(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式Ｉの化合物またはその塩であって、
【化３４】
0005873612.tif 000057
各出現のＲ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５、ＮＣＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、且つｐは０、１、２、または３であり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２を除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
各出現のＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立して選択され、ｑは０，１、または２であり、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールは任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールにおいて、１，３，４トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
ＹはＣＨ２またはＯであり、
Ｘは不在、Ｏ、ＮＲ４または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
全ての出現のＲ５およびＲ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
ｍは１または２であり、
Ｚは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、または、
ＺはＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しＲ８およびＲ９は両方ともＨではなく、または、
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、
化学式Ｉの化合物またはその塩。
【請求項２】
化学式ＩＩの構造を有する請求項１記載の化合物またはその塩であって、
【化３５】
0005873612.tif 000058
各出現のＲ１はＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５、ＮＣＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、且つｐは０、１、２、または３であり、Ｈ、ハロゲン、およびＮＯ２を除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
各出現のＲ２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立して選択され、ｑは０、１、または２であり、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールは任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールにおいて、１，３，４トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
ＹはＣＨ２またはＯであり、
Ｘは不在、Ｏ、ＮＲ４または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
全ての出現のＲ５およびＲ６はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
ｍは１または２であり、
Ｚは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、または、
ＺはＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しＲ８およびＲ９は両方ともＨではなく、または、
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成するものである、
化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項２記載の化合物またはその塩において、
Ｚは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択されるものであり、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。
【請求項４】
請求項２記載の化合物またはその塩において、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択されるものであり、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項２記載の化合物またはその塩において、
Ｚは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールであり、上述のもののいずれか一方は１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項２記載の化合物またはその塩において、
ｐおよびｑは各々０である、
化合物またはその塩。
【請求項７】
請求項６記載の化合物またはその塩において、
Ｘは不在であり、
Ｒ３はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものであり、
Ｚは（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換されるものである、
化合物またはその塩。
【請求項８】
請求項１記載の化合物またはその塩であって、以下の化学式ＩＩＩの構造を有するものである、化合物またはその塩。
【化３６】
0005873612.tif 000059
【請求項９】
請求項１記載の化合物またはその塩であって、以下の化学式ＩＶの構造を有するものである、化合物またはその塩。
【化３７】
0005873612.tif 000060
【請求項１０】
請求項１記載の化合物またはその塩であって、以下の化学式Ｖの構造を有するものである、化合物またはその塩。
【化３８】
0005873612.tif 000061
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬理学的に許容されるその塩、および少なくとも１つの薬理学的に許容される添加剤を有する組成物。
【請求項１２】
記憶障害、不安神経症、てんかん、片頭痛、パニック発作、鬱病、双極性障害、強迫性障害、認識／認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、老人性痴呆症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、神経障害性疼痛および慢性痛を含む痛み、頭部損傷または外傷、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または多発性硬化症、麻薬、エタノール（アルコール中毒）、ニコチンおよび／またはベンゾジアゼピンから選択される物質の中毒および／または禁断症状、睡眠／覚醒障害、または過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）、および機能性腸疾患から選択される胃腸（ＧＩ）の健康状態、障害または病気の治療、または拒食症、悪液質および肥満から選択される摂食行動または食物摂取に関する健康状態、障害または病気の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１３】
請求項１２記載の使用において、前記薬剤は、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、軽度認知障害（ＭＣＩ）、または睡眠／覚醒障害の治療のためのものである使用。
【請求項１４】
請求項１２記載の使用において、前記薬剤は、アルツハイマー病、老人性痴呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または多発性硬化症の治療のためのものである使用。
【請求項１５】
認識または記憶の改善のための薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
セロトニンは、中枢神経系に源を発する多数の容態、障害、および疾患に関連づけられている。これらは、気分、認知機能、睡眠、摂食、疼痛、うつ病、不安、統合失調症、および他の身体的状態に関連した、容態、障害、および疾患を含む。セロトニンは、胃腸系などの末梢系においても重要な役割を果たし、胃腸系では様々な収縮、分泌、および電気生理作用を媒介することが分かっている。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン受容体（５−ＨＴ）のスーパーファミリーは、神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）の作用を調節する１４のヒトサブクラスを包含する７つのクラス（５−ＨＴ１〜５−ＨＴ７）を含む。５−ＨＴ６受容体は、分子クローン化によりラットにおいてもヒトにおいても同定される最新のセロトニン受容体である。Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９３，４３，３２０−３２７；Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，１９９６，６６，４７−５６。ヒト５−ＨＴ６受容体は、Ｇタンパク質結合受容体（Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＧＰＣＲ）の構造と一致する７膜貫通型ドメインを有する４４０アミノ酸ポリペプチドである。ヒトにおける５−ＨＴ６受容体とラットにおける５−ＨＴ６受容体との間には約８９％の配列相同性があり、脳における５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの相対分布も類似しているようである。総合して、これらの観察は、ラットがヒトにおける５−ＨＴ６受容体リガンドの薬理学を予測するための適切なモデルであるであることを示唆している。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系に主として存在し、グルタミン酸作動性およびコリン作動性ニューロン活性に関与する。Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ＣＮＳ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｄｉｓｏｒｄ，２００４，３，５９−７９。５−ＨＴ６受容体の機能の遮断は、アセチルコリン（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ：ＡＣｈ）およびグルタミン酸塩媒介神経伝達を増加させること、ならびに認知過程を強化することが分かっている。いくつかの抗うつ薬および異型抗精神病薬が高い親和性で５−ＨＴ６受容体に結合することも証明されている。この結合は、これらの薬物の治療プロフィールへの寄与因子である可能性がある。５−ＨＴ６受容体活性は、全身性のストレスおよび不安状態にも関連づけられている。Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９８，６２，１４７３−１４７７。考え合わせると、これらの研究および観察は、５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物が、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した様々な容態、障害、または疾患、例えば認知疾患、神経変性疾患、統合失調症、不安、およびうつ病、の処置に有用である可能性があることを示唆している。５−ＨＴ６受容体活性の調節による影響を受ける可能性のある他のＣＮＳ関連容態、障害、または疾患は、睡眠／覚醒障害ならびに侵害受容、すなわち、侵害刺激を符号化して処理する神経過程、を含む。
【０００４】
５−ＨＴ６受容体は、食物摂取または食物摂取量に関係づけられる容態、障害、または疾患、例えば食欲不振、悪液質、および肥満など、において役割を果たすことも証明されている。例えば、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，２００６，１１，２８３−２９９を参照されたい。５−ＨＴ６受容体は、胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管に関連した容態、障害、または疾患、例えば過敏性腸症候群および腸機能障害、にも関与すると考えられる。
【０００５】
セロトニンによって媒介される広範囲の生理作用を考えると、５−ＨＴ６受容体によって直接または間接的に媒介される、制御される、もたらされる、または影響される容態、障害、または疾患を含めて、セロトニン作動系に作用する化合物の同定および開発にはとてつもなく興味深いものがある。５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する、５−ＨＴ６受容体と相互作用する、５−ＨＴ６受容体を刺激する、または５−ＨＴ６受容体を阻害する化合物は、一般に、５−ＨＴ６リガンドと呼ばれる。
【０００６】
本出願は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規化合物、すなわち５−ＨＴ６リガンドであって、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した一定の容態、障害、もしくは疾患、例えば記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤ、の処置のための；または神経障害性疼痛および慢性疼痛含む疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置のための；または神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置のための；または物質、例えば麻薬、エタノール（アルコール中毒）、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置のための；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害もしくは疾患、例えば過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置のため；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば食欲不振、悪液質、および肥満、の処置のための医薬製剤における活性成分として有用である可能性がある新規化合物に関する。
【０００７】
これらの化合物は、他の点では健常な被験者における認知力の改善（認知強化）および／または記憶の改善にも有用である可能性がある。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
【特許文献１】国際公開第９７／４７６０２号
【特許文献２】国際公開第９７／１７３２６号
【特許文献３】国際公開第００／４２０３７号
【特許文献４】国際公開第９２／２０６５５号  （非特許文献）
【非特許文献１】ＳＯＮＥＳＳＯＮ  Ｃ  ＥＴ  ＡＬ："ＳＵＢＳＴＩＴＵＴＥＤ  （Ｓ）−ＰＨＥＮＹＬＰＩＰＥＲＩＤＩＮＥＳ  ＡＮＤ  ＲＩＧＩＤ  ＣＯＮＧＥＮＥＲＳ  ＡＳ  ＰＲＥＦＥＲＥＮＴＩＡＬ  ＤＯＰＡＭＩＮＥ  ＡＵＴＯ  ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＡＮＴＡＧＯＮＩＳＴＳ：  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ＡＮＤ  ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ−ＡＣＴＩＶＩＴＹ  ＲＥＬＡＴＩＯＮＳＨＩＰＳ"，ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，  ＡＭＥＲＩＣＡＮ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＳＯＣＩＥＴＹ，  ＷＡＳＨＩＮＧＴＯＮ，ＵＳ，ｖｏｌ．３７，ｎｏ．１７，１  Ｊａｎｕａｒｙ  １９９４（１９９４−０１−０１），ｐａｇｅｓ  ２７３５−２７５３
【非特許文献２】ＡＶＥＮＥＬＬ  Ｋ  Ｙ  ＥＴ  ＡＬ："Ｆｕｓｅｄ  ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｌｉｎｓ：  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ"，ＢＩＯＯＲＧＡＮＩＣ  &  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＬＥＴＴＥＲＳ，ＰＥＲＧＡＭＯＮ，ＥＬＳＥＶＩＥＲ  ＳＣＩＥＮＣＥ，  ＧＢ，  ｖｏｌ．  ８，ｎｏ．２０，２０  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９８（１９９８−１０−２０），ｐａｇｅｓ  ２８５９−２８６４
【非特許文献３】ＬＩＮ  ＣＨＩＵ−ＨＯＮＧ  ＥＴ  ＡＬ："Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｉｓ−（３ａＲ）−（−）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−Ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−３−ｐｒｏｐｙｌ−ｌＨ−ｂｅｎｚ［ｅ］ｉｎｄｏｌｅ−９−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ：  Ａ  Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５−ＨＴＩＡ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  Ｇｏｏｄ  Ｏｒａｌ  Ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ"，ＪＯＵＲＮＡＬ  ＯＦ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，ｖｏｌ．３６，ｎｏ．１５，１９９３，ｐａｇｅｓ  ２２０８−２２１８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本出願は、式Ｉの三環式化合物：
【化１】
0005873612.tif 000002
【０００９】
（これらの化合物のすべての立体異性体形および立体異性体形のすべての混合物を含む）
に関する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む組成物、または式Ｉの化合物の塩にも関する。
【００１１】
本出願は、さらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、および式Ｉの化合物または式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
式Ｉの化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩は、セロトニン受容体（５−ＨＴ）ファミリーの１つまたはそれ以上のメンバー、例えば５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体など、によって直接または間接的に制御される、媒介される、もたらされる、または影響される容態、障害、および疾患の処置に有用である。
【００１３】
式Ｉの化合物は、５−ＨＴ６受容体リガンドであり、従って、様々な容態、障害、または疾患、例えば、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）および胃腸（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ：ＧＩ）管に関連したものの処置に有用である。
【００１４】
