(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）外用剤組成物全体に対して０．０１〜１．０質量％のアダパレン、及び（ｂ）該アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のパンテノールを含有することを特徴とする外用剤組成物。
【請求項２】
（ａ）外用剤組成物全体に対して０．０１〜１．０質量％のアダパレン、及び（ｂ）該アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸又はその塩を含有することを特徴とする外用剤組成物。
【請求項３】
液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤又は水性軟膏剤である請求項１又は２に記載の外用剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、角質及び皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダパレンは、第三世代の合成レチノイド類の１つで、脂腺、毛包に浸透して効果を発揮し、ニキビの初発疹である面皰のサイズを縮小することが知られており、また、アダパレン含有製剤については、従来の外用レチノイド剤の高い治療効果を維持しつつ、落屑、灼熱感などの副作用が少ないという報告がある（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、本来、皮膚は、外界からの異物の侵入を防ぐバリアー機能（角質層）を有しているため、単に外用剤中に薬効成分を配合しただけでは、充分な皮膚浸透性が得られず、充分な薬効を発現できないことが多い。
【０００４】
そして、０．１％アダパレン含有ゲル剤について、拡散セルを用いたin vitro経皮吸収性試験を実施したところ、毛包への素早い浸透が確認されたものの、投与１５時間後においてもアダパレンは対投与量で僅か０．０１％しかレシーバ液に移行しないことが報告されており（非特許文献２参照）、角質を介した皮膚への浸透性が低いことが推察される。
【０００５】
【非特許文献１】西嶋攝子「皮膚の化学」２（３）、ｐ１５５−１５９、２００３年
【非特許文献２】J.Allec, et al, Journal of the American Academy of Dermatology, 36(6):S119-S125(1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アダパレンはレチノイド類であるため、ビタミンＡ類と同様にニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等の皮膚疾患に有効であることが期待される。しかしながら、上述したようにアダパレンは角質や皮膚への浸透性が低く、表皮や真皮で起こる疾患に対しては充分な治療効果を発揮できていないと考えられる。
【０００７】
そこで、本発明は、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アダパレンと共にある種のビタミン類（リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸又はその塩、又はビオチン）を配合することによって、アダパレンの角質や皮膚への浸透性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明の態様は、（ａ）アダパレン、並びに（ｂ）リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸又はその塩、及びビオチンの少なくとも１種、を含有することを特徴とする外用剤組成物である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
「アダパレン」は、アダマンチル骨格を持った分子量４１２．５２の化合物で、テトラヒドロフランに溶解するが、エタノールにやや溶け難く、水に不溶といった特徴を有する（THE MERCK INDEX参照）。アダパレンの含有（配合）量は、本外用剤組成物中０．０１〜１．０質量％であり、アダパレンの有効性と安全性のバランスから０．０５〜０．５質量％が好ましい。
【００１２】
「リボフラビン」は、ビタミンＢ２とも呼ばれ、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、ヘテロ環状イソアロキサジン環に糖アルコールのリビトールが結合したものである。リボフラビンの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜５質量部が好ましい。リボフラビンの含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、５質量部を超えるとアダパレンの皮膚への浸透性が却って低下するからである。
【００１３】
「ニコチン酸アミド」は、ビタミンＢ３とも呼ばれ、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、ニコチン酸がアミド化されたものである。ニコチン酸アミドの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部であり、アダパレンの皮膚への浸透性を高めるという点で、０．５〜５質量部が好ましい。ニコチン酸アミドの含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、２５質量部を超えるとアダパレンの皮膚への浸透性が却って低下するからである。
【００１４】
「パンテノール」は、プロビタミンＢ５とも呼ばれ、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、パントテン酸の誘導体である。皮膚への作用を中心に、皮膚細胞の活性化、肌の弾力性や保水性、肌本来の抵抗力の強化などに役立てられる。パンテノールの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部が好ましい。パンテノールの含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、２５質量部を超えるとアダパレンの皮膚への浸透性が却って低下するからである。
