(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２７】
0005850459.tif 000144
｛式中、
Ｃｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり；
Ｂは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Ｒ６によって表される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル［ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている］から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、前記（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル；アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；
各Ｒ４は、独立して（ａ）水素；又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキルもしくはアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、各々は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ７は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＲ７で置換されている場合、Ｒ７は、オキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ａ’は、結合又は−ＡＯ−であり、ここで、Ｏは、Ｂに結合しており；
Ａは、結合であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；そして
ｎは、１又は２である｝で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の式：
【化１３１】
0005850459.tif 000145
により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
以下の式：
【化１３４】
0005850459.tif 000146
で示される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
以下：
【化１３９】
0005850459.tif 000147
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル又は場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］から選択される式により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
以下：
【化１４０】
0005850459.tif 000148
から選択される式により表される、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
以下：
【化１４７】
0005850459.tif 000149
0005850459.tif 000150
0005850459.tif 000151
0005850459.tif 000152
0005850459.tif 000153
0005850459.tif 000154
から選択される式で示される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
以下の式：
【化１５０】
0005850459.tif 000155
で示される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
以下：
【化１５２】
0005850459.tif 000156
から選択される式により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
Ｃｙが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり；
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、前記アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；そして
各Ｒ４が、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１〜５、７及び８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
以下：
【化１５６】
0005850459.tif 000157
［式中、
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており；そして
ｐは、０、１、２又は３である］から選択される式により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
以下：
【化１５７】
0005850459.tif 000158
から選択される構造式により表される、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｃｙが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり；
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、各々は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、前記アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；
各Ｒ４が、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
Ｒ６が、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、ＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２である、請求項４、５、１０及び１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する対象の処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
ｉ）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤；及びii）請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、エナンチオマーもしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００９年６月２日に出願された米国仮特許出願第６１／２１７，５９３号及び２００９年６月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／２６９，４０６号の利益を主張するものである。これら２つの出願の全教示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
例えばコルチゾール（ヒドロコルチゾン）などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能及び分布を調節し、そして炭水化物、タンパク質及び脂肪の代謝において一定の役割を果たす、ステロイドホルモンである。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対して生理学的影響を及ぼすことが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合するが、これらの受容体は、核ホルモン受容体スーパーファミリーの構成員であり、そしてインビボのコルチゾール機能に介在することが示されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主要決定因子は、３つの主な要因によるとされていた：
（１）グルココルチコイドの循環系レベル（主として視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）系により駆動）；（２）循環系グルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近になって、グルココルチコイド機能の第４の決定因子が同定されている：グルココルチコイド活性化及び不活化酵素による組織特異的プレ受容体代謝。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。これまでに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化され、特徴づけされている：１１β−ＨＳＤ１（１型１１−β−ＨＳＤ、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られている）及び１１β−ＨＳＤ２。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する双方向性オキシドレダクターゼであり、一方１１β−ＨＳＤ２は、生物活性コルチゾールをコルチゾンに変換することによりこの生物活性コルチゾールを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
この２つのアイソフォームは、これらの生理学的役割の差に相応しい、異なる組織特異性で発現する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒト組織に広く分布している；この酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒト肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨及び毛様体上皮で検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の上昇が、脂肪細胞の分化を刺激して、そして内臓型肥満の促進において一定の役割を果たすことができる。目では、１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧を調節することができ、そして緑内障の一因となりうる；幾つかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症を患った患者の眼内圧の降下を引き起こし得ることを示唆している（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26):14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は、１１−β−脱水素及び逆の１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１は、無傷細胞及び組織では圧倒的にＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low et al. (1994) J. Mol. Endocrin. 13:167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は主として、例えば腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ字及び直腸結腸、唾液腺及び結腸上皮細胞株などの鉱質コルチコイド標的組織において見出される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの不活化を触媒する、ＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105:R11-R17）、そしてグルココルチコイド過剰（例えば、高レベルの受容体−活性コルチゾール）からＭＲを保護することが示されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75:173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかにおける突然変異により、ヒトの病変が生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２に突然変異を有する個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損しており、結果として、高血圧、低カリウム血症及びナトリウム貯留を特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を呈する（Edwards et al. (1988) Lancet 2:986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95:10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１、及び共局在化するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における突然変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）をもたらすことがあり；これらの個体は、ＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（多毛症、月経不順、アンドロゲン過剰症）、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と類似した表現型を呈する（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34:434-439）。
【０００７】
とりわけ、分泌又は作用の欠乏又は過剰のいずれかによるＨＰＡ系における恒常性の崩壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病をもたらす（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.:387-524）。クッシング症候群を患っているか又はグルココルチコイド治療を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、Reaven’sメタボリック症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗症候群としても知られている）の表現型によく似ており、これの症状は、内臓型肥満、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病及び高脂質血症を包含する（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44:121-131）。ヒトの肥満症におけるグルココルチコイドの役割は完全には特性解析されていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が、肥満症及びメタボリック症候群において重要な役割を果たすという証拠は増大している（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131: 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
【０００８】
マウスのトランスジェニックモデルでの研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が、内臓型肥満及びメタボリック症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11):1526-32）。トランスジェニックマウスにおいてａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織における１１β−ＨＳＤ１の過剰発現は、ヒトのメタボリック症候群に著しく類似した表現型を生じさせた（Masuzaki et al. (2001) Science 294:2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。さらに、これらのマウスでの１１β−ＨＳＤ１の活性増加は、ヒトの肥満症において観察される活性増加と非常に類似している（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421）。加えて、相同組換えにより作成された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスを用いた研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の喪失が、活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠乏のためインスリン感受性及び耐糖能の増大を引き起こすことを証明している（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。
【０００９】
公表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増大が、脂肪組織におけるコルチゾールへのコルチゾンの局所変換の増大の一因となり、よって１１β−ＨＳＤ１が、ヒトにおける中心性肥満の病理発生及びメタボリック症候群の出現において一定の役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12:9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリック症候群の処置のための有望な医薬品標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3:255-62）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連障害の処置に有益であると判明するかもしれない。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満症及び／又はメタボリック症候群クラスターの種々の側面（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧及び／又は高脂質血症を包含する）に対抗するのに有効であり得る（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94:14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276:41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53:931-938）。加えて、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、グルコース刺激インスリン放出の増強を包含する、膵臓に対する有益な影響を有するかもしれない（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11:555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Invest. 90:497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:34841-34844）。
【００１０】
さらに、一般的な認知機能における個体間差が、グルココルチコイドへの長期曝露における変動性に関連していること（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1:69-73）及び脳のある小領域におけるグルココルチコイド過剰への慢性曝露をもたらすＨＰＡ系の調節異常が、認知機能の低下の一因となることが理論化されていること（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5:205-216）を考えれば、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ、ひいては認知障害、認知症及び／又は鬱病を包含する神経機能に及ぼす有害なグルココルチコイドの影響を防止し得ることを予測できよう。とりわけ、ストレス及びグルココルチコイドは、認知機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394:787-790）；そして１１β−ＨＳＤ１は、脳におけるそのグルココルチコイド作用の制御により、神経毒性に及ぼす影響を有し得ることが示されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16:65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
【００１１】
また、グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１は、眼内圧（ＩＯＰ）の調節において一定の役割を果たす証拠があり（Stokes et al. (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz et al. (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；未処置のまま放置すると、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野喪失や最終的には失明へと至らしめることもある。すなわち、目での１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを減少させることができ、よって１１β−ＨＳＤ１は、緑内障及び他の視力障害を処置するために潜在的に使用することができる。
【００１２】
トランスジェニックａＰ２−１１βＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、そして食塩に対する感受性が増大した。さらに、トランスジェニックマウスでは血漿アンギオテンシノーゲンレベルが上昇しており、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様であり；そしてアンギオテンシンIIアンタゴニストでこのマウスを処置すると、高血圧が軽減する（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Invest. 112:83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性に起因するか又はこれにより増悪しうることを示唆している。このように、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置に有用であり得る。成熟脂肪細胞における１１β−ＨＳＤ１の阻害はまた、独立の心血管リスク因子であるプラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）の分泌を減らすことも期待されている（Halleux et al. (1999) J. Clin. Endocrinol. Metabl. 84:4097-4105）。
【００１３】
グルココルチコイドは、骨格組織に及ぼす有害な影響を有することがあり；そして、中用量グルココルチコイドでさえ、これに長期曝露すると骨粗鬆症を引き起こすこともある（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81:3441-3447）。加えて、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞ならびに成体骨由来の細胞の培養物中に存在することが示されており（Cooper et al. (2000) Bone 27:375-381）、そして１１β−ＨＳＤ１インヒビターのカルベノキソロンは、骨結節形成に及ぼすグルココルチコイドの負の影響を減らすことが示されている（Bellows et al. (1998) Bone 23:119-125）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所グルココルチコイド濃度を低下させ、それによって骨粗鬆症を包含する、種々の形態の骨疾患において有益な影響をもたらすことが予測される。
【００１４】
１１β−ＨＳＤ１インヒビターはまた、免疫調節にも有用であろう。グルココルチコイドは免疫系を抑制すると理解されているが、実際は、ＨＰＡ系と免疫系との間には複雑で動的な相互作用が存在する（Rook (1999) Baillier’s Clin. Endocrinol. Metabl. 13:576-581）。グルココルチコイドは、細胞性免疫応答と体液性免疫応答との間の均衡の調節において一定の役割を果たし、高いグルココルチコイド活性は通常、体液性応答に関連している。したがって１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞介在応答の方へシフトさせる手段として使用することができる。結核、癩（ハンセン病）及び乾癬などのある種の病態は、体液性応答に偏った免疫応答を誘発するが、より有効な免疫応答は、細胞介在応答かもしれない。よって、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、このような疾患の処置に有用であり得る。
【００１５】
グルココルチコイドは、特に潰瘍を患った糖尿病患者において、創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82:234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125:594-601; Bitar (2000) Surgery 127:687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152:547-554）。耐糖能障害及び／又は２型糖尿病を示す患者は、しばしば創傷治癒障害をも有する。グルココルチコイドは、感染のリスクを増大させ、そして創傷治癒を遅延させることが示されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11:277-285）。さらに、創傷分泌液中のコルチゾールレベルの上昇と非治癒性創傷との間には相関がある（欧州特許出願第０，９０２，２８８号）。最近公開された特許出願は、ある種の１１β−ＨＳＤ１インヒビターが、創傷治癒を促進するのに有用であり得ることを示唆している（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４３，９５１号）。
【００１６】
本明細書において明らかにされるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新しくかつ改善された薬物に対する必要性が継続して存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。
【００１７】
発明の概要
現在、式（Ｉ）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩が、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターであることが見出されている。式Ｉ及びその構成メンバーは、本明細書において以下のように定義される：
【化１】
0005850459.tif 000002
｛式中、
Ｃｙは、１〜２個の炭素原子が、Ｎ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられている、（Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、そしてそれは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル［ここで該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている］から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｂは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Ｒ６によって表される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４であり、各々は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキル［ここで、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている］から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル；アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル及びヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；
各Ｒ４は、独立して（ａ）水素；又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルであり、各々は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ及びニトロから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ７は、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＲ７で置換されている場合、Ｒ７は、オキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２であり；
ｘは、０、１、２又は３であり；
Ａ’は、結合、ＣＨ２又は−ＡＯ−であり；
Ａは、結合又はＣＨ２であり；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、１、２又は３である｝、又はその薬学的に許容し得る塩。
【００１８】
本発明の別の実施態様は、式（II）及び（III）で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である：
【化２】
0005850459.tif 000003
式（II）及び（III）における可変基は、上記の式（Ｉ）で定義されたとおりである。
【００１９】
別の実施態様は、ｉ）本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００２０】
別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を患った被検体を処置する方法であり、この方法は、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をその被検体に投与する工程を含む。
【００２１】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を患った被検体を処置する際に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を患った被検体を処置するための医薬の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００２３】
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する方法であり、この方法は、そのような処置を必要としている哺乳動物に、有効量の本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与する工程を含む。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要としている哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための医薬の製造のための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要としている哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１活性を阻害する際に使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明は、１型１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ１）の有効なインヒビターである新規な化合物を提供する。
【００２７】
前述の構造式（Ｉ）、（II）又は（III）における可変基の値及び具体的な値は、本明細書において提供されている：
Ｃｙは、１〜２個の炭素原子がＮ及びＯから独立して選択されるヘテロ原子で場合により置き換えられている、（Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルである。Ｃｙによって表される基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ａｒ１によって表される場合により置換されているアリール、ＨｅｔＡｒ１によって表される場合により置換されているヘテロアリール、ＨｅｔＣｙ１によって表される場合により置換されているヘテロシクリル及びＣｙ１によって表される場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている。Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１によって表される基は、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｃｙは、（Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルである。Ｃｙによって表される基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｃｙは、アダマンチルである。別の特定の実施態様では、Ｃｙは、２−アダマンチルである。Ｃｙによって表される基におけるアダマンチルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている。
【００２８】
Ｂは、アリール、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、各々は、Ｒ６によって表される１〜４個の基で場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｂは、Ｒ６によって表される１〜４個の基で場合により置換されているヘテロアリールである。特定の実施態様では、Ｂは、Ｒ６によって表される１〜４個の基で置換されている、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル（phthalzinyl）、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、プテリジニル、イミダゾピリダジニル、トリアゾロピリジル、イミダゾピリジニル、オキソジヒドロイミダゾピリジル、オキソジヒドロインドリニルである。特定の実施態様では、Ｂは、Ｒ６によって表される１〜４個の基で場合により置換されているアリールである。特定の実施態様では、Ｂは、
【化３】
0005850459.tif 000004
である。
【００２９】