本出願において用いるセクションの見出しは、単に索引および検索を目的としたものであり、いかなる点においても限定とみなすべきでないと、解するべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下は、式Ｉの化合物、式ＩＩからＶの化合物、ならびにこれらの様々な化学種およびより具体的な実施形態、中間体、および該当する他の化合物の追加の非限定的詳説を提供するものである。
【００１６】
本明細書において用いる場合、用語「式Ｉの化合物（単数または複数）」は、相反する明確な言明がない限り、式ＩＩから式Ｖの化合物を含むと解するべきである。
【００１７】
本明細書において用いる場合、用語「化合物（単数または複数）」は、単独で用いていようと、いずれかの式と併用していようと、相反する明確な言明がない限り、すべての立体異性体、立体異性体のすべての混合物、ならびに前述の化合物、立体異性体、および立体異性体の混合物のすべての塩を含むと解するべきである。従って、「式Ｉの化合物またはその（それらの）塩」という句の使用は、式Ｉから式Ｖの化合物、すべての立体異性体、立体異性体のすべての混合物、ならびに前述の化合物、立体異性体、および立体異性体の混合物のすべての塩を指す、および含む。この解釈は、式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を利用するまたは含む医薬組成物および治療方法に及ぶ。
【００１８】
本出願の１つの観点は、式Ｉの化合物：
【化２】
0005873612.tif 000003
【００１９】
各出現のＲ１が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５、ＮＣＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アルイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、から独立して選択され、およびｐは０、１、２、または３であり、Ｈ、ハロゲン、ＣＮおよびＮＯ２を除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
各出現のＲ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから選択的に選択され、ｑは０，１、または２であり、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールは任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールにおいて、１，３，４トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
ＹがＣＨ２またはＯであり、
Ｘが不在、Ｏ、ＮＲ４または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
ＲがＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
全ての出現においてＲ５およびＲ６がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
ｍは１または２であり、
Ｚが（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、または、
ＺがＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しＲ８およびＲ９は両方ともＨではなく、または、
Ｒ８およびＲ９は一緒になって、１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成する化学式Ｉの化合物またはその塩に関する。
【００２０】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩの化合物：
【化３】
0005873612.tif 000004
【００２１】
各出現のＲ１がＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＲ５Ｒ６、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５、ＮＣＯＲ５、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール（Ｃ６−Ｃ１０）アルイルオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、ｐは０、１、２、または３であり、Ｈ、ハロゲン、およびＮＯ２を除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
各出現のＲ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリールから独立して選択され、ｑは０、１または２であり、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＣＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但し（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールは任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、およびＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールにおいて、１，３，４トリアゾールで選択的に置換されるものではなく、
ＹがＣＨ２またはＯであり、
Ｘが不在、Ｏ、ＮＲ４または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ４がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
全ての出現のＲ５およびＲ６がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから独立して選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、
ｍは１または２であり、
Ｚが（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、または、
ＺがＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、但しＲ８およびＲ９は両方ともＨではなく、または、
Ｒ８およびＲ９が一緒になって、１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル環を形成するものである化学式ＩＩの化合物またはその塩を対象とする。
【００２２】
化学式ＩＩのいくつかの実施形態において、
Ｚが（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
【００２３】
化学式ＩＩの他の実施形態において、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
【００２４】
化学式ＩＩの更なる実施形態において、
Ｚが（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールであり、上述のもののいずれか一方は１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
【００２５】
化学式ＩＩのさらに他の実施形態において、
ｐおよびｑは各々０である。
【００２６】
化学式ＩＩのさらに他の実施形態において、
Ｘは不在であり、
Ｒ３がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、および（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、Ｈを除く任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換され、および、
Ｚが（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ２−Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリール、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｃ５−Ｃ９）ヘテロアリールから選択され、任意の上述のものは１若しくはそれ以上の置換基で選択的に置換される。
【００２７】
さらに他の実施形態において、化学式ＩＩの化合物は特にここに命名されたすべての化合物を含む。
【００２８】
本出願のもう１つの観点は、式ＩＩＩの構造を有する式Ｉの化合物：
【化４】
0005873612.tif 000005
【００２９】
化学式ＩＩＩの構造を有する化学式Ｉの化合物またはその塩を対象とする。
【００３０】
本出願の更なる１つの観点は、式ＩＶの構造を有する式Ｉの化合物：
【化５】
0005873612.tif 000006
【００３１】
化学式ＩＶの構造を有する化学式Ｉの化合物またはその塩を対象とする。
【００３２】
本出願のもう１つの観点は、式Ｖの構造を有する式Ｉの化合物：
【化６】
0005873612.tif 000007
【００３３】
化学式Ｖの構造を有する化学式Ｉの化合物またはその塩を対象とする。
【００３４】
もう１つの観点において、本出願は合成中間体および化学式Ｉの化合物を作る方法に関するものである。
【００３５】
もう１つの観点において、本出願は、式Ｉの化合物の塩に関し、これらの塩は、医薬的に許容される塩である。
【００３６】
もう１つの観点において、本出願は、式Ｉの１つもしくはそれ以上の化合物またはそれらの塩を含む組成物に関する。特定の具体的な実施形態において、前記塩は、医薬的に許容される塩である。追加の具体的な実施形態において、前記組成物は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤をさらに含む。他の具体的な実施形態において、前記組成物は、少なくとも１つの追加の治療活性薬剤をさらに含む。
【００３７】
もう１つの観点において、本出願は、セロトニン受容体（５−ＨＴ）ファミリーのメンバーによって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される容態、障害、または疾患を処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、前記容態、障害、または疾患は、５−ＨＴ６または５−ＨＴ７受容体の少なくとも一方によって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される。いくつかの具体的な実施形態において、前記容態、障害、または疾患は、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連づけられ、例えば、記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤであり；または神経障害性疼痛および慢性疼痛をはじめとする疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置の対象であり；神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置の対象であり；または物質、例えば麻薬、エタノール（アルコール中毒）、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置の対象であり；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害、もしくは疾患、例えば過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置の対象であり；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば、食欲不振、悪液質、および肥満、の処置の対象である。
【００３８】
もう１つの観点において、本出願は、他の点では健常な被験者における認知力を改善する（認知強化）および／または記憶を改善するための方法に関する。
【００３９】
もう１つの観点において、本出願は、５−ＨＴ６受容体によって媒介される、制御される、もたらされる、または影響される容態、障害、または疾患を処置する方法に関し、これらの方法は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む。いくつかの具体的な実施形態において、前記方法は、少なくとも１つの追加の治療活性薬剤の投与をさらに含む。
【００４０】
定義
本明細書に記載する化合物および中間体は、ＩＵＰＡＣ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：国際純正・応用化学連合）命名法またはＣＡＳ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ：化学情報検索サービス）命名法のいずれかに従って命名したものである。
【００４１】
本明細書に記載する様々な炭化水素含有部分を、その部分における炭素原子の最小および最大数を示す接頭部、すなわち「（Ｃａ〜Ｃｂ）」、を用いて記載することがある。例えば、（Ｃａ〜Ｃｂ）アルキルは、整数「ａ」から整数「ｂ」（整数「ｂ」を含む）の炭素原子のアルキル部分を示す。一定の部分を、特定の原子または原子団に具体的に言及してまたはせずに、構成員の最小および最大数に従って記載することもある。例えば、用語「ａ員からｂ員」または「ａからｂの間の構成員を有する」または「ａからｂの間の置換基」は、それぞれ、整数「ａ」から整数「ｂ」（整数「ｂ」を含む）の数の原子または置換基を有する部分を指す。
【００４２】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルキル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む。
【００４３】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する直鎖または分岐炭化水素基であって、酸素原子に結合しているものである炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、すべてのこのようなアルコキシ基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルコキシ基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばメトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【００４４】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アミノアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル」は、上で説明したとおりのアルキル基であって、任意の位置の少なくとも１つの水素原子が、アミノ基、すなわちＮＨ２、によって置換されているものであるアルキル基を指す。本明細書において用いる場合、アミノアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【００４５】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルケニル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニル」は、上で説明したような必要数の炭素原子と少なくとも１つの二重結合とを含有する、直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルケニル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルケニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばエテニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニルなどを含む。
【００４６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキニル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキニル」は、上で説明したような必要数の炭素原子と少なくとも１つの三重結合とを含有する、直鎖または分岐炭化水素基を指す。本明細書において用いる場合、アルキニル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。アルキニル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばエチニル、プロピニル、ブチニルなどを含む。
【００４７】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「芳香族」は、４ｎ＋２のπ電子を含有する単環式および多環式共役環構造を指し、この場合のｎは整数である。本明細書において用いる場合、芳香族は、炭素原子のみを含有する環構造（すなわち、「アリール」または「芳香族炭素環」）、ならびにＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環構造（すなわち、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」）を指す、および含む。本明細書において用いる場合、すべてのこのような芳香族環構造は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【００４８】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「非芳香族」は、少なくとも１つの孤立した、すなわち共役π系の一部でない、二重結合を有する、単環式または多環式環構造を指す。本明細書において用いる場合、非芳香族は、炭素原子のみを含有する環構造、ならびにＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する環構造、例えば１，２，５，６−テトラヒドロピリジンなど、を指す、および含む。本明細書において用いる場合、すべてのこのような非芳香族環構造は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。
【００４９】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリール」および「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で説明したような必要数の炭素原子を有する単環式および多環式炭化水素環構造、すなわち炭素環、であって、少なくとも１つの環が上で説明したとおりの芳香族である環構造を指す。本明細書において用いる場合、アリール基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばフェニル（フェニレニル）、ナフチル（ｎａｐｔｈｙｌ）（ナフチレネニル（ｎａｐｔｈｙｌｅｎｅｎｙｌ））、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルなどを含む。
【００５０】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリールアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、上で定義したとおりのアリール基を置換基として有するものであるアルキル基を指す。アリールアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばベンジル、フェニルエチルなどを含む。
【００５１】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アリールオキシ」、「（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ」、「アルコキシアリール」、および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール」は、上で定義したとおりのアリール基であって、酸素原子にまたは上で定義したとおりのアルコキシ基にそれぞれ直接結合しているものであるアリール基を指す。これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばフェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、ナフチルオキシなどを含む。
