(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料および、少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤を含む顆粒を生成するステップと、ここで、前記少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤がオピオイドアゴニストである、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）ステップａ）またはステップｂ）の前記顆粒を、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、ここで、前記少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアンタゴニストであり、かつ、持続放出性材料と一緒に組み合わされないように、そして、顆粒内に含有されないように提供され、
ｄ）ステップｃ）の前記ブレンドされた顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。
【請求項２】
ｅ）ステップｄ）の前記圧縮した顆粒を硬化するステップ
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップａ）の顆粒が、ステップｂ）またはステップｃ）の前に粉砕される、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
ステップｂ）で、１００μｍ〜２．０ｍｍの範囲の平均サイズの顆粒が選択される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
圧縮が、ブレンドの後、さらなる中間ステップなしに直接行われる、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
硬化が、４０℃〜１００℃の範囲で、１０分〜３時間の範囲で行われる、請求項２から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質に由来する材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ポリマーが、セルロースエーテルまたは（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーの群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤が、オキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドールもしくはオキシモルホンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物であり、前記少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤が、ナロキソン、ナルトレキソンもしくはナルメフェンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤がヒドロモルホンＨＣｌであり、前記少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤がナロキソンＨＣｌである、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記得られた組成物が、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出で、前記薬学的に活性な薬剤を放出する、請求項１から１０のいずれかに記載の方法：
０．５時間で１０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で２０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
５時間で５５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で８０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤。
【請求項１２】
最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される前記少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される前記少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、２：１以下、１．５：１以下、１：１以下、１：１．２以下、１：１．４以下、１：１．６以下、１：１．８以下、１：２以下、１：２．５以下、１：３以下または１：５以下である、請求項１から１１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、持続放出性医薬剤形、その製造、ならびにヒトに投与するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
持続放出性医薬剤形は、疾患を治療するための医師の道具箱にある重要な道具である。即時放出性医薬剤形と比べて、持続放出性医薬剤形に一般に寄与する一般的な利益の１つには、投与頻度が減少する結果として、患者の服薬遵守が増進することが含まれる。
【０００３】
持続放出性剤形を得るために様々な技術が利用可能である。持続放出特性は、いわゆる持続放出性マトリックス系、持続放出性コーティング、浸透圧性剤形、多層剤形等によって伝えることができる。
【０００４】
持続放出性製剤を開発する場合、一般に、問題とされる薬学的に活性な薬剤（複数可）の物理化学的特性および生理的特性に関して、製剤技術を選択する必要がある。これは、薬剤師にかなりの労力がかかることを意味する。
【０００５】
したがって、持続放出性剤形をより直接的に製造するさらなる開発には、継続的に関心が寄せられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、持続放出性医薬剤形およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
これらおよび他の目的は、後続の説明から明らかになる通り、独立請求項の主題によって達成される。好ましい実施形態のいくつかは、独立請求項によって言及されている。
【０００８】
本発明は、持続放出性材料を含有する顆粒および少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤を生成し、次にこれらの顆粒を少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤と共に圧縮することが可能であるという知見に、ある程度基づいている。持続放出性マトリックスは、少なくとも圧縮時に得られ、それによって持続放出性医薬組成物に持続放出特性が伝わると思われる。活性剤を負荷した顆粒は、様々な異なる薬学的に活性な薬剤と併用できるので、この手法により、少なくとも２つの第１の薬学的に活性な薬剤を有する持続放出性剤形の製造が大幅に容易になる。
【０００９】
第１の態様では、本発明は、したがって少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料および少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）ステップａ）またはステップｂ）の前記顆粒を、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ｄ）ステップｃ）の前記顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法に関する。
【００１０】
一実施形態では、ステップａ）の顆粒は、流動層造粒または湿式造粒によって製造される。別の実施形態では、顆粒は、押出によって得られる。
【００１１】
一実施形態では、顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別される。例えば、顆粒は、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲の平均顆粒サイズを有するように選択することができる。顆粒は、選別する前に粉砕することもできる。
【００１２】
一実施形態では、ステップｄ）の後に、さらなる硬化ステップが含まれ得る。
【００１３】
一実施形態では、少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアゴニストであり、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアンタゴニストである。オキシコドン塩酸塩、ヒドロコドン塩酸塩およびヒドロモルホン塩酸塩は、オピオイドアゴニストとして特に好ましく、ナロキソン塩酸塩は、好ましくはオピオイドアンタゴニストとして使用される。
【００１４】
本発明の別の態様は、本発明の方法によって得られる持続放出性医薬組成物に関する。
【００１５】
かかる剤形は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。かかる剤形は、良好な力学的な不正開封防止を提供することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下に例示的に記載する本発明は、本明細書で具体的に開示されていない任意の１つまたは複数の因子、１つまたは複数の制限なしに、適切に実施され得る。
【００１７】
本発明を、特定の実施形態に関して、特定の図を参照しながら記載するが、本発明はこれらに限定されず、特許請求の範囲によってのみ制限される。以下に記載する用語は、別段の指示がない限り、それらの一般的な意味で一般に理解されるべきである。
【００１８】
用語「含む」は、本発明の説明および特許請求の範囲で使用される場合、他の因子を排除しない。本発明の目的では、用語「からなる」は、用語「含む」の好ましい一実施形態とみなされる。以下、ある群が、少なくとも一定数の実施形態を含むと定義される場合、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群も開示されていると理解すべきである。
【００１９】
単数名詞を指して、不定冠詞または定冠詞、例えば「a」、「an」または「the」が使用されている場合、これは、何か他のものが具体的に記載されていない限り、複数のその名詞を含む。
【００２０】
本発明の文脈では、用語「約」または「およそ」は、問題とされる特徴の技術的効果をさらに確実にするものと当業者に理解される、精度の間隔を示す。この用語は一般に、示された数値から±１０％、好ましくは±５％逸脱することを示す。
【００２１】
