(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）トリアムシノロンアセトニド（TCA）またはその薬学的に許容される塩とポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
TCAが該微粒子の22％〜28％を構成し、かつ該PLGAが（i）40〜70kDaの範囲にある分子量、および（ii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比の特徴を有する、製剤。
【請求項２】
前記共重合体が生分解性である、請求項1記載の製剤。
【請求項３】
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、請求項1記載の製剤。
【請求項４】
前記PLGAが、75：25のラクチド：グリコリドのモル比を有する、請求項1記載の製剤。
【請求項５】
前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、請求項1記載の製剤。
【請求項６】
TCAが、関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、請求項1記載の製剤。
【請求項７】
前記PLGAが、0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有する、請求項1記載の製剤。
【請求項８】
前記微粒子中の22％〜28％のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項1記載の製剤。
【請求項９】
患者における疼痛または炎症の治療に使用するための、請求項1記載の製剤。
【請求項１０】
関節に投与すると、床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でTCAを少なくとも14日間にわたって放出する、患者における疼痛または炎症の治療に使用するための、請求項1記載の製剤。
【請求項１１】
患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷の緩徐化、停止、または好転のために使用するための、請求項1記載の製剤。
【請求項１２】
視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でTCAを少なくとも14日間にわたって放出する、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷の緩徐化、停止、または好転のために使用するための、請求項1記載の製剤。
【請求項１３】
単回または複数回の注射剤として投与される、請求項9〜12のいずれか一項記載の製剤。
【請求項１４】
前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、または滑膜炎を有する、請求項9〜12のいずれか一項記載の製剤。
【請求項１５】
TCAが乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散されかつその混合物が該混合物から溶媒を除去するように処理され、それによって微粒子が生成される溶媒蒸発工程を用いて、前記微粒子が製造される方法であって、該溶媒蒸発工程が、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、請求項1記載の製剤を製造する方法。
【請求項１６】
前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、請求項15記載の製造の方法。
【請求項１７】
（a）トリアムシノロンアセトニド（TCA）または薬学的に許容されるその塩とPLGAマトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む注射用製剤であって、
該TCAが該微粒子の22％〜28％を構成し、該PLGAが（i）40〜70kDaの範囲にある分子量、および（ii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比の特徴を有し、該TCAが関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、注射用製剤。
【請求項１８】
前記PLGA共重合体が、75：25のラクチド：グリコリドのモル比を有する、請求項17記載の製剤。
【請求項１９】
前記微粒子がPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、請求項17記載の製剤。
【請求項２０】
前記微粒子中の22％〜28％のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項18記載の製剤。
【請求項２１】
前記PLGAが、0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有する、請求項18記載の製剤。
【請求項２２】
（a）トリアムシノロンアセトニド（TCA）または薬学的に許容されるその塩とPLGAマトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む注射用製剤であって、
該TCAが該微粒子の22％〜28％を構成し、該微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有し、該PLGAが（i）40〜70kDaの範囲にある分子量、および（ii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比の特徴を有し、該TCAが関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、注射用製剤。
【請求項２３】
前記PLGA共重合体が、75：25のラクチド：グリコリドのモル比を有する、請求項22記載の製剤。
【請求項２４】
前記微粒子がPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、請求項22記載の製剤。
【請求項２５】
前記微粒子中の22％〜28％のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項22記載の製剤。
【請求項２６】
前記PLGAが、0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有する、請求項22記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2010年8月4日に提出された米国特許仮出願第61／370,666号の恩典を主張する。この出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患によって引き起こされる疼痛を含む疼痛の治療のために、ならびに炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチによって引き起こされる関節および／または関節周囲組織に対する損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させるためのコルチコステロイドの使用に関する。より詳細には、コルチコステロイドは、内因性コルチゾール産生に対する臨床的に問題となる影響も測定可能な影響も伴わずに有効性をもたらす、持続放出剤形（即時放出成分を伴うまたは伴わない）として局所投与される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
コルチコステロイドは、身体のすべての組織に影響して、さまざまな細胞効果を生じさせる。これらのステロイドは、糖質、脂質、タンパク質の生合成および代謝、ならびに水と電解質のバランスを調節する。細胞の生合成または代謝に影響するコルチコステロイドはグルココルチコイドと称され、一方、水と電解質のバランスに影響を及ぼすものはミネラルコルチコイドである。グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドはいずれも副腎の皮質から放出される。
【０００４】
コルチコステロイドの投与は、特に長期間にわたる場合、いくつかの望まれない副作用を起こすことがある。副腎皮質刺激ホルモン放出因子の分泌を担当する視床下部と、副腎皮質刺激ホルモンの分泌を担当する下垂体、およびコルチゾールを分泌する副腎皮質との間の相互依存的フィードバック機構は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系と命名されている。HPA系は、コルチコステロイドの投与によって抑制されて、種々の望まれない副作用を招くことがある。
【０００５】
したがって、コルチコステロイドの局所作用持続時間を延長し、同時にその投与に付随する全身性副作用を軽減することが医学的に必要である。したがって、臨床的に問題となるかまたは測定可能なHPA系抑制をもたらさないコルチコステロイドによる、関節痛などの疼痛および炎症の持続的局所治療のための方法および組成物が、当技術分野において必要である。加えて、炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチに起因する関節組織に対する損傷などを緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害することも医学的に必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を説明する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および／または炎症を治療するのに有効であり、例えばHPA系の長期にわたる抑制を含む、コルチコステロイド投与の長期的副作用は極めてわずかである。本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与、例えば、患者の疼痛および／または炎症の部位またはその付近への注射による局所投与に適する。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するのにも有効であり、例えばHPA系の長期にわたる抑制を含む、コルチコステロイド投与の長期的な副作用は極めてわずかである。本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与、例えば、構造的な組織損傷の部位またはその付近への注射による局所投与に適する。本明細書で用いる場合、HPA系の「長期にわたる」抑制とは、投与後、例えば注射後の第14日までにコルチゾール抑制のレベルが35％を上回ることを指す。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが投与後、例えば注射後の第14日までに35％またはそれ未満になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、投与後、例えば注射後の第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるHPA系抑制が存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期「バースト」を、例えば注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および／または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35％未満になる。
【０００７】
ある態様においては、疼痛および炎症を治療するために、持続放出形態のコルチコステロイドを局所投与する。コルチコステロイド微粒子製剤の局所投与は、例えば、患者の疼痛の部位またはその付近にある関節内腔、関節周囲腔、軟部組織、病変、硬膜外腔、神経周囲腔または椎間腔（foramenal space）への注射によって行うことができる。ある態様において、本製剤は即時放出成分をさらに含有する。本発明のある好ましい態様においては、持続放出形態のコルチコステロイドを、例えば骨関節炎、関節リウマチ、痛風性関節炎、滑液包炎、腱鞘炎、上顆炎、滑膜炎または他の関節障害に起因する疼痛の治療のために、関節内腔に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。本発明のある好ましい態様においては、持続放出形態のコルチコステロイドを、炎症性障害、例えば、乾癬のようなコルチコステロイド反応性の皮膚疾患の炎症性および掻痒性徴候の治療のために、軟部組織中または病変内に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。本発明のある好ましい態様においては、持続放出形態のコルチコステロイドを、神経原性跛行のようなコルチコステロイド反応性の変性筋骨格障害の治療のために、硬膜外腔、神経周囲腔、椎間腔または他の脊椎間隙の中に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。本発明のある好ましい態様においては、持続放出形態のコルチコステロイドを、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷、例えば、骨関節炎の進行に伴う軟骨に対する損傷などを緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するために、関節内腔または軟部組織の中に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。
【０００８】
本発明のある態様においては、即時放出形態および持続放出形態のコルチコステロイドの組み合わせを、例えば、骨関節炎、関節リウマチまたは他の関節障害に起因する疼痛の治療のために関節内腔に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。本発明のある態様においては、即時放出形態および持続放出形態のコルチコステロイドの組み合わせを、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷、例えば、骨関節炎の進行に伴う軟骨に対する損傷などを緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するために、関節内腔または軟部組織の中に投与する（例えば、単回注射によって、または逐次注射として）。本発明の諸態様の製剤および方法は、これらの疾患または病状の急性症状（例えば、疼痛および炎症）の即時的な緩和を達成することができ、さらに、HPA抑制を含む、コルチコステロイド投与に付随する長期的な全身性副作用を回避しながら、持続的または長期的な治療法（例えば、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害する）を提供することができる。
【０００９】
1つの局面においては、微粒子マトリックス（PLGA、PLA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでいて、コルチコステロイド微粒子製剤がコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を、30日間または60日間または90日間まで、およびそれ以上を含む、少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間にわたって提供する製剤を提供する。1つの局面においては、微粒子マトリックス（PLGA、PLA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでいて、コルチコステロイド微粒子製剤が、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる速度でのコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を、30日間または60日間または90日間まで、およびそれ以上を含む、少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間にわたって提供する製剤を提供する。
【００１０】
本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイドが投与部位に、例えば関節内腔内にもはや存在しなくなった後、および／または、コルチコステロイドが体循環中にもはや検出されなくなった後でも持続的有効性を保つ。本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイド微粒子製剤が投与部位に、例えば関節内腔内にもはや存在しなくなった後でも、および／または、コルチコステロイド微粒子製剤が体循環中にもはや検出されなくなっても持続的有効性を保つ。本コルチコステロイド微粒子製剤は、コルチコステロイド微粒子製剤が治療的有効量のコルチコステロイドを放出するのを止めた後でも持続的有効性を保つ。例えば、いくつかの態様において、微粒子製剤によって放出されるコルチコステロイドは、投与後少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、少なくとも8週間、少なくとも9週間、少なくとも12週間にわたって、または12週間よりも長く有効性を保つ。いくつかの態様において、微粒子製剤によって放出されるコルチコステロイドは、コルチコステロイドおよび／またはコルチコステロイド微粒子製剤の滞留期間の少なくとも2倍の長さ、少なくとも3倍の長さ、または3倍を上回る長さである期間にわたって有効性を保つ。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。
【００１１】
いくつかの態様においては、微粒子マトリックス（PLGA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでいて、製剤が、長さが0〜14日間である第1の時間、例えば第1日の最初から第14日の最後までにわたる、本明細書においてコルチコステロイドの初期「バースト」とも称する初期急速放出に加えて、30日間または60日間または90日間まで、およびそれ以上を含む、長さが少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間である第2の時間にわたるコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を呈してもよく、または呈しなくともよい、制御放出製剤または持続放出製剤を提供する。コルチコステロイドレベルをインビトロで測定すると、微粒子製剤からのコルチコステロイド放出の初期バーストが時折認められることがあるが、この初期バーストはインビボで認められることもあれば認められないこともあることに留意すべきである。別の態様においては、微粒子マトリックス（PLGA、ヒドロゲル、ヒアルロン酸など）がコルチコステロイドを組み込んでいて、製剤が、長さが0〜14日間である第1の時間、例えば第1日の最初から第14日の最後までにわたる、本明細書においてコルチコステロイドの初期「バースト」とも称する初期急速放出に加えて、30日間または60日間または90日間まで、およびそれ以上を含む、長さが少なくとも2週間、好ましくは少なくとも3週間である第2の時間にわたるコルチコステロイドの持続的な定常状態放出であり、投与後第14日の時点でHPA系を50％を上回るレベルで抑制しない速度で放出されるコルチコステロイドの持続的な定常状態放出を呈してもよく、または呈しなくともよい、制御放出製剤または持続放出製剤を提供する。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられ、例えば、HPA系抑制のレベルは投与後第14日までに35％またはそれ未満になると考えられる。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出はHPA系を有意に抑制せず、例えば、HPA系抑制のレベルは注射後の第14日までに無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になる。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出はHPA系を有意に抑制せず、例えば、HPA系抑制のレベルは注射後のすべての時点で無視しうるほどわずかである。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは14日間〜30日間である。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の放出の長さは0〜10日間、例えば、第1日の最初から第10日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の放出の長さは0〜6日間、例えば第1日の最初から第6日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の長さは0〜2日間、例えば第1日の最初から第2日の最後までである。いくつかの態様において、初期「バースト」成分の長さは0〜1日間、例えば第1日の最初から第1日の最後までである。
【００１２】
本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、種々の治療法の任意のものと組み合わせて用いることができ、これは本明細書において「併用療法」とも称される。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤を即時放出性コルチコステロイド溶液または懸濁液と組み合わせて用いることができ、これは投与後の1日間〜14日間にわたって高度の局所曝露をもたらすとともに、HPA系の一過性抑制を伴う可能性のある全身曝露を生じさせる。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤とともに関節内腔内に同時投与された40mgの即時放出トリアムシノロンアセトニドは、約12日間続く高い局所濃度を生じさせると予想される。これらの高い局所濃度は、第1日のおよそ10ng／mlというトリアムシノロンアセトニドのピーク血漿濃度を伴い、関節内腔からのトリアムシノロンアセトニドの放出の最初の12日間の過程で、第1〜2日でのコルチゾールのおよそ60％の抑制という最大効果を有するHPA系の一過性抑制を伴うと考えられる（Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7）。第12日までに、血漿濃度への即時放出成分の寄与は0.1ng／ml未満に小さくなると考えられ、即時放出成分の関節内濃度への寄与も小さくなると考えられる。しかし、第12日およびそれ以降は、コルチコステロイド微粒子製剤は、治療効果の持続時間を延長させ、かつHPA系を抑制しない速度で、コルチコステロイドを関節内腔に放出し続けると考えられる。いくつかの態様においては、即時放出成分および持続放出成分のいずれにも同一のコルチコステロイドを用いる。いくつかの態様において、即時放出成分は、持続放出成分のものとは異なるコルチコステロイドを含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドの持続的な定常状態放出は、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、持続放出の期間は21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の期間は21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の期間は14日間〜30日間である。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜14日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜10日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜8日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜6日間続く。いくつかの態様において、即時放出成分に原因が帰せられる高度の局所曝露は1日間〜4日間続く。
【００１３】
投与されると、本コルチコステロイド微粒子製剤は、投与部位で、例えば、関節内腔および／または関節周囲腔において、コルチコステロイドの初期放出を与えることができる。ひとたびコルチコステロイドの初期放出が収まると、コルチコステロイド微粒子製剤の制御放出または持続放出が、投与後のさらなる治療法の期間にわたって、炎症を抑制し、鎮痛を維持し、かつ／または組織に対する構造的な損傷を緩徐化し、停止させ、もしくは好転させる、治療的（例えば、関節内および／または関節周囲）濃度のコルチコステロイドを与え続ける（図1、上の軌跡）。しかし、持続放出成分に伴う全身曝露はHPA系を抑制しない（図1、下の軌跡）。したがって、本発明は、コルチコステロイドの初期放出の後に制御放出または持続放出を呈しうる治療法および製剤を含んでよく、ここで治療法は、コルチコステロイドが持続放出成分から放出され、かつコルチコステロイドの血漿レベルがHPA系を不都合に抑制することのない治療法の期間を含む。
【００１４】
いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜90日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは21日間〜60日間である。いくつかの態様において、持続放出の長さは14日間〜30日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さである。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜14日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜10日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜8日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜6日間である。いくつかの態様において、即時放出形態の放出の長さは1日間〜4日間である。
【００１５】
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占める、微粒子の集団を提供する。
【００１６】
本発明はまた、クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を占める、制御放出性調製物または持続放出性調製物も提供する。
【００１７】
本発明はまた、（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤も提供する：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比；および／または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されている（endcapped）こと。
