(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
《ａ》１日に必要な総熱量が９００ｋｃａｌ以下である熱量必要量の小さい患者に投与するための中心静脈投与用輸液製剤であって；
《ｂ》糖、アミノ酸、電解質およびビタミンを含有し；
《ｃ》１日投与量が１３００〜１７００ｍＬであり；
《ｄ》１日投与量中の総熱量が５００〜９００ｋｃａｌであり；
《ｅ》１日投与量中に、ナトリウムイオン８０〜１２０ｍＥｑを含有し；
《ｆ》１日投与量中に、アミノ酸２０〜４０ｇを含有し；
《ｇ》窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白熱量（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が９０〜１４０の範囲内であり；
《ｈ》ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫからなるビタミンを、下記の範囲の量で含有し；
ビタミンＢ１    ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ２    ２．８８〜４．３２ｍｇ
ビタミンＢ６    ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ１２  ４〜６μｇ
ナイアシン      ３２〜４８ｍｇ
パントテン酸    １２〜１８ｍｇ
葉酸            ０．４８〜０．７２ｍｇ
ビオチン        ０．０４８〜０．０７２ｍｇ
ビタミンＣ      １６０〜２４０ｍｇ
ビタミンＡ      ２６４０〜３９６０ＩＵ
ビタミンＤ      ４〜６μｇ
ビタミンＥ      ８〜１２ｍｇ
ビタミンＫ      ０．１２〜０．１８ｍｇ
且つ、
《ｉ》１日投与量を１つの容器に収容した；
ことを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項２】
電解質として、１日投与量中にカリウムイオンを３０〜５０ｍＥｑ含有する請求項１に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項３】
前記容器は用時連通可能な隔離手段により複数の区画に分画されており、糖溶液、アミノ酸溶液およびビタミン溶液がそれぞれ異なる区画に収容され、投与前に混合して使用するものである請求項１または２に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【請求項４】
さらに、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロムおよびモリブデンからなる群より選択される１または２以上の必須微量元素類を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖、アミノ酸、電解質およびビタミンを含有する中心静脈投与用輸液製剤に関する。より詳細には、本発明は、熱量必要量の小さい患者に対して、１日を通して輸液交換の必要がなく、長期間に亘り適切な栄養管理を行うことができる中心静脈投与用輸液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口・経腸栄養が不可能または不十分な場合には、静脈栄養法が用いられる。静脈栄養法には、末梢静脈栄養法と中心静脈栄養法があり、静脈栄養の実施期間の長期化が予測される場合には、中心静脈栄養法が行なわれる（非特許文献１）。
中心静脈栄養法においては、糖質、アミノ酸、電解質およびビタミン、また必要により必須微量元素を含んだ中心静脈投与用輸液製剤が投与される。一般的に、中心静脈投与用輸液製剤は、２室容器からなるバッグの第１室に糖質と電解質を、第２室にアミノ酸をそれぞれ分離して充填し、さらに必要によりビタミンを充填した第３室の小室を有する１バッグ形態で提供され、投与前に、これら２室あるいは３室を混合し患者に投与する。
【０００３】
中心静脈投与用輸液製剤（高カロリー輸液）は、１日用量として１７００〜２２００ｍＬの輸液量で、グルコース２４０〜５００ｇ、アミノ酸４０〜８０ｇ、総熱量として１１２０〜２３００ｋｃａｌ程度、さらに１日に必要な電解質およびビタミンを投与可能なように設計され、通常、１日用量を２バッグに分けた製剤として提供されている（非特許文献２、３）。しかしながら最近では、手術の低侵襲化に加え、より早期から消化器官を使用する経腸栄養管理が推奨されてきており、中心静脈栄養療法に要求される投与総熱量は全般的に低下傾向にある。また、療養系の病床では、体格の小さな高齢者が多いことから消費熱量は小さいと考えられる。
【０００４】
実際、本発明者らが中心静脈栄養の処方実態を調査した結果、1日当りにおいて、半日用量の中心静脈投与用輸液製剤１バッグに他の輸液製剤を併用する処方例や、３／４日用量を単独投与する処方例が多いことが明らかになった。
