(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製し、前記疎水性溶液を前記乳化剤水溶液中に乳化し、前記重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径３０２ｎｍ以上、４００ｎｍ以下の重合体を生成することにより得られ、
前記抗生物活性化合物は、ＩＰＢＣ、ＯＩＴ、シフルトリン、プロピコナゾール、プロクロラズ、フルシラゾール、ディート、ペルメトリン、および、エトフェンプロックスからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であり、
前記重合体は、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが、５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、徐放性粒子。
【請求項２】
疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、
水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製する工程、
前記疎水性溶液を前記乳化剤水溶液中に乳化させる工程、および、
乳化された前記重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径３０２ｎｍ以上、４００ｎｍ以下の重合体を生成する工程を備え、
前記抗生物活性化合物は、ＩＰＢＣ、ＯＩＴ、シフルトリン、プロピコナゾール、プロクロラズ、フルシラゾール、ディート、ペルメトリン、および、エトフェンプロックスからなる群から選択される少なくとも１つの化合物であり、
前記重合体は、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出される溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが、５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、前記溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放性粒子およびその製造方法、詳しくは、抗生物活性化合物を徐放する徐放性粒子およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、殺菌剤、防腐剤、防かび剤などの抗生物活性化合物を含有する徐放性粒子が提案されている。
【０００３】
そのような徐放性粒子の製造方法として、以下の方法が提案されている（例えば、特許文献１および２参照。）。
【０００４】
すなわち、特許文献１では、まず、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ、防かび剤）、メタクリル酸メチルなどの重合性ビニルモノマーおよびジラウロイルパーオキシド（重合開始剤）を配合して、疎水性溶液を調製するとともに、水およびポリビニルアルコール（分散剤）を配合して、水溶液を調製する。
【０００５】
その後、疎水性溶液および水溶液を配合して、懸濁液を調製して、その後、攪拌しながら昇温して、懸濁重合を行うことにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液を得ている。
【０００６】
また、特許文献２では、４，５−ジクロロ−２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（防かび剤）、溶剤およびポリイソシアネートを配合して、疎水性溶液を調製するとともに、水およびポリビニルアルコール（分散剤）を配合して、水溶液を調製する。
【０００７】
その後、疎水性溶液および水溶液を配合して、懸濁液を調製して、その後、攪拌しながらポリアミンを添加、昇温して、界面重合を行うことにより、４，５−ジクロロ−２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オンを含有する徐放性粒子の懸濁液を得ている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２０１１−７９８１６号公報
【特許文献２】特開２００３−４８８０２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、特許文献１および２で提案される徐放性粒子は、それぞれ、懸濁重合および界面重合によって得られることから、メジアン径が１μｍ以上と大きい。そのため、徐放性粒子が懸濁液中で沈降して、ケーキングを生じる場合がある。
【００１０】
本発明の目的は、徐放性は元より、分散性にも優れる徐放性粒子およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的の徐放性粒子およびその製造方法について鋭意検討したところ、疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製し、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させ、乳化された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合することにより、徐放性は元より、分散性に優れる徐放性粒子を得ることができるという知見を見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）  疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製し、前記疎水性溶液を前記乳化剤水溶液中に乳化し、前記重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成することにより得られることを特徴とする、徐放性粒子、
（２）  疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する工程、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製する工程、前記疎水性溶液を前記乳化剤水溶液中に乳化させる工程、および、乳化された前記疎水性溶液の前記重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成する工程を備えることを特徴とする、徐放性粒子の製造方法
である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の徐放性粒子の製造方法は、乳化された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成することにより、本発明の徐放性粒子を得るので、徐放性粒子は、分散性に優れる。
【００１４】
そのため、本発明の徐放性粒子は、優れた徐放性は元より、優れた分散性を有する徐放性粒子として、種々の工業製品に用いることができる。
【００１５】
また、疎水性の抗生物活性化合物がミニエマルション重合におけるハイドロホーブを兼用することができるので、別途、ハイドロホーブを配合することなく、簡易に、抗生物活性化合物を含有する平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、実施例２の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図２】図２は、実施例２の徐放性粒子のＳＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図３】図３は、実施例２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図４】図４は、実施例２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図５】図５は、実施例４の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図６】図６は、実施例４の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図７】図７は、実施例５の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図８】図８は、実施例５の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図９】図９は、実施例６の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１０】図１０は、実施例６の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１１】図１１は、実施例７の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１２】図１２は、実施例７の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１３】図１３は、実施例８の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１４】図１４は、実施例８の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１５】図１５は、実施例９の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１６】図１６は、実施例９の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１７】図１７は、実施例１１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１８】図１８は、実施例１１の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図１９】図１９は、実施例１２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図２０】図２０は、実施例１２の徐放性粒子のＴＥＭ写真の画像処理図を示す。
【図２１】図２１は、実施例１、２および比較例４、５の徐放性試験のグラフを示す。
【図２２】図２２は、実施例３の徐放性試験のグラフを示す。
【図２３】図２３は、実施例５の徐放性試験のグラフを示す。
【図２４】図２４は、実施例６の徐放性試験のグラフを示す。
【図２５】図２５は、実施例７の徐放性試験のグラフを示す。
【図２６】図２６は、実施例８の徐放性試験のグラフを示す。
【図２７】図２７は、実施例１０の徐放性試験で用いられたフレーム結合体の斜視図を示す。
【図２８】図２８は、実施例１０の徐放性試験で用いられた虫かごの正断面図を示す。
【図２９】図２９は、実施例１１の徐放性試験のグラフを示す。
【図３０】図３０は、実施例１２の徐放性試験のグラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明の徐放性粒子は、疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製し、別途、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製し、続いて、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化し、その後、重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して抗生物活性化合物を含有する重合体を生成することにより得られる。
【００１８】
抗生物活性化合物は、ミニエマルション重合におけるハイドロホーブ（コスタビライザー）として作用し、具体的には、ミニエマルション重合におけるミニエマルション（後述）の安定化に寄与することにより、オストワルド熟成を防止して、ミニエマルション粒子の肥大化（粒子径の増大）を抑制する。
【００１９】
抗生物活性化合物は、例えば、重合性ビニルモノマーの重合体と相互作用できる官能部分を少なくとも２つ有している。
【００２０】
このような官能部分としては、例えば、カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、燐酸エステル基、カルボキシル基などの極性官能基、例えば、カルボキシレート結合、フォスフェート結合、尿素結合、炭素−ハロゲン結合などの、極性基を含む極性結合、例えば、ベンゼン環、さらには、トリアジン環、イミダゾール環、イソチアゾリン環などの共役ヘテロ環などの共役環状部分などが挙げられる。
【００２１】
抗生物活性化合物の分子量は、例えば、１５０〜６００、好ましくは、１８０〜５００である。
【００２２】
抗生物活性化合物の分子量が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物の重合体に対する相溶性が低下する場合がある。一方、抗生物活性化合物の分子量が上記範囲に満たない場合には、ミニエマルション重合中に、抗生物活性化合物が水相に漏出してしまい、ミニエマルション重合後に、かかる抗生物活性化合物が析出して、別の粒子を形成したり、乳濁液が凝集あるいは固化する場合がある。
【００２３】
また、抗生物活性化合物の融点は、例えば、１００℃以下、好ましくは、９０℃以下、さらに好ましくは、８０℃以下である。抗生物活性化合物の融点が上記範囲を超える場合には、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包されにくく、徐放性粒子外に析出する場合があり、また、たとえ、抗生物活性化合物が徐放性粒子に内包された場合でも、ミニエマルション重合中に固体となって重合体より粒子内で析出・相分離し、抗生物活性化合物が徐放性粒子外に徐放されない場合がある。
【００２４】
