(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ：
【化１】
0005985473.tif 000129
［式中：
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ１は、水素;Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；アミノカルボニル；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである］の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
それぞれＲ１が、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；ハロ；又はアミノカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
それぞれのＲ１が、独立して、水素；ヒドロキシ；（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ；２−アミノ−エチルアミノ；メチル；メトキシ；（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ；ヒドロキシメチル；２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ；２−シクロプロピルアミノ；２−ヒドロキシ−エチルアミノ；２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ；３−アミノ−プロピルアミノ；アミノカルボニル；（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミノ；ブロモ；イソブチルアミノ；イソプロピル−メチル−アミノ；３−ヒドロキシ−プロピルアミノ；１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ；２−ヒドロキシ−エチル；２−アセチルアミノ−エチルアミノ；３−ヒドロキシ−プロピル；又はイソプロピル−アミノである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
6-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{5-クロロ-2-[4-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-フェニル}-アミド；
6-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
6-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
6-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミド；
6-メチル-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
6-メトキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
6-ヒドロキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ジメチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{2-[4-(1-アミノ-エチル)-ピペリジン-1-イル]-5-クロロ-フェニル}-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-カルバモイル-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{5-クロロ-2-[3-(1-ヒドロキシ-エチル)-ピロリジン-1-イル]-フェニル}-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(4'-アミノメチル-4-クロロ-ビフェニル-2-イル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-{[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド}；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
6-ブロモ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-ヒドロキシメチル-2-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3,6-ジカルボン酸6-アミド3-{[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド}；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(4-クロロ-4'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-2-イル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-アミノ-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
6-メトキシ-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(4-アミノメチル-ピペリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
6-メトキシ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチル-シクロペンチルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-ピロリジン-1-イル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-ピペリジン-1-イル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-シクロペンチルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-ブトキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アミド塩酸塩；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(4-クロロ-4'-ヒドロキシ-ビフェニル-2-イル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3,4-ジヒドロキシ-ブトキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(オキサゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-モルホリン-4-イル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(4-クロロ-ビフェニル-2-イル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(3-アミノメチル-ピロリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチル-ピロリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-ジフルオロメトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-ジメチルアミノ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[2-(3-アミノ-ピロリジン-1-イル)-5-クロロ-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-メチルスルファニル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-シクロヘキシル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(2-アゼパン-1-イル-5-クロロ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-メチル-オキサゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(2-メトキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{5-クロロ-2-[(2-ヒドロキシ-エチル)-メチル-アミノ]-フェニル}-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-アミド；
6-ヒドロキシメチル-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-イソブトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-メトキシ-プロポキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-5-ビニル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-ブチル)-フェニル]-アミド；
6-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{2-[3-(1-アミノ-エチル)-ピロリジン-1-イル]-5-クロロ-フェニル}-アミド塩酸塩；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸{5-クロロ-2-[(3-ヒドロキシ-プロピル)-メチル-アミノ]-フェニル}-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-(3-ヒドロキシ-プロペニル)-2-メトキシ-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-エチル-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(4-メタンスルホニル-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(3-ヒドロキシ-フェノキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(2,4-ジメトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
{4-クロロ-2-[(ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボニル)-アミノ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-クロロ-2-フェノキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-エチル-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
5-メチル-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸(5-アセチルアミノ-2-メトキシ-フェニル)-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-(3-ヒドロキシ-プロピル)-2-メトキシ-フェニル]-アミド；
6-(3-ヒドロキシ-プロピル)-ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシルオキシ)-フェニル]-アミド；
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-アミド；及び
ピラゾロ[1,5-α]ピリミジン-3-カルボン酸[5-クロロ-2-(4-メチルアミノメチル-ピペリジン-1-イル)-フェニル]-アミド；
より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）医薬的に許容される担体；及び
（ｂ）請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物
を含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
炎症性又は自己免疫状態の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）、喘息、及び気管支痙攣より選択される呼吸器障害の治療において使用するための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項９】
炎症性障害又は自己免疫障害の治療用医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）に関連した自己免疫及び炎症性疾患の治療に有用な化合物、そしてより特別には、ＩＲＡＫ−１及び／又はＩＲＡＫ−４の機能を調節する化合物に関する。
【発明の概要】
【０００２】
Ｔｏｌｌ様受容体とＩＬ−１受容体及びＩＬ−１８受容体のようなＴＩＲドメイン含有細胞表面受容体は、自然免疫においてきわめて重要な役割を担って、自己免疫の病理発生との関連が示唆されてきた。例えば、ＴＬＲは、病原性又は内因性のリガンドを認識して、樹状細胞成熟化に必要なシグナルとＴ細胞への抗原提示を提供する（１３）。同様に、これらの受容体からのシグナル伝達に媒介するタンパク質もまた、自己免疫障害の病理発生において重要な役割を担うことが示されている。例えば、ＭｙＤ８８（ＴＩＲドメインと直接的に相互作用するアダプタータンパク質）を欠損するマウスは、細菌、真菌、及び寄生虫の感染症に罹りやすい。加えて、ＭｙＤ８８欠損マウスは、実験的自己免疫性脳髄炎（ＥＡＥ）や連鎖球菌細胞壁誘発性関節炎に対して抵抗する（７，１１，１８）。
【０００３】
インターロイキン−１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリーは、４種のファミリーメンバーである、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−３／Ｍ、及びＩＲＡＫ−４より構成される。これらのタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質との相互作用に媒介する典型的なＮ末端デスドメインと中央に位置するキナーゼドメインを特徴とする。ＩＲＡＫ−１とＩＲＡＫ−４がキナーゼ活性を有するのに対し、ＩＲＡＫ−２とＩＲＡＫ−３／Ｍは、触媒的には不活性である。それらの上流のコグネイト受容体の活性化と同時に、ＩＲＡＫ−４は、ＩＲＡＫ−１をリン酸化して、ＩＲＡＫ−１の活性化及び自己リン酸化と、後続の下流基質のリン酸化をもたらすと考えられている。ＩＲＡＫ−１の過剰リン酸化は、受容体複合体からのその解離と、その最終的なユビキチン化とプロテアソーム分解を指令する。ペリノ−２のような下流基質のリン酸化は、究極的には、ｐ３８及びｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）のようなＭＡＰＫとＮＦ−ｋＢの活性化と、それに続く、好炎症性サイトカイン、ケモカイン、及び破壊酵素の産生をもたらす（８，１０，２２）。
【０００４】
自然免疫と自己免疫疾患の病理発生におけるＩＲＡＫ−１及びＩＲＡＫ−４の役割は、にわかに注目されている。ＩＲＡＫ−４に不安定性又はヌル突然変異がある患者は、ＴＬＲシグナル伝達と、ＩＬ−１及びＴＮＦのような好炎症性サイトカイン（２，３，５，１７）、並びにＩＦＮα及びＩＦＮβのような抗ウイルス性サイトカイン（２７）の産生に欠損があることが実証されている。これらの患者は、グラム陽性菌の感染症に対して増加した罹病性を示すが、グラム陰性細菌、ウイルス、及び真菌の感染症に対しては概して抵抗性である。同様に、ＩＲＡＫ−４欠損マウスは、ＴＬＲ及びＩＬ−１媒介性のサイトカイン産生における欠失と、感染への増加した罹病性を有する。ＩＲＡＫ−１欠損マウスは、リポ多糖（ＬＰＳ）、ＩＬ−１、ＩＬ−１８への応答性の欠失、並びにＴｈ１発生の障害を示した（９）。これらのマウスは、実験的自己免疫性脳髄炎に対して抵抗性であって、ＣＮＳ炎症をほとんど又は全く示さなかった。
【０００５】
従って、ＩＲＡＫ−１及び／又はＩＲＡＫ−４の機能を調節する化合物は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶、癌、及び敗血症のような、ＩＲＡＫ媒介性シグナル伝達に関連した、炎症性、細胞増殖性、及び免疫関連性の状態及び疾患の治療のための療法薬剤の開発への魅力的なアプローチとなる。
【０００６】
ＳＹＫチロシンキナーゼの活性化は、肥満細胞の活性化に続くシグナル伝達経路において重要である（J. A. Taylor et al., Molec. And Cell Biol., 1995, 15, 4149）。肥満細胞由来メディエーターのＦｃεＲＩ（高親和性ＩｇＥ受容体）媒介性の放出には、ＳＹＫキナーゼの活性化及び活性が考慮されている。従って、ＳＹＫキナーゼの阻害剤は、アレルギー性及び好炎症性のメディエーター及びサイトカインの放出を妨げることができて、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、気管支炎、結膜炎、乾癬、硬皮症、蕁麻疹、皮膚炎、及びアレルギー性鼻炎のような炎症性及びアレルギー性障害の治療に潜在的に有用である。
【０００７】
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【０００８】
【化１】
0005985473.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは：
置換されていてもよいアリール；又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ
Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；
アミノ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；
アミノ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルアミノ；
アミノカルボニル；
ハロ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシであり；並びに
Ｒ２は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００１０】
本発明はまた、上記化合物を含んでなる医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を製造する方法を提供する。
定義
他に述べなければ、本明細書及び特許請求項が含まれる本出願において使用する以下の用語は、下記に示す定義を有する。本明細書と付帯の特許請求項において使用されるように、単数形の冠詞（「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」）には、文脈が明瞭に他のことを指示しなければ、複数の参照項が含まれることに注目されたい。
【００１１】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子だけからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ちＣ１−Ｃ６アルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル、等が含まれる。
【００１２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖で１価の炭化水素残基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖で一価の炭化水素残基を意味する（例、エテニル、プロペニル、等）。
【００１３】
「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の直鎖で一価の炭化水素残基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖で一価の炭化水素残基を意味する（例、エチニル、プロピニル、等）。
【００１４】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖で飽和の二価炭化水素残基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖で飽和の二価炭化水素残基を意味する（例、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン、等）。
【００１５】
可換的に使用し得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、等が含まれる。
【００１６】
「アルコキシアルキル」は、式：Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（ここでＲａはアルキルであって、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の部分を意味する。例示のアルコキシアルキル基には、例を挙げると、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１７】
「アルコキシアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルコキシである）の基を意味する。
【００２１】
「アルキルカルボニルアミノ」は、式：−ＮＲＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’（ここでＲは水素又はアルキルであり、Ｒ’はアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２２】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’とＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’とＲ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ’’（ここでＲ’はアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００２７】
「アミノ」は、式：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。このように、「アミノ」には、「アルキルアミノ」（ここでは、ＲとＲ’の一方がアルキルであって、他方が水素である）と「ジアルキルアミノ」（ここでは、ＲとＲ’がともにアルキルである）が含まれる。
【００２８】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、水素又はアルキルであって、Ｒ’は、シ本明細書に定義されるようなヒドロキアルキルである）の部分を意味する。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアミノである）の基を意味する。
「アルコキシアミノ」は、式：−ＮＲ−ＯＲ’（ここでＲは、水素又はアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
【００３０】
「アルキルスルファニル」は、式：−ＳＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキルである）の部分を意味する。
「アミノアルキル」は、基：−Ｒ−Ｒ’（ここでＲ’はアミノであって、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、等が含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」と「ジアルキルアミノアルキル」を提供する場合がある。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル、等が含まれる。
【００３１】
「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル、等が含まれる。
「アミノアルコキシ」は、基：−ＯＲ−Ｒ’（ここでＲ’はアミノであって、Ｒは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）を意味する。
【００３２】
「アルキルスルホニルアミド」は、式：−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（ここでＲはアルキルであって、Ｒ’は水素又はアルキルである）の部分を意味する。
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲは、アルキレンであって、Ｒ’、Ｒ’’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルである）の基を意味する。
【００３３】
「アルキニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアルキニルである）の基を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、等が含まれ、それぞれ置換されていてもよい、その一部水素化した誘導体も含まれる。
【００３４】
可換的に使用し得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、残基：−ＲａＲｂ（ここでＲａはアルキレン基であって、Ｒｂは、本明細書に定義されるようなアリール基である）を意味する（例、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル、等のようなフェニルアルキルは、アリールアルキルの例である）。
【００３５】
「アリールスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
「アリールオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
【００３６】
「アラルキルオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなアリールである）の基を意味する。
可換的に使用し得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００３７】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（ここでＲ’は、本明細書に定義されるようなアルキレンであって、Ｒ’’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式の環からなる、一価の飽和した炭素環式部分を意味する。好ましいシクロアルキルは、未置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、１以上の置換基で置換されていてもよく、ここでそれぞれの置換基は、他に具体的に示さなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、等が含まれて、その一部不飽和の（シクロアルケニル）誘導体も含まれる。
【００３８】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（ここでＲ’はアルキレンであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなシクロアルキルである）の基を意味する。
【００３９】
「ヘテロアルキル」は、１、２、又は３個の水素原子が−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、及び−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（ここでｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられた、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味し、ヘテロアルキル残基の付加点は、炭素原子を介すると理解されて、ここでＲａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；ＲｂとＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルである；そしてｎが０であるとき、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。代表的な例には、限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル、等が含まれる。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳより選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含有して残る環原子がＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式若しくは二環式残基を意味して、ヘテロアリール残基の付加点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例には、限定されないが、置換されていてもよい、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル、等が含まれ、それぞれ置換されていてもよい、その一部水素化した誘導体も含まれる。
【００４１】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４２】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式：−ＳＯ２−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
【００４３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｒ’’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロアリールである）の基を意味する。
可換的に使用し得る、「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」という用語は、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【００４４】
「ハロアルキル」は、１以上の水素が同じか又は異なるハロゲンで置き換えられた、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。例示のハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例、−ＣＦ３）、等が含まれる。
【００４５】
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示のハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００４６】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、又はＮ−アルキルであって、残る環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
「ヘテロシクリル」は、１〜３の環からなり、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素、又はイオウより選択される）を取り込んだ、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例には、限定されないが、置換されていてもよい、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、等が含まれる。
【００４７】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００４８】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：−ＯＲ−Ｒ’（ここでＲはアルキレンであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヘテロシクリルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００４９】
「ヒドロキシアルケニル」は、式：−Ｒ−ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルケニルである）の部分を意味する。
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（ここでＲは水素又はアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００５０】
「ヒドロキシアルキルアミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−Ｒ’（ここでＲは水素又はアルキルであって、Ｒ’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００５１】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ’’（ここでＲはアルキレンであり、Ｒ’は水素又はアルキルであって、Ｒ’’は、本明細書に定義されるようなヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００５２】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式：−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
【００５３】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式：−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（ここでＲは、本明細書に定義されるようなアルキレンである）の基を意味する。
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（ここでそれぞれのＲはアルキレンであって、同じでも異なってもよい）の基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」は、１、２、又は３のような１以上のヒドロキシ基で置換されている（但し、同一の炭素原子は、１より多いヒドロキシ基を担わない）、本明細書に定義されるようなアルキル部分を意味する。代表的な例には、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００５５】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル残基中の１、２、又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられた、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、限定されないが、２、３又は４−ヒドロキシシクロヘキシル、等が含まれる。
【００５６】
可換的に使用し得る、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回、そしてアルコキシで少なくとも１回置換された、本明細書に定義されるようなアルキルを意味する。従って、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イル、等が含まれる。
【００５７】
「フェニルアミノカルボニル」は、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−Ｒ’（ここでＲは、水素又は本明細書に定義されるようなアルキルであって、Ｒ’はフェニルである）の基を意味する。
【００５８】
「尿素」又は「ウレイド」は、式：−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’Ｒ’’’（ここでＲ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【００５９】
「カルバメート」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’とＲ’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「カルボキシ」は、式：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６０】
「スルホンアミド」は、式：−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ’’（ここでＲ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
「置換されていてもよい」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とともに使用されるとき、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ、−ＳＯ２Ｒ（ここでＲは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＯＲ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’とＲ’’は、独立して水素又はアルキルであって、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−ＣＯＮＲａＲｂ（ここでｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’とＲ’’は、独立して水素又はアルキルであって、ＲａとＲｂは、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）より選択される１〜４の置換基、好ましくは１又は２の置換基で独立して置換されていてもよい、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクリル」に好ましい、ある任意選択の置換基には、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、及びアルキルスルホニルが含まれる。より好ましい置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、及びメタンスルホニルである。
【００６１】
「脱離基」は、合成有機化学においてそれと慣用的に関連付けられる意味がある基、即ち、置換反応条件の下で置換可能な原子又は基を意味する。脱離基の例には、限定されないが、ハロゲン、アルカン又はアリーレンスルホニルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシのような）、ジハロホスフィノイルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ、等が含まれる。
【００６２】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用には、限定されないが、本明細書に定義されるような、アゴニスト、アンタゴニスト、等が含まれる。
【００６３】
「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」は、後続に記載されるイベント又は状況が生じてよいが、生じる必要も無いこと、そしてその記載には、そのイベント又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。
【００６４】
「疾患」及び「病態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害、又は適応症を意味する。
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、その溶媒が、それと関連して記載される反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジン、等が含まれる。反対に特定されない限り、本発明の反応中に使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００６５】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくは無い医薬組成物を製造するのに有用であるものを意味して、ヒトの医薬使用だけでなく獣医学上の使用にも受容されるものが含まれる。
【００６６】
ある化合物の「医薬的に許容される塩」は、本明細書に定義されるように、医薬的に許容されて、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに形成されるか又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、等のような有機酸とともに形成される酸付加塩；又は
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）によって置き換わっているか又は有機若しくは無機塩基と配位結合するときに形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれる。
【００６７】
好ましい医薬的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより生成される塩である。
【００６８】
医薬的に許容される塩へのすべての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書に定義されるような溶媒付加型（溶媒和物）又は結晶型（多形）が含まれると理解されたい。
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学においてそれと慣用的に関連付けられる意味において、別の保護されない反応部位で化学反応が選択的に行われ得るように、多官能化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明のある方法は、保護基に依存して、反応体に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックする。例えば、「アミノ保護基」及び「窒素保護基」という用語は、本明細書において可換的に使用されて、合成手順の間の望まれない反応に対して窒素原子を保護するように企図された有機基を意味する。例示の窒素保護基には、限定されないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、等が含まれる。当業者には、除去の容易さと以下の反応に耐える能力に関してどの基を選択すべきかがわかるものである。
【００６９】
「溶媒和物」は、化学量論的な量又は非化学量論的な量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加型を意味する。ある化合物は、結晶性の固体状態において一定モル比の溶媒分子を捕捉することによって溶媒和物を生成する傾向を有する。溶媒が水であれば、生成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、生成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、物質の１つと１以上の水分子の組合せによって生成されて、ここでは、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持して、そのような組合せによって、１以上の水和物を生成することができる。
【００７０】
「対象」は、哺乳動物と非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、哺乳動物科のどの成員も意味して、限定されないが、ヒト；非ヒト霊長動物（チンパンジーと他の猿類及び猿種のような）；家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような）；飼育動物（ウサギ、イヌ、及びネコのような）；実験動物（ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯動物が含まれる）、等が含まれる。非哺乳動物の例には、限定されないが、トリ、等が含まれる。「対象」という用語は、特別な年齢又は性別を意味しない。
【００７１】
「炎症性疾患」は、炎症性、アレルギー性、及び／又は増殖性のプロセスが付随する病態又は適応症であって、以下を含めることができる：
（ｉ）肺疾患：あらゆる起源の慢性閉塞性肺疾患、特に、気管支喘息と慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；気管支拡張症；様々な起源の気管支炎；あらゆる形態の拘束性肺疾患、特に、アレルギー性肺胞炎；あらゆる形態の肺浮腫、特に、有害な肺浮腫；あらゆる起源のあらゆる形態の間質性肺疾患、例、放射線性肺炎；並びに、サルコイドーシス及び肉芽腫症、特に、ベック病。
【００７２】
（ｉｉ）リウマチ性疾患又は自己免疫疾患又は関節疾患：あらゆる形態のリウマチ性疾患、特に、関節リウマチ、急性リウマチ熱、及びリウマチ性多発筋痛症；反応性関節炎；リウマチ性軟組織病；他の起源の炎症性軟組織病；変性関節疾患（関節症）における関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば、全身性紅斑性狼瘡、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル病、及びフェルティ症候群；
（ｉｉｉ）アレルギー疾患：あらゆる形態のアレルギー反応、例えば、血管神経性浮腫、枯草熱、虫刺症、薬物、血液誘導体、造影剤、等へのアレルギー反応、アナフィラキシーショック（アナフィラキシー）、蕁麻疹、血管神経性浮腫、及び接触皮膚炎；
（ｉｖ）血管炎疾患：結節性動脈周囲炎、結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ウェーグナー肉芽腫症、巨細胞動脈炎、及び結節性紅斑；
（ｖ）皮膚疾患：アトピー性皮膚炎（特に、小児における）；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；様々な病毒、例えば、光線、化学品、火傷、等が引き金になる紅斑性疾患；水疱性皮膚症；苔癬状複合体の疾患；掻痒症（例えば、アレルギー起源）；脂漏性皮膚炎；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症時に生じるような脱毛；及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫；
（ｖｉ）腎疾患：ネフローゼ症候群；及びあらゆる種類の腎炎、例えば、糸球体腎炎；
（ｖｉｉ）肝疾患：急性肝細胞崩壊；様々な起源（例えば、ウイルス、毒物、薬物誘発性）の急性肝炎；及び、慢性的に攻撃性及び／又は慢性的に間欠性の肝炎；
（ｖｉｉｉ）胃腸疾患：炎症性腸疾患、例えば、限局性腸炎（クローン病）、潰瘍性大腸炎；胃炎；消化性食道炎（逆流性食道炎）；及び他の起源の胃腸炎、例えば、非熱帯性スプルー；
（ｉｘ）肛門疾患：肛門湿疹；裂傷；痔疾；及び特発性直腸炎；
（ｘ）眼疾患：アレルギー性角膜炎；ブドウ膜炎；又は虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経神経炎；脈絡膜炎；及び交感性眼炎；
（ｘｉ）耳、鼻、及び喉（ＥＮＴ）領域の疾患：アレルギー性鼻炎又は枯草熱；例えば、接触湿疹、感染、等によって引き起こされる外耳炎；及び、中耳炎；
（ｘｉｉ）神経系疾患：脳浮腫、特に、腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；急性脊髄損傷；卒中；及び、様々な形態の脳卒中（例、点頭痙攣）；
（ｘｉｉｉ）血液疾患：後天性溶血性貧血；及び、特発性血小板減少症；
（ｘｉｖ）腫瘍疾患；急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；広範囲の転移（特に、乳癌、気管支癌、及び前立腺癌における）；
（ｘｖ）内分泌疾患：内分泌性眼障害；内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病；肉芽腫性甲状腺炎；リンパ腫性甲状腺腫；及び、グレーブス病；
（ｘｖｉ）臓器及び組織移植と移植片対宿主病；
（ｘｖｉｉ）重篤なショック状態、例えば、敗血症ショック、アナフィラキシーショック、及び全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）；
（ｘｖｉｉｉ）先天性原発性副腎不全（例、副腎性器症候群）：後天性原発性副腎不全（例、アジソン病、自己免疫副腎炎、感染後、腫瘍、転移、等）；先天性続発性副腎不全（例、先天性下垂体機能低下症）；及び後天性続発性副腎不全（例、感染後、腫瘍、転移、等）における、補充療法；
（ｘｉｘ）炎症起源の疼痛（例、腰痛）；並びに
（ｘｘ）Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病）、骨関節炎、ギランバレー症候群、経皮的経管冠動脈形成術後の再狭窄、アルツハイマー病、急性及び慢性疼痛、アテローム性動脈硬化症、再灌流損傷、骨吸収疾患、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に続発する多臓器損傷、急性化膿性髄膜炎、壊死性小腸大腸炎と、透析、白血球フェレーシス、及び顆粒球輸血に関連した症候群が含まれる、様々な他の病態又は状態。
【００７３】
「関節炎」は、身体の関節への損害とそのような関節損害に関連した疼痛の疾患又は状態を意味する。関節炎には、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、及び痛風性関節炎が含まれる。
