(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005850952.tif 000068
［式中、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲb1および／もしくはＲc1によって置換されていてもよい基であり、または
Ｒ2は、−ＮＲc1Ｒc1であり、
各Ｒb1は、独立に、−ＯＲc1、−ＮＲc1Ｒc1、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒc1、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc1、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc1Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc1、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲc1Ｒc1、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc1および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒc1ならびに二価の置換基＝Ｏの中から選択され、二価の置換基＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってよく、各Ｒc1は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、
Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニル、Ｃ1-4ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ1-4アルキル）および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2の中から選択され、
Ｒ4は、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲa2および／もしくはＲb2によって置換されていてもよい基を示し、あるいは−ＯＲa3、−ＮＲa3Ｒa3、−Ｎ（ＯＲa3）Ｒa3、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲa3Ｒa3、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa3Ｒa3、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒa3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｒa3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲa3Ｒa3、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒa3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲa3、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲa3Ｒa3および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲa3Ｒa3の中から選択され、
各Ｒa2は、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb2は、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から選択され、
各Ｒc2は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒa3は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲb3および／もしくはＲc3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb3は、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から選択され、
各Ｒc3は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同一のまたは異なるＣ1-6アルキルによって置換されていてもよく、
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリールであり、
ｍは、数０、１または２を示し、
各Ｒ5は、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ6-10アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲa4および／もしくはＲb4によって置換されていてもよい基を示し、または独立に、−ＯＲa5、−ＮＲa5Ｒa5、−Ｎ（ＯＲa5）Ｒa5、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒa5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa5Ｒa5、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲa5Ｒa5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲa5Ｒa5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒa5、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｓ（Ｏ）2Ｒa5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＲa5Ｒa5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒa5、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒa5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲa5、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲa5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲa5Ｒa5および−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲa5Ｒa5の中から選択され、
各Ｒa4は、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb4および／またはＲc4によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb4は、独立に、−ＯＲc4、−ＮＲc4Ｒc4、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc4、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc4Ｒc4、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc4および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc4の中から選択され、
各Ｒc4は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒa5は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲb5および／もしくはＲc5によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb5は、独立に、−ＯＲc5、−ＮＲc5Ｒc5、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc5Ｒc5、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc5および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc5の中から選択され、
各Ｒc5は、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同一のまたは異なるＣ1-6アルキルによって置換されていてもよく、
ＸおよびＹは、両方がＣＨであるか、または一方がＣＨであり、他方がＣＦであるか、または一方がＣＨであり、他方がＮであるかのいずれかであり、
Ｒ6は、塩素またはフッ素である］
であって、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で、またはすべての前述の形態のそれぞれの塩として存在していてもよい、化合物（Ｉ）。
【請求項２】
Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ3-6シクロアルキルおよびＣ4-7シクロアルキルアルキルの中から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3がハロゲンである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールである、請求項１から３までの１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが１を示し、
Ｒ5および環Ａが、一緒になって、
【化２】
0005850952.tif 000069
であり、
Ｒ7がＣ1-6アルキルである、
請求項１から３までの１項に記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０を示し、
環Ａが、
【化３】
0005850952.tif 000070
である、請求項１から３までの１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ4が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2によって置換されていてもよい３〜１１員のヘテロシクリルであり、
各Ｒa2が、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb2が、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から選択され、
各Ｒc2が、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、
請求項１から６までの１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲa2および／またはＲb2によって置換されていてもよい４〜７員の窒素含有ヘテロシクリルであり、
各Ｒa2が、互いに独立に、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲb2および／またはＲc2によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb2が、独立に、−ＯＲc2、−ＮＲc2Ｒc2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc2、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc2Ｒc2、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc2および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc2の中から選択され、
各Ｒc2が、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ4が−ＮＲa3Ｒa3であり、
各Ｒa3が、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲb3および／もしくはＲc3によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒb3が、独立に、−ＯＲc3、−ＮＲc3Ｒc3、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒc3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲc3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲc3Ｒc3、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒc3および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲc3の中から選択され、
各Ｒc3が、互いに独立に、水素、またはＣ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-6シクロアルケニル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）ＨＮ−Ｃ1-6アルキル、（Ｃ1-4アルキル）2Ｎ−Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同一のまたは異なるものによって置換されていてもよい、
請求項１から６までの１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ4が−ＮＲ9Ｒ10であり、
Ｒ9がＣ1-6アルキルであり、
Ｒ10が、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルキルオキシ−Ｃ1-6アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい３〜７員の窒素含有ヘテロシクリルである、
請求項１から６までの１項に記載の化合物。
【請求項１１】
【化４】
0005850952.tif 000071
0005850952.tif 000072
0005850952.tif 000073
0005850952.tif 000074
0005850952.tif 000075
0005850952.tif 000076
0005850952.tif 000077
0005850952.tif 000078
の中から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１３】
がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防のための、請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１までの１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つ、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）の新しいアザインドリルフェニルスルホンアミド
【０００２】
【化１】
0005850952.tif 000002
［式中、基Ｒ２〜Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｍは、特許請求の範囲および明細書に記載の意味を有する］、この種の化合物を含有する医薬調製物、および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
様々なキナーゼのモジュレーターとして、様々なフッ素置換フェニルスルホンアミドが、ＷＯ２００９／０１２２８３に記載されている。
本発明の目的は、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患を予防および／または治療するために使用できる新しいアザインドリルフェニルスルホンアミドを提示することである。本発明のアザインドリルフェニルスルホンアミドは、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅに対する高い阻害効果、および腫瘍細胞、例えば黒色腫細胞に対する改善された高い効力（これは、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅの選択的阻害によって達成され、インビボで実証することもできる）によって際立っている。これらの化合物は、阻害効果および細胞に対する効力とは別に、良好な薬物動態特性をさらに有する。本発明の化合物は、この全体的なプロファイルの結果、薬物の開発に適している。
【０００４】
ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）シグナル伝達経路は、細胞表面受容体および細胞質シグナル伝達要素によって生じる増殖シグナルを核に伝達する、非常に重要な役割を果たす。この経路の構成的活性化は、いくつかの癌遺伝子による悪性形質転換に関与する。ＲＡＳにおける突然変異の活性化は、がんのおよそ１５％に生じ、最近のデータでは、がんの約７％においてＢ−ＲＡＦが変異していることが示されており（Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885）、したがって、Ｂ−ＲＡＦはこの経路における別の重要な癌遺伝子として特定されている。哺乳動物では、セリン／スレオニンキナーゼのＲＡＦファミリーは、３つのメンバーＡ−ＲＡＦ、Ｂ−ＲＡＦおよびＣ−ＲＡＦを含む。しかし、突然変異の活性化は、今のところＢ−ＲＡＦにおいてのみ特定されており、このアイソフォームの重要性を示している。Ｂ−ＲＡＦは、ＲＡＳをＭＥＫに結合する主なアイソフォームであり、Ｃ−ＲＡＦおよびＡ−ＲＡＦは、ＥＲＫだけにシグナル伝達して、細胞応答を微調整すると考えられている（Wellbrock et al., Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5:875-885）。Ｂ−ＲＡＦにおける最も一般的ながん変異では、タンパク質の６００番目の位置のバリンがグルタミン酸に変換され（Ｖ６００Ｅ）、これにより、おそらくはその負電荷が活性化ループのリン酸化を模倣するという理由で、Ｂ−ＲＡＦ活性が劇的に上昇する（Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867）。Ｂ−ＲＡＦ  Ｖ６００変異の最も高い発生率は、悪性黒色腫（３８％）、甲状腺がん（３８％）、結腸直腸がん（１０％）、胆道（bilary tract）がん（１２％）および卵巣がん（１２％）に見られるが、多種多様な他のがんにも低頻度で見られる（COSMIC（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer; Wellcome Trust Sanger Institute) release v49, 29th September 2010）による変異の頻度）。文献により、Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異腫瘍細胞は、この経路の活性化の継続に大きく依存するように見えるが（「癌遺伝子依存」と呼ばれる現象）、正常なＢ−ＲＡＦｗｔ細胞は、より広範なシグナル範囲を使用するという仮説が支持された。このことは、経口利用可能なＢ−ＲＡＦ阻害剤を使用して体細胞変異Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅを有する患者を治療することによって治療活用することができるアキレス腱を提供する。
【０００５】
異常なＥＲＫシグナル伝達、および結果的には発癌におけるＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅの非常に重要な役割は、インビトロおよびインビボでの発癌性／変異Ｂ−ＲＡＦの過剰発現(Wan et al., Cell 2004, 116: 855-867; Wellbrock et al., Cancer Res. 2004, 64: 2338-2342）、インビトロでのｓｉＲＮＡノックダウン（Karasarides et al., Oncogene 2004, 23: 6292-6298）、または機能獲得型のＢ−ＲＡＦシグナル伝達がインビボの腫瘍原性に強く関連していることが見出された、誘導性低分子ヘアピン型ＲＮＡ異種移植モデルによるもの（Hoeflich et al., Cancer Res. 2006, 66: 999-1006）などの、いくつかの独立な実験的手法で実証されている。
【０００６】
Ｂ−ＲＡＦＶ６００Ｅ変異黒色腫または結腸癌細胞の治療は、Ｂ−ＲＡＦ阻害表現型を誘導する（例えば、ホスホ−ＭＥＫおよびホスホ−ＥＲＫレベルの低下、サイクリンＤ発現の減少、ならびにｐ２７発現の誘導）。結果的に、これらの細胞は、細胞周期のＧ１期にとどまり、増殖しない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ここで驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物［式中、基Ｒ２〜Ｒ６、Ａ、Ｘ、Ｙおよびｍは、以下に示す意味を有する］は、細胞増殖の制御に関与する特定のシグナル酵素の阻害剤として作用することが見出された。したがって、本発明の化合物は、例えばこれらのシグナル酵素の活性に関連し、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに使用することができる。
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物
【０００８】
【化２】
0005850952.tif 000003
（Ａ０）
［式中、
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲｂ１および／もしくはＲｃ１によって置換されていてもよい基であり、または
Ｒ２は、−ＮＲｃ１Ｒｃ１であり、
