(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（B）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【化１】
0005985658.tif 000042
（ここで、
【化２】
0005985658.tif 000043
は、以下の基からなる群から選ばれ、
【化３】
0005985658.tif 000044
Ｘは、
【化４】
0005985658.tif 000045
であり、
R5、R4およびR6は、独立に、H、C1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、C1-12ヘテロシクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれ、
L3は、CH2、O、S、NRdであり、
Rdは、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基であり、
Aｒは、無置換または1個もしくは複数個のRｅで置換されたアリール基またはヘテロアリール基であり、
Reは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mRd、-S(O)2NRdRd、-S(O)2ORd、SF5、-CN、-NO2、-NRdRd、-CN、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-O(CRdRd)nRd、-NRdC(O)Rd、-(CRdRd)nC(O)OR4、-(CRdRd)nOR4、-(CRdRd)nC(O)NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd、-C(=NRd)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdS(O)2Rdまたは-C(O)NRdRdから選ばれ、ここで、Rdにおける水素原子は、それぞれ無置換で、またはRfで置換されており、
ここで、同一原子における二つのRdは、連結しないか、連結して炭素環を形成しており、あるいは、
同一原子における二つのRdは、連結しないか、連結して炭素環を形成しており、なかでは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、NRdの1個または複数個で置換されており、
nは、1〜6から選ばれ、
Rfは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれ、
隣接原子における二つのRｅは、連結しないか、連結してC6-12芳香族環、5-12員の複素芳香族環、C5-20シクロアルキル環または5-20員の複素脂肪族環を形成しており、あるいは、
隣接原子における二つのRｅは、連結しないか、連結してC6-12芳香族環、5-12員の複素芳香族環、C5-20シクロアルキル環または5-20員の複素脂肪族環を形成しており、中にO、NRd、Sのヘテロ原子から選ばれる１個または複数個が含まれる。）
【請求項２】
1-(6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-プロペン-1-オン、
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-プロペン-1-オン、
1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オン、または、
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)-2-プロペン-1-オン
であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
【請求項４】
請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物と、細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、HDAC阻害薬、キナーゼ阻害薬、またはその組合わせから選ばれるものとを含む、医薬組成物。
【請求項５】
治療有効量の請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、疾患または症状を治療するための医薬組成物。
【請求項６】
治療有効量の請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、放射線治療を併用して疾患または症状を治療するための医薬組成物。
【請求項７】
前述疾患または症状は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液病、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれることを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
【請求項８】
前述疾患または症状は、自己免疫疾患および炎症性疾患から選ばれることを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
【請求項９】
前述炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗りん脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット氏病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、移植、輸血、過敏症、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆道炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外側上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選ばれることを特徴とする、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前述疾患または症状は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外濾胞辺縁層B細胞性リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選ばれるB細胞増殖性障害であることを特徴とする、請求項5または6に記載の組成物。
【請求項１１】
疾患または症状を治療する医薬の製造における、請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物または請求項3または4に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
前述疾患または症状は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液病、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
前述疾患または症状は、自己免疫疾患および炎症性疾患から選ばれることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【請求項１４】
前述炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗りん脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット氏病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、移植、輸血、過敏症、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆道炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外側上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選ばれることを特徴とする、請求項13に記載の使用。
【請求項１５】
前述疾患または症状は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外濾胞辺縁層B細胞性リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選ばれるB細胞増殖性障害であることを特徴とする、請求項11に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許仮出願（出願番号61/632781、出願日2012年1月31日）を主張し、そのすべての内容が参照することによって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（a）分野
本発明は、全体的に、新規な化合物および方法に関する。具体的に、本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ阻害活性を有する新規な分子、およびこのような化合物の合成と使用方法を提供した。好適な化合物は、ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）阻害薬で、アレルギー疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患および癌症、並びにB細胞リンパ腫および白血病の治療に用いられる。
【０００３】
（b）従来技術
プロテインキナーゼは、ヒトの酵素で一番大きなファミリーで、500種類を超えるタンパク質を含む。ブルトンチロシンキナーゼ（BTK）は、チロシンキナーゼTecファミリーのメンバーで、且つ初期のB細胞の発生と成熟B細胞の活性化、信号伝達および生存の調節剤である。BTKは、既にB細胞性リンパ腫、白血病および自己免疫疾患の治療に用いられる新たな分子標的になっている。
【０００４】
本発明は、BTK阻害薬としての新規な環状化合物、およびBTKによる癌症や他の疾患の治療における応用に関する。
【０００５】
概要
一つの実施形態において、式（A）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化１】
0005985658.tif 000002
【０００６】
ここで、
【化２】
0005985658.tif 000003
は
【化３】
0005985658.tif 000004
から選ばれてもよい。
【０００７】
Raは、H、ハロゲン、L1-(置換または無置換のC1-C3アルキル基)、L1-(置換または無置換のC2-C3アルケニル基)、L1-(置換または無置換のヘテロアリール基)、またはL1-((置換または無置換のアリール基)でもよく、ここで、L1は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、S(=O)2-NH、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、または-C(O)NHでもよい。
【０００８】
R1は、H、L2-(置換または無置換のアルキル基)、L2-(置換または無置換のシクロアルキル基)、L2-(置換または無置換のアルケニル基)、L2-(置換または無置換のシクロアルケニル)、L2-(置換または無置換の複素環)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)、またはL2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のアリール基)-L2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のアリール基)-L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)-L2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)-L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)でもよく、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(置換または無置換のC1-C6アリール基)、または-(置換または無置換のC2-C6アルケニル基)でもよい。
R2とR3は、独立に、H、C1-C8アルキル基および置換のC1-C8アルキル基から選ばれてもよい。
【０００９】
環Aは、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-、NRcの1個または複数個で置換されてもよい、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、無置換または1個もしくは複数個のRcで置換されてもよい3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、1個の炭素環原子が1個の窒素原子で置換されてもよい、3〜12員の炭素環でもよく、Jが炭素原子の場合、環Aにおける当該窒素原子がJと連結していてもよい。
【００１０】
