(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ２／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであることを特徴とする、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを用いて１０ｋＮ〜２０ｋＮの範囲の押圧力による圧縮によって製造された、硬度が８０Ｎ超から２００Ｎ超の範囲で、摩損度が０．２重量％未満である、錠剤の製造方法。
【請求項２】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ（０．５０））が２０〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項３】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ（０．５０））が２４〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤の製造方法。
【請求項４】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、ＢＥＴ表面積が５０ｍ２／ｇより大きいことを特徴とする請求項１〜３のいずれかの一項に記載の錠剤の製造方法。
【請求項５】
前記摩損度が０．１重量％未満である請求項１〜４のいずれかの一項に記載の錠剤の製造方法。
【請求項６】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムが、マグネシウム含量が２〜１１重量％であるマグネシウム塩溶液と、炭酸塩含量が２〜１８重量％であるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩溶液とを、温度範囲が６０〜７０℃でｐＨが８．５〜９．０で混合することによって得られる、加温した溶液から炭酸マグネシウムが沈殿され、濾去され、次いで対流乾燥機中で水酸化炭酸マグネシウムの含量が４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）まで乾燥される、管型反応器中での連続反応によって得ることが可能な水酸化炭酸マグネシウムである、請求項１〜５のいずれかの一項に記載の錠剤の製造方法。
【請求項７】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムが、マグネシウム含量が３〜６重量％である溶液と炭酸塩含量が２〜１８重量％である溶液とを混合することによって得られる加温した溶液から沈殿が行われる、管型反応器中での連続反応によって得ることが可能な水酸化炭酸マグネシウムである、請求項６に記載の錠剤の製造方法。
【請求項８】
ａ）マグネシウム含量が２〜１１重量％であるマグネシウム塩の加温溶液、および、炭酸塩含量が２〜１８重量％であるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の加温溶液が、管型反応器中に連続的にポンプ注入され、そして互いに混合されて、その反応溶液が温度６０〜７０℃、およびｐＨ範囲８．５〜９．０に設定され、且つ、生成された水酸化炭酸マグネシウムが沈殿するようにされ、及び、
ｂ）生成物を含有している反応混合物から沈殿した生成物を濾去し、そして炭酸マグネシウムの含量４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）まで乾燥させる、
ことを特徴とするＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ2／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであり、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの調製方法。
【請求項９】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２０〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２４〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、ＢＥＴ表面積が５０ｍ2／ｇより大きいことを特徴とする請求項８〜１０のいずれかの一項に記載の方法。
【請求項１２】
マグネシウム含量が３〜６重量％であるマグネシウム塩の加温溶液、および、炭酸塩含量が３〜１５重量％であるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の加温溶液が、管型反応器中に連続的にポンプ注入され、混合される、ことを特徴とする請求項８〜１１のいずれかの一項に記載の方法。
【請求項１３】
濾去された生成物が、流動床乾燥機中または対流乾燥機中において乾燥されることを特徴とする請求項８〜１２のいずれかの一項に記載の方法。
【請求項１４】
硬度が８０Ｎ超で、摩損度が０．２重量％未満の錠剤を、１０ｋＮ〜２０ｋＮの押圧力による圧縮によって製造するための、ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ2／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであることを特徴とする、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの使用。
【請求項１５】
硬度が８０Ｎ超で、摩損度が０．１重量％未満の錠剤を、１０ｋＮ〜２０ｋＮの押圧力による圧縮によって製造するための、ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ2／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであることを特徴とする、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの使用。
