(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物：
【化１】
0005985611.tif 000309
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ｂは、任意に置換されたフェニルであり、ここで置換基は、ハロ、ＯＨ、シアノ、カルボキシル、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）オキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルファモイルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルおよび任意に置換されたアミノからなる群より選択される１つ以上の置換基であり、
ｎｄは、０であり、
ｃ１およびｃ４はいずれもＮであり、ｃ５はＣＨであり、
ＸＣ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｄ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、
ＸＥ１およびＸＥ２は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたアミノである）。
【請求項２】
Ｂは、
【化２】
0005985611.tif 000310
であり、ＲＢはそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルまたは任意に置換されたアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸＥ１はハロである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
【化３】
0005985611.tif 000311
が、
【化４】
0005985611.tif 000312
であり、Ｘが水素またはＦ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシ、またはシアノである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【表１】
0005985611.tif 000313
0005985611.tif 000314
0005985611.tif 000315
0005985611.tif 000316
0005985611.tif 000317
0005985611.tif 000318
0005985611.tif 000319
0005985611.tif 000320
0005985611.tif 000321
0005985611.tif 000322
0005985611.tif 000323
0005985611.tif 000324
0005985611.tif 000325
0005985611.tif 000326
0005985611.tif 000327
0005985611.tif 000328
0005985611.tif 000329
0005985611.tif 000330
0005985611.tif 000331
0005985611.tif 000332
【請求項６】
以下の式：
【化５】
0005985611.tif 000333
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
以下の式：
【化６】
0005985611.tif 000334
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
以下の式：
【化７】
0005985611.tif 000335
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
以下の式：
【化８】
0005985611.tif 000336
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
以下の式：
【化９】
0005985611.tif 000337
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
以下の式：
【化１０】
0005985611.tif 000338
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
以下の式：
【化１１】
0005985611.tif 000339
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
対象において炎症性疾患、アレルギー性疾患または免疫不全を治療もしくは予防する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物。
【請求項１５】
対象において免疫系を抑制する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物。
【請求項１６】
対象において免疫細胞活性化を阻害する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物。
【請求項１７】
対象においてサイトカイン産生を阻害する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物。
【請求項１８】
対象においてイオンチャネル活性を調整する方法において使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物あるいは請求項１３の医薬組成物。
【請求項１９】
前記イオンチャネルはＣＲＡＣイオンチャネルである、請求項１８に記載の化合物または組成物。
【請求項２０】
前記疾患または不全が、臓器移植拒絶反応、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性自己免疫性蕁麻疹、関節リウマチ、溶血性貧血、潰瘍性大腸炎、クローン病またはブドウ膜炎である、請求項１４に記載の化合物または組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１１年５月３日に出願された米国仮出願第６１／４８１，７９７号、２０１１年７月１１日に出願された米国仮出願第６１／５０６，４０３号、２０１１年１０月２８日に出願された米国仮出願第６１／５５２，６８３号および２０１１年１２月５日に出願された米国仮出願第６１／５６６，８７０号の利益を主張するものであり、それらの教示内容全体が、本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、免疫抑制のため、または炎症性疾患および免疫不全の治療もしくは予防のために使用することができる生物学的に活性な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、侵入病原体から哺乳類を保護する機序である。しかし、一過性の炎症は、哺乳類を感染から保護するために必要であるが、炎症が制御されないことにより組織損傷が引き起こされ、これが多くの病気の根本的な原因となる。炎症は典型的に、抗原がＴ細胞抗原受容体に結合することにより開始する。抗原がＴ細胞に結合すると、Ｃａ２＋放出依存性Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルなどのカルシウムイオンチャネルを介して細胞内へのカルシウム流入が開始する。次いで、カルシウムイオンの流入により、これらの細胞の活性化と、サイトカイン産生によって特徴づけられる炎症反応とを引き起こすシグナル伝達カスケードが開始する。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞内へのカルシウムイオン流入に応答してＴ細胞によって分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫系の多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期Ｇ１相からＳ相へのそれらの進行を促進するＴ細胞増殖にとって必要な強力なＴ細胞分裂促進因子であり、ＮＫ細胞の増殖を刺激し、かつＢ細胞に対して増殖因子として作用して抗体合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫応答に有用であるが、様々な問題を引き起こす可能性もある。ＩＬ−２は、血液脳関門および脳内の血管内皮に損傷を与える。これらの作用は、ＩＬ−２療法下で観察される神経精神病学的副作用、例えば、疲労、失見当識および鬱の根本的な原因になり得る。また、ＩＬ−２は、神経の電気生理学的挙動も変える。
【０００６】
ＩＬ−２は、Ｔ細胞およびＢ細胞の両方に影響を与えるため、免疫応答の主要な中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視および造血に関与している。ＩＬ−２は、他のサイトカインの産生にも影響を与え、ＩＬ−１、ＴＮＦαおよびＴＮＦ−βの分泌を誘導すると共に、末梢白血球におけるＩＦＮ−γの合成を刺激する。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は、不活性（アネルギー性）になる。これにより、そのようなＴ細胞は、今後受けるかもしれないあらゆる抗原性刺激に対して潜在的に不活性になる。その結果、ＩＬ−２産生阻害薬は、免疫抑制のため、または炎症および免疫不全を治療もしくは予防するために使用することができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６およびＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤により臨床的に立証されている。この概念の証明にも関わらず、ＩＬ−２産生阻害薬は、理想からほど遠いままである。他の問題のうち、有効性の限界および望ましくない副作用（用量依存的腎毒性および高血圧症を含む）が、それらの使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生は、多くの自己免疫疾患にも関与している。例えば、喘息では、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）が増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、アレルギー性炎症の顕著な特徴である喘息気管支粘膜における好酸球の蓄積に関連している。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息および他の炎症性疾患に罹患している患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発から恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）およびインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患および喘息で認められる平滑筋の過剰収縮のメディエータとして同定されている。従って、喘息や炎症性腸疾患に罹患している患者は、ＩＬ−４およびＩＬ−１３産生を阻害する新薬の開発から恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球およびマクロファージ系統集団の成熟調節因子であり、炎症性疾患および自己免疫疾患における主要因子として関与している。抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体の遮断により、自己免疫疾患が寛解することが分かっている。従って、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発は、炎症性疾患または自己免疫疾患に罹患している患者には有益であろう。
【発明の概要】
【００１１】
本開示は、一態様では、免疫抑制のために、または炎症性疾患、アレルギー性疾患および自己免疫不全の治療もしくは予防において現在使用されている薬物の１つ以上の欠点を克服する新薬の継続的必要性に対処する。そのような薬物の望ましい特性としては、現在治療が不可能であったり十分な治療ができていない疾患または障害に対する有効性、新しい作用機序、経口バイオアベイラビリティおよび／または副作用の減少が挙げられる。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害し、かつＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦαおよびＩＦＮ−γの産生を阻害する化合物を本明細書に開示する。これらの化合物は、免疫抑制のために、かつ／または炎症性疾患および免疫不全を治療もしくは予防するのに特に有用である。本明細書に記載されている特定の種類の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネル（例えば、変調されたＩＣＲＡＣ電流によって測定）およびＩＬ−２などのサイトカインの阻害と、標的外作用の発生率の低さと、好ましい毒性プロファイルとを合わせ持つと考えられるという点で特に有利である。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005985611.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを特徴とし、
式中、
Ｂは、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり、それらのそれぞれが、ハロ、ＯＨ、シアノ、カルボキシル、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたＣ７〜１６アラルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロアリール）、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）オキシ、任意に置換されたＣ３〜１２ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）アルキニル、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル、置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルファモイルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルまたは任意に置換されたアミノで任意に置換されていてもよく、
Ｄ２は、結合または−Ｃ（Ｖ１）（Ｖ２）−であり、式中、Ｖ１およびＶ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたＣ１〜６アルケニルであるか、Ｖ１およびＶ２は、それらが結合する炭素と共に、一緒になって任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキルを形成しているか、あるいはＶ１は存在せず、かつＶ２は、任意に置換されたＣ１〜６アルキリデンまたは任意に置換されたＣ１〜６アルコキシイミノであり、
Ｃは、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニルまたは任意に置換されたピラジニルであり、
Ｄ１は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨ−であり、
Ｅは、任意に置換された４−メチルピリジン−３−イルである。特定の実施形態では、Ｂは、４−フェニルイミダゾール−２−イル、ハロアルキル置換ピラゾリルまたはアミド置換チエニルではない。
【００１３】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0005985611.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグも特徴とし、
式中、
Ｂは、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾジオキソリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたフラニル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたオキサゾリルまたは任意に置換されたチアゾリルであり、
ｎｄは、０〜１の整数であり、
Ｖ１およびＶ２は独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたＣ１〜６アルケニルであるか、Ｖ１およびＶ２は、それらが結合する炭素と共に、一緒になって任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキルを形成しているか、あるいはＶ１は存在せず、かつＶ２は、任意に置換されたＣ１〜６アルキリデンまたは任意に置換されたＣ１〜６アルコキシイミノであり、
ｃ１、ｃ４、およびｃ５は独立してＮまたはＣＨであり、ここで、ｃ１およびｃ４はどちらもＮであるかどちらもＣＨであり、かつｃ５はＣＨであるか、あるいはｃ１、ｃ４およびｃ５のうちの１つはＮであり、かつ残りはＣＨであり、
ＸＣ２は、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｄ１は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨ−であり、
ＸＥ１およびＸＥ２は独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたアミノである。特定の実施形態では、Ｂは、ハロアルキル置換ピラゾリルまたはアミド置換チエニルではない。
【００１４】
特定の実施形態では、Ｂは、ハロ、ＯＨ、シアノ、カルボキシル、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ２〜６アルケニル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルコキシ、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたＣ７〜１６アラルキルオキシ、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロアリール）、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）オキシ、任意に置換されたＣ３〜１２ヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）アルキニル、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルファモイルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルおよび任意に置換されたアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。特定の実施形態では、Ｂは、ハロ、ＯＨ、シアノ、カルボキシル、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ３〜８シクロアルコキシ、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたピロリジニル、または任意に置換されたイソオキサゾリル）、任意に置換されたＣ２〜９（ヘテロシクリル）オキシ（例えば、任意に置換された（ピリジニル）オキシ、任意に置換された（ピリミジニル）オキシ、任意に置換された（オキセタニル）オキシ、または任意に置換された（イソオキサゾリル）オキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルファモイルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニル、任意に置換されたＣ１〜６アルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルカルボニル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルおよび任意に置換されたアミノ（例えば、Ｃ１〜６アルキルアミノまたはＣ２〜９（ヘテロシクリル）アミノ）からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されている。
【００１５】
特定の実施形態では、Ｂは、任意に置換されたベンズイミダゾリル、任意に置換されたベンゾジオキソリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換されたピラゾリルまたは任意に置換されたチアゾリルである。
【００１６】
特定の実施形態では、Ｂは、
【化３】
0005985611.tif 000004
（各ＲＢは独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキルまたは任意に置換されたＣ１〜６アルコキシである）、
【化４】
0005985611.tif 000005
（ＲＢは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜６アルキルである）、
【化５】
0005985611.tif 000006
（各ＲＢは独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロアリール）、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルまたは任意に置換されたアミノである）、
【化６】
0005985611.tif 000007
（各ＲＢは独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、任意に置換されたＣ１〜６アルキル、任意に置換されたＣ１〜６ハロアルキル、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ、任意に置換されたＣ６〜１０アリール、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリル（例えば、任意に置換されたＣ２〜９ヘテロアリール）、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシカルボニルまたは任意に置換されたアミノである）、
【化７】
0005985611.tif 000008
（各ＲＢは独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたＣ２〜９ヘテロシクリルである）、あるいは
【化８】
0005985611.tif 000009
（ＲＢは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１〜６アルキルである）である。
【００１７】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、ｃ１およびｃ４はどちらもＮであり、ｃ５はＣＨである。他の実施形態では、ｃ１、ｃ４およびｃ５はそれぞれＣＨである。さらに他の実施形態では、ｃ１、ｃ４およびｃ５のうちの１つはＮであり、残りはＣＨである。
【００１８】
式（ＩＩ）の特定の実施形態では、ＸＣ２はメチルである。他の実施形態では、ＸＥ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロまたはブロモ）である。さらに他の実施形態では、ｎｄは０である。いくつかの実施形態では、ｎｄは１であり、Ｖ１およびＶ２は、それらが結合する炭素と共に、一緒になって任意に置換されたシクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、ｎｄは１であり、Ｖ１は存在せず、かつＶ２は任意に置換されたメチレン、任意に置換されたエチリデン、任意に置換されたビニリデン、任意に置換されたイソプロピリデン、任意に置換されたアリリデン、任意に置換されたプロピリデン、任意に置換されたメトキシイミノまたは任意に置換されたエトキシイミノである。
【００１９】
本発明は、以下の表１の中のいずれかによって例示されている化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを特徴とする。任意に置換されたメチルニコチン部分を特徴とするこれらの化合物は、驚くほど良好な薬学的および物理化学的特性、例えば、生体内曝露、経口バイオアベイラビリティおよび溶解性を有することが分かっている。
【００２０】
一実施形態では、本化合物は、４−メチルニコチンアミドすなわち、
【化９】
0005985611.tif 000010
である任意に置換されたメチルニコチン部分を含み、式中、Ｘは水素、または他の実施形態では、ハロ、例えば、Ｆ、低級アルキルもしくは低級アルコキシまたはシアノであってもよい。他の様態では、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物が開示されている。本組成物は、１種以上のさらなる治療薬、例えば、免疫抑制薬、抗炎症薬およびそれらの好適な混合物をさらに含んでいてもよい。他のさらなる治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬およびそれらの好適な混合物が挙げられる。
【００２１】
本明細書に開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞および／またはＢ細胞）の活性化（例えば、抗原に応答した活性化）の阻害において特に有用である。特に、これらの化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、免疫細胞活性化を調節する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γまたはそれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの免疫細胞の活性化に関与する１つ以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００２２】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグは、免疫抑制のため、または炎症性疾患、アレルギー性疾患および免疫不全の治療もしくは予防のために特に有用である。
【００２３】
本発明は、本発明の化合物（例えば、表１中の化合物１〜１４６のうちのいずれか１つ）またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグと、その薬学的に許容される賦形剤、担体もしくは媒体とを含む医薬組成物も包含する。これらの組成物は、さらなる薬剤をさらに含んでいてもよい。これらの組成物は、免疫抑制ならびに炎症性疾患、アレルギー性疾患および免疫不全の治療もしくは予防のために有用である。
【００２４】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、炎症性疾患、アレルギー性疾患および免疫不全の治療もしくは予防方法もさらに包含する。これらの方法は、さらなる薬剤を別々に、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとの組み合わせ組成物として対象に投与することも含んでもよい。
【００２５】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグ、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を、それを必要としている対象に投与することを含む、対象の免疫系の抑制方法をさらに包含する。これらの方法は、さらなる薬剤を別々に、あるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグとの組み合わせ組成物として対象に投与することも含んでもよい。
【００２６】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を細胞に投与することを含む、生体内または生体外においてＴ細胞および／またはＢ細胞の増殖を阻害するなどの免疫細胞活性化の阻害方法をさらに包含する。
【００２７】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を細胞に投与することを含む、生体内（例えば、対象の体内）または生体外での細胞におけるサイトカイン産生（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦα、および／またはＩＦＮ−γ産生）の阻害方法をさらに包含する。
【００２８】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を投与することを含む、生体内（例えば、対象の体内）または生体外でのイオンチャネル活性（例えば、ＣＲＡＣ）の調節方法をさらに包含する。
【００２９】
本発明の方法は全て、本発明の化合物を単独で用いるか、他の免疫抑制薬、抗炎症薬、アレルギー性疾患の治療薬または免疫不全の治療薬などの他の薬との組み合わせにより、実施することができる。
【００３０】
本発明は、治療法で使用するため、免疫不全に罹患している対象を治療するため、炎症性疾患を治療するため、免疫系を抑制するため、あるいはアレルギー性疾患を治療するための化合物をさらに包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書に使用されている「アルキル」という用語は、典型的には１〜１０個の炭素原子、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状非環式炭化水素を意味する。代表的な飽和の直鎖状アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられ、飽和の分岐鎖状アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシルおよび３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノ、カルボシクリル、カルボシクリルオキシ、カルボシクリルチオ、カルボシクリルアミノ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、（ヘテロシクリル）アミノおよび（ヘテロシクリル）チオなどの１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。また、アルキル部分中の任意の炭素は、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）または窒素（＝ＮＲ２３、式中、Ｒ２３は、−Ｈ、アルキル、アセチルまたはアラルキルである）で置換されていてもよい。典型的には、低級アルキルが本発明の化合物にとって好ましい。
【００３２】
本明細書に使用されている「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有し、かつ典型的に２〜１０個の炭素原子、２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子を有する不飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状非環式炭化水素を意味する。アルケニル基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００３３】
本明細書に使用されている「アルキレン」という用語および接頭辞「ａｌｋ−」は、２個の水素原子の除去により直鎖状もしくは分岐鎖状飽和炭化水素から誘導された飽和の二価の炭化水素基を表し、メチレン、エチレンおよびイソプロピレンなどが挙げられる。例示的なアルキレン基は、１〜１０個の炭素原子、例えば、１〜６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキレンは、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でされに置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書に使用されている「アルキリデン」という用語は、＝ＣＲ１Ｒ２を表し、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈ、本明細書に定義されている任意に置換されたＣ１〜６アルキルまたは任意に置換されたＣ１〜６アルケニルであるか、Ｒ１およびＲ２は一緒になってアルキリデンを形成している。例示的なアルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨ−ＣＨ３）、ビニリデン（＝Ｃ＝ＣＨ２）、イソプロピリデン（＝Ｃ−（ＣＨ３）２）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）およびプロピリデン（＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ３）が挙げられ、ここでは、それぞれがアルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書に使用されている「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の部分に結合されるアルキル基を指す。アルコキシ基は、アルキル基で置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３６】
本明細書に使用されている「アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を介して親分子基に結合されるアルコキシ基を表す。例示的な非置換アルコキシカルボニル基は、炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルコキシ基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換するされていてもよい。
【００３７】
本明細書に使用されている「アルコキシイミノ」という用語は、Ｒが本明細書に定義されているアルコキシ基である本明細書に定義されているイミノ基を表す。例示的な非置換アルコキシイミノ基は、メトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＣＨ３）およびエトキシイミノ（＝Ｎ−ＯＣＨ２ＣＨ３）などの炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルコキシ基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３８】
本明細書に使用されている「アルキルアミノ」という用語は、本明細書に定義されているアミノ基で置換された本明細書に定義されているアルキル基を表す。当該アルキルおよびアミノはそれぞれ、それぞれの基について本明細書に記載されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書に使用されている「アルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を介して親分子基に結合されるアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルカルボニル基は、炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルキル基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書に使用されている「アルキルスルファモイルオキシ」という用語は、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｏ−基（式中、ＲはＨまたはＣ１〜６アルキルである）を介して親分子基に結合されるアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルファモイルオキシ基は、（ＣＨ３）２ＮＳ（Ｏ）２Ｏ−などの炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルキル基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書に使用されている「アルキルスルホニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−基を介して親分子基に結合されるアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニル基は、炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルキル基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書に使用されている「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−基を介して親分子基に結合されるアルキル基を表す。例示的な非置換アルキルスルホニルオキシ基は、ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−などの炭素数１〜６の基である。いくつかの実施形態では、当該アルキル基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書に使用されている「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２を表し、式中、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、Ｎ−保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アルクシクロアルキル（ａｌｋｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール）またはヘテロシクリルアルキル（例えば、ヘテロアラルキル）である。いくつかの実施形態では、ＲＮ１基は、アルキル基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基（例えば、ハロ）で任意に置換されている。好ましい実施形態では、アミノは、−ＮＨ２または−ＮＨＲＮ１であり、式中、ＲＮ１は独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルである。
