(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
0005850842.tif 000246
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
ａ）  水素、
ｂ）  ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２、
ｃ）  Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキル、
ｄ）  Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルケニル、
ｅ）  Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニル、
ｆ）  任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＯ２Ｒ６、
ｉ）  −ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｋ）  −ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、
ｍ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−（Ｒ６）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
ｎ）  −ＳＲ６または−ＮＲ６Ｒ７、
ｏ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ｐ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｑ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、
ｒ）  −ＯＳＯ２Ｒ６、
ｓ）  −ＳＯ２ＯＲ６、
ｔ）  −ＳＯ２Ｒ６、
ｕ）  −ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、
ｖ）  −ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
【化２】
0005850842.tif 000247
ｂｂ）  Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
【化３】
0005850842.tif 000248
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化４】
0005850842.tif 000249
式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
【化５】
0005850842.tif 000250
請求項１に記載の化合物。 
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６】
0005850842.tif 000251
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｙは、−Ｏ−であり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０であり、
ｎは、０または１である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項５】
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、Ｙは、−Ｏ−である、請求項３に記載の化合物。 
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された５員〜７員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項７】
前記５員〜７員の炭素環式または複素環式環は、不飽和である、請求項６に記載の化合物。 
【請求項８】
前記５員〜７員の炭素環式または複素環式環は、飽和または芳香族である、請求項６に記載の化合物。 
【請求項９】
前記５員〜７員の複素環式環は、１個または２個のヘテロ原子を含む、請求項６に記載の化合物。 
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化７】
0005850842.tif 000252
を形成する、請求項６に記載の化合物。 
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化８】
0005850842.tif 000253
である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化９】
0005850842.tif 000254
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１０に記載の化合物。 
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１０】
0005850842.tif 000255
であり、
式中、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、または−ＯＲ６である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１１】
0005850842.tif 000256
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１３に記載の化合物。 
【請求項１５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１２】
0005850842.tif 000257
残りのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの任意の２つは、ハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のそれぞれは、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１３】
0005850842.tif 000258
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１４】
0005850842.tif 000259
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１８】
Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、  
【化１５】
0005850842.tif 000260
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項１９】
Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｆまたは−Ｃｌである、請求項１８に記載の化合物。 
【請求項２０】
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、  
【化１６】
0005850842.tif 000261
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２１】
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１７】
0005850842.tif 000262
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２２】
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１８】
0005850842.tif 000263
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２３】
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１９】
0005850842.tif 000264
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２４】
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項２２に記載の化合物。 
【請求項２５】
Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項２３に記載の化合物。 
【請求項２６】
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２７】
Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−ＣＦ３である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項２８】
式ＩＩの化合物
【化２０】
0005850842.tif 000265
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Ａは、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化２１】
0005850842.tif 000266
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であるか、あるいは、ＢおよびＣは、一緒になる時、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
【化２２】
0005850842.tif 000267
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項２９】
Ａは、Ｃ＊に対してオルト位またはパラ位にある、請求項２８に記載の化合物。 
【請求項３０】
Ａは、Ｃ＊に対してメタ位にある、請求項２８に記載の化合物。 
【請求項３１】
前記化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項２８に記載の化合物。
【化２３】
0005850842.tif 000268
【請求項３２】
Ａは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項２８に記載の化合物。 
【請求項３３】
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項３２に記載の化合物。 
【請求項３４】
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である、請求項３３に記載の化合物。 
【請求項３５】
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、ハロゲンである、請求項３４に記載の化合物。 
【請求項３６】
ＢおよびＣは、それぞれ、フルオロである、請求項３５に記載の化合物。 
【請求項３７】
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ペンチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである、請求項３４に記載の化合物。 
【請求項３８】
Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ペンチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化合物。 
【請求項３９】
Ｌは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。 
【請求項４０】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である、請求項１に記載の化合物。 
【請求項４１】
Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである、請求項４０に記載の化合物。 
【請求項４２】
前記化合物は、
【化２４】
0005850842.tif 000269
【化２５】
0005850842.tif 000270
【化２６】
0005850842.tif 000271
【化２７】
0005850842.tif 000272
【化２８】
0005850842.tif 000273
【化２９】
0005850842.tif 000274
【化３０】
0005850842.tif 000275
【化３１】
0005850842.tif 000276
【化３２】
0005850842.tif 000277
【化３３】
0005850842.tif 000278
【化３４】
0005850842.tif 000279
【化３５】
0005850842.tif 000280
【化３６】
0005850842.tif 000281
、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項４３】
前記化合物は、
【化３７】
0005850842.tif 000282
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項４４】
前記化合物は、トランス異性体である、請求項４３に記載の化合物。 
【請求項４５】
前記化合物は、モノナトリウム塩一水和物である、請求項４４に記載の化合物。 
【請求項４６】
式ＩＩＩの化合物
【化３８】
0005850842.tif 000283
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
ａ）  水素、
ｂ）  ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２、
ｃ）  Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキル、
ｄ）  Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルケニル、
ｅ）  Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニル、
ｆ）  任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、  
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＯ２Ｒ６、
ｉ）  −ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｋ）  −ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、
ｍ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−（Ｒ６）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
ｎ）  −ＳＲ６または−ＮＲ６Ｒ７、
ｏ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ｐ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｑ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、
ｒ）  −ＯＳＯ２Ｒ６、
ｓ）  −ＳＯ２ＯＲ６、
ｔ）  −ＳＯ２Ｒ６、
ｕ）  −ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、
ｖ）  −ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
【化３９】
0005850842.tif 000284
ｂｂ）  Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
【化４０】
0005850842.tif 000285
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｌ−Ｒ１１であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、あるいは単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、Ｒ１１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項４７】
Ｒ９は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｒ１１、または−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１０は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（ｐ−クロロフェニル）、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、  
【化４１】
0005850842.tif 000286
であるか、
あるいはＲ９およびＲ１０は一緒になって＝Ｏを形成し、
ｑは、０〜８の整数であり、
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ３、または−Ｆであり、
Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｆ、または−Ｂｒである、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項４８】
Ｒ１０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）４ＣＨ３）、
【化４２】
0005850842.tif 000287
請求項４７に記載の化合物。 
【請求項４９】
Ｒ９は、−ＯＨである、請求項４７に記載の化合物。 
【請求項５０】
Ｒ９は、水素、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ１０は、
【化４３】
0005850842.tif 000288
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、または−Ｆであり、
Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｆである、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５１】
Ｒ９は、水素または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｆである、請求項５０に記載の化合物。 
【請求項５２】
Ｒ９は、水素または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、水素である、請求項５０に記載の化合物。 
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化４４】
0005850842.tif 000289
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ、水素である、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５４】
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、  
【化４５】
0005850842.tif 000290
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５５】
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化４６】
0005850842.tif 000291
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５６】
Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化４７】
0005850842.tif 000292
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５７】
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化４８】
0005850842.tif 000293
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である、請求項４６に記載の化合物。 
【請求項５８】
式ＩＶの化合物
【化４９】
0005850842.tif 000294
またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
式中、Ａは、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化５０】
0005850842.tif 000295
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であるか、あるいは、ＢおよびＣは、一緒になる時、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｌ−Ｒ１１であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、＝Ｏを形成するか、または単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、Ｒ１１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
【化５１】
0005850842.tif 000296
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、前記環は、飽和、不飽和、または芳香族である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項５９】
Ａは、Ｃ＊に対してオルト位またはパラ位にある、請求項５８に記載の化合物。 
【請求項６０】
Ａは、Ｃ＊に対してメタ位にある、請求項５８に記載の化合物。 
【請求項６１】
前記化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅの化合物、または式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅの化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項５８に記載の化合物。
【化５２】
0005850842.tif 000297
【請求項６２】
式ＩＶａの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、式ＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であって、
【化５３】
0005850842.tif 000298
式中、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、Ｒ１０は、
【化５４】
0005850842.tif 000299
Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、または
【化５５】
0005850842.tif 000300
である、請求項６１に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項６３】
前記化合物は、
【化５６】
0005850842.tif 000301
である、請求項６２に記載の化合物またはその化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物。 
【請求項６４】
請求項４６〜５７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項６５】
前記組成物は、さらに、抗炎症剤、免疫調節剤、キレート剤、筋骨格同化剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの薬学的活性成分を含む、請求項６４に記載の薬学的組成物。 
【請求項６６】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防するための、請求項６４または６５に記載の薬学的組成物。 
【請求項６７】
前記異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌、または整形外科的障害である、請求項６６に記載の薬学的組成物。 
【請求項６８】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防するための、請求項４６〜５７のいずれか１項に記載の化合物。 
【請求項６９】
前記異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌、または整形外科的障害である、請求項６８に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００９年１０月２６日に出願された、米国仮出願第６１／２５４，８８６号の優先権の利益を主張し、当該出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
新規のビスホスホネート環状アセタール化合物、ならびに再吸収阻害剤として、および異常なカルシウムおよびリン酸の代謝等の骨代謝疾患に関連する疾患の治療および予防のためのこれらの使用が開示される。新規のビスホスホネート環状アセタール化合物を調製するためのプロセス、ならびにそれらおよびそれらを含有する薬学的組成物の使用方法も開示される。
【背景技術】
【０００３】
ビスホスホネートは、最初、硬水中でカルシウムを錯体化して、洗剤の性能を改善するために開発された。ビスホスホネートは、それ以来、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝により特徴付けられる疾患または状態の治療および予防に有用であることが見出されてきた。そのような状態は、大きく以下の２つに分類され得る。
【０００４】
１．カルシウムおよびリン酸の異常な動員により特徴付けられ、全身的なもしくは特定の骨の骨量減少または体液中の過剰に高いカルシウムおよびリン酸の濃度にいたる状態。そのような状態は、時々、病理学的硬組織脱ミネラル化と呼ばれる。
【０００５】
２．体内の異常なカルシウムおよびリン酸の沈着を引き起こすか、またはその結果もたらされる状態。これらの状態は、時々、病理学的石灰化と呼ばれる。
【０００６】
第１の分類には、骨硬組織が新たな硬組織の発生に対して不均衡に失われ、最終的に骨折を引き起こす状態である、骨粗しょう症が含まれる。必須量の海綿骨が失われ、髄と骨の空間が大きくなり、海綿骨強度の低減をもたらす。また、骨は、密度が低下し、脆弱になる。骨粗しょう症は、遺伝性、老年性、薬物誘発（例えば、副腎コルチコイド、ステロイド療法で起こることがある）、疾患誘発（例えば、関節炎および腫瘍）等と下位分類できるが、発現は類似している。第１の分類の別の状態は、パジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では、正常な骨の溶解が起こり、次に、無作為に軟質でミネラル化不良の組織と置き換えられるため、骨が特に脛骨および大腿骨において体重負荷の圧力で変形する。副甲状腺機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、および溶骨性骨転移も、第１の分類に含まれる状態である。
【０００７】
異常なカルシウムおよびリン酸の沈着により発現された状態に関わる第２の分類には、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎のような苦痛、ならびに関与組織がリン酸カルシウムの沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が含まれる。
【０００８】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関わる状態の治療および予防で用いるための、様々なポリリン酸誘導体が提案されている。例えば、エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ２ＭＤＰ）等のジホスホン酸塩は、この領域において考慮すべき研究努力対象である。パジェット病および異所性骨化は、ＥＨＤＰにより治療されている。同様に、リセドロネートおよびアレンドロネートは、骨疾患の治療に使用されており、米国特許第４，９９０，５０３号は、複素環式ビスホスホン酸誘導体および骨吸収阻害剤としてのそれらの使用を開示し、米国特許第７，７４５，４２２号は、骨吸収および骨痛で用いるビスホスホネート誘導体を教示している。しかしながら、これらの特許は、ビスホスホネート環状アセタール化合物を教示していない。米国特許第５，７１９，３０３号は、ビスホスホン酸誘導体、およびあるビスホスホン酸環状アセタールを実施例４７１に開示している。しかしながら、この実施例は、本明細書に開示されるビスホスホネート環状アセタールとは異なる化学構造を有し、インビボで有効量のビスホスホネートを放出する可能性が低い。
【０００９】