【請求項１６】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２０〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２４〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項１４または１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、ＢＥＴ表面積が５０ｍ2／ｇより大きいことを特徴とする請求項１４〜１７のいずれかの一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムが、マグネシウム含量が２〜１１重量％であるマグネシウム塩溶液と、炭酸塩含量が２〜１８重量％であるアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩溶液とを、温度範囲が６０〜７０℃でｐＨが８．５〜９．０で混合することによって得られる、加温した溶液から炭酸マグネシウムが沈殿され、濾除され、次いで対流乾燥機中で水酸化炭酸マグネシウムの含量が４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）まで乾燥される、管型反応器中での連続反応によって得ることが可能な水酸化炭酸マグネシウムである、請求項１４〜１８のいずれかの一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムが、マグネシウム含量が３〜６重量％である溶液と炭酸塩含量が２〜１８重量％である溶液とを混合することによって得られる加温した溶液から沈殿が行われる、管型反応器中での連続反応によって得ることが可能な水酸化炭酸マグネシウムである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
チュアブル錠、口内錠、および発泡錠を製造するための請求項１〜５のいずれかの一項に記載の錠剤の使用。
【請求項２２】
ビタミン、無機物質、微量元素、機能性食品成分または活性化合物を含む錠剤製剤の調製のための、ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ2／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであり、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの使用。
【請求項２３】
合成もしくは天然の色素、天然および／もしくはネーチャーアイデンティカルの香料および／もしくは他の矯味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、ネオヘスペリジン、スクラロース、タウマチンおよびステビオシドの群からのもの、またはフルーツ香料、フルーツ酸、矯味用植物エキス、並びに、医薬もしくは栄養活性化合物を含む錠剤製剤の調製のための、ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ2／ｇ、嵩密度が０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌ、かつ、タップ密度が０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌであり、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方またはＥ５０４の規格で重質の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの使用。
【請求項２４】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２０〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項２２または２３の一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、平均粒径（レーザー；Ｄ(0.50)）が２４〜６０μｍの範囲であることを特徴とする請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２６】
前記直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、ＢＥＴ表面積が５０ｍ2／ｇより大きいことを特徴とする請求項２２〜２５のいずれかの一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウム（magnesium hydroxide carbonate）ならびにその調製方法およびその使用に関する。
【０００２】
〔先行技術〕
塩基性炭酸マグネシウムまたは水酸化炭酸マグネシウムは、化学組成が４ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏであり、炭酸マグネシウム（ＭｇＣＯ３）から調製できる。炭酸マグネシウムは、水中での溶解度が非常に低い白色粉末である。炭酸マグネシウムは、水溶液が過剰の炭酸を多量に含有している場合にのみ、水溶液から生成される。５、３および１モルの結晶水を有する炭酸マグネシウムは結晶化でき、水と共に沸騰させると徐々に分解して塩基性炭酸マグネシウムとなる。これに対応する調製方法は、しばらく前から知られている。
【０００３】
医薬組成物の調製および工業的用途に関しては、塩基性炭酸マグネシウム（マグネシアアルバ）は、純粋な炭酸マグネシウムよりもはるかに頻繁に用いられている。水酸化炭酸マグネシウムは通常、ソーダを用いて硫酸マグネシウム水溶液から沈殿を生成させることによって得られる。
【０００４】
水酸化炭酸マグネシウムは、雪白色で、非常に軽く、さらさらした水不溶性の粉末であり、マグネサイトよりはるかに速く酸に溶解する。したがって、水酸化炭酸マグネシウムは、他のマグネシウム化合物の調製のための出発原料として一般に使用されている。
【０００５】
さらにまた、水酸化炭酸マグネシウムは、胃酸過多症に対する制酸剤中に、歯磨き粉として、外傷治療用粉剤（wound powder）として、酸、ヒ素および金属塩による中毒に対する解毒剤として、粉末や洗浄用粉末などの調製に使用されている。一方、水酸化炭酸マグネシウムは、ペイント、紙、ゴム用の充填剤として、また、断熱などのための耐火材料としても使用されている 。
【０００６】
特に、水酸化炭酸マグネシウムは、食品、医薬品および栄養剤（dietetic preparation）のマグネシウム強化用の無機物質としてよく用いられている。水酸化炭酸マグネシウムは、マグネシウム含量が比較的高く、しかも有利な価格で入手できるので、好ましくは錠剤（圧縮錠）の構成成分として、例えば、チュアブル錠および発泡錠中にも使用される。発泡錠においては、水酸化炭酸マグネシウムはさらに、 発泡効果を生じさせるための二酸化炭素源としても作用する。この種類の圧縮錠は好ましくは、直接打錠法によって、すなわち、事前の造粒ステップを行わずに製造される。
