(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの硫化剤としての使用による、硫化反応生成物をもたらす反応において、化合物中の＞Ｃ＝Ｏ基（Ｉ）を＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）又は基（ＩＩ）の互変異性型へ変換するための方法であって、
前記硫化剤が１６７〜１６９℃の融点を示す、上記方法。
【請求項２】
硫化剤と化合物を該化合物と該硫化剤の液体溶媒媒体中で互いにそのまま反応させる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
液体溶媒媒体が、ピリジン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルニトリル、環式スルホン、及び／又はＣ１〜Ｃ３ジアルキルスルホンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
液体溶媒媒体が、ピリジン、スルホラン、ジメチルスルホン、及び／又はアセトニトリルを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
反応を６０℃〜１８０℃の温度で実施する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
反応を１１５℃〜１７５℃の温度で実施する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物がアミド官能基として存在する基（Ｉ）を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
化合物がケトン官能基として存在する基（Ｉ）を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
硫化剤を、変換される基（Ｉ）に対して、１〜４モルの基（Ｉ）に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎのモル比で使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
硫化反応生成物を反応物より分離することを含んでなる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
反応物へ水を加えて、沈殿析出又は結晶化により、硫化反応生成物を固体材料として分離する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
調製された結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎが、ピリジン母液より分離されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎである硫化剤であって、
１６７〜１６９℃の融点を示す、上記硫化剤。
【請求項１４】
前記硫化剤が３０８８、３０４０、１６０８、１４５１、１１９７、１０４４、７２３、及び６６８ｃｍ−１のＩＲｖｍａｘを示す、請求項１３に記載の硫化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫化法（a thionation process）に関する。より具体的には、本発明は、化合物中のオキソ基（＞Ｃ＝Ｏ）をチオ基（＞Ｃ＝Ｓ）又は前記チオ基の互変異性型へ変換するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１９５１年、Klingsberg 1 らは、ピリジンに溶かしたＰ４Ｓ１０の、硫化剤としての使用について記載した。ピリジンとＰ４Ｓ１０は、直ちに反応して、両性イオン性の無臭化合物を生成し、その組成物であるＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎについては、早くも１９６７〜１９６８年にドイツの無機化学者 ２，３によって研究されて、その構造についての証拠が３１Ｐ  ＮＭＲデータ ４によって、並びに関連分子との比較によって得られた。
【０００３】
Klingsberg らの教示にも拘らず、オキソ基を含有する化合物の硫化の反応において専ら使用されてきた薬剤は、いわゆるローソン試薬（Lawesson's reagent）（ＩＵＰＡＣ名：２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン）［以下、本明細書では、ＬＲと言及する］である。ＬＲは、１９６８年に、有機化学における諸変換のために導入されて、良好な収率で硫化される（アミド及びケトンのような）かなりの数の反応体とともに使用された。しかしながら、硫化剤としてのＬＲは、いくつかの欠点を抱えている。例えば、その熱安定性は、劣等であり；ＬＲは、１１０℃を超えると分解し始めるとの報告 ５，６さえあった。さらに、ＬＲは、概して溶解性が低く、このためにヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ）の溶媒としての使用がしばしば必要とされてきた。ＨＭＰＡは、ヒトに対して発癌性であることが疑われて、その使用は、多くの国で禁止されている。ＬＲの追加の欠点は、化合物それ自体の強い不快臭と、反応の間に、所望の反応生成物より分離することが難しい（カラムクロマトグラフィーがしばしば必要とされる）、不快に臭い副生成物を形成する傾向があるという事実である。
【０００４】
オキソ基含有化合物の硫化のための改善された方法、並びにそのような方法における使用のための改善された硫化剤へのニーズが依然としてあると思われる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】(1) Klingsberg, E.; Papa, D. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4988-4989.
【非特許文献２】(2) Meisel, M.; Grunze, H. Z. Anorg. Allg. Chemie, 1967, 360, 277-283.
【非特許文献３】(3) Fluck, E.; Binder, H. Z. Anorg. Allg. Chemie 1967, 354, 113-129.
【非特許文献４】(4) Brunel, E.; Monzur, J.; Retuert, J. J. Chem. Res (M) 1981, 3437-3445.
【非特許文献５】(5) Jesberger, M.; Davis, T. P.; Berner, L. Synthesis 2003, 1929-1958.
【非特許文献６】(6) a) Ozturk, T.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2007, 107, 5210-5278.b) Ozturk, T.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2010, 110, 3419-3478.