Rcは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれてもよく、ただし、Rcがハロゲン、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)あるいは-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)の場合、Rcが窒素ではない原子と連結していてもよい。
【００１１】
環Bは、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Bは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、N-Xの1個または複数個で置換されてもよい、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Bは、無置換またはX、-NRd-XもしくはC1-C6アルキル基-NRdXで置換されてもよい3〜12員の炭素環でもよい。
【００１２】
Rdは、H、C16アルキル基、C36シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基でもよい。
Xは、
【化４】
0005985658.tif 000005
でもよい。
【００１３】
ここで、
R5、R4およびR6は、独立に、H、C1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、C1-12ヘテロシクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれてもよい。そして、ｎは、1〜6から選ばれてもよい。
【００１４】
もう一つの実施形態において、式（B）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化５】
0005985658.tif 000006
【００１５】
ここで、
【化６】
0005985658.tif 000007
は以下の基からなる群から選ばれてもよい。
【化７】
0005985658.tif 000008
【００１６】
Ｘは、
【化８】
0005985658.tif 000009
でもよい。
【００１７】
R5、R4およびR6は、独立に、H、C1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、C1-12ヘテロシクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれてもよい。
L3は、CH2、O、S、NRdでもよい。
Rdは、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基でもよい。
Aｒは、無置換または1個もしくは複数個のRｅで置換されたアリール基またはヘテロアリール基でもよい。
【００１８】
Reは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mRd、-S(O)2NRdRd、-S(O)2ORd、SF5、-CN、-NO2、-NRdRd、-(CR6R7)nORd、-CN、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-O(CRdRd)nRd、-NRdC(O)Rd、-(CRdRd)nC(O)OR4、-(CRdRd)nOR4、-(CRdRd)nC(O)NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd、-C(=NRd)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdS(O)2Rdまたは-C(O)NRdRdから選ばれてもよく、ここで、Rdにおける水素原子はそれぞれ無置換で、またはRfで置換されていてもよい。
【００１９】
ここで、同一原子における二つのRdは、連結しないか、連結して炭素環を形成してもよく、あるいは
同一原子における二つのRdは、連結しないか、連結して炭素環を形成してもよく、なかでは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、NRdの1個または複数個で置換されてもよい。
nは、1〜6から選ばれてもよい。
【００２０】
Rfは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれてもよく、
隣接原子における二つのRｅは、連結しないか、連結してC6-12芳香族環、5-12員の複素芳香族環、C5-20シクロアルキル環または5-20員の複素脂肪族環を形成してもよく、あるいは
隣接原子における二つのRｅは、連結しないか、連結してC6-12芳香族環、5-12員の複素芳香族環、C5-20シクロアルキル環または5-20員の複素脂肪族環を形成してもよく、中にO、NRd、Sのヘテロ原子から選ばれる１個または複数個が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物は、以下のものでもよい。
1-(6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-プロペン-1-オン、
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-プロペン-1-オン、
1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オン、および
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)-2-プロペン-1-オン。
【００２２】
もう一つの実施形態において、本発明の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
もう一つの実施形態において、本発明の化合物と、細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬、HDAC阻害薬、他のキナーゼ阻害薬、またはその組合わせから選ばれるものとを含む医薬組成物を提供する。
もう一つの実施形態において、治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を使用することを含む疾患または症状を治療する方法を提供する。
もう一つの実施形態において、治療を必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物と放射線治療を併用することを含む疾患または症状を治療する方法を提供する。
【００２３】
前述疾患または症状は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性血液病、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれてもよい。
前述疾患または症状は、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選ばれてもよい。
【００２４】
炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗りん脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット氏病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、移植、輸血、過敏症、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆道炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外側上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選ばれてもよい。
【００２５】
前述疾患または症状は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクロ グロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外濾胞辺縁層B細胞性リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B 細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選ばれるB細胞増殖性障害でもよい。
【００２６】
もう一つの実施形態において、疾患または症状の治療における本発明の化合物または本発明の組成物の応用を提供する。
もう一つの実施形態において、疾患または症状を治療する医薬の製造における本発明の化合物または本発明の組成物の応用を提供する。
前述疾患または症状は、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、子宮癌、慢性リンパ性白血病、大腸癌、食道癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、悪性ホメオパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、およびB細胞由来の悪性リンパ腫から選ばれてもよい。
前述疾患または症状は、自己免疫疾患、および炎症性疾患から選ばれてもよい。
【００２７】
炎症性疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗りん脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット氏病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、移植、輸血、過敏症、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆道炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外側上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎から選ばれてもよい。
【００２８】
前述疾患または症状は、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクロ グロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外濾胞辺縁層B細胞性リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B 細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症から選ばれるB細胞増殖性障害でもよい。
【００２９】
本明細書で用いられる略称は、化学および生物学の分野で汎用の意義を有する。
特に断らない限り、用語の「アルキル基」とは、自身でまたは別の置換基の一部として、所定の数の炭素原子を有する（即ち、C1-C10とは1〜10個の炭素原子）直鎖（即ち、分岐鎖がない）または分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはその組合わせで、完全飽和、単不飽和または多不飽和でもよく、2価または多価の基を含んでもよい。飽和炭化水素基の例として、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチルなどの基、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどの同族体および異性体を含むが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、1個または複数個の二重結合または三重結合を有するアルキル基である。不飽和アルキル基の例として、ビニル、2-プロペニル、クロチル、2-iso-ペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、およびより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基を「ホモアルキル基(homoalkyl)」と言う。前述アルキル基は、任意に1個または複数個のハロゲン原子で置換される。
【００３０】
用語の「フッ化アルキル基」とは、その1個または複数個の水素原子がフッ素原子で置換された、上述のように定義されているアルキル基である。
用語の「アルキレン基」とは、自身でまたは別の置換基の一部として、アルキル基から誘導される2価の基で、例えば、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2CH(CH2CH2CH3)CH2-が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基（またはアルキレン基）は、通常、1〜24個の炭素原子を有するが、中でも、本発明では、10個またはそれよりも少ない炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル基」または「低級アルキレン基」とは、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基で、通常、8個またはそれよりも少ない炭素原子を有する。前述アルキレン基は、任意に1個または複数個のハロゲン原子で置換される。
【００３１】
用語の「アルキニル基」とは、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有する炭素鎖で、直線鎖または分岐鎖、またはその組み合わせでもよい。アルキニル基の例として、エチニル、プロパギル、3-メチル-1-ペンチニル、2-ヘプチニルなどが含まれる。前述アルキニル基は、任意に1個または複数個のハロゲン原子で置換される。