【０００７】
しかし、今日まで知られている粉末水酸化炭酸マグネシウムは、流動性が乏しく、圧縮性が欠如しているため、特殊な添加剤を用いるかまたは特殊な前処理を行わなければ、直接打錠できない。
【０００８】
ＥＰ０４６０９２３は、塩基性炭酸マグネシウムの調製を記載しており、ＢＥＴ表面積が１０〜７０ｍ２／ｇの塩基性炭酸マグネシウムを特許請求している。開示されている例は、最高３８ｍ２／ｇ（表１）のＢＥＴ表面積を有する。これらの材料について、平均粒径１〜５０μｍのものが特許請求されているが、実施例によって確認されている平均粒径は３．８〜６．０μｍの範囲（表１）のみである。一方、これに対応する、実際に市販されている唯一の製品は、Ｌｅｈｍａｎｎ  ＆  Ｖｏｓｓ製の「ＰｈａｒＭａｇｎｅｓｉａ  ＭＣ  Ｔｙｐｅ  Ａ粒状物」であり、そのＢＥＴ表面積は３２ｍ２／ｇである。
【０００９】
ＥＰ０４６０９２３において、塩基性炭酸マグネシウムは、「結晶化助剤」を添加して硫酸マグネシウム７水和物と炭酸ナトリウムとを反応させることによって調製される（表１）。高いＢＥＴ表面積および高い細孔容積を得るには、反応器中に反応体を固体として投入することが、そうしなければその発明による生成物を得ることができないので、どうしても必要である。既に事前溶解されている反応生成物の使用は、明らかに除外される。
【００１０】
市販されておりかつ「直接圧縮可能である」と特許請求されている、純粋な水酸化炭酸マグネシウムの圧縮性を検討しても、圧縮性は疑わしい。より良好な打錠性は、脆いマグネシウム塩と、例えば澱粉の形態の可塑化成分との組み合わせによって達成される。このような組成物は、よりよく圧縮できるが、結合剤が添加されているために、マグネシウム含量が減少している。さらに、このような組成物は、単純な薬局方のモノグラフによってもはや特徴付けることができない。特に、このことは、医薬製剤の調製において、登録または文書作成の際に使用者にとって問題となる場合がある。加えて、これらの組成物の調製は、例えば顆粒化を必須とする追加のプロセス工程等があることから、かなり複雑である 。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
〔目的〕
したがって、本発明の目的は、調製が簡単で、可能な限り高いマグネシウム含量を有し、従来の薬局方の純度規格を満たし、添加剤をさらに加えずに圧縮プロセスにおいて直接使用して圧縮できる、安価な水酸化炭酸マグネシウムを提供することである。本発明のさらなる目的は、この種類の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを調製することが簡単で低コストの方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
〔目的の達成〕
本発明の目的は、出発塩の水溶液から水酸化炭酸マグネシウムを連続法で沈殿させ、続いてそれを乾燥プロセスに供することによって、達成される。改良された調製方法により、市販製品と比較して、特に有利な医薬製剤の特性を有し且つ著しく高いＢＥＴ表面積を示す、外観が改良された水酸化炭酸マグネシウムが得られる。本発明によるこの新規材料は、非常にうまく直接打錠でき、純度基準でも、いわゆる重質水酸化炭酸マグネシウム（重質塩基性炭酸マグネシウム）に関する欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ）、英国薬局方（ＢＰ）、米国薬局方（ＵＳＰ）およびＥ５０４の規格を満たすことができる。
【００１３】
特に、本発明の目的は、１０ｋＮ〜２０ｋＮの範囲の押圧力を用いる圧縮によって直接圧縮して、８０Ｎ超から２００Ｎ超の範囲の硬度かつ０．２重量％未満の摩損度を有する錠剤を生成できる、（欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方およびＥ５０４の純度規格による、重質の）直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを提供することによって達成される。この水酸化炭酸マグネシウムは、同様に、１０ｋＮ〜２０ｋＮの範囲の押圧力を用いる圧縮によって圧縮して、０．１重量％未満の摩損度を有する錠剤を生成できる。したがって、本発明は特に、ＢＥＴ表面積が少なくとも４４〜７０ｍ２／ｇ、好ましくは５０ｍ２／ｇより大きい、この種類の水酸化炭酸マグネシウムに関する。同時に、この水酸化炭酸マグネシウムは、０．２５〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲、特に０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度、および０．３５〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲、特に０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する。用語「嵩密度」および「タップ密度」の代わりに、用語「嵩重量」および「タップ重量」も慣用されている。さらにまた、この水酸化炭酸マグネシウムは、好ましくは、２０〜６０μｍの範囲の平均粒径（レーザー；Ｄ０．５０）を有する。
【００１４】
本発明によれば、この水酸化炭酸マグネシウムは連続反応で調製でき、溶液中のマグネシウム含量が２〜１１重量％特に好ましくは３〜６重量％であるマグネシウム塩の加温溶液と、溶液中の炭酸塩含量が２〜１８重量％好ましくは３〜１５重量％であるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の加温溶液とが、管型反応器中で６０〜７０℃の範囲の温度で混合され、ｐＨが８．５〜９．０の範囲に維持される。続いて、沈降した水酸化炭酸マグネシウムが濾去され、次いで対流乾燥機中で、含量が４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）となるまで乾燥される。
本発明はまた、請求項１〜６の１つまたは複数に記載の直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを、請求項１０〜１２の錠剤製剤（tablet formulation）の成分として使用することに関する。
