(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記ステップ；
ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
トリプトレリンアセテートの４０〜８０％（ｗ／ｗ）水溶液を用意するステップ、
スリーブ内にその溶液を配置するステップ、
その溶液を２〜４８時間２０〜３０℃で温置するステップ、及び
６〜２４時間真空で乾燥させるステップ
を含み、前記スリーブ内にトリプトレリンアセテートを含むコアを有し、ＧｎＲＨ類似体であるトリプトレリンアセテートを制御して徐放する円柱状インプラントの製造方法。
【請求項２】
前記インプラントは、ＧｎＲＨ類似体であるトリプトレリンアセテートを制御して徐放するための円柱状インプラントであって、
少なくとも１の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコア、を有する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ポリマー製又はコポリマー製スリーブが乳酸及び／又はグリコール酸から構成される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマー製又はコポリマー製スリーブが乳酸及びグリコール酸（ＰＬＧＡ）から構成される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＰＬＧＡ中の乳酸のグリコール酸に対する割合が、７０：３０〜９０：１０の範囲内である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記インプラントは、少なくとも３ヶ月の放出持続期間を可能にする、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
トリプトレリンアセテートは０．５〜５０ｍｇの範囲内の量で存在する請求項２〜６いずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
インプラントの軸長は２〜３ｃｍである請求項２〜７いずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
インプラントの軸長に対する直径比は１：２０〜１：４０である請求項２〜８いずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
ＰＬＧＡは少なくとも６０ｋＤａの分子量を有する請求項２〜９いずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性ポリマー又はコポリマーを含む、活性物質を制御して徐放（持続的放出）するための医薬的組成物に関する。更に、本発明は、少なくとも１の、ペプチド又はホルモン及びその類似体等の活性物質を制御して徐放するための医薬的組成物、並びにその医薬的組成物の製造プロセスに関する。
【０００２】
本発明は特に、トリプトレリン又はその塩等のゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体等の、少なくとも１の活性物質を、ポリマー又はコポリマー製スリーブ中に含む小型インプラント形状の医薬的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＧｎＲＨは、ＬＨＲＨとしても知られており、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）及び黄体形成ホルモン（ＬＨ）の分泌に関与するデカペプチドホルモンである。ＧｎＲＨ類似体は、ＧｎＲＨをモデルにした合成ペプチド薬である。類似体は、アゴニスト又はアンタゴニストのいずれでもよい。アゴニストはＧｎＲＨレセプターを活性して、ＦＳＨ及びＬＨの放出を増大させる。一方、アンタゴニストは、ＧｎＲＨレセプターをブロックしてＦＳＨ及びＬＨの放出を減少させる。
【０００４】
トリプトレリンは［Ｄ−Ｔｒｐ6］ＬＨＲＨとしても知られ、配伍剤（medicament）である商標ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ中の活性成分であり、前立腺ガン、特に進行転移性前立腺ガン、子宮内膜症、女性不妊症を含む病気、体内受精（ＩＶＦ）、性早熟症；子宮筋腫(fibroids)及び子宮内膜症の過程で、通常は他のホルモンとも関係する病気の治療に使用される。
【０００５】
ＧｎＲＨ類似体等のペプチドは、通常、非経口で、例えば皮下注射によって投与される。その理由は、これらが通常胃腸管内で分解されるからである。ＧｎＲＨ類似体治療では、長期間にわたり連続的又は繰り返して患者へ投与することが必要である。
【０００６】
しかし、繰り返しの注射は、患者へ不便と不快の両方を与える。そこで徐放配合物が、繰り返しの注射の必要無しに、長期間にわたりＧｎＲＨ類似体を提供するために開発されてきた。そのような配合物によって、増大する投与量の正確性及び患者満足の確実性を有する利点が加わった。
多くの公知の長期間徐放配合物の未解決課題は、従来技術では意識されていない。重要な点は、多くのＧｎＲＨ類似体での治療が、６ヶ月間以上患者への投与を必要とすることである。
【０００７】
多くの公知の配合物の調製は、対応する手順が、１以上の賦形剤（excipient）の添加、又は熱溶融及び圧縮成形等の追加的ステップを必要とする点で、かなり複雑である。
追加的賦形剤が、均一性、安定性、並びに、混合物のモールディング性又は固化を改良するためにしばしば必要とされる。従って、求める物性が賦形剤を添加する必要なしに得られることは利点になる。
【０００８】
熱溶融及び圧縮成形が、活性成分をコア中に配置するために使用できる。圧縮成形では、混合物が、コア内へ導入される前に、固体へ変換されることが必要である。このステップを有する製造方法の問題は、それがかなり複雑で工業的に困難であることである。
【０００９】
国際特許公開番号ＷＯ２００５／１１７９３４号は、少なくとも１のインプラントを含む徐放装置を公開している。そのインプラントは、担持用材料、並びに、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト及び／又はアンタゴニスト成分を含む医薬的組成物を有する。インプラントは、シリコーン材料で形成される外側層を備えた二層構造を有することができる。１の端に開口部を有するインプラントは、配合体の一端を溶液中に浸し、外側層の材料を溶解することにより製造できる。
