(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のモジュールを備える、生化学分析を行なうための分析機器であって、
それぞれのモジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、少なくとも１つのチャネルにおいて、前記生化学分析の結果を表す出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
前記分析機器が、共通の生化学分析を行なうために任意数のモジュールをクラスターとして選択する入力を受けるように構成され、また、前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す入力を受けるように構成された制御システムをさらに備え、前記制御システムが、前記共通の生化学分析を行なうために前記クラスターのモジュールの動作を制御するように構成されており、
前記制御システムが、前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールにおける性能測定値を求めるように構成されており、前記制御システムが、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、且つ／又は、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるように構成されている、分析機器。
【請求項２】
前記モジュールが、データネットワークに接続可能であり、前記データネットワークを介して互いに接続することを可能にする、請求項１に記載の分析機器。
【請求項３】
前記制御システムが、それぞれのモジュールの中に制御部を備え、前記制御部が、そのモジュールの動作を制御するように動作可能である、請求項２に記載の分析機器。
【請求項４】
ユーザーが、任意数のモジュールをクラスターとして選択する前記入力を提供すること、また、グローバル性能目標を表す前記入力を提供することを可能にするユーザーインタフェースを、前記データネットワークに接続されたコンピュータに前記データネットワークを介して提供するように前記制御部が構成されている、請求項３に記載の分析機器。
【請求項５】
前記制御システムが、前記グローバル性能目標に基づいてそれぞれのモジュールに対するローカル性能目標を求めるように構成されており、それぞれのモジュールにおける前記制御部が、そのモジュールのローカル性能目標に基づいてそのモジュールの動作を制御するように構成されている、請求項３に記載の分析機器。
【請求項６】
それぞれの制御部が、そのモジュールのローカル性能目標を満たすために、そのモジュールに対して求められた性能測定値に基づいて前記モジュールの動作における制御を変更するように構成されている、請求項５に記載の分析機器。
【請求項７】
前記クラスターのモジュールにおけるそれぞれの制御部が、それぞれのモジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールに対する前記性能測定値を求めるように構成されている、請求項６に記載の分析機器。
【請求項８】
前記制御システムが、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するために、求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、請求項５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項９】
前記クラスターのモジュールにおけるそれぞれの制御部が、それぞれのモジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールに対する前記性能測定値を求め、前記性能測定値を前記データネットワークを介して伝えるように構成されている、請求項８に記載の分析機器。
【請求項１０】
前記クラスターのモジュールのうちの少なくとも１つにおける制御部が、前記データネットワークを介して伝えられた前記求められた性能測定値に基づいて前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、請求項９に記載の分析機器。
【請求項１１】
前記クラスターのモジュールすべてにおける制御部が、前記データネットワークを介して伝えられた前記求められた性能測定値に基づいて前記ローカル性能目標を変更するために協調するように構成されている、請求項１０に記載の分析機器。
【請求項１２】
前記クラスターのモジュールにおける制御部が、ピア・ツー・ピアベースで協調するように構成されている、請求項１１に記載の分析機器。
【請求項１３】
前記クラスターのそれぞれのモジュールにおける制御部が、前記クラスターのモジュールにおける他の制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての性能測定値に基づいて、前記それぞれのモジュールの前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、請求項１１に記載の分析機器。
【請求項１４】
前記モジュールのうちの少なくとも１つにおける制御部が、他のモジュールの制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての前記性能測定値に基づいて、前記クラスターにおけるモジュールすべてのローカル性能目標を変更するように構成されており、前記制御部のうちの少なくとも１つが、変更されたローカル性能目標を前記クラスターの他のモジュールにおける制御部に伝えるように構成されている、請求項１０に記載の分析機器。
【請求項１５】
前記制御システムが、前記ネットワークに接続された統合制御部をさらに備え、
前記統合制御部が、前記モジュールの制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての前記性能測定値に基づいて、前記クラスターにおけるモジュールすべてのローカル性能目標を変更し、前記変更されたローカル性能目標をそれぞれの制御部に伝えるように構成されており、前記それぞれの制御部が、前記変更されたローカル性能目標に応じて前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するように構成されている、請求項１０に記載の分析機器。
【請求項１６】
前記性能測定値及びグローバル性能目標が、
出力データが生成される上限時間、
生成される出力データの量、又は、
生成される出力データの品質
のうちの少なくとも１つを表す、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項１７】
前記制御システムが、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールの性能測定値を、前記共通の生化学分析の間に繰り返し求めるように構成されている、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項１８】
前記制御システムが、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるように構成されている、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項１９】
前記救済措置が、前記共通の生化学分析を行なうモジュールの数を増やすことである、請求項１８に記載の分析機器。
【請求項２０】
前記救済措置が、前記共通の生化学分析を行なうためにさらなるモジュールが必要であることをユーザーに示すための出力を生成することを含む、請求項１９に記載の分析機器。
【請求項２１】
前記生化学分析が、試料における分子の分析である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項２２】
前記分子がポリマーである、請求項２１に記載の分析機器。
【請求項２３】
前記ポリマーがポリヌクレオチドである、請求項２２に記載の分析機器。
【請求項２４】
前記生化学分析が前記ポリヌクレオチドのシーケンシングであり、前記出力データが、前記ポリヌクレオチドの配列を表す出力配列データである、請求項２１に記載の分析機器。
【請求項２５】
前記分析装置が、複数のナノポアを支持することができ、前記ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能である、請求項１から１５までのいずれか一項に記載の分析機器。
【請求項２６】
前記分析装置が、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するように構成された電極を備え、前記モジュールが、前記電極から生成された電気信号から前記出力データを生成するように構成された信号処理回路を備える、請求項２５に記載の分析機器。
【請求項２７】
前記制御システムが、
前記分析装置の温度、
前記生化学分析の電気パラメータ、
前記分析装置の流体パラメータ、又は、
前記出力データのサンプリング特性
のうちの少なくとも１つを変更することによって前記クラスターのモジュールにおける動作を変更するように構成されている、請求項２６に記載の分析機器。
【請求項２８】
前記信号処理回路が、それぞれのナノポアの両端における電気信号から、前記ナノポアの所で生じているイベントを検出し、それらのイベントを表す出力データを生成するように構成されている、請求項２５に記載の分析機器。
【請求項２９】
データネットワークを介して他のモジュールに接続可能な、生化学分析を行なうためのモジュールであって、
前記モジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、少なくとも１つのチャネルにおいて、前記生化学分析の結果を示す出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
前記モジュールが、前記モジュールの動作を制御するように動作可能な制御部を備え、前記制御部が、共通の生化学分析を行なうために、モジュールを、クラスターとしての任意数のモジュールの１つとして選択する入力と、前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す入力とを、前記制御部が前記データネットワークを介して受け取ることが可能であり、前記制御部が、前記共通の生化学分析を行なうために、前記入力に応じて前記モジュールの動作を制御するように構成されており、
前記制御部が、前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データから前記モジュールの性能測定値を求め、前記性能測定値を前記データネットワークを介して伝えるように構成されており、
（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、且つ／又は、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるために、前記制御部が、前記クラスターの他のモジュールにおける制御部と前記データネットワークを介して通信するように構成されている、モジュール。
【請求項３０】
前記制御部が、前記ネットワークを介して伝えられた前記クラスターの他のモジュールの性能測定値を受け取るように構成されており、
前記制御部が、前記グローバル性能目標に基づいて、並びに、前記制御部によって求められた前記モジュールの性能測定値、及び、前記クラスターの他のモジュールの受け取られた性能測定値に基づいて、前記モジュールに関してローカル性能目標を求め、変更するように構成されており、
前記制御部が、求められた前記ローカル性能目標を満たすために、前記制御部によって求められた前記モジュールの前記性能測定値に基づいて、前記モジュールの動作における制御を変更するように構成されている、請求項２９に記載のモジュール。
【請求項３１】
生化学分析を行なうために分析機器を動作させる方法であって、前記分析機器が複数のモジュールを備え、それぞれのモジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、少なくとも１つのチャネルにおいて、前記生化学分析の結果を表す出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
共通の生化学分析を行なうために任意数のモジュールをクラスターとして選択するステップと、
前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を入力するステップと、
前記共通の生化学分析を行なうために前記クラスターのモジュールにおける動作を制御するステップと、
前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールの性能測定値を求め、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するステップ、及び／又は、（ｂ）前記すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるステップと
を含む、方法。
【請求項３２】
前記生化学分析が、ポリヌクレオチドのシーケンシングであり、前記方法が、定められた数の塩基がシーケンシングされるまで、又は、特定の配列が検出されるまで実行される、請求項３１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の第１及び第２の態様は、ポリヌクレオチドのシーケンシング、及び／又は、生化学分析の結果を表す複数の並列チャネルの出力データを生み出す、ナノポアを用いた生化学分析などの、試料の生化学分析を行なうための機器に関する。本発明の第３の態様は、ポリヌクレオチドのシーケンシングなどの、ナノポアを用いた試料の生化学分析における動作に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の第１及び第２の態様に関しては、複数の並列チャネルの出力データを生み出す多くの種類の生化学分析がある。このような生化学分析を自動化方式で行なう機器が知られており、これらの機器は、生化学分析に固有である大量の出力データを得る際の効率をもたらす。
【０００３】
単に例として、複数の並列チャネルの出力データを生み出すこのような種類の生化学分析の１つは、ＤＮＡシーケンシングである。概して、従来のＤＮＡシーケンシング機器及び実験室用機器は、機器がスタンドアローン・デバイスとして動作するモデルに基づいている。通常、機器は、あらかじめ決められた終了条件による限られた時間の中で１つの計測タスクを実行する。本発明者らは、この設計モデルを「モノリシック」と述べる場合がある。
【０００４】
例として、ＤＮＡシーケンシングは、本来高いスループットの実験技術である。実験は多種多様なデータサイズと時間に及び、生み出されるデータは、非常に複雑で不均一であり、下流における徹底した処理を要する。ＤＮＡシーケンシングをめぐる研究の性質が、機器システムである分析のコアをブラックボックスの計測デバイスとして扱うことを困難にしている。スケールアップとスケールダウンの両方が可能な、ＤＮＡシーケンシングに向けたスケーラブル・システムに対する必要性が高まっている。これは、より多くの様々なものを、すべて安く、迅速に、また効果的にシーケンシングするための、最近の市場需要によって駆り立てられている。したがって、シーケンシング・システムは、異なるワークフローにも対応し、様々な種類とサイズからなる試料をユースケースに応じてパイプライン化することができる必要がある。これは、効率的に、また経済的になされることが望ましい。基板に関連する計測アーチファクト、又は基板がどのように用意されたかが、機器における効率的な処理を頓挫させ、余分な停止時間、又は不用の試薬をまねくべきではない。効率的なファクトリーベースのシーケンシング・プロセスを運用することができる研究所は、低コストで高スループットの適用分野で優位を占めることになる。しかし、これらの要求は、実現することが困難である。
【０００５】
現行のモノリシックＤＮＡシーケンシング機器は、様々なスケールで分析するようにスケール変更することが困難である。これらの機器は、非常に大規模なファクトリーベースの運転に適合するように設計することはできないが、同時に、小規模プロジェクトにおける熟練していない研究所スタッフにはアクセス可能でありうる。概して、現行のＤＮＡシーケンシング機器に対するスケーラビリティは、１台の機器によって行なわれる単一分析の実行中に機器が生成することができるデータの量を増やすことによってもたらされる。しかし、モジュール性とフレキシビリティは制限されており、スケーラビリティを実現するためには、ユーザーは、基板を分解して、ラベルを加えることによってそれらの基板を個々にアドレス指定可能にし、またシーケンサーの反応チャンバを分解する手段に訴える必要がある。どちらの場合にも、アーチファクトが導入され、機器自体の完全な再設計をせずにモジュール性についてどれくらいのスケールが達成されうるかに関しては、本質的な限界がある。すなわち、モノリシック機器の基本設計には、現実世界のワークフローにおける要求に対処する能力を妨げる、組み込みリソースの限界がある。
【０００６】
多くのＤＮＡシーケンシング機器では、個々の鎖、又は、制限された長さのＤＮＡにおけるクローン的に増幅したコロニーが、面又はビーズ（ｂｅａｄ）に集められる。通常、この面／ビーズのアレイが、試薬がそれらのアレイを横切って通過できるようにするフローセルにおかれ、それによって、ＤＮＡの解読を可能にする様々な種類の化学反応が加えられる。多くの機器における生化学分析プロセスでは、段階的で周期的な化学反応が用いられ、次に、実験中のＤＮＡの解読を可能にする化学的に標識のつけられた蛍光プローブの取り込み、アニーリング、又は除去を検出するための撮像段階が用いられる。
【０００７】
塩基同定段階の間、多くのシステムでは、高解像度の撮像デバイスによって、連続したタイル状アレイの画像としてフローセル面全体の写真が撮られる。いくつかの技術では、単一領域が非常に高速に撮像され、塩基が非同期的に取り込まれる際に化学反応サイクルがリアルタイムで検出される。
【０００８】
概して、同期的な化学反応ベースのシステムにおける連続的な撮像の場合、撮像ステップ全体によって大幅な時間がとられ、一般に、ユーザーがデータを取得してそのデータを分析することが可能となる前に、あらかじめ設定された数の化学反応サイクル、又は、あらかじめ設定された運転時間を完了させ、それによって、実験が成功して十分に有用な情報が得られたかどうかを判断する必要がある。一般に、分析に続いてのみ、ユーザーは、実験が成功したかどうかを判断することができ、成功した場合には、全く新しい分析用の運転が行なわれる必要があり、これは、必要な品質の十分なデータが集められるまで繰り返される。多くの場合、それぞれの運転には、試薬の値段によって導き出される固定コストがかかる。したがって、成功の代価は、結果が出るまでの時間と同様に、前もって判断するのが困難である。
【０００９】
多くの機器の場合、１回の運転は、少なくとも数日、又はしばしば数週間かかり、一般にデータの切り捨て、又はそれどころかデータすべての損失を引き起こす、実験中における機器による障害の可能性が相当にある。運転当たりの出力の高さは、より多くのＤＮＡ分子をフローセルに詰めることによって達成されうるが、これはデバイスの分解能と速度／感度に依存して撮像時間を増やす傾向があり、正味のスループットについて改善が限られることになる。例えば、Ｈｅｌｉｃｏｓ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓという会社は、２つのフローセルに付けられた６００〜８００ＭのＤＮＡ断片を有するＨｅｌｉｓｃｏｐｅと呼ばれる機器を販売しており、Ｉｌｌｕｍｉｎａという会社は、８０Ｍ〜１００ＭのＤＮＡ断片に対するＧｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒと呼ばれる機器を販売している。比較すると、Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒでは塩基当たり１〜２時間かかるのに比べて、Ｈｅｌｉｓｃｏｐｅでは、鎖ごとに新しい塩基を取り込んで撮像するのに約６時間かかる。したがって、２つの機器は、異なるスケールのタスクに対してそれぞれ最も良く適合している。
【００１０】
このような機器のこれらのベンダーは、ある試料における大規模なデータ出力をユーザーが必ずしも求めていないことを理解しているが、それは、大規模なデータ出力によって、モジュール性、フレキシビリティ、及び有用性が実質的に低下するためであり、試料当たりのデータ出力が付随して低下したとしても、フローセル当たり２つ以上の試料をユーザーが測定することを可能とするために、一般には、個々にアドレス指定可能な部分（例えば、Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒの場合にはフローセル上に８つのサブチャネル、すなわち「レーン」、Ｈｅｌｉｓｃｏｐｅの場合にはフローセル当たり２５個のサブチャネル）に表面領域が物理的に分割されている。このような領域の１つは、少なくとも２５０ＭｂのＤＮＡ配列を依然として生み出すことになり、それによって小規模なゲノムを含む試料について大規模なオーバー・サンプリングを起こし、例えば、０．５Ｍｂにおける典型的なバクテリアが、少なくとも５００回カバーされることになる。この例は、ユーザーに対する時間とコストの両方に関して、機器と試薬について効率の悪い利用を例示している。
【００１１】
ユーザーにとっては、既存の計測設備で経験するさらなる問題の１つは、ＤＮＡ／試料のいかにわずかな断片／鎖のシーケンシングが必要とされるかに関わらず、スループットが、フローセル面全体にわたる測定のサイクル時間と結びついている点である。現行の機器は、１つだけの処理部（カメラ／フローセル面）を有しており、それぞれの試料を測定するタスクを、ユーザーに対する所望の出力を与えるように十分に分割することができない。
【００１２】
ユーザーに対するさらなる問題は、ユーザーが、運転における成功が保証されるかどうか前もってわからない状態で、ユーザーの結果を達成するために表面全体にわたる試薬のコストを払う必要があるだけでなく、機器の初期投資における減価償却のために、処理部の時間に対してもコストを払う必要がある点である。
【００１３】
さらに複雑になっている問題の具体例は、生化学分析プロセス中に、それぞれの利用可能な断片に塩基が均一に加えられず（例えば、いくつかの断片は、Ｃに対してＡである不均一な量を偶然有し、繰り返しのホモポリマーから構成されることになる）、必ずしも均一な精度で測定されるとは限らない（クラスターの脱位相（ｄｅｐｈａｓｉｎｇ）、フローセルにおける焦点の合わない領域（ｏｕｔ−ｏｆ−ｆｏｃｕｓ  ａｒｅａ）、酵素／ポリメラーゼの破壊、バックグラウンド信号の増大）。このことは、フローセルにおける一部の領域が他の領域より多くのデータを生成することを意味するが、単一の処理部の性質によって、単一の処理部は、有用で高品質な情報を生み出す領域を最大にするか、又は十分なデータをもたらすことのない領域に的を絞るように適応することができない。
【００１４】
要約すると、既存のシステムは、定められた期間の間、したがってコストに対して動作するが、一定数の塩基に対する情報を可変の測定品質でユーザーにもたらす。ユーザーにとって関心のある適用範囲が与えられた様々なＤＮＡシーケンシングの実験を行なう場合、そのユーザーに対する最終的な結果は、時間とコストにおいて極めて効率が悪い。これは、ユーザーが所与のクラスのシーケンシング・デバイスに基づくプロジェクトで複数の試料を並列に分析しようとする場合には、特に効率が悪い。
【００１５】
例示のための例としてＤＮＡシーケンシング機器が説明されたが、複数の並列チャネルにおける大量の出力データを生み出す広範な生化学分析用の機器を設計する際には、同じような性質の問題が生じうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】ＷＯ−２００９／０７７７３４
【特許文献２】米国特許出願第６１／１７０，７２９号
【特許文献３】ＷＯ２００８／１０２１２０
【特許文献４】ＷＯ−２００８／１０２１２１
【特許文献５】ＷＯ−１９９７／０２０２０３
【特許文献６】ＷＯ−２００８／０４２０１８
【特許文献７】ＷＯ  ２００７／１２７３２７
【特許文献８】ＷＯ−００／７９２５７
【特許文献９】ＷＯ−００／７８６６８
【特許文献１０】米国特許第５３６８７１２号
【特許文献１１】ＷＯ−０１／５９４５３
【特許文献１２】ＷＯ−９９／０５１６７
【特許文献１３】米国特許第６，４２６，２３１号
【特許文献１４】米国特許第６，９２７，０７０号
【特許文献１５】ＷＯ２００９０４４１７０
【特許文献１６】ＷＯ−０３／０９５６６９
【特許文献１７】ＷＯ−２００７／０５７６６８
【特許文献１８】米国特許第５，７９５，７８２号
【特許文献１９】ＥＰ−１，９５６，３６７
【特許文献２０】米国特許第６，０１５，７１４号
【特許文献２１】米国特許第７，１８９，５０３号
【特許文献２２】米国特許第６，６２７，０６７号
【特許文献２３】ＥＰ−１，１９２，４５３
【特許文献２４】ＷＯ−８９／０３４３２
【特許文献２５】米国特許第４，９６２，０３７号
【特許文献２６】米国特許出願第６１／０７８６８７号
【特許文献２７】英国特許出願第０８１２６９３．０号
【特許文献２８】国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０９／００１６９０号
【特許文献２９】国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０９／００１６７９号
