(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオマス有機グアニジン触媒法による光学的に純粋なＬ−／Ｄ−ラクチドを合成する方法であって、
バイオマス有機グアニジン化合物であるクレアチニンを触媒とし、質量含有量９０％のＬ−／Ｄ−乳酸を原料とし、反応性減圧蒸留法を利用してＬ−／Ｄ−ラクチドを触媒合成することを特徴とし、
（１）加熱温度１３０〜１７０℃の範囲において、Ｌ−／Ｄ−乳酸を、まず常圧で１〜４ｈ反応させ、その後に徐々に３０〜６０ｔｏｒｒまで減圧してさらに２〜８ｈ反応させ、脱水縮合によって重量平均分子量６００〜１５００Ｄａの乳酸オリゴマーを合成することと、
（２）前記（１）で合成した乳酸オリゴマーに、触媒であるクレアチニンを加え、反応温度を１５０〜２６０℃に、真空度を２〜１５ｔｏｒｒにコントロールして１〜４ｈ反応させ、留出した白い粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドを収集することと、
（３）前記（２）で収集した粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドを、まず、濃度１〜１０％のアルカリ性溶液で洗浄し、そして、脱イオン水で中性まで洗浄し、２０〜４０℃で２４〜３６ｈ真空乾燥させ、光学的に高純度の白い針状のＬ−／Ｄ−ラクチドを得ることと、
を有するバイオマス有機グアニジン触媒法による光学的に純粋なＬ−／Ｄ−ラクチドを合成する方法。
【請求項２】
合成したＬ−／Ｄ−ラクチドのうち、Ｌ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７６〜−２８０であり、Ｄ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記（２）において、バイオマス有機グアニジン触媒クレアチニンと乳酸オリゴマーとの質量比は、１：１００〜１：１００００の間であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記（３）において、前記濃度１〜１０％のアルカリ性溶液は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム溶液であり、粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドをアルカリ性溶液で洗浄して不純物を取り除き、通常の蒸留法による粗製のラクチドを精製する方法を避けられることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環境にやさしい／バイオメディカル医療用分解性ポリ乳酸材料合成に用いられる光学的に純粋なモノマー分野に関し、具体的には、バイオマス有機グアニジン化合物クレアチニン(ＣＲ)を触媒とし、光学的に純粋なＬ−／Ｄ−ラクチドを合成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸またはポリラクチド（ＰＬＡ）は、幅広い用途がある環境にやさしい材料およびバイオメディカル分解性材料であり、さまざまな医療用材料、例えば、植込み型硬組織修復材料、手術用縫合糸、標的剤および薬物放出制御の担体等の調製に用いられる。また、ポリ乳酸は、様々な生物分解性プラスチック製品、例えば、フィルム、繊維、包装材料等の製造に用いられる。商品化されている高分子量ポリ乳酸は、通常、ラクチドをモノマーとし、触媒によって開環重合して調製される。よって、ラクチドの合成が、ポリ乳酸の生産に、重要な意義をもたらしている。光学的に純粋なラクチドは、Ｌ−ラクチドとＤ−ラクチドとを含む。現在、商品化されているＬ−／Ｄ−ラクチドの合成は、Ｌ−／Ｄ−乳酸を原料とし、金属塩（例えば、オクタン酸第一スズ、塩化第一スズ二水和物等。ＵＳ５０５３５２２を参照)を触媒とする。この方法は、製品が金属スズ触媒によって汚れやすく、再生することが容易ではなく、環境を汚染する可能性がある等の欠陥が存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、現在の商品化されているＬ−／Ｄ−ラクチド合成方法に存在する、製品が金属スズ触媒によって汚れやすく、再生することが容易ではなく、環境を汚染する可能性がある等の問題を克服することを目的とし、バイオマス有機グアニジン触媒法による光学的に純粋なＬ−／Ｄ−ラクチドの合成方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、バイオマス有機グアニジン化合物であるクレアチニン（人間の体内でのアルギニンの代謝産物であり、英文の略語はＣＲである）を触媒とし、質量含有量９０％のＬ−／Ｄ−乳酸を原料とし、反応性減圧蒸留法を利用してＬ−／Ｄ−ラクチドを触媒合成する方法を提供し、本発明のＬ−／Ｄ−ラクチドを触媒合成する方法は、具体的に、下記のステップを有する：
（１）加熱温度１３０〜１７０℃の範囲において、Ｌ−／Ｄ−乳酸を、まず常圧で１〜４ｈ反応させ、その後に徐々に３０〜６０ｔｏｒｒまで減圧してさらに２〜８ｈ反応させ、脱水縮合によって重量平均分子量６００〜１５００Ｄａの乳酸オリゴマーを合成する。
（２）前記ステップ（１）で合成した乳酸オリゴマーに、触媒であるクレアチニンを加え、反応温度を１５０〜２６０℃に、真空度を２〜１５ｔｏｒｒにコントロールして１〜４ｈ反応させ、留出した白い粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドを収集する。
（３）前記ステップ（２）で収集した粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドを、まず、濃度１〜１０％のアルカリ性（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）溶液で洗浄し、そして、脱イオン水で中性まで洗浄し、２０〜４０℃で２４〜３６ｈ真空乾燥させ、光学的に高純度のラクチドを得る（Ｌ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７６〜−２８０であり、Ｄ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０である）。
【０００５】
前記（２）において、バイオマス有機グアニジン触媒クレアチニンと乳酸オリゴマーとの質量比は、１：１００〜１：１００００の間である。前記（３）において、粗製のＬ−／Ｄ−ラクチドをアルカリ性溶液で洗浄して不純物を取り除き、通常の蒸留法による粗製のラクチドを精製する方法を避けられる。
【発明の効果】
【０００６】
１．用いられるバイオマス有機グアニジン触媒ＣＲは、毒性および金属を有さず、細胞毒性も有さない。
２．合成したＬ−／Ｄ−ラクチドは、精製後に、光学的に高純度であり(Ｌ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７６〜−２８０であり、Ｄ−ラクチドの比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０である)、そして、任意の金属を有さない。
３．反応時間が短く、触媒の使用量が少なく、そして、プロセスが簡単であり、操作も簡単であり、工業化実施に容易である。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
実施例１
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１３０℃まで加熱して、４ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に６０ｔｏｒｒまでに減圧して、１３０℃でさらに８ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、１５００Ｄａだった。