【００１５】
「アスコルビン酸」は、ビタミンＣとも呼ばれ、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、還元作用を持つ。本発明のアスコルビン酸にはアスコルビン酸の誘導体が含まれる。アスコルビン酸の誘導体としては、例えば、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸テトライソパルミテートが挙げられる。また、「塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、医薬上許容される塩が該当する。アスコルビン酸又はその塩の含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部であり、アダパレンの皮膚への浸透性を高めるという点で、２．５〜２５質量部が好ましい。アスコルビン酸の含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、２５質量部を超えるとアダパレンの皮膚への浸透性が却って低下するからである。
【００１６】
「ビオチン」は、ビタミンの中で水溶性ビタミンに分類される生理活性物質で、ビタミンＨとも呼ばれる一方で、ビタミンＢ群に分類されることもある。ビオチンの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部であり、アダパレンの皮膚への浸透性を高めるという点で、２．５〜２５質量部が好ましい。ビオチンの含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、２５質量部を超えるとアダパレンの皮膚への浸透性が却って低下するからである。
【００１７】
本発明において、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸又はその塩、及びビオチンは何れか１種を用いるだけでなく、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
なお、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸又はその塩、及びビオチンは皮脂分泌抑制用、抗炎症作用、抗酸化作用、賦活化作用等を有し、本発明の外用剤組成物は単にアダパレンの角質や皮膚への浸透性が増強されるだけでなく、炎症を伴う疾患や皮膚の異常を伴うニキビ、シワ及びシミ等の皮膚疾患において優れた治療効果を発揮するものと予想される。
【００１９】
本発明のアダパレン含有外用剤組成物は、液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤として提供される。
【００２０】
液剤は、アダパレン及びリボフラビン等を、水、低級アルコール、多価アルコール又はこれらの混液に溶解・分散させて調製することができる。なお、油溶性成分であるアスコルビン酸テトライソパルミテート等を完全に溶解できない場合には可溶化するのに必要な界面活性剤を配合すればよい。また、このような液剤と適当な液化ガス（液化石油ガス、ジメチルエーテルなど）をアルミ製耐圧容器等に入れてエアゾール剤を調製することもできる。さらに、このような液剤に適当なゲル化剤を配合してゲル剤を調製することも可能である。
【００２１】
クリーム剤も常法により調製が可能である。例えば、水と多価アルコール相にアダパレン及びリボフラビン等及び界面活性剤を添加して、ホモミキサー用容器に入れて脱気・加温する。ホッパーから加温したアスコルビン酸テトライソパルミテートの溶解相や油分及び界面活性剤を溶解させた油相を添加し、高速攪拌（ホモジナイズ）した後、室温まで冷却することによってクリーム剤を調製することができる。ここで、ＨＬＢの高い界面活性剤を用いればＯ／Ｗクリーム剤が調製できるし、ＨＬＢの低い界面活性剤を用いればＷ／Ｏクリーム剤が調製できる。
【００２２】
水性軟膏剤は、室温で固体のポリエチレングリコールと室温で液状の多価アルコールをそれぞれ任意の量とり、加温融解後、アダパレン及びリボフラビン等を加え、分散させた後、室温まで冷却することによって調製できる。
【００２３】
本発明の外用剤組成物には、抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、局所麻酔剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、清涼化剤、酸素除去剤、抗ヒスタミン剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。
【００２４】
本発明の外用剤組成物には、医薬品や医薬部外品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。このような基剤成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。
【実施例】
【００２５】
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２６】
下表１及び２に示した比較例１〜５及び実施例１〜３７の各液剤は、アダパレンを配合して２４時間攪拌したアダパレンの分散液である。すなわち、比較例1はアダパレン、エタノール及び精製水を混合した液剤であり、比較例２〜５及び実施例１〜３７は、アダパレン以外の配合成分をその濃度を変えてエタノール、ｐＨ調整剤及び精製水の混液に溶解させた後、さらにアダパレンを分散させて調製した液剤である。比較例２〜４は比較例１の組成に外用剤の有効成分として汎用されているパントテニルエチルエーテルを種々の濃度で配合した液剤であり、実施例１〜３及び比較例５はリボフラビンを種々の濃度で配合した液剤、実施例４〜７はニコチン酸アミドを種々の濃度で配合した液剤、実施例８〜１１はパンテノールを種々の濃度で配合した液剤、実施例１２〜１５はアスコルビン酸を種々の濃度で配合した液剤、実施例１６〜１８はアスコルビン酸ナトリウムを種々の濃度で配合した液剤、実施例１９〜２１はアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物を種々の濃度で配合した液剤、実施例２２〜２５はアスコルビン酸グルコシドを種々の濃度で配合した液剤、実施例２６〜２９はリン酸アスコルビルマグネシウムを種々の濃度で配合した液剤、実施例３０〜３３はアスコルビン酸テトライソパルミテートを種々の濃度で配合した液剤、実施例３４〜３７はビオチンを種々の濃度で配合した液剤である。なお、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸二水素カリウム及び希塩酸を用い、各液剤のｐＨを約８に調整した。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