【０００５】
しかしながら、従来の中心静脈投与用輸液製剤では、投与総熱量を調整する目的で投与量を減少させた場合、電解質およびビタミン投与量も半日量、あるいは３／４日量となり、１日維持量を投与することができなかった。電解質およびビタミンの不足分を投与するには個々の医療機関において専用の輸液製剤の調製が必要となり、細菌感染や医療過誤のリスク、医療従事者の作業負担を増大させていた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】日本静脈経腸栄養学会編集  静脈経腸栄養ガイドライン  第２版  ｐ７
【非特許文献２】小山諭ほか、臨床外科、６６(２)、ｐ７２４-ｐ７３０、２０１１
【非特許文献３】杉浦伸一、静脈経腸栄養、２５（２）、ｐ１７−２２、２０１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記の状況を鑑みてなされたもので、比較的低侵襲の術後患者や経腸栄養管理を併用している患者、高齢患者等の、熱量必要量が小さい患者、あるいは中心静脈栄養療法が長期間に亘る患者に対して、１日１剤で電解質およびビタミンを１日維持量投与することができ、長期間に亘り適切な栄養管理を行うことができる中心静脈投与用輸液製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記の課題は、以下の本発明により解決される。
（１）糖、アミノ酸、電解質およびビタミンを含有し；
１日投与量が１３００〜１７００ｍＬであり；
１日投与量中の総熱量が５００〜１０００ｋｃａｌであり；
１日投与量中に、ナトリウムイオン８０〜１２０ｍＥｑおよびアミノ酸２０〜４０ｇを含有し；
窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白熱量（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が９０〜１４０の範囲内であるとともに；
１日投与量を１つの容器に収容したことを特徴とする中心静脈投与用輸液製剤。
（２）電解質として、１日投与量中にカリウムイオンを３０〜５０ｍＥｑ含有する（１）に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
（３）前記容器は用時連通可能な隔離手段により複数の区画に分画されており、糖溶液、アミノ酸溶液およびビタミン溶液がそれぞれ異なる区画に収容され、投与前に混合して使用するものである（１）または（２）に記載の中心静脈投与用輸液製剤。
（４）さらに、  ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫからなる群より選択される１または２以上のビタミンを、下記の範囲で含有することを特徴とする（１）ないし（３）のいずれかに記載の中心静脈投与用輸液製剤。
ビタミンＢ１  ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ２  ２．８８〜４．３２ｍｇ
ビタミンＢ６  ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ１２  ４〜６μｇ
ナイアシン    ３２〜４８ｍｇ
パントテン酸  １２〜１８ｍｇ
葉酸          ０．４８〜０．７２ｍｇ
ビオチン      ０．０４８〜０．０７２ｍｇ
ビタミンＣ    １６０〜２４０ｍｇ
ビタミンＡ    ２６４０〜３９６０ＩＵ
ビタミンＤ    ４〜６μｇ
ビタミンＥ    ８〜１２ｍｇ
ビタミンＫ    ０．１２〜０．１８ｍｇ
（５）さらに、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロムおよびモリブデンからなる群より選択される１または２以上の必須微量元素類を含有することを特徴とする（１）ないし（４）のいずれかに記載の中心静脈投与用輸液製剤。
（６）熱量必要量が小さい患者に投与するための輸液製剤である（１）ないし（５）のいずれかに記載の中心静脈投与用輸液製剤。
【０００９】
なお、本発明において、「熱量必要量が小さい患者」とは、比較的低侵襲の術後患者や経腸栄養管理を併用している患者、高齢患者等であって、１日に必要な総熱量が１０００ｋｃａｌ以下の患者を言うものとする。
また、本発明の中心静脈投与用輸液製剤は、本発明の範囲で浸透圧を低く調製した場合には末梢静脈から投与することも可能な輸液製剤であり、そのような使用を妨げるものではない。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の高カロリー輸液製剤は、熱量必要量が小さい患者や中心静脈栄養療法が長期間に亘る患者に対して、１日１剤で必要な電解質およびビタミンを補給することが可能となる。また、長期間に亘り投与した場合にも、適切な量の電解質およびビタミンを補給可能であるとともに、輸液交換の手間が省かれることによって医療従事者の負担を軽減することができる。
