(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧料に添加するための、重量平均分子量5万〜11万のヒアルロン酸又はその塩を有効成分として含有する、メイラード反応阻害による肌のくすみの原因となる着色の抑制剤。
【請求項２】
化粧料に添加するための、重量平均分子量5万〜11万のヒアルロン酸又はその塩を有効成分として含有する、皮膚におけるメイラード反応阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムコ多糖、またはこれらの塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤に関し、より具体的には、メイラード反応が進行することで発現する機能障害の予防及び治療に特に有用であり、医薬品、医薬部外品、化粧料、飲食品等の広範な用途に用いることができるメイラード反応阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９１２年にＬ．Ｃ．Ｍａｉｌｌａｒｄにより発見された、アミノ酸及び還元糖の非酵素的な縮合反応により褐色の色素が生成する糖化反応は、メイラ−ド反応と呼ばれる。メイラ−ド反応を大略すると、可逆的な付加と転移反応を伴う前期段階と、不可逆的な酸化、脱離、加水分解、転移、縮合等を伴う後期段階に分けられる。前期段階では、アミノ酸が有するアミノ基とグルコ−スなどの還元糖が有するカルボニル基が非酵素的に反応することによりシッフ塩基を形成した後、中間体のエナミノ−ルを経由し、アマドリ転移反応などによりアマドリ化合物を生成する。後期段階では、アマドリ化合物及びアマドリ化合物より生成したα−ジカルボニル化合物、シッフ塩基などの化合物が、更に分解反応、脂質過酸化反応、転移反応や縮合反応を経由し、終末糖化産物（ＡＧＥｓ：Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｇｌｙｃａｔｉｏｎ Ｅｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）を生成する。
【０００３】
ＡＧＥｓとは、多岐にわたる反応経路を経た生成物の総称であり、一定の構造を示す化合物ではない。ＡＧＥｓはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生成するものを含め、現在まで様々な構造の物質が解明されており、一般に、黄褐色〜褐色で、Ｅｘ：３７０ｎｍ、Ｅｍ：４４０ｎｍ程度の蛍光を有すること、タンパク質間に架橋を形成する物理化学的特性と血管内皮細胞やマクロファージに認識される生物学的特性を持つという特徴が知られている。
【０００４】
生体内タンパク質中のＡＧＥｓの増加は健常者の老化によっても見られる現象であるが、糖尿病、アルツハイマー病、動脈硬化症患者等においては、その増加の度合いが高いことが知られている。ＡＧＥｓはタンパク質分子内および分子間に無秩序な架橋を作って物理的、生理的変化（変性）を起こすことから、ＡＧＥｓがこれらの疾患や、これらの疾患に伴う合併症の直接的な原因となることが明らかにされつつある。また、皮膚の構成タンパク質であるコラーゲンやエラスチンが糖化すると、これらの弾性繊維が架橋し、皮膚の硬化、しわ、くすみ等の皮膚老化を引き起こすことが明らかにされている。
【０００５】
ＡＧＥｓの生成を阻害するメイラード反応阻害剤は、これらの疾患や症状の治療薬や予防薬となる可能性が高いため、既に、メイラード反応阻害剤であるアミノグアニジンが糖尿病合併症予防薬として（非特許文献１）、ＡＬＴ−７１１が老化疾患治療薬として（非特許文献２）臨床試験に供されている。その他にも、医薬品分野で使用されるメイラード反応阻害剤としては、チアゾリン誘導体（非特許文献３）、ヒダトイン誘導体又はその塩（特許文献４）、ピラゾール誘導体又はアミノピラゾール誘導体（特許文献５、６）の化合物が知られているが、これらは効果が強い反面、副作用等が問題となっており、医薬品として実用化するには至っていない。また、アケビ、アロエ、アンズ、カバ、キキョウ、ゴミシ、サンシチニンジン、タウコギ、ナルコユリ、ハコベ、ハマヂシャ、ブクリョウ、ユズ等の植物エキスもメイラード反応阻害剤として知られている（特許文献６）が、これらは熱や光により変質しやすく、さらに植物由来であるためアレルギーの原因となること等の問題がある。さらに、また、現在入手可能なメイラード反応阻害剤のほとんどは高価で、一製品に対し大量に使用することが難しいものである。したがって、特に日常的に適用又は服用される化粧料組成物及び食品等の製品形態においては、安全性や保存安定性が高く、かつ安価であるメイラード反応阻害剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｍ  Ｊ  Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００４、２４、３２−４０
【非特許文献２】Ｊ  Ｃａｒｄ  Ｆａｉｌ．２００５、１１（３）、１９１−１９５
