(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸のスルホン酸塩にアミンを加えるか、又は前記アミノ酸のアミン塩にスルホン酸を加えて、前記アミノ酸の固体を析出させる工程を含むことを特徴とする炭素数２〜７のアミノ酸の製造方法。
【請求項２】
アミンまたはスルホン酸の添加を、前記アミノ酸塩溶液のｐＨが、当該アミノ酸の等電点ｐＩ値±３の範囲内になるまで行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミノ酸のスルホン酸塩が、非プロトン性極性溶媒中、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸とスルホン酸を反応させることにより調製される請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミノ酸のスルホン酸塩が、非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとスルホン酸を反応させることにより調製される請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記非プロトン性極性溶媒が、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドからなる群の少なくとも１つである、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記スルホン酸が、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のいずれか１つであり、前記アミンがトリエチルアミンである、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記アミノ酸が、サルコシン、アラニン、２−アミノ−２−メチルブタン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、プロリン、２−メチルプロリン、ピペコリン酸、ニペコチン酸、又は（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン酸である、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医農薬の合成中間体として有用なアミノ酸を、高純度の固体として取得するための製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高純度のアミノ酸を取得する方法としては、微生物を利用して得られたアミノ酸を、菌体等の遠心分離を経て、イオン交換樹脂を使用する方法（特許文献１）、アミノ酸のアルカリ塩に塩を添加した後、電気透析を使用する方法（特許文献２）、アミノ酸塩を、水中又はアルコール溶媒中からアミノ酸の等電点にて回収する方法（特許文献３、４）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭５６−３９７９２号公報
【特許文献２】特開昭５８−１００６８７号公報
【特許文献３】特開昭５８−２０９９８９号公報
【特許文献４】特開昭５７−１５６４４８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、イオン交換樹脂を用いる方法は、吸着工程、脱離工程、回収工程、濃縮工程と多くの工程が必要であり、電気透析を用いる方法は、高価な装置が必要であり、更にこれらの方法は処理液の濃度が低く生産性が低い点に課題がある。また、水中からアミノ酸を等電点にて回収する方法は、一般に水への溶解度が高い低分子量のアミノ酸に適用することが困難である。同様に、アルコール溶媒中からアミノ酸を等電点にて回収する方法は、アルコールへの溶解度が高いアミノ酸に適用することが困難である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記に鑑み、本発明者らが鋭意検討した結果、水やアルコール等への溶解度が高いアミノ酸であっても、効率的に高純度の固体として得られる方法を見出し、本発明を完成するに至った。【０００６】
即ち、本願発明は、非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸のスルホン酸塩にアミンを加えるか、又は前記アミノ酸のアミン塩にスルホン酸を加えて、前記アミノ酸の固体を析出させる工程を含む炭素数２〜７のアミノ酸の製造方法に関する。【０００７】
上記アミノ酸のスルホン酸塩は、例えば、非プロトン性極性溶媒中、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸とスルホン酸を反応させることにより調製することができる。【０００８】
また、非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとスルホン酸を反応させることによっても調製することができる。【０００９】
上記アミノ酸のアミン塩は、例えば、アミノ酸にアミンを反応させることにより調製することができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明にかかる方法のように、アミノ酸をスルホン酸塩またはアミン塩として、非プロトン性極性溶媒中、アミンを加えるか、または、スルホン酸を加えることにより、水やアルコールへの溶解度が高い炭素数２〜７のアミノ酸の高純度の固体を、簡便且つ効率よく取得することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下に、本発明にかかる方法を詳細に述べる。
【００１２】
本発明で製造されるアミノ酸は、炭素数２〜７のアミノ酸である。好ましくは、例えば、グリシン、アラニン、３，３，３−トリフルオロアラニン、２−アミノブタン酸、２−アミノ−２−メチルブタン酸、ノルバリン、５，５，５−トリフルオロノルバリン、バリン、２−アミノ−４−ペンテン酸、２−アミノ−２−メチルペンテン酸、プロパルギルグリシン、２−アミノ−シクロペンタンカルボン酸、ノルロイシン、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、２−アミノ−４−フルオロ−４−メチルペンタン酸、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、セリン、Ｏ−メチルセリン、Ｏ−アリルセリン、スレオニン、ホモセリン、システイン、２−メチルシステイン、メチオニン、ペニシラミン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、２−アミノアジピン酸、オルニチン、リジン、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン酸、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−エチル−シクロプロパン酸、サルコシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアラニンなどのα−アミノ酸；アジリジンカルボン酸、アゼチジンカルボン酸、プロリン、１−メチルプロリン、２−メチルプロリン、２−エチルプロリン、３−メチルプロリン、４−メチルプロリン、５−メチルプロリン、４−メチレンプロリン、４−ヒドロキシプロリン、４−フルオロプロリン、ピペコリン酸、ニペコチン酸、イソニペコチン酸等の環状アミノ酸；β−アラニン、イソセリン、３−アミノブタン酸、３−アミノペンタン酸、β−ロイシン等のβ−アミノ酸；４−アミノブタン酸、４−アミノ−３−メチルプロピオン酸、４−アミノ−３−プロピルブタン酸、４−アミノ−３−イソプロピルブタン酸、４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸等のγ−アミノ酸が挙げられる。