(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体の皮膚の皮脂生成を減少させるための薬学的に許容できる皮膚適用組成物であっ
て、一酸化窒素（ＮＯ）放出化合物を、被験体の皮膚の皮脂生成を減少させるのに十分な
量で含む組成物。
【請求項２】
前記ＮＯ放出化合物が小分子ＮＯ放出化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＮＯ放出化合物が高分子ＮＯ放出化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記高分子ＮＯ放出化合物が、Ｎ−ジアゼニウムジオレート官能化高分子を含む、請求
項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記Ｎ−ジアゼニウムジオレート官能化高分子が、Ｎ−ジアゼニウムジオレート共縮合
ポリシロキサン高分子を含む、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記高分子ＮＯ放出化合物が、ニトロソチオール官能化高分子を含む、請求項３に記載
の組成物。
【請求項７】
薬学的に許容できる組成物が少なくとも１つの他の治療剤を含む、請求項１に記載の組
成物。
【請求項８】
前記皮脂生成を減少させるのに十分な量が、前記ＮＯ放出化合物が放出する一酸化窒素
が、皮脂生成部位に毒性のある濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記皮脂生成を減少させるのに十分な量が、前記ＮＯ放出化合物が放出する一酸化窒素
が、皮脂生成部位に毒性のない濃度である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記皮脂生成を減少させるのに十分な量が、前記ＮＯ放出化合物が放出する一酸化窒素
がケラチン生成細胞よりも皮脂生成部位に選択的に毒性のある濃度である、請求項１に記
載の組成物。
【請求項１１】
被験体の皮膚の皮脂生成を減少させるための薬学的に許容できる皮膚適用組成物であっ
て、一酸化窒素（ＮＯ）放出化合物から実質的になる治療剤を含み、前記ＮＯ放出化合物
が、被験体の皮膚の皮脂生成を減少させるのに十分な量で存在する組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１０年１２月１５日に出願された米国仮出願第６１／４２３，２９２号、および２０１１年７月５日に出願された米国仮出願第６１／５０４，６３４号の優先権を主張し、これらの開示はそれぞれ、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は皮膚病を治療する方法を対象とする。より具体的には、本発明は皮膚の皮脂生成を減少させる方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
尋常性座瘡は合衆国で最も一般的な皮膚疾患である。１１歳から３０歳の人の８０％を含む、４０００から５０００万人の米国人がニキビを有すると推定される。ニキビ治療に関連する年間直接費は２００７年に２８憶ドルを超過し、これらの経費の大半は処方薬によるものである。その上、ニキビは身体的および心理的影響をもたらし、永久的な瘢痕、不安神経症、鬱病、および低い自己評価を含む。軽度のニキビの場合でも、該疾患に関連する社会的不名誉はしばしば深刻な感情的苦痛および他の心理的問題を引き起こす。その社会的影響、再発またはぶり返しの頻度、および治療の長期過程にわたって必要な維持管理のため、米国皮膚科医学会は尋常性座瘡が慢性疾患として再分類され調査されることを推奨している。
【０００４】
尋常性座瘡は４つの主要な病原因子の複雑な相互作用に起因する：１）皮脂腺による皮脂の過剰生成；２）毛包の異常角質化；３）嫌気性親油性細菌のプロピオニバクテリウム・アクネス（Propionibacterium acnes）、即ちピイ．アクネスによる毛包の定着；および４）炎症性メディエータの皮膚内への放出。
【０００５】
ニキビの病因における過剰な皮脂生成の役割が研究されている。Bellew et al.「Pathogenesis of Acne Vulgaris: What's new, What's interesting, and What may be clinically relevant,」 J.Drugs Dermatol. 2011; 10, 582-585を参照のこと。この開示は、本明細書中に全体が説明されているのと同様に、参照により組み込まれる。全てのニキビ病変は、過剰な皮脂および異常な上皮落屑の組み合わせが毛包を詰まらせる場合に始まり、微面皰（microcomedo）として知られる顕微鏡的病変を形成する。微面皰の嫌気性で脂質に富む環境は、ピイ．アクネスの増殖に理想的な場所を提供する。それぞれの微面皰は進行して非炎症性の開微面皰もしくは閉微面皰（open or closed comedone、一般にそれぞれ「ブラックヘッド」または「ホワイトヘッド」と呼ばれる）、または丘疹、膿疱、結節もしくは嚢胞としてさらに分類できる炎症性病変を形成し得る。
【０００６】
該疾患の複雑性は複合治療を要し、該治療は経口および局所の抗菌剤、経口および局所のレチノイド、経口避妊薬ならびに他の処方皮膚洗顔料におよび得る。ニキビに最も効果的な治療法は、ニキビ病因の主な原因の２以上に安全に対処できるものである。
【０００７】
抗生物質は、その抗菌性および抗炎症性により、最初に成功したニキビ治療であった。局所および全身用の両抗生物質は非常に成功したが、必要な長期治療期間は、ピイ．アクネスおよび他の非標的化（および潜在的に病原性の）共生生物の耐性発現につながった。抗生物質と局所レチノイドとの併用は、ニキビに関連する４つの主要な病原因子のうち３つ（皮脂生成を除く全て）を標的にする。経口レチノイドのイソトレチノイン（例えば、アキュテイン（Accutane）（登録商標））は、ニキビに関連する４つの全ての病原因子に作用することが知られる唯一の薬剤である。しかしながら、その潜在的副作用（催奇形因子として知られ、鬱病、精神病および自殺に関連する）の重症度により使用が制限され、多数の訴訟に至った。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
イソトレチノインに関連する問題は最も深刻であるとはいえ、現在のニキビ薬は全て幾つかの副作用を有する。局所治療の大半は、乾燥、皮膚の炎症および剥脱につながり、経口抗生物質は、胃腸管の炎症、皮膚の光過敏症、頭痛、めまい、貧血、骨関節痛、悪心および／または鬱病を惹起し得る。そのため、ニキビ治療の新規な薬剤、特に皮脂生成を標的とする新規な治療法が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書では、本発明の実施形態に従って、被験体の皮膚の皮脂生成を減少させる方法が提供される。該方法は、一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を皮脂生成の減少および／またはニキビの減少、除去もしくは予防に十分な量で皮膚に適用する工程を含む。本発明の幾つかの実施形態において、気体一酸化窒素が被験体の皮膚に適用される。本発明の幾つかの実施形態において、少なくとも１つの一酸化窒素源が被験体の皮膚に適用される。
【００１０】