【特許文献３０】英国特許出願第０８１２６９７．１号
【特許文献３１】米国特許出願第６１／０７８６９５号
【特許文献３２】ＵＳ−２００９／０１６７２８８
【特許文献３３】ＷＯ−０３／００３４４６
【特許文献３４】米国特許第７，２５８，８３８号
【特許文献３５】ＷＯ−２００５／０００７３２
【特許文献３６】ＷＯ−２００４／０７７５０３
【特許文献３７】ＷＯ−２００５／０３５４３７
【特許文献３８】ＷＯ−２００５／０６１３７３
【特許文献３９】ＷＯ−０１／５９６８４
【特許文献４０】ＷＯ−０３／０００９２０
【特許文献４１】ＷＯ−２００５／０１７０２５
【特許文献４２】ＷＯ−２００９／０４５４７２
【特許文献４３】ＷＯ−２００５／０００７３９
【特許文献４４】ＷＯ−２００５／１２４８８８
【特許文献４５】ＷＯ−２００７／０８４１６３
【特許文献４６】ＷＯ−２００６／０２８５０８
【特許文献４７】米国特許第６，４１３，７９２号
【特許文献４８】米国特許第７，００１，７９２号
【特許文献４９】米国特許第６，３５５，４２０号
【特許文献５０】ＷＯ−９８／３５０１２
【特許文献５１】米国特許第７，１７０，０５０号
【特許文献５２】米国特許第７，４７６，５０３号
【特許文献５３】米国特許第７，３２９，４９２号
【特許文献５４】ＷＯ−２００８／０７６４０６
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｋｏｈｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  ２００６；７（１２）：３３２７−３５
【非特許文献２】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ．  ２００７；２３（６）：２９２４−７
【非特許文献３】Ｍｏｎｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １９７２，  ６９（１２），３５６１−３５６６
【非特許文献４】Ｃｏｒｏｎａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  １９８３，  ４３，  ２３１−２３６
【非特許文献５】Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００７；  １２９（２７）：８６５０−５
【非特許文献６】Ｈｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔ．  ２００８；４（１２）：  １  １９１−２０８
【非特許文献７】Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．  ２００６；９１（６）：２１６３−７１）
【非特許文献８】Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．；２  （６）：３１４−８
【非特許文献９】Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；２７４（５２９４）：  １８５９−６６
【非特許文献１０】Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００８；  １０５（１７）：６２７２−７
【非特許文献１１】Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．  ２００６；９１（６）：２１６３−７１
【非特許文献１２】Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００８；  １０５（５２）：２０６４７−５２
【非特許文献１３】Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．；２  （６）：３１４−８
【非特許文献１４】Ｓｙｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００８  ；  １３０（４６）：  １５５４３−８
【非特許文献１５】Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００９；４（４）：２６５−２７０
【非特許文献１６】Ｓｔｏｄｄａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００９；１０６（１９）：７７０２−７７０７
【非特許文献１７】Ｄ．Ｂｒａｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２６（１０），ｐ１  −８  （２００９）
【非特許文献１８】Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００９；４（４）：２６５−２７０
【非特許文献１９】Ｄ．  Ｓｔｏｄｄａｒｔ，  ＰＮＡＳ  ｄｏｉ  １０．１０７３／ｐｎａｓ．０９０１０５４１０６，  Ａｐｒｉｌ  ２００９
【非特許文献２０】Ｈｏｗｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００１；１９（７）：６３６−９
【非特許文献２１】Ｃｈｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００６；７（１２）：  １９２３−７
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【非特許文献２６】Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００５；６（１０）：１８７５−８１
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明の第１及び第２の態様は、生化学分析を行なうための機器をスケール変更する際に、これらの課題のいくつかを軽減することを目的とする。
【００１９】
本発明の第３の態様に関しては、近年、ナノポアを用いた試料の生化学分析における際立った発展が見られる。ナノポアは、電気的な絶縁層における小さい孔であり、両親媒性膜の中に導入されたタンパク質ポア又はチャネルなどによって形成することができる。ナノポアでは、両親媒性膜を通り、分析物との相互作用に基づいてナノポアによって変調され、それによってナノポアが生化学分析を実現できるようにするイオンの流れが可能となる。様々な種類のナノポアと、それらを用いる分析装置が、様々な種類の生化学分析用に開発されている。商用的な対象である一例は、ナノポアをＤＮＡなどのポリヌクレオチドのシーケンシングに利用することである。ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なう分析装置の一例は、ＷＯ−２００９／０７７７３４に開示されている。
【００２０】
したがって、ナノポアは、商用規模の生化学分析用のプラットフォームにおける可能性を提供する。しかし、このような場合、スループットを最大にし、生化学分析を行なうコストを最小にするために、装置における試料の効率的な取り扱いを実現することが望ましいことになる。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の第１の態様によれば、生化学分析を行なうための分析機器が提供され、この分析機器は複数のモジュールを含み、
それぞれのモジュールは、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、このモジュールは、生化学分析の結果を表す、少なくとも１つのチャネルにおける出力データを生成するように構成されており、モジュールの動作は、モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
分析機器は、共通の生化学分析を行なうために任意数のモジュールをクラスターとして選択する入力を受けるように構成され、また、共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す入力を受けるように構成された制御システムをさらに備え、この制御システムは、共通の生化学分析を行なうためにクラスターのモジュールの動作を制御するように構成されており、
制御システムは、共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールにおける性能測定値を求めるように構成されており、制御システムは、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、グローバル性能目標とに基づいて、クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、且つ／又は、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていないグローバル性能目標に応じて救済措置をとるように構成されている。
【００２２】
ＤＮＡシーケンシングの場合に、既存のモノリシック機器と同様の単一機器を有するユーザーに代わって、ユーザーは、並列化されたモジュールのグループを意のままに有し、このような任意数のモジュールを、共通の生化学分析を行なうことが可能な大規模な機器にグループ化することができる。したがって、この機器は、この機器が複数のモジュールを備え、それぞれのモジュールが、試料の生化学分析を行なうことができる分析装置を備えているという意味で物理的に並列化されている。これらのモジュールは同一であってもよいが、同一である必要はない。このように、このような任意数のモジュール全体にわたって共通の生化学分析を行なうことができる。これは、一般に、その性質によって様々な量のリソースを必要とする場合がある生化学分析を行なうのに適した数のモジュールが選択されうるという点で、スケーラビリティを提供する。クラスターの大きさと有用性は、選択される任意数の個々のモジュールに応じたものである。モジュールの設計と、カプセル化された機能とによって、それらのモジュールは、外部の制御システム又はゲートウェイ・コンピュータを参照して、単一の動作ユニットとしてリニアにスケール変更されうる。このスケーラビリティによって効率向上がもたらされるが、これは、目下のタスク用に適切な数のモジュールを選択することができ、それによって他のモジュールを他のタスク用に開放することができるためである。
【００２３】
このような任意数の物理的モジュールが、運転され、アドレス指定され、また単一の論理デバイスとして扱われうる。しかし、この論理デバイスの大きさと有用性は、ユーザーがアンサンブル（すなわち、「クラスター」）に構築した任意数の個々のモジュールに応じたものである。
【００２４】
同様に重要なことには、個々のモジュールは、ユーザー（又は、ソフトウェア）がアドレス指定することができ、離れているがアンサンブルと同じコアタスクを実行するスタンドアローンのユニットとして動作することができる。それらのモジュールを個々に、又は大規模なグループの中で運転するための、モジュールにおけるさらなる変更は必要とならない。
【００２５】
さらに、単にモジュール数のスケーラビリティによる効率向上を超えた効率向上が達成されるが、これは、個々のモジュールにおける動作も知的に並列化することができるためである。これは、以下のように、それぞれのモジュールの分析装置における、独立した制御に向けた能力を利用する。モジュールによって生成された出力データから、それぞれのモジュールの性能測定値が求められる。これらの性能測定値は、ユーザー入力、又は、実行中の生化学分析に対して記憶されたデータなどの入力によって設定されるグローバル性能目標を満たすように、モジュールの動作を制御するためのベースとして用いられる。このような性能目標及び性能測定値は、出力データを生成する時間、出力データの量、及び／又は、出力データの品質でもよい。この決定は、共通の生化学分析の実行中に、少なくとも一度、又は好ましくは繰り返し、又はさらに連続して行なわれる。
【００２６】
個々のモジュールの分析装置の動作における制御は、グローバル性能目標を満たすように、モジュールからなるクラスターに対する性能測定値に基づいて変更されうる。通常、それぞれのモジュールの性能は、様々な要因に基づいて変化しうるため、それぞれのモジュールの動作におけるこの制御によって、機器における性能全体が、グローバル性能目標を満たすように管理されうる。このことは、クラスターにおける個々のモジュールについてより良好な利用がなされるため、効率向上をもたらす。
【００２７】
付加的又は代替的に、達成可能となっていないグローバル性能目標に応じて救済措置をとることができる。例えば、共通の生化学分析を行なうモジュールの数を増やすこと、ユーザーに通知する出力を生成すること、又はそれどころか、生化学分析を終了することなどの、様々な救済措置が可能である。このことは、クラスターにおける個々のモジュールについてより良好な利用がなされるため、効率向上をもたらす。例えば、追加のモジュールを用いることによって目標を満たすことが可能となり、さもなければ目標を満たすことが損なわれるか、又は、分析を終了してモジュールを他の生化学分析用に開放することになる。
【００２８】
例えば、機器は、出力データの量と品質をリアルタイムに測定し、また、時間効率とコスト効率を最大にするためにユーザーによって設定されたグローバル性能目標に応じてそれに適応するための動的フレキシビリティを提供することができる。さらに、このような機器は、必要に応じて、任意のモジュールにおける生化学分析の性能を変更することができる。制御されうるこのようなパラメータの例には、分析装置の温度、例えば電気的、光学的な生化学分析におけるパラメータ、流体パラメータ、又は、出力データにおけるサンプリング特性が含まれる。電気パラメータの例は、バイアス電圧及びバイアス電流である。流体パラメータの例は、流量、試料の追加、試料の除去、緩衝剤の変更、試薬の追加又は除去、ナノポアの追加又は除去、二重層の取り替え、及び、システムのリフレッシュである。サンプリング特性の例は、サンプルレート、増幅器のリセット時間、及び、帯域幅、ゲイン、積分器のキャパシタンスなどの増幅器の設定である。これら及び他のパラメータの変化によって、出力データの量、品質、及び速度の変更などの、性能の変更が可能となる。例えば、十分なデータが収集された場合に分析を終了することが可能であり、又は、ユーザーの実験要件に従って既に十分なデータを生成したリソースを試料から開放して、十分なデータをさらに生成する必要のある、実験における試料に集中させることが可能である。
【００２９】
例えば、生化学分析が、試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングである場合、機器は、例えば、定められた数の塩基がシーケンシングされるまでか、広範なバックグランドの中における病原体の検出、血漿ＤＮＡにおけるがん変異の検出などの特定の配列が検出されるまでか、極めて希少量のポリヌクレオチドの測定を可能とする非常に長い期間か、又は、ユーザーへの案内をせずに最適性能における分析のパイプラインを提供するなどの、多くの様々な方法で動作することができる。
【００３０】
このような知的でモジュール式のシーケンシング機器によって、実験装置と試料における効率的なパイプライン化を実現するための、ワークフローの根本的な見直しが可能となる。ワークフローは、プライオリティ、時間、コスト、及び、全体的な結果に関して最適化することができる。これは、従来のモノリシック機器に比べて著しい効率向上をもたらす。
【００３１】
さらに、本発明の第１の態様によれば、このような生化学分析装置を形成するために他のモジュールに接続することが可能な、離れている単一のモジュールを提供することができ、又は、分析装置の動作に関して対応する方法を提供することができる。
【００３２】
有利には、これらのモジュールは、データネットワークに接続することができ、例えばピア・ツー・ピアベースでネットワークを介して互いに接続することを可能にする。これによって、制御システムが、通信と制御を容易にするデータネットワークをうまく利用することが可能となる。
【００３３】
制御システムは、ネットワークに接続された独立したデバイスの中に実装することができるが、有利には、制御システムは、そのモジュールの動作を制御するように動作可能な制御部を、それぞれのモジュールの中に備える。この場合、制御部は、共通の生化学分析を行なうためにクラスターとして動作する任意数のモジュールを選択する上記入力を提供するために、また、共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す上記ユーザー入力を提供するために、データネットワークを介してアドレス指定可能であってもよい。例えば、これは、データネットワークに接続されたコンピュータに対して、データネットワークを介して、例えばウェブブラウザを用いてユーザーインタフェースを提供するように構成されている制御部によって実現することができる。次に、クラスターのモジュールにおける制御部は、共通の生化学分析を行なうためにそれぞれのモジュールの動作を制御する。
【００３４】
モジュールにおける制御部への、制御システムのこのような分割によって、モジュール自体が、単にネットワークへのモジュールの接続に基づき、単一の機器としてアドレス指定されて動作できるようになる。大規模なグループのモジュールは、より多くの任意数のモジュールにおける、生化学分析のインタフェースを可能とするように管理することができるが、これは単純に、ネットワーク・インタフェースによって、クラスターへの単一コマンドの同時発行が可能となるためである。同様に、モジュールからなる任意のクラスターからのフィードバック及びデータが、単一のモジュールからの出力同様に、照合され、論理的にフォーマットされ、アドレス指定されてもよい。この動作効率はパイプライン化として表すことができ、上流における試料の調製と、下流における出力データの分析に良い影響を与える場合がある。したがって、下地（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から分析までの、研究室におけるワークフロー全体は、下地又は分析がいかに複雑、又は、不均一になる必要があっても、より効率的に行なうことができる。また、モジュールに制御部を設けることは、個々のモジュールが、アドレス指定されてスタンドアローン・ユニットとして動作し、離れているがクラスターと同じコアタスクを実行する能力を有することを意味する。したがって、それぞれのモジュールが個々に、又は、大規模なグループの中で動作するための、モジュールにおけるさらなる変更は必要とならない。
【００３５】
クラスターのモジュールにおける対応する制御部は、それぞれのモジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールに対する性能測定値を導出し、さらなる制御に対する決定のベースを作るためにデータネットワークを介してその性能測定値を伝えるように構成することができる。モジュールの中でローカルに性能測定値を導出することによって、制御を行なうために性能測定値を共有することだけが必要となる。このことは、制御を容易にし、データの流れにおけるボトルネックを低減するが、これは、性能測定値が、出力データよりはるかに少ない量のデータを要するためである。
【００３６】
クラスターのモジュールにおける制御部は、さらなる動作を制御することに関して決定するために、データネットワークを介して通信するように構成されていてもよい。これは、モジュールのそれぞれに制御部を設けることによって制御システムが実施されるという利点を有する。したがって、モジュールからなるグループは、いかなる追加の制御システムの提供も必要とせずに、モジュールをデータネットワークに単に接続することによって動作することができる。
【００３７】
有利には、制御システムは、グローバル性能目標に基づいてモジュールごとのローカル性能目標を求めるように構成されており、それぞれのモジュールにおける制御部は、そのモジュールのローカル性能目標に基づいてそのモジュールの動作を制御するように構成されている。このように、制御システムは、クラスターのモジュールの動作における制御を変更するために、求められた性能測定値とグローバル性能目標に基づいてローカル性能目標を変更することができる。
【００３８】
ローカル性能目標の決定を分散させる様々な方法がある。
【００３９】
第１の実施形態では、この決定は、すべての制御部の中で行なうことができ、例えば、それぞれの制御部が、そのモジュールのローカル性能目標を決定する。これは、性能測定値を導出すると共に必要な動作を決定する制御部によって行なわれる処理の負荷共有を可能とする。また、これは、単一のゲートウェイ・システム、又は、ボトルネックのあるコンピュータシステムを回避することによって、動作と管理におけるスケーラビリティも可能にする。
【００４０】
第２の実施形態では、この決定は、制御部の１つ（又は、サブセット）で行なうことができる。これは、単一の制御部（又は、クラスターにおける制御部のサブセット）にローカル性能目標の決定を集中させ、それによって、その制御部における処理負担が増えるが、決定を行なうのに必要な処理が簡単になる可能性がある。
【００４１】
第３の実施形態では、この決定は、同様にデータネットワークに接続された別の統合制御部で行なうことができる。これは、ローカル性能目標の決定を別の統合制御部に集中させ、それによって、モジュールの制御部における処理負担が低減する。これは、追加の統合制御部を必要とする負担があるが、決定を行なうために必要な処理を簡単にする点で有利となる場合がある。
【００４２】
概して、機器は、例えば、ポリマー、又は、より具体的にはポリヌクレオチドである、試料における分子の分析などの、任意の種類の生化学分析を行なうためのものでもよい。
【００４３】
有利な一例では、この生化学分析は、試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングであり、それにより、出力データは、ポリヌクレオチドの配列を表す配列データを含む。
【００４４】
別の有利な例では、分析装置は、複数のナノポアを支持することができ、ナノポアを用いて、例えば、出力データが導出される、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成する電極を用いて、試料の生化学分析を行なうように動作可能である。この場合、ここでも同様に、生化学分析はポリヌクレオチドのシーケンシングでもよいが、ナノポアは、他の種類の生化学分析を行なうために同様に用いることもできる。
【００４５】
本発明の第２の態様は、具体的には、電極が、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するために用いられ、信号処理回路が、その電気信号から、複数の並列チャネルにおける出力データを生成するために用いられる、ナノポアを用いた試料の生化学分析を行なうための機器に関する。この種類の機器は、例えばＷＯ−２００９／０７７７３４より公知である。しかし、出力データを生成する際に機器の効率を最適化することは、依然として望ましい。
【００４６】
本発明の第２の態様によれば、生化学分析を行なうためのモジュールが提供され、このモジュールは、
複数のナノポアを支持することができ、ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能であり、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するように構成された電極を備える分析装置と、
生化学分析の結果を表す、複数の並列チャネルにおける出力データを、上記電極から生成された電気信号から生成するように構成された信号処理回路と
を備え、
このモジュールは、このモジュールの性能を変更するように制御可能であり、性能目標に基づいてそのモジュールの動作を制御するように動作可能な制御部をさらに備える。
【００４７】
このようなモジュールは、生化学分析からの出力データの生成における効率向上をもたらすが、これは、性能目標に基づいてモジュールの動作が制御されるためである。このような性能目標及び性能測定値は、出力データを生成する時間、出力データの量、及び／又は、出力データの品質でもよい。
【００４８】
制御部は、生化学分析の実行中に少なくとも一度、生化学分析の性能測定値を求め、また、性能目標を満たすためにその性能測定値に基づいてモジュールの動作における制御を変更するように構成することができる。これは、生化学分析からの出力データの生成における効率向上をもたらすが、これは、モジュールの動作が次にように知的に制御されるためである。制御部は、モジュールによって生成された出力データから性能測定値を求め、性能目標を満たすためにその性能測定値に基づいて生化学分析の実験パラメータを変更する。この決定及び制御は、生化学分析の実行中に繰り返し行なわれてもよく、又は、それどころか連続的に行なわれてもよい。変更することができる実験パラメータの例には、分析装置の温度、生化学分析の電気パラメータ、又は、出力データのサンプリング特性が含まれる。これら及び他の実験パラメータの変化によって、出力データの量、品質、及び速度の変更などの、性能の変更が可能になる。通常、モジュールの性能は様々な要因に基づいて変化しうるため、この動的な動作制御によって、目標を満たすために機器の性能全体が効果的に管理されうる。これによって効率向上がもたらされる。
【００４９】
例えば、生化学分析が、試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングである場合、機器は、例えば、定められた数の塩基がシーケンシングされるまでか、広範なバックグランドの中における病原体の検出、血漿ＤＮＡにおけるがん変異の検出などの特定の配列が検出されるまでか、極めて希少量のポリヌクレオチドの測定を可能とする非常に長い期間か、又は、ユーザーへの案内をせずに最適性能における分析のパイプラインを提供するなどの、多くの様々な方法で動作することができる。