【発明の概要】
【０００６】
第一の側面により、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの硫化剤としての使用による、硫化反応生成物をもたらす反応において、化合物中の＞Ｃ＝Ｏ基（Ｉ）を＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）又は基（ＩＩ）の互変異性型へ変換するための方法を提供する。
【０００７】
さらなる側面により、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎである硫化剤を提供する。
これに限定されるものではないが、本発明は以下の態様の発明を包含する。
［１］結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの硫化剤としての使用による、硫化反応生成物をもたらす反応において、化合物中の＞Ｃ＝Ｏ基（Ｉ）を＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）又は基（ＩＩ）の互変異性型へ変換するための方法。
［２］硫化剤と化合物を該化合物と該硫化剤の液体溶媒媒体中で互いにそのまま反応させる、［１］に記載の方法。
［３］液体溶媒媒体が、ピリジン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルニトリル、環式スルホン、及び／又はＣ１〜Ｃ３ジアルキルスルホンを含む、［１］又は［２］に記載の方法。
［４］液体溶媒媒体が、ピリジン、スルホラン、ジメチルスルホン、及び／又はアセトニトリルを含む、［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］反応を６０℃〜１８０℃の温度で実施する、［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］反応を１１５℃〜１７５℃の温度で実施する、［５］に記載の方法。
［７］化合物がアミド官能基に存在する基（Ｉ）を含む、［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］化合物がケトン官能基に存在する基（Ｉ）を含む、［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］硫化剤を、変換される基（Ｉ）に対して、１〜４モルの基（Ｉ）に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎのモル比で使用する、［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］硫化反応生成物を反応物より分離することを含んでなる、［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］反応物へ水を加えて、沈殿析出又は結晶化により、硫化反応生成物を固体材料として分離する、［１０］に記載の方法。
［１２］結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎである、硫化剤。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図面１は、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの（Ａ）分子構造及び（Ｂ）結晶構造を示す。
【図２】図面２は、二水素モノチオリン酸ピリジニウムの（Ａ）分子構造及び（Ｂ）結晶構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明者は、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの結晶構造をＸ線解析によって決定したが、その詳細については、「実験の部」に示す。この化合物の分子構造のＯｒｔｅｐ図を図面１に示す。これらの分子は、いくつかのファンデルワールス相互作用を介して一緒に連結している。最も強いファンデルワールス接触（Ｃ−Ｈ…Ｓ）により、これらの分子は、一緒に、ｃ軸に沿った無限鎖の中へ連結される。充填係数（ファンデルワールス空間に充填された単位格子中のパーセント）は、６７．７％であり、効率的な分子フレームワークが固相状態にあることを示している。この分子パッキングは、芳香族のπスタッキングによって促進される。２つの隣接する芳香族部分の面間距離は、ほぼ３．５Ａ（オングストローム）である。
【００１０】
本明細書の上記に述べたように、本発明は、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎからなる硫化剤を提供する。ごく有利にも、この薬剤は、長い時間帯の間保存可能であって、さらに、慣用の硫化剤に固有の不純物（Ｐ４Ｓ１０由来）がピリジン母液より除去されるので、これらの不純物を含まない。
【００１１】
この改善された純度は、より純粋な硫化生成物とより容易な後処理手順をもたらすだろう。特別な利点は、この硫化剤がアセトニトリル及びジメチルスルホンのような溶媒へ移動し得るという事実である。
【００１２】
実際、この両性イオン性の結晶性化合物は、温アセトニトリルに適度に溶けて、温ピリジンによく溶ける。それは、環式スルホンに、又はジメチルスルホンのようなアルキルスルホンにもよく溶ける。
【００１３】
本発明の方法の１つの態様において、硫化剤と硫化される化合物は、該化合物と該硫化剤のための液体溶媒媒体中でそのまま反応させる。換言すると、該硫化剤は、液体溶媒媒体に溶かして使用する。
【００１４】
本発明の方法の１つの態様では、硫化剤を、硫化される化合物と混合した融解物として使用する。この態様では、硫化剤をその融解温度（１６７〜１６９℃）まで加熱して、硫化される化合物をこの硫化剤と加熱の前、後、又はその間に混合する。
【００１５】
溶媒媒体は、非プロトン性溶媒より選択されるべきである。１つの態様において、液体溶媒媒体は、室温で液体（融点：−４２℃）であって８２℃の沸騰温度を有するアセトニトリルのような、室温で液体であって好適な反応温度（例えば、６０〜２００℃の温度、例、６０〜１００℃）まで加熱し得る有機溶媒である。この場合、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと硫化される化合物をともにこの有機溶媒に溶かして、これを加熱（例えば、還流まで）してもよい。
