(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性液剤において、一般式（１）：
【化１】
0006031217.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含有することを含む、一般式（２）：
【化２】
0006031217.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じ）で表される化合物又はその塩の生成を抑制する方法。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対する前記マグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記水性液剤中の前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ未満である請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
一般式（１）：
【化３】
0006031217.tif 000019
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩と、
マグネシウム化合物と、を含み、
前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ未満である水性液剤。
【請求項５】
前記水性液剤のｐＨが５．８以上６．９以下である請求項４に記載の水性液剤。
【請求項６】
前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対する前記マグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である請求項４又は５に記載の水性液剤。 
【請求項７】
患者に投与する際に前記水性液剤が生理食塩水により希釈される請求項４乃至６のいずれか１項に記載の水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水性液剤に関する。より詳細には、一般式（１）で表される化合物（以下、「式（１）化合物」ともいう）又はその塩を含有する水性液剤に関する。【０００２】
【化１】
0006031217.tif 000002
【０００３】
式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す。
【背景技術】
【０００４】
７−［４−置換−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−１−ピロリジニル］キノロンカルボン酸誘導体は、安全で強力な抗菌作用を有している化合物であり、さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等の耐性菌に対しても強い抗菌活性を示すことが知られている（特許文献１）。【０００５】
注射用製剤等の水性液剤を設計する際、生理的ｐＨよりも高い又は低いｐＨを有する水性液剤は、投与時の刺激を伴う場合があるため、生理的ｐＨ付近、すなわち中性付近での水性液剤を設計することが好ましい。特許文献２〜７には、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有し、投与液が中性の水性液剤が記載されている。これらの文献には、溶液中にマグネシウム等の多価金属を添加することにより、主薬の析出を防止し、可溶化させた製剤が記載されている（特許文献２〜７）。【０００６】
一方、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有する溶液を、ｐＨ４程度の弱酸性に調整することで、主薬の化学的及び物理的な安定性を向上させた水性液剤が知られている（特許文献８〜９）。特許文献９には、キノロンカルボン酸を含有した凍結乾燥製剤と、多価金属化合物を含有する希釈用液を備えた製剤が記載されている。【０００７】
なお、特許文献２〜９に記載のキノロンカルボン酸誘導体は、シクロプロピルアミノメチル構造を有していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２６１４７号  パンフレット
【特許文献２】国際公開第１９９１／００９５２５号  パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９７／０２３２１７号  パンフレット
【特許文献４】国際公開第１９９９／２９３２２号  パンフレット
【特許文献５】特開昭６３−１８８６２６号公報
【特許文献６】特開平４−２３０６３１号公報
【特許文献７】特開平２−２６４７２４号公報
【特許文献８】特表２００４−５０９９２１号公報
【特許文献９】国際公開第２００６／００４０２８号  パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物又はその塩の化学的分解が抑制された、新規な水性液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤の製剤化検討を進めていたところ、式（１）化合物に含まれるシクロプロピルアミノメチル構造は、化学的に分解し易く、シクロプロピル基が脱離した、一般式（２）で表される化合物（以下、「式（２）化合物」ともいう）が生じることを突き止めた。【００１１】
【化２】
0006031217.tif 000003
【００１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じである。）【００１３】
本発明は、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤において、式（２）化合物又はその塩の生成を抑制する方法、及び式（２）化合物又はその塩の生成が抑制された水性液剤を提供する。【００１４】
本発明者らは、水性液剤において、式（１）化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含有することにより、式（２）化合物又はその塩の生成を抑制できることを見出した。【００１５】
本発明をさらに詳細に記載すると以下の通りである。
〔１〕水性液剤において、一般式（１）：
【化３】
0006031217.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含有することを含む、一般式（２）：
【化４】
0006031217.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じ）で表される化合物又はその塩の生成を抑制する方法。
〔２〕前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対する前記マグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である〔１〕に記載の方法。
〔３〕前記水性液剤中の前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ未満である〔１〕又は〔２〕に記載の方法。
〔４〕一般式（１）：