【００５０】
米国特許出願第６１／１７０，７２９号では、物理的現象を感知する方法が開示されており、この方法は、対応する電極を含むセンサ素子のアレイを備えるセンサデバイスを提供するステップであって、それぞれのセンサ素子が、変更可能な性能で、物理的現象に応じた電気信号を電極の所で出力するように構成されている、ステップと、センサ素子の１つからの電気信号をそれぞれが増幅することができる複数の検出チャネルを備える検出回路を設けるステップであって、そのアレイにおけるセンサ素子の数が検出チャネルの数より多い、ステップと、対応するセンサ素子に検出チャネルを選択的に接続することができるスイッチ構成部を設けるステップと、検出チャネルから出力された増幅された電気信号に基づいて、許容可能な性能を有するそれぞれのセンサ素子に検出チャネルを選択的に接続するためにスイッチ構成部を制御するステップとを含む。本発明の第２の態様は、米国特許出願第６１／１７０，７２９号に開示されている方法を適宜除くことができる。
【００５１】
必要に応じて、本発明の第２の態様によるモジュールは、本発明の第１の態様に従って共通の生化学分析を実行するために、クラスターの一部として動作可能であってもよい。
【００５２】
概して、モジュールは、ナノポアを用いて任意の種類の生化学分析を行なうためのものでもよい。有利な一例では、この生化学分析は、試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングであり、そのため、出力データは、ポリヌクレオチドの配列を表す配列データを含む。
【００５３】
本発明の第３の態様によれば、電子回路部、及び、この電子回路部に取り外し可能に取り付けることができるカートリッジを備える、生化学分析を行なうためのモジュールが提供され、
このカートリッジは、
複数のナノポアを支持することができ、ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能であり、それぞれのナノポアの両端における電極構成部を備えるセンサデバイスと、
試料を入れるための少なくとも１つのコンテナと、
生化学分析を行なうために材料を保持するための少なくとも１つのリザーバと、
少なくとも１つのコンテナからの試料、及び、少なくとも１つのリザーバからの材料をセンサデバイスに制御可能に供給するように構成された流体系と
を備え、
電子回路部にカートリッジが取り付けられた時にそれぞれのナノポアの両端における電極構成部に接続されるように構成されたドライブ回路及び信号処理回路を電子回路部が含み、ドライブ回路は、生化学分析を行なうためのドライブ信号を生成するように構成されており、信号処理回路は、それぞれのナノポアの両端における電極構成部から生成された電気信号から、生化学分析の結果を表す出力データを生成するように構成されている。
【００５４】
モジュールは、ドライブ回路及び信号処理回路を含む電子回路部とは別に、生化学分析を行なうために必要な部品と材料をカートリッジの中にカプセル化する構造を有する。特に、このモジュールは、必要な材料を保持するための少なくとも１つのリザーバと、適切な制御のもとで材料をセンサデバイスに供給することができる流体系と共に、ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能なセンサデバイスを組み込んでいる。カートリッジは電子回路部に取り外し可能に取り付けることができるため、さらなる試料の分析における動作に向けてカートリッジの取り替えが可能となる。このことは、生化学分析における効率的な動作を可能にする。
【００５５】
次に、添付図面を参照して本発明の実施例を非限定的な例として説明する。
【００５６】
また、本明細書は下記の発明も開示している。
【００５７】
電子回路部、及び、前記電子回路部に取り外し可能に取り付けることができるカートリッジを備える、生化学分析を行なうためのモジュールであって、
前記カートリッジが、
複数のナノポアを支持することができ、前記ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能であり、それぞれのナノポアの両端における電極構成部を備えるセンサデバイスと、
試料を入れるための少なくとも１つのコンテナと、
前記生化学分析を行なうための材料を保持するための少なくとも１つのリザーバと、
前記少なくとも１つのコンテナからの試料、及び、前記少なくとも１つのリザーバからの材料を前記センサデバイスに制御可能に供給するように構成された流体系と
を備え、
前記電子回路部に前記カートリッジが取り付けられたときに、それぞれのナノポアの両端における前記電極構成部に接続されるように構成されたドライブ回路及び信号処理回路を前記電子回路部が含み、前記ドライブ回路が、前記生化学分析を行なうためのドライブ信号を生成するように構成されており、前記信号処理回路が、それぞれのナノポアの両端における前記電極構成部から生成された電気信号から、前記生化学分析の結果を表す出力データを生成するように構成されている、モジュール。
【００５８】
複数のモジュールを備える、生化学分析を行なうための分析機器であって、
それぞれのモジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、前記生化学分析の結果を表す、少なくとも１つのチャネルにおける出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
前記分析機器が、共通の生化学分析を行なうために任意数のモジュールをクラスターとして選択する入力を受けるように構成され、また、前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す入力を受けるように構成された制御システムをさらに備え、前記制御システムが、前記共通の生化学分析を行なうために前記クラスターのモジュールの動作を制御するように構成されており、
前記制御システムが、前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールにおける性能測定値を求めるように構成されており、前記制御システムが、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、且つ／又は、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるように構成されている、分析機器。
【００５９】
前記モジュールが、データネットワークに接続可能であり、前記データネットワークを介して互いに接続することを可能にする、システム。
【００６０】
前記制御システムが、それぞれのモジュールの中に制御部を備え、前記制御部が、そのモジュールの動作を制御するように動作可能である、システム。
【００６１】
任意数のモジュールをクラスターとして選択する前記入力を提供し、また、グローバル性能目標を表す前記入力を提供するためにユーザーが前記制御部のアドレス指定をすることを可能にするユーザーインタフェースを、前記データネットワークに接続されたコンピュータに前記データネットワークを介して提供するように前記制御部が構成されている、システム。
【００６２】
前記制御システムが、前記グローバル性能目標に基づいてそれぞれのモジュールに対するローカル性能目標を求めるように構成されており、それぞれのモジュールにおける前記制御部が、そのモジュールのローカル性能目標に基づいてそのモジュールの動作を制御するように構成されている、システム。
【００６３】
それぞれの制御部が、そのモジュールのローカル性能目標を満たすために、そのモジュールに対して求められた性能測定値に基づいて前記モジュールの動作における制御を変更するように構成されている、システム。
【００６４】
前記クラスターのモジュールにおけるそれぞれの制御部が、それぞれのモジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールに対する前記性能測定値を求めるように構成されている、システム。
【００６５】
前記制御システムが、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するために、求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、システム。
【００６６】
前記クラスターのモジュールにおけるそれぞれの制御部が、それぞれのモジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールに対する前記性能測定値を求め、前記性能測定値を前記データネットワークを介して伝えるように構成されている、システム。
【００６７】
前記クラスターのモジュールのうちの少なくとも１つにおける制御部が、前記データネットワークを介して伝えられた前記求められた性能測定値に基づいて前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、システム。
【００６８】
前記クラスターのモジュールすべてにおける制御部が、前記データネットワークを介して伝えられた前記求められた性能測定値に基づいて前記ローカル性能目標を変更するために協調するように構成されている、システム。
【００６９】
前記クラスターのモジュールにおける制御部が、ピア・ツー・ピアベースで協調するように構成されている、システム。
【００７０】
前記クラスターのそれぞれのモジュールにおける制御部が、前記クラスターのモジュールにおける他の制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての性能測定値に基づいて、前記それぞれのモジュールの前記ローカル性能目標を変更するように構成されている、システム。
【００７１】
前記モジュールの１つ又はサブセットにおける制御部が、他のモジュールの制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての前記性能測定値に基づいて、前記クラスターにおけるモジュールすべてのローカル性能目標を変更するように構成されており、前記制御部の前記１つ又は前記サブセットが、変更されたローカル性能目標を前記クラスターの他のモジュールにおける制御部に伝えるように構成されている、システム。
【００７２】
前記制御システムが、前記ネットワークに接続された統合制御部をさらに備え、
前記統合制御部が、前記モジュールの制御部から前記データネットワークを介して伝えられたモジュールすべての前記性能測定値に基づいて、前記クラスターにおけるモジュールすべてのローカル性能目標を変更し、前記変更されたローカル性能目標をそれぞれの制御部に伝えるように構成されており、前記それぞれの制御部が、前記変更されたローカル性能目標に応じて前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するように構成されている、システム。
【００７３】
前記性能測定値及びグローバル性能目標が、
出力データが生成される上限時間、
生成される出力データの量、又は、
生成される出力データの品質
のうちの少なくとも１つを表す、システム。
【００７４】
前記制御システムが、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールの性能測定値を、前記共通の生化学分析の間に繰り返し求めるように構成されている、システム。
【００７５】
前記制御システムが、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるように構成されている、システム。
【００７６】
前記救済措置が、前記共通の生化学分析を行なうモジュールの数を増やすことである、システム。
【００７７】
前記救済措置が、前記共通の生化学分析を行なうためにさらなるモジュールが必要であることをユーザーに示すための出力を生成することを含む、システム。
【００７８】
前記生化学分析が、試料における分子の分析である、システム。
【００７９】
前記分子がポリマーである、システム。
【００８０】
前記ポリマーがポリヌクレオチドである、システム。
【００８１】
前記生化学分析が前記ポリヌクレオチドのシーケンシングであり、前記出力データが、前記ポリヌクレオチドの配列を表す出力配列データである、システム。
【００８２】
前記分析装置が、複数のナノポアを支持することができ、前記ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能である、システム。
【００８３】
前記分析装置が、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するように構成された電極を備え、前記モジュールが、前記電極から生成された電気信号から前記出力データを生成するように構成された信号処理回路を備える、システム。
【００８４】
前記制御システムが、
前記分析装置の温度、
前記生化学分析の電気パラメータ、
前記分析装置の流体パラメータ、又は、
前記出力データのサンプリング特性
のうちの少なくとも１つを変更することによって前記クラスターのモジュールにおける動作を変更するように構成されている、システム。
【００８５】
前記信号処理回路が、それぞれのナノポアの両端における電気信号から、前記ナノポアの所で生じているイベントを検出し、それらのイベントを表す出力データを生成するように構成されている、システム。
【００８６】
データネットワークを介して他のモジュールに接続可能な、生化学分析を行なうためのモジュールであって、
前記モジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、前記生化学分析の結果を示す、少なくとも１つのチャネルにおける出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
前記モジュールが、前記モジュールの動作を制御するように動作可能な制御部を備え、前記制御部が、共通の生化学分析を行なうために、モジュールを、クラスターとしての任意数のモジュールの１つとして選択する入力を提供し、また前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を表す入力を提供するために、前記制御部が前記データネットワークを介してアドレス指定可能であり、前記制御部が、前記共通の生化学分析を行なうために、前記入力に応じて前記モジュールの動作を制御するように構成されており、
前記制御部が、前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データから前記モジュールの性能測定値を求め、前記性能測定値を前記データネットワークを介して伝えるように構成されており、
（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更し、且つ／又は、（ｂ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるために、前記制御部が、前記クラスターの他のモジュールにおける制御部と前記データネットワークを介して通信するように構成されている、モジュール。
【００８７】
生化学分析を行なうために分析機器を動作させる方法であって、前記分析機器が複数のモジュールを備え、それぞれのモジュールが、試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記モジュールが、前記生化学分析の結果を表す、少なくとも１つのチャネルにおける出力データを生成するように構成されており、前記モジュールの動作が、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、
共通の生化学分析を行なうために任意数のモジュールをクラスターとして選択するステップと、
前記共通の生化学分析に対するグローバル性能目標を入力するステップと、
前記共通の生化学分析を行なうために前記クラスターのモジュールにおける動作を制御するステップと、
前記共通の生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記モジュールによって生成された出力データからそれぞれのモジュールの性能測定値を求め、（ａ）すべてのモジュールについて求められた性能測定値と、前記グローバル性能目標とに基づいて、前記クラスターのモジュールの動作における制御を変更するステップ、及び／又は、（ｂ）前記すべてのモジュールについて求められた性能測定値に基づいて、達成可能となっていない前記グローバル性能目標に応じて救済措置をとるステップと
を含む、方法。
【００８８】
生化学分析を行なうためのモジュールであって、
複数のナノポアを支持することができ、前記ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能であり、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するように構成された電極を備える分析装置と、
前記電極から生成された電気信号から、前記生化学分析の結果を表す、複数の並列チャネルにおける出力データを生成するように構成された信号処理回路と
を備え、
前記モジュールが、前記モジュールの性能を変更するように制御可能であり、また、性能目標に基づいて前記モジュールの動作を制御するように動作可能な制御部をさらに備える、モジュール。
【００８９】
前記制御部が、前記生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記生化学分析の性能測定値を求め、前記性能目標を満たすために前記性能測定値に基づいて前記モジュールの動作における制御を変更するように構成されている、モジュール。
【００９０】
前記性能測定値及び性能目標が、
出力データが生成される上限時間、
生成される出力データの量、又は、
生成される出力データの品質
のうちの少なくとも１つを表す、モジュール。
【００９１】
前記制御部が、
前記分析装置の温度、
前記生化学分析の電気パラメータ、
前記分析装置の流体パラメータ、又は、
前記出力データのサンプリング特性
のうちの少なくとも１つを制御することによって前記クラスターのモジュールにおける動作を制御するように構成されている、モジュール。
【００９２】
前記生化学分析が、試料における分子の分析である、システム。
【００９３】
前記分子がポリマーである、システム。
【００９４】
前記ポリマーがポリヌクレオチドである、システム。
【００９５】
前記生化学分析が前記試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングであり、前記出力データが、前記ポリヌクレオチドの配列を表す出力配列データを含む、モジュール。
【００９６】
前記信号処理回路が、それぞれのナノポアの両端における電気信号から、前記ナノポアの所で生じているイベントを検出し、それらのイベントを表す出力データを生成するように構成されている、モジュール。
【００９７】
前記分析装置が、両親媒性膜を形成し、また前記分析装置において複数のナノポアを支持することができる、モジュール。
【００９８】
前記制御部が、前記共通の生化学分析の間に繰り返し、前記生化学分析の性能測定値を求め、前記性能測定値に基づいて前記モジュールの動作を変更するように構成されている、システム。
【００９９】
前記分析装置が、前記分析装置の性能を変更するように制御可能であり、前記制御部が、前記分析装置の動作を制御するように動作可能である、システム。
【０１００】
前記信号処理回路が、前記分析装置の性能を変更するように制御可能であり、前記制御部が、前記信号処理回路の動作を制御するように動作可能である、システム。
【０１０１】
前記信号処理回路が、それぞれが前記ナノポアの１つの両端からの電気信号を増幅することができる複数の検出チャネルを備え、前記分析装置が、検出チャネルの数より多い数のナノポアを支持することができ、
前記モジュールが、それぞれのナノポアの両端における電気信号を受けるために前記検出チャネルを選択的に接続することができるスイッチ構成部を備え、
前記制御部が、許容可能な性能を有するそれぞれのセンサ素子に前記検出チャネルを選択的に接続するためのスイッチ構成部を、前記検出チャネルから出力された増幅された電気信号に基づいて制御することによって前記クラスターのモジュールにおける動作を変更するように構成されている
場合を除く、システム。
【０１０２】
生化学分析を行なうためのモジュールを動作させる方法であって、前記モジュールが、複数のナノポアを支持することができ、また前記ナノポアを用いて試料の生化学分析を行なうように動作可能な分析装置を備え、前記分析装置が、それぞれのナノポアの両端における電気信号を生成するように構成された電極と、前記電極から生成された電気信号から、前記生化学分析の結果を表す、複数のチャネルにおける出力データを生成するように構成された信号処理回路とを備え、
生化学分析を行なうために前記モジュールの動作を制御するステップと、
前記生化学分析の実行中に少なくとも一度、前記生化学分析の性能測定値を求め、前記性能目標を満たすために前記性能測定値に基づいて前記モジュールの動作を変更するステップと
を含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
【図１】生化学分析機器の概略図である。
【図２】生化学分析機器におけるモジュールの斜視図である。
【図３】モジュールにおいて取り替え可能なカートリッジの斜視図である。
【図４】カートリッジにおけるセンサデバイスの一部の断面図である。
【図５】ＰＣＢに実装されたセンサデバイスの上面斜視図である。
【図６】ＰＣＢに実装されたセンサデバイスの底面斜視図である。
【図７】モジュールの斜視図である。
【図８】モジュールにおける電気回路の概略図である。
【図９】制御部の概略図である。
【図１０】検出チャネルの図である。
【図１１】代替構造を有するカートリッジにおける上からの斜視図である。
【図１２】取り付けられているウェル・プレートを示す、図１１のカートリッジにおける下からの斜視図である。
【図１３】分離されているウェル・プレートを示す、図１１のカートリッジにおける下からの斜視図である。
【図１４】ウェル・プレート部分における断面斜視図である。
【図１５】バルブを組み込んでいるバルブ・アセンブリにおける上からの斜視図である。
【図１６】バルブを組み込んでいるバルブ・アセンブリにおける下からの斜視図である。
【図１７】バルブ・アセンブリの断面図である。
【図１８】バルブのステータのまわりの、バルブ・アセンブリにおける本体の上からの部分平面図である。
【図１９】バルブのロータにおける下からの平面図である。
【図２０】バルブ・アセンブリにおける本体、及びウェル・プレートにおけるウェルの部分断面図である。
【図２１】バルブ・アセンブリの第２プレートにおける下からの平面図である。
【図２２】モータを含むバルブ・アセンブリの斜視図である。
【図２３】機器の制御プロセスにおけるフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０１０４】
まず、両親媒性膜の中で支えられるタンパク質ポアの形態であるナノポアを用いて生化学分析を行なうための機器を説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【０１０５】
機器１は、データネットワーク３にそれぞれ接続された複数のモジュール２から形成されている。この例では、ネットワーク３は、ケーブル４によってネットワーク・スイッチ５に接続されているそれぞれのモジュール２によって、従来のローカル・エリア・ネットワークとして形成されている。一般に、モジュール２は、無線ネットワーク、広域ネットワーク、及びインターネットを含む任意の種類のデータネットワークに接続されていてもよい。
【０１０６】
さらにネットワーク３には、ＮＡＳなどの任意の種類の記憶デバイス６と、モジュール２をアドレス指定するために用いられ、ＨＴＴＰブラウザを有する従来のコンピュータでもよい外部コンピュータ７とが取り付けられていてもよい。
【０１０７】
機器１におけるネットワーク化された構成により、位置的要件に応じて、特定の場所に、例えば、小規模な研究施設におけるわずかな数のモジュール２か、又はさらには単一のモジュール２から、商用のシーケンシング・センターにおける大群のモジュール２に至るまで、任意数のモジュール２を設けることができる。
【０１０８】
次に、個々のモジュール２を説明する。
【０１０９】
図２に示されているように、モジュール２は、モジュール２のハウジング１１において取り替え可能なカートリッジ１０を有する。このカートリッジ１０は、次に説明されるように、生化学分析を行なうための分析装置を形成する。カートリッジ１０は、図３及び図１０に示されている２つの代替構造を有する。
【０１１０】
カートリッジ１０は、成形プラスチックなどから形成された本体３７を備える。カートリッジ１０の本体３７は、センサデバイス１４を搭載しており、このセンサデバイスは、参照によって本明細書に組み込まれているＷＯ−２００９／０７７７３４に詳しく説明されているような装置である。本明細書における教示の大部分に限定されることなく、センサデバイス１４は、図４における断面に示されている構造を有しており、この構造は、複数のウェル（ｗｅｌｌ）２１が内部に形成された本体２０を含み、それぞれのウェル２１は、それぞれのウェル２１の中に配置されたウェル電極２２を有するくぼみである。データ収集率を最適化するために多数のウェル２１が設けられている。一般に、任意数のウェル２１があってもよいが、図４には数個のウェル２１だけが示されている。一例では、ウェルの数は２５６個又は１０２４個であるが、１桁、２桁、又は、３桁を上まわっていてもよい。本体２０は、本体２０の上に広がっているカバー２３によって覆われており、チャンバ２４を画定するために中空となっており、チャンバ２４の中にそれぞれのウェル２１が開いている。チャンバ２３の中には共通電極２５が配置されている。
