(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化５９】
0005894980.tif 000086
（式中：
Ｗ１はＮまたはＣＲ３であり；Ｗ２はＣＲ４であり；Ｗ３はＣＲ５であり；Ｗ４はＮであり；
Ｗ５はＮであり；
Ｗ６はＣＲ８であり；
ＷａとＷｂは、独立して、ＣＲ９であり；
ＷｃとＷｄの一方はＮであり、他方はＯ、ＮＨまたはＳであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、アルキルまたはアミノであり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ’Ｒ”（式中、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が環状部分を形成している）であり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ９は、水素である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｒ４がヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはＮＲ’Ｒ”（式中、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が環状部分を形成している）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒ４がヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
Ｗ６がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
Ｗ１がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
Ｗ１がＣＨである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ２がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
Ｒ２がアミノである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
前記化合物は、式：
【化６０】
0005894980.tif 000087
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
前記化合物は、式：
【化６１】
0005894980.tif 000088
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
Ｒ２がアミノである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
Ｒ１がＨである、請求項１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
Ｗ２がＣＲ４であり、Ｒ４が、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＮＲ’Ｒ”（式中、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が環状部分を形成している）である、請求項１、１１または１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
Ｒ４が、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ’Ｒ”（式中、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が環状部分を形成している）である、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ４が、ヘテロシクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１９】
Ｒ４が５員または６員のヘテロアリールである、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２０】
Ｒ４がＮＲ’Ｒ”であり、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が４員、５員または６員の複素環式部分を形成している、請求項１６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２１】
前記複素環式部分がモルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである、請求項２０に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２２】
Ｒ４が、さらに、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、該窒素と一体になったＲ’とＲ”が環状部分を形成している）で置換されている、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２３】
前記化合物が、以下：
【化６２】
0005894980.tif 000089
【化６３】
0005894980.tif 000090
【化６４】
0005894980.tif 000091
【化６５】
0005894980.tif 000092
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
前記化合物が、以下：
【化６６】
0005894980.tif 000093
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法に使用するための薬学的組成物であって、治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含み、ここで、該方法は、該ＰＩ３キナーゼを該組成物と接触させる工程を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
前記接触させる工程が、前記ＰＩ３キナーゼを発現している細胞と接触させる工程を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼアルファである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記方法が、さらに、前記ＰＩ３キナーゼを第２の治療剤と接触させる工程を含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記接触させる工程がインビボで行なわれる、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記接触させる工程がインビトロで行なわれる、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
ＰＩ３キナーゼと関連している病状を処置するための薬学的組成物であって、それを必要としている被験体に治療有効量の請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記病状が、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘導性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、湿疹、強皮症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２０１０年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／３４７，８１４号、２０１０年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／４２６，４６６号、および２０１１年２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／４４５，９８１号の利益を主張する。各出願はその全体が本明細書によって参照として援用される。
【０００２】
発明の背景
細胞の活性は、細胞内事象を刺激または阻害する外部シグナルによって調節され得る。刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内および細胞内部に伝達されて細胞内応答が誘起されるプロセスは、シグナル伝達と称される。過去数十年間で、シグナル伝達事象のカスケードが解明されてきており、さまざまな生物学的応答において中心的な役割を果たしていることがわかっている。シグナル伝達経路の種々の構成要素における欠陥が、膨大な数の疾患（数多くの形態のがん、炎症性の障害、代謝障害、血管および神経の疾患の原因が挙げられる）となっていることがわかっている（非特許文献１）。
【０００３】
キナーゼは、重要なシグナル伝達分子の一つのクラスを表す。キナーゼは、一般的に、プロテインキナーゼと脂質キナーゼに分類され得、一部の特定のキナーゼは二重特異性を示す。プロテインキナーゼは、他のタンパク質をリン酸化するおよび／または自身をリン酸化する（すなわち、自己リン酸化）酵素である。プロテインキナーゼは、一般的に、その基質の利用に基づいて３つの大きな群：主にチロシン残基の基質をリン酸化するチロシンキナーゼ（例えば、ｅｒｂ２、ＰＤＧＦ受容体、ＥＧＦ受容体、ＶＥＧＦ受容体、ｓｒｃ、ａｂｌ）、主にセリンおよび／またはトレオニン残基の基質をリン酸化するセリン／トレオニンキナーゼ（例えば、ｍＴｏｒＣ１、ｍＴｏｒＣ２、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、Ａｋｔ）、ならびにチロシン、セリンおよび／またはトレオニン残基の基質をリン酸化する二重特異性キナーゼに分類され得る。
【０００４】
脂質キナーゼは、細胞内の脂質のリン酸化を触媒する酵素である。この酵素ならびに得られたリン酸化脂質および脂質由来の生物学的に活性な有機分子は、多くの種々の生理学的プロセス（細胞の増殖、遊走、接着および分化が挙げられる）において役割を果たしている。特定の一群の脂質キナーゼは、膜脂質キナーゼ、すなわち、細胞膜に含有されている脂質または細胞膜と結合している脂質のリン酸化を触媒するキナーゼを含むものである。かかる酵素の例としては、ホスホイノシチド（ｐｈｏｓｐｈｉｎｏｓｉｔｉｄｅ）キナーゼ（ＰＩ３−キナーゼ、ＰＩ４−キナーゼなど）、ジアシルグリセロールキナーゼ、およびスフィンゴシンキナーゼが挙げられる。
【０００５】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路は、ヒトがんにおいて最も高度に変異される系の１つである。ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、多くの他の疾患状態（アレルギー性接触性皮膚炎、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病の合併症に関連している障害、および心血管系の炎症性合併症（急性冠症候群など）が挙げられる）に関与している。
【０００６】
ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトールまたはホスホイノシチドの３’−ＯＨ基をリン酸化する特殊で保存された細胞内脂質キナーゼファミリーのメンバーである。ＰＩ３Ｋファミリーには、相違する基質特異性、発現パターンおよび調節様式を有する１５種類のキナーゼが含まれる（Ｋａｔｓｏら，２００１）。クラスＩのＰＩ３Ｋ（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γ）は、典型的には、チロシンキナーゼまたはＧタンパク質共役受容体によって活性化されてＰＩＰ３を生成し、これは、下流エフェクター、例えば、Ａｋｔ／ＰＤＫ１の経路のもの、ｍＴＯＲ、Ｔｅｃファミリーキナーゼ、およびＲｈｏファミリーＧＴＰアーゼに関与している。クラスＩＩおよびＩＩＩのＰＩ３−Ｋは、ＰＩ（３）ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２の合成を介して細胞内輸送に重要な役割を果たしている。
【０００７】
ＰＩ３Ｋのアルファ（α）アイソフォームは、例えば、さまざまなヒトのがんに関与している。血管新生には、内皮細胞の遊走の制御においてＰＩ３Ｋのαアイソフォームが選択的に必要とされることが示されている（非特許文献２）。ＰＩ３Ｋαをコードしている遺伝子の変異またはＰＩ３Ｋαの上方調節をもたらす変異は、多くのヒトのがん、例えば、肺、胃、子宮内膜、卵巣、膀胱、乳房、結腸、脳および皮膚のがんで発生していると考えられている。多くの場合、ＰＩ３Ｋαをコードしている遺伝子の変異は、らせん状のキナーゼドメイン、例えば、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５ＫおよびＨ１０４７Ｒ内のいくつかのホットスポットにおいてクラスター化された点変異である。このような変異の多くは、発癌性の機能獲得変異であることが示されている。ＰＩ３Ｋαの変異速度は高いため、この経路の標的化により、価値のある治療の機会がもたらされ得る。ＰＩ３ＫδまたはＰＩ３Ｋγなどの他のＰＩ３Ｋアイソフォームは主に造血細胞で発現されるが、ＰＩ３Ｋαは、ＰＩ３Ｋβとともに構成的に発現される。
【０００８】
クラスＩのＰＩ３Ｋのデルタ（δ）アイソフォームは、特に、いくつかの疾患および生物学的プロセスに関与している。ＰＩ３Ｋδは、主に、造血細胞（白血球（Ｔ細胞など）、樹状細胞、好中球、肥満細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージが挙げられる）において発現される。ＰＩ３Ｋδは、哺乳動物の免疫機構の機能、例えば、Ｔ細胞機能、Ｂ細胞活性化、肥満細胞活性化、樹状細胞機能、および好中球の活性に不可欠的に関与している。その免疫機構の機能における不可欠的な役割のため、ＰＩ３Ｋδはまた、望ましくない免疫応答に関連しているいくつかの疾患、例えば、アレルギー反応、炎症性疾患、炎症媒介血管新生、関節リウマチ、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、喘息、気腫および他の呼吸器系の疾患にも関与している。免疫機構の機能に関与している他のクラスＩのＰＩ３ＫとしてはＰＩ３Ｋγが挙げられ、これは、白血球のシグナル伝達において役割を果たしており、炎症、関節リウマチおよび自己免疫疾患（狼瘡など）に関与している。
【０００９】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の下流メディエータとしては、Ａｋｔおよび哺乳動物のラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）が挙げられる。Ａｋｔは、ＰＩＰ３に結合してＡｋｔキナーゼ活性化をもたらすプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインをプロセッシングする。Ａｋｔは、多くの基質をリン酸化し、多様な細胞応答のためのＰＩ３Ｋの中心的な下流エフェクターである。Ａｋｔの重要な機能の１つは、ＴＳＣ２のリン酸化および他の機構によるｍＴＯＲの活性の増大である。ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼに関連しているセリン−トレオニンキナーゼである。ｍＴＯＲは、広範な生物学的プロセス（細胞成長、細胞増殖、細胞の運動および生存が挙げられる）に関与している。ｍＴＯＲ経路の調節異常は、種々の型のがんにおいて報告されている。ｍＴＯＲは、増殖因子および栄養シグナルと一体となって、タンパク質の翻訳、栄養摂取、自食作用およびミトコンドリア機能を調節する多機能性キナーゼである。
【００１０】
多くの他のキナーゼによって媒介されるシグナル伝達経路の調節異常は、ヒト疾患の発症における重要な要素である。異常な、または過剰なプロテインキナーゼ活性または発現が、多くの疾患状態（良性および悪性の増殖性疾患、アレルギー性接触性皮膚炎などの障害、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺障害、乾癬、多発性硬化症、喘息、糖尿病の合併症に関連している障害、ならびに心血管系の炎症性合併症（急性冠症候群など）が挙げられる）において観察されている。
【００１１】
そのため、キナーゼ、特に、ＰＩ３Ｋなどの脂質キナーゼ、およびｍＴｏｒなどのプロテインキナーゼは、薬物開発のための主要標的である。本発明は、新しいクラスのキナーゼ阻害薬を提供することにより、当該技術分野における必要性に取り組むものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｇａｅｓｔｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７）１４：２２１４−２２３４
【非特許文献２】Ｇｒａｕｐｅｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００８；４５３；６６２−６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
発明の概要
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005894980.tif 000002
（式中：
Ｗ１はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり；Ｗ２はＮ、ＮＲ４、ＣＲ４またはＣ＝Ｏであり；Ｗ３はＮ、ＮＲ５またはＣＲ５であり；Ｗ４はＮまたはＮＲ６であり、ここで、２個より多くのＮ原子および２つより多くのＣ＝Ｏ基が隣接することはなく；
Ｗ５はＮまたはＮＲ７であり；
Ｗ６はＮまたはＣＲ８であり；
ＷａとＷｂは、独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
ＷｃとＷｄの一方はＮであり、他方はＯ、ＮＲ１０またはＳであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ３とＲ４は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であるか；
あるいはＲ３とＲ４が一体になって環状部分を形成しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１５】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ２はＣＲ４であり、例えば、この場合、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００１６】
他の実施形態では、Ｗ３がＣＲ５である。例えば、Ｗ２とＷ３の両方がＣＨである。一部の実施形態では、Ｗ６がＣＲ８である。他の実施形態では、Ｗ１がＮまたはＣＲ３である。一部の実施形態では、ＷｂがＣＲ９またはＮである。一部の実施形態では、Ｗ４がＮである。他の実施形態では、Ｗ５がＮである。
【００１７】
一部の実施形態では、ＷａがＣＲ９であり、Ｒ９はアルキルまたは水素である。あるいはまた、ＷａがＣＲ９であり、Ｒ９はアルキルである。さらに他の実施形態では、ＷａとＷｂがＣＲ９であり、Ｒ９は水素である。
【００１８】
一部の実施形態では、ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである。他の実施形態では、Ｒ２がアミノである。さらに他の実施形態では、Ｒ１が水素である。
【００１９】
一部の実施形態では、本発明の化合物は式：
【００２０】
【化２】
0005894980.tif 000003
を有する。
【００２１】
例えば、該化合物は式：
【００２２】
【化３】
0005894980.tif 000004
を有する。
【００２３】
一部の実施形態では、ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである。他の実施形態では、Ｗ２とＷ３がＣＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ２がアミノである。一部の実施形態では、Ｒ１がＨである。
【００２４】
本発明の化合物の一部の実施形態では、Ｗ２がＣＲ４であり、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。例えば、Ｒ４は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。あるいはまた、Ｒ４は、５員または６員のヘテロアリールである。別の例では、Ｒ４がＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって４員、５員または６員の複素環式部分、例えば、モルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、またはピペリジンを形成している。一部の実施形態では、Ｒ４は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）でさらに置換されていてもよい。
【００２５】
また別の実施形態では、本発明は、薬学的に許容され得る賦形剤および１種類以上の本明細書に開示した化合物を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、該組成物は、液状、固形、半固形、ゲル状またはエーロゾルの形態である。
【００２６】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、ＰＩ３キナーゼを有効量の本明細書に開示した化合物と接触させる工程を含む、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、ＰＩ３キナーゼはＰＩ３キナーゼアルファである。該接触させる工程は、さらに、１種類以上のＩ型ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３キナーゼ）アルファを発現している細胞と接触させる工程を含むものであってもよい。一部の実施形態では、該方法は、さらに、第２の治療剤を該細胞に投与する工程を含む。
【００２７】
また、本発明は、ＰＩ３キナーゼと関連している病状を処置する方法であって、それを必要としている被験体に有効量の本明細書に開示した化合物を投与する工程を含む方法を提供する。一部の実施形態では、ＰＩ３キナーゼと関連している病状は、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘導性  腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される。
【００２８】
参照による組み込み
本明細書において挙げた刊行物、特許および特許出願はすべて、参照により、あたかも個々の各刊行物、特許または特許出願が参照により組み込まれて具体的かつ個々に示されているのと同程度に、本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施形態を本明細書において示し、説明したが、当業者には、かかる実施形態が一例として示したものにすぎないことは自明であろう。本明細書において、当業者には、本発明から逸脱することなく数多くの変形、変更および置換が起こるであろう。本発明の実施において、本明細書に記載の本発明の実施形態に対する種々の代替例が使用され得ると理解されたい。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定すること、ならびにこの特許請求の範囲に含まれる方法と構造およびその均等物が、それにより包含されることを意図する。
【００３０】
特に定義していない限り、本明細書で用いる科学技術用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において言及している特許および刊行物はすべて、参照により組み込まれる。
【００３１】
本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本文中にそうでないことを明白に記載していない限り、複数の指示対象物を含む。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「剤」または「生物学的に活性な剤」は、生物学的、薬学的または化学的な化合物または他の部分をいう。非限定的な例としては、単純もしくは複雑な有機もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体断片、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法用化合物が挙げられる。種々のコア構造に基づく種々の化合物、例えば、低分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、および合成有機化合物が合成され得る。また、種々の天然供給源により、スクリーニングのための化合物（植物系または動物系の抽出物など）が供給され得る。当業者には、本発明の剤の構造的性質に関して制限はないことが容易に認識され得よう。
【００３３】
用語「アゴニスト」は、本明細書で用いる場合、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を起始または増強する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アゴニスト」は、標的ポリペプチドの生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的ポリペプチドがメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的ポリペプチドの生物学的活性を起始または増強する化合物もまた、この定義に具体的に包含される。
【００３４】
用語「アンタゴニスト」および「阻害薬」は互換的に用いており、これらは、標的タンパク質の活性の阻害によってであれ、発現の阻害によってであれ、標的タンパク質の生物学的機能を阻害する能力を有する化合物をいう。したがって、用語「アンタゴニスト」および「阻害薬」は、標的タンパク質の生物学的役割との関連において定義される。本明細書における好ましいアンタゴニストは、標的と特異的に相互作用する（例えば、結合する）ものであるが、標的タンパク質がメンバーであるシグナル伝達経路の他のメンバーと相互作用することにより標的タンパク質の生物学的活性を阻害する化合物もまた、この定義に具体的に包含される。アンタゴニストによって阻害される好ましい生物学的活性は、腫瘍の発生、成長もしくは拡延、または自己免疫疾患において症状発現する望ましくない免疫応答と関連しているものである。
【００３５】
「抗がん剤」、「抗腫瘍剤」または「化学療法剤」は、新生物性の病状の処置に有用な任意の剤をいう。抗がん剤の一つのクラスには化学療法剤が含まれる。「化学療法」は、１種類以上の化学療法薬および／または他の剤をがん患者に、種々の方法によって（静脈内、経口、筋肉内、腹腔内、膀胱内、皮下、経皮、口腔内もしくは吸入によって、または坐剤の形態）で投与することを意味する。
【００３６】
用語「細胞増殖」は、細胞の数が分裂の結果として変化した現象をいう。また、この用語は、増殖シグナルに整合して細胞形態が変化した（例えば、大きさが増大した）細胞成長も包含する。
【００３７】
用語「共投与」、「〜と併用して投与される」およびこれらの文法的等価物は、２種類以上の剤を動物に、両方の剤および／またはその代謝産物が該動物内に同時に存在するように投与することを包含する。共投与は、別々の組成物での同時投与、異なる時点での別々の組成物での投与、または両方の剤が存在する組成物での投与を包含する。
【００３８】
用語「有効量」または「治療有効量」は、意図される用途（限定されないが、以下に定義するような疾患の処置が挙げられる）が行なわれるのに充分な本明細書に記載の化合物の量をいう。治療有効量は、意図される用途（インビトロもしくはインビボ）、または処置対象の被験体および疾患状態、例えば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与様式などに応じて異なり得、当業者は容易に決定することができよう。また、該用語は、標的細胞において特定の応答（例えば、血小板粘着の低減および／または細胞遊走）を誘導する用量にも適用される。具体的な用量は、選択される具体的な化合物、従うべき投与レジメン、他の化合物と併用して投与しているかどうか、投与のタイミング、投与対象の組織、および実施される物理的送達システムに応じて異なる。
【００３９】
「処置」、「処置する」、「緩和する」および「改善する」ことは、本明細書で用いる場合、互換的に用いている。これらの用語は、有益な結果または所望の結果（限定されないが、治療的有益性および／または予防的有益性が挙げられる）を得るためのアプローチをいう。治療的有益性により、処置対象の原因障害の根絶または改善を意図する。また、治療的有益性は、患者において改善が観察されるような（該患者は依然として該原因障害に罹患しているとしても）原因障害と関連している１つ以上の生理学的症状の根絶または改善を伴って得られる。予防的有益性のためには、該組成物は、特定の疾患を発症するリスクがある患者、または疾患の１つ以上の生理学的症状が報告されている患者（該疾患の診断が確定され得なかったとしても）に投与され得る。
【００４０】
「治療効果」は、本明細書で用いる場合、上記の治療的有益性および／または予防的有益性を包含する。予防効果としては、疾患もしくは病状の出現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の症状の発現の遅延もしくは排除、疾患もしくは病状の進行の遅滞、停止もしくは食い止め（ｒｅｖｅｒｓｅ）、またはその任意の組合せが挙げられる。
【００４１】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、当該技術分野でよく知られたさまざまな有機および無機対イオンから誘導される塩をいう。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成され得るものである。該塩が誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。該塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と形成され得るものである。該塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどが挙げられる。該塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、第１級、第２級および第３級アミン、置換アミン（天然に存在している置換アミンが挙げられる）、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどが挙げられる。一部の実施形態では、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩から選択される。
【００４２】
「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」には、任意のあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などが包含される。薬学的に活性な物質に対するかかる媒体および剤の使用は当該技術分野でよく知られている。慣用的な媒体または剤が活性成分と不適合性である場合（あれば）を除き、本発明の治療用組成物におけるこれらの使用が想定される。また、補助的活性成分を該組成物に組み込んでもよい。
【００４３】
「シグナル伝達」は、刺激シグナルまたは阻害シグナルが細胞内および細胞内部に伝達されて細胞内応答が誘起されるプロセスである。シグナル伝達経路のモジュレータは、同じ特異的シグナル伝達経路にマッピングされる１種類以上の細胞タンパク質の活性をモジュレートする化合物をいう。モジュレータは、シグナル伝達分子の活性を増進するもの（アゴニスト）または抑制するもの（アンタゴニスト）であり得る。
【００４４】
用語「選択的阻害」または「選択的に阻害する」は、生物学的に活性な剤に対して適用される場合、標的との直接的または間接的（ｉｎｔｅｒａｃｔ）相互作用によって、オフターゲットのシグナル伝達活性と比べて標的のシグナル伝達活性を選択的に低減させる剤の能力をいう。
【００４５】
用語「Ｂ−ＡＬＬ」は、本明細書で用いる場合、Ｂ−細胞急性リンパ芽球性白血病をいう。
【００４６】
「被験体」は、哺乳動物（例えば、ヒト）などの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医学的用途のどちらにも有用であり得る。一部の実施形態では患者は哺乳動物であり、一部の実施形態では患者はヒトである。
【００４７】
「放射線療法」は、患者を、従事者に知られた常套的な方法および組成物を用いて、放射線放射体、例えば、アルファ粒子放射する放射性核種（ｒａｄｉｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）（例えば、アクチニウムおよびトリウム放射性核種）、低線エネルギー付与（ＬＥＴ）放射線放射体（すなわち、ベータ放射体）、転換電子放射体（例えば、ストロンチウム−８９およびサマリウム−１５３−ＥＤＴＭＰ）、または高エネルギー放射線（限定されないが、ｘ線、ガンマ線、および中性子が挙げられる）に曝露することを意味する。
【００４８】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書に記載の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る生物学的に活性な化合物の前駆物質をいう。プロドラッグは、被験体に投与されるときは不活性であり得るが、インビボで活性化合物に、例えば加水分解によって変換される。プロドラッグ化合物では、多くの場合、哺乳動物生物体において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点がもたらされる（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）参照。プロドラッグの論考は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらはどちらも、参照により完全に本明細書に組み込まれる）に示されている。また、用語「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグを哺乳動物被験体に投与したとき、インビボで活性化合物を放出する共有結合された任意の担体を包含することを意図する。本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、活性化合物に存在している官能基を、常套的な操作またはインビボのいずれかによって修飾が切断されて活性な親化合物になるような様式で修飾することにより調製され得る。プロドラッグとしては、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物被験体に投与されると切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノまたは遊離のメルカプト基が形成される任意の基に結合されている化合物が挙げられる。プロドラッグの例としては、限定されないが、活性化合物のアルコールまたはアセトアミドの酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体、アミン官能基のホルムアミドおよびベンズアミド誘導体などが挙げられる。
【００４９】
用語「インビボ」は、事象が被験体の体内で起こることをいう。
【００５０】
用語「インビトロ」は、事象が被験体の体外で起こることをいう。例えば、インビトロアッセイは、被験体のアッセイの外側で実行される任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、細胞が生存状態または死滅状態で使用される細胞系アッセイを包含する。また、インビトロアッセイは、インタクトな細胞を使用しない無細胞アッセイを包含する。
【００５１】
特に記載のない限り、本明細書に図示した構造は、１個以上の同位体濃縮原子が存在することのみが異なる化合物も包含することを意図する。例えば、本発明の構造を有し、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムで置き換えられた、または炭素原子が１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素で置き換えられた化合物は本発明の範囲に含まれる。
【００５２】
また、本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１個以上の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射標識されたものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型（放射性であれ、そうでなかれ）は本発明の範囲に包含される。
【００５３】
物性（分子量など）、または化学的特性（化学式など）について、本明細書で範囲を使用している場合、該範囲のあらゆる組合せおよび下位の組合せならびにそれらに含まれる具体的な実施形態が包含されることを意図する。用語「約」は、ある数値または数値範囲に言及している場合、言及している該数値または数値範囲は、実験による変動の範囲内（または実験による統計誤差の範囲内）の近似値であることを意味し、したがって、該数値または数値範囲は、例えば、記載した数値または数値範囲の１％〜１５％の間で変動することがあり得る。用語“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）”（および“ｃｏｍｐｒｉｓｅ（〜を含む）”または“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（〜を含む）”または“ｈａｖｉｎｇ（〜を有する）”または“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）”などの関連用語）は、記載の特徴からなる（“ｃｏｎｓｉｓｔ  ｏｆ（〜からなる）”）または本質的に記載の特徴からなる（“ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ（本質的に〜からなる）”）実施形態（例えば、任意の物質組成物、組成物、方法またはプロセスなどの実施形態）を包含する。
【００５４】
以下の略号および用語は、全体を通して、表示した意味を有する。
【００５５】
ＰＩ３−Ｋ＝ホスホイノシチド３−キナーゼ；ＰＩ＝ホスファチジルイノシトール；ＰＤＫ＝ホスホイノシチド依存性キナーゼ；ＤＮＡ−ＰＫ＝デオキシリボース核酸依存性プロテインキナーゼ；ＰＩＫＫ＝ホスホイノシチドキナーゼ様キナーゼ；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＭｅＯＨ＝メタノール；およびＣＨＣｌ３＝クロロホルム。
【００５６】
本明細書で用いる略号は、化学分野および生物学分野において慣用的な意味を有する。
【００５７】
「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、不飽和を含まず、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団（例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル）をいう。本明細書において示す場合はいつでも、「１〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などの１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在も包含する。一部の実施形態では、これはＣ１〜Ｃ４アルキル基である。典型的なアルキル基としては、なんら限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル  イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、セプチル（ｓｅｐｔｙｌ）、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられる。アルキルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００５８】
「アルケン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる基をいい、「アルキン」部分は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなる基をいう。アルキル部分は、飽和型であれ不飽和であれ、分枝鎖であっても直鎖であっても環状であってもよい。
【００５９】
「アルケニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル）をいう。本明細書において示す場合はいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などの１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の特定の実施形態では、アルケニルは２〜８個の炭素原子を含むものである。他の実施形態では、アルケニルは２〜５個の炭素原子を含むもの（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル）である。アルケニルは分子の残部に、単結合によって結合され、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロパ−１−エニル（すなわち、アリル）、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルケニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００６０】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖原子団基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル）をいう。本明細書において示す場合はいつでも、「２〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「２〜１０個の炭素原子」は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子などの１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の特定の実施形態では、アルキニルは２〜８個の炭素原子を含むものである。他の実施形態では、アルキニルは２〜５個の炭素原子を有するもの（例えば、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル）である。アルキニルは分子の残部に単結合によって結合され、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルキニル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００６１】
「カルボキサルデヒド」は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ原子団をいう。
【００６２】
「カルボキシル」は、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ原子団をいう。
【００６３】
「シアノ」は、−ＣＮ原子団をいう。
【００６４】
「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含み、飽和であっても部分不飽和であってもよい単環式または多環式の原子団をいう。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環原子を有する基（すなわち、Ｃ２〜Ｃ１０シクロアルキル）が挙げられる。本明細書において示す場合はいつでも、「３〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「３〜１０個の炭素原子」は、シクロアルキル基が３個の炭素原子などの１０個（を含む）までの炭素原子からなるものであり得ることを意味する。一部の実施形態では、これはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル原子団である。一部の実施形態では、これはＣ３〜Ｃ５シクロアルキル原子団である。シクロアルキル基の実例としては、限定されないが、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロセプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ノルボルニルなどが挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、シクロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００６５】
用語「アルコキシ」は、酸素を介して親構造に結合されている直鎖、分枝鎖、環状の形状およびその組合せの１〜８個の炭素原子を含む基−Ｏ−アルキルをいう。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。「低級アルコキシ」は、１〜６個の炭素を含むアルコキシ基をいう。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルキルも包含するアルキル基である。
【００６６】
用語「置換アルコキシ」は、構成要素のアルキルが置換されているアルコキシ（すなわち、−Ｏ−（置換アルキル））をいう。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルコキシ基のアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００６７】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニル炭素を介して結合される式（アルコキシ）（Ｃ＝Ｏ）−の基をいい、ここで、該アルコキシ基は、表示した数の炭素原子を有するものである。したがって、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル基は、１〜６個の炭素原子を有し、その酸素を介してカルボニルリンカーに結合されているアルコキシ基である。「低級アルコキシカルボニル」は、アルコキシ基が低級アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基をいう。一部の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシは、１〜４個の炭素原子の直鎖および分枝鎖のどちらのアルコキシ基も包含するアルコキシ基である。
【００６８】
用語「置換アルコキシカルボニル」は、基（置換アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造に、カルボニル官能部を介して結合される。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アルコキシカルボニル基のアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００６９】
「アシル」は、基（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアリール）−Ｃ（Ｏ）−、（ヘテロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−、および（ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−をいい、ここで、該基は親構造に、カルボニル官能部を介して結合される。一部の実施形態では、これはＣ１〜Ｃ１０アシル原子団である（これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部の鎖内または環内の原子＋アシルのカルボニル炭素（すなわち、他の３つの環内または鎖内の原子＋カルボニル）の総数をいう）。Ｒ原子団がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、該ヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００７０】