【００３２】
用語の「シクロアルキル基」とは、単環または二環の飽和炭素環で、それぞれ3〜10個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の「縮合類似物」とは、連結位置が非芳香族部分にある、単環とアリール基またはヘテロアリール基が縮合したものである。シクロアルキル基および縮合類似物の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。前述シクロアルキル基は、任意に1個または複数個のハロゲン原子で置換される。
【００３３】
用語の「アルコキシ基」とは、示された炭素原子数を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基である。例えば、C1-6アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどを含む。
【００３４】
特に断らない限り、用語の「ヘテロアルキル基」とは、自身でまたは別の用語と合わせて、1個以上の炭素原子および1個以上のO、N、P、Si、Sから選ばれるヘテロ原子からなる、安定した直鎖または分岐鎖、または環状の炭化水素基、またはその組合わせで、ここで、窒素原子、リン原子および硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は第四級アンモニウム化されてもよい。
【００３５】
ヘテロ原子のO、N、P、SおよびSiは、ヘテロアルキル基における任意の位置またはアルキル基とその分子の残りの部分との連結位置にあってもよい。例えば、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3および-CNを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
多くても二個または三個のヘテロ原子が連続してもよい。例えば、-CH2-NH-OCH3および-CH2-O-Si(CH3)3が挙げられる。同じように、用語の「ヘテロアルキレン基」とは、自身でまたは別の用語と合わせて、アルキル基から誘導される2価の基で、例えば、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子は、鎖の任意の一端または両端に位置してもよい（例えば、アルキレンオキソ基、アルキレンジオキソ基、アルキレンアミノ基、アルキレンジアミノ基など）。また、アルキレン基とヘテロアルキレン基の連結基では、連結基の分子式の書く方向は連結基の配向を示していない。
【００３７】
例えば、分子式の-C(O)OR'-は、-C(O)OR'-および-R'OC(O)-を示す。上述のように、本明細書で用いられるヘテロアルキル基は、ヘテロ原子で分子の他の部分と連結する基を含むが、例えば、-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R"、-OR'、-SR'および/または-SO2R'が挙げられる。「ヘテロアルキル基」、そして-NR'R''のような具体的なヘテロアルキル基が記載された場合、用語のヘテロアルキル基と-NR'R''は、重複せず、且つ互いに排他的なものではないことが理解される。逆に、これらの具体的なヘテロアルキル基を引用することで、より明確になる。そのため、用語の「ヘテロアルキル基」は、本明細書では-NR'R''のような特定のヘテロアルキル基を除外すると解釈されるべきではない。
【００３８】
用語の「シクロアルコキシ基」とは、酸素原子と結合した上述のように定義されているシクロアルキル基で、例えばシクロプロポキシが挙げられる。
用語の「フッ化アルコキシ基」とは、その1個または複数個の水素原子がフッ素で置換された上述のように定義されているアルコキシ基である。
【００３９】
用語の「アリール基」とは、炭素原子だけ含有する単環または二環のアリール基である。アリール基の「縮合類似物」とは、アリール基と単環のシクロアルキル基または単環の複素環状基が縮合したもので、その連結位置がアリール基の部分にある。アリール基およびその縮合類似物の例として、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、1,4-ベンゾジオキサニルなどを含む。
【００４０】
用語の「ヘテロアリール基」とは、1個以上のN、OおよびSから選ばれるヘテロ原子を含有する単環または二環のアリール基である。ヘテロアリール基の「縮合類似物」とは、ヘテロアリール基と単環のシクロアルキル基または単環の複素環状基が縮合したもので、その連結位置がアリール基の部分にある。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ(2,3-b)ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリルなどを含む。
【００４１】
前述アルキル基、アリール基およびヘテロアリール基は、無置換で、または下述の群から選ばれる1個以上の置換基で置換されている。
【００４２】
前述置換基は、ハロゲン原子、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシ基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するハロアルコキシ基、シアノ基、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基、1〜5個の炭素原子を有するアルカノイル基、3〜7個の環原子を有するシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、7〜10個の炭素原子を有するアラルコキシ基、アリールカルボニル基、二つの隣接のX基が任意に連結して一緒に形成する3または4個の炭素原子を有するアルキレン基またはアルケニレン基の鎖、アミノカルボニル基、2〜5個の炭素原子を有するアルケニル基、1〜4個の炭素原子を有するチオアルキル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、ヒドロキシ基、-SF5、1〜4個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシ基、2〜5個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルコキシアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアルカノイルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノ基、アルカノイルとアルキルの部分のいずれにも1〜6個の炭素原子を有するアルカノイルアミノアルキル基、アルカノイルと各アルキルの部分のいずれにも1〜6個の炭素原子を有するアルカノイル(アルキル)アミノアルキル基、1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基、1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルフィニル基またはジアルキルアミノスルフィニル基、1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノスルホニル基またはジアルキルアミノスルホニル基、1〜4個の炭素原子を有するアミノアルキル基、1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基、各アルキルの部分のいずれにも1〜6個の炭素原子を有するモノアルキルアミノアルキル基またはジアルキルアミノアルキル基、7〜10個の炭素原子を有するアラルキル基、アルキルの部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアラルキル基、アルコキシの部分に1〜4個の炭素原子を有するヘテロアリールアルコキシ基、および1〜4個の炭素原子を有するアルキルスルホニルアミノ基からなる群から選ばれる。
【００４３】
用語の「複素環状基」とは、1個以上のN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を含有する単環または二環の飽和環で、前述の各環は3〜10個の原子を含有し、連結点が炭素原子または窒素原子でもよい。複素環状基の「縮合類似物」とは、連結位置が非芳香族部分にある、アリール基またはヘテロアリール基と縮合した単環の複素環である。「複素環状基」およびその縮合類似物の例として、ピロリジニル、ピぺリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、2,3-ジヒドロフロ(2,3-b)ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリルなどを含む。この用語は、窒素原子で連結した2-または4-ピリドンやN-置換の(1H,3H)-ピリミジン-2,4-ジオン系（N-置換のウラシル）のような非芳香性の一部不飽和の単環も含む。
【００４４】
特に説明しない限り、用語の「ハロ」または「ハロゲン」とは、自身でまたは別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子である。また、用語の「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基である。例えば、用語の「ハロ(C1-C4)アルキル基」とは、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４５】
「プロドラッグ」とは、体内で親薬物（parent drug）に変換する物質である。プロドラッグは、親薬物よりも投与しやすいため、プロドラッグを使用することが多い場合もある。例えば、プロドラッグは、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物は不可能である。医薬組成物において、プロドラッグも親薬物よりも高い溶解度を有してもよい。プロドラッグの例として、式Iの化合物のいずれかがエステル（プロドラッグ）の形で使用することで、膜貫通輸送を促進し、細胞膜において水溶性が移動に不利で、水溶性が有利な細胞内となると、当該エステルが代謝されて活性物質であるカルボン酸に加水分解するものでもよいが、これに限定されない。プロドラッグのもう一つの例として、酸基が結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）が挙げられるが、ペプチドは代謝によって活性部分が解放される。
【００４６】
光学異性体-ジアステレオマー-幾何異性体-互変異性体：
式（A）の化合物に不斉中心が1個また数個あるため、ラセミ体およびラセミ混合物、エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単一ジアステレオマーとなる可能性がある。本発明は、式（A）の化合物のすべてのこのような異性体の様態を含む。
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合を有する場合、特に断らない限り、EとZの両方の幾何異性体を含む。
【００４７】
式（A）の化合物が1個または複数個の環を含むため、シス-およびトランス-異性体が存在する場合がある。本発明は、すべてのこのようなシス-およびトランス-異性体を含む。
本明細書に記載の化合物は、異なる水素原子と連結する位置が存在する場合、互変異性体と呼ばれる。このような例として、ケト-エノール互変異性体のケトンおよびそのエノールの形態が挙げられる。単独の互変異性体およびその混合物は、いずれも式（A）の化合物に含まれる。
【００４８】
式（A）の化合物は、例えば、メタノール、または酢酸エチル、またはこれらの混合物のような適切な溶媒から分別結晶することで、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このように得られたエナンチオマーの対は、通常の方法、例えば、光学活性のアミンまたは酸を分割試薬として使用し、またはキラルHPLCカラムで、単独の立体異性体に分離することができる。
【００４９】
あるいは、光学的に単一の原料、または配置が既知の試薬を使用して立体特異的合成をすることで、式（A）の化合物の任意のエナンチオマーを得ることができる。
安定した同位元素標識された類似物：式（A）の化合物における一個または一個以上のプロトンを重水素元素に換えることによって、薬理的活性が改善された重水素系類似物を得ることができる。
【００５０】
塩と剤形
用語の「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得る無毒の無機塩基または有機塩基や無機酸または有機酸を含む塩基または酸で得られた塩である。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、2価のマンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容され得る有機無毒塩基から誘導される塩は、第一、第二および第三級アミン、自然に存在するものを含む置換されたアミン、シクロアミンや塩基性イオン交換樹脂の塩を含み、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
【００５１】
