(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物で、医薬的に許容されるそれらの塩または立体異性体：
【化１】
0005906241.tif 000043
ＸはＣＨ２であり；Ｙ１はＮ；Ｙ２およびＹ３はＣＨ；
Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜４の何れかの整数であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２ａは、シクロペンチル；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素；
Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３−８員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したＲ８とＲ９は３−８員複素環基またはオキソ３−８複素環基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル、ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルで、Ｒ１１およびＲ１２は、それらと結合する窒素原子と一緒に３−８員複素環基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよび３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｃｙはフェニル基であり；
並びに
ｑは０−２の整数である。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、スルホン基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜４の整数であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたは４−７員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したＲ８とＲ９は４−７員複素環基またはオキソ４−７複素環基であり、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたは４−７員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキルで前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよい。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であり、ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜３の整数であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルで、Ｒ８とＲ９はそれらと結合する窒素原子と一緒に５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたは４−７員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−６アルキルで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよい。
【請求項４】
請求項１の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であって、  Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシであり、ｎは１または２であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルで、Ｒ８とＲ９は、それらと結合する窒素原子と一緒に５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；並びに  ｑは０，１または２である。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であり、  Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、であり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ、はフロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，または３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキル、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、それらと結合する窒素原子と一緒に５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
並びに
ｑは０，１または２である。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物、また薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であり、  Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、またはＣ１−３アルキルであり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり、
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、それらと結合する窒素原子と一緒に５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキル、および５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
並びに
ｑは０，１または２である。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物、また薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体であり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたはＣ１−３アルキルであり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、それらと結合する窒素原子と一緒に５−６員複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキルは、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０またはＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく、および５−６員複素環基は、ヒドロキシル、オキソ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０またはＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく、前記Ｒ８とＲ９がそれらと結合する窒素原子と一緒に形成する５−６員複素環基は、Ｎ，ＯおよびＳからなる群から選ばれる１または２の複素環を形成するヘテロ原子を含み；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルであって；  並びに
ｑは２である。
【請求項８】
下記式（ＶＩＩ）で表される化合物、またはそれらの塩、または立体異性体であって、
【化２】
0005906241.tif 000044
Ｒ２ａは、シクロペンチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は、窒素と一緒に結合して、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンを形成し、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピロリジン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換され；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【請求項９】
下記式（ＶＩＩ）で表された化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体：
【化３】
0005906241.tif 000045
Ｒ２ａは、シクロペンチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は、それらと結合する窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンを形成し、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換され得；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【請求項１０】
下記群から選ばれる化合物：
【化４】
0005906241.tif 000046
または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体。
【請求項１１】
下記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体：
【化５】
0005906241.tif 000047
ここで、Ｘ，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ４，Ｃｙおよびｎは請求項１に定められるもの。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容される塩または立体異性体、および１またはそれ以上の薬剤として許容されるキャリアを含む医薬製剤。
【請求項１３】
腎疾患および／または高血圧症を含む心血管疾患、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能不全、過剰な体液および不整脈または一次／二次性アルドステロン症を含む内分泌疾患、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群の治療用および／または予防用薬剤の製剤のための、請求項１〜１１の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体の使用。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れか一項に従う化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または立体異性体、１またはそれ以上の治療活性物質を含む薬剤の組合せであって、前記治療活性物質は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその薬剤として許容される塩；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素）阻害剤またはその薬剤として許容される塩；カルシウム拮抗剤（ＣＣＢ）、または薬剤として許容される塩；二重アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬剤として許容される塩；抗糖尿病薬；抗肥満薬；アルドステロン受容体ブロック剤；エンドセリン受容体ブロック剤；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ・膜ポンプ阻害薬、β−アドレナリン受容体阻害剤又はα−アドレナリン受容体遮断薬；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬および強心薬から選ばれる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には薬剤分野に属し、殊にミネラルコルチコイド受容体の拮抗剤として用いられる縮合環化合物、薬剤として（または「薬学的に」、以下同じ）許容されるその塩及びその異性体；これら化合物の調製方法；これら化合物を含む薬剤；並びにこれら化合物、薬剤として許容されるそれらの塩及び異性体の、腎疾患、高血圧症の如き心血管疾患、内分泌疾患の治療および／または予防用の薬剤の製造における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
一次腎症および糖尿病性腎症のような二次腎症を含む腎臓疾患、および腎機能不全は、蛋白尿症として臨床的に現れ、それは適時に治療しないと腎不全をもたらす。
腎疾患には、糖尿病、高血圧症のような通常疾患を含めて多くの誘因があり、それらが腎疾患をもたらす。例えば、Ｉ型糖尿病患者の１５〜２５％、ＩＩ型糖尿病患者の３０〜４０％は、糖尿病性腎症を有し、それは末期ネフロパシー（末期腎症、４０％に至る）の一次原因になる。腎臓病の治療に現在までに効果的な薬品はない。アルドステロンは、副腎皮質で合成されるミネラルコルチコイドで、腎臓、大腸、汗腺の上皮組織、血管、脳、並びに心筋を含む幾つかの組織に分配される。それは、その受容体と組合わされてミネラルコルチコイドを活性化し、ナトリウム保持及びカリウム分泌を促進し、電解質バランス及び動脈壁、血管平滑筋細胞、繊維芽細胞、内皮細胞および動脈とその媒体上のマトリクスの外膜の構造の変化および機能に重要な効果を奏する。
アルドステロンの超高レベルは、ミネラルコルチコイド受容体の異常な活性化をもたらす。これは、電解質のアンバランス、および腎臓の血管の損傷と濾過分離を起こし、腎疾患と高血圧症などをもたらす。
薬は、アルドステロンによって仲介される毒性効果を抑制し、腎疾患を減少させるように、アルドステロンおよびミネラルコルチコイドの組合せをミネラルコルチコイド受容体との競争的な組合せによって妨げる。市場では２つの薬が入手できる：スピロノラクトン（Ｓｐｉｎｏｌａｃｔｏｎｅ）およびエプレレノン（Ｅｐｌｅｒｅｎｏｎｅ）で、それらは高血圧症、心疾患、腎症候群などの治療に適すると表示されている。これら２つの薬品はステロイド分類化合物に属し、他のステロイドホルモン受容体に比べて選択性に劣り、高カリウム血症およびその他の主要な副作用の原因とされる傾向がある。
さらに、これら２つの薬品は、複雑な構造を有し、したがって合成が困難である。加えて、これら２つの薬品は物理的／化学的性質が劣り、その臨床的使用を制限する。
非ステロイド系化合物（式Ｖ参照）は、中国特許出願ＣＮ２００７８００４３３３３．０に記載され、臨床試験Ｉに入り、前臨床薬品効果の良好な性能を発揮し、登録薬品と比べて安全で、蛋白尿症および腎疾患を減少させる効果を有する。
0005906241.tif 000002
しかし乍、当該化合物は細胞活性及び準最適物理的化学的性質が劣る。臨床効果と安全な臨床投与を改善するために、活性が良好で、合成が実用的で良好な物理的化学的性質を有する、新規非ステロイド系化合物の開発が必要とされる。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の目的は、良好な活性を有する新規の非ステロイド系化合物、およびその製造方法を提供する。
別の本発明の目的は、容易に合成できる新規のステロイド系化合物とその製造方法を提供する。
また、別の本発明の目的は、腎疾患を治療および／または予防する、現在入手可能の薬品を代替するのに有用な新規化合物を提供する。
さらに別の本発明の目的は、腎疾患、高血圧症のような心血管疾患、および／または内分泌疾患の治療および／または予防用の上記化合物を提供する。
また別の本発明の目的は、腎疾患、高血圧症のような心疾患、および／または内分泌疾患の治療および／または予防用薬品における上記化合物の使用を提供する。
【０００４】
実施態様において、本発明は式（Ｉ）の化合物、または薬剤として許容されるその塩またはその異性体を提供する：
0005906241.tif 000003
ここで、ＸはＯ，ＮＲ５ａまたはＣＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ５ａは、水素、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基またはＣ３−６アルキニル基；Ｙ１，Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ５、少なくともＹ１，Ｙ２およびＹ３の１つはＮ；Ｒ１はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ、ｎは０〜４であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
【０００５】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