別の特定の実施態様では、Ｂは、オキソジヒドロキノリニルである。特定の実施態様では、Ｂは、ヘテロシクリルである。別の特定の実施態様では、Ｂは、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル又はオキソジヒドロピラジニルである。
【００３０】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又は（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４である。Ｒ３によって表される基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、Ａｒ１によって表される場合により置換されているアリール、ＨｅｔＡｒ１によって表される場合により置換されているヘテロアリール、ＨｅｔＣｙ１によって表される場合により置換されているヘテロシクリル及びＣｙ１によって表される場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている。Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１によって表される基は、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており、ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはさらに、オキソで場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ０−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はヘテロアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである。Ｒ３によって表される基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、Ａｒ１によって表される場合により置換されているアリール、ＨｅｔＡｒ１によって表される場合により置換されているヘテロアリール、ＨｅｔＣｙ１によって表される場合により置換されているヘテロシクリル及びＣｙ１によって表される場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されている。Ａｒ１、ＨｅｔＡｒ１、ＨｅｔＣｙ１及びＣｙ１によって表される基は、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されており、ここで、該（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルのアルキル部分及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルはさらに、オキソで場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はＣＯ２Ｒ４である。Ｒ３によって表される各基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、Ｒ３によって表される基における（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｒ３は、ＣＯ２Ｒ４、フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルであり、Ｒ３によって表される各基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｒ３は、フェニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はベンジルであり、Ｒ３によって表される各基は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２又はＣＯＮ（Ｒ４）２で場合により置換されている。
【００３１】
各Ｒ４は、独立して（ａ）水素；又は（ｂ）（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルである。Ｒ４によって表される基における（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル及びアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、シアノ又はニトロで場合により置換されている。特定の実施態様では、Ｒ４は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３２】
Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。特定の実施態様では、Ｒ５は、水素である。
【００３３】
各Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ６によって表される基におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。特定の実施態様では、各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、オキソ、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及び（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される。別の特定の実施態様では、各Ｒ６は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルから独立して選択され、ここで、Ｒ６によって表される基におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。Ｒ６によって表される例示的アリール、ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、後でこれらの用語の定義において記載する。好ましいアリールは、ナフチル及びフェニルを包含する。好ましいヘテロアリールは、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル及びプテリジニルを包含する。好ましいヘテロシクリルは、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル又はオキソジヒドロピラジニルを包含する。
【００３４】
各Ｒ７は、Ｒ６によって表される基におけるヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルがＲ７で置換されている場合、Ｒ７はオキソも含むという条件で、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２及びＣＯＮ（Ｒ４）２から独立して選択される。
【００３５】
ｘは、０、１、２又は３である。特定の実施態様では、ｘは、０又は１である。特定の実施態様では、ｘは、１である。特定の実施態様では、ｘは、０である。
【００３６】
Ａ’は、結合、ＣＨ２又は−ＡＯ−である。特定の実施態様では、Ａ’は、結合である。特定の実施態様では、Ａ’は、ＣＨ２である。特定の実施態様では、Ａ’は、−ＡＯ−である。特定の実施態様では、Ａ’は、−Ｏ−である。さらに別の実施態様では、Ａ’は、−ＣＨ２Ｏ−である。特定の実施態様では、−ＡＯ−によって表される基におけるＯは、Ｂに結合している。
【００３７】
Ａは、結合又はＣＨ２である。特定の実施態様では、Ａは、結合である。特定の実施態様では、Ａは、ＣＨ２である。
【００３８】
ｍは、０、１、２、３又は４である。特定の実施態様では、ｍは、０である。特定の実施態様では、ｍは、１である。特定の実施態様では、ｍは、２である。特定の実施態様では、ｍは、３である。特定の実施態様では、ｍは、４である。
【００３９】
ｎは、１、２、３又は４である。特定の実施態様では、ｎは、１である。特定の実施態様では、ｎは、２である。特定の実施態様では、ｎは、３である。特定の実施態様では、ｎは、４である。
【００４０】
ｐは、０、１、２又は３である。特定の実施態様では、ｐは、０又は１である。
【００４１】
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である。特定の実施態様では、Ｘ１は、Ｎである。特定の実施態様では、Ｘ１は、ＣＲ５である。
【００４２】
本発明の第１実施態様は、式（IV）〜（XX）：
【化４】
0005850459.tif 000005
0005850459.tif 000006
のいずれか１つで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩であり、ここで、式（IV）〜（XX）における可変基の値及び具体的な値は、上記の式（Ｉ）、（II）及び（III）で定義されたとおりである。
【００４３】
本発明の第２実施態様は、式（IV）〜（XX）のいずれか１つで示される化合物であり、ここで：
Ｃｙは、（Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、ここで、Ｃｙによって表される基における各Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている。代替的に、Ｃｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４又はＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、アダマンチルである。
【００４４】
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はＣＯ２Ｒ４であり、ここで、Ｒ３によって表される各基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、Ｒ３によって表される基における（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；
Ｒ４は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；そして
式（IV）〜（XX）における可変基の残りの値及び具体的な値は、上記の式（Ｉ）、（II）及び（III）で定義されたとおりである。
【００４５】
好ましい実施態様では、Ｒ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｒ４又はベンジルであり、そして式（IV）〜（XX）における可変基の残りは、第１及び第２実施態様において定義されたとおりである。代替的に、Ｒ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はベンジルである。
【００４６】
好ましい実施態様では、ｍは、０であり、そして式（IV）〜（XX）における可変基の残りは、第１及び第２実施態様で定義されたとおりである。代替的に、ｍは、１であり、そしてＲ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｒ４又はベンジルである。別の代替態様では、ｍは、１であり、そしてＲ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はベンジルである。
【００４７】
好ましい実施態様では、Ａは、式（Ｘ）、（XI）及び（XII）において結合であり、そして式（Ｘ）、式（XI）及び（XII）における可変基の残りは、第１及び第２実施態様において、又は先の段落において定義されたとおりである。代替的に、Ａは、結合であり、そしてＲ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｒ４又はベンジルである。別の代替態様では、Ａは、結合であり、そしてＲ３は、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル又はベンジルである。
【００４８】
本発明の第３実施態様は、式（XXI）〜（XXXXII）：
【化５】
0005850459.tif 000007
0005850459.tif 000008
［式中：
Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、Ｒ６で表される基におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。代替的に、Ｒ６は、ハロゲン又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である。代替的に、Ｘ１は、ＣＲ５であり；Ｒ５は、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６’は、水素又は式（XXXVII）〜（XXXVIII）及び（XXXXI）〜（XXXXII）におけるＲ６であり；
式（XXI）〜（XXXXII）における可変基の残りの値及び具体的な値は、第１及び第２実施態様で定義されたとおりである］のいずれか１つで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４９】
本発明の第４実施態様では、式（XXI）〜（XXXXII）における可変基の値及び具体的な値は、以下である：Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、Ｒ６で表される基におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。代替的に、Ｒ６は、ハロゲン又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣＲ５である。代替的に、Ｘ１は、ＣＲ５であり；
Ｃｙは、（Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルであり、ここで、Ｃｙによって表される基における各Ｃ７−Ｃ１２）ビシクロアルキル又は（Ｃ９−Ｃ１２）トリシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキル又はＣＯ２Ｒ４であり、Ｒ３によって表される各基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２及びＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜４個の基により場合により置換されており、ここで、Ｒ３によって表される基における（Ｃ１−Ｃ８）アルキル及びアリール（Ｃ０−Ｃ３）アルキルのアルキル部分はさらに、オキソで場合により置換されており；
Ｒ４は、独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ６’は、水素又は式（XXXVII）〜（XXXVIII）及び（XXXXI）〜（XXXXII）におけるＲ６であり；そして
式（XXI）〜（XXXXII）における可変基の残りの値及び具体的な値は、第１、第２、第３又は第４実施態様において定義されたとおりである。
【００５０】
本発明の第５実施態様は、式（XXXXIII）〜（LXV）：
【化６】
0005850459.tif 000009
0005850459.tif 000010
0005850459.tif 000011
［式中、Ｒ６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＯＲ４、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（ＣＨ２）ｘＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｘＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｘＯＲ４、（ＣＨ２）ｘＯ（ＣＨ２）ｘＣＯ２Ｒ４、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているヘテロシクリル及び場合により置換されているシクロアルキルであり、ここで、Ｒ６で表される基におけるアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルはさらに、Ｒ７によって表される１〜３個の基で場合により置換されている。代替的に、Ｒ６は、ハロゲン又はハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
ｐは、０、１、２又は３であり；
Ｒ７は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、シクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、Ｎ（Ｒ４）２及びＣＯＮ（Ｒ４）２であり；
Ｒ７’は、Ｈ又はＲ７であり
ｑは、０、１又は２であり；
式（XXXXIII）〜（LXIII）における可変基の残りの値及び具体的な値は、第１及び第２実施態様において定義されたとおりである］のいずれか１つで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００５１】
本発明の好ましい実施態様では、式（XXI）〜（LXIII）において、Ｃｙは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＯ２Ｒ４；ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、ＳＯ２Ｒ４、ＮＲ４ＣＯＲ４又はＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２から独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されている、アダマンチルであり、そして可変基の残りの値及び具体的な値は、第１及び第２実施態様において定義されたとおりである。代替的に、Ｃｙは、ＣＯＮＨ２又はヒドロキシで場合により置換されている、アダマンチルである。
【００５２】
一実施態様では、本発明の化合物は、
【化７】
0005850459.tif 000012
［式中、ｔ−ＢｕＯは、ｔ−ブチルオキシであり、そしてＭｅＯは、メチルオキシである］又はその医薬品もしくは薬学的に許容しうる塩を排除する。
【００５３】
本発明の特定の実施例は、実施例１〜６に提示された化合物である。
【００５４】
定義
単独で又は例えば「アルコキシアルキル」もしくは「アルキルアミン」などのより大きい部分の一部として使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等を包含する。
【００５５】
用語「シクロアルキル」は、単環式、二環式又は三環式の、３〜１０個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味する。二環式及び三環式シクロアルキルは、縮合又は架橋されうる。シクロアルキル（cycloalkys）の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチル等を包含する。特に断りない限り、置換されているシクロアルキル基のための例示的な置換基は、Ｒ６によって表されるシクロアルキル基で記載した置換基を包含する。
【００５６】
縮合環系は、２個の隣接した環原子を共通に有する２個の環を有する。デカリンは、縮合二環式環系の例である。
【００５７】
架橋環系は、３個以上の隣接した環原子を共通に有する２個の環を有する。架橋二環式環系の例は、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．２．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン  ビシクロ［３．３．３］ウンデカン、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及びアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン及び２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンを包含するが、これらに限定されない。
【００５８】
単独で又は「アリールアルキル」、「アリールアルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」中などより大きい部分の一部として使用される「アリール」は、６〜１０員炭素環式芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例は、フェニル及びナフチルを包含する。用語「アリール」はまた、非芳香族炭素環に又はヘテロシクリル基に縮合したフェニル環を包含し、ここで、アリールは、フェニル環、非芳香族炭素環を介するか又はヘテロシクリル基を介して分子の残りに結合する。例は、１，２−ジヒドロキノリン、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン、２−オキソインドリン、オキソインドリン、インドリン、ベンゾ［ｄ］イミダゾール及びベンゾ［ｄ］チアゾールを包含する。用語「アリール」は、用語「芳香族基」、「アリール環」  「芳香環」、「アリール基」及び「芳香族基」と交換可能に使用されうる。特に断りない限り、置換アリール基のための例示的置換基は、Ｒ６によって表されるヘテロシクリル基で記載した置換基を包含する。
【００５９】
「ヘテロ」は、環系内の少なくとも１個の炭素原子メンバーの、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子との置き換えを示す。ヘテロ環は、ヘテロ原子によって置き換えられた１、２、３又は４個の炭素原子メンバーを有することもできる。
【００６０】
単独で又は「ヘテロアリールアルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」中などより大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員一価複素環式芳香族単環式及び多環式環基を意味する。用語「ヘテロアリール」はまた、非芳香族炭素環に又はヘテロシクリル基に縮合した単環式ヘテロアリール環を包含し、ここでヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環、非芳香族炭素環を介して、又はヘテロシクリル基を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリール基は、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル及びプテリジニルを包含する。用語「ヘテロアリール」、「複素環式芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」及び「複素環式芳香族基」は、本明細書において交換可能に使用される。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールで置換されているアルキルを意味し；そして「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールで置換されているアルコキシを意味する。特に断りない限り、置換ヘテロシクリル基のための例示的置換基は、Ｒ６によって表されるヘテロアリール基で記載した置換基を包含する。
【００６１】
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−及び７−員飽和又は部分的に不飽和の複素環を意味する。例示的ヘテロシクリルは、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、オキソジヒドロピリジル、オキソジヒドロピリダジニル、オキソジヒドロピリミジニル、オキソジヒドロピラジニル、、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドを包含する。特に断りない限り、置換ヘテロシクリル基のための例示的置換基は、Ｒ６によって表されるヘテロシクリル基で記載した置換基を包含する。
【００６２】
本明細書において使用されるとき、用語「被検体」及び「患者」は、交換可能に使用されてよく、そして処置を必要としている哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的には、被検体は、処置を必要としているヒトである。
【００６３】
幾つかの開示化合物は、種々の立体異性形態で存在してもよい。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的にはキラル中心として作用する不斉置換炭素原子を含有するために、鏡像が重ね合わせできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、かつ重ね合わせできない一対の分子の１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２個以上の不斉置換炭素原子を含有するため、鏡像として関連付けられない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表す。よって「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対立体配置を意味する。
【００６４】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーの等モル量の化合物を意味し、ここで、このような混合物は、光学活性を示さない；すなわち、それらは、偏光面を回転させない。
【００６５】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合に対する、シクロアルキル環に対する、又は架橋二環系に対する置換原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基は同じ側に位置する）立体配置にあってよい。
【００６６】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。
【００６７】
本発明の化合物は、異性体特異的合成法又は異性体混合物からの分割のいずれかにより、個々の異性体として調製することができる。従来の分割法は、光学活性酸を使用する異性体対の各異性体の遊離塩基の塩形成（後に分別結晶及び遊離塩基の再生が続く）、光学活性アミンを使用する異性体対の各異性体の酸の形の塩形成（後に分別結晶及び遊離酸の再生が続く）、光学的に純粋な酸、アミンもしくはアルコールを使用する異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミド形成（後にクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を使用する出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割を包含する。
【００６８】
開示化合物の立体化学が構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写される立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９重量％純粋である。単一エナンチオマーが構造により命名又は描写されるとき、命名又は描写されるエナンチオマーは、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は９９．９重量％光学的に純粋である。重量パーセント光学純度は、エナンチオマーの重量の、エナンチオマーの重量＋その光学異性体の重量に対する比率である。
【００６９】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつその化合物が、少なくとも１個のキラル中心を有するとき、この名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の一方のエナンチオマー、その化合物のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に対して一方のエナンチオマーが富んでいる混合物を包含するということが理解されるべきである。
【００７０】
開示化合物が、立体化学を示すことなく構造により命名又は描写され、かつ少なくとも２個のキラル中心を有するとき、この名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他のジアステレオマーに対して１つのジアステレオマーが富んでいるジアステレオマーの混合物、及び他のジアステレオマー対に対して一対のジアステレオマーが富んでいるジアステレオマー対の混合物を包含するということが理解されるべきである。
【００７１】
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在してもよい。薬剤での使用のため、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容しうる塩」を示す。薬学的に許容しうる塩形態は、薬学的に許容しうる酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を包含する。
【００７２】
薬学的に許容しうる酸性／アニオン性塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート（estolate）、エシラート（esylate）、フマル酸塩、グルセプテート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシナート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸／二リン酸塩（diphospate）、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート及びトリエチオジド塩を包含する。
【００７３】
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン性塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩を包含する。
【００７４】
以下の略語は、示された意味を有する：
【表１】
0005850459.tif 000013
0005850459.tif 000014
【００７５】
合成の一般的説明
式（Ｉ）で示される化合物は、幾つかの過程によって調製することができる。以下の考察において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ’、Ａ、Ｂ、Ｃｙ、ｍ及びｎは、特記のない限り、先に示された意味を有する。後述の式（Ｉ）で示される合成中間体及び最終生成物が、所望の反応に干渉しうる、潜在的反応性官能基、例えばアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含有する場合、中間体の保護形態を利用することが有利でありうる。保護基の選択、導入及び後の除去のための方法は、当業者には周知である（T.W. Greene and P.G.M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。このような保護基操作は、下記の考察において当然と考えられて一般に明確に記載されていない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用される；しかしながら、ある場合には、反応を完了まで押し進めるために過剰量の１つの試薬を使用することが望まれることもある。これは、特に過剰量の試薬を蒸発又は抽出により容易に除去できる場合に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するために利用される塩基は、一般に僅かな過剰量〜かなりの過剰量（１．０５〜５当量）で使用される。
【００７６】
第１過程では、式（II）で示される化合物は、０〜１００℃で１〜２４時間、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＭｅＣＮなど）中、可溶性塩基（例えばｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなど）又は不溶性塩基（例えばＫ２ＣＯ３など）の存在下で、式２で示される環状アミンと式３（式中、Ｚ１は、脱離基、例えばハライド、アリールオキシド、１−イミダゾリル等などである）で示される求電子剤とを反応させることによって調製することができる。
【化８】
0005850459.tif 000015
【００７７】
式２で示されるアミン類は、式４（式中、Ｚ２は、例えばＢｏｃ、Ｔｅｏｃ、Ｃｂｚ等などのアミン保護基である）で示される保護アミン類から、式５（式中、Ｂは、アリール又はヘテロアリールであり、そしてＺ３は、ハライド、メタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩である）で示される化合物との反応、続いて保護基Ｚ２の除去によって、調製することができる。
【化９】
0005850459.tif 000016
Ｂが、Ｚ３に対してオルト又はパラに結合された電子求引性基（例えばシアノ、トリフルオロメチル等など）を有するアリール又はヘテロアリールである場合、Ｚ３は、好ましくはフルオロ、ブロモ又はクロロであり、そして反応を、０〜１００℃の温度で、溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥなど）中、塩基（例えばＮａＨなど）の存在下で行うことができる。Ｂが、電子求引性基を有しない場合、Ｚ３は、好ましくは臭素又はヨウ素であり、そしてこの反応を、パラジウム又は銅触媒及び適切な添加剤の存在下で行う。
【００７８】
式３（式中、Ｚ１は、Ｃｌである）で示される求電子剤は、クロロホルマートであり、そして−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦなど）中、塩基（例えばピリジンなど）の存在下で、式６で示されるアルコール類とホスゲン又はトリホスゲンとの反応によって調製する。
【化１０】
0005850459.tif 000017
【００７９】
式３（式中、Ｚ１＝アリールオキシド）で示される求電子剤は、炭酸塩であり、そして０℃〜８０℃、好ましくは５℃〜２５℃で１時間〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦなど）中、塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、式６で示されるアルコール類と式７で示されるクロロギ酸アリールとの反応によって調製する。
【化１１】
0005850459.tif 000018
同様に、式６で示されるアルコール類のカルボニルジイミダゾールによる処理により、式３（式中、Ｚ１は、１−イミダゾリルである）で示される化合物を得る。追加的に、式６で示されるアルコール類のジスクシンイミジルカルボナートによる処理により、式３（式中、Ｚ１は、スクシンイミジル−１−オキシである）で示される化合物を得る。
【００８０】
第２過程では、式（II）で示される化合物は、５０〜１５０℃で、溶媒（例えば、ピリジンなど）中、式８（式中、Ｚ４は、脱離基、例えばハライド、アリールオキシド又はアゾールなど、好ましくはクロリドである）で示される化合物と、式６で示されるアルコールとの反応によって調製することができる。
【化１２】
0005850459.tif 000019
代替的に、アルコール６のアルコキシドアニオンを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ及びＤＭＦなど）中、強塩基（例えば、ＮａＨなど）を使用して形成し、そして８と反応させることができる。
【００８１】