【００１８】
これらの集団、調製物および／または製剤のいくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（poly(lactic-co-glycolic)acid copolymer）（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
【００１９】
本発明はまた、混合分子量乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の12％〜28％を占める、微粒子の集団も提供する。いくつかの態様において、本コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスBコルチコステロイド、および、一方が低分子量で一方が高分子量である2つのPLGA重合体をそれぞれ2対1の比で有する75：25 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL／gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL／gの固有粘度範囲を有する。これらのTCA／75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団のあらゆる微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００２０】
本発明はまた、0.6〜0.8dL／gの範囲にある固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占める、微粒子の集団も提供する。いくつかの態様において、本コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスBコルチコステロイド、ならびに75：25 PLGA製剤を用いて作られ、0.6〜0.8dL／gの範囲にある固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む微粒子を含む。これらのTCA／75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００２１】
これらのクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、それらの調製物および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のクラスBコルチコステロイドの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない影響などの軽減を呈する。
【００２２】
いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは、トリアムシノロンアセトニド、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は10〜90mgの範囲にあり、ここでクラスBコルチコステロイドは微粒子の12〜28％、例えば、微粒子の22〜28％を占める（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の28％を占める場合には微粒子は35.7〜321.4mgの範囲にあり、22〜28％というローディング量の間のすべての値についても同様であり、コルチコステロイドが微粒子の25％を占める場合には微粒子は40〜360mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の22％を占める場合には微粒子は45.5〜409.1mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の12％を占める場合には微粒子は83.3〜750mgの範囲にあり、12〜28％というローディング量の間のすべての値についても同様である）。いくつかの態様において、微粒子に含まれるクラスBコルチコステロイドは微粒子の12〜28％、例えば、微粒子の22〜28％を占め、コルチコステロイドの総用量は、10〜80mg、10〜70mg、10〜60mg、10〜50mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜90mg、20〜80mg、20〜70mg、20〜60mg、20〜50mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜90mg、30〜80mg、30〜70mg、30〜60mg、30〜50mg、30〜40mg、40〜90mg、40〜80mg、40〜70mg、40〜60mg、40〜50mg、50〜90mg、50〜80mg、50〜70mg、50〜60mg、60〜90mg、60〜80mg、60〜70mg、70〜90mg、70〜80mgおよび80〜90mgから選択される範囲にある。いくつかの態様において、クラスBコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
【００２３】
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００２４】
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するためにPEGの存在を必要としない。
【００２５】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）、ならびに0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度および／または40〜70kDa、例えば50〜60kDaの範囲にある分子量を有する75：25 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。これらのTCA／75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００２６】
TCA／75：25 PLGA微粒子製剤に関して、TCAローディング率の範囲は22〜28％である。1つの態様において、微粒子におけるTCAのローディング率は25％である。
【００２７】
TCA PLGA微粒子製剤における微粒子は、40〜70kDa、最も好ましくは50〜60kDaの範囲の分子量、および0.5〜0.5dL／g、最も好ましくは0.38〜0.42dL／gの範囲の固有粘度を有するPLGA重合体を用いて製剤化することができる。
【００２８】
TCA／75：25 PLGA微粒子製剤に関して、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は10〜90mgの範囲にあり、ここでTCAは微粒子の22〜28％を占める（すなわち、TCAが微粒子の25％を占める場合には微粒子は40〜360mgの範囲にあり、TCAが微粒子の22％を占める場合には微粒子は45.5〜409.1mgの範囲にあり、TCAが微粒子の28％を占める場合には微粒子は35.7〜321.4mgの範囲にあり、22〜28％というローディング量の間のすべての値についても同様である）。いくつかの態様において、微粒子に含まれるコルチコステロイドの総用量は、10〜80mg、10〜70mg、10〜60mg、10〜50mg、10〜40mg、10〜30mg、10〜20mg、20〜90mg、20〜80mg、20〜70mg、20〜60mg、20〜50mg、20〜40mg、20〜30mg、30〜90mg、30〜80mg、30〜70mg、30〜60mg、30〜50mg、30〜40mg、40〜90mg、40〜80mg、40〜70mg、40〜60mg、40〜50mg、50〜90mg、50〜80mg、50〜70mg、50〜60mg、60〜90mg、60〜80mg、60〜70mg、70〜90mg、70〜80mgおよび80〜90mgから選択される範囲にある。
【００２９】
TCA／75：25 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するためにPEGの存在を必要としない。
【００３０】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）、ならびに75：25 PLGA製剤を用いて作られ、0.6〜0.8dL／gの範囲にある固有粘度を有する10〜20％トリブロック（PEG-PLGA-PEG）を含む微粒子を含む。これらのTCA／75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００３１】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、トリアムシノロンアセトニド（TCA）、ならびに一方が低分子量で一方が高分子量である2つのPLGA重合体をそれぞれ2対1の比で有する75：25 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL／gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL／gの固有粘度範囲を有する。これらのTCA／75：25 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００３２】
これらのTCA微粒子製剤、それらの調製物および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のTCAの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない影響などの軽減を呈する。
【００３３】
別の態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、クラスA、CまたはDコルチコステロイド、および50：50 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。例えば、いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドはプレドニゾロンである。いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドはベタメタゾンである。いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドはフルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾンである。これらのクラスA、CまたはDコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００３４】
クラスAおよび／またはクラスC PLGA微粒子製剤に関して、コルチコステロイドローディング率の範囲は10〜40％、例えば、15％〜30％である。クラスD PLGA微粒子製剤に関して、コルチコステロイドローディング率の範囲は8〜20％である。
【００３５】
クラスA、CまたはD PLGA微粒子製剤における微粒子は、0.35〜0.5dL／gの範囲の固有粘度および40kDa〜70kDaの概算分子量を有するPLGA重合体を用いて製剤化することができる。
【００３６】
これらのクラスA、CまたはDコルチコステロイド微粒子製剤、それらの調製物および集団は、患者に投与された場合に、微粒子も他のタイプの組み入れ、混合もしくは封入も存在しない同量のクラスA、CまたはDコルチコステロイドの投与、例えば関節の関節内腔への投与と比較して、患者における望ましくない副作用、例えば、患者の軟骨または他の構造組織に対する望ましくない影響などの軽減を呈する。
【００３７】
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を占める、微粒子の集団を提供する。
【００３８】
本発明はまた、クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの10％〜40％、例えば15％〜30％を占める、制御放出調製物または持続放出調製物も提供する。
【００３９】
本発明は、（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比；および／または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること。
【００４０】
いくつかの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
【００４１】
いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドは、プレドニゾロン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスAコルチコステロイドの総用量は10〜250mgから選択される範囲にあり、ここでクラスAコルチコステロイドは微粒子の10〜40％、例えば、15〜30％を占める（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の10％を占める場合には微粒子は100〜2500mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％を占める場合には微粒子は66.7〜1666.7mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％を占める場合には微粒子は50〜1250mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の25％を占める場合には微粒子は40〜1000mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の30％を占める場合には微粒子は33.3〜833.3mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の40％を占める場合には微粒子は25〜625mgの範囲にあり、10〜40％というローディング量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mgまたは90〜120mgの範囲にある。いくつかの態様において、クラスAコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
【００４２】
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００４３】
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するためにPEGの存在を必要としない。
【００４４】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、プレドニゾロン、および40kDa〜70kDaの範囲にある分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。これらのプレドニゾロン／50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。
【００４５】
プレドニゾロン／50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロンローディング率の範囲は10〜40％、例えば、15〜30％である。
【００４６】
プレドニゾロン／50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するのに、PEGの存在を必要としない。
【００４７】
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の10％〜40％、例えば該微粒子の15％〜30％を占める、微粒子の集団を提供する。
【００４８】
本発明はまた、クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を占める、制御放出調製物または持続放出調製物も提供する。
【００４９】
本発明は、（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを有する、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を有する製剤であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比；および／または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること。
【００５０】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
【００５１】
いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドは、 ベタメタゾン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスCコルチコステロイドの総用量は2〜250mgから選択される範囲にあり、ここでクラスCコルチコステロイドは微粒子の10〜40％、例えば、15〜30％を占める（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の10％を占める場合には微粒子は20〜2500mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％を占める場合には微粒子は13.3〜1666.7mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％を占める場合には微粒子は10〜1250mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の25％を占める場合には微粒子は8〜1000mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の30％を占める場合には微粒子は6.67〜833.3mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の40％を占める場合には微粒子は5〜625mgの範囲にあり、10〜40％というローディング量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、2〜225mg、2〜200mg、2〜175mg、2〜150mg、2〜120mg、2〜100mg、2〜75mg、2〜60mg、2〜55mg、2〜50mg、2〜45mg、2〜40mg、2〜35mg、2〜30mg、2〜25mg、2〜20mg、2〜15mg、2〜10mg、4〜225mg、4〜200mg、4〜175mg、4〜150mg、4〜120mg、4〜100mg、4〜75mg、4〜60mg、4〜55mg、4〜50mg、4〜45mg、4〜40mg、4〜35mg、4〜30mg、4〜25mg、4〜20mg、4〜15mg、4〜10mg、5〜225mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜120mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜60mg、5〜55mg、5〜50mg、5〜45mg、5〜40mg、5〜35mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、6〜225mg、6〜200mg、6〜175mg、6〜150mg、6〜120mg、6〜100mg、6〜75mg、6〜60mg、6〜55mg、6〜50mg、6〜45mg、6〜40mg、6〜35mg、6〜30mg、6〜25mg、6〜20mg、6〜15mg、6〜10mg、8〜225mg、8〜200mg、8〜175mg、8〜150mg、8〜120mg、8〜100mg、8〜75mg、8〜60mg、8〜55mg、8〜50mg、8〜45mg、8〜40mg、8〜35mg、8〜30mg、8〜25mg、8〜20mg、8〜15mg、8〜10mg、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mgまたは90〜120mgの範囲にある。いくつかの態様において、クラスCコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
【００５２】
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００５３】
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するのに、PEGの存在を必要としない。
【００５４】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、ベタメタゾン、および40kDa〜70kDaの範囲にある分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。これらのベタメタゾン／50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００５５】
ベタメタゾン／50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロンローディング率の範囲は10〜40％、例えば、15〜30％である。
【００５６】
ベタメタゾン／50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するのに、PEGの存在を必要としない。
【００５７】
本発明は、乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、混合された、封入されたまたは他の様式で結びつけられた、クラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％、例えば、該微粒子の10％〜20％を占める、微粒子の集団を提供する。
【００５８】
本発明はまた、クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、、該クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの該微粒子の8％〜20％、例えば、10％〜20％を占める制御放出調製物または持続放出調製物も提供する。
【００５９】
本発明は、（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを有する、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％、例えば、該微粒子の10％〜20％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤を提供する：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比；および／または（iv）乳酸-グリコール酸共重合体がカルボン酸でエンドキャップ処理されていること。
【００６０】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、共重合体は生分解性である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体はポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。いくつかの態様において、乳酸-グリコール酸共重合体は、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する。
【００６１】
いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドは、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン、またはそれらの市販の化学的類似体もしくはそれらの薬学的に許容される塩である。いくつかの態様において、微粒子中に含有されるクラスDコルチコステロイドの総用量は1〜250mgから選択される範囲にあり、ここでクラスDコルチコステロイドは微粒子の8〜20％を占める（すなわち、コルチコステロイドが微粒子の8％を占める場合には微粒子は12.5〜3125mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の10％を占める場合には微粒子は10〜2500mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の15％を占める場合には微粒子は6.67〜1666.7mgの範囲にあり、コルチコステロイドが微粒子の20％を占める場合には微粒子は5〜1250mgの範囲にあり、10〜20％というローディング量の間のすべての値についても同様である）。例えば、いくつかの態様において、コルチコステロイドの総用量は、1〜225mg、1〜200mg、1〜175mg、1〜150mg、1〜120mg、1〜100mg、1〜75mg、1〜60mg、1〜55mg、1〜50mg、1〜45mg、1〜40mg、1〜35mg、1〜30mg、1〜25mg、1〜20mg、1〜15mg、1〜10mg、2〜225mg、2〜200mg、2〜175mg、2〜150mg、2〜120mg、2〜100mg、2〜75mg、2〜60mg、2〜55mg、2〜50mg、2〜45mg、2〜40mg、2〜35mg、2〜30mg、2〜25mg、2〜20mg、2〜15mg、2〜10mg、3〜225mg、3〜200mg、3〜175mg、3〜150mg、3〜120mg、3〜100mg、3〜75mg、3〜60mg、3〜55mg、3〜50mg、3〜45mg、3〜40mg、3〜35mg、3〜30mg、3〜25mg、3〜20mg、3〜15mg、3〜10mg、4〜225mg、4〜200mg、4〜175mg、4〜150mg、4〜120mg、4〜100mg、4〜75mg、4〜60mg、4〜55mg、4〜50mg、4〜45mg、4〜40mg、4〜35mg、4〜30mg、4〜25mg、4〜20mg、4〜15mg、4〜10mg、5〜225mg、5〜200mg、5〜175mg、5〜150mg、5〜120mg、5〜100mg、5〜75mg、5〜60mg、5〜55mg、5〜50mg、5〜45mg、5〜40mg、5〜35mg、5〜30mg、5〜25mg、5〜20mg、5〜15mg、5〜10mg、6〜225mg、6〜200mg、6〜175mg、6〜150mg、6〜120mg、6〜100mg、6〜75mg、6〜60mg、6〜55mg、6〜50mg、6〜45mg、6〜40mg、6〜35mg、6〜30mg、6〜25mg、6〜20mg、6〜15mg、6〜10mg、8〜225mg、8〜200mg、8〜175mg、8〜150mg、8〜120mg、8〜100mg、8〜75mg、8〜60mg、8〜55mg、8〜50mg、8〜45mg、8〜40mg、8〜35mg、8〜30mg、8〜25mg、8〜20mg、8〜15mg、8〜10mg、10〜225mg、10〜200mg、10〜175mg、10〜150mg、10〜120mg、10〜100mg、10〜75mg、10〜50mg、10〜25mg、20〜250mg、20〜225mg、20〜200mg、20〜175mg、20〜150mg、20〜125mg、20〜100mg、20〜75mg、20〜50mg、30〜250mg、30〜225mg、30〜200mg、30〜175mg、30〜150mg、30〜120mg、30〜100mg、30〜75mg、30〜50mg、40〜250mg、40〜225mg、40〜200mg、40〜175mg、40〜150mg、40〜120mg、40〜100mg、40〜75mg、50〜250mg、50〜225mg、50〜200mg、50〜175mg、50〜150mg、50〜120mg、50〜100mg、50〜75mg、60〜250mg、60〜225mg、60〜200mg、60〜175mg、60〜150mg、60〜120mg、60〜100mg、60〜75mg、70〜250mg、70〜225mg、70〜200mg、70〜175mg、70〜150mg、70〜120mg、70〜100mg、80〜250mg、80〜225mg、80〜200mg、80〜175mg、80〜150mg、80〜120mg、80〜100mg、90〜250mg、90〜225mg、90〜200mg、90〜175mg、90〜150mgまたは90〜120mgの範囲にある。いくつかの態様において、クラスDコルチコステロイドは14日間〜90日間にわたって放出される。