【化５】
0006031217.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含み、前記一般式（１）で表される化合物の濃度が３ｍｇ／ｍＬ未満である水性液剤。
〔５〕前記水性液剤のｐＨが５．８以上６．９以下である〔４〕に記載の水性液剤。
〔６〕前記一般式（１）で表される化合物又はその塩に対する前記マグネシウム化合物のモル比が０．４５以上１．５以下である〔４〕又は〔５〕に記載の水性液剤。 
〔７〕患者に投与する際に前記水性液剤が生理食塩水により希釈される〔４〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤において、式（１）化合物又はその塩の化学的分解を抑制できる新規な技術を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図１に示す回折パターンにおける２θ＝４．９度のピークの強度を１００とした場合の相対強度０．７以上のピークについて記載する表である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。本実施形態は、一般式（１）で表される化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含む水性液剤に関する。水性液剤において一般式（１）で表される化合物又はその塩とマグネシウム化合物とを含有することにより、一般式（２）で表される化合物又はその塩の生成を抑制することができる。
【００１９】
【化６】
0006031217.tif 000007
【００２０】
式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す。
【００２１】
【化７】
0006031217.tif 000008
【００２２】
（式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じである。）
【００２３】
本明細書中に記載されている「マグネシウム化合物」とは、マグネシウムを含有する化合物である。マグネシウム化合物としては、例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウムおよびリン酸マグネシウム等の無機マグネシウム塩、又は、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酢酸マグネシウムおよびプロピオン酸マグネシウム等の有機マグネシウム塩が挙げられる。例えば、これらマグネシウム化合物のうち、１種又は２種以上を使用するようにしてもよい。マグネシウム化合物として、好ましくは無機マグネシウム塩が挙げられ、特に好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
【００２４】
本明細書中に記載されている「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤であり、例えば、注射用製剤、眼科用液剤、水性点鼻剤、水性点耳剤、吸入液剤が挙げられる。
【００２５】
本明細書中に記載されている「注射用製剤」とは、皮下、筋肉内又は血管などの体内組織・器官に直接投与する無菌製剤である。
【００２６】
本明細書中に記載されている「希釈用液」とは、患者に当該溶媒又は溶液を投与した場合に、有害ではない任意の溶媒又は溶液を意味する。例えば、希釈用液として、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液が挙げられる。希釈用液として、これらのうちの１種又は２種以上の混合液を使用するようにしてもよい。希釈用液として、特に好ましくは、生理食塩水が挙げられる。
【００２７】
本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とはメチル基、エチル基、プロピル基又は２−プロピル基を示す。
【００２８】
一般式（１）で表される化合物は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態に係る水性液剤に含まれる式（１）化合物としては、好ましくは、７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられ、さらに好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられる。式（１）化合物は、水への溶解度の向上という点で、塩を使用することが好ましい。
【００２９】
式（１）化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。これら式（１）化合物の塩のうち、安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。特に、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩は、光照射による分解が生じにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が生じにくい点で優れている。
【００３０】
水性液剤を保存している間に、式（１）化合物又はその塩が析出するのを抑制するという点で、本実施形態の水性液剤のｐＨは、５．８以上６．９以下であることが好ましい。さらに、患者へ投与する前に、水性液剤を希釈用液で希釈することが好ましいが、希釈の際に式（１）化合物又はその塩の析出を抑制するという点で、本実施形態の水性液剤のｐＨは、５．８以上６．５以下が好ましい。
【００３１】
前述の通り、式（１）化合物又はその塩は、水性液剤中において化学的に分解し易く、式（２）化合物又はその塩が生成される。この式（２）化合物又はその塩の生成をより抑制するという点で、水性液剤中の式（１）で表される化合物の濃度は、３ｍｇ／ｍＬ未満が好ましい。より好ましくは２ｍｇ／ｍＬ以下、さらに好ましくは１．５ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは１．０ｍｇ／ｍＬ以下、より一層好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ以下が挙げられる。
【００３２】
上述の「水性液剤中の式（１）で表される化合物の濃度」とは、水性液剤に含有される式（１）化合物の重量（ｍｇ）を、水性液剤の溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。なお、式（１）化合物の塩を用いた場合は、式（１）化合物の塩の重量（ｍｇ）を、式（１）化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を、溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。
【００３３】
マグネシウム化合物の使用量は、特に限定されないが、式（１）化合物又はその塩の水に対する溶解度を向上させ、析出を抑えるという点、及び式（２）化合物の生成を抑制するという点で、式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比は、０．３５以上であることが好ましい。より好ましくは、０．４０以上、さらにより好ましくは０．４５以上、さらにより一層好ましくは０．７０以上であることが挙げられる。「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」とは、以下の式で表される値である。
