(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド化合物、および式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物と塩の溶媒和物：
【化３】
0005840700.tif 000056
式中、
Ｒ１はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはフェニルであり；
Ｒ２は
【化４】
0005840700.tif 000057
であって、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ３は次の式ａ）〜ｅ）から選ばれ、
【化５】
0005840700.tif 000058
【化６】
0005840700.tif 000059
【化７】
0005840700.tif 000060
【化８】
0005840700.tif 000061
【化９】
0005840700.tif 000062
ここで、
Ｒ７はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり；  
Ｒ９はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＨ，ハロゲン、−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６員のヘテロアリール、またはＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６員のヘテロサイクリルであり；そして
Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，またはＣ２−Ｃ８−アルケニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，または−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０であり；
ここでＸ１は単結合、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−，または−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１，２または３であり、
Ｘ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−，−ＯＳ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−，−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−，−ＮＲ１１−，−Ｏ−，−Ｓ−，または
【化１０】
0005840700.tif 000063
であり；
Ｒ１０は、次のａ）〜ｈ）から選ばれる。
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、および５員もしくは６員環ヘテロアリールから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキルは１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換されている；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換された５員もしくは６員環飽和ヘテロサイクリル；
ｃ）単環もしくは双環ヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている；
ｅ）１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；
ｆ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール；そして
ｈ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０であり；
Ｒ１１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１３はＨ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。
【請求項２】
（ａ）
【化１１】
0005840700.tif 000064
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義のとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである式；
（ｂ）
【化１２】
0005840700.tif 000065
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義のとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである式；
（ｃ）
【化１３】
0005840700.tif 000066
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義のとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである式；
（ｄ）
【化１４】
0005840700.tif 000067
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義のとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである式；または
（ｅ）
【化１５】
0005840700.tif 000068
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は請求項１の定義のとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６は−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである式；
を有する請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ７がＨであり、そしてＲ９がＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロゲンである請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−Ｒ１０である請求項１ないし３のいずれかの化合物。
【請求項５】
Ｒ１０は、
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨおよびＣ（Ｏ）ＯＨから選ばれた１個の残基で置換され、任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１または２個の置換基で任意に置換された５または６員の飽和ヘテロサイクロアルキル；および
ｃ）イミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；
から選ばれる請求項１ないし４のいずれかの化合物。
【請求項６】
Ｒ１０は２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルか、またはアミノ酸から−ＣＯＯＨ，−ＮＨ２または−ＯＨ基の除去によって誘導されたアミノ酸の残基である請求項１ないし５のいずれかの化合物。
【請求項７】
アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、グリシン、バリン、チロシン、アルギニン、プロリン、オルニチンおよびシトルリンから選ばれる請求項６の化合物。
【請求項８】
前記アミノ酸はα−アミノ酸である請求項６の化合物。
【請求項９】
前記残基は、アミノ酸のＣ１原子を含む−ＣＯＯＨの除去によってアミノ酸から誘導される請求項６ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１０】
残基は、アミノ酸のＣ２原子から−ＮＨ２基の除去によってアミノ酸から誘導される請求項６ないし８のいずれかの化合物。
【請求項１１】
アミノ酸のＣ２原子のところの絶対配位はＬ−配位である請求項６ないし１０のいずれかの化合物。
【請求項１２】
【化１６】
0005840700.tif 000069
【化１７】
0005840700.tif 000070
【化１８】
0005840700.tif 000071
【化１９】
0005840700.tif 000072
【化２０】
0005840700.tif 000073
および
【化２１】
0005840700.tif 000074
から選ばれた式を持つ請求項１の化合物およびその生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１ないし１２のいずれかに従った式Ｉの化合物の少なくとも一つと、薬学的に許容し得る補助剤と、そして任意に追加の化学療法剤をさらに含んでいる薬剤組成物。
【請求項１４】
追加の化学療法剤は、抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤、およびそれらの組み合わせから選ばれる請求項１３の組成物。
【請求項１５】
任意に追加の化学療法剤の使用をさらに含む、腫瘍の処置に使用のための請求項１ないし１２のいずれかに従った式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ１０は、次のａ）〜ｈ）から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、および５員もしくは６員環ヘテロアリールから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキルは１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換されている；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換された５員もしくは６員環飽和ヘテロサイクリル；
ｃ）イミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている；
ｅ）１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；
ｆ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール；そして
ｈ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０である。
【請求項１７】
Ｒ１０は、次のａ）〜ｈ）から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニル、および５員もしくは６員環ヘテロアリールから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキルは１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換され、前記フェニルおよびヘテロアリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換されている；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換された５員もしくは６員環飽和ヘテロサイクリル；
ｃ）５−イミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている；
ｅ）１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；
ｆ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール；そして
ｈ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物、それらを含む薬剤組成物、および腫瘍処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在癌は工業化国において最も頻繁な死因の一つであり、そして胃腸癌は癌の最も普通のタイプである。しかしながら、未だに原因療法が利用可能になっていない。結腸直腸癌の標準的治療法は、基本的には一次外科的切除と、５−フロロウラシル（５−ＦＵ）、リュウコボリン、カペシタビン、イリノテカン、ベバシズマブ、セツキシマブおよびオキシプラチンのような剤を含む補助的な細胞毒化学療法からなる。根治的な外科手術は治癒的胃癌治療法の標準的な形を代表し、そして一般に５−ＦＵ、リュウコボリン、エピルビシン、ドセタクセル、シスプラチンのような化学療法による処置と、しばしば放射線療法の併用を伴う。これらの方法は、患者のクオーリティ・オブ・ライフを重く傷つけるので、治療法の進歩に強い関心が存在する。特に、癌処置の高い標的細胞選択性の達成と、そして急速に分裂する癌細胞における変異の蓄積によってしばしば発生する薬剤抵抗性の発現のような逃避メカニズムの克服に注目が集中している。
【０００３】
抗癌剤の開発においてしばしば集中される生理学的プロセスは、損傷した異常な感染した古いまたは余分な細胞を排除する細胞死滅の制御された形である、アポプトシスである。特に、胃腸粘膜のような粘膜組織は、主にアポプトシスによってホメオスタシスが維持される急速な上皮細胞ターンオーバーによって特徴付けられる。癌発達のコースにおいて、細胞がアポプトシスを受ける能力は通常減少する。すなわち癌細胞はアポプトシス信号に全くまたは少ししか感受性でなくなる。癌細胞においてアポプトシスの容易性を増強またはアポプトシスを誘発する剤（プロアポプトシス剤）は、それ故結腸直腸または胃腺癌を含む癌の予防および／または治療に有用であり得る。事実癌を処置する時、細胞内容物および断片を細胞外環境への放出を含み、このため炎症および他の望ましくない副作用を促進するクリーンでない壊死性細胞死へ導くであろう癌細胞の激しい破壊を避けるのが望ましい。それ故より有意でないプログラムされた細胞死（アポプトシス）を誘発するのが好ましい。この生理学的プロセスは、トキシンまたはプロ炎症性物質を周囲の組織中へ放出することなしに、順序正しい自己破壊へ導く。それ故プロアポプトシス剤の適用は、投与量（そしてこのため全身的副作用）と、そして壊死性細胞死によって発生する二次的効果の両方の減少を許容する、癌細胞のより少ない有害除去を達成するための、またはそれらの慣用処置への感受性を増強するための魅力的な手段である。
【０００４】
腫瘍を形成する癌の増殖および転移のための必須要件の一つは、既存の毛管内皮細胞から新しい血管の生成を含んでいるプロセスである、脈管形成である。一定のサイズ、一般に約３ｍｍ３に達する時、癌細胞クラスターのさらなる増殖は、細胞に酵素および他の必須栄養素を供給し、そして多分それらの代謝廃物を除去するために要する脈管形成に完全に依存性になる。確立された腫瘍から分離した細胞は血管に入り、そして遠い部位へ運ばれ、そこで二次的腫瘍（転移）を始めることができる。腫瘍細胞はプロ脈管形成因子、例えば、ＶＥＧＦ，ＦＧＦ２，ＰＤＧＦおよびインターロイキンの過剰発現により、しかし阻害因子、例えばトロンボスポンジンのダウンレギュレーションによって脈管形成を増強し得る。これは一般に高い微小血管密度と、特別の攻撃的性格および高い転移傾向を有する腫瘍について特に顕著である。
【０００５】