【０００６】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む３−８員複素環基、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換され得る；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、またはＣ３−８シクロアルコキシであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ３−８シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は水素または（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐＲ６、Ｒ６はＯＲ７，Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，ＯＣ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，ＮＲ８Ｒ９，Ｓ（Ｏ）ｑＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＯＲ７，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７，ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｑＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３−８員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したＲ８とＲ９は３−８員複素環基またはオキソ３−８複素環基であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルおよび３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル、ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
【０００７】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルで、窒素原子と一緒に結合したＲ１１およびＲ１２は、３−８員複素環基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよび３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１３，Ｒ１４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキル；
ＣｙはＣ３−８シクロアルキル、５−７員複素環基またはアリール基；
Ｐは０−６の整数；並びに
ｑは０−２の整数である。
【０００８】
別の態様は、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるその塩またはその異性体を提供する：
ここで、ＸはＯ，ＮＲ５ａまたはＣＲ１３Ｒ１４、ここで、Ｒ５ａは水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルであり；
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立してＮまたはＣＲ５、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮ；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜４であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
【０００９】
Ｒ５は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシル、アミノ、ニトロ、スルホン基、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニルＣ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
【００１０】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む３−８員複素環基、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換され得る；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ５−８シクロアルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルコキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
【００１１】
Ｒ４は水素または（ＣＲ１３Ｒ１４）ｐＲ６、Ｒ６はＯＲ７，Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＯＲ７，ＯＣ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，ＮＲ８Ｒ９，Ｓ（Ｏ）ｑＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＯＲ７，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７，ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｑＲ７または  Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立してＣ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３−８員複素環基で、窒素原子と一緒に結合したＲ８とＲ９は３−８員複素環基またはオキソ３−８複素環基であり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたは３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ピロリジニル、ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
【００１２】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはフェニルで、窒素原子と一緒に結合したＲ１１およびＲ１２は、３−８員複素環基を形成し、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニルおよび３−８員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５または６置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１３，Ｒ１４はそれぞれ独立して水素またはＣ１−６アルキル；
ＣｙはＣ３−８シクロアルキル、５−７員複素環基またはアリール基；
Ｐは０−６の整数；並びに
ｑは０−２の整数である。
【００１３】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、ＸはＯまたはＣＨ２であり；
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ５であり、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、またはＣ１−６アルコキシで、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびＣ１−６アルコキシはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよく；
【００１４】
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜４であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
【００１５】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む５−６員複素環基、前記Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む５−６員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
【００１６】
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、またはＣ１−６アルコキシであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルコキシはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｐＲ６、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ７，ＯＣ（Ｏ）Ｒ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｓ（Ｏ）ｑＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＯＲ７，ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｑＲ７またはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）ｑＲ７であり；
【００１７】
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、４−７員複素環基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−７シクロアルキルで、窒素原子と一緒に結合したＲ８とＲ９は４−７員複素環基またはオキソ４−７複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−７シクロアルキルまたは４−７員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
【００１８】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−６アルキルで、前記Ｃ１−６アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
Ｃｙはフェニル、ピリジニル基；
Ｐは０−４の整数；並びに
ｑは０−２の整数である。
【００１９】
また別の態様において、本発明は式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、ＸはＣＨ２；
Ｙ１，Ｙ２およびＹ３は、それぞれ独立してＮまたはＣＲ５であり、Ｙ１，Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−８シクロアルキルで、
前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−８シクロアルキルはハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３，または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシル、スルホン基、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシであり、ｎは０〜３であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｃ１−６アルキルアシルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２０】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む５−６員複素環基、前記Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、またはＯ，ＳおよびＮの少なくとも１つを含む５−６員複素環基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルおよびハロＣ１−６アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，３，４，５および６置換基で任意に置換されてもよく；
【００２１】
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−７シクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、およびＣ３−７シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｐＲ６、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７，Ｓ（Ｏ）ｑＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＯＲ７，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ８Ｒ９またはＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｑＲ７であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、Ｃ１−４アルキルまたはＣ５−６シクロアルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２２】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
Ｃｙはフェニル、ピリジニル基；
Ｐは０−３の整数；並びに
ｑは０−２の整数である。
【００２３】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、Ｘは、ＣＨ２；
Ｙ１はＮ；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立してＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−７シクロアルキルで、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−７シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる１，２または３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシであり、ｎは１または２であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２４】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ４−６シクロアルキル、またはフェニルであって、前記Ｃ４−６シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，および３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル、およびＣ４−６シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｐＲ６、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキル、５−６員複素環基、またはＣ１−４アルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２５】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
Ｃｙはフェニル、ピリジニル基；
Ｐは０，１または２；並びに
ｑは０，１または２である。
【００２６】
また別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000004
ここで、Ｘは、ＣＨ２；
Ｙ１はＮ；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立してＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−７シクロアルキルで、前記Ｃ１−４アルキルまたはＣ４−７シクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノからなる群から独立して選ばれる１，２または３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、スルホン基、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシであり、ｎは１または２であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルバモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、またはＣ１−４アルキルカルボニルオキシはハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシルおよびアミノからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２７】