用語「インビトロ放出」およびその文法的な変形ならびに類似表現は、欧州薬局方２．９．３第６版に記載の欧州薬局方のパドル法によってインビトロ放出速度を試験するときの、薬学的に活性な薬剤、例えばヒドロモルホンＨＣｌが、医薬組成物から放出される放出速度を指す。パドル速度は、ｐＨ１．２の人工胃液（simulated gastric fluid）（ＳＧＦ）溶解溶媒中、１００ｒｐｍに設定される。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、Ｃ１８カラムを備えたＨＰＬＣによって、アセトニトリル中３０ｍＭリン酸緩衝液（７０：７０、ｐＨ２．９）を用いて流速１．０ｍｌ／分で溶出し、２２０ｎｍで検出することによって分析した。本発明の文脈では、インビトロ放出速度が異なる試験方法を使用して決定される場合には、具体的に示される（４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むＳＧＦなど）。
【００２２】
用語「ｐＨ１．２の人工胃液」は、ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌを指す。
【００２３】
本発明の文脈では、用語「即時放出」または「従来の放出」は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって計画的に改変されていない活性物質（複数可）の放出を示す医薬組成物を指す。経口剤形では、このことは、活性物質（複数可）の溶解プロファイルが、本質的にその活性物質（複数可）固有の特性に応じて決まることを意味する。一般に、用語「即時放出」または「従来の放出」は、薬学的に活性な薬剤（複数可）の＞７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
【００２４】
本発明の文脈では、用語「持続放出」および「制御放出」は、交換可能に使用され、同じ経路で投与される従来放出型の医薬組成物の放出速度よりも、活性剤（複数可）をゆっくり放出する医薬組成物を指す。持続放出または制御放出は、特別な製剤の設計および／または製造方法によって達成される。一般に、用語「持続放出」および「制御放出」は、薬学的に活性な薬剤の≦７５％（重量）が、４５分間でインビトロ放出される医薬組成物を指す。
【００２５】
持続放出特性は、持続放出性コーティングとして後に指定されるコーティング、持続放出性マトリックスとして後に指定されるマトリックス、または例えば医薬組成物の浸透圧構造などの異なる手段によって得ることができる。
【００２６】
「持続放出または制御放出」特性を得るために、例えば、持続放出性マトリックスおよび／または持続放出性コーティングを含む、剤形からの放出を持続することが知られている材料が一般に使用される。かかる「持続放出性または制御放出性材料」の一般的な例は、エチルセルロースなどの疎水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性ポリマー等である。「持続放出性または制御放出性材料」の性質は、放出特性が「持続放出性マトリックス」によって達成されるか、または「持続放出性コーティング」によって達成されるかに応じて決まり得る。したがって、用語「持続放出性材料」は、両方の種類の材料を説明するものである。用語「持続放出性マトリックス材料」は、ある材料が、持続放出性マトリックスを得るために使用されることを示す。同様に、用語「持続放出性コーティング材料」は、ある材料が、持続放出性コーティングを得るために使用されることを示す。
【００２７】
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤（複数可）と混合されて混合物を形成し、その混合物から、薬学的に活性な薬剤が、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって放出される。
【００２８】
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性マトリックスの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性マトリックス材料とみなされる。
【００２９】
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
【００３０】
持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックスは、必ずしも薬学的に活性な薬剤（複数可）および持続放出性または制御放出性材料だけからならないことを理解されたい。持続放出性または制御放出性マトリックスは、充填剤、滑沢剤、流動促進剤などの薬学的に許容される添加剤をさらに含むことができる。
【００３１】
用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、少なくとも１つの持続放出性材料または制御放出性材料、ならびに少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を指す。用語「持続放出性材料」および「制御放出性材料」は、交換可能に使用することができる。「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」では、「持続放出性材料」または「制御放出性材料」は、薬学的に活性な薬剤上に配置されて、拡散バリアを形成する。活性剤は、持続放出性マトリックス製剤に含まれない場合、持続放出性材料と十分に混合されず、持続放出性コーティングは、活性剤が分散する３次元構造を形成しない。文字通り、持続放出性材料は、活性剤の上に層を形成する。薬学的に活性な薬剤は、例えば８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間などの長時間にわたって、持続放出性コーティング製剤から放出される。
【００３２】
薬学的に活性な薬剤（複数可）の溶解プロファイルが、即時放出または従来放出型の製剤と比較して緩慢になる場合、ある材料が持続放出性または制御放出性材料として作用するとみなされることを理解されたい。ある持続放出性または制御放出性材料が、持続放出性または制御放出性コーティングの製造に使用され得る場合、その材料は、持続放出性または制御放出性コーティング材料とみなされる。
【００３３】
既に持続している放出または制御されている放出を、特異的なプロファイルに調整するために使用される薬学的に許容される添加剤は、必ずしも持続放出性または制御放出性材料であるとみなされない。
【００３４】
持続放出性コーティングが薬学的に活性な薬剤上に配置されることについて言及する場合、このことは、かかるコーティングが、かかる薬学的に活性な薬剤上に必ずしも直接的に積層されることを意味すると解釈されるべきではない。当然のことながら、薬学的に活性な薬剤が、ｎｕ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体上に積層される場合、コーティングを、その上に直接配置することができる。しかし、薬学的に活性な薬剤は、まずポリマー層に、または例えば持続放出性マトリックスに包埋することもできる。その後、持続放出性コーティングを、例えば持続放出性マトリックスを含む顆粒上、またはかかる顆粒から例えば圧縮によって製造される錠剤上に配置することができる。
【００３５】
制御放出性または持続放出性コーティングを伴う医薬組成物は、薬学的に活性な薬剤を、ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌビーズなどの担体と混合し、持続放出性コーティングを前記混合物の上に配置することによって得ることができる。かかるコーティングは、セルロースエーテル、好ましくはエチルセルロースなどのポリマー、アクリル樹脂、他のポリマーおよびその混合物から製造することができる。かかる制御放出性または持続放出性コーティングは、細孔形成剤（pore-former）、結合剤などの追加の添加剤を含むことができる。
【００３６】
用語「持続放出性マトリックス製剤」または「制御放出性マトリックス製剤」は、持続放出性または制御放出性マトリックス、およびそのマトリックス上に配置される追加の持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除しないことをさらに理解されたい。同様に、用語「持続放出性コーティング製剤」または「制御放出性コーティング製剤」は、持続放出性マトリックスまたは制御放出性マトリックス上に配置される持続放出性または制御放出性コーティングを伴う医薬組成物を排除するものではない。
【００３７】
用語「持続放出性剤形」および「制御放出性剤形」は、交換可能に使用することができ、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を、持続放出性形態で、例えば「持続放出性マトリックス製剤」の形態、「持続放出性コーティング製剤の形態、その組合せ、または浸透圧性製剤などの他の持続放出性製剤で含む、本発明の医薬組成物の投与形態を指す。用語「持続放出性マトリックス製剤」および「持続放出性剤形」は、持続放出性剤形が持続放出性マトリックス製剤から本質的になる場合に、交換可能に使用することができる。このことは、持続放出性剤形が、持続放出性マトリックスに加えて、例えば化粧用コーティング、および充填剤、滑沢剤などの薬学的に許容される添加剤を含み得ることを意味する。
【００３８】
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性マトリックス剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性マトリックスを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。
【００３９】
いくつかの実施形態では、用語「持続放出性コーティング剤形」は、その剤形が、放出を持続させる原因となる唯一の構造として持続放出性コーティングを含むことを示すことができる。しかしこのことは、その剤形が、本明細書で以下に記載の即時放出部分を含み得ることを排除しない。
【００４０】
示される放出速度は、常に、モノリシック（monolithic）錠剤または多粒子などの製剤に言及するものである。放出速度は、医薬組成物が、例えば１日２回または１日１回ベースで、すなわち１２時間毎または２４時間毎に投与され得るように選択される。一般に、放出は、持続放出性もしくは制御放出性マトリックスおよび／もしくはコーティングを介する拡散、持続性もしくは制御性マトリックスおよび／もしくはコーティングの侵食、またはその組合せによって生じる。
【００４１】
用語「耐アルコール性」およびその文法的な変形は、本発明の医薬組成物が、インビトロでおよそ同じか、またはそれ未満の量の薬学的に活性な薬剤（複数可）を放出する特性を指し、最大４０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロ放出速度を試験し、それを、最大０％（ｖ／ｖ）エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で試験したインビトロ放出速度と比較する。溶解液の量は、試験される活性剤の量に応じて決まり得る。例えば、最大８ｍｇのヒドロモルホンＨＣｌを含む医薬組成物は、溶解液５００ｍｌ中で試験することができ、より高い投与強度は、溶解液１０００ｍｌ中で試験することができる。
【００４２】
アルコール抽出に対する耐性は、例えば、４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）に製剤を曝すことによって試験することができる。「４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）５００ｍｌ」を得るための一般的な方法は、ＳＧＦ６００ｍｌを９５％エタノール／水（１００％エタノール４００ｍｌを提供する）４２０ｍｌと混合し、その混合物から５００ｍｌを使用するものである。９５％エタノールからの追加の水２０ｍｌの効果は、混合物５００ｍｌ中のＳＧＦおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。