しかし、シリコーン（silicon）の使用は、それが投与後に分解しない欠点を有する。これは、ＬＨＲＨアゴニスト及び／又はアンタゴニスト成分の放出プロファイルへ悪影響を及ぼすとともに、放出完了後も被検体内に残存してしまう望ましくないシリコーン廃棄物材料を生じる。
【００１０】
欧州特許番号ＥＰ１００１７４３号は、活性成分を含むコア及び、そのコアを完全に囲むさやを開示する。コアを完全に囲むさやを有することは、さやが放出を阻害するために、投与直後に放出される活性成分レベルは低くなり、特性を低下させる。これらインプラントも又、その製造プロセスがかなり複雑であるという第２の欠点を有する。
【００１１】
米国特許番号ＵＳ５８５１５４７号は、膨張する内側層及び、水非透過性であり内側層の膨張を制御する外側層を有する制御された放出薬配合物を開示する。薬は内側層の少なくとも１の開口末端のみを通して放出され、内側層は薬が放出される期間中ずっとその外形を維持して崩壊しない。このような配合体の問題は、薬の放出はあるパラメーター、開口部を通過して放出可能な薬量、のみで制御されることである。この問題は、非崩壊性であって放出期間を制限する内側層を採用した結果である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１１７９３４号
【特許文献２】欧州特許番号ＥＰ１００１７４３号明細書
【特許文献３】米国特許番号ＵＳ５８５１５４７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ある態様では、本発明は、生分解性ポリマー又はコポリマー製スリーブでコーティングされたポリ（ラクチド−コ−グリコリド）酸（ＰＬＧＡ）からのＧｎＲＨ類似体トリプトレリンの制御された徐放を好適に提供できる。
従って本発明の目的は、例えば、
放出長期化、
改良された放出制御、
より完全な放出、
かなり単純な製造プロセス、及び／又は
改良された生分解性、
を提供することにより、少なくとも１の問題を改善する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
ある態様では、本発明は、少なくとも１のＧｎＲＨ類似体を制御して徐放するための細長い（elongated）インプラントであって、ポリマー製(polymeric)又はコポリマー製スリーブ及び、そのスリーブ内に、少なくとも１のＧｎＲＨ類似体を含むポリマー製又はコポリマー製コアを有し、そのスリーブの少なくとも１の末端は開口し、そのスリーブは徐放中に分解する特徴を有するインプラント、を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、下記ステップを含む細長いインプラントの製造プロセスを提供する；
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
ＧｎＲＨ類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせてポリマー製又はコポリマー製コアを形成するステップ、及び次に
コアをスリーブ内に配置するステップ。
【００１６】
更に別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ類似体トリプトレリンアセテートを制御して徐放するための細長いインプラントであって、
少なくとも１の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコアを有するインプラント、を提供する。
【００１７】
更に別の態様では、本発明は、下記ステップを含む細長いインプラントの製造プロセスを提供する；
ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
トリプトレリンアセテートの４０〜８０％（ｗ／ｗ）水溶液を用意するステップ、
スリーブ内にその溶液を配置するステップ、
その溶液を２〜４８時間、２０〜３０℃で温置（incubating）するステップ、及び
６〜２４時間真空で乾燥させるステップ。
【００１８】
更に別の態様では、本発明は更に、下記ステップを含む細長いインプラントの「二軸押出」による製造プロセスを提供する；
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるペレットをコア押出機内に投入するステップ、
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質（ＧｎＲＨ類似体）からなるコアを押出すステップ、並びにその後の冷却ステップ、並びに
生分解性ポリマー又はコポリマーでコーティングするステップ。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＰＬＧＡのポリマー製スリーブ内の、実施例５で製造されたトリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのポリマー製コア（黒四角で表す）及び実施例２で製造されたトリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのポリマー製コア（黒丸で表す）を有するインプラントのin vitro分解プロファイルの比較である。
【図２】６匹の犬における、実施例５で製造されたインプラント注射後の経過時間に応じたトリプトレリン濃度を示す（１．１ｍｍスリーブ内５．９ｍｇトリプトレリンアセテートポリマー製コア）。
【図３】６匹の犬における、実施例６で製造されたインプラント注射後の経過時間に応じたトリプトレリン濃度を示す（０．８５ｍｍスリーブ内６．４ｍｇトリプトレリンアセテートポリマー製コア）。
【図４】６匹の犬における、実施例７で製造されたインプラント注射後の経過時間に応じたトリプトレリン濃度を示す（１．１ｍｍスリーブ内９．１ｍｇトリプトレリンアセテートポリマー製コア）。
【図５】６匹の犬における、実施例１３で製造されたインプラント注射後の経過時間に応じたトリプトレリン濃度を示す（０．８５ｍｍスリーブ内６．３ｍｇトリプトレリンアセテートコア）。
【図６】６匹の犬における、実施例１４で製造されたインプラント注射後の経過時間に応じたトリプトレリン濃度を示す（１．１０ｍｍスリーブ内１０．０ｍｇトリプトレリンアセテートコア）。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
下記定義は、本発明をここで記載するために使用される種々の用語の意味及び範囲を、表し特定するために記載された。
ここで使用される用語「制御された徐放」は、患者が少なくとも１ヶ月間は活性物質の有効な投与量を受けるような、患者中の活性物質の放出を意味する。
