(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるカンデサルタンシレキセチルの粉体であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝９．８、１７．２、２０．２、及び２５．０±０．２°に特徴的なピークを有する結晶粒子の集合体からなり、１５μｍ以下の体積平均粒子径及び９０μｍ以下の累積体積９９％粒子径を有すると共に粒子径が１００μｍ以上である粒子を含有せず、かつ、相対湿度６０％、温度２５℃の環境において１年以上保存したときに、下記式（２）で示されるデスエチル体の含有量の増加量が０．０５％以下となる安定性を有するカンデサルタンシレキセチルの粉体を製造する方法であって、
炭素数１〜４のケトンおよび水の混合物、または炭素数１〜４のアルコールからなる溶媒に溶媒の温度を、６０℃を越える温度とすることなくカンデサルタンシレキセチルを溶解させて、液温が４０℃以上６０℃以下である溶液を準備する工程、および前記溶液を３２℃以上３８℃以下に冷却し、該溶液の液温を３２℃以上３８℃以下で５時間以上１０時間以下保持することにより、当該溶液からカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる工程を含むことを特徴とする製造方法。
【化１】
0005850697.tif 000006
【化２】
0005850697.tif 000007
【請求項２】
前記溶液を３２℃以上３８℃以下の温度で５時間以上１０時間以下保持した後、該溶液をさらに冷却し、該溶液の液温を０℃以上１５℃以下に保持して、当該溶液からカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒として、ケトン／水の容積比率が４／１〜１／１であるケトンと水の混合物を使用する請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
下記式（１）
【０００２】
【化１】
0005850697.tif 000002
で示されるカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２―エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート）は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた効果を示す治療薬として有用である。
【０００３】
このような治療薬として有用なカンデサルタンシレキセチルは、非常に高純度のものが望まれており、かつ安定である必要がある。ここで、カンデサルタンシレキセチルには、種々の結晶形が存在することが知られている（例えば、特許文献１〜５、非特許文献１参照）。これら文献の内、特許文献１には、Ｃ型結晶として融点が１５８℃以上１６６℃以下の結晶（以下、フォームＩ結晶とする場合もある。）が記載されており、非特許文献２には、フォームＩＩ結晶として融点が約１２０℃の結晶が記載されている。そして、これら結晶形の中で、フォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルが、最も安定であることが知られており、通常、原薬として使用されている。フォームＩ結晶は、上記文献に記載されているように、カンデサルタンシレキセチルをアルコール溶媒、または、アセトンおよび水の混合溶媒中で結晶化させることにより製造できる。
【０００４】
また、カンデサルタンシレキセチルは、水に非常に難溶であるため、医薬品として製剤化する際には、溶解性を向上させるために微粒子化する必要がある。ところが、非特許文献１に記載されている通り、カンデサルタンシレキセチルを微粒子化するためにジェットミルなどを用いて機械的に粉砕すると、最も安定なフォームＩ結晶においても、安定性の低下が避けられない。そして、このような問題が発生する原因については、次のような機構によるものと推定されている。すなわち、機械的粉砕を行った場合には、結晶の一部分（或いは大部分）が安定性の低いアモルファス（非晶質）の状態となることが原因であると推定されている（特許文献６参照)。なお、恐らくアモルファス化の程度がごく僅かであり定量化が困難であること、及び、安定性についてもその低下の程度は僅かであり、長期間保存した場合において保存中に生成する分解物である下記式（２）
【０００５】
【化２】
0005850697.tif 000003
で示されるデスエチル体の増加量によってしか把握できないものであることが原因であると思われるが、アモルファス化と安定性の関係は定量的に確認されてはいない。
【０００６】
上記したような粉砕による非晶質化に伴う不安定化の問題は、たとえばＩ型結晶を得るための結晶化工程で微粒子結晶を得ることにより回避することができると考えられる。たとえば溶液から微粒子結晶を析出させることができ、濾過や乾燥工程で凝集が起っても弱い力で解砕することができれば、非晶質化を起こすことなく微粒子粉体を得ることができると考えられる。
【０００７】
ところが、結晶化工程で粗大結晶粒子を形成させることなく、微粒子結晶のみを析出させることは困難である。
例えば、特許文献４には、カンデサルタンシレキセチルのアセトン溶液に水を添加し、５５±２℃で約１時間撹拌した後、２５±２℃まで約３０分間で冷却して、フォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法が示されている。しかしながら、本発明者等が追試したところ、上記方法においては、粉体の一部に、粒子径が２００μｍ〜２０００μｍ程度の硬く凝集した粒子が存在することが分かった。これら凝集粒子は、硬い形状であることから、非特許文献２に記載されているように、製剤の溶出性に悪影響を及ぼすことが考えられる。また、粉体中に、粒子径が１００μｍ以上の粗大粒子が存在する場合には、その数がごく僅かであっても手触りなどによって認識できるため、そのような粗大粒子の混入は品質管理上受け入れられない。そして、このような粗大凝集粒子を選択的に除去することは困難でることも判明した。たとえば、本発明者らが、篩がけによる粗大粒子の除去を試みたところ、これら粗大凝集粒子を完全に取り除くことはできなかった。
【０００８】
また、特許文献１、３および５には、アルコール溶媒を使用して結晶化する方法が記載されている。しかしながら、この方法においても、粉体の一部に、粒子径が２００μｍ〜２０００μｍ程度の硬く凝集した粒子が存在することが分かった。この方法においても、実用化するには、得られたカンデサルタンシレキセチルの結晶粉体を粉砕して使用する必要があった。さらに、特許文献５には、カンデサルタンシレキセチルをアセトンに溶解させ、得られた溶液を水に滴下する方法が記載されているが、この方法においても、粗大凝集粒子が生成し易く、やはり、粉砕する必要があった。