式８（式中、Ｚ４は、塩素である）で示される中間体は、−４０〜４０℃、好ましくは約０℃で３０分〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はＭｅＣＮなど）中、塩基（例えばピリジンなど）の存在下で、式２で示されるアミン類とホスゲン又はトリホスゲンとの反応によって調製することができる。
【化１３】
0005850459.tif 000020
【００８２】
第３過程では、式（II）（式中、Ｂは、アリール又はヘテロアリールである）で示される化合物は、式５で示される中間体と式１３で示されるアミンとの反応によって調製することができる。
【化１４】
0005850459.tif 000021
Ｂが、Ｚ３に対してオルト又はパラに結合された電子求引性基（例えばシアノ、トリフルオロメチル等など）を有するアリール又はヘテロアリールである場合、Ｚ３は、好ましくはフルオロ又はクロロであり、そして反応は、０〜１００℃の温度で溶媒（例えばＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＥなど）中、塩基（例えばＮａＨなど）の存在下で行うことができる。Ｂが、電子求引性基を有しない場合、Ｚ３は、好ましくは臭素又はヨウ素であり、そして反応を、パラジウム又は銅触媒及び適切な添加剤の存在下で行う。
【００８３】
第４過程では、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される別の化合物から調製することができる。例えば：
（１）式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＯ２Ｍｅにより置換されている）で示される化合物は、ＬｉＢＨ４で処理して式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＨ２ＯＨにより置換されている）で示される化合物を得ることができる。
（２）式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＯ２Ｍｅにより置換されている）で示される化合物は、ＭｅＭｇＢｒで処理して式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、Ｃ（Ｍｅ）２ＯＨにより置換されている）で示される化合物を得ることができる。
（３）式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＯ２Ｈにより置換されている）で示される化合物は、例えばＥＤＣを使用してＮＨ３と結合して式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＯＮＨ２で置換されている）で示される化合物を得ることができる。
（４）式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＯＮＨ２により置換されている）で示される化合物は、トリフルオロ酢酸無水物及びピリジンで処理して式（Ｉ）（式中、Ｃｙは、ＣＮで置換されている）で示される化合物を得ることができる。
（５）式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、ピリジルである）で示される化合物は、例えばｍ−ＣＰＢＡを使用して酸化させて式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、Ｎ−オキソピリジルである）で示される化合物を得ることができる。
（６）式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、Ｎ−オキソピリジルである）で示される化合物は、例えば（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏを使用して再配列されて式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジルである）で示される化合物を得ることができる。
（７）式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジルである）で示される化合物は、例えばＫＯｔ−Ｂｕ又はＣｓ２ＣＯ３及びＭｅＩを使用してアルキル化して式（Ｉ）（式中、Ｂ又はＲ６は、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジルである）で示される化合物を得ることができる。
【００８４】
第１代替過程では、式（III）で示される化合物は、０〜１００℃で１〜２４時間、不活性溶媒（例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２又はＭｅＣＮなど）中、可溶性塩基（例えばｉ−Ｐｒ２ＮＥｔなど）又は不溶性塩基（例えばＫ２ＣＯ３など）の存在下で、式２’で示される環状アミンと、式３（式中、Ｚ１は、脱離基、例えばハライド、アリールオキシド、１−イミダゾリル等などである）で示される求電子剤との反応によって調製することができる。
【化１５】
0005850459.tif 000022
【００８５】
式２’で示されるアミン類は、例えばＬｉＡｌＨ４又はＢＨ３．ＴＨＦを用いた式４’で示されるラクタムの還元によって調製することができる。
【化１６】
0005850459.tif 000023
【００８６】
式２’（式中、ｎ＝２又は３）で示されるアミン類は、５’の不飽和アミン類の接触水素化によって調製することができる。
【化１７】
0005850459.tif 000024
【００８７】
式５’で示されるアミン類は、式６’で示されるボロナートと、式７’（式中、Ｚ５は、ハライド、アルキルスルホナート又はハロアルキルスルホナート、好ましくはブロミド、ヨージド又はトリフルオロメタンスルホナートである）で示される化合物とのスズキカップリングによって調製することができる。
【化１８】
0005850459.tif 000025
【００８８】
式２’（式中、ｎ＝２及びｍ＝０）で示される第二級アミン類は、例えばクロロギ酸１−クロロエチルを使用して式８’で示される第三級アミン類の脱ベンジル化によって調製することができる。
【化１９】
0005850459.tif 000026
【００８９】
式８’で示される第三級アミン類は、式９’で示されるビニル化合物の１０’による双極付加環化によって調製することができる。
【化２０】
0005850459.tif 000027
【００９０】
式２’（式中、Ｂは、４位でＲ６により置換されている２−チアゾリル基である）で示される第二級アミン類は、式１１’で示されるチオアミドと、式１２’（式中、Ｚ４は、ハロゲン、好ましくはクロロ又はブロモである）で示されるハロメチルケトンとの反応によって調製することができる。
【化２１】
0005850459.tif 000028
【００９１】
式２’（式中、Ｂは、Ｒ６により場合により置換されている２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルである）で示される第二級アミン類は、式１３’で示されるフェニルジアミンと、ホスゲン、ＣＤＩ、トリホスゲン又は類似試薬との反応によって調製する。
【化２２】
0005850459.tif 000029
【００９２】
式１３’で示されるフェニレンジアミンは、式１５’で示されるアミン類と式１６’（式中、Ｚ４は、フルオロ、クロロ又はブロモである）で示されるオルトハロニトロベンゼンとのＳＮＡｒ反応によって調製することができる式１４’で示されるニトロ化合物の還元によって調製することができる。
【化２３】
0005850459.tif 000030
【００９３】
式２’（式中、Ｂは、Ｒ６によって場合により置換されている１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルである）で示される第二級アミン類は、式１３’で示されるフェニレンジアミンからアシル化によって１７’（式中、Ｒ６’は、アルキル又は置換アルキル基である）を得て、続いて例えば酢酸を使用して酸触媒閉環するによって調製することができる。
【化２４】
0005850459.tif 000031
【００９４】
式３（式中、Ｚ１は、Ｃｌである）で示される求電子剤は、クロロホルマートであり、そして−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦなど）中、塩基（例えばピリジンなど）の存在下で、式１８’で示されるアルコール類と、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンとの反応によって調製する。
【化２５】
0005850459.tif 000032
【００９５】
式３（式中、Ｚ１＝アリールオキシド）で示される求電子剤は、カルボナートであり、そして０℃〜８０℃、好ましくは５℃〜２５℃で１時間〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばトルエン、ＣＨ２Ｃｌ２又はＴＨＦなど）中、塩基（例えばトリエチルアミンなど）の存在下で、式１８’で示されるアルコール類と、式１９’で示されるクロロギ酸アリールとの反応によって調製する。
【化２６】
0005850459.tif 000033
同様に、式１８’で示されるアルコール類のカルボニルジイミダゾールによる処理により、式３（式中、Ｚ１は、１−イミダゾリルである）で示される化合物を得る。加えて、式１８’で示されるアルコール類のジスクシンイミジルカルボナートによる処理により、式３（式中、Ｚ１は、スクシンイミジル−１−オキシである）で示される化合物を得る。
【００９６】
第２代替過程では、式（III）で示される化合物は、５０〜１５０℃で溶媒（例えばピリジンなど）中、式２０’（式中、Ｚ４は、脱離基、例えばハライド、アリールオキシド又はアゾールなど、好ましくはクロリドである）で示される化合物と、式１８’で示されるアルコールとの反応によって調製することができる。
【化２７】
0005850459.tif 000034
代替的に、アルコール１８’のアルコキシドアニオンを、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ及びＤＭＦなど）中、強塩基（例えばＮａＨなど）を使用して形成し、そして２０’と反応させることができる。
【００９７】
式２０’（式中、Ｚ４は、塩素である）で示される中間体は、−４０〜４０℃、好ましくは約０℃で３０分間〜２４時間の間、不活性溶媒（例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ又はＭｅＣＮなど）中、塩基（例えばピリジンなど）の存在下で、式２’で示されるアミン類と、ホスゲン又はトリホスゲンとの反応によって調製することができる。
【化２８】
0005850459.tif 000035
【００９８】
分析方法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流量：１mL／分；勾配：
【表２】
0005850459.tif 000036
【００９９】
ＬＣ−ＭＳ方法２（１６分）
カラム：Chromolith SpeedRod、RP-18e、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流量：１mL／分；勾配：
【表３】
0005850459.tif 000037
【０１００】
ＬＣ−ＭＳ方法３（１０−８０）
【表４】
0005850459.tif 000038
【０１０１】
ＬＣ−ＭＳ方法４
【表５】
0005850459.tif 000039
【０１０２】
調製例１
１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマート
【化２９】
0005850459.tif 000040
工程１
ＭｅＯＨ（１００mL）中の４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（２．０９ｇ、１０．８mmol）の撹拌した溶液に、粉末ＮａＢＨ４（８１５mg、２１．５mmol）を３回に分けて慎重に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして減圧下で濃縮してメタノールの大部分を除去した。残留物を５％ ＨＣｌ水溶液（７５mL）で希釈し、そしてエーテル（２×１００mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物を、ブライン（２５mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去すると、粗４−ヒドロキシ−１−アダマンタンカルボン酸（２．３６ｇ、定量）が白色の固体として残った。
【０１０３】
工程２
ＭｅＯＨ（５０mL）を撹拌し、そして氷浴中で冷却し、そしてＳＯＣｌ２（３mL、４２mmol）を滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、そしてＭｅＯＨ（１０mL）中の粗４−ヒドロキシ−１−アダマンタンカルボン酸（２．３６ｇ、１２．０mmol）の撹拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濃縮すると油状物（２．４６ｇ）が残った。ヘキサン類中０〜８０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより、メチル４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（１．８８ｇ、７４％）を得た。
【０１０４】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中のメチル  ４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、４．８mmol）及びピリジン（０．３８mL、４．８mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のトリホスゲン（０．４８ｇ、１．６mmol）の溶液を１５分間にわたって滴下した。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で３時間撹拌した。＊混合物を蒸発乾固し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）でトリチュレートした。濾液を濃縮して１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマート（１．１９ｇ、９１％）を油状物として得た。
［＊いくつかの実験では、１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマートの溶液を直接使用した。］
【０１０５】
調製例２
１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマート
【化３０】
0005850459.tif 000041
工程１
ＭｅＯＨ（１００mL）中の１−ヒドロキシ−４−アダマンタノン（１０．５３ｇ、６３．４mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そしてＮａＢＨ４（５×１ｇカプレット、５．０ｇ、１３０mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を一晩撹拌した。５％ ＨＣｌ水溶液（２５mL）を加え、そして混合物を濃縮すると白色の固体が残った。この物質をＥｔＯＡｃ（３５０mL）及び５％ ＨＣｌ水溶液（１００mL）に懸濁し、そして濾過した。濾液の有機層を回収し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して１，４−アダマンタンジオール（４．４７ｇ、４１％）を得た。
【０１０６】
工程２
脱水ピリジン（３mL）及び脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の１，４−アダマンタンジオール（２１０mg、１．２５mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、そして脱水Ｃｈ２Ｃｌ２（３mL）中のトリホスゲン（１２２mg、０．４１mmol）の溶液を５分間にわたって滴下した。混合物を氷浴中で３時間撹拌して１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマートの０．１M 溶液を得た。
【０１０７】
調製例３
２−アダマンチルクロロホルマート
【化３１】
0005850459.tif 000042
標記化合物を、（その内容が参照により本明細書に組み入れられる）米国特許第５２７０３０２号、実施例７４、工程（ａ）に開示されているように、２−アダマンタノールから調製した。
【０１０８】
調製例４
１−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
0005850459.tif 000043
工程１
回転子（flea stirbar）を備えたマイクロ波バイアルに、tert−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１０７mg、０．３６mmol）、６−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０４mg、０．４４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３６mg、０．７３mmol）、Ｈ２Ｏ（０．１５mL）及び脱水ジオキサン（１．５mL）を入れた。混合物にＮ２を５分間散布し、そしてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２２mg、０．０３mmol）を加えた。混合物にＮ２を５分間散布し、そしてマイクロ波中、１１０℃で１時間加熱した。混合物をＭｅＯＨ（１mL）及び５％ ＨＣｌ水溶液（０．１mL）で希釈し、濾過し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して油状物（４３mg）を得た。この物質を２ｇシリカゲルＳＰＥカートリッジに適用し、そしてヘキサン類（各々１５mL）中０、２５、５０、７５及び１００％ ＥｔＯＡｃで順次溶離して５個の画分を得た。画分３〜５をプールし、そして濃縮してtert−ブチル  ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１９mg、１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７０分、ｍ／ｚ＝３２７。
【０１０９】
工程２
ＥｔＯＨ（５mL）中のtert−ブチル  ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１９mg、０．０８８mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭（触媒量）を加えた。この混合物を１atmのＨ２下で２時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮すると、褐色の油状物（１６．６mg）が残った。分取ＨＰＬＣにより、tert−ブチル  ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た（１mg、５％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝３２９。
【０１１０】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のtert−ブチル  ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１mg）の撹拌した溶液を、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１mL、４mmol）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮すると１−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンがそのＨＣｌ塩（１mg）として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝２２９。
【０１１１】
調製例５
（Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
0005850459.tif 000044
工程１
壁の重厚なガラス管に、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１．３５ｇ、７．１５mmol）、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（１．０４ｇ、５．４mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．６mL、１４．３mmol）及びｎ−ＰｒＯＨ（１０mL）を入れた。この管を密閉し、そして混合物を加熱し、そして油浴中１２０℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に取り、１％ ＨＣｌ水溶液（２×４０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０mL）及びブライン（４０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、褐色の油状物（１．９１ｇ）を得て、それをヘキサン類中０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される４０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーに付して、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．５７ｇ、８５％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０５分、ｍ／ｚ＝３４３、２８７。
【０１１２】
工程２
ＭｅＯＨ（２５mL）及び水（２５mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８０２mg、２．３４mmol）の撹拌した溶液に、鉄粉（２．００ｇ、３５mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（１．２５ｇ、２．４mmol）を加えた。混合物を６時間加熱還流し、そしてセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、そして残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）及び１M ＮａＯＨ水溶液（５０mL）に溶解した。層を分離し、そして水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層を、ブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（６８０mg、９３％）が黒色の固体として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３１３、２５７。
【０１１３】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（６８０mg、２．２mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２mL、６．６mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そして固体トリホスゲン（２１３mg、０．７２mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮すると、黒色の固体が残り、これをヘキサン類中０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される１２ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（６−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４６１mg、６２％）を黒色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝３３９、２８３。
【０１１４】
工程４
脱水ＴＨＦ（５mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（６−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１１０mg、０．３３mmol）の撹拌した溶液に、油中６０％ ＮａＨ（２０mg、０．５mmol）を加えた。この混合物を室温で５分間撹拌し、そしてＭｅＩ（０．０２mL、０．３３mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、ブライン（２×１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、油状物（１１８mg）が残り、それを、２ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用した。カートリッジを、ヘキサン類（各々１５mL）中０、２５、５０、７５及び１００％ ＥｔＯＡｃで順次溶離して、５個の画分を得た。画分２及び３をプールし、そして濃縮して、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０９mg、９５％）を赤色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝３５３、２７９。
【０１１５】
工程５
（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１０９mg）をＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、そしてジオキサン中の4M ＨＣｌ（１mL、４mmol）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮して、（Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンをそのＨＣｌ塩（７８mg、８７％）として得た。方法１  ｔＲ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝２５３。
【０１１６】
（Ｒ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において２−フルオロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがって調製した。
【０１１７】
（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において２−フルオロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１１８】
（Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び２−フルオロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１１９】
（Ｓ）−５−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び２，５−ジフルオロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１２０】
（Ｓ）−２−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリルを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１２１】
（Ｒ）−２−オキソ−３−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、工程１において３−フルオロ−４−ニトロベンゾニトリルを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１２２】
（Ｓ）−７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び２，６−ジクロロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１２３】
（Ｒ）−７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを、工程１において２，６−ジクロロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程４を省略することによって調製した。
【０１２４】
（Ｒ）−６−クロロ−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを、工程４を省略して先に記載したように調製した。
【０１２５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミンを、工程１において２，５−ジフルオロニトロベンゼンを使用した類似手順にしたがい、かつ工程２、３及び４を省略することによって調製した。
【０１２６】
調製例６
１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３４】
0005850459.tif 000045
工程１
１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１．００ｇ、４．６５mmol）、Ｎ−メチルフェニレンジアミン（５７０mg、４．６５mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．５mL、１４．０mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）の撹拌した溶液に、固体ＨＡＴＵ（１．９５ｇ、５．１mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして濃縮すると、褐色の油状物が残った。この物質をＥｔＯＡｃ（１７５mL）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、アミド生成物の粗混合物（２．８２ｇ）が褐色の油状物として残り、それを、次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３２１。
【０１２７】
工程２
工程１からの粗生成物（２．８２ｇ）を、氷ＨＯＡｃ（８０mL）中、７０℃で１８時間加熱した。この混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００mL）に取り、ブライン（３０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、褐色の固体が残り、これをヘキサン類中０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３０２。
【０１２８】
工程３
tert−ブチル  ３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９３mg）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、そしてジオキサン中４M ＨＣｌ（１mL）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮すると、１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０３mg）が赤色の固体として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．４０分、ｍ／ｚ＝２０２。
【０１２９】
調製例７
１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマート
【化３５】
0005850459.tif 000046
脱水ピリジン（２０mL）及び脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６０mL）中の１，４−ジヒドロキシアダマンタン（１．６９ｇ、１０．０mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そして脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中のトリホスゲン（０．９８ｇ、３．３mmol）の溶液を、１５分間にわたって滴下した。混合物を氷浴中で３時間撹拌し、標記クロロホルマートの０．１M 溶液を得て、それを直接使用した。
【０１３０】
調製例８
２−メチル−１−（３−フェニルピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール
【化３６】
0005850459.tif 000047
工程１
無水ＴＨＦ（１００mL）中のベンジルシアニド（１１．７ｇ、１００mmol）の溶液に、ドライアイス／アセトン浴中−７８℃で、ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳの溶液（１M、２００mL、２００mmol）をゆっくり加えた。添加後、混合物を室温に温め、１時間撹拌し、−７８℃に冷却し、そしてブロモ酢酸エチル（３２．９ｇ、１９８mmol）を滴下した。添加後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣがベンジルシアニド（benzyl cyanaide）が消費されたことを示したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０mL）及びブライン（１５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して粗最終生成物を得て、それを、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０：１〜１０：１で溶離されるシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製して、ジエチル  ３−シアノ−３−フェニルペンタンジオアート（１０．６ｇ、収率３７％）を褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.45 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 4.06 (q, 4H), 3.2 (m, 4H), 1.12 (t, 6H)。
【０１３１】
工程２
ＥｔＯＨ（２４０mL）中のジエチル  ３−シアノ−３−フェニルペンタンジオアート（８ｇ、２７．７mmol）及びラネーニッケル（４ｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気（５０psi）下、室温で２日間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：８で溶離するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより精製し、エチル  ２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−イル）アセタート（４．８ｇ、収率７１％）を白色の固体として得た。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.33 (t, 2H), 7.24 (t, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.97-3.88 (m, 3H), 3.72 (d, 1H), 2.86-2.70 (m, 4H), 1.03 (t, 3H)。