「アシルオキシ」は、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−原子団をいい、式中、「Ｒ」は、本明細書に記載のアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはＣ１〜Ｃ４アシルオキシ原子団である（これは、アシルオキシ基のアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル部の鎖内または環内の原子＋アシルのカルボニル炭素（すなわち、他の３つの環内または鎖内の原子＋カルボニル）の総数をいう）。Ｒ原子団がヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである場合、該ヘテロ環内または鎖内の原子は、鎖内または環内の原子の総数に寄与する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アシルオキシ基の「Ｒ」は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００７１】
「アミノ」または「アミン」は−Ｎ（Ｒａ）２原子団基をいい、式中、各Ｒａは、本明細書において具体的に記載していない限り、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである。−Ｎ（Ｒａ）２基が水素以外の２つのＲａを有するものである場合、これらは該窒素原子と結合して４員、５員、６員、または７員の環を形成していてもよい。例えば、−Ｎ（Ｒａ）２は、限定されないが１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを包含することを意図する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アミノ基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されており、これらの各部分は、本明細書において規定したとおりに任意選択的に置換されていてもよい。
【００７２】
また、用語「置換アミノ」は、基−ＮＨＲａおよびＮＲａＲａ（各々、上記に規定したとおり）のＮ−オキシドをいう。Ｎ−オキシドは、対応するアミノ基を、例えば、過酸化水素またはｍ−クロロペルオキシ安息香酸で処理することによって調製され得る。当業者は、Ｎ−酸化を行なうための反応条件を熟知している。
【００７３】
「アミド（“ａｍｉｄｅ”または“ａｍｉｄｏ”）」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分をいい、式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群より選択され、該部分は各々、それ自体が任意選択的に置換されていてもよい。一部の実施形態では、これはＣ１〜Ｃ４アミド（“ａｍｉｄｅ”または“ａｍｉｄｏ”）原子団であり、これは、該原子団の炭素の総数にアミドカルボニルを含む。−Ｎ（Ｒ）２のアミドのＲ２は、任意選択的に、これが結合している窒素と一体になって４員、５員、６員、または７員の環を形成していてもよい。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アミド基は、独立して、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルについて本明細書に記載の１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合しており、それによりプロドラッグを構成しているアミノ酸またはペプチド分子であってもよい。本明細書に記載の化合物の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖がアミド化され得る。かかるアミドを作製するための手順および具体的な基は当業者に知られており、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）などの文献情報源において容易に知得され得る。
【００７４】
「芳香族」または「アリール」は、６〜１０個の環原子を有する芳香族原子団（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６〜Ｃ１０アリール）であって、少なくとも１つの環が、炭素環式（例えば、フェニル、フルオレニルおよびナフチル）である共役π電子系を有するものをいう。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子に自由原子価を有する二価の原子団を置換フェニレン原子団と呼称する。名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価の多環式炭化水素原子団から、自由原子価を有する炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するナフチル基はナフチリデンと呼称する。本明細書において示す場合はいつでも、「６〜１０」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「６〜１０個の環原子」は、アリール基が６個の環原子、７個の環原子などの１０個（を含む）までの環原子からなるものであり得ることを意味する。該用語は、単環式または縮合環多環式（すなわち、隣接している対の環原子を共有している環）基を包含する。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、アリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００７５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル部分が該部分のアルキル部によって結合される（アリール）アルキル原子団をいう。アリールおよびアルキルは本明細書に開示したとおりであり、それぞれアリールおよびアルキルに好適な置換基と記載した置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔ）のうちの１つ以上で任意選択的に置換されている。
【００７６】
「エステル」は式−ＣＯＯＲ化学原子団をいい、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群より選択される。本明細書に記載の化合物の任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖をエステル化してもよい。かかるエステルを作製するための手順および具体的な基は当業者に知られており、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９９９（これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）などの文献情報源において容易に知得され得る。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、エステル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００７７】
「フルオロアルキル」は、上記に規定の１つ以上のフルオロ原子団、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどで置換されている上記に規定のアルキル原子団をいう。フルオロアルキル原子団のアルキル部は、アルキル基について上記に規定のとおりに任意選択的に置換されていてもよい。
【００７８】
「ハロ」、「ハライド」、あるいはまた「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」および「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロ基またはその組合せで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を包含する。例えば、用語「フルオロアルキル」および「フルオロアルコキシ」は、それぞれ、ハロがフッ素であるハロアルキルおよびハロアルコキシ基を包含する。
【００７９】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」は、任意選択的に置換されているアルキル、アルケニルおよびアルキニル原子団であって、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リンまたはその組合せから選択される１個以上の骨格鎖内原子を有するものを包含する。数値範囲を示していることがあり得、例えば、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキルは合計の鎖長を示し、この例では４原子長である。例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３原子団は「Ｃ４」ヘテロアルキルと称し、これは、記載の原子鎖長内にヘテロ原子中心を含むものである。分子の残部に対する連結は、該ヘテロアルキル鎖内のヘテロ原子または炭素のいずれを介するものであってもよい。ヘテロアルキル基は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００８０】
「ヘテロアルキルアリール」は、ヘテロアルキルおよびアリールが本明細書に開示したとおりであり、それぞれヘテロアルキルおよびアリールに好適な置換基と記載した置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されている、−（ヘテロアルキル）アリール原子団をいう。
【００８１】
「ヘテロアリール」、あるいはまた「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含み、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得る５〜１８員の芳香族原子団（例えば、Ｃ５〜Ｃ１３ヘテロアリール）をいう。本明細書において示す場合はいつでも、「５〜１８」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「５〜１８個の環原子」は、ヘテロアリール基が５個の環原子、６個の環原子などの１８個（を含む）までの環原子からなるものであり得ることを意味する。名称が「−イル（−ｙｌ）」で終わる一価のヘテロアリール原子団から、自由原子価を有する原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される二価の原子団は、対応する一価の原子団の名称に「−イデン（−ｉｄｅｎｅ）」を付けて呼称し、例えば、２つの結合点を有するピリジル基はピリジリデンと呼称する。Ｎ含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格内原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基をいう。多環式のヘテロアリール基は縮合型であっても非縮合型であってもよい。ヘテロアリール原子団のヘテロ原子（１個または複数）は任意選択的に酸化されている。１個以上の窒素原子（存在する場合）は、任意選択的に第四級化されている。ヘテロアリールは分子の残部に、環（１つまたは複数）の任意の原子を介して結合されている。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラザニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアピラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］プリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロアリール部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００８２】
また、置換型ヘテロアリールとしては、１つ以上のオキシド（−Ｏ−）置換基で置換されている環系（ピリジニルＮ−オキシドなど）が挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書に記載のヘテロアリール部分を有し、本明細書に記載のアルキル部に連結されている部分をいい、ここで、分子の残部に対する連結は該アルキル基を介してである。ヘテロアリールおよびアルキルは本明細書に開示したとおりであり、それぞれヘテロアリールおよびアルキルに好適な置換基と記載した置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されている。
【００８４】
「ヘテロシクロアルキル」は、２〜１２個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜６個のヘテロ原子とを含む安定な３〜１８員の非芳香族環原子団をいう。本明細書において示す場合はいつでも、「３〜１８」などの数値範囲は、示した該範囲の各整数をいう；例えば、「３〜１８個の環原子」は、ヘテロシクロアルキル基が３個の環原子、４個の環原子などの１８個（を含む）までの環原子からなるものであり得ることを意味する。一部の実施形態では、これはＣ５〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはＣ４〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。一部の実施形態では、これはＣ３〜Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロシクロアルキル原子団は、単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり、縮合環系または橋かけ環系を含むものであってもよい。ヘテロシクロアルキル原子団のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよい。１個以上の窒素原子（存在する場合）は、任意選択的に第四級化されている。ヘテロシクロアルキル原子団は部分飽和または完全飽和である。ヘテロシクロアルキルは分子の残部に、環（１つまたは複数）のどの原子を介して結合されていてもよい。かかるヘテロシクロアルキル原子団の例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書においてそうでないことを明確に記載していない限り、ヘテロシクロアルキル部分は、独立して：アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１もしくは２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１もしくは２である）、またはＰＯ３（Ｒａ）２（式中、各Ｒａは、独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルである）である１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００８５】
また、「ヘテロシクロアルキル」は、一方の非芳香族環（通常、３〜７個の環原子を有する）が、酸素、硫黄および窒素ならびに前述のヘテロ原子の少なくとも１個を含む組合せから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子に加えて少なくとも２個の炭素原子を含み；他方の環（通常、３〜７個の環原子を有する）が、任意選択的に酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、芳香族でない二環式の環系も包含する。
【００８６】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」は、（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−部分をいい、ここで、該ヘテロシクロアルキル部分は炭素原子によって該酸素に結合されており、該酸素は、該部分を化合物に結合させるためのリンカーとしての機能を果たす。ヘテロシクロアルキルは本明細書に記載のとおりであり、ヘテロシクロアルキルに好適であると本明細書において記載した１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【００８７】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。「立体異性体」は、原子の空間配列様式のみが異なる異性体である。「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの１：１の混合物は「ラセミ」混合物である。ラセミ混合物の表示には適宜、用語「（±）」が使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像でない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ  システムに従って明示される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって明示され得る。絶対配置が未知である分割化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて（＋）または（−）と表示され得る。本明細書に記載の化合物のうち一部の特定のものは、１つ以上の不斉中心を含むものであり、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−で規定され得る他の立体異性体形態がもたらされ得る。本発明の化学存在体、医薬組成物および方法は、考えられ得るかかるすべての異性体（例えば、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物）を包含することを意図する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製されるものであってもよく、慣用的な技術を用いて分割されたものであってもよい。化合物の光学活性は任意の適当な方法、例えば限定されないが、キラルクロマトグラフィーおよび偏光分析法によって解析され得、一方の立体異性体の他方の異性体に対する優位性の度合が測定され得る。
【００８８】
本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何的不斉中心を含むものである場合、特に明示していない限り、該化合物はＥとＺの両方の幾何異性体を包含することを意図する。
【００８９】
「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学部分は、多くの場合、分子に組み込まれたまたは付加された認知された化学存在体である。
【００９０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２原子団をいう。
【００９１】
「オキサ」は、−Ｏ−原子団をいう。
【００９２】
「オキソ」は、＝Ｏ原子団をいう。
【００９３】
「互変異性体」は、互変異性化によって相互変換される構造的に相違する異性体である。「互変異性化」は異性化の一形態であり、プロトトロピーまたはプロトンシフト互変異性化（これは、酸／塩基化学反応のサブセットとみなされている）が挙げられる。「プロトトロピー互変異性化」または「プロトンシフト互変異性化」は、結合次数の変化に伴うプロトンの移動（多くの場合、単結合と隣接している二重結合との交換）を伴う。互変異性化が可能な場合（例えば、溶液中）、互変異性体の化学平衡が達成され得る。互変異性化の一例はケト−エノール互変異性化である。ケト−エノール互変異性化の具体例は、ペンタン−２，４−ジオンおよび４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化の別の例はフェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体例は、ピリジン−４−オールおよびピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。
【００９４】
また、本発明の化合物は、かかる化合物を構成する１個以上の原子において天然に存在しない割合の原子同位体を含むものであってもよい。例えば、該化合物は、放射性同位体（例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）など）で放射標識されたものであってもよい。本発明の化合物のあらゆる同位体異型（放射性であれ、そうでなかれ）は本発明の範囲に包含される。
【００９５】
「脱離基または脱離原子」は、反応条件下で出発物質から切断され、したがって指定部位における反応を促進させる任意の基または原子である。かかる基の好適な例は、特に明示していない限り、ハロゲン原子、メシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。
【００９６】
「保護基」は、有機合成におけるものに関連する慣用的な意味を有するもの、すなわち、多官能性化合物の１つ以上の反応性部位を、化学反応が別の非保護反応性部位に対して選択的に行なわれ得るように選択的にブロックする基であって、該選択的反応が終了した後、該基が容易に除去され得るような基である。さまざまな保護基が、例えば、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に開示されている。例えば、ヒドロキシ保護形態は、化合物に存在しているヒドロキシ基の少なくとも１つがヒドロキシ保護基で保護されているものである。同様に、アミンおよび他の反応性基も同様に保護され得る。
【００９７】
「溶媒和物」は、１つ以上の薬学的に許容され得る溶媒分子と物理的に会合している化合物（例えば、式Ｉから選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩）をいう。「式Ｉの化合物」には、式Ｉの化合物および該化合物の溶媒和物ならびにその混合物が包含されることを理解されたい。
【００９８】
「置換されている」とは、言及している基が、アシル、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アラルキル、アリール、炭水化物、カーボネート、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、エステル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、オキソ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、ホスフェート、シリル、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミジル、スルホキシル、スルホネート、尿素、およびアミノ（一置換および二置換のアミノ基が挙げられる）、ならびにその保護型誘導体から個々に独立して選択される１つ以上のさらなる基で置換されていてもよいことを意味する。二置換アミノ基は、該アミノ基の窒素と一緒に環を形成しているもの（例えば、モルホリノなど）を包含する。置換基それ自体が置換されていてもよい（例えば、シクロアルキル置換基は、１個以上の環炭素において置換されたハライドを有するものであり得る、など）。上記の置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は当業者に知られており、上記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓなどの参考文献において知得され得る。
【００９９】
「スルホニル」は、基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているアリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル）をいう。
【０１００】
「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ原子団をいい、式中、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群より独立して選択される。−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲＲ原子団の−ＮＲＲのＲ基は、これが結合している窒素と一体になって４員、５員、６員、または７員の環を形成していてもよい。一部の実施形態では、これはＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドであり、ここで、スルホンアミドの各Ｒは総数で１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素または４個の炭素を含むものである。スルホンアミド基は、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した置換基のうちの１つ以上で任意選択的に置換されている。
【０１０１】
「スルホキシル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ原子団をいう。
【０１０２】
「スルホネート」は−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＲ原子団をいい、式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合される）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合される）からなる群より選択される。スルホネート基は、Ｒが、それぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて記載した１つ以上の置換基で任意選択的に置換されている。
【０１０３】
置換基が、その慣用的な化学式によって明示されており、左から右に記載されている場合、該置換基は、その構造を右から左に記載したものによって得られる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と等価である。
【０１０４】
また、本発明の化合物は、該化合物の結晶性形態および非晶質形態（該化合物の多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水和物が挙げられる）、配座多形体、および非晶質形態が挙げられる）、ならびにその混合物も包含する。「結晶性形態」、「多形体」および「新規形態」は、本明細書において互換的に用いていることがあり得、具体的に結晶性形態または非晶質形態と示していない限り、該化合物のあらゆる結晶性形態および非晶質形態（多形体、偽多形体、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形体（無水和物が挙げられる）、配座多形体、および非晶質形態が挙げられる）、ならびにその混合物を包含することを意図する。
【０１０５】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性な溶媒」は各々、これらを伴う記載の反応の条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが挙げられる。そうでないことを明示していない限り、本明細書に記載の反応に使用される溶媒は不活性な有機溶媒である。そうでないことを明示していない限り、各限定試薬のグラム数に対して、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒が１体積当量（ｖｏｌｕｍｅ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）を構成する。
【０１０６】
本明細書に記載の化学存在体および中間体の単離および精製は、所望により、任意の適当な分離または精製手順、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィーなど、またはこれらの手順の組合せによって行なわれ得る。好適な分離および単離手順の具体的な実例は、本明細書の以下の実施例を参照することにより得られ得よう。しかしながら、他の同等の分離または単離手順もまた使用され得る。
【０１０７】
所望される場合、本発明の化合物の（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体（存在する場合）を、当業者に知られた方法によって、例えば、ジアステレオ異性体の塩または錯体（これは、例えば結晶化によって分離され得る）を形成すること；ジアステレオ異性体の誘導体（これは、例えば、結晶化、ガス／液体または液体クロマトグラフィーによって分離され得る）を形成すること；エナンチオマー特異的試薬を用いた一方のエナンチオマーの選択的反応（例えば、酵素による酸化または還元の後、修飾エナンチオマーと非修飾エナンチオマーの分離）；あるいは、キラル環境（例えば、キラル支持体上（キラル配位子が結合しているシリカなど）またはキラル溶媒の存在下）でのガス／液体または液体クロマトグラフィーによって分割してもよい。あるいはまた、特定のエナンチオマーを、不斉合成（光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用）によって、または一方のエナンチオマーを他方に不斉変換により変換することによって合成してもよい。
【０１０８】
本明細書に記載の化合物を、任意選択的に、薬学的に許容され得る酸と接触させて、対応する酸付加塩を形成してもよい。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容され得る形態としては、薬学的に許容され得る塩、キレート、非共有結合性錯体、プロドラッグ、およびその混合物が挙げられる。一部の特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は薬学的に許容され得る塩の形態である。また、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。逆に、該生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に、薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための慣用的な手順に従い、該遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解させ、その溶液を酸で処理することによって作製され得る。当業者には、無毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る種々の合成方法論が認識されよう。
【０１０９】
上記のように、本発明は、１種類以上の脂質キナーゼおよび／またはプロテインキナーゼのアンタゴニストとして有用な種々の化合物を提供する。
【０１１０】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【０１１１】
【化４】
0005894980.tif 000005
（式中：
Ｗ１はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり；Ｗ２はＮ、ＮＲ４、ＣＲ４またはＣ＝Ｏであり；Ｗ３はＮ、ＮＲ５またはＣＲ５であり；Ｗ４はＮであり、ここで、２個より多くのＮ原子および２つより多くのＣ＝Ｏ基が隣接することはなく；
Ｗ５はＮであり；
Ｗ６はＮまたはＣＲ８であり；
ＷａとＷｂは、独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
ＷｃとＷｄの一方はＮであり、他方はＯ、ＮＲ１０またはＳであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ３とＲ４は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であるか；
あるいはＲ３とＲ４が一体になって環状部分を形成しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０１１２】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は互変異性体として存在するものであり、かかる互変異性体は本発明で想定される。
【０１１３】
一部の実施形態では、Ｒ１は水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｒ２が水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、例えば、非置換もしくは置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）である。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ２は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ２としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ２としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、Ｒ２が非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換シクロアルキル（限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。さらなる一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）である。式Ｉの化合物のまた他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アルコキシ（限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなど）が挙げられる）である。また、Ｒ２は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ（限定されないが、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシが挙げられる）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アミノ（該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられる）である。一部の実施形態では、Ｒ２は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。一部の実施形態では、Ｒ２は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも想定される。
【０１１５】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ１がＣＲ３である。Ｒ３は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなどが挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ３は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ３としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ３としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、Ｒ３が非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換シクロアルキル（限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。さらなる一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）である。式Ｉの化合物のまた他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アルコキシ（限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなど）が挙げられる）である。また、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ（限定されないが、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシが挙げられる）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アミノ（該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられる）である。一部の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ３は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、Ｒ３が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも想定される。
【０１１６】
また、式Ｉの化合物のＲ３はＮＲ’Ｒ”であってもよく、該Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって、３〜８個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。
【０１１７】
【化５】
0005894980.tif 000006
また、本発明は、Ｒ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲ”は、該窒素と一体になって環状部分を形成している）からなる群のメンバーである場合、Ｒ３は、以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲは、”該窒素と一体になって環状部分を形成している）の１つ以上で任意選択的に置換されている式Ｉの化合物を提供する。上記の各置換基は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１１８】
例えば、本発明は、Ｒ３がアルキルである場合、該アルキルはＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲ”は、該窒素と一体になって環状部分を形成している）で置換されている化合物を提供する。そのようにして形成されている環状部分は非置換であっても置換型であってもよい。非限定的で例示的な環状部分としては、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ３がアルキルである場合、該アルキルは、ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）で置換されている。上記のヘテロシクロアルキル（ａｋｌｙｌ）置換基はすべて、非置換であっても置換型であってもよい。
【０１１９】
式Ｉの化合物のまた他の例では、Ｒ３がアルキルである場合、該アルキルは、５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式のヘテロアリール（これは、非置換または置換型である）で置換されている。単環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【０１２０】
式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ３が、−ＮＨＲ３’、−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）Ｒ３’、−Ｎ（ＣＨ（ＣＨ３）２）Ｒ３’、または−ＯＲ３’であり、式中、Ｒ３’は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（その非限定的な例としては、４−ＮＨピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、４−エチルピペリジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル、およびピロリジン−３−イルが挙げられる）、非置換もしくは置換型の単環式アリール、または非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール（限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる）である。一例において、Ｒ３は−Ｏ−アリール（すなわち、フェノキシ）である。別の例では、Ｒ３は、−Ｏ−（４−メチル）ピペリジン−１−イルまたは−Ｏ−（４−イソプロピル）ピペリジン−１−イルである。
【０１２１】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ３は、以下の部分：
【０１２２】
【化６】
0005894980.tif 000007
【０１２３】
【化７】
0005894980.tif 000008
のうちの１つである。
【０１２４】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ１がＮＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（該アルキルとしては、限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ３は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる）または非置換もしくは置換型の単環式アリールである。
【０１２５】
さらに他の実施形態では、Ｗ１はＣ＝Ｏである。
【０１２６】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ２がＣＲ４である。Ｒ４は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【０１２７】
また、本発明は、Ｒ４が、アルキルに連結された非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル（限定されないが、上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）であり、さらに、該アルキルとして、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。さらなる一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）である。式Ｉの化合物のまた他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルコキシ（限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなど）が挙げられる）である。また、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ（限定されないが、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシが挙げられる）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノ（該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられる）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。一部の実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、またはカーボネートからなる群より選択される。また、Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも想定される。
【０１２８】
また、式Ｉの化合物のＲ４はＮＲ’Ｒ”であってもよく、該Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって、３〜８個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は以下のものである。
【０１２９】
【化８】
0005894980.tif 000009
また、本発明は、Ｒ４が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、およびＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲ”は、該窒素と一体になって環状部分を形成している）からなる群のメンバーである場合、Ｒ４は、以下の置換基：アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲ”は、該窒素と一体になって環状部分を形成している）の１つ以上で任意選択的に置換されている式Ｉの化合物を提供する。上記の各置換基は、アルキル、アルコキシ、アミド、アミノ、スルホンアミド、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される１つ以上の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０１３０】
例えば、本発明は、Ｒ４がアルキルである場合、該アルキルはＮＲ’Ｒ”（該Ｒ’とＲ”は、該窒素と一体になって環状部分を形成している）で置換されている化合物を提供する。そのようにして形成されている環状部分は非置換であっても置換型であってもよい。非限定的で例示的な環状部分としては、限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルが挙げられる。式Ｉの化合物の他の例では、Ｒ４がアルキルである場合、該アルキルは、ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）で置換されている。上記のヘテロシクロアルキル置換基はすべて、非置換であっても置換型であってもよい。
【０１３１】
式Ｉの化合物のまた他の例では、Ｒ４がアルキルである場合、該アルキルは、５、６、７、８、９または１０員の単環式または二環式のヘテロアリール（これは、非置換または置換型である）で置換されている。単環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式のヘテロアリールとしては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【０１３２】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ２がＮＲ４であり、Ｒ４は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（該アルキルとしては、限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ４は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる）または非置換もしくは置換型の単環式アリールである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｒ３とＲ４が一体になって環状部分を形成している。かかる部分は、例えば、３〜８個の環原子を有するものであり得る。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は非置換または置換型である。一部の実施形態では、該置換基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（該アルキルとしては、限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）；ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる）、Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる）；単環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる）または非置換もしくは置換型の単環式アリールである。該環状部分は、１つ以上の置換基を有していてもよく、該置換基は同じであっても異なっていてもよい。
【０１３４】
一部の実施形態では、Ｒ３とＲ４によって形成されている環状部分は、以下の置換基の少なくとも１つで置換されている。
【０１３５】
【化９】
0005894980.tif 000010
【０１３６】
【化１０】
0005894980.tif 000011
【０１３７】