【０００９】
以上の通り、従来の方法では、結晶化によって、得られる粉体は粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子が含まれるものしか存在しなかった。よって、製剤として実使用する場合には、どうしても粉砕が必要であった。そのため、非特許文献１に記載されているように、デスエチル体が増加するおそれがあり、その点で改善の余地があった。
【００１０】
これに対し、微粒子化したカンデサルタンシレキセチルについて、デスエチル体の生成を抑制する方法の検討が行われている（特許文献６参照）。具体的には、先ず、カンデサルタンシレキセチルを粉砕して微粒子とする。次いで、該微粒子とアルコール溶媒とを混合してスラリーとした後、微粒子を回収することにより、デスエチル体の増加を抑制したカンデサルタンシレキセチル（フォームＩ結晶）を製造する方法である。
【００１１】
しかしながら、この方法では、カンデサルタンシレキセチルを結晶化し、粉砕によって微粒子化する工程に加え、さらにスラリーとする工程、回収工程等が必要となり、工程が煩雑となる点、および工程が煩雑になる分収率が低くなる点で改善の余地があった。また、本発明者らが、上記文献に記載された方法に従いカンデサルタンシレキセチルを製造したところ、回収工程において、粒子が凝集してしまい、得られた凝集粒子は容易に解砕せず、微粉化するためには機械的粉砕が必要となり、前記非晶質化の問題が完全には回避できないことが判明した。これは、特許文献６に記載されている方法では、粉砕によって微粒子化した粉体をスラリーするため、過度に細かい微粒子が生成し、遠心分離や濾別などの圧力が加わる操作が行われる回収工程において上記微細粒子によって凝集力が強まり、簡単には解粉できない凝集粒ができるためであると考えられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特許２８５３６１１号公報
【特許文献２】特開２００９−１８５０６０号公報
【特許文献３】特許２５１４２８２号公報
【特許文献４】特許３００３０３０号公報
【特許文献５】特開２００５−３３０２７７号公報
【特許文献６】特表２００８−５０５９３５号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ケミカル・パーマシューティカル・ブレティンＶｏｌ．４７，Ｎｏ．２，１８２−１８６，１９９９
【非特許文献２】ファーム・テック・ジャパンＶｏｌ．２７，Ｎｏ．５，９２１−９３４，２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、前記した粉砕に伴う非晶質化による安定性低下の問題を起こすことなく、安定性および溶解性の改善したカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ型結晶の粉体の簡便な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、カンデサルタンシレキセチルを、ケトンと水の混合物、またはアルコールからなる溶媒に溶解して得られた溶液から結晶化させる工程において、結晶化の熟成温度を制御することによって、粒子径が１００μｍ以上の硬い形状の凝集粒子を含有しないカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ型結晶を取得する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
即ち、本発明は、前記式（１）で示されるカンデサルタンシレキセチルの粉体であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝９．８、１７．２、２０．２、及び２５．０±０．２°に特徴的なピークを有する結晶粒子の集合体からなり、１５μｍ以下の体積平均粒子径及び９０μｍ以下の累積体積９９％粒子径を有すると共に粒子径が１００μｍ以上である粒子を含有せず、かつ、相対湿度６０％、温度２５℃の環境において１年以上保存したときに、前記式（２）で示されるデスエチル体の含有量の増加量が０．０５％以下となる安定性を有するカンデサルタンシレキセチルの粉体を製造する方法であって、
炭素数１〜４のケトンおよび水の混合物、またはアルコールからなる溶媒に溶媒の温度を、６０℃を超える温度とすることなくカンデサルタンシレキセチルを溶解させて、液温が４０℃以上６０℃以下である溶液を準備する工程、および前記溶液を冷却し、該溶液の液温を３２℃以上３８℃で５時間以上１０時間以下保持することにより、当該溶液からカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる工程を含むことを特徴とする製造方法である。
【００１７】
なお、上記デスエチル体の含有量は、カンデサルタンシレキセチルの粉体に占めるデスエチル体の割合（％）であり、具体的には、下記の実施例で記載した条件で求めた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のピーク面積％の値であって、その増加量は、所定の期間、所定の環境にて保存した粉体における含有量（％）の値から、初期の粉体における含有量（％）の値を差し引いた値とする。
【発明の効果】
【００１８】
本発明によれば、粒子径が１００μｍ以上の硬い凝集粒子を含有しないカンデサルタンシレキセチルのフォームＩ結晶の微粒子粉体を、簡便な方法で効率よく、高い収率で得ることができる。本発明による方法は、微粒子化するために通常実施される粉砕を必要せず、安定な結晶形であるフォームＩ結晶の状態を保持できることから、安定性が改善され、不純物であるデスエチル体の増加が少ないカンデサルタンシレキセチルを得ることができる。また、本発明によって得られる粉体は高純度のものであることから、デスエチル体が少なく、かつ保存中もデスエチル体の増加が少ないカンデサルタンシレキセチルを得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本図は、実施例１で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図２】本図は、実施例１で得られたカンデサルタンシレキセチルの粉末Ｘ線回折である。
【図３】本図は、実施例１で得られたカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像である。