タンパク質キナーゼは改良された癌療法の開発のための標的分子の興味あるクラスである。これらのたんぱく質は細胞経路の大部分を調節することが知られ、これには細胞増殖の制御、細胞運動、アポプトシス抵抗および生存に関連した経路が含まれ、すべて癌生育および進行に関連したプロセスである。事実、チロシンキナーゼは主として増殖因子レセプターとして作用する。タンパクキナーゼのデレギュレーションは病気、特に癌の頻繁な原因である。トラツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブおよびベバシズマブのようなモノクローナル抗体、そしてイマチニブ、ゲフィニチブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブのような小分子を含むある種のタンパクキナーゼ阻害剤は、そのために癌の処置に有用である。これらの最初の成功にもかかわらず、多数の腫瘍はなお処置抵抗性である。
【０００６】
ヨハネスグーテンベルク大学マインツにおいて開発された小分子のクラスであるモグンチノン類は、腫瘍および脈管ターゲティング性質を有する３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体である。
【０００７】
ＷＯ２００６／０６１２１２は、脈管形成阻害剤である３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体を記載し、そして脈管形成の制御および／または脈管障害のためのそれらの使用を提案している。
【０００８】
白血病の処置および予防のためのタンパクキナーゼＦＴＬ３に対して阻害効果を示すある種の３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体の使用がＷＯ２００９／０７１６２０に記載されている。
【０００９】
ＷＯ０２／３８５６１は、下記式のキナーゼ阻害剤を記載している。
【化１】
0005840700.tif 000002
ここでＲはヒドロキシ置換フェニル基のようなアリール残基である。
【００１０】
類似の構造を有し、匹敵する効果または他の薬理学的活性を有する化合物は、ＥＰ３２８，０２６Ａ，ＷＯ０２／１０１５８，ＷＯ０３／０５７２０２，ＷＯ０３／０９５４５２，ＷＯ０３／１０３６６３，ＷＯ９５／０７９１０，ＷＯ００／３８６７５，ＷＯ９７／３４８９０，ＷＯ９１／１３０７１，ＥＰ３８４，３４９Ａ，ＥＰ１，２２４，９３２Ａ，ＷＯ００／０２１９２７およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １４  （２００４），３２４５−３２５０に記載されている。
【００１１】
ＥＰ１，８４５，０９４ＡおよびＷＯ２００６／０６９３９は、式
【化２】
0005840700.tif 000003
のキナーゼ阻害剤と、癌処置のための関連化合物の使用を記載する。
【００１２】
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：１２７１−１２８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：７５４９−７５５３；およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１：３８１４−３８２４中のＰｅｉｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の発表は、脈管形成阻害剤として３，４−ジアリールマレイミドの設計、合成および評価に関する。
【００１３】
本発明は、式Ｉの化合物に関する。
【化３】
0005840700.tif 000004
式中、
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルもしくはフェニル、そして好ましくはＨであり；  
Ｒ２は２または３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル、そして好ましくは式
【化４】
0005840700.tif 000005
の基であり、式中Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
Ｒ３は次の式ａ）〜ｅ）から選ばれ、
【化５】
0005840700.tif 000006
【化６】
0005840700.tif 000007
【化７】
0005840700.tif 000008
【化８】
0005840700.tif 000009
【化９】
0005840700.tif 000010
ここで、
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル、そして好ましくはＨであり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２，Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、５員もしくは６員ヘテロサイクリル、そして好ましくはＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであり；そして
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，またはＣ２−Ｃ８−アルキニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，そして好ましくはＣ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０であり；
ここでＸ１は単結合、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−，または−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１，２または３であり、そして好ましくは単結合であり；
Ｘ２は−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−，−ＯＳ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−，−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−，−ＮＲ１１−，−Ｏ−，−Ｓ−，または
【化１０】
0005840700.tif 000011
であり；
Ｒ１０は、次のａ）〜ｈ）から選ばれる。
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール特にフェニル、および５員もしくは６員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキルは１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換されている；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換された５員もしくは６員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル；
ｃ）単環もしくは双環ヘテロアリール、特に５−イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている；
ｄ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール；
ｅ）１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；
ｆ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール；
ｇ）単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記アリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換されている；そして
ｈ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０であり；
Ｒ１１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれ；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１３はＨ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル、フェニルおよびベンジルから選ばれる。
【００１４】
本発明は、式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および前記塩の溶媒和物にも関する。
【００１５】
術語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」、「アルキレン」等は、１ないし８個、特に１ないし６個、そして好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルまたはアルキレン基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン等である。
【００１６】
術語「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖アルケニル基、すなわち少なくとも１個の二重結合を含み、２〜８個、特に２〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含む。アルケニル基の例はビニルおよびアリルである。
【００１７】
術語「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖アルキニル基、すなわち少なくとも１個の三重結合を含み、２〜８個、特に２〜６個の炭素原子を有する炭化水素鎖を含む。アルキニル基の例はエチニルおよびプロパルギルである。
【００１８】
ハロゲンは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩ，好ましくはＦおよびＣｌを意味する。
【００１９】
術語「シクロアルキル」は、任意に置換された非芳香族飽和単環Ｃ３−Ｃ７および双環Ｃ９−Ｃ１１−炭化水素基を含む。このようにここで記載するシクロアルキルはＣ３−Ｃ７−単環シクロアルキルであることができる。
【００２０】
術語「アリール」は、５または６員環ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールへ縮合することができる任意に置換された芳香族単環もしくは双環Ｃ６−Ｃ１２−炭化水素を意味する。好ましくは「アリール」は任意に置換されたフェニルである。
【００２１】
術語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素環原子がＯ，ＮまたはＳによって任意に置換されたシクロアルキル基を指す。このためここで記載されるヘテロサイクリルは、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６個の環原子を持つことができる（すなわち５または６員環ヘテロサイクリル）。ヘテロサイクリル基は炭素原子（Ｃ結合）また窒素原子（Ｎ結合）を介して結合することができる。ヘテロサイクリルの例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モリホリニル、チオモリホリニルおよびピペラジニルである。もしヘテロサイクリルが置換されるならば、置換基は炭素または窒素環原子においてである。
【００２２】
術語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素環原子がＯ，ＮまたはＳによって置換されている任意に置換された単環もしくは双環アリール基を指す。このためヘテロアリールは、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６個の環原子を有する単環（すなわち５または６員環ヘテロアリール）、およびＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる９または１０個の環原子を有する双環（すなわち９または１０員環ヘテロアリール）であることができる。ヘテロアリール基は炭素原子（Ｃ結合）または窒素原子（Ｎ結合）を介して結合することができる。ヘテロアリールの例は、インドリル、イミダゾリル、アザインドリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、チアゾリルおよびピリミジニルである。もしヘテロアリールが置換されるならば、置換基は炭素または窒素環原子においてである。
【００２３】
前記Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基に含まれる置換基の例は、−ＯＨ，−ＮＨ２および−ＳＨである。
【００２４】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は生理学的に許容し得る酸との酸付加塩を含む。適した生理学的に許容し得る有機および無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸のようなＣ１−Ｃ４アルカンスルホン酸、Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホン酸のような環式脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸、酢酸のようなカルボキシル酸、シュウ酸のようなヒドロキシカルボン酸、マロン酸、マレイン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、アジピン酸および安息香酸である。他の使用し得る酸は、例えば、Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｈｕｎｇ  Ｖｏｌ．１０，ｐａｇｅｓ  ２２４ｆｆ，  Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｂａｓｅｌ  ａｎｄ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  １９６６に記載されている。
【００２５】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、水酸化ナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムまたはカルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物、アンモニウム塩等の無機塩基との塩基付加塩、またはテトラメチルアンモニウムハイドロオキサイド、トリエチルアミン、トリ（ヒドロキシエチル）アミン、リジン、アルギニンまたはヒスチジンのような有機塩基との塩をも含む。式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、式Ｉの化合物との生理学的に耐えられる陰イオン、例えば、脱プロトン化した生理学的に許容し得る酸の塩をも含み、ここで１以上の窒素原子が例えばアルキル基（例えばメチルまたはエチル）で４級化され得る。
【００２６】
生理学的に許容し得る溶媒和物は特に水和物である。
【００２７】
一具体例に従えば、式Ｉの化合物は、
（ａ）式Ｉａを有する化合物であり、
【化１１】
0005840700.tif 000012
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は先に定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
（ｂ）式Ｉｂを有する化合物であり、
【化１２】
0005840700.tif 000013
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は先に定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
（ｃ）式Ｉｃを有する化合物であり、
【化１３】
0005840700.tif 000014
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は先に定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