【化１１】
0005894980.tif 000012
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ３はＣＲ５である。Ｒ５は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。一実施形態では、Ｒ５がＨである。他の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ５は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ５としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ５としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【０１３８】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ３がＮまたはＮＲ５であり、Ｒ５は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（該アルキルとしては、限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ５は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ５は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる）または非置換もしくは置換型の単環式アリールである。
【０１３９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ４がＮまたはＮＲ６であり、Ｒ６は、水素、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（該アルキルとしては、限定されないが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルとしては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる）である。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｒ６は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられる）、または非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ１０ヘテロアルキル（該ヘテロアルキルとしては、限定されないが、メトキシエトキシ、メトキシメチルおよびジエチルアミノエチルが挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ６は、非置換もしくは置換型の単環式ヘテロアリール（該ヘテロアリールとしては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる）または非置換もしくは置換型の単環式アリールである。
【０１４０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｗ６がＮである。式Ｉの化合物の他の実施形態では、Ｗ６がＣＲ８である。Ｒ８は、例えば、水素、または非置換もしくは置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。一実施形態では、Ｒ８がＨである。他の実施形態では、Ｒ８は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ８は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ８は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ８としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ８としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。
【０１４１】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式：
【０１４２】
【化１２】
0005894980.tif 000013
を有する。
【０１４３】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は
【０１４４】
【化１３】
0005894980.tif 000014
である。
【０１４５】
例えば、式Ｉの化合物は
【０１４６】
【化１４】
0005894980.tif 000015
である。
【０１４７】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は
【０１４８】
【化１５】
0005894980.tif 000016
である。
【０１４９】
別の態様において、本発明は下位式Ｉａの化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ８は水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ８が水素であり、Ｒ４が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。Ｒ４は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、Ｒ４が、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である下位式Ｉａの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。さらなる一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）である。式Ｉの化合物のまた他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルコキシ（限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなど）が挙げられる）である。また、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ（限定されないが、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシが挙げられる）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノ（該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられる）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも想定される。また、一部の実施形態では、Ｒ４はＮＲ’Ｒ”であってもよく、該Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって、３〜８個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。
【０１５０】
【化１６】
0005894980.tif 000017
別の態様において、本発明は下位式Ｉｂの化合物を提供する。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５とＲ８は水素である。別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ５、およびＲ８が水素であり、Ｒ４が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である。Ｒ４は、例えば、水素、非置換または置換アルキル（限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルが挙げられる）であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルケニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルケニル（例えば、ビニル、アリル、１−メチルプロペン−１−イル、ブテニルもしくはペンテニルなど）が挙げられる）または非置換もしくは置換アルキニル（限定されないが、非置換もしくは置換Ｃ２〜Ｃ５アルキニル（アセチレニル、プロパルギル、ブチニルもしくはペンチニルなど）が挙げられる）である。あるいはまた、Ｒ４は、非置換もしくは置換アリール（限定されないが、単環式もしくは二環式のアリールが挙げられる）または非置換もしくは置換アリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された単環式もしくは二環式のアリールが挙げられ、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である。他の一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロアリール（限定されないが、単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられる）である。単環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジニル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。二環式ヘテロアリールのＲ４としては、限定されないが、ベンゾチオフェニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、アザインドリル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロピリミジニル、インダゾリル、ピラゾリルピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、およびピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニルが挙げられる。また、本発明は、Ｒ４が、非置換もしくは置換ヘテロアリールアルキル（限定されないが、アルキルに連結された上記の単環式および二環式のヘテロアリールが挙げられ、さらに、該アルキルとしては、限定されないが、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびペンチルが挙げられる）である式Ｉの化合物を提供する。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換シクロアルキル（限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる）または非置換もしくは置換ヘテロアルキル（非限定的な例としては、エトキシメチル、メトキシメチル、およびジエチルアミノメチルが挙げられる）である。さらなる一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル（該ヘテロシクロアルキルとしては、限定されないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、およびピペラジニルが挙げられる）である。式Ｉの化合物のまた他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アルコキシ（限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはブトキシなど）が挙げられる）である。また、Ｒ３は、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシ（限定されないが、４−ＮＨピペリジン−１−イル−オキシ、４−メチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−エチルピペリジン−１−イル−オキシ、４−イソプロピル−ピペリジン−１−イル−オキシ、およびピロリジン−３−イル−オキシが挙げられる）であってもよい。他の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アミノ（該置換アミノとしては、限定されないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−イソプロピルアミノ、Ｎ−メチルＮ−エチルアミノ、およびジブチルアミノが挙げられる）である。一部の実施形態では、Ｒ４は、非置換もしくは置換アシル、非置換もしくは置換アシルオキシ、非置換もしくは置換Ｃ１〜Ｃ４アシルオキシ、非置換もしくは置換アルコキシカルボニル、非置換もしくは置換アミド、または非置換もしくは置換スルホンアミドである。他の実施形態では、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒであるハロである。一部の実施形態では、Ｒ４は、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、およびカーボネートからなる群より選択される。また、Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＦ３であることも想定される。また、一部の実施形態では、Ｒ４はＮＲ’Ｒ”であってもよく、該Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって、３〜８個の環原子を有する環状部分を形成している。そのようにして形成されている環状部分は、さらに、Ｓ、ＯおよびＮからなる群より選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。そのようにして形成されている環状部分は、非置換または置換型の、例えば限定されないが、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソチアゾリジニル１，２，ジオキシド、およびチオモルホリニルである。さらなる非限定的で例示的な環状部分は、以下のものである。
【０１５１】
【化１７】
0005894980.tif 000018
一部の実施形態では、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、またはＲ８は、表１に示した任意の置換基であり得る。
【０１５２】
【表１−１】
0005894980.tif 000019
【０１５３】
【表１−２】
0005894980.tif 000020
【０１５４】
【表１−３】
0005894980.tif 000021
一般に、本発明の化合物は、以下の反応スキームによって調製され得る。
【０１５５】
【化１８】
0005894980.tif 000022
本発明の化合物は、スキームＡおよびＢに一般的に示す反応スキームによって合成され得る。合成は、式Ａの化合物と式Ｂの化合物とのカップリングによって進行し、式Ｃの化合物が得られる。カップリング工程は、典型的には、パラジウム触媒（限定されないが、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）が挙げられる）を使用することにより触媒される。カップリングは、一般的に、適当な塩基（非限定的な例は炭酸ナトリウムである）の存在下で行なわれる。この反応のための好適な溶媒の一例は水性ジオキサンである。
【０１５６】
スキームＡにおける使用のための式Ａの化合物は式Ａの構造を有するものであり、式中、Ｔ１はハロ（ブロモ、クロロ、フルオロおよびヨードが挙げられる）であり、残りの置換基は、本発明の化合物の式ＩおよびＩＩについて規定したとおりである。式Ｂに示したボロン酸および酸誘導体について、ＸはＯまたはＳのいずれかであり、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾール部分は４位、５位、６位または７−位に結合され得る。
【０１５７】
式Ｂの化合物について、Ｇは水素またはＲＧ１であり、ここで、ＲＧ１はアルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいはまた、Ｂ（ＯＧ）２が一体になって、５または６員の環状部分を形成している。一部の実施形態では、式Ｂの化合物は、式Ｅ：
【０１５８】
【化１９】
0005894980.tif 000023
の構造を有する化合物であり、式中、ＧはＨまたはＲＧ１であり；ＲＧ１はアルキル、アルケニル、またはアリールである。あるいはまた、Ｂ（ＯＧ）２が一体になって、５または６員の環状部分を形成しており；ＲＧ２は、Ｈ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、またはアシルである。
【０１５９】
【化２０】
0005894980.tif 000024
スキームＢは、反応スキームＢにおける使用のための式Ｂ’または任意選択的に式Ｂ”の化合物を合成するための例示的なスキームを示す。Ｍは、式Ｂで示される複素環式部分（ベンゾオキサゾリルまたはベンゾチアゾリルなど）である。この反応は、式Ｄの化合物をトリアルキルボレートまたはボロン酸誘導体と反応させることにより進行し、式Ｂ’の化合物が得られる。トリアルキルボレートとしては、限定されないが、トリイソプロピルボレートが挙げられ、ボロン酸誘導体としては、限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロンが挙げられる。反応は、典型的には、塩基（非限定的な例は酢酸カリウムである）の存在下で実行される。反応を溶媒（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）中で実行してもよい。
【０１６０】
スキームＢにおける使用のための式Ｄの化合物は、式中のＴ２がハロまたは別の脱離基であり、Ｍが上記に規定のとおりである化合物である。式Ｂ’の化合物はさらに、酸（塩酸など）での処理によって式Ｂ”の化合物に変換され得る。
【０１６１】
スキームＢによって合成され得る例示的な式Ｂの化合物の一例としては、限定されないが、以下の式：
【０１６２】
【化２１】
0005894980.tif 000025
の化合物が挙げられる。
【０１６３】
所望される場合、ベンゾオキサゾリル部分（すなわち、式ＣのＭ１）の置換基の脱保護（例えば、アミノ置換基からのＢｏｃ保護の除去）が、式Ａの化合物への式Ｂの化合物のカップリング後に行なわれる。
【０１６４】
かかる保護基を有する例示的な化合物の一例としては、限定されないが、以下の式：
【０１６５】
【化２２】
0005894980.tif 000026
の化合物が挙げられる。
【０１６６】
以下の反応スキームは、本発明のいくつかの化合物の調製を示す。
スキームＣ：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０１６７】
【化２３】
0005894980.tif 000027
スキームＤ：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
【０１６８】
【化２４】
0005894980.tif 000028
スキームＥ：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０１６９】
【化２５】
0005894980.tif 000029
スキームＦ：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
【０１７０】
【化２６】
0005894980.tif 000030
本発明は、１種類以上の本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
一部の実施形態では、本発明は、過剰増殖性障害などの障害、例えば限定されないが、がん、例えば、急性骨髄性白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目のがん、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ，ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎臓（ｒｅｎａｌ，ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道のがん、誘発がんの処置のための医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の処置のためのものである。
【０１７２】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物の望ましくない過活動性の有害な（“ｈａｒｍｆｕｌ”または“ｄｅｌｅｔｅｒｉｏｕｓ”）免疫応答に関連する疾患または病状を処置するための医薬組成物を提供する。かかる望ましくない免疫応答は、例えば、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー（ａｎａｐｈｙｌａｘｓｉｓ）、自己免疫疾患、関節リウマチ（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、対宿主性移植片病、移植片拒絶、肺の外傷、および紅斑性狼瘡と関連しているもの、またはこれらをもたらすものであり得る。本発明の医薬組成物は、他の呼吸器系の疾患、例えば限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、呼吸するための神経および筋肉を障害する疾患を処置するために使用され得る。本発明の組成物は、さらに、多臓器不全を処置するために使用され得る。
【０１７３】
また、本発明は、哺乳動物の肝臓疾患（例えば、糖尿病）、膵炎もしくは腎臓疾患（例えば、増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘導性腎疾患）または痛みの処置のための組成物を提供する。
【０１７４】
また、本発明は、精子の運動性の処置のための組成物を提供する。さらに、本発明は、神経科系の疾患または神経変性疾患、例えば限定されないが、アルツハイマー病、ハンティングトン病、ＣＮＳの外傷、および卒中の処置のための組成物を提供する。
【０１７５】
さらに、本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞の着床の抑制のための組成物を提供する。
【０１７６】
また、本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連している疾患であって、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹、および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんとして症状発現し得る疾患の処置のための組成物に関する。
【０１７７】
さらに、本発明は、血小板凝集または血小板粘着が関与している障害、例えば限定されないが、ベルナール‐スーリエ症候群、グランツマン血小板無力症、スコット症候群、ヴォン・ヴィレブランド病、ヘルマンスキー‐パドラック症候群、および灰色血小板症候群の処置のための組成物を提供する。
【０１７８】
一部の実施形態では、骨格筋の萎縮、骨格筋の肥厚、がん組織中での白血球漸増、浸潤性転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌およびウイルスによる感染症、敗血症、糸球体硬化症、糸球体腎炎（ｇｌｏｍｅｒｕｌｏ，ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、または進行性の腎線維症である疾患の処置のための組成物を提供する。
【０１７９】
本発明の医薬組成物は、典型的には、治療有効量の活性成分としての本発明の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体が供給されるように製剤化される。所望される場合、医薬組成物には薬学的に許容され得る塩および／またはその配位錯体と、１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体、例えば、不活性な固形希釈剤および充填剤、希釈剤、例えば、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤とを含める。
【０１８０】
本発明の医薬組成物は、単独で投与してもよく、１種類以上の他の剤（これも、典型的には医薬組成物の形態で投与される）と併用して投与してもよい。所望される場合、本発明の化合物と他の剤（１種類または複数種）を混合して調製物にしてもよく、両成分を別々の調製物に製剤化し、別々に、または同時に併用して使用してもよい。
【０１８１】
一部の実施形態では、本発明の医薬組成物中に供給される該１種類以上の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％未満（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）である。
【０１８２】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％    ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）より高い。
【０１８３】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０  ％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ．ｖ／ｖ）の範囲である。
【０１８４】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ）の範囲である。
【０１８５】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇまたは０．０００１ｇ以下である。
【０１８６】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇまたは１０ｇより多い。
【０１８７】
一部の実施形態では、該１種類以上の本発明の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
【０１８８】
本発明による化合物は広い投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人ヒトの処置では、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量が使用され得る投薬量の一例である。例示的な投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。厳密な投薬量は、投与経路、該化合物が投与される形態、処置対象の被験体、処置対象の被験体の体重、ならびに担当医師の好みおよび経験に依存する。
【０１８９】
本発明の医薬組成物は、典型的には、活性成分（例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および／または配位錯体、ならびに１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤、担体（限定されないが、不活性な固形希釈剤および充填剤、希釈剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒、浸透促進剤、可溶化剤および佐剤が挙げられる）を含むものである。
【０１９０】
以下に、非限定的で例示的な医薬組成物およびその調製方法を記載する。
【０１９１】
経口投与のための医薬組成物  一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および経口投与に適した医薬用賦形剤を含む経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０１９２】
一部の実施形態では、本発明は、（ｉ）有効量の本発明の化合物；任意選択的に（ｉｉ）有効量の第２の剤；および（ｉｉｉ）経口投与に適した医薬用賦形剤を含む経口投与のための固形医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、該組成物は、さらに（ｉｖ）有効量の第３の剤を含む。
【０１９３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、経口摂取に適した液状医薬組成物であり得る。経口投与に適した本発明の医薬組成物は、個別の投薬形態、例えば、カプセル剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）もしくは錠剤、または液状剤もしくはエーロゾルスプレー剤（各々、所定の量の活性成分を粉末もしくは顆粒状で含む）、液剤または懸濁剤（水性液または非水性液中）、水中油型エマルジョン剤、または油中水型液状エマルジョン剤として提示され得る。かかる投薬形態は任意の製薬方法によって調製され得るが、すべての方法は、活性成分を担体（これは、１種類以上の必要成分を構成している）と会合させる工程を含むものである。一般に、該組成物は、活性成分を液状担体、微粉化した固形担体または両方と均一に充分に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の提示物に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、任意選択で１種類以上の補助成分とともに圧縮または成型することによって調製され得る。圧縮錠剤は、適当な機械内で、自由流動形態（粉末または顆粒）の活性成分を、任意選択で賦形剤（限定されないが、結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤および／または表面活性剤もしくは分散化剤など）と混合して圧縮することにより調製され得る。成型錠剤は、適当な機械内で、粉末化した該化合物が不活性な液状希釈剤で湿潤された混合物を成型することにより作製され得る。
【０１９４】
さらに、本発明は、水によって一部の化合物の分解が助長されることがあり得るため、活性成分を含む無水の医薬組成物および投薬形態を包含する。例えば、水は、製薬技術分野において、製剤の貯蔵寿命または安定性などの特性を経時的に調べるために長期保存をシミュレーションする手段として添加され得る（例えば、５％）。本発明の無水の医薬組成物および投薬形態は、無水成分または低水分含有成分および低水分条件または低湿度条件を用いて調製され得る。ラクトースを含む本発明の医薬組成物および投薬形態は、製造、パッケージングおよび／または保存時に水分および／または湿度とかなり接触することが予測される場合、無水となり得る。無水の医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製および保存され得る。したがって、無水組成物は、好適な製剤用キット内に内包され得るような、水への曝露を抑制することがわかっている材質を用いてパッケージングされ得る。好適なパッケージングの例としては、限定されないが、密閉ホイル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、およびストリップパックが挙げられる。
【０１９５】
活性成分は医薬用担体と、慣用的な医薬配合手法に従って充分に混合された状態で合わされ得る。担体は、投与に所望される調製物の形態に応じて多種多様な形態のものが採用され得る。経口投薬形態のための組成物の調製では、通常の医薬用媒体の任意のものが担体として使用され得、経口液状調製物（懸濁剤、液剤およびエリキシル剤など）またはエーロゾル剤の場合は、例えば、水、グリコール、油類、アルコール、フレーバー剤、保存料、着色剤などが使用され得る；またはデンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤などの担体が、経口固形調製物の場合に使用され得、一部の実施形態では、ラクトースの使用が用いられない。例えば、好適な担体は固形経口調製物の状態の散剤、カプセル剤および錠剤を含む。所望される場合、錠剤を標準的な水性または非水性手法でコーティングしてもよい。
【０１９６】
医薬組成物および投薬形態における使用に適した結合剤としては、限定されないが、コーンスターチ、イモデンプンまたは他のデンプン、ゼラチン、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、粉末化トラガカント、グアーガム、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ならびにその混合物が挙げられる。
【０１９７】
本明細書に開示した医薬組成物および投薬形態における使用のための好適な充填剤の例としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微晶質セルロース、粉末化セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファー化デンプン、およびその混合物が挙げられる。
【０１９８】
崩壊剤は、本発明の組成物において、水性環境に曝露されたとき崩壊される錠剤を得るために使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ビンの中で崩壊され得る錠剤が得られることになり得、少なすぎると、崩壊が起こるのに不充分となり得、したがって、投薬形態からの活性成分（１種類または複数種）の放出の速度および程度が改変されることになり得る。したがって、活性成分（１種類または複数種）の放出が有害に改変されないような少なすぎでもなく、多すぎでもない充分な量の崩壊剤が、本明細書に開示した化合物の投薬形態の形成に使用されるのがよい。崩壊剤の使用量は、製剤の型および投与様式に基づいて異なり得、当業者には容易に認識され得よう。約０．５〜約１５重量パーセントの崩壊剤、または約１〜約５重量パーセントの崩壊剤が医薬組成物に使用され得る。本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る崩壊剤としては、限定されないが、純粋寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、グリコール酸デンプンナトリウム、イモもしくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファー化デンプン、他のデンプン、クレイ、他のアルギン、他のセルロース、ゴムまたはその混合物が挙げられる。
【０１９９】
本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽質鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌａｕｒｅａｔｅ）、寒天、またはその混合物が挙げられる。さらなる滑沢剤としては、例えば、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル、合成シリカの凝集エーロゾル、またはその混合物が挙げられる。滑沢剤は、医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で任意選択的に添加され得る。
【０２００】
水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が経口投与に所望される場合、その必須の活性成分は、種々の甘味剤またはフレーバー剤、着色物質または染料ならびに、それに所望される場合は、乳化剤および／または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤およびその種々の組合せと一緒に合わされ得る。
【０２０１】
錠剤は、コーティングしなくてもよく、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより持続作用を長期間にわたってもたらすための既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質が使用され得る。また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される）または軟質ゼラチンカプセル剤として（この場合、活性成分は、水または油状媒体、例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される）提示してもよい。
【０２０２】
本発明の医薬組成物および投薬形態を形成するために使用され得る界面活性剤としては、限定されないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤およびその混合物が挙げられる。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよく、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよく、少なくとも１種類の親水性界面活性剤と少なくとも１種類の親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。
【０２０３】
好適な親水性界面活性剤は、一般的に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有するものであり得、一方、好適な親油性界面活性剤は、一般的に、約１０以下のＨＬＢ値を有するものであり得る。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特性評価するために使用される経験的パラメータは、親水性／親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。低ＨＬＢ値を有する界面活性剤は、疎水性よりも親油性であり、油中における溶解度の方が高いが、高ＨＬＢ値を有する界面活性剤は親水性の方が大きく、水溶液中における溶解度の方が高い。一般的に、約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度が一般的に適用可能でないアニオン性、カチオン性または両性イオン化合物は、親水性界面活性剤とみなされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下であるＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は、工業用、医薬用および化粧料用エマルジョン剤の製剤化を可能にするために一般的に使用されているおおまかな基準にすぎない。
【０２０４】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれであってもよい。好適なイオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチドおよびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素化レシチン；リゾレシチンおよび水素化リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸の塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクリレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が挙げられる。
【０２０５】
前述の群において、イオン性界面活性剤としては、一例として：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸の塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクリレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅｓ）；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにその混合物が挙げられる。
【０２０６】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ステアロイルラクチレート、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレエート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリルスルフェート、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）スルフェート、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩および混合物のイオン化された形態であり得る。
【０２０７】
親水性非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル（ポリエチレングリコールアルキルエーテルなど）；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール（ポリエチレングリコールアルキルフェノールなど）；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル（ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなど）；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなど）；ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種類のメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体および類似体；ポリオキシエチル化ビタミンおよびその誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；ならびにその混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルおよびポリオールとトリグリセリド、植物油および水素化植物油からなる群の少なくとも１種類のメンバーとの親水性エステル交換生成物が挙げられ得る。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、または糖類であり得る。
【０２０８】
他の親水性−非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ  ４０、Ｔｗｅｅｎ  ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ  １０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ  １５−１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーが挙げられる。
【０２０９】
好適な親油性界面活性剤としては、単なる一例として：脂肪族アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸およびステロールからなる群の少なくとも１種類のメンバーとの疎水性エステル交換生成物；脂溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにその混合物が挙げられる。この群において、好ましい親油性界面活性剤としては、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物が挙げられるか、またはポリオールと植物油、水素化植物油およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１種類のメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０２１０】
一実施形態において、該組成物に、本発明の化合物の良好な可溶化および／または溶解を確保するため、ならびに本発明の化合物の沈降を最小限にするための可溶化剤を含めてもよい。これは、非経口使用のための組成物、例えば、注射用組成物では特に重要であり得る。また、可溶化剤は、親水性薬物および／または他の成分（界面活性剤など）の溶解度を増大させるため、あるいは組成物を安定なまたは均一な液剤または分散物として維持するためにも添加され得る。
【０２１１】
好適な可溶化剤の例としては、限定されないが、以下のもの：アルコールおよびポリオール、例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオールおよびその異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体；約２００〜約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメトキシＰＥＧ；アミドおよび他の含窒素化合物、例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミドおよびポリビニルピロリドン；エステル、例えば、プロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野で知られた他の可溶化剤、例えば、ジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、および水が挙げられる。
【０２１２】
また、可溶化剤の混合物を使用してもよい。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００−１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドが挙げられる。特に好ましい可溶化剤としては、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４００、グリコフロールおよびプロピレングリコールが挙げられる。
【０２１３】
含めることができる可溶化剤の量は特に制限されない。所与の可溶化剤の量は、生体許容量に限定され得、これは、当業者によって容易に決定され得る。一部の状況では、生体許容量のはるかに過剰の量の可溶化剤を含めることが好都合であり得（例えば、薬物の濃度を最大にするため）、過剰の可溶化剤は、該組成物を患者に提供する前に、慣用的な手法（蒸留またはエバポレーションなど）を用いて除去される。したがって、存在させる場合は、可溶化剤は、薬物と他の賦形剤の総重量に対して１０％、２５％、５０％、１００％または約２００％まで（重量基準）の重量比であり得る。また、所望される場合は、非常に少量の可溶化剤を使用してもよい（５％、２％、１％など、またはさらに少量）。典型的には、可溶化剤は、約１％〜約１００％、より典型的には約５％〜約２５％（重量基準）の量で存在させるのがよい。
【０２１４】
該組成物に、さらに、１種類以上の薬学的に許容され得る添加剤および賦形剤を含めてもよい。かかる添加剤および賦形剤としては、限定されないが、粘着防止剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調整剤、等張剤、フレーバー、着色剤、着臭剤、乳濁剤、懸濁化剤、結合剤、充填剤、可塑剤、滑沢剤、およびその混合物が挙げられる。
【０２１５】
また、酸または塩基が該組成物に、加工処理を容易にするため、安定性を向上させるため、または他の理由で組み込まれ得る。薬学的に許容され得る塩基の例としては、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロカルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが挙げられる。また、薬学的に許容され得る酸、例えば、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの塩である塩基も好適である。また、多塩基酸の塩、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、およびリン酸二水素ナトリウムを使用することもできる。塩基が塩である場合、カチオンは、任意の好都合な薬学的に許容され得るカチオン、例えば、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属などであり得る。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウムおよびアンモニウムが挙げられ得る。
【０２１６】
好適な酸は、薬学的に許容され得る有機酸または無機酸である。好適な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが挙げられる。好適な有機酸の例としては、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが挙げられる。
【０２１７】