Ｒ２ａは、水素、Ｃ４−６シクロアルキル、またはフェニルであって、前記Ｃ４−６シクロアルキルおよびフェニルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルおよびハロＣ１−４アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，および３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ及びＲ１５は、それぞれ独立して水素、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ４−６シクロアルキルであり、前記Ｃ１−４アルキル、およびＣ４−６シクロアルキルはハロゲン、シアノおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３および４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２８】
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｐＲ６、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキル、５−６員複素環基、またはＣ１−４アルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
【００２９】
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
Ｃｙはフェニル、ピリジニル基；
Ｐは０，１または２；並びに
ｑは０，１または２である。
【００３０】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、Ｘは、ＣＨ２；
Ｙ１はＮ；
Ｙ２およびＹ３はそれぞれ独立してＣＲ５であり；
Ｒ５は、水素、フロロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシル、メチル、エチル、トリフロロメチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチルまたはアミノメチルであり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、スルホン基、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノであり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり、
前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノはフロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、およびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２または３置換基で任意に置換されてもよく；
【００３１】
Ｒ２ａは、水素、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルであって、前記シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびフェニルは、フロロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルキルおよびハロＣ１−３アルキルからなる群から独立して選ばれる１，２，および３置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素、メチル、エチル、トリフロロメチル、またはカルボキシメチルであり；
Ｒ４は水素または（ＣＨ２）ｐＲ６、Ｒ６はＣ（Ｏ）ＯＲ７，Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９，ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、Ｃ５−６シクロアルキル、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキル、Ｃ５−６シクロアルキルまたは５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ１１Ｒ１２およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３，および４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルで、前記Ｃ１−４アルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されるか置換されなくてもよく；
Ｃｙはフェニル；
Ｐは０または１；並びに
ｑは０，１または２である。
【００３２】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、Ｘは、ＣＨ２；
Ｙ１はＮ；
Ｙ２およびＹ３はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたはＣ１−３アルキルであり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり；
Ｒ２ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−フロロフェニルであり；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ７，またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキル、および５−６員複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０，Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１０，Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０およびＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０からなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびカルボキシルからなる群から独立して選ばれる１，２，３または４置換基で置換されまたは置換されていないＣ１−４アルキルであって；
Ｃｙはフェニル；並びに
ｑは０，１または２である。
【００３３】
また別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の上記化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
ここで、Ｘは、ＣＨ２；
Ｙ１はＮ；
Ｙ２およびＹ３はＣＨであり；
Ｒ１は、ハロゲン、シアノまたはＣ１−３アルキルであり、ｎは２であり、Ｒ１は同一または異なり；
Ｒ２ａは、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは４−フロロフェニルであり；
Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、それぞれ独立して水素またはメチルであり；
Ｒ４はＣ（Ｏ）ＯＲ７，またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素、５−６員複素環基、またはＣ１−３アルキルで、Ｒ８とＲ９は、窒素原子と一緒に結合して、５−６員複素環基またはオキソ５−６複素環基を形成し、前記Ｃ１−３アルキル、および５−６員複素環基は、Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく；
ここで、５−６員複素環基またはオキソ５−６員複素環基は、Ｎ，ＯおよびＳからなる群から選ばれる１または２の複素原子を含み；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して水素、またはＣ１−４アルキルであって；
Ｃｙはフェニル；並びに
ｑは２である。
【００３４】
別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物、またはそれらの塩、または異性体を提供する：
0005906241.tif 000005
ここで、Ｒ２ａは、シクロペンチルまたは４−フロロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【００３５】
また別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ）で表された化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000006
ここで、Ｒ２ａは、シクロペンチルまたは４−フロロフェニルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキル、テトラヒドロフランまたは１−メチルピロリジンであり、Ｒ８およびＲ９は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【００３６】
また別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000007
ここで、Ｒ２ａは、シクロペンチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は、それらと結合した窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換されてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【００３７】
また別の態様において、本発明は、下記式（ＶＩＩ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000008
ここで、Ｒ２ａは、シクロペンチルであり；
Ｒ４は、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり；
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して水素またはＣ１−３アルキル、テトラヒドロフラン、または１−メチルピロリジンであり、Ｒ８およびＲ９は、窒素と一緒に結合して、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンであり、前記Ｃ１−３アルキル、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、フラン、モルホリンまたはジオキソチオモルホリンは、ヒドロキシ、エチル、ＮＲ１１Ｒ１２，ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０またはＳ（Ｏ）ｑＲ１０で任意に置換さてもよく；
Ｒ１０，Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルであり；並びに
ｑは２である。
【００３８】
また別の態様において、本発明は、以下の式で表される化合物、または薬剤として許容されるその塩またはその異性体を提供する：
0005906241.tif 000009
0005906241.tif 000010
0005906241.tif 000011
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ここに示すように用語“ハロゲン”または“ハロ”はフロロ、クロロ、ブロモ、またはイオドを示し；好ましくはフロロまたはクロロである。
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキル”は直鎖または分岐状アルキル基で、１−６の炭素原子を含むアルカンから１つの水素を除去して誘導され、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１．３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルを表し、好ましくはＣ１−４アルキルであり、より好ましくはＣ１−３アルキルである。“Ｃ１−４アルキル”および“Ｃ１−３アルキル”は、上記例示中の１−４及び１−３の炭素原子を含む特定の例示を表す。
【００４０】
ここで用いられるように、“Ｃ２−６アルケニル”は二重結合および２−６炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルケニルを表し、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルビニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル，４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチルー２−ブテニル、２−メチルー２−ブテニル、３−メチルー２−ブテニル、１−メチルー３−ブテニル、２−メチルー３−ブテニル、３−メチルー３−ブテニル、１，１−ジメチルー２−プロペニル、１，２−ジメチル−１−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−１−ペンテニル、２−メチル−１−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−１−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−１−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチルー１−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、３，３−ジメチル−１−ブテニル、３，３−ジメチル−２−ブテニル、１−エチル−１−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１，１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニル、１−エチル−２−メチル−１−プロペニル、１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、１，５−ヘキサジエニル、並びに２，４−ヘキサジエニルが例示され、好ましくは、Ｃ３−６アルケニル、ここで二重結合は選択的にｃｉｓまたはｔｒａｎｓ形である。“Ｃ３−６アルケニル”は、上記例示において３−６炭素原子を含む特定の例示を表す。
【００４１】
ここに用いられたように、“Ｃ２−６アルキニル”は三重結合および２−６炭素原子を含む直鎖状または分岐状のアルキニル基を表し、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニル、並びに１−エチル−１−メチル−２−プロピニルが例示され、好ましくは、Ｃ２−４アルキニルである。“Ｃ３−６アルキニル”および“Ｃ２−４アルキニル”は、上記例示において３−６および２−４炭素原子を各々含む特定の例を表す。
【００４２】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルコキシ”は、酸素原子が分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表し、メトキシ、エトキシ、プロピロキシ、イソプロピロキシ、ブチロキシ、イソ−ブチロキシ、ｔ−ブチロキシ、ｓｅｃ−ブチロキシ、ペンチロキシ、ネオ−ペンチロキシ、ヘキシロキシ等が例示され、好ましくは、Ｃ１−４アルコキシ、より好ましくはＣ１−３アルコキシである。“Ｃ１−４アルコキシ”、“Ｃ１−３アルコキシ”は各々酸素原子によって分子のその他の部分に結合したＣ１−４アルキルおよびＣ１−３アルキルを表す。
【００４３】
ここで用いられるように、“Ｃ１−６アルキルアミノ”はアミノ基によって分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ、並びにヘキシルアミノが挙げられ、好ましくはＣ１−４アルキルアミノ、より好ましくはＣ１−３アルキルアミノである。“Ｃ１−４アルキルアミノ”および“Ｃ１−３アルキルアミノ”は、アミノ基によってその分子の他の部分に結合したＣ１−４アルキル基、およびＣ  １−３アルキル基をそれぞれ表す。
【００４４】
ここで用いられるように、“ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ”は、アミノ基によってその分子の他の部分に結合した２つの同一または異なるＣ１−６アルキル基を表し、好ましくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、より好ましくはジ（Ｃ１−３アルキル）アミノである。