ＧｎＲＨに関して使用される場合の「類似体」は、非修飾又は天然ペプチドと実質的に同じアゴニスト若しくはアンタゴニスト効果を示す、天然、組み換え若しくは合成ペプチド、又はペプチドの誘導体又は断片を意味する。
【００２１】
トリプトレリンアセテートの構造（conformational）変化に関する用語「構造変化」は、水と混合した時のトリプトレリンアセテートの立体的構造変化を意味する。この変化は、例えば温度又は濃度の変化により引き起こされる。
用語「二軸押出」は、コポリマー及び／又は活性医薬的成分（ＡＰＩ）から形成される円柱状中央体又はコア、並びにコアが固体化した後にその上に配置される管状のポリマーコーティング又はシェルを、同じ製造ラインで製造することを意味する。
【００２２】
本発明で開示された組成物のための好適なＧｎＲＨ類似体として、リュープロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、ゴセレリン、デスロレリン、ゴナドレリン、アボレリン（avorelin）、トリプトレリン、及びそれらの塩型が挙げられる。
【００２３】
本発明ではＧｎＲＨ類似体は、好ましくはトリプトレリン塩が使用される。更に好ましくは、ＧｎＲＨ類似体はトリプトレリンアセテート又はトリプトレリンパモエートである。更に好ましくは、ＧｎＲＨ類似体はトリプトレリンアセテートである。
【００２４】
本発明では、「トリプトレリンアセテート」はトリプトレリンの酢酸塩型を意味し、それは９５重量％を超える純粋トリプトレリンアセテート、好ましくは９７又は９８重量％を超える純粋トリプトレリンアセテートを含む。これはそれぞれ約８０、８４又は８５重量％の純粋トリプトレリン割合に対応する。
【００２５】
本発明では、ＧｎＲＨ類似体がトリプトレリンアセテートの場合、ポリマー製コア中のトリプトレリンアセテート量は、ポリマー製コアの全重量に対して３０〜９０重量％の範囲内である。好ましくは、ポリマー製コア中のトリプトレリン量は、ポリマー製コアの全重量に対して３５〜６５重量％の範囲内である。
【００２６】
更に本発明の別の態様では、活性物質の徐放は少なくとも２種の機構を経て生じることができ、それは放出に対して改良された制御を可能とする。最初に、ホルモン類似体がスリーブの少なくとも１の開口末端を経由して放出される。次に、ホルモン類似体は、スリーブ及びコアが分解するに従いスリーブを通過して放出される。細長いインプラントは、スリーブ及びコア間に空間を含んでもよく、その空間は徐放を補助する。
【００２７】
上記ポリマー又はコポリマーは好ましくは精製されるか残存モノマー成分なしの状態で使用される。この種のポリマー又はコポリマーは、例えば米国特許番号４７２８７２１号明細書に記載されている。
【００２８】
本発明の好ましい態様では、ポリマー製又はコポリマー製コアは小径の円柱状であり、その直径は好ましくは１．５ｍｍ未満、より好ましくは１ｍｍ未満、更により好ましくは０．６〜０．９ｍｍである。
【００２９】
好ましくは、ポリマー又はコポリマーは、乳酸及び／又はグリコール酸から構成される。更に好ましくは、ポリマー又はコポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、即ち乳酸から形成されるポリマーである。更に好ましくは、ポリマー又はコポリマーは、ポリ（ラクチック−コ−グリコール酸）、即ち乳酸及びグリコール酸のコポリマーである。
コポリマーＰＬＧＡは、水の存在下でエステル結合の加水分解により分解する。ＰＬＧＡポリマーの分解必要時間は、一般的にその製造に使用されるモノマー割合に依存し、乳酸ユニットの割合が高いと分解必要時間が増加する。
【００３０】
本発明でのＰＬＧＡ中の乳酸のグリコール酸に対する割合は、７０：３０〜９０：１０の範囲内である。好ましくは、ＰＬＧＡ中の乳酸のグリコール酸に対する割合は８５：１５である。ＰＬＧＡ中の乳酸のグリコール酸に対する割合が例えば８５：１５であると、ＰＬＧＡポリマーが乳酸由来のユニット８５％及び、グリコール酸由来のユニット１５％を含むことを示す。純粋乳酸ポリマーもまた使用でき、３ヶ月を超える放出期間のために特に好適である。
【００３１】
好ましくは、ポリマー製又はコポリマー製スリーブ及びポリマー製又はコポリマー製コアは、同一のポリマー又はコポリマーから形成される。ポリマー製又はコポリマー製スリーブ及びポリマー製又はコポリマー製コアは、両方とも乳酸のグリコール酸に対する割合８５：１５で構成されたＰＬＧＡから製造されてもよい。
【００３２】
ポリマー又はコポリマーがＰＬＧＡを含む場合、好ましくは分子量は少なくとも６０ｋＤａである。更に好ましくは、ＰＬＧＡの分子量は少なくとも１００ｋＤａである。最も好ましくは、ＰＬＧＡの分子量は１２０ｋＤａ〜１７０ｋＤａの範囲内である。ポリマーがＰＬＡを含む場合、ＰＬＡの分子量は、好ましくは１５ｋＤａ又は２０ｋＤａ（下限）〜３０ｋＤａ又は４０ｋＤａ（上限）の間であって、より好ましくは２５ｋＤａである。
【００３３】
本発明のインプラントは、少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月の持続期間でのＧｎＲＨ類似体の放出に好適である。
【００３４】
ＧｎＲＨ類似体がトリプトレリンアセテートを含む場合、それは好ましくは０．５〜５０ｍｇの範囲内の量で存在する。より好ましくは、トリプトレリンアセテートは２〜２０ｍｇの範囲内で存在する。最も好ましくは、トリプトレリンアセテートは約５、６、７、８、９又は１０ｍｇの量で存在する。
【００３５】
更にインプラントの軸長は１〜４ｃｍである。好ましくは、インプラントの軸長は２〜３ｃｍである。更に好ましくは、インプラントの軸長は約２．５、２．６、２．７又は２．８ｃｍである。最も好ましくは、インプラントの軸長は２．６ｃｍである。
【００３６】
好ましくは、細長いインプラントの外径は、０．７０ｍｍ〜１．２ｍｍの範囲内、より好ましくは０．８０ｍｍ〜１．１ｍｍの範囲内である。更に好ましくは、細長いインプラントの外径は０．８５、０．９０、０．９５、１．０又は１．１ｍｍである。
【００３７】
好ましくは、インプラントの軸長に対する直径の比は１：２０〜１：４０である。更に好ましくは、インプラントの軸長に対する直径の比は１：２２〜１：３０である。より更に好ましくは、インプラントの軸長に対する直径の比は１：２３、１：２５、１：２８又は１：３０である。
【００３８】
インプラントの最適なサイズは、その中に含まれる投与量体積及びインプラントサイズ増大に応じて増大する患者の不快感を考慮して決定できる。
【００３９】
