(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用剤であるプロピニルアミノインダンを、非カルボキシル化ポリマーを含むマトリックス中に含む作用剤層；および
弱塩基を、カルボキシル化された成分を含むマトリックス中に含む変換層
を含む経皮組成物。
【請求項２】
作用剤が塩として存在する、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項３】
プロピニルアミノインダンがＮ−プロパルギル−１−アミノインダンである、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項４】
変換層のカルボキシル化された成分がアクリル系カルボキシル化ポリマーである、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項５】
アクリル系カルボキシル化ポリマーが、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）８７−２１００感圧接着剤中に存在するアクリル系カルボキシル化ポリマーである、請求項４に記載の経皮組成物。
【請求項６】
変換層のカルボキシル化された成分が低分子量有機酸である、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項７】
低分子量有機酸が酢酸である、請求項６に記載の経皮組成物。
【請求項８】
変換層の弱塩基がカチオン性アクリルコポリマーである、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項９】
カチオン性アクリルコポリマーがアミノ化メタクリレートコポリマーである、請求項８に記載の経皮組成物。
【請求項１０】
アミノ化メタクリレートコポリマーがメタクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーである、請求項９に記載の経皮組成物。
【請求項１１】
アミノ化メタクリレートコポリマーがＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００アミノ化メタクリレートコポリマーである、請求項１０に記載の経皮組成物。
【請求項１２】
作用剤層のマトリックスがカルボキシル化ポリマーを含む、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１３】
経皮組成物が感圧接着剤を含む、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１４】
経皮組成物が透過促進剤を含む、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１５】
経皮組成物が作用剤層と作用剤変換層の間に速度制御層を含む、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１６】
組成物が少なくとも１つの追加層を含む、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１７】
経皮組成物が長期間にわたって作用剤の一定フラックスを示す、請求項１に記載の経皮組成物。
【請求項１８】
長期間にわたる作用剤の一定フラックスを達成するのに十分な様式で対象の皮膚表面に適用するための請求項１〜１７のいずれか１項に経皮組成物。
【請求項１９】
長期間が７２時間以上である、請求項１８に記載の経皮組成物。
【請求項２０】
２種類以上の経皮組成物を含み、その際、それぞれの経皮組成物が
プロピニルアミノインダンを、非カルボキシル化ポリマーを含むマトリックス中に含む作用剤層；および
弱塩基を、カルボキシル化された成分を含むマトリックス中に含む変換層
を含む、キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引照
本出願は、35 U.S.C. § 119 (e)に従って下記の出願日に基づく優先権を主張する: United States Provisional Patent Application Serial No. 61/467,337, 2011年3月24日出願;それの開示内容を本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性物質、たとえば抗パーキンソン薬をヒトの体内へ投与することが常に求められている。経口投与は実施が比較的簡単であるので、最も一般的に用いられる方法である。しかし、経口投与経路はしばしば胃腸刺激および肝臓での薬物代謝を伴う。
【０００３】
ヒトの皮膚を通した投与（経皮薬物送達）は経口投与に代わる投与経路であり、初回通過代謝の回避、制御送達、より簡単な投与計画、およびより良好な患者コンプライアンスなど幾つかの利点を提供できる。経皮パッチまたは皮膚パッチとしても知られる経皮作用剤組成物は、作用剤を含有する粘着パッチであって、皮膚を通して作用剤を送達するために皮膚上に配置される。経皮パッチは、経皮吸収、すなわち破損していない皮膚を通した物質吸収によって作用剤を送達する。経皮パッチを皮膚に適用した後、パッチに含有される作用剤は皮膚を通過または透過し、全身血流を通してそれの作用部位に到達することができる。あるいは、パッチに含有される医薬が局所送達されるように、経皮パッチを目的とする処置部位上に配置することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
経皮経路の主な欠点のひとつは、皮膚を通して輸送できる薬物量が制限されることである。皮膚を通る薬物の量を増加させるために、一般に遊離塩基形の薬物分子が経皮経路に用いられる。遊離塩基形の薬物は、通常は塩形の薬物ほど安定ではない。したがって、経皮製剤中の薬物の安定性がしばしば問題を引き起こす。皮膚透過を高めるためのもうひとつの方法は、製剤中に化学促進剤を用いることである。皮膚を通した送達は促進剤の使用でしばしば高めることができるが、それらはしばしばより多くの皮膚刺激を誘発する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
経皮組成物を提供する。これらの経皮組成物の側面には作用剤層および変換層が含まれ、その際、変換層は弱塩基、および所望により、カルボキシル化された成分を含む。これらの経皮組成物を使用する方法、および経皮組成物を含むキットも提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】図１Ａおよび１Ｂは、本発明に従った経皮作用剤製剤の２種類の異なる態様の断面図を示す。
【図２】図２は、種々の製剤について、時間（２つのサンプリング時点間の中間点）の関数としてのフラックス(flux)のグラフを示す。
【図３】図３は、種々の製剤について、時間（２つのサンプリング時点間の中間点）の関数としてのフラックスのグラフを示す。
【図４】図４は、種々の製剤について、時間（２つのサンプリング時点間の中間点）の関数としてのフラックスのグラフを示す。
【図５】図５は、種々の製剤について、時間（２つのサンプリング時点間の中間点）の関数としてのフラックスのグラフを示す。
【図６】図６は、種々の製剤について、時間（２つのサンプリング時点間の中間点）の関数としてのフラックスのグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
経皮組成物を提供する。これらの経皮組成物の側面には作用剤層および変換層が含まれ、その際、変換層は弱塩基、および所望により、カルボキシル化された成分を含む。これらの経皮組成物を使用する方法、および経皮組成物を含むキットも提供される。
【０００８】
本発明をより詳細に記載する前に、記載した具体的態様はもちろん変更できるので、本発明がそれらの態様に限定されないことを理解すべきである。本発明の範囲は特許請求の範囲のみによって限定されるので、本明細書中で用いる技術用語は具体的態様を記載する目的のためのものにすぎず、限定のためのものではないことも理解すべきである。
【０００９】