【００７４】
「疼痛」には、限定なしに、炎症疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；偏頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌の感染症；外傷後疼痛；又は過敏性腸症候群に関連した疼痛が含まれる。
【００７５】
「治療有効量」は、病態を治療するために対象へ投与されるときに、その病態へのそのような治療をもたらすのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、該化合物、治療される病態、治療される疾患の重症度、対象の年齢と相対的な健康度、投与の経路及び形態、担当医又は獣医学者の判断、並びに他の要因に依存して変動するものである。
【００７６】
ある変数へ言及するときの「上記に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語には、もしあれば、その好ましい、より好ましい、そして最も好ましい定義だけでなく、その変数の広い定義も参照により組み込まれる。
【００７７】
病態を「治療すること」又はその「治療」には、とりわけ、その病態を阻止すること（即ち、その病態又はその臨床症状の進展を阻むこと）、及び／又はその病態を緩和すること（即ち、その病態又はその臨床症状の一時的又は永続的な退縮を引き起こすこと）が含まれる。
【００７８】
化学反応について言及するときの「処理すること」、「接触させること」及び「反応させること」という用語は、指定される、及び／又は望まれる生成物を生成するために、２以上の試薬を適正な条件の下で加えるか又は混合することを意味する。指定される、及び／又は望まれる生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組合せから直接生じなくてもよく、即ち、この混合において生成される１以上の中間体があって、それから指定される、及び／又は望まれる生成物の形成がもたらされてよいと理解されたい。
【００７９】
その定義が上記に示された化学基に好ましい残基は、「実施例」において具体的に例示されるものである。
命名法と構造
一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名法作成用のバイルシュタイン研究所計算機化システム）に基づく。本明細書に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素、イオウ、又は窒素原子上に現れる空いた結合価は、他に示さなければ、水素原子の存在を示す。窒素原子上の空いた結合価とともに窒素含有ヘテロアリール環が示されて、そのヘテロアリール環上にＲａ、Ｒｂ、又はＲｃのような可変基が示される場合、そのような可変基は、その空いた結合価の窒素へ結合又は接続してよい。構造中にキラル中心が存在するが、そのキラル中心について特定の立体化学が示されない場合、その構造には、そのキラル中心に関連した両方のエナンチオマーが含まれる。本明細書に示す構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、その構造には、すべてのそのような互変異性体が含まれる。本明細書の構造中で表される原子には、そのような原子の天然に存在するすべての同位体が含まれると企図される。従って、例えば、本明細書に表される水素原子には、重水素及びトリチウムが含まれるものとし、炭素原子には、Ｃ１３及びＣ１４の同位体が含まれるものとする。
【００８０】
本明細書において特定されるすべての特許及び刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ又は式ＩＩ：
【００８１】
【化２】
0005985473.tif 000003
【００８２】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは：
置換されていてもよいアリール；又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ
Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；
アミノ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；
アミノ−Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルアミノ；
アミノカルボニル；
ハロ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシであり；並びに
Ｒ２は：
水素；又は
Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００８３】
ある態様では、本発明の化合物は、式Ｉの化合物である。
ある態様では、本発明の化合物は、式ＩＩの化合物である。
式ＩＩのある態様では、ＸがＮである。
【００８４】
式ＩＩのある態様では、ＸがＣＨである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ２が水素である。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、ｍが１である。
【００８５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、ｍが２である。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが置換されていてもよいアリールである
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいナフチルである。
【００８６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが置換（された）フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが置換（された）ナフチルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基で１回、２回、又は３回置換されたフェニルである。
【００８７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されたフェニルである。
【００８８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、ハロで１回、そしてハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルキルカルボニルアミノより選択される基で１回置換されたフェニルである。
【００８９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルカルバモイル−フェニル；５−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；２−［４−（１−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル；２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル；４’−アミノメチル−４−クロロ−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−メトキシ−フェニル；３−アミノ−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；４−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ；２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル；４−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ；５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル；５−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；４−クロロ−ビフェニル−２−イル；２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル；５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル；２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル；５−クロロ−２−シクロヘキシル−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル；ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−フェニル；２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−クロロ−フェニル；２−アゼパン−１−イル−５−クロロ−フェニル；４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル；４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル；４−クロロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル；５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル；４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ；５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル；２−メトキシ−５−ビニル−フェニル；３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル；２−［３−（１−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル；５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−エチル−フェニル；４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；３−メトキシ−ビフェニル−４−イル；５−エチル−２−メトキシ−フェニル；５−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル；２−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル；４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル；５−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニル；及び４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル；３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−２−イル；３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル；７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル；３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル；及び３−メトキシ−ナフタレン−２−イルより選択される、置換されたアリールである。
【００９０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルカルバモイル−フェニル；５−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；２−［４−（１−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル；２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル；４’−アミノメチル−４−クロロ−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−メトキシ−フェニル；３−アミノ−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；４−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ；２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル；４−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ；５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル；５−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニル；４−クロロ−ビフェニル−２−イル；２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル；５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル；２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル；５−クロロ−２−シクロヘキシル−フェニル；３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル；ビフェニル−２−イル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−フェニル；２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−クロロ−フェニル；２−アゼパン−１−イル−５−クロロ−フェニル；４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル；４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル；４−クロロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル；５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル；４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ；５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル；２−メトキシ−５−ビニル−フェニル；３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル；５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル；２−［３−（１−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル；５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル；５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−エチル−フェニル；４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル；２，４−ジメトキシ−フェニル；５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル；５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メトキシ−フェニル；５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル；及び５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルより選択される、置換されたフェニルである。
【００９１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−２−イル；３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル；７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル；３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル；及び３−メトキシ−ナフタレン−２−イルより選択される、置換されたナフチルである。
【００９２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルカルバモイル−フェニルである。
【００９３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
【００９４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルである。
【００９５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−［４−（１−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニルである。
【００９６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニルである。
【００９７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４’−アミノメチル−４−クロロ−ビフェニル−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−メトキシ−フェニルである。
【００９８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−アミノ−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルである。
【００９９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−２−イルである。
【０１００】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニルである。
【０１０１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルオキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニルである。
【０１０２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ナフタレン−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルである。
【０１０３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルである。
【０１０４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニルである。
【０１０５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１０６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルである。
【０１０７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシである。
【０１０８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルである。
【０１０９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−クロロ−ビフェニル−２−イルである。
【０１１０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルである。
【０１１１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−メトキシ−ナフタレン−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニルである。
【０１１２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニルである。
【０１１３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニルである。
【０１１４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−シクロヘキシル−フェニルである。
【０１１５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルである。
【０１１６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒがビフェニル−２−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−フェニルである。
【０１１７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−クロロ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−アゼパン−１−イル−５−クロロ−フェニルである。
【０１１８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニルである。
【０１１９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−クロロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イルである。
【０１２０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−ブロモ−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニルである。
【０１２１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニルである。
【０１２２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニルである。
【０１２３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニルである。
【０１２５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−メトキシ−５−ビニル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニルである。
【０１２６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−［３−（１−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニルである。
【０１２７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１２８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−（３−ヒドロキシ−プロペニル）−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−エチル−フェニルである。
【０１２９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニルである。
【０１３０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２，４−ジメトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−フルオロ−２−メトキシ−フェニルである。
【０１３１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−フェノキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メトキシ−フェニルである。
【０１３２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニルである。
【０１３３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが３−メトキシ−ビフェニル−４−イルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−エチル−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イルである。
【０１３４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが２−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニルである。
【０１３５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニルである。
【０１３６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが置換されていてもよいヘテロアリールである。
【０１３７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ１回又は２回置換されていてもよい、ピリジニル；ベンゾ［１，３］ジオキソリル；キノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１３８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；及びＣ１−６アルキルカルボニルアミノより独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ１回又は２回置換されていてもよい、キノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１３９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ１回又は２回置換されていてもよい、キノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１４０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基でそれぞれ１回又は２回置換されていてもよい、キノリニル；２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリル；インドリル；ベンゾイミダゾリル；又はインダゾリルより選択されるヘテロアリールである。
【０１４１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、キノリニルである。
【０１４２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドリルである。
【０１４３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、インドリルである。
【０１４４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、インダゾリルである。
【０１４５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、ベンゾイミダゾリルである。
【０１４６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で１回又は２回置換されていてもよい、キノリン−６−イルである。
【０１４７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；アミノ−Ｃ１−６アルコキシ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；及びピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）より独立して選択される単数又は複数の基で、７位で置換されて、２位で置換されていてもよい、キノリン−６−イルである。
【０１４８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル；７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−アミノ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；キノリン−６−イル；５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；２−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル；５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル；又は１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１４９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル；７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−アミノ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；２−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル；６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル；５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル；５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル；又は１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルより選択される、ヘテロアリールである。
【０１５０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル；７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−アミノ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；及びキノリン−６−イルより選択されるキノリニルである。
【０１５１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ａｒが、７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル；７−メトキシ−キノリン−６−イル；７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−アミノ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キノリン−６−イル；７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−６−イル；７−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル；及び７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イルより選択される、キノリニルである。
【０１５２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；アミノカルボニル；ハロ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１５３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、それぞれのＲ１が、独立して、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；ハロ；又はアミノカルボニルである。
【０１５４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が水素である。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がＣ１−６アルキルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がＣ１−６アルコキシである。
【０１５５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がＣ１−６アルキル−アミノである。
【０１５６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がアミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０１５７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がＣ３−６シクロアルキルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がアミノカルボニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がハロである。
【０１５８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が、水素；ヒドロキシ；（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ；２−アミノ−エチルアミノ；メチル；メトキシ；（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ；ヒドロキシメチル；２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ；２−シクロプロピルアミノ；２−ヒドロキシ−エチルアミノ；２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ；３−アミノ−プロピルアミノ；アミノカルボニル；（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミノ；ブロモ；イソブチルアミノ；イソプロピル−メチル−アミノ；３−ヒドロキシ−プロピルアミノ；１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ；２−ヒドロキシ−エチル；２−アセチルアミノ−エチルアミノ；３−ヒドロキシ−プロピル；又はイソプロピル−アミノである。
【０１５９】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノである。
【０１６０】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−アミノ−エチルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がメチルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がメトキシである。
【０１６１】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミンである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がヒドロキシメチルである。
【０１６２】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−シクロプロピルアミノである。
【０１６３】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシ−エチルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノである。
【０１６４】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が３−アミノ−プロピルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がアミノカルボニルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミノである。
【０１６５】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がブロモである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がイソブチルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がイソプロピル−メチル−アミノである。
【０１６６】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が３−ヒドロキシ−プロピルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノである。
【０１６７】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−ヒドロキシ−エチルである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が２−アセチルアミノ−エチルアミノである。
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１が３−ヒドロキシ−プロピルである。
【０１６８】
式Ｉ又は式ＩＩのある態様では、Ｒ１がイソプロピル−アミノである。
ある態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物は、それぞれ式Ｉａ又はＩＩａ：
【０１６９】
【化３】
0005985473.tif 000004
【０１７０】
［式中：
Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノであり：そして
Ｒ１は、本明細書に定義される通りである］の化合物であり得る。
【０１７１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ４がハロである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ４がクロロである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がハロである。
【０１７２】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルケニルである。
【０１７３】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１７４】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキル−アミノである。
【０１７５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ；アミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がアミノカルボニルである。
【０１７６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１７７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキルスルファニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１７８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がフェニルアミノカルボニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０１７９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がシクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０１８０】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がシクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０１８１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８２】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がフェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８３】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８４】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がオキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０１８６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がモルホリニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０１８７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がアゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０１８９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ３がＣ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０１９０】
ある態様において、式Ｉ及びＩＩの化合物は、それぞれ式Ｉｂ又はＩＩｂ：
【０１９１】
【化４】
0005985473.tif 000005
【０１９２】
［式中：
Ｒ５とＲ６は、それぞれ独立して、水素；ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノであり；そして
Ｒ１は、本明細書に定義される通りである］の化合物であり得る。
【０１９３】
式Ｉｂ又は式ＩＩｂのある態様では、Ｒ５とＲ６が、それぞれ独立して、ハロ；Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル−アミノ；ヒドロキシ；アミノ；アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルスルホニル；Ｃ１−６アルキルスルファニル；ピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニルアミノカルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；シクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；シクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；ピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；フェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；ピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；オキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）；モルホリニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル；アゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニで置換されていてもよい）；ベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）；Ｃ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシ；又はＣ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０１９４】
式Ｉｂ又は式ＩＩｂのある態様では、Ｒ５が水素である。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がハロである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキルである。
【０１９５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルケニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルコキシである。
【０１９６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０１９７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ；アミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がアミノカルボニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニルである。
【０１９９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２００】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキルスルファニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２０１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がフェニルアミノカルボニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２０２】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がシクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２０３】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がシクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２０４】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２０５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がフェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２０６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２０７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２０８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がオキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２０９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がモルホリニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０２１０】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がアゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２１１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２１２】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ５がＣ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０２１３】
式Ｉｂ又は式ＩＩｂのある態様では、Ｒ６が水素である。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がハロである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルキルである。
【０２１４】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がハロ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルケニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルコキシである。
【０２１５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２１６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルキル−アミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ；アミノである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２１７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がアミノカルボニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルケニルである。