【００１１】
また、近年増加傾向にあるこうした患者に幅広く適用可能な組成であり、さらに従来の高カロリー輸液を一部残して投与する場合に比べて薬液の無駄も省くことができるため、医療経済性にも資する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中プレアルブミン（PA）の値の推移を示すグラフである。
【図２】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中レチノール結合蛋白（RBP）の推移を示すグラフである。
【図３】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中総蛋白（TP）の値の推移を示すグラフである。
【図４】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中アルブミン（ALB）の値の推移を示すグラフである。
【図５】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中ビタミンB１濃度の推移を示すグラフである。
【図６】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中ビタミンB６濃度の推移を示すグラフである。
【図７】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中ビタミンC濃度の推移を示すグラフである。
【図８】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中葉酸濃度の推移を示すグラフである。
【図９】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中ビタミンA濃度の推移を示すグラフである。
【図１０】ビーグル犬に中心静脈投与用輸液製剤を７日間持続投与した場合の血中ビタミンD濃度の推移を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下に、本発明の中心静脈投与用輸液製剤について詳細に説明する。
【００１４】
本発明の中心静脈投与用輸液剤が含有する糖は、生体内で熱量源として代謝されるものであればよく、通常の輸液に用いられる糖であれば特に限定されない。このような糖としては、例えば、グルコース、フルクトース、マルトースなどが挙げられるが、中でも、生体が最も利用しやすい糖であることおよび血糖管理の観点から、グルコースを配合することが好ましい。糖に由来する熱量は非蛋白熱量であるため、本発明においては、糖の含有量は投与状態における非蛋白熱量／窒素比（ＮＰＣ／Ｎ比）が所定範囲となるように調節されるが、グルコースを用いる場合、一日投与量当り、好ましくは８５〜２３０ｇ、より好ましくは１２５〜１９０ｇである。また、必要に応じ、トレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンなどの他の糖を加えてもよい。
【００１５】
なお、本明細書において「投与状態」とは、輸液製剤が患者に投与される直前の状態を言い、後述するように糖、アミノ酸およびビタミンを別区画に収容し、用時混合して使用する剤型の場合には、全ての成分を混合し終えた状態を言う。また、特に言及がある場合を除き、本明細書における各成分の含有量は製造時の仕込み量である。
【００１６】
本発明の中心静脈投与用輸液剤が含有するアミノ酸は、通常の栄養補給を目的とする輸液に含有されている生体に必要な各種アミノ酸であれば特に制限はなく、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェ二ルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グリシンおよびＬ−システインを挙げることができる。なお、配合するアミノ酸は、遊離アミノ酸のほかに、無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体などの形態でもよい。また、同種あるいは異種のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類の形態で配合してもよい。
【００１７】