本発明の化合物がアルカリである場合、塩は、無機および有機酸を含む薬学的に許容され得る無毒酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものとして、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸が挙げられる。
【００５２】
本明細書で用いられるように、式（A）の化合物という場合、薬学的に許容され得る塩も含むことが理解される。
経口投与の製剤は、活性成分を炭酸カルシウム、リン酸カルシウムやカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセルでもよく、または活性成分を水もしくは落花生油、流動パラフィンやオリーブオイルのような油媒体と混合した軟ゼラチンカプセルでもよい。
【００５３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の調製に適する賦形剤と混合した活性物質を含む。このような賦形剤は、懸濁剤で、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、トラガカントおよびアラビアゴムが挙げられる。
【００５４】
分散剤や湿潤剤は、レシチンのような天然のリン脂質、ポリオキシエチレンステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレン-オキシセタノールの縮合物のようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコール、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトールから誘導される部分エステルの縮合物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのようなエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物から誘導される部分エステルの縮合物であってもよい。
【００５５】
水性懸濁液は、さらに、一種または複種のパラヒドロキシ安息香酸エチルやパラヒドロキシ安息香酸-n-プロピルのような防腐剤、一種または複種の着色剤、一種または複種の矯味剤、一種または複種のショ糖、サッカリンやアスパルテームのような甘味料を含んでもよい。
【００５６】
油性懸濁液は、活性成分を落花生油、オリーブオイル、ゴマ油やヤシ油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油に懸濁させて調製することができる。油性懸濁液は、ミツロウ、固形パラフィンやセタノールのような増粘剤を含んでもよい。味のいい経口投与製剤を提供するために、上述の甘味料や矯味剤を配合してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤を入れて保存してもよい。
【００５７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適する分散可能な粉末や顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤や一種または複種の防腐剤との混合物として活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤と懸濁助剤は、上述の例が挙げられる。また、甘味料、矯味剤や着色剤のようなほかの賦形剤も存在してもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、水中油型乳剤の形態でもよい。油相は、オリーブオイルや落花生油のような植物油、または流動パラフィンのような鉱物油、またはこれらの混合物でもよい。適切な乳化剤は、大豆レシチンのような天然のリン脂質、ソルビトールモノオレアートのような脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステルや部分エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのような上述部分エステルとエチレンオキシドの縮合物でもよい。この乳剤は、甘味料や矯味剤を含んでもよい。
【００５９】
シロップ剤やエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトールやショ糖のような甘味料によって調製することができる。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、矯味剤や着色剤を含んでもよい。この医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、既知技術で上述適切な分散剤または湿潤剤を使用して調製することができる。無菌の注射製剤は、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤や溶媒による無菌の注射溶液または懸濁液でもよく、例えば1,3-ブタンジオールによる溶液が挙げられる。使用できる許容され得るビヒクルと溶媒は、水、リンガー溶液や等張塩化ナトリウム溶液である。また、通常、無菌の不揮発性油は、溶媒や懸濁媒体として使用される。このために、安定した不揮発性油であれば、合成のモノまたはジグリセリドを含め、いずれも使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸は、注射剤の調製に使用することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入で、典型的には、ドライパウダー吸入器からの乾燥粉末（単独で、または乳糖との乾燥配合物のような混合物、もしくはホスファチジルコリンなどのリン脂質のような配合顆粒との混合物として）、1,1,1,2-テトラフルオレンエタンや1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンのような適切な推進剤を使用しない、または使用する、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは電気流体力学で精細の噴霧を提供するIアトマイザー）や噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で投与することもできる。鼻腔内に使用する場合、粉末は、キトサンやシクロデキストリンのような生物接着剤を含んでもよい。
【００６１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーや噴霧器は、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含み、前述溶液または懸濁液は、エタノール、含水エタノール、または分散、可溶化または活性物質の放出の遅延のための適切な代替試薬、ソルビタントリオレアート、オレイン酸もしくはオリゴ乳酸のような溶媒である推進剤や任意の界面活性剤を含有する。
【００６２】
乾燥粉末または懸濁液製剤の形態で使用する前に、医薬品の製品を吸入による投与に適する大きさに微粉化する（典型的に5ミクロンよりも小さい）。
これは、例えば、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成する超臨界流体プロセス、高圧均質化や噴霧乾燥などの適切な粉砕方法のいずれかでも実現できる。
【００６３】
吸入器や吹きつけ器に使用されるカプセル剤（例えばゼラチンやヒドロキシプロピルメチルセルロースから製造される）、ブリスターやカートリッジは、本発明の化合物、乳糖やデンプンのような適切な粉末基質、L-ロイシン、マンニトールやステアリン酸マグネシウムのような機能調整剤の粉末混合物を含むように配合してもよい。乳糖は、無水で、または一水和物の形態でもよいが、後者が好ましい。ほかの適切な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースやトレハロースを含む。
【００６４】
電気流体力学で精細の噴霧を提供するアトマイザーに使用される適切な溶液製剤は、一回あたりに本発明の化合物を10g〜20 mg含んでもよく、投与体積は、11〜1001でもよい。典型的な製剤は、式（A）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代りに使用できる代替溶媒は、グリセリンやポリエチレングリコールを含む。
【００６５】
本発明の吸入/鼻腔内投与用のそれらの製剤には、メントールやレボメントールのような適切な矯味剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムのような適切な甘味料を入れることができる。
【００６６】
吸入/鼻腔内投与用の製剤は、例えばポリ（DL-乳酸-グリコール酸）（PGLA）を使用して、速放および/または放出制御に調製することができる。放出制御型製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出を含む。
【００６７】
乾燥粉末吸入器とエアロゾルの場合、投与量単位は定量の量を提供するバルブで決まる。本発明の単位は、通常、式（A）の化合物を1fig〜10mg含有する定量の投与量で投与または「噴霧」される。毎日の合計投与量は、通常1 lag〜10mgで、一日に一回で、またはより一般的に、数回に分けて投与する。
【００６８】
式（A）の化合物は、坐剤の形態で医薬品の直腸投与を行ってもよい。これらの組成物は、医薬品と適切な無刺激性賦形剤を混合することによって調製することができるが、この賦形剤は、常温で固体であるが、直腸の温度で液体であるため、直腸で溶解して医薬品を放出する。このような物質は、カカオ脂やポリエチレングリコールである。
【００６９】
局所の使用では、式（A）の化合物を含むクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液や懸濁液などを使用する。（本出願の目的では、局所の使用は口内洗浄液とうがい薬を含む）
上述条件の治療では、毎日約0.01mg〜約140mg/kg体重、または一人の患者に毎日約0.5mg〜約7gの投与量レベルは有用である。例えば、毎日約0.01〜50mg/kg体重で、または毎日一人の患者に約0.5mg〜3.5gで化合物を投与することができるが、有効に炎症を治療するために、一人に毎日2.5mg〜1gの化合物が好ましい。
【００７０】
担体材料と合わせて単一の剤形とする活性成分の量は、治療する患者と具体的な投与形態によってかわる。例えば、ヒトの経口投与用製剤は、活性試薬を0.5mg〜5g含み、活性試薬は適切で便利な量の担体材料と複合し、担体材料は、全組成物の約5％〜約95％の範囲で変化する。投与量単位は、一般的に、約1mg〜約500mgの活性成分を含むが、通常は25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mgまたは1000mgである。
【００７１】
しかし、特定の患者の具体的な投与量は、年齢、体重、一般健康状況、性別、飲食、投与時間、投与経路、排泄率、医薬品の組み合わせや治療中の具体的な疾患の重篤度を含む複数の要素で決まることが理解されるはずである。
【００７２】
効果
本発明の化合物は、BTKの異常活性に関連する疾患の治療に有用である。
本発明は、さらに、患者に治療有効量の式（A）の化合物を使用することによって患者の疾患を治療する方法を含む。
【００７３】
特に、本発明の化合物は、異常の細胞成長および/または失調したアポトーシスによる疾患の治療に有用で、たとえば、中皮腫、膀胱癌、すい臓癌、皮膚癌、頭部や頸部の癌、皮膚や眼内の黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、子宮頸部癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、消化器癌（胃、大腸や十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓や胆管）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞由来のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓癌および尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、繊維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【００７４】
もう一つの実施形態は、患者の中皮腫、膀胱癌、すい臓癌、皮膚癌、頭部や頸部の癌、皮膚や眼内の黒色腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、骨癌、子宮頸部癌、大腸癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、消化器癌（胃、大腸や十二指腸）、慢性リンパ性白血病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、精巣癌、肝細胞癌（肝臓や胆管）、原発性または続発性中枢神経系腫瘍、原発性または続発性脳腫瘍、ホジキン病、慢性または急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、T細胞またはB細胞由来のリンパ系腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、口腔癌、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、小細胞肺癌、腎臓癌および尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、脾臓癌、胆管癌、繊維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または上述の一種もしくは複種の癌の組み合わせの治療方法で、治療有効量の式（A）の化合物を投与することを含むものである。