更に好ましくは、サルコシン、アラニン、２−アミノ−２−メチルブタン酸、ｔｅｒｔ−ロイシン、プロリン、２−メチルプロリン、ピペコリン酸、ニペコチン酸、又は（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン酸である。特にプロリン、ピペコリン酸、サルコシンは本発明に最適である。なお、前記アミノ酸はラセミ体でも光学活性体のどちらであってもよい。
【００１３】
本発明において、アミノ酸１分子におけるカルボキシル基の数は特に限定されるものではなく、例えば、１つでもよく、複数でもよい。アミノ酸１分子当たりのアミノ基の数も、例えば、１つでもよく、複数でもよい。また、アミノ酸１分子当たりのカルボキシル基の数とアミノ基の数は異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。本発明は、中性アミノ酸（例えば、前述したアミノ酸のうち、オルニチン、リジン等の塩基性アミノ酸；アスパラギン酸、グルタミン酸、２−アミノアジピン酸等の酸性アミノ酸以外のアミノ酸）に特に好適である。
【００１４】
上記アミノ酸の固体は、非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸のスルホン酸塩にアミンを加えることにより効率的に得られる。
【００１５】
本発明に用いられるアミノ酸のスルホン酸塩は、いかなる方法で製造されたものでもよく、特に限定されるものではない。例えば、原料として用いるアミノ酸は、アミノ基及びカルボキシル基の少なくとも一方、好ましくはアミノ基が、保護基により保護されていてもよい。
【００１６】
アミノ基の保護基としては、例えば、ペプチド合成の基礎と実験、丸善株式会社出版（１９８５年）や、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS）、第３版、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（JOHN WILLY&SONS）出版（１９９９年）等に記載されている中でも、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基等のカルバメート型保護基等が好ましく、特に脱保護が容易であることから、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基が好ましく用いられる。
【００１７】
また、カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステル基、エチルエステル基、ｔ−ブチルエステル基等のエステル型保護基；Ｎ−メチルアミド基、Ｎ−エチルアミド基、Ｎ−ベンジルアミド基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド基等のアミド型保護基；等が挙げられる。本発明では、エステル型保護基が好ましく使用でき、中でもメチルエステル基、エチルエステル基、ｔ−ブチルエステル基が好ましく、特にｔ−ブチルエステル基が好ましい。
【００１８】
アミノ酸のスルホン塩の製造プロセスも特に限定されないが、例えば、原料のアミノ酸を、非プロトン性極性溶媒中、スルホン酸と混合することで製造してもよい。特に、原料のアミノ酸が上記保護基により保護されている場合、非プロトン性極性溶媒中、スルホン酸と混合することが望ましい。保護アミノ酸とスルホン酸とを混合すると、保護基の解離と共に塩形成を行うことができる。この脱保護・塩形成後の反応液にアミンを加えると、反応液からアミノ酸の固体を析出させることができる。好ましくは、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸とスルホン酸とを反応させてアミノ酸とスルホン酸からなる塩を製造するか、または、アミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとスルホン酸を反応させてアミノ酸のスルホン酸塩を製造することが可能である。この際、非プロトン性極性溶媒を用いることにより、アミノ酸のスルホン酸塩を単離することなく、反応液をそのまま固体の析出に用いることが可能である。
【００１９】
アミノ酸のスルホン酸塩を得る際に用いる非プロトン性極性溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（例えば、ジエチレングリコールジメチルエーテルなど）等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。またこれらの溶媒としては、環境への負荷を考慮した場合、ハロゲン系溶媒を除いた溶媒を使用することも可能である。溶媒として好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、より好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルスルホキシドであり、更に好ましくは、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、特に好ましくは、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンである。
【００２０】
前記溶媒の使用量は、コストや後処理の点から、上限としては、前記Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸またはアミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１重量部に対して、好ましくは１００重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、特に好ましくは２０重量部である。下限としては、前記Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸またはアミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１重量部に対して、好ましくは０．１重量部であり、更に好ましくは０．５重量部であり、特に好ましくは１重量部である。