ある範囲の数値を提示した場合、その範囲の上限と下限の間にある各数値（そうではないことが状況から明らかに指示されない限り下限の単位の１０分の１まで）および他のいずれかの指定した数値またはその指定した範囲の間にある数値は本発明に包含されることを理解すべきである。これらのより小さな範囲の上限および下限は独立してより小さな範囲に含めることができ、指定した範囲におけるいずれか具体的に除外した限界を前提として、同様に本発明に包含される。指定した範囲がそれらの限界のうち一方または両方を含む場合、これらの含まれる限界のうちいずれかまたは両方を除外した範囲も本発明に含まれる。
【００１０】
ある範囲は、本明細書中でその前に用語“約”を付けた数値で提示される。用語“約”は本明細書中で、その後にある厳密な数字、およびその後にある数字に近似または類似する数字に対する文字どおりの支持を提供するために用いられる。ある数字が具体的に列記した数字に近似または類似するかどうかを判断する際に、列記されていないその近似または類似する数字は、それが提示され状況において、具体的に列記した数字の実質的な均等物を提供する数字であればよい。
【００１１】
別途定義しない限り、本明細書中で用いるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者のいずれかが一般に理解しているものと同じ意味をもつ。本明細書に記載したものと類似または同等な方法および材料はいずれも本発明を実施または試験する際に使用できるが、代表する具体的な方法および材料を以下に記載する。
【００１２】
本明細書中で引用したすべての刊行物および特許は、それぞれ個々の刊行物または特許を援用すると具体的かつ個別に指示したと同様に本明細書に援用され、それらに関して刊行物を引用した方法および／または材料を開示および記述するために本明細書に援用される。いずれかの刊行物の引用は出願日前のそれの開示内容についてであり、本発明が先の発明によってその公表を先行する利益をもたないことを認めたものと解釈すべきではない。さらに、提示された公表日は実際の公表日とは異なる可能性があり、それをそれぞれに確認する必要がある。
【００１３】
本明細書および特許請求の範囲で用いるものとして、単数形“a”、“an”、および“the”は、そうではないことが状況から明らかに指示されない限り複数表記を含むことを明記する。さらに、特許請求の範囲はいずれかの任意要素を排除するように作成されている可能性があることを明記する。この記述自体は、特許請求の範囲の要素の記載に関して“単に(solely)”、“のみ(only)”などの除外用語の使用、または“否定的”限定の使用に対する前提基準として用いることを意図するものである。
【００１４】
この開示内容を読むと当業者に明らかになるように、本明細書に記載および説明した個々の態様はそれぞれ別個の構成要素および特徴をもち、それらは本発明の範囲または精神から逸脱することなく他の幾つかの態様のいずれかの特徴から容易に区別でき、あるいはそれらと組み合わせることができる。列記した方法はいずれも列記した事象順序で、または論理的に可能な他のいずれかの順序で実施できる。
【００１５】
本発明の種々の態様をさらに記載するに際して、最初に経皮組成物の側面をより詳細に概説し、続いてこれらの経皮送達システムの使用の態様の詳細な記載、およびこれらの経皮送達システムを含むキットの概説を行なう。
【００１６】
経皮組成物
前記にまとめたように、経皮組成物を提供する。本発明の経皮組成物は、対象の皮膚の表面に局所適用した際に作用剤を対象に経皮送達するように構成された製剤である。本発明の組成物は２以上の層を含み、これら２以上の層は少なくとも作用剤層および変換層を含み、その際、これら２以上の層は、組成物を対象に局所適用した際に療法有効量の作用剤の複数日間の送達を対象に提供するように構成されている。
【００１７】
複数日間の送達とは、組成物を対象の皮膚部位に適用した際に療法有効量の作用剤を対象に１日以上、たとえば２日以上、たとえば３日以上、たとえば５日以上−これは７日以上、たとえば１０日以上を含む−の期間、供給するように層が配合されていることを意味する。療法有効量とは、組成物を対象の皮膚部位に所期の適用期間適用した際に、たとえば７日間以内の適用で、希望する療法活性を提供する全身量の作用剤を供給することを意味する。ある態様において、組成物は目標量の作用剤の送達を提供する；すなわち０．５ｍｇ／日以上を１週間（すなわち、７日間または１６８時間）にわたって送達し、これは１．０ｍｇ／日以上を１週間にわたって、たとえば１０ｍｇ／日以上を１週間にわたって送達することを含む。
【００１８】
本発明の特定の態様に従った経皮組成物は、作用剤、たとえばプロピニルアミノインダンの実質的に一定のフラックスを長期間にわたって示す。実質的に一定のフラックスとは、長期間にわたる何らかのフラックス変動の大きさが１００％以下のフラックス変動、たとえば８０％以下のフラックス変動であることを意味し、これは５０％以下のフラックス変動、たとえば４０％以下のフラックス変動、たとえば３０％以下のフラックス変動、たとえば２５％以下のフラックス変動、たとえば２０％以下のフラックス変動を含み、これは１５％以下のフラックス変動、たとえば１０％以下のフラックス変動を含む。実質的に一定のフラックスがみられる長期間は多様であってよく、場合により２４時間以上、たとえば４８時間以上であり、これは７２時間以上、たとえば９６時間以上を含む。実際のフラックスは変動する可能性があるが、ある場合には（たとえば、後記の実験のセクションに報告する皮膚透過アッセイ法を用いて測定して）０．５μｇ／ｃｍ２／時、たとえば１μｇ／ｃｍ２／時以上−これは１０μｇ／ｃｍ２／時以上を含む−の皮膚透過速度が組成物により提供される。ある場合には、本発明の製剤は、製剤を皮膚に適用した直後に、たとえばカルボキシル化された官能基を含まない感圧接着剤（たとえば、後記の実験のセクションで用いる対照感圧接着剤）の対照製剤と比較して実質的に低下した薬剤バースト送達を示す。実質的に低下した薬剤バースト送達とは、１０％以上、たとえば２０％以上、たとえば２５％以上、３３％以上、４０％以上、５０％以上の低下を意味し、これは６６％以上、７５％以上の低下を含み、これは９０％以上の低下を含む。ある態様において、製剤は実質的にゼロのオーダーの作用剤送達を提供するように構成されている。
【００１９】
経皮組成物のサイズ（すなわち面積）は多様であってよい。特定の態様において、組成物のサイズは希望する作用剤経皮フラックス速度(rate)および目標投与量を考慮して選択される。たとえば、経皮フラックスが３．４μｇ／ｃｍ２／時であり、目標投与量が５ｍｇ／日である場合、経皮組成物は約４３ｃｍ２の面積をもつように選択される。あるいは、たとえば経皮フラックスが３．４μｇ／ｃｍ２／時であり、目標投与量が１０ｍｇ／日である場合、経皮パッチは約８７ｃｍ２の面積をもつように選択される。特定の態様において、組成物は皮膚部位に適用した際に１０〜２００ｃｍ２、たとえば２０〜１５０ｃｍ２−これは４０〜１４０ｃｍ２を含む−の範囲の面積の皮膚を覆うように選択された寸法をもつ。
【００２０】
組成物の作用剤層および変換層は多様な厚さであってよい。ある場合には、層の合計厚は２５〜２５０マイクロメートル、たとえば５０〜２００マイクロメートルの範囲にあり、これは１００〜１５０マイクロメートルを含む。組成物の種々の層は、希望に従って同一の厚さまたは異なる厚さをもつことができる。
【００２１】
ある態様において、作用剤層および変換層は水に不溶性である。水に不溶性とは、これらの層を１日以上、たとえば１週間以上の期間−これは１か月以上を含む−、水に浸漬でき、溶解したとしても観察できるほどの溶解をほとんど示さないこと、たとえば全く示さないことを意味する。
【００２２】
本発明の態様に従った経皮組成物の側面は、それらが貯蔵安定性であることである。貯蔵安定性とは、それらの組成物を作用剤の有意の分解および／または有意の活性低下なしに長期間貯蔵できることを意味する。特定の態様において、本発明の組成物は、２５℃で無菌条件下に保持した場合、６か月以上、たとえば１年以上−これは２年以上、たとえば３年以上などを含む−安定である。ある例では、組成物中の作用剤の初期量に対して約６０℃で少なくとも１か月間貯蔵した後の組成物中の作用剤の量の比率は、９２％以上、９３％以上、たとえば９４％以上であり、これは９５％以上またはそれ以上を含む。
【００２３】
ある態様において、本発明の組成物は、たとえば図１Ａに示すように作用剤層４、変換層２、バッキング層１、および剥離ライナー５を含む。ある態様において、本発明の組成物は、たとえば図１Ｂに示すように作用剤層４、変換層２、作用剤層と変換層を分離する支持層／速度制御膜３、バッキング層１、および剥離ライナー５を含む。これらの層それぞれについて以下にさらに詳細に記載する。