更に、徐放中に細長いインプラントから放出されるＧｎＲＨ類似体の割合は、６０％を超える。好ましくはトリプトレリンアセテート形状のＧｎＲＨ類似体の８０％を超える量が、徐放中に細長いインプラントから放出される。更に好ましくは、９０％を超えるトリプトレリンアセテートが、徐放中にインプラントから放出される。最も好ましくは、１００％のトリプトレリンアセテートが、徐放中にインプラントから放出される。
【００４０】
更に別の態様では、本発明は、少なくとも１のＧｎＲＨ類似体を定期的投与する必要のある患者を治療する方法であって、上記インプラントを患者へ注射により注入することから構成される方法に関する。
【００４１】
上記記載のとおり、更に別の態様では、本発明は下記ステップを含む細長いインプラントの製造方法を提供する；
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブを用意するステップ、
ＧｎＲＨ類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせてポリマー製コアを形成するステップ、及び次に、
コアをスリーブ内に配置するステップ。
本発明のこの態様は、ＰＬＧＡ以外の賦形剤をホルモン類似体へ添加するステップを排除することによって、改良された単純化の利点を有する。
【００４２】
ポリマー製スリーブ及びポリマー製コアは、例えば押出又はモールディングにより製造できる。好ましくはポリマー製スリーブ及びポリマー製コアは、溶融押出により製造される。好ましくは、ポリマー製スリーブ及びポリマー製コア製造中の第１ステップは、ＰＬＧＡを押出してペレットを形成することである。ペレットを形成する押出は、好ましくは約１３０±１０℃〜１５５±１０℃、好ましくは１４５±１０℃の温度で、約２５±１０ｒｐｍ〜４５±１０ｒｐｍ、好ましくは３５±１０ｒｐｍの押出機回転速度で行われる。得られるペレットを、次に例えば低温ミル等で粉砕し、粉体にする。粉体サイズは、好ましくは１ｍｍ未満、より好ましくは５００μｍ未満である。
【００４３】
好ましくは、スリーブはポリマーペレットの押出により製造される。この押出は、好ましくは１３０〜１６０℃、より好ましくは１４２〜１５６℃の範囲内温度で行われる。押出機の回転速度は、好ましくは１〜３０ｒｐｍ、より好ましくは２〜６ｒｐｍ、最も好ましくは４ｒｐｍである。
【００４４】
ポリマー製コアを調製するために、粉体及びＧｎＲＨ類似体は、好ましくは約３０分間４２ｒｐｍでの混合により組み合わせることができる。ポリマー製コアを粉体から形成するには、好ましくは二回の押出が行われる。第１押出では、好ましくは１１０〜１３０℃、より好ましくは１１６〜１２４℃の範囲内、最も好ましくは約１２０℃の温度で混合物を押し出して、ペレットを形成する。押出機の回転速度は、好ましくは１〜４０ｒｐｍ、より好ましくは１５〜２５ｒｐｍ、最も好ましくは２１ｒｐｍである。第１押出は、ブレンドの流れ性を改良し、第２押出中の供給量を一定にし、その結果均一な直径の押出物を得ることを可能とする。
【００４５】
トリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのペレット中の、第１押出によって生じる残存水分は、好ましくは全重量に対して５重量％未満の水である。しかし、厳密な水分含量は、水分の主な発生源であるＧｎＲＨ類似体の比率に影響される。この点において、第１押出由来のペレット中の残存水分は、トリプトレリン濃度が約３５％の場合はより好ましくは約１．５％未満であり、トリプトレリン濃度が約５０％の場合は約２％未満である。ペレットは、好ましくは第２押出前に真空乾燥して、水分含量を許容限界以下に低下させる。
【００４６】
ペレットは、乾燥後に、好ましくは１２０〜１６０℃、より好ましくは１３０〜１５０℃の範囲内、最も好ましくは約１４０℃の温度で第２押出を受ける。
【００４７】
ポリマー中のペプチドが溶融又は液体状態であると、その後除去しなくてはいけない製造ビヒクルを使用して費用のかかる前処理を必要とせずに、混合可能となる。
【００４８】
温度は、使用されるポリマー又はコポリマーに応じて適合でき、例えば、低い固有粘度のＰＬＧＡ等の場合約１０℃低く、高い粘度のＰＬＧＡでは約１０℃高くする。
【００４９】
ポリマー製コア製造プロセスのこの態様では、操作は、次に除去が必要な水性又は有機性溶媒を使用しての混合物前処理無しに行われる。更にこのプロセスは、混合物の凍結乾燥工程及び押出前に圧縮するための別個の予備加熱工程を必要としない。
【００５０】
トリプトレリンアセテート粉体及びＰＬＧＡポリマーの固体混合物を、２つの構成成分の非固体状態を得るために十分な温度で溶融し、次に混合し、更に温度が低下する前に押出又はモールドし、得られた成形品（arrangement）を固体状態へ戻すことができる。
【００５１】
押出機では、押出機排出口での周囲温度で操作できる。
【００５２】
次に、この連続押出物を切断して適切なサイズのポリマー製コアを得る。このようにして、ポリマー製コアをスリーブ内へ配置する前に、目的投与量を得ることができる。
【００５３】
外形、投与量及び目的とする放出プロファイルに応じて、ポリマー製コアの製造プロセスはまた、活性成分を少量担持した形状へも適用できる。例えば、残存水分及び活性成分量並びにポリマーの性質に関して示された上記記載は、５０％未満を担持する組成物並びに、この値を超えて担持されたものへも適用される。必要な適用は、上記記載及び製造例から当業者が考慮する範囲内にある。
【００５４】
ある態様では、ポリマー製スリーブ及びポリマー製コアの寸法は、変更可能であり、コアをスリーブ内に手動は機械的に配置できる。次に、インプラントを注射装置内に配置し、投与前にガンマ線照射してもよい。
【００５５】
インプラントのサイズに応じて、治療する医師は、ＰＣＴ出願公開ＷＯ２００６／０５８７４５号に記載のもの等の注射装置又は標準的サイズのシリンジを使用して、投与を行うことができる。
【００５６】
当業者は、目的とする放出プロファイルを得るために、他のポリマー又はポリマー混合物を同様に使用すること、又は、トリプトレリン塩及びＰＬＧＡポリマーが他の割合を有すること、この場合ＰＬＧＡポリマーの分子量及びポリマー製コアの重量を適合させること、を選択できる。
【００５７】
更に別の態様では、本発明は下記ステップを含む細長いインプラントの製造プロセスを提供する；
ＧｎＲＨ類似体及びポリマー又はコポリマーを組み合わせるステップ、そして次に、
その組み合わせ及び生分解性ポリマー又はコポリマーを共押出するステップであって、
生分解性ポリマー製又はコポリマー製スリーブ内にＧｎＲＨ類似体及びポリマー製又はコポリマー製コアを有するインプラントを形成するステップ。
【００５８】
好ましくは、ＧｎＲＨ類似体とポリマーを組み合わせる場合は、ペレットが形成される。