【００４３】
「４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液（ＳＧＦ）５００ｍｌ」を得るための一般的な方法は、ＳＧＦ６００ｍｌを９５％エタノール／水（１００％エタノール４００ｍｌを提供する）４２０ｍｌと混合し、その混合物から５００ｍｌを使用するものである。９５％エタノールからの追加の水２０ｍｌの効果は、最終混合物５００ｍｌ中のＳＧＦおよびエタノールの百分率においてごくわずかである。
【００４４】
特定の実施形態では、本発明は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含み、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７Ｃで剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下であり、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから１時間後に放出される少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、１：１．５または１：２など、約１：１以下である。
【００４５】
好ましい実施形態であり得る、本発明の特定の実施形態では、少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアゴニストであり、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤は、オピオイドアンタゴニストである。
【００４６】
本発明の目的では、用語「オピオイド」は、用語「オピオイド鎮痛剤」と交換可能であり、１つのアゴニストまたは２つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み、アゴニスト−アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト、および鎮痛作用をもたらすオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの組合せ、その立体異性体、そのエーテルもしくはエステル、または先のいずれかの混合物の使用も含む。本発明の特定の実施形態に関して、用語「オピオイドアゴニスト」は、用語「オピオイド鎮痛剤」と交換可能であり、１つのアゴニストまたは２つ以上のオピオイドアゴニストの組合せを含み、アゴニスト−アンタゴニスト混合物、部分アゴニスト、その立体異性体、そのエーテルもしくはエステル、または先のいずれかの混合物の使用も含む。
【００４７】
本明細書に開示の本発明は、オピオイドアゴニスト、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト混合物、またはオピオイドアンタゴニストの任意の薬学的に許容される塩の使用を包含することを意味する。用語「オピオイド塩」は、オピオイド、オピオイドアゴニスト−アンタゴニスト混合物、またはオピオイドアンタゴニストの薬学的に許容される塩を指す。オピオイドに言及する本発明の任意の実施形態は、オピオイド塩に言及することも意味する。
【００４８】
薬学的に許容される塩には、それに限定されるものではないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩等が含まれる。
【００４９】
本発明に従って使用されるオピオイドは、１つまたは複数の不斉中心を含有することができ、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは他の立体異性体を生じることができる。本発明はまた、すべてのかかる可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分割形態、ならびにその組成物の使用を包含することも意味する。本明細書に記載の化合物が、オレフィン性二重結合または幾何学的不斉性の他の中心を含有する場合、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。すべての互変異性体も同様に、本発明によって包含されるものとする。
【００５０】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間である、それらの原子の配向性においてのみ異なっている、個々の分子のすべての異性体に関する一般用語である。立体異性体には、エナンチオマー、および互いに鏡像になっていない、２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオマー）が含まれる。
【００５１】
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【００５２】
用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」は、その鏡像に重ねることができず、したがって光学的に活性な分子を指し、エナンチオマーは、偏光面をある方向に回転させ、そのエナンチオマーの鏡像は、偏光面を逆方向に回転させる。
【００５３】
用語「ラセミ」は、２つのエナンチオマーが等分で存在する、光学的に不活性な混合物を指す。
【００５４】
用語「分割」は、分子の２つのエナンチオマー形態の一方を、分離または濃縮または除去することを指す。
【００５５】
本発明において有用なオピオイドアゴニストには、それに限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニルおよび誘導体、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン（myrophine）、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（nalbuphene）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等が含まれる。
【００５６】
前述のオピオイドアゴニストと組み合わせるのに有用なオピオイドアンタゴニストは、例えば、ナロキソン、ナルトレキソンおよびナルメフェン（nalmephene）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等である。
【００５７】
特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、コデイン、モルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、トラマドールもしくはオキシモルホン、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等から選択される。オピオイドアンタゴニストは、存在する場合、ナロキソン、または薬学的に許容されるその塩、水和物および溶媒和物、先のいずれかの混合物等であり得る。オピオイド鎮痛剤およびオピオイドアンタゴニスト両方の塩酸塩を使用することが好ましい場合がある。
【００５８】
以下、ヒドロモルホンなどの薬学的に活性な薬剤に言及する場合、この言及は常に、用語「ヒドロモルホン」の使用などの薬学的に活性な薬剤への言及が、遊離塩基だけを指すべきことが具体的に示されない限り、この薬学的に活性な薬剤の遊離塩基の薬学的に許容される塩への言及も含む。
【００５９】
特定の実施形態では、オピオイド鎮痛剤は、オキシコドン、ヒドロモルホンもしくはオキシモルホン、または例えば塩酸塩などのその塩である。その剤形は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのオキシコドン塩酸塩、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩、または約５ｍｇ〜約５００ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含む。他の塩、誘導体または形態が使用される場合、等量の任意の他の薬学的に許容される塩もしくは誘導体、またはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態、または遊離塩基を使用することができる。剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇもしくは８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは１６０ｍｇのオキシコドン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。剤形は、例えば、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、６０ｍｇもしくは８０ｍｇ、９０ｍｇ、１２０ｍｇもしくは１６０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。剤形は、例えば、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇもしくは６４ｍｇのヒドロモルホン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基を含む。
【００６０】
剤形が、オキシコドン塩酸塩に加えて、例えばナロキソン塩酸塩を含む場合、ナロキソン塩酸塩は、例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇの量のナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基で存在することができる。
【００６１】
剤形が、ヒドロモルホン塩酸塩に加えて、例えばナロキソン塩酸塩を含む場合、ナロキソン塩酸塩は、例えば、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１２ｍｇ、１６ｍｇ、２４ｍｇ、３２ｍｇ、４８ｍｇ、６４ｍｇ、９６ｍｇ、１２８ｍｇもしくは２５６ｍｇの量のナロキソン塩酸塩、または等モル量の任意の他の薬学的に許容される塩、誘導体もしくはそれに限定されるものではないが水和物および溶媒和物を含む形態もしくは遊離塩基で存在することができる。
【００６２】
オキシコドン塩酸塩、ヒドロモルホン塩酸塩またはナロキソン塩酸塩の具体的な量が先に言及されている場合、この言及は、その無水形態を指す。
【００６３】
特定の実施形態では、例えば、重量比２：１のオキシコドンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの組合せが使用される。
【００６４】
他の実施形態では、例えば、重量比２：１、１：１、１：２、１：３または１：４のヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌの組合せが使用される。
【００６５】