各Ｒｂ１は、独立に、−ＯＲｃ１、−ＮＲｃ１Ｒｃ１、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｃ１、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ１および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ１ならびに二価の置換基＝Ｏの中から選択され、二価の置換基＝Ｏは、非芳香族環系のみにおける置換基であってよく、
各Ｒｃ１は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、
（Ｂ０）
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＮ、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２の中から選択され、
（Ｆ０）
Ｒ４は、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲａ２および／もしくはＲｂ２によって置換されていてもよい基を示し、あるいは−ＯＲａ３、−ＮＲａ３Ｒａ３、−Ｎ（ＯＲａ３）Ｒａ３、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ３Ｒａ３、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ３Ｒａ３、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ３Ｒａ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ３、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ３、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ３Ｒａ３、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ３、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ３、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ３Ｒａ３および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ３Ｒａ３の中から選択され、
各Ｒａ２は、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２は、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ２の中から選択され、
各Ｒｃ２は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒａ３は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲｂ３および／もしくはＲｃ３によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ３は、独立に、−ＯＲｃ３、−ＮＲｃ３Ｒｃ３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｃ３、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ３の中から選択され、
各Ｒｃ３は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同一のまたは異なるＣ１−６アルキルによって置換されていてもよく、
（Ｃ０）
環Ａは、５〜１０員のヘテロアリールであり、
（Ｄ０）
ｍは、数０、１または２を示し、
各Ｒ５は、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールおよび３〜１１員のヘテロシクリルの中から選択される１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲａ４および／もしくはＲｂ４によって置換されていてもよい基を示し、または独立に、−ＯＲａ５、−ＮＲａ５Ｒａ５、−Ｎ（ＯＲａ５）Ｒａ５、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｒａ５、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲａ５Ｒａ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ５Ｒａ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｒａ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａ５Ｒａ５、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｒａ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ５、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲａ５Ｒａ５および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＲａ５Ｒａ５の中から選択され、
各Ｒａ４は、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ４および／またはＲｃ４によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ４は、独立に、−ＯＲｃ４、−ＮＲｃ４Ｒｃ４、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｃ４、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ４および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ４の中から選択され、
各Ｒｃ４は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルは、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよく、
各Ｒａ５は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲｂ５および／もしくはＲｃ５によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ５は、独立に、−ＯＲｃ５、−ＮＲｃ５Ｒｃ５、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｃ５、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ５および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ５の中から選択され、
各Ｒｃ５は、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環は、１つまたは複数の同一のまたは異なるＣ１−６アルキルによって置換されていてもよく、
（Ｅ０）
ＸおよびＹは、両方がＣＨであるか、または一方がＣＨであり、他方がＣＦであるか、または一方がＣＨであり、他方がＮであるかのいずれかであり、
（Ｇ０）
Ｒ６は、塩素またはフッ素である］
であって、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその混合物の形態で、またはすべての前述の形態のそれぞれの塩として存在していてもよい、化合物（Ｉ）に関する。
【０００９】
一態様（Ａ１）では、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、５〜６員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルおよびＣ４−７シクロアルキルアルキルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ２）では、本発明は、Ｒ２がＣ１−６アルキルを示す化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ３）では、本発明は、Ｒ２が、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピルおよびイソ−ブチルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ４）では、本発明は、Ｒ２がｎ−プロピルである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ５）では、本発明は、Ｒ２が、シクロプロピルまたはシクロプロピルメチルを示す化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ａ６）では、本発明は、Ｒ２がフリルを示す化合物（Ｉ）に関する。
【００１０】
別の態様（Ｂ１）では、本発明は、Ｒ３がハロゲンである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｂ２）では、本発明は、Ｒ３がフッ素である化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ１）では、本発明は、環Ａが、５〜１０員の窒素含有ヘテロアリールである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ２）では、本発明は、環Ａが、５〜６員の窒素含有ヘテロアリールである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ３）では、本発明は、環Ａが、ピリジルおよびピリミジルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ４）では、本発明は、環Ａがピリジルである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｃ５）では、本発明は、環Ａがピリミジルである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｄ１）では、本発明は、ｍが０である化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｄ２）では、本発明は、ｍが１である化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ１）では、本発明は、
ｍが１を示し、
Ｒ５および環Ａが、一緒になって、
【００１１】
【化３】
0005850952.tif 000004
であり、
Ｒ７がＣ１−６アルキルである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ２）では、本発明は、
ｍが１を示し、
Ｒ５および環Ａが、一緒になって、
【００１２】
【化４】
0005850952.tif 000005
である化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（ＣＤ３）では、本発明は、
ｍが０を示し、
環Ａが、
【００１３】
【化５】
0005850952.tif 000006
である化合物（Ｉ）に関する。
【００１４】
別の態様（Ｅ１）では、本発明は、ＸがＣＨであり、ＹがＣＨである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｅ２）では、本発明は、ＸがＣＨであり、ＹがＮである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｅ３）では、本発明は、ＸがＮであり、ＹがＣＨである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｅ４）では、本発明は、ＸがＣＨであり、ＹがＣＦである化合物（Ｉ）に関する。
【００１５】
別の態様（Ｆ１）では、本発明は、
Ｒ４が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲａ２および／またはＲｂ２によって置換されていてもよい３〜１１員のヘテロシクリルであり、
各Ｒａ２が、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２が、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ２の中から選択され、
各Ｒｃ２が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい化合物（Ｉ）に関する。
【００１６】
別の態様（Ｆ２）では、本発明は、
Ｒ４が、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲａ２および／またはＲｂ２によって置換されていてもよい４〜７員の窒素含有ヘテロシクリルであり、
各Ｒａ２が、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２が、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ２の中から選択され、
各Ｒｃ２が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい化合物（Ｉ）に関する。
【００１７】
別の態様（Ｆ３）では、本発明は、
Ｒ４が、すべて１つまたは複数の同一のまたは異なるＲａ２および／またはＲｂ２によって置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルの中から選択され、
各Ｒａ２が、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２が、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ２の中から選択され、
各Ｒｃ２が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい化合物（Ｉ）に関する。
【００１８】
別の態様（Ｆ４）では、本発明は、
Ｒ４が、すべて窒素原子を介してアザインドール環系に結合しており、すべて１つまたは複数の同一のまたは異なるＲａ２および／またはＲｂ２によって置換されていてもよいピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルの中から選択され、
各Ｒａ２が、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２が、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ２および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ２の中から選択され、
各Ｒｃ２が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい化合物（Ｉ）に関する。
【００１９】
さらなる態様（Ｆ５）（Ｆ６）（Ｆ７）（Ｆ８）では、本発明は、
各Ｒａ２が、互いに独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つまたは複数の同一のまたは異なるＲｂ２および／またはＲｃ２によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ２が、独立に、−ＯＲｃ２、−ＮＲｃ２Ｒｃ２、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｃ２および−ＣＮの中から選択され、
各Ｒｃ２が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、このヘテロシクリルが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい、構造的態様（Ｆ１）（Ｆ２）（Ｆ３）（Ｆ４）を有する化合物（Ｉ）に関する。
【００２０】
別の態様（Ｆ９）では、本発明は、
Ｒ４が、
【００２１】
【化６】
0005850952.tif 000007
であり、
Ｒ８が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
【００２２】
別の態様（Ｆ１０）では、本発明は、
Ｒ４が−ＮＲａ３Ｒａ３であり、
各Ｒａ３が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基であって、１つもしくは複数の同一のもしくは異なるＲｂ３および／もしくはＲｃ３によって置換されていてもよい基を示し、
各Ｒｂ３が、独立に、−ＯＲｃ３、−ＮＲｃ３Ｒｃ３、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｃ３、−ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｃ３および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲｃ３の中から選択され、
各Ｒｃ３が、互いに独立に、水素、またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−６シクロアルケニル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）ＨＮ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−４アルキル）２Ｎ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、４〜１６員のヘテロシクリルアルキルおよび３〜１０員のヘテロシクリルの中から選択される基を示し、前述の基におけるヘテロシクリル環が、１つまたは複数の同一のまたは異なるものによって置換されていてもよい化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｆ１１）では、本発明は、
Ｒ４が−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ９がＣ１−６アルキルであり、
Ｒ１０が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの中から選択される１つまたは複数の同一のまたは異なる置換基によって置換されていてもよい３〜７員の窒素含有ヘテロシクリルである化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｆ１２）では、本発明は、
Ｒ４が、
【００２３】
【化７】
0005850952.tif 000008
であり、
Ｒ１１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ４−１２シクロアルキルアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ−Ｃ１−６アルキルの中から選択される化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｆ１３）では、本発明は、
Ｒ４が、
【００２４】
【化８】
0005850952.tif 000009
であり、
Ｒ１１がＣ１−６アルキルを示す化合物（Ｉ）に関する。
【００２５】
別の態様（Ｇ１）では、本発明は、Ｒ６が塩素である化合物（Ｉ）に関する。
別の態様（Ｇ２）では、本発明は、Ｒ６がフッ素である化合物（Ｉ）に関する。
前述のすべての構造的態様Ａ１〜Ａ６、Ｂ１およびＢ２、Ｃ１〜Ｃ５、Ｄ１およびＤ２、ＣＤ１〜ＣＤ３、Ｅ１〜Ｅ４、Ｆ１〜Ｆ１３、Ｇ１およびＧ２は、それぞれ様々な態様Ａ０、Ｂ０、Ｃ０、Ｄ０、ＣＤ０、Ｅ０、Ｆ０およびＧ０の好ましい実施形態であり、ＣＤ０（ＣＤ）は、Ｃ０（Ｃ）およびＤ０（Ｄ）の組合せを表す。本発明の化合物（Ｉ）の異なる分子部分に関係する構造的態様Ａ０〜Ａ６、Ｂ０〜Ｂ２、Ｃ０〜Ｃ５、Ｄ０〜Ｄ２、ＣＤ０〜ＣＤ３、Ｅ０〜Ｅ４、Ｆ０〜Ｆ１３およびＧ０〜Ｇ２は、好ましい化合物（Ｉ）を得るために、ＡＢＣＤＥＦＧの組合せにおいて所望に応じて互いに並べ替えることができる。ＡＢＣＤＥＦＧの各組合せは、本発明の個々の実施形態または化合物の一般的な量を表し、定義するものである。この組合せによって定義されるそれぞれ個々の実施形態または部分的な量も明確に含まれ、本発明の主題である。
【００２６】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体およびプロドラッグに関する。
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物と、無機または有機酸または塩基との薬学的に許容される塩に関する。
【００２７】
別の態様では、本発明は、医薬品としての、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患の治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、ヒトおよび動物の身体のがん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がん、感染症、炎症および自己免疫疾患を治療および／または予防する医薬組成物を調製するために、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
【００２８】
別の態様では、本発明は、がんの治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、がんを治療および／または予防する医薬組成物を調製するために、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
別の態様では、本発明は、ヒトまたは動物の身体のがんを治療および／または予防する方法で使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、結腸癌、黒色腫、胆嚢がんおよび甲状腺癌の治療および／または予防において使用するための、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