共押出温度及び押出速度は、コアを形成する組み合わせ及びスリーブを形成するポリマーの軟化点に基づいて選択される。好ましくは、共押出は単純押出に関する上記条件で行われる。
別の態様では、本発明は上記プロセスで得ることのできる上記インプラントを提供する。
【００５９】
本発明は、下記ステップを含む細長いインプラントの製造プロセスを提供する；
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるペレットをコア押出機内に投入するステップ、
生分解性ポリマー又はコポリマー及び活性物質からなるコアを押出すステップ、並びにその後の冷却ステップ、並びに
生分解性ポリマー又はコポリマーでコーティングするステップ。
【００６０】
押出ヘッドとコーティング／デポジションヘッド間の距離は伸長可能であり、コーティング装置のチャネル内へ投入する前にコアを冷却して固体化するために、溶融溝がコア押出ヘッド後に設けられる。
コア押出ヘッドとコーティング／デポジション（ヘッド）間の位置は、コアシェル型インプラントを得るために、任意で約１３０ｍｍ〜１６０ｍｍ、好ましくは約１５０ｍｍに調整される。選択される距離で、冷却時間を制御できる。
【００６１】
本発明のプロセスでは、コアとシェルとの接着は、押出及びコーティングの温度、速度等のプロセスパラメーターにより制御できる。これらパラメーターを調整することにより、恒久的結合又は、コア及びシェル間に小さなエアギャップの存在を可能とするようなゆるいフィッティングを形成できる。
このプロセスにより得られる最終品は、コポリマー及び活性物質のブレンドからなるコア、並びにシェルから構成される円柱状の細長いインプラントである。シェルは、純粋なポリマー又はコポリマーから形成され、任意で、コアに使用されるコポリマーと同一又は異なる特性及び組成を有する。
【００６２】
得られる完成品は、透明なコーティングで被覆されたコアであり、２種の部品が一体化製品を形成している。
本発明のこの態様でこのプロセスによると、円柱状コアを管に手動で挿入することにより得られるものと類似する構造のインプラントを得ることができる。
上記プロセスの重要な利点は、手動でシェル内にコアインプラントを組み立てる必要が無いことである。
【００６３】
上記記載のとおり、更に別の態様では、本発明は、ＧｎＲＨ類似体トリプトレリンアセテートを制御して徐放するための細長いインプラントであって、
少なくとも１の開口末端を備えたポリマー製又はコポリマー製スリーブ及び、
そのスリーブ内に、トリプトレリンアセテートを含むコア
を有するインプラントを提供する。
【００６４】
好ましくは、トリプトレリンアセテートは、コアの粘度を増加させる構造変化を受ける。
好ましくは、スリーブは、放出中に分解する。
ポリマー製スリーブは、上記方法に従い製造することができる。
【００６５】
好ましくは、本発明のある態様の細長いインプラント内の水含有量は、１％未満である。
好ましくは、トリプトレリンアセテート及び水のゲルは、スリーブ内に直接的に導入されるため、このプロセスではコアのモールディング又は押出は必要ない。
【００６６】
本発明の方法の１態様では、少なくとも４０％のトリプトレリンアセテートを水と混合してスリーブ内に配置する。好ましくは、少なくとも５０、６０、７０、８０又は９０％のトリプトレリンアセテートを、水と混合してスリーブ内に配置する。
【００６７】
好ましいコアの調製方法は、４０〜８０％（ｗ／ｗ）トリプトレリンアセテート及び水、好ましくは５０〜７０％（ｗ／ｗ）のトリプトレリンアセテート、より好ましくは５５、６０又は６５％（ｗ／ｗ）のトリプトレリンアセテート（及び水）との混合で開始される。好ましいトリプトレリンアセテート濃度は、最終的な細長いインプラント内で十分なトリプトレリンアセテート含量を可能とするものである。
【００６８】
好ましい方法では、水及びトリプトレリンアセテートを、バルブを通して結合された分離されたコンテナ内にそれぞれ配置し、トリプトレリンアセテートのコンテナハウジング内を真空にする。バルブを開き、水をトリプトレリンアセテートのコンテナハウジング内に導入して、トリプトレリンアセテート粉体内の隙間を充填する。次に、水及びトリプトレリンアセテートにより形成されたゲルを均一化する。
【００６９】
別の好ましい方法では、トリプトレリンアセテート及び水を、ゆるやかな撹拌により混合する。
好ましくは、コア調製に使用される水は、注射用の形態である。
【００７０】
トリプトレリンアセテート及び水の混合時の温度は、好ましくは２５℃以下に保たれ、より好ましくは１５℃未満、より好ましくは５〜１０℃である。比較的低温に維持すると、結晶化（crystallization）又は構造変化を遅延できる。
【００７１】
次に、トリプトレリンアセテート及び水をスリーブ内に適切に配置する。
半固体が管内に存在する場合、ゲルは構造変化を受け結晶化する。
【００７２】
この２個のステッププロセスの第１ステップは、トリプトレリンアセテート及び水の半固体組成物が生成するために、２〜４８時間、２０〜４０℃、好ましくは２０〜３０℃で、大気圧下の温置を含むことができる。コアの温置は、トリプトレリンアセテート内の構造変化を生じることができる。この手法での組成物の固体化は、スリーブ内での組成物の保持（retention）を促進し、第２ステップでの組成物の乾燥を容易にする。
第２ステップでは、水分含量を減少させるために、６〜２４時間、室温で真空下乾燥させることができる。
【００７３】
ある態様では、インプラントは、注射投与用装置内に手動で配置されてもよい。インプラント及び装置は、好ましくは注射投与前にガンマ線照射される。あるいは、最終(terminal)滅菌は、無菌条件でのインプラント製造により回避できる。
【００７４】
更に別の態様では、本発明は、少なくとも１のＧｎＲＨ類似体を定期的に投与する必要のある患者の治療方法であって、上記インプラントを患者へ注入することにより投与するステップから構成される方法に関する。
【００７５】
本発明の医薬的組成物は、皮下又は筋肉内注射等の非経口経路で使用できる。
好ましくは、６、９又は１０ｍｇのトリプトレリンアセテートを含有する細長いインプラントとしての医薬的組成物の投与は、６ヶ月毎に繰り返される皮下注射によって行われる。
【００７６】
好ましくは、本発明で開示された細長いインプラント内のトリプトレリンの使用は、前立腺ガン、特に進行転移性前立腺ガン、子宮内膜症、女性不妊症を含む病気の治療、体内受精（ＩＶＦ）、性早熟症；子宮筋腫及び子宮内膜症の過程で、通常は他のホルモンとも関係する病気の治療に適用される
【００７７】
本明細書に記載の全ての印刷物、特許出願、全ての特許及び他の文献は、それらを参照することにより本明細書に組み込まれる。
