(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）によって表されることを特徴とするＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩：
【化１】
0005989900.tif 000054
。
【請求項２】
式（ＩＩ）によって表されることを特徴とするＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の結晶：
【化２】
0005989900.tif 000055
。
【請求項３】
２θで表される以下のピーク：５．７１±０．２、１１．７７±０．２、１３．４４±０．２、１５．３５±０．２、１５．９３±０．２、１６．９７±０．２、１８．１５±０．２、１８．６８±０．２、２０．６１±０．２、２３．１２±０．２、２３．６３±０．２、２４．４７±０．２、２５．０８±０．２、２５．９０±０．２、２７．０１±０．２、及び２８．３４±０．２を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、形態Ｉと称する請求項２に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の結晶。
【請求項４】
２θで表される以下のピーク：５．７７±０．２、１０．２１±０．２、１１．３４±０．２、１２．０７±０．２、１２．３９±０．２、１３．４０±０．２、１３．９５±０．２、１６．１７±０．２、１６．９５±０．２、１７．９６±０．２、１８．８９±０．２、２０．９８±０．２、２１．６０±０．２、２３．０５±０．２、２４．０１±０．２、２４．６８±０．２、２５．６９±０．２、２６．１７±０．２、２６．６６±０．２、２７．８８±０．２、２８．７８±０．２、２９．１８±０．２、３０．５０±０．２、３２．９５±０．２、３３．５７±０．２、３４．７０±０．２、３６．２４±０．２、３７．３０±０．２、３８．１３±０．２、４０．０５±０．２、４０．９３±０．２、４２．７４±０．２、４３．６７±０．２、４４．９５±０．２、及び４９．１１±０．２を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、形態ＩＩと称する請求項２に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の結晶。
【請求項５】
請求項１に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の非晶質体。
【請求項６】
５％未満の含水率を有する請求項１に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩。
【請求項７】
粒子のうちの１０％（Ｄ１０）が、０．５μｍ〜５μｍの粒径を有する請求項１に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩。
【請求項８】
粒子のうちの９０％（Ｄ９０）が、５μｍ〜１５０μｍの粒径を有する請求項１に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩。
【請求項９】
１μｍ〜２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する請求項１に記載のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩。
【請求項１０】
２θで表される以下のピーク：５．７１±０．２、１１．７７±０．２、１３．４４±０．２、１５．３５±０．２、１５．９３±０．２、１６．９７±０．２、１８．１５±０．２、１８．６８±０．２、２０．６１±０．２、２３．１２±０．２、２３．６３±０．２、２４．４７±０．２、２５．０８±０．２、２５．９０±０．２、２７．０１±０．２、及び２８．３４±０．２を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、形態Ｉと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の結晶を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドを、エタノールとｎ−ペンタンとの混合物中に取る工程と、
（ｂ）カリウムｔ−ブトキシド及びカリウムエトキシドのいずれかのエタノール溶液を工程（ａ）で得られる溶液及び懸濁液のいずれかに添加するか、又は工程（ａ）で得られる溶液及び懸濁液のいずれかをカリウムｔ−ブトキシド及びカリウムエトキシドのいずれかのエタノール溶液に添加する工程と、
（ｃ）所望のカリウム塩の結晶を単離する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
２θで表される以下のピーク：５．７７±０．２、１０．２１±０．２、１１．３４±０．２、１２．０７±０．２、１２．３９±０．２、１３．４０±０．２、１３．９５±０．２、１６．１７±０．２、１６．９５±０．２、１７．９６±０．２、１８．８９±０．２、２０．９８±０．２、２１．６０±０．２、２３．０５±０．２、２４．０１±０．２、２４．６８±０．２、２５．６９±０．２、２６．１７±０．２、２６．６６±０．２、２７．８８±０．２、２８．７８±０．２、２９．１８±０．２、３０．５０±０．２、３２．９５±０．２、３３．５７±０．２、３４．７０±０．２、３６．２４±０．２、３７．３０±０．２、３８．１３±０．２、４０．０５±０．２、４０．９３±０．２、４２．７４±０．２、４３．６７±０．２、４４．９５±０．２、及び４９．１１±０．２を含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする、形態ＩＩと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩の結晶を調製する方法であって、
（ａ）Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドを、ｔ−ブタノールとｎ−ペンタンとの混合物中に取る工程と、
（ｂ）ｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドを工程（ａ）で得られる溶液及び懸濁液のいずれかに添加するか、又は工程（ａ）で得られる溶液及び懸濁液のいずれかをｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドに添加する工程と、
（ｃ）所望のカリウム塩の結晶を単離する工程と
を含むことを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、２０１２年６月８日出願の印国仮出願第１６８７／ＭＵＭ／２０１２号及び２０１２年１２月１３日出願の印国仮出願第３５１９／ＭＵＭ／２０１２号；並びに２０１２年６月２７日出願の米国仮出願第６１／６６５，２８２号及び２０１２年１２月３１日出願の米国仮出願第６１／７４８，０１６号の利益を主張する。これらは全て、参照することにより本明細書に援用される。
【０００２】
本願は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの塩類、及びその調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
一過性受容器電位チャネルアンキリン１（ＴＲＰＡ１）は、侵害受容性ニューロンで発現すると考えられている。神経系の侵害受容性ニューロンは、末梢損傷を感知し、痛みシグナルを伝達する。ＴＲＰＡ１は、膜に結合し、二量体電位依存性チャネルとして作用している可能性が高い。ＴＲＰＡ１は、特定の二次構造を有すると考えられており、そのＮ末端は、バネ様構造を形成すると考えられる多数のアンキリンリピートが並んでいる。ＴＲＰＡ１は、冷温（１７℃で活性化）、刺激性の天然化合物（例えば、マスタード、シナモン、及びガーリック）、及び環境刺激物を含む多数の有害な刺激によって活性化される（非特許文献１）。有害な化合物は、システインの共有結合性修飾を介してＴＲＰＡ１イオンチャネルを活性化して、共有結合付加物を形成する。組織の炎症／傷害中に産生される様々な内因性分子が、ＴＲＰＡ１受容体の病理学的活性化因子として同定されている。これら因子としては、炎症中に生じる酸化ストレスによって産生される過酸化水素、細胞内脂質過酸化産物であるアルケニルアルデヒド４−ＨＮＥ、及び炎症／アレルギー反応中にＰＧＤ２から生成されるシクロペンテノンプロスタグランジン１５ｄＰＧＪ２が挙げられる。また、ＴＲＰＡ１は、末梢末端における組織傷害中に放出されるブラジキニン（ＢＫ）によっても受容体依存的に活性化される。
【０００４】
特許文献１には、ＴＲＰＡ１阻害活性を有することが示されている式（Ｉ）のチエノピリミジンジオン化合物が開示されている。したがって、式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害の治療に有用であり得る。
【化１】
0005989900.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲａは、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシを含む群より選択される）。
【０００５】
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（以後、「式（ＩＩ）の化合物」と称する）及びＴＲＰＡ１の介在する障害の治療におけるその使用について、特許文献１に記載されている。
【化２】
0005989900.tif 000003
【０００６】
薬物組成物の製剤では、活性医薬成分が便利に取り扱い及び加工できる形態であることが重要である。便利な取り扱いは、商業的に実現可能な製造方法を得るという観点からだけではなく、その後の活性医薬成分を含む医薬製剤の製造の観点からも重要である。したがって、薬物の開発は、薬物の好適な薬学的に許容できる塩の形態を見出すことに関する研究を含む。また、より優れた取り扱い性を示すことに加えて、改善された物理化学的性質、薬物動態的性質及び薬力学的性質を示し得るこれら塩の様々な多形を探索することが望ましい場合もある。
【０００７】
更に、商業的薬物候補の開発は、大規模製造方法において効率的であるコスト効率のよい合成方法の開発等の多くの工程を含む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１０９３３４号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ  Ｌ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４５；５４１−５４５
【発明の概要】
【００１０】
本願は、式（ＩＩ）によって表されるＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの塩類
【化３】
0005989900.tif 000004
及びその調製方法に関する。
【００１１】
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドは、以後「式（ＩＩ）の化合物」と称する。
【００１２】
ある実施形態では、本発明は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩に関する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、結晶質形態のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩に関する。
【００１４】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩は、非晶質形態で提供される。
【００１５】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態は、無水及び／又は無溶媒形態、或いは水和物及び／又は溶媒和物形態で存在する。
【００１６】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態又は式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００１７】
更に別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩又は式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００１８】
ある実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００２０】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００２２】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００２３】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００２４】
別の実施形態では、２５℃／９０％相対湿度（ＲＨ）にて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態では、２５℃／９０％相対湿度（ＲＨ）にて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００２７】
別の実施形態では、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００２９】
別の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、約１μｍ〜約１００μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３１】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３２】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３３】
別の実施形態では、約１μｍ〜約１００μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００３４】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００３５】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００３６】
別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．３μｍ〜約１０μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３７】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約８μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３８】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約５μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００３９】
別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．３μｍ〜約１０μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４０】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約８μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４１】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約５μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４２】
別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約４μｍ〜約３００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００４３】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００４４】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００４５】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約１５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約４μｍ〜約３００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４７】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４８】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００４９】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約１５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。本発明の適用上、実質的に純粋とは、純度約９０％超である。
【００５１】
更に別の実施形態では、本発明は、約９５％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【００５２】
更に別の実施形態では、約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【００５３】
更に別の実施形態では、約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【００５４】
更に別の実施形態では、本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。本発明の適用上、実質的に純粋とは、純度約９０％超である。
【００５５】
更に別の実施形態では、本発明は、約９５％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【００５６】
更に別の実施形態では、本発明は、約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【００５７】
更に別の実施形態では、本発明は、約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩及びその調製方法に関する。
【００５９】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩に関する。
【００６０】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態を調製する方法に関する。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｉと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態に関する。
【００６２】
更に別の実施形態では、本発明は、形態Ｉと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態を調製する方法に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、形態ＩＩと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態に関する。
【００６４】
更に別の実施形態では、形態ＩＩと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態を調製する方法に関する。
【００６５】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態Ｉ又は式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態Ｉを含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００６６】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態ＩＩ又は式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態ＩＩを含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質カリウム塩及びその調製方法に関する。
【００６８】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質カリウム塩に関する。
【００６９】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質カリウム塩を調製する方法に関する。
【００７０】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態又は式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩、及びその調製方法に関する。
【００７２】
更に別の実施形態では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩に関する。
【００７３】
更に別の実施形態では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩を調製する方法に関する。
【００７４】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の結晶質形態Ａ又は式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の結晶質形態Ａを含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩及びその調製方法に関する。
【００７６】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩に関する。
【００７７】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩を調製する方法に関する。
【００７８】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩又は式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩に関する。
【００８０】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩を調製する方法に関する。
【００８１】
別の実施形態では、本発明は、形態アルファと称し得る式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩及びその調製方法に関する。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、形態アルファと称し得る式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩に関する。
【００８３】
更に別の実施形態では、形態アルファと称し得る式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩を調製する方法に関する。
【００８４】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩又は式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００８５】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩又は式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００８６】
また、本発明は、式（ＩＩ）の化合物と称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質形態
【化４】
0005989900.tif 000005
及びその調製方法に関する。
【００８７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態は、無水及び／又は無溶媒形態、或いは水和物及び／又は溶媒和物形態で存在する。
