(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
0005980318.tif 000010
［ここで、
Ｒ１は、式（ａ）又は（ｂ）
【化２】
0005980318.tif 000011
［式中、
Ｒ２は、Ｃ1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ3-5−シクロアルコキシ、Ｃ3-5−シクロアルコキシメトキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-4−アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を、任意に酸素原子若しくは硫黄原子によって中断された形で形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5−アルキレン基を形成し、
Ｒ９は、水素又はＣ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０は、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ｃ1-6−アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１は、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２は、ヒドロキシル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2−アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2−アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−ＣＮであり、
又は、Ｒ１２は、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６は、互いに無関係に、水素又はＣ1-4−アルキルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであり、
Ｒ１８は、−ＣＨ2−Ｃ3-6−シクロアルキルであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシ又はＣ1-4−フルオロアルキルであり、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2−アルキレンジオキシ基を形成する］の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項２】
Ｒ１が、前記式（ａ）又は（ｂ）
［前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-4−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2−アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-2−アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5−アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2−アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2−アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−ＣＮであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-4−アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-6−シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシ又はＣ1-4−フルオロアルキルであり、
Ｒ２０が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4−アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4−アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2−アルキレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項３】
Ｒ１が、前記式（ａ）又は（ｂ）
［前記式中、
Ｒ２は、Ｃ1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-2−アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-2−アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5−アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2−アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2−アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、ハロゲン、Ｃ1-4−アルコキシ又はＣ1-4−アルキルであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-3−アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-5−シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、ハロゲン又はＣ1-4−アルコキシであり、
Ｒ２０が、ハロゲン又はＣ1-4−アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2−アルキレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項４】
Ｒ１が、前記式（ａ）又は（ｂ）
［前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5−アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7−シクロアルキル、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ5-7−シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2−アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2−アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-2−アルコキシ、Ｃ1-4−アルキル、Ｃ1-2−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、フッ素、塩素、臭素又はＣ1-2−アルコキシであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-3−アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-4−シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、Ｃ1-2−アルコキシであり、
Ｒ２０が、フッ素、塩素又は臭素であり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、前記式（ａ）又は（ｂ）
［前記式中、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ4−アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2−アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員の炭化水素環を形成し、
ｍが、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、シクロヘキシル、Ｃ1-4−アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、シクロヘキシル、−Ｎ−（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、フッ素、塩素、Ｃ1-2−アルコキシ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、フッ素、塩素又はメトキシであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はイソプロピルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ３−シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、メトキシであり、
Ｒ２０が、フッ素であり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項６】
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ���−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−���−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル���−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−プロパン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ,５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピ��ミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジ��−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４��［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベン
ゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド又は４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド；Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オ
キソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、ベンジル（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート、（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸、ベンジル（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（プロパン−２−イルアミノ）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（プロパン−２−イルアミノ）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−５
Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジエチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド及び４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミドから成る群から選択される、請求項５記載の式（１）の化合物。
【請求項７】
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド又はその塩である、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項８】
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド又はその塩である、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項９】
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド又はその塩である、請求項１記載の式（１）の化合物。
【請求項１０】
疾患の治療又は予防における使用のための、請求項１から６までのいずれか１項記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩。
【請求項１１】
疾患の治療又は予防における使用のための、請求項７から９までのいずれか１項記載の式（１）の化合物又は該化合物の塩。
【請求項１２】
請求項１から６までのいずれか１項記載の式（１）の少なくとも１種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩を、薬学的に許容される少なくとも１種の助剤と一緒に有する薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項７から９までのいずれか１項記載の式（１）の化合物又は該化合物の塩を、薬学的に許容される少なくとも１種の助剤と一緒に有する薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１から９までのいずれか１項記載の式（１）の少なくとも１種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも１種の治療薬、
並びに薬学的に許容される少なくとも１種の助剤を有し、
式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、混合物で１つの投薬単位中に存在する組合せ物。
【請求項１５】
請求項１から９までのいずれか１項記載の式（１）の少なくとも１種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも１種の治療薬、並びに
薬学的に許容される少なくとも１種の助剤を有し、
式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、混合されることなく、１つの投薬単位中に存在する組合せ物。
【請求項１６】
請求項１から９までのいずれか１項記載の式（１）の少なくとも１種の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩、
コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作動薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタシクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断薬、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、肺サーファクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性化剤／刺激物質、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリスグリコシドから成る群から選択される少なくとも１種の治療薬、
並びに薬学的に許容される少なくとも１種の助剤を有し、
式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩と治療薬とが、別々の配合物として提供される組合せ物。
【請求項１７】
急性若しくは慢性の呼吸器疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の製造における、請求項１から６までのいずれか１項記載の式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩の使用。
【請求項１８】
急性若しくは慢性の呼吸器疾患の治療又は予防のための薬学的組成物の製造における、請求項７から９までのいずれか１項記載の式（１）の化合物又は該化合物の塩の使用。
【請求項１９】
前記急性若しくは慢性の呼吸器疾患が、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に伴うＣＯＰＤから成る群から選択される、請求項１７又は１８記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の利用分野
本発明は、新規のフタラジノン−ピロロピリミジンカルボキサミド誘導体に関し、該誘導体は、医薬品組成物の製造のために医薬品産業において使用される。
【０００２】
公知の背景技術
国際特許出願ＷＯ０２／０６４５８４、ＷＯ０２／０８５９０６、ＷＯ０４／０１７９７４、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０５／０７５４５６及びＷＯ０５／０７５４５７には、ピペリジニル置換基を有するフタラジノン誘導体又はピリダジノン誘導体が、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬として記載されている。国際特許出願ＷＯ２００９１０６５３１及びＷＯ２０１１０２３６９３は、５型ホスホジエステラーゼの阻害薬を表すピロロピリミジンカルボキサミド化合物を記載している。
【０００３】
発明の説明
この度、下記でより詳細に説明している該ピペリジニルピリダジノン−ピロロピリミジンカルボキサミド誘導体化合物が、意外かつ特に有利な特性を有していることがわかった。
【０００４】
本発明は、  式（１）
【化１】
0005980318.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、式（ａ）又は（ｂ）
【化２】
0005980318.tif 000003
ここで、
Ｒ２は、Ｃ1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ3-5シクロアルコキシ、Ｃ3-5シクロアルコキシメトキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-4アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を、任意に酸素原子若しくは硫黄原子によって中断された形で形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７は、水素であり、
Ｒ８は、Ｃ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成し、
Ｒ９は、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０は、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ1-6アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１は、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２は、ヒドロキシル、Ｃ5-7シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３は、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４は、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4−フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−ＣＮであり、
又は、Ｒ１２は、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２は、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６は、互いに無関係に、水素又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ１７は、水素又はメチルであり、
Ｒ１８は、−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキルであり、
Ｒ１９は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシ又はＣ1-4−フルオロアルキルであり、
Ｒ２０は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成する］の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【０００５】
Ｃ1-6アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例は、ｎ−ヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３−メチルブタ−２−イル、２−メチルブタ−２−イル、２，２−ジメチルプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
【０００６】
Ｃ1-4アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例は、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
【０００７】
Ｃ1-3アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基である。例は、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルである。
【０００８】
Ｃ1-2アルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基である。例は、エチル及びメチルである。
【０００９】
Ｃ1-4アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む基である。この文脈において挙げることができる１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基は、例えば、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシである。
【００１０】
Ｃ1-2アルコキシは、酸素原子の他に、１〜２個の炭素原子を有する直鎖のアルキル基を含む基である。例は、エトキシ及びメトキシである。
【００１１】
Ｃ1-2−アルキレンジオキシは、例えば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−］基及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−］基を表す。
【００１２】
完全に若しくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1-4アルコキシは、酸素原子の他に、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む基であり、その際、該アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられている。トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ペルフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロ−２−フルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロ−２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロ−２−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、１−フルオロ−２，２−ジフルオロエトキシ基、１−フルオロ−２−フルオロエトキシ基、１−フルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ基、ｎ−ペルフルオロプロポキシ基、及びｎ−ペルフルオロブトキシ基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されず、上記基の中で１，１−ジフルオロ−２，２−ジフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びフルオロメトキシ基が好ましい。最も好ましいのは、ジフルオロメトキシ基である。この文脈における"大部分"とは、Ｃ1-4アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子によって置き換えられていることを意味する。
【００１３】
完全に若しくは大部分がフッ素によって置換されているＣ1-2アルコキシは、酸素原子の他に、１〜２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を含む基であり、その際、該アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられている。ペルフルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロ−２，２−ジフルオロエトキシ基、１，２，２−テトラフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジフルオロメトキシ基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されず、上記基の中でジフルオロメトキシ基が好ましい。この文脈における"大部分"とは、Ｃ1-2アルコキシ基の水素原子の半分より多くがフッ素原子によって置き換えられていることを意味する。
【００１４】
Ｃ1-4フルオロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、その際、該Ｃ1-4アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられている。トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２−フルオロエチル基、ｎ−ペルフルオロプロピル基及びｎ−ペルフルオロブチル基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されない。好ましくは、Ｃ1-4フルオロアルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、その際、該Ｃ1-4アルキル基の１〜３個の水素原子がフッ素によって置き換えられている。トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基及び２−フルオロエチル基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されない。
【００１５】
Ｃ1-2フルオロアルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、その際、該Ｃ1-2アルキル基の１個以上の水素原子がフッ素によって置き換えられている。トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基及び２−フルオロエチル基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されない。好ましくは、Ｃ1-2フルオロアルキルは、１〜２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基であり、その際、該Ｃ1-2アルキル基の１〜３個の水素原子がフッ素によって置き換えられている。トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、ペルフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１−ジフルオロ−２−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２，２−ジフルオロエチル基、１−フルオロ−２−フルオロエチル基、１−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基及び２−フルオロエチル基が例に含まれるが、しかしこれらに限定されない。
【００１６】
Ｃ3-5シクロアルコキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ又はシクロペンチルオキシを表す。
Ｃ3-5シクロアルキルメトキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ又はシクロペンチルメトキシを表す。
【００１７】
Ｃ5-7シクロアルキルは、５〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、好ましくはシクロヘキシルを表す。
【００１８】
Ｃ3-6シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す。Ｃ3-5シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル又はシクロペンチルを表しており、その際、Ｃ3-4シクロアルキルは、より好ましくは、シクロプロピル及びシクロブチルを表している。最も好ましいシクロアルキルはシクロプロピルである。
【００１９】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表し、フッ素、塩素又は臭素が好ましく、かつフッ素及び塩素がより好ましい。
【００２０】
−（ＣＨ）m−Ｒ１０の定義に従って、この基は、α−アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、グリシン、アラニン、トレオニン若しくはセリン、又はβ−アミノ酸、例えばβ−アラニン又はβ−フェニルアラニンから誘導されることが可能である。
【００２１】
Ｒ１２が、置換されたフェニル環を表す場合、置換基Ｒ１３は、２位、３位又は４位で該フェニル環に結合され得るものと理解されるべきである。さらに、該フェニル環の置換基Ｒ１３及びＲ１４は、２位及び３位で、２位及び４位で、２位及び５位で、２位及び６位で、３位及び４位で、３位及び５位で、並びに３位及び６位で該フェニル環に結合され得るものと理解されるべきである。好ましくは、置換基Ｒ１３及びＲ１４は、３位及び４位で、３位及び５位で、並びに２位及び４位で該フェニル環に結合され得るものと理解されるべきである。
【００２２】
Ｒ１２がフェニル環を表し、それがＲ１３によって置換されているか、又はＲ１３及びＲ１４によって置換されている場合、例示的な置換されたフェニル環は、挙げることができるのは、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、４−ビフェニル、４−メトキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−カルボキサミド−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル又は３，４−ジメトキシ−フェニルである。
【００２３】
さらに、Ｒ１９及びＲ２０は、４位及び５位で、並びに５位及び６位で該フェニル環に結合され得るものと理解され、好ましくは、Ｒ１９及びＲ２０は、４位及び５位で該フェニル環に結合され得るものと理解されるべきである。Ｒ１９及びＲ２０がＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成する場合には、この基は、４，５位又は５，６位で、好ましくは５，６位で該フェニル環に結合され得る。該フェニル環は常に−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキル基を有し、該基の中で−Ｏ−ＣＨ2−シクロプロピル基が最も好ましい基である。
【００２４】
Ｒ１９及びＲ２０によって置換された例示的なフェニル環は、列挙することができるのは、２−（シクロプロピル−メトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシフェニル又は５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］である。
【００２５】
式（１）の化合物及びその立体異性体の塩には、全ての無機酸及び有機酸の付加塩並びに塩基との塩、とりわけ全ての薬学的に許容される無機及び有機酸の付加塩並びに塩基との塩、特に調剤において通常用いられる全ての薬学的に許容される無機及び有機酸の付加塩並びに塩基との塩が含まれる。
【００２６】
酸付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩（Ｄ−グルコン酸塩及びＬ−グルコン酸塩を含む）、グルクロン酸塩（Ｄ−グルクロン酸塩及びＬ−グルクロン酸塩）、安息香酸塩、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、酪酸塩、サリチル酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩（Ｌ−リンゴ酸塩及びＤ−リンゴ酸塩を含む）、乳酸塩（Ｌ−乳酸塩及びＤ−乳酸塩を含む）、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩（Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩及びメソ酒石酸塩を含む）、ステアリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）ラウリルスルホン酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトン酸塩、ラクトビオン酸塩（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルコン酸の塩）、ガラクタル酸塩、エンボン酸塩及びアスコルビン酸塩が含まれるが、しかしこれらに限定されない。
【００２７】
塩基との塩の例には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、チタン塩、アンモニウム塩、メグルミン塩及びグアニジニウム塩が含まれるが、しかしこれらに限定されない。
【００２８】
該塩には、非水溶性塩、及び特に水溶性塩が含まれる。
【００２９】
式（１）の化合物、その立体異性体、式（１）の化合物又はその立体異性体の塩は、例えば、結晶形で単離される場合、各種量の溶媒を含んでよい。それゆえ、本発明の範囲内に含まれているのは、式（１）の化合物、その立体異性体、式（１）の化合物及びその異性体の塩の全ての溶媒和物である。水和物が、前述の溶媒和物の好ましい例である。
【００３０】
「又は該化合物の立体異性体」若しくは「又は該化合物の塩の立体異性体」との言い回しの一部としての「立体異性体」とは、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成する場合において、式（１）の化合物が４ａ位及び８ａ位にキラル中心を有することを意味する。Ｒ１が式（ｂ）のフェニル誘導体を表す場合には、置換基Ｒ５及び−ＣＨ2−Ｒ６が同一でなければ、ジヒドロフラン環中に更なる１つのキラル中心が存在する。４ａ位及び８ａ位における水素原子がシス配置である式（１）の化合物が好ましく、より好ましいのは、（カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って）絶対配置が４ａ位においてＳであり、絶対配置が８ａ位においてＲである式（１）の化合物である。
【００３１】
Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成する場合の環系の番号付けは、下記式（１*）に示している。点線で囲った環は、Ｒ７及びＲ８の考えられる閉環を図示する。
【００３２】
【化３】
0005980318.tif 000004
【００３３】
しかしながら、置換基Ｒ５及び−ＣＨ2−Ｒ６が同一であるか、又は一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成している化合物が好ましい。
【００３４】
そのうえ、式（１*）の化合物は、２位に付加的なキラル中心を有し、かつ、Ｒ１０が−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１基を表す場合、更なるキラル中心が存在する。
【００３５】
全ての考えられる立体異性体、すなわち、純粋なジアステレオマー及び純粋なエナンチオマー、並びに比に依存しないその混合物（ラセミ体を含む）が、本発明の範囲内（それぞれ特定の請求項の範囲内）にある。
【００３６】
好ましい１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、上記式（ａ）又は（ｂ）
［上記式中、
Ｒ２は、Ｃ1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-4アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-2アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環を形成し、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ5-7シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−ＣＮであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-4アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-6シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシ又はＣ1-4フルオロアルキルであり、
Ｒ２０が、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、フッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-4アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成する、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００３７】
別の好ましい１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、上記式（ａ）又は（ｂ）
［上記式中、
Ｒ２は、Ｃ1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｃ1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ1-2アルコキシ又はフッ素で大部分若しくは完全に置換されたＣ1-2アルコキシであり、
Ｒ５は、Ｃ1-2アルキルであり、
Ｒ６は、水素又はＣ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成する］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ５〜７シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、ハロゲン、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、
Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-5シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、ハロゲン又はＣ1-4アルコキシであり、
Ｒ２０が、ハロゲン又はＣ1-4アルコキシであり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成する、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００３８】
さらに別の好ましい１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、上記式（ａ）又は（ｂ）
［上記式中、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ5アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員の炭化水素環を形成し、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、Ｃ5-7シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、Ｃ5-7シクロアルキル、−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）2、−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2アルキル）、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2フルオロアルキル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、フッ素、塩素、臭素又はＣ1-2アルコキシであり、
又は、Ｒ１２が、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はＣ1-3アルキルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ3-4シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、Ｃ1-2アルコキシであり、
Ｒ２０が、フッ素、塩素又は臭素であり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００３９】
さらに別の好ましい１つの実施形態において、本発明は、
Ｒ１が、上記式（ａ）又は（ｂ）
［上記式中、
Ｒ２は、メトキシであり、
Ｒ３は、メトキシであり、
Ｒ４は、メトキシであり、
Ｒ５は、メチルであり、
Ｒ６は、水素である］のフェニル誘導体を表し、
Ｒ７が、水素であり、
Ｒ８が、Ｃ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ７及びＲ８は、一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基を形成し、
Ｒ９が、水素又はＣ1-2アルキルであり、
又は、Ｒ８及びＲ９は、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員の炭化水素環を形成し、
ｍが、１又は２であり、
Ｒ１０が、互いに無関係に、水素、シクロヘキシル、Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、ここで、
Ｒ１１が、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、
Ｒ１２が、ヒドロキシル、シクロヘキシル、−Ｎ−（ＣＨ3）2、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3、ベンジル、非置換のフェニル、Ｒ１３によって置換されたフェニル、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルであり、ここで、
Ｒ１３が、フッ素、塩素、Ｃ1-2アルコキシ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジン−１−イルであり、
Ｒ１４が、フッ素、塩素又はメトキシであり、
又は、Ｒ１２は、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル若しくは１−メチル−インドール−３−イルから選択され、
又は、Ｒ１２が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、ここで、
Ｒ１５が、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、ここで、Ｒ１６が、互いに無関係に、水素又はイソプロピルであり、
Ｒ１７が、水素又はメチルであり、
Ｒ１８が、−ＣＨ2−Ｃ３シクロアルキルであり、
Ｒ１９が、メトキシであり、
Ｒ２０が、フッ素であり、
又は、Ｒ１９及びＲ２０は、一緒になってメチレンジオキシ基を形成する、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４０】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、かつＲ１、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４１】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はＣ1-4アルコキシであり、かつＲ３はＣ1-4アルコキシであり、そしてＲ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４２】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はＣ1-4アルコキシであり、かつＲ３はＣ1-4アルコキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９がＣ1-4アルコキシ若しくはハロゲンであり、Ｒ２０がＣ1-4アルコキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になってＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成し、かつＲ１０及びＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。好ましくは、Ｒ２はＣ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシを表し、Ｒ３はＣ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシを表し、Ｒ１６は−ＣＨ2−シクロプロピルを表し、Ｒ１９はＣ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシ、若しくはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素、より好ましくはフッ素を表し、Ｒ２０はＣ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシ、若しくはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素、より好ましくはフッ素を表すか、又はＲ１９及びＲ２０は、好ましくは一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、かつＲ１０及びＲ１７は上で定義した通りである。
【００４３】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２及びＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ5-7シクロアルキル又はＣＨ（ＣＨ3）−Ｒ１１を表し、Ｒ１１は、非置換のフェニル又はヒドロキシルであり、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。Ｒ１０がＣ1-6アルキルである場合、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチルが好ましく、かつＲ１０がＣ5-7シクロアルキルを表す場合、シクロヘキシルが好ましい。
【００４４】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２及びＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、ヒドロキシル、Ｃ5-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、−Ｎ−（Ｃ1-2アルキル）2、好ましくは−Ｎ（ＣＨ3）2又は−ＣＨ2−Ｓ−（Ｃ1-2アルキル）、好ましくは−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3又はベンジルを表し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４５】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２及びＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−１−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、１−メチル−インドール−２−イル又は１−メチル−インドール−３−イルから選択され、又はＲ１２は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、その際、Ｒ１５は、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１６）2、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル又はベンジルオキシであり、その際、Ｒ１６は、互いに無関係に、水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-3アルキル、より好ましくはイソプロピルであり、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４６】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はメトキシであり、かつＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはフッ素であり、Ｒ２０が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはメトキシを表すか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、非置換のフェニルを表し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４７】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２及びＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはフッ素であり、Ｒ２０が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはメトキシを表すか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、Ｒ１３によって置換されたか又はＲ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルを表し、その際、Ｒ１３及びＲ１４並びにＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００４８】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はメトキシであり、かつＲ３はメトキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはフッ素であり、Ｒ２０が、メトキシ若しくはフッ素、好ましくはメトキシを表すか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、Ｒ１３によって置換されたか又はＲ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルを表し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。Ｒ１２が、Ｒ１３によって置換されたフェニルを表す場合、Ｒ１３は、Ｃ1-2アルコキシ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-2フルオロアルキル、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2又は−ＣＮを表し、好ましくは、Ｒ１３は、Ｃ1-2アルコキシ、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＮ、２−オキソアゼチジン−１−イル又は２−オキソピロリジニルを表す。Ｒ１２が、Ｒ１３及びＲ１４によって置換されたフェニルを表す場合、Ｒ１３及びＲ１４は、互いに無関係に、Ｃ1-2アルコキシ、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはメトキシ、フッ素又は塩素を表し、より好ましくは、Ｒ１３及びＲ１４はいずれも、メトキシ、フッ素又は塩素である。