幾つかの実施形態において、少なくとも１つの一酸化窒素源は一酸化窒素（ＮＯ）放出化合物を含み、小分子ＮＯ放出化合物および高分子ＮＯ放出化合物を含む。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はＮ−ジアゼニウムジオレート官能化化合物を含み、幾つかの実施形態において、Ｎ−ジアゼニウムジオレート官能化化合物はＮ−ジアゼニウムジオレート共縮合（co-condensed）ポリシロキサン高分子を含む。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はニトロソチオール官能化化合物を含む。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物は薬学的に許容できる組成物に存在し、幾つかの実施形態において、薬学的に許容できる組成物は少なくとも１つの他の治療剤を含む。
【００１１】
本明細書では、本発明の実施形態に従って、被験体の皮膚の皮脂生成を減少させる方法も提供され、該方法は、一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を皮脂生成の減少および／または皮膚のニキビの減少、除去もしくは予防に十分な量で被験体に全身適用する工程を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
前記および本発明の他の態様は、本明細書で提供される説明および方法論についてより詳細に説明される。本発明は異なる形態で具現化できること、および本明細書に記載する実施形態に限定されると解釈すべきでないことを認識すべきである。むしろ、これらの実施形態は、この開示が徹底かつ完全であるように提供され、本発明の範囲を当業者に十分に伝える。
【００１３】
本発明の記載において本明細書で使用される専門用語は、単に特定の実施形態を説明する目的であり、本発明を限定する意図はない。本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上他に明示がない限り、同様に複数形を含むことを意図する。また、本明細書で使用するように、「および／または」は、関連する記載項目の１以上の任意のあらゆる組み合わせに言及し包含する。さらに、「約」という用語は、測定可能な値、例えば、化合物量、投与量、時間、温度などに言及する際に本明細書で用いられるように、特定量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％の変動を包含することを意味する。「含む（comprises）」および／または「含む（comprising）」という用語は、本明細書で用いられる場合、規定の特性、整数、段階、操作、要素および／または成分の存在を規定するが、１以上の他の特性、整数、段階、操作、要素、成分、および／またはこれらの群の存在または追加を除外しない。他に定義しない限り、該明細書で用いられる技術用語および科学用語を含む全ての用語は、一般に当業者に理解される意味と同じ意味を有する。
【００１４】
本明細書で参照される全ての特許、特許出願および刊行物は参照により全体として組み込まれる。矛盾する専門用語の場合、本明細書が統制する。
【００１５】
本発明の一態様で記載される実施形態は記載態様を限定しない。実施形態により本発明のこれらの態様がその意図する目的で運用することを妨げられない限り、該実施形態は本発明の異なる態様にも適用できる。
【００１６】
［化学的定義］
本明細書で用いられるように、「アルキル」という用語は、Ｃ１−２０の線状（即ち、「直鎖」）、分枝、または環状の飽和または少なくとも部分的不飽和および場合によっては完全不飽和（即ち、アルケニルおよびアルキニル）炭化水素鎖を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびアレニル基を含む。「分枝」とは、低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖アルキル鎖と結合しているアルキル基を指す。例示の分枝アルキル基はイソプロピル、イソブチル、tert−ブチルを含むが、これらに限定されない。「低級アルキル」とは、１から約８の炭素原子（即ち、Ｃ１−８アルキル）、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８の炭素原子を有するアルキル基を指す。「高級アルキル」とは、約１０から約２０の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の実施形態においては、「アルキル」とは、特にＣ１−５直鎖アルキルを指す。他の実施形態において、「アルキル」とは特にＣ１−５分枝鎖アルキルを指す。
【００１７】
アルキル基は任意で１以上のアルキル基置換基で置換でき（「置換アルキル」）、該置換基は同一または相違し得る。「アルキル基置換基」という用語は、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシ、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されない。アルキル鎖に沿って、１以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入でき、該窒素置換基は水素、低級アルキル（本明細書で「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、またはアリールである。
【００１８】
したがって、本明細書で用いられる場合、「置換アルキル」という用語は、本明細書で定義するように、アルキル基の１以上の原子または官能基が他の原子または官能基で置換されているアルキル基を含み、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸塩、およびメルカプトを含む。
【００１９】
「アリール」という用語は、単一の芳香環、または互いに縮合し、共有結合し、もしくは例えばメチレンもしくはエチレン部分であるが、これらに限定されない共通の基に結合する複数の芳香環であり得る芳香族置換基を指す。共通の結合基は、ベンゾフェノンの場合にカルボニル、またはジフェニルエーテルの場合に酸素、またはジフェニルアミンの場合に窒素でもあり得る。「アリール」という用語は特に複素環芳香族化合物を包含する。芳香族環は、とりわけフェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミンおよびベンゾフェノンを含み得る。特定の実施形態において、「アリール」という用語は、約５から約１０の炭素原子、例えば５、６、７、８、９、または１０の炭素原子を含む環状芳香族を意味し、５および６員の炭化水素および複素環芳香環を含む。
【００２０】
アリール基は１以上のアリール基置換基で任意に置換でき（「置換アリール」）、該置換基は同一または相違し、「アリール基置換基」には、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、およびＮＲ１Ｒ”を含み、Ｒ１およびＲ”はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、およびアラルキルであり得る。
【００２１】
したがって、本明細書で用いられる場合、「置換アリール」という用語は、本明細書で定義するように、アリール基の１以上の原子または官能基が他の原子または官能基で置換されているアリール基を含み、例えばアルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸塩、およびメルカプトを含む。アリール基の具体例にはシクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾールなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