しかしながら、ビスホスホネート類は、経口投与剤として、副作用および薬理作用による不利益に苦しむ。現在利用可能なビスホスホネート類の一部、例えば、アレンドロネート、チルドロネート、およびリセドロネート等は、食道への刺激および潰瘍を生じさせる場合がある。したがって、患者は、医薬を摂取した後、３０分間直立したままでいることを推奨されている。加えて、ビスホスホネート類は、通常、非常に低い経口バイオアベイラビリティを有し、一般的に、経口投与されたビスホスホネートのわずか０．２％〜５％が、胃腸管から吸収される。ビスホスホネート類は、通常、高極性であり、容易に負に荷電することができ、傍細胞輸送を通じて吸収を防ぐ。それらはまた、脂質に対して非常に低い親和性を有し、これにより、ビスホスホネート類が細胞膜を横断することが困難になる。経口吸収は、食物、特に、カルシウムの豊富な食物と摂取する時、さらに低減する。この「食物効果」現象は、いかなる検出可能な吸収もなく、消化管に残留するビスホスホン酸の不溶性カルシウム塩の形成によって説明することができる。ビスホスホン酸は、存在する場合、４つの酸性基およびアルファ−ヒドロキシ置換基の存在により、カルシウムを含む金属イオンの公知の強力なキレート剤である。例えば、アルファ−ヒドロキシビスホスホン酸のカルシウム塩とともに、結晶構造は、カルシウムイオンが、異なるリン酸の部分から２つの酸性ヒドロキシル基およびアルファ−ヒドロキシル基に結合することを示す。したがって、副作用が少なく、より良好な吸収プロファイルを有する薬理学的活性を維持または増強するビスホスホネート類を開発する必要がある。
【００１０】
ファルネシルピロリン酸シンテターゼ（ＦＰＰＳ）は、メバロン酸経路において重要な調節酵素である。哺乳動物細胞中に偏在するこの経路は、コレステロールおよびイソプレノイド等の重要な脂質分子を供給し、イソプレノイドは、低分子ＧＴＰアーゼの翻訳後のプレニル化に必要である。この経路の閉塞が、ヒドロキシメチルグルタリルＣｏＡレダクターゼを阻害し、コレステロール生合成を低下させる薬物としてスタチン、およびＦＰＰＳを標的とし、タンパク質プレニル化を阻害する骨粗しょう症治療用の薬物として、窒素含有ビスホスホネート（Ｎ−ＢＰ）を用いた、広範な臨床用途を見出す概念である。Ｎ−ＢＰの場合、これらの化合物による骨を標的とする独自の薬物動態特性は、ＦＰＰＳの選択的阻害と、破骨細胞中のプレニル化タンパク質の喪失の原因となり、それによって、これらの細胞の骨破壊作用を阻害する。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、パジェット病、骨関連および他の癌療法、整形外科的障害等の骨および関節疾患、ならびにしばしば、歯周病に関連する歯槽骨の消失を含む、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝等の骨代謝に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。窒素含有ビスホスホネート（Ｎ−ＢＰ）は、骨組織の吸収を阻害する能力を有し、ファルネシルピロリン酸シンテターゼ（ＦＰＰＳ）の阻害剤である。さらに、そのような化合物は、同様に、整形外科的使用（骨折修復および移植固定；人工関節の緩みおよび様々な骨の骨壊死の防止が含まれるが、これらに限定されない）を有する。他の使用には、免疫修飾および抗炎症作用が含まれ、寄生虫性疾患（例えば、マラニア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、エントアメーバ属、ジアルジア属、およびクリプトスポリジウム属の感染）に用いる。本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物の環状アセタールの官能性は、しばしば、血流へのテトラ酸ビスホスホネートの直接導入とは異なる速度で、テトラ酸ビスホスホネートを放出するようにインビボで開裂される。
【００１２】
一態様において、式Ｉの化合物が、本明細書に記載され、
【化１】
0005850842.tif 000002
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書に記載される通りである。
【００１３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に記載される。
【００１４】
他の実施形態において、本方法には、治療有効量の式Ｉの化合物を患者に投与するステップが含まれる。
【００１５】
別の態様において、式ＩＩの化合物が、本明細書に記載され、
【化２】
0005850842.tif 000003
式中、Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。
【００１６】
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に記載される。
【００１７】
他の実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療および／または予防する方法が、本明細書に記載され、本方法には、治療有効量の式ＩＩの化合物を患者に投与するステップが含まれる。
【００１８】
なお別の態様において、式ＩＩＩの化合物が、本明細書に記載され、
【化３】
0005850842.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書に記載される通りである。
【００１９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に記載される。
【００２０】
他の実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療および／または予防する方法が、本明細書に記載され、本方法には、治療有効量の式ＩＩＩの化合物を患者に投与するステップが含まれる。
【００２１】
別の態様において、式ＩＶの化合物が、本明細書に記載され、
【化４】
0005850842.tif 000005
式中、Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書に記載される通りである。
【００２２】
いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物および１つ以上の薬学的に許容される担体を含む組成物が本明細書に記載される。
【００２３】
他の実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療および／または予防する方法が、本明細書に記載され、本方法には、治療有効量の式ＩＶの化合物を患者に投与するステップが含まれる。
【００２４】
本明細書で使用される、リセドロネートまたはリセドロネート環状アセタール化合物の静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投与後のリセドロネートの曝露は、投与されたリセドロネートまたはリセドロネート環状アセタールの量に基づいて尿試料から回収したリセドロネートの割合によって定義される。
【００２５】
本明細書で使用される、本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物を含む。
【００２６】
本明細書で使用される、ビスホスホネートの胃腸の安定性とは、胃中の酸性胃液の存在下で、ビスホスホネート環状アセタールの安定性を指す。本明細書で使用される、ビスホスホネート環状アセタールの全身の安定性とは、吸収または注射による体循環に入った後のリセドロネートへの代謝または化学変換に関するビスホスホネート環状アセタールの安定性を指す。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】経時的な、ラットにおけるリセドロネートおよび実施例６２のトランス異性体の静脈内（ＩＶ）投与後のリセドロネートの尿中排せつ量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
新規のビスホスホネート環状アセタール化合物が開示される。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物を含む。ビスホスホネート環状アセタールにおいて、ビスホスホン酸の官能性は、分子の親油性の増加をもたらす環状アセタール部分として「覆われ」、それ故に、ビスホスホネートの吸収のプロファイルを改善する。ビスホスホネート環状アセタール分子中の環状アセタール部分はまた、ビスホスホネート（それぞれのホスホン酸塩部分からの１つ）から２つのヒドロキシ基を遮断することによって、乳中および他のカルシウム含有食物中のカルシウム等の金属イオンによるビスホスホネートのキレート化を妨げる。したがって、本明細書に記載のビスホスホネート化合物は、「食物効果」に由来する吸収損失の減少を有する可能性がある。また、本明細書に記載のビスホスホネート化合物は、覆われていないビスホスホネートと同様に、胃腸表面と相互に作用する可能性が少なく、したがって、胃腸への刺激に関連する可能性が少ない。アセタール結合が、加水分解で変化しやすいため、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物中の環状アセタール部分は、インビボ条件下で、開裂することができ、それによって、吸収後、テトラ酸ビスホスホネートを放出する。
【００２９】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００３０】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素を指す。本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ８アルキル」という用語は、１個〜８個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ８アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、シクロヘプチル、オクチル、ｓｅｃ−オクチル（１−メチルヘプチル）、およびシクロオクチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル」という用語は、ハロゲン原子によって置換される１つ以上の水素を有する、上で定義されるようなＣ１−Ｃ８アルキルを指す。
【００３２】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２個〜２０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状不飽和炭化水素を指す。本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」という用語は、２個〜８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状不飽和炭化水素を指す。
【００３３】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル」という用語は、ハロゲン原子によって置換される１つ以上の水素を有する、上で定義されるようなＣ２−Ｃ８アルケニルを指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２個〜２０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状不飽和炭化水素を指す。本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」という用語は、２個〜８個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖、分枝鎖、または環状不飽和炭化水素を指す。
【００３５】
本明細書で使用される「Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル」という用語は、ハロゲン原子によって置換される１つ以上の水素を有する、上で定義されるようなＣ２−Ｃ８アルキニルを指す。
【００３６】
同様に、本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という用語は、１個〜４個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびシクロブチルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３７】
同様に、本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ３アルキル」という用語は、１個〜３個の炭素原子を有する直鎖、分枝鎖、または環状飽和炭化水素を指す。代表的なＣ１−Ｃ３アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書で使用される「アルコキシル」という用語は、酸素に結合したアルキル基を指す。同様に、本明細書で使用される「Ｃ１−Ｃ８アルコキシル」という用語は、酸素に結合したＣ１−Ｃ８アルキル基を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、アシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）、またはカルボニル基、二重結合で酸素に接続した炭素を含有する化合物および部分を含有する基を指す。
【００４０】
別途特に定義されない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチル等の単環または二環基を含む、１個〜２個の芳香環を有する環状、芳香族の炭化水素基を指す。２つの芳香環（二環等）を含有する場合、アリール基の芳香環は、１つの点で連結（例えば、ビフェニル）していても、縮合（例えば、ナフチル）していてもよい。アリール基は、任意の付着点で、１つ以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基によって、任意に置換され得る。置換基は、それ自体任意に置換され得る。
【００４１】
別途特に定義されない限り、「ヘテロアリール」という用語は、１つ以上の炭素がヘテロ原子によって置換される、上で定義されるようなアリールを指す。例示的なヘテロ原子としては、窒素、硫黄、および酸素が含まれるが、これらに限定されない。
【００４２】
「炭素環式環」という用語は、炭素原子のみを含有する環状化合物を指す。炭素環式環は、１つ以上の置換基によって任意に置換され得るか、または飽和、不飽和、もしくは芳香族であり得る。
【００４３】
「複素環式環」という用語は、１つ以上の炭素が、ヘテロ原子によって置換される環状化合物を指す。例示的なヘテロ原子としては、窒素、硫黄、および酸素が含まれるが、これらに限定されない。複素環式環は、任意に置換され得、飽和、不飽和、もしくは芳香族であり得る。
【００４４】
本明細書で使用される「飽和」という用語は、化合物が、二重または三重結合を含有しないことを意味する。本明細書で使用される「不飽和」という用語は、化合物が、少なくとも１つの二重または三重結合を含有することを意味する。本明細書で使用される「芳香族」という用語は、化合物が、交互の二重および一重結合を含有することを意味する。
【００４５】
本明細書で使用される「任意に置換された」という用語は、化合物が、任意に置換されたアルキル、アルケニル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、アルキニル、アルコキシル、アシル、ハロゲン、アリール、炭素環式もしくは複素環式環、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、−Ｎ−（アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−任意に置換されたアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−任意に置換されたアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−任意に置換されたアルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−アルキル、−Ｏ−ＣＯ−Ｎ−（アルキル）２、−ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（低級アルキル）、および−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（低級アルキル）２が含まれるが、これらに限定されない、１つ以上の置換基を含有し得ることを意味する。
【００４６】
炭素数は、本明細書で使用される場合、炭素骨格および炭素分岐を指すが、アルコキシ置換基等の置換基の炭素原子は含まない。
【００４７】
本明細書で使用される「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、または組成物を動物に投与することを指す。
【００４８】
本明細書で使用される「動物」という用語は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、動物は哺乳動物である。別の実施形態において、動物はヒトである。
【００４９】
本明細書で使用される「〜するのに有効な条件」という用語は、合成有機化学の当業者には明らかであろう合成反応条件を指す。
【００５０】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、動物に投与する場合、動物が苦しんでいる、または苦しむと思われる状態を予防する、少なくとも部分的に改善する、または治すのに有効である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量を指す。
【００５１】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の有機酸および無機酸に由来する塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、塩酸塩、臭化物、水素酸塩、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチアニン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、リンゴ酸塩、およびパモ酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、カルボン酸官能基等の酸性官能基、および塩基を有する本明細書に記載の化合物の塩も指す。例示的な塩基としては、ナトリウム、カリウム、およびリチウムを含むアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛等の他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換もしくはヒドロキシル置換のモノ−、ジ−、もしくはトリ−アルキルアミン、ジクロロヘキシルアミン等の有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン等のモノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ＯＨ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミン）；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；モルホリン；チオモルホリン；ピペリジン；ピロリジン；ならびにアルギニン、リシン等のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。また、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物の塩の水和物も含む。
【００５２】
本明細書で使用される「水和物」という用語は、水の添加によって形成される化合物を指す。水和物は、水中の化合物を溶解し、それらを再結晶し、結晶構造に水を組み込むことによる、当技術分野で任意の周知の方法によって得られ得る。
【００５３】
本明細書で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤、および希釈剤を包含するものとする。
【００５４】
範囲が、分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性に対して本明細書で使用される場合、その中の特定の実施形態の範囲の全ての組み合わせおよび従属の組み合わせが、含まれることを意図する。
【００５５】
本文献において引用され、または記載されたそれぞれの特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００５６】
化合物
一態様において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
【化５】
0005850842.tif 000006
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
ａ）  水素、
ｂ）  ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２、
ｃ）  Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキル、
ｄ）  Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルケニル、
ｅ）  Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニル、
ｆ）  任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＯ２Ｒ６、
ｉ）  −ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｋ）  −ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＮＲ６Ｒ７、
ｍ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−（Ｒ６）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
ｎ）  −ＳＲ６または−ＮＲ６Ｒ７、
ｏ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ｐ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｑ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、
ｒ）  −ＯＳＯ２Ｒ６、
ｓ）  −ＳＯ２ＯＲ６、
ｔ）  −ＳＯ２Ｒ６、
ｕ）  −ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、
ｖ）  −ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
【化６】
0005850842.tif 000007
ｂｂ） Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
【化７】
0005850842.tif 000008
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化８】
0005850842.tif 000009
式中、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、ｐは、１〜３の整数であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、−ＯＲ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−（ＣＨ２）ｐ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化９】
0005850842.tif 000010
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ベンジルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルであり、Ｙは、−Ｏ−であり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、ｍは、０であり、ｎは、０または１である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された５員〜７員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族である。ある特定の実施形態において、５員〜７員の炭素環式または複素環式環は、不飽和である。他の実施形態において、５員〜７員の炭素環式または複素環式環は、飽和または芳香族である。なお他の実施形態において、５員〜７員の複素環式環は、１個または２個のヘテロ原子を含む。なお他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１０】
0005850842.tif 000011
ｎおよびｍは、上に定義される通りである。なお他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１１】
0005850842.tif 000012
なお他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１２】
0005850842.tif 000013
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素である。なお他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１３】
0005850842.tif 000014
式中、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、または−ＯＲ６である。なお他の特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、
【化１４】
0005850842.tif 000015
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、     
【化１５】
0005850842.tif 000016
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りの基のうちの任意の２つは、ハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のそれぞれは、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１６】
0005850842.tif 000017
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１７】
0005850842.tif 000018
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１８】
0005850842.tif 000019
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。ある特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、−Ｆまたは−Ｃｌである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化１９】
0005850842.tif 000020
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化２０】
0005850842.tif 000021
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化２１】
0005850842.tif 000022
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化２２】
0005850842.tif 000023
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化２３】
0005850842.tif 000024
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１６、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【００７０】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。好ましくは、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００７１】
ある実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である。より好ましくは、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。他のある実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６である。好ましい実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−ＣＦ３である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の具体的な例には、
【化２４】
0005850842.tif 000025
【化２５】
0005850842.tif 000026
【化２６】
0005850842.tif 000027
【化２７】
0005850842.tif 000028
【化２８】
0005850842.tif 000029
【化２９】
0005850842.tif 000030
【化３０】
0005850842.tif 000031
【化３１】
0005850842.tif 000032
【化３２】
0005850842.tif 000033
【化３３】
0005850842.tif 000034
【化３４】
0005850842.tif 000035
【化３５】
0005850842.tif 000036
【化３６】
0005850842.tif 000037
【００７３】
別の態様において、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