【００３４】
「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」＝水性液剤に含有されるマグネシウム化合物のモル数（ｍｏｌ）／水性液剤に含有される式（１）化合物又はその塩のモル数（ｍｏｌ）
【００３５】
また、マグネシウム化合物の一日当たりの投与量を考慮すると、「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、３．０以下であることが好ましい。より好ましくは、１．５以下、さらにより好ましくは、１．１以下が挙げられる。特に好ましい「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、０．４５以上１．５以下、さらにより好ましくは０．７０以上１．１以下である。
【００３６】
本明細書中に記載されている「ｐＨ調整剤」とは、酸、塩基若しくは緩衝剤を含む。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸、アジピン酸若しくはその塩、クエン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、氷酢酸若しくはその塩、酢酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、フマル酸若しくはその塩、マレイン酸若しくはその塩、乳酸若しくはその塩、リンゴ酸若しくはその塩、リン酸若しくはその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化マグネシウムが挙げられる。これらｐＨ調整剤のうち、１種又は２種以上のｐＨ調整剤を用いるようにしてもよい。好ましいｐＨ調整剤としては、塩酸又は水酸化ナトリウムが挙げられ、より好ましいｐＨ調整剤としては、塩酸および水酸化ナトリウムを挙げることができる。ｐＨ調整剤を用いることで、水性液剤のｐＨを適切な範囲に調整することができる。
【００３７】
本実施形態の水性液剤に関し、以下に一般的製造方法を示して、本発明の内容を更に詳細に説明するが、これにより本発明の範囲が限定されるものではない。
【００３８】
水性液剤中の一般式（１）で表される化合物の含有量は、５００ｍｇ以下であることが好ましい。より好ましくは１０ｍｇ以上４５０ｍｇ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ以上４００ｍｇ以下、さらにより好ましくは３０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、特に好ましくは５０ｍｇ以上１６０ｍｇ以下が挙げられる。一般式（１）で表される化合物の含有量とは、一般式（１）で表される化合物の塩を用いている場合は、一般式（１）で表される化合物の塩の重量（ｍｇ）を、一般式（１）で表される化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を意味する。
【００３９】
（一般的製造方法１）
マグネシウム化合物を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解する。当該溶液に、ｐＨ調整剤を添加した後に、式（１）化合物又はその塩を添加する。（ここで、式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が、０．３５以上になることが好ましく、さらに好ましい当該モル比は、０．４５以上１．５以下である。）当該溶液を攪拌し、式（１）化合物又はその塩を溶解させる。当該溶液は、さらに当該溶液にｐＨ調整剤を添加する工程により、ｐＨを調整してもよく、当該溶液に生理的に許容可能なキャリアを添加する工程により、溶液量を調整してもよい。
【００４０】
以上の操作により、水性液剤において、式（１）化合物又はその塩、およびマグネシウム化合物を含有しており、式（２）化合物の生成が抑制された水性液剤を得ることができる。
【００４１】
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００４２】
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ−ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは、日本電子ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析は、ヤナコ分析ＣＨＮ  ＣＯＲＤＥＲ  ＭＴ−６元素分析装置で行った。
また、粉末Ｘ線回折は、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１〜４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とした。
【００４３】
（参考例１）
ビス（アセタト−Ｏ）−｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。当該混合液を内温２４．６°Ｃまで冷却した。その後、混合液に１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６〜２７．４°Ｃで３０分撹拌した。混合液に２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．５°Ｃで３０分撹拌した。混合液に３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．７°Ｃで３０分撹拌した。混合液に４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４〜２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、混合液を５０．０〜５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。
【００４４】
当該調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、５４．７〜５６．９°Ｃで３時間撹拌した。その後、調整液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。続いて、調整液を５８．６°Ｃまで加熱し析出物を溶解させ、アセトン１６．５Ｌを加え、反応液（１）とした。
【００４５】
窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、−０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（１）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込み、反応液（２）とした。反応液（２）を１５．０°Ｃまで冷却後、４．３〜１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。得られた湿潤粗結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