好ましい一実施形態では、本発明の医薬組成物は、オピオイドアゴニストおよびアンタゴニストを、唯一の薬学的に活性な薬剤として含むことができる。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを、唯一の薬学的に活性な薬剤として含むことができる。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含み、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下であり、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの追加の第２の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下であり、第１の薬学的に活性な薬剤がオピオイドアゴニストであり、第２の薬学的に活性な薬剤がオピオイドアンタゴニストである、持続放出性医薬組成物を対象とする。好ましくは、その比は、１：１．５または１：２など、約１：１以下である。好ましくは、オピオイドアゴニストは、オキシコドンＨＣｌまたはヒドロモルホンＨＣｌであり、オピオイドアンタゴニストは、ナロキソンＨＣｌである。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および比で含むことができる。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤、および混合されて持続放出性マトリックスを形成する少なくとも１つの持続放出性材料を含み、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロで放出される少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤の量が、
０．５時間で１０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で２０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
５時間で５５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で８０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である、持続放出性医薬組成物を対象とする。
【００６９】
これらの量は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤のそれぞれを指す。
【００７０】
薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンＨＣｌまたはヒドロモルホンＨＣｌを含むオピオイドアゴニストおよびナロキソンＨＣｌを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と比で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。
【００７１】
好ましくは、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロで放出される薬学的に活性な薬剤の量は、
０．５時間で２０〜４０重量％の薬学的に活性な薬剤、
１時間で２５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で３５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で４５〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で５５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
５時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
１２時間で８５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤
である。
【００７２】
これらの量は、少なくとも２つの薬学的に活性な薬剤のそれぞれを指す。
【００７３】
薬学的に活性な薬剤は、オキシコドンＨＣｌまたはヒドロモルホンＨＣｌを含むオピオイドアゴニストならびにナロキソンＨＣｌを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と比で含むことができる。該組成物は、前述の通り耐アルコール性であり得る。これらの持続放出性医薬組成物は、下記の方法によって得ることができる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬剤形は、本発明に従って製造され、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で２５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で４５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で５５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で８５重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００７５】
薬学的に活性な薬剤は、ヒドロモルホンＨＣｌを含むオピオイドアゴニストならびにナロキソンＨＣｌを含むオピオイドアンタゴニストが好ましいものであり得る。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量と重量比、約２：１、約１：１、約１．２、または約１：３で含むことができる。該組成物は、後述の通り耐アルコール性であり得る。
【００７６】
さらなる実施形態では、少なくともヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体を含む医薬剤形は、本発明に従って製造され、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは９００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃でインビトロで放出されるヒドロモルホンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体、およびナロキソンまたは薬学的に許容されるその塩もしくは誘導体の量は、
１時間で３０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤、
２時間で５０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤、
３時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤、
４時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤、
６時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤、
８時間で９０重量％超の薬学的に活性な薬剤、
１０時間で１００重量％超の薬学的に活性な薬剤
である。
【００７７】
薬学的に活性な薬剤は、好ましくは、ヒドロモルホンＨＣｌを含むオピオイドアゴニスト、およびナロキソンＨＣｌを含むオピオイドアンタゴニストであり得、これらが好ましい。持続放出性医薬組成物は、これらの活性剤を、先に示した量および重量比約２：１、約１：１、約１：２または約１：３で含むことができる。組成物は、本明細書で以下に記載の通り、耐アルコール性であり得る。
【００７８】
本発明の持続放出性医薬組成物は、活性成分の持続放出を確実にする持続放出性マトリックスを含む。さらに、持続放出性組成物は、例えば、即時放出形態の薬学的に活性な薬剤の画分を含むことができる。組成物中に存在する薬学的に活性な薬剤の総量の最大３０％を占めることができるかかる即時放出相によって、治療効果を早期に発現させることができる。
【００７９】
本発明の持続放出性医薬組成物は、保存安定性を提供する。すなわち、それらは過酷条件下で保存された後も、実質的に同じインビトロ放出速度を提供する。
【００８０】
本発明の文脈において過酷条件下で保存するとは、医薬組成物が、高い温度および／または相対湿度（ＲＨ）に長時間曝されることを意味する。例えば、一般的な過酷条件は、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で少なくとも１、２、３、４、５、６、１２または１８カ月にわたって保存することを指す。他の過酷条件は、３０℃および６５％ＲＨで少なくとも１、３、４、５、６または１２カ月にわたって保存すること、ならびに４０℃および７５％ＲＨで少なくとも１、２、３、４、５または６カ月にわたって保存することを指す。
【００８１】
かかる過酷保存条件は患者の家庭内に一般的なので、これらの条件を使用して、医薬組成物が、その効率に悪影響を受けずに、その条件下で長期間保存するのに十分な保存期間を有するかどうかを決定する。かかる悪影響は、インビトロ放出速度が経時的に変化し、それによって投与後に異なる量の活性剤が放出されることから、組成物の効率が影響を受けることを含み得る。同様に、悪影響は、薬学的に活性な薬剤の分解から生じることもあり、この分解によって、薬学的に活性な機能的薬剤の総量が減少し、または毒性のある副生成物が形成されるおそれがある。
【００８２】
過酷条件下で保存された後、インビトロ放出プロファイルにおいて、または医薬組成物の活性剤（複数可）の量に関して変化が観測される場合、安定性の問題を示していることがある。それとは逆に、かかる変化が観測されない場合、医薬組成物は保存に安定であることを意味している。
【００８３】
用語「実質的に同じ放出速度」は、過酷条件に曝された医薬組成物のインビトロ放出速度が、参照組成物と比較される状況を指す。ただし、参照組成物は、過酷条件に曝されていない同一の医薬組成物とする。過酷条件に曝された組成物のインビトロ放出プロファイルが、参照組成物のインビトロ放出プロファイルから２０％以下、好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、さらにより好ましくは５％以下しか逸脱しない場合、インビトロ放出速度は実質的に同じであるとみなされる。
【００８４】
先の特性を有する持続放出性医薬組成物は、少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料および少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）ステップａ）またはステップｂ）の前記顆粒を、少なくとも１つの第２の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ｄ）ステップｃ）の前記ブレンドされた顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと
を含む製造方法を使用して得ることができる。
【００８５】
任意選択により、該方法は、ステップｄ）の圧縮した顆粒を硬化するステップを含むことができる。
【００８６】