【０２１８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルキルスルホニルである。
【０２１９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルキルスルファニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がピペリジニル（ここで該ピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２２０】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がフェニルアミノカルボニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノである。
【０２２１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がシクロヘキシルオキシ（ここでそのシクロヘキシル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２２２】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がシクロペンチルオキシ（ここでそのシクロペンチル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２２３】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がピペリジニルオキシ（ここでそのピペリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２２４】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がフェニル（ここで該フェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２２５】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がピロリジニル（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２２６】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がピロリジニルオキシ（ここで該ピロリジニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２２７】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がピペラジニル（ここで該ピペラジニル部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がオキサゾール−Ｃ１−６アルコキシ（ここでそのオキサゾール部分は、Ｃ１−６アルキルで置換されていてもよい）である。
【０２２８】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がモルホリニルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルである。
【０２２９】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ３−６シクロアルキルである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がアゼパニル（ここで該アゼパニル部分は、ヒドロキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２３０】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がベンジル（ここでそのフェニル部分は、アミノ、ヒドロキシ、アミノ−Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル、又はアミノカルボニルで置換されていてもよい）である。
【０２３１】
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルコキシカルボニル−Ｃ１−６アルコキシである。
式Ｉａ又は式ＩＩａのある態様では、Ｒ６がＣ１−６アルキルカルボニルアミノである。
【０２３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６のいずれも、アルキルであるか又はアルキル部分を含有するならば、そのようなアルキルは、好ましくは、低級アルキル、即ちＣ１−Ｃ６アルキルであって、多くの態様において、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２３３】
本発明は、式Ｉ’又は式ＩＩ’：
【０２３４】
【化５】
0005985473.tif 000006
【０２３５】
［式中：
Ｘは、Ｎ又はＣＨであり；
ｍは、１又は２であり；
Ａｒは：
置換されていてもよいアリール；又は
置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１は：
水素；
Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルコキシ；
ヒドロキシ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル−アミノ；
アミノ−Ｃ１−６アルキル；
アミノ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ；
Ｃ３−６シクロアルキルアミノ；
アミノカルボニル；
ハロ；
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；又は
ヒドロキシ−Ｃ１−６アルコキシであり；そして
Ｒ２は：
水素又は
Ｃ１−６アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０２３６】
本発明はまた、ＩＲＡＫ受容体によって媒介されるか又は他のやり方でそれに関連した疾患又は状態を治療するための方法を提供し、該方法は、その必要な対象へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【０２３７】
本発明はまた、ＳＹＫ受容体によって媒介されるか又は他のやり方でそれに関連した疾患又は状態を治療するための方法を提供し、該方法は、その必要な対象へ本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる。
【０２３８】
該疾患は、関節炎のような炎症性疾患であり得て、より特別には、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、及びクローン病であり得る。
【０２３９】
該疾患は、炎症疼痛；外科的疼痛；内臓痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；火傷による疼痛；偏頭痛又は群発頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫、又は細菌の感染症；外傷後疼痛；又は過敏性腸症候群に関連した疼痛のような疼痛状態であり得る。
【０２４０】
該疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、又は気管支痙攣のような呼吸器障害、又は過敏性腸管症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆石疝痛と他の胆管障害、腎疝痛、下痢優勢ＩＢＳ、ＧＩ膨満に関連した疼痛のような胃腸（ＧＩ）障害であり得る。
【０２４１】
本出願は、上記に記載の化合物を炎症性又は自己免疫状態を治療するために提供する。
本出願は、上記に記載の化合物を上記に言及した状態のいずれも治療するために提供する。
【０２４２】
本発明の方法による代表的な化合物を、下記の実験実施例を参照にして、選択される化合物のＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４、及びＳＹＫに対するＩＣ５０値（マイクロモル濃度）と一緒に表１に示す。
【０２４３】
【表１−１】
0005985473.tif 000007
【０２４４】
【表１−２】
0005985473.tif 000008
【０２４５】
【表１−３】
0005985473.tif 000009
【０２４６】
【表１−４】
0005985473.tif 000010
【０２４７】
【表１−５】
0005985473.tif 000011
【０２４８】
【表１−６】
0005985473.tif 000012
【０２４９】
【表１−７】
0005985473.tif 000013
【０２５０】
【表１−８】
0005985473.tif 000014
【０２５１】
【表１−９】
0005985473.tif 000015
【０２５２】
【表１−１０】
0005985473.tif 000016
【０２５３】
【表１−１１】
0005985473.tif 000017
【０２５４】
【表１−１２】
0005985473.tif 000018
【０２５５】
【表１−１３】
0005985473.tif 000019
【０２５６】
【表１−１４】
0005985473.tif 000020
【０２５７】
【表１−１５】
0005985473.tif 000021
【０２５８】
【表１−１６】
0005985473.tif 000022
【０２５９】
【表１−１７】
0005985473.tif 000023
【０２６０】
【表１−１８】
0005985473.tif 000024
【０２６１】
【表１−１９】
0005985473.tif 000025
【０２６２】
【表１−２０】
0005985473.tif 000026
【０２６３】
【表１−２１】
0005985473.tif 000027
【０２６４】
【表１−２２】
0005985473.tif 000028
【０２６５】
【表１−２３】
0005985473.tif 000029
【０２６６】
【表１−２４】
0005985473.tif 000030
【０２６７】
【表１−２５】
0005985473.tif 000031
【０２６８】
【表１−２６】
0005985473.tif 000032
【０２６９】
【表１−２７】
0005985473.tif 000033
【０２７０】
【表１−２８】
0005985473.tif 000034
【０２７１】
【表１−２９】
0005985473.tif 000035
【０２７２】
【表１−３０】
0005985473.tif 000036
【０２７３】
【表１−３１】
0005985473.tif 000037
【０２７４】
【表１−３２】
0005985473.tif 000038
【０２７５】
【表１−３３】
0005985473.tif 000039
【０２７６】
合成
本発明の化合物は、下記に示して記載する例示の合成反応スキームにおいて図示される様々な方法によって作製することができる。
上記化合物を製造するのに使用される出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者より入手可能であるか、又は「フィーザー夫妻の有機合成試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」、ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）1〜15巻；ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ（1989）1〜5巻と補遺；及び「有機反応（Organic Reactions）」、ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）1〜40巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するものであって、これらの合成反応スキームに対しては様々な変更をなし得て、当業者には、それらが本出願に含まれる開示へ言及したものと示唆される。
【０２７７】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、慣用の手段を使用して、物理定数及びスペクトルデータを含めて、特性決定することができる。
【０２７８】
反対に特定しなければ、本明細書に記載の反応は、好ましくは、不活性雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくて簡便には、ほぼ室温又は周囲温度（例、約２０℃）で行う。
【０２７９】
下記のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｒは、低級アルキルであって、それぞれの出現において、同じでも異なってもよく、そしてＡｒとＲ１及びＲ２は、本明細書に定義される通りである）の特定化合物を製造するのに使用可能な１つの合成手順を例解する：
【０２８０】
【化６】
0005985473.tif 000040
【０２８１】
スキームＡの工程Ａでは、アミノピラゾールエステル（ａ）を塩基の存在下にアミノエナール化合物（ｂ）と反応させてピラゾロピリミジンエステル化合物（ｃ）を得る、環化反応を行う。この反応は、極性の非プロトン溶媒条件の下で水素化ナトリウムの存在下に行ってよい。工程Ｂでは、ピラゾロピリミジンエステル（ｃ）を加水分解させて、対応するピラゾロピリミジンカルボン酸（ｄ）を得る。工程Ｃでは、化合物（ｄ）のアリールアミン（ｅ）との反応によるアミドカップリング反応を行って、本発明による式Ｉの化合物である、ピラゾロピリミジンアミド化合物（ｆ）を得る。工程Ｃでのアミドカップリングは、化合物（ｄ）の塩化チオニルでの処理により酸塩化物中間体を生成することによって行っても、カルボジイミド又は他のアミドカップリング試薬を使用して実行してもよい。
【０２８２】
下記のスキームＢは、本発明の化合物の製造の別の手順を例示する（ここでＲは、低級アルキルであって、ＡｒとＲ１及びＲ２は、本明細書に定義される通りである）。
【０２８３】
【化７】
0005985473.tif 000041
【０２８４】
スキームＢの工程Ａでは、チエニルエステル（ｇ）をホルムアミドで処理する環化反応を行って、オキソ−チエノピリミジン化合物（ｈ）を得る。工程Ｂでは、化合物（ｈ）をオキシ塩化リン又は類似の塩素化試薬で処理して、クロロ−チエノピリミジン化合物（ｉ）を得る。工程Ｃでは、クロロ−チエノピリミジン化合物が触媒の存在下での水素化による還元脱塩素化を受けて、チエノピリミジン化合物（ｊ）を生成する。工程Ｄでは、第一の酸化を行って、ここではチエノピリミジン化合物（ｊ）のメチル基がアルデヒドへ酸化されることにより、チエノピリミジンカルボキサルデヒド化合物（ｋ）を得る。工程Ｅでは、チエノピリミジンカルボキサルデヒド化合物（ｋ）に対して第二の酸化反応を行って、チエノピリミジンカルボン酸化合物（ｍ）を得る。工程Ｅの酸化は、例えば、亜塩素酸ナトリウムの存在下にスルファミン酸を利用してよい。工程Ｆでは、化合物（ｍ）をアミドカップリング反応においてアリールアミン（ｅ）で処理して、本発明による式ＩＩの化合物である、チエノピリミジンアミド化合物（ｎ）を得る。この工程では、スキームＡについて上記に記載したような様々なアミドカップリング試薬を使用してよい。
【０２８５】
スキームＡ及びスキームＢの手順については多くのバリエーションが可能であって、当業者には、それ自体で示唆されよう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細については、下記の「実施例」セクションに記載する。
【０２８６】
有用性
本発明の化合物は、関節炎（限定されないが、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、全身性紅斑性狼瘡、及び若年性関節炎が含まれる）、骨関節炎、痛風関節炎、及び他の関節炎状態のような広範囲の炎症性疾患及び状態の治療に使用可能である。本化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、気管支痙攣が含まれる肺障害又は肺炎症と、慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）が含まれる慢性肺炎症疾患の治療にも有用であろう。さらに本化合物は、炎症性腸疾患、多発性硬化症、糖尿病、肥満、アレルギー疾患、乾癬、喘息、移植片拒絶、癌、及び敗血症の治療に有用であるかもしれない。
【０２８７】
投与と医薬組成物
本発明には、本発明の少なくとも１つの化合物、又はその個別の異性体、異性体のラセミ又は非ラセミ混合物、又は医薬的に許容される塩又は溶媒和物を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と、任意選択的に他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含んでなる医薬組成物が含まれる。
【０２８８】
一般に、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ薬剤について受け入れられたいずれの投与形式によっても、治療有効量で投与される。好適な投与量範囲は、典型的には、治療される疾患の重症度、対象の年齢と相対的な健康度、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が指向される適応症、並びに関与する医療従事者の選好及び経験といった多様な要因に依存して、１日につき１〜５００ｍｇ、好ましくは１日につき１〜１００ｍｇ、そして最も好ましくは１日につき１〜３０ｍｇである。このような疾患を治療する当業者は、不要な実験をせずに、当人の知識と本出願の開示に依拠して、本発明の化合物の所与の疾患への治療有効量を確定することができよう。
【０２８９】
本発明の化合物は、経口（頬内及び舌下が含まれる）、直腸、経鼻、局所、肺、膣、又は非経口（筋肉内、動脈内、鞘内、皮下、及び静脈内が含まれる）投与に適したものが含まれる医薬製剤として、又は吸入若しくは通気による投与に適した形態で投与してよい。好ましい投与の方法は、概して、疾病の度合いに従って調整することができる、簡便な１日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０２９０】
本発明の単数又は複数の化合物は、１以上の慣用なアジュバント、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態中へ入れてよい。医薬組成物と単位剤形は、追加の活性化合物又は成分の有り無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでよくて、単位剤形は、利用するように企図される１日投与量範囲に釣り合った、どの好適な有効量の有効成分も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤、又は溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤のような液剤、又は経口使用のための充填カプセル剤として；又は直腸又は膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口使用のための無菌の注射可能な溶液剤の形態で利用してよい。従って、１錠につき、約１ミリグラム、又はより広くは、約０．０１〜約１００ミリグラムの有効成分を含有する製剤が好適で代表的な単位剤形である。
【０２９１】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化してよい。この医薬組成物及び剤形は、本発明の単数又は複数の化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含み得る。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であってよい。散剤では、担体は、一般に、微細化された有効成分との混合物である、微細化された固形物である。錠剤では、有効成分は、一般に、必要な結合能力を有する担体と好適な比率で混合されて、所望される形状及び大きさへ圧縮される。散剤と錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。「調製物」という用語には、被包化材料を担体として、有効成分が担体の有り無しでそれと会合状態にある担体によって囲まれているカプセル剤を提供する、活性化合物の製剤が含まれると企図される。同様に、カシェ剤と口内錠剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及び口内錠剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる、液体型調製物、又は使用の直前に液体型調製物へ変換されるように企図された固体型調製物が含まれる。乳剤は、溶液剤において、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製しても、レシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してもよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶解して、好適な着色剤、フレーバー、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、微細化された有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような粘稠材料と他のよく知られた懸濁剤とともに水中に分散させることによって調製することができる。液体型調製物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれて、有効成分に加えて、着色剤、フレーバー、安定化剤、緩衝液、人工及び天然の甘味剤、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０２９２】
本発明の化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注射又は持続点滴による）用に製剤化してよく、保存剤を添加した、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態でも、多用量容器でも提示してよい。本組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳剤のような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤）をとってよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤用薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的単離によるか又は溶液からの凍結乾燥によって得られる、好適な媒体（例、無菌の発熱物質除去水）で使用前に復元されるための粉末形態であってよい。
【０２９３】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えた水性又は油性の基剤とともに製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよく、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中の局所投与に適した製剤には、活性剤を香味基剤、通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカントに含んでなる口内錠；有効成分をゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に含んでなる香錠；並びに、有効成分を好適な液体担体に含んでなる洗口剤が含まれる。
【０２９４】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを初めに融かして、有効成分を均質に（例えば、撹拌することによって）分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして、固まらせる。
【０２９５】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化してよい。ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤は、有効成分に加えて、当該技術分野において適正であることが知られているような担体を含有する。
【０２９６】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、滴瓶、ピペット、又はスプレーで鼻腔へ直接適用する。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。滴瓶又はピペットの後者の場合、このことは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合、このことは、例えば、目盛り付きの噴霧スプレーポンプの手段によって達成し得る。
【０２９７】
本発明の化合物は、エアゾール投与（特に気道への投与で、鼻腔内投与が含まれる）用に製剤化してよい。該化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下の次数の小さな粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、又は他の好適なガスといった好適な推進剤とともに加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛り付きの栓によって制御し得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、（例えば、ゼラチンの）カプセル剤又はカートリッジ剤又はブリスターパック剤において単位剤形で提示されてよく、そこからその粉末は、吸入器の手段によって投与してよい。
【０２９８】
所望される場合、有効成分の持続又は制御放出投与に適合した腸溶コーティング剤とともに製剤を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンへの患者コンプライアンスが不可欠であるとき、有利である。経皮送達系では、しばしば、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付ける。関心対象の化合物は、浸透エンハンサー、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系は、外科手術又は注射によって真皮下の層へ皮下挿入する。この真皮下のインプラントは、化合物を脂溶性の膜（例、シリコンゴム）又は生分解性ポリマー（例、ポリ乳酸）に被包化する。
【０２９９】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、適正量の有効成分を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０３００】
他の好適な医薬担体とそれらの製剤については、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」1995, E. W. Martin（監修）マック・パブリッシング・カンパニー（第19版）、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤については、下記に記載する。
【実施例】
【０３０１】
以下の製法及び実施例を示すのは、当業者が本発明をより明瞭に理解して実践することを可能にするためである。それらは、単に本発明を例示してその代表となるものであって、本発明の範囲を制限するものとみなしてはならない。
【０３０２】
他に述べなければ、すべての温度は、融点（即ち、ＭＰ）を含めて、摂氏（℃）である。指定される、及び／又は望まれる生成物を生成する反応は、必ずしも、最初に加えられた２つの試薬の組合せから直接生じなくてもよく、即ち、この混合において生じる１以上の中間体があり得て、それから指定される、及び／又は望まれる生成物の形成が最終的にもたらされると理解されたい。「製法」及び「実施例」では、以下の略語を使用する場合がある。
【０３０３】
略語のリスト
ＡｃＯＨ          酢酸
ＡＩＢＮ          ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）
Ａｔｍ．          気圧
（ＢＯＣ）２Ｏ    二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル
ＤＣＭ            ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＡＤ          アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ          エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＨＢＴＵ          Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢＴ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ      イソプロパノール／イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ          メタノール／メチルアルコール
ＭＷ              マイクロ波
ＮＢＳ            Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ            １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＳＩ            重量ポンド毎平方インチ
ＲＴ              室温
ＴＢＤＭＳ        ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
製法１：６−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム１に示す方法に従って行った。
【０３０４】
【化８】
0005985473.tif 000042
【０３０５】
３−アミノピラゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ，０．７８７ミリモル）及び２−ジメチルアミノメチレン−マロンアルデヒド（Synthesis 1989 (11), 856-860）（１００ｍｇ，０，７８７ミリモル）の塩酸水溶液（６Ｍ，２ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間撹拌し；生じる混合物を９０℃で２時間加熱してから、室温で６４時間撹拌した。生成した固形物を濾過によって採取し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで２回洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、７５ｍｇ（収率５０％）の６−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を、さらに精製しない淡褐色の固形物として得た。
【０３０６】
製法２：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成は、スキーム２に示す方法に従って行った。
【０３０７】
【化９】
0005985473.tif 000043
【０３０８】
工程Ａ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールの合成
１，４−シクロヘキサンジオール（１．０ｇ，８．６ミリモル）及びイミダゾール（１．５ｇ，２２．０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液へ塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１．５ｇ，９．９ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この添加の完了後、塩水を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）で精製して、１．３ｇ（収率６６％）の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールを無色のオイルとして得た。
【０３０９】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランの合成
４−クロロ−２−ニトロフェノール（０．７５ｇ，４．３２ミリモル）、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール（１．２ｇ，５．２１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（２．２７ｇ，８．６５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へアザジカルボン酸ジイソプロピル（１．６５ｇ，８．１６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。生じる混合物を０℃で１時間そして室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で２０分間そして４０℃で３０分間音波処理してから、室温で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの水溶液（５％）の間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９９／１〜９０／１０）で精製して、黄色のオイルを得た。この材料を酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１／１）に溶かして、生じる溶液を水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ）で２回、そして塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、１．２８ｇ（収率７９％）のｔｅｒｔ−ブチル−［４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランを淡黄色のオイルとして得た。
【０３１０】
工程Ｃ：２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−［４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シラン（１．２８ｇ，３．３２ミリモル）のエタノール及び酢酸エチルの混合物（１／１，４０ｍＬ）中の溶液へ塩化第一スズ（３．２ｇ，１６．９８ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で２４時間撹拌した。氷と重炭酸ナトリウムの水溶液（５％，１５０ｍＬ）を加えて、生成した固形物を濾過し、酢酸エチルで洗浄して、捨てた。濾液の層を分離させて、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過して、減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５〜８０／２０）によって精製して、０．５ｇ（収率４２％）の２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミンを黄色のオイルとして、そして８０３ｍｇ（収率１６％）の４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサノールを得た。
【０３１１】
適正な出発材料と上記に記載の手順を利用して、以下の化合物を製造した：
シス−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミン；
トランス−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミン；
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−５−クロロ−フェニルアミン；
３−（６−アミノ−キノリン−７−イルオキシ）−３−メチル−ブタン−１−オール（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−３−メチル−ブタン−１−オール（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
５−クロロ−２−シクロヘキシルオキシ−フェニルアミン（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニルアミン（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
５−クロロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
５−クロロ−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニルアミン（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
［３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メタノール（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−オール（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミン；
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニルアミン；
［４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｂ及び工程Ｃ）；
５−クロロ−２−［２−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−エトキシ］−フェニルアミン（工程Ｂ及び工程Ｃ）；及び
４−（２−アミノ−フェノキシ）−シクロヘキサノール（工程Ｂ及び工程Ｃ）。
【０３１２】
製法３：４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成は、スキーム３に示す方法に従って行った。
【０３１３】
【化１０】
0005985473.tif 000044
【０３１４】
工程Ａ：３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，５．０７ミリモル）の無水メタノール（１５ｍＬ）懸濁液へ三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（２ｍＬ，１６．３ミリモル）を加えて、生じる混合物を還流で２４時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し；水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０／６０〜５０／５０）で精製して、１．０９ｇの３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステルを薄黄色の固形物として得た。
【０３１５】
工程Ｂ：４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルの合成
３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（１．０８ｇ，５．１１ミリモル）のメタノール（４０ｍＬ）及びジクロロメタン（数滴）の混合物中の溶液へパラジウム担持カーボン（１０％，触媒量）を加えた。生じる混合物を窒素雰囲気（バルーン圧）下に一晩撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して除いて、溶媒を蒸発させて、０．９２９ｇの４−アミノ−３−メトキシ−安息香酸メチルエステルを黄色の固形物として得た。
【０３１６】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、３−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを還元して、４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを得た。
【０３１７】
製法４：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニルアミンの合成
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニルアミンの合成は、スキーム４に示す方法に従って行った。
【０３１８】
【化１１】
0005985473.tif 000045
【０３１９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シランの合成
２−メトキシ−４−ニトロベンジルアルコール（１．０ｇ，５．４６ミリモル）及びイミダゾール（０．９ｇ，１３．２ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（０．９ｇ，５．９７ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を分離させて、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）で精製して、１．５８ｇ（収率９７％）のｔｅｒｔ−ブチル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シランを淡黄色の固形物として得た。
【０３２０】
工程Ｂ：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニルアミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−（３−メトキシ−４−ニトロ−ベンジルオキシ）−ジメチル−シランを製法３、工程Ｂに記載のような水素化によって還元して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニルアミンを得た。
【０３２１】
製法５：３−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミンの合成
３−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミンの合成は、スキーム５に示す方法に従って行った。
【０３２２】
【化１２】
0005985473.tif 000046
【０３２３】
工程Ａ：３−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニルの合成
５−クロロ−２−ニトロアニソール（０．５ｇ，２．６６ミリモル）、フェニルボロン酸（０．４２ｇ，３．４４ミリモル）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４７ｍｇ，０．０８２ミリモル）、塩化１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウム（３５ｍｇ，０．０８２ミリモル）、及び臭化テトラブチルアンモニウム（８６ｍｇ，０．２６７ミリモル）の無水トルエン（２０ｍＬ）中の混合物へカリウムメトキシド（０．５６ｇ，７．９８ミリモル）の無水メタノール（５ｍＬ）溶液を０℃で加えた。この反応混合物を６０℃で２４時間撹拌してから、酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離させて塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０／８０）で精製して、０．７ｇの３−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニルを黄色のオイルとして得た。
【０３２４】
工程Ｂ：３−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミンの合成
３−メトキシ−４−ニトロ−ビフェニルを製法３、工程Ｂに記載のような水素化によって還元して、３−メトキシ−ビフェニル−４−イルアミンを得た。
【０３２５】
適正な出発材料と上記に記載の手順を利用して４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンを合成して、還元工程は、製法９、工程Ｄに記載のように、塩化第一スズの存在下に行った。
【０３２６】
製法６：６−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム６に示す方法に従って行った。
【０３２７】
【化１３】
0005985473.tif 000047
【０３２８】
工程Ａ：６−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９ｇ，５．８ミリモル）及び３−ジメチルアミノ−２−ホルミル−アクリロニトリル（０．７２ｇ，５．８ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の混合物へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．５２ｇ，１３．０ミリモル）を０℃で加えて、この反応混合物を室温まで温めながら一晩撹拌した。氷水を加えて、生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配し；有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して蒸発させた。この黄色の粗製残渣をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で２回精製して、０．４ｇ（収率３２％）の６−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０３２９】
工程Ｂ：６−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−シアノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．３５ｍｇ，１．６２ミリモル）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液へ水酸化ナトリウムの水溶液（１０％，５ｍＬ）を加えて、この反応混合物を６０℃で５時間加熱した。氷水を加えて、生じる混合物を塩酸の水溶液（３Ｍ）の添加によってｐＨ＜１まで酸性化した。析出した固形物を濾過によって採取し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで２回洗浄し、減圧下に乾燥させて、０．２５ｇ（収率７５％）の６−カルバモイル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０３３０】
製法７：２−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成は、スキーム７に示す方法に従って行った。
【０３３１】
【化１４】
0005985473.tif 000048
【０３３２】
工程Ａ：２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼンの合成
２−クロロ−２，３−ジニトロベンゼン（３．２６ｇ）の無水メタノール（３０ｍＬ）懸濁液へナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５％，２．２５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生成した淡黄色の固形物を濾過によって採取して、さらに精製しない、１．５９ｇの２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼンを得た。
【０３３３】
工程Ｂ：２−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン（１．４９ｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，１５０ｍｇ）のエタノール（７５ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（１気圧）下に一晩撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して除いて、濾過ケークをエタノールで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、１．１ｇの２−メトキシ−ベンゼン−１，３−ジアミンをさらに精製しない淡黄色の固形物として得た。
【０３３４】
製法８：３−（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールの合成
３−（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールの合成は、スキーム８に示す方法に従って行った。
【０３３５】
【化１５】
0005985473.tif 000049
【０３３６】
工程Ａ：１−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペリジンの合成
２−クロロ−２，３−ジニトロベンゼン（２．０ｇ，９．８７ミリモル）の無水ジクロロメタン（８０ｍＬ）溶液へピペリジン（１．９６ｍＬ，１９．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、橙色の固体残渣を水で洗浄して、乾燥後に、２．３１ｇの１−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペリジンをさらに精製しない淡橙色の固形物として得た。
【０３３７】
工程Ｂ：２−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−１，３−ジアミンの合成