具体的には、抗生物活性化合物は、殺菌、抗菌、防腐、防藻、防かび、殺虫などの抗生物活性を有する、殺菌剤、抗菌剤、防腐剤、防藻剤、防かび剤、除草剤、防虫剤、殺虫剤、誘引剤、忌避剤および殺鼠剤などから選択される。これら抗生物活性を有する化合物としては、例えば、ヨウ素系化合物、トリアゾール系化合物、カルバモイルイミダゾール系化合物、ジチオール系化合物、イソチアゾリン系化合物、ニトロアルコール系化合物、パラオキシ安息香酸エステルなどの殺菌防腐防藻防かび剤、例えば、ピレスロイド系化合物、ネオニコチノイド系化合物、有機塩素系化合物、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、オキサジアジン系化合物などの防虫剤、殺虫剤などが挙げられる。
【００２５】
ヨウ素系化合物としては、例えば、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート（ＩＰＢＣ）、１−［［（３−ヨード−２−プロピニル）オキシ］メトキシ］−４−メトキシベンゼン、３−ブロモ−２，３−ジヨード−２−プロペニルエチルカーボネートなどが挙げられる。
【００２６】
トリアゾール系化合物としては、例えば、１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（プロピコナゾール）、ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルシラン（別称：フルシラゾール、１−［［ビス（４−フルオロフェニル）メチルシリル］メチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール）などが挙げられる。
【００２７】
カルバモイルイミダゾール系化合物としては、例えば、Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド（プロクロラズ）などが挙げられる。
【００２８】
ジチオール系化合物としては、例えば、４，５−ジクロロ−１，２−ジチオール−３−オンなどが挙げられる。
【００２９】
イソチアゾリン系化合物としては、例えば、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン（ＯＩＴ）、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン（Ｃｌ−ＭＩＴ）などが挙げられる。
【００３０】
ニトロアルコール系化合物としては、例えば、２，２−ジブロモ−２−ニトロ−１−エタノール（ＤＢＮＥ）などが挙げられる。
【００３１】
パラオキシ安息香酸エステルとしては、例えば、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。
【００３２】
ピレスロイド系化合物としては、例えば、シロバナムシヨケギクより得られるピレトリン、シネリン、ジャスモリンなどが挙げられ、これらから誘導されるアレスリン、ビフェントリン、アクリナトリン、ペルメトリン（３−フェノキシベンジル（１ＲＳ，３ＲＳ；１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート）、アルファシペルメトリン、トラロメトリン、シフルトリン（（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート。詳しくは、異性体Ｉ（（１Ｒ−３Ｒ−αＲ）＋（１Ｓ−３Ｓ−αＳ））［融点：５７℃］、異性体ＩＩ（（１Ｒ−３Ｒ−Ｓ）＋（１Ｓ−３Ｓ−αＲ））［融点：７４℃］、異性体ＩＩＩ（（１Ｒ−３Ｓ−αＲ）＋（１Ｓ−３Ｒ−αＳ）））［融点：６６℃］の混合物）、シフェノトリン、プラレトリン、エトフェンプロックス（２−（４−エトキシフェニル）−２−メチルプロピル−３−フェノキシベンジルエーテル）、シラフルオフェン、フェンバレレートなども挙げられる。
【００３３】
ネオニコチノイド系化合物としては、例えば、（Ｅ）−Ｎ１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−Ｎ２−シアノ−Ｎ１−メチルアセトアミジン（アセタミプリド）などが挙げられる。
【００３４】
有機塩素系化合物としては、例えば、ケルセンなどが挙げられる。
【００３５】
有機リン系化合物としては、例えば、ホキシム、ピリダフェンチオン、フェニトロチオン、テトラクロルビンホス、ジクロフェンチオン、プロペタンホスなどが挙げられる。
【００３６】
カーバメート系化合物としては、例えば、フェノブカルブ、プロポクスルなどが挙げられる。
【００３７】
オキサジアジン系化合物としては、例えば、インドキサカルブなどが挙げられる。
【００３８】
除草剤としては、例えば、ピラクロニル、ペンディメタリン、インダノファンなどが挙げられる。
【００３９】
殺虫剤としては、例えば、ピリプロキシフェンなどが挙げられる。
【００４０】
忌避剤としては、例えば、ディート（Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド）などが挙げられる。
【００４１】
抗生物活性化合物は、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）における溶解度が極めて小さく、具体的には、例えば、室温の溶解度が、質量基準で、１質量部／水１００質量部（１００００ｐｐｍ）以下、好ましくは、０．５質量部／水１００質量部（５０００ｐｐｍ）以下、さらに好ましくは、０．１質量部／水１００質量部（１０００ｐｐｍ）以下であり、容量基準で、例えば、１ｇ／水１００ｍＬ以下、好ましくは、０．５ｇ／水１００ｍＬ以下、さらに好ましくは、０．１ｇ／水１００ｍＬ以下である。
【００４２】
抗生物活性化合物の水に対する溶解度が、上記した範囲を超える場合には、重合性ビニルモノマーをミニエマルション重合する際に、ハイドロホーブの役割を果たせず、そのため、重合性ビニルモノマー滴（油滴）の肥大化が起こるので、乳化時の平均粒子径の維持、および、抗生物活性化合物を十分に内包した徐放性粒子の合成が困難となる。
【００４３】
これら抗生物活性化合物は、単独使用または２種以上併用することができる。
【００４４】
なお、上記した抗生物活性化合物は、例えば、製造工程中に、融点が上記範囲外である不純物を適宜の割合で含有していてもよい。具体的には、シフルトリンの異性体Ｉ（融点：５７℃）と異性体ＩＩ（融点：７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点：６６℃）との混合物は、例えば、不純物である異性体ＩＶ（融点１０２℃）を含有している。
【００４５】
重合性ビニルモノマーは、例えば、重合性の炭素−炭素二重結合を少なくとも１つ分子内に有する重合性モノマーである。
【００４６】
具体的には、重合性ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸エステル系モノマー、（メタ）アクリル酸系モノマー、芳香族系ビニルモノマー、ビニルエステル系モノマー、マレイン酸エステル系モノマー、ハロゲン化ビニル、ハロゲン化ビニリデン、窒素含有ビニルモノマーなどが挙げられる。
【００４７】
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸エステルおよび／アクリル酸エステルであって、具体的には、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸ｎ−プロピル、（メタ）アクリル酸イソプロピル、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、（メタ）アクリル酸シクロヘキシルなどのアルキル部分の炭素数１〜２０のアルキル部分を有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルや、例えば、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル、例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルなどの（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルなどが挙げられる。好ましくは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルが挙げられる。
【００４８】
（メタ）アクリル酸系モノマーとしては、例えば、メタクリル酸、アクリル酸などが挙げられる。
【００４９】
芳香族系ビニルモノマーとしては、例えば、スチレン、ｐ−メチルスチレン、ｏ−メチルスチレン、α−メチルスチレンなどが挙げられる。
【００５０】
ビニルエステル系モノマーとしては、例えば、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニルなどが挙げられる。
【００５１】
マレイン酸エステル系モノマーとしては、例えば、マレイン酸ジメチル、マレイン酸ジエチル、マレイン酸ジブチルなどが挙げられる。
【００５２】
ハロゲン化ビニルとしては、例えば、塩化ビニル、フッ化ビニルなどが挙げられる。
【００５３】
ハロゲン化ビニリデンとしては、例えば、塩化ビニリデン、フッ化ビニリデンなどが挙げられる。
【００５４】
窒素含有ビニルモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリロニトリル、Ｎ−フェニルマレイミド、ビニルピリジンなどが挙げられる。
【００５５】
重合性ビニルモノマーは、実質的に疎水性であって、例えば、水に対する室温における溶解度が極めて小さく、具体的には、室温における溶解度が、例えば、１０質量部／水１００質量部以下、好ましくは、８質量部／水１００質量部以下である。なお、重合性ビニルモノマーは、異なる種類が併用される場合には、重合性ビニルモノマー全体（つまり、異なる種類の重合性ビニルモノマーの混合物）として実質的に疎水性である。
【００５６】
上記した重合性ビニルモノマーの中で、例えば、上記した抗生物活性化合物に対する相溶性が高く（あるいは良好で）、抗生物活性化合物を溶解することのできる抗生物活性化合物相溶性モノマー（以下、単に相溶性モノマーという場合がある。）が選択される。
【００５７】
相溶性モノマーとしては、好ましくは、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーが挙げられる。
【００５８】
これら相溶性モノマーは、単独使用または２種以上併用することができる。
【００５９】
（メタ）アクリル酸エステル系モノマーとして、好ましくは、アルキル部分の炭素数が１〜３のメタクリル酸アルキルエステル、さらに好ましくは、メタクリル酸メチル（ＭＭＡ）の単独使用が挙げられる。
【００６０】
また、好ましくは、アルキル部分の炭素数が１〜３のメタクリル酸アルキルエステルと、アルキル部分の炭素数が４〜８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの併用が挙げられ、さらに好ましくは、メタクリル酸メチルと、（メタ）アクリル酸ブチルとの併用、とりわけ好ましくは、ＭＭＡとメタクリル酸イソブチルとの併用が挙げられる。
【００６１】
２種類の（メタ）アクリル酸エステル系モノマー（具体的には、アルキル部分の炭素数が１〜３のメタクリル酸アルキルエステルと、アルキル部分の炭素数が４〜８の（メタ）アクリル酸アルキルエステルと）が併用される場合、それらの配合割合は、アルキル部分の炭素数が１〜３のメタクリル酸アルキルエステルの配合割合が、（メタ）アクリル酸エステル系モノマーの総量１００質量部に対して、例えば、５０質量部以上、好ましくは、６０質量部以上、さらに好ましくは、６５質量部以上であり、また、例えば、１００質量部未満でもある。
【００６２】
なお、（メタ）アクリル酸系モノマーは、共重合体乳濁液のコロイド安定性を高める働きがあり、この効果を得るために相溶性モノマーの一部として含まれる場合がある。この場合の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．１〜２０質量部、好ましくは、０．５〜１０質量部、さらに好ましくは、１〜５質量部である。
【００６３】
抗生物活性化合物および相溶性モノマーは、後述する重合温度（加熱温度）において、重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択される。
【００６４】
また、重合性ビニルモノマーは、架橋性モノマーを相溶性モノマーとして含むこともできる。
【００６５】
架橋性モノマーは、徐放性粒子の徐放性を調節するために、必要により配合され、例えば、エチレングリコールジ（メタ）クリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレートなどのモノまたはポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、例えば、１，３−プロパンジオールジ（メタ）アクリレート、１，４−ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、１，５−ペンタンジオールジ（メタ）アクリレートなどのアルカンジオールジ（メタ）アクリレート、例えば、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ（メタ）アクリレートなどのアルカンポリオールポリ（メタ）アクリレート、例えば、アリル（メタ）メタクリレート、トリアリル（イソ）シアヌレートなどのアリル系モノマー、例えば、ジビニルベンゼンなどのジビニル系モノマーなどが挙げられる。
【００６６】
架橋性モノマーとして、好ましくは、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが挙げられ、さらに好ましくは、エチレングリコールジメタクリレートが挙げられる。
【００６７】
架橋性モノマーの配合割合は、重合性ビニルモノマー（相溶性モノマー）１００質量部に対して、例えば、１〜８０質量部、好ましくは、２〜５０質量部、さらに好ましくは、５〜２０質量部である。