少なくとも圧縮ステップｄ）によって、持続放出性マトリックスを含む剤形の形態の経口用の持続放出性医薬組成物が生成されることを理解されたい。
【００８７】
当業者には、ステップａ）に従って顆粒を生成するための異なる手段および方法が認識される。
【００８８】
一実施形態では、かかる顆粒は、湿式造粒によって生成することができる。したがって、顆粒を生成するために、ステップａ）は、以下の、
ａａ）持続放出性材料を、任意選択により、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤および少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを湿式造粒して顆粒を得るステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含むことができる。
【００８９】
薬学的に許容される添加剤には、充填剤、結合剤、粘着防止剤、滑沢剤等が含まれ得る。
【００９０】
充填剤（賦形剤）には、例えばラクトース、好ましくは無水ラクトース、グルコースまたはショ糖、デンプン、それらの加水分解物、微結晶性セルロース、セラトース（cellatose）、ソルビトールまたはマンニトールなどの糖アルコール、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウムまたはリン酸三カルシウムなどの多価可溶性（polysoluble）カルシウム塩が含まれ得る。
【００９１】
滑沢剤には、高度に分散したシリカ、滑石、酸化マグネシウムおよびステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、水添ヒマシ油などの脂肪、ならびにジベヘン酸グリセリルが含まれ得る。
【００９２】
結合剤には、ヒプロキシプロピルメチル（hyproxypropylmethyl）セルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン（pyrollidone）（ポビドン）、酢酸ビニルエステル（コポビドン）およびカルボキシメチセルロース（carboxymethycellulose）ナトリウムが含まれ得る。
【００９３】
粘着防止剤には、グリセロールモノステアレートが含まれ得る。
【００９４】
湿式造粒は、回転パン型造粒（rotary pan granulation）または流動層造粒装置を使用して実施することができる。
【００９５】
あるいはおよび／またはさらに、ステップａ）の顆粒は、以下の、
ａａ）持続放出性材料を、任意選択により、薬学的に許容される添加剤および少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ａｂ）任意選択により、ステップａａ）の前記ブレンドを湿式造粒して、顆粒を得るステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記湿式造粒またはステップａｃ）の前記塊を押し出して、押し出された顆粒を得るステップと、
ａｄ）ステップａｃ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む方法によって生成することができる。
【００９６】
薬学的に許容される材料は、やはり充填剤、結合剤、粘着防止剤、滑沢剤等であり得る。さらに、薬学的に許容される材料は、押し出された顆粒が後に球状化されるべき場合には、球状化剤であり得る。かかる球状化剤は、微結晶性セルロースであり得る。
【００９７】
押し出された顆粒を得るために、異なる押出機技術が利用可能である。例えば、重力送り押出機、ラム押出機、単軸押出機または二軸押出機を使用することができる。二軸押出機では、パドル手段を有するか、または有していない、逆回転または共回転軸を使用することができる。
【００９８】
持続放出性材料は、持続放出性マトリックスに製剤化される場合、活性剤に持続放出性特性を付与することができることが公知の任意の材料であってよい。
【００９９】
かかる材料は、ガム、セルロースエーテル、アクリル系ポリマー、タンパク質由来の材料などの親水性および／または疎水性材料であり得る。
【０１００】
持続性材料は、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ポリエチレングリコール、ならびに鉱油および植物油などの油およびワックスを含むこともできる。好ましい脂肪酸および脂肪アルコールは、Ｃ１０〜Ｃ３０鎖、好ましくはＣ１２〜Ｃ２４鎖、より好ましくはＣ１４〜Ｃ２０鎖またはＣ１６〜Ｃ２０鎖を有するものである。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびポリアルキレングリコールなどの材料が好ましいことがある。ワックスは、蜜蝋、カルナウバワックスなどの天然および合成ワックスから選択することができる。油は鉱油または植物油であってよく、それには、例えばヒマシ油または水素添加されたヒマシ油が含まれてよい。
【０１０１】
本発明の文脈で考慮され得る持続放出性マトリックス材料は、セルロースエーテルから選択することもできる。
【０１０２】
用語「セルロースエーテル」は、少なくともアルキル基および／またはヒドロキシアルキル基で誘導体化されたセルロース由来のポリマーを含み、このポリマーは親水性または疎水性であり得る。
【０１０３】
例えば、持続放出性マトリックス材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシエチルセルロースなどの、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルセルロースなどの親水性のヒドロキシアルキルセルロースであり得る。
【０１０４】
疎水性セルロースエーテルの例には、例えばエチルセルロースなどが含まれる。エチルセルロースを使用することが好ましいことがある。
【０１０５】
本発明の持続放出性マトリックス製剤に特に適した材料は、アクリル樹脂の群から選択することができる。かかるアクリル樹脂は、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーから製造することができる。
【０１０６】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマー、アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはカチオン性残基を有する（メタ）アクリル酸エステルコポリマーなどの、残基の性質によって特徴付けることができる、様々な種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが利用可能である。
【０１０７】
中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーには、中性残基を有する９５〜１００重量％の重合化モノマーを有するポリマーが含まれる。中性残基を有するモノマーは、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートなどの、アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルであり得る。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、エチルアクリレート２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート６０〜８０重量％を含むことができる。かかるポリマーは、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥで利用可能であり、これは、エチルアクリレート３０重量％およびメチルメタクリレート７０重量％のコポリマーである。このポリマーは、通常、３０％または４０％水性分散液の形態で提供されている（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ４０ＤまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ）。
【０１０８】
官能性アニオン性残基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、２５〜９５重量％のアクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル、およびアルキル残基にアニオン基を有する５〜７５重量％のメタクリレートモノマーを有する、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーであり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルは、やはり、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートである。アルキル残基にアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えばアクリル酸、好ましくはメタクリル酸であり得る。アニオン性官能基を有するかかるメタクリル酸コポリマーは、例えば、メタクリル酸４０〜６０重量％およびメチルメタクリレート６０〜４０重量％またはエチルアクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。これらの種類のポリマーは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５／Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５として利用可能である。
【０１０９】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００は、メチルメタクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２．５）としても提供されている。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５は、エチルアクリレート５０重量％およびメタクリル酸５０重量％のコポリマーである。このコポリマーは、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５）としても提供されている。
【０１１０】
アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メタクリル酸２０〜４０重量％およびメチルメタクリレート８０〜６０重量％を含むこともできる。これらの種類のポリマーは、通常、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓで利用可能である。これは、１２．５％溶液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１２．５）としても提供されている。アニオン性官能基を有する別の種類のメタクリル酸コポリマーは、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳで利用可能であり、これは一般に、メチルメタクリレート１０〜３０重量％、メチルアクリレート５０〜７０重量％およびメタクリル酸５〜１５重量％を含む。したがって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳは、メチルメタクリレート２５重量％、メチルアクリレート６５重量％、およびメタクリル酸１０重量％のポリマーであり得る。このポリマーは、通常、３０％分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）として提供されている。