【００１６】
１つの態様では、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎを溶媒媒体と、該溶媒媒体と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの融点未満の温度で混合して、この混合物を加熱して、該液体溶媒媒体に溶けたＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎを含有する液体溶液を入手する。
【００１７】
硫化される化合物は、反応混合物の他の成分と、この方法のどの時点でも（例、融解及び／又は溶解の前又は後に）混合してよい。
例えば、ジメチルスルホンの融解温度は、１０７〜１０９℃である。融解したジメチルスルホンをこの反応の液体溶媒媒体として使用する場合、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと固体ジメチルスルホンを例えば室温で混合して、少なくとも約１０９℃の温度まで加熱してよく、この時点で、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの液体ジメチルスルホン溶液が得られる。この反応媒体において、オキソ基含有化合物の硫化を実施してよい。
【００１８】
Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの有利な特徴は、その熱安定性であって、それにより硫化反応を１００℃より十分高い温度、例えば、１００〜２００℃、又は１１５〜１８０℃の温度、又は１５０〜１７５℃の温度、特に１６５〜１７５℃の温度で実施することが可能になるが、より低い温度（例、６０〜１００℃）も使用してよい。いくつかの態様では、この反応を液体溶媒媒体の沸騰温度で実施する。
【００１９】
現時点では、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎそれ自体が液体溶媒媒体中での溶解の後で化合物を硫化するのか、又はこの反応がある他の中間的な反応分子種への解離を介して進行するのかは明らかでない。しかしながら、本発明の目的にとって、この反応の正確な機序は本質的ではなくて、溶解したＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎが溶解した化合物とそのまま反応すると示すことで、所望の硫化生成物をもたらすどの可能な中間体によっても進行する反応が含まれることが企図される。
【００２０】
水又は低級アルコール（例、メタノール又はエタノール）のようなプロトン性溶媒の存在下で、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎは、広汎な分解を速やかに受ける。例えば、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎのアセトニトリル温溶液／懸濁液へ水を加えると、ピリジンとホスホロチオン酸の塩、即ち、式：
【００２１】
【化１】
0005989674.tif 000002
【００２２】
の二水素モノチオリン酸ピリジニウムの澄明な溶液を速やかに生じる。
この塩は、直ちに水に溶けて、その速やかな生成と高い溶解性は、有利にも、本発明の硫化反応生成物（例、チオアミド）の後処理の間に利用することができる。このように、本発明の典型的な反応では、４当量のアミドを乾燥アセトニトリル中１．１当量の結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎとともに加熱して、後処理に関しては、あらゆる残留硫化剤を水の添加によって直ちに除去する。
【００２３】
Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎはまた、アルコール類で処理されるときに分解する；例えば、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎをエタノールで処理すると、式：
【００２４】
【化２】
0005989674.tif 000003
【００２５】
のＯ，Ｏ−ジエチルジチオホスホン酸ピリジニウムが得られる。
このように、本発明の１つの利点は、水又は低級アルコール（例、エタノール）のようなプロトン性溶媒での処理によって、所望の硫化生成物があらゆる残存硫化剤Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎより容易に分離されることである。
【００２６】
故に、本発明の１つの態様において、硫化反応生成物を得るために、化合物をＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと接触させることによって該化合物中の＞Ｃ＝Ｏ基（Ｉ）を＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）又は基（ＩＩ）の互変異性型へ変換するための方法を提供し；該方法は、前記化合物と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎを該化合物と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの液体溶媒媒体中で混合して該化合物及びＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの液体溶液を入手すること、及びＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと該化合物をその溶液中で互いにそのまま反応させることに続けて、この溶液へプロトン性溶媒を加えることを含んでなる。
【００２７】
該溶液へのプロトン性溶媒の添加の後で、残存するＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの分解より生じる塩は、例えば、水性溶液又は水での抽出によって、硫化化合物より容易に分離される。いくつかの態様では、水のようなプロトン性溶媒の添加が硫化反応生成物の沈殿をもたらして、次いでこれを、例えば簡単な濾過によって、水相より分離することができる。反応生成物のさらなる精製を、例えば、再結晶によって実施してもよい。
【００２８】
＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）へ変換される＞Ｃ＝Ｏ基（Ｉ）は、例えば、ケトン又はアミド官能基に存在し得て、１個又は数個の官能基を含んでなる化合物中に存在し得て、その場合は、本明細書の下記の「実施例」に示すように、選択的な硫化が達成可能であり得る。
【００２９】
１つの態様において、基（Ｉ）は、例えば、化合物：
【００３０】
【化３】
0005989674.tif 000004
【００３１】
［式中、Ｒは、例えば、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロカービルより選択され得て、Ｒ’とＲ”は、ＨとＣ１〜Ｃ１２ヒドロカービルより独立して選択され得る、又は式中、ＲとＲ’及び／又はＲ’とＲ”は、それらが付くアミド炭素及び／又は窒素と一緒に、互いに組合って、単環又は多環系の環（例、１個又は数個の追加へテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される１個又は数個のヘテロ原子を含有してもよい単環又は多環系の５〜２０員環であって、該環は、飽和又は不飽和であっても、芳香族又は非芳香族であってもよい）を形成してよい］中のアミド官能基：−Ｃ（Ｏ）−Ｎ＜に存在する。
【００３２】
１つの態様において、該化合物は、ペプチド、オリゴペプチド、又はポリペプチド、例えば、その骨格に１〜１０個の基（Ｉ）又は１〜５個のオキソ基（Ｉ）を含んでなるペプチドである。
【００３３】
１つの態様において、基（Ｉ）は、化合物：
【００３４】
【化４】
0005989674.tif 000005
【００３５】
［式中、ＲとＲ’は、例えば、ＨとＣ１〜Ｃ１２ヒドロカービルより独立して選択され得る、又はケトン炭素と一緒に、互いに組合って、単環又は多環系の環（例、１個又は数個のへテロ原子、例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳより選択される１個又は数個のヘテロ原子を含有してもよい単環又は多環系の５〜２０員環であって、該環は、飽和又は不飽和であっても、芳香族又は非芳香族であってもよい）を形成してよい］中にあるようなケトン官能基に存在する。
【００３６】
基：Ｒ、Ｒ’、及びＲ”は、独立して、１以上の置換基、例えば、１以上のさらなるオキソ基又は１以上の他の官能基によって置換されていてもよい。
基（Ｉ）がケトン官能基に存在する場合、好ましくは、その化合物中に少なくとも１つの電子供与基が存在して、基（Ｉ）の電子密度の増加をもたらすはずである。そのような電子供与基（ＥＤＧ）は、例えば、孤立電子対を有する基であり得て、ＥＤＧとケト基の間に位置する１個又は数個の二重結合を介した前記電子対の脱局在化によってケト基の電子密度を高めることが可能である。ケト基の電子密度は、誘起効果によって高められる場合もある。
【００３７】
本発明の硫化反応の生成物は、＞Ｃ＝Ｓ基（ＩＩ）又はその互変異性体、例えば、＞Ｃ＝Ｃ（ＳＨ）−基を含んでなる硫化化合物である。
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎは、好ましくは、変換される基（Ｉ）に対して、１〜４モルの基（Ｉ）に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ、例えば、２〜４モルの基（Ｉ）に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ、特に３〜４モルの基（Ｉ）に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎのモル比で混合される。故に、化合物が基（ＩＩ）へ変換される基（Ｉ）を１より多く含有する場合、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ対化合物のモル比は、それに応じてより高くなろう。例えば、化合物が２個の基（ＩＩ）へ変換される２個の基（Ｉ）を含有する場合、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎは、好ましくは、硫化される化合物に関して、０．５〜２モルの化合物に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ、例えば、１〜２モルの化合物に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ、又は１．５〜２モルの化合物に付き１モルのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎのモル比で混合される。
【００３８】
一般に、例えば、ケトン官能基及びアミド官能基より選択されるｎ個の官能基、例えば、ｎ個のアミド官能基を含有する化合物では、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと該化合物の間のモル比は、ｎ／４〜ｎ、又はｎ／４〜ｎ／２、例えば、ｎ／４〜ｎ／３であり得る。
【００３９】
硫化剤としてのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの有利な特徴は、その選択性である。従って、例えば、カルボン酸エステル官能基は、一般的には、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと反応せず、故に、本発明はまた、カルボン酸エステル官能基も含んでなる化合物中の例えばアミド又はケト官能基を選択的に硫化する方法を提供する。
【００４０】
本発明について、以下の非制限的な実施例においてさらに記載する。
【実施例】
【００４１】
実施例１
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ
乾燥ピリジン（５６０ｍＬ）へ８０℃で撹拌装置を使用して、十硫化四リン（Ｐ４Ｓ１０，４４．５ｇ，０．１モル）を少量ずつ加えた。還流（１時間）の時間の後で、澄明な黄色の溶液を得て、この溶液をそのまま冷やすと、淡黄色の結晶が沈積した。２時間後、この結晶を採取し、乾燥アセトニトリルで洗浄して、最後に乾燥器（濃硫酸入りのビーカーを含有する）へ移して、過剰なピリジンを除去した。収量：６２．３ｇ（８４％），融点：１６７〜１６９℃，ＩＲ  νｍａｘ：3088, 3040, 1608, 1451, 1197, 1044, 723, 668 ｃｍ−１；図面１を参照のこと。
【００４２】