【０００８】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：１００になるように加えて、反応温度１８０℃、真空度２ｔｏｒｒで、１ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【０００９】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度１％のアルカリ性（水酸化ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、２０℃で２４ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、３５．５％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７６であった。
【００１０】
実施例２
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１７０℃まで加熱して、１ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１７０℃でさらに２ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、６００Ｄａだった。
【００１１】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：１００００になるように加えて、反応温度２６０℃、真空度１５ｔｏｒｒにコントロールして、４ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【００１２】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度１０％のアルカリ性（炭酸ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、４０℃で３６ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、４０．３％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２８０であった。
【００１３】
実施例３
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１５０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に４０ｔｏｒｒまでに減圧して、１５０℃でさらに４ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、１１００Ｄａだった。
【００１４】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：１０００になるように加えて、反応温度２００℃、真空度１０ｔｏｒｒにコントロールして、３ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【００１５】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度８％のアルカリ性（炭酸水素ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３５℃で３０ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、４５．８％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７７であった。
【００１６】
実施例４
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１６０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に５０ｔｏｒｒまでに減圧して、１６０℃でさらに４ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、１３００Ｄａだった。
【００１７】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：２０００になるように加えて、反応温度２２０℃、真空度８ｔｏｒｒにコントロールして、２ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【００１８】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度５％のアルカリ性（炭酸水素カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３０℃で２６ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、４０．８％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２８０であった。
【００１９】
実施例５
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１５０℃まで加熱して、１ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１５０℃でさらに３ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、９００Ｄａだった。
【００２０】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：５０００になるように加えて、反応温度２４０℃、真空度５ｔｏｒｒにコントロールして、３ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【００２１】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度２％のアルカリ性（水酸化カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３０℃で３５ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、３８．８％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２７７であった。
【００２２】
実施例６
１）反応釜に１００ｇのＬ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１４０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１４０℃でさらに３ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＬＬＡを得た。その重量平均分子量は、１２００Ｄａだった。
【００２３】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＬ−乳酸との質量比が１：２０００になるように加えて、反応温度２５０℃、真空度３ｔｏｒｒにコントロールして、４ｈ反応させて、留出した白い粗製のＬ−ラクチドを収集した。
【００２４】
３）収集し得た粗製のＬ−ラクチドを、まず、濃度１％のアルカリ性（炭酸カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、４０℃で２４ｈ真空乾燥させて、白い針状のＬ−ラクチドを得た。収率は、４２．４％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝−２８０であった。
【００２５】