【００４４】
本明細書に使用されている「アリール」という用語は、１個または２個の芳香族環を有する単環、二環もしくは多環の炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニルおよびインデニルなどによって例示され、本明細書に記載されている１、２、３、４または５個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４５】
本明細書に使用されている「アラルキル」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているアリール基を表す。例示的な非置換アラルキル基は、炭素数７〜１６の基である（例えば、ベンジル）。
【００４６】
本明細書に使用されている「アラルキルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているアラルキル基を表す。例示的な非置換アラルキルオキシ基は、炭素数７〜１６の基である（例えば、ベンジルオキシ）。
【００４７】
本明細書に使用されている「カルボキシル」という用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００４８】
本明細書に使用されている「シクロアルキル」という用語は、典型的に３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子または３〜７個の炭素原子を有する飽和の単環式もしくは多環式アルキルラジカルを意味する。代表的なシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマントリル（ａｄａｍａｎｔｌｙｌ）、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレンおよびビシクロ［１，１，１］ペンタニルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、アルキル基で置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４９】
本明細書に使用されている「シクロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているシクロアルキル基を表す。例示的な非置換シクロアルコキシ基は、炭素数３〜８の基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、本明細書に記載されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【００５０】
本明細書に使用されている「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００５１】
本明細書に使用されている「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の−Ｈがハロ基で置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３および−ＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００５２】
本明細書に使用されている「ハロアルコキシ」という用語は、酸素原子を介して別の部分に結合されるハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３および−ＯＣＨＩＣＨ３などが挙げられる。
【００５３】
本明細書に使用されている「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書に定義されているヘテロシクリルのサブセットを表す。すなわち、それらは、単環式または多環式の環系中に４ｎ＋２π電子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロシクリル基について定義されている１、２、３または４個の置換基で置換されている。
【００５４】
本明細書に使用されている「ヘテロシクリル」という用語は、特に定めがない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員環、６員環または７員環を表す。５員環は、０または２個の二重結合を有し、６員環および７員環は、０〜３個の二重結合を有する。特定のヘテロシクリル基は、２〜９個の炭素原子を含む。他のそのような基は、最大１２個の炭素原子を含んでいてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、１つ以上の炭素および／またはヘテロ原子により単環の２つの隣接していない員が橋かけされている橋かけ多環構造を有する複素環式化合物、例えば、キヌクリジニル基も表す。「ヘテロシクリル」という用語は、上記複素環のうちのいずれかが、１、２または３個の炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式の複素環、例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリルおよびベンゾチエニルなどに縮合されている、二環式、三環式および四環式の基を含む。例示的なヘテロシクリル基としては、ピリジニル、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、オキセタニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソリル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラジニルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書に定義されているアルキレン基を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているヘテロシクリル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、炭素数２〜１４または３〜１２の基である。いくつかの実施形態では、当該アルキレンおよびヘテロシクリルはそれぞれ、それぞれの基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基でさらに置換することができる。
【００５６】
本明細書に使用されている「（ヘテロシクリル）アルキニル」という用語は、二価のアルキニル基を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているヘテロシクリル基を表す。いくつかの実施形態では、当該ヘテロシクリル基またはアルキニル基は、それぞれの基について本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書に使用されている「（ヘテロシクリル）オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子基に結合される本明細書に定義されているヘテロシクリル基を表す。いくつかの実施形態では、当該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義されている１、２、３または４個の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書に使用されている「イミノ」という用語は、＝ＮＲとしても表すことができる（ＮＲ）基を表し、式中、Ｒは、Ｈ、本明細書に記載されている任意に置換されたアルキルまたは任意に置換されたアルコキシである。
【００５９】
本明細書に使用されている「対象」「患者」および「動物」という用語は、同義で使用されており、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットまたはヒトが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象、患者または動物は、ヒトである。
【００６０】
本明細書に使用されている「低級」という用語は、最大６個（例えば、最大４個）の炭素原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」とは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級アルケニル」または「低級アルキニル」とは、２〜６個（例えば、２〜４個）の炭素原子をそれぞれ有するアルケニルもしくはアルキニルラジカルを指す。低級アルコキシまたは低級アルキルスルファニルとは、１〜６個（例えば、１〜４個）の炭素原子を有するアルコキシまたはアルキルスルファニルを指す。典型的には、低級の置換基が好ましい。
【００６１】
アルキル置換基などの特定の置換基が、所与の構造もしくは部分に複数回出現する場合、置換基の同一性は、それぞれの場合において独立しており、構造もしくは部分におけるその置換基の他の出現と同じであっても異なっていてもよい。さらに、具体的な実施形態における個々の置換基および本発明の例示的な化合物は、そのような個々の置換基が好ましいものとして明確に記述されていない場合、または他の置換基との組み合わせとして明確に示されていない場合であっても、本発明の化合物中の他のそのような置換基との組み合わせが好ましい。
【００６２】
本発明の化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって本明細書に定義されている。化合物が化学構造および化学名の両方によって言及されており、かつ化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が、化合物の同一性を決定づけるものとする。
【００６３】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロシクリルアルキル、（ヘテロシクリル）アルキニル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキリデンおよびアルコキシイミノ基に好適な置換基としては、本発明の安定な化合物を形成する任意の置換基が挙げられる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロシクリルアルキル、（ヘテロシクリル）アルキニル、アリール、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルファモイルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキリデンおよびアルコキシイミノのための置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、ハロ、−ＯＲ１５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＳＲ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ１５または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１３Ｒ１４が挙げられ、式中、Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルキルオキシまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであるか、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合する窒素と共に、一緒になって任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールを形成し、Ｒ１５およびＲ１６は出現ごとに独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリルアルキル、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたアラルキルオキシまたは任意に置換されたヘテロアラルキルであり、ｐは０〜２の整数である。
【００６４】
また、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、およびアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルまたはヘテロアラルキル基の任意の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−Ｒ１５（式中、Ｒ１５は上に定義したとおりである）で置換されていてもよい。
【００６５】
ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それらの基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香族環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってもよい。
【００６６】
本発明の化合物は、明確に開示されていない元素の同位体を含むことができる。例えば、本発明の化合物上の各水素置換基は独立して、１Ｈ、２Ｈおよび３Ｈ同位体から選択される。
【００６７】
本発明によって想定される置換基および可変部分の選択および組み合わせは、結果的に安定な化合物が生成されるものに限定される。本明細書に使用されている「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述されている目的（例えば、対象への治療もしくは予防投与）にとって有用である十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物を指す。典型的には、そのような化合物は、少なくとも１週間にわたって過剰な湿気の非存在下で４０℃以下の温度で安定である。そのような選択および組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験をすることなく決定することができる。
【００６８】
特に定めがない限り、反応性官能基（カルボキシル、ヒドロキシルおよびアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を含む本発明の化合物は、その保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」は、１つ以上の反応部位が１つ以上の保護基でブロックされている化合物である。カルボキシル部分に適した保護基としては、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。アミノおよびアミド基に適した保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。ヒドロキシに適した保護基としては、ベンジルなどが挙げられる。他の好適な保護基は当業者によく知られており、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９８１に記載されているものが挙げられ、その教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本明細書に使用されている「本発明の化合物」という用語および同様の用語は、表１に例示されている化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）を指し、それらの保護された誘導体も含む。
【００７０】
特に定めがない限り、本明細書に使用されている「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（生体外または生体内）で加水分解または酸化されるか、あるいは他の方法で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそのような反応時にのみ活性となるものでもよいが、それらの未反応形態において活性を有していてもよい。本発明で想定されるプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバミン酸塩、生加水分解性炭酸塩、生加水分解性ウレイドおよび生加水分解性リン酸塩類似体などの生加水分解性部分を含む本発明の化合物の類似体もしくは誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本発明の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは典型的に、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  （１９９５）  １７２−１７８，  ９４９−９８２  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，  ５ｔｈ  ｅｄ）に記載されている周知の方法を用いて調製することができ、その教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００７１】
本明細書に使用されている「薬学的に許容される塩」という用語は、酸と本発明の化合物のうちの１つの塩基性基から形成される塩である。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する本発明の化合物と、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基から調製される塩も指す。好適な塩基としては、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニアおよび非置換もしくはヒドロキシ置換されたモノアルキル、ジアルキルまたはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン）またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニンおよびリジンなどのアミノ酸が挙げられるが、これらに限定されない。「薬学的に許容される塩」という用語は、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する本発明の化合物と、薬学的に許容される無機酸または有機酸から調製される塩も指す。好適な酸としては、硫酸水素、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸(glucaronic acid)、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
開示されている化合物が、命名または構造によって描写されている場合、当該化合物の溶媒和物（例えば、水和物）またはその薬学的に許容される塩も含まれることを理解されたい。「溶媒和物」とは、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に組み込まれている結晶形を指す。溶媒和物としては、水、またはエタノール、イソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよびＥｔＯＡｃなどの非水溶媒が挙げられる。水が結晶格子に組み込まれた溶媒分子である溶媒和物は典型的に「水和物」と称する。水和物は、非共有結合分子間力によって結合された化学量論量または非化学量論量の水を含む。
【００７３】
開示されている化合物が命名または構造によって描写されている場合、その溶媒和物を含む当該化合物は、結晶形、非結晶形またはそれらの混合物で存在し得ることを理解されたい。本化合物または溶媒和物は、多形性（すなわち、異なる結晶形で生じる性質）も示し得る。これらの異なる結晶形は典型的に、「多形」として知られている。命名または構造によって描写されている場合、開示されている化合物および溶媒和物（例えば、水和物）はその全ての多形も含むことを理解されたい。本明細書に使用されている「多形」という用語は、本発明の化合物またはその複合体の固体の結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形は、異なる物理的、化学的および／または分光学的特性を示すことができる。異なる物理的特性としては、安定性（例えば、熱または光に対する安定性）、圧縮性および密度（製剤および製品の製造において重要）、溶解速度（バイオアベイラビリティに影響を与えることができる）が挙げられるが、これらに限定されない。安定性の差異は、化学的反応性（例えば、別の多形からなる場合よりも１つの多形からなる場合に剤形がより急速に変色するような酸化差）または機械的特性（例えば、動力学的に好ましい多形が熱力学的により安定な多形に変換するにつれて貯蔵時に錠剤が砕ける）あるいは両方（例えば、１つの多形からなる錠剤は、高湿度でより損傷しやすくなる）における変化から生じ得る。多形の異なる物理的特性は、それらの加工に影響を与えることができる。例えば、ある多形は、別のものよりも溶媒和物を形成しやすい傾向があったり、例えば、その粒子の形状または粒径分布が原因で濾過または洗浄して不純物をなくすことが困難であったりする場合がある。また、ある多形は、特定の条件下で自然に別の多形に変わる場合もある。
【００７４】
開示されている化合物が命名または構造によって描写されている場合、本化合物の包接体（「包接化合物」）またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは多形も含まれることを理解されたい。本明細書に使用されている「包接体」という用語は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）をその中に閉じ込める空間（例えば、チャネル）を含む結晶格子の形態の本発明の化合物またはその塩を意味する。
【００７５】
本明細書に使用されている「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症および様々な刺激に対する気道反応性亢進を特徴とする肺の疾患、障害または病気を意味する。
【００７６】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下を引き起こす免疫系の任意の構成要素の機能障害を指す。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出およびＴ細胞表面抗原の発現の評価などの任意の従来の手段で測定することができる。抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体応答アッセイ（通常はプラークアッセイという）は、１つの具体的な方法である。この方法および他の方法については、Ｌｕｓｔｅｒ，  Ｍ．Ｉ．，  Ｐｏｒｔｉｅｒ，  Ｃ．，  Ｐａｉｔ，  Ｄ．Ｇ．，  Ｗｈｉｔｅ，  Ｋ．Ｌ．，  Ｊｒ．，  Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，  Ｃ．，  Ｍｕｎｓｏｎ，  Ａ．Ｅ．  ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，  Ｇ．Ｊ．  （１９９２）．  “Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”  Ｆｕｎｄａｍ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．，  １８，  ２００−２１０に記載されている。Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫応答の測定は、別の特に有用なアッセイである（Ｄｅａｎ，  Ｊ．Ｈ．，  Ｈｏｕｓｅ，  Ｒ．Ｖ．，  ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，  Ｍ．Ｉ．  （２００１）．  “Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ”  ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ａ．Ｗ．  Ｈａｙｅｓ，  Ｅｄ．），  ｐｐ．  １４１５−１４５０，  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。本明細書中の「免疫系の抑制」という用語は、本明細書に定義されているように、本発明の化合物または組成物を対象に投与して免疫抑制を促進することを指す。本明細書中の「免疫細胞活性化の阻害」という用語は、本化合物または本組成物を使用しない対照と比べて、細胞の発達、増殖の低下および／または１種以上の免疫細胞の増殖の低下あるいは本発明の化合物または組成物の投与時のそのような細胞上での１種以上の表面抗原の発現の減少を指す。例示的な細胞としては、Ｔ細胞およびＢ細胞が挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物を使用して、免疫不全に罹患している対象を治療することができる。本明細書に使用されている「免疫不全」という用語および同様の用語は、自己免疫不全などの動物の免疫系によって引き起こされる疾患、障害または病気を意味する。免疫不全としては、免疫成分を有する疾患、障害または病気および実質的または完全に免疫系介在性の疾患、障害または病気が挙げられる。自己免疫不全は、動物の自己の免疫系が誤って自己を攻撃し、それにより動物の自己の体の細胞、組織および／または臓器を標的とするものである。例えば、自己免疫応答は、多発性硬化症では神経系に、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫不全では、冒される組織および臓器は、同じ疾患に罹患している個体間で異なり得る。狼瘡に罹患している人の中には、皮膚および関節が冒される場合もあれば、皮膚、腎臓および肺が冒される場合もある。最終的に、１型糖尿病において膵臓のインスリン産生細胞が破壊されるのと同様に、免疫系による特定の組織の損傷は永久的なものになることもある。本発明の化合物および方法を用いて寛解させることができる具体的な自己免疫不全としては、神経系の自己免疫不全（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経障害、および自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫不全（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血および自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫不全（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、およびベーチェット病）、皮膚の自己免疫不全（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡および白斑）、胃腸系の自己免疫不全（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変および自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫不全（例えば、１型もしくは免疫介在性糖尿病、グレーヴス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎および精巣炎、および副腎の自己免疫不全）、ならびに多臓器の自己免疫不全（結合組織および筋骨格系疾患を含む）（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、およびシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。また、移植片対宿主病およびアレルギー性疾患などの他の免疫系介在性疾患も本明細書中の免疫不全の定義に含まれる。複数の免疫不全が炎症によって引き起こされるため、免疫不全および炎症性疾患とみなされる疾患の間には若干の重複がみられる。本発明の目的では、そのような重複する疾患の場合、それらを免疫不全または炎症性疾患のいずれかに見なすことができる。本明細書中の「免疫不全の治療」とは、自己免疫不全、その症状またはそれに対する素因を治癒、軽減、変化させる、影響を与える、または予防するという目的で、本発明の化合物または組成物を免疫不全、そのような疾患の症状またはそのような疾患の素因を有する対象に投与することを指す。
【００７８】
本明細書に使用されている「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害な物質に対するアレルギー反応に関連する疾患、病気または障害を意味する。これらの物質は、環境中に存在し得うるもの（屋内の大気汚染物質および空気アレルゲンなど）であっても、非環境的なもの（皮膚アレルギーまたは食物アレルギーを引き起こすものなど）であってもよい。アレルゲンは、吸入、摂取、皮膚との接触または注射（虫刺されを含む）などの複数の経路から体内に侵入することができる。多くのアレルギー性疾患は、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生する素因であるアトピーと関連している。ＩｇＥは、体内のあらゆる場所で肥満細胞を感作させることができるため、アトピーの個体は、２つ以上の臓器で疾患を発現することが多い。本発明の目的では、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンに再曝露すると生じ、次いで炎症性メディエータの放出を引き起こすあらゆる過敏症を含む。アレルギー性疾患としては、アレルギー性鼻炎（例えば、花粉症）、静脈洞炎、副鼻腔炎、慢性もしくは再発性中耳炎、薬物反応、虫刺され反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシーおよびアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息および食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７９】
本発明の化合物を使用して、炎症性疾患に罹患している対象を予防もしくは治療することができる。本明細書に使用されている「炎症性疾患」は、体組織の炎症または炎症性成分を有することを特徴とする疾患、障害または病気を意味する。炎症性疾患としては、局所炎症反応および全身性炎症が挙げられる。そのような炎症性疾患の例としては、皮膚移植片拒絶などの移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎、および骨吸収の上昇を伴う骨疾患などの関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィ、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎などの眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎などの歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ライ病；尿毒症性合併症、糸球体腎炎およびネフローゼなどの腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹などの皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性もしくは自己免疫性脳炎などの中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫不全、自己免疫性脳炎脈管炎、全身性の狼瘡およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；および心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに子癇前症などの顕著な炎症性成分を有する様々な他の疾患；慢性肝不全、脳および脊髄外傷、癌が挙げられる。グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシー性ショック、または炎症誘発性サイトカインに応答して癌化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される体の全身性炎症も存在し得る。そのようなショックは、例えば、癌化学療法で使用される化学療法剤によって誘発されることがある。本明細書中の「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患、その症状またはそれに対する素因を治癒、軽減、変化させる、影響を与える、または予防する目的で、本発明の化合物または組成物を炎症性疾患、そのような疾患の症状またはそのような疾患に対する素因を有する対象に投与することを指す。
【００８０】
「有効量」は、本化合物を対象に投与した場合に有益な結果が達成される化合物の量、あるいは、生体内または生体外で所望の活性を有する化合物の量である。炎症性疾患および自己免疫不全の場合、有益な臨床結果としては、疾患または障害に伴う症状の程度または重症度の低下および／または寿命の延長および／または治療をしない場合と比較した対象の生活の質の向上が挙げられる。対象に投与される化合物の正確な量は、疾患または病気の種類および重症度ならびに健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性などの対象の特徴によって決まる。それは、炎症性疾患または自己免疫不全の程度、重症度および種類または求められる免疫抑制の程度によっても決まる。当業者であれば、これらの要因および他の要因に応じて適当な投与量を決定することができるであろう。開示されている化合物の有効量は、典型的には１日当たり約１ｍｇ／ｍ２〜１日当たり約１０ｇ／ｍ２、好ましくは１日当たり１０ｍｇ／ｍ２〜約１ｇ／ｍ２の範囲である。
【００８１】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでいてもよく、従って、二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本発明によれば、本発明の化合物を含む本明細書に描かれている化学構造は、対応する化合物の鏡像異性体および立体異性体の全て、すなわち、立体異性体的に純粋な（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオマー的に純粋な）形態および鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体の混合物の両方を包含する。場合よっては、ある鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体が、他と比べて優れた活性または改良された毒性プロファイルまたは動態学的プロファイルを有する。そのような場合、本発明の化合物のそのような鏡像異性体、ジアステレオマーおよび幾何異性体は好ましい。
【００８２】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」という用語および同様の用語は、ＩＬ−２を産生および／または分泌する能力を有する細胞（例えば、Ｔリンパ球）において、ＩＬ−２の合成を阻害すること（例えば、転写（ｍＲＮＡ発現）または翻訳（タンパク質発現）の阻害による）および／またはＩＬ−２の分泌を阻害することを意味する。同様に、「サイトカインの産生を阻害する」という用語は、サイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦαまたはＩＦＮ−γ）を産生および／または分泌する能力を有する細胞において、合成を阻害すること（例えば、転写または翻訳を阻害することによる）および／または分泌を阻害することを意味する。本明細書に使用されているラセミ混合物は、分子内の全てのキラル中心に対してある鏡像異性体が約５０％と対応する鏡像異性体が約５０％であることを意味する。本発明は、本発明の化合物の鏡像異性的に純粋なもの、鏡像異性的に濃縮されたもの、ジアステレオマー的に純粋なもの、ジアステレオマー的に濃縮されたものおよびラセミ混合物を全て包含する。
【００８３】
鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物は典型的に、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、または本化合物のキラル塩錯体としての結晶化、あるいは本化合物のキラル溶媒中での結晶化などの周知の方法により、それらの成分鏡像異性体または立体異性体に分解することができる。鏡像異性体およびジアステレオマーは、周知の不斉合成法によって、ジアステレオマー的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬および触媒から得ることもできる。
【００８４】
患者に、例えば、獣医学的使用または家畜の改良のために非ヒト動物に、あるいは臨床用途のためにヒトに投与する場合、本発明の化合物は典型的に、単離された形態で、あるいは医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書に使用されている「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物または細胞、好ましくは細菌培養物などの天然の供給源、あるいは（ｂ）合成の有機化学反応混合物のうちのいずれか一方の他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術により、本発明の化合物は精製することが好ましい。本明細書に使用されている「精製された」とは、単離されている場合、単離物が単離物の重量に対して少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の単一の本発明の化合物を含むことを意味する。