【表２】
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【００２９】
試験例１  アダパレンのシリコン膜移行性試験
前提：Tanakaらによれば、開放系でのシリコン膜を用いた移行性試験は局所投与製剤の経皮吸収性の評価に適しているとされている（S.Tanaka，et al.，International Journal of Pharmaceutics, 27:29-38(1985)）ことから、角質への浸透性をシリコン膜移行性試験により評価した。また、シリコン膜にすることで、アダパレンが浸透しやすい毛穴の影響を排除することができるので、単純にアダパレンの角質への移行性を評価できると考えられる。
【００３０】
方法：シリコンゴム膜（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ×０．５ｍｍ）上に比較例１〜５及び実施例１〜３７の液剤を均一に塗布するためのガーゼを置き、各液剤を全体に広がるように１５０μＬずつ塗布し、直ちに恒温器（約３５℃，湿度成行）に投入した。1時間後、恒温器からシリコンゴム膜を取り出し、表面上の液剤残渣を水で良く洗い流し、水気を良く拭き取った。これをメタノール中に１晩放置し、さらに超音波発生器にて完全にアダパレンをシリコン膜から抽出し、抽出液中のアダパレンの含有量を液体クロマトグラフィーにて測定した。各液剤のアダパレンのシリコン膜移行性を比較例１のシリコン膜移行率を１とした場合の移行率値として求めた。
【００３１】
結果：実施例１〜３及び比較例５（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のリボフラビン）、実施例４〜７（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のニコチン酸アミド）、実施例８〜１１（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のパンテノール）、実施例１２〜１５（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸）、実施例１６〜１８（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸ナトリウム）、実施例１９〜２１（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）、実施例２２〜２５（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸グルコシド）、実施例２６〜２９（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のリン酸アスコルビルマグネシウム）、実施例３０〜３３（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸テトライソパルミテート）、実施例３４〜３７（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のビオチン）、比較例１〜４におけるシリコン膜移行性試験結果を図１及び２に示す。なお、相対的移行率が１．４倍以上で効果ありと判断した。
【００３２】
比較例１に対する移行率は、実施例１（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のリボフラビン）で約１．６倍、実施例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のリボフラビン）で約１．９倍と濃度依存的に増大した。実施例３（アダパレンの１質量部に対して５質量部のリボフラビン）でのアダパレン移行性は実施例２に比べ低下していたが、それでも約１．４倍の移行率を示した。一方、比較例５（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のリボフラビン）では０．８倍と逆に低下した．このように、リボフラビンにはアダパレンの移行性に適した量があった（アダパレンの１質量部に対して０．５〜５質量部のリボフラビン）。
【００３３】
実施例４（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のニコチン酸アミド）は約３．３倍、実施例６（アダパレンの１質量部に対して５質量部のニコチン酸アミド）は約３．６倍と濃度依存的に増大したが、実施例７（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のニコチン酸アミド）でのアダパレン移行性は実施例６に比べ低下したがそれでも約２．３倍の移行率を示した。このように、ニコチン酸アミドにおいても移行性に適した量（アダパレンの１質量部に対して０．５〜５質量部のニコチン酸アミド）の存在が明らかになった。
【００３４】
実施例８（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のパンテノール）は約５．９倍、実施例９（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のパンテノール）は約７．６倍と濃度依存的に増大した。実施例１０（アダパレンの１質量部に対して５質量部のパンテノール）及び実施例１１（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のパンテノール）でのアダパレン移行性は実施例９に比べ低下していたが、それでも実施例１０にて約６．７倍、実施例１１では４．９倍の移行率を示した。
【００３５】