【００８８】
更に別の実施形態では、形態Ｘと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を提供する。
【００８９】
更に別の実施形態では、形態Ｘと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法を提供する。
【００９０】
更に別の実施形態では、形態Ｙと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を提供する。
【００９１】
更に別の実施形態では、形態Ｙと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法を提供する。
【００９２】
更に別の実施形態では、形態Ｚと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を提供する。
【００９３】
更に別の実施形態では、形態Ｚと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法を提供する。
【００９４】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｙ又は式（ＩＩ）の化合物の形態Ｙを含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００９５】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｚ又は式（ＩＩ）の化合物の形態Ｚを含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【００９６】
更に別の実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【００９７】
更に別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【００９８】
更に別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【００９９】
別の実施形態では、１００μｍ未満、又は好ましくは５０μｍ未満、又はより好ましくは２０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１００】
別の実施形態では、１００μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１０１】
更に別の実施形態では、５０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１０２】
更に別の実施形態では、２０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１０３】
更に別の実施形態では、１０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１０４】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が１０μｍ未満、又は好ましくは５μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０１０５】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が１０μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０１０６】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が５μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０１０７】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２００μｍ未満、又は好ましくは１００μｍ未満、又はより好ましくは５０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１０８】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２００μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１０９】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が１００μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１１０】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が５０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１１１】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１１２】
更に別の実施形態では、約５０ｍ２／ｇｍ未満、好ましくは２５ｍ２／ｇｍ未満、又はより好ましくは１０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１１３】
更に別の実施形態では、約５０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１１４】
更に別の実施形態では、約２５ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１１５】
更に別の実施形態では、約１０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０１１６】
また、本発明は、式（ＩＩ）のチエノピリミジンジオン化合物を調製する方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】図１は、形態Ｉと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質カリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、形態Ｉと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質カリウム塩の赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図３】図３は、形態ＩＩと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質カリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、形態ＩＩと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質カリウム塩の赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図５】図５は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの非晶質カリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は、形態Ａと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図７】図７は、形態Ａと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質ナトリウム塩の赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図８】図８は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの非晶質ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図９】図９は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの非晶質ナトリウム塩の赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図１０】図１０は、形態アルファと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質リチウム塩の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１１】図１１は、形態アルファと称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質リチウム塩の赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図１２】図１２は、形態Ｘと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１３】図１３は、形態Ｘと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図１４】図１４は、形態Ｙと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１５】図１５は、形態Ｙと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【図１６】図１６は、形態Ｚと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１７】図１７は、形態Ｚと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの赤外（ＩＲ）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物と称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの塩
【化５】
0005989900.tif 000006
及びその調製方法に関する。
【０１１９】
ある実施形態では、本発明は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩に関する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、結晶質形態のＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩に関する。
【０１２１】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩は、非晶質形態で提供される。
【０１２２】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態は、無水及び／又は無溶媒形態、或いは水和物及び／又は溶媒和物形態で存在する。
【０１２３】
別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態又は式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【０１２４】
更に別の実施形態では、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩又は式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法を提供する。
【０１２５】
ある実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％、より好ましくは０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、２５℃／９０％相対湿度（ＲＨ）にて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、２５℃／９０％相対湿度（ＲＨ）にて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、相対湿度９０％、温度２５℃で４８時間保管したとき、含湿率が約１５．２％以下増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、相対湿度８０％、温度２５℃で４８時間保管したとき、含湿率が約５．８％以下増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、相対湿度６０％、温度２５℃で４８時間保管したとき、含湿率が約２．７％以下増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、２５℃／９０％相対湿度（ＲＨ）にて４８時間で、含湿率が０．８０％の初期値から１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４２】
別の実施形態では、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が０．８０％の初期値から６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が０．８０％の初期値から３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４４】
別の実施形態では、約１μｍ〜約１００μｍ、又は約１μｍ〜約５０μｍ、又は約１μｍ〜約２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４５】
別の実施形態では、約１μｍ〜約１００μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４６】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４７】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１４８】
別の実施形態では、約１μｍ〜約１００μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１４９】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１５０】
更に別の実施形態では、約１μｍ〜約２０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１５１】
別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．３μｍ〜約１０μｍ、又は約０．５μｍ〜約８μｍ、好ましくは約０．５μｍ〜約５μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１５２】
別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．３μｍ〜約１０μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１５３】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約８μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１５４】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約５μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１５５】
別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．３μｍ〜約１０μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１５６】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約８μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１５７】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約１０％が約０．５μｍ〜約５μｍの粒径（Ｄ１０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１５８】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩は、粒子のうちの約９０％が約４μｍ〜約３００μｍ、又は約５μｍ〜約２５０μｍ、好ましくは約５μｍ〜約２００μｍ、より好ましくは５μｍ〜約１５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する。
【０１５９】
別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約４μｍ〜約３００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１６０】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１６１】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１６２】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約１５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を提供する。
【０１６３】
別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約４μｍ〜約３００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１６４】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１６５】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約２００μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１６６】
更に別の実施形態では、粒子のうちの約９０％が約５μｍ〜約１５０μｍの粒径（Ｄ９０）を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を提供する。
【０１６７】
幾つかのバッチについて、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の粒径の特徴を表１に示す。
【０１６８】
【表１】
0005989900.tif 000007
【０１６９】
別の実施形態では、本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。本発明の適用上、実質的に純粋とは、純度約９０％超である。
【０１７０】
更に別の実施形態では、本発明は、約９５％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【０１７１】
更に別の実施形態では、本発明は、約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【０１７２】
更に別の実施形態では、本発明は、約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋なカリウム塩に関する。
【０１７３】
更に別の実施形態では、本発明は、また、式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。本発明の適用上、実質的に純粋とは、純度約９０％超である。
【０１７４】
更に別の実施形態では、本発明は、約９５％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【０１７５】
更に別の実施形態では、本発明は、約９８％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【０１７６】
更に別の実施形態では、本発明は、約９９％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物の実質的に純粋な結晶質カリウム塩に関する。
【０１７７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩及びその調製方法に関する。
【０１７８】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩に関する。
【０１７９】
更に別の実施形態では、本発明は、形態Ｉと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の結晶質形態に関する。
【０１８０】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０１８１】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、更に、２θで表される以下のピーク：１５．９３、２０．６１、２３．６３、２４．４７、及び２５．０８±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１８２】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、更に、２θで表される以下のピーク：２３．６３±０．２を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１８３】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、更に、２θで表される以下のピーク：２４．４７±０．２を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１８４】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、更に、２θで表される以下のピーク：２３．６３及び２４．４７±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１８５】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、更に、表２に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【０１８６】
【表２】
0005989900.tif 000008
【０１８７】
更に別の実施形態では、形態Ｉは、図２に示すフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンを特徴とする。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明は、形態ＩＩと称する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の別の結晶質形態に関する。
【０１８９】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、図３に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０１９０】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、更に、２θで表される以下のピーク：１２．０７、１２．３９、２０．９８、２４．０１、及び２５．６９±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１９１】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、更に、２θで表される以下のピーク：２４．０１及び２５．６９±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１９２】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、更に、２θで表される以下のピーク：２４．０１±０．２を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１９３】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、更に、２θで表される以下のピーク：２５．６９±０．２を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０１９４】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、更に、表３に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【０１９５】