【００７５】
式（A）の化合物は、自己免疫疾患と炎症性疾患に有用で、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、および若年性関節炎、スティル病、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アディソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗りん脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変症、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェグナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット氏病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、移植、輸血、過敏症、アレルギー、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚炎、胆道炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外側上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、耳管炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎が挙げられる。
【００７６】
本発明のもう一つの面において、必要とする対象に治療有効量の1種以上の任意の式（A）で表される化合物を含む組成物を使用する、癌症を治療する方法を提供する。
一つの実施形態において、前述癌症はB細胞増殖性障害で、例えば、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレーム型マクロ グロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外濾胞辺縁層B細胞性リンパ腫、節性濾胞辺縁帯B細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型B 細胞性リンパ腫、血管内大細胞型B細胞性リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症が挙げられる。
【００７７】
一部の実施形態において、前述対象が癌症を患った場合、前述化合物の他、当該対象に抗がん剤を使用する。一つの実施形態において、前述抗がん剤は、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼの信号伝達阻害薬で、例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、ウォルトマンニン、またはLY294002が挙げられる。
【００７８】
本発明のもう一つの面において、必要とする対象に治療有効量の1種以上の任意の式（A）で表される化合物を含む組成物を使用する、血栓塞栓性障害を治療する方法を提供する。一つの実施形態において、前述血栓塞栓性障害は、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、冠状動脈バイパス後の再閉塞、冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢動脈狭窄症（peripheral arterial occlusive disorder）、肺塞栓症、または深部静脈血栓症である。
【００７９】
また、本発明は、1種以上の式（A）の化合物、または少なくとも一種の式（A）の化合物と一種もしくは複種の医学的に許容され得る賦形剤からなる医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物において、経口投与、胃腸外、経鼻、経皮、経直腸、経舌、眼部または気管投与に適するものでもよく、特に錠剤または糖衣錠剤、舌下錠剤、サシェ剤、パケット剤、ゼラチンカプセル剤、グロセット剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、飲用または注射に適するアンプル剤でもよい。
【００８０】
投与量は、患者の性別、年齢や体重、投与経路、適応症の性質、あるいは他の関連治療によって異なるが、一回または数回の投与で、24時間あたりに0.01mg〜1gの範囲である。
さらに、本発明は、式（A）または式（B）の化合物と細胞毒性薬、抗有糸分裂薬、抗代謝薬、プロテアソーム阻害薬およびキナーゼ阻害薬から選ばれる1種または複種の抗癌剤との組み合わせ、ならびに癌症を治療する医薬の製造のためのこのような組成物の用途にも関する。
【００８１】
本発明の化合物は、癌を治療する放射線療法と併用することができる。
式（A）の化合物は、化学治療薬として、治療薬と併用してもよいが、治療薬は、血管新生阻害薬、抗増殖薬、他のキナーゼ阻害薬、他の受容体チロシンキナーゼ阻害薬、オーロラキナーゼ阻害薬、ポロ様キナーゼ阻害薬、bcr-ablキナーゼ阻害薬、成長因子阻害薬、COX-2阻害薬、EP4受容体拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗有糸分裂薬、アルキル化剤、抗代謝薬、挿入性抗生物質、プラチナ含有試薬、成長因子阻害薬、イオン化放射、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生体応答調節剤、免疫調節剤、免疫製剤、抗体、ホルモン療法剤、レチノイド/テルトイド、植物アルカロイド、プロテアソーム阻害薬、HSP-90阻害薬、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、MEK阻害薬、CDK阻害薬、ErbB2受容体阻害薬、mTOR阻害薬、Bcl阻害薬、Mcl阻害薬およびこれらの組み合わせ、ならびに他の抗腫瘍剤を含むが、これらに限定されない。
【００８２】
血管新生阻害薬は、EGFR阻害薬、PDGFR阻害薬、VEGFR阻害薬、TTE2阻害薬、IGF1R阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ-2（MMP-2）阻害薬、マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）阻害薬、トロンボスポンジン-1やN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-IIe-Arg-Pro-NHCH2CH3のようなトロンボスポンジン類似体またはその塩、およびN-Ac-GlyVal-D-AIle-Ser-GIn-Ile-Arg-ProNHCH2CH3のようなN-Ac-Sar-Gly-Val-D-alloIle-Thr-Nva-Ile-Arg-PrO-NHCH2CH3の類似体またはその塩を含むが、これらに限定されない。
【００８３】
EGFR阻害薬の例として、イレッサ（ゲフィチニブ）、タルセバ（エルロチニブまたはOSI-774）、イコチニブ、アービタックス（セツキシマブ）、EMD-7200、ABX-EGF、HR3、IgA抗体、TP-38(IVAX)、EGFR融合蛋白質、EGF-ワクチン、抗EGFr免疫リポゾームおよびタイケルブ（ラパチニブ）を含むが、これらに限定されない。
PDGFR阻害薬の例として、CP-673,451およびCP-868596を含むが、これらに限定されない。
【００８４】
VEGFR阻害薬の例として、アバスチン（ベバシズマブ）、スーテント（スニチニブ、SUl1248）、ネクサバール（ソラフェニブ、BAY43-9006）、CP-547,632、アキシチニブ（AG13736）、アパチニブ、カボザンチニブ、ザクティマ（バンデタニブ、ZD-6474）、AEE788、AZD-2171、VEGFトラップ、バタラニブ(PTK-787、ZK-222584)、マクジェン、M862、パゾパニブ(GW786034)、BC-00016、ABT-869およびアンギオザイムを含むが、これらに限定されない。
マトリックスメタロプロテアーゼ類似体の例として、ABT-510を含むが、これに限定されない。
【００８５】
BCL阻害薬の例として、オバトクラックス、ナビトクラックス、ABT199を含むが、これらに限定されない。
オーロラキナーゼ阻害薬の例として、VX-680、AZD-1152およびMLN-8054を含むが、これらに限定されない。ポロ様キナーゼ阻害薬の例として、BI-2536を含むが、これに限定されない。
【００８６】
bcr-ablキナーゼ阻害薬の例として、グリベック（イマチニブ）、ポナチニブ、 ロバプラチンおよびダサチニブ(BMS354825)を含むが、これらに限定されない。
プラチナ含有試薬の例として、シスプラチン、パラプラチン（カルボプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン）またはサトラプラチンを含むが、これらに限定されない。
【００８７】
mTOR阻害薬の例として、CCI-779、ラパマイシン、テムシロリムス、エベロリムス、RAD001、INK-128およびリダフォロリムスを含むが、これらに限定されない。
HSP-90阻害薬の例として、ゲルダナマイシン、ラディシコール、17-AAG、KOS-953、17-DMAG、CNF-101、CNF-1010、17-AAG-nab、NCS-683664、Mycograb、CNF-2024、PU3、PU24FC1、VER49009、IPI-504、SNX-2112およびSTA-9090を含むが、これらに限定されない。
【００８８】
ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬の例として、スベロイラニリド・ハイドロザミック酸（SAHA）、MS-275、バルプロ酸、TSA、LAQ-824、トラポキシン、ツバシン、ツバスタチン、ACY-1215およびデプシペプチドを含むが、これらに限定されない。
MEK阻害薬の例として、PD325901、ARRY-142886、ARRY-438162およびPD98059を含むが、これらに限定されない。
【００８９】
CDK阻害薬の例として、フラボピリドール、MCS-5A、CVT-2584、セリシクリブ(CYC-202、R-ロスコビチン)、ZK-304709、PHA-690509、BMI-1040、GPC-286199、BMS-387,032、PD0332991およびAZD-5438を含むが、これらに限定されない。
COX-2阻害薬の例として、CELEBRES（商標）（セレコキシブ）、パレコキシブ、デラコキシブ、ABT-963、MK-663（エトリコキシブ）、COX-189（ルミラコキシブ）、BMS347070、RS57067、NS-398、Bextra（バルデコキシブ）、パラコキシブ、Vioxx（ロフェコキシブ）、SD-8381、4-メチル-2-(3,4-ジメチルフェニル)-1-(4-スルファモイル-フェニル-1H-ピロール、T-614、JTE-522、S-2474、SVT-2016、CT-3、SC-58125およびArcoxia（エトリコキシブ）を含むが、これらに限定されない。
【００９０】
非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の例として、サルサレート（アミゲシク）、ジフルニサル（ドロビッド）、イブプロフェン（モトリン）、ケトプロフェン（オルヂス）、ナブメトン（レラフェン）、ピロキシカム（フェルデン）、ナプロキセン（アリーブ、ナプロシン）、ジクロフェナク（ボルタレン）、インドメタシン（インドシン）、スリンダク（クリノリル）、トルメチン（トレクチン）、エトドラク（ロジン（Lodine））、ケトロラク（トラドール)）およびオキサプロジン（ダイプロ）を含むが、これらに限定されない。
【００９１】
ErbB2受容体阻害薬の例として、CP-724-714、CI-1033、（カネルチニブ（canertinib））、ハーセプチン（トラスツズマブ）、オミタルグ（Omitarg）（2C4、ペツズマブ（petuzumab））、TAK-165、GW-572016（イオナファミブ（Ionafamib））、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2（HER2ワクチン）、APC8024（HER2ワクチン）、抗HER/2neu二重特異性抗体、B7.her2IgG3、AS  HER2の三官能性二重特異性抗体、mAB AR-209およびmAB 2B-1を含むが、これらに限定されない。
【００９２】