下記実施例は、本発明を限定するものではなく、例示のために使用される。
【実施例】
【００７８】
実施例１
ポリマー製コア製造方法：
実施例１〜１２は本発明のインプラント調製に関し、そのインプラントはＰＬＧＡのポリマー製管状スリーブ内に、トリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのポリマー製コアを有する。
スリーブ及びポリマー製コアの両方の調製に使用するため、ＰＬＧＡへ第１の製造ステップを行う。このステップは、ＰＬＧＡを１４５±１０℃、３５±１０ｒｐｍで押し出し、得られたペレットを低温ミル内で粉砕し、５００μｍ未満の粒子径を有するＰＬＧＡ粉体を、インプラント製造用に形成することを含む。
ポリマー製コア製造のため、トリプトレリンアセテートの形状のＧｎＲＨ類似体及びＰＬＧＡ粉体を連続的に秤量した。トリプトレリンアセテートをふるいに通し、混合物塊を除去した。次に混合物ブレンドを３０分混合し、次に１２０±４℃、２１±１ｒｐｍで押し出した。
ペレットを、第２押出前に真空乾燥し、水含有量を２％又は１．５％未満へ減少させた。細粒を１３８±２℃、９±２ｒｐｍで溶融押出した。
押出物を第２押出中に切断し、個々のポリマー製コアを得た。
【００７９】
実施例２
ポリマー製コア製造結果：
ポリマー製コアを実施例１で概説された一般的手順で製造した。
ポリマー製コアは、６ｍｇの投与量(dose)を含み、測定した直径は０．８５ｍｍで全長約２６ｍｍであり、４０重量％のトリプトレリンアセテート（純度９７．５％以上）及び６０重量％の８５：１５ＰＬＧＡ（固有粘度(inherent viscosity)＝ｉｖ、クロロホルム中：１．２ｄｌ／ｇ≦ｉｖ≦１．７ｄｌ／ｇ）を含むものであった。
【００８０】
実施例３
ポリマー製スリーブ製造方法：
スリーブを製造するために、実施例１に概説された最初の調製ステップを経たＰＬＧＡ粉体を、１４９±７℃、４±２ｒｐｍで溶融押出し、押出された管を切断してスリーブを得た。
【００８１】
実施例４
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造方法：
多量のポリマー製コア及びポリマー製スリーブを、実施例１及び３それぞれで製造した。ポリマー製コア及びスリーブの寸法を変化させ、コアをスリーブ内に配置した。得られたインプラントを注射装置内に挿入して、投与前に２５ｋＧｙを超えるガンマ線を照射した。
【００８２】
実施例５
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果１：
実施例４で製造された複数のインプラントを選択したところ、それらは下記表１に示す物性を備えていた。
【００８３】
【表１】
0005894068.tif 000002
【００８４】
実施例６
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果２：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表２に示す物性を備えていた。
【００８５】
【表２】
0005894068.tif 000003
【００８６】
実施例７
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果３：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表３に示す物性を備えていた。
【００８７】
【表３】
0005894068.tif 000004
【００８８】
実施例８
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果４：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表４に示す物性を備えていた。
【表４】
0005894068.tif 000005
【００８９】
実施例９
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果５：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表５に示す物性を備えていた。
【表５】
0005894068.tif 000006
【００９０】
実施例１０
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果６：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表６に示す物性を備えていた。
【表６】
0005894068.tif 000007
【００９１】
実施例１１
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コア製造結果７：
実施例４で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表７に示す物性を備えていた。
【表７】
0005894068.tif 000008
【００９２】
実施例１２
スリーブ内のトリプトレリンコア製造方法：
実施例１２〜１６は本発明のインプラント製造に関し、そのインプラントはＰＬＧＡのポリマー製管状スリーブ内にトリプトレリンアセテートコアを有する。
４０部の注射用水及び６０部のトリプトレリンアセテートを、バルブにより結合されている２個の分離されたコンテナ内に秤量した。ポンプを使用して、トリプトレリンアセテートコンテナを真空にした。シリンジを接触させ、水を粉体粒子内の真空空間内に吸引させた。
水及びトリプトレリンアセテートにより形成されたゲルを、混合により均一化した。
得られた水ゲル中のトリプトレリンアセテートを、実施例３で製造されたスリーブ内に充填した。スリーブを充填前と後に秤量し、水中のトリプトレリンアセテートの正確な量が投与されることを確認した。
管内に担持されたトリプトレリンアセテート及び水を二段階で乾燥した。混合物を２〜４８時間、２０〜３０℃で大気圧下に温置して構造変化を生じさせ、その後６〜２４時間真空乾燥し、水含有量を減少させた。
【００９３】
実施例１３
スリーブ内のトリプトレリンコア製造結果１：
実施例１２で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表８に示す物性を備えていた。
【表８】
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【００９４】
実施例１４
スリーブ内のトリプトレリンコア製造結果２：