【表３】
0005989900.tif 000009
【０１９６】
更に別の実施形態では、形態ＩＩは、図４に示すＩＲパターンを特徴とする。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質カリウム塩に関する。
【０１９８】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態は、図５に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０１９９】
ある実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩に関する。
【０２００】
別の実施形態では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩に関する。
【０２０１】
更に別の実施形態では、形態Ａは、図６に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２０２】
更に別の実施形態では、形態Ａは、更に、表４に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを特徴とする。
【０２０３】
【表４】
0005989900.tif 000010
【０２０４】
更に別の実施形態では、形態Ａは、図７に示すＩＲパターンを特徴とする。
【０２０５】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の非晶質ナトリウム塩に関する。
【０２０６】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態は、図８に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２０７】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態は、図９に示すＩＲパターンを特徴とする。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩に関する。
【０２０９】
更に別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩に関する。
【０２１０】
更に別の実施形態では、形態アルファと称され得る式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩に関する。
【０２１１】
更に別の実施形態では、形態アルファは、図１０に示すＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０２１２】
更に別の実施形態では、形態アルファは、図１１に示すＩＲパターンを特徴とする。
【０２１３】
更に別の実施形態では、形態アルファは、更に、表５に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【０２１４】
【表５】
0005989900.tif 000011
【０２１５】
ある実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の溶液又は懸濁液にカリウムカチオン源を添加するか、又はカリウムカチオン源に工程（ａ）の溶液又は懸濁液を添加する工程と、
（ｃ）所望の塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０２１６】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供することを含む。前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁させることによって得てもよく、又は式（ＩＩ）の化合物が形成される反応から直接その場で得てもよい。好適な溶媒は、関与する反応又は試薬に対して有害な影響を与えず、且つ少なくともある程度は式（ＩＩ）の化合物を溶解させることができる任意の溶媒であってよい。溶媒系は、好ましくは、塩形成を促進するように選択される。式（ＩＩ）の化合物を溶解又は懸濁させるために用いることができる溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロパノール及びｔ−ブタノール）；ケトン類（例えば、アセトン、エチルメチルケトン、及びメチルイソブチルケトン）；エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、及び酢酸ｔ−ブチル）；エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、及び１，４−ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルム）；炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン）；又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、エタノール、ｎ−ペンタン、又はこれらの組み合わせを含んでいてよい。
【０２１７】
工程（ｂ）では、前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液をカリウムカチオン源で処理する。カリウムカチオン源は、カリウムアルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムエトキシド）であってよい。
【０２１８】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、アルコール等の好適な溶媒中に入れたカリウムｔ−ブトキシドで処理してよい。ある実施形態では、反応は、約−５℃からその溶媒の沸点付近までの温度で実施してよい。１つの実施形態では、反応は、約−５℃〜約０℃で実施してよい。また、反応の完了に必要な時間は、多くの要因、特に、反応温度、試薬の性質、及び使用する溶媒に依存して広く変動し得る。しかし、上に概説した条件下で反応が行われる限り、約１時間〜約２４時間、又はそれ以上の時間で十分である。
【０２１９】
工程（ｃ）は、所望の塩の単離を含む。反応において生成される式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩は、沈殿及び／又はデカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、或いは溶媒の蒸発等を含む技術を用いて単離することができ、任意で、得られた固体を溶媒で洗浄する。別の実施形態では、洗浄は、上記反応で用いた溶媒で行う。或いは、得られた固体を、任意で、アセトニトリル又はジエチルエーテル等の好適な溶媒で洗浄してもよい。回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、生成物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２２０】
別の態様では、本発明は、形態Ｉと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を調製する方法に関する。
【０２２１】
この方法は、好ましくは不活性雰囲気下で、式（ＩＩ）の化合物をエタノールとｎ−ペンタンとの混合物中に取ることを含む。反応塊は、約−５℃〜約０℃に冷却し、約１０分間撹拌してよい。前記反応塊に、カリウムｔ−ブトキシド又はカリウムエトキシドのエタノール溶液を添加してよい。前記反応塊は、約−５℃〜約０℃で約１時間更に撹拌してよい。反応混合物に、ｎ−ペンタンを添加してよく、前記反応混合物を、１時間〜２時間等の好適な時間、室温で更に撹拌してよい。固体は、デカント、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収してよい。得られた固体を、更にアセトニトリルに取ってよく、塊全体を１時間〜２時間等の好適な時間、室温で撹拌してよい。固体は、デカント、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収してよい。好ましい実施形態では、固体は、濾過し、アセトニトリルで洗浄してよい。
【０２２２】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２２３】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｉと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質カリウム塩を調製する別の方法であって、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態をアセトニトリルに取る工程と；反応塊を好適な時間撹拌する工程と、結晶質形態Ｉを単離する工程とを含む方法に関する。この実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態とアセトニトリルとの混合物は、２５℃〜３５℃等の好適な温度で１時間〜２時間等の時間撹拌してよい。固体は、濾過等の公知の技術によって回収してよい。得られた固体は、任意で減圧下にて、好適な温度で好適な時間更に乾燥させてもよい。例えば、前記固体は、真空下で３０℃〜３５℃にて３時間〜４時間乾燥させてよい。
【０２２４】
更なる実施形態では、本発明は、形態ＩＩと称する化合物のカリウム塩の結晶質形態を調製する方法であって、好ましくは不活性雰囲気下で、式（ＩＩ）の化合物をｔ−ブタノールとｎ−ペンタンとの混合物に取ることを含む方法に関する。反応塊は、約−５℃〜約０℃に冷却し、約１０分間撹拌してよい。前記反応塊に、ｔ−ブタノール中カリウムｔ−ブトキシドを添加してよい。前記反応塊は、約−５℃〜約０℃で約１時間更に撹拌してもよい。固体は、デカント、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収してよい。固体をｎ−ペンタンで更に洗浄してよい。得られた固体を、更にアセトニトリルに取ってよく、塊全体を１時間〜２時間等の好適な時間、室温で撹拌してよい。固体は、デカント、遠心分離、重力濾過、吸引濾過、又は固体を回収するための任意の他の技術を含む方法によって回収してよい。好ましい実施形態では、固体は、濾過し、アセトニトリルで洗浄してよい。
【０２２５】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２２６】
ある実施形態では、本願は、また、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の非晶質形態を調製する方法であって、３００℃〜３２０℃の加熱マントルで式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を加熱することを含む方法を提供する。加熱は、減圧下で実施してよい。
【０２２７】
ある態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の溶液又は懸濁液にナトリウムカチオン源を添加するか、又はナトリウムカチオン源に工程（ａ）の溶液又は懸濁液を添加する工程と、
（ｃ）所望の塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０２２８】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供することを含む。前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁させることによって得てもよく、又は式（ＩＩ）の化合物が形成される反応から直接その場で得てもよい。好適な溶媒は、関与する反応又は試薬に対して有害な影響を与えず、且つ少なくともある程度は式（ＩＩ）の化合物を溶解させることができる任意の溶媒であってよい。溶媒系は、好ましくは、塩形成を促進するように選択される。式（ＩＩ）の化合物を溶解又は懸濁させるために用いることができる溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びｎ−プロパノール）；ケトン類（例えば、アセトン、エチルメチルケトン、及びメチルイソブチルケトン）；エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、及び酢酸ｔ−ブチル）；エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、及び１，４−ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルム）；炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン）；又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、エタノールである。
【０２２９】
工程（ｂ）では、前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液をナトリウムカチオン源で処理する。ナトリウムカチオン源は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、及びナトリウムｔ−ブトキシドから選択してよい。ある実施形態では、反応は、約−５℃からその溶媒の沸点付近までの温度で実施してよい。１つの実施形態では、反応は、約−５℃〜約０℃で実施してよい。また、反応の完了に必要な時間は、多くの要因、特に、反応温度、試薬の性質、及び使用する溶媒に依存して広く変動し得る。しかし、上に概説した条件下で反応が行われる限り、約１時間〜約２４時間、又はそれ以上の時間で十分である。
【０２３０】
工程（ｃ）は、所望の塩の単離を含む。反応において生成される式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩は、デカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、或いは溶媒の蒸発等を含む技術を用いて単離することができ、任意で、得られた固体を溶媒又は溶媒の混合物で洗浄する。
【０２３１】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、生成物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２３２】
別の態様では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩を調製する方法に関する。
【０２３３】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは不活性雰囲気下で、エタノール、好ましくは無水エタノールに取ってよい。反応塊を−５℃〜０℃の温度に冷却してよい。前記反応塊に、ナトリウムメトキシドのエタノール溶液を添加してよい。好ましくは、前記添加は、−５℃〜０℃の温度で実施してよく、前記反応塊を約１時間その温度で維持してよい。固体は、様々な技術によって回収してよい。固体の単離は、溶媒の除去、反応塊の濃縮、又は任意の他の好適な技術を含む方法によって行ってよい。溶媒の除去に用いることができる好適な技術としては、例えば、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）等の装置を用いる回転蒸留が挙げられるが、これに限定されない。１つの実施形態では、溶媒は、減圧下で除去してよい。
【０２３４】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥した固体は、１時間〜２時間、アセトニトリルと共に更に撹拌してよい。固体は、濾過、遠心分離、又はデカント等の公知の技術によって回収してよい。
【０２３５】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２３６】
別の実施形態では、本発明は、形態Ａと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質ナトリウム塩を調製する別の方法であって、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態をアセトニトリルに取る工程と；反応塊を好適な時間撹拌する工程と、結晶質形態Ａを単離する工程とを含む方法に関する。この実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態とアセトニトリルとの混合物は、２５℃〜３５℃等の好適な温度で１時間〜２時間等の時間撹拌してよい。固体は、濾過等の公知の技術によって回収してよい。得られた固体は、任意で減圧下にて、好適な温度で好適な時間更に乾燥させてもよい。例えば、前記固体は、真空下で３０℃〜３５℃にて３時間〜４時間乾燥させてよい。
【０２３７】
ある実施形態では、本願は、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の、溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態を単離する工程と
を含む方法を提供する。
【０２３８】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、アルコール（例えば、エタノール）に取ってよく、ナトリウムｔ−ブトキシドのエタノール溶液を適切な温度で添加してよい。例えば、前記添加は、−５℃〜０℃の温度範囲で実施してよい。反応混合物は、約１時間−５℃〜０℃で撹拌してよい。
【０２３９】
工程ｂ）は、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態の単離を含む。
【０２４０】
好ましい実施形態では、単離工程（ｂ）は、溶媒を除去することによって実施してよい。溶媒を除去するために用いることができる好適な技術としては、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）等の回転蒸留装置の使用、噴霧乾燥、撹拌薄膜乾燥、冷凍乾燥（凍結乾燥）、又は任意の他の好適な技術が挙げられる。
【０２４１】
溶媒は、約６０℃未満、約４０℃未満、約２０℃未満、又は任意の他の好適な温度で、任意で減圧下にて除去してよい。
【０２４２】
工程（ｂ）で得られる化合物は、擦過等の技術、又は使用する設備に特有の他の技術を用いて回収してよい。
【０２４３】
このようにして単離された生成物は、任意で、更に乾燥させて、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態を得ることができる。乾燥は、好適には、トレイドライヤー、真空オーブン、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、約１５分間〜数時間等、所望の品質を得るために必要な任意の時間実施してよい。
【０２４４】
ある態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩を調製する方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供する工程と、
（ｂ）工程（ａ）の溶液又は懸濁液にリチウムカチオン源を添加するか、又はリチウムカチオン源に工程（ａ）の溶液又は懸濁液を添加する工程と、
（ｃ）所望の塩を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０２４５】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物の、好適な溶媒又は溶媒の混合物の溶液又は懸濁液を提供することを含む。前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒又は溶媒の混合物に溶解又は懸濁させることによって得てもよく、又は式（ＩＩ）の化合物が形成される反応から直接その場で得てもよい。好適な溶媒は、関与する反応又は試薬に対して有害な影響を与えず、且つ少なくともある程度は式（ＩＩ）の化合物を溶解させることができる任意の溶媒であってよい。溶媒系は、好ましくは、塩形成を促進するように選択される。式（ＩＩ）の化合物を溶解又は懸濁させるために用いることができる溶媒としては、ニトリル類（例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル）；アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、及びｎ−プロパノール）；ケトン類（例えば、アセトン、エチルメチルケトン、及びメチルイソブチルケトン）；エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、及び酢酸ｔ−ブチル）；エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、及び１，４−ジオキサン）；ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、及びクロロホルム）；炭化水素類（例えば、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、ｎ−ペンタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン）；又はこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒は、エタノールである。
【０２４６】
工程（ｂ）では、前記式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液をリチウムカチオン源で処理する。リチウムカチオン源は、水酸化リチウム又は水酸化リチウム一水和物であってよい。ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、アルコール等の好適な溶媒中に入れた水酸化リチウム一水和物で処理してよい。ある実施形態では、反応は、約−５℃からその溶媒の沸点付近までの温度で実施してよい。１つの実施形態では、反応は、約−５℃〜約０℃で実施してよい。また、反応の完了に必要な時間は、多くの要因、特に、反応温度、試薬の性質、及び使用する溶媒に依存して広く変動し得る。しかし、上に概説した条件下で反応が行われる限り、約１時間〜約２４時間、又はそれ以上の時間で十分である。工程（ｂ）では、一般的に、水酸化リチウム一水和物のエタノール溶液を、式（ＩＩ）の化合物の溶液又は懸濁液に添加してよい。
【０２４７】
工程（ｃ）は、所望の塩の単離を含む。反応において生成される式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩は、デカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、或いは溶媒の蒸発等の技術を用いて単離することができ、任意で、得られた固体を溶媒で洗浄する。
【０２４８】
好ましい実施形態では、工程（ｂ）の反応混合物を減圧下で蒸発させる。得られた固体を、任意で、アセトニトリル又はジエチルエーテル等の好適な溶媒に取り、好適な時間撹拌してもよい。固体は、濾過によって回収してよい。回収した固体は、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、生成物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明は、形態アルファと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩を調製する方法に関する。
【０２５０】
好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物を、好ましくは不活性雰囲気下で、エタノール、好ましくは無水エタノールに取ってよい。反応塊を−５℃〜０℃の温度に冷却してよい。前記反応塊に、水酸化リチウム一水和物を添加してよい。好ましくは、前記添加は、−５℃〜０℃の温度で実施してよく、前記反応塊を約１時間その温度で維持してよい。
【０２５１】
固体は、様々な技術によって回収することができる。固体の単離は、溶媒の除去、反応塊の濃縮、又は任意の他の好適な技術を含む方法によって行ってよい。溶媒の除去に用いることができる好適な技術としては、例えば、Ｂｕｃｈｉ（登録商標）Ｒｏｔａｖａｐｏｒ（登録商標）等の装置を用いる回転蒸留が挙げられるが、これに限定されない。好ましい実施形態では、溶媒の除去は、減圧下における溶媒の除去を含む方法によって行ってよい。
【０２５２】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥した固体は、１時間〜２時間、ジエチルエーテル等の好適な溶媒と共に更に撹拌してよい。固体は、濾過、遠心分離、又はデカント等の公知の技術によって回収してよい。