「環状」および「シクロアルキル」とは、約３から約１０の炭素原子、例えば３、４、５、６、７、８、９、または１０の炭素原子の非芳香族の単環または複数環系を指す。シクロアルキル基は任意に部分不飽和であり得る。シクロアルキル基は本明細書で定義するようなアルキル基置換基、オキソ、および／またはアルキレンでも任意に置換できる。環状アルキル鎖に沿って、１以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入でき、該窒素置換基は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、従って複素環基を提供する。典型的な単環シクロアルキル環はシクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロへプチルを含む。多環シクロアルキル環はアダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンフル、カンファン、およびノルアダマンチルを含む。
【００２３】
「アルコキシル」とはアルキル−Ｏ−基を指し、式中、アルキルは前述の通りである。本明細書で用いられる「アルコキシル」という用語は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｆ−ブトキシル、およびペントキシルを指し得る。「オキシアルキル」という用語は「アルコキシル」と同じ意味で使用できる。幾つかの実施形態において、アルコキシルは１、２、３、４、または５の炭素を有する。
【００２４】
「アラルキル」とはアリール−アルキル基を指し、式中、アリールおよびアルキルは前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルが含まれる。例示アラルキル基はベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルを含む。
【００２５】
「アルキレン」とは、１から約２０の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０の炭素原子を有する直鎖または分枝の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は直鎖、分枝または環状であり得る。アルキレン基はまた任意に不飽和であり、ならびに／または１以上の「アルキル基置換基」で置換できる。アルキレン基に沿って、１以上の酸素、硫黄または置換もしくは非置換の窒素原子を任意に挿入でき（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）、該窒素置換基は前述のアルキルである。例示アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）；エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）；プロピレン（−（ＣＨ２）３−）；シクロへキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−を含み、式中、ｑおよびｒはそれぞれ独立して０から約２０の整数であり、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり、Ｒは水素または低級アルキル；メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；およびエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）である。アルキレン基は約２から約３の炭素原子を有し、さらに６〜２０の炭素を有し得る。
【００２６】
「アリーレン」とは二価のアリール基を指す。例示アリーレンはフェニレンであり、オルト、メタ、またはパラ位での結合に、互いに、即ち、それぞれ利用できる環状炭素原子を有し得る。アリーレン基はナフチレンでもあり得る。アリーレン基は本明細書で定義される１以上の「アリール基置換基」で任意に置換でき（「置換アリーレン」）、該置換基は同一または相違し得る。
【００２７】
「アラルキレン」とはアルキルおよびアリール基の両方を含む二価基を指す。例えば、アラルキレン基は、２つのアルキル基およびアリール基（即ち、−アルキル−アリール−アルキル−）、１つのアルキル基および１つのアリール基（即ち、−アルキル−アリール−）または２つのアリール基および１つのアルキル基（即ち、−アリール−アルキル−アリール）を有し得る。
【００２８】
「アミノ」および「アミン」という用語は、窒素含有基、例えば、ＮＲ３、ＮＨ３、ＮＨＲ２、およびＮＨ２Ｒを指し、式中、Ｒはアルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、アルキレン、アリーレン、アラルキレンであり得る。したがって、本明細書で用いる「アミノ」とは第一級アミン、第二級アミン、または第三級アミンを指し得る。幾つかの実施形態において、アミノ基の１つのＲは陽イオン安定化ジアゼニウムジオレート（即ち、ＮＯＮＯ−Ｘ＋）であり得る。
【００２９】
「陽イオン性アミン」および「第四級アミン」という用語は、付加（即ち、第四の）基を有するアミノ基を指し、例えば窒素と結合した水素またはアルキル基である。したがって、陽イオン性および第四級アミンは正電荷を帯びる。
【００３０】
「アルキルアミン」とは、−アルキル−ＮＨ２基を指す。
【００３１】
「カルボニル」とは、−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
【００３２】
「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指し、「カルボキシレート」という用語はカルボキシル基から形成される陰イオンを指し、即ち、−ＣＯＯ−である。
【００３３】
本明細書で用いられる「ハロ」、「ハライド」、または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指す。
【００３４】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を指す。
【００３５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
【００３６】
「メルカプト」または「チオ」という用語は、−ＳＨ基を指す。「シリル」という用語はケイ素原子（Ｓｉ）を含む基を指す。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「アルコキシシラン」という用語は、ケイ素原子と結合した１、２、３、または４のアルコキシ基を含む化合物を指す。例えば、テトラアルコキシシランとはＳｉ（ＯＲ）４を指し、式中、Ｒはアルキルである。それぞれのアルキル基は同一または相違し得る。「アルキルシラン」とは１以上のアルコキシ基がアルキル基で置換されているアルコキシシランを指す。したがって、アルキルシランは少なくとも１つのアルキル−Ｓｉ結合を含む。「フッ素化シラン」という用語は、アルキル基の１つが１以上のフッ素原子で置換されているアルキルシランを指す。「陽イオン性または陰イオン性シラン」という用語は、アルキル基の１つが正（即ち、陽イオン性）もしくは負（即ち、陰イオン性）の電荷を有するアルキル置換基でさらに置換される、または特定の環境で（即ち、インビボ）で帯電し得る（即ち、イオン化し得る）アルキルシランを指す。