（ｄ）式Ｉｄを有する化合物であり、
【化１４】
0005840700.tif 000015
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は先に定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシであり；
または
（ｅ）式Ｉｅを有する化合物であり、
【化１５】
0005840700.tif 000016
式中、Ｒ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９は先に定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【００２８】
さらなる具体例に従えば、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−Ｒ１０である。
【００２９】
さらなる具体例に従えば、Ｒ１，Ｒ７およびＲ９はＨである。
【００３０】
さらなる具体例に従えば、Ｒ１０は１個の−ＮＨＲ１１で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＮ（Ｈ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール特にフェニル、そして５または６員環ヘテロアリール、特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ８−アルキルであり、前記シクロアルキルは任意に１または２個のＣ１−Ｃ８−アルキルで置換され、そして前記アリールおよびヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている。
【００３１】
代替具体例に従えば、Ｒ１０は、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０である。
【００３２】
さらなる代替具体例に従えば、−Ｘ２−Ｒ１０は生物源アミン、すなわち天然アミノ酸から脱カルボキシル化（Ｃｌカルボキシ基の除去）によって誘導された１級アミンであって、好ましくはそのα−アミノ基を含んでいる、アミド結合（Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＨ１１−），ウレタン結合（Ｘ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−），または尿素結合（Ｘ１−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−）によってＸ１へ結合している１級アミンである。好ましい具体例においては、生物源アミンはヒスタミンである。
【００３３】
さらなる好ましい具体例に従えば、Ｘ２−Ｒ１０は天然アミノ酸、特にＬ−α−アミノ酸またはその立体異性体であって、好ましくはそのＣｌカルボニル基を含んでいるエステル結合（Ｘ１−ＯＣ（Ｏ）−）、またはアミド結合（Ｘ１−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−）によってＸ１へ結合しているか、または好ましくはそのα−アミノ基を含んでアミド結合（Ｘ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−），ウレタン結合（Ｘ１−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−），または尿素結合（Ｘ１−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３−）によってＸ１へ結合しているアミノ酸である。天然アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、プロリン、グルタミン酸、スレオニン、グリタミン、グリシン、バリン、セリン、チロシン、アルギニン、オルニチンおよびシトルリンから選ぶことができる。
【００３４】
式Ｉの例示化合物は、以下の化合物およびそれらの生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【化１６】
0005840700.tif 000017
【化１７】
0005840700.tif 000018
【化１８】
0005840700.tif 000019
【化１９】
0005840700.tif 000020
【化２０】
0005840700.tif 000021
【化２１】
0005840700.tif 000022
【００３５】
本発明の化合物は、公知の方法に従って、例えばＷＯ０２／３８５６１，ＥＰ３２８０２６，ＷＯ０３／０９５４５２，ＷＯ０３／１０３６６３およびＷＯ２００６／０６１２１２に開示された方法に従って製造することができる。本発明の目的のため、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）４０：１１０９−１１１２に報告されている修飾された操作が特に効率的であることが証明された。この操作は以下の反応系列によって示すことができる。
【化２２】
0005840700.tif 000023
【００３６】
インドールグリオキシルエステルが、強塩基の存在下不活性溶媒中フェニルアセタミド誘導体とワンポット反応において反応させられる。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルが不活性溶媒として使用される。塩基として例えばカリウムｔ−ブトキサイドを使用することができる。反応の間生成する水は、例えば分子ふるいの使用によって除去される。
【００３７】
出発物質として使用されるフェニルアセタミドは、酸クロライドへ変換され、そしてアンモニアで加水分解される対応する酢酸から容易に得られる。インドールグリオキシルエステル（Ｒ＝メチル、エチル）は、対応するインドール誘導体のメチルまたはエチルオキサリルクロライドによるフリーデルクラフト型アシル化によって合成された。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５（４３），１２５７７−１２５９４参照。対応するアザインドールグリオキシルエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６−６２２７に報告されている方法に従うか、またはアルミニウムクロライドの存在下フリーデルクラフトアシル化によって製造することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）ｖｏｌ．２，ｎｏ．１０，１４８５−１４８７参照。４−および６−アザインドール出発化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンまたは３−ニトロ−４−クロロピリジンをビニルマグネシウムブロマイドと反応させ、７−クロロ置換４−または６−アザインドールを得ることによって製造することができる。クロロ置換分は次に接触水素化によって除去される。この反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，２３４５−２３４７（２００２），およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９，３５９−３６３（１９９２）に記載されているように実施される。４−アザインドール出発化合物は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３，２０，３７０１−３７０６（２００５）に開示された操作に従って合成することもできる。
【００３８】
５−および７−アザインドール出発化合物は、２−または４−アミノピリジンをジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートと反応させて２−または４−ｔ−ブトシキカルボニルアミノピリジンとし、これをｔ−ブチルリチウムの存在下ヨウ化メチルおよびジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。得られた生成物は次に強酸と反応させ、５−または７−アザインドールを得る。この反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７，８７７−８８２（１９９６）に記載されている。
【００３９】
本発明の化合物は抗新生物活性を有し、それ故腫瘍、特に星状細胞腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆のう癌、胃腸支質腫瘍、胚芽細胞腫瘍、神経膠腫、頭頚癌、肝臓癌、リンパ腫、肉腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽腫、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、落屑性頚癌、胃癌、睾丸癌のような固形腫瘍の処置または予防のために使用することができる。本発明の化合物は、頚部癌、結腸直腸癌、胃腸支質腫瘍、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、および膵臓癌の処置または予防に特に有効である。
【００４０】
さらなる一具体例によれば、本発明の化合物は白血病の処置または予防に使用することができる。本発明に従った白血病は、特に急性リンパ球白血病（急性リンパ芽球白血病またはＡＬＬとしても知られる）、急性骨髄形成白血病（急性骨髄性白血病またはＡＭＬとしても知られる）、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ），混合系統白血病および慢性骨髄性白血病を含む。これらの白血病およびこれらの白血病のさらなるサブタイプは、当業者に良く知られた形態学的、組織化学的および免疫学的技術によって定義される。
【００４１】
さらなる一具体例において、本発明はＡＭＬまたはＡＬＬの処置に関する。
【００４２】
本発明のさらなる一具体例によれば、白血病はＦＬＴ３の発現に対し陽性である白血病細胞によって特徴付けられる。本発明の特定具体例において、白血病は同じ細胞タイプの非悪性細胞に比較して、ＦＬＴ３の高い発現を示す白血病細胞によって特徴付けられる。
【００４３】
本発明のさらなる一具体例は、本発明の化合物と、下に例を与えた抗新生物剤、多剤抵抗逆転剤、生物学的応答修飾剤およびそれらの組合わせを含む化学療法剤との組合わせである。
【００４４】
好適な抗新生物剤は、ＤＮＡの完全性および合成に影響する化合物、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤；アルキル化剤；インターカレーティング剤またはＤＮＡ−結合抗生物質；タキサン類のような抗有糸分裂化合物；ビンカアルカロイドまたはコルヒチン誘導体；タンパクキナーゼ阻害剤のような標的化癌療法のための化合物；細胞膜受容体および可溶性デコイ受容体へ結合する抗体；細胞代謝に影響する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、プリンもしくはピリミジンアナログよりなる群から選ぶことができる。
【００４５】
抗新生物剤の例は、アフリベルセプト、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフオスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレサミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、６−チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、レチノ酸、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ（５−フロロウラシル）、テニポシド、アマサクリン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ボルテゾミブ、クロファラビン、カペシタビン、アクチノマイシンＤ、エピルビシン、ビンデシン、メトトレキセート、チオグアニン（６−チオグアニン）、ティピファルニブである。
【００４６】
タンパクキナーゼ阻害剤である抗新生物剤の例は、イマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、ゲフィニチブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、ボスニチブ、プゾパニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、バタラニブ、パゾパニブ、ミドスタウリンおよびエンザスタウリンを含む。
【００４７】
抗体である抗新生物剤の例は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、マパツムマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ等を含む。
【００４８】
多剤抵抗性逆転剤の例は、ＰＳＣ８３３、Ｐ−グリコタンパクによって仲介される抗腫瘍剤の流出の強力な阻害剤である。
【００４９】
好適な生物学的応答修飾剤は、モノクローナル抗体、およびインターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子のようなサイトカイン、例えばリツキサン、ＣＭＡ−６７６、組換えインターフェロンアルファ、インターロイキン−２、インターロイキン−３、エリスロポエチン、エポエチン、Ｇ−ＣＳＦ，ＧＭ−ＣＳＦ，フィルグラスチム、サルグラモスチムおよびトロンボポイエチンよりなる群から選ぶことができる。
【００５０】
特定具体例によれば、さらなる化学療法剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤、そして特にＰｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．（２００６），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ６：７８９−８０２によって記載されたようなカムプトセチンまたはその誘導体である。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカン（特にイリノテカン塩酸塩）、トポテカン（特にトポテカン塩酸塩）、ルビテカン、エキサテカン（特にエキサテカンメシレート）、ルールトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン（特にベロテカン塩酸塩）、シラテカンまたはジフロモテカンおよびそれらの塩を含む。
【００５１】
本発明の化合物のこれら化学療法剤に対する重量比は５：１ないし１：５００、特に３：１ないし１：２００である。本発明のこの組合わせは増強された抗腫瘍活性を示す。
【００５２】
本発明のさらなる具体例は、少なくとも式Ｉの一化合物と、上で規定した追加の化学療法剤を含む薬剤組成物である。一般に薬剤組成物は、ここで規定した少なくとも式Ｉの一化合物の腫瘍処置のための治療有効量を含む。前記少なくとも式Ｉの一化合物は、上で規定した式Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩｄの化合物またはその組み合わせでよい。
【００５３】
本発明のさらなる具体例は、腫瘍処置方法に使用するための式Ｉの化合物である。
【００５４】
さらなる具体例に従えば、前記方法は追加の治療剤（式Ｉの化合物以外）の使用を含む。追加の治療剤は上で規定したとおりでよい。
【００５５】