【００６８】
また、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーとして、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが、例えば、２〜８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、３〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが、例えば、５．５〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、５．８〜９．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である抗生物活性化合物と、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒが、例えば、５〜７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、５〜６．５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］であり、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが、例えば、８〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、好ましくは、８．５〜１０［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である重合体を生成する重合性ビニルモノマーとの組合せが選択される。
【００６９】
溶解度パラメータδの双極子間力項δｐおよび水素結合力項δｈは、Ｈａｎｓｅｎで定義され、ｖａｎ  Ｋｒｅｖｅｌｅｎ  ａｎｄ  Ｈｏｆｔｙｚｅｒ法で算出され、具体的には、特開２０１１−７９８１６号公報に詳述されている。
【００７０】
なお、各項δ（δｐおよびδｈ）の添字ｃｏｍｐｏｕｎｄおよびｐｏｌｙｍｅｒは、抗生物活性化合物および重合体をそれぞれ示す。
【００７１】
重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲に満たないと、重合体の疎水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性を得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができた場合でも、抗生物活性化合物がミニエマルション重合中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
【００７２】
一方、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび／または水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記範囲を超えると、重合体の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物との十分な相溶性が得ることができない場合があり、たとえ相溶性を得ることができたとしても、ミニエマルション重合における水相との界面自由エネルギーが低くなり、抗生物活性化合物がミニエマルション重合中に徐放性粒子外へ漏出して、抗生物活性化合物を十分内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
【００７３】
他方、抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲に満たないと、抗生物活性化合物の疎水性が過度に高くなり、重合体との十分な相溶性を得ることができない場合がある。
【００７４】
一方、抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび／または水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記範囲を超えると、抗生物活性化合物の親水性が過度に高くなり、抗生物活性化合物が徐放性粒子外へ漏出し易く、抗生物活性化合物を十分に内包した徐放性粒子の合成が困難となる場合がある。
【００７５】
さらに、溶解度パラメータδにおいて、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｐ（＝δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、−１．１〜２．８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００７６】
また、重合体の水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒから抗生物活性化合物の水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄを差し引いた値Δδｈ（＝δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒ−δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、例えば、−０．１〜４．２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］である。
【００７７】
ΔδｐおよびΔδｈが上記した範囲内にあれば、抗生物活性化合物および重合体の優れた相溶性を確保して、優れた徐放性を確保することができる。
【００７８】
抗生物活性化合物の双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄおよび水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄが上記した範囲内であり、かつ、重合体の双極子間力項δｐ，ｐｏｌｙｍｅｒおよび水素結合力項δｈ，ｐｏｌｙｍｅｒが上記した範囲内であれば、抗生物活性化合物は、ミニエマルション重合中、徐放性粒子から漏出せずに重合体と相溶していると定義される。つまり、抗生物活性化合物は、重合体に含有されている。
【００７９】
乳化剤は、ミニエマルション重合で通常用いられる乳化剤が挙げられ、例えば、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルジフェニルエーテルジスルホン酸ナトリウム、ノニルジフェニルエーテルスルホン酸ナトリウム、ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩などのアニオン系乳化剤が挙げられる。
【００８０】
また、乳化剤として、例えば、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシアルキレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシアルキレンアラルキルアリールエーテル、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、ポリオキシアルキレンアリールエーテルなどのノニオン系乳化剤が挙げられる。
【００８１】
ポリオキシアルキレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどが挙げられる。
【００８２】
ポリオキシアルキレンアルキルアリールエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどが挙げられる。
【００８３】
ポリオキシアルキレンアラルキルアリールエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテル（例えば、ノイゲンＥＡ−１７７（第一工業製薬社製））などが挙げられる。
【００８４】
ポリオキシアルキレンブロックコポリマーとしては、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどが挙げられる。
【００８５】
ポリオキシアルキレンアリールエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンアリールエーテルなどが挙げられる。
【００８６】
ノニオン系乳化剤のＨＬＢは、例えば、１１〜２０、好ましくは、１２〜１９、さらに好ましくは、１３〜１８である。
【００８７】
なお、ＨＬＢは、下記式（１）で示されるグリフィンの式によって計算される。
【００８８】
ＨＬＢ＝２０×（親水部の式量の総和／分子量）                      （１）
ノニオン系乳化剤としては、好ましくは、ポリオキシアルキレンアラルキルアリールエーテルが挙げられる。
【００８９】
乳化剤は、単独使用または２種以上併用することができる。好ましくは、アニオン系乳化剤およびノニオン系乳化剤の併用が挙げられ、さらに好ましくは、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウムおよびポリオキシアルキレンアラルキルアリールエーテルの併用が挙げられる。
【００９０】
アニオン系乳化剤およびノニオン系乳化剤が併用される場合には、アニオン系乳化剤の配合割合が、乳化剤に対して、例えば、１０〜６０質量％、好ましくは、１５〜５０質量％であり、ノニオン系乳化剤の配合割合が、乳化剤に対して、例えば、４０〜９０質量％、好ましくは、５０〜８５質量％である。
【００９１】
なお、乳化剤は、予め水に適宜の割合で配合して溶解させ、乳化剤含有水溶液として調製することもできる。乳化剤含有水溶液における乳化剤の配合割合は、例えば、１０〜９０質量％、好ましくは、２０〜８０質量％である。
【００９２】
重合開始剤は、ミニエマルション重合で通常用いられる重合開始剤が挙げられ、例えば、油溶性重合開始剤、水溶性重合開始剤などが挙げられる。
【００９３】
油溶性重合開始剤としては、例えば、ジラウロイルパーオキシド、１，１，３，３−テトラメチルブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ｔ−ヘキシルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジイソプロピルパーオキシジカーボネート、ベンゾイルパーオキシドなどの油溶性有機過酸化物、例えば、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）などの油溶性アゾ化合物などが挙げられる。
【００９４】
水溶性重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二硫酸塩、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］水和物、２，２’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチレンイソブチルアミジン）、２，２’−アゾビス｛２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン｝二塩酸塩、２，２’−アゾビス（１−イミノ−１−ピロリジノ−２−メチルプロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス｛２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド｝、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス［２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン］二硫酸塩二水和物などの水溶性アゾ化合物、例えば、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウムなどの過硫酸塩化合物、例えば、過酸化水素などの水溶性無機過酸化物、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、クメンパーオキサイドなどの水溶性有機過酸化物などが挙げられる。さらに、水溶性重合開始剤として、例えば、水溶性アゾ化合物を除く水溶性重合開始剤と、アスコルビン酸、次亜硫酸水素ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトルム、ヒドロキシメタンスルフィン酸ナトリウム（ロンガリット）、二酸化チオ尿素、チオ硫酸ナトリウム、２価鉄塩、１価銅塩、アミン類などの水溶性還元剤とを組み合わせたレドックス系水溶性重合開始剤なども挙げられる。
【００９５】
重合開始剤は、単独使用または２種類以上併用することができる。
【００９６】
好ましくは、油溶性重合開始剤、さらに好ましくは、油溶性有機過酸化物が挙げられる。
【００９７】
そして、本発明の徐放性粒子の製造方法では、まず、疎水性の抗生物活性化合物を疎水性の重合性ビニルモノマーで溶解することにより、疎水性溶液を調製する。
【００９８】
すなわち、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーを配合して、それらを均一に攪拌することにより、疎水性溶液を得る。
【００９９】
なお、疎水性溶液は、例えば、抗生物活性化合物の溶剤（ヘキサン、トルエン、酢酸エチルなどの疎水性の有機溶剤）、および／または、ハイドロホーブ（ヘキサデカン、セチルアルコールなどのコスタビライザー）を配合することなく、調製される。これにより、環境負荷を低減することができる。
【０１００】
抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する配合割合は、質量基準（つまり、抗生物活性化合物の質量部／重合性ビニルモノマーの質量部）で、例えば、０．０１〜４．０、好ましくは、０．０５〜３．０である。
