(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって：
0005850921.tif 000011
（式中、
同一又は異なるXa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５は、水素原子、ハロゲン原子、Ra、又はGa−Ra基であり、
Raは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はRaは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
Lは、CO−RL、又はRL−CO基であり、
Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５は置換基であり、その置換基の１つはR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基であり、また、前記R’b−Gb−Rc又はGb−Rc基に隣接する他の置換基の少なくとも１つはハロゲン原子又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基であり、
R’’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はR’’bは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
R’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、
RLは、置換されているか又は置換されていないアルキル若しくはアルケニル基であり、
同一又は異なるGa及びGbは、酸素原子又は硫黄原子であり、
Rcは、少なくとも−COORd基により置換されているアルキル基であり、ここで、Rdは非
置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環基である）
a）一般式（Ｉa）の化合物を得るステップと、：
0005850921.tif 000012
（式中、
Xa１、Xa２、Xa３、Xa４、Xa５、L、Ra、R’b、R’’b、RL、Ga、及びGb基は一般式（Ｉｂ）に定義した通りであり、また、Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５は置換基であり、ここで、その置換基の１つはR’b−Gb−H又はGb−H基であり、また、前記R’b−Gb−H又はGb−H基に隣接する置換基の少なくとも１つはハロゲン又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基である）
ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物の存在下で：
0005850921.tif 000013
二相有機溶媒／水媒質において、一般式（Ｉａ）の化合物を一般式（ＩＩ）Rs−SO２−O−Rcのスルホン酸誘導体に接触させるステップと、
（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中、
−Rs、Rt１、Rt２、Rt３、及びRt４は同一又は異なっている非置換のアルキル基であり、
−Aは窒素又はリン原子であり、
−Xcはハロゲン、HSO４、又はH２PO４であり、
−Rcは一般式（Ｉｂ）に定義した通りである）
を含む方法。
【請求項２】
前記RL基は、２個〜７個の炭素原子を有する非置換のアルキル又はアルケニル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記L基は、CO−CH＝CH、CO−CH２−CH２、CH＝CH−CO、又はCH２−CH２−COである、
ことを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５のうちの置換基の１つは、ハロゲン、Ra、又はGa−Ra基であり、また、Xa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５基のうちの他の４つの置換基は水素原子である、
ことを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXa３は、ハロゲン、Ra、又はGa−Ra基である、
ことを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ステップ（ｂ）の後でGb−Rc基に形成する、一般式（Ｉａ）におけるXb置換基はGb−H基である、
ことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記Gbは、酸素原子である、
ことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物には、単一のRa又はGa−Ra基が存在する、
ことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記一般式（Ｉａ）における、R’b−Gb−H又はGb−H基であるXb置換基は、Xb１又はXb３である、
ことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５のうち、R’b−Gb−H又はGb−H基ではない少なくとも２つは、ハロゲン又はR’’b基であり、その１つはR’b−Gb−H又はGb−H基であるXbに隣接するXbであり、残りの置換基は水素原子である、
ことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記R’b−Gb−H又はGb−H基でもなく水素原子でもないXb基は、同一又は異なっているR’’b基であり、そのR’’b基は非置換のアルキル基又はアルキルオキシ基である、
ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記Xb基は、Xb２及びXb４である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記一般式（Ｉｂ）の化合物はRc及びRdを含み、そのRc及びRdは１〜７個の炭素原子を有する同一又は異なっているアルキル基である、
ことを特徴とする請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体は、Rc基のメシラートである、
ことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記一般式（ＩＩＩ）の化合物は、Aが窒素原子である場合の一般式（ＩＩＩ）の化合
物である、
ことを特徴とする請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記一般式（Ｉｂ）の化合物は、さらに加水分解、還元、又はエポキシ化反応によって修飾される、
ことを特徴とする請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
修飾される化合物は一般式（Ｉｂ）の化合物であり、ここで、請求項１に定義した通り、LはCO−CH＝CH基であり、Xa１、Xa２、Xa４、Xa５、Xb１、及びXb５は水素原子であり、Xa３はハロゲン、Ra、又はGa−Ra基であり、Xb２及びXb４は同一又は異なっており、ハロゲン又はR”b基であり、Xb3 はGb−Rc基である、
ことを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多重置換基によって２つのフェニル基のうち少なくとも１つにおいて置換されるカルコン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルコン（１,３−ジアリール−２−プロペン−１−オン）は、２つの芳香環の間にエノン部分を有する開鎖フラボノイドである。最近の報告によると（非特許文献１）、天然カルコンの異なるファミリーは、植物抽出物から分離され、抗酸化特性、細胞毒性、抗がん性、抗菌性、抗感染特性、血糖降下特性、及び抗炎症活性などの関連生物学的特性を有するという特徴がある。
