(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の位置で被験体へと方向づけられるように構成された励起光源と、
前記被験体内の部位から発する蛍光を複数の位置で検出するように構成された検出部と、
前記被験体の前記部位の断層表示を生成するために前記被験体の前記部位から発する前記検出された蛍光に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサは、
（ａ）前記励起光源から前記被験体の部位への励起光伝搬、および前記部位から前記検出部への蛍光伝搬の前進モデルを確立する命令であって、前記前進モデルは、前記検出された蛍光に対応する前記データと、前記励起光源に対応するデータとを用いて確立され、表面形状が測定または近似され、前記被験体の表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が前記検出された蛍光に対応する前記データに適用され、前記前進モデルは、前記被験体が無限・均質媒体によって囲まれており、かつ前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、蛍光伝搬がモデル化されるように、無限・均質媒体における１つ以上のＧｒｅｅｎ関数を用いて、重み行列として確立され、前記Ｇｒｅｅｎ関数は、境界を考慮しない関数である、命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列の逆行列を求める命令であって、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、前記被験体内の蛍光団の定量的濃度を表示する、命令と
を実行するように構成されることを特徴とする蛍光分子トモグラフィー画像処理システム。
【請求項２】
前記前進モデルにおいて、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記前進モデルにおいて、仮想検出部は、実際の検出部の配置とは異なる形状に一致させるように確立され、前記前進モデルは、前記被験体の前記部位から前記仮想検出部への光伝搬をシミュレートすることを特徴とする請求項１または請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記形状は、平面アレイであることを特徴とする請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記検出部は、さらに、前記被験体から発する励起光を複数の位置で検出するように構成され、前記プロセッサは、前記検出された励起光および前記検出された蛍光に対応する前記データを用いて前記前進モデルを確立するための命令を実行するように構成されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
前記前進モデルにおいて、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された励起光に対応する前記データに適用されることを特徴とする請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記前進モデルにおいて、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された励起光は、周波数空間において表わされ、前記検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする請求項５または請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記検出部から取得された前記表面における流束分布の測定値は、前記前進モデルにおいて用いられることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項９】
前記検出された蛍光は、前記被験体の前記部位内のプローブから発せられ、（ａ）における前記前進モデルは、前記励起光源から前記プローブへの励起光伝搬および前記プローブから前記検出部への発せられた蛍光伝搬をモデル化することを特徴とする請求項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記前進モデルにおいて、前記部位内の空間的に変化する濃度を有する前記プローブから発せられた前記検出された蛍光の強度を表現するために、ボルン近似が用いられることを特徴とする請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記検出された蛍光の前記強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化されることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１２】
前記前進モデルは、正規化された成分からなる重み行列として確立されることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
（ａ）における前記前進モデルは、対応する仮想整合表現における前記検出された励起光および前記検出された蛍光を表わすことを特徴とする請求項５に記載のシステム。
【請求項１４】
前記励起光源は、複数の位置で前記被験体に光を方向づけるように構成されたスキャナを備え、それによって、複数の源位置を規定することを特徴とする請求項１〜１３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１５】
前記複数の源位置は、非均一に間を置いて配置されることを特徴とする請求項１４に記載のシステム。
【請求項１６】
前記検出部は、一連の検出部位置を備え、（ａ）における前記前進モデルは、前記一連の検出部位置から得られたデータを用いて確立されることを特徴とする請求項１４〜１５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１７】
前記源位置よりも多くの検出部位置が存在することを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記被験体はヒトであることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項１９】
前記励起光は、近赤外線であることを特徴とする請求項１〜１８のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２０】
前記励起光は、５００ナノメートルから１０００ナノメートルまでの範囲の波長を有することを特徴とする請求項１〜１９のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２１】
前記励起光は、６３５ナノメートルから８５０ナノメートルまでの範囲の波長を有することを特徴とする請求項１〜２０のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２２】
前記励起光は、連続波（ＣＷ）光であることを特徴とする請求項１〜２１のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２３】
前記励起光は、連続波光、時間分解光、および強度変調光から構成されるグループから選択された少なくとも１つの要素を備えることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２４】
前記被験体の前記表面と前記検出部との間に自由空間がある場合に、（ａ）における前記前進モデルは、前記励起光源から前記被験体の前記部位への励起光伝搬と、前記部位から前記検出部への蛍光伝搬とをモデル化することを特徴とする請求項１〜２３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項２５】
被験体の部位内のプローブの断層表示を復元するための装置であって、
１組の命令を規定するコードを記憶するメモリと、
（ａ）前記プローブから検出された蛍光に対応するデータを用いて、かつ前記被験体の前記部位を介して伝搬されたまたは前記部位から反射された検出された励起光に対応するデータを用いて、励起光源から前記被験体の前記部位内の前記プローブへの励起光伝搬と前記プローブから検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、表面形状が測定または近似され、前記被験体の表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された蛍光に対応する前記データと前記検出された励起光に対応する前記データとに適用され、前記検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化され、前記前進モデルは、前記被験体が無限・均質媒体によって囲まれており、かつ前記被験体の前記表面での屈折率に不連続性がないかのように、蛍光伝搬がモデル化されるように、無限・均質媒体における１つ以上のＧｒｅｅｎ関数を用いて、正規化された成分からなる重み行列として確立され、前記Ｇｒｅｅｎ関数は、境界を考慮しない関数である、命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列の逆行列を求める命令であって、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、前記被験体内の蛍光団の定量的濃度を表示する、命令と
を実行するプロセッサと
を備えることを特徴とする装置。
【請求項２６】
前記プロセッサは、前記前進モデルを確立するための前記命令を実行し、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された蛍光および前記検出された励起光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする請求項２５に記載の装置。
【請求項２７】
拡散光トモグラフィー画像処理システムであって、
複数の位置で被験体へと方向づけられるように構成された１つ以上の照射源と、
第１の測定結果および第２の測定結果を取得するために前記被験体から発する光を複数の位置で検出するように構成された検出部であって、前記照射光の少なくとも一部が前記被験体内の光を吸収する部位を介して通過するときに、前記第１の測定結果は、基準測定結果であり、前記第２の測定結果は、前記１つ以上の照射源により発せられた照射光の前記少なくとも一部の吸収に対応し、前記基準測定結果は、前記照射光が吸収されなかったときか、前記第２の測定結果が取得されたときよりも少ない程度だけ前記照射光が吸収されたときかに取得された測定結果である、検出部と、
前記被験体から発する検出光の前記第１の測定結果および前記第２の測定結果に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサは、
（ａ）前記第１の測定結果および前記第２の測定結果に対応する前記データを用いて、前記１つ以上の照射源の少なくとも１つから前記被験体内の前記光を吸収する部位への光伝搬と、前記部位から前記検出部への光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、表面形状が測定または近似され、前記被験体の表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が前記検出光に対応する前記データに適用され、前記前進モデルは、前記被験体が無限・均質媒体によって囲まれており、かつ前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、光伝搬がモデル化されるように、無限・均質媒体における１つ以上のＧｒｅｅｎ関数を用いて、重み行列として確立され、前記Ｇｒｅｅｎ関数は、境界を考慮しない関数である、命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列の逆行列を求める命令であって、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、前記被験体内の光吸収体の定量的濃度を表示する、命令と
を実行するように構成されることを特徴とするシステム。
【請求項２８】
異なる波長を有する少なくとも２つの照射源を備えることを特徴とする請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
前記少なくとも２つの照射源は、近赤外線源であることを特徴とする請求項２８に記載のシステム。
【請求項３０】
前記異なる波長は、酸素ヘモグロビン（ＨｂＯ）およびデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の等吸収点を下回る波長と前記等吸収点を上回る波長とを備えることを特徴とする請求項２８に記載のシステム。
【請求項３１】
前記検出された励起光は、前記被験体の少なくとも一部を介して通過した後に検出されることを特徴とする請求項１１に記載のシステム。
【請求項３２】
前記被験体は、励起光を通過させられることを特徴とする請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
前記仮想整合変換は、自由空間により囲まれた拡散物体から得られた前記検出された蛍光に対応する前記データを、同一の物体が光学的に一致する拡散媒体により囲まれた場合に取得されるであろうデータに転換する変換である、請求項１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記仮想整合変換は、自由空間により囲まれた拡散物体から得られた前記検出された蛍光に対応する前記データを、同一の物体が光学的に一致する拡散媒体により囲まれた場合に取得されるであろうデータに転換する変換である、請求項２５に記載の装置。
【請求項３５】
前記仮想整合変換は、自由空間により囲まれた拡散物体から得られた前記検出光の前記第１の測定結果および前記第２の測定結果に対応する前記データを、同一の物体が光学的に一致する拡散媒体により囲まれた場合に取得されるであろうデータに転換する変換である、請求項２７に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２００９年９月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／２４４，６７４号の優先権および有益性を主張し、その全体は参照により組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に生体内の画像処理システムおよび方法に関する。特に、ある実施形態において、本発明は、仮想屈折率整合技術を用いる断層画像処理システムに関する。
【背景技術】
【０００３】
断層撮影法は、研究中の媒質の画像を取得するために、または光学的性質を推測するためにデータセットを利用することに基づく。様々な数的アプローチおよび分析的アプローチが、光子伝搬のモデル化のために開発されており、収集されたデータセットの断層反転のための必要な解決法を効果的に提供する。これは有効な分野になっている（レビューのため、例えば、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ、Ｒｉｐｏｌｌら（２００５年）「光への視聴：全身の光子の画像化の発展（Ｌｏｏｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｓｔｅｎｉｎｇ  ｔｏ  ｌｉｇｈｔ：ｔｈｅ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｐｈｏｔｏｎｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）」Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２３  （３）：３１３−３２０、およびＡｒｒｉｄｇｅ、Ｄｅｈｇｈａｎｉら（２０００年）「（散乱媒質内の光の伝搬のための有限要素モデル：非分散領域をもつドメインのための直接法（Ｔｈｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｄｉａ：ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎｓ）」Ｍｅｄ．  Ｐｈｙｓ．  ２７（ｌ）：２５２−２６４を参照）。恣意的なジオメトリで被験体を画像化する最も一般的なケースにとって、数値手法は最もうってつけである。これらのすべての数値方法において、その目的は、比較的少数の表面測定結果（ほぼ１０２〜１０３）からの異質または均質媒質の内部の発光または蛍光源の分布を判定することである。検出技術およびコンピュータプラットホームにおける改良により、より多くの測定が可能になっており、このような大規模なデータセットに対処することができる新たな数値方法に結びついている。これらの技術は、このような大規模連立方程式のための解決するべきためのメモリおよびコンピューティング所要時間を低減するように開発されている（例えば、Ｒｉｐｏｌｌ、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓら（２００１年）「拡散波形のためのキルヒホッフ近似値（Ｔｈｅ  Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ  ｗａｖｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ．  ６４：０５１９１７：１−８、Ｒｉｐｏｌｌ、Ｎｉｅｔｏ−Ｖｅｓｐｅｒｉｎａｓら（２００２年）「拡散光トモグラフィー内の恣意的なジオメトリのための高速分析近似値（Ｆａｓｔ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｏｐｔ．  Ｌｅｔ．  ２７（７）：５２７−５２９、およびＭａｒｋｅｌ、Ｓｃｈｏｔｌａｎｄ（２００４年）「光学的断層撮影法のためのシンメトリー、反転公式および画像再構成（Ｓｙｍｍｅｔｒｉｅｓ，  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｓ，  ａｎｄ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ．  ７０（５  Ｐｔ  ２）：０５６６１６）を参照）。但し、現在、恣意的なジオメトリに対処する場合、問題は妥協が必要とするところに達しており、精密な方法がデータセットのサイズを相当に低減することに用いられる（例えば、Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ、Ａｌｃｏｕｆｆｅら（１９９８年）「均質および不均一な組織における光子移動のための有限差分移送および拡散計算の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｉｔｅ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈｏｔｏｎ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ４３：１２８５−１３０２、およびＡｒｒｉｄｇｅ、Ｄｅｈｇｈａｎｉら（２０００年）「散乱媒質内の光の伝搬のための有限要素モデル：非分散領域をもつドメインのための直接法（Ｔｈｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｄｉａ：ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎｓ）」Ｍｅｄ．  Ｐｈｙｓ．  ２７（ｌ）：２５２−２６４を参照）または近似手法が結果の精度を犠牲にして算定を促進するために用いられる（例えば、Ｒｉｐｏｌｌ、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓら（２００１年）「拡散波形のためのキルヒホッフ近似値（Ｔｈｅ  Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ  ｗａｖｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ．  ６４：０５１９１７：１−８を参照）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、被験体が無限・均質の拡散媒質（例えば被験体の平均的な光学的性質に等しい光学的性質をもつ媒質）により囲まれた場合に、被験体に対する外側の自由空間において得られた電磁放射（例えば蛍光）の測定結果を、測定されるデータの中に変換することにより拡散した被験体の断層を画像化するためのシステムおよび方法に関する。測定結果を仮想整合値に変換するために変換を加えた後、光の伝搬は、屈折率整合表面から１組の被験体に対する外側の仮想検出にシミュレートされ、例えば、平面アレイにおいて、幾何学的に有用な型に整列され、それによって、高速の再構成技術の利用を容易にする。特定の実施形態において、本発明は、拡散媒質（例えば哺乳類の被験体）内の信号、リポーターおよび／またはエージェント（すなわち造影剤または造影プローブ）の生体内の蛍光分子断層（ＦＭＴ：ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ）再構成の方法を特色とする。本方法は、その計算速度を実質的に加速し基礎方程式を簡易化しながら、ＦＭＴアプローチの３次元の蛍光分布および定量的性質を維持する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