【０１１１】
官能性カチオン基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第３級アミノ基を有するメタクリル酸コポリマーであり得る。かかるポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のラジカル重合したＣ１〜Ｃ４アルキルエステル３０％〜８０重量％、およびアルキル残基に第３級アミノ基を有するメタクリレートモノマー７０〜２０重量％を含むことができる。
【０１１２】
官能性第３級アミノ基を有する適切なモノマーは、例えばＵＳ４，７０５，６９５、縦列３、６４行〜縦列４、１３行目に開示されている。これらのモノマーには、例えば、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレートおよびジエチルアミノ−２，２−ジメチルプロピルメタクリレートが含まれる。特に適切なのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。コポリマー中、第３級アミノ基を有するモノマーの量は、２０〜７０％、４０〜６０％で変わり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルキルエステルの量は、７０〜３０重量％以内であり得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ１〜Ｃ４アルコールエステルには、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレートおよびブチルアクリレートが含まれる。第３級アミノ基を有する一般的な（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、メチルメタクリレート２０〜３０重量％、ブチルメタクリレート２０〜３０重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート６０〜４０重量％を含むことができる。例えば、市販のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００は、メチルメタクリレート２５重量％、ブチルメタクリレート２５重量％およびジメチルアミノエチルメタクリレート５０重量％を含む。別の一般に市販されているポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯは、メチルメタクリレートと、ブチルメタクリレートと、ジメチルアミノエチルメタクリレートが２５：２５：５０の比のコポリマーを含む。
【０１１３】
官能性カチオン基を有する別の種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、第４級アミノ基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。この種類の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーは、一般に、ラジカル重合したメチルメタクリレート５０〜７０％、エチルアクリレート２０〜４０重量％、および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１２〜２重量％を含む。かかるポリマーは、例えば商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬで利用可能である。
【０１１４】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳは、メチルメタクリレート６５重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチル（trimethylamoniumethyl）メタクリレート塩化物５重量％のラジカル重合した単位を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬは、メチルメタクリレート６０重量％、エチルアクリレート３０重量％および２−トリメチルアンモニウムエチルメタクリレート塩化物１０重量％のラジカル重合した単位を含む。
【０１１５】
本発明に特に適した持続放出性マトリックス材料は、例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーまたはアニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーである。例えば、これらの種類のポリマーの混合物を使用することができる。
【０１１６】
例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥを、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯを、アニオン性官能基を有する（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーとして使用することができる。これらの種類のポリマーの混合物を使用することもできる。
【０１１７】
しかし、（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと、セルロースエーテルなどの他の持続放出性マトリックス材料の混合物を使用することもできる。例えば、中性（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーと疎水性セルロースエーテルの混合物を使用することができる。特に適切な例は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥとエチルセルロースの組合せである。本発明で使用され得る別の持続放出性材料は、ポリエチレンオキシドなどのポリマーであり得る。
【０１１８】
ポリエチレンオキシドについては、特に１×１０５〜５×１０５の範囲の分子量を有するポリエチレンオキシドを使用することができる。
【０１１９】
持続放出性製剤における持続放出性材料の量は、製剤の重量に対して、約３０〜９０重量％、約２５〜８５重量％、約３０〜８０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％または約７５重量％であり得る。顆粒に組み込まれる持続放出性材料の量は、持続放出特性を調整する１つの方法となり得る。例えば、持続放出性材料の量を増大させると、放出はさらに持続し得る。
【０１２０】
さらに放出には、薬学的に活性な薬剤（複数可）のサイズを選択することによって影響を与えることができる。例えば、少なくとも１つの第２の薬学的に活性な薬剤を粉砕して、薬剤を負荷した顆粒のサイズの範囲内にすることは、両方の活性剤が同等な溶解プロファイルを有することに寄与し得る。
【０１２１】
前述の通り、湿式造粒によって生成することができる顆粒を乾燥させることもできる。乾燥させた顆粒は、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と混合することもできる。
【０１２２】
一般に、乾燥は、約０．５％〜約５．０％の範囲の湿度、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１０分〜約１時間の範囲にわたって行われる。
【０１２３】
次に顆粒は、任意選択により、実質的に均一なサイズの顆粒を選択するために選別することができる。実質的に均一なサイズの顆粒を選択し少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤とともに顆粒を圧縮することで、活性剤としての最終的な持続放出性医薬組成物の持続放出特性を改善することができ、次に顆粒は、より均一に分布することにより、放出プロファイルの不規則性を防止し得ると推測される。少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％がおよそ同じ平均サイズである顆粒は、一般に、実質的に均一なサイズであるとみなされる。
【０１２４】
好ましくは、顆粒は、約１００μｍ〜約２ｍｍの範囲、より好ましくは約２００μｍ〜約１.４ｍｍの範囲の平均サイズから選択される。選択は、適切なメッシュサイズの篩を使用して実施することができる。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、顆粒のサイズを選択する前に、顆粒を粉砕することができる。粉砕は、選択ステップの収率を増大させ、かつその後の圧縮ステップへの顆粒の適合性を改善することができる。粉砕のために、例えば回転ハンマーミルまたは上部／底部駆動型コニカルミルを使用することができる。
【０１２６】
次に、顆粒と活性剤（複数可）を、回転式ブレンダーまたは対流式ブレンダーなどの適切な装置内でブレンドすることによって、顆粒を少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤と混合する。
【０１２７】
ブレンドする前に、薬学的に活性な薬剤（複数可）を粉砕し、任意選択により、実質的に均一な平均サイズを得るために選択することもできる。少なくとも約７０％、好ましくは少なくとも約８０％、より好ましくは少なくとも約９０％がおよそ同じサイズの活性剤（複数可）は、一般に、実質的に均一なサイズを有するとみなされる。
【０１２８】
好ましくは、活性剤（複数可）は粉砕され、任意選択により、顆粒に匹敵する平均サイズまたはそれより小さいサイズになるように選別される。
【０１２９】
活性剤（複数可）が顆粒よりも小さい方が、好都合である。例えば、ヒドロモルホン塩酸塩およびナロキソン塩酸塩については、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％が、２００μｍよりも小さく、ヒドロモルホン塩酸塩を負荷した顆粒については、少なくとも約８０％、好ましくは少なくとも約９０％が、約５００μｍよりも小さい。
【０１３０】
薬学的に活性な薬剤（複数可）を顆粒と共に圧縮するために、Ｋｉｌｉａｎ  ＲＬＥ  １５Ａ回転錠剤プレスなどの典型的な打錠装置を使用することができる。
【０１３１】
したがって、活性剤を負荷した顆粒と混合される、少なくとも１つ、２つまたはそれ以上の薬学的に活性な薬剤は、実質的に純粋な形態で提供することができ、単に、活性剤を含まない顆粒とブレンドすることができる。さらに圧縮は、ブレンドした後、さらなる中間ステップなしに直接行うことができる。実質的に純粋な形態とは、活性剤が、例えば結晶形態および／または非晶質形態であるが、結合剤、持続放出性材料、充填剤、滑沢剤などの他の典型的な薬学的に許容される添加剤と混合されず、または例えばそれらに埋め込まれないことを意味する。したがって、薬学的に活性な薬剤は、活性剤を負荷した顆粒と混合する前に、さらなる処理にかけることができず、例えば、活性剤を負荷した顆粒上に、持続放出性コーティング材料と一緒に適用することはできず、または例えばさらなる添加剤を含む顆粒内に含まれることはないが、後に、活性剤を負荷した顆粒と共に圧縮することができる。実際、活性剤を負荷した顆粒を、例えば実質的に純粋な活性剤（複数可）と共に圧縮した後、持続放出特性を有する製剤が得られる。持続放出特性が十分である場合、この製剤は、直接使用することができ、または例えば化粧用コーティングを用いてさらに改変することができる。製剤は、錠剤などのモノリシック製剤として使用することができる。圧縮された顆粒のサイズに応じて、多粒子の形態の製剤を使用することができる。さらに、圧縮された顆粒は、ある場合には粉砕することができ、次に、多粒子の形態で使用することができる。