【００４９】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１であり、Ｒ７及びＲ８が一緒になってＣ3〜Ｃ4アルキレン基、好ましくはＣ4アルキレン基を形成し、Ｒ９が水素であり、そしてＲ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ４は、Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはＣ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシであり、Ｒ５は、Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ６は水素であるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環、好ましくはスピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成し、そしてＲ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５０】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８及びＲ９がＣ1-2アルキルであり、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はＣ1-4アルコキシであり、かつＲ３はＣ1-4アルコキシであり、そしてＲ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５１】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８及びＲ９がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２は、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシであり、かつＲ３は、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、非置換のフェニル又はＲ１３によって置換されたフェニルを表し、その際、Ｒ１３は、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素又は臭素、より好ましくはフッ素であり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９が、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシ、若しくはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素、より好ましくはフッ素を表し、Ｒ２０が、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシ、若しくはハロゲン、好ましくはフッ素、塩素若しくは臭素、より好ましくはフッ素を表すか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５２】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８及びＲ９がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２は、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシであり、かつＲ３は、Ｃ1-2アルコキシ、好ましくはメトキシであり、Ｒ１０が−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、Ｃ5-7シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチルであるか、又はＲ１２は−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、その際、Ｒ１５は、−Ｎ（Ｒ１６）2であり、ここで、Ｒ１６は、互いに無関係に、水素又はＣ1-4アルキル、好ましくは水素又はメチルであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５３】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ９がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ４は、Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはＣ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシであり、Ｒ５は、Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ６は水素であるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒になって、かつ、それらが結合している２個の炭素原子を含めて、スピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環、好ましくはスピロ結合した５員若しくは６員の炭化水素環を形成し、そしてＲ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５４】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ９がＣ1-2アルキル、好ましくはメチルであり、そしてＲ１が、式（ｂ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ４は、Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはＣ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシであり、Ｒ５は、Ｃ1-4アルキル、好ましくはＣ1-2アルキル、より好ましくはメチルであり、Ｒ６は水素であり、そしてＲ１０が、水素、Ｃ1-4アルキル、好ましくは水素又はＣ1-2アルキル、より好ましくは水素を表すか、又はＲ１０は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になって、好ましくはフェニル環に５，６位で結合して、メチレンジオキシ基を形成し、かつＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。
【００５５】
更なる好ましい１つの実施形態において、本発明は、ｍが１又は２、好ましくはｍが１であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８及びＲ９が、一緒になって、かつ、それらが結合している炭素原子を含めて、スピロ結合した５員、６員若しくは７員の炭化水素環、好ましくはスピロ結合した５員の炭化水素環を形成し、そしてＲ１が、式（ａ）のフェニル誘導体を表し、その際、Ｒ２はＣ1-4アルコキシであり、かつＲ３はＣ1-4アルコキシであり、Ｒ１８が−ＣＨ2−シクロプロピルであり、Ｒ１９が、Ｃ1-4アルコキシ若しくはハロゲンであり、Ｒ２０が、Ｃ1-4アルコキシ若しくはハロゲンであるか、又はＲ１９及びＲ２０は一緒になってＣ1-2アルキレンジオキシ基を形成し、かつＲ１０及びＲ１７は上で定義した通りである、式（１）の化合物又は該化合物の立体異性体又は該化合物の塩又は該化合物の立体異性体の塩に関する。好ましくは、Ｒ２は、Ｃ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシを表し、Ｒ２は、Ｃ1-2アルコキシ、より好ましくはメトキシを表し、Ｒ１８は−ＣＨ2−シクロプロピルを表し、Ｒ１９及びＲ２０は一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、Ｒ１０は、水素又は−ＣＨ2−Ｒ１２であり、その際、Ｒ１２は、非置換のフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル又はピリジン−４−イル、好ましくは非置換のフェニル又はピリジン−３−イルを表し、かつＲ１７は上で定義した通りである。
【００５６】
本発明に従った化合物は、反応スキーム１〜３に従って作製することができる。
【００５７】
反応スキーム１に示した通り、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が上述の意味を有する式１の化合物は、式（３）のカルボン酸化合物と、式（２）の第一級アミン化合物との、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｔ３Ｐ(R)のようなカップリング剤の使用又はイミダゾリドのような活性化された酸化合物の使用といった、任意の標準的なアミド結合カップリング法を使用したカップリングによって作製することができる。適したアミド結合カップリング法の概説を、例えば、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｖ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１（２００５），１０８２７〜１０８５２及びＡ．Ｅｌ−Ｆａｈａｍ．Ｒ．Ｓ．Ｆｕｎｏｓａｓ，Ｒ．Ｐｒｏｈｅｎｓ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１５（２００９），９４０４〜９４１６及びＪ．Ｇｌａｕｄｅｒ，Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，２４（２００４）３０〜３１に見出すことができる。
【００５８】
0005980318.tif 000005
【００５９】
式（１ｂ）、（１ｃ）及び（１ｅ）の化合物も、更なる反応のための出発材料として用いることができる。化合物（１ｂ）のベンジルエステルは、水素化分解によって切断することができ、これは当業者に公知の標準的な方法に従って、好ましくはＨ2／Ｐｄ−Ｃを使用して、溶媒としてのアルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、周囲温度にて大気水素圧下で実施することができ、式（１ｃ）の相応のカルボン酸誘導体が得られる。式（１ｄ）の化合物は、式（１ｃ）のカルボン酸化合物と、式（７）の第一級若しくは第二級アミン化合物との、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ又はＣＯＭＵのようなカップリング剤の使用といった、任意の標準的なアミド結合カップリング法を使用したカップリングによって作製することができる。式（１ｄ）の化合物の代替的な合成経路をスキーム２に描写しており、これは中間体（２）への置換基２２及びＲ２３の導入を含んでおり、該中間体（２）は（３）と反応することができ、スキーム１に従った式（１ｄ）の最終化合物が得られる。
【００６０】
式（１ｆ）の化合物は、化合物（１ｅ）及び式（８）のアミドの、パラジウム源としてＰｄ（ｄｂａ）2、配位子としてキサントホス、塩基としてＣｓ2ＣＯ3及び溶媒として１，４−ジオキサンを使用した、高温（好ましくは約１４０℃）並びに付加的にマイクロ波照射下でのパラジウム触媒カップリングにより作製することができる。
【００６１】
式（３）の化合物のカルボン酸の作製は、ＷＯ２０１１／０２３６９３及びＷＯ２００９／１０６５３１に記載されており、又はそこに記載の方法と同じに作製することができる。Ｑがイミダゾリルを表す場合には、これらの化合物の作製は当業者に公知である。
【００６２】
反応スキーム２は、式（２）の化合物の合成を明らかにする。第一のステップにおいては、式（４）の化合物を、式（５）の化合物と、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ、ＣＯＭＵ、Ｔ３Ｐ(R)のようなカップリング剤の使用又はイミダゾリドのような活性化された酸化合物の使用といった、任意の標準的なアミド結合カップリング法を使用して反応させる。適したアミド結合カップリング法の概説を、例えば、Ｃ．Ａ．Ｇ．Ｎ．Ｍｏｎｔａｌｂｅｔｔｉ，Ｖ．Ｆａｌｑｕｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６１（２００５），１０８２７〜１０８５２及びＡ．Ｅｌ−Ｆａｈａｍ．Ｒ．Ｓ．Ｆｕｎｏｓａｓ，Ｒ．Ｐｒｏｈｅｎｓ，Ｆ．Ａｌｂｅｒｉｃｉｏ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１５（２００９），９４０４〜９４１６及びＪ．Ｇｌａｕｄｅｒ，Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｍａｇａｚｉｎｅ，２４（２００４）３０〜３１に見出すことができる。式（２）の第一級アミンは、式（６）の相応のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護化合物から、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような適切な溶媒中での塩化水素又はトリフルオロ酢酸といった、該ｔ−ブトキシカルボニルの除去のための標準的な条件を使用して作製することができる。
【００６３】
式（５）の化合物は市販されているか、又は当業者に公知の標準的な方法に従って、市販の前駆体から出発して作製することができる。式（５ｃ）のＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸を、２ステップシーケンスにおいて、式（５ａ）と第一級アミン（１４）との、例えばＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＴＯＴＵ又はＣＯＭＵのようなカップリング剤の使用といった、任意の標準的なアミド結合カップリング法を使用したアミド結合形成反応を始めとして、その後に当業者に公知の標準的な方法に従って、好ましくはＨ2／Ｐｄ−Ｃを使用して、溶媒としてのアルコール、例えばメタノール又はエタノール中で、周囲温度にて大気水素圧下で実施することができる水素化分解によるベンジルエステルの切断を行って合成することができる。
【００６４】
0005980318.tif 000006
【００６５】
中間体（９）の合成は、スキーム３に描写している。塩化アルミニウムの存在における１，２−ジメトキシベンゼン（１０）と化合物（１１）とのフリーデル・クラフツ反応がγ−ケト酸（１２）を生み、これは４−ヒドラジニルピペリジン（１３）と反応することができ、化合物（９）が得られる。
【００６６】
式（４）の化合物の作製は、ＷＯ２００５０７５４５７及びＷＯ２００５０７５４５６に記載されており、又はこれらの化合物は、そこに記載の方法と同じに作製することができる。
【００６７】
式（６）及び式（１）の化合物へのアミドカップリング反応は、Ｃ−Ｒ１０不斉中心でのエピマー化に基づき使用される反応条件下でジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物をもたらす可能性がある。
【００６８】
0005980318.tif 000007
【００６９】
ｎ及びＲ１０の定義に従って、Ｒ１０は、α−アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、グリシン、セリン、アラニン及びトレオニン、又はβ−アミノ酸、例えばβ−アラニン又はβ−フェニルアラニンから誘導されることが可能である。
【００７０】
Ｒ１０の合成のための適した出発材料は、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔ−ブチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン、（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン、（βＲ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−２−イル−Ｌ−アラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−４−イル−Ｌ−アラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−３−イル−Ｌ−アラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−トレオニン、（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸及び（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン酸である。
【００７１】
出発化合物又は中間体化合物に多数の反応中心が存在する場合、１つ以上の反応中心を保護基によって一時的にブロックして、所望の反応中心で特に反応を促進できるようにする必要があるかもしれないことは、当業者に公知である。多数の立証された保護基の使用についての詳細な説明が、例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９，３ｒｄＥｄ．，又はＰ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ２０００に見出される。
【００７２】
本発明に従った化合物は、自体公知の方法で、例えば真空中での溶媒の留去及び適した溶媒から得られた残留物の再結晶又はそれを慣例の精製法の１つ、例えば適した担持材料上でのカラムクロマトグラフィーに供することによって、単離及び精製される。
【００７３】
当業者によって理解されるように、本発明は、ここに記載した特定の実施態様に限定されず、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内の全ての変更態様を含んでいる。
【００７４】
以下の実施例により、本発明を限定することなく、より詳細に説明する。その作製が明示的に記載されていない本発明による更なる化合物も、同様の手法で作製することができる。実施例に挙げている化合物は、本発明の有利な実施態様を表す。
【００７５】
以下の略語を使用する：
ＣＤＩ：１．１'−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール；ＴＯＴＵ：Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＣＯＭＵ：（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール；Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル；ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＭｅＯＨ：メタノール：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＩＰＣＤＩ：Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピルカルボジイミド；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＸＡＮＴＰＨＯＳ：（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）；Ｐｄ（ｄｂａ）2：ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）；ＲＴ：室温；ｈ：時間；ｍｉｎ：分；ｄ：日；ｃａｌｃ．：計算値；（ｖ／ｖ）：（体積／体積）；（ｖ／ｖ／ｖ）：（体積／体積／体積）；（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）：（体積／体積／体積／体積）；ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化；ＭＳ：質量分析法；ＨＲＭＳ：高分解能質量分析法；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー。
【００７６】
特に明記しない限り、化合物の精製は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣによって行う。ＨＰＬＣ精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８（７５×３０ｍｍ）カラム又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ６−フェニル（７５×３０ｍｍ）カラム又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５μｍ  Ｃ１８  Ａｘｉａ（７５×３０ｍｍ）カラム、バイナリーグラジエント（溶媒Ａ：水、溶媒Ｂ：アセトニトリル）、４０ｍｌ／分の流量、バッファーとしてのギ酸又はギ酸及びギ酸アンモニウムから成るバッファー系並びに２４０ｎｍでのＵＶ検出法を用いて実施する。
【００７７】
ここで使用するとき、"ｅ．ｅ．"又は"鏡像体過剰率"は、［（Ｅ１−Ｅ２）／（Ｅ１＋Ｅ２）］×１００％＝ｅ．ｅ．の数式で計算されるように、一方のエナンチオマーであるＥ１が、２つのエナンチオマー（Ｅ１＋Ｅ２）の混合物中で過剰量にあることを百分率で表す。
【００７８】
鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）は、ＨＰＬＣによって、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−ＲＨ（１５０×４．６ｍｍ）カラム［移動相：１００ｍＭ  ＫＰＦ６  ｐＨ＝２／アセトニトリル（７０／３０）］、０．６ｍｌ／分の流量並びに２２０及び３１６ｎｍでのＵＶ検出法を用いて測定した。
【００７９】
全ての質量スペクトルを、ＥＳＩ技術を用いて得ている。例１〜１２５のＨＲＭＳデータを、ＭＨ+として記録する。
【００８０】
最終生成物
化学名は、ソフトウェアＡＣＤ／ＮＡＭＥ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ＤＬＬ：ＮＡＭＩＰＬＩＢ．ｄｌｌ；Ｖｅｒｓｉｏｎ：１１．１．０．２２３７９を使用して生成した。
【００８１】
１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛４−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリジミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１０ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３．５−ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７２ｍｇ；化合物Ｂ１４）及びＣＯＭＵ（１４６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ49Ｎ7Ｏ8Ｆ2］：ｃａｌｃ．：８９０．３６８３  ｆｏｕｎｄ：８９０．３６８１
【００８２】
２．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３９ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ；化合物Ｂ１３）及びＣＯＭＵ（１７７ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ56Ｎ7Ｏ7Ｆ］：ｃａｌｃ．：８８６．４２９８  ｆｏｕｎｄ：８８６．４２９７
【００８３】
３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０６ｍｇ；化合物Ｂ１３）及びＣＯＭＵ（９４ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２５
【００８４】
４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３８ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ；化合物Ｂ１３）及びＣＯＭＵ（１７７ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８２．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８８２．４１７６
【００８５】
５．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４２ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２２４ｍｇ；化合物Ｂ１１）及びＣＯＭＵ（１８０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ53Ｈ62Ｎ7Ｏ7Ｆ］：ｃａｌｃ．：９２８．４７６８  ｆｏｕｎｄ：９２８２．４７６３
【００８６】
６．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１５ｍｇ；化合物Ｂ１１）及びＣＯＭＵ（９５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ52Ｈ59Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９１０．４４９８  ｆｏｕｎｄ：９１０．４４９２
【００８７】
７．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ,８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３８ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）の混合物に、４−［（２Ｒ）−２アミノ−３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル］ベンズアミド（２２０ｍｇ；化合物Ｂ９）及びＣＯＭＵ（１８４ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣ及びその後にフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ52Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８９７．３９３０  ｆｏｕｎｄ：８９７．３９２４
【００８８】
８．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４４ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２１９ｍｇ；化合物Ｂ１０）及びＣＯＭＵ（１８３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ58Ｎ7Ｏ8Ｆ］：ｃａｌｃ．：９１６．４４０４  ｆｏｕｎｄ：９１６．４３９６
【００８９】
９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１３ｍｇ；化合物Ｂ１０）及びＣＯＭＵ（９５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８９８．４１３４  ｆｏｕｎｄ：８９８．４１２３
【００９０】
１０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ、８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４３ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２１９ｍｇ；化合物Ｂ１０）及びＣＯＭＵ（１８３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ57Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９１２．４２９１  ｆｏｕｎｄ：９１２．４２８３
【００９１】
１１．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４４ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）の混合物に、４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル］ベンズアミド（２２０ｍｇ；化合物Ｂ９）及びＣＯＭＵ（１８４ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（４０ｍｇ）を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために１２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ54Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９１１．４０８７  ｆｏｕｎｄ：９１１．４０８２
【００９２】
１２．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリジミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４０ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ；化合物Ｂ８）及びＣＯＭＵ（１７９ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ55Ｈ57Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９４４．４３４１  ｆｏｕｎｄ：９４４．４３６８
【００９３】
１３．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３４ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２２６ｍｇ；化合物Ｂ８）及びＨＢＴＵ（１５８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって、かつシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ54Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９３０．４１８５  ｆｏｕｎｄ：９３０．４１７１
【００９４】
１４．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）の混合物に、４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ；化合物Ｂ３）及びＣＯＭＵ（１７３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８９３．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８９３．３９６３
【００９５】
１５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリジミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２９ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ５）及びＣＯＭＵ（１６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（８０ｍｇ）を、反応を完了させるために添加した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８２．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８８２．４１７５
【００９６】
１６．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３０ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２４ｍｌ）の混合物に、４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル］ベンゾニトリル（２００ｍｇ；化合物Ｂ３）及びＣＯＭＵ（１７３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ50Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８７９．３８２４  ｆｏｕｎｄ：８７９．３８１１
【００９７】
１７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２９ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ４）及びＣＯＭＵ（１６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８２．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８８２．４１７６
【００９８】
１８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２４ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ７）及びＣＯＭＵ（１５９ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ51Ｎ8Ｏ2］：ｃａｌｃ．：９０４．３８４０  ｆｏｕｎｄ：９０４．３８１９
【００９９】
１９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ７）及びＣＯＭＵ（１５９ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ49Ｎ7Ｏ8Ｆ2］：ｃａｌｃ．：８９０．３６８３  ｆｏｕｎｄ：８９０．３６８０
【０１００】
２０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２４ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ４）及びＣＯＭＵ（１６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０１４
【０１０１】
２１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２４ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２００ｍｇ；化合物Ｂ５）及びＣＯＭＵ（１６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２１
【０１０２】
２２．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５５６ｍｇ；化合物Ｂ５９）、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３７１ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＨＡＴＵ（４３４ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で７５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ55Ｎ7Ｏ7］：ｃａｌｃ．：８７２．４１４２  ｆｏｕｎｄ：８７２．４１４７
【０１０３】
２３．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３９０ｍｇ；化合物Ｂ５９）、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ；化合物Ｂ１７）及びＨＡＴＵ（３１９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で７５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／１〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０１０４】
２４．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２７８ｍｇ；化合物Ｂ５９）、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７９ｍｇ；化合物Ｂ１８）及びＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で７５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／１〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ53ＦＮ7Ｏ7］：ｃａｌｃ．：８５８．３９８５  ｆｏｕｎｄ：８５８．３９７９
【０１０５】
２５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２４６ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（２９１ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で０．５時間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（４０３ｍｇ；化合物Ｂ６）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ56Ｎ7Ｏ10］：ｃａｌｃ．：９１４．４０８３  ｆｏｕｎｄ：９１４．４０９５
【０１０６】
２６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５１９ｍｇ；化合物Ｂ５２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３６８ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＣＯＭＵ（４９３ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（２１４ｍｇ）を添加し、１．５時間の撹拌後にＣＯＭＵ（４２８ｇ）の別のバッチを添加し、かつ、その混合物を、反応を完了させるために室温で１２時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して濾過した。有機層を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９４／６（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（４／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53ＦＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０１７
【０１０７】
２７．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．５１ｇ；化合物Ｂ２０）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（９６７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（１．２９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．８６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、第一にフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって、第二にフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜９／１（ｖ／ｖ）］によって、第三に分取ＴＬＣ［厚み２ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3、８７／１０／３（ｖ／ｖ／ｖ）、その後は溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、８０／１２／８（ｖ／ｖ／ｖ）で］、そして最終的に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51ＣｌＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８８．３４８２  ｆｏｕｎｄ：８８８．３４９４
【０１０８】
２８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１．０５ｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ）の混合物に、ＣＯＭＵ（１．３９ｍｇ）を添加し、５分間の撹拌後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．７ｇ；化合物Ｂ２６）を添加し、そして、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２〜９７．３（ｖ／ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２〜９７／３（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。単離された生成物をメタノール中に溶解し、チャコール処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51ＦＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８７２．３７７８  ｆｏｕｎｄ：８７２．３７７７
【０１０９】
２９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（４９０ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．９１ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（５７９ｍｇ）を添加し、５分間の撹拌後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（８１２ｍｇ；化合物Ｂ２５）を添加し、そして、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ54Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８８４．３９７６  ｆｏｕｎｄ：８８４．３９９５
【０１１０】
３０．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．３８ｇ；化合物Ｂ１９）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８７９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（１．１７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．６９ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で７５分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、第一にフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって、第二にフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０〜９／１（ｖ／ｖ）］によって、そして最終的に分取ＨＰＬＣ［厚み２ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3、８７／１０／３（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51ＣｌＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８８．３４８２  ｆｏｕｎｄ：８８８．３４９１
【０１１１】
３１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（５１９ｍｇ；化合物Ｂ５２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３５３ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４９３ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（２１４ｍｇ）を添加し、該反応混合物を室温でもう１．５時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して濾過した。有機層を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９４／６（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（５／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５４．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８５４．３８７２
【０１１２】
３２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２８０ｍｇ；化合物Ｂ１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１６５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。付加的な（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１４０ｍｇ）及びＨＡＴＵ（９５ｍｇ）を添加し、該混合物を、反応を完了させるために室温で２０分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、有機層を真空下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＣＬによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ53Ｆ3Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９３６．３９０２  ｆｏｕｎｄ：９３６．３９０１
【０１１３】
３３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ,５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２８０ｍｇ；化合物Ｂ１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１６５ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＡＴＵ（１８０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７／３〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ51Ｆ3Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９２２．３７４６  ｆｏｕｎｄ：９２２．３７６６
【０１１４】
３４．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル｝ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６５ｍｇ；化合物Ｂ２３）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１９５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＣＯＭＵ（２８９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。付加的な（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１０６ｍｇ；化合物Ｂ２３）及びＣＯＭＵ（２８９ｍｇ）を、反応を完了させるために添加した、その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を真空下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一の運転：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）；第二の運転：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９４／６（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＣＬによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53ＣｌＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９０２．３６３９  ｆｏｕｎｄ：９０２．３６５４
【０１１５】
３５．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６５ｍｇ；化合物Ｂ２３）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２８９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製した。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51ＣｌＮ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８８．３４８２  ｆｏｕｎｄ：８８８．３４８３
【０１１６】
３６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル｝ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３３３ｍｇ；化合物Ｂ５８）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２１２ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を該反応混合物に添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって最初に精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ52Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５４．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８５４．３８７０
【０１１７】
３７．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１４ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１６４ｍｇ；化合物Ｂ４０）及びＣＯＭＵ（１４５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、ＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製し、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ56Ｎ7Ｏ7Ｆ］：ｃａｌｃ．：８８６．４２９８  ｆｏｕｎｄ：８８６．４２９０
【０１１８】
３８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル｝ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６０ｍｇ；化合物Ｂ２１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１８４ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＢＴＵ（１７５ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４０分間撹拌した。付加的なＨＡＴＵ（約１７０ｍｇ）を添加し、３０分間の撹拌後、さらにＨＡＴＵ（約１７０ｍｇ）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル｝ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（約０．１８ｍｌ）を、反応を完了させるために添加した。室温で３０分間の撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を該反応混合物に添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９３／７（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ53Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６９．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８６９８．３９８３
【０１１９】
３９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６０ｍｇ；化合物Ｂ２１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２３６ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を添加し、相を分離し、そして有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９２．５／７．５（ｖ／ｖ）］によって最初に精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ51Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５５．３８２４  ｆｏｕｎｄ：８５５８．３８２２
【０１２０】
４０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５４５ｍｇ；化合物Ｂ６４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３８６ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＣＯＭＵ（４９３ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で撹拌した。１時間後及び３時間後に付加的なＣＯＭＵ（それぞれ４９３ｍｇ）を、反応を完了させるために添加した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、相を分離し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ53Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６９．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８６９．４００３
【０１２１】
４１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５４５ｍｇ；化合物Ｂ６４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３７１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４９３ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ51Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５５．３８２４  ｆｏｕｎｄ：８５５．３８２２
【０１２２】
４２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３６８ｍｇ；化合物Ｂ２２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２６０ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＢＴＵ（２９５ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後にＤＣＭ（２５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９２／８（ｖ／ｖ）；２）シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ53Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６９．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８６９．３９８４
【０１２３】
４３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ；化合物Ｂ２２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２０９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後にＤＣＭ（１５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ51Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５５．３８２４  ｆｏｕｎｄ：８５５．３８２７
【０１２４】
４４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＲ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５５０ｍｇ；化合物Ｂ６７）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３４９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（４２９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５４．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８５４．３８６２
【０１２５】