【化３７】
0005850842.tif 000038
式中、Ａは、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化３８】
0005850842.tif 000039
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であるか、あるいは、ＢおよびＣは、一緒になる時、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、ｐは、１〜３の整数であり、
【化３９】
0005850842.tif 000040
各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族である。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ＊に対してオルト位またはパラ位にある。他の実施形態において、Ａは、Ｃ＊に対してメタ位にある。
【００７５】
いくつかの実施形態において、提供される化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【化４０】
0005850842.tif 000041
【００７６】
いくつかの実施形態において、Ａは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６である。
【００７７】
いくつかの実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、シアノ、ハロゲン、または−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６である。
【００７９】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＣは、それぞれ独立して、ハロゲンである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、ＢおよびＣは、それぞれ、フルオロである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ペンチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ペンチル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、ヘプチル、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）５ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、またはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、上に開示される特定の実施形態のうちの１つから選択され、より好ましくは、該化合物は、上に列挙された化合物の例から選択される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、さらに、抗炎症剤、免疫調節剤、キレート剤、筋骨格同化剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの薬学的活性成分を含む。
【００８６】
なお別の態様において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法が開示され、本方法には、有効量の式Ｉまたは式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、上に開示される特定の実施形態のうちの１つから選択され、より好ましくは、該化合物は、上に列挙された化合物の例から選択される。
【００８７】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患の治療または予防方法のある特定の実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌、または整形外科的障害である。他の実施形態において、疾患は、非骨癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および寄生虫性疾患から成る群から選択される非骨疾患である。
【００８８】
さらなる実施形態において、寄生虫性疾患は、マラニア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、エントアメーバ属の感染、ジアルジア属の感染、およびクリプトスポリジウム属の感染から成る群から選択される。
【００８９】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患の治療または予防方法の他の実施形態において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、対象動物またはヒトに投与され、それは、対象動物またはヒトにおけるファルネシルピロリン酸シンテターゼの活性を改変する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｅの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、
【化４１】
0005850842.tif 000042
【化４２】
0005850842.tif 000043
【化４３】
0005850842.tif 000044
【化４４】
0005850842.tif 000045
【化４５】
0005850842.tif 000046
【化４６】
0005850842.tif 000047
【化４７】
0005850842.tif 000048
【化４８】
0005850842.tif 000049
【化４９】
0005850842.tif 000050
【化５０】
0005850842.tif 000051
【化５１】
0005850842.tif 000052
【化５２】
0005850842.tif 000053
【化５３】
0005850842.tif 000054
から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含む。
【００９１】
なお別の態様において、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容される塩または水和物が提供され、
【化５４】
0005850842.tif 000055
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
ａ）  水素、
ｂ）  ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、または−ＮＯ２、
ｃ）  Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８ハロアルキル、
ｄ）  Ｃ２−Ｃ８アルケニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルケニル、
ｅ）  Ｃ２−Ｃ８アルキニルまたはＣ２−Ｃ８ハロアルキニル、
ｆ）  任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール、
ｇ）  −Ｃ（Ｏ）Ｒ６、
ｈ）  −Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＣＯ２Ｒ６、
ｉ）  −ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、または−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、
ｊ）  −ＯＣ（Ｏ）Ｒ６または−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｋ）  −ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、
ｌ）  −Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または−ＣＮＲ６Ｒ７、
ｍ）  −ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−（Ｒ６）−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
ｎ）  −ＳＲ６または−ＮＲ６Ｒ７、
ｏ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
ｐ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
ｑ）  −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ７、
ｒ）  −ＯＳＯ２Ｒ６、
ｓ）  −ＳＯ２ＯＲ６、
ｔ）  −ＳＯ２Ｒ６、
ｕ）  −ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、
ｖ）  −ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７、
【化５５】
0005850842.tif 000056
ｂｂ）  Ｒ１およびＲ２、Ｒ２およびＲ３、Ｒ３およびＲ４、またはＲ４およびＲ５は、一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
式中、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、
Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、
ｐは、１〜３の整数であり、
Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、
【化５６】
0005850842.tif 000057
Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｌ−Ｒ１１であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ１１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールである。
【００９２】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、酸素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｒ１１、または−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１０は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（ｐ−クロロフェニル）、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、
【化５７】
0005850842.tif 000058
ｑは、０〜８の整数であり、Ｒ１１は、任意に置換されたアリール基であり、置換基は、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−Ｆから成る群から選択され、Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ３、または−Ｆであり、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、-Ｆ、または−Ｂｒであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＳＲｙ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシル基、および任意に置換されたアリール基であり、式中、Ｒｙは、水素、任意に置換されたアルキル基、および任意に置換されたアリール基から選択されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ２０〜Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＣＯＯＲｚ、−ＯＣＯＯＲｚ、−ＣＯＲｚ、−ＣＯＮ（Ｒｚ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒｚ）２、−Ｎ（Ｒｚ）２、−ＮＯ２、−ＳＲｚ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）２、または−ＳＯＲｚ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、および任意に置換されたアリール基であり、式中、Ｒｚは、水素、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、および任意に置換されたアシル基から選択されるか、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になる時、１つ以上の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ２５あるいはＲ２６のいずれかは、水素であり、もう一方は、置換もしくは非置換アリール基で置換されるアルキル基である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）４ＣＨ３）、
【化５８】
0005850842.tif 000059
ある他の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨである。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ１０は、
【化５９】
0005850842.tif 000060
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、または−Ｆであり、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ９は、水素または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｆである。ある他の実施形態において、Ｒ９は、水素または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、水素である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、二環式環：
【化６０】
0005850842.tif 000061
のうちの１つを形成する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、
Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６１】
0005850842.tif 000062
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６２】
0005850842.tif 000063
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６３】
0005850842.tif 000064
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６４】
0005850842.tif 000065
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６５】
0005850842.tif 000066
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、Ｚ、Ｙ、ｍ、ｎ、およびｐは、上に定義される通りである。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）４ＣＨ３）、
【化６６】
0005850842.tif 000067
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＣ（Ｏ）ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されたフェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ９は、水素、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃｌであり、Ｒ１０は、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）２ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（ｐ−クロロフェニル）、
【化６７】
0005850842.tif 000068
式中、Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、または−Ｆであり、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｆである。ある特定の実施形態において、Ｒ９は、水素、−ＯＨ、または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、または−Ｆである。ある他の実施形態において、Ｒ９は、水素または−Ｆであり、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、水素である。好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または−ＣＦ３であり、より好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素である。好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２、およびＲ１３は、それぞれ、水素である。
【０１０２】
なお別の態様において、式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物が提供され、
【化６８】
0005850842.tif 000069
式中、Ａは、−ＯＲ６、−ＣＯ２Ｒ６、−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＣＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化６９】
0005850842.tif 000070
ＢおよびＣは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であるか、あるいは、ＢおよびＣは、一緒になる時、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、酸素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８アルキニル）−ＮＲ６Ｒ７、−（Ｃ２−Ｃ８ハロアルキル）−ＮＲ６Ｒ７、−Ｌ−Ｒ１１であるか、あるいは、Ｒ９およびＲ１０は、一緒になって、単環式または二環式の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、Ｒ１１は、任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリールであり、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜２の整数であり、Ｙは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＲ７−、または−Ｓ−であり、ｐは、１〜３の整数であり、Ｚは、ＮまたはＣＨであり、各Ｒ６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ハロアルキニル、任意に置換された４員〜８員の飽和炭素環式もしくは複素環式環、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に−Ｌ−置換されたアリール、または任意に−Ｌ−置換されたヘテロアリールであり、
Ｌは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、またはＣ１−Ｃ８アルコキシルであり、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ８アルキルであるか、
あるいは、Ｒ６およびＲ７は一緒になって、任意に置換された４員〜８員の炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、水素、酸素、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｒ１１、または−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、Ｒ１０は、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−Ｓ−フェニル、−Ｓ（ｐ−クロロフェニル）、−（ＣＨ２）ｑＮＨ２、−（ＣＨ２）ｑＮＲ６Ｒ７、
【化７０】
0005850842.tif 000071
ｑは、０〜８の整数であり、Ｒ１１は、任意に置換されたアリール基であり、置換基は、−ＣＦ３、−ＣＮ、および−Ｆから成る群から選択され、Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ３、または−Ｆであり、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２−フェニル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、-Ｆ、または−Ｂｒであり、
Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒｙ）２、−ＳＲｙ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシル基、および任意に置換されたアリール基であり、式中、Ｒｙは、水素、任意に置換されたアルキル基、および任意に置換されたアリール基から選択されるか、あるいは、Ｒ１８およびＲ１９は、一緒になって、任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ２０〜Ｒ２４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｚ、−ＣＯＯＲｚ、−ＯＣＯＯＲｚ、−ＣＯＲｚ、−ＣＯＮ（Ｒｚ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒｚ）２、−Ｎ（Ｒｚ）２、−ＮＯ２、−ＳＲｚ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）２、または−ＳＯＲｚ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、および任意に置換されたアリール基であり、式中、Ｒｚは、水素、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基、および任意に置換されたアシル基から選択されるか、あるいは、
Ｒ２０およびＲ２１、Ｒ２１およびＲ２２、Ｒ２２およびＲ２３、またはＲ２３およびＲ２４は、一緒になる時、１つ以上の任意に置換された炭素環式または複素環式環を形成し、該環は、飽和、不飽和、または芳香族であり、
Ｒ２５あるいはＲ２６のいずれかは、水素であり、もう一方は、置換もしくは非置換アリール基で置換されるアルキル基である。
ある特定の実施形態において、Ｒ１０は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）（（ＣＨ２）４ＣＨ３）、
【化７１】
0005850842.tif 000072
ある他の実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、Ａは、Ｃ＊に対してオルト位またはパラ位にある。他の実施形態において、Ａは、Ｃ＊に対してメタ位にある。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、またはＩＶｅの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物である。
【化７２】
0005850842.tif 000073
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本化合物は、式ＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物であり、式中、Ｒ９は、Ｈ、ＯＨ、またはＦであり、Ｒ１０は、
【化７３】
0005850842.tif 000074
Ｒｘは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシルであるか、あるいは、
【化７４】
0005850842.tif 000075
Ｒ７、Ｒ８、およびｎは、上に定義される通りである。
【化７５】
0005850842.tif 000076
【０１０７】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物、および特に、式ＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の具体的な例としては、
【化７６】
0005850842.tif 000077
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の具体的な例としては、
【化７７】
0005850842.tif 000078
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩまたはＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物が提供される。好ましくは、式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物は、上に開示される特定の実施形態のうちの１つから選択され、より好ましくは、該化合物は、上に列挙された化合物の例から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、さらに、抗炎症剤、免疫調節剤、キレート剤、筋骨格同化剤、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される少なくとも１つの薬学的活性成分を含む。
【０１１１】
なお別の態様において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法が開示され、本方法には、有効量の式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。好ましくは、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物は、上に開示される特定の実施形態のうちの１つから選択され、より好ましくは、該化合物は、上に列挙された化合物の例から選択される。
【０１１２】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法のある特定の実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患は、骨粗しょう症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、パジェット病、歯槽骨の消失、骨関連癌療法、または整形外科的障害である。他の実施形態において、疾患は、非骨癌、炎症性疾患、免疫調節疾患、および寄生虫性疾患から成る群から選択される非骨疾患である。いくつかの実施形態において、寄生虫性疾患は、マラニア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、エントアメーバ属の感染、ジアルジア属の感染、およびクリプトスポリジウム属の感染から成る群から選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、対象動物またはヒトに投与される式ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、対象動物またはヒトにおけるファルネシルピロリン酸シンテターゼの活性を改変する。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本方法には、有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含み、Ｒ９は、水素、−Ｆ、または−Ｃｌであり、
Ｒ１０は、
【化７８】
0005850842.tif 000079
Ｒ１２は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＯＣＨ３、または−Ｆであり、Ｒ１３は、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、または−Ｆである。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含み、Ｒ１およびＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンであり、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化７９】
0005850842.tif 000080
Ｒ２およびＲ４は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化８０】
0005850842.tif 000081
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化８１】
0005850842.tif 000082