アルキル化剤の例として、ナイトロジェン・マスタードN-オキサイド、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、AMD-473、アルトレタミン、AP-5280、アパジクオン（apaziquone）、ブロスタリシン（brostallicin）、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、KW-2170、マフォスファミドおよびミトラクトール、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ブスルファン、トレオスルファン、ダカルバジンおよびテモゾロマイドを含むが、これらに限定されない。
【００９３】
抗代謝薬の例として、メトトレキセート、6-メルカプトプリン・リボシド、メルカプトプリン、5-フルオロウラシル（5-FU）のようなウラシル類似体単独もしくはロイコボリンとの併用、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビン、エノシタビン、S-I、アリムタ（ペメトレキセド（premetrexed）・2ナトリウム、LY231514、MTA）、ジェムザール（ゲムシタビン）、フルダラビン、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシン・アラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS-1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホセート（ocfosate）、２ナトリウムペメトレキセド、ペントスタチン、ペリトレキソール（pelitrexol）、ラルチトレキセド、トリアピン（triapine）、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン、EICAR、ヒドロキシ尿素およびデフェロキサミンを含むが、これらに限定されない。
【００９４】
抗生物質の例として、挿入抗生物質、アクラルビシン、アクチノマイシンＤのようなアクチノマイシン類、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシンａ、ブレオマイシンｂ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルブシン（epirbucin）、グラルブイシン（glarbuicin）、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン、ジノスタチンおよびこれらの組合わせを含むが、これらに限定されない。
【００９５】
トポイソメラーゼ阻害薬の例として、アクラルビシン、アモナフィド、ベロテカン（belotecan）、カンプトセシン、10-ヒドロキシカンプトセシン、9-アミノカンプトセシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl（カンプトサル）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ジマテカン、ルルトテカン、オラテシン（orathecin）（スーパージェン）、BN-80915、ミトキサントロン、ピラルブシン（pirarbucin）、ピキサントロン（pixantrone）、ルビテカン、ソブゾキサン、SN-38、タフルポシド（tafluposide）およびトポテカンからなる群から選ばれる一種または複種の試薬を含むが、これらに限定されない。
【００９６】
抗体の例として、リツキシマブ、セテュキマブ、ベバシズマブ、トラスツジマブ（Trastuzimab）、特異的CD40抗体および特異的IGF1R抗体を含むが、これらに限定されない。
ホルモン療法剤の例として、エキセメスタン（アロマシン）、酢酸ロイプロリド、アナストロゾール（アリミデックス）、フォスレリン（fosrelin、ゾラデックス）、ゴセレリン、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（タモキシフェン）、カソデックス、アバレリクス、トレルスター、フィナステリド、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、フルタミド、ビカルタミド、メゲステロール、ミフェプリストン、ニルタミド、デクサメタゾン、プレドニゾンおよび他の糖質コルチコイドを含むが、これらに限定されない。
【００９７】
レチノイド/テルトイドの例として、セオカルシトール（EB1089、CB1093）、レクサカルシトール（lexacalcitrol）（KH1060）、フェンレチニド、アリレチノイン（Aliretinoin）、ベキサロテンおよびLGD-155を含むが、これらに限定されない。
植物アルカロイドの例として、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
プロテアソーム阻害薬の例として、ボルテゾミブ（ベルケイド）、MGL32、NPI-0052およびPR-171を含むが、これらに限定されない。
【００９８】
免疫製剤の例として、インターフェロンおよび多くの他の免疫促進剤を含むが、これらに限定されない。インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ-1a、インターフェロンγ-1b（アクトイミューン（Actimmune））またはインターフェロンγ-n1およびこれらの組み合わせを含む。他の免疫促進剤は、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、セラシス（TheraCys）、ウベニメクス、WF-10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、デカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（コリザ）、モルグラモスチム、OncoVAC-CL、サルガラモスチム（sargaramostim）、タソネルミン、テクロイキン（tecleukin）、チマラシン（thymalasin）、トシツモマブ、ビルリジン、Z-100、エプラツズマブ、ミツモマブ（mitumomab）、オレゴボマブ、ペムツモマブ（pemtumomab、Y-muHMFG1）、プロヴェンジ（デンドレオン）、CTLA4（細胞毒性リンパ球抗原4）抗体およびMDX-010のようなCTLA4を遮断できる試薬を含む。
【００９９】
生体応答調節剤の例として、生体の防御機構または組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生体応答を調節してそれらに抗腫瘍活性を持たせる試薬が挙げられる。このような試薬は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを含む。
ピリミジン類似体の例として、5-フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド（Ratitrexed）、シタラビン（アラＣ）、シトシン・アラビノシド、フルダラビンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
【０１００】
プリン類似体の例として、メルカプトプリンおよびチオグアニンを含むが、これらに限定されない。
免疫調節剤の例として、サリドマイドおよびレナリドミドを含むが、これらに限定されない。
抗有糸分裂薬の例として、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（ABRAXANE）、エポチロンD（KOS-862）およびZK-EPOを含むが、これらに限定されない。
【０１０１】
合成
本発明の化合物は、以下のような反応式によって製造することができる。
【化９】
0005985658.tif 000010
【０１０２】
【化１０】
0005985658.tif 000011
【０１０３】
【化１１】
0005985658.tif 000012
【０１０４】
【化１２】
0005985658.tif 000013
【０１０５】
本発明の化合物は、化学合成の方法によって製造することができ、その実例を以下に示す。前述プロセスにおける工程の順番は変更可能で、具体的に示された試薬、溶媒および反応条件も変更可能で、必要によって反応しやすい部分は保護・脱保護されてもよいことが理解される。
【０１０６】
下述の略称は、以下のような意味を有する。DBUは1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7を、DIBALは水素化ジイソブチルアルミニウムを、DIEAはジイソプロピルエチルアミンを、DMAPはN,N-ジメチルアミノピリジンを、DMEは1,2-ジメトキシエタンを、DMFはN，N-ジメチルホルムアミド、DMPEは1,2-ビス(ジメチルホスフィノ)エタンを、DMSOはジメチルスルホキシドを、DPPBは1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタンを、dppeは1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタンを、dppfは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを、dppmは1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)メタンを、DIADはアゾジカルボン酸 ジイソプロピルを、EDCIは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを、HATUはO-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,NTSr'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HMPAはヘキサメチルホスホルアミドを、IPAはイソプロピルアルコールを、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを、LHMDSはリチウムビス(ヘキサメチルジシリルアミド)を、LAHは水素化リチウムアルミニウムを、NCSはN-クロロスクシンイミドを、PyBOPはベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを、TDA-Iはトリス(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)アミンを、DCMは塩化メチレンを、TEAはトリエチルアミンを、TFAはトリフルオロ酢酸を、THFはテトラヒドロフランを、NCSはN-クロロスクシンイミドを、NMMはN-メチルモルホリンを、NMPはN-メチルピロリジンを、PPh3はトリフェニルホスフィンを、ｒｔは室温を指す。
【０１０７】
以下の製造および実施例は、本発明を説明するためのものであるが、本発明は、これらに限定されない。
選ばれた実施形態の詳細によって、本発明の主旨の特徴と利点がより明確になる。開示されて保護を主張される対象は、各面で修正できるが、これらはいずれも請求の範囲に含まれることが理解される。そのため、記述は本質的に説明のためのものとみなされ、制限のためのものではない。本発明の主旨のすべての範囲は、請求の範囲にある。
【０１０８】
詳細な記載
本発明は、新規な環状分子およびその製造方法ならびにこれらの新規な化合物の潜在の治療用途を提供する。本発明の化合物は、B細胞性リンパ腫、白血病および自己免疫疾患の治療に有用である。
本発明は、BTK阻害薬として用いられる任意の式（A）の化合物を提供する。
【０１０９】
一つの面は、式（A）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、薬学的活性代謝物、薬学的に許容され得るプロドラッグ、および薬学的に許容され得る溶媒和物である。
【化１３】
0005985658.tif 000014
またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０１１０】
ここで、
【化１４】
0005985658.tif 000015
は、以下の基から選ばれる。
【化１５】
0005985658.tif 000016
【０１１１】
Raは、H、ハロゲン、L1-(置換または無置換のC1-C3アルキル基)、L1-(置換または無置換のC2-C3アルケニル基)、L1-(置換または無置換のヘテロアリール基)、またはL1-((置換または無置換のアリール基)で、ここで、L1は結合、O、S、-S(=O)、S(=O)2、S(=O)2-NH、NH、C(O)、-NHC(O)O、-OC(O)NH、-NHC(O)、または-C(O)NHである。
【０１１２】
R1は、H、L2-(置換または無置換のアルキル基)、L2-(置換または無置換のシクロアルキル基)、L2-(置換または無置換のアルケニル基)、L2-(置換または無置換のシクロアルケニル)、L2-(置換または無置換の複素環)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)、またはL2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のアリール基)-L2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のアリール基)-L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)-L2-(置換または無置換のアリール基)、L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)-L2-(置換または無置換のヘテロアリール基)で、ここで、L2は、結合、O、S、-S(=O)、-S(=O)2、C(=O)、-(置換または無置換のC1-C6アリール基)、または-(置換または無置換のC2-C6アルケニル基)である。