【０１１１】
センサデバイス１４は、脂質二重層などの両親媒性膜２６をそれぞれのウェル２１に渡って形成し、また、タンパク質ポアであるナノポアを両親媒性膜２６の中に挿入するように調製される。この調製は、ＷＯ−２００９／０７７７３４に詳しく記載されている技術と材料を用いて実現されるが、次のように要約することができる。チャンバ２４の中に水溶液が導入されて、ウェル２１の中の水溶液をチャンバ２４の中の残りの部分の水溶液から分離する、それぞれのウェル２１に渡る両親媒性膜２６が形成される。タンパク質ポアは、例えば、水溶液がチャンバ２４の中に導入される前か後に水溶液の中に導入されるか、又は、チャンバ２４の内部表面に堆積することによって、水溶液の中に供給される。タンパク質ポアは、その水溶液から両親媒性膜２６の中に自然に入る。
【０１１２】
タンパク質ポアはナノポアの例であり、生化学分析を行なうために次のように用いることができる。任意である所与のウェル２１に関しては、両親媒性膜２６が形成され、両親媒性膜２６の中にタンパク質ポアが入ると、ウェル２１は、分子化合物とタンパク質ポアの間の確率的な物理イベントである相互作用を感知するセンサ素子として用いることができるが、それは、両親媒性膜２６の両端における出力電気信号が、この相互作用が両親媒性膜２６における特性変化を引き起こすという点で、これらの相互作用に依存しているためである。例えば、一般に、タンパク質ポアと、特定の分子化合物（分析物）との間に相互作用が起こることになり、その相互作用は、タンパク質ポアを通るイオンの流れを変調して、ポアを通る電流の特性変化をもたらす。分子化合物は、ＤＮＡ塩基など、分子であってもよく、又は、分子の一部であってもよい。このように、この相互作用は、それぞれの両親媒性膜２６の中にあるタンパク質ポアの両端における電気信号の特徴的なイベントとして現れる。
【０１１３】
センサデバイス１４の性質に関するさらなる詳細、及び、センサデバイス１４によって行なわれる生化学分析は、本明細書の最後に向けて以下で説明される。
【０１１４】
電気信号は、ウェル電極２２と共通電極２５の間の信号として検出することができ、その後で、生化学分析の結果を表す出力データを生成するために分析することができる。異なるウェル２１の両親媒性膜２６におけるタンパク質ポアからは、それぞれが別チャネルの出力データをもたらす別の電気信号が得られる。
【０１１５】
広範な種類の生化学分析を行なうことができる。このような生化学分析の１つは、ポリヌクレオチドのシーケンシングである。この場合、電気信号は、異なる塩基ごとに異なって変調され、それによって塩基の識別が可能となる。
【０１１６】
カートリッジ１０の本体３７は、生化学分析を行なうために必要な部品と材料をカプセル化しており、センサデバイス１４を自動的に調製することができる。この目的で、カートリッジ１０は、緩衝液、脂質、（溶液中の）タンパク質ポア、（必要に応じて）前処理剤、及び試料などの、十分な量の必要な材料を含むリザーバ３０を搭載しており、それによって、分析装置における数多くの「リフレッシュ」が可能である。したがって、カートリッジ１０は、生化学分析に必要なすべての試薬と他の材料が存在しており、それらを試料の調製に使用することができるという点で完全に自己完結型である。カートリッジ１０は、センサデバイス１４からの廃棄物を処分するための廃棄物リザーバ３５を搭載している。この廃棄物リザーバ３５は、図１１に示されているが、図３の構造では本体３７の下にあるため、図３では見えない。
【０１１７】
また、カートリッジ１０の本体３７は、リザーバ３０からセンサデバイス１４に流体を供給するための流体系３１を搭載している。この流体系３１は、供給チャネル３２と、リザーバ３０からセンサデバイス１４に流体をポンプで送るための吸入口ポンプ３３とを含む。さらに、流体系３１は、流体を処分するための廃棄物リザーバ３５に接続された排出口チャネル３６を介してセンサデバイス１４の外に流体をポンプで送るための出力ポンプ３４を含む。ポンプ３３及び３４は、必要な量及び流速に応じた（例えば、Ｈａｍｉｌｔｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ、  Ｖｉａ  Ｃｒｕｓｃｈ  ８、  Ｂｏｎａｄｕｚ、  ＧＲ、  Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから供給されるＣＨ−７４０２などの）シリンジ・ポンプでもよい。
【０１１８】
また、流体系は、リザーバ３０に接続された吸入口ポンプ３３と出力ポンプ３４との間において、供給チャネル３２に配置されたセレクタ・バルブ４５を含む。このセレクタ・バルブ４５は、センサデバイス１４を、リザーバ３０又は廃棄物リザーバ３５に選択的に接続する。廃棄物リザーバ３５は大気に開放されている。
【０１１９】
リザーバ３０の１つは脂質を保持しており、流体系３１は、他の材料と同様に脂質をセンサデバイス１４に供給する。脂質を供給するための代替形態として、流体系３１の供給チャネル３２が、脂質を保持している脂質アセンブリを介してセンサデバイス１４につながっており、それによって、センサデバイス１４に流れ込む流体が、脂質を取り込み、その脂質をセンサデバイス１４に導入してもよい。
【０１２０】
したがって、上記のように、ポンプ３３及び３４は、流体の流れを制御するよう動作して、それぞれのウェル２１に渡る両親媒性膜２６を形成して、タンパク質ポアであるナノポアを両親媒性膜２６に挿入するようにセンサデバイス１４を調製することができる。
【０１２１】
図３の構造では、カートリッジ１０の本体３７は、試料を入れるためのコンテナ４４を搭載している。使用時には、カートリッジ１０がモジュール２に装填される前に、試料がコンテナ４４に導入される。センサデバイス１４の調製後、生化学分析を行なうためにコンテナ４４からセンサデバイス１４に試料を供給するように流体系３１が制御される。
【０１２２】
図１１の構造では、カートリッジ１０は、以下のように複数の試料を入れることができる。図１２に示されているように、カートリッジ１０の本体３７は、ウェル・プレート１００の取り付けを可能とするように構成されている。特に、本体３７は、本体３７の下面から突き出ている一対のクリップ１０１を有しており、そのクリップ１０１にウェル・プレート１００を図１３における矢印の方向に押しつけることによって、ウェル・プレート１００をクリップ１０１に取り付けることができる。
【０１２３】
図１４に示されているように、ウェル・プレート１００は標準的な構造のものであり、ウェル・プレート１００の平らな上部面１０３を開ける複数のウェル１０２を形成している。この例では、ウェル・プレート１００は、９６個のウェル１０２を有しているが、一般に任意数のウェル１０２を有することができる。ウェル１０２は、それぞれの試料を入れるためのコンテナとして使用される。使用時には、ウェル・プレート１０２がカートリッジ１０に取り付けられる前、及び、カートリッジ１０がモジュール２に装填される前に、それぞれのウェル１０２に試料が導入される。ウェル・プレート１０２には、もともと効率の良い、公知のプレートベースの並列操作技法を用いて試料を充填することができる。ウェル・プレート１００は、カートリッジ１０の本体３７とは別の部品であるため、取り付け前に簡単に充填され、それによってウェル１０２の充填が容易となる。より一般的には、ウェルでもよく、又は閉じたコンテナでもよい複数のコンテナを備える他の任意の種類のコンテナ部品とウェル・プレート１００を取り替えることによって、同様の利点が達成されうる。
【０１２４】
試料の導入後、ウェル・プレート１００をカートリッジ１０の中にカプセル化するために、ウェル・プレート１００は、平らな上部面１０３が本体３７に押しつけられた状態で、カートリッジ１０に取り付けられる。次に、カートリッジ１０は、モジュール２に装填される。
【０１２５】
流体系３１は、バルブ１１０を用いて試料をウェル１０２からセンサデバイス１４に選択的に供給するように構成されている。バルブ１１０は、ロータリー・バルブであり、次に説明される。
【０１２６】
バルブ１１０は、カートリッジ１０の本体３７の中に組み込まれた、図１５から図２１に示されているバルブ・アセンブリ１１１の中に形成されている。
【０１２７】
バルブ１１０は、ステータ１１２及びロータ１１３を備える。ステータ１１２は、第１プレート１２１、第２プレート１２２、及び第３プレート１２３によって形成された本体１２０に設けられており、これらのプレートは、第１プレート１２１と第２プレート１２２の間のインタフェース接触面１２４、及び、第１プレート１２２と第２プレート１２３の間のインタフェース接触面１２５によって互いに固定されている。
【０１２８】
ロータ１１３は、回転軸Ｒのまわりを回転するためにステータ１１２の上に回転可能に取り付けられている。ステータ１１２の中に形成されたベアリング・リセス（ｂｅａｒｉｎｇ  ｒｅｃｅｓｓ）１１５に取り付けられるベアリング・スタブ（ｂｅａｒｉｎｇ  ｓｔｕｂ）１１４を含むロータ１１３によって、回転用の取り付けのためのベアリングが提供される。特に、ベアリング・スタブ１１４は、ベアリング・スタブ１１４の端部と第１シート１２１との間にクリアランスを設けるように選択された長さを有する。第２シート１２２は、ベアリング・リセス１１５のまわりに、第１シート１２１及びステータ１１３に向かって突き出ている環状ボス１２６を有し、第２シート１２３は、環状ボス１２６が嵌合する円形孔１２７を有する。
【０１２９】
さらに、ステータ１１２に形成され、ステータ１１２、特に、第３プレート１２３から円形孔１２７の外側に突き出ている環状壁１１８の内側に乗っている、円筒形外側面１１７を有する円板部分１１６を備えるロータ１１３によって、回転用の取り付けのためのベアリングが提供される。或いは、円板部分１１６と環状壁１１８の間にすき間があってもよい。
【０１３０】
ステータ１１２及びロータ１１３は、回転軸Ｒに垂直に広がっている環状のインタフェース接触面１３０を有しており、このインタフェース接触面１３０は次のように設けられる。ロータ１１３の接触面１３０は、円板部分１１６の下面によって形成される。円板部分１１６の下面は、回転軸Ｒに垂直に広がっており、第２プレート１２２の環状ボス１２６に部分的に重なると共に、孔１２７の外側にある第３プレート１２３にも部分的に重なっている。したがって、ステータ１１２の接触面１３０は、第２プレート１２２における環状ボス１２６の上面と、第３プレート１２３の上面との、互いに同一平面にある隣接部分によって形成される。
【０１３１】
ステータ１１２及びロータ１１３のインタフェース接触面１３０のシーリングは、ステータ１１２とロータ１１３の間に回転軸Ｒに沿う負荷をかけることによって容易となる。これは、ロータ１１３をステータ１１２に逆らって片寄らせるために以下のように構成されたバイアス構成によって実現される。クランプ・リング１３１がステータ１１３に取り付けられ、特に、環状壁１１８にねじ留めされる。皿ばね１３２がクランプ・リング１３１とロータ１１２の間に配置され、クランプ・リング１３１及びロータ１１２とかみ合う。皿ばね１３２は、ステータ１１２とロータ１１３の間の弾性バイアスを提供するが、別の種類の弾性バイアス素子と取り替えられてもよい。
【０１３２】
ステータ１１２の接触面１３０は、図１８に示されているように構成されている。図１８は、クランプ・リング１３１がない状態におけるステータ１１２の平面図である。特に、複数の吸入口ポート１３３がステータ１１２の接触面１３０に形成されており、これらの吸入口ポート１３３は、回転軸Ｒのまわりに円形状に配置されている。吸入口ポート１３３は、図１８の最下部の位置におけるすき間部分を除き、間隔が等しく空けられている。特に、これらの吸入口ポート１３３は、ロータ１１３の接触面１３０と対向する、第２プレート１２２における環状ボス１２６の上部面に形成されている。
【０１３３】
また、ステータ１１２の接触面１３０には収集チャンバ１３４が形成されている。収集チャンバ１３４は、ロータ１１３の接触面１３０に対向する、第３プレート１２２の上部面における溝として形成されている。収集チャンバ１３４は、回転軸Ｒのまわりで吸入口ポート１３３の外側に円環状に延びており、吸入口ポート１３３と角度によって位置合わせされる。すなわち、すき間が、回転軸Ｒのまわりで、吸入口ポート１３３のすき間と角度によって位置合わせされている。
【０１３４】
ステータ１１２は、収集チャンバ１３４の下部面に形成されていることによって収集チャンバ１３４と連通している排出口ポート１３５をさらに含む。
【０１３５】
ロータ１１３には、ロータ１１３の接触面１３０における溝として形成された通路１３６が設けられている。この通路１３６は、吸入口ポート１３３の位置から収集チャンバ１３５の位置まで半径方向に延びている。したがって、通路１３６は、ロータ１１３の回転位置に応じて、任意である１つの吸入口ポート１３３と連通することができる。ロータ１１３の回転によって、異なる吸入口ポート１３３の選択が可能となる。通路１３６が吸入口ポート１３３と連通するすべての回転位置において収集チャンバ１３４が吸入口ポート１３３と角度によって位置合わせされるため、通路１３６は収集チャンバ１３４とも連通し、それによって選択された吸入口ポート１３３が排出口ポート１３５に接続される。したがって、ロータ１３６の回転によって、個々の吸入口ポート１３３が排出口ポート１３５に選択的に接続される。
【０１３６】
ロータ１３３が吸入口ポート１３３のすき間部分及び収集チャンバ１３４のすき間部分に位置合わせされている場合、通路１３６は、ステータ１１２の接触面１３０に押しつけられて閉じられるため、バルブ１１０を閉じている。しかし、代替形態としては、すき間部分を省くために吸入口ポート１３３がつなげられてもよく、それによって、吸入口ポートは完全な環状に配置され、バルブ１１０は閉じられることがない。
【０１３７】
ステータ１１２の接触面１３０に収集チャンバ１３４を形成することに対する代替形態として、同様の動作は、通路１３６の中に開いている、ロータ１１３の接触面１３０における溝として、収集チャンバ１３４を代替的に形成することによって実現することもできる。
【０１３８】
ロータ１１２の位置決めを可能とするため、ステータ１１２の接触面１３０には、吸入口ポート１３３と同じピッチである円形アレイのピット１３７があり、ロータ１１３の接触面１３０にはこれらのピット１３７に嵌まる突起部分（ｐｉｐ）１３８がある。突起部分１３８は、ロータ１１２の回転時にピット１３７の外に押し出されてもよいが、この突起部分１３８は、それぞれが、それぞれの対応する吸入口ポート１３３と連通して通路１３６を配置する、段をつけられた回転位置にロータ１１２の回転位置を保持するように位置合わせされるか、又は、吸入口ポート１３３のすき間部分と収集チャンバ１３４のすき間部分の上に通路１３６を配置する、段をつけられた回転位置の１つにロータ１１２の回転位置を保持するように位置合わせされる。
【０１３９】
バルブ１１０の大きさは、吸入口ポート１３３を互いにできるだけ近くに配置することによって最小となるが、小さい環の部分のまわりに吸入口ポート１３３が延びるように吸入口ポート１３３のすき間部分のサイズを増やすことによって、同じ動作を実現することができる。この場合には、それに応じて、収集チャンバ１３４の長さは短くなり、環の短い部分に延びることが可能である。
【０１４０】
本体１２０は、次のように、ウェル・プレート１００のウェル１０２を吸入口ポート１３３に接続するチャネルを画定する。
【０１４１】
第１プレート１２１は、カートリッジ１０の下面において、ウェル・プレート１００が取り付けられる位置に配置されており、また、外側に突き出ているノズル１４０のアレイを有する。ノズル１４０のアレイは、ウェル・プレート１００のウェル１０２と位置合わせするためにそれらのウェル１０２と同じ間隔を有する。そのため、ウェル・プレート１００がカートリッジ１０に取り付けられると、それぞれのノズル１４０は、図２０に示されているように、対応するウェルの中に突き出る。それぞれのノズル１４０は、スルーホール１４１を含む。スルーホール１４１は、ノズル１４０と第１プレート１２１を貫通して第１プレート１２１の接触面１２４まで延びてウェル１０２に対するチャネルの一部を形成する。
【０１４２】
ノズル１４０は、ノズル１４０の端部がウェル１０２内の試料１４２の表面より下に沈む十分な距離だけウェル１０２の中に延びている。このようにして、試料１４２は、ノズル１４０を効果的に閉じ込めている。このことによって、ウェル・プレート１００と第１プレート１２１の間の気密封止に対する必要性が回避される。
【０１４３】
第２プレート１２２の接触面１２４には、それぞれのウェル１０２に対するチャネルの一部を形成する一組の溝１４３が形成されている。それぞれの溝１４３は、ノズル１４０と第１プレート１２１を貫通して延びているスルーホール１４１と、一方の端部において連通している。図２０に示されているように、溝１４３は、ノズル１４０からステータ１１２まで延びており、特に、排出口ポート１３３から、第２プレート１２２の反対側における環状ボス１２６まで延びている。チャネルの残り部分は、第２プレート１２２の接触面１２４におけるそれぞれの溝１４４から、第２プレート１２２の環状ボス１２６を貫通して、対応する吸入口ポート１３３まで延びているホール１４４によって形成されている。
【０１４４】
また、本体１２０は、排出口ポート１３５につながっているチャネルも次のように画定している。第３プレート１２３は、図１７に点線の輪郭線の中で示されているスルーホール１４５を有する。スルーホール１４５は、排出口ポート１３５から第３プレート１２３を貫通して第３プレート１２３の接触面１２５まで延びてチャネルの一部を形成する。このチャネルの残り部分は、スルーホール１４５から離れて延びる、第３プレートの接触面１２５における溝１４６によって形成されている。図１７に示されているように、溝１４６は、バルブ１１０の回転位置によって選択されたウェル１０２からの試料を、バルブ１１０を介してセンサデバイス１４にポンプで送るように動作可能な投与ポンプ１４７まで延びている。
【０１４５】
第１プレート１２１、第２プレート１２２、及び第３プレート１２３は、接触面１２４の間、及び接触面１２５の間に画定されたチャネルのためのシーリングを可能とする任意の好適な材料から形成することができる。好適な材料には、ＰＭＭＡ（ポリメタクリル酸メチル）、ＰＣ（ポリカーボネート）、又はＣＯＣ（環状オレフィン共重合体）が含まれる。第１プレート１２１、第２プレート１２２、及び第３プレート１２３は、超音波溶接、レーザー溶接、又は接着などの任意の好適な技術によってシーリングすることができる。ＰＭＭＡは、ＰＭＭＡの拡散接合を用いることができため特に効果的である。第１プレート１２１、第２プレート１２２、及び第３プレート１２３は、射出成形されてもよい。
【０１４６】
同様に、ロータ１１３は、シーリングと、回転に対して十分に低い摩擦とを可能とする任意の好適な材料から形成することができる。好適な材料の１つは、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）であり、ＰＴＦＥは、圧縮を可能とするエラストマー（例えば、シリコーン）から作られた断面を備えて、機械加工することが可能である。ＰＴＦＥは、回転に必要なトルクを下げることができ、良好なシーリング特性を有する。エラストマーは、ロータ１１２が固定されてもなお回転することを可能にする。或いは、ロータ１１３は、ＦＥＰ（フッ化エチレンプロピレン）又はＵＨＭＷＰＥ（超高分子量ポリエチレン）などの、射出成形可能な材料から作られてもよい。
【０１４７】
バルブ１１０は、カートリッジ１０における使用に限定されず、他の用途に使用されてもよい。バルブ１１０は、排出口ポート１３５から吸入口ポート１３３への、反対方向における流れに使用されてもよいため、より一般には、吸入口ポート１３３は第１のポートと呼ばれてもよく、排出口ポート１３５は第２のポートと呼ばれてもよい。バルブ１１０は、低量の流体を扱うための小型素子として特に適しており、その場合、吸入口ポート１３３、通路１３６，収集チャンバ１３４、及び排出口ポート１３５は、１０ｍｍ２以下の断面積、好ましくは１ｍｍ２以下の断面積を有する。
【０１４８】
ロータ１１３は、図２２に示されているモータ１５０によって作動する。ロータ１１３は、ロータ１１３から上方に突き出ている結合素子１５２を有し、この結合素子１５２には、ギア・ホイール１５３を搭載しているドライブ・シャフト１５１が嵌合している。モータ１５１は、出力シャフト１５４を有する。出力シャフト１５４は、ドライブ・シャフト１５１、またそれによってロータ１１３の回転を駆動するように、ギア・ホイール１５３と係合する軸歯形（ｇｅａｒ  ｐｒｏｆｉｌｅ）１５５を実装している。また、ドライブ・シャフト１５１は、エンコーダ・ホイール１５６を搭載しており、エンコーダ・ホイール１５６の位置はセンサ１５７によって感知される。モータ１５０は、センサ１５７の出力に基づいて駆動され、ロータ１１３が所望の吸入口ポート１３３を選択するように回転することを可能にする。
【０１４９】
流体系３１は、連続的な試料に対する生化学分析を順次行なうように制御される。センサデバイス１４が調製され、次に、流体系３１が、試料をウェル１０２の１つからセンサデバイス１４に供給するように制御される。生化学分析が行なわれた後、センサデバイス１４は、試料を取り除くために空にされて洗われる。次に、センサデバイス１４が再度調製され、バルブ１１０のロータ１１２を回転させることによって次のウェル１０２から試料を供給するように流体系３１が制御される。
【０１５０】
次に、図１１の構造を有するカートリッジ１０を用いる方法に関する具体例を説明する。用いられる材料は、ＷＯ−２００９／０７７７３４に詳しく記載されている材料である。
【０１５１】
まず、両親媒性分子に対する親和性を高めるために、ウェル２１を取り囲んでいるセンサデバイス１４の本体２０の表面を修飾する前処理コーティングが施される。必要な量の前処理剤は疎水性の流体であり、本体２０とウェル２１を覆っているチャンバ２４を充填するために、通常、有機溶剤である有機物質が、供給チャネル３２によって吸入口ポンプ３３によりリザーバ３０から引き出されて供給される。余分な材料は廃棄物リザーバ３５に排出される。
【０１５２】
余分な前処理剤を排出するため、様々な構成のカートリッジ１０を用いることができる。一例は、吸入口ポンプ３３によって、供給チャネル３２とチャンバ２４を通るガス流を加えて、流体を、排出口チャネル３６を通して廃棄物リザーバ３５に移すことである。或いは、前処理剤は、必要な量の前処理剤の背後のガスによって吸入口ポンプ３３から供給されてもよく、余分な量の前処理剤は、単一の動作で、チャンバ２４を通って排出口チャネル３６に入り、排出口チャネル３６から廃棄物リザーバ３５へ排出される。ガスは、最後の前処理コーティングが達成されるまで、流体系からの溶剤の蒸気を流すためにチャンバ２４を通って流れ続ける。さらなる変形例では、この最後のステップは、ガス流又は本体２０の加温によってより迅速に達成されてもよい。
【０１５３】
前処理コーティングを施した後、両親媒性分子を含む水溶液が、ウェル２１を覆うように本体２０に渡って流される。本体２０とウェル２１を覆っているチャンバ２４を充填するために、必要な量の水溶液が適切なリザーバ３０から引き出され、供給チャネル３２によって吸入口ポンプ３３により供給される。
【０１５４】
両親媒性膜２６の形成は、両親媒性分子によって直接行なわれる。又は、この形成は、最後にリセス・ウェル２１を覆う前に、水溶液が少なくとも一度リセス・ウェル２１を覆い、その覆いを取り除くマルチパス技術（ｍｕｌｔｉ−ｐａｓｓ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）が施される場合には改善される。両親媒性分子を含む水溶液は、リザーバ３０から直接引き出されてもよく、又は、上記の手法の代わりに、両親媒性分子を含む水溶液は、水溶液を、供給チャネル３２の流路における脂質アセンブリを通してチャンバ２４に送ることによって作られてもよい。
【０１５５】
第１の例では、溶液空気界面のマルチパスは、チャンバ２４における流れを逆にすることによって達成されてもよい。リザーバ３０への流れ、及びリザーバ３０からの流れは、セレクタ・バルブ４５の動作によって止められ、また、排出口ポンプ３４の動作によって、両親媒性分子を含む溶液が、供給チャネル３２を通ってチャンバ２４から引き出され、空気が、排出口チャネル３６から廃棄物リザーバ３５に引き抜かれる。排出口ポンプ３４の方向が逆にされて、溶液は、溶液で満たされているウェル２１の向こう側に戻される。
【０１５６】
両親媒性膜２６の形成は、抵抗のバリアと、測定電流の低下とをもたらす形成部に電位が加えられたときに電極２２と２５の間に結果として生じる電気信号をモニタすることによって観察することができる。両親媒性膜２６が形成できない場合、水溶液空気界面の別のパスを行なうことは容易なことである。
【０１５７】
或いは、第２の例では、溶液空気界面のマルチパスは、溶液供給の際に空気スラグを含むことによって単一方向の流れにより達成することができる。この第２の例では、両親媒性分子を含む水溶液は、リザーバ３０から吸入口ポンプ３３の中に引き出され、次に逆流防止バルブの動作によって、供給チャネル３２にポンプで送られる。空気スラグは、セレクタ・バルブ４５の位置を変更して両親媒性分子の水溶液を止め、また別の吸入口ポンプ３３の動作によって、（廃棄物リザーバ３５が大気に開放されていることから）廃棄物リザーバ３５からの溶液の後ろで、必要量の空気をチャネル内に導入することによって形成されてもよい。セレクタ・バルブ４５は前の位置に戻され、さらなる両親媒性分子の水溶液が順方向にポンプで送られる。吸入口ポンプ３３は、供給チャネル３２を通してチャンバ２４まで順方向に、また排出口チャネル３６を通して廃棄物リザーバ３５に溶液を移動させるため、空気スラグを含む両親媒性分子の水溶液のストリームは、ウェル２１の上を通される。このプロセスは、所望数のパスを達成するように繰り返される。