【０１３２】
本発明の１つの利点は、持続放出性マトリックス材料から製造され、少なくとも１つの薬学的に活性な薬剤を含む顆粒を生成できるということである。次に、これらの活性剤を負荷した顆粒を、最適な少なくとも１つの第２の薬学的に活性な薬剤と混合して、持続放出性製剤を得ることができる。持続放出性マトリックスは、圧縮時に形成されると想定されるので、持続放出性コーティングの不利益のいくつかが回避される。例えば、剤形を投与したときに、持続放出性コーティングが破裂するか、またはアルコールが使用される結果として生じる過量放出（dose dumping）を、この方式により回避することができる。
【０１３３】
活性剤を負荷した顆粒を使用して、実質的に純粋な薬学的に活性な薬剤とブレンドし、次に圧縮して持続放出性をもたらすことは、薬学的に活性な薬剤の特定のクラスおよび群に関しても、特に好都合である。
【０１３４】
例えば、アクリル系ポリマー、エチルセルロースもしくはヒドロキシエチルセルロースなどの疎水性もしくは親水性セルロースエーテル、または脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸のグリセリルエステル、油、ワックス、またはその組合せを使用する持続放出性マトリックス系は、オピオイドアゴニスト、ならびにオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの組合せの持続放出性製剤を生成するために、上手く使用されている。したがって、例えば、様々なオピオイドアゴニストとオピオイドアンタゴニストの組合せに対して、持続放出性をもたらすためにそれ自体使用することができる、活性剤を負荷した本発明の利用可能な顆粒などの基本的な製剤ツールを有することが望ましい。次に、持続放出特性の微調整は、例えば、顆粒を圧縮するときに特定の添加剤を添加することによって、または圧縮された顆粒を、例えば持続放出性コーティングを用いてさらに改変することによって達成することができる。活性剤を負荷した本発明の顆粒は、特に前述の持続放出性材料を使用する場合には、活性剤を負荷した顆粒を実質的に純粋な活性剤と共に、単に圧縮することによって第２の活性剤（オピオイドアゴニストまたはアンタゴニストのいずれか）を組み込むことができるので、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの組合せにとって特に有用であると思われる。いくつかの実施形態では、この直接的な手法は、オピオイドアゴニストとアンタゴニストの組合せの持続放出性製剤を提供し、この製剤は、両方の活性剤を実質的に同じ放出速度で放出するが、このことは、いくつかの場合には望ましい特性となり得る。例えばこの文脈では、顆粒および／または活性剤を粉砕することは、利点となり得ることが観測されている。さらに、例えばオピオイドアンタゴニストを負荷した顆粒を製造し、それを実質的に純粋な異なるオピオイドアゴニストと共に単に圧縮することによって、様々なオピオイドアゴニストとアンタゴニストの組合せの持続放出性製剤をすぐに得ることができる。
【０１３５】
活性剤（複数可）のインビトロ放出挙動は、持続放出性マトリックス材料の選択および／または量によって影響を受けることがある。さらに放出は、顆粒を調製し、または活性剤（複数可）および顆粒を圧縮するときに、放出調整剤（modifier）を使用することによって改変することができる。
【０１３６】
かかる放出調整剤は、顆粒を薬学的に活性な薬剤（複数可）と共に圧縮することによって得られるはずの放出を調整するために、例えば放出を加速し、または放出をさらに緩慢にするために使用することができる。かかる放出調整剤は、ポリエチレングリコール（polyethylenglycol）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（hydroxypropylmethlycellulose）、ヒドロキシエチルセルロースなどの親水性物質、または油、ワックスなどの疎水性物質であり得る。ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコールなどの脂肪アルコール、またはステアリン酸などの脂肪酸を使用することもできる。他の放出調整剤には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマーなどの、前述の（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーが含まれ得る。
【０１３７】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ／（登録商標）ＲＬＰＯタイプのポリマーまたは低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの放出調整剤が、好ましいものであり得る。
【０１３８】
顆粒および活性剤（複数可）を圧縮する場合、典型的な打錠用添加剤は一般に当技術分野で使用されているので、典型的な打錠用添加剤をさらに含めることもできる。例えば、滑沢剤、粘着防止剤、結合剤等を使用することができる。該方法のこの段階で使用される打錠用添加剤の典型的な例は、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、滑石またはステアリン酸マグネシウムである。
【０１３９】
前述の通り、本発明の持続放出性医薬剤形は、硬化ステップにさらに曝すことができる。
【０１４０】
用語「硬化」は、高温および高湿度のいずれかまたはその両方において、長期間かけて熱処理することを指す。一般に、硬化は、約３０℃〜約９５℃の範囲の温度で、約２０分〜約３時間の範囲で行われる。硬化は、対流式オーブン中で行うことができる。したがって、一般に硬化条件は、約６０℃、約８０℃または約９５℃で約１時間、周囲湿度で行う処理であり得る。
【０１４１】
硬化は、本発明の持続放出性医薬組成物の様々な特性に正の影響を与えることができる。例えば硬化は、組成物の保存安定性を強化することができる。保存安定性は、製造直後と、過酷保存条件下で長期間保存した後の医薬組成物のインビトロ放出速度を比較することによって評価され得る。インビトロ放出プロファイルが実質的に同じままである場合、すなわち長期間保存した後のインビトロ放出速度が、製造直後のインビトロ放出速度から２０％以下、好ましくは１５％以下、またはさらにより好ましくは１０％以下しか逸脱しない場合、組成物は、保存に安定であるとみなされる。過酷保存条件は、４０℃および７５％相対湿度（ｒ．ｈ．）などの高い温度および湿度で、１、２または３カ月保存することである。
【０１４２】
さらに組成物は、硬化の結果、より高い硬度を有することができる。これにより、物理的安定性、例えば製剤の不変性（intactness）を改善することができ、例えば放出過程中に、製剤の亀裂による放出への影響が少なくなるので、持続放出性特徴を改善することができる。硬度は、製剤を製粉し、したがって持続放出特性に負の影響を与えることがより困難になることを考慮すると、例えばオピオイドを含む剤形の、例えば乱用がより困難になるので、重要な一態様となり得る。硬度は、通常、Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｃ５０錠剤硬度試験器を使用して試験される。
【０１４３】
ここで、本発明を具体例に関して例示する。しかし、これらの例は限定的とみなされるべきではない。
（実施例）
【実施例１】
【０１４４】
表１に示した組成の顆粒を製造した。
【０１４５】
【表１】
0005840201.tif 000002
【０１４６】
顆粒を得るために、Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ  ５．２ｍＰａｓを、完全に溶解するまで、Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ高せん断ミキサーを使用して精製水と混合した。次に、６０℃に加熱し、混合を維持しながら、グリセロールモノステアレート４０〜５５％を添加した。混合物が６０℃に達したら、加熱を中止し、混合を継続しながら混合物を＜５４℃に冷却した。タルクをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ分散液に添加すると同時に、完全に分散するまで、Ｈｅｉｄｏｌｐｈパドル撹拌機を用いて撹拌した。次に、ヒプロメロース／グリセロールモノステアレート分散液を、均質な混合物が得られるまで、パドルで撹拌しながらＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ４０Ｄ／タルク分散液に添加した。撹拌を維持した。
【０１４７】
エチルセルロース、ラクトースおよびヒドロモルホン塩酸塩またはナロキソン塩酸塩を、Ａｅｒｏｍａｔｉｃ  Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｓ２流動層造粒機に入れた。
【０１４８】
流動層造粒の条件は、以下の通りであった。
装置：Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  Ｓ２流動層造粒機
ノズル直径：１．８ｍｍ
スプレー圧力：フィルターチャンバー
空気速度（ｍ／ｓ）：４〜６
注入口の空気温度（℃）：３０〜４０
スプレー速度（ｇ／分×ｋｇ）：３０〜５０
スプレー時間（分）：１２０
生成物温度（℃）：２４〜２６
【０１４９】
次に顆粒を、湿気含量が２％ｗ／ｗ未満になるまで、流動層造粒機中で＜２８℃において２０〜３０分間乾燥した。次に、メッシュサイズ１ｍｍを有するＤｅｍｉ  Ｆｉｎｅｘ篩振とう機を使用して、顆粒を篩にかけた。その後、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌ  １９７Ｓを使用して顆粒を粉砕した。
【実施例２】
【０１５０】
実施例１の顆粒を、錠剤に圧縮した。（表２参照）
【０１５１】
【表２】
0005840201.tif 000003
【０１５２】
これらの量は、ヒドロモルホンＨＣｌおよびナロキソンＨＣｌを指す。
【０１５３】
錠剤を得るために、実施例１の顆粒を、Ａｐｅｘコーンブレンダーを使用して、ヒドロモルホンＨＣｌまたはナロキソンＨＣｌおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。このブレンドを、Ｋｉｌｉａｎ回転錠剤プレスを使用して最大で錠剤５０，０００個／時間の打錠速度により圧縮することによって、錠剤を得た。
【０１５４】
錠剤Ｆ８８８／７２を、対流式オーブン中、６０℃で１時間硬化した。硬化した錠剤に、Ｆ８９２／１５のラベルを付した。
【０１５５】
錠剤Ｆ８８８／８３を、６０℃で１時間硬化した。硬化した錠剤に、Ｆ８９２／１６のラベルを付した。