使用のため本発明の化合物または組合わせは標準的薬剤投与形に組込むことができる。例えば、化合物または組合わせは全身的また局所的に経口または非経口的に投与する時有用であり、この目的のため通常の薬剤補助剤、希釈剤およびアジュバント、例えば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム類、ポリアルキレングリコール等のような有機および無機不活性担体材料と混合される。これらの製剤は固体形、例えば錠剤、カプセル、そして特に哺乳類に適した味の良い食品添加物と共に、または混合して使用することができ、またはそれらは液体形、例えば、溶液またはエリキサーとして投与することができる。添加することができる薬剤補助剤およびアジュバントは、保存剤、抗酸化剤、抗微生物剤および他の安定化剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、固結防止化合物、芳香および着色添加物、圧縮性を改善する、または活性成分の遅延、持続または制御放出を創出する組成物、および製剤の浸透圧を変更する、もしく緩衝剤として作用する種々の塩類を含む。
【００５６】
式Ｉの化合物、または上で規定した組合わせの治療有効量は、哺乳類へ全身投与することができ、この全身投与は、（１）前記化合物または組合わせの動脈内、皮内また経皮（皮下を含む）および最も普通には筋肉内または静脈内送達のための、またはそれらの送達のための貯蔵庫として役立つ水溶液、乳化液または懸濁液のような適当な液体形において前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の適当な体組織またはキャビティー中への注射または注入と、（２）例えば式Ｉの化合物または組合わせの粉末が遅延、持続または制御放出のための固形インプラント組成物として役立つためその中に分散された生両立性および生分解性材料のマトリックスを含む適当な固体形中の前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の適当な体組織または空洞中への滴下、または（３）経皮放出のための適当な固体または液体形、例えば経皮パッチまたは皮下インプラント中の前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の摂取または投与を含む。
【００５７】
ここに記載した投与形は、この投与形から活性成分の制御、持続および／または遅延放出を提供するように処方することができる。
【００５８】
全身投与のための好ましい経口投与形は、固体、例えば速溶性ウェーファー、錠剤、カプセル、カプレット等と、そして液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等である。哺乳類へ経口投与に適した特別のタイプの薬剤組成物を使用することができ、そして限定なしで処置される哺乳類の舌の裏へ送達される口内ペーストのような製剤、哺乳類の食物へ添加することによって送達される顆粒形または食し得る成分と共に活性成分が消費される噛むことができる形、または処置される哺乳類による咀嚼の間、消費されない成分からの浸出によって活性成分が送達される噛むことができる形を含む。錠剤およびカプセルが好ましい投与形態である。
【００５９】
式Ｉの化合物または上で規定した組合わせの治療有効量は、前記哺乳類へ局所的に投与することもでき、この局所投与は、（１）前記化合物または組合わせの局所部位への遅延放出、制御放出および／または持続性放出を提供する成分を含んでいる送達のための適当な液体形中に前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物、または前記化合物または組合わせの貯蔵庫として役立ち、その後その遅延、持続および／または制御放出を提供する薬剤組成物の異常な脈管形成および／または脈管機能不全を生じている局所部位への注射または注入、または（２）放出のため固体インプラントとして役立つための適当な固体形にある前記化合物または組合わせを含んでおり、任意に前記化合物または組合わせの局所部位への遅延、持続および／または制御放出を提供する薬剤組成物の滴下を含む。
【００６０】
式Ｉの化合物の治療的に有効な量は、処置すべき哺乳類へ、前記哺乳類の体表面ｍ２あたり１日あたりのミリグラム数で表した量、ｍｇ／ｍ２／日において投与される。投与量、すなわち式Ｉの化合物の治療有効量は、通常約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もっと好ましくは約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。式Ｉの化合物と抗癌剤のような化学治療法剤との組合わせの場合、投与は同時、例えば合剤として、または別々に、または逐次的に与えることができる。式Ｉの化合物の投与量は通常上に与えたとおりであるが、化学治療剤の投与量は、約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もっと好ましくは約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。
【００６１】
当業者は、好ましい投与ルートおよび対応する投与形態および量を決定するばかりでなく、投与療法、すなわち投与頻度を決定する必要がある。一般的に、選択は、１日１回投与（ｓ．ｉ．ｄ．）または１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）の可能性であり、前者は一層速いそして深長な療法を提供し、後者は深長でないがもっと持続的な療法を提供するであろう。
【００６２】
以下の実施例は本発明を限定することなく例証する。
【実施例】
【００６３】
３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体の製造のための一般的操作
赤外スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３３０  ＦＴ−ＩＲ分光光度計上で記録された。１Ｈ（３００ＭＨｚ，デジタル解像度０．３７６８Ｈｚ）および１３Ｃ（７５ＭＨｚ，デジタル解像度１．１２９９Ｈｚ）ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００上に記録され、そしてデータは以下のように報告される。外部標準としてＭｅ４Ｓｉからの化学的シフトｐｐｍ、多重およびカップリング定数（Ｈｚ）。ＥＩ−質量スペクトルはＶａｒｉａｎ  ＭＡＴ４４Ｓ（８０ｅＶ）上に、そしてＦＤ−質量スペクトルはＦｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ７（５ｋＶ）上に記録された。明確性のみのため、ＦＤ−質量スペクトルに対しては最高測定信号が与えられる。融点／分解温度はＤｒ．Ｔｏｔｔｏｌｉに従ったＢｕｃｈｉ装置上で決定され、補正しなかった。適切な場合、テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィ−はメルクシリカゲル（０．０１５−０．０４０ｍｍ）と共にＭＰＬＣ−システムＢ−６８０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて実施された。反応の進行はメルクシリカゲル６０Ｆ−２５４プレートで実施される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。必要な場合、反応は４オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから取得し、そして受取った状態で使用された。
【００６４】
３−フェニル−４−インドールマレイミドの製造のための一般的操作１
Ｐｅｉｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．の修飾した操作（ＷＯ２００６／０６１２１２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（４）：１２７１−１２８１）が３−フェニル−４−インドリルマレイミドを製造するために使用された。
【００６５】
Ｎ−１置換３−フェニル−４−インドリルマレイミドのエステル化のための一般的操作２
【００６６】
方法Ａ：
乾燥ＤＭＦ中のＮ−１置換３−フェニル−４−インドリルマレイミドがシリンジを介して０℃において乾燥ＤＭＦ中の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＤＥＣＩ）３当量と、そしてＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）１当量の撹拌溶液へゆっくり加えられた。反応混合物は環境温度において２４時間撹拌された。水で反応停止し、酢酸エチルで抽出後、合併した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。油状残渣をＰＥ／ＥＥ＝７／１から０℃において結晶化した。
【００６７】
方法Ｂ：
ＨＯＢｔの代りに４−ジメチルアミノピリジン（４−ＤＭＡＰ）を使用した。
【００６８】
Ｎ−１置換インドール−３−グリオキシル酸エチルの製造のための一般的操作３
Ｆａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．１９９８，６３（６）：１９６１−１９７３）と、Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ：Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  ２００４，１４（１２）：３２４５−３２５０）の修飾操作が使用された。インドール−３−グリオキシル酸エチルと、ＣｓＣＯ３またはＫＣＯ３（１．３当量）と、そして対応する脂肪族ブロモまたはクロロ置換剤の乾燥ＤＭＦ中の撹拌懸濁液を窒素下７５〜８０℃へ８時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、濾過した。混合物を水で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーで精製した。
【００６９】
実施例Ａ：２−アミノ−Ｎ−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）−４−メチルペンタンアミド
【００７０】
ｔ−ブチル−３−ブロモプロピルカーバメート
題記化合物を製造するためＷｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８（２６）：１００５８−１００６６）の修飾操作が使用された。水８０ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（２４．４ｍｍｏｌ；２．０ｇ）の溶液と、ジ−ｔ−ブチルカーボネート（２４．４ｍｍｏｌ；５．３３ｇ）と、ＫＢｒ（４８．８ｍｍｏｌ；５．８ｇ）がクロロホルム１００ｍｌ中の３−ブロモプロピルアンモニウムブロマイド（２４．４ｍｍｏｌ；５．０ｇ）の撹拌懸濁液中へ加えられた。反応物を５時間還流した。室温へ冷却後、有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽出し、合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製した。題記化合物は無色オイル（１９．４６ｍｍｏｌ；８０％）として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）４．７３（ｂｓ．１Ｈ；ＮＨ）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ；２Ｈ；ＣＨ２Ｂｒ）；３．２４（ｍ；２Ｈ；ＣＨ２Ｎ）；２．０２（ｑｕｉｎｔ；３Ｊ＝６．５Ｈｚ；２Ｈ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４１（５；９Ｈ；Ｃ（ＣＨ３）３）
【００７１】
２−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
上の生成物（７．１４ｍｍｏｌ；１．７ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ；１．０ｇ）と、ＣｓＣＯ３（９．２１ｍｍｏｌ；３．０ｇ）を用い、一般的操作３を追従した。精製はカラムクロマトグラフィーにより達成され（石油エーテル／ジエチルエーテル（ＰＥ／ＥＥ）＝１：１），標題化合物が淡黄色結晶（５．３ｍｍｏｌ；７４％）として得られた。ＭＰ８９−９０℃  ＩＲ（ｃｍ−１）＝３３９２；２９７７；２９３６；１７２７；１６９８；１６１９；１５１５  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ；２Ｈ；インドールＨ）；７．３５（ｍ，３Ｈ；インドールＨ）；４．６３（ｂｓ；１Ｈ；ＮＨ）；４．４１（ｑ；３Ｊ＝７．１Ｈｚ；２Ｈ；ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２４（ｔ；３Ｊ＝７．１Ｈｚ；２Ｈ；インドールＣＨ２）；３．１８（ｑ；３Ｊ＝６．１Ｈｚ；２Ｈ；ＣＨ２Ｎ）；２．０９（ｍ；２Ｈ；ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４４（ｓ；９Ｈ；Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４３（ｔ；３Ｊ＝７．１Ｈｚ；３Ｈ；ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００７２】
３−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド
上の生成物（６．８ｍｍｏｌ；２．５ｇ）と、２，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．８ｍｍｏｌ；１．５ｇ）と、そしてｔ−ＢｕＯＫ（１４．４ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝１：１）によって行われ、オレンジ色結晶として標題化合物を得た（２．８５ｍｍｏｌ；４２％）。Ｍｐ１７８−１７９℃  ＩＲ［ｃｍ−１］＝３４０８（ＮＨ）；１７１４（Ｃ＝Ｏ）；１６１３；１５１５  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．９５（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．３２（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，２ＸＡｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．４５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．２６（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，インドール−ＣＨ２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）  
【００７３】
３−（１−［３−アンモニオプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミドクロライド
エタノール１５０ｍｌおよび２．３Ｍエタノール性ＨＣｌ（１１．２５ｍｍｏｌ；１．３２ｇ）中の上の生成物（２．５ｍｍｏｌ；１．３２ｇ）の撹拌溶液を８０℃へ３時間加熱した。沈殿を濾過し、エタノールで洗い、オレンジ色結晶として標題化合物（２．２ｍｍｏｌ、８８％）を得た。Ｍｐ２７４−２７５℃、ＩＲ（ｃｍ−１）＝３１４５（ＮＨ）；２９５８（脂肪族ＣＨ）；１７６１（Ｃ＝Ｏ）；１７０８（Ｃ＝Ｏ）；１５９７，１４９９；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１１．１１（ｓ，１Ｈ，イミドＮＨ）；８．０７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．９６（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．６２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，  １Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ，２ＸＡｒ−Ｈ）；６．３６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４２（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３６（ｓ，６Ｈ，２ＸＯＣＨ３）；２．７５（ｄｄ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）
【００７４】
１−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミノ）−４−メチル−１−オキシペンタン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化２３】
0005840700.tif 000024
【００７５】
３−（１−［３−アンモニオプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミドクロライド（０．２３ｍｍｏｌ、０．１ｇ）と、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジミド（ＥＤＣＩ）（０．６６ｍｍｏｌ、０．１２５ｇ）と、ＨＯＢｔ（０．２３ｍｍｏｌ、０．３１ｇ）と、そしてＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．２６ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作２（方法Ａ）を追従した。精製は、ＰＥ／ＥＥからの結晶化によって行い、黄色結晶として標題化合物（０．２３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。Ｒｆ＝０．７５（ＥＥ）；Ｍｐ１４０−１４２℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ［ｐｐｍ］＝７．９０（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１６（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８５（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４６（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．８１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ−ＣＯ）；４．２６（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３，４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．２６（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２）；２．１４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２）；１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．９２（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００７６】
２−アミノ−Ｎ−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル−４−メチルペン酸アミド  （化合物Ａ）
【化２４】
0005840700.tif 000025
【００７７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の上の生成物（０．０７ｍｍｏｌ）をトリクロロ酢酸（１．２２ｍｍｏｌ）へ加え、混合物を不活性ガスのもとで環境温度で２４時間撹拌した。次に溶液を減圧濃縮し、油状残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。乾燥した有機相（ＭｇＳＯ４）を減圧濃縮し、石油エーテルで結晶化し、橙赤色結晶として標題化合物（０．０５８ｍｍｏｌ、８４％）を得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥＥ）；Ｍｐ１７２−１７３℃；ＦＤＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝５４８．２１（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８［ｐｐｍ］＝７．９６（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３１（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１６（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８７（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４６（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．２６（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６３（ｔ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．２９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２）；２．１４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．７０（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２）；１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．９２（ｔ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００７８】
実施例Ｂ：２−アミノ−Ｎ−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル−３−ヒドロキシプロパンアミド
【００７９】
３−（ベンジルオキシ）−１−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミノ−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化２５】
0005840700.tif 000026
【００８０】
３−（１−［３−アンモニオプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミドクロライド（０．３４ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．８５ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢt（０．３４ｍｍｏｌ）と、そしてＢｏｃ−Ｌ−セリン−Ｏ−Ｂｚｌ−ＯＨ（０．３４ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製は酢酸エチルからの結晶化によって達成され、黄赤色結晶として標題化合物（０．２４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。Ｍｐ１５２−１５４℃；Ｒｆ＝０．７０（ＥＥ）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．８９（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．３２（ｍ、５Ｈ，Ｂｚｌ）；７．１４（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８５（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７７（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．５３（ｄ，１Ｈ，インドール）；５．４１（ｍ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ）；４．５３（ｍ，１Ｈ，Ｂｚｌ−ＣＨａ）；４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｂｚｌ−ＣＨ２ｂ）；４．１８（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．９３（ｄ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２ａ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２ｂ）；３．４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．２３（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２）；２．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）
【００８１】
１−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピルアミノ）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化２６】
0005840700.tif 000027
【００８２】
無水ＤＣＭ中の上の生成物（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４当量）を加え、溶液をＨ２上で室温で６８時間撹拌した。次に溶液を濾過し、減圧濃縮し、橙赤色結晶（０．２１ｍｍｏｌ、１００％）として標題化合物を得た。Ｒｆ＝０４３（ＥＥ）、Ｍｐ１１２−１１４℃。このものは直接次工程において使用された。
【００８３】
２−アミノ−Ｎ−（３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（化合物Ｂ）
【化２７】
0005840700.tif 000028
【００８４】
エタノール中の上の生成物の溶液へエタノール性ＨＣｌを加えた。混合物を３，５時間還流し、減圧濃縮し、酢酸エチルの少量で希釈した。懸濁塩を濾過し、赤色結晶（０．１５ｍｍｏｌ、７２％）として標題化合物を得た。Ｍｐ１１２−１１４℃、ＦＤ−ＭＳ  ｍ／Ｚ（相対強度）＝５２２．０９（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝８．０１（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３７（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１６（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８７（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７９（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４８（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．５０（ｔ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＮＨ）；４．１８（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．９４（ｄ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２ａ）；３．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２ｂ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＨ−ＣＨ２）；２．１６（ｓ，２Ｈ，Ｂｚｌ−ＣＨ２）；２．０９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）；１．４４（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）
【００８５】
実施例Ｃ：３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル２−アミノ−４−メチルペンタン酸エステル
３−ブロモプロポキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン
標題化合物を製造するため、Ｇａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄ．２００５，４８（１１）：７９７−８０９）の修飾操作を用いた。３−ブロモプロパノール（３９．１ｍｍｏｌ、５．４３ｇ）と、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４３．２ｍｍｏｌ、６．４７ｇ）と、そしてイミダゾール（４６．７ｍｍｏｌ、３．２０ｇ）の混合物を不活性ガスのもとで室温で３時間撹拌した。水で反応を停止し、ジエチルエーテルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。精製はカラムマトグラフィー（ＰＥ）で実施され、標題化合物（３６．４ｍｍｏｌ、９３％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７３（ｔ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．５１（ｔ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；２．０２（ｑ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；０．８９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．０６（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）
【００８６】
２−（１−｛３−［｛１−ｔ−ブチル｝−１，１−ジメチルシリル］オキシ｝プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルエステル
標題化合物を製造するため、上の生成物（７．９ｍｍｏｌ、２ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルエステル（７．４ｍｍｏｌ、１．０１ｇ）と、そしてＣｓＣＯ３（１０ｍｍｏｌ、３．２５ｇ）を用いて、一般的操作３が使用された。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝９：１）によって実施され、淡黄色結晶（６．７ｍｍｏｌ、９１％）として標題化合物が得られた。Ｍｐ５１−５２℃、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３７（ｓ，インドール−Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．３３（ｔ、３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．５８（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ２Ｏ）；２．０６（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；０．９４（ｓ，９Ｈ）；０．０７（ｓ，６Ｈ）