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５のうちの１つは、ハロゲン、−ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ８アルキル、フェニル、−ＯＲ６、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５の残りのＲ基は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化８２】
0005850842.tif 000083
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含み、Ｒ３は、−ＯＲ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｏ−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｌ−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化８３】
0005850842.tif 000084
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ、水素であり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、上に定義される通りである。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、有効量の式ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、またはＩＶｆの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を、かかる治療を必要とする患者に投与することを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝に関連する疾患を治療または予防する方法が開示される。本方法は、有効量の式ＩＶの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物を投与することを含み、この化合物は、
【化８４】
0005850842.tif 000085
【化８５】
0005850842.tif 000086
から選択される。
【０１１８】
特性の概要
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、テトラ酸ビスホスホネートと比較して、特に、経口投与下で、改善された吸収を示す。経口投与中、非常に低い割合、例えば、約０．２％〜約５％の投与したビスホスホネートが吸収される。分子の極性性質により、ビスホスホネートは、一般的に、脂質に対して低親和性を有し、したがって、細胞膜を横断するのを困難にさせる。加えて、ビスホスホネートが、極性であり、生理学的条件下で容易に荷電することができるため、傍細胞輸送は、困難である。相対的に、本明細書に開示されるビスホスホネート環状アセタール化合物は、ビスホスホネート環状アセタールを利用してビスホスホン酸の官能性の一部を「覆う」。したがって、得られたビスホスホネート環状アセタール化合物の親油性は、著しく増加し、脂質含有膜を通してそれらの輸送を促進し、改善された吸収をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、テトラ酸ビスホスホネートよりも最大５倍の良好な吸収をもたらす。
【０１１９】
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物はまた、テトラ酸ビスホスホネートと比較して、食物の存在下、改善された吸収を示す。食物の存在下、特に、カルシウムの豊富な食物を伴って経口投与中、テトラ酸ビスホスホネートの吸収は、ビスホスホネートが、食物中のカルシウムで安定した不溶性のキレートを形成するため、さらに劇的に減少し、非常に低い吸収をもたらすか、あるいは実質的には吸収しない。この食物効果のため、大部分のビスホスホネートは、経口投与中、食物の制限がある。ビスホスホネート環状アセタール化合物は、６員のビスホスホネート環状アセタール環を含有する。ビスホスホネート環状アセタールは、それぞれのホスホン酸塩から１つのヒドロキシ基を覆い、６員環立体配座においてそれらを抑制し、それによって、いかなるビスホスホネート−カルシウムのキレート化も妨害する（および場合によっては、防止する）。いくつかの実施形態において、ビスホスホネート環状アセタール化合物は、胃腸管中に安定している。結果として、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、食物とともに投与する場合、改善された吸収を示す。
【０１２０】
一旦吸収されると、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、テトラ酸ビスホスホネートに変換される。この変換中、ビスホスホネート環状アセタール化合物の環状アセタール部分は、インビボ条件下で、開裂され、テトラ酸ビスホスホネートが放出され、一方、環状アセタール部分のある副産物が生成される。いくつかの実施形態において、生成された副産物は、一般的に安全であると認められる（ＧＲＡＳ）、食物において安全であると考えられる物質に指定されている状態のものである。いくつかの実施形態において、生成された副産物は、サリチル酸またはサリチル酸アルデヒドであり、これらの両方が、一般的に安全であると認められる（ＧＲＡＳ）である。いくつかの実施形態において、変換のプロセスは、酵素を利用する。例示的な酵素としては、加水分解酵素が含まれるが、これに限定されない。ビスホスホネート環状アセタールからテトラ酸ビスホスホネートへの変換の、限定されない、例示的な機構を、スキーム１に示す。スキーム１において、ビスホスホネート環状アセタール１を使用して、変換の提案される機構を示し、Ｒ９およびＲ１０は、本明細書に定義される通りであり、Ｒ′の非限定例は、Ｒ６を含み、本明細書に定義される通りである。Ｒ′Ｃ（Ｏ）部分は、ある酵素、例えば、加水分解酵素によって開裂し、自然崩壊して、テトラ酸ビスホスホネート３を放出する、一方、サリチル酸の副産物４（Ｒ′′はＨまたはＯＨである）を生成する中間体２を提供する。理想的に、この変換は、ビスホスホネート環状アセタール化合物の吸収後に起こり、それ故に、吸収後にビスホスホネートの放出をもたらす。
【化８６】
0005850842.tif 000087
スキーム１
【０１２１】
したがって、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、改善された親油性および経口投与の吸収、特に、食物との投与時を示す。環状アセタール化合物は、吸収後、テトラ酸ビスホスホネートに変換され、ひいては、ビスホスホネートの曝露の増加をもたらす。ビスホスホネート環状アセタール化合物の他の潜在的利点は、食道の副作用が少なく、投与制限が少ないことが含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、静脈内投与中の改善された安全性または耐容性を示す。
合成
【０１２２】
本明細書に記載の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩もしくは水和物は、商業的に入手可能な化合物、周知の化合物、または周知の方法によって調製される化合物から開始する様々な方法を用いて調製される。本明細書に記載の多くの化合物に対する一般的な合成経路は、以下のスキームに含まれる。スキームに示されない保護および脱保護ステップは、これらの合成に必要とされ得、ステップの順番は、標的分子の官能性に適合するように変更され得ることは、当業者には理解されよう。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９１）に見出され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
本明細書に記載のスキームにおいて、適切な溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、塩化メチレン、トルエン、およびアセトンが含まれるが、これらに限定されない。好適な酸結合剤としては、有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；ならびに無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。好適な還元剤としては、シアノ水素化ほう素ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
まず第１に、置換ベンジルアルデヒドが提供される。いくつかの実施形態において、置換ベンジルアルデヒドは、商業的に入手可能である。他の実施形態において、置換ベンジルアルデヒドは、以下のスキームに説明されるような、当技術分野で周知の方法によって調製される。
【０１２５】
いくつかの実施形態において、エーテル結合を有するベンジルアルデヒドが合成される。スキーム２は、エーテル結合を有する置換ベンズアルデヒド６を作製するための１つのプロセスを説明し、Ｒａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のいずれかであり、本明細書に定義される通りである。ｒは、０〜４の整数である。ヒドロキシル基は、アルデヒド基に対してオルソ、メタ、またはパラである。ＬＧは、離脱基であり、Ｒｂは、任意に置換されたアルキルである。Ｒｂの非限定例には、−Ｒ６、−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６、および−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ６が含まれ、Ｒ６およびＬは、本明細書に定義される通りである。例示的な離脱基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆ（ＯＳＯ２ＣＦ３）、およびＯＴｓ（ＯＳＯ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。スキーム２に示されるように、置換ヒドロキシベンズアルデヒド５は、置換ヒドロキシベンズアルデヒド６を産生するのに有効な条件下で、Ｒｂ−ＬＧと反応し、ＯＲｂは、アルデヒド基に対してオルソ、メタ、またはパラであるフェニル環の位置を占める。反応は、適切な溶媒、例えば、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルミド、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。例示的な適切な酸結合剤としては、無機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウム、ならびに有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【化８７】
0005850842.tif 000088
スキーム２
【０１２６】
他の実施形態において、エステル結合を有するベンジルアルデヒドが合成される。スキーム３は、エステル結合を有する置換ベンズアルデヒド７を作製するための１つのプロセスを説明し、Ｒａおよびｒは、本明細書に定義される通りであり、Ｒｃは、任意に置換されたアルキル基である。Ｒｃの非限定例には、−Ｒ６および−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６が含まれ、Ｒ６およびＬは、本明細書に定義される通りである。ヒドロキシル基は、アルデヒド基に対してオルソ、メタ、またはパラである。スキーム３に示されるように、置換ヒドロキシベンズアルデヒド５は、置換ヒドロキシベンズアルデヒド７を産生するのに有効な条件下で反応し、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃは、アルデヒド基に対してオルソ、メタ、またはパラであるフェニル環の位置を占める。アシル化剤が、このプロセスに使用される。例示的なアシル化剤としては、ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨ、ＲｃＣ（Ｏ）Ｃｌ、および（ＲｃＣ（Ｏ））２Ｏが含まれるが、これらに限定されない。ＲｃＣ（Ｏ）ＯＨがアシル化剤として使用される時、カップリング剤を使用して、エステル化反応を促進する。例示的なカップリング剤としては、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド）、およびＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）が含まれるが、これらに限定されない。（ＲｃＣ（Ｏ））２Ｏがアシル化剤として使用される時、触媒を使用して、エステル化反応を促進する。例示的な触媒としては、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）が含まれるが、これに限定されない。反応は、適切な溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、ジメチルホルミド、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。適切な酸結合剤としては、有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【化８８】
0005850842.tif 000089
スキーム３
【０１２７】
なお他の実施形態において、カーボネート結合を有するベンジルアルデヒドが合成される。スキーム４は、カーボネート結合を有する置換ベンズアルデヒド８を作製するための１つのプロセスを説明し、Ｒａおよびｒは、本明細書に定義される通りであり、Ｒｄは、任意に置換されたアルキル基である。Ｒｄの非限定例には、−Ｒ６および−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７が含まれ、Ｒ６、Ｒ７、およびＬは、本明細書に定義される通りである。ヒドロキシル基は、アルデヒド基に対して、オルソ、メタ、またはパラである。スキーム４に示されるように、置換ヒドロキシベンズアルデヒド５は、置換ヒドロキシベンズアルデヒド８を産生するのに有効な条件下で反応し、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄは、アルデヒド基に対してオルソ、メタ、またはパラであるフェニル環の位置を占めることができる。誘導体化試薬が、このプロセスにおいて使用される。例示的な誘導体化試薬としては、ＲｄＯＣ（Ｏ）Ｃｌが含まれるが、これに限定されない。誘導体化試薬ＲｄＣ（Ｏ）Ｃｌは、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法によって産生される。反応は、適切な溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、ジメチルホルミド、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。例示的な適切な酸結合剤としては、有機塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【化８９】
0005850842.tif 000090
スキーム４
【０１２８】
なお他の実施形態において、カルバメート結合を有するベンジルアルデヒドが合成される。スキーム５は、カルバメート結合を有する置換ベンズアルデヒド９を作製するための１つのプロセスを説明し、Ｒａおよびｒは、本明細書に定義される通りであり、Ｒｅは、任意に置換されたアミノ基である。Ｒｅの非限定例には、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｎ（Ｒ６）−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７）（−Ｌ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８）、
【化９０】
0005850842.tif 000091
が含まれ、式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｌ、ｍ、およびｎは、本明細書に定義される通りである。ヒドロキシル基は、アルデヒド基に対して、オルソ、メタ、またはパラである。スキーム５に示されるように、置換ヒドロキシベンズアルデヒド５は、置換ヒドロキシベンズアルデヒド９を産生するのに有効な条件下で反応し、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅは、アルデヒド基に対して、オルソ、メタ、またはパラであるフェニル環の位置を占める。誘導体化試薬が、このプロセスにおいて使用される。例示的な誘導体化試薬としては、ＲｅＣ（Ｏ）Ｃｌが含まれるが、これに限定されない。誘導体化試薬ＲｅＣ（Ｏ）Ｃｌは、商業的に入手可能であるか、または当技術分野で周知の方法によって産生される。反応は、適切な溶媒、例えば、塩化メチレン、トルエン、ジメチルホルミド、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。例示的な適切な酸結合剤としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、および水素化ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【化９１】
0005850842.tif 000092
スキーム５
【０１２９】
第２に、スキーム６に示されるように、ビスホスホネート環状アセタール化合物が、置換ベンズアルデヒド１０から合成される。置換ベンズアルデヒド１０は、商業的に入手可能なベンズアルデヒド、または当技術分野で周知の方法によって合成される任意のベンズアルデヒド、例えば、スキーム２〜５に示されるような、ベンズアルデヒド６〜９である。スキーム６において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、およびＲ１０は、本明細書に定義される通りであり、ＸおよびＹは、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩが含まれるが、これらに限定されないハロゲンであり、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、またはＣ２−Ｃ８アルキニルである。スキーム６において説明されるように、置換ベンズアルデヒド１０は、中間体１１に変換される。いくつかの実施形態において、ＸおよびＹは、両方ともＣｌであり、ベンズアルデヒド１０は、中間体１１を産生するのに有効な条件下で、トリホスゲン等の試薬と反応させる。ベンズアルデヒド１０を中間体１１（ＸおよびＹはそれぞれ、Ｃｌである）に変換する他の例示的な試薬としては、ホスゲンが含まれるが、これに限定されない。反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。例示的な適切な酸結合剤としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【０１３０】
次いで、中間体１１は、炭酸塩１２を産生するのに有効な条件下で、ＲｆＯＨと反応する。いくつかの実施形態において、Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ８アルキルであり、ＸおよびＹは、それぞれ、Ｃｌであり、中間体１１は、ｔ−ＢｕＯＨと反応して、炭酸塩１２を産生する。この反応は、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、またはこれらの混合物中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。例示的な適切な酸結合剤としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、低温で、例えば、０℃で、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。
【０１３１】
次いで、炭酸塩１２は、ビスホスホネート環状アセタール１４を産生するのに有効な条件下で、ビスホスホネート１３と反応する。反応は、適切な溶媒、例えば、アセトニトリル中で実行される。酸結合剤が、この反応において使用される。適切な酸結合剤としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、不活性雰囲気下で実行される。例示的な不活性雰囲気としては、窒素およびアルゴン雰囲気が含まれるが、これらに限定されない。この反応は、室温で、加熱条件下で、またはこれらの組み合わせで実行される。いくつかの実施形態において、産生されたビスホスホネート環状アセタール１４は、当技術分野で周知の精製方法、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製される。いくつかの実施形態において、炭酸塩１２（Ｒｆはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＸはＣｌである）は、ビスホスホネート１３と反応して、ビスホスホネート環状アセタール１４を産生する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ビスホスホネート１３（Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９２】
0005850842.tif 000093
すなわち、リセドロネートである）は、リセドロネート環状アセタール１４（Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９３】
0005850842.tif 000094
を産生するのに有効な条件下で、炭酸塩１２と反応する。
いくつかの実施形態において、リセドロネートの混合物（ビスホスホネート１３、Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９４】
0005850842.tif 000095
ジイソプロピルエチルアミンであり、アセトニトリルを４０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、炭酸塩１２（Ｒｆはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＸはＣｌである）を混合物に添加し、この混合物を、窒素雰囲気下で、３５℃で１６時間加熱し、リセドロネート環状アセタール（環状アセタール１４、Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９５】
0005850842.tif 000096
を産生する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ビスホスホネート１３（Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９６】
0005850842.tif 000097
リセドロネート環状アセタール１４（Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９７】
0005850842.tif 000098
を産生するのに有効な条件下で、炭酸塩１２と反応する。
いくつかの実施形態において、リセドロネートの混合物（ビスホスホネート１３（Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９８】
0005850842.tif 000099
ジイソプロピルエチルアミンであり、アセトニトリルを４０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、炭酸塩１２（Ｒｆはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＸはＣｌである）を混合物に添加し、この混合物を、窒素雰囲気下で、３５℃で１６時間加熱し、リセドロネート環状アセタール（環状アセタール１４、Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化９９】
0005850842.tif 000100
を産生する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、ビスホスホネート１３（Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は
【化１００】
0005850842.tif 000101
リセドロネート環状アセタール１４（Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は
【化１０１】
0005850842.tif 000102
を産生するのに有効な条件下で、炭酸塩１２と反応する。
いくつかの実施形態において、リセドロネートの混合物（ビスホスホネート１３、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０は
【化１０２】
0005850842.tif 000103
ジイソプロピルエチルアミンであり、アセトニトリルを４０℃で１時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。次いで、炭酸塩１２（Ｒｆはｔｅｒｔ−ブチルであり、ＸはＣｌである）を混合物に添加し、この混合物を、窒素雰囲気下で、３５℃で１６時間加熱し、リセドロネート環状アセタール（環状アセタール１４、Ｒ９はＯＨであり、Ｒ１０は
【化１０３】
0005850842.tif 000104
【０１３５】
本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは水和物はまた、哺乳動物における異常なカルシウムおよびリン代謝に関連する疾患を治療または予防するための医薬の製造に有用である。
【０１３６】
ビスホスホネート環状アセタール化合物は、２つの異性体、すなわち、シス異性体およびトランス異性体に存在し得る。スキーム７に示されるように、α−ヒドロキシ基および置換フェニル基が、６員の環状アセタール環の反対側にある時、この異性体は、トランス異性体として割り当てられる。α−ヒドロキシ基および置換フェニル基が、６員の環状アセタール環の同じ側にある時、この異性体は、シス異性体として割り当てられる。いくつかの実施形態において、２つの異性体を分離し、それぞれの異性体の配置は、報告された同様の系のＮＭＲ特性に対する類推を用いて割り当てられる（（１）．Ｖ．Ａ．Ｐａｖｌｏｖ，Ｊ．Ａ．Ｓ．Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．Ａ．Ｚｊａｂｌｉｋｏｖａ，Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９２，３０，７１６−７２２、（２）Ｇ．Ｃ．Ｌｅｖｙ，Ｇ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ，Ｃａｒｂｏｎ−１３  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９７２を参照のこと）。
【化１０４】
0005850842.tif 000105
【０１３７】
薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物の成分である。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、この組成物は、さらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、当業者に周知の任意の生理学的に不活性であり、薬理学的に不活性な材料を意味し、これは、本明細書の異性体の物理的および化学的特性と適合する。薬学的に許容される賦形剤としては、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、潤滑剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、医薬グレード色素または顔料、および粘度剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書で有用なものの中で香味剤および色素および顔料には、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（４ｔｈ  ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ２００３）に記載されるものが含まれる。
【０１４０】
好適な共溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、およびアセトンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
好適な界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）、ならびにラノリンエステルおよびエーテルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
好適な保存剤としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸およびその塩、ボロン酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルゾール（ｎｉｔｒｏｍｅｒｓｏｌ）、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４３】
好適な充填剤としては、デンプン、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、および微結晶性セルロースが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４４】