励起光源と、
前記励起光源からの光を複数の位置における被験体の中に方向づけるように構成された光学的画像装置と、
前記被験体内の部位から発する蛍光を複数の位置で検出するように構成された検出部と、
前記被験体の前記部位の断層表示を生成するために前記被験体の前記部位から発する前記検出された蛍光に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサは、
（ａ）前記検出された蛍光に対応する前記データを用いて、前記励起光源から前記被験体の部位への励起光伝搬、および前記部位から前記検出部への蛍光伝搬の前進モデルを確立する命令であって、前記被験体の前記表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が前記検出された蛍光に対応する前記データに適用され、前記前進モデルは、前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、前記光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて、成分の重み行列として確立される命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列を反転する命令と
を実行するように構成されることを特徴とする蛍光分子トモグラフィー画像処理システム。
（項目２）
前記前進モデルにおいて、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする項目１に記載のシステム。
（項目３）
前記前進モデルにおいて、前記仮想検出部は、実際の検出部の配置とは異なる押し付けられた形状に一致させるように確立され、前記前進モデルは、前記被験体の前記部位から前記仮想検出部に光伝搬をシミュレートすることを特徴とする項目１または項目２に記載のシステム。
（項目４）
前記押し付けられた形状は、平面アレイであることを特徴とする項目３に記載のシステム。
（項目５）
前記検出部は、さらに、前記被験体から発する励起光を複数の位置で検出するように構成され、前記プロセッサは、前記検出された励起光および前記検出された蛍光に対応する前記データを用いて前記前進モデルを確立するための命令を実行するように構成されることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目６）
前記前進モデルにおいて、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された励起光に対応する前記データに適用されることを特徴とする項目５に記載のシステム。
（項目７）
前記前進モデルにおいて、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された励起光は、周波数空間において表わされ、前記検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする項目５または項目６に記載のシステム。
（項目８）
表面配光の実験的測定値は、前記前進モデルにおいて用いられることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目９）
前記検出された蛍光は、前記被験体の前記部位内のプローブから発せられ、（ａ）における前記前進モデルは、前記励起光源から前記プローブへの励起光伝搬および前記プローブから前記検出部に発せられた蛍光伝搬をモデル化することを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目１０）
前記前進モデルにおいて、前記部位内の空間的に変化する濃度を有する前記プローブから発せられた前記検出された蛍光の強度を表現するために、ボルン近似が用いられることを特徴とする項目９に記載のシステム。
（項目１１）
前記検出された蛍光の前記強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化されることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目１２）
前記前進モデルは、正規化された成分の重み行列として確立されることを特徴とする項目１１に記載のシステム。
（項目１３）
（ａ）における前記前進モデルは、対応する仮想整合表現における前記検出された励起光および前記検出された蛍光を表わすことを特徴とする項目５に記載のシステム。
（項目１４）
前記励起光源または前記光学的画像装置は、複数の位置で前記被験体に光を方向づけるように構成されたスキャナを備え、それによって、複数の源位置を規定することを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目１５）
前記複数の源位置は、非均一に間を置いて配置されることを特徴とする項目１４に記載のシステム。
（項目１６）
前記検出部は、一連の検出部位置を備え、（ａ）における前記前進モデルは、前記一連の検出部位置から得られたデータを用いて確立されることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目１７）
源位置よりも実質的に多くの検出部位置が存在することを特徴とする項目１６に記載のシステム。
（項目１８）
前記光学的画像装置は、チャンバを備えることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目１９）
前記チャンバは、動物のチャンバであることを特徴とする項目１８に記載のシステム。
（項目２０）
前記被験体はヒトであることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２１）
前記励起光は、近赤外線であることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２２）
前記励起光は、約５００ナノメートルから約１０００ナノメートルまでの範囲の波長を有することを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２３）
前記励起光は、約６３５ナノメートルから約８５０ナノメートルまでの範囲の波長を有することを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２４）
前記励起光は、連続波（ＣＷ）光であることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２５）
前記励起光は、連続波光、時間分解光、および強度変調光から構成されるグループから選択された少なくとも１つの要素を備えることを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２６）
前記被験体の前記表面と前記検出部との間に自由空間がある場合に、（ａ）における前記前進モデルは、前記励起光源から前記被験体の前記部位への励起光伝搬と、前記部位から前記検出部への蛍光伝搬とをモデル化することを特徴とする先行する項目のいずれか１項に記載のシステム。
（項目２７）
被験体の部位内の蛍光プローブの分布を画像化する方法であって、
（ａ）近赤外線蛍光団を備えるプローブを前記被験体に投与するステップと、
（ｂ）前記蛍光プローブを含む前記被験体の前記部位の少なくとも一部を通過させるまたは少なくとも一部から反射させるように、複数の位置で前記被験体に近赤外線励起光を方向づけるステップと、
（ｃ）前記被験体の前記部位を介して伝搬された、または前記部位から反射された励起光を検出するステップと、
（ｄ）前記被験体内の前記プローブから発せられた蛍光を検出するステップと、
（ｅ）前記被験体の前記部位の断層表現を提供するために、前記検出された蛍光および前記検出された励起光に対応するデータを処理するステップとを備え、
前記データを処理するステップは、
（ｉ）前記検出された励起光および前記検出された蛍光に対応する前記データを用いて、励起光源から前記被験体内の前記プローブへの励起光伝搬と、前記プローブから検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立するステップであって、前記被験体の前記表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された蛍光に対応する前記データと前記検出された励起光に対応する前記データとに適用され、前記検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化され、前記前進モデルは、前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、前記光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて、正規化された成分の重み行列として確立されるステップと、
（ｉｉ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列を反転するステップと
を備えることを特徴とする方法。
（項目２８）
前記前進モデルにおいて、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された励起光は、周波数空間において表わされ、前記検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記前進モデルにおいて、仮想検出部は、実際の検出部の配置とは異なる押し付けられた形状に一致させるように確立され、前記前進モデルは、前記被験体の前記部位から前記仮想検出部への光伝搬をシミュレートすることを特徴とする項目２７または項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記押し付けられた形状は、平面アレイであることを特徴とする項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記被験体の前記表面に対する表面配光の実験的測定値を取得するステップをさらに備え、前記表面配光の実験的測定値は、前記前進モデルにおいて用いられることを特徴とする項目２７ないし項目３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記前進モデルにおいて、前記部位内の空間的に変化する濃度を有する前記プローブから発せられた前記検出された蛍光の強度を表現するために、ボルン近似が用いられることを特徴とする項目２７ないし項目３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
ステップ（ｅ）における前記前進モデルは、対応する仮想整合表現における前記検出された蛍光および前記検出された励起光を表わすことを特徴とする項目２７ないし項目３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記断層表示は、前記被験体の前記部位内の前記プローブの濃度のマップを備えることを特徴とする項目２７ないし項目３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記断層表示は、前記被験体の前記部位内の疾病の部位を示すことを特徴とする項目２７ないし項目３４のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記断層表示は、前記被験体の前記部位内の、関節炎、癌、転移、プラーク、または前述のものの２つ以上の組み合わせの部位を示すことを特徴とする項目２７ないし項目３５のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記断層表示は、前記被験体の前記部位内の腫瘍の境界を示すことを特徴とする項目２７ないし項目３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記プローブは、内因性のプローブであることを特徴とする項目２７ないし項目３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記プローブは、前記被験体に投与されることを特徴とする項目２７ないし項目３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記プローブは、分子プローブ、蛍光分子プローブ、活性化可能な蛍光プローブ、酵素活性化可能な蛍光プローブ、標的とされた蛍光プローブ、近赤外線蛍光分子プローブ、蛍光タンパク質、蛍光性の生体分子、非特異性の蛍光プローブ、量子ドット、レセプタに標的とされた近赤外線蛍光色素、抗体または抗体のようなものに標的とされた近赤外線蛍光色素、波長シフトビーコン、多色蛍光プローブ、ランタニド金属リガンドプローブから構成されるグループから選択された要素を備えることを特徴とする項目２７ないし項目３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記プローブは、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、炭水化物、脂質球体およびナノ粒子のいずれか１つ以上を備える伝達手段に取り付けられた蛍光色素を備えることを特徴とする項目２７ないし項目４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
ステップ（ａ）は、光学的に識別可能な蛍光発光波長を有する複数のプローブを前記被験体に投与するステップを備え、ステップ（ｄ）は、前記プローブの各々から発せられた蛍光を検出するステップを備え、ステップ（ｅ）は、１つ以上の断層表現を提供するために前記検出光に対応するデータを処理するステップ備えることを特徴とする項目２７ないし項目４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記断層表示を用いて、前記物体内の前記部位上の前記プローブの影響を究明するステップをさらに備えることを特徴とする項目２７ないし項目４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
少なくともステップ（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、および（ｅ）は、時間関数として断層表示を取得するために繰り返されることを特徴とする項目２７ないし項目４３のいずれか１項に記載の方法。
（項目４５）
前記断層表示を用いて、前記部位内の前記プローブの分布の動力学を監視するステップをさらに備えることを特徴とする項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記断層表示を用いて、前記プローブの活性化の動力学を監視するステップをさらに備えることを特徴とする項目４４に記載の方法。
（項目４７）
自然組織発色団の励起および発光波長にて画像化するステップをさらに備えることを特徴とする項目２７ないし項目４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記断層表示は、３次元で前記プローブの量を示すマップを備えることを特徴とする項目２７ないし項目４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記断層表現は１つ以上の画像を備え、前記方法は、前記１つ以上の画像を記憶するステップと、前記１つ以上の画像を表示するステップと、または前記１つ以上の画像を記憶し表示するステップとをさらに備えることを特徴とする項目２７ないし項目４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記断層表現は、３次元の断層画像を備え、前記方法は、磁気共鳴、Ｘ線コンピュータ断層撮影、生物発光トモグラフィー、分光法、超音波、単一光子放射トモグラフィーまたは陽電子放射断層撮影の画像化データに３次元の断層画像を組み合わせるステップをさらに備えることを特徴とする項目２７ないし項目４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記断層表示を用いて、細胞の異常または疾病を検出または監視するステップをさらに備えることを特徴とする項目２７ないし項目５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記細胞の異常または疾病は、炎症、癌、循環器疾患、呼吸器疾患、皮膚病、目の疾病、感染症、免疫疾患、中枢神経系疾患、遺伝病、代謝病、環境的疾病、骨関連の疾病、神経変性疾患、および外科関連の合併症から構成されるグループから選択された少なくとも１つの要素を備えることを特徴とする項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記被験体は、哺乳動物であることを特徴とする項目２７−５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記被験体は、ヒトであることを特徴とする項目２７−５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記プローブは、前記被験体内の遺伝子によってコード化される内因性の蛍光団を備えることを特徴とする項目２７−５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記断層表示を用いて、前記蛍光団をコード化する前記遺伝子の発現を究明するステップをさらに備えることを特徴とする項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記内因性の蛍光団は、蛍光タンパク質または生体分子であることを特徴とする項目５５に記載の方法。
