(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
２−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−フェノキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（４−アミノフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（ピリジン−４−イルオキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（２−フルオロエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−アセチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−シアノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（３−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，  ３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（３−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（３−ホルミルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（３−アミノフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−フルオロエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−クロロエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−メトキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（３−アミノプロピル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−エテニル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
８−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−エトキシ−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
２−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（アゼパン−４−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノブタン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（メチルスルファニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
８−（モルホリン−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−｛［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−［４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−（４−カルバムイミドアミドシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび
６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化１】
0005980225.tif 000130
｛式中、
Ｒ１は、基ＸＲ４［ＸはＯおよびＳから選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３はＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である］から選択される基であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ５は水素またはＮＲ’Ｒ”［Ｒ’およびＲ”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい］であり、
Ａは−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価基である｝
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドを除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
ｓｔ．６）代替のステップｓｔ．６ａ）、ｓｔ．６ｂ）またはｓｔ．６ｃ）のいずれか１つに従って、式（ＶＩＩＩ）
【化２】
0005980225.tif 000131
（式中、Ｒ１は、ＳＲ４、ＯＲ４、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ２、Ｒ４およびＡは上記の通りである）
の化合物を反応させるステップ、すなわち、
ｓｔ．６ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を水酸化アンモニウムまたは式（ＸＩＩ）
Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ’およびＲ”は上記の通りである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ）
【化３】
0005980225.tif 000132
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ３はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ａ、Ｒ’およびＲ”は上記の通りである）
の化合物を生成するステップ、あるいは
ｓｔ．６ｂ１）式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸性または塩基性加水分解条件下で反応させて、式（ＸＩ）
【化４】
0005980225.tif 000133
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ２、Ｒ４およびＡは上記の通りである）
の化合物またはその塩を生成し、
ｓｔ．６ｂ２）得られた式（ＸＩ）の化合物またはその塩を、塩基性条件下、適切な縮合剤の存在下でアンモニウム塩もしくは上記定義の式（ＸＩＩ）の誘導体または式（Ｘ）Ｒ’ＮＨＯＨ（Ｘ）
（式中、Ｒ’は上記の通りである）
の誘導体と混合して、式（Ｉ）
【化５】
0005980225.tif 000134
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＡは上記の通りである）
の化合物を生成するステップ、あるいは
ｓｔ．６ｃ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を強塩基の存在下でアンモニウム塩または上記定義の式（ＸＩＩ）の適切なアミンと反応させて、式（Ｉ）
【化６】
0005980225.tif 000135
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ３はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｒ’およびＲ”は上記の通りである）
の化合物を生成するステップと
任意選択で、式（Ｉ）の化合物を他の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換するステップと
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項３】
式（Ｉ）
【化７】
0005980225.tif 000136
｛式中、
Ｒ１は、水素、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基ＸＲ４［ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３はＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である］から選択される基であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ５は水素またはＮＲ’Ｒ”［Ｒ’およびＲ”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい］であり、
Ａは−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価基である｝
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
１−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、および
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
を除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、
ｓｔ．７）式（ＸＩＩＩ）
【化８】
0005980225.tif 000137
（式中、Ｒ３およびＡは上記の通りである）
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ（Ｖ）
［式中、Ｙは、ヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基などの適切な脱離基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）であり、Ｒ２は上記の通りであるが水素ではない］
の化合物と反応させるステップと、
ｓｔ．８）得られた式（ＸＩＶ）
【化９】
0005980225.tif 000138
（式中、Ｒ２は上記の通りであるが水素ではなく、Ｒ３およびＡは上記の通りである）
の化合物を式（ＸＶ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＶ）
（式中、Ｒ１は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｑは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、−Ａｌ（Ａｌｋ）３、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌまたはＺｒＣｐ２Ｈａｌなどの適切な基である）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【化１０】
0005980225.tif 000139
（式中、Ｒ１は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ２は上記の通りであるが水素ではなく、Ｒ３およびＡは上記の通りであり、Ｒ５は水素である）
の化合物を生成するステップと、
任意選択で、式（Ｉ）の化合物を他の異なる式（Ｉ）の化合物に転換し、望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換する、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換するステップと
を含むことを特徴とする、方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
【化１１】
0005980225.tif 000140
｛式中、
Ｒ１は、基ＸＲ４［ＸはＯおよびＳから選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３はＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である］から選択される基であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ５は水素またはＮＲ’Ｒ”［Ｒ’およびＲ”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい］であり、
Ａは−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価基である｝
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
を除く化合物または薬学的に許容されるその塩を調製するための方法であって、式（Ｉ）の化合物の他の異なる式（Ｉ）の化合物への転換を、
Ｃｏｎｖ．ｅ）式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ３およびＡは上記の通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ’（Ｖ）
［式中、Ｙ’は、ＯＨ、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適切な脱離基として作用できる基であり、Ｒ２は上記の通りであるが水素ではない］
の化合物との反応によって、式（Ｉ）（Ｒ２は上記の通りであるが水素ではない）の化合物に転換させるステップ、および
Ｃｏｎｖ．ｒ）式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記の通りであり、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−などの二価基である）の化合物を、酸化剤で処理することによってまたはＰｄもしくはＰｔ触媒の存在下での脱水素化操作条件下で、式（Ｉ）（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基である）の化合物に転換させるステップ
の１つで実施することを含むことを特徴とする、方法。
【請求項５】
調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置するための方法に用いるための請求項１に記載された化合物であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の前記化合物を投与するステップを含む、化合物。
【請求項６】
調節不全になったＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼ活性によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置するための、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
疾患が、がん、細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん（扁平細胞癌を含む）などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、ならびにカポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
炎症性および自己免疫性疾患が、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１種の細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤と組み合わせて放射線治療または化学治療レジメンを施すことをさらに含む、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
それを必要とする哺乳動物がヒトである、請求項５〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼタンパク質活性を阻害するためのインビトロでの方法であって、前記タンパク質を有効量の、式（Ｉ）
【化１２】
0005980225.tif 000141
｛式中、
Ｒ１は、水素、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基ＸＲ４［ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３はＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である］から選択される基であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ５は水素またはＮＲ’Ｒ”［Ｒ’およびＲ”はそれそれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい］であり、
Ａは−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価基である｝
の化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
１−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、および
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
を除く化合物と接触させることを含む方法。
【請求項１４】
腫瘍血管形成および転移の阻害を可能にする、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
治療有効量の、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤、担体および／または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１６】
１種または複数の化学療法剤をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗がん治療において同時、別々または逐次的に使用するための併用製剤として、請求項１に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または請求項１５または請求項１６に記載のその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法剤を含む製品またはキット。
【請求項１８】
医薬品として使用するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
がんを処置する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
抗がん活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項２１】
調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置するための方法に用いるための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
調節不全になったＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３キナーゼ活性によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置するための、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
疾患が、がん、細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
がんが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん（扁平細胞癌を含む）などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、ならびにカポジ肉腫および中皮腫を含む他の腫瘍からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
細胞増殖障害が、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄からなる群から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
炎症性および自己免疫性疾患が、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎から選択される、請求項２３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１２月１７日出願の欧州特許出願第１０１９５６７５．３号の３５ＵＳＣ§１１９（ａ）のもとでの利益を請求するものである。これを参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、プロテインキナーゼの活性を調節する特定の置換ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン化合物、特にＰｉｍキナーゼ（Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３）の阻害剤に関する。したがって、本発明の化合物は、調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされる疾患を処置するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物を調製する方法、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を用いて疾患を処置する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）の機能不全は多くの疾患の特徴である。ヒトがんに関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分はＰＫをコード化する。ＰＫの活性の増進はまた、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞（vascular smooth cell）増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与している。
【０００４】
ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生生物の増殖にも関わっている。ＰＫは、神経変性障害の発症および増悪においても主要な役割を果たす可能性がある。
【０００５】
ＰＫの機能不全または調節解除への一般的参照のためには、例えばCurrent Opinion in Chemical Biology 1999年3、459-465頁およびCarcinogenesis 2008年、29、1087-1091頁を参照されたい。
【０００６】
リンパ腫マウスモデルにおいて、プロウイルス変異原性によって活性化された遺伝子として当初特定されたＰＩＭ（本出願を通してＰＩＭ１、ＰＩＭ２および／またはＰＩＭ−３）はタンパク質−セリン／トレオニンキナーゼである。ＰＩＭキナーゼは、正常組織においてはわずかにしか発現しないが、リンパ腫、白血病、前立腺がん、膵臓がんおよび胃がんを含む離散的な数（discrete number）のヒトがんにおいては過剰発現するか、またさらには変異もする[Shahら、Eur.J.Cancer、44、2144-51頁(2008年)]。
【０００７】
ＰＩＭキナーゼは構成的に活性であり、その活性は、いくつかの細胞周期調節因子およびアポトーシスメディエーターを含む一般的でかつイソ型に特異的な基質の数が増大する改変を介して、インビトロおよびインビボでの腫瘍細胞の成長および生存を支援する。ＰＩＭ２ではなくＰＩＭ１は、ケモカイン受容体表面発現を制御することによって正常および悪性造血細胞のホーミングおよび遊走も媒介するようである[Braultら、Haematologica 95 1004-1015頁(2010年)]。
【０００８】
ＰＩＭ１およびＰＩＭ２キナーゼはいくつかの急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）関連癌遺伝子の発癌作用の媒介に関与している可能性があるという証拠が増えてきている。特に、ＦＬＴ３変異（ＡＭＬの３０％において存在するＩＴＤおよびＫＤ  ｍｕｔ．）および／またはＭＬＬ遺伝子が関係する転座（ＡＭＬの２０％において起こる）の発癌的役割(Kumarら(2005年)J.Mol.Biol.348、183-193頁)。ＰＩＭ１は、ＷＴ骨髄細胞においてより、ＦＬＴ３−ＩＴＤ形質転換ＡＭＬ細胞においてより発現する。データは、ＰＩＭ１ならびにＰＩＭ２の阻害が、ＡＭＬ細胞のＦＬＴ３ＩＴＤ依存死を媒介する可能性を示唆している。興味深いことに、小分子チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を付与するＦＬＴ３変異によって形質転換された細胞は、ＲＮＡｉによるＰＩＭ２、またはＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２のノックダウンに対して依然として敏感であった(Kimら(2005年)Blood 105:1759-67頁)。
【０００９】
さらに、ＰＩＭ２は、過剰発現され、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）または骨髄腫などのＢ細胞系統に由来するいくつかの悪性腫瘍の進行に関連することが報告されている(Cohenら(2004年)Leuk.Lymphoma94:51;Huttmannら(2006年)Leukemia 20 1774)。
【００１０】
興味深いことに、ＰＩＭおよびＡＫＴ／ＰＫＢは、ＢＡＤ、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１、ｐ２７ＫＩＰ１またはＣｏｔ／Ｔｐｌ−２のような重複した基質に最も大きく起因する可能性がある造血性細胞の成長および生存の媒介において、一部重複的な役割を果たすようである[Choudharyら、Mol Cell.36 326-39頁(2009年)]。
【００１１】
ＰＩＭキナーゼは、ｍＴＯＲ阻害（ラパマイシン）耐性のある増殖および生存を制御することが示されている。したがって、複数の生存キナーゼを標的とする小分子阻害剤の組合せは、強力ながん治療プラットホームに必須である可能性がある[Amaravadi R.ら、J.Clin.Invest.2005年、115(10)2618-24頁]。ｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）を介した発癌性タンパク質合成はｍＴＯＲ非依存性であり、ＰＩＭ−２によって制御されるようである。この観察は、小分子ＰＩＭ−２阻害剤で、発癌性ｅＩＦ４Ｆ翻訳開始複合体を阻止できる可能性を示唆している[Tamburini J.ら、Blood 2009年、114(8)、1718-27頁およびBrault L.ら、Haematologica 2010年、95(6)1004-1015頁]。
【００１２】
キナーゼ阻害活性を有するピラゾロ−キナゾリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｉｔａｌｉａ  Ｓ．Ｐ．Ａ．の名においてＷＯ０４／１０４００７にも開示されている。上記ＷＯ０４／１０４００７のいくつかの特定の化合物は本発明の一般式から排除される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
これらの開発にもかかわらず、前記疾患に効果的な薬剤が依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新規な部類の置換ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン化合物が、当業界において従来達成されたものより高い活性を付与されていることを特定した。これらの化合物は、著しく低い濃度でヒト腫瘍細胞の増殖を防止し、それによって抗腫瘍効力を最大化することができ、同時に、より多量の薬物の投与と関連した副作用のリスクを低減させることができることを見出した。
【００１５】
この新規な化合物は、式（Ｉ）
【００１６】
【化１】
0005980225.tif 000002
｛式中、
Ｒ１は、水素、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基、または基ＸＲ４［ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３はＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である］から選択される基であり、
Ｒ４は、任意選択で置換されている直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される基であり、
Ｒ５は水素またはＮＲ’Ｒ”［Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立に、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であるか、あるいは、Ｒ’とＲ”が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい］であり、
Ａは−（ＣＨ２）２−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される二価基である｝
で示される構造を有する化合物および薬学的に許容されるその塩であって、
１−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド、
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
を除く化合物である。
【００１７】
本発明はまた、標準的な合成変換法からなる方法で調製される式（Ｉ）で表される置換ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン化合物の合成方法、および異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドも提供する。
【００１８】
本発明はまた、それを必要とする哺乳動物に、有効量の上記定義の式（Ｉ）で表される置換ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン化合物を投与することを含む、調節不全になったプロテインキナーゼ活性、特にヒトＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ、ＭＰＳ１（ＴＴＫ）、ＰＬＫファミリーメンバー、異なるイソ型のプロテインキナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＰＥＲＫ、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、Ｃ−ｒａｆ、Ｂ−ｒａｆ  ｒａｆ１、Ｍｅｌｋ、ＰＤＫ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＩＧＦ−Ｒ、ＰＩ３Ｋ、ウィールキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂ１、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より特別にはヒトＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置する方法も提供する。
【００１９】
本発明の方法は、がん、細胞増殖障害ならびに免疫細胞関連の疾患および障害からなる群から選択される調節不全になったプロテインキナーゼ活性によって引き起こされるかつ／またはそれに関連する疾患を処置するための方法である。
【００２０】
本発明の他の方法は、これらに限定されないが、膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん（小細胞肺がんを含む）、食道がん、胆嚢がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、子宮頚がん、甲状腺がん、前立腺がんおよび皮膚がん（扁平細胞癌を含む）などの癌；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群ならびに前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢および末梢神経系の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞腺がん、カポジ肉腫および中皮腫などを含む他の腫瘍を含む特定のタイプのがんを処置するための方法である。
【００２１】
本発明の他の方法は、例えば良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後の狭窄および再狭窄などの特定の細胞増殖障害を処置するための方法である。
【００２２】
本発明の他の方法は、炎症性および自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、過敏性腸症候群、膵臓炎、潰瘍性大腸炎、憩室症、重症筋無力症、脈管炎、乾癬、強皮症、ぜんそく、アレルギー、全身性硬化症、白斑、変形性関節症、若年性関節リウマチなどの関節炎、強直性脊椎炎などの免疫細胞関連の疾患および障害を処置するためである。
【００２３】
さらに、本発明の方法は、腫瘍血管形成および転移の阻害ならびに臓器移植拒否反応および移植片対宿主病の処置も提供する。
【００２４】
本発明は、１種もしくは複数の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される添加剤、担体もしくは賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を、細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成薬剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤などと組み合わせて放射線治療または化学治療レジメンなどの公知の抗がん処置と併用して含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２、ＰＩＭ−３プロテインキナーゼ活性をインビトロで阻害する方法であって、そのキナーゼを有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【００２７】
さらに、本発明は、抗がん治療における同時、個別的または逐次的使用のための併用製剤として、上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩あるいはその医薬組成物および１種もしくは複数の化学療法剤を含む製品またはキットを提供する。
【００２８】
他の態様では、本発明は、医薬品として使用するための上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
さらに、本発明は、抗がん活性を有する医薬品の製造における上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３０】
最後に、本発明は、がんを処置する方法において使用するための上記に定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】式（Ｉ）の化合物の調製を含む化合物Ｉ〜ＶＩＩＩの転換を示す図である。ここで、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”およびＡは上記に定義した通りである。
【図２】化合物８５によって例示される式（Ｉ）の化合物で処置した場合のＭＶ−４−１１細胞（ＦＬＴ３／ＩＴＤ変異を含むヒト白血病細胞系）におけるＢＡＤタンパク質（ホスホＢＡＤ）の用量依存的抑制の尺度となる、ウエスタンブロット分析によるｐＢＡＤ（ｓ１１２）のレベルを、ＤＭＳＯ処置細胞（対照第１レーン）と比較して示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の特定の実施形態についてここで詳細に言及し、その例を付随する構造および式において例示する。本発明を、列挙される実施形態と併せて説明するが、これらは本発明をこれらの実施形態に限定する意図はないことを理解されよう。それどころか、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲に含まれ得るすべての代替形態、改変形態および均等形態を包含するものとする。当業者は、本発明を実践する際に使用できる、本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等である多くの方法および材料を認識されよう。本発明は説明される方法および材料に限定されるものでは全くない。組み込まれた文献、特許および同様の資料の１つまたは複数が、これらに限定されないが、定義された用語、用語の使用法、説明された技術などを含む本出願と異なるかまたはそれと矛盾する場合、本出願が支配するものとする。別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の技術者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で説明されるものと類似しているまたはそれと同等である方法および材料を本発明の実践または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下で説明する。本明細書で挙げるすべての出版物、特許出願、特許および他の文献のその全体を参照により本明細書に組み込む。本出願で用いる命名法は、別段の指示のない限り、ＩＵＰＡＣの体系的命名法によるものである。
【００３３】
別段の指定のない限り、式（Ｉ）の化合物それ自体ならびにその任意の医薬組成物またはそれを含む任意の治療的処置を参照する場合、本発明は、本発明の化合物の異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体、Ｎ−オキシドおよび薬学的に許容される塩のすべてを含む。
【００３４】
言い換えれば、上記に定義した式（Ｉ）の化合物から容易に得られる場合、その異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、錯体、代謝産物、プロドラッグ、担体およびＮ−オキシドも本発明の対象である。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、例えばそれを必要とする哺乳動物に投与した場合に、インビボでこの同じ式（Ｉ）の化合物がそれに転換される任意の化合物である。一般に、限られた例を代表するものではないが、式（Ｉ）の化合物を投与すると、この同じ誘導体は、例えば、容易に排出される水酸化誘導体のようなより溶解性の高い誘導体を含む様々な化合物に転換される。したがって、生じる代謝経路に応じて、これらの水酸化誘導体のどれも式（Ｉ）の化合物の代謝産物と見なすことができる。
【００３６】
プロドラッグは、インビボで式（Ｉ）による活性親薬物を放出する任意の共有結合化合物である。
【００３７】
Ｎ−オキシドは、窒素と酸素が配位結合を介して連結されている式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
式（Ｉ）
【００３９】
【化２】
0005980225.tif 000003
において、Ｒ２は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）のように、ピラゾール環の窒素原子のいずれか１つと結合していてもよい。
【００４０】
【化３】
0005980225.tif 000004
【００４１】
立体中心または他の形態の異性体中心が本発明の化合物中に存在する場合、鏡像異性体およびジアステレオマーを含むそうした１つまたは複数の異性体のすべての形態は本明細書で包含されるものとする。立体中心を含む化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物として使用するか、またはそのラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の鏡像異性体を単独で使用することができる。化合物が不飽和炭素−炭素二重結合を有する場合、ｃｉｓ（Ｚ）異性体とｔｒａｎｓ（Ｅ）異性体の両方とも本発明の範囲内である。
【００４２】