【図４】本図は、実施例２で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図５】本図は、実施例２で得られたカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像である。
【図６】本図は、実施例３で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図７】本図は、実施例４で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図８】本図は、実施例４で得られたカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像である。
【図９】本図は、実施例９で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図１０】本図は、実施例１０で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図１１】本図は、実施例１１で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【図１２】本図は、実施例１２で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒度分布である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、カンデサルタンシレキセチルが溶解した溶液の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、該混合溶液を冷却し、該溶液の温度を３２℃以上３８℃以下で保持することにより、結晶を熟成させ、カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法である。
先ず、溶媒中に溶解するカンデサルタンシレキセチルについて説明する。
【００２１】
（溶解するカンデサルタンシレキセチル（対象物））
溶媒中に溶解するカンデサルタンシレキセチル（以下、対象物とする場合もある）は、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特許文献１、または４に記載の方法で製造することができる。また、対象物の結晶形も、特に制限されるものではなく、フォームＩ結晶、若しくはその他の結晶、非晶、またはこれらが混合した形態であってもよい。さらに、対象物は、溶媒に溶解できればよく、塊状物であってもよい。そのため、精製された塊状物、および該塊状物を粉砕した粉砕物、例えば、特許文献４の参考例１２で得られたカンデサルタンシレキセチルの塊状物、および粉砕物を対象物とすることもできる。また、本発明においては、下記に詳述する溶媒中にカンデサルタンシレキセチルが溶解している混合溶液とすればよいため、溶媒を含む湿体が対象物となってもよい。
【００２２】
カンデサルタンシレキセチルの製造方法を例示すれば、下記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチル（化学名称：（±）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル  ２―エトキシ−１−［［２’−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンズイミダゾール−７−カルボキシラートを脱トリチル化する方法を挙げることができる。なお、このトリチルカンデサルタンシレキセチルの製造方法も、特許文献１、または４に記載に記載されている。
【００２３】
【化３】
0005850697.tif 000004
【００２４】
前記式（３）で示されるトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化は、メタノール、水、酸、またはアルカリを使用することにより実施できる。例えば、メタノール、および１Ｎ−塩酸存在下、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うことができる。また、塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、メタノール、および塩化水素存在下、室温でトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行うこともできる。このように酸を使用した場合には、中和処理を行うことが好ましい。酸を使用しない方法としては、塩化メチレン、またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素溶媒中、メタノール存在下、溶媒の還流温度にてトリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化を行う方法を挙げることができる。酸を使用しない方法を採用することにより、中和処理等を省略することができる。
【００２５】
本発明の方法は、前記の通り、トリチルカンデサルタンシレキセチルの脱トリチル化反応を行うことにより得られるカンデサルタンシレキセチル（以下、第一粗体とする場合もある）を対象物とすることができる。第一粗体は、脱トリチル化の反応条件にもよるが、カンデサルタンシレキセチルの純度が９４．０％以上９８．０％以下程度であり、デスエチル体が０．５％以上３．０％以下程度含まれる場合がある。
【００２６】
なお、上記のカンデサルタンシレキセチルの純度、およびデスエチル体の含有量は、下記の実施例で記載した条件で求めた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のピーク面積％の値である。以下、本発明において、カンデサルタンシレキセチルの純度、およびデスエチル体の含有量は、同様の測定で求めたピーク面積％の値である。
【００２７】
本発明の方法によれば、対象物にデスエチル体が含まれる場合でも、効率よく該デスエチル体を低減することができる。そのため、前記第一粗体を対象物とすることができる。ただし、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの純度をより高くするためには、対象物に含まれるデスエチル体やトリチルカンデサルタンシレキセチル等不純物の量をさらに低減しておくことが好ましい。そのため、第一粗体を精製したものを対象物とすることが好ましい。具体的には、メタノールやエタノール、アセトン等の溶媒、または、アセトンおよび水の混合溶媒で、前記第一粗体を再結晶して精製したものを対象物とすることが好ましい。この内、メタノールやエタノール、アセトンで再結晶することにより、第一粗体に残留するトリチルカンデサルタンシレキセチルをより低減することができる。また、アセトンおよび水の混合溶媒で再結晶することによりデスエチル体を低減することができる。中でも、デスエチル体やトリチルカンデサルタンシレキセチル等の不純物をより低減したものを対象物とするためには、以下の方法で第一粗体を精製することが好ましい。