【００２１】
前記スルホン酸として好ましくは、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、更に好ましくはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸であり、特に好ましくはメタンスルホン酸である。スルホン酸の有するｐＫａは、取得されるアミノ酸の純度や収率に影響を与える場合がある。そのため、アミノ酸を高純度で収率良く製造するためには、例えば、スルホン酸としては、ｐＫａが−５〜２のスルホン酸が好ましく、より好ましくはｐＫａが−４〜１のスルホン酸である。
【００２２】
前記スルホン酸の使用量としては、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ酸またはアミノ酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１モルに対して、好ましくは１モル以上であり、更に好ましくは１．１モル以上である。多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは１０モル以下であり、更に好ましくは５モル以下である。
【００２３】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限として好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは８０℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
【００２４】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１００時間であり、更に好ましくは５０時間であり、特に好ましくは２０時間である。下限として好ましくは０．０１時間であり、更に好ましくは０．１時間であり、特に好ましくは１時間である。
【００２５】
上記のようにして得られたアミノ酸のスルホン酸塩は、単離することなく、アミンを加えることにより、アミノ酸の固体を析出させることができ、アミンを、前記アミノ酸の等電点の近傍まで加えることにより、更に効率的に析出させることができる。他の方法で得られたアミノ酸のスルホン酸塩についても、非プロトン性極性溶媒中、アミンを加えることにより、アミノ酸の固体を得ることができる。
【００２６】
非プロトン性極性溶媒としては、前記と同様のものが挙げられる。
【００２７】
前記アミンとして好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トルブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ルチジン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン、エタノールアミン、ベンジルアミン、又は１−フェネチルアミンであり、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、又は１−フェネチルアミンであり、特に好ましくはトリエチルアミンである。スルホン酸の場合と同様に、アミンの有するｐＫａは、取得されるアミノ酸の純度や収率に影響を与える場合がある。このため、アミノ酸を高純度で収率良く製造するためには、例えば、アミンとしては、ｐＫａが７〜１５のアミンが好ましく、より好ましくはｐＫａが８〜１３のアミンである。
【００２８】
本発明において、使用するスルホン酸とアミンとの好ましい組合せは、スルホン酸として、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はカンファースルホン酸から選ばれる少なくとも１種を用い、アミンとして、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、又は１−フェネチルアミンから選ばれる少なくとも１種を使用する態様であり、特にスルホン酸がメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸のいずれか１つであり、アミンがトリエチルアミンである使用態様が好ましい。上述する化合物の組合せであれば、スルホン酸とアミンが接触したときに塩を形成し易く、アミノ酸の固体がより析出しやすくなる。
【００２９】
前記アミンの添加は、ｐＨを測定しながら行うとよい。ｐＨの目安としては、アミノ酸の等電点のｐＨをｐＩとしたとき、ｐＩ値±３の範囲内となるようにすればよい。ｐＨの上限として好ましくは、等電点（ｐＨ）に対して＋（プラス）３であり、より好ましくは＋（プラス）２であり、特に好ましくは＋（プラス）１である。下限として好ましくは、等電点（ｐＨ）に対して−（マイナス）３であり、より好ましくは−（マイナス）２であり、特に好ましくは−（マイナス）１である。
【００３０】
または、使用した前記スルホン酸を中和可能な量を加えるとよい。上限として好ましくは、前記スルホン酸１モルに対して１．８モルであり、より好ましくは１．５モルであり、特に好ましくは１．２モルである。下限として好ましくは、前記スルホン酸１モルに対して０．３モルであり、より好ましくは０．５モルであり、特に好ましくは０．８モルである。アミンは、スルホン酸１モルに対し、１〜１．３モル程度のやや小過剰となるように使用することが好ましい。
【００３１】
アミンを加える際は、アミノ酸のスルホン酸塩にアミンを混合すればよい。
【００３２】
添加温度は特に限定されないが、使用する溶媒の種類および目標とする析出量と固体の品質に応じて適宜選択すればよいが、上限として好ましくは１００℃であり、更に好ましくは８０℃であり、特に好ましくは６０℃である。下限としては好ましくは−６０℃であり、更に好ましくは−４０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００３３】
アミノ酸の固体が析出しにくい場合や、固体の析出量が少ない場合は、更に冷却するか、又は濃縮するか、又は貧溶媒を加えるとよい。前記貧溶媒としては例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。なお、これらの方法は適宜組み合わせても良く、固体を析出させる際に種となる固体を添加しても良い。
【００３４】
析出させた前記アミノ酸の固体は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して化学純度が低下する場合は、必要に応じて、更に非プロトン性極性溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。アミノ酸の取得に際し、作業をより経済的に実施する観点から、非プロトン性極性溶媒としては、アミノ酸のスルホン酸塩を得る際に用いた溶媒と同一の溶媒を使用するとよい。固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【００３５】