化合物が互変異性形態で存在できる場合、各形態は、平衡状態で存在しても一方の形態が支配的であっても、本発明の範囲内にあるものと考える。
【００４３】
したがって、別段の提供のない限り、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素であり、以下の式（Ｉａ’）または（Ｉｂ’）の互変異性形態の１つだけが示されている場合、残りの１つも本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４４】
【化４】
0005980225.tif 000005
【００４５】
化合物がケト−エノール互変異性体などの他の互変異性形態で存在できる場合、各互変異性形態は、平衡状態で存在しても一方の形態が支配的であっても、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【００４６】
アリールという用語は、縮合しているかまたは単結合で互いに連結されており、その環の少なくとも１つが芳香族である１〜２個の環部分を有する炭素環式または複素環式炭化水素を含み、ヘテロアリール基とも称される任意の芳香族複素環式炭化水素は、存在する場合、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の環を含む。
【００４７】
本発明によるアリール基の例は、例えばフェニル、ビフェニル、α−またはβ−ナフチル、ジヒドロナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インダニル、インデニル、トリアゾリルなどである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」（「ヘテロシクロアルキル」としても公知である）という用語は、１個もしくは複数の炭素原子が窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている３〜７員の飽和または部分不飽和炭素環式環を意味する。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばピラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、チアゾリン、チアゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどである。
【００４９】
「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」（したがってＣ４〜Ｃ７シクロアルキルを包括する）という用語は、別段の提供のない限り、１つまたは複数の二重結合は含んでいてもよいが、完全に共役したπ電子系はもたない３〜７員のすべてが炭素の単環式環を意味する。シクロアルキル基の例は、これらに限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエンである。
【００５０】
「直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル」（したがってＣ１〜Ｃ４アルキルを包括する）という用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの基のいずれかを意味する。
【００５１】
「直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニルなどの基のいずれかを意味する。
【００５２】
本発明に従い、別段の提供のない限り、上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ’およびＲ”基のどれもその自由位置のいずれかで、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、オキソ基（＝Ｏ）、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ポリフッ化アルキル、ポリフッ化アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、メチレンジオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクリルカルボニルオキシ、アルキリデンアミノオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノ、ウレイド、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアミノカルボニルアルコキシイミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロシクリルアミノスルホニル、アリールチオ、アルキルチオ、ホスホネートおよびアルキルホスホネートから独立に選択される１個または複数の基、例えば１〜６個の基で任意選択で置換されていてもよい。
【００５３】
適当と認められる場合には、順に、上記置換基のそれぞれは上記基の１つまたは複数でさらに置換されていてもよい。
【００５４】
この関連で、「ハロゲン原子」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。
【００５５】
「シアノ」という用語は−ＣＮ残基を意味する。
【００５６】
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を意味する。
【００５７】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、それぞれ二重結合または三重結合をさらに担持する上記直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキル基のいずれかを意味する。本発明のアルケニルまたはアルキニル基の非限定的な例は、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プロピニル、４−ペンチニルなどである。
【００５８】
「ポリフッ化アルキル」または「ポリフッ化アルコキシ」という用語は、２個以上のフッ素原子で置換されている上記直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシ基のいずれか、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル、トリフルオロメトキシなどを意味する。
【００５９】
用語「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロシクリルオキシ」およびその誘導体は、酸素原子（−Ｏ−）を介してその分子の残り部分と結合している上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロシクリル基のいずれかを意味する。
【００６０】
上記のすべてから、例えばアリールアミノなどのその名称が複合名称である任意の基は、その基がそれから派生する部分によって、例えばアリール（アリールは上記定義通りである）でさらに置換されているアミノ基によって、慣行的に解釈されなければならないことは当業者に明らかである。
【００６１】
同様に、例えばアルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルなどの用語のどれも、アルキル、アルコキシ、アリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分が上記定義通りである基を含む。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、フマル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸との酸付加塩が含まれる。好ましくは、本発明の化合物の酸付加塩は塩酸塩またはメシル酸塩から選択される。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩には、無機または有機塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、特にナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウムまたはマグネシウムの水酸化物、カルボネートまたはビカルボネート、非環式もしくは環状アミン、好ましくはメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどとの塩も含まれる。
【００６４】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、ＣＮ、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＸＲ４［Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２が、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ５が水素またはＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は水素である）であり、
Ｒ３、Ｒ４およびＡが上記に定義した通りである
化合物である。
【００６５】
他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＸＲ４［ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ２が、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、
Ｒ３がＮＲ’Ｒ”およびＮ（ＯＨ）Ｒ’（Ｒ’およびＲ”は水素である）から選択される基であり、
Ｒ４、Ｒ５およびＡが上記に定義した通りである
化合物である。
【００６６】
他の好ましい部類の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基または基ＸＲ４［ＸはＯ、ＳおよびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ３がＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は水素である）であり、
Ｒ４は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール、アリールアルキルおよびヘテロシクリルから選択される基であり、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ２およびＡが上記に定義した通りである
化合物である。
【００６７】
特に好ましい部類の式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ１が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリールから選択される任意選択で置換されている基または基ＸＲ４［ＸはＯ、ＳおよびＮＲ６（Ｒ６は、任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ６とＲ４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含む５〜６員のヘテロアリールまたはヘテロシクリル基を形成していてもよい）から選択される二価ラジカル基である］であり、
Ｒ４は任意選択で置換されている直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される基であり、
Ａが二価基−ＣＨ＝ＣＨ−であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が上記に定義した通りである
化合物である。
【００６８】
生物学的評価
式（Ｉ）の化合物のＰｉｍキナーゼ活性の測定は、いくつかの直接的および間接的検出方法で可能である。本明細書で説明する特定の例示化合物を、イソ型Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３を含むそのＰｉｍキナーゼ結合活性（実施例９０１）ならびに腫瘍細胞に対するインビトロでの活性（実施例９０２）についてアッセイした。本発明の特定の例示化合物は、約１ミクロモル（μΜ）未満のＰｉｍ結合活性ＩＣ５０値を有していた。本発明の特定の化合物は、約１ミクロモル（μΜ）未満の腫瘍細胞ベースの活性ＥＣ５０値を有していた。実施例９０１および９０２で説明されるアッセイで１μΜ未満のＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を有する式（Ｉ）の化合物は、Ｐｉｍキナーゼ阻害剤（Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２および／またはＰｉｍ−３）として治療的に有用である。
【００６９】
表１の例示的な式（Ｉ）の化合物を、本発明の方法により作製し、特性評価し、Ｐｉｍキナーゼの阻害について試験した。これらの化合物は、以下の構造および対応する名称（ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、Ｖｅｒｓｉｏｎ  １１．０、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  ＭＡ）を有する。
【００７０】
【表１Ａ】
0005980225.tif 000006
【表１Ｂ】
0005980225.tif 000007
【表１Ｃ】
0005980225.tif 000008
【表１Ｄ】
0005980225.tif 000009
【表１Ｅ】
0005980225.tif 000010
【表１Ｆ】
0005980225.tif 000011
【表１Ｇ】
0005980225.tif 000012
【表１Ｈ】
0005980225.tif 000013
【表１Ｉ】
0005980225.tif 000014
【表１Ｊ】
0005980225.tif 000015
【表１Ｋ】
0005980225.tif 000016
【表１Ｌ】
0005980225.tif 000017
【表１Ｍ】
0005980225.tif 000018
【表１Ｎ】
0005980225.tif 000019
【表１Ｏ】
0005980225.tif 000020
【表１Ｐ】
0005980225.tif 000021
【００７１】
任意選択で薬学的に許容される塩の形態での本発明の式（Ｉ）の特定の任意の化合物への言及については、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。
【００７２】
本発明は、当業界で利用できる技術および容易に入手できる出発原料を用い、以下で説明する反応経路および合成スキームを用いることによって、上記に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法も提供する。本発明の特定の実施形態の調製法を以下の例で説明するが、当業者は、記載された調製法を、本発明の他の実施形態を調製するために容易に適合させることができることを理解されよう。例えば、例示されていない本発明による化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨げとなる基を適切に保護することによって、当業界で公知の他の適切な試薬に変更することによって、または反応条件の慣行的な改変を行うことによって実施することができる。あるいは、本明細書で参照するかまたは当業界で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有していること理解されよう。
【００７３】
図１は、Ｒ１が、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’、Ｒ”およびＡが上記に定義した通りである式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
【００７４】
すべての当業者は、前記方法によって実施される任意の変換は、例えば妨げとなる基の保護、当業界で公知の他の適切な試薬への変更または反応条件の慣行的な改変の実施などの標準的な改変を必要とする可能性があることを理解されよう。
【００７５】
したがって、本発明の方法は、
ｓｔ．１）式（ＩＩ）
【００７６】
【化５】
0005980225.tif 000022
（式中、Ａは−（ＣＨ２）２−である）
の化合物を式（ＩＩＩ）
Ｒ２−ＮＨＮＨ２（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ２は上記に定義した通りである）
のヒドラジン誘導体と酸性条件下で混合して式（ＩＶ）
【００７７】
【化６】
0005980225.tif 000023
（式中、Ａは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２は上記に定義した通りである）
の化合物を生成するか、または
ｓｔ．１ａ）式（ＩＶ）の化合物（Ｒ２は水素である）を式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ（Ｖ）
［Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｙはヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適切な脱離基を表す］
の化合物と混合して、式（ＩＶ）（Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．２）得られた式（ＩＶ）の化合物をジメチルホルムアミド−ジ−アルキルアセタールと混合して式（ＶＩ）
【００７８】
【化７】
0005980225.tif 000024
（式中、Ａは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２は上記に定義した通りである）
の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．３）代替のステップ（ｓｔ．３ａ）、（ｓｔ．３ｂ）または（ｓｔ．３ｃ）のいずれか１つに従って、得られた式（ＶＩ）の化合物を、
ｓｔ．３ａ）式（ＶＩＩａ）
Ｒ４−Ｓ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ＶＩＩａ）
（式中、Ｒ４は上記に定義した通りである）
のイソチオ尿素またはその塩、
ｓｔ．３ｂ）式（ＶＩＩｂ）
Ｒ４−Ｏ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ＶＩＩｂ）
（式中、Ｒ４は上記に定義した通りである）
のイソ尿素またはその塩、
ｓｔ．３ｃ）適切な式（ＩＸ）
Ｒ１−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２（ＩＸ）
（式中、Ｒ１は、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である）
のアミジンまたはその塩
と反応させて、式（ＶＩＩＩ）
【００７９】
【化８】
0005980225.tif 000025
（式中、Ｒ１は、それぞれＳＲ４、ＯＲ４、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ａは−（ＣＨ２）２−であり、Ｒ２およびＲ４は上記に定義した通りである）
の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．４）得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸化剤と混合する、またはＰｄもしくはＰｔ触媒の存在下での脱水素化操作条件下で混合して、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ１は、それぞれＳＲ４、ＯＲ４、水素、または直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２およびＲ４は上記に定義した通りである）の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．５）ステップｓｔ．３ａ）、ｓｔ．３ｂ）、ｓｔ．３ｃ）またはｓｔ．４）で説明したようにして得られた式（ＶＩＩＩ）（Ｒ２はｔ−ブチルまたはトリチルなどの保護基である）の化合物を酸性条件下で反応させ、式（ＶＩＩＩ）（Ｒ２は水素である）の化合物を生成し、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ（Ｖ）
（式中、Ｙは上記に定義した通りであり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）
の化合物との反応によって、式（ＶＩＩＩａ）と式（ＶＩＩＩｂ）（Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）の２つの化合物
の混合物に転換させるステップ、
【００８０】
【化９】
0005980225.tif 000026
ｓｔ．６）代替のステップｓｔ．６ａ）、ｓｔ．６ｂ）またはｓｔ．６ｃ）のいずれか１つに従って、ステップｓｔ．３ａ）、ｓｔ．３ｂ）、ｓｔ．３Ｃ）、ｓｔ．４）またはｓｔ．５）で説明したようにして得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、
ｓｔ．６ａ）水酸化アンモニウムまたは式（ＸＩＩ）
Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩＩ）
（式中、Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）
のアミンと反応させて、式（Ｉ）
【００８１】
【化１０】
0005980225.tif 000027
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ３はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ４およびＡは上記に定義した通りである）
の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．６ｂ１）酸性または塩基性の加水分解条件下で式（ＸＩ）
【００８２】
【化１１】
0005980225.tif 000028
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ２、Ｒ４およびＡは上記に定義した通りである）
の化合物またはその塩を生成し、
ｓｔ．６ｂ２）得られた式（ＸＩ）の化合物またはその塩を、適切な縮合剤の存在下、塩基性条件下で式（ＸＩＩ）のアンモニウム塩もしくは誘導体または式（Ｘ）
Ｒ’ＮＨＯＨ（Ｘ）
の誘導体と混合して、式（Ｉ）
【００８３】
【化１２】
0005980225.tif 000029
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基または基ＳＲ４もしくはＯＲ４であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りである）
の化合物を生成するステップ、
ｓｔ．６ｃ）強塩基の存在下、アンモニウム塩または式（ＸＩＩ）の適切なアミンと混合して、式（Ｉ）
【００８４】
【化１３】
0005980225.tif 000030
（式中、Ｒ１は、水素、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルまたは基ＳＲ４もしくはＯＲ４から選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ３はＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）
の化合物を生成するステップを含み、
任意選択で、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換させ、望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換させるステップ
を含む。
【００８５】
本発明はさらに、以下のスキーム２で報告される上記で定義した式（Ｉ）の化合物の調製のための代替の方法を提供する。
【００８６】
【化１４】
0005980225.tif 000031
【００８７】
上記スキームにおいて、Ｒ１は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りであり、この代替の方法は、
ｓｔ．７）式（ＸＩＩＩ）
【００８８】
【化１５】
0005980225.tif 000032
（式中、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りである）
の化合物を式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ（Ｖ）
（式中、Ｙは上記に定義した通りであり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）の化合物と反応させるステップ、
ｓｔ．８）得られた式（ＸＩＶ）
【００８９】
【化１６】
0005980225.tif 000033
（式中、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りである）
の化合物を式（ＸＶ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＶ）
（式中、Ｒ１は、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｑはパラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＡｌｋ）２、−Ｓｎ（Ａｌｋ）４、−Ａｌ（Ａｌｋ）３、ＺｎＨａｌ、ＭｇＨａｌまたはＺｒＣｐ２Ｈａｌなどの適切な基である）
の化合物と反応させて、式（Ｉ）
【００９０】
【化１７】
0005980225.tif 000034
（式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りであり、Ｒ５は水素である）
の化合物を生成するステップを含み、
任意選択で、式（Ｉ）の化合物を別の異なる式（Ｉ）の化合物に転換させ、望むなら、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されるその塩に転換させる、または塩を遊離化合物（Ｉ）に転換させるステップ
を含む。
【００９１】
本発明はさらに、以下のスキーム３で報告される上記で定義した式（ＶＩＩＩ）の化合物の調製のための代替の方法を提供する。
【００９２】
【化１８】
0005980225.tif 000035
【００９３】
上記スキームにおいて、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ａは上記に定義した通りであり、この代替の方法は、
ｓｔ．９）式（ＸＶＩＩＩ）
【００９４】
【化１９】
0005980225.tif 000036
（式中、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ａは上記に定義した通りである）
の化合物を式Ｒ１−Ｑ（ＸＶ）
Ｒ１−Ｑ（ＸＶ）
（式中、Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｑは、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる上記に定義した通りのものである）
の化合物と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成するステップを含む。
【００９５】
上記に定義したように、本発明の方法に従って調製される式（Ｉ）の化合物は、周知の合成条件に従って操作することによって、式（Ｉ）の他の化合物に好都合に転換させることができる。以下が可能な転換法の例である。
Ｃｏｎｖ．ａ）式（Ｉ）（Ｒ１は、Ｒ４が上記に定義した通りであるＲ４−Ｓ−などの基である）の化合物を酸化条件下で式（Ｉ）（Ｒ１は基Ｒ４−Ｓ（Ｏ）２−である）の化合物に転換させるステップ、
【００９６】
【化２０】
0005980225.tif 000037
Ｃｏｎｖ．ｂ）式（Ｉ）（Ｒ１は、Ｒ４が上記に定義した通りであるＲ４−Ｓ（Ｏ）２−などの基である）の化合物を、スルホニル誘導体を式Ｒ４−ＯＨ（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ１は基Ｒ４−Ｏ−である）の化合物に転換させるステップ、
【００９７】
【化２１】
0005980225.tif 000038
Ｃｏｎｖ．ｃ）式（Ｉ）（Ｒ１はＲ４−Ｓ（Ｏ）２−などの基である）の化合物を、スルホニル誘導体を式Ｒ４Ｒ６−ＮＨ（ＸＶＩＩ）（式中、Ｒ４およびＲ６は上記に定義した通りである）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ１は、Ｒ４およびＲ６が上記に定義した通りである基Ｒ４−ＮＲ６である）の化合物に転換させるステップ、
【００９８】
【化２２】
0005980225.tif 000039
Ｃｏｎｖ．ｄ）式（Ｉ）（Ｒ１はＲ４−Ｓ（Ｏ）２−などの基である）の化合物を、スルホニル誘導体をシアン化ナトリウム（ＮａＣＮ）またはシアン化カリウム（ＫＣＮ）と反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ１は−ＣＮである）の化合物に転換させるステップ、
【００９９】
【化２３】
0005980225.tif 000040
Ｃｏｎｖ．ｅ）式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りであり、Ｒ２は水素である）の化合物を、式（Ｖ）
Ｒ２−Ｙ’（Ｖ）
（式中、Ｙ’は、ＯＨ、または任意選択で活性化によってヨード、ブロモ、クロロまたはスルホネート基（例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３または−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅ）などの適切な脱離基として作用できる基であり、Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）
の化合物との反応を介して、式（Ｉ）（Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではない）の化合物に転換させるステップ、
【０１００】
【化２４】
0005980225.tif 000041
Ｃｏｎｖ．ｆ）式（Ｉ）（Ｒ２はハロエチルである）の化合物を、塩基性条件を適用することによって、式（Ｉ）（Ｒ２はビニルである）の化合物に転換させるステップ、
【０１０１】
【化２５】
0005980225.tif 000042
Ｃｏｎｖ．ｇ）式Ｒ’Ｒ”ＮＨ（ＸＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）［Ｒ２は、クロロで置換されている、式Ｌ−ＣＨ２Ｃｌの基（Ｌは、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である）である］の化合物を転換させて、式（Ｉ）（Ｒ２は基Ｌ−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）の化合物を生成するステップ、
【０１０２】
【化２６】
0005980225.tif 000043
Ｃｏｎｖ．ｈ）式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−ＣＨ２ＯＨの基であり、Ｌは上記に定義した通りである）の化合物を、最初に基ＣＨ２ＯＨをＣＨＯに転換させ、次いで得られたアルデヒド誘導体を適切な還元剤の存在下で式Ｒ’Ｒ”ＮＨ（ＸＩＩ）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ２は基Ｌ−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”である）の化合物に転換させるステップ、
【０１０３】
【化２７】
0005980225.tif 000044
Ｃｏｎｖ．ｉ）式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−ＣＯＯアルキルの基であり、Ｌは上記に定義した通りである）の化合物を、適切な還元試薬と反応させて、式（Ｉ）（Ｒ２はＬ−ＣＨ２ＯＨである）の化合物に転換させるステップ、
【０１０４】
【化２８】
0005980225.tif 000045
Ｃｏｎｖ．ｊ）式（Ｉ）（ＸはＯであり、Ｒ４はアリール、すなわち−ＣＨＯで置換されているフェニルである）の化合物を、適切な還元剤の存在下、式Ｒ’Ｒ”−ＮＨ（ＸＩＩ）のアミンで処理することによって、式（Ｉ）の他（Ｒ４はアリール、すなわちＣＨ２ＮＲ’Ｒ”で置換されているフェニルであり、Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）の化合物に転換させるステップ、
【０１０５】
【化２９】
0005980225.tif 000046
Ｃｏｎｖ．ｋ）式（Ｉ）（ＸはＯであり、Ｒ４はアリール、すなわち−ＮＯ２で置換されているフェニルである）の化合物を、適切な還元剤で処理することによって、式（Ｉ）の他の化合物（Ｒ４はアリール、すなわちＮＨ２で置換されているフェニルである）に転換させるステップ、
【０１０６】
【化３０】
0005980225.tif 000047
Ｃｏｎｖ．ｌ）式（Ｉ）（Ｒ２、Ｒ３およびＡは上記に定義した通りであり、Ｒ１はＭｅ−Ｓ−などの基である）の化合物を、式Ｒ１−Ｑ’（ＸＶ）（Ｒ１は上記に定義した通りであり、Ｑ’は、パラジウム媒介による炭素結合形成を施すことができる−Ｂ（ＯＨ）２、−ＭｇＨａｌ、−ＺｎＨａｌなどの適切な基である）の化合物と反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ１は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される任意選択で置換されている基である）の化合物に転換させるステップ、
【０１０７】
【化３１】
0005980225.tif 000048
Ｃｏｎｖ．ｍ）式（Ｉ）（Ｒ１およびＲ２は上記に定義した通りであり、Ｒ５は水素であり、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−である）の化合物を、強塩基の存在下でアンモニウム塩または式Ｒ’Ｒ”ＮＨ（ＸＩＩ）の適切なアミンと反応させることによって、式（Ｉ）（Ｒ５はＮＲ’Ｒ”である）の化合物に転換させるステップ、
【０１０８】
【化３２】
0005980225.tif 000049
Ｃｏｎｖ．ｎ）式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’の基であり、ＬおよびＲ’は上記に定義した通りである）の化合物を、式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−ＮＲ’Ｒ”の基であり、Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）の化合物が形成されるような条件下で、式Ｒ”−ＣＨＯ（ＸＩＸ）の化合物で処理することによって転換させるステップ、
【０１０９】
【化３３】
0005980225.tif 000050
Ｃｏｎｖ．ｏ）式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’の基であり、ＬおよびＲ’は上記に定義した通りである）の化合物を、式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ７の基であり、Ｒ’は上記に定義した通りである）の化合物が形成されるような条件下で、式Ｒ７−ＣＯＷ（ＸＸ）（Ｒ７は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基であり、Ｗはヒドロキシルまたはハロゲンである）の化合物で処理することによって転換させるステップ、
【０１１０】
【化３４】
0005980225.tif 000051
Ｃｏｎｖ．ｐ）式（Ｉ））（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’の基であり、ＬおよびＲ’は上記に定義した通りである）の化合物を、式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮＨＲ８の基であり、Ｒ’は上記に定義した通りである）の化合物が形成されるような条件下で、式Ｒ８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＸＩ）（Ｒ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルから選択される任意選択で置換されている基である）の化合物で処理することによって転換させるステップ、
【０１１１】
【化３５】
0005980225.tif 000052
Ｃｏｎｖ．ｑ）式（Ｉ））（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’の基であり、ＬおよびＲ’は上記に定義した通りである）の化合物を、式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−Ｎ（Ｒ’）ＮＨＣＮＨＲ８の基であり、Ｒ’は上記に定義した通りである）の化合物が形成されるような条件下で、式Ｒ８−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｇ（ＸＸＩＩ）（Ｒ８は上記に定義した通りであり、Ｇは適切な脱離基である）の化合物で処理することによって転換させるステップ、
【０１１２】
【化３６】
0005980225.tif 000053
Ｃｏｎｖ．ｒ）式（Ｉ）（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記に定義した通りであり、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−などの二価基である）の化合物を、酸化剤で処理することによって、またはＰｄもしくはＰｔ触媒の存在下での脱水素化操作条件下で、式（Ｉ）（Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基である）の化合物に転換させるステップ。
【０１１３】
【化３７】
0005980225.tif 000054
【０１１４】
上述した合成方法にしたがった式（Ｉ）の化合物の合成を、段階的な仕方で実施し、それによって後続の反応を実行する前に、例えばカラムクロマトグラフィーのような標準的な精製技術により各中間体を単離し、精製することができる。あるいは、合成順序の２つ以上のステップを、当業界で公知のいわゆる「ワンポット」法で実施し、それによってその２つ以上のステップから得られる化合物だけを単離し精製することができる。
【０１１５】
上記方法のステップ（ｓｔ．１）によれば、式（ＩＩ）の化合物を、エタノールなどの溶媒中、酢酸の存在下で式（ＩＩＩ）のヒドラジンまたはヒドラジン誘導体と反応させる。この反応は、式（ＩＶ）の化合物が得られるように室温〜８０℃の範囲の温度で実施する。
【０１１６】
任意選択で、式（ＩＶ）（Ｒ２は水素である）の化合物を、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中に溶解し、水素化ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの適切な塩基をそれに加える。次いで、一般式Ｒ２Ｙ（Ｖ）の化合物を加え、混合物を約２０℃〜約８０℃の範囲の温度で約２時間〜約１５時間撹拌する。
【０１１７】
上記方法のステップ（ｓｔ．２）に従って、式（ＩＶ）のエナミノン誘導体の合成を、例えばジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミド−ジエチルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、トルエンなどの適切な溶媒中、室温〜１００℃の範囲の温度で３０分間〜約２４時間実施する。
【０１１８】
上記方法の代替のステップ（ｓｔ．３ａ）、（ｓｔ．３ｂ）または（ｓｔ．３ｃ）の１つに従って、式（ＶＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の化合物への転換を、式（ＶＩＩａ）のイソチオ尿素もしくは式（ＶＩＩｂ）のイソ尿素または式（ＩＸ）の適切なアミジンを用いて実施する。上記反応のどれも慣用的方法に従って実施される。例として、メチルイソチオ尿素または硫酸塩などのその塩との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなど適切な溶媒中、酢酸カリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下、５０℃〜１００℃の範囲の温度で２時間〜約４８時間実施する。