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ、１９９７、４６（５）、８９５−８８９
【特許文献４】特開平６−１３５９６８号公報
【特許文献５】特開平６−２９８７３７号公報
【特許文献６】特開平６−２９８７３８号公報
【特許文献７】特開２００２−２４１２９３号公報
【０００７】
ムコ多糖の代表的な物質としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、ケタラン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸及びデルマタン硫酸等が知られている。
ムコ多糖は一般に、動物、人体の保水をはかる効果が知られており、医薬品、化粧料、健康食品として広く用いられているが、メイラード反応阻害効果については知られていない。
【０００８】
ヒアルロン酸は、保湿剤として皮膚外用剤、関節機能改善剤として関節注射剤として使用されている他に、健康食品やサプリメントとしても汎用されている。また、自己免疫疾患症状緩和作用（特許文献８）、肌改善作用（特許文献９）、肝疾患治療効果（特許文献１０）、ストレス蛋白質発現増強作用、細胞障害抑制作用、細胞死抑制作用（特開平特許文献１１）、ＩＬ−１２発現調節作用（特許文献１２）等の生理作用も知られているが、メイラード反応阻害作用については知られていない。
【０００９】
【特許文献８】特開２００８−２６６１７１号公報
【特許文献９】特開平２００２−３５６４３２号公報
【特許文献１０】特開２００１−３５４５７２号公報
【特許文献１１】特開平９−２２７３８６号公報
【特許文献１２】特許第４２３４４３９号公報
【００１０】
コンドロイチン硫酸は、「骨の形成を助ける」、「動脈硬化や高血圧を予防する」などの効果を期待して健康食品として内服されるほか、保湿剤として皮膚外用剤に配合されている。また、内服による骨関節炎の緩和作用（特許文献１３）、白内障の術後眼圧降下作用（特許文献１４）などが知られているが、メイラード反応阻害作用については知られていない。
【００１１】
【特許文献１３】Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．２００８、２４（１１）、３０２９−３０３５
【特許文献１４】Ａｎｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８９、２１（３）、８５−８８
【００１２】
ヘパリンは血液凝固阻害作用を有することが知られており、抗凝固薬として血栓塞栓症の治療、人工透析、体外循環での凝固防止などに広く用いられているが、メイラード反応阻害作用については知られていない。
【００１３】
上述のように、ムコ多糖は食品等でも従来より汎用されている物質であり、非常に安全性も高く、安価に入手可能な物質でもある。このように多種多様な機能性を有し、かつ安全性が高く入手が容易なムコ多糖は、化粧料組成物又は食品を構成するにあたって、非常に有益な成分の一つであると言える。   
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、従来の技術における問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、メイラード反応に起因する種々の疾患や症状、具体的には糖尿病、アルツハイマー病、動脈硬化症、皮膚老化などを治療・予防するための薬剤として好適であり、安全性や保存安定性が高く、かつ安価であるメイラード反応阻害剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記のような状況を鑑みて、鋭意研究を行った結果、ムコ多糖がメイラード反応を抑制する効果に優れることを見出した。さらには様々な分子量や修飾したヒアルロン酸におけるメイラード反応阻害作用を比較した結果、分子量が５〜１１万であるヒアルロン酸が特に高いメイラード反応阻害作用を示すことを確認した。さらにこれらが安全性や保存安定性に優れることを確認して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は
（１）ムコ多糖、またはその加水分解物、またはその誘導体、若しくはこれらの塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
（２）ヒアルロン酸またはコンドロイチン硫酸、その分解物、またはその誘導体、若しくはこれらの塩を有効成分として含有するメイラード反応阻害剤
（３）重量平均分子量が５万〜１１万であるヒアルロン酸またはその塩を有効成分として含有する含有するメイラード反応阻害剤
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、新規なメイラード反応阻害剤を提供することができる。また、本発明のメイラード反応阻害剤は、生体由来の多糖類であり、保存安定性と安全性が高く、安価なものである。したがって種々の分野において使用可能であり、特に化粧料、医薬品、医薬部外品、食品（飲料を含む）等の分野において好適に用いることができる。  