【００２８】
すなわち、先ず、第一粗体をアセトンにより再結晶することが好ましい。アセトンの使用量は、第一粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、アセトンを１ｍｌ以上５ｍｌ以下使用することが好ましく、さらには、１．５ｍｌ以上４ｍｌ以下使用することが好ましい。また、第一粗体を溶解させる際の温度は、４０℃以上還流温度以下とすることが好ましい。第一粗体が溶解したアセトン溶液は、例えば、５℃／時間以上６０℃／時間以下の冷却速度で０℃以上１０℃以下の温度まで冷却し、結晶を析出させることが好ましい。この際、種結晶を使用することもできる。得られた結晶は、公知の方法で分取してやればよい。このような方法で得られた結晶（以下、第二粗体とする）は、カンデサルタンシレキセチルの純度を９８．５％以上９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０５％以上０．１５％以下程度とすることができる。本発明の方法は、このような第二粗体を対象物とすることができるが、特にデスエチル体の量を低減するためには、この第二粗体をさらに、以下の方法で精製したものを対象物とすることが好ましい。
【００２９】
すなわち、次に、第二粗体をアセトンおよびとの混合溶媒で再結晶することが好ましい。特に、以下の手順に従い、再結晶することが好ましい。具体的には、アセトンに第二粗体が溶解した溶液を、５０℃以上還流温度以下とし、５℃／時間以上６０℃／時間以下の冷却速度で２０℃以上３０℃以下まで冷却し、次いで、水を加えて結晶を析出させ、さらに、５℃／時間以上６０℃／時間以下の冷却速度で０℃以上１０℃まで冷却する方法である。この際、種結晶を使用することもできる。得られた結晶は、公知の方法で分取してやればよい。上記方法において、アセトンの使用量は、第二粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、５ｍｌ以上１５ｍｌ以下とすることが好ましく、さらに、６ｍｌ以上１３ｍｌ以下とすることが好ましい。また、水の使用量は、第二粗体に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、１ｍｌ以上６ｍｌ以下とすることが好ましく、さらに、１．５ｍｌ以上４ｍｌ以下とすることが好ましい。このような方法で得られた結晶（以下、第三粗体とする）は、カンデサルタンシレキセチルの純度を９９．０以上％９９．９％以下程度とすることもでき、デスエチル体の含有量を０．０１％以上０．１％以下とすることができる。また、上記方法で得られた第三粗体は、融点が約１２０℃であるフォームＩＩ結晶となる場合が多い。また、この第三粗体は、アセトン、および水が含まれてもよい。
【００３０】
本発明においては、上記方法で精製された第三粗体を対象物とすることが好ましい。特に、トリチルカンデサルタンシレキセチルからカンデサルタンシレキセチルを製造した場合には、第一粗体、または第二粗体を対象物とすることもできるが、溶媒の使用量、操作性、生産効率を考慮すると、第三粗体を対象物とすることが好ましい。第三粗体を対象物とすることにより、効率よく、デスエチル体、およびトリチルカンデサルタンシレキセチル等の不純物を除去することができる。なお、第一粗体から第三粗体を製造する際、アセトンによる再結晶、アセトンおよび水の混合溶媒による再結晶という順で説明したが、当然のことながら、アセトンおよび水の混合溶媒による再結晶、アセトンによる再結晶の順で精製を行うこともできる。
【００３１】
本発明は、上記のような対象物を、炭素数１〜４のケトンと水の混合溶媒、または炭素数１〜４のアルコールからなる溶媒と混合し、該混合液の温度を４０℃以上６０℃以下として溶解した後、該溶液の温度が３２℃以上３８℃以下となるまで冷却し、３２℃以上３８℃以下で３０分間以上１０時間以下熟成することでカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させることを特徴とする。次に、このカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法について説明する。
【００３２】
（カンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる方法）
本発明では、安定性を低下させるような機械的粉砕を行うことなくフォームＩ型のカンデサルタンシレキセチル微粒子粉体、すなわち前記式（１）で示されるカンデサルタンシレキセチルの粉体であって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ＝９．８、１７．２、２０．２、及び２５．０±０．２°に特徴的なピークを有し、好ましくは融点が１５８℃以上１６６℃以下である結晶粒子の集合体からなり、１５μｍ以下の体積平均粒子径及び９０μｍ以下の累積体積９９％粒子径を有すると共に粒子径が１００μｍ以上である粒子を実質的に含有しない粉体、を得るために、対象物であるカンデサルタンシレキセチルを一旦溶媒に溶解させてから、結晶粒子を析出させる。
【００３３】
このとき、上記粉体を構成する結晶粒子を析出させるためには、（ｉ）炭素数１〜４のケトンおよび水の混合物、または炭素数１〜４のアルコールからなる溶媒に溶媒の温度を、６０℃を越える温度とすることなくカンデサルタンシレキセチル（対象物）を溶解させて、液温が４０℃以上６０℃以下である溶液を調製してから、（ｉｉ）当該溶液を３２℃以上３８℃以下に冷却し、この温度を保ちながらカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出させる必要がある。
【００３４】
溶媒として炭素数１〜４のケトンおよび水の混合溶媒、または炭素数１〜４のアルコール以外の溶媒を使用した時には、フォームＩの結晶を析出させることが困難であると共に、所定の条件下で結晶析出を行っても所期の粒度分布を有する結晶粒子を析出させることができない。
【００３５】
本発明において、対象物を前記溶媒に溶解させる方法は、特に制限されるものではない。具体的には、予め前記溶媒と対象物とを混合し、対象物を溶解させる方法を挙げることができる。
【００３６】
