(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）を有する化合物、
0005945837.tif 000067
又はその薬物的に許容される塩又は水和物である。
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ、ＮＨ又はＮＲ’であり、ただし、Ｒ’はハロゲンで置換された又はハロゲンで置換されていない０〜３個のＯ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン又は−Ｙ１−Ｒｍであり、Ｙ１は結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｎである。Ｒｍは水素であるか、置換又は未置換の、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基である。ＲｎはＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。
Ａ１はＮＨ又はＣＨ２である。
Ａ２はＮ、Ｏ又は結合手である。
Ｒ１’は置換又は未置換の、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルから選ばれる置換基である。
Ｒ１は水素である。又は、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５〜Ｃ９飽和又は不飽和の炭化水素鎖を形成し、当該炭化水素鎖には、独立にＮ、ＳとＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子が挿入されてもよく、又は、当該炭化水素鎖は、０又は多数のハロゲン、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲｐＲｑで置換されてもよく、ただし、ＲｐとＲｑは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）１〜２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜２アミノである。
Ｒ４は置換又は未置換のＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシ置換のホルミルである。
【請求項２】
Ｒｍは、−つ〜三つのＲｍ’で置換された、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ≡Ｎ、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基であり、Ｒｍ’は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで選択的に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１’は、−つ又は多数のＲ１’’で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選ばれる置換基であり、
Ｒ１’’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１’は、
0005945837.tif 000068
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５のアルカン鎖を形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４は、−つ又は多数のＲ４’で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシ置換のホルミルであり、
Ｒ４’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２からなる群から選ばれる置換基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、
0005945837.tif 000069
であり、
ただし、ＲｘとＲｙは、独立にＦ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｚは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホルミル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
当該化合物は、
0005945837.tif 000070
0005945837.tif 000071
0005945837.tif 000072
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃ型ウイルス感染の治療または予防のための薬剤の調製における、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する化合物に関して、特に、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼ阻害剤をいう。
【背景技術】
【０００２】
ウイルス性肝炎は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型、Ｄ型、Ｅ型、Ｆ型、Ｇ型などの七つのタイプに分けられる。Ｃ型肝炎は比較的によく見られる−種であり、Ｃ型肝炎ウイルス（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ，ＨＣＶ）に引き起こされる肝臓をダケット器官とする伝染性疾患である。全世界で約３％の人口がＣ型肝炎ウイルスに罹っている。
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は長さが約９．６ｋｂのプラス鎖ＲＮＡであり、５’非翻訳領域（５’−ＵＴＲ）と、オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）と、３’非翻訳領域（３’−ＵＴＲ）とを含む。ＯＲＦは翻訳されてポリペプチド鎖を生じ、その後少なくとも１０種類の異なるタンパク質に加工され、その中には、−種類のシェル（コア）タンパク質と、二種類のエンベロープタンパク質（Ｅ１とＥ２）と非構造タンパク質（ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡとＮＳ５Ｂ）からなる。
【０００４】
現在、約１７個のＨＣＶ化合物（如ＡＢＴ−４５０、ＢＭＳ−６５００３２、ＢＩ  ２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ＧＳ  ９２５６、ＡＣＨ−１６２５、ＭＫ−７００９など）は既に前臨底及び臨底開発の段階に入っており、いずれも標的ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼ阻害剤が設計されている。例えば、製薬王のメルク（Ｍｅｒｃｋ）会社より開発された薬物ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒと頂点製薬会社（Ｖｅｒｔｅｘ）より開発された薬物ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒは、標的ＨＣＶウイルスのＮＳ３／４Ａセリンプロテアーゼが設計されており、２０１１年に米国ＦＤＡから販売の許可を既にもらった。臨底実験の結果から、この二種類の薬物は、いずれも標準治療を組み合わせてＣ型肝炎患者の治癒率を７５％程度に高めることができることを示した。
【０００５】
それにもかかわらず、これらの薬物は、ただ起点に過ぎず、研究者はＣ型肝炎ウイルスの多数の生物学的特性に対する薬物の開発に努力している。これらの薬物を組み合わせて使用することでＨＣＶの薬剤耐性間題を解決することが望まれる。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的の−つは、−般式（Ｉ）を有する抗ウイルスの化合物、又はその薬物的に許容されるプロドラッグ、塩又は水和物を提供することにあり、
0005945837.tif 000002
式（Ｉ）
【０００７】
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ、ＮＨ又はＮＲ’であり、ただし、Ｒ’はハロゲンで置換された又はハロゲンで置換されていない０〜３個のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０００８】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン又は−Ｙ１−Ｒｍである。Ｙ１は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｎである。Ｒｍは、水素であり、又は、Ｒｍは、置換されていない又は１〜３個のＲｍ’で置換された、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基である。Ｒｎは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。ただし、Ｒｍ’は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで選択的に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【０００９】
Ａ１は、ＮＨ又はＣＨ２である。
【００１０】
Ａ２は、Ｎ、Ｏ又は結合手である。
【００１１】
Ｒ１’は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ１’’で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選ばれる置換基である。
【００１２】
Ｒ１’’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００１３】
好ましくは、Ｒ１’は
0005945837.tif 000003
である。
【００１４】
Ｒ１は、水素である。又は、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５〜Ｃ９飽和又は不飽和の炭化水素鎖を形成し、当該炭化水素鎖には、独立にＮ、ＳとＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子が挿入されてもよく、又は当該炭化水素鎖は、０個又は多数のハロゲン、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲｐＲｑで置換されてもいく、ただし、ＲｐとＲｑは、独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５のアルカン鎖を形成する。
【００１５】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）１〜２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜２アミノである。
【００１６】
Ｒ４は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ４’で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシ置換のホルミルである。ただし、Ｒ４’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２からなる群から選ばれる置換基である。
【００１７】
好ましくは、Ｒ４は
0005945837.tif 000004
である。
【００１８】
ただし、ＲｘとＲｙは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホルミル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２である。
【００１９】
Ｚ３がＯと結合する時に、Ｚ１は、Ｎ又はＣＲＺ１であり、Ｚ２は、ＣＲＺ２であり、ただし、ＲＺ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＮＨ２、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＨ又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２Ｎであり、ＲＺ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アリール又はヘテロアリールである。又は、ＲＺ１、ＲＺ２は、それが結合する炭素原子とともに置換又は未置換の環を形成する。
【００２０】
Ｚ１がＯと結合する時に、Ｚ２は、ＣＨであり、Ｚ３は、Ｃ−Ａｒであり、Ａｒは置換又は未置換のアリール又はヘテロアリールである。
【００２１】
本発明の好ましい実施例において、Ｚ３がＯと結合する時に、好ましくは、ＲＺ１、ＲＺ２は、それが結合する炭素原子とともにＲｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈで置換された６員芳香族環を形成し、式（Ｉａ）に示されるようである：
0005945837.tif 000005
式（Ｉａ）
【００２２】
式（Ｉａ）において、
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ、ＮＨ又はＮＲ’であり、ただし、Ｒ’はハロゲンで置換された又はハロゲンで置換されていない０〜３個のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２３】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇとＲｈは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン又は−Ｙ１−Ｒｍである。Ｙ１は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｎである。Ｒｍは、水素であり、又は、Ｒｍは、置換されていない又は−つ〜三つのＲｍ’で置換された、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基である。Ｒｎは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。ただし、Ｒｍ’は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで選択的に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００２４】
Ａ１は、ＮＨ又はＣＨ２である。
【００２５】
Ａ２は、Ｎ、Ｏ又は結合手である。
【００２６】
Ｒ１’は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ１’’で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選ばれる置換基である。
【００２７】
Ｒ１’’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ１’は
0005945837.tif 000006
【００２９】
Ｒ１は、水素である。又は、Ｒ１は、Ｒ３と共有結合してＣ５〜Ｃ９飽和又は不飽和の炭化水素鎖を形成し、当該炭化水素鎖には、独立にＮ、ＳとＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子が挿入されてもよく、又は当該炭化水素鎖は、０個又は多数のハロゲン、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲｐＲｑで置換されてもよく、ただし、ＲｐとＲｑは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５のアルカン鎖を形成する。
【００３０】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）１〜２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜２アミノである。
【００３１】
Ｒ４は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ４’で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシで置換されたホルミルである。ただし、Ｒ４’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２からなる群から選ばれる置換基である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ４は
0005945837.tif 000007
である。
【００３３】
ただし、ＲｘとＲｙは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホルミル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２である。
【００３４】
本発明の別の好ましい実施例において、Ｚ１がＯと結合する時に、好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）１〜２（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）１〜２アミノである。この時、構造−般式（Ｉ）は、式（Ｉｂ１）に示されるようである：
0005945837.tif 000008
式（Ｉｂ１）
【００３５】
式（Ｉｂ１）において、
Ａｒは置換又は未置換のアリール又はヘテロアリールであり、好ましくは、Ａｒは−つ又は多数のＲＡｒで任意に置換された６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールであり、ただし、ＲＡｒは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド基からなる群から選ばれる置換基である。
【００３６】