【００２４】
作用剤層
前記に概説したように、本明細書に記載する経皮組成物は作用剤層を含む。この作用剤層は、マトリックス中に存在するある量の作用剤を含有する。多様な作用剤が作用剤層中に存在できる。関心のあるものは、遊離塩基形では貯蔵安定性の低下を示す作用剤である。そのような薬剤には、塩基形の場合に低い融点（Ｔｍ）をもつ薬剤、たとえば１２０℃以下、たとえば９０℃以下のＴｍをもつ薬剤を含めることができる。関心のある薬剤には、塩基形の場合に高い蒸気圧をもつ薬剤、たとえば０．０１ｍｍＨｇ（２５℃）以上、たとえば０．０５ｍｍＨｇ以上の蒸気圧をもつ薬剤が含まれる。多種多様な作用剤が組成物中に存在でき、そのような薬剤には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：プロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリン(rasagiline);リバスチグミン(rivastigmine);メマンチン(memantine);アミノエステル類、たとえばベンゾカイン(benzocaine)、クロロプロカイン(chloroprocaine)、シクロメチカイン(cyclomethycain)、ジメトカイン／ラロカイン(dimethocaine/larocaine)、ピペロカイン(piperocaine)、プロポキシカイン(propoxycaine)、プロカイン／ノボカイン(procaine/novocaine)、プロパラカイン(proparacaine)、テトラカイン／アメトカイン(tetracaine/amethocaine);アミノアミド類、たとえばアルチカイン(articaine)、ブピバカイン(bupivacaine)、シンコカイン／ジブカイン(cinchocaine/dibucaine)、エチドカイン(etidocaine)、レボブピバカイン(levobupivacaine)、リドカイン／リグノカイン(lidocaine/lignocaine)、メピバカイン(mepivacaine)、プリロカイン(prilocaine)、ロピバカイン(ropivacaine)、トリメカイン(trimecaine)など。
【００２５】
ある場合には、作用剤層中に存在する作用剤はプロピニルアミノインダン類である。関心のあるプロピニルアミノインダン類には、次式で記載される化合物が含まれる：
【００２６】
【化１】
0005906302.tif 000002
【００２７】
式中のＲ１はＨ、−ＯＲ２、または
【００２８】
【化２】
0005906302.tif 000003
【００２９】
であり、ここでＲ２はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ３はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである。ある場合には、プロピニルアミノインダンはＮ−プロパルギル−１−アミノインダン（すなわち、ラサギリン）である。
【００３０】
作用剤層中の作用剤、たとえばプロピニルアミノインダン作用剤は、マトリックス中に遊離塩基または塩として存在することができ、その際、特定の場合には作用剤は塩として存在する。医薬的に許容できる塩類には、メシル酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、エシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、リン酸塩および硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。さらに、作用剤、たとえばプロピニルアミノインダンは、作用剤のラセミ混合物として、または純粋な鏡像異性体、たとえばＲもしくはＬ鏡像異性体として存在してもよい。たとえば、作用剤がプロピニルアミノインダン類である場合、マトリックス中のプロピニルアミノインダンはＲ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン遊離塩基のみであってもよく、一方、ある場合には、プロピニルアミノインダンはメシル酸Ｒ（＋）−Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダンのみであってもよい。
【００３１】
作用剤層中に存在する作用剤、たとえばプロピニルアミノインダンの量は多様であってよい。ある場合には、作用剤の量は、５ｍｇから５０ｍｇまで、たとえば１０ｍｇから４０ｍｇまでの範囲であってもよく、これは１５ｍｇから３０ｍｇまでを含む。ある場合には、作用剤層中の作用剤の重量％は５〜２５％、たとえば１０〜２０％の範囲である。
【００３２】
前記にまとめたように、作用剤層はある量の作用剤（たとえば、前記に述べたもの）をマトリックス中に含有する。マトリックスは希望に従って変更でき、その際、マトリックスは粘着性または非粘着性であってよい。関心のあるマトリックス材料の例にはポリマー材料が含まれ、その際、ポリマー材料は広範に及ぶことができ、ポリウレタン；エチレン／酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリアクリレート、スチレン系ブロックコポリマー、セルロース系ポリマーなどを含むことができるが、これらに限定されない。適切なマトリックス材料にはポリアクリレート、ポリシロキサン、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレン系ブロックポリマー、上記のブレンドおよび組合わせなどを含むことができるが、これらに限定されない。適切なスチレン系ブロックコポリマーを基礎とする接着剤にはスチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー（ＳＢＳ）、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー（ＳＥＢＳ）、およびその二ブロック類似体を含むことができるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーは、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、共重合性二次モノマー、または官能基をもつモノマーから選択される少なくとも２種類またはそれ以上の代表的成分を含むコポリマーまたは三元ポリマーからなる。モノマーの例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなど。
【００３３】
希望する場合（たとえば、使用中に作用剤層が皮膚に接触するように組成物が構成された構造の場合）には、作用剤層のマトリックスは感圧接着剤を含むことができる。用語“感圧接着剤”、“自己接着剤”、および“自己粘着性接着剤”は、圧力をかけた際に接着剤を表面と接着させる結合を形成する接着剤を意味する。ある場合には、接着剤はその接着剤を活性化するのに溶媒、水または熱を必要としないものである。感圧接着剤について、結合強度はその接着剤を表面に適用するために用いる圧力の量に比例する。
【００３４】
関心のある作用剤層の感圧接着剤にはアクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。関心のあるアクリレートコポリマーには種々のモノマーのコポリマーが含まれ、それらは“軟質”モノマー、“硬質”モノマー、および場合により“機能性”モノマーであってもよい。同様に関心のあるものは、そのようなコポリマーを含有するブレンドである。アクリレートコポリマーは、二元ポリマー（すなわち、２種類のモノマーで作成されたもの)、三元ポリマー（すなわち、３種類のモノマーで作成されたもの)、もしくは四元ポリマー（すなわち、４種類のモノマーで作成されたもの)を含めたコポリマー、またはさらに多数のモノマーから作成されたコポリマーから構成できる。アクリレートコポリマーには、架橋および非架橋ポリマーを含めることができる。ポリマーを既知の方法により架橋させて希望するポリマーを得ることができる。
【００３５】