【００３８】
「シラノール」という用語はＳｉ−ＯＨ基を指す。
【００３９】
［皮膚の皮脂生成を減少させる方法］
本発明の幾つかの実施形態に従って、皮脂生成を減少させる方法が提供され、該方法は皮膚の皮脂生成を減少させるために一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を被験体の皮膚に適用する工程を含む。特定の理論に限定されないが、皮脂生成は、一酸化窒素により、皮脂生成部位の大きさまたは数を減少させる（即ち、皮脂腺の大きさを縮小させる、または直接的脂腺細胞（sebocyte）毒性を及ぼす）１以上の工程を通して、または脂質生成の生化学的調節を通して減少し得ると仮定する。場合によっては、ケラチン生成細胞の生存能力、または真皮もしくは表皮の他の生細胞を実質的に減少させることなく、皮脂生成部位の大きさまたは量が減少し得るように、一酸化窒素はケラチン生成細胞部位より皮脂生成部位に選択的に毒性であり得る。例えば、幾つかの投与量で、一酸化窒素の毒性は２：１、３：１またはさらに４：１の比率で角化部位より皮脂生成部位に選択的に毒性であり得る。
【００４０】
一酸化窒素は単独で皮脂生成の調節機構も調節し得る。脂質生成を調節するために必要な一酸化窒素のレベルは皮脂生成部位に毒性のあるレベル未満であり得る。さらに、幾つかのレベルで、皮脂生成は脂質生成の調節および皮脂生成部位の大きさまたは数の減少の両方に影響を受け得る。したがって、本発明の幾つかの実施形態は、脂腺細胞に対して毒性はないが脂質生成の下流調節に有効な一酸化窒素のレベル、皮脂生成部位に毒性のある該レベル、またはその両方である該レベルを提供し得る。
【００４１】
［気体一酸化窒素］
幾つかの実施形態において、皮脂生成を減少させる方法は、気体一酸化窒素を直接的または間接的に被験体の皮膚に適用する工程を含む。一酸化窒素を「直接的に」適用するとは、気体流と皮膚との間に障壁がない状態で気体一酸化窒素を皮膚の表面に適用することを指す。気体一酸化窒素を「間接的に」適用するとは、皮膚への到達前に、基材、例えば生地、包帯、膜、薬剤、粉末、軟膏などを介して気体一酸化窒素を適用することを指す。
【００４２】
気体一酸化窒素は、適切な圧力、流速、および／または濃度で皮膚に適用でき、適切な時間適用できる。これは密閉系（例えば、患部に貼るマスクまたはチャンバー）に適用でき、または自由に皮膚の表面上を流動できる。気体一酸化窒素は気体混合物にも存在でき、または単独で適用できる。さらに、気体一酸化窒素は任意の他の治療と併用して（前、同時および／または後で）使用でき、該治療は本明細書に記載する他の方法および既知の抗ニキビのレジメンまたは治療を含む。
【００４３】
［一酸化窒素源］
本発明の幾つかの実施形態において、皮脂生成を減少させる方法は、少なくとも１つの一酸化窒素源を直接的または間接的に皮膚に適用する工程を含む。一酸化窒素源を「直接的に」適用するとは、一酸化窒素源と皮膚との間に障壁がない状態で一酸化窒素源を皮膚の表面に適用することを指す。気体一酸化窒素を「間接的に」適用するとは、基材、例えば生地、包帯、膜を介して、または他の薬剤、粉末、軟膏などの頂部に一酸化窒素源を適用することを指す。「一酸化窒素源」という用語は、一酸化窒素を皮膚に供給する化合物、または他の組成物または装置を指すが、気体一酸化窒素ではない。幾つかの実施形態において、一酸化窒素源は一酸化窒素放出化合物を含み、以下「ＮＯ放出化合物」と呼ぶ。ＮＯ放出化合物は少なくとも１つのＮＯ供与体を含み、該供与体は一酸化窒素を特定条件下で放出できる官能基である。
【００４４】
任意の適切なＮＯ放出化合物を使用できる。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はＮＯ供与体基を含む小分子化合物を含む。小分子化合物は本明細書で５００ダルトン未満の分子量を有する化合物として定義され、有機および／または無機の小分子を含む。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はＮＯ供与体基を含む高分子を含む。高分子は本明細書で５００ダルトン以上の分子量を有する任意の化合物として定義される。任意の適切な高分子が使用でき、架橋または非架橋ポリマー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機系化合物、および他の高分子足場を含む。幾つかの実施形態において、高分子は０．１ｎｍ〜１００μｍにわたる公称径を有し、２以上の高分子の凝集を含むことにより、高分子構造はさらにＮＯ供与体基で修飾される。
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物のＮＯ供与体は、外的条件、例えば光、熱、水、酸、塩基などに曝露されると一酸化窒素を放出する。例えば、幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はＮＯ供与体としてジアゼニウムジオレート官能基を含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、特定条件下で、例えば水に曝露されると一酸化窒素を生成できる。他の例として、幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を含む。ＮＯ供与体は、特定条件下で、例えば光に曝露されると一酸化窒素を生成できる。他のＮＯ供与体基の例には、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソアミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシウレアを含む。ＮＯ供与体および／またはＮＯ放出化合物の適切な組み合わせも本明細書に記載の方法で使用できる。さらに、ＮＯ供与体は小分子または高分子の中または上に共有結合性および／または非共有結合性の相互作用を通して組み込まれ得る。
【００４６】
本発明の幾つかの実施形態において、ＮＯ放出高分子は、ＮＯ放出粒子の形態、例えば米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号に記載の形態であり、この開示は参照により本明細書に全体として組み込まれる。該粒子は該開示に記載の方法により調製できる。
【００４７】
一例として、本発明の幾つかの実施形態において、ＮＯ放出粒子はＮＯを装填した沈降シリカを含む。ＮＯを装填した沈降シリカは、一酸化窒素供与体で修飾されたシランモノマーから共縮合シロキサンネットワークへと形成され得る。本発明の一実施形態において、一酸化窒素供与体はＮ−ジアゼニウムジオレートである。
【００４８】
幾つかの実施形態において、一酸化窒素供与体はアミノアルコキシシランから事前帯電（pre-charging）法により形成でき、共縮合シロキサンネットワークは、アルコキシシランおよびアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成でき、一酸化窒素供与体で修飾された共縮合シロキサンネットワークを形成する。本明細書で用いられる場合、「事前帯電法」とはアミノアルコキシシランがアルコキシシランとの共縮合前に一酸化窒素で「前処理」即ち「事前帯電」されることを意味する。幾つかの実施形態において、事前帯電する一酸化窒素は化学的方法により遂行できる。他の実施形態において、「事前帯電」法は、共縮合したシロキサンネットワークおよびＮＯ供与体でより密に官能化された材料を創出するために使用できる。