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ、ＮＨ又はＮＲ’であり、ただし、Ｒ’は、ハロゲンで置換された又はハロゲンで置換されていない０〜３個のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３７】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄは、独立にＨ、ＯＨ、ハロゲン又は−Ｙ１−Ｒｍである。Ｙ１は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｎである。Ｒｍは、水素であり、又は、Ｒｍは、置換されていない又は−つ〜三つのＲｍ’で置換された、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基である。Ｒｎは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。ただし、Ｒｍ’は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで選択的に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００３８】
Ａ１は、ＮＨ又はＣＨ２である。
【００３９】
Ａ２は、Ｎ、Ｏ又は結合手である。
【００４０】
Ｒ１’は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ１’’で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選ばれる置換基である。
【００４１】
Ｒ１’’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００４２】
好ましくは、Ｒ１’は
0005945837.tif 000009
である。
【００４３】
Ｒ４は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ４’で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシで置換されたホルミルである。ただし、Ｒ４’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２からなる群から選ばれる置換基である。
【００４４】
好ましくは、Ｒ４は
0005945837.tif 000010
である。
【００４５】
ただし、ＲｘとＲｙは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホルミル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２である。
【００４６】
本発明のまた別の好ましい実施例において、Ｚ１がＯと結合する時に、好ましくは、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５〜Ｃ９飽和又は不飽和の炭化水素鎖を形成し、当該炭化水素鎖には、独立にＮ、ＳとＯから選ばれる０〜２個のヘテロ原子が挿入されてもよく、又は当該炭化水素鎖は、０個又は多数のハロゲン、Ｏ、Ｓ又は−ＮＲｐＲｑで置換されてもよく、ただし、ＲｐとＲｑは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、この時、Ａ１は、ＣＨ２であることが好ましく、この時、構造−般式（Ｉ）は、式（Ｉｂ２）に示されるようである：
0005945837.tif 000011
式（Ｉｂ２）
【００４７】
式（Ｉｂ２）において、
Ａｒは置換又は未置換のアリール又はヘテロアリールであり、好ましくは、Ａｒは−つ又は多数のＲＡｒで任意に置換された６員アリール又は５〜６員ヘテロアリールであり、ただし、ＲＡｒは、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド基からなる群から選ばれる置換基である。
【００４８】
ＡはＯ、Ｓ、ＣＨ、ＮＨ又はＮＲ’であり、ただし、Ｒ’はハロゲンで置換された又はハロゲンで置換されていない０〜３個のＯ、Ｓ又はＮヘテロ原子を含むＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４９】
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃとＲｄは、独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン又は−Ｙ１−Ｒｍである。Ｙ１は、結合手、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２又はＮＲｎである。Ｒｍは、水素であり、又は、Ｒｍは、置換されていない又は−つ〜三つのＲｍ’で置換された、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、Ｎ≡Ｃ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと、独立にＮ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含む５〜６員アリール又はヘテロアリールからなる群から選ばれる置換基である。Ｒｎは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルである。ただし、Ｒｍ’は、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキルで選択的に置換されてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン化（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００５０】
Ａ２は、Ｎ、Ｏ又は結合手である。
【００５１】
Ｒ１’は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ１’’で置換された、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、（アリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリールと（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）Ｃ１〜Ｃ２アルキルからなる群から選ばれる置換基である。
【００５２】
Ｒ１’’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２からなる群から選ばれる置換基である。
【００５３】
好ましくは、Ｒ１’は
0005945837.tif 000012
である。
【００５４】
Ｒ４は、置換されていない又は−つ乃至多数のＲ４’で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルコキシホルミル、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル−ＮＨＣＯ、（Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）２ＮＣＯ、アリール、ヘテロアリール又は３〜７員のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はシクロアルコキシで置換されたホルミルである。ただし、Ｒ４’は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルと−Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２からなる群から選ばれる置換基である。
【００５５】
好ましくは、Ｒ４は
0005945837.tif 000013
である。
【００５６】
ただし、ＲｘとＲｙは、独立に、Ｆ、Ｃｌ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシであり、Ｒｚは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホルミル又は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＳＯ２である。
【００５７】
好ましくは、Ｒ１はＲ３と共有結合してＣ５のアルカン鎖を形成する。
【００５８】
本発明において、
0005945837.tif 000014
は、二重結合でも単結合でもよいことを示す。
【００５９】
本発明において、具体的に、以下のような化合物が好ましい：
0005945837.tif 000015
0005945837.tif 000016
0005945837.tif 000017
0005945837.tif 000018
【００６０】
本発明の二つ目の目的は、本発明の−般式（Ｉ）を有する化合物及び薬物的に許容されるキャリアからなる薬物組成物を提供することにあり、本発明の薬物組成物は、また、インターフェロン又はリバビリンのようなその他の抗ウイルス薬物と組み合わせて用いられる。
【００６１】
本発明の三つ目の目的は、ウイルスは、好ましくは肝炎ウイルスであり、特に好ましくはＣ型肝炎ウイルスである本発明の−般式（Ｉ）化合物のウイルス感染予防又は抗ウイルスの薬物の調製における使用を提供することにある。
【００６２】
本発明の四つ目の目的は、肝炎ウイルス、特にＨＣＶに感染する患者に本発明の−般式（Ｉ）化合物を有効量与える方法を提供することにある。
【００６３】
本発明の式（Ｉ）化合物の合成プロセスフローは、次のようである：
0005945837.tif 000019
【００６４】
具体的には、Ｚ３がＯと結合する時に、合成式（Ｉａ）化合物の中間体Ｍの合成は、次のようである：
0005945837.tif 000020
【００６５】
具体的には、Ｚ１がＯと結合する時に、合成式（Ｉｂ１）と式（Ｉｂ２）化合物の中間体Ｍの合成は、次のようである：
0005945837.tif 000021
【発明を実施するための形態】
【００６６】
実施例１  中間体１（単にＭ１と称し、以下は同じである。）
0005945837.tif 000022
【００６７】
工程Ｓ１Ａ：１−（３−アミノベンゾフラン−２−イル）エタノン（１Ａ）の合成
ｏ−ヒドロキシベンゾニトリル（１０００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）（８０ｍＬ）に入れて、攪拌しながら炭酸カリウム（２０７ｇ、１．５ｍｏｌ）を入れ、クロロアセトン（１３９ｇ、１．５ｍｏｌ）を入れて、１２０℃までに昇温して、攪拌して２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、室温までに冷却して、吸引ろ過して、濾液は、酢酸エチルで抽出され、飽和食塩水で洗浄され、乾燥・濃縮した後、ジクロロメタンで製品を洗浄して、吸引ろ過して、乾燥し、１−（３−アミノベンゾフラン−２−イル）エタノン（１Ａ）（１１２ｇ）を得る。
【００６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｔ，Ｊ＝６．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１７６．１８。
【００６９】
工程Ｓ１Ｂ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノベンゾフラン（１Ｂ）の合成
１Ａ（１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解して、ＮａＯＨ（１８．２ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を入れて、反応が放熱し、室温までに温度を下げた後、ベンズアルデヒド（１４．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を入れて、Ｎ２の保護の下で、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を氷水に入れ、攪拌して、この時、固体が析出して、ろ過・乾燥して、製品１Ｂ（２６ｇ）を得る。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２６５．３。
【００７１】
工程Ｓ１Ｃ：２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１Ｃ）の合成
１Ｂ（９８ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）とリン酸（１５０ｍＬ）に溶解して、１２０℃までに昇温して、この温度で攪拌して４時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を冷却して、氷水に入れ、吸引ろ過して、乾燥して、１Ｃ（２１ｇ）を得る。
【００７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｑ，Ｊ１＝１０．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ１＝１４Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４，１６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２６４．３。
【００７３】
工程Ｓ１Ｄ：２−フェニル−４−ヒドロキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１Ｄ）の合成
１Ｃ（７９．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解して、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１１０ｇ、４００ｍｍｏｌ）を入れて、３時間加熱還流して、スポッティングによって完全に反応したことを検出した後、反応液を冷却して、氷希塩酸水溶液に入れ、攪拌して、この時、大量の固体が析出して、吸引ろ過して、乾燥して、１Ｄ（１４ｇ）を得る。
【００７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２６２．２７。
【００７５】
工程Ｓ１Ｅ：４−クロロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１）の合成
１Ｄ（５３．６ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（９０ｍＬ）に入れて、溶解するまでに加熱して、１１０℃で２．５時間還流反応して、スポッティングによって完全に反応したことを検出した後、減圧蒸留してオキシ塩化リンを得、冷却して、氷水に入れて攪拌して、固体が析出して、ろ過・乾燥して、製品Ｍ１（１１．５ｇ）を得る。
【００７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８０．７。
【００７７】
実施例２  中間体２（Ｍ２）
0005945837.tif 000023
【００７８】
工程Ｓ２Ａ：２−クロロ−６−メルカプ卜ベンゾニトリル（２Ａ）の合成。
２，６−ジクロロベンゾニトリル（２０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（３０ｍＬ）に溶解して、７０℃までに昇温して、攪拌しながらＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏを入れ、１時間反応させて、スポッティングによって完全に反応したことを検出した後、冷却して、水と酢酸エチルで抽出して、水層を収集して、ｐＨが３〜４となるように塩酸で水層を中和して、攪拌して、この時、白色固体が大量析出し、吸引ろ過して２−クロロ−６−メルカプ卜ベンゾニトリル（２Ａ）（２．３ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１７０．６。
【００７９】
工程Ｓ２Ｂ：１−（３−アミノ−４−クロロベンゾチオフェン−２−イル）エタノン（２Ｂ）の合成
原料のｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−６−メルカプ卜ベンゾニトリル（２Ａ）を用いる以外に、工程Ｓ１Ａと同様である。
【００８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｂ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２２６．７。
【００８１】
工程Ｓ２Ｃ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノ−４−クロロベンゾチオフェン（２Ｃ）の合成
原料１Ａの代わりに２Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１Ｂと同様である。
【００８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｂ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１５．８。
【００８３】
工程Ｓ２Ｄ：２−フェニル−９−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２Ｄ）の合成
原料１Ｂの代わりに２Ｃを用いる以外に、工程Ｓ１Ｃと同様である。
【００８４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１４．８。
【００８５】
工程Ｓ２Ｅ：２−フェニル−９−クロロ−４−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン（２Ｅ）の合成
原料１Ｃの代わりに２Ｄを用いる以外に、工程Ｓ１Ｄと同様である。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１２．８。
【００８７】
工程Ｓ２Ｆ：４，９−ジクロロ−２−フェニルベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ２）の合成
原料１Ｄの代わりに２Ｅを用いる以外に、工程Ｓ１Ｅと同様である。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄｔ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３３１．２。