【００６２】
いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの平均直径を有し、例えば、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００６３】
いくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するのに、PEGの存在を必要としない。
【００６４】
これらの集団、調製物および／または製剤の1つの態様において、コルチコステロイド微粒子製剤は、プロピオン酸フルチカゾンまたはフルチカゾン、および40kDa〜70kDaの範囲にある分子量を有する50：50 PLGA製剤を用いて作られた微粒子を含む。これらのフルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン／50：50 PLGAコルチコステロイド微粒子製剤において、微粒子は10〜100μMの範囲にある平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子は20〜100μM、20〜90μM、30〜100μM、30〜90μMまたは10〜90μMの範囲にある平均直径を有する。これらの範囲が、ある所与の集団におけるすべての微粒子の平均直径を指すことは理解されよう。任意の所与の個々の微粒子の直径は、平均直径を挟んで、ある標準偏差の範囲内にありうると考えられる。
【００６５】
フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン／50：50 PLGA微粒子製剤に関して、プレドニゾロンローディング率の範囲は10〜20％である。
【００６６】
フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾン／50：50 PLGA微粒子製剤のいくつかの態様において、微粒子はポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、ここでPEG部分は微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する。PEG部分を含む微粒子のいくつかの態様において、本発明の集団、調製物および／または製剤は、所望のコルチコステロイド持続放出動態および生物学的利用能プロフィールを呈するのに、PEGの存在を必要としない。
【００６７】
コルチコステロイド微粒子製剤のこれらの態様を選択したのは、コルチコステロイドのクラス、微粒子の種類、微粒子の作出に用いられる重合体の分子量、ラクチド：グリコリドのモル比、および／またはコルチコステロイドのローディング率の組み合わせが、所望の放出動態を呈するのに、である。これらの態様はまた、長期にわたるHPA系抑制をごくわずかしか伴わずに、所望の放出動態を呈する。
【００６８】
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、以下の集団から選択される微粒子の集団の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する：（i）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占める、微粒子の集団；（ii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；（iii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；および（iv）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成する、微粒子の集団。いくつかの態様において、微粒子の集団は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後第14日まで、例えば投与後までにコルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、微粒子の集団は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
【００６９】
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、以下の調製物から選択される制御放出調製物または持続放出調製物の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する：（i）クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；（ii）クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；（iii）クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；および（iv）クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8％〜20％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物。いくつかの態様において、制御放出調製物または持続放出調製物は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、制御放出調製物または持続放出調製物は、投与後第14日まで、例えば投与後までに、コルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、制御放出調製物または持続放出調製物は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、制御放出調製物または持続放出調製物は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
【００７０】
本発明は、患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、以下の調製物から選択される製剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法を提供する：（i）（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.5〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比；（ii）（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比；（iii）（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスCコルチコステロイド微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比；ならびに（iv）（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比。いくつかの態様において、本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後第14日まで、例えば投与後までに、コルチゾール抑制のレベルが35％またはそれ未満になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後第14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。いくつかの態様において、本製剤は、投与後の任意の時点でコルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかになるような制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを放出する。
【００７１】
いくつかの態様において、微粒子の集団、制御放出性調製物または持続放出性調製物または製剤は、1回または複数回の関節内注射剤として投与される。いくつかの態様において、患者は骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎および滑膜炎を有する。いくつかの態様において、患者は急性滑液包炎、亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎または上顆炎を有する。
【００７２】
1つの局面においては、患者の関節における疼痛および／または炎症を治療する方法であって、関節疾患（例えば、骨関節炎または関節リウマチ）を有する患者に対して、本明細書に記載された製剤のような、1つまたは複数のコルチコステロイドを含有する製剤を関節内に投与する（例えば、1回または複数回の注射によって）段階を含む方法が提供される。1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量は、HPA系を（例えば、不都合に、および／または測定可能な程度に）抑制しない速度で、ある期間にわたって放出される。
【００７３】
別の局面においては、患者の関節における疼痛および／または炎症を治療する方法であって、関節疾患（例えば、骨関節炎または関節リウマチ）を有する患者に対して、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量を関節内に投与する（例えば、1回または複数回の注射によって）段階を含む方法が提供される。本製剤は、投与後のある時間にわたって検出可能なレベルのコルチコステロイドを放出しても放出しなくてもよく、かつ投与後に検出可能な量のコルチコステロイドを放出する持続放出微粒子製剤を有し、ここで持続放出微粒子製剤からのコルチコステロイド放出の速度は、HPA系を不都合に抑制するものではない。いくつかの態様において、持続放出微粒子製剤から放出されるコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。
【００７４】
前記の方法のある態様によれば、本製剤は、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、微粒子の2％〜75％（w／w）、好ましくは微粒子の約5％〜50％（w／w）、より好ましくは微粒子の5％〜40％または10％〜30％（w／w）を占める。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの質量平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子はヒドロゲル、ヒアルロン酸、PLAまたはPLGAから形成される。例えば、微粒子は、共重合体のラクチドとグリコリドとの比が約45：55〜約80：20であるPLGAから形成される。いくつかの態様において、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデノシド（budenoside）、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。
【００７５】
さらに別の局面においては、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む組成物が提供される。例えば、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデノシド、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。それらの組成物が関節内に投与される（例えば、1回または複数回の注射によって）と、コルチコステロイドの治療的有効量が、HPA系を抑制しない速度で、ある期間にわたって放出される。いくつかの態様において、放出されるコルチコステロイドは、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、放出されるコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。
【００７６】
さらなる1つの局面においては、コルチコステロイドを含有する生分解性重合体微粒子の集団を含む組成物が提供される。例えば、コルチコステロイドは、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ブデノシド、モメタゾン、シクレソニド、フルチカゾン、それらの塩、それらのエステル、またはそれらの組み合わせである。それらの組成物が関節内に投与される（例えば、1回または複数回の注射によって）と、コルチコステロイドの治療的有効量が、投与後に、第1の時間にわたって第1の成分から、そして第2の時間にわたって持続放出成分から放出される。その上、持続放出成分から放出されるコルチコステロイドの速度は、HPA系を抑制するものではない。いくつかの態様において、第2の時間中に持続放出成分から放出されるコルチコステロイドは、HPA系を不都合に抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、第2の時間中に持続放出成分から放出されるコルチコステロイドは、HPA系を測定可能な程度には抑制しないと考えられる。いくつかの態様において、第1の成分はコルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液を含む。いくつかの態様において、第1の成分は、持続放出成分のものとは異なるコルチコステロイドを含有する。他の態様においては、第1の成分および持続放出成分のいずれにも同一のコルチコステロイドを用いる。
【００７７】
前記の組成物のある態様によれば、コルチコステロイドは微粒子の2％〜75％（w／w）、好ましくは微粒子の約5％〜50％（w／w）、より好ましくは微粒子の5％〜40％（w／w）を占める。いくつかの態様において、微粒子は10μm〜100μmの質量平均直径を有する。いくつかの態様において、微粒子はヒドロゲル、ヒアルロン酸、PLAまたはPLGAから形成される。例えば、微粒子は、共重合体のラクチドとグリコリドとの比が約45：55〜約80：20であるPLGAから形成される。いくつかの態様において、組成物は、コルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液をさらに含む。いくつかの態様において、コルチコステロイドを含有する溶液または懸濁液は、微粒子中に認められるものとは異なるコルチコステロイドを含有する。
【００７８】
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、以下の集団から選択される微粒子の集団の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する：（i）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占める、微粒子の集団；（ii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；（iii）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団；および（iv）乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれたクラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩、を含む微粒子の集団であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成する、微粒子の集団。いくつかの態様において、微粒子の集団は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
【００７９】
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、以下の調製物から選択される制御放出調製物または持続放出調製物の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する：（i）クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；（ii）クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；（iii）クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物；および（iv）クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出調製物または持続放出調製物であって、該クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8％〜20％を構成する、制御放出調製物または持続放出調製物。いくつかの態様において、制御放出調製物または持続放出調製物は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
【００８０】
本発明はまた、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、以下の調製物から選択される製剤の治療的有効量を投与する段階を含む方法も提供する：（i）（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比；（ii）（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドのモル比；（iii）（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドのモル比；ならびに（iv）（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子、を含む製剤であって、該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（2）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（3）60：40〜50：50のラクチド：グリコリドのモル比。いくつかの態様において、本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
【００８１】
いくつかの態様において、微粒子の集団、制御放出性調製物または持続放出性調製物または製剤は、1回または複数回の関節内注射剤として投与される。いくつかの態様において、患者は骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎および滑膜炎を有する。いくつかの態様において、患者は急性滑液包炎、亜急性滑液包炎、急性非特異性腱鞘炎または上顆炎を有する。
【００８２】
本発明はまた、慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷、例えば、骨関節炎に付随する軟骨に対する損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するための方法も提供する。1つの態様において、本方法は、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量の患者への投与、例えば局所投与を含み、ここで製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。疾患進行に対するコルチコステロイド製剤の効果を評価するための方法には、慢性炎症組織における構造物に対する効果、例えば、骨関節炎および関節リウマチにおける軟骨体積ならびに他の関節性および関節周囲構造物などに対する効果を判定するために、臨床的エンドポイントを評価する、および／または画像化技術、例えば磁気共鳴画像法（MRI）などを使用する、管理された臨床試験が含まれる（例えば、Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment." Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21；およびLo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90を参照のこと。これらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、例えば構造的な組織損傷などの負の効果を呈しないと考えられ、かつ、以下の実施例に記載されている予備的データおよび諸試験から、これらのコルチコステロイド微粒子製剤は、例えば構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させるといった正の効果を有すると考えられる。
【００８３】
本発明はまた、製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドの治療的有効量を患者に投与することによって患者の疼痛および／または炎症を治療する方法も提供し、ここで本製剤は、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する。
【００８４】
本発明はまた、コルチコステロイド微粒子製剤を製造する方法も提供する。本明細書で提供される微粒子製剤は、種々の適した方法のいずれかを用いて製造することができる。
【００８５】
クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は以下に提示される実施例に記載されている通りに製造される。クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は米国特許第7,261,529号および米国特許第7,758,778号に記載された通りに製造され、これらのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、微粒子は、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつその混合物を処理して該混合物から溶媒を除去することによって微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、製造される。
【００８６】
いくつかの態様において、溶媒蒸発工程は、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる。いくつかの態様において、溶媒蒸発工程は、回転盤（spinning disk）を利用する。例えば、回転盤は、米国特許第7,261,529号および米国特許第7,758,778号に記載されたような回転盤である。
【００８７】
クラスBコルチコステロイド微粒子製剤に関して、クラスBコルチコステロイドがTCAであるいくつかの態様において、微粒子は、TCAを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する、水中油中型固相エマルション工程を用いて、製造される。
【００８８】
クラスA、Cおよび／またはDコルチコステロイド微粒子製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子は以下に提示される実施例に記載されている通りに製造される。クラスA、Cおよび／またはDコルチコステロイド製剤に関して、いくつかの態様において、微粒子はPCT公開公報WO 95／13799号に記載された通りに製造され、その内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。例えば、微粒子は、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイドおよび／またはクラスDコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させ、水性溶媒に添加して微粒子を生成させる、水中油中型固相エマルション工程を用いて製造される。
【００８９】
必要に応じて、本発明のあらゆる態様を、本発明の1つまたは複数の他の態様と組み合わせることができると想定しており、たとえこれらの態様が本発明の異なる局面の下に記載されていてもそうである。
[本発明1001]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を構成する、微粒子の集団。
[本発明1002]
クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22％〜28％を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1003]
（a）クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22％〜28％を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（iii）80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比。
[本発明1004]
前記共重合体が生分解性である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1005]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1006]
前記クラスBコルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1007]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1008]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約80：20〜60：40の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1009]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、75：25の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1010]