【００５２】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「炭素環式」および「炭素環」は、芳香族性に関係なく、環（単数または複数）内に炭素原子のみを含有する単環式および多環式環構造、すなわち炭化水素環構造、を指す。従って、炭素環式および炭素環は、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族である環構造、ならびに完全飽和、芳香族、および／または非芳香族部分を有する環構造を指す、および含む。用語、炭素環式および炭素環は、架橋、縮合、およびスピロ環式環構造をさらに含む。炭素環は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピル、シクロブチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル、２，３−ジヒドロ−インデニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、スピロ［３．４］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル（ｂｉｃｙｃｌｅ［２．２．１］ｈｅｐｔ−５−ｅｎｙｌ）、アダマンタニル、ノルボルナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。
【００５３】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子および置換基を含む。これらの基をフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードと言うこともある。
【００５４】
単独でまたは別の用語と共に本明細書において用いる場合、「ハロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、１つまたはそれ以上の水素原子が、上で定義したとおりのハロゲン原子によって置換されているものであるアルキル基を指す。ハロアルキル基内に１つより多くのハロゲン原子が存在する場合、それらのハロゲン原子は、同じであるもしくは異なる可能性があり、および／または同じ炭素原子上にもしくは異なる炭素原子上に位置する可能性があることは理解されるはずである。ハロアルキル基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、３−ブロモ−２−クロロ−プロピル、２，２−ジブロモエチル、２−ブロモ−２−クロロ−エチル、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロ−ブチルなどを含む。
【００５５】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ハロアルコキシ」および「（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ」は、上で定義したとおりのハロアルキル基であって、酸素原子に結合しているものであるハロアルキル基を指す。ハロアルコキシ基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、２，２−ジブロモエトキシ、３−ブロモ−２−クロロ−プロポキシ、１，１，２，２，３，３，４，４−オクタフルオロ−ブトキシなどを含む。
【００５６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「シクロアルキル」および「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を含有する単環式および多環式炭化水素環構造を指し、これらは、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。これらの用語は、完全に飽和されているまたは少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する環構造、ならびに完全飽和または芳香族または非芳香族部分を伴う環構造、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニルなど、を指す、および含む。これらの用語は、さらに、架橋および／または縮合多環式構造、例えばビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エニル、およびこれらに類するものなど、ならびに例えば、スピロ［３．４］オクタニル、スピロ［３．５］ノニルなどのようなスピロ環式構造を指す、および含むと、解するべきである。シクロアルキル基の他の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、イソプロピルシクロブチル、シクロペンチル、１，３−ジメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、ノルボルニル、デカヒドロナフタレニルなどを含む。
【００５７】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「シクロアルキルオキシ」、「（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ」、「アルコキシシクロアルキル」、「アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」、および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル」は、上で説明したような必要数の炭素原子を有するシクロアルキル基であって、酸素原子にまたはアルコキシ基にそれぞれ直接結合しているものであるシクロアルキル基を指す。本明細書において用いる場合、これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、２−シクロペンチル−エトキシ、シクロヘキシル−メトキシ、シクロヘキサ−３−イルオキシなどを含む。
【００５８】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」、「複素環」、および「複素環式」は、上で説明したような必要数の炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含有する、単環式および多環式環構造を指す。これらの基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。これらの用語は、完全に飽和されているまたは少なくとも１つの二重もしくは三重結合を含有する環構造、ならびに完全飽和もしくは芳香族部分を有する環構造、例えばジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシニルなど、および／または非芳香族部分を有する環構造をさらに指す、および含む。多環式ヘテロシクロアルキル基は、縮合、架橋、およびスピロ環式環構造、ならびにＮまたはＳが酸化されている環構造、すなわち、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル、１−オキソ−ピペリジニル、をさらに含むと、解するべきである。ヘテロシクロアルキル基の追加の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えばオキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒドロチオピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、１，４−オキサチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジチアニル、ピペラジニル、１，４−アザチアニル、オキセパニル、チエパニル、アゼパニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チエアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，２−テトラヒドロチアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロチアジン−３−イル、テトラヒドロチアジニル、１，２−テトラヒドロジアジン−２−イル、１，３−テトラヒドロジアジン−１−イル、テトラヒドロアゼピニル、クロマニル、クロメニル、イソオキサゾリジニル、１，３−オキサゾリジン−３−イル、イソチアゾリジニル、１，３−チアゾリジン−３−イル、１，２−ピラゾリジン−２−イル、１，３−ピラゾリジン−１−イル、７−オキサ−１−アザ−スピロ［４，４］ノナニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、インドリニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニルなどを含む。
【００５９】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「アルキルヘテロシクロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル（（Ｃ１−Ｃ６）ａｌｋｙｌ（Ｃ２−Ｃ９）ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｌ）」は、上で定義したとおりのアルキル基であって、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基を置換基として有するものであるアルキル基を指す。アルキルヘテロシクロアルキル基は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピペリジニルメチル、ピロリジニルエチルなどを含む。
【００６０】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロシクロアルキルオキシ」、「（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ」、「アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」および「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル」は、上で定義したとおりのヘテロシクロアルキル基であって、酸素原子にまたは上で定義したとおりのアルコキシ基に直接結合しているものであるヘテロシクロアルキル基を指し、および１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピロリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、アゼパン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル−エトキシ、ピロリジン−２−イルメトキシ、テトラヒドロ−ピラン−３−イルプロピルオキシなどを含む。
【００６１】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「ヘテロアリール」、「（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール」、および「ヘテロ芳香族」は、上で説明したような必要数の炭素原子とＮ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含有する、単環式および多環式芳香族環構造を指す。本明細書において用いる場合、ヘテロ芳香族環構造は、多環式環構造であって、芳香族部分を含有するが、該環構造の他の部分は完全に飽和されているまたは非芳香族である可能性があるものである多環式環構造、例えばジヒドロベンゾ［１，４］−ジオキシニルなどを指す、および含む。ヘテロ芳香族環は、１から４の間の置換基で選択的に置換されている可能性がある。追加の代表例としては、これらに限定されるものではないが、例えばピロリル、フラニル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，５−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジニル（ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾオキサジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン、１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−オン、１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピニルなどを含む。
【００６２】
本明細書において用いる場合、以下の表示は、結合点を示す。
【００６３】
【化７】
0005873612.tif 000008
【００６４】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「医薬的に許容される」は、例えば担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、塩、またはプロドラッグなどの指定されているエンティティーが、調合物を構成する他の成分と一般に化学的におよび／もしくは物理的に相溶性であること、ならびに／またはそれらのレシピエントと一般に生理的に適合であることを示す。
【００６５】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「被験者（単数または複数）」および「患者（単数または複数）」は、ヒトを含めて、哺乳動物を指す。
【００６６】
単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に本明細書において用いる場合、「置換されている」は、分子上の水素原子が、異なる原子または原子団で置き換えられていることを示し、水素原子を置き換える原子または原子団が「置換基」である。用語「置換基（単数）」、「置換基（複数）」、「部分（単数）」、「部分（複数）」、「基（単数）」または「基（複数）」は、「・・・１から４の間の・・・によって選択的に置換されている」という句と共に用いられているとき、別の指定がない限り置換基（単数または複数）を指すと解するべきである。
【００６７】
本明細書において用いる場合、置換基の代表例は、これらに限定されるものではないが、例えば水素（Ｈと表示することがある）、ハロゲン（ハロと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、カルボン酸（ＣＯＯＨと表示することがある）、ホルミル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルコキシ、ヒドロキシル（ＯＨと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ニトロ（ＮＯ２と表示することがある）、シアノ（ＣＮと表示することがある）、アミノ（ＮＨ２と表示することがある）、モノ−またはジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ２、またはＮ（Ｒ１）２と表示することがある）、オキソ（>＝Ｏまたはカルボニルと表示することがある）、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリールオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ５〜Ｃ９）ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（ＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、またはＣＯ２Ｒと表示することがある）、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキルオキシ、（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ３〜Ｃ１０）シクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ２〜Ｃ９）ヘテロシクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル（ＲＣＯＯＲ、ＯＣＯＲ、またはＲＣＯ２Ｒと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（ＮＨ２ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＮＲ１ＣＯ、Ｎ（Ｒ１）２ＣＯと表示することがある）、（Ｃ１〜Ｃ６）アシルチオ、ならびに（Ｃ１〜Ｃ６）アシルオキシを含む。
【００６８】
本明細書において用いる場合、「処置すること」、「処置される」、および「処置」は、単独で用いていようと、別の用語（単数または複数）と共に用いていようと、予防的（例えば予防医学的）、改善的、緩和的、および治癒的使用および結果、またはそれらの任意の組み合わせを含む。用語「予防すること」および「予防的」および「予防医学的」は、絶対的なものではなく、むしろ、化合物または組成物の投与が容態、症状、もしくは病状の尤度もしくは重症度を減少させる、および／または容態、症状、または病状の発現をある期間、遅延する場合の使用および結果を指すと、解するべきである。
【００６９】
本明細書において用いる場合、用語「治療的」および「治療有効量」は、単独で用いていようと、別の用語（単数または複数）と共に用いていようと、本明細書に記載する（ａ）特定の疾患、容態または障害を処置または予防する；（ｂ）特定の疾患、容態、または障害の１つまたはそれ以上の症状を減弱、改善、または排除する；（ｃ）特定の疾患、容態、または障害の１つまたはそれ以上の症状の発現を予防または遅延する、化合物、組成物、または薬物の量を意味する。用語「治療的」および「治療的に有効な」は、上述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他のもの（ａ）〜（ｃ）のいずれかとの組み合わせで、包含すると解するべきである。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「治療活性薬剤」は、単独で用いようと、別の用語（単数または複数）と共に用いようと、疾患または障害の処置に有用であると判っているが式Ｉによって描かれない任意の化合物、すなわち薬物、を指す。
【００７１】
本明細書に記載する化合物（最終生成物および中間体を含む）は、単離してそれ自体で使用することができ、または塩の形態で単離することができる。単独でまたは別の用語（単数もしくは複数）と共に用いる用語「塩（単数または複数）」および「塩形態（単数または複数）」は、別の指定がない限り、本明細書の中で定義するとおりの工業的に許容される塩および本明細書の中で定義するとおりの医薬的に許容される塩を含めて、すべての無機および有機塩を包含すると解するべきである。本明細書において用いる場合、工業的に許容される塩は、一般に、製造および／または加工（精製を含む）にならびに輸送および保管に適している塩であるが、臨床または治療用途のために概して投与される塩でない可能性がある。工業的に許容される塩を実験室規模、すなわち、マルチグラムもしくはそれ以下で調製することができ、またはより大きい規模、すなわち、キログラムを含めてキログラムまでもしくはそれ以上で調製することができる。医薬的に許容される塩は、本明細書において用いる場合、調合物を構成する他の成分と一般に化学的におよび／もしくは物理的に相溶性である、ならびに／またはそれらのレシピエントと一般に生理的に適合性である、塩である。医薬的に許容される塩を実験室規模、すなわち、マルチグラムもしくはそれ以下で調製することができ、またはより大きい規模、すなわち、キログラムを含めてキログラムまでもしくはそれ以上で調製することができる。医薬的に許容される塩は、ヒトにおいて臨床または治療用途のために概して投与されるまたは（ＦＤＡなどの規制当局によって）認可されている塩に限定されないと解するべきである。一部の塩が工業的に許容される塩でもあり、医薬的に許容される塩でもあることは、当業者には容易に理解されるであろう。混合塩形態を含めてすべてのそのような塩は本出願の範囲内であると解するべきである。
【００７２】