【００４６】
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え混合液とし、当該混合液を加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで当該混合液に滴下した（滴下量１２．０Ｌ）。晶析確認後、混合液を４８．３〜５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを混合液に滴下し、４５．８〜４９．７°Ｃで１５分撹拌した。混合液を１５°Ｃまで冷却後、６．５〜１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロンを６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
【００４７】
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００４８】
（参考例２）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌを混合し、反応液とした。反応液を、２３．０〜２６．３°Ｃで１５分撹拌した。反応液に２３．０〜２６．３°Ｃでビス（アセタト−Ｏ）−｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、２３．７〜２６．３°Ｃで２時間撹拌した。続いて、反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。
【００４９】
酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。得られた２−プロパノール溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０°Ｃで３０分撹拌した。得られた混合液を外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。混合液を３９．９〜４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は−１０．０°Ｃ）、２．２〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
【００５０】
（参考例３）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ型結晶（化合物（１））
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混合溶媒に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通してろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混合溶媒で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６°Ｃで溶解液に添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４〜６１．５°Ｃで３０分撹拌した。溶解液を段階的に冷却し（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度−１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物（１）を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。  
【００５１】
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物（１）の粉末Ｘ線回折の結果を図１及び２に示す。図１及び２から理解できるように４．９度、９．８度、１０．８ 度、１２．９度、１４．７度、１８．２度、２１．７度、２３．４度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、４．９度、１０．８度、１２．９度、 １８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度に特徴的なピークが確認できる。特に特徴的なピークが、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），  ５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），  ８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【００５２】
（塩化マグネシウムと安定性の関係）
(実施例１)
表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物９２０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
（実施例２）
表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物１．３９ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
（実施例３）
表１に示す処方に従い、塩化マグネシウム六水和物１．８５ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を８ｍＬ添加後、化合物（１）４．３３２ｇを添加し溶解させた。この液に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ６．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとした。
なお、実施例１〜３において、注射用水は、第１６改正日本薬局方に定義される注射用水を用いた。
【００５３】
【表１】
0006031217.tif 000009
【００５４】
（試験例１）
実施例１〜３で調整した水性液剤を４０±２℃の恒温糟に４週間保存し、水性液剤それぞれについて、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物（２））の含有量と、化合物（１）の含有量を液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）で測定した。 
【００５５】
（液体クロマトグラフィーによる測定条件）
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
Ａ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶解して１０００ｍＬとした液
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