本発明の中心静脈投与用輸液剤は、一日投与量当りにおいて、これらのアミノ酸を２０〜４０ｇ、より好ましくは２４〜３６ｇ含有する。また、アミノ酸は中心静脈投与用輸液における主たる窒素源であるため、投与状態における非蛋白熱量／窒素比（ＮＰＣ／Ｎ比）が所定範囲となるように調節される。これらのアミノ酸の含有比率は、患者の維持が可能な限り特に限定されるものではないが、例えば、当業者に既知の指標である、１９４４年にローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶｕｊ−Ｎ処方のもの、１９５７年ＦＡＯの特別委員会報告によるもの、１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくもの、血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比、などに従って決定することが好ましい。具体的には、本発明において各アミノ酸の含有量は例えば以下の表１に記載のようにすることができる。なお、本明細書において、アミノ酸の含有量は、遊離アミノ酸である場合には遊離アミノ酸自体の重量を、アミノ酸塩や誘導体である場合には遊離アミノ酸に換算した重量を、ジペプチド類とした場合にはその構成成分であるそれぞれのアミノ酸に換算した重量をそれぞれ意味するものとする。
【００１８】
【表１】
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【００１９】
本発明の中心静脈投与用輸液剤が含有する電解質は、通常の栄養補給を目的とする輸液に含有されている電解質であり、例えば生体機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分であるナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、クロル、リンなどを挙げることができる。
【００２０】
電解質としては、水溶液中で電離する無機塩や有機塩が好ましく、具体例としては下記のものやこれらの水和物などを挙げることができ、これらを１種または２種以上を含有することができる。
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩、水酸化ナトリウム      
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩、水酸化カリウム      
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム      
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩
クロル供給源：塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム
リン供給源：リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム
【００２１】
リン酸またはその塩を含有する場合、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンが共存すると、中性・アルカリ性条件下ではカルシウム塩またはマグネシウム塩を形成して沈殿物を形成する可能性があるため、これらを配合する場合には別々の区画に収容するか、あるいは溶液をｐＨ５以下の酸性条件に調整する必要がある。
【００２２】
本発明の中心静脈投与用輸液剤は、１日投与量中にナトリウムイオン（Ｎａ＋）を８０〜１２０ｍＥｑ、より好ましくは８５〜１１５ｍＥｑ含有する。８０ｍＥｑ未満であると低ナトリウム血症を生じる可能性があるため好ましくない。逆に１２０ｍＥｑを超えると代謝機能の低下した高齢者等に投与した場合にナトリウム過剰となるため好ましくない。上記電解質は、ナトリウムイオン含有量がこの範囲になるよう選択して含有することができる。
【００２３】
本発明の中心静脈投与用輸液剤は、１日投与量中にカリウムイオン（Ｋ＋）を３０〜５０ｍＥｑ、さらに好ましくは３０〜４０ｍＥｑ含有する。３０ｍＥｑ未満であると、１日量として十分なカリウムを投与することができなくなり、低カリウム血症を生じる可能性があるため好ましくない。逆に、６０ｍＥｑを超えると、代謝機能の低下した高齢者や術後早期で異化亢進状態にある患者等に投与した場合にカリウム過剰となるため好ましくない。ここで、糖を投与するとインスリン分泌を刺激する。インスリンは細胞内へのカリウム流入を促進し、血清カリウム濃度を低下させる作用を有する。従って、カリウムイオンの含有量は糖の含有量に応じて決定することが好ましく、糖１ｇ当りカリウムイオン含有量が０．２〜０．３ｍＥｑの範囲になるよう選択して含有することが好ましい。
【００２４】
また、その他の電解質は下記の量含有することが好ましい。
Ｃａ2＋    １３〜２１ｍＥｑ
Ｍｇ2＋    １６〜２４ｍＥｑ
Ｃｌ−    ８０〜１２0ｍＥｑ
【００２５】
本発明の中心静脈投与用輸液剤が含有するビタミン類は、通常の栄養補給を目的とする輸液に含有されている生体に必要な各種ビタミン類であれば特に制限はなく、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビタミンＨ（ビオチン）ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫなどを挙げることができ、これらは従来から使用されているものを何れも用いることができる。