【０１０１】
疎水性溶液の調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、抗生物活性化合物の重合性ビニルモノマーに対する溶解速度を高めるため、さらには、常温では抗生物活性化合物の溶解度が十分でない場合に、溶解度を上げるためには、加熱して実施することもできる。
【０１０２】
加熱温度は、例えば、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃である。
【０１０３】
また、疎水性溶液の調製において、重合開始剤として油溶性重合開始剤が用いられる場合には、抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーとともに、油溶性重合開始剤を配合する。油溶性重合開始剤の配合は、好ましくは、常温で実施する。抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーを配合して、それらを加熱して、抗生物活性化合物を重合性ビニルモノマーに溶解させる場合には、溶解後の溶液を室温に冷却するか、あるいは溶解している抗生物活性化合物が析出しない温度より高い温度まで冷却し、その後、油溶性重合開始剤を配合する。
【０１０４】
油溶性重合開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．１質量部以上であり、例えば、５質量部以下、好ましくは、３質量部以下でもある。
【０１０５】
油溶性重合開始剤の配合割合が上記上限を超える場合には、重合体の分子量が過度に低下する場合があり、上記下限に満たない場合には、転化率が十分に向上せず、未反応の重合性ビニルモノマーが残存する場合がある。
【０１０６】
また、本発明の徐放性粒子の製造方法では、別途、水と乳化剤とを配合して乳化剤水溶液を調製する。
【０１０７】
具体的には、水と乳化剤とを配合して、それらを均一に攪拌することにより、乳化剤水溶液を得る。
【０１０８】
乳化剤の配合割合は、乳化剤が疎水性溶液乳化液滴の全表面に吸着されるに十分な量であり、過剰な乳化剤の存在により抗生物活性化合物を含まない新しい重合性ビニルモノマーの乳化重合粒子の発生を抑制する量が選ばれ、乳化剤の種類により異なるが、疎水性溶液に対して、例えば、乳化剤の有効成分量として、例えば、０．１〜２０質量％、好ましくは、０．２〜１０質量％である。
【０１０９】
乳化剤水溶液の調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、必要に応じて、加熱して実施することもできる。
【０１１０】
加熱温度は、例えば、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃である。
【０１１１】
なお、乳化剤水溶液の調製において、重合開始剤として水溶性重合開始剤が用いられる場合には、水および乳化剤とともに、水溶性重合開始剤を配合する。水溶性重合開始剤の配合は、好ましくは、常温で実施する。水および乳化剤を配合して、それらを加熱して、乳化剤を水に溶解させる場合は、その水溶液を室温に冷却し、その後、水溶性重合開始剤を配合する。
【０１１２】
水溶性重合開始剤の配合割合は、水１００質量部に対して、例えば、０．０１質量部以上、好ましくは、０．１質量部以上であり、例えば、５質量部以下、好ましくは、３質量部以下でもある。
【０１１３】
水溶性重合開始剤の配合割合が上記上限を超える場合には、重合体の分子量が過度に低下する場合があり、上記下限に満たない場合には、転化率が十分に向上せず、未反応の重合性ビニルモノマーが残存する場合がある。
【０１１４】
また、乳化剤水溶液には、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」と略記する。）を配合することができる。
【０１１５】
ＰＶＡは、ミニエマルションの保護コロイドを形成するために、水相に配合される分散剤であり、例えば、酢酸ビニルを主成分とするビニルモノマーを適宜の方法で重合して得られるポリ酢酸ビニル系重合体をけん化させることにより、得ることができる。
【０１１６】
ＰＶＡを乳化剤水溶液に配合することにより、ＰＶＡの保護コロイドによって、安定な水和層を形成し、粒子間の衝突による凝集が起こりにくくさせる。その結果、例えば、乳化剤量が少ない処方においても、ミニエマルション重合中の凝集物量を低下させたり、残存モノマー量を低減するために重合末期に添加される重合開始剤（還元剤を含む）による、ミニエマルション重合粒子の不安定化を防止することができるなど、重合安定性を向上せることができる。また、長期間貯蔵中の徐放性粒子の凝集やケーキングを防止したり、徐放性粒子を木材処理剤として使用するに際して、水で希釈して、高剪断力のポンプやノズルを通過させる場合にも、徐放性粒子の凝集を防止することができるなど、コロイド安定性を向上させることができる。
【０１１７】
ＰＶＡのけん化度は、例えば、７０％以上、好ましくは、８０％以上であり、また、例えば、９９％以下、好ましくは、９０％以下である。
【０１１８】
ＰＶＡの平均重合度は、例えば、３００以上、好ましくは、５００以上であり、また、例えば、４０００以下、好ましくは、２５００以下である。
【０１１９】
ＰＶＡは、４％水溶液の２０℃における粘度が、例えば、３ｍＰａ・ｓｅｃ以上、好ましくは、５ｍＰａ・ｓｅｃ以上であり、また、例えば、１００ｍＰａ・ｓｅｃ以下、好ましくは、５０ｍＰａ・ｓｅｃ以下である。
【０１２０】
ＰＶＡの粘度は、２０℃において、その４％水溶液をＢ型粘度計を用いて測定することができる。
【０１２１】
ＰＶＡを配合する場合、その配合割合は、ＰＶＡが疎水性溶液乳化液滴の全表面に吸着されるのに十分な量が選ばれ、ＰＶＡの種類により異なるが、疎水性溶液に対して、例えば、ＰＶＡの有効成分量として、例えば、０．５〜１０質量％、好ましくは、１〜８質量％である。
【０１２２】
ＰＶＡ水溶液の調製は、例えば、２５℃以下の冷水に撹拌下にＰＶＡを投入して分散させ、そのまま６０〜９０℃に昇温して溶解させる。ＰＶＡが完全に水に溶解したことを確認後、室温に冷却することにより実施することができる。
【０１２３】
また、乳化剤水溶液は、ＰＶＡ以外の分散剤を含有することもできる。
【０１２４】
分散剤としては、例えば、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物、ポリカルボン酸型オリゴマーなどが挙げられ、好ましくは、芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物が挙げられる。
【０１２５】
芳香族スルホン酸とホルムアルデヒドとの縮合物としては、例えば、βナフタリンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物のナトリウム塩などが挙げられる。
【０１２６】
これら分散剤は、単独使用または２種以上併用することができる。
【０１２７】
分散剤の配合割合は、例えば、疎水性溶液に対して、例えば、０．００１質量％以上、好ましくは、０．０１質量％以上であり、また、例えば、０．５質量％以下、好ましくは、０．３質量％以下、より好ましくは、０．２質量％以下である。
【０１２８】
本発明の徐放性粒子の製造方法では、次いで、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化する。
【０１２９】
具体的には、疎水性溶液を乳化剤水溶液に配合し、それらに高い剪断力を与えることにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製する。
【０１３０】
疎水性溶液の乳化では、例えば、ホモミキサー（ホモミクサー）、超音波ホモジナイザー、加圧式ホモジナイザー、マイルダー、多孔膜圧入乳化機などの乳化機が用いられ、好ましくは、ホモミキサーが用いられる。
【０１３１】
攪拌条件は、適宜設定され、ホモミキサーを用いる場合には、その回転数を、例えば、６０００ｒｐｍ以上、好ましくは、８０００ｒｐｍ以上、さらに好ましくは、１００００ｒｐｍ以上に、例えば、３００００ｒｐｍ以下に設定する。
【０１３２】
回転数が上記下限に満たない場合には、粒子径１μｍ未満のミニエマルション粒子が形成されない場合がある。
【０１３３】
攪拌時間は、例えば、１分間以上、好ましくは、２分間以上であり、また、１時間以下でもある。
【０１３４】
また、ミニエマルションの調製は、例えば、常温で実施してもよく、あるいは、加熱して実施することもできる。また、乳化時に、加熱することもできる。加熱温度は、例えば、上記した疎水性溶液および／または乳化剤水溶液の調製時の加熱温度以上であり、具体的には、３０〜１００℃、好ましくは、４０〜８０℃である。
【０１３５】
疎水性溶液の配合割合は、乳化剤水溶液１００質量部に対して、例えば、１０〜１５０質量部、好ましくは、２５〜９０質量部である。
【０１３６】
上記の方法により、疎水性溶液のミニエマルションを調製する。なお、疎水性溶液のミニエマルションは、乳化剤が、ミニエマルション粒子（疎水性溶液乳化液滴）に吸着しており、水媒体中に、平均粒子径１μｍ未満の疎水性溶液のミニエマルション粒子が形成されている。
【０１３７】
ミニエマルション粒子の平均粒子径（メジアン径、後述）は、例えば、１μｍ未満、好ましくは、７５０ｎｍ以下、さらに好ましくは、５００ｎｍ以下、とりわけ好ましくは、４００ｎｍ以下、もっとも好ましくは、３００ｎｍ以下に、また、例えば、５０ｎｍ以上に調節される。
【０１３８】
なお、このミニエマルション粒子の表面には、乳化剤が吸着されており、それによって、ミニエマルションが安定化されている。
【０１３９】
そのため、攪拌により調製されたミニエマルションを、調製後、静置した後、次のミニエマルション重合に供することもできる。その場合には、静置時間を、例えば、２４時間以上にすることもできる。
【０１４０】
ミニエマルション粒子の平均粒子径は、経時的に実質的に変化しないか、あるいは、変化率が極めて小さい。
【０１４１】
具体的には、ミニエマルションの調製から２０分経過（室温にて静置）後の平均粒子径に対する、調製から２４時間経過（室温にて静置）後の平均粒子径の比（調製から２４時間経過後の平均粒子径／調製から２０分経過後の平均粒子径）が、例えば、０．９〜１．１、好ましくは、０．９５〜１．０５である。
【０１４２】
本発明では、その後、乳化された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、重合体を生成する。
【０１４３】
このミニエマルション重合は、原料となる重合性ビニルモノマーがすべてミニエマルション粒子（疎水性液相）のみにあることから、インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）重合である。
【０１４４】
すなわち、ミニエマルション重合は、ミニエマルションを攪拌しながら加熱することにより、重合性ビニルモノマーがそのまま、ミニエマルション粒子中で重合を開始し、重合体が生成する。
【０１４５】
攪拌は、例えば、攪拌羽根を有する攪拌器によって実施でき、ミニエマルションへの均一な熱伝導、ミニエマルション粒子の器壁固着、ミニエマルション表面でのミニエマルションの滞留膜張りを制御するに十分なかき混ぜ効果が実現できればよく、過剰な攪拌はミニエマルション粒子の凝集の原因となる。攪拌速度は、攪拌羽根の周速が、例えば、１０ｍ／分以上、好ましくは、２０ｍ／分以上であり、また、４００ｍ／分以下、好ましくは２００ｍ／分以下でもある。
【０１４６】
加熱条件は、重合開始剤や抗生物活性化合物の種類によって適宜選択され、加熱温度が、例えば、抗生物活性化合物の融点以上であり、具体的には、３０〜１００℃、好ましくは、５０〜１００℃であり、加熱時間が、例えば、２〜２４時間、好ましくは、３〜１２時間である。さらに、所定温度に加熱後、その温度を所定時間維持し、その後、加熱および温度維持を繰り返すことにより、段階的に加熱することもできる。
【０１４７】
また、重合末期での残留する重合性ビニルモノマーを低減するには、水相中に飽和溶解している重合性ビニルモノマーを重合させるために、水溶性重合開始剤を添加することもできる。
【０１４８】
水溶性重合開始剤は、上記した水溶性重合開始剤と同様のものが挙げられる。水溶性アゾ化合物を除く水溶性開始剤を使用する場合は、水溶性重合開始剤のみを添加する場合と、水溶性還元剤を含むレドックス系水溶性重合開始剤を添加する場合とがあるが、残留モノマーを低減する観点から、レドックス系水溶性重合開始剤（後者の方）が好ましい。
【０１４９】
水溶性還元剤としては、例えば、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、２価鉄塩、１価銅塩、アミン類などが挙げられる。
【０１５０】
水溶性重合開始剤の配合割合は、重合性ビニルモノマー１００質量部に対して、例えば、０．０１〜０．５質量部であり、また、レドックス系水溶性重合開始剤を添加する場合には、水溶性還元剤の配合割合は、水溶性重合開始剤１００質量部に対して、例えば、０．０１〜０．５質量部である。
【０１５１】
また、ミニエマルション重合時における圧力は、特に限定されず、例えば、常圧である。
【０１５２】
なお、上記した説明では、ミニエマルション重合を常圧で実施しているが、例えば、高圧下で実施することもできる。これにより、反応系を、１００℃を超過する温度に設定でき、融点が８０〜１００℃の抗生物活性化合物を容易に液状にすることもできる。
【０１５３】
そして、ミニエマルション重合は、上記したように、重合プロセスがインサイチュ重合である点で、重合プロセスが、インサイチュ重合でなく、重合性ビニルモノマーが物質移動して重合する乳化重合と、明らかに相違する。
【０１５４】