実施例７
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１３０℃まで加熱して、３ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に６０ｔｏｒｒまでに減圧して、１３０℃でさらに８ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、１５００Ｄａだった。
【００２６】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：１００になるように加えて、反応温度１５０℃、真空度２ｔｏｒｒにコントロールして、２ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００２７】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度１％のアルカリ性（水酸化カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、２０℃で２４ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４１．７％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。
【００２８】
実施例８
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１７０℃まで加熱して、１ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１７０℃でさらに４ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、８００Ｄａだった。
【００２９】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：１００００になるように加えて、反応温度２６０℃、真空度１５ｔｏｒｒにコントロールして、４ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００３０】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度５％のアルカリ性（炭酸カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、４０℃で３６ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４０．３％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。
【００３１】
実施例９
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１５０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に４０ｔｏｒｒまでに減圧して、１５０℃でさらに４ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、１１００Ｄａだった。
【００３２】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：１０００になるように加えて、反応温度２００℃、真空度１０ｔｏｒｒにコントロールして、３ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００３３】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度６％のアルカリ性（炭酸水素カリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３５℃で３０ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４５．６％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。
【００３４】
実施例１０
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１６０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に５０ｔｏｒｒまでに減圧して、１６０℃でさらに４ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、１３００Ｄａだった。
【００３５】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：２０００になるように加えて、反応温度２２０℃、真空度８ｔｏｒｒにコントロールして、２ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００３６】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度１％のアルカリ性（水酸化ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３０℃で２６ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４６．８％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。
【００３７】
実施例１１
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１５０℃まで加熱して、１ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１５０℃でさらに３ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、１３００Ｄａだった。
【００３８】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：５０００になるように加えて、反応温度２４０℃、真空度５ｔｏｒｒにコントロールして、３ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００３９】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度１０％のアルカリ性（炭酸ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、３０℃で３５ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４４．５％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。
【００４０】
実施例１２
１）反応釜に１００ｇのＤ−乳酸(質量含有量９０％)を入れて、酸素雰囲気における常圧で１４０℃まで加熱して、２ｈ脱水反応を行った。そして、反応釜を徐々に３０ｔｏｒｒまでに減圧して、１４０℃でさらに３ｈ反応させて、乳酸オリゴマーＯＤＬＡを得た。その重量平均分子量は、１２００Ｄａだった。
【００４１】
２）触媒であるバイオニック有機グアニジン化合物ＣＲを、触媒ＣＲとＤ−乳酸との質量比が１：２０００になるように加えて、反応温度２５０℃、真空度３ｔｏｒｒにコントロールして、４ｈ反応させて、留出した白い粗製のＤ−ラクチドを収集した。
【００４２】
３）収集し得た粗製のＤ−ラクチドを、まず、濃度６％のアルカリ性（炭酸水素ナトリウム）溶液で洗浄して、そして、脱イオン水で中性まで洗浄して、４０℃で２４ｈ真空乾燥させて、白い針状のＤ−ラクチドを得た。収率は、４３．８％であって、比旋光度は、[α]２５Ｄ＝２８０であった。