実施例１２で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表９に示す物性を備えていた。
【表９】
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【００９５】
実施例１５
スリーブ内のトリプトレリンコア製造結果３：
実施例１２で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表１０に示す物性を備えていた。
【表１０】
0005894068.tif 000011
【００９６】
実施例１６
スリーブ内のトリプトレリンコア製造結果４：
実施例１２で製造された６個のインプラントを選択したところ、それらは下記表１１に示す物性を備えていた。
【表１１】
0005894068.tif 000012
【００９７】
実施例１７
二軸押出プロセス：
粉体状態のＰＬＧＡ８５：１５を第１押出ししてペレットとした。約６００ｇのＰＬＧＡ粉体を押出し、５８６．８８ｇをペレットとして回収した（対応収率８６％）。ペレットは変動可能であった。
押出パラメーターは下記の通りである。
【００９８】
【表１２】
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【００９９】
サンプルを、直列配置された特定の装置群により一の製造ライン、コア押出機及び管コーティング／デポジションシステムにより製造した。
【０１００】
実施例１８
３４％のトリプトレリンアセテートを含有するＰＬＧＡ／トリプトレリンアセテートペレットコア：
この実験は、ＰＬＧＡ及びトリプトレリンアセテートペレット（ＰＬＧＡ＋活性物質）で行った。このプロセス（で使用した）ペレットのトリプトレリンアセテート濃度は約３４％であった。
プロセスパラメーター：
【０１０１】
【表１３】
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２種の部分、コア及びシェルは、相互に高い接着性を示し結合状態を維持した。
【０１０２】
実施例１９
ポリマー製コア並びにポリマー製スリーブ内のポリマー製コアの、In vitro放出方法：
実施例１９及び２０は、実施例２のポリマー製コア及び、実施例６のポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのin vitro研究に関する。
実施例２及び６のインプラントのin vitro放出試験のために下記手順を使用した：装置は、自動サンプラー（商品名ＭＡＸＩＭＩＺＥＲ）用に改造され、結合されたＵＳＰＩ（バスケットシステム）溶解（dissolution）浴を備え、それは、データオンライン記録用プリンター及びマルチセルシステム用分光光度計ＵＶ−Ｖｉｓ付きであり、プログラム制御可能な再循環浴により温度調節されている。この浴の再循環回路は、アッセイの第２部で使用される放出媒体が維持される２Ｌガラスを含む。分光光度計はＰＣへ結合され、そのＰＣは商品名ＣＨＥＭＳＴＡＴＩＯＮソフトウェアを実施し、アッセイ中のサンプリング、分析及び浴条件を制御する。
【０１０３】
更なる条件を下記に記載する。
温度勾配：３７℃で５６時間、２４時間で５５℃まで上昇し、終了まで５５℃。
放出溶媒：４４時間ＰＢＳｐＨ＝７．４。次に２５ｍｌのＰＢＳ溶媒抜き取り及び予備加熱した２０ｍＭ乳酸ｐＨ＝３の導入からなる８回のトランスファー（各４時間に１回）。これらトランスファー後、放出溶媒を維持する。媒体は共に使用前に脱気された。
攪拌速度：７５ｒｐｍ。
溶解溶媒体積：１００ｍｌ．
期間：インプラントでは７日／マイクロチューブでは１０日（完全には定義されていない）。
分析オンライン：ＵＶ−Ｖｉｓ（２８０ｎｍ）。
【０１０４】
実施例２０
ポリマー製コア並びにポリマー製スリーブ内のポリマー製コアの、In vitro放出結果：
実施例２のポリマー製コア及び実施例６のインプラントのin vitro放出プロファイルを、実施例１９の手順に従って得た。in vivo放出プロファイルを図１に示す。
in vitro放出プロファイルでは、トリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのポリマー製コアがＰＬＧＡのポリマー製スリーブで被覆された場合には、被覆されていない場合より著しく遅かった。
【０１０５】
実施例２１
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo方法：
実施例２１〜２２は、本発明のインプラントのin vivo研究に関し、そのインプラントは、トリプトレリンアセテート及びＰＬＧＡのポリマー製コアをＰＬＧＡのポリマー製管状スリーブ内に有する。
下記手順を、本発明のインプラントのin vivo試験のために使用した。
６匹の雄ビーグル犬を選択し、１個のインプラントを各犬に、首の背中側への皮下ルートにより投与した。
【０１０６】
実施例４により製造したインプラントを、注射投与用装置中に手動で配置した。インプラント及び装置を２５ｋＧｙを超えるガンマ線で照射した。シリンジ形状の装置は投与前と後に秤量し、完全な投与量を確認した。
血液サンプルを橈側皮静脈から得た。６ヶ月のサンプリングスケジュールを下記の通り用意した：注射前（時間０）、１５及び３０分、１、２、４、８及び１２時間、次に１、２、３、７、１０、１５、２０、２４、２７、３０、３７、４４、５１、６０、６９、７６、８３、９０、１０５、１２０、１３５、１５０、１６５、１８０日。トリプトレリン濃度が既に検出され、犬が去勢された場合は、その時から、サンプリングが１４〜１６日毎に一回、トリプトレリン濃度がずっと（repeatedly）検出可能濃度未満であってテステステロン濃度が去勢限界より上であるまで行われる。
サンプルを抗凝血剤及び保存剤を含むシリンジ内に取り出した。各シリンジの中身を、緩やかに混合した。血液サンプルは、遠心分離（１６００ｇで２０分間、４℃）するまで冷水浴中で保存した。最後に、１ｍｌの血漿をテステステロン分析用のポリプロピレン低温試験管内に移し、残った血漿はトリプトレリン分析用ポリスチレン試験管内に移した。これらは、急速に−２０℃未満に冷凍され、その温度で分析まで保存された。
【０１０７】
トリプトレリン血漿濃度は、ＲＩＡ方法により測定した。この方法は、予め確認されており、標準検量線の作成、及び品質管理されたサンプルの使用を含む。定量化の限界は２０ｐｇｍｌ-1である。
更に、犬血漿サンプル中のテステステロン濃度は、０．３ｍｌの犬血漿サンプルを、オンライン固相抽出後に、内部標準としてのトリ重水素化テストステロン及び雌犬ブランク血漿を使用したＬＣ−ＭＳ／ＭＳと組み合わせて分析した。この雌犬ブランク血漿は、健康な雄犬中に存在する基準的テステステロンレベルを妨害しないために使用した。この方法は、予め確認されており、標準検量線の作成、及び品質管理されたサンプルであって、雄犬中に存在する基準的テステステロンレベルを妨害しないための雌犬ブランク血漿からのサンプルの使用を含む。