二水素モノチオリン酸ピリジニウム
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（３．８０ｇ，１０ミリモル）を、水（１．０ｍＬ）を含有するアセトニトリル（３５ｍＬ）において還流温度で加熱した。この澄明な溶液（３分以内に入手される）を濃縮して、生成物（３．１５ｇ，７９％）をそのまま結晶させた。この結晶は、Ｘ線結晶解析に適していた。融点：１１０〜１２０℃，Ｈ２Ｓの発生を伴って分解する；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (m, 2H, 3-H), 7.95 (dd, 1H, 4-H), 8.63 (d, 2H, 2-H), 9.7 (br s, 3H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 124.7 (d), 138.5 (d), 147.8 (d)；図面２を参照のこと。
【００４３】
Ｏ，Ｏ−ジエチルジチオホスホン酸ピリジニウム
結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（１．０ｇ）をエタノール（５ｍＬ）中の還流で５分間加熱し、澄明な溶液を蒸発させて、すぐに固化するオイル（１００％）を得た。
【００４４】
ＩＲ  νｍａｘ：2976, 2891, 1630, 1600, 1526, 1479, 1383, 1020, 920, 748, 681 cm-1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.79 (m, 4H), 8.09 (m, 2H), 8.62 (m, 1H), 8.97 (m, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 16.1 (q, 3JC-P = 8.8 Hz), 59.8 (t, 2JC-P = 7.1 Hz), 127.2 (d), 142.5 (d), 146.0 (d)。
【００４５】
実施例２
（Ｓ）−１１−チオキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５−（１０Ｈ）−オン（表１，項目１７）
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］ジアゼピン−５，１１（１０Ｈ，１１ａＨ）−ジオン（４．０ｇ，２０ミリモル）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液へ結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（２．３ｇ，６ミリモル）を加えて、６０℃まで３時間加熱すると、この時間の間に黄色の沈殿を生じた。この反応混合物をそのまま室温で一晩静置させて、完全に沈殿させた。生成物を真空濾過して少量の冷ＭｅＣＮで洗浄して、表題化合物（３．９ｇ，８５％）を薄黄色の固形物として得た。融点：２６８〜２７０℃；［α］Ｄ２３＋９７１°（ｃ０．１６，ＭｅＯＨ）；Ｉｒ  υｍａｘ：3170, 2979, 1616, 1602, 1477, 1374, 1271, 1141, 831, 813, 752 cm-1；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.89-1.94 (m, 1H), 1.99-2.16 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.27 (d, J = 6.11 Hz, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.55-7.60 (m, 1H), 7.80-7.85 (m, 1H), 12.46 (br s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 22.7(t), 29.0 (t), 46.8 (t), 59.8 (d), 121.8 (d), 125.7 (d), 127.8 (s), 130.2 (d), 132.2 (d), 136.5 (s), 164.2 (s), 201.9 (s)。
【００４６】
実施例３
グリシンからの２，５−ピペラジンジチオン（表２，項目１）
グリシン（１．５０ｇ，２０ミリモル）、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（９．１２ｇ，２８ミリモル）、及びジメチルスルホン（８．０ｇ）を１６５〜１７０℃で１時間加熱して、すぐに（冷却後）この反応混合物を沸騰水で３０分間処理した。得られた褐色がかった固形物をエタノール／ＤＭＦより再結晶させた。１．８５ｇ（６３％），融点：２８４℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.19 (s), 10.7 (s); 13CNMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 54.4 (q), 191.9 (s)。
【００４７】
実施例４
２，５−ピペラジンジオンからの２，５−ピペラジンジチオン（表２，項目２）
２，５−ピペラジンジオン（２．２８ｇ，２０ミリモル）と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（２．２８ｇ，８ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の還流で２時間加熱してから、この混合物を濃縮して、水を加えた。１時間の撹拌時間の後で、生成した固形物（２．６３ｇ，９０％）を採取した。融点及びＮＭＲのデータは、グリシンからの２，５−ピペラジンジチオン（表２，項目１）について上記に報告したデータと同一である。
【００４８】
Ｓ，Ｓ’−１，４−ジアセチル−２，５−ビス−アセチルチオロ−１，４−ジヒドロピラジン（３５）