一般に、本出願の塩は、化合物（中間体を含む）の単離および／もしくは精製中にインサイチューで調製することができ、または別途、化合物（または中間体）と適する有機もしくは無機酸もしくは塩基（適宜）とを反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製することができる。塩における電離度は、完全に電離されるものからほぼ電離されないものまで様々であり得る。実際、様々な塩を（１つまたはそれ以上の補助溶媒および／もしくは貧溶媒を添加して、もしくはせずに）沈殿させて濾過によって収集することができ、または溶媒（単数もしくは複数）の蒸発によって塩を回収することができる。本出願の塩は、「塩スイッチ」またはイオン交換／二重置換反応、すなわち、あるイオンを、同じ電荷を有する別のイオンで（完全にまたは部分的に）置換する反応、によって形成することもできる。単一の方法または方法の組み合わせを用いて塩を調製および／または単離できることは、当業者には理解されるであろう。
【００７３】
代表的な塩は、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびこれらに類するものを含む。代表的な塩の他の例は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびこれらに類するものなどの、アルカリまたはアルカリ土類金属カチオン、ならびに、これらに限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リシン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミン、およびこれらに類するものを含む、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む。
【００７４】
式Ｉの一定の化合物は、２つまたはそれ以上の不斉中心を有することがあり、従って、多数の立体異性体配置で存在する場合がある。その結果として、このような化合物は、エナンチオマーの混合物として、および／または個々の（純粋な）エナンチオマー、ならびにジアステレオマー、および異なるジアステレオマーの混合物として合成および／または単離することができる。本出願は、すべてのそのようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにあらゆる比率でのそれらの混合物を含むと解するべきである。
【００７５】
実際、純粋なエナンチオマーの分割および単離は、当業者に公知の方法を用いて、例えば結晶化により分離することができる、ジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができる、ジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬での一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境での、例えばキラルリガンドが結合しているキラル支持体でのもしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、達成することができる。上に記載した分離手順のうちの１つによって望ましい立体異性体を別の化学エンティティーに転化させる場合、望ましいエナンチオマー形を遊離させるためにさらなる工程を必要とすることは理解されるであろう。あるいは、光学活性出発原料を使用することによって、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または１つの立体異性体を不斉変換もしくは反転により他のものに転化させることによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００７６】
１つまたはそれ以上の追加のステレオジェン中心を含有する式Ｉの化合物については、本明細書中で図示するおよび論ずる化合物のすべてのジアステレオマーおよび任意の量でのジアステレオマーの混合物が本出願の範囲内であることは当業者に理解されるであろう。ジアステレオマーとして存在する式Ｉの化合物を、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、単離することができる。あるいは、ラセミ混合物として存在する、合成過程の中間体を、当業者に公知の方法によって、例えば結晶化により分離することができる、ジアステレオマー塩の形成；例えば結晶化、ガス−液体、もしくは液体クロマトグラフィーにより分離することができる、ジアステレオマー誘導体もしくは複合体の形成；エナンチオマー特異的試薬での一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラル環境での、例えばキラルリガンドが結合しているキラル支持体でのもしくはキラル溶媒の存在下での、ガス−液体または液体クロマトグラフィーによって、分割することができる。上に記載した分離手順のうちの１つによって望ましい立体異性体を別の化学エンティティーに転化させる場合、望ましいエナンチオマー形を遊離させるためにさらなる工程を必要とすることは理解されるであろう。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成によって、または１つの立体異性体を不斉変換もしくは反転により他のものに転化させることによって、特定の立体異性体を合成することができる。
【００７７】
本出願の化合物をプロドラッグとして投与することができる。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換されて式Ｉの化合物を生じさせる化合物を指す。このインビボ変換は、血液または他の生体液中での様々なメカニズム、例えば加水分解、によって起こる可能性がある。
【００７８】
式Ｉの化合物のプロドラッグは、化合物中の１つまたはそれ以上の官能基、例えばアミノ、ヒドロキシル、またはカルボキシル基、を用いて従来の手法で形成することができる。例えば、式Ｉの化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、（１）該酸基の水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基で置き換えることにより形成されるエステル；（２）該酸基の水素を−（ＣＲ２）ＣＯＯＲ’［この場合のＣＲ２は、スペーサーであり、Ｒは、Ｈもしくはメチルなどの基であり得、およびＲ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であり得る］などの基で置き換えることにより形成される活性化エステル；および／または（３）該酸の水素原子をＣＨＲＯＣＯＯＲ’［この場合のＲは、Ｈもしくはメチルなどの基であり得、およびＲ’は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールなどの基であり得る］などの基で置き換えることにより形成されるカルボナートを含むことができる。類似して、式Ｉの化合物がアルコール官能基を含有する場合、該アルコールの水素原子を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシアリールなどの基で置き換えることによって、または例えばアミノ酸などとの縮合によりエステルを形成することによって、プロドラッグを形成することができる。式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ基を含有する場合、プロドラッグは、例えば、該アミノ基の水素原子の一方または両方を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０）アロイルで置き換えることにより形成されるアミドを含む可能性がある。アミンの他のプロドラッグは当業者に周知である。あるいは、式Ｉの一定の化合物は、それら自体が式Ｉの他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。
【００７９】
プロドラッグおよびそれらの使用に関する論考は、例えば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，」Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）において見つけることができる。置換基のさらなる例は、上述の参考文献において見つけることができる。
【００８０】
本出願は、式Ｉのすべての同位体標識化合物にも関する。本明細書において用いる場合、用語「同位体標識化合物」は、同じ原子番号を有するが異なる原子質量または質量数を有する原子によって少なくとも１つの原子が置き換えられるように調製された化合物を指す。
【００８１】
式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ；炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃ；塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ；フッ素の同位体、例えば１８Ｆ；ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ；窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ；酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ、および１８Ｏ；リンの同位体、例えば３２Ｐ；ならびに硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。式（Ｉ）の化合物は１つより多くの元素の同位体を含む可能性があることは理解されるはずである。例えば、式（Ｉ）の化合物は、水素と炭素両方の異性体を含む可能性がある。
【００８２】
例えば放射性同位体を含んでいるものなどの、式Ｉの一定の同位体標識化合物は、薬および／または基質組織分布または診断研究において有用であるだろう。詳細には、放射性同位体、例えば、トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび容易な検出手段にかんがみてこれらの目的に特に有用である。
【００８３】
例えばジュウテリウム、すなわち２Ｈ、を含んでいるものなどの、式Ｉの他の同位体標識化合物は、式（Ｉ）の未標識化合物に勝る一定の治療的利点を有する可能性がある。一定の状況下で、ジュウテリウム標識化合物は、該化合物の未標識バージョンと比較して大きな代謝安定性、増加されたインビボ半減期、および／または低減された投薬必要量を呈示することができる。
【００８４】
他の同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎ、の組み込みは、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）研究の際に有用であり得る。
【００８５】
本開示の範囲内である式Ｉの同位体標識化合物のさらなる利点および用途は、当業者には容易に理解されるであろう。
【００８６】
一般に、式Ｉの同位体標識化合物は、以前に用いられていた未標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、当業者に公知の従来の技術により、または添付の実施例および調製に記載するものに類似した工程により、調製することができる。
【００８７】
調製および実施例
一般に、式Ｉの化合物は、本出願の調製、スキーム、および実験セクションにおいて説明する方法により、ならびに／または当業者の知識と併せて化学技術分野において公知の追加のもしくは代替の工程および手順により、調製することができる。以下の説明、反応スキーム、調製、および実験セクションに示す方法は、例証を目的としたものであり、本開示の範囲を限定するものと見なすべきでないことは理解されるはずである。
【００８８】
代替試薬、中間体、出発原料、合成経路、および方法を、特に、当業者の知識と併せて本開示の範囲に照らして、実際に用いるまたは適応させることができる。そのような代替および変更は、本出願および請求項の精神および範囲内であると解するべきである。
【００８９】
別の指示がない限り、スキームおよび／または調製において出現するまたは言及する変項は、上述のとおり定義される、または請求項において定義するとおりであると解するべきである。
【００９０】
具体的な実施形態および／または個々の化合物を、特定のスキーム、調製、および／または実施例に関して説明するが、これらの実施形態および／または化合物は、本出願の範囲および精神に入る、より一般的な説明、属、亜属、式、種、実施形態、および化合物のうちの少数（すなわち部分集合）を例証するものであると解するべきである。従って、これらの具体的な実施形態および／または化合物は、いかなる点においても本開示の範囲を限定するものと解釈すべきでない。
【００９１】
一般合成
以下のスキームは、ここに記述される化合物を調製するのに用いられる可能性のある全般的な経路を表す。調製（Ｐ０８からＰ０１を通して）における、様々な中間体を作るのに用いられる可能性のある特定の反応順序を記述する。実施例は、いくつかの中間体の合成と化学式Ｉの化合物に関してさらなる詳細を提供するものである。
【００９２】
【化８】
0005873612.tif 000009
【００９３】
スキームＩで示すように、化学式Ｉの化合物は適切に置換された三環式化合物ＩＮ−Ａから調製される可能性があり、それにおけるＷは例えば、ハロゲン、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を表し、ＰＧは保護基を意味する。この中間体は対応するチオエーテル、ＩＮ−Ｂ、を提供するためにウルマン型反応条件を用い望ましいチオール（Ｚ−ＳＨ）と結合する可能性がある。ウルマン結合は、当技術分野で周知の多くの方法および条件により影響を受ける可能性がある。例えば、反応はおよそ７０〜１００℃のような高い温度で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエンのような適切な溶媒中で、ネオクプロイン（２，９−ジメチル−１，１０−フェナントロリン）またはエチレングリコールおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）のような塩基の存在下で、ＣｕＩ（ヨウ化銅）の触媒量により誘導される可能性がある。または、高温においてジオキサンのような溶媒中で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）およびリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）のような適切な塩基のようなパラジウム触媒の存在下、トリイソプロピルシリルチオール（ＴＩＰＳ−ＳＨ）のようなトリアルキルシリルチオールにより、三環ハロゲン化合物がトリアルキルシリルチオエーテルに変換される可能性がある。Ｈａｌがヨウ化物のようなハロゲン化合物を意味する望ましいＺ−Ｈａｌと一緒にトリアルキルシリルチオエーテルを処理することにより、ＤＭＦのような適切な溶媒中においてＣｕＩおよびセシウムフッ化物（ＣｓＦ）の存在下で三環式チオエーテル、ＩＮ−Ｂ、が提供される。
【００９４】
塩化メチレン（ＤＣＭ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような適切な溶媒存在下におけるメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）またはオキソン（登録商標）によるＩＮ−Ｂの酸化は、すなわちｍが１または２である対応するスルフィニル／スルホニル化合物を提供する。ベンゼンスルホニルー３−フェニルオキサジリジン（デイビス試薬）によるＩＮ−Ｂの酸化はすなわちｍが１である対応するスルフィニル化合物を提供する。
【００９５】
あるいは、ＩＮ−Ａは、直接望ましいスルフィン酸を用いスルホンに変換することが可能である。
【００９６】
ＷがＯＨまたはＮＨ２である化合物に、すなわちＸが−Ｏ−または−ＮＨ−である対応するスルホン、ＩＮ−Ｃはアセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡｃＣＮ）またはＤＭＦのような適切な溶媒において、セシウム炭酸塩（Ｃｓ２ＣＯ３）またはＤＩＥＡのような適切な塩基の存在下で、それぞれ望ましい塩化スルホニル、Ｚ−ＳＯ２Ｃｌ（図示せず）との反応を通し近づく可能性がある。実際には、これらの反応は高温で誘導される可能性がある。
【００９７】
ＷがＳＯ２Ｃｌである化合物への、望ましいアルコール、Ｚ−ＯＨ（図示せず）、または望ましいアミンＲ８Ｒ９Ｎ（図示せず）との反応は、対応するスルホン（ＩＮＣ）を提供する。実際には、これらの反応はＤＩＥＡのような適切な塩基の存在下で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような適切な溶媒において誘導される。
【００９８】
保護基（ＰＧ）の開裂は、周知の技術である標準的な手順により影響を受ける可能性がある。
【００９９】
Ｒ３の誘導は多くの標準的な手順を用い達成される可能性がある。例えば、望ましいハロゲン化合物、Ｒ３−Ｈａｌ（図示せず）によるＮ−アルキル化を通し、様々なＲ３基が誘導される可能性があり、ＨａｌはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）のような適切な塩基の存在下、ＤＭＦのような適切な溶媒の存在下で臭素またはヨウ素を示す。実際には、この反応は高温で誘導される可能性がある。他のＲ３基は、望ましいアルデヒドまたはケトンによる還元的アミノ化、望ましいカルボキサミドによるアシル化、その他を通し添加される可能性がある。
【０１００】
【化９】
0005873612.tif 000010
【０１０１】
化学式IＮ−Ａの様々な中間体は方法Ａに示すように調製される可能性がある。ミツノブ条件により適切に置換された、Ｖはメトキシ基であり、Ｈａｌは臭素またはヨウ素を示すハロフェノールとＮ−保護ピロール−２−イルメタノール（Ｎ−ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ  ｐｙｒｒｏｌ−２−ｙｌ  ｍｅｔｈａｎｏｌ）との結合は、対応するハロアリールエーテルを提供する。一般的に、ＴＨＦのような適切な溶媒において、この結合反応は、ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボン酸塩）およびトリフェニル・ホスフィン（Ｐ（Ｐｈ）３）の存在下で進行する。実際には、この反応は、周囲温度または下記で誘導される可能性がある。
【０１０２】
結果として生じるハロアリール・エーテルは、トルエンのような適切な溶媒においてＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル））の存在下、水素化トリブチル（Ｂｕ３ＳｎＨ）により環化される可能性がある。実際には、この反応は高温で誘導される可能性があり、環連結でシス型立体配置に独占的に誘導される。この変換に影響を及ぼす他の条件は、当技術分野で周知である。例えば、Ｔｅｒｔａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００１，４２，６４９９−６５０２を参照のこと。
【０１０３】
Ｖがメトキシ基である三環付加物Ｖは、当技術分野で周知の標準的な手順を用い任意の多くの官能基に変換する可能性がある。例えば、三臭化ホウ素（ＢＢｒ３）による処理は、Ｗが様々なアミンまたはトリフラートに順に変換することが可能な水酸化物（−ＯＨ）である化合物を提供する。トリフラートをヨウ化物または臭素のようなハロゲン化合物に、順に変換することが可能である。
【０１０４】
当技術分野で周知の標準的な手順はまた、様々な官能基をＶがＨである三環付加物に誘導するのに用いられる可能性がある。たとえば、Ｖは当技術分野で周知の手順を用い対応するハロゲン化物に変換、またはニトロ基（ＮＯ２）に変換することが可能である。ニトロ化合物は当技術分野で周知の標準的な還元手順を用い対応するアミンに還元されることが可能である。
【０１０５】
【化１０】
0005873612.tif 000011
【０１０６】
当技術分野で周知の手順および条件を用い、化学式ＩＮ−Ａの他の中間体は、方法Ｂで示すように到達される可能性がある。例えば、ＷＯ９６／３１５１２、ＷＯ９７／４７６０２およびＵＳ２００６−０８０７５２を参照のこと。
【０１０７】
本明細書に特に記載しない他の有用な中間体および誘導体は、一般に、適切に置換されている材料から当該技術分野において公知の変換および／または反応順序と当業者の知識を併用して調製することができる。そのような手順および方法は、参考書、例えばＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）および該化学文献の他の箇所、などに記載されている。