【０１１９】
上記方法のステップ（ｓｔ．４）に従って、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、９０℃〜還流温度の範囲の温度で２時間〜８時間範囲で操作することによって、式（ＶＩＩＩ）の化合物に、任意選択で支持されたパラジウムもしくは白金または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で脱水素化を施し、それによって式（ＶＩＩＩ）の対応する芳香族誘導体を生成することができる。
【０１２０】
上記方法のステップ（ｓｔ．５）に従って、式（ＶＩＩＩ）（Ｒ２はｔ−ブチルまたはトリチルなどの保護基である）の化合物について、その開裂は慣用的方法によって様々な仕方で実施することができる。ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で塩酸、トリフルオロ酢酸と混合することによって、式（ＶＩＩＩ）（Ｒ２は水素である）の化合物が得られるようにすることが好ましい。
【０１２１】
したがって、得られた式（ＶＩＩＩ）の化合物を、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で式Ｒ２Ｙ（Ｖ）の化合物（Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｙは上記に定義した通りである）と反応させる。後者の反応は、式（ＶＩＩＩａ）と（ＶＩＩＩｂ）の位置異性体の混合物をもたらすことができ、これは、シリカゲルクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣなどの公知の方法で分割することができる。
【０１２２】
上記方法のステップ（ｓｔ．６ａ）に従って、カルボキシエステル基（−ＣＯＯＥｔ）を、カルボキサミド（−ＣＯＮＨ２）、Ｎ−置換カルボキサミド（−ＣＯＮＨＲ’）、Ｎ，Ｎ−二置換カルボキサミド（−ＣＯＮＲ’Ｒ”）に転換させる当業界で周知の方法によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換する。反応は、水酸化アンモニウムを用いてメタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中、約５０℃〜約１００℃の範囲の温度で実施することが好ましい。
【０１２３】
同様の操作条件を、Ｎ−置換カルボキサミドまたはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドの調製において適用する。ここで適切な第一または第二アミンを、アンモニアまたは水酸化アンモニウムの代わりに使用する。
【０１２４】
好ましくは、上記方法のステップ（ｓｔ．６ｂ１）に従って、式（ＸＩ）の化合物の対応するカルボン酸を得るための式（ＶＩＩＩ）の化合物の加水分解を、酸性または塩基性条件下で実施する。好ましくは、反応は、低級アルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒の存在下、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて実施する。好ましくは、この反応を、メタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合物中、おおよそ室温〜約１００℃の範囲の温度で、水酸化カリウムを用いて実施する。用いる操作条件によって、式（ＸＩ）の化合物をその酸形態かあるいは塩として得ることができる。
【０１２５】
好ましくは、上記方法のステップ（ｓｔ．６ｂ２）に従って、対応する式（Ｉ）の化合物を得るための式（ＸＩ）のカルボン酸のアミド化を、塩化アンモニウムあるいは式Ｒ’Ｒ”ＮＨ（ＸＩＩ）の適切な第一もしくは第二アミンまたは式Ｒ’ＮＨＯＨ（Ｘ）の置換ヒドロキシルアミン誘導体の存在下、塩基性条件下で、好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミンを用いて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中、適切な縮合剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＤＨＢＴ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）または２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で実施する。前記反応は任意選択で、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な触媒の存在下か、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの他のカップリング試薬の存在下で実施する。あるいは、この同じ反応は、例えば混合無水物法によって、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの第三アミンの存在下、例えばトルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、室温でエチル、イソプロピル、ベンジルクロロホーメートなどのアルキルクロロホーメートを用ることによっても行われる。
【０１２６】
上記方法のステップ（ｓｔ．６ｃ）に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物のカルボキシエステル基を、ＴＨＦ中のリチウムビス−トリメチルシリルアミド１Ｎなどの塩基性条件下、塩化アンモニウムまたは適切な第一もしくは第二アミンを用いてカルボキサミドまたはＮ−置換カルボキサミドもしくはＮ，Ｎ−二置換カルボキサミドに転換させることができる。好ましくは、この反応をテトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度の範囲の温度で実施する。
【０１２７】
興味深いことに、この反応において、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、式（Ｉ）の所望生成物（Ｒ３はＲ’Ｒ”Ｎ−であり、Ｒ５は水素または基Ｒ’Ｒ”Ｎ−である）の混合物が得られた。次いでこれらの２つの誘導体を、慣用的方法、例えばクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって反応混合物から分割させる。
【０１２８】
上記方法のステップ（ｓｔ．７）に従って、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で式Ｒ２Ｙ（Ｖ）（Ｒ２は上記に定義した通りであるが水素ではなく、Ｙは上記に定義した通りである）の化合物と反応させて式（ＸＩＶ）の誘導体を生成させる。
【０１２９】
上記方法のステップ（ｓｔ．８）に従って、炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを用いて、式（ＸＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換させることができる。当業界で周知の前記反応は、例えば有機ホウ素（鈴木反応）、有機スズ（スティル反応）、有機マグネシウム（熊田反応）、有機亜鉛、有機アルミニアムまたは有機ジルコニウム（根岸反応）などの適切な有機金属試薬を用いたカップリングを含む。好ましい反応は鈴木反応であり、ここでは、適切なアリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２・ＣＨ２Ｃｌ２）などのパラジウムベースの触媒および炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ジメトキシエタンおよび水などの溶媒混合物中、室温〜８０℃の範囲の温度で２時間〜終夜の時間使用する。
【０１３０】
上記方法のステップ（ｓｔ．９）に従って、ｓｔ．８においてすでに説明したものなどの炭素−炭素結合の形成に適したクロスカップリング反応のいずれかを用いることによって、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換させることができる。
【０１３１】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ａ）に従って、チオ基のスルホニル基への変換を、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトンなどの適切な溶媒中、任意選択で共溶媒としての水、またはｍ−クロロ過安息香酸の存在下、適切な溶媒、好ましくはＤＣＭの存在下、室温で、例えばオキソンなどの当業者に周知の酸化剤と反応させることによってもたらすことができる。
【０１３２】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｂ）に従って、対応するスルホニル誘導体を式（ＸＶＩ）Ｒ４−ＯＨの誘導体と反応させることによって式（Ｉ）（Ｒ４は上記に定義した通りであり、Ｘは−Ｏ−である）の化合物を容易に生成させることができる。この反応は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基の存在下、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中で、室温〜約１００℃の範囲の温度で操作することによって実施することができる。
【０１３３】
興味深いことに、この反応を、式（Ｉ）（Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−である）の化合物を用いて実施した場合、Ａが基−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の所望生成物の混合物が得られた。次いでこれら２つの誘導体を、慣用的方法、例えばクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣによって反応混合物から分割する。
【０１３４】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｃ）に従って、式（Ｉ）のスルホニル誘導体を式Ｒ４Ｒ６ＮＨの第二アミンなどの適切な求核試薬で処理して式（Ｉ）（Ｒ１はＲ４Ｒ６Ｎ−である）の化合物を生成する。前記反応を、過剰の同じアミンを用いるか、あるいは、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度で２時間〜２４時間操作することによって実施する。
【０１３５】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｄ）に従って、式（Ｉ）のスルホニル誘導体の式（Ｉ）（Ｒ１は、−ＣＮである）の化合物への転換を、例えばシアン化ナトリウムを用いて、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、２０℃〜還流温度の範囲の温度で２時間〜２４時間実施することができる。
【０１３６】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｅ）に従って、式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への転換を、式Ｒ２−Ｙ’（Ｖ）［Ｙ’はＯＨであるか（この場合光延条件を用いることができる）、またはＹは、任意選択で活性化して、ハロゲン原子、トシラート、メシラートまたはトリフラートなどの脱離基として作用できる基である］の化合物を用いて実施することができる。
【０１３７】
前者の場合、すなわち光延法を用いる場合、反応を、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンの存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などのジアルキルアゾジカルボキシレートを用いて実施することができる。Ｙがハロゲンまたはトシラート、メシラートもしくはトリフラートなどの基である場合、この転換を、例えばＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３、ＣＳ２ＣＯ３、ＤＢＵ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕなどの適切な塩基を用いて、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの適切な溶媒中で実施することができる。前記反応は、０℃〜還流温度の範囲の温度で３０分間〜約４８時間実施することができる。
【０１３８】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｆ）に従って、式（Ｉ）（Ｒ２はハロエチル、好ましくはクロロエチルである）の化合物を、塩基、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）を用いて２０℃〜８０℃の範囲の温度で処理し、それによって対応する式（Ｉ）（Ｒ２はビニルである）の化合物を得る。
【０１３９】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｇ）に従って、式（Ｉ）（Ｒ２は式Ｌ−ＣＨ２Ｃｌの基である）の化合物を、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ＤＢＵなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびその混合物などの適切な溶媒中、５０℃〜１００℃の範囲の温度で、適切な時間、例えば２時間〜２４時間、式（ＸＩＩ）ＮＨＲ’Ｒ”の第一または第二アミンなどの適切な求核試薬と混合する。
【０１４０】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｈ）に従って、式（Ｉ）（Ｒ２は基Ｌ−ＣＨ２ＯＨである）の化合物の式（Ｉ）（Ｒ２は基Ｌ−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”である）の化合物への転換は、当業者間において十分に確立されているいくつかの方法および操作条件で実施することができる。一例として、最初に式（Ｉ）（Ｒ２は基Ｌ−ＣＨＯである）のアルデヒドを生成させ、次いで還元的アミノ化条件下で式（ＸＩＩ）ＮＨＲ’Ｒ”のアミンと反応させるステップを含む連続２段階法をここで報告する。したがって、最初に基Ｌ−ＣＨ２ＯＨを有する式（Ｉ）の化合物を、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、５０℃〜還流温度の範囲の温度で適切な時間、例えば３０分間〜４時間、例えば２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ）などの酸化剤で処理することによって、対応するアルデヒドに転換させる。続いて得られたアルデヒドを、例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で３０分間〜６時間、式（ＸＩＩ）ＮＨＲ’Ｒ”の適切なアミンで反応させる。
【０１４１】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｉ）に従って、カルボン酸エステルの対応する第一アルコールへの還元を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、エタノールなどの適切な溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で、適切な反応時間、３０分間〜２４時間、例えばリチウムアルミニアムヒドリド、リチウムボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリドなどの適切な還元剤を用いることによって実施する。
【０１４２】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｊ）に従って、アルデヒド残基の対応するアルキルアミン誘導体−ＣＨ２ＮＲ’Ｒ”（Ｒ’およびＲ”は上記に定義した通りである）への変換を、還元的アミノ化条件下、好ましくは、例えばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で３０分間〜６時間、アルデヒド誘導体を上記に定義したような式（ＸＩＩ）アミンと反応させることによってもたらすことができる。
【０１４３】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｋ）に従って、ニトロ基を有する式（Ｉ）の化合物を、還元条件下、好ましくは、例えば亜鉛末などの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エタノールおよび水またはその混合物などの適切な溶媒中、塩化アンモニウムの存在下、５０℃〜還流温度の範囲の温度で３０分間〜６時間かけて、アミノ基を有する式（Ｉ）の化合物に転換させた。
【０１４４】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｌ）に従って、式（Ｉ）（Ｒ１はＭｅ−Ｓ−である）の化合物の式（Ｉ）（Ｒ１は、例えばアリールまたはヘテロアリールである）の化合物への変換を、例えば式Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２の有機ボロン酸などの適切な有機金属試薬と反応させることによって実施する。この反応は、一般に「リーベスカインド・スローグル（Liebeskind-Srogl）反応」として公知のＰｄ触媒Ｃｕ媒介による脱サルファイト的（desulfitative）Ｃ−Ｃクロスカップリングである。前記反応は、例えばテトラキストリフェニルホスフィノパラジウム［Ｐｄ（ＰＰｈ３）４］などの適切なパラジウム源、銅チオフェン−２−カルボキシレートなどの金属補因子（metal co-factor）としての銅（Ｉ）−カルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、還流温度で、３０分間〜６時間実施する。
【０１４５】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｍ）に従って、式（Ｉ）（Ｒ５は水素である）の化合物を、ＴＨＦ中のリチウムビス−トリメチルシリルアミド１Ｎなどの強塩基性条件下、塩化アンモニウムまたは適切な第一もしくは第二アミンを用いて、式（Ｉ）（Ｒ５はＲ’Ｒ”Ｎ−である）の化合物に転換させることができる。好ましくは、この反応を、テトラヒドロフラン中、０℃〜還流温度の範囲の温度で実施する。
【０１４６】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｎ）に従って、Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’などの第一または第二アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、対応する第二または第三アミノ誘導体に変換させる。好ましくは、この反応を、式Ｒ”ＣＨＯ（ＸＩＸ）のアルデヒドを用いて、還元的アミノ化条件下、好ましくはナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度で３０分間〜６時間実施する。
【０１４７】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｏ）に従って、Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’などの第一または第二アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ７−ＣＯＷ（ＸＸ）の化合物と反応することによって対応するカルボキサミド誘導体に変換させる。この反応を、カルボキサミドの調製のために当業界で広範に知られている様々な方法および操作条件で実施できることは当業者に明らかである。一例として、Ｗがクロリドなどのハロゲンである場合、反応を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−１０℃〜還流温度の範囲の温度で、適切な時間、例えば約３０分間〜約９６時間実施する。この反応は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施する。Ｗがヒドロキシル基である場合、この反応を、例えば２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルメチルポリスチレンまたはＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレンなどのカップリング剤の存在下、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、約−１０℃〜還流温度の範囲の温度で、適切な時間、例えば約３０分間〜約４８時間実施する。前記反応を、任意選択で、適切な触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの他のカップリング剤の存在下で実施する。
【０１４８】
上記方法のステップ（ｃｏｎｖ．ｐ）に従って、Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’などの第一または第二アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ８−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（ＸＸＩ）の適切なイソシアネートと反応して対応する尿素を生成させることによって、対応する尿素誘導体に変換させる。この反応は、ジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、約２０℃〜還流温度の範囲の温度で約３０分間〜約４８時間実施することが好ましい。
【０１４９】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｑ）に従って、Ｌ−Ｎ（Ｈ）Ｒ’などの第一または第二アミノ基が存在する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ８ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｇ（Ｇは−Ｓ−Ｍｅ、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３または１Ｈ−ピラゾリルなどの適切な脱離基である）の化合物と反応させることによって、対応するグアニジン誘導体に変換させる。一例として、この反応を、塩基性条件下、例えばトリエチルアミンまたは炭酸カリウムの存在下、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびその混合物などの適切な溶媒中で実施することができる。好ましくは、この反応を、室温〜約８０℃の範囲の温度で約３０分間〜約２４時間実施する。
【０１５０】
上記方法の転換（ｃｏｎｖ．ｒ）に従って、トルエン、１，４−ジオキサン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどの適切な溶媒中、９０℃〜還流温度の範囲の温度で２時間〜８時間操作することによって、式（Ｉ）（Ａは−（ＣＨ２）２−である）の化合物に、任意選択で支持されたパラジウムもしくは白金または２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で脱水素化を施して式（Ｉ）の対応する芳香族誘導体を生成させることができる。
【０１５１】
言うまでもなく、上記で説明した方法の中間体のいずれかを、それが望ましくかつ必要である場合、上記した転換反応のいずれか１つと同様の方法で操作することによって別の中間体に変えることもできる。
【０１５２】
上記のすべてにより、当業界で周知の方法によって作業して式（Ｉ）の他の化合物をもたらすことによってさらに誘導化可能な官能基を別の官能基に担持する任意の式（Ｉ）の化合物が、本発明の範囲内に包含されることは当業者に明らかである。
【０１５３】
必要な場合、反応基を文献で周知の方法、例えば有機合成における保護基によって、保護し次いでそれを取り外すことができることも当業者に明らかである。
【０１５４】
式（Ｉ）の化合物を調製するための方法の任意の変形法によれば、出発原料および他の任意の反応物は、公知であるかまたは公知の方法に従って容易に調製される。
【０１５５】
式（ＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００４／１０４００７に記載されているようにして調製することができる。
【０１５６】
式（ＸＩＩＩ）および（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、ＷＯ２００８／０７４７８８に記載されているようにして調製することができる。
【０１５７】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＩ）の化合物は市場で入手するか、または公知の方法で調製することができる。
【０１５８】
式（Ｖ）および（ＸＶＩ）の化合物は市場で入手するか、あるいは公知の方法で調製する、または以下の実験の部（調製Ｏ〜調製Ｒ）に記載したようにして調製することができる。
【０１５９】
上記のすべてにより、上記変形法のいずれか１つに従って式（Ｉ）の化合物を調製する場合、望ましくない副反応が起こる恐れのある出発原料またはその中間体中の任意選択の官能基を、従来の技術に従って適切に保護する必要があることは当業者に明らかである。同様に、これら後者の遊離脱保護化合物への転換は、公知の手順に従って行うことができる。
【０１６０】
容易に理解されるように、上記の方法に従って調製された式（Ｉ）の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来技術を用いた単一の式（Ｉ）の異性体へのその分離は本発明の範囲内である。
【０１６１】
ラセミ化合物の分割のための従来技術には、例えば、ジアステレオ異性体の塩誘導体の分割結晶化（partitioned crystallization）または分取キラルＨＰＬＣが含まれる。
【０１６２】
本発明の化合物を、単剤として、あるいは、放射線治療または化学治療レジメンなどの公知の抗がん処置と組み合わせて、細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗成長因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管形成薬剤（例えば、血管形成阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤、ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤などと併用して投与することができる。
【０１６３】
固定用量として処方する場合、そうした併用製品は、本発明の化合物を以下で説明する投薬量範囲で使用し、他の薬学的に活性な薬剤を承認された投薬量範囲内で使用する。
【０１６４】
併用処方が妥当でない場合、式（Ｉ）の化合物を、公知の抗がん剤と連続して使用することができる。
【０１６５】
哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路で投与することができ、その投薬量レベルは患者の年齢、体重、状態および投与経路に依存する。
【０１６６】
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に用いられる適切な投薬量は、用量当たり約１０〜約５００ｍｇ、１日に１〜５回の範囲である。本発明の化合物は、様々な剤形、例えば経口では、錠剤、カプセル剤、糖衣錠もしくはフィルムコート錠剤、液剤または懸濁剤の形態で；経直腸では坐剤の形態で；非経口では、例えば筋肉内、静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射もしくは注入によって投与することができる。
【０１６７】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を、担体または賦形剤であってもよい薬学的に許容される添加剤と一緒に含む医薬組成物も含む。
【０１６８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は通常慣用的方法に従って調製され、適切な薬剤形態で投与される。例えば、固体の経口剤型は、活性化合物と一緒に賦形剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアゴム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；飽和剤（effervescing mixture）；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなどの湿潤剤；および一般に薬剤処方物で使用される非毒性で薬理学的に不活性な物質を含むことができる。これらの医薬製剤は公知の方法、例えば混合、造粒、錠剤化、糖衣または膜コーティングプロセスを用いて製造することができる。
【０１６９】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ剤、乳剤および懸濁剤であってもよい。一例として、シロップ剤は、担体としてサッカロースまたはグリセリンを含むサッカロースおよび／またはマンニトールおよびソルビトールを含むことができる。
【０１７０】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含むことができる。筋肉内注射用の懸濁剤または液剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、望むなら、適切な量の塩酸リドカインを含むことができる。
【０１７１】
静脈注射または注入用の液剤は、担体として、滅菌水を含むか、またはこれらは好ましくは滅菌された水性、等張性の塩分を含む液剤の形態であってもよく、またこれらは、担体としてプロピレングリコールを含むこともできる。
【０１７２】
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むこともできる。
【０１７３】
本発明をより良く例示する目的で、それに限定するものではないが、ここに、以下の実施例を示す。
【０１７４】
実験の部
薬理
式（Ｉ）の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤として活性であり、したがって、例えば腫瘍細胞の無秩序な増殖を制限するのに有用である。
【０１７５】
治療において、これらは、上記に定義したものなどの種々の腫瘍の処置、ならびに他の細胞増殖障害および免疫細胞関連の疾患および障害の処置において有用である。
【０１７６】
ＰＩＭ−１および２阻害剤の阻害活性ならびに選択された化合物の効力は、以下で説明するアッセイによって判定した。
【０１７７】
本発明の特定の任意の式（Ｉ）の化合物（任意選択で薬学的に許容される塩の形で）を参照するために、実験の部および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例を参照して、本発明の化合物を本明細書で説明する方法、または当業界で周知の他の方法を用いて合成した。
【０１７８】
本明細書で使用する短縮形および略語は以下の意味を有する。
ＢＳＡ          ウシ血清アルブミン
Ｔｒｉｓ        ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール
Ｈｅｐｅｓ      Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ        メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＩＰＥＡ      Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ      ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣ          １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＤＨＢＴ        ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン
ＨＢＴＵ        ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸    ＴＭＯＦ    トリメチルオルトホーメート
ＤＣＥ    ジクロロエタン      ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド    ＤＭＡ          Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド  ＫＤａ    キロダルトン
ｍｇ      ミリグラム          μｇ        マイクログラム
ｎｇ      ナノグラム          Ｌ          リットル
ｍｌ      ミリリットル        μＬ        マイクロリットル
Ｍ        モル（の）          ｍＭ        ミリモル（の）
μＭ      ミクロモル（の）    ｎＭ        ナノモル（の）
ＭＨｚ（メガヘルツ）          Ｈｚ（ヘルツ）
ｍｉｎ（分）                  ｍｏｌ（モル）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）  ｒ．ｔ．（室温）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）    Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール）        ｂｓ（広幅一重項）
Ａｃ（アセチル）              ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）
Ａｃ２Ｏ  酢酸無水物          ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱油中に６０％    ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−ピロリドン
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
【０１７９】
本発明をより良く例示する目的で、それに限定するものではないが、ここに、以下の実施例を示す。
【０１８０】
本明細書で使用する、プロセス、スキームおよび実施例で用いる記号および慣例は、現代の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryにおいて使用されるものと一致するものである。
【０１８１】
別段の言及のない限り、すべての原料は、市場の供給業者から入手した最高グレード品であり、これらをさらに精製することなく使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒はＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手した。空気または水分に敏感な化合物が関係するすべての反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
【０１８２】
ＰＩＭ−１キナーゼ活性の阻害剤についての生化学的アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択された化合物の効力はリン酸転移アッセイを用いて判定した。
【０１８３】
特異的ペプチドまたはタンパク質基質を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースされるＡＴＰの存在下、それら自体の最適緩衝剤および補因子の存在下でその特異的ｓｅｒ−ｔｈｒまたはｔｙｒキナーゼによってリン酸転移させる。
【０１８４】
リン酸化反応の最後の時点で、９８％超の非標識ＡＴＰおよび放射性ＡＴＰを過剰のイオン交換樹脂Ｄｏｗｅｘ（登録商標）で捕捉し、次いで樹脂を、重力により反応プレートの底部に沈降させる。
【０１８５】
続いて上澄みを抜き出し、計数用プレートに移し、次いでβ線計測により評価する。
【０１８６】
試薬／アッセイ条件
Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂の準備：
５００ｇの湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特別注文して調製した樹脂ＤＯＷＥＸ（登録商標）１ｘ８  ２００〜４００メッシュ、２．５Ｋｇ）を量り取り、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００に２ｌになるように希釈する。
樹脂を沈降させ（数時間）、次いで上澄みを廃棄する。
２〜３日にわたって上記のようにして３回洗浄した後、樹脂を沈降させ２倍容積（樹脂容積に対して）の１５０ｍＭギ酸ナトリウム緩衝液を加える。
次いでｐＨを測定する。おおよそ３．００のはずである。
洗浄した樹脂は１週間以上安定であり、使用するときまでそのストック樹脂を４℃で保持する。
【０１８７】
キナーゼ緩衝液（ＫＢ）：
ＰＩＭ−１アッセイ用の緩衝液は、ｐＨ７．５で、ＨＥＰＥＳ  ５０ｍＭを１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μΜ  ＮａＶＯ３および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡと合わせて含んだ。
【０１８８】
Bullock ANら、J.Biol.Chem.2005年、280、41675-82頁に記載されているようにして、完全長ヒトＰＩＭ−１を発現させ、精製した。
【０１８９】
酵素は、以下の条件の自己リン酸化による事前活性化（pre-activation）ステップの後、線形の動態を示した。
１．７μΜ  ＰＩＭ１を、１２５μΜ  ＡＴＰの存在下、ＲＴ、２８℃で１時間インキュベートした。
アッセイ条件：
ＡＴＰ濃度：２００μΜ
３３Ρ−γ−ΑΤΡ：６ｎＭ
酵素濃度：１ｎＭ
基質濃度Ａｋｔｉｄｅ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｕｍｂｅｒ  ３２４０２９−０１−８）：２５μΜ
ロボット化Ｄｏｗｅｘ（登録商標）アッセイ：
テストミックスは、
１）３×酵素ミックス（キナーゼ緩衝液３Ｘで実施）、５μＬ／ウェル
２）３×基質およびＡＴＰミックス（ｄｄＨ２０で実施）、３３Ρ−γ−ΑΤΡ、５μＬ／ウェルと一緒に、
３）３×テスト化合物（ｄｄＨ２０−３％ＤＭＳＯ中に希釈）−５μＬ／ウェル
からなる。化合物の希釈およびアッセイスキームについては以下を参照されたい。
【０１９０】
化合物の希釈
ＩＣ５０測定のため、テスト化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１ｍＭの溶液として受け入れ、９６ウェルプレートに分配し、次いで化合物を、新規な９６ウェルプレート（Ａ１〜Ｇ１）の第１のカラムに播種する（１００μｌ／ウェル）。
【０１９１】
連続希釈のために自動式ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（登録商標）、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用し、カラム中のすべての化合物について、列Ａ１〜Ａ１０において１００％ＤＭＳＯ中に１：３の希釈液を得る。さらに、１００％ＤＭＳＯ希釈プレートのこの第１セットの５μＬを３８４ディープウェルプレートに再フォーマットして娘プレートの４〜５個のコピーを作製する：テスト化合物を含むこれらの連続希釈プレートの１つのコピーを試験当日に解凍し、１６２μＬ／ウェルの水で作業濃度（３倍最終濃度）に再構成し、ＩＣ５０測定アッセイで使用する。標準的な実験において、化合物の最高濃度（３Ｘ）は一般に３０μΜであるが、最も低い濃度は一般に１．５ｎＭである。
【０１９２】
Ｚ’およびシグナル対バックグラウンド（Ｓ／Ｂ）比の評価のために、各３８４ウェルプレートは、標準阻害剤スタウロスポリンおよび基準ウェル（全酵素活性ｖｓ．非酵素的活性）の少なくとも１つの曲線をもたらす。
