(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化粧品又は皮膚科学的に許容されるビヒクル中に、式Ｉで表される化合物、及び
【化１】
0005850929.tif 000011
式ＩＩで表される化合物
【化２】
0005850929.tif 000012
の少なくとも１つを含む、組成物。
【請求項２】
前記式Ｉで表される化合物及び式ＩＩで表される化合物の少なくとも１つは、前記組成物の総重量に対して、０．０１重量パーセント〜１０重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ビヒクルがエマルションの形態を取る場合、前記エマルションには０．１重量パーセントから３０重量パーセントの乳化剤が含まれる、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記エマルションは、油中水エマルション、水中油エマルション、シリコーン中水エマルション、又は水中シリコーンエマルションを含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、ローション又はクリームの形態を取る、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記ビヒクルは、グリセリン、Ｃ１−４アルコール、脂肪族アルコール、脂肪族エーテル、脂肪族エステル、ポリオール、グリコール、植物油、鉱油、リポソーム、層状の脂質原料（ｌａｍｉｎａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、及びシリコーン油の１つ以上を含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ビヒクルは、脂肪族エステル、植物油、及びシリコーン油の１つ以上を含む、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
さらに、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａの抽出物、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓの抽出物、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋの抽出物、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａの抽出物、Ｔｈｕｍｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａの抽出物、ＫＴＦＫ、チオジプロピオン酸及びそのモノ及びジアルキルエステル、並びにこれらの組み合わせからなる群の中から選ばれるＭＡＧＰ−１活性化剤を含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、概して、細胞外の基質タンパク質であるＭＡＧＰ−１の発現を刺激し、皮膚に利益をもたらす化合物を皮膚に塗布して、人間の皮膚の美的外観を改善する方法、及び／又は老化及び／又は光損傷した皮膚の外観を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
化粧品業界では、皮膚に局所的に塗布でき、皮膚の状態と外観を改善する製品の開発を求める要求が高まっている。消費者は、環境ストレスに起因する皮膚の老化、例えば、表皮層と真皮層における細胞の成長、増殖及び機能が漸進的に損なわれることに起因する小皺、皺、皮膚の弛み、及び他の状態のみならず、経時的またはホルモンの影響により老化した皮膚の皮膚科学的兆候を軽減し、または遅延させることに関心がある。老化過程において、皮膚の色艶、つまり、皮膚の色と外観は、老化及び／又は環境ストレス、例えば、日光に曝されることが原因となって徐々に悪化する。
【０００３】
化粧品業界では、皮膚の老化の影響を遅延させる、又は皮膚の老化の影響に対抗する製品、より詳細には、望ましくない副作用を生じずに、このような影響を及ぼす製品が一般的に求められている。より詳細には、天然植物原料を有効な要素として用いて、抗老化と皮膚のきめに利益をもたらし、局所的に塗布される化粧組成物が求められている。
【０００４】
植物や植物種子に由来する、あるいは植物や植物種子から抽出される有効成分または有効な要素は、非常に多くの医薬、治療、及び化粧用途に一般的に用いられている。該有効成分は、植物全体、又は種子、針状葉、葉、花、根、樹皮、穀粒、茎、根茎、カルス細胞、原形質体、及び分裂組織などの植物の種々の部分から得ることができる。有効成分または有効な要素は、種々の形態で組成物に含まれる。該形態には、純粋または半純粋な要素、固体又は液体抽出物又は誘導体、あるいは固体の天然植物原料が含まれる。植物原料は、種々のサブフォームで、例えば、全体で、粗挽かれて、磨り潰されて、または粉砕されて、あるいは物理的に修飾されて組成物に含められる。
【０００５】
ＭＡＧＰ−１（ミクロフィブリル関連糖タンパク質１）は、細胞外基質（ＥＣＭ）内にある、小型のグリシンリッチな酸性タンパク質である。ＭＡＧＰ−１は、タンパク質のミクロフィブリル関連糖タンパク質ファミリーに属する、３０−３３キロダルトン（ｋＤａ）である要素である。皮膚内にあるミクロフィブリル及び弾性線維の主要な要素であることが分かっている。ＭＡＧＰ−１は、フィブリリンのようなミクロフィブリルタンパク質と複合体を形成する。さらに、皮膚の弾性線維を形成する構造支持体をもたらす一方で、ＭＡＧＰ−１は、血管統合性（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ）、創傷治療、及び体脂肪の適切な沈着に欠くことができないものであり、動物実験によれば、これらは恐らく、ＴＧＦ−ベータシグナル伝達の調節をすることによって生じる。ＭＡＧＰ−１は、ノッチの細胞外ドメインの放出に明らかに関与し、恐らくＩＶ型コラーゲンに結合し、エラスチン線維の形成に寄与する。
【０００６】
本発明は、細胞外マトリックスタンパク質であるＭＡＧＰ−１の発現を刺激するときに活性を示すことが判明した多数の化合物及び／又は植物原料及び抽出物を明らかにする。植物原料の中で、抽出物の形態であるのが好ましいのは、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ，Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ，Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ，Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ，Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉ，Ａｍｏｒｐｈｏｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ，Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ，及びＴｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａである。好適な化合物は、テトラペプチドであるリジン−スレオニン−フェニルアラニン−リジン（Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）（ここでは、ＫＴＦＫ）、チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及びその低級アルキルモノ及びジエステル、以下の構造を有する、置換型の２−（２−ベンジル−１−ベンズイミダゾイル）アセトアミド類似体、及び以下の構造を有する、Ｎ−置換型のスルホニルオキシベンジルアミンである。
【化１】
0005850929.tif 000002
【化２】
0005850929.tif 000003
【０００７】
ＭＡＧＰ−１活性を有するある種の植物種（該植物種の抽出物を含む）、つまり、Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ，Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ，Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ，及びＣｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉ（これらの植物種の抽出物を含む）を皮膚に局所的に塗布して、皮膚の美的外観を改善することは、従来知られていなかった。同様に、先に開示した置換型の２−（２−ベンジル−１−ベンズイミダゾイル）アセトアミド類似体、及び先に開示したＮ−置換型のスルホニルオキシベンジルアミンを皮膚に局所的に塗布して、皮膚の美的外観を改善することは、従来知られていなかった。
【０００８】
Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓは、トウダイグサ科に属する果樹の一種である。東南アジア、フィリピン、及びオーストラリア北部に自生している。フィリピンでの一般名及び他の名称には、ビグネイ（ｂｉｇｎａｙ）、ブグネイ（ｂｕｇｎａｉ）またはビグナイ（ｂｉｇｎａｉ）、及びカラントツリー（ｃｕｒｒａｎｔ  ｔｒｅｅ）が含まれる。この植物は、変化に富んだ植物であって、背の低い潅木であったり、高さ３０メートルに達するような直立高木であったりする。この植物は、長さが約２０センチメートル、幅が約７センチメートルになる、大きな楕円形の、革のような質感の、常緑の葉を有する。この葉は発汗剤であって、アジアでは蛇による咬傷の治療に用いられる（非特許文献１）。
【０００９】
Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ（同時にＩｐｏｍｏｅａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍとも呼ばれる）は、ヒルガオ科に属する植物であって、一般に、ツルベス、フュー・バオ（ｆｕｅ  ｖａｏ）、及びセント・トーマス・リドポッド（Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ  ｌｉｄｐｏｄ）として知られている。該植物は、前記文献で言及された、肝臓病に対して活性を示す役割を担う多くの植物の内の１つである。非特許文献２を参照されたい。該植物は、駆虫薬、去痰薬、解熱剤、抗炎症剤、及び下剤としての性質を有する。
【００１０】
Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓは、かなり小型の生茂った潅木であり、通常５−１０フィートの高さしかない。さらにずっと小さい矮性種もある。Ｉｘｏｒａは、数インチの高さに達しただけで花が咲く。該植物は、一般に、生垣または小さな園芸植物として用いられる。該植物は、主に、観賞植物として栽培されるが、その花には、高血圧の治療、及びリューマチ、膿瘍、打撲、および創傷の治療を含む、いくつかの用途があると考えられている。該植物は、インドやスリランカに自生している。
【００１１】
Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉは、潅木であり、つる植物であり、小型の樹木であって、通常高さ１−２ｍまで成長し、対生葉または輪生葉を有する。この属は、地上の温暖な地域に自生し、殆どの種は、熱帯アフリカや南アジアに存在するが、一部の種は熱帯アメリカやオーストラリア北部に存在し、北方に達して、東アジアの温帯地域に存在する種もある。Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｍは、ギリシャ語が語源であり、「宝くじの木（ｌｏｔｔｅｒｙ  ｔｒｅｅ）」を意味する。Ｄｅｎｄｒｏｓは、木を意味している。宝くじは、この属のある種の植物の不確かな薬理効果のことを指している。
【００１２】
Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ（アガチ（ａｇａｔｉ）としても知られ、同時にＡｅｓｃｈｙｎｏｍｅｎｅ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａとも呼ばれる）又はハチドリの木（ｈｕｍｍｉｎｇｂｉｒｄ  ｔｒｅｅ）／スカーレット・ウィステリア（ｓｃａｒｌｅｔ  ｗｉｓｔｅｒｉａ）は、Ｓｅｓｂａｎｉａ属の小型の樹木である。該植物は、成長が早い樹木であり、典型的な成木の高さは３〜５メートルである。葉は、均整の取れた丸型であり、花は、白くて大型であり、極めて特徴的である。果実は、平坦で長細く厚みのない豆状の外観を有する。樹木は、日光に十分に曝されて成長し、霜の影響を極度に受け易い。該植物は、インドまたは東南アジアのいずれかが起源であると考えられていて、主に、地上の高温多湿の熱帯地域で成長する。樹皮、葉、樹液及び花は、薬効があると考えられている。収斂性を有する樹皮は、天然痘及び他の発疹熱に用いられた（非特許文献３）。Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａは、既に特許文献１で開示されている。その開示内容は、ここに包含されて参照される。
【００１３】
Ｔｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａ又はブルートランペットバインは、外来種であり、観賞用植物のように用いられる。この植物は、ブラジルのセラド植生域に見られる。マレーシアでは、Ｔ．ｌａｕｒｉｆｏｌｉａの粉砕された葉から得られる果汁は、月経過多症のために飲まれ、難聴のために耳に入れられ、湿布として、切り傷と吹き出物に当てて用いられる（非特許文献４）。タイでは、葉は、毒を解毒する解毒剤として用いられるばかりでなく、解熱薬として用いられる（非特許文献５）。
【００１４】
ＫＴＫＦは、合成テトラペプチドであるリジン−スレオニン−フェニルアラニン−リジン（Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ）であり、コラーゲンとフィブロネクチンの合成中に活性を示すことが知られている。ＫＴＫＦは、既に特許文献２に開示されている。その開示内容は、ここに包含されて参照される。
【００１５】
Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓは、マダガスカルからアジア、ポリネシア及びオーストラリア北部までの熱帯地域で見られる。根は、駆風剤、回復剤、及び強壮剤である（非特許文献６、非特許文献７）。根は乾燥されて、痔核及び赤痢の治療に用いられる。新鮮な根は、刺激性がある興奮薬及び去痰薬として作用し、インドにおいて、急性リウマチ熱の治療によく用いられている。Ａｍｏｒｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓは、既に特許文献３に開示されている。その開示内容は、ここに包含されて参照される。
【００１６】
チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）は、僅かに特徴的な臭いを有する白色の結晶性固体であり、ある種の抗菌及び抗酸化活性を示す（非特許文献８）。チオジプロピオン酸及びそのエステルは、既に特許文献４に開示されている。その開示内容は、ここに包含されて参照される。
【００１７】
Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋは、約５〜１２種の潅木を含むＳａｐｉｎｄｕｓ属の要素であり、レイシ科、つまりムクロジ科に属する小型の樹木であり、東半球及び西半球の気温が温暖な熱帯地域に自生する。Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋの抽出物は、鎮痛作用を示す。Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋは、既に特許文献５に開示されている。その開示内容は、ここに包含されて参照される。
【００１８】
ヤナンとして知られるＴｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａディールスは、東南アジア本土に自生する顕花植物であり、タイの東北部やラオスでの料理に特に用いられる。該植物は、単葉の平らな楕円形をした深緑色の葉と黄色がかった花を有するつる植物である。伝統的な東南アジアの医学では、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａは、熱の軽減、アルコール中毒、炎症、及びバクテリア／真菌の感染用の生薬として用いられる。例えば、（人にマラリアを引き起こす原因となる）熱帯熱マラリア原虫に対してＴｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａディールスを用いることは、非特許文献９に開示されている。Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａは、本出願と同時に出願された別の出願の課題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第７６１８６６２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０１２６３４４号明細書
【特許文献３】米国特許第７６１８８６２号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０１２６３４４号明細書
【特許文献５】米国特許第７５１４０９２号明細書
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｍｏｒｔｏｎ，Ｊ．１９８７．Ｂｒｉｇｎａｙ．ｐ．２１０−２１２．Ｉｎ：Ｆｒｕｉｔｓ  ｏｆ  ｗａｒｍ  ｃｌｉｍａｔｅｓ．Ｊｕｌｉａ  Ｆ．Ｍｏｒｔｏｎ，Ｍｉａｍｉ，ＦＬ．
【非特許文献２】Ｖａｓｕｄｅｓａｎ，Ｎ，Ｖ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｌａｎｔｓ，Ｖｏｌ．ＩＶ，Ｏｒｉｅｎｔ  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｌｔｄ，Ｃｈｅｎｎａｉ，１９９５，１７２．
【非特許文献３】Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｄｕｋｅ．１９８３．Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｃｒｏｐ．ｕｎｐｕｂｌｉｓｈｅｄ．
【非特許文献４】Ｂｕｒｋｉｌｌ，Ｉ．Ｈ．（１９９６）．”Ａ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｌａｙ  Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ．Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＩ（Ｉ−Ｚ）”
【非特許文献５】Ｋａｎｃｈａｎａｐｏｏｍ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）．”Ｉｒｉｄｏｉｄ  ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｔｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａ”．Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ６０：７６９−７７１
【非特許文献６】Ｃｈｏｐｒａ．Ｒ．Ｎ．，Ｎａｙａｒ．Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｃｈｏｐｒａ．Ｉ．Ｃ．Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｌａｎｔｓ（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）．Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｎｅｗ  Ｄｅｌｈｉ．１９８６
【非特許文献７】Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｌａｎｔｓ  ｏｆ  Ｎｅｐａｌ  Ｄｅｐｔ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｌａｎｔｓ．Ｎｅｐａｌ．１９９３
【非特許文献８】ＷＨＯ／Ｆｏｏｄ  Ａｄｄ．／２４．６５  ＦＡＯ  Ｎｕｔｒｉｒｉｏｎ  Ｍｅｅｔｉｎｇｓ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．３８Ａ
【非特許文献９】Ｐａｖａｎａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．，３，２１５−２１７（１９８９）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
表皮及び真皮層の漸進的な低下の原因となる老化（環境ストレスを含む）の皮膚科学的な兆候を治療、防止、低減、抑制、及び／又は改善する、安全、有効、かつ新規な組成物の成分は、皮膚を治療する剤型及び皮膚用の製品の剤型に適している。ここで述べられるように、皺などの治療用及び皮膚のパーソナルケア製品用の新規で有益な方法及び組成物並びにその作用機序が、本願において提供される。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本開示の目的は、人間の皮膚の美的外観を改善し、経時的又はホルモンの影響により老化した皮膚又は光によって老化した皮膚の、皮膚科学的兆候、例えば、表皮層と真皮層の皮膚細胞の成長、増殖及び機能の漸進的な低下に起因する小皺、皺、皮膚の弛み、及び他の状態を防止、回復、及び／又は低減するのに十分な量で、化合物、特に天然植物原料、該天然植物原料の混合物、または該天然植物原料から得られる要素を含む局所組成物を提供することにあり、前記植物原料、該植物原料の混合物、又は該植物原料から得られる成分は、化粧品として許容され、皮膚科学的に許容されるビヒクル、キャリア、又は希釈剤に含まれる。
【００２３】
本発明の他の目的は、ＭＡＧＰ−１の発現を刺激する１又は複数種のＭＡＧＰ−１活性化剤を含み、人間の皮膚に局所的に塗布するのに適した組成物を提供することにある。前記活性剤には、（ｉ）Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｓｉｓ、及びＣｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ、並びにこれらの混合物の中から選ばれる植物原料、特に植物原料の抽出物と、（ｉｉ）２−（２−ベンジル−１−ベンズイミダゾイル）アセトアミド類似体、及びＮ−置換型のスルホニルオキシベンジルアミン、並びに、これらの組み合わせ／混合物の中から選ばれる化合物とが含まれる。
【００２４】
本発明の別の目的は、化合物、特に天然植物原料、該植物原料の混合物、または該植物原料から得られる要素を含み、ＭＡＧＰ−１の発現を刺激する組成物を人間の皮膚に局所的に塗布する方法を提供することにある。
【００２５】
本開示のさらに別の目的は、経時的又はホルモンの影響により老化した皮膚又は光によって老化した皮膚の、皮膚科学的兆候、例えば、表皮層と真皮層の皮膚細胞の成長、増殖及び機能の漸進的な低下に起因する小皺、皺、皮膚の弛み、及び他の状態を治療、防止、調節、回復、抑制及び／又は低減するのに有効な量で、２又は複数種の成分を含む組成物を提供することにある。少なくとも１種の第１の成分は、Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉ、及びＮ置換型のスルホニルオキシベンジルアミンからなる群の中から選ばれ、少なくとも１種の第２の成分は、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋ、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ、Ｔｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａ、テトラペプチドであるリジン−スレオニン−フェニルアラニン−リジン（ＫＴＦＫ）、及びチオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及びそのエステルからなる群の中から選ばれる。