【０２５３】
回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０２５４】
別の実施形態では、本発明は、形態アルファと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質リチウム塩を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の非晶質形態をジエチルエーテル又は任意の他の好適な溶媒（例えば、アセトニトリル）に取る工程と；反応塊を好適な時間撹拌する工程と、結晶質形態アルファを単離する工程とを含む方法に関する。この実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の非晶質形態とジエチルエーテルとの混合物は、１時間〜２時間等の時間撹拌してよい。固体は、濾過等の公知の技術によって回収してよい。得られた固体は、任意で減圧下で、好適な温度にて好適な時間更に乾燥させてもよい。例えば、前記固体は、真空下で３０℃〜３５℃にて３時間〜４時間乾燥させてよい。
【０２５５】
別の実施形態では、本発明は、賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物と、治療的に許容できる量の式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩とを含む医薬組成物に関する。
【０２５６】
また、本願は、式（ＩＩ）の化合物と称するＮ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質形態
【化６】
0005989900.tif 000012
及びその調製方法に関する。
【０２５７】
別の実施形態では、本発明の式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態は、無水及び／又は無溶媒形態、或いは水和物及び／又は溶媒和物形態で存在する。
【０２５８】
別の実施形態では、約５％未満の含水率を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２５９】
別の実施形態では、カールフィッシャー法によって測定したとき、約０．２％〜約２．０％、より好ましくは０．２％〜１．０％の含水率を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６０】
更に別の実施形態では、約５０ｍ２／ｇｍ未満、好ましくは２５ｍ２／ｇｍ未満、又はより好ましくは１０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６１】
更に別の実施形態では、約５０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６２】
更に別の実施形態では、約２５ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６３】
更に別の実施形態では、約１０ｍ２／ｇｍ未満の表面積を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６４】
別の実施形態では、１００μｍ未満、又は好ましくは５０μｍ未満、又はより好ましくは２０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６５】
別の実施形態では、１００μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６６】
更に別の実施形態では、５０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６７】
更に別の実施形態では、２０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６８】
更に別の実施形態では、１０μｍ未満の平均粒径（Ｄ５０）を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０２６９】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が１０μｍ未満、又は好ましくは５μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０２７０】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が１０μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０２７１】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約１０％が５μｍ未満の粒径（Ｄ１０）を有する。
【０２７２】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２００μｍ未満、又は好ましくは１００μｍ未満、又はより好ましくは５０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０２７３】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２００μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０２７４】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が１００μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０２７５】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が５０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０２７６】
更に別の実施形態では、式（ＩＩ）の結晶質化合物は、粒子のうちの約９０％が２０μｍ未満の粒径（Ｄ９０）を有する。
【０２７７】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｘと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態に関する。
【０２７８】
別の実施形態では、形態Ｘは、図１２に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０２７９】
別の実施形態では、形態Ｘは、図１３に示すＩＲパターンを特徴とする。
【０２８０】
別の実施形態では、形態Ｘは、更に、２θで表される以下のピーク：１１．０６、１２．８４、及び１３．３７±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２８１】
更に別の実施形態では、形態Ｘは、更に、２θで表される以下のピーク：１９．９３及び２４．９４±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２８２】
更に別の実施形態では、形態Ｘは、更に、２θで表される以下のピーク：１１．０６、１２．８４、１３．３４、１９．９３、及び２４．９４±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２８３】
別の実施形態では、形態Ｘは、更に、表６に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【０２８４】
【表６】
0005989900.tif 000013
【０２８５】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｙと称する式（ＩＩ）の化合物の別の結晶質形態に関する。
【０２８６】
別の実施形態では、形態Ｙは、図１４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０２８７】
別の実施形態では、形態Ｙは、図１５に示すフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンを特徴とする。
【０２８８】
別の実施形態では、形態Ｙと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドは、１，５００ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度の１，４８０ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度に対する比が１：１．７〜１：２．４であるフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンを特徴とする。
【０２８９】
別の実施形態では、形態Ｙは、更に、２θで表される以下のピーク：４．７２及び９．４０±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２９０】
更に別の実施形態では、形態Ｙは、更に、２θで表される以下のピーク：２１．０４、２５．８７、及び３１．７３±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２９１】
更に別の実施形態では、形態Ｙは、更に、２θで表される以下のピーク：４．７２、９．４０、２１．０４、２５．８７及び３１．７３±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２９２】
別の実施形態では、形態Ｙは、更に、表７に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線回折パターンピークを特徴とする。
【０２９３】
【表７】
0005989900.tif 000014
【０２９４】
別の実施形態では、本発明は、形態Ｚと称する式（ＩＩ）の化合物の更に別の結晶質形態に関する。
【０２９５】
別の実施形態では、形態Ｚは、図１６に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とする。
【０２９６】
別の実施形態では、形態Ｚは、図１７に示すフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）パターンを特徴とする。
【０２９７】
別の実施形態では、形態Ｚと称する結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドは、１，５００ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度の１，４８０ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度に対する比が１：２．５〜１：２．９であるフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）パターンを特徴とする。
【０２９８】
別の実施形態では、形態Ｚは、更に、２θで表される以下のピーク：１０．６３及び１９．２５±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０２９９】
更に別の実施形態では、形態Ｚは、更に、２θで表される以下のピーク：２２．１１、２２．７６及び２７．２７±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０３００】
別の実施形態では、形態Ｚは、更に、２θで表される以下のピーク：１０．６３、１９．２５、２２．１１、２２．７６及び２７．２７±０．２のうちの１以上を含む特徴的なＸ線回折パターンを特徴とする。
【０３０１】
別の実施形態では、形態Ｚは、更に、表８に示す通り、２θで表される特徴的なＸ線粉末回折パターンピークを特徴とする。
【０３０２】
【表８】
0005989900.tif 000015
【０３０３】
別の実施形態では、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの結晶質形態である形態Ｘ、Ｙ、及びＺは、独立して又は更に、表９に示す通り形態Ｘが最高であり形態Ｚが最低である１，５００ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度の１，４８０ｃｍ−１の波長における吸収帯の強度に対する比によって識別することができる。
【０３０４】
【表９】
0005989900.tif 000016
【０３０５】
別の実施形態では、本発明は、約９９．０％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０３０６】
別の実施形態では、本発明は、約９９．５％超の純度を有する式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【０３０７】
別の実施形態では、本発明は、（ＨＰＬＣによって）約０．１％未満の式（ＩＩＩ）の化合物を有する式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【化７】
0005989900.tif 000017
【０３０８】
別の実施形態では、本発明は、約９９．８％超の純度を有する式（ＩＩ）の結晶質化合物を提供する。
【０３０９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物
【化８】
0005989900.tif 000018
又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【０３１０】
別の態様では、本発明は、形態Ｘと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法であって、
Ｉ．  式（ＩＩ）の化合物をアルコール性溶媒に取り、混合物を撹拌する工程と、
ＩＩ．  固体を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０３１１】
工程Ｉでは、式（ＩＩ）の化合物をアルコール、好ましくはメタノール又はイソプロパノールに取る。好ましい実施形態では、溶媒は、メタノールである。混合物は、好適な温度で撹拌してよい。好ましい実施形態では、前記混合物は、好適な時間、２５℃〜３０℃で撹拌してよい。好適な時間は、１時間〜２４時間であってよい。
【０３１２】
工程ＩＩでは、所望の形態が単離される。固体の単離は、デカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、又は溶媒の蒸発等を含む当技術分野において公知の技術によって行ってよく、任意で、得られた固体を溶媒で洗浄してよい。回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０３１３】
工程Ｉの式（ＩＩ）の化合物は、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下にて、好適なカップリング剤を用いて（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンとをカップリングさせることによって得ることができる。用いられるカップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、又はこれらの混合物であってよい。カップリングに用いられる塩基は、４−ジメチルアミノピリジンであってよい。用いられる溶媒は、１，２−ジクロロエタンであってよい。
【０３１４】
別の態様では、本発明は、形態Ｙと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法であって、
（Ｉ）式（ＩＩ）の化合物をハロゲン化溶媒に取る工程と、
（ＩＩ）固体を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０３１５】
工程Ｉでは、ハロゲン化溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
【０３１６】
工程ＩＩでは、所望の形態が単離される。固体の単離は、デカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、又は溶媒の蒸発等が挙げられるが、これらに限定されない当技術分野において公知の技術によって行ってよく、任意で、得られた固体を溶媒で洗浄してよい。回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０３１７】
工程Ｉの式（ＩＩ）の化合物は、好適な溶媒中で、好適な塩基の存在下にて、好適なカップリング剤を用いて（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸と４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンとをカップリングさせることによって得ることができる。用いられるカップリング剤は、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）、又はこれらの混合物であってよい。カップリングに用いられる塩基は、Ｎ−メチルモルホリンであってよい。用いられる溶媒は、ジクロロメタンであってよい。
【０３１８】
別の態様では、本発明は、形態Ｚと称する式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態を調製する方法であって、
（Ｉ）式（ＩＩ）の化合物を極性溶媒に取り、混合物を撹拌する工程と、
（ＩＩ）前記混合物に水を添加する工程と、
（ＩＩＩ）固体を単離する工程と
を含む方法に関する。
【０３１９】
工程Ｉでは、式（ＩＩ）の化合物を極性溶媒に取る。好ましい実施形態では、溶媒は、ＤＭＳＯである。混合物は、好適な温度で撹拌してよい。好ましい実施形態では、前記混合物は、好適な時間５０℃〜６０℃で撹拌してよい。前記好適な時間は、前記混合物の透明な溶液が観察されるまでであってよい。前記混合物に炭を更に添加してよく、水を添加する前に前記混合物を濾過してもよい。
【０３２０】
工程ＩＩＩでは、所望の形態が単離される。固体の単離は、デカント、重力又は吸引による濾過、遠心分離、又は溶媒の蒸発等が挙げられるが、これらに限定されない当技術分野において公知の技術によって行ってよく、任意で、得られた固体を溶媒で洗浄してよい。回収した固体は、任意で、更に乾燥させてもよい。乾燥は、トレイドライヤー、真空オーブン、エアーオーブン、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤー等で実施してよい。乾燥は、式（ＩＩ）の化合物の品質が劣化しない限り、好適な温度にて大気圧又は減圧下で実施してよい。乾燥は、必要な純度が得られるまで、任意の所望の時間実施してよい。例えば、前記時間は、約１時間〜約１０時間、又はそれ以上で変動し得る。
【０３２１】
また、式（ＩＩ）の化合物の結晶質形態Ｚは、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｙから得ることもできる。
【０３２２】
別の実施形態では、本発明は、賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物と、治療的に許容できる量の形態Ｙと称する式（ＩＩ）の結晶質化合物とを含む医薬組成物に関する。
【０３２３】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を被験体に投与することによって、それを必要としている被験体におけるＴＲＰＡ１の機能に関連する疾患、病状、又は障害を治療する方法に関する。
【０３２４】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、２５℃／９０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約１６．０％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩又は前記式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２５】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、２５℃／８０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約６．６％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩又は前記式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２６】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、２５℃／６０％ＲＨにて４８時間で、含湿率が約０．８０％の初期値から約３．５％まで徐々に増加する式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩又は前記式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２７】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態、又は前記式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２８】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態Ｉ、形態ＩＩ、若しくは非晶質形態、又は前記式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の形態Ｉ、形態ＩＩ、若しくは非晶質形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３２９】
別の実施形態では、本発明は、賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物と、治療的に許容できる量の式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩とを含む医薬組成物に関する。
【０３３０】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩を被験体に投与することによって、それを必要としている被験体におけるＴＲＰＡ１の機能に関連する疾患、病状、又は障害を治療する方法に関する。
【０３３１】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の固体状態形態又は前記式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３２】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態又は前記式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の非晶質形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３３】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の結晶質形態Ａ又は前記式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩の結晶質形態Ａを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３４】
別の実施形態では、本発明は、賦形剤、担体、希釈剤、又はこれらの混合物と、治療的に許容できる量の式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩とを含む医薬組成物に関する。
【０３３５】
別の実施形態では、本発明は、有効量の式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩を被験体に投与することによって、それを必要としている被験体におけるＴＲＰＡ１の機能に関連する疾患、病状、又は障害を治療する方法に関する。