（項目５８）
被験体の部位内のプローブの断層表示を復元するための装置であって、
１組の命令を規定するコードを記憶するメモリと、
（ａ）前記プローブから検出された蛍光に対応するデータを用いて、かつ前記被験体の前記部位を介して伝搬されたまたは前記部位から反射された検出された励起光に対応するデータを用いて、前記被験体の前記部位内の励起光源から前記プローブへの励起光伝搬と前記プローブから検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、前記被験体の前記表面での屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された蛍光に対応する前記データと前記検出された励起光に対応する前記データとに適用され、前記検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化され、前記前進モデルは、前記被験体の前記表面での屈折率に不連続性がないかのように、前記光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて、正規化された成分の重み行列として確立される命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列を反転する命令と
を実行するプロセッサと
を備えることを特徴とする装置。
（項目５９）
前記プロセッサは、前記前進モデルを確立するための前記命令を実行し、前記励起光源は、現実空間において表わされ、前記検出された蛍光および前記検出された励起光は、周波数空間において表わされ、前記被験体の前記部位の前記断層表示は、現実空間における表示であることを特徴とする項目５８に記載の装置。
（項目６０）
拡散光トモグラフィー画像処理システムであって、
１つ以上の照射源と、
前記少なくとも１つの照射源からの光を複数の位置での被験体に方向づけるように構成された光学的画像装置と、
第１の測定結果および第２の測定結果を取得するために前記被験体から発する光を複数の位置で検出するように構成された検出部であって、前記第１の測定結果は、基準測定結果であり、前記第２の測定結果は、前記照射光が前記被験体内の光を吸収する部位を介して通過するとともに前記照射光の少なくとも一部の吸収に対応し、前記基準測定結果は、前記吸収のすべてを反射するとは限らない前記検出部と、
前記被験体から発する検出光の前記第１の測定結果および前記第２の測定結果に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備え、
前記プロセッサは、
（ａ）前記第１の測定結果および前記第２の測定結果に対応する前記データを用いて、前記１つ以上の照射源の少なくとも１つから前記被験体内の前記光を吸収する部位への光伝搬と、前記部位から前記検出部への光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、
前記被験体の前記表面で屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が前記検出された光に対応する前記データに適用され、
前記前進モデルは、前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、前記光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて、成分の重み行列として確立される命令と、
（ｂ）前記被験体の前記部位の前記断層表示を取得するために前記重み行列を反転する命令と
を実行するように構成されることを特徴とするシステム。
（項目６１）
異なる波長を有する少なくとも２つの照射源を備えることを特徴とする項目６０に記載のシステム。
（項目６２）
前記少なくとも２つの照射源は、近赤外線源であることを特徴とする項目６１に記載のシステム。
（項目６３）
前記異なる波長は、酸素ヘモグロビン（ＨｂＯ）およびデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の等吸収点を下回る波長と前記等吸収点を上回る波長とを備えることを特徴とする項目６１に記載のシステム。
（項目６４）
前記被験体の前記部位の前記断層表示は、前記被験体内の蛍光団の定量的濃度を表示することを特徴とする項目１ないし項目２６のいずれか１項に記載のシステム。
（項目６５）
前記検出された励起光は、前記被験体の少なくとも一部を介して通過した後に検出されることを特徴とする項目１１に記載のシステム。
（項目６６）
前記被験体は、励起光を通過させられることを特徴とする項目６５に記載のシステム。
好適な実施形態において、本発明のシステムおよび方法は、周囲の非拡散媒体が、物体と同一の光学的性質をもつ拡散媒体で満たされた場合に取得されるものに蛍光測定結果を変換する。この状態は、その後、オリジナルの拡散容積が無限・均質である場合に対応するだろう。この技術には２つの大切な重要性がある。第１に、無限均質関数（例えばグリーンの関数）の利用が逆問題のための分析的前進解法を生成することを可能にし、それによって恣意的な形状に対して解く複雑な数値方法の利用を回避する。これは、断層画像のための計算を著しく加速することにおける直接的な影響を有している。第２に、この技術は、容積の外のいかなる場所に配置された仮想検出部にデータを伝播することを可能にし、それによって、特に検出部の平面アレイへの、任意の一般的形状に対する検出器領域の構成を容易にする。これは、Ｍａｒｋｅｌ、Ｓｃｈｏｔｌａｎｄ（２００１年）「一般的な境界条件による拡散方程式のための逆散乱（Ｉｎｖｅｒｓｅ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｂｏｕｎｄａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ．  ６４（３  Ｐｔ  ２）：０３５６０１、およびＭａｒｋｅｌ、Ｓｃｈｏｔｌａｎｄ（２００４年）「光学的断層撮影法のためのシンメトリー、反転公式および画像再生（Ｓｙｍｍｅｔｒｉｅｓ，  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｓ，  ａｎｄ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ．  ７０（５  Ｐｔ  ２）：０５６６１６）で提案されたような正確な反転方法の利用、およびハイブリッド手法のような高速の再構築方法の適用を可能にする（例えば、Ｒｉｐｏｌｌ  Ｌｏｒｅｎｚｏらによる米国特許出願第１２／８７０，４５４号「ハイブリッド反転技術を用いる拡散媒質内の断層画像化のためのシステムおよび方法（Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｍｅｄｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）」を参照）。
【０００６】
その上、一旦拡散容積の外部に出た後、拡散容積の内部にデータを逆伝播させることができる（恣意的な界面の存在下では可能でない変換）。本技術は、例えば、表面測定結果を実質的に屈折率整合して、および正規化されたボルン近似を用いることにより恣意的な形状における蛍光性のシグネチャの空間分布および濃度を回復するために用いることができる（例えば「蛍光供給分子トモグラフィー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」と題された米国特許第６，６１５，０６３号および第７，３８３，０７６号と、「導波補正を特徴とする画像処理システム（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｅａｔｕｒｉｎｇ  Ｗａｖｅｇｕｉｄｉｎｇ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）」）と題された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／６５６４８号とを参照）。
【０００７】
本発明の実施形態は、輸送方程式の数値および／または分析的解明を含む拡散問題の様々な解法、またはボルツマンの式または拡散方程式のようなその導出および近似値と組み合わせて用いられることができる。そのため、本発明のある実施形態は、また、吸収、散乱または蛍光コントラストの解決のために、および造影剤および分子プローブと組み合わせて、用いることができる。本明細書に記載された屈折率整合技術は、拡散域が支配する場合に適用可能である。よって、本技術は、光拡散だけでなく電子および中性子拡散、ランダムな散乱体からのマイクロ波散乱のような高散乱媒質のすべての波長の電磁気伝搬のような他の拡散過程、または高散乱媒質の正常な拡散にも適用可能である。
【０００８】
拡散媒質の境界除去のための初期の技術は、Ｒｉｐｏｌｌら（２００６年）「有限から無限への容積：拡散波画像化の境界の除去（Ｆｒｏｍ  ｆｉｎｉｔｅ  ｔｏ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｖｏｌｕｍｅｓ：  ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｗａｖｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｌｅｔｔ．  ９６：１７３９０３；「拡散媒質内の境界の除去（Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  Ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｍｅｄｉａ）」と題された国際（ＰＣＴ）特許出願公開第ＷＯ２００７／０７２０８５号、およびギリシャ国特許第１００５３４６号（出願番号第２００５０１００６２１号）（これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載された。この技術は、定量が追求される場合の蛍光分子トモグラフィー（ＦＭＴ）または他の技術での用途には適していない。定量が追求される場合、ＦＭＴアプローチと同様に、蛍光は、励起源（一次源と呼ばれる）の関連で考慮されなければならない。その場合、蛍光は、一次源依存の二次源になる。これは、初期の技術において用いられた境界除去の数式が蛍光団の濃度を定量的に回復するためには十分でなく、一般において組織不均質によって悪影響が及ぼされるだろうということを意味する。これらの相当な欠点を克服するために、本発明の仮想整合技術は、蛍光測定結果を正規化するために励起源測定結果の変換および利用を含む。これは、不均一媒体の定量的な蛍光画像を可能にする。
【０００９】
本発明の好適な実施形態は、自由空間（例えば空中）により囲まれた拡散物体から得られた蛍光データを、同一の物体が光学的に一致する拡散媒体により囲まれた場合に取得されるであろうデータに転換する変換を利用する。これは、自由空間により囲まれた任意に形作られた媒質に面積分方程式を適用し、被験体が同一の光学的性質による拡散媒質に組み込まれている場合に存在する項を加えることにより行なわれる。この「仮想屈折率整合」技術は、被験体内部の媒質と被験体の外部媒質（例えば空中）との間の屈折率ずれを考慮する。一旦データが実質的に屈折率の整合がされたならば、それは、任意に配置され、かつ平面アレイを含む（但し限定されない）恣意的な形状に一致する１組の仮想検出部に対し仮想整合媒質内で伝播されることができる。
【００１０】
例えば、好適な実施形態において、検出部データは、その仮想整合等価物に変換される。これは、重み行列のための無限均質関数の利用を可能にする。任意形状を復元する複雑性がここでは徹底的に低減されるので、これは、全身の画像化およびより大型の組織の画像化をさらに可能にする。
【００１１】
本発明は、信号の３次元の量的分布を復元する目的で、データセットをそれらの仮想整合等価物に変換するためのシステムおよび方法を提供する。これらの方法は、従来の断層再構成技術によって達成することができるものよりも、信号、リポーターおよび／または溶剤（すなわち造影剤またはプローブ）の物体／被験体内の定量化および分布を含むこのような物体／被験体の信号の局限化および分布の高速かつ一層精密な描写をもたらす。
【００１２】
本発明のある実施形態によれば、高速の断層再構成方法およびアルゴリズムは、本明細書に記載されるように、仮想整合検出部を平面アレイに一致させることにより適用されることができる。本方法およびアルゴリズムは、様々な対象物体／被験体および部位や様々な異なる溶剤またはプローブに、最適化された異なる画像化設定を提供するために完全にパラメータ化された。特に、本発明は、前臨床および／または臨床設定と同様に、生物学上の研究における利用のためのこのようなアルゴリズムおよび較正および画像補正分析法を提供することを目的とする。特に、本発明は、生体内の分子画像化のための１つ以上の造影剤またはプローブを状況に応じて用いることができる、訂正され較正された画像処理アルゴリズムを提供する。
【００１３】
１つの態様において、本発明は、励起源と、励起光源からの光を複数の位置における被験体の中に方向づけるように構成された光学的画像装置と、被験体内の部位から発する光を複数の位置で検出するように構成された検出部と、前記被験体の前記部位の断層表示を生成するために前記被験体の前記部位から発する前記検出された光に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備える蛍光性分子トモグラフィーシステムであって、このプロセッサは、（ａ）検出された蛍光に対応するデータを用いて、部位から検出部への励起光伝搬の前進モデルを確立する命令であって、前記被験体の前記表面で屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が前記検出された蛍光に対応する前記データに適用され、前記前進モデルは、前記被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように、前記光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて、成分の重み行列として確立される命令と、（ｂ）前記被験体の前記部位の断層表示を取得するために前記重み行列を反転する命令とを実行するように構成される蛍光性分子トモグラフィーシステムを提供する。ある実施形態において、前進モデルにおいて、励起光源は、現実空間において表わされ、検出された蛍光は、周波数空間において表わされ（例えば、それによってハイブリッド再構成を促進する）、被験体の部位の断層表示は、現実空間における表示である。その上、前進モデルにおいて、実際の検出部の配置と異なる押し付けられた形状に一致させる（例えば、さらに前進モデルは、被験体の部位からの光伝搬をシミュレートする）仮想検出部を確立することができる。例えば、押し付けられた形状は、平面アレイでありえる。
【００１４】
ある実施形態において、検出部は、被験体から発する励起光を複数の位置で検出するようにさらに構成され、プロセッサは、検出された励起光および検出された蛍光に対応するデータを用いて前進モデルを確立するための命令を実行するように構成される。その上、ある実施形態において、前進モデルにおいて、１つ以上の仮想整合変換は、検出された励起光に対応するデータに適用される。その上、ある実施形態において、前進モデルにおいて、励起光源は、現実空間において表わされ、検出された励起光は、周波数空間において表わされ、検出された蛍光は、周波数空間において表わされ、被験体の部位の断層表示は、現実空間における表示である。
【００１５】
ある実施形態において、表面配光の実験的測定は、前進モデルにおいて用いられる。
【００１６】
ある実施形態において、検出された蛍光は、被験体の部位内のプローブから発せられ、（ａ）における前進モデルは、励起光源からプローブへの励起光伝搬およびプローブから検出部に発せられた蛍光伝搬をモデル化する。さらに、前進モデルにおいて、ボルン近似は、部位内の空間的に変化する濃度を有するプローブから発せられた、検出された蛍光の強度を表現するために用いられる。他の実施形態において、検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化される。好適な実施形態において、これは、部位の断層表示により、被験体内の蛍光団の定量的濃度の表示を容易にする。検出された励起光は、被験体の少なくとも一部を介して通過した後に好ましくは検出され、被験体は、好ましくは励起光を通過させられる。さらに、前進モデルは、正規化された成分の重み行列として好ましくは確立される。その上、（ａ）における前進モデルは、対応する仮想整合表現において、検出された励起光および検出された蛍光を表わす。
【００１７】
ある実施形態において、励起光源または光学的画像装置は、複数の位置で被験体に光を方向づけるように構成されたスキャナを備え、それによって、複数の源位置を規定する。ある実施形態において、複数の源位置は、非均一に間を置いて配置される。ある実施形態において、検出部は、一連の検出部位置を備え、前進モデルは、一連の検出部位置から得られたデータを用いて確立される。ある実施形態において、源位置より実質的に多くの検出部位置がある。
【００１８】
ある実施形態において、光学的画像装置は、チャンバを備える。他の実施形態において、チャンバは、動物チャンバである。
【００１９】
ある実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００２０】
ある実施形態において、励起光は、近赤外線である。さらに、励起光は、約５００ナノメートルから約１０００ナノメートルまでの範囲の波長を有する。他の実施形態において、励起光は、約６３５ナノメートルから約８５０ナノメートルまでの範囲の波長を有する。
【００２１】
ある実施形態において、励起光は、連続波（ＣＷ）光である。励起光は、連続波光、時間分解光および強度変調光から構成されるグループから選択される少なくとも１つの要素を備える。
【００２２】
ある実施形態において、被験体の表面と検出部との間に自由空間がある場合に、前進モデルは、励起光源から被験体の部位への励起光伝搬と、部位から検出部への蛍光伝搬とをモデル化する。
【００２３】