前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1011]
前記クラスBコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1012]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団。
[本発明1013]
クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1014]
（a）クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比。
[本発明1015]
前記共重合体が生分解性である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1016]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1017]
前記クラスAコルチコステロイドが、プレドニゾロン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1018]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1019]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1020]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1021]
前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1022]
前記クラスAコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1023]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成する、微粒子の集団。
[本発明1024]
クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15％〜30％を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1025]
（a）クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15％〜30％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比。
[本発明1026]
前記共重合体が生分解性である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1027]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1028]
前記クラスCコルチコステロイドが、ベタメタゾン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1029]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1030]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1031]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1032]
前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1033]
前記クラスCコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1034]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成する、微粒子の集団。
[本発明1035]
クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8％〜20％を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1036]
（a）クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8％〜20％を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤：（i）約40〜70kDaの範囲にある分子量；（ii）0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度；または（iii）60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比。
[本発明1037]
前記共重合体が生分解性である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1038]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1039]
前記クラスDコルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン、またはそれらの市販の化学的類似体もしくはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1040]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1041]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60：40〜45：55の範囲の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1042]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50：50の乳酸：グリコール酸のモル比を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1043]
前記微粒子がポリエチレングリコール（PEG）部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25％〜0％の重量パーセントを構成する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1044]
前記クラスDコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1045]
患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1046]
患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
[本発明1047]
患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1048]
患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
[本発明1049]
微粒子の前記集団、前記制御放出性調製物もしくは前記持続放出性調製物または前記製剤を単回または複数回の注射剤として投与する、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎および滑膜炎を有する、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001の微粒子の集団、本発明1002の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または本発明1003の製剤を製造する方法であって、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつその混合物を処理して該混合物から溶媒を除去することによって該微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1052]
前記溶媒蒸発工程が、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、本発明1051の製造の方法。
[本発明1053]
前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、本発明1051の製造の方法。
[本発明1054]
本発明1012の微粒子の集団、本発明1013の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1014の製剤を製造する方法であって、クラスAコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1055]
本発明1023の微粒子の集団、本発明1024の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1025の製剤を製造する方法であって、クラスCコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1056]
本発明1034の微粒子の集団、本発明1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1036の製剤を製造する方法であって、クラスDコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】本発明のある態様に従って投与されたグルココルチコイドの関節内注射後の関節内濃度（上方の実線）および全身濃度（下方の実線）を描写しているグラフである。臨床的に問題となるHPA系の抑制を伴う全身グルココルチコイド濃度が、下方の点線として示されている。上方の点線は、有効性（疼痛および炎症の緩和、または炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷の緩徐化、停止もしくは好転と定義される）を維持するために必要とされる最低減の関節内濃度を表している。コルチコステロイドの持続放出は、より長期における有効性を維持するのに十分な関節内濃度をもたらし、HPA系に対しては一過性で臨床的には問題にならない影響しか及ぼさない。
【図２】関節内投与によって与えられたトリアムシノロンアセトニド40mgに関する、内因性コルチゾール産生（EC50（ng／mL）の経時的推移）の抑制の経時的な感受性の変化を描写しているグラフである。
【図３】列記した用量で単回の関節内注射剤として投与された、さまざまなコルチコステロイドに関する、内因性コルチゾール産生（EC50（ng／mL）の経時的推移）の抑制の経時的な感受性の変化を描写しているグラフである。
【図４Ａ】関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを描写しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。
【図４Ｂ】関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを描写しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。
【図４Ｃ】関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整前（カラム1）および関節内コルチコステロイドによるHPA系の感受性の変化に関する調整後（カラム2）の、経時的な内因性コルチゾールの血漿レベルを描写しているグラフである。これらのデータは、HPA系の感受性がコルチコステロイド、用量および時間に応じてさまざまであり、関節内腔への持続的送達のための用量の選択に関して臨床的に重要な意義があることを実証している。
【図５】PLGA 75：25微粒子における公称値25％（w／w）トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図６】公称値25％ TCA PLGA 75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図７】公称値25％ TCA PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図８】代替的な調製物を用いたPLGA 75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの第2の調製物の累積放出率を描写しているグラフである。
【図９】代替的な調製物によって作られた公称値25％ TCA PLGA 75：25微粒子の第2の調製物を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１０】代替的な調製物によって作られた公称値25％ TCA PLGA 75：25微粒子の第2の調製物を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１１】5％ PEG 1450／PLGA 75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図１２】10％ PEG 3350／PLGA 75：25微粒子における公称値25％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図１３】公称値25％ TCA 5％ PEG 1450／PLGA 75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１４】公称値25％ TCA 10％ PEG 3350／PLGA 75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１５】公称値25％ TCA 5％ PEG 1450／PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１６】公称値25％ TCA 10％ PEG 3350／PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図１７】公称値40％、25％ 20％、15％および10％のTCAを含有するPLGA 75：25微粒子のトリアムシノロンアセトニド累積放出率を描写しているグラフである。
【図１８】公称値25％ TCA PLGA 75：25（29kDa）およびPLGA 75：25（54kDa）を含有する微粒子の累積放出率を描写しているグラフである。
【図１９】PLGA 50：50微粒子製剤におけるトリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図２０】PLGA 75：25＋トリブロック微粒子製剤における公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図２１】公称値28.6％ TCA 10％トリブロック／PLGA 75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２２】公称値28.6％ TCA 20％トリブロック／PLGA 75：25微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２３】公称値28.6％ TCA 10％トリブロック／PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２４】公称値28.6％ TCA 20％トリブロック／PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２５】混合分子量PLGA 75：25微粒子製剤における公称値16.7％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図２６】一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。公称値16.7％ TCA混合分子量PLGA 75：25微粒子。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２７】公称値16.7％ TCA混合分子量PLGA 75：25微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図２８】さまざまな重合体微粒子製剤における公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの累積放出率を描写しているグラフである。
【図２９】PLGA 50：50微粒子製剤における公称値28.6％プレドニゾロンの累積放出率を描写しているグラフである。
【図３０】公称値28.6％ PRED PLGA 50：50微粒子を用いた、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３１】公称値28.6％ PRED PLGA 50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３２】公称値28.6％ベタメタゾンPLGA 50：50微粒子製剤の累積放出率を描写しているグラフである。
【図３３】公称値28.6％ BETA PLGA 50：50微粒子を用いた、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３４】公称値28.6％ BETA PLGA 50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３５】公称値16.7％プロピオン酸フルチカゾンPLGA 50：50微粒子製剤の累積放出率を描写しているグラフである。
【図３６】公称値16.7％ FLUT PLGA 50：50微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するための、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３７】公称値16.7％ FLUT PLGA 50：50微粒子を用いた、HPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図３８】さまざまなプロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子製剤の累積放出率を描写しているグラフである。
【図３９】公称値28.6％ DEX PLGA 50：50微粒子製剤の累積放出率を描写しているグラフである。
【図４０】公称値28.6％ DEX PLGA 50：50微粒子を用いて、一過性コルチゾール抑制を達成するため、および14日間以内に35％未満のコルチゾール抑制を達成するため、およびHPA系に影響を及ぼさず、コルチゾール抑制が35％未満である、算出されたヒト用量を描写しているグラフである。点線は、グラフの上から下の順に、50％コルチゾール阻害用量、40％コルチゾール阻害用量、35％コルチゾール阻害用量および5％コルチゾール阻害用量を表している。
【図４１Ａ】単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロフィールを描写している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤の用量1.125mgでの投薬は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。
【図４１Ｂ】単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロフィールを描写している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤の用量1.125mgでの投薬は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。
【図４１Ｃ】単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロフィールを描写している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤の用量1.125mgでの投薬は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。最初の72時間の濃度を、図41Cにより大きな時間尺度で示している。
【図４１Ｄ】単回関節内投薬後のラット血漿における、さまざまな用量のTCA IRおよびFX006の平均濃度-時間プロフィールを描写している一連のグラフである。FX006と称する、75：25 PLGA製剤微粒子におけるTCAの微粒子製剤の用量1.125mgでの投薬は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。最初の72時間の濃度を、図41Dにより大きな時間尺度で示している。
【図４２】ラットにおけるTCA IR（即時放出剤）およびFX006（微粒子製剤）によるコルチコステロイド阻害および回復を描写しているグラフである。
【図４３】全身TCAレベルおよびコルチコステロン阻害の薬物動態／薬力学（PK／PD）関係を描写しているグラフである。
【図４４Ａ】骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを描写している一連のグラフである。図44Aでは、0.28、0.12および0.03mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67、2および0.5mg／ml）として表示している。
【図４４Ｂ】骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを描写している一連のグラフである。図44Bでは、0.28mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67mg／ml）として表示している。同様に、0.03mgでのTCA IRを、0.5mg／mlでのトリアムシノロンと表示している。
【図４４Ｃ】骨関節炎モデルでの即時放出性トリアムシノロンアセトニド（TCA IR）またはTCA微粒子（FX006）のいずれかの投薬後のラットにおける、疼痛の指標である歩行分析スコアを描写している一連のグラフである。図44Cでは、0.28、0.12および0.03mg（TCA用量）でのFX006を、投薬製剤のTCA濃度（4.67、2および0.5mg／ml）として表示している。同様に、0.06および0.03mgでのTCA IRを、1および0.5mg／mlでのトリアムシノロンとして表示している。
【図４５】右膝における関節炎の繰り返し再活性化後の最大疼痛反応を描写しているグラフである。投薬はすべて、第0日に右膝内への単回IA投薬として投与した。
【図４６】骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな群に関するコルチコステロン回復の経時的推移を描写しているグラフである。
【図４７Ａ】骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな群に関する血漿中TCA濃度-時間データを描写している一連のグラフである。
【図４７Ｂ】骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな群に関する血漿中TCA濃度-時間データを描写している一連のグラフである。TCA微粒子の注射を受けた群（FX006群）のみを、図47Bに拡大スケールで示している。
【図４８】骨関節炎モデルでのラット試験におけるさまざまな投与群に関する試験終了時の組織病理学スコアを描写しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
発明の詳細な説明
本発明は、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を提供する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および／または炎症を治療するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および／またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および／またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが注射後第14日までに35％またはそれ未満になるような用量および持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび／または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるHPA系抑制が存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期「バースト」を、例えば、注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および／または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35％未満になる。
【００９２】
コルチコステロイドを投与するための微粒子の使用は公知である（例えば、米国特許出願公開第20080317805号を参照）。加えて、コルチコステロイドが炎症および疼痛の対症療法のために有効なことも公知である。
【００９３】
また、新たなデータにより、滑膜炎が、骨関節炎および関節リウマチの進行に伴う軟骨および他の関節周囲の構造的な損傷、例えば変質と関連している可能性も示唆されている（例えば、Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007): 1599-603；van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55；Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis -- results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients." Osteoarthritis Cartilage 13 (2005):361-7；およびKirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006356を参照）。
【００９４】