【０１０８】
場合により、多段階または一段階反応順序の中で保護基を必要とする可能性があることは、当業者には理解されるであろう。実際には、保護基を使用して、調製中に分子中の特定の部位／官能基を異なる部位／官能基での化学的変換に備えて隠ぺいまたは遮断する。特定の目標もしくは変換が完了した後、または合成経路におけるより後の何らかの特定の段階で、当業者に周知の方法を用いて保護基を除去することができる。保護基の導入、使用、および除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ，１９９９）に余すところなく記載されている。
【０１０９】
組成物
式Ｉの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を結晶質または非晶質材料として投与することができ、および単独で、または本明細書に記載する他の化合物の１つもしくはそれ以上と併用で投与することができる。加えて、式Ｉの化合物およびそのような化合物の医薬的に許容される塩を、１つまたはそれ以上の他の治療活性薬剤と併用で投与することができる。一般に、前記化合物（単数または複数）は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される賦形剤を伴って、調合物、すなわち医薬組成物、として投与されることとなる。本明細書において用いる場合の用語「賦形剤」は、式Ｉの化合物（単数または複数）および存在する可能性のある上記の追加の治療活性薬剤（単数または複数）以外の、調合物中の任意の成分を指す。従って、賦形剤は、例えば、担体、ビヒクル、溶媒、アジュバント、滑沢剤、界面活性剤、結合剤、緩衝液、希釈剤、着香剤、着色剤／色素、崩壊剤、乳化剤、懸濁化剤、可塑剤、可溶化剤、充填剤、増量剤、およびこれらに類するものなどの成分を指す、および含む。賦形剤（単数または複数）の選択は、特定の投与方式；溶解度、安定性、および放出プロフィールに対する賦形剤（単数または複数）の効果；ならびに剤形の性質などの要因に主として依存することとなる。この要因リストが排他的でないことは、当業者には容易に理解されるであろう。一般式Ｉの化合物（単数または複数）および任意の追加の治療活性薬剤（存在する場合）を、一般に、調合物または医薬組成物中の活性成分（単数または複数）と呼ぶことがある。
【０１１０】
式Ｉの化合物の送達に適する医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易にわかるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）において見つけることができる。
【０１１１】
前記医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル（硬もしくは軟カプセル（ｈａｒｄ  ｏｒ  ｓｏｆｔ  ｆｉｌｌｅｄ））、ピル、粉末、徐放もしくは即時放出調合物、溶液、懸濁液のような経口投与に適する形態；滅菌溶液、懸濁液、もしくはエマルジョンのような非経口注射に適する形態；または軟膏もしくはクリームのような局所投与に適する形態である可能性がある。本明細書の中で特に触れないさらなる剤形が本出願の範囲内であると、当業者には容易に理解されるであろう。
【０１１２】
調合物または医薬組成物中の活性成分（単数または複数）および賦形剤（単数または複数）の相対量は、処置される被検者の個性、大きさ、および状態によって変わるであろうし、さらに、その組成物を投与することとなる経路によって変わるであろう。例として、前記組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含む可能性がある。
【０１１３】
式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物を含む医薬組成物をバルクで、１回分単位用量として、または多数の１回分単位用量として、調製、包装、配給、または販売することができる。本明細書において用いる場合、「単位用量」は、所定量の活性成分（単数または複数）を含む医薬組成物の個別量である。活性成分（単数または複数）の量は、被験者に投与されることとなる活性成分（単数もしくは複数）の投薬量に、またはそのような投薬量の適便な小部分、例えばそのような投薬量の二分の一もしくは三分の一など、に一般に等しい。
【０１１４】
投薬
最適な望ましい応答を生じさせるように投薬レジメンを調整することができる。例えば、単一ボーラスを投与することができ、いくつかの分割用量をある期間にわたって投与することができ、または治療状況の緊急性による指示に応じて比例的に用量を減少もしくは増加させることができる。投与の容易さおよび処置／治療効果の均一性のため、単位剤形での医薬組成物を調合するのが特に有利である。本明細書において用いる場合、単独でのまたは別の用語（単数もしくは複数）と併用での「単位剤形」または「単位用量」は、処置される患者または被験者への１回の投与に適する薬物、すなわち、医薬調合物中の活性成分（単数または複数）、の物理的に個別の量（単数または複数）を指し；それぞれの単位用量は、望ましい治療効果を生じさせるように計算された所定量の活性化合物（単数または複数）を、必要な製薬用担体とともに含有する。式Ｉの化合物を含む単位剤形のより具体的な組成は、多数の可変要素、例えば、（ａ）化学療法薬の独特の特徴および達成すべき特定の治療または予防医学的効果、ならびに（ｂ）個体の感受性の処置のためにそのような活性化合物を調剤する技術分野における固有の制限などに左右され、直接依存する。
【０１１５】
このように、本明細書に提供する開示に基づき、用量および投薬レジメンを治療技術分野において周知の方法に従って調整することは、当業者には理解されるであろう。すなわち、最大耐用量を容易に確立することができ、および患者に検出可能な治療的利点をもたらすために有効な量を決定することもでき、該患者に検出可能な治療的利点をもたらすための各薬剤の投与についての時間的要件も決定することができる。従って、一定の用量および投与レジメンを本明細書に例示するが、これらの例は、本発明を実施する際に患者に提供される可能性のある用量および投与レジメンをいかなる点においても限定するものではない。
【０１１６】
投薬量および投薬レジメンが、軽減すべき容態のタイプおよび重症度に伴って変わる可能性があること、ならびに特定の期間（日または時間）にわたっての単回または多回用量の投与、すなわちＱＤ（１日１回）、ＢＩＤ（１日２回）など、を含む可能性があることに留意されたい。いずれの特定の被験者または患者についても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要、および医薬組成物を投与するまたは投与を指揮する人の専門的判断に従って、ある期間にわたって調整する必要があることが理解されるであろう。例えば、臨床効果、例えば毒性効果、および／または検査値を含むだろう薬物動態または薬力学的パラメータに基づいて、用量を調整することができる。従って、本出願は、当業者によって決定される一人の患者における用量漸増を包含する。適切な投薬量（単数または複数）および投薬レジメン（単数または複数）を決定するための手順および過程は関連技術分野において周知であり、これらの手順および過程を当業者は容易に突きとめることができる。従って、本明細書に示す投薬量範囲が単なる例示であり、本明細書に記載する医薬組成物の範囲または実施を限定することを意図したものではないことを当業者は容易に理解および認識するであろう。
【０１１７】
有用性
本出願は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規化合物、すなわち５−ＨＴ６リガンドであって、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳ）に関連した一定の容態、障害、もしくは疾患、例えば、記憶障害、不安、癲癇、偏頭痛、パニック発作、うつ病、双極性障害、強迫性障害、認知力／認知障害、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、老人性痴ほう症、精神病、統合失調症、ＡＤＨＤ／ＡＤＤの処置のための；または神経障害性疼痛および慢性疼痛を含む疼痛；頭部外傷もしくは損傷の処置のための；または神経変性性の容態、障害、もしくは疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ＡＬＳ）、もしくは多発性硬化症の処置のための；または物質、例えば麻薬、エタノール、ニコチン、および／もしくはベンゾジアゼピン、による依存症および／もしくは禁断症状に関連した容態、障害、もしくは疾患；睡眠／覚醒障害の処置のための；または胃腸の（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉａｌ：ＧＩ）容態、障害、もしくは疾患、例えば、過敏性腸症候群（ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  ｂｏｗｅｌ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ＩＢＳ）、腸機能障害の処置のための；または摂食行動もしくは食物摂取量に関連した容態、障害、もしくは疾患、例えば、食欲不振、悪液質、および肥満の処置のための医薬製剤中の活性成分として有用である可能性があるものである化合物に関する。
【０１１８】
これらの化合物は、他の点では健常な被験者における認知力の改善（認知強化）および／または記憶の改善にも有用である可能性がある。
【０１１９】
中枢神経系へのその独特な局在のため、５−ＨＴ６受容体は、様々なＣＮＳ関連容態、障害、または疾患のための可能性のある処置剤の開発の魅力的なターゲットである。５−ＨＴ６受容体の分布および特徴の網羅的全体像は、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−ＣＮＳ  &  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００４，３，５９−７９において見つけることができる。
【０１２０】
５−ＨＴ６受容体親和性を有する化合物、特に、５−ＨＴ６受体容アンタゴニストには、認知疾患、軽度認知障害（ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ）、神経変性疾患、統合失調症、不安、およびうつ病の処置への治療応用の可能性があることを示唆する証拠は増え続けている。例えば、Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００８，８，１０３５−４８（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストおよびアルツハイマー病）；Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ，２００８，１１，６４２−５４（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストおよび認知障害）；Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００１，４３，１１３−１１６（セロトニン−６受容体多型および統合失調症）；Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．，２０００，９６，２１７−２２１（双極性感情障害における５−ＨＴ６受容体遺伝子）；Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，１２７４−８３（５−ＨＴ６アンタゴニストＳＢ−３９９８８５ならびに不安およびうつ病の動物モデル）；  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ，２００５，８１，６７３−８２（５−ＨＴ６受容体アンタゴニストＳＢ−３５７１３４およびＳＢ−３９９８８５、ならびに記憶形成の改善）；Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００５，１０８，３２０−３３３（５−ＨＴ６受容体および認知強化）；Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００８，５，４５８−４６９（アルツハイマー病のための認知強化剤としての５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト）；Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，２００２，１１，４５７−４６７（セロトニンアンタゴニストおよび抑うつ障害）を参照されたい。
【０１２１】
セロトニンが睡眠、覚醒、およびサーカディアンリズムに影響を及ぼすことも公知であるが、関与する具体的な５−ＨＴ受容体サブタイプおよびそれらのそれぞれの役割は、いまだ調査中である。５−ＨＴ６受容体は、脳内の視床下部、視床、および線条と関連づけられている。これらの領域が睡眠および覚醒の調節に重要であることは公知であり、ラットにおける最近のデータは、５−ＨＴ６受容体が睡眠−覚醒調節に関与する可能性があることを確証しているようである。Ｓｌｅｅｐ，２００８，３１，３４−４４。この研究において、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであるＲＯ  ４３６８５５４で処置したラットは、未処置の対照群と比較して、ノンＲＥＭ（非急速眼球運動（ｎｏｎ−ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ）すなわちＮＲＥＭ）睡眠の増加を経験した。この観察は、５−ＨＴ６受容体と睡眠の質および／または睡眠の定着（すなわち、最小の中断で継続的に睡眠を維持できること）との間に関連があり得ることを示しており、そしてまたこれは、睡眠持続障害不眠症、すなわち、夜通し睡眠を維持することができないこと、の処置における５−ＨＴ６受容体アンタゴニストの使用の可能性を示唆している。
【０１２２】
脳の他の領域、例えば皮質、扁桃、視床、水道周囲灰白質、脊髄、および後根神経節、への５−ＨＴ６受容体および／またはそのｍＲＮＡの関連性は、疼痛への５−ＨＴ６受容体の関与の可能性および侵害受容挙動の調節を暗示する。侵害受容における５−ＨＴ６受容体の機能的役割が、最近、ラットにおいて立証された。Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００７，５６９，５９−６３を参照されたい。この研究において、５−ＨＴ６アンタゴニストであるＳＢ−２７１０４６は、持続性の頑固な疼痛のラットモデルにおいて一時的な抗侵害受容効果を有するようであった。このデータは、５−ＨＴ６受容体が侵害受容処理に関与する神経基質を調節できることを示唆している。
【０１２３】
５−ＨＴ６受容体はまた、食物摂取量または摂食に関連した容態または障害の処置に関連して非常に高い関心を生んでいる。例えば、５−ＨＴ６受容体アンチセンスオリゴヌクレオチドの慢性投与は、ラットにおいて食物摂取量および体質量を有意に減少させることが判明した。Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，１１，Ａ６４。他のインビボ研究も、５−ＨＴ６アンタゴニストが摂食行動および体重に影響を及ぼすことを示している。例えば、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９９，１２６，１５３７−１５４２；Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．，２００３，２７，Ｓｕｐｐｌ．１．Ａｂｓｔ  Ｔ１，１−０９４；３４ｔｈ  Ａｎｎｕ．Ｍｅｅｔ．Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７５．８を参照されたい。これらのラット研究の結果は、５−ＨＴ６アンタゴニストが、満腹を増進することにより食物摂取量を減少させることができることを示唆している。Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ  Ｔｏｄａｙ，２００６，１１，２８３−２９９；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  &  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００８，１１７，２０７−２３１を参照されたい。
【０１２４】
人間での小規模臨床試験も、５−ＨＴ６が食物摂取量および食欲に何らかの影響を及ぼす可能性があることを示唆しているようである。２００９年９月１１日にオンラインで発表されたＳｕｐｐｒｏｔ  Ｃａｒｅ  Ｃａｎｓｅｒにおける「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ  ｗｉｔｈ  ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ：ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ」を参照されたい。この研究では、５−ＨＴ６受容体の強力なアンタゴニストであるオランザピン（ＯＬＮ）が、酢酸メゲストロール（ＭＡ）と併用で、癌関連食欲不振（ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ａｎｏｒｅｘｉａ：ＣＲＡ）を有する患者に投与された。第二の患者群は、ＭＡのみを受けた。酢酸メゲストロールが癌患者において食欲刺激薬として少なくともある程度は有効であることは公知である。しかし、前記併用で処置した患者の群は、食欲、悪心、体重、および生活の質の有意な改善（一般活動性、気分、仕事量、歩行、および喜びの改善）を示した。５−ＨＴ６受容体が、ＯＬＮとＭＡの併用を受けた患者において報告された改善の要因であったかどうかは不明であるが、著者らは、併用処置群における食欲の改善が気分の改善のためのものであったと仮定している。他の研究は、進行した疼痛および癌を有する患者において単剤としてのＯＬＮが悪心を改善するまたは減少させることを証明している。Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．，２００２，２３，５２６−５３２；Ｊ．Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  Ｃａｒｅ，２００３，６，２５１−２５５；Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍａｎａｇｅ．，２００３，２５，５８７−５８２を参照されたい。
【０１２５】
５−ＨＴ６アンタゴニストについてのもう１つの治療用途は、例えば物質および／またはアルコール依存症（アルコール中毒）などの依存症の処置のためのもの、ならびに薬物乱用、特に麻薬、アルコール（アルコール中毒）、ニコチン、およびベンゾジアゼピンによる禁断症状の処置におけるものであるだろう。ヒトの新奇性追求行動は、アルコール中毒および物質乱用と長きにわたり関連づけられている。Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓ，１９７９，１，２５５−２６４。伝統的に、新奇性追求行動は、ドーパミン媒介神経伝達に関連づけられている。しかし、新奇性に対する行動応答が５−ＨＴによって媒介される可能性もあるという証拠がある。薬物使用の高予測因子であるヒト新奇性追求行動の信頼できる動物モデルが開発された。このモデルは、新奇性追求行動および関連行動、例えば物質乱用、への５−ＨＴ６および５−ＨＴ７受容体の潜在的寄与を洞察するために、最近、使用されている。Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，１９９６，３４，１３６−１４５；Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００５，１３，３６７−３７５を参照されたい。
【０１２６】
本明細書に記載する化合物を、５−ＨＴ６受容体に結合するそれらの能力について試験した。５−ＨＴ６受容体に結合する式Ｉの化合物の能力を、下で説明するアッセイおよび一般手順を用いて、または当該技術分野において公知の方法により、測定することができる。式Ｉの化合物は、一般に、５−ＨＴ６リガンドであることが判明し、より具体的には、式Ｉの化合物は、一般に、５−ＨＴ６受容体アンタゴニストであることが判明した。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、５００ｎＭ未満（<５００ｎＭ）の、５−ＨＴ６受容体に対する阻害定数Ｋｉを有する。
【０１２８】