別の態様において、本発明は、被験体の部位内の蛍光プローブの分布を画像化するために測定データ上で仮想整合変換を用いて画像化するための方法を提供する。その方法は（ａ）可視または近赤外線蛍光団を備えるプローブを被験体に投与するステップと、（ｂ）蛍光プローブを含む被験体の部位の少なくとも一部を通過させるまたは少なくとも一部から反射させるために、複数の位置で被験体に可視または近赤外線励起光を方向づけるステップと、（ｃ）被験体の部位を介して伝搬された、または部位から反射された励起光を検出するステップと、（ｄ）被験体内のプローブから発せられた蛍光を検出するステップと、（ｅ）被験体の部位の断層表現を提供するために、検出された蛍光および検出された励起光に対応するデータを処理するステップとを備え、前記データを処理するステップは、（ｉ）検出された励起光および検出された蛍光に対応するデータを用いて、励起光源から被験体内のプローブへの励起光伝搬と、プローブから検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立するステップであって、前記被験体の前記表面での屈折率の不連続性（例えば不一致）を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、前記検出された蛍光に対応する前記データと前記検出された励起光に対応する前記データとに適用され、検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化され、前進モデルは、被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて正規化された成分の重み行列として確立されるステップと、（ｉｉ）被験体の部位の断層表示を取得するために重み行列を反転するステップとを備える。ある実施形態において、前進モデルにおいて、励起光源は、現実空間において表わされ、検出された蛍光は、周波数空間において表わされ（例えば、それによってハイブリッド再構成を促進する）、被験体の部位の断層表示は、現実空間における表示である。その上、前進モデルにおいて、実際の検出部の配置と異なる押し付けられた形状に一致させるように（例えば、さらに前進モデルは被験体の部位から仮想検出部に光伝搬をシミュレートする）仮想検出部を有利に確立することができる。例えば、押し付けられた形状は、平面アレイでありえる。ある実施形態において、本発明は、被験体の表面に対する表面配光の実験的測定結果を取得する方法であって、表面配光の実験的測定結果は、前進モデルにおいて用いられる。さらに、前進モデルにおいて、ボルン近似は、部位内の空間的に変化する濃度を有するプローブから発せられた、検出された蛍光の強度を表現するために用いられる。
【００２４】
ある実施形態において、ステップ（ｅ）における前進モデルは、対応する仮想整合表現において検出された蛍光および検出された励起光を表わす。
【００２５】
別の態様において、本発明は、内因性の蛍光、生物発光または蛍光タンパク質を含む（但し限定されない）被験体の部位内の蛍光の分布を画像化するために、仮想整合変換技法を用いて画像化するための方法を提供する。前記方法は、（ａ）蛍光を含む被験体の部位の少なくとも一部を通過させるまたは少なくとも一部から反射させるように、複数の位置で被験体に励起光を方向づけることと、（ｂ）被験体の部位を介して伝搬された、または部位から反射された励起光を状況に応じて検出することと、（ｃ）被験体の内部から発せられた蛍光を検出することと、（ｄ）被験体の部位の断層表現を提供するために、検出された蛍光および状況に応じて検出された励起光に対応するデータを処理することを含む。前記データを処理するステップは（ｉ）状況に応じて検出された励起光および検出された蛍光に対応するデータを用いて、被験体内の励起光源から光源への励起光伝搬と被験体の光源から検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立するステップであって、被験体の表面での屈折率の不連続性（例えば不一致）を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、検出された蛍光に対応するデータと検出された励起光に対応するデータとに適用され、検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて状況に応じて正規化され、前進モデルは、被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて正規化された成分の重み行列として確立されるステップと、（ｉｉ）被験体の部位の断層表示を取得するために重み行列を反転するステップとを含む。
【００２６】
ある実施形態において、本方法は、異質的な拡散物体における溶剤またはプローブの濃度マップを含む１つ以上の断層画像を取得する。ある実施形態において、濃度マップに対する濃度は、異質的な拡散物体の模型（物理的実物大の模型）の較正測定結果を用いて究明される。
【００２７】
さらに、断層表示は、被験体の部位内の疾病の部位を示すことができる。その上、断層表示は、被験体の部位内の、炎症、関節炎、癌、転移、プラーク、感染症、循環器疾患、呼吸器疾患、代謝病、中枢神経系疾患、免疫病、神経変性疾患、皮膚病、目の疾病、皮膚の疾病、または前述のものの２以上の組み合わせの部位を示すことができる。ある実施形態において、断層表示は、被験体の部位内の腫瘍のような疾患部位の境界を示す。
【００２８】
ある実施形態において、画像化するために用いられるプローブは、内因性のプローブである。他の実施形態において、プローブは、外因性であり、被験体に投与されてもよい。
【００２９】
ある実施形態において、プローブは、分子プローブ、蛍光分子プローブ、光線療法に基づいた蛍光プローブ、活性化可能な蛍光プローブ、酵素活性化可能な蛍光プローブ、活性に基づいたプローブ、標的とされた蛍光プローブ、近赤外線蛍光分子プローブ、蛍光タンパク質、蛍光性の生体分子、非特異性の蛍光プローブ、量子ドット、レセプタに標的とされた近赤外線蛍光色素、抗体または抗体のようなものに標的とされた近赤外線蛍光色素、波長シフトビーコン、多色蛍光プローブ、ランタニド金属リガンドプローブから構成されるグループから選択された要素を備える。さらに、プローブは、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、炭水化物、脂質球体およびナノ粒子のいずれか１つ以上を備える伝達手段に取り付けられた蛍光色素を備えてもよい。
【００３０】
ある実施形態において、画像化の本方法は、光学的に識別可能な蛍光発光波長を有する複数のプローブを被験体に投与することと、プローブの各々から発せられた蛍光を検出することと、１つ以上の断層表示を提供するために検出光に対応するデータを処理することとを備える。さらに、物体内の部位上のプローブの影響が、断層表示を用いて究明されてもよい。その上、本方法は、自然組織発色団の励起および発光波長で画像化することを備えてもよい。
【００３１】
ある実施形態において、画像化ステップ（ｂ）（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）は、時間関数として断層表示を取得するために繰り返されてもよい。さらに、部位内のプローブの分布の動力学は、断層表示を用いて監視されることができる。プローブの活性化の動力学は、断層表示を用いて監視されることができる。
【００３２】
ある実施形態において、本方法は、自然組織発色団の励起および発光波長で画像化することを備えてもよい。
【００３３】
ある実施形態において、断層表現は、３次元でプローブの量を示すマップを備える。断層表現は１つ以上の画像を備えてもよく、本方法は１つ以上の画像を記憶すること、１つ以上の画像を表示すること、または１つ以上の画像の記憶し表示することをさらに備えてもよい。さらに、断層表示は、１つ以上の仮想整合画像を記憶すること、１つ以上の仮想整合画像を表示すること、またはストーリーおよび１つ以上の仮想整合画像を表示することを含むことができる。さらに、断層表現は、３次元の断層画像を備えてもよく、本方法は、写真、画報、磁気共鳴、Ｘ線コンピュータ断層撮影、超音波、単一光子放射トモグラフィーまたは陽電子放射断層撮影の画像化データおよび表示に３次元の断層画像を組み合わせるステップをさらに備えてもよい。
【００３４】
ある実施形態において、さらに本画像化方法は、断層表示を用いて細胞の異常または疾病を検出または監視するステップを備える。細胞の異常または疾病は、癌、腫瘍の疾病、感染症、代謝病、呼吸器疾患、循環器疾患、ＡＩＤＳ、免疫病、中枢神経系疾患、神経変性疾患、炎症、皮膚病、目の疾病、皮膚の疾病、遺伝病、環境的疾病、骨関連の疾病、免疫疾患、および外科関連の合併症から構成されるグループから選択された少なくとも１つの要素を備えてもよい。
【００３５】
ある実施形態において、画像化方法の被験体は、哺乳動物である。ある実施形態において、被験体は、ヒトである。
【００３６】
ある実施形態において、画像化方法のプローブは、被験体内の遺伝子によってコード化された内因性の蛍光団を備えてもよい。蛍光団をコード化する遺伝子の発現は、断層表示を用いて究明されることができる。内因性の蛍光団は、緑色、赤色、および赤外線蛍光タンパク質を含む（但し限定されない）蛍光タンパク質または生体分子でありえる。
【００３７】
前述の各々のものにおいて、被験体は、哺乳動物（例えばヒト）でありえる。
【００３８】
別の態様において、本発明は、被験体の部位内のプローブの断層表示を復元するための装置であって、本装置は、１組の命令を規定するコードを記憶するメモリと、（ａ）前記プローブから検出された蛍光に対応するデータを用いて、かつ前記被験体の前記部位を介して伝搬されたまたは前記部位から反射された検出された励起光に対応するデータを用いて、被験体の部位内の励起光源から前記プローブへの励起光伝搬と前記プローブから検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、被験体の表面での屈折率の不連続性（例えば不一致）を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が、検出された蛍光に対応するデータと検出された励起光に対応するデータとに適用され、検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化され、前進モデルは、被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて正規化された成分の重み行列として確立される命令と、（ｂ）被験体エースの部位の断層表示を取得するために重み行列を反転する命令とを実行するプロセッサとを備える。
【００３９】
ある実施形態において、プロセッサは、前進モデルを確立するための命令を実行し、励起光源は、現実空間において表わされ、検出された蛍光および検出された励起光は、周波数空間において表わされ、被験体の部位の断層表示は、現実空間における表示である。
【００４０】
別の態様において、本発明は、また、１つ以上の照射源と、少なくとも１つの照射源からの光を複数の位置での被験体に方向づけるように構成された光学的画像装置と、第１の測定結果および第２の測定結果を取得するために前記被験体から発する光を複数の位置で検出するように構成された検出部であって、第１の測定結果は、基準測定結果であり、第２の測定結果は、照射光が被験体内の光を吸収する部位を介して通過するとともに照射光の少なくとも一部の吸収に対応し、基準測定は、吸収のすべてを反射するとは限らない検出部と、被験体から発する検出光の第１の測定結果および第２の測定結果に対応するデータを処理するように構成されたプロセッサとを備える拡散光トモグラフィーシステムを提供することができる。前記プロセッサは、（ａ）第１の測定結果および第２の測定結果に対応するデータを用いて、１つ以上の照射源の少なくとも１つから被験体内の光を吸収する部位への光伝搬と、部位から検出部への光伝搬との前進モデルを確立する命令であって、被験体の表面で屈折率の不連続性を考慮するために、１つ以上の仮想整合変換が検出された蛍光に対応するデータに適用され、前進モデルは、被験体の表面での屈折率に不連続性がないかのように光伝搬がモデル化されるように、１つ以上の無限均質関数を用いて成分の重み行列として確立される命令と、（ｂ）前記被験体の前記部位の断層表示を取得するために前記重み行列を反転する命令とを実行するように構成される。さらに、本システムは、異なる波長を有する少なくとも２つの照射源を備えることができる。ある実施形態において、少なくとも２つの照射源は、近赤外線源である。
【００４１】
ある実施形態において、拡散光トモグラフィー画像処理システムは、酸素のヘモグロビン（ＨｂＯ）およびデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の等吸収点を下回る波長と等吸収点を上回る波長とを備える異なる波長をもつ少なくとも２つの照射源を備えることができる。
【００４２】
ある実施形態において、本方法のステップ（ｂ）は、物体の模型（物理的実物大の模型）の較正測定結果を用いて、物体内のプローブの濃度（または濃度マップ）を究明することを含む。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の１つの態様の実施形態に由来する構成要素は、本発明の他の態様において用いられてもよい（例えば、１つの独立請求項から従属する請求項の構成要素が、他の独立請求項の実施形態をさらに明示するように使用されてもよい）。本発明の他の特徴および有利性は、以下の図面、詳細な説明および請求項から明らかになる。
【００４４】
本発明の目的および特徴は、以下に記載される図面および請求項を参照して、より一層理解されることができる。図面において、同種の符号は、様々な図の全体にわたって同種の部分を示すように用いられる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の例示的な実施形態による、自由空間により囲まれた拡散容積Ｖを表す概略図である。
【図２】本発明の例示的な実施形態による、蛍光プローブまたは吸収プローブ、組織、または被験体内の他の対象物体の定量的３Ｄ分布を取得する方法のステップのブロック図である。
【図３】本発明の例示的な実施形態による、その表面で被験体を出るフラックスを表す概略図である。
【図４】本発明の例示的な実施形態による、被験体と同一の光学的性質の他の無限・均質の拡散媒体において被験体が組み込まれる逆の状態を表す概略図である。
【図５】本発明の例示的な実施形態による、被験体と同一の平均的な光学的性質をもつ媒質に対する仮想整合の測定の影響を表す概略図である。
【図６】本発明の例示的な実施形態による、データが仮想整合表現に一旦転換されたことを表す概略図であり、それは表面位置から恣意的な仮想検出に仮想整合拡散媒質を通じて伝播することができる。
【図７】本発明の例示的な実施形態による、仮想屈折率整合アプローチを従来の再構成と比較した、マウスの復元された３Ｄ画像を表す。
【図８】本発明の例示的な実施形態による、仮想屈折率整合アプローチを従来の再構成と比較した、マウスの復元された３Ｄ画像を表す。
【図９】本発明の例示的な実施形態による、屈折率整合アプローチを従来の再構成と比較した、較正ファントムの復元された３Ｄ画像を表す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本明細書に記載される方法、システムおよびプロセスは、本明細書に記載された実施形態からの情報を用いて開発された変形および改造を包含することが想定される。
【００４７】
記載を通じて、システムおよび構成物が、特定成分を有する、含むまたは備えるように記載される場合、または、プロセスおよび方法が、特定ステップを有する、含むまたは備えるように記載される場合、さらに、列挙された構成要素から本質的に構成される（または構成される）本発明のシステムおよび構成物があり、詳述された処理ステップから本質的に構成される（または構成される）本発明のプロセスおよび方法があることが想定される。
【００４８】
例えば背景技術における任意の刊行物の本明細書における記載は、その刊行物が、本明細書において示される請求項のいずれかに関する従来技術となるということを述べているのではない。背景技術は、明瞭さの目的のために示されており、任意の請求項に関する従来技術の記載としては意図されない。
【００４９】
見出しは、読者を支援するために本明細書において用いられており、記載された発明の主題の解釈を限定するのが目的ではない。
【００５０】
本明細書で用いられる場合、用語「画像」は、視覚的な表示、または視覚的な表示のために解釈されてもよい任意のデータ表現を意味するように理解される。例えば、３次元画像は、３次元空間において変化する所定の量の値のデータセットを含んでもよい。３次元画像（例えば三次元データ表示）は、２次元（例えば２次元のスクリーン、または２次元のプリントアウト）において表示されてもよい。
【００５１】
用語「断層画像」は、例えば、光学的断層画像、Ｘ線断層画像、磁気共鳴によって生成された断層画像、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、磁気共鳴（ＭＲ）、単光子放射型コンピュータ断層（ＳＰＥＣＴ）、および／または超音波、およびこれらの任意の組み合わせを表してもよい。
【００５２】
用語「励起画像」は画像化されている物体から放射される露光光の露光光源に対応する波長にて取得される画像を意味するように理解される。
【００５３】
用語「蛍光像」または「発光像」は、蛍光剤またはプローブの発光波長に対応する波長にて取得される画像を意味するように理解される。
【００５４】
用語「残像」は、原画像（例えば蛍光像）から、訂正項（例えば画像）を減じる数学的演算に起因する画像を意味するように理解される。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、用語「マップ」は、視覚的な表示、または視覚的な表示のために解釈されてもよい任意のデータ表示を意味するように理解され、それは空間的相関情報を含む。例えば、所定の容積の空間地図は、容積の全体にわたる３次元空間において変化する所定の量の値のデータセットを含んでもよく、空間地図は、２次元で表示されてもよい。
【００５６】
本明細書で用いられる場合、用語「電磁放射」は、互いにおよび伝搬の方向に対して直角に振動し、互いに同相である、電気的成分および磁性成分の空間における自己伝播波を意味するように理解される。電磁放射は、電波、マイクロ波、赤色光、赤外線光および近赤外線光、可視光線、紫外線光、Ｘ線およびガンマ線を含む。
【００５７】
本明細書で用いられる場合、用語「画像取得装置」は、ＣＣＤカメラ、光電子増倍管、フォトダイオードおよびアバランシェフォトダイオードを含む（但しこれらに限定されない）電磁放射の任意の検出部を含む。
【００５８】
本明細書で用いられる場合、用語「仮想整合（「ｖｉｒｔｕａｌｌｙ−ｍａｔｃｈｅｄ」または「ｖｉｒｔｕａｌ−ｍａｔｃｈｉｎｇ」）」は、仮想整合変換を通じて変換された測定結果を意味するように理解される。
【００５９】
本明細書で用いられる場合、用語、「仮想整合方法」または「仮想整合アプローチ」は、自由空間により囲まれた対象物の表面で得られた測定結果を、対象物が対象物の平均的な光学的性質と同等の光学的性質の拡散媒体により囲まれた場合に存在しうる測定結果に変換する方法を表す。
【００６０】
本明細書で用いられる場合、用語「仮想整合媒体」は、被験体の平均的な光学的性質と等しい光学的性質を有する被験体を囲むものと同一の容積をもつ被験体を囲む媒体を表す。
【００６１】
本明細書で用いられる場合、用語「測定結果の伝搬」は、被験体の外側の空間における生成点（すなわち、仮想整合媒質内）への仮想整合測定結果の伝搬を表す。
【００６２】
本明細書で用いられる場合、用語「仮想検出部」は、仮想整合測定結果が伝播される検出部の被験体の外側の空間における位置（すなわち、仮想整合媒質内）を表す。
【００６３】
本明細書で用いられる場合、用語「前進モデル（フォワードモデル）」は、源から検出部への所定の媒質における光伝搬の物理的モデルを意味するように理解される。