４５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＲ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３３０ｍｇ；７８％の純度、化合物Ｂ７０）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２０２ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）；２）ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（３０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５４．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８５４．３８６２
【０１２６】
４６．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル｝−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４３ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２２４ｍｇ；化合物Ｂ１１）及びＣＯＭＵ（１８３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ53Ｈ61Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９２４．４６５４  ｆｏｕｎｄ：９２４．４６５６
【０１２７】
４７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１０１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１５４ｍｇ；化合物Ｂ１５）及びＣＯＭＵ（１３５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ50Ｎ7Ｏ8Ｆ］：ｃａｌｃ．：８７２．３７７８  ｆｏｕｎｄ：８７２．３７７２
【０１２８】
４８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１０２ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７０ｍｇ；化合物Ｂ１６）及びＣＯＭＵ（１３６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ49Ｎ8Ｃｌ2］：ｃａｌｃ．：９２２．３０９２  ｆｏｕｎｄ：９２２．３０８６
【０１２９】
４９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１６ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１９３ｍｇ；化合物Ｂ２４）及びＣＯＭＵ（１５５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ50Ｎ8Ｆ3］：ｃａｌｃ．：９２２．３７４６  ｆｏｕｎｄ：９２２．３７４９
【０１３０】
５０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１３ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７０ｍｇ；化合物Ｂ４０）及びＣＯＭＵ（１５１ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２６
【０１３１】
５１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１３８ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ；化合物Ｂ４０）及びＣＯＭＵ（１７７ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８８２．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８８２．４１８１
【０１３２】
５２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３００ｍｇ；化合物Ｂ５４）及び｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２１２ｍｇ；化合物Ｂ５３）及びＤＩＰＥＡ（２０４ｍｇ）の混合物を、室温で１０分間、次いで還流条件下で約１５時間、そして、その後に室温で約２日間撹拌した。その後にＤＣＭを添加し（３５ｍｌ）、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をＤＣＭで処理し、かつシリカゲルプラグに通して濾過した（溶出剤：ＥｔＯＡｃ）。溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）、第二の運転における溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９５／５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８７０．３８２１  ｆｏｕｎｄ：８７０．３８２３
【０１３３】
５３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２６７ｍｇ；化合物Ｂ５５）及び｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２０２ｍｇ；化合物Ｂ５３）及びＤＩＰＥＡ（１６２ｍｇ）の混合物を、還流条件下で７．５時間、次いで室温で約１８時間撹拌した。その後にＤＣＭを添加し（１０ｍｌ）、その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１；第二の運転における溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０〜９８／２〜９５／５（ｖ／ｖ／ｖ）；第三の運転における溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１、第四の運転における溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５］によって４回精製した。アセトニトリル／水（１５ｍｌ、４／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８７０．３８２１  ｆｏｕｎｄ：８７０．３８１７
【０１３４】
５４．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２７７ｍｇ；化合物Ｂ７４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）；シリカゲル、第二の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／９／１／０〜０／８／１／１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（１０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ50Ｎ7Ｏ8Ｃｌ］：ｃａｌｃ．：８８８．３４８２  ｆｏｕｎｄ：８８８．３４７３
【０１３５】
５５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，７ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン塩酸塩（１７１ｍｇ；化合物Ｂ９０）及びＤＩＰＥＡ（１２３ｍｇ）の混合物に、｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２１２ｍｇ；化合物Ｂ５３）を添加し、その反応混合物を４５℃で４８時間及び室温で７２時間撹拌した。その後に溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０〜９／１（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（６ｍｌ、４／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ49Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４０．３７１５  ｆｏｕｎｄ：８４０．３７１２
【０１３６】
５６．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２７７ｍｇ；化合物Ｂ７４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１８４ｍｇ；化合物Ｂ７２）、ＨＢＴＵ（３８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２５９ｍｇ）の混合物を、室温で２．５時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／１／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）；シリカゲル、第二の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１／０／０／０〜０／９／１／０〜０／８／１／１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）；シリカゲル、第三の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜２／８／０〜０／１／０〜０／９．５／０．５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（１５ｍｌ、２／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ52Ｎ7Ｏ8Ｃｌ］：ｃａｌｃ．：９０２．３６３９  ｆｏｕｎｄ：９０２．３６４０
【０１３７】
５７．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１６．５ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）オン塩酸塩（１７３ｍｇ；化合物Ｂ４）及びＣＯＭＵ（１４３ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出し、かつ、その溶媒を真空下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３〜９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製し、そして最終的に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ56Ｎ7Ｏ7Ｆ］：ｃａｌｃ．：８８６．４２９８  ｆｏｕｎｄ：８８６．４２９６
【０１３８】
５８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル｝−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１０７ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）オン塩酸塩（１７１ｍｇ；化合物Ｂ２５）及びＣＯＭＵ（１３８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出し、かつ、その溶媒を真空下で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ55Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８９８．４１３４  ｆｏｕｎｄ：８９８．４１２９
【０１３９】
５９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．３０ｇ；化合物Ｂ７１）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．８０ｇ；化合物Ｂ８０）及びＨＢＴＵ（２．７１ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ該有機相を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９０／１０（ｖ／ｖ）、第二の運転における溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。標題の化合物を含有する全てのフラクションの有機溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）で処理し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、そして最終的に真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ41Ｈ45Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７６４．３４０２  ｆｏｕｎｄ：７６４．３３９８
【０１４０】
６０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．４７ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＴＯＴＵ（２．３０ｇ）、ＨＯＡＴ（９５２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（３．２１ｇ；化合物Ｂ７８）を添加した。その反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ42Ｈ47Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：７９４．３５０８  ｆｏｕｎｄ：７９４．３５１７
【０１４１】
６１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．４１ｇ；化合物Ｂ７１）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３．０２ｇ；化合物Ｂ８２）、ＨＢＴＵ（２．８５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１５．９１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で抽出し、次いで分離された有機層を、半飽和クエン酸溶液（７５ｍｌ）で抽出し、そして、その後に食塩水及び炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液で抽出した。有機層をチャコール（８ｇ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）で処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＭＣ／シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０／０〜１／１／０／０〜０／１／０／０〜１／０／０／０〜０／０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ42Ｈ47Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７７８．３５５９  ｆｏｕｎｄ：７７８．３５５６
【０１４２】
６２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２１２ｍｇ；化合物Ｂ７１）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６６ｍｇ；化合物Ｂ６２）及びＨＢＴＵ（２５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して有機相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、３／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ42Ｈ47Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７７８．３５５９  ｆｏｕｎｄ：７７８．３５６１
【０１４３】
６３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．４７ｇ；化合物Ｂ７１）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３．３１ｇ；化合物Ｂ２）及びＨＢＴＵ（２．９２ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を該反応混合物に添加し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。生成物を含有するフラクションを集め、溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をエチルエーテルで処理した。該懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキを真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ43Ｈ49Ｎ7Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８０８．３６６５  ｆｏｕｎｄ：８０８．３６６２
【０１４４】
６４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４７ｍｇ；化合物Ｂ７２）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１４７ｍｇ；化合物Ｂ５１）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。付加的な４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＢＴＵ（８５ｍｇ）を添加し、該反応混合物を室温で４８時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を該混合物に添加し、相分離器を使用して有機相を分離した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７／３〜９５／５（ｖ／ｖ）］及び分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８０８．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８０６．３８７１
【０１４５】
６５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７９９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（９４３ｍｇ）を添加し、その懸濁液を室温で３０分間撹拌した。その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイル]ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２９ｇ；化合物Ｂ８５）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出し、かつ有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。単離された生成物をアセトニトリル中に溶解し、チャコール処理し、かつセライトプラグに通して濾過した。フラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）］による精製及びその後のアセトニトリル／水からの凍結乾燥から標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ54Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２６
【０１４６】
６６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５３ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）の混合物に、２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０５ｍｇ；化合物Ｂ８７）及びＣＯＭＵ（１９６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４２．３８７２  ｆｏｕｎｄ：８４２．３８７４
【０１４７】
６７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２７３ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．５１ｍｌ）の混合物に、２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（３８０ｍｇ；化合物Ｂ８７）及びＨＢＴＵ（３２２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ49Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２８．３７１５  ｆｏｕｎｄ：８２８．３７１３
【０１４８】
６８．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２５０ｍｇ；化合物Ｂ１７）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の混合物に、２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（９８．５ｍｇ；化合物Ｂ８７）及びＣＯＭＵ（９４．２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ50ＦＮ7Ｏ7］：ｃａｌｃ．：８３２．３８２９  ｆｏｕｎｄ：８３２．３８１７
【０１４９】
６９．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５５ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．２７ｍｌ）の混合物に、２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０５ｍｇ；化合物Ｂ８７）及びＣＯＭＵ（１９６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ52ＦＮ7Ｏ7］：ｃａｌｃ．：８４６．３９８５  ｆｏｕｎｄ：８４６．３９７８
【０１５０】
７０．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２５３ｍｇ；化合物Ｂ９３）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１６５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＡＴＵ（１９０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。付加的なＨＡＴＵ（８５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために２０分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して濾過し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ60Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８７４．４４９８  ｆｏｕｎｄ：８７４．４５０７
【０１５１】
７１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１９４ｍｇ；化合物Ｂ９５）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。付加的なＨＢＴＵ（７５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために３０分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して濾過し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７／３〜９５／５（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２０．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８２０．４０３２
【０１５２】
７２．  Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１７５ｍｇ；化合物Ｂ９７）及び｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２９ｍｇ；化合物Ｂ５３）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ）の混合物を、室温で２日間及び４５℃で２０時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、７０／３０〜１００／０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、８／２（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４６．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８４６．４１８３
【０１５３】
７３．  Ｎ−［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３５６ｍｇ；化合物Ｂ９９）及び｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２６２ｍｇ；化合物Ｂ５３）及びＤＩＰＥＡ（２５２ｍｇ）の混合物を、全体的に室温で約２日間及び４５℃で２０日間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（８／２（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４６．４１８５  ｆｏｕｎｄ：８４６．４１７９
【０１５４】
７４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２５３ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１９５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＣＯＭＵ（２８９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８９ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（４８２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を、反応を完了させるために２時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／５０／５０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ52Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８７４．３５９３  ｆｏｕｎｄ：８７４．３５９９
【０１５５】
７５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２５３ｍｇ；化合物Ｂ１０１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２８９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２８９ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／５０／５０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（１８ｍｌ、１０／７．５（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ50Ｎ7Ｏ8Ｓ］：ｃａｌｃ．：８６０．３４３６  ｆｏｕｎｄ：８６０．３４４６
【０１５６】
７６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（３−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１５８ｍｇ；化合物Ｂ１０２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２２５ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）及びＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９５／５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（１５ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ42Ｈ47Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７７８．３５５８９  ｆｏｕｎｄ：７７８．３５５９
【０１５７】
７７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−４−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２３８ｍｇ；化合物Ｂ１０５）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５８ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２１１ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９７／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８４  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２３
【０１５８】
７８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２１６ｍｇ；化合物Ｂ１０７）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２０１ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９７／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４２．３８７１９  ｆｏｕｎｄ：８４２．３８７３
【０１５９】
７９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１６７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ＤＣＭ（４ｍｌ）中に溶解した（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１，５−ジオン塩酸塩（２８５ｍｇ；化合物Ｂ１２８）の溶液を、その反応混合物に添加し、該混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭ（×２）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ58Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９０３．４３９９５  ｆｏｕｎｄ：９０３．４３９８
【０１６０】
８３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（８７．５ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ）の撹拌混合物に、ＣＯＭＵ（１１２ｍｇ）及び（２Ｓ）−アミノ−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１，５−ジオン塩酸塩（１４４ｍｇ；化合物Ｂ１２８）を添加した。室温で５時間撹拌した後、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３３ｍｇ；化合物Ｂ７２）の付加的なバッチを添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、付加的なＣＯＭＵ（５０ｍｇ）を、該反応混合物に添加し、かつ反応を完了させるために撹拌を１２時間継続した。次いで半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ60Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９１７．４５５６０  ｆｏｕｎｄ：９１７．４５５７
【０１６１】
８４．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７７ｍｇ；化合物Ｂ１２）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（８３ｍｇ）及び（２Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ、５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１，５−ジオン塩酸塩（１２２ｍｇ；化合物Ｂ１２８）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ61Ｎ8Ｏ8Ｆ］：ｃａｌｃ．：９２１．４６６９１  ｆｏｕｎｄ：９２１．４６７０
【０１６２】
８５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６３ｍｇ；化合物Ｂ１０９）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２０９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２〜９４／６（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ49Ｎ8Ｏ8Ｓ］：ｃａｌｃ．：８６１．３３８９  ｆｏｕｎｄ：８６１．３３８８
【０１６３】
８６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６３ｍｇ；化合物Ｂ１１１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２０９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、付加的なＨＡＴＥ（９５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温でもう３０分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ49Ｎ8Ｏ8Ｓ］：ｃａｌｃ．：８６１．３３８９  ｆｏｕｎｄ：８６１．３４０８
【０１６４】
８７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２６３ｍｇ；化合物Ｂ１１１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１８４ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＨＡＴＵ（２０９ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、付加的なＨＡＴＵ（２００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．１８ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ51Ｎ8Ｏ8Ｓ］：ｃａｌｃ．：８７５．３５４５  ｆｏｕｎｄ：８７５．３５４５
【０１６５】
８８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３．８１ｍｇ；化合物Ｂ１１２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．６５ｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（３．１３ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、付加的なＨＢＴＵ（１．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって三度精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ50Ｎ9Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４４．３７７７  ｆｏｕｎｄ：８４４．３７９０
【０１６６】
８９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２０３ｍｇ；化合物Ｂ１１４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。付加的なＨＢＴＵ（１６０ｍｇ）を添加し、該混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＴＬＣ［厚み０．５ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（２８％の水溶液）、８９／１０／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ50Ｎ9Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４４．３７７７  ｆｏｕｎｄ：８４４．３７８１
【０１６７】
９０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２４９ｍｇ；化合物Ｂ１１６）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（１６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、付加的なＨＢＴＵ（１６０ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９９／１〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＴＬＣ［厚み０．５ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（２８％の水溶液）、８９／１０／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ50Ｎ9Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８４４．３７７７  ｆｏｕｎｄ：８４４．３７９４
【０１６８】
９１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４ａＲ，８ａＳ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（３１８ｍｇ；化合物Ｂ１１９）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２００ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＥＤＣ（１０９ｍｇ）及びＨＯＢｔ（８８ｍｇ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で室温にて７６時間撹拌した。その後に水を添加し（１０ｍｌ）、その混合物をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９８／２〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。得られた生成物をアセトン／ジイソプロピルエーテル（１ｍｌ／１０ｍｌ）で処理することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８９３．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８９３．３９７９
【０１６９】
９２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（６１１ｍｇ；化合物Ｂ１１８）及び４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３８７ｍｇ；化合物Ｂ７１）の溶液に、ＥＤＣ（２１０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（１６８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に水を添加し（１２０ｍｌ）、該混合物をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。得られた生成物をアセトン／ジイソプロピルエーテル（１ｍｌ／１０ｍｌ）で処理することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ50Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８９３．３９８１  ｆｏｕｎｄ：８９３．３９７１
【０１７０】
９３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１８８ｍｇ；化合物Ｂ１２２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１６ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（１３６ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、付加的なＨＢＴＵ（６０ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、該相を水（１０ｍｌ）で洗浄し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＴＬＣ［厚み０．５ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3（２８％の水溶液）、８９／９／２（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ55Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：９０７．４１３７  ｆｏｕｎｄ：９０７．４１４１
【０１７１】
９４．  Ｎ−［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４９ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）の混合物に、２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２１０ｍｇ；化合物Ｂ１５７）及びＣＯＭＵ（１９８ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ55Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８３４．４１８４９  ｆｏｕｎｄ：８３４．４１８１
【０１７２】
９５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２９１ｍｇ；化合物Ｂ１２５）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２１２ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２５０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、付加的なＨＢＴＵ（２４０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で蒸発させ、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２０．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８２０．４０２６
【０１７３】
９６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ（３０ｍｌ、１／２（ｖ／ｖ））中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１．１４ｇ；化合物Ｂ７１）、ＴＯＴＵ（２．１１ｇ）、ＨＯＡＴ（１．１０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．０８ｍｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（１．９３ｇ；化合物Ｂ１４４）を添加した。その反応混合物を室温で６時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）とに分配し、相分離器を使用して有機相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一のカラムにおける溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９２／８（ｖ／ｖ）；第二のカラムにおける溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって２回精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２１．３９８０８  ｆｏｕｎｄ：８２１．３９６６
【０１７４】
９７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（８ｍｌ）中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４８ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＴＯＴＵ（１７９ｍｇ）、ＨＯＡＴ（８６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．２１ｍｌ）の溶液を室温で７５分間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（２５２ｍｇ；化合物Ｂ１５９）を添加した。その反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＴＬＣ［厚み０．５ｍｍのＴＬＣプレート（２０×２０ｃｍ）、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ3、９０／６／４（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル（２０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）／水（２５ｍｌ）の溶媒混合物からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２１．３９８０８  ｆｏｕｎｄ：８２１．３９８２
【０１７５】
９８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１７ｍｇ；化合物Ｂ７１）、（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルファニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２１４ｍｇ；化合物Ｂ１６０）、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）及びＨＢＴＵ（２２５ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出した。相分離器を使用して相を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９５／５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１．５（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ51Ｎ7Ｏ8Ｓ］：ｃａｌｃ．：８３８．３５９２６  ｆｏｕｎｄ：８３８．３５８５
【０１７６】
９９．  Ｎ−［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１．８９ｍｇ；化合物Ｂ１２６）及びＤＩＰＥＡ（２．０７ｍｌ）の混合物に、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１．１２ｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（１．４９ｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８：２（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ50Ｎ7Ｏ8Ｂｒ］：ｃａｌｃ．：９３４．２９５６５  ｆｏｕｎｄ：９３４．２９５９
【０１７７】
１００．  ベンジル（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（０．９３ｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（１．７３ｍｌ）の混合物に、ベンジル（４Ｒ）−４−アミノ−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（１．５６ｇ；化合物Ｂ１５５）及びＣＯＭＵ（１．２４ｇ）を添加し、その混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８／２（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ55Ｎ7Ｏ10］：ｃａｌｃ．：９２６．４０８３２  ｆｏｕｎｄ：９２６．４０８７
【０１７８】
１０１．  （４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸
エタノール（４０ｍｌ）中のベンジル（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（９２１ｍｇ；化合物Ｂ１００）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１００ｍｇ）を添加し、その混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。該混合物を濾過し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、（ｖ／ｖ））で洗浄し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ49Ｎ7Ｏ10］：ｃａｌｃ．：８３６．３６１３７  ｆｏｕｎｄ：８３６．３６１３
【０１７９】
１０２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸（１６７ｍｇ；化合物Ｂ１０３）、ピロリジン（１４ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１７１ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、該有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、８８／７／５（ｖ／ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、７０／１５／１５（ｖ／ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、７５／１０／１５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ56Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８８９．４２４３０  ｆｏｕｎｄ：８８９．４２３８
【０１８０】
１０３．  （４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸
メタノール（４０ｍｌ）中のベンジル（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（化合物１０４；１．１５ｇ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１００ｍｇ）を添加し、その混合物を水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。該混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ49Ｎ7Ｏ10］：ｃａｌｃ．：８３６．３６１３７  ｆｏｕｎｄ：８３６．３６０９
【０１８１】
１０４．  ベンジル（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（２．２０ｇ；化合物Ｂ１３３）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１．３１ｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（３．１９ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．５３ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００（ｖ／ｖ）］；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ55Ｎ7Ｏ10］：ｃａｌｃ．：９２６．４０８３２  ｆｏｕｎｄ：９２６．４０８２
【０１８２】
１０５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸（１０５ｍｇ、化合物１０１）、ピロリジン（９ｍｇ）、ＣＯＭＵ（１０７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００／０／０〜０／９０／０／１０〜０／７０／２０／１０（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００／０／０／０〜２０／８０／０／０〜０／８７／８／５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（１０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ56Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８８９．４２４３０  ｆｏｕｎｄ：８８９．４２３６
【０１８３】
１０６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（プロパン−２−イルアミノ）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（４Ｓ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸（１６７ｍｇ、化合物１０３）、プロパン−２−アミン（１２ｍｇ）、ＣＯＭＵ（１７１ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（５ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１／０／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、８８／７／５（ｖ／ｖ／ｖ）〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、７０／１５／１５（ｖ／ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、７５／１０／１５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ56Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８７７．４２４３０  ｆｏｕｎｄ：８７７．４２４０