実施例６〜８の上記インプラントは、対応する実施例２２〜２４で犬へ投与された。
投与は、外径１．２若しくは１．４ｍｍの針を経由して、又は商品名Ｒｅｔｒｏｉｎｊｅｃｔｏｒによってなされた。
【０１０８】
実施例２２
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果１：
実施例６のインプラントを、実施例２１の手順に従い６匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図２に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも８ヶ月間、全犬において定量化した。６ヶ月後の平均±Ｓ．Ｄ．トリプトレリン血漿レベルは０．３４±０．０８ｎｇ／ｍｌであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、４時間の中央値ｔmaxで非常に良いバースト制御（平均±ＳＤＣmaxが１．９±０．８７ｎｇ／ｍｌ）を示した。次に、３０日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、ゼロオーダー放出が９０日まで観察された（およその中央値Ｃ30-90d値が０．１２７ｎｇ／ｍｌ）。全犬で９０〜１８０日間のピーク血漿レベルを観察され、トリプトレリン濃度は０．３７９〜１．３９５ｎｇ／ｍｌの範囲だった。
【０１０９】
実施例２３
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果２：
実施例７のインプラントを、実施例２１の手順に従い６匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図３に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも７ヶ月間、６匹中５匹の犬において定量化した。６ヶ月後の平均±Ｓ．Ｄ．トリプトレリン血漿レベルは０．１３±０．１１ｎｇ／ｍｌであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、２．５時間の中央値ｔmaxで、良いバースト制御（平均±ＳＤＣmaxが６．０±１．６ｎｇ／ｍｌ）を示した。次に、３０日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、擬似的ゼロオーダー放出が９０日まで観察された（およその中央値Ｃ30-90d値が０．３４１ｎｇ／ｍｌ）。次に、濃度レベルは急速に１０５日まで減少した（平均Ｃ90d値が０．４２ｎｇ／ｍｌから平均Ｃ105d値が０．１０ｎｇ／ｍｌまで）。最終的に、全犬で１０５〜１５０日間のピーク血漿レベルを観察され、トリプトレリン濃度は０．２２６〜０．６７８ｎｇ／ｍｌの範囲だった。
【０１１０】
実施例２４
ポリマー製スリーブ内のポリマー製コアのIn vivo結果３：
実施例８のインプラントを、実施例２１の手順に従い６匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図４に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも約８ヶ月間、６匹中５匹の犬において定量化した。６ヶ月後の平均±Ｓ．Ｄ．トリプトレリン血漿レベルは０．２４±０．２６ｎｇ／ｍｌであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、４時間の中央値ｔmaxで、良いバースト制御（平均±ＳＤＣmaxが７．４±１．７ｎｇ／ｍｌ）を示した。次に、２０日まではトリプトレリンレベルがわずかに減少した後に、擬似的ゼロオーダー放出が１５０日まで観察された（およその中央値Ｃ20-150d値が０．３６ｎｇ／ｍｌ）。
【０１１１】
実施例２５
ポリマー製スリーブ内のトリプトレリンコアのIn vivo結果１：
実施例２５及び２６は、本発明のインプラントのin vivo研究に関し、そのインプラントは、トリプトレリンコアをＰＬＧＡのポリマー製管状スリーブ内に有する。
実施例１３のインプラントを、実施例２１の手順に従い６匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図５に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも６ヶ月間、全犬において定量化した。６ヶ月後の平均±Ｓ．Ｄ．トリプトレリン血漿レベルは０．０９±０．０５ｎｇ／ｍｌであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、１時間の中央値ｔmaxで良いバースト制御（平均±ＳＤＣmaxが６．４±２．３ｎｇ／ｍｌ）を示した。次に、１時間〜１２時間までのトリプトレリンレベルの急速な減少後、ゼロオーダー放出が４０日まで観察された（およその中央値Ｃ0.5-40d値が０．６３３ｎｇ／ｍｌ）。大部分の犬で４０〜９０日及び９８〜１８０日間の２個のピーク血漿レベルが観察され、トリプトレリン濃度はそれぞれ０．４１４〜２．１６４ｎｇ・ｍｌ-1及び０．３０７〜１．３１１ｎｇ／ｍｌの範囲だった。
【０１１２】
実施例２６
ポリマー製スリーブ内のトリプトレリンコアのIn vivo結果２：
実施例１４のインプラントを、実施例２１の手順に従い６匹の犬へ注入した。in vivo放出プロファイルを図６に示す。
皮下投与後、薬血漿レベルを少なくとも６ヶ月間、６匹中５匹の犬において定量化した。６ヶ月後の平均±Ｓ．Ｄ．トリプトレリン血漿レベルは０．１２±０．１５ｎｇ／ｍｌであった。サンプリング時に対する血漿レベルのプロットは、１時間の中央値ｔmaxで、良いバースト制御（平均±ＳＤＣmaxが８．９±５．０ｎｇ／ｍｌ）を示した。次に、１時間〜１日までのトリプトレリンレベルの急速な減少後、ゼロオーダー放出が３０日まで観察された（およその中央値Ｃ0.5-30d値が０．５５２ｎｇ／ｍｌ）。その後、大部分の犬で３０〜９０日及び９０〜１８０日間の２個のピーク血漿レベルが観察され、トリプトレリン濃度はそれぞれ０．３２３〜３．７０９ｎｇ・ｍｌ-1及び０．４５７〜２．２４７ｎｇ／ｍｌの範囲だった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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