【００２６】
本開示のさらなる目的は、本開示の組成物を皮膚に局所的に塗布して、皮膚の老化の影響を治療することを含む皮膚の美的外観を改善する方法を提供することにある。
【００２７】
本開示のさらなる目的は、ＭＡＧＰ−１タンパク質の発現を刺激する化合物を同定するスクリーニング法を提供することと、そのようなスクリーニング法で同定された活性成分を用いた組成物を提供することにある。
【００２８】
本開示のさらなる目的、特徴及び利益は、詳細な説明を読めば、より理解されるであろう。
【００２９】
前述の目的及び他の目的に従うと、驚くべきことに、皮膚中でのＭＡＧＰ−１の発現により、弾性が増加し、毛穴が引き締まり、血管統合性が改善され、目の下のくまが低減され、小皺、皺及び弛みの全てが低減されて、老化した、又は光損傷した皮膚の外観が改善されることが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】低年齢の被験者（１８−２５歳）と高年齢の被験者（４０−６５歳）の光から保護された真皮と光に曝された真皮でのＭＡＧＰ−１タンパク質の発現を示したものである。
【図２】低年齢の被験者（１８−２５歳）と高年齢の被験者（４０−６５歳）の光から保護された毛包及び毛穴と光に曝された毛包及び毛穴周りのＭＡＧＰ−１の発現を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
別途規定される場合を除いて、本明細書で用いられる全ての用語は、通常の意味を有するように意図される。
【００３２】
本開示によれば、新規な活性化剤、及び皮膚の美的外観を改善するために、皮膚科学的な老化、例えば、経時的な老化、ホルモンの影響による老化、及び／又は光による老化を含む老化に起因する小皺、皺、皮膚の弛み、及び他の状態に関連する老化の兆候と老化した状態（ｒｅｓｕｌｔｓ）を治療するのに有効であることが新たに発見された組成物を局所的に塗布して、人間の皮膚の美的外観を改善する新規な方法が提供される。皮膚科学的な老化とは、他の体組織での加齢性及び退行性変化に類似する皮膚での構造的、機能的及び代謝的変化を表しているのに対し、光による老化には、別の過程で生じ、主に、日光などの環境に曝されることが原因となって、皮膚内のコラーゲンとエラスチン線維に損傷を与えることが含まれると理解される。皮膚の美的外観の改善は、１日に１度のように規則的かつ一貫して、これらの組成物を皮膚に局所的に塗布することによって実現できる。
【００３３】
図１及び２に示され、実施例に詳細に記載されるように、皮膚組織内のＭＡＧＰ−１は、加齢と光への暴露に伴って変化することが分かる。したがって、老化した皮膚では、フィブリリン及び他のミクロフィブリルタンパク質と共に形成されたＭＡＧＰ−１複合体の数の、皮膚の弾性と健康な皮膚の数多くの他の性質との同時消失を伴う低減が兆候として現れる。ＭＡＧＰ−１の発現を増加させる１又は複数種の活性化剤を含む本発明の組成物によれば、皮膚の老化に対する有害な影響が低減され、軽減され、回復され、皮膚の外観が、より若々しく回復することが助長される。
【００３４】
理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書に記載された化合物及び天然植物並びに抽出物（以下、ＭＡＧＰ−１活性化剤と言う）は、皮膚内でのＭＡＧＰ−１の発現を刺激し、弾性を増し、毛穴を締め付け、血管統合性を改善し、目の下のくまを低減し、小皺、皺及び皮膚の弛みを全体的に低減することにより、老化した又は光損傷を受けた皮膚の外観を改善する。ＭＡＧＰ−１の発現により、フィブリリンなどのミクロフィブリルタンパク質を含む複合体が形成されると考えられている。フィブリリンは、糖タンパク質であり、結合組織内に見られる弾性線維を形成するのに欠かせないものである。フィブリリンは、線維芽細胞によって細胞外基質内に分泌され、不溶性のミクロフィブリルに組み込まれるようになる。不溶性のミクロフィブリルは、エラスチンが沈着する足場をもたらすと思われる。エラスチンは、弾性を有し、伸長又は収縮後に、体内の多くの組織が形状を回復できるようにする結合組織内にあるタンパク質である。
【００３５】
本開示によれば、弾性を増加すること、小皺、皺、皮膚の弛みを低減すること、目の下のくま／紫班及び脂肪ポケットを低減すること、皮膚の色調を改善する皮下脂肪の影響を調節／刺激すること、輝きの改善と健康的な輝きをもたらすこと、及び他の状態の１又は複数に影響を及ぼして、経時的な老化、ホルモンの影響による老化、及び／又は光による老化を含む皮膚科学的な老化に関連する皮膚の老化の兆候と老化した状態（ｒｅｓｕｌｔｓ）を治療するのに有効であることが新たに発見された新規な組成物、及び該組成物を使用する方法が提供される。
【００３６】
線維芽細胞によって細胞外基質へ分泌されるフィブリリンなどのミクロフィブリルタンパク質の形成が、ＭＡＧＰ−１の刺激により促進される限り、線維芽細胞の増殖を増大する活性を有する原料、植物又は化合物と組み合わせて、本発明のＭＡＧＰ−１活性化剤を含む組成物を提供することも、本発明のさらなる実施形態である。このような組み合わせにより、コラーゲンの生成が増大される。つまり、角質細胞間の固着や付着が促進され、表皮及び真皮内での細胞間の付着が促進され、真皮−表皮間の接合が強化される。副次的に、皮膚のハリ、皮膚のふくよかさ、又は皮膚の厚さの１又は複数の増加によって裏付けられる老化した皮膚の美的外観の改善が見られる。
【００３７】
本発明は、細胞外タンパク質であるＭＡＧＰ−１の発現を刺激して、皮膚の状態及び外観を改善する組成物を、皮膚に局所的に塗布する方法をさらに提供する。
【００３８】
本発明に係る方法には、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａ、Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉ、テトラペプチドであるリジン−スレオニン−フェニルアラニン−リジン（ＫＴＦＫ）、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ、チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及び炭素原子が１〜６個であるそのモノ及びジエステル、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋ、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ、Ｔｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａ、構造式Ｉを有するＮ置換型のスルホニルオキシベンジルアミン、つまり、４−（（Ｎ−イソブチルフェニルスルホンアミド）メチル）フェニルメタンスルホネート（ＣＡＳ番号８５３７５８−１６−４）、
【化３】
0005850929.tif 000004
及び構造式ＩＩを有する置換型の２−（２−ベンジル−１−ベンズイミダゾイル）アセトアミド類似物、つまり、２｛２−[（３−メチルフェニル）メチル]−１Ｈ−１，３ベンゾジアゾール−１−イル｝１−（モルフォリン−４−イル）エタン−１−オン（ＣＡＳ番号１０４３７４３−２９−８）、
【化４】
0005850929.tif 000005
からなる群の中から選ばれる化合物及び／又は植物抽出物を含むＭＡＧＰ−１活性化剤の１種又は組み合わせが含まれる。化合物Ｉ及びＩＩは、ハンガリー国、Ｈ−１０３１ブダペスト、ザホニー・ユー・７にあるアムリ・ハンガリー（ＡＭＲＩ  Ｈｕｎｇａｒｙ）から市販されている。
【００３９】
本明細書で用いられるように、治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）及び治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）という用語には、老化及び／又は環境ストレスの皮膚科学的な影響を低減し、回復し、改善し、緩和し、及び／又は取り除くことが包含されると理解される。本組成物及び方法は、これらに限定される訳ではないが、顔、額、唇、首、腕、手、脚、膝、足、胸、背中、鼠径部、臀部などを含む体の数多くの領域にある皮膚の美容状態及び皮膚科学的状態を治療するのに用いるのに適している。好適な実施形態では、組成物は顔に塗布される。
【００４０】
本開示の一実施形態は、Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ、（上述の）構造式Ｉで表されるＮ置換型のスルホニルオキシベンジルアミン、（上述の）構造式ＩＩで表される置換型の２−（２−ベンジル−１−ベンズイミダゾイル）アセトアミド類似体、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍ、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ、及びＣｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉからなる群の中から選ばれる新規なＭＡＧＰ−１活性化剤の１種又は組み合わせと、化粧品として、皮膚科学的に、または薬理学的に許容されるビヒクルとを含む新規な組成物、及び前記新規な局所組成物を、治療が必要な皮膚に局所的に塗布して皮膚を改善する方法に関する。
【００４１】
本発明の別の実施形態の組成物は、上述の１又は複数種の新規なＭＡＧＰ−１活性化剤、該活性化剤と組み合わされる１種又は複数種の他のＭＡＧＰ−１活性化剤、及び化粧品として、皮膚科学的に、又は薬理学的に許容されるビヒクルを含み、前記別の実施形態は、前記新規な局所組成物を、治療が必要な皮膚に局所的に塗布して皮膚を改善する方法に関する。上述の１又は複数種の他のＭＡＧＰ−１活性化剤の中でも、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｄｉｆｌｏｒａ、ＫＴＦＫ、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓ、チオジプロピオン酸（ＴＤＰＡ）及びＣ１〜Ｃ６アルキルであるＴＤＰＡのモノ及びジエステル、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ、及びＴｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａが好ましい。
【００４２】
皮膚の組織学的研究によると、老化が生じるにつれて、皮膚は、他の体組織内での加齢性及び退行性変化に類似する構造的、機能的及び代謝的変化を受けることが明らかになる。経時的及び／又はホルモンの影響による老化が重要な役割を担うと同時に、ある人が持つ皺の数も、その人が今までに環境ストレスに曝された量の影響を強く受ける。例えば、それまでの人生で、１０、２０、３０年あるいはそれ以上に渡って繰り返し日光に曝されていれば、日光紫外線（ＵＶ）の過度暴露を原因とする酸化損傷を受けるようになる。男性の皮膚が、年齢の増加とともに、毎年約１％ずつ徐々に薄くなるのに対し、驚くべきことに、殆どの女性の皮膚の厚さは、閉経期まで一定であり続け、閉経期の後、年齢の増加とともに、顕著に時折劇的に薄くなる。そのため、皮膚のコラーゲン量を増加し、それにより、皮膚のハリ、厚さ及びふくよかさを改善する治療に対する年老いた女性の要求は強くなる。
【００４３】
したがって、この観点から、若々しい皮膚の回復を成功させるには、線維芽細胞と角質細胞の活性化、表皮及び真皮内での細胞間の付着、表皮に対する細胞の生育、細胞間の固着及び角質細胞間の付着、真皮と表皮の間の情報伝達、コラゲナーゼの過剰生産、コラーゲンの取替え、及び皮膚の機械的性質を含む種々の重要な課題に対処する必要がある。これらの重要な課題を処理する化粧成分は、本開示の局所組成物において有用である。
【００４４】
（局所組成物）
天然植物原料は、これらに限定される訳ではないが、全ての植物（ｗｈｏｌｅ  ｐｌａｎｔ）、乾燥した植物（ｄｒｉｅｄ  ｐｌａｎｔ）、粉砕された植物（ｇｒｏｕｎｄ  ｐｌａｎｔ）又はそれらの一部を含むあらゆる形態を取ってもよいし、これらに限定される訳ではないが、種子、針状葉、葉、根、樹皮、穀粒、茎、根茎、カルス細胞、原形質体、花、及び分裂組織、又は天然植物原料内に見られ、あるいは天然植物原料から分離される要素及び／又は構成物、及び／又は植物の部分、あるいは、これらの全ての組み合わせを含むあらゆる形態を取ってもよい。一実施形態では、天然植物原料は、天然植物原料の選択した部分から得られる抽出物の形態を取る。典型的には、植物の抽出物は、植物の全体または植物の葉から得られる。「天然植物原料」には、成分、要素、構成物、または天然植物原料から得られる抽出物も含まれると理解されている。