具体的に、乳化重合は、水相中で、乳化剤、重合性ビニルモノマーおよび重合開始剤（ラジカル重合開始剤）の存在下、攪拌を行い、ラジカル重合開始剤が分解して生成したラジカルにより重合を開始させる。このとき、重合性ビニルモノマーは、以下の３つの状態で存在する。つまり、（１）乳化剤のミセル中に可溶化された状態（平均粒子径数十ｎｍ未満の状態）、（２）水相中に溶解した状態、（３）油滴として存在する状態（粒子径数μｍ以上）の３つの状態で重合性ビニルモノマーが存在する。
【０１５５】
そして、ラジカル重合開始剤の分解により生成したラジカルは、この３つ状態の重合性ビニルモノマーに衝突・侵入し、重合性ビニルモノマーに付加して重合を開始させる可能性があるが、上記した（１）重合性ビニルモノマーを可溶化した乳化剤のミセルは、上記した（３）重合性ビニルモノマーの油滴より、粒子の数が圧倒的に多く、そのため、表面積が大きくて、ラジカルの侵入確率が高いため、（１）乳化剤のミセルの中で重合が開始して、重合体粒子を形成する。なお、重合性ビニルモノマーとして水溶性の高い重合性ビニルモノマーを使用する場合には、上記した（２）水相中に溶解したビニルモノマーへのラジカル付加が起こり、生成した重合体が水相に溶解できず析出した時点で乳化剤により安定化され、重合体粒子が生成する。このような開始反応も乳化重合のプロセスで観察される。
【０１５６】
そして、乳化重合が開始すると、（３）重合性ビニルモノマーの油滴から水相中に重合性ビニルモノマーが溶解し、次いで、重合性ビニルモノマーが重合体粒子に移動し、重合が進行する。すなわち、重合の場は、重合体粒子であり、重合性ビニルモノマーの油滴は、重合性ビニルモノマーの供給源としての役割を担うのみであり、その場で重合、つまり、インサイチュ重合は起こらない。
【０１５７】
これに対して、ミニエマルション重合は、乳化剤およびハイドロホーブ（コスタビライザー）の存在下、ホモミキサー（ホモミクサー）、高圧ホモジナイザー、超音波照射などによって水相中の重合性ビニルモノマーの油滴に高剪断力を与えることによって粒子径１μｍ未満、好ましくは、０．５μｍ未満に微小化し、重合開始剤（ラジカル重合開始剤）が油溶性である場合には、その微小でかつ安定な重合性ビニルモノマーの油滴内で、重合開始剤が分解して生成したラジカルにより、あるいは、重合開始剤が水溶性である場合には、ラジカルが油滴に侵入して、侵入したラジカルにより、重合が開始し、ラジカル重合が進行する重合法である。
【０１５８】
詳しくは、微小な重合性ビニルモノマーの油滴は、例えば、乳化剤としてアニオン系乳化剤を採用することにより、安定に存在する。同時に、微小な重合性ビニルモノマーの油滴は、ハイドロホーブ（コスタビライザー）を用いることにより、水相を介してより小さな（微小な）重合性ビニルモノマーの油滴からより大きな重合性ビニルモノマーの油滴への重合性ビニルモノマーの移動による肥大化（オストワルド熟成）を制御することにより、安定に存在する。
【０１５９】
一方、本発明においては、ミニエマルション粒子（抗生物活性化合物および重合性ビニルモノマーからなる微小な油滴）中で重合性ビニルモノマーが重合（ラジカル重合）するミニエマルション重合が進行する。ミニエマルション重合中、重合性ビニルモノマーの重合体は、好ましくは、抗生物活性化合物に対して相溶している。つまり、重合体が抗生物活性化合物に溶解されて、重合体の抗生物活性化合物溶液とされており、その抗生物活性化合物溶液が、水中で乳化されている。
【０１６０】
また、重合性ビニルモノマーは、上記したミニエマルション重合中の重合温度（加熱温度）において、好ましくは、上記したように重合性ビニルモノマーの重合体と抗生物活性化合物とが相溶するような組み合わせが選択されていることから、ミニエマルション重合中に相分離が生じることを防止して、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に溶解し、あるいは、重合体（反応途中の重合体）が抗生物活性化合物に対して膨潤した状態で反応が進行し、均一相が形成された徐放粒子を得ることができる。なお、抗生物活性化合物は常温で液体であれば、常温でもそのまま重合体の抗生物活性化合物溶液の状態が維持される。
【０１６１】
一方、ミニエマルション粒子の平均粒子径が、１μｍ未満と小さいことから、重合性ビニルモノマーが水相中に分子拡散し易いところ、本発明のミニエマルション重合では、抗生物活性化合物がハイドロホーブとして作用することができるので、上記した分子拡散を有効に防止する結果、オストワルド熟成を防止して、ミニエマルション粒子の肥大化（粒子径の増大）を抑制することができる。
【０１６２】
その後、重合後の乳濁液を、例えば、放冷などによって冷却する。
【０１６３】
冷却温度は、例えば、室温（２０〜３０℃、より具体的には、２５℃）である。
【０１６４】
徐放性粒子が粉剤（後述）または粒剤（後述）として製剤化される場合には、徐放性粒子が互いに融着することを防止すべく、好ましくは、室温において、硬質のガラス状態とされるように、重合性ビニルモノマーが選択される。
【０１６５】
このようにして得られる徐放性粒子（重合体）の平均粒子径は、メジアン径で、１μｍ未満、好ましくは、７５０ｎｍ以下、さらに好ましくは、５００ｎｍ以下、とりわけ好ましくは、４００ｎｍ以下、もっとも好ましくは、３００ｎｍ以下であり、また、例えば、１０ｎｍ以上、好ましくは、５０ｎｍ以上でもある。
【０１６６】
これにより、抗生物活性化合物が均一に存在する徐放性粒子が微分散された乳濁液を得ることができる。
【０１６７】
そして、徐放性粒子を含む乳濁液に、必要により、その他の分散剤、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合する。
【０１６８】
このようにして得られた徐放性粒子は、そのままの状態（乳濁液）、つまり、乳濁剤として用いてもよく、また、スプレードライ、または、凍結・融解や、塩析などにより凝集させた後、遠心分離・洗浄・乾燥などによって固液分離を行い、例えば、粉剤または粒剤などの公知の剤型に製剤化して用いてもよい。
【０１６９】
そして、本発明の徐放性粒子の製造方法は、乳化された疎水性溶液の重合性ビニルモノマーを、重合開始剤の存在下、ミニエマルション重合して、平均粒子径１μｍ未満の重合体を生成することにより、本発明の徐放性粒子を得るので、徐放性粒子は、分散性に優れる。
【０１７０】
具体的には、徐放性粒子は、平均粒子径が１μｍ未満であるので、重力に基づく沈降が生じにくく、徐放性粒子のブラウン運動によって、乳濁液中に均一に分散しており、この乳濁液を各種水系媒体中に添加すると、液中に均一に分散させることができる。
【０１７１】
そのため、本発明の徐放性粒子は、添加された媒体中で平均粒子径１μｍ未満（サブミクロンサイズ）で均質（均一）に分散することにより、優れた徐放性は元より、優れた分散性を有する徐放性粒子として、種々の用途に用いることができる。
【０１７２】
具体的には、徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材処理剤、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに、抗生物活性を発現する添加剤として添加することができる。なお、これらの工業製品に対する徐放性粒子中の抗生物活性化合物の添加量は、例えば、１０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｇ／ｋｇ（製品質量）である。
【０１７３】
また、この徐放性粒子は、乳化剤水溶液に配合される乳化剤と共通する乳化剤が用いられる水性塗料に好適に配合することができる。水性塗料は、屋内外に用いられる水性塗料であって、具体的には、例えば、アクリル系、アクリル−スチレン系、スチレン系、酢酸ビニル系、酢酸ビニル−アクリル系、ポリエステル系、シリコーン系、ウレタン系、アルキッド系、フッ素系の樹脂のエマルションまたは水性樹脂およびこれらの混合物などをビヒクルとする塗料が挙げられ、なかでも、ゼロＶＯＣ塗料に配合すれば、環境に優しく、かつ、徐放性粒子の安定性を良好に維持して、効力持続性の向上を、より一層図ることができる。
【０１７４】
また、疎水性の抗生物活性化合物がミニエマルション重合におけるハイドロホーブを兼用することができるので、別途、ハイドロホーブを配合することなく、簡易に、平均粒子径１μｍ未満の徐放性粒子を生成することができる。
【０１７５】
また、徐放性粒子の平均粒子径が、７５０ｎｍ以下１００ｎｍ以上であれば、徐放性粒子の屈折率と媒体の屈折率との間に、例えば、０．２以上の差がある場合には、徐放性粒子と媒体との界面で、光（可視光線、波長３６０〜７６０ｎｍ）の反射が大きく、媒体に配合された徐放性粒子は、目視で白色に見えるようになる。
【０１７６】
さらに、徐放性粒子の平均粒子径が、１００ｎｍ未満であれば、媒体によらず光（可視光線、波長３６０〜７６０ｎｍ）は徐放性粒子を透過する割合が高くなり、透明感が強くなる。
【０１７７】
従って、適当な媒体に配合された本発明の徐放性粒子は、抗生物活性化合物が、実質的に変色しても、目視では変色が抑えられるので、塗料の添加剤として好適に用いることができる。
【０１７８】
また、この徐放性粒子を、木材処理剤として使用することもできる。徐放性粒子を木材処理剤として使用する場合、徐放性粒子を含有していればよく、例えば、上記の徐放性粒子を含む乳濁液（原乳濁液）、および、乳濁液が上記の希釈倍率などで希釈された希釈液を木材処理剤として使用できる。
【０１７９】
木材処理剤における徐放性粒子の含有量は、木材処理剤が原乳濁液である場合では、例えば、１０質量％以上、好ましくは、３０質量％以上であり、また、例えば、６０質量％以下、好ましくは、５０質量％以下でもあり、一方、木材処理剤が希釈液である場合では、例えば、０．２質量％以上、好ましくは、０．５質量％以上であり、また、例えば、１０質量％以下、好ましくは、５質量％以下でもある。
【０１８０】
木材処理剤における抗生物活性化合物の濃度は、原乳濁液の場合では、例えば、２質量％以上、好ましくは、５質量％以上であり、また、例えば、５０質量％以下、好ましくは、４０質量％以下でもあり、一方、希釈液の場合では、例えば、０．０３質量％以上、好ましくは、０．１質量％以上であり、また、例えば、１０質量％以下、好ましくは、５質量％以下でもある。
【０１８１】
木材処理剤は、例えば、分散剤、増粘剤、凍結防止剤、防腐剤、殺虫剤、防虫剤、有害生物忌避剤、微生物増殖抑制剤、比重調節剤などの公知の添加剤を適宜配合することができる。
【実施例】
【０１８２】
各実施例および各比較例で用いる原料または測定方法の詳細を次に記載する。
【０１８３】
ＩＰＢＣ：商品名「ファンギトロール４００」、３−ヨード−２−プロピニルブチルカルバメート、分子量２８１、融点：６０℃、水への溶解度：１５０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．２３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．８３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ社製
ＯＩＴ：商品名「ケーソン８９３Ｔ」、２−ｎ−オクチル−４−イソチアゾリン−３−オン、分子量２１３、融点２０℃未満、水への溶解度３００ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．４７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．８７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ダウ社製
シフルトリン：商品名「プリベントールＨＳ１２」、（ＲＳ）−α−シアノ−４−フルオロ−３−フェノキシベンジル−（１ＲＳ，３ＲＳ）−（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシラート、分子量４３４、水への溶解度：１〜２ｐｐｂ、異性体Ｉ（融点５７℃）と異性体ＩＩ（融点７４℃）と異性体ＩＩＩ（融点６６℃）と異性体ＩＶ（融点１０２℃）との混合物、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．４６［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．０９［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ランクセス社製
プロピコナゾール：１−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−ｎ−プロピル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール、分子量３４２、融点２０℃未満、水への溶解度１１０ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．５５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：９．４４［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、八幸通商社製
プロクロラズ：Ｎ−プロピル−Ｎ−［２−（２，４，６−トリクロロ−フェノキシ）エチル］イミダゾール−１−カルボキサミド、分子量３７５、融点４５〜５２℃、水への溶解度：５５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：７．０７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：８．３１［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、丸善薬品社製
フルシラゾール：ビス（４−フルオロフェニル）メチル（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチルシラン、分子量３１５、融点：５４℃、水への溶解度：４５ｐｐｍ、溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．９５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．８５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、エアブラウン社製