コルチコステロイドの投与は、特に長期間にわたる場合、いくつかの望まれない副作用を起こすことがある。視床下部、下垂体および副腎皮質の間の相互依存的フィードバック機構であるHPA系は、コルチコステロイドの投与によって抑制されて、種々の望まれない副作用を招くことがある。HPA系抑制、および内因性コルチゾール産生の関連した阻害の程度は、コルチコステロイドの効力、用量、全身濃度、タンパク質結合、排泄速度（Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37(8) (1999):367-76）、および、1つのコルチコステロイドに関しては、HPA系の感受性の変化（Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35(10) 1997: 481-8）の結果であると考えられている。その上、コルチコステロイドの関節内投薬には、限定的な抗炎症効果および短期的な鎮痛効果しか認められておらず（Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acad Orthop Surg. 17(10) 2009: 638-46）、一方で、HPA系の抑制が認められている（Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56）。
【００９５】
時間経過に伴う、コルチコステロイドの効果に対する感受性の変化は、臨床的なステロイド投薬の変更を迫るはずであるが、本発明の前にはこのことは理解されていなかった。
【００９６】
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、付随する下記の説明において述べる。本明細書に記載されたものと同様または等価である任意の方法および材料を本発明の実施または試験に用いることができるが、方法および材料についてこれから説明する。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明から明らかであると考えられる。本明細書において、単数形は、文脈でそうでないことが明確に述べられていない限り、複数形も含む。別に定義されている場合を除き、本明細書で用いられる技術用語および科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。矛盾がある場合には、本明細書が優先する。
【００９７】
定義
以下の用語は、別に指定する場合を除き、以下の意味を有する。
【００９８】
「視床下部-下垂体-副腎系（HPA系）を抑制」しないコルチコステロイドの量とは、炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されて、HPA系に対して臨床的に問題となる影響も「有害作用」も及ぼさないと考えられる全身濃度をもたらす、制御放出性コルチコステロイドの量のことを指す。HPA系の抑制は一般に、内因性グルココルチコイド産生の低下によって顕在化する。内因性グルココルチコイドの基礎的産生および増強された産生の両方を検討することが有用である。通常の「ストレスを受けていない」条件下では、グルココルチコイド産生は正常な基礎レベルで起こる。1日24時間の経過の中で、産生にはある程度の自然変動がみられる。例えば、感染または外傷などに伴う、通常でない「ストレスを受けている」条件下では、グルココルチコイドの増強された内因性産生が起こる。内因性コルチゾール産生は、血漿、唾液、尿におけるグルココルチコイド濃度を測定することによって、または当技術分野において公知である他の任意の手段によって決定することができる。コルチコステロイドの全身濃度によってHPA系が抑制される場合があることは公知である。例えば、20mgのトリアムシノロンヘキサセトニドの関節内注射後の第3日に、およそ3〜4ng／mLという血漿レベルが観察されている。これらは一過性ではあるが統計的に極めて有意な75％というHPA系抑制を引き起こしたが（Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7）、それは必ずしも完全なHPA不全の前兆とはならない（Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756, p752 col. 1, para 2の最後の文を参照）。そのような一過性抑制は一般に、臨床的に問題となる影響を伴うことがなく許容されると判断されているが、より持続的な、すなわち数週間にわたる抑制は臨床的に有害であると考えられる。本発明の諸態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、臨床的に許容されるHPA抑制をもたらす。本発明のいくつかの態様において、製剤の投与は、特に治療法の初期放出期間内において、検出不能なHPA抑制を含む、問題となるいかなるレベルのHPA抑制ももたらさないと考えられる。治療法のその後の期間内または持続放出期間内において、追加的なコルチコステロイドが血漿中に放出されてもよい。しかし、この期間内における血漿レベルは一般に、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、初期放出期間内におけるものよりも低いと考えられ、かつHPA系抑制を伴わないと考えられる。さらに、外因性コルチコステロイド投与に伴う有害事象、例えば、高血糖、高血圧、気分変調なども一般に観察されないと考えられる。好ましくは、仮に何らかのコルチコステロイド放出が起こるにしても、この期間内における臨床的有害事象の数は、即時放出製剤のみによって、またはKENALOG（商標）もしくはその生物学的同等物によって得られる数を実質的に上回らないと考えられ、しかも好ましくは、治療法の初期放出期間の前におけるよりも少ないと考えられる。あるいは、内因性コルチゾール産生を測定することによって、HPAに対する製剤の抑制を判定することもできる。すなわち、即時放出製剤の治療的有益量を投与されている患者集団と、持続放出製剤の治療的有益量を投与されている患者集団との間で、定常状態における内因性コルチゾールレベルが実質的に同じである場合には、その製剤を、臨床的に問題となる（または有害な）HPA系の抑制を回避するものと見なすことができる。そのような製剤は、HPA系に対して臨床的に問題となる影響を及ぼさないと考えられるであろう。代替的または追加的に、定常状態でのグルココルチコイド産生のわずかではあるが測定可能な低下が、治療法の持続放出期間内において、製剤が原因となって起こってもよく、その際、感染時または外傷時に必要な増強されたストレス反応が十分保たれていることは、臨床的に問題とならないHPA系の抑制と考えることができる。内因性グルココルチコイド産生は、さまざまな用量の副腎皮質刺激ホルモンを投与することによって、または当業者に公知である他の検査によって評価することができる。本発明の諸態様は、内因性グルココルチコイド産生もしくは標的に対して測定可能な影響を及ぼさないか、測定可能な影響ではあるが有害な臨床転帰を伴わないかのいずれかを達成するために、所望に応じたコルチコステロイドの放出の制御をもたらす。これに関連して、コルチゾール産生を20〜35％、時にはさらに多く抑制するコルチコステロイドの関節内用量は、極めて有用な、持続的な抗炎症活性および鎮痛薬活性をもたらすことが見いだされている。これらの効果は、副腎機能低下症の急性リスクを伴うことなく、かつ、持続的関節内投薬後に、ストレス時に副腎不応症（adrenal unresponsiveness）を発症するかまたは明らかな（frank）副腎不全を発症する過度のリスクを伴うことなく、達成される。
【００９９】
以下にさらに示すように、本明細書に提示された諸試験は、HPA系の感受性が時間、ステロイドおよび用量とともに漸減するように思われることを実証している。これに関連して、よく知られたコルチコステロイドの標準的な用量を、定常状態でのHPA系抑制（すなわち、感受性低下が起こった後）の観点で検討すると、臨床的に有用な基準（benchmark）が得られることが明らかになっている。例えば、毎日20mgを投与した経口プレドニゾロンは73％のコルチゾール抑制を生じさせ、毎日5mg（「低用量」と見なされる）でさえ、内因性コルチゾール産生の40％抑制を伴う。1日当たり5mgまたはそれ未満の用量のプレドニゾロンは一般に十分な忍容性があると判断され、臨床的に意味のあるHPA系抑制を伴わない（La Rochelle et al., "Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone." Am. J. Med. 95 (1993): 258-264）。このため、およそ40％までの抑制は臨床的に十分な忍容性があると考えられ、副腎機能低下症、または長期的なグルココルチコイド過剰を指し示す軟部組織もしくは骨もしくは代謝の変化といった、重大な臨床的有害事象を伴う可能性は極めて低い。
【０１００】
「患者」とは、本明細書に記載された本発明に従って治療しうる疾患または病状を有すると診断されたヒトのことを指す。いくつかの態様において、本明細書に記載された製剤はウマにも用いうることを想定している。
【０１０１】
「送達」とは、薬物を患者の体内に配置するために用いられる任意の手段のことを指す。そのような手段には、薬物を標的領域内に放出するマトリックスを患者の体内に配置することが非限定的に含まれうる。当業者は、マトリックスを、例えば、シリンジによる注射、小穿孔部位（drill site）への留置、カテーテルもしくはカニューレアセンブリ、またはガンタイプの装置による強制注入、または外科手術時における患者の手術部位への留置といった、非常にさまざまな方法によって送達しうることを認識しているであろう。
【０１０２】
患者の「治療」および患者を「治療すること」という用語は、患者における疼痛および／または炎症の症状を軽減すること、緩和すること、停止させること、阻止すること、または予防することを指す。本明細書で用いる場合、「治療」および「治療すること」には、ある期間にわたる症状の部分的緩和、ならびに完全な緩和が含まれる。期間は数時間、数日間、数カ月間、またはさらには数年間であってよい。
【０１０３】
薬物または薬理活性物質の「有効」量または「治療的有効量」とは、無毒性であるものの、薬物または作用物質が所望の効果、例えば、鎮痛をもたらすのに十分な量のことを意味する。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、慣行的な実験を用いて当業者によって決定されうる。
【０１０４】
「患者の疼痛の部位」とは、例えば、骨関節炎を有する膝関節、坐骨神経痛の原因になっている神経根、背部痛の原因になっている椎間板の線維輪断裂部の中に伸びた神経線維、顎関節（TMJ）痛、例えば顎関節障害（TMD）に付随するTMJ痛、または硬膜外腔もしくは神経周囲腔から放散する疼痛というように、疼痛の原因になっている体内のあらゆる領域のことを指す。患者によって知覚される疼痛は、炎症反応、機械的刺激、化学的刺激、熱刺激、さらには異痛症に起因するものであってよい。
【０１０５】
さらに、患者の疼痛の部位には、脊椎内の1つもしくは複数の部位、例えば頸椎、胸椎もしくは腰椎も含まれてよく、または肩関節、股関節もしくは他の関節といった炎症関節もしくは損傷関節の近接領域内に位置する1つもしくは複数の部位も含まれてよい。
【０１０６】
「生体適合性」材料とは、人体に対して無毒性である材料のことを指し、これは発癌性がなく、かつ、これは身体組織中で炎症を限定的にしか誘導しないか、または全く誘導しない必要がある。「生分解性」材料とは、身体過程（例えば、酵素的）によって分解されて、身体によって直ちに処分されるかまたは身体組織中に吸収される生成物になる材料のことを指す。生物分解を受けた生成物も生体適合性であるべきである。コルチコステロイド用の関節内薬物送達システムに関連して、そのような重合体を、限定はされないが、微粒子、ミクロスフェア、マトリックス、微粒子マトリックス、ミクロスフェアマトリックス、カプセル、ヒドロゲル、棒材、ウェーハ、丸剤、リポソーム、繊維、ペレット、または医師が関節内に投与することのできる他の適切な薬学的送達用組成物を二次加工するために用いることができる。生分解性重合体は分解されて、身体が容易に除去もしくは破壊するか、または緩徐に溶解してそのまま身体から排出される無毒性残渣となる。重合体をエクスビボで硬化させて、炎症領域への制御放出用の薬物を組み込む固体マトリックスを形成させることができる。適した生分解性重合体には、天然性または合成性の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン 合成ポリ(アミノ酸)およびプロラミンなどのタンパク質；ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン；アルジネート、キトサン、デンプンおよびデキストランなどの多糖類；ならびに他の天然型の、または化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成性の生体適合性生分解性材料には、(ラクチド-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリバレロラクトン、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリケタール ポリ(アリレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリウレタン、ポリチオエステル、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(リン酸エステル)、(エステル-アミド)共重合体、(ラクチド-ウレタン)共重合体、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共重合体（ポリアクティブ（polyactive））、メタクリレート、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAA共重合体、およびPLGA-PEO-PLGAブレンドおよびそれらの共重合体、ならびにそれらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。生体適合性生分解性材料には、生体適合性生分解性材料の組み合わせが含まれうる。例えば、生体適合性生分解性材料が、生体適合性生分解性重合体の組み合わせを連結させたトリブロック生成物または他のマルチブロック生成物であってもよい。例えば、トリブロックはPLGA-PEG-PLGAであってよい。
【０１０７】
本発明の製剤を用いて治療しうる疾患
本発明のさまざまな態様の説明を以下に提示する。これらの態様は、骨関節炎、関節リウマチおよび他の関節障害に付随する関節痛を治療することに関して例示されているが、本発明がこれらの用途のみのためであると推断されるべきではない。それどころか、本発明の諸態様は、関節内および関節周囲腔への投与によって、他の型の関節痛を治療するためにも有用であろうと想定している。加えて、いくつかの態様については、関節付近での注射がその関節内への注射と同等でありうることも理解されよう。また、本発明の諸態様が、軟部組織中または病変内への注射または投与のために有用でありうることも想定している。具体的な語および言及物の一切の使用はすべて、本発明のさまざまな態様を詳述するために過ぎない。
【０１０８】
コルチコステロイド微粒子製剤の局所投与は、例えば、患者の疼痛および／または構造的な組織損傷の部位またはその付近にある関節内腔、関節周囲腔、軟部組織、病変、硬膜外腔、神経周囲腔または椎間腔（foramenal space）への注射によって行うことができる。本明細書に記載された製剤の関節内または関節周囲腔への局所注射は、例えば、若年性関節リウマチ、坐骨神経痛および他の型の神経根痛（例えば、上腕、頸部、腰部、胸部）、乾癬性関節炎、急性痛風性関節炎、モルトン神経腫、急性および亜急性の滑液包炎、急性および亜急性の非特異性腱鞘炎および上顆炎、急性リウマチ性心炎ならびに強直性脊椎炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の軟部組織中または病変内への注射は、例えば、円形脱毛症、円板状エリテマトーデス；ケロイド、環状肉芽腫の限局性肥大性、浸潤性炎症性病変、扁平苔癬、慢性単純性苔癬（神経皮膚炎）、乾癬および乾癬性プラーク；糖尿病性リポイド類壊死症ならびに乾癬性関節炎の治療に有用な可能性がある。本明細書に記載された微粒子の硬膜外腔への注射は、例えば、神経原性跛行の治療に有用な可能性がある。また、筋肉内注射または他の軟部組織もしくは病変への注射は、身体機能不全に至るアレルギー性病状（喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、薬物過敏反応、季節性または通年性のアレルギー性鼻炎、血清病、輸血反応を非限定的に含む）、水疱性疱疹状皮膚炎、剥脱性皮膚炎、菌状息肉腫、天疱瘡、重度の多形紅斑（スティーブンス・ジョンソン症候群）、原発性または続発性副腎皮質機能不全、これには適用可能な場合にはミネラルコルチコイドを併用；先天性副腎過形成、癌に付随する高カルシウム血症、非化膿性甲状腺炎（nonsupportive thyroiditis）、限局性腸炎および潰瘍性大腸炎の増悪、後天性（自己免疫性）溶血性貧血、先天性（赤血球性）低形成性貧血（ダイアモンド・ブラックファン貧血）、赤芽球癆、続発性血小板減少症の選択された症例、神経学的障害または心筋障害を伴う旋毛虫症、適切な抗結核化学療法と併用される場合のくも膜下ブロックまたは切迫したブロックを伴う結核性髄膜炎、白血病およびリンパ腫の緩和ケア、多発性硬化症の急性増悪、原発性もしくは転移性脳腫瘍または開頭に伴う脳浮腫、特発性ネフローゼ症候群におけるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、またはエリテマトーデスによるタンパク尿の利尿もしくは寛解を誘発するため、ベリリウム症、症候性サルコイドーシス、劇症または播種性肺結核（適切な抗結核化学療法と併用する場合）、特発性好酸球性肺炎、症候性サルコイドーシス、皮膚筋炎、多発性筋炎、ならびに全身性エリテマトーデス、術後の疼痛および腫脹のコントロールに有効な全身曝露を与えるために有効な可能性がある。
【０１０９】
1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、坐骨神経痛の治療、その症状の緩和、その進行の改善および／または遅延に有用である。1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、顎関節障害（TMD）の治療、その症状の緩和、その進行の改善および／または遅延に有用である。
【０１１０】
1つの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、腰部脊柱管狭窄症（LSS）に続発する神経原性跛行の治療、その症状の緩和、その進行の改善および／または遅延に有用である。LSSは脊柱管の狭小化を意味し、後に神経圧迫を伴う可能性がある（解剖学的構造および病因によって分類）。神経原性跛行（NC）は、脊髄柱（すなわち神経根を保護する管）が腰部で狭小化する腰椎管狭窄症の顕著な特徴となる症状である。この狭小化が、神経が脊椎から出て身体の他の部分に向かう箇所である椎骨間隙で起こることもある。
【０１１１】
本発明の微粒子は、LSSに続発するNCに罹患した患者の治療、その症状の緩和、その進行の改善および／または遅延のために用いられる。コルチコステロイド微粒子製剤は、例えば、硬膜外腔ステロイド注射（ESI）によって投与することができる。
【０１１２】
骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患に罹患した患者に対するコルチコステロイド微粒子製剤、例えば、TCA微粒子製剤の投与は、種々の検査成績または臨床成績のいずれかが達成されたならば奏効したと判断される。例えば、コルチコステロイド微粒子製剤の投与は、疾患に付随する症状の1つまたは複数が緩和される、軽減される、阻害される、またはさらなる、すなわち悪い状態に進行しなければ、奏効したと判断される。コルチコステロイド微粒子製剤の投与は、疾患、例えば、関節炎もしくは他の炎症性疾患が、寛解に至るか、またはさらなる、すなわち悪い状態に進行しなければ、奏効したと判断される。
【０１１３】
また、本発明の一切の変更、およびさらなる修正は、当業者であれば気づくであろうが、本発明の範囲内にあるものとする。
【０１１４】
コルチコステロイドおよび薬物投与量の選択
本発明の諸態様に関連したコルチコステロイドは、あらゆる天然型または合成性のステロイドホルモンであってよい。天然型コルチコステロイドは、副腎皮質によって、または一般的に言えば人体によって分泌される。
【０１１５】
コルチコステロイド分子は以下の基本構造を有する。
0005873492.tif 000002
【０１１６】
コルチコステロイドは4種類の群（A、B、CおよびD）に分類されている（例えば、Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39；Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." Br J Dermatol 121 (1989): 27-34を参照）。クラスAコルチコステロイドは、D環もしくはC20-C21、またはC20-C21上の短鎖エステルに修飾がないヒドロコルチゾン型である。クラスAコルチコステロイドの主な例には、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾンおよびメチルプレドニゾロンならびにそれらの酢酸エステル、リン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウムエステル、コルチゾン、プレドニゾンおよびチキソコルトールピバレートが含まれる。クラスBコルチコステロイドは、C16-C17上にシス／ケタールまたはジオール修飾を有するトリアムシノロンアセトニド（TCA）型である。クラスBコルチコステロイドの主な例には、トリアムシノロンアセトニド（TCA）、フルオシノロンアセトニド、アムシノニド、アムシノニド、フルオシノニド、フルオシノニド、ブデソニドおよびフルニソリドが含まれる。クラスCコルチコステロイドは、C16上に-CH3離断を有するが、C17-C21上にエステル化を有しないベタメタゾン型である。クラスCコルチコステロイドの主な例には、ベタメタゾン、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオコルトロンおよびハロメタゾンが含まれる。クラスDコルチコステロイドは、C17および／またはC21上に長鎖を有し、かつC16上にメチル基を有しない、エステル化されたクロベタゾン型またはヒドロコルチゾン型である。クラスDコルチコステロイドの主な例には、フルチカゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、ヒドロコルチゾン-17-アセポネート、ヒドロコルチゾン-17-ブチレート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン-17-バレレート、ベタメタゾンジプロピオネート、メチルプレドニゾロンアセポネートおよびプレドニカルベートが含まれる。
【０１１７】
本発明に関して、コルチコステロイドの非限定的な例には以下が含まれうる：ベタメタゾン、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン17-バレレート、コルチバゾール、デキサメタゾン、デキサメタゾンアセテート、デキサメタゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、ヒドロコルチゾンシピオネート、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンコハク酸ナトリウムエステル、ヒドロコルチゾンバレレート、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンアセポネート、メチルプレドニゾロンアセテート、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウムエステル、プレドニゾロン、プレドニゾロンアセテート、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウムエステル、プレドニゾロンステアグレート、プレドニゾロンテブテート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド21-パルミテート、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンジアセテート、トリアムシノロンヘキサセトニド、アルクロメタゾン、アルクロメタゾンジプロピオネート、アムシノニド、アメロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベクロメタゾンジプロピオネート一水和物、ブデソニド、ブチキソコルト、ブチキソコルトプロピオネート、シクレソニド、シプロシノニド、クロベタゾール、クロベタゾールプロピオネート、クロコルトロン、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロコルトロンピバレート、クロプレドノール、コルチゾン、コルチゾンアセテート、デフラザコート、ドモプレドネート、デプロドン、デプロドンプロピオネート、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デスオキシコルトンアセテート、ジクロリゾン、ジフロラゾン、ジフロラゾンジアセテート、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、フルクロロロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルドロコルチゾンアセテート、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルメタゾンピバレート、フルニソリド、フルシノロン、フルシノロンアセトニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルチカゾン、フルチカゾンフロエート、プロピオン酸フルチカゾン、フルオロメトロンアセテート、フルオキシメステロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニデンアセテート、フルプレドニゾロン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロメタゾン、ハロプレゾン、ハロプレゾンアセテート、ヒドロコルタメート、イソフルプレドン、イソフルプレドンアセテート、イトロシノニド、ロテプレドノールエタボネート、マジプレドン、メクロリゾン、メクロリゾンジブチレート、メドリゾン、メプレドニゾン、モメタゾン、モメタゾンフロエート、モメタゾンフロエート一水和物、ニバコルトール、パラメタゾン、パラメタゾンアセテート、プレドナゾリン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニリデン、プロシノニド、ロフレポニド、リメキソロン、チモベゾン、チプレダン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレートおよびトラロニド。
【０１１８】