１−（２，６−ジニトロ−フェニル）−ピペリジン（２．３１ｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，２３０ｍｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（１気圧）下に室温で４０時間撹拌した。触媒をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して除いた。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）によって精製して、１．２９ｇの２−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−１，３−ジアミンをさらに精製しない橙色の固形物として得た。
【０３３８】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
［１−（２，６−ジアミノ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン。
【０３３９】
工程Ｃ：３−（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールの合成
２−ピペリジン−１−イル−ベンゼン−１，３−ジアミン（３００ｍｇ，１．５７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、６３ｍｇ，１．５７ミリモル）に続いて３−ブロモ−１−プロパノール（０．１４ｍＬ，１．５７ミリモル）を加えて、この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出して、有機層を水（８０ｍＬ）で２回、そして塩水（８０ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，６０／４０）によって精製して、２２ｍｇの３−（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−プロパン−１−オールを得た。
【０３４０】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、２−（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミノ）−エタノールを製造した。
製法９：４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成は、スキーム９に示す方法に従って行った。
【０３４１】
【化１６】
0005985473.tif 000050
【０３４２】
工程Ａ：１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンの合成
無水メタノール及び無水アセトニトリルの混合物（１／１，５０ｍＬ）中の４−クロロ−５−メチル−２−ニトロ−フェノール（１．０ｇ，５．３３ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ，６．１３ミリモル）の混合物へ（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２．０Ｍ，１３．３ｍＬ，２６．６ミリモル）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。次いで、氷酢酸（５滴）を加えて、生じる混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し；有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、１．０７ｇの１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼンをさらに精製しない淡橙色の固形物として得た。
【０３４３】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、２−メトキシ−１，５−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼンを製造した。
工程Ｂ：２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸の合成
１−クロロ−４−メトキシ−２−メチル−５−ニトロ−ベンゼン（１．０５ｇ，５．２１ミリモル）のピリジン及び水の混合物（１／２，１５ｍＬ）中の懸濁液を９７℃まで加熱してから、過マンガン酸カリウム（４．５３ｇ，２８．６４ミリモル）を加えた。この反応混合物を１００℃で４時間加熱し；ピリジン／水の混合物（１／１，１０ｍＬ）の第二のアリコートを加えて、過マンガン酸カリウム（１ｇ）を続けて；生じる混合物を１００℃まで一晩加熱した。この熱い反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾過ケークを熱水で洗浄して、濾液を塩酸の水溶液（６Ｍ）の添加によってｐＨ１まで酸性化した。生じる混合物を酢酸エチルで抽出し；有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この淡黄色の固体残渣（９０３ｍｇ）を少量のアリコートのジクロロメタンで２回洗浄して、２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸をさらに精製しない灰白色の固形物として得た。
【０３４４】
工程Ｃ：２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（２００ｍｇ，０．８６ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液へＨＢＴＵ（３２７ｍｇ，０．８６ミリモル）に続いてアニリン（０．０８ｍＬ，０．８６ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．２０ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を６０℃で２４時間加熱して、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配し；有機層を分離させて、水（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５／２５）によって精製して、１８２ｍｇの２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを淡黄色の固形物として得た。
【０３４５】
工程Ｄ：４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
２−クロロ−５−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（１８０ｍｇ，０．５９ミリモル）の酢酸エチル及びエタノールの混合物（１／１，８ｍＬ）中の溶液へ塩化第一スズ（３３４ｍｇ，１．７６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じる混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と炭酸カリウムの水溶液（５％，３０ｍＬ）の間に分配し；有機層を分離させ、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０／３０）によって精製して、８２ｍｇの４−アミノ−２−クロロ−５−メトキシ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを灰白色の固形物として得た。
【０３４６】
製法１０：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成は、スキーム１０に示す方法に従って行った。
【０３４７】
【化１７】
0005985473.tif 000051
【０３４８】
工程Ａ：３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミドの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（３００ｍｇ，１．５２ミリモル）の無水１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）溶液へＮ，Ｎ−ジメチルホスホロアミドジクロリデート（１．８ｍＬ，１５．２２ミリモル）を加えて、生じる混合物を還流で約１１０時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして氷水（５０ｍＬ）中へ注ぎ；生じる混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離させて、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下に濃縮し；残渣をジクロロメタンに溶かして水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この黄褐色の液体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２）によって精製して、１８５ｍｇの３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミドを黄色のオイルとして得た。
【０３４９】
工程Ｂ：４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの合成
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−ベンズアミド（１８５ｍｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，２０ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９８／２）によって精製して、６０ｍｇの４−アミノ−３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを得た。
【０３５０】
上記に記載の手順を利用して２−メトキシ−１，５−ジメチル−３−ニトロ−ベンゼンを還元して、２−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニルアミンを得た。
製法１１：６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム１１に示す方法に従って行った。
【０３５１】
【化１８】
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【０３５２】
工程Ａ：３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンの合成
３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（４ｇ，２３ミリモル）及びトリエチルアミン（４．２ｍＬ，３０ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液へ塩化マロニルエチル（４．２９ｇ，２８ミリモル）を加えて、生じる混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この油状の残渣へ用時調製したナトリウムエトキシドのエタノール性溶液（２５ｍＬのＥｔＯＨ中０．５ｇ）を加えて、この反応混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させて、残渣へ水（５０ｍＬ）に続いて水酸化ナトリウム（１．５ｇ）を加えた。生じる混合物を還流で一晩加熱してから冷やして、塩酸の水溶液（６Ｍ）の添加によって酸性化した。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、２．０ｇの３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５，７−ジオンを得た。
【０３５３】
工程Ｂ：５，７−ジクロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
３−メチル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５，７−ジオン（０．８ｇ）及びオキシ塩化リン（２．５ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器において１８０℃まで１５分間加熱した。冷やした反応混合物を氷水及び酢酸エチルの混合物へ注ぎ、有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、５，７−ジクロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０３５４】
工程Ｃ：５−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンの合成
５，７−ジクロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１．２ｇ）、水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，６００ｍｇ）、及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）中の混合物をＰａｒｒ装置において水素雰囲気（５５ＰＳＩ）下に６２時間振り混ぜた。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）によって精製して、０．４ｇの５−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンと０．２ｇの３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジンを得た。
【０３５５】
工程Ｄ：５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
５−クロロ−３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．５ｇ，２．７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４８ｇ，２．７ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）の四塩化炭素（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において１００℃で１５分間加熱した。上清をデカントして減圧下に蒸発させ、残渣をトルエン（３ｍＬ）に懸濁させてピリジン−Ｎ−オキシド（０．５ｇ）に続いて重炭酸ナトリウム（０．４ｇ）とジイソプロピルエチルアミン（３滴）を加えた。この反応混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で５分間加熱してから、酢酸エチルで希釈して、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０／８０）によって精製して、１５０ｍｇの５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを得た。
【０３５６】
工程Ｅ：６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
５−クロロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１５０ｍｇ，０．７６ミリモル）のテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、及び水の混合物（１／１／１，６ｍＬ）中の溶液へスルファミン酸（１５０ｍｇ）を加えた。次いで、亜塩素酸ナトリウム（１００ｍｇ）及びリン酸二水素カリウム（３００ｍｇ）の水（２ｍＬ）溶液を加えて、生じる混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮して揮発物質を除去し、生成した固形物を濾過によって採取し、水と酢酸エチルで洗浄し、真空で乾燥させて、さらに精製しない、７０ｍｇの６−クロロ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を得た。
【０３５７】
製法１２：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成は、スキーム１２に示す方法に従って行った。
【０３５８】
【化１９】
0005985473.tif 000053
【０３５９】
工程Ａ：７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンの合成
３−アミノ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ）及びホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を１５０℃まで一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして水で希釈した。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、さらに精製しない、２．１ｇの７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンを得た。
【０３６０】
工程Ｂ：４−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
７−メチル−３Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（２．１ｇ）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）懸濁液を１００℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、２．０ｇの４−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３６１】
工程Ｃ：７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物（５／１，３０ｍＬ）中の４−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇ）、水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，１ｇ）、及び酢酸ナトリウム（２ｇ）の混合物をＰａｒｒ装置において水素雰囲気（５０ＰＳＩ）下に一晩振り混ぜた。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ，３／９７）によって精製して、１ｇの７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３６２】
工程Ｄ：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドの合成
７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．２ｇ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．９ｇ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中の混合物を還流で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、生成した固形物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）に懸濁させて、この懸濁液を還流で１時間加熱した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この固体残渣を酢酸エチルとヘキサンで摩砕してから濾過によって採取して、０．８ｇのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０３６３】
工程Ｅ：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成
製法１１、工程Ｅに記載の手順を使用してチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドを酸化して、対応するカルボン酸を得た。
【０３６４】
製法１３：２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成は、スキーム１３に示す方法に従って行った。
【０３６５】
【化２０】
0005985473.tif 000054
【０３６６】
工程Ａ：７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンの合成
３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．３ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液へイソシアン酸トリクロロアセチル（２．０ｇ）を加えて、生じる混合物を１５分間撹拌した。析出した固形物を濾過によって採取してメタノール（５ｍＬ）に懸濁させてから、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ，５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を７０℃で１５分間加熱した。この反応混合物を冷やし、生成した固形物を濾過によって採取し、減圧下に乾燥させて、０．８ｇの７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオンを得た。
【０３６７】
工程Ｂ：２，４−ジクロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
７−メチル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（２．８ｇ）及びオキシ塩化リン（５ｍＬ）の混合物を２分量に分けて、両方の分量をマイクロ波反応器において１８０℃で１５分間加熱した。合わせた反応混合物を冷やして、氷水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をヘキサンで摩砕して、この固形物を濾過によって採取して、２．５ｇの２，４−ジクロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３６８】
工程Ｃ：２−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
酢酸エチル（４０ｍＬ）及びイソプロピルアルコール（５ｍＬ）の混合物中の２，４−ジクロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（２．５ｇ）、水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，０．５ｇ）、及び酢酸ナトリウム（２．０ｇ）の混合物をＰａｒｒ装置において水素雰囲気（５０ＰＳＩ）下に一晩振り混ぜた。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、１．８ｇの２−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た。
【０３６９】
工程Ｄ：２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドの合成
２−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）（０．１ｇ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）中の混合物を還流で１時間加熱した。生じる混合物を冷やし、固形物を濾過して除いて、濾液を減圧下に蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かして、ジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ）に続いてピリジン−Ｎ−オキシド（３ｇ）を加えて、生じる混合物を１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．２５ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドと１ｇの２−クロロ−７−メチル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（出発材料）を得た。
【０３７０】
工程Ｅ：２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸の合成
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．６ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物（１／１／１，４５ｍＬ）中の溶液へスルファミン酸（１．０ｇ）に続いて亜塩素酸ナトリウム（０．９ｇ）及びリン酸二水素カリウム（３．０ｇ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えて、生じる混合物を１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し；有機層を分離させて、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルで摩砕し、この固形物を濾過によって採取して、０．５ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸を得た。
【０３７１】
製法１４：５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム１４に示す方法に従って行った。
【０３７２】
【化２１】
0005985473.tif 000055
【０３７３】
３−アミノ−４−ピラゾールカルボン酸エチル（１．０ｇ，６．４ミリモル）及びアセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（１．７ｇ，１３ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中の混合物を還流で一晩加熱した。生じる混合物を冷やして、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、０．７ｇのエステルを得た。次いで、このエステルをメタノール及び水（１／１，１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（０．７ｇ）の混合物に溶かして、還流で一晩加熱した。この反応混合物を冷やし、塩酸の水溶液（６Ｍ）でｐＨ７へ中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０３７４】
製法１５：７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム１５に示す方法に従って行った。
【０３７５】
【化２２】
0005985473.tif 000056
【０３７６】
３−アミノ−４−ピラゾールカルボン酸エチル（２５０ｍｇ）、アセチルアセトアルデヒドジメチルアセタール（２００μＬ）、及び濃塩酸（０．５ｍＬ）の混合物を６０℃で１５分間加熱した。生じる混合物を冷やして、析出した固形物を濾過によって採取し、酢酸エチルで洗浄して真空オーブンで乾燥させて、２００ｍｇの７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０３７７】
製法１６：（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成は、スキーム１６に示す方法に従って行った。
【０３７８】
【化２３】
0005985473.tif 000057
【０３７９】
工程Ａ：（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．５ｇ，８．２ミリモル）及び（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（４．４ｇ，１３ミリモル）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の混合物を還流で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、減圧下に蒸発させ；この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン、２０／８０）によって精製して、０．５ｇの（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを得た。
【０３８０】
工程Ｂ：（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの合成
（Ｅ）−３−（４−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（０．５ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ亜鉛粉（２ｇ）に続いて酢酸（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。この固形物を濾過して除いて、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン、９５／５）によって精製して、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルを得た。
【０３８１】
工程Ｃ：（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オールの合成
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（４００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，４ｍＬ）を０℃で加えて、生じる混合物を１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させ、生じる混合物を濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離させて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、９０ｍｇの（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オールを得た。
【０３８２】
工程Ｄ：３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールの合成
（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（２５０ｍｇ）及び水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，５０ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に一晩撹拌した。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して濾液を減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、１００ｍｇの３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロパン−１−オールを得た。
【０３８３】
製法１７：５−エチル−２−メトキシ−フェニルアミンの合成
５−エチル−２−メトキシ−フェニルアミンの合成は、スキーム１７に示す方法に従って行った。
【０３８４】
【化２４】
0005985473.tif 000058
【０３８５】
工程Ａ：１−メトキシ−２−ニトロ−４−ビニル−ベンゼンの合成
４−メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中５０％懸濁液、０．５ｇ）に続いて臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１．８ｇ）を加えて、生じる混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、塩水で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって精製して、１５０ｍｇの１−メトキシ−２−ニトロ−４−ビニル−ベンゼンを得た。
【０３８６】
工程Ｂ：５−エチル−２−メトキシ−フェニルアミンの合成
１−メトキシ−２−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン（１５０ｍｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，２５ｍｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に室温で一晩撹拌した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して、濾液を蒸発させて、さらに精製しない５−エチル−２−メトキシ−フェニルアミンを得た。
【０３８７】
製法１８：２−メトキシ−５−ビニル−フェニルアミンの合成
２−メトキシ−５−ビニル−フェニルアミンの合成は、スキーム１８に示す方法に従って行った。
【０３８８】
【化２５】
0005985473.tif 000059
【０３８９】
１−メトキシ−２−ニトロ−４−ビニル−ベンゼン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ亜鉛粉（大過剰量）に続いて酢酸（０．５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。この固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して捨てた。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって精製して、５０ｍｇの２−メトキシ−５−ビニル−フェニルアミンを得た。
【０３９０】
製法１９：［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成は、スキーム１９に示す方法に従って行った。
【０３９１】
【化２６】
0005985473.tif 000060
【０３９２】
工程Ａ：［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成
２，５−ジクロロニトロベンゼン（０．７ｇ）、４−ピペリジンメタノール（０．６ｇ）、及び炭酸カリウム（１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン、９０／１０）によって精製して、０．８ｇの［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールを得た。
【０３９３】
工程Ｂ：［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成
［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（２００ｍｇ）を製法１６、工程Ｂに記載の以下の手順に従って還元して、９０ｍｇの［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールを得た。
【０３９４】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール；
２−アゼパン−１−イル−５−クロロ−フェニルアミン；
（３−アミノ−４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−メタノール；
５−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニルアミン；
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール；
５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミン；
４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニルアミン；
５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニルアミン；
２−［（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−エタノール；
１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−オール；
１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−３−オール；
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール；
３−［（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−プロパン−１−オール；及び
１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール。
【０３９５】
製法２０：３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成は、スキーム２０に示す方法に従って行った。
【０３９６】
【化２７】
0005985473.tif 000061
【０３９７】
工程Ａ：３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
１，４−ジクロロ−２−ニトロ−ベンゼン（１９０ｍｇ，１．１ミリモル）、３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（１８０ｍｇ，１．１４ミリモル）、トリフェニルホスフィン（４４８ｍｇ）、及びＤＩＡＤ（３４５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８０ｍｇの３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０３９８】
工程Ｂ：３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルの合成
３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（２８０ｍｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ亜鉛粉（２ｇ）に続いて氷酢酸（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で２０分間撹拌した。この固形物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄して捨てた。濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン、８０／２０）によって精製して、２００ｍｇの３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得た。
【０３９９】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、１−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミンを製造した。
製法２１：ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸の合成
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸の合成は、スキーム２１に示す方法に従って行った。
【０４００】
【化２８】
0005985473.tif 000062
【０４０１】
工程Ａ：１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステルの合成
５−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルエステル（１ｇ，６ミリモル）のｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物（１／１／１，６０ｍＬ）中の溶液へスルファミン酸（１．０ｇ，９ミリモル）を加えて、生じる混合物を１０分間撹拌した。次いで、亜塩素酸ナトリウム（０．７６ｇ，８．４ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．６ｇ，１２ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えて、この反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、生じる混合物を酢酸エチルで抽出して、この有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして、トリメチシリジアゾメタンの溶液（ヘキサン中２Ｍ，５ｍＬ）を加えて；生じる混合物をガス発生が止むまで撹拌した。氷酢酸（数滴）を加えて、生じる混合物を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８５／１５）によって精製して、０．７ｇの１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステルを得た。
【０４０２】
工程Ｂ：１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステルの合成
１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、９０ｍｇ）を加えて、生じる混合物を５分間撹拌した。次いで、２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニルヒドロキシルアミン（０．５ｇのオキサミン酸メシチレンより、JOC 1973, 1239 に記載のように製造した）を加えて、この混合物を５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水の添加によって反応停止させて、生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって精製して、１００ｍｇの１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステルを得た。
【０４０３】
工程Ｃ：４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボン酸２−エチルエステル５−メチルエステル（１４０ｍｇ）及びホルムアミド（１ｍＬ）の混合物を１４０℃で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を冷やして水で希釈し、析出した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、６０ｍｇの４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４０４】
工程Ｄ：４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。生じる混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって精製して、４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボニトリルを含有する、１２０ｍｇの４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４０５】
工程Ｅ：ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルの合成
酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物（５／１，１２ｍＬ）中の４−クロロ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステル（１２０ｍｇ）、水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，４０ｍｇ）、及び酢酸ナトリウム（６００ｍｇ）の混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に室温で一晩撹拌した。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４５ｍｇのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４０６】
工程Ｆ：ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン及びメタノールの混合物（１／１，１ｍＬ）中のピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸エチルエステル（４０ｍｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（６Ｍ，１ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、塩酸の水溶液（６Ｍ）の添加によって酸性化して、減圧下に蒸発させた。残渣をジクロロメタン及び水の混合物（１０／１，５．５ｍＬ）に溶かし、有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、１５ｍｇのピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸を得た。
【０４０７】
製法２２：６−アミノ−５−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成
６−アミノ−５−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成は、スキーム２２に示す方法に従って行った。
【０４０８】
【化２９】
0005985473.tif 000063
【０４０９】
工程Ａ：２−（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルの合成
マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３００ｍｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍＬ）中の混合物へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、１．６０ミリモル）に続いて１，５−ジクロロ−２，４−ジニトロベンゼン（０．４５ｇ）を加えた。この反応混合物を１５分間撹拌してから、希塩酸の水溶液の添加によって反応停止させた。生じる混合物を酢酸エチルで抽出し；合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、５／９５〜１５／８５）によって精製して、０．４ｇの２−（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステルを得た。
【０４１０】
工程Ｂ：（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステルの合成
２−（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエチルエステル（０．４ｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）の混合物中の溶液を密封管において７０℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０）によって精製して、１５０ｍｇの（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た。
【０４１１】
工程Ｃ：６−アミノ−５−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの合成
（５−クロロ−２，４−ジニトロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（１５０ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へピペリジン（１２０ｍｇ）を加えて、生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。氷酢酸（０．３ｍＬ）と亜鉛粉（１匙）を加えて、この反応混合物を室温で２０分間撹拌した。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄して、濾液を減圧下に蒸発させた。次いで、残渣を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、（２，４−ジアミノ−５−ピペリジン−１−イル−フェニル）−酢酸エチルエステルを得た。この材料をトルエン（２．５ｍＬ）に溶かして、マイクロ波反応器において１５０℃で１０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、減圧下に蒸発させて、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５）によって精製して、３０ｍｇの６−アミノ−５−ピペリジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。MS = 232 [M+H]+。
【０４１２】
上記に記載の手順に従って、適正な出発材料を利用して、６−アミノ−５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを製造した。
【０４１３】
製法２３：［４−（６−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールの合成
［４−（６−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールの合成は、スキーム２３に示す方法に従って行った。