【０１９３】
アッセイスキーム：
３８４ウェルプレート、Ｖ  ｂｏｔｔｏｍ（テストプレート）を、上記のようにして希釈した（３Ｘ）５μｌの化合物で作製し、次いで酵素ミックス（３Ｘ）用の１つのリザーバおよびＡＴＰミックス（３Ｘ）用の１つのリザーバと一緒に、ＰｌａｔｅＴｒａｋ（登録商標）１２ロボット化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ；ロボットは、アッセイスタート用に１つの３８４チップピペッティングヘッド、加えて、樹脂の分配用に１つの９６チップヘッドを備えている）上に配置する。
【０１９４】
データを、二次アッセイ／ヒット確認ルーチン（secondary assay/hit confirmation routine）でＩＣ５０測定のための１０倍希釈曲線のＳ字形フィッティングを提供する「Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）」ＳＷパッケージの内部カスタマイズ版で分析する。
【０１９５】
ＰＩＭ−２キナーゼ阻害アッセイの方法：Ｄｏｗｅｘ手法
キナーゼ緩衝液（ＫＢ）：
ＰＩＭ−２アッセイのための緩衝液は、ｐＨ７．５で、ＨＥＰＥＳ５０ｍＭを１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μΜ  Ｎａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡと合わせて含んだ。
【０１９６】
Fedorov Oら(2007年)PNAS104、51、20523〜28に記載されているようにして、完全長ヒトＰＩＭ−２を発現させ、精製した。
アッセイ条件（最終濃度）：
酵素濃度＝１．５ｎＭ
Ａｋｔｉｄｅ基質（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号３２４０２９−０１−８）＝５μΜ
ＡＴＰ＝４μΜ
３３Ρ−γ−ΑΤΡ＝１ｎＭ
ロボット化Ｄｏｗｅｘアッセイ：
上記を参照されたい：ＰＩＭ−１について記載した手順と同じ。
【０１９７】
インビトロでの細胞増殖アッセイ：
ＭＶ−４−１１（混合型Ｂ骨髄単球性白血病）細胞（１２５０細胞／ウェル）を、白色３８４ウェルプレート中で完全培地（ＲＰＭＩ１６４０またはＥＭＥＭ＋１０％ウシ胎仔血清）に播種し、播種後２４ｈで、０．１％ＤＭＳＯに溶解した化合物で処理した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートし、７２時間後、プレートを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて製造業者の取扱説明書に従って処理した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）は、代謝的に活性な細胞の指標である、存在ＡＴＰの定量化にもとづく一様性のある方法である。ＡＴＰを、発光をもたらすルシフェラーゼおよびＤ−ルシフェリンをもとにしたシステムを用いて定量化する。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例する。
【０１９８】
手短に言えば、２５μｌ／ウェル試薬溶液を各ウェルに加え、５分後、シャッキングマイクロプレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）ルミノメーターで読み取った。発光シグナルは、培養物中に存在する細胞数に比例した。
【０１９９】
阻害活性を、Ａｓｓａｙ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＭＤＬ）プログラムを用いて、処置データと対照データを比較して評価した。ＩＣ５０を、Ｓ字形補完曲線を用いて計算した。
【０２００】
上記阻害アッセイを前提として、本発明の式（Ｉ）の化合物は、概して１μＭをはるかに下回るＩＣ５０で良好なＰＩＭ−１阻害活性を有し、概して１０μＭを下回るＩＣ５０で良好なＰＩＭ−２阻害活性を有する結果であった。さらに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＭＶ−４−１１細胞において概して０．０１０〜２μΜの範囲のＩＣ５０で良好な細胞増殖阻害活性を示す。
【０２０１】
以下の表Ａは、上記で説明した特異的なインビトロでのキナーゼアッセイ（ＩＣ５０μＭ）でＰＩＭ−１および２酵素について試験した、式（Ｉ）の本発明のいくつかの代表的化合物の実験データを報告する。
【０２０２】
以下の表Ａはまた、従来技術による最も近似したいくつかの化合物のＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２に対する阻害活性も報告する。
【０２０３】
基準化合物１は、１−メチル−８−（ピペリジン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドであり、この化合物は上記で引用した特許出願ＷＯ２００４／１０４００７においてＢ７６−Ｘ０６−Ｍ００（Ｃ０１）−Ｄ０３とコード化されている。基準化合物２は１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドであり、この化合物は同じくＢ６７−Ｘ０４−Ｍ００（Ｃ０１−Ｄ０３）とコード化されている。基準化合物１および２はそれぞれ、本発明の第１および第２の特許請求権放棄化合物である。
【０２０４】
以下の表Ａは、本発明のいくつかの代表的化合物の骨髄単球性白血病ＭＶ−４−１１細胞に対する抗増殖活性も報告する。
【０２０５】
【表２Ａ】
0005980225.tif 000055
【表２Ｂ】
0005980225.tif 000056
【０２０６】
驚くべきことに、本発明の化合物のＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２阻害活性は、基準化合物の阻害活性より著しく優れた結果となった。
【０２０７】
本発明の新規な化合物は予想外に、上記ＷＯ２００４／１０４００７の構造的に最も近似した従来技術の化合物の阻害活性より大幅に高いＰＩＭ−１およびＰＩＭ−２阻害活性を付与されており、したがって変化したキナーゼ活性に伴う増殖障害に対する治療において特に有利である。
【０２０８】
本発明の化合物の細胞毒性がＰＩＭキナーゼの阻害によってもたらされることをさらに確立するために、ＭＶ−４−１１白血病細胞系において、ＰＩＭ阻害剤の存在下または非存在下でのＰＩＭキナーゼによってプロアポトーシスタンパク質ＢＡＤのリン酸化を試験した。
【０２０９】
ＰＩＭキナーゼの下流標的であるＢＡＤは、ＰＩＭ−１、ＰＩＭ−２およびＰＩＭ−３によってＳｅｒ１１２で直接リン酸化されることが実証されている（Pogacic V.ら(2007年)Cancer Research、67(14);6916-24頁）。
【０２１０】
本発明の化合物は、ＭＶ−４−１１におけるＳｅｒ１１２でのＢＡＤのリン酸化を効果的かつ用量依存的に阻害することを見出し、これらの化合物がＰＩＭ阻害剤であることを確認した。結果を図２に示す。
【０２１１】
ＭＶ−４−１１細胞を、１．５×１０６細胞／ｍｌで６個のウェルプレートに播種し、異なる濃度のＰＩＭ−阻害剤で３時間処置した。細胞を収集し、ＰＢＳ緩衝液で洗浄し、溶解緩衝液（２％ＳＤＳ、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐｈ７．５、１：１００ホスファターゼ阻害剤カクテル１（ＳＩＧＭＡ）および１：１００ホスファターゼ阻害剤カクテル２（ＳＩＧＭＡ）ならびにコンプリートプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）で溶解した。溶解物中のタンパク質濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて定量した。等量のタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析のための４〜１２％勾配のトリ−グリシンゲル上にロードした。次いで、ウエスタンブロットのためにタンパク質をＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移した。膜を、ホスホＢａｄ（Ｓｅｒ１１２）用の抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）でプローブした。
【実施例】
【０２１２】
本発明の式（Ｉ）のいくつかの化合物の合成による調製を以下の実施例で説明する。
【０２１３】
以下の実施例に従って調製した本発明の化合物を、やはり１Ｈ  ＮＭＲまたはＨＰＬＣ／ＭＳ分析データで特性評価した。ＨＰＬＣ／ＭＳデータを、方法１、２、３および４のいずれか１つに従って集めた。
【０２１４】
ＨＰＬＣ  ＭＳ分析方法１
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）ＵＰＬＣシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ（登録商標）およびＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）４．０ソフトウェアで行った。
【０２１５】
ＨＰＬＣは、ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ミクロンＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ（登録商標）ＵＰＬＣ（２．１×５０ｍｍ）カラムを用いて、４５℃で０．８ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは、アセトニトリル（９８：２）でのギ酸０．１％ｐＨ＝３．３緩衝液とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、勾配は２分間で５〜９５％Ｂ、次いで９５％Ｂで０．１分間保持した。注入量は２μＬであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）で設定し、ソース温度を１２０℃とし、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）とし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
【０２１６】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法２
ＨＰＬＣ−ＭＳ分析を、その質量分析計がオートサンプラーＬｃ  Ｐａｌ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）およびＵＶ６０００ＬＰ  ＰＤＡ検出器を備えたＨＰＬＣ  ＳＳＰ４０００（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）と直接連結されている、ＥＳＩ（エレクトロスプレー）イオン源を備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ  ｍｏｄ．ＬＣＱ（登録商標）イオントラップ質量分析計で実施した。
【０２１７】
ＨＰＬＣは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、３μｍ、５０×４．６ｍｍカラムを用いて、４０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは酢酸塩緩衝液５ｍＭ、ｐＨ４．５：アセトニトリル９５：５（ｖ：ｖ）であり、移動相Ｂは酢酸塩緩衝液５ｍＭ、ｐＨ４．５：アセトニトリル５：９５（ｖ：ｖ）であり、勾配は７分間０〜１００％Ｂ、次いで平衡になる前に、１００％Ｂで２分間保持した。合計ＬＣ時間は１０分間であった。注入量は１０μｌであった。
【０２１８】
ＭＳ条件：ＬＣＱ質量分析計は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）インターフェースを用いて正および負イオンモードで稼働する。ＥＳＩ噴霧器電圧４．０ｋＶ、加熱キャピラリー温度２５５℃、５．０バールの圧力のシースガス窒素。フルスキャン検出モード（５０〜１０００ａｍｕ）を用いた。
【０２１９】
ＭＳ／ＭＳ実験は、Ｘｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）ソフトウェアにより、各スキャンの最も強いイオンで自動的に実施した。４５％衝突エネルギーを前駆イオンのフラグメンテーションのために使用した。
【０２２０】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法３
ＨＰＬＣ装置は、２９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９５  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、Ｅｍｐｏｗｅｒ（登録商標）およびＭａｓｓＬｙｎｘ（登録商標）４．０ソフトウェアで行った。
【０２２１】
ＨＰＬＣは、Ｃ１８、３ミクロンＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（４．６×５０ｍｍ）カラムを用いて、３０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは、アセトニトリル（９５：５）での酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ＝５．２緩衝液とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、勾配は８分間で１０〜９０％Ｂ、次いで１．０分間での１００％Ｂへのランプであった。注入量は１０μＬであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は３．５ＫＶ（ＥＳ＋）および２８Ｖ（ＥＳ−）で設定し、ソース温度は１２０℃でとし、コーンは１４Ｖ（ＥＳ＋）および２．８ＫＶ（ＥＳ−）とし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
【０２２２】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法４
ＨＰＬＣ装置は、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアで行った。
【０２２３】
ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ（３．０×２０ｍｍ）カラムを用いて、２５℃で１ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは、アセトニトリル（９５：５）での水酸化アンモニウム０．０５％ｐＨ＝１０緩衝液とし、移動相ＢはＨ２Ｏ／アセトニトリル（５：９５）とし、勾配は４分間で１０〜９０％Ｂ、次いで９０％Ｂで１分間保持した。注入量は１０μＬであった。質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧を２．５ＫＶで設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
【０２２４】
以下の実施例に従って調製した式（Ｉ）のいくつかの本発明の化合物を、分取ＨＰＬＣで精製した。
【０２２５】
操作条件を以下に規定する。
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法１
ＨＰＬＣ装置は、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理は、ＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアで行った。
【０２２６】
ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ１０ミクロン（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて、２５℃で２０ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは、アセトニトリル（９５：５）での水酸化アンモニウム０．０５％ｐＨ＝１０緩衝液とし、移動相Ｂはアセトニトリルとし、勾配は１５分間で１０〜９０％Ｂ、次いで９０％Ｂで３分間保持した。注入量は１０μＬであった。
【０２２７】
質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は２．５ＫＶで設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
【０２２８】
ＨＰＬＣ／ＭＳ分取方法２
ＨＰＬＣ装置は、９９６Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ検出器およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を有するＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ｍｏｄ．ＺＱシングル四重極型質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  ２７９０ＨＰＬＣシステムからなるものであった。測定器制御、データ収集およびデータ処理はＥｍｐｏｗｅｒおよびＭａｓｓＬｙｎｘ  ４．０ソフトウェアで行った。
【０２２９】
ＨＰＬＣは、ＲＰ１８  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｔｅｒｒａ  １０ミクロン（１９×２５０ｍｍ）カラムを用いて、２５℃で２０ｍｌ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相Ａは、水／アセトニトリル（９５：５）中の０．１％トリフルオロ酢酸とし、移動相Ｂはアセトニトリルとし、勾配は１５分間で１０〜９０％Ｂ、次いで９０％Ｂで３分間保持した。注入量は１０μｌであった。
【０２３０】
質量分析計は正および負イオンモードで稼働し、キャピラリー電圧は２．５ＫＶで設定し、ソース温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとし、１００〜８００ａｍｕのフルスキャン質量範囲を設定した。
【０２３１】
正確なＭＳ
正確な質量データＥＳＩ（＋）は、先に記載されているのと同様にマイクロＨＰＬＣ  １１００  Ａｇｉｌｅｎｔと直接連結されているＷａｔｅｒｓ  Ｑ−Ｔｏｆ  Ｕｌｔｉｍａ（登録商標）で実施した（M.Colombo、F.Riccardi-Sirtori、V.Rizzo、Rapid Commun.Mass Spectrom.2004年、18、511-517頁）。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析は、勾配を有するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ（登録商標）４００ＭＨｚ単一ベイインストルメント（single bay instrument）で実施した。これは、ＱＮＰプローブ（取り換え可能な４核プローブ−１Ｈ、１３Ｃ、１９Ｆおよび３１Ｐ）（ＮＭＲ方法１）を備えており、あるいは、５ｍｍ二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ  ＰＦＧ  Ｖａｒｉａｎ］を備えた４００．４５ＭＨｚで動作するＭｅｒｃｕｒｙ  ＶＸ４００によった。
【０２３３】
調製法Ａ
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
［（ＩＶ）、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．１
【０２３４】
【化３８】
0005980225.tif 000057
【０２３５】
無水エタノール（１５０ｍｌ）中のエチル（３−エトキシ−２−オキソシクロヘキサ−３−エン−１−イル）（オキソ）アセテート１０ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）および酢酸５ｍｌの室温での溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩６ｇ（４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製してエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートを９０％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．０８ｍｉｎ。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 4.18(q, J=6.83Hz, 2H) 2.93-2.30(3m, 6H) 1.58(s, 9H), 1.16(t, J=6.83Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８７．１３６６、実験値２８７．１３５６。
【０２３６】
ヒドラジンを用いたこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。
エチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶ）、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 14.39(s, 1H), 4.27(q, J=7.11Hz, 2H), 2.87(t, J=6.10Hz, 2H), 2.51(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.28(t, J=7.07Hz, 3H).
【０２３７】
調製法Ｂ
エチル１−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶａ）、Ｒ２＝ｐメトキシベンジル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］およびエチル２−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート［（ＩＶｂ）、Ｒ２＝ｐメトキシベンジル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。
ｓｔ．１ａ
【０２３８】
【化３９】
0005980225.tif 000058
【０２３９】
５０ｍｇのエチル７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートおよび炭酸セシウム１２０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を１ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、４２μｌのｐ−メトキシベンジルブロミド（０．２８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物をＨ２ＯとＤＣＭに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン９５／５）で精製して２つの位置異性体を得た。
エチル１−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート２０％収率。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 7.10-7.30(m, 2H), 6.75-6.96(m, 2H), 5.64(s, 2H), 4.29(q, J=7.16Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.93(t, J=6.10Hz, 2H), 2.55(dd, J=5.55, 7.26Hz, 2H), 1.90-2.15(m, 2H), 1.30(t, J=7.14Hz, 3H).
エチル２−（４−メトキシベンジル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート２５％収率。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ7.12-7.32(m, 2H), 6.76-6.97(m, 2H), 5.70(s, 2H), 4.32(q, J=7.12Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 2.91(t, J=6.10Hz, 2H), 2.52-2.57(m, 2H), 1.97-2.09(m, 2H), 1.30(t, J=7.08Hz, 3H).
【０２４０】
調製法Ｃ
エチル（６Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート［（ＶＩ）、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．２
【０２４１】
【化４０】
0005980225.tif 000059
【０２４２】
中間体エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート１０ｇ（３７．８ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールに溶解し、１１０℃で撹拌した。反応物をその温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＨ２ＯとＤＣＭに分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し減圧下で濃縮して表題化合物を定量的収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．８５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ7.55(s, 1H), 4.22-4.33(m, 2H), 3.11(s, 6H), 2.82(s, 4H), 1.66(s, 9H), 1.25-1.32(m, 3H).
【０２４３】
調製法Ｄ
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．３ａ
【０２４４】
【化４１】
0005980225.tif 000060
【０２４５】
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中の９ｇ（２８．１７ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの溶液に、９．２ｇ（１１２ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムおよび２３．５２ｇ（８４．５１ｍｍｏｌ）のメチルイソチオ尿素サルフェートを加えた。反応物を１００℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：３）で精製して表題化合物（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ７．４６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58(s, 1H), 4.22-4.38(m, 2H), 2.95-3.01(m, 2H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.57(s, 2H), 1.76-1.83(m, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４７．１５３６、実験値３４７．１５２３。
【０２４６】
同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した。
エチル８−（メチルスルファニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝トリチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ7.19-7.35(m, 10H), 6.92-7.01(m, 6H), 4.22-4.31(m, 2H), 3.04(t, J=6.59Hz, 1H), 2.55-2.60(m, 2H), 2.41(s, 3H), 1.22-1.30(m, 4H).
エチル１−メチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 4.33(s, 3H), 4.29(q, J=7.08Hz, 2H), 2.97-3.04(m, J=1.10, 6.84Hz, 2H), 2.88-2.95(m, 2H), 2.56(s, 3H), 1.31(t, J=7.08Hz, 3H).
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．２７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 4.87(br. s., 1H), 4.83(t, J=6.04Hz, 2H), 4.30(q, J=7.08Hz, 2H), 3.82(t, J=5.80Hz, 2H), 2.97-3.06(m, 2H), 2.85-2.95(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.32(t, J=7.08Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３５．１１７２、実験値３３５．１１７５。
【０２４７】
調製法Ｅ
エチル１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．３ｃ
【０２４８】
【化４２】
0005980225.tif 000061
【０２４９】
２０ｍｌの無水ＤＭＦ中の０．５ｇ（１．８０ｍｍｏｌ）のエチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの溶液に、７４６ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５１０ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ）の酢酸ホルムアミジンを加えた。反応物を１００℃で８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで摩砕して表題化合物４５０ｍｇ（９５％）を得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.09(s, 1H), 8.74(s, 1H), 4.35(s, 3H), 4.31(q, J=7.08Hz, 2H), 2.98-3.05(m, 4H), 1.33(t, J=7.08Hz, 3H).
【０２５０】
同じ方法を適用して、以下の化合物を調製した。
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ５．８９ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.13(s, 1H), 8.75(s, 1H), 4.31(q, J=7.14Hz, 2H), 2.95-3.06(m, 2H), 1.81(s, 9H), 2.85-2.95(m, 2H), 1.31(t, J=7.14Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０１．１６５９、実験値３０１．１６６３
【０２５１】
ホルムアミジンの代わりにアセトアミジンを用いて、調製法Ｅで説明したようにして調製した。
エチル１，８−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.62(s, 1H), 4.36(s, 3H), 4.30(q, J=7.08Hz, 2H), 2.91-3.05(m, 4H), 2.65(s, 3H), 1.32(t, J=7.08Hz, 3H).
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ６．５２ｍｉｎ。
【０２５２】
調製法Ｆ
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
ｓｔ．４
【０２５３】
【化４３】
0005980225.tif 000062
【０２５４】
クロロベンゼン中のエチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート１．５ｇ（４．３５ｍｍｏｌ）および１．９７ｇ（８．７ｍｍｏｌ）のＤＤＱの溶液を、還流下で４時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物質を、酢酸エチルおよびヘキサン（１：４）で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物１．１９ｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ７．７８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.52(s, 1H), 8.18-8.43(m, 1H), 7.89(d, J=8.79Hz, 1H), 4.24-4.61(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.00(s, 9H), 1.40(t, J=7.08Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４５．１３８０、実験値３４５．１３７１。
【０２５５】
上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も合成した。
エチル１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト9.49(s, 1H), 8.15(d, J=8.79Hz, 1H), 7.82(d, J=8.79Hz, 1H), 4.74(s, 3H), 4.44(q, J=7.20Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 1.40(t, J=7.14Hz, 3H)
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．４９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.17(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 5.24(t, J=5.92Hz, 2H), 4.39-4.49(m, 2H), 3.98(t, J=5.80Hz, 2H), 2.70(s, 3H), 1.41(t, J=7.14Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３３．１０１６、実験値３３３．１０１７。
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ６．７９。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.62(s, 1H), 8.33(d, J=8.67Hz, 1H), 7.92(d, J=8.79Hz, 1H), 4.39-4.50(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.02(s, 9H), 1.41(t, J=7.08Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１３．１６５９、実験値３１３．１６５３。
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ６．３６ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.75(s, 1H), 9.56(s, 1H), 8.44(d, J=8.79Hz, 1H), 7.98(d, J=8.79Hz, 1H), 4.46(q, J=7.14Hz, 2H), 2.01(s, 9H), 1.41(t, J=7.00Hz, 3H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９９．１５０３、実験値２９９．１５０２
【実施例１】
【０２５６】
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１）
ｓｔ．６ａ
【０２５７】
【化４４】
0005980225.tif 000063
【０２５８】
１０ｍｌのメタノール中ＮＨ３  ７Ｎの中の１．２ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）のエチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートの懸濁液を１２０℃で４時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで希釈し、固体をろ過して表題化合物０．６ｇ（５５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.28(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 5.21(t, J=5.98Hz, 2H), 4.82-4.96(m, J=0.61Hz, 1H), 3.94-4.07(m, 2H), 2.70(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０４．０８６３、実験値３０４．０８５７。
【０２５９】
上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．９５ｍｉｎ。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．５５ｍｉｎ。
【実施例２】
【０２６０】
１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．６ｂ１およびｓｔ．６ｂ２
【０２６１】
【化４５】
0005980225.tif 000064
【０２６２】
ステップａ．エタノール（３０ｍｌ）中の４４０ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のエチル１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートおよび３００ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの懸濁液を還流下で２時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をエタノール（３ｍｌ）で希釈し、固体をろ過してカリウム１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート３７４ｍｇ（８０％）を得た。
【０２６３】
ステップｂ．ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のカリウム１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート２００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣＩ  ２８６ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−ＮＨ４  ３００ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて溶液をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４／１で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して表題化合物１１８ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.08(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.51(bs, 2H), 4.33(s, 3H), 3.05(m, 2H), 2.97(m, 2H).