【００８９】
実施例３  中間体３（Ｍ３）
0005945837.tif 000024
【００９０】
工程Ｓ３Ａ：ｏ−メルカプ卜ベンゾニトリル（３Ａ）の合成
原料の２，６−ジクロロベンゾニトリルの代わりに２−フルオロベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ２Ａと同様である。
【００９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１３６．２。
【００９２】
工程Ｓ３Ｂ：１−（３−アミノベンゾチオフェン−２−イル）エタノン（３Ｂ）の合成
原料のｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりにｏ−メルカプ卜ベンゾニトリル（３Ａ）を用いる以外に、工程Ｓ１Ａと同様である。
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１９３．２。
【００９４】
工程Ｓ３Ｃ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノベンゾチオフェン（３Ｃ）の合成
原料１Ａの代わりに３Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１Ｂと同様である。
【００９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｍ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，４Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８０．３。
【００９６】
工程Ｓ３Ｄ：２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３Ｄ）の合成
原料１Ｂの代わりに３Ｃを用いる以外に、工程Ｓ１Ｃと同様である。
【００９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８０．３。
【００９８】
工程Ｓ３Ｅ：２−フェニル−４−ヒドロキシベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン（３Ｅ）の合成
原料１Ｃの代わりに３Ｄを用いる以外に、工程Ｓ１Ｄと同様である。
【００９９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２７８．３。
【０１００】
工程Ｓ３Ｆ：４−クロロ−２−フェニルベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ３）の合成
原料１Ｄの代わりに３Ｅを用いる以外に、工程Ｓ１Ｅと同様である。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９６．８。
【０１０２】
実施例４  中間体４（Ｍ４）
0005945837.tif 000025
【０１０３】
工程Ｓ４Ａ：２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４Ａ）の合成
ｐ−メトキシフェノール（３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（３．４８ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９２．１ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（５ｇ、１６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に入れて、８時間加熱還流して、室温までに冷却し、５％ＨＣｌ（３００ｍＬ）を入れて酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×３）して、有機相を併せて、乾燥・濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）によって製品２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（４Ａ）（２．３ｇ）を得る。
【０１０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．６７（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１５３．１５。
【０１０５】
工程Ｓ４Ｂ：２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（４Ｂ）の合成
塩酸ヒドロキシルアミン（２．８ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解して、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（３０ｍＬ）に入れて、ＮａＯＨ（４ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）の水溶液（６ｍＬ）を入れて、室温で２．５時間反応させて、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して固体（１２ｇ）を得て、この固体に酢酸無水物（１５ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）を入れて、２０分間還流するまでに加熱して、スポッティングによって完全に反応したことを検出した後、砕けた氷に入れて攪拌して、この時、固体が析出して、ろ過・乾燥して、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（４Ｂ）（９ｇ）を得る。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１５０．１５。
【０１０６】
工程Ｓ４Ｃ：１−（３−アミノ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）エタノン（４Ｃ）の合成
原料のｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル（４Ｂ）を用いる以外に、工程Ｓ１Ａと同様である。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２０８．２３。
【０１０８】
工程Ｓ４Ｄ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノ−５−メトキシベンゾフラン（４Ｄ）の合成
原料１Ａの代わりに４Ｃを用いる以外に、工程Ｓ１Ｂと同様である。
【０１０９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９４．３２。
【０１１０】
工程Ｓ４Ｅ：２−フェニル−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（４Ｅ）の合成
原料１Ｂの代わりに４Ｄを用いる以外に、工程Ｓ１Ｃと同様である。
【０１１１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９４．３２。
【０１１２】
工程Ｓ４Ｆ：２−フェニル−４−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（４Ｆ）の合成
原料１Ｃの代わりに４Ｅを用いる以外に、工程Ｓ１Ｄと同様である。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９２．３。
【０１１４】
工程Ｓ４Ｇ：４−クロロ−８−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ４）の合成
原料１Ｄの代わりに４Ｆを用いる以外に、工程Ｓ１Ｅと同様である。
【０１１５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１０．７５。
【０１１６】
実施例５  中間体５（Ｍ５）
0005945837.tif 000026
【０１１７】
工程Ｓ５Ａ：２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリル（５Ａ）の合成
ｏ−ヒドロキシベンゾニトリル（５ｇ、４２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（５０ｍＬ）に溶解して、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）（５．５５８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を１５ｍＬ入れて、還流するまでに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって完全に反応したことを検出した後、反応液を氷水に入れて、レイヤリングして、有機層を保留して、水で洗浄して、−晩静置し、この時に、固体が析出して、ろ過して、固体を保留して、濾液を濃縮してクロロホルムで再結晶し、ろ過して、二回の固体を併せて２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリル（５Ａ）（４ｇ）になる。
【０１１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１１．４４（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１５４．６。
【０１１９】
工程Ｓ５Ｂ：１−（３−アミノ−５−クロロベンゾフラン−２−イル）エタノン（５Ｂ）の合成
原料のｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリル（５Ａ）を用いる以外に、工程Ｓ１Ａと同様である。
【０１２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．０９（ｑ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｂ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２１２．６。
【０１２１】
工程Ｓ５Ｃ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノ−５−クロロベンゾフラン（５Ｃ）の合成
原料１Ａの代わりに５Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１Ｂと同様である。
【０１２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｂ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９８．７。
【０１２３】
工程Ｓ５Ｄ：２−フェニル−８−クロロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（５Ｄ）の合成
原料１Ｂの代わりに５Ｃを用いる以外に、工程Ｓ１Ｃと同様である。
【０１２４】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９８．７。
【０１２５】
工程Ｓ５Ｅ：２−フェニル−８−クロロ−４−ヒドロキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（５Ｅ）の合成
原料１Ｃの代わりに５Ｄを用いる以外に、工程Ｓ１Ｄと同様である。
【０１２６】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９６．７。
【０１２７】
工程Ｓ５Ｆ：４，８−ジクロロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ５）の合成
原料１Ｄの代わりに５Ｅを用いる以外に、工程Ｓ１Ｅと同様である。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１５．２。
【０１２９】
実施例６  中間体６（Ｍ６）
0005945837.tif 000027
【０１３０】
工程Ｓ６Ａ：１−（３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタノン（６Ａ）の合成
２−ヒドロキシ−５−ブロモベンゾニトリル（１５．０６ｇ、７６．０６ｍｍｏｌ）、クロロアセトン（１０．５６ｇ、１１４．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（１５．７７ｇ、１１４．０９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に入れて、９０℃までに加熱して攪拌して２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却してから水（５００ｍＬ）に入れ、この時、黄色の固体が析出して、吸引ろ過して生成物１−（３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタノン（６Ａ）（１９．２ｇ、収率９９．３６％）を得る。
【０１３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０１３２】
工程Ｓ６Ｂ：２−シンナモイル−３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン（６Ｂ）の合成
１−（３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン−２−イル）エタノン（１９．２ｇ、７５．５７ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１２．０９ｇ、３０２．２７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）とベンズアルデヒド（１０．４２ｇ、９８．２４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）をメタノール（４００ｍＬ）に入れて、４５℃までに昇温して、この温度で攪拌して４８時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温に下げてから水（４００ｍＬ）に入れ、この時、黄色の固体が析出して、吸引ろ過して（Ｚ）−２−シンナモイル−３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン（６Ｂ）（２８．０ｇ、収率１００％）を得る。
【０１３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ）
【０１３４】
工程Ｓ６Ｃ：８−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（６Ｃ）の合成
２−シンナモイル−３−アミノ−５−ブロモベンゾフラン（２８．０ｇ、８１．８３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７０ｍＬ）とＨ３ＰＯ４（７０ｍＬ）溶液を２時間加熱還流して、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温に冷却してから水（２５０ｍＬ）に入れ、この時、黄色の固体が析出して、吸引ろ過して８−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（６Ｃ）（２３．８ｇ、収率８５％）を得る。
【０１３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７３（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ１＝１４．６Ｈｚ，Ｊ２＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ１＝１６．４Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１６．０Ｈｚ，Ｊ２＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３６】
工程Ｓ６Ｄ：４−ヒドロキシ−８−ブロモ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（６Ｄ）の合成
８−ブロモ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（２３．８ｇ、６９．５５ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（１１２．７８ｇ、４１７．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に入れて、１６時間還流反応して、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温に冷却してから氷水（５００ｍＬ）に入れる。この時、黄色の固体が析出して、吸引ろ過して８−ブロモ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４−オール（６Ｄ）（１５．７ｇ、収率６６．３６％）を得る。
【０１３７】
工程Ｓ６Ｅ：８−ブロモ−４−クロロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ６）の合成
４−ヒドロキシ−８−ブロモ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（８．７ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に入れて４時間還流反応して、スポッティングによって反応が終了したことを検出した、後、減圧蒸留して余計なＰＯＣｌ３を除去し、残渣を氷水に入れて攪拌し、この時、黄色の固体が析出して、吸引ろ過して８−ブロモ−４−クロロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ６）（６．５２ｇ、収率７１．０１％）を得る。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７４（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）