注射用医薬組成物．一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物および注射に適した医薬用賦形剤を含む注射用の医薬組成物を提供する。該組成物中の剤の成分および量は本明細書に記載のとおりである。
【０２１８】
本発明の新規な組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、水性もしくは油性懸濁剤またはエマルジョン剤が挙げられ、ゴマ油、コーン油、綿実油またはピーナッツ油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、および同様の医薬用ビヒクルを有する。
【０２１９】
また、食塩水中の水性液剤も注射用に慣用的に使用される。また、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（および適当なその混合物）、シクロデキストリン誘導体ならびに植物油も使用され得る。適正な流動性は、例えば、分散物の場合は必要とされる粒径を維持するためのコーティング（レシチンなど）の使用によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の抑制は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらされ得る。
【０２２０】
滅菌された注射用液剤は、必要とされる量の本発明の化合物を、上記に挙げた種々の他の成分を含む（必要に応じて）適切な溶媒に組み込み、続いて、滅菌濾過することにより調製される。一般的に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌されたビヒクル（これは、基本の分散媒体および上記に挙げたうちの必要とされる他の成分を含有している）組み込むことにより調製される。滅菌された注射用液剤の調製のための滅菌された粉末剤の場合、一部の特定の望ましい調製方法は減圧乾燥／凍結乾燥手法であり、該手法では、活性成分の粉末＋任意のさらなる所望の成分が、先の滅菌濾過された液剤から得られる。
【０２２１】
経表面（例えば、経皮）送達のための医薬組成物．一部の実施形態では、本発明（ｉｎｖｅｎｔｉｏ）は、本発明の化合物および経皮送達に適した医薬用賦形剤を含む経皮送達のための医薬組成物を提供する。
【０２２２】
本発明の組成物は、局所または経表面投与に適した固形、半固形または液状形態、例えば、ゲル剤、水溶性ゼリー剤、クリーム剤、ローション剤、懸濁剤、フォーム剤、粉末剤、スラリー剤、軟膏、液剤、油状剤、ペースト剤、坐剤、スプレー剤、エマルジョン剤、食塩水の液剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系液剤の調製物に製剤化され得る。一般に、高い密度を有する担体は、活性成分に長期間曝露される領域をもたらすことができるものである。対照的に、溶液製剤では、選択された領域に対して活性成分のより即時的な曝露がもたらされ得る。
【０２２３】
また、医薬組成物に、適当な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含めてもよく、これらは、皮膚の角質層の浸透障壁を通過する治療用分子の浸透の増大を可能にする、または該分子の送達を補助する化合物である。経表面製剤化の技術分野の当業者に知られているこのような浸透向上分子は多くある。かかる担体および賦形剤の例としては、限定されないが、保湿剤（例えば、尿素）、グリコール（例えば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピルおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例えば、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリマー（ポリエチレングリコールなど）が挙げられる。
【０２２４】
本発明の方法における使用のための別の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用するものである。かかる経皮パッチは、制御された量の本発明の化合物の連続的または非連続的な注入を、別の剤とともに、または無しのいずれかでもたらすために使用され得る。
【０２２５】
薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は当該技術分野でよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。かかるパッチは、薬剤の連続、脈動または用時送達のために構築され得る。
【０２２６】
吸入用の医薬組成物．吸入または吹送用の組成物としては、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはその混合物中の液剤および懸濁剤、ならびに粉末剤が挙げられる。液状または固形の組成物には、上記の適当な薬学的に許容され得る賦形剤が含有され得る。好ましくは、該組成物は、局所効果または全身性効果のための経口または鼻腔呼吸器経路によって投与される。好ましくは薬学的に許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって霧化され得る。霧化された液剤は、霧化デバイスから直接吸入してもよく、霧化デバイスをフェイスマスクテント（ｆａｃｅ  ｍａｓｋ  ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。液剤、懸濁剤または粉末剤組成物は、製剤を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
【０２２７】
他の医薬組成物．また、医薬組成物は、本明細書に記載の組成物と、舌下、口腔内、経直腸、骨内、眼内、鼻腔内、硬膜外、または脊髄内投与に適した１種類以上の薬学的に許容され得る賦形剤からも調製され得る。かかる医薬組成物のための調製物は、当該技術分野でよく知られている。例えば、参照のこと。例えば、Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ編，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄａｔａ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；ＰｒａｔｔおよびＴａｙｌｏｒ編，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，第３版，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ編，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，第９版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ編，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第１０版，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，第３２版（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）（これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。
【０２２８】
本発明の化合物または医薬組成物の投与は、作用部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。このような方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、血管内、腹腔内もしくは注入）、経表面（例えば、経皮付与）、経直腸投与、カテーテルもしくはステントまたは吸入による局所送達が挙げられる。また、該化合物を脂肪内または髄腔内投与してもよい（ｃａｎ  ａｌｓｏ  ａｂｅ）。
【０２２９】
投与される化合物の量は、処置対象の哺乳動物、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量であり得る。一部の場合では、前述の範囲の下限よりも少ない投薬量レベルで充分以上であり得るが、他の症例では、有害な副作用（あれば）が引き起こされることなく、さらに大きな用量が、例えば、かかる大きな用量をその日中に投与される数回の小用量に分割することにより使用され得る。
【０２３０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、剤を速やかに導入するために注射（例えば、静脈内注射）によるものである。しかしながら、他の経路が、適宜使用され得る。また、単回用量の本発明の化合物を急性の病状の処置に使用してもよい。
【０２３１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は反復用量で投与される。投与は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多い回数であり得る。投与は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、週に１回、または１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の剤は一緒に、約１回／日〜約６回／日投与される。別の実施形態では、本発明の化合物と該剤の投与は約７日間未満継続される。また別の実施形態では、投与を約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月、６ヶ月、または１年より長く継続する。一部の場合では、連続投与は、必要なだけ長期間行なわれ、維持される。
【０２３２】
本発明の剤の投与は必要なだけ長期間継続され得る。一部の実施形態では、本発明の剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満で投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、例えば、長期効果の処置のために様子を見ながら長期的に投与される。
【０２３３】
有効量の本発明の化合物は、単回用量または反復用量のいずれかで、同様の有用性を有する認知された任意の剤投与様式によって、例えば、経直腸、口腔内、鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、経表面、または吸入剤として投与され得る。
【０２３４】
また、本発明の組成物を、含浸またはコーティングしたデバイス（例えば、ステントなど）または動脈挿入円柱状ポリマーによって送達してもよい。かかる投与方法により、例えば、バルーン血管形成術などの処置後の再狭窄の予防または改善が補助され得る。理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、再狭窄の一因となる動脈壁内の平滑筋細胞の遊走および増殖を遅延させるもの、または阻害するものであり得る。本発明の化合物は、例えば、局所送達によって、ステントのストラット、ステントグラフト、移植片またはステントのカバーもしくはシースから投与され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物をマトリックスと混合する。かかるマトリックスは、ポリマーマトリックスであり得、該化合物をステントに固着させる機能を果たし得る。かかる使用に適したポリマーマトリックスとしては、例えば（ｆｏｒ  ｅａｍｐｌｅ）、ラクトン系ポリエステルまたはコポリエステル、例えば、ポリラクチド、ポリカプロラクトングリコリド、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリアミノ酸、多糖類、ポリホスファゼン、ポリ（エーテル−エステル）コポリマー（例えば、ＰＥＯ−ＰＬＬＡ）；ポリジメチルシロキサン、ポリ（エチレン−酢酸ビニル）、アクリルレートポリマーまたはコポリマー（例えば、ポリヒドロキシエチルメチルメタクリレート、ポリビニルピロリジノン）、フッ素化ポリマー（ポリテトラフルオロエチレンおよびセルロースエステルなど）が挙げられる。好適なマトリックスは、非分解性であってもよく、時間とともに分解するものであってもよく、該化合物（１種類または複数種）を放出するものである。本発明の化合物は、ステントの表面に、種々の方法、例えば、ディップ／スピンコーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、および／またはブラシコーティングによって付与され得る。該化合物を、溶媒中にて付与してもよく、溶媒は、蒸発され、したがって、ステント上に該化合物の層を形成し得るものである。あるいはまた、該化合物を、ステントの本体またはグラフト、例えば、マイクロチャネルもしくは微小孔内に配置してもよい。埋め込む場合、該化合物はステントの本体から拡散し、動脈壁と接触する。かかるステントは、かかる微小孔またはマイクロチャネルを内包するように製造されたステントを、適当な溶媒中の本発明の化合物の溶液に浸漬させた後、溶媒を蒸発させることによって調製され得る。ステントの表面上の過剰の薬物は、さらに溶媒で短時間洗浄することによって除去され得る。また他の実施形態では、本発明の化合物を、ステントまたはグラフトに共有結合により結合させてもよい。インビボで分解され、本発明の化合物の放出をもたらす共有結合性リンカーが使用され得る。かかる目的には、任意の生体内不安定性結合が使用され得る（エステル結合、アミド結合または無水物結合など）。さらに、本発明の化合物を、血管形成術の際に使用されるバルーンから血管内に投与してもよい。また、再狭窄を低減させるため、本発明の製剤の心膜または外膜への付与による該化合物の血管外投与を行なってもよい。
【０２３５】
記載のようにして使用され得るさまざまなステントデバイスは、例えば以下の参考文献に開示されており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる：米国特許第５４５１２３３号；米国特許第５０４０５４８号；米国特許第５０６１２７３号；米国特許第５４９６３４６号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第３６５７７４４号；米国特許第４７３９７６２号；米国特許第５１９５９８４号；米国特許第５２９２３３１号；米国特許第５６７４２７８号；米国特許第５８７９３８２号；米国特許第６３４４０５３号。
【０２３６】
本発明の化合物は、分割投薬量で投与され得る。化合物の薬物動態における被験体間のばらつきのため、最適な治療には投与レジメンの個別化が必要であることは当該技術分野で知られている。本発明の化合物に対する投与は、常套的な実験手法によって本開示に鑑みて知得され得よう。
【０２３７】
本発明の化合物を１種類以上の剤を含む組成物で投与し、該剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有するものである場合、該剤と本発明の化合物の単位用量形態は、相応して調整され得る。
【０２３８】
本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、徐放製剤、液剤、懸濁剤として、経口投与に適した形態、滅菌された液剤、懸濁剤もしくはエマルジョン剤として非経口注射に適した形態、軟膏もしくはクリーム剤として経表面投与に適した形態または坐剤として経直腸投与に適した形態であり得る。医薬組成物は、厳密な投薬量の単回投与に適した単位投薬形態であってもよい。医薬組成物には、慣用的な医薬用担体または賦形剤と、活性成分としての本発明による化合物が含まれる。また、該組成物に、他の薬効剤または薬剤、担体、佐剤などを含めてもよい。
【０２３９】
例示的な非経口投与形態としては、滅菌水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤（例えば、水性プロピレングリコールまたはデキストロースの液剤）が挙げられる。かかる投薬形態は、所望により好適に緩衝させる。
【０２４０】
また、本発明はキットを提供する。キットには、適当なパッケージング内の本明細書に記載の本発明の化合物（１種類または複数種）と、書面資料（これには、使用のための説明書、臨床試験の論考、副作用の列挙などが含まれ得る）が含まれる。また、かかるキットに、例えば、参考科学文献、パッケージ添付文書、臨床試験結果、および／またはこれらのまとめなどの、該組成物の活性および／または利点を表示または確証する情報、および／または投薬、投与、副作用、薬物相互作用を示す情報、あるいは保健医療提供者に有用な他の情報を含めてもよい。かかる情報は、種々の試験（例えば、インビボモデルを伴う実験動物を用いた試験およびヒト臨床試験に基づいた試験）の結果に基づいたものであり得る。キットに、さらに別の剤を含めてもよい。一部の実施形態では、本発明の化合物と該剤は、別々の組成物としてキットの別々の容器内に提供する。一部の実施形態では、本発明の化合物と該剤は、キットの容器内に単一の組成物として提供する。好適なパッケージングおよび使用のためのさらなる物品（例えば、液状調製物用の計量カップ、空気への曝露を最小限にするためのホイル製包装材料など）は当該技術分野で知られており、キットに含めてもよい。本明細書に記載のキットは、保健提供者、例えば、医師、看護師、薬剤師、調剤担当者などに供給、市販および／または販売促進され得る。また、キットは、一部の実施形態において、消費者に直接市販されることもあり得る。
【０２４１】
また、本発明は、疾患状態、例えば限定されないが、ＰＩ３キナーゼ（特に、ＰＩ３キナーゼα）および／またはｍＴＯＲの１種類以上の型の機能不全と関連している疾患を処置するための本発明の化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。ｐ１１０δキナーゼ活性によって媒介される病状および障害の詳細な説明は、Ｓａｄｕら，ＷＯ０１／８１３４６（これは、参照によりその全体が、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる）に示されている。
【０２４２】
また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害の処置方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、がん、例えば、白血病、胸腺、脳、肺、扁平上皮細胞、皮膚、目、網膜芽腫、眼内黒色腫、口腔および口腔咽頭、膀胱、胃（ｇａｓｔｒｉｃ，ｓｔｏｍａｃｈ）、膵臓、膀胱、乳房、子宮頚部、頭部、頚部、腎臓（ｒｅｎａｌ，ｋｉｄｎｅｙ）、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、食道、精巣、婦人科系、甲状腺、ＣＮＳ、ＰＮＳ、ＡＩＤＳ関連（例えば、リンパ腫およびカポジ肉腫）またはウイルス誘導性がんの処置に関するものである。一部の実施形態では、がんは、脳神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ）症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳がん、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽腫、肉腫、骨肉腫、または骨もしくは甲状腺の巨細胞腫である。他の実施形態では、本発明の化合物は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞白血病、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病または赤白血病を処置するために使用される。さらに他の実施形態では、本発明は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫または濾胞性リンパ腫の処置のための化合物を提供する。他の実施形態では、本発明は、神経芽腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮内膜がん、中皮腫、唾液腺がん、肝細胞がん、鼻咽頭がん、口腔内がん、および消化管間質腫瘍であるがんの処置に関する。
【０２４３】
一部の実施形態では、前記方法は、非がん性過剰増殖性障害、例えば、皮膚の良性過形成（例えば、乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の処置に関するものである。
【０２４４】
本明細書において提供する処置方法は、治療有効量の本発明の化合物を被験体に投与することを含むものである。一実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症障害、例えば自己免疫疾患の処置方法を提供する。該方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含むものである。自己免疫疾患の例としては、限定されないが、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン‐バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、天疱瘡（ｏｅｍｐｈｉｇｕｓ）、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、関節リウマチ、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られている）、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、および外陰部痛が挙げられる。他の障害としては、骨吸収障害、血栓症、肺炎症、脳の感染症／炎症、髄膜炎および脳炎が挙げられる。
【０２４５】
一態様において、本発明の方法の１つ以上は、関節リウマチ（ｒｈｕｅｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）と関連している症状の改善、例えば限定されないが、関節の腫脹の低減、血清抗コラーゲンレベルの低減、および／または関節の病態（骨吸収、軟骨の損傷、パンヌスおよび／または炎症など）の低減に有効であり得る。別の態様において、本発明の方法は、足首の炎症の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％の低減に有効である。別の態様において、本発明の方法は、膝の炎症の少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、５０％、６０％、または約７５％〜９０％またはそれ以上の低減に有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、血清抗ＩＩ型コラーゲンレベルの少なくとも約１０％、１２％、１５％、２０％、２４％、２５％、３０％、３５％、５０％、６０％、７５％、８０％、８６％、８７％、または約９０％またはそれ以上の低減に有効である。別の態様において、本発明の方法は、足首の組織病理学検査の評点の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれ以上の低減に有効である。さらに別の態様では、本発明の方法は、膝の組織病理学検査の評点の約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％またはそれ以上の低減に有効である。
【０２４６】
他の実施形態では、本発明は、呼吸器系の疾患、例えば限定されないが、肺葉、胸膜腔、気管支、気管、上気道、または呼吸するための神経および筋肉を障害する疾患を処置するための該化合物または医薬組成物の使用方法を提供する。例えば、閉塞性肺疾患を処置するための方法を提供する。慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、空気の流れの閉塞または制限を特徴とする一群の気道疾患に対する包括的用語である。この包括的用語に包含される病状は：慢性気管支炎、気腫、および気管支拡張症である。
【０２４７】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は喘息の処置に使用される。また、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、内毒素血症および敗血症の処置のために使用され得る。一実施形態において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、関節リウマチ（ＲＡ）の処置に使用される。また別の実施形態では、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、接触性またはアトピー性皮膚炎の処置に使用される。接触性皮膚炎としては、刺激性皮膚炎、光毒性皮膚炎、アレルギー皮膚炎、光アレルギー皮膚炎、接触性蕁麻疹、全身性接触型皮膚炎などが挙げられる。刺激性皮膚炎は、ある物質が皮膚に対してあまりに多く使用され、皮膚が特定の物質に対して敏感な場合に起こり得る。アトピー性皮膚炎は、場合によっては湿疹と称され、皮膚炎の一種であるアトピー性皮膚疾患である。
【０２４８】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、心臓の病状、例えば、アテローム性動脈硬化、心臓肥大、心筋機能不全、高血圧および血管収縮の処置に使用される。また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の脈管形成または血管新生に関連している疾患の処置方法に関する。一部の実施形態では、前記方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患、例えば、乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される疾患を処置するためのものである。
【０２４９】
本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体で、本発明の方法に従って処置され得る患者としては、例えば、乾癬；再狭窄；アテローム性動脈硬化；ＢＰＨ；乳がん、例えば、乳腺の管組織の腺管癌、髄様癌、コロイド癌、管状腺癌、炎症性乳がん；卵巣がん（上皮卵巣腫瘍を含む）、例えば、卵巣の腺癌および卵巣から腹腔に遊走した腺癌；子宮がん；子宮頚部がん、例えば、頚部上皮の腺癌、例えば、扁平上皮細胞癌および腺癌；前立腺がん、例えば、以下のものから選択される前立腺がん：腺癌または骨に遊走した腺癌（ａｄｅｎｏｃａｒｉｎｏｍａ）；膵臓がん、例えば、膵管組織の類上皮癌および膵管の腺癌；膀胱がん、例えば、膀胱の移行上皮癌、尿路上皮癌（移行上皮癌）、膀胱の内側を覆う尿路上皮細胞の腫瘍、扁平上皮細胞癌、腺癌、および小細胞がん；白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、脊髄形成異常症、骨髄増殖性障害、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、肥満細胞症、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、および骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；骨のがん；肺がん、例えば、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（これは、扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化型癌に分けられる）、ならびに小細胞肺がん；皮膚がん、例えば、基底細胞癌、黒色腫、扁平上皮細胞癌および光線性角化症（これは、場合によっては扁平上皮細胞癌に進展する皮膚の病状である）；目の網膜芽腫；皮膚または眼内（目）の黒色腫；原発性肝臓がん（肝臓で始まるがん）；腎臓がん；甲状腺がん、例えば、乳頭状、濾胞性、髄様および未分化型；ＡＩＤＳ関連リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫；カポジ肉腫；ウイルス誘導性がん、例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および肝細胞癌；ヒトリンパ球向性ウイルス−１型（ＨＴＬＶ−１）および成人型Ｔ細胞白血病／リンパ腫；ならびにヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）および子宮頚部がん；中枢神経系のがん（ＣＮＳ）、例えば、原発性脳腫瘍（これには、神経膠腫（星状細胞腫、未分化星状細胞腫、または多形性神経膠芽腫）、希乏突起神経膠腫、脳室上衣腫、髄膜腫、リンパ腫、神経鞘腫、および髄芽腫が包含される）；末梢神経系（ＰＮＳ）のがん、例えば、聴神経腫および悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、例えば、神経線維腫および神経鞘腫、悪性線維性細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、ならびに悪性ミュラー管混合腫瘍；口腔および口腔咽頭のがん、例えば、下咽頭がん、喉頭がん、鼻咽腔がん、および口腔咽頭のがん；胃がん、例えば、リンパ腫、消化管間質腫瘍、および類癌腫；精巣がん、例えば、胚細胞腫瘍（ＧＣＴ）（これには、精上皮腫および非精上皮腫が包含される）、ならびに生殖腺間質腫（これには、ライディッヒ細胞腫瘍およびセルトリ細胞腫瘍が包含される）；胸腺がん、例えば、胸腺腫、胸腺癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫カルチノイドまたは類癌腫；直腸がん；ならびに結腸がんを有すると診断された患者が挙げられる。
【０２５０】
また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の糖尿病の処置方法に関する。
【０２５１】
また、本明細書に記載の化合物は、座瘡を処置するために使用され得る。
【０２５２】
また、本明細書に記載の化合物は、動脈硬化、例えばアテローム性動脈硬化の処置のために使用され得る。動脈硬化は、中くらいまたは大きな動脈の任意の硬化を示す一般用語である。アテローム性動脈硬化は、特に、粥状斑による動脈の硬化である。
【０２５３】
さらに、本明細書に記載の化合物は糸球体腎炎の処置のために使用され得る。糸球体腎炎は、糸球体の炎症を特徴とする原発性または続発性の自己免疫腎疾患である。これは、無症候性であり得るか、あるいは血尿および／またはタンパク尿を伴って提示され得る。認知されている型が多くあり、急性、亜急性または慢性糸球体腎炎に分けられる。原因は、感染性（細菌、ウイルスもしくは寄生虫病原体）、自己免疫または腫瘍随伴性である。
【０２５４】
さらに、本明細書に記載の化合物は、滑液包炎、狼瘡、急性播種性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、クローン病、真性糖尿病（１型）、グッドパスチャー症候群、グレーヴズ病、ギヤン‐バレー症候群（ＧＢＳ）、橋本病、炎症性腸疾患、紅斑性狼瘡、重症筋無力症、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群（ＯＭＳ）、視神経炎、オルド甲状腺炎、変形性関節症（ｏｓｔｈｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、網膜ブドウ膜炎、天疱瘡、多発性関節炎、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、全身性脱毛症、シャーガス病、慢性疲労症候群、自律神経障害、子宮内膜症、汗腺膿瘍、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、サルコイドーシス、強皮症、潰瘍性大腸炎、白斑、外陰部痛、虫垂炎、動脈炎、関節炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、絨毛羊膜炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、肝炎、汗腺炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、膣炎、脈管炎、または外陰炎の処置のために使用され得る。
【０２５５】
また、本発明は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む、哺乳動物の心血管疾患の処置方法に関する。心血管の病状の例としては、限定されないが、アテローム性動脈硬化、再狭窄、血管閉塞、頚動脈閉塞性疾患、または虚血性の病状が挙げられる。
【０２５６】
別の態様において、本発明は、白血球の機能を破壊する方法または破骨細胞の機能を破壊する方法を提供する。該方法は、白血球または破骨細胞を機能破壊量の本発明の化合物と接触させることを含むものである。
【０２５７】
本発明の別の態様では、１種類以上の本発明の化合物または医薬組成物を被験体の目に投与することによる、眼科系疾患を処置するための方法を提供する。
【０２５８】
さらに、本発明の化合物を、点眼剤、眼内注射、硝子体内注射、経表面によって、または薬物溶出デバイス、マイクロカプセル剤、埋入物もしくはミクロ流体デバイスの使用によって投与するための方法を提供する。一部の場合では、本発明の化合物は、該化合物の眼内浸透を増大させる担体または賦形剤とともに、例えば、油状および水エマルジョン剤を、界面薄膜で囲まれた油性コアを有するコロイド粒子とともに投与される。
【０２５９】
一部の場合では、該コロイド粒子は、少なくとも１種類のカチオン性剤と少なくとも１種類の非イオン性界面活性剤（ｓｕｆａｃｔａｎｔ）、例えば、ポロキサマー、チロキサポール、ポリソルベート、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、またはポリオキシルステアレートを含むものである。一部の場合では、カチオン性剤は、アルキルアミン、第３級アルキルアミン、第４級（ｑｕａｒｔｅｒｎａｒｙ）アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、ビグアニジン塩、カチオン性化合物またはその混合物である。一部の場合では、カチオン性剤は、ビグアニジン塩、例えば、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはその混合物である。一部の場合では、第４級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハロゲン化ベヘナルコニウム（ｂｅｈｅｎａｌｋｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム（ｃｅｔｅｔｈｙｌｄｉｍｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化セチルピリジニウム、ハロゲン化ベンゾドデシニウム（ｄｏｄｅｃｉｎｉｕｍ）、ハロゲン化クロルアリルメテナミン、ハロゲン化ミリスチルアルコニウム（ｒｎｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化ステアラルコニウムまたはその２種類以上の混合物である。一部の場合では、カチオン性剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼトニウム（ｂｅｎｚｅｔｈｅｎｉｕｍ）、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはその２種類以上の混合物である。一部の場合では、油相は、鉱油および軽質鉱油、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、ココナッツ油；水素化綿実油、水素化ヤシ油、水素添ヒマシ油または水素化ダイズ油を含む水素化油；ポリオキシル（ｐｏｌｕｏｘｙｌ）−４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル−６０水素化ヒマシ油またはポリオキシル−１００水素化ヒマシ油を含むポリオキシエチレン水素化ヒマシ油誘導体である。
【０２６０】
さらに、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴｏｒキナーゼの活性をモジュレートする方法であって、該キナーゼを有効量である量の本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。モジュレートは、キナーゼ活性の阻害であっても活性化であってもよい。一部の実施形態では、本発明は、キナーゼを有効量である量の溶液状の本発明の化合物と接触させることによる、キナーゼ活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、対象のキナーゼを発現する細胞、組織、器官を接触させることによる、キナーゼ活性の阻害方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、被験体に有効量の本発明の化合物を投与することによる、被験体（例えば限定されないが、齧歯類および哺乳動物（例えば、ヒト）においてキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。一部の実施形態では、阻害のパーセンテージは５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０２６１】
一部の実施形態では、該キナーゼは、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼα、ＰＩ３キナーゼβ、ＰＩ３キナーゼγ、ＰＩ３キナーゼδ；ＤＮＡ−ＰＫなどの異なるアイソフォームを含む）；ｍＴｏｒ；Ａｂｌ、ＶＥＧＦＲ、エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）；ＴＥＫ受容体型チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）；ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）；ＲＥＴ；ＡＴＭ；ＡＴＲ；ｈＳｍｇ−１；Ｈｃｋ；Ｓｒｃ；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；ＫＩＴ；インスリン受容体（ＩＲ）およびＩＧＦＲからなる群より選択される。
【０２６２】
また、本発明は、他の経路、または同じ経路の他の成分、さらには重複する標的酵素の組をモジュレートすることがわかっている剤を、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と併用して使用する併用療法のための方法を提供する。一態様において、かかる治療法としては、限定されないが、本発明の化合物と、化学療法剤、治療用抗体、および放射線処置との併用が挙げられ、相乗的または相加的治療効果がもたらされる。
【０２６３】
自己免疫疾患の処置のためには、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される薬物、例えば限定されないが、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）と併用して使用され得る。呼吸器系の疾患の処置のためには、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される薬物、例えば限定されないが、Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、およびＳｐｉｒｉｖａ（登録商標）と併用して投与され得る。
【０２６４】
本発明の化合物は、炎症性の病状、例えば、脳脊髄炎、喘息、およびその他の本明細書に記載の疾患の症状を軽減する作用を有する他の剤とともに製剤化または投与され得る。このような剤としては、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アセチルサリチル酸；イブプロフェン；ナプロキセン；インドメタシン；ナブメトン；トルメチン；などが挙げられる。コルチコステロイドは、炎症を低減するため、および免疫機構の活性を抑制するために使用される。この型の最も一般的に処方される薬物はプレドニゾンである。また、クロロキン（Ａｒａｌｅｎ）またはヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ）も、狼瘡を有する一部の個体に非常に有用であり得る。これらは、ほとんどの場合、狼瘡の皮膚および関節症状に対して処方される。アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ）およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ）は炎症を抑制するが、免疫機構も抑制する傾向がある。他の剤、例えば、メトトレキサートおよびシクロスポリンも、狼瘡の症状をコントロールするために使用される。抗凝固薬は、血液が急速に凝固することを抑制するために使用される。これは、非常に低い用量のアスピリン（血小板が固着するのを抑制する）からヘパリン／クマディンまで多岐にわたる。
【０２６５】
また、別の一態様では、本発明は、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体と、ある量の抗がん剤（例えば、化学療法剤）との併用を含む、哺乳動物の異常細胞成長を阻害するための方法および医薬組成物に関する。現在、多くの化学療法薬が当該技術分野で知られており、本発明の化合物と併用して使用され得る。
【０２６６】
一部の実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、インターカレート抗生物質、増殖因子阻害薬、細胞周期阻害薬、酵素、トポイソメラーゼ阻害薬、生物学的応答改良剤、抗ホルモン、血管新生阻害薬、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および抗アンドロゲンからなる群より選択される。非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、および非ペプチド低分子、例えば、グリーベック（メシル酸イマチニブ）、ベルケード（ボルテゾミブ）、カソデックス（ビカルタミド）、イレッサ（ゲフィチニブ）、およびアドリアマイシンならびに化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボクオン、メツレドパ、およびウレドパ；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）およびトリメチロロメラミン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロ（ｃｈｏｌｏ）ホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビシン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；オキサアザホスホリン；ニトロソ尿素；トリアゼン；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、プロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えば、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナリン薬、例えば、アミノグルテチミド、ミトーテン、トリロスタン；葉酸補給薬、例えば、フロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート；デホファミド；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモル；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．Ｒ（商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えば、パクリタキセル（タキソール（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）およびドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ゲムシタビンならびに任意の上記のものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。また、適当な化学療法薬細胞コンディショナーとしては、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害する作用を行なう抗ホルモン性剤、例えば、抗エストロゲン、例えば、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）；ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金または白金類似体および錯体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン；抗微小管薬、例えば、ジテルペノイド、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル、またはビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、およびビノレルビン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート；トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害薬、例えば、カンプトテシン（例えば、カンプトテシン−１１）、トポテカン、イリノテカン、およびエピポドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害薬ＲＦＳ  ２０００；エポチロンＡまたはＢ；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；細胞分化プロセスを誘発する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的化する／減少させる化合物；プロテインホスファ��ーゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；抗アンドロゲン；ビスホスホネート；生物学的応答改良剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害薬；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害薬；テロメラーゼ阻害薬；プロテアソーム阻害薬；血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害薬；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；Ｈｓｐ９０阻害薬、例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製）；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害薬、例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製）；ＭＥＫ阻害薬、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１もしくはＰＤ０３２５９０１（Ｐｆｉｚｅｒ製）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬、抗増殖性抗体または他の化学療法用化合物が挙げられる。所望される場合、本発明の化合物または医薬組成物は、一般的に処方される抗がん薬、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）と併用して使用され得る。本発明の化合物とともに使用され得る化合物に関するさらなる情報を以下に示す。
【０２６７】
プロテアソーム阻害薬としては、プロテアソームの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。プロテアソームの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、例えば、Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｄ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ  ３４１が挙げられる。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬（「ＭＭＰ」阻害薬）としては、限定されないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害薬、テトラサイクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害薬バチマスタットおよびその経口バイオアベイラブル類似体マリマスタット（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が挙げられる。血液悪性腫瘍の処置に使用される化合物としては、限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラニルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；ならびにＡＬＫ阻害薬、例えば、未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ−３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０２６８】