【０４１４】
【化３０】
0005985473.tif 000064
【０４１５】
工程Ａ：（５’−メチル−２’，４’−ジニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成
１，４−ジオキサン及び水の混合物（１０／１，１１ｍＬ）中の５−クロロ−２，４−ジニトロトルエン（１．０ｇ）、４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．８４ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ）、及び炭酸カリウム（２．０ｇ）の混合物をマイクロ波反応器において１７０℃で１０分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ，３／９７）によって精製して、０．６ｇの（５’−メチル−２’，４’−ジニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールを得た。
【０４１６】
工程Ｂ：１−（４’−ヒドロキシメチル−４，６−ジニトロ−ビフェニル−３−イル）−プロパン−２−オンの合成
（５’−メチル−２’，４’−ジニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノール（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（５ｍＬ）溶液を１００℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、塩酸の希薄水溶液、水、及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ，３／９７）によって精製して、１−（４’−ヒドロキシメチル−４，６−ジニトロ−ビフェニル−３−イル）−プロパン−２−オンを得た。
【０４１７】
工程Ｃ：［４−（６−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールの合成
１−（４’−ヒドロキシメチル−４，６−ジニトロ−ビフェニル−３−イル）−プロパン−２−オン（２００ｍｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，８０ｍｇ）の酢酸エチル中の混合物をＰａｒｒ装置において水素雰囲気（５０ＰＳＩ）下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、［４−（２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールと［４−（６−ヒドロキシアミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールを得た。この２つの生成物を合わせて、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした。亜鉛粉（大過剰量）と氷酢酸（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を７０℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，５／９５）によって精製して、５５ｍｇの［４−（６−アミノ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−メタノールを得た。MS = 253 [M+H]+。
【０４１８】
製法２４：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−エチルエステルの合成
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−エチルエステルの合成は、スキーム２４に示す方法に従って行った。
【０４１９】
【化３１】
0005985473.tif 000065
【０４２０】
工程Ａ：３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
３−メチル−７−オキソ−４，７−ジヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（ＷＯ２００３／０５９８７８  Ａ２）（１．０ｇ）及びオキシ塩化リン（３ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器において１５０℃で１５分間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、氷水及び酢酸エチルの混合物へ注いだ。生じる混合物を１０分間撹拌し；有機層を分離させ、水（５０ｍＬ）で２回、そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この固体残渣を酢酸エチル及びイソプロパノールの混合物（１０／１，５５ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム三水和物（２．０ｇ）と水酸化パラジウム担持カーボン（２０％，０．３ｇ）を加えて、生じる混合物をＰａｒｒ装置において水素雰囲気（５０ＰＳＩ）下に一晩振り混ぜた。次いで、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１０／９０）によって精製して、０．７８ｇの３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４２１】
工程Ｂ：３−ホルミル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成
３−メチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液へＮ−ブロモスクシンイミド（２．４ｇ）に続いてＡＩＢＮ（５０ｍｇ）を加えて、生じる混合物を還流で４時間加熱した。この反応混合物を冷やし；この固形物を濾過によって除去して、四塩化炭素でわずかに洗浄した。濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶かして、生じる混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ，５／９５）によって精製して、０．８ｇの３−ホルミル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０４２２】
工程Ｃ：チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−エチルエステルの合成
ｔｅｒｔ−ブタノール／テトラヒドロフラン／水の混合物（１／１／１，６０ｍＬ）中の３−ホルミル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．８ｇ，３．４ミリモル）及びスルファミン酸（０．６６ｇ，６．８ミリモル）の混合物を２０分間撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（０．５５ｇ，６ミリモル）及びリン酸二水素カリウム（１．３６ｇ，１０ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を加えて、生じる黄色の溶液を２０分間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、６０℃の真空オーブンで乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出し；有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、先に採取した固形物と合わせて、０．５ｇのチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３，６−ジカルボン酸６−エチルエステルを得た。
【０４２３】
製法２５：５−クロロ−２−エチル−フェニルアミンの合成
５−クロロ−２−エチル−フェニルアミンの合成は、スキーム２５に示す方法に従って行った。
【０４２４】
【化３２】
0005985473.tif 000066
【０４２５】
工程Ａ：Ｎ−（４−エチル−フェニル）−アセトアミドの合成
４−エチルアニリン（５．０ｇ，４１．３２ミリモル）及びピリジン（２０ｍＬ）の混合物へ無水酢酸（４．３ｍＬ，４５．４５ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンと塩酸水溶液の間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、６．８５７ｇのＮ−（４−エチル−フェニル）−アセトアミドをさらに精製しない茶褐色の固形物として得た。
【０４２６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−エチル−３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成
濃硫酸（８ｍＬ）へＮ−（４−エチル−フェニル）−アセトアミド（２．０ｇ，１２．２７ミリモル）を少量ずつ加えて、この混合物を−１５℃へ冷やしてから、発煙硝酸（０．５０５ｍＬ，１２．２７ミリモル）を滴下した。この反応混合物を−２０℃と−１０℃の範囲の温度で７５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷中へ注ぎ、炭酸ナトリウムの添加によって中和して、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，１００／０〜７０／３０）によって精製して、２．２３１ｇ（収率８８％）のＮ−（４−エチル−３−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０４２７】
工程Ｃ：４−エチル−３−ニトロ−フェニルアミンの合成
Ｎ−（４−エチル−３−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１．０ｇ）及び濃塩酸（５ｍＬ）の混合物を還流で４時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、水酸化ナトリウムの添加によって塩基性にして、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、０．６０１ｇの４−エチル−３−ニトロ−フェニルアミンを得た。MS = 167 [M+H]+。
【０４２８】
工程Ｄ：４−クロロ−１−エチル−２−ニトロ−ベンゼン（32042〜86 頁）の合成
４−エチル−３−ニトロ−フェニルアミン（８０％，０．２５ｇ，１．２０ミリモル）の濃塩酸（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合物中の懸濁液へ亜硝酸ナトリウム（０．１１ｇ，１．３２ミリモル）の水（１ｍＬ）溶液を０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で５分間撹拌ししてから、尿素（１５ｍｇ，０．２４ミリモル）を加えた。生じる混合物を１０分間撹拌してから、塩化第一銅（０．１８ｇ，１．８ミリモル）の濃塩酸（１．５ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の混合物中の懸濁液へ８０℃で注いだ。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌してから、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水酸化ナトリウムの水溶液（１Ｍ）と水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２００ｍｇ（収率９０％）の４−クロロ−１−エチル−２−ニトロ−ベンゼンをオイルとして得た。
【０４２９】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、４−クロロ−１−（４−メトキシ−ブチル）−２−ニトロ−ベンゼンを製造した。
工程Ｅ：５−クロロ−２−エチル−フェニルアミンの合成
４−クロロ−１−エチル−２−ニトロ−ベンゼン（０．５７ｇ，３．０８ミリモル）の酢酸エチル及びエタノールの混合物（１／１，３０ｍＬ）中の溶液へ塩化第一スズ（１．７ｇ，９．２４ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物を水中へ注いで、炭酸カリウムの添加によってｐＨ＞１０まで塩基性にした。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し；有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．５０３ｇの５−クロロ−２−エチル−フェニルアミンを茶褐色のオイルとして得た。
【０４３０】
製法２６：（７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノールの合成
（７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノールの合成は、スキーム２６に示す方法に従って行った。
【０４３１】
【化３３】
0005985473.tif 000067
【０４３２】
工程Ａ：７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルの合成
７−ブロモ−３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（J. Med. Chem. 1990, 33(1), 171）（５．３ｇ，１９．８５ミリモル）、炭酸カリウム（１３．７ｇ，９９．２５ミリモル）及び硫酸ジメチル（３．８ｍＬ，４５．６６ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中の混合物を還流で３．５時間加熱した。次いで、この反応混合物を濾過し；濾液を水（５ｍＬ）で処理して、生じる混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し；残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、５．９４６ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０４３３】
工程Ｂ：７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸の合成
７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸メチルエステル（５．９ｇ，２０ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）溶液へ水酸化ナトリウム（１．６ｇ，４０ミリモル）の水（３０ｍＬ）溶液を加えて、生じる混合物を還流で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、減圧下に濃縮した。残渣を塩酸水溶液の添加によってほぼｐＨ３へ酸性化した。生じる混合物をジクロロメタンで２回抽出して、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、５．３２９ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸をクリーム色の固形物として得た。
【０４３４】
工程Ｃ：７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミンの合成
７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（１．０ｇ，３．５６ミリモル）及び塩化チオニル（５ｍＬ）の混合物を還流で２時間加熱した。この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をアセトン（３０ｍＬ）に溶かした。この溶液へアジ化ナトリウム（０．２３ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液を滴下して、生じる混合物を室温で１５分間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加えて、生じる混合物をベンゼン（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、１時間加熱して還流させた。次いで、水酸化カリウムの水溶液（５０％，１００ｍＬ）を加えて、生じる混合物を還流で１時間加熱した。この反応混合物を冷やし、有機層を分離させて、水層をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．６７８ｇの７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミンをクリーム色の固形物として得た。
【０４３５】
工程Ｄ：Ｎ−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イルアミン（２．２ｇ，８．７６ミリモル）、無水酢酸（１．４ｇ，１３．１４ミリモル）、及びピリジン（２０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加えて、この固形の沈殿を濾過によって採取して、水でわずかに洗浄した。固体残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２．５６９ｇのＮ−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドを淡いピンク色の固形物として得た。
【０４３６】
工程Ｅ：Ｎ−（７−シアノ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの合成
Ｎ−（７−ブロモ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（１．２ｇ，４．０ミリモル）の水及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの事前に脱気した混合物（３／１，４０ｍＬ）中の溶液へシアン化亜鉛（０．２８ｇ，２．４ミリモル）に続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８ｇ，０．２２ミリモル）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．２７ｇ，０．４８ミリモル）を加えて、生じる混合物を１２０℃で一晩加熱した。この反応混合物を水中へ注いで、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、０．６２１ｇのＮ−（７−シアノ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドをクリーム色の固形物として得た。MS = 241 [M+H]+。
【０４３７】
工程Ｆ：７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸の合成
Ｎ−（７−シアノ−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（０．２ｇ，０．８３ミリモル）のエチレングリコール（２ｍＬ）懸濁液へ水酸化ナトリウム（０．１７ｇ，４．１７ミリモル）を加えて、生じる混合物を還流（１９５℃）で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やし、水を加えて、ｐＨを４へ調整した。沈殿を濾過によって採取して乾燥させて、０．１５６ｇの７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸を茶褐色の固形物として得た。MS = 218 [M+H]+。
【０４３８】
工程Ｇ：（７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノールの合成
７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（０．１ｇ，０．４６ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液へボランテトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ，０．９２ミリモル）を０℃で加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をメタノールの添加によって反応停止させてから、室温で２時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、（７−アミノ−６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノールを得た。MS = 204 [M+H]+。
【０４３９】
製法２７：１−（４−メトキシ−ブチル）−４−ニトロ−ベンゼンの合成
１−（４−メトキシ−ブチル）−４−ニトロ−ベンゼンの合成は、スキーム２７に示す方法に従って行った。
【０４４０】
【化３４】
0005985473.tif 000068
【０４４１】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．４９ｇ，１２．３０ミリモル）の無水テトラヒドロフラン懸濁液へ４−（４−ニトロフェニル）−１−ブタノール（２ｇ，１０．２６ミリモル）を滴下して、生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を６２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に蒸発させ；残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、１．９９６ｇの１−（４−メトキシ−ブチル）−４−ニトロ−ベンゼンをオイルとして得た。
【０４４２】
製法２８：４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールの合成
４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールの合成は、スキーム３３に示す方法に従って行った。
【０４４３】
【化３５】
0005985473.tif 000069
【０４４４】
４−クロロ−１−（４−メトキシ−ブチル）−２−ニトロ−ベンゼン（０．２ｇ，０．９９５ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の冷やした混合物へ三臭化ホウ素（１．２４ｇ，４．９２５ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで抽出して、この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、８０ｍｇの４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ブタン−１−オールをさらに精製しないオイルとして得た。
【０４４５】
製法２９：７−メトキシ−キノリン−６−イルアミンの合成
７−メトキシ−キノリン−６−イルアミンの合成は、スキーム２９に示す方法に従って行った。
【０４４６】
【化３６】
0005985473.tif 000070
【０４４７】
工程Ａ：酢酸３−アセチルアミノ−フェニルエステルの合成
３−アミノフェノール（２５ｇ，２２５．０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）のピリジン（１００ｍＬ）中の混合物へ無水酢酸（５３ｍＬ，５７２．０ミリモル）を０℃でゆっくり加えて、この反応混合物を室温で６２時間撹拌した。水（１Ｌ）を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を塩酸の水溶液、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液、及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２１．７９ｇの酢酸３−アセチルアミノ−フェニルエステルをさらに精製しない固形物として得た。静置させると、この材料の第二バッチ（２．９７８ｇ）が水層から析出し、これを濾過によって採取した。
【０４４８】
工程Ｂ：酢酸５−アセチルアミノ−２−ニトロ−フェニルエステルの合成
発煙硝酸（１０９ｍＬ）へ酢酸３−アセチルアミノ−フェニルエステル（２１．７ｇ，１１２．４ミリモル）を−１５℃で少量ずつ加えて、温度を−１０℃未満に維持した。この反応混合物を−１０℃で３時間撹拌してから、氷中へ注いだ。生じる混合物を酢酸エチルで３回抽出して、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、２０．６０８ｇ（収率７７％）の酢酸５−アセチルアミノ−２−ニトロ−フェニルエステルをクリーム色の固形物として得た。
【０４４９】
工程Ｃ：Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成
酢酸５−アセチルアミノ−２−ニトロ−フェニルエステル（２０．５ｇ，８５．７７ミリモル）及び炭酸カリウム（２６ｇ，１８８．４ミリモル）のメタノール（２００ｍＬ）中の混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、水（２５０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を濃塩酸の添加によって酸性化した。析出した固形物を摩砕し、濾過によって採取し、水で洗浄して真空下に乾燥させて、Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０４５０】
工程Ｄ：Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成
Ｎ−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（２ｇ，１０．１５ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．８８ミリモル）に続いてヨウ化メチル（０．７１ｍＬ，１１．１６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（０．１５ｍＬ）の第二のアリコートを加えて、生じる混合物を１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離させ、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを得た。
【０４５１】
工程Ｅ：３−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミンの合成
Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１６．６ｇ，７８．６７ミリモル）及び塩酸水溶液（１．５Ｍ，２００ｍＬ）の混合物を澄明な溶液が得られるまで還流させた。この反応混合物を炭酸カリウム水溶液の添加によって塩基性にしてから、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で４回抽出し；合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、１３．５６ｇ（定量的な収率）の３−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミンを黄色の固形物として得た。MS = 169 [M+H]+。
【０４５２】
工程Ｆ：７−メトキシ−６−ニトロ−キノリンの合成
３−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（１３．４ｇ，８０．０ミリモル）、五酸化ヒ素（１１．０ｇ，４８．０ミリモル）、及びグリセロール（３３ｍＬ，２１６．０ミリモル）の混合物へ濃硫酸（４．７ｍＬ，８８．０ミリモル）を１００℃で滴下した。次いで、この反応混合物を１５０℃と１６０℃の間に及ぶ温度で２時間加熱してから、冷やした。水（２００ｍＬ）を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、９．００ｇ（収率６１％）の７−メトキシ−６−ニトロ−キノリンを橙色の固形物として得た。
【０４５３】
工程Ｇ：７−メトキシ−キノリン−６−イルアミンの合成
エタノール及び水の混合物（３／１，１６０ｍＬ）中の７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン（５ｇ，２４．０ミリモル）、鉄粉（９．８ｇ，１７２ミリモル）、及び塩化アンモニウム（９．１ｇ，１７２ミリモル）の混合物を還流で一晩加熱した。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３．５５１ｇの７−メトキシ−キノリン−６−イルアミンを灰色の固形物として得た。
【０４５４】
製法３０：Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−メトキシ−キノリン−２，６−ジアミンの合成
Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−メトキシ−キノリン−２，６−ジアミンの合成は、スキーム３０に示す方法に従って行った。
【０４５５】
【化３７】
0005985473.tif 000071
【０４５６】
工程Ａ：（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリルアミドの合成
３，３−ジエトキシ−プロピオン酸（Eur. J. Org. Chem. 2001, 2041）（０．２０ｇ，１．１０ミリモル）へ塩化チオニル（１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした。生じる溶液を３−メトキシ−４−ニトロ−フェニルアミン（０．１３ｇ，０．７７ミリモル）及びピリジン（０．１２ｇ，１．５４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物へ０℃加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、ｐＨを塩酸の水溶液（６Ｍ）の添加によって中和した。生じる混合物を酢酸エチルで２回抽出して、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２２５ｍｇの（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリルアミドを橙色の固形物として得た。
【０４５７】
工程Ｂ：７−メトキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
（Ｅ）−３−エトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−４−ニトロ−フェニル）−アクリルアミド（２２５ｍｇ）へ濃硫酸（１ｍＬ）を冷やしながら加えて、生じる混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水中へ注いで、１時間撹拌した。析出した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、１４２ｍｇの７−メトキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを茶褐色の固形物として得た。MS = 221 [M+H]+。
【０４５８】
工程Ｃ：２−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−キノリンの合成
７−メトキシ−６−ニトロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（０．１３ｇ）及びオキシ塩化リン（１ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間加熱した。次いで、生じる混合物を冷やして、氷中へ注いだ。生成した固形物を濾過によって採取して真空下に乾燥させて、０．１１９ｇの２−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−キノリンを茶褐色の固形物として得た。
【０４５９】
工程Ｄ：２−（７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノールの合成
２−クロロ−７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン（０．１ｇ，０．４２ミリモル）及び２−アミノエタノール（３８μＬ，０．６３ミリモル）の無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を９０℃で一晩加熱した。２−アミノエタノールの第二のアリコート（３８μＬ，０．６３ミリモル）を加えて、生じる混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、７０ｍｇの２−（７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノールをさらに精製しない固形物として得た。MS = 264 [M+H]+。
【０４６０】
工程Ｅ：２−（６−アミノ−７−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノールの合成
エタノール及び水の混合物（３／１，１６ｍＬ）中の２−（７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノール（０．５ｇ，１．９０ミリモル）、鉄粉（０．３２ｇ，５．７０ミリモル）、及び塩化アンモニウム（０．３２ｇ，５．７０ミリモル）の混合物を還流で２時間加熱した。次いで、この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾液を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタン及びメタノールの混合物（９／１，５０ｍＬ）で１０回摩砕した。残渣を減圧下に濃縮して、０．４２５ｇの２−（６−アミノ−７−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノールを茶褐色の固形物として得た。
【０４６１】
工程Ｆ：Ｎ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−メトキシ−キノリン−２，６−ジアミンの合成
２−（６−アミノ−７−メトキシ−キノリン−２−イルアミノ）−エタノール（０．４ｇ，１．７２ミリモル）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．８ｇ，５．１５ミリモル）、及びイミダゾール（０．４ｇ，５．１５ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で６２時間撹拌した。生じる混合物を水で洗浄して有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３／７）によって精製して、２０６ｍｇのＮ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−７−メトキシ−キノリン−２，６−ジアミンを茶褐色のオイルとして得た。MS = 348 [M+H]+。
【０４６２】
製法３１：（２’−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成
（２’−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成は、スキーム３１に示す方法に従って行った。
【０４６３】
【化３８】
0005985473.tif 000072
【０４６４】
工程Ａ：（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成
１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．２５ｇ，５．３ミリモル）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（９０ｍｇ，０．１３ミリモル）、及び三塩基性リン酸カリウム（４．２ｇ，１９．７ミリモル）の無水１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）中の混合物へ窒素を泡立てて１５分間通した。４−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（０．８ｇ，５．３ミリモル）の無水１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）溶液を加えて、生じる混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を水中へ注いで、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７０／３０）によって精製して、０．３６７ｇの（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールを固形物として得た。
【０４６５】
工程Ｂ：（２’−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールの合成  製法９、工程Ｄに記載の手順を利用して、（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−メタノールを還元した。
【０４６６】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
（２’−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−３−イル）−メタノール；及び
（２’−アミノ−４’−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０４６７】
製法３２：６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム３２に示す方法に従って行った。
【０４６８】
【化３９】
0005985473.tif 000073
【０４６９】
工程Ａ：６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルの合成
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１．４ｇ，８．９ミリモル）及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（０．５ｇ，４．５ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、３５０ｍｇ，８．７８ミリモル）を０℃で加えて、生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、５０℃で２時間加熱した。生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配して有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２４ｇの６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステルを白色の固形物として得た。MS = 250 [M+H]+。
【０４７０】
工程Ｂ：６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチルエステル（５ｍｇ）及び水酸化ナトリウム水溶液（５滴）の混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩酸水溶液（３Ｍ）の添加によって酸性化した。沈殿を濾過によって採取して、６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。MS = 222 [M+H]+。
【０４７１】
製法３３：６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム３３に示す方法に従って行った。
【０４７２】
【化４０】
0005985473.tif 000074
【０４７３】
−７８℃で冷やした塩化オキサリル（０．６ｍＬ，６．８７ミリモル）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ無水ジメチルスルホキシド（１．２ｍＬ，１６．５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を滴下して、生じる混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、２−ベンジルオキシ−１，３−プロパンジオール（０．５ｇ，２．７５ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下して、この反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（４．６ｍＬ，３３ミリモル）を−７８℃で滴下して、生じる混合物を１時間撹拌した。冷浴を外して、塩酸の水溶液（６Ｍ，６ｍＬ，３６ミリモル）に続いて５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．３５ｇ，２．７５ミリモル）を加えて、この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して真空下に乾燥させた。次いで、この固体残渣（０．５３ｇ）をジクロロメタンで洗浄して、６５ｍｇ（収率９％）の６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。MS = 270 [M+H]+。
【０４７４】
製法３４：５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンの合成
５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンの合成は、スキーム３４に示す方法に従って行った。
【０４７５】
【化４１】
0005985473.tif 000075
【０４７６】
工程Ａ：４−クロロ−１−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼンの合成
４−クロロ−２−ニトロフェノール（０．５ｇ，２．８８ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、０．１５ｇ，３．７５ミリモル）を室温で加えて、生じる混合物を５分間撹拌した。次いで、１−ブロモ−３−メトキシ−プロパン（０．４８５ｇ，３．１７ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で６２時間加熱した。生じる混合物を水酸化ナトリウム水溶液（３Ｍ）と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させ、水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ）で２回、そして塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０〜５０／５０）によって精製して、０．４５５ｇ（収率６４％）の４−クロロ−１−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼンを黄色の固形物として得た。
【０４７７】
工程Ｂ：５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンの合成
４−クロロ−１−（３−メトキシ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼン（０．４４８ｇ，１．８２ミリモル）のエタノール及び酢酸エチルの混合物（１／１，２０ｍＬ）中の溶液へ塩化第一スズ（１．０４ｇ，５．４９ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる塩化第一スズ（０．７６ｇ，４ミリモル）を加えて、この反応混合物を１日間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（５％）と酢酸エチルの間に分配し、水溶液を分離させて、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０〜６０／４０）によって精製して、０．２９ｇ（収率７４％）の５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニルアミンを黄色のオイルとして得た。
【０４７８】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
５−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニルアミン；及び
５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニルアミン。
【０４７９】
製法３５：４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成は、スキーム３５に示す方法に従って行った。
【０４８０】
【化４２】
0005985473.tif 000076
【０４８１】
工程Ａ：４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−クロロ−２−ニトロフェノール（２．０ｇ，１１．５２ミリモル）、１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（３．４８ｇ，１７．３ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（４．６ｇ，１７．５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（３．４ｍＬ，１７．５５ミリモル）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を０℃で加えて、生じる混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温で２４時間撹拌し；残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回抽出し；合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０〜７０／３０）によって精製して油状の残渣を得て、これをヘキサンで洗浄して、６．５ｇの灰白色の材料を得た。この固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって再精製して、３．６１ｇ（収率８８％）の４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固形物として得た。
【０４８２】
工程Ｂ：４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製法３７、工程Ｅに記載の以下の手順に従って４−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元して、４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率７６％で淡黄色のオイルとして得た。
【０４８３】
４−（６−アミノ−キノリン−７−イルオキシ）−ブタン−２−オール；
４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−フェノール；及び
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−フェノール。
【０４８４】
製法３６：３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンの合成
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンの合成は、スキーム３６に示す方法に従って行った。
【０４８５】
【化４３】
0005985473.tif 000077
【０４８６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ジメチル−シランの合成
４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−オール（１．０５ｇ，４．２１ミリモル）及びイミダゾール（０．５８，８．５２ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（０．８２ｇ，５．４４ミリモル）を室温で加えて、生じる混合物を室温で４日間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）で精製して、１．４３ｇ（収率９４％）のｔｅｒｔ−ブチル−（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ジメチル−シランを黄色のオイルとして得た。
【０４８７】
工程Ｂ：３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンの合成
製法３７、工程Ｅに記載の手順に従ってｔｅｒｔ−ブチル−（４’−クロロ−２’−ニトロ−ビフェニル−３−イルオキシ）−ジメチル−シランを還元して、３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンを収率８８％で無色のオイルとして得た。
【０４８８】
上記に記載の手順に従って、そして適正な出発材料を利用して、４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イルアミンを製造した。
【０４８９】
製法３７：［１−（２−アミノ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［１−（２−アミノ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成は、スキーム３７に示す方法に従って行った。
【０４９０】
【化４４】
0005985473.tif 000078
【０４９１】
工程Ａ：２−クロロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼンの合成