【０２６４】
上記実施例で説明したのと同じ方法を用いて、以下の類似物も合成した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ４．２８ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) 9.10(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 2.97-3.03(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 1.81(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７２．１５０６、実験値２７２．１５１４
【実施例３】
【０２６５】
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ６）
ｓｔ．３ｂ、ｓｔ．４、ｓｔ．６ａ
【０２６６】
【化４６】
0005980225.tif 000065
【０２６７】
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（Ｓｔ．３ｂ）の調製
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中のエチル（６Ｅ）−６−［（ジメチルアミノ）メチリデン］−１−（２−ヒドロキシエチル）−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート１５ｇ（４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１４．４ｇ（１４７ｍｍｏｌ）の無水酢酸カリウムおよび１２．６０ｇ（７３．０ｍｍｏｌ）のメチルイソ尿素サルフェートを加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。粗生成物をカラム（酢酸エチル：ヘキサン１：３）で精製して表題化合物１．２ｇ（１０％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１９．３２７８、実験値３１９．３２５６。
【０２６８】
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（Ｓｔ．４）の調製
トルエン（２０ｍｌ）中のエチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート１．２ｇ（３．７６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリルを加えた。混合物を、密封バイアル中、１００℃で３時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で分配し、有機層を乾燥するまで濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン７／３）で精製して所望の化合物５２０ｍｇ（４６％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１７．３１１９、実験値３１７．３１２６。
【０２６９】
エチル１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート２５０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）の調製物を、メタノール（８ｍｌ）中のＮＨ３  ７Ｍに溶解した。混合物を密封バイアル中、１２０℃で４時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５で溶出させてクロマトグラフィーで精製して所望の化合物１３６ｍｇ（６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.51(s, 1H), 8.20(d, J=8.67Hz, 1H), 7.82(br. s., 1H), 7.74(d, J=8.79Hz, 1H), 7.51(br. s., 1H), 5.19(t, J=5.92Hz, 1H), 4.90(t, J=6.29Hz, 3H), 4.12(s, 3H), 3.97-4.07(m, J=5.00Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８８．１０９１、実験値２８８．１０８６。
【０２７０】
調製法Ｇ
カリウム１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＸＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
ｓｔ．６ｂ１
【０２７１】
【化４７】
0005980225.tif 000066
【０２７２】
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ  ０．８７ｍｍｏｌ）を無水エタノール２ｍｌに懸濁し、エタノール（５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）中の水酸化カリウムの１．５Ｍ溶液で室温で２時間処理した。得られた沈殿物をろ過により集めて表題化合物２１５ｍｇ（７０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.38(s, 1H), 8.61(d, J=8.54Hz, 1H), 7.58(d, J=8.67Hz, 1H), 2.72(s, 3H), 1.95(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１６Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１７．１０６７、実験値３１７．１０５２。
【実施例４】
【０２７３】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ’＝Ｍｅ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ７）
ｓｔ．６ｂ２
【０２７４】
【化４８】
0005980225.tif 000067
【０２７５】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中のカリウム１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ  ０．１４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）の存在下で、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（８２ｍｇ  ０．２５５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ  ０．２１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーＥｔＯＡｃ／ヘキサン７／３で精製して２０ｍｇ（４５％）の表題化合物を灰白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．８９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.42(d, J=8.67Hz, 1H), 8.32(d, J=4.52Hz, 1H), 7.80(d, J=8.67Hz, 1H), 2.87(d, J=4.76Hz, 3H), 2.74(s, 3H), 1.98-2.04(m, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３０．１３８３、実験値３３０．１３８３。
【０２７６】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ’＝２−（ジメチルアミノ）エチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．２８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.43(d, J=8.67Hz, 1H), 8.22(t, J=5.86Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 3.44(q, J=6.59Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.46(t, J=6.77Hz, 2H), 2.21(s, 6H), 2.01(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８７．１９６２、実験値３８７．１９７４。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ’＝２−ヒドロキシエチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．０７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.43(d, J=8.54Hz, 1H), 8.22(t, J=5.92Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 4.80(t, J=5.43Hz, 1H), 3.58(q, J=6.02Hz, 2H), 3.43(q, J=6.27Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.01(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６０．１４８９、実験値３６０．１４９５。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［Ｒ１＝［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ’＝１−メチルピペリジン−４−イル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.40(d, J=8.67Hz, 1H), 8.06(d, J=8.06Hz, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 3.84(dd, J=3.30, 7.57Hz, 1H), 2.74-2.83(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.18(s, 3H), 2.01(s, 9H), 1.94-1.99(m, 2H), 1.63-1.84(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１３．２１１８、実験値４１３．２１１２。
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［Ｒ１［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ’＝２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．４９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.55(d, J=2.93Hz, 1H), 8.43(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(d, J=8.67Hz, 1H), 7.57(d, J=0.98Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 3.51-3.64(m, 2H), 2.82(t, J=7.38Hz, 2H), 2.70-2.76(m, 3H), 2.01(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２３Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１０．１７５８、実験値４１０．１７５１。
【０２７７】
調製法Ｈ
エチル８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
ｓｔ．５
【０２７８】
【化４９】
0005980225.tif 000068
【０２７９】
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を７０℃で加熱し、４時間撹拌した。真空下で揮発性物質を蒸発させて、残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して表題化合物（６７０ｍｇ＞９９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．６６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.14(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 4.41-4.47(m, 2H), 2.75(s, 3H), 1.41(t, J=7.14Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８９．０７５４、実験値２８９．０７５２。
【０２８０】
調製法Ｉ
エチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩａ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（ジメチルアミノ）エチルＡ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
および
エチル２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩｂ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（ジメチルアミノ）エチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
ｓｔ．５
【０２８１】
【化５０】
0005980225.tif 000069
【０２８２】
無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のエチル８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３３９ｍｇ  １．０４ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（１３５ｍｇ  ０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。不均一混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で処理しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／エタノール８５／１５で溶出させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製してエチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートを主成分異性体（６０ｍｇ  ３２％）として（1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.51(s, 1H), 8.16(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 5.29(t, J=6.59Hz, 1H), 4.32-4.49(m, 2H), 2.94(br. s., 2H), 2.71(s, 3H), 2.24(br. s., 6H), 1.41(t, J=7.08Hz, 3H)）、
エチル２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートを少量成分異性体（２０ｍｇ  １０％）として得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.39(s, 1H), 8.26(d, J=8.78Hz, 1H), 7.87(d, J=8.78Hz, 1H), 4.66(t, J=6.57Hz, 1H), 4.45(q, J=7.06Hz, 2H), 2.71(br. s., 3H), 2.67(s, 2H), 2.37(br. s., 6H), 1.46(t, J=7.08Hz, 3H).
【実施例５】
【０２８３】
１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（ジメチルアミノ）エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１２）
ｓｔ．６ｃ
【０２８４】
【化５１】
0005980225.tif 000070
【０２８５】
エチル１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（４６ｍｇ  ０．１２８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのテトラヒドロフランに懸濁した。塩化アンモニウム（２０ｍｇ  ０．３８４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．８ｍｌ  ０．８ｍｍｏｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２  １Ｎを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）で精製して、１８ｍｇ（４２％）の表題化合物および２ｍｇの二次生成物６−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(br. s., 1H), 7.74(d, J=8.67Hz, 1H), 7.54(br. s., 1H), 5.25(t, J=6.71Hz, 2H), 2.93(br. s., 2H), 2.71(s, 3H), 2.23(br. s., 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３１．１３３６、実験値３３１．１３３４。
６−アミノ−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［Ｒ１＝［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（ジメチルアミノ）エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１３）
【化５２】
0005980225.tif 000071
ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.01(d, J=8.79Hz, 1H), 7.88(br. s., 1H), 7.84(d, J=8.91Hz, 1H), 7.74(br. s., 1H), 7.45(br. s., 1H), 5.22(t, J=5.61Hz, 2H), 2.88(br. s., 2H), 2.58(s, 3H), 2.15-2.29(m, J=6.47Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１９Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４６．１４４５、実験値３４６．１４３９。
【実施例６】
【０２８６】
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（ジメチルアミノ）エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１４）
ｓｔ．６ａ
【０２８７】
【化５３】
0005980225.tif 000072
【０２８８】
４ｍｌのメタノール中ＮＨ３  ７Ｎの中の２０ｍｇ（０．０５５ｍｍｏｌ）のエチル２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートの懸濁液を、１２０℃で４時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９７／３／１）で精製して表題化合物２．６ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．１３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.34(s, 1H), 8.34(br. S., 1H), 8.04(br. S., 1H), 7.80(d, J=8.91Hz, 1H), 7.59(d, J=9.03Hz, 1H), 4.89(t, J=6.47Hz, 2H), 2.80(t, J=6.41Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 2.18(s, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３１．１３３６、実験値３３１．１３３１。
【実施例７】
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］エチル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｎ１−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
および
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−２−イル］エチル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｎ２−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０２９０】
【化５４】
0005980225.tif 000073
【０２９１】
無水ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のエチル８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（３３７ｍｇ  １．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバメート（１８６ｍｇ  ０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。不均一混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水で処理しＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／エタノール８５／１５で溶出させて、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、２つの未分割位置異性体、エチル１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートとエチル２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（２８２ｍｇ  ９５％）の混合物を得た。
【０２９２】
得られた２つの位置異性体の混合物を１０ｍｌのメタノール中ＮＨ３  ７Ｎに懸濁し、１２０℃で５時間マイクロ波照射にかけた。揮発性物質を真空除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９７／３／１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］エチル｝カルバメートを主成分異性体１４５ｍｇ（５５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．５３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.27(d, J=8.79Hz, 1H), 7.74(s, 2H), 7.54(br. S., 1H), 6.91(t, J=6.29Hz, 1H), 5.21(t, J=5.86Hz, 2H), 3.58(q, J=6.14Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 1.23(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０３．１５４７、実験値４０３．１５３４；および
少量成分異性体としてｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−２−イル］エチル｝カルバメート  １８ｍｇ（７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.33(s, 1H), 8.08(d, J=15.01Hz, 2H), 7.84(d, J=8.91Hz, 1H), 7.60(d, J=8.91Hz, 1H), 6.95(t, J=6.71Hz, 1H), 4.82(t, J=6.29Hz, 2H), 3.49(q, J=6.51Hz, 2H), 2.69(s, 3H), 1.28(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０３．１５４７、実験値４０３．１５５２。
【０２９３】
この方法で作業することによって、以下の化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｎ１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．５６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(d, J=8.67Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 5.07(d, J=7.57Hz, 2H), 3.90(d, J=12.08Hz, 2H), 2.69-2.70(m, 3H), 2.59-2.68(m, J=2.01, 3.72Hz, 2H), 2.22-2.41(m, 1H), 1.41-1.51(m, J=6.10Hz, 2H), 1.38(s, 9H), 1.22(dq, J=4.33, 12.31Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４７９．１８３６、実験値４７９．１８４９。
【実施例８】
【０２９４】
１−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｎ１２−アミノエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１５）
【０２９５】
【化５５】
0005980225.tif 000074
【０２９６】
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］エチル｝カルバメート（４０ｍｇ  ０．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中の１ｍｌのＨＣｌ  ４Ｍで処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して３２ｍｇ（９７％）の表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５９ｍｉｎ。ＨＣｌ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.29(d, J=8.67Hz, 1H), 8.12(br. s., 2H), 8.04(br. s., 1H), 7.78(d, J=8.67Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 5.32-5.58(m, 2H), 3.57-3.72(m, 2H), 2.72(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０３．１０２３、実験値３０３．１０２１。
【０２９７】
この方法に従って作業して、以下の化合物を調製した。
２−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｎ２２−アミノエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１６）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３３ｍｉｎ。ＨＣｌ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.34-9.40(m, 1H), 7.93-8.29(m, 5H), 7.85-7.91(m, 1H), 7.66(d, J=9.03Hz, 1H), 5.01(t, J=6.16Hz, 2H), 3.43-3.53(m, 2H), 2.67-2.71(m, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０３．１０２３、実験値３０３．１０１７；
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｎ１Ｒ２＝ピペリジン−４−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１７）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９４ｍｉｎ。ＨＣｌ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.62(br. s., 1H), 8.47(d, J=10.25Hz, 1H), 8.29(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.76(d, J=8.67Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 5.13(d, J=7.32Hz, 2H), 3.23(d, J=12.21Hz, 2H), 2.81(q, J=11.76Hz, 2H), 2.74(s, 3H), 2.36-2.48(m, 1H), 1.43-1.68(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．１４９２、実験値３５７．１４９；および
８−（メチルスルファニル）−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｎ２Ｒ２＝ピペリジン−４−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１８）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７ｍｉｎ。ＨＣｌ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.36(s, 1H), 8.64(d, J=10.37Hz, 1H), 7.94-8.39(m, 3H), 7.83(d, J=9.03Hz, 1H), 7.62(d, J=9.03Hz, 1H), 4.67-4.90(m, 2H), 2.78-2.94(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.34-2.43(m, 1H), 1.58-1.71(m, J=12.45Hz, 2H), 1.41-1.56(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．１４９２、実験値３５７．１４８１。
【実施例９】
【０２９８】
１−メチル−８−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ１９）
Ｃｏｎｖ．ｂ
【０２９９】
【化５６】
0005980225.tif 000075
【０３００】
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＷＯ２００４／１０４００７Ａ１に記載されているようにして調製した）１５４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および４−（ピペラジン−１−イル）フェノール１０７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を、５ｍｌの無水ＤＭＦ中でＣｓ２ＣＯ３（０．４８７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の存在下、７０℃で２時間反応させた。冷却後、反応物を真空乾燥し、スプーン一杯のシリカと混合し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ  ９／１／０．４％）で溶出させて所望生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.68(br. s., 2H), 8.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.03-7.08(m, 2H), 4.06(s, 3H), 3.20-3.39(m, 8H), 2.97-3.04(m, 2H), 2.85-2.92(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０６．１９８６、実験値４０６．１９８２５。
【０３０１】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−メチル−８−フェノキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．２３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.42-7.49(m, 3H), 7.22-7.30(m, 4H), 3.99(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.93(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２２．１２９９、実験値３２２．１２９３；
８−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−アミノフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．４３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.45-7.51(m, 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.04(t, J=7.99Hz, 1H), 6.43(ddd, J=0.85, 2.08, 8.06Hz, 1H), 6.38(t, J=2.14Hz, 1H), 6.32(ddd, J=0.79, 2.23, 7.96Hz, 1H), 5.21(br. s., 2H), 4.06(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.92(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３７．１４０８、実験値３３７．１４１１；
８−（４−アミノフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−アミノフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２３ｍｉｎ。δH NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト8.48(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.25(br. s., 1H), 6.84-6.94(m, 2H), 6.54-6.63(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.04(s, 3H), 2.95-3.04(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３７．１４０８、実験値３３７．１４０５；
１−メチル−８−（ピリジン−４−イルオキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝ピリジン−４−イルオキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２３）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.81-8.86(m, 2H), 8.79(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.32(br. s., 1H), 6.30-6.36(m, 2H), 4.36(s, 3H), 3.04-3.11(m, 2H), 3.00(br. s., 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２３．１２５１、実験値３２３．１２３８；
８−エトキシ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝エチル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．４７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.48(s, 1H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.26(br. s., 1H), 4.39(q, J=7.04Hz, 2H), 4.29(s, 3H), 2.95-3.03(m, 2H), 2.81-2.90(m, 2H), 1.36(t, J=7.02Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７４．１２９９、実験値２７４．１２９６；
１−メチル−８−（プロパン−２−イルオキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝プロパン−２−イルオキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．８４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.47(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 5.21(五重線, J=6.16Hz, 1H), 4.28(s, 3H), 2.96-3.03(m, 2H), 2.80-2.89(m, 2H), 1.35(d, J=6.10Hz, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８８．１４５５、実験値２８８．１４４；
１−メチル−８−（２−オキソプロポキシ）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−オキソプロポキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.42-8.50(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.27(br. s., 1H), 5.07(s, 2H), 4.22(s, 3H), 2.96-3.04(m, 2H), 2.81-2.89(m, 2H), 2.14(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０２．１２４８、実験値３０２．１２４９；および
８−（２−フルオロエトキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−フルオロエトキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.41-7.59(m, 1H), 7.28(br. s., 1H), 4.80-4.88(m, 1H), 4.69-4.76(m, 1H), 4.61-4.67(m, 1H), 4.53-4.59(m, 1H), 4.29(s, 3H), 2.95-3.05(m, 2H), 2.83-2.92(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９２．１２０５、実験値２９２．１２０９。
【実施例１０】
【０３０２】
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２５）
および
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ２６）
Ｃｏｎｖ．ｂ
【０３０３】
【化５７】
0005980225.tif 000076
【０３０４】
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド４００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール３６０ｍｇ（１．４３ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌの無水ＤＭＦ中でＫ２ＣＯ３  ７１７ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）の存在下、７０℃で４時間反応させた。冷却後、反応物を真空乾燥し、スプーン一杯のシリカと混合し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中にＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ  ９／１／０．４％）で溶出させて２つの化合物の１：１混合物を得た。次いで各生成物を分取ＨＰＬＣ方法２で単離した。
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.46(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 6.91-6.98(m, 2H), 4.02(s, 3H), 3.06-3.11(m, 4H), 2.94-3.01(m, 2H), 2.81-2.88(m, 2H), 2.42-2.45(m, 4H), 2.20(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２５Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２０．２１４３、実験値４２０．２１４８；および
１−メチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．０３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.56(s, 1H), 8.21(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=8.91Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 4.35(s, 3H), 3.12-3.19(m, 4H), 2.45-2.49(m, 4H), 2.22-2.26(m, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１８．１９８６、実験値４１８．１９８５。
【０３０５】
適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。
１−メチル−８−［４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２７）ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.70(br. s., 2H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.09-7.14(m, 2H), 4.36(s, 3H), 3.25-3.40(m, 8H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０４．１８３、実験値４０４．１８３６；
８−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ２８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．３５ｍｉｎ。ＴＦＡ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52(s, 1H), 7.57(d, J=2.07Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.28(br. s., 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 4.06(s, 3H), 2.94-3.04(m, 6H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.54(br. s., 4H), 2.26(s, 3H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９８．１２４８、実験値４９８．１２３９；
８−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ２９）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．５５ｍｉｎ。ＴＦＡ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.24(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 1H), 7.73(d, J=2.69Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.35-7.42(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 4.36(s, 2H), 2.95-3.08(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.29(br. s., 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２２ＢｒＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４９６．１０９１、実験値４９６．１０８２；
１−メチル−８−［３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ３０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.17-7.28(m, 1H), 6.77-6.83(m, J=1.22, 1.22, 8.42Hz, 1H), 6.75(t, J=2.26Hz, 1H), 6.55-6.63(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.05(dd, J=4.09, 5.92Hz, 4H), 2.97-3.03(m, 2H), 2.89(s, 1H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.77-2.84(m, J=4.09, 5.92Hz, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０６．１９８６、実験値４０６．１９８０；
１−メチル−８−［３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１ｍｉｎ。ＴＦＡ塩、1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.65(br. s., 2H), 8.24(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 2H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.38(t, J=8.12Hz, 1H), 7.01(t, J=2.20Hz, 1H), 6.96(d, J=2.44Hz, 1H), 6.86(dd, J=1.59, 7.93Hz, 1H), 4.34(s, 3H), 3.36-3.41(m, 4H), 3.22(br. s., 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２１Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０４．１８３、実験値４０４．１８３５；
８−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（ジメチルアミノ）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．５３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.51(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 7.22(t, J=8.18Hz, 1H), 6.62(dd, J=2.08, 8.30Hz, 1H), 6.57(t, J=2.20Hz, 1H), 6.51(dd, J=1.77, 7.87Hz, 1H), 4.05(s, 3H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.94(m, 8H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６５．１７２１、実験値３６５．１７１；
８−［３−（ジメチルアミノ）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（ジメチルアミノ）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３２）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.22(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.91Hz, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 6.60-6.74(m, 3H), 4.35(s, 3H), 2.92(s, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．１５６４、実験値３６３．１５７４；
８−（２−クロロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−クロロフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．５５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.62(dd, J=0.92, 7.99Hz, 1H), 7.48(d, J=2.81Hz, 1H), 7.40-7.46(m, 2H), 7.33(ddd, J=2.75, 6.26, 7.96Hz, 1H), 7.27(br. s., 1H), 3.95(s, 3H), 2.98-3.07(m, 2H), 2.86-2.94(m, J=7.93Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４Ｃ１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５６．０９０９、実験値３５６．０８９８；
８−（２−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−クロロフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３３）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．８１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.63(s, 1H), 8.25(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 7.68(dd, J=1.46, 7.93Hz, 1H), 7.55(dt, J=1.53, 8.15Hz, 1H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.34-7.43(m, 1H), 4.23(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１２Ｃ１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５４．０７５３、実験値３５４．０７４６；
８−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−フルオロフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．３３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.28-7.46(m, 4H), 7.26-7.28(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.87-2.94(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４０．１２０５、実験値３４０．１２０８；
８−（２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−フルオロフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３４）。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．５８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.63(s, 1H), 8.26(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 7.55(dt, J=1.89, 7.90Hz, 1H), 7.50(br. s., 1H), 7.44-7.49(m, 1H), 7.38-7.44(m, J=2.14, 4.64, 6.68, 6.68Hz, 1H), 7.31-7.38(m, 1H), 4.26(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３８．１０４８、実験値３３８．１０３７；
８−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ３５）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．０６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.65(br. s., 1H), 8.50(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.23-7.34(m, J=9.09, 9.09Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.81, 13.79Hz, 1H), 6.87(dd, J=2.08, 9.03Hz, 1H), 4.07(s, 3H), 3.78-3.98(m, J=13.79Hz, 2H), 3.46-3.59(m, 2H), 3.08-3.23(m, 2H), 2.94-3.07(m, 4H), 2.84-2.94(m, 5H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３８．２０４９、実験値４３８．２０３９；
８−［２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３６）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.68(br. s., 1H), 9.56-9.61(m, 1H), 8.25(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.91Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.41(t, J=9.09Hz, 1H), 7.14(dd, J=2.81, 13.79Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.26, 8.97Hz, 1H), 4.37(s, 3H), 3.79-4.05(m, J=8.79Hz, 2H), 3.47-3.61(m, 2H), 3.17(br. s., 2H), 3.03(br. s., 2H), 2.88(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３６．１８９２、実験値４３６．１８７５；
８−［２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(br. s., 1H), 8.48(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.36(d, J=2.93Hz, 1H), 7.27-7.32(m, 2H), 7.23-7.27(m, 1H), 4.03(s, 3H), 3.84-3.96(m, J=12.45Hz, 2H), 3.48-3.61(m, J=11.23Hz, 2H), 2.98-3.06(m, J=7.32Hz, 4H), 2.85-2.92(m, 5H), 2.45(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２７Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６２．２２４８、実験値４６２．２２２９；
８−［２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３７）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(br. s., 1H), 9.57(s, 1H), 8.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.42(d, J=2.93Hz, 1H), 7.36-7.40(m, 2H), 4.32(s, 3H), 3.88-4.04(m, J=15.01Hz, 2H), 3.47-3.65(m, J=11.47Hz, 2H), 2.96-3.12(m, 2H), 2.90(br. s., 3H), 2.46(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．２０９２、実験値４６０．２０７；