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】水溶性高分子におけるメイラード反応阻害効果の比較
【図２】ムコ多糖におけるメイラード反応阻害効果の比較
【図３】ヒアルロン酸Ｎａにおけるメイラード反応阻害効果の比較
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。なお、本明細書において、「〜」はその前後の数値を含む範囲を意味するものとする。
【００１９】
本発明が対象とするメイラード反応は、当該分野で定義されるもののなかでも広義のメイラード反応を意味するものであり、アミノ酸、ペプチド、蛋白のアミノ基とケトン、アルデヒド、還元糖が多段階反応してＡＧＥｓを生成するまでの全ての段階を含むものである。また、糖分が過熱されて相互に反応して褐色化し、還元性の高分子化合物となる反応（カラメル化反応）も含まれる。また、本発明のメイラード反応阻害剤は、メイラード反応の少なくとも１つの過程に対して阻害（抑制）効果を発揮するものであればよく、すべての過程に対して阻害（抑制）効果を発揮する必要はない。
【００２０】
本発明のムコ多糖とは、アミノ糖を含む多糖を総称するものであり、特に限定されるものではないが、代表的には、グリコサミノグルカンを挙げることが出来る。グリコサミノグルカンは、繰り返し二糖で構成され、二糖の内のひとつはＤ−グルコサミンまたはＤ−ガラクトサミンのいずれかで構成される。グリコサミノグルカンの例としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、ケタラン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸及びデルマタン硫酸等が挙げられる。本発明のムコ多糖は硫酸エステルのほか、カルボシキル基構造を有していてもよい。また、本発明のムコ多糖は、医薬品、医薬部外品、化粧料または飲食品の分野において通常使用されるものであれば特に限定されずに使用でき、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
本発明のムコ多糖を得る方法や起源は特に限定はされないが、たとえば、鮫、鮭等の魚類、鯨、ナマコ等のその他の水生動物、および牛、豚、鶏、馬等の陸上動物等の骨、軟骨、皮、鱗等（以下、ムコ多糖含有組織）をアルカリ処理、酵素処理等することにより、多量のタンパク質等を含む状態で得られる。また、タンパク質等を含むムコ多糖から、該タンパク質等を除去し、高純度のムコ多糖を得るために限外ろ過等の処理を行ってもよい。また、合成、半合成、発酵等によりムコ多糖を得ることもできる。
【００２２】
本発明の分解物とは、ムコ多糖を低分子化したものであり、分解方法としては、たとえば加熱による分解や、酸や塩基による化学的な加水分解、各種酵素による加水分解などをあげることができる。
【００２３】
本発明の誘導体とは、ムコ多糖に種々の置換基を導入したものであるが、ムコ多糖の少なくとも１つ以上のカルボキシ基またはヒドロキシ基に置換基を導入したもの、または塩を形成したものが好ましい。たとえば、置換基としてアセチル基やベンジル基を導入したムコ多糖のエステル、ホルミル基を導入して架橋させたものなどがあげられる。
【００２４】
本発明の塩とは、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩やマグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン等のアルカノールアミン塩などであり、これらの混合物であっても良い。好ましくはナトリウム塩などのアルカリ金属塩である。
【００２５】
本発明のヒアルロン酸はβ―Ｄ−Ｎ−アセチルグルコサミンの３位とβ―Ｄ−グルクロン酸の４位が交互に結合してできた高分子多糖である。ヒアルロン酸の製法、起源は特に限定はされないが、例えば、鶏冠などの動物組織からの抽出や微生物発酵法などにより得られる。
【００２６】
本発明のヒアルロン酸の重量平均分子量は特に限定されず、ヒアルロン酸を分解して低分子化したものでもよいが、５０００〜３０万が好ましく、５万〜１１万が特に好ましい。なお、本発明に使用されるヒアルロン酸の重量平均分子量は、重量平均分子量既知のヒアルロン酸を標準品として用い、試料と標準品を高速液体クロマトグラフィーにかけ、標準品の重量平均分子量とリテンションタイムから標準曲線を求め、試料溶液のリテンションタイムに相当する重量平均分子量を求めることもができる。なお、標準品の重量平均分子量は、第十三改正日本薬局方：一般試験法・第３６項粘度測定法に従って極限粘度を測定し、Ｌａｕｒｅｎｔらの式（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、４２、４７６（１９６０）によって算出することができる。本発明のヒアルロン酸としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えばヒアルロン酸ＦＣＨ−２０１Ｓ（重量平均分子量１８０万〜２２０万）、ＦＣＨ−１２１Ｓ（重量平均分子量１００万〜１４０万）、ＦＣＨ−ＳＵ−Ｓ（重量平均分子量５万〜１１万）（フードケミファ社製）、ＢＩＯ−ＳＯＤＩＵＭ  ＨＹＡＬＵＲＯＮＡＴＥ（ＢＩＯＬＡＮＤ社製）などが挙げられる。