【００１５】
特に、本発明はまた、本発明による直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムの調製方法に関する。この方法は、
ａ）マグネシウム含量が２〜１１重量％、好ましくは３〜１０重量％、特に３〜６重量％であるマグネシウム塩の加温溶液、および炭酸塩含量が２〜１８重量％、好ましくは３〜１６重量％、特に好ましくは３〜１５重量％、特に好ましくは７〜１０重量％であるアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩の加温溶液を、管型反応器中に連続的にポンプ注入し、混合して、反応溶液が温度６０〜７０℃およびｐＨ範囲８．５〜９．０に設定され、且つ生成された水酸化炭酸マグネシウムが沈殿するようにし、
ｂ）必要であればしばらく沈降させた後に、生成物を含有している反応混合物から沈殿生成物を濾去し、乾燥させる、
ことを特徴とする。それに続く乾燥は、対流乾燥機中で、好ましくは流動床乾燥機中で行うのが好ましい。濾去された生成物は、ここで、含量が４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）となるまで乾燥される。生成物を分離する前に、生成物を含有している反応混合物を温度範囲５５〜６５℃で１０〜４５分間沈降させるのが有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】表４のデータに基づく押圧力と錠剤硬度の関係を示す図である。
【図２】表５のデータに基づく押圧力と錠剤硬度の関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
〔発明の詳細な説明〕
本発明に係る水酸化炭酸マグネシウムは、マグネシウム含量が高用量の錠剤（圧縮錠）を簡単な方法で安価に製造できる、直接打錠性が最適化された生成物を、調剤薬剤師（formulation pharmacist）に与える。特に、この水酸化炭酸マグネシウムは、特定の顆粒化ステップにおいて前処理を行わずに、打錠のために直接使用できる。
【００１８】
本発明に係る生成物の調製のためには、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩と可溶性マグネシウム塩（例えば、加温された溶液の形態の塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムまたは同様な可溶性塩）とを、別々に適当な反応器中にポンプ注入し、それら自体を連続法で反応させる。生成された生成物は析出する。これを、任意選択で実施される追加の処理ステップの後に、乾燥プロセスによって、例えば、対流乾燥によって、好ましくは流動床中での乾燥によって、粉末の形態に変換する。それ以外に、さらなる処理は必要ない。このようにして得られる材料は、食品および医薬品業界の純度基準を満たし、４４〜７０ｍ２／ｇの範囲の高いＢＥＴ表面積によって差別化される。直接打錠は、医薬業界において常用される打錠助剤と混合し、続いて圧縮するだけで実施できる。このようにして調製される水酸化炭酸マグネシウムを使用することにより、今日に至るまで市販されている直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムを使用する場合よりも、同じ押圧力でより高い錠剤硬度を得ることができる。
【００１９】
本発明に係る生成物は好ましくは、連続法で調製される。この方法を実施するために、出発原料を水に溶解させる。出発原料は、炭酸塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、および適当なマグネシウム塩（例えば、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムまたは同様な可溶性塩）、特に好ましくは塩化マグネシウムである。
【００２０】
加温しながら、炭酸塩から各炭酸塩成分が約２〜１８重量％、好ましくは約３〜１５重量％、特に好ましくは７〜１０重量％の濃度である水溶液を調製する。マグネシウム塩、好ましくは塩化マグネシウムから、マグネシウム含量が２〜１１重量％、好ましくは３〜１０重量％、特に好ましくは３〜６重量％の水溶液を調製する。溶液の含量は、実際には溶液の密度との相関によって調節される。密度は、当業者に周知の種々の方法によって測定できる。工業用には、例えば振動トランスデューサーを装着した密度計を用いる電気音響法が、簡単に実施でき且つオンラインで直接評価できるので、好ましい。出発溶液の調製は、このように、適当な分配装置と組み合わせて簡単な方法で自動化できる。使用されるマグネシウム塩に依存するが、マグネシウム塩は発熱反応によって水中で溶解される。必要であれば、得られたマグネシウム塩溶液は加温される。速い反応を保証するために、マグネシウム塩溶液中のｐＨは、４．５〜６．０の範囲、好ましくは５〜５．５の範囲に設定される。必要であれば、ｐＨは、補足的な酸または適当な塩基、例えば、ＭｇＯの添加によって調整可能である。
【００２１】
得られた溶液は、次いで、制御条件下で互いに連続的に混合される。この目的のために、溶液は加温され、温度を実質的に一定の範囲に維持しながら、互いに混合される。同時に、ｐＨは特定の範囲に設定されて制御される。薬局方の規格を満たし且つ直接圧縮可能な純粋な生成物が、「結晶化助剤」を添加することなく、このようにして得られる。
【００２２】
本発明によれば、この沈殿反応は、液相中で連続反応を実施するのに適当であり且つ供給した媒体を確実に混合できる、任意の反応器中で実施できる。しかし、事前に加温した出発溶液を連続的にポンプ注入し、且つ生成された生成物を含有する反応混合物が、ポンプ速度に応じて、その後に設定できる平均滞留時間の後に連続的に流出する管型反応器の使用が、本発明に係る水酸化炭酸マグネシウムの調製に特に適当であることが判明した。実施した実験において、反応器内の平均滞留時間は４〜２０分間、特に７〜１５分間が特に適当であることが判明した。塩の反応によって既に生成された沈殿結晶生成物は、このようにして得られた反応混合物中に存在し、それ自体を周知の方法によって直接分離し、乾燥できる。
【００２３】
連続反応を実施するためには、内径３００ｍｍおよび長さ３３００ｍｍの管型反応器の使用が特に奏功することが判明した。しかし、反応液体の適当な混合が維持されるならば、この種類の適当な管型反応器の寸法は、目的とする処理量に応じて調節できる。これに対応する調節は、適当な実験による化学反応装置のスケールアップまたはスケールダウンに精通している当業者であれば、容易に実施できる。