【０００３】
カルコン誘導体は、医学的用途の他に食品添加物及び化粧品配合成分のような用途にも使用され又は開発しており、カルコン誘導体の薬理的潜在力はいまだ十分に活用されていないと考えられる。その点において、合成カルコン誘導体のライブラリは、構造−活性相関を確立し、かつ改良された生物学的特性（例えば、標的特異性、有効性、バイオアベイラビリティ、及び／又は安全性）又は化学的特性（例えば、安定性又は脂溶性）を有する化合物を同定するために、動物モデル、セルベースアッセイ及び／又は生化学分析を用いて生成及びスクリーンされる。したがって、カルコンは、特定の化学的部分及び／又は立体配座的制限を導入することによって、所望の活性に調整できる鋳型分子として考えられる（非特許文献２、特許文献１）。
【０００４】
特に、隣接する炭素原子上に置換基がある芳香環を少なくとも有する、天然又は合成のカルコン誘導体のいくつかの例がある。例えば、リコカルコン類（Ｌｉｃｏｃｈａｌｏｎｅｓ）、デリシン（Ｄｅｒｒｉｃｉｎ）、及び他の天然カルコン変異体は、抗菌活性又は抗寄生虫活性、ヒトがん細胞に対する細胞毒活性、若しくは内皮細胞に対するプロアポトーシス促進活性（非特許文献３）を示す。合成リコカルコン変異体又は複合体のライブラリが生成され、異なるモデルでテストされる（非特許文献４）。
【０００５】
一方、インスリン様作用（特許文献２）、抗炎症活性（特許文献３）、又は血管新生の阻害（特許文献４）のような１つまたは両方のフェニル基上に多重置換を有する天然又は合成のカルコン誘導体の生物学的活性が記載されている。フェニル環の少なくとも３つの隣接（又は連続）炭素原子上に置換基を有するカルコン誘導体（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、及び特許文献９などの記載）は、特に代謝又は神経変性疾患を治療するための治療標的である核内受容体ファミリーの1つ以上のペルオキシソーム増殖因子−活性受容体（ＰＰＡＲｓ）の活性化因子（非特許文献５）である。
【０００６】
一般的に、合成カルコン誘導体は、アルデヒドとケトンのクライセン−シュミット（Ｃｌａｉｓｅｎ−Ｓｃｈｍｉｄｔ）縮合反応によって生成されるが、他のアプローチ、例えばパラジウム触媒反応が可能である（非特許文献６）。しかし、得られた化合物の酸性特質及び副産物並びに未反応の出発物質の反応媒質内の頻繁な存在は、収率を相当な減少を引き起こし、及び／又はそれら化合物の後続の改良を困難にする、精製工程及び／又は特定のアプローチの付加的段階、例えばマイクロ波照射のようなものを必要とする。事実上、カルコン誘導体は、フラボノイド又はピラゾールのような他のクラスの化合物を生成するための出発物質として使用することができる。
【０００７】
相間移動触媒作用は、簡単な実験条件及び穏やかな反応条件における有機化合物の不斉合成、並びに大規模製剤のための信頼できる対策として考えられ、中間化合物の縮合だけではなく、カルコン誘導体のエポキシ化又はマイケル付加によって、カルコン誘導体の修飾に用いられる（非特許文献７）。
【０００８】
環の隣接する炭素原子上に置換基があるフェニル環を少なくとも有するカルコン誘導体の合成及び／又は追加修飾は、立体障害のために効率が悪くなることもある。特にＳ−アルキル化及びＯ−アルキル化のいずれか一方により、このようなカルコン誘導体を製造するための代替的合成対策は、上記およびその他の引用文献に記載されている（特許文献１０、特許文献１１）。しかし、多重置換基を有するカルコン誘導体、特にフェニル環における隣接する炭素原子に多重置換基を有するカルコン誘導体の効率的製造を可能にする新規な方法は、依然として明確かつ至急に要求されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】：Batovska D and Todorova I, 2010, Patil C etal., 2009, Go M et al., 2005
【非特許文献２】：Katsori A and Hadjipavlou-Litina D, 2009;Jamal H et al., 2008; Chimenti F et al., 2009; Sivakumar P et al., 2009; HenmiK et al., 2009; Srinivasan B et al., 2009; Patil C et al., 2009; Rao G et al.,2009; Reddy M et al., 2008; Alberton E et al., 2008; Romagnoli R et al., 2008;Gacche R et al., 2008; Liu X et al., 2008a; Hachet-Haas M et al., 2008;Chiaradia L et al., 2008; Cabrera M et al., 2007; Jung S et al., 2006; Go M etal., 2005; Ansari F et al., 2005
【非特許文献３】：Cunha G at al., 2003; Yoon G et al., 2005;Ghayur M et al., 2006; Ogawa Y et al., 2007; Matsuura M et al., 2001; Na Y etal., 2009; Tsukiyama R et al., 2002; Zhu X et al., 2005
【非特許文献４】：Kromann H et al., 2004; Yoon G et al.,2009; Liu X et al., 2008b
【非特許文献５】：Akiyama T et al., 2005; Gross B and StaelsB, 2007
【非特許文献６】：Patil C. et al., 2009; Katsori A. andHadjipavlou-Litina D., 2009
【非特許文献７】：Ooi T and Marouka K, 2007; Song G and AhnB, 1994; Li J and Liu X, 2008; Rao G et al., 2009
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】：米国公開第２００７００９２５５１号
【特許文献２】：米国公開第２００７００９２５５１号
【特許文献３】：国際公開第０１／９８２９１号
【特許文献４】：国際公開第０１／０４６１１０号
【特許文献５】：国際公開第０４／００５２３３号
【特許文献６】：国際公開第０５／０７３１８４号
【特許文献７】：国際公開第０７／１４７８７９号
【特許文献８】：国際公開第０７／１４７８８０号
【特許文献９】：米国公開第７５２４９７５号
【特許文献１０】：国際公開第０５／００５３６９
【特許文献１１】：国際公開第０４／０５６７２７号
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、フェニル環上に多重置換基があるカルコン誘導体を製造するための高効率の方法を提供する。中間体カルコン誘導体は、置換基が導入する炭原子に隣接する１個又は２個の炭素原子上にすでに置換基を有するフェニル環におけるスルホン酸誘導体により提供される置換アルキル基を導入するために相間移動触媒作用（ＰＴＣ）により修飾される。
【００１２】
本発明の方法は、生物学的活性を有する分子を製造するための中間化合物である生物学的活性を特性とし、及び／又はｉｎｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ試験によってスクリーンされる化合物のライブラリを生成して構造−活性相関を確立させるために用いられるカルコン誘導体を、Ｓ−アルキル化又はＯ−アルキル化によって効率的に製造できるようにする。