【００２７】
本発明のヒアルロン酸の誘導体は、ヒアルロン酸の少なくとも１つ以上のカルボキシ基またはヒドロキシ基に置換基を導入したものまたは塩を形成したものである。置換基としては、アセチル基やベンジル基などのエステル、または架橋形成が可能な基、例えば、ホルミル基などが好ましい。例えば、ヒアルロン酸中の一つ以上のカルボキシル基がエステル化されている物質（例えば、ベンジルエステル化ヒアルロン酸（商品名  Ｈｙａｆｆ（登録商標）、Ｆｉｄｉａ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ））、ヒアルロン酸をホルムアルデヒドで架橋しさらに高分子化した物質（例えば、商品名  Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）、Ｂｉｏｍａｔｒｉｘ））、ヒアルロン酸中の一つ以上のヒドロキシ基がアセチル化されているアセチル化ヒアルロン酸などがあげられる。これらのなかでもアセチル化ヒアルロン酸が特に好ましい。
【００２８】
本発明のコンドロイチン硫酸ナトリウムは、β―Ｄ−Ｎ−アセチルガラクトサミンとβ―Ｄ−グルクロン酸の２糖が反復する糖鎖に、硫酸が結合したもののナトリウム塩である。
【００２９】
更には、本発明のメイラード反応阻害剤を、化粧水、乳液、クリーム、軟膏、ローション、オイル、パック、洗顔料、皮膚洗浄料、シャンプー、リンス、ヘアートリートメント、ヘアクリーム、ポマード、ヘアスプレー、整髪料、パーマ剤、ヘアートニック、染毛料、育毛・養毛料、ファンデーション、白粉、おしろい、口紅、頬紅、アイシャドウ、アイライナー、マスカラ、眉墨、美爪料、香水類、浴用剤、歯磨き類、口中清涼剤・含嗽剤、液臭・防臭防止剤、衛生用品、衛生綿類、ウエットティシュ等へ使用することで化粧料組成物を構成することが可能である。また、カプセル剤、液剤、顆粒剤、タブレット剤等の形態をなす栄養補助食品やかまぼこ、ちくわ等の加工水産ねり製品、ソーセージ、ハム等の畜産製品、洋菓子類、和菓子類、生めん、中華めん、ゆでめん、ソバ等のめん類、ソース、醤油、タレ、砂糖、ハチミツ、粉末あめ、水あめ等の調味料、カレー粉、からし粉、コショウ粉等の香辛料、ジャム、マーマレード、チョコレートスプレッド、漬物、そう菜、ふりかけ、又は各種野菜・果実の缶詰・瓶詰等の加工野菜・果実類、チーズ、バター、ヨーグルト等の乳製品、穀類の加工製品、発酵食品、みそ汁、スープ、果実ジュース、野菜ジュース、乳清飲料、清涼飲料、酒類等の一般的な飲食品類への使用も、化粧料組成物の場合と同様に可能である。前述の各成分の製品に対する含有量は、メイラード反応阻害剤及び化粧料組成物又は食品の種類、品質、期待される作用の程度によって若干異なり特に限定しないが、通常、製剤全量中、固形分換算して、０．００００１〜１質量％（以下単に「％」で示す）であり、より好ましくは０．０００１〜０．０５％である。この範囲内であれば、該有効成分を安定に配合することができ、かつ高い効果を発揮することができる。
【００３０】
なお、前記製剤には、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、通常、化粧料や医薬部外品、外用医薬品等の製剤に使用される成分、すなわち、水(精製水、温泉水、深層水等)、アルコール、油剤、界面活性剤、金属セッケン、ゲル化剤、粉体、アルコール類、水溶性高分子、皮膜形成剤、樹脂、紫外線防御剤、包接化合物、抗菌剤、香料、消臭剤、塩類、ＰＨ調整剤、清涼剤、動物・微生物由来抽出物、植物抽出物、血行促進剤、収斂剤、抗脂漏剤、美白剤、抗炎症剤、活性酸素消去剤、細胞賦活剤、保湿剤、キレート剤、角質溶解剤、酵素、ホルモン類、ビタミン類等を加えることができる。
【実施例】
【００３１】
以下に試験例、皮膚外用剤や化粧料の処方例等の実施例を挙げて本発明をさらに詳細に記述するが、本発明はこれらになんら限定されるものではない。
【００３２】
各種ムコ多糖について、メイラード反応阻害効果を下記の方法で測定し評価した。
（実施例１、２、比較例１〜７）
（試料の準備）
試料は、ムコ多糖としてヒアルロン酸Ｎａ（フードケミファ社製）とコンドロイチン硫酸Ｎａ（マルハ社製）、比較例としてムコ多糖以外の多糖類であるスクレロチウムガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、多糖以外の一般的な水溶性高分子であるカルボマー、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースを用いた。ヒアルロン酸Ｎａは重量平均分子量が１８０万〜２２０万のものを用い、各試料は乾燥固形物の終濃度が０．０３％になるように精製水に溶解させた。
【００３３】
（メイラード反応阻害効果の測定）