上記の２，５−ピペラジンジチオン（１．４６ｇ，１０ミリモル）を無水酢酸（２０ｍＬ）中の還流温度で２時間加熱して、すぐにこの反応混合物を濃縮して、ジイソプロピルエーテルで処理した。２．０６ｇ（９３％），融点：１９０〜１９２℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 6.99 (s, 2H)；13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 22.2 (q), 29.4 (q), 117.0 (s), 131.6 (d), 166.3 (s), 193.7 (s); 元素分析 C12H14N2O4S2の計算値：C, 45.75; H, 4.48; N, 8.88. 実測値：C, 45.90; H, 4.32; N, 8.71。
【００４９】
四硫化物（２５）の還元開裂
３，３’−ジインドリル−２，２’−テトラスルフィド（２５）（３．５８ｇ，１０ミリモル）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かして、ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＮａＢＨ４（１．５０ｇ，４０ミリモル）の混合物へ加えた。Ｈ２Ｓを含有するガスの発生が続いて、この反応混合物を一面のアルゴン下に４０〜４５℃で３時間撹拌した。ジアニオン（２６）を含有する、この空気に敏感な溶液は、保存せずに、下記に記載の操作によって直ちに変換した。
【００５０】
２，２’−ビス（メチルチオ）−１Ｈ，１’Ｈ−３，３’−ビインドール
四硫化物（２５）（５ミリモル）の還元開裂によって入手した溶液へＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした硫酸ジメチル（１．５１ｇ，１２ミリモル）を２５℃で滴下した。一定時間（１時間）の撹拌の後で、この溶液を蒸発させて、水で処理した。この粗製の固形物をＭｅＯＨ−水より結晶させて、黄色の固形物（０．４５ｇ，５７％）を得た。融点：１８４〜１８６℃；1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.44 (s, 6H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 4H), 7.36-7.45 (m, 2H), 11.55 (s, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 18.0 (q), 110.8 (s), 110.9 (d), 119.0 (d), 119.2 (d), 121.5 (d), 128.0 (s), 129.1 (s), 137.0 (s)。
【００５１】
シクロジスルフィド（２３）の合成
四硫化物（２５）の還元開裂によって入手した溶液を、水（５０ｍＬ）の添加の後で、空気と接触させて２４時間撹拌した。生成した黄色の固形物を採取して、アセトニトリル−ＤＭＦ（４：１）より結晶させて、依然としてＤＭＦを含有する２．２０ｇ（７７％）の固形物を得て、減圧下での乾燥によってＤＭＦを除去した。融点：＞２２７〜２２８℃。
【００５２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.04-7.08 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.33-7.51 (m, 1H), 12.16 (s, 1H)：13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 136.3 (s), 127.0 (s), 124.9 (s), 124.6 (d), 120.3 (d), 120.2 (d), 119.3 (s), 112.2 (d)。
【００５３】
実施例５
オキシインドールの１６０℃での硫化によるシクロジスルフィド（２３）（表３，項目１３）
オキシインドール（１．３３ｇ，１０ミリモル）と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（１．５２ｇ，４ミリモル）をジメチルスルホン（４．０ｇ）とともに温めてから、１６０℃で５分間加熱した。この融解物をそのまま冷やしてから、水とともに加熱した。生成した固形物をアセトニトリル−ＤＭＦ（４：１）より結晶させて、１．３７ｇ（９２％）を得た。融点：＞２２７〜２２８℃。この物質は、四硫化物（２５）の還元開裂より得られるものと同一であった。
【００５４】
３，３’−ビチオ−オキシインドール（２７）
四硫化物（２５）の還元開裂より入手した溶液をＡｃＯＨで酸性化すると、表題化合物（２．５２ｇ，８５％）の黄色の沈殿としての速やかな生成を生じた。これをアセトニトリルより再結晶させた。融点：１８０℃（分解）。この分子は、空気酸化に対して敏感である。
【００５５】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.66 (s, 2H), 6.85-6.91 (m, 4H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 13.06 (s, 2H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 60.8 (d), 110.4 (d), 123.0 (d), 123.4 (d), 128.6 (d), 130.2 (s), 144.2 (s), 204.3 (s)。元素分析 C16H12N2S2の計算値：C, 64.60, H, 4.08, N, 9.43. 実測値：C, 64.26, H, 3.99, N, 9.31。
【００５６】
実施例６
５−メルカプト−４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３４ｂ）
ジエステル（３３ａ，２．１３ｇ，１０ミリモル）と結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（１．１４ｇ，４ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中の還流温度で１時間加熱した。２５ｍＬへ濃縮後、水を加えて、生成した固形物を採取して、２−プロパノールより結晶させた（１．８５ｇ，８１％）。融点：１８５〜１８７℃；ＩＲ  υｍａｘ：3273, 2954, 1742, 1724, 1707, 1681, 1562, 1440, 1341, 1269, 1200, 1173, 1117, 1080, 1003, 782 cm-1; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H, CH3), 3.17 (s, 1H, SH), 3.49 (s, 3H, OCH3), 3.64 (s, 3H, OCH3), 11.90 (s, 1H, NH); 13CNMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 13.4 (q), 30.6 (d), 50.4 (q), 51.4 (q), 111.2 (s), 117.1 (s), 126.9 (s), 139.9 (s), 164.4 (s), 171.1 (s)。元素分析 C10 H13NO4S の計算値：C, 49.37, H, 5.38, N 5.75. 実測値 C, 49.25, H, 5.46, N, 5.61。