【００８５】
安定な構造が得られる置換基の選択および組み合わせのみが想定されている。そのような選択および組み合わせは、当業者には明らかであり、過度な実験をせずに決定することができる。
【００８６】
以下の詳細な説明および本発明の非限定的な実施形態を例示することを目的とした例示的な実施例を参照することにより、本発明をより十分に理解することができる。
【００８７】
本発明は、以下の表１中の化合物によって例示されている化合物またはその薬学的に許容される塩（もしくはその遊離型、ここでは塩が描かれている）と、免疫抑制のため、または炎症性疾患、免疫不全およびアレルギー性疾患の治療もしくは予防のために特に有用な医薬組成物とに関する。
【００８８】
（例示的な化合物）
以下の実施例の記載に従って調製した本発明の例示的な化合物を以下の表１に示す。
【表１】
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0005985611.tif 000077
0005985611.tif 000078
0005985611.tif 000079
【００８９】
（作用機序）
抗原に応答したＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存している。Ｔリンパ球におけるカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激により誘発され、容量作動性のＣａ２＋放出依存性Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを介したカルシウムイオン流入を伴う。チャネルの詳細な電気生理学的プロファイルは存在するが、Ｏｒａｉ１／ＣＲＡＣＭ１と命名された孔形成単位が最近になって同定されるまで、ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は同定されていなかった（Ｖｉｇ，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００６），  ３１２：１２２０−３，  Ｆｅｓｋｅ，  Ｎａｔｕｒｅ  （２００６），  ４４１：１７９−８５）。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの阻害は、ＩＣＲＡＣ電流の阻害を測定することにより測定することができる。Ｔ細胞におけるカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要ないくつかの転写因子（例えば、ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／ＯａｐおよびＮＦκＢ）の活性化に関与している（Ｌｅｗｉｓ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  （２００３），  ３１：９２５−９２９、その教示内容全体が参照により本明細書に組み込まれる）。どんな理論にも縛られたくはないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害するため、それらが免疫細胞の活性化を阻害すると考えられる。
【００９０】
（治療および予防方法）
有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体およびプロドラッグあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体およびプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制を必要としている患者あるいは炎症性疾患、免疫不全またはアレルギー性疾患の治療もしくは予防を必要としている患者に投与する。そのような患者は、治療を受けたことがない患者であっても、従来の治療法に対して部分的に応答したか全く応答したことがない患者であってもよい。
【００９１】
対象における特定の炎症性疾患、免疫不全またはアレルギー性疾患の反応性は、直接測定（例えば、本発明の化合物の投与後の炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦαおよびＩＦＮ−γなど）の血中濃度を測定）することができ、あるいは、疾患の原因および進行の理解に基づいて推測することができる。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体およびプロドラッグは、ヒトへの使用前に、所望の治療もしくは予防活性について生体外または生体内でアッセイすることができる。例えば、炎症性疾患、免疫不全またはアレルギー性疾患の公知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性および有効性を実証することができる。
【００９２】
（医薬組成物および剤形）
本発明の医薬組成物および剤形は、１種以上の有効成分を相対量で含み、所与の医薬組成物または剤形は、免疫抑制のため、または炎症性疾患、免疫不全およびアレルギー性疾患の治療もしくは予防のために使用することができるように製剤化される。好ましい医薬組成物および剤形は、１種以上のさらなる活性薬剤と任意に組み合わせた、本発明の化合物またはその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物もしくは包接体を含む。
【００９３】
本発明の単一の単位剤形は、患者への経口投与、経粘膜投与（例えば、経鼻、舌下、膣内、口腔内または直腸内投与）、非経口投与（例えば、皮下、静脈内、ボーラス注射、筋肉内または動脈内投与）、あるいは経皮投与に適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；分散剤；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布剤）；ペースト剤；散剤；包帯；クリーム剤；硬膏；溶液；パッチ；エアロゾル（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）；ゲル剤；懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油型油エマルションまたは油中水型液体エマルション）、溶液およびエリキシル剤などの患者に対する経口もしくは経粘膜投与に適した液体剤形；患者に対する非経口投与に適した液体剤形；および患者に対する非経口投与に適した液体剤形を提供するために再構成することができる無菌固体（例えば、結晶性もしくは非晶質固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
本発明の剤形の組成、形状および種類は、典型的にそれらの用途によって異なる。例えば、経粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症を治療するために使用される経口剤形よりも少量の有効成分を含有していることもある。本発明のこの態様は、当業者には容易に明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【００９５】
典型的な医薬組成物および剤形は、１種以上の賦形剤を含む。好適な賦形剤は製薬分野の当業者によく知られており、好適な賦形剤の非限定的な例が本明細書に示されている。特定の賦形剤が医薬組成物または剤形に組み込むのに適しているか否かは、限定されるものではないが、剤形が患者に投与される方法などの当該技術分野でよく知られている様々な要因よって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有していてもよい。
【００９６】
また、特定の賦形剤の適合性は、剤形に含まれる具体的な有効成分に左右されることもある。例えば、有効成分の中には、ラクトースなどの一部の賦形剤によって、あるいは水に曝露された場合に、分解が加速され得るものもある。第一級もしくは第二級アミン（例えば、Ｎ−デスメチルベンラファキシンおよびＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は特に、そのように分解が加速されやすい。従って、本発明は、たとえ存在するとしても非常に少量のラクトースを含有する医薬組成物および剤形を包含する。本明細書に使用されている「ラクトース非含有」という用語は、たとえ存在するとしても、存在するラクトースの量が、有効成分の分解速度を実質的に上昇させるのに不十分であることを意味する。本発明のラクトース非含有組成物は、当該技術分野でよく知られている賦形剤を含むことができ、例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）に列挙されている。一般に、ラクトース非含有組成物は、薬学的に適合可能な薬学的に許容される量の有効成分、結合剤／充填剤および滑沢剤を含む。好ましいラクトース非含有剤形は、有効成分、微結晶性セルロース、アルファ化澱粉およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９７】
化合物の中には水により分解が促進され得るものもあるため、本発明は、有効成分を含む無水医薬組成物および剤形をさらに包含する。例えば、水の添加（例えば５％）は、製剤の貯蔵寿命または経時的安定性などの特性を決定するために、長期間の貯蔵をシミュレートする手段として製薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．  Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ  （１９９５）  Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  ２ｄ．  Ｅｄ．，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，  ＮＹ，  ＮＹ，  ３７９−８０を参照されたい。要するに、水や熱は、一部の化合物の分解を加速する。従って、水分および／または湿気は、製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷および製剤の使用中に通常遭遇するものであるため、製剤に及ぼす水の影響は、非常に重要なものとなり得る。
【００９８】
本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水成分または低水分含有成分あるいは低水分条件または低湿度条件を用いて調製することができる。ラクトースと第一級もしくは第二級アミンなどの少なくとも１種の有効成分とを含む医薬組成物および剤形は、製造、包装および／または貯蔵中に水分および／または湿気との実質的な接触が予測される場合には、無水であることが好ましい。
【００９９】
無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製および貯蔵しなければならない。従って、無水組成物は、それらを好適な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防止することが知られている材料を用いて包装されていることが好ましい。好適な包装の例としては、密封箔、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター包装およびストリップ包装が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本発明は、有効成分が分解する速度を低下させる１種以上の化合物を含む医薬組成物および剤形をさらに包含する。本明細書において「安定化剤」と呼ばれるそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
賦形剤の量および種類のように、剤形に含まれる有効成分の量および具体的な種類は、限定されるものではないが、患者に投与される経路などの要因によって異なってもよい。但し、本発明の典型的な剤形は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量で本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグを含む。本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接体もしくはプロドラッグの典型的な総１日投与量は、１日当たり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、より好ましくは１日当たり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲であってもよい。所定の患者に適した用量および剤形を決定することは、当該技術分野の技術の範囲内である。
【０１０２】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、限定されるものではないが、錠剤（例えば、咀嚼錠）、カプレット、カプセルおよび液体（例えば、味付けシロップ）などの離散した剤形とし提供することができる。そのような剤形は、所定の量の有効成分を含有し、当業者によく知られている製薬方法で調製してもよい。一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９９０）  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１０３】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の製薬配合技術に従って、少なくとも１種の賦形剤を含む混合物中に有効成分を入れて調製される。賦形剤は、投与にとって望ましい調製形態に応じて多種多様な形態であってもよい。例えば、経口液体またはエアロゾル剤形での使用に適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール類、着香剤、防腐剤および着色剤などが挙げられるが、これらに限定されない。固体の経口剤形（例えば、散剤、錠剤、カプセルおよびカプレット）での使用に適した賦形剤の例としては、澱粉、糖類、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０４】
錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体の賦形剤が用いられる。所望であれば、錠剤を標準的な水性もしくは非水性技術でコーティングすることができる。そのような剤形は、任意の製薬方法で調製することができる。一般に、医薬組成物および剤形は、有効成分を液体担体、微粉固体担体またはその両方と均一かつ密に混合した後、必要であればその製品を所望の体裁に成形することにより調製される。
【０１０５】
例えば、錠剤は、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠は、任意に賦形剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の有効成分を好適な機械で圧縮して調製することができる。湿製錠は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を好適な機械で成形することにより製造することができる。
【０１０６】
本発明の経口剤形に使用することができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤および滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物および剤形への使用に適した結合剤としては、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉または他の澱粉、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、トラガント末、グアーガムなどの天然および合成のゴム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化澱粉、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０）、微結晶性セルロースおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
微結晶性セルロースの好適な形態としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ−ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５として販売されている材料（ＦＭＣ社、米国ビスコース部門、アビセル販売（ペンシルバニア州マーカスフック）から入手可能）、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。１つの具体的な結合剤は、ＡＶＩＣＥＬ−ＲＣ−５８１として販売されている微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。好適な無水または低水分の賦形剤または添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３ＪおよびＳｔａｒｃｈ１５００ＬＭが挙げられる。
【０１０８】
本明細書に開示されている医薬組成物および剤形での使用に適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、澱粉、アルファ化澱粉およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤または充填剤は典型的に、本医薬組成物または剤形の約５０〜約９９重量％で存在する。
【０１０９】
水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために、本発明の組成物に崩壊剤が使用される。あまりに多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊することがあるが、あまりに少量の崩壊剤を含有するものは、所望の速度または所望の条件下で崩壊しないことがある。従って、本発明の固体の経口剤形を形成するためには、有効成分の放出を有害に変えてしまう多過ぎたり少な過ぎたりしない十分な量の崩壊剤を使用しなければならない。使用される崩壊剤の量は、製剤の種類によって異なり、当業者には容易に識別可能である。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量％の崩壊剤、好ましくは約１〜約５重量％の崩壊剤を含む。
【０１１０】
本発明の医薬組成物および剤形に使用することができる崩壊剤としては、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ澱粉またはタピオカ澱粉、他の澱粉、アルファ化澱粉、他の澱粉、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴムおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１１】
本発明の医薬組成物および剤形に使用することができる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水添植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、胡麻油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイド（Ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（メリーランド州ボルティモアのＷ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ社によって製造されているＡＥＲＯＳＩＬ２００）、合成シリカの凝固エアロゾル（テキサス州プラノのＤｅｇｕｓｓａ社によって販売されている）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（マサチューセッツ州ボストンのＣａｂｏｔ社によって販売されている発熱性二酸化ケイ素製品）、およびそれらの混合物が挙げられる。少しでも使用される場合、滑沢剤は典型的に、それらが組み込まれる医薬組成物または剤形の約１重量％未満の量で使用される。
【０１１２】
（制御放出剤形）
本発明の有効成分は、制御放出手段によって、あるいは当業者によく知られている送達装置によって投与することができる。例としては、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号（それらの各開示内容が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。そのような剤形を使用して、例えば、様々な割合で所望の放出プロファイルを提供するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、マイクロスフェアまたはそれらの組み合わせを用いて１種以上の有効成分の徐放または制御放出を行うことができる。本発明の有効成分と共に使用するために、本明細書に記載されているものを含む当業者に知られている好適な制御放出製剤を容易に選択することができる。従って、本発明は、限定されるものではないが、制御放出に適した錠剤、カプセル、ジェルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位剤形を包含する。
【０１１３】
全ての制御放出医薬製品は、それらの非制御対応物によって達成されるもの以上に薬物療法を改良するという共通の目標を有する。理想的には、最適に設計された制御放出製剤の医療における使用は、最少の製剤原料を用いて、最短の時間で病気を治癒または制御することを特徴とする。制御放出製剤の利点としては、薬物の活性延長、投与頻度の減少および患者の服薬遵守の増進が挙げられる。また、制御放出製剤を使用して、作用の発現時間または薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与えることができ、従って、副作用（例えば、有害作用）の発生に影響を与えることができる。
【０１１４】
大部分の制御放出製剤は、所望の治療効果を迅速にもたらす量の薬物（有効成分）を最初に放出し、長期間にわたってこのレベルの治療効果または予防効果を維持するための他の量の薬物を徐々に、かつ連続して放出するように設計されている。この一定レベルの薬物を体内に維持するために、代謝されて体から排出される薬物の量を補う速度で、薬物を剤形から放出しなければならない。有効成分の制御放出は、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、酵素、水または他の生理学的条件もしくは化合物などの様々な条件によって刺激することができる。
【０１１５】
（非経口剤形）
非経口剤形は、限定されるものではないが、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内および動脈内などの様々な経路によって患者に投与することができる。それらの投与は典型的に、汚染物質に対する患者の自然防御を回避するため、非経口剤形は、無菌であるか、患者への投与前に滅菌できることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用に準備された溶液、注射用の薬学的に許容される媒体に溶解もしくは懸濁するために準備された乾燥製品、注射用に準備された懸濁液およびエマルションが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
本発明の非経口剤形を提供するために使用することができる好適な媒体は、当業者によく知られている。例としては、ＵＳＰ注射用水、限定されるものではないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、デキストロース注射、デキストロース／塩化ナトリウム注射液および乳酸加リンゲル液などの水性媒体、限定されるものではないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体、ならびに限定されるものではないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、胡麻油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび安息香酸ベンジルなどの非水性媒体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
本明細書に開示されている１種以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１１８】
（経皮、局所および経粘膜剤形）
本発明の経皮、局所および経粘膜剤形としては、点眼剤、スプレー、エアロゾル、クリーム剤、ローション剤、軟膏、ゲル剤、溶液、エマルション、懸濁液または当業者に知られている他の形態が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９８０  ＆  １９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡおよびＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （１９８５）  ４ｔｈ  ｅｄ．，  Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に適した剤形は、洗口剤または経口ゲル剤として製剤化することができる。さらに、経皮剤形としては「リザーバー型」または「マトリックス型」パッチが挙げられ、これらは、皮膚に塗布し、特定の期間にわたって装着して、所望の量の有効成分を浸透させることができる。
【０１１９】
本発明によって包含される経皮、局所および経粘膜剤形を提供するために使用することができる好適な賦形剤（例えば、担体および希釈剤）および他の材料は、製薬分野の当業者にはよく知られており、所与の医薬組成物または剤形が塗布される特定の組織によって決まる。このことを考慮して、典型的な賦形剤としては、ローション剤、チンキ剤、クリーム剤、エマルション、ゲル剤または軟膏を形成するための毒性がなく薬学的に許容される水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。保湿剤または湿潤剤も、所望であれば本医薬組成物および剤形に添加することができる。そのようなさらなる成分の例は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９８０  ＆  １９９０）  １６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，  Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１２０】
治療される具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療前または治療と同時に、あるいは治療後に、さらなる成分を使用してもよい。例えば、浸透促進剤を使用して、有効成分の組織への送達を助けることができる。好適な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルおよびテトラヒドロフリルなどの各種アルコール類；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）グレード（ポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ））；尿素；およびＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）およびＳｐａｎ６０（モノステアリン酸ソルビタン）などの各種水溶性もしくは水不溶性糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
医薬組成物または剤形のｐＨあるいは医薬組成物または剤形が塗布される組織のｐＨを調整して、１種以上の有効成分の送達を向上させることもできる。同様に、送達を向上させるために、溶媒担体の極性、そのイオン強度または張性を調整することができる。送達を向上させるために、ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物または剤形に添加して、１種以上の有効成分の親水性または親油性を有利に変えることもできる。この点に関しては、ステアリン酸塩は、製剤のための脂質媒体として、乳化剤または界面活性剤として、かつ送達促進剤または浸透促進剤として働くことができる。有効成分の異なる塩、水和物または溶媒和物を使用して、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１２２】
（併用療法）
それを必要としている患者における免疫抑制のため、または炎症性疾患および免疫不全を治療もしくは予防するための方法は、投与される患者に本発明の化合物、有効量の１種以上の他の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。そのような活性薬剤としては、免疫抑制のため、または炎症性疾患もしくは免疫不全のために従来より使用されているものが挙げられる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与される場合に他の利益を提供するものであってもよい。例えば、他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、鎮痛薬、免疫抑制薬およびそれらの好適な混合物が挙げられるが、これらに限定されない。このような併用療法では、本発明の化合物および他の薬剤の両方が、従来の方法で対象（例えば、男性または女性のヒト）に投与される。上記薬剤は、単一剤形または別個の剤形で投与してもよい。他の治療薬および剤形の有効量は当業者によく知られている。他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは当業者の裁量の範囲に十分に含まれている。
【０１２３】
別の治療薬が対象に投与される本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合のその有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。このように、どちらか一方の薬剤の高用量に伴う望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の潜在的利点（投与計画の改善および／または薬剤費の削減が挙げられるが、これらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
【０１２４】
自己免疫疾患および炎症性疾患に関する一実施形態では、他の治療薬は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬であってもよい。特に有用な非ステロイド性抗炎症薬としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（ｆｌｕｂｕｆｅｎ）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（ｐｉｒｏｐｒｏｆｅｎ）、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ムロプロフェン（ｍｕｒｏｐｒｏｆｅｎ）、トリオキサプロフェン（ｔｒｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、スプロフェン、アミノプロフェン（ａｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎ）、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンなどのサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンなどのパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクなどのインドールおよびインデン酢酸類；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクなどのヘテロアリール酢酸類；メフェナム酸およびメクロフェナム酸などのアントラニル酸類（フェナム酸塩）；オキシカム系（ｏｘｃａｍｓ）（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン系（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））などのエノール酸(enolic acid)；ならびにナブメトンなどのアルカノン類、それらの薬学的に許容される塩およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、Ｐａｕｌ  Ａ．  Ｉｎｓｅｌ，  “Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ”  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７  ５７  （Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．  Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．  Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，  ９ｔｈ  ｅｄ  １９９６）  およびＧｌｅｎ  Ｒ．  Ｈａｎｓｏｎ，  “Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，  Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１  （Ａ．Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．  １９ｔｈ  ｅｄ．  １９９５）を参照されたく、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２５】
特にアレルギー性疾患に関しては、他の治療薬は、抗ヒスタミン薬であってもよい。有用な抗ヒスタミン薬としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチンおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン薬に関するより詳細な記載は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  （２００１）  ６５１−５７，  １０ｔｈ  ｅｄを参照されたい。
【０１２６】
免疫抑制薬としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾンまたはソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡおよびＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムランなど）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファンおよびシクロホスファミド）、葉酸拮抗薬（アミノプテリンおよびメトトレキサートなど）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、プラマイシン（ｐｕｒａｍｙｃｉｎ）およびクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、および抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗α／βＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２および免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０１２７】
上記および他の有用な併用療法は、当業者によって理解および認識されるであろう。そのような併用療法の潜在的利点としては、異なる有効性プロファイル、個々の有効成分のそれぞれの使用を減らして有毒な副作用を最少に抑えることができる点、有効性の相乗的向上、投与または使用の容易性の向上および／または化合物の調製または製剤の総費用の削減が挙げられる。
【０１２８】
（他の実施形態）
本発明の化合物を、調査手段として（例えば、他の可能なＣＲＡＣ阻害剤、またはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦαおよび／またはＩＦＮ−γ阻害剤を評価するための陽性対照として）使用してもよい。本発明の化合物および組成物のこれらの使用および他の使用ならびに実施形態は、当業者には明らかであろう。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物の調製を詳細に記載している以下の実施例を参照することにより、さらに明らかとなる。本発明の目的および関心から逸脱することなく、材料および方法の両方に対する多くの修正を実施できることは当業者には明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、本明細書に記載され、かつ特許請求されている本発明を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者の裁量の範囲内である現在知られているか後に開発される全ての均等物による代用を含む本発明のそのような変形形態、および製剤の変更または実験設計における些細な変更は、本明細書に組み込まれている本発明の範囲内に含まれるものと見なすものとする。
【実施例】
【０１３０】
（実験の理論的根拠）