ディート：Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、分子量１９１、融点：−４５℃、水への溶解度：９９０ｐｐｍ、δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．８３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、東京化成工業社製試薬
ペルメトリン：商品名「プリベントールＨＳ７５」、３−フェノキシベンジル（１ＲＳ，３ＲＳ；１ＲＳ，３ＳＲ）−３−（２，２−ジクロロビニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキシレート、分子量３９１、融点：３４〜３５℃、水への溶解度：６ｐｐｂ、δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：３．６３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：６．２２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、ランクセス社製
エトフェンプロックス：商品名「トレボン殺虫剤原体」、２−（４−エトキシフェニル）−２−メチルプロピル−３−フェノキシベンジルエーテル、分子量３７７、融点：３６〜３８℃、水への溶解度：２２．５ｐｐｂ、δｐ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：２．２７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、δｈ，ｃｏｍｐｏｕｎｄ：５．３３［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三井化学アグロ社製
メタクリル酸メチル：商品名「アクリエステルＭ」、水への溶解度：１．６質量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：５．９８［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：９．２５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、三菱レイヨン社製
メタクリル酸イソブチル：水への溶解度：  ０．０６質量％、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：３．７５［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：７．３２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、日本触媒社製
エチレングリコールジメタクリレート：商品名「ライトエステルＥＧ」、水への溶解度：不溶、モノマー単位としての溶解度パラメータδの双極子間力項δｐ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：５．３７［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、モノマー単位としての溶解度パラメータδの水素結合力項δｈ，ｍｏｎｏｍｅｒ  ｕｎｉｔ：１０．４２［（Ｊ／ｃｍ３）１／２］、共栄社化学社製
Ｔ−１８９０：商品名「ＶＥＳＴＡＮＡＴ  Ｔ  １８９０／１００」、イソホロンジイソシアネートのイソシアヌレート体、エボニック・インダストリーズ社製
ＤＥＴＡ：ジエチレントリアミン、和光一級試薬、和光純薬工業社製
ＡＴＢＣ：アセチルクエン酸トリブチル、溶剤、旭化成ファインケム社製
パーロイルＬ：商品名（「パーロイル」は登録商標）、ジラウロイルパーオキシド、日油社製
ネオコールＳＷ−Ｃ：商品名、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（アニオン系乳化剤）の７０質量％イソプロパノール溶液、第一工業製薬社製
ＤＢＮ：商品名「ネオペレックスＮｏ．６パウダー」、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、アニオン系乳化剤、花王社製
ノイゲンＥＡ−１７７：商品名、ポリオキシエチレンスチレン化フェニルエーテル（ノニオン系乳化剤、ＨＬＢ：１５．６）、第一工業製薬社製
デモールＮＬ：商品名、β−ナフタレンスルホン酸ホルムアルデヒド縮合物ナトリウム塩の４１質量％水溶液、分散剤、花王ケミカル社製
ＰＶＡ−２１７：商品名「クラレポバール２１７」、部分鹸化ポリビニルアルコール、分散剤、けん化度８７〜８９％、重合度（平均重合度）１７００、クラレ社製
平均粒子径：下記のサンプルを、下記の測定方法にて評価した。
【０１８４】
実施例１〜１２の疎水性溶液分散粒子および徐放性粒子と、比較例１〜３の疎水性溶液分散粒子：
粒径アナライザー（ＦＰＡＲ−１０００、測定可能平均粒子径３ｎｍ〜７μｍ、ただし、粒子径が数μｍを超えて、ブラウン運動に重力の影響が大きくなる領域では測定精度は著しく低下、大塚電子株式会社）を用いる動的光散乱法により、体積基準のメジアン径として測定。
【０１８５】
疎水性溶液分散粒子については、調製から２０分経過後のミニエマルションを測定。
【０１８６】
徐放性粒子については、１００目の濾布で濾過した濾液を測定。
【０１８７】
比較例４および５の徐放性粒子：
レーザー回析散乱式粒子径分布測定装置ＬＡ−９２０（測定可能平均粒子径２０ｎｍ〜２０００μｍ、ただし、粒子径が１μｍ以下ではミュー散乱の角度依存性がなくなり、測定精度は著しく低下、堀場製作所社製）を用いるレーザー回折法により、１００目の濾布で濾過した濾液を、体積基準のメジアン径として測定。
【０１８８】
実施例１
（ミニエマルション重合による、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＩＰＢＣ２５ｇ、メタクリル酸メチル７５ｇおよびパーロイルＬ  ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０１８９】
別途、５００ｍＬのビーカーに、脱イオン水１２５．５ｇ、ネオコールＳＷ−Ｃ  ４．０ｇおよびノイゲンＥＡ−１７７の２５質量％水溶液２０ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液を調製した。
【０１９０】
次いで、５００ｍＬビーカーの乳化剤水溶液に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数１２０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製した。
【０１９１】
その後、調製したミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬの４口フラスコに移し、窒素気流下、６ｃｍ径の攪拌器により回転数１２５ｒｐｍ（周速２３．６ｍ／分）で攪拌しながら、４口フラスコをウォーターバスにより、昇温して、ミニエマルション重合を実施した。
【０１９２】
ミニエマルション重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３．５時間、連続して実施した。
【０１９３】
続いて、ウォーターバスを昇温して、反応液の温度を８０℃±２℃に昇温し、その温度で２．５時間、熟成した。
【０１９４】
その後、反応液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０１９５】
その後、乳濁液を、１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定したところ、その結果が２０１ｎｍであった。
【０１９６】
この乳濁液は、通常のポリマーラテックスと同様に安定したコロイド分散液であり、室温で貯蔵中に徐放性粒子の沈降や相分離の傾向は認められなかった。
【０１９７】
実施例２
（ミニエマルション重合による、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＩＰＢＣ２５ｇ、メタクリル酸メチル７０．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート４．５ｇおよびパーロイルＬ  ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０１９８】
別途、５００ｍＬのビーカーに、脱イオン水１２５．５ｇ、ネオコールＳＷ−Ｃ  ４．０ｇおよびノイゲンＥＡ−１７７の２５質量％水溶液２０ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液を調製した。
【０１９９】
次いで、５００ｍＬビーカーの乳化剤水溶液に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数１２０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製した。
【０２００】
その後、調製したミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬの４口フラスコに移し、実施例１と同じ手順により、ミニエマルション重合を実施した。
【０２０１】
その後、反応液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の乳濁液を得た。乳濁液を、１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定したところ、その結果が２３０ｎｍであった。
【０２０２】
この乳濁液は、通常のポリマーラテックスと同様に安定したコロイド分散液であり、室温で貯蔵中に粒子の沈降や相分離の傾向は認められなかった。
【０２０３】
実施例３
（ミニエマルション重合による、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＯＩＴ２５ｇ、メタクリル酸メチル４８ｇ、メタクリル酸イソブチル２２．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート４．５ｇおよびパーロイルＬ  ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２０４】
別途、５００ｍＬビーカーに、脱イオン水１２５．５ｇ、ネオコールＳＷ−Ｃ  ４．０ｇおよびノイゲンＥＡ−１７７の２５質量％水溶液２０ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液を調製した。
【０２０５】
次いで、５００ｍＬビーカーの乳化剤水溶液に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数１２０００ｒｐｍで５分間攪拌することにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製した。
【０２０６】
その後、調製したミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬの４口フラスコに移し、窒素気流下、攪拌器により回転数１２５ｒｐｍで攪拌しながら、４口フラスコをウォーターバスにより、昇温して、ミニエマルション重合を実施した。
【０２０７】
ミニエマルション重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３．５時間、連続して実施した。
【０２０８】
続いて、ウォーターバスを昇温して、反応液の温度を８０℃±２℃に昇温し、その温度で２．５時間、熟成した。
【０２０９】
その後、反応液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２１０】
乳濁液を、１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定したところ、その結果が１９８ｎｍであった。
【０２１１】
この乳濁液は、通常のポリマーラテックスと同様に安定したコロイド分散液であり、室温で貯蔵中に粒子の沈降や相分離の傾向は認められなかった。
【０２１２】
実施例４
（ミニエマルション重合による、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＯＩＴ３０ｇ、ＭＭＡ６５．８ｇ、ＥＧＤＭＡ４．２ｇおよびパーロイルＬ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２１３】
別途、５００ｍＬのビーカーに、脱イオン水１５７．２６ｇ、ネオコールＳＷ−Ｃ  ２．０ｇ、ＰＶＡ２１７（１０質量％）水溶液４０ｇおよびデモールＮＬ０．２４ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な乳化剤水溶液を調製した。
【０２１４】
次いで、５００ｍＬビーカーの乳化剤水溶液に、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサーＭＡＲＫ２．５型（プライミクス社製）により回転数１４０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を乳化剤水溶液中に乳化させて、ミニエマルションを調製した。
【０２１５】
その後、調製したミニエマルションを、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬの４口フラスコに移し、窒素気流下、６ｃｍ径の攪拌器により回転数２００ｒｐｍ（周速３７．７ｍ／分）で攪拌しながら、４口フラスコをウォーターバスにより、昇温して、ミニエマルション重合を実施した。