上記アミノ酸の固体は、非プロトン性極性溶媒中、アミノ酸のアミン塩にスルホン酸を加えることによっても得られる。
【００３６】
本発明に用いられるアミノ酸のアミン塩は、いかなる方法で製造されたものでもよく、特に限定されるものではない。例えば、アミノ酸にアミンを反応させてアミノ酸のアミン塩を製造することが可能である。この際、非プロトン性極性溶媒を用いることにより、アミノ酸のアミン塩を単離することなく、反応液をそのまま固体の析出に用いることが可能である。
【００３７】
アミノ酸のアミン塩を製造する際に用いる非プロトン性極性溶媒や溶媒の使用量、アミンの種類、スルホン酸とアミンの好ましい組み合わせ、および、反応温度、反応時間等の条件については、アミノ酸のスルホン酸塩の場合と同様である。
【００３８】
アミンの使用量としては、アミノ酸１モルに対して、好ましくは１モル以上であり、更に好ましくは１．１モル以上である。多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限として好ましくは１０モル以下であり、更に好ましくは５モル以下である。アミノ酸が複数の保護されていないカルボキシル基を有する場合、アミンの使用量は、該保護されていないカルボキシル基１モルに対する量として規定してもよく、その使用量は前記範囲と同じであって、アミンは、保護されていないカルボキシル基１モルに対して、好ましくは１モル以上１０モル以下であり、より好ましくは１．１モル以上５モル以下である。
【００３９】
上記のようにして得られたアミノ酸のアミン塩は、単離することなく、スルホン酸を加えることにより、アミノ酸の固体を析出させることができ、スルホン酸を、前記アミノ酸の等電点の近傍まで加えることにより、更に効率的に析出させることができる。他の方法で得られたアミノ酸のアミン塩についても、非プロトン性極性溶媒中、スルホン酸を加えることにより、アミノ酸の固体を得ることができる。
【００４０】
使用されるスルホン酸は、アミノ酸のスルホン酸塩を製造する際に用いるものと同様のものが挙げられる。
【００４１】
スルホン酸の添加は、ｐＨを測定しながら行うとよい。ｐＨの目安としては、アミノ酸の等電点のｐＨをｐＩとしたとき、ｐＩ値±３の範囲内となるようにすればよい。ｐＨの上限として好ましくは、等電点（ｐＨ）に対して＋（プラス）３であり、より好ましくは＋（プラス）２であり、特に好ましくは＋（プラス）１である。下限として好ましくは、等電点（ｐＨ）に対して−（マイナス）３であり、より好ましくは−（マイナス）２であり、特に好ましくは−（マイナス）１である。
【００４２】
または、使用した前記アミンを中和可能な量を加えるとよい。上限として好ましくは、前記アミン１モルに対して１．８モルであり、より好ましくは１．５モルであり、特に好ましくは１．２モルである。下限として好ましくは、前記アミン１モルに対して０．３モルであり、より好ましくは０．５モルであり、特に好ましくは０．８モルである。
【００４３】
スルホン酸を加える際は、アミノ酸のアミン塩にスルホン酸を混合すればよい。
【００４４】
添加温度や、後処理については、アミノ酸のスルホン酸塩を用いてアミノ酸固体を得る場合と同様である。
【００４５】
本発明においては、アミンのスルホン酸塩またはアミン塩に対してアミンまたはスルホン酸を加える点が重要であって、本発明にかかる方法によれば、副生するスルホン酸とアミンからなる塩は母液に除去され、高純度のアミノ酸の固体を取得することが可能である。また本発明によれば、取得されるアミノ酸の固体を、例えば、収率３０〜１００％（更には、５０〜１００％）という高収率で取得することができる。
【００４６】
なお本願は、２０１２年２月１日に出願された日本国特許出願第２０１２−０２０１８０号に基づく優先権の利益を主張するものである。２０１２年２月１日に出願された日本国特許出願第２０１２−０２０１８０号の明細書の全内容が、本願に参考のため援用される。
【実施例】
【００４７】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。【００４８】
（実施例１〜５、比較例１〜５）
アミノ酸のメタンスルホン酸塩（５ｍｍｏｌ）、溶媒（メタノール又は塩化メチレン）５ｍＬからなる溶液に、２５℃でトリエチルアミン６０７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えた。固体が析出した場合は、固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌後、固体を減圧濾別し、固体を使用した溶媒５ｍＬで洗浄し、真空乾燥を行った。種々のアミノ酸で実施した結果（収率）を以下の表に示す。【００４９】
【表１】
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【００５０】
（比較例６）（Ｓ）−ニペコチン酸の製造
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコチン酸１１４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、メタノール５ｍＬからなる溶液に、メタンスルホン酸５７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、１６時間撹拌したところ、（Ｓ）−ニペコチン酸メチルが生成しており、目的とする（Ｓ）−ニペコチン酸は得られなかった。【００５１】
（実施例６）（Ｓ）−ニペコチン酸の製造
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ニペコチン酸１１４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン５ｍＬからなる溶液に、メタンスルホン酸５７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、１６時間撹拌した。ここに、トリエチルアミン７０８ｍｇ（７ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌し、その後、固体を減圧濾別した。固体を塩化メチレン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（２３８ｍｇ、収率３７％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２２（ｍ，４Ｈ）【００５２】
（実施例７）Ｌ−プロリンの製造法
Ｌ−プロリン／（＋）−１０−カンファースルホン酸塩１７３１ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）からなる溶液に、トリエチルアミン６０７ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌し、その後、固体を減圧濾別した。固体を塩化メチレン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（４４７ｍｇ、収率７８％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）２．０５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ）【００５３】