Ｈｓｐ９０阻害薬としては、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン，ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン，ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製）などの化合物；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害薬、例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製）；ＭＥＫ阻害薬、例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＰｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬、抗増殖性抗体または他の化学療法用化合物が挙げられる。
【０２６９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（または「ＨＤＡＣ阻害薬」）としては、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物が挙げられる。このようなものとしては、ＷＯ０２／２２５７７に開示されている化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容され得る塩が挙げられる。さらに、このようなものとしては、特に、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
【０２７０】
本発明の化合物との併用における使用のためのビスホスホネートとしては、限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０２７１】
また、本発明の化合物を、プロテインもしくは脂質キナーゼ活性、プロテインもしくは脂質ホスファターゼ活性を標的化する、もしくは減少させる化合物、またはさらなる抗血管新生化合物とともに使用してもよい。かかる化合物としては、限定されないが、プロテインチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害薬または脂質キナーゼ阻害薬、例えば、血小板由来増殖因子−受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１  １１；線維芽細胞増殖因子−受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、ＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えば、ＷＯ０２／０９２５９９に開示されている化合物もしくは例えば、ＯＳＩ９０６、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインを標的化する抗体、例えば、ＣＰ−７５１８７１、Ｒ１５０７、ＡＶＥ１６４２、ＩＭＣ−Ａ１２、ＡＭＧ４７９、ＭＫ−０６４６、ＳＣＨ７１７４５４もしくはその増殖因子；Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害薬；ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物；Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブ；Ｃ−ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼ−（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡｂＩキナーゼ）および変異型の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）；プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／トレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（Ｃ���Ｋ）のメンバーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられ、特に、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されたスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンである；さらなる化合物の例としては、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；ルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物、例えば、ＷＯ００／０９４９５に開示されたもの；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害薬）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害薬）；プロテインチロシンキナーゼ阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられ、例えば、プロテインチロシンキナーゼ阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチンが挙げられる。チルホスチンは、好ましくは、低分子量（Ｍｒ＜１５００）化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、特に、ベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロノニトリル（ｍａｌｏｎｉｒｉｌｅ）または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より特別には、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０，アダホスチン）からなる群より選択される任意の化合物である。
【０２７２】
また、本発明の化合物を、受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４（ホモ二量体またはヘテロ二量体として））およびその変異型の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物と併用して使用してもよく、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、あるいは、ＥＧＦまたはＥＧＦ関連するリガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特に、ＷＯ９７／０２２６６（例えば、実施例３９の化合物）、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７（例えば、ＣＰ３５８７７４として知られている化合物）、ＷＯ９６／３３９８０（例えば、化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ９５／０３２８３（例えば、化合物ＺＭ１０５１８０）に一般的および具体的に開示された化合物、タンパク質もしくはモノクローナル抗体；例えば、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、イレッサ、タルセバ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１  １、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体（これは、ＷＯ０３／０１３５４１に開示されている）；ならびにｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、特に、ｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化する抗体もしくはＨＧＦに結合する抗体である。さらなる抗血管新生化合物としては、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、タンパク質または脂質キナーゼの阻害に無関係の化合物（例えば、サリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
【０２７３】
また、非受容体型キナーゼである血管新生阻害薬も、本発明の化合物とともに有用であり得る。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害薬により血管新生、主にＶＥＧＦ発現が阻害されることが示されているため、血管新生は一般にｅｒｂＢ２１ＥＧＦＲシグナル伝達と関連している。したがって、非受容体型チロシンキナーゼ阻害薬は、本発明の化合物と併用して使用され得る。また、例えば、抗ＶＥＧＦ抗体（これは、ＶＥＧＦＲ（受容体型チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する）；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の低分子阻害薬；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も、本開示の化合物との併用が有用であると証明され得る（Ｂｒｕｎｓ  Ｃ  Ｊら（２０００）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ａ  Ｂ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  Ｍ  Ｅ，およびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；Ｙｅｎ  Ｌら（２０００）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０２７４】
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物としては、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５阻害薬、例えば、オカダ酸またはその誘導体が挙げられる。細胞分化プロセスを誘発する化合物は、例えば、レチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。シクロオキシゲナーゼ阻害薬としては、限定されないが、例えば、Ｃｏｘ−２阻害薬、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、およびルミラコキシブが挙げられる。
【０２７５】
ヘパラナーゼ阻害薬としては、硫酸ヘパリンの分解を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば限定されないが、ＰＩ−８８が挙げられる。生物学的応答改良剤としては、リンホカインおよびインターフェロン（例えば、インターフェロンγ）が挙げられる。Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害薬としては、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、Ｎ−Ｒａｓ、およびＲａｓの発癌活性を標的化する、減少させる、または阻害する他の化合物が挙げられる。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬としては、限定されないが、例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７とＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）が挙げられる。
【０２７６】
テロメラーゼ阻害薬としては、テロメラーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。テロメラーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。メチオニンアミノペプチダーゼ阻害薬は、例えば、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物である。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
【０２７７】
抗増殖性抗体としては、限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が挙げられる。抗体により、所望の生物学的活性を示すものである限り、例えば、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体で形成された多重特異性抗体、および抗体断片を意図する。
【０２７８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のためには、本発明の化合物は、標準的な白血病治療薬と併用して、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療薬と併用して使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２と併用して投与され得る。
【０２７９】
本発明の化合物との併用における使用のための抗白血病化合物としては、例えば、ピリミジン類似体であるＡｒａ−Ｃが挙げられ、これは、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。また、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリン類似体も挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬の活性を標的化する、減少させる、または阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害薬としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡならびにＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特に、Λ／−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩およびΛ／−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１／−／−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、乳酸塩）が挙げられる。
【０２８０】
ソマトスタチン受容体アンタゴニストとしては、ソマトスタチン受容体を標的化、処置または阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０（パシレオチド）が挙げられる。腫瘍細胞損傷アプローチとしては、電離放射線、例えば、電磁線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（α粒子およびβ粒子など）のいずれかとして発生する電離放射線などのアプローチが挙げられる。電離放射線は、限定されないが放射線療法において提供され、当該技術分野で知られている。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。ＥＤＧ結合剤としては、リンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬、例えば、ＦＴＹ７２０が挙げられる。
【０２８１】
リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬としては、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド類似体、例えば限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと併用して）および／またはペントスタチンが挙げられる。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬は、例えば、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１／−／−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、例えば、ＰＬ−１、ＰＬ−２、ＰＬ−３、ＰＬ−４、ＰＬ−５、ＰＬ−６、ＰＬ−７またはＰＬ−８（Ｎａｎｄｙら，Ａｃｔａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，第３３巻，Ｎｏ．８，ｐｐ．９５３−９６１（１９９４）に記載）である。
【０２８２】
Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害薬としては、限定されないが、ＵＳ５，４６１  ，０７６に開示された化合物が挙げられる。
【０２８３】
また、特に、ＷＯ９８／３５９５８に開示されたＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容され得る塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示されたもの；Ｐｒｅｗｅｔｔら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，第５９巻，ｐｐ．５２０９−５２１８（１９９９）；Ｙｕａｎら，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ，第９３巻，ｐｐ．１４７６５−１４７７０（１９９６）；Ｚｈｕら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，第５８巻，ｐｐ．３２０９−３２１４（１９９８）；およびＭｏｒｄｅｎｔｉら，Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ，第２７巻，Ｎｏ．１，ｐｐ．１４−２１（１９９９）；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に記載されたもの；アンギオスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら，Ｃｅｌｌ，第７９巻，ｐｐ．３１５−３２８（１９９４）に記載）；エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら，Ｃｅｌｌ，第８８巻，ｐｐ．２７７−２８５（１９９７）に記載）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ、ＶＥＧＦアプタマー、例えば、マクジェン（Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ−４阻害薬、ＦＬＴ−３阻害薬、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ  ４６１０）ならびにベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））も挙げられる。
【０２８４】
また、本発明の化合物は、他の薬物物質（抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン薬物物質など）との併用における使用のための同時治療用化合物としても、特に、閉塞性または炎症性の気道疾患（本明細書において前述のものなど）の処置において、例えば、かかる薬物の治療活性の増強薬として、またはかかる薬物の必要投薬量もしくは潜在的副作用を低減させる手段として有用である。本発明の化合物は、他方の薬物物質と混合して固定された医薬組成物内にしてもよく、他方の薬物物質の前、同時または後に別々に投与してもよい。したがって、本発明は、記載の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性または鎮咳性の薬物物質との併用を含み、本発明の前記化合物と前記薬物物質は同じまたは異なる医薬組成物中に存在している。好適な抗炎症薬としては、ステロイド、特に、グルココルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフランカルボン酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９（特に、実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド系グルココルチコイド受容体アゴニスト（ＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のものなど）；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えば、ＬＹ２９３１１  １、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害薬、例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１  １２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）、ならびにＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、Ｗ���０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に開示されたもの；Ａ２ａアゴニスト、例えば、ＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示されたもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えば、ＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；ならびにβ−２アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール  フェノテロール、プロカテロール、ならびに特にフォルモテロールおよびその薬学的に許容され得る塩、ならびにＷＯ００７５１１４（この文献は参照により本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離または塩もしくは溶媒和物の形態）、好ましくはその実施例の化合物、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物（遊離または塩もしくは溶媒和物の形態）、また、ＷＯ０４／０３３４１２の化合物が挙げられる。好適な気管支拡張薬としては、抗コリン作動薬または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートだけでなく、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものも挙げられる。
【０２８５】
好適な抗ヒスタミン薬物物質としては、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクチバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテフェナジンならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１およびＪＰ２００４１０７２９９に開示されたものが挙げられる。
【０２８６】
本発明の化合物と抗炎症薬の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１  １２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｔａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、ＴＡＫ−７７０、ならびにＵＳ６１６６０３７（特に、請求項１８と１９）、ＷＯ００／６６５５８（特に、請求項８）、ＷＯ００／６６５５９（特に、請求項９）、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【０２８７】
抗微小管剤または抗有糸分裂剤としては、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に対して活性な分裂期特異的剤が挙げられる。抗微小管剤の例としては、限定されないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。ジテルペノイド（これは、天然供給源に由来するものである）は、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する分裂期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することにより安定化させると考えられる。次いで、該タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、その後に細胞死が起こるようである。ジテルペノイドの例としては、限定されないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。パクリタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキソ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル）は、タイヘイヨウイチイの木（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ  ｔｒｅｅ  Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａ）から単離された天然のジテルペン生成物であり、注射用液剤タキソール（登録商標）として市販されている。これは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。その活性機構の１つは、チューブリンに結合し、それによりがん細胞の成長を阻害するパクリタキセルの能力と関係している。パクリタキセルは、米国において不応性卵巣がんの処置および乳がんの処置における臨床使用が承認されている。これは、皮膚および頭部および頚部の癌における新生物の処置のための潜在的候補である。また、該化合物は、多発性嚢胞腎臓疾患、肺がんおよびマラリアの処置のための潜在性が示される。パクリタキセルで患者を処置すると、閾値濃度（５０ｎＭ）より上の用量持続に関連する骨髄抑制がもたらされる（多くの細胞系統，Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら，Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）ｐ．１６−２３，１９９５）。ドセタキセル（（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステル，三水和物）は、注射用液剤としてＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは乳がんの処置に対して指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｙｅｗ  ｔｒｅｅ）の針状葉から抽出される天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製されるパクリタキセル（任意量）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【０２８８】
ビンカアルカロイドとしては、植物ツルニチニチソウ由来の分裂期特異的抗新生物剤が挙げられる。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）に、チューブリンに特異的に結合することにより作用する。そのため、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期に停止し、その後に細胞死が起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。ビンブラスチン（硫酸ビンカロイコブラスチン）は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射用液剤として市販されている。これは、種々の充実性腫瘍のセカンドライン療法として指示することは可能であるが、主として、精巣がんおよび種々のリンパ腫（例えば、ホジキン病）、ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の処置において指示される。骨髄抑制はビンブラスチンの用量制限副作用である。ビンクリスチン（ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩）は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射用液剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に対して指示され、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための処置レジメンにおける使用も見い出されている。脱毛症および神経系の影響はビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎という影響がもたらされる。ビノレルビン（３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射用液剤として市販されており（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独剤として、または他の化学療法剤（シスプラチンなど）と併用して、種々の充実性腫瘍、特に、非小細胞肺がん、進行乳がん、およびホルモン不応性前立腺がんの処置に指示される。骨髄抑制はビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２８９】
白金配位錯体としては、非分裂期特異的抗がん剤（これはＤＮＡと相互作用する）が挙げられる。白金錯体は腫瘍細胞内に進入し、水和を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。シスプラチン（ｃｉｓ−ジアミンジクロロ白金）は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射用液剤として市販されている。シスプラチンは、主に、転移性の精巣がんおよび卵巣がんならびに進行膀胱がんの処置に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（これは、水分補給および利尿によってコントロールされ得る）ならびに耳毒性である。カルボプラチン（白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標））として注射用液剤として市販されている。カルボプラチンは、主に、進行卵巣癌のファーストラインおよびセカンドライン処置において指示される。骨髄抑制はカルボプラチンの用量制限毒性である。
【０２９０】
アルキル化剤としては、非分裂期特異的抗がん剤および強力な求電子物質が挙げられる。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化により、ＤＮＡに対して、ＤＮＡ分子の求核性部分、例えば、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基を介して共有結合を形成する。かかるアルキル化によって核酸機能が破壊され、細胞死がもたらされる。アルキル化剤の例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、例えば、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン；ニトロソ尿素、例えば、カルムスチン；ならびにトリアゼン、例えば、ダカルバジンが挙げられる。シクロホスファミド（２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物）は、注射用液剤または錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置に指示される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。メルファラン（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン）は、注射用液剤または錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不可能な卵巣の上皮癌の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。クロラムブシル（４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸）は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびに悪性リンパ腫、例えば、リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。ブスルファン（１，４−ブタンジオールジメタンスルホナート）は、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）ＴＡＢＬＥＴＳとして市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期的処置のために指示される。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。カルムスチン（１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素］は、凍結乾燥された該物質の単独バイアルとしてＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、待期的処置のために単独剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のための他の剤と併用して指示される。遅延型骨髄抑制はカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。ダカルバジン（５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミド）は、該物質の単独バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性の悪性黒色腫の処置に対して、ホジキン病のセカンドライン処置のための他の剤と併用して指示される。悪心、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２９１】
抗生物質抗新生物薬としては、非分裂期特異的剤（これは、ＤＮＡに結合するか、またはＤＮＡと相互作用する）が挙げられる。典型的には、かかる作用により、安定なＤＮＡ複合体または鎖の破断がもたらされ、これにより核酸の通常の機能が破壊され、細胞死に至る。抗生物質抗新生物剤の例としては、限定されないが、アクチノマイシン、例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒｏｃｙｃｌｉｎ）、例えば、ダウノルビシンおよびドキソルビシン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られており、注射用形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に対して指示される。悪心、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。ダウノルビシン（（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、リポソーム注射用形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として、または注射用としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、寛解誘導のために急性非リンパ球性白血病および進行ＨＩＶ（カポジ肉腫随伴）の処置ににおいて指示される。骨髄抑制はダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ドキソルビシン（（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩）は、注射用形態としてＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主に、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置のために指示されるが、一部の充実性腫瘍およびリンパ腫の処置にも有用な成分である。骨髄抑制はドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。ブレオマイシン（菌株Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓから単離された細胞傷害性のグリコペプチド抗生物質の混合物）は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、待期的処置剤として、単独剤として、または扁平上皮細胞癌、リンパ腫および精巣癌の他の剤と併用して指示される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０２９２】
トポイソメラーゼＩＩ阻害薬としては、限定されないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。エピポドフィロトキシンは、植物マンドレイク（ｍａｎｄｒａｋｅ）に由来する分裂期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、細胞周期のＳ期およびＧ２期の細胞を、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖の破断を引き起こすことにより障害する。この鎖の破断が蓄積され、その後に細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。エトポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、注射用液剤またはカプセル剤としてＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、ＶＰ−１６として一般的に知られている。エトポシドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、精巣がんおよび非小細胞肺がんの処置に指示される。骨髄抑制はエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少よりも重度である傾向にある。テニポシド（４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］）は、注射用液剤としてＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、小児の急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制はテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドでは、白血球減少と血小板減少の両方が誘発され得る。他のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬としては、エピルビシン、イダルビシン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン、およびロソキサントロンが挙げられる。
【０２９３】
代謝拮抗物質新生物剤としては分裂期特異的抗新生物剤が挙げられ、これは、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することにより作用する。そのため、Ｓ期は進行せず、その後に細胞死が起こる。代謝拮抗物質抗新生物剤の例としては、限定されないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。５−フルオロウラシル（５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオン）は、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成の阻害がもたらされ、また、ＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、乳房、結腸、直腸、胃および膵臓の癌の処置に指示される。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。シタラビン（４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノン）は、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般的に知られている。シタラビンは、形成中のＤＮＡ鎖内へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期に細胞分裂期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘発する。メルカプトプリン（１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物）は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞分裂期特異性を示す。メルカプトプリンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、メルカプトプリンの高用量で予測される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。チオグアニン（２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン）は、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、今のところまだ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞分裂期特異性を示す。チオグアニンは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、急性白血病の処置に指示される。骨髄抑制、例えば、白血球減少、血小板減少および貧血は、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も生じ、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられ���。ゲムシタビン（２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体））は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンはＳ期に、Ｇ１／Ｓ境界への細胞の進行をブロックすることにより細胞分裂期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと併用して局所進行非小細胞肺がんの処置に、および単独で局所進行膵臓がんの処置に指示される。骨髄抑制、例えば、白血球減少、血小板減少および貧血は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。メトトレキサート（Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸）は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害によってＤＮＡの合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期に特異的に細胞分裂期効果を示す。メトトレキサートは、単独剤として、または他の化学療法剤と併用して、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳房、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌の処置に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）ならびに粘膜炎は、メトトレキサート投与の予測される副作用である。
【０２９４】
トポイソメラーゼＩ阻害薬としては、カンプトテシン類（カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体など）が挙げられる。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関係していると考えられる。カンプトテシン類の例としては、限定されないが、イリノテカンおよびトポテカンが挙げられる。イリノテカンＨＣｌ（（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩）は、注射用液剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復困難な二本鎖の破断の結果、生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性のがんの処置に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制（例えば、好中球減少）、およびＧＩ効果（例えば、下痢）である。トポテカンＨＣｌ（（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩）は、注射用液剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖の破断の再ライゲーションを妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣および小細胞肺がんの転移性の癌のセカンドライン処置のために指示される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０２９５】