【００４５】
Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａの場合、植物の抽出物は、植物のつるから得られると好ましい。Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｓｉｓとＳｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｆｉｆｌｏｒａの場合、抽出物は植物の花から得られると好ましい。Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ、Ｔｈｕｎｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａ、及びＣｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｄｌｅｙｉの場合、抽出物は葉から得られると好ましい。Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍの場合、抽出物は植物の地上にある部分、つまり、根を除いた植物の全体から得られると好ましい。
【００４６】
Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ組成物に関する限り、本発明では、過酸化水素、ヨウ素、タロイモの根、及びタロイモの根とヨウ素の混合物を除いた実施形態を意図している。
【００４７】
これらの植物を含む組成物は、好ましくは毎日局所的に塗布されると効果的である。
【００４８】
組成物でのＭＡＧＰ−１活性化剤の濃度は、組成物の総重量を基準にすると、約０．０００１重量パーセント〜約９０重量パーセント、約０．００１重量パーセント〜約２５重量パーセント、約０．０１重量パーセント〜約１０重量パーセント、約０．０５重量パーセント〜約１重量パーセントである。植物の抽出物の場合、上述の量は、植物の抽出物の「活性量（ａｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」を表している。「活性量」または「乾燥重量」という語は、同義的に使用され、溶媒及び／又は他の希釈剤が除去された後の植物抽出物の量を表している。当業者は、特定の用途又は望まれる効果に基づいて、抽出物の量を調節できる。
【００４９】
本開示のＭＡＧＰ−１活性化剤は、化粧品として、又は皮膚科学的に許容されるビヒクル、媒体、希釈剤、又はキャリア内に含まれると好ましい。局所的な塗布を含む一実施形態では、本開示の組成物には、人間の皮膚に親和性のある媒体（ビヒクル、希釈剤、又はキャリア）が含まれる。該組成物は、水系、アルコール系、又は水／アルコール系の溶液、軟膏、ローション、ゲル、クリーム又はゲルの外観を呈する、油中水型、水中油型、又は水中油中水型の三相エマルション、マイクロエマルション、又はエアロゾルとして調製できる。さらに、該組成物は、上述したように、イオン性及び／又は非イオン性の脂質を含む小胞分散液の形態を取ることもできる。このような組成物に適した用量単位は、本技術分野で用いられる従来の知識と技術に従って、調整される。
【００５０】
（ＭＡＧＰ−１活性化剤を使用する方法）
実施者に理解されるように、天然植物原料（本発明の抽出物、要素、及び／又は構成物を含む）を含む組成物を含む美容治療は、例えば、このような組成物を与える治療法にしたがって、本明細書に記載された化粧組成物を局所的に塗布して、使用することによって実施できる。局所的な化粧組成物は、少なくとも一週間の間、日に１回又は２回（例えば、朝と夕方）塗布されると好ましいが、期間は、約２、４、８又は１２週間であってもよい。消費者は、長期に渡って、組成物を連続的に使用することを望むことができる。化粧組成物は、顔及び首に塗布されると好ましいが、美的な改善が必要な皮膚の全ての領域に塗布できる。ここで、化粧組成物は、皮膚の患部に残り、皮膚から取り除かれたり洗い流されたりしないことが好ましい。方法には、クリーム、ローション、ゲル、マスク、血清、軟膏、パッチ、メーキャップ用化粧品、メーキャップ用化粧品を除去するミルク、日焼け止め組成物などの形態の組成物／製品を皮膚に塗布することが含まれる。化粧組成物は、形態上局所的に残ると好ましく、噴霧による塗布形態も想定される。
【００５１】
本発明の特定の実施形態では、本発明のＭＡＧＰ−１活性化剤を有する本発明の局所的な組成物は、２種以上のこのような活性化剤を含む組成物、及び１種又は複数種の上述の新規な活性化剤を単独で、あるいは１種又は複数種の他の活性化剤（活性化剤から得られる要素又は抽出物を含む）と組み合わせて含む組成物を含んでいて、以下の方法の何れかによって、老化の影響を受けた皮膚、特に、成熟した、又は成熟しつつある皮膚の状態と美的外観を改善するのに有用である。以下の方法とは、経時的な老化、光による老化、ホルモンの影響による老化、及び／又は紫外線による老化の皮膚科学的な兆候を低減すること、小皺及び／又は皺の外観を防止及び／又は低減すること、顔の小皺や皺、頬、額にある顔の皺、目の間にある垂直な皺、目の上及び口の周りの水平な皺、マリオネットライン、及び特に深い皺や溝の見易く理解し易い特性を低減すること、小皺及び／又は皺の外観及び／又は深さを防止し、低減し、及び／又は減少すること、眼窩の小皺及び／又は眼窩周辺の小皺の外観を改善すること、カラスの足跡の外観を低減すること、皮膚、特に老化した皮膚を若返らせ、及び／又は活性化すること、皮膚の脆さを低減すること、エストロゲンの不均衡の影響を改善すること、皮膚のアトピーを防止及び／又は治療すること、色素過剰症を防止、低減及び／又は治療すること、皮膚の変色を最小にすること、皮膚の色調、輝き、明るさ及び／又は緊縮性を改善すること、皮膚の弛みを防止し、低減し、及び／又は改善すること、皮膚のハリ、ふくよかさ、柔軟性及び／又は軟らかさを改善すること、プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの生産を改善すること、皮膚のきめを改善及び／又は再組織化（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）を促進すること、皮膚のバリア修復及び／又は機能を改善すること、皮膚の輪郭の外観を改善すること、皮膚の艶及び／又は明るさを改善すること、疲労及び／又はストレスの皮膚科学的兆候を最小にすること、老化及び／又は更年期により減少する皮膚内の成分を補充すること、皮膚細胞間の情報交換を改善すること、細胞の増殖及び／又は繁殖を増進すること、老化及び／又は更年期により減少する皮膚細胞の代謝を増進すること、細胞の老化を遅延させること、皮膚の保湿を改善すること、皮膚の厚さを増加すること、皮膚の弾性及び／又は弾性力を増大すること、剥離性を高めること、微小循環系を改善すること、セルライトの形成を減少及び／又は防止すること、及びこれらの組み合わせの全てである。
【００５２】
開示された局所的な組成物に含まれる活性な要素は、さらに、老化による影響を受けた皮膚の医学的及び／又は皮膚科学的状態を治療、防止、阻止、回復、低減または減少するのに有用である。本明細書で用いられるこのような状態には、これらに限られる訳ではないが、一般的に、皮膚科学的な老化（経時的な老化、ホルモン的なの影響による老化、及び／又は紫外線による老化）、皮膚炎、皮膚や毛髪の脆さ、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）、皮膚の傷、敏感肌、色素過剰症又は低色素症、皮膚の薄化、粗さ、角化症、皮膚のアトピー、皺、小皺、過形成症、線維症、及びこれらの組み合わせの全てが含まれる。局所的な組成物の活性な要素は、皮膚の健康状態、活力、状態及び外観を高めるのに有用であってもよい。
【００５３】
遺伝子の発現は、一例を挙げると、ノーザンブロット技術やポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、例えば、本技術分野で実施される「リアルタイム」ＰＣＲや逆転写ＰＣＲ（ＲＴ  ＰＣＲ）などの技術を用いて、培養細胞内のＲＮＡレベルを測定することにより評価できる（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｒ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９２，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：４１３−４１７、Ｒ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１：１０２６−１０３０、Ｅ．Ｓ．Ｋａｗａｓａｋｉ，１９９０，”Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＲＮＡ”，Ｉｎ：ＲＮＡ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ＆  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、及びＭ．Ａ．Ｉｎｎｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ｐｐ．２１−２７を参照されたい。これらの全てはここに参照されて包含される。）。さらに、皮膚、皮膚代替物又は培養細胞内での遺伝子の発現は、遺伝子（ｃＲＮＡ）アレイ（マイクロアレイ又は膜と、ガラス、プラスチックまたはシリコン製の支持材料などから構成される核酸の遺伝子チップのテストアレイ）、遺伝子発現連続分析（ＳＡＧＥ）（例えば、Ｖ．Ｅ．Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７０（５２３５）：４８４−４８７、Ａ．Ｌａｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９（２１）：５４０３−５４０７，１９９９に記載されている。両者はここに包含されて参照される）、又はディファレンシャルディスプレイ技術を用いて評価できる。これらの全ては、本技術分野で公知であり使用されている。
【００５４】
局所的な組成物では、小皺、皺、及び皮膚の弛みなどの老化の皮膚科学的兆候に関連する遺伝子によって影響される植物原料／有効成分を、影響が及ぼされた皮膚の状態と外観を改善する化合物に対するバイオマーカーとして用いている。天然植物原料または該植物原料から得られる有効成分の存在下で、このような核酸／タンパク質バイオマーカーの発現レベルが変化し、あるいは上昇する場合、該天然植物原料は、皮膚の状態及び外観を改善するために、本発明の局所的な組成物内で使用できる。このような発現レベルの分析には、１又は複数個の検体に曝された細胞内での核酸レベルを測定する種々の方法が含まれる。好適な方法には、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、又はｍＲＮＡの遺伝子の活性又は発現を検出することと評価することが含まれる。非限定的な例として、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）分析（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ）、ノーザンブロッティング、原位置（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ハイブリッド形成法、及び本技術分野で公知であり実施される他の分析法は、特定の処理に対する耐性が分析された細胞内のＲＮＡを定量するのに用いることができる（Ｊ．Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ，２００２，ＲＴ−ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ、Ｒ．Ｒａｐｌｅｙ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌ．Ｍａｎｎｉｎｇ，１９９８，ＲＮＡ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ、Ｒ．Ｒａｐｌｅｙ，２０００，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓを参照されたい。これらの全てはここで参照されて包含される）。このような分析法に従うと、少なくとも１種の核酸バイオマーカーのレベルが、１又は複数個の検体の存在下で上昇する場合、このことにより、前記検体によって老化の皮膚科学的兆候が改善されると予想できる。この場合、これらの検体、又は天然植物原料は、皮膚科学的老化の兆候、特に、小皺、皺、及び皮膚の弛みを治療、防止、回復、及び／又は低減して、皮膚の状態と美的外観を改善するために、局所的な組成物内で使用でき、皮膚に毎日塗布されると好ましい。