【０２１６】
ミニエマルション重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で３時間、７０±２℃で２時間、連続して実施した。
【０２１７】
続いて、ウォーターバスを昇温して、反応液の温度を８０±２℃に昇温し、２時間熟成した。
【０２１８】
その後、反応液を３０℃以下に冷却することにより、ＯＩＴを含有する徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２１９】
乳濁液を、１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定したところ、その結果が１６６ｎｍであった。
【０２２０】
この乳濁液は、通常のポリマーラテックスと同様に安定したコロイド分散液であり、室温で貯蔵中に粒子の沈降や相分離の傾向は認められなかった。
【０２２１】
実施例５
（ミニエマルション重合による、シフルトリンを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてシフルトリンを用いて、表２に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２２２】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表２に示す。
【０２２３】
実施例６
（ミニエマルション重合による、プロピコナゾールを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてプロピコナゾールを用いて、表２に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２２４】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表２に示す。
【０２２５】
実施例７
（ミニエマルション重合による、プロクロラズを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてプロクロラズを用いて、表２に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２２６】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表２に示す。
【０２２７】
実施例８
（ミニエマルション重合による、フルシラゾールを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてフルシラゾールを用いて、表２に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２２８】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表２に示す。
【０２２９】
実施例９および１０
（ミニエマルション重合による、ディートを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてディートを用いて、表３に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２３０】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表３に示す。
【０２３１】
実施例１１
（ミニエマルション重合による、ペルメトリンを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてペルメトリンを用いて、表３に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２３２】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表３に示す。
【０２３３】
実施例１２
（ミニエマルション重合による、エトフェンプロックスを含有する徐放性粒子の製造）
抗生物活性化合物としてエトフェンプロックスを用いて、表３に記載の配合処方および反応条件に基づき、実施例４と同様に処理して、徐放性粒子の乳濁液を得た。
【０２３４】
乳濁液を１００目の濾布で濾過した後、濾液中の徐放性粒子のメジアン径を測定した結果を表３に示す。
【０２３５】
比較例１
（乳化剤を配合しなかった水分散液の調製）
乳化剤水溶液の調製において、ネオコールＳＷ−ＣおよびノイゲンＥＡ−１７７の水溶液（以上、乳化剤）を配合しなかった以外は、実施例１と同様に処理して、疎水性溶液の水分散液を調製した。
【０２３６】
しかし、疎水性溶液からなる油滴は、ミニエマルション粒子として形成されなかったため、ミニエマルション重合を実施することができなかった。
【０２３７】
比較例２
（ＩＰＢＣを配合しなかった水分散液の調製）
疎水性溶液の調製において、ＩＰＢＣ２５ｇおよびメタクリル酸メチル７５ｇをメタクリル酸メチル１００ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様に処理して、疎水性溶液の水分散液を調製した。
【０２３８】
しかし、疎水性溶液からなる油滴は、平均粒子径が１μｍ未満のミニエマルション粒子に形成されず、そのため、ミニエマルション重合を実施することができなかった。
【０２３９】
比較例３
（ＯＩＴを配合しなかった水分散液の調製）
疎水性溶液の調製において、ＯＩＴ２５ｇ、メタクリル酸メチル４８ｇ、メタクリル酸イソブチル２２．５ｇおよびエチレングリコールジメタクリレート４．５ｇをメタクリル酸メチル６４ｇ、メタクリル酸イソブチル３０ｇおよびエチレングリコールジメタクリレート６ｇに置き換えた以外は、実施例３と同様に処理して、疎水性溶液のミニエマルションを調製した。
【０２４０】
しかし、このミニエマルションは、室温で静置すると経時的にミニエマルション粒子の肥大化（つまり、平均粒子径の増大、後述）が起こり、インサイチュのミニエマルション重合を実施することができないと判断した。
【０２４１】
比較例４
（懸濁重合による、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＩＰＢＣ２５ｇ、メタクリル酸メチル５２．５ｇ、エチレングリコールジメタクリレート２２．５ｇおよびパーロイルＬ  ０．５ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２４２】
別途、５００ｍＬのビーカーに、脱イオン水１０９．３ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を調製した。
【０２４３】
次いで、この５００ｍＬのビーカーに、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサー（プライミクス社製）により回転数３０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水溶液中に分散させて、懸濁液を調製した。
【０２４４】
その後、懸濁液を、攪拌器、還流冷却器、温度計および窒素導入管を装備した３００ｍＬ４口フラスコに移し、窒素気流下、攪拌器により回転数１２５ｒｐｍで攪拌しながら、４口フラスコをウォーターバスにより、昇温して、懸濁重合を実施した。
【０２４５】
懸濁重合は、５５℃到達時点を重合開始とし、その後、６０±２℃で１時間、７０±２℃で３時間、８０±２℃で２時間、連続して反応した。
【０２４６】
その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液を得た。
【０２４７】
得られた懸濁液を４口フラスコから半透明ポリエチレン容器に移し、室温で数時間静置した時の徐放性粒子の状態を観察したところ、徐放性粒子が沈降して、２層に分離したことが確認された。
【０２４８】
続いて、室温で３日経過後した時には、沈降した下層が、強く振り混ぜても再分散できないハードケーキが形成されていた。
【０２４９】
比較例５
（界面重合による、ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の製造）
２００ｍＬの容器に、ＩＰＢＣ２５ｇ、ＡＴＢＣ６４ｇおよびＴ−１８９０  １０ｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な疎水性溶液を調製した。
【０２５０】
別途、５００ｍＬのビーカーに、脱イオン水９７．８ｇ、ＰＶＡ−２１７の１０質量％水溶液４０ｇおよびＤＢＮの５％水溶液２００ｍｇを仕込み、室温で攪拌することにより、均一な水溶液を調製した。
【０２５１】
次いで、この５００ｍＬのビーカーに、疎水性溶液を加え、Ｔ．Ｋ．ホモミクサー（プライミクス社製）により回転数５０００ｒｐｍで１０分間攪拌することにより、疎水性溶液を水溶液中に分散させて、懸濁液を調製した。
【０２５２】
その後、懸濁液を、攪拌機、還流冷却機、および温度計を装備した３００ｍＬ４口フラスコに移し、回転数１２５ｒｐｍで攪拌しながら、ＤＥＴＡの１０質量％水溶液１３ｇを添加した。次いで、４口フラスコをウォーターバスにより昇温し、７５±２℃で４時間界面重合を実施した。
【０２５３】
その後、反応後の懸濁液を３０℃以下に冷却することにより、メジアン径１０μｍのＩＰＢＣを含有する徐放性粒子の懸濁液を得た。
【０２５４】
得られた懸濁液を４口フラスコから半透明ポリエチレン容器に移し、室温で数時間静置した時の徐放性粒子の状態を観察したところ、徐放性粒子が沈降して、２層に分離したことが確認された。
【０２５５】
続いて、室温で３日経過後した時には、沈降した下層が、強く振り混ぜても再分散できないハードケーキが形成されていた。
【０２５６】
（配合処方）
実施例および比較例における配合処方を表１〜表５に記載する。
【０２５７】
表中、原料の配合処方欄の数値は、単位を特に言及しない限り、配合ｇ数を示す。
【０２５８】
【表１】
0005873790.tif 000002
【０２５９】
【表２】
0005873790.tif 000003
【０２６０】
【表３】
0005873790.tif 000004
【０２６１】
【表４】
0005873790.tif 000005
【０２６２】
【表５】
0005873790.tif 000006
【０２６３】
（評価）
１．  ミニエマルションの安定性
（１）  実施例１〜１２
実施例１〜１２のミニエマルションを室温で所定時間静置した時、疎水性溶液分散粒子（ミニエマルション粒子）のメジアン径を測定した。その結果を以下に示す。
（１−１）  実施例１
調製から２０分経過後          １９４ｎｍ
調製から５時間経過後          １９５ｎｍ
調製から２４時間経過後        １９２ｎｍ
（１−２）  実施例２
調製から２０分経過後          ２２３ｎｍ
調製から１６時間経過後        ２２０ｎｍ
（１−３）  実施例３
調製から２０分経過後          １９９ｎｍ
調製から５時間経過後          ２０３ｎｍ
調製から２４時間経過後        ２０１ｎｍ
（１−４）  実施例４
調製から２０分経過後          １７５ｎｍ
調製から５時間経過後          １７３ｎｍ
調製から２４時間経過後        １７１ｎｍ
（１−５）  実施例５
調製から２０分経過後          ３７９ｎｍ
調製から５時間経過後          ３８２ｎｍ
調製から２４時間経過後        ３８０ｎｍ
（１−６）  実施例６
調製から２０分経過後          ３００ｎｍ
調製から５時間経過後          ３０５ｎｍ
調製から２４時間経過後        ３０１ｎｍ
（１−７）  実施例７
調製から２０分経過後          ２８９ｎｍ
調製から５時間経過後          ２９４ｎｍ
調製から２４時間経過後        ２８７ｎｍ
（１−８）  実施例８
調製から２０分経過後          ２９５ｎｍ
調製から５時間経過後          ２９７ｎｍ
調製から２４時間経過後        ２９９ｎｍ
（１−９）  実施例９
調製から２０分経過後          ３２０ｎｍ
調製から５時間経過後          ３１５ｎｍ
調製から２４時間経過後        ３１７ｎｍ
（１−１０）  実施例１０
調製から２０分経過後          ２６１ｎｍ
調製から５時間経過後          ２６５ｎｍ
調製から２４時間経過後        ２５７ｎｍ
（１−１１）  実施例１１
調製から２０分経過後          ３７２ｎｍ
調製から５時間経過後          ３７５ｎｍ
調製から２４時間経過後        ３７９ｎｍ
（１−１２）  実施例１２
調製から２０分経過後          ３６６ｎｍ
調製から５時間経過後          ３７０ｎｍ
調製から２４時間経過後        ３７２ｎｍ
（２）比較例１〜３
比較例１〜３の水分散液を室温で所定時間静置した時、疎水性溶液分散粒子（油滴）の状態を観察し、あるいは、メジアン径を測定した。その結果を以下に示す。
（２−１）  比較例１
調製から１時間経過後          油滴の肥大化（つまり、油滴の合一、相分離）
（２−２）  比較例２
調製から２０分経過後          ２．０６μｍ
調製から５時間経過後          ２．５４μｍ
調製から２４時間経過後        ３．３１μｍ
（２−３）  比較例３
調製から２０分経過後          ５０４ｎｍ
調製から５時間経過後          ６７９ｎｍ
調製から２４時間経過後        ９１４ｎｍ
２．  ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡、Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例２で得られた乳濁液を自然乾燥し、さらに、金属コート（導電処理）して、サンプルを調製した。調製したサンプルを、走査型電子顕微鏡（型番「Ｓ−４８００」、日立ハイテクノロジーズ社製）で、ＳＥＭ観察した。