別の態様では、本発明は、結腸癌、黒色腫、胆嚢がんおよび甲状腺癌を治療および／または予防する医薬調製物を調製するために、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を使用することに関する。
【００２９】
別の態様では、本発明は、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つをヒトに投与するステップを含む、がんを治療および／または予防する方法に関する。
別の態様では、本発明は、活性物質としての一般式（Ｉ）の１つもしくは複数の化合物または薬学的に許容されるその塩を、従来の賦形剤および／または担体と組み合わせて含有してもよい医薬調製物に関する。
別の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の１つ、および式（Ｉ）とは異なる少なくとも１つの他の細胞増殖抑制性または細胞傷害性の活性物質を含む医薬調製物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
ここで具体的に定義されていない用語は、全開示および状況を全体的に考慮して当業者に明らかとなる意味を有する。
本明細書で使用される場合、別段記載されない限り、以下の定義を適用する。
接頭辞Ｃｘ−ｙの使用（ｘおよびｙは、それぞれ自然数を表す（ｘ＜ｙ））は、直接関連して特定され、記載されている鎖もしくは環構造、または全体としての鎖もしくは環構造の組合せが、最大ｙ個の炭素原子および最小ｘ個の炭素原子からなり得ることを示す。
１つまたは複数のヘテロ原子（複数可）を含有する基（ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル（heterocycylalkyl））の員数の表示は、すべての環員もしくは鎖員、またはすべての環員および鎖員の合計の原子総数に関する。
炭素鎖および炭素環構造の組合せからなる基（シクロアルキルアルキル、アリールアルキル）の炭素原子の数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。
アルキルは、直鎖（非分岐）および分岐形態の両方で存在し得る一価の飽和炭化水素鎖を示す。アルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換によって互いに独立に起こり得る。
【００３１】
用語「Ｃ１−５アルキル」には、例えば、Ｈ３Ｃ−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、Ｈ３Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、Ｈ３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−およびＨ３Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
【００３２】
アルキルのさらなる例は、メチル（Ｍｅ；−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ；−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−プロピル；ｎ−Ｐｒ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ；イソ−プロピル；−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−ブチル；ｎ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（イソ−ブチル；ｉ−Ｂｕ；−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓｅｃ−ブチル；ｓｅｃ−Ｂｕ；−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔｅｒｔ−ブチル；ｔ−Ｂｕ；−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（イソ−ペンチル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，２−ジメチル−１−プロピル（ネオ−ペンチル；−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（ｎ−ヘキシル；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３）、２，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３）、２，２−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３，３−ジメチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）、２−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−１−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘプチル（ｎ−ヘプチル）、２−メチル−１−ヘキシル、３−メチル−１−ヘキシル、２，２−ジメチル−１−ペンチル、２，３−ジメチル−１−ペンチル、２，４−ジメチル−１−ペンチル、３，３−ジメチル−１−ペンチル、２，２，３−トリメチル−１−ブチル、３−エチル−１−ペンチル、１−オクチル（ｎ−オクチル）、１−ノニル（ｎ−ノニル）；１−デシル（ｎ−デシル）等である。
【００３３】
用語プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体形態が含まれる。
【００３４】
アルキルに関する先の定義は、アルキルが、例えばＣｘ−ｙアルキルアミノまたはＣｘ−ｙアルキルオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
用語アルキレンは、アルキルからも導出され得る。アルキレンは、アルキルとは異なり二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アルキルの水素原子を除去することによって生じる。対応する基は、例えば−ＣＨ３および−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２−または＞ＣＨＣＨ３等である。
【００３５】
用語「Ｃ１−４アルキレン」には、例えば、−（ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２）−、−（Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３））−、−（ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２）−、−（ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））−、−（ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）−および−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−が含まれる。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン、へキシレン等である。
【００３６】
一般用語プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピレンには１−メチルエチレンが含まれ、ブチレンには１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレンおよび１，２−ジメチルエチレンが含まれる。
【００３７】
アルキレンに関する先の定義は、アルキレンが、例えばＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキレンアミノまたはＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００３８】
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、１つの炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなり得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、隣接する炭素原子上の２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニルが形成される。
アルケニルの例は、ビニル（エテニル）、プロパ−１−エニル、アリル（プロパ−２−エニル）、イソプロペニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、２−メチル−プロパ−２−エニル、２−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチリデンプロピル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、ペンタ−３−エニル、ペンタ−４−エニル、３−メチル−ブタ−３−エニル、３−メチル−ブタ−２−エニル、３−メチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−５−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−３−エニル、２，３−ジメチル−ブタ−２−エニル、２−メチリデン−３−メチルブチル、２，３−ジメチル−ブタ−１−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ペンタ−１，３−ジエニル、ブタ−１，３−ジエニル、２，３−ジメチルブタ−１，３−ジエン等である。
【００３９】
一般用語プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニルにはプロパ−１−エニルおよびプロパ−２−エニルが含まれ、ブテニルにはブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、１−メチル−プロパ−１−エニル、１−メチル−プロパ−２−エニル等が含まれる。
アルケニルは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００４０】
アルケニルに関する先の定義は、アルケニルが、例えばＣｘ−ｙアルケニルアミノまたはＣｘ−ｙアルケニルオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
アルキレンとは異なり、アルケニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ二重結合によって一緒になって結合しており、１つの炭素原子は、１つのＣ−Ｃ二重結合の一部にしかなり得ない。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するアルケニレンが形成される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレン等である。
【００４１】
一般用語プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロペニレンには１−メチルエテニレンが含まれ、ブテニレンには１−メチルプロペニレン、２−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレンおよび１，２−ジメチルエテニレンが含まれる。
アルケニレンは、任意選択により、二重結合（複数可）に関してシスもしくはトランス、またはＥもしくはＺ配置で存在することができる。
【００４２】
アルケニレンに関する先の定義は、アルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃｘ−ｙアルケニレンアミノまたはＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルケニレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
アルキルとは異なり、アルキニルは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキルにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニルが形成される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−１−イニル、プロパ−２−イニル、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル、ペンタ−１−イニル、ペンタ−２−イニル、ペンタ−３−イニル、ペンタ−４−イニル、３−メチル−ブタ−１−イニル、ヘキサ−１−イニル、ヘキサ−２−イニル、ヘキサ−３−イニル、ヘキサ−４−イニル、ヘキサ−５−イニル等である。
【００４３】
一般用語プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニルには、プロパ−１−イニルおよびプロパ−２−イニルが含まれ、ブチニルにはブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、ブタ−３−イニル、１−メチル−プロパ−１−イニル、１−メチル−プロパ−２−イニル等が含まれる。
炭化水素鎖は、少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両方を担持する場合、定義によりアルキニルサブグループに属する。
アルキニルに関する先の定義は、アルキニルが、例えばＣｘ−ｙアルキニルアミノまたはＣｘ−ｙアルキニルオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００４４】
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも２つの炭素原子からなり、その少なくとも２つの隣接する炭素原子は、Ｃ−Ｃ三重結合によって一緒になって結合している。本明細書で先に定義した、少なくとも２つの炭素原子を有するアルキレンにおいて、各場合、隣接する炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、２つのさらなる結合を形成する場合には、対応するアルキニレンが形成される。
アルキニレンの例は、エチニレン、プロピニレン、１−メチルエチニレン、ブチニレン、１−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレン、１，２−ジメチルエチニレン、ペンチニレン、１，１−ジメチルプロピニレン、２，２−ジメチルプロピニレン、１，２−ジメチルプロピニレン、１，３−ジメチルプロピニレン、ヘキシニレン等である。
【００４５】
一般用語プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等は、任意のさらなる定義がない場合、対応する炭素原子数を有する、想定されるすべての異性体形態を意味し、すなわちプロピニレンには１−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには１−メチルプロピニレン、２−メチルプロピニレン、１，１−ジメチルエチニレンおよび１，２−ジメチルエチニレンが含まれる。
【００４６】
アルキニレンに関する先の定義は、アルキニレンが、例えばＨＯ−Ｃｘ−ｙアルキニレンアミノまたはＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙアルキニレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）は、炭化水素鎖の１つまたは複数の水素原子を、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子によって互いに独立に置き換えることによって、既に定義のアルキル（アルケニル、アルキニル）から導出される。ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）がさらに置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。
ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）の例は、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ＝ＣＦ２、−ＣＣｌ＝ＣＨ２、−ＣＢｒ＝ＣＨ２、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＦＣＨ２ＣＦ３等である。
【００４７】
既に定義のハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から、用語ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）も導出される。ハロアルキレン（ハロアルケニレン、ハロアルキニレン）は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）とは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ハロアルキル（ハロアルケニル、ハロアルキニル）から水素原子を除去することによって形成される。
対応する基は、例えば−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨＦ−、−ＣＨＦＣＨ２Ｆおよび−ＣＨＦＣＨＦ−または＞ＣＦＣＨ２Ｆ等である。
先の定義は、対応するハロゲン含有基が、別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルは、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。この系は飽和している。二環式炭化水素環では、２つの環が一緒になって結合して、少なくとも２つの炭素原子を一緒になって有する。スピロ炭化水素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
シクロアルキルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルキル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００４８】
シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル（オクタヒドロインデニル）、ビシクロ［４．４．０］デシル（デカヒドロナフチル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル（ノルカラニル）、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル（ピナニル）、スピロ［２．５］オクチル、スピロ［３．３］ヘプチル等である。
シクロアルキルに関する先の定義は、シクロアルキルが、例えばＣｘ−ｙシクロアルキルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルキルオキシまたはＣｘ−ｙシクロアルキルアルキルなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルキルの遊離原子価が飽和している場合、脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルキレンは、既に定義のシクロアルキルから導出され得る。シクロアルキレンは、シクロアルキルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルキルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００４９】
【化９】
0005850952.tif 000010
である。
【００５０】
シクロアルキレンに関する先の定義は、シクロアルキレンが、例えばＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンアミノまたはＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルキレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルも、サブグループの単環式炭化水素環、二環式炭化水素環およびスピロ炭化水素環から生成される。しかし、この系は不飽和であり、すなわち少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合が存在するが、芳香族環系ではない。本明細書で先に定義したシクロアルキルにおいて、隣接する環式炭素原子における２つの水素原子が形式的に除去され、遊離原子価が飽和して、第２の結合を形成する場合には、対応するシクロアルケニルが得られる。
【００５１】
シクロアルケニルが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。シクロアルケニル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
シクロアルケニルの例は、シクロプロパ−１−エニル、シクロプロパ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−１−エニル、シクロペンタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−１−エニル、シクロヘキサ−２−エニル、シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘプタ−１−エニル、シクロヘプタ−２−エニル、シクロヘプタ−３−エニル、シクロヘプタ−４−エニル、シクロブタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−１，４−ジエニル、シクロペンタ−１，３−ジエニル、シクロペンタ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘキサ−１，５−ジエニル、シクロヘキサ−２，４−ジエニル、シクロヘキサ−１，４−ジエニル、シクロヘキサ−２，５−ジエニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエニル（ノルボルナ−２，５−ジエニル）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニル（ノルボルネニル）、スピロ［４，５］デカ−２−エニル等である。