【０１３９】
実施例７  ７Ｇの合成
0005945837.tif 000028
【０１４０】
工程Ｓ７Ａ：２−クロロ−３，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７Ａ）の合成
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．７２５ｍｏｌ）をアセトニトリル（１Ｌ）に溶解して、窒素ガスを通して保護する条件で、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）（１０６ｇ、１．１ｅｑ．）を分割添加して、チャージングが終了した後、反応液が、室温で−晩攪拌される。スポッティングして、反応が終了した後、ＮａＨＳＯ３（３８％、５００ｍＬ）を入れて、反応液を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出する。有機相を収集して、有機相を水（２×６００ｍＬ）と飽和食塩水（６００ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥して、濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物は再結晶することで黄色の固体を得て、即ち、生成物（７Ａ）（２５．６ｇ）を得て、収率が２０．５％である。
【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４２】
工程Ｓ７Ｂ：（Ｅ）−２−クロロ−３，６−ジヒドロキシベンズアルドキシム（７Ｂ）の合成
７Ａ（２５．０ｇ、１４４．８７ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１２．０８ｇ、１７３．８４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）とＮａＯＨ（８．６９ｇ、２１７．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をエタノール（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合溶液に入れて、室温で−晩攪拌して、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、酢酸エチルで抽出して、濃縮して黄色の固体（３４．２ｇ）を得て、即ち生成物（７Ｂ）であり、収率が１００％である。
【０１４３】
工程Ｓ７Ｃ：２−クロロ−３−シアノ−１，４−ジアセトキシベンゼン（７Ｃ）の合成
７Ｂ（３４．２ｇ、１８２．３２ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解して、還流するまでに昇温して、攪拌して２４時間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して、水（２５０ｍＬ）に入れる。酢酸エチルで抽出して、濃縮して、カラムを通して精製し生成物（７Ｃ）（１７．３ｇ）を得て、収率が３７．２％である。
【０１４４】
工程Ｓ７Ｄ：２−クロロ−３−シアノ−４−ヒドロキシ酢酸フェニル（７Ｄ）の合成
７Ｃ（１３．８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）の混合溶液に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（７．５２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を入れる。室温で攪拌して４０分間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、ｐＨ＝６となるように１ＭのＨＣｌで調節して、ジクロロメタンで抽出して、濃縮して、白色の固体（７．８ｇ）を得て、即ち生成物（７Ｄ）であり、収率が６７．７６％である。
【０１４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）
【０１４６】
工程Ｓ７Ｅ：２−アセチル−３−アミノ−４−クロロ−５−アセトキシベンゾフラン（７Ｅ）の合成
７Ｄ（２．２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（ジメチルホルムアミド）（２０ｍＬ）溶液にクロロアセトン（１．２５ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）とＫ２ＣＯ３（１．８６８ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を入れる。９０℃までに昇温して、攪拌して４０分間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液へ水を１００ｍＬ入れ、この時、白色の固体が析出する。ろ過・乾燥して製品（７Ｅ）（３．０ｇ）を得て、収率が１００％である。
【０１４７】
工程Ｓ７Ｆ：２−アセチル−３−アミノ−４−クロロ−５−ヒドロキシベンゾフラン（７Ｆ）の合成
７Ｅ（１２．８ｇ、４７．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の飽和水溶液を−滴ずつに滴下する。室温で攪拌して−晩反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、ｐＨ＝６となるように１ＭのＨＣｌで調節して、酢酸エチルで抽出して、濃縮して白色の固体（１０．２ｇ）を得て、即ち生成物（７Ｆ）であり、収率が９４．５４％である。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【０１４９】
工程Ｓ７Ｇ：２−アセチル−３−アミノ−４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン（７Ｇ）の合成
７Ｆ（０．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に無水フッ化セシウム（１．０１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を入れて、その後、ヨードメタン（０．３７７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を−滴ずつに滴下して、滴下が終了した後、室温で攪拌して４０分間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を２５ｍＬの水に入れ、この時、白色の固体が析出して、ろ過して、精製して生成物（７Ｇ）（０．３３ｇ）を得て、収率が６２．１４％である。
【０１５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５１】
実施例８  中間体８（Ｍ８）
0005945837.tif 000029
【０１５２】
工程Ｓ８Ａ：２−シンナモイル−３−アミノ−４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン（８Ａ）の合成
７Ｇ（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（０．８６３ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）とＮａＯＨ（１．０ｇ、２５．０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をメタノール（２０ｍＬ）に入れて、４５℃までに昇温して攪拌して２４時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して水（２０ｍＬ）に入れ、この時、黄色の固体が析出して、ろ過・乾燥して、生成物（８Ａ）（１．９ｇ）を得て、収率が９２．６％である。
【０１５３】
工程Ｓ８Ｂ：９−クロロ−８−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（８Ｂ）の合成
８Ａ（１．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）とリン酸（１０ｍＬ）の混合溶液に入れて、還流するまでに昇温して、２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して２０ｍＬの水に入れる。この時、黄色の固体が析出する。ろ過・乾燥して生成物（８Ｂ）（１．７８ｇ）を得て、収率が９３．６８％である。
【０１５４】
工程Ｓ８Ｃ：４−ヒドロキシ−９−クロロ−８−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（８Ｃ）の合成
８Ｂ（１．７８ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）とＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（６．５７ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に入れて、１６時間還流反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して５０ｍＬの水に入れる。この時、茶色の固体が析出して、ろ過・乾燥して、生成物（８Ｃ）（１．５ｇ）を得て、収率が８４．８％である。
【０１５５】
工程Ｓ８Ｄ：４，９−ジクロロ−８−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ８）
８Ｃ（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に入れて２時間還流反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を濃縮して−部のＰＯＣｌ３を除去した後、残留物を氷水に入れて、攪拌して、この時、黄色の固体が析出して、ろ過して、カラムを通して精製し生成物（Ｍ８）（１．２２ｇ）を得て、収率が８２．５％である。
【０１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
【０１５７】
実施例９  中間体９（Ｍ９）
0005945837.tif 000030
【０１５８】
工程Ｓ９Ａ：（Ｅ）−１−（３−アミノ−４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−２−プロピレン−１−オン（９Ａ）の合成
７Ｇ（３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を量ってＴＨＦ（テトラヒドロフラン）３０ｍＬに溶解して、２−イソプロピル−５−ホルミルチアゾール（２．３３ｇ、１．２ｅｑ、１５ｍｍｏｌ）を入れて、また、擦られた水酸化ナトリウム粉末（１．０ｇ、２ｅｑ、２５ｍｍｏｌ）を入れて、室温で約１０ｍｉｎ攪拌して、溶液が深くなって且つ固体が生じて、それを氷水に入れて攪拌して、ろ過・乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して純生成物（９Ａ）３．５ｇを得る。
【０１５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳｍ／ｚ  Ｎ／Ａ．
【０１６０】
工程Ｓ９Ｂ：９−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（９Ｂ）の合成
９Ａ（３．５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）を量って５０ｍＬのアセトニトリルに入れて、室温で攪拌して、塩化亜鉛（１．９１ｇ、１．５ｅｑ、１３．９３ｍｍｏｌ）を入れて、また氷酢酸５０ｍＬ、リン酸５０ｍＬを入れて、８０℃までに昇温して−晩攪拌する。完全に反応した後、反応液を冷却して砕けた氷に入れて、攪拌して、ｐＨ＝７〜８となるように調節して、酢酸エチルで抽出して、乾燥して濃縮して、生成物（９Ｂ）２．４ｇを得る。
【０１６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−３．０２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６２】
工程Ｓ９Ｃ：４−ヒドロキシ−９−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（９Ｃ）の合成
粗生成物９Ｂ（２．４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を量ってＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れて溶解して、活性二酸化マンガン（３．６ｇ、６ｅｑ、４０．４ｍｍｏｌ）を入れて、攪拌して−晩還流させる。完全に反応してから冷却して、ろ過して、ろ過ケーキをＴＨＦとメタノールで十分に洗浄して、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して比較的純生成物（９Ｃ）を３００ｍｇ得る。
【０１６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），１．３８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６４】
工程Ｓ９Ｄ：４，９−ジクロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ９）の合成
原料９Ｃ（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を量って、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れて、３０ｍｉｎ還流させて、完全に反応して、減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去し、反応混合物を砕けた氷に入れて１０ｍｉｎ攪拌して、ろ過して、べーキングして、粗生成物を３２０ｍｇ得て、それをジクロロメタンで溶解して、フラッシュクロマトグラフカラムを通して、濃縮して純生成物（Ｍ９）を１７５ｍｇ得る。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳ−ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  Ｎ／Ａ．
【０１６６】
実施例１０  中間体１０（Ｍ１０）
0005945837.tif 000031
【０１６７】
工程Ｓ１０Ａ：１−（３−アミノ−４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−２−プロピレン−１−オン（１０Ａ）の合成
７Ｇ（６．４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−４−ホルミルチアゾール（４．８ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ）とＮａＯＨ（４．２７ｇ、１０６．８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をメタノール（２００ｍＬ）に入れて、４５℃までに昇温して攪拌して２４時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温に下げて、水（２００ｍＬ）に入れる。この時、黄色の固体が析出して、ろ過・乾燥して生成物（１０Ａ）（９．９６ｇ）を得て、収率が９８．９％である。
【０１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０１６９】
工程Ｓ１０Ｂ：９−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１０Ｂ）の合成
１０Ａ（９．９６ｇ、２６．４３ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）とリン酸（５０ｍＬ）に溶解して、還流して２時間反応させる。スポッティングにって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して、水（２００ｍＬ）に入れる。この時、茶色の固体が析出して、ろ過・乾燥して生成物（１０Ｂ）（１０．８ｇ）を得て、直接に次の反応に用いる。
【０１７０】
工程Ｓ１０Ｃ：４−ヒドロキシ−９−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１０Ｃ）の合成
１０Ｂ（１０．３ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）（粗生成物）とＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（３３．０４ｇ、１６４．０ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）に入れて、還流して１６時間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して、水（３００ｍＬ）に入れる。酢酸エチルで抽出して、濃縮して粗生成物（１０Ｃ）（８．７５ｇ）を得て、直接に次の反応に用いる。
【０１７１】
工程Ｓ１０Ｄ：４，９−ジクロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１０）の合成
１０Ｃ（８．７５ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ）（粗生成物）をＰＯＣｌ３（２００ｍＬ）に入れて、加熱還流して２時間反応させる。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去し、反応混合物を砕けた氷に入れて攪拌して、この時、黄色の固体が析出する。ろ過して、フラッシュカラムを通して精製し生成物（Ｍ１０）（０．６６ｇ）を得る。
【０１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１７３】
実施例１１  中間体１１（Ｍ１１）
0005945837.tif 000032
【０１７４】