Ｐｏｌｙ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（ＰＬＬ）とブドウ糖をそれぞれ７．２ｍｇ／ｍｌ、１８０ｍｇ／ｍｌでＰＢＳ（−）に溶解させた後に、それらを１：１（体積比）で混合する。この混合液に試料溶液を１００：１（体積比）で添加・混合し、半分は５℃、残りの半分は６０℃に静置した。コントロールには精製水のみを添加した。２〜３日間経過した後、反応溶液の蛍光強度（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４５０ｎｍ）を測定した。６０℃ではメイラード反応が進み、５℃ではメイラード反応が進まない。したがって、各試料でメイラード反応により生成したＡＧＥｓの量は６０℃で静置したもの反応溶液の蛍光強度から５℃で静置した反応溶液の蛍光強度を引いた値となる。今回の試験では精製水のみを添加した反応溶液をコントロールとし、各試料のメイラード反応阻害率（％）は、下記式で算出した。
【００３４】
【数１】
0005873319.tif 000002
【００３５】
図１の結果から、ムコ多糖以外の多糖や一般的な水溶性高分子にはメイラード反応阻害効果がないのに対し、ムコ多糖であるヒアルロン酸Ｎａやコンドロイチン硫酸Ｎａにはメイラード反応阻害効果があることが分かる。
【００３６】
（実施例３〜６）
ヒアルロン酸Ｎａやコンドロイチン硫酸Ｎａ以外のムコ多糖も、メイラード反応阻害効果を有することの検証を行った。試料としてはヒアルロン酸Ｎａ(フードケミファ社製、分子量１８０〜２２０万)、イカ包卵腺由来ムコ多糖（高研社製）、サメ軟骨由来ムコ多糖（ＡＴＲＩＵＭ  ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ社製）、コンドロイチン硫酸Ｎａ（マルハ社製）を用いた。試料の準備とメイラード反応阻害効果の測定は上述の通りに行った。結果を図２に示す。
【００３７】
図２の結果から、ヒアルロン酸Ｎａとコンドロイチン硫酸Ｎａ以外のムコ多糖にもメイラード反応阻害効果があることがわかった。さらに、ムコ多糖の中でもヒアルロン酸Ｎａとコンドロイチン硫酸Ｎａにはより優れたメイラード反応阻害効果があることが理解できる。
【００３８】
（実施例７〜１１）
つぎにヒアルロン酸Ｎａの分子量や置換基の有無でメイラード反応阻害効果に差が認められるかの検証を行った。試料は重量平均分子量が１８０〜２２０万、１００万〜１４０万、５〜１１万のヒアルロン酸Ｎａ（フードケミファ社製）、アセチル化ヒアルロン酸Ｎａ（分子量１０万前後、資生堂社製）、加水分解ヒアルロン酸Ｎａ（分子量１万以下、キューピー社製）を用いた。試料の準備とメイラード反応阻害効果の測定は上述と同様に行った。結果を図３に示す。
【００３９】
図３の結果から、分子量に関らずヒアルロン酸Ｎａにはメイラード反応阻害効果があり、加水分解ヒアルロン酸Ｎａやアセチル化ヒアルロン酸Ｎａにもメイラード反応阻害効果があることがわかった。さらに、これらのなかでも分子量５万〜１０万のヒアルロン酸Ｎａが最もメイラード反応阻害効果に優れていることが確認された。
【００４０】
実施例１２：軟膏剤
（成分）                                                  
（％）
１．ステアリン酸                                                      １８
２．セタノール                                                          ４
３．トリエタノールアミン                                  
２
４．グリセリン                                                          ５
５．グリチルリチン酸ジカリウム（注１）                                  ０．５
６．ヒアルロン酸Ｎａ（分子量５万〜１１万）                              ０．０３
７．酢酸ｄｌ−α−トコフェロール（注２）            
０．２
８．パラオキシ安息香酸メチル              
０．１
９．精製水                                                
残量
（注１）和光純薬工業社製
（注２）エーザイ社製
【００４１】
（製造方法）
Ａ．成分３、４および９の一部を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｂ．成分１、２、７、８を加熱混合し、７５℃に保つ。
Ｃ．ＡにＢを徐々に加え、これを冷却しながら成分９の残部で溶解した成分５、６を加えて攪拌し、軟膏剤を得た。
【００４２】
実施例１３：ローション剤
（成分）                                                                （％）
１．グリセリン                                                            ５
２．１，３−ブチレングリコール                                            ６．５