他の実施形態において、式Ｉの化合物は、５００ｎＭより大きい（>５００ｎＭ）が１０００ｎＭ未満（<１０００ｎＭ）の、５−ＨＴ６受容体への阻害定数Ｋｉを有する。
【０１２９】
さらに他の実施形態において、式Ｉの化合物は、１０００ｎＭより大きい（>１０００ｎＭ）、５−ＨＴ６受容体への阻害定数Ｋｉを有する。
【０１３０】
ヒト５−ＨＴ６受容体結合アッセイ
膜調製
ヒト５−ＨＴ６受容体で安定的にトランスフェクトされたＣＨＯ−Ｋ１細胞（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ；ＥＳ−３１６−Ｃ）から膜を調製した。２％透析ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ  Ｃａｔ＃ＳＨ３００７９．０３）を含有するＧｉｂｃｏ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＤＭＥＭ−Ｆ１２（Ｃａｔ＃１２６３４０１０）において細胞を成長させた。細胞を採集して０．１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に入れ、遠心分離（１０００×ｇ）によりペレット化し、上清を廃棄し、それらのペレットを膜調製まで−８０℃で保管した。膜は、以前に説明されているように調製した（Ｊ  Ｂｉｏ  Ｃｈｅｍ．１９９２，２６７（１４）９８４４−５１）。簡単に言うと、緩衝液５０ｍＬあたり５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）と、５ｍＭのＥＤＴＡと、１個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビター錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）とを含有する溶解緩衝液に、冷凍細胞ペレットを再浮遊させ、組織ホモジナイザーで均質化した。次に、その細胞溶解産物を４０，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離して、膜を回収した。組織ホモジナイザーを使用して膜緩衝液（緩衝液５０ｍＬあたり、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、０．６ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１個の完全ＥＤＴＡ不含プロテアーゼインヒビター錠剤）でそれらの膜ペレットを洗浄した。その膜を４０，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心分離し、２５０ｍＭのスクロースを含有する膜緩衝液にそれらのペレットを再浮遊させ、Ｃｏｏｍａｓｓｅｉ  Ｐｌｕｓキット（Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、イリノイ州Ｒｏｃｋｆｏｒｄ）を使用してタンパク質濃度を判定した。
【０１３１】
受容体結合アッセイ
組換えヒト５−ＨＴ６受容体（ｈ５−ＨＴ６）を発現する細胞から調製した膜を、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ７．４）と、４ｍＭのＣａＣｌ２と、１０μｇ／ｍＬのサポニンと、０．１％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸とを含有するアッセイ緩衝液に再浮遊させた。１ウエルあたり１．７５μｇの膜タンパク質および０．２５ｍｇのＦｌａｓｈＢｌｕｅシンチレーションビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ＃ＦＢ００１）を使用して４℃で３０分間、膜をプレインキュベートした。ビヒクルまたは試験化合物、および４ｎＭの［３Ｈ］ＬＳＤ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ＃ＮＥＴ６３８）を添加し、９６ウエルプレートにおいて８０μＬの最終容量で、３時間、室温でインキュベートした。全結合および非特異的結合のために試験化合物またはアッセイ対照を１００ｘ溶液としてＤＭＳＯで希釈し、およびＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＪＡＮＵＳ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎで半対数濃度まで系列希釈した。セロトニン（１０μＭ  最終濃度）を使用して、そのアッセイにおける非特異的結合を決定した。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ  １４５０  ＬＳＣおよび発光カウンターを使用してプレートを読み取った。ＸＬｆｉｔ４（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．）において用量応答方程式（可変的傾き）を用いる非線形回帰によりデータを解析して、ＩＣ５０を計算した：
ｙ＝（最低値＋（（最高値−最低値）／（１＋（（ＩＣ５０／ｘ）＾ヒルスロープ））））
【０１３２】
ｈ５−ＨＴ６膜への［３Ｈ］ＬＳＤの結合は、Ｂｍａｘ＝６．２ｐｍｏｌ／ｍｇ  タンパク質およびＫｄ＝２．３ｎＭで飽和可能であった。次に、チェン（Ｃｈｅｎｇ）・プルソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）法に従って、下の方程式（Ｃｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ，１９７３）を用いてＫｉ値を計算した：
Ｋｉ，ａｐｐ＝ＩＣ５０／（１＋（［放射性リガンド］／Ｋｄ））
【０１３３】
上で説明した手順に従って、式Ｉの化合物を試験した。結果を、以下のキーに従って下の表１に示す：
Ａ＝Ｋｉ<５００ｎＭ
Ｂ＝Ｋｉ>５００ｎＭおよび<１０００ｎＭ
Ｃ＝Ｋｉ>１０００ｎＭ
【０１３４】
【表１】
0005873612.tif 000012
0005873612.tif 000013
【０１３５】
化合物の選択からの実際のデータを下記において提供する。
【０１３６】
【表２】
0005873612.tif 000014
【０１３７】
実施例
以下の非限定的実施例および調製は、本出願の化合物の調製を例証するものである。プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（Ｎｕｃｌｅａｒ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ：ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合、提案構造と一致した。主要ピークの呼称についての従来の略記：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広幅を用いて、テトラメチルシランから低磁場側への百万分率で特性化学シフト（δ）を与える。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｉｏｎｉｓａｔｉｏｎ：ＡＰＣＩ）のいずれかを用いて記録した。一般的な溶媒、試薬、または反応条件については以下の略記を用いた：ＣＤＣｌ３、ジュウテロクロロホルム；Ｄ６−ＤＭＳＯ、ジュウテロジメチルスルホキシド；ＣＤ３ＯＤ、ジュウテロメタノール；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン；ＤＣＭ、ジクロロメタン；ＴＦＡ、トリフルオロ酢酸、ＭｅＣＮ、ＡｃＣＮ、またはＡＣＮ、アセトニトリル；ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド；ＭｅＯＨ、メタノール；ｍＣＰＢＡ、メタ−クロロ過安息香酸；ＨＣｌ、塩酸；ＤＩＥＡ、Ｎ，Ｎ−ジエチルイソプロピルアミン；ＤＢＵ、（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）；ＥｔＯＡｃ、酢酸エチル；ｒｔ、ＲＴ、またはｒ．ｔ．、室温；ｈ．ｖ．、ハウスバキューム；ｄｅｃ．、分解；ＳＦＣ、超臨界流体クロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ）。薄層クロマトグラフィー（ｔｈｉｎ  ｌａｙｅｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ：ＴＬＣ）を用いた場合、それは、シリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上の溶媒先端まで移動した距離で割った、化合物まで移動した距離である。
【０１３８】
分取ＬＣ−ＭＳ
下で説明する様々な化合物を、分取ＬＣ−ＭＳを用いて精製した。別の記載がない限り、ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８カラム（５μｍ、１２０Å、５０×２０ｍｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムおよび次の溶媒系：Ｈ２Ｏ、ＡｃＣＮ、およびＨ２Ｏ中２％ＴＦＡ、を用いて化合物を精製した。具体的な溶出勾配は、分析用ＬＣ−ＭＳで得た保持時間に基づくものであったが、一般に、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮのすべての溶出勾配を、３５ｍＬ／分の流速で実行時間７分にわたって実行した。オートブレンド法を用いて、各実行を通して０．１％ＴＦＡの濃度を確保した。
【０１３９】
あるいは、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×７５ｍｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘシステムを使用し、上で説明した溶媒系およびオートブレンド法を用いて化合物を精製した。具体的な溶出勾配は、分析用ＬＣ−ＭＳで得た保持時間に基づくものであったが、一般に、Ｈ２ＯおよびＭｅＣＮのすべての溶出勾配を５０ｍＬ／分の流速で実行時間８分にわたって実行した。
【０１４０】
分析用ＬＣ−ＭＳ
分析用ＬＣ−ＭＳは、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ）を装備したＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ計器で、４５℃のカラム温度で、次の溶媒系：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＨＣＯＯＨ；および溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ中０．１％ＨＣＯＯＨ、を用いて行った。同じ溶出勾配、すなわち、０．６ｍＬ／分の流速で実行時間１．５分にわたって５％から９５％溶媒Ｂ、を用いてすべての化合物を実行した。
【０１４１】
分取キラルＳＦＣ分離
Ｂｅｒｇｅｒ  Ｍｉｎｉｇｒａｍ  ＳＦＣ計器を使用し、次のカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−２（２１．２×２５０ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（１０×２５０ｍｍ）、のうちの１つを用い、２．５ｍＬ／分の流速および３５℃のカラム温度で、ＭｅＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはＥｔＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはイソプロパノール中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物を分離した。
【０１４２】
分析用キラルＳＦＣ分離
ＪＡＳＣＯ分析用ＳＦＣ計器を使用し、次のカラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（４．６×２５０ｍｍ）、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ−２（４．６×２５０ｍｍ）、またはＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（４．６×２５０ｍｍ）、のうちの１つを用い、６．０ｍＬ／分の流速および３５℃のカラム温度で、ＭｅＯＨ中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２、またはＥｔＯＨ中０．１％のジエチルアミン／ＣＯ２、またはイソプロパノール中０．１％ジエチルアミン／ＣＯ２のいずれかで溶出させることにより、立体異性体混合物または単一エナンチオマーを分析した。
【０１４３】
本明細書で例示される化合物について、環の接合点でのその立体配置がシスであることは理解されるはずである。例えば、ラセミ混合物をキラル分離に付す場合、単離される化合物の絶対立体化学を断定しなかった。
【０１４４】
Ｐ０１
Ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【化１１】
0005873612.tif 000015
【０１４５】
工程１
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩
【化１２】
0005873612.tif 000016
【０１４６】
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（８．９６ｇ、０．４５ｍｏｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製）および２−ブロモ−５−メトキシフェノール（９．３２ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液を０℃でトルエン（４０重量％）中のＤＥＡＤ（２０．５ｍＬ）に滴加した。反応を室温で２１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁し、溶液を濾過し濃縮させた。結果として生じる残留物をＤＣＭに溶解させ、０．６ＮのＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。１６．４ｇの表題の産物を提供するため、ＩＳＣＯ装置（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸エチルの段階勾配（６分間の０％から２０％の酢酸エチル、その後の２０分間の２９％の酢酸エチル）で溶出し、粗生成物を精製した。
【０１４７】
工程２
Ｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【化１３】
0005873612.tif 000017
【０１４８】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−ブロモ−５−メトキシフェノキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（１６．４ｇ、０．４３ｍｏｌ）をトルエン（７９０ｍＬ）に溶解させ、２０分間５０℃で過熱した。この溶液にＡＩＢＮ（７８１ｍｇ、０．０４７ｍｏｌ）および水素化トリブチル（１７．９ｍＬ、０．６７ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌し、室温に冷却し、ＤＢＵ（１０．７ｇ、０．７０ｍｏｌ）を添加した。結果として生じる懸濁液をシリカゲル（１００ｇ）のパッドで濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。濾過液を蒸発させ、結果として生じる油をヘプタン（１０ｍＬ）で粉末にした。粗生成物を濾過を通し集め、表題の産物を提供するためＩＳＣＯ装置（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸メチルの段階勾配（５％−２０％）で溶出し、精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋
工程３
Ｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【化１４】
0005873612.tif 000018
【０１４９】
ＤＣＭ（２０４ｍＬ）中の三臭化ホウ素（８８ｍＬ、１Ｍ、８８ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間以上、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル７−メトキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（８．６ｇ、２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃に３０分間静置し、０℃で３０分間撹拌した。水（２９ｍＬ）およびＮａＯＨ（９５ｍＬ、３Ｍ）の水溶液を添加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル・ジカーボネート（１１．４ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）を続けて添加した。３時間撹拌後、層を分離した。有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ）で洗浄し、溶媒を除去した。結果として生じる残留物は、ヘプタンを用い粉末にした。粗生成物を濾過を通し回収し、さらに精製をせず次の反応工程に用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋
工程４
Ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．９４ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＤＣＭ（２３４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル７−ヒドロキシ−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（６．８２ｇ、２３．４ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６．９ｇ）の溶液に滴加した。１時間撹拌後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、更なる精製なしで用いる粗生成物を提供するため濃縮させた。
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（８．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５７１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）中の［１，１'−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムＩＩ、およびＤＣＥ（２００ｍＬ）中の［１，１'−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン］（３８８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に添加し、ピナコールボラン（８．８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を続いて添加した。反応混合物を２時間８０℃で加熱し、溶媒を蒸発させた。ＩＳＣＯ装置（１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸エチルの段階勾配（３分間の２０％の酢酸エチル、４分間の２０％から３０％までの酢酸エチル、１０分間の３０％の酢酸エチル）で溶出し、粗生成物を部分的に精製した。産物を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。結果として生じる残留物はＤＣＭに溶解させ、溶液はピナコールボロン酸エステル産物を沈殿させるため濃縮させ、濾過を通して集めた。
【０１５１】