工程Ｓ１１Ａ：イソブチリルチオ尿素（１１Ａ）の合成
チオ尿素（１５２ｇ、２ｍｏｌ）をトルエン１５２０ｍＬに溶解して、機械で攪拌して、塩化イソブチリル（２１３ｇ、２ｍｏｌ）を入れる。３時間還流した後反応を停止する。スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、室温までに冷却して、不溶分をろ過して、完全に乾燥になるまでに濾液を濃縮して、黄色の固体が大量に析出して、ろ過して、得られた固体をリグロイン（１００ｍＬ×３）で洗浄して、固体が白色を呈するまでに洗浄して、真空乾燥して、白色の固体（９０ｇ）（ｍｐ：１１４〜１１６℃）を得て、即ち生成物（１１Ａ）であり、収率が３０％である。
【０１７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、２×３Ｈ、）；δ２．６８（ｍ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ，）．
【０１７６】
工程Ｓ１１Ｂ：２−イソブタナミドチアゾール−４−ギ酸エチル（１１Ｂ）の合成
１１Ａ（２９．６ｇ、０．２ｍｏｌ）を３００ミリリットルの無水エタノールに溶解して、ブロモピルビン酸（３４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を入れて、２時間還流するまでに加熱して、反応を停止して、室温までに冷却する。乾燥になるまでに濃縮して、酢酸エチルを入れて溶解して、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄する。有機相を乾燥して、濃縮して、粗生成物（１１Ｂ）（４８ｇ）を得て、収率が１００％である。
【０１７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５６−１．３７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２×３Ｈ）；δ２．８２８−２．８４５（ｍ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ）．δ８．０９４（ｓ，１Ｈ）；δ１０．０２６（ｓ，１Ｈ）；δ１１．６０５（ｂ，１Ｈ）
【０１７８】
工程Ｓ１１Ｃ：２−イソブタナミドチアゾール−４−メタノール（１１Ｃ）の合成
１１Ｂ（０．７３ｇ、３ｍｍｏｌ）を１４ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解して、室温で水素化ホウ素リチウム（０．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を分割添加して、−晩加熱還流する。翌日に無水メタノールを１４ミリリットル入れて反応を停止させて、乾燥になるまでに濃縮して、ジクロロメタンを入れて溶解させて、ろ過して、濾液を濃縮する。有機相を乾燥して、濃縮して、粗生成物（１１Ｃ）（０．４８ｇ）を得て、収率が１００％である。
【０１７９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，２×３Ｈ）；δ２．５８−２．７３（ｍ，１Ｈ）．δ４．６８（ｓ，２Ｈ）；δ６．８２（ｓ，１Ｈ）
【０１８０】
工程Ｓ１１Ｄ：２−イソブタナミドチアゾール−４−ホルムアルデヒド（１１Ｄ）の合成
１１Ｃ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ミリリットルのテトラヒドロフランに溶解して、室温で活性二酸化マンガン（１．７４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れて、−晩加熱還流する。ろ過して、濾液を濃縮する。有機相を乾燥して、濃縮して、粗生成物（１１Ｄ）（０．２５ｇ）を得て、収率が５０％である。
【０１８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；δ２．５８−２．７３（ｍ，１Ｈ）；δ７．８８（ｓ，１Ｈ）；δ９．８８（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８２】
工程Ｓ１１Ｅ：１−（３−アミノ−４−クロロ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−２−プロピレン−１−オン（１１Ｅ）の合成
【０１８３】
７Ｇ（２．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を量ってＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解して、１１Ｄ（２．４ｇ、１．２ｅｑ、１２．５ｍｍｏｌ）を入れて、また、擦られた水酸化ナトリウム粉末（０．８ｇ、２ｅｑ、２０．８ｍｍｏｌ）を入れて、室温で約１ｈ攪拌して、溶液は顔色が深くなり、完全に反応して、それを氷水に入れて、攪拌して、ろ過・乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して、１１Ｅである純生成物を２．６ｇ得る。
【０１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ−ＣＤＣｌ３）δ１１．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；
【０１８５】
工程Ｓ１１Ｆ：９−クロロ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１１Ｆ）の合成
１１Ｅ（２．６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）を量ってアセトニトリル（３０ｍＬ）に入れて、室温で攪拌して、塩化亜鉛（１．２７ｇ、１．５ｅｑ、９．３ｍｍｏｌ）を入れて、また、氷酢酸３０ｍＬ、リン酸３０ｍＬを入れて、８０℃までに昇温して−晩攪拌する。完全に反応した後、反応液を冷却して砕けた氷に入れて、攪拌して、ｐＨ＝７〜８となるように調節して、酢酸エチルで抽出して、乾燥・濃縮して、粗生成物を１．６ｇ得て、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して比較的純粋な製品（１１Ｆ）を５００ｍｇ得る。
【０１８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１２．１５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８７】
工程Ｓ１１Ｇ：４−ヒドロキシ−９−クロロ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１１Ｇ）の合成
１１Ｆ（５００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を量ってＴＨＦ（テトラヒドロフラン）（３０ｍＬ）に入れて溶解させて、活性二酸化マンガン（６００ｍｇ、６ｅｑ、６．９ｍｍｏｌ）を入れて、攪拌して４８ｈ還流させる。完全に反応してから冷却して、ろ過して、ろ過ケーキをＴＨＦとメタノールで十分に洗浄して、濾液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して比較的純生成物（１１Ｇ）を３００ｍｇ得る。
【０１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０１８９】
工程Ｓ１１Ｈ：４，９−ジクロロ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１１Ｍ）の合成
１１Ｇ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を量って、ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れて、３０ｍｉｎ還流させて、完全に反応して、減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去し、反応混合物を砕けた氷に入れて１０ｍｉｎ攪拌して、ろ過して、べーキングして、製品（Ｍ１１）を１６１ｍｇ得る。
【０１９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），１．３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１９１】
実施例１２  １２Ｇの合成
0005945837.tif 000033
【０１９２】
工程Ｓ１２Ａ：２−ブロモ−３，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２Ａ）の合成
２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｇ、０．７２ｍｏｌ）を１Ｌクロロホルムに溶解して、Ｎａ３ＰＯ４（７７ｇ）を入れて、室温でＢｒ２（１５０ｇ、０．９４ｍｏｌ）を滴下して、２．５時間攪拌する。反応液に塩化アンモニウム溶液を入れて、固体が析出して、吸引ろ過して、固体を酢酸エチルで溶解して、水で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、シリコンゲルを伴って攪拌してカラムを通して製品（１２Ａ）を９０ｇ得る。収率が５７．２％である。
【０１９３】
工程Ｓ１２Ｂ：２−ブロモ−３，６−ジヒドロキシベンズアルドキシム（１２Ｂ）の合成
２−ブロモ−３，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２Ａ）（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１９．２ｇ、０．２８ｍｏｌ）に９５％エタノール（５００ｍＬ）を入れて、また、ＮａＯＨ（１３．８ｇ、０．３４５ｍｏｌ）を入れる。室温で２時間反応して、反応液を酢酸エチルで抽出して、濃縮して、固体２−ブロモ−３，６−ジヒドロキシベンズアルドキシム（１２Ｂ）（４５ｇ）を得る。収率が８４．１％である。
【０１９４】
工程Ｓ１２Ｃ：２−ブロモ−３−シアノ−１，４−ジアセトキシベンゼン（１２Ｃ）の合成
１２Ｂ（４５ｇ、０．１９３ｍｏｌ）、酢酸無水物（２００ｍＬ）と酢酸ナトリウム（３ｇ）を反応瓶に投入して、還流するまでに昇温して、−晩反応させる。反応液を減圧して酢酸無水物を蒸留除去して、残留液を水に入れて、１時間攪拌して、固体が析出して、吸引ろ過して、乾燥して、１２Ｃ（４０ｇ）を得る。収率が６９．１％である。
【０１９５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０１９６】
工程Ｓ１２Ｄ：２−ブロモ−３−シアノ−４−ヒドロキシ酢酸フェニル（１２Ｄ）の合成
１２Ｃ（１５ｇ、０．０５ｍｏｌ）をメタノール（５２ｍＬ）とジクロロメタン（５２ｍＬ）の入った反応瓶に入れて、室温で炭酸カリウム（７ｇ、０．０５ｍｏｌ）を分割添加して、室温で攪拌して−晩反応させる。ｐＨ＝６〜７となるように希塩酸で中和して、ジクロロメタンで抽出して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して１２Ｄ（８ｇ）を得る。収率が６２．１％である。
【０１９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１１．７５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１９８】
工程Ｓ１２Ｅ：２−アセチル−３−アミノ−４−ブロモ−５−アセトキシベンゾフラン（１２Ｅ）の合成
１２Ｄ（７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）とクロロアセトン（３ｍＬ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れた後、炭酸カリウム（４．１ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を入れて、９０℃までに昇温して１時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を室温までに冷却して、氷水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して粗生成物（１２Ｅ）（６．８ｇ）を得る。収率が７９．６％である。
【０１９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４９（ｓ，２Ｈ）；２．４１（ｓ，３Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）．
【０２００】
工程Ｓ１２Ｆ：２−アセチル−３−アミノ−４−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾフラン（１２Ｆ）の合成
１２Ｅ（６．８ｇ、０．０２１ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、室温で炭酸カリウム（４．５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を分割添加して、室温で−晩反応させる。ｐＨ＝６〜７となるように希塩酸で中和して、酢酸エチルで抽出して、乾燥して、濃縮して１２Ｆ（５．６ｇ）を得る。収率が９５．１％である。
【０２０１】
工程Ｓ１２Ｇ：２−アセチル−３−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン（１２Ｇ）の合成
１２Ｆ（５．６ｇ、０．０２０ｍｏｌ）、フッ化セシウム（９．５ｇ、０．０６２５ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、室温でヨードメタン（２．９ｇ）に滴下して、室温で１時間反応させて、反応液を水に滴下して、固体が析出して、固体を酢酸エチルで溶解して、シリコンゲルを添加して攪拌して、カラムを通して１２Ｇ（２．４ｇ）を得る。収率が４０．７％である。
【０２０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，７．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
実施例１３  中間体１３（Ｍ１３）
0005945837.tif 000034
【０２０４】
工程Ｓ１３Ａ：２−シンナモイル−３−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン（１３Ａ）の合成
１２Ｇ（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ）とＮａＯＨ（１．２ｇ）を反応瓶に投入して、５０℃までに昇温して、−晩反応させて、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１３Ａ（２．６ｇ）を得て、収率が９５％である。
【０２０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４−７．５０（ｍ，４Ｈ）；６．８２（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０６】
工程Ｓ１３Ｂ：９−ブロモ−８−メトキシ−２−フェニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１３Ｂ）の合成
１３Ａ（２．６ｇ、０．００６９ｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）とリン酸（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、９０℃までに昇温して、２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１３Ｂ（２．０ｇ）を得る。収率が７６．９％である。
【０２０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；６．８３（ｓ，１Ｈ）；４．９９（ｍ，１Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０２０８】
工程Ｓ１３Ｃ：４−ヒドロキシ−９−ブロモ−８−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１３Ｃ）の合成
１３Ｂ（２．０ｇ、０．００５３ｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（６ｇ）と１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、−晩反応させて、反応が終了した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１３Ｃ（１．８ｇ）を得る。収率が９０．４％である。
【０２０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，１１．７９（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）；７．４２−７．４６（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）
【０２１０】
工程Ｓ１３Ｄ：９−ブロモ−４−クロロ−８−メトキシ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１３）の合成
１３Ｃ（１．８ｇ、０．００４８ｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、３０分間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液におけるＰＯＣｌ３を蒸留除去して、氷水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して、短いカラムを通して精製しＭ１３（１．５ｇ）を得る。収率が７９．３％である。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｔ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）
【０２１２】
実施例１４  中間体１４（Ｍ１４）
0005945837.tif 000035
【０２１３】