それからアクリレートコポリマーを製造するモノマーには、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、共重合性二次モノマー、または官能基をもつモノマーを含む群から選択される少なくとも２種類またはそれ以上の代表的成分が含まれる。関心のあるモノマー（“軟質”および“硬質”モノマー）には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリロニトリル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなど。アクリル系接着剤モノマーの他の例は、Satas, “Acrylic Adhesives”,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand   Reinhold, New York(1989)に記載されている。幾つかの業者から入手できるアクリル系接着剤が、商品名ＡＲＯＳＥＴ、ＤＵＲＯＴＡＫ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ、ＧＥＬＶＡ、およびＮＥＯＣＲＹＬで販売されている。
【００３６】
ある場合には、作用剤層は、非カルボキシル化ポリマー、たとえばＧｅｌｖａ  ７８８３、およびカルボキシル化ポリマーを含む感圧接着剤を含有することができる。カルボキシル化ポリマーについて特に関心のあるものは、−ＣＯＯＨ官能基を供給するモノマー残基である。−ＣＯＯＨ官能基を供給する有用なカルボン酸モノマーは、約３個から約６個までの炭素原子を含むことができ、特にアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸などを含む。アクリル酸、メタクリル酸、およびその混合物を特定の態様に使用する。機能性モノマー（単数または複数）は、特定の態様のコポリマー中に２重量％以上、たとえば３〜１０重量％の量で存在する。
【００３７】
ある態様において、作用剤接着層は感圧接着剤を含有することができ、それはＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２１００（Ｈｅｎｋｅｌ）、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２８５２（Ｈｅｎｋｅｌ）などからなる群から選択される組成物である組成物、またはそれと実質的に同一の組成物である。ここで用いる用語“実質的に同一”は、有機溶媒溶液中のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーであって本明細書に記載する機能性を備えた組成物を表わす。ある態様において、アクリル系感圧接着剤はＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２８５２などからなる群から選択される。作用剤層は、単一の感圧接着剤または２種類以上の感圧接着剤の組合わせを含有することができる。
【００３８】
ある態様において、感圧接着剤はマトリックスの５０から９５重量％まで、たとえば６０から９０重量％まで−これは６５から８５重量％までを含む−を構成することができる。
【００３９】
変換層
変換層(conversion layer)（すなわち、変換作用層(converting layer)、変換作用マトリックス、または作用剤変換層）は、組成物を皮膚に適用した際に作用剤層中の作用剤塩を遊離塩基形に変換する作用をもつ層である。変換層は、少なくとも貯蔵中、および皮膚接触または使用の前に、実質的に作用剤層より少量（たとえば、５％重量％以下、たとえば２．５％重量％以下、これは１％重量％以下を含む）の作用剤を含有することを特徴とし、ある場合には変換層は実質的に作用剤を含有しない（たとえば、０．９％重量％以下、たとえば０．５重量％以下、これは検出できる作用剤を含有しないことを含む）。変換層は変換剤を含有し、これは作用剤を塩形から遊離塩基形に変換するのを仲介できる（単独で、または１種類以上の他の成分との組合わせで）いかなる作用剤であってもよい。変換層中に存在できる、関心のある変換剤には、弱塩基が含まれる。弱塩基とは、１０以下、たとえば９以下の塩基解離定数（Ｋｂ）をもつ塩基を意味する。いずれかの好都合な弱塩基、たとえばポリマー系弱塩基、たとえばカチオン性アクリルコポリマー、無機塩基、たとえば水酸化カルシウムなどを使用できる。関心のあるカチオン性アクリルコポリマーは２種類以上の異なるモノマー残基のポリマーであり、その際、それらの残基のうち少なくとも１種類はアクリル残基、たとえばアクリレートまたはメタクリレートであり、それらの残基のうち少なくとも１種類はカチオン性ペンダント基、たとえばアミノペンダント基を含み、その際、これらの特徴はそのコポリマーを構成する同一モノマー残基に含まれてもよく、異なるモノマー残基に含まれてもよい。希望する場合、カチオン性アクリルコポリマーはアミノ化メタクリレートコポリマーであってもよい。アミノ化メタクリレートコポリマーは、メタクリル酸ジエチルアミノエチル、メタクリル酸ブチルおよびメタクリル酸メチルのコポリマーであってもよい。関心のあるものは、実質的にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００アミノ化メタクリレートコポリマーと同一のアミノ化メタクリレートコポリマーである。ここで用いる用語“実質的に同一”は、アミノ化メタクリレートコポリマーが組成物に対してＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００アミノ化メタクリレートコポリマーと同一の機能的影響をもつことを意味する。ある場合には、アミノ化メタクリレートコポリマーはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００アミノ化メタクリレートコポリマーである。カチオン性アクリルコポリマーが存在する場合、その量は変換層の１から１５重量％まで、たとえば２から１０重量％まで−これは４から８重量％までを含む−の量で存在することができる。
【００４０】
変換剤、たとえば弱塩基のほかに、変換層はさらにマトリックスを含有する。ある場合には、マトリックスはポリマーマトリックス、たとえば作用剤層に関して前記に述べたものである。
【００４１】
希望する場合（たとえば、使用中に変換層が皮膚に接触するように組成物が構成された構造の場合）には、変換層は感圧接着剤、たとえば前記に述べたものを含有する。関心のある感圧接着剤にはカルボキシル化ポリマー、たとえばカルボキシル化アクリレートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない。関心のあるアクリレートコポリマーには、種々のモノマーのコポリマーが含まれ、これらは“軟質”モノマー、“硬質”モノマー、および場合により“機能性”モノマーであってもよい。同様に関心のあるものは、そのようなコポリマーを含有するブレンドである。アクリレートコポリマーは、二元ポリマー（すなわち、２種類のモノマーで作成されたもの)、三元ポリマー（すなわち、３種類のモノマーで作成されたもの)、もしくは四元ポリマー（すなわち、４種類のモノマーで作成されたもの)を含めたコポリマー、またはさらに多数のモノマーから作成されたコポリマーから構成できる。アクリレートコポリマーには、架橋および非架橋ポリマーを含めることができる。ポリマーを既知の方法により架橋させて希望するポリマーを得ることができる。それからアクリレートコポリマーを製造するモノマーには、アクリル酸、アクリル酸アルキル、メタクリレート、共重合性二次モノマー、または官能基をもつモノマーを含む群から選択される少なくとも２種類またはそれ以上の代表的成分が含まれる。関心のあるモノマー（“軟質”および“硬質”モノマー）には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：アクリル酸メトキシエチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリロニトリル、アクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシエチルなど。アクリル系接着剤モノマーの他の例は、Satas, “Acrylic Adhesives”,Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand   Reinhold, New York(1989)に記載されている。