【００４９】
共縮合シロキサンネットワークは、均一な大きさのシリカ粒子、様々な大きさのシリカ粒子の集合、非晶質シリカ、ヒュームドシリカ、ナノ結晶シリカ、セラミックシリカ、コロイド状シリカ、シリカ被覆、シリカフィルム、有機修飾シリカ、メソ多孔質シリカ、シリカゲル、生体活性ガラス、またはシリカの適切な形態もしくは状態であり得る。
【００５０】
幾つかの実施形態において、アルコキシシランは式Ｓｉ（ＯＲ）４を有するテトラアルコキシシランであり、式中、Ｒはアルキル基である。Ｒ基は同一または相違し得る。幾つかの実施形態において、テトラアルコキシシランはテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）またはテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）として選択される。幾つかの実施形態において、アミノアルコキシシランは式Ｒ”−（ＮＨ−Ｒ’）ｎ−Ｓｉ（ＯＲ）３を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレン、分枝アルキレン、またはアラルキレンであり、ｎは１または２であり、Ｒ”はアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアルキルアミンから成る群から選択される。
【００５１】
幾つかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、Ｎ−（６−アミノヘキシル）アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）；Ｎ−（２−アミノエチル）−３−アミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）；（３−トリメトキシシリルプロピル）ジ−エチレントリアミン（ＤＥＴ３）；（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメトキシシラン（ＡＥＭＰ３）；［３−（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（ＭＡＰ３）；Ｎ−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｎ−ＢＡＰ３）；ｔ−ブチルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ｔ−ＢＡＰ３）；Ｎ−エチルアミノイソブチルトリメトキシシラン（ＥＡｉＢ３）；Ｎ−フェニルアミノ−プロピルトリメトキシシラン（ＰＡＰ３）；およびＮ−シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３）から選択できる。
【００５２】
幾つかの実施形態において、アミノアルコキシシランは式ＮＨ［Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３］２を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンである。幾つかの実施形態において、アミノアルコキシシランは、ビス（３−トリエトキシシリルプロピル）アミン、ビス−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］アミンおよびビス−［（３−トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミンから選択できる。
【００５３】
幾つかの実施形態において、本明細書で上述するように、アミノアルコキシシランはＮＯ放出用に事前帯電され、アミノ基はジアゼニウムジオレートにより置換される。したがって、幾つかの実施形態において、アミノアルコキシシランは式：Ｒ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３を有し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンまたはアラルキレンであり、Ｒ”はアルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＬｉ＋から成る群から選択される陽イオンである。
【００５４】
シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量または化学組成）および一酸化窒素の帯電条件（例えば、溶媒および塩基）は一酸化窒素放出の量および持続時間を最適化するために変動し得る。したがって、幾つかの実施形態において、シリカ粒子の組成は、シリカ粒子からのＮＯ放出の半減期を調節するために変更できる。
【００５５】
他の実施形態において、アミノアルコキシシランのアミノ基は、ジアゼニウムジオレート、およびＲ”−Ｎ（ＮＯＮＯ−Ｘ＋）−Ｒ’−Ｓｉ（ＯＲ）３の式を有するアミノアルコキシシランで置換され、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンまたはアラルキレンであり、Ｒ”はアルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋はＮａ＋およびＫ＋から成る群から選択される陽イオンである。
【００５６】
本発明の幾つかの実施形態において、ＮＯ放出粒子の粒径は２０ｎｍから１０μｍの範囲である。粒径は、毒性および表皮（または機能低下した真皮）を通って血管への浸透を最小限にするまたは防止するように適合できる。
【００５７】
他の実施形態において、ＮＯ放出組成物はＳ−ニトログルチオン（ＧＮＳＯ）である。
【００５８】
［薬学的に許容できる組成物］
幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＮＯ放出化合物は薬学的に許容できる組成物で皮膚に適用される。このように、少なくとも１つの一酸化窒素源は薬学的に許容できる組成物に存在する。薬学的に許容できる組成物は、本明細書に定義されるように、過度の副作用、例えば皮膚への毒性または刺激がなく、被験体、例えばヒトへの適用に適した組成物を指す。過度の副作用とは、副作用の害が該組成物の効用を上回るため、該組成物が被験体への適用に不向きであるようなものである。幾つかの実施形態において、薬学的に許容できる組成物は、少なくとも１つのＮＯ放出化合物；任意で少なくとも１つの追加治療剤；および少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤を含む。
【００５９】
ＮＯ放出化合物は、本発明の実施形態に従って、任意の適切な濃度で薬学的に許容できる組成物に存在し得るが、幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物はニキビの減少、除去もしくは予防および／または皮脂生成の減少に十分な濃度で該組成物に存在する。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物の濃度は、該組成物の０．１％から２０％ｗ／ｗにわたる。
【００６０】
上述したように、幾つかの実施形態において、薬学的に許容できる組成物は少なくとも１つの追加治療剤、例えば抗菌性、抗炎症性、鎮痛性、免疫抑制、または血管拡張性を有する治療剤を含む。他の抗ニキビ治療剤、例えばレチノイドも本発明の実施形態に従って組成物に含まれ得る。
【００６１】