シクロアルケニルに関する先の定義は、シクロアルケニルが、例えばＣｘ−ｙシクロアルケニルアミノ、Ｃｘ−ｙシクロアルケニルオキシまたはＣｘ−ｙシクロアルケニルアルキルなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
シクロアルケニルの遊離原子価が飽和している場合、不飽和脂環式基が得られる。
したがって、用語シクロアルケニレンは、既に定義のシクロアルケニルから導出され得る。シクロアルケニレンは、シクロアルケニルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、シクロアルケニルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５２】
【化１０】
0005850952.tif 000011
である。
シクロアルケニレンに関する先の定義は、シクロアルケニレンが、例えばＨＯ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンアミノまたはＨ２Ｎ−Ｃｘ−ｙシクロアルケニレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００５３】
アリールは、少なくとも１つの芳香族炭素環を有する単環式、二環式または三環式炭素環を示す。好ましくは、アリールは、６個の炭素原子を有する単環式基（フェニル）、または９個もしくは１０個の炭素原子を有する二環式基（２つの６員環または５員環を有する１つの６員環）を示し、この場合、第２の環は芳香族であってもよいが、または飽和もしくは部分的に飽和していてもよい。
アリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。アリール自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル（２，３−ジヒドロインデニル）、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、テトラリニル）、ジヒドロナフチル（１，２−ジヒドロナフチル）、フルオレニル等である。
【００５４】
アリールの先の定義は、アリールが、例えばアリールアミノ、アリールオキシまたはアリールアルキルなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
アリールの遊離原子価が飽和している場合、芳香族基が得られる。
用語アリーレンは、既に定義のアリールからも導出され得る。アリーレンは、アリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、アリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００５５】
【化１１】
0005850952.tif 000012
である。
アリーレンに関する先の定義は、アリーレンが、例えばＨＯ−アリーレンアミノまたはＨ２Ｎ−アリーレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００５６】
ヘテロシクリルは、既に定義のシクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから、炭化水素環の基−ＣＨ２−の１つもしくは複数を、基−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＨ−によって互いに独立に置き換えることによって、または基＝ＣＨ−の１つもしくは複数を、基＝Ｎ−によって置き換えることによって導出される環系を示し、この場合、合計５個以下のヘテロ原子が存在していてよく、少なくとも１つの炭素原子が、２つの酸素原子間、および２つの硫黄原子間、または１つの酸素と１つの硫黄原子の間に存在していてよく、環は、全体的に化学的安定性を有していなければならない。ヘテロ原子は、任意選択により、すべてのあり得る酸化段階に存在することができる（硫黄→スルホキシド−ＳＯ−、スルホン−ＳＯ２−；窒素→Ｎ−オキシド）。ヘテロシクリルにおいては、芳香族複素環は存在せず、すなわちヘテロ原子は芳香族系の一部ではない。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの導出による直接的な結果として、ヘテロシクリルは、飽和または不飽和形態で存在することができるサブグループの単環式複素環、二環式複素環、三環式複素環およびスピロ複素環から生成される。
【００５７】
不飽和は、当該の環系に少なくとも１つの二重結合が存在するが、複素芳香族系は形成されないことを意味する。二環式複素環では、２つの環が一緒になって連結して、少なくとも２つの（ヘテロ）原子を共通に有している。スピロ複素環では、１つの炭素原子（スピロ原子）が、２つの環に同時に属している。
【００５８】
ヘテロシクリルが置換されている場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロシクリル自体は、環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００５９】
ヘテロシクリルの例は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル−Ｓ−オキシド、チオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、［１，４］−オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロ−ピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル−Ｓ−オキシド、テトラヒドロチエニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、ホモチオモルホリニル−Ｓ−オキシド、２，３−ジヒドロアゼト、２Ｈ−ピロリル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザ−ビシクロ［５．１．０］オクチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクチル、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノニル、２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．２］ノニル、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デシル、１−オキサ−３，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシル、２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプチル、２，７−ジアザ−スピロ［４．４］ノニル、２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクチル、３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデシル、２．８−ジアザ−スピロ［４，５］デシル等である。
【００６０】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００６１】
【化１２】
0005850952.tif 000013
0005850952.tif 000014
0005850952.tif 000015
【００６２】
ヘテロシクリルの先の定義は、ヘテロシクリルが、例えばヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルキルなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００６３】
ヘテロシクリルの遊離原子価が飽和している場合、複素環式基が得られる。
【００６４】
用語ヘテロシクリレンは、既に定義のヘテロシクリルからも導出される。ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロシクリルから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００６５】
【化１３】
0005850952.tif 000016
である。
【００６６】
ヘテロシクリレンの先の定義は、ヘテロシクリレンが、例えばＨＯ−ヘテロシクリレンアミノまたはＨ２Ｎ−ヘテロシクリレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
ヘテロアリールは、対応するアリールまたはシクロアルキル（シクロアルケニル）と比較して、１つまたは複数の炭素原子の代わりに窒素、硫黄および酸素の中から互いに独立に選択される１つまたは複数の同一のまたは異なるヘテロ原子を含有する、単環式芳香族複素環または少なくとも１つの芳香族複素環を有する多環式環を示し、この場合、得られた基は化学的に安定でなければならない。ヘテロアリールが存在するための必須条件は、ヘテロ原子を有し、複素芳香族系であることである。
ヘテロアリールが置換される場合、その置換は、水素を担持するすべての炭素および／または窒素原子上で、各場合、一置換または多置換の形態で互いに独立に起こり得る。ヘテロアリール自体は、炭素および窒素両方の環系のあらゆる適切な位置を介して、置換基として分子に連結することができる。
【００６７】
ヘテロアリールの例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピロリル−Ｎ−オキシド、ピリミジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル−Ｎ−オキシド、ピラジニル−Ｎ−オキシド、イミダゾリル−Ｎ−オキシド、イソオキサゾリル−Ｎ−オキシド、オキサゾリル−Ｎ−オキシド、チアゾリル−Ｎ−オキシド、オキサジアゾリル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル−Ｎ−オキシド、トリアゾリル−Ｎ−オキシド、テトラゾリル−Ｎ−オキシド、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジル、ピリミドピリジル、プリニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、キノリニル−Ｎ−オキシド、インドリル−Ｎ−オキシド、イソキノリル−Ｎ−オキシド、キナゾリニル−Ｎ−オキシド、キノキサリニル−Ｎ−オキシド、フタラジニル−Ｎ−オキシド、インドリジニル−Ｎ−オキシド、インダゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾチアゾリル−Ｎ−オキシド、ベンゾイミダゾリル−Ｎ−オキシド等である。
【００６８】
さらなる例は、それぞれの水素担持原子を介して結合することができる（水素と交換される）、以下に例示の構造である。
【００６９】
【化１４】
0005850952.tif 000017
【００７０】
ヘテロアリールの先の定義は、ヘテロアリールが、例えばヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールアルキルなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００７１】
ヘテロアリールの遊離原子価が飽和している場合、複素芳香族基が得られる。
【００７２】
用語ヘテロアリーレンは、既に定義のヘテロアリールからも導出される。ヘテロアリーレンは、ヘテロアリールとは異なり、二価であり、２つの結合パートナーを必要とする。形式的には、第２の原子価は、ヘテロアリールから水素原子を除去することによって得られる。対応する基は、例えば、
【００７３】
【化１５】
0005850952.tif 000018
である。
ヘテロアリーレンの先の定義は、ヘテロアリーレンが、例えばＨＯ−ヘテロアリーレンアミノまたはＨ２Ｎ−ヘテロアリーレンオキシなどの別の（組み合わされた）基の一部である場合にも適用される。
【００７４】
置換されているとは、考慮される原子に直接結合している水素原子が、別の原子または原子の別の基（置換基）によって置き換えられていることを意味する。出発条件（水素原子の数）に応じて、１つの原子上で一置換または多置換が起こり得る。特定の置換基による置換は、置換基と置換される原子の容認される原子価が互いに一致し、その置換によって安定な化合物（すなわち、例えば転位、環化または脱離によって自然発生的には変換されない化合物）が得られる場合にのみ可能である。
＝Ｓ、＝ＮＲ、＝ＮＯＲ、＝ＮＮＲＲ、＝ＮＮ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ、＝Ｎ２などの二価の置換基は、炭素原子のみにおける置換基であってよく、さらに二価の置換基＝Ｏは、硫黄における置換基であってもよい。一般に、置換は、二価の置換基によって環系においてのみ起こり得、２つのジェミナルな水素原子、すなわち置換前に飽和している同じ炭素原子に結合している水素原子による置き換えを必要とする。したがって、二価の置換基による置換は、環系の基−ＣＨ２−または硫黄原子においてのみ可能である。
【００７５】
立体化学／溶媒和物／水和物：具体的に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所与の化学式または名称は、互変異性体、ならびにすべての立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびそのラセミ体、ならびに別個の鏡像異性体の異なる割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはかかる異性体および鏡像異性体が存在する先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含む塩を包含するものとする。本発明の化合物および塩は、非溶媒和形態で、ならびに水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和物などの溶媒和形態は、本発明の目的では非溶媒和形態と等しいとみなされる。
【００７６】
塩：句「薬学的に許容される」は、本明細書では、良好な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしにヒトおよび動物の組織に接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比に見合った化合物、材料、組成物および／または剤形を指すために用いられる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を生成することによって修飾されている開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、それに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩等が含まれる。
例えば、かかる塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ｃａ／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsnilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。
さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属由来のカチオンを用いて形成され得る（Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照）。
【００７８】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、水、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリルなどの有機希釈剤、またはその混合物中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用な、前述の酸以外の酸の塩（例えばトリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。
いくつかの省略表記およびそれらに対応する構造を、以下に列挙する。
【００７９】
【化１６】
0005850952.tif 000019
例えば、配列Ｘ−Ｙ−Ｚにおいて、構成成分Ｙが構造部分−Ｎ＝に相当すると推定される場合、これは、Ｘ＝Ｎ−ＺおよびＸ−Ｎ＝Ｚの両方を意味する。
例えば、
【００８０】
【化１７】
0005850952.tif 000020
などの表示において、点線は、環系が炭素原子１または２を介して分子に結合することができ、したがって以下の表示に等しいことを意味する。
【００８１】
【化１８】
0005850952.tif 000021
例えば、
【００８２】
【化１９】
0005850952.tif 000022
などの表示において、文字Ａは、例えば当該の環が他の環と結合することをより容易に示すために、環を指定する機能を有する。
どの隣接基に結合し、どの原子価を有するかを決定することが重要な二価の基については、対応する結合パートナーを、明確にする目的で必要な場合に、以下の表示に見られる通り括弧に入れて示す。
【００８３】
【化２０】
0005850952.tif 000023
または（Ｒ２）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または（Ｒ２）−ＮＨＣ（Ｏ）−
基または置換基は、対応する基が指定されている（例えばＲａ、Ｒｂ等）いくつかの代替の基／置換基の中からしばしば選択される。かかる基が、異なる分子部分において本発明の化合物を定義するために繰り返して使用される場合、様々な使用は全体的に互いに独立であるとみなされるべきことに、常に留意しなければならない。
【００８４】
治療有効量とは、本発明の目的では、疾病の症状を取り除くことができ、またはこれらの症状を予防もしくは軽減することができ、または治療を受ける患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
略語一覧
【００８５】
【表１】
0005850952.tif 000024
0005850952.tif 000025
【００８６】
本発明の特徴および利点は、例えば、本発明の範囲を制限することなく本発明の原理を例示する以下の詳細な例から明らかとなろう。
【００８７】
本発明の化合物の調製
総説
別段記載されない限り、すべての反応は、市販で得られる装置で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して行われる。空気および／または湿気に感受性が高い出発材料は、保護ガスの下で保存され、それに伴う対応する反応および操作は、保護ガス（窒素またはアルゴン）の下で行われる。
本発明の化合物は、ＣＡＳ法に従って、ソフトウェアＡｕｔｏｎｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）を使用して命名される。
マイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ製の開始剤／反応器で、または封止容器（好ましくは２、５または２０ｍＬ）中、ＣＥＭ製のＥｘｐｌｏｒｅｒで、好ましくは撹拌下で行われる。
【００８８】
クロマトグラフィー
中圧分取クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）では、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のシリカゲル（名称：Ｇｒａｎｕｌａ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｓｉ−６０Ａ  ３５〜７０μｍ、ＮＰ相）またはＭａｃｈｅｒｅｙ  Ｎａｇｅｌ製のＣ−１８  ＲＰ−シリカゲル（ＲＰ相）（名称：Ｐｏｌｙｇｏｐｒｅｐ  １００−５０  Ｃ１８）を使用する。
自動化順相クロマトグラフィーも、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ装置を、Ｉｓｃｏ製のＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｆｏｘｙ  ２００フラクションコレクターと組み合わせて実施する。このために、市販で得られるＲｅｄｉＳｅｐＲｆ（シリカゲル１２０ｇ）一方向カラムを使用する。さらに、自動化順相クロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ製のＩｓｏｌｅｒａフラッシュ精製装置で実施することもできる。このために、市販で得られる一方向ＳＮＡＰ−カートリッジ（例えばシリカゲル５０ｇ）を使用する。
【００８９】
薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ製の既製のシリカゲル６０ＴＬＣプレートによりガラス上で（蛍光指示薬Ｆ−２５４を用いて）実施する。
【００９０】