【００４２】
関心のあるものは、極性機能性モノマー残基を含有するアクリレートコポリマーである。特に関心のあるものは、−ＣＯＯＨ官能基を供給するモノマー残基である。−ＣＯＯＨ官能基を供給する有用なカルボン酸モノマーは、約３個から約６個までの炭素原子を含むことができ、特にアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸などを含む。アクリル酸、メタクリル酸、およびその混合物を特定の態様に使用する。機能性モノマー（単数または複数）は、特定の態様のコポリマー中に２重量％以上、たとえば３〜１０重量％の量で存在する。
【００４３】
ある態様において、接着剤はＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２１００（Ｈｅｎｋｅｌ）、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２８５２（Ｈｅｎｋｅｌ）などからなる群から選択される組成物の組成をもつかあるいはそれと実質的に同一の組成をもつことができる。ここで用いる用語“実質的に同一”は、有機溶媒溶液中のアクリレート−酢酸ビニルコポリマーであって本明細書に記載する機能を備えた組成物を表わす。ある態様において、アクリル系感圧接着剤はＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２１００、ＤｕｒｏＴａｋ（登録商標）  ８７−２８５２などからなる群から選択される。変換層は、単一の感圧接着剤または２種類以上の感圧接着剤の組合わせを含有することができる。感圧接着剤は、作用剤層中に存在するものと同一でも異なってもよい。
【００４４】
ある態様において、感圧接着剤はマトリックスの５０から９５重量％まで、たとえば６０から９０重量％まで−これは６５から８５重量％までを含む−を構成することができる。
【００４５】
変換層は場合により、弱塩基のほかに、カルボキシル化された成分を含有することができる。カルボキシル化された成分とは、層の成分、たとえばマトリックスまたはマトリックス中の追加化合物であって、カルボキシル部分をもつものを意味する。したがって、ある場合には、カルボキシル化された成分はマトリックス成分などのポリマー成分、たとえばカルボキシル化ポリマー系の感圧接着剤、たとえば前記のものである。それに加えて、またはその代わりに、カルボキシル化された成分は変換層中に存在する他の何らかの化合物、たとえば小分子、たとえば有機酸、たとえばアスコルビン酸であってもよい。
【００４６】
透過促進剤
たとえば本明細書に記載する作用剤層および変換層のうち少なくとも１つは、経皮吸収促進剤を含有してもよい。経皮吸収促進剤は、対象の皮膚による作用剤の吸収を助成することができる。経皮吸収促進剤は、作用剤の経皮吸収を助成できるだけでなく、対象の皮膚を通した作用剤の経皮透過を助成できるので、経皮透過促進剤と呼ぶこともできる。
【００４７】
経皮吸収促進剤には下記のものを含めることができるが、それらに限定されない：脂肪族アルコール、たとえば、限定ではないが、１２〜２２個の炭素原子をもつ飽和または不飽和高級アルコール、たとえばオレイルアルコールおよびラウリルアルコール；脂肪酸、たとえば、限定ではないが、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸；脂肪酸エステル、たとえば、限定ではないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピル；アルコールアミン、たとえば、限定ではないが、トリエタノールアミン、塩酸トリエタノールアミン、およびジイソプロパノールアミン；多価アルコールアルキルエーテル、たとえば、限定ではないが、多価アルコール、たとえばグリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセロール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、および還元オリゴ糖のアルキルエーテル：その際、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素原子数は、好ましくは６〜２０である；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、限定ではないが、アルキル基部分の炭素原子数が６〜２０でありかつポリオキシエチレン鎖中の反復単位（たとえば、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）の数が１〜９であるポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえば、限定ではないが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテル；グリセリド（すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル）、たとえば、限定ではないが、６〜１８個の炭素原子をもつ脂肪酸のグリセロールエステル：その際、グリセリドはモノグリセリド（すなわち、１つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、ジグリセリド（すなわち、２つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、トリグリセリド（すなわち、３つの脂肪酸鎖にエステル結合により共有結合したグリセロール分子）、またはその組合わせであってよく、グリセリドを形成する脂肪酸成分にはオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸（すなわち、ステアリン酸）およびオレイン酸が含まれるが、これらに限定されない；多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル；乳酸アルキルエステル；二塩基酸アルキルエステル；アシル化アミノ酸；ピロリドン；ピロリドン誘導体；ならびにその組合わせ。
【００４８】
他のタイプの経皮吸収促進剤には、乳酸、酒石酸、１，２，６−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、およびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれるが、これらに限定されない。
【００４９】
経皮吸収促進剤の具体例には、グリセロールモノオレエート（ＧＭＯ）、ソルビタンモノラウレート（ＳＭＬ）、ソルビタンモノオレエート（ＳＭＯ）、ラウレス−４（ＬＴＨ）、およびその組合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
ある例では、作用剤層および変換層のうち少なくとも１つのマトリックスは、経皮吸収促進剤を２％から２５％（ｗ／ｗ）まで、たとえば５％から２０％（ｗ／ｗ）まで−これは５％から１５％（ｗ／ｗ）までを含む−の範囲の量で含有する。特定の例では、マトリックスは経皮吸収促進剤を約５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、または約２０％（ｗ／ｗ）の量で含有する。
【００５１】
所望の場合には、抗酸化剤、たとえばＢＨＡ、ＢＨＴ、没食子酸プロピル、ピロガロール、トコフェロールなどを、前記層のうちのいずれか１つまたは全部に含有させてもよい。
【００５２】
構造支持体／速度制御膜
ある態様において、経皮製剤は、作用剤層と変換層の間に配置された中間層、たとえば不織ＰＥＴ、微孔質ポリプロピレンなどを含む。ある態様において、中間層は速度制御膜であってもよい。速度制御膜は、所望の総量（すなわち、目標とする投与量）の作用剤が投与されるまで経皮製剤から実質的に一定の速度で作用剤が放出されるように、皮膚を通して長期間投与される作用剤の量を調節する。
【００５３】