３．モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン            １．２
４．エチルアルコール                                                      ８
５．パラオキシ安息香酸メチル                                              ０．２
６．コンドロイチン硫酸Ｎａ                                                ０．０３
７．精製水                                                                残量
【００４３】
（製造方法）
Ａ．成分３〜５を混合溶解する。
Ｂ．成分１、２、６、７を混合溶解する。
Ｃ．ＡとＢを混合して均一にし、ローション剤を得た。
【００４４】
実施例１４：乳液（水中油型）
（成分）                                                          
（％）
１．モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン        
１
２．トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン    
０．５
３．グリセリルモノステアレート                                        
１
４．ステアリン酸                                                      
０．５
５．ベヘニルアルコール                                              
０．５
６．スクワラン                                                            ８
７．カルボキシビニルポリマー                                              ０．１
８．パラオキシ安息香酸メチル                                              ０．１
９．水酸化ナトリウム                                        
０．０５
１０．ヒアルロン酸Ｎａ（分子量１００万〜１４０万）                        ０．０３
１１．エチルアルコール                                                    ５．０
１２．精製水                                                              
残量
１３．香料                                                                ０．０５
【００４５】
（製造方法）
Ａ：成分１２に成分７〜１０を加えて７０℃で均一に混合する
Ｂ：成分１〜６を７０℃で均一に混合する。
Ｃ：ＡにＢを加えて乳化し、室温まで冷却する。
Ｄ：成分１１、１３を加えて均一に混合し、乳液を得た。
【００４６】
実施例１５：リキッドファンデーション（水中油型クリーム状）
（成分）                                                                  （％）
１．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（注３）                      ０．５
２．トリエタノールアミン                                                  １．５
３．精製水                                                                  残量
４．グリセリン                                                                ５
５．パラオキシ安息香酸エチル                                              ０．１
６．１，３―ブチレングリコール                                                  ５
７．水素添加大豆リン脂質                                                  ０．５
８．酸化チタン                                                                ５
９．ベンガラ                                                              ０．１