流速：１．０ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物（２）の化合物（１）に対する保持時間：０．６９
送液：Ａ液とＢ液の混合比を表２に示す。
【００５６】
【表２】
0006031217.tif 000010
【００５７】
【表３】
0006031217.tif 000011
【００５８】
化合物（２）の含有率を、化合物（１）の含有量に対する化合物（２）の含有量の百分率（以下、「化合物（２）の含有率」ともいう。）として、表３に示す。
【００５９】
表３の結果から明らかなように、水性液剤に含有される塩化マグネシウムの量を増やし、化合物（１）に対するマグネシウム化合物のモル比を増加させることで、化合物（２）の生成量をより抑えることが出来た。
【００６０】
（濃度と安定性の関係）
（実施例４）
表４に示す処方に従い、化合物（１）５４．１ｍｇを精製水に添加し、塩化マグネシウム六水和物１１．５ｍｇを添加し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ６．２に調整し溶解させた。この溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加し、ｐＨ６．２に調整した。この溶液に注射用水を加えて全量で１００ｍＬとし、化合物（１）の濃度が０．５ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
（実施例５）  
化合物（１）を４３３ｍｇ、塩化マグネシウム六水和物を９２ｍｇ用いる以外は、実施例４と同様の操作を行い、化合物（１）の濃度が４ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
（実施例６）
化合物（１）を８６６ｍｇ、塩化マグネシウム六水和物を１８４ｍｇ用いる以外は、実施例４と同様の操作を行い、化合物（１）の濃度が８ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
【００６１】
【表４】
0006031217.tif 000012
【００６２】
（試験例２）
実施例４〜６で調整した水性液剤を２５±２℃の恒温糟に２４ヶ月保存し、保存開始後６ヶ月までは３ヶ月おきに、それ以降は６ヶ月おきに、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物（２））の含有量と、化合物（１）の含有量を液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）でそれぞれ測定した。液体クロマトグラフィーによる測定は、試験例１の測定条件と同様の条件で行った。
【００６３】
【表５】
0006031217.tif 000013
【００６４】
測定した化合物（１）及び化合物（２）の含有量から、実施例４〜６の水性液剤それぞれについて、保存開始時、３ヶ月保存時、６ヶ月保存時、１２ヶ月保存時、１８ヶ月保存時及び２４ヶ月保存時における化合物（２）の含有率（％）を算出した。結果を表５に示す。表５の結果から明らかなように、化合物(１)の濃度が低いほど、化合物（２）の生成量をより抑えることが出来た。
【００６５】
（実施例７）
表６に示す処方に従い、化合物（１）１０８ｍｇと塩化マグネシウム六水和物２３ｍｇに精製水を添加して溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム１９３μLを加えるとともに、塩化ナトリウム９００ｍｇを加えて溶解させた。さらに精製水を加えて全量を１００ｍLとし、化合物（１）の濃度が１ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
（実施例８）
表６に示す処方に従い、化合物（１）４３３ｍｇと塩化マグネシウム六水和物９２ｍｇに精製水を添加して溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム７７４μLを加えるとともに、塩化ナトリウム９０１ｍｇを加えて溶解させた。さらに精製水を加えて全量を１００ｍLとし、化合物（１）の濃度が４ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
（実施例９）
表６に示す処方に従い、化合物（１）１０８ｍｇと塩化マグネシウム六水和物２３ｍｇに精製水を添加して溶解させた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２１３μLを加えるとともに、塩化ナトリウム４５ｍｇを加えて溶解させた。さらに精製水を加え、全量を５ｍLとし、化合物（１）の濃度が２０ｍｇ／ｍＬの水性液剤を得た。
【００６６】
【表６】
0006031217.tif 000014
【００６７】
（試験例３）
実施例７〜９で調製した水性液剤について、４０±２℃の恒温糟に４週間保存し、保存開始後２週間までは１週間おきに、それ以降は２週間おきに、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物（２））の含有量と、化合物（１）の含有量を液体クロマトグラフィー（ Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）でそれぞれ測定した。
【００６８】
（液体クロマトグラフィーによる測定条件）
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
Ａ液：薄めたリン酸（１→１０００）
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
流速：毎分１．０ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物（２）の化合物（１）に対する保持時間：０．６３
送液：Ａ液とＢ液の混合比を表７に示す。
【００６９】
【表７】
0006031217.tif 000015
【００７０】
【表８】
0006031217.tif 000016
【００７１】
測定した化合物（１）及び化合物（２）の含有量から、実施例７〜９の水性液剤それぞれについて、保存開始時、１週間保存時、２週間保存時及び４週間保存時における化合物（２）の含有率（％）を算出した。結果を表８に示す。表８の結果から明らかなように、化合物(１)の濃度が低いほど、化合物（２）の生成量をより抑えることが出来た。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有する、式（１）化合物又はその塩を含有した水性液剤を提供する。本発明の水性液剤は、式（２）化合物又はその塩の生成を抑制することができ、産業上有用である。
【要約】
【課題】
一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する水性液剤において、一般式（１）で表される化合物又はその塩の化学的分解を抑制できる新規な技術を提供する。
【解決手段】  
水性液剤において、一般式（１）で表される化合物又はその塩と、マグネシウム化合物と、を含有することを含む、一般式（２）で表される化合物又はその塩の生成を抑制する方法。
【選択図】  なし【図１】
0006031217.tif 000020
【図２】
0006031217.tif 000021