【００８７】
３−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド
上の生成物（６．７ｍｍｏｌ、２．６４ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．０４ｍｍｏｌ、１．３６ｇ）と、そしてｔ−ＢｕＯＫ（１８ｍｍｏｌ）を用い、一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝７／３）により実施し、黄色結晶として標題化合物（３ｍｍｏｌ、４５％）を得た。Ｍｐ９９−１００℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３８（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３４（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６０（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）；２．０８（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；０．９４（９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ３）３）；０．０７（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【００８８】
３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド
標題化合物を製造するため、Ｃｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｚ．Ｎａｔｕｒｅｆｏｒｓｃｈ．，２００３，５８ｂ：９７−１０５）の修飾操作を使用した。テトラブチルアンモニウムフロライド（３．５ｍｍｏｌ、１．０８ｇ）をテトラヒドフラン（ＴＨＦ）２０ｍｌ中の上の生成物（３ｍｍｏｌ、１．６５ｇ）の撹拌溶液へ加えた。反応終了後濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝１：８）によって実施され、オレンジ色結晶（２．２５ｍｍｏｌ、７５％）として標題化合物を得た。Ｍｐ１６０−１６１℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）；７．３８（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ＋イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４９（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３９（ｔ，３Ｊ＝６．７９，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６５（ｔ，３Ｊ＝５．６３，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）；２．１３（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）
【００８９】
３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル  ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸エステル
【化２８】
0005840700.tif 000029
【００９０】
３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．４６ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．６５ｍｍｏｌ）と、４−ＤＭＡＰ（０．０９ｍｍｏｌ）と、そしてＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４６ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製は石油エーテルから結晶化によって実施し、赤色結晶（０．４６ｍｍｏｌ、１００％）として標題化合物を得た。ＦＤ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝５４９．２６（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９６（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１６（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８５（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４５（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．８９（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）；４．３２（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．１０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；２．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨＣＨ２）；１．４３（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．９２（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００９１】
３−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル  ２−アミノ−４−メチルペンタン酸エステル（化合物Ｃ）
【化２９】
0005840700.tif 000030
【００９２】
上の生成物（０．４６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液へエタノール性ＨＣｌを加えた。混合物を３．５時間還流し、減圧濃縮し、少量の酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、赤色結晶（０．３２ｍｍｏｌ、６９％）として標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９６（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１６（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８５（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４５（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．６７（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨＣＯ）；４．３２（ｔ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．１０（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ２）；３，８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３，４８（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；２．２６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２）；１．６７（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２）；１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．９２（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）
【００９３】
実施例Ｄ：２−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル  ２−アミノ−４−メチルペンタン酸エステル
２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチル−ジメチルシラン
実施例Ｃと同じ操作を使用して標題化合物が合成され、６４ｍｍｏｌ、９６％を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）３．９１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；０．９３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．１１（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）
【００９４】
，  ２−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルエステル
上の生成物（６．４ｍｍｏｌ、１．５３ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ酢酸エチルエステル（５．９９ｍｍｏｌ、１．３ｇ）と、そしてＣｓＣＯ３（８．１ｍｍｏｌ、２．６３ｇ）を使用し、一般的操作３を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝７／３）で達成され、淡黄色オイル（４．３７ｍｍｏｌ、７３％）として標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４，４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２９（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９５（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．１７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）
【００９５】
３−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド
上の生成物（１．８ｍｍｏｌ、０．６９ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．６ｍｍｏｌ、０．３６ｇ）と、そしてｔ−ＢｕＯＫ（６ｍｍｏｌ）を使用し、一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＥ＝７／３）により達成され、黄色結晶（０．８ｍｍｏｌ、４４％）として標題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．２９（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８４（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３１（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９８（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３，５０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）；０．８２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；−０．１３（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【００９６】
３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド
暗赤色結晶（０．４ｍｍｏｌ、５８％）として標題化合物を製造するため、実施例Ｃと同じ操作を使用した。Ｍｐ１９５−１９６℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．０２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．５０（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３７（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．０６（ｑ，３Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ３Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）
【００９７】
２−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル  ２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸エステル
【化３０】
0005840700.tif 000031
【００９８】
３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．４７ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．６５ｍｍｏｌ）と、４−ＤＭＡＰ（０．０９ｍｍｏｌ）と、そしてＢｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４７ｍｍｏｌ）を使用した。一般的操作２（方法Ｂ）を追従した。精製は石油エーテルからの結晶化によって達成され、オレンジ色結晶（０．４０ｍｍｏｌ、８５％）として標題化合物が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９８（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；７．１８（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．８７（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４６（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．９９（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）；４．４７（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．４６（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ２ａ）；４，２４（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ２ｂ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．６２（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２）；１．４０（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル）；１．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．９２（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；