Ｔｅｒｔ−ブチル７−（４，４，５，５−テトラメｓチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（６．１５ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中のクロラミンＴ（１２．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。それから、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（６．７５ｇ、４５ｍｍｏｌ）溶液を２０分間添加した。反応混合物を２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＩＳＣＯ装置（１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用いヘプタン中の３０％で酢酸エチルで溶出し精製した。産物を含むフラクションを集め、溶媒を蒸発させた。表題の化合物を沈殿させるため、結果として生じる残留物をアセトニトリルに溶解させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０１のセラミ混合物の分離はＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（３×１５ｃｍ）でベルガーミニグラムＳＦＣ装置を用い、１００ｂａｒで０．１％のジエチルアミンおよびＣＯ２、１００ｍＬ／分の流量を用い５０％のＭｅＯＨで溶出し行った。各々の鏡像異性体はフリー塩基として得られ、その後、産物をＤＣＭに溶解させ、Ｅｔ２Ｏに１ＭのＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることにより、塩化水素酸性塩に変換させた。
【０１５３】
Ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨードー３，４，４ａ，９ａテトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩、鏡像異性体１  Ｐ０２。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５４】
Ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード３，４，４ａ，９ａテトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩、鏡像異性体１  Ｐ０３。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１５５】
Ｐ０４
Ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【化１５】
0005873612.tif 000019
【０１５６】
工程１
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−ブロモ−フェノキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩
【化１６】
0005873612.tif 000020
【０１５７】
トルエン（４０重量％）中のＤＥＡＤ（２５．１ｍＬ）の溶液を０℃でＴＨＦ（２１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（１０ｇ、０．５６ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−メトキシフェノール（１０．９ｇ（０．５５ｍｏｌ）の溶液に滴加した。添加の後、反応を室温で１８時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。結果として生じる残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍＬ）に懸濁し濾過した。混合した濾液を０．６ＮのＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。１４．２ｇのブロモエーテルを提供するため、ＩＳＣＯ装置（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸エチルの段階勾配（１０分間の１０％の酢酸エチルから、その後の２０分間の２０％の酢酸エチルで溶出し、結果として生じる残留物を精製した。
【０１５８】
工程２
Ｔｅｒｔ−ブチル１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【化１７】
0005873612.tif 000021
【０１５９】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−ブロモ−フェノキシ）メチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸塩（１４．２ｇ、０．３８ｍｏｌ）をトルエン（７０７ｍＬ）に溶解させ、２０分間、５０℃で加熱した。室温でこの溶液にＡＩＢＮ（６８８ｍｇ、０．０４９ｍｏｌ）および水素化トリブチル（１６ｍＬ、０．６１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間８０℃で撹拌し、その後ＤＢＵ（９．５ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を添加した。結果として生じる懸濁液をシリカゲル（１００ｇ）のパッドで濾過し、固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させた。表題の産物を供給するため、ＩＳＣＯ装置（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸エチルの段階勾配（１０分間の１０％の酢酸エチルから、その後の１５分間の２０％の酢酸エチル）で溶出し、粗生成物を精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６０】
工程３
Ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０４
塩化亜鉛（２．４９ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびベンジルトリメチルアンモニウムジクロロヨウ素酸塩（４．２５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（２．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合液を５０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を添加し続いてＨ２Ｏ（６０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、ＮａＨＳＯ３（１５ｍＬ）で飽和させ、８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロールを供給するため、溶媒を蒸発させ、それを直接次の工程に用いた。
【０１６１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８５８μＬ、３．７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合液を３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。表題の産物Ｐ０４を提供するため、ＩＳＣＯ装置（３３０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム）を用い、ヘプタン中の酢酸エチルの段階勾配（２０分間の０％の酢酸エチルから、２０％の酢酸エチル）で溶出し、残留物を精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋
【０１６２】
ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０４のセラミ混合物の分離はＰｈｅｎｏｍｅｎＥｘ  Ｌｕｘ−２カラム（２１．２×２５０ｃｍ）でベルガーミニグラムＳＦＣ装置を用い、１００ｂａｒで０．１％のジエチルアミンおよびＣＯ２、５２ｍＬ／分の流量を用い２０％のＭｅＯＨで溶出し行った。各々の鏡像異性体はフリー塩基として得られ、その後、産物をＤＣＭに溶解させ、Ｅｔ２Ｏに１ＭのＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることにより、塩化水素酸性塩に変換させた。
【０１６３】
Ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨード３，４，４ａ，９ａテトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩、鏡像異性体１  Ｐ０５。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６４】
Ｔｅｒｔ−ブチル８−ヨードー３，４，４ａ，９ａテトラヒドロ［１］ベンゾフロ［２，３−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−カルボン酸塩、鏡像異性体２  Ｐ０６。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１６５】
【化１８】
0005873612.tif 000022
【０１６６】
Ｐ０７
Ｔｅｒｔ−ブチル７−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（鏡像異性体１）
【０１６７】
【化１９】
0005873612.tif 000023
【０１６８】
無水ジオキサンは使用する前に１Ｈアルゴンガスでスパージした。トリイソプロピルシランチオール（０．９５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を無水１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、これにＴＨＦ（４．２ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドをゆっくり添加した。反応を２．５時間撹拌した。一部のリチウムトリイソプロピルシランチオール酸溶液（２．６４、１．３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン存在下、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０２（４８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を１６時間６０℃で撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を無水ヘキサンで粉末にし、セライトのプラグで濾過し、更なる精製を行わず次の工程において用いた粗生成物を生成するため濾液を濃縮させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
Ｐ０８
Ｔｅｒｔ−ブチル７−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（鏡像異性体２）
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０３の鏡像異性体２から出発したｔｅｒｔ−ブチル７−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０７の鏡像異性体１を解説されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
【化２０】
0005873612.tif 000024
（実施例１）
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）
【０１７２】
【化２１】
0005873612.tif 000025
【０１７３】
工程１
Ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩
【０１７４】
【化２２】
0005873612.tif 000026
【０１７５】
無水ジオキサンは使用する前に１Ｈアルゴンガスでスパージした。反応バイアルをＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０２（６０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の０．６２５Ｍのストック溶液の３７５μＬ、ＤＭＦ中のネオクプロイン（３．１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の０．１０Ｍのストック溶液の１５０μＬおよびＤＭＦ中でヨウ化銅（Ｉ）（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の０．３１Ｍのストック溶液の２９０μＬで満たした。これに３−フルオロ−ベンゼンチオール（４２μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を添加し、続いてＤＭＦ中でナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０．２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の１．０Ｍのストック溶液の３１５μＬを添加した。反応混合液を１６時間１００℃で震盪させ溶媒を蒸発させた。残留物は、ＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（２．０ｍＬ）に懸濁し、シリカゲルカラム（１ｇ）に通し、ＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（３×２．０ｍＬ）で溶出した。更なる精製を行わず次の工程において用いた粗ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩を生成するため、溶離液を濃縮させた。
【０１７６】
工程２
７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）
【０１７７】
Ｔｅｒｔ−ブチル７−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＥ（１ｍＬ）中で懸濁し、これにＤＣＥ（１．２ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）中の０．５Ｍのｍ−ＣＰＢＡ（ＡＣＲＯＳから７０％）の溶液をゆっくり添加した。反応混合物を１０分間震盪させ、ＤＣＥ（２．０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合液を震盪させ、遠心分離し水層を除去した。それから、有機溶液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で２回、およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を新たなガラス管に移し変え、溶媒を蒸発させた。結果として生じる油をＴＦＡ：ＤＣＭが１：１の混合物に溶解させた（２．０ｍＬ）。溶液を３０分間震盪させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、三フルオロ酢酸性塩として産物を供給するために濃縮させた。それから、ジエチルエーテル中の１．０ＮのＨＣｌで処理した少量のＤＣＭに産物を溶解させ、７−（３，５−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［２，３−ｃ］ピリジンを供給するために、溶媒を蒸発させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９２−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｓ、１Ｈ）、３．２０（ｂｓ、１Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１（ｂｓ、１Ｈ）、４．２４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．７１（ｍ、４Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０８（ｂｓ、１Ｈ）、９．７８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１７８】
以下の実施例は、基本的に先述したように調製した。すべての化合物は、ＨＣｌ塩とし単離した。
【０１７９】
実施例２１、２２、および２３は、ＬＣ−ＭＳ精製後、同一の反応混合物から得た。
【０１８０】
【表３】
0005873612.tif 000027
0005873612.tif 000028
0005873612.tif 000029
0005873612.tif 000030
（実施例２５）
７−（フェニルスルフィニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール
【０１８１】
【化２３】
0005873612.tif 000031
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０２およびベンゼンチオールから出発しているｔｅｒｔ−ブチル７−（３−フルオロフェニルスルファニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（実施例１を参照）について解説されるようにＴｅｒｔ−ブチル７−（フェニルスルファニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩を調製した。酸化工程（下記）は、ラセミ化合物産物を提供した。
【０１８３】
チオエーテル（５７．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解させた。２−ベンゼンスルホニル−３−フェニル−オキサジリジン（５８．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応を４．５時間室温で撹拌した。反応溶液を濃縮させ、残留物をＤＣＭ：ＴＦＡ（１：１、２．０ｍＬ）に溶解させた。反応を１５分間震盪させ、濃縮し、粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることにより、ＨＣｌ塩への変換を行った。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１（ｂｓ、１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、３．１９（ｂｓ、１Ｈ）、３．６３−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１４−４．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、９．０５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７４（ｂｓ、１Ｈ）。
（実施例２６）
７−（フェニルスルフィニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール
【０１８４】
ｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０３から出発している実施例２５に解説されるように調製した。酸化はラセミ化合物産物を提供した。ＭＳ  ｍ／ｚ３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１（ｂｓ、１Ｈ）、２．４５−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、３．１９（ｂｓ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｓ、１Ｈ）、４．１９−４．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．５６（ｍ、５Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、９．０５（ｂｓ、１Ｈ）、９．７５（ｂｓ、１Ｈ）。
（実施例２７）
７−｛［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）
【０１８５】
【化２４】
0005873612.tif 000032
【０１８６】
工程１
Ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルファニル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール、鏡像異性体１