（実施例８）（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニル−シクロプロパン酸の製造
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ビニル−シクロプロパン酸１１３５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホン酸５７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、３時間撹拌した。ここに、トリエチルアミン７０８ｍｇ（７ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌し、その後、固体を減圧濾別した。固体を塩化メチレン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（６６５ｍｇ、収率１００％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｍ，１Ｈ）【００５４】
（実施例９）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ロイシンの製造
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ｔｅｒｔ−ロイシン１１５５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホン酸５７６ｍｇ（６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、３時間撹拌した。ここに、トリエチルアミン７０８ｍｇ（７ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌し、更に、２５℃で３０分撹拌後、固体を減圧濾別した。固体を塩化メチレン５ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（５１４ｍｇ、収率７５％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）０．８７（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ）【００５５】
（実施例１０）（Ｓ）−２−メチルプロリンの製造
（Ｓ）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルプロリン５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン２．５３ｇからなる溶液に、メタンスルホン酸２５２ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、３時間撹拌した。ここに、トリエチルアミン２６５ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で３０分撹拌し、更に、２５℃で２時間撹拌後、固体を減圧濾別した。固体を１，２−ジクロロエタン０．２ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（１９７ｍｇ、収率６９％）。
標題化合物：
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．５９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４５（ｍ，２Ｈ）【００５６】
（実施例１１〜１７）（Ｓ）−２−メチルプロリンの製造
実施例１０の溶媒、酸、塩基を下記で表される条件に置き換えて、同様な操作を実施した。【００５７】
【表２】
0006031048.tif 000003
【００５８】
（実施例１８）（Ｓ）−２−メチルプロリンの製造
（Ｓ）−２−メチルプロリンの（Ｓ）−フェネチルアミン塩９２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．８１ｇからなる溶液に、メタンスルホン酸６５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃で１時間撹拌し、その後、固体を減圧濾別した。固体をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、収率９７％）。【００５９】
（実施例１９）（Ｒ）−２−アミノ−２−メチルブタン酸の製造
(Ｒ)−２−アミノ−２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５１ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン０．８１ｇからなる溶液に、メタンスルホン酸８５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、３時間、更に８０℃、１０時間撹拌した。２５℃に冷却した後、トリエチルアミン９２ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）と１，２−ジクロロエタン１．６２ｇからなる溶液を加えると固体が析出した。その後、２５℃、１６時間撹拌し、固体を減圧濾別した。固体を１，２−ジクロロエタン０．４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（８６ｍｇ、収率７６％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ（ｐｐｍ）０．７７（ｔ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ）【００６０】
（実施例２０）ＤＬ−２−アミノ−２−メチルブタン酸の製造
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−アミノ−２−メチルブタン酸８６６ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（７ｍＬ）からなる溶液に、メタンスルホン酸４３０ｍｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、３０分間撹拌した。ここに、トリエチルアミン４９１ｍｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加えると固体が析出した。固体が十分に析出してから、２５℃、１０分撹拌後、固体を減圧濾別した。固体を塩化メチレン１４ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色固体として得た（４６４ｍｇ、収率１００％）。