【００９９】
２−（３−（２，５−ジオキソ−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル  ２−アミノ−４−メチルペンタン酸エステル（化合物Ｄ）
【化３１】
0005840700.tif 000032
【０１００】
エタノール中の上の生成物（０．４０ｍｍｏｌ）の溶液へエタノール性ＨＣｌを加えた。混合物を３．５時間還流し、減圧濃縮し、そして少量の酢酸エチルで希釈した。懸濁液を濾過し、赤色結晶（０．２７ｍｍｏｌ、６８％）として標題化合物を得た。ＦＤ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝５３５．２３（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）＝７．９７（ｓ，１Ｈ，インドール）；７．３３（ｄ，１Ｈ，インドール）；６．８７（ｔ，１Ｈ，インドール）；６．７８（ｓ，２Ｈ，アリール）；６．４６（ｄ，１Ｈ，インドール）；４．６０（ｍ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ−ＣＯ）；４．４９（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．４７（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ２ａ）；４．３７（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ２ｂ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）；１．６４（ｍ，２Ｈ，ＣＯ−ＣＨ−ＣＨ２）；１．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；０．８７（ｄ，６Ｈ，ＣＨ（ＣＨ３）２）；
【０１０１】
実施例１：式Ｉの３−インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体の生物学的効果
本発明の３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体が脈管内皮、結腸癌細胞系統の生存率に対するそれらの効果と、異なるタンパクキナーゼに対するそれらの阻害効果について検討された。
【０１０２】
ＧＳＫ−３β、ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３キナーゼアッセイ
タンパクキナーゼＧＳＫ−３β、ＶＥＧＦＲ−２およびＦＬＴ−３の活性に対するテスト化合物の効果は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ；Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ；Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ；Ｄｕｎｄｅｅ  ＤＤ２  １ＳＷ，ＵＫ（ＩＣ５０プロファイラー）によって決定されたハーフ最高阻害濃度（ＩＣ５０）に基づいて評価された。詳細なプロトコールは以下においてみることができる。ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｄｄ３／ａｓｓａｙｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
【０１０３】
抗増殖効果の評価
テスト化合物の抗増殖活性は、以前に記載された（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６５：５５−６３）３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）アッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が９６ウエル平底プレートへ移された。細胞懸濁液を２００μｌに含まれた１０，０００個の生きた細胞が各ウエルへプレートされ、一夜インキュベートされた。次に細胞がテスト化合物の種々の濃度（１００μｌ／ウエル）へ３日間３７℃において５％ＣＯ２と共に曝露された。その後ＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ，Ｂｉｏｍｏｌ，ドイツ）の１０μｌ／ウエルが添加され、細胞は３７℃において５％ＣＯ２と共に４時間インキュベートされた。可溶化溶液（０．０１Ｍ  ＨＣｌ中ＳＤＳ１０％）が加えられ、そして細胞は３７℃において５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートされた。ＥＬＩＳＡ−Ｒｅａｄｅｒ  ＥＬＸ８００（ＢＩＯ  ＴＥＫ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  ＫＣ４）上で５６２ｎｍ吸光度においてプレートが読み取られた。各実験は３回実施された。
【０１０４】
細胞サイクル分析によるＮｉｃｏｌｅｔｔｉアポプトシスアッセイ
癌細胞が１２ウエル平底プレートへ移された。１ｍｌ細胞懸濁液に含まれた生きた細胞１．５×１０５が各ウエルへプレートされ、種々の濃度の薬剤へ曝露前に一夜インキュベートされた。その後細胞は種々の濃度のテスト化合物を含んでいる培地１ｍｌ中で、３７℃において５％ＣＯ２と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞をＰＢＳで洗浄し、トリプシン処理し、ペレット化し、ＰＩバッファー（クエン酸ナトリウム０．１％、トリトンＸ−１００  ０．１％、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）５０ｍｇ／ｍｌを含有）と混合し、そして４℃において１時間インキュベートした。細胞サイクルサブ−Ｇ１分画分析がフローサイトメーター（ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ  ＴＭ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ドイツ）を使用し、以前記載されたように（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３９：２７１−２７９）実施された。各実験は３回実施された。
【０１０５】
薬物
ＤＭＳＯ中２６ｍＭテスト化合物の作業溶液が調製され、部分標本中−２０℃において貯蔵された。水中イリノテカン２９．６ｍＭストック溶液が調製され、４℃において部分標本中に貯蔵された。薬物は所望濃度を得るため使用前培地中に希釈された。
【０１０６】
細胞系統
ヒト結腸癌細胞系統ＨＴ−２９をＤＳＭＺ，ドイツから得た。ＪＴ２９細胞は１０％ＦＣＳで補強したＲＰＭＩ  １６４０中で３７℃において５％ＣＯ２と共に培養された。
【０１０７】
実施例１．１：タンパクキナーゼＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βに対す式Ｉの化合物の選択性プロフィル
タンパクキナーゼＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βに対すテスト化合物の阻害効果は、それぞれのキナーゼ阻害アッセイ（上に記載した方法）を用いて検討され、ハーフ最高阻止濃度（ＩＣ５０）の値がアッセイ結果から決定された。式Ｉの化合物の構造の相違はこれら化合物の差別化された生物学的プロフィルをもたらした（表１を見よ）。このため選択的キナーゼプロフィルを有する化合物が同定され、これは他のキナーゼに対する活性によって生ずるより少ない副作用を示す一方で、特定の腫瘍または症状に対して特異的な適用を可能にし得る。
【０１０８】
表１：ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βキナーゼアッセイにおけるＩＣ５０の決定
0005840700.tif 000033
【０１０９】
実施例１．２：式Ｉの化合物の抗新生物性のインビトロ分析
テスト化合物の抗腫瘍活性がＭＴＴアッセイ（上に記載した方法）を用いてヒト結腸腺癌ＨＴ−２９に対して検討された。すべてのテストした化合物は低マイクロモル範囲までの濃度で使用する時初期投与量依存性細胞毒性を示した。（表２を見よ）。
【０１１０】
表２：テスト化合物での処置によるＨＴ−２９結腸癌細胞の生存率の減少
0005840700.tif 000034
【０１１１】
実施例１．３：ヒト結腸癌細胞のアポプトシスに対する式Ｉの化合物とトポイソメラーゼＩ阻害剤の組み合わせの効果のインビトロ分析
本発明の化合物（テスト化合物）とトポイソメラーゼＩ阻害剤イリノテカンがアポプトシスアッセイ（上に記載した方法）におけるそれらの個々のおよび組み合わせの効果について、テスト化合物、イリノテカンまたは組み合わせのそれぞれと７日間ＨＴ−２９を培養した後の細胞サイクル分析（％サブ−Ｇ１分画）によって決定された。テスト化合物と低投与量イリノテカンの組み合わせがＨＴ−２９細胞のアポプトシスを相乗的に増強した（表３を見よ）。
【０１１２】
表３：テスト化合物とイリノテカンの組み合わせによるヒト結腸および胃腺癌細胞系統のアポプトシスの増強
0005840700.tif 000035
【０１１３】
実施例２：式Ｉの３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド誘導体のインビトロ肝臓マイクロソーム安定性
本発明の化合物（テスト化合物）のラット肝臓マイクロソーム（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）とのトリスバッファー中のインキュベーションによる代謝変換が評価された。
【０１１４】
化合物Ｃ（分子量ＭＷ：５４９）の時間依存性分解と代謝物Ｃｌ（３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）の増加する濃度が観察された。Ｃｌのその後の分解はその代謝物Ｚｌ（３−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を与えた。Ｚｌは代謝物Ｚ２（３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル）−４−（１−Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を生成するように代謝された。
【０１１５】
化合物Ｄは代謝物Ｄ１（３−（１−（３−ヒドロキシプロピル）インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン）を生成することが観察され、そのさらなる分解は化合物Ｚ１を与え、これらＺ２へさらに分解された。
【０１１６】
タンパクキナーゼＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−２およびＧＳＫ−３βに対する化合物ＣおよびＤの代謝物阻害効果が表４に要約されている。
【０１１７】
表４：ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３およびＧＳＫ−３βキナーゼアッセイにおける代謝物のＩＣ５０
0005840700.tif 000036
【０１１８】
本発明の具体例
Ｅ１．式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および溶媒和物の塩：
【化３】
0005840700.tif 000037
式中、
Ｒ１はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、もしくはフェニルであり；  
Ｒ２は２または３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ３は次の式ａ）〜ｅ）から選ばれ、
【化５】
0005840700.tif 000038
【化６】
0005840700.tif 000039
【化７】
0005840700.tif 000040
【化８】
0005840700.tif 000041
【化９】
0005840700.tif 000042
ここで、
Ｒ７はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ９はＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｏ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６員のヘテロアリール、またはＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６員のヘテロサイクリルであり；そして
Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，またはＣ２−Ｃ８−アルケニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０，または−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０であり、そして好ましくは−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｘ１−Ｘ２−Ｒ１０であり、
ここでＸ１は単結合、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−，または−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは１，２または３であり；
Ｘ２は−ＯＣ（Ｏ）−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−，−ＯＳ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−，−ＯＳ（Ｏ）２Ｏ−，−ＮＲ１１−，−Ｏ−，−Ｓ−，または
【化１０】
0005840700.tif 000043
であり；
Ｒ１０は、次のａ）〜ｈ）から選ばれる。
ａ）ＮＨＲ１１，−ＯＨ，−ＳＨ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨから選ばれた一つの残基で置換され、そして任意に−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール特にフェニル、および５員もしくは６員環ヘテロアリール特にインドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の残基でさらに置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキルは１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換され、前記アリールおよびヘテロアリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３，４または４個の置換基で任意に置換されている；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換された５員もしくは６員環飽和ヘテロサイクリル特にピロリジニル；
ｃ）単環もしくは双環ヘテロアリール、特に５−イミダゾリルのようなイミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記ヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されている；