【００６４】
無限均質関数（すなわち境界の存在を計算の中に入れない関数）の利用を可能にし、かつ画像表示および／または解析に先立って高速の断層再構成を行なうために仮想整合媒質内の任意の点へのこれらの測定結果の伝搬を可能にするために、検出された強度上で変換を行ない、検出された強度を本明細書に記載されるような断層データセットのサブセット上の仮想整合表現に転換する、断層再構成のための技術が本明細書に記載される。実例のために、例示的でかつ非限定的な記載は、拡散媒質（例えば哺乳類の被験体）における物体の生体内（例えば造影剤またはプローブなどのリポーターおよび／またはエージェント）の蛍光断層再構成の方法のために提供される。この技術は、本明細書に記載される任意の断層システムにおいて用いられることができる。
【００６５】
ＦＭＴのように略記される蛍光分子トモグラフィー（時には蛍光媒介トモグラフィーと呼ばれる）またはＤＯＴのように略記される拡散光トモグラフィー（アブソーバーの画像濃度に用いられる場合の）は、光学的画像プローブを被験体に施すステップと、複数の位置における被験体に励起光を方向づけるステップと、状況に応じて被験体から発せられる励起光を検出するステップと、被験体内の１つ以上のプローブから発せられた光学的光を検出するステップと、被験体内の部位の断層表示を提供するために、被験体内のプローブから発せられた検出された蛍光、および状況に応じて被験体から発せられた検出された励起光に対応するデータを処理するステップとを含む生体内の画像化の方法を提供する。検出された励起光および検出された蛍光の両方に対応するデータ処理は、物体内の部位の濃度または全蓄積などのプローブの１つ以上の定量的測度の予測を取得するために励起波長における光子伝搬をシミュレートし、発光波長における光子伝搬をシミュレートすることを備え、さらに、導波路効果のために予測し補正するために統計的な最適推定および同時マスキング技術を適用する付加的なステップも含むことができる（例えば、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／６５６４８号「導波補正を特徴とする画像処理システム」を参照）。本ステップは、また、所定間隔で繰り返すこともでき、それによって、長期にわたる被験体の鑑定を可能にする。被験体は、ヒトを含む脊椎動物（例えば哺乳動物）であってもよい。被験体は、また研究室の研究において用いられる非脊椎動物（例えば、シノラブディス・エレガンス、ショウジョウバエ、または別の型の研究生物、など）であってもよい。
【００６６】
ある実施形態において、本発明はＤＯＴ画像処理システムと同様にＦＭＴにおいても用いられることができる。ＤＯＴは、組織などの高散乱媒質の当面の吸収における変化を定量化するための能力を提供する技術である。光が容積内に拡散するものと仮定すると、検出部で検出された物体および光の上で源を走査する必要があるという意味で、その理論的原則は、ＦＭＴと同様である。吸収摂動がこの形式において画像化されるために、光が吸収されなかった、または細かい方式で吸収された基準画像を得る必要がある。（ＦＭＴにおける励起測定に等価な）この測定の後、この吸収が存在する（ＦＭＴにおける放出測定に等価な）測定結果が得られる。適切な波長（例えば近赤外線内の）の選択によって、この技術は、オキシヘモグロビン（ＨｂＯ）およびデオキシヘモグロビン（Ｈｂ）の両方の組織濃度（およびそれにより酸素飽和度および血液量）を同時に定量化してもよい。典型的には、オキシ／デオキシヘモグロビン吸収スペクトル（約８００ｎｍ）の等吸収点の両面上で選択された２つ以上の近赤外線源が、様々な位置で組織を照射するために用いられる。組織表面における光強度分布は、したがって表面下の吸収体に関するスペクトル情報および空間的情報の両方を含む。
【００６７】
ある実施形態において、本発明は、励起光源と、励起光源からの光を複数の位置における被験体の中に方向づけるように構成された光学的画像装置と、被験体から発する励起光および被験体内の部位から発する蛍光を、複数の位置で検出するように構成された検出部と、被験体の部位の断層表示を生成するために、被験体から発する検出された励起光に対応するデータと被験体の部位から発する検出された蛍光に対して対応するデータとを処理するように構成されたプロセッサとを備えるＦＭＴ画像処理システム内で用いることができる。プロセッサは、検出された励起光および検出された蛍光に対応するデータを用いて、励起光源から被験体の部位への励起光伝搬と部位から検出部への蛍光伝搬との前進モデルを確立するための指示を実行するように構成される。励起光源および検出された蛍光は、それらの仮想整合表現に変換される。状況に応じて、仮想整合測定結果は、その後、一連の仮想検出部に伝播されることができる。最後に、前進モデルは、表面の存在を考慮する必要のない正規化された構成要素の離散的な重み行列として確立され、重み行列は、現実空間における被験体の部位の断層表示を取得するために反転される。
【００６８】
前進モデルにおいて、対象物の表面が識別され、境界条件が表面のために確立される。境界測定結果は、その後、仮想整合無限均質媒質内の対象物の表面に対応する仮想整合表現に変換され、それによって、前進モデルを簡易化する。自由空間により囲まれた対象物の表面に対応するデータは、表面配光の実験的測定値を備える。ここで対象物の表面と検出部との間に自由空間がなく、かつ媒質が対象物の平均的な光学的性質と等しい光学的性質をもつ仮想整合媒質と置き換えられた場合、前進モデルは、その後、励起光源から対象物の部位への励起光伝搬および部位から検出部への蛍光伝搬をモデル化する。
【００６９】
ある実施形態において、検出された蛍光は、被験体の部位内のプローブから発せられ、前進モデルは、その後、励起光源からプローブへの励起光伝搬およびプローブから検出部に発せられた蛍光伝搬をモデル化する。前進モデルにおいて、ボルン近似は、部位内の空間的に変化する濃度を有するプローブから発せられた、検出された蛍光の強度を表現するために用いられる。検出された蛍光の強度は、空間的に対応する検出された励起光の強度を用いて正規化される。
【００７０】
他の実施形態において、前進モデルは、仮想整合表現に変換された、検出された励起光および検出された蛍光を表わす。本システムにおいて、励起光源または光学的画像装置は、複数の位置で被験体に光を方向づけるように構成されたスキャナを備え、それによって、複数の源位置を規定する。仮想整合表現により、源の任意数の非一様格子を用いられることができる。検出部は、恣意的、または面などの単純な形状に順応することができる一連の検出部位置を備え、前進モデルは、複数の検出部の位置から得られたデータを用いて確立される。
【００７１】
本システムのある実施形態において、励起光は近赤外線である。励起光は、約５００ナノメートルから約１０００ナノメートルまでの範囲の波長を有する。本システムの他の実施形態において、励起光は、約６３５ナノメートルから約８５０ナノメートルまでの範囲の波長を有する。その上、励起光は、連続的な波形（ＣＷ）光である。励起光は、連続波光、時間分解光および強度変調光から構成されるグループから選択される少なくとも１つの要素を備える。
【００７２】
本方法およびアルゴリズムは、任意の物体の蛍光分子トモグラフィー（ＦＭＴ）システム取得によって生成された未加工のスキャン画像を入力として受け入れる。米国特許第６，６１５，０６３号「蛍光を媒介とした分子トモグラフィー（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」、米国特許出願第１１／００３，９３６号「接触および非接触トモグラフィーにおける恣意的な形状をもつ画像容積（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｖｏｌｕｍｅｓ  ｗｉｔｈ  Ａｒｂｉｔｒａｒｙ  Ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｎｔａｃｔ  ａｎｄ  Ｎｏｎ−Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」、および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３２２９号「拡散媒質の自由空間光学的トモグラフィーのための方法およびシステム（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｒｅｅ  Ｓｐａｃｅ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ
ｏｆ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｍｅｄｉａ）」（それらの本文の全体は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたように、ＦＭＴで生成された未加工のスキャン画像は、源および／または検出部の位置の多様性のために、「励起画像」と呼ばれる光源の励起波長における、および「発光像」または「蛍光像」と区別なく呼ばれる造影剤の発光波長における両方の画像を含む。国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／６５６４８号「導波補正を特徴とする画像処理システム（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｅａｔｕｒｉｎｇ  Ｗａｖｅｇｕｉｄｉｎｇ  Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｉｏｎ）」に記載されたように、未加工のスキャン画像は、媒質内の光学的不均質の影響のために検出し補正するように、状況に応じてあらかじめ処理することができる。
【００７３】
好適な実施形態において、検出光は、好ましくは、物体を介して伝搬された（または物体から反射された）光源からの励起光と、物体内の１つ以上の蛍光団から発せられた蛍光とを含む。ＤＯＴの場合には、物体を介して伝搬された光源からの励起光のみが検出される。物体を介して伝搬された（または物体から反射された）励起光に対応するデータは、取り込まれた蛍光測定結果を調整／較正するために用いることができ、それによって、より精密な断層画像を提供する。１つ以上の蛍光団は、励起光による励起の結果として蛍光を発する。背景蛍光は、背景測定結果を取得し、それに応じて取り込まれた蛍光に対応するデータを処理することにより考慮されてもよい。例えば、本方法は、背景信号を検出するステップを含んでもよく、その処理ステップは、検出された背景信号に対応するデータを用いて、かつ光学的断層再構成において訂正された測定結果を用いて、検出された蛍光の訂正された測定結果および／または検出された励起光の訂正された測定結果を生成することを含む。ある実施形態において、本処理ステップは、検出された背景光に対応するデータを用いて、検出された蛍光の訂正された測定結果および検出された励起光の訂正された測定結果を生成し、光学的断層再構成において較正された蛍光測定結果を用いて、訂正された蛍光測定結果および訂正された励起光測定結果から較正された蛍光測定結果を生成することを含む。
【００７４】
検出光に対応するデータは、例えば反復処理において、光学的断層および／または平面的再構成における入力として用いられてもよい。ある実施形態において、本方法のステップは、複数の断層画像および／または平面的画像を取得するために繰り返される。ある実施形態において、本方法のステップは、時間関数として断層表示を取得するために繰り返される。他の実施形態において、部位内のプローブの分布の動力学は、断層表示を用いて監視される。別の態様において、部位内のプローブの活性化の動力学は、断層表示を用いて監視される。
【００７５】
他の実施形態において、本発明は、被験体の部位内の蛍光プローブの分布を画像化する方法であって、本方法は、（ａ）可視または近赤外線蛍光団を備えるプローブを被験体に投与することと、（ｂ）蛍光プローブを含む被験体の部位の少なくとも一部から反射させるまたは少なくとも一部を通過させるように、複数の位置で被験体に可視または近赤外線励起光を方向づけることと、（ｃ）被験体の部位を介して伝搬された、または部位から反射された励起光を状況に応じて検出することと、（ｄ）被験体内のプローブから発せられた蛍光を検出することと、（ｅ）被験体の部位の断層表示を提供するために、検出された蛍光および状況に応じて検出された励起光に対応するデータを処理することとを備えており、本処理ステップ（ｅ）は、（ｉ）状況に応じて検出された励起光および検出された蛍光に対応するデータを用いて、励起光源から被験体内の光源への励起光伝搬と被験体の光源から検出部へのエミッション光伝搬との前進モデルを確立することと、（ｉｉ）現実空間における被験体の部位の断層表示を取得するために重み行列を反転することとを備える。上記前進モデルを確立すること（ｉ）においては、（Ａ）対象物の表面が識別され、境界条件が表面のために確立され、（Ｂ）表面の測定結果は、無限均質媒質をシミュレートするそれらの仮想整合表現に変換され、それによって、前進問題を簡易化し、（Ｃ）仮想整合蛍光および（状況に応じて）仮想整合励起光は、平面的なまたは（状況に応じて）恣意的な、高速の反転アルゴリズムの利用を可能にするだろう仮想検出部の構成に伝播され、（Ｄ）前進モデルは、境界を考慮する必要のない構成要素を正規化された離散的重み行列として確立される。
【００７６】
ある実施形態において、断層表示は、被験体の部位内のプローブの濃度のマップを備える。他の実施形態において、断層表示は、３次元でプローブの量を示すマップを備える。さらに、断層表示は１つ以上の画像を備え、本方法は１つ以上の画像を記憶すること、１つ以上の画像を表示すること、または１つ以上の画像を記憶し表示することをさらに備える。他の実施形態において、断層表示は、３次元の断層画像を備え、本方法は、磁気共鳴、Ｘ線コンピュータ断層撮影、超音波、単一光子放射トモグラフィーまたは陽電子放射断層撮影の画像化データに３次元の断層画像を組み合わせるステップをさらに備える。
【００７７】
ある実施形態において、画像化のために用いられるプローブは、内因性のプローブである。その上、プローブは、被験体内の遺伝子によってコード化される内因性の蛍光団を備えてもよい。他の実施形態において、本発明は、断層表示を用いて、蛍光団をコード化する遺伝子の発現を判定する方法である。他の実施形態において、内因性の蛍光団は、蛍光タンパク質または生体分子である。他の実施形態において、本発明は、自然組織発色団の励起および発光波長で画像化するステップを備える方法である。
【００７８】
他の実施形態において、画像化のための用いられるプローブは、被験体に投与される。ある実施形態において、本発明は、プローブによる画像化のための方法を含み、該方法において、ステップ（ａ）は、光学的に識別可能な蛍光発光波長を有する複数のプローブを被験体に投与することを備え、ステップ（ｄ）は、プローブの各々から発せられた蛍光を検出することを備え、ステップ（ｅ）は、１つ以上の断層表示を提供するために検出光に対応するデータを処理すること備える。他の実施形態において、本発明は、断層表示を用いて物体内の部位上のプローブの影響を判定するために用いられる。プローブは、分子プローブ、蛍光分子プローブ、活性化可能な蛍光プローブ、酵素活性化可能な蛍光プローブ、標的とされた蛍光プローブ、近赤外線蛍光分子プローブ、蛍光タンパク質、蛍光性の生体分子、非特異性の蛍光プローブ、量子ドット、レセプタに標的とされた近赤外線蛍光色素、抗体で標的を定められた近赤外線蛍光色素、波長シフトビーコン、多色蛍光プローブ、およびランタニド金属リガンドプローブから構成されるグループから選択された要素を備える。他の実施形態において、プローブは、ポリマー、デンドリマー、タンパク質、炭水化物、脂質球体およびナノ粒子のいずれか１つ以上を備える伝達手段に取り付けられた蛍光色素を備える。
【００７９】
別の態様において、本発明は、物体の目標容積を画像化する方法に関し、本方法は、複数の位置の物体に励起射光を方向づけるステップと、物体を介して伝搬された（または物体から反射された）励起射光を状況に応じて検出するステップと、物体の表面で射光を検出するステップと、物体内の１つ以上の造影剤／プローブから発せられた射光を検出するステップと、物体の目標容積の１つ以上の画像を提供するために、物体を介して伝搬された（または物体から反射された）検出された射光、物体を介して伝搬された（または物体から反射された）状況に応じて検出された励起射光、および物体内の１つ以上の造影剤／プローブから発せられた検出された射光に対応するデータを処理するステップとを含む。本方法は、画像を表示するステップをさらに含んでもよい。物体は、例えば動物（例えば哺乳動物）またはヒトであってもよい。
【００８０】
別の態様において、本発明は、疾病を検出する方法に関する。ある実施形態において、断層表示は、被験体の部位内の疾病のエリアを示す。他の実施形態において、断層表示は、被験体の部位内の、関節炎、癌、転移、プラーク、または前述のものの２つ以上の組み合わせの部位を示す。他の実施形態において、断層表示は、被験体の部位内の腫瘍の境界を示す。他の実施形態において、断層表示は、細胞の異常または疾病を検出または監視するために用いられることができる。その上、細胞の異常または疾病は、心疾患、ＡＩＤＳ、神経変性疾患、炎症、皮膚病、目の疾病、皮膚の疾病、および免疫疾患から構成されるグループから選択される少なくとも１つの要素を備える。
【００８１】
本発明の好適な実施形態を支援するアルゴリズムは、以下に詳述される。図１は、自由空間（すなわち他の無限均質・非拡散媒質１０２）により囲まれた拡散容積Ｖ１０１を表す概略図である。図１において示される形状は、表面Ｓによって境界づけられた拡散容積Ｖ１０１から構成され、表面Ｓは屈折率ｎｏｕｔの外部の非拡散媒体１０２からそれを分離する。拡散媒質は、その吸収係数μα、その低減された散乱係数μｓ’（μｓ’＝μｓ（ｌ−ｇ）として規定され、ここで、ｇは非等方性因子である）、およびその平均屈折率ｎｉｎにより特徴づけられる。高吸収および散乱媒質において、拡散率は、Ｄ＝１／３（μｓ’＋αμα）として規定されてもよく、その係数αは、光学的性質に非直線的に依存し、α＝０．２からα＝０．６の間の値を典型的に有している（Ｒｉｐｏｌｌ，  Ｊ、Ｄ．  Ｙｅｓｓａｙａｎら（２００４年）「高吸収および散乱媒質内の光子伝搬の実験的測定値（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｎ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｂｓｏｒｂｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｄｉａ）」Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．  Ａ  ２２（３）、およびこの係数および実験検証に関するより深遠な研究のためのその中の言及を参照）。可視における組織に対するαの標準値（ここで、組織吸収はより大きい）は、ｇ〜０．８の組織内の異方性の標準値に対してほぼα＝０．５である。好適な実施形態において、本発明は、それらが上記の表現を通じて関連づけられると仮定して、μｓ’およびμαの代わりに、Ｄおよびμαを直接扱う。さらに、すべての導出は、周波数領域において、フーリエ変換を通じて時間領域への、またはゼロ周波数成分のストレートな選択によりＣＷ体制への外挿法により行なわれる。