８−［２−アセチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.72(d, J=5.37Hz, 2H), 8.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(d, J=2.93Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 2H), 7.22-7.26(m, 1H), 4.02(s, 3H), 3.37-3.42(m, 4H), 3.28(br. s., 4H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.85-2.92(m, 2H), 2.41-2.46(m, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０９２、実験値４４８．２０７１；
８−［２−アセチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチル−４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.74(br. s., 2H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 2H), 7.51-7.54(m, 1H), 7.42(d, J=2.69Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 1H), 7.32-7.37(m, 1H), 4.31(s, 3H), 3.41-3.45(m, 4H), 3.30(d, J=5.13Hz, 4H), 2.45-2.47(m, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２３Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４６．１９３５、実験値４４６．１９２７；
８−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.69(br. s., 1H), 8.54(s, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 7.31(s, 1H), 4.08(s, 3H), 3.00-3.05(m, 2H), 2.89-2.95(m, J=7.81Hz, 2H), 2.87(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４５．２０９５、実験値４４５．２０９０；および
８−［２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝２−シアノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３９）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) シフト9.71(br. s., 1H), 9.63(s, 1H), 8.29(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75-7.87(m, 2H), 7.60(d, J=2.93Hz, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.54(br. s., 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 4.37(s, 3H), 3.89-4.05(m, J=13.79Hz, 2H), 3.50-3.61(m, J=14.28Hz, 2H), 3.19(br. s., 2H), 3.03-3.13(m, J=13.43Hz, 2H), 2.88(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２２Ｎ８Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４３．１９３９、実験値４４３．１９３８。
【実施例１１】
【０３０６】
８−（２−アセチルフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド
および
８−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド。Ｃｏｎｖ．ｂ
【０３０７】
【化５８】
0005980225.tif 000077
【０３０８】
約１５ｍｌのＮＭＰ中の１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ−キナゾリン］−３−カルボキサミド３０７ｍｇ（１ｍｍｏｌｅ）、２−ヒドロキシアセトフェノン３２２ｍｇ（１．５ｍｍｏｌｅｓ）、炭酸セシウム９７５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌｅｓ）の溶液を９５℃で１時間加熱した。ｓ．ｍ．が消失した後、反応物を冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。生成した沈殿物をろ過により単離し、分取逆相ＨＰＬＣで回収すると２つの化合物が得られた。
８−（２−アセチルフェノキシ）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチルフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52(s, 1H), 7.87(dd, J=1.71, 7.81Hz, 1H), 7.67(ddd, J=1.71, 7.45, 8.06Hz, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.41(dt, J=1.10, 7.57Hz, 1H), 7.35(dd, J=0.85, 8.18Hz, 1H), 7.26(br. s., 1H), 3.94(s, 3H), 2.96-3.06(m, 2H), 2.89(t, J=7.90Hz, 2H), 2.46(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６４．１４０４、実験値３６４．１４０６；および
８−［２−（２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソエチル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２−アセチルフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１２ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ11.62(s, 1H), 8.66(s, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(br. s., 1H), 7.27(br. s., 1H), 6.98(d, J=7.48Hz, 1H), 6.94-6.97(m, 1H), 4.70(s, 2H), 4.11(s, 3H), 2.97-3.06(m, 2H), 2.89-2.95(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６３．３７７０、実験値３６３．３７７４。
【実施例１２】
【０３０９】
８−シアノ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝ＣＮ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ４０）
Ｃｏｎｖ．ｄ
【０３１０】
【化５９】
0005980225.tif 000078
【０３１１】
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ−キナゾリン］−３−カルボキサミド１３６ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を約８ｍｌのＤＭＦに溶解し、シアン化カリウム１１６ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の存在下、７０℃で加熱した。３０分後にｓ．ｍ．が消失したら反応物を冷却し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、無水エタノール中に懸濁し、６５℃で２時間撹拌した。生成物をろ過により、黄色がかった粉末３５ｍｇ（３１％）として単離した。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.89(s, 1H), 7.56(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 4.28(s, 3H), 3.06(s, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５５．０９８９、実験値２５５．０９７８。
【実施例１３】
【０３１２】
１−メチル−８−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ４１）
Ｃｏｎｖ．ｃ
【０３１３】
【化６０】
0005980225.tif 000079
【０３１４】
ＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の１−メチル−８−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ−キナゾリン］−３−カルボキサミド１００ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ピラゾール４４ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３  １３４．９ｍｇ（０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌した。反応物に水を加えて処理し、沈殿物をろ過し、水で洗浄した。固体を熱エタノールで洗浄し、ろ過して表題化合物６５ｍｇ（６７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.74(s, 1H), 8.69(d, J=2.44Hz, 1H), 7.88(d, J=0.85Hz, 1H), 7.51(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 6.62(dd, J=1.59, 2.56Hz, 1H), 4.40(s, 3H), 3.06(d, J=6.96Hz, 2H), 2.97-3.02(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９６．１２５５、実験値２９６．１２６１。
【０３１５】
適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。
１−メチル−８−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ４２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.91(dd, J=0.98, 2.69Hz, 1H), 8.82(s, 1H), 7.54(br. s., 1H), 7.32(br. s., 1H), 7.10(d, J=2.56Hz, 1H), 4.38-4.40(m, 3H), 2.96-3.15(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６４．１１２８、実験値３６４．１１３４；
８−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝１Ｈ−イミダゾール−１−イル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ４３）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.74(s, 1H), 8.64(t, J=0.98Hz, 1H), 7.99(t, J=1.34Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 7.31(br. s., 1H), 7.10-7.21(m, 1H), 4.34-4.38(m, 3H), 3.03-3.10(m, 2H), 2.94-3.02(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２９６．１２５５、実験値２９６．１２４９；および
１−メチル−８−（４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ４４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.93(d, J=1.46Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 8.81(d, J=1.46Hz, 1H), 7.51-7.61(m, 1H), 7.20-7.41(m, 1H), 4.39(s, 3H), 3.06(dd, J=6.23, 12.94Hz, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４１．１１０５、実験値３４１．１１０３。
【実施例１４】
【０３１６】
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝ＳＯ２−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
Ｃｏｎｖ．ａ
【０３１７】
【化６１】
0005980225.tif 000080
【０３１８】
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド０．２ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに懸濁し、ＭＣＰＢＡ０．５２ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）と３時間反応させた。水とＮａＨＣＯ３を加え、固体を分離し、ろ過し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄して１８０ｍｇ（８０％）の白色化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.97(s, 1H), 8.60(d, J=8.67Hz, 1H), 7.99(d, J=8.79Hz, 2H), 7.63(br. s., 1H), 4.72(s, 3H), 3.61(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０６．０６５６、実験値３０６．０６４５
【０３１９】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝ＳＯ２−、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３６．０７６１、実験値３３６．０７７６；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝ＳＯ２−、Ｒ２＝ｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．５９；および
８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝ＳＯ２−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ２．２１。
【実施例１５】
【０３２０】
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝フェノキシ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ４５）
Ｃｏｎｖ．ｂ
【０３２１】
【化６２】
0005980225.tif 000081
【０３２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１００ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびフェノール３５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、次いでこれをＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１）で精製して所望生成物（４０ｍｇ４０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.61(s, 1H), 8.25(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75-7.84(m, J=8.79Hz, 1H), 7.45-7.57(m, 3H), 7.31-7.40(m, 3H), 4.69-4.75(m, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 3.59(q, J=5.61Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５０．１２４８、実験値３５０．１２４７。
【０３２３】
上記実施例で説明したのと同様の方法を用いて、以下の類似物も合成した。
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ４６）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.77(d, J=8.91Hz, 2H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.16-7.27(m, 2H), 6.98-7.10(m, 2H), 4.77(t, J=5.19Hz, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 3.64(q, J=5.53Hz, 2H), 3.13-3.21(m, 4H), 2.52(br. s., 4H), 2.26(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０９２、実験値４４８．２０８２；
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ４７）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.59(s, 1H), 8.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.77(s, 2H), 7.48-7.50(m, 1H), 7.28-7.36(m, 1H), 6.84-6.93(m, 2H), 6.68-6.77(m, 1H), 4.70-4.78(m, 2H), 4.57(t, J=5.68Hz, 1H), 3.62(q, J=5.53Hz, 2H), 3.15-3.22(m, 4H), 2.39-2.47(m, 4H), 2.21(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４４８．２０９２、実験値４４８．２０８６；
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（３−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−ニトロフェノキシ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ４８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.66(s, 1H), 8.30(t, J=2.14Hz, 1H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 8.20-8.24(m, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 7.80-7.86(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H), 4.69(t, J=5.74Hz, 1H), 4.61-4.65(m, 1H), 3.57(q, J=5.45Hz, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１４Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３９５．１０９９、実験値３９５．１０９８；
１−メチル−８−（３−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−ニトロフェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ４９）1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.65(s, 1H), 8.34(t, J=2.14Hz, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 8.21(ddd, J=0.98, 2.20, 8.18Hz, 2H), 7.91-7.95(m, 2H), 7.86(br. s., 1H), 7.78-7.85(m, 4H), 7.51(br. s., 3H), 4.29(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６５．０９９３、実験値３６５．０９９７；
１−メチル−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.58(s, 1H), 8.22(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.31(t, J=8.18Hz, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 6.87(dd, J=1.77, 8.36Hz, 1H), 6.71-6.77(m, 1H), 4.31-4.35(m, 3H), 3.12-3.20(m, 4H), 2.44(d, J=9.28Hz, 4H), 2.21(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１８．１９８６、実験値４１８．１９８３；および
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．６３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.34(d, J=8.54Hz, 1H), 7.82(d, J=8.79Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.43-7.57(m, 1H), 7.12-7.20(m, 2H), 6.99-7.09(m, 2H), 3.09-3.21(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.55(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２５Ｈ２９Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６０．２４５６、実験値４６０．２４４８。
【実施例１６】
【０３２４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｒ４であり、Ｒ６＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５２）
Ｃｏｎｖ．ｃ
【０３２５】
【化６３】
0005980225.tif 000082
【０３２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および４０％水性ジメチルアミン１０μｌ  ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いでこれをＨ２Ｏで希釈した。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して所望生成物５ｍｇ（６５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．４４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.23(s, 1H), 8.05(d, J=8.54Hz, 1H), 7.61(br. s., 1H), 7.56(d, J=8.67Hz, 1H), 7.41(br. s., 1H), 2.00(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１３．１７７２、実験値３１３．１７７７。
【実施例１７】
【０３２７】
８−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５３）
Ｃｏｎｖ．ｂ
【０３２８】
【化６４】
0005980225.tif 000083
【０３２９】
１−メチル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ  ０．１ｍｍｏｌ）を３ｍｌのメタノールに溶解し、炭酸カリウム（２７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し乾燥して表題生成物２０ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.51(s, 1H), 8.18(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(br. s., 1H), 7.73(d, J=8.67Hz, 1H), 7.47-7.57(m, 1H), 4.70(s, 3H), 4.14(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２５８．０９８６、実験値２５８．０９８７
【０３３０】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
８−エトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46-9.55(m, 1H), 8.17(d, J=8.79Hz, 1H), 7.79-7.89(m, 1H), 7.72(d, J=8.79Hz, 1H), 7.50(br. s., 1H), 4.68(s, 3H), 4.55-4.63(m, 2H), 1.46(t, J=7.08Hz, 3H)ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７２．１１４２、実験値２７２．１１４９；および
８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝Ｈ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５５）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ２．８９ｍｉｎ。
【実施例１８】
【０３３１】
８−（３−ホルミルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−ホルミルフェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５６）
Ｃｏｎｖ．ｂ
【０３３２】
【化６５】
0005980225.tif 000084
【０３３３】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の１−メチル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１２０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびｍ−ヒドロキシベンズアルデヒド（７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空濃縮して所望生成物（１００ｍｇ  ７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．０５ｍｉｎ。
【実施例１９】
【０３３４】
１−メチル−８−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５７）
および
８−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−ヒドロキシメチルフェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５８）
Ｃｏｎｖ．ｊ
【０３３５】
【化６６】
0005980225.tif 000085
【０３３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）および酢酸（５０μｌ）の中の８−（３−ホルミルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド３０ｍｇ（０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（１３μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド（６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣとＬＣ／ＭＳ（方法１）の両方でモニターした。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物をカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．１）で精製して１−メチル−８−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェノキシ｝−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１５ｍｇ  ４０％）を主成分として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.81Hz, 1H), 7.26(dt, J=1.71, 7.69Hz, 3H), 4.27(s, 3H), 3.53(s, 2H), 2.30-2.47(m, 8H), 2.17(br. s., 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２５Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４３２．２１４３、実験値４３２．２１４１；および
８−［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ  ３３％）を少量成分として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．５４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.42-7.48(m, 1H), 7.30-7.33(m, J=1.83Hz, 1H), 7.20-7.28(m, 2H), 5.27(t, J=5.80Hz, 1H), 4.56(d, J=5.74Hz, 2H), 4.30(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５０．１２４８、実験値３５０．１２５３。
【０３３７】
同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。
８−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェノキシ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ５９）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.61(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.82(s, 1H), 7.78(d, J=8.91Hz, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.81Hz, 1H), 7.29(d, J=1.46Hz, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 4.27(s, 3H), 3.46(s, 2H), 2.18(s, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７７．１７２１、実験値３７７．１７１９；および
１−メチル−８−［３−（モルホリン−４−イルメチル）フェノキシ］−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ６０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.60(s, 1H), 8.23(d, J=8.67Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49-7.50(m, 1H), 7.46(t, J=7.87Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 4.27(s, 3H), 3.55-3.60(m, 4H), 3.53(s, 2H), 2.36-2.41(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１９．１８２６、実験値４１９．１８１５。
【実施例２０】
【０３３８】
８−（３−アミノフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−アミノフェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝メチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ６１）
Ｃｏｎｖ．ｋ
【０３３９】
【化６７】
0005980225.tif 000086
【０３４０】
１−メチル−８−（３−ニトロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド５５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（５ｍｌ）および水（１ｍｌ）の中に懸濁し、亜鉛末４３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム８８ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機物を抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗製固体を、シリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５／５）で精製して１０ｍｇ（２０％収率）の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.57(s, 1H), 8.22(d, J=8.79Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.11(t, J=7.99Hz, 1H), 6.50-6.53(m, 1H), 6.41-6.50(m, J=0.92, 2.23, 8.68, 8.68Hz, 2H), 5.26(s, 2H), 4.38(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３５．１２５１、実験値３３５．１２５８。
【０３４１】
同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。
８−（３−アミノフェノキシ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝３−アミノフェニル、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ６２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.58(s, 1H), 8.23(d, J=8.79Hz, 1H), 7.74-7.83(m, J=8.79Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.12(t, J=8.12Hz, 1H), 6.47-6.55(m, 2H), 6.40-6.47(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.81(t, J=5.19Hz, 2H), 4.61(t, J=5.68Hz, 1H), 3.69(q, J=5.57Hz, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６５．１３５７、実験値３６５．１３６３。
【０３４２】
調製法Ｊ
エチル８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ］
ｓｔ．５
【０３４３】
【化６８】
0005980225.tif 000087
【０３４４】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のエチル８−（メチルスルファニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、乾燥して表題化合物５００ｍｇ（９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６２ｍｉｎ。
【実施例２１】
【０３４５】
８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６３）
ｓｔ．６ａ
【０３４６】
【化６９】
0005980225.tif 000088
【０３４７】
５ｍｌのメタノール中ＮＨ３  ７Ｎの中の０．５ｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のエチル８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートの懸濁液を６０℃で７２時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、固体をろ過して表題化合物０．４ｇ（８０％）を得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ14.13(br. s., 1H), 8.52(s, 1H), 7.53(br. s., 1H), 7.26(br. s., 1H), 2.96-3.08(m, J=7.45Hz, 2H), 2.83-2.94(m, 2H), 2.56(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６２．０７５７、実験値２６２．０７５７５。
【実施例２２】
【０３４８】
１−（２−フルオロエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−フルオロエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６４）
Ｃｏｎｖ．ｅ
【０３４９】
【化７０】
0005980225.tif 000089
【０３５０】
アセトニトリル中の８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ  ０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ１−ヨードエタン（６６．７ｍｇ  ０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｍｇ  ０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ  ９／１）で精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．８２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52-8.58(m, 1H), 7.50(br. s., 1H), 7.33(br. s., 1H), 5.07-5.15(m, J=4.88Hz, 1H), 5.03(t, J=4.94Hz, 1H), 4.93-4.99(m, 1H), 4.85(t, J=4.88Hz, 1H), 3.00-3.06(m, J=7.69Hz, 2H), 2.85-2.93(m, J=8.06Hz, 2H), 2.53(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０８．０９７６、実験値３０８．０９７６。
【０３５１】
同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。
１−（２−クロロエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−クロロエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６５）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．２５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.53(br. s., 1H), 7.35(br. s., 1H), 5.09(t, J=6.23Hz, 2H), 4.11(t, J=6.29Hz, 2H), 2.98-3.06(m, 2H), 2.86-2.92(m, 2H), 2.56(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１４Ｃ１Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２４．０６８１、実験値３２４．０６７６；
１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−ヒドロキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６６）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.35-7.60(m, 1H), 7.28(br. s., 1H), 4.84-4.90(m, 1H), 4.79(t, J=6.16Hz, 2H), 3.79-3.90(m, 2H), 2.95-3.08(m, 2H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.55(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０６．１０１９、実験値３０６．１０２３；
１−（２−メトキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−メトキシエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６７）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.54(s, 1H), 7.47(br. s., 1H), 7.30(br. s., 1H), 4.90(t, J=5.86Hz, 2H), 3.76-3.89(m, 2H), 3.23(s, 3H), 2.98-3.06(m, 2H), 2.84-2.91(m, 2H), 2.54(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２０．１１７６、実験値３２０．１１８７；
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝３−（ジメチルアミノ）プロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.53(s, 1H), 7.46(br. s., 1H), 7.29(br. s., 1H), 4.70-4.77(m, 2H), 2.97-3.05(m, 2H), 2.83-2.91(m, 2H), 2.54-2.58(m, 3H), 2.22-2.31(m, 2H), 2.11(s, 6H), 1.92-2.03(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４７．１６４９、実験値３４７．１６３８；および
１−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ６９）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.49(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.29(s, 1H), 6.96-7.14(m, 1H), 2.94-3.05(m, 2H), 2.75-2.85(m, 2H), 2.55(s, 3H), 1.90(s, 6H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４７．１２８５、実験値３４７．１２８２。
【実施例２３】
【０３５２】
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７０）
【０３５３】
【化７１】
0005980225.tif 000090
【０３５４】
アセトニトリル中の８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ  ０．１９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルメチルブロモカルバメート（１０５．７１ｍｇ  ０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２４ｍｇ  ０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ  ０．６５ｍｍｏｌ）を得た。次いで化合物を１，４−ジオキサン中の２ｍｌのＨＣｌ  ４Ｍで処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥して表題化合物３２ｍｇ（９７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.62(d, J=10.01Hz, 1H), 8.55(s, 1H), 8.27-8.49(m, J=8.42Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.63-4.78(m, 2H), 3.18-3.28(m, J=6.10Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 2H), 2.85-2.92(m, J=7.93Hz, 2H), 2.74-2.85(m, J=10.38Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.18-2.31(m, 1H), 1.56-1.70(m, 2H), 1.37-1.51(m, J=3.72, 13.98Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５９．１６４９、実験値３５９．１６３４。
【０３５５】
同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。
１−（３−アミノプロピル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝３−アミノプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.56(s, 1H), 7.79(br. s., 3H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.38(br. s., 1H), 4.77(t, J=6.53Hz, 2H), 2.99-3.06(m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 2.76-2.83(m, 2H), 2.54-2.59(m, 3H), 2.17(br. s., 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１９．１３３６、実験値３１９．１３４４；
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58-8.65(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.46(br. s., 1H), 7.41(br. s., 1H), 7.38(br. s., 1H), 5.52-5.73(m, J=6.84, 6.84Hz, 1H), 3.46-3.62(m, 2H), 3.04-3.13(m, J=6.84Hz, 2H), 2.97-3.04(m, 2H), 2.82-2.91(m, J=8.18Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.19-2.32(m, J=7.32Hz, 4H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４５．１４９２、実験値３４５；および
１−（２−アミノエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−アミノエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７３）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．４６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58(s, 1H), 7.92(br. s., 3H), 7.74(s, 1H), 7.43(s, 1H), 4.85-5.09(m, 2H), 3.42-3.57(m, J=5.98Hz, 2H), 2.96-3.09(m, 2H), 2.80-2.94(m, 2H), 2.56(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１６Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３０５．１１７９、実験値３０５．１１９１。
【実施例２４】
【０３５６】
１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７４）
および
１−エテニル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝エテニル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７５）
Ｃｏｎｖ．ｆおよびｇ
【０３５７】
【化７２】
0005980225.tif 000091
【０３５８】
メタノール（３ｍｌ）中の１−（２−クロロエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ  ０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルピペラジン（６２μｌ、０．６１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で４８時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、粗製固体を酢酸エチルおよび水に溶解し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ８／２）で精製して化合物１−エテニル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドを黄色固体（１５ｍｇ  ３５％収率）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．３４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.58(s, 1H), 8.35(dd, J=8.73, 15.44Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.46(br. s., 1H), 5.96(d, J=15.38Hz, 1H), 5.15(d, J=8.67Hz, 1H), 3.00-3.09(m, 2H), 2.86-2.94(m, 2H), 2.56(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１３Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８８．０９１４、実験値２８８．０９１３。
【０３５９】
溶離液をＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９／１／０．１などに変更し、極性化合物１−（２−［Ｎ−メチルピペラジン］エチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドを黄色固体（１７ｍｇ  ３０％収率）として収集した。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.35(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.28(s, 1H), 4.82(t, J=6.84Hz, 2H), 2.98-3.04(m, 2H), 2.88(d, J=7.93Hz, 2H), 2.55(s, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２５Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８８．１９１４、実験値３８８．１９０９
【実施例２５】
【０３６０】
１−｛２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７６）
Ｃｏｎｖ．ｈ
【０３６１】
【化７３】
0005980225.tif 000092
【０３６２】
酢酸エチル（２ｍｌ）中の１−（２−ヒドロキシエチル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ  ０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＩＢＸ（６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過し、揮発性物質を真空除去し、粗生成物としてのアルデヒドを次の反応で使用した。アルデヒドをＴＨＦ／ＤＭＦ（３／１ｍｌ）に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４９ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピペリジン（２０ｕｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８／２／０．２）で精製して表題化合物１５ｍｇ（４８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.55(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.29(s, 1H), 4.81(t, J=6.90Hz, 2H), 2.96-3.04(m, 2H), 2.79-2.93(m, J=8.18Hz, 5H), 2.71(t, J=6.59Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.14(s, 6H), 1.93-2.06(m, J=16.11Hz, 3H), 1.53-1.68(m, J=14.16Hz, 2H), 1.04-1.20(m, J=3.17Hz, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２９Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４１６．２２２７、実験値４１６．２２３４。
【実施例２６】
【０３６３】
８−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝２−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］エチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７７）
Ｃｏｎｖ．ｅ
【０３６４】
【化７４】
0005980225.tif 000093
【０３６５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ピペリジン−４−イルメチルブロモカルバメート（８５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で加熱し、４時間撹拌した。冷却混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／２／１で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝−ピペリジン−１−カルボキシレート５０ｍｇ（７０％）を白色固体として得た。後者の生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、乾燥するまで蒸発させた。固体をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、真空乾燥して所望生成物４０ｍｇ（９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.65(d, J=11.60Hz, 1H), 8.51(s, 1H), 8.31-8.46(m, J=15.38Hz, 1H), 7.42(br. s., 1H), 7.34(s, 1H), 4.69(d, J=7.20Hz, 1H), 4.39(q, J=6.96Hz, 1H), 3.18-3.27(m, 2H), 2.97-3.04(m, 2H), 2.74-2.90(m, J=7.93Hz, 4H), 2.18-2.32(m, J=5.98Hz, 1H), 1.59-1.70(m, J=11.84Hz, 2H), 1.40-1.53(m, J=4.03Hz, 2H), 1.38(t, J=7.02Hz, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．２０３３、実験値３５７．２０４１
【０３６６】
同じ方法で作業して以下の化合物を調製した。
１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−８−エトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝３−（ジメチルアミノ）プロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．６３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.49(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29(br. s., 1H), 4.67-4.78(m, 2H), 4.39(q, J=7.08Hz, 2H), 2.93-3.05(m, 2H), 2.81-2.93(m, 2H), 2.32-2.42(m, J=1.92, 1.92, 3.72Hz, 2H), 2.19(br. s., 6H), 1.90-2.07(m, 2H), 1.36(t, J=7.02Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４５．２０３３、実験値３４５．２０３；および