【００２４】
本発明において好ましい管型反応器中で反応を実施するために、別個に加温した塩溶液がポンプによって管型反応器中に投入されて、約１３００Ｌ／時、好ましくは約１５００Ｌ／時の量の液体の流れが管型反応器を通るようにされる。
【００２５】
反応溶液中のｐＨ範囲を８．５〜９．０におよび温度を６０〜７０℃に維持しながら、目的とする水酸化炭酸マグネシウムが沈殿される。出発溶液の混合時に、ｐＨはそれ自体が自動的に所望の値に設定される。必要ならば、ｐＨは、少量の酸化マグネシウムまたは対応する酸の添加によって調整できる。反応器が、それに応じた測定装置および計量装置を装着している場合には、ｐＨ調整は反応中にも実施できる。しかし、ｐＨが、出発溶液の混合時に自動的に所望の範囲に設定されるように、出発溶液のｐＨを予め設定することがより都合よい。
【００２６】
得られた生成物を含有する反応混合物を適当な貯蔵容器中に収集して、しばらく沈降させると、生成物の特性が改善されることが、複数の連続する実験から分かった。このようにして、塩相互の反応と、目的生成物の沈殿とを共に完了させることができる。沈殿結晶生成物は、反応混合物から直接、またはそれに対応した沈降時間の後に分離させることができる。反応によって得られた懸濁液は、収集し、沈降させることが、それ自体有利であることが判明した。これはまた、得られた懸濁液が濾過ユニットに均一に供給できる点でも有利である。
【００２７】
生成物の分離は、当業者に周知の方法で、例えば、遠心分離または濾過によって実施できる。濾過による分離が、特に適当である。生成物の連続分離には、ベルト濾過が適当であることが判明した。
【００２８】
濾過される液体は、適当な不織布または織布からなるフィルターシートに連続的に供給される。分離される粒子は、フィルターシート上に保持され、粒子を除かれた液体が排出されて廃棄される。フィルターシート上に残った残渣は、いわゆる濾過ケーキを形成し、これは、まだフィルターベルト上にある間に、精製のために純水によって洗浄できるが、適当な溶媒によっても洗浄できる。濾過後直ちに、洗浄された濾過ケーキが乾燥に送られる。全操作は、液流を中断することなく、連続的に且つ完全に自動的に実施できる。
【００２９】
沈殿した水酸化炭酸マグネシウムの分離後の乾燥ステップは、当業者に周知の種々の方法で実施できる。得られた生成物が焼けないように、直後の乾燥は対流乾燥によって実施されることが好ましい。乾燥は特に好ましくは、流動床中で実施される。このために、分離された湿った水酸化炭酸マグネシウムは、それに応じた乾燥機の流動床中に移されて乾燥される。乾燥機中に吹き込まれる空気の温度は、ここでは２５０℃未満とすることができる。しかし、乾燥は好ましくは中温で実施される。湿った水酸化炭酸マグネシウムは、このようにして含量が４０〜４３．５重量％（ＭｇＯとして計算）となるまで乾燥される。
【００３０】
乾燥は好ましくは、適当な対流乾燥機、または温度が好ましくは７０〜１４０℃の範囲の加温空気を用いて操作される流動床乾燥機を使用して実施される。例えば、Ｇｌａｔｔ（ドイツ）製のＷＳＴ／ＷＳＧ型の流動床乾燥機が、この目的に適当である。しかし、同等の市販装置も使用できる。
【００３１】
乾燥のために、一定量の濾去された生成物が、最初に流動床装置［ＧＰＣＧ５／Ｇｌａｔｔ（ドイツ）］中に投入される。材料が微細成分に分解されるまで、材料に温風が通される。ここで約７０℃から２５０℃未満の範囲、好ましくは７０〜１４０℃の範囲の温度の供給空気を供給する場合には、貫流している一定量の空気に対して、排気空気の温度は対応して比較的低い範囲に設定される。貫流空気の量は好ましくは、約３７０〜４５０Ｎｍ３／時に調整される。供給空気の温度が好ましい範囲である場合には、排気空気の温度は約３５〜６５℃に設定される。約１５〜２０分間の乾燥後、材料は通常、流動化し始める。この時点で、排気空気の量は、温度分布を維持することによって、１３５〜１６５Ｎｍ３／時に低減できる。生成物が望ましい湿分を有するようになるまで、乾燥が続けられる。生成物中に存在するどんなに頑強な塊でも、適当な篩による篩い分けによって除去できる。これを目的として、メッシュ幅７１０μｍ以下の篩を使用できる。乾燥プロセスを終了させ、欧州薬局方に従って含量測定が行われる。含量の測定値（ＭｇＯとしての計算値）が過度に低い値を示す場合には、乾燥を続けなければならない。
【００３２】
欧州薬局方、米国薬局方、英国薬局方、Ｅ５０４に従って「塩基性重質炭酸マグネシウム」として特徴づけられる、打錠性に関して改善された特性を有する水酸化炭酸マグネシウムが、記載された方法で得られる。
【００３３】
結合剤を添加しなくてもまた事前に顆粒化を追加しなくても、得られる生成物は非常に良好な打錠性を有する。即ち、それ自体が脆い水酸化炭酸マグネシウムを、低い押圧力であっても、良好な硬度を有する錠剤に変換でき、錠剤は、従来の同等の錠剤よりも磨耗性が著しく低い。したがって、本発明に係る水酸化炭酸マグネシウムは、同等の市販ＤＣ炭酸マグネシウムよりも著しく良好に作用する。
【００３４】
結合剤（澱粉１０％）の添加によって直接圧縮可能な形態に変換されている炭酸マグネシウムである市販グレードと比較しても、本発明に係る材料の打錠性は、少なくとも同等であるかまたはそれより良好である。
【００３５】
さらに、本発明に係る材料が、市販製品によりもかなり大きいＢＥＴ表面積を有することに加えて、著しく増大したＢＥＴ細孔容積を有することが、実験によって示されている。これらの改良された特性は、外面的には、改良された粒径および粒子構造と関連し、錠剤の製造への使用においては、改善された圧縮性と関連する。得られた水酸化炭酸マグネシウムは、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方およびＥ５０４の規格を満たし、更なる打錠助剤を用いずに簡単な方法で直接圧縮されて錠剤を得ることができ、また、１０〜２０ｋＮの押圧力での圧縮によって８０Ｎ超から２００Ｎ超の範囲の硬度を有すると同時に０．２重量％未満、特に０．１重量％未満の摩損度を有する錠剤をもたらす。
【００３６】