【０１８４】
１０７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（プロパン−２−イルアミノ）ペンタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の（４Ｒ）−４−［（｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］−ピリミジン−７−イル｝カルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタン酸（１０５ｍｇ、化合物１０１）、プロパン−２−アミン（７ｍｇ）、ＣＯＭＵ（１０７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００／０／０／０〜９０／０／０／１０（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）〜０／７０／２０／１０（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１００／０／０／０〜２０／８０／０／０（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）〜０／８７／８／５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ56Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：８７７．４２４３０  ｆｏｕｎｄ：８７７．４２４２
【０１８５】
１０８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロキシピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２５５ｍｇ；化合物Ｂ１３４）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］−ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４２８ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１００分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］で精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ48Ｎ7Ｏ8Ｆ］：ｃａｌｃ．：８４６．３６２１１  ｆｏｕｎｄ：８４６．３６２３
【０１８６】
１０９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２６０ｍｇ、化合物１３６）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４２８ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１００分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ50Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５５．３８２４３  ｆｏｕｎｄ：８５５．３８１２
【０１８７】
１１０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２８０ｍｇ、化合物１５３）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２０１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４８７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１００分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２５ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ49Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２８．３７１５４  ｆｏｕｎｄ：８２８．３７１１
【０１８８】
１１１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２０８ｍｇ、化合物１５１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１７７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（４２８ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１００分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２５ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ46Ｈ45Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７５２．３４０２４  ｆｏｕｎｄ：７５２．３４０３
【０１８９】
１１２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（２−オキソアゼチジン−１−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中のＮ−［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１１０ｍｇ；化合物９９）、アゼチジン−２−オン（２５ｍｇ）、キサントホス（３４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３４ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（７７ｍｇ）の懸濁液をマイクロ波管内に設置し、１４０℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９０／１０（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ51Ｈ54Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９２３．４０８６５  ｆｏｕｎｄ：９２３．４０８８
【０１９０】
１１３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］プロパン−２−イル｝−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．５ｍｌ）中のＮ−［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］−４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド（１１０ｍｇ；化合物９９）、ピロリジン−２−オン（３０ｍｇ）、キサントホス（３４ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（３４ｍｇ）及びＣｓ2ＣＯ3（７７ｍｇ）の懸濁液をマイクロ波管内に設置し、１４０℃で２．５時間マイクロ波照射に供した。その反応混合物を真空中で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ52Ｈ56Ｎ8Ｏ9］：ｃａｌｃ．：９３７．４２４３０  ｆｏｕｎｄ：９３７．４２３８
【０１９１】
１１４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（２０１ｍｇ）及び２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２２８ｍｇ；化合物Ｂ１３９）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ52Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６９．３９８０８  ｆｏｕｎｄ：８６９．３９７０
【０１９２】
１１５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１８６ｍｇ、化合物１４１）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２４ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（２６６ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２５ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８４  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０２１
【０１９３】
１１６．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジエチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中の２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（１６４ｍｇ；化合物Ｂ１４２）、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１１１ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＯＭＵ（２７０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．１６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（３０ｍｌ、４／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５６．４０２８４  ｆｏｕｎｄ：８５６．４０２５
【０１９４】
１１７．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−｛１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（１８０ｍｇ；化合物Ｂ１４９）及びＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）の混合物に、４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１４６ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＨＢＴＵ（１５７ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を、分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ42Ｈ47Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７７８．３５５８９  ｆｏｕｎｄ：７７８．３５５８
【０１９５】
１１８．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１８４ｍｇ；化合物Ｂ７２）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．３５ｍｌ）をＤＣＭ（６ｍｌ）中に懸濁し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した（４Ｒ）−４−アミノ−５−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソペンタンアミド塩酸塩（２６９ｍｇ；化合物Ｂ１６４）の溶液を、その反応混合物に添加し、撹拌を１２時間継続した。ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２００ｍｇ）の付加的なバッチを添加し、該混合物を、反応を完了させるために室温でもう３日間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、水及び食塩水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物を分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０１９６】
１１９．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２４７４ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＴＯＴＵ（２３０ｍｇ）、ＨＯＡＴ（９５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（３３０ｍｇ；化合物Ｂ１６８）を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ44Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８０６．３８７１９  ｆｏｕｎｄ：８０６．３８６４
【０１９７】
１２０．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（３．５ｍｌ）中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２５７ｍｇ；化合物Ｂ７２）、ＴＯＴＵ（２３０ｍｇ）、ＨＯＡＴ（９５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．４ｍｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌し、その後に（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩（３３０ｍｇ；化合物Ｂ１６８）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２０．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８２０．４０２０
【０１９８】
１２１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解した４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（６５ｍｇ；化合物Ｂ７１）、ＴＯＴＵ（６１ｍｇ）、ＨＯＡＴ（２５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４８ｍｇ）の溶液を室温で４５分間撹拌し、次いで（４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（８９ｍｇ；化合物Ｂ１６９）を添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製し、その後に分取ＨＰＬＣによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ45Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８２０．４０２８  ｆｏｕｎｄ：８２０．４０３０
【０１９９】
１２２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−（２−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル｝ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１５７ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２９ｍｌ）の懸濁液に、７−［１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン（１９１ｍｇ；化合物Ｂ１７２）及びＨＢＴＵ（１８６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル：溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９／１（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル：溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ41Ｈ45Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：７６４．３４０２４  ｆｏｕｎｄ：７６４．３４０４
【０２００】
１２３．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２４ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）の懸濁液に、７−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン（１８２ｍｇ；化合物Ｂ１７３）及びＨＢＴＵ（２６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル：溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９５／０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ48Ｈ51Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５４．３８７１９  ｆｏｕｎｄ：８５４．３８７１
【０２０１】
１２４．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１２９ｍｇ；化合物Ｂ７２）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）の懸濁液に、７−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル］−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン（１８２ｍｇ；化合物Ｂ１７３）及びＨＢＴＵ（２６６ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル：溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９５／０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、１／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ49Ｈ53Ｎ7Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８６８．４０２８４  ｆｏｕｎｄ：８６８．４０３０
【０２０２】
１２５．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル｝ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボキサミド
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２．ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１０６ｍｇ；化合物Ｂ７１）及びＤＩＰＥＡ（０．２０ｍｌ）の懸濁液に、ＨＢＴＵ（１２５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで７−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン（１５６ｍｇ；化合物Ｂ１７５）を添加し、該反応混合物を室温で３時間撹拌した。その混合物を半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル：溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）；第二のカラム；シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって２回精製した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＨＲＭＳ［Ｃ47Ｈ50Ｎ8Ｏ8］：ｃａｌｃ．：８５５．３８２４３  ｆｏｕｎｄ：８５５．３８１６
【０２０３】
中間体
Ｂ１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−（１−｛（２Ｒ）−２−アミノ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート（１．１０ｇ；化合物Ｂ６１）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ4（５８６．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８７．３
【０２０４】
Ｂ２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−［ヒドロキシブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（４．３ｇ；化合物Ｂ５０）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５０ｍｌ、４．０Ｍ）中に０℃で溶解し、その反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ5（４７２．５９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４７３．２
【０２０５】
Ｂ３．  ４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−オキソプロピル］ベンゾニトリル
ＤＣＭ（１４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４１ｇ；化合物Ｂ４７）及びトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物を２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５４３．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４４．２
【０２０６】
Ｂ４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．０５ｇ；化合物Ｂ３０）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（１．６６ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で５日間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を０．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で４５℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．２
【０２０７】
Ｂ５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４７ｇ；化合物Ｂ３１）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（２．３２ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で５日間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を０．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で４５℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．３
【０２０８】
Ｂ６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．７ｇ；化合物Ｂ３３）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（２．５０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で３日間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を添加し、該混合物を２５分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で５５℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５７８．７０）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５７９．３
【０２０９】
Ｂ７．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４３ｇ；化合物Ｂ３２）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（３．３０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後に８０℃で３時間撹拌した。その後にジエチルエーテルを添加し、該混合物を２５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で５０℃にて乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ4（５５４．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５５．２
【０２１０】
Ｂ８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ビフェニル−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４４ｇ；化合物Ｂ２８）及びトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ42Ｎ4Ｏ4（５９４．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９５．２
【０２１１】
Ｂ９．  ４−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−｛４−［４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル］ベンズアミド
ＤＣＭ（１７ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．７２ｇ；化合物Ｂ４６）及びトリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ39Ｎ5Ｏ5（５６１．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５６２．２
【０２１２】
Ｂ１０．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−エトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１６，８ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．６８ｇ；化合物Ｂ４４）及びトリフルオロ酢酸（１６．８ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ42Ｎ4Ｏ5（５６２．７０）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５６３．２
【０２１３】
Ｂ１１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（９．４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（９４５ｍｇ；化合物Ｂ４５）及びトリフルオロ酢酸（９．４ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ4（５７４．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５７５．２
【０２１４】
Ｂ１２．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
化合物Ｂ１２は、ＷＯ２０１１／０２３６９３に記載の方法と同じに製造することができる。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ19Ｈ18ＦＮ3Ｏ4（３７１．３７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３７２．１
【０２１５】
Ｂ１３．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−メチルフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１６．３ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．６３ｍｇ；化合物Ｂ４３）及びトリフルオロ酢酸（１６．３ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．２
【０２１６】
Ｂ１４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（４．４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル｛（２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（４３８ｍｇ；化合物Ｂ４２）及びトリフルオロ酢酸（４．４ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ36Ｆ2Ｎ4Ｏ4（５５４．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５２．２
【０２１７】
Ｂ１５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（６．４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（６４３ｍｇ；化合物Ｂ４９）及びトリフルオロ酢酸（６．４ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＦＮ4Ｏ4（５３６．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３７．２
【０２１８】
Ｂ１６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１４ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４６ｇ；化合物Ｂ４８）及びトリフルオロ酢酸（１４ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ36ＦＮ4Ｏ4（５８７．５４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８７．２
【０２１９】
Ｂ１７．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
化合物Ｂ１７の合成は、ＰＣＴ出願２００９１０６５３１に記載されている。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ4（３５７．３４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３５８．０
【０２２０】
Ｂ１８．  ４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−５−メトキシフェニル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
化合物Ｂ１８の合成は、ＰＣＴ出願２００９１０６５３１に記載されている。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ4（３５７．３４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３５８．１
【０２２１】
Ｂ１９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
標題の化合物を、例Ｂ２０で記載したのと同じように、ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．１５ｇ；化合物Ｂ３７）及びＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解した塩化水素の水溶液（８．３１ｍｌ、２．０Ｍ；２×１ｍｌ、１０Ｍ）を使用して製造した。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4（５５３．１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５４．２
【０２２２】
Ｂ２０．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．１７ｇ；化合物Ｂ３６）の溶液に、塩化水素の水溶液（８．３１ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で９０分間撹拌し、その後に６５℃で２時間撹拌し、そして再び室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによる反応制御が、出発材料ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（約３０％）の存在を示してから、その反応混合物を６５℃でもう９時間撹拌し、塩化水素の濃縮溶液（２×１ｍｌ、１０．０Ｍ）の更なる添加及び室温で２×４５分間の撹拌後に反応を完了させた。有機溶媒を減圧下で除去し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）を添加し、そして、その混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ）の添加によってｐＨ値１４にアルカリ化した。該混合物を、ＤＣＭ（５×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合して、それを硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での全ての揮発分の蒸発後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4（５５３．１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５４．３
【０２２３】
Ｂ２１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．３０ｇ；化合物Ｂ６３）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５１９．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２０．２
【０２２４】
Ｂ２２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．５３ｇ；化合物Ｂ６６）の溶液に、塩化水素の水溶液（１０ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで５５℃で約７時間撹拌し、その後に室温で２時間撹拌した。その後に水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ）を、該溶液がアルカリ化する（ｐＨ１４）までゆっくりと添加した。その混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５１９．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２０．３
【０２２５】
Ｂ２３．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．２１ｇ；化合物Ｂ３８）の溶液に、塩化水素の水溶液（４．６３ｍｌ、２．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で９０分間撹拌し、その後に５０〜６０℃で３日間撹拌した。その後に、該混合物を真空下で濃縮乾固しかつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4（５５３．１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５４．２
【０２２６】
Ｂ２４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパノイル｝ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１３．６ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル］カルバメート（１．３６ｇ；化合物Ｂ４１）及びトリフルオロ酢酸（１３．６ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ37Ｆ3Ｎ4Ｏ4（５８６．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８７．２
【０２２７】
Ｂ２５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．３４ｇ；化合物Ｂ３５）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（３．１０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液（１．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために室温で１２時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（９０ｍｌ）を添加し、該混合物を１０分間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で５０℃にて２時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ5（５４８．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４９．２
【０２２８】
Ｂ２６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（４．３１ｇ；化合物Ｂ３４）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（１０．２ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で２日間撹拌した。その後にジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を添加し、該混合物を０．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを真空下で５０℃にて４時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＦＮ4Ｏ4（５３６．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３７．２
【０２２９】
Ｂ２７．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６５３ｍｇ；化合物Ｂ７６）、（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ブタン酸（３２５ｍｇ）及びＨＢＴＵ（６６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０／７０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ44Ｎ4Ｏ6（５５６．７１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５７．１
【０２３０】
Ｂ２８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（２Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１１３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．３８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ41Ｈ50Ｎ4Ｏ6（６９４．８６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６９５．０
【０２３１】
Ｂ２９．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３２６ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（１５１ｍｇ）及びＣＯＭＵ（３７７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．５６ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５４２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４３．１
【０２３２】
Ｂ３０．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（９９４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．３０ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．４５ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．６８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。付加的なＣＯＭＵ（３６０ｍｇ）を添加し、該反応混合物を、反応を完了させるために１２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５３３．３
【０２３３】
Ｂ３１．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（９６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．４０ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．６２ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．１
【０２３４】
Ｂ３２．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，４−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（９９４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．１６ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３５ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５５ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ44Ｎ4Ｏ6（６５４．７４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５５．０；［ＭＮａ+］＝６７７．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５５．２
【０２３５】
Ｂ３３．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２３ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキシ−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（９６０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２０ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．３９ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ37Ｈ50Ｎ4Ｏ6（６７８．８１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６７９．０
【０２３６】
Ｂ３４．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（９０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（３．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（６．９３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（４．３２ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（４．９９ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で５時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、６０／３７／３（ｖ／ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出剤、トルエン／ＥｔＯＡｃ、８／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＦＮ4Ｏ6（６３６．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３７．０；［ＭＮａ+］＝６５９．２：［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５３７．２
【０２３７】
Ｂ３５．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン（９９０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２０ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３７ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８／２（ｖ／ｖ）］によって精製した。単離された生成物をアセトン中に溶解し、チャコール処理し、セライトプラグに通して濾過し、かつアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ7（６４８．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６４９．０；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５４９．３
【０２３８】
Ｂ３６．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２７ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３６ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５９ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機溶媒を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜０／１〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＣｌＮ4Ｏ6（６５３．２１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５４．０；［ＭＮａ+］＝６７６．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５３．２
【０２３９】
Ｂ３７．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（３−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２７ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３６ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５９ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機溶媒を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜０／１〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＣｌＮ4Ｏ6（６５３．２１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５４．０；［ＭＮａ+］＝６７６．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５４．２
【０２４０】
Ｂ３８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｄ−フェニルアラニン（５６７ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７３４ｍｇ；化合物Ｂ７６）及びＨＢＴＵ（８２０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ＋１０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、相分離器を使用して分離した。有機溶媒を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜０／１００〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９３／７（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＣｌＮ4Ｏ6（６５３．２１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５４．１；［ＭＮａ+］＝６７６．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５４．３
【０２４１】
Ｂ３９．  ｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（βＲ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−メチル−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．３４ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．４６ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．６８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48ＣｌＮ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．０；［ＭＮａ+］＝６５５．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５３３．２
【０２４２】
Ｂ４０．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１７ｍｌ）中のｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルブタン−２−イル］カルバメート（１．８０ｇ；化合物Ｂ３９）及びトリフルオロ酢酸（１７ｍｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．２
【０２４３】
Ｂ４１．  ｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９６ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２２ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．４１ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５５／４５〜１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ45Ｎ4Ｏ6（６８６．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６８７．０；［ＭＮａ+］＝７０９．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５８７．２
【０２４４】
Ｂ４２．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３，５−ジフルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（５００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６７７ｍｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（７８２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ44Ｆ2Ｎ4Ｏ6（６５４．７４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５５．０；［ＭＮａ+］＝６７７．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５２．２
【０２４５】
Ｂ４３．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（３−メチルフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｌ−フェニルアラニン（９９０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．３２ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．４５ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．６７ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｆ2Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．０