実施例１２（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のアスコルビン酸）は約１．５倍、実施例１４（アダパレンの１質量部に対して５質量部のアスコルビン酸）は約３．１倍と濃度依存的に増大したが、実施例１５（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸）でのアダパレン移行性は実施例１４に比べ低下したがそれでも約２．７倍の移行率を示した。このように、アスコルビン酸においても移行性に適した量（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のアスコルビン酸）の存在が明らかになった。
【００３６】
実施例１６（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のアスコルビン酸ナトリウム）は約１．６倍、実施例１７（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のアスコルビン酸ナトリウム）は約２．５倍、実施例１８（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸ナトリウム）は約６．９倍と濃度依存的に増大した。
【００３７】
実施例１９（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）は約２．９倍、実施例２０（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）は約４．４倍、実施例２１（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）は約５．５倍と濃度依存的に増大した。
【００３８】
実施例２２（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のアスコルビン酸グルコシド）は約１．８倍、実施例２４（アダパレンの１質量部に対して５質量部のアスコルビン酸グルコシド）は約３．１倍と濃度依存的に増大した。実施例２５（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸グルコシド）でのアダパレン移行性は実施例２４に比べ低下していたが、それでも約２．３倍の移行率を示した。このように、アスコルビン酸グルコシドにはアダパレンの移行性に適した量があった（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のアスコルビン酸グルコシド）。
【００３９】
実施例２６（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のリン酸アスコルビルマグネシウム）は約２．８倍、実施例２８（アダパレンの１質量部に対して５質量部のリン酸アスコルビルマグネシウム）は約５倍、実施例２９（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のリン酸アスコルビルマグネシウム）は約７．４倍と濃度依存的に増大した。
【００４０】
実施例３０（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のアスコルビン酸テトライソパルミテート）は約１．６倍、実施例３２（アダパレンの１質量部に対して５質量部のアスコルビン酸テトライソパルミテート）は約４．７倍と濃度依存的に増大したが、実施例３３（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸テトライソパルミテート）でのアダパレン移行性は実施例３２に比べやや低下したがそれでも約４．４倍の移行率を示した。このように、アスコルビン酸テトライソパルミテートにおいても移行性に適した量（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のアスコルビン酸テトライソパルミテート）の存在が明らかになった。
【００４１】
実施例３４（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のビオチン）は約１．８倍、実施例３６（アダパレンの１質量部に対して５質量部のビオチン）は約４．９倍と濃度依存的に増大したが、実施例３７（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のビオチン）でのアダパレン移行性は実施例３６に比べ低下したがそれでも約３．７倍の移行率を示した。このように、ビオチンにおいても移行性に適した量（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のビオチン）の存在が明らかになった。
【００４２】
一方、比較例２〜４（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のパントテニルエチルエーテル）においては、薬物によってアダパレンのシリコン膜移行性は殆ど増大しなかった。
【００４３】
以上の結果より、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸及、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸テトライソパルミテート及びビオチンは、アダパレンのシリコン膜移行性を増大させる効果を有していることが明らかとなった。シリコン膜移行性と皮膚浸透性には相関関係があると考えられるため、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸及、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸テトライソパルミテート及びビオチンはアダパレンの皮膚浸透性を増大させると考えられる。
【００４４】
試験例２  アダパレンの溶解度のシリコン膜移行性に対する影響
表１及び２に記載の各液剤中に溶解しているアダパレン量に依存してアダパレンのシリコン膜移行性が増大しているとも考えられることから、各液剤のアダパレンの溶解度とシリコン膜移行性との関係を調べるため、各液剤中のアダパレンの飽和溶解度を測定した。
【００４５】
方法：表１に記載の比較例１〜５及び実施例１〜３７の液剤を濾過し、濾液中のアダパレン量を、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。各液剤の飽和溶解度を比較例１の溶解度を１としたときの溶解度比率として求めた。
【００４６】
結果：結果を図３及び４に示す。