【００４５】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキルチオ”は硫黄原子によってその分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｉｓｏ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ｎｅｏ−ペンチルチオ、並びにヘキシルチオが挙げられる。
【００４６】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキルカルボニル”は、カルボニル基によってその分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表し、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ｉｓｏプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ｉｓｏ−ブチルカルボニル、ｔ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、ｎｅｏ−ペンチルカルボニル、並びにヘキシルカルボニルが例示される。
【００４７】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキルカルバモイル”は、カルバモイル基によってその分子の他の部分に結合されたＣ１−６アルキル基を表し、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ｉｓｏ−ブチルカルバモイル、ｔ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ｎｅｏ−ペンチルカルバモイル、並びにヘキシルカルバモイルが例示され、好ましくはＣ１−４アルキルカルバモイルである。“Ｃ１−４アルキルカルバモイル”は上記例示においてアルキル基に１−４炭素原子を含む特定の例を表す。
ここに用いられるように、“ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル”はカルバモイル基によってその分子の他の部分に結合した２つの同一または異なるＣ１−６アルキル基を表す。
【００４８】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルコキシカルボニル“はカルボニル基によってその分子の他の部分に結合したＣ１−６アルコキシ基を表し、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｎｅｏ−ペンチルオキシカルボニル、並びにヘキシルオキシカルボニルが例示される。
【００４９】
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル”は、アミノスルホニル基によってその分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表し、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、ｉｓｏ−プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、ｉｓｏ−ブチルアミノスルホニル、ｔ−ブチルアミノスルホニル、ｓｅｃ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ｎｅｏ−ペンチルアミノスルホニル、ヘキシルアミノスルホニル等である。
【００５０】
ここに用いられるように、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルは、アミノスルホニル基によってその分子の他の部分に結合した２つの同一または異なるＣ１−６アルキル基を表す。
ここに用いられるように、“Ｃ１−６アルキルアシルアミノ”、“Ｃ１−６アルキルスルホニル”、“Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ”および“Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ”は、各々アシルアミノ基、スルホニル基、スルホニルアミノ基、並びにカルボニルオキシ基、好ましくはＣ１−４アルキルスルホニル基、Ｃ１−４アルキルスルホニリアミノ基、Ｃ１−４アルキルカルボニル基によって、その分子の他の部分に結合したＣ１−６アルキル基を表す。
【００５１】
ここに用いられるように、Ｃ３−８シクロアルキル”は、１個の水素原子を除去することによって３−８個の炭素原子を含むシクロアルカンから誘導される環状アルキルを表し、シクロプロピル、シクロブチル、１−メチルシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが例示され、好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ４−７シクロアルキル、より好ましくはＣ４−６シクロアルキルである。“Ｃ３−７シクロアルキル”、“Ｃ４−７シクロアルキル”及び“Ｃ４−６シクロアルキル”は、上記例示において、３−７、４−７および４−６個の炭素原子を各々含む特定の例を表す。
【００５２】
ここに用いられるように、“Ｃ３−８シクロアルコキシ”は酸素原子によってその分子の他の部分に結合したＣ３−８シクロアルキル基を表し、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、１−メチルシクロブチロキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、並びにシクロオクチルオキシが例示される。
【００５３】
ここに用いられるように、“Ｃ５−８シクロアルケニル”は１個の水素原子を除去することによって５−８個の炭素原子を含む環状アルケンから誘導された環状アルケニルを表し、シクロペント−１−エニル、シクロペント−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロヘキシ−１−エニル、シクロヘキシ−２−エニル、シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘプト−１−エニル、シクロヘプト−２−エニル、シクロヘプト−３−エニル、シクロヘプト−４−エニル、シクロオクト−１−エニル、シクロオクト−２−エニル、シクロオクト−３−エニル、シクロオクト−４−エニル、２，４−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル、１，４−シクロヘキサジエニル、２，４−シクロヘキサジエニル、２，５−シクロヘキサジエニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、２，４−シクロヘプタジエニル、１，５−シクロオクタジエニル等が例示され、好ましくはＣ５−７シクロアルケニルである。“Ｃ５−７シクロアルケニル”は、上記例示において５−７個の炭素原子を含む特定の例である。
【００５４】
ここに用いられるように、“アリール”は炭素原子のみが環の構成元素として存在する芳香族基を表す。アリールはモノシクロ、または２あるいは３個の縮合環の形体をとり、好ましくは単環状アリールである。それらの特定の例示は、フェニル、ナフチル等で、好ましくはフェニルである。
【００５５】
ここに用いられるように、“複素環基”は環状原子として１またはそれ以上（例えば、１−５、１−４、１−３、１−２または１）の複素原子を含む３−１４員環状基を表す。その複素原子は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子等である。複素環基は、飽和または不飽和の単環状複素環基、および飽和または不飽和縮合環複素環基である。前記飽和または不飽和単環状複素環基は、オキシラニール、ジオキシラニール、チイラニール、アジリジニール、２Ｈ−アジリジニール、ジアジリジニール、３Ｈ−アジリジニール、オキサジリジニール、オキセタニル、１．２−ジオキセタニール、チエタニル、チオモルホリン、ジオキソチオモルホリン、１，２−ジチエチル、アゼチジニール、１，２−ジアゼチジニール、ジアゼチル、ジヒドロ−１，２−ジアゼチル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピローリル、ジヒドロピローリル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニール、１，３−ジオキリル−２−オニル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオラニール、イミダゾリル、４，５−ジヒドロイミダゾリル、イミダゾリジニール、ピラゾリル、４，５−ジヒドロピラゾリル、ピラゾリジニール、オキサゾリル、４，５−ジヒドロオキサゾリル、イソオキサゾリル、４，５−ジヒドロイソオキサゾリル、ピラゾリジニル、オキサゾリール、４，５−ジヒドロイミダゾリル、２，３−ジヒドロイソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、チアゾリール、４，５−ジヒドロチアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、２Ｈ−ピラニール、２Ｈ−ピラン−２−オニール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニール、４Ｈ−ピラニール、テトラヒドロピラニール、４Ｈ−ピラン−４−オニール、ピリジニル、２−ピリドニル、４−ピリドニル、ピペリジニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチイニル、１，４−オキサチイニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、１，３−オキサチアニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、４Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、２Ｈ−１，４−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジニル、モルホリニル、２Ｈ−１，３−チアジニル、４Ｈ−１，３−チアジニル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジニル、６Ｈ−１，３−チアジニル、２Ｈ−１，４−チアジニル、４Ｈ−１，４−チアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，２，３−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４，５−テトラジニル、オキセピニル、チエピニル、１，４−ジオキソシニル、アゼピニル、１，２−ジアゼピニル、１，３−ジアゼピニル、１，４−ジアゼピニル、アゾシニル、１，４−ジヒドロ−１，４−ジアゾシニル等である。
前記飽和または不飽和の縮合複素環基は、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チエオノ［２，３−ｂ］フラニル、４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロリル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、イミダゾロ［２，１−ｂ］チアゾリル等を含む。
【００５６】
ここに用いられるように、“３−８員複素環基”、“４−７員複素環基”、“５−７員複素環基”、“５−６員複素環基”は、上記複素環基において３−８員、４−７員、５−７員、および５−６員複素環基の特定の例をそれぞれ表す。
ここに用いられるように、“オキソ”は、＝Ｏを表す。
ここに用いられるように、“オキソ−３−８員複素環基”は、１またはそれ以上、好ましくは１または２のオキソ基が存在する複素環基を表す。
本発明の上記化合物は、以下に示すスキームに記載された方法、および／または当業者によく知られている方法によって合成され得る。合成方法は、以下に例示した方法に限定されないことに注意すべきである。
【００５７】
便宜のために、以下の良く知られた略号が、化合物を記載するために用いられる。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＨＡＴＵ：２−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフロロホスフェート；
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロパーオキシ安息香酸；
Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩；
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
ＬＡＨ：水素化リチウム・アルミニウム；
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
【００５８】
［スキームＩ］
工程１：中間体１の調製
原料１、原料２および二級アミン（例えば、ピロリジンに限定されないがそれを含む環状アミン）を、撹拌下、溶媒（メタノールに限られないがそれを含むアルコール）中で反応させて中間体Ｉを得る。
工程２：式（Ｉ）の調製
中間体Ｉおよび原料３を撹拌下、溶媒（メタノールに限られないがそれを含むアルコール）中で不活性ガス雰囲気下で加熱（４０−１２０℃）して、式（ＩＩ）の化合物を得た。
スキームＩで、Ｘ，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ４，Ｃｙおよびｎは前記で定義されたのと同じである。
【００５９】
［スキームＩＩ］
0005906241.tif 000012
工程１：中間体１’の調製
原料１’、原料２’および二級アミン（例えば、環状二級アミンで、ピロリジンを含むがそれに限られない）を、撹拌下、アルコール（メタノールを含むが、それに限られない）中で反応させて中間体１’を得る。
工程２：中間体２’の調製
中間体１’および原料３を撹拌下、溶媒（例えば、エタノールを含むがそれに限られないアルコール）中で不活性ガス雰囲気下で加熱（４０−１２０℃）して、中間体２’を得た。
工程３：中間体３’の調製
中間体２’および苛性ソーダのような塩基を溶媒（メタノール、テトラヒドロフランの如き）中で反応させて、酸でｐＨ調整をして、中間体３’を得た。
工程４：式（Ｉ）の化合物の調製
中間体３’、原料４‘、ｔｅｒｔ−アミンおよび縮合剤（ＨＡＴＵ，ＥＤＣＩ，ＤＣＣの如き）を撹拌下、溶媒（ＤＭＦ、塩化メチレンの如き）中で反応させて式（Ｉ）の化合物を得た。
本発明は、さらに上記の式（Ｉ）の化合物を含む薬品、または薬剤として許容されるそれらの塩、または異性体の調製、並びに１またはそれ以上の薬剤として許容されるキャリアを提供する。
【００６０】
ここに用いられる用語“薬剤として許容されるキャリア”とは、無毒性の不活性固体、半固体、または液体充填剤、希釈剤、カプセル化剤、または如何なるタイプの処方助剤を意味する。
薬剤として許容されるキャリアとして使用される材料の幾つかの例は、ラクトース、グルコース、サクロースの如き砂糖；コーンスターチ、ポテトスターチの如き澱粉、カルボキシメチルセルロースのＮａ塩、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの如きセルロースとその誘導体；紛体化したトラガカント；ゼラチン；タルク；ココアバター；坐薬ワックス；ピーナッツ油、綿種油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油の如きオイル；プロピレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチル、ラウリル酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；アイソトニック食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；並びにリン酸塩緩衝剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムなどの如き非毒性相溶性潤滑剤；着色剤、離型剤、コーティング剤、発汗剤、芳香剤、防腐剤、並びに酸化防止剤などが、調剤の当業者によれば組成物中に存在し得る。
【００６１】
本発明の化合物は、公知の方法による薬剤の調剤に処方され得、経口、非経口、経直腸、経肺的に患者にそのニーズに従って投与される。経口投与の場合、錠剤、カプセル、ピル、並びにグラニュールの如き固形経口処方、および経口溶液、経口サスペンションおよびシロップの如き液体経口処方が、調剤される。適当なフィラー、結着剤、分解剤、滑剤等は、経口処方に添加しうる。非経口で投与される場合は、注射可能な溶液、注射可能な無菌性粉末、および注射可能な濃縮溶液を含む注射液が調剤される。注射液は、現在の薬品業界における従来の方法によって調剤され得る。適当な補足剤が、薬品の性質に依拠して任意に注射液に添加され得る。経直腸的投与の場合、坐薬が調剤され、経肺的投与の場合、吸入剤及びスプレー剤が調剤される。
【００６２】