【００２６】
ビタミンＢ１としては、チアミンやその誘導体であるプロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、およびそれらの塩である塩酸チアミン、硝酸チアミン等を用いることができる。
ビタミンＢ２としては、リボフラビンや、リン酸リボフラビン、また、誘導体としてフラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドおよびそれらの塩酸塩等を用いることができる。
ビタミンＢ６としては、ピリドキシンや、リン酸ピリドキシン、また、誘導体としてピリドキサール、ピリドキサシンなどを用いることができる。
ビタミンＢ１２としては、シアノコバラミン、酢酸ヒドロキシコバラミン、メチルコバラミン等を用いることができる。
【００２７】
ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等を用いることができる。
ナイアシンとしては、ニコチン酸アミド、ニコチン酸などのニコチン酸類、またはこれらの塩を用いることができる。
パントテン酸、葉酸およびビタミンＨ（ビオチン）は、そのものあるいは誘導体の形で用いてもよく、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることができる。また、パントテン酸の誘導体としてはパンテノールなどを挙げることができる。
【００２８】
ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ１（レチノール）、ビタミンＡ２（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ３（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどを用いることができる。
ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ２（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ４、プロビタミンＤ２（エルゴステリン）、プロビタミンＤ３（デヒドロコレステリン）などを用いることができる。
ビタミンＥおよびその誘導体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどを用いることができる。
ビタミンＫおよびその誘導体としてはビタミンＫ１（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ２（ファルノキノン）、ビタミンＫ３（メナジオン）、ビタミンＫ４、ビタミンＫ５、ビタミンＫ６、ビタミンＫ７などを用いることができる。
【００２９】
ビタミンの含有量および含有比率は、患者の維持が可能な限り特に限定されるものではないが、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が２０００年に承認した米国医師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の静脈注射用総合ビタミン剤の１日投与量の推奨値（改訂ＡＭＡ処方）によるビタミン類を配合するのが好ましい。
【００３０】
なお、具体的には、本発明において各ビタミンの含有量（ビタミン単体として）は例えば下記のようにすることができる。
ビタミンＢ１  ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ２  ２．８８〜４．３２ｍｇ
ビタミンＢ６  ４．８〜７．２ｍｇ
ビタミンＢ１２  ４〜６μｇ
ナイアシン    ３２〜４８ｍｇ
パントテン酸  １２〜１８ｍｇ
葉酸          ０．４８〜０．７２ｍｇ
ビオチン      ０．０４８〜０．０７２ｍｇ
ビタミンＣ    １６０〜２４０ｍｇ
ビタミンＡ    ２６４０〜３９６０ＩＵ
ビタミンＤ    ４〜６μｇ
ビタミンＥ    ８〜１２ｍｇ
ビタミンＫ    ０．１２〜０．１８ｍｇ
【００３１】
本発明の中心静脈投与用輸液は、１日投与量が１３００〜１７００ｍＬであり、さらに好ましくは１４００〜１６００ｍＬである。１３００ｍＬ未満であると、十分な栄養分を含有することができず、または含有しようとすると輸液中の浸透圧が高くなり過ぎてしまうため、好ましくない。１７００ｍＬを超えると、逆に浸透圧が低くなり過ぎ、また水分過剰となるため好ましくない。
【００３２】
本発明の中心静脈投与用輸液は、１日投与量中の総熱量が５００〜１０００ｋｃａｌ、好ましくは６００〜９００ｋｃａｌである。本発明の中心静脈投与用輸液において、配合される熱量は上記範囲を満たす限りにおいて、適宜調節し得る。１日投与量中の総熱量が５００ｋｃａｌ未満であると、経腸栄養法と中心静脈輸液を併用している患者や高齢の患者といえども１日に投与する熱量として不十分である場合が多くなり、逆に１０００ｋｃａｌを超えると過剰である場合が多くなることから好ましくない。