理論に縛られたくはないが、本発明の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それにより、炎症反応および免疫応答に関与するＩＬ−２および他の重要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例は、これらの特性を実証する。
本発明の例示的な化合物の合成：
代表的な合成手順
実施例１：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物５３）の合成：
【化１０】
0005985611.tif 000080
【０１３１】
４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２）：
１（１ｍｍｏｌ、１当量）および１−メチル−４−テトラメチルジオキサボロラニル−ピラゾール（１当量）のジオキサン／水（１０：１）（３ｍＬ）撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（２当量）を添加した。混合物を９０℃で４時間マイクロ波加熱した。次いで、粗製生成物をＤＣＭで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な４−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２）を８０％の収率で得た。
【０１３２】
４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３）：
２（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５当量）、ＫＯＡｃ（１当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液を、８６℃まで３〜４時間加熱した。次いで、反応混合物を放置して室温まで冷却した後、水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、小型のシリカゲル漏斗で濾過した。粗製生成物の４−（４−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（３）が６０〜８０％の収率で生成され、それをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
【０１３３】
Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（４）：
２−アミノ−５−ブロモピラジン（１当量）、４−メチルニコチン酸（１．２当量）およびＤＭＡＰ（１当量）のＤＣＭ溶液の混合物に、ＥＤＣ（１．２５当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で４日間撹拌した。沈殿物を回収し、ＤＣＭで洗浄して、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（４）を３０％の収率で得た。
【０１３４】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物５３）：
マイクロ波管に入れた３（２当量）および４（１．５当量）のジオキサン／水（１０：１）（５ｍＬ）撹拌溶液に、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を添加した。混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で２時間加熱した。加熱を終了し、反応混合物を室温まで冷却したら、粗製生成物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。所望の生成物のＮ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー後に６０％の収率で得た。Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２−７．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２１７ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０４．１２；  実測値：  ４０５．１  （Ｍ＋Ｈ）＋.
実施例２：実施例１の合成手順に従って合成した化合物
【０１３５】
上記実施例１に記載されている手順に従って、以下の化合物を同様の方法で合成した。
【０１３６】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−シアノ−４−メチルニコチンアミド（化合物１２２）：
【化１１】
0005985611.tif 000081
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．５  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．４），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ７．５−７．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１７ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２８．１；  実測値：  ４２９．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１３７】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１１５）：
【化１２】
0005985611.tif 000082
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ８．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．４），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦＮ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２１．１；  実測値：  ４２２．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１３８】
５−ブロモ−Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１６）：
【化１３】
0005985611.tif 000083
Ｃ２２Ｈ１７ＢｒＣｌＮ５ＯについてのESMS計算値: ４８１．０；  実測値：  ４８２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）.
【０１３９】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルニコチンアミド（化合物１１７）：
【化１４】
0005985611.tif 000084
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ７．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．８），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６−７．７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４−７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＮ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１７．１；  実測値：  ４１８．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４０】
５−クロロ−Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１４）：
【化１５】
0005985611.tif 000085
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６−８．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３８．１；  実測値：  ４３９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４１】
５−ブロモ−Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１２１）：
【化１６】
0005985611.tif 000086
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６−８．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１６ＢｒＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４８２．０；  実測値：  ４８３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４２】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−エチル−４−メチルニコチンアミド（化合物１３１）：
【化１７】
0005985611.tif 000087
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６）  ｐｐｍ；  Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３２．２；  実測値：  ４３３．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４３】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド塩酸塩（化合物１４２）：
【化１８】
0005985611.tif 000088
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．４），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４４０．１；  実測値：  ４０５．１  （Ｍ  ‐  Ｃｌ‐）．
【０１４４】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４，５−ジメチルニコチンアミド（化合物１２９）：
【化１９】
0005985611.tif 000089
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６−８．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１８．１；  実測値：  ４１９．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４５】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−シアノ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３２）：
【化２０】
0005985611.tif 000090
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ７ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２９．１；  実測値：  ４３０．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４６】
Ｎ−（５−（２−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７）：
【化２１】
0005985611.tif 000091
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．０    （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２，  Ｊ２＝８），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．８），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６）  ｐｐｍ；  Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３９７．２；  実測値：  ３９８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４７】
Ｎ−（５−（２−エチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８）：
【化２２】
0005985611.tif 000092
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ８．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝８），  ７．２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６）  ｐｐｍ；  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３９８．２；  実測値：  ３９９．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１４８】
５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物２２）：
【化２３】
0005985611.tif 000093
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１６Ｆ４Ｎ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４７２．１３；  実測値：  ４７３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１４９】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１２３）：
【化２４】
0005985611.tif 000094
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３ｌ）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１−７．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２２．１１；  実測値：  ４２３．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５０】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物２４）：
【化２５】
0005985611.tif 000095
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０−７．４０  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１９．０９；  実測値：  ４２０．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５１】
５−フルオロ−Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６）：
【化２６】
0005985611.tif 000096
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９−７．０１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１８．１６；  実測値：  ４１９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５２】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８０）：
【化２７】
0005985611.tif 000097
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２−７．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１８．１３；  実測値：  ４１９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５３】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１）：
【化２８】
0005985611.tif 000098
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９−７．４２  （ｍ，  ９Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３９０．１０；  実測値：  ３９１．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５４】
４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物５２）：
【化２９】
0005985611.tif 000099
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８−７．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （３，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ２０ｌＮ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３８４．１７；  実測値：  ３８５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５５】
Ｎ−（５−（２−エトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物２）：
【化３０】
0005985611.tif 000100
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−６．９７  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１４．１８；  実測値：  ４１５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５６】
Ｎ−（５−（２−シクロプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８６）：
【化３１】
0005985611.tif 000101
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３−６．９７  （ｍ，  ９Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７−０．７８  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４２６．１８；  実測値：  ４２７．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５７】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物５９）：
【化３２】
0005985611.tif 000102
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１８ＣｌＮ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０３．１２；  実測値：  ４０４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物６７）：
【化３３】
0005985611.tif 000103
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−７．２２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３８３．１７；  実測値：  ３８４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５９】
Ｎ−（５−（２−イソプロポキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１９）：
【化３４】
0005985611.tif 000104
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−６．９５  （ｍ，  ８Ｈ），  ４．６２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｄ，  ６Ｈ）；  Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４２８．２０；  実測値：  ４２９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６０】
Ｎ−（５−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１０）：
【化３５】
0005985611.tif 000105
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０−７．０１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４００．１６；  実測値：  ４０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１６１】
４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１０１）：
【化３６】
0005985611.tif 000106
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−７．２５  （ｍ，  ８Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ６ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ３８４．１７；  実測値：  ３８５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３：Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７７）の合成：
【化３７】
0005985611.tif 000107
【０１６２】
１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ａ）：
プロピル塩化マグネシウム（４２ｍｍｏｌ、２１ｍＬ×２．０ＭのＴＨＦ溶液）および２，２’−オキシビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）（４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液の混合物を０℃まで冷却した。塩化６−クロロニコチノイル（２８ｍｍｏｌ）を全量添加し、混合物を０℃で４０分間維持した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、１−（６−クロロピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ａ、５．１ｇ）を白色の粗製生成物として得た。
【０１６３】
１−（６−アミノピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ｂ）：
３．５ｇの上記ケトン（ａ）をマイクロ波反応器内に置き、２０ｍＬのＮＨ３（濃縮水溶液）を添加し、反応器を密閉し、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、ＥｔＯＨ／水（１：１）で洗い流して、１−（６−アミノピリジン−３−イル）ブタン−１−オン（ｂ、３．５ｇ）を白色の粗製生成物として得た。
【０１６４】
（５−ブチリルピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｃ）：
上記アミン（ｂ）（２．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５当量）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／水（各５０ｍＬ）間で分配し、ＤＣＭ層をシリカゲルプラグに通して粗製生成物（２．４ｇ）を得、これをＥＡ／ヘキサン（１０ｍＬ／４０ｍＬ）で粉砕して、カルバミン酸（５−ブチリルピリジン−２−イル）ｔｅｒｔ−ブチル（ｃ、１．５ｇ）を純粋な白色の粉末として得た。
【０１６５】
５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（ｄ）：
５．０ｇの（ｃ）を、沸騰中のＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れた三臭化トルメチルフェニルアミン（２０．０ｍｍｏｌ）で、８０℃で４時間処理した。混合物を冷却し、シリカゲルプラグに通し、ＥＡ／ヘキサン（１：１）で溶離して、粗製の臭化物中間体を橙黄色の固体（６．０ｇ）として得、これを５−メチルイソオキサゾール−３−カルボチオアミド（１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／ＡｃＯＨ（１ｍＬ）溶液と共に６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機層をシリカゲルプラグに通し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：９）で溶離した後、得られた粗製生成物を再結晶化して、５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（ｄ、２．３ｇ）を白色の固体として得た。
【０１６６】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７７）：
８０ｍｇの上記アミン（ｄ）および４−メチルニコチン酸メチル（４０ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液の混合物に、Ｍｅ３Ａｌ溶液（０．８ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ×２．０Ｍ）を添加し、得られた溶液を１１０℃で４時間加熱した。混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）／１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、有機層をカラムで精製して、化合物７７を白色の固体（１０ｍｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ８．３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝２），  ７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝８） ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０５．１；  実測値：  ４０６．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例４：実施例３の合成手順に従って合成した化合物
【０１６７】
上記実施例３に記載されている手順に従って、以下の化合物を同様の方法で合成した。
【０１６８】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物７０）：
【化３８】
0005985611.tif 000108
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４−８．５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．４），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝２），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２３．１；  実測値：  ４２４．３  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１６９】
５−ブロモ−Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７３）：
【化３９】
0005985611.tif 000109
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝１．６），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４８３．０；  実測値：  ４８４．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７０】
５−クロロ−Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７２）：
【化４０】
0005985611.tif 000110
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ８．３７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．４），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３９．１；  実測値：  ４４０．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７１】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルニコチンアミド（化合物９８）：
【化４１】
0005985611.tif 000111
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．４），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１９．１；  実測値：  ４２０．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７２】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチル−５−ニトロニコチンアミド（化合物９４）：
【化４２】
0005985611.tif 000112
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．０），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ４ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４５０．１；  実測値：  ４５１．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７３】
５−エチル−Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１０８）：
【化４３】
0005985611.tif 000113
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０），  ８．４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．０），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６），  １．２  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３３．２；  実測値：  ４３４．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７４】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１０９）：
【化４４】
0005985611.tif 000114
Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２３．１；  実測値：  ４２４．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７５】
Ｎ−（５−（５−エチル−２−（イソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１１２）
【化４５】
0005985611.tif 000115
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．０），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．４），  ６．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０９．１；  実測値：  ４１０．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７６】
５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（５−メチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物９９）：
【化４６】
0005985611.tif 000116
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．４），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ） ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０９．１；  実測値：  ４１０．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１７７】
５−シアノ−Ｎ−（５−（５−エチル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７６）：
【化４７】
0005985611.tif 000117
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．４），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．６），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．６） ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１８Ｎ６Ｏ２ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３０．１；  実測値：  ４３１．４  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６２）の合成：
【化４８】
0005985611.tif 000118
【０１７８】
それぞれ２０ｍｍｏｌの（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（ａ）および５−ブロモピラジン−２−アミン（ｂ）と１ｍｍｏｌのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のジオキサン（１００ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液との混合物を、１００℃で６時間加熱した。有機層を乾燥および濃縮し、５０％のＥＡ／ヘキサンから結晶化して、生成物（ｃ）を灰色がかった固体（１７ｍｍｏｌ、８５％の収率）として得た。
【０１７９】
５ｍｍｏｌの上記固体（ｃ）および７．５ｍｍｏｌの臭化シクロプロピルを、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたＥＡ層を濃縮し、カラムで精製して、生成物（ｄ）を茶色がかった固体（２．５ｍｍｏｌ、５０％の収率）として得た。
【０１８０】
遊離アミン（ｄ）（２ｍｍｏｌ）を、それぞれ３ｍｍｏｌの４−メチルニコチン酸、ＴＥＡおよびＴ３ＰのＥＡ（５０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を１６時間還流した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、カラムで精製して、化合物６２を白色の固体（０．６５ｍｍｏｌ、３３％の収率）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．５４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．７８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．４），  ４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２についてのESMS計算値: 380.1; 実測値:
381.1 (M + H+).