【０１５８】
余分な両親媒性分子は、吸入口ポンプ３３の動作によってリザーバ３０からの水溶性緩衝液を流すことにより、チャンバ２４から取り除かれる。複数の量の水溶性緩衝液が、廃棄物リザーバ３５への供給に向けて、チャンバ２４を介して排出口チャネル３６に通される。
【０１５９】
センサデバイス１４の調製は、吸入口ポンプ３３の動作によるリザーバ３０から、層２６を覆うチャンバへの、アルファ・ヘモリシン又はその変異体などの膜タンパク質を含む水溶液の流れによって完了し、その流れは、膜タンパク質が一定時間後に両親媒性分子の層２６の中に自然に入ることを可能にする。
【０１６０】
代替手法では、膜タンパク質は乾燥して取り込まれてもよい。この場合には、結果として生じる溶液を層２６の上のチャンバに流すために、吸入口ポンプ３３を用いる前に、膜タンパク質を再水和するために用いられるセレクタ・バルブ４５の位置を変更することによって、供給チャネル３２を介した吸入口ポンプ３３により、水溶液を適切なリザーバ３０から、乾燥した形態の膜タンパク質を含む第２のリザーバ３０に送ることができる。
【０１６１】
層２６への挿入プロセスは、イオン伝導の増加と測定電流の増加をもたらす挿入物に電位が加えられたときに電極２２と２５の間に結果として生じる電気信号をモニタすることによって観察することができる。
【０１６２】
挿入期間が終わると、膜タンパク質を含む水溶液は、吸入口ポンプ３３の動作によるリザーバ３０からの水溶性緩衝液の洗い流しによって、供給チャネル３２及びチャンバ２４から取り除かれる。複数の量の水溶性緩衝液が、廃棄物リザーバ３５への供給に向けて、チャンバ２４を介して排出口チャネル３６に通される。
【０１６３】
センサデバイス１４の調製が完了するとすぐに、ウェル・プレート１００に含まれている試料の分析が開始できる。ロータリー・バルブ１１０は、流体が第１の吸入口ポート１３３と接触できるように構成されている。セレクタ・バルブ４５は、流体リザーバ３０からの流れを止めるように位置決めされ、排出口ポンプ３４は、試料ウェル１０２から試料材料を引き出すように動作する。ロータリー・バルブ１１０は、流れを供給チャネル３２の方に向け、センサ系における膜の層２６を覆うようチャンバ２６を充填するために再度位置決めされる。分析が完了すると、セレクタ・バルブ４５は、次の試料の汚染を防ぐために、吸入口ポンプ３３からの水溶性緩衝液の流れが、試料を、供給チャネル３２、ロータリー・バルブ１１０、及びチャンバ２４から、排出口チャネル３６を通して廃棄物リザーバ３５に、複数の量の緩衝液によって洗い流せるように位置決めされる。
【０１６４】
セレクタ・バルブ４５は、流体リザーバ３０からの流れを止めるように位置決めされ、バルブ１１０は、ウェル・プレート１００における次の試料ウェル１０２への流体接続を行なうために再度位置決めされる。このプロセスは、すべての試料に対して繰り返される。
【０１６５】
すべての試料が分析された後は、どのカートリッジ１０も処分することができる。或いは、ウェル・プレート１００は独立した部品であるため、ウェル・プレート１００を取り外して処分し、未使用の試料を装填した新しいウェル・プレート１００と取り替えることができる。使い捨て部品としてのウェル・プレート１００のこのような使用によって、カートリッジ１０の再利用が可能となる。
【０１６６】
センサデバイス１４は、プリント回路基板（ＰＣＢ）３８に搭載されたチップの中に形成され、ＰＣＢ３８に電気的に接続されている。ＰＣＢ３８の電気接点は、センサデバイス１４との電気接続を行なうエッジ・コネクタ・パッドとして構成されている。カートリッジ１０がモジュール２に挿入されると、接点部３９は、以下に説明される、モジュール２における電気回路の残り部分に対する電気接続を行なう。センサデバイス１４及びＰＣＢ３８に対する３つの代替設計は以下の通りである。
【０１６７】
図５及び図６に示されている可能な第１の設計では、センサデバイス１４は、シリコン上に作られたウェルに埋め込まれた電極のアレイとして、ＷＯ−２００９／０７７７３４に開示されているように形成され、ウェルは、シリコンの上面における好適な不活性層の中に作られ、電気接続部は、スルー・ウェーハ・ビア、ＰＣＢ３８に接合されたソルダー・バンプを用いてシリコン基板の底部の所に作られる。ＰＣＢは、ＰＣＢ３８の反対側に同様に接合された２つの（又は、一般に任意数の）特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）４０に対して同等数の接続部を提供する。ＡＳＩＣ４０は、以下に説明される、モジュール２の電気回路における部品のいくつかを含む。ＡＳＩＣ４０は、デジタル出力を提供するための増幅器、サンプリング回路、及びアナログ−デジタルコンバータ（ＡＤＣ）などの、センサデバイス１４からの電気信号を処理するための処理回路における部品を含むことができる。デジタル出力は、低電圧差動信号方式（ＬＶＤＳ）などの好適なインタフェースを用いて接点部３９から供給されて、デジタル出力がセンサデバイス１４から出力されることが可能となる。或いは、出力信号は、増幅されたアナログの形態で提供され、モジュールの中にＡＤＣが設けられてもよい。また、ＡＳＩＣ４０は、電流計測のサンプルレート（１Ｈｚから１００ｋＨｚ）、積分用のキャパシタ、ビット分解能、印加バイアス電圧などを含む機能パラメータの設定と監視のために、例えば接点部を介して電力を受け、コマンドを制御する制御回路におけるいくつかの部品を含むこともできる。
【０１６８】
可能な第２の設計は、シリコン上に作られ、ＰＣＢ３８に実装され、接点部３９にワイヤボンディングされた簡単な電極アレイチップとしてセンサデバイス１４を形成することである。この接続部は、一連のディスクリート・チャネルとして電気回路に接続するか、又は、適切なＡＳＩＣを用いて電気回路に接続することができる。このようなＡＳＩＣは、例えば、アレイ化電極測定デバイスとしてＦＬＩＲ  Ｓｙｓｔｅｍｓより提供されている（ＦＬＩＲ  ＩＳＣ９７１７などの）従来の電子的な読み出しチップでもよい。
【０１６９】
可能な第３の設計は、センサデバイス１４とＡＳＩＣ４０を、ＰＣＢ３８に実装された１つのデバイスとして作ることである。
【０１７０】
次に、物理的レイアウトを示すためにハウジング１１が取り外された状態におけるモジュール２を示す図７を参照して、モジュール２の構成を説明する。モジュール２は、ＰＣＩデータ収集モジュール５２によって互いに接続された内部ボード５０及び組み込みコンピュータ５１を含み、これらは共に、以下に説明される電気回路を備える。内部ボード５０は、モジュール２への挿入時にカートリッジ１０の接点部３９と接触する。
【０１７１】
組み込みコンピュータ５１は、従来のコンピュータでもよく、処理部と記憶部を含む。組み込みコンピュータ５１は、モジュール２がネットワーク３に接続することを可能にし、それによって、モジュール２をスタンドアローンのネットワーク・デバイスに変え、さらに、以下に説明されるように、複数のモジュール２がクラスターとして運転され、管理され、また制御されることを可能にする「かぎ（ｈｏｏｋ）」を提供するネットワーク・インタフェース５３を含む。例えば、組み込みコンピュータ５１は、規模を縮小したオペレーティング・システム（例えば、リナックス（登録商標））、及び、以下に説明される様々な機能を実行するアプリケーションを動作させることができる。このような組み込みシステム用のすべてがそろった開発キットが市販されている。
【０１７２】
モジュール２は、カートリッジ１０をモジュール２に自動的に装填し、また、モジュール２からカートリッジ１０を自動的に取り出すための装填装置５４を含む。この装填装置５４は、例えば高精度のステッピング・モータによって駆動される独自開発の装置でもよい。
【０１７３】
また、モジュール２は、以下に説明されるようにモジュール２の様々な部品を制御する、内部ボード５０に実装されたマイクロコントローラ５８及びＦＰＧＡ７２を含む。
【０１７４】
また、モジュール２は、内部ボード５０に実装され、流体系３１を制御する流体作動部６０を含む。
【０１７５】
さらに、モジュール２は、カートリッジ１０、特にセンサデバイス１４の温度を制御するように配置された温度制御素子４２を備える。この温度制御素子４２は、３２ワットのシングルステージ熱電モジュール（例えば、Ｆｅｒｒｏｔｅｃ  Ｃｏｒｐ、  ３３  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  Ｄｒｉｖｅ、  Ｂｅｄｆｏｒｄ  ＮＨ  ０３１１０  ＵＳＡ  −  部品番号  ９５００／０７１／０６０Ｂ）などの、例えばペルチエ温度コントローラでもよい。温度制御素子４２は、例えばカートリッジ１０の下に実装されていてもよく、そのため図７では見えない。温度制御素子４２は、主にカートリッジ１０によって形成された分析装置の部品と考えられてもよく、或いは、カートリッジ１０に実装されていてもよい。
【０１７６】
最後に、モジュール２は、基本的な動作ステータス情報を表示するためのディスプレイ５５、モジュール２の様々な部品に電力を供給するための電源５６、及び、モジュール２を冷却するためのクーラー・アセンブリ５７を含む。
【０１７７】
次に、図８及び図９を参照して、内部ボード５０及び組み込みコンピュータ５１によって提供される電気回路を説明する。この電気回路は、２つの主要機能、すなわち、信号処理機能と制御機能を有しており、それによって、モジュール２用の信号処理回路と制御部の両方として働く。
【０１７８】
信号処理機能は、内部ボード５０と組み込みコンピュータ５１に分散しており、以下のように提供される。
【０１７９】
センサデバイス１４は、カートリッジ１０のＰＣＢ３８におけるＡＳＩＣ４０の中に形成され、またＡＳＩＣ４０に対する制御インタフェースによって制御されるスイッチ構成部６２に接続されている。このスイッチ構成部６２は、信号処理機能に属する検出チャネル６５に提供するために、センサデバイス１４のウェル電極２２を、対応する接点に選択的に接続するように構成されており、ウェル２１の数は検出チャネルより多い。スイッチ構成部６２は、参照によって本明細書に組み込まれている米国特許出願第６１／１７０，７２９号に詳しく記載されているように構成され、また動作する。
【０１８０】
或いは、スイッチ構成部６２は、センサデバイス１４と検出チャネル６５の間におけるスタンドアローンの機能ブロックとしてＡＳＩＣ４０とは別に設けられて制御されてもよく、また、検出チャネル６５は、ＦＬＩＲ  Ｓｙｓｔｅｍｓより提供されている（ＦＬＩＲ  ＩＳＣ９７１７などの）読み出しチップの中に設けられてもよい。
【０１８１】
ＡＳＩＣ４０は、ウェル電極２６の１つからの電気信号を増幅するために、図１０に示されているようにそれぞれ配置された検出チャネル６５のアレイを提供する。したがって、検出チャネル６５は、対象となる相互反応によって引き起こされる特性変化を検出するために、十分な分解能で非常に小さい電流を増幅するように設計されている。さらに、検出チャネル６５は、このようなそれぞれの相互反応を検出するのに必要な時間分可能を提供するために、十分に高い帯域幅で設計されている。したがって、これらの制約によって、感度の良い高価な部品が必要となる。
【０１８２】
検出チャネル６５は、電荷増幅器６６を含み、電荷増幅器６６は、電荷増幅器６６の反転入力と、電荷増幅器６６の出力部との間を接続しているキャパシタ６７によって積分増幅器として構成されている。この電荷増幅器６６は、ウェル２１から電荷増幅器６６に供給される電流を積分して、連続した積分期間に供給された電荷を表す出力を提供する。積分期間は一定の持続時間であるため、出力信号は電流を表し、その持続時間は、電荷増幅器６６に接続されているウェル２１に生じるイベントをモニタするのに十分な分解能をもたらすように十分に短い。電荷増幅器６６の出力は、ローパスフィルタ６８とプログラマブル・ゲイン段６９を介してサンプル・ホールド段７０に供給され、サンプル・ホールド段７０は、電荷増幅器６６からの出力信号をサンプリングして、サンプリングされた電流信号を生成するように動作する。この出力電流信号はＡＤＣ７１に供給されてデジタル信号に変換される。それぞれの検出チャネル６５からのデジタル信号が、ＡＳＩＣ４０から出力される。
【０１８３】
ＡＳＩＣ４０から出力されるデジタル信号は、カートリッジ２のＰＣＢ３８から接点部３９を介して、モジュール２の内部ボード５０に設けられたフィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）７２に供給される。このＦＰＧＡ７２は、ＰＣＩデータ収集モジュール５２を介した組み込みコンピュータ５１への供給の前に、それぞれの検出チャネル６５からのデジタル信号を緩衝するように配置されたバッファを含む。
【０１８４】
代替構成では、検出チャネルからのデジタル出力は、モジュール２の内部ボード５０に配置された読み出しチップから提供され、ＦＰＧＡ７２に供給される。
【０１８５】
組み込みコンピュータ５１は、それぞれの検出チャネル６５からのデジタル電流信号を以下のように処理するために以下のように構成されている。ＰＣＩデータ収集モジュール５２は、ＦＰＧＡ７２から、デジタル電流信号がデジタルデータとして記憶される組み込みコンピュータ５１への、デジタル電流信号の転送を制御する。
【０１８６】
したがって、組み込みコンピュータ５１に記憶されているデジタルデータは、対応するウェルの両親媒性膜２６におけるナノポアに対するそれぞれのウェル電極２２によって測定された電流である、それぞれの検出チャネル６５からの測定された電気信号を表す信号データである生の出力データである。それぞれのナノポアからの電流は、測定された電気信号のチャネルにおけるものである。この生の出力データは、それぞれのチャネルに対するパイプライン７４を含む処理モジュール７３によって処理される。この処理モジュール７３は、組み込みコンピュータ５１で実行されるソフトウェアによって実施される。
【０１８７】
処理モジュール７３におけるそれぞれのパイプライン７４で行なわれる信号処理の性質は以下の通りである。パイプライン７４は、測定された電気信号を表す生の出力データを処理して、対応するチャネルに対する生化学分析の結果を表す出力データを生成する。上記で説明されたように、ナノポアと試料の相互作用によって、識別可能なイベントである、電流の特性変化が引き起こされる。例えば、ナノポアを通過する分析物は、特有の量だけ電流を低下させることができる。したがって、パイプライン７４は、これらのイベントを検出し、これらのイベントを表すイベントデータである出力データを生成する。このような処理の例は、参照によって本明細書に組み込まれているＷＯ２００８／１０２１２０に開示されている。最も単純な場合には、イベントデータである出力データは、イベントが起きたことだけを表すことができるが、より一般には、イベントの大きさ及び時間などのイベントに関する他の情報を含む。
【０１８８】
さらに、このパイプラインはイベントを分類することができ、出力データはイベントの分類を表すことができる。例えば、ナノポアは、試料における様々な分析物によって異なり、また、電気信号における異なる変調を引き起こす相互作用を起こすことができる。この場合、パイプライン７４は、変調された電気信号に基づいて分析物を分類する。この例は、ナノポアがポリヌクレオチドの塩基による相互作用を起こすことができ、この相互作用において、それぞれの塩基が電気信号を異なって変調することである。例えば、ナノポアを通過する塩基は、その塩基を特徴づける量だけ電流を低下させることができる。この場合、パイプライン７４は、電気信号の変調から塩基を同定することによってイベントを分類する。このように、生化学分析は、試料におけるポリヌクレオチドのシーケンシングであり、結果として生じる出力データは、ポリヌクレオチドの配列を表す配列データである。これは、「ベース・コーリング（ｂａｓｅ  ｃａｌｌｉｎｇ）」と呼ばれることがある。
【０１８９】
さらに、パイプライン７４は、生化学分析の結果を表す出力データの品質を表す品質データである出力データを生成する。これは、イベントの検出及び／又は分類が間違っている確率を表す場合がある。
【０１９０】
出力データは、任意の好適なフォーマットで表されてもよい。ポリヌクレオチドのシーケンシングの場合、配列データと品質データである出力データは、ヌクレオチドの配列用の従来のテキストベースのフォーマットと、それに関連する品質スコアとである、ＦＡＳＴＱフォーマットで表されてもよい。
【０１９１】
すべての出力データは組み込みコンピュータ５１に記憶され、さらに出力データの一部又はすべては、ネットワーク３を介して転送されて、記憶デバイス６に記憶されてもよい。通常、これには、イベントの分類を表す出力データ（例えば、配列データ）と品質データが少なくとも含まれるが、これは、測定された電気信号を表す生の出力データに比べて比較的少ない量のデータであるためである。さらに、ユーザーの要求に応じて、イベントデータ、及び／又は、それぞれのナノポアの両端における測定された電気信号を表す生のデータである出力データが転送されて記憶されてもよい。
【０１９２】
また、処理モジュール７３は、生化学分析自体のパラメータを表す品質管理メトリクスを導出して記憶することもできる。
【０１９３】
パイプライン７４によって行なわれる様々な信号処理は、組み込みコンピュータ５１にデータが転送される前に内部ボード５０で行なわれてもよい。この手法は、多数のチャネルに特有の使い方に属するものであり、ＦＰＧＡ７２は、この種類のタスクに特に適合しうる。
【０１９４】
次に、モジュール２の動作を制御するように構成されている制御機能部を説明する。この制御機能部は、内部ボード５０と組み込みコンピュータ５１に分散しており、以下のように提供される。
【０１９５】
制御機能部は、内部ボード５０に設けられた、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｍ３マイクロコントローラなどのコントローラ５８を含む。このコントローラ５８は、分析装置１３におけるすべての部品の動作を制御する。コントローラ５８は、標準的なプロトコルによって、また低レベルのデバイス・ドライバを介して、コマンドを、流体系３１のポンプ３３及び３４、並びに、データを前もって読む他の部品に送るように構成されている。ステータス情報は、ドライバから得られたエラーコードに基づいて記憶される。
【０１９６】
コントローラ５８は、それ自体、組み込みコンピュータ５１上で実行されるソフトウェアによって組み込みコンピュータ５１に実装されている制御モジュール８０によって制御される。この制御モジュール８０は、ＲＳ２３２インタフェース８１を介してコントローラ５８と通信する。制御モジュール８０は、モジュール２の制御部を構成するために制御モジュール８０とコントローラ５８が一緒に動作するように、以下の通りコントローラ５８を制御する。
【０１９７】
コントローラ５８は、カートリッジ１０を装填し、またそのカートリッジ１０を取り出すために装填装置５４を制御する。装填時には、コントローラ５８は、接点部３９と内部ボード５０の間に適切な電気的接触がなされていることを検出する。
【０１９８】
コントローラ５８は、流体系３１を制御してセンサデバイス１４を調製するために流体作動部６０を制御する。
【０１９９】
この調製の間、制御モジュール８０は、調製が正しく行なわれていることを検出するために、例えば参照によって本明細書に組み込まれているＷＯ−２００８／１０２１２０に開示されている分析技術を用いて、センサデバイス１４から出力された電気信号をモニタすることができる。通常、制御モジュール８０は、運転の開始時にどのウェル２２が正しくセットアップされたかを判断することになる。これは、二重層の品質、電極の品質、ポアによる占有率、また、試料の検出後にナノポアが活性状態であるかどうかさえ感知することを含む場合がある。
【０２００】
このモニタリングに基づいて、コントローラ５８は、米国特許出願第６１／１７０７２９号に詳しく開示されている方法によって、許容可能な性能を有する、センサデバイス１４のウェル２２におけるウェル電極２６に検出チャネル６５を接続するようスイッチ構成部６２にさせるために、スイッチング・コントローラ６３を制御する。
【０２０１】
ポリヌクレオチドのシーケンシングの場合、制御モジュール８０は、エキソヌクレアーゼ酵素、シクロデキストリンアダプタの付加など、ＤＮＡを処理して測定するために必要とされる場合のある、ナノポアに対する任意の修飾があること、又は、それらの状態も感知することができる。
【０２０２】
コントローラは、以下の実験パラメータを設定する。
【０２０３】
コントローラ５８は、バイアス電圧を共通電極２５に供給するバイアス電圧源５９を制御する。このようにして、コントローラ５８は、それぞれのナノポアの両端におけるバイアス電圧を制御する。コントローラ５８は、分析装置１３の温度を変更するために温度制御素子４２を制御する。コントローラ５８は、サンプリングレート、キャパシタ６７の積分期間及びリセット期間、並びに、結果として生じる信号の分解能などのサンプリング特性を変更するためにＡＳＩＣ４０の動作を制御することができる。
【０２０４】
コントローラ５８は、上記の制御機能、及び他の実験パラメータをＦＰＧＡ７２を介して実行してもよい。特に、ＡＳＩＣ４０の制御は、ＦＰＧＡ７２を介して行なわれる。
【０２０５】
センサデバイス１４が正しく調製されると、コントローラ５８は、試料を導入して生化学分析を行なうように分析装置１３を制御する。次に、分析を表す出力データを生成するために、センサデバイス１３から電気信号が出力され、その電気信号が処理モジュール７３によって処理されことによって、生化学分析が行なわれる。
【０２０６】
以下でさらに説明されるように、制御モジュール８０は、以下で説明される入力に基づいて導出されるローカル性能目標を有する。このローカル性能目標は、モジュール２の動作に対する所望性能を表す。この性能目標は、生化学分析の要求に応じて、出力データが生成される上限時間、生成される出力データの量、又は、生成される出力データの品質における任意の組み合わせに関しうる。
【０２０７】
動作の間、制御モジュール８０は、生化学分析における性能測定値を出力データから求めるが、これらの性能測定値はローカル性能目標と同じ性質のものであり、すなわち、出力データが生成される上限時間、生成される出力データの量、又は、生成される出力データの品質である。制御モジュール８０は、性能測定値に基づいて、性能目標を満たすために分析装置１３を制御するようにコントローラ５８を制御する。これは、分析装置における動作の開始及び終了、並びに／又は、動作パラメータの変更によって行なわれる。ローカル性能目標を満たすために、コントローラ５８は、データ収集の速度及び品質について影響を与える以下の動作パラメータを制御する。
１）分析装置１３の温度を変更する温度制御素子４２。例えばナノポアを介して塩基を順次供給する酵素をシーケンシングする場合、温度制御素子４２は、例えば、ナノポアを通る分子の運動速度、及び／又は、酵素による処理速度を変更することによって、センサデバイス１４で行なわれる生化学分析に影響を与える。一般に、温度の上昇はデータ収集率を上げるが品質を低下させ、この逆も同様である。
２）それぞれのナノポアの両端におけるバイアス電圧を変更するバイアス電圧源５９。これは、性能に影響を与える、生化学分析における電気的パラメータであり、速度及び品質を変えるために変更することができ、又は、特定の分析物に対する高品質測定に的を絞るためにナノポアを「微調整」するのに使用されうる。
３）サンプリングレート、キャパシタ６７の積分期間及びリセット期間、並びに、結果として生じる信号の分解能などのサンプリング特性を変更するＡＳＩＣ４０の動作。これらは、出力データの量と品質に影響を与える。一般に、サンプリングレートの増加は実際のイベントを逃す機会を減らすが、それぞれの観測されたイベントにおける不十分な測定品質の原因となるノイズを増やし、この逆も同様である。
【０２０８】
ローカル性能目標を満たすために、コントローラ５８はさらに、分析装置１３の動作を例えば以下のように制御する。
４）それぞれのナノポアの両端におけるバイアス電圧を変更するバイアス電圧源５９。これは、性能に影響を与える、生化学分析の電気的パラメータである。
５）検出チャネル６５に電気信号が供給されるナノポアを変更するためにスイッチ構成部６２を制御する。
６）ナノポアが全くないか、又はいくらかはある両親媒性膜２６の機能アレイにさらなるナノポアを付加するために、より多くの流体を加える。
７）センサデバイス１４が全体として不十分な計測を行なっている場合に、より多くの試料を加える。
８）ある試料に対する計測要件が満たされた場合に別の試料を加えること。
９）個々のナノポアに電流が流れない場合にナノポアを「アンブロック（ｕｎｂｌｏｃｋ）」するために、逆バイアス電位を加える。
１０）チップにおけるグローバルの故障設定に達した場合、又は、測定される新しい試料が導入される前に必要である場合、又は、試料を測定するために別の種類のナノポアが必要である場合、すべての両親媒性膜２６を破壊するのに十分なバイアス電位を加え、次に分析装置１３を再度調製することによって分析装置１３をリセットする。
【０２０９】
ポリヌクレオチドのシーケンシングの場合、分析装置１３は、実際の試料の中に加えられるコントロールＤＮＡを含む場合がある。このことによって、個々のナノポアにおけるステータスの品質モニタリングが可能となる。また、コントロール試料の追加によって得られるデータは、平行して進む、実際のＤＮＡ試料から作り出されるデータを処理するために用いられるアルゴリズムを調整し、また改良するために用いることもできる。
【０２１０】
また、制御モジュール８０は、例えば可変レベルのデータ処理を行なうパイプライン７４を制御するために、信号処理機能を制御することもできる。