【００５５】
別の実施形態では、本明細書で用いられる植物の抽出物には、「合成」抽出物、つまり、天然由来の植物抽出物の組成及び／又は活性を実質的に模倣するように結合される公知の植物の要素及び／又は構成物の種々の組み合わせも含まれる。このような合成抽出物は、「植物抽出物」という用語に含まれる。合成抽出物は、植物と同じように、２又はそれ以上、３又はそれ以上、あるいは４又はそれ以上の有効成分を含む。合成抽出物が、天然抽出物と実質的に同数の有効成分を含むのが最適である。また、合成抽出物と植物又は天然抽出物との間の数字で表した有効成分の発現率の一致は、「パーセントの共通性（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｃｏｍｍｏｎａｌｉｔｙ）」という用語で記載できる。合成抽出物は、植物又は天然抽出物の化学組成に対して、約５０パーセント又はそれ以上の共通性を有すると好ましい。換言すると、合成抽出物は、植物又は天然抽出物内で発見される有効成分を約５０パーセント又はそれ以上有する。合成抽出物の化学組成は、植物又は天然抽出物の化学組成に対して、約７０パーセント又はそれ以上の共通性を有すると、より好ましい。合成抽出物は、植物又は天然抽出物の化学組成に対して、約９０％又はそれ以上の共通性を有すると最適である。
【００５６】
本開示の組成物中で使用するために、植物の抽出物又は要素、及び／又は有効な構成物は、植物から直接的に得られると好ましい。前記要素は、純粋な形態、半純粋な形態、精製されていない形態を取ってもよい。一実施形態では、前記要素は、有機溶媒抽出で得られた抽出物の形態を取る。
【００５７】
有機溶媒を用いた抽出法は、本技術分野において公知であり、本発明に合わせて用いることができる。簡単に述べると、有機溶媒抽出法の１つには、有機溶媒を用いて、植物原料を洗浄し抽出することが含まれる。有機溶媒の非限定的な例には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン、キシレン、及び石油エーテルが含まれる。本技術分野において良く知られた方法を、有機溶媒抽出に用いることができる。
【００５８】
有機溶媒抽出には、種子、針状葉、葉、根、樹皮、穀粒、茎、根茎、カルス細胞、花、原形質体、器官及び器官系、並びに分裂組織などの所望の要素を含む植物から、原料を集めることが含まれる。これらの植物原料は、小さな粒径に粉砕された後、投入される材料を計量する機能を有する投入機によって、原料用入口を通って抽出装置に入れられる。植物原料は、推進機によって抽出装置に押し込まれ、植物原料は、前方にゆっくりと移動する。廃棄物の放流管の頂部にある溶媒入口を通して、有機溶媒（例えば、エタノール）を装置内に加えてもよい。重力と平衡の差により、溶媒は、原料入口に向かって流れ、原料を浸し、溶媒入口の反対側から流れ出る。植物原料と溶媒は互いに逆向きに移動するので、植物原料は、抽出物を低濃度で含む溶液に浸され続ける。平衡の結果として、低濃度の溶液に植物原料を抽出し続けることにより、植物の構成物を高収率で得ることができる。
【００５９】
植物の要素を除去するのに適した抽出時間は、約１−８時間であると好適であり、約２−６時間であるとより好ましく、約３−５時間が最適である。抽出の温度は、約３０℃−約９０℃、約４０℃−約７０℃、及び約５０℃−約６０℃である。集められた抽出物は、次に精密濾過されて、残渣が除去される。該抽出物は、直接使用されるか、又は、例えば、溶媒を蒸留することによって、又は他の従来のプロセスによって、濃縮される。抽出物を粉末形態で得ることもできる。
【００６０】
同様に、水−有機溶媒での抽出には、第一に、植物の種子、針状葉、葉、根、樹皮、穀粒、茎、根茎、花、カルス細胞、原形質体、器官及び器官系、及び分裂組織などの、所望のアルカロイドを含む植物由来の原料を集めることが含まれる。該原料は、小さな粒径に粉砕される。粉砕された植物原料は、酸性又はアルカリ性（塩基性）条件下での所望の抽出物の溶解性及び安定性に応じて、酸性又はアルカリ性の水溶液に浸漬される。酸性条件下での抽出の場合、塩酸または硫酸などの酸が、例えば、約３％（ｗ／ｖ）の濃度で水に加えられる。アルカリ条件下での抽出の場合、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのアルカリが、水に加えられる。抽出物の抽出時間と温度は、上述の有機溶媒抽出法で使用されるのと同じである。
【００６１】
次に、抽出物は集められ、精密濾過されて残渣が除去される。集められた抽出物の酸性度又はアルカリ度に応じて、アルカリ化剤（例えば、アンモニア）又は酸性化剤（例えば、硫酸）が抽出物に加えられ、ｐＨが調整され、溶液が中和されてもよい。水性抽出物は、直接的に、濃縮して、又は乾燥して使用できる。その代わりに、次に、有機溶媒が中和された溶液に加えられて、抽出物の有効成分が水層から有機層に移動されてもよい。これらに限定される訳ではないが、このような有機溶媒の例には、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、及びキシレンが含まれる。移動されて有機溶媒に溶解された抽出物の有効成分を含む抽出物は、直接使用されてもよいし、濃縮又は乾燥されて使用されてもよい。
【００６２】
抽出物は、植物原料を水、エタノール、又はこれらの混合物で抽出して得られてもよい。水性アルコール溶媒系は、約１０体積パーセントから約９０体積パーセントのエタノールと、約１０体積パーセントから約９０体積パーセントの水から構成できる。より典型的には、溶媒システムは、約４０体積パーセントから約９０体積パーセントのエタノールと、約１０体積パーセントから約６０体積パーセントの水から構成される。
【００６３】
異なる構成物を含む異なる植物が、共に混合されて抽出されてもよい。混合抽出物のこのプロセスは、抽出に用いられるエタノールなどの溶媒中で、同じような溶解性を示す構成物を含む植物を抽出するために、用いられると好ましい。抽出物の混合物は、濃縮され、適当な溶媒に保管されてもよい。
【００６４】
抽出物は、生理学的に許容される溶媒と混合されて、溶媒又は他の希釈剤の一部を蒸発又は他の好適な物理プロセスで除去した、あるいは溶媒が除去されて乾燥抽出物を得ることができる濃縮液として使用できる。固形分は、濾過、遠心分離、又は他の好適なプロセスにより抽出物から除去されると好ましい。凍結乾燥、スプレー乾燥、プリリング（ｐｒｉｌｌｉｎｇ）、又は他の物理プロセスによって、乾燥されてもよい。抽出液体をマルトデキストリンなどのフィラーと結合した後にスプレー乾燥してもよい。
【００６５】
好適な抽出プロセスは、（リコピンを高濃度で含むトマト抽出物を製造するプロセスを記載した）ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０３／０７９８１６号、（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａ抽出物を製造するプロセスを記載した）ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０１４４０４号、及び（Ｅｃｈｉｎａｃｅａ  ａｎｇｕｓｔｉｆｏｌｉａの根に含まれるポリサッカロイドを抽出することを記載した）ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ０４／０１４９５８号に開示されている。該文献の全ては、その全体が本明細書に包含されて参照される。
【００６６】
（ビヒクル及び組成物）
本開示に従うと、本発明のＭＡＧＰ−１活性化剤を含む組成物は、抗酸化剤、抗炎症剤、日焼け止め、化粧品をさらに含むことができる。該組成物には、メーキャップ、抗老化の製剤形態、例えば、小皺及び／又は皺用のクリーム、外用薬、皮膚透過促進剤、スプレーなどが含まれる。植物要素と追加の成分を含む、このような組成物は、種々の製品形態で調製できる。該組成物は、標的指向性薬物送達システム、例えば、クリーム、ローション、ゲル、美容液、経皮パッチなどの形態、好ましくは局所投与用に調製される。標的指向性薬物送達及び／又は透過促進剤は、イオントフォレーシスにより得られてもよい。
【００６７】
本開示は、顕著な刺激を誘発しない局所投与又は標的指向性薬物送達に好適な植物要素を含む組成物をさらに提供する。したがって、本発明の組成物は、敏感な皮膚に特に適している。該組成物は、皮膚の美的外観を改善するのに十分な期間の間、皮膚に塗布される。該組成物は、毎日１回、２回又はそれ以上局所的に塗布されると好ましく、毎日１回又は２回塗布されると好ましい。日々の塗布は、１週間、２週間、４週間、又はそれ以上の期間であると好ましい。組成物は、他の添加物又は物質を含むことができる、及び／又は投与後、より特異的に部位に達し、又は残存するように改変できる、リポソーム又は他のカプセル化あるいは伝達ビヒクル中に配合できる。
【００６８】
本開示には、人間を含む生きた動物の組織に接触するのに適していて、使用者に実質的に生理学的な悪影響を及ぼさない化粧品又は皮膚科学的に許容できる処方からなる組成物も含まれる。本開示に包含される組成物は、化粧品として、及び／又は皮膚科学的に好適なあらゆる形態で得ることができる。ローション又はクリームのような形態が好ましいが、無水でも含水でもよく、噴霧可能な液体の形態で得られてもよい。本開示の組成物に対する他の好適な化粧品の製品形態には、例えば、エマルション、リップクリーム、リップグロス、ローション、マスク、軟膏、ムース、パッチ、ポマード、溶液、スプレー、ワックスベースの棒状物（ｗａｘ−ｂａｓｅｄ  ｓｔｉｃｋ）、又はウエットティッシュが含まれる。さらに、本開示で考慮される組成物は、一般に当業者が使用して知られている、親和性を有し化粧品として許容される１又は複数種の補助剤、例えば、着色剤、芳香剤、柔軟剤、保湿剤、防腐剤、ビタミン、キレート剤、増粘剤、麻酔剤、抗アレルギー薬、抗真菌薬、抗菌薬、他の抗炎症剤、抗酸化剤、消毒薬、脱色剤、フィルム形成剤、防虫剤、医薬品、光安定化剤、日焼け止め、安定剤、界面活性剤、増粘剤、粘土調整剤などのみならず、アロエ、カモミールなど、及びさらに以下に記載される他の植物成分を含むことができる。
【００６９】
本局所的な組成物中で使用できる、化粧品として又は皮膚科学的に許容されるビヒクルには、これらに限定される訳ではないが、１又は複数種の水を含む系、グリセリン、Ｃ１−４アルコール、脂肪族アルコール、脂肪族エーテル、脂肪族エステル、ポリオール、グリコール、植物油、鉱油、リポソーム、層状の脂質原料（ｌａｍｉｎａｒ  ｌｉｐｉｄ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）、シリコーン油、水、又はそれらの全ての組み合わせが含まれる。
【００７０】
本開示では、ビヒクルは、水相、油相、ゲル、水中ワックスエマルション、水中シリコーンエマルション、シリコーン中水エマルション、水中油エマルション又は油中水エマルションの形態を取ってもよい。水相は、室温（２５℃）で液体、半固体、又は固体であってもよい１又は複数種の水溶性又は水分散性の成分を混合したものである。ビヒクルは、水又は水性アルコールビヒクル中に、増粘剤又はゲル化剤を含んでもよい、懸濁液、分散液、又は溶液を含む。あるいは、ビヒクルは、水又は水性アルコールビヒクル中で、そのような形態を取る。当業者は、当業者が有する知識に基づいて、好適な製品形態、製品に含まれる成分はもちろん、製品を製造する方法を選ぶことができる。
【００７１】