工程Ｓ１４Ａ：（Ｅ）−１−（３−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−２−プロピレン−１−オン（１４Ａ）の合成
１２Ｇ（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−５−ホルミルチアゾール（１．２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、０℃に温度を下げて、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を入れて、室温で−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１４Ａ（１．４ｇ）を得て、収率が６２．９％である。
【０２１４】
工程Ｓ１４Ｂ：９−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシ−１，２−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４−オン（１４Ｂ）の合成
１４Ａ（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（６ｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）とリン酸（２ｍＬ）を反応瓶に投入して、９０℃までに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、酢酸エチルで抽出して、濃縮して１４Ｂ（１．１ｇ）を得て、収率が７８％である。
【０２１５】
工程Ｓ１４Ｃ：４−ヒドロキシ−９−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１４Ｃ）の合成
１４Ｂ（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（６ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、−晩反応させて、反応液をろ過して、濾液を収集して、濃縮して１４Ｃ（０．８ｇ）を得て、収率が７３％である。
【０２１６】
工程Ｓ１４Ｄ：９−ブロモ−４−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−５−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１４）の合成
１４Ｃ（０．８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、３０分間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液におけるＰＯＣｌ３を蒸留除去して、氷水に滴下して、固体を析出して、吸引ろ過して、短いカラムを通して精製しＭ１４（０．１６ｇ）を得る。収率が１９％である。
【０２１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２１８】
実施例１５  中間体１５（Ｍ１５）
0005945837.tif 000036
【０２１９】
工程Ｓ１５Ａ：１−（３−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−２−プロピレン−１−オン（１５Ａ）の合成
１２Ｇ（２ｇ、７ｍｍｏｌ）、２−イソプロピル−４−ホルミルチアゾール（２．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２０ｍＬ）とＮａＯＨ（１．５ｇ）を反応瓶に投入して、５０℃までに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体を析出して、吸引ろ過して１５Ａ（２．８ｇ）を得て、収率が９４．４％である。
【０２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２１】
工程Ｓ１５Ｂ：９−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１５Ｂ）の合成
１５Ａ（２．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１０ｍＬ）とリン酸（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、９０℃までに昇温して、２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１５Ｂ（２．０ｇ）を得て、収率が７１．４％である。
【０２２２】
工程Ｓ１５Ｃ：４−ヒドロキシ−９−ブロモ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（正しいか否か？）（１５Ｃ）の合成
１５Ｂ（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（６ｇ）と１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１５Ｃ（１．２ｇ）を得て、収率が６０．２％である。
【０２２３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ，８．０４（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２４】
工程Ｓ１５Ｄ：９−ブロモ−４−クロロ−２−（２−イソプロピルチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１５）の合成
１５Ｃ（１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、３０ｍｉｎ反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液におけるＰＯＣｌ３を蒸留除去して、氷水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して、短いカラムを通して精製しＭ１５（０．２ｇ）を得て、収率が１６％である。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，８．３９（ｓ，１Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２２６】
実施例１６  中間体１６（Ｍ１６）
0005945837.tif 000037
【０２２７】
工程Ｓ１６Ａ：１−（３−アミノ−４−ブロモ−５−メトキシベンゾフラン−２−イル）−３−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−２−プロピレン−１−オン（１６Ａ）の合成
１２Ｇ（２ｇ、７ｍｍｏｌ）、１１Ｄ（２．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、０℃までに温度を下げて、ＮａＯＨ（２ｇ）を入れて、室温−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して１６Ａ（２ｇ）を入れる。収率が６１％である。
【０２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｓ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．５２（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）；１．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２２９】
工程Ｓ１６Ｂ：９−ブロモ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１６Ｂ）の合成
１６Ａ（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（６ｇ）、アセトニトリル（１０ｍＬ）、酢酸（２ｍＬ）とリン酸（２ｍＬ）を反応瓶に投入して、９０℃までに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液を水に滴下して、酢酸エチルで抽出して、濃縮して１６Ｂ（１．１ｇ）を得て、収率が５５％である。
【０２３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２１（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；５．９９（ｍ，１Ｈ）；５．０３（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，３Ｈ）；２．９３−３．０９（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．７４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）
【０２３１】
工程Ｓ１６Ｃ：４−ヒドロキシ−９−ブロモ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（１６Ｃ）の合成
１６Ｂ（１．１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＭｎＯ２（６ｇ）とＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、−晩反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液をろ過して、濾液を収集して、濃縮して１６Ｃ（０．７ｇ）を得る。収率が６３．９％である。
【０２３２】
工程Ｓ１６Ｄ：９−ブロモ−４−クロロ−２−（２−イソブタナミドチアゾリル−４−イル）−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン（Ｍ１６）の合成
１６Ｃ（０．７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）を反応瓶に投入して、１１０℃までに昇温して、３０ｍｉｎ反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応液におけるＰＯＣｌ３を蒸留除去して、氷水に滴下して、固体が析出して、吸引ろ過して、短いカラムを通して精製しＭ１６（０．２ｇ）を得る。収率が２７％である。
【０２３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ，９．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，３Ｈ）；２．７２（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０２３４】
実施例１７  中間体１７（Ｍ１７）
0005945837.tif 000038
【０２３５】
工程Ｓ１７Ａ：２−メルカプ卜−４−フルオロベンゾニトリル（１７Ａ）の合成
原料の２−フルオロベンゾニトリルの代わりに２，４−ジフルオロベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ３Ａと同様である。
【０２３６】
工程Ｓ１７Ｂ：１−（３−アミノ−６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル）エタノン（１７Ｂ）の合成
原料３Ａの代わりに１７Ａを用いる以外に、工程Ｓ３Ｂと同様である。
【０２３７】
工程Ｓ１７Ｃ：（Ｅ）−２−シンナモイル−３−アミノ−６−フルオロベンゾチオフェン（１７Ｃ）の合成
原料３Ｂの代わりに１７Ｂを用いる以外に、工程Ｓ３Ｃと同様である。
【０２３８】
工程Ｓ１７Ｄ：２−フェニル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１７Ｄ）の合成
原料３Ｃの代わりに１７Ｃを用いる以外に、工程Ｓ３Ｄと同様である。
【０２３９】
工程Ｓ１７Ｅ：２−フェニル−７−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾチオフェン［３，２−ｂ］ピリジン（１７Ｅ）の合成
原料３Ｄの代わりに１７Ｄを用いる以外に、工程Ｓ３Ｅと同様である。
【０２４０】
１７Ｅ：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２９６
【０２４１】
工程Ｓ１７Ｆ：４−クロロ−７−フルオロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジンＭ１７の合成
原料３Ｅの代わりにに１７Ｅを用いる以外に、工程Ｓ３Ｆと同様である。
【０２４２】
Ｍ１７：ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１４
【０２４３】
実施例１８  ２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の合成
0005945837.tif 000039
【０２４４】
工程Ｓ１８Ａ：ｏ−カルボキシフェニル酢酸（１８Ａ）の合成
ニクロム酸カリウム（２４．４ｇ、８３ｍｍｏｌ）を水（３６０ｍＬ）に溶解して、濃硫酸（１３３ｇ、１．３ｍｏｌ）を徐々に入れて、温度を６５℃に保持して、インデン（６．８５ｇ、５６ｍｍｏｌ）を徐々に入れて、この温度で攪拌して２時間反応させて、溶液は、橙赤色から青色になり、反応瓶の壁に固体が析出して、温度を下げて０℃以下に冷却して、２時間攪拌して、ろ過して、緑色がなくなるようにろ過ケーキを１％の硫酸溶液と氷水でそれぞれ洗浄して、ろ過ケーキを乾燥してｏ−カルボキシフェニル酢酸（１８Ａ）（７．６ｇ）を得る。
【０２４５】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝１８１．１。
【０２４６】
工程Ｓ１８Ｂ：２−カルボキシ−４−ニトロフェニル酢酸（１８Ｂ）の合成
氷塩浴下で、ｏ−カルボキシフェニル酢酸（３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を発煙硝酸（１６ｍＬ）に分割添加して、温度を−３℃以下に保持して、２時間反応させて、スポッティングして反応が終了した後、反応液を氷（１６ｇ）に入れて攪拌して、この時、白色の固体が析出して、固体をろ過して、乾燥して、生成物２−カルボキシ−４−ニトロフェニル酢酸（１８Ｂ）（２．１ｇ）を得る。
【０２４７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３５−８．３７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２２６．１。
【０２４８】
工程Ｓ１８Ｃ：２−ギ酸メチル−４−ニトロフェニル酢酸メチル（１８Ｃ）の合成
２−カルボキシ−４−ニトロフェニル酢酸（２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して、室温で塩化チオニル（２．６４ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下して、加熱還流して２時間反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、反応を停止させて、溶剤を蒸発乾固して、直接に次の反応に用いる。
【０２４９】
工程Ｓ１８Ｄ：２−ギ酸メチル−４−アミノフェニル酢酸メチル（１８Ｄ）の合成
２−ギ酸メチル−４−ニトロフェニル酢酸メチル（２．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解して、５０℃までに昇温して、塩化第−スズ（５．８９ｇ、３１ｍｍｏｌ）を分割添加して、この温度で攪拌して１日反応させて、スポッティングによって反応が終了したことを検出した後、溶剤を蒸発乾固して、酢酸エチルとアルカリ液を入れて、ｐＨが８〜９となるように調節して、珪藻土でろ過して、酢酸エチルで洗浄して、層分けして有機相を得て、有機相は、水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して得到２−ギ酸メチル−４−アミノフェニル酢酸メチル（１８Ｄ）（１．３ｇ）を得る。
【０２５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ．３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２２４．２。
【０２５１】
工程Ｓ１８Ｅ：２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の合成
２−ギ酸メチル−４−アミノフェニル酢酸メチル（５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解して、温度を５℃以下に保持して、ＮａＮＯ２（１．７ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の水溶液を徐々に滴下して、滴下が終了した後、反応液は赤茶色になる時に、塩化第−銅（２．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）溶液を入れて、温度を５℃以下に保持して１時間反応させて、反応液をジクロロメタンで抽出して、有機相を保留して、水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（リグロイン／酢酸エチル＝１０／１）により処理することで２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）（２．３ｇ）を得る。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：７．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．６６（ｄｄ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２４３．７。
【０２５３】
実施例１９  中間体１９（Ｍ１９）
0005945837.tif 000040
【０２５４】
工程Ｓ１９Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−クロロ−安息香酸メチル（１９Ａ）の合成