【０３３６】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の固体状態形態又は前記式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３７】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の結晶質形態又は前記式（ＩＩ）の化合物のリチウム塩の結晶質形態を含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドのカリウム塩、リチウム塩、又はナトリウム塩を投与することによる、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、背痛、内臓痛、癌性疼痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性疾患、食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃・十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択されるＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、又は障害を治療する方法に関する。
【０３３９】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の塩又は前記式（ＩＩ）の化合物の塩を含む医薬組成物を投与することを含み、前記式（ＩＩ）の化合物の塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、又はリチウム塩である方法を提供する。
【０３４０】
ある実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の塩の固体状態形態又は前記式（ＩＩ）の化合物の塩の固体状態形態を含む医薬組成物を投与することを含み、前記式（ＩＩ）の化合物の塩が、カリウム塩、ナトリウム塩、又はリチウム塩である方法を提供する。
【０３４１】
別の実施形態では、本発明は、有効量の形態Ｙと称する式（ＩＩ）の結晶質化合物を被験体に投与することによって、それを必要としている被験体におけるＴＲＰＡ１の機能に関連する疾患、病状、又は障害を治療する方法に関する。
【０３４２】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｘ又は前記式（ＩＩ）の化合物の形態Ｘを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４３】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｙ又は前記式（ＩＩ）の化合物の形態Ｙを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４４】
別の実施形態では、ＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法であって、薬学的に許容できる賦形剤と共に、式（ＩＩ）の化合物の形態Ｚ又は前記式（ＩＩ）の化合物の形態Ｚを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｘ、形態Ｙ、又は形態Ｚを投与することによる、疼痛、慢性疼痛、複合性局所疼痛症候群、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ性疼痛、骨関節炎性疼痛、背痛、内臓痛、癌性疼痛、痛覚過敏、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、ＨＩＶ関連ニューロパシー、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、ＣＯＰＤ、炎症性疾患、食道炎、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、骨盤過敏、尿失禁、膀胱炎、熱傷、乾癬、湿疹、嘔吐、胃・十二指腸潰瘍、及び掻痒から選択されるＴＲＰＡ１が介在する疾患、病状、及び／又は障害を治療する方法に関する。
【０３４６】
調製方法
一般式（Ｉ）の化合物又は式（ＩＩ）の化合物を含む本明細書に記載する化合物、及びその具体例は、以下のスキームに記載する反応順序を介する当業者に公知の技術及び他の方法を用いて調製することができる。更に、以下のスキームでは、特定の酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒等に言及している場合、他の好適な酸、塩基、試薬、カップリング剤等を用いてもよく、これらも本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、温度、反応時間、又はこれらの組み合わせに関する変更例も本発明の一部として認識される。一般的な反応順序を用いることによって得られる化合物は、純度が不十分である場合がある。これら化合物は、例えば、結晶化、又は好適な比の異なる溶媒を用いるシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィー等の当業者に公知の有機化合物の精製方法のいずれかを用いることによって精製してよい。可能性のある幾何異性体及び立体異性体は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０３４７】
ある実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、以下のスキーム１に示す以下の工程を含む方法を提供する。
【０３４８】
【化９】
0005989900.tif 000019
【０３４９】
前記方法は、
ａ）ジメチルバルビツール酸を好適な塩素化剤で処理して、式（１）の６−クロロ−１，３−ジメチルウラシルを得る工程と、
ｂ）式（１）の６−クロロ−１，３−ジメチルウラシルを硫化水素ナトリウム水和物で処理して、式（２）の６−メルカプト−１，３−ジメチルウラシルを得る工程と、
ｃ）式（２）の６−メルカプト−１，３−ジメチルウラシルを式（３）の化合物で処理して、式（４）のエステル化合物を得る工程と、
ｄ）式（４）のケトエステルを環化して、式（５）のチエノピリミジニルエステルを得る工程と、
ｅ）式（５）のチエノピリミジニルエステルと式（７）のチアゾールアミンとを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程とを含む。或いは、式（５）の化合物を加水分解して式（６）のチエノピリミジニル酢酸を得、次いで、式（６）の化合物と式（７）のチアゾールアミンとを反応させる。
【０３５０】
工程（ａ）は、ジメチルバルビツール酸を塩素化剤と反応させることを含む。前記塩素化剤は、三塩化リン、五塩化リン、又はオキシ塩化リンを含む。前記反応は、好適な温度で水等の好適な溶媒中にて実施してよく、還流温度で反応混合物を加熱することを含む。
【０３５１】
工程（ｂ）は、式（１）の化合物を硫化水素ナトリウム水和物で処理して式（２）の化合物を得ることを含む。この反応は、好適な溶媒中で実施してよい。前記好適な溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、塩素化溶媒、水、及び／又はこれらの混合物を含む。好ましくは、工程（ｂ）で用いてよい好適な溶媒は、エタノール、クロロホルム、及び／又はこれらの組み合わせである。前記反応は、好ましくは、０℃〜５℃の温度範囲で実施する。好ましくは、前記反応は、溶媒としてエタノールを用いて実施し、次いで、室温で一晩反応混合物を撹拌してよい。前記反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、式（２）の化合物を得た。
【０３５２】
工程（ｃ）は、式（２）の化合物と式（３）の化合物（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル又はエチルである）とを反応させて、式（４）の化合物（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）を得ることを含む。前記反応は、任意で、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で実施してよい。前記反応において有用な塩基としては、三級アミン類（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、又はこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３５３】
前記反応は、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で実施してよい。１つの実施形態では、前記反応は、塩素化溶媒中で実施される。前記塩素化溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が挙げられる。他の好適な溶媒を用いてもよい。
【０３５４】
前記反応は、好適な温度、好ましくは室温（約２５℃〜約３０℃）で実施してよい。
【０３５５】
工程（ｄ）は、式（４）のエステル化合物を環化して、式（５）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニルエステルを得ることを含む。環化工程は、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛、硫酸、三フッ化ホウ素、又はＰｄ２（ｄｂａ）３、及びキサントホス等の好適な脱水剤を用いて実施してよい。前記反応は、好適な溶媒中で実施してもよく、溶媒の非存在下で実施してもよい。有利なことに、前記反応は、６０℃〜７０℃等の高温で実施してもよく、反応に使用される溶媒の還流温度で実施してもよい。
【０３５６】
工程（ｅ）は、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で式（５）の化合物と式（７）のアミンとを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。前記反応は、好適な塩基の存在下で実施してよい。前記好適な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等の無機塩基及び有機塩基が挙げられる。前記好適な溶媒としては、トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、及びｎ−ヘキサン等の炭化水素溶媒を挙げることができるが、これらに限定されない。前記反応は、使用する溶媒又は溶媒の混合物の還流温度等の高温で実施してよい。好ましくは、工程（ｅ）で用いる塩基は、水素化ナトリウムであり、溶媒は、トルエン等である。
【０３５７】
別の経路では、工程（ｅ１）は、式（５）の化合物をエステル加水分解して、式（６）の化合物を得ることを含む。この工程では、前記エステル加水分解は、好適な溶媒（例えば、アルコール、水、１，４−ジオキサン、及び／又はこれらの組み合わせ等）の存在下で、好適な条件下（例えば、還流温度）にて、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４又はＨＣｌ）又は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水素化リチウム）を用いて実施してよい。好ましくは、前記エステル加水分解は、還流温度で１，４−ジオキサン中にて３Ｎ又は６Ｎ  Ｈ２ＳＯ４を用いて実施してよい。
【０３５８】
次の工程（ｅ２）では、カップリング試薬の存在下で式（６）の化合物を式（７）の化合物とカップリングさせてよい。好適なカップリング試薬としては、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、４，５−ジシアノイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジシクロペンチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、シクロヘキシルイソプロピルカルボジイミド（ＣＩＣ）、ビス［［４−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソリル）］−メチル］カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸塩化物（ＢＯＰ−ＣＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。カップリングは、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で実施してよい。或いは、式（６）の化合物の酸基を好適な溶媒中にて塩素化剤（例えば、塩化オキサリル又は塩化チオニル）で処理することによってその酸塩化物に変換し、次いで、好適な溶媒中で塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はジイソプロピルアミン）の存在下にて、酸塩化物誘導体を式（７）の化合物で処理して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３５９】
別の実施形態では、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
（ａ）ジメチルバルビツール酸を好適な塩素化剤で処理して、式（１）の６−クロロ−１，３−ジメチルウラシルを得る工程と；
【化１０】
0005989900.tif 000020
（ｂ）式（１）の６−クロロ−１，３−ジメチルウラシルを硫化水素ナトリウム水和物で処理して、式（２）の６−メルカプト−１，３−ジメチルウラシルを得る工程と；
【化１１】
0005989900.tif 000021
（ｃ）式（２）の６−メルカプト−１，３−ジメチルウラシルを式（３）の化合物（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）で処理して、式（４）のエステル化合物を得る工程と；
【化１２】
0005989900.tif 000022
（ｄ）式（４）のケトエステルを環化して、式（５）のチエノピリミジニルエステルを得る工程と；
【化１３】
0005989900.tif 000023
を含む方法を提供する。
【０３６０】
工程（ａ）は、ジメチルバルビツール酸と塩素化剤とを反応させることを含む。塩素化剤は、三塩化リン、五塩化リン、又はオキシ塩化リンを含む。前記反応は、好適な温度で水等の好適な溶媒中にて実施してよく、還流温度で反応混合物を加熱することを含む。
【０３６１】
工程（ｂ）は、式（１）の化合物を硫化水素ナトリウム水和物で処理して、式（２）の化合物を得ることを含む。反応は、好適な溶媒中で実施してよい。好適な溶媒は、Ｃ１−Ｃ６アルコール、塩素化溶媒、水、及び／又はこれらの混合物を含む。好ましくは、工程（ｂ）で使用してよい好適な溶媒は、エタノール、クロロホルム、及び／又はこれらの組み合わせである。前記反応は、好ましくは、０℃〜５℃の温度範囲で実施する。好ましくは、前記反応は、溶媒としてエタノールを用いて実施し、次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌してよい。前記反応混合物を真空下で蒸発乾固させ、得られた残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで抽出した。水層を分離し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、式（２）の化合物を得た。
【０３６２】
工程（ｃ）は、式（２）の化合物を式（３）の化合物（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル又はエチルである）と反応させて、式（４）のエステル化合物（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）を得ることを含む。前記反応は、任意で、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で実施してよい。前記反応において有用な塩基としては、三級アミン類（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン、４−エチルモルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］−オクタン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基、又はこれらの任意の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３６３】
前記反応は、好適な溶媒又は溶媒の混合物中で実施してよい。１つの実施形態では、前記反応は、塩素化溶媒中で実施する。前記塩素化溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、及び四塩化炭素が挙げられる。他の好適な溶媒を用いてもよい。
【０３６４】
前記反応は、好適な温度、好ましくは室温（約２５℃〜約３０℃）で実施してよい。
【０３６５】
本発明の別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
ｆ）式（４）のチオグリコール酸エステルと式（７）のアミンとを反応させて、式（８）のチオグリコール酸アミドを得る工程と；
ｇ）式（８）のチオグリコール酸アミドを環化させる工程と
を含む方法を提供する。
【０３６６】
上記工程（ｆ）及び（ｇ）をスキーム２に示す。
【０３６７】
【化１４】
0005989900.tif 000024
【０３６８】
工程（ｆ）では、好適な塩基及び好適な溶媒の存在下で、式（４）のチオグリコール酸エステル（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル又はエチルである）と式（７）のアミンとを反応させて、式（８）のチオグリコール酸アミドを得る。前記好適な塩基は、有機塩基又は無機塩基を含んでよい。１つの実施形態では、用いられる塩基は、水素化ナトリウムである。前記好適な溶媒としては、トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、及びｎ−ヘキサン等の炭化水素溶媒を挙げることができるが、これらに限定されない。次の工程（ｇ）では、式（８）の化合物を環化させて、式（ＩＩ）の化合物を得る。前記環化は、脱水剤を用いて実施してよい。好適な脱水剤は、例えば、ポリリン酸、五酸化リン、塩化亜鉛、硫酸、及び三フッ化ホウ素等である。前記反応は、好適な溶媒中で実施してよい。前記好適な溶媒としては、トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、及びｎ−ヘキサン等の炭化水素溶媒を挙げることができるが、これらに限定されない。或いは、前記反応は、溶媒の非存在下で実施してもよい。有利なことに、前記反応は、６０℃〜７０℃等の高温で実施してもよく、反応で使用される溶媒の還流温度で実施してもよい。
【０３６９】
別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、
ｈ）式（６）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル酢酸と１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（９）とを反応させて、式（１０）のＮ−アシルベンゾトリアゾール誘導体を得る工程と；
ｉ）式（１０）のＮ−アシルベンゾトリアゾール誘導体と式（７）のアミン化合物とを反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と；
を含む方法に関する。
【０３７０】
上記工程（ｈ）及び（ｉ）をスキーム３に示す。
【０３７１】
【化１５】
0005989900.tif 000025
【０３７２】
このアプローチでは、工程（ｈ）において、ＳＯＣｌ２の存在下で好適な溶媒中にて式（６）の化合物と１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（９）とを反応させることによって、式（６）のチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル酢酸を式（１０）のＮ−アシルベンゾトリアゾールに変換する。１つの実施形態では、前記好適な溶媒は、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタンである。次の工程（ｉ）では、式（１０）のＮ−アシルベンゾトリアゾール誘導体と式（７）のアミン化合物との反応を好適な塩基の存在下で実施して、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。
【０３７３】
別の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物及びその薬学的に許容できる塩を調製する別の方法であって、
ｊ）式（４）の化合物を加水分解して、式（１１）の対応する酸化合物を得る工程と；
ｋ）式（１１）の化合物と式（７）の化合物とを反応させて、式（８）の化合物を得る工程と；
ｌ）式（８）の化合物を環化させて、式（ＩＩ）の化合物を得る工程と；
を含む方法を提供する。
【０３７４】
上記工程（ｊ）、（ｋ）及び（ｌ）をスキーム４に示す。
【０３７５】
【化１６】
0005989900.tif 000026
【０３７６】
このアプローチでは、式（４）のチオグリコール酸エステル（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えば、メチル又はエチルである）を好適な塩基又は酸の存在下で加水分解して、式（１１）のチオグリコール酸を得る。好適なカップリング剤及び好適な溶媒の存在下において式（１１）の化合物と式（７）の化合物とをカップリングさせることにより、式（８）のチオグリコール酸アミド化合物を得る。スキーム１に記載した通り、脱水剤の存在下で（８）のチオグリコール酸アミド化合物を環化させることにより、所望の式（ＩＩ）の化合物を得る。
【０３７７】
更なる実施形態では、式（５）の化合物を調製する方法であって、
ｍ）式（１２）の化合物と水素化ナトリウム水和物及びシアノ酢酸エチルとを反応させて、式（１３）の化合物を得る工程と；
ｎ）式（１３）の化合物を臭化して、式（１４）の化合物を得る工程と；
ｏ）式（１４）の化合物を式（５）の化合物に変換する工程と；
を含む方法を提供する。
【０３７８】
上記工程（ｍ）、（ｎ）及び（ｏ）をスキーム５に示す。
【０３７９】
【化１７】
0005989900.tif 000027
【０３８０】
本明細書では、４−ブロモアセト酢酸エチル及びシアノ酢酸エチルを硫化ナトリウム水和物の存在下でカップリングさせて、式（１３）のアミノ化合物を得ることができる。得られた生成物は、ｔ−ブチルニトリルで処理し、次いで、臭化銅で処理して、式（１４）のブロモ化合物を得ることができる。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）等のパラジウム試薬の存在下でＮ，Ｎ−ジメチル尿素を用いて（１４）を環化させることによって、式（５’）の所望のエステル化合物が得られる。
【０３８１】
更なる実施形態では、式（７）の化合物を調製する方法であって、１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１６）の氷酢酸溶液を液体臭素で処理して粗ブロモ誘導体を得ることを含む方法を提供する。前記粗ブロモ誘導体は、更に精製することなしに、チオ尿素で処理して、２−アミノ−４−アリール−チアゾール化合物（７）を得ることができる。或いは、エタノール中で１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１６）、ヨウ素、及びチオ尿素を還流させて、４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン化合物（７）を得ることもできる。
【０３８２】
【化１８】
0005989900.tif 000028
【０３８３】
医薬組成物
本発明の化合物は、典型的に、医薬組成物の形態で投与される。かかる組成物は、医薬分野で周知の手順を用いて調製することができ、本発明の少なくとも１つの化合物を含む。本特許出願の医薬組成物は、本明細書に記載する１以上の化合物と１以上の薬学的に許容できる賦形剤とを含む。典型的に、前記薬学的に許容できる賦形剤は、監督官庁によって認可されており、ヒト又は動物に対する使用が一般に安全であると認められている。前記薬学的に許容できる賦形剤としては、担体、希釈剤、滑剤、滑沢剤、保存剤、緩衝剤、キレート剤、ポリマー、ゲル化剤、増粘剤、溶媒等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８４】
好適な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸、セルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリド、脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８５】