本発明は、さらに本発明に係る化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩或いはそれらの異性体の、腎疾患、高血圧症のような心血管疾患、および／または内分泌疾患を治療および／または予防するための薬剤の調剤における使用を提供する。
【００６３】
本発明は、さらに疾患を治療および／または予防するための本発明に係る化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩或いはそれらの異性体を提供する。
【００６４】
本発明は、さらに腎疾患、高血圧症のような心血管疾患、および／または内分泌疾患を治療および／または予防するための本発明に係る化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩或いはそれらの異性体を提供する。
【００６５】
ここに使用されるように、用語“薬剤として許容される塩”は、前記化合物及び酸または塩基から形成される塩を表す。適当な酸添加塩は、非毒性の塩を形成しうる酸から形成される。代表的な酸添加塩は、これらに限られないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパルテン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重炭酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオナート）、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、蓚酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サッカラート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、亜リン酸塩、二塩基性リン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフロロ酢酸塩、並びにウンデカン酸塩が例示される。
【００６６】
塩基添加酸は、本発明の化合物の最終の単離、精製中にカルボン酸含有部分および適当な塩基またはアンモニア、或いは有機１級、２級、または３級アミンと反応させてインサイチュで調製され、それら塩基は、薬剤として許容される金属カチオンの水酸化物炭酸塩または重炭酸塩が例示される。薬剤として許容される塩は、これらに限られず、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオンを含み、それら金属は、リチウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩等で、それらカチオンは、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等を含む、無毒性４級アンモニウム塩およびアミンカチオンが例示される。塩基添加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンは、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【００６７】
本発明は、下記式（ＩＩ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000013
ここで、Ｘ，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ４，Ｃｙおよびｎは前記に定められるもの。
本発明はまた、以下の式（ＩＩＩ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000014
ここで、Ｘ，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ４，Ｃｙおよびｎは前記に定められるもの。
本発明はまた、以下の式（ＩＶ）で表される化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体を提供する：
0005906241.tif 000015
ここで、Ｘ，Ｙ１，Ｙ２，Ｙ３，Ｒ１，Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ３ａ，Ｒ３ｂ，Ｒ４，Ｃｙおよびｎは前記に定められるもの。
【００６８】
本発明の実施態様において、本発明は、腎疾患および／または高血圧症を含む心血管疾患、心不全、心筋梗塞、狭心症、心臓肥大、心筋炎、心血管線維症、圧受容器機能不全、過剰な体液および不整脈または一次／二次性アルドステロン症を含む内分泌疾患、アジソン病、クッシング症候群並びにバーター症候群の治療および／または予防用薬剤としての、本発明の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体の使用を提供する。
【００６９】
本発明の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、または薬剤として許容されるそれらの塩または異性体、および１またはそれ以上の治療活性物質を含む薬剤の組合せであって、前記治療活性物質は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤またはその薬剤として許容される塩と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡ還元酵素）阻害剤またはその薬剤として許容される塩、カルシウム拮抗剤（ＣＣＢ）、または薬剤として許容される塩；二重アンジオテンシン転換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬剤として許容される塩、抗糖尿病薬、抗肥満薬、アルドステロン受容体ブロック剤、エンドセリン受容体ブロック剤；ＣＥＴＰ阻害剤；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ・膜ポンプ阻害薬、β−アドレナリン受容体阻害剤又はα−アドレナリン受容体遮断薬、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬および強心薬から選ばれる。
【００７０】
本発明に従って合成されたピラゾリン化合物は、２またはそれ以上のキラル中心を保有する。その合成からもたらされる物質は、ラセミ体である。所望の光学異性体の純粋な化合物は、キラルな溶液によって得られ得る。それら溶液は、キラルな固定相（高圧調製相および超臨界流体クロマトグラフィの如き）を有するクロマトグラフィ等がある。キラルな充填材は、これらに限られないが、キラルセルＯＪ−Ｈ、キラルパックＡＤ−Ｈ、キラルパックＩＡ、並びにキラルパックＡＳ−Ｈである。光学異性体の純なピラゾリンは、ラセミ化ピラゾリンのようにさらに誘導され得る。
【００７１】
従来技術の化合物との比較として、本発明の化合物、それらの塩または薬剤として許容される異性体は、次のような利点を有する：
（１）本発明の化合物、それらの塩または薬剤として許容される異性体は、アルドステロン受容体（すなわち、ミネラルコルチコイド受容体）に対して良好な拮抗作用を示し、人を含む種々の哺乳動物における腎疾患、高血圧症の如き心血管疾患、および／または内分泌疾患の治療および／または予防に良好な効果を示す。
（２）本発明の化合物は、低毒性および低副作用である。
（３）本発明の化合物は、調製が容易で、よい物理的・化学的性質及び安定性を有し、したがって、大量の工業的規模で生産される傾向がある。
【００７２】
本発明の化合物の有利な効果は、以下に示す体外の薬理学的分析によってさらに例示されるが、それら効果に限られない。
分析：本発明の化合物の体外薬理学的活性
試料：本発明の化合物による化合物１−２３、ラボ調製、それらの化学名および構造式は、前に記載した；式Ｖの化合物（光学活性）、ラボ調製、その構造式は以前に示した。
【００７３】
ミラロコルチコイド受容体（ＭＲ）拮抗作用試験：
手順：
各試料、すなわち、化合物１−２３および式Ｖの化合物は、正確に秤量し、各試料にＤＭＳＯを加え、試料を溶解した。各混合物は、均一に混合し、１０００μＭの母液を処方した。その後その母液はＤＭＳＯで徐々に２００μＭ，４０μＭ，８μＭ，１．６μＭ，０．３μＭ，０．０６μＭ，および０．０１μＭに希釈した。
【００７４】
二重発光酵素検出：
１μＬｐＢｉｎｄ−ＭＲ（１００ｎｇ／μＬ），１μＬｐＧ５ｌｕｃ（１００ｎｇ／μＬ），２．５μＬＤＭＥＭ並びに０．５μＬＦｕｇｅｎｅが採取され、均一混合された。混合物は、室温で１５分間、培養され、トランスフェクション液を調製した。各容器には１００μＬ３×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、ＨＥＫ２９３細胞懸濁液が添加された。各細胞サスペンションをトランスフェクション液と均一に混合後、混合物は３７℃、５％ＣＯ２下培養庫内で２４時間培養された。
各種濃度の試料各１μＬを培養器に入れた。３０分後、１μＬの拮抗剤（１０％アルドステロンＤＭＳＯ溶液）を添加。混合物を培養器内で３７℃、５％ＣＯ２下、２４時間培養した。
ホタルウミイカ発光酵素信号経路を二重発光酵素報告遺伝子テストシステムによって測定した。
上記分析は、上海ケムパートナー有限公司に委託された。
ミネラルコルチコイド受容体用の測定化合物のＩＣ５０値（すなわち、拮抗剤無添加での活性化と比較して、ミネラルコルチコイド受容体拮抗によって誘起された５０％活性がブロックされる、測定試料濃度）がこの分析で測定された。
【００７５】
［結果と結論］
0005906241.tif 000016
【００７６】
本発明の化合物１〜２３は、ミネラルコルチコイド受容体に対する良好な拮抗作用を有し、ポジティブコントロール（式Ｖの化合物）より良好であった。化合物２０は、ミネラルコルチコイド受容体に対して最良の拮抗作用を有していた。
【００７７】
以下の実施例は発明を例示するように意図され、限定するように解されるべきではない。
実施例において、使用された原料は例えば、ジンヤン化学（上海）、チタン化学（上海）、ダルイ（上海）、オーヘケム（北京）、テトラノヴ・バイオファーム（鄭州）、グアンガン・バイオテク（四川）、アクセラ・ケムバイオ（上海）、アルファ・エサール（中国）、ＴＣＩ（上海）、Ｊ＆Ｋ（北京）、並びにべファーム（上海）から商業的に入手可能である。
【００７８】
［実施例１］：
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）の調製
0005906241.tif 000017
（１）メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（１．９７ｇ，９．６ミリモル）、シクロペンチルカーボアルデヒド（２．０５ｍＬ，１９．２０ミリモル）、およびピロリジン（１．６ｍＬ，１９．３９ミリモル）を室温でメタノール（１９ｍＬ）に溶解した。光を遮断し、窒素雰囲気下で、混合物が室温で６ｈｒ撹拌した。この混合物に水と酢酸エチルを添加した。混合物は酢酸エチルで抽出された。有機相をまとめて、飽和塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で精製し、淡黄色固体（１．５８９ｇ）が５８．０％収率で得た。
（２）メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル６−（シクリペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（１．５５２ｇ，５．４４ミリモル）、および２−クロロ−４−ヒドラジノベンゾニトリル塩化水素塩（１．４３７ｇ，７．０４ミリモル）をエタノール（５５ｍＬ）に溶解し、光を遮断し、窒素雰囲気下で溶液を８０℃で８時間撹拌し、室温で１５ｈｒ撹拌し、濾過して淡黄色固体（０．９７２ｇ）を収率４１．１％で得た。
（３）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸の調製
乾燥した反応用フラスコに、メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシレート（０．８６８ｇ，２．０ミリモル）および１０％苛性ソーダ水溶液（２．４ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。反応溶液は室温で１５ｈｒ撹拌した。溶液は、減圧下で容積が半分になるまで濃縮した。残滓は氷浴中で１ＭのＨＣｌでｐＨ２−３になるまで調整し、ろ過して粗黄色固体０．４９６ｇを収率５９．０％で得た。分子式：Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４２１，
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄｄ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．１７−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．１６（７Ｈ，ｍ）。
【００７９】
［実施例２］：
２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物２）の調製
0005906241.tif 000018
（１）４−ヒドラジノ−２−メチルベンゾニトリル塩化水素の調製
乾燥した反応用フラスコに、４−フロロ−２−メチルベンゾニトリル（４．０５５ｇ，３０．０ミリモル）およびヒドラジン水和物（８５％）（３．５４ｍＬ，６０．０ミリモルを入れ、エタノール（１５．９ｍＬ）を注入し、溶解した。光を遮断し、窒素雰囲気下で、上記溶液を還流させて８０℃、４８ｈｒ加熱した。水を反応溶液に添加し、混合物をろ過し、ろ滓のケーキを水で洗浄し、淡黄色固体を得、エチルエーテルに懸濁させた。塩化水素ガスを氷浴下で懸濁液中に通した。懸濁液をろ過し、ろ滓ケーキをエチルエーテルで洗浄し、黄色がかった白色の固体２．０４ｇが収率３７．０％にて生成した。
（２）メチル２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シアノペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコに、（Ｅ）−メチル６−（シクロペンチルメチレン）−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−２−カルボキシレート（実施例１の工程（１）に従って調製）（０．４２８ｇ，１．５０ミリモル）および４−ヒドラジノ−２−メチルベンゾニトリル塩化水素（０．２８７ｇ，１．５６ミリモル）をエタノール２０ｍＬに溶解し、光を遮断して窒素雰囲気下で、反応溶液を８０℃、８ｈｒ撹拌し、反応溶液を減圧下で濃縮し、粗赤味黒色の粘ちょう液を生成した（０．６９８ｇ）。
（３）２−（４−シアノ−３−メチルフェニル−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸の調製
乾燥した反応用フラスコに、粗メチル２−（４−シアノ−３−メチルフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシレート（０．６８２ｇ，約１．５ミリモル）および１０％苛性ソーダ水溶液（１．９７ｍＬ，４．９２５ミリモル）をメタノール３ｍＬおよびテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解した。反応溶液を室温下、６ｈｒ撹拌し、反応溶液を減圧下で容量が半分になるまで濃縮した。残滓を１ＭＨＣｌで氷浴下、ｐＨ５−６に調整し、ろ過して粗レンガ調赤色の固体を得、メタノール、エタノール、酢酸エチルで洗浄し、固体０．２１６ｇを収率３６．０％で生成した。
分子式：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ４Ｏ２；質量分析スペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．３７（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ），４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．４１−１．１８（７Ｈ，ｍ）
【００８０】
［実施例３］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物３）の調製
0005906241.tif 000019
乾燥した反応用フラスコに、粗製メチル２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシレート（実施例１の（２）により調製）（０．４８９ｇ，約１．１ミリモル）を２２ｍＬのエタノールに溶解した。２７％メチルアミンのエタノール溶液（２２．１２１ｇ）を混合物に添加した。得られた混合物を６０℃、２ｈｒ撹拌し、ろ過して粗黄色固体を生成し、エタノールで洗浄し、精製品０．４３６ｇを９１．３％収率で生成した。