１８Ｅ（１６．４８ｍｍｏｌ）を量ってＣＣｌ４（５０ｍＬ）に溶解して、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）（３．２３ｇ、１８．１３ｍｍｏｌ）を入れて、触媒となる量のＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）、攪拌して昇温して約２０ｈ還流させて、新たな生成物を生成しない時に、冷却して、ろ過して、濾液にＮＢＳ（１．６ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）と、触媒となる量のＢＰＯを再び入れて、１０ｈ還流し続けて、基本的に完全に反応して、冷却して、ろ過して、濾液を濃縮して、粗生成物（１９Ａ）（６．４ｇ）を得て、直接に次の反応に用いる。
【０２５５】
工程Ｓ１９Ｂ：３−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オール（１９Ｂ）の合成
粗生成物１９Ａ（２０．２９ｍｍｏｌ）とｏ−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．２９ｍｍｏｌ）を量ってアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解して、室温で攪拌して、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２０．４４ｇ、２０２．９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下して、滴下が終了した後、昇温して２４ｈ還流させて、固体が大量に析出して、冷却して、ろ過して、トリエチルアミン塩がなくなるまでに少量のアセトニトリルで洗浄して、水で多数回洗浄して、べーキングして純生成物（１９Ｂ）３．１ｇになる。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２７０．７。
【０２５７】
工程Ｓ１９Ｃ：３，５−ジクロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ１９）の合成
原料１９Ｂ（１１．８ｍｍｏｌ）を量って、ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を入れて、２ｈ還流させて、完全に反応させて、減圧蒸留してＰＯＣｌ３を除去し、反応混合物を砕けた氷に入れて１０ｍｉｎ攪拌して、ろ過して、べーキングして、粗生成物（３．２ｇ）を得て、それをジクロロメタンで溶解して、リグロインを入れて約１：１でフラッシュクロマトグラフカラムを通して、濃縮して純生成物（Ｍ１９）（３．１ｇ）を得る。
【０２５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８９．１。
【０２５９】
実施例２０  中間体２０（Ｍ２０）
0005945837.tif 000041
工程Ｓ２０Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−ブロモ−安息香酸メチル（２０Ａ）の合成
【０２６０】
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチル−４−ブロモフェニル酢酸メチル（ＣｕＣｌの代わりに原料ＣｕＢｒを用い、その他の調製過程は、２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチルと同様である。）を用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２６１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３６７。
【０２６２】
工程Ｓ２０Ｂ：５−ヒドロキシ−３−ブロモベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２０Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２０Ａを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．６３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１５．１。
【０２６３】
工程Ｓ２０Ｃ：３−ブロモ−５−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２０）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２０Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３３３．６。
【０２６５】
実施例２１  中間体２１（Ｍ２１）
0005945837.tif 000042
【０２６６】
工程Ｓ２１Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−安息香酸メチル（２１Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料２−ギ酸メチルフェニル酢酸メチル（市販製品）を用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２６７】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８８．１。
【０２６８】
工程Ｓ２１Ｂ：５−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２１Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２１Ａを用い、ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．３２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２６６．３。
【０２７０】
工程Ｓ２１Ｃ：８−メトキシ−５−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２１）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２１Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８４．７。
【０２７２】
実施例２２  中間体２２（Ｍ２２）
0005945837.tif 000043
【０２７３】
工程Ｓ２２Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−安息香酸メチル（２２Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチルフェニル酢酸メチル（市販製品）を用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２７４】
工程Ｓ２２Ｂ：５−ヒドロキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２２Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２２Ａを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２７５】
工程Ｓ２２Ｃ：５−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２２）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２２Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２５４．７。
【０２７７】
実施例２３  中間体２３（Ｍ２３）
0005945837.tif 000044
【０２７８】
工程Ｓ２３Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−安息香酸メチル（２３Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチルフェニル酢酸メチルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２７９】
工程Ｓ２３Ｂ：５−ヒドロキシ−ベンゾチオフェン［３，２−ｃ］イソキノリン（２３Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２３Ａを用い、ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりにｏ−メルカプ卜ベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２８０】
工程Ｓ２３Ｃ：５−クロロベンゾチオフェン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２３）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２３Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２７０．７。
【０２８２】
実施例２４  中間体２４（Ｍ２４）
0005945837.tif 000045
【０２８３】
工程Ｓ２４Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−安息香酸メチル（２４Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチルフェニル酢酸メチルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２８４】
工程Ｓ２４Ｂ：５−ヒドロキシ−８−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２４Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２４Ａを用い、ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２８５】
工程Ｓ２４Ｃ：５，８−ジクロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２４）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２４Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５１（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８９．１。
【０２８７】
実施例２５  中間体２５（Ｍ２５）
0005945837.tif 000046
【０２８８】
工程Ｓ２５Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（２５Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチル−４−メトキシフェニル酢酸メチル（市販製品）を用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０２８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１８．１。
【０２９０】
工程Ｓ２５Ｂ：５−ヒドロキシ３−メトキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２５Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２５Ａを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２９１】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２６６．３。
【０２９２】
工程Ｓ２５Ｃ：３−メトキシ−５−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２５）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２５Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．３３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８４．７。
【０２９４】
実施例２６  中間体２６（Ｍ２６）
0005945837.tif 000047
【０２９５】
工程Ｓ２６Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２６Ａ）の合成
工程１９Ａと同様である。
【０２９６】
工程Ｓ２６Ｂ：５−ヒドロキシ−３−クロロ−８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２６Ｂ）の合成
ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０２７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１８（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９７（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．８４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３００．７。
【０２９８】
工程Ｓ２６Ｃ：８−メトキシ−３，５−ジクロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２６）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２６Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０２９９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．５０２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０６（ｓ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８２（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１９．２。
【０３００】
実施例２７  中間体２７（Ｍ２７）
0005945837.tif 000048
【０３０１】
工程Ｓ２７Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−クロロ安息香酸メチル（２７Ａ）の合成
工程１９Ａと同様である。
【０３０２】
工程Ｓ２７Ｂ：３，８−ジクロロ−５−ヒドロキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２７Ｂ）の合成
ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０３０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１２．５３９（ｓ，１Ｈ），８．２４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．０３９（ｓ，１Ｈ），８．０２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２６（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３０５．１。
【０３０４】
工程Ｓ２７Ｃ：３，５，８−トリクロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２７）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２７Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．５１０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９０（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４０（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３２３．６。
【０３０６】
実施例２８  中間体２８（Ｍ２８）
0005945837.tif 000049
【０３０７】
工程Ｓ２８Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）−５−メトキシ安息香酸メチル（２８Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチル−４−メトキシフェニル酢酸メチル（市販製品）を用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０３０８】
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１８．１。
【０３０９】
工程Ｓ２８Ｂ：５−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−クロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（２８Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２８Ａを用い、ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０３１０】