比較例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のパントテニルエチルエーテル）では１．５倍、比較例４（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のパントテニルエチルエーテル）では約３倍と、アダパレンの溶解補助剤であるパントテニルエチルエーテルの濃度依存的にアダパレンの溶解度比率は増大した。また、実施例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のリボフラビン）では１．０倍、比較例５（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のリボフラビン）では１．２倍、実施例５（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のニコチン酸アミド）では１．０倍、実施例７（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のニコチン酸アミド）では１．４倍、実施例９（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のパンテノール）では１．３倍、実施例１１（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のパンテノール）では２．７倍、実施例２０（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）では１．２倍、実施例２１（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物）では２．１倍と、リボフラビン及びニコチン酸アミド及びパンテノール及びアスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物の濃度依存的に、またアスコルビン酸テトライソパルミテートの濃度非依存的にアダパレンの溶解度比率がやや増大した。これに対して、実施例１２〜１５（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸）、実施例１６〜１８（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸ナトリウム）、実施例２２〜２５アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のアスコルビン酸グルコシド）、実施例２６〜２９（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のリン酸アスコルビルマグネシウム）、実施例３４〜３７（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のビオチン）では、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸グルコシド及びリン酸アスコルビルマグネシウム及びビオチンの濃度が増大してもアダパレンの溶解度比率は増大しないか、または逆に濃度依存的に低下した。
【００４７】
濃度依存的にアダパレンの溶解度比率を増大させたパントテニルエチルエーテルを配合した比較例２〜４の液剤では、アダパレンのシリコン膜移行性の増大は見られなかったが、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸テトライソパルミテートを配合した実施例１〜３、比較例５、実施例４〜１１、１９〜２１、３０〜３３は溶解度比率が増大し、かつシリコン膜移行性が増大した。一方、アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム及びアスコルビン酸グルコシド及びリン酸アスコルビルマグネシウム及びビオチンを配合した実施例１２〜１８、２２〜２９、３４〜３７ではほぼ濃度依存的にシリコン膜移行性は増大したが、アダパレンの溶解度比率は変わらないか、逆に濃度依存的に低下したものもあった（以上、図１〜４参照）。
【００４８】
以上のことを勘案すると、アダパレンのシリコン膜移行性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸及、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸テトライソパルミテート及びビオチンの配合により、その濃度依存的にアダパレンのシリコン膜移行性が増大していると考えられる。
【００４９】
すなわち、アダパレンの角質や皮膚への浸透性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、リボフラビン、ニコチン酸アミド、パンテノール、アスコルビン酸及、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸２-硫酸エステル二ナトリウム二水和物、アスコルビン酸グルコシド、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビン酸テトライソパルミテート及びビオチンの配合により、その濃度依存的にアダパレンの角質や皮膚への浸透性が増大すると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明により、アダパレンを含有し、ニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等に有効な液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤を提供することが期待される。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】アダパレンのシリコン膜移行率を示すグラフである。
【図２】アダパレンのシリコン膜移行率を示すグラフである。
【図３】アダパレンの溶解度比率を示すグラフである。
【図４】アダパレンの溶解度比率を示すグラフである。
【図１】
0005980171.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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