【０２４６】
Ｂ４４．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−エトキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−エチル−Ｄ−チロシン（１．０３ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．１８ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３６ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５７ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ37Ｈ50Ｆ2Ｎ4Ｏ7（６６２．８２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６６３．０
【０２４７】
Ｂ４５．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ｔ−ブチル−Ｄ−フェニルアラニンジシクロヘキシルアンモニウム塩（９８０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．２８ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７９５ｍｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（９１８ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ39Ｈ54Ｎ4Ｏ6（６７４．８７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６７５．１
【０２４８】
Ｂ４６．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−カルバモイルフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルバモイル−Ｄ−フェニルアラニン（１．０２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３５ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．５５ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ47Ｎ5Ｏ7（６６１．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６６２．０
【０２４９】
Ｂ４７．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−シアノフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノ−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．４０ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．６２ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭ（２×）で２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６４３．７７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６４４．０；［ＭＮａ+］＝６６６．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５４４．２
【０２５０】
Ｂ４８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジクロロ−Ｄ−フェニルアラニン（１．０ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９６ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２２ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．４１ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ44Ｃｌ2Ｎ4Ｏ6（６８７．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６８８．０
【０２５１】
Ｂ４９．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン（５００ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．１５ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７２０ｍｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（８３０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で４時間撹拌した。その後に、半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＦＮ4Ｏ6（６３６．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３７．０；［ＭＮａ+］＝６５９．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５３７．２
【０２５２】
Ｂ５０．  ｔ−ブチル［（２Ｒ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩（６．１２ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−トレオニン（３．２９ｇ）及びＨＢＴＵ（８．５５ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ44Ｎ4Ｏ7（５７２．７１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５７３．１
【０２５３】
Ｂ５１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（６５０ｍｇ；化合物Ｂ２７）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（６ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約４５分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ25Ｈ36Ｎ4Ｏ（４５６．５９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４５７．２
【０２５４】
Ｂ５２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（１０６．６ｍｌ、４．０Ｍ）を、ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（１７．５９ｇ；化合物Ｂ６０）に添加し、その混合物を室温で９０分間撹拌した。ＤＣＭ（１５０ｍｌ）を添加し、懸濁液を濾過し、かつ残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。この固体を水（１００ｍｌ）及びＤＣＭ（２５０ｍｌ）で処理し、撹拌混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（６Ｍ）の添加によってｐＨ１１〜１３に調節した。有機相を分離し、そして水相をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン／ＭｅＯＨ、７０／３０／０〜１００／０／０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５１８．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１９．２
【０２５５】
Ｂ５３．  ｛４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル｝（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２．１２ｇ；化合物Ｂ７１）及びＣＤＩ（２．４３ｇ）の混合物を、還流下で１．５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキをＤＣＭ（３×５ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空下で６０℃にて乾燥させることで標題の化合物を得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ21Ｈ17Ｎ5Ｏ4（４０３．３９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４０３．９
【０２５６】
Ｂ５４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（１０６．６ｍｌ、４．０Ｍ）を、ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．０ｇ；化合物Ｂ５６）に添加し、その混合物を室温で９０分間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ（３×）と一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5（５３４．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３５．２
【０２５７】
Ｂ５５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．８４ｇ；化合物Ｂ８４）の溶液に、塩化水素の水溶液（１１．１９ｍｌ、２Ｍ）を添加し、その混合物を６５℃で７．５時間撹拌した。その後に水（５０ｍｌ）及び水酸化ナトリウムの水溶液（５Ｍ）を、該溶液がアルカリ化する（ｐＨ１４）までゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ5（５３４．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３５．２
【０２５８】
Ｂ５６．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．０４ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−チロシン（１．４１ｇ）及びＣＯＭＵ（２．５７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、ＤＣＭ（７０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加し、相分離器を使用して該混合物を濾過した。有機相を減圧下で濃縮し、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／１／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ7（６３４．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３５．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５１９．３；［ＭＮａ+］＝５３５．２
【０２５９】
Ｂ５７．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６１２ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（３９８ｍｇ）及びＨＢＴＵ（６２６ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸ナトリウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６１８．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１９．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５１９．３；［ＭＮａ+］＝６４１．２
【０２６０】
Ｂ５８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（７００ｍｇ；化合物Ｂ５７）に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（５．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５１８．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１９．２
【０２６１】
Ｂ５９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（５．１２ｍｇ；化合物Ｂ６０）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（１０．３５ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ジクロロメタン（４０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。全ての揮発分を蒸発させ、結果生じる残留物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）と一緒に同時蒸発させた。該残留物を真空中で室温にて９０分間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５１８．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１９．２９
【０２６２】
Ｂ６０．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（４．０８ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（２．６５ｇ）及びＣＯＭＵ（４．７１ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で７５分間撹拌した。付加的なＤＣＭ（５０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を、相分離器を使用して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［１）アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１〜１／４（ｖ／ｖ）；２）シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜１／１〜１／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６１８．７７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１９．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５１９．３；［ＭＮａ+］＝６４１．３
【０２６３】
Ｂ６１．  ｔ−ブチル｛（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６１２ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）−Ｄ−フェニルアラニン（７３３ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１．０４ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７／３（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ45Ｆ3Ｎ4Ｏ6（６８６．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６８７．１
【０２６４】
Ｂ６２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（３５０ｍｇ；化合物Ｂ２９）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５．０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4（４４２．５６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４４３．２
【０２６５】
Ｂ６３．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０２ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−２−イル）−Ｌ−アラニン（６６６ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１．０４ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、かつ硫酸マグネシウム上で乾燥させた。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６１９．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．２
【０２６６】
Ｂ６４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．０６ｍｇ；化合物Ｂ６５）を、１，４−ジオキサン（６ｍｌ、４．０Ｍ）中の塩化水素の溶液中に溶解し、その反応混合物を室温で約２時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５１９．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２０．１
【０２６７】
Ｂ６５．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６１２ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−４−イル−Ｌ−アラニン（４００ｍｇ）及びＨＢＴＵ（６２６ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６１９．７７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．２
【０２６８】
Ｂ６６．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．５３ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−３−イル−Ｌ−アラニン（１．０ｇ）及びＨＢＴＵ（１．５７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．９４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、相分離器を使用して有機層を分離した。該有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン、０／１００〜１００／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６１９．７７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．２
【０２６９】
Ｂ６７．  （４ａＲ，８ａＳ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（１．１９ｍｇ；化合物Ｂ６９）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４．８１ｍｌ、４．０Ｍ）に添加し、その反応混合物を室温で１２時間、次いで６５℃で８時間撹拌し、その後に再び室温で１２時間撹拌した。１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液（１．６ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、該混合物を、反応を完了させるために６５℃で４時間撹拌した。懸濁液を濾過し、かつ濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。この固体を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５１８．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１９．２
【０２７０】
Ｂ６８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７９１ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（５１５ｍｇ）及びＣＯＭＵ（８７４ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、かつＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン／ＭｅＯＨ、０／１００／０〜１００／０／０〜９５／０／５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、３／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６１９．７７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．２
【０２７１】
Ｂ６９．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（８１６ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（５３１ｍｇ）及びＣＯＭＵ（９００ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．８５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、かつＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を、相分離器を使用して分離し、減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／０／５（ｖ／ｖ）］によって精製した。アセトニトリル／水（２０ｍｌ、３／１（ｖ／ｖ））からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６１８．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１９．０
【０２７２】
Ｂ７０．  （４ａＲ，８ａＳ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（７４５ｍｇ；化合物Ｂ６８）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（３．０ｍｌ、４．０Ｍ）に添加し、その反応混合物を室温で４８時間、次いで６５℃で８時間撹拌し、その後に再び室温で１２時間撹拌した。１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の付加的な溶液（３．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、該反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をＤＣＭ及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、かつ溶媒を真空下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９７．５／２．５〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで、出発材料と一緒に標題の化合物を固体として得た（ＬＣ−ＭＳ制御により、約７７％の標題の化合物及び約２０％の出発材料が判明した）。該化合物を、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
【０２７３】
Ｂ７１．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
化合物Ｂ７１の合成は、ＰＣＴ出願２００９１０６５３１に記載されている。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ18Ｈ15Ｎ3Ｏ5（３５３．３３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３５４．０
【０２７４】
Ｂ７２．  ４−［５−（シクロプロピルメトキシ）−１，３−ベンゾジオキソール−４−イル］−６−メチル−５Ｈ−ピロロ［３．２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
化合物Ｂ７２は、ＷＯ２０１１／０２３６９３に記載の方法と同じに製造することができる。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ19Ｈ17Ｎ3Ｏ5（３６７．３６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３６８．１
【０２７５】
Ｂ７３．  （４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４ａ，５，６，７，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１−Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン
化合物Ｂ７３は、ＷＯ２００５０７５４５７に記載の方法と同じに製造することができる。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ3（３５７．４５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３５８．２
鏡像体過剰率：＞９７％ｅ．ｅ．
【０２７６】
Ｂ７４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−クロロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．３ｇ；化合物Ｂ７５）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１５ｍｌ、４．０Ｍ）中で溶解し、その反応混合物を室温で３０分間及び５０℃で３０分間撹拌した。その後に、該混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び塩化水素の水溶液（２５ｍｌ、２Ｍ）で抽出した。水相を分離し、アルカリ化し、かつＤＣＭで抽出した。有機相を合し、溶媒を真空下で除去し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜０／９２／８（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＣｌＮ4Ｏ4（５５３．０９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５３．２
【０２７７】
Ｂ７５．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−（クロロフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニン（１．１３ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．９４ｇ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．５３ｇ；化合物Ｂ７６）及びＨＢＴＵ（２．８４ｇ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／１／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＣｌＮ4Ｏ6（６５３．２２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６５３．０；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５５３．２；［ＭＮａ+］＝６７５．２
【０２７８】
Ｂ７６．  （４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）オン塩酸塩
化合物Ｂ７６の合成は、ＰＣＴ出願２００５０７５４５７に記載されている。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3（３７１．４８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３７２．３
鏡像体過剰率：＞９７％ｅ．ｅ．
【０２７９】
Ｂ７７．  （４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）オン塩酸塩
化合物Ｂ７７は、ＷＯ２００５０７５４５７に記載の方法と同じに製造することができる。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3（３７１．４８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３７２．３
鏡像体過剰率：＞９８％ｅ．ｅ．
【０２８０】
Ｂ７８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（３．９１ｇ；化合物Ｂ７９）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７．８ｍｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。その後に全ての揮発分を除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ5（４５８．５６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４５９．２
【０２８１】
Ｂ７９．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（８．１６ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−セリン（４．１ｇ）及びＨＢＴＵ（８．３４ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で処理し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ7（５５８．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５５９．１
【０２８２】
Ｂ８０．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート（４．０ｇ；化合物Ｂ８１）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４５ｍｌ、４．０Ｍ）中に０℃で溶解し、その反応混合物を０℃で約２時間撹拌し、その後に室温で１．５時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ23Ｈ32ＣｌＮ4Ｏ4（４２８．５４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４２９．３
【０２８３】
Ｂ８１．  ｔ−ブチル（２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート
ＤＣＭ（８０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６．１２ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２．６３ｇ）及びＨＢＴＵ（８．５５ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）で処理し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ6（５２８．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２９．０
【０２８４】
Ｂ８２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（５．８２ｇ；化合物Ｂ８３）に、塩化水素の水溶液（８０．５ｍｌ、２Ｍ）を添加し、その混合物を５０℃で１時間及び室温で１２時間撹拌した。その後に水酸化ナトリウムの水溶液（１０Ｍ）を、該溶液がアルカリ化する（ｐＨ１４）までゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。全ての溶媒を減圧下で除去し、かつ残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4（４４２．５６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４４３．２
【０２８５】
Ｂ８３．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５．０ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン（２．４４ｇ）及びＨＢＴＵ（５．３５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０．５ｍｌ）の懸濁液を、室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理し、相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、第一の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜０／１（ｖ／ｖ）、第二の運転における溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１／０〜７／３（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５４２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４３．０
【０２８６】
Ｂ８４．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．０４ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−チロシン（１．４１ｇ）及びＣＯＭＵ（２．５７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、ＤＣＭ（７０ｍｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を添加し、該混合物を、相分離器を使用して濾過した。有機層を減圧下で濃縮し、かつ残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１／０／０〜０／１／０〜０／９／１（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ7（６３４．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３５．１；［ＭＮａ+］＝５３５．２
【０２８７】
Ｂ８５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］カルバメート（２．６ｇ；化合物Ｂ８６）を、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中に溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５．８ｍｌ、４．０Ｍ）を室温で溶解し、かつ、その反応混合物を１８時間撹拌した。その後にジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を添加し、反応懸濁液を濾過し、かつジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空下で５０℃にて２時間乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．３
【０２８８】
Ｂ８６．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（２Ｒ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン酸（１．１ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．６ｍｌ）の混合物に、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．６１ｇ；化合物Ｂ７６）及びＣＯＭＵ（１．８６ｇ）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、６０／３７／３（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．１
【０２８９】
Ｂ８７．  ２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロキシピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（３６ｍｌ）中のｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１−４（Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（３．６ｇ；化合物Ｂ８８）及びトリフルオロ酢酸（３．６ｍｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで２回抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4（４９２．６１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４９３．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５９３．０
【０２９０】
Ｂ８８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（７５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（２．０３ｇ）及びＤＩＰＥＡ（５．０ｍｌ）の混合物に、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（２．６４ｇ；化合物Ｂ８９）及びＣＯＭＵ（３．６ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ6（５９２．７２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９３．０
【０２９１】
Ｂ８９．  ６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
化合物Ｂ８９の合成は、ＰＣＴ出願２００５０７５４５７に記載されている。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ19Ｈ27ＦＮ3Ｏ3（３４５．４４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３４６．２
【０２９２】
Ｂ９０．  （４ａＳ，７ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（２６７ｍｇ；化合物Ｂ９１）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（２．５ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、かつ残留物をＤＣＭと一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ36Ｎ4Ｏ4（５０４．６２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０５．１
【０２９３】
Ｂ９１．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−１，４ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（２９２ｍｇ）、（４ａＳ，７ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−２，４ａ、５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン−１−オン（３５８ｍｇ；化合物Ｂ７３）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解したＴ3Ｐ(R)の溶液（１．２７ｇ、ＤＣＭ中に溶解した５０％溶液）をゆっくりと添加した。その反応混合物を、封管内で４０℃にて１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を添加し、その混合物をＤＣＭ（９ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９５／１５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ44Ｎ4Ｏ6（６０４．７４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０５．０
【０２９４】
Ｂ９２．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（９００ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン（６００ｍｇ）及びＣＯＭＵ（１．０４ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．５３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９８／２（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ52Ｎ4Ｏ6（６２４．８１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２５．１
【０２９５】
Ｂ９３．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．１ｇ；化合物Ｂ９２）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ44Ｎ4Ｏ4（５２４．６９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２３．３
【０２９６】
Ｂ９４．  ｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（６５３ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−イソロイシン（３７０ｍｇ）及びＨＢＴＵ（６６７ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０／７０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ6（５８４．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８５．１
【０２９７】
Ｂ９５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ，３Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート（６５０ｍｇ；化合物Ｂ９４）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（６ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約４５分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ4（４８４．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４８５．３
【０２９８】
Ｂ９６．  ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．３１ｇ；化合物Ｂ７６）、（２Ｒ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］（シクロヘキシル）エタン酸（１．０３ｇ）及びＨＢＴＵ（１．８２ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８０／２０〜０／１００（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ6（６１０．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１１．１
【０２９９】
Ｂ９７．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート（１．９３ｇ；化合物Ｂ９６）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１９．８ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で９０分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭで処理し、かつ同時蒸発させる（３×）ことで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ4（５１０．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１１．２
【０３００】
Ｂ９８．  ｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．０４ｇ；化合物Ｂ７６）、（２Ｓ）−［（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］（シクロヘキシル）エタン酸（１．６１ｇ）及びＨＢＴＵ（２．３７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．５５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（３×１０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、３０／７０〜１００／１００〜７０／３０〜１００／０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ6（６１０．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１１．０
【０３０１】
Ｂ９９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−２−シクロヘキシルアセチル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート（３，０ｍｇ；化合物Ｂ９８）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１８．４ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約２０分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭで処理し、かつ同時蒸発させる（３×）ことで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ4（５１０．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１１．２
【０３０２】
Ｂ１００．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７３４ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−チオフェン−２−イル−Ｌ−アラニン（５１３ｍｇ）及びＨＢＴＵ（８２０ｍｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．２３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（２×２０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ6Ｓ（６２４．８１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２５．０；［ＭＮａ+］＝６４７．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５２５．２
【０３０３】
Ｂ１０１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（チオフェン−２−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（チオフェン−２−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．１６ｇ；化合物Ｂ１００）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液（４．６８ｍｌ、２．０Ｍ）を添加した。その反応混合物を５５℃で２時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4Ｓ（５２４．６９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２５．２
【０３０４】
Ｂ１０２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−［１−（３−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル］−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル（３−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバメート（１．３８ｇ；化合物Ｂ１０３）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液（６．３４ｍｌ、２．０Ｍ）を添加した。その反応混合物を５５℃で約１日間撹拌し、その後に室温で２日間撹拌し、その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、そして残留物をＤＣＭで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4Ｓ（４４２．５６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４４３．３
【０３０５】
Ｂ１０３．  ｔ−ブチル（３−｛４−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（９７９ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−β−アラニン（４５４ｍｇ）及びＨＢＴＵ（１．０ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１．６３ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に、該混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）及びＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を分離し、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９３／７（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５４２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４３．１；［ＭＮａ+］＝５６５．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝４４３．３
【０３０６】
Ｂ１０４．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタン酸（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（０．８４ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７３０ｍｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．１
【０３０７】
Ｂ１０５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメート（０．７５ｇ；化合物Ｂ１０４）及びトリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３２．２
【０３０８】
Ｂ１０６．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（３Ｒ）−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−フェニルブタノン酸（０．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．１７ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（０．８４ｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．６２ｇ；化合物Ｂ８９）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６０６．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０７．１
【０３０９】
Ｂ１０７．  ２−｛１−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（７．５ｍｌ）中のｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソ−１−フェニルブタン−２−イル］カルバメート（０．７４ｇ；化合物Ｂ１０６）及びトリフルオロ酢酸（７．５ｍｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５０６．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０７．２
【０３１０】