【００３３】
また、本発明の中心静脈投与用輸液は、窒素（Ｎ：単位はｇ）に対する非蛋白熱量（ＮＰＣ：単位はｋｃａｌ）の比率（ＮＰＣ／Ｎ）が９０〜１４０であり、より好ましくは１２０〜１４０である。ＮＰＣ／Ｎが９０未満であると、蛋白合成に必要な熱量が不足し、投与したアミノ酸が蛋白合成に利用されず熱量として利用され分解されるため好ましくない。逆に１４０以上であると、投与されるアミノ酸が不足するため好ましくない。
【００３４】
本発明の中心静脈投与用輸液剤は、さらに必須微量元素を含有してもよい。必須微量元素とは、鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、マンガン、セレン、クロム、モリブデン等の微量ではあるが生体にとって不可欠な金属元素である。これらのうち特に亜鉛と銅は中心静脈栄養が長期間に亘る際に欠乏しやすいため、含有することが好ましい。本発明において、亜鉛は1日投与量中に（亜鉛元素として）３〜４５０μｍｏｌ、より好ましくは７．５〜２２５μｍｏｌ含有することが好ましい。また、銅は、（銅元素として）０．７５〜６０μｍｏｌ、より好ましくは０．７５〜３０μｍｏｌ含有することが好ましい。亜鉛の供給源としては、塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが例示され、また、銅の供給源としては、硫酸銅が例示される。
【００３５】
そして、本発明の中心静脈投与用輸液は、１日投与量が１つの容器に収容されている。このような容器としては、輸液用容器として一般的に用いられている公知のものを使用することができるが、製剤安定性の観点からは、用時連通可能な隔壁で区画された複数の室を有する容器を用い、混合して時間が経過すると化学変化を起こして沈殿の生成、変質、着色などを生じる成分同士を別の室に収容したものとすることが好ましい。例えば、糖とアミノ酸を混合すると、いわゆるメイラード反応により経時的に薬液の着色が生じるため、これらを別の室に収容することが好ましい。第１室に糖を主とする溶液を、第２室にアミノ酸を主とする溶液を収容し、さらに第３室に脂溶性ビタミン溶液を収容して、用時に各室を連通させて薬液を混合することで投与状態の輸液を調製するものであることが好ましい。
【００３６】
具体的には、例えば、可撓性容器であって、複数の室が弱シール部（隔壁）により連通可能に区画され、容器の一室を外部より押圧することによる内部水圧の上昇によって弱シール部の剥離が生じ、各室が連通するよう構成された容器が好適な例として挙げられる。また、容器を複数の室に区画する隔壁に破断可能な流路閉塞体が設けられている構造のものを用いてもよい。またさらに、輸液容器の本体の一部に用時連通可能に別部材からなる硬質の小容器を取り付けたものを用いることもでき、この場合、液量の少ない脂溶性ビタミン溶液を小容器に収容することが好ましい。すなわち、本発明の中心静脈投与用輸液の容器としては、必要最小限の室数を有し、各室に収容されている複数の溶液を容器内で閉鎖的に混合でき、混合して得られる輸液を容器外に排出するための取出口を有するものであれば、いずれも好適に用いることが可能である。
【００３７】
容器の材質は特に限定されないが、合成樹脂が好ましく、容器本体をある程度の耐熱性のある可撓性のプラスチックおよび／またはエラストマーから形成することが好ましい。容器本体の形成に用いるプラスチックおよび／またはエラストマーの例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンおよび／またはポリブテンとの混合物などのようなポリオレフィン類あるいはそれらの部分架橋物；エチレン−酢酸ビニル共重合体あるいはその部分架橋物；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートなどのポリエステル；軟質塩化ビニル樹脂などを挙げることができる。好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、あるいは環状ポリオレフィンなどのポリオレフィン系樹脂を主成分とし、必要に応じて各種エラストマーなどを添加することにより軟質化した樹脂組成物を挙げることができる。
また、容器本体は、前記したプラスチックおよび／またはエラストマーの１種よりなる単層構造であってもよいし、前記したポリマーからなる複数のポリマー層を有する積層構造であってもよいし、あるいはそれらにさらにポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデンなどのガスバリア性の層を積層したものであってもよい。
【００３８】