本発明の例の化合物の高圧分取クロマトグラフィー（ＲＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｗａｔｅｒｓ製カラム（名称：ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ．ＭＳ  Ｃ１８、５μｍ、５０×１００ｍｍ  ＯＢＤまたはＳｙｍｍｅｔｒｉｅ  Ｃ１８、５μｍ、１９×１００ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  ＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、５μｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ  １０μｍ  ＯＢＤ  ５０×１５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤ  １９×５０ｍｍまたはＸ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  ５０×１５０ｍｍ）、Ａｇｉｌｅｎｔ製カラム（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ５μｍ  ＰｒｅｐＨＴ  ２１．２×５０ｍｍ）およびＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製カラム（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ５μｍ  ＡＸＩＡ  ２１．２×５０ｍｍまたはＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  １０μｍ  ５０×１５０ｍｍ）で実施する。０．１％ＨＣＯＯＨを水に添加し（酸性条件）、Ｈ２Ｏ／アセトニトリルまたはＨ２Ｏ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して、化合物を溶出する。塩基条件下でのクロマトグラフィーのために、Ｈ２Ｏ／アセトニトリル勾配を同様に使用し、水を以下の通りアルカリ性にする。ＮＨ４ＨＣＯ３溶液（Ｈ２Ｏ１Ｌ中１５８ｇ）５ｍＬおよびＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ）２ｍＬに、Ｈ２Ｏを補充して１Ｌにする。
【００９１】
本発明の例の化合物の順相による高圧分取クロマトグラフィー（ＮＰ  ＨＰＬＣ）は、Ｍａｃｈｅｒｅｙ＆Ｎａｇｅｌ製カラム（名称：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ、５０−７、４０×２５０ｍｍ）およびＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ製カラム（名称：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＮＨ２、１０μＭ、５０×２５０ｍｍ）で実施する。０．１％ＮＨ３をＭｅＯＨに添加し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの異なる勾配を使用して、化合物を溶出する。
中間体化合物の分析用ＨＰＬＣ（反応制御）は、Ａｇｉｌｅｎｔ製カラム（名称：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、５μｍ、２１．２×５０ｍｍまたはＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８  ３．５μｍ  ２．１×５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ製カラム（名称：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ３μｍ  ２×３０ｍｍ）およびＷａｔｅｒｓ製カラム（名称：ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍまたはＳｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍを使用して実施する。分析装置は、各場合、質量検出器も備えている。
【００９２】
ＨＰＬＣ−質量分析法／ＵＶ−分光法
本発明の例の化合物の特性を決定するために、ＨＰＬＣ−ＭＳ装置（質量検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー）を使用して保持時間／ＭＳ−ＥＳＩ＋を得る。注入ピークで溶出する化合物を、保持時間ｔＲｅｔ．＝０．００とする。
【００９３】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ
ＨＰＬＣ：            Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：                Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：              Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、３．５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶出剤：              Ａ：Ｈ２Ｏ（５ｍＭの（ＮＨ４）２ＣＯ３、１９ｍＭのＮＨ３）
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣグレード
検出：                ＭＳ：正および負モード
質量範囲：            １２０〜８００ｍ／ｚ
流量：                １．２０ｍＬ／分
カラム温度：          ｒｔ
勾配：                ０．００分  ５％Ｂ
０．００〜１．２５分  ５％→９５％Ｂ
１．２５〜２．００分  １００％Ｂ
【００９４】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ
ＨＰＬＣ：            Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：                Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：              Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶出剤：              Ａ：Ｈ２Ｏ（５ｍＭの（ＮＨ４）２ＣＯ３、１９ｍＭのＮＨ３）
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣグレード
検出：                ＭＳ：正および負モード
質量範囲：            １２０〜８００ｍ／ｚ
流量：                １．２０ｍＬ／分
カラム温度：          ｒｔ
勾配：                ０．００分  ５％Ｂ
０．００〜１．２５分  ５％→９５％Ｂ
１．２５〜２．００分  ９５％Ｂ
【００９５】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ
ＨＰＬＣ：            Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：                Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：              Ｗａｔｅｒｓ、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、２．５μｍ、２．１×２０ｍｍ
溶出剤：              Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＮＨ３）
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣグレード
検出：                ＭＳ：正および負モード
質量範囲：            １２０〜８００ｍ／ｚ
流量：                １．００ｍＬ／分
カラム温度：          ６０℃
勾配：                ０．００分  ５％Ｂ
０．００〜２．５０分  ５％→９５％Ｂ
２．５０〜２．８０分  ９５％Ｂ
【００９６】
ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｄ
ＨＰＬＣ：            Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
ＭＳ：                Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＳＬ
カラム：              Ｗａｔｅｒｓ、Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８、５μｍ、２．１×５０ｍｍ
溶出剤：              Ａ：Ｈ２Ｏ（０．２％ＨＣＯＯＨ）
Ｂ：アセトニトリルＨＰＬＣグレード（０．２％ＨＣＯＯＨ）
検出：                ＭＳ：正および負モード
質量範囲：            １２０〜８００ｍ／ｚ
流量：                １．２０ｍＬ／分
カラム温度：          ｒｔ
勾配：                ０．００分  ５％Ｂ
０．００〜１．５０分  ５％→９５％Ｂ
１．５０〜２．００分  ９５％Ｂ
【００９７】
本発明の化合物は、本明細書の下記の合成法によって調製され、これらの合成法では、一般式の置換基は、本明細書で先に示した意味を有する。これらの方法は、本発明の主題および特許請求する化合物の範囲をこれらの例に限定することなく、本発明を例示するものである。出発化合物の調製が記載されていない場合、これらは市販で得ることができ、または本明細書に記載の公知の化合物もしくは方法と同様にして調製することができる。文献に記載の物質は、公開されている合成法に従って調製される。
【００９８】
スキーム１：化合物（Ｉ）に至るまでの一般的な合成経路
【００９９】
【化２１】
0005850952.tif 000026
【０１００】
【化２２】
0005850952.tif 000027
【０１０１】
本発明の化合物（Ｉ）は、いくつかの方法で調製することができる。ある方法は、一般反応スキーム１に記載されている通り、市販されているか、または下記の通り合成することができる出発材料ＳＭ−１〜ＳＭ−９から出発する。
中間体化合物ＩＭ−１は、残基Ｒ４を導入するパラジウム触媒によるハロゲン交換反応を介して、市販の２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンから生成される。
中間体化合物ＩＭ−２は、出発材料２における塩素の求核置換によって合成することができる。
【０１０２】
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンＩＭ−３に至るまでの経路は、６−クロロ−２−メチル−３−ニトロピリジンＳＭ−３から出発して、ハロゲンを求核置換する。次に、中間体ＩＭ−３を、Ｂａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒ環化を介して合成する。
６−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンＩＭ−４を、残基Ｒ４を導入するパラジウム触媒によるハロゲン交換反応およびニトロ化、その後のＢａｔｃｈｏ−Ｌｅｉｍｇｒｕｂｅｒの順序を介して、２−クロロ−３−フルオロ−６−メチル−ピリジンＳＭ−４から合成する。
最後に、本発明の化合物（Ｉ）は、銅触媒により、ヨウ化物ＩＭ−５をピロロ誘導体ＩＭ−１、ＩＭ−２、ＩＭ−３またはＩＭ−４とそれぞれウルマンカップリング反応させ、その後ヨウ化および鈴木反応を行うことによって合成することができる。
【０１０３】
ヨウ化物ＩＭ−５は、対応するアニリンから出発して、ＮａＮＯ２を用いてジアゾ化し、ＴＦＡ中ＣｕＩを用いてヨウ化物を形成することによって得ることができる。アニリンは、ニトロ化合物ＳＭ−６から、ニトロ官能基を還元し、スルホン酸塩化物を用いてスルホンアミドを形成し、その後、例えばＨＣｌ水溶液を用いてアミノ官能基を脱保護することによって生成される。あるいは、ＩＭ−５は、適切な１，３二置換ベンゼンＳＭ−７から出発して、脱プロトン化／ヨウ化、ならびにその後のニトロ化、還元およびスルホンアミド化によって合成することができる。
スキーム１に図示した通り、本発明の最終化合物（Ｉ）の基Ｒ１は、以下の構造を有する。
【０１０４】
【化２３】
0005850952.tif 000028
スキーム１に図示した合成経路に従って直接的に合成され、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４（例えばハロゲン原子、アミノおよびヒドロキシ基（環状アミンを含む）、カルボン酸またはエステル官能基、ニトリル（nitril）などでさらに修飾されていてもよい）のいずれかにおいて官能基を担持する化合物（Ｉ）は、任意選択により、パラジウム触媒によるクロスカップリング反応、アシル化、アミド化、付加、還元または（還元的な）アルキル化などの十分に確立された有機化学変換によって、さらなる化合物（Ｉ）に誘導体化することができる。これらの追加のステップは、スキーム１には図示されていない。
同様に、スキーム１に図示した合成経路において、これらの追加のステップを含むこと、すなわち中間体化合物との誘導体化反応を実施することも可能である。
さらに、保護基を担持する構成要素を使用することも可能な場合があり、すなわち脱保護のためのさらなるステップが必要となる。
【０１０５】
Ａ．中間体の合成
Ａ．１．ＩＭ−１の合成
Ａ．１．１．ＩＭ−１ａの合成のための実験手順
【０１０６】
【化２４】
0005850952.tif 000029
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンＳＭ−１（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−（メチルアミノ）ピペリジンＳＭ−５ａ（１．０８２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２３８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（１２．６２５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、８０℃で１時間撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＡｃＣＮで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。ＩＭ−１ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ：ｔＲｅｔ．＝１．７２分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２）を、凍結乾燥させる。
【０１０７】
Ａ．２．ＩＭ−２の合成
Ａ．２．１．ＩＭ−２の合成のための実験手順
【０１０８】
【化２５】
0005850952.tif 000030
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンＳＭ−２（１．８１２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンＳＭ−５ｂ（３．２９６ｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３．６３ｍＬ、２１．０１ｍｍｏｌ）を、封止管内の乾燥ＮＭＰ（２．０ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を１４０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＫＨＳＯ４溶液（１０％）に注ぎ、ＤＣＭ（１００ｍＬ、３回）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。ＩＭ−２ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ：ｔＲｅｔ．＝１．５６分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０４）を合わせ、真空中で蒸発させる。
Ａ．２．２．ＩＭ−２ｂの合成のための実験手順
【０１０９】
【化２６】
0005850952.tif 000031
２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンＳＭ−２（３．６０ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−（メチルアミノ）ピペリジンＳＭ−５ａ（１０．０５ｇ、４６．８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（５．２１ｍＬ、３０．４８ｍｍｏｌ）を、封止管内の乾燥ＮＭＰ（５．５ｍＬ）に取り込み、得られた混合物を１５０℃で４０時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ４００ｍＬで希釈し、ＫＨＳＯ４溶液（１０％）で抽出する。水相のｐＨを、ＮａＯＨ（１Ｎ）でｐＨ７に調節し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、３回）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させる。残渣を、ＮＰ−ＭＰＬＣによって精製する。ＩＭ−２ｂの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ａ：ｔＲｅｔ。＝１．６０分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２）を合わせ、真空中で蒸発させる。
Ａ．３．ＩＭ−３の合成
ＩＭ−３ａの合成のための実験手順
ステップ１
【０１１０】
【化２７】
0005850952.tif 000032
ヒューニッヒ塩基（６２．８２ｍＬ、０．４３５ｍｏｌ）を、６−クロロ−３−ニトロ−２−メチルピリジンＳＭ−３（５０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンＳＭ−５ｂ（５３．９５ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＡｃＣＮ（２００ｍＬ）溶液に添加し、５０℃で４時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物をＡｃＣＮおよび水で希釈し、３０分間撹拌する。沈殿した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、固体を真空中で乾燥させる。
【０１１１】
ステップ２
【０１１２】
【化２８】
0005850952.tif 000033
撹拌した４−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＡ−１ａ（１３ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１４．４７ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気において９０℃で３６時間撹拌する。追加の１．５当量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを添加し、９０℃で１２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
ステップ３
【０１１３】
【化２９】
0005850952.tif 000034
４−［６−（（Ｅ）−２−ジメチルアミノ−ビニル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨに取り込み、Ｐｄ／Ｃ（０．５６ｇ、１０％）を添加し、混合物を、オートクレーブ内で、６０ｐｓｉで１６時間水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ  ＭＰＬＣを介して精製する。ＩＭ−３ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝１．５５分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３）を合わせ、真空中で蒸発させる。
【０１１４】
ＩＭ−３ｂの合成のための実験手順
ステップ１
【０１１５】
【化３０】
0005850952.tif 000035
ヒューニッヒ塩基（２８．０３ｇ、０．２１７ｍｏｌ）を、６−クロロ−３−ニトロ−２−メチルピリジンＳＭ−３（２５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）および４−メチルアミノ−ピペリジン（piperdine）−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＳＭ−５ａ（４０．３６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の乾燥ＡｃＣＮ（２００ｍＬ）溶液に添加し、６５℃で３０時間撹拌する。反応が終了した後、反応混合物をＡｃＣＮおよび水で希釈し、１５分間撹拌する。沈殿した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、固体を真空中で乾燥させる。
ステップ２
【０１１６】
【化３１】
0005850952.tif 000036
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−［メチル−（６−メチル−５−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートＡ−１ｂ（３０ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０．５６ｇ、２５６．８ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気において９０℃で７２時間撹拌する。反応混合物を水に注ぐ。沈殿した生成物を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で終夜乾燥させる（４５℃）。残りのＡ−２ｂを、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１１７】
ステップ３
【０１１８】
【化３２】