３−クロロトルエン（３ｍＬ，２５．４ミリモル）及び濃硫酸（６ｍＬ）の氷酢酸（２０ｍＬ）溶液へ濃硝酸（１６ｍＬ）を０℃でゆっくり加えて、生じる混合物を２４時間撹拌して、そのまま温度を室温まで上昇させた。次いで、この反応混合物を氷水中へ注いで、水とジエチルエーテルの間に分配した。水相を分離させて、ジエチルエーテルで２回抽出し；合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色い油状の残渣をシリカゲルプラグで精製し、フラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、１．２２ｇ（収率１４％）の２−クロロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（黄色のオイルとして）と３．３９ｇ（収率３９％）の４−クロロ−２−メチル−１−ニトロ−ベンゼンを得た。
【０４９２】
工程Ｂ：３−クロロ−４−ニトロ−安息香酸の合成
水及びピリジンの混合物（２／１，３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−メチル−１−ニトロ−ベンゼン（１．２ｇ，６．９９ミリモル）を９０℃で加熱してから過マンガン酸カリウム（５．２ｇ，３２．９ミリモル）を１．５時間の間隔において４分量で加えた。この反応混合物を９０℃で８時間加熱してから、さらなる過マンガン酸カリウム（２ｇ）を加えて、生じる混合物を９０℃で一晩撹拌した。さらなる過マンガン酸カリウム（２ｇ）を加えて、生じる混合物を９０℃で１時間撹拌し、固形物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して除いた。濾液へ水（５０ｍＬ）を加えて；生じる混合物をｐＨ＜２まで酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、１．１９ｇ（収率８４％）の３−クロロ−４−ニトロ−安息香酸をさらに精製しない淡黄色の固形物として得た。
【０４９３】
工程Ｃ：３−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドの合成
３−クロロ−４−ニトロ−安息香酸（０．２ｇ，０．９９２ミリモル）、アニリン（０．１ｍＬ，１．１ミリモル）、及びＨＢＴＵ（０．４２ｇ，１．１ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の混合物へジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ，３．７ミリモル）を加えて、この反応混合物を８０℃で８時間撹拌してから、室温で６２時間撹拌した。次いで、生じる混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）で精製して、１３５ｍｇ（収率４９％）の３−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミドを黄色の固形物として得た。
【０４９４】
工程Ｄ：［１−（２−ニトロ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−クロロ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド（０．１３ｇ，０．４７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液へピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２ｇ，０．５６ミリモル）と炭酸カリウム（０．１ｇ，０．７２ミリモル）を加えて、生じる混合物を５０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を８０℃で８時間加熱し；次いで、さらなるピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ミリモル）と炭酸カリウム（０．１４ｇ，１ミリモル）を加えて、生じる混合物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し、有機層を分離させて、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２０／８０〜４０／６０）で精製して、０．１３ｇ（収率６１％）の［１−（２−ニトロ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色の固形物として得た。
【０４９５】
工程Ｅ：［１−（２−アミノ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［１−（２−ニトロ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１３ｇ，０．２８６ミリモル）のエタノール（８ｍＬ）、酢酸エチル（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物中の溶液へ塩化アンモニウム（０．１２ｇ，７．６ミリモル）と鉄粉（０．１２ｇ，７．５ミリモル）を加えて、生じる混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を重炭酸ナトリウムの水溶液（５％）と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、０．１２ｇ（定量的な収率）の［１−（２−アミノ−５−フェニルカルバモイル−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを淡黄色のフォームとして得た。
【０４９６】
製法３８：７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミンの合成
７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミンの合成は、スキーム３８に示す方法に従って行った。
【０４９７】
【化４５】
0005985473.tif 000079
【０４９８】
工程Ａ：６−ニトロ−キノリン−７−オールの合成
７−メトキシ−６−ニトロ−キノリン（１．５ｇ，７．３５ミリモル）及び塩酸ピリジン（２．６ｇ，２２．５８ミリモル）の混合物を１５０℃で約５時間加熱した。残渣を水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ）に溶かして、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウムの水溶液（３Ｍ）で２回洗浄してから、捨てた。合わせた水層を濃塩酸の添加によって中和（ｐＨ７）して、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色の固体残渣をシリカゲルプラグで精製して、１．２９ｇ（収率６９％）の６−ニトロ−キノリン−７−オールを黄色の固形物として得た。
【０４９９】
工程Ｂ：７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−６−ニトロ−キノリンの合成
製法２、工程Ｂに記載の手順に従って、７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−６−ニトロ−キノリンを合成した。
【０５００】
工程Ｃ：７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミンの合成
製法３７、工程Ｅに記載のように７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−６−ニトロ−キノリンを還元して、７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミンを収率３１％で得た。
【０５０１】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−キノリン−６−イルアミン；
７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−メチル−ブトキシ］−キノリン−６−イルアミン；
７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−キノリン−６−イルアミン；
［３−（６−アミノ−キノリン−７−イルオキシ）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−（６−アミノ−キノリン−７−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
トランス−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミン、（４−（トランス−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール、及びシス−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノールは、製法２、工程Ａに記載のように製造して、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって分離させた；及び
シス−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イルアミン。
【０５０２】
製法３９：４−アミノ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミドの合成
４−アミノ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミドの合成は、スキーム３９に示す方法に従って行った。
【０５０３】
【化４６】
0005985473.tif 000080
【０５０４】
工程Ａ：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドの合成
３−メトキシ−４−ニトロ−安息香酸（１．５ｇ，７．６１ミリモル）の塩化チオニル（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の懸濁液を還流で２時間加熱した。次いで、溶媒を減圧下に蒸発させて、淡黄色の固形物を得た。この残渣の分量（３．８ミリモル）をアセトン（先に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた）（２０ｍＬ）に溶かして、氷浴中で冷やした。次いで、エチレンジアミン（０．４６ｍＬ，７．６２ミリモル）の水（１０ｍＬ）溶液を０℃で加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し；水相を分離させて、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ，１００／０〜９８／２）で精製して、０．４２ｇ（２工程の収率：４６％）のＮ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドを得た。
【０５０５】
工程Ｂ：Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドの合成
製法３６、工程Ａに記載のように、適正な出発材料を利用して、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドを合成して、定量的な収率で薄黄色の固形物として得た。
【０５０６】
工程Ｃ：４−アミノ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミドの合成
製法３７、工程Ｅに記載のように、適正な出発材料を利用して、Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−４−ニトロ−ベンズアミドを還元して、４−アミノ−Ｎ−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−３−メトキシ−ベンズアミドを収率９１％で無色のオイルとして得た。
【０５０７】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、４−アミノ−Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−３−メトキシ−ベンズアミドを製造した。
【０５０８】
製法４０：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成は、スキーム４０に示す方法に従って行った。
【０５０９】
【化４７】
0005985473.tif 000081
【０５１０】
工程Ａ：３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの合成
製法２、工程Ｂに記載の手順に従って、適正な出発材料を利用して、３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールを合成して、収率４８％で黄色のオイルとして入手した。
【０５１１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ジメチル−シランの合成
製法３６、工程Ａに記載のように、適正な出発材料を利用して、ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ジメチル−シランを合成して、収率８２％で黄色のオイルとして入手した。
【０５１２】
工程Ｃ：３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの合成
ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ］−ジメチル−シラン（０．３７ｇ，１．０７ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の混合物中の溶液へ塩化アンモニウム（０．３ｇ，５．３７ミリモル）と鉄粉（０．３ｇ，５．６ミリモル）を加えて、生じる混合物を８０℃で一晩加熱した。この固形物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグで精製して、０．１８８ｇ（収率８７％）の３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールを黄色のオイルとして得た。
【０５１３】
工程Ｄ：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成
製法３６、工程Ａに記載のように、適正な出発材料を利用して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンを合成した。
【０５１４】
製法４１：［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成は、スキーム４１に示す方法に従って行った。
【０５１５】
【化４８】
0005985473.tif 000082
【０５１６】
工程Ａ：Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成
Ｎ−（３−クロロ−フェニル）−アセトアミド（４５ｇ）へ発煙硝酸（１５０ｍＬ）を−５０℃で５０分の時間にわたりゆっくり加えた。この反応混合物をそのまま−２０℃まで温めてから、氷水中へ注いだ。生成した固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して、真空下に乾燥させた。残渣をジクロロメタンで洗浄して減圧下に乾燥させて、１４ｇのＮ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを淡いピンク色の固形物として得た。
【０５１７】
工程Ｂ：３−クロロ−４−ニトロ−フェニルアミンの合成
Ｎ−（３−クロロ−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（１８．５５ｇ，８６．４ミリモル）及び塩酸水溶液（６Ｍ，１２０ｍＬ）の混合物を還流で２時間加熱した。生じる混合物を冷やして水（８００ｍＬ）中へ注ぎ；析出した黄色の固形物を濾過によって採取し、水で洗浄して減圧下に乾燥させて、５ｇの３−クロロ−４−ニトロ−フェニルアミンを得た。水層を炭酸カリウムの添加によってｐＨ８まで塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、７．２ｇの３−クロロ−４−ニトロ−フェニルアミンを得た。
【０５１８】
工程Ｃ：７−クロロ−６−ニトロ−キノリンの合成
３−クロロ−４−ニトロ−フェニルアミン（１０．６ｇ，６１．４ミリモル）、五酸化ヒ素（８．７９ｇ，３８．２ミリモル）、及びグリセロール（２６ｍＬ，１７２．１ミリモル）の混合物へ１００℃で濃硫酸（１０．５ｍＬ，１９７．６ミリモル）を滴下した。この反応混合物を１５０℃で２時間加熱してから、８０℃で冷やした。水（３００ｍＬ）を加えて、生じる混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、８．７ｇの茶褐色の固体残渣を得た。この組成材料の分量（２．７ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって精製して、９７４ｍｇの７−クロロ−６−ニトロ−キノリン（淡黄色の固形物として）と１．１０８ｇの５−クロロ−６−ニトロ−キノリンを得た。
【０５１９】
工程Ｄ：［１−（６−ニトロ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
７−クロロ−６−ニトロ−キノリン（９７４ｍｇ，４．６７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．９３ｇ，１４．０１ミリモル）とピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．００ｇ，４．６７ミリモル）を加えて、生じる混合物を１００℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やして、水（５００ｍＬ）と酢酸エチル（３００ｍＬ）の間に分配した。有機層を分離させ、水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して、４１５ｍｇの［１−（６−ニトロ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを橙色の固形物として得た。
【０５２０】
工程Ｅ：［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製法３７、工程Ｅに記載のように［１−（６−ニトロ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを還元して、［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを収率９３％で淡黄色の固形物として得た。
【０５２１】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イルアミン；
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄ及び工程Ｅ）；
［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（工程Ｄ及び工程Ｅ）；並びに
［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（工程Ｄ及び工程Ｅ）。
【０５２２】
製法４２：３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの合成
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの合成は、スキーム４２に示す方法に従って行った。
【０５２３】
【化４９】
0005985473.tif 000083
【０５２４】
工程Ａ：２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンの合成
製法２、工程Ｂに記載のように、適正な出発材料を利用して、２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンを合成して、収率７１％で淡黄色のオイルとして入手した。
【０５２５】
工程Ｂ：３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの合成
製法３４、工程Ｂに記載のように２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニルアミンを還元して、３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−１−オールを収率４２％で黄色のオイルとして得た。
【０５２６】
製法４３：５−クロロ−２−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミンの合成
５−クロロ−２−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミンの合成は、スキーム４３に示す方法に従って行った。
【０５２７】
【化５０】
0005985473.tif 000084
【０５２８】
工程Ａ：５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールの合成
２−トリイソプロピルシリル−オキサゾール−５−カルボキサルデヒド（０．７ｇ，２．７ミリモル）のメタノール及びテトラヒドロフランの混合物（１／１，２０ｍＬ）中の溶液へホウ水素化ナトリウム（２００ｍｇ，５．５ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イル）−メタノールを得た。この材料を製法２０、工程Ａに記載のように４−クロロ−２−ニトロ−フェノールで処理して、０．７ｇの５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールを得た。
【０５２９】
工程Ｂ：５−クロロ−２−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミンの合成
５−（４−クロロ−２−ニトロ−フェノキシメチル）−２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾールを、製法２０、工程Ｂに記載のように亜鉛粉を利用して還元して、１００ｍｇの５−クロロ−２−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミンを得た。
【０５３０】
製法４４：３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ナフタレン−２−イルアミンの合成
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ナフタレン−２−イルアミンの合成は、スキーム４４に示す方法に従って行った。
【０５３１】
【化５１】
0005985473.tif 000085
【０５３２】
工程Ａ：（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
３−アミノ−２−ナフトール（０．５ｇ，３．１４ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，６．２８ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で６２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配し；水層を分離させて、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をシリカゲルプラグ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，８０／２０）で精製して茶褐色の固形物を得て、これをヘキサンで２回洗浄して、０．６９ｇ（収率８５％）の（３−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色の固形物として得た。
【０５３３】
工程Ｂ：［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
製法２、工程Ｂに記載の手順に従って、［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（無色のオイル）を合成した（収率６８％）。
【０５３４】
工程Ｃ：４−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールの合成
［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５ｇ，０．５８ミリモル）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，７５／２５）によって精製して、３８ｍｇの４−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールと６６ｍｇのトリフルオロ酢酸４−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキシルエステルを得た。このトリフルオロ酢酸エステルを水酸化ナトリウム（１１ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）溶液と水で処理して、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分配し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに４０ｍｇの４−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロヘキサノールを得た。
【０５３５】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
３−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール；及び
３−（３−アミノ−ナフタレン−２−イルオキシ）−シクロペンタノール。
【０５３６】
製法４５：［３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メタノールの合成
［３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メタノールの合成は、スキーム４５に示す方法に従って行った。
【０５３７】
【化５２】
0005985473.tif 000086
【０５３８】
３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液へ水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ，３ｍＬ）を加えて、生じる混合物を３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させて、濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで洗浄して濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、１８０ｍｇの［３−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロペンチル］−メタノールを得た。
【０５３９】
製法４６：６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの合成
６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの合成は、スキーム４６に示す方法に従って行った。
【０５４０】
【化５３】
0005985473.tif 000087
【０５４１】
工程Ａ：Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミドの合成
５−メトキシ−２−メチル−フェニルアミン（５．０ｇ，３６．４４ミリモル）のピリジン（３０ｍＬ）溶液へ無水酢酸（５．６ｇ，５４．６６ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。水を加えて、塩酸の水溶液（３Ｍ）の添加によってｐＨを５へ調整した。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し；有機層を分離させて、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、５．９３ｇのＮ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミドをさらに精製しない白色の固形物として得た。
【０５４２】
工程Ｂ：Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドの合成
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−フェニル）−アセトアミド（３．０ｇ，１６．７６ミリモル）及び濃硫酸（１０ｍＬ）の氷酢酸（２０ｍＬ）中の混合物へ硝酸（７０％，２．５ｍＬ，２５．１４ミリモル）を５℃と１０℃の間に及ぶ温度で滴下して、生じる混合物を３時間撹拌した。この反応混合物を氷水中へ注いで、生成した固形物を濾過によって採取した。残渣をジクロロメタンに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２．１３５ｇのＮ−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミドを灰白色の固形物として得た。
【０５４３】
工程Ｃ：６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの合成
Ｎ−（５−メトキシ−２−メチル−４−ニトロ−フェニル）−アセトアミド（０．５ｇ，２．２３ミリモル）、炭酸カリウム（０．２６ｇ，２．６８ミリモル）、氷酢酸（０．１５ｍＬ，２．６８ミリモル）、及び無水酢酸（０．４２ｍＬ，４．４６ミリモル）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の混合物へイソアミルニトリル（０．６ｍＬ，４．４６ミリモル）を４０℃で滴下して、生じる混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣へ塩酸水溶液（３Ｍ，１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）の混合物を加えて、生じる混合物を８０℃で２時間加熱した。この反応混合物を冷やし、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、０／１００〜７０／３０）によって精製して、１６９ｍｇの６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾールを橙色の固形物として得た。
【０５４４】
工程Ｄ：６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの合成
６−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（０．１６ｇ，０．８３ミリモル）、塩酸の水溶液（６Ｍ，５ｍＬ）、及び濃塩酸（２ｍＬ）の混合物へ塩化第一スズ（０．３１ｇ，１．６６ミリモル）を０℃で少量ずつ加えて、生じる混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で４時間撹拌してから、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させた。生じる混合物をジクロロメタンで抽出し；この有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をジクロロメタンで摩砕して、６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミン及び３−クロロ−６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミンの２／１混合物を得た。
【０５４５】
製法４７：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム４７に示す方法に従って行った。
【０５４６】
【化５４】
0005985473.tif 000088
【０５４７】
工程Ａ：６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
３−ジエトキシメチル−２−エトキシ−テトラヒドロフラン（ＷＯ２００５／０９５３１７に従って製造）（３５０ｍｇ，１．６１ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液へ塩酸の水溶液（６Ｍ，２ｍＬ）に続いて５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．９７ミリモル）を加えて、生じる混合物を徐々に７０℃で１時間加熱した。加熱しながら有機溶媒を蒸発させて、生成した固形物を水層の濾過によって採取して、５０ｍｇの５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の残渣を得た。濾液をジエチルエーテルで反復的に摩砕し、デカントして凍結乾燥させて、６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０５４８】
工程Ｂ：６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を製法２、工程Ａに記載の手順に従って保護化した。
【０５４９】
製法４８：６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム４８に示す方法に従って行った。
【０５５０】
【化５５】
0005985473.tif 000089
【０５５１】
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２７１ｍｇ，２．１ミリモル）及び１，１，３，３−テトラエトキシ−２−メチル−プロパン（JACS 126(7), 2004, 2194 に記載の手順に従って製造）（０．５ｇ，２．１ミリモル）の塩酸水溶液（６Ｍ，１．３ｍＬ）中の懸濁液を密封管において９５℃で間加熱した。この固体材料は、温度が８２℃に達したときに完全に溶けて、次いでこの溶液から固体の沈殿が析出し、撹拌を５分間続けた。生じる混合物を室温へ冷やして、この固形物を濾過によって採取し、水で濯いで真空オーブン中で乾燥させて、３０５．１ｍｇ（収率８１％）の６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０５５２】
製法４９：６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム４９に示す方法に従って行った。
【０５５３】
【化５６】
0005985473.tif 000090
【０５５４】
−７８℃へ冷やした、塩化オキサリル（６．９ｍＬ）のジクロロメタン（６５ｍＬ）溶液へジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を滴下して、生じる混合物を１０分間撹拌した。次いで、２−Ｏ−メチル−グリセロール（３．３ｇ，３１．５ミリモル）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液を滴下して、この反応混合物を１５分間撹拌した。次いで、トリエチルアミン（５２ｍＬ）を滴下して、生じる混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を室温まで温めて、塩酸の水溶液（６Ｍ，３５ｍＬ）に続いて５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（４ｇ，３１．５ミリモル）を加えて、生じる混合物を９５℃まで２０分にわたり加熱し、温度を９５℃で２０分間維持した。生じる混合物を室温へ冷やし、室温で２４時間保存して、４℃で６２時間保存した。生成した固形物を濾過によって採取して真空オーブン中で乾燥させて、１．０８７ｇ（収率１８％）の６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０５５５】
製法５０：６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸の合成は、スキーム５０に示す方法に従って行った。
【０５５６】
【化５７】
0005985473.tif 000091
【０５５７】
５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ，７．８ミリモル）及び２−ブロモマロンアルデヒド（１．２ｇ，７．８ミリモル）の塩酸水溶液（６Ｍ，２０ｍＬ）中の懸濁液を９５℃で１５分間加熱した。生じる混合物を室温へ冷やして、生成した固形物を濾過によって採取し、水で濯いで真空オーブン中で乾燥させて、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸を得た。
【０５５８】
製法５１：１−ピロリジン−３−イル−エタノールトリフルオロ酢酸塩の合成
１−ピロリジン−３−イル−エタノールトリフルオロ酢酸塩の合成は、スキーム５１に示す方法に従って行った。
【０５５９】
【化５８】
0005985473.tif 000092
【０５６０】
３−ホルミル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，１０．０ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液へヨウ化メチルマグネシウムの溶液（Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ，１０ｍＬ，３０ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃で加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、テトラヒドロフランの第二のアリコート（５５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、固形物の溶解までの塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させた。揮発物質を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、２．１４９ｇの３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この材料の分量（８７５ｍｇ，４．１ミリモル）へトリフルオロ酢酸の溶液（ＤＣＭ中５％，１０ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて１−ピロリジン−３−イル−エタノールトリフルオロ酢酸塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０５６１】
製法５２：｛１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
｛１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成は、スキーム５２に示す方法に従って行った。
【０５６２】
【化５９】
0005985473.tif 000093
【０５６３】
工程Ａ：メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルエステルの合成
１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（３２０．７ｍｇ，１．２ミリモル）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）、及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７２ｍｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の混合物を窒素雰囲気下に室温で６２時間撹拌した。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を加えて、この反応混合物を還流で３時間加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させ；残渣をピリジンに溶かして、さらなるｐ−トルエンスルホニルクロリド（２７２ｍｇ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌してから、減圧下に蒸発させた。残渣を水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この材料のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（０．５ｍＬ）に続いて塩化メタンスルホニル（０．２６ｍＬ）を加えて、生じる混合物を窒素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水で２回洗浄して、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０〜５０／５０）によって精製して、２８５．９ｍｇのメタンスルホン酸１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルエステルと５５．２ｍｇのトルエン−４−スルホン酸１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルエステルを得た。
【０５６４】
工程Ｂ：３−（１−アジド−エチル）−１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジンの合成
メタンスルホン酸１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルエステル（２８５．９ｍｇ）、トルエン−４−スルホン酸１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルエステル（５５．２ｍｇ）、及びアジ化ナトリウム（１８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約５ｍＬ）中の混合物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０）によって精製して、２１４ｍｇ（収率７６％）の３−（１−アジド−エチル）−１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジンを得た。
【０５６５】
工程Ｃ：１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミンの合成
３−（１−アジド−エチル）−１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン（２１４ｍｇ，０．７ミリモル）、トリフェニルホスフィン（５００ｍｇ）、及び水（０．１７１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の混合物を５０℃で一晩加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させ；残渣を酢酸エチルで希釈し、水で２回と塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１２７ｍｇ（収率６５％）の１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミンを得た。
【０５６６】
工程Ｄ：｛１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃で冷やしたジクロロメタン（約５ｍＬ）中の１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチルアミン（１２７ｍｇ，０．４７ミリモル）の混合物へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（１１３ｍｇ）を加えて、生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで温めて、２．５時間撹拌した。生じる混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，９０／１０〜５０／５０）によって精製して、１４６ｍｇ（収率８４％）の｛１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０５６７】
工程Ｅ：｛１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
｛１−［１−（４−クロロ−２−ニトロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製法２０、工程Ｂに記載の以下の手順に従って還元して、｛１−［１−（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを定量的な収率で得た。
【０５６８】
実施例１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム５３に示す方法に従って行った。
【０５６９】
【化６０】
0005985473.tif 000094
【０５７０】
４−（２−アミノ−４−クロロ−フェノキシ）−シクロヘキサノール（１２７ｍｇ，０．５２５ミリモル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（８５ｍｇ，０．５２１ミリモル）、及びＨＢＴＵ（０．２１ｇ，０．５５ミリモル）の無水アセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液へジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．０１ミリモル）を室温で加えて、生じる溶液を８０℃で一晩加熱した。生じる混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液（５％）の間に分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出して、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この茶褐色の油状の残渣をシリカゲルプラグで、そしてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して薄黄色の固形物を得て、これをジクロロメタンとメタノールで洗浄して、７５ｍｇ（収率３８％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドを白色の粉末として得た。MS = 387 [M+H]+。
【０５７１】
同様のやり方で、適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
３−メトキシ−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド；
６−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 345 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−（｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド）；
３−メトキシ−４−ニトロ−Ｎ−フェニル−ベンズアミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニル）−アミド（淡黄色の結晶性固形物）；MS = 388 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 284 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 395 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−２−ピペリジン−１−イル−フェニル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 381 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−４−フェニルカルバモイル−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 422 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 340 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 297 [M+H]＋；
５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（淡褐色の結晶性固形物）；MS = 327 [M+H]＋；MP = 189.7-190.2 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−５−ビニル−フェニル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 295 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−エチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（ピンク色の粉末）；MS = 297 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 386 [M+H]＋；
（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 386 [M+H]＋；
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−オキソ−５−ピペリジン−１−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド（黒色の固形物）；MS = 377 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド（黄色の固形物）；MS = 322 [M+H]＋；