このうち、使用する溶媒が炭素数１〜４のケトンおよびと水の混合溶媒の場合、溶媒の使用量を低減するためには、先ず、対象物とケトンとを混合、溶解し、その後、水を混合する方法を採用することが好ましい。また、ケトンがアセトンであることが好ましい。さらに、特に制限されるものではないが、ケトンと水との容量比率（ケトン／水）が４／１〜１／１となることが好ましい。前記範囲以外でも平均粒子径の小さいカンデサルタンシレキセチルを製造することができるが、得られるカンデサルタンシレキセチルの結晶が、融点が１２０℃付近のフォームＩＩ結晶となり易い。そのため、最も有用なフォームＩ結晶とするためには、ケトンと水との容量比率（ケトン／水）が４／１〜１／１の混合溶媒を使用することが好ましい。なお、この容積比率は、２３℃におけるケトンと水との容積の割合である。
【００３７】
本発明において、ケトンおよび水の混合溶媒の使用量は、容量比率、冷却温度等に応じて適宜決定すればよいが、対象物に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、２ｍｌ以上３０ｍｌ以下とすることが好ましく、特にフォームＩ結晶を得るためには３ｍｌ以上１２ｍｌ以下とすることが好ましい。この範囲であれば、純度の高いカンデサルタンシレキセチルを効率よく製造することができる。
【００３８】
また、使用する溶媒が炭素数１〜４のアルコールの場合は、メタノール、またはエタノールであることが好ましい。また、その使用量は、冷却温度等に応じて適宜決定すればよいが、対象物に含まれるカンデサルタンシレキセチル１ｇに対して、２ｍｌ以上３０ｍｌ以下とすることが好ましく、特にフォームＩ結晶を得るためには３ｍｌ以上２０ｍｌ以下とすることが好ましい。この範囲であれば、純度の高いカンデサルタンシレキセチルを効率よく製造することができる。
【００３９】
本発明においては、対象物が溶解した溶液の温度を４０℃以上６０℃以下としなければならない。混合液の温度が４０℃未満の場合は、溶媒の使用量が増加したり、カンデサルタンシレキセチルの収量が低下したりするため好ましくない。さらに、フォームＩ結晶を取得し難くなるため好ましくない。一方、６０℃を超える場合には、デスエチル体が増加し易くなるため好ましくない。操作性、カンデサルタンシレキセチルの収量、デスエチル体の低減、フォームＩ結晶の取得の容易さ等を考慮すると、混合液の温度は、４５℃以上５７℃以下とすることが好ましく、さらに、４７℃以上５５℃以下とすることが好ましい。
【００４０】
混合液の温度を前記範囲とする方法は、特に制限されるものではない。例えば、対象物と溶媒とを混合した後、該混合液を４０℃以上６０℃以下に加熱する方法を採用することができる。また、予め溶媒の温度を４０℃以上６０℃以下とした後、対象物を混合する方法を採用することもできる。また、ケトンと水の混合溶媒の場合、操作性、生産性を考慮すると、先ず、対象物とケトンとを混合し、４０℃以上ケトンの還流温度以下、好ましくは５０℃以上ケトンの還流温度以下に加熱し、次いで、４０℃未満、または６０℃を超える温度とならないように所定量の水（必要に応じて温水）を混合する方法を採用することが好ましい。この間、混合液は、攪拌混合しておくことが好ましい。
【００４１】
次に、本発明においては、上記方法により得られた、４０℃以上６０℃以下の温度である溶液を、３２℃以上３８℃以下の温度となるように冷却する。その後、３２℃以上３８℃以下で３０分間以上１０時間以下熟成することにより、純度が高く、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子を含有せず、平均粒子径の小さい、安定なカンデサルタンシレキセチルの粉体を製造することができる。この温度範囲を超える場合、デスエチル体が増加し易く、結晶の成長速度が遅くなることから好ましくなく、この温度範囲未満である場合、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子が生成する可能性があるため好ましくない。粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子が生成する可能性があるのは、この温度範囲未満になることによって、結晶が非常に析出しやすい状態となり、析出した結晶を核として凝集しやすいことが考えられる。また、適切な純度、および粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子の生成を考慮すると、さらに好ましくは３３℃以上３７℃以下の温度で熟成する。
【００４２】
また、前記溶液には、フォームＩ結晶の種結晶を混合することもできる。種結晶を使用する場合には、対象物とアルコールを混合し、温度を４０℃以上６０℃以下とし、溶解させてから種結晶を混合することもできる。また、溶媒としてケトンおよび水の混合溶媒を使用する場合は、対象物とケトンを混合し、温度を４０℃以上ケトンの還流温度以下とし、該溶液と水（必要に応じて温水）とを混合する際に、種結晶を混合することもできる。種結晶を使用する場合、その使用量は、特に制限されるものではないが、対象物に含まれるカンデサルタンシレキセチル１００質量部に対して、０．１質量部以上１０．０質量部以下であることが好ましく、さらに、０．２質量部以上５．０質量部以下であることが好ましい。また、該種結晶は、体積平均粒子径ｄ５０があまり大きいと結晶化の効率が良くないため、２０μｍ以下のものを使用することが好ましい。
【００４３】
本発明において、種結晶を使用する場合、該種結晶は、公知の方法で製造されたカンデサルタンシレキセチル、本発明の方法で製造されたカンデサルタンシレキセチルから調整することができる。具体的には、上記方法等で得られたフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを粉砕したり、篩い分けしたりすることによっても得ることができる。フォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルを粉砕して種結晶とする方法は、特に制限されるものではなく、公知の粉砕機を使用すればよい。中でも、ジェットミルを使用することが好ましい。ジェットミルは、高速の気流によって粒子を加速し、粒子同士の衝突によって粉砕を行う装置であり、連続処理、大量処理が可能であり、発生した摩擦熱は直ちに除去できるし、装置を小型化でき、メンテナンスし易いなどの利点がある。ただし、上記方法で粉砕して得られる種結晶は、粉砕後、長時間保存していないものを使用することが好ましい。種結晶の使用量は少ないため、その影響は少ないが、前記の通り、粉砕したフォームＩ結晶のカンデサルタンシレキセチルは、デスエチル体の含有量が増加する傾向にある。そのため、粉砕して得られた種結晶は、粉砕後、直に使用するか、粉砕後、０℃以上１０℃以下の温度範囲で１ヶ月程度まで保存したものを使用することが好ましい。種結晶として使用する微粒子は、デスエチル体が２％以下であることが好ましい。特に、種結晶の生産性、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの純度を考慮すると、種結晶に含まれるデスエチル体は、０．０１％以上１％以下であることがより好ましい。