【００１３】
本発明のさらなる目的は、以下の詳細な説明に記載される。
【００１４】
本発明は、お互いに連結された２つのフェニル基を有する化合物の製造方法であって、上記フェニル基の1つは２つ以上（好ましくは、３つ以上）の位置において、その立体配座は医学的関心をもつ化合物を特徴とするが、その位置の1つに対する後期修飾が立体障害によってほぼ効果がないようにする形で置換される方法を提供する。前記効果は、分子におけるグループサイズは特定位置にて化学反応を阻止する場合に発生し、文献に単一フェニル環上に多重置換基を有することの重要性が開示されている、カルコン誘導体のような生物学的及び薬学的活性を有する天然又は合成化合物の変異体を生成する可能性を制限する。
【００１５】
本発明は、特にＳ−アルキル化及びＯ−アルキル化のいずれかによって、相間移動触媒作用（ＰＴＣ）を適用するための適切な反応物及び条件を用いて一般式（Ｉｂ）のカルコン誘導体を製造する方法を提供する。これら反応物及び条件は、一般式（Ｉｂ）のカルコン誘導体の合成に適用可能なものであって、従来技術には開示されていない。さらに、実施例に示されるように、一連の１,３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンは、改善した収率及び純度で生成することが本発明によって成功した。
【００１６】
主な実施形態において、本発明は、一般式（Ｉｂ）の化合物の製造方法であって：
0005850921.tif 000002
【００１７】
式中、
同一又は異なるXa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５は、水素原子、ハロゲン原子、Ra、又はGa−Ra基であり、
Raは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基で、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はRaは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
Lは、CO−RL、又はRL−CO基であり、
Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５は置換基で、その置換基の１つはR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基であり、また、前記R’b−Gb−Rc又はGb−Rc基に隣接する他の置換基の少なくとも１つはハロゲン原子又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基であり、
R’’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、又はR’’bは酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であり、
R’bは、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基であり、前記グループは置換されているか若しくは置換されていないものであってもよく、
RLは、置換されているか又は置換されていないアルキル若しくはアルケニル基であり、
Ga及びGbは、同一又は異なっており、酸素原子又は硫黄原子であり、
Rcは、少なくとも−COORd基により置換されているアルキル基であり、ここで、Rdは非置換のアルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、又は複素環基であり、
下記ステップを含む方法を提供する：
ａ）一般式（Ｉａ）の化合物を得るステップ：
0005850921.tif 000003
【００１８】
式中、Xa１、Xa２、Xa３、Xa４、Xa５、L、Ra、R’b、R’’b、RL、Ga、及びGb基は一般式（Ｉｂ）に定義した通りであり、Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５は置換基であり、その置換基の１つはR’b−Gb−H又はGb−H基であり、前記R’b−Gb−H又はGb−H基に隣接する置換基の少なくとも１つはハロゲン又はR’’b基であり、残りのグループは独立に水素原子、ハロゲン原子、又はR’’b基である
ｂ）二相有機溶媒／水媒質において、一般式（ＩＩＩ）の化合物の存在下で、一般式（Ｉａ）の化合物を一般式（ＩＩ）Rs−SO２−O−Rcのスルホン酸誘導体に接触させるステップ：
0005850921.tif 000004
【００１９】
式中（一般式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）中）、
−同一又は異なるRs、Rt１、Rt２、Rt３、及びRt４は非置換のアルキル基であり、
−Aは窒素又はリン原子であり、
−Xcはハロゲン、HSO４、又はH２PO４であり、
−Rcは一般式（Ｉｂ）に定義した通りである。
【００２０】
本発明において、Xa１、Xa２、Xa３、Xa４、又はXa５は−Ra又は−Ga−Ra基である場合、GaはそれぞれGa１、Ga２、Ga３、Ga４、又はGa５を表し、またRaはそれぞれRa１、Ra２、Ra３、Ra４、又はRa５を表す。同様の考え方がXb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５に適用され、即ち、Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、又はXb５は−Rb又は−Gb−Rb基である場合、GbはGb１、Gb２、Gb３、Gb４、又はGb５をそれぞれ表し、またRbはRb１、Rb２、Rb３、Rb４、又はRb５をそれぞれ表す。
【００２１】
本発明において、用語「アルキル」は、直鎖状若しくは分岐鎖状の飽和炭化水素ラジカルを指し、好ましくは１個〜７個の炭素原子を有し（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、又はｎ−ヘキシル）、より好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する。
【００２２】
用語「アルケニル」は、直鎖状、分岐鎖状又は環状の不飽和炭化水素基（少なくとも一つの炭素二重結合を有する）を指し、好ましくは２個〜７個の炭素原子を有し（例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−３−ブテニル基）、より好ましくは２個〜４個の炭素原子を有する。
【００２３】
用語「アルキルオキシ」及び「アルキルチオ」は、それぞれの酸素原子又は硫黄原子（チオエーテル結合）によって、化合物の残り部分に連結された上述において定義されたアルキル基を表す。
【００２４】
用語「シクロアルキル」は、好ましくは、３個〜１４個の炭素原子を有する1つ又は複数の環を形成する上述において定義されたアルキル基を表す（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル）。
【００２５】
用語「アリール」は、好ましくは、６個〜１２個の炭素原子を有する芳香族基を表す（例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、又はアントラセニル）。
【００２６】
用語「複素環」は、窒素、酸素、及び硫黄から選ばれる1つ又は複数のヘテロ原子を含む、上記通りのシクロアルキル又はアリール基であるヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基を表す。これらは一般的に、４個〜１４個の炭素原子を有する（例えばモルホリニル、ピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルなど）。