８−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ７９）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.57-8.95(m, 2H), 8.52(s, 1H), 7.39(br. s., 2H), 5.58(五重線, J=7.23Hz, 1H), 4.36-4.45(m, 2H), 2.96-3.02(m, 3H), 2.82-2.89(m, J=8.18Hz, 2H), 1.37(t, J=7.02Hz, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２２Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４３．１８７７、実験値３４３．１８７６
【実施例２７】
【０３６７】
８−エトキシ−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｅｔ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ２＝（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ８０）
Ｃｏｎｖ．ｎ
【０３６８】
【化７５】
0005980225.tif 000094
【０３６９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−エトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド１ｍｌ（水に３７％、１２．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、乾燥するまで濃縮した。粗製混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／２／１で溶出させて、シリカを用いたクロマトグラフにかけて所望生成物２０ｍｇ（６４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.49(s, 1H), 7.43(s, 1H), 7.30(br. s., 1H), 4.65(d, J=7.45Hz, 1H), 4.38(q, J=7.08Hz, 2H), 2.97-3.04(m, 2H), 2.83-2.90(m, 2H), 2.79(br. s., 1H), 2.18(br. s., 2H), 1.86-2.03(m, 2H), 1.44-1.53(m, 2H), 1.34-1.39(m, 3H), 1.29(d, J=4.03Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７１．２１９、実験値３７１．２１９１。
【０３７０】
調製法Ｋ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−カルバモイル−８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（ＸＩＶ）］
ｓｔ．７
【０３７１】
【化７６】
0005980225.tif 000095
【０３７２】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド（ＷＯ２００８０７４７８８Ａ１に報告されている方法に従って調製した）５０ｍｇ（０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート６１ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  ９５ｍｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で加熱し、４時間撹拌した。冷却された混合物を水（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し濃縮した。粗製物質を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の表題生成物６３ｍｇ（８０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．５１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.46(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.32(s, 1H), 4.50-4.55(m, 2H), 3.84-3.96(m, 2H), 2.99-3.07(m, 2H), 2.84-2.95(m, 2H), 2.59-2.75(m, 2H), 2.07(s, 1H), 1.56(br. s., 2H), 1.39(s, 9H), 1.08-1.22(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２７ＩＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５３９．１２６２、実験値５３９．１２７４。
【０３７３】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
エチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレートおよびエチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ６．４３ｍｉｎ。
【実施例２８】
【０３７４】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝２，６−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝ピペリジン−４−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ８１）
ｓｔ．８
【０３７５】
【化７７】
0005980225.tif 000096
【０３７６】
３ｍｌの１，４−ジオキサンおよび１ｍｌの水の中のｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−カルバモイル−８−ヨード−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のアルゴン雰囲気下での溶液に、ジクロロメタンと一緒の１７．６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の２，６−ジフルオロフェニルボロン酸１３．７ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）の１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム錯体および５４ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを逐次添加した。混合物を、密封バイアル中、８０℃で１時間マイクロ波照射にかけた。反応物をセライト（celite）充填物でろ過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。次いで粗生成物を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を真空除去した。シリカゲルカラムを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ７／３）で精製した後、２０ｍｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−カルバモイル−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。生成物をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。固体をエチルエーテルで処理し、沈殿物をろ取して表題化合物を淡黄色固体１７ｍｇ（８５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.89(s, 1H), 8.57(d, J=9.76Hz, 1H), 8.30(d, J=10.01Hz, 1H), 7.55-7.69(m, 1H), 7.45(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.23-7.33(m, 2H), 4.57-4.66(m, 2H), 3.16-3.26(m, 2H), 3.01-3.14(m, 4H), 2.69-2.85(m, J=10.74Hz, 2H), 2.09-2.29(m, J=7.20Hz, 1H), 1.56-1.70(m, J=12.94Hz, 2H), 1.32-1.48(m, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２７ＩＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２５．１８９６、実験値４２５．１８９６
【０３７７】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝２，６−ジフルオロフェニル、Ｒ２＝２−フルオロエチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．３１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.89(s, 1H), 7.61(tt, J=6.44, 8.45Hz, 1H), 7.53(br. S., 1H), 7.35(s, 1H), 7.19-7.32(m, 2H), 4.96-5.11(m, 2H), 4.74-4.96(m, 2H), 2.98-3.18(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７４．１２２３、実験値３７４．１２２５。
【０３７８】
調製法Ｌ：エチル８−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．９
【０３７９】
【化７８】
0005980225.tif 000097
【０３８０】
トルエン（１０ｍｌ）中のエチル８−ヨード−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート５００ｍｇ（０．８２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８０７４７８８Ａ１に報告されている方法で調製した）の溶液に、水（０．５ｍｌ）に溶解した４−フルオロベンゼンボロン酸２２８ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１０３ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３３９．８ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで脱ガスし、次いでビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２２ｍｇ（０．０４１ｍｍｏｌ  ５％ｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃で６０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、出発原料の生成物への完全な転換を示した。反応物を室温に冷却し、次いで真空濃縮しシリカゲルとフューズさせた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ１０／０．５で溶出させて、フラッシュクロマトグラフィーで精製して所望生成物３８０ｍｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ９．０２。
【０３８１】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
エチル８−（４−メトキシフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ８．９１ｍｉｎ。
エチル１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
および
エチル２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート［（ＶＩＩＩ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ７．８７ｍｉｎ。
【０３８２】
調製法Ｍ：８−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸［（ＸＩ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．６ｂ１
【０３８３】
【化７９】
0005980225.tif 000098
【０３８４】
エタノール（２０ｍｌ）中のエチル８−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート３８０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液３ｍｌ（６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で３０分間加熱した。室温に冷却されたら、揮発性物質を真空除去した。残留物を水および酢酸ｐＨ＝４で希釈し、生成した沈殿物をろ過し、エタノールで洗浄した。固体をオーブン中（真空中４０℃）で２時間乾燥した。３６０ｍｇ（９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．８４。
【０３８５】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
８−（４−メトキシフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸［（ＸＩ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ６．０３；
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸［（ＸＩ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］；および
２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸［（ＸＩ）、ＸＩ  Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．２７ｍｉｎ。（主成分）および４．５５ｍｉｎ（少量成分）。
【実施例２９】
【０３８６】
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ｒ’＝３−ヒドロキシプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
【０３８７】
【化８０】
0005980225.tif 000099
【０３８８】
８−（４−フルオロフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸３５８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中でプロパノールアミン０．０６０ｍｌ（０．７８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ２５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．２６８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と室温で３時間反応させた。反応物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、ろ過し蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン７／３を用いてシリカで精製して３００ｍｇ（７５％）のきれいな生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ８．０８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.52(s, 1H), 7.34(t, J=5.73Hz, 1H), 6.93-6.99(m, 2H), 4.52(t, J=5.00Hz, 1H), 3.43-3.50(m, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 3.10(d, J=8.05Hz, 2H), 2.78(t, J=7.44Hz, 2H), 1.61(五重線, J=6.40Hz, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ３８Ｈ３２ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値６１０．２６１３、実験値６１０．２６２。
【０３８９】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシフェニル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ｒ’＝３−ヒドロキシプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ７．０７ｍｉｎ。
【実施例３０】
【０３９０】
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ’＝３−ヒドロキシプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
【０３９１】
【化８１】
0005980225.tif 000100
【０３９２】
８−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−１−トリチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド３００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭに溶解し、２ｍｌのトリフルオロ酢酸と室温で反応させた。反応物を乾燥するまで蒸発させ、ＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３で３０分間処理した。次いで、ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＮａＨ２ＰＯ３でｐＨ＝５．０に酸性化し、ＤＣＭで抽出した。乾燥した粗生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製した。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．２９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ14.20(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.52-8.59(m, 2H), 8.23(t, J=5.74Hz, 1H), 7.35-7.43(m, 2H), 4.51(t, J=5.25Hz, 2H), 3.48(q, J=6.18Hz, 2H), 3.06-3.11(m, 2H), 3.00-3.06(m, 2H), 1.60-1.76(m, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６８．１５１８、実験値３６８．１５３。
【０３９３】
上記したのと同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝トリチル、Ｒ’＝３−ヒドロキシプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．４１ｍｉｎ。
【実施例３１】
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−カルバモイル−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］プロピル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｎ１Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
および
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−カルバモイル−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−２−イル］プロピル｝カルバメート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｎ２Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル３−カルバモイルプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］
ｓｔ．６ｂ２
【０３９５】
【化８２】
0005980225.tif 000101
【０３９６】
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸および２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸３５８ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍｌ）中でＨＯＢｔ＊ＮＨ４  １４７ｍｇ（０．９７５ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ２５０ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．２６８ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と室温で３時間反応させた。反応物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させ、酢酸エチル／ヘキサン７／３を用いてシリカで精製して２１２ｍｇ（７０％）のきれいな位置異性体の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、および４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．６２および６．１２ｍｉｎ。
【実施例３２】
【０３９７】
１−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｎ１Ｒ２＝３−アミノプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ８２）
および
２−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−フルオロフェニル、Ｎ２Ｒ２＝３−アミノプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ８３）
【０３９８】
【化８３】
0005980225.tif 000102
【０３９９】
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−カルバモイル−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］プロピル｝カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル｛３−［３−カルバモイル−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−２−イル］プロピル｝カルバメートをＤＣＭに懸濁させ、６０℃で２ｍｌのＴＦＡと反応させた。反応は９０分で完了し、これを蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰ  ＬＣ方法２で精製し、２つの位置異性体を分割した。
１−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（主成分）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．３２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.83(s, 1H), 8.43(dd, J=5.68, 8.97Hz, 2H), 7.64(br. s., 3H), 7.48(br. s., 1H), 7.40(br. s., 1H), 7.38(t, J=8.85Hz, 2H), 4.93(t, J=6.47Hz, 2H), 3.05-3.13(m, 2H), 3.01(t, J=7.20Hz, 2H), 2.82-2.91(m, 2H), 2.25(五重線, J=7.20Hz, 2H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６７．１６７７、実験値３６７．１６７８５；および
２−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（少量成分）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.78(s, 1H), 8.46(dd, J=5.68, 8.97Hz, 2H), 7.92(br. s., 1H), 7.78(br. s., 1H), 7.74(br. s., 3H), 7.37(t, J=8.91Hz, 2H), 4.53(t, J=6.84Hz, 2H), 2.93-3.05(m, 4H), 2.81-2.92(m, 2H), 2.16(五重線, J=7.26Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６７．１６７７、実験値３６７．１６７８４。
【０４００】
適切な置換誘導体を用いたこと以外は同じ手法に従って以下の化合物を調製した。
１−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−８−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝４−メトキシフェニル、Ｒ２＝３−アミノプロピル、Ｒ’＝３−ヒドロキシプロピル、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ８４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ＝３．５２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.79(s, 1H), 8.32-8.37(m, 2H), 8.11(t, J=5.86Hz, 1H), 7.67(br. s., 3H), 7.06-7.14(m, 2H), 4.94(t, J=6.53Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.49(t, J=6.23Hz, 2H), 3.31(br. s., 2H), 3.03-3.13(m, 2H), 3.00(d, J=7.81Hz, 2H), 2.81-2.92(m, 2H), 2.26(d, J=2.56Hz, 2H), 1.69(五重線, J=6.56Hz, 2H).質量計算値：４３７．２２９６、質量実験値：４３７．２２９１。
【０４０１】
調製法Ｎ：１−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテートおよび２−（３−アミノプロピル）−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸トリフルオロアセテート
【０４０２】
【化８４】
0005980225.tif 000103
【０４０３】
１−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸と２−｛３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−８−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸１６５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭに懸濁し、６０℃で２ｍｌのＴＦＡと反応させた。反応は９０分で完了し、これを蒸発させた。粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法２で精製して２つ位置異性体の混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２ｍｉｎ、２つの位置異性体について同じ保持時間。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.83(s, 1H, 副), 8.71(s, 1H, 主), 8.41-8.51(m, 2H), 8.34(br. s., 3H), 7.26-7.42(m, 2H), 4.96(m, 2H 副), 4.70-4.77(m, 2H, 主), 2.96-3.02(m, 2H), 2.88-2.95(m, 2H), 2.61(t, J=5.92Hz, 2H), 2.11-2.21(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６８．１５１８、実験値３６８．１５３。
【実施例３３】
【０４０４】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８５）
および
６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８６）
ｓｔ．６ｃ
【０４０５】
【化８５】
0005980225.tif 000104
【０４０６】
エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ  ０．４９４ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、塩化アンモニウム（８０ｍｇ  １．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２  １Ｍを加え；反応物を２時間撹拌した。次いで溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残留物を水に懸濁しろ過した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９７／３で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１００ｍｇ（６５％収率）および６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１０ｍｇ（６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．０７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.42(d, J=8.54Hz, 1H), 7.80(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75(br. s., 1H), 7.53(br. s., 1H), 2.74(s, 3H), 2.00(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３１６．１２２７、実験値３１６．１２２４。
６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.16(d, J=8.79Hz, 1H), 7.91(d, J=8.79Hz, 1H), 7.84(br. s., 2H), 7.62(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 2.61(s, 3H), 1.98(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３１．１３３６、実験値３３１．１３４０
【０４０７】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８７）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．９６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.26(d, J=8.67Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.52(br. s., 1H), 4.71(s, 3H), 2.73(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７４．０７５７、実験値２７４．０７５７；
６−アミノ−１−メチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．５９。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.00(d, J=8.91Hz, 1H), 7.85(br. s., 1H), 7.83(d, J=8.91Hz, 1H), 7.74(br. s., 1H), 7.42(br. s., 1H), 4.65(s, 3H), 2.59(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１２Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８９．０８６６、実験値２８９．０８５９；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ３）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．６３ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ9.71(s, 1H), 9.53(s, 1H), 8.55(d, J=8.79Hz, 1H), 7.89(d, J=8.78Hz, 1H), 7.80(br. s., 1H), 7.58(br. s., 1H), 2.01(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２７０．１３５０、実験値２７０．１３５７；および
６−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１２２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．２９ｍｉｎ。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ8.65(s, 1H), 8.30(d, J=9.06Hz, 1H), 8.12(br. s., 1H), 8.02(d, J=8.79Hz, 1H), 7.70(br. s., 1H), 7.46-7.52(m, 1H), 1.98(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１４Ｈ１６Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２８５．１４５９、実験値２８５．１４６６。
【実施例３４】
【０４０８】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝Ｎ（Ｈ）ＯＨ、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ８９）
ｓｔ．６ｂ２
【０４０９】
【化８６】
0005980225.tif 000105
【０４１０】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボン酸４０ｍｇ（０．１１２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中でＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン２５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ０．１１０ｍｌ（１．１９ｍｍｏｌ）と室温で３時間反応させた。反応物を水、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水、ろ過し、蒸発させ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ７／３を用いてシリカで精製して２３ｍｇ（５０％）の１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ６．９４ｍｉｎ。
【０４１１】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドをメタノール（２ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（２ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空除去した。粗生成物を、最初にＤＣＭ／ＭｅＯＨ６／１で溶出させてシリカゲルで精製して所望生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ精製方法１にかけて表題生成物５ｍｇ（３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．９５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ11.16(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.15(br. s., 1H), 8.33(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(d, J=8.67Hz, 1H), 2.73(s, 3H), 1.99(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３２．１１７６、実験値３３２．１１８５。
【実施例３５】
【０４１２】
８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９０）
ｓｔ．６ｃ
【０４１３】
【化８７】
0005980225.tif 000106
【０４１４】
エチル８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキシレート（２１０ｍｇ  ０．７６ｍｍｏｌ）を４ｍｌの無水ＴＨＦに懸濁し、塩化アンモニウム（１２０ｍｇ  ２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ（８ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２  １Ｍを反応物に加え、２時間撹拌した。次いで乾燥するまで溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭに取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、真空蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９／１で溶出させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物１８０ｍｇ（８６％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．４６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.24(d, J=8.79Hz, 1H), 7.91(br. s., 1H), 7.71(d, J=8.67Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 2.75(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ９Ｎ５ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２６０．０６０１、実験値２６０．０５９８
【実施例３６】
【０４１５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジンカルボキシレート、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４１６】
【化８８】
0005980225.tif 000107
【０４１７】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１５０ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の溶液、ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモピペリジン−１−カルボキシレート２０５ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム３７７ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）を８０℃で１８時間反応させた。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ６／４／０．５で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を白色固体２００ｍｇ（７８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法４  Ｒｔ２．５３。
【０４１８】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−８−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．６１。
【実施例３７】
【０４１９】
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９１）
【０４２０】
【化８９】
0005980225.tif 000108
【０４２１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１，４ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、オーブン（４０℃）中真空下で２時間乾燥して表題化合物２５ｍｇ（９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.85(br. s., 1H), 8.64-8.78(m, 1H), 8.29(d, J=8.67Hz, 1H), 7.73-7.82(m, 2H), 7.64(s, 1H), 6.16(五重線, J=7.05Hz, 1H), 3.52-3.61(m, J=13.06Hz, 2H), 3.08-3.21(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.37-2.47(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４３．１３３６、実験値３４３．１３２６。
【０４２２】
適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って、以下の化合物を調製した。
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−３−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.41-9.59(m, 1H), 9.27(br. s., 1H), 8.43(br. s., 1H), 8.20-8.38(m, 2H), 7.75-7.84(m, 1H), 7.69(s, 1H), 6.30(t, J=4.88Hz, 1H), 3.90(d, J=12.33Hz, 2H), 3.78(d, J=4.52Hz, 2H), 2.74(br. s., 3H), 2.27-2.42(m, 3H), 2.14(dd, J=5.61, 14.16Hz, 2H), 1.78(d, J=5.37Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４３．１３３６、実験値３４３．１３２９；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−アミノシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９３）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．０５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.28(d, J=8.67Hz, 1H), 8.00(br. s., 3H), 7.76(d, J=8.79Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64(s, 1H), 6.18(br. s., 1H), 2.69(s, 3H), 2.25-2.37(m, 2H), 2.06-2.19(m, 4H), 1.79-1.95(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．１４９２、実験値３５７．１４９１；
８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ピペリジン−３−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ1H 9.50(s, 1H), 8.63(d, J=10.99Hz, 1H), 8.34-8.40(m, 1H), 8.30(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 5.01-5.19(m, 2H), 3.20(d, J=13.79Hz, 2H), 3.02(d, J=12.45Hz, 1H), 2.76-2.88(m, 2H), 2.74(s, 3H), 2.55-2.66(m, 1H), 1.67-1.85(m, 2H), 1.31-1.64(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．１４９２、実験値３５７．１４８９；
１−（アゼパン−４−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝アゼパン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９５）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(m, 1H), 8.87(br. s., 2H), 8.28(d, J=8.79Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7.76(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.05-6.59(m, 1H), 3.46-3.66(m, 2H), 3.10-3.24(m, 1H), 2.72(s, 3H), 2.53-2.59(m, 2H), 2.39-2.46(m, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.04-2.17(m, 1H), 1.75-1.95(m, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３５７．１４９２、実験値３５７．１５０９；
１−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９６）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．０８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.32(d, J=8.67Hz, 1H), 7.99(br. s., 3H), 7.94(s, 1H), 7.78(d, J=8.79Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 5.29(s, 2H), 2.89(q, J=6.43Hz, 1H), 2.75(s, 3H), 1.02(s, 6H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４５．１４９２、実験値３４５．１５０２；
８−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｏ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９７）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．４３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.55(s, 1H), 8.65-8.79(m, 1H), 8.68(br. s., 1H), 8.45-8.58(m, 1H), 8.53(br. s., 1H), 8.22(d, J=8.67Hz, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 1H), 7.75(s, 1H), 7.62(s, 1H), 6.10(五重線, J=4.66, 9.67Hz, 1H), 4.16(s, 3H), 3.51-3.65(m, J=12.45Hz, 1H), 3.18-3.26(m, 2H), 2.37-2.46(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２７．１５６４、実験値３２７．１５５７５；および
８−メトキシ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｏ−、Ｒ２＝ピペリジン−４−イルメチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９８）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．５４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.53(s, 1H), 8.72-8.89(m, 1H), 8.57-8.70(m, J=9.52Hz, 1H), 8.21(d, J=8.67Hz, 1H), 7.80(br. s., 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 5.09(d, J=7.32Hz, 2H), 4.16(s, 3H), 3.18-3.26(m, J=12.69Hz, 2H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.40-2.47(m, 1H), 1.50-1.68(m, 4H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４１．１７２１、実験値３４１．１７２１。
【実施例３８】
【０４２３】
１−［（３−エキソ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ９９）
【０４２４】
【化９０】
0005980225.tif 000109
【０４２５】
ＤＭＦ（８ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド５０ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）を、２，２，２−トリクロロエチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート２００ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１４０ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）と９０℃で４時間で反応させた。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して２，２，２−トリクロロエチル３−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートを灰白色固体７３ｍｇ（７０％）として得た。この化合物（１３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、酢酸（５ｍｌ）および亜鉛末３５ｍｇ（０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで加熱し、１８時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５で溶出させてクロマトグラフィーで精製した。さらなる精製を必要とし、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法１を実施して表題化合物２５ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．０８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.25(d, J=8.67Hz, 1H), 7.62-7.79(m, 3H), 7.52-7.60(m, 1H), 6.21-6.54(m, 0H), 3.68(br. s., 2H), 2.76(s, 2H), 2.22-2.36(m, 2H), 2.02(br. s., 2H), 1.78-1.98(m, 5H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６９．１４９２、実験値３６９．１５。
【０４２６】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−［（３−エンド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１００）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．０ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.49(s, 1H), 8.66(br. s., 1H), 8.32(d, J=8.79Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.79(d, J=8.79Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 6.07(t, J=8.12Hz, 1H), 4.07(br. s., 2H), 2.81(ddd, J=4.09, 8.03, 16.20Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.63(d, J=16.36Hz, 2H), 2.05-2.19(m, 2H), 1.79-1.94(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６９．１４９２、実験値３６９．１４８４。
【実施例３９】
【０４２７】
１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン−２−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０１）
【０４２８】
【化９１】
0005980225.tif 000110
【０４２９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド５０ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）を、２−（４−ブロモ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１０８ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１３２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）と８０℃で３時間反応させた。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を淡黄色固体５７ｍｇ（６５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．０１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.38(s, 1H), 8.21(d, J=8.67Hz, 1H), 7.71-7.76(m, 2H), 7.69(d, J=8.79Hz, 1H), 7.53-7.60(m, 2H), 6.29-6.45(m, 1H), 3.41-3.58(m, 2H), 2.72(dt, J=5.25, 9.70Hz, 1H), 2.45(d, J=7.57Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 1.59(d, J=6.59Hz, 3H) ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２３Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４６１．１３９１、実験値４６１．１４１２。
【実施例４０】
【０４３０】
１−（４−アミノブタン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−アミノブタン−２−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝Ｃ−］（ｃｐｄ１０２）
【０４３１】
【化９２】
0005980225.tif 000111
【０４３２】