【０１３２】
工程３
無水ＴＨＦ（３０mL）中のエチル  ２−（５−オキソ−３−フェニルピロリジン−３−イル）アセタート（２．６３ｇ、１０．６mmol）の溶液に、エーテル中のＭｅＭｇＢｒの溶液（３M、３５．５mL、１０６mmol）を、ドライアイス／アセトン浴中、−７８℃で滴下した。添加後、反応混合物を室温に温め、そして３時間撹拌し、ＴＬＣが、出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０mL）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（６０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固して、粗４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フェニルピロリジン−２−オン（２．１７ｇ、収率８７．５％）を得て、それを、精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.39-7.25 (m, 5H), 5.61 (s, br, 1H), 3.80-3.71 (m, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (s, 3H)。
【０１３３】
工程４
無水ＴＨＦ（４０mL）中の４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−４−フェニルピロリジン−２−オン（粗製物、２．１７ｇ、９．３mmol）の溶液に、ドライアイス／アセトン浴中、−１０℃でＬｉＡｌＨ４（１．４２ｇ、３７．３mmol）を加えた。反応混合物を一晩還流した。ＬＣ−ＭＳが、約９０％の所望の生成物が生成されたことを示した。反応混合物を無水ＴＨＦ（２００mL）で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。フィルターケーキを、無水ＴＨＦで数回洗浄した。濾液を濃縮乾固して、粗２−メチル−１−（３−フェニルピロリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．３４ｇ、６７％）を得て、それを精製せずに次の工程に直接使用した。1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 7.28-7.22 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 1H), 3.82 (s, br, 1H), 3.24-3.16 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H)。
【０１３４】
調製例９
（Ｒ）−４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール
【化３７】
0005850459.tif 000048
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中のＢｏｃ−Ｄ−プロリンアミド（２．６３ｇ、１２．３mmol）の撹拌した溶液に、室温でローソン試薬（２．７３ｇ、６．７５mmol）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、そして濃縮した。油状残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離される４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−tert−ブチル  ２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（２．６５ｇ、９４％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝２３１、１７３、１３１。
【０１３５】
工程２
（Ｒ）−tert−ブチル  ２−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（３７３mg、１．６mmol）、４−（ブロモアセチル）ピリジン．ＨＢｒ（４５５mg、１．６mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２２４mg、１．６mmol）及びＥｔＯＨ（２０mL）の撹拌した混合物を、４時間加熱還流した。混合物を冷却して、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（９０mL）に取り、０．５M ＮａＯＨ水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、琥珀色の油状物（４１０mg）が残った。粗生成物の一部３７９mgを、ヘキサン類中０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される、１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２００mg、３７％）を黄褐色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝３３２。
【０１３６】
工程３
工程２からの粗生成物の３１mgアリコートを、ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）に溶解し、そしてジオキサン中の４M ＨＣｌ（１mL）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮すると、（Ｒ）−４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールがそのＨＣｌ塩（３５mg）として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．４０分、ｍ／ｚ＝２３２。
【０１３７】
工程２及び３において記載した手順と類似した手順にしたがって、４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾールを、tert−ブチル  ３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラートから調製した。
【０１３８】
調製例１０
（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化３８】
0005850459.tif 000049
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（４０mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１．３４ｇ、４．０mmol）の撹拌した氷冷溶液に、固体ｍ−ＣＰＢＡ（≦７７％、１．００ｇ、≦４．４mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１６０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、（Ｒ）−４−（２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド及びｍ−ＣＰＢＡ（１．７０ｇ）の混合物が残り、それを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝３４８。
【０１３９】
工程２
脱水ＴＨＦ（１０mL）中の、工程１からの粗（Ｒ）−４−（２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド（８９０mg、２．６mmol）及びＥｔ３Ｎ（２．１５mL、１５．４mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そしてトリフルオロ酢酸無水物（１．０５mL、７．７mmol）を加えた。この混合物を室温に温まるにまかせ、そして４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０mL）及び２M ＮａＯＨ水溶液（１０mL）を加えた。混合物を週末にかけて撹拌し、そして濃縮してＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去した。水性残留物を５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（１５０mL）で抽出した。有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると、褐色の粘着性固体（１．６７ｇ）が残った。１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーが、ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２５％ ＭｅＯＨの勾配で溶離されて、（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３１８mg、３６％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３４８、２９２。
【０１４０】
工程３
脱水ＴＨＦ（１０mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３１８mg、０．９２mmol）の撹拌した氷冷溶液に、固体ＫＯｔ−Ｂｕ（９８mg、０．８７mmol）を加えた。混合物を、氷浴中で１０分間撹拌し、そしてＭｅＩ（０．０５５mL、０．８７mmol）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、そして濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、褐色のシロップ（２７５mg）が残り、これを、ＥｔＯＡｃで、続いてＥｔＯＡｃ中０〜２０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離される１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、回収された出発物質（６１mg、１９％）及び（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３１mg、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝３６２。
【０１４１】
工程４．
（Ｒ）−tert−ブチル  ２−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３１mg）をＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解し、そしてジオキサン中４M ＨＣｌ（５mL）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、そして濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンＨＣｌ塩（１２７mg）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．４０分、ｍ／ｚ＝２６２。
【０１４２】
（Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、工程３を省略した類似手順にしたがって調製した。
【０１４３】
１−メチル−４−（２−（ピロリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを、４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾールで出発する類似手順にしたがって調製した。
【０１４４】
調製例１１
（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化３９】
0005850459.tif 000050
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の、調製例６工程１及び２で記載したように（Ｒ）−tert−ブチル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート及び２，６−ジクロロニトロベンゼンから調製した（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（（２−アミノ−６−クロロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３５mg、０．４３mmol）及びピリジン（０．１０５mL、１．４mmol）の撹拌した溶液に、無水酢酸（０．０４５mL、０．４８mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、粗（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（（２−アセトアミド−６−クロロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４８mg、９６％）が褐色の油状物として残り、それを次の工程で精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝３５４、２９８。
【０１４５】
工程２
粗（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（（２−アセトアミド−６−クロロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４８mg）を氷ＨＯＡｃ（２０mL）に溶解し、そして７０℃で１日間加熱した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、褐色の油状物（１３３mg）が残り、それをヘキサン類中０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（５９mg、１８％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝３３６。
【０１４６】
工程３
（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、調製例６工程５で記載したように標記化合物を変換した。
【０１４７】
（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを、工程１においてtert−ブチル  ３−（（２−アミノ−６−クロロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを使用する、先に記載した手順と類似した手順にしたがって調製した。
【０１４８】
（Ｓ）−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを使用する、先に記載した手順と類似した手順にしたがって調製した。
【０１４９】
調製例１２
５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン
【化４０】
0005850459.tif 000051
工程１
トルエン（１５mL）／ＥｔＯＨ（１０mL）／Ｈ２Ｏ（５mL）中の２−ブロモ−５−メチル−ピリジン（１．７ｇ、１０mmol）、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサネイン（2,4,6-trivinyl-cyclotriboroxanein）（１．２０ｇ、５mmol）及びＮａ２ＣＯ３（３．７３ｇ、３５．２mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ２下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３００mg、０．２５mmol）を加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１）により精製して、５−メチル−２−ビニル−ピリジン（９００mg、７５．６％）を黄色の油状物として得た。
【０１５０】
工程２
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中の５−メチル−２−ビニルピリジン（６００mg、１．８７mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−ベンジル−１−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（１．４２ｇ、６．０mmol）及びＴＦＡ（５７０mg、５．０mmol）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の消失を示した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（４０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物をＰＥ／ＥＡ＝５：１で溶離されるシリカカートリッジのクロマトグラフィーカラムにより精製して、２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−メチル−ピリジン（４５０mg、３５％）を黄色の油状物として得た。
【０１５１】
工程３
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メチルピリジン（２００mg、０．７９mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８０mg、０．７９mmol）及び１−クロロエチルカルボノクロリダート（２２５mg、１．６mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５mL）に溶解した。有機溶液を水（２０mL×３）で洗浄し、そして合わせた水層を濃縮して、粗５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（１５０mg、８２％）を固体として得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１５２】
工程４
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の粗５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（２００mg、１．２４mmol）の撹拌した溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４３２mg、２．０mmol）及びＥｔ３Ｎ（３００mg、３mmol）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の消失を示した。混合物を水（２０mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（３０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、tert−ブチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（８５mg、２６％）を黄色の油状物として得た。
【０１５３】
工程５
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中のtert−ブチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２６０mg、１．０mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２mL、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の消失を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジン（１７０mg、９６％）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１５４】
以下の化合物を、先に記載した手順と類似した手順にしたがって調製した：
工程１において５−ブロモ−２−クロロピリミジンを使用した２−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジン。
工程１において３−クロロ−６−メチルピリダジンを使用した３−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジン。
工程１において２−クロロ−４−メチルピリミジンを使用した４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン。
工程１において２−クロロ−５−メチルピリミジンを使用した５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン。
工程１において２−クロロ−５−フルオロピリミジンを使用した５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン。
工程１において２−クロロ−４，４−ジメチルピリミジンを使用した４，６−ジメチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン。
工程１において２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用した２−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン。
【０１５５】
調製例１３
１，５−ジメチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化４１】
0005850459.tif 000052
工程１
脱水ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、７．７５mmol）の撹拌した混合物に、Ｎ２下、−７８℃で１−プロピニルマグネシウムブロミド（1-propynylmagnesinm bromide）（３０mL、１５mmol）を加えた。反応混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、室温にゆっくり温まるにまかせて、そしてさらに１０時間撹拌した。混合物を２N ＨＣｌ水溶液（２０mL）で０℃でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、tert−ブチル  ３−（ブタ−２−イノイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（）（１．６ｇ、８６％）を白色の油状物として得た。
【０１５６】
工程２
ＭｅＯＨ（２０mL）中の３−（１−オキソ−ブタ−２−イニル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．８ｇ、３．４mmol）の撹拌した溶液にメチル−ヒドラジン（５ｇ、４４mmol）を加えた。この混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８００mg、８８％）を白色の固体として得た。
【０１５７】
工程３
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５０mg、０．１９mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（２mL、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の消失を示した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗１，５−ジメチル−３−ピロリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール（３３mg、９１％）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１５８】
調製例１４
４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾール
【化４２】
0005850459.tif 000053
脱水ジオキサン（１mL）中のtert−ブチル  ３−カルバモチオイルピロリジン−１−カルボキシラート（１００mg、０．４４mmol）の撹拌した溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（８０mg、０．８７mmol）及びトリエチルアミン（１３２mg、１．３１mmol）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、そして一晩還流した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０mL）を加え、水（５mL×３）及びブライン（５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、tert−ブチル  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９０mg、７５％）を黄色の油状物として得た。
【０１５９】
工程２
ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０％、２mL）中のtert−ブチル  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（９０mg、０．３４mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌し、そして濃縮して、４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾール（５５mg、９８％）を黄色の油状物として得た。
【０１６０】
調製例１４
５−ブロモ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン
【化４３】
0005850459.tif 000054
工程１
ＴＨＦ（２００mL）中の５−ブロモ−２−ヨードピリミジン（１４．２ｇ、５０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８６５mg、０．７５mmol）の溶液に、窒素下室温で、ビニルマグネシウムブロミド（１００mL、１００mmol、ＴＨＦ中１M）を滴下した。この反応混合物を２時間加熱還流した。形成された混合物を水（２００mL）でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得て、それを分取カラムクロマトグラフィーにより精製して５−ブロモ−２−ビニルピリミジン（８ｇ、収率：８６％）を得た。
【０１６１】
工程２〜５
調製例１２工程２〜５で記載した手順と類似した手順を利用した。
【０１６２】
調製例１５
５−メトキシ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン
【化４４】
0005850459.tif 000055
工程１
均質な溶液を得るまで、ナトリウム（３６２mg、１５．７５mmol）を２２℃で少量ずつメタノール（１５mL）に加えた。この溶液を次に２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−ブロモ−ピリミジン（１ｇ、３．１５mmol）で処理し、そして密閉管内で１１０℃で２４時間加熱した。混合物を冷却して、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−メトキシピリミジン（２３０mg  ２７．２％）を黄色の油状物として得た。
【０１６３】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の２−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イル）−５−メトキシ−ピリミジン（１００mg、０．３７mmol）及びＥｔ３Ｎ（３７．６mg、０．３７mmol）の溶液に、１−クロロエチルカルボノクロリダート（６３．８mg、０．４５mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗５−メトキシ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン（１００mg）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１６４】
工程３
脱水ＣＨ２Ｃｌ２中の５−メトキシ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン（２１０mg、１．１７mmol）の撹拌した溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３５４．５mg、３．５１mmol）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（５２９mg、２．３４mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが、出発物質の消失を示した。反応混合物を水（１０mL×３）で洗浄し、そして合わせた有機層を濃縮して、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製し、tert−ブチル  ３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、４６％）を固体として得た。
【０１６５】
工程４
脱水ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中のtert−ブチル  ３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３mg、０．０４７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中２０％、２mL）を０℃で加えた。形成された溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物（８mg）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。
【０１６６】
調製例１６
メチル２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート
【化４５】
0005850459.tif 000056
工程１
ＭｅＯＨ（５０mL）及びＤＭＳＯ（１５mL）中の２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）−５−ブロモピリミジン（５１４mg、１．６２mmol）、ｄｐｐｐ（１３２mg、０．３２mmol）、Ｅｔ３Ｎ（３６０mg、３．５６mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（７２mg、０．３２mmol）の混合物を、ＣＯ下（５０psi）８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を濾過して、そして濾液を濃縮して、水（２０mL）で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、油状物を得て、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗メチル  ２−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシラート（４８０mg、１００％）を得た。
【０１６７】
工程２〜４
調製例１２工程３〜５で記載した手順と類似した手順を利用した。
【０１６８】
調製例１７
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（シス−及びトランス−異性体のおよそ１：１混合物）
【化４６】
0005850459.tif 000057
工程１：アダマンタン−１，４−ジオール
水素化ホウ素ナトリウム（３．００ｇ）を３等分して、氷浴中で冷やしたメタノール（１００mL）中の５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（５．００ｇ）の溶液に加えた。混合物を冷却浴中で１時間撹拌し、そして室温で一晩撹拌した。１M 塩酸を加え、そして得られた混合物を０．５時間撹拌した。混合物を濃縮し、次に水を残留物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（およそ１：１）として得た。収率：３．２０ｇ（理論値の６３％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８６［Ｍ＋ＮＨ４］＋。
【０１６９】
工程２：（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル
ジクロロメタン（１０mL）に溶解したトリホスゲン（０．５８ｇ）を、−１０℃に冷却したジクロロメタン（３０mL）中のアダマンタン−１，４−ジオール（１．００ｇ）及びピリジン（１０mL）の溶液に滴下した。この溶液をおよそ０℃で２．５時間撹拌し、そして次に（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン（０．５０mL）を加えた。得られた溶液を一晩撹拌すると同時に室温に温めた。次に溶液をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、そして氷浴中で冷やした。４M 塩酸（２５mL）を加え、そして得られた混合物を５分間撹拌した。有機相を分離し、そして４M 塩酸及び水で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濃縮して、標記化合物をジアステレオマーの混合物（およそ１：１）として得た。収率：０．９８ｇ（理論値の５９％）；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例１
（Ｒ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４７】
0005850459.tif 000058
工程１
脱水ＴＨＦ（２０mL）及び脱水ＤＭＦ（４mL）中の（Ｒ）−tert−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート（１．１０ｇ、５．８９mmol）及び２，３，５−トリフルオロピリジン（０．８６ｇ、６．４８mmol）の撹拌した溶液に、室温で油状物中６０％ ＮａＨ（０．３５ｇ、８．８４mmol）を加えた。混合物を４０℃油浴中で一晩撹拌し、室温に冷却し、エーテル（１７５mL）で希釈し、水（２５mL）及びブライン（２５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、暗色の油状物（１．９４ｇ）が残り、それを、ヘキサン類中０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される４０ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．８３ｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝３０１。
【０１７１】
工程２