ｄ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環アリール；
ｅ）１または２個のＣ１−Ｃ６−アルキルで任意に置換されたＣ３−Ｃ７−シクロアルキル；
ｆ）−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で任意に置換された単環もしくは双環ヘテロアリール；
ｇ）単環もしくは双環アリール、特にフェニルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキルであって、前記アリールは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で任意に置換されている；そして
ｈ）−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０であり；
Ｒ１１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル，フェニルおよびベンジルから選ばれ；
Ｒ１２はＨまたはＣ１−Ｃ８−アルキルであり；そして
Ｒ１３はＨ，Ｃ１−Ｃ８−アルキル，フェニルおよびベンジルから選ばれる。
【０１１９】
Ｅ２．  Ｒ２が式
【化４】
0005840700.tif 000044
を持つＥ１の化合物：
ここでＲ４，Ｒ５およびＲ６は、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２０】
Ｅ３．式Ｉａ
【化１１】
0005840700.tif 000045
を持つＥ１またはＥ２の化合物：
ここでＲ１，Ｒ７およびＲ８はＥ１において定義したとおりであり、そしてＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２１】
Ｅ４．式Ｉｂ
【化１２】
0005840700.tif 000046
を持つＥ１またはＥ２の化合物：
ここでＲ１，Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＥ１において定義したとおりであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２２】
Ｅ５．式Ｉｃ
【化１３】
0005840700.tif 000047
を持つＥ１またはＥ２の化合物：
ここでＲ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はＥ１において定義したとおりであり、そしてＲ４、Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２３】
Ｅ６．式Ｉｄ
【化１４】
0005840700.tif 000048
を持つＥ１またはＥ２の化合物：
ここでＲ１，Ｒ７，Ｒ８およびＲ９はＥ１において定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２４】
Ｅ７．式Ｉｅ
【化１５】
0005840700.tif 000049
を持つＥ１またはＥ２の化合物：
ここでＲ１，Ｒ７、Ｒ８およびＲ９はＥ１において定義したとおりであり、そしてＲ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【０１２５】
Ｅ８．Ｅ３ないしＥ７のいずれかにおいて定義した式を有するＥ１またはＥ２の化合物。
【０１２６】
Ｅ９．Ｅ２ないしＥ７において定義した式を有するＥ１、Ｅ２およびＥ８のいずれかの化合物。
【０１２７】
Ｅ１０．Ｒ１がＨであるＥ１ないしＥ９のいずれかの化合物。
【０１２８】
Ｅ１１．Ｒ７がＨであるＥ１ないしＥ１０のいずれかの化合物。
【０１２９】
Ｅ１２．Ｒ９がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロゲンであるＥ１ないしＥ１１のいずれかの化合物。
【０１３０】
Ｅ１３．Ｒ９がＨであるＥ１ないしＥ１２のいずれかの化合物。
【０１３１】
Ｅ１４．Ｘ１が単結合であるＥ１ないしＥ１３のいずれかの化合物。
【０１３２】
Ｅ１５．Ｘ１が−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−または−（ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−であり、ｎが１，２または３であるＥ１ないしＥ１３のいずれかの化合物。
【０１３３】
Ｅ１６．Ｘ２が−ＯＣ（Ｏ）−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−，−ＮＲ１１−および−Ｏ−から選ばれるＥ１ないしＥ１５のいずれかの化合物。
【０１３４】
Ｅ１７．Ｘ１が単結合であり、Ｘ２が−ＯＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）Ｏ−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−，−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−およびＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−から選ばれるＥ１ないしＥ１４およびＥ１６のいずれかの化合物。
【０１３５】
Ｅ１８．Ｒ１０が
ａ）−ＮＨＲ１１−，−ＯＨ，−ＳＨおよび−ＣＯ（ＯＨ）から選ばれた１個の残基で置換され、任意にさらに−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，フェニル、ヒドロキシフェニル、インドリルおよびイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の残基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記インドリルまたはイミダゾリルは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから選ばれた１，２，３または４個の残基で置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１または２個の残基で任意に置換された５員または６員環飽和ヘテロサイクリル、特にピロリジニル；
ｃ）イミダゾリルで置換されたＣ１−Ｃ６−アルキル；
であるＥ１ないしＥ７のいずれかの化合物。
【０１３６】
Ｅ１９．Ｒ８が−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ１０またはＣ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であるＥ１ないしＥ１４およびＥ１６ないしＥ１８のいずれかの化合物。
【０１３７】
Ｅ２０．Ｒ８が−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１０または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０である、Ｅ１ないしＥ１４およびＥ１６ないしＥ１８のいずれかの化合物。
【０１３８】
Ｅ２１．Ｒ１０が１個の−ＮＨＲ１１で置換され、任意にさらに−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＮ（Ｈ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，アリールおよび５員または６員のヘテロアリールから選ばれた１、２または３個の基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記アリールおよびヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の基で置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、Ｅ１ないしＥ２０のいずれかの化合物。
【０１３９】
Ｅ２２．Ｒ１０が１個の−ＮＲ１１で置換され、任意にさらに−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＮ（Ｈ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，フェニル、インドリルまたはイミダゾリルで置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記フェニルは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の基で置換されている直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、Ｅ１ないしＥ２０のいずれかの化合物。
【０１４０】
Ｅ２３．Ｒ１０が、任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の基で置換された５員または６員の飽和ヘテロサイクリルであるＥ１ないしＥ２０のいずれかの化合物。
【０１４１】
Ｅ２４．Ｒ１０がピロリジニルであるＥ２３の化合物。
【０１４２】
Ｅ２５．Ｒ１０が天然アミノ酸の残基であり、そして該アミノ酸から−ＣＯＯＨ基の除去によって誘導されるＥ１ないしＥ２０のいずれかの化合物。
【０１４３】
Ｅ２６．前記アミノ酸がα−アミノ酸、すなわちそのＣ２位原子に１級アミノ基を有するアミノ酸であるＥ２５の化合物。
【０１４４】
Ｅ２７．前記アミノ酸の残基がアミノ酸のＣ１原子を含むＣＯＯＨの除去によって誘導されるＥ２６の化合物。
【０１４５】
Ｅ２８．Ｒ８が−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０，−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１−Ｒ１０，または−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２−Ｒ１０であるＥ１ないしＥ１４およびＥ１６ないしＥ１８のいずれかの化合物。
【０１４６】
Ｅ２９．Ｒ１０が−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＮ（Ｈ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、アリール、および５員または６員のヘテロアリールから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記シクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは任意に−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換基で置換されているＥ２８の化合物。
【０１４７】
Ｅ３０．Ｒ１０が−ＮＨＲ１３，−ＯＨ，−ＳＲ１３，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＮ（Ｈ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，フェニル，インドリルまたはイミダゾリルから独立に選ばれた１，２または３個の置換基で置換された直鎖または分岐鎖Ｃ１−Ｃ６−アルキルであって、前記フェニルは−ＯＨ，Ｃ１−Ｃ６−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選ばれた１，２，３または４個の置換されているＥ２８の化合物。
【０１４８】
Ｅ．３１．Ｒ１０が２−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチルであるＥ２８の化合物。
【０１４９】
Ｅ３２．Ｒ１０がアミノ酸の残基であり、そして−ＮＨ２基の除去によって該アミノ酸から誘導されるＥ２８の化合物。
【０１５０】
Ｅ３３．前記アミノ酸はα−アミノ酸、すなわちそのＣ２原子に１級アミノ基を有するアミノ酸であるＥ３２の化合物。
【０１５１】
Ｅ３４．前記アミノ酸の残基は該アミノ酸のＣ２原子から−ＮＨ２の除去によって誘導されるＥ３３の化合物。
【０１５２】
Ｅ３５．前記アミノ酸は天然に存在するアミノ酸であるＥ２５−Ｅ２７およびＥ３２−Ｅ３４のいずれかの化合物。
【０１５３】
Ｅ３６．アミノ酸は、イソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、ヒスチジン、トリプトファン、グルタミン酸、スレオニン、グルタミン、グリシン、バリン、セリン、チロシン、アルギニン、プロリン、オルニチンおよびシトルリンから選ばれるＥ２５−Ｅ２７およびＥ３２−Ｅ３４のいずれかの化合物
【０１５４】
Ｅ３７．アミノ酸のＣ２原子の絶対立体配位がＬ−配位、すなわちアミノ酸はＬ−α−アミノ酸であるＥ３６の化合物。
【０１５５】
Ｅ３８．Ｒ１０が−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，−（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ）ｍＨ，または−（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｍＨであり、ｍは１ないし１０であるＥ１０，Ｅ２０またはＥ２８のいずれかの化合物
【０１５６】
Ｅ３９．Ｅ１の化合物の例は、次式
【化１６】
0005840700.tif 000050
【化１７】
0005840700.tif 000051
【化１８】
0005840700.tif 000052
【化１９】
0005840700.tif 000053
【化２０】
0005840700.tif 000054
【化２１】
0005840700.tif 000055
および生理学的に許容し得る塩、溶媒和物および溶媒和物の塩を含む。
【０１５７】
Ｅ４０．Ｅ１ないしＥ３９のいずれかに従った式Ｉの化合物の少なくとも一つと、薬学的に許容し得る補助剤と、そして任意に追加の化学療法剤を含んでいる薬剤組成物。
【０１５８】
Ｅ４１．追加の化学療法剤が抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤およびそれらの組み合わせから選ばれるＥ４０の組成物。
【０１５９】
Ｅ４２．化学療法剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であり、特にイリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エクサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれるＥ４０またはＥ４１の組成物。
【０１６０】
Ｅ４３．トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンまたはトプテカンであるＥ４２の組成物。
【０１６１】
Ｅ４４．腫瘍の処置に使用のための、任意に追加の化学療法剤の使用をさらに含むＥ１ないしＥ３９のいずれかに従った式Ｉの化合物。
【０１６２】
Ｅ４５．追加化学療法剤が抗新生物剤、多剤抵抗性逆転剤、生物学的応答改変剤、およびそれらの組み合わせから選ばれるＥ４４に従った使用のための化合物。
【０１６３】
Ｅ４６．追加の化学療法剤がトポイソメラーゼＩ阻害剤であるＥ４４に従った使用のための化合物。
【０１６４】
Ｅ４７．トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エクサテカン、ルルトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれるＥ４６に従った使用のための化合物。
【０１６５】
Ｅ４８．トポイソメラーゼＩ阻害剤がイリノテカンまたはトポテカンであるＥ４６に従った使用のための化合物。
【０１６６】
Ｅ４９．Ｅ１ないしＥ３９のいずれかに従った式Ｉの化合物の有効量を処置を必要とする哺乳類へ投与することを含む哺乳類の腫瘍の処置方法。