【０２１１】
制御モジュール８０は、生化学装置の間に繰り返し、通常は連続的に、性能測定値の決定と動作の制御を行なう。このようにして、単一モジュール２の動作は、モジュール２がより効率的に利用されることによって、リアルタイムに最適化されうる。生化学分析が完了したことを制御モジュール８０が性能測定値から判断すると、制御モジュール８０は、生化学分析を終了するようにコントローラ５８を制御し、またカートリッジ２を取り出すように装填装置５４を制御する。次にモジュール２は新しいカートリッジ２を挿入する準備ができるが、これは、ユーザーのグローバル要件を満たすために機器によって行なわれる１つ又は一連の実験に対するワークフローのパイプライン全体の一部として、自動化された手順によって行なわれてもよい。
【０２１２】
上記で説明された方法では、それぞれのモジュール２は、他のモジュール２から独立して生化学分析を行なうことができるスタンドアローン・デバイスである。次に、モジュール２からなるクラスターが、共通の生化学分析を行なうために共通の機器１としてどのように動作するかを説明する。これは、ネットワーク・インタフェース５３を介してネットワーク３に互いに接続されているモジュール２からなるクラスターによって実現される。概略すると、モジュール２は、広く用いられた「アプライアンス」モデルに続く自己認識ネットワーク・デバイスとしてネットワーク３に接続する。したがって、モジュール２は、データサービス及び通信サービスを実施することができる。構成及びプロトコルは、制御モジュール８０の一部として記憶され、実行される。それぞれのモジュール２は、任意である他のモジュール２に対して、データ及びサービス用のクライアントとして動作可能であると共に、データ及びサービス用のサーバとしても動作可能である。したがって、任意数のモジュール２は、互いにクラスター化されて大規模な論理上の機器１になることができる。
【０２１３】
また、モジュール２は、それぞれのモジュール２からの一貫したデータ品質、すなわち出力データに対するフィルタリング・ルールと、共有の出力場所と、同名の基板（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から共有の保存場所への衝突のないデータの同時出力とを可能にする、動的に決められるキャリブレーション基準などの他の情報を共有するために通信することもできる。
【０２１４】
それぞれのモジュール２は、グラフィカル・ユーザー・インタフェース（ＧＵＩ）及び統合／制御のアプリケーション・プログラミング・インタフェース（ＡＰＩ）を提供するウェブサービスモジュール８２を含む。
【０２１５】
ＧＵＩは、ネットワーク３を介して外部コンピュータ７に提供され、外部コンピュータ７上で表示される。例えば、ＧＵＩは、従来のブラウザで見ることを可能にする標準ＨＴＴＰポートにおけるＨＴＴＰ、又は、任意の他のフォーマットで提供されてもよい。ユーザーは、表示されるＧＵＩを見ることができ、また、モジュール２に対するユーザー入力を行なうために、ＧＵＩを用いる標準プロトコル（例えば、ＨＴＴＰ）を用いてこのウェブサービスに接続することができる。ＧＵＩは、モジュール２の制御、パラメータの入力を可能とし、ステータスを示し、またデータなどをグラフ表示する一連のウェブページでもよい。ユーザーは、選択したモジュール２のステータスを見ることができ、このインタフェースを介してそのモジュール２にコマンドを送ることができる。この同じサービスは、すべてのモジュール２上で動作し、同じように接続されうる。ＧＵＩは、コマンドラインなどの任意の他の好適なインタフェースと取り替えられてもよい。
【０２１６】
ＡＰＩは、モジュールが互いと対話することを可能にする。
【０２１７】
ＧＵＩによって、ユーザーは、共通の生化学分析を行なうクラスターとして動作させるように任意数のモジュール２を選択するために、モジュール２をアドレス指定することが可能となる。それぞれのモジュールはＧＵＩを提供するため、任意のモジュール２がユーザーによってアクセスされ、複数のモジュール２を選択するために使用されうる。これは、ＡＰＩに、クラスターにおけるすべてのモジュール２に１つのコマンドを送らせ、それらのモジュール２がアドレス指定されていることを知らせる。クラスター用に選択されたモジュール２は、制御モジュール８０とユーザーの両方に対して、共通の生化学分析を行なうクラスターとしてニーモニックのようにそれらのモジュール２を識別する「ネームスペース」と呼ばれる一時的で任意のラベルを与えられる。
【０２１８】
さらにＧＵＩによって、ユーザーは、機器１に対するグローバル性能目標を表す入力を与えることが可能となる。或いは、グローバル性能目標を表す入力は、機器１によって導出されてもよく、例えば、異なる種類の生化学分析に対するグローバル性能目標が記憶されたテーブルから取り出されてもよい。
【０２１９】
このグローバル性能目標は、ローカル性能目標と同じ性質のものであり、すなわち、生化学分析に対するユーザーの要求に応じて、出力データが生成される上限時間、生成される出力データの量、又は、生成される出力データの品質における任意の組み合わせである。グローバル性能目標は、完全に定義されていてもよく、又は、一部は未定義のままでもよい。例えば、特定品質における特定量のデータを生成するための要件が、品質と量の目標を設定する一方で、時間目標を未設定のままにすることによって定義される。例えば、モジュールのグローバル性能目標は、測定されるすべての塩基にわたって、例えば１０００分の１未満の最小の平均エラー率である、データ品質における最小の要求レベルで、例えば６時間である所与の期間で、２０倍を上まわって当該試料をカバーする（すなわち、オーバーサンプル）のに十分なデータを収集することである場合がある。
【０２２０】
次に、分析される試料のアリコートを用いてカートリッジ１０が調製され、クラスターのモジュール２に装填される。このステップはユーザーによって行なわれてもよい。或いは、このステップは、例えばカートリッジ１０の自動位置合わせを可能にするセンサを有するモジュール２によって、ある程度自動化されてもよい。次に、クラスターのモジュール２に分析の開始を指示するコマンドが出される。
【０２２１】
高度なシステムでは、分析される試料を有するカートリッジ１０の調製、及び／又は、モジュール２へのカートリッジ１０の装填は自動化されてもよい。
【０２２２】
別の代替形態では、カートリッジ１０は、複数の試料を連続又は時分割多重で管理及び処理する機構であって、例えば、センサチップ１４によって処理される複数の試料を連続して格納するウェル・プレート１００を用いる、図１１に示されている構造を有する機構を含む。この場合、それぞれのモジュール２は、それぞれのモジュール２に装填されたカートリッジ１０を制御して、選択されたウェル１０２からの試料を処理する。モジュール２のソフトウェアは、どの試料がどのウェル１０２におけるものであるかを認識するために、例えばユーザー入力を受けることによって、ユーザーによって設定される。このことは、試料の管理に対して１レイヤの情報を加える。クラスターにおける他のすべての動作は同じままであり、それぞれのカートリッジ２に試料のマッピングがあることを想定するより、クラスターにおける他のすべての動作によって、どの試料がプレート１００の所与のウェル１０２から処理されているかも協調によって考慮されることが支援される。したがって、この協調は、カートリッジ２ごとの試料より、プレート１００ごとの試料のレベルで行なわれる。新しいカートリッジ２が挿入されると、制御モジュール８０は、ユーザーによってロードされた試料ウェル・テーブルを参照する。また、これは、参照用キーとしてカートリッジ２に設けられた内部バーコードを用いて中央のデータベースからアクセスされてもよい（プレートと試料の情報は、ウェル・プレート１００がカートリッジ２に取り付けられた時に、ユーザーによって、このカートリッジと関連づけられている）。
【０２２３】
クラスターのモジュール２は、それらのモジュール２が協調していることを「認識」しており、それらの制御モジュール８０は、機器１全体に対する制御システムを一緒に提供するように、以下のように通信し、対話する。
【０２２４】
図２３には制御プロセスが示されている。
【０２２５】
ステップＳ１では、グローバル性能目標９０に基づいて、グローバル性能目標９０を互いに満たす、機器１におけるモジュール２ごとのローカル性能目標９１が求められる。ステップＳ１は、クラスターにおけるすべてのモジュール２に対して実行されるグローバルな決定である。最初は、グローバル性能目標９０だけに基づいてステップＳ１が実行されるが、以下に説明されるように、以降では、Ｓ１は、それぞれのモジュール２の出力データ９２から得られる、クラスターのそれぞれのモジュール２における性能測定値９３に基づいてさらに実行される。
【０２２６】
ステップＳ２では、クラスターにおけるそれぞれのモジュール２に対するローカル制御プロセスが実行され、このローカル制御プロセスは、そのモジュール２に対するローカル性能目標９１に基づいて実行される。図２３では、このような４つのローカル制御プロセスが例示によって示されているが、通常は、モジュール２と同じ数のローカル制御プロセスがある。ローカル性能目標９１は、それぞれの対応するモジュール２から要求される動作を効果的に示しており、ステップＳ２では、それぞれのモジュール２は、必要な動作を行なうためにローカル性能目標９１に従って動作し、それによってモジュール２は、共通の生化学分析を一緒に行なう。
【０２２７】
ステップＳ２は、それ自体、以下のプロセスを含む。
【０２２８】
ステップＳ３では、ローカル性能目標９１に基づいて、分析装置１３の動作が上記の方法、すなわち、分析装置における動作の開始及び終了、並びに／又は、動作パラメータの変更によって制御される。
【０２２９】
まず、ステップＳ３は、グローバル性能目標９０だけに基づいて行なわれる。しかし、動作が開始すると出力データ９２が導出される。それぞれのモジュール２に対するステップＳ２におけるローカル制御プロセスの一部として、ステップＳ３では、上記で説明したように、出力データ９４から性能測定値９３が導出される。次に、それぞれのモジュール２に対するステップＳ２のローカル制御プロセスでは、性能測定値９３、並びにローカル性能目標９１に基づいてステップＳ３が実行される。このようにして、それぞれのモジュール２における動作の制御は、実際にモジュール２によって実現されている性能測定値９１に基づいて変更される。ステップＳ３で行なわれる制御は、出力データ９２から得られる性能測定値９３のフィードバックによってこのように、生化学分析の実行中に繰り返し、通常は連続的に更新される。
【０２３０】
さらに、生化学分析の実行中に少なくとも一度、クラスターにおけるすべてのモジュール２からの性能測定値９３が、ステップＳ１にフィードバックされる。次に、ステップＳ１では、すべてのモジュール２からの性能測定値９３とグローバル性能目標９０に基づいて、グローバル性能目標を満たすために必要な場合には、ローカル性能目標９１が変更される。次に、それぞれのモジュール２は、更新されたローカル性能目標９１に従ってステップＳ３で動作する。ローカル性能目標９１の更新は、それぞれの対応するモジュール２に必要な動作が変更されたことを効果的に示す。更新されたローカル性能目標９１に従う制御モジュール８０の管理下にあるモジュール２の動作は、グローバル性能目標９０を満たすために、モジュール２における必要な動作に変わる。
【０２３１】
ローカル性能目標を変更するためのステップＳ１におけるこのような更新は、必要に応じて少なくとも一度行なわれるが、好ましくは繰り返し行なわれ、好ましくは周期的に行なわれ、また好ましくは、通常は少なくとも一桁、生化学分析の周期よりはるかに長く、また通常は少なくとも一桁、ステップＳ３におけるモジュールの動作の制御が更新される周期よりはるかに長い間隔で行なわれる。更新の頻度が増えるとモジュール２の管理が改善されるが、このことは、組み込みコンピュータ５１とネットワーク３の占有リソースを犠牲にし、また、この改善は、間隔が生化学分析におけるイベントに固有の間隔に近づくにつれて低下する。通常、この間隔は、１分から５分のオーダーであってもよいが、モジュール２の管理は、より長い間隔、例えば数時間のオーダーの間隔でも依然として効果的である。しかし、生化学の利益の間に一度更新を行なうことですら、モノリシック装置に比べて有利である。
【０２３２】
ステップＳ１において、ローカル性能目標９１の設定又は更新を試みる場合、グローバル性能目標９０を満たすために必要なモジュール２のローカル性能目標９１が達成できないために、必要な動作が達成できない可能性がある。このことに対処するために、制御モジュール８０は、これがその場合であるかどうかを判断して救済措置をとるように構成されている。様々な救済措置が可能である。
【０２３３】
救済措置の種類の１つは、共通の生化学分析を行なうために用いられる、クラスターにおけるモジュール２の数を増やすことである。このことによって、グローバル性能目標９０を満たすことが可能となる。これを実現するために、制御モジュール８０は、ユーザーに通知する出力を生成することができる。それに応じ、ユーザーは、ＧＵＩを用いて、クラスターの一部を形成するために１つ又は複数の追加モジュール２をアドレス指定し、カートリッジ１０への試料の導入、及び、１つ又は複数の追加モジュール２のそれぞれへのカートリッジの装填を含む、もとのモジュールと同じ方法でそれらの追加モジュール２を設定することができる。或いは、これらの任意のステップが自動化されてもよい。
【０２３４】
別の種類の救済措置は、クラスターのモジュール２を制御して生化学分析を完全に終了することである。これによって、グローバル性能目標９０が満たされない可能性がある場合に、別の生化学分析のためにモジュール２が開放される。
【０２３５】
ステップＳ１及びＳ３における決定は、任意の好適な計算方法の実行であってもよい。最も簡単な手法は、組み込みコンピュータ５１に記憶されており、所与のシナリオで実行される、不測事態の参照用テーブルを用いることである。例えば、このようなシナリオの１つは、実行ノード下にある１台のために特定の組の性能基準を満たすことができないことであってもよく、その１台に対する救済措置は、他のノードがデータ収集率を上げることでありうる。データを分析し、決定を導き出すために、ソフトウェアでコード化された、プログラムに基づいた単純なロジックを用いることができる。より複雑な他の方法には、データの特定パターンにおけるファジー認識、及び、学習後のニューラルネットワークなどによる応答の生成などが含まれうる。
【０２３６】
次に、図２３に示されている制御プロセスにおける様々なステップが実施される場合について説明する。
【０２３７】
ステップＳ２は、そのモジュール２のローカル性能目標９１に基づいて実行され、出力データ９２からの性能測定値９３の計算を必要とする、それぞれのモジュール２に対するローカル制御プロセスである。したがって、有利には、それぞれのモジュール２の制御モジュール８０は、その制御モジュール８０自体のモジュールに対してステップＳ２のローカル制御プロセスを実行する。このようにして、ステップＳ３における動作の制御、及び、性能測定値９３の決定は、いかなるデータもネットワークを介して送信することを必要とせず、モジュール２の中でローカルに行なわれうる。これは、モジュール２の数を伴う、制御プロセスのスケーラビリティを支援する。それぞれのモジュール２は、ステップＳ２のローカル制御プロセスを独立して実行するため、ステップＳ２のローカル制御プロセスを実施するのに必要な、ネットワーク３を介するデータ転送の負担を増やすことなく、任意数のモジュール２をクラスターに含めることができる。また、このことによって、それぞれの制御モジュール８０が制御モジュール８０自体の処理を行なうために、ステップ２の処理負荷がモジュール２間で効果的に共有される。
【０２３８】
基本的に、ステップＳ３又はステップＳ４は、１つ又は複数のモジュール２に対して外部的に、すなわち、異なるモジュール２、又は、ネットワーク３に接続されたさらなるコンピュータの中で実施することができる。ステップＳ４を外部的に実行するためには、性能測定値９３が導出される出力データをネットワーク３を介して送信することが必要になる。同様に、ステップＳ３を外部的に実行するためには、モジュール２の性能測定値９４及び制御信号をネットワーク３を介して送信することが必要になる。これは、特に、制御がステップＳ３で頻繁に変更されると、ネットワークにおける負担を増やすことになる。ネットワーク３及び外部処理における任意の現実的な実施の場合、これは、データ転送と処理のどちらか又は両方に関してボトルネックを生み出すことになる。このようなボトルネックは、クラスターに組み込まれうるモジュール２の数を事実上制限することによってスケーラビリティを低下させることになる。
【０２３９】
ステップＳ１が実施される場合には、フレキシビリティのレベルが高まる。ステップＳ１は、考慮されるモジュール２すべての性能測定値９４を要し、それによって、ステップＳ１が性能測定値９４に基づいて実行されるように、ネットワーク２を介する何らかのデータ転送が必要となる。しかし、性能測定値９４と、制御モジュール８０同士の間のやり取りを行なうためのメッセージとである、転送に必要なデータの量は比較的小さい。これは、出力データ自体よりはるかに少ない量のデータを要する。例えば、性能測定値は、それぞれの測定値を表すだけで、ほんの一握りであるが、配列データである出力データの量は大きくなり、イベントデータである出力データの量は、配列データより通常は１桁大きく、また、測定信号を表す出力データの量は、イベントデータより通常は１桁大きい。さらに、モジュールの動作における制御がステップＳ３で更新される周期よりもはるかに長い周期でステップ１が更新されるため、ネットワーク３を介して転送されることをデータが要する頻度は低く、それによってさらに、ステップＳ２がモジュール２の外部で実施される場合より、ネットワーク３の負担ははるかに軽くなる。
【０２４０】
第１の実施形態では、ステップＳ１の処理は、クラスターにおけるモジュール２の制御モジュール８０の間で共有される。この場合、制御モジュール２は互いと協調してステップＳ１を実行して、合わせてグローバル性能目標９０を満たす、機器１におけるモジュール２ごとのローカル性能目標９１を求める。これは、繰り返しのプロセスによって達成されうる。それぞれの制御モジュール８０は、その制御モジュール８０自体の、提案されるローカル性能目標を導出し、次にそれをクラスターにおける他のモジュール２に伝える。提案されたローカル性能目標を他のすべてのモジュール８０から受信すると、それぞれの制御モジュール８０は、グローバル性能目標が満たされるかどうかを判断し、必要に応じて、制御モジュール８０自体の提案されたローカル性能目標を修正する。このプロセスは、ローカル性能目標が承諾されるまで繰り返される。
【０２４１】
ステップＳ１が最初に実行される場合、これはグローバル性能目標９０だけに基づいて行なわれるが、それはまだ出力データが生成されてないためである。次に、必要に応じてそれぞれのモジュール２のローカル性能目標を更新するためにステップＳ１が実行される場合には、ステップＳ１は、それぞれのモジュール２における制御モジュール８０によってそのモジュール２に対して導出された性能測定値９４に基づいて実行される。このため、制御モジュール８０は、ネットワーク３を介して性能測定値９４を互いに伝える。このようにして、制御モジュール８０は、生化学分析を最も効率的に完了するために、性能測定値９４を互いにアクティブに報告する。それぞれのモジュール２は、モジュール２自体の決定に到ることができる。次に、決定は、それぞれのモジュール２にある参照用テーブルの中にコード化されうる。次に、それぞれのモジュール２は、ウェブサービスを介して、そのモジュール２の決定を他のモジュール２に送信し、それによって、それぞれのモジュール２は次に、他のモジュール２のテーブルを、提案された応答として記憶する。２つ以上が信号で伝えられると、提案された動作コースを選択するために、このテーブルを照合して単純な多数決を適用することができる。
【０２４２】
このように、それぞれのモジュール２における制御モジュール８０は、ユーザー入力なしに必要な計算と決定を行なうことができるが、これらの制御モジュール８０は、同じことを協力して集合的に行なうこともできる。これらの制御モジュール８０は、個々の内部決定を共有することもでき、全体的な結果については、個々の内部決定を上まわるレベルで、共同の決定を集合的に行なうこともできる。このようにして、統合／制御ＡＰＩは、研究室のワークフローを最適化するために、クラスターのモジュール２全体にわたる決定を統合する。
【０２４３】
このように、機器１を構成するクラスターにおけるモジュール２は、共通の生化学分析から複数チャネルの出力データを生成する。モジュールは、その出力データの一貫したフィルタリング、正規化、及び集計を可能とするために統合レイヤ（図示せず）を適宜含むことができる。ポリヌクレオチドのシーケンシングの場合、モジュール２は、単一の試料に対するシーケンシング分析を、協力して同時に高スループットで行なうように制御されてもよく、それによって、それぞれのモジュール２は、フローセルベースの光学測定におけるＤＮＡシーケンシング機器のサブチャネル又は「レーン」に相当するものとなる。
【０２４４】
この第１の実施形態は、モジュール２の数を伴う、制御プロセスのスケーラビリティを支援する。それぞれのモジュール２は、等しくステップＳ１に寄与し、それによって処理負荷が等しく共有され、単一のモジュール２における処理負荷は、クラスターのモジュール２の数が増えた分だけ最小限に増加する。クラスターのモジュール２の数の増加によって、ネットワークによって送信されるデータ量は、単にモジュール２の数に比例して増える。基本的には、これによって任意である所与の現実的なネットワーク３に対するクラスターの大きさが結果的に制限されることになるが、データの量が比較的少ないため、実際には多数のモジュールを取り込むことができる。
【０２４５】
この第１の実施形態では、それぞれのモジュール２が決定プロセスに加わると、これによって処理負荷が共有され、また、それらのモジュール２すべてが決定のための能力を有しているため、これは、機器１がモジュール２の任意の組み合わせから形成されうるという利点を有する。しかし、決定は異なる方法により共有される。
【０２４６】
第２の実施形態では、他のモジュール２から伝えられた性能測定値９４に基づいて、クラスターにおけるすべてのモジュール２のローカル性能目標９１を決定するために、ステップＳ１の処理は、マスターとして働くモジュール２のただ１つの制御モジュール８０によって、又は、モジュール２のサブセットにおける制御モジュール８０によって行なわれる。これは、ネットワーク３を介して送信される、性能測定値を表すデータを依然として要し、マスターとして働くモジュール２の処理負担を増やす。理想的には、任意のモジュール２が、マスターとして働く能力を有しており、それによって、マスターは、クラスターとしてアドレス指定されたどのモジュール２からでも任意に選択される。或いは、特別なモジュール２だけがマスターとして働くことができるが、これは、アドレス指定されているすべてのクラスターにおいて、モジュール２の１つを選択することをユーザーに要するという欠点を有する。
【０２４７】
第３の実施形態では、ステップＳ１の処理は、ローカル性能目標における決定を行なうために統合制御ユニットとして働く、外部コンピュータ７、又は、動作可能な分析装置１３を有さないダミー・モジュール２などの、ネットワーク３に接続されているさらなるコンピュータによって行なわれる。この場合、このさらなるコンピュータは、制御システム全体の一部となり、性能測定値は、決定のベースをなすために、モジュール２からさらなるコンピュータに伝えられる。しかし、好適にプログラムされたさらなるコンピュータに対する要件は、それ自体、離れているモジュール２が、制御を行なうのに不十分であるという意味で不利である。他方では、この実施形態は、モジュール２自体の処理要件を低減させる。
【０２４８】
さらなる入れ子レベルのフィードバックに向けた別の代替形態が、図２３に示されている制御プロセスに導入されている。図２３では、２つのレベルにおける性能測定値９４のフィードバックがあり、この２つのレベルは、第１に、単一のモジュールに対するステップＳ２のローカル制御プロセスにおけるレベルであるものと、第２に、クラスター全体におけるレベルであるものとである。クラスターのモジュール２を分割して、クラスターにおける全体数のモジュール２のそれぞれのサブセットである、モジュール２の論理グループとすることによって、さらなるレベルが導入されてもよい。それぞれの論理グループに対する性能目標と性能測定値は、上記で説明したように、個々のモジュール２に対するローカル性能目標及び性能測定値と同様に得られる。図２３に示されている制御プロセスのステップＳ１は、フィードバックの追加レベルを含むように修正される。すなわち、最も高いレベルでは、グループ性能目標は、それぞれのグループのグローバル性能目標と性能測定値に基づいて求められる。次のレベルでは、それぞれのグループに対する別グループの制御プロセスにおいて、そのグループにおけるそれぞれのモジュール２のローカル性能目標が、そのグループにおけるそれぞれのモジュール２のグループ性能目標及び性能測定値に基づいて求められる。同様に、グループにおけるそれぞれのモジュール２の性能測定値から、グループ全体における性能測定値が求められる。一般に、例えばグループをサブグループに分割することによって、任意数の入れ子レベルのフィードバックを用いることができる。
【０２４９】
この場合、上記で説明されたように、ステップＳ１に対する任意の実施形態を用いて、さらなるレベルのフィードバックを行なうことができる。
【０２５０】