（Ｒ）−tert−ブチル  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．８３ｇ、２．７５mmol）をジオキサン中４M ＨＣｌ（５mL、２００mmol）に溶解し、そして室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮すると、（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジンがそのＨＣｌ塩（７２２mg、定量）として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝２０１。
【０１７２】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｒ）−３，５−ジフルオロ−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジンＨＣｌ塩（５４０mg、２．２８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．７mL、９．５mmol）の氷冷溶液に、調製例１で記載したように調製したＣＨ２Ｃｌ２（２２mL、２．２mmol）中の１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチルクロロホルマートの氷冷０．１M 溶液を加えた。混合物を室温に温まるにまかせて、そして週末にかけて撹拌した。混合物を濃縮すると、黄色の固体が残り、それをＥｔＯＡｃ（１１０mL）に溶解し、５％ ＨＣｌ水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると粗（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８７５mg、８８％）が、Ｅ及びＺ異性体の混合物として残り、それをさらに精製しないで使用した。
【０１７３】
工程４
ＭｅＯＨ（６mL）、ＴＨＦ（３mL）及び水（３mL）中の粗（Ｒ）−（１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル）  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８７５mg、２．０mmol）の撹拌した溶液に、固体ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００mg、４．８mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして追加のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００mg、２．４mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）と５％ ＨＣｌ水溶液（２０mL）に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると（Ｒ）−４−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（７８０mg、９２％）がＥ及びＺ異性体の混合物として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６２分、ｍ／ｚ＝４２３；ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４２３。
【０１７４】
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）中の（Ｒ）−４−（３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（７８０mg、１．８５mmol）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（７０７mg、４．６mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．２mL、９．３mmol）の溶液を、氷浴中で冷却し、そしてジオキサン中０．５M ＮＨ３（１８．５mL、９．２５mmol）を、続いて固体ＥＤＣ．ＨＣｌ（８８５mg、４．６mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、５％ ＨＣｌ水溶液（１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、（Ｒ）−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートがＥ及びＺ異性体（７１３mg）の混合物として残った。より長い保持時間の異性体を分取ＨＰＬＣにより単離した（２０１mg）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に溶解し、１：１飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ブライン（１５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、白色の固体（１９０mg）が残り、これをＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％ ＭｅＯＨの勾配で溶離される１２ｇシリカカートリッジのクロマトグラフィーによりさらに精製して、（Ｒ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））  ３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート（１４４mg、１８％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝７．１分、ｍ／ｚ＝４２２；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (3H), 1.85-2.20 (9H), 2.25 (3H), 3.5-3.9 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.61 (br s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.88 (m, 1H)。
【０１７５】
実施例２
（Ｓ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））３−（３，５−ジフルオロピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４８】
0005850459.tif 000059
標記化合物を、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラートを使用した例に記載した手順と類似した手順にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝７．０２分、ｍ／ｚ＝４２２；1H NMR (CDCl3) 1.35-1.50 (3H), 1.85-2.30 (12H), 3.60-3.85 (4H), 4.85 (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 5.59 (br s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.83 (m, 1H)
【０１７６】
実施例３
（Ｒ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））  ３−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化４９】
0005850459.tif 000060
標記化合物を、工程１において６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを使用した例で記載した手順と類似した手順にしたがって調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝３．７８分、ｍ／ｚ＝４２６；1H NMR (CD3OD) [選択された共鳴] 7.44 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.31 (s, 1H)
【０１７７】
実施例４
（Ｒ）−（トランス−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル））  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５０】
0005850459.tif 000061
標記化合物を、実施例１工程１〜３で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを、そして工程３において調製例２で記載したように調製した１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマートの溶液を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８分、ｍ／ｚ＝４２７；1H NMR (CD3OD) 1.40-1.55 (3H), 1.70-2.35 (12H), 3.50-3.80 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.66 (br s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.47 (s, 1H)
【０１７８】
実施例５
（Ｒ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５１】
0005850459.tif 000062
標記化合物を、実施例１で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝８．０８分、ｍ／ｚ＝４５４；1H NMR (CDCl3) 1.50-1.60 (3H), 1.5-2.30 (12H), 3.55-3.80 (4H), 4.86 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.50-5.70 (2H), 6.82 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H)
【０１７９】
実施例６
（Ｓ）−（トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル））  ３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化５２】
0005850459.tif 000063
標記化合物を、実施例１で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−tert−ブチル  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシラート及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝８．０７分、ｍ／ｚ＝４５４；1H NMR (CDCl3) 1.50-1.60 (3H), 1.5-2.30 (12H), 3.55-3.80 (4H), 4.86 (s, 1H), 5.28 (br s, 1H), 5.50-5.70 (2H), 6.82 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.43 (s, 1H)
【０１８０】
実施例７
２−アダマンチル  ２−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
【化５３】
0005850459.tif 000064
回転子を備えたバイアルに、２−フェニルピロリジン（１７mg、０．１２mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０３１mL、０．１７mmol）を入れた。ＣＨ２Ｃｌ２（１．５mL）中の２−アダマンチルクロロホルマート（２５mg、０．１２mmol）の溶液を加えた。この混合物を週末にかけて撹拌し、そして５％ ＨＣｌ水溶液（５mL）で予め湿らせた１０mL ChemElutカートリッジに適用した。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶離液を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２４mg、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝１１．８１分、ｍ／ｚ＝３２６、1H NMR (CDCl3) 0.92 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 1.30-2.20 (14H), 2.32 (m, 1H), 2.50 (br  s, 1H), 3.64 (m, 2H), 4.70-5.10 (2H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H)。
【０１８１】
実施例８
２−アダマンチル  ３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
【化５４】
0005850459.tif 000065
３−フェニルピロリジンを使用して実施例７の手順にしたがった。1H NMR (CDCl3) 1.57 (2H), 1.70-2.10 (14H), 2.28 (m, 1H), 3.30-4.00 (4H), 4.86 (s, 1H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 2H)。
【０１８２】
実施例９
２−アダマンチル  ２−ベンジルピロリジン−１−カルボキシラート
【化５５】
0005850459.tif 000066
２−ベンジルピロリジンを使用して実施例７の手順にしたがった。1H NMR (CDCl3) 1.50-2.20 (18H), 2.61 (dd, 1H), 3.17 (dd, 1H), 3.39 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.90 (1H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H)。
【０１８３】
実施例１０
２−アダマンチル  ３−ベンジルピロリジン−１−カルボキシラート
【化５６】
0005850459.tif 000067
３−ベンジルピロリジンを使用して実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．４８分、ｍ／ｚ＝３４０、1H NMR (CDCl3) 1.45-2.05 (16H), 2.44 (m, 1H), 2.68 (m, 2H), 3.07 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.18 (m, 3H), 7.28 (m, 2H)。
【０１８４】
実施例１１
１−（２−アダマンチル）  ４−メチル  ４−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート
【化５７】
0005850459.tif 000068
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中のメチル  ４−フェニルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（９８３mg、３．８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１．８８mL、１０．５mmol）の撹拌した氷冷溶液に、２−アダマンチルクロロホルマート（７５０mg、３．５mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（１５０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（２×３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、粗生成物（１．３７ｇ、９９％）が白色の固体として残った。４０mg部分を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（３２mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．４分、ｍ／ｚ＝３９８、1H NMR (CDCl3) 1.58 (m, 2H), 1.70-2.10 (14H), 2.56 (d, 2H), 3.10 (br d, 2H), 3.68 (s, 3H), 4.08 (d, 2H), 4.83 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 4H)。
【０１８５】
実施例１２
２−（１−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−４−ｏ−トリルピペリジン−４−イル）酢酸
【化５８】
0005850459.tif 000069
工程１
シアノ酢酸エチル（３．４７５mL、１．３当量）、酢酸アンモニウム（１．１６ｇ、０．６当量）、酢酸（１．７２５mL、１．２当量）を、トルエン（５５mL）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５ｇ、２５．１１mmol）の溶液に加えた。混合物を、１１０℃で２時間、８５℃で一晩、次に１３５℃で４時間加熱した。混合物を５％ ＮａＯＨ水溶液（１５mL）、水（１５mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物を、ヘキサン類中５〜４０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される１２０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル  ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（４．７１ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
【０１８６】
工程２
tert−ブチル  ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（１９６mg、０．６６７mmol）、ヨウ化銅（３９mg、０．３当量）及び無水ＴＨＦ（４mL）の混合物を脱ガスし、そしてＮ２ガス（３×）をさらに入れ、そして０℃に冷却した。ｏ−トリルマグネシウムブロミド（エーテル中２．０M、６００μL、１．８当量）の溶液を滴下した。混合物をＮ２ガスの保護下、０℃で１時間撹拌し、その後ゆっくりと室温に温め、そして室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応が完了したことが分かった。混合物を再び０℃に冷却し、２％ ＨＣｌ水溶液でクエンチしてｐＨ＝約５にし、ＥｔＯＡｃ（３×３５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、残留物をヘキサン類中０〜３０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される１２ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製し、tert−ブチル  ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボキシラート（２２６mg、８８％）を澄明な油状物として得た。
【０１８７】
工程３
tert−ブチル  ４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−ｏ−トリルピペリジン−１−カルボキシラート（２２６mg、０．５８５mmol）を、酢酸（２mL）、濃硫酸（１mL）及び水（１mL）と混合した。この混合物を１４０℃に６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を５％ ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝約９に塩基性化した。
【０１８８】
工程４
上の水溶液の画分（約１５mgの２−（４−ｏ−トリルピペリジン−４−イル）酢酸、０．０６４mmolを含有する）を、２−アダマンチルクロロホルマート（１５mg、１．１当量）と混合した。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１００μL、過剰量）を加えた。アセトニトリルを加えて、混合物を均質にした。室温で１時間撹拌した後、混合物を酸性化し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（１−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−４−ｏ−トリルピペリジン−４−イル）酢酸（４．４mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝４１２、1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 7.14(m, 4H), 4.82(s, 1H), 3.72(br s, 2H), 2.78(s, 2H), 2.52(s, 3H), 2.46(dt, 2H), 2.0(m, 5H), 1.06(d, 3H)。
【０１８９】
実施例１３
１−（２−アダマンチル）  ３−エチル  ３−ベンジルピペリジン−１，３−ジカルボキシラート
【化５９】
0005850459.tif 000070
エチル  ３−ベンジルピペリジン−３−カルボキシラートを使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝１２．７７分、ｍ／ｚ＝４２６、1H NMR (CDCl3) 1.12 (t, 3H), 1.40-2.10 (18H), 2.78 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.17 (d, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.95-4.20 (3H), 4.83 (s, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 3H)。
【０１９０】
実施例１４
１−（２−アダマンチル）  ３−エトキシカルボニル−３−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化６０】
0005850459.tif 000071
工程１
１−（２−アダマンチル）  ３−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボキシラートを、実施例７に記載した手順と類似した手順にしたがって、エチル  ピペリジン−３−カルボキシラートを使用して調製した。
【０１９１】
工程２
無水ＴＨＦ（１２０mL）中のジイソプロピルアミン（６．３ｇ、６２．７mmol）の撹拌した溶液にＮ２下、−２０℃で、２．５M ｎ−ＢｕＬｉ（２５．１mL、６２．７mmol）を加えた。得られた溶液を、無水ＴＨＦ（１７０mL）中の１−（２−アダマンチル）  ３−エトキシカルボニルピペリジン−１−カルボキシラート（１４．０ｇ、４１．８mmol）の撹拌した溶液に−７０℃で滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌し、そして２−メトキシベンジルブロミド（１０．９ｇ、５４．３mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ブラインでクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１４．３ｇ、７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝２．０４分、ｍ／ｚ＝４５６。
【０１９２】
実施例１５
２−アダマンチル  ４−（（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート
【化６１】
0005850459.tif 000072
無水ＤＭＦ（５mL）中の２−アダマンチル  ４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（２３０mg、０．６２mmol）の撹拌した溶液に、油中６０％ ＮａＨ（６０mg、２．５mmol）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そしてブロモ酢酸メチル（０．２４mL、２．５mmol）を加えた。混合物を油浴中、５０℃で４時間撹拌した。混合物をエーテル（９０mL）で希釈し、水（３×２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると、油状物（３５８mg）が残った。この物質をヘキサン類中ＥｔＯＡｃの勾配で溶離されるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２０mg、７％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝１１．７９分、ｍ／ｚ＝４４２。
【０１９３】
実施例１６
２−（（１−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル）メトキシ）酢酸
【化６２】
0005850459.tif 000073
ＴＨＦ（０．５mL）及びＭｅＯＨ（１mL）中の２−アダマンチル  ４−（（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート（１７．５mg、０．０４mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８．３mg、０．２mmol）及び水（０．５mL）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、そして分取ＨＰＬＣに直接付した。分取ＨＰＬＣ（８．３mg）からの生成物を、ＭＰ炭酸樹脂（７５mg）、ＭｅＯＨ（２mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（２mL）と共に２２時間穏やかに撹拌した。混合物を濾過し、そして回収した樹脂ビーズを、２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（５mL）に一晩再懸濁した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮すると、粗物質（２．５mg）が残った。この物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（０．７５mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１２分、ｍ／ｚ＝４２８。
【０１９４】
実施例１７
２−アダマンチル  ３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６３】
0005850459.tif 000074
１−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０４分、ｍ／ｚ＝４０７、1H NMR (CDCl3) 1.58 (2H), 1.70-2.40 (14H), 3.48 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.35-7.55 (3H), 7.72 (d, 2H)。
【０１９５】
実施例１８
４−（１−（２−アダマンチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）安息香酸
【化６４】
0005850459.tif 000075
４−（ピペリジン−３−イル）安息香酸を使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１分、ｍ／ｚ＝３８４、1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 4.88 (s, 1H), 7.36 (d, 2H), 8.08 (d, 2H)。
【０１９６】
実施例１９
トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６５】
0005850459.tif 000076
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の２−（ピロリジン−２−イル）ピリジン（７０mg、０．４８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５mL、２．８mmol）の撹拌した氷冷溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中の氷冷０．１M １−メトキシカルボニル−４−アダマンチルクロロホルマート（５mL、０．５mmol）を加えた。混合物を室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、水（２×１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、粗１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル  ２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを油状物として得て、それを精製せずに使用した。
【０１９７】
工程２
工程１からの粗１−（メトキシカルボニル）−４−アダマンチル  ２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを、１：１：２ Ｈ２Ｏ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８mL）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２００mg、４．８mmol）に溶解し、そして得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酸性化し、そして分取ＨＰＬＣにより精製した。より長いｔＲの異性体、トランス−４−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸を固体として単離した（５０mg、２８％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝３７１。
【０１９８】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（２５mL）中のトランス−４−（２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニルオキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（５０mg、０．１３mmol）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（１０４mg、０．６８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５mL、１．４mmol）の撹拌した氷冷溶液に、ジオキサン中０．５M ＮＨ３（２．５mL、１．２５mmol）を、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（１３０mg、０．６８mmol）を加えた。混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせ、そして一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ２−（ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートＴＦＡ塩（２３mg、４６％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝３．３３分、ｍ／ｚ＝３７０。
【０１９９】
実施例２０
１−カルバモイル−２−アダマンチル  ２−（５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６６】
0005850459.tif 000077
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがい、工程１において２−（４−クロロフェニル）−５−（ピロリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾールを使用して調製した。シス及びトランス異性体は分離しなかった。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．６２分、ｍ／ｚ＝４７１及びｔＲ＝６．９０分、ｍ／ｚ＝４７１。
【０２００】
実施例２１
１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６７】
0005850459.tif 000078
１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマート溶液及び３−（４−ピリジル）ピロリジンを使用して、実施例１９工程１で記載した手順と類似した手順にしたがった。標記化合物を、異性体の混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝３４３、1H NMR (CD3OD) [選択された共鳴] 4.69 (s, 0.5H), 4.78 (s, 0.5H), 8.03 (d, 2H), 8.78 (d, 2H)
【０２０１】
実施例２２
４−（１−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イル）ピリジン１−オキシド
【化６８】
0005850459.tif 000079
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４７６mg、１．３９mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そして固体ｍ−ＣＰＢＡ（約７０％、３４２mg、約１．４mmol）を加えた。氷浴を溶けるにまかせ、そして混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（５０mL）で希釈し、そしてAmberlyst A26 OH-（５ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、濾過し、そして濾液を濃縮すると、粘性油状物（５３９mg）が残った。３５mg部分を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（１０．５mg）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３５９、1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 4.67 (s, 0.5H), 4.78 (s, 0.5H), 7.58 (d, 2H), 8.38 (d, 2H)。
【０２０２】
実施例２３
トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化６９】
0005850459.tif 000080