分子式：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ；マススペクトル（Ｍ＋Ｈ）：４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６７（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｄ），２．３３−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．１８（７Ｈ，ｍ）
【００８１】
［実施例４］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物４）の調製
0005906241.tif 000020
乾燥した反応用フラスコに、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物４）（０．４ｇ，約０．９ミリモル）、ジメチルアミン塩酸塩（０．０９５ｇ，１．１７ミリモル）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、以下同じ）（０．１８ｍＬ，１．０４ミリモル）およびＨＡＴＵ（２−（７−アゾベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル尿素ヘキサフロロリン酸塩、以下同じ）（０．３４２ｇ，０．８９９ミリモル）をＤＭＦ６．５ｍＬ、およびジクロロメタン６．５ｍＬの混合溶媒に加え、混合物を室温で３ｈｒ撹拌し、水を注入した。
混合物はろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．３０３ｇを収率７５．２％で得た。
分子式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．７０−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．１９（７Ｈ，ｍ）
【００８２】
［実施例５］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物５）の調製
0005906241.tif 000021
乾燥した反応用フラスコに、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）（０．４ｇ，約０．９ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．５２ｍＬ，４．０ミリモル），ＤＩＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９６５ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．７１２ｇ，１．８７３ミリモル）をＤＭＦ４．５ｍＬ、ジクロロメタン４．５ｍＬの混合溶媒に加え、混合物は室温で４日間撹拌し、水とジクロロメタンを加えた。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成した。それをシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製し、濃縮した。得られた濃縮物をｎ−ヘキサンで洗浄し、精製品０．１７６ｇを３８．７％の収率で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６７−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．０７−２．９６（５Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９１（８Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．２３（７Ｈ，ｍ）
【００８３】
［実施例６］
２−クロロ−４−（３シクロペンチル−７−（ピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物６）の調製
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乾燥した反応用フラスコに、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）（０．４ｇ，約０．９ミリモル），ピペリジン（０．１８ｍＬ，１．８１８ミリモル），ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０４ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．３４２ｇ，０．９ミリモル）をＤＭＦ４．５ｍＬ，ジクロロメタン４．５ｍＬの混合溶媒に加え、混合物を室温で３ｈｒ撹拌し、水を加え、得られた混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．３７５ｇを８５．４％収率で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．６７−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．０７−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．１９（１４Ｈ，ｍ）
【００８４】
［実施例７］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（モルホリン−４−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物７）の調製
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乾燥した反応用フラスコに、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物７）（０．４３２ｇ，約０．９７２ミリモル），モルホリン（０．１１ｍＬ，１．２６３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０４ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．３４２ｇ，０．８９９ミリモル）をＤＭＦ４．５ｍＬおよびジクロロメタン４．５ｍＬの混合溶媒に加え、混合物を室温で７ｈｒ撹拌し、その後水及び酢酸エチルを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて水と食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、メタノール、エチルエーテルで洗浄し、精製品を０．３７１ｇ、収率７７．９％で生成した。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．６８−３．６１（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．１１−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．２８−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７６−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．１８（７Ｈ，ｍ）
【００８５】
［実施例８］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物８）の調製
0005906241.tif 000024
乾燥した反応用フラスコ中に、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）（０．４ｇ，約０．９ミリモル），ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ，２．８９ミリモル）及びＨＡＴＵ（１．０４７ｇ，２．７５４ミリモル）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に加え、混合物をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶かした４−ヒドロキシピペリジン（０．４４６ｇ，４．４０９ミリモル）溶液に氷浴中で滴下し、滴下完了後、室温下で４日間撹拌した。水及び酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、エーテル、酢酸エチルでそれぞれ洗浄し、精製品（０．２７１ｇ）を収率４７．８％で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５０４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４０（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ），４．８１（１Ｈ，ｓ），４．０３−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．０４（６Ｈ，ｍ），２．２８−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．２６（７Ｈ，ｍ）
【００８６】
［実施例９］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物９）の調製
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（１）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）エチルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（メチルチオ）エチルアミン塩酸塩（６．３８２ｇ，５０．０ミリモル）およびＴＥＡ（トリエチルアミン）（１３．９ｍＬ，１００ミリモル）をＴＨＦ（テトラヒドロフラン、以下同じ）６３．３ｍＬに加え、混合物にＴＨＦ１０ｍＬに溶解したＢｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸塩）（１２．３ｇ，５６．４ミリモル）を氷浴中で滴下した。混合物を室温で２１ｈｒ撹拌し、水と酢酸エチルを加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、濃縮して粗無色油を生成した（１１．７５２ｇ）。
（２）ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）エチルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルチオ）エチルカルバメイト（２．４６４ｇ，約１１．０ミリモル）をＴＨＦ２２ｍｌに溶解した。この混合物に、７７％ｍＣＰＢＡ（５．６９８ｇ，２５．４２ミリモル）を０℃で少しずつ添加し、１ｈｒ撹拌した。そこに水、飽和重炭酸ソーダ水溶液及び酢酸エチルを加えた。混合物は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィによって酢酸エチルで精製し、白色固体０．９５ｇを収率３８．７％にて得た。
（３）２−（メチルスルホニル）エチルアミン  トリフロロ酢酸
乾燥した反応用フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メチルスルホニル）エチルカルバメイト（０．９０６ｇ，４．０６ミリモル）をジクロルメタン６０ｍｌに溶解し、トリフロロ酢酸２７．８ｍｌを−１０℃で滴下し、混合物を１．５ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して粗茶色のオイルを１．２５８ｇ得た。
（４）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）（０．４ｇ，約０．９ミリモル），粗２−（メチルスルホニル）エチルアミントリフロロ酢酸（１．２５８ｇ，約４．０６ミリモル），ＤＩＥＡ（０．８６ｍＬ，４．９７ミリモル），ＨＡＴＵ（１．７４２ｇ，４．５８１ミリモル）をＤＭＦ４．５ｍＬおよびジクロルメタン４．５ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２４ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮した。水を残滓に添加し、ろ過して粗黄色固体を得、メタノールで洗浄して精製品０．３７８ｇを収率７９．８％にて生成した。
分子式：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．９５（１Ｈ，ｔ），８．５０（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），３．７８−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．３２−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．１５（７Ｈ，ｍ）。
【００８７】
［実施例１０］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物１０）の調製
0005906241.tif 000026
乾燥した反応用フラスコ中に、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（化合物１）（０．４３ｇ，約０．９６７ミリモル），ＤＩＥＡ（０．７７ｍＬ，４．４５ミリモル）及びＨＡＴＵ（２．１５４ｇ，５．６６５ミリモル）をＤＭＦ３．６５ｍＬ及びジクロロメタン６．８ｍＬの混合溶媒に添加し、アンモニアをその中に通した。混合物は室温下で２４ｈｒ撹拌し、水とジクロルメタンを加え、混合物をジクロルメタンで抽出し、有機相を合わせて水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗黄色固体を生成し、その後メタノールとエチルエーテルでそれぞれ洗浄して精製品０．１８ｇを収率４４．３％で生成した。
分子式：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４８（１Ｈ，ｄ），８．０６（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ），７．７１（２Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１０−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．１７（７Ｈ，ｍ）
【００８８】
［実施例１１］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物１１）の調製
0005906241.tif 000027
乾燥した反応用フラスコ中に、粗２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４ｇ，約０．９ミリモル），エタノールアミン（０．３５ｍＬ，５．８ミリモル），ＤＩＥＡ（０．６８ｍＬ，３．９３ミリモル）及びＨＡＴＵ（１．４６６ｇ，３．８５６ミリモル）をＤＭＦ４．５ｍＬおよびジクロルメタン４．５ｍＬの混合溶媒に加えて、反応溶液を室温下で４日間、その後３０℃で１６ｈｒ撹拌した。水及びジクロルメタン４を添加し、混合物をジクロルメタンで抽出し、有機相を合わせて水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して粗黄色固体を生成し、分取クロマトグラフィで精製し、精製品８０ｍｇを収率１９．２％で生成した。
分子式：Ｃ２５Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６１（１Ｈ，ｔ），８．４９（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ），４．８３（１Ｈ，ｔ），３．７０−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５１（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．０８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９７（３Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．２３（８Ｈ，ｍ）
【００８９】
［実施例１２］
２−クロロ−４−［（３Ｓ，３ａＲ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリル（化合物１２）の調製
化合物８のラセミ混合物のキラル分割で、（３Ｓ，３ａＲ）−２−クロロ−４−（−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。ｅｅ値は９６．９％であった。光学回転［α］ｄ２０は＋１２２０．０°〜＋１２５０．０°（ｃ＝１，ＣＨ２Ｃｌ２）であった。
超臨界流体クロマトグラフィの特定分割条件は、キラルパックＡＤ−Ｈ，３００×５０ｍｍ，５０％メタノール／超臨界二酸化炭素，１３０ｍＬ／ｍｉｎであった。保持時間ｔＲ＝１３．２分
【００９０】
［実施例１３］
２−クロロ−４−［（３Ｒ，３ａＳ）−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル］ベンゾニトリル（化合物１３）の調製