【００４４】
本発明においては、３２℃以上３８℃以下の温度で３０分間以上１０時間以下熟成すれば、その後の処理は、特に制限されるものではない。この熟成操作により、最終的に得られるカンデサルタンシレキセチルの粉体に粒子径が１００μｍ以下の硬い粒子が含有されるかが決定されるものと考えられる。そのため、それ以降の条件は、特に制限されるものではないが、カンデサルタンシレキセチルの収量を考慮すると、以下のように処理することが好ましい。例えば、熟成後は、そのまま、より低い温度に冷却し、２０℃以上３０℃以下に保持した後、さらに冷却してより低い温度としてもよい。
【００４５】
特に、カンデサルタンシレキセチルの収量を考慮すると、２０℃以上３０℃以下の混合液をさらに冷却し、０℃以上１５℃以下の温度（冷却到達温度）とすることが好ましい。この際、新たに、メタノール、エタノール、アセトン、水等の溶媒は加えない方がよい。混合溶液の温度を２０℃以上３０℃以下から０℃以上１５℃以下に冷却する際の冷却速度は、特に制限されるものではなく、１℃／時間以上６０℃／時間以下とすればよい。また、冷却到達温度に混合液を保持する時間は、特に制限されるものではないが、通常、１時間以上４８時間以下であればよい。なお、０℃以上１５℃以下に冷却するまでの間、冷却到達温度に達してから保持する間は、溶液を攪拌混合しておくことが好ましい。
【００４６】
以上のような方法で粒子径が１００μｍ以上の硬い形状の凝集粒子を含有しない、安定なカンデサルタンシレキセチルの結晶を析出することができる。得られた結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することによって分離、回収すればよい。なお、分離された粉体は、溶媒が付着した湿潤状態においては凝集しているが、十分に乾燥した場合には特に解砕操作を行わなくても、或いは解砕操作を必要とする場合であっても（ミル粉砕のような強力な機械粉砕を行わずに）極弱い力をかけるだけでほぐれて、所期の粒度分布を有する微粒子粉体となる。したがって、本発明の方法によって得られる粉体は、非晶質化を引き起こすような機械粉砕を経ていないので、高い安定性、具体的には、相対湿度６０％、温度２５℃の環境において１年以上保存したときに、前記式（２）で示されるデスエチル体の含有量の増加量が０．０５％以下となる安定性を有するカンデサルタンシレキセチルの粉体を得ることができる。
【００４７】
また、得られたカンデサルタンシレキセチルの粉体は、下記の実施例の測定条件において、体積平均粒子径ｄ５０が１５μｍ以下、好ましくは３μｍ以上１２μｍ以下、より好ましくは５μｍ以上１０μｍ以下のものであり、累積体積９９％粒子径ｄ９９が９０μｍ以下、より好ましくは６０μｍ以下であって、実質的に粒子径が１００μｍ以上の硬い形状の凝集粒子を含有しないカンデサルタンシレキセチルの微粒子粉体を得ることができる。そのため、粉砕することなく、そのまま医薬品として実使用することができる。
【実施例】
【００４８】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
なお、実施例、比較例で得られたカンデサルタンシレキセチルの粒子径の測定、純度測定、デスエチル体の含有量の測定、粉末Ｘ線回折の測定、走査型電子顕微鏡の測定、融点の測定は、以下のように行った。
また、実施例、比較例では製造スケールが異なるため、各撹拌速度は撹拌動力を合わせて行った。
【００４９】
＜カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量の測定＞
装置：高速液体クロマトグラフィー
機種：２６９５−２４８９−９９６（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μm、細孔径１２ｎｍ）（株式会社ジーエルサイエンス製）
カラム温度：４０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝８０／２０
流量：１．５ｍｌ／分
上記条件において、カンデサルタンシレキセチルは約４．９分にピークが確認され、デスエチル体は、約３．０分にピークが確認される。以下の実施例、比較例において、カンデサルタンシレキセチルの純度、デスエチル体の含有量は共に、上記条件で測定したピーク面積％の値である。
【００５０】
＜粒子径測定方法＞
装置：レーザー回折方式粒度分布計
機種：Ｈｅｌｏｓ＆Ｒｏｄｏｓ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）
計算方法：Ｗｉｎｄｏｘ５．２
分散圧：１．５ｂａｒ
引圧：０
回転：なし
以上の条件により、体積粒度分布を求めた。
＜カンデサルタンシレキセチルの粉末Ｘ線回折の測定＞
装置：Ｘ線回折装置
機種：ＲＩＮＴ（株式会社リガク製）
Ｘ線出力：３０ｍＡ、４０ｋＶ
波長：ＣｕＫａ／１．５４１８５８Å
スキャン速度：１０℃／分
＜カンデサルタンシレキセチルの走査型電子顕微鏡の測定＞
装置：走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）
機種：Ｓ−３４００Ｎ（日立社製）
試料をＰｔコーティング後、上記装置にて測定した。
＜カンデサルタンシレキセチルの融点＞
装置：融点測定装置
機種：Ｂ−５４０（柴田科学株式会社製）
昇温速度：１５０℃から１８０℃まで１℃／分
【００５１】
製造例１（カンデサルタンシレキセチルの製造）
容量１００Ｌの４つ口フラスコに、トリチルカンデサルタンシレキセチル１０．８６ｋｇ、クロロホルム１３Ｌ、メタノール４４Ｌを加え、６０℃で４時間反応した（反応終了時、カンデサルタンシレキセチルの純度は９６．４％、デスエチル体の含有量は１．０８％であった。）。反応後、４５℃で溶媒を減圧濃縮し、アセトン３３Ｌを加え、１０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、析出した結晶を遠心分離して分取し、第二粗体の湿体を得た（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．７％、デスエチル体０．１１％）。この第二粗体を５２．５Ｌのアセトンに５０℃で溶解し、溶解後、冷却して２７℃とした。この溶液に１７．５Ｌの水を加え、２０℃以上３０℃以下で終夜撹拌した。次いで、０℃で２時間撹拌後、析出した結晶を遠心分離して分取し、該結晶を乾燥し、カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％の第三粗体を４．９６ｋｇ得た。