詳細には、この改善された材料は、４４〜７０ｍ２／ｇの範囲、好ましくは５０ｍ２／ｇより大きい、増加されたＢＥＴ表面積を有する。一方で、この生成物のＢＥＴ細孔容積もまた、市販のＤＣ炭酸マグネシウムと比較してかなり増加している。このように特徴付けられる水酸化炭酸マグネシウムは、０．２５〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲、特に０．４０〜０．６０ｇ／ｍｌの範囲の嵩密度、および０．３５〜０．９０ｇ／ｍｌの範囲、特に０．５０〜０．８０ｇ／ｍｌの範囲のタップ密度を有する。
【００３７】
これに対して、一方で、粒子構造は、対応する市販製品の場合よりもかなり粗く、測定された平均粒径のＤ（０．５０）値は、２０〜６０μｍの範囲、特に２４〜６０μｍの範囲である。
【００３８】
本発明に従って調製される直接圧縮可能な水酸化炭酸マグネシウムは、その改善された特性により、マグネシウム強化用の活性化合物を含有する錠剤製剤、チュアブル錠および口内錠、発泡錠、発泡散剤、カプセル製剤、または粉末製剤における構成成分として使用できる。しかし、これはまた、ビタミン、無機物質、微量元素、機能性食品成分を含む錠剤製剤の調製に、または活性化合物を含む錠剤製剤の調製に、または合成もしくは天然の色素、天然および／もしくはネーチャーアイデンティカルの香料、および／もしくは他の矯味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、アセスルファムＫ、ネオヘスペリジン、スクラロース、タウマチンおよびステビオシドの群からのもの、またはフルーツ香料、フルーツ酸、矯味用植物エキス、並びに、医薬もしくは栄養活性化合物を含む錠剤製剤の調製に非常に適している。
【００３９】
〔方法〕
材料の特性のキャラクタリゼーションに使用する機器および方法を、以下に示す：
【００４０】
１．嵩密度は、DIN EN ISO 60:1999（ドイツ語版）に従って測定される。本明細書、実施例および表中のデータは、「グラム/ミリリットル」である。
【００４１】
２．得られた生成物のタップ密度は、DIN EN ISO 787-11:1995（ドイツ語版）に従って測定される。本明細書、実施例および表中のデータは、「グラム/ミリリットル」である。
【００４２】
３．得られた生成物の安息角は、DIN ISO 4324（ドイツ語版）に従って測定される。本明細書、実施例および表中のデータは、「度」である。
【００４３】
４．打錠試験は、以下のようにして行なわれる：
打錠性を試験する材料４９２．５ｇを、Ｐａｒｔｅｃｋ  ＬＵＢ  ＭＳＴ（植物性ステアリン酸マグネシウム）ＥＭＰＲＯＶＥ  ｅｘｐ  ＰｈＥｕｒ、ＢＰ、ＪＰ、ＮＦ、ＦＣＣ  Ａｒｔ．Ｎｏ．１．００６６３（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ）７．５ｇと混合する。ステアリン酸マグネシウムは、実験室用タンブルミキサー（Ｔｕｒｂｕｌａ、Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、スイス）中の密封ステンレス鋼製容器（容量：約２Ｌ、高さ：約１９．５ｃｍ、直径：約１２ｃｍ（外部の寸法））中に、前もって２５０μｍの篩によって堆積させ、その中で５分間混合する。５００ｍｇの錠剤（１１ｍｍパンチ、丸く平ら、面取り）を得るための圧縮は、Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ  ０−ＤＭＳ搭載偏心打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ、ドイツ）上でＣａｔｍａｎ  ５．０評価システム、Ｈｏｔｔｉｎｇｅｒ  Ｂａｌｄｗｉｎ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ−ＨＢＭ（ドイツ）を用いて実施する。
【００４４】
試験押圧力（公称設定値：５＋／−１、１０＋／−２、２０＋／−２および３０＋／−２ｋＮ；有効に測定された実測値が実施例中に示されている）に応じて、少なくとも１００個の錠剤が、圧縮データおよびそれらの医薬製剤の特性数の評価のために製造される。
【００４５】
５．錠剤の硬度、直径および高さの測定：Ｅｒｗｅｋａ  ＴＢＨ  ３０  ＭＤ；Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；いずれの場合も押圧力当たり２０個の錠剤の測定値からの平均データ（算術平均）である。
【００４６】
６．錠剤の磨耗性の測定：摩損度試験機Ｅｒｗｅｋａ（ドイツ）；機器パラメーターおよび測定性能は、Ph.Eur. 6th Edition 「Friability of uncoated tablets」に従う。
【００４７】
７．錠剤の重量：押圧力当たり２０個の錠剤の秤量による平均値（算術平均）；天秤：Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＡＴ２０１、Ｍｅｔｔｌｅｒ（ドイツ）。
【００４８】
８．乾燥減量の測定
Ph.Eur. 6th Edition、main work 2008、Volume 1、70頁、 method 2.2.32 d)に従って１３０℃で実施。
【００４９】
９．粒径分布の測定：Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ（英国）製のＨｙｄｒｏ  ２０００Ｓ（Ａ）分散ユニットを装着した湿潤分散Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００  Ｖｅｒ．５．２２、Ｓｅｒｉａｌ  Ｎｕｍｂｅｒ：３４４０３−９７によるレーザー散乱；分散媒：脱イオン水、ＲＩ  １．３３０；ポンプ速度：２０００ｒｐｍ；撹拌速度：２０００ｒｐｍ；超音波持続時間：１秒、超音波レベル：１００％、トレイ型：一般用；背景時間：７５００ミリ秒、測定時間：７５００ミリ秒；掩蔽限度（obscuration limit）：１０．０〜２０．０％；評価−Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ；性能は、ＩＳＯ１３３２０−１ならびに技術マニュアルおよび機器製造業者の仕様書の情報に従う。
【００５０】
１０．ＢＥＴ表面積およびＢＥＴ細孔容積（一点吸収総細孔容積）の測定：
性能および評価は、文献「BET Surface Area by Nitrogen Adsorption」、S.Brunauer ら（Journal of American Chemical Society,60,9,1938）、機器製造業者の仕様書およびDIN ISO 9277に従う。機器：Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（米国）製のＡＳＡＰ  ２４２０  Ｖ  １．０３ａ  Ｚ；窒素；容積法；試料重量３ｇ＋／−１０％、試料調製（目標温度の５０℃まで３．０℃／分で、５０℃で５時間、加熱することによって乾燥）。