好適な可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルフタレート、およびヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、およびトリアセチンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４５】
好適なポリマーとしては、エチルセルロース、セルロースアセテートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ならびにＡｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）およびＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
好適な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、任意に、キレート剤を含む。本明細書で使用される「キレート剤」という用語は、単一の金属イオンと配位結合を形成することができる２個以上の電子供与体原子を含む分子を意味する。「キレート剤」という用語は、キレート剤およびその塩を含むと理解される。例えば、「キレート剤」という用語は、クエン酸およびその塩形態を含む。
【０１４８】
最も一般的であり、広く用いられているキレート剤は、酸素もしくは窒素供与体原子、またはその両方を通して、金属原子に配位する。他のそれ程一般的ではないキレート剤は、-ＳＨ（チオールまたはメルカプト）基の形で硫黄を通して配位する。第１の配位結合を形成した後、結合するそれぞれのそれに続く供与体原子は、金属原子を含む環を構成する。キレート剤は、金属原子に結合することができる２個、３個、４個、またはそれ以上の供与体原子を含むかどうかに応じて、二座配位、三座配位、四座配位等であり得る。Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（４ｔｈ  ｅｄ．２００１）を参照のこと。
【０１４９】
本明細書に記載の組成物で用いるのに好適なキレート剤には、任意の薬学的に許容されるキレート剤が含まれる。本発明で用いるのに好適なキレート剤の非限定例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、ヘキサメタリン酸ナトリウム、およびこれらの組み合わせが含まれる。本発明の一実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、またはヘキサメタリン酸ナトリウムである。ある好ましい実施形態において、キレート剤は、ＥＤＴＡまたはその塩であり、より好ましい実施形態において、キレート剤は、二ナトリウムＥＤＴＡである。ある実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート化合物は、米国特許第７，６４５，４５９号または米国特許第７，６４５，４６０号に開示される経口剤形として製剤化され、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１５０】
別の実施形態において、単座錯化剤は、多座キレート剤の代わりに使用される。好適な単座錯化剤としては、リン酸塩類（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムアルミニウム、リン酸ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二ナトリウム、一塩基性）およびカルボン酸（例えば、フマル酸、酢酸）が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態において、単座錯化剤は、酢酸である。
【０１５１】
本発明の経口剤形に存在するキレート剤の量は、選択された特定のキレート剤および経口剤形に存在するビスホスホネート化合物の量に依存する。一般に、本発明の経口剤形は、所望のキレート化効果を達成するのに好適な、安全かつ有効な量のキレート剤を含有する。一実施形態において、経口剤形は、１単位用量あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇのキレート剤を含有する。別の実施形態において、経口剤形は、１単位用量あたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのキレート剤を含有する。キレート剤が、ＥＤＴＡまたはその塩である時、好ましい範囲は、１単位用量あたり約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは、約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇである。キレート剤が、クエン酸または任意の他のキレート剤である時、好ましい範囲は、１単位用量あたり約２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、任意に、遅延放出機構を含む。本明細書で使用する「遅延放出」という用語は、ビスホスホネート活性成分およびキレート剤の送達を指し、これは、ビスホスホネートおよびキレート剤を含む薬学的組成物が、ビスホスホネートおよびキレート剤の送達に変化がないとすると達成されるであろう位置よりも遠位の、下部ＧＩ管における一般に予想される位置で放出されるように、ビスホスホネートおよびキレート剤を含む薬学的組成物を製剤化することによって達成される。ある実施形態において、遅延放出機構は、ｐＨに誘発される送達システム、細菌酵素に誘発される送達システム、時間依存性送達システム、およびこれらの組み合わせから成る群から選択される。ｐＨに誘発される送達システムにおいて、薬学的組成物の遅延放出は、錠剤、カプセル剤、またはビスホスホネートおよびキレート剤の粒子、顆粒、もしくはビーズを、ｐＨ依存性である物質、すなわち一般に下部ＧＩ管では存在するが、上部ＧＩ管（すなわち、口、口腔、咽頭、食道、または胃）では存在しないｐＨで分解または溶解される物質によりコーティングすることによって達成され得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、任意に、膜コーティングまたは腸溶性コーティングのｐＨに誘発される送達システムを含む。いくつかの実施形態において、腸溶性コーティングは、ビスホスホネート化合物が、酸性の胃液との接触を回避することを可能にする。膜コーティングで用いるのに好適な賦形剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ラクトース、ポリエチレングリコール、タルク、微結晶性セルロース、およびポリビニルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。腸溶性コーティングで用いるのに好適な賦形剤としては、セルロースアセテートトリメリアート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０−Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００（Ｒoｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）およびＳｕｒｅｔｅｒｉｃ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，Ｐａ．）、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、フタル酸ジブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、およびタルクが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５４】
そのような薬学的組成物は、例えば、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、および薬学的に許容される賦形剤を混合することを含む方法を用いて調製される。混合は、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物および生理学的に許容される賦形剤を混合するのに公知の方法を用いて達成される。そのような賦形剤の例は、当業者には公知であり、許容される薬学的手順、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されるもの等に従って調製され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。条件を満たす薬学的に許容される賦形剤には、製剤中の他の含有物と適合し、生物学的に許容されるものが含まれる。
【０１５５】
本組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、粉末、徐放性製剤、坐剤、乳剤、エアロゾル、スプレー、懸濁液、または用いるのに好適な任意の他の形態を取ることができる。一実施形態において、本組成物は、カプセルの形態である。
【０１５６】
本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、経口または非経口で、無希釈または上記のような従来の薬学的担体と組み合わせて投与されてもよい。本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物はまた、いかなる従来の経路、例えば、経口、注入もしくはボーラス注射によって、上皮もしくは皮膚粘膜内層（例えば、経口、直腸、膣内、および腸粘膜等）を通じた吸収によって投与されてもよく、別の治療剤と一緒に投与されてもよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、１つ以上の抗炎症性もしくは免疫調節化合物とともにアジュバントとして投与される。抗炎症性化合物との当技術分野で周知のより高い親和性のビスホスホネート化合物の使用は、これらの化合物の組み合わせに関連する毒性の問題のために制限される。特に、より高い投与量の抗炎症性化合物は、周知のビスホスホネート化合物と併用投与される際、骨の保護を必要とする。しかしながら、より高い投与量のために、副作用および他の毒性に関連する効果がすぐに観察され、併用投与が停止される場合がある。しかしながら、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、より低い投与量を可能にする改善された吸収を有するため、毒性効果を誘起しない十分低い投与量レベルでそれらを使用し、抗炎症剤もしくは免疫調節剤と組み合わせて効果的に骨を保護することができる。したがって、本明細書に記載の化合物は、同時に改善された関節の保存を提供しながら、骨侵食に対する改善された保護を提供し、一方従来のビスホスホネートより少ない全体的な骨代謝回転の減少を誘発する。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、骨侵食の阻害に有用である。別の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、炎症および骨侵食の両方を阻害するのに有用である。例えば、このような抗炎症性、免疫調節、および抗侵食特性は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物が、抗炎症剤または免疫調節剤と併用投与される際に達成される。これらの実施形態において、抗炎症剤または免疫調節剤は、それ自体で投与される時よりも低い容量で投与することができる。したがって、いくつかの実施形態において、ビスホスホネート環状アセタール化合物は、１つ以上の抗炎症性もしくは免疫調節化合物と組み合わせて、または順次投与される。例示的な抗炎症性化合物には、腫瘍壊死因子拮抗薬（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、非ステロイド性抗炎症薬、およびメトトレキサート等の生物学的抗炎症性化合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物の相乗効果は、骨関節炎の治療にも有益である。骨関節炎では、罹患する関節がより高い骨代謝回転を示すことが知られている。本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物のうちの１つ以上と抗炎症性化合物との組み合わせを用いた治療は、残りの骨格に過剰な骨代謝回転をもたらすことなく、これらの部位での代謝回転を正常化することができる。加えて、この併用投与により、これらのより低い親和性のビスホスホネート類似体によって、この関節に送達される軟骨細胞へのいずれかの可能性のある抗アポトーシス効果が最小限に抑えられる。本明細書に記載の化合物は、関節機能の改善に有用である。
【０１５９】
同様に、本明細書に記載の化合物は、タンパク同化化合物とも併用投与することができる。当技術分野で周知のビスホスホネート化合物では、副甲状腺ホルモンおよびプロスタグランジン等のタンパク同化化合物を以前に投与されたことがある患者を治療する際に、休薬段階が必要である。しかしながら、本明細書に記載の化合物のより低い骨親和性は、これらのタンパク同化剤への干渉をさほどもたらさない。したがって、本明細書に記載の化合物は、タンパク同化剤で治療された患者に、休薬期間をほとんどまたは全く伴わずに投与することができる。一実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のタンパク同化化合物と併用投与される。１つの例示的なタンパク同化化合物は、ＰＴＨ  １−３４（Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標））等の副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）に基づく化合物である。タンパク同化療法はしばしば、非常に重篤な骨粗しょう症疾患を有する患者および／またはビスホスホネート療法に応答しない患者に処方される。したがって、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、骨粗しょう症疾患の治療、ならびにビスホスホネート療法への応答が不良な対象に有用である。
【０１６０】
ビスホスホネート環状アセタール化合物の投与量、レジメン、投与様式は、疾病および治療される個人により異なり、関与する医療施術者の判断を条件とすることが理解されよう。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物のうちの１つ以上の投与は、低用量で開始し、所望の効果が達成されるまで増加される。
【０１６１】
本発明のビスホスホネート環状アセタール化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、骨代謝疾患の治療または予防に効果的である量で送達される。加えて、インビトロまたはインビボアッセイが、任意で最適な投与量範囲を特定することを助けるために用いられる。用いられる正確な用量は、投与の経路、状態、治療される状態の重篤度、ならびに治療される個人に関連する様々な物理的因子にも依存し、医療施術者の判断によって決定されるべきである。完全な療法過程に対応する投与量の回数および頻度は、医療施術者の判断によって決定される。
【０１６２】
中枢神経系障害の治療または予防に効果的である本発明のビスホスホネート環状アセタール化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物の量は、典型的には、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約６００ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、一実施形態において、１日あたり約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、および別の実施形態において、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲である。
【０１６３】
一実施形態において、本薬学的組成物は、単位剤形にある。そのような形態では、本組成物は、本化合物または本化合物の薬学的に許容される塩もしくは水和物の適切な量を含有する単位用量に再分割され、単位剤形は、パッケージ化された組成物、例えば、粉末小包、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液体を含有する小袋であることができる。単位剤形は、例えば、カプセルまたは錠剤自体であってもよく、あるいは適切な数のパッケージ形態の任意のそのような組成物であってもよい。そのような単位剤形は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、一実施形態において、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態において、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを含有することができ、単一用量で、または２つ以上の分割された用量で与えられてもよい。投与量における変動は、必然的に、種、治療される患者の重量および状態、ならびにその患者の本医薬に対する個々の応答に依存する。
【０１６４】
一実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０００ｍｇである。別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５００ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約２５０ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１００ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５０ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約２５ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約５ｍｇであり、別の実施形態において、単位剤形は、約０．０１〜約１０ｍｇである。
【０１６５】
腸溶性コーティングは、圧縮錠剤、カプセル剤（例えば、ゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）および／または活性成分のビーズ、粒子、もしくは顆粒に、全てのコーティングが、５．５未満のｐＨで胃腸液中で溶解しないが、５．５以上のｐＨでは溶解するように、十分な厚さで適用されなければならない。賦形剤コーティングの溶解または離解は、一般に、コーティングされた剤形が小腸に入るまで起こらない。
【０１６６】
必須のｐＨ依存性溶解度特性を示すあらゆるアニオン性ポリマーが、ビスホスホネートおよびキレート剤を下部ＧＩ管へ送達するため、本発明の実施において腸溶性コーティングとして使用することができる。選択されるコーティングは、選択される特定のビスホスホネート環状アセタール化合物との適合性によって異なる。本発明で用いるのに好ましいポリマーは、アニオン性カルボン酸ポリマー類である。ポリマー類は、アクリルポリマー類、より好ましくは部分的にメチルでエステル化されているメタクリル酸ポリマー類であり、遊離アニオン性カルボキシル基とエステル基の比率は、約１：１であることが、特に好ましい。
【０１６７】
特定の好適なメタクリル酸コポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって製造される、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ．Ｒ（商標）、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００−５５．Ｒ（商標）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）では、遊離カルボキシル基とエステル基の比率は、約１：１である。さらに、該コポリマーは、５．５未満のｐＨを有するＧＩ液で不溶性であることが知られている。すなわち、一般に、約１．５〜５．５のｐＨを有する上部ＧＩ管の液で不溶性であり、５．５を超えるｐＨで容易に可溶性であり、これは、下部ＧＩ管の液のｐＨに相当する。
【０１６８】
単独または他のコーティングとの組み合わせのいずれかで、本明細書に記載の治療方法で使用することができる経口剤形および／または活性成分の顆粒、粒子、もしくはビーズのコーティングで用いるのに好適である他のメタクリル酸コポリマーは、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ  ａｎｄ  Ｃｏ．ＫＧ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙによって製造される、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ．Ｒ（商標）である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）は、遊離カルボキシル基とエステル基の比率が、約１：２であることに限ってのみＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）と異なる。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）はまた、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）と同様に、５．５未満のｐＨで実質的に不溶性であるが、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）と異なり、小腸液で存在するｐＨのような、５．５〜７．０のｐＨを有するＧＩ液中での可溶性が乏しい。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）は、回腸終端部および結腸で存在するｐＨのような、７．０以上のｐＨで可溶性である。
【０１６９】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）はまた、遅延放出機構を介して、主に大腸（回腸終端部よりも遠位）で始まるビスホスホネート活性成分の送達をもたらすコーティングとして単独で使用することもできる。加えて、ｐＨ７．０未満の腸液での可溶性が乏しいＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）は、腸管の種々の区域で活性成分を放出するために製剤化することができる遅延放出組成物を生じるため、ｐＨ５．５を超える腸液で可溶性であるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）と組み合わせて使用することができ、使用されるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５．Ｒ（商標）が多いほど、より多くの近位放出および送達が始まり、使用されるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ．Ｒ（商標）が多いほど、より多くの遠位放出および送達が始まる。
【０１７０】
コーティングは、可塑剤、ならびに可能であれば、着色剤、界面活性剤、タルク、および／またはステアリン酸マグネシウムのような他のコーティング賦形剤を含有することが可能であるし、通常、含有し、これらのうちの多くのものはコーティング技術分野で周知である。特に、アニオン性カルボン酸アクリルポリマー類は、通常１０〜２５重量％の可塑剤を含有し、特にクエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル（ａｃｔｅｙｌｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）、フタル酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド類、プロピレングリコール、およびトリアセチンを含有する。流動床またはパンコーティング等の従来のコーティング技術が、コーティングを適用するために使用される。コーティング厚は、経口剤形が、下部ＧＩ管の所望の送達部位に到達するまで実質的にそのままの形を保つことを確実にするのに十分である。
【０１７１】
固形経口剤形は、ビスホスホネート活性成分およびキレート剤の粒子または顆粒を含有するコーティングされた圧縮錠剤の形態、あるいはそれら自体が腸溶的にコーティングされているビスホスホネート活性成分およびキレート剤のビーズもしくは粒子を含有する、コーティングされたかまたはコーティングされていない軟質または硬質カプセル剤（例えば、ゼラチン、デンプン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）の形態であってもよい。
【０１７２】
ビスホスホネートおよびキレート剤の持続放出では、持続放出性ポリマーが、剤形からのビスホスホネートおよびキレート剤の溶解速度を制御するために必要である。ビスホスホネートおよびキレート剤の両方が可溶性である場合（水中で３３ｍｇ／ｍＬ以上と定義される）、高濃度の持続放出性ポリマー類が必要となる。持続放出ポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０１７３】
使用方法
本発明は、さらに、異常なカルシウムおよびリン酸の代謝によって特徴付けられるもの等の骨代謝の疾患を治療、予防、または改善する方法に関する。これらの方法は、本明細書に記載の経口剤形によって、ヒトまたは他の哺乳動物に送達される、安全かつ有効量の薬学的組成物を、それを必要とするヒトまたは他の哺乳動物に投与することを含む。
【０１７４】
異常なカルシウムおよびリン酸の代謝によって特徴付けられる疾患としては、骨粗しょう症、二次骨粗しょう症、骨粗しょう症から生じる二次骨粗しょう症、変形性関節症、パジェット病（変形性骨炎）、副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、溶骨性骨転移、進行性骨化性筋炎、全身性石灰沈着症、および関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎、骨痛のような苦痛、ならびに関わる組織がリン酸カルシウムの喪失および沈着を受けやすくなるようにする他の炎症性の状態が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の化合物はまた、骨折修復、人工関節との一体化、および骨壊死（例えば、臀部または膝の）のような他の骨疾患および状態にも有用である。本明細書に記載の化合物はまた、転移、腫瘍成長、骨痛、骨折、および関節炎（骨関節炎の骨疾患および関節機能を含む）のような苦痛のような癌に伴う骨関連事象の予防および治療にも有用である。さらに、本明細書に記載の化合物はまた、特に、乳癌に苦しんでいる患者または癌患者における、ホルモン除去療法、アロマターゼ阻害剤療法、およびアンドロゲン除去療法等の癌の治療中に誘発されるさらなる骨関連事象の予防および治療にも有用である。
【０１７５】
他の実施形態において、疾患は、非骨癌、免疫調節疾患、炎症性疾患、および寄生虫性疾患等であるが、これらに限定されない、非骨疾患であり得る。これらの実施形態において、寄生虫性疾患は、マラニア、リーシュマニア症、トリパノソーマ症、エントアメーバ属の感染、ジアルジア属の感染、およびクリプトスポリジウム属の感染であり得るが、これらに限定されない。
【０１７６】
本明細書に記載の化合物はまた、マラリアおよびシャーガス病等の寄生虫性疾患、腸内寄生虫性等の胃腸管の疾患、および過敏性腸疾患の予防および治療にも有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、いくつかの実施形態において、マラニア、トリパノソーマ、リーシュマニア、エントアメーバ属、クリプトスポリジウム、ジアルジア属を含む原虫感染症および疾患のような寄生虫性疾患を阻害または治療するのにも有用である。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、炎症性疾患を治療または予防するのに有用である。そのような疾患としては、リウマチ性関節炎、および過敏性腸疾患が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、炎症性疾患を治療または予防するのに使用される時、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の抗炎症剤と組み合わせて使用される。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、歯牙障害を治療、予防、または改善するのに有用である。例示的な疾患としては、虫歯および歯周病が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、歯の移植等の歯科用外科手術に関連する治療に有用である。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、例えば、人工関節の固定を改善する、または移植した関節の緩みを防ぐための、整形外科の関節移植に関する治療に有用である。さらなる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、単独療法として、あるいは他の薬学的または非薬学的な整形外科的な療法と併用して使用する時、骨折修復および骨再生を促進または助長するためのような整形外科での使用を有する。
【０１８０】
さらなる実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、小児および成人集団の両方において、臀部、膝、または他の骨部位の転帰において整形外科の有用性を示す。
【０１８１】