この代替形態は、制御プロセスの複雑さを増やすが、共通の生化学分析の性質、及び／又は、様々なネットワーク構造に制御プロセスが適合しうるという利点を有する。異なるレベルの制御プロセスは、ネットワーク３における負担の必然的な低下と共に、機器１における異なる要素において実施されてもよく、異なる周期で更新されてもよい。例えば、グループは、グループ全体に対するグループ性能目標を参照して有利に制御される共通の生化学分析の同じ部分を実行するモジュール２のグループでもよい。或いは、グループは、例えばインターネットによって相互接続されたそれぞれのローカル・ネットワークに接続されたモジュール２のグループでもよく、その場合、ローカル・ネットワーク間のデータの流れは、ローカル・ネットワークに取り付けられた任意の個々のグループにおける制御に影響を及ぼすことなく低減する。
【０２５１】
次に、モジュール２がネットワーク３に接続し、ピア・ツー・ピアベースで通信する方法を説明する。一般的に言えば、低い更新頻度が許容可能であるため、性能管理のために自動化された決定を本来容易にする、モジュール２同士の状態データの交換は、「結果整合性」に基づいて行なわれる。
【０２５２】
モジュール２は、ユニバーサル・プラグ・アンド・プレイ（ＵＰｎＰ）又はＺｅｒｏｃｏｎｆ（又は、Ｂｏｎｊｏｕｒ）などのサービス・ディスカバリー・プロトコルを用いて互いに識別することができる。
【０２５３】
提案されたローカル性能目標及び性能測定値などのメタデータは、ＣｏｕｃｈＤＢ（ＨＴＴＰ、ＪＳＯＮ）、Ｔｏｋｙｏ  Ｃａｂｉｎｅｔ、又はＭｅｍｃａｃｈｅＤＢなどの様々な種類の分散データベース技術を用いて伝えることができる。
【０２５４】
或いは、ディスカバリー及びメタデータの伝送は、一般に、ネットワーク・ブロードキャスト、ネットワーク・マルチキャスト、Ｔｈｅ  Ｓｐｒｅａｄ  Ｔｏｏｌｋｉｔ、ＡｃｔｉｖｅＭＱ、ＲａｂｂｉｔＭＱ、又は、メッセージ・キューなどのメッセージング技術を用いて実現することができる。
【０２５５】
可能な１つの実施形態は、ユーザー・データグラム・プロトコル（ＵＤＰ）を用いてビーコン・パケットのネットワーク・ブロードキャストを実施するために、ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ、ｓｕｂｓｃｒｉｂｅｒ、又は、ｐｕｂ＋ｓｕｂ  ｍｏｄｅで動作する１つのｐｅｒｌ  ｓｃｒｉｐｔを用いることであり、それぞれのビーコン・パケットは、エンコードされたＪＳＯＮ（プレーンテキストのジャバスクリプト・オブジェクト・ノーテイション）データを含んでいる。それぞれのモジュール２は、モジュール２自体のディテールをブロードキャストし、また他をリッスンするノードとして働く。受信されたビーコン・パケットは、デコードされ、モジュール名でハッシュ・キーがかけられたものなどの、内部のメモリ内データ構造体に組み込まれる。これは簡単であるという利点を有しており、ビーコン・パケットは、ピアネーム（デフォルトではホストネーム）、ピア時間、及びシステム性能＆状態データを最小量含む。次に、モジュール２は、他のモジュール２から受信したデータを含む、モジュール２のデータ構造体全体を再送信する。ＵＤＰパケットが信頼できず、ビーコン・パケットの送信は保証されないため、この再送信によって、モジュール２が他のモジュール２からデータを受信する可能性が向上する。ビーコン・パケットは、クラスターにおけるすべてのモジュール２に対するデータを含むことができるため、モジュール２は、モジュール２からであると称する外部データを取り込むことはない。
【０２５６】
ＵＤＰパケットは、サブセットの最大転送単位（ＭＴＵ）まで最も効率的である。デフォルトでは、これは約１５００バイトである。（例えば、一般的なｇｚｉｐ／ＬＺＷを用いる）ペイロードの圧縮は、転送サイズをＭＴＵより少なく維持するために有用でありうる。固定のビーコン周波数の場合、クラスターにおけるモジュール２の数が増えるにつれて、ネットワーク・パケットの衝突、及び、輻輳を引き起こす再送信、及び、帯域幅の損失のリスクがはるかに高まる。これは、アクティブなモジュール２の数に反比例する動的なビーコン周波数を用いることによって対処することができる。
【０２５７】
機器１の利点は、分析装置１３自体のモジュール化と、個々のモジュール２の動作が知的に並列化されることによって、モノリシック機器に比べて効率向上が達成されることである。ユーザーは、並列化されたグループのモジュール２を意のままに有し、実行することが望まれている共通の生化学分析の要件を満たすために、このような任意数のモジュールからなるクラスターを大規模な機器１にグループ化することができる。このスケーラビリティによって、単一機器の能力によって制約されることなく、様々な複雑さの生化学分析を実行することが可能となる。同様に、モジュール２の動作を制御することによって、グローバル目標を満たすようにモジュール２の性能が最適化される。これらの両方の要因によって効率向上がもたらされるが、これは、個々のモジュール２における望ましい利用がなされ、他のタスクを行なうように他のモジュール２を効果的に開放するためである。
【０２５８】
例えば、少数のモジュール２、又は、それどころか１つのモジュール２を、低スループットの用途に用いることができ、また、大規模のクラスターを、例えばヒトゲノムのシーケンシングである大規模なシーケンシング・プロジェクトなどの、大規模な並列用の用途に用いることができる。これは、機器の利用における効率向上をもたらす、ワークフローの管理を可能とする。シーケンシングの具体例では、結果として得られるワークフローは、現行のモノリシックＤＮＡシーケンシング機器に関する課題を克服し、高スループットが要求される大規模なゲノム・シーケンシング・プロジェクトを実施するユーザーのニーズを満たし、一方では、比較的小規模であるが高度に繰り返される計画、若しくは不均一な計画、又は、まさに小規模な実験を行なう中間の研究所のニーズにも適応する。
【０２５９】
・  ヒトゲノムの再シーケンシング／アセンブリ
・  低カバレッジのメチル化、又は、がんの再構成
・  遺伝子発現などの、高度に繰り返される短い読み出しの実験
・  少ない試料、又は混合細胞集団を用いる単一分子分析
などの様々な種類の分析を行なうために、様々な数のモジュール２を用いる機器１を適用することができる。
【０２６０】
次に、効率が得られる状況に関するいくつかの具体例を説明する。
１）ユーザーは、単一の試料からＤＮＡを測定するために１０台のモジュール２からなるクラスターを設定する。ユーザーは、必要な試料材料を提供するために、１０個のアリコートの試料がそれぞれのモジュール２に加えられるように実験を設定し、ユーザーの好ましい設定（例えば、完了時間、データ品質など）を選択した後、実験を開始する。１台のモジュール２は不良のチップを有しており、データをほとんど報告していない。ユーザーが特定の時間に実験の終了を要求したため、クラスターにおける他の９台のモジュール２は、その目標を満たすために、それぞれのナノポアの処理速度を上げるための温度の自動操作によって、それらのモジュール２のシーケンシング速度を上げる。この動的再調整がなければ、実験は、設定された時間枠の中で終了することになるが、その実験は、ユーザーが期待したデータより少ないデータを生成し、ユーザーの成果及び実験全体の結果を妥協させることになる可能性がある。
２）別の例では、ユーザーは、単一の試料を測定するために８台のモジュール２からなるクラスターを作り、その試料は、ここでも同様に８台のモジュールにわたって等分されている。８台のモジュール２のうちの４台は、非常に低いデータ品質を報告しており、他の４台は、ユーザーによって要求されているあらかじめ指定された性能パラメータ（例えば、測定の出力と品質）のために補償することができない。したがって、不良のモジュール２は、それらの運転を終了し、オペレータに電子メールを送って、何がなぜなされたかを報告し、それによって、オペレータが、ユーザーに対する最小の時間ロス、又は最小のコストで試料の別のアリコートを用いて不良のモジュール２の中の同じチップにおけるナノポアのリフレッシュを可能にするか、又は、別の組の４つのチップを即座に装填することができるようにし、それによって、いかなる時間ロスも最小となる。この例では、運転の早期に欠陥を検出することができ、また、その試料について完了するための時間の蓄えがなくなる前に追加のチップを装填することができ、それによってプロジェクトが救済されることになる。比較すると、ユーザーがＩｌｌｕｍｉｎａのＧｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｅｒで同じ実験を行なっているとすると、８本の「レーン」のうちの４本は、低品質のデータ生成の原因となる欠陥を有することになり、ユーザーは、単にすべての実験を早期に終了して、その時点までにすべてのレーンにわたって生成されたすべてのデータを失うか、又は、運転の完了を許可して、最終的には期待量のほぼ半分の高品質データを有するだけであるが、完全に機能的な実験と同じコストと時間がかかることになる。
３）上記のシナリオの続きとして、別の有用な状況が起こりうる。当該ユーザーの研究所は、設置された８台だけのモジュール２を有しており、故障した４台は開放されている。しかし、別の緊急プロジェクトが、システムにおける運転を待っている。次に、オペレータは、残りのモジュール２における元のプロジェクトの完了により多くの時間を認め、開放された４台のモジュール２を用いて、待機プロジェクトをできるだけ好都合に処理する決定行なうことができる。このように、リソースは、研究室のプライオリティにグローバルに適応しうる。
４）ユーザーは、試料、又は試料のアレイについて実験を行なって、それらの試料における特別な結果を調べることを望んでいる。したがって、ユーザーは、（例えば、正確なＤＮＡの配列モチーフである）特定のデータが一度観察されるか、又は特定の回数まで１つ又は複数の試料における実験プロセスが継続することを指定可能である。特に、すべてのデータ・セットが分析されると、データは、実験において見込みのある成功全体に対するマーカー又はプロキシとして用いることが可能になる。例えば、ユーザーが要する調査に十分な、試料全体にわたるトータル・カバレッジ（オーバー・サンプリングの程度）を確実なものとするために、ゲノムの特定領域におけるあるレベルのカバレッジが、ＤＮＡ断片の同じライブラリを用いて、以前のシーケンシングの運転からわかる。モジュール２からなるクラスターでは、このような調査は、モジュール２全体にわたって共有されてもよく、必要な種類の十分なデータが観察されると、これは、加わっているモジュール２の一部又はすべてに対する終了条件を設定するために用いることができる。実験成果に至る時間とコストのこの最適化は、現行のＤＮＡシーケンシング機器で行なうことはできない。
５）ユーザーは、あらかじめ指定された高い品質でＤＮＡ試料を分析するように、モジュール２からなるクラスターに対する要件を設定している。実験中に、モジュール２は、ユーザーが期待した量より多いデータを収集するが、十分に高い品質ではない。必要な品質目標に早く到達するために、モジュール２は、スループットを犠牲にしても（所与のデータ量はすでに達成されている）、データ品質を改善するためにモジュール２の分析条件を集合的に調整する。例えば、動作温度を下げることによって、ＤＮＡの塩基は、それぞれのナノポアを平均してよりゆっくりと通過し、それによって、塩基当たりのより多くの分析時間が可能となり、それによって、ナノポア当たりのデータ出力は低下するが、塩基測定の品質は向上する。代替的に、又は並行して、それぞれのナノポアを通って流れる電流が測定されるペースが変更されて、速いサンプリング又は遅いサンプリングになってもよく、それによって、信号対雑音特性と、ナノポアを通る塩基の速度とに依存して、データ品質である特定の側面が向上しうる。
６）実験中に、クラスターにおけるモジュール２の１台が突発的なハードウェアの故障に遭遇し、安全にシャットダウンして、実験データの損失を引き起こしている（ただし、故障時までにモジュール２によって生成されたすべてのデータは使用可能であり、それらのデータは、既に専用の記憶領域に送られている）。残りすべてのモジュール２は、必要なデータ出力におけるあらかじめ設定されたユーザーのニーズをユーザーの介入なしに満たすために、それらのモジュール２の予定の実験時間枠を増やすことによって対応する。さらに、システムは、代替商品を注文するためにメーカーに自動メッセージを送る。ユーザーの実験とワークフローに対して最小限の中断が生じた。
【０２６１】
例えば図１１の構造に関するようにカートリッジ２が複数の試料を処理可能である場合、満たすことのできるグローバル性能目標の例は以下の通りである。
１）試料が、協調しているクラスターのノードにおけるプレート１００上で処理されている。ユーザーは、特定量のデータが必要であることを指定している。この試料は別のプレート１００にあり、別のクラスターノードでも処理されている。モジュール２は、先に説明されたように協調する。
２）１に示されているシナリオが用いられるが、この場合、第２のプレートにある第２の試料は低品質のものである。モジュール２は、試料の別のインスタンスがモジュール２のプレート１００にあるかどうか調べるために内部的に記憶されたプレート−試料テーブルを調べ、インスタンスがある場合には、そのバルブをリセットして、劣化した試料よりこの試料を使うことによって性能目標に対応し、協調が継続する。
３）別の例では、１０台のモジュール２が、同じ試料のプレート１００を処理しており、それらのモジュール２を通じて動作している。ユーザーは、まだ処理されていない自身の試料のうちの１つのプライオリティを変更する。次に、クラスターのモジュール２のいくつかは、それらのバルブをリセットして、その試料のデータを定刻に届けるためにその試料に移る。クラスターにおける残りのモジュール２は、元の試料に対する処理を続け、温度を変更することによって処理速度を上げる。
４）別の例では、モジュール２からなるクラスターは、同じプレートを処理している。モジュール２が開始する前に、モジュール２は、バルブ１１０を設定してウェル１０２に進み、そこで少しの試料をとって短時間運転を行なう。これにより、モジュール２は共に、それぞれの試料（又は、ウェル１０２）から生じる、見込みのあるデータ品質、及び、データ量をあらかじめ計算する。次に、モジュール２は共に、必要な品質と量のデータをあらかじめ設定されたプライオリティに沿うそれぞれのユーザーに届けるために、試料を処理するのに最適な順序を計算する。ウェル１０２が空であることがわかった場合、又は、目標を満たすには試料が低品質すぎる場合には、クラスターは、役に立たない試料を取り替え、未使用のプレートを用意する必要があることをユーザーに通知する。
【０２６２】
成功への鍵は、十分な、時にはあらかじめ設定された終了条件を、個々に、また、協力して決定するためのモジュール２の能力である。これによって、必要な品質における過少であるデータも、過多であるデータも生成されないことが確実なものとなる。このようにして、システムにおける十分な利用が達成され、過剰な場合に「低品質の（ｓｌａｃｋ）」データは生成されない。出力又は品質におけるあらゆる欠陥を調整するために全体的に余分な運転が事後に行なわれる必要はない。この全体的な方法によって、試料とデータが、スループット、品質、及びコストを最適化するシーケンシングのワークフロー全体を通じて効率的にパイプライン化されうる。どのようなハイエンドの研究所の場合でも、これは、通常そうであるように、出力データが常に予測可能であるとは限らない場合は特に、固定のデータ出力で固定の運転回数だけ動作するシステムに比べて効率において数倍の改善を達成することができる。
【０２６３】
上記の動作すべてが、それぞれのモジュール２内で共有される特定の制御の実施によって可能となり、また実行される点に留意されたい。さらに、モジュール２は、独立して、またそれ以上に、運転されうるが、上記のシナリオすべてを１台のモジュール２で実施することができるとは限らない点に留意されたい。内部の最適化を行なうことはできるが、数台のモジュール２にまたがる最適化を行なうことはできない。
【０２６４】
次に、例（１）における機器の動作をより詳細に説明する。
【０２６５】
この場合、機器１は、ＤＮＡのシーケンシングに用いられる。これは、塩基Ｇ、Ｃ、Ａ、及びＴに相当する、少なくとも４つの可能な分析物を検出することを意味する。１０台のモジュール２が用いられており、それらは、処理のために同じ試料を与えられている。ユーザーは、１２ギガベース（１０９）のデータが１日に必要であり、このうち、記録される塩基の１００％がＱ２０以上の品質スコアを有する（すなわち、塩基は、１００のうち１未満が間違っている確率を有する）ことを要求している。データの量と品質は、ＤＮＡ試料が分析される際にユーザーが遺伝因子（例えば、ユーザーが探している突然変異体）を発見できることがほぼ確実となるように選ばれている。これらの基準は、先の経験論、又は何らかの状況から導き出されてもよい。
【０２６６】
ユーザーは、好適な場所に少なくとも１０台のモジュール２を有しており、それぞれのモジュール２の中にある組み込みコンピュータ５１のネットワーク・アドレスを知っている。ユーザーは、所与の実験に適切な方法で、モジュール２のＤＮＡ試料を調製する。これがヒトゲノムのシーケンシングである場合、ユーザーは、好適な既製機器を用いてＤＮＡの試料をランダムに切断することができる。
【０２６７】
ユーザーは、見込みのあるスループット（単位時間当たりのデータ）に基づいて、この試料用に１０台のモジュール２を使用することを決めている。試料は、モジュール２に装填される１０個のカートリッジ１０に導入される。モジュール２は、カートリッジ１０を一意に識別する、それぞれのカートリッジ１０のバーコード又はＲＦＩＤを自動的に読んで、カートリッジ１０のＩＤを記憶することができる。
【０２６８】
モジュール２は、クラスターにおける他のモジュール２を同定し、ハンドシェイクを送り、他のモジュール２に関する基本情報を受信する。次に、この情報はＧＵＩによって表示される。この例では、ユーザーは、このネットワークに２０台のモジュール２を見ることができるが、ユーザーは、ユーザーの試料を含んで装填されているカートリッジ１０を有する１０台だけに関心をもっている。これらは、名前、アドレス、ステータス、位置などによってＧＵＩを介して同定され、それらのすべては、ベースとなっているウェブサービスから照合される。このようにして、任意の他のモジュール２を管理するために任意のモジュール２を利用することができ、他のコンピュータは必要とならない。したがって、ゲーウェイ・システムを経由する動作におけるボトルネックを有することなくリニアにスケール変更できる方法で、任意数のモジュール２を接続し、管理し、また動作させることができる。
【０２６９】
次に、ユーザーは、対象となっている１０台のモジュール２をＧＵＩを介してアドレス指定する。ＧＵＩの要素によって、割り当てられる名前（例えば、「Ｈｕｍａｎ」）が許可される。同じＧＵＩによって、この集まりだけにアドレス指定されるコマンドが許可され、集合体として扱われることになるこれらのモジュール２から戻される任意のデータと、モジュール２からなる任意の他のクラスターから別に戻される任意のデータとが許可される。また、ユーザーは、実験中の試料に関する他の情報を直接注力することができ、又は、プロセス全体を外部のデータベース・システムにリンクすることができる。
【０２７０】
ユーザーは、次に、ＧＵＩを介して、１２ギガベースであるＱ２０＋のＤＮＡ配列データが収集されるまでモジュール２が運転されることになることを、モジュール２からなる「Ｈｕｍａｎ」クラスターに告げる。また、モジュール２は、モジュール２が同じ試料に対して動作することを告げられる。それぞれのモジュール２における制御モジュール８０は、これらのコマンドを実行して、どれくらいのデータが収集されており、品質はどうであるかなどの性能測定値を記憶する。様々なユースケースに対して他のメトリクスが有用な場合がある。この制御モジュール８０は、モジュール２のデータとステータスをリアルタイム、又は、ほぼリアルタイムでモニタし、決定を行なうことができる。この場合、制御モジュール８０は、その制御モジュール８０が「Ｈｕｍａｎ」と呼ばれるグループに属していることと、そのグループ全体が１２ＧｂであるＱ２０データにおける協調の目標を有することを記憶している。これは、モジュール２の名前、生成されたデータ、目標データ、及び、品質などを示す、このプロセスにおけるメモリの中のテーブルとして単に内部的に記憶されていてもよく、又は、例えば表１のように、より永久的な記憶装置に記憶されていてもよい。
【０２７１】
【表１】
0005873023.tif 000002
【０２７２】
表１に示されているように、グループ「Ｈｕｍａｎ」におけるそれぞれのモジュール２は、このテーブル（データ構造体）を共有している。モジュール２の動作における標準的な部分は、モジュール２内部のウェブサービス８２を介してブロードキャストされることになり、このテーブルのコピーは、他のモジュール２に一定の間隔で送られ、それによって他のモジュール２を同期させる。次に、それぞれのモジュール２は、他のモジュール２のステータスを調べ、「Ｏｕｔｐｕｔ」列の集計、「Ｇｒｏｕｐ  Ｔａｒｇｅｔ」列に対する合計の比較などの、あらかじめスケジュールされた動作をいつでも行なうことができる。任意の個々のモジュール２、又は、モジュール２の出力の合計が、ユーザーによって設定された時間要件を満たすように目標に向かっているかどうかを示す実行時間列に対して、所与の品質におけるデータ生成速度が、別の計算によって挿入されうる。それぞれのモジュール２は、そのモジュール２の制御モジュール８０の中にコード化されるこれらの計算値を有しており、それぞれのモジュール２は、モジュール２における共有され、同期したステータス・データ・テーブルに基づいて周期的に計算を行なう。このような多数の計算値が制御モジュール８０の中に符号化されており、この単純な例以外の他のユースケースをカバーする。６時間後には、生成されたデータの量が目標を満たすように軌道にのっていないことがわかり、それぞれのモジュール２は、内部的にこのことに気づく。加わっているモジュール２の１台が、不十分に動作しているようである。これは、任意数の理由による可能性があるが、オンボードの診断情報は、いかなる障害も示していない。
【０２７３】
次に、モジュール２は、上記で説明されたように、モジュール２の目標を満たすために、モジュール２が有する情報に基づいて決定を行なう。この場合、すべてのモジュール２から選ばれる動作コースは、機能しているモジュール２の出力を増やすことである。このテーブルは一致するものであった。この結果を内部的に集計して、モジュール２は、次に、目標を達成するためにどれくらいの追加データが必要となるか計算する必要がある。これらのモジュール２は、これらのモジュール２のそれぞれが単位時間につきどれだけのデータを生成しているかを既に内部的に知っており、また、モジュール２がどれくらい生成しているかを他のモジュール２からも得ている。選択された動作コース（すなわち、ソフトウェア機能）に関連したあらかじめコード化されたロジックを用いて、次にモジュール２は、目標を満たすために、増やすのに必要なモジュール２自体の出力の量を計算する。最も簡単なアルゴリズムでは、それぞれのモジュール２は、ある割合における少ない増加分を提案し、これを他のモジュール２に送信する。次に、それぞれのモジュール２は、その内部テーブルを用いて、集計と目標成果に基づいてこれがどのような効果を有するか計算する。このプロセスは、目標が達せられることをモジュール２のすべてがそれらの内部テーブルによって示すまで繰り返される。より高度な代替形態では、低出力のモジュール２が、良好な出力を有するモジュール２より大きい提唱された増加分、したがって「負荷共有」にする。ここでも同様に、同じデータ共有、次に、共有される計算、次に、結果の共有、次に、コミュニティによる採決が用いられて、モジュール２が集合的な動作コースを選択することを可能にする。
【０２７４】
この例では、表２に示されているように、一部のモジュール２（３台だけが図示されている）が、弱っているモジュール２を補うために、１日当たり１Ｇｂから１日当たり１．４Ｇｂに、モジュール２のローカル性能目標を上げるように内部テーブルが更新されている。他に変更がなければ、グループ全体の合計出力が時間と品質の目標を満たすことになることが計算によって示される。このように、モジュール２は、集合的な目標を満たすために他のモジュール２からのフィードバックによって、モジュール２の内部ロジックを調整している。
【０２７５】
【表２】
0005873023.tif 000003
【０２７６】
このことがなされると、個々のモジュール２は次に、集合的な決定を内部の救済措置に移す必要がある。これを行なうためのロジックは、制御モジュール８０の中にコード化されている。例えば、ヌクレオチドがＤＮＡの鎖から切断されてナノポアの中に通される速度を制御するために、シーケンサーの温度を用いることができる。これは、温度が高く上がりすぎると、観測されるデータの品質をわずかに低下させる場合があるが（以下参照）、上記のステップで説明された基本手順によって、このことが検出されて品質の低下を補正しようとする。この場合には、救済措置は、塩基における高いスループットである。したがって、制御モジュール８０は、好適なファンクション・コールとしてのコマンドを、又は、フォーマット化された文字列を通信ソケットに送ることによるＲＰＣコールを、内部ボード５０のマイクロコントローラ５８に送る。このコマンドは、マイクロコントローラ５８に、分析装置１３の温度を変更するように指示する。これは、温度制御素子４２を制御しているデバイス・ドライバにさらなるコマンドが送られることによって実施されてもよい。この部品の「設定」温度は、おそらく参照用テーブルから導出される増加分であって、単位時間当たりの塩基の数を所望量だけ増やすように期待される増加分だけ上げられる。温度制御素子４２は、より低く冷却することによって対応し、カートリッジ１０のボード上にあるセンサは、所望レベルに対する温度変化を感知する。この情報、記録値、任意のエラーコードなどが、次にそれを記録する制御モジュール８０に返され、救済措置が無事にとられる。