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において３−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾールを使用して調製した。より長いｔＲの異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３７５、1H NMR (CD3OD) 1.57 (d, 2H), 1.85-2.15 (11H), 2.25 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.45-4.95 (5H), 4.79 (s, 1H)。
【０２０３】
実施例２４
１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７０】
0005850459.tif 000081
標記化合物を、実施例１９工程１で記載した手順と類似した手順にしたがって、１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマート溶液及び５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２０４】
異性体１：トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５分、ｍ／ｚ＝３７８、1H NMR (CDCl3) 1.42 (2H), 1.70-2.40 (14H), 3.55 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.66 (s, 2H)。
【０２０５】
異性体２：シス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝３７８、1H NMR (CDCl3) 1.53 (2H), 1.60-2.40 (14H), 3.52 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 4.91 (m, 1H), 4.74 (s, 1H), 8.63 (s, 2H)。
【０２０６】
実施例２５
１−ヒドロキシ−４−アダマンチル  ３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７１】
0005850459.tif 000082
標記化合物を、実施例１９工程１で記載した手順と類似した手順にしたがって、１−ヒドロキシ−４−アダマンチルクロロホルマート溶液及び２−メチル−５−（ピペリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝３６２。
【０２０７】
実施例２６
（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７２】
0005850459.tif 000083
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体は分取ＨＰＬＣにより単離した。
【０２０８】
異性体１：トランス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝４０５、1H NMR (CDCl3) 1.54 (2H), 1.85-2.40 (13H), 3.52 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 6.54 (br s, 1H), 8.64 (s, 2H)。
【０２０９】
異性体２：シス−（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。1H NMR (CDCl3) 1.65-1.90 (m, 6H), 1.97-2.40 (m, 9H), 3.43-3.56 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 3H), 3.83-3.93 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.92 (br s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H)
【０２１０】
異性体１をそのエナンチオマーに、０．０５％ Ｅｔ２ＮＨを含有する７５：２５ 超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨで溶離されるキラルＯＪカラムのＳＦＣによりさらに分離した。
【０２１１】
異性体１ａ：より短いｔＲの異性体。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．０５２分、ｍ／ｚ＝４０５；1H NMR (CDCl3) 1.50 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.20-2.40 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.70 (m, 3H), 3.88 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 8.63 (m, 2H)。
【０２１２】
異性体１ｂ：より長いｔＲの異性体。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．０４４分、ｍ／ｚ＝４０５；1H NMR (CDCl3) 1.50 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.02 (m, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.22-2.43 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.45-5.70 (d, 2H), 8.63 (m, 2H)
【０２１３】
実施例２７
２−アダマンチル  ４−（２−オキソインドリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化７３】
0005850459.tif 000084
１−（ピペリジン−４−イル）インドリン−２−オンを使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝４１７，３９５、1H NMR (CDCl3) 1.58 (2H), 1.70-2.15 (14H), 2.35 (m, 2H),  2.90 (2H), 3.54 (s, 2H), 4.41 (m, 3H), 4.87 (s, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.23 (m, 2H)
【０２１４】
実施例２８
（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（６−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７４】
0005850459.tif 000085
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）及び無水ピリジン（１０mL）中の１，４−ジヒドロキシアダマンタン（８５８mg、５．１０mmol）の撹拌した溶液を氷−塩浴中で冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のトリホスゲン（５００mg、１．６８mmol）の溶液を５分間にわたって滴下した。混合物を氷浴中で２．５時間撹拌した。（Ｒ）−tert−ブチルピロリジン−３−イルカルバマート（９４９mg、５．１mmol）を、混合物に加えた。冷却浴を終了させ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、そして水（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、白色の泡状物（１．５７ｇ）が残り、それをヘキサン類中２０〜１００％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離される４０ｇシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、２つの異性体生成物を得た。
【０２１５】
異性体１：（Ｒ）−（シス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（５１２mg、２６％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝３８１；1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 1.43 (s, 9H), 3.23 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.63 (1H), 4.73 (s, 1H)。
【０２１６】
異性体２：（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４７５mg、２４％）。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝３８１；1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 1.44 (s, 9H), 3.25 (dd, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.22 (1H), 4.62 (1H), 4.82 (s, 1H)。
【０２１７】
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１５mL）中の（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（２３９mg、０．６３mmol）の撹拌した溶液に、ＴＦＡ（５mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に溶解し、１：１ ブライン／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（１５６mg、８８％）が残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝２８１。
【０２１８】
工程３
（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）３−アミノピロリジン−１−カルボキシラート（３３mg、０．１２mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０４６mL、０．２６mmol）、２，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２５mg、０．１３mmol）及びｎ−ＰｒＯＨ（１mL）の混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４０．１mg、７８％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４３９，４３７；1H NMR (CDCl3) 1.44 (m, 2H), 1.70-2.25 (13H), 2.38 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.42 (s, 1H),
【０２１９】
工程４
無水ＤＭＦ（１mL）中の（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（４０mg、０．０９mmol）の撹拌した溶液に、ＳｎＣｌ２（６９mg、０．３６mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で希釈し、そして１：１ 飽和ＮａＨＣＯ３水溶液／ブライン（２０mL）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮すると、所望の生成物（２．２mg）が残った。水層を濃縮し、そして固体残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨでトリチュレートした。濾液を、有機層からの生成物と合わせ、そして濃縮して、（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．６mg、１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝４０７。
【０２２０】
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の（Ｒ）−（トランス−１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）  ３−（３−アミノ−５−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（５．６mg、０．０１４mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０１mL、０．０５６mmol）の撹拌した氷冷溶液を、トリホスゲン（１．５mg、０．００５mmol）で処理した。この混合物を室温に温まるにまかせ、一晩撹拌し、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１．９mg、３２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４３３、1H NMR (CDCl3) [選択された共鳴] 4.79 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H)。
【０２２１】
実施例２９
（Ｒ）（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（６−クロロ−１−メチル−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７５】
0005850459.tif 000086
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−６−クロロ−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。より長いｔＲの異性体を単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．５２分、ｍ／ｚ＝４７４、1H NMR (CD3OD) 1.50 (2H), 1.70-2.20 (11H), 2.25 (1H), 2.69 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.40-4.10 (4H), 4.78 (s, 1H), 5.15 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)。
【０２２２】
実施例３０
２−アダマンチル  ４−（ヒドロキシメチル）−４−フェニルピペリジン−１−カルボキシラート
【化７６】
0005850459.tif 000087
無水ＴＨＦ（２０mL）中の１−（２−アダマンチル）  ４−メチル  ４−フェニルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１．３３ｇ、３．３５mmol）及びＭｅＯＨ（０．０６８mL、１．６７mmol）の撹拌した溶液に室温で、固体ＬｉＢＨ４（０．３０ｇ、１３．４mmol）を加えた。混合物を室温で４日間撹拌した。混合物を５％ ＨＣｌ水溶液（５０mL）で希釈し、そしてエーテル（１７５mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗標記化合物（１．２１ｇ）を白色の泡状物として得た。４０mg部分を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２３mg）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１２分、ｍ／ｚ＝３７０、1H NMR (CDCl3) 1.58 (4H), 1.70-2.10 (12H), 2.23 (d, 2H), 3.13 (2H), 3.57 (s, 2H), 3.86 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 7.28 (1H), 7.38 (4H)。
【０２２３】
実施例３１
（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ３−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７７】
0005850459.tif 000088
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において１−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した。より長いｔＲの異性体を、工程３から単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝３．８２分、ｍ／ｚ＝４２３。
【０２２４】
実施例３２
（１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７８】
0005850459.tif 000089
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において１−メチル−２−（ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した。Ｅ及びＺ異性体の混合物を工程３から単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝２．９７分、ｍ／ｚ＝４２３。
【０２２５】
実施例３３
（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）  ２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化７９】
0005850459.tif 000090
標記化合物を、実施例１９で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程１において２−（ピロリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを使用して調製した。より長いｔＲの異性体を工程３から単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝６．８２分、ｍ／ｚ＝４２６。
【０２２６】
実施例３３
２−アダマンチル  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８０】
0005850459.tif 000091
２−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝７．９２分、ｍ／ｚ＝３４２。
【０２２７】
実施例３４
２−アダマンチル  ３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８１】
0005850459.tif 000092
５−クロロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して、実施例７の手順にしたがった。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２５分、ｍ／ｚ＝３６２；1H NMR (CDCl3) 1.50-1.62 (m, 2H), 1.70-2.08 (m, 10H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.47-3.58 (m, 1H), 3.68-3.77 (m, 3H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 8.63 (s, 2H)。
【０２２８】
実施例３５
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８２】
0005850459.tif 000093
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２２９】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７８３分、ｍ／ｚ＝３８４．１；1H NMR (CDCl3) 1.45 (m, 1H), 1.58 (s, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m, 5H), 1.97 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.62 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.38 (m, 1H) , 8.33 (s, 1H)。
【０２３０】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７５５分、ｍ／ｚ＝３８４．１；1H NMR (CDCl3) 1.62 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (s, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 3.45 (m, 3H), 3.61 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 8.31 (s, 1H)。
【０２３１】
実施例３６
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（２−メチルピリミジン−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８３】
0005850459.tif 000094
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において２−メチル−５−（ピロリジン−３−イル）ピリジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２３２】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８８５分、ｍ／ｚ＝３８５．１；1H NMR (CDCl3) 1.47 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 1.96 (m, 3H), 2.13 (s, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 8.48 (d, 2H)。
【０２３３】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８５４分、ｍ／ｚ＝４０７；1H NMR (CDCl3) 1.63 (m, 2H), 1.75 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.40 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 8.47 (d, 2H)。
【０２３４】
実施例３７
トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８４】
0005850459.tif 000095
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において３−メチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピリダジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２３５】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８０８分、ｍ／ｚ＝３８５．１；1H NMR (CD3OD) 1.27 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.92 (m, 5H), 2.04 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 7.51 (m, 2H)。
【０２３６】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７６９分、ｍ／ｚ＝４０７；1H NMR (CD3OD) 1.23 (m, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 7.51 (m, 2H)。
【０２３７】
実施例３８
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−メチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８５】
0005850459.tif 000096
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２３８】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．０６７分、ｍ／ｚ＝３８５．３；1H NMR (CDCl3) 1.92 (m, 2H), 1.98 (m, 5H), 2.07 (m, 3H), 2.17 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.42 (m, 2H), 2.56 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.71 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 8.55 (m, 1H)。
【０２３９】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．０２２分、ｍ／ｚ＝３８５．３；1H NMR (CDCl3) 1.74 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 2.52 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 8.54 (m, 1H)。
【０２４０】
実施例３９
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８６】
0005850459.tif 000097
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において５−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２４１】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８８２分、ｍ／ｚ＝３８５．２；1H NMR (CDCl3)  1.52  (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.01 (m, 7H), 2.13 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.85 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 8.51 (m, 2H)。
【０２４２】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８３８分、ｍ／ｚ＝４０７．２；1H NMR (CDCl3) 1.62 (m, 4H), 1.72 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.83 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.17 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.73 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 8.50 (s, 2H)。
【０２４３】
実施例４０
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８７】
0005850459.tif 000098
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において１，５−ジメチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２４４】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９４６分、ｍ／ｚ＝３８７．１；1H NMR (CDCl3) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 5H), 1.95 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.30-3.40 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.78 (m, 1H)。
【０２４５】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９０６分、ｍ／ｚ＝３８７．１；1H NMR (CDCl3) 1.62 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.96-2.10 (m, 3H), 2.12 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.74 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.79 (m, 1H)。
【０２４６】
実施例４１
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８８】
0005850459.tif 000099
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において５−フルオロ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２４７】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９７３分、ｍ／ｚ＝３８９；1H NMR (CDCl3) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.91 (m, 4H), 1.97 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.49 (d, 2H)。
【０２４８】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４１１．１；1H NMR (CDCl3) 1.62 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.81 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.11 (m, 4H), 2.36 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.82 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.50 (m, 1H),  8.48 (s, 2H)。
【０２４９】
実施例４２
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化８９】
0005850459.tif 000100
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において４−メチル−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾールを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２５０】
異性体１：トランス１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．１２７分、ｍ／ｚ＝３９０．３；1H NMR (CDCl3) 1.45 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.95 (m, 3H), 2.10 (m, 2H),  2.17 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 6.72 (s, 1H)。
【０２５１】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９２８分、ｍ／ｚ＝３９０；1H NMR (CDCl3) 1.65 (m, 1H), 1.73 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 2.13 (m, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.33 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.72 (s, 1H)
【０２５２】
実施例４３
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９０】
0005850459.tif 000101
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において４，６−ジメチル−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２５３】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８２１分、ｍ／ｚ＝３９９；1H NMR (CDCl3) 1.48 (m, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.38 (m, 6H), 3.31 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.78 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.86 (m, 1H)。
【０２５４】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７９９分、ｍ／ｚ＝３９９．２；1H NMR (CDCl3) 1.36 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 6H), 3.43 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.83 (m, 1H)。
【０２５５】
実施例４４
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９１】
0005850459.tif 000102