【００２７】
用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、フッ素及びヨウ素原子を表す。
【００２８】
アルキル、アルケニル、アルキルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリール、又は複素環基は置換されてもよい。これらの置換基は、好ましくは、上述の定義に対応するハロゲン原子、アルキル、アルケニル、アリール基であり、又は以下に定義するように、保護基によって保護される任意の官能基である。Ra、R’’b又はR’bは置換されているアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アルキルオキシ、アルキルチオ、又は複素環基である場合、上記グループは少なくとも1つのハロゲン原子によって置換されることが好ましい。
【００２９】
用語「保護基」は、一般式（Ｉａ）の化合物を得るために用いられる化合物の官能基と恒久的又は好ましくは、一時的に反応して前記官能基を後続の反応から保護するようにする化学的部分を意味し、その保護基は、その後、その構造を変化させることなく、対応する化合物から追加段階で選択的に除去されることができる。結果的に、上記保護基は、本発明の方法の条件下で反応せず、一般式（Ｉａ）の対応する化合物の異なる部分の選択的修飾を得るようにする。文献には多くの適切な保護基を開示している（「Green’s Protective Groups in Organic Synthesis」 2007, ed. Wuts P and Greene T, John Wiley & Sons Inc.）。
【００３０】
本発明の方法によってアルキル化されるグループ（R’b−Gb−H又はGb−H基）の他に、一般式（Ｉａ）の化合物を得るために用いられる化合物において、少なくとも1つのOH又はSH基が存在する場合、Ra基及び／又はR’’b基は、酸素原子又は硫黄原子によってフェニル環に連結された保護基であってもよい。この保護基は、ＰＴＣ反応において追加されるOH又はSH基の望ましくない反応を避けることを目的とする。
【００３１】
R’b−Gb−H又はGb−H基を有する、本発明によって用いられる一般式（Ｉａ）の化合物は、一般的に、植物抽出物（天然カルコン誘導体に関する）からの精製、及びアセトフェノンとベンズアルデヒドとの間のＣｌａｉｓｅｎ−Ｓｃｈｍｉｄｔ反応のような縮合反応を含み（実施例１及びスキーム１を参考）、文献から公知の反応スキームを用いて得られる。縮合反応は、特定の反応物によって、酸性又は塩基性の媒質においてマイクロ波照射の有無にかかわらず行うことができる。好ましくは、2つの出発物質は化学量論比で接触され、反応は室温（約１８℃〜２５℃）および大気圧において行われる。塩基性媒質において、その反応は、好ましくは、NaOHのようなアルカリ金属水酸化物、又はナトリウムエチラートのようなアルカリ金属アルコラートなどの強塩基の存在下で行われる。酸性媒質において、その反応は、好ましくは、塩酸などの強酸の存在下で行われる。
【００３２】
本発明の方法によって用いられるカルコン誘導体を合成するための他の方法は、文献に記載されている（Patil C et al., 2009, Katsori A and Hadjipavlou-Litina D, 2009）。例えば、パラジウム系触媒は、多重置換基を有する活性安息香酸とフェニルビニルボロン酸との間のスズキカップリングを実行するため、又はジヒドロカルコンの合成につながる、ハロフェノールと（非）置換１−アリール−２−プロペン−１−オールとのカップリングのために使用することができる。
【００３３】
一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の化合物は、また化合物の投与後又は精製過程でその化合物の検出に役立つ水素、炭素、硫黄、又は酸素原子の同位体（放射性又は非放射性）を含む形で提供されてもよい。一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の化合物は、また1つまたは複数の非対称中心を含んでもよい。一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の化合物の鏡像異性的に純粋な（または濃縮された）製剤は、文献に記載されるように、最終生成物の立体特異的な精製又は不斉合成によって得ることができる（「Chirality in Drug Design and Development」2004, ed. Reddy I and Mihvar R, CRC Press）。
【００３４】
一般式（Ｉａ）の化合物は、1つ以上の位置で保護基を含むことができる。このような保護基は、これらがＰＴＣ自体によって、又はＰＴＣ反応から得られた一般式（Ｉｂ）の化合物が適用される他の化学反応によって正確な修飾を可能にするので、一般式（Ｉｂ）の特定の化合物に対して好ましい追加の化学修飾の種類に応じて必要になることもある。一部の例において、アルコール若しくはフェノール保護基（保護基は、酸素原子によってフェニル基に連結される）又はチオール若しくはチオフェノール保護基（保護基は硫黄原子によってフェニル基に連結される）が挙げられる。例えば、追加の−OH基がフェニル環の位置に存在する必要がある場合（例えば、多くの天然カルコン誘導体において）、一般式（Ｉａ）又は一般式（Ｉｂ）の化合物には、その特定位置において、Ra又はR’’b置換基としてフェノール保護基が存在することもありうる。
【００３５】
得られた化合物の更なる化学的変化の有無にかかわらず、本発明の方法は、一般式（Ｉｂ）の公知の化合物及びそれらの生物学的特性（一般的にカルコン誘導体に対して確立され、又はさらに改善された）だけでなく、構造的及び／又は生物学的特性が確認できなく、且つ所望の生物学的活性に応じて使用及び／又はテストができる、追加の構造変異体に適用する構造−活性関連性が確立できるようにする。
【００３６】
特定の付加的な化学反応は、特に合成プロトコル、例えば、ポリマー補助液相合成（ｐｏｌｙｍｅｒ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ−ｐｈａｓｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）又はマイクロ波補助有機合成（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ−ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）を簡素化し、ワークフローを確立させる技術を適用することによって、薬剤候補分子を調製するために実行され得る（Carey J et al., 2006; Colombo M and Peretto I, 2008; Jordan A andRoughley S, 2009）。さらに、化学情報学及びコンピュータ支援医薬品設計技術は、構造−特性関係性及びそれらの生物学的活性に対して合成されテストされる潜在的な薬剤候補を確認するための化学的ライブラリのより系統的定量及び定性の評価を可能にするができる（Di L et al., 2009; Song C et al., 2009; Zhao H and Guo Z, 2009;Villar H and Hansen M, 2009; Wishart D, 2008; Mayr L and Bojanic D, 2009）。
【００３７】