Ｂ１０８．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｄ−アラニン（１ｇ）、ＣＯＭＵ（１．７３ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．５ｇ；化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５６ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ43Ｎ5Ｏ6Ｓ（６２５．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２６．１
【０３１１】
Ｂ１０９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（３１３ｍｇ；化合物Ｂ１０８）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（３ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約２０分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4Ｓ（５２５．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２６．２
【０３１２】
Ｂ１１０．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）−Ｌ−アラニン（５４５ｍｇ）、ＣＯＭＵ（９４２ｍｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（８１６ｍｇ；化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９７／３〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ43Ｎ5Ｏ6Ｓ（６２５．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２６．１
【０３１３】
Ｂ１１１．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．０ｇ；化合物Ｂ１１０）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得て、これを、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために直接使用した。
【０３１４】
Ｂ１１２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（４．８８ｇ；化合物Ｂ１１３）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（４５ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を０℃で約３０分間撹拌した。氷浴を除去し、その混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ4（５０８．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０９．３
【０３１５】
Ｂ１１３．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン（３．０ｇ）、ＨＢＴＵ（４．９ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）オン塩酸塩（４．６ｇ：化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ44Ｎ6Ｏ6Ｓ（６０８．７４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０９．２
【０３１６】
Ｂ１１４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中に溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ヒスチジン（９６２ｍｇ）の溶液に、ＴＢＴＵ（４．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．６８ｇ）及び４−メチルモルホリン（１．３７ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で５分間撹拌した。その後に（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．５４ｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１（ｖ／ｖ）＋水酸化アンモニウムの２％水溶液］よって精製することでｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメートを固体として得た。
【０３１７】
ステップ２：
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．０８ｇ；ステップ１）及びトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ4（５０８．６２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０９．３
【０３１８】
Ｂ１１５．  ９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジアザスオピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン塩酸塩
ステップ１：
三塩化アルミニウム（７．８ｇ）を、窒素雰囲気下でＤＣＭ（６０ｍｌ）中に懸濁させた。ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した１，２−ジメトキシベンゼン（５ｍｌ）の溶液を、０℃でゆっくりと添加し、引き続きＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解した２−オキサスピロ［４．４］ノナン−１，３−ジオン（２．０ｇ）の溶液を、その反応混合物に０℃でゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、かつＤＣＭ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させた。結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸を固体として得た。
【０３１９】
ステップ２：
エタノール（１５ｍｌ）中の１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］シクロペンタンカルボン酸（１ｇ；ステップ１）、４−ヒドラジニルピペリジン二塩酸塩（０．７７ｇ）及びトリエチルアミン（３ｍｌ）の混合物を、１６０℃で５時間マイクロ波照射に供した。その後に水を該反応混合物に室温で添加し、該混合物をＤＣＭ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ真空下で蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ21Ｈ29Ｎ3Ｏ3（３７１．４８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３７２．４
【０３２０】
Ｂ１１６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップ１：
ＤＭＦ（３５ｍｌ）中に溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン（９６２ｍｇ）の溶液に、ＴＢＴＵ（４．０ｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．６８ｇ）及び４−メチルモルホリン（１．３７ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で５分間撹拌した。その後に（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．５４ｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／１（ｖ／ｖ）＋水酸化アンモニウムの２％水溶液］によって精製することでｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメートを固体として得た。
【０３２１】
ステップ２：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．０５ｇ；ステップ１）及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ4（５０８．６２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０９．３
【０３２２】
Ｂ１１７．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−３−イル−Ｌ−アラニン（６５２ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．０３ｇ）及び９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］−デカ−８−エン−６−オン塩酸塩（１．０ｇ：化合物Ｂ１１５）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９／１（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、７０／３０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6Ｓ（６１９．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．１
【０３２３】
Ｂ１１８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．４６ｇ；化合物Ｂ１２０）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（２０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約２４時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液が中和するまでゆっくりと添加し、そして該溶液をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３２４】
Ｂ１１９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．２ｇ；化合物Ｂ１２１）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（２０ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）を、該溶液が中和するまでゆっくりと添加し、そして該溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３２５】
Ｂ１２０．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０ｇ；化合物Ｂ７６）及びトリエチルアミン（０．３４ｍｌ）の混合物に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−トリプトファン（７４６ｍｇ）及びＨＯＢｔ（３７５ｍｇ）を添加した。１０分間の撹拌後にＥＤＣ（４７０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をＤＣＭ（５００ｍｌ）及び水（２００ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、１００／０〜９０／１０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３２６】
Ｂ１２１．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−トリプトファン（７４６ｍｇ）、（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０ｇ；化合物Ｂ７６）、ＥＤＣ（４７０ｍｇ）及びＨＯＢｔ（３７５ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下で室温にて１２時間撹拌した。その後に水を添加し（４０ｍｌ）、その混合物をＤＣＭ（３×３０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を真空下で蒸発させ、かつ結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３２７】
Ｂ１２２．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．５３ｇ；化合物Ｂ１２３）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去した；結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、かつ濾過した。得られた固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、９５／５（ｖ／ｖ）＋水酸化アンモニウムの１％水溶液］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ41Ｎ5Ｏ4（５７１．７２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５７２．３
【０３２８】
Ｂ１２３．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ステップ１：
エタノール（２９ｍｌ）中に溶解した１−メチル−Ｄ−トリプトファン（２．０ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（１．５３ｍｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．４ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をＤＣＭで処理し、かつクエン酸の１０％水溶液で抽出した。水相をＤＣＭで洗浄し、そして合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、かつ真空下で濃縮することでＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファンを固体として得た。
【０３２９】
ステップ２：
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−メチル−Ｄ−トリプトファン（１．５ｇ；ステップ１）を、ＤＣＭ（３７ｍｌ）中に０℃で溶解し、次いでＤＩＰＣＤＩ（６８３ｍｇ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（８３７ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（８３７ｇ）を添加した。５分間の撹拌後に（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（２．０２ｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その反応混合物を室温で３日間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ＋水酸化アンモニウムの水溶液１％］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３３０】
Ｂ１２４．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−ロイシン（５８０ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１．０４ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０２ｇ；化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ6（５８４．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８５．１
【０３３１】
Ｂ１２５．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル］カルバメート（７６０ｍｇ；化合物Ｂ１２４）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（６ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ4（４８４．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４８５．２
【０３３２】
Ｂ１２６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−（ブロモフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（２．２６ｇ；化合物Ｂ１２７）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。ＤＣＭによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ37ＢｒＮ4Ｏ4（５９７．５４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９９．１
【０３３３】
Ｂ１２７．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−３−（４−ブロモフェニル）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（１．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．８５ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（２．１ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．７８ｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６／４（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ45ＢｒＮ4Ｏ6（６９７．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６９６．９
【０３３４】
Ｂ１２８．  （２Ｓ）−２−アミノ−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−１，５−ジオン塩酸塩
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン−２−イル］カルバメート（８３９ｍｇ；化合物Ｂ１２９）を、ＴＨＦ（１３ｍ）中に溶解し、かつ塩化水素の水溶液（９．６ｍｌ、２．０Ｍ）を添加した。その反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。全ての揮発分を真空下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ45Ｎ5Ｏ5（５６７．７２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５６８．３
【０３３５】
Ｂ１２９．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１，５−ジオキソ−５−（ピペリジン−１−イル）−ペンタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン酸（０．４５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．９３ｍｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（０．６５ｇ）を添加した。２０分後に（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（０．５３ｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ53Ｎ5Ｏ7（６６７．８４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６６８．２
【０３３６】
Ｂ１３０．  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン酸
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解したベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタノエートの溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（８０ｍｇ）を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空下で蒸発乾固することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ15Ｈ26Ｎ2Ｏ5（３１４．３８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３１５．０
【０３３７】
Ｂ１３１．  ベンジル（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタノエート
ＤＣＭ（３５ｍｌ）中に溶解したＤＩＰＥＡ（１．９４ｍｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸２−ベンジルエステル（１ｇ）及びＨＡＴＵ（１．３５ｇ）を添加した。３０分後にピペリジン（０．５９ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６／４（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ22Ｈ32Ｎ2Ｏ5（４０４．５０）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４０５．０；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝３０５．１
【０３３８】
Ｂ１３２．  ベンジル（４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３．４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジルエステル（３．３７ｇ）、ＣＯＭＵ（４．２８ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（４．０８ｇ；化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．８ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜６０／４０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜６０／４０（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ8（６９０．８２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６９１．１
【０３３９】
Ｂ１３３．  ベンジル（４Ｓ）−４−アミノ−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ベンジル（４Ｓ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（２．６９ｇ；化合物Ｂ１３２）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１９．５ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ値８）及びＤＣＭ（７０ｍｌ）に分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固し、かつＤＣＭと一緒に同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５９０．７１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９１．２
【０３４０】
Ｂ１３４．  ２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．０５ｇ；化合物Ｂ１３５）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（６．４ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（６Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭに分配した。有機相を分離し、濃縮乾固し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、６５／２０／１５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ35ＦＮ4Ｏ4（５１０．６０）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１１．４
【０３４１】
Ｂ１３５．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（フルオロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１２ｍｌ）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロ−Ｄ−フェニルアラニン（６６６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１．６０ｍｌ）、ＣＯＭＵ（２．０１ｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．８１ｇ；化合物Ｂ８９）の混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）とに分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８０／２０〜７０／３０〜６０／４０〜５０／５０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０〜９０／０／１０〜６０／３０／１０〜４０／５０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ43ＦＮ4Ｏ6（６１０．７２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１１．１；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５１１．３
【０３４２】
Ｂ１３６．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（９８０ｍｇ；化合物Ｂ１３７）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５．９ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（６Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭに分配した。有機相を分離し、濃縮乾固し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６５／２０／１５（ｖ／ｖ／ｖ））］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５１９．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２０．４
【０３４３】
Ｂ１３７．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル｝ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−４−イル−Ｄ−アラニン（６６６ｍｇ）、ＣＯＭＵ（２．１４ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０２ｇ；化合物Ｂ７６）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．７０ｍｌ）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）に分配し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８５／１５〜７０／３０〜５０／５０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０〜１００／１００〜１０／９０〜０／１００（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ45Ｎ5Ｏ6（６１９．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２０．２
【０３４４】
Ｂ１３８．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−｛３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピリジン−３−イル−Ｌ−アラニン（２９４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．７２ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（５２０ｍｇ）及び６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（４６５ｍｇ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ47Ｎ5Ｏ6（６３３．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３４．２
【０３４５】
Ｂ１３９．  ２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（６ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−４−｛３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（０．６４ｇ；化合物Ｂ１３８）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。ＤＣＭによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ39Ｎ5Ｏ4（５３３．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３４．３
【０３４６】
Ｂ１４０．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−４−｛３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（８７６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．５３ｍｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（１．４２ｇ）及び６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．２７ｇ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ36Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６３２．７９）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６３３．０；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５３３．２
【０３４７】
Ｂ１４１．  ２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（２．１４ｇ；化合物Ｂ１４０）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１２．７ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を、塩酸塩の酸水溶液（２Ｍ）及び水酸化ナトリウム（１５ｍｌ、１Ｍ）で順次に抽出した。有機相を真空下で蒸発させ、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５３２．６７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５３３．２
【０３４８】
Ｂ１４２．  ２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジエチル−６−オキソ−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（３５２ｇ；化合物Ｂ１４３）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（２．１ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、該混合物を、塩酸塩の酸水溶液（２Ｍ）及び水酸化ナトリウム（１０ｍｌ、１Ｍ）で順次に抽出した。有機相を分離し、真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０／０〜０／１００／０〜０／９０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ4（５２０．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２１．２
【０３４９】
Ｂ１４３．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジエチル−６−オキソ−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（５６６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ）の撹拌混合物に、ＨＢＴＵ（６５６ｍｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジエチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。その後に、該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ48Ｎ4Ｏ6（６２０．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６２１．０；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５２１．２
【０３５０】
Ｂ１４４．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．２５ｇ；化合物Ｂ１４５）及びトリフルオロ酢酸の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ4（４８５．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４８６．４
【０３５１】
Ｂ１４５．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（３．９７ｍｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｄ−アラニン（２．２６ｇ）及びＨＡＴＵ（４．０７ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４．９６ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。その後にＤＣＭ（１５０ｍｌ）を添加し、該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で順次に抽出し、相を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ47Ｎ5Ｏ6（５８５．７３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８６．２
【０３５２】
Ｂ１４６．  Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中に溶解した３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン（１．７７ｇ）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．９８ｇ）及びＴＥＡ（１．３８ｇ）を添加し、その反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をＤＣＭで処理し、かつクエン酸溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出し、合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空下での溶媒の濾過及び蒸発後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ11Ｈ17Ｎ3Ｏ4（２５５．２７）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝２５５．９
【０３５３】
Ｂ１４７．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（４．８０ｇ；化合物Ｂ７６）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｌ−アラニン（３．０ｇ；化合物Ｂ１４６）及びＨＢＴＵ（４．９ｇ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（８．２ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で抽出し、層を分離し、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１００／０〜９５／５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ44Ｎ6Ｏ6（６０８．７４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０９．２
【０３５４】
Ｂ１４８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（２．３６ｇ；化合物Ｂ１４７）及びトリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ4（５０８．６２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０９．３
【０３５５】
Ｂ１４９．  ２−［１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル｝−６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
ＴＨＦ（３．９ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート（４３４ｍｇ；化合物Ｂ１５０）の溶液に、塩化水素の水溶液（２Ｍ、６．２５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を５０℃で１時間撹拌し、引き続き室温で１２時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ24Ｈ34Ｎ4Ｏ4（４４２．５５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４４３．３；［ＭＮａ+］＝４６５．３
【０３５６】
Ｂ１５０．  ｔ−ブチル（２−｛４−［３−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した６−（７−メトキシ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−４−イル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（３９１ｍｇ）の溶液に、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリセリン（１７８ｍｇ）、ＨＢＴＵ（４２３ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．６９ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで数回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５４２．６８） ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５４３．０；［ＭＮａ+］＝５６５．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝４４３．３
【０３５７】
Ｂ１５１．  ２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（１．２４ｇ；化合物Ｂ１５２）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（９ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（６Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭに分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６５／２０／１５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ22Ｈ32Ｎ4Ｏ4（４１６．５１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４１７．２
【０３５８】
Ｂ１５２．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（４４５ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（２．０１ｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８１２ｍｇ；化合物Ｂ８９）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８５／１５〜６０／４０〜５０／５０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０／０／０〜９０／０／１０／０〜６０／３０／１０／０〜４０／５０／１０／０（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ6（５１６．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１７．１
【０３５９】
Ｂ１５３．  ２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（９４０ｍｇ；化合物Ｂ１５４）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５．９５ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で約１．５時間撹拌した。該混合物を、水酸化ナトリウムの水溶液（６Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びＤＣＭに分配した。有機相を分離し、真空下で濃縮乾固した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６５／２０／１５（ｖ／ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4（４９２．６１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４９３．５
【０３６０】
Ｂ１５４．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１２ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（６２４ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（２．０１ｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（８１２ｍｇ；化合物Ｂ８９）を添加し、その混合物を室温で４５分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［第一のカラム：アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜８５／１５〜６０／４０〜５０／５０（ｖ／ｖ）；第二のカラム：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、１００／０／０〜９０／０／１０〜６０／３０／１０〜４０／５０／１０（ｖ／ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ44Ｎ4Ｏ6（５９２．７２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９３．１；［ＭＮａ+］＝６１６．３：［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝４９３．３
【０３６１】
Ｂ１５５．  ベンジル（４Ｒ）−４−アミノ−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ＤＣＭ（１９ｍｌ）中に溶解したベンジル（４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート（１．９ｇ；化合物Ｂ１５６）及びトリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）の溶液を、室温で２．５時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ33Ｈ42Ｎ4Ｏ6（５９０．７１）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９１．２
【０３６２】
Ｂ１５６．  ベンジル（４Ｒ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−オキソペンタノエート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に溶解したＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−グルタミン酸５ベンジルエステル（１．５ｇ）及びＤＩＰＥＡ（２．９１ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（２．１ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．８１ｍｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、該混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：トルエン／ＥｔＯＡｃ、８５／１５（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ38Ｈ50Ｎ4Ｏ8（６９０．８２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６９１．１
【０３６３】
Ｂ１５７．  ２−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン
ＤＣＭ（６．５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（６５１ｍｇ；化合物Ｂ１５８）及びトリフルオロ酢酸（６．５ｍｌ）を、室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を、該溶液がアルカリ化するまでゆっくりと添加した。該混合物をＤＣＭで抽出し、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての溶媒を減圧下で除去した。残留物を真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ42Ｎ4Ｏ4（４９８．６６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４９９．２
【０３６４】
Ｂ１５８．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン水和物（４５０ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍｌ）の混合物に、ＣＯＭＵ（７３３ｍｇ）及び６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５３７ｍｇ；化合物Ｂ８９）を添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、該混合物をＤＣＭで抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、６／４（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ34Ｈ51Ｎ3Ｏ6（５９７．７８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５９９．１；［ＭＮａ+］＝６２１．３：［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝４９９．２
【０３６５】
Ｂ１５９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ジメチルアミノ）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート（５４６ｍｇ；化合物Ｂ１６２）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、結果生じる残留物をジエチルエーテルで処理し、濾過し、かつ真空下で乾燥させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ26Ｈ39Ｎ5Ｏ4（４８５．６３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４８６．３
【０３６６】
Ｂ１６０．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛（１−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−（メチルスルファニル）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−２−イル］カルバメート（２０５ｍｇ；化合物Ｂ１６１）の溶液に、塩化水素の水溶液（２Ｍ、０．８５ｍｌ）を添加し、その反応混合物を５５〜６０℃で３０時間撹拌した。その後に全ての揮発分を真空下で除去し、そして残留物をＤＣＭで処理し、かつ同時蒸発させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4Ｓ（５０２．６８）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５０３．２
【０３６７】
Ｂ１６１．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−４−（メチルスルファニル）−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−メチオニンアミド（５８９ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６３ｍｌ）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．０ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（９７９ｍｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出した。相分離器を使用して相を分離し、そして有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９３：７（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６０２．８０）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０３．０；［ＭＮａ+］＝６２５．２：［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝５０３．２
【０３６８】
Ｂ１６２．  ｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ジメチルアミノ）−Ｌ−アラニン（０．４ｇ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＣＤＩ（０．４３ｍｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（４２６ｍｇ）及び４−メチルモルホリン（３４８ｍｇ）を０℃で添加した。０℃で５分間撹拌した後に（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（７１８ｍｇ；化合物Ｂ７６）を添加し、その反応混合物を室温で１日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＤＣＭ／ジオキサン、５／１＋ＮＨ4ＯＨの１％溶液（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
【０３６９】
Ｂ１６３．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のＮ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−グルタミン（１５０ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍｌ）及びＨＡＴＵ（２４９ｍｇ）の撹拌懸濁液に、６−（３，４−ジメトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩（２０９ｍｇ；化合物Ｂ８９の塩酸塩）を添加し、その混合物を室温で４日間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、水及び食塩水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、そして有機相を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ47Ｎ5Ｏ7（６０１．７５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６０２．１