３−（７−メトキシ−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（この塩酸塩は、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを利用して生成した）（黄色の粉末）；MS = 396 [M+H]＋；MP = 265.1-269.9 ℃；
４−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−クロロ−ビフェニル−２−イル］−アミド；
（１−｛５−フェニルカルバモイル−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イル｝−アミド；
（１−｛２−アミノ−６−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 361 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−アミノ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 337 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 349 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル）−アミド塩酸塩（橙色の粉末）（この塩酸塩は、この遊離塩基のジクロロメタン及びメタノールの１／１混合物中の溶液へ３当量のＥｔ２Ｏ中ＨＣｌを加えることによって製造した）；MS = 373 [M+H]+；MP = 285-287 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 268 [M]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 298 [M]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = ２８３ [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 291 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 283 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 287 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 361 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−メトキシ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 359 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２，５−ジメトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の結晶性固形物）；MS = 299 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 320 [M+H]＋；MP = 256-257.3 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（白色の結晶性固形物）；MS = 355 [M+H]＋；MP = 186.4-188.5 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド塩酸塩（黄色の粉末）（この塩酸塩は、この遊離塩基のジクロロメタン及びメタノールの１／１混合物中の溶液へ３当量のＥｔ２Ｏ中ＨＣｌを加えることによって製造した）；MS = 319 [M+H]+；
シス−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 404 [M+H]+；
トランス−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（黄色の粉末）；MS = 404 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルカルバモイル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド；
（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−カルバモイル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 399 [M+H]+；
｛４’−クロロ−２’−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−ビフェニル−４−イルメチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 389 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アミド（灰白色の固形物）；MS = 319 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミド（黒色の固形物）；MS = 407 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡褐色の粉末）；MS = 347 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸ビフェニル−２−イルアミド（淡黄色の粉末）；MS = 315 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 358 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−アミド （淡黄色の針状物）；MS = 319 [M+H]+；
（１−｛６−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−ピペリジン−１−イル−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 390 [M+H]＋；MP = 234.0-236.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（この塩酸塩は、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌを利用して生成した）（淡黄色の粉末）；MS = 400 [M+H]＋；MP>300 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（３−ヒドロキシ−ブトキシ）−キノリン−６−イル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 395 [M+H]+；MP = 256.0-257.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−プロポキシ）−フェニル］−アミド（黄色のロウ状固形物）；MS = 392 [M+H]＋；MP = 52.0-54.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−シクロヘキシルオキシ−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 388 [M+H]＋；MP = 153.4-155.7 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 348 [M+H]＋；MP = 149.6-150.6 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−７−メトキシ−キノリン−６−イル］−アミド（淡褐色の粉末）；MS = 379 [M+H]+；MP = 261.3-264.8 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（黄色の粉末）；MS = 372 [M+H]＋；MP = 174.4-175.9 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 403 [M+H]+；MP = 247.7-249.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−ナフタレン−２−イル］−アミド（淡褐色の固形物）；MS = 363 [M+H]＋；MP = 227.7-230.2 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−ナフタレン−２−イル］−アミド（淡褐色の固形物）；MS = 403 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−アミド（淡褐色の粉末）；MS = 373 [M+H]+;MP = 256.9-258.4 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 387 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 387 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（橙色の結晶性固形物）；MS = 320 [M+H]+；MP = 213.1-214.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（濃褐色の固形物）；MS = 386 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−アゼパン−１−イル−５−クロロ−フェニル）−アミド（ピンク色の固形物）；MS = 370 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−ヒドロキシメチル−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 352 [M+H]＋；MP = 196.6-197.9 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 403 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２−メトキシ−フェニル）−アミド（橙色の固形物）；MS = 286 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 319 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド（灰白色の結晶性固形物）；MS = 342 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミド（橙色の半固形物）；MS = 398 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド（淡緑色の粉末）；MS = 308 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−イル）−アミド（淡緑色の粉末）；MS = 325 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 371 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 384 [M+H]＋；MP = 240.9-242.5 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（淡褐色の結晶性固形物）；MS = 401 [M+H]＋；MP = 233.3-234.3 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 358 [M+H]+；
（１−｛６−［（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（灰白色の結晶性固形物）；MS = 303 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 347 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−エチル−フェニル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 301 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−イソブトキシ−フェニル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 345 [M+H]＋；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 345 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−シクロヘキシル−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 355 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−クロロ−４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−２−イル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 379 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 349 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド（灰白色の粉末）（Eur. J. Med. Chem. 37, 2002, 461 に報告される手順に従って、４−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミンを製造した）；MS = 347 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−アミド（黄色の粉末）；MS = 309 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 337 [M+H]＋；MP = 249.0-252.2 ℃；
シス−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イル｝−アミド；
３−｛６−［（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イルオキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（３−｛６−［（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イルオキシ｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛７−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−キノリン−６−イル｝−アミド；
４−｛６−［（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（１−｛６−［（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（１−｛６−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イル｝−アミド；
（４−｛４−クロロ−２−［（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛６−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イルオキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
６−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 445 [M+H]+；MP = 236.7-237.7 ℃；
６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−５−クロロ−フェニル）−アミド（ＷＯ２００５／０８０３９４に記載の手順に従って、１−ピペリジン−４−イル−エタノールを製造した）；
［１−（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ２００５／０８０３９４に記載の手順に従って、１−ピペリジン−４−イル−エチルアミンを製造した）；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−アセチルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡褐色の粉末）；MS = 326 [M+H]+；MP = 232.3-233.8 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 319 [M+H]+；MP = 202.3-205.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（淡褐色の粉末）；MS = 333 [M+H]＋；MP = 243.0-247.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−フェノキシ−フェニル）−アミド（白色の粉末）；MS = 365 [M+H]＋；MP = 184.5-186.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 356 [M+H]+；MP = 171.2-172.5 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド（灰白色の粉末）；MS = 346 [M+H]+；MP = 150.2-151.7 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 316 [M+H]+；MP = 179.8-180.6 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 372 [M+H]+；MP = 130.7-132.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 372 [M+H]+；MP = 185.7-186.9 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 386 [M+H]+；MP = 232.0-235.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 381 [M+H]＋；MP = 284.7-285.4 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 381 [M+H]＋；MP = 245.3-247.0 ℃；
（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド（白色の粉末）；MS = 360 [M+H]＋；
６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 400 [M+H]+；
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド；
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（白色の固形物）；MS = 416 [M+H]＋；MP = 257.5-258.3 ℃；
（１−｛４−クロロ−２−［（６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（１−｛４−クロロ−２−［（６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［３−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 386 [M+H]＋；MP = 175.5-175.9 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−アミド（白色の固形物）；MS = 339 [M+H]＋；MP = 228.0-230.5 ℃；
［１−（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピロリジン−３−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−アミド（黄色のフォーム）（ＷＯ０３／０３０９０２Ａ１に記載の手順に従って、３−（２−アミノ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロパン−１−オールを製造した）；MS = 354 [M+H]＋；並びに
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸｛７−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−キノリン−６−イル｝−アミド。
【０５７２】
実施例２：｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの合成
｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの合成は、スキーム５４に示す方法に従って行った。
【０５７３】
【化６１】
0005985473.tif 000095
【０５７４】
工程Ａ：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．５ｇ，３．０６ミリモル）を塩化チオニル（２５ｍＬ）に懸濁させて、生じる混合物を８５℃で１．５時間加熱した。次いで、揮発物質を高真空下に蒸発させて、残渣をピリジン（２５ｍＬ）に懸濁させた。２−アミノ−４−クロロフェノール（０．４６ｇ，３．２ミリモル）を加えて、生じる混合物を還流で一晩加熱した。次いで、揮発物質を高真空下に蒸発させ、残渣へ水とジクロロメタンを加えて、この混合物を減圧下に蒸発させた。固体残渣をジクロロメタン及びメタノール（９６／４）の混合物で洗浄して、０．５８８ｇ（収率６７％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミドをピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニルエステルとの混合物で得た。
【０５７５】
工程Ｂ：｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−アミド（２００ｍｇ，０．６９３ミリモル）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（１．０ｇ，７．２ミリモル）に続いてブロモ酢酸メチル（０．２ｍＬ，２．１１ミリモル）を加えて、生じる混合物を６０℃で６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、水と酢酸エチルの間に分配し；有機層を分離させて、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨとヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、８０ｍｇの茶褐色の固形物を得た。この材料をアセトニトリル、ジエチルエーテル、及び酢酸エチルで洗浄して、２８ｍｇの｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステルを淡ピンク色の粉末として得た。MS = 361 [M+H]+。
【０５７６】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミドを製造した。
【０５７７】
実施例３：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの合成は、スキーム５５に示す方法に従って行った。
【０５７８】
【化６２】
0005985473.tif 000096
【０５７９】
３−メトキシ−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（５ｍｇ）及び水酸化アンモニウム水溶液（濃厚、１ｍＬ）の混合物と３−メトキシ−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（５ｍｇ）及びアンモニア溶液（ＭｅＯＨ中２Ｍ，１ｍＬ）の混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、この２つの混合物を合わせて、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に続いてアセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。次いで、アンモニア溶液（メタノール中２Ｍ，１ｍＬ）と水酸化アンモニウム水溶液（濃厚、２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を５０℃まで２４時間加熱した。３−メトキシ−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルの第二分量（３５ｍｇ）に続いてジメチルスルホキシド（５ｍＬ）、アセトニトリル（５ｍＬ）、アンモニア溶液（メタノール中２Ｍ，５ｍＬ）、及び水酸化アンモニウム水溶液（濃厚、５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を８５℃まで３日間加熱した。生成した白色の沈殿を濾過によって採取し、水、メタノール、及びジエチルエーテルで洗浄して、乾燥後に、１５ｍｇ（収率３５％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS = 312 [M+H]＋。
【０５８０】
実施例４：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−アミドの合成は、スキーム５６に示す方法に従って行った。
【０５８１】
【化６３】
0005985473.tif 000097
【０５８２】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（１６０ｍｇ，０．３８８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ塩酸の溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で１０分間撹拌した。塩酸溶液の第二のアリコート（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，２ｍＬ）を加えて、この反応混合物を１時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に蒸発させて、黄色の固体残渣をヘキサン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、及びジクロロメタンで洗浄した。次いで、この固形物と濾液を合わせて、ジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液（５％）の間に分配した。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。黄色の固体残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、８０ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−アミドと４０ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを得た。ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２−メトキシ−４−メトキシメチル−フェニル）−アミド化合物を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって再精製してジエチルエーテルとヘキサンで洗浄して、真空オーブン中で乾燥後に、その６４ｍｇを白色の固形物として得た。MS = 313 [M+H]＋。
【０５８３】
実施例５：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドの合成は、スキーム５７に示す方法に従って行った。
【０５８４】
【化６４】
0005985473.tif 000098
【０５８５】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（１５０ｍｇ，０．３６４ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液へ塩酸の溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，３ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、氷と水を加えて、この混合物のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（５％）の添加によって中和した。生じる混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって、そして分取用ＴＬＣによって精製して黄色の固形物を得て、これを水、メタノール、ジクロロメタン、ヘキサン、及びジエチルエーテルで洗浄して、乾燥後に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MS = 299 [M+H]+。
【０５８６】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−｛［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド｝（黄色の粉末）；MS = 430 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−クロロ−３’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アミド（灰白色の粉末）；MS = 365 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド（白色の粉末）；MS = 404 [M+H]＋；MP = 273.8-275.1 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−クロロ−４’−ヒドロキシ−ビフェニル−２−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 365 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−｛［５−クロロ−２−（４−シス−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド｝（黄色の粉末）；MS = 430 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（淡黄色の粉末）；MS = 407 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（淡黄色の粉末）；MS = 407 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（３−ヒドロキシ−１−メチル−ブトキシ）−キノリン−６−イル］−アミドビス塩酸塩（灰白色の粉末）；MS = 409 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩（黄色の粉末）；MS = 390 [M+H]+；MP = 220.0-221.5 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩（黄色の粉末）；MS = 364 [M+H]+；MP = 215.5-218.0 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（褐色の粉末）；MS = 356 [M+H]+；MP = 267.5-268.5 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド塩酸塩（黄色の粉末）；MS = 373 [M+H]+；MP = 223-226 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 387 [M+H]+；MP = 229.3-229.8 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（３−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 370 [M+H]+；MP = 230.8-232.3 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 347 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 333 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 421 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（黄色の結晶性固形物）；MS = 381 [M+H]+；MP = 269.9-271.0 ℃；
シス−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（白色の粉末）；MS = 421 [M+H]＋；MP = 281.1-283.6 ℃；
６−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 431 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［４−（１−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド（灰白色の粉末）；MS = 400 [M+H]+；MP = 180.6-181.8 ℃；
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 417 [M+H]+；MP = 258.9-260.7 ℃；
６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 465 [M+H]+；MP = 289.4-290.8 ℃；
［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（黄色の固形物）；MS = 387 [M+H]+；MP = 216.3-217.3 ℃；
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（黄色の固形物）；MS = 403 [M+H]+；及び
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（灰白色の粉末）；MS = 421 [M+H]+。
【０５８７】
実施例６：６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム５８に示す方法に従って行った。
【０５８８】
【化６５】
0005985473.tif 000099
【０５８９】
工程Ａ：６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミドの合成
６−ホルミル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド（２０ｍｇ，０．０３８ミリモル）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）の混合物中の溶液へホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ，０．０７９ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で２．５時撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させて、６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミドを油状の残渣として得た。
【０５９０】
工程Ｂ：６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミドを実施例５に記載のように脱保護化して、６−ヒドロキシメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドを黄色の粉末として得た。MS = 417 [M+H]+。
【０５９１】
実施例７：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム５９に示す方法に従って行った。
【０５９２】
【化６６】
0005985473.tif 000100
【０５９３】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミド（７０ｍｇ，０．１４ミリモル）のエタノール及び水の混合物（１／１，６ｍＬ）中の懸濁液へ水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ，０．１４ｍＬ，０．２８ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を６０℃で１．５時間加熱してから、減圧下に蒸発させた。残渣を塩酸の水溶液（１Ｍ）の添加によって酸性化（ｐＨ５）して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９６／４）によって精製して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−アミドを白色の固形物として得た。MS = 395。
【０５９４】
実施例８：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム６０に示す方法に従って行った。
【０５９５】
【化６７】
0005985473.tif 000101
【０５９６】
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（７０ｍｇ，０．１７ミリモル）の水（１ｍＬ）懸濁液へギ酸（２２μＬ，０．５９ミリモル）に続いてホルムアルデヒド（３６％水溶液、０．４ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）の添加によってｐＨ１４まで塩基性にしてから、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣を分取用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋ＮＨ４ＯＨ，９３／７＋０．５）によって数回精製して、２５ｍｇのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド［MS = 416 [M+H]+；MP = 190.0-193.3 ℃］を淡黄色の固形物として；そして３ｍｇのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド［MS = 430 [M+H]+］を白色の粉末として得た。
【０５９７】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 413 [M+H]+；及び
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−メチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 399 [M+H]+；MP = 139.0-146.5 ℃。
【０５９８】
実施例９：７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成
７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム６１に示す方法に従って行った。
【０５９９】
【化６８】
0005985473.tif 000102
【０６００】
７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミド（約０．２２ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ塩酸（濃厚、５滴）を加えて、生じる混合物を８０℃で３０分間加熱した。生じる混合物を冷やし、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，数滴）の添加によって塩基性にして、減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２８ｍｇの７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）を得た。MS = 401 [M+H]+。
【０６０１】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（白色の固形物）を製造した；MS = 401 [M+H]+；MP = 179-182 ℃。
【０６０２】
実施例１０：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（（Ｅ）−３−ヒドロキシ−プロペニル）−２−メトキシ−フェニル］−アミドの合成は、スキーム６２に示す方法に従って行った。
【０６０３】
【化６９】
0005985473.tif 000103
【０６０４】
ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ）、（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オール（９０ｍｇ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６５ｍｇ）、ＨＯＢＴ（８５ｍｇ）、及びＨＢＴＵ（０．２０ｇ）の無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の混合物を８０℃まで一晩加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ，３／９７）によって精製して、オイルを得た。この残渣を酢酸エチルで摩砕して、１時間静置させると、２０ｍｇの（Ｅ）−３−（３−アミノ−４−メトキシ−フェニル）−プロプ−２−エン−１−オールを淡褐色の固形物として得て、これを濾過によって採取した。MS = 325 [M+H]+。
【０６０５】
実施例１１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドの合成は、スキーム６３に示す方法に従って行った。
【０６０６】
【化７０】
0005985473.tif 000104
【０６０７】
（１−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、この反応混合物を室温で２時間撹拌した。生じる混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタンに溶かし、カーボネート樹脂（２．８ミリモル／ｇ，２００ｍｇ）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。固形物を濾過して除いて濾液を減圧下に蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）によって精製して、４０ｍｇのフォームを得た。この材料を酢酸エチル及びヘキサンの混合物（１／１）で摩砕し、この固形物を濾過によって採取し、ジクロロメタン及びメタノールの混合物に溶かして、この混合物を減圧下に蒸発させて、２０ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドを淡黄色のフォームとして得た。MS = 385 [M+H]+。
【０６０８】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−アミノメチル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（淡黄色のロウ状固形物）（水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｍ）での処理によって、このトリフルオロ酢酸塩を中和した）；MS = 371 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（橙色のフォーム）；MS = 403 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（ピンク色のフォーム）；MS = 401 [M+H]+；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド・トリフルオロ酢酸塩（灰白色の固形物）；MS = 389 [M+H]+；MP>300 ℃；
チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 418 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（白色の固形物）；MS = 385 [M+H]+；MP = 110.0-112.1 ℃；並びに
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 415 [M+H]+；MP = 210.0-214.4 ℃。
【０６０９】
実施例１２：２−イソプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドの合成
２−イソプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドの合成は、スキーム６４に示す方法に従って行った。
【０６１０】
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（２００ｍｇ）及びイソプロピルアミン（２００μＬ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を１００℃で２０時間加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして、析出した固形物を濾過によって採取し、水と酢酸エチルで洗浄した。濾液を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、先に入手した固形物と合わせて、６０℃での真空下に乾燥後、１３７ｍｇの２−イソプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドを得た。MS = 394 [M+H]+；MP = 221.4-222.7 ℃。
【０６１１】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（橙色の半固形物）；MS = 378 [M+H]+；
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（黄色の粉末）；MS = 379 [M+H]+；
２−（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 393 [M+H]＋；MP = 178.0-181.0 ℃；
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−６−イルアミド（淡黄色の固形物）；MS = 366 [M+H]＋；MP>300 ℃；
２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（黄色の固形物）；MS = 393 [M+H]+；MP = 185.0-188.0 ℃；
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 396 [M+H]+；MP = 227.0-229.0 ℃。
【０６１２】
２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 407 [M+H]+；MP = 195.5-197.0 ℃；
２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 410 [M+H]+；MP = 205.0-207.0 ℃；
２−シクロプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（黄色の固形物）；MS = 392 [M+H]+；MP = 256.6-260.1 ℃；
２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−イソプロピル−アミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 438 [M+H]+；
２−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（紫色の固形物）；MS = 426 [M+H]+；
２−イソプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（黄色の固形物）；MS = 394 [M+H]+；
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（灰白色の固形物）；MS = 408 [M+H]+；