文献では、関心のある生物学的活性を有することを特徴として製造される一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物の例が提示されている（国際公開第０４／００５２３３号、国際公開第０５／０７３１８４号、表３を参考）。文献では、また、興味のある生物学的活性を有することを特徴として植物抽出物から分離又は合成された一般式（Ｉａ）の化合物の例が提供されている（Zhu X et al., 2005; Ghayur M et al., 2006; Batovska D and TodorovaI, 2010; Cunha G at al., 2003; Na Y et al., 2009; Ogawa Y et al., 2007;Matsuura M et al., 2001; 米国公開第２００７００９２５５１号）。一般式（Ｉｂ）の化合物の構造は、一般的に薬剤候補及び／又はカルコン誘導体に対して文献に公知されており、このような化合物の物理−化学的特性に適合する反応スキームを用いてさらに修飾されることができる。このような構造の修飾は、医学的関心のある新規化合物の同定に関して想定てきる。そのような修飾の例は、エポキシ化、還元、加水分解、又はフラボノイドやピラゾールなどの化合物の他のクラスを生成可能にする反応である（Patil C et al., 2009; Ooi T and Maruoka K, 2007; Carey J et al.,2006; 国際公開第０７／１４７８７９号、国際公開第０４／００５２３３号、米国公開第７２０８４４７号）。
【００３８】
一般式（Ｉａ）及び／又は一般式（Ｉｂ）の化合物は、沈殿又は反応媒質の蒸発後、固体/液体抽出によって精製することができる。カルコン誘導体に対して、又はより一般的には化学薬品に対して文献に公知されている技術を適用することによってその化合物が固形として安定している場合、追加の精製ステップ又は他の精製ステップは、シリカゲルクロマトグラフィー又は結晶化よって行うことができる（「Purification of Laboratory Chemicals」, 2009,ed. Armarego W and Chai C; Elsevier）。さらに、反応混合物から一般式（Ｉａ）及び／又は一般式（Ｉｂ）の化合物の単離に適している必要な精製及び／又は（再）結晶化のステップは、非晶質、多形、単結晶又は多結晶の形を得るために用いることができる。このような多形体は、医薬組成物及び／又は生体液において例えば、溶解度、固有溶解速度、溶融温度、バイオアベイラビリティ、及び／又は多形状態からまた別の状態への可能な遷移において、著しい薬理学的及び／又は化学的特性を示すことができる。
【００３９】
（再）結晶化アッセイは、異なる溶媒（例えば、イソプロパノール、アセトン、メタノール、ジイソプロピルエーテル、又は水など）又はその混合物のパネルにおいて、反応容積又は温度などの異なる条件に適用することによって行うことができる。得られたサンプルは、例えば構造、溶解度、安定性又は他の形態への変換などの特定の結晶形の特性を確立できる、顕微鏡法、熱量測定法、及び／又は分光法などの異なる技術によって分析することができる（Erdemir D et al., 2007; Bauer M, 2004; Morissette S et al., 2004;Yin S and Grosso J, 2008）。このような多形の研究は、薬理学及び製造上の観点で、薬学的に許容される化合物の結晶形を特徴づけることができる。
【００４０】
特に、一般式（Ｉｂ）の化合物は、化合物の最終の精製ステップに得られる特定の塩、水和物、及び多形体として得ることができるか、又は塩の場合に、以前に生成された化合物に塩を組み込むことによって得ることができる。薬品開発のための最適な候補として、本発明の方法によって生成された一般式（Ｉｂ）の化合物の選択は、スケールアップ段階における総合的な生物薬剤特性評価のため、また投与及び治療適応の望ましい経路に適している固体又は液体製剤のために、自動化されることができる（Kumar L et al., 2007; 《Handbook ofPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use》2002 ; edit. Stahl P and Wermuth G; Viley-VCH Germany; 《Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery》 2007, ed. Mahato R, CRC Press）。
【００４１】
本発明の方法は、特定類型の置換基及びその組み合わせの存在している一般式（Ｉａ）の公知の化合物だけではなく、特にＯ−アルキル化又はＳ−アルキル化によって修飾されるR’b−Gb−H又はGb−Hの存在する単一の特定位置に必要性、及びＰＴＣ反応の効率を低下させることが可能な他の置換基の不在に関して、本発明の方法に適合する1つ又は複数の置換基を有する上記公知の化合物の新規変異体にも適用できる。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態において、RL基は、２個〜７個の炭素原子、より好ましくは2個の炭素原子を有する非置換のアルキル又はアルケニル基であり、即ち、LはCO−CH＝CH、CO−CH２−CH２、CH＝CH−CO又はCH２−CH２−COである。また、RL基は置換しているアルキル又はアルケニル基である場合、その置換基は、Lにおける−CO基の連結炭原子に連結されたアルキル基であることが好ましく、カルコン誘導体はＳ−ｔｒａｎｓ立体配座になるようにする。（Go M et al., 2005）。
【００４３】
一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）のRL基がCH２−CH２基である場合、その化合物はジヒドロカルコン（１,３−ジフェニルプロパン−１−オン）誘導体である。このような化合物は、例えば国際公開第０７／１４７８７９号に記載のように、LがCO−CH＝CH（スキーム１を参考）を表す一般式（Ｉｂ）に対応する１,３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オンの還元によって調製されることができる。
【００４４】
その後、Lが２つのフェニル環の間に位置する配向（また、このようなフェニル環に生物学的活性を提供する置換基の種類及び／又は数量）の選択に応じて、一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物は、異なる医学的用途を有する合成又は天然のカルコン誘導体を表すことができる（Batovska D. and Todorova I., 2010; Katsori A and Hadjipavlou-LitinaD, 2009; Go M et al., 2005）。好ましくは、一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）のLはCO−RL基である。
【００４５】
本発明の他の特定の実施形態において、一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５のうちの置換基のただ１つは、ハロゲン、Ra、又はGa−Ra基であり、また、Xa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５基のうちの他の４つの置換基は水素原子である。一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXa１、Xa２、Xa３、Xa４、及びXa５基のうちの置換基の2つ又は３つは、同一又は異なっており、上述の定義に対応するハロゲン、Ra又はGa−Ra基である（また、そのために水素原子と異なる）。ハロゲン、Ra又はGa−Ra基によって置換される位置は、より好ましくは、Xa１、Xa３及びXa５、Xa３から選ばれ、最も好ましくはXa３がハロゲン、アルキルオキシ、又はアルキルチオ基である実施例１に示される置換位置である。また、好ましくは、Raは１個〜７個の炭素原子を有する非置換のアルキル基である。
【００４６】