0005850952.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［６−［（Ｅ）−２−（ジメチルアミノ）ビニル］−５−ニトロ−２−ピリジル］−メチル−アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートＡ−２ｂ（３０．０ｇ、７４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に取り込み、Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、１０％）を添加し、混合物を、オートクレーブ内で、５０ｐｓｉで９０分間水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ−ＭＰＬＣを介して精製する。ＩＭ−３ｂの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝１．５５分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３）を合わせ、真空中で蒸発させる。
【０１１９】
Ａ．４．ＩＭ−４の合成
ＩＭ−４ａの合成のための実験手順
ステップ１
【０１２０】
【化３３】
0005850952.tif 000038
２−クロロ−３−フルオロ−６−メチルピリミジンＳＭ−４（１．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、１−Ｂｏｃ−４−（メチルアミノ）ピペリジンＳＭ−５ａ（２．９５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（３２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（３４．３５ｍＬ、１３４．３５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、８０℃で４５分間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＮＰ−ＭＰＬＣによって精製する。Ｂ−１ａの生成物を含有する画分を合わせ、真空中で濃縮する。
ステップ２
【０１２１】
【化３４】
0005850952.tif 000039
Ｈ２ＳＯ４（濃縮、０．１ｍＬ）中Ｂ−１ａ（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）に、０℃でＨＮＯ３（濃縮、０．１ｍＬ）をゆっくり添加する。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌する。反応混合物を氷上に注ぐ。得られた沈殿物を濾過し、収集し、真空中で終夜乾燥させる（４５℃）。残りのＢ−２ａを、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
ステップ３
【０１２２】
【化３５】
0005850952.tif 000040
ＤＣＭ（２ｍＬ）中Ｂ−２ａ（０．１５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（１８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり添加する。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌する。Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＮＰ−ＭＰＬＣによって精製する。Ｂ−３ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝１．６２分、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６７）を合わせ、真空中で濃縮する。
ステップ４
【０１２３】
【化３６】
0005850952.tif 000041
撹拌したＢ−３ａ（２．０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５．０ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン雰囲気において９０℃で３６時間撹拌する。反応混合物を水にゆっくり注ぎ、ＤＣＭで抽出する。得られた沈殿物を濾過し、収集し、真空中で終夜乾燥させる（４５℃）。残りのＢ−４ａを、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ５
【０１２４】
【化３７】
0005850952.tif 000042
Ｂ−４ａ（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：３、１０ｍＬ）に取り込み、Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ、１０％）を添加し、混合物を、オートクレーブ内で、６０ｐｓｉで２時間水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ−ＭＰＬＣを介して精製する。ＩＭ−４ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝１．３５分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９）を合わせ、真空中で蒸発させる。
【０１２５】
Ａ．５．ＩＭ−５の合成
ＩＭ−５ａの合成のための実験手順
【０１２６】
【化３８】
0005850952.tif 000043
【０１２７】
ステップ１
ＳＭ−６ａ（５５．０ｇ、２５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）に取り込む。Ｐｄ／Ｃ（１０．０ｇ、１０％）を添加し、混合物を、オートクレーブ内で、２００ｐｓｉで３時間水素化する。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＮＰ−ＭＰＬＣによってシリカゲルで、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９６：４）を溶出剤として使用して精製する。アニリン中間体の生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝０．２５分、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝１８５）を合わせ、蒸発させる。
ステップ２
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中アニリン中間体（３５．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）に、ピリジン（６．６ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパンスルホニルクロリドＳＭ−８ａ（２９．５ｍＬ、２６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２ＯおよびＨＣｌ（水溶液、１Ｎ）で洗浄し、各層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、スルホニル化アニリンＣ−１ａを得る。これをさらなる精製なしに使用した。
【０１２８】
ステップ３
スルホニル化アニリンＣ−１ａ（３８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）および濃塩酸（２００ｍＬ）に取り込み、８０℃にして２時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、ｐＨ＝６に達するまでＮａＯＨ（４Ｎ）水溶液を添加し、混合物をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、脱アシル化アニリンＣ−２ａ（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝０．２２分、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２４９）を塩酸塩として得る。それをさらなる精製なしに使用した。
この手順と同様にして、追加のアニリンＣ−２を、様々な塩化スルホニルＳＭ−８を用いて調製することができる（他のニトロ化合物ＳＭ−６も使用する）。
【０１２９】
【表２】
0005850952.tif 000044
【０１３０】
ステップ４
Ｃ−２ａの塩酸塩を、ＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。ＴＦＡ（８０ｍＬ）中遊離塩基Ｃ−２ａ（３．５５ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ）に、０℃でＮａＮＯ２（１．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を３０分間撹拌する。ＫＩ（２３．８３ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１５分間撹拌し続ける。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、１時間撹拌する。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（半濃縮）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏで３回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ−ＭＰＬＣを介して精製する。ＩＭ−５ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝１．５８分、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３６０）を合わせ、真空中で蒸発させる。
この手順と同様にして、追加のヨウ化物ＩＭ−５を、様々なアニリンＣ−２で出発して調製することができる。
【０１３１】
ＩＭ−５ｂの合成のための実験手順
【０１３２】
【化３９】
0005850952.tif 000045
【０１３３】
ステップ１
Ｎ−ブチルリチウムを、−７８℃でＴＨＦに添加する。これにＳＭ−７ａを−７８℃で添加し、次に−７８℃で２０分間撹拌する。ＴＨＦに溶解したヨウ素（９６．９ｇ、０．３８ｍｏｌ）を、１時間かけて−７８℃で滴下添加し、次に−７８℃で１時間撹拌する。次に、反応混合物を塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残りの２−クロロ−６−フルオロ−ヨードベンゼン（iodbenzene）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ステップ２
２−クロロ−６−フルオロ−ヨードベンゼン（１０ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、０℃で硫酸（濃縮、１７ｍＬ）に溶解する。硝酸（濃縮、３．２ｍＬ）および硫酸（濃縮、３．２ｍＬ）の混合物を、０℃で添加し、２５℃で２時間撹拌し続ける。反応混合物を氷上に注ぐ。得られた沈殿物を収集し、乾燥させ、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１３４】
ステップ３
２−クロロ−６−フルオロ−３−ニトロ−ヨードベンゼン（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ５０ｍＬに溶解する。ＮＨ４Ｃｌ（８．８ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）を添加する。溶液を６０℃に加熱し、鉄（粉末、６．５６ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で３０分間撹拌し続ける。２５℃に冷却した後、セライトを添加し、懸濁液をセライトで濾過する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で再濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ−ＭＰＬＣを介して精製する。Ｄ−１ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：ｔＲｅｔ．＝１．６６分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２７２）を合わせ、溶媒を真空中で除去する。
ステップ４
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中アニリン中間体Ｄ−１ａ（３．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）に、ピリジン（２．２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）およびｎ−プロパンスルホニルクロリドＳＭ−８ａ（１．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２ＯおよびＫＨＳＯ４溶液（１０％）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で除去する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＮＰ−ＭＰＬＣを介して精製する。ＩＭ−５ｂの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝０．９９；ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝３７６）を合わせ、真空中で蒸発させる。
【０１３５】
Ｂ．最終化合物（Ｉ）の合成
Ｂ．１．例の化合物Ｉ−１の合成
Ｂ．１．１．Ｅ−１ａの合成のための実験手順
【０１３６】
【化４０】
0005850952.tif 000046
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンＩＭ−３ａ（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、スルホンアミドＩＭ−４ａ（３１５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１５．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（５２．２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（３ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、１２０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＡｃＣＮで希釈し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。Ｅ−１ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：ｔＲｅｔ．＝１．６８分、ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝５３４）を、凍結乾燥させる。
【０１３７】
Ｂ．１．２．Ｅ−２ａの合成のための実験手順
【０１３８】
【化４１】
0005850952.tif 000047
スルホンアミドＥ−１ａ（２６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮＩＳ（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ３０ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＲＰ  ＨＰＬＣを介して精製する。Ｅ−２ａの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝１．９４分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６２）を、凍結乾燥させる。
【０１３９】
Ｂ．１．３．Ｉ−１の合成のための実験手順
【０１４０】
【化４２】
0005850952.tif 000048
スルホンアミドＥ−２ａ（２１４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（１５２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、２ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波反応器中、１００℃で０．５時間撹拌する。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を有機層に添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。Ｉ−１の生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝１．８２分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３）を、凍結乾燥させる。
【０１４１】
Ｂ．２．例の化合物Ｉ−２の合成
Ｂ．２．１．Ｉ−２の合成のための実験手順
【０１４２】
【化４３】
0005850952.tif 000049
例の化合物Ｉ−１（１２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ、１ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで４５分間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮、１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去する。得られた化合物Ｉ−２（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｂ：ｔＲｅｔ．＝１．５０分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３）を、さらなる精製なしに次のステップで使用する。
【０１４３】
Ｂ．３．例の化合物Ｉ−３の合成
Ｂ．３．１．Ｉ−３の合成のための実験手順
【０１４４】
【化４４】
0005850952.tif 000050
例の化合物Ｉ−２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中、２８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２．６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をｒｔで１０分間撹拌する。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３日間撹拌する。ＮＨ３（水溶液）を用いて、反応混合物のｐＨをｐＨ８に調節し、ＤＭＦで希釈し、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、Ｉ−３（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝０．９８分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７）を得る。
【０１４５】
Ｂ．４．例の化合物Ｉ−４の合成
Ｂ．４．１．Ｉ−４の合成のための実験手順
【０１４６】
【化４５】
0005850952.tif 000051
Ｉ−２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＡｃＣＮ（０．５ｍＬ）懸濁液に、２−ブロモエチル−メチル−エーテル（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１４時間撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で希釈し、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。生成物を含有する画分を凍結乾燥させて、Ｉ−４（ＨＰＬＣ−ＭＳ：ｔＲｅｔ．＝１．００分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１）を得る。
【０１４７】
Ｂ．５．例の化合物Ｉ−１３の合成
Ｂ．５．１．Ｅ−１ｂの合成のための実験手順
【０１４８】
【化４６】
0005850952.tif 000052
１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンＩＭ−３ｂ（１０．０ｇ、３０．２７ｍｍｏｌ）、スルホンアミドＩＭ−４ａ（１６．４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．９１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２９．６ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（３ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、１２０℃で１６時間撹拌する。ＣｕＩ（５７６ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１．９１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．０ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）をさらに添加した後、反応混合物をさらに２４時間撹拌する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＤＣＭに取り込み、ＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＮＰ−ＭＰＬＣによって精製する。Ｅ−１ｂの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：ｔＲｅｔ．＝１．６２分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４）を合わせ、溶媒を真空中で除去する。