２−イソブチルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（黄色の固形物）；MS = 408 [M+H]+；MP = 194.4-198.9 ℃；
２−イソプロピルアミノ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルオキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 460 [M]+；MP = 112.9-113.9 ℃；
２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 410 [M+H]+；
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（白色の固形物）；MS = 378 [M+H]+；
２−（２−アセチルアミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（淡黄色の固形物）；MS = 420 [M+H]＋；MP = 238.0-240.9 ℃；
２−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アミド（灰白色の固形物）；MS = 392 [M+H]+；MP = 144.0-147.6 ℃；
２−［（２−アミノ−エチル）−メチル−アミノ］−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡褐色の固形物）；MS = 409 [M+H]＋；MP = 195.0-197.0 ℃；
２−（３−アミノ−プロピルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（灰白色の固形物）；MS = 409 [M+H]+；並びに
２−（２−アミノ−エチルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（橙色の固形物）；MS = 395 [M+H]+。
【０６１３】
実施例１３：６−ヒドロキシメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドの合成
６−ヒドロキシメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドの合成は、スキーム６５に示す方法に従って行った。
【０６１４】
【化７１】
0005985473.tif 000105
【０６１５】
３−（７−メトキシ−キノリン−６−イルカルバモイル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）懸濁液へ水素化アルミニウムリチウムの溶液（トルエン中３．５Ｍ，０．１ｍＬ）を加えて、生じる橙色の溶液を１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応停止させた。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドに通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を分離させて、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３）によって精製して、８ｍｇの６−ヒドロキシメチル−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミドを灰白色の固形物として得た。MS = 365 [M+H]+。
【０６１６】
実施例１４：６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩の合成
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩の合成は、スキーム６６に示す方法に従って行った。
【０６１７】
【化７２】
0005985473.tif 000106
【０６１８】
工程Ａ：（１−｛６−［（６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．２５ｇ，０．９４ミリモル）へ塩化チオニル（０．２７ｍＬ，３．７ミリモル）を室温で加えて、生じる混合物を澄明な溶液が得られるまで撹拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣へジクロロメタン（１０ｍＬ）に続いて［１−（６−アミノ−キノリン−７−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３３ｇ，０．９４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を０℃で加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を６０℃で６時間加熱してから、水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１／１）によって精製して、０．４２０ｇの（１−｛６−［（６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを固形物として得た。
【０６１９】
工程Ｂ：（１−｛６−［（６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１−｛６−［（６−ベンジルオキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４ｇ）及びパラジウム担持カーボン（１０％，５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍＬ）中の混合物を水素雰囲気（バルーン圧）下に２日間撹拌した。生じる混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭパッドで濾過して、濾液を減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．２２０ｇの（１−｛６−［（６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の固形物として得た。
【０６２０】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（７−メトキシ−キノリン−６−イル）−アミド（淡黄色の粉末）；MS = 336 [M+H]+；MP = 265-268 ℃；並びに
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 402 [M+H]+。
【０６２１】
工程Ｃ：６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩の合成
（１−｛６−［（６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−キノリン−７−イル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ）のジクロロメタン及びメタノールの混合物（１／１，１０ｍＬ）中の溶液へ塩酸の溶液（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，５ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌した。生成した固形物を濾過によって採取し、エタノールで洗浄して減圧下に乾燥させて、２２４ｍｇの６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩を淡黄色の粉末として得た。MS = 418 [M+H]+；MP>300 ℃。
【０６２２】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドビス塩酸塩（白色の粉末）を製造した；工程Ａは、実施例１に記載のように実施した。MS = 401 [M+H]＋；MP = 285.0-288.0 ℃。
【０６２３】
実施例１５：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩の合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩の合成は、スキーム６７に示す方法に従って行った。
【０６２４】
【化７３】
0005985473.tif 000107
【０６２５】
４−｛４−クロロ−２−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ，０．４２４ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ塩酸の溶液（Ｅ２Ｏ中１Ｍ，１０ｍＬ）を室温で加えて、生じる混合物を室温で６０時間撹拌した。生成した固形物を濾過によって採取して、ジクロロメタンで１回、メタノールで３回、ジクロロメタンでもう１回、そしてヘキサンで１回洗浄してから、６０℃の真空オーブンで乾燥させて、１２５ｍｇ（収率７２％）のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩を灰白色の固形物として得た。MS = 372 [M+H]+。
【０６２６】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルカルバモイル−フェニル］−アミドビス塩酸塩（淡黄色の粉末）；MS = 470 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−アミノ−２−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミド三塩酸塩（灰白色の粉末）；MS = 366 [M+H]+；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 371 [M+H]+；MP = 213.5-232.4 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４’−アミノメチル−４−クロロ−ビフェニル−２−イル）−アミド塩酸塩（白色の粉末）；MS = 378 [M+H]＋；MP = 286.1-288.7 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミドビス塩酸塩（淡黄色の粉末）；MS = 402 [M+H]＋；MP = 197.0-198.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（黄色の粉末）；MS = 419 [M+H]+；MP = 255.9-260.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（白色の粉末）；MS = 406 [M+H]+；MP>300 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（３−アミノ−プロポキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（白色の粉末）；MS = 380 [M+H]+；MP = 234.0-237.0 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［７−（ピロリジン−３−イルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド塩酸塩（白色の粉末）；MS = 392 [M+H]＋；MP>300 ℃；
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸［２−（４−アミノ−シクロヘキシルオキシ）−５−クロロ−フェニル］−アミド塩酸塩（灰白色の粉末）；MS = 403 [M+H]+；MP = 284.9-288.1 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−キノリン−６−イル］−アミド（灰白色の粉末）；MS = 389 [M+H]+；MP>300 ℃；
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（１−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル｝−アミド（白色の粉末）；MS = 399 [M+H]＋；MP = 178.8-179.7 ℃；並びに
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［３−（１−アミノ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−５−クロロ−フェニル｝−アミド（橙色の固形物）；MS = 385 [M+H]＋；MP = 228.0-229.0 ℃。
【０６２７】
実施例１６：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム６８に示す方法に従って行った。
【０６２８】
【化７４】
0005985473.tif 000108
【０６２９】
５−クロロ−２−（２−トリイソプロピルシラニル−オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニルアミンを実施例１に記載のようにＨＢＴＵの存在下でピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングした。この生成物を水酸化ナトリウムのメタノール中の水性溶液とともに２時間加熱することによって脱保護化した。この反応混合物を冷やし；生成した固形物を濾過によって採取して水で洗浄した。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１８ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（オキサゾール−５−イルメトキシ）−フェニル］−アミドを灰白色の固形物として得た。MS = 370 [M+H]＋。
【０６３０】
実施例１７：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミドの合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミドの合成は、スキーム６９に示す方法に従って行った。
【０６３１】
【化７５】
0005985473.tif 000109
【０６３２】
工程Ａ：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５０ｍｇ）のジクロロメタン及びメタノールの混合物（９５／５，１ｍＬ）中の懸濁液へトリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ，１ｍＬ）を加えて、生じる混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下に蒸発させて、粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９７／３）によって精製して、４０ｍｇのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０６３３】
工程Ｂ：チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミドの合成
チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（４０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液へ水酸化アンモニウム（濃厚、２ｍＬ）を加えて、生じる混合物を密封管において１００℃で一晩加熱した。次いで、この反応混合物を冷やして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させた。この粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，９５／５）によって精製して、１２ｍｇのチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸アミドを淡褐色の固形物として得た。MS = 180 [M+H]+。
【０６３４】
実施例１８：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム７０に示す方法に従って行った。
【０６３５】
【化７６】
0005985473.tif 000110
【０６３６】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−フェニル］−アミド（４０ｍｇ）及び塩酸水溶液（２Ｍ，５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物を７０℃で１５分間加熱した。生じる混合物を冷やして、生成した固形物を濾過によって採取し、水酸化ナトリウムの希薄水溶液と水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥させて、３０ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミドを白色の固形物として得た。MS = 362 [M]+。
【０６３７】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、以下の化合物を製造した：
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−アミド（灰白色の固形物）；MS = 362 [M]+；並びに
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（３，４−ジヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−アミド（白色の粉末）；MS = 377 [M+H]+；MP = 223.0-224.5 ℃。
【０６３８】
実施例１９：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドの合成
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミドの合成は、スキーム７１に示す方法に従って行った。
【０６３９】
【化７７】
0005985473.tif 000111
【０６４０】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛５−クロロ−２−［３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−ピロリジン−１−イル］−フェニル｝−アミド（５０ｍｇ）、メタノール（２ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ，１ｍＬ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。生じる混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に蒸発させて、さらに精製しない、３０ｍｇのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−（３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−フェニル］−アミド（淡黄色のフォーム）を得た。MS = 356 [M]+。
【０６４１】
実施例２０：６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドの合成
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドの合成は、スキーム７２に示す方法に従って行った。
【０６４２】
【化７８】
0005985473.tif 000112
【０６４３】
６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド（１００ｍｇ）及びナトリウムメタンチオラート（４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約２ｍＬ）中の混合物を密封管において１６０℃で４８時間加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をクロロホルム及びメタノールの混合物に溶かし、シリカゲル上へ吸着させてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ）によって精製して、２５．４ｍｇ（収率２６％）の６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５−クロロ−２−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミドを黄色の固形物として得た。MS = 372 [M+H]+；MP>300 ℃。
【０６４４】
上記に記載の手順と適正な出発材料を利用して、６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−５−クロロ−フェニル｝−アミドを合成した。
【０６４５】
実施例２１：６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成
６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドの合成は、スキーム７３に示す方法に従って行った。
【０６４６】
【化７９】
0005985473.tif 000113
【０６４７】
１−｛４−クロロ−２−［（６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−４−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ，０．２３ミリモル）及びナトリウムメタンチオラート（１６４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波反応器において密封管中に２２０℃で２０分間加熱した。生じる混合物を減圧下に蒸発させて、残渣をジクロロメタン及びメタノールの混合物に溶かし、シリカゲル上へ吸着させてフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、３２．０ｍｇの６−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−クロロ−２−（４−ジメチルアミノメチル−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−アミドを茶褐色の固形物として得た。MS = 429 [M+H]+。
【０６４８】
２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸
【０６４９】
【化８０】
0005985473.tif 000114
【０６５０】
工程ａ
１５．０ｇ（８７．６ミリモル）の３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチルの４３７ｍＬの酢酸と４５ｍＬの水の溶液へ７１ｍＬの水中２１．６ｇ（２６３ミリモル）のシアン酸カリウムを滴下漏斗より加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。７５パーセントの溶媒を除去した。沈殿を観察して濾過した。４５０ｍＬの６％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を１３０℃で４時間還流させてから、冷やして、６０ｍＬの１２Ｎ塩酸でｐＨ６へ酸性化した。沈殿を観察し、濾過し、水で洗浄して高真空下に一晩乾燥させて、１０．５５ｇの７−メチルチエノール［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを白色の固形物として得た。
【０６５１】
工程ｂ
１０．０ｇ（５４．９ミリモル）の７−メチルチエノール［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと１４０ｍＬのオキシ塩化リンの混合物を一晩還流させてから、減圧下に濃縮した。この残渣を氷水へゆっくり加えて、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（勾配：１００：０〜８０：２０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、９．５ｇの２，４−ジクロロ−７−メチル−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色の固形物として得た。
【０６５２】
工程ｃ
４．８ｇ（２１．９ミリモル）の２，４−ジクロロ−７−メチル−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンの８０ｍＬの酢酸エチルと１０ｍＬのイソプロパノール中の溶液へ３．９５ｇ（４８．２ミリモル）の酢酸ナトリウムと０．９７ｇ（６．９１ミリモル）の水酸化パラジウムを加えた。この混合物をＰａｒｒ  Ｓｈａｋｅｒ上に４５ｐｓｉの水素で一晩置いた。この反応物をセライトケークに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して減圧下に除去した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（勾配：１００：０〜７５：２５）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４．２８ｇの２−クロロ−７−メチル−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンを白色の固形物として得た。
【０６５３】
工程ｄ
２．００ｇ（１０．８ミリモル）の２−クロロ−７−メチル−２−クロロ−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンの７２ｍＬの無水四塩化炭素中の溶液へ１．９９ｇ（１１．２ミリモル）のＮ−ブロモスクシンイミドと０．１４２ｇ（０．８６７ミリモル）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンニトリル）をそれぞれ加えた。この混合物を８時間加熱して還流させ、冷やし、濾過して減圧下に濃縮して、４．２３ｇの７−ブロモメチル−２−クロロ−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンを黄色のオイルとして得て、これを次の工程に使用した。
【０６５４】
工程ｅ
２．８５ｇ（１０．８ミリモル）の７−ブロモメチル−２−クロロ−チエノール［３，２−ｄ］ピリミジンの７２ｍＬの無水アセトニトリル中の溶液へ２．８３ｍＬ（１６．２ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと３．５９ｇ（３７．８ミリモル）のピリジン−Ｎ−オキシドをそれぞれ加えた。この混合物を１００℃まで一晩加熱した。この反応混合物へ水と酢酸エチルを加えた。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（勾配：１００：０〜６０：４０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６４０ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドを黄色の固形物として得た。
【０６５５】
工程ｆ
０．６４０ｇ（３．２２ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドの２０ｍＬのテトラヒドロフラン、１０ｍＬのｔｅｒｔ−ブタノール、及び１０ｍＬの水中の懸濁液へ１．２５ｇ（１２．９ミリモル）のスルファミン酸を加えた。０．７２９ｇ（８．０６ミリモル）の亜塩素酸ナトリウムと３．３３ｇ（２４．５ミリモル）のリン酸二水素カリウムの２４ｍＬの水中の溶液を滴下漏斗よりゆっくり加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、分離させた。水層を酢酸エチルで洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。この固体残渣を高真空で一晩乾燥させて、０．６６０ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸を黄色の固形物として得た。MH+ /Z = 215。
【０６５６】
実施例２２：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミド
【０６５７】
【化８１】
0005985473.tif 000115
【０６５８】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３５ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０３４ｇ（０．２３５ミリモル）の８−アミノキノリン、０．１２ｍｌ（０．７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び２ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１２ｇ（０．２８ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、８０ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミドの混合物を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６５９】
工程ｂ
８０ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミドの混合物と０．１７ｇ（１．４１ミリモル）のシス−１，２−ジアミノシクロヘキサン（工程ａより）のジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３０％  ＭｅＯＨ（０．７Ｎ））によって精製して、４０ｍｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−８−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 419。
【０６６０】
実施例２３：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド
【０６６１】
【化８２】
0005985473.tif 000116
【０６６２】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３５ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０３２ｇ（０．２３５ミリモル）の３，４−（メチレンジオキシ）アニリン、０．１２ｍｌ（０．７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び２ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１２ｇ（０．２８ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、８０ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドの混合物を淡黄色の固形物として、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６６３】
工程ｂ
８０ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドの混合物（工程ａより）と０．１７ｇ（１．４１ミリモル）のシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンのジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３０％  ＭｅＯＨ（０．７Ｎ））によって精製して、４０ｍｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 412。
【０６６４】
実施例２４：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド
【０６６５】
【化８３】
0005985473.tif 000117
【０６６６】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３５ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０３２ｇ（０．２３５ミリモル）の３，４−ジメトキシアニリン、０．１２ｍｌ（０．７ミリモル）のジイソプロピルエチルアミン、及び２ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１２ｇ（０．２８ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、８５ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドの混合物を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０６６７】
工程ｂ
８５ｍｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド及び２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（工程ａより）の混合物と０．１７ｇ（１．４１ミリモル）のシス−１，２−ジアミノシクロヘキサンのジオキサン（３ｍＬ）中の懸濁液を６０℃で一晩撹拌した。この反応物を冷やしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜３０％  ＭｅＯＨ（０．７Ｎ））によって精製して、５０ｍｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 428。
【０６６８】
実施例２５：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミド
【０６６９】
【化８４】
0005985473.tif 000118
【０６７０】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０６８６ｇ（０．４６６ミリモル）の１−メチル−１Ｈ−ベンゾール［ｄ］イミダゾール−４−アミン、０．１２２ｍＬ（０．６９９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び１．５５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１１１ｇ（０．２５６ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（勾配：５０：５０〜０：１００）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０４２ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミドを黄色の固形物として得た。
【０６７１】
工程ｂ
０．０４１ｇ（０．１１９ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミドの１．１９ｍＬのジオキサン溶液へ０．０８２ｇ（０．７１６ミリモル）のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−０．７Ｎアンモニア溶液（勾配：１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０１９ｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 422。
【０６７２】
実施例２６：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド
【０６７３】
【化８５】
0005985473.tif 000119
【０６７４】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０７１４ｇ（０．４６６ミリモル）の１−メチル−１Ｈ−ベンゾール［ｄ］イミダゾール−４−アミン、０．１２２ｍＬ（０．６９９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び１．５５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１１１ｇ（０．２５６ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（勾配：１００：０〜６０：４０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０５０ｇの２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを黄色の固形物として得た。
【０６７５】
工程ｂ
０．０４７ｇ（０．１３４ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドの１．３４ｍＬのジオキサン溶液へ０．０９６７ｍＬ（０．８０６ミリモル）のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。ジクロロメタンを加えて、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−０．７Ｎアンモニア溶液（勾配：１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０５２ｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アミドを黄色の固形物として得た。MH+/Z = 428。
【０６７６】
実施例２７：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミド
【０６７７】
【化８６】
0005985473.tif 000120
【０６７８】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０７１８ｇ（０．４６６ミリモル）の５，６−ジメトキシピリジン−２−アミン、０．１２２ｍＬ（０．６９９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び１．５５ｍＬのジメチルホルムアミド溶液へ０．１１１ｇ（０．２５６ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミドを黒色の固形物として得た。
【０６７９】
工程ｂ
０．０８１７ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミドの２．３３ｍＬのジオキサン溶液へ０．１６８ｍＬ（１．４ミリモル）のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−０．７Ｎアンモニア溶液（勾配：１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０４８ｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（５，６−ジメトキシ−ピリジン−２−イル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 429。
【０６８０】
実施例２８：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミド
【０６８１】
【化８７】
0005985473.tif 000121
【０６８２】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０８５４ｇ（０．４６６ミリモル）の３，４，５−トリメトキシアニリン、０．１２２ｍＬ（０．６９９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び１．５５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１１１ｇ（０．２５６ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミドを黄色の固形物として得た。
【０６８３】
工程ｂ
０．０８８５ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミドの２．３３ｍＬのジオキサン溶液へ０．１６８ｍＬ（１．４ミリモル）のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを加えた。この混合物を１００℃で一晩加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−０．７Ｎアンモニア溶液（勾配：１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０６４ｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−アミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 458。
【０６８４】
実施例２９：２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−６−イルアミド
【０６８５】
【化８８】
0005985473.tif 000122
【０６８６】
工程ａ
０．０５０ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸、０．０６７２ｇ（０．４６６ミリモル）のキノリン−６−アミン、０．１２２ｍＬ（０．６９９ミリモル）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及び１．５５ｍＬのジメチルホルムアミドの溶液へ０．１１１ｇ（０．２５６ミリモル）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。水とジクロロメタンを加えた。水層をジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。残渣を高真空で乾燥させて、２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−６−イルアミドを黄色〜緑色がかった固形物として得た。
【０６８７】
工程ｂ
０．０７９４ｇ（０．２３３ミリモル）の２−クロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−６−イルアミドの２．３３ｍＬのジオキサン溶液へ０．１６８ｍＬ（１．４ミリモル）のシス−シクロヘキサン−１，２−ジアミンを加えた。この混合物を１００℃で２時間加熱した。水とジクロロメタンを加え、分離させた。水層をジクロロメタンで２回洗浄した。有機層を炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。メタノール中のジクロロメタン−０．７Ｎアンモニア溶液（勾配：１００：０〜９０：１０）で溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、０．０５４ｇの２−（シス−２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸キノリン−６−イルアミドを淡黄色の固形物として得た。MH+/Z = 419。
【０６８８】
実施例３０：製剤
様々な経路による送達用の医薬調製品を以下の表に示すように製剤化する。表中に使用される「有効成分」又は「活性化合物」は、式Ｉの化合物の１以上を意味する。
【０６８９】
経口投与用の組成物
【０６９０】
【表２】
0005985473.tif 000123
【０６９１】
上記成分を混合して、それぞれ約１００ｍｇを含有するカプセル剤へ調合すると、１つのカプセル剤が全１日投与量に近似する。
経口投与用の組成物
【０６９２】
【表３】
0005985473.tif 000124
【０６９３】
上記の成分を合わせて、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次いで、この製剤を乾燥させて、適正な打錠機で錠剤（約２０ｍｇの活性化合物を含有する）へ成型する。
【０６９４】
経口投与用の組成物
【０６９５】
【表４】
0005985473.tif 000125
【０６９６】
上記成分を混合して、経口投与用の懸濁液剤を作製する。
非経口製剤
【０６９７】
【表５】
0005985473.tif 000126
【０６９８】
有効成分を一定分量の注射用水に溶かす。次いで、十分量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、この溶液剤を等張にする。注射用水の残りでこの溶液剤の重量を調整し、０．２ミクロンの膜フィルターに通して濾過して、無菌条件下で包装する。
【０６９９】
坐薬製剤
【０７００】
【表６】
0005985473.tif 000127
【０７０１】
上記成分を蒸気浴上で一緒に融かして混合して、全量２．５ｇを含有する型の中へ注ぐ。
局所製剤
【０７０２】
【表７】
0005985473.tif 000128
【０７０３】
水以外のすべての成分を合わせて、撹拌しながら約６０℃まで加熱する。次いで、激しく撹拌しながら十分量の水を約６０℃で加えて上記成分を乳化させてから、水を適量加えて約１００ｇとする。
【０７０４】
鼻腔スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有する数種の水性懸濁液剤を鼻腔スプレー製剤として調製する。この製剤は、例えば、微結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストラン、等のような不活性成分を含有してもよい。塩酸を加えて、ｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー目盛り付きポンプより送達され得て、典型的には、１回の作動につき約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間ごとに２〜４回のスプレーである。
【０７０５】
実施例３１：in vitro ＩＲＡＫ−１及びＩＲＡＫ−４アッセイ
精製した組換えＩＲＡＫ−４タンパク質を（２０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、２５ｍＭ  β−グリセロールリン酸、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０μＭ  ＡＴＰ、２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＣｉ  γ−３３Ｐ、０．１％  ＢＳＡ）を含有する３０μｌのキナーゼ緩衝液中２５０μＭの合成ペプチド（ＫＫＡＲＦＳＲＦＡＧＳＳＰＳＱＳＳＭＶＡＲ）とともに指定時間の間インキュベートした。精製した組換えＩＲＡＫ−１プロテインキナーゼアッセイでは、５０μＭ  ＡＴＰを使用した。この反応混合物の２５μｌアリコートをｐ８１ホスホセルロース試験紙切片（squares）（Upstate Biotechnology，ニューヨーク州レークプラシッド）へ移した。このアッセイ試験紙切片を０．７５％リン酸で３回、そしてアセトンで１回洗浄した。結合した放射活性を液体シンチレーションカウンティングによって定量することによって、酵素活性を測定した。
【０７０６】
実施例３２：in vitro ＳＹＫキナーゼアッセイ
脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）は、Ｂ細胞シグナル伝達において重要な役割を担うチロシンキナーゼである。ペプチド基質（ビオチン−ＥＰＥＧＤＹＥＥＶＬＥ）の［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのリン酸化によって、ＳＹＫ活性を測定する。この酵素反応は、５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２）、１ｍＭジチオスレイトール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％  ＢＳＡ、及び１０％  ＤＭＳＯを含有する緩衝液中４０μｌの最終容量で、０．０５μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４０μｌアッセイでは２μＣ）及び１０μＭペプチド基質とともに２０μＭ  ＡＴＰで実施した。この酵素アッセイは、ヒトの全長ＳＹＫを用いて、１０種の化合物濃度の存在時又は非存在時で行った。ＳＹＫと化合物は、１０分間プレインキュベートした。次いで、ＡＴＰとペプチド基質の添加によってこの酵素反応を開始させた。この反応混合物を室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの最後に、２５μｌの反応混合物を、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する１００μｌの１０％ストレプタビジンスラリーへ移すことによって、この反応を止めた。反応産物をアフィニティー樹脂上に捕捉して、濾過プレート（ミリポア、ＭＡＢＶＮＯＢ５０）上で、２Ｍ  ＮａＣｌ、１％リン酸中２ｍＭ  ＮａＣｌ、及び水で連続的に洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。次いで、３３Ｐのペプチド基質への取込みをマイクロプレートシンチレーションカウンターで定量した。１０種の濃度阻害曲線を３変数モデルへ適合して算出したＩＣ５０値によって、ＳＹＫに対する化合物阻害の強度を測定した：％阻害＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］）傾き）。変数推定のためにマイクロソフト・エクセルでデータを解析した。
【０７０７】
本発明について、その具体的な態様に関連して記載してきたが、当業者には、本発明の真の精神及び範囲より逸脱することなく様々な変更をなし得て、等価物で代用し得ることが理解されるべきである。加えて、本発明の客観的な精神及び範囲に対して、特別な状況、材料、事物の組成、製法、製法の単数又は複数の工程へ適合すべく多くの修飾をすることができる。そのようなすべての変更態様も本明細書に付帯する特許請求の範囲内にあると企図される。