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において５−メトキシ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２５６】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４０１．１；1H NMR (CDCl3) 1.44 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 5H), 1.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.79 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.29 (s, 2H)。
【０２５７】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４２３．１；1H NMR (CDCl3) 1.63 (m, 2H), 1.71 (m, 4H), 1.79 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 2.14 (m, 4H), 2.22 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.63 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.76 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 8.28 (s, 2H)。
【０２５８】
実施例４５
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ２−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９２】
0005850459.tif 000103
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において５−クロロ−２−（ピロリジン−２−イル）ピリミジンを使用して調製した。より長いｔＲの異性体を分取ＨＰＬＣにより単離した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４０５。
【０２５９】
実施例４６
４−（（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸
【化９３】
0005850459.tif 000104
実施例２６工程２の生成物を、分取ＨＰＬＣにより２つの異性体に分離した。
【０２６０】
異性体１：トランス−４−（（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４０６；1H NMR (CD3OD) 1.52-1.62 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 11H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 3.45-3.95 (m, 5H), 4.78 (s, 1H), 8.77 (s, 2H)。
【０２６１】
異性体２：シス−４−（（３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４０６；1H NMR (CD3OD) 1.70-2.00 (m, 9H), 2.10-2.50 (m, 6H), 3.45-3.95 (m, 5H), 4.77 (s, 1H), 8.76 (s, 2H)。
【０２６２】
実施例４７
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−カルバモイルピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９４】
0005850459.tif 000105
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１においてメチル  ２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシラートを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２６３】
異性体１：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８２８分、ｍ／ｚ＝４３６．１；1H NMR (CD3OD) 1.72 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 2.17 (m, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 3H), 4.79 (s, 1H), 9.16 (s, 2H)。
【０２６４】
異性体２：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−メチルピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８４５分、ｍ／ｚ＝４３６；1H NMR (CD3OD) 1.61 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.05 (m, 5H), 2.16 (m, 4H,) 2.35 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 9.16 (m, 2H)。
【０２６５】
実施例４８
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９５】
0005850459.tif 000106
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において２−（ピロリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
【０２６６】
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．２３６分、ｍ／ｚ＝４３９．３；1H NMR (CDCl3) 1.48 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.88 (m,4H), 1.95 (m, 3H), 2.11 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H,),  4.79 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 8.89 (t, 1H)。
【０２６７】
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．１１３分、ｍ／ｚ＝４６１；1H NMR (CDCl3) 1.63 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.78 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.11 (m, 4H),  2.35 (m, 2H),  3.48 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 8.88 (t, 1H)。
【０２６８】
実施例４９
トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−フェニルピロリジン−１−カルボキシラート
【化９６】
0005850459.tif 000107
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において２−メチル−１−（３−フェニルピロリジン−３−イル）プロパン−２−オールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４４１；1H NMR (CD3OD) 0.74 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.45-1.67 (m, 2H), 1.85-2.38 (m, 15H), 2.94-3.08 (m, 1H), 3.35-3.60 (m, 2H), 4.18-4.32 (m, 1H), 4.73-4.82 (m, 1H), 7.18-7.40 (m, 5H)。
【０２６９】
実施例５０
（Ｒ）−２−アダマンチル  ２−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９７】
0005850459.tif 000108
標記化合物を、実施例７の手順にしたがって、（Ｒ）−４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４１０。
【０２７０】
実施例５１
２−アダマンチル  ３−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化９８】
0005850459.tif 000109
標記化合物を、実施例７の手順にしたがって、４−（ピリジン−４−イル）−２−（ピロリジン−３−イル）チアゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝４１０；1H NMR (CD3OD) 1.53-1.68 (m, 2H), 1.75-2.15 (m, 12H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.44-2.57 (m, 1H), 3.50-4.10 (m, 5H), 4.81 (s, 1H), 8.54 (d, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.83 (d, 2H)。
【０２７１】
実施例５２
（Ｒ）−４−（２−（１−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン１−オキシド
【化９９】
0005850459.tif 000110
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の２−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２２mg、０．０５４mmol）の撹拌した溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（１５mg、≦７０重量％、≦０．０６１mmol）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌した。ChemElutカートリッジを、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）で湿らせ、そして５分間放置した。反応混合物をカートリッジに適用し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）で溶離した。溶出物を濃縮して、油状物（２３mg）を得て、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（７．４mg、３２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４２６。
【０２７２】
実施例５３
（Ｒ）−２−アダマンチル  ２−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１００】
0005850459.tif 000111
標記化合物を、実施例７の手順にしたがって、（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８２分、ｍ／ｚ＝４４０。
【０２７３】
実施例５４
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ２−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０１】
0005850459.tif 000112
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝４．６分、ｍ／ｚ＝４６９；1H NMR (CD3OD, 40℃) [選択された共鳴] 6.90-7.96 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 8.04 (s, 1H)。
【０２７４】
実施例５５
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ２−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０２】
0005850459.tif 000113
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（ピロリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝４．９３分、ｍ／ｚ＝４８３；1H NMR (CD3OD, 50℃) [選択された共鳴] 3.58 (s, 3H), 4.77 (s, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 8.00 (s, 1H)。
【０２７５】
実施例５６
トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０３】
0005850459.tif 000114
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において１−メチル−４−（２−（ピロリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．２３分、ｍ／ｚ＝４８３；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.63 (m, 2H), 1.80-2.20 (11H), 2.22-2.38 (m, 1H), 2.40-2.55 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45-4.00 (5H), 4.80 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 8.08 (s, 1H)。
【０２７６】
実施例５７
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０４】
0005850459.tif 000115
工程１
５−ブロモ−２−（ピロリジン−３−イル）ピリミジンを使用して、実施例１９工程１で記載した手順と類似した手順にしたがって、１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。
【０２７７】
工程２
ＤＭＳＯ（５mL）中の１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（２４mg、０．０５mmol）、４−ヨード−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５mg、０．１mmol）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３８．１mg、０．１５mmol）、ＫＯＡｃ（４９mg、０．５mmol）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１mg、０．００１mmol）の溶液に窒素下、１００℃で２時間加熱した。この反応混合物を水で処理し、そしてＥｔＯＡｃ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して油状物を得て、それを分取ＴＬＣにより精製して１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３６mg、３６％）を得た。
【０２７８】
工程３
ＭｅＯＨ（６mL）／水（２mL）中の１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（３６mg、０．０７３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２２mg、０．７３mmol）を加えた。この反応混合物を１時間加熱還流した。形成された混合物を濃縮して油状物を得て、それを０．５M ＨＣｌによりｐＨ＝５に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（１０mL×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して４−（（３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（２０mg、５５％）を得た。
【０２７９】
工程４
ジクロロメタン（５mL）中の４−（（３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸（２０mg、０．０４mmol）、ＨＯＢｔ（１１．３mg、０．０８mmol）、ＥＤＣＩ（１６．５mg、０．０８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２７mg、０．２１mmol）の溶液を、アンモニアガス下で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して油状物を得て、それを塩基性分取ＨＰＬＣにより精製して２つの異性体を得た：
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。（１．５mg、収率：７．５％）ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７７１分、ｍ／ｚ＝４７８．２；1H NMR (CDCl3) 1.19 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 2.31 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.51 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 8.81 (d, 2H)
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（０．７mg、３．５％）。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７５３分、ｍ／ｚ＝４７８．２；1H NMR (CDCl3) 1.28 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.72 (s,3H), 1.78 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 2.33 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 5.13 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 8.80 (s, 2H)。
【０２８０】
実施例５８
１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０５】
0005850459.tif 000116
標記化合物を、実施例５７で記載した手順と類似した手順にしたがって、工程２において５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用して調製した。２つの異性体を単離した。
異性体１：トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．８２９分、ｍ／ｚ＝４７８．３；1H NMR (CDCl3) 1.53 (m, 2H), 1.89-2.09 (m, 9H), 2.13 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.73 (m, 3H), 3.91 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.21 (m, 1H), 5.57 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.53 (m, 2H), 8.72 (d, 2H)
異性体２：シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝０．７７８分、ｍ／ｚ＝４７８．１；1H NMR (CDCl3) 1.71 (m, 2H), 1.83 (m, 6H), 2.02 (m, 1H), 2.16 (m, 4H), 2.38 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.71 (m, 3H), 3.92 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 5.19 (m, 1H), 5.58 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.57 (m, 2H), 8.74 (s, 2H)。
【０２８１】
実施例５９
（Ｒ）−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０６】
0005850459.tif 000117
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−７−クロロ−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した。生成物をシス及びトランス異性体の混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝４．５３分、ｍ／ｚ＝４５７；ｔＲ＝４．７８分、ｍ／ｚ＝４５７。
【０２８２】
実施例６０
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０７】
0005850459.tif 000118
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４２５；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.54-2.72 (m, 1H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 5.08-5.19 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 3H), 7.16-7.21 (m, 1H)。
【０２８３】
実施例６１
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０８】
0005850459.tif 000119
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．１５分、ｍ／ｚ＝４２５；1H NMR (CDCl3) 1.45-1.60 (m, 2H), 1.80-2.40 (m, 12H), 2.60-2.74 (m, 1H), 3.48-3.61 (m, 1H), 4.80-4.95 (m, 3H), 4.89 (s, 3H), 5.07-5.20 (m, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 7.01-7.17 (m, 4H), 9.37-9.47 (m, 1H)。
【０２８４】
実施例６２
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１０９】
0005850459.tif 000120
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−１−メチル−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４３９；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.35 (m, 12H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.75-4.00 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 7.10-7.22 (m, 4H)。
【０２８５】
実施例６３
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１０】
0005850459.tif 000121
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−５−フルオロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．４５分、ｍ／ｚ＝４４３；1H NMR (CD3OD, 40℃) 1.48-1.63 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.23-2.38 (m, 1H), 2.50-2.70 (m, 1H), 3.45-3.65 (m, 1H), 3.72-3.98 (m, 3H), 4.82 (s, 1H), 5.00-5.15 (m, 1H), 6.77-6.88 (m, 2H), 7.02-7.10 (m, 1H)。
【０２８６】
実施例６４
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１１】
0005850459.tif 000122
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−２−オキソ−１−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４５０；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 11H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 1H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 7.33-7.39 (m, 2H), 7.43-7.47 (d, 1H)。
【０２８７】
実施例６５
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（６−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１２】
0005850459.tif 000123
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−２−オキソ−３−（ピロリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４５０；1H NMR (CD3OD) 1.52-1.67 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.25-2.38 (m, 1H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.83 (s, 1H), 5.04-5.17 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.56 (s, 1H)。
【０２８８】
実施例６６
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１３】
0005850459.tif 000124
工程１
国際公開公報第２００９／１３１６６９号に記載されているように調製した（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−アミノピロリジン−１−カルボキシラートＨＣｌ塩（１６６mg、０．４６mmol）、４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１１５mg、０．６９mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．２５mL、１．４mmol）及びｎ−ＰｒＯＨ（３mL）の混合物を、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、水（１０mL）、２％ ＨＣｌ水溶液（１０mL）及びブライン（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去をすると、橙色の油状物（２９３mg）が残り、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８０mg、３７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４６９。
【０２８９】
工程２
（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（４−シアノ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（８０mg、０．１７mmol）、鉄粉（１４３mg、２．５６mmol）、ＮＨ４Ｃｌ（９１mg、１．７１mmol）、Ｈ２Ｏ（５mL）及びＭｅＯＨ（５mL）の撹拌した混合物を、４時間加熱還流した。この混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮した。水性残留物をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）で抽出した。有機層をブライン（１０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（７５mg、定量）を得て、それを精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝４３９。
【０２９０】
工程３
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（２−アミノ−４−シアノフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラート（７５mg、０．１７mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０９５mL、０．５３mmol）の撹拌した氷冷溶液に、トリホスゲン（１７．５mg、０．０６mmol）を加えた。混合物をゆっくりと室温まで温まるにまかせ、一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、５％ ＨＣｌ水溶液（１５mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）及びブライン（１５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、（Ｒ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７８mg、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４６５。
【０２９１】
工程４及び５
実施例１９工程２及び３に記載した手順と類似した手順を利用して、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４５０；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.26-2.38 (m, 1H), 2.57-2.72 (m, 1H), 3.50-4.05 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 5.07-5.18 (m, 1H), 7.32-7.48 (m, 3H)。
【０２９２】
実施例６７
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１４】
0005850459.tif 000125
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４５９；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.80-2.20 (m, 11H), 2.22-2.38 (m, 1H), 2.70-2.90 (m, 1H), 3.42-3.62 (m, 1H), 3.70-3.90 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 5.78-5.90 (m, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H)。
【０２９３】
実施例６８
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１５】
0005850459.tif 000126
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−７−クロロ−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４７分、ｍ／ｚ＝４５９；1H NMR (CD3OD) 1.49-1.62 (m, 2H), 1.85-2.15 (m, 11H), 2.23-2.37 (m, 1H), 2.71-2.88 (m, 1H), 3.45-4.15 (m, 4H), 4.81 (s, 1H), 5.78-5.89 (m, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H)。
【０２９４】
実施例６９
（Ｒ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（６−クロロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１６】
0005850459.tif 000127
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｒ）−６−クロロ−３−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４６０。
【０２９５】
実施例７０
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−シアノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１７】
0005850459.tif 000128
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３mg、０．０２９mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．５mg、０．０３３mmol）、ＭｅＩ（０．０１mL、０．１６mmol）及びＭｅＣＮ（２mL）の撹拌した混合物を、２時間加熱還流した。この反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物（８．１mg、６０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝５．７分、ｍ／ｚ＝４６４；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.65 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.45-4.05 (m, 4H), 4.84 (s, 1H), 5.10-5.22 (m, 1H), 7.38-7.41 (d, 1H), 7.48-7.53 (d, 1H), 7.58 (s, 1H)。