薬学的に許容できる組成物は、任意の物理的形態、例えば軟膏、クリーム、乳液、ポマード、粉末、含浸パッド、溶液、ゲル、スプレー、ローションまたは懸濁液で存在し得る。これらは、ミクロスフェアもしくはナノスフェアの懸濁液または脂質もしくはポリマー小胞、または放出制御用のポリマーパッチおよびヒドロゲルの形態でもあり得る。局所適用のこれらの組成物は無水形態、水性形態または乳液の形態（例えば、水中油または油中水の乳液）であり得る。
【００６２】
賦形剤という用語は薬学的に許容できる組成物の「不活性な」構成要素を指す。「不活性」という用語は、該構成要素が治療剤、例えばＮＯ放出化合物または他の抗菌化合物、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫抑制剤および血管拡張剤ではないことを示す。しかしながら、当業者が理解するように、賦形剤はニキビに直接作用し得る皮膚への有益作用または治療作用（例えば、保湿）を提供し得る。賦形剤は、該組成物中のＮＯ放出化合物または他の治療剤の活性に作用することにより、ニキビの治療に間接的にも作用し得る。
【００６３】
局所製剤で使用する賦形剤は当分野で周知であり、「the Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5th ed., 2005)」に例が見出せる。例示賦形剤は、タルク、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ワックス、様々な糖類およびデンプンの類、ポリマー、ゲル、皮膚軟化剤、増粘剤、レオロジー調整剤、保湿剤、グリセロール、有機塩基性化合物、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油、ポリエチレングリコールおよび溶媒を含み得る。レオロジー調整剤の例には、Ｃａｒｂｏｐｏｌ、Ｃ２６−２８アルキルジメチコーン、Ｃ２６−２８アルキルメチコーン、ポリフェニルシスキオキサン（polyphenylsisquioxane）、トリメチルシロキシシリケート、シクロペンタシロキサンとジメチコーン／ビニルトリメチルシロキシシリケートのクロスポリマー（crosspolymer）、およびこれらの混合物を含む。皮膚軟化剤の例には、グリセリン、ペンチレングリコール、ピロリンドン酸ナトリウム、カルボン酸、ラノリン、サッカライドイソメレート（saccharide isomerate）、ステアロキシジメチコーン、ステアリルジメチコーン、およびこれらの混合物を含む。皮膚軟化剤は無水溶媒を製剤に使用することにより生じる角質層の脱水を防ぐために有用であり得る。有機塩基の例には、メタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｔｒｉｓａｍｉｎｏ、ＡＭＰ−９５、ＡｍＰ−Ｕｌｔｒａ  ＰＣ２０００、トリイソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、Ｎｅｕｔｒｏｌ  ＴＥ、Ｅｔｈｏｍｅｅｎ、およびこれらの混合物を含む。有機塩基は、薬剤のｐＨを塩基性または中性にし、アルカリ度が増すにつれ供与体の分解を遅らせることにより、ジアゼニウムジオレートＮＯ供与体基を含むＮＯ放出化合物からのＮＯの放出に直接作用し得る。
【００６４】
他の例示賦形剤は水溶性ポロゲン（porogen）を含む。水溶性ポロゲンは水の取り込みおよび薬学的に許容できる組成物中への拡散を促進し得る添加剤である。任意の適切なポロゲンが使用できるが、幾つかの実施形態において、ポロゲンは塩化ナトリウム、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、キシリトール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールまたはこれらの混合物を含み得る。電解質、例えばＮａＣｌも賦形剤として添加できる。
【００６５】
ポリマーも賦形剤として作用できる。例示ポリマーには親水性ポリウレタン、親水性ポリアクリレート、カルボキシメチルセルロースとアクリル酸とのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリ（エチレングリコール））、ポリアルキレンオキサイド（例えば、ポリエチレンオキサイド）、ポリアルキレンテレフタレート（例えば、ポリエチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド（例えば、ポリ塩化ビニル）、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン、ポリウレタンコポリマー、セルロース、誘導体化セルロース、アルギン酸塩、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸誘導体、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸、メタクリル酸誘導体、メタクリル酸コポリマー、ポリ酪酸、ポリ吉草酸、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、これらのコポリマー、およびこれらの混合物を含む。
【００６６】
本発明の幾つかの実施形態において、該ポリマーは高吸収性ポリマー（ＳＡＰ）であり得る。ポリマーは、ＩＵＰＡＣにより定義される通り、それ自体の質量と比べて極めて多量の水を吸収し保持できるポリマーとして、高吸収性とみなされる。ＳＡＰはそれ自体の重量の５００倍以下の水を吸収でき、その本来の体積の１０００倍以下に膨張できる。対象となる特定のＳＡＰには、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリウレタンＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ  ＴＧ−２０００、およびポリアクリルアミドコポリマーの使用により調製されるポリマー、エチレン無水マレイン酸コポリマー、架橋カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールコポリマー、ポリビニルピロリドンおよび架橋ポリエチレンオキサイドを含む。幾つかの実施形態において、ＳＡＰは皮膚から水を吸収することにより、ＮＯ放出化合物からＮＯを放出させ得る。
【００６７】
本発明の幾つかの実施形態において、比較的疎水性のポリマーが使用できる。任意の適切な疎水性ポリマーが使用できる。しかしながら、比較的疎水性の例示ポリマーは、芳香族ポリウレタン、シリコンゴム、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリカーボネート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−ＤＬ−グリコリド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリアミド、ポリイミドおよびポリ酢酸ビニルを含む。さらに、疎水性ゲル基剤および／またはレオロジー調整剤が使用できる。
【００６８】
本発明の幾つかの実施形態において、とりわけゲルにおいて、ポリマーは薬剤の増粘剤として作用できる。特に、ゲルのポリマー部分は粘弾性物質として作用し、適用部位で分散したＮＯ放出化合物とともに、該部位でゲルを保持できる。
【００６９】
幾つかの他の実施形態において、とりわけゲルおよび軟膏において、ポリマーを含む薬剤は、皮膚表面に適用した場合に薄膜を形成するような展延能を有し得る。この膜は、含有されるＮＯ放出化合物を広域に適用することを可能にし、ＮＯ放出化合物を皮膚の患部に保持することに役立ち得る。