可撓性容器は合成樹脂をブロー成形することにより形成したもの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を融着して形成したもの、インフレーション成形機により前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの両端開口部を融着するなどすることにより製造したものを用いることができる。
【００３９】
このような可撓性容器の具体例としては、特開２００６−８７９０４、特開２００７−５００８５、特開２００７−２６７９４１、特開２００８−２００３６７等に記載されたものを挙げることができる。
【実施例】
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４１】
下記の表２の実施例１、２の組成で、本発明の中心静脈投与用輸液剤を調製した。
調製方法は以下の通りである。
（１）８９６ｍＬ中、下記表３に示す成分を有する糖溶液を調製した。
（２）６００ｍＬ中、下記表４に示す成分を有するアミノ酸溶液を調製した。
（３）４ｍＬ中、下記表５に示す成分を有するビタミン溶液を調製した。
（４）弱シール性の隔壁によって３つの区画に仕切られた輸液用容器の大室に上記（１）で調製した糖溶液を充填し、中室に上記（２）で調製したアミノ酸溶液を充填し、小室に上記（３）で調製したビタミン溶液を充填した。
（５）上記（４）で得られた輸液製剤を、常法に従い高圧蒸気滅菌した。
（６）上記（５）で得られた輸液製剤を、脱酸素剤とともに酸素非透過性の外包材で包装した。
また、下記試験例１で用いた対照液の組成を比較例１、２に示した。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
【表３】
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【００４４】
【表４】
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【００４５】
【表５】
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【００４６】
（試験例１）
表２に示した本発明の中心静脈投与用輸液剤（実施例１、２）の栄養補給効果を確認するために、以下の動物実験を行った。なお、対照液として、表１の市販高カロリー輸液キット製剤（比較例１：フルカリック１号、比較例２：フルカリック２号、いずれもテルモ株式会社製。「フルカリック」はテルモ株式会社の登録商標。）を用いた。
【００４７】
２４時間絶食させたビーグル犬（Ｉａｒ系ビーグル、雄性、６〜７ヵ月齢、体重１０ｋｇ前後）にペントバルビタール麻酔下でカテーテルを右外頸静脈から挿入し、前大静脈内に留置した。無拘束下に輸液ポンプを用いて、輸液剤を７日間持続投与した。投与量は、投与開始日から翌日（０ＰＯＤ〜１ＰＯＤ）にかけては２５ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙ、翌日から２日間（１ＰＯＤ〜３ＰＯＤ）は５２ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙ、その後４日間（３ＰＯＤ〜７ＰＯＤ）は７０ｋｃａｌ／ｋｇ／ｄａｙとした。試験群には、０ＰＯＤ〜３ＰＯＤは実施例１、３ＰＯＤ〜７ＰＯＤには実施例２の中心静脈投与用輸液剤を投与した。対照群には、０ＰＯＤ〜３ＰＯＤは比較例１、３ＰＯＤ〜７ＰＯＤには比較例２の中心静脈投与用輸液剤を投与した。０ＰＯＤ、３ＰＯＤおよび７ＰＯＤに、橈側皮静脈より採血し、血清中の栄養評価指標および各種ビタミン濃度を測定した。
【００４８】
７日間の体重および体重変化率を表６に示した。試験群の体重変化率は、対照群と同等であった。栄養評価指標（プレアルブミン（ＰＡ）、レチノール結合蛋白（ＲＢＰ）、総蛋白（ＴＰ）およびアルブミン（ＡＬＢ）の結果を図１、図２、図３および図４にそれぞれ示した。いずれの項目も、試験群と対照群の間に差を認めなかった。水溶性ビタミン（ビタミンＢ１、Ｂ６、Ｃおよび葉酸）の結果を図５、図６、図７および図８にそれぞれに示した。３ＰＯＤおよび７ＰＯＤともにいずれの項目も試験群が対照群よりも高値を示し、十分なビタミン補給効果があると考えられた。脂溶性ビタミン（ビタミンＡおよびＤ）の結果を図９および図１０にそれぞれ示した。ビタミンＡおよびＤは試験群と対照群の間に差を認めなかった。これらの結果から、実施例１および２の中心静脈投与用輸液剤は、熱量必要量が小さい患者や中心静脈栄養療法が長期間に亘る患者に対し適切な栄養管理を行うことのできる輸液剤であると考えられた。
【００４９】
【表６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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