【００５２】
実施例１
直径３７ｃｍの３枚後退翼を供えた５０Ｌ反応機に、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３．７５ｋｇ、アセトン１７．８ｋｇを仕込んで、撹拌速度１８８ｒｐｍで撹拌し、還流温度（約５６℃）まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。溶解後、水７．５ｋｇを加え、攪拌しながら溶液の温度を５５℃とした。その後、溶液を攪拌しながら溶液の温度を３５℃まで冷却した。
さらに、その後、溶液を５時間攪拌熟成し、冷却して５℃とした。得られた溶液には、結晶が析出しており、遠心分離機で結晶を分取し、乾燥した。得られた結晶は、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０１％）のカンデサルタンシレキセチルであった（収量２７．１ｇ（収率９０％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定、電子顕微鏡測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。また、体積平均粒子径ｄ５０が７．９μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が４１．０μｍであった。また、融点は１６３．２℃であり、粉末Ｘ線回折測定によって、フォームＩ結晶であることが確認された。
【００５３】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図１に示した。
このカンデサルタンシレキセチルの粉末Ｘ線回折を図２に示した。
このカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像を図３に示した。
【００５４】
このカンデサルタンシレキセチルについて、保存安定性試験を、２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度６０％）の環境下、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度７５％）の環境下、６０℃、９０％ＲＨ（相対湿度９０％）の環境下において、それぞれ１２ヶ月までの期間行った。結果を表１に示した。
【００５５】
【表１】
0005850697.tif 000005
【００５６】
実施例２
直径１２ｃｍの２枚撹拌翼を供えた１０Ｌの４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３００ｇ、メタノール２．０Ｌを仕込んで、撹拌速度４００ｒｐｍで撹拌し、５５℃の温度で加熱溶解させた。次いで、冷却し、３４℃で約６時間撹拌した。その後５℃まで冷却し、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０２％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２４０．２ｇ（収率８０％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定、電子顕微鏡測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。また、体積平均粒子径ｄ５０が７．４μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が４３．９μｍであった。また、融点は１６３．８℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。
【００５７】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図４に示した。
このカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像を図５に示した。
【００５８】
このカンデサルタンシレキセチルについて、保存安定性試験を、２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度６０％）の環境下、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度７５％）の環境下、６０℃、９０％ＲＨ（相対湿度９０％）の環境下において、それぞれ１２ヶ月までの期間行った。結果を表１に示した。
【００５９】
実施例３
直径１２ｃｍの２枚撹拌翼を供えた１０Ｌの４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３００ｇ、エタノール３．６Ｌを仕込んで、撹拌速度４００ｒｐｍで撹拌し、５５℃の温度で加熱溶解させた。次いで、冷却し、３４℃で約６時間撹拌した。その後５℃まで冷却し、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０２％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２４６．１ｇ（収率８２％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定、電子顕微鏡測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。また、体積平均粒子径ｄ５０が６．８μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が４６．６μｍであった。また、融点は１６３．８℃であり、フォームＩ結晶であることが確認された。
【００６０】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図６に示した。
【００６１】
比較例１
直径１２ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５Ｌの４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３００ｇ、アセトン４．５Ｌを仕込んで、撹拌速度４００ｒｐｍで撹拌し、４０℃以上５０℃以下の温度で加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた。次いで、減圧濃縮し、カンデサルタンシレキセチルの濃度を約３０％w／w（アセトン量１．２５Ｌ）とした。予め６０℃まで加熱した純水１００ｍｌを添加し、約１０分間撹拌した。純水２００ｍｌを約５分間で滴下し、５３℃で約１時間撹拌した。３０℃まで約３０分間（冷却速度４６℃／時間）で冷却し、アセトン／水＝３／１の混合液を３００ｍｌ添加し、１℃まで冷却し、１℃で１時間撹拌した後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０５％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２７４．８ｇ（収率９２％））。このカンデサルタンシレキセチルの結晶は、手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。また、体積平均粒子径ｄ５０が４．２μｍ、累計体積９９％粒子径ｄ９９が１３７．６μｍであった。さらに、１０００μｍの篩がけを行い、得られた結晶のＳＥＭ画像を確認したところ、図７に示した２００μｍ程度の硬い粒子が存在することが分かった。