本発明の諸態様は、疼痛を治療するために送達された持続放出性コルチコステロイドを、HPA系を不都合に抑制することのない投与量で用いることを含む。炎症に起因する疼痛を緩和するために局所的に送達されるそのような量は、HPA系に対して測定可能な有害作用を及ぼさない（差があったとしても、そのような差は正常アッセイ変動の範囲内にあるので有意ではない）か、または所望であれば、HPA系に対して測定可能ではあるが臨床的に問題とならない影響を及ぼす（基礎コルチゾールは測定可能なある程度まで抑制されるが、ストレス反応は十分に保持されている）、全身濃度を与えると考えられる。本発明のさらなる諸態様は、HPA系の感受性の変化を、第1の期間におけるコルチコステロイドへの曝露後の抑制へと調整するために選択された第2の期間における用量を含む（図1）。
【０１１９】
そのほかの態様は、HPA系の感受性の変化率のコルチコステロイド特異的（またはコルチコステロイド特異的かつ場合によっては用量特異的）な変化を、初期曝露によって始まった抑制へと調整するために選択された第1および／または第2の期間における用量を含む。臨床的に有効なコルチコステロイドに関して、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性の変化率は、不均一的かつ非線形的である（図2）。そのような感受性の変化の率およびパターンは、選択される特定のコルチコステロイドに応じて大きく異なる（図3）。
【０１２０】
さらに、感受性の変化の経時的推移を、初期値から最終値までの感受性の（非線形的、指数的な）「減衰」として、有益なように数学的に特徴づけることも可能であり、減衰パラメーター（表1）は、本明細書でさらに説明するデータから決定されている。
【０１２１】
（表１）コルチコステロイドおよび用量に対するHPA系の感受性の変化の減衰パラメーターδ*
0005873492.tif 000003
* 内因性コルチゾール合成の阻害を、以下の式によって外因性コルチコステロイド濃度と関連づけることができる。
1. E＝(Emax・Cn)／[(EC50)n＋Cn]、式中、E＝効果、Emax＝最大効果、C＝外因性コルチコステロイドの濃度、EC50＝1/2 Emaxでの濃度、およびn＝ヒル（「形状」または「勾配」）係数；ならびに
2. EC50-最終＝EC50-初期＋[EC50-最終・EC50-初期]・[1-e(-δ・時間)]。
【０１２２】
このアプローチを用いることで、初期EC50から最終EC50までの指数的減衰を描写するパラメーターである「δ」の決定が可能になる。最小二乗差の最小化を利用して、最良適合のδを得た。
【０１２３】
阻害に対する感受性の変化の率およびパターンに関するこれらの新たな知見には、そのような率およびパターンを、例えばステロイドの効力に基づいて予測することができないことからみて、臨床的に適切な用量選択のために重要な意義がある。当業者は、HPA系の抑制に対する感受性を変化させる重要性を理解すると考えられ、また、これらの新たな知見のいくつかの、複雑性および直観に反した様相も理解すると考えられる（表1）。
【０１２４】
これらの臨床的知見の結果として、さまざまなコルチコステロイドの定常状態濃度で、HPA系の修飾が極めてわずかであるかまたは制御された下での、臨床的に有用な鎮痛を達成するための用量範囲が決定された（表2）。詳細には、定常状態濃度でのコルチコステロイド1日用量は、先行技術によって予想されたよりもおよそ3〜7倍の高さであった（Meibohm, 1999）。
【０１２５】
（表２）定常状態での内因性コルチゾール産生の期待される抑制のために、個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した用量（mg／d）
0005873492.tif 000004
【０１２６】
（表２Ａ）定常状態での内因性コルチゾール産生の期待される抑制のために、個々の関節内コルチコステロイド特性に関して調整した、送達される総用量（mg／月）
0005873492.tif 000005
【０１２７】
関節内注射によってより高用量のコルチコステロイドをうまく投与することができ、これにより、抗炎症反応および鎮痛反応が観察される見込みを最大限に高めると同時に、HPA系抑制または他の様式での過度の組織曝露による有害事象を最小限に抑えるかまたはなくせることは、関節炎を有する患者の治療を向上させる上で極めて臨床的に重要である。
【０１２８】
加えて、関節内コルチコステロイドのこれらの継続的な1日用量を用いることで、関節内部での臨床的に重要な抗炎症活性および鎮痛薬活性を保ちながら、目標値でありそれを上回らないコルチゾール阻害を生じさせると考えられる、関連する全身血漿レベル濃度（表3）を決定することも可能である。これらの血漿中濃度を、コルチコステロイドへの短期（すなわち、8日未満の）曝露によるデータに基づいて予測した。コルチコステロイドへの曝露をより長くすることで、コルチコステロイドに対する感受性「減衰」（すなわち、低下）が継続し、その結果、表3に列記されたものよりも高い値を得ることができる。表3で算出されているレベルは、文献による即時放出レベル用量でのヒトデータに基づく、純粋に仮定に基づく計算値であった。持続放出性投薬を用いることで、初期バースト期間の後はコルチゾール阻害レベルの増大を認めることなく、より多くの薬物を送達することができる。ある所与のレベルの血漿中濃度は、現実には、文献によるヒトIRレベルを用いて予測または算出されるであろう阻害を下回る阻害をもたらしうる。
【０１２９】
（表３）定常状態でのコルチゾール阻害の目標レベルと関連づけた血漿中コルチコステロイド濃度
0005873492.tif 000006
【０１３０】
本明細書に提示された諸試験は、外因性コルチコステロイドに対するHPA系の感受性の変化の経時的推移を初めて実証した。加えて、上記の表2および3に示されている平均用量および平均血漿レベルはいずれも定常状態が達成された後のものであり、これは当該のコルチコステロイドに応じておよそ4〜24日間を必要とする。投与後ではあるが定常状態前の一過性の値を、いくつかのコルチコステロイドに関して図2、3および4に記載している。また、これらのデータが、関心対象のコルチコステロイドの関節内での持続放出による細心に制御された効果は、放出が続く限り持続すると考えられることを示唆していることにも留意されたい。
【０１３１】
1つの好ましい態様において、単一成分持続放出製剤は、HPA系を、表2に示されたように定常状態で5〜40％を上回らずに抑制する、より好ましくは、表2に示されたように定常状態で10〜35％を上回らずに抑制する用量（mg／日単位）を放出する。これらの用量は、有害な副作用を伴わずに治療的に有効である。
【０１３２】
別の好ましい態様において、単一成分持続放出製剤は、定常状態でHPA系を測定可能なようには抑制しない用量（mg／日単位）を放出する。これらの用量は有害な副作用を伴わず、治療的に有効である。
【０１３３】
製剤の即時放出成分および持続放出成分の両方が存在する別の態様において、即時放出用量は表4に示された通りであると考えられ、持続放出用量は、HPA系を、表2に示されたように定常状態で5〜40％を上回らずに抑制する、より好ましくは、表2に示されたように定常状態で10〜35％を上回らずに抑制する用量（mg／日単位）であると考えられる。加えて、表4に示されたように、以前に記載された持続放出用量は、即時放出用量の後に続くことが予想される。
【０１３４】
（表４）即時放出の相対用量（mg）
0005873492.tif 000007
1. 臨床用量
2. 算出用量
【０１３５】
持続放出送達プラットフォーム
微粒子の製造、または生分解性重合体微粒子を作製する方法は、当技術分野において公知である。以下に列記した生分解性重合体の任意のものから、限定はされないが、噴霧乾燥、溶媒蒸発、相分離、噴霧乾燥、流動層コーティングまたはそれらの組み合わせによって、微粒子を作製することができる。
【０１３６】
本発明のある態様において、微粒子は、天然性または合成性の生体適合性生分解性材料が非限定的に含まれうる生分解性重合体から作製される。天然重合体には、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン 合成ポリ(アミノ酸)およびプロラミンなどのタンパク質；ヒアルロン酸およびヘパリンなどのグリコサミノグリカン；アルジネート、キトサン、デンプンおよびデキストランなどの多糖類；ならびに他の天然型の、または化学修飾された生分解性重合体が非限定的に含まれる。合成性の生体適合性生分解性材料には、(ラクチド-グリコリド)共重合体（PLGA）、ポリラクチド（PLA）、ポリグリコリド（PG）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリカプロラクトン（PCL）、ポリバレロラクトン、ポリ(α-ヒドロキシ酸)、ポリ(ラクトン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリケタール ポリ(アリレート)、ポリ(オルトエステル)、ポリウレタン、ポリチオエステル、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(リン酸エステル)、(エステル-アミド)共重合体、(ラクチド-ウレタン)共重合体、ポリエチレングリコール（PEG）、ポリビニルアルコール（PVA）、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共重合体（ポリアクティブ）、ポリウレタン、ポリチオエステル、メタクリレート、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、PEO-PPO-PEO（プルロニック）、PEO-PPO-PAA共重合体、およびPLGA-PEO-PLGAブレンドおよびそれらの共重合体、PLGA-PEG-PLGAなどのマルチブロックポリマー立体配置、ならびにそれらの任意の組み合わせが非限定的に含まれる。これらの重合体を、本明細書で開示された制御放出性または持続放出性組成物の作製に用いることができる。
【０１３７】
好ましい態様において、微粒子は、いくつかの供給先から販売されている(d,l-酪酸-グリコール酸)共重合体（PLGA）から形成される。生分解性PLGA共重合体は、広範囲にわたる分子量および乳酸とグリコール酸との比のものを入手可能である。供給元から購入しない場合には、生分解性PLGA共重合体を米国特許第4,293,539号（Ludwig, et al.）に述べられた手順によって調製してもよく、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ludwigは、容易に除去しうる重合触媒（例えば、Dowex HCR-W2-Hなどの強酸イオン交換樹脂）の存在下における乳酸とグリコール酸の縮合によって、そのような共重合体を調製している。しかし、重合体を作製するための、当技術分野において公知の任意の適した方法を用いることができる。
【０１３８】
コアセルベーション工程では、適した生分解性重合体を有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した有機溶媒には、アセトン、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、トルエンなどの芳香族炭化水素、クロロベンゼンなどのハロゲン化芳香族炭化水素、ならびにジオキサンなどの環状エーテルが非限定的に含まれる。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒を、続いて非溶媒、例えばシリコーンを基剤とする溶媒と混合する。有機溶媒中で混和性非溶媒を混合することにより、重合体が液滴の形態で溶液から析出する。続いて液滴を別の非溶媒、例えばヘプタンまたは石油エーテルと混合して、硬化された微粒子を形成させる。続いて微粒子を収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体／溶媒比、温度、撹拌速度ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。
【０１３９】
相分離または転相の手順では、重合体の中に分散された作用物質を捕捉して微粒子を調製する。相分離は生分解性重合体のコアセルベーションと類似している。適した生分解性重合体を含有する有機溶媒への、石油エーテルなどの非溶媒の添加により、重合体が有機溶媒から析出して微粒子が形成される。
【０１４０】
塩析工程では、適した生分解性重合体を水性混和性有機溶媒中に溶解させる。重合体材料に適した水混和性有機溶媒には、アセトン、アセトンとして、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランが非限定的に含まれる。続いて、適した生分解性重合体を含有する水混和性有機溶媒を、塩を含有する水性溶液と混合する。適した塩には、塩化マグネシウム、塩化カルシウムまたは酢酸マグネシウムなどの電解質、およびスクロースなどの非電解質が非限定的に含まれる。重合体が有機溶媒から析出して微粒子を形成し、それを収集して乾燥させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、溶媒および非溶媒の選択、重合体／溶媒比、温度、撹拌速度ならびに乾燥サイクルといった工程パラメーターを調整する。
【０１４１】
あるいは、公開された国際特許出願WO 95／13799に記載されたRamstackら、1995の工程によって微粒子を調製することもでき、その開示内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。Ramstackらの工程では、本質的には、活性作用物質および重合体を含む第1の相、ならびに静的ミキサーによってクエンチ液の中に送り出されて活性作用物質を含有する微粒子を形成する第2の相を用意する。第1および第2の相は任意で実質的に不混和性であってよく、第2の相は好ましくは重合体および活性作用物質のための溶媒を含まず、乳化剤の水性溶液を含む。
【０１４２】
噴霧乾燥工程では、適した生分解性重合体を有機溶媒中に溶解させた上で、溶媒を効率的に抽出するための十分な高温および／または気流を備えた乾燥環境に、ノズルを通して噴霧させる。ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤の添加により、微粒子の表面平滑性を向上させることができる。
【０１４３】
あるいは、適した生分解性重合体を、二酸化炭素などの超臨界流体の中に溶解させるか、または分散させることもできる。重合体は、適した超臨界流体中での混合の前に塩化メチレンなどの適した有機溶媒中に溶解させるか、または超臨界流体中で直接的に混合し、続いてノズルを通して噴霧させる。所望の粒径、表面平滑性および狭い粒径分布を達成するために、噴霧速度、ノズル直径、重合体／溶媒比および温度などの工程パラメーターを調整する。
【０１４４】
流動層コーティングでは、薬物を重合体とともに有機溶媒中に溶解させる。続いて溶液を、例えば、Wursterエアサスペンションコーティング装置に通して処理し、最終的なカプセル生成物を形成させる。
【０１４５】
微粒子は、局所浸潤または注射のために適したサイズ分布範囲で調製することができる。微粒子の直径および形状を操作して、放出特性を調節することができる。加えて、例えば円柱形のような他の粒子形状も、球形状と対比して、そのような代替的な幾何形状に備わった表面積と質量との比の高さが理由で、持続放出性コルチコステロイドの放出速度を調節することができる。微粒子は、約0.5〜500マイクロメートルの範囲にわたる質量平均直径を有する。好ましい態様において、微粒子は10〜約100マイクロメートルの質量平均直径を有する。
【０１４６】
持続放出性コルチコステロイドを送達する生分解性重合体微粒子を、水、食塩水、薬学的に許容される油、低融点ワックス、脂肪、脂質、リポソーム、ならびに親油性で水に実質的に不溶性であり、患者の身体の自然過程によって生物分解を受ける、および／または排出される、他の任意の薬学的に許容される物質を非限定的に含みうる、適した水性または非水性担体中に懸濁させることができる。野菜および種子などの植物油も含められる。その例には、コーン、ゴマ、キャノーラ、ダイズ、トウゴマ、ピーナッツ、オリーブ、ラッカセイ、トウモロコシ、アーモンド、アマ、ベニバナ、ヒマワリ、ナタネ、ココナッツ、ヤシ、ババスヤシおよび綿実油から作られた油；カルナバ蝋（carnoba wax）、蜜蝋および獣脂などの蝋状物質；トリグリセリドなどの脂肪、脂肪酸およびエステルなどの脂質、ならびに赤血球ゴーストおよびリン脂質層などのリポソームが含まれる。
【０１４７】
コルチコステロイドの生分解性重合体微粒子へのローディングおよび生分解性重合体微粒子からの放出
関節内に送達されるコルチコステロイドを、HPA系を抑制しない投与量での関節内への持続放出のために生分解性重合体に組み込む場合、前記コルチコステロイドの好ましいローディングは、重合体の約5％〜約40％（w／w）、好ましくは重合体の約5％〜約30％、より好ましくは約5％〜約28％である。
【０１４８】
生分解性重合体が関節内で段階的な生体浸食を受けるにつれて、コルチコステロイドが炎症部位に放出される。生分解性重合体によるコルチコステロイドの薬物動態放出プロフィールは、炎症に関連した疼痛の所望の治療をもたらすために、一次、ゼロ次、二相性または多相性であってよい。いかなる薬物動態イベントにおいても、重合体の生体浸食およびその後のコルチコステロイドの放出の結果として、重合体マトリックスからのコルチコステロイドの制御放出がもたらされる。HPA系を抑制しない投与量での放出の速度は、上記に記載されている。
【０１４９】
賦形剤
薬学的に許容される賦形剤を製剤に添加することによって、生分解性重合体マトリックスからのコルチコステロイドの放出速度を調節すること、または安定化することができる。賦形剤には、生分解性重合体デポー剤に添加される、コルチコステロイドでも生分解性重合体でもないあらゆる有用な成分が含まれる。薬学的に許容される賦形剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、PEG、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩水、シロップ、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが非限定的に含まれうる。また、生分解性薬物デポー剤からのコルチコステロイドの放出速度を調節するための賦形剤には、孔形成剤（pore former）、pH調節剤、還元剤、酸化防止剤およびフリーラジカルスカベンジャーが非限定的に含まれる。
【０１５０】
コルチコステロイド微粒子の送達
本発明の非経口用製剤の投与は、針を用いる関節内注射または他の注射によって行うことができる。微粒子を関節内に注射するには、約14〜28ゲージのゲージを有する針が好適である。本発明の製剤を、カテーテル、注入ポンプ、ペン型デバイス、注射銃などを含む他の従来の方法によって治療部位に送達しうることは当業者には理解されるであろう。
【０１５１】
引用した参考文献、特許、特許出願または他の文書はすべて、参照により本明細書に組み入れられる。
【実施例】
【０１５２】
以下の実施例で、本発明をさらに明確に記述する。これらの実施例は、本発明の好ましい態様を示しているものの、例示の目的で提示されているのに過ぎないことが理解されるべきである。上記の考察およびこれらの実施例から、当業者は本発明の本質的な特徴を把握することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明をさまざまな用途および条件に適合させるために、それにさまざまな変更および修正を加えることができる。
【０１５３】
実施例1：持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子
1つの態様において、微粒子製剤は、固有粘度が0.15〜0.60dL／gの範囲であり、エステルまたは酸のいずれかの末端基を有し、コルチコステロイドベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドのいずれかを加えた、45：55のモル比（最大で75：25のモル比）のDL-ラクチド（またはL-ラクチド）とグリコリドとの共重合体を含有する。ベタメタゾンを用いる場合、ベタメタゾンはベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。微粒子に組み込まれるベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの総量は10％〜30％（w／w）の範囲である。これらの微粒子を、平均質量範囲がサイズにして10〜100ミクロンとなるように製剤化する。微粒子の集団を、19ゲージまたはより高ゲージの針を通して送達されるように製剤化する。等張性を達成し、シリンジ通過性を高めるために、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリソルベート-80、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの、ただしこれらには限定されない、そのほかの賦形剤を添加してもよい。ベタメタゾンを用いる場合、微粒子集団に組み込まれたベタメタゾンは、1〜12時間の期間にわたって約5〜20mgの薬物の初期放出（バースト）をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.1〜1.0mg／日の速度での薬物の定常状態放出を行う。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、微粒子集団に組み込まれた薬物は、1〜12時間の期間にわたって約10〜40mgの薬物の初期放出（バースト）をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.2〜1.7mg／日の速度での薬物の定常状態放出を行う。
【０１５４】
実施例2：即時放出形態を伴う持続放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド微粒子
別の態様では、実施例1の微粒子製剤を、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する溶液などの、即時放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド成分とさらに混合する。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分中のベタメタゾンは、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分は最初の1〜10日間にわたって合計約5〜20mgのベタメタゾンの初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.1〜1.0mg／日の速度でベタメタゾンを放出する。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、即時放出成分は、最初の1〜10日間にわたって合計10〜40mgの薬物の初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.2〜1.7mg／日の速度で薬物を放出する。
【０１５５】
実施例3：HPA系感受性の時間変動性の決定
成人志願者（N＝1群当たり4〜9人）に適切なインフォームドコンセントを行う。各群の各個体に対して、外因性コルチコステロイドの単回関節内投与（トリアムシノロンアセトニド40mg；トリアムシノロンヘキサセトニド20；ベタメタゾン7mg（リン酸二ナトリウムエステル4mg／酢酸エステル3mg）を行う。コルチコステロイド濃度および／またはコルチゾール濃度の測定のための血液試料を、ベースラインならびに第1、7、9、10、12、14、18および21日の午前8時に採取する。内因性コルチゾールの抑制の程度を各群の各対象で測定した。以前に出版掲載されたモデル（Meibohm, 1999）によって予想されるコルチゾール抑制の程度を決定し、観測値と比較した（図4、カラム 1）。続いて、HPA系感受性の経時的な変化（低下）を毎日および最終時に測定して（図4、カラム 2）、所望のレベルのHPA系抑制を達成するためまたは制限するための、コルチコステロイドの正確な定常状態関節内用量の決定を行えるようにする。
【０１５６】
実施例4：回転盤によるトリアムシノロンアセトニド微粒子の調製
PLGA微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド（TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド；9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０１５７】
1つの適した30日用製剤では、250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.4dL／gの固有粘度および54kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
【０１５８】
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有する、37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml／分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表5に示されている。
【０１５９】
（表５）25％トリアムシノロンアセトニドPLGA 75：25微粒子に関する分析結果
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【０１６０】
インビトロ累積放出プロフィールは図5にグラフ表示されている。
【０１６１】
これらのデータの1回の繰り返し実行において、図6に示されているように、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているとおりにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図7に示されているとおりに、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されているとおりにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ94mgのTCAを含有する376mgの微粒子および20mgのTCAを含有する80mgの微粒子に相当する。
【０１６２】
同じ様式で分析してインビトロ放出をプロットした同じ製剤の第2の調製物においても、表6ならびに図8、9および10に示されているとおりに結果は同等である。内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、表2に例示されているとおりの算出されたヒト用量は、70mgのTCAを含有する280mgの微粒子に相当する。HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制35％を決して上回らないと考えられる、表2に例示されているとおりに算出されたヒト用量は、17mgのTCAを含有する68mgの微粒子に相当する。
【０１６３】
（表６）公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA 75：25微粒子の代替的な調製物に関する分析結果