実施例６：実施例５の合成手順に従って合成した化合物
【０１８１】
上記実施例５に記載されている手順に従って、以下の化合物を同様の方法で合成した。
【０１８２】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド塩酸塩（化合物８７）：
【化４９】
0005985611.tif 000119
【０１８３】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６２）（０．２０ｇ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのエーテル溶液（０．５ｍＬ×２Ｍ）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、０．１１ｇの生成物Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８７）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２），  ７．２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝３．２），  ４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１６．１；  実測値：  ３８１．１  （Ｍ  ‐  Ｃｌ−）．
【０１８４】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物７５）：
【化５０】
0005985611.tif 000120
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ８．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ７．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２，  Ｊ２＝８．４），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．６），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝３．２），  ６．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３７９．１；  実測値：  ３８０．４  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１８５】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物７１）：
【化５１】
0005985611.tif 000121
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４−８．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．４），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．８），  ６．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９７．１；  実測値：  ３９８．４  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）。
【０１８６】
５−ブロモ−Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８１）：
【化５２】
0005985611.tif 000122
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．４  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８），  ７．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝３．２），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１６ＢｒＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４５８．０；  実測値：  ４５９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０１８７】
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物５４）：
【化５３】
0005985611.tif 000123
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８−６．９０  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４３５．０９；  実測値：  ４３６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８８】
Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物７９）：
【化５４】
0005985611.tif 000124
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．０２−０．７８  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３７８．１５；  実測値：  ３７９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１８９】
４−メチル−Ｎ−（５−（５−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物５１）：
【化５５】
0005985611.tif 000125
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−６．９８  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ４６７．１２；  実測値：  ４６８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９０】
メタンスルホン酸４−クロロ−３−（５−（４−メチルニコチンアミド）ピラジン−２−イル）フェニル（化合物９３）：
【化５６】
0005985611.tif 000126
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−７．２５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ４ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４１８．０５；  実測値：  ４１９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９１】
Ｎ−（５−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物３８）：
【化５７】
0005985611.tif 000127
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９−７．０１  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ４８５．１１；  実測値：  ４８６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９２】
ジメチルスルファミン酸４−メチル−３−（５−（４−メチルニコチンアミド）ピラジン−２−イル）フェニル（化合物６８）：
【化５８】
0005985611.tif 000128
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−７．２４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ５Ｏ４ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４２７．１３；  実測値：  ４２８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９３】
Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６６）：
【化５９】
0005985611.tif 000129
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−７．０１  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−０．７５  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３６０．１６；  実測値：  ３６１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９４】
Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６０）：
【化６０】
0005985611.tif 000130
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２−７．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４２−０．７７  （ｍ，  ４Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３５９．１６；  実測値：  ３６０．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９５】
Ｎ−（５−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物３６）：
【化６１】
0005985611.tif 000131
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８−６．９７  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２３Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１５．１４；  実測値：  ４１６．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９６】
メタンスルホン酸４−メチル−３−（５−（４−メチルニコチンアミド）ピラジン−２−イル）フェニル（化合物６９）：
【化６２】
0005985611.tif 000132
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３−７．２５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ４ＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ３９８．１０；  実測値：  ３９９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１９７】
Ｎ−（５−（２−シアノ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物３９）：
【化６３】
0005985611.tif 000133
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４−６．７１  （ｍ，  ８Ｈ），  ５．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−４．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ３８７．１３；  実測値：  ３８８．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例７：Ｎ−（４−（２，５−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（化合物４３）の合成：
【化６４】
0005985611.tif 000134
【０１９８】
Ｎ１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン（ａ）：
１−クロロ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１００ｍｍｏｌ）、ベンゼン−１，４−ジアミン（２００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２０ｍＬ）溶液の混合物を、１５０℃で１６時間加熱した。混合物全体をシリカゲル上に載せ、真空乾燥した。シリカゲルを２０％のＥＡ／ヘキサンで溶離して暗褐色のバンドを除去し、３０〜７０％のＥＡ／ヘキサンの溶離により回収した。溶離液を濃縮し、３０％ＥＡ／ヘキサンで粉砕して、Ｎ１−（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）ベンゼン−１，４−ジアミン（ａ）を黒色の固体（６．８ｇ、２６％）として得た。
【０１９９】
Ｎ−（４−（（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（ｂ）：
上で得られた乾燥した母液（４．０ｇ）を４−メチルニコチン酸（２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液で処理し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この溶液を濃縮し、カラムで精製して、Ｎ−（４−（（４−メトキシ−２−ニトロフェニル）アミノ）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（ｂ）を茶色の固体（３．２ｇ）として得た。
【０２００】
Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（ｃ）：
上記固体（ｂ、３．２ｇ）を、ＥＡ（１００ｍＬ）に含まれる５％のＰｄ／Ｃの存在下において、Ｈ２バルーン下で水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、Ｎ−（４−（（２−アミノ−４−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（ｃ、３．０ｇ）を黄色がかった油として得た。
【０２０１】
Ｎ−（４−（２，５−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（化合物４３）：
１．０ｇの上記油をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｃ（ＯＭｅ）４（１．０ｍＬ）を添加した後、０．１ｍＬのＡｃＯＨを添加した。混合物を１６時間還流した。揮発性物質を除去し、残留物をカラムで精製して、化合物４３を白色の固体（０．８５ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ８．０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ６．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ３８８．２；  実測値：  ３８９．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例８：実施例７の合成手順に従って合成した化合物
【０２０２】
上記実施例７に記載されている手順に従って、以下の化合物を同様の方法で合成した。
【０２０３】
Ｎ−（６−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物４６）：
【化６５】
0005985611.tif 000135
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．８，  Ｊ２＝８．８），  ８．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．８），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４２７．１；  実測値：  ４２８．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０２０４】
５−フルオロ−Ｎ−（６−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物４７）：
【化６６】
0005985611.tif 000136
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．４，  Ｊ２＝８．４），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４４５．１；  実測値：  ４４６．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
【０２０５】
Ｎ−（５−（２，５−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物６１）：
【化６７】
0005985611.tif 000137
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ３）  δ  １１．５７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．２），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２．８，  Ｊ２＝８．８），  ４．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９０．１；  実測値：  ３９１．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）.
【０２０６】
Ｎ−（４−（２，５−ジメトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物４２）：
【化６８】
0005985611.tif 000138
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｂｒ，  １Ｈ），  ７．８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．５  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．８，  Ｊ２＝２．４），  ４．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ４０６．１；  実測値：  ４０７．３  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例９：４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（ピリジン−３−イルエチニル）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物４４）の合成
【化６９】
0005985611.tif 000139
【０２０７】
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１当量）のジオキサン／水（１０：１）溶液に、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を添加し、混合物を１１０℃で２〜４時間マイクロ波加熱した。生成物（Ｎ−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド）を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５０〜６０％の収率を得た。
【０２０８】
Ｎ−（５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１当量）の水／ＨＯＡｃ／アセトン（１／１／０．７）溶液に、ＮａＮＯ２（１．５当量）を０℃で添加し、反応溶液を０℃に維持しながら３０分間撹拌し、尿素（０．５当量）を添加し、５分間撹拌した。最後に、ＮａＩ（２当量）を添加し、１時間撹拌した。反応系をｐＨが約７になるまで濃ＮａＯＨ溶液で失活させ、生成物（Ｎ−（５−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド）をＤＣＭで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、約６０％の収率を得た。
【０２０９】
３−エチニルピリジン（２当量）、Ｎ−（５−（５−ヨード−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２当量）および触媒量のＣｕＩのトルエン懸濁溶液を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋な化合物４４を約５０％の収率で得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ）  ８．６２−７．２５  （ｍ，  １０Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２５Ｈ１９Ｎ５ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０５．１６；  実測値：  ４０６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１０：４−メチル−Ｎ−（５−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物５０）の合成
【化７０】
0005985611.tif 000140
【０２１０】
５−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５当量）、ＫＯＡｃ（２．６当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）のＤＭＦ懸濁溶液を、８５℃で３時間加熱した。反応系を水で失活させ、ＤＣＭで抽出し、小型のシリカゲルカラムで濾過した。粗製生成物を次の工程に直接使用した。
【０２１１】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２当量）のジオキサン／水（１０：１）溶液に、Ｎ−（５−ブロモピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１当量）、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（０．２当量）およびＫ２ＣＯ３（２当量）を添加し、混合物を１００℃で２〜４時間マイクロ波加熱した。生成物４−メチル−Ｎ−（５−（６−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミドを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３０〜４０％の収率を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５−６．７９  （ｍ，  ７Ｈ），  ５．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についてのＥＳＭＳ計算値：  ３４８．１２；  実測値：  ３４９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例１１：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１４４）の合成
【０２１２】
以下は、鈴木カップリング、アルキル化およびアシル化のための一般的な手順であり、それを用いて化合物１４４を合成した。
【化７１】
0005985611.tif 000141
【０２１３】
（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、５−ブロモピラジン−２−アミン（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を９０℃で１２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−クロロフェノール（２．２ｇ、８３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【化７２】
0005985611.tif 000142
【０２１４】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−クロロフェノール（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、２−ヨードプロパン（０．２２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃で２時間マイクロ波加熱した。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミン（０．０９ｇ、６３％）を無色の油として得た。
【化７３】
0005985611.tif 000143
【０２１５】
５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、４−メチルニコチン酸（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（５０％ｗｔのＥｔＯＡｃ溶液、０．３４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を９０℃で３０分間マイクロ波加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、化合物１４４（０．０５４ｇ、７５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ８．８，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １２．１，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ７Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２）：  ３８２．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物９０）の合成
【化７４】
0005985611.tif 000144
【０２１６】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物９０を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．１４  ‐  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ６．８８  ‐  ６．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５６  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．０，  １２．１，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．３，  ６Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２）：  ３８１．１；  実測値：  ３８２．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３：Ｎ−（５−（２−クロロ−４−シクロプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物９）の合成
【化７５】
0005985611.tif 000145
【０２１７】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物９を調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ５．５，  ３Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．５，  １Ｈ），  ３．８３  ‐  ３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  ‐  ０．７６  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２）：  ３７９．１；  実測値：  ３８０．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４：５−フルオロ−Ｎ−（５−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１４３）の合成
【化７６】
0005985611.tif 000146
【０２１８】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物１４３を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ４．９，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．９，  ９．７，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．３，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ４．９，  ８．０，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）：  ４３３．１；  実測値：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１６）の合成
【化７７】
0005985611.tif 000147
【０２１９】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物１６を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ８．９，  ３Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．８，  ７．６，  ２Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ６Ｏ２）：  ４１８．１；  実測値：  ４１９．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１６：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物２３）の合成
【化７８】
0005985611.tif 000148
【０２２０】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物２３を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６５  ‐  ８．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６，  １Ｈ），  ７．６０  ‐  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ７．９，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ），  ２．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２）：  ４３５．１；  実測値：  ４３６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１７：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（イソプロピルアミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１３９）の合成
【化７９】
0005985611.tif 000149
【０２２１】
３−ブロモ−４−クロロアニリン（０．５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／アセトン（２０ｍＬ／５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、次いでＡｃＯＨ（１ｍＬ）を添加した。反応系を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−イソプロピルアニリン（０．７９ｇ、８１％）を得た。
【化８０】
0005985611.tif 000150
【０２２２】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物１３９を調製した調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．７，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．３，  １２．６，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２，  ６Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ）：  ３８０．１；  実測値：  ３８１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１８：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１３０）の合成
【化８１】
0005985611.tif 000151
【０２２３】
上記概略図に示されている一般的な手順に従って、化合物１３０を調製した調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６，  １Ｈ），  ７．５９  ‐  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  ７．１，  ３Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２）：  ４１７．１；  実測値：  ４１８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１９：Ｎ−（２’−シクロプロポキシ−５’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物２０）の合成
【化８２】
0005985611.tif 000152
【０２２４】
３０００ｍＬの４つ口丸底フラスコの中に、３−メチルピリジン−４−アミン（１２０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）の臭化水素（７２０ｍＬ）溶液を入れた。この後、亜硝酸ナトリウム（１５３ｇ、２．２２ｍｏｌ、２．００当量）の水（５００ｍＬ）溶液を、撹拌しながら−１５℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を−１０℃で１５分間撹拌した。ここに、数回に分けて臭化銅（Ｉ）（８０ｇ、５５９．４４ｍｍｏｌ、０．５０当量）を−１５℃で添加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに５時間室温で反応させた。反応混合物を水／氷浴で０℃まで冷却した。この溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（４０％）でｐＨ１０に調整した。固体を濾過で除去した。得られた溶液を３×８００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１×５００ｍＬの塩化アンモニウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。これにより、１００ｇ（５２％）の４−ブロモ−３−メチルピリジンを黄色の液体として得た。
【０２２５】
２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−３−メチルピリジン（１００ｇ、５８１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液およびメタ−クロロ過安息香酸（１１０ｇ、６３５．８４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を５×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１×５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で洗浄した。これにより、９５ｇ（８７％）の生成物を黄色の固体として得た。
【０２２６】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−３−メチルピリジンＮ−オキシド（３０ｇ、１５９．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（６００ｍＬ）溶液および２−メチルプロパン−２−アミン（５８．２ｇ、７９７．２６ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。この後、４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（１０５ｇ、３２２．０９ｍｍｏｌ、２．０２当量）を数回に分けて０〜５℃で添加した。得られた溶液を０〜５℃で水／氷浴しながら３０分間撹拌した。得られた混合物を１×６００ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラムに供した。これにより、６ｇ（１５％）の４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピリジン−２−アミンを黄色の液体として得た。
【０２２７】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピリジン−２−アミン（６ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）溶液を入れた。得られた溶液を７０℃で油浴しながら１５時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた混合物を２×２０ｍＬの酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で洗浄した。これにより、４．３ｇ（９３％）の４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミンを黄色の固体として得た。
【０２２８】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（４．５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％の硫酸（６０ｍＬ）を入れた。この後、ＮａＮＯ２（２ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の水（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０〜５℃で滴下した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した。固体を濾過によって回収し、２×２０ｍＬの水、１×１０ｍＬのエタノールおよび２×２０ｍＬのヘキサンで洗浄した。固体を乾燥器で乾燥した。これにより、３．５７ｇ（７７％）の４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−オールを灰色がかった白色の固体として得た。
【０２２９】
上記実施例１３の一般的な手順に従って、４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−オールから化合物２０を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２１．１，  ２Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０，  １Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  ‐  ４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  ‐  ０．７８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２）：  ３６０．２；  実測値：  ３６１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２０：Ｎ−（２’−シクロプロポキシ−５’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物２８）の合成
【化８３】
0005985611.tif 000153
【０２３０】
上記実施例１９に示した一般的な手順に従って、化合物２８を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  ‐  ８．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  ‐  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  ‐  ０．７７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）：  ３７８．１；  実測値：  ３７９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２１：Ｎ−（５−（５−（ジメチルアミノ）−２−メチルフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物９１）の合成
【化８４】
0005985611.tif 000154
【０２３１】
３−ブロモ−４−メチルアニリン（０．４５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．５ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を８０℃で１２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。この溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルアニリン（０．４４ｇ、８５％）を得た。上記実施例１３に示した鈴木カップリングおよびアミドカップリングの一般的な手順に従って、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，４−トリメチルアニリンから化合物９１を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  ‐  ８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ６．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．４，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ）：  ３４６．２；  実測値：  ３４７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２２：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１３８）の合成
【化８５】
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【０２３２】
上記実施例２１に示した一般的な手順に従って、化合物１３８を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  １Ｈ），  ８．３１  ‐  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ６．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  ８．９，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．１，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ）：  ３６６．２；  実測値：  ３６７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２３：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１５）の合成
【化８６】
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【０２３３】
上記実施例２１の一般的な手順に従って、化合物１５を調製した。1Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．４，  ８．５，  ３Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．５，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．７，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ７．３４  ‐  ７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ７．５，  １Ｈ），  ６．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＮ５Ｏ）：  ４３３．１；  実測値：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２４：４−メチル−Ｎ−（６−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物２１）の合成
【化８７】
0005985611.tif 000157
【０２３４】
上記実施例１１に示した鈴木カップリングおよびアミドカップリングの一般的な手順に従って、化合物２１を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．６，  ７．１，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ６Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２）：  ３８８．１；  実測値：  ３８９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物２６）の合成
【化８８】
0005985611.tif 000158
【０２３５】
９０℃の油浴に入れた３−クロロ−４−ブロモベンゾニトリル（２１．６５ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）の１００ｍＬのＤＭＦ溶液を、アジ化ナトリウム（１３．０ｇ、０．２ｍｏｌ、２．０当量）および塩化アンモニウム（２１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）で（両試薬に対して）２回に分けて１５分間処理した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、濾過漏斗に通して固体の物質を除去した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮して、ＥｔＯＡｃを除去した。得られたＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（４１．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃でロータリーエバポレーター上に１時間置いて、残留する塩化アンモニウムおよびアンモニアを除去した。スラリーを氷水浴に入れた。ヨウ化メチル（６．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）を４回に分けて１時間かけて添加した。氷水浴を自然に室温まで温めながら、反応混合物を４８時間撹拌した。日常的な水性処理を行い、残留物を再結晶化によって精製して、位置異性体を除去して、５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１６．７ｇ、６１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【化８９】
0005985611.tif 000159
【０２３６】
５−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．７６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（０．６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（０．０４２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン溶液を封管に入れ、３サイクルの真空／窒素パージに供した。封管を１１０℃の油浴に１８時間入れた。日常的な処理から得られた粗製生成物（灰色がかった白色の固体）には所望の生成物と加水分解されたボロン酸の両方が含まれていたが、精製することなく次の工程で使用した。得られた粗製生成物の５−ブロモピラジン−２−アミン（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０２８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン溶液を封管に入れ、３サイクルの真空／窒素パージに供した。封管を９０℃の油浴に１５時間入れた。日常的な処理およびカラム分離により、５−（２−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピラジン−２−アミン（両工程で０．３８ｇ、６６％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【化９０】
0005985611.tif 000160
【０２３７】
一般的なアミドカップリング手順に従い、上記のように調製した５−フルオロ−４−メチルニコチン酸および５−（２−クロロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピラジン−２−アミンを用いて、化合物２６を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．４，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦＮ８Ｏ）：  ４２４．１；  実測値：  ４２５．１  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０２３８】
４−メチル−Ｎ−（５−（５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物９２）：
【化９１】
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化合物２６のための実験手順により、化合物９２を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｂｒ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４），  ８．３  （１Ｈ，  Ｊ＝８．０），  ８．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０），  ７．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８．４，  Ｊ２＝２．０），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝４．８），  ４．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ７ＯについてのＥＳＭＳ計算値：  ４３９．１；  実測値：  ４４０．２  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例２６：Ｎ−（５−（２−エチル−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物２７）の合成
【化９２】
0005985611.tif 000162
【０２３９】
４−エチルベンゾニトリル（１．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、６ｍＬの９ＮのＨ２ＳＯ４に０℃で添加した。ＮＢＳ（１０ｍｍｏｌ）、次いで、６ｍＬのＣＨ３ＣＮを添加した。フラスコをアルミニウム箔で包み、混合物を室温で２日間激しく撹拌した。エーテル／水抽出、次いでカラム分離により、３−ブロモ−４−エチルベンゾニトリルを無色の油（１．３０ｇ、６１．６％）として得た。
【０２４０】
一般的な手順に従って、上記３−ブロモ−４−エチルベンゾニトリル（実施例２５）から化合物２７を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １Ｈ），  ８．２０  ‐  ８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ３Ｈ），  １．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ８Ｏ）：  ４１８．２；  実測値：  ４１９．２  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０２４１】
４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１２４）：
【化９３】
0005985611.tif 000163
一般的な手順に従って、実施例２５から化合物１２４を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４−７．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５ＯＳについてのＥＳＭＳ計算値：  ４０１．１３；  実測値：  ４０２．１  （Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例２７：（Ｚ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１０３）の合成
【化９４】
0005985611.tif 000164
【０２４２】
１−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（０．７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−４−メチルニコチン酸（０．８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９９ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．１４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＫ２ＣＯ３（２．０ｇ）で処理し、３０ｍＬのメタノール中、５０℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに入れ、得られた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結晶化して、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−プロピオニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド（９５０ｍｇ）を白色の固体として得た。ESMS計算値 (C15H14FN3O2)
287.1; 実測値: 288.1 (M+H).