本発明のまた他の特定の実施形態において、本発明の方法のステップ（ｂ）の後でGb−Rc基に形成する、一般式（Ｉａ）におけるXb置換基はGb−H基であることが好ましい。具体的には、Gbは、好ましくは酸素原子（Ｏ−アルキル化を目指すため）であり、より好ましくは他のフェニル環にRa又はGa−Raが存在しないことである。また、好ましくは、Gbは酸素原子であり、かつ一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物には単一Ra又はGa−Ra基が存在する。その後者の場合では、Gaは硫黄原子であることが好ましい。
【００４７】
さらに、一般式（Ｉａ）における、R’b−Gb−H又はGb−H基であるXb置換基は、Xb１又はXb３であり、より好ましくはXb３である。したがって、一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）におけるXb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５のうち、R’b−Gb−H又はGb−H基ではない少なくとも２つは、好ましくは同一又は異なっているハロゲン又はR’’b基であり、その１つはR’b−Gb−H又はGb−H基であるXbに隣接するXbであり、残りの置換基は水素原子である。特に、
−一般式（Ｉａ）のXb１はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb２はハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb４又はXb５は好ましくはハロゲン又はR’’b基であり、
−一般式（Ｉａ）におけるXb２はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb１及び／又はXb３は、同一又は異なっており、ハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb１及びXb３、Xb３及びXb５、又はXb１及びXb５は好ましくはハロゲン又はR’’b基であり、
−Xb３はR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、Xb２及び／又はXb４は、同一又は異なっており、ハロゲン又はR’’b基である隣接基であり、ここで、少なくともXb２及びXb４、Xb２及びXb５、又はXb１及びXb２は好ましくはハロゲン又はR’’b基である。
【００４８】
上記のいずれかの組み合わせにおいて、R’b−Gb−H又はGb−H基でもなく水素原子でもないXb基は、好ましくは同一又は異なっているR’’b基であり、そのR’’b基は非置換のアルキル基又はアルキルオキシ基であり、より好ましくは１個〜７個の炭素原子を有し、さらにより好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する。
【００４９】
一般式（Ｉｂ）の化合物は、好ましくは１個〜７個の炭素原子を有する同一又は異なっているアルキル基であるRc及びRdを含み、より好ましくは１個〜４個の炭素原子を有する非置換のアルキル基である。
【００５０】
既知の以下の一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物の構造及び機能の分析では、特定の置換基は、生物学的活性を有することに知られている化合物において存在することを示している。実施例２及び表３は、本発明による使用及び／又は製造できる特定の化合物に関する詳細を提供し、ここで、
Xa１、Xa２、Xa４、及びXa５は水素原子であり、
Xa３は水素原子、ハロゲン、Ra又はGa−Ra基であり、
LはCO−CH＝CH、CO−CH２−CH２、CH＝CH−CO、又はCH２−CH２−CO基であり、
Xb１、Xb２、Xb３、Xb４、及びXb５は、同一又は異なっている置換基であり、ここで、
ｉ）Xb１は、一般式（Ｉｂ）におけるR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基を形成する、一般式（Ｉａ）におけるR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、
−Xb２はハロゲン、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、
−Xb３はアルキルオキシ、又は酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結されたアルコール又はフェノール保護基であり、
−Xb４は水素、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、
−Xb５は水素、又はアルキルオキシ基であり、
ｉｉ）Xb３は、一般式（Ｉｂ）におけるR’b−Gb−Rc又はGb−Rc基を形成する、一般式（Ｉａ）におけるR’b−Gb−H又はGb−H基である場合、また
−Xb２とXb４の間の少なくとも1つは、ハロゲン、又は非置換のアルキル若しくはアリール基であり、またXb１とXb５の間の少なくとも1つは、アルキルオキシ、又は酸素原子若しくは硫黄原子によってフェニル環に連結されたアルコール又はフェノール保護基であり、又は
−Xb２及びXb４は非置換のアルキル基であり、またXb１及びXb５は水素原子である。
【００５１】
（ｉ）の場合に、デリシン（Cunha G et al., 2003）又は９８ｃ（Batovska D andTodorova I, 2010）のような化合物は、元の化合物と比べて、改良又は追加の生物学的特徴をテストするための変異体を生成するために、本発明の方法のステップ（ａ）で用いられることができる。
【００５２】
（ｉｉ）の場合に、特定のリコカルコン（Na Y et al., 2009）又は特定の１,３−ジフェニルプロパ−２−エン−１−オン誘導体（国際公開第０４／００５２３３号、国際公開第０５／０７３１８４号）は、一般式（Ｉａ）の化合物として本発明によって用いられることができる。
【００５３】
以下の化合物の合成は、本発明の方法によって、実施例において説明される、
Ｃｐｄ．１ａ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン（国際公開第２００４／００５２３３号の中間化合物２）、
Ｃｐｄ．１ｂ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ｔｅｒｔーブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン（国際公開第２００４／００５２３３号の化合物２７）、
Ｃｐｄ．２ａ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジエチル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン、
Ｃｐｄ．２ｂ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジエチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン、
Ｃｐｄ．３ａ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン、
Ｃｐｄ．３ｂ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジイソプロピル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン、
Ｃｐｄ．４ａ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン（国際公開第２００４／００５２３３号の中間化合物２）、