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【０１６４】
PLGA 75：25製剤に対するPEGの影響： 他の適した製剤では、トリアムシノロンアセトニドの目標量を一定に保ちながら、ポリエチレングリコールをPLGA 75：25重合体に添加した。PEG／PLGAブレンドは、PLGAのみよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られている（Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blends for controlled drug delivery." J Control Release 48 (1997): 259-268；Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers: protein stabilization and in-vitro release properties." J Control Release, 56 (1-3) (1998): 105-15；Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol." J Microencapsul, 17(6) (2000): 743-56）。
【０１６５】
1回の繰り返し実行において、250mgのトリアムシノロンアセトニド、50mgのポリエチレングリコール（PEG 1450）および700mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.4dL／gの固有粘度および54kDaの分子量）を、14グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、250mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコール（PEG 3350）および650mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.4dL／gの固有粘度および54kDaの分子量）を、13グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
【０１６６】
微粒子を上記の通りに分析し、その結果を表7に示している。
【０１６７】
（表７）ポリエチレングリコール（PEG）添加物を含有する、公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA 75：25微粒子の分析結果
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【０１６８】
インビトロ累積放出プロフィールは図11および図12にグラフ表示されている。予想された通り、PEGはいずれの製剤においてもTCAの放出を助長しないように思われた。事実、PEGがより高率の場合には、分子量が異なるとはいえ（より高率のPEG 1350は、微粒子の凝集が原因で取り扱えなかった）、放出速度はより緩徐であった。
【０１６９】
これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、図13および図14に示されているように、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成すると考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ74mgのTCAを含有する296mgの微粒子および79mgのTCAを含有する316mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、図15および16に示されているように、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を決して上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたトリアムシノロンアセトニドの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、それぞれ17mgのTCAを含有する68mgの微粒子および22mgのTCAを含有する88mgの微粒子に相当する。
【０１７０】
TCAを含有する他の製剤についても、PEGおよびPLGA 75：25を用いて試行を行ったが、成功には至らなかった。25％ TCAおよび25％ PEG 1450を含有する、あるPLGA微粒子製剤は、製造および貯蔵の間に凝集した。40％ TCAおよび15％ PEG 1450を含有する別のPLGA製剤では、40％ TCAを含み、PEGを含まない微粒子と類似の結果が得られた。
【０１７１】
PLGA 75：25微粒子におけるトリアムシノロンアセトニド含量の影響： トリアムシノロンアセトニドを含有する微粒子デポー剤を、100mg、150mg、200mgおよび400mgのトリアムシノロンアセトニドを用い、5％ PLGAジクロロメタン溶液に添加した点を除き、上記の通りに調製して分析した。これらの製剤の物理的特徴は表8に示されている。
【０１７２】
（表８）種々の量のトリアムシノロンアセトニドを含有するPLGA 75：25の分析結果
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【０１７３】
TCAを含有するこれらの他の4種のPLGA 75：25微粒子デポー剤に関するインビトロ累積放出プロフィールを、好ましい製剤（25％ TCA）とともに図17にグラフ表示している。これらの表形式データおよびグラフは、PLGA微粒子に組み込まれたTCAのパーセンテージがインビトロ放出プロフィールに及ぼす影響を示している。10％、15％および20％のTCAを含有するPLGA微粒子はより緩徐な放出プロフィールを呈し、実施例4に例示した25％ TCA PLGAデポー剤よりも、28日間にわたる累積放出がそれぞれ20％未満、30％および55％と有意に少ない。40％ TCAを含有するデポー剤はより迅速な放出プロフィールを呈し、第7日までに80％を上回るトリアムシノロンが放出され、実施例4に例示した25％ TCA PLGAデポー剤と比較して、累積放出量の合計は同程度である。
【０１７４】
TCA PLGA 75：25微粒子製剤に対する分子量の影響： 別の微粒子製剤では、ラクチドとグリコリドとのモル比は実施例4で言及したものと同じであるが、分子量はより小さいPLGAの中に、トリアムシノロンアセトニドを組み込んだ。低分子量PLGAは、より高分子量のそれらの相当物よりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより完全でより迅速な放出を可能にすることが知られている（Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24；Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7）。
【０１７５】
250mgのトリアムシノロンアセトニドおよび750mgのPLGA（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.27dL／gの固有粘度および29kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
【０１７６】
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有する、37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml／分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表9に示されている。
【０１７７】
（表９）公称値25％トリアムシノロンアセトニドPLGA 75：25（29kDa）微粒子の分析結果
0005873492.tif 000012
【０１７８】
インビトロ累積放出データを、より高分子量のPLGA 75：25を用いた好ましい製剤とともに図18にグラフ表示している。より低分子量のPLGA（29kDa）を用いた場合には、予想されたように微粒子からのトリアムシノロンアセトニドの放出は改善せず、実際には、より高分子量のPLGA（PLGA、54kDa）と比較して放出の速度は低下し、放出は不完全であった。
【０１７９】
低分子量PLGA 75：25（29kDa）の別の製剤では、同量のトリアムシノロンアセトニドを維持しながら、ポリエチレングリコール、10％ PEG 3350を添加した。他のPEG含有製剤で示されたのと同じように、PEGを含有しない製剤と比較して、累積インビトロ放出率プロフィールに及ぼすこの添加の影響は認められなかった（データは示さず）。
【０１８０】
PLGAのラクチドとグリコリドとの比の影響： 他のトリアムシノロンアセトニド微粒子製剤で、ラクチドとグリコリドとのモル比が同じPLGAを、PLGA（75：25）の代わりに用いた。PLGA（50：50）は、グリコリドに比してラクチドの含量がより多いPLGAよりも、微粒子に組み込まれた薬剤のより迅速な分解および放出を可能にすることが知られている（Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24；Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolic acid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7）。種々の量のトリアムシノロンアセトニドを有し、PEGを伴うおよび伴わず、PLGA分子量がさまざまであり、PLGAエンドキャップもさまざまである、PLGA 50：50を用いた多数の製剤で例証を行った。
【０１８１】
200mg、250mg、300mgおよび350mgのトリアムシノロンアセトニドならびに対応する量のPLGA（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、0.48dL／gの固有粘度および66kDaの分子量）を用いて製剤を調製し、得られた合計1000mgの固体を多量のジクロロメタン中に分散させて、5％ PLGA溶液を得た。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニド、100mgのポリエチレングリコール（PEG 3350）および650mgのPLGA（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、0.48dL／gの固有粘度および 66kDaの分子量）を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。別の繰り返し実行では、300mgのトリアムシノロンアセトニドおよび700mgのPLGA（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、0.18dL／gの固有粘度および18kDaの分子量）を用いて得られた合計1000mgの固体を、14.25グラムのジクロロメタン中に分散させた。分散物を回転ディスクの投入ウェルに添加して、38〜45℃に維持した温度制御チャンバーの内部でおよそ3300rpmの速度で回転させることによって、この分散物を微小滴へと霧化させた。溶媒を蒸発させて固体微粒子を生成させた。サイクロン分離機を用いて微粒子を収集し、その後に150μm篩に通して篩い分けした。
【０１８２】
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、250mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Malvern Mastersizer 2000）を用いて決定した。試料を2500rpmで撹拌している間は超音波処理を維持し、15秒毎に測定を行い、3つの測定値の平均を報告した。10mgのTCAを含有する微粒子を10mLのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加して、溶解するまで混合し、微粒子の薬物ローディング量を決定するためにアリコートをHPLCによって分析した。4mgのTCAを含有する別の微粒子を、0.5％ドデシル硫酸ナトリウム（SDS）を含有する、37℃に保った20mLのリン酸緩衝食塩水（PBS）中に懸濁させた。この媒質の0.5mLを定期的間隔で取り出し、一定容積を維持するために同量の新たな媒質を各時点で補充して、微粒子のインビトロ放出を決定するためにHPLCによって分析した。HPLCによる分析は、C18（Waters Nova-Pack C-18、3.9×150mm）および流速1ml／分の35％アセトニトリル移動相を用い、240nmでのUV検出を用いて実施した。結果は表10に示されている。
【０１８３】
（表１０）トリアムシノロンアセトニドPLGA 50：50微粒子製剤の分析結果
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【０１８４】
さまざまなPLGA（50：50）製剤のインビトロ放出プロフィールを図19に示している。PLGA（50：50）を用いた場合、PLGA（75：25）と比較して、トリアムシノロンアセトニドの放出動態は改善しなかった。予想外のことに、PLGA（50：50）中の25％トリアムシノロンアセトニド微粒子は、PLGA 75：25中に組み込まれた同量のトリアムシノロンアセトニドと比較して、コルチコステロイドをより緩徐な速度で放出し、不完全な放出を行う。PLGA 50：50製剤はすべて、7日以後はTCAがほとんどまたは全く放出されないという実質的な停止期（lag phase）を示し、これはほぼ第50日まで続く。TCA PLGA 75：25製剤で観察されたように、TCAの量を増やすと放出の速度が高まり、停止期に入る前により多くのTCAを放出させることが可能になる。同様に、PEGの添加はTCAの放出速度に対して極めてわずかな影響しか及ぼさず、一方、より低分子量のPLGA 50：50は、PLGA 75：25製剤で観察されたように放出速度を低下させる。
【０１８５】
本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴を有する：（i）コルチコステロイドが微粒子の22％〜28％を占めること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲にある分子量を有し、0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比を有するPLGAであること。
【０１８６】
実施例5：水中油中型固相（S／O／W）エマルションによるトリアムシノロンアセトニドPLGA微粒子の調製
微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド（TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド；9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０１８７】
製剤は、およそ1グラムのPLGAを6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのトリアムシノロンアセトニドを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、およそ2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
【０１８８】
TCAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v／v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v／v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml／分で用い、波長254nmで検出した。
【０１８９】
適した30日用製剤の1群において、PLGAは、10％または20％トリブロック（TB）重合体を伴う、エステルエンドキャップ処理されたPLGA（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.71dL／gの固有粘度および114kDaの分子量）である（PLGA-PEG-PLGA）。トリブロック重合体は、Zentner et al 2001（Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs." J Control Release 72 (2001): 203-15）によって記載され、Hou et al 2008（Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97(9) (2008): 3972-80）によって改良された方法を用いて合成した。これは、オクタン酸第一スズの存在下における、D,L-ラクチドおよびグリコリドの環状二量体（cyclic dimmer）とPEG 1,500kDaとの開環重合を用いて合成される。インビトロ放出（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、0.40dL／gの固有粘度および66kDaの分子量）。これらの製剤に関する分析結果は表11に示されている。
【０１９０】
（表１１）PLGA 75：25＋トリブロック微粒子製剤中の公称値28.6％トリアムシノロンアセトニドの分析結果
0005873492.tif 000015
【０１９１】
両方のトリブロック含有製剤に関するインビトロ累積放出プロフィールを図20に示している。被験製剤におけるトリブロックの量は累積放出率に影響を及ぼさなかった。
【０１９２】
これらのデータの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10％および20％トリブロック製剤のそれぞれに関して、35mgのTCAを含有する149mgの微粒子および62mgのTCAを含有する252の微粒子に相当する（図21および図22）。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこれらの用量は、10％および20％トリブロック製剤のそれぞれに関して、16mgのTCAを含有する66mgの微粒子および12mgのTCAを含有する47の微粒子に相当する（図23および図24）。
【０１９３】
30日間を上回り、最長90日間にわたって持続する、別の適した製剤において、PLGA重合体は、PLGA 75：25（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.27dL／gの固有粘度および29kDaの分子量）およびエステルエンドキャップ処理されたPLGA 5.5E（75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.58dL／gの固有粘度および86kDaの分子量）をそれぞれ2対1の比で有する2つの異なる分子量のPLGA 75：25重合体からなる。この製剤の加工処理は、製剤中に200mgのトリアムシノロンアセトニドを400mgの代わりに用いた点を除いて上記の通りに行い、他の製剤に関する記載と同様に分析した。結果は表12に示されている。
【０１９４】
（表１２）混合分子量PLGA 75：25微粒子製剤中の公称値16.7％トリアムシノロンアセトニドの分析結果
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【０１９５】
インビトロ累積TCA放出率データを図25にグラフ表示している。
【０１９６】
これらのインビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、46mgのTCAを含有する317mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたTCAの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、14mgのTCAを含有する93mgの微粒子に相当する。
【０１９７】
他のいくつかのトリアムシノロンアセトニドPLGAデポー剤を、ポリカプロラクトン（14kDa）、PLGA 50：50（カルボン酸エンドキャップ処理、0.44dL／g、MW 56kDa）、PLGA 85：15（カルボン酸エンドキャップ処理、0.43dL／g、56kDa）、ならびにPLGA 75：25（カルボン酸エンドキャップ処理、0.27dL／g、MW 29kDa）およびPLGA 75：25（エステルエンドキャップ処理、0.57dL／g、MW 86kDa）を2対1の比で用いた混合分子量製剤を含む種々の重合体を用いて、上記と同じ様式で製剤化した。トリアムシノロンアセトニドのインビトロ累積放出率は図28に示されている。これらの製剤のうち、公称値30日間またはより長い持続時間の薬学的デポー剤に適したものは皆無であった。ポリカプロラクトンはすべてのトリアムシノロンアセトニドを14日前に放出する。PLGA 50：50微粒子はその含量の約35％を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った。PLGA 85：15微粒子はPLGA 50：50と同様のインビトロ放出動態を呈し、その含量の約30％を第12日までに放出し、その後は最長30日間にわたって薬物が全く放出されない停止期に入った（図28参照）。実施例4に示されたものと同様の現象が認められ、混合分子量PLGA 75：25は、予想外のことに、PLGA 50：50よりもトリアムシノロンアセトニドの迅速な初期放出を呈する。
【０１９８】
本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスBコルチコステロイド微粒子製剤、例えばTCA微粒子製剤は、以下の特徴を有する：（i）コルチコステロイドが微粒子の12％〜28％を占めること；ならびに（ii）重合体が（1）約40〜70kDaの範囲にある分子量を有し、0.3〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有し、トリブロックを10％〜20％含有する、および／もしくは80：20〜60：40のラクチド：グリコリドのモル比を有するPLGAであるか、または（2）低分子量PLGAおよび高分子量PLGAの2対1の比での混合物であること。低分子量PLGAは15〜35kDaの範囲の分子量および0.2〜0.35dL／gの固有粘度範囲を有し、高分子量PLGAは70〜95kDaの範囲および0.5〜0.70dL／gの固有粘度範囲を有する。
【０１９９】
実施例6：水中油中型固相（S／O／W）エマルションによるプレドニゾロンPLGA微粒子の調製
PLGA 50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プレドニゾロン（PRED、11β,17,21-トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０２００】
製剤は、およそ1グラムのPLGA 50：50（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、固有粘度 0.44dL／g、MW 56kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのプレドニソロンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
【０２０１】
PREDが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v／v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v／v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml／分で用い、波長254nmで検出した。分析結果は表13に示されている。
【０２０２】
（表１３）PLGA 50：50微粒子製剤中の公称値28.6％プレドニソロンの分析結果
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【０２０３】
プレドニゾロンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図29に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
【０２０４】
累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプレドニゾロンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した（図30）。算出された用量は、133mgのPREDを含有する699mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたPREDの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した（図31）。算出されたこの用量は、72mgのPREDを含有する377mgの微粒子に相当する。
【０２０５】
本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスAコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプレドニゾロン微粒子製剤は、以下の特徴を有する：（i）コルチコステロイドが微粒子の10％〜40％、例えば微粒子の15％〜30％を占めること；ならびに（ii）重合体が、約45〜75kDaの範囲にある分子量を有し、0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比を有するPLGAであること。
【０２０６】
実施例7：水中油中型固相（S／O／W）エマルションによるベタメタゾンPLGA微粒子の調製
PLGA 50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、ベタメタゾン（BETA、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０２０７】
製剤は、およそ1グラムのPLGA 50：50（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、固有粘度 0.44dL／g、MW 56kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、400mgのベタメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
【０２０８】
BETAが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v／v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v／v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml／分で用い、波長254nmで検出した。ベタメタゾンPLGA微粒子の分析特性は表14に示されている。