【０３７０】
Ｂ１６４．  （４Ｒ）−４−アミノ−５−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−オキソペンタンアミド塩酸塩
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロピリダジン−１（４Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−（ジメチルアミノ）−１，５−ジオキソペンタン−２−イル］カルバメート（２８５ｍｇ；化合物Ｂ１６３）の溶液に、１，４−ジオキサン中に溶解した塩化水素の溶液（３．０ｍｌ、４．０Ｍ）を添加し、その反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、結果生じる残留物を、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
【０３７１】
Ｂ１６５．  ベンジルＮ2−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−グルタミン酸塩
ＤＣＭ（１６ｍｌ）中に溶解したＤＩＰＥＡ（１．０３ｍｌ）の撹拌溶液に、（４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸（０．５ｇ）及びＨＡＴＵ（６７４ｍｇ）を添加した。１時間後にジメチルアミン塩酸塩（２４２ｍｇ）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。その後に、該混合物を、塩化水素の水溶液、食塩水及び水によって順次に抽出した。有機相を、相分離器を使用して分離し、そして有機相を減圧下で濃縮することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ19Ｈ28Ｎ2Ｏ5（３６４．４５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝３６４．９
【０３７２】
Ｂ１６６．  Ｎ2−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−グルタミン
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に溶解したベンジルＮ−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−グルタミン酸塩の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（７５ｍｇ）を添加し、その反応混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発乾固させることで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ5（２７４．３２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝２７４．９
【０３７３】
Ｂ１６７．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−バリン（５４３ｍｇ）、ＨＢＴＵ（１．０４ｇ）及び（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（１．０２ｍｇ；化合物Ｂ７６）の撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ）を添加し、その混合物を室温で２０分間撹拌した。その後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を添加し、該混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、有機層を減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：ＥｔＯＡｃ］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ31Ｈ46Ｎ4Ｏ6（５７０．７３）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５７１．１；［ＭＮａ+］＝５９３．２
【０３７４】
Ｂ１６８．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（７ｍｌ）中のｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（１．２ｇ；化合物Ｂ１６７）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．３ｍｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。全ての揮発分を減圧下で除去することで標題の化合物を固体として得て、これを、更なる精製を行わずに、次の反応ステップのために使用した。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ26Ｈ38Ｎ4Ｏ4（４７０．６２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４７１．２
【０３７５】
Ｂ１６９．  （４ａＳ，８ａＲ）−２−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（３３０ｍｇ；化合物Ｂ１７０）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（５ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後に全ての揮発分を減圧下で除去し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ27Ｈ40Ｎ4Ｏ4（４８４．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４８５．２
【０３７６】
Ｂ１７０．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−２（１Ｈ）−イル］ピペリジン−１−イル｝−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（９ｍｌ）中に溶解したＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−Ｄ−バリン（３０１ｍｇ）、ＴＯＴＵ（４２７ｍｇ）及びＨＯＡＴ（１７７ｍｇ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで（４ａＳ，８ａＲ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ピペリジン−４−イル）−４ａ，５，６，７，８，８ａ−ヘキサヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オン塩酸塩（５３０ｍｇ；化合物Ｂ７６）及びＤＩＰＥＡ（０．４５ｍｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで７０℃で約２時間撹拌した。該混合物を真空下で濃縮し、結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０〜７０／３０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物をろう状固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ32Ｈ48Ｎ4Ｏ6（５８４．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５８５．９；［ＭＮａ+］＝６０７．２；［ＭＨ+−Ｂｏｃ］＝４８５．２；
【０３７７】
Ｂ１７１．  ｔ−ブチル（２−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）グリセリン（３８６ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．４４ｇ）の混合物に、ＨＢＴＵ（０．９２ｇ）及び９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン塩酸塩（０．９ｇ；化合物１７７）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その後に半飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、その混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［シリカゲル、溶出剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１（ｖ／ｖ）］によって２回精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ28Ｈ40Ｎ4Ｏ6（５２８．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２９．１；［ＭＮａ+］＝５５１．２
【０３７８】
Ｂ１７２．  ７−［１−（アミノアセチル）ピペリジン−４−イル］−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル（２−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−２−オキソエチル）カルバメート（１．０１ｇ；化合物Ｂ１７１）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。ＤＣＭによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ23Ｈ32Ｎ4Ｏ4（４２８．５２）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝４２９．２
【０３７９】
Ｂ１７３．  ７−｛１−［（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン
ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート（１．７２ｇ；化合物Ｂ１７４）を、１，４−ジオキサン中の塩化水素の溶液（１０．４ｍｌ、４．０Ｍ）中に溶解し、その反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍｌ）を添加し、その混合物を、塩化水素の水溶液（２Ｍ）及び水酸化ナトリウム（１５ｍｌ、１Ｍ）で順次に抽出した。有機相を分離し、真空下で蒸発させ、そして結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、９／１（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4（５１８．６５）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５１９．２
【０３８０】
Ｂ１７４．  ｔ−ブチル［（２Ｒ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル］カルバメート
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン（１．０２ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．３６ｇ）の混合物に、ＨＢＴＵ（１．６６ｇ）及び９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−７，８−ジアザスオピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン塩酸塩（１．４３ｇ；化合物Ｂ１１５）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５ｍｌ）で抽出し、そして有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ減圧下で濃縮した。結果生じる残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［アミノ相シリカゲル、溶出グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン、７０／３０〜１００／０（ｖ／ｖ）］によって精製することで標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ35Ｈ46Ｎ4Ｏ6（６１８．７６）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝６１９．０；［ＭＮａ+］＝６４１．２
【０３８１】
Ｂ１７５．  ７−｛１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）プロパノイル］ピペリジン−４−イル｝−９−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−６−オン
ＤＣＭ（１１ｍｌ）中に溶解したｔ−ブチル［（２Ｓ）−１−｛４−［９−（３，４−ジメトキシフェニル）−６−オキソ−７，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−エン−７−イル］ピペリジン−１−イル｝−１−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパン−２−イル］カルバメート（１．１３ｇ；化合物Ｂ１１７）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１１ｍｌ）を添加し、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。該混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中にゆっくりと注いだ。ＤＣＭによる抽出後、合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ全ての揮発分を減圧下で除去した。アセトニトリル／水からの凍結乾燥後、標題の化合物を固体として得た。
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ29Ｈ37Ｎ5Ｏ4（５１９．６４）  ｆｏｕｎｄ：［ＭＨ+］＝５２０．３
【０３８２】
商業用途
医療用の使用
本発明による式（１）の化合物及び式（１）の化合物の立体異性体を、以下で本発明の化合物と称する。特に、本発明の化合物は薬学的に認容性である。
【０３８３】
本発明の化合物は、２つの選択的な４型／５型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４／５）阻害薬として、価値のある薬学的特性を有し、そのことにより、それらは商業的に有用である。
【０３８４】
ＰＤＥ４阻害薬は、種々の疾患及び障害の治療又は予防において有用であると考えられている。それらは、一方では気管支の治療法として（肺炎、肺線維症のリモデリング、肺実質組織破壊、粘液線毛機能不全、酸化ストレス、肺血管のリモデリングを治療するそれらの効果を考慮して、気道閉塞の治療のために）適していると考えられ、他方では、メディエイター、例えばヒスタミン、ＰＡＦ（血小板活性因子）、アラキドン酸誘導体、例えばロイコトリエン及びプロスタグランジン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、α−、β−、γ−インターフェロン、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、又は酸素フリーラジカル、及びプロテアーゼによって媒介される特に炎症性の障害、例えば気道、肌、腸、目、ＣＮＳ、及び関節の障害の治療のために特に適していると考えられる。
【０３８５】
特に、ＰＤＥ４阻害薬は、例えば以下の種々の疾患及び障害の治療又は予防において有用であると考えられる：
急性及び慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、気管支喘息、気腫、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、閉鎖性気管支梢炎（ＢＯＳ）及び間質性肺疾患、例えば、肺線維症；
肺高血圧症；
アレルギー性及び／又は慢性の、上部気道（咽頭、鼻）の領域及び近接する領域（副鼻腔、目）における免疫学的な疑似反応に基づく疾患、例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎/副鼻腔炎、慢性鼻炎/副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎及び鼻ポリープ；
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎；
特に増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病、例えば、限定されずに、乾癬（尋常性）、毒性及びアレルギー性の接触湿疹、アトピー性皮膚炎（湿疹）、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞、及び広範囲の膿皮症、内因性及び外因性にきび、酒さ性ざ瘡、及び他の増殖性、炎症性及びアレルギー性の皮膚病；
ＴＮＦα及びロイコトリエンの過剰な放出が寄与し得る疾患、例えば、関節炎の類の疾患、例えば関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症及び他の関節炎の状態；
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝臓障害;
ウイルス、アルコール又は薬物によって誘導される急性、かつ劇症の肝炎、肝脂肪変性（アルコール及び非アルコール脂肪性肝炎）；
免疫系の疾患、例えば、限定されずにＡＩＤＳ、多発性硬化症、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、さらに、同種造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）後の慢性移植片対宿主病（ＣＧＶＨＤ）；
悪液質、癌悪液質、ＡＩＤＳ悪液質；
ショックの類、例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）；
胃腸領域の疾患、例えばクローン病、及び潰瘍性大腸炎；
ＰＤＥ阻害薬によって治療できる心臓疾患、例えば心不全；
（早期産を治療するための）ＰＤＥ４阻害薬の組織弛緩作用、例えば腫瘍崩壊作用ゆえに治療できる疾患；
腎臓疾患、例えば腎炎、例えば糸球体腎炎、糖尿病性腎症及び尿路感染症；
尿崩症、真性糖尿病（Ｉ型、及び特にＩＩ型）；  癌（特にリンパ、及び骨髄性白血病）；  骨粗鬆症；
脳代謝阻害と関連する状態、例えば、限定されずに、脳老衰、老人性認知症（アルツハイマー病）、パーキンソン病又は多発梗塞性認知症と関連する記憶障害；
及び、中枢神経系の疾患、例えば、限定されずに、鬱病、不安状態、脊髄損傷、統合失調症又は動脈硬化性認知症。
【０３８６】
ＰＤＥ５阻害薬は、様々な細胞、例えば、限定されずに、平滑筋細胞、線維芽細胞、筋線維芽細胞及び血小板の生理学的及び異常生理学的な機能に影響を及ぼすことができると考えられ、それらは広範な生理学的及び異常生理学的な機構が関連している。特にＰＤＥ５阻害薬は、脈管構造の弛緩に作用できると考えられており、したがって、血流を増加させ、神経発生を誘発し、血小板機能、例えば、凝結、付着及びメディエイターの放出が阻害され、したがって、抗炎症作用を有する。
【０３８７】
特に、ＰＤＥ５阻害薬は、例えば以下の種々の疾患及び障害の治療又は予防において有用であると考えられる：
男性及び女性の性的機能不全、例えば、限定されずに、男性の勃起機能障害、早発射精、ペーロニー病；
急性及び慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、気管支炎、気腫、肺血管のリモデリング、間質性肺疾患、例えば特発性の肺の肺線維症（ＩＰＦ）、喘息、嚢胞性線維症、気管支拡張、閉鎖性気管支梢炎、結合組織症、サルコイドーシス、脊柱後側弯、塵肺症、筋萎縮性側索硬化症、胸郭形成術、外因性アレルギー性肺胞炎；
肺高血圧症；
炎症性の疾患、例えば、限定されずに、脈管の炎症、急性呼吸窮迫症候群、腎炎、メサンギウム糸球体腎炎、慢性炎症性腸疾患、播種性血管炎症、アレルギー性血管炎、皮膚病（例えば、限定されずに、乾癬、毒性及びアレルギー性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器領域内のかゆみ、円形脱毛症、過形成性瘢痕、円板状エリテマトーデス、濾胞及び広範の膿皮症、内因性及び外因性のにきび、酒さ性ざ瘡）、関節炎の類の疾患（例えば、限定されずに、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症）、免疫系の疾患［例えば、限定されずにＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候）、多発性硬化症］、移植片対宿主反応、同種移植の拒絶反応、ショック［例えば、限定されずに、敗血性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血性ショック、毒性ショック症候群及びＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）］、胃腸部の炎症（例えば、限定されずに、クローン病、及び潰瘍性大腸炎）；  アレルギー性及び／又は慢性の、免疫学的な疑似反応に基づく疾患（例えば、限定されずに、アレルギー性鼻炎、アレルギー性副鼻腔炎、慢性鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー性結膜炎、鼻ポリープ）；
痛み、例えば、限定されずに、炎症性の痛み；
右心不全、右心肥大（肺性心）、高血圧、高コレステロール血症、高グリセリド血症；  真性糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）；
虚血性疾患、例えば、限定されずに、卒中、冠動脈疾患、アンギナ（限定されずに、血管攣縮性アンギナを含む）、心筋梗塞、末梢動脈疾患、脳血管障害、睡眠時無呼吸症、黄斑虚血、動脈及び静脈閉塞、うっ血性心不全；
目の炎症性疾患、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎；
糖尿病性胃不全麻痺及び胃不全麻痺の症状を有する疾患；
血小板機能を抑制することが望ましい疾患又は状態、例えば、限定されずに、ステント移植後（例えば、限定されずに冠動脈ステント）、バイパス手術後、肺高血圧症において、血栓疾患、血管形成後の狭窄、冠動脈疾患、梗塞（例えば、限定されずに、心筋梗塞）、不安定狭心症、卒中、及び動脈及び静脈閉塞疾患（例えば、限定されずに間欠跛行）；
脳血管反応性及び／又は神経血管カップリングの血管又は機能不全を有する疾患又は状態、例えば、限定されずに、動脈硬化性認知症、多発梗塞性認知症、脳老衰；
ニューロンの損傷又は劣化に基づく疾患、例えば、限定されずに、卒中、脊髄損傷、脳損傷、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、アミロイドーシス、プリオン病及び神経障害；
末梢動脈疾患、慢性腎不全、慢性心不全、敗血症、老人性認知症（アルツハイマー病）、クロイツフェルト−ヤコブ病、敗血症性脳症、動脈硬化性脳症、糖尿病関連脳症、毒性脳症、血管及び神経性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症及び子癇前症；
門脈高血圧、肝硬変、毒性肝臓障害（例えば、限定されずに、アルコール誘導肝損傷）、肝炎、門脈血栓症、バッド-キアーリ症候群、肝静脈の形成異常、肝静脈の圧迫（例えば、限定されずに、腫瘍によるもの）、動静脈瘻、脾腫と関連する疾患、住血吸虫症（住血吸虫症）、サルコイドーシス及び他の肉芽腫性疾患、原発性胆汁性肝硬変、骨髄増殖性疾患（例えば、限定されずに、慢性骨髄性白血病、骨骨髄線維症）、リンパ全身性疾患、膠原（例えば、限定されずに、全身性エリテマトーデス、強皮症）、オスラー病（とりわけ肝臓内の、先天性動静脈形成異常）、結節性再生性過形成、三尖弁閉鎖不全症、収縮性心膜炎、静脈閉塞症（VOD）、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）；
線維症疾患、例えば、限定されずに、嚢胞性線維症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、腎性全身性線維症、過形成性瘢痕又は毒性肝臓障害;
良性前立腺肥大；
胎児の発育不全を有する妊娠における不十分な子宮胎盤血流；
不充分な脳の能力、例えば、限定されずに、言語技能、注意力、集中力、演繹的思考、中央聴覚処理、認識、学習、警戒、不安や可読性（ｒｅａｇｉｂｉｌｉｔｙ）；
過活動膀胱；  ＬＵＴＳ＝下部尿路症状；  レイノー症候群／現象。
【０３８８】
これに関して、「肺高血圧症」という用語は、特に以下を包含する：
・  （例えば散発性又は家族性の）原発性肺高血圧を含む肺動脈高血圧、及び、例えば限定されずに膠原血管病、先天性の全身〜肺シャント、門脈高血圧、ヒト免疫不全ウイルス感染症、薬物又は毒物（例えば限定されずに食欲抑制因子）、新生児の持続性肺高血圧症に関連する肺動脈高血圧；
・  肺静脈高血圧、例えば、限定されずに、左側位心房又は心室の心疾患、左側位弁膜の心疾患、中心肺静脈の外因性圧迫（例えば線維性縦隔炎、腫瘍に関連するアデノパシー）、肺静脈閉塞性疾患によるもの；
・  呼吸器系の障害又は低酸素症に関連する肺高血圧症、例えば、限定されずに、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高い高度への慢性的な曝露、新生児の肺疾患、肺胞−毛細血管異形成を含む；
・  近位肺動脈の血栓塞栓閉塞及び遠位肺動脈の閉塞を含む慢性血栓又は血栓性疾患によって引き起こされる肺高血圧症、例えば肺塞栓症（血栓、腫瘍、卵子、寄生物、又は異物によるもの）、局所血栓、及び鎌状赤血球疾患、特に慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）；
・  炎症性の疾患（例えば、限定されずに、住血吸虫症、サルコイドーシス）及び肺毛細血管の血管腫症を含む、肺の血管系に直接影響することによって引き起こされる肺高血圧症。
【０３８９】
４型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ４）及び５型のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）の阻害薬である本発明の化合物が、識別できる疾患の本体の治療において、それらの２つの酵素のうちの１つだけを阻害する化合物よりも効果的である可能性を有することは注目に値し、なぜなら、ＰＤＥ４及びＰＤＥ５の阻害は、１つの疾患の状態、例えば肺線維症において生じる多様かつ異なる病態生理に取り組み得るからである。肺線維症に関して、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬が、線維症の進行の特徴である線維芽細胞の筋線維芽細胞へのＴＧＦ−β誘導遷移を阻害することが記載されている（Ｄｕｎｋｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５７２（１）：  １２−２２，  ２００７；Ｓａｂａｔｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｕｌｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２３：２８３−９１，２０１０）。さらに、肺線維芽細胞からのマトリックスメタロプロテアーゼ生成を阻害すること（Ｍａｒｔｉｎ−Ｃｈｏｕｌｙ  ＣＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ７５（７）：  ８２３−  ４０，  ２００４）及びそれらの細胞の化学走性並びにコラーゲンゲル収縮を抑制すること  （Ｋｏｈｙａｍａ  Ｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２６（６）：  ６９４−７０１，  ２００２；Ｔｏｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ ２９６：Ｌ９５９−６９．２００９）が記載されており、それらは、肺線維症の病態生理学的側面において重要である。さらに、選択的な４型ホスホジエステラーゼ阻害薬のロフルミラストは、予防及び治療プロトコルにおいて、ブレオマイシン誘発肺線維リモデリングを軽減することがマウス及びラットにおいて示されており、後者においては線維症の発達の阻害について、グルココルチコイドをしのぐ（Ｃｏｒｔｉｊｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １５６（３）：  ５３４−４４，  ２００９）。他方で、肺線維症に関して、選択的なＰＤＥ５阻害薬シルデナフィルによるＰＤＥ５の阻害は、ＲＯＳ生成及びＰｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼ活性の阻害によってブレオマイシン誘発性肺線維症及び肺高血圧症を軽減することが示されており（Ｈｅｍｎｅｓ  ＡＲ，  Ｚａｉｍａｎ  Ａ，  Ｃｈａｍｐｉｏｎ  ＨＣ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２００８  Ｊａｎ；２９４（１）：Ｌ２４−３３．  Ｅｐｕｂ  ２００７年１０月２６日）、かつ人の臨床的な非盲検試験においては、シルデナフィルが肺の血流力学パラメータ（血管抵抗及び換気血流比適合化）を改善し、かつ肺線維症を有する患者における運動負荷を高めることが示されている（Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  ３６０，  ８９５−９００，  ２００２；  Ｃｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｓｔ  １３１  ，  ８９７−８９９，  ２００７）。
【０３９０】
したがって、本発明はさらに、疾患、特に４型及び５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患、特に上記で例示した疾患の治療又は予防において使用するための本発明の化合物に関する。
【０３９１】
好ましくは、本発明は、以下の疾患の治療又は予防において使用するための本発明の化合物に関する：
急性及び慢性の気道疾患、例えば、間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；
皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎；
関節リウマチ；  及び
胃腸領域の炎症、例えばクローン病、及び潰瘍性大腸炎。
【０３９２】
本発明は、４型及び５型のホスホジエステラーゼを阻害する医薬組成物、特に４型及び５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患の治療又は予防のための医薬組成物、好ましくは上記で例示された疾患の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０３９３】
特に、本発明は、急性及び慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤの治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０３９４】
本発明は、肺高血圧症又は血栓塞栓性肺高血圧症の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０３９５】
本発明は、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用にも関する。
【０３９６】
さらには、本発明は、皮膚病、例えば限定されずに、乾癬又はアトピー性皮膚炎（湿疹）の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０３９７】
さらには、本発明は、眼病、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、又は慢性又はアレルギー性結膜炎の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０３９８】
本発明は、同様に、関節リウマチの治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０３９９】
さらに、本発明は、胃腸領域の炎症、例えば、限定されずに、クローン病又は潰瘍性大腸炎の治療又は予防のための医薬組成物の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０４００】
本発明の特に好ましい実施態様においては、上記の使用における本発明の化合物は、本発明による実施例の化合物である。
【０４０１】
本発明はさらに、疾患を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０４０２】
特に、本発明は、上記の疾患の１つを治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０４０３】
特に、本発明は、４型及び５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０４０４】
好ましくは、本発明は、急性又は慢性の気道疾患、例えば、限定されずに、間質性肺疾患、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は肺高血圧症に関連するＣＯＰＤを治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０４０５】
本発明は、肺高血圧症、又は血栓塞栓性肺高血圧症を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０４０６】
本発明は、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性喘息を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０４０７】
さらには、本発明は好ましくは、皮膚病、例えば、限定されずに、乾癬又はアトピー性皮膚炎（湿疹）を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０４０８】
さらに、本発明は好ましくは、眼病、例えば、限定されずに、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、又は慢性又はアレルギー性結膜炎を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０４０９】
本発明は同様に、関節リウマチを治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【０４１０】
さらに、本発明は好ましくは、胃腸領域の疾患、例えば、限定されずに、クローン病又は潰瘍性大腸炎を治療又は予防する方法であって、治療のために有効な量の本発明の化合物の少なくとも１つを、必要な患者に投与することを含む前記方法にも関する。
【０４１１】
上記の方法において、患者は好ましくは哺乳類、より好ましくはヒトである。さらには、上記の方法において、本発明の化合物の少なくとも１つを使用することができる。好ましくは本発明の化合物の１つ又は２つを使用し、より好ましくは本発明の化合物の１つを使用する。
【０４１２】
本発明の特に好ましい実施態様において、上記の疾患の１つを治療又は予防する上記の方法は、治療のために有効な量の本発明による実施例の化合物を、必要な患者に投与することを含む。
【０４１３】
医薬組成物
本発明はさらに、本発明の化合物の少なくとも１つを、少なくとも１つの薬学的に許容される助剤と共に含む医薬組成物に関する。
【０４１４】
好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の１つ又は２つを含む。より好ましくは、該医薬組成物は、本発明の化合物の１つを含む。
【０４１５】
本発明の特に好ましい実施態様において、該医薬組成物は、本発明による実施例の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される助剤と共に含む。
【０４１６】
本発明はさらに、特に、４型及び５型のホスホジエステラーゼの阻害によって軽減される疾患の治療又は予防（における使用）のために、特に、上記で例示された疾患の治療又は予防のために、４型及び５型のホスホジエステラーゼを阻害する本発明による医薬組成物に関する。
【０４１７】
本発明は、特に、１つ又はそれより多くの以下の疾患の治療又は予防（における使用）のための、上記で定義された本発明による医薬組成物を包含する：
間質性肺疾患、例えば、肺線維症、嚢胞性線維症、気管支喘息、慢性気管支炎、アレルギー性気管支炎、アレルギー性鼻炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び肺高血圧症に関連するＣＯＰＤ；
肺高血圧症、特に血栓塞栓性肺高血圧症；
皮膚病、例えば乾癬及びアトピー性皮膚炎（湿疹）；
眼病、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎；
関節リウマチ；  及び
胃腸領域の炎症、例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎。
【０４１８】
本発明の化合物を、経口的に投与することができるにもかかわらず、経口投与は現在のところ、投与の好ましい経路であると考えられているわけではない。なぜかというと、このデータに束縛されることを意図するわけではないが、予備的な試験は、ラットにおいて体重１ｋｇあたり約１０μｍｏｌ／ｋｇの用量の本発明の化合物の水準で、ポリエチレングリコール４００（１．３％）及びヒプロメロース（４％）を用いた水性懸濁液中に配合した場合、本発明の化合物の経口投与後に、低い全身性曝露を示すように見えるからである。
【０４１９】
したがって、各々、本発明の化合物、本発明の化合物を含む医薬組成物を、好ましくは、例えば外部局所的に（即ち、肌を通じて／経皮的に、又は目を介して）、非経口的に（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、関節内、又は筋肉内）、吸入又は経鼻投与によって投与してよい。該化合物を、直腸経路を介して、例えば坐薬又はフォームの形態で投与してもよい。
【０４２０】
したがって、該医薬組成物は、外部局所的に（即ち、肌を通って／経皮的に、又は目を介して）、非経口的に（例えば静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、関節内、又は筋肉内）、吸入又は経鼻投与のために適したもの（例えばそのために適合されたもの）であってよい。該医薬組成物は、好ましくは吸入投与のために適している。吸入投与は、例えば、エアロゾル又は乾燥粉末組成物による、肺への局所投与を含む。
【０４２１】
吸入可能かつ鼻腔内医薬組成物
吸入のための配合物は、好ましくはラクトースを含有する粉末組成物、及び、例えば、水溶液又は懸濁液として、又はエアロゾルとして配合することができる噴霧組成物（加圧されたパックから適した噴射剤、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素、又は他の適したガスを使用して放出される）を含む。
【０４２２】
従来のクロロフルオロカーボンと比較して最低限のオゾン減少作用を有すると考えられている噴射剤の類は、ハイドロフルオロカーボンを含み、かつかかる噴射剤系を使用した多数の医療用エアロゾル配合物は、例えばＥＰ０３７２７７７、ＷＯ９１／０４０１１、ＷＯ９１／１１１７３、ＷＯ９１／１１４９５、ＷＯ９１／１４４２２、ＷＯ９３／１１７４３、及びＥＰ０５５３２９８に開示されている。それらの出願は全て、薬剤を投与するための加圧されたエアロゾルの製造に関しており、かつこの新たな種類の噴射剤を使用することと関連した問題、特に製造された医薬配合物と関連する安定性の問題を乗り越えようとしている。前記出願は例えば、１つ又はそれより多くの付形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、例えば極性の補助溶媒又は湿潤剤（例えばアルコール、例えばエタノール）、アルカン、ジメチルエーテル、界面活性剤（フッ素化された界面活性剤及びフッ素化されていない界面活性剤、カルボン酸、例えばオレイン酸、ポリエトキシレート等を含む）、又は充填剤、例えば糖（例えばＷＯ０２／３０３９４参照）、及び賦形剤（ｖｅｈｉｃｌｅ）、例えばクロモグリク酸及び／又はネドクロミルの添加を提案しており、それらは治療的に及び予防的に有効ではない濃度で含有されている（ＷＯ００／０７５６７参照）。エアロゾルの剤形は、ポンプアトマイザの形を取ってもよい。
【０４２３】
懸濁液エアロゾルのために、本発明の化合物は、エアロゾル配合物の投与に際して、本発明の化合物の実質的に全てが肺に吸入されることを可能にするように、超微粉砕されるべきであり、したがって、本発明の化合物は、平均粒径１００μｍ未満、望ましくは２０μｍ未満、及び好ましくは１〜１０μｍの範囲（Ｄ５０値、例えばレーザー回折を使用して測定）を有する。
【０４２４】
乾燥粉末状の吸入可能な組成物：  吸入投与のために適した（例えばそのために適合された）医薬組成物のために、該医薬組成物は、例えば、乾燥粉末状の吸入可能な組成物であってよい。乾燥粉末は、微細に分割された本発明の化合物を、随意に微細に分割された薬学的に許容される担体と共に含み、前記担体は、好ましくは存在し、かつ乾燥粉末状の吸入組成物中の担体として公知の１つ又はそれより多くの材料、例えば単糖類、二糖類、多糖類、及び糖アルコール、例えばアラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン又はマンニトールを含む糖類であってよい。特に好ましい担体は、特に一水和物の形態でのラクトースである。
【０４２５】
乾燥粉末は、乾燥粉末吸入装置において使用するための、ゼラチン又はプラスチックのカプセル中、又はブリスター中に、好ましくは本発明の化合物の単位用量で、担体と共に、各カプセル内の粉末の総質量が５ｍｇから５０ｍｇになるような量で存在してよい。選択的に、乾燥粉末は多剤投薬（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）乾燥粉末吸入装置の貯蔵器内に含有されてよい。吸入器又は断熱器（ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）内で使用するための、例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジ、又は例えば貼り合わせられたアルミニウム箔のブリスターを、本発明の化合物と、適した粉末ベース、例えばラクトース又はデンプン、好ましくはラクトースとの粉末混合物を含有させて処方することができる。この態様において、本発明の化合物は、乾燥粉末配合物の投与に際して、本発明の化合物の実質的に全てが肺に吸入されることを可能にするように、適切に超微粉砕され、したがって、本発明の化合物は、粒径１００μｍ未満、望ましくは２０μｍ未満、及び好ましくは１〜１０μｍ（Ｄ５０値、例えばレーザー回折を使用して測定）を有する。固体担体は、存在する場合、一般に最大粒子直径３００μｍ、好ましくは２００μｍを有し、かつ適宜、平均粒径４０〜１００μｍ、好ましくは５０〜７５μｍを有する。本発明の化合物の粒径及び固体担体の粒径（乾燥粉末組成物中に存在する場合）を、従来の方法、例えばエアジェットミル、ボールミル、又は振動ミル内での粉砕、微量沈降、噴霧乾燥、冷凍乾燥又は超臨界媒体からの再結晶化によって所望の水準に減少できる。
【０４２６】
本発明の組成物の吸入可能な形態が、微細に分割された微粒子状の形態である場合、吸入装置は、例えば、乾燥粉末又は多剤投薬乾燥粉末吸入装置の単位用量を含有するカプセル又はブリスターから乾燥粉末を放出するために適合された乾燥粉末吸入装置であってよい。かかる乾燥粉末吸入装置は当該技術分野で公知である。挙げられる例は、Ｃｙｃｌｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｊｅｔｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）又はＥＰ０５０５３２１、ＥＰ４０７０２８、ＥＰ６５０４１０、ＥＰ６９１８６５又はＥＰ７２５７２５（Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ（登録商標））内に開示される乾燥粉末吸入装置である。
【０４２７】
ネブライゼーションによる吸入のための配合物を、水性の賦形剤を用いて、薬剤、例えば酸又はアルカリ、緩衝塩、等浸透圧調節剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又は抗菌剤を添加して配合することができる。それらを、オートクレーブ内でろ過又は加熱することによって滅菌できる。この種の投与のために適した技術は、当該技術分野で公知である。例として、Ｍｙｓｔｉｃ（登録商標）法を挙げることができる  （例えば、ＵＳ６３９７８３８、ＵＳ６４５４１９３及びＵＳ６３０２３３１参照）。
【０４２８】
好ましい単位用量配合物は、以下で引用される薬学的に有効な用量、又はそれらの適切な部分量の有効成分を含有するものである。したがって、配合物が、計量された用量の加圧エアロゾルによって送達されるように設計されている場合、治療的に有効な用量を送達するために２回の操作が必要であるように、１回の操作のエアロゾルで治療的に有効な量の半分を送達してもよい。
【０４２９】
乾燥粉末状の吸入組成物において、本発明の化合物は、例えば、組成物の質量の約０．１％〜約７０％（例えば約１％〜約５０％、例えば約５％〜約４０％、例えば約２０％〜約３０％）で存在できる。
【０４３０】
経鼻投与の場合、例えば、スプレー、及び液滴の形態で適用される溶液が好ましい配合物である。経鼻スプレー又は点鼻液を、薬剤、例えば増粘剤、緩衝塩、又はｐＨを調節するための酸又はアルカリ、等浸透圧調節剤、防腐剤又は酸化防止剤を添加して、又は添加しないで、水性又は非水性の賦形剤と配合することができる。
【０４３１】
外部局所的投与のために適した薬学的組成物
「外部局所的」投与とは、身体の外部への局所的な投与を意味する（即ち、例えば肺又は口を除外するが、唇又は目は含む）。外部局所的投与（例えば皮膚を通じて／経皮的に）は、例えば、皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬にかかった部位又はかかりやすい部位の皮膚のためであってよい。
【０４３２】
外部局所的投与（即ち、皮膚を通じて／経皮的に）の場合、適した医薬配合物は、例えば軟膏、クリーム（通常、水中油型又は油中水型の医薬組成物、通常、エマルション）、ローション、ペースト、ゲル、粉末、溶液、エマルション、懸濁液、オイル、スプレー、及びパッチ（例えば限定されずに、経皮吸収治療システム）である。
【０４３３】
外部局所用の医薬組成物、例えば軟膏、又は水中油型もしくは油中水型組成物において、本発明の化合物は、組成物の質量の０．０５〜１０％、好ましくは０．１〜５％、より好ましくは０．１〜３％、さらにより好ましくは０．５〜約２．５％（ｗ／ｗ）で適切に存在する。
【０４３４】
（例えば目を介した）外部局所的投与は、例えば眼病、例えばブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、網膜血管炎、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性腎症、及び慢性及びアレルギー性結膜炎にかかった目又はかかりやすい目のためであってよい。
【０４３５】
目のための医薬組成物に関して挙げることができる例は、洗眼器又は洗眼液、眼用挿入物、眼用軟膏、眼用スプレー、点眼剤、眼内の用途のための作製物［例えば、硝子体中の用途、眼内注射］及びまぶた用軟膏である。
【０４３６】
経口投与又は非経口投与のための医薬組成物
非経口方式の投与、例えば静脈内、皮下、又は筋肉内投与のために、好ましくは、溶液（例えば限定されずに、滅菌溶液、等張液）を使用する。それらは好ましくは、注射又は注入法によって投与される。
【０４３７】
非経口（例えば静脈内、皮下、又は筋肉内）投与のために適した医薬組成物は、滅菌の非経口的に許容される担体（例えば滅菌水）又は非経口的に許容される油中の本発明の化合物の溶液又は懸濁液を含んでよい。選択的に、溶液を凍結乾燥させることができる。非経口的投与のために適した凍結乾燥された医薬組成物を、随意に、適した溶媒、例えば滅菌水又は滅菌の非経口的に許容される水溶液を用いて、投与の直前に還元して使用できる。
【０４３８】
上記のとおり、経口投与は好ましくない。しかしながら、経口投与のための医薬組成物は、液体又は固体であってよい；  例えば、それはシロップ、懸濁液又はエマルションであってよい；  同様に、例えば錠剤、被覆された錠剤（糖衣錠）、丸剤、カシェ、カプセル（キャプレット）、又は顆粒の形態であってよい。
【０４３９】
液体配合物は、随意に、薬学的に許容される液体担体、例えば水性溶媒、例えば水、エタノール又はグリセリン、又は非水溶性溶媒、例えばポリエチレングリコール又は油中の本発明の化合物の懸濁液又は溶液からなってよい。配合物は、さらに、懸濁化薬剤、防腐剤、着香剤及び／又は着色剤を含有してよい。
【０４４０】
好ましくはないのだが、錠剤である経口投与のための医薬組成物は、錠剤配合物を製造するために適した１つ又はそれより多くの薬学的に許容される補助剤（例えば担体及び／又は付形剤）を含んでよい。前記担体は、例えば、ラクトース、セルロース又はマンニトールであってよいか、又はそれらを含んでよい。錠剤は、さらに（又は代わりに）、１つ又はそれより多くの薬学的に許容される付形剤、例えば結合剤、潤滑剤及び／又は錠剤崩壊剤を含有してよい。
【０４４１】
経口又は非経口投与のための本発明による医薬組成物は、好ましくは、本発明の単数又は複数の化合物を、組成物の質量の０．１〜９９．９％、より好ましくは５〜９５％、特に２０〜８０％の総量で含有する。
【０４４２】
一般に、薬学的に許容される助剤として、特定の医薬組成物を製造するために適していることが公知である全ての助剤を使用できる。それらの例は、限定されずに、溶媒、付形剤、分散剤、乳化剤、可溶化剤、ゲル形成剤、軟膏ベース、酸化防止剤、防腐剤、安定剤、担体、充填剤、結合剤、増粘剤、錯化剤、崩壊剤、緩衝剤、浸透促進剤、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、噴射剤、等張化剤、界面活性剤、着色料、着香料、甘味料及び染料を含む。特に、所望の配合物及び所望の投与方式のために適切な種類の助剤が使用される。
【０４４３】
医薬組成物／配合物を、当業者に公知の方法において、例えば溶解、混合、粒状化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、閉じ込め（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）又は凍結乾燥法によって製造できる。
【０４４４】
投与量
一般に、本発明による医薬組成物を、本発明の化合物の用量が４型ホスホジエステラーゼ阻害薬について慣例的な範囲内であるように投与できる。
【０４４５】
薬学的に許容される本発明の化合物は、好ましくは、（大人の患者に対する）一日当たりの用量において、例えば経口又は非経口の用量において、１日当たり０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは１日当たり０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ、又は鼻腔内又は吸入の用量において、１日当たり０．００１ｍｇ〜３０ｍｇ、好ましくは１日当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好ましくは１日当たり０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物が投与される（独立した化合物（＝化合物の、溶媒和されていない、水和されていない、塩ではない形態）として計算）。
【０４４６】
これに関して、用量は、例えば使用される特定の化合物、治療される種、治療される患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別及び食事、投与の方式及び時間、排出の割合、治療される疾患の重症度、及び薬剤の組合せに依存することに留意すべきである。
【０４４７】
本発明の医薬組成物を、１日１回の用量で、又は複数回の部分用量で、例えば１日２〜４回の用量で投与することができる。医薬組成物の１回の用量は、吸入投与の場合、例えば０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物を含有してよい。１日１回の用量で医薬組成物を投与することが好ましい。
【０４４８】
組合せ
治療又は予防されるべき特定の疾患に依存して、追加的に、通常その疾患を治療又は予防するために投与される治療剤を、随意に本発明の化合物と併用投与することができる。
【０４４９】
好ましい実施態様において、本発明の化合物の少なくとも１つは、以下からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と併用投与される：  コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体。
【０４５０】
これに関して、「治療剤」は、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体を、独立した化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、薬学的に許容されるそれらの誘導体（例えば限定されずにエステル誘導体、Ｎ−オキシド等）、それらの溶媒和物（水和物）、及び該化合物、塩、誘導体及び溶媒和物の立体異性体の形態で含む。
【０４５１】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との併用投与を、固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツの形態で行うことができる。
【０４５２】
「固定された組合せ物」は、併用投与のために意図されている本発明の化合物と治療剤とが、１つの投薬単位内に、又は単独の実体で存在する組合せとして定義される。固定された組合せ物の１つの例は、本発明の化合物と治療剤とが、同時投与のための混合物中に存在する医薬組成物である。固定された組合せ物の他の例は、本発明の化合物と治療剤化合物とが、混合されることなく、１つの投薬単位中に存在する医薬組成物である。
【０４５３】
「固定されていない組合せ物」又は「キット・オブ・パーツ」は、本発明の化合物と、治療剤とが、１つより多くの投薬単位内に存在する組合せとして定義される。固定されていない組合せ物又はキット・オブ・パーツにおいて、本発明の化合物及び治療剤は、別々の配合物として提供される。それらは、組合せの治療において同時、連続的又は別々に使用するために組み合わせられたパッケージの別々の成分としてパッキングされ、かつ一緒に存在することができる。本発明の化合物及び治療剤の同時又は連続的な投与が好ましい。本発明の化合物及び治療剤を連続的又は別々に投与する場合、治療剤の投与の前又は後に、本発明の化合物を投与することができる。
【０４５４】
連続的な投与は、本発明の化合物の投与と治療剤の投与との間、又はその逆の間の短い時間（例えば、１つの錠剤を他方の後に飲み込むのに必要な時間）を包含する。
【０４５５】
別々の投与は、本発明の化合物の投与と治療剤の投与との間のより長い時間を包含する。本発明の好ましい実施態様において、本発明の化合物が投与される一方で、治療剤は治療されている患者への治療作用をまだ有する（又はその逆）。
【０４５６】
本発明の特に好ましい実施態様において、本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との併用投与は、各々、本発明の化合物、更なる治療剤が単独で与えられる場合に達成される治療作用の合計よりも大きい治療作用をもたらす。
【０４５７】
固定されていない組合せ物又はキット・オブ・パーツの、本発明の化合物及び治療剤の配合物の種類は同じであってよい（即ち、本発明の化合物と治療剤との両方が、例えば吸入投与のために適した粉末、溶液又は懸濁液として配合される）、又は、異なっていてよい（即ち、異なる投与形態に適するように、例えば本発明の化合物が吸入投与のために適した粉末、溶液又は懸濁液として配合され、かつ治療剤が経口投与のための錠剤又はカプセルとして配合される）。