【０２４３】
５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−プロピオニルピリジン−２−イル）ニコチンアミド（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、８．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この溶液を室温まで温め、Ｎ２で満たされた状態で密封して一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１つにまとめ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（８２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３）  ３９５．１；  実測値：  ３９６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
【０２４４】
５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０．２ｇのｐ−ＴｓＯＨを添加した。この溶液をＮ２中、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残留物を６ｍＬの無水ＭｅＯＨから再結晶化して、５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（２５０ｍｇ）の３：１（Ｚ／Ｅ）混合物を白色の固体して得た。
【０２４５】
上で調製した３：１（Ｚ／Ｅ）混合物（２５０ｍｇ）を、高温の無水ＭｅＯＨからさらに再結晶化して、所望の（Ｚ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１２３ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １  Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２）  ３７７．１；  実測値：  ３７８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例２８：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３６）の合成
【化９５】
0005985611.tif 000165
【０２４６】
１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（１．０２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、１．０ＭのＬｉＮ（ＴＭＳ）２のＴＨＦ溶液（５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をＮ２中、−７８℃で滴下した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌した後、氷水で失活させた。混合物を室温まで温め、酢酸エチルに入れた。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル（１．２０ｇ）の７：１（Ｚ／Ｅ）混合物を黄色の油として得た。混合物を２種類の異性体をさらに分離せずに次の操作に直接使用した。ESMS計算値 (C10H8BrF3O3S)
346; 実測値: 347 (M+H).
【０２４７】
上で調製したエノールトリフラート（１．０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサゾリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８８０ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で満たされた状態で密閉し、この溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た。ESMS計算値 (C14H13BrN2)
288; 実測値: 289 (M+H).
【０２４８】
５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−アミン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−４−メチルニコチン酸（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＮａ２ＣＯ３（２００ｍｇ）で処理し、３ｍＬのメタノール中で加熱還流した後、冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を酢酸エチルに入れ、得られた溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５５ｍｇの（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３６）を生成した。ESMS計算値 (C21H17BrFN3O)
425.1; 実測値: 426.1 (M+H).
実施例２９：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１０）の合成
【化９６】
0005985611.tif 000166
【０２４９】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを、実施例２８について記載されている同様の方法で、５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび４−メチルニコチン酸から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．２３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ）  ４０７．１；  実測値：  ４０８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３０：（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１１）の合成
【化９７】
0005985611.tif 000167
【０２５０】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（１０ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に、４−メチル−１−Ｈ−イミダゾール（１０ｍｇ）、ＣｕＩ（５ｍｇ）、Ｌ−プロリン（７ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（２５ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で満たされた状態で密閉し、１１５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、１つにまとめた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残留物のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）により、７ｍｇの（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドを白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．００  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ）  ４２７．１；  実測値：  ４２８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３１：（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１３）の合成
【化９８】
0005985611.tif 000168
【０２５１】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（１０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、１−メチル−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−イミダゾール（１５ｍｇ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で満たされた状態で密閉し、この溶液を９０℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（７．５ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ）  ４２７．１；  実測値：  ４２８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３２：（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物８８）の合成
【化９９】
0005985611.tif 000169
【０２５２】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（２０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、２−ピリジル亜鉛ブロミド（０．５ＭのＴＨＦ溶液、０．２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で満たされた状態で密閉し、この溶液を１１０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（１０．５ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４−７．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  ６．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２６Ｈ２１ＦＮ４Ｏ）  ４２４．１；  実測値：  ４２５．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３３：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−シアノフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物８９）の合成
【化１００】
0005985611.tif 000170
【０２５３】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（２０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、シアン化亜鉛（３０ｍｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で満たされた状態で密閉し、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−シアノフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ４Ｏ）  ３７２．１；  実測値：  ３７３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３４：（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩（化合物１４５）の合成
【化１０１】
0005985611.tif 000171
【０２５４】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドおよび１−メチルピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステルの鈴木カップリングを行った後、ＨＣｌ塩の形成を行って、（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド塩酸塩を調製した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７５−７．２５  （ｍ，  １１Ｈ），  ６．５０  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ５Ｏ）  ４６３．９；  実測値：  ４２８．１  （Ｍ−Ｃｌ）．
実施例３５：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１４６）の合成
【化１０２】
0005985611.tif 000172
【０２５５】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３６、実施例２８）の調製について記載されている同様の方法で、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イルおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンの鈴木カップリングを行った後に、アミド形成を行って、（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  Ｊ  ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｑ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ．２５１  （ｄ，  Ｊ  ＝２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＦＮ３Ｏ）  ４２６．０５；  実測値：  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例３６：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物８３）の合成
【化１０３】
0005985611.tif 000173
【０２５６】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３６、実施例２８）の調製について記載されている同様の方法で、（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを調製した。1Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ）  ４０８．１；  実測値：  ４０９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３７：（Ｚ）−Ｎ−（４−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物４）の合成
【化１０４】
0005985611.tif 000174
【０２５７】
（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１３６、実施例２８）の調製について記載されている同様の方法で、トリフルオロメタンスルホン酸１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イルおよび３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンの鈴木カップリングを行った後に、アミド形成を行って、（Ｚ）−Ｎ−（４−（１−（４−ブロモフェニル）プロパ−１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ３  Ｈ），  ２．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２０ＢｒＦＮ２Ｏ）  ４３８．１；  実測値：  ４３９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３８：５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物９７）の合成
【化１０５】
0005985611.tif 000175
【０２５８】
４−メトキシ安息香酸（１００ｇ、６５７．８９ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２００ｇ、１．６８ｍｏｌ）を添加した。この溶液に、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（７１．５ｇ、７２９．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液を添加した。混合物を還流しながら２時間撹拌した。混合物にＥｔ３Ｎ（３００ｇ、２．９７ｍｏｌ）を添加した。温度を室温に維持しながら、この溶液を撹拌しながら３０分間反応させた。反応が完了したら、５００ｍＬの水で失活させ、ＤＣＭで抽出した。溶媒を除去した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０ｇ（８６％）のＮ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色の液体として得た。
【０２５９】
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（２０ｇ、７９．６８ｍｍｏｌ）のエーテル（５００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４８ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．５０当量、２．５Ｍ）を撹拌しながらＮ２中、−７８℃で１０分かけて滴下した。この溶液に、Ｎ，４−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１５．６ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）を撹拌しながら−７８℃で５分かけて滴下した。得られた溶液を撹拌しながら−７８℃で１０分間反応させた後、Ｈ２Ｏを添加して失活させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１０ｇ（４１％）の（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンを白色の固体として得た。
【０２６０】
（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノン（２ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（３．６ｍＬ、２Ｍ）を撹拌しながらＮ２中、０〜５℃で滴下した。得られた溶液を−５℃で１時間撹拌した後、水で失活させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇの１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールを黄色の油として得た。
【０２６１】
１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．３ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（５．３ｇ、５３．７３ｍｍｏｌ、８．１８当量、３７％）を添加した。この溶液を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この溶液をＮａＯＨでｐＨ８に中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇ（９０％）の５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミンを白色の固体として得た。
【化１０６】
0005985611.tif 000176
【０２６２】
５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−４−メチルニコチン酸（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ）およびＴ３Ｐ（３１８ｍｇ、５０％のＤＭＦ溶液）を室温で添加した。この溶液を１００℃のマイクロ波反応器で１時間加熱した。反応系を水で失活させ、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ７に中和した。有機相を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、３８ｍｇの５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２２ＦＮ３Ｏ２）  ３９１．１；  実測値：  ３９２．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例３９：Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１０２）の合成
【化１０７】
0005985611.tif 000177
【０２６３】
５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物９７、実施例３８）の調製について記載した同様の方法で、Ｎ−（５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを、５−（１−（４−メトキシフェニル）−２−メチルプロパ−１−エニル）ピリジン−２−アミンおよび４−メチルニコチン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２３Ｎ３Ｏ２）  ３７３．１；  実測値：  ３７４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４０：５−フルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１８）の合成
【化１０８】
0005985611.tif 000178
【０２６４】
（５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この溶液を室温まで温め、Ｎ２で満たされた状態で密閉して一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１つにまとめ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、２５０ｍｇの（５−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ４）  ３２８．１；  実測値：  ３２９．１  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０２６５】
（５−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ．Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応系を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＺ／Ｅ異性体の混合物として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４）  ３５７．１；  実測値：  ３５８．２  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０２６６】
（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れた。この溶液を１０％のＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥および濃縮して、９０ｍｇの（Ｚ）−（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムをＺ／Ｅ異性体の混合物として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２）  ２５７．１；  実測値：  ２５８．１  （Ｍ＋Ｈ）．  
【０２６７】
実施例２８の調製について記載されている同様の方法で、５−フルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを、（Ｚ）−（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムおよび５−フルオロ−４−メチルニコチン酸から調製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  主要な異性体：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３）  ３９４．１；  実測値：  ３９５．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４１：５−フルオロ−Ｎ−（４−（１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル）フェニル）−４−メチルニコチンアミド（化合物３１）の合成
【化１０９】
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【０２６８】
実施例２８と同じＥＤＣカップリングを使用して、化合物３１を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２０  ‐  ７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８  ‐  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２）  ３７６．２；  実測値：  ３７７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４２：４−（１−（５−（５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド）ピラジン−２−イル）シクロプロピル）安息香酸メチル（化合物７８）の合成
【化１１０】
0005985611.tif 000180
【０２６９】
実施例２８と同じＥＤＣカップリングを使用して、化合物７８を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８２  ‐  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４３  ‐  １．３３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３）：  ４０６．１；  実測値：  ４０７．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４３：４−（１−（６−（５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド）ピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）安息香酸（Ｚ）−メチル（化合物１０４）の合成
【化１１１】
0005985611.tif 000181
【０２７０】
実施例２８と同じＥＤＣカップリングを使用して、化合物１０４を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７１  ‐  ８．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  ‐  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  ‐  ７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２０ＦＮ３Ｏ３）：  ４０５．１５；  実測値：  ４０６．１５  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４４：（Ｚ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１２０）の合成
【化１１２】
0005985611.tif 000182
【０２７１】
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のエーテル（５ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．１ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５当量）を撹拌しながらＮ２中、−７８℃で１０分かけて滴下した。この溶液に、１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−１−オン（２１７．３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ溶液を撹拌しながら−７８℃で５分かけて滴下した。得られた溶液を撹拌しながら−７８℃で１０分間反応させた後、Ｈ２Ｏを添加して失活させた。混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を乾燥および濃縮して、２１４ｍｇ（５５％）の１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−１−オールを生成した。
【０２７２】
１−（６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパン−１−オール（２１７ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この溶液を１時間加熱還流した。室温まで冷却した後、この溶液をＮａＯＨ、次いでＮａＨＣＯ３（ゾル）で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、７３ｍｇ（４５％）の（Ｚ）−５−（１−（４−（チアゾール−２−イル）フェニル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−アミンをＺ／Ｅ異性体の３：１混合物として得た。次いで、このアミンを、実施例２８と同様にＥＤＣおよび５−フルオロ−４−メチルニコチン酸を用いてカップリングさせた後、カラムクロマトグラフィー精製を行って、化合物１２０を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  ‐  ７．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  ‐  ７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２４Ｈ１９ＦＮ４ＯＳ）：  ４３０．１；  実測値：  ４３１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４５：（Ｚ）−Ｎ−（５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物２９）の合成
【化１１３】
0005985611.tif 000183
実施例４０の実験手順に従って、（Ｚ）−Ｎ−（５−（（エトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを合成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
主要な異性体: δ  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝０．８，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８９（ｍ，  ２Ｈ），  ４．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ＝６Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３）  ４０８．２；  実測値：  ４０９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４６：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（６−エトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１４０）の合成
【化１１４】
0005985611.tif 000184
【０２７３】
トリフルオロメタンスルホン酸（Ｚ）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル（２５５ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロリド（６２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（３１９ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）と共に、５ｍＬのＴＨＦに溶解した。反応系を８０℃まで２時間加熱した後、冷却した。通常の処理およびカラムによる精製後に、１４４ｍｇの（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを４３％の収率で単離した。
【０２７４】
（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１４４ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、室温で撹拌した。過剰な水素化ナトリウムを添加し、フルオロがエトキシ基に完全に変換するまで室温で３時間撹拌した。水および酢酸エチルを反応系に添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒の乾燥および蒸発後に、生成物を、ヘキサン／酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、１３５ｍｇの（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（６−エトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを単離した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２０．９，  ２．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）：  ３９２．２；  実測値：  ３９３．３  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４７：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（化合物１４１）の合成
【化１１５】
0005985611.tif 000185
【０２７５】
実施例４６の実験手順を用いて、（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−フルオロピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを、ＤＭＦ中でピロリジンおよび水素化ナトリウムと反応させて、（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（６−エトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド（化合物１４１）を生成することにより、最終工程を修正した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５０  ‐  ３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０６  ‐  １．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ５Ｏ）：  ４１７．２；  実測値：  ４１８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４８：（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１８）の合成
【化１１６】
0005985611.tif 000186
【０２７６】
実施例４６の実験手順を用いて、メタノール中で最終工程を行って、（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１８）を生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  ‐  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）：  ３７８．４；  実測値：  ３７９．４  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例４９：５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１９）の合成
【化１１７】
0005985611.tif 000187
【０２７７】
（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１１８、実施例４８）を、マイクロ波管に入れたメタノールに溶解した。過剰なギ酸を添加し、管を密閉し、１００℃まで１．５時間加熱した。二重結合を完全に除去した後、メタノールを蒸発させた。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０７  ‐  １．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）：  ３８０．２；  実測値：  ３８１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５０：５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（化合物１３４）の合成
【化１１８】
0005985611.tif 000188
【０２７８】
５−ブロモ−２−メトキシピリジン（１３５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解し、ドライアイス／ＩＰＡ浴で−７８℃まで冷却した。２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液１．３９ｍＬをこの溶液にゆっくりと添加し、３５分間撹拌した。ケトン（１３５ｍｇ、０．５５７ｍｏｌ）をこの溶液に添加し、徐々に室温まで温めた。反応混合物を１ＮのＨＣｌで失活させ、本化合物が完全に脱水するまで１時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ＨＣｌを失活させ、反応系を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発性物質を除去し、残留物をメタノールに再溶解し、１ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、マイクロ波バイアル中に密閉した。混合物を８０℃まで３５分間加熱した後、室温まで冷却した。メタノールの蒸発後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩化メチレンを添加した。通常の処理および硫酸ナトリウムによる乾燥後に、溶媒を除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。２つの工程で４４％の収率として、６２ｍｇの５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−アミンを単離した。実施例２８と同様のＥＤＣカップリングにより、５８ｍｇ（６１％の収率）の５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを生成した。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  ‐  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）：  ３９２．２  実測値：  ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２７９】
上記実施例１〜５０に示した手順に従って、表１に示す他の化合物を同様の方法で合成した。
実施例５１：（Ｚ）−Ｎ−（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１１９】
0005985611.tif 000189
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  ‐  ７．２８  （ｍ，  ６Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  １Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２）  ３９５．１；  実測値：  ３９６．１  （Ｍ＋Ｈ）．手順：
【化１２０】
0005985611.tif 000190
【０２８１】
１−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（２．０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミンピリジン（８１３．５ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）と共に、塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解した。反応系を０℃まで冷却し、塩化２，６−ジフルオロベンゾイル（４．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を３時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水層を塩化メチレンでさらに２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー後に、３．５ｇの生成物で純粋なアミドを９０．５％の収率で単離した。
【０２８２】
次いで、ケトン（３５０ｍｇ）を、エタノール（３．５ｍｌ）およびピリジン（１ｍｌ）に溶解した。ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、６０℃まで３０分間マイクロ波加熱した。反応を完了させ、水を添加し、生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルカラムによる精製を行い、（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（ベンジルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド４１．６ｍｇを（９３％の収率）単離した。
実施例５１の合成手順に従って、以下の実施例５２および５３を合成した：
実施例５２：（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（メトキシイミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１２１】
0005985611.tif 000191
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  ‐  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１  ‐  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７６−１．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２）  ３４１．１；  実測値：  ３４２．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５３：（Ｅ）−Ｎ−（５−（（ベンジルオキシ）イミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１２２】
0005985611.tif 000192
【０２８４】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２５Ｈ２４ＦＮ３Ｏ２）  ４１７．２；  実測値：  ４１８．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５４：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２３】
0005985611.tif 000193
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．２，  １．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  ‐  ８．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  ‐  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  ‐  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  ‐  ６．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３６  ‐  １．１９  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ３８２．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
手順：
【化１２４】
0005985611.tif 000194
【０２８６】
次いで、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−プロピオニルピリジン−２−イル）ベンズアミド（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を、エタノール３５ｍｌおよびピリジン（３．６ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を反応系に添加し、室温で２時間撹拌した。反応を完了させ、水を添加し、溶液から析出した生成物を濾別して、純粋な（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（ヒドロキシイミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（２．１ｇ、９９．８％）を得た。次いで、オキシムをＤＭＦ（１ｍｌ）および２−フルオロピリジン（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、反応系を０℃まで冷却した。水素ガスの放出に関してゆっくりとしたペースで、ＮａＨ（５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応系に添加した。次いで、反応系を２時間撹拌し、水で失活させた。反応系を塩化メチレンで抽出し、有機層を分離し、乾燥し、蒸発乾固させた。それを、塩化メチレン／酢酸エチル勾配を用いるシリカゲルカラムで精製した。４７％の収率として１２３ｍｇを単離した。
実施例５４の合成手順に従って、以下の実施例５５〜６６の化合物を同様の方法で合成した。
実施例５５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−クロロピラジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２５】
0005985611.tif 000195
【０２８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  ０Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．５６  ‐  ７．３８  （ｍ，  ０Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２）  ４１７．１；  実測値：  ４１８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５６：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１２６】
0005985611.tif 000196
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５ＢｒＦ２Ｎ４Ｏ２）  ４６０．０；  実測値：  ４６１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５７：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピリミジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２７】
0005985611.tif 000197
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  ‐  ８．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  ‐  ６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３８３．１；  実測値：  ３８４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５８：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２８】
0005985611.tif 000198
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ２．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ７．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  ‐  ６．９７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３８３．１；  実測値：  ３８４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例５９：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１２９】
0005985611.tif 000199
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  ‐  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  ‐  ６．９５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２）  ４００．１；  実測値：  ４０１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６０：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピラジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３０】
0005985611.tif 000200
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ８．５，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  ‐  １．２３  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３８３．１；  実測値：  ３８４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６１：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピリダジン−３−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３１】
0005985611.tif 000201
【０２９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０３  ‐  ８．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３８３．１；  実測値：  ３８４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６２：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３２】
0005985611.tif 000202