Ｃｐｄ．４ｂ：  １−[４−メチルチオフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン
Ｃｐｄ．５ａ：  １−[４−トリフルオロメチルオキシフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン
Ｃｐｄ．５ｂ：  １−[４−トリフルオロメチルオキシ]−３−[３,５−ジメチル−４−エチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン
Ｃｐｄ．６ａ：  １−[４−クロロフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン（国際公開第２００４／００５２３３号の中間化合物２）、
Ｃｐｄ．６ｂ：  １−[４−クロロフェニル]−３−[３,５−ジメチル−４−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−ジメチルメチルオキシフェニル]プロプ−２−エン−１−オン（国際公開第２００４／００５２３３号の化合物１６）。
【００５４】
本発明の方法は、一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体の形でアルキル化剤の合成及び／又は精製を必要とし、その一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体は、上記で定義されたステップ（ｂ）によってRc基を相間移動反応に提供し、かつＳ−アルキル化又はＯ−アルキル化のために必要である。具体的には、一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（例えば、メタンスルホン酸メチル）であるRsを含む。また、一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体は、好ましくは上述の定義に対応して、置換アルキル基である所望のRc基のメシラートである。このような化合物は、市販のものを利用することができるか、又は塩基の存在下で、特にトリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下で、塩化メシル及び所望のRcの適切なアルコールから出発して合成されることができる。
【００５５】
一般式（ＩＩＩ）の相間移動触媒は、好ましくは、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド（ＡＬＩＱＵＡＴ(登録商標)３３６）、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、メチル−（C８−C１０）−トリアルキルアンモニウムクロリド（ＡＤＯＧＥＮ(登録商標)４６４）、及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩などの市販化合物から選ばれる。好ましくは、一般式（ＩＩＩ）の化合物は、Aとして窒素原子を含む。
【００５６】
「相間移動触媒」という表現は、第１の相（例えば、有機相）に可溶である部分と第２の相（例えば、水相）に可溶である別の部分との間の反応を触媒する物質を指す。二相有機溶媒／水媒質に含まれる有機溶媒は、好ましくは、ハロゲン化溶媒（好ましくは、ジクロロエタン）、エステル（好ましくは、酢酸エチル）、エーテル（好ましくは、ジイソプロピルエーテル）、芳香族溶媒（例えば、キシレン、ベンゼン、又はトルエン）から選ばれ、後者のものはより好ましい。二相有機溶媒及び水媒質における有機溶媒のパーセンテージは、体積で１０％〜９０％、好ましくは２５％〜７５％である。
【００５７】
ＰＴＣ反応は、実施例に示されるように、又はＰＴＣ反応のための既知の方法を検討する場合に確立されるように、一般式（Ｉｂ）の化合物の収率及び／又は純度についてより優れた結果が提供される条件を適用することによって行われることができる。
【００５８】
このような条件は、反応物の量、割合、及び／又は種類に適用される可能であり、また、反応温度及び圧力、化合物の割合、還流ガス、更なる触媒の追加、反応の長さ、又は一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体の添加方法（例えば、回数）を含む。具体的に、相間移動触媒作用は、２５℃〜１２０℃、より好ましくは８０℃〜１２０℃の温度で、好ましくは大気圧において、有利に行われる。不活性ガスは、好ましくは窒素であり、追加の触媒は、セシウム又は炭酸カリウムであってもよい。その反応は、一般式（Ｉａ）の化合物の少なくとも1当量及び一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体の少なくとも1当量で、また一定の時間（例えば、少なくとも１２時間）続けて行われる。適切な場合に、一般式（ＩＩ）のスルホン酸誘導体及び／又は追加の触媒はさらに添加されてもよく、また上記の添加ステップは必要に応じて繰り返される（例えば、１回、２回、又は３回）。その結果、その反応は、上述のように精製に進む前に、その反応の完了まで、２４時間、４８時間、又はそれ以上の時間継続する可能性がある。
【００５９】
（表及びスキームの説明）
スキーム１：一般式（Ｉａ）の化合物のファミリーの合成
下記の例は、一般式（Ｉａ）の化合物の特定のファミリーを合成する詳細な説明を提供し、その一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）の対応する化合物を生成するために用いられることができ、その一般式（Ｉｂ）の対応する化合物は、還元、エポキシ化、又は加水分解反応（Ｐａｎｅｌ A）によってフェニル環の間のリンカー基、又はフェニル環の1つ若しくは複数の置換基にさらに修飾されることができる。このような一般式（Ｉａ）の化合物のファミリーを生成するための典型的な反応スキームは示される（Ｐａｎｅｌ B）。
表１：一般式（Ｉｂ）の化合物を合成するための方法の比較
本発明に係る一般式（Ｉｂ）の化合物（Ｃｐｄ．１ｂ、２ｂ、３ｂ、４ｂ、５ｂ、及び６ｂ、Ｐａｎｅｌ A）の合成が行われる実行可能性及び利点を証明するために、一連の特定の一般式（Ｉａ）の化合物は合成され（Ｃｐｄ．１ａ、２ａ、３ａ、４ａ、５ａ、及び６ａ）、またフェニル環における適切な置換基を有する一般式（Ｉｂ）の化合物を生成するために用いられえる。収率及び純度の比較分析は、異なるアルキル化剤を用いることによって行われ、すでに修飾カルコン（ＡＡＧ１）として文献に記載されており、又はそれらの例を本発明の方法によって用いられる（ＡＡＧ２及びＡＡＧ３、Ｐａｎｅｌ B）。
【００６０】
表２：本発明の方法を適用するための別の条件
異なる相間移動条件（c１−c７）は、特定の一般式（Ｉｂ）の化合物がＡＡＧ２により得られた収率及び純度を比較するためにテストされた。
【００６１】
表３：一般式（Ｉａ）及び一般式（Ｉｂ）の化合物の例
この完全に網羅されていない概要は、本発明の方法によって異なる構造及び生物学的特性を有する一般式（Ｉｂ）の化合物を生成するために用いられる一般式（Ｉａ）の化合物のいくつかの例を提供する。一般式（Ｉｂ）の化合物は、潜在的に置換基及び／又はリンカーにおいて、特にエポキシ化、加水分解、還元、又は脱保護によって、さらに修飾されることができる（また、発明の内容及び実施例２を参考）。
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【００６２】
（表１）
0005850921.tif 000006
0005850921.tif 000007
【００６３】
（表２）
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【００６４】
（表３）
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【００６５】