【０１８７】
【化２５】
0005873612.tif 000033
【０１８８】
無水ＤＭＦは使用する前に１Ｈアルゴンガスでスパージした。１つのドラムバイアルに、３−フルオロ−５−イソプロポキシ−ヨードベンゼン（６３μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル７−［（トリプロパン−２−イルシリル）スルファニル］−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０７の０．５Ｍのストック溶液の３００のμＬ（０．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ中のネオクプロイン（３．１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の０．１０Ｍのストック溶液の１５０のμＬおよびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の０．３０Ｍのストック溶液の１７５μＬを満たした。固体フッ化セシウム（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間９０℃で震盪させた。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（１．０ｍＬ）に懸濁し、シリカゲルカラム（１ｇ）に通し、ＤＣＥ：ＭｅＯＨ  ９５：５（３×２．０ｍＬ）で溶出した。粗ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルファニル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール、鏡像異性体１、を生成するため、溶離液を濃縮させ、それを更なる精製を行わず使用した。
【０１８９】
工程２
７−｛［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルホニル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール、鏡像異性体１
【０１９０】
ｔｅｒｔ−ブチル７−｛［３−フルオロ−５−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］スルファニル｝−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）から出発している７−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（実施例１、工程２）について解説されるように調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−２．０（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．９９（ｂｓ、１Ｈ）、３．１６−３．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２６−４．３２（ｍ、２Ｈ）、４．７３−４．７９（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、、Ｊ＝３．０Ｈｚ  １Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、、Ｊ＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）、７．５１−７．６４（ｍ、３Ｈ）、９．０８（ｂｓ、１Ｈ）、９．７６（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９１】
以下の実施例は、基本的に先述したように調製した。すべての化合物は、ＨＣｌ塩類として単離した。
【０１９２】
【表５】
0005873612.tif 000034
0005873612.tif 000035
0005873612.tif 000036
0005873612.tif 000037
0005873612.tif 000038
【０１９３】
【化２６】
0005873612.tif 000039
【０１９４】
（実施例５３）
８−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）
【０１９５】
【化２７】
0005873612.tif 000040
【０１９６】
ヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（２１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応を１０分間室温で撹拌した。それから、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（２４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−８−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩（Ｐ０５、鏡像異性体１、２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を順に添加した。反応を１８時間１００℃で撹拌した。室温に冷却後に水（２４ｍＬ）を添加し、結果として生じる懸濁液をＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機層を水（２×）および塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮させた。結果として生じる油を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１，２ｍＬ）中で３０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。この粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。結果として生じる物質をＤＣＭに懸濁し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３×）および水（３×）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。少量のＤＣＭでフリー塩基を溶解し、ジエチルエーテルの中に１．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、１３２ｍｇの８−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール（鏡像異性体１）を提供するために溶媒を蒸発させることにより、産物をＨＣｌ塩に変換させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．９１−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｂｓ、１Ｈ）、４．２４−４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．９４−７．９９（ｍ、３Ｈ）、９．１３（ｂｓ、１Ｈ）、９．７９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０１９７】
上記の合成工程において解説されるように、基本的に以下の実施例を調製した。すべての化合物は、ＨＣｌ塩類として単離した。
【０１９８】
【表６】
0005873612.tif 000041
【０１９９】
実施例５４。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８９−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）、４．１０（ｂｓ、１Ｈ）、４．２５−４．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、３Ｈ）、９．１１（ｂｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２００】
実施例５５（フリー塩基）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、２．３２−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．９０（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４（ｂｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝０．８０、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０１】
実施例５６（フリー塩基）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６−１．６７（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．９１（ｍ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４（ｂｓ、１Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２０２】
【化２８】
0005873612.tif 000042
【０２０３】
（実施例５７）
７−（フェニルスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１，２,３,３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３,４−ｂ］ピロール
【０２０４】
【化２９】
0005873612.tif 000043
【０２０５】
７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩（鏡像異性体１、実施例５５、２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５００μＬのＤＣＥ：ＭｅＯＨ（９：１）に溶解した。１０分間の撹拌後、プロパン−２−１（７μＬ、１．５ｅｑ）、ＴＨＦ（０．１６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）中のナトリウムシアノボロハイドライドの１Ｍの溶液および酢酸（５０のμＬ）を順に添加した。１６時間の撹拌後、反応混合物をシリカゲルのプラグに通し、溶媒を蒸発させた。残留物を標準的な手順を用い分取ＬＣ／ＭＳにより精製した。結果として生じる物質を少量のＤＣＭに溶解させ、ジエチルエーテル中の１．０ＮのＨＣｌで処理し、７−（フェニルスルホニル）−３−（プロパン−２−イル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール塩酸塩を提供するため溶媒を蒸発させた。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３−１−８８（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｂｓ、１Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．１０−４．２４（ｍ、３Ｈ）、４．２３−４．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５２−７．７７（ｍ、５Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ）、１０．４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２０６】
以下の実施例は、基本的に先述したように調製した。以下の化合物の全ては、ＨＣｌ塩類として単離した。
【０２０７】
【表７】
0005873612.tif 000044
0005873612.tif 000045
0005873612.tif 000046
0005873612.tif 000047
0005873612.tif 000048
【０２０８】
（実施例８８）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．６９−２．７８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）、３．９３−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６−７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．９８−８．０１（ｍ、３Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
（実施例８９）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７−１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．７１−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝１．８Ｈｚ  １Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．３６（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．９４−７．９８（ｍ、３Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
（実施例９０）
２−［７−（フェニルスルホニル）−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−イル）］エタノール
【０２１１】
【化３０】
0005873612.tif 000049
【０２１２】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の７−（フェニルスルホニル）−１，２，３，３ａ，４，９ｂ−ヘキサハイドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール塩酸（鏡像異性体１、実施例５５、３４３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０．２０Ｎストック溶液を調製した。このストック溶液の４００μＬ（０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＩＥＡ（２１μＬ、１．５ｅｑ）および１−ブロモエタノール（９μＬ、０．９ｅｑ）に添加した。反応を１６時間６０℃で撹拌し、溶媒を蒸発させた。結果として生じる粗生成物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製し、三フルオロ酢酸性塩として産物を供給するため濃縮させた。産物をＤＣＭに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中の１ＭのＨＣｌを添加し、溶媒を蒸発させることにより、ＨＣｌ塩への変換を行った。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７１（ｂｓ、１Ｈ）、２．６９（ｂｓ、１Ｈ）、３．２５（ｂｓ、２Ｈ）、３．５５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７０−３．８３（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４３（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２−７．６８（ｍ、６Ｈ）、７．９７（ｄ、、Ｊ＝２Ｈｚ  １Ｈ）、１０．０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２１３】
上記の合成工程において解説されるように、以下の実施例を基本的に調製した。すべての化合物は、ＨＣｌ塩類として単離した。
【０２１４】
【表８】
0005873612.tif 000050
0005873612.tif 000051
【０２１５】
下の表の中の実施例１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１は基本的に、ラセミ化合物のｔｅｒｔ−ブチル７−ヨード−１，３ａ，４，９ｂ−テトラヒドロクロメノ［３，４−ｂ］ピロール−３（２Ｈ）−カルボン酸塩Ｐ０１および対応するチオールから出発した実施例１に記述されるように調製した。以下の化合物の全ては、ＨＣｌ塩類として単離した。
【０２１６】
【表９】
0005873612.tif 000052
【０２１７】
ＳＭ０１
１−エトキシ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼン
【０２１８】
【化３１】
0005873612.tif 000053
【０２１９】
（３−エトキシ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のヨウ化ナトリウム（４．１ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の溶液を添加し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のクロラミンＴ（７．８ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を続いて添加した。２０時間撹拌後、反応混合物をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し溶媒を蒸発させた。結果として生じる残留物はヘキサン（３×）で粉末にし、ヘキサン層を混合した。オレンジ油として１−エトキシ−３−フルオロ−５−ヨードベンゼンを生成するため溶媒を蒸発させた。産物は更なる精製を行わず次の反応工程において使用した。
【０２２０】
真上において解説されるように、以下の実施例は基本的に調製された。
【０２２１】
【表１０】
0005873612.tif 000054
【０２２２】
ＳＭ０５
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【０２２３】
【化３２】
0005873612.tif 000055
【０２２４】
ＥＤＣＩ（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ、６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および３−ヨード安息香酸（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）に添加した。１８時間攪拌した後、反応物を水に移し入れて、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて生成物を粘稠透明油として得た。その生成物をさらに精製せずに次の反応工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
ＳＭ０６
３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシリルスルファニル−ピリジン
【０２２６】
【化３３】
0005873612.tif 000056
【０２２７】
無水トルエンは使用する前に１Ｈアルゴンガスでスパージした。酢酸パラジウム（０．０５０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２５５ｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、セシウム炭酸塩（１．８７ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１．００ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン存在下で５０ｍＬの丸底フラスコに導入した。トルエン（１０ｍＬ）およびトリイソプロピルシランチオール（１．２３ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を一晩中１００℃で撹拌し、室温に冷却させ、ヘキサンで希釈した。懸濁液をセライトのプラグで濾過した。更なる精製を行わず次の反応工程において用いた３−トリフルオロメチル−５−トリイソプロピルシリルスルファニル−ピリジンを提供するため濾液を濃縮させた。