R2とR3は、独立に、H、C1-C8アルキル基および置換のC1-C8アルキル基から選ばれる。
【０１１３】
環Aは、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、-C(O)-、-C(S)-、NRcの1個または複数個で置換された、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、無置換または1個もしくは複数個のRcで置換された3〜12員の炭素環で、あるいは
環Aは、1個の炭素環原子が1個の窒素原子で置換されてもよい、3〜12員の炭素環でもよく、Jが炭素原子の場合、環Aにおける当該窒素原子がJと連結していてもよい。
【０１１４】
Rcは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)から選ばれてもよく、ただし、Rcがハロゲン、-CN、-OH、-O-C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)あるいは-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)の場合、Rcが窒素ではない原子と連結していてもよい。
【０１１５】
環Bは、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Bは、1個または複数個の炭素環原子がO、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、N-Xの1個または複数個で置換された、3〜12員の炭素環で、あるいは
環Bは、無置換またはX、-NRd-XもしくはC1-C6アルキル基-NRdXで置換された3〜12員の炭素環である。
【０１１６】
Rdは、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である。
Xは、
【化１６】
0005985658.tif 000017
である。
【０１１７】
R5、R4およびR6は、独立に、H、C1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、C1-12ヘテロシクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれる。
nは、1〜6から選ばれる。
【０１１８】
もう一つの実施形態において、本発明は、以下のような構造の式（B）の化合物を提供する。
【化１７】
0005985658.tif 000018
またはその薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物。
【０１１９】
ここで、
【化１８】
0005985658.tif 000019
は以下の基からなる群から選ばれる。
【化１９】
0005985658.tif 000020
【０１２０】
Xは、
【化２０】
0005985658.tif 000021
である。
【０１２１】
R5、R4およびR6は、独立に、H、C1-12アルキル基、C1-12ヘテロアルキル基、C1-12ヘテロシクロアルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基から選ばれる。
L3は、CH2、O、S、NRdである。
Rdは、H、C1-6アルキル基、C3-6シクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基である。
Arは、任意に1個または複数個のReで置換されたアリール基またはヘテロアリール基である。
【０１２２】
Reは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-S(O)mRd、-S(O)2NRdRd、-S(O)2ORd、SF5、-CN、-NO2、-NRdRd、-(CR6R7)nORd、-CN、-C(O)Rd、-OC(O)Rd、-O(CRdRd)nRd、-NRdC(O)Rd、-(CRdRd)nC(O)OR4、-(CRdRd)nOR4、-(CRdRd)nC(O)NRdRd、-(CRdRd)nNCRdRd、-C(=NRd)NRdRd、-NRdC(O)NRdRd、-NRdS(O)2Rdまたは-C(O)NRdRdで、Rdにおける水素原子はそれぞれ任意にRfで置換されてもよい。
【０１２３】
同一原子における二つのRdは、連結して炭素環を形成してもよく、なかでは、1個または複数個の炭素環原子が任意にO、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)、NRdの1個または複数個で置換されてもよい。
nは、1〜6から選ばれる。
【０１２４】
Rｆは、独立に、ハロゲン、C1-12アルキル基、C2-12アルケニル基、C2-12アルキニル基、C3-12シクロアルキル基、C6-12アリール基、3-12員の複素脂肪族環、5-12員の複素芳香族環、-NH2、-CN、-OH、-O-、C1-12アルキル基、-O-(CH2)nC3-12シクロアルキル基、-O-(CH2)nC6-12アリール基、-O-(CH2)n(3-12員の複素脂肪族環)または-O-(CH2)n(5-12員の複素芳香族環)である。
【０１２５】
隣接原子における二つのRｅは、連結しないか、連結してC6-12芳香族環、5-12員の複素芳香族環、C5-20シクロアルキル基または5-20員の複素脂肪族環を形成してもよく、中にO、NRd、Sのようなヘテロ原子の１個または複数個が含まれてもよい。
【０１２６】
もう一つの実施形態において、本発明は、安定した同位元素で標識された式（A）の化合物を提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、式（A）の化合物のプロドラッグを提供する。
もう一つの実施形態において、本発明は、表1と表2における以下のような構造を有する化合物を提供する。
【０１２７】
【表１】
0005985658.tif 000022
【０１２８】
【表２】
0005985658.tif 000023
【０１２９】
本発明は、以下のような実施例によってより理解しやすくなるが、これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならない。
【０１３０】
実施例1
1-(6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-プロペン-1-オン
【化２１】
0005985658.tif 000024
【０１３１】
工程1：3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化２２】
0005985658.tif 000025
【０１３２】
真空の条件において、3-イオド-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(1.044g、4mmol)、(4-フェノキシフェニル)ほう酸(0.94g、4.4mmol、1.1当量)、PdCl2(dppf)(0.29g、0.4mmol、0.1当量)および炭酸ナトリウム(0.89g、8.4mmol、2.1当量)の混合物をいれた40mLの反応瓶に、注射器によって25mLのH2O/THF(1:4)を加えた。混合物に窒素ガスを導入し、且つ110℃に加熱し、一晩置く。TLCは、反応がほとんど完成したことを示した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物を200mLの溶媒(15％のTHF/EtOAc)に懸濁させ、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残留物をCombi-Flashに通させ、50gのシリカゲルカラム（0-10％勾配のメタノールを含有する塩化メチレン）によって精製し、512mgの3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ 8.22 (s, 1 H), 7.66 (d, 2 H), 7.43 (t, 2 H), 7.10-7.23 (m, 5 H)。
【０１３３】
工程2：6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル
【化２３】
0005985658.tif 000026
【０１３４】
真空の条件において、3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.33mmol)、6-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル(141mg、0.66mmol、2当量)、トリフェニルホスフィン(173mg、0.66mmol、2当量)の混合物をいれた40mLの反応瓶に、注射器によって5mLのTHFを加えた。混合物に窒素ガスを導入し、室温でDIAD（0.13mL、0.66mmol、2当量）を滴下した。さらに、混合物を室温で一晩撹拌した。TLCは、反応がほとんど完成したことを示した。次に、溶媒を蒸発させ、残留物をCombi-Flashに通させ、24gのシリカゲルカラム（0-10％勾配のメタノールを含有する塩化メチレン）によって精製し、78mgの6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  ｔ-ブチルが得られた。
1HNMR(300 MHz, アセトン-d6): δ 8.26 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 7.46 (t, 2 H), 7.10-7.23 (m, 5 H), 5.30-5.45 (m, 1H), 4.11 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 2.71-3.0 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H)。
【０１３５】
工程3：3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化２４】
0005985658.tif 000027
【０１３６】
6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル（89mg、0.18mmol）の3.6mLのギ酸（85％）溶液を室温で1.5時間超音波処理した（浴温が45〜50℃に上昇した）。溶媒を蒸発させ、残留物をCombi-Flashに通させ、50gのシリカゲルカラム（0-100％勾配のB/DCM溶媒。溶媒Bは400mLのDCMと100mLの20％アンモニア含有メタノールを混合したもの。）によって精製し、47mgの3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた。
1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.39 (t, 2 H), 7.05-7.21 (m, 5 H), 5.25-5.35 (m, 1H), 3.86 (s, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 2.90-3.02 (m, 2 H), 2.68-2.84 (m, 2 H).
【０１３７】
工程4：1-(6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-プロペン-1-オン
【化２５】
0005985658.tif 000028
【０１３８】
-78℃で、3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン（48mg、0.12mmol）と0.05mLのトリエチルアミン（3当量）の2.4mLのDCM溶液にアクリルクロリド（1.29M、0.093mL、0.12mmol、1当量）を滴下した。反応を室温に上昇させ、且つ2時間撹拌した。当該反応に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を入れて後処理した。有機層を分離し、水相をDCMで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。残留物をCombi-Flashに通させ、24gのシリカゲルカラム（0-100％勾配のB/DCM溶媒。溶媒Bは10％メタノール含有酢酸エチルである。）によって精製し、25mgの1-(6-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-プロペン-1-オンが得られた。
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (s, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.05-7.23 (m, 5 H), 6.20-6.40 (m, 1H), 6.09 (d, 1 H), 5.41-5.51 (m, 1H),  5.21-5.36 (m, 1H), 4.39 (s, 1 H), 4.29 (s, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 4.00 (s, 1 H), 2.65-2.95 (m, 4 H).