本明細書に記載の経口剤形は、そのような治療を必要とする小児または成人患者への投与に適している。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、例えば、乳癌または前立腺癌に苦しんでいる患者における、ホルモン除去療法の一部として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、例えば、癌に苦しんでいる患者における、アロマターゼ阻害剤療法の一部として有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、例えば、前立腺癌または他の疾患に苦しんでいる患者における、アンドロゲン除去療法の一部として有用である。
【０１８３】
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物の投与は、治療剤に対する任意の投与様式によって達成され得る。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所性投与様式等の全身または局所投与が含まれる。
【０１８４】
意図される投与様式に依存して、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物は、例えば、注射物質、錠剤、坐剤、丸薬、持続放出型のカプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形、時には、単位用量であり得、従来の薬学的実施と一致する。同様に、それらはまた、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態において、薬学的分野での当業者に周知の全ての方法において、投与され得る。
【０１８５】
本発明の経口剤形は、毎日、毎週、１ヶ月に３回、毎月２回、および毎月の連続投与間隔に従った患者への投与に適している。
【０１８６】
特定の病状または疾患の治療または阻害のために投与される時、有効な用量は、特に、使用される本発明のビスホスホネート環状アセタール化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは水和物、投与様式、状態、および治療される状態の重症度、ならびに治療される個人に関連する様々な物理的要因によって異なり得ることを理解されよう。治療的応用において、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは水和物は、疾患およびその合併症の症状を治癒するか、または少なくとも部分的に改善するのに十分な量で疾患に既に苦しんでいる患者に提供される。これを実現するのに十分は量が、「治療有効量」として定義される。特定の症例の治療において使用される用量は、主治医によって主観的に決定されなくてはならない。関与する変数は、特定の状態、患者の大きさ、年齢、および反応パターンを含む。
【０１８７】
本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは水和物はまた、哺乳動物における骨代謝疾患を治療するための医薬の製造にも有用である。同様に、本明細書に記載のビスホスホネート環状アセタール化合物およびその薬学的に許容される塩もしくは水和物はまた、骨代謝疾患を治療するための医薬の製造にも有用である。
【０１８８】
以下の実施例は、本明細書に記載の代表的な化合物の産生を説明する。
【実施例】
【０１８９】
以下の実施例は、本明細書に記載の代表的な化合物の産生を説明する。場合によっては、これらの生成物が、ジナトリウム塩と組み合わせたモノナトリウム塩を含み得ることを容易に理解されよう。
【０１９０】
セクション１．置換ベンズアルデヒドの合成
置換ベンズアルデヒドは、商業的に入手可能であるか、あるいは、以下の手順に従って合成された。
実施例１．オクタン酸４−ホルミルフェニル
【化１０５】
0005850842.tif 000106
【０１９１】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却し、次いで、ピリジン（８．０９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、塩化オクタノイル（１０．３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながら、徐々に添加した。混合物を、まず、０℃で２時間、次いで、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、オクタン酸４−ホルミルフェニル（１０．７ｇ）を得た。収率：８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−０．８６（ｍ，１３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９１．０，１７１．７，１５５．６，１３４．０，１３１．３，１２２．５，３４．５，３１．７，２９．１，２９．０，２４．９，２２．７，１４．２．
実施例２．４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩
【化１０６】
0005850842.tif 000107
【０１９２】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、およびピリジン（４．２ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、トルエン（１．０Ｍ、４８．０ｍＬ）中のクロロぎ酸イソプロピルを添加した。０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（３００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を分離し、ＭＴＢＥ層を、冷水（８０ｍＬ）、冷却した５％  ＮａＯＨ水溶液（８０ｍＬ）、冷水（８０ｍＬ）、冷却した０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、および冷水（８０ｍＬ）のそれぞれで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、淡黄色油として、４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（８．５０ｇ）を得た。収率：１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．７１（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（セブンテット，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例３．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩
【化１０７】
0005850842.tif 000108
【０１９３】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−オキサゾリジノン（４．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５．４９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温で一晩継続的に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、この溶液を、３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．９３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．４４ｍＬ、５５．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で徐々に添加した。室温で１０時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×４）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（４．９２ｇ）を得た。収率：３３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．２９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８３．５，１６３．７（ｄｄ，Ｊ＝２６３．６，８．００Ｈｚ），１５１．２，１４８．０，１１２．６，１０６．８（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，３．７０Ｈｚ），６２．１，４３．７．
実施例４．３−ホルミルフェニル酪酸塩
【化１０８】
0005850842.tif 000109
【０１９４】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却し、次いで、ピリジン（６．６４ｍＬ、８２．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、塩化ブチリル（５．１５ｍＬ、４９．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながら、徐々に添加した。混合物を、まず、０℃で２時間、次いで、室温で２０時間撹拌した。反応混合物に、水（８０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、３−ホルミルフェニル酪酸塩（５．９ｇ）を得た。収率：７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ  ｏｆ  ｄ，Ｊ＝１．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（セクステット，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９１．２，１７１．７，１５１．３，１３７．７，１３０．１，１２７．８，１２７．２，１２２．２，３６．０，１８．３，１３．５．
実施例５．エチル４−ホルミルフェニル炭酸塩
【化１０９】
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【０１９５】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却し、次いで、ピリジン（４．８６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液に、クロロぎ酸エチル（４．７８ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で撹拌しながら、徐々に添加した。混合物を撹拌し、室温まで温め、次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物に、水（１００ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、エチル４−ホルミルフェニル炭酸塩（８．９２ｇ）を得た。収率：９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９１．０，１５５．７，１５２．９，１３４．２，１３１．４，１２１．９，６５．４，１４．３．
実施例６．４−ホルミルフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸塩
【化１１０】
0005850842.tif 000111
【０１９６】
１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（２．８ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（２．８ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５分間還流し、次いで、揮発性材料の全てを回転蒸発させた。残渣に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃まで冷却し、ピリジン（２．６３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０４ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を撹拌し、０℃から室温まで徐々に温め、次いで、室温で一晩温めた。反応混合物に、水（６０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却したＮａＨＣＯ３飽和水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。乾燥させ、溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、４−ホルミルフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸塩（４．４０ｇ）を得た。収率：８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８８（ｍ，４Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９０．９，１７２．２，１５５．３，１３３．９，１３１．１，１２２．２，１１５．９，６６．８，４０．１，２８．４．
実施例７．４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩
【化１１１】
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【０１９７】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．１１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）、およびピリジン（４．８６ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水中で撹拌し、次いで、４−モルホリンカルボニルクロリド（６．１２ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、室温まで徐々に温め、次いで、室温で一晩撹拌した。５％  ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒の除去により、白色固体として、４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（８．８０ｇ）を得た。収率：７５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．５７（ｍ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１９１．０，１５６．０，１５２．６，１３３．６，１３１．１，１２２．３，６６．５，６６．４，４５．０，４４．２．
実施例８．２−フルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩
【化１１２】
0005850842.tif 000113
【０１９８】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．７６ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、およびピリジン（３．６ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、４−モルホリンカルボニルクロリド（４．４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を撹拌し、室温まで徐々に温め、次いで、室温で一晩温めた。水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（７．４５ｇ）を得た。収率：８７％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９７（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．６１（ｍ，８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１８９．９，１５６．５，１５３．１，１５１．８，１４４．０，１４３．８，１３５．０，１３４．９，１２６．７，１２６．６，１２４．８，１１６．７，１１６．４，６６．４，６６．３，４５．２，４４．４．
実施例９．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩
【化１１３】
0005850842.tif 000114
【０１９９】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．５３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）、およびピリジン（３．６８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、４−モルホリンカルボニルクロリド（４．４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温で一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（８．９０ｇ）を得た。収率：９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．５８（ｍ，８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１８３．７，１６３．８（ｄｄ，Ｊ＝２６３．１，８．５３Ｈｚ），１５７．０（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），１５１．８，１１１．７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１０６．６（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，３．７０Ｈｚ），６６．６，６６．５，４５．２，４４．５．
実施例１０．２−フルオロ−４−ホルミルフェニルジメチルカルバミン酸塩
【化１１４】
0005850842.tif 000115
【０２００】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．９０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）、およびピリジン（３．６８ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、ジメチルカルバミン酸クロリド（３．５４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６２時間撹拌した。水（８０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルジメチルカルバミン酸塩（７．１０ｇ）を得た。収率：９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．９２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９０．０，１５６．５，１５３．０（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１４４．２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３４．７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１２６．６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２４．８，１１６．５，１１６．２，３６．８，３６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１２７．５．
実施例１１．２−フルオロ−６−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩
【化１１５】
0005850842.tif 000116
【０２０１】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．９０ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、およびピリジン（３．４０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、４−モルホリンカルボニルクロリド（４．５０ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×２）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、２−フルオロ−６−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（８．３４ｇ）を得た。収率：９４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．０６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ，６Ｈ），３．５０（ｂｒ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１８７．６，１８７．５，１７０．５，１５６．４，１５２．４（ｄ，Ｊ＝１００．７Ｈｚ），１３９．９（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１３０．５，１２６．５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１２５．２（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１２１．７（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），６６．１，４５．０，４４．３．
実施例１２．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルイソプロピルカルボン酸塩
【化１１６】
0005850842.tif 000117
【０２０２】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（４．８０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、およびピリジン（３．０ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷水浴中で撹拌し、次いで、トルエン（１．０Ｍ、３３．４ｍＬ）中のクロロぎ酸イソプロピルを添加した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を室温で一晩撹拌した。水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（６．２０ｇ）を得た。収率：８４％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．０２−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．０３（セブンテット，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８３．３，１６３．６（ｄｄ，Ｊ＝２６２．５，７．９２Ｈｚ），１５６．３（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），１５１．１，１１１．９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），１０６．０（ｄｄ，Ｊ＝２５．１，３．６２Ｈｚ），７４．５，２１．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１３．０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例１３．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルオクタン−２−イル炭酸塩
【化１１７】
0005850842.tif 000118
【０２０３】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−オクタノール（４．５１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（３．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、ピリジン（５．６ｍＬ、６９．２ｍｍｏｌ）を徐々に注入した。室温で３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、氷水浴中で冷却した。この撹拌溶液に、２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．２ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。室温で２時間撹拌した後、水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルオクタン−２−イル炭酸塩（５．０ｇ）を得た。収率：４６％。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８３．２，１６３．４（ｄｄ，Ｊ＝２６３．０，８．５３Ｈｚ），１５６．３（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），１５１．２，１１１．８（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１０５．９（ｄｄ，Ｊ＝２５．７，３．６２Ｈｚ），７８．０，３５．６，３１．６，２８．９，２５．１，２２．４，１９．６，１３．９．
実施例１４．（３−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）メチル酪酸塩
【化１１８】
0005850842.tif 000119
【０２０４】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコａに、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．６０ｇ、４０ｍｍｏｌ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、７６．９ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。別の５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコｂに、クロロメチル酪酸塩（９．３３ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１４．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）、およびアセトン（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物も室温で３０分間撹拌した。固体がガラス製品の底に沈殿した後、フラスコｂ中の上部の黄色のアセトン溶液を丸底フラスコａ中の撹拌溶液にデカントした。得られた混合物を４時間還流した。大部分のアセトンを回転蒸発させ、残留固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で３回（１００ｍＬ、５０ｍＬ、５０ｍＬ）粉砕した。ＭＴＢＥ抽出物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、（３−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）メチル酪酸塩（６．４０ｇ）を得た。収率：４３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，２Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６４（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８５．５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１６９．７（ｄ，Ｊ＝２５８．８Ｈｚ），１６２．８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），１３０．２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），１１９．１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），１１２．４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），１０３．５（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ），８４．１，３５．７，１８．０，１３．３．
実施例１５．３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩  
【化１１９】
0005850842.tif 000120
【０２０５】
上のスキームに示されるような、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成は、Ｈｉｒｓｃｈｈｅｙｄｔ，Ｔ．Ｖ．；Ｖｏｓｓ，Ｅ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００４，１２，２０６２に開示される手順に従った。