【０２７７】
制御モジュール８０は、データがＡＳＩＣ４０から転送され、処理モジュール７３によって処理される際に、データからの塩基と品質スコアの記録とカウントを常に行なっている。このプロセスが継続し、内部テーブルが更新され、結果は、グループにおける他のモジュール２に送信される。すべてが良好であり、全体としての機器１は、グローバル性能目標を達成するように軌道にのっている。次に、さらなる措置がとられる必要がない場合、他のシナリオが探られる。これらのシナリオは、同じ基本的なデータフローに従うが、制御モジュール８０によってアクセス可能な、ソフトウェアモジュール内にコード化された特定のロジックを有することになる。例えば、ここでの措置が、温度を調整した後に時間要件と品質要件を満たすことができない場合、モジュール２は、（実行時に記録された）ユーザーにメッセージを送って、目標を満たすために複数の追加モジュール２が必要であることの指示を決定してもよい。このことは、ユーザーが、他の、おそらく使用されていないモジュール２に仕事を割り当て直し、同じ試料を有する追加のカートリッジ１０を上記の方法で挿入し、それらのモジュール２が集合的動作に加わることができるように、それらのモジュール２をクラスターに加えることを可能にする。
【０２７８】
コアとなる方法は、モジュール２全体にわたる集合的な決定を可能とすることである。モジュール２は、単独で動作する能力をそれぞれ有しているが、ステータスに関する内部のデータ構造体を共有し、それらを更新し続けることも可能である。これらのモジュール２は、一度一体化され、協調システムであるクラスターにつながれると、この構造体に対応する記憶されたプロトコル、及び／又は、この構造体を変更する記憶されたプロトコルを実行することができる。このプロトコルは、モジュール２同士の間の通信を可能とするだけでなく、モジュール２がモジュール２の動作を変更し、その変更を他のモジュール２と協調させることを可能とする、少なくとも１つの組み込みコンピュータ上で動作する、あらかじめコード化されたロジックの実行を開始する。
【０２７９】
モジュール２は、機器１のモジュール２に共通の生化学分析を行なうように協調する。それぞれのモジュール２で行なわれるそれぞれの生化学分析は、同じであってもよく、又は異なっていてもよく、大まかに言えば、すべての分析に対してグローバル性能基準を設定することができるという意味においてのみ「共通」である必要がある。典型的な例は、同じ試料である異なるアリコート、又は、異なるが、おそらく何らかの方法に関連する、例えば所与の集団からサンプルされた試料に対して行なわれる、同じ分析となるように、それぞれのモジュール２で行なわれる生化学分析に対するものである。典型的な別の例は、同じ試料である異なるアリコート、又は、異なるが、おそらく関連する試料に対して行なわれる、異なるが関連する種類の分析となるように、それぞれのモジュール２で行なわれる生化学分析に対するものである。
【０２８０】
実施されうる生化学分析の性質に関連するさらなる詳細は以下の通りである。以降の段落は、参照によってすべて組み込まれている複数のドキュメントを参照する。
【０２８１】
上記の分析装置１３は、両親媒性膜２６によって支持されているタンパク質ポアの形態であるナノポアを用いて生化学分析を行なうことができる。
【０２８２】
両親媒性膜２６の性質は以下の通りである。両親媒性系の場合、膜２６は通常、脂質分子、又は、脂質分子の類似物から構成されており、自然発生のもの（例えば、ホスファチジルコリン）であるか、又は合成のもの（例えば、ＤＰｈＰＣ、ジフィタノイルホスファチジルコリン）である。１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）などの非天然の脂質類似物が用いられてもよい。両親媒性膜は、単一種又は混合種から構成されてもよい。脂肪酸、脂肪族アルコール、コレステロール（又は、同様の派生物）などの添加物が、膜の動きを調節するために用いられてもよい。両親媒性膜は、膜を横切るイオンの流れに対して、高い抵抗のバリアをもたらす。本発明に適用可能な両親媒性膜のさらなる詳細は、ＷＯ−２００８／１０２１２１、ＷＯ−２００８／１０２１２０、及びＷＯ−２００９／０７７７３４で提供されている。
【０２８３】
分析装置１３では、両親媒性膜２６はウェル２２に渡って形成されるが、分析装置１３は、以下を含む他の方法で両親媒性膜を支持するように構成することもできる。電気的にアドレス指定可能な両親媒性膜の形成は、複数の公知の技法によって実現することができる。これらは、１つ又は複数の電極の上に組み込まれ、２つ以上の電極間のディバイダーを提供する膜、又は、二重層に分割することができる。電極に取り付けられる膜は、両親媒性種の二重層又は単層でもよく、直接的な電流測定、又は、インピーダンス分析を用いることができ、それらの例は、Ｋｏｈｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．  ２００６；７（１２）：３３２７−３５、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｇｍｕｉｒ．  ２００７；２３（６）：２９２４−７、及び、ＷＯ−１９９７／０２０２０３に開示されている。２つ以上の電極を分割する膜は、限定されないが、折り重ね（例えば、Ｍｏｎｔａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  １９７２，  ６９（１２），３５６１−３５６６）、先端の含浸（例えば、Ｃｏｒｏｎａｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  １９８３，  ４３，  ２３１−２３６）、液適（Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００７；  １２９（２７）：８６５０−５、及び、Ｈｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｓｙｓｔ．  ２００８；４（１２）：１１９１−２０８）、ガラス支持（例えば、ＷＯ−２００８／０４２０１８）、ゲル支持（例えば、ＷＯ−２００８／１０２１２０）、ゲルのカプセル化（例えば、ＷＯ  ２００７／１２７３２７）、並びに、つながれた多孔質支持（例えば、Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．  ２００６；９１（６）：２１６３−７１）を含む複数の方法で形成することができる。
【０２８４】
ナノポアは、両親媒性膜２６に導入されるタンパク質ポア又はチャネルによって形成される。このタンパク質ポア又はチャネルは、天然又は合成のタンパク質でもよく、例は、ＷＯ−００／７９２５７、ＷＯ−００／７８６６８、米国特許第５３６８７１２号、ＷＯ−１９９７／２０２０３、及び、Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．；２  （６）：３１４−８に開示されている。天然のポア及びチャネルは、タンパク質の膜がかかっている部分が、アルファ・へモリシン（例えば、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；２７４（５２９４）：  １８５９−６６）、ＯｍｐＧ（例えば、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００８；  １０５（１７）：６２７２−７）、ＯｍｐＦ（例えば、Ｓｃｈｍｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ．  ２００６；９１（６）：２１６３−７１）、又は、ＭｓＰＡ（例えば、Ｂｕｔｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００８；  １０５（５２）：２０６４７−５２）などのベータ・バレルを含む構造を含むことができる。或いは、タンパク質の膜がかかっている部分は、カリウム・チャネル（例えば、Ｈｏｌｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．；２  （６）：３１４−８）、（Ｓｙｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００８  ；  １３０（４６）：  １５５４３−８）などのアルファ・ヘリックスからなっていてもよい。このポア又はチャネルは、所望のナノポアの動作を提供するために化学的又は遺伝学的に修飾された自然発生のタンパク質でもよい。化学的に修飾されたタンパク質ポアの例は、ＷＯ−０１／５９４５３で提供されており、遺伝学的に修飾されたタンパク質ポアの例は、ＷＯ−９９／０５１６７で提供されている。さらなるコントロールと、より的を絞った分析物の検出を可能とするために、システムにアダプタを加えることもでき、この例は、米国特許第６，４２６，２３１号、米国特許第６，９２７，０７０号、及び、ＷＯ２００９０４４１７０に開示されている。
【０２８５】
ナノポアによって、両親媒性膜２６を横切って移動するイオンの流れが可能となる。イオンの流れは、分析物との相互作用に基づいてポアによって変調され、それによって、ナノポアが生化学分析を行なうことが可能となる。例えば、米国特許第６，４２６，２３１号、米国特許第６，９２７，０７０号、米国特許第６，４２６，２３１号、米国特許第６，９２７，０７０号、ＷＯ−９９／０５１６７、ＷＯ−０３／０９５６６９、ＷＯ−２００７／０５７６６８、ＷＯ１９９７０２０２０３、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００９；４（４）：２６５−２７０、及び  Ｓｔｏｄｄａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．  ２００９；１０６（１９）：７７０２−７７０７において、生化学分析のベースとして用いられているこのような変調に関する多くの例がある。
【０２８６】
分析装置１３は、ＤＮＡ及びＲＮＡを含み、また、自然発生及び合成のポリヌクレオチドを含むポリヌクレオチドのシーケンシングにナノポアを用いることができる。この分析装置１３は、ＤＮＡの一本鎖がナノポアを通過するときに単一のナノポアの両端における電気信号の変化における測定値を一般に利用する、迅速でコスト効果の高い方法で配列情報を導出するために提案されている様々な技術を適用することができる。このような技術は、限定されないが、ハイブリダイゼーションによるナノポア支援のシーケンシング、鎖シーケンシング、及び、エキソヌクレアーゼ−ナノポア・シーケンシング（例えば、Ｄ．Ｂｒａｎｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２６（１０），ｐ１  −８  （２００９））を含む。この技術は、（修飾又は未修飾の）不活性ポリマーとしてナノポアを通過するポリヌクレオチド、又は、（例えば、米国特許第５，７９５，７８２号、ＥＰ−１，９５６，３６７、米国特許第６，０１５，７１４号、米国特許第７，１８９，５０３号、米国特許第６，６２７，０６７号、ＥＰ−１，１９２，４５３、ＷＯ−８９／０３４３２、米国特許第４，９６２，０３７号、ＷＯ−２００７／０５７６６８、（英国特許出願第０８１２６９３．０号、及び、米国特許出願第６１／０７８６８７号に対応する）国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０９／００１６９０号、及び、（英国特許出願第０８１２６９７．１号、及び、米国特許出願第６１／０７８６９５号に対応する）国際出願第ＰＣＴ／ＧＢ０９／００１６７９号に開示されている技術を用いて）ヌクレオチド構成成分又は塩基に切断されたポリヌクレオチドを必要とする場合がある。
【０２８７】
概して、本発明は、ナノポアが挿入されている絶縁膜の両側に２つの電極を設けることによってナノポアにおける測定を実現する任意の装置に適用することができる。イオン溶液に浸されると、電極間のバイアス電位は、外部電気回路によって電流として測定することができる、ナノポアを通るイオンの流れをドライブすることになる。ＤＮＡがナノポアを通過すると、この電流は十分な分解能で変化し、例えば、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎａｔ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００９；４（４）：２６５−２７０、（英国特許出願第０８１２６９３．０号、及び、米国特許出願第６１／０７８６８７号に対応する）国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０９／００１６９０号、及び、Ｄ．  Ｓｔｏｄｄａｒｔ，  ＰＮＡＳ  ｄｏｉ  １０．１０７３／ｐｎａｓ．０９０１０５４１０６，  Ａｐｒｉｌ  ２００９で開示されているように、これらの変化から構成塩基を識別することができる。
【０２８８】
さらに、本発明は、アレイにおけるそれぞれのナノポアの一方の側にアドレス指定可能な電極を個々に設けることによってナノポアのアレイが同じ試料を測定し、それぞれのナノポアが、他方の側において、試料中における共通電極、又は、同等数のアドレス指定可能な電極に接続されている、任意の装置に適用することができる。次に、外部回路は、アレイにおけるそれぞれのナノポアへの塩基追加の同期をせずに、アレイにおけるそれぞれの、また、すべてのナノポアを通過するＤＮＡの測定を行なうことができ、言い換えれば、それぞれのナノポアは、例えば、ＵＳ−２００９／０１６７２８８、ＷＯ−２００９／０７７７３４、及び、米国特許出願第６１／１７０，７２９号に開示されているように、ＤＮＡ一本鎖を互いに独立して自由に処理することができる。それぞれのナノポアは、一本鎖を処理すると、次の鎖の処理も自由に開始することができる。
【０２８９】
ナノポアベースの分析における利点の１つは、十分に機能するナノポアによって、測定の品質が時間につれて変化しないことであり、言い換えれば、塩基同定の精度は、シーケンシングの開始時において、実験の所定の制約を受ける以降の任意の時点における精度と同じである。このことによって、それぞれのセンサが、同じ試料、又は複数の試料に対する複数の分析を、時間にわたって順次、一定の平均的な品質で行なうことが可能となる。
【０２９０】
ポリヌクレオチドのシーケンシングの他、ナノポアは、限定されないが、診断（例えば、Ｈｏｗｏｒｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２００１；１９（７）：６３６−９）、タンパク質の検出（例えば、Ｃｈｅｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００６；７（１２）：  １９２３−７、及び、Ｓｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ｂ．  ２００８；  １１２（２８）：８３５４−６０）、薬物分子の検出（例えば、Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００６；  １２８（３３）：  １０６８４−５）、イオンチャネルのスクリーニング（例えば、Ｓｙｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００８  Ｎｏｖ  １９；  １３０（４６）：１５５４３−８）、防御（例えば、Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．  ２００８；  １３０（２１）：６８１３−９、及び、Ｇｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００５；６（１０）：１８７５−８１）、及び、ポリマー（例えば、Ｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  ２０００；  ７９，  １９６７−１９７５、Ｍｏｖｉｌｅａｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｊ．  ２００５；  ８９，  １０３０−１０４５、及び、Ｍａｇｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．．  ＵＳＡ  ２００８；  １０５，  １９７２０−１９７２５）を含む多様な範囲の他の生化学分析に適用することができる。
【０２９１】
さらに、本発明は、固体膜の中にナノポアが設けられる分析装置に適用することもできる。この場合、ナノポアは、固体材料から形成された膜の中の物理的な孔である。このような膜は、特に安定性と大きさに関して、流体又は半流体層と比べて多くの利点を有する。元々の概念は、ＤＮＡ（例えば、ＷＯ−  ００／７９２５７、及び、ＷＯ  ００／７８６６８）などのポリマーを試験するために、ハーバード大学の研究者らによって提案された。それ以来、この研究は、本発明に適用されうる以下の技術、すなわち、製造方法（例えば、ＷＯ−０３／００３４４６、米国特許第７，２５８，８３８号、ＷＯ−２００５／０００７３２、ＷＯ−２００４／０７７５０３、ＷＯ−２００５／０３５４３７、ＷＯ−２００５／０６１３７３）、データ収集及び評価（例えば、ＷＯ−０１／５９６８４、ＷＯ−０３／０００９２０、ＷＯ−２００５／０１７０２５、及び、ＷＯ−２００９／０４５４７２）、ナノチューブの組み込み（例えば、ＷＯ−２００５／０００７３９、ＷＯ−２００５／１２４８８８、ＷＯ−２００７／０８４１６３）、分子モータの付加（例えば、ＷＯ−２００６／０２８５０８）、ナノポア構造体の中に埋め込まれた電界効果トランジスタ又は類似物の利用（例えば、米国特許第６，４１３，７９２号、米国特許第７，００１，７９２号）、ナノポア又はナノチャネルによって相互作用する蛍光プローブの検出（例えば、米国特許第６，３５５，４２０号、ＷＯ−９８／３５０１２）、蛍光プローブがナノポアの位置を変える際に、蛍光プローブの標的基質（ｔａｒｇｅｔ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）から取り除かれる蛍光プローブの照明及び検出（例えば、ＵＳ−２００９−００２９４７７）を含むように拡張した。分析装置では質量分析さえ用いることができ、例えば、対象となるポリマーがナノポア又はチャネルを通過する際、そのポリマーにおけるモノマーが切断され、イオン化され、次に質量分析を用いて分析される。
【０２９２】
さらに、本発明は、例えば、実験中のポリヌクレオチドの解読を可能にする化学的に標識のつけられた蛍光プローブの組み込み、アニーリング、又は除去を検出するための撮像段階の前段における、段階的で周期的な化学反応を用いる、ナノポア以外の技術、ゼロモード導波路におけるＤＮＡポリメラーゼの活動度の測定（例えば、Ｌｅｖｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｚｅｒｏ−Ｍｏｄｅ  Ｗａｖｅｇｕｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｔ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ”，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９９：６８２−６８６、Ｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＤＮＡ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｆｒｏｍ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ”，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２３：  １３３−１３８、米国特許第７，１７０，０５０号、米国特許第７，４７６，５０３号）を含む、ＤＮＡ処理酵素の活動度をリアルタイムで測定する技術、ポリメラーゼ、及び、組み込まれたＤＮＡ塩基の両方に設けられた好適な化学基の間における蛍光発光移動（例えば、米国特許第７，３２９，４９２号）によってもたらされるエネルギー放出を、例えば、活性化した量子ドット（ｑｕａｎｔｕｍ  ｄｏｔ）の存在下で、蛍光基を含む新しく合成された鎖の中に組み込まれたＤＮＡ塩基が励起される、そのＤＮＡに作用するポリメラーゼにつけられた、活性化した量子ドットを用いて測定する技術、又は、新しい鎖の中にＤＮＡ塩基が組み込まれる際に化学的活性度を推測するためにイオンの局所変化（例えば、ｐＨ）を測定するイオン感応性ＦＥＴを用いる技術（例えば、ＷＯ−２００８／０７６４０６）を用いてポリヌクレオチドのシーケンシングを行なうように構成された分析装置にも適用することができる。
【０２９３】
また、本発明は、ナノポアを用いない他の種類の生化学分析を行なうように構成された分析装置にも適用することができ、この分析装置のいくつかの例は以下の通りである。さらに本発明は、限定されないが、
１）イオンチャネルのスクリーニング、
２）リアルタイムのＤＮＡ増幅（ＰＣＲ、ＲＣＡ、ＮＡＳＢＡ）、
３）
ａ．グルコースオキシダーゼ
ｂ．Ｇ結合タンパク質レセプタ
ｃ．蛍光タンパク質の遺伝子活性化
を含む、反応物質又は生成物の変化を測定することによる酵素活性度、
４）標的分子に対するリガンド（例えば、化学的阻害剤に対するタンパク質）の動的結合を含む、表面プラズモン共鳴がモニタされる反応、
５）トランスクリプトーム解析又は感染症同定のためのＤＮＡマイクロアレイ、
６）試料又は溶液中のタンパク質を測定するための抗体アレイチップ、又は、
７）蛍光又は電磁気による読み出しによって、基質、標的、リガンドなどに対するタンパク質の相互作用におけるキネティクス（ｋｉｎｅｔｉｃｓ）をモニタするタンパク質結合アレイチップ
を含む、ナノポアを用いない他の種類の生化学分析を行なうように構成された分析機器に適用することもできる。
【０２９４】
それぞれの場合において、温度、実験時間、読み出しのサンプリングレート、光強度又は電位レベル、ｐＨ又はイオン強度を含む、実験に向けたユーザーのグローバル要件を満たすために様々な実験パラメータを変更することが可能である。
【０２９５】
分析は化学的評価又は生物学的評価でもよく、バイオマーカー確認調査、臨床試験、及び、高スループットのスクリーニングを行なうために用いることができる。これらの試験は、（吸収、蛍光、放射分析法、光散乱、粒子分析、質量分析による）溶離液における分析物の検出と共に、クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＦＰＬＣ（高速タンパク質液体クロマトグラフィー）、フラッシュ・クロマトグラフィー）、若しくは、免疫学的検定の実施、又は、直接質量分析法（ＭＡＬＤＩ（マトリックス支援レーザー脱離イオン化）、ＡＰＣＩ（大気圧化学電離）、四極子（単数及び複数）によるＥＳＩ（電気スプレー電離）イオン化、飛行時間（ｔｉｍｅ−ｏｆ−ｆｌｉｇｈｔ）、イオントラップ検出）の使用を必要とする場合がある。免疫学的検定には、ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定法）、側方流動試験、放射免疫測定法、磁気免疫学的検定、又は、免疫蛍光分析法が含まれる。
【０２９６】
これらの試験及び分析は、ダウン症候群、ゲノム全般にわたる関連研究、組織及び動物すべてに対する薬物動態及び薬力学に関する調査、スポーツにおける薬物試験、環境マトリクス（排水、汚染水など）における微生物用の試験、処理水におけるホルモン及び成長因子のための試験などの場合に用いることができる。
【０２９７】
分析は、バイオマーカーの確認調査に適用することができる。本発明によって、非常に多くの試料が迅速に、また容易に分析されることが可能となる。例えば、バイオマーカーの検出における現行プロセスは、確認ステップによって妨げられており、言い換えれば、候補マーカーが一度見つかると、対象となっている組織において変化したレベルを統計的に確認するために多くの試料が試験される必要がある。したがって、それぞれのマーカーに対する分析を開発する必要がある。本発明のシステムは、ＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質、又は小分子などのすべての分析物に対して単一の読み出しを行い、分析を展開する段階を削減する。
【０２９８】
分析は、臨床試験と、ＥＬＩＳＡの代用とに適用することができる。病院又はクリニックにおける試験用に試料が提出されると、試験手順によって質量分析法又はＥＬＩＳＡが必要とされる可能性が非常に高い。これらの両方は、本発明のシステムによって取って代わられる可能性がある。本発明のシステムに基づく好適な試験の開発は、スループットにおける大規模な増加と、試料の調製時間及び取り扱いにおける節減をもたらすことになる。これは、成長因子などの巨大タンパク質、インシュリンなどのペプチド、又は、乱用薬物若しくは処方薬などの小分子に適用されることになる。
【０２９９】
分析は、高スループットのスクリーニングに適用することができる。本発明のシステムによって、任意の定量的なスクリーニングを行なうことができる。したがって、結果としてペプチド又は小分子をもたらす分析（例えば、プロテアーゼの分析）が、高スループットのスクリーニングに現在用いられている場合、本発明は、スループットを増やし、試料の処理時間及び調製時間を削減することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図２３】
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