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  ‐  ８．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．２２  ‐  ８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６３：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（６−シアノピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３３】
0005985611.tif 000203
【０２９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７０  ‐  ８．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２２）  ４０７．１；  実測値：  ４０８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６４：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１３４】
0005985611.tif 000204
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  ‐  ８．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．５，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ４．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ４０７．１；  実測値：  ４０８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６５：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（（６−フルオロピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３５】
0005985611.tif 000205
【０２９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２）  ４００．１；  実測値：  ４０１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６６：（（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−３−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１３６】
0005985611.tif 000206
【０２９８】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ３８２．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６７：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１３７】
0005985611.tif 000207
【０２９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６９  ‐  ８．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  ‐  ８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  ‐  ７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  ‐  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２）  ３７９．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
手順：
【化１３８】
0005985611.tif 000208
【０３００】
１−（６−アミノピリジン−３−イル）プロパン−１−オン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡＰ（１．６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）および５０％のＴ３ＰのＥｔＯＡｃ溶液（６ｇ、１３ｍｍｏｌ）と共に、ＴＨＦ（１１ｍｌ）に溶解した。５−フルオロ−４−メチルニコチン酸（１．１４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加した後、反応系を１００℃まで加熱した。反応系を３時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で失活させた。水層を酢酸エチルでさらに２回抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィー後に、１．４ｇの純粋なアミドを７３％の収率で単離した。
【０３０１】
次いで、実施例４と同じ方法で、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−プロピオニルピリジン−２−イル）ニコチンアミドを、（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドに変換させた。
実施例６７の合成手順に従って、実施例６８〜８８を同様に合成した：
実施例６８：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１３９】
0005985611.tif 000209
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  ‐  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  ‐  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  ‐  ２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４０  ‐  １．２７  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２）  ４１３．１；  実測値：  ４１４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例６９：（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４０】
0005985611.tif 000210
【０３０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．０８  ‐  ８．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７０：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−クロロピリジン−４−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１４１】
0005985611.tif 000211
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７３  ‐  ８．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２）  ４１３．１；  実測値：  ４１４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７１：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１４２】
0005985611.tif 000212
【０３０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ２）  ４１３．１；  実測値：  ４１４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７２：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４３】
0005985611.tif 000213
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  ‐  ８．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４８  ‐  ８．３６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４  ‐  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４  ‐  ８．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  ‐  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２５  ‐  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４  ‐  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  ‐  ２．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２）  ３７９．１；  実測値：  ３８０．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例７３：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１４４】
0005985611.tif 000214
【０３０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  ‐  ８．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２Ｓ）  ４００．１；  実測値：  ４０１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７４：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）ニコチンアミド
【化１４５】
0005985611.tif 000215
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  ‐  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ７．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  ‐  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  ‐  ２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８９  ‐  １．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｐ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）  ４０４．２；  実測値：  ４０５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−クロロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４６】
0005985611.tif 000216
【０３０９】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２）  ３９５．１；  実測値：  ３９６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７６：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（５，６−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４７】
0005985611.tif 000217
【０３１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  ‐  ８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ７．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  ‐  ７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７７：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４８】
0005985611.tif 000218
【０３１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  ‐  ８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  ７．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７８：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３−シアノピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１４９】
0005985611.tif 000219
【０３１２】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ２２）  ３８６．１５；  実測値：  ３８７．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例７９：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（シクロペンチルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５０】
0005985611.tif 000220
【０３１３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  ‐  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８０  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ５．６，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９２  ‐  １．５４  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２）  ３７０．２；  実測値：  ３７１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８０：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（オキセタン−３−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１５１】
0005985611.tif 000221
【０３１４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ６．２，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ４．９，  ０．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３）  ３５８．１；  実測値：  ３５９．４  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８１：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（ｓｅｃ−ブトキシイミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５２】
0005985611.tif 000222
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  ‐  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｈ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７９  ‐  ２．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８１  ‐  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４  ‐  １．５３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２）  ３５８．２；  実測値：  ３５９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８２：（Ｅ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル（（オキセタン−３−イルオキシ）イミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５３】
0005985611.tif 000223
【０３１６】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３）  ３７１．１；  実測値：  ３７２．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８３：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（２，５−ジフルオロピリジン−３−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５４】
0005985611.tif 000224
【０３１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ７．４，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．００  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２）  ４１５．１；  実測値：  ４１６．１（Ｍ＋Ｈ）．
実施例８４：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（（（３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５５】
0005985611.tif 000225
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  ‐  ８．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２）  ４１５．１；  実測値：  ４１６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８５：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（シクロブトキシイミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５６】
0005985611.tif 000226
【０３１９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４０  ‐  ２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４  ‐  ２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７  ‐  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１  ‐  １．６１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２）  ３５６．２；  実測値：  ３５７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８６：（Ｅ）−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（オキセタン−３−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１５７】
0005985611.tif 000227
【０３２０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ５．０，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４１  ‐  ５．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ６．２，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．４，  ５．０，  １．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３）  ３４０．２；  実測値：  ３４１．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８７：（Ｅ）−５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（１−（（ピリジン−３−イルメトキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化１５８】
0005985611.tif 000228
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  ‐  ８．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ０Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２）  ３９３．２；  実測値：  ３９４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８８：（Ｅ）−Ｎ−（５−（１−（シクロプロポキシイミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１５９】
0005985611.tif 000229
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  ‐  ８．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６．３，  ３．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８５  ‐  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７５  ‐  ０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）  ３４２．１；  実測値：  ３４３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例８９：（Ｅ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−２，６−ジフルオロベンズアミド
【化１６０】
0005985611.tif 000230
【０３２３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  ‐  ８．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  ‐  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  ‐  ６．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  ‐  １．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  ‐  ０．７６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２）  ４１２．１；  実測値：  ４１３．１  （Ｍ＋Ｈ）．  
【化１６１】
0005985611.tif 000231
【０３２４】
手順：ワインレブアミド（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。次いで、この溶液にシクロプロピルグリニャール（２１ｍＬ、０．５Ｍ）をゆっくりと添加し、３時間撹拌した。反応が完了したら、反応溶液に水を添加し、次いで、ｐＨを中性にするために１ＮのＨＣｌを添加した。反応系を塩化メチレンで２回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。蒸発乾固した後、残留物（５６０ｍｇ）を塩化メチレン２ｍｌに溶解し、ＴＦＡ２ｍｌを添加した。反応系を室温でさらに３時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で失活させた。次いで、それを塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルおよび酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、７０％の収率で２４３ｍｇを得た。
【０３２５】
実施例５４の合成に従って、残りの合成を完了した。
実施例９９の合成手順に従って、実施例９０〜１０１を合成した：
実施例９０：（Ｅ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１６２】
0005985611.tif 000232
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  ‐  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  ８．０，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．９，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１９  ‐  １．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８４  ‐  ０．７７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ４０９．１；  実測値：  ４１０．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９１：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−１−（（ピリジン−２−イルオキシ）イミノ）プロピル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１６３】
0005985611.tif 000233
【０３２７】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ３９６．１；  実測値：  ３９７．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９２：（Ｅ）−５−フルオロ−Ｎ−（５−（１−（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）ブチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１６４】
0005985611.tif 000234
【０３２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．８，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０４  ‐  ２．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．７２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ４１１．２；  実測値：  ４１２．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９３：（Ｚ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１６５】
0005985611.tif 000235
【０３２９】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ３８２．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９４：（Ｅ）−Ｎ−（５−（シクロプロピル（（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）イミノ）メチル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１６６】
0005985611.tif 000236
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  ７．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  ‐  ７．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３４  ‐  ２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．１４  ‐  １．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  ‐  ０．９６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ２）  ４１０．１；  実測値：  ４１１．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９５：（Ｅ）−２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１６７】
0005985611.tif 000237
【０３３１】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ３）  ３９８．１；  実測値：  ３９９．１１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９６：４−（（４−（２，６−ジフルオロベンズアミド）フェニル）（メトキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−メチル
【化１６８】
0005985611.tif 000238
【０３３２】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４）  ４３１．２；  実測値：  ４３２．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９７：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１６９】
0005985611.tif 000239
【０３３３】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例９８：５−フルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１７０】
0005985611.tif 000240
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  主要な異性体：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ３）  ３９４．１；  実測値：  ３９５．１  （Ｍ＋Ｈ）
手順：
【化１７１】
0005985611.tif 000241
【０３３５】
（５−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、臭化（４−メトキシフェニル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で５分かけて滴下した。この溶液を室温まで温め、Ｎ２で満たされた状態で密閉して一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で失活させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を１つにまとめ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、２５０ｍｇの（５−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色の固体として得た。ESMS計算値 (C18H20N2O4)
328.1; 実測値: 329.1 (M+H)
【０３３６】
（５−（４−メトキシベンゾイル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６２０ｍｇ、８ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ．Ｈ２Ｏ（１．０９ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応系を１０％のＮａＯＨ溶液で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＺ／Ｅ異性体の混合物として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ４）  ３５７．１；  実測値：  ３５８．２  （Ｍ＋Ｈ）
【０３３７】
（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（１２０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）ののＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。この溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。残留物を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに入れた。この溶液を１０％のＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して、９０ｍｇの（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシムをＺ／Ｅ異性体の混合物として得た。ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ２）  ２５７．１；  実測値：  ２５８．１  （Ｍ＋Ｈ）
【０３３８】
（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、５−フルオロ−４−メチルニコチン酸（３０ｍｇ）、ＥＤＣ（４０ｍｇ）およびＤＭＡＰ（２８ｍｇ）を室温で添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）で処理し、５ｍＬのメタノール中、６５℃で１０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに入れた。この溶液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、５−フルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（１５ｍｇ）をシス／トランス異性体の３：２混合物として得た。
実施例９９：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
【化１７２】
0005985611.tif 000242
【０３３９】
ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３）  ３９７．１；  実測値：  ３９８．１  （Ｍ＋Ｈ）
【０３４０】
（６−アミノピリジン−３−イル）（４−メトキシフェニル）メタノンＯ−メチルオキシム（２０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＮＥｔ２（２０ｍｇ）および塩化２，３−ジフルオロベンゾイル（２０ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）で精製して、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（（メトキシイミノ）（４−メトキシフェニル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド（１２ｍｇ）をシス／トランス異性体の３：２混合物として得た。
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド塩酸塩（ｆ）の代表的な手順：
【化１７３】
0005985611.tif 000243
【０３４１】
それぞれ２０ｍｍｏｌのホウ酸（ａ）および臭化物（ｂ）と１ｍｍｏｌのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２のジオキサン（１００ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液との混合物を１００℃で６時間加熱した。有機層を乾燥し、濃縮し、５０％のＥＡ／ヘキサンから結晶化して、生成物（ｃ）を灰白がかった固体（１７ｍｍｏｌ、８５％の収率）として得た。
【０３４２】
５ｍｍｏｌの上記固体（ｃ）および７．５ｍｍｏｌの臭化シクロプロピルを、ＤＭＦ（２０ｍｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器中、１８０℃で１０時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で失活させ、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめたＥＡ層を濃縮し、カラムで精製して、生成物（ｄ）を茶色がかった固体（２．５ｍｍｏｌ、５０％の収率）として得た。
【０３４３】
遊離アミン（ｄ）（２ｍｍｏｌ）を、３ｍｍｏｌの４−メチルニコチン酸、３ｍｍｏｌのＴＥＡおよび３ｍｍｏｌのＴ３ＰのＥＡ（５０ｍＬ）溶液で処理し、混合物を１６時間還流した。反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、カラムで精製して、（ｅ）を白色の固体（０．６５ｍｍｏｌ、３３％の収率）として得た。
【０３４４】
０．２０ｇの遊離型（ｅ）をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌのエーテル（０．５ｍＬ×２Ｍ）溶液を添加し、３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、３０％のＥＡ／ヘキサンで粉砕して、０．１１ｇの塩形態（ｆ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６２  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６），  ７．５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３），  ７．２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３８０．１；  実測値：  ３８１．１  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１００：Ｎ−（５−（２−ブロモ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
【化１７４】
0005985611.tif 000244
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ９．０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．４  （ｍ  ，１Ｈ），  ７．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４４５．０；  実測値：  ４４５．８  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０１：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１７５】
0005985611.tif 000245
【０３４６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４  （ｄ  ，１Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ５．３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１４．１；  実測値：  ４１４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０２：Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−フルオロフェニル）−４−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１７６】
0005985611.tif 000246
【０３４７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３−８．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１  （ｍ  ，２Ｈ），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝６，  Ｊ２＝３），  ３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９５．１；  実測値：  ３９６．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０３：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロブトキシフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１７７】
0005985611.tif 000247
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝２，  Ｊ２＝９），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ４．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１２．１；  実測値：  ４１２．９  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０４：５−クロロ−Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−メチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１７８】
0005985611.tif 000248
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８），  ７．１  （ｄ  ，１Ｈ，  Ｊ＝３），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝８，  Ｊ２＝３），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９４．１；  実測値：  ３９４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１７９】
0005985611.tif 000249
【０３５０】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．５−８．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ４．３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８−２．０  （ｍ，  １０Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４４０．１；  実測値：  ４４１．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０６：Ｎ−（５−（２−シアノ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１８０】
0005985611.tif 000250
【０３５１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．５−８．６  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．５  （ｄ  ，１Ｈ，  Ｊ＝３），  ７．２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ３．９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３８９．１；  実測値：  ３９０．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０７：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１８１】
0005985611.tif 000251
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ  ，１Ｈ，  Ｊ＝３），  ６．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ３．８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．４  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９４．１；  実測値：  ３９４．９  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０８：Ｎ−（５−（２−シアノ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１８２】
0005985611.tif 000252
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６  （ｂｒ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５），  ８．０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．３−７．７  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７−０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２１Ｈ１７Ｎ５Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３７１．１；  実測値：  ３７２．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１０９：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（シクロペンチルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１８３】
0005985611.tif 000253
【０３５４】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２  （ｄ  ，１Ｈ，  Ｊ＝３），  ６．９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ４．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３−１．８  （ｍ，  ８Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４０８．１；  実測値：  ４０８．９  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１０：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１８４】
0005985611.tif 000254
【０３５５】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３），  ７．１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９８．１；  実測値：  ３９９．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１１：Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１８５】
0005985611.tif 000255
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ７．０−７．４  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝８），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９２．１；  実測値：  ３９３．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１２：Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−エチルフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１８６】
0005985611.tif 000256
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５），  ８．５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ７．０−７．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１  （ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝８），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ２２Ｎ４Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３７４．２；  実測値：  ３７５．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１３：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（オキセタン−３−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド
【化１８７】
0005985611.tif 000257
【０３５８】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ９．０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１２），  ８．７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２），  ８．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９），  ７．４  （ｍ  ，１Ｈ），  ７．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝９，  Ｊ２＝３），  ５．３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８  （ｍ，  ２Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ４１７．１；  実測値：  ４１８．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１４：Ｎ−（５−（５−シクロプロポキシ−２−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１８８】