化合物８のラセミ混合体のキラル分割で（３Ｒ，３ａＳ）−２−クロロ−４−（−３−シクロペンチル−７−（４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリルを調製した。ｅｅ値は９９％。光学回転［α］ｄ２０は−１２２０．０°〜−１２５０．０°（ｃ＝１，ＣＨ２Ｃｌ２）であった。
超臨界流体クロマトグラフィの特定分割条件は、キラルパックＡＤ−Ｈ，３００×５０ｍｍ，５０％メタノール／超臨界二酸化炭素，１３０ｍＬ／分であった。保持時間ｔＲ＝９．６分
【００９１】
［実施例１４］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｒ）−３ヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１４）の調製
0005906241.tif 000028
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリドン（０．１１３ｇ，１．３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ミリモル），及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、溶液は減圧下で濃縮し、残滓に水を加え、混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄し、精製品０．３０ｇを収率６１．４％で生成した。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４９０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．１０−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．４２−４．１６（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．２０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３６−１．６６（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．１２（７Ｈ，ｍ）
【００９２】
［実施例１５］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１５）の調製
0005906241.tif 000029
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシピロリジン（０．１１３ｇ，１．３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ミリモル），及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して残滓に水を添加し、混合物をろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄し、精製品０．２２ｇを収率４４．９％で生成した。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４９０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．１０−４．８７（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．１８（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．４０（５Ｈ，ｍ），３．２０−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．３６−１．６６（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．１５（７Ｈ，ｍ）。
【００９３】
［実施例１６］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１６）の調製
0005906241.tif 000030
（１）（Ｓ）−ブチル３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥した１００ｍＬの丸底フラスコに、無水メタノール４０ｍＬを注入し、原料の（Ｓ）−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ，１０ミリモル）、パラホルムアルデヒド３ｇ、無水硫酸マグネシウム２．５ｇ、酢酸１．２ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，３９．８ミリモル）を添加し、混合物を室温下で２４ｈｒ撹拌し、反応系を水に注入、冷却し、減圧下で濃縮して、残滓を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮して粗黄色粘性品を４．０ｇ生成した。
（２）（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、上記ステップで得られた、粗（Ｓ）−ブチル３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）を塩化メチレン３０ｍＬに加え、ＨＣｌガスを３ｈｒ通した。溶液を減圧下で濃縮して粗黄色粘生物を１．６ｇ生成した。
（３）２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｓ）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−ｙｌ）ベンゾニトリルの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（４２１ｍｇ，１．０ミリモル）、上記工程で得られた、粗（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（５２０ｍｇ），ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ，５．７４ミリモル），ＤＭＦ（１０ｍＬ），ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ），およびＨＡＴＵ（４１８ｍｇ，１．１ミリモル）を加え、溶液を室温下で２４ｈｒ撹拌し、溶液を減圧下で濃縮して、残滓を水に注入し、ろ過して黄色固体４００ｍｇを生成し、それをメタノールと水で数回洗浄し、精製品１８１ｍｇを収率３５．０％で生成した。
分子式：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５１７．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），３．８６−３．６２（５Ｈ，ｍ），３．１５−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．３１−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），１．７９−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１２（７Ｈ，ｍ）
【００９４】
［実施例１７］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１７）の調製
0005906241.tif 000031
（１）（Ｒ）−ブチル３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥した１００ｍＬ−１口丸底フラスコに、無水メタノールを４０ｍＬ入れ、（Ｒ）−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（１．８６ｇ，１．０ミリモル）、パラホルムアルデヒド３ｇ、無水硫酸マグネシウム２．５ｇ、酢酸１．２ｇ、並びにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，３９．８ミリモル）を加えた。混合物を室温下で２４ｈｒ撹拌し、反応系を水中に冷却のため注ぎ入れ、溶液は減圧下で濃縮して、残滓は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて乾燥、減圧下で濃縮して、粗黄色粘性品を３．８ｇ生成した。
（２）（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中に、上記工程で得られた粗（Ｒ）−ブチル３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ）を塩化メチレン３０ｍＬに加え、ＨＣｌガスを３ｈｒ通した。溶液は、減圧下で濃縮して、粗黄色粘性品を１．５ｇ得た。
（３）２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリルの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノ水素化ホウ素ナトリウム）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（４２１ｍｇ，１．０ミリモル），上記工程で得られた粗（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（１．０ｇ）ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ，８．６１ミリモル），ＤＭＦ（１０ｍＬ），ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ），及びＨＡＴＵ（４１８ｍｇ，１．１ミリモル）を加え、溶液は室温下で２４ｈｒ撹拌し、その溶液を減圧下で濃縮して、残滓を水に注ぎ入れ、ろ過して黄色固体５００ｍｇを生成し、それを水とメタノールで洗浄して精製品３５０ｍｇを収率６７．７％で生成した。
分子式：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５１７．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４２（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．６８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．１８−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．３０−１．８８（１０Ｈ，ｍ），１．８３−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．１０（７Ｈ，ｍ）
【００９５】
［実施例１８］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１８）の調製
0005906241.tif 000032
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），チオモルホリン−１，１−ジオキサイド塩酸塩（０．２２３ｇ，１．３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．４９ミリモル），及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で１．５ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．４１０ｇを収率７６．２％で得た。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３Ｓ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５３８．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４６（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄｄ），４．０２−３．９８（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６２（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２２（３Ｈ，ｍ），３．１４−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．１４（８Ｈ，ｍ）。
【００９６】
［実施例１９］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物１９）の調製
0005906241.tif 000033
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），１−メチルピペラジン（１４４ｍｇ，１．４３７ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ミリモル），およびＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で１．５ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．２５３ｇを収率５０．３％で得た。
分子式：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５０３．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ），４．１４−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．２０−２．９６（７Ｈ，ｍ），２．６９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．１２（８Ｈ，ｍ）。
【００９７】
［実施例２０］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２０）の調製
0005906241.tif 000034
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），４−ジメチルアミノピペリジン（０．１６７ｇ，１．３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ミリモル），並びにＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、ろ過して、得られた固体を水とメタノールで洗浄して精製品０．３１７ｇを収率５９．７％で得た。
分子式：Ｃ３０Ｈ３５ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５３１．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４３（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．１４−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．４０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．１５−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．５８（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．１９−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．６１−１．１５（８Ｈ，ｍ）。
【００９８】
［実施例２１］
Ｎ−（１−（２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（化合物２１）の調製
0005906241.tif 000035
（１）ブチル４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，１０．０ミリモル），塩化メタンスルホニル（０．７７ｍＬ，１０ミリモル），およびＤＩＥＡ（２．６ｍＬ，１５ミリモル）をジクロルメタン４０ｍＬに加え、混合物を氷浴中で２ｈｒ撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、生成物ができ、反応剤は消滅していた。消滅溶液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、シリカゲル・カラムクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）、白色固体２．６７ｇを収率９６．０％で得た。