【０２０６】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．７３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、およびピリジン（３．０ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷水浴中で撹拌し、次いで、トルエン（１．０Ｍ、３３．４ｍＬ）中のクロロぎ酸イソプロピルを添加した。０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（６．７２ｇ）を得た。収率：８１％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．５３（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），５．０９（セブンテット，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８７．８，１５３．８，１５１．５，１３８．０，１２７．８，１２２．８，７４．６，２１．８．
実施例１６．３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩
【化１２０】
0005850842.tif 000121
【０２０７】
上のスキームに示されるような、５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オンの合成は、Ｂｕｌｌ，Ｓ．Ｄ．；Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｇ．；Ｊｏｎｅｓ，Ｓ．；Ｓａｎｇａｎｅｅ，Ｈ．Ｊ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９９９，４，３８７に開示される手順に従った。
【０２０８】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、５，５−ジメチル−オキサゾリジン−２−オン（５．１０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５．２６ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、トリエチルアミン（８．６ｍＬ、６２．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）および８０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を添加した。得られた溶液を氷水浴中で冷却し、次いで、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、淡黄色結晶として、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（６．９ｇ）を得た。収率：５２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
実施例１８．（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩
【化１２１】
0005850842.tif 000122
【０２０９】
上のスキームに示されるような、（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−２−ピロリジン酢酸メチルの合成は、Ｚｈａｏ，Ｓ．；Ｆｒｅｅｍａｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｂａｃｏｎ，Ｃ．Ｌ．；Ｆｏｘ，Ｇ．Ｂ．；Ｏ’Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，Ｅ．；Ｆｏｌｅｙ，Ａ．Ｇ．；Ｋｅｌｌｙ，Ｊ．；Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｕ．；Ｒｅｇａｎ，Ｃ．；Ｍｉｚｓａｃ，Ｓ．Ａ．；Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，７，１６４７に開示される手順に従った。
【０２１０】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、トリホスゲン（８．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）を添加した。混合物をドライアイス−アセトン浴中で撹拌し、次いで、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）−（−）−１−ベンジル−２−ピロリジン酢酸メチル（２１．０ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。添加後、得られた混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、室温まで徐々に温め、室温で一晩撹拌した。揮発性材料を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、（Ｓ）−（１−（クロロカルボニル）ピロリジン−２−イル酢酸メチル（１５．３ｇ）を得た。収率：８３％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝４．３０−４．０７（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９０（ｍ，７Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１７０．４，１７０．３，１４６．９，１４６．１，６３．９，６３．０，５９．２，５８．１，５０．７，４８．９，２８．１，２７．６，２２．９，２２．８，２０．６．
【０２１１】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、（Ｓ）−（１−（クロロカルボニル）ピロリジン−２−イル）酢酸メチル（６．７９ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．７４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ×２）で継続的に抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（４．９２ｇ）を得た。収率：４６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１０．２８（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３３−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，７Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１８３．５，１７０．７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１６３．６（ｄｄ，Ｊ＝２６２．５，８．６Ｈｚ），１５７．０，１５０．８（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１１２．６，１０６．２（ｄ，Ｊ＝２５．０Ｈｚ），６４．４，６３．８，５６．８，５６．４，４７．４，４７．３，２８．７，２７．８，２３．８，２２．９，２０．８．
実施例１９．３−フルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩
【化１２２】
0005850842.tif 000123
【０２１２】
２０００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（２５．０ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ）、無水ＡｌＣｌ３（６４．８ｇ、４８６．８ｍｍｏｌ）、および無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を撹拌し、３日間還流した。反応混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、氷（１００ｇ）を反応混合物に非常に慎重に添加し、過剰ＡｌＣｌ３を反応停止した。別の８００ｍＬの冷水を添加した。有機層を分離し、水溶液をＭＴＢＥ（３００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣固体を４００ｍＬの冷却した２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および２００ｍＬの水中に溶解した。得られた水溶液をＭＴＢＥ（２００ｍＬ×２）で抽出した。次いで、塩基性水溶液を濃縮ＨＣｌで酸性化した。濾過し、乾燥させた後、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２１．５ｇ）を白色固体として得た。収率：９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．１２（ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２１３】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−オキサゾリジノン（４．３５ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（５．４９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、トリエチルアミン（９．８ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温で一晩継続的に撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、この溶液を、２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．７８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６３ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で徐々に添加した。室温で２日間撹拌した後、水（８０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を濾過し、固体を冷水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×４）を用いて抽出した。乾燥させた後、３−フルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（５．９０ｇ）を白色固体として得た。収率：８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．４２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１８６．３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１６６．９，１５５．０（ｄ，Ｊ＝２６０Ｈｚ），１３０．２，１２２．６，１１８．３，１１０．７（ｄ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ），６２．２，４３．９．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１８．６．
実施例２０．２−ホルミル−４−メチルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩
【化１２３】
0005850842.tif 000124
【０２１４】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−オキサゾリジノン（９．１３ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１０．９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）、および無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。混合物を氷水浴中で撹拌し、次いで、トリエチルアミン（１５．８ｍＬ、１１５．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、この溶液を、３０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の５−メチルサリチルアルデヒド（１０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．５ｍＬ、１０４．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、０℃で徐々に添加した。室温で一晩撹拌した後、水（５０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。混合物を濾過し、固体を冷水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、続いて、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。乾燥させた後、２−ホルミル−４−メチルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（１３．３ｇ）を白色固体として得た。収率：７３％。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．
実施例２１．２−（（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸エチル
【化１２４】
0005850842.tif 000125
【０２１５】
上のスキームに示されるような、２−（ベンジル（メチル）アミノ）エタノールの合成は、Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．Ｃ．；Ｈａｕｓｅｒ，Ｃ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，８０２に開示される手順に従った。
【０２１６】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２−（ベンジル（メチル）アミノ）エタノール（４６．３ｇ、２８０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５０ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）、無水酢酸（３１．８ｍＬ、３３６．２ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）の結晶断片を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を反応混合物に添加し、この混合物を、冷却した２Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）のそれぞれで洗浄した。ＭＴＢＥ層を濃縮し、残渣をシリカゲルパッド（２００．０ｇ）上に注いだ。このパッドを酢酸エチル：ヘプタン＝３：１の共溶媒で溶出して、黄色油として、２−（ベンジル（メチル）アミノ）酢酸エチル（５０．８ｇ）を得た。収率：８７％．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．４１−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１７０．９，１３８．７，１２８．９，１２８．２，１２７．１，６２．５，６２．２，５５．３，４２．６，２１．０．
【０２１７】
１０００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、トリホスゲン（２４．２ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加した。混合物をドライアイス−アセトン浴中で撹拌し、次いで、１５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（ベンジル（メチル）アミノ）酢酸エチル（５０．７ｇ、２４４．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加後、得られた混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、室温まで徐々に温め、続いて、室温で一晩撹拌した。揮発性材料を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、黄色油として、２−（クロロカルボニル（メチル）アミノ）酢酸エチル（４０．２ｇ）を得た。収率：９２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：異性体１：δ＝４．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）；異性体２：δ＝４．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１７０．５，１４９．９，１４９．０，６１．２，６１．１，５１．４，５０．０，３９．４，３７．４，２０．７．
【０２１８】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２．０８ｇ、６０％、５２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）、および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、１０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（クロロ−カルボニル（メチル）アミノ）酢酸エチル（８．９８ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性材料を除去し、次いで、冷水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×４）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、無色油として、２−（（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸エチル（１０．４ｇ）を得た。収率：９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，２つの異性体の混合物），異性体１：δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）；異性体２：δ＝９．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝１９０．７，１７０．５，１７０．４，１５６．０，１５５．９，１５３．６，１５３．２，１３３．２，１３０．８，１３０．７，６１．６，６１．５，４８．３，４７．９，３５．５，２０．５．
実施例２２．２，２′−（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩
【化１２５】
0005850842.tif 000126
【０２１９】
上のスキームに示されるような、２，２′−ベンジルアザンジイル−ビス−エタノールの合成は、Ｓｈｅｎ，Ｙ．；Ｆｅｎｇ，Ｘ．；Ｌｉ，Ｙ．；Ｚｈａｎｇ，Ｇ．；Ｊｉａｎｇ，Ｙ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５６６７に開示される手順に従った。
【０２２０】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、２，２′−ベンジルアザンジイル−ビス−エタノール（４５．２ｇ、２３１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍＬ）、無水酢酸（５２．４ｍＬ、５５４．４ｍｍｏｌ）、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、およびＤＭＡＰの結晶断片を添加した。混合物を氷水浴中で１時間、次いで、室温で２時間撹拌した。大部分の揮発性材料を蒸発させ、次いで、ＭＴＢＥ（７００ｍＬ）を残渣に添加し、この混合物を、水（１００ｍＬ）、冷却した２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）のそれぞれで洗浄した。ＭＴＢＥ層を濃縮し、残渣をシリカゲルパッド（２００．０ｇ）上に注いだ。このパッドを酢酸エチル：ヘプタン（１：１）の共溶媒で溶出して、黄色油として、２，２′−（ベンジル−アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（５３．０ｇ）を得た。収率：８２％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１７０．７，１３９．０，１２８．６，１２８．２，１２７．０，６２．４，５９．２，５２．５，２０．８．
【０２２１】
１０００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、トリホスゲン（１８．８ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）を添加した。混合物をドライアイス−アセトン浴中で撹拌し、次いで、１００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２，２′−（ベンジルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（５３．０ｇ、１８９．７ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に添加した。添加後、得られた混合物を氷水浴中で冷却し、次いで、室温まで徐々に温め、続いて、室温で一晩撹拌した。揮発性材料を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、黄色油として、２，２′−（クロロカルボニル−アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（４５．７ｇ）を得た。収率：９６％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝４．２７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１７０．５，１４９．４，６１．５，６１．０，５０．４，４９．１，２０．６．
【０２２２】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、水素化ナトリウム（２．０８ｇ、６０％、５２ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）、および４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．８８ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物に、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中の２，２′−（クロロ−カルボニルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（１２．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性材料を除去し、次いで、冷水（１００ｍＬ）を残渣に添加した。水溶液をＭＴＢＥ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせたＭＴＢＥ溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル、勾配溶出）で精製して、白色固体として、２，２′−（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（１２．８ｇ）を得た。収率：９５％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝９．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５．５ＭＨｚ）：δ＝１９０．５，１７０．３，１７０．２，１５５．７，１５３．３，１３３．５，１３０．８，６２．０，６１．６，４７．６，４７．３，２０．４．
セクション２．ビスホスホネート環状アセタールの合成
【０２２３】
ビスホスホネート環状アセタールは、実施例２６のリセドロネート環状アセタールについて下に示される一般手順に従って合成した。
実施例２５．ｔｅｒｔ−ブチルクロロベンジル炭酸塩
【０２２４】
置換ベンズアルデヒド２３は、下に示される一般手順を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルクロロベンジル炭酸塩２５に変換した。
【化１２６】
0005850842.tif 000127
【０２２５】
２５０ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、置換ベンズアルデヒド２３（４６８ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）、トリホスゲン（２．９６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．７９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃〜４５℃で１時間撹拌した。反応の完了は、１３Ｃ  ＮＭＲによってモニターされ、δ＝８０〜８７でのピークは、塩化カルボニル２４の形成を示した。この反応混合物を、後処理および精製することなく次のステップで使用した。ＴＨＦ中の塩化カルボニル２４の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、続いて、０℃でｔＢｕＯＨ（２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、ガラス製のマイクロファイバーフィルターのパッドを通して濾過して、沈殿したピリジン塩酸塩を除去した。濾液を回収し、氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去して、淡黄色油として、炭酸塩２５（１８ｍｍｏｌ）を得た。この油をさらに精製することなく次のステップで使用した。
実施例２６．リセドロネート環状アセタール
【化１２７】
0005850842.tif 000128
【０２２６】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のリセドロネート（８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１０分間加熱した。得られた透明な溶液を室温まで冷却し、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の炭酸塩２５の溶液を不活性雰囲気下で添加した。次いで、混合物を４０℃〜４５℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣を、アセトニトリル−ＭｅＯＨ（０〜３０％）による勾配溶出を有するコンビフラッシュシステム（１２０ｇ  シリカカラム、Ｉｓｃｏ、またはＳｉｌｉｃｙｃｌｅ）によって精製した。生成物のＤＩＰＥＡ塩のシスおよびトランス異性体を含有する画分を別々に回収した（３１Ｐ  ＮＭＲによってモニターする）。前者の画分は、トランス異性体を含有した（３１Ｐ  ＮＭＲにおけるリンの化学シフトは、より強力な磁場中にあった）。後者の画分は、シス異性体である（δＰ  -より弱い磁場中）。生成物のＤＩＰＥＡ塩を、Ｎａ＋イオン交換カラム（５ｇの樹脂）中のナトリウム塩２６に変換した。回収した画分の凍結乾燥により、０．４ｍｍｏｌのトランス異性体、０．３ｍｍｏｌのシス異性体、および０．５ｍｍｏｌのシス／トランス異性体の混合物を得た。異性体（Ｎａ塩）の混合物は、コンビフラッシュクロマトグラフィー（水−アセトニトリル溶出システム）によってさらに分離する。
【０２２７】
トランス異性体：収率２００ｍｇ（２．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１．５５−１．２８（ｍ，８Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．８３５．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４９８．元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・２．５Ｈ２Ｏ（５８７）に対する計算値：Ｃ  ４０．６９，Ｈ  ４．７８，Ｎ  ２．３７；実測値：Ｃ  ４０．５７，Ｈ  ４．６１，Ｎ  ２．４７．
【０２２８】
シス異性体  収率１５０ｍｇ（２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．６３−１．２８（ｍ，８Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．３３８．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４９８．元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・２．５Ｈ２Ｏ・０．１ＣＨ３ＣＮ（５９１．１）に対する計算値：Ｃ  ３７．８４，Ｈ  ４．４５，Ｎ  ２．４０；実測値：Ｃ  ３７．５９，Ｈ  ４．７５，Ｎ  ２．７５．
実施例２７  
【化１２８】
0005850842.tif 000129