【００８２】
図１の容積Ｖ１０１において、その強度が周波数ωで変調される媒質の内部のｒｓで点光源が配置されたものと仮定する。この場合、平均強度Ｕは、Ｕ（ｒ、ｔ）＝Ｕ（ｒ）ｅｘｐ［−ｉωｔ］のように表現されてもよい。放射伝達方程式内のエネルギー保存を考慮すると、Ｖの内のｒで検出されたＵは、拡散光子密度波（ＤＰＤＷ）を表わし、
【数１】
0005945226.tif 000002
式（２）により与えられる複素波数ｋ０により、ヘルムホルツ方程式に従う。
【数２】
0005945226.tif 000003
ここで、ｃは真空における光の速さであり、Ｓ（ｒ）は線源分布である。無限均質の３Ｄ媒質において、源から検出部への光伝搬を考慮するグリーン関数は、次式から与えられる。
【数３】
0005945226.tif 000004
【００８３】
境界Ｓを厳格に考慮に入れ、境界の存在を考慮に入れる容積Ｖ内部の平均強度Ｕｓｒｆは、以下のグリーンの定理［Ｊ．  Ｒｉｐｏｌｌ、Ｍ．  Ｎｉｅｔｏ−Ｖｅｓｐｅｒｉｎａｓ、Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．  Ａ  １６，１４５３（１９９９年）］を通じて見出される。
【数４】
0005945226.tif 000005
ここで
【数５】
0005945226.tif 000006
は、表面がない状態で取得された平均強度である。以下のフィックの法則を用いることができる。
【数６】
0005945226.tif 000007
また、拡散・非拡散媒質間の以下の境界条件（Ｒ．  Ａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．  Ａ  １２，２５３２（１９９５年））を用いられることができる。
【数７】
0005945226.tif 000008
ここで、係数Ｃｎｄは両方の媒質間の屈折率ずれを考慮に入れる（Ｒ．  Ａｒｏｎｓｏｎ、Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．  Ａ  １２，２５３２（１９９５年））。屈折率整合媒質（すなわちｎｏｕｔ＝ｎｉｎ）の場合はＣｎｄ＝２であり、典型的な組織／空中指標値（ｎｉｎ＝１．３３３、ｎｏｕｔ＝ｌ）では、Ｃｎｄは約５である。式（４）において式（６）および式（７）を利用して、単独で全流束Ｊｎに依存する便利な表現があり、その結果、式（４）は、次式のように書き換えられることができる。
【数８】
0005945226.tif 000009
【００８４】
さらに導出を簡易化するために、表面積分Σ＋（Ｊｎ）は、以下のように測定された流束Ｊｎの表面寄与と規定される。
【数９】
0005945226.tif 000010
【００８５】
式（８）に関して、我々は、界面および一般表面Ｓを考慮に入れた境界Ｕｓｒｆでの平均強度を次式のように書いてもよい。
【数１０】
0005945226.tif 000011
【００８６】
式（９）は、表面Ｓの存在を考慮する平均強度を表わす。
【００８７】
ここで、自由空間により囲まれた容積Ｖ１０１を有する代わり（図５を参照）、、同一の容積が、ボリュームＶの拡散物体と同一の光学的性質をもつ媒質（すなわちＤ、μαおよびｎｉｎ）により囲まれる場合を考慮する。この場合には、同一の特質の容積Ｖを囲む媒質を有することによって、光学的に不連続に生成された境界効果が消えるので、平均強度は、境界の存在を反射しないであろう。これを考慮する表現は、本明細書において仮想整合表現と呼ばれる。この表現は、式（１０）における表面依存の表現から決定される。これを行なうためには、図５において示される仮想整合ケースが、その逆の状態（図４）での実測値の合計（図１）にまで低減することができることに留意されたい。すなわち、欠けている容積の寄与が表面依存の表現式（１０）に加えられるならば、表面がない状態にある平均強度が取得される。仮想整合平均強度をもたらす被験体Ｖを囲む容積の寄与は、次式により与えられる。
【数１１】
0005945226.tif 000012
ここで、無限におけるグリーン関数がゼロであるので、Σ（∞）は、μα＞０である限りΣ（∞）＝０となる無限の半径の球体での面積分を表わす。式（１１）におけるマイナス記号は、ここでＪｎおよび面法線ｎが反対方向に向かうという事実から由来することに留意されたい。式（１１）を用いると、仮想整合解ＵＶＭ（すなわち、界面がない状態にある平均強度）は、次式から与えられるだろう。
【数１２】
0005945226.tif 000013
【００８８】
表面依存の平均強度Ｕｓｒｆに測定された流束Ｊｎを関連づける境界条件を利用して、式（１２）は、次式のように書き換えられてもよい。
【数１３】
0005945226.tif 000014
【００８９】
この表現が、界面がない状態に存在するであろう平均強度と同等であることを実証するためには、式（１２）を式（１０）に代入すると、Σ＋（Ｊｎ）およびΣ−（Ｊｎ）が相殺するので、次式が得られる。
【数１４】
0005945226.tif 000015
式（１３）を明示的に書き換えると、仮想整合変換は、次式のように表現される。
【数１５】
0005945226.tif 000016
【００９０】
式（１５）にて示される仮想整合表現において、一旦自由空間伝搬の寄与が考慮の中に入れられれば、Ｊｎが検出部から得られた実測値であることに留意することは重要である。したがって、拡散反射率境界法（Ｒｉｐｏｌｌ，  Ｊ．、Ｖ．  Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ（２００３年）「拡散光トモグラフィーのための反復境界法（Ｉｔｅｒａｔｉｖｅ  ｂｏｕｎｄａｒｙ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｊ．  Ｏｐｔ．  Ｓｏｃ．  Ａｍ．  Ａ２０（６）：１１０３−１１１０．））またはキルヒホッフ近似値などのそれに対する近似値（Ｒｉｐｏｌｌ，  Ｊ．、Ｖ．  Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓら（２００１年）「拡散波形に対するキルヒホッフ近似値（Ｔｈｅ  Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ  ｗａｖｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ６４：０５１９１７：１−８．）などの精密なアルゴリズムを用いることにより典型的に達成されるので、表面流束Ｊｎまたは境界での平均強度Ｕのいずれかを通常解く積分方程式（８）を解く必要性はない。式（８）に関するすべてのグリーン関数（ｇ）は、無限のグリーンの関数であることに留意されたい。
【００９１】
我々の検出部での測定結果がＪｎｍｅａｓから与えられることを考慮すると、これらが表面で流束Ｊｎと関連することは、次式のように知られている。
【数１６】
0005945226.tif 000017
ここで、ｆａｉｒは、Ｒｉｐｏｌｌ、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ（２００６年）「有限から無限大容積に：拡散波画像化内の境界の除去（Ｆｒｏｍ  ｆｉｎｉｔｅ  ｔｏ  ｉｎｆｉｎｉｔｅ  ｖｏｌｕｍｅｓ：ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｂｏｕｎｄａｒｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｗａｖｅ  ｉｍａｇｉｎｇ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｌｅｔｔ．  ９６（１７）：１７３９０３、および国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／００３２２９号「拡散媒質の自由空間光学的トモグラフィーのための方法およびシステム（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  Ｆｒｅｅ  Ｓｐａｃｅ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｍｅｄｉａ）」に示されるように、自由空間における散乱光伝搬を考慮に入れる関数である。焦点がずれた測定結果が含まれるより一般的ケースにおいて、ｆａｉｒがＪｎにより畳込になること（ここで示されないが、本発明に含まれている）に留意されたい。式（１６）を式（１５）に適用することができる。
【００９２】
仮想整合変換（式（１５））を確定して、我々が（式（１６）を用いることにより表面Ｓ上の）検出部の位置が仮想整合媒質内の一般的な面上にあるように望む特別の実例を考慮に入れる。その目的のために、ｚ＝ｚ０での平坦面Ａに対してｚ＞ｚ０でのフィールド（この場合には平均強度）が、次式（ＢｏｒｎおよびＷｏｌｆ「光学の原理」）から与えられることを明示する第１のレーリー・ゾンマーフェルト積分公式が用いられる。
【数１７】
0005945226.tif 000018
ここで、Ａは、式（１７）が有効であるために（ｘｙ）面内にある。一般用語において、我々は面法線ｎをもつ一般的な表面に対する仮想整合表現ＵＶＭのための式（１７）を次式のように書き換えてもよい。
【数１８】
0005945226.tif 000019
ここで
【数１９】
0005945226.tif 000020
は、ｒｄに位置される仮想検出部に伝播された仮想整合表現をここでは表わす。式（１８）が容積Ｖの外側の値のためにのみ適用できることに留意されたい。さらに、この表現は、平面に対して正確であり、より一般的ケースにおける近似値を表わす。
正確な表現は、次式のようになるだろう（比較のために式（４）を参照）。
【数２０】
0005945226.tif 000021
ここで、我々はフィックの法則（式（７））を利用した。但し、我々は測定結果からＵＶＭを回復することができるのみであるので、量ＪＶＭは、未知である。石丸、石丸（１９７８年）「ランダム媒質における波形伝搬および散乱（Ｗａｖｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｎｄｏｍ  Ｍｅｄｉａ）」Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ．において示されたように、いかなる場合も、拡散近似内ではＪＶＭ＜ＵＶＭであることが留意されるべきである。したがって、式（１８）は、恣意的な界面の存在下でさえ有効な近似値である。
【００９３】
一旦、仮想整合変換式（１５）が規定され、容積Ｖの外側の空間における任意の点へのこれらの仮想整合値の伝搬を可能にする表現が式（１９）を用いて確定されれば、これらは、逆問題を解くために蛍光測定結果および励起測定結果に適用されてもよい。
【００９４】
図６の容積Ｖ６０１の範囲に仮定すると、空間依存する濃度Ｆ（ｒ）をもつ蛍光団の一群がある。他の無限均質媒質の容積Ｖ内で分散された濃度Ｆ（ｒ）をもつ蛍光団の一群による蛍光強度は、次式のようなボルン近似で表現されてもよい。
【数２１】
0005945226.tif 000022
ここで、Ｇは、容積Ｖの表面を考慮に入れるグリーンの関数である。仮想整合変換を適用すると、我々は式（２０）を次式のように書き換えてもよい。
【数２２】
0005945226.tif 000023
ここで、ｇは、式（３）から与えられた無限均質のグリーンの関数を表わし、
【数２３】
0005945226.tif 000024
は、仮想検出部への伝搬を含むことができる、または対象物の表面での仮想整合表現の値に対応することができる。したがって、仮想整合表現のための正規化されたボルンの表現（例えば、Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ、Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒ（２００１年）「正規化されたボルン近似を用いる拡散媒質の実験的な３次元の蛍光再構成（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｍｅｄｉａ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｒｎ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ）」Ｏｐｔ．  Ｌｅｔｔ．  ２６（１２）：８９３−８９５を参照）は、次式から与えられるだろう。
【数２４】
0005945226.tif 000025
ここで、Ｓ０は励起源の強度であり、我々は、次式を書き表した。
【数２５】
0005945226.tif 000026
式（２２）において、容積Ｖの内部の平均強度Ｕｓｒｆは、式（４）から与えられる。
【数２６】
0005945226.tif 000027
ここで、我々はΣｖ（Ｕｓｒｆ）を次式のように書き表した。
【数２７】
0005945226.tif 000028
【００９５】
式（２２）に式（２５）を導入すると、我々は、正規化されたボルン近似のための仮想整合表現を取得する。
【数２８】
0005945226.tif 000029
【００９６】
式（２６）は、一般的であり、表面Ｓのすべての寄与を考慮に入れる。しかしながら、実用化のために、最高次の項に対する寄与が１０％未満であるので、式（２６）における第２の項を無視することができ、仮想整合測定結果に対する正規化されたボルン近似のためのさらに扱いやすい表現になる。
【数２９】
0005945226.tif 000030
【００９７】
式（２７）に従うことによって、ここでは我々の逆問題を解くための無限均質のグリーンの関数を利用することができる。
【数３０】
0005945226.tif 000031
ここで、Ｗは重み行列である。
【数３１】
0005945226.tif 000032
【００９８】
蛍光剤濃度または吸収体濃度の３Ｄ再構成を取得するために、我々は、次式を解く必要がある。
【数３２】
0005945226.tif 000033
ここで、ｍは合計がＭボクセルのボクセル指数であり、ｓは合計がＮｓの外部源の源指数であり、ｉは合計がＮｄの検出部の検出部指数である。
【００９９】
式（３０）を解くために用いることができるいくつかのアプローチがある。蛍光剤または吸収体の濃度（Ｆ）を解くために用いることができるアプローチの例は、反復アプローチ（代数的再構成法など）、特異値アプローチ（特異値分解、チホノフ正則化など）、傾斜法、などである。重み行列は、より高速の反転を可能にして、無限均質関数の利用により簡易化された表現を有している。
【０１００】
図２は、本発明の例示的な実施形態による、蛍光プローブまたは吸収プローブ、組織、または被験体における他の対象物体の定量的３Ｄ分布を取得するための方法のステップのブロック図である。このブロック図は、本発明の好適な実施形態において表面データ上の仮想整合変換２０３（例えば、ハイブリッド反転アプローチ２０５を用いるために検出部を平面アレイに一致させて２０４）の後に用いられるステップを、問題を反転するための無限均質関数を用いる２０６従来の画像化アプローチで用いられるものと比較する。まず、測定データ２０１が取得され、その後、本明細書に記載されたように、表面形状が測定または近似され（２０２）、仮想整合２０３が行なわれる。その後、好適な実施形態において、検出部は、ハイブリッド反転アプローチ２０５が用いられることができるように、または面のための無限均質関数が用いられるように、面に一致させられる２０４。検出部が面に一致させられない場合には、計算時間が相当多くかかるかもしれないが、無限均質関数が任意形状のために解かれてもよい２０６。
【０１０１】
図３は、その表面で被験体を出る流束３０１を表す。自由空間３０２を通じて移動した後、流束３０１は、その後、検出部によって測定される。境界での流束３０１は、源または一群の源または蛍光団によって生成された被験体の内部に伝播する平均強度３０３によって生成される。
【０１０２】
図４は、被験体により占められていた容積が非散乱（すなわち自由空間４０２）であり、かつ拡散媒体４０３に伝播する流束があり、被験体が被験体と同一の光学的性質の他の無限・均質拡散媒体４０１に組み込まれている、図２から逆の状態を表す。
【０１０３】
図５は、同一の原位置における源５０３をもつ、被験体５０１と同一の平均的な光学的性質をもつ媒質への、仮想整合の測定結果５０２の影響を示す概略図である。この問題の解法は、境界がない状態の源位置５０３を解くことと同等である。
【０１０４】
図６は、データが仮想整合表現６０１に一旦転換されると、それがどのように表面位置６０２から恣意的な仮想検出６０３に仮想整合拡散媒質を通じて伝播することができるのかを表すグラフである。複雑な表面から面などの単純な形状にすべての値を投影することによって、ハイブリッド反転アプローチなどの他の高速の反転アプローチは、例えば、蛍光団の３Ｄ分布を回復するために用いられることができる。
【０１０５】
仮想屈折率整合アプローチの有益性により行なわれた断層再構成の例示的な例は、図７〜図９に示される。図７は、乳房の脂肪体内に乳癌の４Ｔ１型を注入された、成熟した雌のＮｕ／Ｎｕマウス上で行なわれた再構成の例を示す。乳房の腫瘍および肝臓は、ＦＭＴ
２５００画像処理システム上のエージェントＰｒｏＳｅｎｓｅ  ７５０（両方ともＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード）を通じて市販で入手可能）にて画像化される。パネル７０１内のマウスの再生像は、２０分の計算時間で、従来の断層再構成技術により取得される。パネル７０２内のマウスの再生像は、２分の計算時間で、仮想屈折率整合アプローチにより取得される。
【０１０６】
図８は、雌型で大人のヌードマウス上で行なわれた再構成の例を示す。背骨および腰は、ＦＭＴ  ２５００画像処理システムを用いてエージェントＯｓｔｅｏＳｅｎｓｅ  ６８０（両方ともＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード）を通じて市販で入手可能）にて画像化される。パネル８０１内のマウスの再生像は、１７分の計算時間で、従来の断層再構成技術により取得される。パネル８０２内のマウスの再生像は、１分の計算時間で、仮想屈折率整合アプローチにより取得される。
【０１０７】
図９は、遊離した色素およびＦＭＴ  ２５００（ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード）を通じて市販で入手可能）を用いて、模型上の生体外で行なわれた再構成の例を示す。パネル９０１内の模型の再生像は、８分の計算時間で、従来の断層再構成技術により取得される。パネル９０２内の模型の再生像は、０．５分の計算時間で、仮想屈折率整合アプローチにより取得される。図７〜図９の画像は、従来の再生技術と比較して、仮想屈折率整合アプローチの改良され短縮された計算時間を表す。
【０１０８】
ある実施形態において、本発明の方法は、内視鏡検査、蛍光内視鏡検査、発光画像化、生物発光トモグラフィー、時分割透過画像処理、透過画像処理、非線形顕微鏡検査、共焦点像、音響光学画像処理、光音響画像処理、反射分光法、分光法、コヒーレンス干渉計測定法、干渉計測定法、光コヒーレンス断層映像法、拡散光トモグラフィーおよび蛍光供給分子トモグラフィー（連続波、時間領域周波数領域系および初期光子）、および光散乱、吸収、偏光、発光、蛍光寿命、量子収量および消光の測定法を含む（但し限定されない）光学的画像形式および測定法で有用である。
【０１０９】