（２）Ｎ−ピペリジン−４−イル−メタンスルホンアミド塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中中に、ブチル４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５３ｇ，９．１ミリモル）をジクロルメタン２０ｍＬとメタノール５ｍＬの混合溶媒に溶解した。乾燥したＨＣｌガスを室温下で２ｈｒ通し、白色固体が生成された。混合物をろ過し、ジクロルメタン及び無水エチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色粉状固体を１．８８ｇ、収率９６．３％で得た。
（３）Ｎ−（１−（２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中中に、２−クロロ−４−（３−クロロ−５−シクロペンチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾニトリル（４２０ｍｇ，１ミリモル），Ｎ−ピペリジン−４−ｉイル−メタンスルホンアミド塩酸塩（２８０ｍｇ，１．３０ミリモル），ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ，３ミリモル），及びＨＡＴＵ（４１８ｍｇ，１．１ミリモル）を塩化メチレン１０ｍＬ及びＤＭＦ５ｍＬの混合溶媒に添加し、室温下で３ｈｒ撹拌した。ＬＣ−ＭＳで原料の消滅を確認した。溶液を減圧下で蒸発させ、水を残滓に加え、混合物は酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、減圧下で濃縮して、黄色粉末状固体を生成し、水及び無水エチルエーテルで洗浄し、黄色粉末状固体５３２ｍｇを収率９１．７４％で得た。
分子式：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５８１．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４１（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ），４．４２−４．２１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．２０−２．９７（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１４−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．８６−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１５（９Ｈ，ｍ）。
【００９９】
［実施例２２］
２−クロロ−４−（３−シクロペンチル−７−（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−カルボニル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−２−イル）ベンゾニトリル（化合物２２）の調製
0005906241.tif 000036
乾燥した反応用フラスコ中に、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），１−メチルスルホニルピペラジン（０．２１４ｇ，１．３０３ミリモル），ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ，１．１５ミリモル），及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を注ぎ、混合物をろ過し、粗黄緑色の固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．３２５ｇを５７．３％の収率で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５６７．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４４（１Ｈ，ｄ），７．７０（１Ｈ，ｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．１３（８Ｈ，ｍ）
【０１００】
［実施例２３］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物２３）の調製
0005906241.tif 000037
（１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イル−カルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イル−カルバメート（５．７７４ｇ，３１．０ミリモル）及びホルムアルデヒド溶液（３７％，６．８２ｍＬ）を窒素雰囲気下でメタノール１２４ｍＬに溶解し、混合物を室温下で１ｈｒ撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３．５１８ｇ，９３．０ミリモル）を氷浴下で少しずつ添加し、混合物を室温下で３ｈｒ撹拌し、水を注ぎ、溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル及び飽和重炭酸ソーダ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせて食塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過してシリカゲル・カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）によって精製し、白色固体３．６８５ｇを収率５９．４％にて生成した。
（２）（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミンの調製
乾燥した反応用フラスコ中中、窒素雰囲気下で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（１．５６３ｇ，７．８０ミリモル）をＴＨＦ８０ｍＬに溶解し、混合物に水素化リチウムアルミニウム（１．１８６ｇ，３１．２ミリモル）を−６℃で添加し、混合物を室温下で０．５ｈｒ撹拌し、６８℃に２ｈｒで加温した。少量の水を反応溶液に添加し、その後ろ過してろ滓を回転式蒸発器で処理し、淡黄色オイル状液体を０．４６１ｇを４６．７％の収率で、生成した。
（３）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル），（Ｒ）−Ｎ，１−ジメチルピロリジン−３−アミン（０．３０８ｇ，２．６９７ミリモル），ＤＩＥＡ（０．４ｍＬ，２．３０ミリモル），およびＨＡＴＵ（０．８３６ｇ，２．２ミリモル）をＤＭＦ３ｍＬ及びジクロルメタン６ｍＬの混合溶媒に加え、混合物を室温下で１８ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、残滓に水を添加し、混合物を水で洗浄し、分取クロマトグラフィで精製し、淡黄色固体８０ｍｇとして収率１５．５％で、精製品を生成した。
分子式：Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５１７．５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．４５（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．５９−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ），５．０７−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．２０−２．７５（９Ｈ，ｍ），２．３２−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．６２−１．１４（８Ｈ，ｍ）
【０１０１】
［実施例２４］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物２４）の調製
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（１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製
本工程は、実施２３−（１）と同様に行った。
（２）（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（２．００３ｇ，１０．０ミリモル）を塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、ＨＣｌガスをそこに通した。反応溶液を室温で１ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して、粗白色固体を１．９３１ｇ生成した。
（３）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル）、粗（Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（０．２５２ｇ）、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に加えた。混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を添加し、混合物をろ過し、粗黄色固体を得、それをメタノールで洗浄して精製品０．２８ｇを収率５５．７％で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５０３．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１８（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．７８−４．６１（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．０５（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．１８−１．８９（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．１２（７Ｈ，ｍ）。
【０１０２】
［実施例２５］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物２５）の調製
0005906241.tif 000039
（１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イルカルバメートの調製
乾燥した反応用フラスコ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（５．７７４ｇ，３１．０ミリモル）およびホルムアルデヒド溶液（６．８２ｍＬ，３７％）を窒素雰囲気下でメタノール１２４ｍＬに溶解した。溶液は室温下で１ｈｒ撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３．５１８ｇ，９３．１ミリモル）を氷浴中で少しずつ加え、室温で３ｈｒ撹拌した。反応溶液に水を添加し、回転蒸発器に付した後で、酢酸エチル及び飽和重炭酸ソーダ水溶液を添加した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて塩水で洗浄し、無水硫酸ソーダで乾燥し、ろ過、シリカゲル・カラムクロマトグラフィで精製し（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）、淡黄色固体４．０３７ｇを収率６５％で生成した。
（２）（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製
乾燥した反応用フラスコ中、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−メチルピロリジン−３−イルカルバメート（２．００３ｇ，１０．０ミリモル）を塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、ＨＣｌガスをそこに通した。反応溶液を室温下で１ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮して粗白色固体１．８０１ｇを生成した。
（３）２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミドの調製
乾燥した反応用フラスコ中、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル）、粗（Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−アミン塩酸塩（０．２３５ｇ）、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ミリモル）、及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬ及びジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を加え、混合物をろ過し、粗黄色固体を生成し、メタノールで洗浄して精製品０．１３ｇを収率２５．８％で生成した。
分子式：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：５０３．３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ９．０２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｄ），７．９６（１Ｈ，ｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．７７−４．６１（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．０３（５Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．６８（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．１３（７Ｈ，ｍ）。
【０１０３】
［実施例２６］
２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−Ｎ−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボキシアミド（化合物２６）の調製
0005906241.tif 000040
乾燥した反応用フラスコ中、２−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−３−シクロペンチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｆ］キノリン−７−カルボン酸（０．４２１ｇ，１．０ミリモル）、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩（０．１６１ｇ，１．３ミリモル）、ＤＩＥＡ（０．２６ｍＬ，１．５ミリモル）及びＨＡＴＵ（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＤＭＦ４ｍＬおよびジクロルメタン８ｍＬの混合溶媒中に添加し、混合物を室温下で２ｈｒ撹拌し、減圧下で濃縮した。残滓に水を加え、ろ過し、粗黄色固体を生成し、それをメタノールで洗浄して精製品０．３６３ｇを収率７４．１％で生成した。
分子式：Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ２；質量分析（Ｍ＋Ｈ）：４９０．２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．６３（１Ｈ，ｄ），８．４９（１Ｈ，ｄ），７．９４（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ），４．６２−４．４１（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．２６−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．１４−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．３７−１．８７（５Ｈ，ｍ），１．７９−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．１６（７Ｈ，ｍ）。
【０１０４】
上述の方法にしたがって、以下の化合物をまた、調製した：
0005906241.tif 000041
0005906241.tif 000042
【産業上の利用可能性】
【０１０５】
本発明は、腎疾患、高血圧などの心血管疾患、内分泌疾患などの治療および／または予防用の薬剤として使用しうる、ピラゾロキノリン誘導体に代表される新規化合物、薬剤として許容されるその塩及びその異性体（以下、「前記化合物等」と云う）、および前記化合物等の調製方法、前記化合物等およびキャリアを含む薬剤調製、前記化合物等のミネラルコルチコイド受容体拮抗剤を含む使用、前記化合物等および治療活性物質を含む薬剤との組合せを提供することによって、前記疾患の治療薬、予防薬に供される。