また、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容できる助剤、湿潤剤、懸濁化剤、保存剤、バッファ、甘味剤、香味剤、着色剤、又はこれらの任意の組み合わせを含んでいてもよい。
【０３８６】
医薬組成物は、従来の形態、例えば、カプセル剤、錠剤、液剤、懸濁剤、注射剤、又は局所塗布用製品であってよい。更に、本発明の医薬組成物は、所望の放出プロファイルを提供するように製剤化してよい。
【０３８７】
本発明の化合物は、純粋形態又は適切な医薬組成物で、医薬組成物の投与について許容されている経路のいずれかを用いて投与することができる。投与経路は、本願の活性化合物を適切な又は所望の作用部位に有効に輸送する任意の経路であってよい。投与の好適な経路としては、経口、鼻腔内、頬側、皮膚、皮内、経皮、非経口、直腸内、皮下、静脈内、尿管内、筋肉内、又は局所が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８８】
固体経口製剤としては、錠剤、カプセル剤（軟質又は硬質ゼラチン）、糖衣錠（粉末又はペレットの形態の活性成分を含有する）、トローチ剤、及びロゼンジ剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３８９】
液体製剤としては、シロップ剤、乳剤、及び無菌注射液（例えば、懸濁液又は溶液）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９０】
化合物の局所剤型としては、軟膏、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤、液剤、点眼又は点耳剤、含浸包帯が挙げられ、保存剤等の適切な従来の添加剤、薬物の浸透を促進するための溶媒を含有していてもよい。
【０３９１】
本特許出願の医薬組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，２００３（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）に記載の通り、従来の技術によって調製することができる。
【０３９２】
本明細書に記載する疾患及び障害の治療に用いるために化合物の好適な用量は、関連分野の当業者によって決定することができる。治療用量は、一般的に、動物実験から得られた予備的なエビデンスに基づいて、ヒトにおける用量範囲試験を通じて同定される。用量は、望ましくない副作用を引き起こすことなしに所望の治療効果を得るのに十分でなければならない。投与方式、剤型、及び好適な医薬賦形剤は、当業者によって十分に使用されているものであってよく、また、当業者が調整してもよい。全ての変更例及び修正例が、本特許出願の範囲内に含まれる。
【０３９３】
定義
用語「結晶質」とは、本明細書で使用するとき、分子又は外面の規則的に繰り返される配列を有することを意味する。
【０３９４】
用語「非晶質」は、本明細書で使用するとき、分子又は外面の規則的に繰り返される配列を本質的に有しないことを意味する。
【０３９５】
特に明記しない限り、本明細書全体を通して記載される百分率は、重量／重量（ｗ／ｗ）百分率である。
【０３９６】
用語「混合物」は、本明細書で使用するとき、ある物質が他の物質に対して完全に可溶性であってもよく、部分的に可溶性であってもよく、本質的に不溶性であってもよい少なくとも２つの物質の組み合わせを意味する。
【０３９７】
状態、障害、又は病状の「治療」という用語は、（ａ）前記状態、障害、又は病状に罹患しているか又は罹患しやすい可能性があるが、前記状態、障害、又は病状の臨床症状又は潜在性症状は未だ経験又は発現していない被験体において発現する、前記状態、障害、又は病状の臨床症状の出現の予防又は遅延；（ｂ）前記状態、障害、又は病状の阻害、即ち、疾患又はその少なくとも１つの臨床症状又は潜在性症状の発現の阻止又は軽減；或いは、（ｃ）疾患の緩和、即ち、前記状態、障害、若しくは病状、又はその臨床症状又は潜在性症状の少なくとも１つを後退させることを含む。
【０３９８】
用語「被験体」とは、哺乳類（特に、ヒト）及び他の動物（例えば、家畜（例えば、ネコ及びイヌを含むペット）及び非家畜（例えば、野生動物））を含む。
【０３９９】
全ての粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折計モデルを用いて得、１．５４０６０Åの波長でＣｕ−Ｋα１放射線を用いて測定した。得られた粉末Ｘ線回折プロファイルを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて積分した。
【０４００】
粉末Ｘ線回折パターンにおけるピーク高さは変動し得、Ｓｃｉｎｔａｇ×２  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｓｙｓｔｅｍの分析ウェルにおける温度、結晶径、晶癖、サンプル調製、又はサンプル高さ等の変動要因に依存することが理解されることを意味する。
【０４０１】
全てのＦＴＩＲスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（モデル：Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ）によってＫＢｒを用いて記録した。データは、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅソフトウェアを用いて加工した。
【０４０２】
本明細書で使用するとき、用語「平均粒径」（又は同義的に「平均粒子径」）とは、測定した全粒子の約５０体積パーセントが規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有し、且つ測定した全粒子の約５０体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも大きい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、用語「Ｄ５０」又は「ｄ（０．５）」によっても特定できる。
【０４０３】
用語「Ｄ１０」は、測定した全粒子の約１０体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、同様に用語「ｄ（０．１）」によっても特定できる。同様に、本明細書で使用するとき、用語「Ｄ９０」は、測定した全粒子の約９０体積パーセントが、規定の平均粒径値よりも小さい粒径を有する粒子の分布を指す。これは、同様に用語「ｄ（０．９）」によっても特定できる。
【０４０４】
平均粒径は、レーザー回折、光子相関分光法、及びコールター原理等の様々な技術を用いて測定することができる。典型的に、ＺＥＴＡＳＩＺＥＲ（登録商標）３０００  ＨＳ（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、ＮＩＣＯＭＰ３８８（商標）ＺＬＳ  ｓｙｓｔｅｍ（ＰＳＳ−Ｎｉｃｏｍｐ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）、又はコールターカウンター等の機器が、平均粒径を求めるために一般的に用いられている。好ましくは、粒子の粒径を求めるためには、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）が用いられる。
【実施例】
【０４０５】
特に明記しない限り、後処理は、括弧内に記載する有機相と水相との間で反応混合物を分配し、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させることを含む。特に断らない限り、精製は、一般的に、移動相として好適な極性を有する酢酸エチル／石油エーテル混合物を用いて、シリカゲルクロマトグラフィー技術によって精製することを含む。異なる溶出系を使用する場合は、括弧内に記載する。本明細書では以下の略語を用いる：ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド；ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量；ｈ：時間；Ｌ：リットル；ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム；ＣＨＣｌ３：クロロホルム；ＥｔＯＡｃ又はＥＡ：酢酸エチル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＳＣ：示差走査熱量計；ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）；ＨＯＢｔ：ヒドロキシベンゾトリアゾール；Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム；Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；ＮａＨＣＯ３：重炭酸ナトリウム；Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム；ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔ−ブトキシド；ＫＯｔＢｕ：カリウムｔ−ブトキシド；ＰＣｌ５：五塩化リン；ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＢＡＦ：テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド；Ｊ：カップリング定数（単位Ｈｚ）；ＲＴ又はｒｔ：室温（２２℃〜２６℃）；ｑ．ｓ．：十分な量；ａｑ．：水性；ｅｑｕｉｖ．又はｅｑ．：当量；ｃｏｎｃ．：濃縮；ｍｉｎ：分；ｉ．ｅ．：即ち；ｈ又はｈｒｓ：時間。
【０４０６】
下記測定技術及び方法による多形性、含湿率、粒径、安定性試験を特徴付けるパラメータを本明細書に記載する。
【０４０７】
吸湿性試験：
吸湿性試験は、以下の条件下で実施した。材料を、２５℃で相対強度（例えば、６０％、８０％、９０％）条件に曝露した。乾燥させ、予め計量しておいたペトリ皿に前記材料を薄く広げた。前記皿を２５℃で相対強度条件に曝露した。前記ペトリ皿を定期的に取り出し、計量した。取り出したサンプルを、カールフィッシャー法によって概要及び含湿率について試験した。
【０４０８】
粒径分布試験：
粒径分布は、以下の測定機器及び設定を用いて、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ（登録商標）ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）によって測定した。
機器：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００
サンプル取り扱いユニット：Ｈｙｄｒｏ  ２０００Ｓ（Ａ）
分散媒のＲＩ：１．３７５
分散媒：ｎ−ヘキサン中０．１％ｗ／ｖのジオクチルスルホコハク酸ナトリウム塩
サンプル量：１００ｍｇ
測定時間：５．０秒
【０４０９】
粉末Ｘ線回折試験：
全ての粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’ＰＥＲＴ−ＰＲＯ回折計モデルを用いて得、１．５４０６０Åの波長でＣｕ−Ｋα１放射線を用いて測定した。得られた粉末Ｘ線回折プロファイルを、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｈｉｇｈ  Ｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓソフトウェアを用いて積分した。
【０４１０】
安定性試験方法：
式ＩＩの化合物の塩を表１１に示す条件下で保管し、保管中に形成される分解産物（関連物質）の総量及び最大単一不純物を以下のプロトコールに従って推定した。
【０４１１】
ＨＰＬＣ条件：
装置：４つ１組の勾配ポンプ、データレコーダーを取り付けた可変波長ＵＶ検出器、及びＩｎｔｅｇｒａｔｏｒソフトウェアを備える高速液体クロマトグラフィー又は等価物
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｐｒｏｄｉｇｙ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５．０μ又は等価物
移動相：Ａ：バッファＢ：アセトニトリル（ナトリウム塩の場合）、アセトニトリル：メタノール（６：４）（カリウム塩の場合）
バッファ：０．１％ギ酸水溶液
希釈剤：アセトニトリル
流速：１．０ｍＬ／分
検出波長：ＵＶ  ２６５ｎｍ
カラム温度：４０℃
注入体積：２０μＬ
ランタイム：６０分間
【０４１２】
試験溶液：
化合物を１０ｍｇ量り取り、２０ｍＬのメスフラスコに移した。ジメチルスルホキシドを添加し、超音波処理して溶解させた。希釈剤を添加して、フラスコの印まで溶液をメスアップした。
【０４１３】
手順：
等体積のブランク（希釈剤）及び試験溶液を液体クロマトグラフィーに別々に注入した。応答を記録し、ブランクに起因するピークを削除し、正規化法によって面積からクロマトグラフィー純度を計算した。
【０４１４】
以下の実施例は、本発明の最も有用であり且つ容易に理解できる本発明の手順の詳細及び概念的態様であると考えられるものを提供するために提示するものである。下記実施例は、本発明の単なる例示であって、開示する実施形態に限定することを意図するものではない。当業者に明らかな修正例及び変更例は、本発明の範囲及び趣旨の範囲内であることを意図する。
【０４１５】
中間体１
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの調製
【化１９】
0005989900.tif 000029
方法Ａ：
工程１：１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
【化２０】
0005989900.tif 000030
２，６−ジフルオロベンゾトリフルオリド（１００ｇ、０．５５ｍｏｌ）と鉄粉（２０ｇ、０．３６ｍｏｌ）との混合物を５０℃〜５５℃に加熱し、反応混合物を５分間撹拌した。臭素（１２４ｇ、０．７７ｍｏｌ）を５０℃〜５５℃の前記反応混合物にゆっくりと添加し、６５℃〜７０℃で更に２．０時間撹拌した。反応が完了した後、室温に冷却し、ジクロロメタン（８００ｍＬ）で希釈した。前記反応混合物をｈｙｆｌｏ床で濾過し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水（２００ｍＬ）及びブラインの飽和溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物（１３０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｔ，１Ｈ），８．１６（ｑ，１Ｈ）．
【０４１６】
工程２：１−（２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンの合成
【化２１】
0005989900.tif 000031
１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３２５ｍＬ）溶液に、マグネシウム金属（７．８ｇ、０．３３ｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃〜６５℃に加熱して、反応を開始させた。１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５５ｇ、０．２１ｍｏｌ）を再度慎重に添加し、混合物を６０℃〜６５℃で１．０時間更に撹拌した。反応混合物を２５℃〜３０℃に冷却し、塩化カドミウム（６．５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。無水酢酸（３２．３ｇ、０．３２ｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。前記混合物を希塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。減圧下で溶媒を蒸発させて、油状塊として生成物（６５ｇ）を得た。前記生成物を高真空蒸留によって精製して、標題生成物（４１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（ｑ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ）．
【０４１７】
工程３：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの合成
【化２２】
0005989900.tif 000032
１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（２０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液に、２５℃〜３０℃の酢酸（８０ｍＬ）中臭素（１８ｇ、０．１１ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を５５℃〜６０℃に加熱し、３０分間更に撹拌した。チオ尿素（１５ｇ、０．１９ｍｏｌ）を一度に添加し、８５℃〜９０℃に昇温した。反応が完了するまで、反応塊を８５℃〜９０℃で撹拌した。酢酸を減圧下で蒸発させ、水（２００ｍＬ）で希釈し、３０％水酸化ナトリウム溶液を添加することによって溶液のｐＨを９〜１０に調整した。反応塊を２５℃〜３０℃で１．０時間撹拌し、沈殿した生成物を濾過によって回収した。生成物を水で洗浄し、ウェットケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させた。活性炭（２ｇ）を溶液に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物をｈｙｆｌｏ床で濾過して、炭を除去した。減圧下で濾液を蒸発させた。ヘキサン（４０ｍＬ）を残渣に添加した。反応塊を１．０時間撹拌し、生成物を濾過によって回収した。固体をヘキサン（４０ｍＬ）で洗浄し、４５℃〜５０℃で乾燥させて、標題生成物（１９．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｑ  １Ｈ），７．４１（ｔ  １Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）．
【０４１８】
方法Ｂ：
工程１：２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
【化２３】
0005989900.tif 000033
２，６−ジフルオロベンゾトリフルオリド（２５０ｇ、１．３７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５Ｌ）とジエチルエーテル（１．５Ｌ）との混合物撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃のｎ−ブチルリチウム（１．０Ｌ、１．６０ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を１時間撹拌した。乾燥二酸化炭素ガスで反応塊をパージし、５時間かけて−６５℃から３０℃に昇温した。反応混合物を３Ｎ塩酸でクエンチし、ｐＨを約２に調整した。前記反応混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。前記有機層を留去し、粘性残渣をヘキサン（５００ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させて、標題生成物（２２５ｇ、７２％）を得た。
【０４１９】
工程２：２，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【化２４】
0005989900.tif 000034
２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５０ｇ、０．６６ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５Ｌ）撹拌溶液に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）を添加し、次いで、室温の塩化オキサリル（７６．５ｍＬ、０．８８ｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を同温度で３時間〜７時間撹拌した。反応が完了した後、ジクロロメタンを真空下で留去した。得られた酸塩化物をジクロロメタン（７５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を次の工程で用いた。
【０４２０】
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（７０．５ｇ、０．７２ｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２２５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌して、白色のスラリーを得た。上記酸塩化物をジクロロメタンに添加し、反応混合物を２時間撹拌した。混合物を水（１．５Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で留去して、標題化合物（１７５ｇ、９７％）を得た。
【０４２１】
工程３：１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノンの合成
【化２５】
0005989900.tif 000035
２，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１６５ｇ、０．６１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８２５ｍＬ）溶液を、メチルマグネシウムブロミドの無水ＴＨＦ（５６１ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）撹拌溶液（１．４Ｍ）に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液（１．６５Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×８２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で留去して、標題化合物（１０５ｇ、７６％）を得た。
【０４２２】
工程４：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの合成
【化２６】
0005989900.tif 000036
１−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（６６４ｇ、２．９６ｍｏｌ）の酢酸（３．４Ｌ）撹拌溶液に、室温の臭素（１９３ｍＬ、３．７６ｍｏｌ）の酢酸（２．６Ｌ）溶液に滴下し、得られた混合物を５５℃〜６０℃で３０分間撹拌した。チオ尿素（４７７ｇ、６．２２ｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃〜９０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、真空下で酢酸を蒸発させた。反応混合物を室温に冷却し、水（６．６Ｌ）で希釈した。３０％水酸化ナトリウム溶液を用いて混合物のｐＨを９〜１０に調整し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、生成物を水で洗浄した。濡れている物質を酢酸エチル（４．０Ｌ）に溶解させ、６０ｇの炭を添加し、それを３０分間撹拌した。混合物をｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチルを蒸発させ、得られた残渣をヘキサン（１．３Ｌ）中で１時間撹拌した。析出した固体生成物を濾過によって回収して、標題生成物（６４０ｇ、７６％）を得た。
【０４２３】
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの精製
方法Ｉ：
工程−１：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンのマロン酸塩の調製：
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（５．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）撹拌溶液にマロン酸（２．２５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。ヘキサン（４０ｍＬ）を混合物に添加し、沈殿した塩を濾過によって回収し、乾燥させて、生成物（収量：６．３ｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．６（ｂ  ２Ｈ），８．２（ｑ，１Ｈ），７．４（ｔ，１Ｈ），７．２（ｓ，２Ｈ），７．０（ｄ，，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ）．