【０２０９】
（表１４）公称値28.6％ベタメタゾンPLGA 50：50微粒子製剤の分析結果
0005873492.tif 000018
【０２１０】
ベタメタゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図32に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
【０２１１】
インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、25mgのベタメタゾンを含有する111mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたベタメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、9mgのベタメタゾンを含有する38mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図33および34にグラフ表示している。
【０２１２】
本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスCコルチコステロイド微粒子製剤、例えばベタメタゾン微粒子製剤は、以下の特徴を有する：（i）コルチコステロイドが微粒子の10％〜40％、例えば微粒子の15％〜30％を占めること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲にある分子量を有し、0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比を有するPLGAであること。
【０２１３】
実施例8：水中油中型固相（S／O／W）エマルションによるプロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の調製
PLGA 50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾン（FLUT、S-(フルオロメチル)6α,9-ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート,17-プロピオネート）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０２１４】
製剤は、およそ1グラムのPLGA 50：50（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、固有粘度 0.45dL／g、MW 66kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのプロピオン酸フルチカゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
【０２１５】
FLUTが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v／v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v／v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml／分で用い、波長254nmで検出した。プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子の分析結果は表15に示されている。
【０２１６】
（表１５）公称値16.7％フルチカゾンPLGA 50：50微粒子製剤の分析結果
0005873492.tif 000019
【０２１７】
プロピオン酸フルチカゾンPLGA微粒子のインビトロ放出プロフィールは図35に示されている。この製剤は、30日用製剤またはより上回るものに好適である。
【０２１８】
累積インビトロ放出率データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、15mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する178mgの微粒子に相当する。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたプロピオン酸フルチカゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。算出されたこの用量は、2mgのプロピオン酸フルチカゾンを含有する24mgの微粒子に相当する。これらの用量の両方を図36および37にグラフ表示している。
【０２１９】
他のプロピオン酸フルチカゾンPLGAデポー剤を、異なるPLGA重合体または異なる量のプロピオン酸フルチカゾンを用いて、上記と様式で製剤化した。1つの製剤では、ラクチドとグリコリドとの比がより高いPLGA重合体（PLGA 75：25（エステルエンドキャップ処理されたPLGA 75：25、75：25のラクチド：グリコリドのモル比、0.58dL／g、MW 86kDa）を、前記のようにPLGA 50：50の代わりに用いた。実施例5に記載されたトリアムシノロンアセトニド調製物とは異なるが、文献中の記載から典型的には予想されるように、より高いラクチドとグリコリドとの比は、より緩徐な放出をもたらし、14日で30％が放出され、その後に、最短30日間にわたってほとんど薬物が放出されない実質的な停止期がある。別の例では、400mgのプロピオン酸フルチカゾンを、200mgの代わりにPLGA 50：50微粒子（薬物ローディング量の目標値28.6％）の調製に用いた。トリアムシノロンアセトニド微粒子調製物とは異なり、より多くの薬物ローディング量は、プロピオン酸フルチカゾンの有意に異なる放出をもたらさなかった。図38は、3種のプロピオン酸フルチカゾン製剤すべてのインビトロ放出を示している。
【０２２０】
本明細書に記載された諸試験に基づけば、所望の放出動態を呈するクラスDコルチコステロイド微粒子製剤、例えばプロピオン酸フルチカゾン微粒子製剤は、以下の特徴を有する：（i）コルチコステロイドが微粒子の8％〜20％を占めること；ならびに（ii）重合体が、約40〜70kDaの範囲にある分子量を有し、0.35〜0.5dL／gの範囲にある固有粘度を有し、かつまたは60：40〜45：55のラクチド：グリコリドのモル比を有するPLGAであること。
【０２２１】
実施例9：PLGA中での溶媒分散によるデキサメタゾン微粒子の調製
PLGA 50：50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、デキサメタゾン（DEX、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン）で構成される薬学的デポー剤を調製した。
【０２２２】
製剤は、およそ1グラムのPLGA 50：50（50：50のラクチド：グリコリドのモル比、固有粘度 0.45dL／g、分子量 66kDa）を、6.67mLのジクロロメタン（DCM）中に溶解させることによって調製した。重合体溶液に対して、200mgのデキサメタゾンを添加し、超音波処理を行った。その後に、コルチコステロイドを含有する分散物を、2,000rpmで回転するように設定した、Silverson Square Hole High Shear Screen（商標）で固定したローターを用いてSilversonホモジナイザーでホモジネート化しながら、200mLの0.3％ポリビニルアルコール（PVA）溶液に注ぎ入れた。2分後に、ビーカーを取り出して、ガラス製磁気撹拌子）をビーカーに加え、続いてそれを多方向磁気撹拌機の上に置き、300rpmで4時間撹拌して、DCMを蒸発させた。続いて微粒子を2リットルの蒸留水で洗浄し、100ミクロンのスクリーンに通して篩い分けした。続いて微粒子を96時間超にわたって凍結乾燥させて、真空包装した。
【０２２３】
DEXが組み込まれた微粒子の粒径は、50mgアリコートを水中に分散させることにより、水およびPLGAの屈折率（RI）をそれぞれ1.33および1.46に設定して、レーザー回折（Beckman Coulter LS 230）を用いて決定した。試料を粒径測定機で撹拌して測定値を求め、結果を報告した。薬物ローディング量は、公称値10mgの微粒子を8mlのHPLC等級メタノール中に懸濁させて、超音波処理を2時間行うことによって決定した。続いて試料を14,000gで15分間遠心し、その後に上清のアリコートを下記の通りのHPLCによってアッセイした。コルチコステロイドがローディングされた微粒子試料、公称値1gを、0.5％ v／v Tween 20を含む100mMリン酸緩衝食塩水8〜20mlの入った22mlのガラス製バイアルに入れ、130rpmで磁気撹拌を行いながら37℃インキュベーター内で貯蔵した。ばらつきをモニターするために、各被験試料は2つずつ用意して分析した。放出試験の各時点で、微粒子を沈降させ、上清の4〜16mlのアリコートを採取して、0.5％ v／v Tween 20を含む新たな等容積の100mMリン酸緩衝食塩水を補充した。薬物ローディング量およびインビトロ放出用の試料は、Hypersil C18カラム（100mm、内径5mm、粒径5μm；ThermoFisher）を用いるHPLCおよびBeckman HPLCによって分析した。試料はすべて、試料注入容積5μmおよびカラム温度40℃を用いて流した。メタノール60％および水40％の均一溶媒移動相を流速1ml／分で用い、波長254nmで検出した。デキサメタゾンPLGA微粒子に関する分析結果は表16に示されている。
【０２２４】
（表１６）公称値28.6％デキサメタゾンPLGA 50：50微粒子製剤の分析結果
0005873492.tif 000020
【０２２５】
デキサメタゾンのインビトロ累積放出率は図39に示されており、最短30日間にわたり、さらに線形放出を仮定すれば最長60日間にわたる可能性が高い、適した製剤が得られた。
【０２２６】
インビトロ放出データの1回の繰り返し実行において、内因性コルチゾールの一過性抑制（50％を上回る）を達成し、かつ14日間以内に35％未満という内因性コルチゾールのコルチゾール抑制を達成することのできる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。これらのデータの2回目の繰り返し実行では、HPA系を抑制しない、すなわち内因性コルチゾール抑制が35％を上回らないと考えられる、1日当たりに放出されたデキサメタゾンの量を、表2に例示されているようにヒト用量に基づいて算出した。データが一部省略されているデキサメタゾンの場合には、算出されたヒト用量は両方とも同じである；8mgのデキサメタゾンを含有する36mgの微粒子。これらの用量は図40にグラフ表示されている。
【０２２７】
実施例10：コルチコステロイド製剤の薬理学、薬物動態および診査的安全性試験
ラットにおける診査的安全性試験において、TCA即時放出剤（TCA IR）（0.18および1.125mg）の単回関節内（IA）投与、および75：25 PLGA製剤微粒子（FX006）中にあるTCAの投与（0.28、0.56および1.125mg（すなわち、TCAの投与可能な最大用量）について評価した。血漿中濃度の決定のために血液試料をさまざまな時点で収集した。この試験による血漿中濃度-時間データ、およびそれからの薬物動態（PK）分析を、図41〜43および表17〜20に示している。
【０２２８】
図41A〜41Dに認められるように、用量1.125mgで投与されたFX006は、体循環におけるTCAの極めて緩徐な吸収、およびTCA IRと比較して顕著に低いCmaxをもたらした。
【０２２９】
表17に示されているとおり、FX006の1.125mg投与後のTCAの平均AUC0-t値は、TCA IRに関して観察されたものの2.1分の1であった（すなわち、それぞれ2856ng.h／mL対6065ng.h／mL）。FX006の1.125mg投与後のTCAの平均Cmax値は、TCA IRに関して観察されたものの15分の1であった（すなわち、それぞれ125ng／mL対8.15ng／mL）。FX006の投与後のTCAの吸収は、TCA IRに関して観察されたものよりも緩徐であり、平均Tmax値はそれぞれ3.33時間および1.00時間と観測された。1.125mgのFX006およびTCA IRの投与後のTCAの排出半減期は、それぞれ451時間および107時間であった。
【０２３０】
（表１７）TCA血漿中薬物動態パラメーターの概要
0005873492.tif 000021
【０２３１】
以上の結果は、TCA IRとの比較による、FX006の投与後の体循環におけるTCAのより緩徐な分布および生物学的利用能を示唆する。理論に拘束されることは望まないが、体循環へのFX006のより緩徐な分布は、FX006の注射部位での滞留時間がより長いことに関係する可能性がある。このことは、生成物のわずか4〜9％しか放出されないという初期「バースト」相におけるFX006微粒子製剤の利用能が、IR生成物の少なくとも23％と比較して小さいことによって裏づけられる。
【０２３２】
表18に示されているように、FX006の投与後の体循環におけるTCAの生物学的利用能は、TCA IRに関して観察されたものの3分の1であった。
【０２３３】
（表１８）血漿におけるTCAの生物学的利用能
0005873492.tif 000022
【０２３４】
FX006の0.56mgおよび1.125mgの用量レベルに関して、見かけのF％はそれぞれ23.1％および58.1％であった。表19に示されたラットにおけるIVデータを、Fを検出するための参照基準として用いた。
【０２３５】
（表１９）トリアムシノロンアセトニドホスフェートの静脈内（50mg／kgボーラス＋23mg／kg／h注入）投与後のラット血漿におけるTCAの薬物動態パラメーター
0005873492.tif 000023
Rojas et al., "Microdialysis of triamcinolone acetonide in rat muscle." J Pharm Sci 92(2)(2003):394-397より。
【０２３６】
初期「バースト」（すなわち、最長24時間までの曝露）は、FX006の全身曝露の合計の10％未満にしか相当しない。表20に示されているように、TCA IR生成物に関しては、初期バーストが曝露の合計のほぼ23〜62％に相当する。
【０２３７】
（表２０）血漿におけるTCAの相対的利用能（初期バースト対遅延放出）
0005873492.tif 000024
【０２３８】
この同一の試験において、動物の複数の群を投薬から28日後に屠殺し、残りは第42日に殺処理した。試験期間全体を通じて体重をモニターし、剖検時に重要臓器（脾臓、副腎、胸腺）を秤量した。注射した膝関節および対側の対照関節を組織学的評価のために調製した。関節のトルイジンブルー染色切片を、治療に関連した変化に関して評価した。可能な場合は常に、組織学的変化をそれらの分布、重症度および形態学的特徴に応じて記述した。
【０２３９】
組織学的分析により、以下の観察所見が実証された。第1に、プラセボ（空のPLGAミクロスフェア）を投与した動物の注射を受けた関節は、直径20〜130μmのミクロスフェアを伴うごく軽度の多発性局所マクロファージ浸潤を有したが、実薬FX006の注射を受けた関節ではいずれも、第28日時点でミクロスフェアの存在は示されなかった。プラセボを投与したラット関節には、右（注射した）膝の少数の関節（第28日には1つ、第42日には2つ）における自然発生的な軟骨嚢胞の存在を除けば、軟骨変化も関節変化もみられなかった。プラセボを投与したラット関節において左膝は正常であった。比較すると、高用量TCA IR群ならびに高用量および中用量のFX006群において、やや軽度の骨髄低細胞状態および成長板萎縮（FX006については用量依存的）が両膝に見られた。低用量のTCA IR群およびFX006群の動物では両膝とも正常であった。プラセボ群の動物で認められた自然発生的な軟骨嚢胞は、FX006を投与したすべての群でも認められ、発生率および重症度の増加はみられなかった。高用量TCA IRは第42日には軟骨嚢胞を増加させたが、第28日はそうでなかった。一般に、FX006を投与した動物は、他の関節構造での異化作用の存在にもかかわらず正常な関節軟骨を有しており、それは若齢の動物では比較的容易に観察される可能性が高いと考えられた。
【０２４０】
全体として、体重減少および臓器重量の減少といった、FX006、特にその高用量で観察された影響はすべて、TCA IRでも認められた。HPA系の阻害（コルチコステロンレベルとして測定）の経時的推移を図42に示している。FX006（0.28mg；丸）の最低用量ではコルチコステロンレベルが最初は阻害されたが、投与後第14日までにベースライン近くまで復帰したことに留意すべきである。同様に、TCA IRを最低用量（0.18mg）で用いた場合にも、コルチコステロンレベルは第7日までに回復した（四角）。FX006の中用量（0.56mg）および高用量（1.125mg）、ならびにTCA IRの高用量（1.125mg）を投与した場合には、図42に示されているように、コルチコステロンレベルはより長期にわたって阻害された。
【０２４１】
PK-PD分析からは、図43に示されているように、コルチコステロンの阻害が全身TCAレベルと相関しており、古典的な抑制モデルに従うことが実証された。IC50は約1ng／mLであり、Emaxは50〜80ng／mLで達成された。
【０２４２】
実施例11：骨関節炎の動物モデルにおけるTCA即時放出製剤およびTCA微粒子製剤の単回投与の有効性の評価
本明細書に記載された諸試験、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の有効性を、即時放出性コルチコステロイド製剤と比較して検討および評価するためにデザインされた。本明細書における諸試験ではTCAを用いているが、他のクラスBコルチコステロイド、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイドおよびクラスDコルチコステロイドを含む他のコルチコステロイドを、これらの材料、方法および動物モデルを用いて評価しうることは理解されよう。
【０２４３】
FX006（75：25 PLGA製剤微粒子中にあるTCA）およびTCA IR（即時放出剤）の単回関節内（IA）投与の有効性を、ペプチドグリカン多糖（PGPS）による感作および負荷投与を介するラットの膝の骨関節炎モデルにおいて評価した。本モデルは、右膝へのPGPSの関節内注射による動物の初回刺激を伴う。その翌日に、膝の不快症状を有しない動物はすべて被験物質群から除外して、ベースライン群に含めた。2週間後に、選択した用量でのFX006またはTCA IRの関節内投与から2.5時間後に、PGPSの尾静脈注射によって膝の炎症を再活性化させた（n＝10匹／群）。体重負荷および歩行（動物が体感する関節痛の指標）、組織病理学、血漿PKなどを評価した。
【０２４４】
この試験のためのFX006の用量（0.28、0.12、0.03mg）およびTCA IRの用量（0.06、0.03mg）は、実施例10において上述した試験からのデータに基づいて選択し、TCA IRのみを2種類のIA用量レベルで評価するPGPSモデルの初期実験を行った。本試験の目標は、以下を実証することとした。
・FX006はHPA系を阻害しない用量で有効である。
・有効性の持続時間は用量に応じる。
・FX006は、TCA IRと比較して、より長期にわたる疼痛緩和をもたらす。これはFX006からは最初の24時間にTCA正味量の約10％しか放出されないと予想されるためであり、1つのTCA IR 用量群（0.03mg）は、用量0.28mgのFX006におけるTCAの10％に一致するように選んだ。
・一致させた用量（0.03mg）のFX006およびTCA IRの効果。
【０２４５】
有効性の持続時間は、2週間の間隔をおいた3種類の異なる再活性化によって評価した。その時点の後には、動物で観察される関節炎はより広範化するため、指標とする膝における有効性を評価することが難しくなる。
【０２４６】
1回目の再活性化では、図44A、44Bおよび44Cに示されているように、ビヒクルを投与された動物は、高い疼痛スコア（可能な最大値4のうち3.5）によって実証される、疼痛を伴う歩行を示す。0.28mg（四角）でのFX006は優れた有効性を示した。実施例10に記載した以前の試験では、この用量は、投薬直後にはHPA系を阻害するが、第14日までにベースライン機能に復帰させることが実証されている。興味深いことに、FX006のこの用量は、HPA系の機能がおそらく正常であった第14日および第28日の2回目および3回目の再活性の際にも有効であり続けた。また、実施例10に記載した以前の試験において、TCA IRの用量0.18mgでHPA系の機能が第7日までにベースラインに復帰したことからみて、本試験に用いたTCA IRの用量（0.06および0.03mg）の効果も、同じく初期の一過性阻害後の正常なHPA系機能の存在下におけるものであったことにも留意すべきである。本試験によるコルチコステロン測定値（HPA系機能の指標として）は、各投与群に関するベースラインからの変化として図46に提示されている。これらのデータから実証されるように、コルチコステロンレベルは全群で第14日までに回復した。それ故に、正常HPA系機能の存在下においてFX006による長期的有効性という目標が達成された。
【０２４７】
全体として、FX006およびTCA IRの両方に関して、反応の明らかな用量依存性が認められた。また、投薬後その日（第1日）のうちに利用されるのがこの用量の10％未満であるならば、図44Bにおいて、0.28mg（四角）でのFX006の有効性が0.03mg（三角）でのTCA IRをすべての評価で上回ったことにも注目すべきである。さらに、TCA（FX006およびIRの両方）の有効性の持続時間は用量に応じるように思われるが、FX006におけるPLGAミクロスフェアからのTCAの長期にわたる放出は、より持続的な有効性をもたらす。このことは、各再活性化後の1日目（第1日、第15日および第29日）の歩行／疼痛スコアによって決定した各用量に関するピーク反応をプロットした、図45中のデータの別の表示において、より明瞭に描写されている。図46は、すべての試験群について、コルチコステロン回復の経時的推移をプロットしている。結局のところ、コルチコステロイドを投与された全群で回復がみられた。
【０２４８】
ベースライン（第-4日）、第0日（投薬2時間後）、第1、3、8、14、17、21、28および31日にすべてのラットから採取した試料において、TCAの血漿レベルを測定した。すべての投与群に関する濃度-時間曲線を図47Aに示している。図47Bは、FX006を用いた場合の最高血漿中濃度がTCA IRのものよりもはるかに低かったため、FX006投与群のみを拡大スケールで示している。
【０２４９】
試験終了時（第32日の、関節炎の3回目の再活性化の終了時）にすべての動物から採取した膝の組織病理学的評価により、図48に示されているように、高用量および中程度の範囲の用量（0.28および0.12mg）のFX006による、複合組織学的スコアおよび各要素スコア（炎症、パンヌス、軟骨損傷および骨再吸収）の統計的に有意な改善が実証された。上述したように、用量0.28mgのFX006は3回の再活性化のすべてを通じて強力な有効性（すなわち、鎮痛活性）を実証したが、一方、用量0.12mgは3回の再活性化すべてを通じて有効であったものの、その度合いは小さかった。用いたTCA IRの用量では、有効性の持続時間の大半は関節炎の1回目の再活性化によるものであり、2回目の再活性化ではより高用量（0.06mg）の部分的有効性がみられたが、これを換算したところ、組織学的スコアでははるかに小さな有意でない改善であった。重要なこととして、これらのデータはTCAが軟骨に対して有害作用を及ぼさないことを実証しており、他の状況で記載されているように、これは炎症環境における軟骨損傷を現実に軽減させる。
【０２５０】
以上の結論として、FX006のIA投与後のTCAの関節内への長期にわたる存続は、ラット関節炎PGPSモデルにおける有効性の持続時間の延長をもたらし、炎症、パンヌス形成、軟骨損傷および骨再吸収の有意な組織学的改善がみられた。FX006はこれらの効果を、コルチコステロンレベルの投薬後14日間以内のベースラインへの復帰によって実証されるように、HPA系機能を阻害することなしに有していた。骨関節炎、関節リウマチおよび他の炎症関節障害を有する患者の治療における臨床的意義は以下の通りである。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、即時放出性ステロイドの関節内注射と比較して、長期にわたる疼痛緩和をもたらす。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、HPA系を阻害しない用量で、疼痛および炎症の軽減に有効である。
・関節内コルチコステロイド微粒子製剤の持続放出の有効性の持続時間は用量に応じる。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、炎症によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害する。
【０２５１】
本明細書では特定の態様を詳細に開示してきたが、これは例示のみを目的として行われ、添付された以下の特許請求の範囲を、その範囲に関して限定することは意図していない。特に、特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、さまざまな置き換え、改変および修正を本発明に加えうることが、本発明者らによって想定されている。その他の局面、利点および修正も、以下の特許請求の範囲に含まれるものと考えられる。提示される特許請求の範囲は、本明細書に開示された本発明を代表するものである。特許請求の範囲にない他の発明も想定されている。本出願者らは、そのような発明を、以後の特許請求の範囲において追究する権利を確保している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１Ａ】
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【図４１Ｂ】
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【図４１Ｃ】
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【図４１Ｄ】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４Ａ】
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【図４４Ｂ】
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【図４４Ｃ】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７Ａ】
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【図４７Ｂ】
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【図４８】
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