0005985611.tif 000258
【０３５９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３−８．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１  （ｍ  ，２Ｈ），  ６．８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ１＝６，  Ｊ２＝３），  ３．８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８  （ｍ，  ４Ｈ）  ｐｐｍ；  Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ２についてのＥＳＭＳ計算値：  ３９５．１；  実測値：  ３９６．０  （Ｍ  ＋  Ｈ＋）．
実施例１１５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１８９】
0005985611.tif 000259
鈴木カップリング、アルキル化およびアシル化の一般的な手順：
【化１９０】
0005985611.tif 000260
【０３６０】
（２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２．１ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ／１０ｍｌ）溶液に、５−ブロモピラジン−２−アミン（２．２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を９０℃で１２時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ／１００ｍｌ）で希釈した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−クロロフェノール（２．２ｇ、８３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【化１９１】
0005985611.tif 000261
【０３６１】
３−（５−アミノピラジン−２−イル）−４−クロロフェノール（０．１２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、２−ヨードプロパン（０．２２ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃で２時間マイクロ波加熱した。この溶液をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した．カラムクロマトグラフィーにより、５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミン（０．０９ｇ、６３％）を無色の油として得た。
【化１９２】
0005985611.tif 000262
【０３６２】
５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液に、４−メチルニコチン酸（０．０５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（５０％ｗｔのＥｔＯＡｃ溶液、０．３４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を９０℃で３０分間マイクロ波加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−（５−（２−クロロ−５−イソプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（０．０５４ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  １Ｈ），  ６．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．０，  ８．８，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．１，  １２．１，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１，  ７Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２）：  ３８２．１；  実測値：  ３８３．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１５と同様の方法で、実施例１１６〜１１７を合成した：
実施例１１６：Ｎ−（５−（２−クロロ−４−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化１９３】
0005985611.tif 000263
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  ‐  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４  ‐  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．９，  ４．７，  ３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５７  （ｓ，  ３Ｈ）；    ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２）：  ４３４．１；  実測値：  ４３５．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１７：Ｎ−（５−（２−クロロ−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１９４】
0005985611.tif 000264
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ８．５５  ‐  ８．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  ‐  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２）：  ４３５．１；  実測値：  ４３６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１８：Ｎ−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２’−メチル−５’−（オキサゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
【化１９５】
0005985611.tif 000265
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ４．９，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．９，  ９．７，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ８．３，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ４．９，  ８．０，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ２）：  ４３３．１；  実測値：  ４３４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１１９：Ｎ−（２’−シクロプロポキシ−５’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化１９６】
0005985611.tif 000266
0005985611.tif 000267
【０３６６】
３０００ｍＬの４つ口丸底フラスコの中に、３−メチルピリジン−４−アミン（１２０ｇ、１．１１ｍｏｌ、１．００当量）の臭化水素（７２０ｍＬ）溶液を入れた。この後、亜硝酸ナトリウム（１５３ｇ、２．２２ｍｏｌ、２．００当量）の水（５００ｍＬ）溶液を撹拌しながら−１５℃で２時間かけて滴下した。得られた溶液を−１０℃で１５分間撹拌した。ここに、臭化銅（Ｉ）（８０ｇ、５５９．４４ｍｍｏｌ、０．５０当量）を数回に分けて−１５℃で添加した。得られた溶液を撹拌しながらさらに５時間室温で反応させた。反応混合物を、水／氷浴で０℃まで冷却した。この溶液のｐＨ値を水酸化ナトリウム（４０％）でｐＨ１０に調整した。固体を濾別した。得られた溶液を３×８００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１×５００ｍＬの塩化アンモニウムで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムに供した。これにより、１００ｇ（５２％）の４−ブロモ−３−メチルピリジンを黄色の液体として得た。
【化１９７】
0005985611.tif 000268
【０３６７】
２０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−３−メチルピリジン（１００ｇ、５８１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１５００ｍＬ）溶液、メタ−クロロ過安息香酸（１１０ｇ、６３５．８４ｍｍｏｌ、１．０９当量）を入れた。得られた溶液を室温で１５時間撹拌した。得られた溶液を５００ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を５×３００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を１つにまとめた。得られた混合物を１×５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で洗浄した。これにより、９５ｇ（８７％）の生成物を黄色の固体として得た。
【化１９８】
0005985611.tif 000269
【０３６８】
１０００ｍＬ３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−３−メチルピリジンＮ−オキシド（３０ｇ、１５９．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のクロロホルム（６００ｍＬ）溶液、２−メチルプロパン−２−アミン（５８．２ｇ、７９７．２６ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。この後、４−メチルベンゼンスルホン酸無水物（１０５ｇ、３２２．０９ｍｍｏｌ、２．０２当量）を数回に分けて０〜５℃で添加した。得られた溶液を、０〜５℃で水／氷浴しながら３０分間撹拌した。得られた混合物を１×６００ｍＬの水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラムに供した。これにより、６ｇ（１５％）の４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピリジン−２−アミンを黄色の液体として得た。
【化１９９】
0005985611.tif 000270
【０３６９】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピリジン−２−アミン（６ｇ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（６０ｍＬ）溶液、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を７０℃で油浴しながら１５時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した。得られた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を１つにまとめ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。得られた混合物を２×２０ｍＬの酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で洗浄した。これにより、４．３ｇ（９３％）の４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た。
【化２００】
0005985611.tif 000271
【０３７０】
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−アミン（４．５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、１０％の硫酸（６０ｍＬ）を入れた。この後、ＮａＮＯ２（２ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）の水（１０ｍＬ）溶液を撹拌しながら０〜５℃で滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウムでｐＨ７に調整した。固体を濾過により回収し、２×２０ｍＬの水、１×１０ｍＬのエタノールおよび２×２０ｍＬのヘキサンで洗浄した。固体を乾燥器で乾燥した。これにより、３．５７ｇ（７７％）の４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−オールを灰色がかった白色の固体として得た。
【０３７１】
一般的な手順に従って、４−ブロモ−５−メチルピリジン−２−オールからＮ−（２’−シクロプロポキシ−５’−メチル−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを調製した。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．６３  ‐  ８．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．９，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．５，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２６  ‐  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ３Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８４  ‐  ０．７７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）：  ３７８．１；  実測値：  ３７９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２０：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−メチルピラジン−２−カルボキサミド
【化２０１】
0005985611.tif 000272
【０３７３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５０  ‐  ８．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２）：  ４１８．１；  実測値：  ４１９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２１：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化２０２】
0005985611.tif 000273
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  １．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  ‐  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  ‐  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏ２）：  ４１８．１；  実測値：  ４１９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２２：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２０３】
0005985611.tif 000274
【０３７５】
３−ブロモ−４−メチルフェノール（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＮＢｒ（０．８５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応系をこの温度で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−４−シアナト−１−メチルベンゼン（０．４２ｇ、７５％）を得た。
【化２０４】
0005985611.tif 000275
【０３７６】
２−ブロモ−４−シアナト−１−メチルベンゼン（０．３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（０．３ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を１２０℃で２時間マイクロ波加熱した後、反応系をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。粗製生成物の溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（２Ｍのヘキサン溶液、２ｍＬ）を添加した。反応系を室温で３０分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）で失活させた。この溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、５−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール（０．１２ｇ、３１％）および５−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（０．０６ｇ、１５％）を得た。
【化２０５】
0005985611.tif 000276
【０３７７】
一般的な手順に従って、５−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾールから、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２）：  ４１９．２；  実測値：  ４２０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２３：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２０６】
0005985611.tif 000277
【０３７８】
一般的な手順に従って、５−（３−ブロモ−４−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾールから、５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  ‐  ７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ７Ｏ２）：  ４１９．２；  実測値：  ４２０．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２４：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−６−メトキシ−４−メチルニコチンアミド
【化２０７】
0005985611.tif 000278
【０３７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  ‐  ７．４６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ４．９，  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ５Ｏ３）：  ４６５．９；  実測値：  ４６６．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−４−メチルニコチンアミド
【化２０８】
0005985611.tif 000279
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  ‐  ６．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  ‐  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８３  ‐  ０．７７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３）：  ４０９．１；  実測値：  ４１０．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２６：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２０９】
0005985611.tif 000280
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ０．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２３Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２Ｓ）：  ４３４．１；  実測値：  ４３５．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２７：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１０】
0005985611.tif 000281
【０３８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  ‐  ７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｑ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓ）：  ４３５．１；  実測値：  ４３６．８  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２８：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（５−メチルチアゾール−２−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化２１１】
0005985611.tif 000282
【０３８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．５，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  ‐  ７．２８  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１６Ｆ２Ｎ４Ｏ２Ｓ）：  ４３８．１；  実測値：  ４３９．８  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１２９：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化２１２】
0005985611.tif 000283
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ５．０，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  ‐  ７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３５  ‐  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１５Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓ）：  ４３９．１；  実測値：  ４４０．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３０：４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１３】
0005985611.tif 000284
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  ‐  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  ‐  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ）：  ４１８．１；  実測値：  ４１９．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３１：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１４】
0005985611.tif 000285
【０３８６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  ‐  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６  ‐  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２Ｓ）：  ４３６．１；  実測値：  ４３７．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３２：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２１５】
0005985611.tif 000286
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ５ＯＳ）：  ４１９．１；  実測値：  ４２０．８  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３３：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化２１６】
0005985611.tif 000287
【０３８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  ‐  ７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２）：  ４０８．１；  実測値：  ４０９．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３４：Ｎ−（５−（２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド
【化２１７】
0005985611.tif 000288
【０３８９】
一般的な鈴木カップリング条件に従って、Ｎ−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを調製した。
【化２１８】
0005985611.tif 000289
【０３９０】
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。３０分後、Ｎ−（５−（２−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミド（０．０３ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を添加した。反応系を室温まで温め、４時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で失活させた。反応溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を回収し、乾燥および濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、４−メチル−Ｎ−（５−（５−（トリフルオロメトキシ）−２−ビニルフェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド（０．０２ｇ、６６％）を得た。
【化２１９】
0005985611.tif 000290
【０３９１】
一般的な水素化条件に従って、Ｎ−（５−（２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルニコチンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  ‐  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２）：  ４０２．１；  実測値：  ４０３．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３５：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（４−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２２０】
0005985611.tif 000291
【０３９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  ‐  ７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ２．５，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ２）：  ４０５．１；  実測値：  ４０６．２  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３６：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
中間体の調製：
【化２２１】
0005985611.tif 000292
【０３９３】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、５−ニトロピリジン−２−オール（５０ｇ、３５７．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）溶液を入れた。ここに、ＮＢＳ（６４ｇ）を数回に分けて添加した。温度を室温に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応させた。濾過を行い、濾過ケーキを回収した。これにより、７０ｇ（８５％）の３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−オールを白色の固体として得た。
【化２２２】
0005985611.tif 000293
【０３９４】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−オール（３０ｇ、１３７．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ここに、ＰＯＢｒ３（５０ｇ）を添加した。混合物に、１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）を添加した。温度を１１０℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら２時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）により、反応の進行を監視した。粗製生成物を処理し、次の工程で使用した。
【化２２３】
0005985611.tif 000294
【０３９５】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、２，３−ジブロモ−５−ニトロピリジン（２０ｇ、７０．９２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３００ｍｌ）溶液を入れた。ここに、マロン酸ジエチル（１８ｇ）を添加した。混合物に、ＮａＨ（１０ｇ）を添加した。温度を２５℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応させた。次いで、反応混合物を５００ｍＬのＨ２Ｏを添加して失活させた。得られた溶液を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を１つにまとめ、ロータリーエバポレーターを用いた真空蒸発により濃縮した。これにより、３０ｇ（粗製）の２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチルを赤色の固体として得た。
【化２２４】
0005985611.tif 000295
【０３９６】
５００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、２−（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル（３０ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣｌ（２００ｍｌ）溶液を入れた。温度を１００℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応させた。Ｎａ２ＣＯ３を添加してｐＨを９に調整した。濾過を行い、濾過ケーキを回収した。これにより、２０ｇ（粗製）の３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジンを黄色の固体として得た。
【化２２５】
0005985611.tif 000296
【０３９７】
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、３−ブロモ−２−メチル−５−ニトロピリジン（４ｇ、１７．５９ｍｍｏｌ、１．００当量、９５％）を入れた。ここに、ＮＨ４Ｃｌ（５ｇ）を添加した。次に、ＭｅＯＨ（２００ｍｌ）を添加した。混合物に、Ｆｅ（２ｇ）を添加した。温度を９０℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応させた。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）により、反応の進行を監視した。濾過を行った。ロータリーエバポレーターを用いた真空蒸発により、濾液を濃縮した。１：３のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を用いるカラムで溶離して、残留物を精製した。これにより、３．６ｇ（９９％）の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミンを黄色の固体として得た。
【化２２６】
0005985611.tif 000297
【０３９８】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＢＦ４（２０ｍｌ）溶液を入れた。この後、温度を０℃に冷却しながら、ＮａＮＯ２（１．６ｇ）のＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液を添加した（これは撹拌しながらの滴下であった）。温度を０℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら１時間反応させた。濾過を行い、濾過ケーキを回収した。残留物を２１０．８ｍＬのＡｃ２Ｏに溶解した。これを８０℃で１時間反応させた。ロータリーエバポレーターを用いた真空蒸発により、混合物を濃縮した。これにより、２．５ｇ（粗製）の酢酸５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イルを黄色の油として得た。
【化２２７】
0005985611.tif 000298
【０３９９】
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコの中に、酢酸５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−イル（２．６ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮａＯＨ（２０ｍｌ）溶液を入れた。温度を２０℃に維持しながら、得られた溶液を撹拌しながら一晩反応させた。ＨＣｌを添加してｐＨを６に調整した。濾過を行い、濾過ケーキを回収した。これにより、２．１ｇ（９７％）の５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールを黄色の固体として得た。
【化２２８】
0005985611.tif 000299
【０４００】
一般的な手順に従って、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールから、２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（５−（（３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ８．０，  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  ‐  ７．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ２）：  ４３７．１；  実測値：  ４３８．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３７：Ｎ−（５’−シクロプロポキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化２２９】
0005985611.tif 000300
【０４０１】
一般的な手順に従って、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−オールから、Ｎ−（５’−シクロプロポキシ−２’−メチル−［３，３’−ビピリジン］−６−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８５  ‐  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８６  ‐  ０．７９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９ＦＮ４Ｏ２）：  ３７８．１；  実測値：  ３７９．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３８：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−シクロプロポキシフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
【化２３０】
0005985611.tif 000301
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  ‐  ８．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．１，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  ‐  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８３  ‐  ０．７８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２）：  ３８１．１；  実測値：  ３８１．９  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１３９：４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２３１】
0005985611.tif 000302
【０４０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  ‐  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ）；    ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１９Ｎ７Ｏ２）：  ４０１．１；  実測値：  ４０２．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４０：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化２３２】
0005985611.tif 000303
【０４０４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６０  ‐  ８．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．３，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｔｄ，  Ｊ  ＝  ９．６，  ７．９，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  ‐  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  ‐  ７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  ‐  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２５Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ）：  ４３０．１；  実測値：  ４３１．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４１：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２３３】
0005985611.tif 000304
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  ‐  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓ）：  ４５３．１；  実測値：  ４５４．８  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４２：４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２３４】
0005985611.tif 000305
【０４０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓ）：  ４３５．１；  実測値：  ４３６．７  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４３：５−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ニコチンアミド
【化２３５】
0005985611.tif 000306
【０４０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ６Ｏ２）：  ４１６．１；  実測値：  ４１７．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４４：２，３−ジフルオロ−Ｎ−（５−（２−メチル−５−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド
【化２３６】
0005985611.tif 000307
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄｔ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ６．３，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  ‐  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  ‐  ７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２０Ｈ１５Ｆ２Ｎ７Ｏ２）：  ４２３．１；  実測値：  ４２４．１  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４５：Ｎ−（５−（２−クロロ−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）フェニル）ピラジン−２−イル）−５−フルオロ−４−メチルニコチンアミド
【化２３７】
0005985611.tif 000308
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ９．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６６  ‐  ８．５１  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．６１  ‐  ７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  ‐  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ＥＳＭＳ計算値  （Ｃ２１Ｈ１４ＣｌＦＮ６Ｏ２）：  ４３６．１；  実測値：  ４３７．０  （Ｍ＋Ｈ）．
実施例１４６：ＩＬ−２産生の阻害
【０４１０】
ジャーカットＴ細胞を９６ウェルプレートに入れ（１％ＦＢＳ培地の中に１ウェルにつき５０万個の細胞）、次いで、本発明の試験化合物を異なる濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度：２．５μｇ／ｍＬ）で活性化させ、５％のＣＯ２中、３７℃で２０時間インキュベートした。最終体積は２００μＬであった。インキュベーション後、細胞を遠心分離し、上澄みを回収し、ＩＬ−２産生についてアッセイする前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（IL-2 Eli-pair、Diaclone Research社、フランスのブザンソン）を使用して、ＩＬ−２の産生を検出し、ここから用量反応曲線を得た。各化合物（表１に示されている）のＩＣ５０値を、非刺激対照に対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度として計算した。
【０４１１】
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦαおよびＩＦＮ−γなどの他のサイトカインの阻害を、各サイトカインのための市販されているＥＬＩＳＡキットを用いて同様の方法で試験することができる。
実施例１４７：初代ヒトＰＢＭＣにおける複数のサイトカインの阻害
【０４１２】
フィコール密度勾配での分離により、ヘパリン添加ヒト血液からヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を調製した。
【０４１３】
様々な濃度の本発明の化合物またはサイトカイン産生の公知の阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の存在下で、ＰＢＭＣをフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）で刺激する。製造業者の使用説明書に従って、市販されているヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Cell Science社製）を用いて、サイトカイン産生を測定する。
【０４１４】
あるいは、１〜２×１０６／ｍＬで１０％のＦＣＳを含むＰＢＭＣを、化合物またはＤＭＳＯ（最大濃度：０．１％）の存在下または非存在下で、それぞれ５μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３（クローンＵＣＨＴ１）および抗ＣＤ２８（クローンＡＮＣ２８．１／５Ｄ１０）でプレコートして刺激する。細胞培養物を５％のＣＯ２中、３７℃でインキュベートする。複数のサイトカインの測定のために、４８〜７２時間のインキュベーション後に、培養上澄み試料を回収する。製造業者の使用説明書に従い、BioRad BioPlexアッセイを用いて、上澄み中に存在するサイトカインを定量化する。
【０４１５】
本発明の化合物は、初代ヒトＰＢＭ細胞におけるＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−αおよびＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると思われる。また、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を阻害しないと思われる。
実施例１４８：ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害
手順：
【０４１６】
アッセイを行う前日に、９６ウェルプレートにおいて集密状態になるまで増殖させたＲＢＬ細胞を、３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェル中の培地を、２μＬｇ／ｍＬの抗ＤＮＰＩｇＥを含む１００μＬの新しい培地と交換する。
【０４１７】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭのグルコースおよび０．１％のＢＳＡ）で１回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加する。試験化合物を１０倍の所望の濃度で２０μＬの溶液としてウェルに添加し、３７℃で２０〜４０分間インキュベートする。２０μＬの１０倍のマウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）を添加する。抗ＩｇＥの添加後１５〜４０分の間に最大の脱顆粒が生じる。
【０４１８】
本発明の化合物は、脱顆粒を阻害すると思われる。
実施例１４９：Ｔ細胞における走化性の阻害
【０４１９】
（Ｔ細胞の単離）
ヘパリン添加全血（２匹のブタ、１人のヒト）の一定分量２０ｍＬを、フィコール・ハイパック密度勾配遠心分離に供する。リンパ球および単球を含む末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を表すバフィーコート層を１回洗浄し、１２ｍＬの不完全ＲＰＭＩ１６４０に懸濁し、次いで、ゼラチン被覆したＴ７５培養フラスコ内に３７℃で１時間置く。単球が枯渇した末梢血リンパ球（ＰＢＬ）を表す非接着Ｔ細胞を完全ＲＰＭＩ培地に懸濁し、温かい培地で平衡させておいた緩く充填された活性化ナイロンウールカラムに入れる。３７℃で１時間後、別の培地を含むカラムを洗浄して、非接着Ｔ細胞集団を溶出する。Ｔ細胞調製物を遠心分離し、５ｍＬの不完全ＲＰＭＩに懸濁し、血球計数器を用いて計数する。
【０４２０】
（細胞遊走アッセイ）
各Ｔ細胞調製物の一定分量を、Calcien
AM（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２および０．８ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）を含有するＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス液（ＨＨＢＳＳ）に２．４×１０６／ｍＬの濃度で懸濁する。次いで、０、２０ｎＭ、２００ｎＭもしくは２０００ｎＭの化合物１または２０ｎＭのＥＤＴＡを含有する等体積のＨＨＢＳＳを添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。５０μｌの一定分量の細胞懸濁液（６０，０００個の細胞）を、ＨＨＢＳＳ中に１０ｎｇ／ｍＬのＭＩＰ−１αを含有するウェルの上に取り付けたNeuroprobe ChemoTx 96ウェル走化性装置の膜（細孔径：５μｍ）上に置く。Ｔ細胞を３７℃で２時間遊走させ、その後、膜の先端面から細胞を拭き取る。次いで、走化性装置をCytoFluor 4000（PerSeptive BioSystems社）内に置き、各ウェルの蛍光を測定する（励起および発光波長はそれぞれ４５０ｎｍおよび５３０ｎｍ）。各ウェル内の遊走している細胞の数を、膜を取り付ける前に走化性装置の下側のウェルに入れた標識細胞の連続２倍希釈物の蛍光を測定して生成された標準曲線から決定する。
【０４２１】
本発明の化合物は、Ｔ細胞の走化性応答を阻害すると思われる。
【０４２２】
本明細書に引用されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の文書全体が、参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先する。また、材料、方法および実施例は単なる例示であり、決して本発明を限定するものではない。