組成物は、水相を含んでもよい。該水相には、水又は水と、アルコール、特に、炭素原子を２〜５個含む直鎖状又は分岐鎖状の低級モノアルコール、例えば、エタノール又はプロパノールや、ポリオール、例えば、プロピレングリコール、ソルビトール、グリセロール、ジグリセロール、パンテノール、又はポリエチレングリコール、及びこれらの混合物などの少なくとも１種の親水性有機溶媒との混合物が含まれてもよい。該水相は、組成物の重量に対して、約０．５〜約９９．９９重量パーセントを示してもよい。
【００７２】
本開示の組成物がエマルションの形態を取る場合、該組成物は、必要に応じて、組成物の重量に対して、好ましくは、０．１〜３０パーセント、特に、約１〜約２０重量パーセントの量で界面活性剤を含んでもよい。
【００７３】
該組成物は、両親媒性のポリウレタン、ポリアクリルホモポリマー又はコポリマー、ポリエステル、及び／又は炭化水素系の樹脂などの増粘剤ポリマーを含んでもよい。該ポリマーは、化粧品として許容されるビヒクル中に溶解又は分散されてもよいし、必要に応じて、可塑剤と結合されてもよい。
【００７４】
本開示の組成物は、油相を含んでもよい。該油相には、室温（２５℃）で液体である油溶性又は油分散性の成分、ワックスなどの室温で固体である油状又はワックス状の物質、半固体、ゴム、及びこれらの混合物が含まれる。この油相は、有機溶媒を含んでもよい。
【００７５】
油剤として言及されることが多い、室温で液体である好適な油性原料には、ペルハイドロスクワレンなどの動物由来の炭化水素系油剤；炭素原子を４〜１０個含む脂肪酸の液体トリグリセリドなどの炭化水素系の植物油、例えば、ヘプタン酸又はオクタン酸トリグリセリド、又はヒマワリ油、コーン油、大豆油、ブドウ種子油、ひまし油、アボカド油などのオイル、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ホホバ油；液体パラフィン及びその誘導体、ワセリンなどの鉱油又は合成油由来の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素、合成エステル及びエーテル、特に、脂肪族アルコールのエステル、つまり、例えば、イソプロピルミリステート、２−エチルヘキシルパルミテート、２−オクチルドデシルステアレート、イソステアリルイソステアレート；イソステアリルラクテート、オクチルヒドロキシステアレート、オクチルドデシルヒドロキシステアレート、脂肪族アルコールのヘプタノエート、オクタノエート、及びデカノエートなどのヒドロキシル化されたエステル；プロピレングリコールジオクタノエート、ネオペンチルグリコールジヘプタノエート、ジエチレングリコールジイソノナノエート、ペンタエリスリトールエステルなどのポリオールエステル；オクチルドデカノール、２−ブチルオクタノール、２−ヘキシルデカノール、２−ウンデシルペンタデカノール、オレイルアルコールなどの炭素原子を１２〜２６個含む脂肪族アルコール；一部が炭化水素系であるフルオロオイル、及び／又は、フルオロシリコーンオイル；必要に応じてフェニル基を含む、シクロジメチコン及びジメチコン、例えば、フェニルトリメチコン、シロキサン及びこれらの混合物などの室温で液体又は半固体である揮発性又は不揮発性、直鎖状又は環状のポリメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）などのシリコーンオイルが含まれる。これらの油剤は、油相の重量に対して、通常、０重量パーセント〜約９０重量パーセント、好ましくは、約１重量パーセント〜８０重量パーセントの量で存在する。
【００７６】
本開示の組成物の油相は、１又は複数種の化粧品として許容される有機溶媒を含んでもよい。これらの溶媒は、組成物の重量に対して、０重量パーセント〜約６０重量パーセント、好ましくは、約１重量パーセント〜３０重量パーセントの量で存在し、親油性の有機溶媒、両親媒性の有機溶媒、及びこれらの混合物からなる群の中から選ぶことができる。本開示の組成物中で使用できる好適な溶媒には、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、酢酸２−メトキシエチル、酢酸イソプロピルなどの酢酸エステル、トルエン、キシレン、パラキシレン、ヘキサン、又はヘプタンなどの炭化水素、少なくとも炭素原子を３個含むエステル、及びこれらの混合物が含まれる。
【００７７】
本開示の組成物には、さらに、化粧品分野において慣例的に用いられる全ての成分が含まれてもよい。これらの成分には、保存剤、水相増粘剤（ポリサッカライドバイオポリマー、合成ポリマー）及び脂肪相増粘剤、芳香剤、親水性及び疎水性の有効成分、及びこれらの混合物が含まれる。これらの種々の成分の量は、化粧品分野において、所期の目的を達成するために慣例的に使用されている量であり、典型的には、組成物の重量に対して、約０．０１重量パーセント〜約２０重量パーセントの範囲である。これらの成分の性質及びその量は、本開示の組成物の製造に適合する必要がある。
【００７８】
本開示の組成物には、追加の粒子相が含まれても良い。該粒子相は、典型的には、組成物の重量に対して、０重量パーセント〜約３０重量パーセントの量で、好ましくは、約０．０５重量パーセント〜約２０重量パーセントの量で存在する。該粒子相に、化粧組成物に使用される、フィラー、色素、及び／又は真珠光沢剤、及び／又はフィラーを含むこともできる。好適な無機色素には、酸化チタン及び酸化鉄が含まれる。好適なフィラーには、タルク、マイカ、ポリエチレン粉末、窒化ホウ素、共重合体マイクロスフィアー、及びシリコーン樹脂のマイクロビーズ（東芝から得られるトスパール）が含まれる。
【００７９】
本開示の組成物の油相には、１又は複数種のワックス、ゴム、又はこれらの混合物が含まれる。ワックスには、炭化水素系のワックス、フルオロワックス、及び／又はシリコーンワックスが含まれる。ワックスは、植物、鉱物、動物、及び／又は合成由来であってもよい。特に、ワックスは、２５℃よりも高い融点を有し、該融点は４５℃よりも高いと好ましい。本開示の組成物は、組成物の重量に対して、０〜約２０重量パーセントのワックスを含んでもよい。ゴムは、一般的に、高分子量のＰＤＳＭ又はセルロースゴムあるいはポリサッカライドであり、半固体の材料は、一般に、ラノリンなどの炭化水素系化合物及びその誘導体又はＰＤＳＭである。本開示の組成物には、組成物の重量に対して、０〜約２０重量パーセントのゴムが含まれ、典型的には、約０．１重量パーセント〜約１０重量パーセントのゴムが含まれる。
【００８０】
別の好適な実施形態では、本開示の局所的な組成物は、以下に記載したものの内の少なくとも１種も含んでいる。つまり、皮膚透過促進剤、表面平滑剤、スキンプランパー（ｓｋｉｎ  ｐｌｕｍｐｅｒ）、光拡散剤、日焼け止め、剥離促進剤、及び抗酸化剤の内の少なくとも１種も含んでいる。これら、及び他の好適な化粧品成分に関する詳細は、”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，”１０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４），ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｒｔｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＣＴＦＡ）の２１７７−２２９９ページに見られる。その内容の全体は、ここに包含されて参照される。
【００８１】
本組成物中で使用される日焼け止めは、アボベンゾン、ケイ皮酸誘導体（メトキシケイ皮酸オクチルなど）、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、二酸化チタン、酸化亜鉛、またはこれらの混合物の全てである。日焼け止め剤は、組成物の重量に対して、約１重量パーセント〜約３０重量パーセント存在してもよい。日焼け止めを添加すると、パッケージ内での組成物の光分解を予防／低減できるとともに、紫外線照射から皮膚を保護できる。
【００８２】
抗酸化剤は、とりわけ、環境内の攻撃物（ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ａｇｇｒｅｓｓｏｒ）から皮膚を保護するために、皮膚からフリーラジカルを除去するように機能する。本組成物中で使用できる抗酸化剤の例には、これらに限定される訳ではないが、アルファヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、過酸化ベンゾイル、ベータヒドロキシ酸、ピルビン酸、２−オキソプロパン酸、２−オキソブタン酸、及び２−オキソペンタン酸のようなケト酸、米国特許第５８４７００３号明細書及び米国特許第５８３４５１３号明細書に開示されているオキソ酸（その開示内容は、ここに包含されて参照される）、サリチル酸、尿素、又はこれらの混合物の全てが含まれる。好適な抗酸化剤は、３，６，９−トリオキサウンデカン二酸、グリコール酸、乳酸、又はこれらの混合物の全て、アスコルビン酸及ぶその誘導体／エステルなどのフェノール性水酸基を有する化合物、ベータカロチン、カテキン、クルクミン、テトラヒドロクルクミン、トコフェロール及びその誘導体、又はこれらの混合物の全てが含まれる。本開示の組成物は、組成物の総重量に対して、抗酸化剤を約０．００１重量パーセント〜約１０重量パーセント含むと好ましく、約０．００１重量パーセント〜約５重量パーセント含むとより好ましい。
【００８３】
本組成物は、以下の活性化剤、成分又は補助剤を１又は複数種含んでもよい。つまり、麻酔剤、抗アレルギー薬、抗真菌薬、防腐剤、キレート剤、着色剤、粘滑剤、皮膚軟化剤、乳化剤、芳香剤、湿潤剤、潤滑剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、色素変色剤（ｐｉｇｍｅｎｔ  ａｌｔｅｒｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、防腐剤、安定剤、界面活性剤、増粘剤、粘度調整剤、ビタミン、またはこれらの混合物を含んでもよい。これらの種々の物質の量は、化粧品又は医薬分野で慣例的に使用されている量であり、例えば、組成物の総重量に対して、約０．０１パーセント〜約２０パーセントの組成を取ることができる。
【００８４】
本開示の組成物中に配合する活性化剤の非限定的な例には、上述した天然植物の活性化剤に加えて、角質溶解薬などの皺及び／又は小皺の治療に効果を及ぼす試薬、つまり、剥離性、角質除去性（ｅｘｆｏｌｉａｎｔ）、及び洗浄性を有する活性化剤、又は皮膚の角質層を軟化できる活性剤が含まれる。皺又は小皺を防止する活性化剤の他の例には、ヒドロキシ酸及びレチノイドが含まれる。これらの薬剤は、例えば、組成物の全重量に対して、約０．０００１重量パーセント〜約５重量パーセントの量で配合できる。
【００８５】
好適なヒドロキシ酸には、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、２−ヒドロキシアルカン酸、マンデル酸、サリチル酸、及び５−ｎ−オクタノイルサリチル酸、５−ｎ−ドデカノイルサリチル酸、５−ｎ−デカノイルサリチル酸、５−ｎ−オクチルサリチル酸、５−ｎ−ヘプチルオキシサリチル酸、４−ｎ−ヘプチルオキシサリチル酸、及び２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸又は２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸などのこれらのアルコキシ誘導体を含む、これらのアルキル誘導体が含まれる。
【００８６】
レチノイドの例は、これらに限定される訳ではないが、レチノイン酸（例えば、全てトランス型又は１３−ｃｉｓ型）及びその誘導体、レチノール（ビタミンＡ）及びレチノールパルミテート、レチノールアセテート、及びレチノールプロピオネートなどのレチノールエステル、及びレチノール塩が含まれる。
【００８７】
より詳細には、局所的に塗布する組成物は、皮膚を、好ましくは、顔、首、手、脚、又は体の他の領域を保護して治療する組成物の形態を取ることができる。非限定的な例には、昼用のクリーム又はローション、夜用のクリーム又はローション、日焼け止めクリーム又はオイル、ボディーミルク、メーキャップ用化粧品（ファンデーション）、人工的な日焼け組成物、脱毛剤、及びパッチが含まれる。
【００８８】
乳化剤は、典型的には、本開示のエマルション組成物中に、総重量に対して、約０．１パーセント〜約３０パーセント、好ましくは、約０．５パーセント〜約３０パーセントの量で存在する。
【００８９】