【００７０】
他の賦形剤は、製剤の安定性を維持するために様々なイオン性または非イオン性化合物を含むことにより、その治療価値または美的価値を低下させ得る製剤構成要素の脱乳化、沈殿、凝集または分解から保護する。
【００７１】
イオン性化合物の例には、塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム；陽イオン、陰イオンまたは両性イオンの界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、パーフルオロオクタン酸塩（ＰＦＯＡ）、パーフルオロオクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム（ＡＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、アルキルベンゼンスルホン酸塩、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、塩化セチルピリジウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシ化獣脂アミン（polyethoxylated tallow amine）（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム、ドデシルベタイン、コカミドプロピルベタイン、およびココアンホグリシネートを含み得る。
【００７２】
賦形剤として作用し得る非イオン性化合物の例は、非イオン性界面活性剤、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ、Ｔｗｅｅｎ、ＡＭＰ、および界面活性剤のＢｒｉｊファミリー；ならびに生物学的起源に由来する界面活性剤、例えば、天然または半合成の界面活性剤、例えばオレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、レシチン、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡおよびコカミドプロピルベタインを含む。界面活性剤（イオン性および非イオン性の両方）は界面エネルギーを減らし、軟膏または液体を広域に拡げることを促進し得る。
【００７３】
本発明の幾つかの実施形態において、溶媒賦形剤がＮＯ放出化合物および他の賦形剤用の担体ビヒクルとして使用できる。ポリマー鎖は他の溶媒と相互作用し、膨張を経て、薬剤に粘弾性を付与し得るネットワークを形成する。薬剤の幾つかの実施形態において、溶媒は適用の際に蒸発し、ポリマーの残留膜が封入されたＮＯ放出化合物とともに残る。
【００７４】
溶媒賦形剤の例は、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エタノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコールまたはこれらの混合物を含む。疎水性製剤に有用な例示溶媒賦形剤は、イソドデカン、ネオペンタン酸イソデシル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、へキシレングリコール、メトキシポリエチレングリコール、シクロペンタシロキサン、シクロテトラシロキサン、ジメチコーン、カプリリルメチコーンまたはこれらの混合物を含み得る。
【００７５】
ＮＯ放出分子、賦形剤、および他の治療剤に加えて、薬学的に許容できる組成物は組成物の官能特性を改良する他の化合物も含み得る。該化合物の例には、香料、染料および着色剤；ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、ＣＰ９４、クエン酸を含むがこれらに限定されないキレート剤；第四級アンモニウム化合物を含むがこれらに限定されない保存料、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム、および塩化セチルピリジニウム；水銀剤、例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール；アルコール剤、例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール；抗菌エステル、例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル；ならびに他の抗微生物剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸およびポリミキシンを含む。
【００７６】
［治療法］
上記で論じたように、本発明の幾つかの実施形態に従って、気体一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を皮膚に適用することにより、被験体の皮膚の皮脂生成を減少させる方法が提供される。ニキビの減少は、被験体により確認されるように、ニキビの量もしくは重症度の視覚的減少および／またはニキビに関連する疼痛もしくは不快感の軽減により検出できる。気体一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を皮膚に適用することにより被験体の皮膚の皮脂生成を減少させる方法は、皮膚の皮脂過剰生成を患う被験体に使用できる。場合によっては、皮膚の皮脂生成の減少は、とくに皮脂の過剰生成を患う被験体においては、ニキビを減少、除去または予防できる。
【００７７】
幾つかの実施形態において、本発明の実施形態の気体一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源および／または薬学的に許容できる組成物は、被験体の皮膚に局所適用される。被験体の皮膚の任意の部分が治療できる。しかしながら、幾つかの実施形態において、被験体の顔は本明細書に記載の方法により治療される。さらに、幾つかの実施形態において、被験体の胴体は本明細書に記載の方法により治療される。
【００７８】
さらに、幾つかの実施形態において、気体一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源および／または薬学的に許容できる組成物は、本発明の実施形態に従って、他の様式、例えば全身適用で適用される。本明細書で用いられる場合、全身適用とは、一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源および／または薬学的に許容できる組成物を体全体に導入する適用を指す。さらに、幾つかの実施形態において、気体一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源および／または薬学的に許容できる組成物は、非経口、経口、口腔、皮下、吸入により、気管内、外科的、経皮、または薬剤の体内への導入について当分野で知られる任意の他の方法により、被験体に適用できる。
【００７９】
本発明の方法実施形態による治療に適した被験体には鳥類および哺乳類の被験体が含まれるが、これらに限定されない。本発明の哺乳類には、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯類（例えば、ラットおよびマウス）、ウサギ、霊長類、ヒトなど、および子宮内哺乳類が含まれるが、これらに限定されない。本発明に従って治療を必要とする哺乳類の被験体が適している。両性および任意の発達段階（即ち、新生児、幼児、年少者、成人）のヒト被験者が本発明に従って治療できる。