工程Ｓ２８Ｃ：３−メトキシ−５，８−ジクロロベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２８）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２８Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０３１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．３２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９１（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝３１９．１。
【０３１２】
実施例２９  中間体２９（Ｍ２９）
0005945837.tif 000050
【０３１３】
工程Ｓ２９Ａ：２−（１−ブロモ酢酸メチル）安息香酸メチル（２９Ａ）の合成
２−ギ酸メチル−４−クロロフェニル酢酸メチル（１８Ｅ）の代わりに原料の２−ギ酸メチルフェニル酢酸メチルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ａと同様である。
【０３１４】
工程Ｓ２９Ｂ：５−ヒドロキシ−９−フルオロベンゾチオフェン［３，２−ｃ］イソキノリン（２９Ｂ）の合成
原料１９Ａの代わりに原料２９Ａを用い、ｏ−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに４−フルオロ−２−メルカプ卜ベンゾニトリルを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｂと同様である。
【０３１５】
工程Ｓ２９Ｃ：５−クロロ−９−フルオロベンゾチオフェン［３，２−ｃ］イソキノリン（Ｍ２９）の合成
原料１９Ｂの代わりに原料２９Ｂを用いる以外に、工程Ｓ１９Ｃと同様である。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝２８８
【０３１７】
実施例３０〜７０  化合物Ｉｋ（ｋ＝１、２、３…１３、１５…４１、４２）の合成
合成方法Ａ
中間体Ｍｉ（ただし、ｉ＝１、２、３…１１、１３…１７、１９…又は２９）（０．１ｍｍｏｌ）、原料Ａ−ｊ（ｊ＝Ｉ、ＩＩ……又はＶＩ）（０．１ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（カリウムターシャリーブトキシド）（５ｍｍｏｌ）を含有する混合液を０℃までに冷却してから、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（５ｍＬ）を入れて、２０ｍｉｎ内に室温までに昇温して、ＴＬＣによって反応の完成をモニタリングする。混合物を氷水に入れて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過して、乾燥になるまでに減圧濃縮して、ＴＬＣ（シリコンゲル、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：５）で精製して目的化合物Ｉｋを得る。
【０３１８】
合成方法Ｂ
原料Ａ−ｊ（ｊ＝Ｉ、ＩＩ……又はＶＩ）（１ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン）とＤＭＳＯ（２ｍＬ＋２ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却して、ＴＨＦ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ、１／１）に溶解した中間体Ｍｉ（ただし、ｉ＝１、２、３…１１、１３…１７、１９…又は２９）（１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で５分間内に上述溶液に滴下する。室温で混合液を−晩攪拌する。混合液を水に入れ、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥して、ＨＰＬＣを調製して精製する。
【０３１９】
ただし、Ａ−ｊ（ｊ＝Ｉ、ＩＩ……又はＶＩ）（その調製は、文献：１）ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００９１４０５００，１９  Ｎｏｖ  ２００９；２）ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２００８００８７７６，１７  Ｊａｎ  ２００８を参照）は、具体的に、次のようである：
0005945837.tif 000051
【０３２０】
表１
0005945837.tif 000052
0005945837.tif 000053
0005945837.tif 000054
0005945837.tif 000055
0005945837.tif 000056
0005945837.tif 000057
0005945837.tif 000058
0005945837.tif 000059
0005945837.tif 000060
0005945837.tif 000061
0005945837.tif 000062
【０３２１】
化合物２
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−（８−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３，２−ｃ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌｏｘｙ）−５，１６−ｄｉｏｘｏ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ｈｅｘａｄｅｃａｈｙｄｒｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［ｅ］ｐｙｒｒｏｌｏ［１，２−ａ］［１，４］ｄｉａｚａｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｅｃｉｎ−６−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，６Ｓ，１３ａＳ，１４ａＲ，１６ａＳ，Ｚ）−１４ａ−（シクロプロピルスルフォニルカルパモイル）−２−（８−メトキシベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オキシ）−５，１６−ジオキソ−１，２，３，５，６，７，８，９，１０，１１，１３ａ，１４，１４ａ，１５，１６，１６ａ−ヘキサデカヒドロシクロプロピル［ｅ］ピロロ［１，２−ａ］［１，４］−ジアザヘテロシクロペンタデセン−６−イル−カルバメート
【０３２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．２８（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５２（ｍ，７Ｈ），１．２８（ｓ，１０Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝８１６。
【０３２３】
化合物３
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−ｖｉｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−４−（８−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｏｘｙ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルフォニルカルパモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルパモイル−４−（８−メトキシ−２フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシ）ピロロリジン−１−イル−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｓ，１１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝８３０。
【０３２５】
化合物４
ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｐｈｅｎｙｌｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３，２−ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌｏｘｙ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−ｖｉｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）−３、３−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−１−ｏｘｏｂｕｔａｎ−２−ｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−フェニルベンゾフラン［３，２−ｂ］ピリジン−４−オキシ）−２−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルフォニルカルパモイル）−２−ビニルシクロプロピルカルパモイル）ピロロリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：９．２７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，３Ｈ），５．７１−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．６２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．２７（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，１１Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝８３４。
【０３２７】
実施例７１  化合物１４
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−４−ｏｘｏ−４−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｂｕｔａｎｏｙｌ）−４−（８−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒｏ［３，２−ｃ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ−５−ｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌ）−２−ｖｉｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−４−（ピペリジン−１−イル）ブチオニル）−４−（８−クロロフェニルベンゾフラン［３，２−ｃ］イソキノリン−５−オキシ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（シクロプロピルスルフォニルカルパモイル）−２−ビニルシクロプロピル）ピロロリジン−２−カルボキシアミドの調製
0005945837.tif 000063
【０３２８】
化合物１３（４０．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の反応混合物とＬｉＯＨ（５ｅｑ．）を９ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解して、室温で３時間攪拌して、ＴＬＣによって反応の完成をモニタリングする。ｐＨ７となるまでに反応混合液を１Ｎ  ＨＣｌで酸化してから、酢酸エチルで抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。ろ過して、乾燥になるまでに減圧濃縮する。残留物をジメチルホルムアミドに溶解して、次いで、ピペリジン（０．１ｍｍｏｌ）、２−（７−アゾベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフルオロリン酸エステル（ＨＡＴＵ）（０．０６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン（０．２ｍｍｏｌ）を入れる。反応混合物を室温で−晩攪拌する。その後、水に入れて、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出して、ＭｇＳＯ４で乾燥する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフで精製して目的化合物１４を得る。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．２１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｍ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．００（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，４Ｈ），０．９−１．１０（ｍ，１１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｍ＋＋１＝８１８．３。
【０３３０】
効果実施例１
ＨＣＶが人の肝腫瘍細胞Ｈｕｈ７．５．１を体外で感染した後ＨＣＶが繁殖することを抑制する活性検出実験
Ｈｕｈ７．５．１細胞の準備：Ｈｕｈ７．５．１細胞を９６孔プレートに接種して、３７℃、５％ＣＯ２で２４ｈ培養する。
【０３３１】
ウイルス感染：Ｊ３９９ＥＭウイルス上清（ｍｏｉ?０．１）でＨｕｈ７．５．１細胞を感染する同時に、無感染の細胞コントロール孔を設け、８時間感染した後、ＰＢＳで洗浄する。
【０３３２】
薬物処理：Ｊ３９９ＥＭウイルスに感染されたＨｕｈ７．５．１細胞に異なる濃度のサンプル（即ち、化合物Ｉｋ、そのうちｋ＝１、２、３…４２）を添加し、濃度ごとにダブル孔を設け、サンプルなしコントロール孔を設ける。テストサンプルを、２５ｎＭ又は４００ｎＭから四倍希釈して、五つの濃度でそれぞれ添加して、７２時間培養し続ける。
【０３３３】
ＨＣＶタンパク質の蛍光検出：サンプルを７２時間処理した後、蛍光マイクロプレートリーダーには、励起波長が４８８ｎｍであり、放出波長が５１６ｎｍであり、相対蛍光強度（ＲＦＵ）を読み取って、ＨＣＶウイルス抑制率を計算する。
【０３３４】
効果実施例２
ＨＣＶレプリコントランスフェクト細胞におけるＨＣＶのレプリカを抑制する活性検出実験
ＨＣＶレプリコントランスフェクト細胞：ｐＳＧＲ−３９９ＬＭトランスフェクトＨｕｈ７細胞を１０％  ＦＢＳとＧ４１８（０．５ｍｇ／ｍＬ）のＤＭＥＭ培地で培養して、１：３〜１：５の比例で、３〜４日間ごとに規則的に継代する。トランスフェクト細胞を９６孔プレートに接種して、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養する。
【０３３５】
サンプル処理：ＨＣＶレプリコントランスフェクトＨｕｈ７細胞に異なる濃度のサンプル（即ち、化合物Ｉｋ、そのうちｋ＝１、２、３…４２）を添加し、濃度ごとにダブル孔を設け、サンプルなしコントロール孔を設ける。テストサンプルを、２５ｎＭ又は４００ｎＭから四倍希釈して、五つの濃度、即ち４００ｎＭ、１００ｎＭ、２５ｎＭ、６．２５ｎＭと１．５６ｎＭでそれぞれ添加して、７２時間培養し続ける。
【０３３６】
蛍光検出：７２時間薬物処理した後、細胞を開裂して、Ｒｅｎｉｌｌａ発光酵素基質を添加する。蛍光マイクロプレートリーダーに相対発光強度（ＲＬＵ）を読み取って、ＨＣＶウイルス抑制率を計算する。
【０３３７】
表２
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【０３３８】
効果実施例３
本発明の化合物の薬物動態学評価
実験方法：
健康なＳＤラット２０匹は、グループ毎に４匹、ランダムに５グループに分けられ、雄であり、体重２００〜２２０ｇであり、試験前１２ｈ禁食られ、水を自由に飲む。その後、胃内投与で本発明の化合物Ｉｋ（そのうちｋ＝２、５、１８、３４、３８）を与える。化合物Ｉｋは、ツウィーン８０を１％含む０．５％ＣＭＣ−Ｎａで配合され、投与量は１０ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇである。投与後２ｈになると統−的に食事する。胃内投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１．０ｈ、２．０ｈ、３．０ｈ、５．０ｈ、７．０ｈ、９．０ｈと２４ｈになる時にそれぞれ採血する。以上の設定時点にラット眼球後静脈叢を経て静脈血をヘパリン化試験管に０．３ｍＬ採取して、１１０００ｒｐｍで５ｍｉｎ遠心して、血漿を分離し、−２０°Ｃの冷蔵庫に冷凍する。最後に、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法で血漿における化合物Ｉｋの濃度を測定する。薬物動態学パラメータは、表３に示されるようである。
【０３３９】
表３  胃内投与されたＳＤラットの薬物動態学パラメータ
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【０３４０】
実験結論：本発明の化合物は、良好の薬物動態学過程を有す。化合物Ｉ１８を１０ｍｇ／ｋｇ胃内投与した後のＳＤラットを例として、ラット体内の血漿濃度がピークになるまでの時間Ｔｍａｘは１．７±０．６ｈであり、ピーク濃度Ｃｍａｘは６２３±６０．７ｎｇ／ｍＬに達して、血漿濃度−時間曲線の下面積ＡＵＣＯ−ｔは３２１８．５±３３６．４ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、零から無限大になるまでの時間の血漿濃度−時間曲線の下面積ＡＵＣＯ−∞は３２６６．８±３０３．２ｎｇ・ｈ／ｍＬであり、排出半減期ｔ１／２は３．８±１．０ｈであり、絶対生物利用度Ｆは３６．１％と高い。
【工業上の利用可能性】
【０３４１】
本発明の化合物は優れた抗Ｃ型肝炎ウイルスの活性を有する。目的化合物はＨＣＶレプリコントランスフェクト細胞（ｐＳＧＲ−３９９ＬＭ＋Ｈｕｈ７．５）に対するＥＣ５０値はいずれも１０００ｎＭ内にあり、大部分の化合物のＥＣ５０値は１００ｎＭより小さい。ＨＣＶ体外感染の人の肝腫瘍細胞Ｈｕｈ７．５．１に対するＥＣ５０値もいずれも１０００ｎＭ内にある。そして、良好の薬物動態学過程を有する。