【０４５８】
したがって、本発明は追加的に、本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＰＰＡＲγ作用薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤と、少なくとも１つの薬学的に許容される助剤とを含む、固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツのいずれかとして示される医薬組成物に関する。
【０４５９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン受容体作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びサルブタモール、
本発明の化合物、及びミルベテロール、
本発明の化合物、及びインダカテロール、
本発明の化合物、及びカルモテロール、
本発明の化合物、及びサルメテロール、
本発明の化合物、及びホルモテロール、
本発明の化合物、及びビランテロール、又は
本発明の化合物、及びオロダテロール、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４６０】
好ましい実施態様において、サルブタモールの薬学的に許容される塩は、硫酸サルブタモールである。好ましい実施態様において、ミルベテロールの薬学的に許容される塩は、塩酸ミルベテロールである。好ましい実施態様において、カルモテロールの薬学的に許容される塩は、塩酸カルモテロールである。好ましい実施態様において、サルメテロールの薬学的に許容される塩は、キシナホ酸サルメテロールである。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの薬学的に許容される塩は、ヘミフマル酸ホルモテロール一水和物である。他の好ましい実施態様において、ホルモテロールの立体異性体は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールである。他の好ましい実施態様において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの薬学的に許容される塩は、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールＬ−酒石酸塩である。好ましい実施態様において、ビランテロールの薬学的に許容される塩は、ビランテロールトリフェナテートである。他の好ましい実施態様において、ビランテロールの薬学的に許容される塩は、ビランテロールα−フェニルシンナメートである。好ましい実施態様において、オロダテロールの薬学的に許容される塩は、塩酸オロダテロールである。
【０４６１】
好ましくは、β2−アドレナリン受容体作用薬は、長時間作用のβ2−アドレナリン受容体作用薬であり、これに関して特に好ましいのは、１２〜２４時間の時間にわたって治療作用を有するβ2−アドレナリン受容体作用薬である。さらに、β2−アドレナリン受容体作用薬は、好ましくは、吸入投与用、１日１回の投与用、及び同時の吸入投与用である。
【０４６２】
好ましくは、本発明の化合物と、β2−アドレナリン受容体作用薬を含む組合せは、気管支喘息及びＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４６３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びブデソニド、
本発明の化合物、及びフルチカゾン、
本発明の化合物、及びベクロメタゾン、
本発明の化合物、及びモメタゾン、
本発明の化合物、及びトリアムシノロンアセトニド、又は
本発明の化合物、及びシクレソニド、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４６４】
好ましい実施態様において、フルチカゾンの薬学的に許容される誘導体は、フルチカゾン−１７−プロピオネートである。他の好ましい実施態様において、フルチカゾンの薬学的に許容される誘導体は、フルチカゾン−１７−フロエートである。他の好ましい実施態様において、ベクロメタゾンの薬学的に許容される誘導体は、ベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオネートエステルである。他の好ましい実施態様において、モメタゾンの薬学的に許容される誘導体は、モメタゾンフロエートである。
【０４６５】
本発明の化合物と、コルチコステロイドとを含む組合せは、好ましくは、気管支喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎又は皮膚病、例えばアトピー性皮膚炎の治療及び予防用である。好ましくは、コルチコステロイドを外部局所投与、経鼻投与又は吸入投与のために使用し、重症の場合には、コルチコステロイドを経口で使用してもよい。
【０４６６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗コリン作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４６７】
好ましい実施態様において、臭化グリコピロニウムの立体異性体は、（Ｒ，Ｒ）−臭化グリコピロニウムである。好ましい実施態様において、臭化チオトロピウムがその一水和物の形態で使用される。
【０４６８】
好ましくは、抗コリン作用薬は、吸入投与用である。本発明の化合物と、抗コリン作用薬とを含む組合せは、好ましくは、ＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４６９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、Ｈ１受容体拮抗薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びアゼラスチン、
本発明の化合物、及びオロパタジン、
本発明の化合物、及びロラタジン、
本発明の化合物、及びデスロラタジン、又は
本発明の化合物、及びセチリジン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４７０】
好ましい実施態様において、アゼラスチンの薬学的に許容される塩は、塩酸アゼラスチンである。好ましい実施態様において、オロパタジンの薬学的に許容される塩は、塩酸オロパタジンである。好ましい実施態様において、セチリジンの薬学的に許容される塩は、二塩酸セチリジンである。好ましい実施態様において、セチリジンの立体異性体は、レボセチリジンである。他の好ましい実施態様において、レボセチリジンの薬学的に許容される塩は、二塩酸レボセチリジンである。
【０４７１】
本発明の化合物と、Ｈ１受容体作用薬とを含む組合せは、好ましくは、アレルギー性鼻炎の治療又は予防用である。
【０４７２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ロイコトリエン受容体拮抗薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びモンテルカスト、
本発明の化合物、及びプランルカスト、又は
本発明の化合物、及びザフィルルカスト、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４７３】
好ましい実施態様において、モンテルカストの薬学的に許容される塩は、モンテルカストナトリウムである。他の好ましい実施態様において、プランルカストは、その一水和物の形態で使用される。
【０４７４】
本発明の化合物と、ロイコトリエン受容体拮抗薬とを含む組合せは、好ましくは、気管支喘息の治療又は予防用である。
【０４７５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びジロイトン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４７６】
本発明の化合物と、５−リポキシゲナーゼ阻害薬とを含む組合せは、好ましくは、気管支喘息の治療又は予防用である。
【０４７７】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、エンドセリン受容体拮抗薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びボセンタン、
本発明の化合物、及びアンブリセンタン、
本発明の化合物、及びアトラセンタン、
本発明の化合物、及びダルセンタン、
本発明の化合物、及びクラゾセンタン、又は
本発明の化合物、及びアボセンタン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４７８】
他の好ましい実施態様において、ボセンタンは、その一水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、クラゾセンタンの薬学的に許容される塩は、クラゾセンタンの二ナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンの薬学的に許容される塩は、塩酸アトラセンタン又はアトラセンタンのナトリウム塩である。他の好ましい実施態様において、アトラセンタンのＲ−エナンチオマーが使用される。他の好ましい実施態様において、ダルセンタンのＳ−エナンチオマーが使用される。
【０４７９】
本発明の化合物と、エンドセリン拮抗薬とを含む組合せは、好ましくは、肺高血圧症及びＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４８０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、プロスタサイクリン、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に選択的な実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びイロプロスト、
本発明の化合物、及びエポプロステノール、又は
本発明の化合物、及びトレプロスチニル、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４８１】
本発明の化合物と、プロスタサイクリンとを含む組合せは、好ましくは、肺高血圧症の治療又は予防用である。
【０４８２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、カルシウムチャンネル遮断薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に選択的な実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びアムロジピン、
本発明の化合物、及びニフェジピン、
本発明の化合物、及びジルチアゼム、
本発明の化合物、及びベラパミル、又は
本発明の化合物、及びフェロジピン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４８３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ベータ遮断剤、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びビソプロロール、
本発明の化合物、及びネビボロール、
本発明の化合物、及びメトプロロール、
本発明の化合物、及びカルベジロール、
本発明の化合物、及びアテノロール、又は
本発明の化合物、及びナドロール、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４８４】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びロフルミラスト、
本発明の化合物、及びロフルミラストＮ−オキシド、
本発明の化合物、及びアプレミラスト、
本発明の化合物、及びオグレミラスト（ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）、
本発明の化合物、及びレバミラスト（ｒｅｖａｍｉｌａｓｔ）、又は
本発明の化合物、及び６−（｛３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝スルホニル）−８−メチル−４−｛［３−メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−キノリンカルボキサミド（ＧＳＫ２５６０６６）
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４８５】
本発明の化合物と、更なるＰＤＥ４阻害薬とを含む組合せは、好ましくは、肺高血圧症及びＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４８６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びシルデナフィル、
本発明の化合物、及びバラデナフィル、
本発明の化合物、及びタダラフィル、
本発明の化合物、及びウデナフィル、又は
本発明の化合物、及びアバナフィル、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４８７】
他の好ましい実施態様において、シルデナフィルの薬学的に許容される塩は、ヘミクエン酸シルデナフィル、クエン酸シルデナフィル及びメシル酸シルデナフィルであり、特に好ましくは、シルデナフィルのクエン酸塩である。他の好ましい実施態様において、バラデナフィルの薬学的に許容される塩は、塩酸バラデナフィル又は二塩酸バラデナフィルである。他の好ましい実施態様において、アバナフィルの薬学的に許容される塩は、ベシル酸アバナフィルである。
【０４８８】
本発明の化合物と、更なるＰＤＥ５阻害薬とを含む組合せは、好ましくは、肺高血圧症及びＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４８９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、グアニリルシクラーゼ（ｇｕａｎｙｌ−ｃｙｃｌａｓｅ）活性剤／刺激剤、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本願の主題の化合物、及びＢＡＹ６３−２５２１（リオシグアト）、又は
本願の主題の化合物、及びアタシグアト（Ａｔａｃｉｇｕａｔ）、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４９０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、テトラヒドロビオプテリン又はテトラヒドロビオプテリン誘導体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及び（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及び（６Ｒ，Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及び１’，２’−ジアセチル−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン、
本発明の化合物、及びセピアプテリン、
本発明の化合物、及び６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
本発明の化合物、及び６−ヒドロキシメチル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、又は
本発明の化合物、及び６−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロプテリン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４９１】
好ましい実施態様において、（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリンの薬学的に許容される誘導体は、（６Ｒ）−Ｌ−エリトロ−５，６，７，８−テトラヒドロビオプテリン二塩酸塩である。
【０４９２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びロバスタチン、
本発明の化合物、及びプラバスタチン、
本発明の化合物、及びシンバスタチン、
本発明の化合物、及びアトルバスタチン、
本発明の化合物、及びフルバスタチン、
本発明の化合物、及びロスバスタチン、
本発明の化合物、及びピタバスタチン、
本発明の化合物、及びベルバスタチン、
本発明の化合物、及びダルバスタチン、又は
本発明の化合物、及びグレンバスタチン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４９３】
好ましい実施態様において、プラバスタチンの薬学的に許容される塩は、プラバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。プラバスタチンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、プラバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、シンバスタチンの薬学的に許容される塩は、シンバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、アトルバスタチンの薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である。アトルバスタチンの水和物についての例として、アトルバスタチンのヘミカルシウム塩の三水和物及びセスキ水和物を挙げることができる。好ましい実施態様において、フルバスタチンの薬学的に許容される塩は、フルバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、ロスバスタチンの薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのカリウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、ヘミマグネシウム塩及びヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのヘミカルシウム塩である。ロスバスタチンの他の特に好ましい薬学的に許容される塩は、ロスバスタチンのナトリウム塩である。好ましい実施態様において、ピタバスタチンの薬学的に許容される塩は、ピタバスタチンのカリウム塩、ナトリウム塩、及びヘミカルシウム塩である。ピタバスタチンの特に好ましい薬学的に許容される塩は、ピタバスタチンのヘミカルシウム塩である。
【０４９４】
本発明の化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬とを含む組合せは、好ましくは、ＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０４９５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＰＰＡＲγ作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びピオグリタゾン、
本発明の化合物、及びロシグリタゾン、
本発明の化合物、及びトログリタゾン、
本発明の化合物、及びリボグリタゾン、又は
本発明の化合物、及びシグリタゾン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４９６】
本発明の化合物と、更なるＰＰＡＲγ作用薬とを含む組合せは、好ましくは、ＣＯＰＤ及び併存症の治療又は予防用である。
【０４９７】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ＡＣＥ阻害薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びカプトプリル、
本発明の化合物、及びエナラプリル、
本発明の化合物、及びホシノプリル、
本発明の化合物、及びリシノプリル、
本発明の化合物、及びモエキシプリル、
本発明の化合物、及びベナゼプリル、
本発明の化合物、及びペリンドプリル、
本発明の化合物、及びラミプリル、
本発明の化合物、及びトランドラプリル、又は
本発明の化合物、及びキナプリル、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０４９８】
本発明の化合物と、更なるＡＣＥ阻害薬とを含む組合せは、好ましくは、ＣＯＰＤ及び併存症の治療又は予防用である。
【０４９９】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、アンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びロサルタン、
本発明の化合物、及びアジルサルタン、
本発明の化合物、及びバルサルタン、
本発明の化合物、及びオルメサルタン、
本発明の化合物、及びテルミサルタン、又は
本発明の化合物、及びイルベサルタン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５００】
本発明の化合物と、更なるアンギオテンシンＩＩ−受容体拮抗薬とを含む組合せは、好ましくは、ＣＯＰＤ及び併存症の治療又は予防用である。好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、肺サーフアクタント、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びルスプルチド、
本発明の化合物、及びポラクタントアルファ（ｐｏｒａｃａｎｔ  ａｌｆａ）、
本発明の化合物、及びシナプルチド（ｓｉｎａｐｕｌｔｉｄｅ）、
本発明の化合物、及びベラクタント（ｂｅｒａｃａｎｔ）、
本発明の化合物、及びボバクタント（ｂｏｖａｃａｎｔ）、
本発明の化合物、及びパルチミン酸コルホスセリル、
本発明の化合物、及び界面活性剤−ＴＡ、又は
本発明の化合物、及びカルファクタント、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５０１】
本発明の化合物と、肺サーフアクタントとを含む組合せは、好ましくは、気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防用である。
【０５０２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗生物質、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びアモキシシリン、
本発明の化合物、及びアンピシリン、
本発明の化合物、及びレボフロキサシン、
本発明の化合物、及びクラリスロマイシン、
本発明の化合物、及びシプロフロキサシン、
本発明の化合物、及びテリスロマイシン、又は
本発明の化合物、及びアジスロマイシン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５０３】
好ましい実施態様において、アモキシシリンは、その三水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、アンピシリンは、その三水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、アンピシリンの薬学的に許容される塩は、アンピシリンナトリウムである。他の好ましい実施態様において、レボフロキサシンは、その半水和物の形態で使用される。他の好ましい実施態様において、シプロフロキサシンの薬学的に許容される塩は、塩酸シプロフロキサシン一水和物である。他の好ましい実施態様において、アジスロマイシンは、その一水和物の形態で使用される。
【０５０４】
本発明の化合物と、抗生物質とを含む組合せは、好ましくは、気管支喘息及びＣＯＰＤに関連する増悪の治療又は予防用である。
【０５０５】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、抗凝固薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びクロピドグレル、
本発明の化合物、及びエノキサパリン、
本発明の化合物、及びシロスタゾール、
本発明の化合物、及びナドロパリン、
本発明の化合物、及びワルファリン、又は
本発明の化合物、及びアブシキマブ、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５０６】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、利尿薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びフロセミド、
本発明の化合物、及びブメタニド、又は
本発明の化合物、及びトラセミド、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５０７】
本発明の化合物と、利尿薬とを含む組合せは、好ましくは、嚢胞性線維症の治療及び予防用である。
【０５０８】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ピルフェニドン、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びピルフェニドン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５０９】
本発明の化合物と、ピルフェニドンとを含む組合せは、好ましくは、肺線維症の治療及び予防用である。
【０５１０】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、ジギタリス配糖体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びジゴキシン、又は
本発明の化合物、及びジギトキシン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５１１】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、β2−アドレナリン受容体作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、ブデソニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びビランテロール、
本発明の化合物、ブデソニド、及びオロダテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、フルチカゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びサルブタモール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びミルベテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びインダカテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びカルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びサルメテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びホルモテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びビランテロール、
本発明の化合物、モメタゾン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、及びビランテロール、
本発明の化合物、トリアムシノロン、及びオロダテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びサルブタモール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びミルベテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びインダカテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びカルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びサルメテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びホルモテロール、
本発明の化合物、シクレソニド、及びビランテロール、又は
本発明の化合物、シクレソニド、及びオロダテロール、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５１２】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、β2−アドレナリン受容体作用薬、抗コリン作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルブタモール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ミルベテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、サルメテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ホルモテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、インダカテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、カルモテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ビランテロール、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、オロダテロール、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５１３】
好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つである）、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ブデソニド、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、フルチカゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、ベクロメタゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、モメタゾン、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化イプラトロピウム、
本発明の化合物、トリアムシノロンアセトニド、及び臭化ダロトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化グリコピロニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化アクリジニウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化チオトロピウム、
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化イプラトロピウム、又は
本発明の化合物、シクレソニド、及び臭化ダロトロピウム、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５１４】
上記の３つの組合せを、好ましくは気管支喘息又はＣＯＰＤの治療又は予防において使用できる。
【０５１５】
特に、（例えばアトピー性皮膚炎又は乾癬のための）外部局所投与のための例示的な組合せは、本発明の化合物、及び免疫抑制薬、例えばカルシニューリン阻害薬、例えばピメクロリムス又はタクロリムスを含むことができる。
【０５１６】
したがって、他の好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である）、免疫抑制薬、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びピメクロリムス、
本発明の化合物、及びタクロリムス、
本発明の化合物、及びメトトレキサート、
本発明の化合物、及びアスコマイシン、又は
本発明の化合物、及びシクロスポリンＡ、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５１７】
外部局所投与可能な免疫抑制薬を、外部局所用組成物中で、本発明の化合物とは別途に投与することができる、又は投与可能であり（固定されていない組合せ物又はキット・オブ・パーツ）、又は、それを本発明の化合物と共に、組み合わせられた外部局所投与可能な組成物中に含有させてもよい（固定された組合せ）。好ましい実施態様において、外部局所投与可能な組成物は、ピメクロリムスを約１％ｗ／ｗの濃度で含有するクリームである。他の好ましい実施態様において、外部局所投与可能な組成物は、タクロリムスを約０．０３％〜約０．１ｗ／ｗの濃度で含有する軟膏である。
【０５１８】
特にアトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防のための外部局所投与用の他の組合せは、本発明の化合物及びコルチコステロイドを含んでよい。上述のコルチコステロイドの組合せの他に、以下のコルチコステロイドの組合せも有用であり得る。
【０５１９】
他の好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である）、コルチコステロイド、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びプレドニゾロン、
本発明の化合物、及びデキサメタゾン、
本発明の化合物、及びベタメタゾン、又は
本発明の化合物、及びヒドロコルチゾン、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５２０】
他の好ましい実施態様において、上記のコルチコステロイドは、エステルの形態、例えばプレドニゾロン吉草酸酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン酪酸プロピオン酸エステル、又はプレドニゾロン吉草酸酢酸エステルの形態で使用される。
【０５２１】
特に乾癬の治療のための外部局所用の組合せのための更なる組合せは、本発明の化合物及びビタミンＤ類似体を含んでよい。
【０５２２】
したがって、他の好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、本発明の化合物（特に前記本発明の化合物は、本発明の実施例の１つ、又は薬学的に許容されるそれらの塩である）、ビタミンＤ類似体、及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤を含む。特に好ましい実施態様において、上記の固定された組合せ物、固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツは、以下を含む：
本発明の化合物、及びカルシトリオール、
本発明の化合物、及びカルシポトリオール、又は
本発明の化合物、及びタカルシトール、
及び少なくとも１つの薬学的に許容される助剤。
【０５２３】
上記の組合せの両方（又は全て）の組合せ相手（本発明の化合物並びに治療剤）が、両方とも（又は全てが）吸入投与のために適している場合、本発明の好ましい実施態様は、併用吸入装置を使用することによる、両方（又は全て）の組合せ相手の同時吸入投与である。かかる併用吸入装置は、同時吸入投与のために組み合わせられた医薬組成物、特定の組合せの両方（又は全て）の個々の化合物を含む組成物を含むことができる。
【０５２４】
選択的に、併用吸入装置は、特定の組合せの個々の化合物が同時に投与可能であるが、例えば別途の医薬組成物中で別途に保管される（又は、３つの組合せについて完全又は部分的に分離される）ようなものであってよい。
【０５２５】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤とを含む固定されていない組合せ物、又はキット・オブ・パーツの場合、本発明の化合物と前記治療剤とを、同じ経路で（例えば限定されずに吸入によって、（又は外部局所的に））、又は異なる経路で（例えば限定されずに、本発明の化合物を例えば吸入によって投与でき、かつ前記治療剤を経口投与できる）、投与してよい。
【０５２６】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との、固定された組合せ物、固定されていない組合せ物又はキット・オブ・パーツの形態での併用投与の場合、本発明の化合物の用量及び前記治療剤の用量は、単独の治療のために通常の範囲内であり、相互にプラスに影響し、かつ強化する個々の作用を考慮すると、本発明の化合物と前記治療剤との併用投与の場合において、各々の用量を減少させることが可能であると期待できる。
【０５２７】
本発明の化合物の少なくとも１つと、コルチコステロイド、抗コリン作用薬、β2−アドレナリン受容体作用薬、Ｈ１受容体拮抗薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータ遮断剤、４型ホスホジエステラーゼ阻害薬、５型ホスホジエステラーゼ阻害薬、免疫抑制薬、ビタミンＤ類似体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、肺サーフアクタント、抗生物質、グアニリルシクラーゼ活性剤／刺激剤、テトラヒドロビオプテリン及びテトラヒドロビオプテリン誘導体、抗凝固薬、利尿薬、ピルフェニドン及びジギタリス配糖体からなる群から選択される少なくとも１つの治療剤との、固定された組合せ物、固定されていない組合せ物又はキット・オブ・パーツの形態での併用投与の場合、各々の医薬組成物／配合物の単独の用量単位は、経口投与又は非経口投与の場合では、０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ、好ましくは０．０５ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ、又は経鼻投与又は吸入投与の場合では、０．００１ｍｇ〜１０ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜７．５ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜４ｍｇの本発明の化合物、及び０．０１ｍｇ〜４０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの前記治療剤であり、使用される治療剤、治療される疾患、及び選択された投与経路に依存する。好ましくは、本発明の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの治療剤は、医薬組成物／配合物中に、１０００：１〜１：１０００の質量割合で、より好ましくは１００：１〜１：１００の質量割合で、さらにより好ましくは２５：１〜１：２５の質量割合で存在する。
【０５２８】
生物学的調査
ＰＤＥ４活性の阻害の測定方法
ＰＤＥ４Ｂ１  （ＧＢ  ｎｏ．Ｌ２０９６６）はＭ．Ｃｏｎｔｉ教授（スタンフォード大学、米国）から提供された。それを、元のプラスミド（ｐＣＭＶ５）から、プライマーＲｂ１８  （５’−ＣＡＧＡＣＡＴＣＣＴＡＡＧＡＧＧＧＧＡＴ−３’）及びＲｂ１０  （５’−ＡＧＡＧＧＧＧＧＡＴＴＡＴＧＴＡＴＣＣＡＣ−３’）を用いたＰＣＲを介して増幅し、かつｐＣＲ−Ｂａｃベクターへとクローニングした（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、フローニンゲン、オランダ）。
【０５２９】
組み換え型のバキュロウイルスを、ＳＦ９昆虫細胞内で相同組換えによって作製した。発現プラスミドを、Ｂａｃｕｌｏ−Ｇｏｌｄ  ＤＮＡ  （Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ハンブルク）を用い、標準的なプロトコル（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、ハンブルク）を使用して同時トランスフェクションした。Ｗｔウイルスのない組み換えウイルス上清を、プラーク測定法を使用して選択した。その後、高力価のウイルス上清を、３回増幅することによって作製した。２×１０6個の細胞／ｍｌを、ＭＯＩ（感染の多重度）１〜１０で、無血清ＳＦ９００培地（ＧＩＢＣＯ  Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスルーエ、ドイツ）内で感染させることによって、ＰＤＥ４Ｂ１をＳＦ２１細胞内で発現させた。該細胞を、２８℃で４８〜７２時間培養し、その後、それらを５〜１０分間、１０００ｘｇ及び４℃でペレット化した。
【０５３０】
ＳＦ２１昆虫細胞を、氷のように冷たい（４℃）均質化バッファー（２０ｍＭトリス、ｐＨ８．２、以下の添加物を含有：  １４０ｍＭのＮａＣｌ、３．８ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ2、１０ｍＭのβ−メルカプトエタノール、２ｍＭのベンズアミジン、０．４ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ、１０μＭのロイペプチン、１０μＭのペプスタチンＡ、５μＭのトリプシンインヒビター）中で、約１０7個の細胞／ｍｌの濃度で再懸濁し、かつ超音波によって破壊した。その後、ホモジネートを１０分間、１０００ｘｇで遠心分離し、かつ上清を−８０℃で、次の使用（下記参照）まで保管した。タンパク質の含有率を、標準としてのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を使用して、Ｂｒａｄｆｏｒｄ法（ＢｉｏＲａｄ、ミュンヘン）によって測定した。
【０５３１】
ＰＤＥ４Ｂ１活性を、９６ウェルのプラットフォーム内で、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＲＰＮＱ１０５０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を使用して測定した。第一の段階において、ＰＤＥ活性は、どの［3Ｈ］ｃＡＭＰ（基質）の［3Ｈ］５’ＡＭＰへの加水分解にも作用した。第二の段階において、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後、基質と生成物とが区別された。実際に、硫酸亜鉛の存在中で、直線状の［3Ｈ］５’ＡＭＰがビーズに結合された一方で、環状の［3Ｈ］ｃＡＭＰは結合されなかった。その際、近接の、結合された［3Ｈ］５’ＡＭＰがトリチウムからの放射を可能にしてビーズ内で光り、測定可能な信号を生じさせた一方で、未結合の、したがって遠隔の［3Ｈ］ｃＡＭＰはこの信号を生成しなかった。試験容積は１００μｌであり、かつ１０〜２０％のｃＡＭＰが前記実験条件下で変換されることを確実にするため、最終的に２０ｍＭのトリスバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、５ｍＭのＭｇ2+、０．５μＭのｃＡＭＰ（約５００００ｃｐｍの［3Ｈ］ｃＡＭＰを含む）を基質として、１μｌのそれぞれの物質のＤＭＳＯ希釈液、及び充分な組み換えＰＤＥ（１０００ｘｇの上清、上記参照）が含有された。分析物中のＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は、調査されるＰＤＥの活性に対して実質的に影響しなかった。３７℃で５分間の予備インキュベーションの後、基質（ｃＡＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、かつ分析物をさらに１５分、インキュベートした。ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を終了させた。製造元の指示書に従ってＳＰＡビーズを予め水中に懸濁したが、その際、水中で１：３（ｖ／ｖ）で希釈された。この希釈された溶液はさらに、ＰＤＥ活性の完全なブロックを確実にするために、３ｍＭのＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）を含有した。ビーズが沈殿したら（＞３０分）、ＭＴＰ（微量定量プレート）を、市販の発光検出装置内で分析した。ＰＤＥ４Ｂ１活性の阻害についての化合物の相応のＩＣ50値を、濃度効果曲線から、非線形回帰によって測定した。
【０５３２】
以下の化合物について、ＰＤＥ４Ｂ１阻害値８未満、８〜９及び９超が測定された［−ｌｏｇ  ＩＣ50（ｍｏｌ／ｌ）として測定］。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
【０５３３】
【表１】
0005980318.tif 000008
【０５３４】
ＰＤＥ５活性の阻害の測定方法
ヒトのＰＤＥ５の原料として、血小板を使用した。このために、ヒトのドナーからの、クエン酸で血液凝固阻止された新鮮血１５０ｍｌ［最終濃度０．３％（ｗ／ｖ）］を、１０分間、２００ｇで遠心分離して、いわゆる多血小板血漿（ＰＲＰ）が上清として得られた。１／１０の容積のＡＣＤ溶液（８５ｍＭのクエン酸Ｎａ3、１１１ｍＭのＤ−グルコース、７１ｍＭのクエン酸、ｐＨ４．４）を、９／１０の容積のＰＲＰに添加した。遠心分離（１４００ｇ、１０分）後、該細胞のペレットを、３ｍｌの均質化バッファー（ＮａＣｌ  １４０ｍＭ、ＫＣｌ  ３．８ｍＭ、ＥＧＴＡ（エチレングリコール三酢酸）  １ｍＭ、ＭｇＣｌ2  １ｍＭ、トリス−ＨＣｌ  ２０ｍＭ、β−メルカプトエタノール１ｍＭ、ｐＨ８．２）、加えて、最終濃度０．５ｍＭのＰｅｆａｂｌｏｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１０μＭのロイペプチン、５μＭのトリプシン阻害薬、２ｍＭのベンズアミジン及び１０μＭのペプスタチンＡをもたらすプロテアーゼ阻害薬混合物に再懸濁させた。懸濁液を音波処理し、その後、１５分間、１００００ｇで遠心分離した。生じる上清（血小板溶解産物）を、酵素アッセイのために使用した。
【０５３５】
ＰＤＥ５活性を、９６ウェルのプラットフォーム内で、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ケイ酸イットリウムビーズ（ＲＰＮＱ１０５０、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ製）を使用して測定した。第一の段階において、ＰＤＥ活性は、どの［3Ｈ］ｃＧＭＰ（基質）の［3Ｈ］５’ＧＭＰへの加水分解にも作用した。第二の段階において、ＳＰＡケイ酸イットリウムビーズの添加後、基質と生成物とが区別された。実際に、硫酸亜鉛の存在中で、直線状の［3Ｈ］５’ＧＭＰがビーズに結合された一方で、環状の［3Ｈ］ｃＧＭＰは結合されなかった。その際、近接の結合された［3Ｈ］５’ＧＭＰがトリチウムからの放射を可能にしてビーズ内で光り、測定可能な信号を生じさせた一方で、未結合の、したがって遠隔の［3Ｈ］ｃＧＭＰはこの信号を生成しなかった。試験容積は１００μｌであり、かつ前記実験条件下で１０〜２０％のｃＧＭＰが変換されるのを確実にするために、２０ｍＭのトリスバッファー（ｐＨ７．４）、０．１ｍｇのＢＳＡ  （ウシ血清アルブミン）／ｍｌ、５ｍＭのＭｇ2+、1μＭのモタピゾン（ＰＤＥ３阻害薬）、１０ｎＭのＰＤＥ２阻害薬  ２−（３，４−ジメトキシベンジル）−７−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］−５−メチルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、０．５μＭのｃＧＭＰ  （環式グアノシン１リン酸塩）（約５００００ｃｐｍの［３Ｈ］ｃＧＭＰをトレーサーとして含む）（基質）、１μｌのそれぞれの化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈物、及び充分なＰＤＥ５含有血小板溶解産物（１００００ｘｇの上清、上記参照）が含有された。分析物中のＤＭＳＯの最終濃度（１％ｖ／ｖ）は、調査されるＰＤＥの活性に対して実質的に影響しなかった。３７℃で５分間の予備インキュベーションの後、基質（ｃＧＭＰ）を添加することによって反応を開始させ、かつ分析物をさらに１５分、インキュベートした。ＳＰＡビーズ（５０μｌ）を添加することによって反応を終了させた。製造元の指示書に従ってＳＰＡビーズを予め水中に懸濁したが、その際、水中で１：３（ｖ／ｖ）で希釈された。この希釈溶液も、ＰＤＥ活性の完全なブロックを確実にするために、３ｍＭの８−メトキシメチル−３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含有した。ビーズが沈殿したら（＞３０分）、ＭＴＰを市販の発光検出装置内で分析した。ＰＤＥ活性の阻害についての化合物の相応のＩＣ50値を、濃度効果曲線から、非線形回帰によって測定した。
【０５３６】
以下の化合物について、ＰＤＥ５阻害値８未満、８〜９及び９超が測定された［−ｌｏｇ  ＩＣ50（ｍｏｌ／ｌ）として測定］。化合物の番号は、実施例の番号に相応する。
【０５３７】
【表２】
0005980318.tif 000009
【０５３８】
インビボアッセイ：  ラットにおけるＬＰＳ誘導肺炎モデル（方法Ａ＋Ｂ）
序文
エアロゾル化されたリポ多糖類（ＬＰＳ）にラットを曝露すると、肺の、主に好中球性の炎症を引き起こし、それを気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）によって評価することができる。ＬＰＳ誘導肺炎モデルは強固であり、かつ直接の免疫応答を調節する試験化合物の評価のために通常使用される。選択的なホスホジエステラーゼ４阻害薬を、ラットにおける鼻のみのＬＰＳ攻撃の１時間前に気管内注入によって投与する。選択的なホスホジエステラーゼ阻害薬の抗炎症活性を、ＬＰＳ曝露の４時間後の気管支肺胞洗浄液中の肺の白血球と好中球との合計数に基づいて評価する。
【０５３９】
材料及び方法
動物
２００〜３００ｇの重さのオスのＳＤラットを使用した。ラットは実験の１週間前に納入され、水及び食物に自由に手に入れることができた。
【０５４０】
化合物の気管内滴下
化合物の作製
試験化合物を、気管内滴下のために、注射用水（Ｂｒａｕｎ、メルズンゲン、ドイツ）又は０．９％のＮａＣｌ（食塩水）（Ｂｒａｕｎ、メルズンゲン、ドイツ）に０．０２％のＴｗｅｅｎ２０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、シュネルドルフ、ドイツ）を補充したものの中に懸濁させた。試験化合物の懸濁液を、超音波浴又はＣｏｖａｒｉｓ  Ｓ２×高エネルギー超音波浴（ＫＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ホッデストンハーツ、英国）中で処理して、均質な懸濁液が得られた。目的の用量を、各々の実験における最高の用量の投与のために作製された原液の懸濁液から続けて希釈することによって作製した。
【０５４１】
化合物の滴下法（方法Ａ）
化合物の懸濁液を、ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ器具（Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ、ＥＭＭＳによって分配、Ｂｏｒｄｏｎ  Ｈａｎｔｓ，ＵＫ）を介して気管内投与した。したがって、ラットへの挿管は、該ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒを気管内に挿入することによって行った。該ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ器具の長さを、気管分岐部の破裂を回避するように調節した。挿管は目で確認して誘導し、短時間型イソフルラン麻酔下で実施した。該化合物の懸濁液を充填したシリンジを、ルアーロックアダプターを介してＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ器具に接続し、かつ該化合物の懸濁液を肺に直接的に投与した。
【０５４２】
化合物の滴下法（方法Ｂ）
化合物の懸濁液を気管内投与した。挿管を目で確認して誘導し、かつ短時間型イソフルラン麻酔下で行った。化合物の懸濁液を、液体滴下によって肺に投与した。したがって、気管は、鈍端カニューレ（サイズ１４Ｇ、Ｄｉｓｐｏｍｅｄ、ゲルンハウゼン、ドイツ）を有するカテーテルからなる器具で挿管した。カテーテルの長さを、気管分岐部の破裂を回避するように調節した。化合物の懸濁液及び空気を充填した１ｍｌのシリンジを、ルアーロックアダプターを介して挿管器具に接続し、かつシリンジの中身の全てを肺に直接投与した。
【０５４３】
化合物の投薬
化合物の懸濁液の投与された容積は０．５〜１ｍｌ／ｋｇである。コントロール動物は、プラセボとしての薬剤を含まない水／Ｔｗｅｅｎ２０又はＮａＣｌ／Ｔｗｅｅｎ２０溶液を受けた。試験化合物及びプラセボを、ＬＰＳ攻撃の１時間前に投与した。
【０５４４】
ＬＰＳ攻撃
意識があり、かつ拘束された動物を、鼻のみの曝露システム（ＣＲ  ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ  ＳＡ、タネー、スイス）につなぎ、ＬＰＳのエアロゾルに３０分間曝露した。ＬＰＳ含有エアロゾルを、圧縮空気駆動の投薬ネブライザ装置（Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｓｐｒｉｎｔ  Ｓｔａｒと組み合わせたＰａｒｉ  ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ、シュタルンベルク、ドイツ）を使用して生成した。ＬＰＳ溶液（大腸菌、血清型０５５Ｂ５、Ａｒｔ．＃Ｌ２８８０、Ｌｏｔ＃  Ｌ０４８Ｋ４１２６又は１０９Ｋ４０７５、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ、１ｍｇ／ｍｌ〜３ｍｇ／ｍｌ、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中で希釈）を、３０分前に作製した。エアロゾルを分散させ、かつ６００ｌ／ｈのシース空気流によって曝露塔に輸送した。ネガティブコントロールを除く全てのラットをＬＰＳに曝露させた。
【０５４５】
気管支肺胞洗浄
ＬＰＳ攻撃の４時間後、動物をイソフルランによって麻酔をかけ、かつ脊椎脱臼によって殺した。ＢＡＬを実施した。ＢＡＬのために気管を露出し、かつカニューレを挿入し、次に、５ｍｌのＰＢＳバッファーに０．５％のウシ血清アルブミン（Ｓｅｒｖａ、ダルムシュタット、ドイツ）を補充したものを用いて、ｉｎ  ｓｉｔｕで穏やかに２回、肺を洗浄した。
【０５４６】
合計及び細胞分画数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｏｕｎｔｓ）
ＢＡＬ液中の白血球及び好中球の合計数の測定を、自動化血球計算器（ＸＴ−２０００ｉＶ、Ｓｙｓｍｅｘ、ノルダーシュテット、ドイツ）を用いて実施した。
【０５４７】
データ分析
以下の式に従い、各々の試料について、基線補正を行った：
基線補正された細胞数の値＝細胞数−中央値（ネガティブコントロール群）
全ての更なる計算を、基線補正された値を用いて実施した。
【０５４８】
ＬＰＳ誘導された全細胞及び好中球の肺への流入に及ぼす化合物の作用を、コントロール群の中央値に対する各々の治療群の細胞数の中央値を使用して、以下の式に従って％で計算した：
作用率％＝  （Ｙ−Ｋ）／Ｋ×１００
［式中、以下のとおり定義される：
Ｙ＝化合物で治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値
Ｋ＝プラセボで治療された群の基線補正された細胞数の値の中央値］。
【０５４９】
ポジティブコントロールに対して、一元配置分散分析法及びダネットの多重比較事後試験を使用して、一次細胞数のデータにおける統計的解析を実施した。グラブス検定を使用して、統計的な異常値を検出した。
【０５５０】
方法Ａを使用して試験された化合物についての例示的な結果（化合物の番号は実施例の番号に相応する）：
化合物６０及び６１は、１ｍｇ／ｋｇの投薬で、プラセボ群と比較してそれぞれ、全細胞数の２８〜５５％の範囲の低減、好中球の２７〜４９％の範囲の低減を示した。
【０５５１】
方法Ｂを使用して試験された化合物についての例示的な結果（化合物の番号は実施例の番号に相応する）：
化合物１７、３１及び５９は、１ｍｇ／ｋｇの投薬で、プラセボ群と比較してそれぞれ、全細胞数の３６〜７５％の範囲の低減、好中球の３０〜６７％の範囲の低減を示した。