本明細書で引用されるすべての文献は、完全にその全体を参考として援用される。これから完全に本発明を説明するにあたり、本発明は、本発明又はそのいずれかの実施形態の範囲に影響を与えず条件及びパラメーターの広範及び同等の範囲内で実施できることは、当業者によって理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
実施例
実施例１：一般式（Ｉｂ）の化合物の比較合成
【００６７】
＜材料及び方法＞
−酸性媒質における一般式（Ｉａ）の化合物の合成−
Ｃｐｄ．１ａ及びＣｐｄ．４aは合成される。４′−メチルチオアセトフェノン（１当量）及び３,５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１当量）を、塩酸ガスで飽和したエタノール溶液に溶解した。反応物を室温で６時間攪拌し、溶媒を真空蒸発によって除去した。化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチルで溶出した）によって精製した。
【００６８】
Ｃｐｄ．２ａ及びＣｐｄ．３ａは、Ｃｐｄ．１ａと同じように、それぞれ、４′−メチルチオアセトフェノン及び、３,５−ジエチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド又は３,５−ジイソプロピル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として用いて、合成し精製した。
【００６９】
Ｃｐｄ．５ａ及びＣｐｄ．６aは、Ｃｐｄ．１ａと同じように、それぞれ、３,５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒド及び、４′−トリフルオロメトキシアセトフェノン又は４′−クロロアセトフェノンを出発物質として用いて、合成し精製した。
【００７０】
−相間移動触媒作用（ＰＴＣ）による一般式（Ｉｂ）の化合物の合成−
ＰＴＣ反応は、ＡＡＧ１（α−ブロモイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル、Sigma-Aldrich ref.17455）、ＡＡＧ２（２−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル）、又はＡＡＧ３（２−メチル−２−（メチルスルホニルオキシ）プロパン酸エチル）をアルキル化剤として用いて行われた。
【００７１】
各ＰＴＣ反応は、窒素雰囲気において、１０ｇの一般式（Ｉａ）の化合物、１.５当量の炭酸カリウムを用いて、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（ｎBu４NHSO４、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（Ｉａ）の化合物の１０％に相当する量で）の存在下で行われた。反応物は１００ｍＬの溶媒（５０％水／５０％トルエン）に混合され、また１.０当量のＡＡＧ１、ＡＡＧ２、又はＡＡＧ３を加える前に、混合物を８０℃まで加熱した。次に、その混合物を還流下で２２時間保持し、１.０当量の炭酸カリウム、及び第２アリコートの１.０当量のＡＡＧ１、ＡＡＧ２、又はＡＡＧ３を加えた。その後、その混合物をさらに還流下で２２時間保持し、１.０当量の炭酸カリウム、及び第３の１.０当量のＡＡＧ１、ＡＡＧ２、又はＡＡＧ３を加えた。混合物をさらに還流下で２２時間保持した後、その混合物を室温に戻して、５０ｍＬの酢酸エチルを加えた。デカンテーションして水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を蒸発乾固した。固体残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃｐｄ．２ｂ、３ｂ、及び４ｂのため）によって精製したか、又は２０ｍＬのジイソプロピルエーテル（Ｃｐｄ．１ｂ、５ｂ、及び６ｂのため）で結晶させた。その後者の場合には、１時間還流した後、混合物を氷浴で０℃に冷却し、この温度に１時間保持した。固体原料を収集して、冷たいジイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥した。
【００７２】
＜結果及び結論＞
本発明の方法において、一般式（Ｉａ）の化合物は、Ｏ−アルキル化又はＳ−アルキル化によって修飾でき、且つ一般式（Ｉｂ）の化合物は立体障害の条件で製造される効率を改善することを目的とする。この範囲において、一連の反応は、ＰＴＣ（表１）によるカップリング反応の効率を比較するために使用される、典型的な一般式（Ｉａ）の化合物を生成するために設定された。この範囲において、異なるアルキル化剤は、異なる一般式（Ｉａ）の化合物に適用するが、その反応の他のパラメーター（反応物の量、溶媒、反応の長さなど）を一定に維持する相間移動反応で評価され、このようにして、その方法のより優れた比較を可能にする。
【００７３】
その結果、ＨＰＬＣ分析により評価されるように、アルキル基によってすでに修飾され２つの位置の間に含まれるフェニル環の位置に目的グループを挿入するために、ＡＡＧ２又はＡＡＧ３（一般式（ＩＩ）による化合物、ＡＡＧ１のように臭素化誘導体ではない）が用いられるたびに、所望の一般式（Ｉｂ）の化合物の収率及び純度のパーセンテージは非常に優れている（少なくとも２倍、Ｃｐｄ．３ｂの場合のように）ことが明らかに分かった（表１）。したがって、既知の方法（例えば、国際公開第０４／００５２３３号又は国際公開第０５／００５３６９号に記載されている方法など）と比べると、本発明の方法の優位性は、一般式（Ｉａ）、一般式（Ｉｂ）、及び一般式（ＩＩ）の代表的な化合物のパンネルに対して明らかに証明される。
実施例２：本発明の方法を適用するための追加要件
【００７４】
＜材料及び方法＞
−相間移動触媒作用のための反応物及び条件−
Ｃｐｄ．１ａの合成及びＣｐｄ．１ｂの精製は、実施例１に記載されたように行われる。一定に維持されたＰＴＣの条件は、Ｃｐｄ．１ａの量（１０ｇ）、特定のアルキル化剤及び当量数（ＡＡＧ２、３回で添加される３.０当量＝３当量）、還流の日数（３日）、溶媒の容量（Ｃｐｄ．１ａと比べて１０倍容量）、精製（２倍容量のジイソプロピルエーテルにおいて、粗製のＣｐｄ．１ｂを結晶化させる）である。
【００７５】
＜結果及び結論＞
本発明に係る相間移動触媒作用によるカップリング反応の追加条件は、本発明の方法を実行するための代替的方法に関して相互比較可能なデータ、特に混合物における有機溶媒と水の割合、並びに相間移動触媒の量及び／又は種類を生成するためにテストされた（表２）。本発明の方法に係る代替条件は、改善されない場合に、一般式（Ｉｂ）の化合物の十分な収率及び／又は純度を提供できることが証明された。
【００７６】
本発明の方法は、文献に開示されている薬剤的関心のある化合物の合成に適応することができる（表３）。最初のシリーズの例において、PPAR活性化因子として特徴付けられた一般式（Ｉｂ）のカルコン誘導体は、PPAR活性化因子として特徴付けられた一般式（Ｉｂ）のカルコン誘導体は、国際公開第０４／００５２３３号及び国際公開第０５／０７３１８４号に存在する一般式（Ｉａ）の適切な中間化合物から出発して、本発明の方法によって生成することができる。また、様々な生物学的活性を有する一般式（Ｉａ）の天然又は合成のカルコン誘導体は、１つ及び／又は他のフェニル環のいずれかに、1つ又は複数の−OH基が含まれる多重置換基を存在する。これらの化合物は、出発点として既知の化合物の新規変異体を生成するために用いられることができ、その既知の化合物の新規変異体は、本発明によってＯ−アルキル化が行われた（例えば、ＰＴＣにより修飾されない−OH基に保護基を加える）所定の位置にRc基を含み、且つすべての関連する生物学的活性についてテスト及び検証されることができる。
【００７７】
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