水系の配合物において、活性化化合物は、ｐＨ１−８、好ましくはｐＨ２−７、最適にはｐＨ３．５−５．５の範囲で配合できる。
【００９０】
本発明に係る別の実施形態では、ＭＡＧＰ−１タンパク質の発現を刺激する化合物は、血清が１０％含まれるＤＭＥＭＤを入れたプレート内で、標準的なヒト皮膚線維芽細胞を培養した後、ＣＯ２が１０％となる条件において、３７℃で２４時間インキュベートすることを含む分析又はスクリーニング法を用いて、活性をスクリーニングされる。２４時間後、試験材料として本発明の化合物を含む保存溶液を適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）中で作製した。次に、ＣＯ２が１０％であり、３７℃で加湿して印急ベーとした条件において、細胞は、生育培地中で希釈された試験材料又は対象試料である各ビヒクルで４８時間処理される。インキュベート後、生育培地は、典型的には、取り除かれ、ＴＲＩｚｏｌ試薬がプレートに加えられる。得られた細胞の溶解液を集めて、ＲＮＡを単離し分析するまで冷凍庫に入れる。ＲＮＡの単離は、当業者に公知の全ての方法で実施できる。単離後、全てのＲＮＡの濃度をナノドロップ（ドイツのサーモ・サイエンティフィック製）又は全ての他の公知の方法で測定する。次に、単離されたＲＮＡを逆転写（ＲＴ）及び定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）処理して、ＲＮＡを増幅した後、各化合物がＭＡＧＰ−１を刺激する活性レベルを定量するために、公知の方法に従って測定と計算をする。
【００９１】
本発明のさらなる実施形態は、上で開示したスクリーニング法に従って同定されたＭＡＧＰ−１活性化剤を含む組成物を調製することである。
【００９２】
以下の実施例は、非限定的な形式で、本発明の特定の態様を示すことを意図している。
【実施例】
【００９３】
（実施例１）抽出物の調製
（Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）
抽出物は、乾燥して切断したＩｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ  Ｌａｍｋ植物の草をエタノール抽出した後、さらにヘキサンで抽出して得られる。簡単に言えば、まず、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓの切断した草を、粉末形態の小さな粒子（約２５０グラム）になるように手動で粉砕する。次に、粉砕後の粉末を５０パーセントのエタノールで抽出する。濾過して真空蒸発した後、濃縮した抽出物の全てを水で希釈し、遠心分離し、濾過する。次に、液体をヘキサンで３回抽出し、上層のヘキサンを廃棄し、水層を凍結乾燥して、約９０グラムの抽出物を得る。
【００９４】
（Ｃｌｅｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｌｅｙｉ）
抽出物は、エタノール抽出スキームを用いて、Ｃｌｅｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｌｅｙｉ植物の葉を抽出して得られる。まず、Ｃｌｅｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｌｅｙｉの葉を、粉末形態の小さな粒子（フラスコごとに約２５０グラム（２個のフラスコ））になるように手動で粉砕する。次に、粉砕後の粉末を８０体積パーセントのエタノールで抽出する（フラスコごとに２０００ミリリットル、計２本のフラスコ）。濾過して真空蒸発した後、濃縮した抽出物の全てを凍結乾燥して、３０．７７グラムのエタノール抽出物を得る。
【００９５】
（Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓ）
抽出物は、体積比が１：１であるエタノール−水溶液４４５０ミリリットルで３つの部分に抽出された、４００グラムの粉砕された植物の葉から得られる。抽出物を濾過し、真空下でエタノールを除去して濃縮し、水で１３００ミリリットルに希釈した後、遠心分離する。得られた上澄み液を５００ミリリットルのジクロロメタンで洗浄し、１０グラムの木炭で脱色し、濾過した後、濃縮して５７．７グラムの抽出物を得る。該抽出物を乾燥して粉末にする。
【００９６】
（Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｈｅｔｕｍ）
抽出物は、エタノール抽出スキームを用いて、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｈｅｔｕｍ植物の地上に現れている部分を抽出して得られる。まず、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｈｅｔｕｍの葉を、粉末形態の小さな粒子（約２５０グラム）になるように粉砕する。次に、粉砕後の粉末を水−エタノール混合物（５０−５０）で抽出する。濾過して真空蒸発した後、水溶液をメチレンクロライドで洗浄し、真空下で濃縮し、乾燥する。
【００９７】
（Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ）
抽出物は、エタノール抽出スキームを用いて、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａ植物のつるを抽出して得られる。簡単に言うと、まず、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａディールスのつるを、粉末形態の小さな粒子（フラスコごとに約２５０グラム（２個のフラスコ））になるように手動で粉砕する。次に、粉砕後の粒子を８０パーセントのエタノールで抽出する（フラスコごとに２０００ミリリットル、計２本のフラスコ）。濾過して真空蒸発した後、濃縮後の抽出物の全てを凍結乾燥して、５０グラムのエタノール抽出物を得る。
【００９８】
（実施例２）真皮内でのＭＡＧＰ−１の発現
（原料及び方法）
皮膚の生検材料は、低年齢の被験者（１８−２５歳）と高年齢の被験者（４０−６５歳）の光に曝された領域と光から保護された領域の両方から得られた。組織をホルマリンに固定し、免疫組織化学研究を行った。皮膚内のタンパク質の局在場所を可視化する目的に従って、抗ＭＡＧＰ−１とアルカリホスファターゼ共役二次抗体を塗布した。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｎｓｋｏｐ２マイクロイメージングシステムによって、画像を撮影した。
【００９９】
（結果）
ＭＡＧＰ−１タンパク質の構造は、光老化とともに劣化する（図１）。図１中の矢印は、乳頭状の真皮内にＭＡＧＰ−１フィブリルが存在しないことを示している。星印は、真皮内のＭＡＧＰ−１の構造劣化を示している。
【０１００】
（実施例３）毛穴及び毛包周りでのＭＡＧＰ−１の発現
実施例２で述べたのと同様な原料と方法を用いた結果、光老化に伴って、毛包と毛穴周りにおいて、ＭＡＧＰ−１タンパク質のレベルが、明らかに低減することが示された（図２）。図２中の矢印は、低年齢の被験者の毛包／毛穴周りのＭＡＧＰ−１フィブリルの構造は、高いレベルにあることを示していて、矢頭は、高年齢の被験者の光に曝された皮膚内において、毛包／毛穴周りに、ＭＡＧＰ−１が存在しないことを示している。
【０１０１】
（実施例４）スクリーニング法
（細胞の処理）
正常な人間の真皮線維芽細胞（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を、血清を１０％含むＤＭＥＤを１０ミリリットル入れた１００ミリメートルプレート内で培養し、ＣＯ２を１０％含む条件において、３７℃で２４時間インキュベートした。２４時間後、試験化合物／植物の抽出物を含む保存溶液を適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）内で作製した。ＣＯ２が１０％であり、３７℃で加湿してインキュベートした条件において、細胞は、生育培地中で希釈された試験材料又は対象試料である各ビヒクルで４８時間処理される。インキュベート後、各プレートから生育培地を除去し、ＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）８００マイクロリットルをプレートに加えた。細胞の溶解液を集めて、ＲＮＡを単離し分析するまで、−８０℃の冷凍庫に入れた。
【０１０２】
（ＲＮＡの単離）
以下の製造手順によって、ＲＮＡを単離した。簡単に言うと、細胞の溶解液を室温状態にした。ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬１ミリリットルごとにクロロホルムを０．２ミリリットル加えた。試験管を勢い良く１５秒間振とうし、外気温で２〜３分間インキュベートした。２〜８℃、１２０００ｇで１５分間、試料を遠心分離した。遠心分離すると、混合物は複数の層に分離し、ＲＮＡは、専ら上層の水層に残存する。
【０１０３】
次に、水層を新たな試験管に移した。初期の均質化のために用いられるＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬１ミリリットルごとにイソプロピルアルコール０．５ミリリットルを混合して、水層からＲＮＡを沈殿させた。試料は、１５〜３０℃で１０分間インキュベートされ、２〜８℃、１２０００ｇで１０分間遠心分離された。上澄みを除去して、細胞の溶解液用に用いられるＴＲＩｚｏｌ（登録商標）試薬１ミリリットルごとに、７５％エタノールを少なくとも１ミリリットル加えて、ＲＮＡペレットを７５％エタノールで１回洗浄した。試料を渦状の流れで混合し、２〜８℃、７５００ｇで５分間遠心分離した。ＲＮＡペレットをしばらく風乾した。ＲＮａｓｅを含まない水にＲＮＡを溶解し、Ｎａｎｏｄｒｏｐ（ドイツのＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製）を用いて、全ＲＮＡの濃度を測定した。
【０１０４】
（逆転写及びｑＰＣＲ）
総体積２０マイクロリットルで、逆転写（ＲＴ）反応を実施した。ＲＴ混合物は、２マイクロリットルの１０Ｘ  ＴａｑＭａｎ  ＲＴ緩衝液、４．４マイクロリットルの２５ミリモルのＭｇＣｌ２、４．０マイクロリットルのｄＮＴＰ混合物、１．０マイクロリットルのＲａｎｄｏｍ  Ｈｅｘａｍｅｒ、０．４マイクロリットルのＲＮａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、０．５マイクロリットルのＭｕｌｔｉＳｃｒｉｂｅ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（５０Ｕ／ミリリットル）、２．０マイクログラムのＲＮＡ、及び最終体積を２０マイクロリットルに調整するＲＮａｓｅを含まない水を含むように調製された。反応は、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ  Ｍｘ３００５Ｐ  ＱＰＣＲ  ｍａｃｈｉｎｅを用いて、２５℃で１０分間、４８℃で３０分間、次に、９５℃で５分間インキュベートされた。ＲＴステップの後、ｑＰＣＲ分析のために、反応物を−２０℃で保管した。
【０１０５】
総体積２０マイクロリットルで、定量ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）を実施した。Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓのＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  ｍａｓｔｅｒ  ｍｉｘを用いた。混合物は、１０マイクロリットルのＴａｗｍａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  ｍｉｘ、１マイクロリットルのプライマーとプローブの混合物、２マイクロリットルのＲＴ生産物、及び７マイクロリットルの脱イオン水を含むように調製された。ＭＡＧＰ−１及びＧＡＰＤＨプライマー並びにプローブの三者は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから購入した。ＭＡＧＰ−１のＩＤは、Ｈｓ００２５００６４＿ｍｌであり、ヒトＧＡＰＤＨの製品番号は、４３５２９３４Ｅである。
【０１０６】