【０１５６】
次に、錠剤を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ）中、１００ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析した。
【０１５７】
錠剤を、耐アルコール性に関してさらに評価した。この目的を達成するために、インビトロ放出速度を、欧州薬局方パドル法を使用して、４０％ＥｔＯＨを含む人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ）中、１００ｒｐｍで決定した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析した。
【０１５８】
放出速度の結果を、百分率として表３および４に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
【０１５９】
【表３】
0005840201.tif 000004
【０１６０】
【表４】
0005840201.tif 000005
【０１６１】
錠剤Ｆ８９２／１５およびＦ８９２／１６を、さらに、ＩＣＨ過酷条件下で長期間保存し、すなわち４０℃／７５％ＲＨで１、２または３カ月間保存した。
【０１６２】
次に、錠剤を、欧州薬局方パドル法を使用して、人工胃液（ＳＧＦ）溶解溶媒（ｐＨ１．２の０．１Ｎ  ＨＣｌ）中、１００ｒｐｍでインビトロ放出挙動に関して分析した。一定分量の溶解溶媒を、それぞれの時点で回収し、ＨＰＬＣによって２２０ｎｍで分析した。
【０１６３】
放出速度の結果を、百分率として表５および６に示す（試験した活性剤のラベルの含量に基づく）。
【０１６４】
【表５】
0005840201.tif 000006
【０１６５】
【表６】
0005840201.tif 000007
【実施例３】
【０１６６】
表７に示す組成の顆粒を製造した。
【０１６７】
【表７】
0005840201.tif 000008
【０１６８】
顆粒を、実施例１と類似の流動層造粒によって生成した。
【０１６９】
次に顆粒を、湿気含量が２％ｗ／ｗ未満になるまで、流動層造粒機中で＜２８℃において２０〜３０分間乾燥し、粉砕した。
【０１７０】
次に、かかる活性剤を負荷した顆粒を、実質的に純粋な形態で提供され得る、例えばナロキソン塩酸塩などのオピオイドアンタゴニストと混合することができる。
【０１７１】
本発明のいくつかの実施形態は、以下に関する。
１．少なくとも、
ａ）少なくとも１つの持続放出性材料を含み、少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤を含む顆粒を生成するステップと、
ｂ）任意選択により、実質的に均一なサイズのステップａ）の顆粒を選択するステップと、
ｃ）ステップａ）またはステップｂ）の前記顆粒を、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ｄ）ステップｃ）の前記ブレンドした顆粒を圧縮して、錠剤の形態の経口用の持続放出性医薬組成物を得るステップと
を含む、経口用の持続放出性医薬組成物を製造する方法。
【０１７２】
２．ｅ）ステップｄ）の前記圧縮した顆粒を硬化するステップ
をさらに含む、１に記載の方法。
【０１７３】
３．ステップａ）の顆粒が、ステップｂ）またはステップｃ）の前に使用して粉砕される、１または２のいずれかに記載の方法。
【０１７４】
４．ステップｂ）で、約１００μｍ〜約２．０ｍｍの範囲の平均サイズの顆粒が選択される、１から３のいずれかに記載の方法。
【０１７５】
５．硬化が、約４０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約１０分〜約３時間の範囲で行われる、２から４のいずれかに記載の方法。
【０１７６】
６．ステップａ）が、以下の、
ａａ）持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、充填剤、結合剤、粘着防止剤および／または滑沢剤ならびに少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを湿式造粒して、顆粒を得るステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む、１から５のいずれかに記載の方法。
【０１７７】
７．少なくともステップａｂ）が、転動パン型造粒または流動層造粒によって行われる、６に記載の方法。
【０１７８】
８．ステップａ）が、以下の、
ａａ）持続放出性マトリックス材料を、任意選択により、球状化剤、充填剤、結合剤、粘着防止剤および／または滑沢剤ならびに少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤とブレンドするステップと、
ａｂ）ステップａａ）の前記ブレンドを湿式造粒するステップと、
ａｃ）ステップａｂ）の前記ブレンドを押し出して、顆粒を得るステップと、
ａｄ）任意選択により、ステップａｃ）の前記顆粒を球状化するステップと、
ａｅ）ステップａｂ）、ａｃ）またはステップａｄ）の前記顆粒を乾燥するステップと
を含む、１から５のいずれかに記載の方法。
【０１７９】
９．ステップａｃ）の乾燥が、約０．５％〜約５％の範囲の湿度、約２０℃〜約６０℃の範囲の温度で、約１０分〜約１時間の範囲で行われる、６から８のいずれかに記載の方法。
【０１８０】
１０．持続放出性材料が、疎水性もしくは親水性ポリマー、タンパク質由来の材料、ガム、ワックス、油、脂肪酸または脂肪アルコールを含む群から選択される、１から９のいずれかに記載の方法。
【０１８１】
１１．ポリマーが、セルロースエーテルまたは（メタ）アクリル酸（コ）ポリマーの群から選択される、１０に記載の方法。
【０１８２】
１２．少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤が、オピオイドアゴニスト、好ましくはオキシコドン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、トラマドール、もしくはオキシモルホン、またはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物であり、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な成分が、オピオイドアンタゴニスト、好ましくはナロキソン、ナルトレキソンもしくはナルメフェンまたはそれらの薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物である、１から１１のいずれかに記載の方法。
【０１８３】
１３．少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤がヒドロモルホンＨＣｌであり、少なくとも１つの追加の薬学的に活性な成分がナロキソンＨＣｌである、１から１２のいずれかに記載の方法。
【０１８４】
１４．得られた剤形が、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出で、薬学的に活性な薬剤（複数可）を放出する、１から１３のいずれかに記載の方法：
０．５時間で１０〜５０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
１時間で２０〜６０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
２時間で３０〜７０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
３時間で４０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
４時間で５０〜９０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
５時間で５５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
６時間で６０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
８時間で７０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
１２時間で８０〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）。
【０１８５】
１５．得られた剤形が、ｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で測定すると、以下のインビトロ放出で、薬学的に活性な薬剤（複数可）を放出する、１から１４のいずれかに記載の方法：
０．５時間で２０〜４０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
１時間で２５〜４５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
２時間で３５〜５５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
３時間で４５〜６５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
４時間で５５〜７５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
５時間で６０〜８０重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
６時間で６５〜８５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
８時間で７５〜９５重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）、
１２時間で８５〜１００重量％の薬学的に活性な薬剤（複数可）。
【０１８６】
１６．最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１から１５のいずれかに記載の方法。
【０１８７】
１７．最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの第１の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下であり、最大４０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから１時間後に放出される少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤の量を、０％エタノールを含むｐＨ１．２の人工胃液５００ｍｌまたは１０００ｍｌ中、欧州薬局方パドル法を使用して、１００ｒｐｍにおいて３７℃で剤形がインビトロで溶解してから０．５、１または２時間後に放出される少なくとも１つの追加の薬学的に活性な薬剤の量と比較した場合の比が、約２：１以下、約１．５：１以下、約１：１以下、約１：１．２以下、約１：１．４以下、約１：１．６以下、約１：１．８以下、約１：２以下、約１：２．５以下、約１：３以下または約１：５以下である、１から１６のいずれかに記載の方法。
【０１８８】
１８．１から１６のいずれかの方法によって得られる、経口用の持続放出性や医薬組成物。