【０２９６】
実施例７１
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１８】
0005850459.tif 000129
標記化合物を、実施例７０の手順にしたがって、（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝７．２分、ｍ／ｚ＝４７３；1H NMR (CDCl3) 1.45-1.60 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 12H), 2.85-3.00 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.43-3.62 (m, 1H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.95-4.15 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.75-5.90 (m, 1H), 6.08 (br s, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H)。
【０２９７】
実施例７２
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１１９】
0005850459.tif 000130
標記化合物を、実施例７０の手順にしたがって、（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート及びブロモ酢酸メチルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝５１５；1H NMR (CDCl3) 1.40-1.55 (m, 2H), 1.80-2.28 (m, 13H), 2.45-2.62 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.73-3.82 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.82 (s, 1H), 4.99-5.13 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 2H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H)。
【０２９８】
実施例７３
（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２０】
0005850459.tif 000131
無水ＴＨＦ（１mL）中の（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート（１３mg、０．０２５mmol）の撹拌した溶液を、氷浴中で冷却し、そしてＴＨＦ中２M ＬｉＢＨ４（１mL、２mmol）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、そして水（０．５mL）を加えた。混合物を濃縮し、５％ ＨＣｌ水溶液（０．５mL）及びＭｅＯＨ（２mL）で希釈し、そして濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６mg、４８％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４８７；1H NMR (CDCl3) 1.44-1.60 (m, 2H), 1.70-2.35 (13H), 2.58 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.77-3.90 (m, 3H), 3.90-4.05 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 5.05-5.20 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.83-6.91 (m, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H)。
【０２９９】
実施例７４
（Ｓ）−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２１】
0005850459.tif 000132
工程１
（Ｓ）−Ｎ−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）ピロリジン−３−アミンを使用して、実施例１９工程１の手順と類似した手順を利用して、（３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０７分、ｍ／ｚ＝４６２。
【０３００】
工程２
実施例６６工程２の手順と類似した手順を利用して、（３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４３２。
【０３０１】
工程３
調製例１１工程１の手順と類似した手順を利用した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４７４。
【０３０２】
工程４
調製例１１工程２の手順と類似した手順を利用して、（３Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）アダマンタン−４−イル  ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４５６。
【０３０３】
工程５
実施例１９工程１の手順と類似した手順を利用して、４−（（（Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボニル）オキシ）アダマンタン−１−カルボン酸を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４４２。
【０３０４】
工程６
実施例１９工程２の手順と類似した手順を利用して、標記化合物を得た。分取ＨＰＬＣにより２つの異性体を得た。
【０３０５】
異性体１：（Ｓ）−トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝３．８３分、ｍ／ｚ＝４４１；1H NMR (CD3OD) 1.50-1.70 (m, 2H), 1.80-2.25 (m, 11H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.90-4.20 (m, 3H), 4.84 (s, 1H), 5.48-5.58 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H)。
【０３０６】
異性体２：（Ｓ）−シス−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝３．９３分、ｍ／ｚ＝４４１；1H NMR (CD3OD) 1.60-2.25 (m, 13H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.55-3.75 (m, 1H), 3.85-4.15 (m, 3H), 4.83 (s, 1H), 5.48-5.57 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H), 7.56-7.60 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H)。
【０３０７】
実施例７５
（Ｓ）−１−カルバモイル−４−アダマンチル  ３−（５−シアノ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２２】
0005850459.tif 000133
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを使用して調製した。生成物をシス及びトランス異性体の混合物として単離した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝４．３７分、ｍ／ｚ＝４４８；ｔＲ＝４．５４分、ｍ／ｚ＝４４８。
【０３０８】
実施例７６
（Ｓ）−１−カルバモイル−４−アダマンチル３−（７−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピロリジン−１−カルボキシラート
【化１２３】
0005850459.tif 000134
標記化合物を、実施例１９の手順にしたがって、工程１において（Ｓ）−７−クロロ−２−メチル−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２分、ｍ／ｚ＝４５７；1H NMR (CD3OD) 1.53 1.67 (m, 2H), 1.85-2.20 (m, 11H), 1.81-1.87 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.55-4.25 (m, 4H), 4.85 (s, 1H), 5.85-6.00 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.66-7.70 (d, 1H), 7.73-7.77 (d, 1H)。
【０３０９】
実施例７７
（Ｒ）−３−（５−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（シス−及びトランス−異性体のおよそ１：１混合物）
【化１２４】
0005850459.tif 000135
ジエチル  アゾジカルボキシラート（トルエン中４０％、１．７mL）を、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（シス−及びトランス−異性体のおよそ１：１混合物、０．５０ｇ）、６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（０．２２ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．９７ｇ）及びテトラヒドロフラン（１０ml）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、そして次に濃縮した。残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール  ９５：５→８０：２０）に、そして次に逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、１．３６％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）に付し、標記化合物を２つのジアステレオマー（シス／トランスおよそ１：１）の混合物として得た。収率：８mg（理論値の１％）；ＬＣ（方法１）：ｔＲ＝１．０３／１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
実施例７８
（Ｒ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル
【化１２５】
0005850459.tif 000136
標記化合物を、実施例７７に記載した手順と類似した手順にしたがって、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（シス−及びトランス−異性体のおよそ１：１混合物）及び２−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニトリルから調製した。異性体を、逆相ＨＰＬＣ（１．３６％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル／水）により分離した。
【０３１１】
異性体１：シス−（Ｒ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（異性体２とのおよそ３：１混合物）：収率：理論値の２％；ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０３分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
異性体２：トランス−（Ｒ）−３−（４−シアノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル（３）：収率：理論値の２％；ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．０６分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
実施例７９
（Ｒ）−３−（４−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イルエステル
【化１２６】
0005850459.tif 000137
標記化合物を、実施例７８に記載した手順からの副生成物として単離した。収率：理論値の６％；ＬＣ−ＭＳ方法４  ｔＲ＝１．２９分；質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害は、本質的に先にに記載されているように（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxyseroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format.  Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）測定した。全ての反応は、室温で９６ウェルの透明な可撓性PET Microbetaプレート（PerkinElmer）中で実施した。アッセイは、基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM ［３Ｈ］コルチゾン（１Ｃｉ／mmol）） ４９μlを分配し、そして０．１mMから出発して半対数（half-log）倍の増分（８点）で前もって希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物 １μLを混ぜ合わせることにより開始する。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離されたミクロソームを含有する酵素溶液（総タンパク質の１０〜２０μg／ml） ５０μLを加え、そしてプレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-Rad）中に１０μM １８β−グリチルレチン酸、５mg／mlプロテインＡ被覆ＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg／mlの抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液 ５０μlを加えることにより反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪させて、そして［３Ｈ］コルチゾールに相当するＳＰＡシグナルをMicrobetaプレートリーダーで測定した。
【０３１５】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害は、全細胞中で以下のとおり測定した。アッセイ用の細胞は２つの供給源から入手した：Zen-Bio, Inc.製の完全に分化したヒト大網脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.製のヒト大網の前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.製の分化前の大網脂肪細胞は、９６ウェルプレートで購入して、そして前駆体の前脂肪細胞からの分化の少なくとも２週間後にアッセイに使用した。Zen-Bioでは、脂肪生成性及び脂質生成性のホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補足することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞は、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアムホテリシンＢ（Zen-Bio, Inc.が提供））中で３７℃、５％ ＣＯ２で維持培養した。
【０３１６】
前脂肪細胞は、Lonza Group Ltd.から購入して、そしてウシ胎仔血清、ペニシリン及びストレプトマイシンを補足したPreadipocyte Growth Medium-2（Lonzaが提供）中で３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。前脂肪細胞は、Preadipocyte Growth Medium-2へのインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチル−メチルキサンチン（Lonzaが提供）の添加により分化した。細胞は、分化因子に７日間曝露させ、この時点で細胞は分化し、そしてアッセイの準備ができた。アッセイ実施の１日前、分化した大網脂肪細胞を血清及びフェノールレッドを含まない培地に移して一晩インキュベートした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。細胞は、０．１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する、血清を含まず、フェノールレッドを含まない培地と一緒に少なくとも１時間プレインキュベートし、次にエタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ｃｉ／mmol、ARC, Inc.）を加えることにより、コルチゾンの最終濃度が１００nMに達した。細胞は、３７℃、５％ ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照は、放射活性基質なしにインキュベートして、そしてインキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを加えた。［３Ｈ］コルチゾールの形成は、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で各上清２５μLを分析することによりモニターした（Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物は、本アッセイにおいて顕著な活性を示した。
【０３１７】
生物学的試験例３
精製した１１β―ＨＳＤ１の式Ｉで示される化合物による阻害は、シンチレーション近接アッセイを使用して測定した。すべての反応は、９６ウェル可撓性Microbeta反応プレート内で、室温で実施した。第１に、式Ｉで示される化合物の０．１mM溶液 １μLを、１μM最終濃度から出発して半対数倍の増分（８点）で希釈したＤＭＳＯ中に混合した。この点に、基質溶液 ５０μLを加えた（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２０μM ３Ｈコルチゾンを含有する２mM ＭｇＣｌ２、１mM ＮＡＤＰＨ）。１０分間のインキュベーション後、２０nM 組み換え型１１β−ＨＳＤ１を含有する酵素溶液 ５０μL（大腸菌中で発現し、そしてアフィニティー精製した）を加えた。次に反応を９０分間インキュベートし、そしてＳＰＡビーズ混合物 ５０μlを加えることにより反応を停止させた（１８−β−グリチルレチン酸、１０μM 最終、５mg／mlプロテインＡ被覆ＹＳｉ ＳＰＡビーズ、及び１μg／ml α−コルチゾール抗体（East Coast Biologics））。プレートを１２０分間振盪し、そして３Ｈコルチゾールに相当する放射能をWallac Microbeta上で測定した。
【０３１８】
【表６】
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【０３１９】
【表７】
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【０３２０】
【表８】
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0005850459.tif 000141
0005850459.tif 000142
【０３２１】
生物学的試験例４
試験化合物による１１β−ＨＳＤ１のインビトロ阻害は、ヒト肝ミクロソームによりコルチステロン（cortisterone）から生成されるコルチゾールを検出するＨＴＲＦ（均一系時間分解蛍光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence））法（cisbio international, France）で測定した。簡単に述べると、化合物を、ＮＡＤＰＨ（２００μM）及びコルチゾン（８０nM）を含有するトリス緩衝液（２０mM トリス、５mM ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０）中、３７℃で１時間インキュベートした。次に、反応で生成されたコルチゾールを、２つのＨＴＲＦ結合体（ＸＬ６６５に結合したコルチゾール及びユーロピウムクリプタートで標識した抗コルチゾール抗体）を含む競合免疫アッセイで検出した。検出反応のためのインキュベーション期間は、典型的には２時間であった。コルチゾールの量は、ウェルの時間分解蛍光（Ｅｘ  ３２０／７５nm；Ｅｍ  ６１５／８．５nm及び６６５／７．５nm）を読み取ることにより測定した。次に、２つの発光シグナルの比率を計算した（Ｅｍ６６５＊１００００／Ｅｍ６１５）。各アッセイは、非阻害コルチゾール生成のための対照として化合物の代わりに溶剤対照を用いたインキュベーション（１００％ ＣＴＬ；「高値」）、及び完全阻害酵素及びコルチゾールバックグラウンドのための対照としてカルベノキソロンを用いたインキュベーション（０％ ＣＴＬ；「低値」）を包含した。各アッセイはまた、蛍光データをコルチゾール濃度に変換するためコルチゾールの較正曲線を包含した。各化合物のパーセント阻害（％ ＣＴＬ）を、カルベノキソロン信号に対して決定し、そしてＩＣ５０曲線を生成した。
【０３２２】
【表９】
0005850459.tif 000143
【０３２３】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルを下げることが病状の処置に有効である障害又は疾患を改善又は処置するのに有用である。したがって、本発明の化合物は、糖尿病、肥満症、メタボリック症候群の症状、耐糖能異常、高血糖症、高血圧、高脂質血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、リポジストロフィー、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド治療に関連した内臓脂肪型肥満、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢性認知低下を包含する）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性腺機能亢進症の治療又は予防に使用することができる。加えて、本化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節するので、結核、癩及び乾癬などの疾患を処置するために使用することができる。これらはまた、特に糖尿病患者において、創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０３２４】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連するさらなる疾患又は障害は、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患及びＸ症候群からなる群より選択されるものを包含する。
【０３２５】
開示した化合物は、単独で（すなわち単独療法として）又は上記の適応症のいずれかを処置するために有効な別の治療薬と組み合わせて使用することができる。代替的に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的塩を、その医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むこともできる。開示した１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、ガン又は緑内障の処置のために、単独で又は１種以上の追加薬との併用療法において使用することができる。
【０３２６】
本発明の医薬組成物は、代替的に又は本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ又はそのような化合物もしくは塩の薬学的活性代謝物及びそのための１種以上の薬学的に許容しうる担体を含むこともできる。代替的に、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物又はその薬学的塩を、その医薬組成物中に唯一の医薬活性物質として含むこともできる。
【０３２７】
本発明は、１１β−ＨＳＤ１介在性障害の処置又は改善を、それを必要としている被検体に施すための治療方法であって、それを必要としている被検体に有効量の本発明の化合物又はそのエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与することを含む方法を包含する。本明細書において使用するとき、「処置すること」又は「処置」は、治療的及び予防的処置の両方を包含する。治療的処置は、疾患もしくは病状に関連する症状を軽減すること及び／又は疾患もしくは病状に罹った被検体の寿命を延ばすことを包含する。予防的処置は、疾患又は病状を発生するリスクのある被検体においてその疾患又は症状の発症を遅らせることあるいは疾患又は病状を発生するリスクのある被検体においてその被検体が後にその疾患又は病状を発生する見込みを減少させることを包含する。
【０３２８】
本発明のある実施態様は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満症、ガン又は緑内障の処置のための１種以上の追加薬との併用療法で本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を投与することを包含する。糖尿病の処置のための薬剤は、インスリン（例えばHumulin（登録商標）（Eli Lilly）、Lantus（登録商標）（Sanofi Aventis）、Novolin（登録商標）（Novo Nordisk）及びExubera（登録商標）（Pfizer）など）；ＰＰＡＲ  γアゴニスト（例えばAvandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン（rosiglitizone maleate）、ＧＳＫ）及びActos（登録商標）（ピオグリタゾン塩酸塩、Takeda/Eli Lilly）など）；スルホニル尿素（例えばAmaryl（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／Glynase（登録商標）（グリブリド、Pfizer）及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）及び（グリピジド、Pfizer）など）；メグリチニド（例えばPrandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（nateglinide、Novartis）及びGlufast（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）など）；ビグアニド（例えばGlucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）など）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（例えばJanuvia（商標）（シタグリプチン、Merck）など）；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；プロテインキナーゼインヒビター（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼインヒビターを包含する）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３βゼインヒビター；グルコース−６−ホスファターゼインヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウム・グルコース共輸送体インヒビター及びα−グルコシダーゼインヒビター（例えばPrecose（登録商標）／Glucobay（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）など）を包含する。脂質異常症及び心血管疾患の処置のための薬剤は、スタチン、フィブラート及びエゼチミブを包含する。高血圧の処置のための薬剤は、α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、デュアルＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、アンギオテンシン受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素インヒビター、アルドステロン受容体アンタゴニスト又はエンドセリン受容体アンタゴニストを包含する。肥満症の処置のための薬剤は、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバントを包含する。
【０３２９】
本発明のある実施態様は、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１種以上の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビターとの（そのようなインヒビターも本発明の化合物であるか、又は異なるクラス／種類の化合物であるかのいずれにせよ）、又は併用製品（例えばAvandamet（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Avandaryl（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；Metaglip（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；及びGlucovance（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）など）との併用療法で投与することを包含する。
【０３３０】
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投与剤形として調製及び投与することができる。したがって、本発明の化合物は、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内又は腹腔内に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、鼻腔内又は経皮投与することができる。当業者には、以下の投与剤形が、活性成分として、本発明の化合物又は本発明の化合物の対応する薬学的に許容しうる塩のいずれかを包含することができるということは明白であろう。
【０３３１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するには、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又は封入材料としても作用することができる、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は、微粉化活性成分と混合されている微粉化固体である。
【０３３２】
錠剤では、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形状及びサイズに圧縮される。
【０３３３】
粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカンタ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバター等である。錠剤、粉剤、カシェ剤、トローチ剤、ファーストメルトストリップ（fast-melt strips）剤、カプセル剤及び丸剤は、経口投与に適切な活性成分を含有する固体投与剤形として使用することができる。
【０３３４】
坐剤を調製するには、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオバターなどの低融点ロウを最初に溶融して、そして撹拌により活性成分をそこに均質に分散させる。次に、溶融した均質な混合物を、手ごろなサイズの鋳型に注ぎ入れ、放冷し、それによって凝固させる。
【０３３５】
液体製剤は、液剤、懸濁剤、停留浣腸剤、及び乳剤、例えば、水又は水プロピレングリコール溶液を包含する。非経口注射には、液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中に液剤として処方することができる。
【０３３６】
経口投与に適切な水性液剤は、水に活性成分を溶解し、そして適切な着色料、香味料、安定化剤及び増粘剤を必要に応じて加えることにより調製することができる。経口投与用の水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性物質と共に、水に分散させることにより調製することができる。
【０３３７】
本医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形である。このような剤形では、本組成物は、適量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投与剤形は、包装された製剤であってよく、この包装は、離散量の、例えば、錠剤、粉剤及びカプセル剤をバイアル又はアンプル中に含有する。また、単位投与剤形は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であってもよいし、あるいは包装された形態になった適量のこれらのいずれかであってもよい。
【０３３８】
単位投与製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変化又は調整することもできる。しかしながら、用量は、患者の要求、処置される病状の重篤度及び利用される化合物に応じて変化させてもよい。特定の状況に対する適切な用量の決定は、当業者の技能の範囲内である。また、本医薬組成物は、必要ならば、他の併用できる治療剤を含有してもよい。
【０３３９】
治療処置において、又は１１β−ＨＳＤ１のインヒビターもしくは細胞内のコルチゾールの産生におけるインヒビターとしての使用方法として、活性成分は、好ましくは上記で開示したような固体投与剤形で、１日用量あたり約０．１mg〜約１００mgの量（この用量は１日１回以上で投与される）で経口投与される。
【０３４０】
本明細書中に言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物又は特許出願は、引用例として取り込まれたとして具体的かつ個別に指定された場合と同程度に、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載される実施例及び実施態様は、説明目的でのみ存在するものであることが理解され、そして本発明は、添付の特許請求の範囲の適正な範囲又は公正な意味を逸することなく、修飾、変法及び変更を受け容れる余地があることは認識されるであろう。