ホルモンおよびホルモン性類似体は、ホルモン（１種類もしくは複数種）とがんの成長および／または成長の欠如との間に関係性がみとめられるがんを処置するのに有用な化合物である。がんの処置に有用なホルモンおよびホルモン性類似体の例としては、限定されないが、アドレノコルチコステロイド、例えば、プレドニゾンおよびプレドニゾロン（これらは、悪性リンパ腫および小児の急性白血病の処置に有用である）；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害薬、例えば、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトラゾール、ホルメスタン、アタメスタンおよびエキセメスタン（副腎皮質癌およびホルモン依存性乳癌の処置に有用であり、エストロゲン受容体を含む）；プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、例えば、酢酸メゲストロール（ホルモン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の処置に有用）；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンならびに５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステライド（前立腺癌および良性前立腺肥大の処置に有用）；抗エストロゲン、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに選択的なエストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）（米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号、および同第６，２０７，７１６号に記載のものなど、ホルモン依存性乳癌および他の感受性のがんの処置に有用）；または性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体（これは、黄体化ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を前立腺癌の処置のために刺激する）、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン  およびルプロリドなど）が挙げられる。ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、さまざまな酵素またはアダプタータンパク質、例えば、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰにおいてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破壊する剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２に論考されている。セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬、例えば、ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬としては、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節型キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節型キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにプロテインキナーゼＣファミリーメンバーの遮断薬、例えば、ＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）．ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体型キナーゼの遮断薬が挙げられる。かかるセリン／トレオニンキナ���ゼおよびその阻害薬は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；ならびにＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０２９６】
また、ミオイノシトールシグナル伝達阻害薬、例えば、ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体も本発明の化合物との使用に重要である。かかるシグナル阻害薬は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．，およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．，（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０２９７】
別の群の阻害薬は、シグナル伝達経路阻害薬、例えば、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害薬である。かかる阻害薬としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法薬の阻害薬が挙げられる。かかる阻害薬は、野生型変異型ｒａｓを含む細胞においてｒａｓ活性化をブロックし、それにより抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；ａｎｄ  ＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９−３０に論考されている。
【０２９８】
本発明は、さらに、他の腫瘍処置アプローチ、例えば、手術、電離放射線、光線力学療法、もしくは埋め込み（例えば、コルチコステロイド、ホルモン）と併用する、または放射線増感剤として使用する該化合物または医薬組成物の使用方法に関する。
【０２９９】
かかるアプローチの一例は、例えば、哺乳動物における異常細胞成長の阻害、または過剰増殖性障害の処置における放射線療法であり得る。放射線療法を施与するための手法は当該技術分野で知られており、このような手法は本明細書に記載の併用療法において使用され得る。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載のようにして決定され得る。
【０３００】
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組合せによって、例えば限定されないが、体外照射療法、内部放射線療法、組織内放射線、定位的放射線治療、全身放射線療法、放射線治療および永続的または一時的組織内近接照射療法によって施与され得る。用語「近接照射療法」は、本明細書で用いる場合、体内の腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位またはその付近に挿入され、空間的に封じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法をいう。この用語は、限定されないが、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、およびＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図する。本発明の細胞コンディショナーとしての使用に好適な放射線源は、固体および液体の両方を包含する。非限定的な一例として、放射線源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、Ｉｒ−１９２（固体線源として）、Ｉ−１２５（液体線源として）などの放射性核種、または光子、ベータ粒子、γ放射線もしくは他の治療用放射線を放射する他の放射性核種であり得る。また、放射性物質は、放射性核種（１種類または複数種）の任意の液剤（例えば、Ｉ−１２５もしくはＩ−１３１の溶液）から作製される流動体であってもよく、固体の放射性核種（Ａｕ−１９８、Ｙ−９０など）の小粒子を含む適当な流動体のスラリーを用いて放射性流動体を作製することもできる。さらに、放射性核種（１種類または複数種）をゲル中または放射性ミクロスフィア内に包埋してもよい。
【０３０１】
なんら理論に拘束されることを望まないが、本発明の化合物は、異常な細胞を、かかる細胞を死滅させる、および／またはその成長を阻害する目的で、放射線での処置に対してより感受性にできるものである。したがって、本発明は、さらに、哺乳動物の異常な細胞を放射線での処置に対して増感させるための方法であって、哺乳動物に、異常な細胞を放射線での処置に対して増感させるのに有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体を投与することを含む方法に関する。この方法における該化合物、塩または溶媒和物の量は、本明細書に記載のかかる化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができよう。
【０３０２】
光線力学療法としては、がんを処置または予防するための光増感化合物として知られている特定の化学薬品を使用する治療が挙げられる。光線力学療法の例としては、例えば、ＶＩＳＵＤＹＮＥおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物での処置が挙げられる。抗血管新生ステロイドとしては、血管新生を阻止または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンなどが挙げられる。
【０３０３】
コルチコステロイドを含む埋入物としては、例えば、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物が挙げられる。他の化学療法用化合物としては、限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答改良剤、好ましくはリンホカインもしくはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ；または多種多様な化合物もしくは他の作用機構あるいは未知の作用機構を有する化合物が挙げられる。
【０３０４】
本発明の化合物または医薬組成物は、ある量の抗血管新生剤、シグナル伝達阻害薬および抗増殖剤から選択される１種類以上の物質と併用して使用され得る。
【０３０５】
抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害薬、ＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害薬、およびＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害薬を、本発明の化合物および本明細書に記載の医薬組成物とともに使用してもよい。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害薬の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日に公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日に公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日に出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日に出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日に公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日に公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日に公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日に公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日に公開）、欧州特許出願公開公報６０６，０４６（１９９４年７月１３日に公開）、欧州特許出願公開公報９３１，７８８（１９９９年７月２８日に公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日に公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日に公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日に公開）、ＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３（１９９８年７月２１日に出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日に出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日に出願）、米国特許仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日に出願）、米国特許５，８６３，９４９（１９９９年１月２６日発行）、米国特許５，８６１，５１０（１９９９年１月１９日発行）、および欧州特許出願公開公報７８０，３８６（１９９７年６月２５日に公開）（これらはすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。一部の実施形態では、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害薬は、その他のマトリックス−メタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）と比べて、ＭＭＰ−１を阻害する活性、またはＭＭＰ−２および／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害する活性をほとんど、または全く有しないものである。本発明において有用なＭＭＰ阻害薬の具体的な一例はＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、およびＲＳ１３−０８３０である。
【０３０６】
また、本発明は、ある量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物もしくは誘導体あるいはその同位体標識誘導体、および心血管疾患の処置に使用されるある量の１種類以上の治療剤を含む、哺乳動物の心血管疾患を処置する方法および医薬組成物に関する。
【０３０７】
心血管疾患への適用における使用のための例示的な剤は、抗血栓剤、例えば、プロスタサイクリンおよびサリチラート、血栓溶解剤、例えば、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、組織プラスミノゲン賦活剤（ＴＰＡ）およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノゲン−ストレプトキナーゼ賦活剤複合体（ＡＰＳＡＣ）、抗血小板剤、例えば、アセチル−サリチル酸（ＡＳＡ）およびクロピドロゲル、血管拡張剤、例えば、ナイトレート、カルシウムチャネル遮断薬、抗増殖剤、例えば、コルヒチンおよびアルキル化剤、インターカレート剤、増殖調節因子、例えば、インターロイキン、トランスホーミング（ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）増殖因子−ベータおよび血小板由来増殖因子のコンジナー、増殖因子に対するモノクローナル抗体、抗炎症剤（ステロイド系および非ステロイド系どちらも）、ならびに血管の調子（ｔｏｎｅ）、機能、動脈硬化、および介入後の血管または器官の損傷に対する治癒応答をモジュレートし得る他の剤である。また、本発明に抗生物質を併用して含めてもよく、コーティングを含めてもよい。さらに、コーティングは、血管壁内の病巣に治療的送達を行なうために使用され得る。活性剤を膨潤性ポリマーに組み込むことにより、該活性剤は、該ポリマーが膨潤すると放出される。
【０３０８】
本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液状または固形の組織障壁とともに製剤化または投与してもよい。組織障壁の例としては、限定されないが、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシードおよびヒアルロン酸が挙げられる。
【０３０９】
本明細書に記載の化合物とともに投与され得る医薬としては、吸入によって有用に送達される任意の適当な薬物、例えば、鎮痛薬、例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルまたはモルヒネ；狭心症用調製物、例えば、ジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えば、クロモグリケート、ケトチフェンまたはネドクロミル；抗感染薬、例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンまたはペンタミジン；抗ヒスタミン、例えば、メタピリレン；抗炎症薬、例えば、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニドまたはフルチカゾン；鎮咳薬、例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリンまたは（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えば、アミロリド；抗コリン作動薬、例えば、イプラトロピウム、アトロピンまたはオキシトロピウム；ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンまたはプレドニゾロン；キサンチン、例えば、アミノフィリン、コリンテオフィリネート、リシンテオフィリネートまたはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質およびペプチド、例えば、インスリンまたはグルカゴンが挙げられる。当業者には、適切な場合は、該医薬は、その活性および／または安定性を最適にするために、塩（例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩あるいは酸付加塩として）の形態で、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば、水和物）として使用され得ることが明白であろう。
【０３１０】
併用療法に有用な他の例示的な治療剤としては、限定されないが、上記の剤、放射線療法剤、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンおよびその放出因子、甲状腺薬および抗甲状腺薬、エストロゲンおよびプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン；副腎皮質ステロイドおよびその合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成および作用の阻害薬、インスリン、経口血糖降下剤、および膵臓内分泌部の薬理作用薬、石灰化および骨ターンオーバーに影響を及ぼす剤：リン酸カルシウム、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、ビタミン、例えば、水溶性ビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、ＫおよびＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン性受容体アゴニストおよびアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ剤；神経筋接合部および／または自律神経節に作用する剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬およびアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
【０３１１】
また、治療剤に、痛みおよび炎症のための剤、例えば、ヒスタミンおよびヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニンおよびブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症剤、鎮痛薬−解熱薬、プロスタグランジンおよびトロンボキサンの合成を阻害する剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的な阻害薬、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的な阻害薬、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性および細胞性免疫応答に関与している相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来オータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリン作動性アゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定化薬ならびにロイコトリエン阻害薬を含めてもよい。
【０３１２】
本明細書において想定されるさらなる治療剤としては、利尿薬、バソプレシン、腎臓の水分保存に影響を及ぼす剤、レンニン、アンギオテンシン、心筋虚血の処置に有用な剤、抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、β−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の処置のための剤、および異常脂質血症の処置のための剤が挙げられる。
【０３１３】
想定される他の治療剤としては、胃液の酸性度のコントロールに使用される薬物、消化性潰瘍の処置のための剤、胃食道逆流性疾患の処置のための剤、消化運動促進剤、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される剤、下痢に使用される剤、便秘に使用される剤、炎症性腸疾患に使用される剤、胆道疾患に使用される剤、膵臓疾患に使用される剤が挙げられる。原生動物感染症を処置するために使用される治療剤、マラリア、アメーバ症、ジアルジア鞭毛虫症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、および／またはリーシュマニア症を処置するために使用される薬物、および／または蠕虫病の化学療法に使用される薬物。他の治療剤としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム‐スルファメトキサゾールキノロン、および尿路感染症のための剤、ペニシリン、セファロスポリン、および他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む剤、タンパク質合成阻害薬、結核の化学療法に使用される薬物、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックスによる疾患、およびらい病、抗真菌剤、抗ウイルス剤、例えば、非レトロウイルス剤および抗レトロウイルス剤が挙げられる。
【０３１４】
本発明の化合物と併用され得る治療用抗体の例としては、限定されないが、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗  ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、ならびに他の抗体、例えば、アレムツズマブ、ベバシズマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。
【０３１５】
さらに、免疫調節に使用される治療剤、例えば、イムノモジュレータ、免疫抑制剤、寛容原、および免疫賦活薬も本明細書における使用に想定される。また、血液および血液形成器官に対して作用する治療剤、造血系の剤、増殖因子、無機塩類およびビタミン、抗凝固薬、血栓溶解薬および抗血小板薬。
【０３１６】
本発明の化合物と併用され得るさらなる治療剤は、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”第１０版（Ｈａｒｄｍａｎ，ＬｉｍｂｉｒｄおよびＧｉｌｍａｎ編）またはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（これらはともに、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）において知得され得る。
【０３１７】
本明細書に記載の化合物は、処置対象の病状に応じて、本明細書に開示した剤または他の適当な剤と併用して使用され得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の化合物は上記の他の剤と共投与される。併用療法が使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の剤と同時に投与しても別々に投与してもよい。この併用投与としては、この２種類の剤の同じ投薬形態での同時投与、別々の投薬形態での同時投与、および別々の投与が挙げられ得る。すなわち、本明細書に記載の化合物と任意の上記の剤は、同じ投薬形態に一緒に製剤化され、同時に投与され得る。あるいはまた、本発明の化合物と任意の上記の剤は同時に投与され得るが、ここで、両剤は別々の製剤に存在させる。別の代替例では、本発明の化合物は、任意の上記の剤の投与され得る（またはその逆）。別々の投与のプロトコルでは、本発明の化合物と任意の上記の剤は、数分間離して、または数時間離して、または数日間離して投与され得る。
【０３１８】
本発明の化合物の投与は、作用部位への該化合物の送達を可能にする任意の方法によって行なわれ得る。有効量の本発明の化合物が、単回用量または反復用量のいずれかで、同様の有用性を有する認知された任意の剤投与様式によって、例えば、経直腸、口腔内、鼻腔内および経皮経路で、動脈内注射によって、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、経表面、吸入剤として、または含浸もしくはコーティングしたデバイス（例えば、ステントなど）あるいは動脈挿入円柱状ポリマーによって投与され得る。
【０３１９】
投与される化合物の量は、処置対象の哺乳動物、障害または病状の重症度、投与速度、化合物の体内動態および処方する医師の判断に依存する。しかしながら、有効な投薬量は、単回用量または分割用量で、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、これは、約０．０５〜７ｇ／日、好ましくは約０．０５〜約２．５ｇ／日の量であり得る。一部の場合では、前述の範囲の下限よりも少ない投薬量レベルで充分以上であり得るが、他の症例では、有害な副作用（あれば）が引き起こされることなく、さらに大きな用量が、例えば、かかる大きな用量をその日中に投与される数回の小用量に分割することにより使用され得る。
【０３２０】
一部の実施形態では、本発明の化合物は単回用量で投与される。典型的には、かかる投与は、剤を速やかに導入するために注射（例えば、静脈内注射）によるものである。しかしながら、他の経路が、適宜使用され得る。また、単回用量の本発明の化合物を急性の病状の処置に使用してもよい。
【０３２１】
一部の実施形態では、本発明の化合物は反復用量で投与される。投与は、１日に約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または６回より多い回数であり得る。投与は、約１ヶ月に１回、２週間に１回、週に１回、または１日おきに１回であり得る。別の実施形態では、本発明の化合物と別の剤は、一緒に、約１回／日〜約６回／日投与される。別の実施形態では、本発明の化合物と該剤の投与は約７日間未満継続される。また別の実施形態では、投与を約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月、６ヶ月、または１年より長く継続する。一部の場合では、連続投与は、必要なだけ長期間行なわれ、維持される。
【０３２２】
本発明の剤の投与は必要なだけ長期間継続され得る。一部の実施形態では、本発明の剤は、１、２、３、４、５、６、７、１４または２８日間より長く投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、２８、１４、７、６、５、４、３、２または１日未満で投与される。一部の実施形態では、本発明の剤は、例えば、長期効果の処置のために様子を見ながら長期的に投与される。
【０３２３】
本発明の化合物を１種類以上の剤を含む組成物で投与し、該剤が本発明の化合物よりも短い半減期を有するものである場合、該剤と本発明の化合物の単位用量形態は、相応して調整され得る。
【０３２４】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、薬物動態特性および予測される副作用プロフィールを推定するために試験される。この目的のための種々のアッセイが当該技術分野で知られている。例えば、経口アベイラビリティは、薬物開発の初期段階のときに、Ｃａｃｏ−２透過性アッセイを行なうことにより推定され得る。さらに、ヒトにおける経口薬物動態は、マウス、ラットまたはサルでのアッセイの結果からの外挿によって擬態され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物で、多くの生物体種間で良好な経口アベイラビリティが示される。
【０３２５】
他のアッセイでは、肝臓機能および代謝に対する薬物候補の効果を調べる。シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）タンパク質は、哺乳動物生物体に投与された薬物の代謝に関与する主な酵素である。そのため、薬物候補の所望されない相互作用は、有害な薬物相互作用の有意な起源となり得る。一般的に、薬物は、ＣＹＰアイソザイム、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４と相互作用しないことが望ましい。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６またはＣＹＰ３Ａ４に対して１０μＭより大きいＩＣ５０を示すものである。さらに、ヒト調製物を用いた肝臓ミクロソームおよび肝細胞代謝アッセイを使用し、薬物候補のインビトロ半減期が推定され得る。
【０３２６】
また、心毒性も薬物候補の評価において重要な考慮事項である。例えば、ｈＥＲＧは、Ｋｖ１１．１カリウムイオンチャネルをコードしている遺伝子であり、該タンパク質は、心臓の心筋活動電位での電流の再分極の媒介に関与している。薬物候補によりｈＥＲＧ遺伝子産物が阻害されると突然死のリスクの増大がもたらされ得、したがって、望ましくない性質である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、適当な濃度で投与されたとき、１０％未満のｈＥＲＧ阻害を示すものである。
【０３２７】
薬物候補化合物の変異原性は、エームズ試験または変形エームズ試験により、例えば、肝臓Ｓ９系を用いてアッセイされ得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、かかる試験において負の活性を示すものである。
【０３２８】
また、薬物候補の他の所望されない相互作用は、受容体パネルスクリーニングによって確認され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物について有意な相互作用は検出されない。
【０３２９】
以下に示す実施例および調製物により、本発明の化合物およびかかる化合物の調製方法のさらなる実例を示し、例示する。また、本発明の範囲は、以下の実施例および調製物の範囲によってなんら限定されないことを理解されたい。以下の実施例において、単一のキラル中心を有する分子は、特に記載のない限り、ラセミ混合物として存在している。２つ以上のキラル中心を有する分子は、特に記載のない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在している。単一のエナンチオマー／ジアステレオマーは、当業者に知られた方法によって得られ得る。
【実施例】
【０３３０】
実施例１：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
実施例１ａ：３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）の合成
【０３３１】
【化２７】
0005894980.tif 000031
１，５−ナフチリジン（Ｃ−１）（５０．０ｇ，３８４ｍｍｏｌ，１．０当量）と酢酸ナトリウム（６２．９ｇ，７６８ｍｍｏｌ，２．０当量）を含む酢酸（３００ｍＬ）中の撹拌混合物に、８０℃で、臭素（６７．５ｇ，４２２ｍｍｏｌ，１．１当量）の酢酸（８０ｍＬ）溶液を滴下し、この間、反応温度を８０℃〜９０℃に維持した。８０℃で２時間の撹拌後、ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％までの酢酸エチル／石油エーテル）、所望の生成物３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（３６．５ｇ，４５  ％収率）を薄黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．９７（ｍ，２Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例１ｂ：３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）の合成
【０３３３】
【化２８】
0005894980.tif 000032
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（３５．６ｇ，１７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で、ｍ−クロロ過安息香酸（３５．２７ｇ，２０４ｍｍｏｌ，１．２当量）を分割して添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液で逐次洗浄し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（１から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）（２８．３５ｇ，７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２０８．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例１ｃ：７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）の合成
【０３３５】
【化２９】
0005894980.tif 000033
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン−５−オキシド（Ｃ−３）（７０．０ｇ，３１１ｍｍｏｌ，１．０当量）および４−トルオールスルホニルクロリド（７１．１６ｇ，３７３ｍｍｏｌ，１．２当量）のＣＨＣｌ３（１２００ｍＬ）中の混合物に、炭酸カリウム（１４６ｇ，１０５６ｍｍｏｌ，３．４当量）のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過によって収集し、水で洗浄し、減圧乾燥させ、所望の生成物７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（２８．８ｇ，４１．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９０（ｂｓ、１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
実施例１ｄ：１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）の合成
【０３３７】
【化３０】
0005894980.tif 000034
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（２９ｇ，１２８．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，７．７３ｇ，１９３．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を分割して室温で添加し、混合物を３０〜４０℃で１時間撹拌した。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３０．２８ｇ，１９３．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下した。得られた混合物を３０〜４０℃で一晩撹拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１０から５０％までの酢酸エチル／石油エーテル）、所望の生成物１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）（２０．２ｇ，４５．４％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ  ＝  １０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
実施例１ｅ．１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）の合成
【０３３９】
【化３１】
0005894980.tif 000035
１−（４−メトキシベンジル）−７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−５）（８．１ｇ，２３．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）、アゼチジン−３−オール塩酸塩（３．０８ｇ，２８．１５ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，０．０２当量）、キサントホス（４０７ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびＣｓ２ＣＯ３（１９．８７ｇ，６１ｍｍｏｌ，２．６当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の混合物を還流温度でアルゴン雰囲気下にて一晩加熱し、次いで冷却し、濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（１から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）（７．２ｇ，９１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例１ｆ：１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）の合成
【０３４１】
【化３２】
0005894980.tif 000036
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−６）（２．６３７ｇ，７．８１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（９ｍＬ，６４．８２ｍｍｏｌ，８．３当量）と、ピリジン硫黄トリオキシド（８．７１ｇ，５４．７ｍｍｏｌ，７．０当量）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液を逐次添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：１から１：３までの石油エーテル／酢酸エチル、次いで、８０：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、所望の生成物１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）（２．６ｇ，９９％収率）を薄い色の固形物として得た。ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ  ＝  ９  Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
実施例１ｇ：１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）の合成
【０３４３】
【化３３】
0005894980.tif 000037
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−オキソアゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−７）（５．７９６ｇ，１７．３ｍｍｏｌ，１．０当量）および１−イソプロピルピペラジン（４．４３２ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，２．０当量）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中の混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．３３ｇ，３４．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を分割して添加し、得られた混合物を還流下に一晩維持した。反応体混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をリカゲルでのフラッシュシカラムクロマトグラフィーによって精製し（２から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）（５．６ｇ，７２．３％収率）を薄い色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：７．８３（ｄ，Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，５Ｈ）、３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例１ｈ：７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）の合成
【０３４５】
【化３４】
0005894980.tif 000038
１−（４−メトキシベンジル）−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−８）（５．６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＦＡ（１００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を還流下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してＴＦＡを除去した。得られた懸濁系を水（２００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムで中和してｐＨ値を８〜９に調整し、この間、温度を０℃より下に維持した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。固形物を濾過によって収集し、水（２×５０ｍＬ）ですすぎ洗浄し、減圧乾燥させ、所望の生成物７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）（３．９１ｇ，９５．７％収率）を白色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
実施例１ｉ：２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）の合成
【０３４７】
【化３５】
0005894980.tif 000039
７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−９）（５．３４６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を還流下で３０分間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。次いで、混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（５００ｍＬ）に注入し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和してｐＨ値を８〜９に調整し、この間、温度を０℃より下に維持した。混合物を室温で３０分間撹拌した。残渣をＤＣＭ（４×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（２から７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）（１．９ｇ，３３．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
実施例１ｊ：５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７２）の合成
【０３４９】
【化３６】
0005894980.tif 000040
２−クロロ−７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｃ−１０）（２２０ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１３５ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（２０２ｍｇ，１．９０８ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）と水（９ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを３回戻し充填し、アルゴン雰囲気下で２時間還流加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（１：５のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、所望の生成物５−（７−（３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７２）（１２０ｍｇ，４２．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
実施例２：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの合成
実施例２ａ：ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）の合成
【０３５１】
【化３７】
0005894980.tif 000041
３−ブロモ−１，５−ナフチリジン（Ｃ−２）（４．１８１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８１２ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（９．１３２ｇ，２８．０ｍｍｏｌ，１．４当量）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，０．０１当量）およびキサントホス（３４７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下で１６時間還流加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１５から２５％までの酢酸エチル／石油エーテル）、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）（４．０４７ｇ，８２．５％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０２（ｂｓ、１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例２ｂ：１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）の合成
【０３５３】
【化３８】
0005894980.tif 000042
ｔｅｒｔ−ブチル１，５−ナフチリジン−３−イルカルバメート（Ｄ−１２）（４．０４０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２４ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３６．５％、１０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，７．２７当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、所望の生成物１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。１ＨＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８５（ｍ，１Ｈ），８．７７−８．７５（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４６．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２ｃ：３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）の合成