【００８０】
本発明の事例となる鳥類は、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズラ、キジ、走鳥類（例えば、ダチョウ）および家禽（例えば、オウムおよびカナリア）および卵内の鳥類を含む。
【００８１】
本発明は、動物の被験体、特に哺乳類の被験体、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマについて獣医用途ならびに薬剤スクリーニングおよび薬剤開発目的でも実施できる。
【００８２】
幾つかの実施形態において、皮脂生成を減少させる方法は、他の治療レジメンと併用して、ならびに／または他の薬剤、例えば抗菌性、抗炎症性、鎮痛性、免疫抑制性、血管拡張性、および／もしくは抗ニキビ性を有する薬剤と併用した本明細書の記載方法の使用を含み得る。例えば、他の抗ニキビ剤、例えばレチノイドは、気体一酸化窒素および／または少なくとも１つの一酸化窒素源の適用と併せて（前、同時および後で）使用できる。このように、本発明の幾つかの実施形態において、患者は、追加治療剤が同一組成物中に存在しない場合には追加治療剤と併用して、気体一酸化窒素、少なくとも１つのＮＯ源および／または本明細書に記載の組成物で治療され得る。例えば、幾つかの実施形態において、追加治療剤は、一酸化窒素、少なくとも１つの一酸化窒素源および／または少なくとも１つの一酸化窒素源を含む薬学的に許容できる組成物の適用と同時におよび／または連続して（例えば、局所、全身、非経口、経口、口腔、皮下、吸入により、気管内、外科的、経皮など）投与され得る。
【００８３】
本発明の幾つかの実施形態において、薬学的に許容できる組成物はスプレー送達により皮膚に投与できる。非水性送達推進剤は、ジアゼニウムジオレート修飾化合物などの感水性ＮＯ放出化合物用に使用できる。さらに、幾つかの実施形態において、薬剤の特定成分は薬剤適用前のある時点で分離できる。例えば、水反応性ＮＯ放出化合物は適用（例えば、スプレーまたはゲルの塗布による）まで水性成分または推進剤とは別に保存できる。幾つかの実施形態において、ＮＯ放出化合物は適用前に水性構成要素と混合でき、またはＮＯ放出化合物および水性構成要素は皮膚に連続して適用できる。
【００８４】
幾つかの実施形態において、ニトロソチオール修飾化合物を含む軟膏は熱分解およびＮＯ放出を最小限にするために低温（例えば＜０℃）で保たれ得る。冷軟膏は次いで皮膚に適用され、皮膚の昇温によりＮＯを放出できる。幾つかの実施形態において、ニトロソチオールは、かご効果により室温で安定であるように薬剤（例えば、ＮＯ拡散を制限し得る親水性製剤）に存在し、その後皮膚に適用する際にＮＯを放出する。ニトロソチオール修飾化合物を含む薬剤に光も適用できる。光束の適用はＮＯのフラックスを生じるために適用できる。
【００８５】
前述の説明および関連図で提示される開示を利用して、本明細書に記載する本発明の多数の変更および他の実施形態が当業者に思い浮かぶであろう。したがって、本発明は開示される特定の実施形態に限定されないこと、ならびに変更および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図することが理解されるべきである。特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは包括的および記述的な意味でのみ用いられ、限定する目的ではない。
【００８６】
本発明はさらに下記の非限定的実施例により説明される。
【実施例】
【００８７】
真皮の脂質生成の増加は皮脂生成の増加およびニキビの重症化と関連することが知られている。したがって、一酸化窒素源の適用がＳＥＢ−１脂腺細胞において１μｇ／ｍＬインスリンにより刺激される脂質生成を減少させるか否かを究明するために実験を計画した。
【００８８】
［実施例１］
Ｎｏｖａｎ，Ｉｎｃ．（Durham, North Carolina）から入手できるＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９の細胞毒性を測定した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９はＮＯを放出する共縮合シリカである。細胞毒性は正常なヒトのケラチン生成細胞（ＮＨＥＫ，Ｌｏｎｚａ）でＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（登録商標）Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて測定した。細胞はほぼ集密するまで９６穴プレートで増殖させた。処理前に、脂質生成検定で用いられる条件を模倣するために、増殖培地を除去し、インスリンを含む無血清培地と交換した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９粒子（１、０．５、０．１ｍｇ／ｍＬ）をウェルに添加し、細胞生存率を２４、４８、および７２時間後に評価した（１時点当たりの治療当たりｎ＝３）。結果を表１に示す。
【００８９】
【表１】
0005980804.tif 000002
【００９０】
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９粒子は、全ての濃度および時点でケラチン生成細胞より脂腺細胞に対して毒性があった。
【００９１】
次に、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９粒子の非毒性濃縮物がインスリン活性化ＳＥＢ−１細胞の脂質生成に作用する能力を調べた。細胞は脂質生成レベルを確保するためにインスリン（１μｇ／ｍＬ）で誘導し、該レベルはＳＥＢ−１では標準培養条件下で非常に低く、処理誘導性の減少を十分検出するほど促進された。全脂質生成は中性脂肪への１４Ｃ−酢酸塩の取り込み量を測定することにより分析した。表２に示すように、ＳＥＢ−１細胞に毒性がない濃度で、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）−ＮＪ０１０９は２４時間以内で１７％まで脂質生成を減少させた。
【００９２】
【表２】
0005980804.tif 000003
【００９３】
［実施例２］
ＮＯ放出組成物がＳ−ニトログルチオン（ＧＳＮＯ）であり、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）粒子と置換したことを除いて実施例１を反復した。ＧＳＮＯは、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ann Arbor, Michigan）から入手できる。結果は表３および４に示す。
【００９４】
【表３】
0005980804.tif 000004
【００９５】
【表４】
0005980804.tif 000005
【００９６】
前述の説明および関連図で提示される開示を利用して、本明細書に記載する本発明の多数の変更および他の実施形態が当業者に思い浮かぶであろう。したがって、本発明は開示される特定の実施形態に限定されないこと、ならびに変更および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることを意図することが理解されるべきである。特定の用語が本明細書で用いられるが、これらは包括的および記述的な意味でのみ用いられ、限定する目的ではない。