【０４２４】
工程２：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの調製
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンマロン酸塩の酢酸エチル又はジクロロメタン撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次いで、後処理して、４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンを得た。
【０４２５】
方法ＩＩ：
工程１：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンのＰＴＳＡ塩の調製
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２４０ｇ、０．８５ｍｏｌ）の酢酸エチル（１．４Ｌ）撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１６２ｇ、０．８５ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。前記反応混合物を７５℃〜８０℃に加熱し、それにメタノール（９６０ｍＬ）を滴下した。前記反応混合物を室温に冷却し、同温度で４時間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、白色固体として生成物（収量：２８６ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）：δ８．１（ｑ，，１Ｈ），７．５（ｔ，，１Ｈ），７．４（ｄ，，２Ｈ），７．１（ｄ，，２Ｈ），７．０（ｄ，，１Ｈ），２．２（ｓ，３Ｈ）．
【０４２６】
工程２：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンの調製
ＰＴＳＡ塩の酢酸エチル又はジクロロメタン撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ１２に塩基性化した。生成物を後処理及び単離して、白色固体として遊離チアゾールアミンを得た。
【０４２７】
方法Ｃ：
或いは、国際公開第２０１０／１０９３３号パンフレットに記載の方法に従って４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミンを調製することもできる。
【０４２８】
中間体−２
６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：
【化２７】
0005989900.tif 000037
方法Ａ：１，３−ジメチルバルビツール酸（５０．０ｇ、３２０．２２ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）氷冷溶液に、オキシ塩化リン（２００ｍＬ）を滴下し、得られた混合物を３時間還流させた。反応混合物を０℃に冷却した。前記反応混合物を氷冷水（５００ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物（収率：９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７５．２６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０７４．９，２９６１．４，１７０４，１６５１，１０２７，７５５，４８６ｃｍ−１．融点：１１１℃〜１１４℃（ＤＳＣによる）。
【０４２９】
方法Ｂ：１，３−ジメチルバルビツール酸（１ｋｇ）の水（３００ｍＬ）氷冷溶液に、オキシ塩化リン（３．３Ｌ）を滴下し、反応混合物を３時間還流させた。反応が完了した後、過剰のオキシ塩化リンを減圧下で蒸発させた。前記反応混合物を冷却しながら氷冷水を用いてクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、生成物を得た。前記生成物をエタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．９ｋｇ）を得た。
【０４３０】
中間体−３
１，３−ジメチル−６−スルファニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製
【化２８】
0005989900.tif 000038
方法Ａ：硫化水素ナトリウム水和物（７４．７７ｇ、１３３５．２４３ｍｍｏｌ）の水（１２５ｍＬ）溶液を、０℃の６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０．０ｇ、２８６．５３２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２５０ｍＬ）とエタノール（６３６ｍＬ）との混合物撹拌溶液に滴下し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発乾固させた。得られた残渣を水（１００ｍＬ）に溶解させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ塩酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（収率：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７１．３３（Ｍ−Ｈ）−．ＩＲ（ＫＢｒ）：３０９３，２９４６，１７２９，１６８１，１０６２，１０３４，７５４ｃｍ−１．融点：１３０℃〜１３４℃（ＤＳＣ）。
【０４３１】
方法Ｂ：６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５５０．０ｇ、３．１６ｍｏｌ）の無水エタノール（５．５Ｌ）撹拌溶液に、４５分間かけて０℃〜５℃の硫化水素ナトリウム水和物（５５０．０ｇ  ９．８ｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了した後、反応混合物を２５℃〜３０℃で１時間〜２時間撹拌した。前記反応混合物を濾過し、無水エタノール（１．１Ｌ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残渣を得、次いで、水（２．７５Ｌ）に溶解させた。水溶液をジクロロメタン（２×２．２Ｌ）で洗浄し、次いで、石油エーテル（１．１Ｌ）で洗浄した。前記水溶液を塩酸（２．２Ｌ）［等量の濃塩酸及び水（１：１）］を用いて酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物（収量：４４０ｇ、８６．２％）を得た。
【０４３２】
方法Ｃ：６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｋｇ）のエタノール（１２Ｌ）撹拌溶液に、０℃〜５℃で１時間かけて硫化水素ナトリウム水和物（１ｋｇ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を２５℃〜３０℃で２時間撹拌した。前記反応混合物を濾過し、エタノールで洗浄した（２Ｌ）。濾液を回収し、真空下で濃縮して残渣を得、次いで、これを水（８Ｌ）に溶解させた。水溶液をジクロロメタン（３Ｌ）で洗浄し、次いで、石油エーテル（２Ｌ）で洗浄した。水層を分離し、塩酸溶液［４Ｌ、濃塩酸及び水（１：１）］を用いて酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．８ｋｇ）を得た。
【０４３３】
中間体−４
エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエートの調製
【化２９】
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方法Ａ：１，３−ジメチル−６−スルファニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４９ｇ、２８４．８８３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（４３．２３ｇ、４２７．３２５ｍｍｏｌ）及びエチル４−クロロアセトアセテート（５６．２６ｇ、３４１．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。前記反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて生成物を得、これをメタノール（１８０ｍＬ）及びヘキサン（３６０ｍＬ）から結晶化させて、白色固体として生成物（収率：５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０１．０３（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９７５，１７３６，１７０３，１６４５，１４４９，１３２５，１１９２，１０２１ｃｍ−１．融点：１１８℃〜１２２℃（ＤＳＣ）。
【０４３４】
方法Ｂ：エタノール（６．６Ｌ）中１，３−ジメチル−６−スルファニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８３７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）と４−クロロエチルアセトアセテート（１，３１５ｍＬ、０．０２２ｍｏｌ）との混合物を２５℃〜３０℃で３６時間撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノール（４１８ｍＬ）で洗浄して、オフホワイト固体として生成物を得た（収量：９６２ｇ、６６％）。
【０４３５】
方法Ｃ：エタノール（６．６Ｌ）中１，３−ジメチル−６−スルファニルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１ｋｇ）と４−クロロエチルアセトアセテート（１．５８Ｌ）との混合物を２５℃〜３０℃で３６時間〜４０時間撹拌した。得られた生成物を濾過し、エタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、次いで、石油エーテル（１Ｌ）で洗浄して、オフホワイト固体である標題化合物（１ｋｇ）を得た。
【０４３６】
中間体−５
エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテートの調製：
【化３０】
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方法Ａ：エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（４５０ｇ）とポリリン酸（４ｋｇ）との混合物を６０℃〜７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２４Ｌ）で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２．２５Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２．２５Ｌ）で洗浄した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して残渣を得、これにエタノール（４５０ｍＬ）を加えて研和して、オフホワイト固体として生成物（収量：３４０ｇ、８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３１（ｔ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｑ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１４，２９８６，１７２２，１６９７，１６５７，１４９５，１２０１ｃｍ−１．融点：１５９℃〜１６０℃（ＤＳＣ）．
【０４３７】
方法Ｂ：エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（４２．１０ｇ、１４０．８０２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（４２０ｍＬ）撹拌溶液に、五酸化リン（２９．９７ｇ、２１１．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流温度で２時間加熱した。前記反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチした（４００ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。溶媒の蒸発後に得られた残渣をメタノールから結晶化させて、オフホワイト固体として生成物（収率：６８％）を得た。
【０４３８】
方法Ｃ：エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）撹拌溶液に、無水塩化亜鉛（１６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。減圧下で溶媒を蒸発させ、水で希釈した（２５ｍＬ）。沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体として所望の生成物（収率：７８％）を得た。
【０４３９】
方法Ｄ：エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（２００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（５ｍＬ）撹拌溶液に、室温の濃硫酸を１滴添加し、得られた混合物を１時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣を水（２５ｍＬ）で希釈した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、オフホワイト固体として所望の生成物（収率：３３％）を得た。
【０４４０】
方法Ｅ：ジオキサン（１５ｍＬ）中エチル２−ブロモ−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、０．００４６ｍｏｌ、中間体−１０）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル尿素（０．４８ｇ、０．００５５ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２ｇ、４．２ｍｏｌ％）、キサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）（０．２ｇ、６．５ｍｏｌ％）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．０ｇ、０．０１２ｍｏｌ）の混合物を４時間〜５時間還流させた。反応混合物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）によって精製して、オフホワイト固体として標題化合物（０．４ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２６−１．３１（ｔ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．２３（ｑ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３１１４，２９８６，１７２２，１６９７，１６５７，１４９５，１２０１ｃｍ−１．融点：１５９〜１６１℃。
【０４４１】
方法Ｆ：エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（１ｋｇ）とポリリン酸（８ｋｇ）との混合物を６０℃〜７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０Ｌ）で慎重にクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水（２Ｌ）で洗浄した。沈殿物をジクロロメタン（１０Ｌ）に溶解させ、混合物を水（２×３Ｌ）で洗浄した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、炭（１０ｇ）で処理し、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これにエタノール（０．５Ｌ）を加えて研和し、標題化合物（０．７ｋｇ）を得た。
【０４４２】
中間体−６
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸の調製
【化３１】
0005989900.tif 000041
方法Ａ：１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート（１．３ｇ、４．８５０ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（６Ｎ、１２ｍＬ）の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて研和した。固体を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、生成物（４５０ｍｇ、収率：４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２１（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４４３】
方法Ｂ：エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート（３４０．０ｇ、１．２０ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１，７００ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、硫酸（３Ｎ、水１，７００ｍＬ中１３３ｍＬ）を添加した。反応混合物を３時間〜４時間還流させ、真空下で濃縮して、油状塊を得た。それを水（１，７００ｍＬ）で希釈し、２５℃〜３０℃で３０分間撹拌して、薄茶色の固体として生成物を得、これを更に水で洗浄した。生成物を十分に乾燥させ、ジクロロメタン（１，２２０ｍＬ）中で更に撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（６８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（収量：２４４ｇ、８０％）を得た。
【０４４４】
方法Ｃ：エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート（１ｋｇ）の１，４−ジオキサン（５Ｌ）溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、硫酸（３Ｎ、水５Ｌ中０．４Ｌ）を添加した。反応混合物を８０℃〜９０℃で３時間〜４時間加熱した。前記反応混合物に、水（１０Ｌ）を添加し、２５℃〜３０℃に冷却した。粗固体生成物を濾過し、水（２×１Ｌ）で洗浄した。生成物を十分に乾燥させ、ジクロロメタン（４Ｌ）中で更に撹拌した。固体を濾過し、ジクロロメタン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（０．６ｋｇ）を得た。
【０４４５】
中間体−７
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）チオ］−３−オキソブタンアミドの調製
【化３２】
0005989900.tif 000042
４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（２２４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、４８ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。エチル４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）スルファニル］−３−オキソブタノエート（２００ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、得られた混合物を２４時間加熱還流した。前記反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残渣を、クロロホルム中２％メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として生成物（収率：２５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．１４（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．３５（ｍ，１Ｈ），１２．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）．
【０４４６】
中間体−８
５−［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの調製：
【化３３】
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ベンゾトリアゾール（５６３ｍｇ、４．７２４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）撹拌溶液に、塩化チオニル（１４０ｍｇ、９２μＬ、１．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。前記反応混合物に、（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（３００ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を、クロロホルム中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として生成物（５２０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０４４７】
中間体−９
２−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステルの調製：
【化３４】
0005989900.tif 000044
エチル−４−ブロモアセトアセテート（２７５ｇ、１．３１ｍｏｌ）、シアノ酢酸エチル（１５０ｍＬ、１．３３ｍｏｌ）のエタノール（３．５Ｌ）撹拌溶液に、Ｎａ２Ｓ．９Ｈ２Ｏ（３３０ｇ、４．２３ｍｏｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（２１０ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を４０℃〜４５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空下で留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル４：１）によって精製して、標題化合物（３６ｇ、１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｍ，６Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，４Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．１８（ｂｒ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５．８，３３１５．７，２９８１，１７３３，１６５７，１６０４，１４８９，１４７９，１２７２，１１７４，１０７１，１０２８，７０７．８ｃｍ−１．融点：７１℃。
【０４４８】
中間体−１０
エチル２−ブロモ−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チオフェン−３−カルボキシレートの調製：
【化３５】
0005989900.tif 000045