【０１４９】
Ｂ．５．２．Ｅ−２ｂの合成のための実験手順
【０１５０】
【化４７】
0005850952.tif 000053
スルホンアミドＥ−１ｂ（１．０７８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）／ＴＨＦ（１００μＬ）溶液に、ＮＩＳ（４７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭ３０ｍＬで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって、ＲＰ  ＨＰＬＣを介して精製する。Ｅ−２ｂの生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝２．０３５分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６８８）を、凍結乾燥させる。
【０１５１】
Ｂ．５．３．Ｉ−１３の合成のための実験手順
【０１５２】
【化４８】
0005850952.tif 000054
スルホンアミドＥ−２ｂ（７７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イル−ボロン酸（１９４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１４２ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２９４ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２：１混合物、１２ｍＬ）に取り込み、得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、１００℃で１時間撹拌する。反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（半濃縮）で抽出する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）を添加し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製する。Ｉ−１３の生成物を含有する画分（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｄ：ｔＲｅｔ．＝２．１４９分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４２）を、凍結乾燥させる。
【０１５３】
Ｂ．６．例の化合物Ｉ−１４の合成
Ｂ．２．１．Ｉ−１４の合成のための実験手順
【０１５４】
【化４９】
0005850952.tif 000055
例の化合物Ｉ−１３（１５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中、４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、混合物をｒｔで３時間撹拌する。溶媒を真空中で除去する。得られた化合物Ｉ−１４（ＨＰＬＣ−ＭＳ方法Ｃ：ｔＲｅｔ．＝１．０２分、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２）を、さらなる精製なしに使用する。
例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−４、Ｉ−１３およびＩ−１４の合成に従って、追加の化合物（Ｉ）は、ヨウ化物ＩＭ−５を使用して、それぞれの中間体ＩＭ−１〜ＩＭ−４を、対応するボロン酸誘導体および任意選択により適切なカルボニル誘導体または（還元的）アルキル化のためのアルキル化剤と組み合わせて用いて調製することができる。
【０１５５】
【表３】
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0005850952.tif 000057
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0005850952.tif 000064
【０１５６】
以下の例は、本発明をこれらの例に限定することなく本発明の化合物の生物学的活性を記載するものである。
【０１５７】
一般式（Ｉ）の化合物は、治療分野における多くの可能な用途を特徴とする。特定のシグナル酵素の阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖に対する阻害効果だけでなく、例えば内皮細胞などの他の細胞の増殖に対する阻害効果が関与する用途が、特に言及されるべきである。
【０１５８】
キナーゼ試験Ｂ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）
希釈系列で、１０μＬ／ウェルの試験物質溶液をマルチウェルプレートに入れる。希釈系列は、一般に２μＭ〜０．１１９ｎＭまたは０．０１７ｎＭの範囲の濃度が包含されるように選択される。必要に応じて、初期濃度２μＭを、５０μＭ、１０μＭ、０．４μＭまたは０．２８５７μＭに変更し、それに応じてさらなる希釈を行う。ＤＭＳＯの最終濃度は５％である。１０μＬ／ウェルのＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ溶液（例えば、Ｕｐｓｔａｔｅ製のＢ−Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）キナーゼ０．５ｎｇを含有する）を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２８６ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１０％グリセロール、１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン、１ｍＭのジチオトレイトールにピペットで入れ、混合物を室温で振とうしながら１時間インキュベートする。キナーゼ反応を、２０μＬ／ウェルのＡＴＰ溶液［最終濃度：２５０μＭのＡＴＰ、３０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、０．０２％Ｂｒｉｊ、０．２ｍＭのオルトバナジウム酸ナトリウム、１０ｍＭの酢酸マグネシウム、０．１ｍＭのＥＧＴＡ、ホスファターゼカクテル（Ｓｉｇｍａ、＃Ｐ２８５０、製造者の推奨による希釈度）］および１０μＬ／ウェルのＭＥＫ１溶液［５０ｎｇのビオチン化ＭＥＫ１（精製ＭＥＫ１から、標準の手順に従って、例えばＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｐｈｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチン試薬、Ｐｉｅｒｃｅ、＃２１３３５を用いて調製）を含有する］を添加することによって開始させ、室温で常に振とうしながら６０分間行う。１２μＬ／ウェルの１００ｍＭのＥＤＴＡ溶液を添加することによって反応を停止させ、さらに５分間インキュベートし続ける。５５μＬ／ウェルの反応溶液を、ストレプトアビジンで被覆したプレート（例えば、Ｓｔｒｅｐｔａｗｅｌｌ  ＨｉｇｈＢｏｎｄ、Ｒｏｃｈｅ、＃１１９８９６８５００１）に移し、ビオチン化ＭＥＫ１をプレートに結合させるために、室温で１時間、穏やかに振とうする。液体を排除した後、プレートを、２００μＬ／ウェルの１×ＰＢＳで５回洗浄し、一次抗体と、ユーロピウム標識二次抗体［抗ホスホ−ＭＥＫ（Ｓｅｒ２１７／２２１）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１２１およびＥｕ−Ｎ１標識ヤギ−抗ウサギ抗体、パーキンエルマー、＃ＡＤ０１０５］の１００μＬ／ウェル溶液を添加し、一次抗体を１：２０００に希釈し、二次抗体をＤｅｌｆｉａアッセイバッファー（パーキンエルマー、＃１２４４−１１１）で０．４〜０．５μｇ／ｍＬに希釈する。室温で１時間振とうした後、溶液を注ぎ出し、２００μＬ／ウェルのＤｅｌｆｉａ洗浄バッファー（パーキンエルマー、＃４０１０−００１０／＃１２４４−１１４）で５回洗浄する。２００μＬ／ウェルの増強試薬（パーキンエルマー、＃４００１−００１０／＃１２４４−１０５）を添加した後、混合物を室温で１０分間振とうし、次にＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒで、プログラム「Ｄｅｌｆｉａ時間分解蛍光法（ユーロピウム）」を使用して測定する。これらの投与量−活性曲線から、ソフトウェアプログラム（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｚｍ）を使用してＩＣ５０値を得る。
【０１５９】
【表４】
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【０１６０】
培養ヒト黒色腫細胞（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、変異したＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ）の増殖阻害の測定
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）製］を、１０％ウシ胎児（foetal calf）血清、２％重炭酸ナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えばＣａｍｂｒｅｘ製、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭのグルタミンを補充したＭＥＭ培地で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を、９６ウェルの平底皿に、補充したＭＥＭ培地（先を参照）中、１ウェル当たり細胞２５００個の密度で入れ、インキュベーターで終夜インキュベートする（３７℃および５％ＣＯ２で）。活性物質を、５０μＭ〜３．２ｎＭの濃度範囲が包含されるように、異なる濃度で細胞に添加する。必要に応じて、初期濃度５０μＭを１０μＭまたは２μＭに変更し、それに応じてさらなる希釈を実施する（最大０．６ｎＭまたは０．１２ｎＭ）。さらに７２時間インキュベートした後、アラマーブルー試薬（Ｓｅｒｏｔｅｃ  Ｌｔｄ．、＃ＢＵＦ０１２Ｂ）２０μＬを各ウェルに添加し、細胞をさらに３〜６時間インキュベートする。アラマーブルー試薬の色の変化を、蛍光分光光度計（例えばＧｅｍｉｎｉ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）で決定する。ＥＣ５０値を、ソフトウェアプログラム（グラフパッドプリズム）を使用して算出する。
【０１６１】
先のアッセイを使用して決定した例の化合物のＥＣ５０値を、表４に示す。
【０１６２】
【表５】
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【０１６３】
培養ヒト黒色腫細胞（Ａ３７５、変異したＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ）の増殖阻害の測定
培養ヒト腫瘍細胞の増殖を測定するために、黒色腫細胞株Ａ３７５細胞［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）製］を、１０％ウシ胎児血清および２％重炭酸ナトリウムを補充したＤＭＥＭ培地で培養する。試験物質を、Ａ３７５細胞で、１ウェル当たり細胞５０００個で播種すること以外、ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞について記載した手順（先を参照）に従って試験する。
例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−４７のほとんどは、Ａ３７５細胞アッセイにおいて非常に良好な活性を示し、すなわち５００ｎＭ未満、一般に１００ｎＭ未満のＥＣ５０値を示す。
【０１６４】
活性物質は、Ｂ−ＲＡＦ変異をもたない細胞株に対しては、著しく低い抗増殖活性を有することを特徴とする。したがって例えば、例の化合物Ｉ−１〜Ｉ−４７は、Ｂ−Ｒａｆ  Ｖ６００Ｅ変異のない黒色腫細胞（例えばＡ３７５）に対して、一般にＢ−ＲＡＦ変異の黒色腫細胞（例えばＡ３７５）に対するＥＣ５０値よりも少なくとも１００倍高いＥＣ５０値を有する。
【０１６５】
ホスホ−ＥＲＫの低下のＥＣ５０値およびＢ−ＲＡＦ変異細胞株における抗増殖活性のＥＣ５０値は、活性物質の細胞選択性と十分に相関する。
【０１６６】
培養ヒト黒色腫細胞（ＳＫ−ＭＥＬ−２８、変異したＢ−ＲＡＦＶ６００Ｅ）におけるホスホ−ＥＲＫシグナル低下の測定
培養ヒト腫瘍細胞のホスホ−ＥＲＫシグナルの低下を測定するために、黒色腫細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞［Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）製］を、１０％ウシ胎児血清、２％重炭酸ナトリウム、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１％非必須アミノ酸（例えば、Ｃａｍｂｒｅｘから得られる、＃ＢＥ１３−１１４Ｅ）および２ｍＭのグルタミンを補充したＭＥＭ培地で培養する。ＳＫ−ＭＥＬ−２８細胞を、９６ウェルの平底皿に、補充したＭＥＭ培地（先を参照）中、１ウェル当たり細胞７５００個の密度で入れ、インキュベーターで終夜インキュベートする（３７℃および５％ＣＯ２で）。活性物質を、１０μＭ〜２．４ｎＭの濃度範囲が包含されるように、異なる濃度で細胞に添加する。必要に応じて、初期濃度１０μＭを５０μＭまたは２．５μＭに変更し、それに応じてさらなる希釈を実施する（最大１２．２ｎＭまたは０．６ｎＭ）。さらに２時間インキュベートした後、細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し、ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ−１００で透過処理する。非特異的抗体結合を、ＴＢＳ−Ｔに溶解した５％脱脂粉乳とインキュベートすることによって減少させる。リン酸化ＥＲＫを、マウスモノクローナル抗二リン酸化ＥＲＫ１／２抗体（Ｓｉｇｍａ製、＃Ｍ８１５９）で検出する。ＰＢＳ中０．１％Ｔｗｅｅｎ  ２０を使用する洗浄ステップの後、結合した一次抗体を、二次抗体（ＤＡＫＯ製のペルオキシダーゼ結合ポリクローナルウサギ抗マウスＩｇＧ、＃Ｐ０１６１）によって検出する。さらなる洗浄ステップの後、基質（Ｂｅｎｄｅｒ  ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ製のＴＭＢペルオキシダーゼ基質溶液、＃ＢＭＳ４０６）を添加する。数分後に、１Ｍリン酸で呈色反応を停止させる。染色を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製のＳｐｅｃｔｒａ  Ｍａｘ  Ｐｌｕｓリーダーにより４５０ｎｍで測定する。ＥＣ５０値を、ソフトウェアプログラム（グラフパッドプリズム）を使用して算出する。
【０１６７】
先のアッセイを使用して決定される例の化合物のホスホ−ＥＲＫ低下のＥＣ５０値は、一般に１００ｎＭ未満である。
【０１６８】
本発明の物質は、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤である。ＤＮＡ染色と、その後のＦＡＣＳまたはＣｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙ  Ｓｃａｎ分析によって実証され得る通り、本発明の化合物を用いて達成される増殖阻害は、とりわけＤＮＡ合成期への進行を予防することによって得られる。治療した細胞は、細胞周期のＧ１期にとどまる。
したがって、本発明の化合物を、他の腫瘍細胞でも試験する。例えばこれらの化合物は、結腸癌株、例えばＣｏｌｏ２０５、ＨＴ２９に対して有効であり、これらおよび他の徴候において使用することができる。このことは、異なる種類の腫瘍の治療に対する、本発明の化合物の有用性を実証している。
【０１６９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、それらの混合物およびすべての前述の形態の塩は、それらの生物学的特性に基づくと、過度のまたは異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに適している。
かかる疾患には、例えばウィルス感染症（例えばＨＩＶおよびカポジ肉腫）；炎症性および自己免疫性の疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒）；細菌、真菌および／または寄生虫の感染症；白血病、リンパ腫および固形腫瘍（例えば癌腫および肉腫）、皮膚疾患（例えば乾癬）；細胞（例えば線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞または上皮細胞）数の増大を特徴とする過形成に基づく疾患（例えば子宮内膜増殖症）；骨疾患および心血管疾患（例えば再狭窄および肥大）が含まれる。本化合物はまた、放射線、ＵＶ治療および／または細胞増殖抑制治療によって引き起こされるＤＮＡ損傷から、増殖性細胞（例えば毛髪、腸管、血液および前駆細胞）を保護するのに適している。
【０１７０】
例えば、それに限定されるものではないが、以下のがんは本発明の化合物によって治療することができる。脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、星状細胞腫、例えば毛様細胞星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性（gemistocytary）星状細胞腫、退形成星状細胞腫および膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチン産生腫瘍、ＨＧＨ（ヒト成長ホルモン）産生腫瘍およびＡＣＴＨ産生腫瘍（副腎皮質刺激ホルモン）、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫（meningeomas）および乏突起神経膠腫；神経腫瘍（新生物）、例えば自律神経系の腫瘍、例えば神経芽腫、交感神経腫（sympathicum）、神経節神経腫、傍神経節腫（褐色細胞腫、クロム親和細胞腫）および頸動脈小体腫瘍、末梢神経系の腫瘍、例えば断端神経腫、神経線維腫、神経鞘腫（神経線維鞘腫、シュワン細胞腫）および悪性シュワン細胞腫、ならびに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄の腫瘍；腸管がん、例えば直腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、肛門癌、大腸癌、小腸および十二指腸の腫瘍；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌；膵臓がんまたは膵臓の癌腫；膀胱がんまたは膀胱の癌腫；肺がん（気管支の癌腫）、例えば小細胞気管支癌（燕麦細胞癌）および非小細胞気管支癌（ＮＳＣＬＣ）、例えば扁平上皮癌、腺癌および大細胞型の気管支癌；乳がん、例えば乳癌、例えば浸潤性腺管癌、膠様癌、小葉の浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞（adenocystic）癌および乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えばバーキットリンパ腫、低悪性度の非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）および菌状息肉腫（mucosis fungoides）；子宮がんまたは子宮内膜癌または子宮体癌；ＣＵＰ症候群（原発不明がん）；卵巣がんまたは卵巣癌腫、例えば粘液性の、子宮内膜の、または漿液性のがん；胆嚢がん；胆管がん、例えばクラッキン腫瘍；精巣がん、例えば精巣上皮腫および非精巣上皮腫；リンパ腫（リンパ肉腫）、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫（多発性骨髄腫）、免疫芽細胞腫（immunoblastoma）、バーキットリンパ腫、Ｔゾーン菌状息肉症、大細胞型の退形成リンパ芽球腫およびリンパ芽球腫；喉頭がん、例えば声帯の腫瘍、声門上部、声門および声門下部の喉頭腫瘍；骨がん、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、線維性骨異形成症、若年性骨嚢胞および動脈瘤性骨嚢胞；頭部および頸部の腫瘍、例えば唇、舌、口腔底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、喉、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍；肝臓がん、例えば肝細胞の癌腫または肝細胞癌（ＨＣＣ）；白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；胃がんまたは胃の癌腫、例えば乳頭、管状および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌；黒色腫、例えば表在拡大型の結節性悪性黒子および末端黒子型黒色腫；腎臓がん、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラ���ィッツ腫瘍；食道がんまたは食道の癌腫；陰茎がん；前立腺がん；咽喉がんまたは咽頭の癌腫、例えば鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌；網膜芽細胞腫、腟がんまたは膣の癌腫；扁平上皮癌、腺癌、上皮内癌、悪性黒色腫および肉腫；甲状腺癌、例えば乳頭、濾胞および甲状腺髄様癌、ならびに退形成癌；棘細胞腫、類表皮（epidormoid）癌および皮膚の扁平上皮癌；胸腺腫、尿道がんおよび外陰がん。
【０１７１】
新しい化合物は、前述の疾患の予防、短期または長期治療のために、任意選択により放射線療法、または例えば細胞増殖抑制性もしくは細胞傷害性物質、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは抗体などの他の「最先端」化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１７２】