【００６２】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図７に示した。
このカンデサルタンシレキセチルのＳＥＭ画像を図８に示した。
【００６３】
このカンデサルタンシレキセチルの粉体２ｋｇを、日本ニューマチック工業社製ジェットミル（型式ＰＪＭ−１００）を用いて、供給速度２．５ｋｇ／時間、粉砕圧力０．６ＭＰａで粉砕し、カンデサルタンシレキセチルの粉砕粉体１．１２ｋｇ（回収率５６％）を得た。このカンデサルタンシレキセチルの粉砕粉体は、手触りではゴロゴロした感触が無く、粒度分布測定、電子顕微鏡測定において、粒子径が１００μｍ以上の硬い粒子は確認されなかった。また、体積平均粒子径ｄ５０が１．１μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が３．１μｍであった。
このカンデサルタンシレキセチルの粉砕粉体について、保存安定性試験を、２５℃、６０％ＲＨ（相対湿度６０％）の環境下、４０℃、７５％ＲＨ（相対湿度７５％）の環境下、６０℃、９０％ＲＨ（相対湿度９０％）の環境下において、それぞれ１２ヶ月までの期間行った。結果を表１に示した。
【００６４】
比較例２
直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、メタノール１６３ｍｌを仕込んで、撹拌速度７００ｒｐｍで撹拌し、還流温度まで加熱し溶解させた。この溶液を２３℃まで冷却し、４時間撹拌後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．１０％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２５．５ｇ（収率８５％））。このカンデサルタンシレキセチル結晶の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。また、体積平均粒子径ｄ５０が３．３μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が１３８．７μｍであった。
【００６５】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図９に示した。
【００６６】
比較例３
５００ｍｌ  ４つ口フラスコに、製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇ、アセトン３３０ｍｌを仕込んで、還流温度まで加熱し、カンデサルタンシレキセチルを溶解させた（アセトン溶液を調整した。）。直径５ｃｍの２枚撹拌翼を供えた７００ｍｌ  ４つ口フラスコに、水１５０ｍｌを加え、撹拌速度５００ｒｐｍで撹拌し、調整したカンデサルタンシレキセチルのアセトン溶液を２０〜２５℃で添加し、３０分間撹拌後、０℃で３０分間撹拌した後、遠心分離機で結晶を分取した。乾燥後、純度９９．８％（デスエチル体の含有量０．１０％）
のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２４．９ｇ（収率８３％））。このカンデサルタンシレキセチル結晶の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。また、体積平均粒子径ｄ５０が４．７μｍ、累積体積９９％粒子径ｄ９９が２８３．６μｍであった。
【００６７】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図１０に示した。
【００６８】
比較例４
製造例１で得られた第三粗体（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０４％）３０ｇを３０℃でメタノール５Ｌに溶解させ、溶媒を留去し、無定形のカンデサルタンシレキセチルを得た。その粉体にエタノール１８０ｍｌを加え室温で３時間撹拌した。（撹拌速度７００ｒｐｍ）その後、７℃で１時間撹拌し、結晶を遠心分離し、得られた結晶を乾燥し、純度９９．９％（デスエチル体の含有量０．０２％）のカンデサルタンシレキセチルが得られた（収量２７．２ｇ（収率９１％））。このカンデサルタンシレキセチル結晶の手触りはゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると１００μｍ以上にも分布が観測された。
【００６９】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図１１に示した。
【００７０】
比較例５
実施例１で得られたカンデサルタンシレキセチル１００ｇをジェットミルで粉砕し、９０ｇの微粉砕カンデサルタンシレキセチル（カンデサルタンシレキセチルの純度９９．９％、デスエチル体の含有量０．０９％）を得、その内３０ｇを５００ｍｌ４つ口フラスコに、メタノール３３０ｍｌを仕込んで撹拌速度７００ｒｐｍで２５℃、２４時間撹拌した。その後、遠心分離し、乾燥した。このカンデサルタンシレキセチル結晶の手触りは若干ゴロゴロした感触があり、粒度分布を測定すると全体的に粒子が小さい傾向にあったが、１００μｍ以上にも分布が観測された。
【００７１】
このカンデサルタンシレキセチルの粒度分布を図１２に示した。
【図１】
0005850697.tif 000008
【図２】
0005850697.tif 000009
【図３】
0005850697.tif 000010
【図４】
0005850697.tif 000011
【図５】
0005850697.tif 000012
【図６】
0005850697.tif 000013
【図７】
0005850697.tif 000014
【図８】
0005850697.tif 000015
【図９】
0005850697.tif 000016
【図１０】
0005850697.tif 000017
【図１１】
0005850697.tif 000018
【図１２】
0005850697.tif 000019