特定の態様において、速度制御膜は作用剤が透過できる細孔をもつ微孔質膜であってもよい。これらの態様において、膜による作用剤のフラックスまたは放出速度は作用剤が膜の細孔を通して拡散できる速度によって制御される。速度制御膜は、作用剤の透過を許容するいずれかの多孔質材料、たとえば、限定ではないが、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリジメチルシロキサン、ポリメタクリル酸メチル、およびその組合わせであってもよい。さらに、速度制御膜は単層または多層（すなわち、互いに積層された同一または異なる材料からなる１以上の微孔質膜層をもつもの）であってよい。特定の態様において、速度制御膜は単層ポリプロピレン膜である。
【００５４】
速度制御膜の多孔度、細孔サイズおよび厚さは、作用剤の物理化学的特性、たとえば分子量、要求されるフラックスなどに依存する。たとえば、速度制御膜は一般に下記の特性をもつことができる；多孔度：約１０％から８５％まで、これは約２０％から７５％までの範囲、たとえば３０％から５０％までを含む；細孔サイズ：０．０３〜０．２５μｍ×μｍ、これは０．０３〜０．２μｍ×μｍ、たとえば０．０４〜０．１２μｍ×μｍを含む；および厚さ：１０μｍから７０μｍまでの範囲、これは１５μｍから６０μｍまで、たとえば２０μｍから５０μｍまでを含む。特定の態様において、速度制御膜は３７％の多孔度、０．０４〜０．１２μｍ×μｍの細孔サイズ、および２５μｍの厚さをもつことができる。
【００５５】
ある態様において、速度制御膜はＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００（Ｃｅｌｇａｒｄ  ＬＬＣ、ノースカロライナ州シャーロット）の組成と実質的に同一の組成をもつことができる。ここで用いる用語“実質的に同一”は、単層ポリプロピレン膜であって本明細書に記載する機能性を備えた組成物を表わす。ある態様において、速度制御膜はＣｅｌｇａｒｄ（登録商標）２４００である。
【００５６】
多層構造
前記にまとめたように、本明細書に記載する経皮組成物は多層構造をもつ。多層構造とは、組成物がバッキング（たとえば、以下に記載するもの）のほかに組成の異なる２以上の別個の層を含むことを意味し、その際、組成物の別個の層の総数は２以上、たとえば３以上であってもよく、これは４以上、たとえば５以上を含む。ある場合には、別個の層の数は２から５まで、たとえば２から４までの範囲であってもよく、これは２から３までを含む。たとえば、あるものは変換作用層が第１と第２の変換層の間に存在する構造をもつことができる。前記に述べたように、組成物中の各層の厚さは希望に従って同一でも異なってもよい。
【００５７】
バッキング
前記にまとめたように、関心のある経皮組成物はバッキング（すなわち、支持層）を含んでもよい。バッキングは、対象の所望の局所位置と密着させることができる程度に柔軟であってよい。バッキングは、作用剤を吸収せず作用剤を支持体の側から放出させない材料から作成することができる。バッキングは不織布、織布、フィルム（シートを含む）、多孔体、発泡体、紙、フィルムを不織布または織布に積層することにより得られる複合材料、およびその組合わせを含むことができるが、これらに限定されない。
【００５８】
不織布は下記のものを含むことができるが、それらに限定されない：ポリオレフィン樹脂、たとえばポリエチレンおよびポリプロピレン；ポリエステル樹脂、たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート；レーヨン、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー；ならびにその組合わせ。織布は下記のものを含むことができるが、それらに限定されない：綿、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール，およびその組合わせ。フィルムは下記のものを含むことができるが、それらに限定されない：ポリオレフィン樹脂、たとえばポリエチレンおよびポリプロピレン；ポリアクリル樹脂、たとえばポリメタクリル酸メチルおよびポリメタクリル酸エチル；ポリエステル樹脂、たとえばポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレート；さらに、セロファン、ポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、およびポリスルホン；ならびにその組合わせ。紙には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、およびその組合わせ。複合材料には上記のフィルムを上記の不織布または織布に積層することにより得られる複合材料が含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
バッキングのサイズは多様であってよく、ある場合にはバッキングは所望の局所標的部位を覆うサイズである。ある態様において、バッキングは２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの範囲の長さ、および２から１００ｃｍまで、たとえば４から６０ｃｍまでの幅をもつ。
【００６０】
ある態様において、バッキング層は水に不溶性である。水に不溶性とは、バッキング層を１日以上、たとえば１週間以上の期間−これは１か月以上を含む−、水に浸漬でき、溶解したとしても観察できるほどの溶解をほとんど示さないこと、たとえば全く示さないことを意味する。
【００６１】
バッキング層は、希望に従って、たとえば対象に適用した際に変換層または作用剤層のいずれが皮膚に接触するようにその組成物が構成されているかに応じて、変換層または作用剤層の表面と接触させることができる。たとえば、適用した際に作用剤層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、バッキングは作用剤層の表面と接触するであろう。あるいは、適用した際に変換層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、バッキングは変換層の表面と接触するであろう。
【００６２】
剥離ライナー
ある態様において、作用剤層（すなわち、マトリックス)上に、具体的には、バッキング層がある場合にはそれから遠位（すなわち、反対側）の作用剤層面に、剥離ライナーを付与する。剥離ライナーは、作用剤層の保護を助成する。剥離ライナーは、ポリエチレンコートした上質紙、ポリオレフィンコートしたグラシン紙、ポリエチレンテレフタレート（ポリエステル）フィルム、ポリプロピレンフィルムなどの片側をシリコーン処理で処理することにより作成できる。剥離ライナーは、希望に従って、たとえば対象に適用した際に変換層または作用剤層のいずれが皮膚に接触するようにその組成物が構成されているかに応じて、変換層または作用剤層の表面と接触させることができる。たとえば、適用した際に作用剤層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、剥離ライナーは作用剤層の表面と接触するであろう。あるいは、適用した際に変換層が皮膚に接触するようにその組成物が構成されている場合、剥離ライナーは変換層の表面と接触するであろう。
【００６３】
使用方法
経皮組成物製品の使用方法は、関心のある標的状態、たとえば後記の有用性のセクションに記載する状態に対して対象を処置するために、有効量の作用剤を対象に投与することを含む。“処置する”または“処置”とは、対象が罹患している状態に関連する症状を少なくとも抑制または改善することを意味し、その際、抑制および改善は、処置される状態に関連するパラメーター（たとえば症状）の大きさを、少なくとも軽減することを表わすために広い意味で用いられる。したがって、処置には、その状態が完全に阻害され、たとえば発現阻止され、または停止し、たとえば終止し、これにより対象がもはやその状態を経験しない状況も含まれる。したがって、処置にはある状態の阻止および管理の両方が含まれる。
【００６４】
前記方法を実施する際、本明細書に開示する経皮組成物を対象に局所投与することができる；すなわち、経皮組成物をいずれか好都合な局所部位（たとえば、皮膚部位)に投与することができる。適用は、経皮組成物の構造に応じて作用剤層または変換層を対象の皮膚部位に接触させることを含むことができる。関心のある局所部位には、粘膜部位および角化した皮膚部位の両方が含まれ、したがって口、鼻、眼、直腸、膣、手、足、胴、頭などが含まれるが、これらに限定されない。適用に伴って局所用組成物により覆われる表面積は、所望の量の作用剤の投与をもたらすのに十分なものであり、ある態様において１から２００ｃｍ２まで、たとえば１０から１８０ｃｍ２までの範囲であり、これは１００から１５０ｃｍ２まで、たとえば１４０ｃｍ２を含む。