【０３５５】
【化３９】
0005894980.tif 000043
１，５−ナフチリジン−３−アミン（Ｄ−１３）（１６．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）溶液に、濃ＨＣｌ（３６．５％，７ｍＬ，８４ｍｍｏｌ，５．０当量）を０〜５℃でゆっくり添加した。得られた混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し、亜硝酸ナトリウム（１．２５２ｇ，１８．１ｍｍｏｌ，１．１当量）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴下し、１時間撹拌した。次いで、上記の溶液を、ＫＩ（８．２１７ｇ，４９．５ｍｍｏｌ，３当量）のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却した後、固体のＮａ２ＳＯ３（４．０ｇ）を添加した。混合物を固体のＮａ２ＣＯ３で中和してｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）（２．７５８ｇ，６５．３％収率，２工程）を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．１（ｄ，Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ、Ｊ  ＝  ４．２  Ｈｚ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
実施例２ｄ：７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）の合成
【０３５７】
【化４０】
0005894980.tif 000044
３−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１４）（２．７５０ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、３−クロロペルオキシ安息香酸（２．７８０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５０％のＥＡ／ＰＥ）、所望の生成物７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）（１．５７４ｇ，５４％収率）を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．４５（ｄｄ、Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，Ｊ  ＝  ０．８  Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例２ｅ：７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）の合成
【０３５９】
【化４１】
0005894980.tif 000045
７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（Ｄ−１５）（１．５７０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．２１０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ，１．１当量）、炭酸カリウム（２．７１１ｇ，１９．５ｍｍｏｌ，３．４当量）および水（１０ｍＬ）を添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、所望の生成物７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）（７４０ｍｇ，４７．１％）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ  ＝  ９．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２７２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例２ｆ：２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）の合成
【０３６１】
【化４２】
0005894980.tif 000046
７−ヨード−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｄ−１６）（７４０ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ，１．０当量）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで１時間還流加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、氷水（３０ｍＬ）に注入し、飽和炭酸ナトリウム溶液（約３０ｍＬ）で中和してｐＨ値を８〜９に調整した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（５から１０％までの酢酸エチル／石油エーテル）、所望の生成物２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）（７１５ｍｇ，９０．５％）を固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：９．１３（ｄ，Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９０．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
実施例２ｇ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）の合成
【０３６３】
【化４３】
0005894980.tif 000047
２−クロロ−７−ヨード−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１７）（５８６ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３７２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸セシウム（９２２ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ，１．４当量）、トリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．０２当量）およびキサントホス（３５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．０３当量）を添加した。混合物を還流下で１６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１５％の酢酸エチル／石油エーテル）、所望の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）（２０７ｍｇ，２９．４％収率）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例２ｈ：２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）の合成
【０３６５】
【化４４】
0005894980.tif 000048
塩化アセチル（４．３ｍＬ，６０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に０℃で添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｄ−１８）（２０７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、所望の生成物２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）を得、これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
実施例２ｉ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２０）の合成
【０３６７】
【化４５】
0005894980.tif 000049
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−メチルプロパン酸（１８０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．５当量）、トリエチルアミン（２０９ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，３．５当量）およびＨＯＢｔ（１２０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．５当量）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−１，５−ナフチリジン（Ｄ−１９）（０．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（２％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２０）（１９３ｍｇ，７５．４％収率，２工程）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例２ｊ：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）の合成
【０３６９】
【化４６】
0005894980.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（２０）（１９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０当量）と（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）ボロン酸（９４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．２当量）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。この混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５１ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．１当量）と炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を逐次添加した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で撹拌しながら２時間還流加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１から５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）（８７ｍｇ，３７．２％）を黄色固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５３２．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例２ｋ：２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４３）の合成
【０３７１】
【化４７】
0005894980.tif 000051
塩化アセチル（４．３ｍＬ，６０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１ｍＬ）に０℃で添加し、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（Ｄ−２１）（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固体のＮａ２ＣＯ３（約３．５ｇ）で中和してｐＨ値を８〜９に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（１１％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、所望の生成物、２−アミノ−１−（４−（６−（２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，５−ナフチリジン−３−イル）ピペラジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（４３）（４３ｍｇ，６２．３％）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４７（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３４７（ｓ，６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例３：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
実施例３ａ：６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ｅ−２４）の合成
【０３７３】
【化４８】
0005894980.tif 000052
６−クロロ−２−ニトロピリジン−３−アミン（Ｅ−２３）（８．８ｇ，５１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびラネーニッケル（０．８８ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）中の混合物を水素下で室温にて２４時間撹拌し、次いで濾過し、濾液を減圧濃縮し、所望の生成物６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ｅ−２４）（７ｇ，９５．６％収率）を薄い色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１４４．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
実施例３ｂ：エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）アセテート（Ｅ−２５）の合成
【０３７５】
【化４９】
0005894980.tif 000053
６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ｅ−２４）（７．２ｇ，５０ｍｏｌ，１．０当量）および炭酸カリウム（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ，１当量）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌混合物を３０分間撹拌し、次いで、ブロモ酢酸エチル（９．２ｇ，５５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、得られた混合物を６０〜７０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）に注入し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）アセテート（Ｅ−２５）（５．８ｇ，５０．５％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．３９（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｓ、２Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，２Ｈ），１．１５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例３ｃ：６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）の合成
【０３７７】
【化５０】
0005894980.tif 000054
エチル２−（２−アミノ−６−クロロピリジン−３−イルアミノ）アセテート（Ｅ−２５）（４．５８ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０当量）の乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２４０ｍｇ，６ｍｍｏｌ，０．３当量）を添加し、得られた混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃ＨＣｌで中和してｐＨ値を８〜９に調整し、減圧濃縮して大部分の溶媒を除去し、次いで濾過し、濾過ケークを水および酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で洗浄し、乾燥させ、所望の生成物６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）（２．５ｇ，６８％収率）を薄い色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８６（ｂｓ、１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｂｓ、１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８３．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
実施例３ｄ：６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）の合成
【０３７９】
【化５１】
0005894980.tif 000055
６−クロロ−１，２−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２６）（３．６８ｇ，２０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の混合物に、二酸化マンガン（１９．４ｇ，２２３ｍｍｏｌ，１１．１当量）を添加した。得られた混合物を還流下で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濾過し、ケークを酢酸エチルとメタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧濃縮し、所望の生成物６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）（３ｇ，８２％収率）を薄い色の固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．０３（ｂｓ、１Ｈ），８．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１８０．００［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８０】
実施例３ｅ：３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）の合成
【０３８１】
【化５２】
0005894980.tif 000056
６−クロロピリド［３，２−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン（Ｅ−２７）（９ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を還流下で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を室温まで冷却し、減圧濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（１５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）（９ｇ，９０％収率）を固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：１９９．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例３ｆ：６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）の合成
【０３８３】
【化５３】
0005894980.tif 000057
３，６−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２８）（２０１ｍｇ，１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびモルホリン（１７５μＬ，２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（２７０μＬ，２ｍｍｏｌ，２．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）（１００ｍｇ，４０％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２５１．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例３ｇ：５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）の合成
【０３８５】
【化５４】
0005894980.tif 000058
６−クロロ−３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン（Ｅ−２９）（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１０８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．１当量）、およびＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ，２．０ｍｍｏｌ，５．０当量），）の混合物を、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを３回戻し充填し、還流温度で２時間加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（６０：１：０．０２のＭｅＯＨ／ＤＣＭ／ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、５−（３−モルホリノピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（２）（１００ｍｇ，７２％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ、２Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４９．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例４：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンの合成
実施例４ａ：７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）の合成
【０３８７】
【化５５】
0005894980.tif 000059
７−ブロモ−１，５−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｃ−４）（３．１ｇ，１３．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を還流下で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮してＰＯＣｌ３を除去した。残渣を氷水（３０ｍＬ）に注入し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和してｐＨ値を７〜８に調整し、この間、温度を１０℃より下に維持した。得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）（２．１１ｇ，６２．９％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例４ｂ：７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）の合成
【０３８９】
【化５６】
0005894980.tif 000060
７−ブロモ−２−クロロ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３１）（２００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，１．０当量）とモルホリン（１０ｍＬ）の混合物を、密封チューブ内で１４０℃にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、所望の生成物７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）（１８０ｍｇ，７４．７％収率）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２９４．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
実施例４ｃ：５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７３）の合成
【０３９１】
【化５７】
0005894980.tif 000061
７−ブロモ−２−モルホリノ−１，５−ナフチリジン（Ｆ−３２）（１８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルボロン酸（１３１ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７１ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１９５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物に溶解させた。得られた混合物を脱気し、アルゴンを３回戻し充填し、アルゴン雰囲気下で２時間還流加熱した。ＴＬＣ分析に基づいて反応を終了した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し（３から５％までのＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、５−（６−モルホリノ−１，５−ナフチリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（７３）（１４０ｍｇ，６７．２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，８Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：３４８．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例５：選択した化合物のＩＣ５０値
表２．本発明の選択した化合物のインビトロＩＣ５０データ。以下の符号：＋（１０マイクロモル濃度より大きい）、＋＋（１０マイクロモル濃度より小さい）、＋＋＋（１マイクロモル濃度より小さい）、および＋＋＋＋（１００ｎＭより小さい）を使用している。
【０３９３】
【表２−１】
0005894980.tif 000062
【０３９４】
【表２−２】
0005894980.tif 000063
【０３９５】
【表２−３】
0005894980.tif 000064
【０３９６】
【表２−４】
0005894980.tif 000065
【０３９７】
【表２−５】
0005894980.tif 000066
【０３９８】
【表２−６】
0005894980.tif 000067
【０３９９】
【表２−７】
0005894980.tif 000068
【０４００】
【表２−８】
0005894980.tif 000069
【０４０１】
【表２−９】
0005894980.tif 000070
【０４０２】
【表２−１０】
0005894980.tif 000071
【０４０３】
【表２−１１】
0005894980.tif 000072
【０４０４】
【表２−１２】
0005894980.tif 000073
【０４０５】
【表２−１３】
0005894980.tif 000074
【０４０６】
【表２−１４】
0005894980.tif 000075
【０４０７】
【表２−１５】
0005894980.tif 000076
【０４０８】
【表２−１６】
0005894980.tif 000077
【０４０９】
【表２−１７】
0005894980.tif 000078
【０４１０】
【表２−１８】
0005894980.tif 000079
実施例６：ｐ１１０α／ｐ８５α、ｐ１１０β／ｐ８５α、ｐ１１０δ／ｐ８５α、およびｐ１１０γの発現および阻害アッセイ：
ＰＩ３−Ｋの活性をアッセイするための市販のキットまたは系が入手可能である。市販のキットまたは系を使用して、ＰＩ３−Ｋ（限定されないが、ＰＩ  ３−キナーゼα、ＰＩ  ３−キナーゼβ、ＰＩ  ３−キナーゼδおよびＰＩ  ３−キナーゼγが挙げられる）の阻害薬および／またはアゴニストをスクリーニングすることができる。例示的な系の一例は、ＰＩ  ３−Ｋｉｎａｓｅ（ヒト）ＨＴＲＦ（商標）Ａｓｓａｙ（Ｕｐｓｔａｔｅ製）である。アッセイは、製造業者によって提案された手順に従って行なわれ得る。簡単には、このアッセイは、ＰＩ３−Ｋの活性によって形成されるＰＩＰ３産物を間接的に測定する時間分解ＦＲＥＴアッセイである。キナーゼ反応は、マイクロタイタープレート（例えば、３８４ウェルマイクロタイタープレート）で行なわれる。全反応容量は、ウェル１つあたりおよそ２０μｌである。第１工程では、各ウェルに２μｌの試験化合物（２０％ジメチルスルホキシド中）を入れ、２％のＤＭＳＯ終濃度にする。次に、およそ１４．５μｌのキナーゼ／ＰＩＰ２混合物（１×反応バッファー中で希釈）をウェル毎に添加し、終濃度を０．２５〜０．３μｇ／ｍｌキナーゼおよび１０μＭ  ＰＩＰ２にする。プレートを密封し、室温で１５分間インキュベートする。反応を開始させるため、３．５μｌのＡＴＰ（１×反応バッファー中で希釈）をウェル毎に添加し、終濃度を１０μＭ  ＡＴＰにする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。ウェル１つあたり５μｌの停止溶液を添加することにより反応を停止させ、次いで、５μｌの検出ミックスをウェル毎に添加する。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで、適切なプレートリーダーにて読み出しを行なう。データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０を求める。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγについて、ＩＣ５０に達する阻害薬の濃度ｎＭを得る。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫδおよびＰＩ３Ｋγのものより低い濃度でのＰＩ３Ｋαの阻害は、この群のキナーゼにおける特異性の証拠を示す。同様のアッセイおよび当該技術分野で知られた他のものを使用して、他のキナーゼ（限定されないが、ＰＩ３ＫクラスＩＩのキナーゼ、ホスホイノシチド４キナーゼ（ＰＩ４Ｋ）、およびホスホイノシチド５キナーゼ（ＰＩ５Ｋ）が挙げられる）の阻害割合を測定することができる。
【０４１１】
実施例７：Ａｂｌの発現および阻害アッセイ
Ａｂｌキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長ＡｂｌまたはＡｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）として使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージング（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｉｎｇ）によって定量する。
【０４１２】
実施例８：Ｈｃｋの発現および阻害アッセイ
Ｈｃｋキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長Ｈｃｋに対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４１３】
実施例９：インスリン（Ｉｎｕｌｓｉｎ）受容体（ＩＲ）の発現および阻害アッセイ
ＩＲ受容体型キナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換えインスリン受容体型キナーゼドメイン（Ｕｐｓｔａｔｅ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４１４】
実施例１０：Ｓｒｃの発現および阻害アッセイ
Ｓｒｃキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、三連で、組換え完全長ＳｒｃまたはＳｒｃ（Ｔ３３８Ｉ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのγ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および０．５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいてアッセイされ得る。最適化Ｓｒｃファミリーキナーゼペプチド基質ＥＩＹＧＥＦＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量した。
【０４１５】
実施例１１：ＤＮＡ−ＰＫ（ＤＮＡＫ）の発現および阻害アッセイ
ＤＮＡＫキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順に従って測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫはＰｒｏｍｅｇａから購入することができ、ＤＮＡ−ＰＫ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を製造業者の使用説明書に従って使用し、アッセイすることができる。
【０４１６】
実施例１２：ｍＴＯＲの発現および阻害アッセイ
ｍＴｏｒに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えｍＴＯＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭの０．０１％Ｔｗｅｅｎ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ラット組換えＰＨＡＳ−１／４ＥＢＰ１（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４１７】
ｍＴＯＲ活性をアッセイするための他のキットまたは系も市販されている。例えば、一例は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社のＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｋｉｎａｓｅアッセイを使用するものであり、本明細書に開示したｍＴＯＲの阻害薬を試験することができる。このアッセイは、ｍＴＯＲキナーゼによるＧＦＰ標識４ＥＢＰ１のリン酸化を測定する時間分解ＦＲＥＴプラットフォームである。キナーゼ反応は、白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで行なわれる。全反応容量はウェル１つあたり２０μｌであり、反応バッファーの組成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のポリソルベート２０、１ｍＭのＥＧＴＡ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、および２ｍＭのＤＴＴである。第１工程では、各ウェルに２μｌの試験化合物（２０％ジメチルスルホキシド中）を入れ、２％のＤＭＳＯ終濃度にする。次に、８μｌのｍＴＯＲ（反応バッファー中で希釈）をウェル毎に添加し、６０ｎｇ／ｍｌの終濃度にする。反応を開始させるため、１０μｌのＡＴＰ／ＧＦＰ−４ＥＢＰ１混合物（反応バッファー中で希釈）をウェル毎に添加し、終濃度を、１０μＭ  ＡＴＰおよび０．５μＭ  ＧＦＰ−４ＥＢＰ１にする。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートする。ウェル１つあたり１０μｌのＴｂ−抗ｐＴ４６  ４ＥＢＰ１抗体／ＥＤＴＡ混合物（ＴＲ−ＦＲＥＴバッファー中で希釈）を添加して終濃度を１．３ｎＭ抗体および６．７ｍＭ  ＥＤＴＡにすることにより反応を停止させる。プレートを密封し、室温で１時間インキュベートし、次いで、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ用に設定したプレートリーダーにて読み出しを行なう。データを解析し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いてＩＣ５０を求める。
【０４１８】
実施例１３：血管内皮増殖受容体の発現および阻害アッセイ
ＶＥＧＦ受容体に対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＫＤＲ受容体型キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４１９】
実施例１４：エフリン受容体Ｂ４（ＥｐｈＢ４）の発現および阻害アッセイ
ＥｐｈＢ４に対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えエフリン受容体Ｂ４キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２０】
実施例１５：上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＥＧＦＲキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＥＧＦ受容体型キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＭＥ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２１】
実施例１６：ＫＩＴアッセイの発現および阻害アッセイ
ＫＩＴキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＫＩＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２２】
実施例１７：ＲＥＴの発現および阻害アッセイ
ＲＥＴキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＲＥＴキナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２３】
実施例１８：血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の発現および阻害アッセイ
ＰＤＧＦＲキナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＰＤＧ受容体型キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２４】
実施例１９：ＦＭＳ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ−３）の発現および阻害アッセイ
ＦＬＴ−３キナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＦＬＴ−３キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。最適化Ａｂｌペプチド基質ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫをホスホアクセプターとして使用する（２００μＭ）。ホスホセルロースシート上にスポットすることにより反応を停止させ、これを０．５％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２５】
実施例２０：ＴＥＫ受容体型チロシンキナーゼ（ＴＩＥ２）の発現および阻害アッセイ
ＴＩＥ２キナーゼに対する１種類以上の本発明の化合物の交差反応性またはその欠如は、当該技術分野で知られた任意の手順または以下に開示した方法に従って測定され得る。本明細書に記載の化合物は、組換えＴＩＥ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対して、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１０μＭのＡＴＰ（２．５μＣｉのμ−３２Ｐ−ＡＴＰ）および３μｇ／ｍＬのＢＳＡを含むアッセイにおいて試験され得る。ポリＥ−Ｙ（Ｓｉｇｍａ；２ｍｇ／ｍＬ）を基質として使用する。ニトロセルロース上にスポットすることにより反応を停止させ、これを１Ｍ  ＮａＣｌ／１％リン酸で洗浄する（およそ６回、各々５〜１０分間）。シートを乾燥させ、転写された放射能をホスホルイメージングによって定量する。
【０４２６】
実施例２１：Ｂ細胞の活性化および増殖のアッセイ
１種類以上の本発明の化合物がＢ細胞の活性化および増殖を阻害する能力は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが確立されている。このアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにて、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を用いて行なわれる。Ｂａｌｂ／ｃ脾臓Ｂ細胞をＦｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅ（商標）ＰＬＵＳ勾配で精製した後、ＭＡＣＳ  Ｂ  ｃｅｌｌ  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｍｉｌｅｔｅｎｙｉ）を用いて磁気による細胞分離を行なう。細胞を９０μｌで５０，０００細胞／ウェルにて、Ｂ細胞培地（ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ＋５０μＭ  ｂＭＥ＋５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）中に平板培養する。本明細書に開示した化合物をＢ細胞培地中で希釈し、１０μｌ容量で添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３０分間インキュベートする（０．２％ＤＭＳＯの終濃度）。次いで、１０μｇ／ｍｌのＬＰＳまたは５μｇ／ｍｌのＦ（ａｂ’）２ロバ抗マウスＩｇＭのいずれか＋２ｎｇ／ｍｌの組換えマウスＩＬ４（Ｂ細胞培地中）を含む５０μｌのＢ細胞刺激カクテルを添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１５μＬ容量のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、３７℃および５％ＣＯ２で５時間プレートをインキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光の読み出しを５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍにて行ない、ＩＣ５０またはＥＣ５０の値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて計算する。
【０４２７】
実施例２２：腫瘍細胞系の増殖アッセイ
１種類以上の本発明の化合物が腫瘍細胞系の増殖を阻害する能力は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、生細胞の代謝活性を測定するインビトロ細胞増殖アッセイが行なわれ得る。このアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレートにて、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ還元を用いて行なわれる。ヒト腫瘍細胞系をＡＴＣＣから入手し（例えば、ＭＣＦ７、Ｕ−８７  ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＰＣ−３）、コンフルエントになるまでＴ７５フラスコ内で培養し、０．２５％トリプシンでトリプシン処理し、腫瘍細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で１回洗浄し、９０μｌで５，０００細胞／ウェルにて腫瘍細胞培地中で平板培養する。本明細書に開示した化合物を腫瘍細胞培地中で希釈し、１０μｌ容量で添加する。プレートを３７℃および５％ＣＯ２で７２時間インキュベートする。１０μｌ容量のＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ試薬を各ウェルに添加し、プレートを３７℃および５％ＣＯ２で３時間インキュベートする。Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ蛍光の読み出しを５６０Ｅｘ／５９０Ｅｍにて行ない、ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて計算する。結果により、一部の本発明の化合物が、試験した条件下で腫瘍細胞系の増殖の強力な阻害薬であることが示されることが予測される。
【０４２８】
実施例２３：インビボ抗腫瘍活性
本明細書に記載の化合物は、一群のヒトおよびマウスの腫瘍モデルにおいて評価することができる。
【０４２９】
パクリタキセル不応性腫瘍モデル
１．臨床的誘導卵巣癌モデル．
この腫瘍モデルは、卵巣がん患者の腫瘍生検材料から確立されたものである。腫瘍生検材料は患者から採取する。
【０４３０】
本明細書に記載の化合物を、病期分類された腫瘍を有するヌードマウスに、２日毎に５回のスケジュールを用いて投与する。
【０４３１】
２．Ａ２７８０Ｔａｘヒト卵巣癌異種移植片（変異型チューブリン）
Ａ２７８０Ｔａｘは、パクリタキセル耐性ヒト卵巣癌モデルである。これは、親Ａ２７８０感受性系から、細胞とパクリタキセルおよびベラパミル（ＭＤＲ逆転剤）とのコインキュベーションによって得られる。その耐性機構はＭＤＲとは無関連であることが示されており、ベータ−チューブリンタンパク質をコードしている遺伝子内の変異によるものである。
【０４３２】
本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに２日毎に５回のスケジュールで投与され得る。
【０４３３】
３．ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６ヒト結腸癌異種移植片（多剤耐性）
ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６は、感受性ＨＣＴ１１６親系から発生させたＭＤＲ耐性結腸癌である。インビボでヌードマウスにおいて増殖させると、ＨＣＴ１１６／ＶＭ４６では、一貫してパクリタキセルに対して高い耐性が示されている。
【０４３４】
本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに２日毎に５回のスケジュールで投与され得る。
【０４３５】
５．Ｍ５０７６マウス肉腫モデル
Ｍ５０７６は、インビボでパクリタキセルに対して固有に不応性であるマウス線維肉腫である。
【０４３６】
本明細書に記載の化合物は、病期分類された腫瘍を有するマウスに２日毎に５回のスケジュールで投与され得る。
【０４３７】
１種類以上の本発明の化合物を他の治療剤を併用して、インビボで、多剤耐性ヒト結腸癌異種移植片ＨＣＴ／ＶＭ４６または当該技術分野で知られた任意の他のモデル（本明細書に記載のものなど）において使用してもよい。