アセトニトリル中無水臭化銅（ＩＩ）（７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）及びｔ−ブチルニトリル（６ｇ、０．０５８ｍｏｌ）を、２５℃〜３０℃の２−アミノ−４−エトキシカルボニルメチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル（１０ｇ、０．０３８ｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に添加し、得られた混合物を６０℃〜６５℃で１時間〜２時間撹拌した。ガス発生が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、１０％塩酸水溶液に注いだ。前記反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）によって精製して、油状物として所望の生成物（３．１ｇ、２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ１．１５−１．１９（ｔ，３Ｈ），１．２６−１．３０（ｔ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．０４−４．１０（ｑ，２Ｈ），４．１８−４．２５（ｑ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．９０（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３４，２９２７，１６４３，１５３７，１０２８，７４７ｃｍ−１
【０４４９】
実施例−１
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの調製：
【化３６】
0005989900.tif 000046
方法Ａ：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（３８．６６ｇ、０．１３８ｍｏｌ）のジクロロメタン（１５４ｍＬ）溶液を、０℃の（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（２９．０ｇ、０．１１４ｍｏｌ）のジクロロメタン（１７４ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。上記混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５．８０ｇ、０．０４２９ｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ−メチルモルホリン（１３．５３ｇ、０．１３３ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）（２５．９０ｇ、０．１３５ｍｏｌ）をそれに添加し、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を２５℃〜３０℃に加熱し、２２時間〜２４時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。それを６０℃〜６５℃のＤＭＳＯ（１，０００ｍＬ）に溶解させることによって更に精製し、ｃｅｌｉｔｅ床で濾過した。濾過した溶液に、脱塩水（３．５Ｌ）を添加した。得られた沈殿生成物を２５℃〜３０℃にてブフナー漏斗で濾過し、水で洗浄した。固体を取り出し、乾燥させた（収量：４７ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）：δ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），８．３０−８．３７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０９（Ｍ＋Ｈ）＋．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２１８，３１０１，１６９９，１６４２，１６２６，１５６１，１４８０，１３０７，１１２８，１０１９，７４３ｃｍ−１．融点：２７４℃。
【０４５０】
方法Ｂ：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１．９ｇ、４２．５５３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（３５０ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．０２ｇ、４２．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。エチル（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセテート（１０．０ｇ、３５．４６０ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、２４時間還流させた。前記反応混合物を室温に冷却し、別の水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、（１．０２ｇ、４２．５５３ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間更に還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、ＨＣｌ（１Ｎ、１５０ｍＬ）を用いてクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収し、イソプロピルアルコールから再結晶化させて、白色固体として生成物（収率：９０％）を得た。
【０４５１】
方法Ｃ：Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−４−［（１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル）チオ］−３−オキソ−ブタンアミド（８５ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１．５ｍＬ）撹拌溶液に、室温の五酸化リン（３４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒の蒸発後に得られた残渣を、クロロホルム中１０％酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト固体として生成物（収率：６５％）を得た。
【０４５２】
方法Ｄ：４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１８ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、（１２．１７ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。５−［２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジメチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を上記反応混合物に添加し、それを２４時間還流させた。減圧下で溶媒を除去し、ＨＣｌ（１Ｎ、１０ｍＬ）でクエンチした。沈殿した固体を濾過によって回収した。固体をイソプロピルアルコールから再結晶化させて、白色固体として生成物（収率：１５％）を得た。
【０４５３】
方法Ｅ：（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を１０分間〜１５分間室温で撹拌した。次いで、４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、それを室温で４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、得られた残渣をメタノール（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を室温で３０分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収した。固体生成物をイソプロパノールから再結晶化させることによって更に精製して、所望の生成物を得た。
【０４５４】
方法Ｆ：（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（１ｋｇ）のジクロロメタン（６Ｌ）撹拌溶液に、４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（１．３３ｋｇ）のジクロロメタン（４Ｌ）溶液を０℃〜５℃で添加し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物に、ＨＯＢｔ（０．２ｋｇ）及びＮ−メチルモルホリン（０．４６ｋｇ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物に、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）．ヒドロクロリド（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（０．８９ｋｇ）を添加し、前記反応混合物を０℃〜５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を２５℃〜３０℃に加熱し、３６時間〜４０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。粗固体にＤＭＳＯ（２９Ｌ）を添加し、透明な溶液が観察されるまで５０℃〜６０℃で撹拌した。溶液をｃｅｌｉｔｅ床で濾過し、濾液に水（７５Ｌ）を添加した。沈殿した生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標題化合物（１．０ｋｇ）を得た。
【０４５５】
実施例−２
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｘの調製：
【化３７】
0005989900.tif 000047
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．４３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１０分間〜１５分間撹拌した。４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣をメタノール（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。析出した固体を濾過によって回収した。それを、メタノールで洗浄し、乾燥させて、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｘ（０．２４０ｇ）を得た。
【０４５６】
実施例−３
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｙの調製：
（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）酢酸（３００ｇ、１．１８１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．８Ｌ）溶液に、４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−アミン（４００．５ｇ、１．４３０ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．２Ｌ）溶液を０℃〜５℃で添加した。反応混合物を５分間撹拌した。前記反応混合物に、ＨＯＢｔ（６０ｇｍ、０．４４ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（１３９．９４ｇ、１．３６ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。前記反応混合物に、（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド）．ヒドロクロリド（ＥＤＣＩ．ＨＣｌ）（２６７．９１ｇｍ、１．３９ｍｏｌ）を添加し、それを０℃〜５℃で３時間撹拌した。前記反応混合物を２５℃〜３０℃に加熱し、３６時間〜４０時間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。得られた固体を乾燥させて、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｙ（３８５ｇ）を得た。
【０４５７】
実施例−４
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｚの調製：
実施例２で得られた固体をＤＭＳＯ（７．３Ｌ）に溶解させ、それを５０℃〜６０℃で撹拌して、透明な溶液を得た。炭（３．６ｇ）を前記溶液に添加し、それを撹拌した。溶液をｃｅｌｉｔｅ床で濾過した。濾液に水（１５Ｌ）を添加し、撹拌した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドの形態Ｚ（３６５ｇ）を得た。
【０４５８】
実施例−５
形態Ｉと称する［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］の結晶質カリウム塩の調製
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ；１．９３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（７．０ｍＬ）及びｎ−ペンタン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、−５．０℃〜０℃の窒素雰囲気下で、新たに調製したエタノール中カリウムｔ−ブトキシド（エタノール３．０ｍＬ中カリウムｔ−ブトキシド０．２２８ｇ）を滴下し、得られた混合物を同温度で１．０時間撹拌した。ｎ−ペンタン（５．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間〜２時間維持した。得られた固体を濾過し、真空下で３０℃〜３５℃で３時間〜４時間乾燥させた。乾燥した固体をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で１時間〜２時間撹拌した。固体をブフナー漏斗で回収し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で３０℃〜３５℃にて８時間〜１０時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７３−８．４５２（ｍ，１Ｈ）；７．３３８−７．４０３（ｔ，１Ｈ）；７．０３７−７．０４８（ｄ，Ｊ＝３．３，１Ｈ）；６．９０３（ｓ，１Ｈ）；３．８２７（ｓ，２Ｈ）；３．４６５（ｓ，３Ｈ）；３．２３５（ｓ，３Ｈ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．収率：８９．８９％．
【０４５９】
実施例−６
形態ＩＩと称する［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］の結晶質カリウム塩の調製
結晶質Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）のｎ−ペンタン（２５．０ｍＬ）撹拌溶液に、窒素雰囲気下で−５．０℃〜０℃のｔ−ブタノール（６．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この反応混合物に、−５℃〜０℃の新たに調製したカリウムｔ−ブトキシドのｔ−ブタノール溶液（ｔ−ブタノール２．０ｍＬ中カリウムｔ−ブトキシド０．２３９ｇ）を滴下し、それを同温度で１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ｎ−ペンタン５．０ｍＬで洗浄した。固体を真空下で３０℃〜３５℃にて３時間〜４時間乾燥させた。乾燥した固体をフラスコに投入し、次いで、アセトニトリル１０ｍＬを添加した。反応混合物を１時間〜２時間撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリル１．０ｍＬで洗浄し、真空下で３０℃〜３５℃にて８時間〜１０時間乾燥させた。収量：０．９ｇ、９０％。
【０４６０】
実施例−７
［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］の非晶質カリウム塩の調製
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドカリウム塩（１ｇ）を加熱マントルで３００℃〜３２０℃に加熱して、減圧下で化合物を融解させた。次いで、それを室温に冷却して、非晶質形態（０．８ｇ）を得た。
【０４６１】
実施例−８
形態Ａと称する［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］の結晶質ナトリウム塩の調製
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１．０ｇ  １．９３ｍｍｏｌ）をフラスコに取り、次いで、窒素雰囲気下で無水エタノール（１５．０ｍＬ）に添加した。反応塊を−５．０℃〜０℃に冷却し、それを更に１０分間維持した。別のフラスコで、約３．０％のナトリウムメトキシドのエタノール溶液（エタノール５．０ｍＬ中ナトリウムメトキシド０．１５７ｇ）を調製した。ナトリウムメトキシド溶液を−５℃〜０℃の反応塊にゆっくりと添加し、それを１時間維持した。３０℃〜３５℃で溶媒を留去して、固体を得た。前記固体を、真空下で３０℃〜３５℃にて１時間〜２時間乾燥させた。乾燥した固体を、室温で１時間〜２時間、アセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌した。固体をブフナー漏斗で回収し、真空下で３０℃〜３５℃にて３時間〜４時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３８２（ｍ，１Ｈ）；７．４５８−７．３９３（ｔ，１Ｈ）；７．２７３−７．２６３（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）；６．９６（ｓ，１Ｈ）；３．９３７（ｓ，２Ｈ）；３．４６１（ｓ，３Ｈ）；３．２１４（ｓ，３Ｈ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．収率：８６．３７％。
【０４６２】
実施例−９
非晶質形態の［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］ナトリウムの調製
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１ｇ  １．９３ｍｍｏｌ）をフラスコに取り、次いで、窒素雰囲気下で無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−５℃〜０℃に冷却し、更に１０分間維持した。別のフラスコで、約４％のナトリウムｔ−ブトキシドのエタノール溶液（エタノール５ｍＬ中ナトリウムｔ−ブトキシド０．１９５ｇ）を調製した。ナトリウムｔ−ブトキシド溶液を−５℃〜０℃の反応塊にゆっくりと添加し、１時間維持した。溶媒を、固体が得られるまで真空下で３０℃〜３５℃にて完全に留去した。前記固体を真空下で３０℃〜３５℃にて１時間〜２時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．３７−８．４５（ｍ，１Ｈ）；７．３７−７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．０９−７．０８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．収率：９１．４０％。
【０４６３】
実施例−１０
アルファと称する［Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド］の結晶質リチウム塩の調製
Ｎ−｛４−［２，４−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−２−イル｝−２−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（１ｇ；１．９３ｍｍｏｌ）をフラスコに取り、次いで、窒素雰囲気下で無水エタノール（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を−５℃〜０℃に冷却し、１０分間維持した。水酸化リチウム一水和物（０．１２２ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）を−５℃〜０℃の前記反応混合物に少しずつゆっくりと添加し、更に１時間維持した。溶媒を真空下で３０℃〜３５℃にて完全に留去して、固体を得た。前記固体を真空下で３０℃〜３５℃にて１時間〜２時間乾燥させた。前記固体をジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で１時間〜２時間撹拌し、ブフナー漏斗で回収し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。前記固体を真空下で３０℃〜３５℃にて１時間〜２時間乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４２−８．３６（ｍ，１Ｈ）；７．３６−７．４３（ｔ，１Ｈ）；７．０３−７．０４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，３Ｈ）．ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．収率：９０％。
【０４６４】
実施例−１１
式（ＩＩ）の化合物並びにそのナトリウム塩及びカリウム塩の溶解度試験
Ｉ．方法：
異なるｐＨの様々なバイオ関連媒体における化合物の溶解度を決定するためにフラスコ振盪法を用い、定量にはＨＰＬＣ法を用いる。
【０４６５】
ＩＩ．実験：
溶解度挙動を試験するために以下のバイオ関連媒体及び水を選択した。
ｉ．  ｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ（絶食時人工腸液）
ｉｉ．  ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ（食餌後人工腸液）
ｉｉｉ．  水。
【０４６６】
手順：試験物質（１ｍｇ）を試験管に取り、媒体［ＦａＳＳＩＦ（ｐＨ６．５）又はＦｅＳＳＩＦ（ｐＨ５．０）又は水］を、振盪しながら１ｍＬずつ添加した。１０ｍＬの媒体の添加が完了した後、サンプル溶液を含む試験管を、振盪用に３７℃及び２００ｒｐｍに設定したメカニカルシェーカー上に最長約１５分間置いた。振盪後、各フラスコの内容物を０．４５μのフィルタで濾過した。定量のためにＨＰＬＣを用いて濾過した溶液を分析した。サンプル（１ｍｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を、各媒体に溶解させた試験物質を定量するためのレファレンス標準として用いた。各媒体における溶解度をμｇ／ｍＬとして表す（表１０）。
【０４６７】
【表１０】
0005989900.tif 000048
【０４６８】
実施例−１２
式ＩＩの化合物の塩の安定性試験：
式ＩＩの化合物の塩を以下の表に示す条件下で保管し、保管中に形成される分解産物（関連物質）の総量及び最大単一不純物をＨＰＬＣによって推定した。材料を黒色のポリテンバッグで裏打ちされた内面が透明のポリテンバッグに窒素下で充填し、ＨＤＰＥドラムに入れた三重積層アルミニウムバッグで覆い、表１１に示す条件に曝露した。
【０４６９】
【表１１】
0005989900.tif 000049
【０４７０】
保管条件１下における式ＩＩの化合物の塩の安定性：
【０４７１】
【表１２】
0005989900.tif 000050
【０４７２】
保管条件２下における式ＩＩの化合物の塩の安定性：
【０４７３】
【表１３】
0005989900.tif 000051
【０４７４】
保管条件３下における式ＩＩの化合物の塩の安定性：
【０４７５】
【表１４】
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【０４７６】
実施例−１３
式（ＩＩ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物のナトリウム塩、及び式（ＩＩ）の化合物のカリウム塩の溶解試験：
同じ組成を有する式（ＩＩ）の化合物及びその塩類の懸濁液を、従来のホモジナイゼーション技術を用いて調製した。１０ｍｇ当量の懸濁液（超音波処理後）と比較することによって薬物放出率（％）を求めた。
【０４７７】
【表１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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