【００５７】
実施例７
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３’−ビインドリン−２−チオン（表３，項目９）
３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−３，３’−ビインドリン−２−オン（７２８ｍｇ，２ミリモル）、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎ（２２８ｍｇ，０．６ミリモル）、及びジメチルスルホン（３．０５ｇ）を２０分間加熱（１６５〜１７０℃）した。この融解物をそのまま冷やしてから、水中で１０分間加熱した。生成した固形物（７６６ｍｇ，９４％）を採取した。融点：＞２６０℃。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.09-7.15 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 5H), 7.24-7.30 (m, 7H), 13.00 (s, 1H); 13C NMR (75.5 MHz, DMSO-d6) δ 72.7 (s), 111.2 (d), 124.4 (d), 126.5 (d), 127.5 (d), 128.6 (s), 128.7 (s), 129.0 (d), 129.1 (d), 129.1 (d), 139.2 (s), 143.0 (s), 143.5 (s), 145.3 (s, 2C), 208.4 (s)。元素分析 C24H17N3S の計算値：C, 75.96, H, 4.51, N, 11.07. 実測値：C, 76.10, H, 4.46, N, 11.00。
【００５８】
温アセトニトリルに溶かした結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎを使用する、本発明によるいくつかの硫化反応の結果を表１に収載する。例示の反応において、結晶性Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎの硫化される化合物に対する比は、１．１：４であった。いくつかの事例では、ＬＲとの直接比較を行った。例えば、ε−カプロラクタムとＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎでは、対応するチオアミドが５分以内に得られたが、ＬＲは、もっと速やかに硫化する。実際、ε−カプロラクタムの添加によって、ＬＲの温アセトニトリル懸濁液を滴定することができる。本発明の硫化剤のＬＲに優る利点は、主に、本発明の硫化剤が製造するのにより容易で、無臭（十分に純粋であるとき）であること、そして硫化生成物が高純度であることである。本明細書に記載の実施例では、一級アミドからのニトリルの生成は、決して問題にならなかった。硫化剤のＬＲを使用するときは、この種の副反応が問題になる場合がある ７，８。例示ケトンのＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎでの硫化も良好に進んだ（表２，項目３及び４）。ケト誘導体の（２０ａ）及び（２１ａ）は、本発明の硫化剤を温ピリジン中で、又は融解物として使用するとき、又はなお良好には、ジメチルスルホンと一緒に加熱して使用するとき、それぞれ（２０ｂ）と（２１ｂ）へ変換することができた（表１，項目２０と表３，項目３）。
【００５９】
３，３−ジメチルオキシインドール（項目７，表１）の硫化が優れた収率をもたらしたのに対し、親化合物のオキシインドール（項目６，表１）では、受け入れ難いほどに低い収率（約１０％）をもたらした。ここでは、低溶解度の錯体の生成が問題の原因であるらしい。３，３−ジインドリルインドリン−２−チオンの合成も失敗したが、ジメチルスルホンを溶媒とすれば奏功し得た（表３を参照のこと）。３−ヒドロキシ−２−ピリドンの硫化は、問題を併発せずに良好に進行して、３−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリジンチオンの興味深い薬剤群をもたらした［この数種の金属錯体（例、Ｚｎ２＋）については、糖尿病に対して有望であることが報告されている］。
【００６０】
出発材料中に１個より多いカルボニル基が存在する場合では、選択性を達成することができる。従って、一硫化（monothionated）分子（表１，項目１２、１６、及び１７）を良好な収率で入手することができた。過剰の硫化剤を温ピリジン中で用いると、完全に硫化された生成物を得ることができるのに対し、ピペリジン−２，６−ジオンの温アセトニトリル中での硫化は、一硫化生成物をもたらした。
【００６１】
表１．温ＭｅＣＮ中での本発明の硫化剤でのアミドの硫化
【００６２】
【表１−１】
0005989674.tif 000006
【００６３】
【表１−２】
0005989674.tif 000007
【００６４】
【表１−３】
0005989674.tif 000008
【００６５】
Ｇｌｙ−Ｇｌｙ並びにピペラジン−２，５−ジオンの硫化は、いずれも、予測される二硫化生成物の良好な収率をもたらした（表２，項目１及び２）。かなり不溶性の生成物をさらに特性決定するために、これを温無水酢酸中でアセチル化して、良好なＮＭＲスペクトルが直ちに得られる四アセチル化生成物（３５）を得た。
【００６６】
表２．温ピリジン中での本発明の硫化剤での硫化
【００６７】
【表２】
0005989674.tif 000009
【００６８】