１０．黄酸化鉄                                                                １
１１．黒酸化鉄                                                            ０．０５
１２．ステアリン酸                                                          
０．９
１３．モノステアリン酸グリセリン                                            ０．３
１４．セトステアリルアルコール                                              
０．４
１５．モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン            ０．２
１６．トリオレイン酸ポリオキシエチレン（２０Ｅ．Ｏ．）ソルビタン            ０．２
１７．パラメトキシケイ皮酸２―エチルヘキシル                                    ５
１８．加水分解ヒアルロン酸Ｎａ（分子量：５０００〜１万）                  ０．０３
１９．香料                                                                ０．０２
（注３）ペミュレンＴＲ−２（ＮＯＶＥＯＮ社製）
【００４７】
（製造方法）
Ａ：成分６〜１１を分散する。
Ｂ：Ａに成分１２〜１７を加え７０℃で均一に混合する。
Ｃ：成分１〜５を７０℃で均一に混合する。
Ｄ：ＣにＢを加え乳化し、室温まで冷却する。
Ｅ：Ｄに成分１８、１９を添加し均一に混合して水中油型クリーム状リキッドファンデーションを得た。
【００４８】
上記で調製した種々の化粧料又は皮膚外用剤は、メイラード反応阻害作用に優れ、、これを皮膚に適用することにより、肌の硬化、しわ形成、はり・つやの喪失の原因となるコラーゲンの架橋形成や、肌のくすみの原因となる着色を抑制し、優れた皮膚老化防止効果、美肌効果を示すものであった。また、副作用がなく保存安定性に優れるものであった。
【００４９】
以下、本発明のメイラード反応阻害剤を食品に配合する場合における配合例を示す。尚、本発明は以下の配合例に限定されない。
【００５０】
実施例１６：錠剤
（成分）                                                          （％）
１．乳糖                                                         ２４．０
２．結晶セルロース                                               ２０．０
３．コーンスターチ                                                １５．０                                     
４．ヒアルロン酸Ｎａ（分子量５万〜１１万）                          １．０
５．デキストリン                                                    残量
６．グリセリン脂肪酸エステル                                        ５．０
７．二酸化ケイ素                                                    １．０
【００５１】
Ａ.成分１〜７を均一に混合し、常法に従って錠剤を得た。
【００５２】
実施例１７：清涼飲料   
（成分）                                                          （％）
１．果糖ブドウ糖液糖                                               ３０．０   
２．乳化剤                                                        
０．５
３．ヒアルロン酸Ｎａ（分子量５万〜１１万）                            ０．１
４．香料                                                            
適量   
５．精製水                                                           残量
【００５３】
Ａ.成分１〜５を均一に混合し、常法に従って清涼飲料を得た。
【００５４】
上記で調製した錠剤および清涼飲料はメイラード反応阻害作用に優れ、内服により、優れた皮膚老化防止効果、美肌効果を示すものであった。また、副作用がなく保存安定性に優れるものであった。
【図１】
0005873319.tif 000003
【図２】
0005873319.tif 000004
【図３】
0005873319.tif 000005