本明細書に記載されたシステムおよび方法を利用するために用いることができる市販で入手可能なシステムは、ｅＸｐｌｏｒｅ  Ｏｐｔｉｘ（商標）、Ｏｐｔｉｘ（登録商標）およびＳｏｆｔＳｃａｎ（登録商標）（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ＡＲＴ）社（カナダ））、ＮｉｇｈｔＯＷＬ（登録商標）ＩＩ  ＬＢ（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（ドイツ））ＮａｎｏＳＰＥＣＴ（商標）、ＮａｎｏＰＥＴ／ＣＴ（商標）およびＨｉＳＰＥＣＴ（登録商標）（Ｂｉｏｓｃａｎ社（ワシントンＤＣ））、Ｐｈｏｔｏｎ  Ｉｍａｇｅｒ（商標）、Ｂｅｔａ  Ｉｍａｇｅｒ（商標）、Ｍｉｃｒｏ  Ｉｍａｇｅｒ、Ｇａｍｍａ  Ｉｍａｇｅｒ（Ｂｉｏｓｐａｃｅ  Ｌａｂ社（フランス））、Ｍａｅｓｔｒｏ（登録商標）ＦＬＥＸおよびＮｕａｎｃｅ（登録商標）ＦＬＥＸ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ（Ｃｒｉ（登録商標））社（マサチューセッツ州ウォーバーン））、ＬｉｇｈｔＳｐｅｅｄ（商標）、ＢｒｉｇｈｔＳｐｅｅｄ（商標）およびＭＲ  Ｓｉｇｎａ（登録商標）Ｓｅｒｉｅｓ、ｅＸｐｌｏｒｅ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｔｒｉｕｍｐｈ（商標）（ＧＥ（登録商標）  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社（英国））、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｉｎ−Ｖｉｖｏ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＦＸ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｉｎ−Ｖｉｖｏ  Ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｔｒａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＦＸ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＫｏｄａｋ（登録商標）Ｉｍａｇｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４０００  ｓｅｒｉｅｓ（ＫＯＤＡＫ（登録商標）社、Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）社（ニューヨーク州ロチェスター））、Ａｑｕａｃｏｓｍｏｓ（登録商標）（ハママツ（日本））、ＣＴＬＭ（登録商標）およびＬＩＬＡ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＩＭＤＳ）社（フロリダ州プランテーション））、Ｏｄｙｓｓｅｙ（登録商標）Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｐｅａｒｌ（登録商標）Ｉｍａｇｅｒ（ＬＩ−ＣＯＲ社（ネブラスカ州リンカーン））、ＩＭＲＩＳ（登録商標）Ｎｅｕｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＭＲＩＳ（登録商標）社（カナダ））、Ｃｅｌｌｖｉｚｉｏ（登録商標）（Ｍａｕｎａ  Ｋｅａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社（フランス））、ＳＰＹ（登録商標）、ＳＰＹ（登録商標）−ＴＭＲ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＨＥＬＩＯＳ（商標）、ＬＵＮＡ（商標）、ＰＩＮＰＯＩＮＴ（登録商標）およびＯＰＴＴＸ（登録商標）Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｎｏｖａｄａｑ社（カナダ））、ＤＹＮＯＴ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＩＲｘ社（ニューヨーク州グレンヘッド））、ＯＶ１００およびＩＶ１００（オリンパス株式会社（日本））、Ｌｕｍａｚｏｎｅ（登録商標）（Ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｅｓ社（アリゾナ州ツーソン）、およびＩＶＩＳ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＩＶＩＳ（登録商標）３Ｄ、ＩＶＩＳ（登録商標）Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、ＩＶＩＳ（登録商標）ＳｐｅｃｔｒｕｍおよびＩＶＩＳ（登録商標）Ｌｕｍｉｎａ（Ｘｅｎｏｇｅｎ（登録商標）社（カリフォルニア州アラメダ）およびＣａｌｉｐｅｒ（登録商標）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（マサチュー���ッツ州ホプキントン））、ｉＢｏｘ（登録商標）（ＵＶＰ社（カリフォルニア州アップランド））、およびＶｉｓＥｎ  ＦＭＴ−１、ＶｉｓＥｎ  ＦＭＴ  １５００（商標）、およびＶｉｓＥｎ  ＦＭＴ  ２５００（商標）ＬＸ（ＶｉｓＥｎ（商標）Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード））を含む（但し限定はされない）。
【０１１０】
本発明のシステムは、１つ以上の計器の動作を制御するソフトウェアを実行するおよび／またはシステムによって取得されたデータを処理するコンピュータを含んでもよい。例えば、ソフトウェアは、磁気ディスク、磁気テープ、ＣＤ−ＲＯＭおよび半導体メモリなどの機械読取り可能媒体に記録された１つ以上のモジュールを含んでもよい。機械読取り可能媒体は、コンピュータ内に常駐してもよいし、または、通信リンクによってコンピュータに接続（例えばインターネットリンクを介したアクセス）することができる。但し、他の実施形態において、ソフトウェアの代わりに配線論理の形式の計算機命令を用いることができるし、または、ソフトウェアの代わりにファームウェア（すなわちＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどの装置に記録された計算機命令）を用いることができる。本明細書で使用される用語「機械読み込み可能命令」は、ソフトウェア、配線論理、ファームウェア、オブジェクトコードなどを包含するように意図される。
【０１１１】
コンピュータには汎用コンピュータが好適である。コンピュータは、ソフトウェアを実行することができ、適切な制御コマンドを発行することができ、および／またはリアルタイムに情報を記録することができる、例えば、組込み型コンピュータ、ラップトップまたはデスクトップコンピュータなどのパーソナルコンピュータ、または別の型のコンピュータが可能である。コンピュータは、計器のオペレータに情報を伝える（例えば、断層画像を表示する）ためのディスプレイ、オペレータが情報およびコマンドを入力することを可能にするためのキーボード、および／または、システムによる測定結果の印刷または永続的な記録を提供するため、かつ患者のチャートに包含される、例えば診断結果を印字するためのプリンタを含んでもよい。ある実施形態において、ユーザはキーボードで入力された、いくつかのコマンドによって、あるデータ処理作業を行なうことができる。ある実施形態において、データ収集およびデータ処理は、自動化されており、システムを初期化した後のユーザ入力をほとんど（またはまったく）必要としない。
【０１１２】
ある実施形態において、本発明は、２つ以上の画像化プローブを同時に含む被験体（２つ以上の画像化プローブが被験体に同時にまたは連続して投与される）を選択的に画像化するための生体内の画像化方法を特徴とする。画像化プローブは、光学的または他の造影剤の任意の組み合わせが可能である。単一の造影剤は、光学的および他の画像診断療法の薬剤の両方（例えばデュアル造影剤）の役割を果たしてもよい。したがって、本方法は、複数の生物過程、関数または標的の記録を可能にする。本発明の方法は、被験体における画像化プローブの局在性を長期にわたって追跡すること、または被験体における画像化プローブの代謝および／または分泌における変化または変性を長期にわたって評価することを含む、多くの証拠を究明するために用いられることができる。本方法は、また、効能の決定、最適なタイミング、（個別の患者または被験体のためを含む）最適な投与レベル、薬力学的パラメータ、および治療の組み合わせの相乗効果を含む（但し限定はされない）このような治療法によって調整された分子事象および生物学上の経路を画像化することによって、このような疾病のための治療に従事するために用いられることができる。
【０１１３】
ある実施形態において、本発明は、様々なスコープ（顕微鏡、内視鏡）、カテーテルおよび光学的画像装置（例えば、断層表示のためのコンピュータによるハードウェア）を含む（但し限定はされない）装置の利用など、他の画像処理アプローチとともに用いられることができる。
【０１１４】
本発明は、内科医、外科医または他の医療関係者が、発見するのが困難な腫瘍境界を検出するなどの病気および正常組織を識別するために、関節炎、癌、転移、または脆弱または不安定なプラークなどの疾病の部位を確認し区別することを支援するために用いられることができる。
【０１１５】
本発明の方法は、また、疾病（特に初期の疾病）の局限化、疾病または疾病に関する状態の重症度、疾病の病期分類の検出、究明および／または特徴づけ、および外科的処置などの様々な治療的介入の監視および指導、および細胞療法を含む薬物治療および送達の監視および／または開発においても用いられることができる。本発明の方法は、また、疾病または疾病状態の予後においても用いられることができる。前述の各々に関して、（治療の前、間、または後に）発見または監視されることができるこのような疾病または疾病状態の例は、炎症（例えば、関節炎（例えば関節リウマチ）によって引き起こされた炎症）、癌（例えば、転移を含む結腸直腸、卵巣、肺、胸、前立腺、頚部、睾丸、皮膚、脳、胃腸、膵臓、肝臓、腎臓、膀胱、胃、白血病、口、食道、骨）、循環器疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症および血管の炎症状態、乏血、脳卒中、血栓症、播種性血管内凝固症候群）、皮膚病（例えば、カポジ肉腫、乾癬、アレルギー性皮膚炎）、目の疾病（例えば、黄斑変性、糖尿病性網膜症）、感染症（例えば、後天性免疫不全症候群、マラリア、シャガス疾病、住血吸虫症を含む細菌、ウイルス、菌寄生性感染症）、免疫疾患（例えば、自己免疫疾患、リンパ腫、多発性硬化症、関節リウマチ、糖尿病、エリテマトーデス、重症筋無力症、グレーヴスの疾病）、中枢神経系疾患（例えば、パーキンソン病またはアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、プリオン病などの神経変性疾患）、遺伝病、代謝病、環境的な疾病（例えば、鉛、水銀および放射能中毒、皮膚癌）、骨関連の疾病（例えば、骨粗鬆症、初期および転移性骨腫瘍、骨関節炎）、神経変性疾患、および外科関連の合併症（外科的な移植に関連する移植片拒絶、臓器拒絶反応、創傷治癒における変性、繊維症または他の合併症など）を含む。したがって、本発明の方法は、例えば、腫瘍細胞の存在および腫瘍細胞の局限化および転移、例えばアテローム性動脈硬化症または関節炎において活性化マクロファージの存在を含む炎症の存在および局限化、冠状動脈および末梢動脈において急性閉塞（例えば脆弱なプラーク）の危険にさらされた部位、拡張型動脈瘤の部位、頚動脈内の不安定なプラーク、および虚血の部位、およびステント血栓症を含む血管疾患の存在および局限化を究明するために用いられることができる。本発明の方法および構成は、また、細胞死、損傷、アポトーシス、ネクローシス、低酸素症および血管形成の識別および鑑定に用いられることができる。本発明の方法および構成は、また、Ｔ細胞、腫瘍細胞、免疫細胞、幹細胞、および他の細胞タイプを含むある細胞タイプの移動および局限化の監視に用いられることができる。特に、この方法は、細胞療法を監視するために用いられてもよい。本発明の方法および構成は、また、画像化、光活性化および治療監視を含む光線力学療法の一部として用いられることができる。
【０１１６】
ある実施形態において、本明細書に記載されたシステムおよび方法は、被験体の内因性の蛍光を画像化するために用いることができる。例えば、緑色、赤色または赤外線蛍光タンパク質などの蛍光タンパク質をコード化する遺伝子は、標準遺伝子治療および遺伝子組み換えの技術を用いて、動物またはヒトの被検者において表現されるべき所望の遺伝子に隣接して含まれることができる。所望の遺伝子の表現は、蛍光タンパク質の画像化により間接的に究明されることができる。このタンパク質が表現されるならば、所望の遺伝子も表現される。内因性の蛍光タンパク質の蛍光特性は、Ｇｉｅｐｍａｎｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１２：２１７−２２４，２００６年；Ｓｈａｎｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２：９０５−９０９，２００５年；Ｚｈａｎｇら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３：９０６−９１８，２００２年；Ａｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４６：５９０４−５９１０，２００７年；Ｓｈａｎｅｒら、Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ２２：１５６７−１５７２，２００４年；Ｃａｍｐｂｅｌｌら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９９：７８７７−７８８２，２００２年；Ｈｅｉｋａｌら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９７：１１９９６−１２００１，２０００年；Ｂａｉｒｄら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ９７：１１９８４−１１９８９，２０００年；Ｔｓｉｅｎ、Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ６７：５０９−４４，１９９８年；Ｈｅｉｍら、Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  ６：１７８−１８２，１９９６年；Ｃｕｂｉｔｔら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｃｉ．  １１：４４８−４５５，１９９５年；Ｈｅｉｍら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ９１：１２５０１−１２５０４，１９９４年；（関連する本文は参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。
【０１１７】
画像化プローブ
本画像処理システムおよび方法は、多くの異なる画像化プローブ、例えば、
（１）目標との接触の後に活性化されたプローブ（例えば結合または相互作用）（Ｗｅｉｓｓｌｅｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．，１７：３７５−３７８，１９９９年；Ｂｒｅｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７：７４３−７４８，２００１年；Ｃａｍｐｏら、Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．  ８３：９５８−９６５，２００７年）
（２）波長シフト化ビーコン（Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，１８：１１９１−１１９６，２０００年）
（３）多色（例えば蛍光）プローブ（Ｔｙａｇｉら、Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１６：４９−５３，１９９８年）
（４）標的に対して高い結合親和力を有する（例えば、非特異性のプローブが本体から取り除かれている間、標的部位内にとどまる）プローブ（Ａｃｈｉｌｅｆｕら、Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｒａｄｉｏｌ．，  ３５：４７９−４８５，２０００年；Ｂｅｃｋｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １９：３２７−３３１，２００１年；Ｂｕｊａｉら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｏｐｔ．  ６：１２２−１３３，２００１年；Ｂａｌｌｏｕら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｐｒｏｇ．  １３：６４９−６５８，１９９７年；およびＮｅｒｉら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １５：１２７１−１２７５，１９９７年）
（５）多価画像化プローブを含む、量子ドットまたはナノ粒子に基づいた画像化プローブ、ならびにａｍｉｎｅ  Ｔ２  ＭＰ  ＥｖｉＴａｇｓ（登録商標）（Ｅｖｉｄｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）またはＱｄｏｔ（登録商標）Ｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標）社）などの蛍光性の量子ドット
（６）非特異性画像化プローブ（例えば、インドシアニングリーン、ＡｎｇｉｏＳｅｎｓｅ（登録商標）（ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社））
（７）標識細胞（例えば、ＶｉｖｏＴａｇ（商標）６８０、ナノ粒子または量子ドットなどの外生の蛍光団を用いて、または緑色または赤色の蛍光タンパク質などの蛍光性または発光タンパクを表現するために遺伝学的に細胞を操作することにより、標識された細胞）および／または
（８）ガドリニウム、金属酸化物ナノ粒子、ヨウ素ベースの造影剤を含むＸ線の造影剤、または９９ｍ−Ｔｃ、１１１−Ｉｎ、６４−Ｃｕ、６７−Ｇａ、１８６−Ｒｅ、１８８−Ｒｅ、１５３−Ｓｍ、１７７−Ｌｕ、および６７−Ｃｕを含む（但し限定されない）銅、ガリウム、インジウム、テクネチウム、イットリウムおよびルテチウムなどの金属の放射性同位体形式などのＸ線、ＭＲ、超音波、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴの造影剤とともに用いられることができる。上記の文献の関連する本文は、参照により本明細書に組み込まれる。適切な画像化プローブの別のグループは、ランタニド金属リガンドプローブである。蛍光性のランタニド金属は、ユウロピウムおよびテルビウムを含む。ランタニド元素の蛍光特性は、Ｌａｃｋｏｗｉｃｚ、１９９９年、蛍光分光法の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｋｌｕｗａｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃ（ニューヨーク）に記載されており、関連する本文は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の方法において、画像化プローブは、画像化プローブを注入することにより、または「スプレー」などの局所用または他の局部的投与経路により、全身にまたは局部的に投与されることができる。その上、本発明の応用において用いられる画像化プローブは、光線力学療法を誘発することができる分子に結合されることができる。これらは、フォトフリン、Ｌｕｔｒｉｎ、Ａｎｔｒｉｎ、アミノレブリン酸、ヒペリシン、ベンゾポルフィリン誘導体、および選択ポルフィリンを含む（但し限定されない）。