ＱＰＣＲの温度プロファイルは、５０℃で２分間、９５℃で１０分間を１サイクル、次に、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間を４０サイクル行うものであった。ＭＡＧＰ−１のｍＲＮＡの値は、リファレンス遺伝子ＧＡＰＤＨの値と共に集められた。処理後のＭＡＧＰ−１のｍＲＮＡの変化を測定するために、測定値は、ＧＡＰＤＨに対して標準化される。ＭＡＧＰ−１に対するｍＲＮＡのパーセントの増加は、試験結果と対象試料であるビヒクルを比べて計算された。
【０１０７】
表１は、ＭＡＧＰ−１の発現を刺激したときに、活性を示した成分の一覧である。
【０１０８】
【表１】
0005850929.tif 000006
【０１０９】
他に言及のない限り、全ての百分率は、組成物の総重量を基準にした重量百分率に関するものである。
【０１１０】
各公報又は特許あるいは特許出願が、全ての目的のため、具体的かつ個別にその全体を参照して包含することを開示するならば、ここで引用される特許出願及び公報を含む参照は、全ての目的のために、その全体をここで参照して同程度含んでいる。当業者に明らかであるように、本発明の精神と範囲を逸脱しない限り、本発明は、多様に修正し変形できる。ここで記載された特定の実施形態は、例示のためだけに提供されるものであり、本発明は、特許請求の範囲及びそれが権利化されるところの均等物の全範囲と共に、添付の特許請求の範囲の用語だけによって、限定される。
【０１１１】
（関連出願）
本願は、２０１０年６月３０日に出願された米国仮特許出願第６１／３６０，０８３号に基づく優先権を主張する。その内容の全ては、ここに包含されて参照される。
［付記１］
ＭＡＧＰ−１を刺激する物質を、皮膚の外観を改善するのに有効な量で、それを必要とする皮膚の領域に局所的に塗布する工程を含み、
前記ＭＡＧＰ−１を刺激する物質の活性は、ＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法により識別されている、
皮膚の美的外観を改善する方法。
［付記２］
ＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法は、
（１）ヒト皮膚線維芽細胞をテストされるべき候補物質で処理するステップと、
（２）前記細胞から、ＭＡＧＰ−１のＲＮＡを単離するステップと、
（３）前記単離したＲＮＡを増幅するステップと、
（４）得られたＭＡＧＰ−１のＲＮＡのレベルが、対象試料で処理された以外は同一条件で処理された細胞から得られたレベルより大きいか否かを判定するステップと、を含み、
前記候補物質での処理後に、対象試料のレベルに対してＭＡＧＰ−１のＲＮＡの刺激が増大することにより、前記物質がＭＡＧＰ−１を刺激する物質であることが示される、
付記１に記載の皮膚の美的外観を改善する方法。
［付記３］
ＭＡＧＰ−１のＲＮＡの刺激は、定量ポリメラーゼ連鎖反応を用いて測定される、
付記１に記載の皮膚の美的外観を改善する方法。
［付記４］
（１）皮膚線維芽細胞をテストされるべき候補物質で処理するステップと、
（２）前記細胞からＭＡＧＰ−１のＲＮＡを単離するステップと、
（３）前記単離されたＲＮＡを増幅するステップと、を含む、
ＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法。
［付記５］
さらに、得られたＭＡＧＰ−１のＲＮＡのレベルが、対象試料で処理された以外は同一条件で処理された皮膚線維芽細胞から得られたレベルよりも大きいか否かを判定するステップを含み、
前記候補物質での処理後に、対象試料のレベルに対してＭＡＧＰ−１のＲＮＡの刺激が増大することにより、前記物質がＭＡＧＰ−１を刺激する物質であることが示される、
付記４に記載のＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法。
［付記６］
ＭＡＧＰ−１のＲＮＡの刺激は、上記ステップ（３）において定量ポリメラーゼ連鎖反応を用いて測定される、
付記４に記載のＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法。
［付記７］
化粧品として許容されるビヒクル中にＭＡＧＰ−１を刺激する物質を含み、
前記ＭＡＧＰ−１を刺激する物質の活性は、ＭＡＧＰ−１のスクリーニング分析法により識別される、
組成物。
［付記８］
（ｉ）Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｓの抽出物、Ｏｐｅｒｃｕｌｉｎ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍの抽出物、Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓの抽出物、Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  Ｌｉｎｄｌｅｙｉの抽出物、式Ｉで表される化合物、
【化５】
0005850929.tif 000007
式ＩＩで表される化合物、
【化６】
0005850929.tif 000008
及び、これらの組み合わせからなる群の中から選ばれるＭＡＧＰ−１活性化剤と、
（ｉｉ）化粧品として許容されるビヒクルと、を含む、
人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記９］
前記組成物は、エアロゾルスプレー、ポンプスプレー、クリーム、エマルション、固体、液体分散体、泡、ゲル、ローション、ムース、軟膏、粉末、パッチ、ポマード、美容液、スティック、またはウエットティッシュの形態を取る、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１０］
前記ＭＡＧＰ−１活性化剤は、前記組成物の総重量に対して、約０．０１重量パーセント〜約１０重量パーセントの量で存在する、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１１］
Ａｎｔｉｄｅｓｍａ  ｂｕｎｉｕｓを含む、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１２］
Ｏｐｅｅｒｃｕｌｉｎａ  ｔｕｒｐｅｔｈｕｍを含む、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１３］
Ｉｘｏｒａ  ｃｈｉｎｅｎｓｉｓを含む、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１４］
Ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｏｎ  ｌｉｎｌｅｙｉを含む、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１５］
以下の式で表される化合物を含む、
【化７】
0005850929.tif 000009
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１６］
以下の式で表される化合物を含む、
【化８】
0005850929.tif 000010
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１７］
さらに、Ｓｅｓｂａｎｉａ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒａの抽出物、Ａｍｏｒｐｈｏｐｈａｌｌｕｓ  ｃａｍｐａｎｕｌａｔｕｓの抽出物、Ｓａｐｉｎｄｕｓ  ｒａｒａｋの抽出物、Ｔｉｌｉａｃｏｒａ  ｔｒｉａｎｄｒａの抽出物、Ｔｈｕｍｂｅｒｇｉａ  ｌａｕｒｉｆｏｌｉａの抽出物、ＫＦＴＫ、チオジプロピオン酸、及びＣ１−Ｃ４のモノ及びジアルキルエステル、並びにこれらの組み合わせからなる群の中から選ばれる第２のＭＡＧＰ−１活性化剤を含む、
付記８に記載の人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１８］
化粧品として許容されるビヒクル中に、２種以上のＭＡＧＰ−１を刺激する物質を含む、
人間の皮膚の美的外観を改善する組成物。
［付記１９］
付記８に記載の組成物を、有効な量で、それを必要とする皮膚に局所的に塗布するステップを含み、
改善は、
（ａ）小皺または皺の治療、低減、及び／又は防止、
（ｂ）皮膚の毛穴の大きさの低減、
（ｃ）皮膚の厚さ、ふくよかさ、及び／又は堅さの改善、
（ｄ）皮膚のしなやかさ及び／又は柔軟性の改善、
（ｅ）皮膚の色調、輝き、及びまたは透明の改善、
（ｆ）プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの生産の改善、
（ｇ）エラスチンの維持と再構築の改善、
（ｈ）皮膚のきめの改善及び／又は再組織化（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、
（ｉ）皮膚のバリア修復及び／又は機能の改善、
（ｊ）皮膚の輪郭の外観の改善、
（ｋ）皮膚の艶及び／又は明るさの改善、
（ｌ）皮膚内への必須の栄養素及び／又は成分の補充、
（ｍ）更年期により減退する皮膚の外観の改善、
（ｎ）皮膚の保湿の改善、
（ｏ）皮膚の弾性及び／又は弾性力の増大、
（ｐ）皮膚の弛みの治療、低減、及び／又は防止、または、
（ｒ）色素斑の低減、あるいはこれらの組み合わせの全て、
からなる群の中から選ばれる、
人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２０］
前記改善は、小皺又は皺の治療、低減、及び／又は防止である、
付記１９に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２１］
前記改善は、皮膚の弾性及び／又は弾性力の増大である、
付記１９に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２２］
前記改善は、皮膚の弛みの治療、低減、及び／又は防止である、
付記１９に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２３］
前記組成物は、少なくとも１週間の間、少なくとも１日１回局所的に塗布される、
付記１９に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２４］
付記１７に記載の組成物を、有効な量で、それを必要とする皮膚に局所的に塗布するステップを含み、
改善は、
（ａ）小皺または皺の治療、低減、及び／又は防止、
（ｂ）皮膚の毛穴の大きさの低減、
（ｃ）皮膚の厚さ、ふくよかさ、及び／又は堅さの改善、
（ｄ）皮膚のしなやかさ及び／又は柔軟性の改善、
（ｅ）皮膚の色調、輝き、及びまたは透明感の改善、
（ｆ）プロコラーゲン及び／又はコラーゲンの生産の改善、
（ｇ）エラスチンの維持と再構築の改善、
（ｈ）皮膚のきめの改善及び／又は再組織化（ｒｅｔｅｘｔｕｒｉｚａｔｉｏｎ）の促進、
（ｉ）皮膚のバリア修復及び／又は機能の改善、
（ｊ）皮膚の輪郭の外観の改善、
（ｋ）皮膚の艶及び／又は明るさの改善、
（ｌ）皮膚内への必須の栄養素及び／又は成分の補充、
（ｍ）更年期により減退する皮膚の外観の改善、
（ｎ）皮膚の保湿の改善、
（ｏ）皮膚の弾性及び／又は弾性力の増大、
（ｐ）皮膚の弛みの治療、低減、及び／又は防止、または、
（ｒ）色素斑の低減、あるいはこれらの組み合わせの全て、
からなる群の中から選ばれる、
人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２５］
前記改善は、小皺又は皺の治療、低減、及び／又は防止である、
付記２４に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２６］
前記改善は、皮膚の弾性及び／又は弾性力の増大である、
付記２４に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２７］
前記改善は、皮膚の弛みの治療、低減、及び／又は防止である、
付記２４に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
［付記２８］
前記組成物は、少なくとも１週間の間、少なくとも１日１回局所的に塗布される、
付記２４に記載の人間の皮膚の状態又は美的外観を改善する方法。
【図１】
0005850929.tif 000013
【図２】
0005850929.tif 000014