【００６５】
経皮組成物は、それを適用した局所部位に、所望の期間、たとえば所望の作用剤送達量を送達する期間、保持することができる。ある場合には、経皮組成物を適用部位に保持する期間は２４時間以上、たとえば４８時間以上、たとえば７２時間以上、たとえば９６時間以上である。
【００６６】
本発明方法を実施する際、特定量の経皮組成物を１回、または特定期間、たとえば処置される疾病状態のコースにわたって複数回、適用することができ、その際、特定期間にわたって複数回の組成物を投与する場合の投薬計画は毎日、毎週、隔週、毎月などであってもよい。
【００６７】
適用した際に局所用組成物が覆う皮膚の面積は多様であってよい。ある場合には、適用した際に局所用組成物が覆う皮膚の面積は１から２００ｃｍ２まで、たとえば１０から１８０ｃｍ２までの範囲であり、これは１００から１５０ｃｍ２までを含む。
【００６８】
経皮作用剤組成物を所望の長さの期間（すなわち、目標量の作用剤をある期間にわたって対象に送達するのに十分な長さの期間）皮膚部位に適用した後、組成物をその皮膚部位から取り除くことができる。新たな経皮組成物を同一または異なる皮膚部位に適用することができる。先の適用部位に皮膚刺激および／または皮膚感作が発生する可能性を少なくするために、新たな経皮組成物を異なる皮膚部位に適用してもよい。
【００６９】
特定の態様において、本発明方法は診断段階を含む。いずれか好都合なプロトコルを用いて、個体を本発明方法の必要があると診断することができる。さらに、個体は本発明方法の必要があること、たとえば彼らがパーキンソン病に罹患していることが分かっている場合がある。標的状態の診断または評価は、いずれか好都合な診断プロトコルを用いて実施できる。
【００７０】
本発明方法はさらに、局所麻酔乳剤組成物の投与を含む処置プロトコルの有効性の評価を含むことができる。処置の有効性の評価は、いずれか好都合なプロトコルを用いて実施できる。
【００７１】
ある場合には、経皮組成物を関心のある標的状態に対して特異的な１種類以上の追加療法と併せて投与することができる。したがって、経皮組成物を単独で用いて標的障害を処置することができ、あるいはたとえばパーキンソン病の例のように経皮組成物を一般的なＬ−ＤＯＰＡ療法に対する補助として使用できる。
【００７２】
本発明の経皮組成物は種々のタイプの対象に投与することができる。関心のある対象には下記が含まれるが、これらに限定されない：ヒトおよびヒト以外の両方の哺乳類、これは肉食動物目（たとえば、イヌおよびネコ）、げっ歯類（たとえば、マウス、モルモット、およびラット）、ウサギ類（たとえば、ウサギ）、および霊長類（たとえば、ヒト、チンパンジー、およびサル）を含む。特定の態様において、対象、たとえば患者は、ヒトである。
【００７３】
有用性
本発明の経皮組成物は、作用剤、たとえばプロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリンを経皮投与することにより対象が有益性を受けるいずれかの用途に有用である。ラサギリンおよび／またはそれの塩類は、多種多様な疾病状態、たとえば下記の処置に有用であるが、それらに限定されない：パーキンソン病、アルツハイマー病、記憶障害、発作、ならびに他の障害、たとえばU.S. Pat. Nos.: 5,387,612; 5,453,446; 5,457,133; 5,668,181; 5,576,353; 5,532,415; 5,599,991; 5,786,390; 5,519,061; 5,891,923; 5,744,500および6,316,504に記載のもの；それらの内容を本明細書に援用する。処置とは、対象が罹患している状態に関連する症状を少なくとも改善するのを達成することを意味し、その際、改善は、処置される状態に関連するパラメーター（たとえば症状）の大きさを少なくとも軽減することを表わすために広い意味で用いられる。したがって、処置には、病的状態または少なくともそれと関連する症状が完全に阻害され、たとえば発現阻止され、または停止し、たとえば終止し、これにより対象がもはやその状態または少なくともその状態を特徴づける症状に罹患しない状況も含まれる。
【００７４】
キット
本明細書に記載する特定の方法を実施する際に使用するためのキットも提供される。特定の態様において、キットは前記に述べた１種類以上の経皮組成物を含む。特定の態様において、キットは前記に述べた粘着性オーバーレイを含む。ある態様において、キットは多層、たとえば薬物を含有する層、ならびに薬物および他の賦形剤を含有しても含有しなくてもよい層を含む。２種類以上の組成物を含有する特定のキットにおいて、組成物は個別にパッケージされてもいてよく、あるいは共通の容器内に存在してもよい。
【００７５】
特定の態様において、キットはさらに、本発明方法を実施するための指示、またはそれを入手するための手段（たとえば、指示を提供するウェブページへユーザーを導くウェブサイトＵＲＬ）を含むであろう；その際、これらの指示は支持体上にプリントされていてもよく、その場合、支持体はパッケージ挿入物、パッケージ、試薬容器などのうち１以上であってもよい。本発明のキットにおいて、これら１種類以上の構成要素は、都合または希望に従って同一または異なる容器内に存在する。
【００７６】
以下の実施例は説明のために提示され、限定のためのものではない。詳細には、以下の実施例は本発明を実施するための具体的態様である。これらの実施例は説明のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するためのものではない。
【実施例】
【００７７】
Ｉ．序
特定の態様において、作用剤はプロピニルアミノインダン類、たとえばラサギリンである。本発明の態様は、他の経皮ラサギリン製剤の欠点を克服する。ラサギリンは療法有効量を長期間、たとえば７日間に及び送達するために、遊離塩基形で皮膚を透過しなければならない。ラサギリン遊離塩基は室温で安定でなく、室温貯蔵中に急速に分解する可能性がある。したがって、ラサギリン遊離塩基を製剤中に使用するのは実現可能な選択肢ではない。一般にラサギリン塩はより高い融点をもち、より安定であるので、分解問題に対処するために塩形のラサギリン、たとえばメシル酸ラサギリンを本発明の製剤中に使用する。塩形の薬物は皮膚を通る透過速度がきわめて低いので、本発明のパッチは、ラサギリン塩から塩基への変換を助成するために、弱塩基、たとえばＥｕｄｒａｇｉｔまたはジメチルトリアミンを製剤中に含有する。さらに、塩から塩基への変換を平均化してバースト送達を避けるために、本発明の態様はさらに、カルボキシル化された成分、たとえばカルボキシル化された官能基を含む感圧接着剤、またはカルボキシル化された官能基を含む低分子量成分、たとえば有機酸を利用することができる。これらの態様において、弱塩基、活性なカルボキシル化された成分の間の相互作用が、皮膚を通した薬物、たとえばラサギリンの最適送達を提供する。
【００７８】
本発明の側面に従った製剤においては、弱塩基と組み合わせた際に貯蔵期間中の薬物から遊離塩基への変換が実質的に除かれないとしても最小限に抑えられるように製剤を構成することにより、貯蔵中の製剤の安定性が改善される。この貯蔵安定性を提供するために、本発明の態様は多層、たとえば２層のシステム設計を採用できる。この構造では、薬物は１つの層（すなわち、作用剤層）中に存在し、薬物を塩形から遊離塩基形に変換するために使用できる材料は第２層（すなわち、作用剤変換層）中に供給される。マトリックス材料および弱塩基の選択は、貯蔵期間中に移行が起きないように行なわれる。パッチを皮膚上に配置すると直ちに生じる正常な水分蒸散流が、塩形の作用剤から遊離塩基への変換を活性化する。これを確実にするために、本発明の特定の態様においては塩形の薬物をその薬物に対して低い溶解度をもつマトリックスに分散させて用いる。同様に低い移動度をもつ弱塩基を使用する。この新規な多層、たとえば２層構造の経皮組成物は、ラサギリンについてだけでなく、それらの遊離塩基形において類似の安定性問題をもつ可能性のあるいかなる薬物についても採用できる。
【００７９】
ＩＩ．薬物層および変換層の作成