【００５１】
１１．振動トランスデューサーを装着した密度計を用いる密度測定による炭酸塩およびマグネシウムを含有するバッチの含量測定：Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ  ＤＭＡ  ４５００密度計（オーストリア）；７０℃で測定；
性能は、「Relative density」、Ph.Eur. 6th Edition、 main work 2008、Volume 1、33頁、method 2.2.5および欧州標準EN ISO 15212-1:1999、ドイツ語版の測定に従って実施：密度計は振動原理による。
【００５２】
１２．マグネシウム（ＭｇＯとして計算）の含量測定：Ph.Eur. 6th Edition 「Heavy, basic magnesium carbonate」に従う。
【００５３】
前記記載における、「重質」グレードの水酸化炭酸マグネシウムのための一般に通用している純度規格値への言及は、下記の総説、モノグラフおよび指示書に関する。
【００５４】
１．欧州薬局方（ＰｈＥｕｒ）：
「Heavy, basic magnesium carbonate」または「Magnesii subcarbonas ponderosus」、European pharmacopoeia 6th Edition、main work 2008、Volume 3、monographs K-Z、official German edition、3143〜3144頁 Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, Govi-Verlag-Pharmazeutischer Verlag GmbH Eschborn ISBN 978-3-7692-3962-1。
【００５５】
２．英局薬局方（ＢＰ）：
「Heavy magnesium carbonate」 British Pharmacopoeia （BP） 2009、Volume II、General Notices Monographs、Medicinal and Pharmaceutical Substances（J-Z）、ISBN 978 0 11 322799 0、1263〜1264頁。
【００５６】
３．米国薬局方（ＵＳＰ）：
「Magnesium carbonate」、The United States Pharmacopeia 2009、USP 32-NF27、Volume 3、USP Monographs M-Z、ISBN 1-889788-69-2、USP 32、2828〜2829頁。
【００５７】
４．Ｅ５０４：
「E504 （ii）Magnesium hydroxide carbonate」、Commission Directive 2008/84/EC of 27.August 2008 for stipulating specific purity criteria for food additives other than dyes and sweeteners、Official Journal of the European Union datead 20.09.2008 DE、L253/119頁。
【００５８】
〔表および図のリスト〕
表１：反応条件、含量（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅ）。
【００５９】
表２および表３：ＤＣ水酸化炭酸マグネシウム、重質：調合薬の特性、嵩密度、タップ密度、流れ角、粒径分布、ＢＥＴ表面積、細孔容積（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅを、粉末Ｆと、ならびに結合剤を用いなかった市販ＤＣ炭酸マグネシウム（Ｇ、Ｈ）および結合剤を用いた（Ｉ〜Ｌ）市販ＤＣ炭酸マグネシウムと比較）。
【００６０】
表４：ＤＣ水酸化炭酸マグネシウム、重質：打錠データ（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅを、粉末Ｆと、および結合剤を用いなかった市販ＤＣ炭酸マグネシウム（Ｇ、Ｈ）と比較）。
【００６１】
表５：ＤＣ水酸化炭酸マグネシウム、重質：打錠データ（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅを、粉末Ｆと、および澱粉１０％を含む市販ＤＣ炭酸マグネシウム（Ｉ〜Ｌ）と比較）。
【００６２】
図１：ＤＣ水酸化炭酸マグネシウム、重質：打錠データ［（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅ）対（粉末Ｆ）対（結合剤を含まない市販ＤＣ炭酸マグネシウム（Ｇ、Ｈ））］、押圧力の関数としての錠剤硬度（表４からのデータ）。
【００６３】
図２：ＤＣ水酸化炭酸マグネシウム、重質：打錠データ（本発明に係る実施例Ａ〜Ｅを、粉末Ｆと、および澱粉１０％を含む市販ＤＣ炭酸マグネシウム（Ｉ〜Ｌ）と比較）、押圧の関数としての錠剤硬度（表５からのデータ）。
【００６４】
更に明細書において、本発明をよりよく理解できるようにするためおよび本発明を説明するために、本発明の保護範囲内である本発明に係る水酸化炭酸マグネシウムの調製のための本発明に係る方法の例を示す。これらの実施例はまた、プロセスの変更可能性を例示するのに役立つ。しかし、記載された発明原理は一般化できるので、本出願の保護範囲はこれらの実施例にのみに限定されない。
【００６５】
実施例および明細書ならびに特許請求の範囲において示された温度は、常に℃である。特に明記しない限り、含量データは、重量％または重量比である。
【００６６】
さらにまた、以下の実施例および明細書の残りの部分のいずれにおいても、組成物中に存在する成分の量は、組成物全体を基準としており、常に、合計で１００重量％、１００モル％または１００容量％となり、表中に示された％範囲からより高い値が生じ得たとしても、これを超えることはできないことは、当業者には言うまでもない。特に明記しない限り、％データは、容量データに示される比を除いて、重量％である。
【実施例】
【００６７】
〔例〕
［水酸化炭酸マグネシウムの調製］