【０１１８】
一般に、本発明の実践において用いられる蛍光性の量子ドットは、蛍光剤の特質を向上させるために硫化亜鉛によりコートされた半導体材料（カドミウムおよびセレン、硫化物、またはテルルを含有するもの；硫化亜鉛、インジウムアンチモン、セレン化鉛、ガリウムひ素、およびシリカまたは有機基修飾ケイ酸塩を含む（但し限定されない））のいくつかの原子を含むナノクリスタルである。
【０１１９】
特に、分子画像化プローブは、好適な種類の画像化プローブである。分子画像化プローブは、細胞の表面にある受容体もしくは抗原などの生体指標、分子構造もしくは生体分子、細胞内の酵素、またはプローブが混成する特有の核酸（例えばＤＮＡ）に対して標的とされるプローブである。画像化プローブによって標的とされることができる生体分子は、例えば、抗体、タンパク質、糖タンパク質、細胞受容体、神経伝達物質、インテグリン、成長因子、サイトカイン、リンホカイン、レクチン、セレクチン、毒素、炭水化物、内面化レセプタ、酵素、プロテアーゼ、ウイルス、微生物、およびバクテリアを含む。
【０１２０】
ある実施形態において、光学的画像プローブは、５５０−１３００もしくは４００−１３００ｎｍまたは約４４０および約１１００ｎｍ、約５５０〜約８００ｎｍの間、約６００〜約９００ｎｍの間の範囲の赤色および近赤外スペクトルにおける励起および発光波長を有している。電磁スペクトルのこの一部の利用は、組織透過性を最大限にし、ヘモグロビン（＜６５０ｎｍ）および水（＞１２００ｎｍ）などの生理学上豊富な吸収体による吸収を最小限にする。可視スペクトラムおよび紫外線光スペクトラムなどの他のスペクトラムにおける励起および発光波長をもつ光学的画像プローブも、本発明の方法において利用されることができる。特に、あるカルボシアニンまたはポリメチンの蛍光色素もしくは色素などの蛍光団は、光学的造影剤を構成するために用いられることができ（例えば、Ｃａｐｕｔｏらへの米国特許第６，７４７，１５９号（２００４年）；Ｃａｐｕｔｏらへの米国特許第６，４４８，００８号（２００２年）；Ｄｅｌｉａ  Ｃｉａｎａらへ米国の特許第６，１３６，６１２号（２０００年）；Ｓｏｕｔｈｗｉｃｋらへの米国特許第４，９８１，９７７号（１９９１年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの５，２６８，４８６（１９９３年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの米国特許第５，５６９，５８７号（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの５，５６９，７６６（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの米国特許第５，４８６，６１６号（１９９６年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒへの米国特許第５，６２７，０２７号（１９９７年）；Ｂｒｕｓｈらへの米国特許第５，８０８，０４４号（１９９８年）；Ｒｅｄｄｉｎｇｔｏｎらへの米国特許第５，８７７，３１０号（１９９９年）；Ｓｈｅｎらへの米国特許第６，００２，００３号（１９９９年）；Ｌｅｕｎｇらへの米国特許第６，００４，５３６号（１９９９年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの米国特許第６，００８，３７３号（１９９９年）；Ｍｉｎｄｅｎらへの米国特許第６，０４３，０２５号（２０００年）；Ｍｉｎｄｅｎらへの米国特許第６，１２７，１３４号（２０００年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの米国特許第６，１３０，０９４号（２０００年）；Ｗａｇｇｏｎｅｒらへの米国特許第６，１３３，４４５号（２０００年）；Ｌｉｃｈａらへの米国特許第７，４４５，７６７号（２００８年）；Ｌｉｃｈａらへの米国特許第６，５３４，０４１号（２００３年）；三輪らへの米国特許第７，５４７，７２１号（２００９年）；三輪らへの米国特許第７，４８８，４６８号（２００９年）；川上らへの米国特許第７，４７３，４１５号（２００３年）；さらに国際公開第９６／１７６２８号、欧州特許第０７９６１１１Ｂ１号、欧州特許第１１８１９４０Ｂ１号、欧州特許第０９８８０６０Ｂ１号、国際公開第９８／４７５３８号、国際公開第００／１６８１０号、欧州特許第１１１３８２２Ｂ１号、国際公開第０１／４３７８１号、欧州特許出願第１２３７５８３Ａ１号、国際公開第０３／０７４０９１号、欧州特許第１４８０６８３Ｂ１号、国際公開第０６／０７２５８０号、欧州特許出願第１８３３５１３Ａ１号、欧州特許出願第１６７９０８２Ａ１号、国際公開第９７／４０１０４号、国際公開第９９／５１７０２号、国際公開第０１／２１６２４号、欧���特許出願第１０６５２５０Ａ１号；およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４１，９１８５−８８（２０００年））、上記の全ては参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
光学的画像プローブのための見本になる蛍光色素は、例えば、以下のもの、Ｃｙ５．５、Ｃｙ５、Ｃｙ７．５およびＣｙ７（ＧＥ（登録商標）  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社）；ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６６０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ６８０、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７９０およびＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ７５０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）；ＶｉｖｏＴａｇ（商標）６８０、ＶｉｖｏＴａｇ（商標）−Ｓ６８０、ＶｉｖｏＴａｇ（商標）−Ｓ７５０（ＶＩＳＥＮ  Ｍｅｄｉｃａｌ社）；Ｄｙ６７７、Ｄｙ６８２、Ｄｙ７５２およびＤｙ７８０（Ｄｙｏｍｉｃｓ（登録商標）社）；ＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）６４７および／またはＤｙＬｉｇｈｔ（登録商標）５４７（Ｐｉｅｒｃｅ社）；ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ（商標）６４７、ＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ（商標）６８０およびＨｉＬｙｔｅ  Ｆｌｕｏｒ（商標）７５０（ＡｎａＳｐｅｃ（登録商標）社）；ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＣＷ、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００ＲＳおよびＩＲＤｙｅ（登録商標）７００ＤＸ（Ｌｉ−Ｃｏｒ（登録商標）社）；ＡＤＳ７８０ＷＳ、ＡＤＳ８３０ＷＳおよびＡＤＳ８３２ＷＳ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｙｅ  Ｓｏｕｒｃｅ社）；ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ（商標）６８０、ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ（商標）７５０、ＸｅｎｏＬｉｇｈｔ  ＣＦ（商標）７７０およびＸｅｎｏＬｉｇｈｔ  ＤｉＲ（Ｃａｌｉｐｅｒ（登録商標）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社）；およびＫｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ（登録商標）６５０、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ  ６９１、Ｋｏｄａｋ（登録商標）Ｘ−ＳＩＧＨＴ
７５１（Ｃａｒｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）Ｈｅａｌｔｈ社）を含む。
【０１２２】
濃度マッピングのための較正
本明細書に記載されたシステムおよび方法は、動物の被験体における蛍光剤の生体内の定量化を可能にする。本システムは、動物の被験体内の位置の関数として蛍光剤の濃度を正確に復元することができる。蛍光剤の分布の数値計算は、生物学的に関連するプローブと結合されるので蛍光剤の光化学的性質に依存する結果を生成する。具体的には、量子収量および吸収断面の積、または消衰係数は、計算結果における数値因子として含まれており、それによって、実際の蛍光色素濃度をマスクする。基本的原則からのこれらの光化学的性質の演繹的な評価、および生体内の蛍光の断層再構成へのこのような推定値の応用は、信頼性が低く、誤差が生じやすい。したがって、蛍光剤濃度の精密な定量化および配分をもたらすために、これらの光化学的性質を経験的に生体内で考慮するための方法が必要とされる。
【０１２３】
較正方法は、蛍光剤の分布のＦＭＴ断層再構成の精密な定量化を可能にする。本方法は、模型の中に注入された溶剤（例えばＶｉｖｏＴａｇ６８０またはＶｉｖｏＴａｇ７５０、ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード））における蛍光剤の既知量のＦＭＴによる測定を含んでいる。この模型は、動物組織の光学的性質と一致するように設計され、かつ蛍光剤を保持するように設計された空胴を含む合成材料と、または動物の死骸の内部に配置される蛍光剤を保持する容器とのいずれかが可能である。模型材料は、生物組織に対する模型の光学散乱および光吸収特性を調整するため、例えば、二酸化チタン（Ｔｉ０２、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミズーリ州セントルイス）およびインクを分散させた、光学的に透明なポリエステル樹脂（ＴＡＰ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ社（カリフォルニア州ダブリン））から構成されてもよい。模型は、任意の所望形状または縦横比の輪郭に、形作られてもよいし、機械加工されてもよいし、組み立てられてもよい。１つの実施形態において、模型は、（１３〜２５ミリメートルの範囲に及ぶ厚さのような）小さな動物解剖学を表す寸法に形作られ、（５０〜５００μＬの範囲の腫瘍サイズのような）様々な動物モデルにおける疾患関連の病変を表す寸法で蛍光剤を入れるための内部中空空胴をもつように機械加工される。これらの中空空胴は、（皮下疾病型のための）模型内の表面近くから最大限の深さまで様々な疾病発現を表す深さに配置されてもよい。溶剤の蛍光剤の濃度は、既知の容積の溶剤を模型の中に投入する前に、例えば、Ｖａｒｉａｎ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ社（カリフォルニア州））によって提供される装置のような分光測光計測を用いて生体外で測定される。その後、模型の完全なＦＭＴデータセットが得られ、未加工のデータは、トモグラフィー的に復元される。関心領域（ＲＯＩ）の解析は、蛍光剤の復元された分布上で行なわれる。その後、このＲＯＩにおける値は、模型に投入された既知量の蛍光剤と一致するように数的にスケール変更される。最後に、断層再構成の未加工の結果を蛍光剤の物理的に意味のある濃度に転換するために、このスケール係数は、今後の再構成に適用される。スケール係数は、ＰｒｏＳｅｎｓｅ６８０、ＯｓｔｅｏＳｅｎｓｅ７５０等（ＶｉｓＥｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ社（マサチューセッツ州ベッドフォード））のような異なる蛍光剤の光化学的性質を考慮するために生成することができる。較正の統計的な頑強性を増加させ、かつ作業者の不安定性、バッチ毎の溶剤の不安定性および他の誤差要因の影響を低下させるために、この較正処理は、１つの溶剤につき数回繰り返されてもよい。濃度の全体の範囲への単一のスカラースケール係数またはスケール係数関数マッピングを必要に応じて生成することもまた可能である。スケール係数は、また、走査されている被験体の深さ、または被験体の他の物理的性質の関数であってもよい。これらの関数スケール係数は、また、スケール係数関数を生成するために複数のパラメータと組み合わせられてもよい。仮想屈折率整合アプローチを用いた模型の較正は、図９、パネル９０２に表される。
【０１２４】
以下の参考文献、および本明細書で確認された他のすべての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。Ａｒｒｉｄｇｅ  Ｓ．  Ｒ．、Ｈ．  Ｄｅｈｇｈａｎｉら（２０００年）「散乱媒質の光の伝搬のための有限要素モデル：非分散領域をもつドメインのための直接法（Ｔｈｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｉｇｈｔ  ｉｎ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｍｅｄｉａ：ａ  ｄｉｒｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｒｅｇｉｏｎｓ）」Ｍｅｄ  Ｐｈｙｓ  ２７（１）：２５２−６４；Ｈｉｅｌｓｃｈｅｒ  Ａ．  Ｈ．、Ｒ．  Ｅ．  Ａｌｃｏｕｆｆｅら（１９９８年）「均一および不均一組織における光子移動のための有限差分移送および拡散計算の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｆｉｎｉｔｅ−ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｈｏｔｏｎ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｔｉｓｓｕｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｍｅｄ．  Ｂｉｏｌ．  ４３：１２８５−１３０２；Ｍａｒｋｅｌ  Ｖ．  Ａ．、Ｊ．  Ｃ．  Ｓｃｈｏｔｌａｎｄ（２００１年）「一般的な境界条件により拡散方程式のための逆の散乱（Ｉｎｖｅｒｓｅ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  ｅｑｕａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｂｏｕｎｄａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）」Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  ６４（３  Ｐｔ  ２）：０３５６０１；Ｍａｒｋｅｌ，  Ｖ．  Ａ．、  Ｊ．  Ｃ．  Ｓｃｈｏｔｌａｎｄ（２００４年）「光学的トモグラフィーのためのシンメトリー、反転公式および画像再生（Ｓｙｍｍｅｔｒｉｅｓ，  ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｓ，  ａｎｄ  ｉｍａｇｅ  ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｐｈｙｓ  Ｒｅｖ  Ｅ  Ｓｔａｔ  Ｎｏｎｌｉｎ  Ｓｏｆｔ  Ｍａｔｔｅｒ  Ｐｈｙｓ  ７０（５  Ｐｔ  ２）：０５６６１６；Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓ，  Ｖ．、Ｊ．  Ｒｉｐｏｌｌら（２００５年）「光への視聴：全身の光子の画像化の発展（Ｌｏｏｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｌｉｓｔｅｎｉｎｇ  ｔｏ  ｌｉｇｈｔ：  ｔｈｅ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗｈｏｌｅ−ｂｏｄｙ  ｐｈｏｔｏｎｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ）」Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  ２３（３）：３１３−２０；Ｒｉｐｏｌｌ，  Ｊ．、Ｍ．  Ｎｉｅｔｏ−Ｖｅｓｐｅｒｉｎａｓら（２００２年）「拡散光トモグラフィーの恣意的な形状のための高速分析の近似値（Ｆａｓｔ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ａｒｂｉｔｒａｒｙ  ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）」Ｏｐｔｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２７（７）：５２７−５２９；Ｒｉｐｏｌｌ，  Ｊ．、Ｖ．  Ｎｔｚｉａｃｈｒｉｓｔｏｓら（２００１年）「拡散波形のためのキルヒホッフ近似値（Ｔｈｅ  Ｋｉｒｃｈｈｏｆｆ  Ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｖｅ  ｗａｖｅｓ）」Ｐｈｙｓ．  Ｒｅｖ．  Ｅ  ６４：０５１９１７：１−８。
【０１２５】
等価物
本発明が特有の好適な実施形態に関連して特に示され記載されたが、添付された請求項によって規定されるような本発明の精神および範囲から逸脱せずに、形式および細部における様々な変更がなされてもよいことは、当業者によって理解されるべきである。本明細書に引用されたすべての参考文献、特許および特許出願に関連する教示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２６】
請求されるものは以下のとおりである。
【図１】
0005945226.tif 000034
【図２】
0005945226.tif 000035
【図３】
0005945226.tif 000036
【図４】
0005945226.tif 000037
【図５】
0005945226.tif 000038
【図６】
0005945226.tif 000039
【図７】
0005945226.tif 000040
【図８】
0005945226.tif 000041
【図９】
0005945226.tif 000042