薬物、賦形剤、および有機溶媒中の接着剤原液（一般に、酢酸エチル、および／またはメタノール、エタノール、トルエン中３０〜６０重量％の固形分）を混合方法に従って混合することにより、製剤を調製した。均一な混合物が形成されると、溶液を剥離ライナー（シリコーン処理した２〜３ミルのポリエステルシート）上に注ぎ、６５℃〜８０℃で１０〜９０分間乾燥させた。これらの粘着フィルムをＰＥＴバッキングに積層した。フラックス実験前に薬物層と変換層を一緒に積層することにより最終製剤を作成した。
【００８０】
ＩＩＩ．経皮フラックス試験
ヒトの死体皮膚を用い、表皮層（角質層および表皮）を皮膚膜として全厚皮膚から分離した。アーチパンチで約２．０ｃｍ２の最終直径に試料を打ち抜いた。剥離ライナーを取り除き、このシステムを、薬物接着層を角質層に向けて表皮／角質層の上に配置した。接着層と角質層が良好に接触するように、穏やかな圧力をかけた。フランツセル(Franz cell)の供与側と受容側を互いにクランプで留め、ｐＨ６．５のリン酸緩衝液を含有する受容溶液をフランツセルに添加した。実験期間中、セルを３３℃に保持した。受容溶液の試料を規則的間隔で採取し、作用剤濃度をＨＰＬＣにより測定した。シンク条件を維持するために、取り出した受容溶液の代わりに新鮮な溶液を入れた。時間に対する受容コンパートメント内薬物累積量のプロットの傾きから、フラックスを計算した。
【００８１】
ＩＶ．具体例
Ａ．アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス：２層設計
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図２にグラフで提示する。１層設計と比較して、２層設計は初期にはより低いフラックスをもち、より平坦な送達プロフィールを示す。これらのデータは、変換剤Ｅ１００を用いないとフラックスがはるかに低いことも示す。
【００８２】
【表１】
0005906302.tif 000004
【００８３】
注釈
１．E100はEudragit E100(Evonik)である;
２．Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である。
【００８４】
Ｂ．アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス：システム設計の効果
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図３にグラフで提示する。この実験では、薬物層を皮膚に接触させた試料と変換層を皮膚に接触させた試料との比較を行なった。薬物層が皮膚接触層である場合、より高いフラックスがみられた。
【００８５】
【表２】
0005906302.tif 000005
【００８６】
１．Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である；
２．E100はEudragit E100(Evonik)である。
【００８７】
Ｃ．アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス：接着剤の効果
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図４にグラフで提示する。この実験では、異なる薬物装填量および異なる接着剤比をもつ試料間の比較を行なった。
【００８８】
【表３】
0005906302.tif 000006
【００８９】
１．Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である；
２．E100はEudragit E100(Evonik)である。
【００９０】
Ｄ．アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス：装填量の効果
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図５にグラフで提示する。この実験では、構造支持および／または速度制御の両方として作用できる膜を含む試料と含まない試料との比較を行なった。
【００９１】
【表４】
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【００９２】
１．Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である；
２．E100はEudragit E100(Evonik)である；
３．Celgard 2400はCelgardからのものであり、構造支持および／または速度制御の両方として作用する。
【００９３】
Ｅ．アクリレート系接着剤中のメシル酸ラサギリンのフラックス：装填量の効果
前記の一般法を用いて、下記の表に詳細を示す一連の経皮システムを作成した。ヒトの死体皮膚を通るフラックスを測定し、結果を図６にグラフで提示する。この実験では、変換剤Ｅ１００を用いた試料と用いなかった試料との比較を行なった。
【００９４】
【表５】
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【００９５】
１．Duro-Tak 2100(Henkel)およびGelva 7883(Cytec)は両方ともアクリレート系感圧接着剤である；
２．E100はEudragit E100(Evonik)である。
【００９６】
ＩＶ．安定性試験
前記のプロトコルを用いて、以下にまとめる２層パッチを作成した。
【００９７】
【表６】
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【００９８】
１．E100はEudragit E100(Evonik)である；
２．Duro-Tak 2100、Duro-Tak 2052、Duro-Tak 900a、Duro-Tak 9301(Henkel)、Gelva 7883およびGelva 2999 (Cytec)はアクリレート系感圧接着剤である；
３．BHTは抗酸化剤ブチル化ヒドロキシトルエンである。
【００９９】
４ｃｍ2サイズの試験パッチを作成し、パウチに入れ、ポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）材料でシールした。これらのパッチを室温、３０℃および４０℃のチャンバーに貯蔵した。選択した時点でパッチを抜き取って、メシル酸ラサギリンおよび１−アミノインダン（主な分解生成物）の濃度を測定した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりパッチの安定性を測定した。結果を下記の表７に示す。
【０１００】
【表７】
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【０１０１】
理解を明確にするために以上に本発明を説明および実施例によってある程度詳細に記載したが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱することなくそれらに対し特定の変更および改変をなしうることは本発明の教示からみて当業者に容易に認識される。
【０１０２】
したがって、以上は本発明の原理を説明するにすぎない。本明細書に明確に記載または提示されていないけれども本発明の原理を具体化した多様なアレンジメントを当業者が考案でき、それらが本発明の精神および範囲に含まれることは、認識されるであろう。さらに、本明細書に列記したすべての例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者らが技術の発展に貢献した概念を読者が理解するのを補助するためのものであり、そのような具体的に列記した例および条件に限定されないと解釈すべきである。さらに、本発明の原理、側面および態様ならびにその具体例を列記した本明細書中の記述はすべて、本発明の構造均等物および機能均等物の両方を包含するものとする。さらに、そのような均等物は、現在既知の均等物、および将来開発される均等物、すなわち開発されるいずれかの要素であって構造に関係なく同じ機能を果たすものを、両方とも含むものとする。したがって本発明の範囲は本明細書に提示および記載した代表的態様に限定されないものとする。むしろ、本発明の範囲および精神は特許請求の範囲によって具体化される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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