例えばジメチルスルホン（融点：１０７〜１０９℃，沸点：２３８℃）に溶かしたＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎでは、きわめて高い温度（１６５〜１７５℃）での硫化を実施することができた。本発明のいくつかの例示反応の結果を表３に収載する。１つの事例（表３，項目６）において、生成物は、きわめて不溶性の二硫化物（２２）へ変換された。例えば、Stoyanov ９と Hino et al １０では、同様の観察事実が報告された。後者の研究者は、いくつかの３位置換インドール−２−チオンが対応する二硫化物へ直ちに酸化され得ることを見出した。この反応をアルゴン下で行うことによって、酸化生成物の生成を回避することができた。
【００６９】
これまでに、ベンズアルデヒドは何度も硫化されたことがあって １１−１６、その生成物は、不安定な主要生成物（３０）の三量体（２９）として常に単離されて、その三量体（２９）は、まさに、ベンズアルデヒドを本発明の硫化剤とジメチルスルホン中で反応させたときの生成物であった。
【００７０】
【化５】
0005989674.tif 000010
【００７１】
一般的には、チオン（３２）（表１，項目１７）を選択的にもたらす、コウジ酸（kojic acid）のモノ酢酸エステル（３１）の硫化（表３，項目１０）によって例示され得るように、エステルカルボニル基は、Ｐ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎによっては攻撃されない。ジエステル（３３）の硫化は、別の実施例、即ち、ピロール−２−チオール誘導体（３４ｂ）を提供した。
【００７２】
【化６】
0005989674.tif 000011
【００７３】
この出発材料は、完全に（ＮＭＲの証拠）互変異性体（３３ａ）として存在したが、生成物は、完全に、チオール互変異性体（３４ｂ）として存在した。しかし、より重要にも、２つのエステル官能基は、元のままであった。
【００７４】
低い溶解度と高い融点のために、２，５−ピペラジンジチオン（表３，項目１２）は、特性決定することが困難であったので、容易に可溶性の四酢酸エステル（３５）を製造した。
【００７５】
表３．ジメチルスルホン中の本発明の硫化剤での硫化（１６５〜１７５℃）
【００７６】
【表３−１】
0005989674.tif 000012
【００７７】
【表３−２】
0005989674.tif 000013
【００７８】
上記の一般的な記載と例示の実施例からのさらなる教示に照らせば、当業者には、（例えば、硫化される化合物に存在し得る官能基を考慮して）好適な反応条件を選択するための定型的な実験を必要ならば使用して、本発明を特許請求項の全範囲内で実施することが十分に可能であろう。例えば、この反応は、通常の周囲の雰囲気下で実施しても、例えば、アルゴン又は窒素の不活性な雰囲気下で実施してもよい。最適化又は変更し得る他の変数は、例えば、溶媒媒体、反応温度、及び反応時間であって、そのようなすべての変更態様及び変形態様が本発明の範囲内にあると考慮される。
【００７９】
参考文献
(1) Klingsberg, E.; Papa, D. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 4988-4989.
(2) Meisel, M.; Grunze, H. Z. Anorg. Allg. Chemie, 1967, 360, 277-283.
(3) Fluck, E.; Binder, H. Z. Anorg. Allg. Chemie 1967, 354, 113-129.
(4) Brunel, E.; Monzur, J.; Retuert, J. J. Chem. Res (M) 1981, 3437-3445.
(5) Jesberger, M.; Davis, T. P.; Berner, L. Synthesis 2003, 1929-1958.
(6) a) Ozturk, T.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2007, 107, 5210-5278.
b) Ozturk, T.; Erdal, E.; Olcay, M. Chem. Rev. 2010, 110, 3419-3478.
(7) Scheibye, S.; Shabana, R.; Lawesson, S. O.; Romming, C. Tetrahedron 1982, 38, 993-1001.
(8)Ley, S. V.; Leach, A. G.; Storer, R. I. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 2001, 358-361.
(9) Stoyanov, S.; Petkov, I.; Antonov, L.; T. Stoyanova; Karagiannidis, P.; Aslanidis, P. Can. J. Chem. 1990, 68, 1482-1489.
(10) Hino, T.; Suzuki, T.; Nakagawa, M. Chem. Pharm. Bull 1974, 22, 1053-106.
(11) Baumann, E.; From, E. Ber. 1889, 22, 2600-2609.
(12) Stanfield, J. A.; Reynolds, L. B. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 2878-2880.
(13) Bottcher, B.; Bauer, F. Liebigs Ann. Chem. 1951, 574, 218-226.
(14) Takikawa, Y.; Shimoda, K.; Makabe, T.; Takizawa, S. Chem. Lett. 1983, 1503-1506.
(15) Sekido, K.; Hirokawa, S. Acta. Cryst. C41 1985, 379-400.
(16) Bonini, B. F.; Mazzanti, G.; Zani, P.; Maccagani, G.; Foresti, E. J. Chem. Soc., Perkin Trans 1,1988, 1499-1502.
【図１Ａ】
0005989674.tif 000014
【図１Ｂ】
0005989674.tif 000015
【図２Ａ】
0005989674.tif 000016
【図２Ｂ】
0005989674.tif 000017