一般式（Ｉ）の化合物は、それら自体で使用することができ、または本発明の他の活性物質と組み合わせて、任意選択により他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することもできる。
【０１７３】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる化学療法剤には、それに限定されるものではないが、ホルモン、ホルモン類似体および抗ホルモン薬（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン）、ＬＨＲＨ作動薬および拮抗薬（例えば酢酸ゴセレリン、ロイプロリド（luprolide））、増殖因子（例えば「血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）」、「線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）」、「血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）」、「上皮増殖因子（ＥＧＦ）」、「インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）」、「ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ、例えばＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４）」および「肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）」などの増殖因子）の阻害剤が含まれ、阻害剤は、例えば「増殖因子」抗体、「増殖因子受容体」抗体およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばセツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ；代謝拮抗剤（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン）；白金誘導体（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えばエストラムスチン、メクロレタミン（meclorethamine）、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソ尿素、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパ）；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチン；ならびにタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル）；チューブリン（tubuline）阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポフォス（etopophos）、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えばＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えばＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤）、タンパク質間相互作用阻害剤（例えばＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ）、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイ��ン類似体（例えばエベロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス）ならびに様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチム（filgrastin）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマーである。
【０１７４】
他の可能な組合せパートナーは、２−クロロデオキシアデノシン（chlorodesoxyadenosine）、２−フルオロデオキシシチジン（fluorodesoxycytidine）、２−メトキシエストラジオール（methoxyoestradiol）、２Ｃ４、３−アレチン、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナフィド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース（aranose）、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（ピマセルチブ（primasertib））、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシツマブ、ＢＥＺ−２３５、二クエン酸ビリコダル、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（bleocin）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、ｔｏｍｔｏｖｏｋ）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ（vargatef））、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＩＩＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン（carboxyphthalatoplatin）、ＣＣＩ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ceflatonin）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンジタイド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン（deoxorubicin）、デオキシルビシン（deoxyrubicin）、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デスオキシエポチロン（desoxyepothilone）Ｂ、デキサメタゾン、デクスラゾキサン（dexrazoxanet）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキセート、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エプラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−ＯＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール（ethynyloestradiol）、エキサテカン、メシル酸エキサテカン、エキセメスタン、エキシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、フォルメスタン、フォテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィチニブ（gefinitib）、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−ＩＯＯ、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ（pictrelisib））、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン（herceptine）、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキセート（idatrexate）、イデネストロール（idenestrol）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール（immunol）、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファルニブ（ionafarnib）、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イクサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリド（kahalid）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、ロイプロリド、ロイポレリン（leuporelin）、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメテレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン（mechloroethamine）、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミ��ブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ（dalotuzumab））、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン（norelin）、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ormiplatin）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ（linsitinib））、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール（oxantrazole）、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン（patupilone）、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス（pentrix）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノクソディオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド（plevitrexed）、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド（quinamed）、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レブリミド（revimid）、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート（rinfabate）、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ（robatumumab）、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン（rubidazone）、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン（sabarubicin）、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキダル（tariquitar）、タシスラム（tasisulam）、タキソテール、タクサオプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾロミド（temozolamide）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン（tezacitabine）、サリドマイド、テラルクス（theralux）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン（thymectacin）、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、トクラデシン、トミュデックス、トレモフィン（toremofin）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチノイン（transretinic）酸、トラスツズマブ（traszutumab）、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイケルブ／タイバーブ、ウロシジン（urocidin）、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン（virulizin）、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス（登録商標）、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤＩ８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロネートおよびゾスキダルである。
【０１７５】
適切な調製物には、例えば、錠剤、カプセル、坐剤、溶液、特に注射用溶液（ｓ．ｃ．、ｉ．ｖ．、ｉ．ｍ．）および注入用溶液、エリキシル剤、乳剤または分散性散剤が含まれる。薬学的に活性な化合物（複数可）の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち以下に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。特定される用量は、必要に応じて１日数回投与することができる。
適切な錠剤は、例えば、活性物質（複数可）を、公知の賦形剤、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはラクトース、崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンもしくはアルギン酸、結合剤、例えばデンプンもしくはゼラチン、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルク、および／または放出遅延剤、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースもしくはポリ酢酸ビニルと混合することによって得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含むこともできる。
被覆錠剤は、それに応じて、錠剤と同様にして生成されたコアを、錠剤を被覆するのに通常使用される物質、例えばコリドン（collidone）またはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタンまたは糖類で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成し、または不適合性を予防するために、コアは、いくつかの層からなることもできる。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能な場合には錠剤に関して先に列挙した賦形剤を使用して、いくつかの層からなることができる。
【０１７６】
本発明の活性物質またはその組合せを含有するシロップまたはエリキシル剤は、甘味料、例えばサッカリン（saccharine）、シクラミン酸、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば香味料、例えばバニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含有することができる。また、懸濁補助剤または増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物、または保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
注射および注入用の溶液は、通常の方式で、例えば等張剤、保存剤、例えばｐ−ヒドロキシベンゾエート、または安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して、任意選択により乳化剤および／または分散剤を使用して調製され、希釈剤として水が使用される場合には、任意選択により例えば有機溶媒を溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、注射用バイアルもしくはアンプル、または注入用ボトルに移される。
１つもしくは複数の活性物質または活性物質の組合せを含有するカプセルは、例えば、活性物質を、不活性な担体、例えばラクトースまたはソルビトールと混合し、それをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。
【０１７７】
適切な坐剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することによって作製され得る。
【０１７８】
使用できる賦形剤には、例えば、水、薬学的に許容される有機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えば落花生油またはゴマ油）、単官能性または多官能性アルコール（例えばエタノールまたはグリセロール）、担体、例えば天然鉱物粉末（例えばカオリン、粘土、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散性ケイ酸およびケイ酸塩）、糖類（例えば甘蔗糖、ラクトースおよびグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン）、ならびに滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）が含まれる。
【０１７９】
調製物は、通常の方法によって、好ましくは経口または経皮経路によって、最も好ましくは経口経路によって投与される。経口投与では、錠剤は、当然のことながら前述の担体とは別に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムなどの添加剤と一緒に、デンプン、好ましくはバレイショデンプン、ゼラチンなどの様々な添加剤を含有することができる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑沢剤も、打錠過程で同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて様々な調味料または着色剤と組み合わせることができる。
非経口使用では、活性物質と適切な液体担体の溶液を使用することができる。
静脈内使用のための投与量は、１時間当たり１〜１０００ｍｇ、好ましくは１時間当たり５ｍｇおよび５００ｍｇの間である。
【０１８０】
しかし時として、体重、投与経路、薬物に対する個々の応答、その製剤の性質、および薬物が投与される時間または間隔に応じて、特定の量から逸脱することが必要になる場合がある。したがって、ある場合には、前述の最小用量未満の使用で十分な場合があり、他の場合には、上限を超えなければならないこともある。多量を投与する場合には、その日の内でいくつかの少用量に分割することが妥当なことがある。
【０１８１】
以下の製剤の例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示するものである。
医薬製剤の例
Ａ）錠剤  錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質  １００ｍｇ
ラクトース  １４０ｍｇ
トウモロコシデンプン  ２４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン  １５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
５００ｍｇ
微粉化活性物質、ラクトースおよびいくらかのトウモロコシデンプンを、一緒に混合する。混合物をふるいにかけ、次にポリビニルピロリドン水溶液で湿潤させ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。その顆粒、残りのトウモロコシデンプンおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、一緒に混合する。混合物を圧縮して、適切な形状およびサイズの錠剤を生成する。
【０１８２】
Ｂ）錠剤  錠剤１個当たり
式（Ｉ）の活性物質  ８０ｍｇ
ラクトース  ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン  １９０ｍｇ
微結晶性セルロース  ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン  １５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン  ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ２ｍｇ
４００ｍｇ
微粉化活性物質、いくらかのトウモロコシデンプン、ラクトース、微結晶性セルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、混合物をふるいにかけ、残りのトウモロコシデンプンおよび水で処理して顆粒を形成し、それを乾燥させ、ふるいにかける。ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、この混合物を圧縮して、適切なサイズの錠剤を形成する。
【０１８３】
Ｃ）アンプル溶液
式（Ｉ）の活性物質  ５０ｍｇ
塩化ナトリウム  ５０ｍｇ
注射用の水  ５ｍＬ
【０１８４】
活性物質を、それ自体のｐＨまたは任意選択によりｐＨ５．５〜６．５で水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除去し、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次にこれを滅菌し、溶融によって封止する。アンプルは、５ｍｇ、２５ｍｇおよび５０ｍｇの活性物質を含有する。