記載されたグレードの水酸化炭酸マグネシウムの調製は、炭酸ナトリウム溶液および塩化マグネシウム溶液からの生成物の連続沈殿、反応生成物の分離ならびに乾燥によって達成される。
【００６８】
加温しながら、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）から溶液を調製する。塩化マグネシウム溶液の調製は、無水塩化マグネシウムＭｇＣｌ２の使用時に、強い発熱反応として進行する。ｐＨは、少量の３７％塩酸または酸化マグネシウムの添加によって、５〜５．５に調整される。
【００６９】
連続調製のために、３〜１５％の炭酸塩熱溶液と２〜１０％のＭｇ熱溶液とが、ポンプによって管型反応器中に投入される。（これらの溶液は、溶液の総重量に基づき、表示した重量％の炭酸塩イオンまたはマグネシウムイオンがそれぞれ溶液中に存在するように調製される。）これらの成分は、炭酸イオン１モルに対してマグネシウムイオン０．６〜０．８モルのモル比で反応させられる。
溶液の含量調整は、実際には溶液の密度との相関によって行なわれる。使用される反応器は、内径３００ｍｍ×長さ３３００ｍの寸法を有する。この反応について測定された反応器中における平均滞留時間は、７〜１５分間であった。
【００７０】
沈殿は、さらなる熱源を用いることなくｐＨ（ｐＨ８．５〜９．０）に注意を払いながら、６０〜７０℃の温度で直ちに行なわれる。生成された懸濁液は、濾過ユニットへの均一生成物の供給および反応の完了のために容器内で一時的に貯蔵されてから、ベルトフィルターユニット上で分離され、指定された化学品質パラメーターに従って洗浄される。
【００７１】
そこで生成される濾過ケーキは、２５０℃未満の、好ましくは７０〜１４０℃の熱風を用いて乾燥されて、組成４ＭｇＣＯ３・Ｍｇ（ＯＨ）２・４Ｈ２Ｏに相当する生成物が得られる。
【００７２】
このようにして、欧州薬局方、米国薬局方、英国薬局方、Ｅ５０４に従って「塩基性重質炭酸マグネシウム」と特徴付けられる水酸化炭酸マグネシウムが得られる。
【００７３】
それぞれ制御された方法で塩含量が調節された種々の実験実行データが、比較のために下記表１に再現されている。
【００７４】
【表１】
0005926195.tif 000002
【００７５】
［実施例Ｃの乾燥についての記載］：
ベルトフィルターから取った湿った材料２０００ｇ（付着水５０〜６０％）が、最初にＧＰＣＧ５／Ｇｌａｔｔ（ドイツ）流動床装置に投入される。材料が微細成分に分解されるまで、すなわち、頑強な塊が全て、７１０μｍの篩による篩い分けによって除去されるまで、温風（供給空気温度７０〜７０．６℃；排気空気温度３８．６〜４２．７℃；空気量３９６〜４１６Ｎｍ３／時）を材料に通す。約２０分間乾燥後に材料が流動化し始めたら、排気空気の量を、１４０〜１６０Ｎｍ３／時に減少させ（供給空気および排気空気の温度は不変のままである）、これらの条件下でさらに３０分間乾燥させる。５０〜５５分間の総乾燥時間（および３６℃における排気空気中の相対湿度２０〜２１％）の後、その工程を終了させ、欧州薬局方に従って含量測定を実施する。実収量７８０ｇ（装置中で、例えばフィルター中でおよび装置壁への付着でわずかな材料損失）。含量測定（ＭｇＯとして測定）がより低い含量を示したら、乾燥を続けるべきである。
【００７６】
［実施例Ｄの乾燥についての記載］：
ベルトフィルターから取った湿った材料２０００ｇ（付着水５０〜６０％）が、最初にＧＰＣＧ５／Ｇｌａｔｔ（ドイツ）流動床装置に投入される。材料が微細成分に分解されるまで、すなわち、頑強な塊が全て、７１０μｍの篩による篩い分けによって除去されるまで、温風（供給空気温度８７．３〜９０．３℃；排気空気温度３９．５〜４８．２℃；空気量３９６〜４２７Ｎｍ３／時）を材料に通す。約２０分間乾燥後に材料が流動化し始めたら、排気空気の量を、１４２〜１５９Ｎｍ３／時に減少させ（供給空気と排気空気の温度は不変のままである）、これらの条件下でさらに３０分間乾燥させる。５０〜５５分間の総乾燥時間（および４０℃における排気空気中の相対湿度１５〜１６％）の後、その工程を終了させ、欧州薬局方に従って含量測定を実施する。実収量７８０ｇ（装置中で、例えばフィルター中でおよび装置壁への付着でわずかな材料損失）。含量測定（ＭｇＯとして測定）がより低い含量を示したら、乾燥を続けるべきである。
【００７７】
【表２】
0005926195.tif 000003
【００７８】
【表３】
0005926195.tif 000004
【００７９】
【表４】
0005926195.tif 000005
【００８０】
【表５】
0005926195.tif 000006
【００８１】
比較実験に使用した、市販グレードの粉末製品および直接圧縮可能な重質水酸化炭酸マグネシウム生成物：
Ｆ：１級（ｅｘｔｒａ  ｐｕｒｅ）の重質水酸化炭酸マグネシウム、欧州薬局方、英国薬局方、米国薬局方およびＥ５０４、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ［ドイツ、Ａｒｔ．Ｎｏ．１．０５８２９、バッチＫ３８７９６５２９（これは、特許請求しているＤＣ特性を有しない粉末製品）、
Ｇ：英国薬局方、米国薬局方、欧州薬局方、ＣＡＬＭＡＧＳ  ＧｍｂＨ、Ｌｕｎｅｂｕｒｇ［ドイツ］、バッチ３０８０７５０６０に従う純度の、顆粒化されているＮｕｔｒｉＭａｇ  ＭＣ  ＤＣ重質炭酸マグネシウム（医薬品グレード）、
Ｈ：Ｐｈａｒｍａｇｎｅｓｉａ  ＭＣ  Ａ型顆粒、重質炭酸マグネシウム、顆粒、医薬品グレード、ＥＰ、Ｅ５０４、Ｌｅｈｍａｎｎ  ＆  Ｖｏｓｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ［ドイツ］、Ａｒｔ．  Ｎｏ．２４２０２３０、バッチ：０８０５−０８９、
Ｉ：澱粉１０％を含んでいるＳＣＯＲＡＭＡＧ  ＤＣ  ９０ＳＴ、Ｓｃｏｒａ、Ｃａｆｆｉｅｒｓ［フランス］、バッチ：０７／３４８/Ｃ４１４、
Ｋ：コーンスターチ約１０％を含んでいる炭酸マグネシウムＤＣ９０Ｓ／Ｃ、顆粒、Ｄｒ．Ｐａｕｌ  Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｅｍｍｅｒｔｈａｌ［ドイツ］、Ａｒｔ．  Ｎｏ．５０１００３０３６２７０、バッチ：２３４２９８、
Ｌ：コーンスターチ約１０％を含んでいる炭酸マグネシウムＤＣ９０Ｓ／Ｆ、顆粒、Ｄｒ．Ｐａｕｌ  Ｌｏｈｍａｎｎ、Ｅｍｍｅｒｔｈａｌ［ドイツ］、Ａｒｔ．  Ｎｏ．５０１００３０３６２８０、バッチ：１３８２５２。
【図１】
0005926195.tif 000007
【図２】
0005926195.tif 000008