【０４３８】
上記結果により、１種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、インビボで腫瘍成長の強力な阻害薬であることが示されることが予測される。
【０４３９】
実施例２４：ミクロソーム安定性アッセイ
１種類以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、１種類以上の本発明の化合物の安定性は、インビトロアッセイによって確立される。特に、マウス、ラットまたはヒトの肝臓由来のミクロソームと反応させたときの１種類以上の本発明の化合物の安定性が測定されるインビトロミクロソーム安定性アッセイが確立されている。化合物とのミクロソームの反応は、１．５ｍＬ容エッペンドルフチューブで行なわれる。各チューブに、０．１μＬの１０．０ｍｇ／ｍｌ  ＮＡＤＰＨ；７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソーム；０．４μＬの０．２Ｍリン酸バッファー、および４２５μＬのｄｄＨ２Ｏを入れる。陰性対照（ＮＡＤＰＨなし）のチューブには、７５μＬの２０．０ｍｇ／ｍｌのマウス、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソーム；０．４μＬの０．２Ｍリン酸バッファー、および５２５μＬのｄｄＨ２Ｏを入れる。１．０μＬの１０．０ｍＭの試験化合物を添加することにより反応を開始させる。反応チューブを３７℃でインキュベートする。１００μＬの試料を、３００μＬの冷メタノールを入れた新たなエッペンドルフチューブ内に、０分間、５分間、１０分間、１５分間、３０分間および６０分間の反応の時点で収集する。試料を１５，０００ｒｐｍで遠心分離してタンパク質を除去する。遠心分離した試料の上清みを新たなチューブに移す。ミクロソームとの反応後の上清み中の安定な化合物の濃度を、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ−ＭＳ）によって測定する。
【０４４０】
実施例２５：血漿安定性アッセイ
血漿中での１種類以上の本発明の化合物の安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。例えば、Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎ．Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１０：１０１９−１０２６を参照のこと。以下の手順は、ヒト血漿を用いたＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳアッセイである；他の種、例えば、サル、イヌ、ラットおよびマウスもまた利用可能である。ヘパリンを添加した凍結ヒト血漿を冷水浴中で解凍し、使用前に４℃にて２０００ｒｐｍで１０分間スピンする。本発明の化合物を４００μＭストック溶液から、予備加温した血漿のアリコートに添加し、最終アッセイ容量を４００μＬ（または半減期の測定の場合は８００μＬ）（５μＭの試験化合物および０．５％のＤＭＳＯを含む）にする。反応液を、振盪しながら、３７℃で０分間および６０分間、または半減期を測定する場合は３７℃で０分間、１５分間、３０分間、４５分間および６０分間インキュベートする。５０μＬのインキュベーション混合物を２００μＬの氷冷アセトニトリルに移すことにより反応を停止させ、５分間振盪させることによって混合する。試料を４℃で１５分間、６０００×ｇにて遠心分離し、１２０μＬの上清みを清浄チューブ内に取り出す。次いで、試料をエバポレーションによって乾固させ、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる解析に供する。
【０４４１】
所望される場合、１種類以上の対照または参照化合物（５μＭ）を試験化合物と同時に試験する：一例の化合物は、血漿安定性が低いプロポキシカイン、別の例の化合物は、血漿安定性が中くらいのプロパンテリン。
【０４４２】
試料をアセトニトリル／メタノール／水（１／１／２、ｖ／ｖ／ｖ）中で再構成し、（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用いて解析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを有するバイナリーＬＣポンプ、混合型のＣ１２，２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなるものとする。解析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。時間点ゼロのときの残留量に対する６０分後の残留親化合物の比（パーセントで表示）を血漿安定性として報告する。半減期の測定の場合、半減期は、時間に対する残留化合物（％）の対数曲線の最初の線形領域（一次速度式と仮定）の傾きから推定する。
【０４４３】
実施例２６：化学安定性
１種類以上の本発明の化合物の化学安定性は、当該技術分野で知られた標準的な手順に従って測定される。以下に、本発明の化合物の化学安定性を確認するための例示的な手順を詳述する。化学安定性のアッセイに使用されるデフォルトバッファーは、ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である；他の適当なバッファーを使用してもよい。本発明の化合物を１００μＭストック溶液からＰＢＳのアリコート（二連）に添加し、最終アッセイ容量を４００μＬ（５μＭの試験化合物および１％のＤＭＳＯを含む）にする（半減期の測定の場合は、７００μＬの全試料容量を調製する）。反応液を、振盪しながら３７℃で０分間および２４時間インキュベートする；半減期の測定の場合は、試料を０時間、２時間、４時間、６時間および２４時間インキュベートする。すぐに１００μＬのインキュベーション混合物を１００μＬのアセトニトリルに添加し、５分間ボルテックスすることにより反応を停止させる。次いで、試料を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳでの解析まで−２０℃で保存する。所望される場合、対照化合物または参照化合物（クロラムブシルなど（この化合物は２４時間の間に大部分が加水分解されるため））（５μＭ）を対象の本発明の化合物と同時に試験する。試料を（ＲＰ）ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって、選択反応モニタリング（ＳＲＭ）を用いて解析する。ＨＰＬＣ条件は、オートサンプラーを有するバイナリーＬＣポンプ、混合型のＣ１２，２×２０ｍｍカラム、および勾配プログラムからなるものとする。解析物に対応するピーク面積をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって記録する。時間点ゼロのときの残留量に対する２４時間後の残留親化合物の比（パーセントで表示）を化学安定性として報告する。半減期の測定の場合、半減期は、時間に対する残留化合物（％）の対数曲線の最初の線形領域（一次速度式と仮定）の傾きから推定する。
【０４４４】
実施例２７：Ａｋｔキナーゼアッセイ
Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路の成分を含む細胞（限定されないが、Ｌ６筋芽細胞、Ｂ−ＡＬＬ細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、白血病細胞、骨髄細胞、ｐ１９０形質導入細胞、フィラデルフィア染色体陽性細胞（Ｐｈ＋）、およびマウス胚線維芽細胞が挙げられる）を、典型的には、細胞増殖培地（例えば、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補給したＤＭＥＭ）中で培養し、コンフルエントになるまで増殖させる。
【０４４５】
Ａｋｔ活性化に対する１種類以上の本明細書に開示した化合物の効果を比較するため、前記細胞を一晩、血清を不足させ、１種類以上の本明細書に開示した化合物または約０．１％ＤＭＳＯとともにおよそ１分〜約１時間インキュベートした後、インスリン（例えば、１００ｎＭ）で約１分〜約１時間刺激する。洗浄剤（ドデシル硫酸ナトリウムなど）およびプロテアーゼ阻害薬（例えば、ＰＭＳＦ）を含有する氷冷溶解バッファー中にこすり落とすことにより細胞を溶解させる。細胞を溶解バッファーと接触させた後、この溶液を短時間、超音波処理し、遠心分離によって清澄にし、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ニトロセルロースまたはＰＶＤＦに移し、ホスホ−Ａｋｔ  Ｓ４７３、ホスホ−Ａｋｔ  Ｔ３０８、Ａｋｔ、およびβ−アクチンに対する抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いてイムノブロットする。
【０４４６】
実施例２８：血中におけるキナーゼシグナル伝達
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴｏｒシグナル伝達は、血液細胞においてホスフロー法（ｐｈｏｓｆｌｏｗ  ｍｅｔｈｏｄ）（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２００７；４３４：１３１−５４）を用いて測定される。この方法の利点は、これが本質的に単一細胞アッセイであるため、集団の平均ではなく細胞不均質性が検出され得るということである。これにより、他のマーカーによって規定される異なる集団におけるシグナル伝達状態の同時識別（ｄｉｎｓｔｉｎｃｔｉｏｎ）が可能になる。また、ホスフローは高度に定量的である。１種類以上の本明細書に開示した化合物の効果を試験するため、非分画脾細胞または末梢血単核細胞を抗ＣＤ３で刺激してＴ細胞受容体シグナル伝達を起始させる。次いで、細胞を固定し、表面マーカーおよび細胞内リンタンパク質について染色する。試験した条件下で、本明細書に開示した阻害薬は、Ａｋｔ−Ｓ４７３およびＳ６の抗ＣＤ３媒介性リン酸化を阻害するが、ラパマイシンはＳ６リン酸化を阻害し、Ａｋｔリン酸化を増強することが予測される。
【０４４７】
同様に、全血のアリコートをビヒクル（例えば、０．１％ＤＭＳＯ）または種々の濃度のキナーゼ阻害薬とともに１５分間インキュベートした後、刺激を加え、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（抗ＣＤ３と二次抗体）またはＢ細胞受容体（ＢＣＲ）（抗κ軽鎖抗体（Ｆａｂ’２断片）を使用）を架橋させる。およそ５〜１５分後、試料を固定し（例えば、冷４％パラホルムアルデヒドで）、ホスフローに使用する。表面染色を使用し、当該技術分野で知られた細胞表面マーカーに対する抗体を用いてＴ細胞とＢ細胞を識別する。次いで、キナーゼ基質（ＡｋｔおよびＳ６など）のリン酸化レベルを、固定した細胞を、このようなタンパク質のリン酸化アイソフォームに特異的な標識抗体とともにインキュベートすることにより測定する。次いで、細胞集団をフローサイトメトリーによって解析する。
【０４４８】
結果により、１種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、血液細胞におけるＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲおよびＡｋｔシグナル伝達の１つ以上の１種類以上のメンバーの強力で選択的な阻害薬であることが示されることが予測される。
【０４４９】
実施例２９：コロニー形成アッセイ
ｐ１９０  ＢＣＲ−Ａｂｌレトロウイルスで新たに形質転換したマウス骨髄細胞（本明細書においてｐ１９０形質導入細胞と称する）を、種々の薬物の組合せの存在下、Ｍ３６３０メチルセルロース培地中で約７日間、組換えヒトＩＬ−７（約３０％血清中）とともに平板培養し、形成されたコロニー数を顕微鏡下での目視検査によって計数する。
【０４５０】
あるいはまた、ヒト末梢血単核細胞を診断初期または再発初期のフィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）および陰性（Ｐｈ−）患者から取得する。生細胞を単離し、ＣＤ１９＋  ＣＤ３４＋  Ｂ前駆細胞を富化させる。一晩の液体培養後、細胞を、サイトカイン（ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＦ、Ｆｌｔ３リガンド、およびエリスロポエチン）ならびに種々の濃度の既知の化学療法剤をいずれかの本開示の化合物とともに補給したｍｅｔｈｏｃｕｌｔ  ＧＦ＋  Ｈ４４３５、Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｈｃｎｏｌｏｇｉｅｓ）中で平板培養する。１２〜１４日後、コロニーを顕微鏡使用によって計数する。この方法を使用し、相加活性または相乗活性の形跡が試験され得る。
【０４５１】
結果により、１種類以上の本発明の化合物が、試験した条件下で、ｐ１９０形質導入細胞のコロニー形成の強力で選択的な阻害薬であることが示されることが予測される。
【０４５２】
実施例３０：白血病細胞に対するキナーゼ阻害薬のインビボ効果
雌レシピエントマウスに、γ線源から２回の線量で約４時間あけて、各々およそ５Ｇｙで致死的に放射線照射する。２回目の放射線線量の約１時間後、マウスに約１×１０６個の白血病細胞（例えば、ヒトもしくはマウスのＰｈ＋細胞、またはｐ１９０形質導入骨髄細胞）を静脈内（ｉ．ｖ）注射する。この細胞は、３〜５週齢ドナーマウス由来の放射線防護用量の約５×１０６個の正常骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに抗生物質（水中）を投与し、毎日モニタリングする。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、解析のためにリンパ系器官を収集する。キナーゼ阻害薬処置は、白血病細胞の注射の約１０日後に開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長およそ３５日間まで毎日継続する。阻害薬は経口栄養投与（ｏｒａｌ  ｌａｖａｇｅ）によって投与する。
【０４５３】
末梢血細胞を、およそ１０日目（処置前）および安楽死の際（処置後）に収集し、標識抗ｈＣＤ４抗体と接触させ、フローサイトメトリーによって計数する。この方法を使用し、試験した条件下で、１種類以上の本明細書に開示した化合物と既知の化学療法剤との併用による相乗効果によって、白血病血球数が、既知の化学療法剤（例えば、グリーベック）単独での処置と比べて有意に低減されることが示され得る。
【０４５４】
実施例３１：狼瘡疾患モデルマウスの処置
Ｂ細胞においてＰＩ３Ｋシグナル伝達を妨害する阻害受容体ＦｃγＲＩＩｂがないマウスは、高浸透度で狼瘡を発症する。ＦｃγＲＩＩｂノックアウトマウス（Ｒ２ＫＯ，Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ）は、一部の狼瘡患者でＦｃγＲＩＩｂの発現または機能の減少が示されているため、ヒト疾患の有効なモデルとみなされている（Ｓ．ＢｏｌｌａｎｄおよびＪ．Ｖ．Ｒａｖｔｅｃｈ  ２０００．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １２：２７７−２８５）。
【０４５５】
Ｒ２ＫＯマウスは、約４〜６ヶ月齢以内に、抗核抗体、糸球体腎炎およびタンパク尿を伴う狼瘡様疾患を発症する。このような実験には、ラパマイシン類似体ＲＡＤ００１（ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）を基準化合物として使用し、経口投与する。この化合物により、Ｂ６．Ｓｌｅ１ｚ．Ｓｌｅ３ｚモデルにおいて狼瘡症状が改善されることが示されている（Ｔ．Ｗｕら  Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．１１７：２１８６−２１９６）。
【０４５６】
狼瘡疾患モデルマウス（Ｒ２ＫＯ、ＢＸＳＢまたはＭＬＲ／ｌｐｒなど）を約２ヶ月齢のときに、およそ約２ヶ月処置する。マウスに、用量：約１０ｍｇ／ｋｇのビヒクル、ＲＡＤ００１、またはおよそ１ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの本明細書に開示した化合物を投与する。血液試料および尿試料をほぼ全試験期間にわたって採取し、抗核抗体（血清希釈物中）またはタンパク質濃度（尿中）について試験する。また、血清も、抗ｓｓＤＮＡ抗体および抗ｄｓＤＮＡ抗体についてＥＬＩＳＡによって試験する。動物を６０日目に安楽死させ、脾臓重量の測定および腎臓疾患を調べるために組織を収集する。糸球体腎炎を、Ｈ＆Ｅで染色した腎臓切片において評価する。他の動物を、処置の終了後、約２ヶ月間、同じエンドポイントを用いて試験する。
【０４５７】
当該技術分野で確立されているこのモデルは、本明細書に開示したキナーゼ阻害薬により、狼瘡疾患モデルマウスにおいて狼瘡症状の発現が抑制または遅延され得ることを試験するために使用され得る。
【０４５８】
実施例３２：マウス骨髄移植アッセイ
雌レシピエントマウスに、γ線源から致死的に放射線照射する。この放射線線量の約１時間後、マウスに、初期の継代のｐ１９０形質導入培養物（例えば、Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．２００５  Ａｕｇ；１６１（１）：５１−６に記載のもの）由来の約１×１０６個の白血病細胞を注射する。この細胞は、３〜５週齢ドナーマウス由来の放射線防護用量のおよそ５×１０６個の正常骨髄細胞と一緒に投与する。レシピエントに抗生物質（水中）を投与し、毎日モニタリングする。約１４日後に病気になったマウスを安楽死させ、フローサイトメトリーおよび／または磁気的濃縮（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ）のためにリンパ系器官を収集する。処置は、およそ１０日目に開始し、マウスが病気になるまで、または移植後最長およそ３５日間まで毎日継続する。薬物は経口栄養投与（ｐ．ｏ．）によって投与する。パイロット実験では、治療性ではないが白血病の発症を約１週間以下遅延させる化学療法薬の用量を特定する；対照は、ビヒクル処置するか、またはこのモデルにおいて白血病誘発を遅延させるが治癒させないことが以前に示された化学療法剤（例えば、約７０ｍｇ／ｋｇのイマチニブを１日２回）で処置する。第１フェーズでは、ｅＧＦＰを発現するｐ１９０細胞を使用し、死後解析は、フローサイトメトリーによる骨髄、脾臓およびリンパ節（ＬＮ）中の白血病細胞の割合の列挙に限定する。第２フェーズでは、ヒトＣＤ４のテイルレス形態を発現するｐ１９０細胞を使用し、死後解析には、脾臓由来のｈＣＤ４＋細胞の磁気分取、続いて重要なシグナル伝達エンドポイント：ｐ  Ａｋｔ  −Ｔ３０８およびＳ４７３；ｐＳ６およびｐ４ＥＢＰ−１のイムノブロット解析を含める。イムノブロット検出の対照として、分取細胞を、本開示の阻害薬であるキナーゼ阻害薬の存在下または非存在下でインキュベートした後、溶解させた。任意選択で、「ホスフロー」を使用し、事前に分取せずに、ｈＣＤ４開口型（ｇａｔｅｄ）細胞においてｐ  Ａｋｔ  −Ｓ４７３およびｐＳ６−Ｓ２３５／２３６を検出する。このようなシグナル伝達試験は、例えば、薬物処置マウスが３５日の時点で臨床的白血病を発症していない場合、特に有用である。当該技術分野で知られた方法に従って、生存率のカプラン・マイヤープロットを作成し、統計学的解析を行なう。ｐ１９０細胞の結果を個々に、ならびに累積的に解析する。
【０４５９】
末梢血試料（１００〜２００μｌ）をすべてのマウスから毎週採取し、処置開始直前の１０日目に開始する。薬物濃度の測定には血漿を使用し、細胞を、白血病マーカー（ｅＧＦＰまたはｈＣＤ４）および本明細書に記載のシグナル伝達バイオマーカーについて解析する。
【０４６０】
当該技術分野で知られたこの一般的なアッセイを使用し、有効治療用量の本明細書に開示した化合物が白血病細胞の増殖阻害に使用され得ることが試験され得る。
【０４６１】
実施例３３：ラットで発症するＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎のアッセイ
自己免疫疾患の関節炎に対する本発明の化合物の効果を試験するため、コラーゲン誘発性発症関節炎モデルを使用する。雌Ｌｅｗｉｓラットに対し、０日目にコラーゲン注射を行なう。ウシＩＩ型コラーゲンを、０．０１Ｎ酢酸中４ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。等容量のコラーゲンとフロイント不完全アジュバントを手作業混合により、乳化された物質のビーズ形態が水中で保持されるまで乳化させる。各齧歯類には、各注射時点で、背中の全体的に広く３ヶ所の皮下部位に混合物の３００μｌの注射を行なう。
【０４６２】
経口化合物投与は０日目に開始し、１６日目まで、ビヒクル（５％のＮＭＰ、８５％のＰＥＧ  ４００、１０％のＳｏｌｕｔｏｌ）または本発明の化合物（ビヒクル中）または対照（例えば、メトトレキサート）を用いて１２時間の間隔で毎日継続する。０、３、６、９〜１７日目にラットの体重測定を行ない、９〜１７日目にカリパスで足首の測定を行なう。最後の体重測定を行ない、次いで、動物を１７日目に安楽死させる。安楽死後、血液を吸引し、後足と膝を取り出す。血液を、薬物動態実験ならびに抗ＩＩ型コラーゲン抗体ＥＬＩＳＡアッセイのためにさらに加工処理する。後足の重量を測り、次いで、膝とともに１０％ホルマリン中に保存する。続いて、足と膝を、顕微鏡検査のために加工処理する。肝臓、脾臓および胸腺の重量を測る。坐骨神経を組織病理学検査のために調製する。
【０４６３】
膝および足首の関節を１〜２日間固定し、４〜５日間脱灰する。足首の関節を縦に半分に切断し、膝は、前頭面に沿って半分に切断する。関節を加工処理し、包埋し、切片にし、トルイジンブルーで染色する。関節の評点付けを以下の基準に従って行なう：
膝および足首の炎症
０＝正常
１＝滑膜／関節周囲組織において最小限の炎症細胞浸潤
２＝軽度の浸潤
３＝中等度の浮腫を伴う中等度の浸潤
４＝著明な浮腫を伴う著明な浸潤
５＝重度の浮腫を伴う重度の浸潤
足首パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨において最小限のパンヌス浸潤
２＝軽度の浸潤（周縁域において脛骨または足根骨の＜１／４）
３＝中等度の浸潤（周縁域において脛骨または小さい足根骨の１／４〜１／３が罹患）
４＝著明な浸潤（周縁域において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患）
５＝重度の浸潤（周縁域において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患，全体構造が重度の変形）
膝パンヌス
０＝正常
１＝軟骨および軟骨下骨において最小限のパンヌス浸潤
２＝軽度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の１／４までにわたって拡延）
３＝中等度の浸潤（脛骨または大腿骨の表面または軟骨下領域の＞１／４だが＜１／２にわたって拡延）
４＝著明な浸潤（脛骨表面または大腿骨表面の１／２〜３／４にわたって拡延）
５＝重度の浸潤（表面の＞３／４が覆われている）
軟骨の損傷（足首，小さい足根骨を重視）
０＝正常
１＝最小限＝最小限〜軽度のトルイジンブルー染色の減少，明白な軟骨細胞の減少またはコラーゲンの破壊はない
２＝軽度＝軽度のトルイジンブルー染色の減少，病巣性の軽度（表在性）の軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う
３＝中等度＝中等度のトルイジンブルー染色の減少，多病巣性の中等度の（深部〜中間域に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う，より小さい足根骨が１／２〜３／４の深部まで罹患
４＝著明＝著明なトルイジンブルー染色の減少，多病巣性の著明な（深部〜深部域に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う，１つ以上の小さい足根骨が軟骨を全層喪失している
５＝重度＝重度の散在的なトルイジンブルー染色の減少，多病巣性の重度の（深部〜石灰化前線に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う
軟骨の損傷（膝，大腿顆を重視）
０＝正常
１＝最小限＝最小限〜軽度のトルイジンブルー染色の減少，明白な軟骨細胞の減少またはコラーゲンの破壊はない
２＝軽度＝軽度のトルイジンブルー染色の減少，病巣性の軽度（表在性）の軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う
３＝中等度＝中等度のトルイジンブルー染色の減少，多病巣性〜散在性の中等度の（深部〜中間域に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う
４＝著明＝著明なトルイジンブルー染色の減少，多病巣性〜散在性の著明な（深部〜深部域に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊または完全もしくはほぼ完全な喪失を有する単一の大腿骨表面を伴う
５＝重度＝重度の散在的なトルイジンブルー染色の減少，両方の大腿骨および／または脛骨に多病巣性の重度の（深部〜石灰化前線に）軟骨細胞の減少および／またはコラーゲンの破壊を伴う
骨吸収（足首）
０＝正常
１＝最小限＝少数の吸収領域，低倍率では容易に視認されない，破骨細胞は稀
２＝軽度＝より数多くの吸収領域，低倍率では容易に視認されない，破骨細胞はより多数ある，周縁域において脛骨または足根骨の＜１／４で吸収
３＝中等度＝髄質骨梁（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ）骨および皮質骨の明白な吸収，皮質における全層欠損なし，一部の髄質骨梁の喪失，低倍率で明白な病変，破骨細胞はより多数ある、周縁域において脛骨または足根骨の１／４〜１／３が罹患
４＝著明＝皮質骨における全層欠損，多くの場合、残存皮質表面の外形の変形を伴う，著明な髄骨の喪失，数多くの破骨細胞，周縁域において脛骨または足根骨の１／２〜３／４が罹患
５＝重度＝皮質骨における全層欠損，多くの場合、残存皮質表面の外形の変形を伴う，著明な髄骨の喪失、数多くの破骨細胞，周縁域において脛骨または足根骨の＞３／４が罹患，全体構造が重度の変形
骨吸収（膝）
０＝正常
１＝最小限＝少数の吸収領域，低倍率では容易に視認されない，破骨細胞は稀
２＝軽度＝より数多くの吸収領域，脛骨表面または大腿骨表面（内側または外側）の１／４を含む軟骨下骨の明確な喪失
３＝中等度＝脛骨表面または大腿骨表面（内側または外側）の＞１／４だが＜１／２を含む軟骨下骨の明白な吸収
４＝著明＝脛骨表面または大腿骨表面（内側または外側）の≧１／２だが＜３／４を含む軟骨下骨の明白な吸収
５＝重度＝脛骨表面または大腿骨表面（内側または外側）の＞３／４を含む破壊による関節全体の変形
体重／足の重量、足のＡＵＣパラメータおよび組織病理学的パラメータの統計学的解析を、スチューデントのｔ検定または他の適切な（事後検定（ｐｏｓｔ−ｔｅｓｔ）を伴うＡＮＯＶＡ）を用いて評価し、有意性は５％有意性レベルに設定した。足重量の阻害割合およびＡＵＣを、以下の式を用いて計算した：
阻害％＝Ａ−Ｂ／Ａ×１００
Ａ＝疾患対照の平均−正常の平均
Ｂ＝処置群の平均−正常の平均
結果により、ビヒクルのみの対照またはメトトレキサート対照と比べて、本発明の化合物では、関節炎により誘導された足首の直径の経時的な増大の有意な低減、ならびに上記の炎症、パンヌス、軟骨の損傷および骨吸収のカテゴリーの少なくとも１つ以上における足首の組織病理の低減が示されることが示されることが予測される。結果により、１種類以上の本発明の化合物が、関節炎の疾患症状の処置および低減に有用であり得ることが示されることが予測される。
【０４６４】
さらに、結果により、選択した試験化合物では、１０、２０、および６０ｍｇ／ｋｇの投薬量レベルで抗ＩＩ型コラーゲンの血清レベルの低減が示されることが予測され、１種類以上の本発明の化合物は、関節炎の疾患症状の処置および低減に有用であり得るだけでなく、自己免疫反応自体の阻害にも有用であり得ることが示唆される。
【０４６５】
実施例３４：ラットの確立されたＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎のアッセイ
ラットの１０日間で確立させたＩＩ型コラーゲン誘発性関節炎における炎症、軟骨破壊および骨吸収の阻害における本発明の化合物の用量応答有効性を調べるため、化合物を毎日または１日２回、６日間経口投与する。
【０４６６】
雌Ｌｅｗｉｓラットに麻酔し、先に記載のとおりにして調製したコラーゲン注射を行ない、０日目に投与する。６日目、動物に麻酔し、２回目のコラーゲン注射を行なう。カリパスで正常な（疾患前）右と左の足首の関節の測定を９日目に行なう。典型的には、１０〜１１日目に関節炎が生じ、ラットを処置群に無作為化する。無作為化は、足首関節の腫脹が明白に確立され、両側性疾患の徴候がみとめられた後に行なう。
【０４６７】
動物を試験への登録のために選択した後、経口経路によって処置を開始する。動物に、ビヒクル、対照（Ｅｎｂｒｅｌ）または化合物の用量を、１日２回または１日１回（それぞれ、ＢＩＤまたはＱＤ）を投与する。投与は、１〜６日目に、２．５ｍｌ／ｋｇ（ＢＩＤ）または５ｍｌ／ｋｇ（ＱＤ）の容量を用いて経口液剤で行なう。関節炎が確立された後、１〜７日目にラットの体重を測定し、毎日、カリパスで足首を測定する。７日目に最後の体重測定を行ない、動物を安楽死させる。
【０４６８】
結果により、試験した条件下で、選択した試験化合物では、平均足首直径の増大の経時的な低減が示されることが予測される。
【０４６９】
実施例３５：アジュバント誘発性関節炎のアッセイ
ラットの髄腔内カテーテル法
イソフルランで麻酔したＬｅｗｉｓラット（２００〜２５０ｇ）に髄腔内（ＩＴ）カテーテルを埋め込む。６日間の回復期間後、感覚異常または運動異常を有すると思われるもの（一般的に、総数の５％より少ない）以外、すべての動物を実験に使用する。ＩＴ投与では、１０μｌの薬物または食塩水、続いて１０μｌの等張性食塩水をカテーテルから注入する。
【０４７０】
アジュバント関節炎および薬物処置
Ｌｅｗｉｓラットを、カテーテルの埋め込みの数日後、尾の付け根に、０．１ｍｌの完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）で０日目に免疫処置する（ｎ＝６／群）。薬物（例えば、１種類以上の本発明の化合物またはビヒクル）処置は、一般的に８日目に開始し、２０日目まで毎日継続する。関節炎の臨床徴候は一般的に１０日目に始まり、足の腫脹を２日毎に、水置換型プレチスモメトリーによって測定する。
【０４７１】
結果により、１種類以上の本発明の化合物が、本明細書に記載の疾患または病状の１つ以上の処置に有用であり得ることが示されることが予測される。
【０４７２】
実施例３６：齧歯類の薬物動態アッセイ
本発明の化合物の薬物動態を試験するため、４〜１０週齢のマウスの組を以下の表に従って群分けする：
【０４７３】
【化５８】
0005894980.tif 000080
本発明の化合物を適切なビヒクル（例えば、５％の１−メチル−２−ピロリジノン、８５％のポリエチレングリコール４００、１０％のＳｏｌｕｔｏｒ）に溶解させ、１２時間間隔で毎日経口投与する。最後の化合物を投与してから２時間後、すべての動物をＣＯ２中で安楽死させる。即座に血液を収集し、血漿の単離のために氷上に維持する。血漿は、５０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によって単離する。収集した血漿は、薬物動態学的検出用に凍結させる。
【０４７４】
結果により、本発明の化合物の吸収、分布、代謝、排出および毒性などの薬物動態パラメータが示されることが予測される。
【０４７５】
実施例３７：Ｂａｓｏｔｅｓｔ（好塩基球脱顆粒試験）アッセイ
Ｂａｓｏｔｅｓｔアッセイは、Ｏｒｐｅｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｂａｓｏｔｅｓｔ試薬キットを用いて行なわれる。ヘパリン加全血を試験化合物または溶媒とともに３７℃で２０分間プレインキュベートする。次いで、血液をアッセイキット刺激バッファー（細胞を応答するよう刺激するため）とともに、続いてアレルゲン（チリダニ抽出物または草抽出物）とともに２０分間インキュベートする。血液試料を氷上でインキュベートすることにより脱顆粒プロセスを停止させる。次いで、細胞を、好塩基性顆粒球を検出するための抗ＩｇＥ−ＰＥ、およびｇｐ５３（活性化された好塩基球上に発現される糖タンパク質）を検出するための抗ｇｐ５３−ＦＩＴＣで標識する。染色後、溶解溶液の添加によって赤血球を溶解させる。細胞を洗浄し、フローサイトメトリーによって解析する。試験化合物は、このアッセイで評価すると、好塩基性顆粒球のアレルゲン誘導性活性化をサブマイクロモル濃度範囲で阻害する。結果により、試験した条件下で、１種類以上の本発明の化合物が好塩基球のアレルゲン誘導性活性化を阻害し得るものであることが示されることが予測される。
【０４７６】
実施例３８：腫瘍成長の阻害のための本発明の化合物の使用
細胞系
対象の細胞系（Ａ５４９、Ｕ８７、ＺＲ−７５−１および７８６−Ｏ）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手される。細胞を増殖させ、初期の継代（例えば、３回目の継代）で低温保存する。アリコートの１つをさらなる増殖に使用し、１回のＴＧＩ試験に充分な細胞を得る（約９回目の継代）。
【０４７７】
動物
雌の胸腺欠損ヌードマウスをＨａｒｌａｎから取得する。マウスは、４〜６週齢のものを得る。マウスはすべて、取り扱いの前に、約１日〜２週間馴化させる。マウスをマイクロアイソレータケージ内に収容し、特定の病原体のない条件下に維持する。マウスには、放射線照射したマウス飼料を摂取させ、オートクレーブ処理した自由に入手可能な水を与える。
【０４７８】
腫瘍異種移植片モデル
マウスの右側腹部に、０．０１〜０．５ｍｌの腫瘍細胞（およそ１．０×１０５〜１．０×１０８個の細胞／マウス）を皮下接種する。接種の５〜１０日後、カリパスを用いて腫瘍を測定し、腫瘍の重量を、例えば、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  Ｖ．１．６．７０（Ｓｔｕｄｙ  Ｌｏｇ）などの動物試験管理ソフトウェアを用いて計算する。約１２０ｍｇの腫瘍サイズを有するマウスを所望の群に、Ｓｔｕｄｙ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒを用いて適合ペアリング（ｐａｉｒ−ｍａｔｃｈ）する（１日目）。マウスを適合ペアリングする際に体重を記録する。腫瘍体積および体重の測定は、１週間に１〜４回行ない、肉眼での観察を少なくとも１日１回行なう。１日目、本発明の化合物および参照化合物ならびにビヒクル対照を経口栄養投与またはｉｖ投与によって指示されたとおりに投与する。実験の最後の日、最後の投与の１〜４時間後、マウスを致死させ、その腫瘍を収集する。腫瘍を切除し、２つの切片に切断する。腫瘍の３分の１をホルマリン中で固定し、パラフィンブロック内に包埋し、腫瘍の残りの３分の２は、急速凍結し、−８０℃で保存する。
【０４７９】
データおよび統計学的解析
平均腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を用いて計算される：
【０４８０】
【数１】
0005894980.tif 000081
１日目の開始サイズから退縮している腫瘍は、計算から除外する。個々の腫瘍収縮率（ＴＳ）は、下記の式を用いて、１日目の腫瘍の重量と比べて退縮を示す腫瘍について計算される。各群の平均腫瘍収縮率を計算し、報告する。
【０４８１】
【数２】
0005894980.tif 000082
モデルを使用し、試験した条件下で、本発明の化合物によって腫瘍細胞の成長、例えば、腎癌（ｃａｒｃｉｎｏｍｏａ）細胞の成長、乳がん細胞の成長、肺がん細胞の成長、または神経膠芽腫細胞の成長が阻害され得るかどうかが示され得る。
【０４８２】
実施例３９：ＰＩ３Ｋ経路の阻害およびＰＩ３Ｋα変異を有する腫瘍細胞の増殖
ＰＩ３Ｋαに１つ以上の変異を含む細胞（限定されないが、乳がん細胞（例えば、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＴ４７Ｄ）が挙げられる）、およびＰＴＥＮに１つ以上の変異を含む細胞（限定されないが、前立腺がん細胞（例えば、ＰＣ３）が挙げられる）を、典型的には、細胞増殖培地（例えば、ウシ胎児血清および／または抗生物質を補給したＤＭＥＭ）中で増殖させ、コンフルエントになるまで増殖させる。次いで、細胞を種々の濃度の試験化合物で約２時間処理し、続いて、細胞溶解バッファー中で溶解させる。溶解産物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いてウエスタンブロット解析に供し、下流シグナル伝達マーカー（限定されないが、ｐＡＫＴ（Ｓ４７３）、ｐＡＫＴ（Ｔ３０８）、ｐＳ６、およびｐ４Ｅ−ＢＰ１が挙げられる）を検出する。また、細胞の増殖（および増殖阻害）の度合は、本発明の化合物の種々の用量で測定され得る。このような結果によって示されるｐＡＫＴおよび増殖の阻害割合に基づき、ＩＣ５０値が計算される。
【０４８３】
実施例４０：血管新生のインビトロ阻害
試験化合物の存在下での血管新生の阻害は、管形成アッセイを用いて、例えば、管形成アッセイキット（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）を使用することにより評価される。血管新生能は、インビトロで、内皮細胞系（ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）など）を用いて測定され得る。アッセイは、キットの使用説明書に従って、化合物の存在下または非存在下で行なわれる。簡単には、ゲルマトリックスを細胞培養表面に付与し、細胞をマトリックス被覆表面に増殖因子とともに添加し、また、一部の試料には阻害薬化合物も与え、細胞を３７℃および５％ＣＯ２で、対照試料（化合物の添加なし）が管構造を形成するのに充分に長時間（例えば、一晩）インキュベートし、細胞を細胞透過性染料（例えば、カルセイン）を用いて染色し、細胞を可視化して管形成の度合を確認する。非阻害対照細胞と比べた管形成の任意の減少は、血管新生阻害を示す。試験した用量および対応する管形成阻害の度合に基づき、管形成のＩＣ５０値を計算する。細胞バイアビリティのＩＣ５０値は、当該技術分野で知られた任意の数の方法、例えば、生細胞を死細胞と識別する染色方法（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販されているＩｍａｇｅ−ｉＴ  ＤＥＡＤ  Ｇｒｅｅｎバイアビリティ染色）を用いて測定され得る。
【０４８４】
実施例４１：乳がんの異種移植（ｘｅｎｏｇｅｎｉｃ）マウスモデルにおけるインビボ有効性
ヒト乳腺癌細胞ＭＤＡ−ＭＢ−３６１（ＰＩ３Ｋα／ＨＥＲ２癌）の移植により誘導された腫瘍を有するヌードマウスを、未処置対照（ビヒクルのみ）と処置群に分ける。処置群のマウスを、さらに７０ｍｇ／ｋｇ（７０ｍｐｋ）のＰａｎ−ＰＩ３Ｋ阻害薬、または３０ｍｐｋもしくは６０ｍｐｋの試験化合物を受けるマウスに分ける。処置群のマウスは、規定用量を経口栄養投与によって２０〜５０日間、毎日受け、この期間中、腫瘍の重量を実施例３７に記載のようにして計算する。処置の施与後、血中グルコースを定期的にモニタリングする。最後の処置の２時間後、腫瘍を収集し、タンパク質をウエスタンブロットによって上記のようにして解析する。また、脾臓内の辺縁層Ｂ細胞の局在／バイアビリティに対する化合物の効果も処置終了時に評価する。
【０４８５】
ＭＤＡ細胞の代わりに７８６−Ｏ細胞（非変異型ＰＩ３Ｋαを有するヒト腎臓癌細胞系）を用いる同様の実験を使用し、試験化合物の特異性がさらに実証される。例えば、試験化合物を、ｍＴｏｒに対する特異性を有するキナーゼ阻害薬と比較する。
【０４８６】
実施例４２：他のキナーゼ阻害薬との相乗的併用
一部の実施形態では、本発明の化合物は別のキナーゼ阻害薬と併用される。一部の実施形態では、併用されるキナーゼ阻害薬はＭＥＫ阻害薬である。半有効解析（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）を使用し、ＭＥＫ阻害薬と併用したときの本発明の化合物の相乗性、拮抗性または相加性を調べる。Ｃｈｏｕ／Ｔａｌａｌａｙ式を用いて併用指数（ＣＩ）が求められる。個々の各化合物のＩＣ５０値は、７２時間のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイにおいて求められる。併用アッセイでは、薬物は、等効力比（例えば、ＩＣ５０の比）で使用される。用量効果の解析には、ＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェア（Ｂｉｏｓｏｆｔ製）が使用される。
【０４８７】
キナーゼ阻害薬間の相乗作用をさらに実証するため、細胞停止アッセイを使用し、処理細胞の周期段階に対する阻害薬の単独および併用での効果を調べる。ヒト結腸がん細胞系であるＨＣＴ１１６細胞をＤＭＳＯ（担体）、３μＭの本発明の化合物（例えば、化合物５４）、０．３μＭのＰＤ０３２５９０１、または３μＭの試験化合物と０．３μＭのＭＥＫ阻害薬の両方の組合せで処理する。次いで、細胞をＤＭＳＯまたは阻害薬の存在下で２０時間インキュベートする。細胞周期の各段階の細胞の数を調べ、総数に対する割合で示し、Ｇ０／Ｇ１の前（ｐｒｅ−Ｇ０／Ｇ１）で停止した細胞の数の増大は、細胞周期の進行の有効な阻害を示す。このアッセイは、本発明の化合物と他の阻害薬との併用が相乗的であり得るかどうかを調べるために使用され得る。
本発明の好ましい一つの実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１)
式Ｉ：
【化５９】
0005894980.tif 000083
（式中：
Ｗ１はＮ、ＮＲ３またはＣＲ３であり；Ｗ２はＮ、ＮＲ４、ＣＲ４またはＣ＝Ｏであり；Ｗ３はＮ、ＮＲ５またはＣＲ５であり；Ｗ４はＮまたはＮＲ６であり、ここで、２個より多くのＮ原子および２つより多くのＣ＝Ｏ基が隣接することはなく；
Ｗ５はＮまたはＮＲ７であり；
Ｗ６はＮまたはＣＲ８であり；
ＷａとＷｂは、独立して、ＮまたはＣＲ９であり；
ＷｃとＷｄの一方はＮであり、他方はＯ、ＮＲ１０またはＳであり；
Ｒ１とＲ２は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ３とＲ４は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であるか；
あるいはＲ３とＲ４が一体になって環状部分を形成しており；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）であり；
Ｒ９は、アルキルまたはハロであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である）
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２)
Ｗ２がＣＲ４である、上記項１に記載の化合物。
（項３)
Ｗ３がＣＲ５である、上記項１に記載の化合物。
（項４)
Ｗ４がＮである、上記項１に記載の化合物。
（項５)
Ｗ５がＮである、上記項１に記載の化合物。
（項６)
Ｗ２とＷ３がＣＨである、上記項１に記載の化合物。
（項７)
Ｗ６がＣＲ８である、上記項１に記載の化合物。
（項８)
Ｗ１がＮである、上記項１に記載の化合物。
（項９)
Ｗ１がＣＲ３である、上記項１に記載の化合物。
（項１０)
ＷｂがＣＲ９である、上記項１に記載の化合物。
（項１１)
ＷｂがＮである、上記項１に記載の化合物。
（項１２)
ＷａがＣＲ９であり、Ｒ９がアルキルまたは水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１３)
ＷａがＣＲ９であり、Ｒ９がアルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項１４)
ＷａとＷｂがＣＲ９であり、Ｒ９が水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１５)
ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである、上記項１に記載の化合物。
（項１６)
Ｒ２がアミノである、上記項１に記載の化合物。
（項１７)
Ｒ１が水素である、上記項１に記載の化合物。
（項１８)
前記化合物は、式：
【化６０】
0005894980.tif 000084
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項１９)
前記化合物は、式：
【化６１】
0005894980.tif 000085
を有する、上記項１に記載の化合物。
（項２０)
ＷｃがＮであり、ＷｄがＯである、上記項１８または１９に記載の化合物。
（項２１)
Ｗ２とＷ３がＣＨである、上記項１８または１９に記載の化合物。
（項２２)
Ｒ２がアミノである、上記項１８または１９に記載の化合物。
（項２３)
Ｒ１がＨである、上記項１８または１９に記載の化合物。
（項２４)
Ｗ２がＣＲ４であり、Ｒ４が、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である、上記項１、１８または１９に記載の化合物。
（項２５)
Ｒ４が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）である、上記項２４に記載の化合物。
（項２６)
Ｒ４が、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである、上記項２４に記載の化合物。
（項２７)
Ｒ４が５員または６員のヘテロアリールである、上記項２４に記載の化合物。
（項２８)
Ｒ４がＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’とＲ”が該窒素と一体になって４員、５員または６員の複素環式部分を形成している、上記項２４に記載の化合物。
（項２９)
前記複素環式部分がモルホリン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジンである、上記項２８に記載の化合物。
（項３０)
Ｒ４が、さらに、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アミド、アミノ、アシル、アシルオキシ、アルコキシカルボニル、スルホンアミド、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、ニトロ、ホスフェート、尿素、カーボネート、またはＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’とＲ”は該窒素と一体になって環状部分を形成している）で置換されている、上記項２５に記載の化合物。
（項３１)
ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）を阻害する方法であって、該ＰＩ３キナーゼを有効量の前記上記項のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を含む方法。
（項３２)
前記接触させる工程が、前記ＰＩ３キナーゼを発現している細胞と接触させる工程を含む、上記項３１に記載の方法。
（項３３)
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３キナーゼアルファである、上記項３１に記載の方法。
（項３４)
第２の治療剤を前記細胞に投与する工程を含む、上記項３１に記載の方法。
（項３５)
前記接触させる工程がインビボで行なわれる、上記項３１に記載の方法。
（項３６)
前記接触させる工程がインビトロで行なわれる、上記項３１に記載の方法。
（項３７)
ＰＩ３キナーゼと関連している病状を処置する方法であって、それを必要としている被験体に有効量の上記項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
（項３８)
前記病状が、喘息、気腫、気管支炎、乾癬、アレルギー、アナフィラキシー、関節リウマチ、対宿主性移植片病、紅斑性狼瘡、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、糖尿病、膵炎、増殖性糸球体腎炎、糖尿病誘導性腎疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化、湿疹、強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫ならびに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸、および類表皮のがんからなる群より選択される、上記項３７に記載の方法。
【配列表】
0005894980000001.app