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブタン−２−イル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド４５ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の１Ｍヒドラジンを加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、揮発性物質を真空除去し、粗生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ方法１にかけて表題生成物２０ｍｇ（６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法ｘ  Ｒｔ３．９８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.50(s, 1H), 8.29(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.62(d, J=10.25Hz, 2H), 6.23(br. s., 1H), 2.87(td, J=5.66, 11.50Hz, 1H), 2.71(s, 3H), 2.61(dt, J=6.41, 11.81Hz, 1H), 2.14-2.30(m, 1H), 1.66(d, J=6.59Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３３１．１３３６、実験値３３１．１３４。
【実施例４１】
【０４３３】
１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝−］（ｃｐｄ１０３）
【０４３４】
【化９３】
0005980225.tif 000112
【０４３５】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド６４ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（Tetrahedron.Lett.2000年、41 271-274頁に記載されている方法に従って調製した）３００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５５ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９／１／０．５で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望生成物１４ｍｇ（１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．７３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.17-8.41(m, 1H), 7.87-8.00(m, 1H), 7.68-7.80(m, 1H), 7.54(s, 1H), 5.94-6.38(m, 1H), 4.01(dd, J=4.09, 13.98Hz, 1H), 3.37-3.48(m, 1H), 2.75-2.95(m, 3H), 2.73(s, 3H), 2.20-2.29(m, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 1.75(ddd, J=4.76, 8.48, 13.12Hz, 1H), 1.34-1.47(m, 1H), 1.20-1.35(m, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６９．１４９２、実験値３６９．１５０８。
【実施例４２】
【０４３６】
８−（メチルスルファニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝−］（ｃｐｄ１０４）
【０４３７】
【化９４】
0005980225.tif 000113
【０４３８】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド３０ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（ＵＳ２００３／６６５３４８９に従って調製した）６２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム８７ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９／１／０．５で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して３２ｍｇの所望生成物（３８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．４１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.28(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(br. s., 1H), 7.75(d, J=8.79Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 6.25(tt, J=4.32, 11.37Hz, 1H), 4.11(dd, J=4.15, 11.47Hz, 1H), 3.48-3.65(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.23-2.40(m, 2H), 2.13(dd, J=2.38, 12.39Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．１１７６、実験値３４４．１１６６。
【実施例４３】
【０４３９】
メチル３−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］シクロブタンカルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝メチル３−シクロブタンカルボキシレート、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−Ｃ＝ＣＨ−］
【０４４０】
【化９５】
0005980225.tif 000114
【０４４１】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド１００ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２−メチル−４−［（メチルスルホニル）オキシ］ペンタノエート（ＷＯ２００９／７１５０９Ａ１に記載されている方法に従って調製した）２００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム１９１ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間加熱した。混合物を室温で冷却し、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９／１で溶出させて、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の化合物を白色固体１００ｍｇ（７０％）として得た。生成物はｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物を含んでいた。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．５５ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.44-9.51(m, 1H), 8.26(dd, J=1.89, 8.73Hz, 1H), 7.87-8.02(m, 1H), 7.72-7.77(m, 1H), 7.58(br. s., 1H), 6.24-6.93(m, 1H), 3.66-3.76(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.04-3.25(m, 2H), 2.79-3.02(m, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７２．１１２５、実験値３７２．１１１９。
【０４４２】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
メチル２−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］−２−メチルプロパノエートＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．７５
【実施例４４】
【０４４３】
１−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０５）
および
１−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０６）
Ｃｏｎｖ．ｉ
【０４４４】
【化９６】
0005980225.tif 000115
【０４４５】
エタノール（５ｍｌ）中のメチル３−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］シクロブタンカルボキシレート（ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ混合物）７０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムボロヒドリド３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍｌ）に取った。層を混合し分離した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、次いでろ過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ７／２／１）で精製して生成物を灰白色固体として得た。これをｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体分割のためにｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにかけた。
１−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ５．０４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.46(s, 1H), 8.26(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 6.39(五重線, J=8.33Hz, 1H), 4.55-4.67(m, 1H), 3.55(d, J=6.10Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 2.57-2.65(m, J=6.35Hz, 1H), 2.51-2.54(m, 2H), 2.31-2.40(m, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．１１７６、実験値３４４．１１６７；および
１−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．９１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.39-9.48(m, 1H), 8.14-8.34(m, 1H), 7.82-8.00(m, 1H), 7.73(d, J=8.79Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 6.64(五重線, J=7.78Hz, 1H), 4.71-4.97(m, 1H), 3.53-3.75(m, 2H), 2.82-2.97(m, 2H), 2.73-2.78(m, 3H), 2.37-2.47(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３４４．１１７６、実験値３４４．１１７４。
【０４４６】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０７）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．０８［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法１  Ｒｔ１．１４；および
１−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ１０８）ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法１  Ｒｔ０．６３。
【実施例４５】
【０４４７】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−８−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジン−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
Ｃｏｎｖ．１
【０４４８】
【化９７】
0005980225.tif 000116
【０４４９】
乾燥マイクロ波処理バイアル（dry microwave process vial）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０ｍｇ（０．０６８ｍｍｏｌ）、３ｍｌの無水ＴＨＦ、フェニルボロン酸１６．５ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）、銅チオフェンカルボキシレート３８．７ｍｇ（０．２０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４  ７．８ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）を装填した。続いて混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で６０分間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２５％アンモニア水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた後、残留物を、シリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、６／４／０，２）で精製して２９ｍｇの表題生成物（９０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法４  Ｒｔ２．９５
【実施例４６】
【０４５０】
８−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１０９）
【０４５１】
【化９８】
0005980225.tif 000117
【０４５２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−カルバモイル−８−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを１，４−ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１，４ジオキサン（３ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し、オーブン（４０℃）中、真空下で２時間乾燥して表題化合物２７ｍｇ（９９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．４７ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.82(s, 1H), 8.94(br. s., 1H), 8.85(br. s., 1H), 8.52-8.66(m, 2H), 8.41(d, J=8.67Hz, 1H), 7.89(d, J=8.67Hz, 1H), 7.84(br. s., 1H), 7.57-7.73(m, 4H), 6.16-6.37(m, 1H), 3.54-3.67(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２１Ｈ２０Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７３．１７７１、実験値３７３．１７８３
【０４５３】
同様の仕方で操作して以下の化合物を調製した。
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝チオフェン−３−イル、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１０）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．３２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.74(s, 1H), 8.69(br. s., 1H), 8.64(dd, J=1.10, 3.05Hz, 1H), 8.59(br. s., 1H), 8.37(d, J=8.67Hz, 1H), 8.03(dd, J=0.98, 5.00Hz, 1H), 7.85(d, J=8.79Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.77(dd, J=3.05, 5.00Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 6.11-6.43(m, 1H), 3.48-3.73(m, J=12.94Hz, 2H), 3.35-3.42(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３７９．１３３６、実験値３７９．１３３２；
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝フェニル、Ｒ２＝４−アミノシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１１）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.79(s, 1H), 8.59(dd, J=1.89, 7.75Hz, 2H), 8.40(d, J=8.67Hz, 1H), 8.04(br. s., 3H), 7.86(d, J=8.79Hz, 1H), 7.73(br. s., 1H), 7.69(br. s., 1H), 7.56-7.67(m, 3H), 6.32(五重線, J=4.61Hz, 1H), 2.10-2.46(m, 6H), 1.85-2.03(m, J=4.52Hz, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２２Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８７．１９２８、実験値３８７．１９２９；および
１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート［（Ｉ）、Ｒ１＝チオフェン−３−イル、Ｒ２＝４−アミノシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１２）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．７３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.71(s, 1H), 8.51-8.69(m, 1H), 8.36(d, J=8.67Hz, 1H), 7.99(d, J=5.13Hz, 1H), 7.89(br. s., 2H), 7.83(d, J=8.79Hz, 1H), 7.76(dd, J=3.05, 5.00Hz, 2H), 7.58(s, 1H), 6.27(五重線, J=4.61Hz, 1H), 3.38-3.46(m, J=4.64Hz, 1H), 2.31-2.42(m, 2H), 2.20-2.31(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 1.96(dd, J=5.00, 13.06Hz, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３９３．１４９２、実験値３９３．１４８１。
【実施例４７】
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート［（Ｉ）、Ｒ４＝Ｍｅ、Ｘ＝ＳＯ２、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル４−ピペリジン−１−カルボキシレート、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］
【０４５５】
【化９９】
0005980225.tif 000118
【０４５６】
１００ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレートを１０ｍｌのＤＣＭに溶解した。７７．３ｍｇ（０．４４８ｍｍｏｌ）のｍＣＰＢＡ（ｍ−クロロ過安息香酸）を室温で加え、同じ温度で６０分間撹拌した。１ｍｌの亜硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え３０分間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して表題化合物１００ｍｇ（９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法４  Ｒｔ２．０１ｍｉｎ。
【実施例４８】
【０４５７】
１−（ピペリジン−４−イル）−８−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝ピロリジン−１−イル、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝Ｃ−］（化合物１１３）
【０４５８】
【化１００】
0005980225.tif 000119
【０４５９】
ＴＨＦ（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート３０ｍｇ（０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン７０μｌ（１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。反応混合物を室温に冷却し；分離した固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄してｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇ（５０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法４  Ｒｔ２．０１ｍｉｎ。
【０４６０】
ｔｅｒｔ−ブチル４−［３−カルバモイル−８−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート１５ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）を１，４ジオキサン（２ｍｌ）に溶解し、１，４−ジオキサン３ｍｌ（３ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物をジエチルエーテルで摩砕し、ろ過し乾燥して表題化合物１２ｍｇ（９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．１１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.11-9.31(m, 1H), 8.89(br. s., 1H), 8.57-8.82(m, 1H), 7.89(d, J=8.67Hz, 1H), 7.64(br. s., 1H), 7.41-7.58(m, 2H), 5.80-6.23(m, 1H), 3.69(br. s., 4H), 3.50-3.62(m, 2H), 3.07-3.27(m, 2H), 2.35-2.45(m, 4H), 1.94-2.15(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３６６．２０３７、実験値３６６．２０４７。
【０４６１】
同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。
８−（モルホリン−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝ピロリジン−１−イル、Ｒ２＝ピペリジン−４−イル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１４）ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．９２ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.31(s, 1H), 8.82(br. s., 1H), 8.73(br. s., 1H), 7.98(d, J=8.67Hz, 1H), 7.64-7.73(m, 1H), 7.51-7.62(m, 2H), 5.87-6.09(m, 1H), 3.85-3.91(m, 4H), 3.72-3.80(m, 4H), 3.54(d, J=13.43Hz, 2H), 3.18(d, J=5.86Hz, 3H), 2.35-2.44(m, 4H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３８２．１９８６、実験値３８２．２００４。
【実施例４９】
【０４６２】
１−｛［１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル］メチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１５）
Ｃｏｎｖ．ｎ
【０４６３】
【化１０１】
0005980225.tif 000120
【０４６４】
メタノール（１．５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の中の８−（メチルスルファニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド２６ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸１３μｌ（０．２１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−オキソエチル）カルバメート６９．６ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３  ２８ｍｇ（０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで揮発性物質を真空除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５／５）で精製してｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］カルバメート２７ｍｇを白色固体（７５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．８６ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.28(d, J=8.67Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(d, J=8.79Hz, 1H), 7.54(br. s., 1H), 6.56(br. s., 1H), 5.08(d, J=7.32Hz, 2H), 2.93-3.05(m, 2H), 2.76-2.84(m, J=10.25Hz, 2H), 2.71(s, 3H), 2.27(br. s., 1H), 2.14(br. s., 1H), 1.75-1.94(m, 2H), 1.12-1.49(m, 17H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ７Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値５００．２４３９、実験値５００．２４３６。
【０４６５】
得られたｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］メチル｝ピペリジン−１−イル）エチル］カルバメートを１，４−ジオキサン２ｍｌ中の４Ｍ  ＨＣｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、揮発性物質を真空除去し、残留物をジエチルエーテルで懸濁させ、ろ過して所望生成物を淡黄色固体１４ｍｇ（９０％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．２９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ10.78(br. s., 1H), 9.49(s, 1H), 8.30(d, J=8.67Hz, 1H), 8.12-8.24(m, 2H), 7.86(s, 1H), 7.77(d, J=8.79Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 5.12(d, J=7.32Hz, 1H), 3.47-3.54(m, 2H), 3.16-3.28(m, 3H), 2.85-3.01(m, 1H), 2.76(s, 2H), 1.73-1.88(m, 2H), 1.60-1.71(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４００．１９１４、実験値４００．１９１８。
【０４６６】
同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。
１−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−（２−アミノエチル）アミノシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１６）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４００．１９１４、実験値４００．１９０８；および
１−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−（２−アミノエチル）アミノシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−（ＣＨ２）２−］（ｃｐｄ１１７）ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ７ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０２．２０７１、実験値４０２．２０７４。
【実施例５０】
【０４６７】
１−［４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル］−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−（グリシルアミノ）シクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１８）
Ｃｏｎｖ．ｏ
【０４６８】
【化１０２】
0005980225.tif 000121
【０４６９】
３０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩を２ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した。得られた溶液に、２１ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン、６０μｌ（０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ、４０ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）のＴＢＴＵを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／０．１）で精製してｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート３５ｍｇ（８１％）を白色固体として得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 7.78(d, J=6.35Hz, 1H), 7.74(d, J=8.67Hz, 1H), 7.64(br. s., 1H), 7.55(br. s., 1H), 6.86(t, J=5.86Hz, 1H), 6.00(br. s., 1H), 3.96(d, J=2.56Hz, 1H), 3.62(d, J=5.61Hz, 2H), 2.72(s, 3H), 2.23-2.36(m, 2H), 1.91-2.11(m, 4H), 1.68-1.82(m, 2H), 1.38(s, 9H).
【０４７０】
１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛４−［３−カルバモイル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−１−イル］シクロヘキシル｝アミノ）−２−オキソエチル］カルバメート２０ｍｇ（０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２ｍｌ  ８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテルで希釈し、ろ過して最終塩酸塩１５ｍｇを黄色固体（８８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.48(s, 1H), 8.46(d, J=6.96Hz, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 7.93-8.11(m, 3H), 7.75(d, J=8.79Hz, 1H), 7.67(br. s., 1H), 7.51(br. s., 1H), 5.83-6.10(m, 1H), 3.96-4.12(m, 1H), 3.56-3.71(m, 2H), 2.73(s, 3H), 2.25-2.39(m, 2H), 2.04-2.15(m, 2H), 1.89-2.04(m, 3H), 1.75-1.88(m, 2H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値
４１４．１７０７、実験値４１４．１７２１。
【実施例５１】
【０４７１】
１−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１１９）
Ｃｏｎｖ．ｐ
【０４７２】
【化１０３】
0005980225.tif 000122
【０４７３】
３０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。得られた溶液に３２μｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のエチルイソシアネート、６０μｌ（０．３３６ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を１００℃で１８時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／１）で精製して１−｛４−［（エチルカルバモイル）アミノ］シクロヘキシル｝−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド４ｍｇ（１１％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ４．３８ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.47(s, 1H), 8.27(d, J=8.67Hz, 1H), 7.74(d, J=8.67Hz, 1H), 7.59(s, 2H), 6.06(d, J=7.08Hz, 1H), 5.89-6.02(m, 1H), 5.81(t, J=5.49Hz, 1H), 3.78-3.88(m, 1H), 3.00-3.07(m, 2H), 2.71-2.74(m, 3H), 2.15-2.29(m, 2H), 1.99-2.11(m, 3H), 1.90(dd, J=3.54, 13.67Hz, 2H), 1.65-1.79(m, 2H), 1.01(t, J=7.20Hz, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ７Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４２８．１８６３、実験値４２８．１８５２。
【実施例５２】
【０４７４】
１−（４−カルバミミダミドシクロヘキシル（carbamimidamidocyclohexyl）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝４−カルバミミダミドシクロヘキシル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１２０）
Ｃｏｎｖ．ｑ
【０４７５】
【化１０４】
0005980225.tif 000123
【０４７６】
３０ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の１−（４−アミノシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド塩酸塩を２ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解した。得られた溶液に７０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド、９３μｌ（０．６７ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。混合物を１００℃で４８時間撹拌し、溶液を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液の間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ９５／５／１）で精製して１−（４−カルバミミダミドシクロヘキシル）−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド６ｍｇ（１１％）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．１ｍｉｎ。
【実施例５３】
【０４７７】
１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−６−（モルホリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド［（Ｉ）、Ｒ１＝Ｍｅ−Ｓ−、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ３＝ＮＨ２、Ｒ５＝モルホリン−４−イル、Ａ＝−ＣＨ＝ＣＨ−］（ｃｐｄ１２１）
【０４７８】
【化１０５】
0005980225.tif 000124
【０４７９】
無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（メチルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｈ］キナゾリン−３−カルボキサミド５０ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン１３７ｕｌ（１．２６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍｌ、４ｍｍｏｌ）中のＬｉＮ（ＴＭＳ）２  １Ｍを加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで冷水で希釈し、得られた沈殿物をろ過した。粗生成物をＨＰＬＣ／ＭＳ精製方法１にかけて所望生成物５ｍｇ（８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ６．３９ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.20(d, J=8.91Hz, 1H), 7.67(d, J=8.91Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 3.75-3.82(m, 4H), 3.63-3.69(m, 4H), 2.64(s, 3H), 1.97(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値４０１．１７５４、実験値４２８．１７５７。
【０４８０】
調製法Ｏ：１−［２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エタノン
【０４８１】
【化１０６】
0005980225.tif 000125
【０４８２】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（５−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン１．０ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン０．８３ｍｌ（７．４５ｍｍｏｌ）、ＬｉＨＭＤＳＡ１６．２ｍｌ（１６．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ６８ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノビフェニル２９．３ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）をキャップしたバイアル中、アルゴン下で混合し、７０℃で４０分間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、得られた残留物を水および１Ｎ  ＨＣｌ（ｐＨ＝６）に溶解し、ＤＣＭで分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭまでの勾配）で精製して５３２ｍｇ（５１％）の所望生成物を茶色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ３．３４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ11.45(s, 1H), 7.21-7.28(m, 2H), 6.80-6.93(m, 1H), 2.98-3.10(m, 4H), 2.63(s, 3H), 2.44-2.48(m, 4H), 2.23(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２３５．１４４１、実験値２３５．１４４８。
【０４８３】
適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って以下の化合物を調製した。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アセチル−４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ６．６１ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ11.49(s, 1H), 7.32(d, J=2.93Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 6.88(d, J=8.91Hz, 1H), 3.41-3.52(m, 4H), 2.95-3.05(m, 4H), 2.64(s, 3H), 1.42(s, 9H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値３２１．１８０９、実験値３２１．１８０５；
２−ヒドロキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ  ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ10.38(br. s., 1H), 7.18(dd, J=3.11 , 9.09Hz, 1H), 7.08(d, J=2.93Hz, 1H), 6.90(d, J=9.15Hz, 1H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値２１８．１２８８、実験値２１８．１２８７；および
２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ４．００ｍｉｎ。
【０４８４】
調製法Ｐ：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール
【０４８５】
【化１０７】
0005980225.tif 000126
【０４８６】
４−（ピペラジン−１−イル）フェノール２ｇ（１１．２４ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド４．５ｍｌ（水に３７％、５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＡｃＯＨ５／１の混合液に懸濁し、室温で撹拌した。３０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド４．７ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を数時間撹拌し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルを用いてメタノール中の酢酸エチル／エタノール／ＮＨ３  ７Ｎ（８／２／０．２）で精製して２．３ｇのピンク色固体を遊離塩基として得た。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ２．４ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ8.78(s, 1H), 6.71-6.84(m, 2H), 6.56-6.69(m, 2H), 2.85-3.03(m, 4H), 2.46(br. s., 4H), 2.23(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９３．１３３６、実験値１９３．１３２８。
【０４８７】
同様の仕方で操作して以下の化合物を得た。
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール。ＬＣ／ＭＳ（２５４ｎｍ）ＨＰＬＣ方法２  Ｒｔ  ｍｉｎ。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ9.07(s, 1H), 6.96(t, J=8.12Hz, 1H), 6.34-6.38(m, 1H), 6.28(t, J=2.32Hz, 1H), 6.19(ddd, J=0.73, 2.20, 7.93Hz, 1H), 3.02-3.09(m, 4H), 2.41-2.46(m, 4H), 2.22(s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）、Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値１９３．１３３６、実験値１９３．１３２９。
【０４８８】
調製法Ｑ
【０４８９】
【化１０８】
0005980225.tif 000127
【０４９０】
ステップａ．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアセテートの調製
ＤＣＭ中の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノール１．０８０ｍｇ（５．５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ１．７２ｍｌ（１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で冷却し、０．４４ｍｌ（６．１５ｍｍｏｌ）の塩化アセチルを滴加した。完了したら、反応物をろ過し、有機相を迅速に水で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて淡いピンク色固体を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ１．８９ｍｉｎ。
【０４９１】
ステップｂ．２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアセテートの調製
アセトニトリル中の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアセテート２４７ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸２０９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で冷却し、臭素０．０５６ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。完了するまで（３〜４時間）反応物を室温で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和ＮａＨＣＯ３で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ８５／１５）で精製して生成物を暗褐色油状物として得た。ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法２  Ｒｔ４．０５ｍｉｎ。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δppm 2.25(s, 3H) 2.36(s, 3H) 2.39(m, 4H) 3.44(m, 4H) 6.50(dd. J=2.1,8.3Hz, 1H) 7.03(d, J=8.3Hz, 1H) 7.21(d, J=2.1Hz, 1H). 質量計算値313.0546 質量実験値: 313.0538
【０４９２】
ステップｃ．２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノールの調製
２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアセテート２８０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、２ｍｌの１Ｎ  ＮａＯＨと反応させた。２時間後、反応物を氷酢酸で酸性化し、蒸発させ、ＭｅＯＨ中のＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１  ０．４％７Ｍ  ＮＨ３を用いてシリカで精製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ２．９６ｍｉｎ。
【０４９３】
調製法Ｒ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼパン−１−カルボキシレート
【０４９４】
【化１０９】
0005980225.tif 000128
【０４９５】
ステップａ．ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートの調製。５０ｍｌのＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼパン−１−カルボキシレート１．０７ｇ（５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ナトリウムボロヒドリド２１３ｍｇ（６．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を徐々に室温に加温し、２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、水で分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３／７）で精製してｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレートを白色固体０．７５ｇ（７５％）として得た。1H NMR(401MHz, DMSO-d6) δ4.34-4.65(m, 1H), 3.52-3.80(m, 1H), 3.05-3.25(m, 2H), 1.70-1.89(m, 2H), 1.58-1.69(m, 1H), 1.43-1.56(m, 3H), 1.39(s, 9H).
【０４９６】
ステップｂ．ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メチルスルホニル）オキシ］アゼパン−１−カルボキシレートの調製。０℃に冷却したＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート２００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ１９０μｌ（１．４ｍｍｏｌ）および塩化メシル１１４μｌ（１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、得られた高粘度の淡黄色油状物を直接次のステップにかけた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．６５ｍｉｎ。
【０４９７】
適切な出発原料を使用したこと以外は同じ方法に従って以下の化合物を調製した。
２，２，２−トリクロロエチル（３−エキソ）−３−［（メチルスルホニル）オキシ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）方法３  Ｒｔ５．５６ｍｉｎ。
【０４９８】
実施例９０１
Ｐｉｍキナーゼ結合活性
ＰＩＭ−１、−２および−３酵素を、細菌中で発現した融合タンパク質として生成させ、ＩＭＡＣカラムクロマトグラフィーで精製した（Sun,X.、Chiu,J.F.、およびHe,Q.Y.(2005年)Expert Rev.Proteomics、2:649-657頁）。蛍光標識化したＰｉｍ特異的ペプチド基質をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）で特注合成させた。反応緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０、２ｍＭ  ＤＴＴを含んだ。終結緩衝液は、１９０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％コーティング試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）、２０ｍＭ  ＥＤＴＡを含んだ。分離緩衝液は１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．１％コーティング試薬３、１：２００コーティング試薬８（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）、１０ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５％ＤＭＳＯを含んだ。
【０４９９】
ＰＩＭ反応を、３８４ウェルプレート中でウェル当たり１０μＬの最終容積で実施した。５μＬの２ＸＡＴＰおよびテスト化合物を反応緩衝液中、５μＬの２Ｘ酵素およびＦＡＭ−ペプチド（２０ｐＭ  ＰＩＭ１、５０ｐＭ  ＰＩＭ２または５５ｐＭ  ＰＩＭ３、１μΜ  ＦＡＭ−ペプチドを含む）ならびに１０μΜ  ＡＴＰに加えて、標準的な酵素反応を開始させた。室温で９０分間インキュベートした後、リン酸化反応を１０μＬ終結緩衝液を添加して停止させた。独立した各反応における生成物および基質を、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬＣ３０００（登録商標）（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）で稼働する１２シッパーマイクロ流体チップ（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）上で分離した。生成物および基質の分離を、Ｃａｌｉｐｅｒ’ｓオプティマイザーソフトウェア（Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いて電圧および圧力を選択することによって最適化した。分離条件は、−５００Ｖの下流電圧、−２１５０Ｖの上流電圧および−１．２ｐｓｉのスクリーニング圧力を用いた。生成物および基質フルオロフォアを４８８ｎｍで励起させ、５３０ｎｍで検出した。基質転換率を、ＨＴＳウェルアナライザーソフトウェア（Ｃａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｈｏｐｋｉｎｔｏｎ、ＭＡ）を用いた電気泳動図から計算した。テスト化合物についてのＫｉ値を計算した。例示化合物のミクロモル値での代表的ＰＩＭ１  ＬＣ３Ｋ  Ｋｉについての表１を参照されたい。
【０５００】
実施例９０２
インビトロ細胞増殖効力アッセイ
ＢａＦ３は、キナーゼ癌遺伝子の効力と下流シグナル伝達の両方を評価するためのモデルシステムとして有用なマウスインターロイキン−３依存性プロＢ細胞系である（“Ba/F3 cells and their use in kinase drug discovery”、Warmuth、Mら,(January 2007年)Current Opinion in Oncology、Vol 19(1):55-60頁）。ＢａＦ３親系統はＤＳＭＺリポジトリから入手した。ＰＩＭ１またはＰＩＭ２で形質移入したＢａＦ３系を作製した。マウスＩＬ−３はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓから購入した。Ｇ４１８はＣｌｏｎｔｅｃｈから購入した。ＢａＦ３親系統用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２ｎｇ／ｍＬ  ｍＩＬ−３を含んだ。ＢａＦ３  ＰＩＭ１＆２系用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２５０μｇ／ｍＬを含んだ。ＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫細胞）系用の培地は、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンを含んだ。
【０５０１】
親細胞、ＢａＦ３ＰＩＭ１細胞、ＢａＦ３ＰＩＭ２細胞およびＭＭ１．Ｓ（多発性骨髄腫）細胞を、３８４ウェルプレート中４５μＬ／ウェルで、それぞれ２ｋ／ウェル、５ｋ／ウェル、５ｋ／ウェルおよび１０ｋ／ウェルで播種した。テスト化合物を５μＬ／ウェルで加えた。３７℃、５％ＣＯ２で、ＢａＦ３細胞（親および形質移入したもの）を終夜インキュベートし、ＭＭ１．Ｓ細胞を７２時間インキュベートした。ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ  ＧＬＯ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を５０μＬ／ウェルで添加し、プレートを３０分間インキュベートし、その発光をＨＴ  Ａｎａｌｙｓｔで読み取った。テスト化合物についてのＩＣ５０／ＥＣ５０値を計算した。
【０５０２】
本発明の代表的な化合物を上記したようにしてテストし、以下の表２のようなＫｉ／ＩＣ５０／ＥＣ５０を示すことを見出した。
【０５０３】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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