【０２６４】
実施例２のＳＥＭ写真の画像処理図を、図１および図２に示す。
【０２６５】
徐放性粒子は、メジアン径測定値２３０ｎｍに相当する粒子であることを確認することができる。
３．  ＴＥＭ（透過型電子顕微鏡、Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）観察
実施例２、４〜９、１１および１２の乳濁液を自然乾燥し、ビスフェノール型液状エポキシ樹脂に分散して、アミンで硬化させた。これをウルトラミクロトームで切断することにより断面を出し、四酸化ルテニウムで染色し、これをウルトラミクロトームで超薄切片に切り出して、サンプルを調製した。調製したサンプルを、透過型電子顕微鏡（型番「Ｈ−７１００」、日立製作所社製）で、ＴＥＭ観察した。
【０２６６】
実施例２のＴＥＭ写真の画像処理図を、図３および図４に示す。実施例４のＴＥＭ写真の画像処理図を、図５および図６に示す。実施例５のＴＥＭ写真の画像処理図を、図７および図８に示す。実施例６のＴＥＭ写真の画像処理図を、図９および図１０に示す。実施例７のＴＥＭ写真の画像処理図を、図１１および図１２に示す。実施例８のＴＥＭ写真の画像処理図を図１３および図１４に示す。実施例９のＴＥＭ写真の画像処理図を図１５および図１６に示す。実施例１１のＴＥＭ写真の画像処理図を図１７および図１８に示す。実施例１２のＴＥＭ写真の画像処理図を図１９および図２０に示す。
【０２６７】
徐放性粒子の外層（表面）は、四酸化ルテニウムで染色された、極めて薄い乳化剤層に覆われており、徐放性粒子の内層（内部）は、相分離の無い均一な構造であることが分かる。
４．  ＩＰＢＣを含有する徐放性粒子（実施例１、２および比較例４、５）の徐放性試験
以下の操作に従って、ＩＰＢＣを含有する実施例１、２および比較例４、５の徐放性粒子について、ＩＰＢＣの徐放性試験を実施した。
【０２６８】
すなわち、まず、実施例１、２の乳濁液および比較例４、５の懸濁液（いずれもＩＰＢＣ濃度１０質量％）と、コントロールとしての、ＩＰＢＣが水に懸濁されたＩＰＢＣ懸濁液（ＩＰＢＣ濃度３０質量％）とを、それぞれ、徐放性試験のサンプルとして用意した。コントロールのサンプルを比較例６とした。
【０２６９】
次いで、ポリプロピレン製５０ｍＬ遠沈管５本に、用意したサンプルをＩＰＢＣ質量として、それぞれ２０ｍｇとなる量で投入し、次いで、脱イオン水で総量４０ｇとして、ＩＰＢＣ濃度０．０５質量％のＩＰＢＣ含有液を調製した。
【０２７０】
次いで、この遠沈管５本を振とう機（タイテック・コーポレーション製  ＴＡＩＴＥＣ  ＲＥＣＩＰＲＯ  ＳＨＡＫＥＲ  ＳＲ−１）にかけて１４０回／分の振とうを実施し、所定時間毎に振とうを止めて、遠沈管を遠心分離機（マイクロ冷却遠心機３７４０、久保田製作所社製）にかけて１５０００ｒｐｍ、５分間で固液分離した。
【０２７１】
固体部は、脱イオン水を添加して総量４０ｇとし、ミクロスパーテルで再分散後、再度、振とう機にかけて振とうを継続した。
【０２７２】
一方、液体部は、島津製作所製ＨＰＬＣを用いて、ＩＰＢＣを定量し、徐放率を算出した。
【０２７３】
各振とう時間における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０２７４】
その結果を図２１に示す。
【０２７５】
ミニエマルション重合により得られた実施例１および２の徐放性粒子は、界面重合により得られた比較例５の徐放性粒子およびコントロールである比較例６で調製したＩＰＢＣ粒子に比べて、徐放速度が遅い一方、懸濁重合により得られた比較例４で調製した徐放性粒子に比べて、徐放速度が速かった。
【０２７６】
上記を考察すると、実施例１および２の徐放性粒子は、それぞれ、平均粒子径が２０１ｎｍおよび２３０ｎｍであることから、表面積が、平均粒子径が１０μｍの比較例４および５の徐放性粒子の表面積に対して約４０倍広いことを考慮すると、比較例４および５の徐放性粒子に比べて、徐放性粒子の単位表面積当たりの徐放性に優れている。
５．  ＯＩＴを含有する徐放性粒子（実施例３）の徐放性試験
以下の操作に従って、ＯＩＴを含有する実施例３の徐放性粒子について、ＯＩＴの徐放性試験を実施した。
【０２７７】
まず、実施例３の乳濁液（ＯＩＴ濃度１０質量％）と、コントロールとしての、ＯＩＴが水に懸濁されたＯＩＴ（ケーソン８９３Ｔ）懸濁液（ＯＩＴ濃度１０質量％）とを、それぞれ、徐放性試験のサンプルとして用意した。
【０２７８】
次いで、アクリルスチレン系水性塗料（ウルトラゾールＡ−２０ベース、酸化チタン濃度２０質量％、固形分濃度５０質量％、ガンツ化成社製）の固形分量に対して、ＯＩＴ質量として、１０００ｐｐｍとなる質量でサンプルをそれぞれ添加・撹拌して、評価用塗料をそれぞれ調製した。コントロールのサンプルを比較例７とした。
【０２７９】
次いで、評価用塗料をアルミニウム板の上に＃７５バーコーターを用いて塗布して、４０℃にて１６時間加熱して、乾燥することにより、塗膜を形成した。
【０２８０】
続いて、アルミニウム板を７０ｍｍ×１５０ｍｍの大きさに切断して切断板を作製し、切断板をスガ試験機社製のデューパネルウェザーメーター（降雨のみに設定）に取り付け、７日間の降雨環境に曝露した。
【０２８１】
降雨曝露後の切断板を２５ｍｍ×２５ｍｍの大きさに切断して試験片を作製し、試験片をガラス瓶に入れ、メタノール１０ｍｌを加えて１０分間の超音波抽出で、試験片の塗膜中のＯＩＴを抽出した。
【０２８２】
ＯＩＴを抽出されたメタノール抽出液を島津製作所製ＨＰＬＣにて分析することにより、塗膜中のＯＩＴの残存率を算出した。
【０２８３】
その結果を図２２に示す。
【０２８４】
実施例３の徐放性粒子が添加された塗膜は、比較例７に比べて、塗膜中のＯＩＴの残存率が高いことが分かる。
６．  シフルトリンを含有する徐放性粒子の徐放性試験（実施例５）
以下の操作に従って、実施例５のシフルトリンを含有する徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０２８５】
すなわち、実施例５の徐放性粒子の乳濁液（乳濁剤）（シフルトリン濃度１０質量％）と、コントロールとしてのシフルトリンを溶解させたアセトニトリル１０質量％溶液とをそれぞれ用意した。
【０２８６】
次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ  Ｐ  ３８０１で５種Ｃに相当）を２枚重ねて襞折りした。
【０２８７】
次いで、その濾紙に、用意した実施例５の乳濁液０．５ｍＬおよびシフルトリンのアセトニトリル溶液０．５ｍＬをゆっくり添加し、その後、風乾した。
【０２８８】
その後、濾紙をガラス瓶に入れ、イオン交換水／メタノール（＝５０／５０（容量比））混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２０時間、静置浸漬した。続いて、イオン交換水／メタノール混合液を採取し、新しいイオン交換水／メタノール混合液１８０ｍＬを加えて、室温で２０時間、静置浸漬した。その後、上記したイオン交換水／メタノール混合液の交換操作を２回繰り返した。
【０２８９】
上記により、採取した各回のイオン交換水／メタノール混合液かＬＣ／ＴＯＦ−ＭＳを用いて、シフルトリンの徐放量を測定した。なお、各回数における徐放量は、積算値（つまり、総徐放量）として算出した。
【０２９０】
それらの結果を図２３に示す。
７．  プロピコナゾールを含有する徐放性粒子の徐放試験（実施例６）
以下の操作に従って、実施例６のプロピコナゾールを含有する徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０２９１】
すなわち、まず、実施例６の徐放性粒子の乳濁液（プロピコナゾール濃度１０質量％）と、プロピコナゾールが分散した、コントロールとしてのプロピコナゾール懸濁液（プロピコナゾール濃度１０質量％）とを用意した。
【０２９２】
次いで、円形濾紙（東洋濾紙Ｎｏ．５Ｃ、ＪＩＳ  Ｐ  ３８０１の５種に相当）を２枚重ねて襞折りした。
【０２９３】
次いで、その濾紙に、用意した乳濁液、懸濁液を０．５ｍＬをゆっくりそれぞれ添加し、その後、風乾した。
【０２９４】
この濾紙に、定量ポンプを用いて、流速２０ｍＬ／ｈｒで１０００ｍＬ通水し、得られた濾液のプロピコナゾール量および濾紙に残存するプロピコナゾール量をＨＰＬＣで測定し、プロピコナゾールの徐放率を算出した。なお、各通水量における徐放率は、積算値（つまり、総徐放率）として算出した。
【０２９５】
その結果を図２４に示す。
８．  プロクロラズを含有する徐放性粒子の徐放試験（実施例７）
上記した「７．  プロピコナゾールを含有する徐放性粒子の徐放試験」の操作に準拠して、実施例７のプロクロラズを含有する徐放性粒子の徐放試験を実施した。
【０２９６】
その結果を図２５に示す。
９．  フルシラゾールを含有する徐放性粒子の徐放試験（実施例８）
上記した「７．  プロピコナゾールを含有する徐放性粒子の徐放試験」の操作に準拠して、実施例８のフルシラゾールを含有する徐放性粒子の徐放試験を実施した。
【０２９７】
その結果を図２６に示す。
１０．  ディートを含有する徐放性粒子の徐放性試験（実施例１０）
（１）  虫かごの作製
４２ｍｍ角の乾燥杉角材を用いて、図２７に示すフレーム結合体１を作成した。
【０２９８】
すなわち、フレーム結合体１は、左右方向に長く延びており、左右方向に間隔を隔てて対向配置される第１フレーム２および第２フレーム３と、それらを連絡する連絡フレーム４とを備える。
【０２９９】
第１フレーム２および第２フレーム３は、直方体フレーム状に形成されている。連絡フレーム４は、第１フレーム２および第２フレーム３のそれぞれの上側部分を連絡するように形成されている。第１フレーム２および第２フレーム３のそれぞれのサイズは、左右方向長さが３００ｍｍ、前後方向長さ（奥行き）が２１０ｍｍ、上下方向長さ（高さ）が２１０ｍｍであり、連絡フレーム４のサイズは、左右方向長さが２１０ｍｍ、前後方向長さが２１０ｍｍ、上下方向長さが７０ｍｍである。
【０３００】
その後、図２８に示すように、図２７に示すフレーム結合体１に、外側面として４０目の濾布５をそれぞれ配置し、それらの周端部を画鋲で、第１フレーム２、第２フレーム３および連絡フレーム４に固定することにより、虫かご１０を作製した。
【０３０１】
すなわち、虫かご１０に、第１フレーム２および濾布５により仕切られる第１空間６と、第２フレーム３および濾布５により仕切られる第２空間７と、連結フレーム４および濾布５により仕切られる連結空間８とを形成した。第１空間６と第２空間７とは、連結空間８を介して、連通している。
【０３０２】
これによって、濾布５は、各フレームに対して着脱可能であり、空気の流通は自由である。また、虫かご１０に入れられる小昆虫は、第１空間６と第２空間７と、連結空間８を介して自由に往来できる一方、虫かご１０の外に出ることができない。
（２）実施例１０のディートを含有する徐放性粒子
角濾紙を１２０×２００ｍｍに切り、実施例１０の乳濁液をイオン交換水で１．６７倍に希釈してディートを１０質量％含む徐放性粒子乳濁液を調製し、これを、噴霧器で角濾紙上にディートとして２００ｍｇ付着するように散布した。この角濾紙を、夏季（２０１２年８月）の屋外日陰（大阪市此花区）に静置された虫かご１０の第１空間６の底面の濾布５の上面に載置した。
【０３０３】
また、リンゴの切片（後述するアカエイカのえさ）を、虫かご１０の第２空間７の底面の濾布５の上面に載置した。
【０３０４】
続いて、試験当日に羽化したアカイエカ２０匹を虫かご１０の第２空間７内に放した。放虫後、８時間の間、さらには、２４時間後においても、アカイエカ２０匹は、第２空間７から第１空間６に移動することがなかった。
（３）実施例１０に対するコントロールの徐放性試験
角濾紙を１２０×２００ｍｍに切り、ディートの１０質量％エチルアルコール溶液を、噴霧器で濾紙上に２００ｍｇ付着するように散布し、これをコントロールとした。これを夏季（２０１２年８月）の屋外日陰（大阪市此花区）に静置された虫かご１０の第１空間６の底面の濾布５の上面に載置した。
【０３０５】
また、リンゴの切片（後述するアカエイカのえさ）を、虫かご１０の第２空間７の底面の濾布５の上面に載置した。
【０３０６】
続いて、試験当日に羽化したアカイエカ２０匹を虫かご１０の第２空間７内に放した。放虫後、８時間までは、アカイエカ２０匹は、第２空間７から第１空間６に移動することがなかった。
【０３０７】
しかしながら、放虫から２４時間後では、アカイエカ７匹が、第２空間７から第１空間６に移動することが確認された。
１１．  ペルメトリンを含有する徐放性粒子の徐放性試験（実施例１１）
上記した「６．シフルトリンを含有する徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠にして、実施例１１のペルメトリンを含有する徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３０８】
その結果を、図２９に示す。
１２．  エトフェンプロックスを含有する徐放性粒子の徐放性試験（実施例１２）
上記した「６．シフルトリンを含有する徐放性粒子の徐放性試験」の操作に準拠にして、実施例１２のエトフェンプロックスを含有する徐放性粒子について、徐放性試験を実施した。
【０３０９】
その結果を、図３０に示す。
【産業上の利用可能性】
【０３１０】
本発明の徐放性粒子は、各種の工業製品に適用することができ、例えば、屋内外の塗料、ゴム、繊維、樹脂、プラスチック、接着剤、目地剤、シーリング剤、建材、コーキング剤、土壌処理剤、木材処理剤、製紙工程における白水、顔料、印刷版用処理液、冷却用水、インキ、切削油、化粧用品、不織布、紡糸油、皮革などに、抗生物活性を発現する添加剤として添加することができる。
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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