【０１３９】
実施例2
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-プロペン-1-オン
【化２６】
0005985658.tif 000029
【０１４０】
工程1：2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸  ｔ-ブチル
【化２７】
0005985658.tif 000030
【０１４１】
0℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(210mg、0.692mmol、1.0当量)、2-ヒドロキシ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸  ｔ-ブチル(334mg、1.385mmol、2.0当量)およびPh3P(363mg、1.385mmol、2.0当量)のTHF（乾燥、5mL）懸濁液に、注射器によってDIAD(0.273mL、1.385mmol、2.0当量)を滴下した。滴下終了後、反応液をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。減圧で混合物を濃縮して残留物を得た。残留物をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸  ｔ-ブチルが得られ、さらに精製せずそのままで次の反応に用いた。
【０１４２】
工程2：3-(4-フェノキシフェニル)-1-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化２８】
0005985658.tif 000031
【０１４３】
2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸  ｔ-ブチル（360mg、0.684mmol、1.0当量）のDCM（10mL）溶液にHClのジオキサン溶液（4.0N、3mL）を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは、原料が消耗されたことを示した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を得た。残留物をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム、{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0〜60％]に通させて精製し、白色固体として25mgの3-(4-フェノキシフェニル)-1-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた（収率8.6％）。
LC-MS: 427.3 (M++1, ESI)。
【０１４４】
工程3：1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-プロペン-1-オン
【化２９】
0005985658.tif 000032
【０１４５】
-78℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1-(7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン（25mg、0.059mmol、1.0当量）とトリエチルアミン（25μL、0.176mmol、3.0当量）のDCM(2mL)溶液にアクリルクロリド（1.29M、45μL、0.059mmol、1.0当量）を滴下した。反応混合物をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。真空でエバポレーターで反応液を濃縮し、固体を得た。Combi-Flash[12gのシリカゲルカラム、（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、白色固体として7.4mg(26％)の1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-プロペン-1-オンが得られた。
1H NMR (アセトン-d6, 500 MHz):  δ 8.25 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 7.46 (t, 2 H), 7.17 (m, 5 H), 6.81 (m, 1 H), 6.16 (dd, 1 H), 5.63 (dd, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 3.66 (m, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.50 (m, 2 H), 1.78 (m, 4 H)。
LC-MS: 481.3 (M++H+, ESI)。
【０１４６】
実施例3
1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オン
【化３０】
0005985658.tif 000033
【０１４７】
工程1：7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル
【化３１】
0005985658.tif 000034
【０１４８】
0℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(135mg、0.445mmol、1.0当量)、7-ヒドロキシ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル(215mg、0.89mmol、2.0当量)およびPh3P(233mg、0.89mmol、2.0当量)のTHF（乾燥、5mL）懸濁液に、注射器によってDIAD(175μL、0.89mmol、2.0当量)を滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。混合物をエバポレーターで真空濃縮して得られた残留物をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム、（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸  ｔ-ブチルが得られ、さらに精製せずそのままで次の反応に用いた。
【０１４９】
工程2：3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化３２】
0005985658.tif 000035
【０１５０】
7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ヘプタン-2-カルボン酸  ｔ-ブチル（230mg、0.437mmol、1.0当量）のギ酸（6mL）溶液を1.5時間超音波処理した。TLCは、原料が消耗されたことを示した。混合物をエバポレーターで真空濃縮し、褐色の残留物を得た。Combi-Flash[25gのシリカゲルカラム、{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0〜60％]に通させて精製し、薄黄色の固体として100mgの3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた（59％）。
LC-MS: 427.3 (M++H+, ESI) 。
【０１５１】
工程3：1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オン
【化３３】
0005985658.tif 000036
【０１５２】
-78℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1-(2-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン（110mg、0.258mmol、1.0当量）とトリエチルアミン（108μL、0.774mmol、3.0当量）のDCM(5mL)溶液にアクリルクロリド（1.29M、200μL、0.258mmol、1.0当量）を滴下した。反応液をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。反応液をエバポレーターで真空濃縮して得られた黄色固体をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム、（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、白色固体として63mgの1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オンが得られた(収率51％)。
1H NMR (アセトン-d6, 400 MHz): δ 8.25 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.44 (t, 2 H), 7.16 (m, 5 H), 6.36 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 5.61 (d, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 4.11 (s, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.81 (s, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 1.98 (m, 8 H). 
LC-MS: 481.3 (M++H, ESI)
【０１５３】
実施例4
1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)-2-プロペン-1-オン
【化３４】
0005985658.tif 000037
【０１５４】
工程1：2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸  ベンジル
【化３５】
0005985658.tif 000038
【０１５５】
0℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン(285mg、0.94mmol、1.0当量)、2-ヒドロキシ-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸  ベンジル(517mg、1.88mmol、2.0当量)およびPh3P(493mg、1.88mmol、2.0当量)のTHF（乾燥、5mL）懸濁液に、注射器によってDIAD(370μL、1.88mmol、2.0当量)を滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。混合物をエバポレーターで真空濃縮して残留物を得た。残留物をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム、（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、粗製品の2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸  ベンジルが得られ、さらに精製せずそのままで次の反応に用いた。
【０１５６】
工程2：3-(4-フェノキシフェニル)-1-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン
【化３６】
0005985658.tif 000039
【０１５７】
粗製品の2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ヘプタン-6-カルボン酸  ベンジル（530mg、0.945mmol、1.0当量）のTHF/MeOHギ酸（10/10mL）溶液に一回でPd(OH)2（80mg、20重量％（乾燥重量）の炭素）を入れた。水素風船の条件で、混合物を室温で18時間撹拌した。Pd(OH)2（60mg）と酢酸（4mL）を入れた。水素風船の条件で、混合物を室温で30時間撹拌した。混合物をセライトパッドでろ過し、MeOH(30mL)で希釈した。合併したろ液をエバポレーターで真空濃縮して得られた残留物をCombi-Flash[25gのシリカゲルカラム、{[(MeOH/NH4OH＝4/1)/DCM]＝4/1}/DCM：0〜60％]に通させて精製し、薄黄色の固体として77mgの3-(4-フェノキシフェニル)-1-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミンが得られた（59％）。
LC-MS:427.3 (M++H+, ESI)。
【０１５８】
工程3：1-(2-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-6-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)-2-プロペン-1-オン
【化３７】
0005985658.tif 000040
【０１５９】
-78℃で、窒素雰囲気において、3-(4-フェノキシフェニル)-1-(6-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-アミン（77mg、0.181mmol、1.0当量）とトリエチルアミン（108μL、0.774mmol、3.0当量）のDMF/DCM(乾燥、3/1mL)溶液にアクリルクロリドのDCM溶液（1.29M、200μL、0.258mmol、1.4当量）を加えた。添加終了後、溶液をゆっくり室温に上昇させ、そして室温で一晩撹拌した。反応液をエバポレーターで真空濃縮して得られた黄色固体をCombi-Flash[10gのシリカゲルカラム、（酢酸エチル/メタノール＝10/1）/ヘキサン：0〜100％]に通させて精製し、白色固体として18mgの実施例4Aの1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オンの純ジアステレオマー（シスまたはトランスかは未同定）が得られた [LC-MS：481.3(M＋H＋，ESI)]。次に、白色固体として2.4mgの実施例4Bの1-(7-(4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル)-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)-2-プロペン-1-オンのジアステレオマー混合物（シス/トランス≒1/1）が得られた。LC-MS：481.3(M ＋ H＋，ESI)。
【０１６０】
生物化学評価
式Aの化合物のBTK阻害活性は、米国のペンシルベニア州のMalvern市のOGV通りのReaction  Biology社(Reaction Biology Corporation, One Great Valley Parkway, Malvern, PA, USA)で測定された。ヒトBTK酵素を使用し、基質を20μMのペプチド基質[KVEKIGEGTYGVVYK]とした。測定用のATP濃度が10μMで、標準品としてスタウロスポリンを使用し、IC50が3.94nMであった。
【０１６１】
【表３】
0005985658.tif 000041
【０１６２】
実施例1のIC50測定値は1.48nMであった。
以上、好ましい実施例が記載され、且つ図面に示されたが、当業者なら、本発明の範囲内で変更を行えることが当然である。このような変更は、本発明の範囲内に含まれる可能な変形とされる。