【０２２９】
実施例２７は、３−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２３０】
収率：４０５ｍｇ（１７％）。元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ１Ｏ８Ｐ２・０．９ＮａＣｌ・１．９ＮＨ４Ｃｌ（５５５．４９）に対する計算値：Ｃ  ３２．４３，Ｈ  ４．４６，Ｎ  ７．３１；実測値：Ｃ  ３２．５０，Ｈ  ４．１３，Ｎ  ７．２６．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．８０−８．４５（ｍ，３Ｈ），７．９５−７．０５（ｍ，５Ｈ），５．９５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２，１６．０．
実施例２８
【化１２９】
0005850842.tif 000130
【０２３１】
実施例２８は、４−ホルミルフェニル酢酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２３２】
収率０．７２０ｇ（２２％）  白色粉末として、シス（５５％）とトランス（４５％）異性体の混合物、リセドロネートを混入（１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７５（ｓ，０．４５Ｈ−トランス），８．６１（ｓ，０．５５Ｈ−シス），８．４４（ｍ，１Ｈ−トランス，シス），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．８，０．４５Ｈ−トランス），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．５５Ｈ−シス），７．６３（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．９Ｈｚ，１．１Ｈ−シス），７．６１（ｍ，１Ｈ，トランス，シス），７．２９（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，０．９Ｈ−トランス），７．１８（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．９Ｈｚ，１．１Ｈ−シス），７．１１（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，０．９Ｈ−トランス），６．５５（ｔ，０．５５Ｈ，シス），６．４１（ｔ，０．４５Ｈ，トランス），３．４０（ｍ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ−トランス，２Ｈ−トランス，シス），２．３（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５５−シス，１６．２９−トランス．Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ９Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４２８［Ｍ−Ｈ］−０．８４Ｃ１６Ｈ１５ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．１６Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・２．５Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３４．８４，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ２．７９；実測値（％）：Ｃ  ３４．３６，Ｈ  ３．４６，Ｎ  ２．７８．
実施例２９
【化１３０】
0005850842.tif 000131
【０２３３】
実施例２９は、４−ホルミルフェニル酪酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２３４】
シス異性体：収率０．６３ｇ（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝９．０，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７７（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．６８．Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ９Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ−Ｈ］−  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２  ・３Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３８．９３，Ｈ  ４．５４，Ｎ  ２．５２；実測値（％）：Ｃ  ３８．６２，Ｈ  ４．１２，Ｎ  ２．６４．
【０２３５】
トランス異性体：収率０．６４７ｇ（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４０．Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ９Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４５６［Ｍ−Ｈ］−  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・１．５Ｈ２Ｏ・１ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３６．８５，Ｈ  ３．７８，Ｎ  ２．３９；実測値（％）：Ｃ  ３６．９８，Ｈ  ３．９０，Ｎ  ２．５３．
実施例３０
【化１３１】
0005850842.tif 000132
【０２３６】
実施例３０は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニル酪酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
収率：０．１８ｇ（３％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・１．５ＮａＣｌ・２Ｈ２Ｏ（６０６．９７）に対する計算値：Ｃ  ３３．６２，Ｈ  ３．４５，Ｎ  ２．１８；実測値Ｃ  ３３．４５，Ｈ  ３．２１，Ｎ  ２．２９．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７４（１００），４７５（１５）、計算値ｍ／ｚ  ４７５．３１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），６．５３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．７１（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４６．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２８．７５．
実施例３１
【化１３２】
0005850842.tif 000133
【０２３７】
実施例３１は、４−ホルミルフェニルオクタン酸塩（実施例１）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
収率：７２５ｍｇ（２６％）；元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ１Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・０．７０ＮａＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ（６１６．３４）に対する計算値：Ｃ  ４２．８７，Ｈ  ４．７４，Ｎ  ２．２７；実測値：Ｃ  ４２．９１，Ｈ  ４．８７，Ｎ  ２．２１．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５１２（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６０−６．８０（ｍ，８Ｈ），６．６２−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，２Ｈ），１．７６−０．８２（ｍ，１３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５，１６．０．
実施例３２
【化１３３】
0005850842.tif 000134
【０２３８】
実施例３２は、２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２３９】
トランス異性体：収率１．０ｇ（２０％）。元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＮａ２  Ｏ８Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・２．３Ｈ２Ｏ（５２２．１９）に対する計算値：Ｃ  ３４．５０，Ｈ  ３．５９，Ｎ  ２．６８；実測値Ｃ  ３４．４０，Ｈ  ３．４１，Ｎ  ２．８０．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４１８（１００），４１９（８０），４２０（１０）  計算値ｍ／ｚ  ４１９．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５７．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２１．８４．
【０２４０】
シス異性体、収率：１．５ｇ（３１％）。元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＮａ２  Ｏ８Ｐ２・０．４ＮａＣｌ・２Ｈ２Ｏ（５０４．６２）に対する計算値：Ｃ  ３５．７０，Ｈ  ３．２０，Ｎ  ２．７８；実測値Ｃ  ３５．５２，Ｈ  ３．２３，Ｎ  ２．８３．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４１８（１００），４１９（８），計算値ｍ／ｚ  ４１９．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．３６．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２１．２３．
実施例３３
【化１３４】
0005850842.tif 000135
【０２４１】
実施例３３は、４−ホルミルフェニルイソ酪酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２４２】
トランス異性体、収率：０．９ｇ（１７％）。元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＮａ２  Ｏ８Ｐ２・０．８ＮａＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ（５４６．４０）に対する計算値：Ｃ  ３９．５７，Ｈ  ３．８０，Ｎ  ２．５６；実測値  Ｃ  ３９．２９，Ｈ  ４．１０，Ｎ  ２．７６．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５６（１００），４５７（２２）  計算値ｍ／ｚ  ４５７．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８８（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．７９（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４１．シス異性体、収率：０．９ｇ（１５．５％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．９ＮａＣｌ・２．１Ｈ２Ｏ（６１０．７４）に対する計算値：Ｃ  ３５．４０，Ｈ  ３．８３，Ｎ  ２．２９；実測値Ｃ  ３５．２４，Ｈ  ３．５３，Ｎ  ２．４４．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５６（１００），４５７（３０），計算値ｍ／ｚ  ４５７．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．２７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８７（セプテット．，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７０．
実施例３４
【化１３５】
0005850842.tif 000136
【０２４３】
実施例３４は、２−フルオロ−５−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２４４】
トランス異性体  収率：１．２５ｇ（２４％）。元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１４ＦＮＮａ２Ｏ８Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・２．３Ｈ２Ｏ（５２２．１９）に対する計算値：Ｃ  ２９．８５，Ｈ  ３．２１，Ｎ  ２．３２；実測値  Ｃ  ２９．８４，Ｈ  ２．９１，Ｎ  ２．４０．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４１８（１００），４１９（２０），４２０（１）  計算値  ｍ／ｚ  ４１９．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７３（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．３８．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１３０．０８．
実施例３５
【化１３６】
0005850842.tif 000137
【０２４５】
実施例３５は、３−ホルミルフェニル酪酸塩（実施例４）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２４６】
収率：２１５ｍｇ（１１％）．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ１Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・１．１０ＮａＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ（６０１．６３）に対する計算値：Ｃ  ３５．９４，Ｈ  ３．８５，Ｎ  ２．３３；実測値：Ｃ  ３５．８０，Ｈ  ３．８３，Ｎ  ２．２８．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７２−７．０５（ｍ，８Ｈ），６．５６−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．４．
実施例３６
【化１３７】
0005850842.tif 000138
【０２４７】
実施例３６は、エチル４−ホルミルフェニル炭酸塩（実施例５）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２４８】
収率：２１５ｍｇ（９％）；元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０  Ｐ２・０．９ＮａＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ（５７０．２９）に対する計算値：Ｃ  ３５．８０，Ｈ  ３．２９，Ｎ  ２．４６；実測値：Ｃ  ３５．８６，Ｈ  ３．２９，Ｎ  ２．５４．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６２−７．２１（ｍ，８Ｈ），６．６０−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２４（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．２６（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７．
実施例３７
【化１３８】
0005850842.tif 000139
【０２４９】
実施例３７は、４−ホルミルフェニル３−メチルブタノエートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２５０】
シス異性体、収率：０．３１ｇ（５．０％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・１．１ＮａＣｌ・２．４Ｈ２Ｏ（６２２．８６）に対する計算値：Ｃ  ３６．６４，Ｈ  ４．１７，Ｎ  ２．２５；実測値Ｃ  ３６．６４，Ｈ  ３．８７，Ｎ  ２．３３．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７０（１００），４７１（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４７１．３４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．００（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１３（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７２．
実施例３８
【化１３９】
0005850842.tif 000140
【０２５１】
実施例３８は、４−ホルミルフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸塩（実施例６）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２５２】
収率：３８５ｍｇ（１４％）；元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・０．８ＮａＣｌ・１．６Ｈ２Ｏ（６１８．９２）に対する計算値：Ｃ  ３８．８１，Ｈ  ３．９４，Ｎ  ２．２６；実測値：Ｃ  ３８．７９，Ｈ  ４．１５，Ｎ  ２．４５．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．８８−７．１６（ｍ，８Ｈ），６．６２−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．４９（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８１（ｍ，４Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．０，１５．９．
実施例３９
【化１４０】
0005850842.tif 000141
【０２５３】
実施例３９は、２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２５４】
収率：２５６ｍｇ（１１％）；元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２Ｎ１Ｎａ２  Ｏ８Ｐ２・１．２ＮａＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ（５６０．３６）に対する計算値：Ｃ  ３２．１５，Ｈ  ２．５２，Ｎ  ２．５０；実測値：Ｃ  ３２．０４，Ｈ  ２．５２，Ｎ  ２．５３．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７２−７．４０（ｍ，４Ｈ），６．８２−６．５２（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．２６（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．６．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１３．
実施例４０
【化１４１】
0005850842.tif 000142
【０２５５】
実施例４０は、４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（実施例７）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２５６】
収率：３４２ｍｇ（１３％）；元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ（６２０．７９）に対する計算値：Ｃ  ３６．７６，Ｈ  ３．５７，Ｎ  ４．５１；実測値：Ｃ  ３６．８９，Ｈ  ３．５０，Ｎ  ４．４８．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ４９９（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５８−７．１６（ｍ，８Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．４５（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．２８（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．５．
実施例４１
【化１４２】
0005850842.tif 000143
【０２５７】
実施例４１は、２，２′−（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル）二酢酸塩（実施例２２）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２５８】
トランス異性体、収率：６７７ｍｇ（１５％）。元素分析（％）  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｎａ２Ｏ１３Ｐ２・０．８Ｈ２Ｏ（６６０．８２）に対する計算値：Ｃ  ４１．８０，Ｈ  ４．２１，Ｎ  ４．２４；実測値：Ｃ  ４１．７６，Ｈ  ４．３０，Ｎ  ４．０３．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ６０１（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６４−７．０３（ｍ，８Ｈ），６．４０−６．２８（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．２２（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５．
【０２５９】
シス異性体、収率：２９４ｍｇ（７％）。元素分析（％）  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｎａ２Ｏ１３Ｐ２・０．５  ＮａＣｌ・１．２Ｈ２Ｏ（６９７．２６）に対する計算値：Ｃ  ３９．６２，Ｈ  ４．１１，Ｎ  ４．０２；実測値：Ｃ  ３９．５１，Ｈ  ４．１１，Ｎ  ４．０２．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：６０１（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６０−７．１０（ｍ，８Ｈ），６．５８（ｂｒ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ，４Ｈ），３．７５−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｂｒ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８．
実施例４２
【化１４３】
0005850842.tif 000144
【０２６０】
実施例４２は、４−ホルミルフェニル３−メチルブタ−２−エノエートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２６１】
収率：０．１２ｇ（２％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．５ＮａＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ（５８２．１７）に対する計算値：Ｃ  ３９．２０，Ｈ  ４．０５，Ｎ  ２．４１；実測値  Ｃ  ３９．００，Ｈ  ３．８８，Ｎ  ２．７３．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４６８（１００），４６９（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４６９．３３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．９７（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），５．９６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４３．
実施例４３
【化１４４】
0005850842.tif 000145
【０２６２】
実施例４３は、４−ホルミルフェニルシクロプロパンカルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２６３】
トランス異性体、収率：０．１１ｇ（２．１％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１７ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．０５ＮａＣｌ・１．３Ｈ２Ｏ（５２５．６２）に対する計算値：Ｃ  ４１．１３，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ２．６６；実測値  Ｃ  ４１．１７，Ｈ  ３．８４，Ｎ  ２．７０．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５４（１００），４５５（３０）  計算値  ｍ／ｚ  ４５５．３０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．０９（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），６．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５７．
【０２６４】
シス異性体、収率：０．１２ｇ（２．３％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１７ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・２．４Ｈ２Ｏ（５２５．６２）に対する計算値：Ｃ  ４１．１３，Ｈ  ３．７６，Ｎ  ２．６６；実測値  Ｃ  ３８．９３，Ｈ  ３．６８，Ｎ  ２．６４．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５４（１００），４５５（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４５５．３０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．１１（ｍ，４Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１４．６５．
実施例４４
【化１４５】
0005850842.tif 000146
【０２６５】
実施例４４は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルシクロプロパンカルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２６６】
トランス異性体、収率：０．１４ｇ（２．６％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・１．３Ｈ２Ｏ（５５２．３８）に対する計算値：Ｃ  ４１．８０，Ｈ  ３．１２，Ｎ  ２．７１；実測値  Ｃ  ３９．３９，Ｈ  ３．７１，Ｎ  ２．７１．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７２（１００），４７３（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４７３．２９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．１４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），６．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４５．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２９．１８．
【０２６７】
シス異性体、収率：０．０６ｇ（１．２％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１６ＦＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．８ＮａＣｌ・１．８Ｈ２Ｏ（５２５．６２）に対する計算値：Ｃ  ４１．８０，Ｈ  ３．１２，Ｎ  ２．７１；実測値  Ｃ  ３５．９９，Ｈ  ３．３６，Ｎ  ２．６８．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７２（１００），４７３（３０）  計算値  ｍ／ｚ  ４７３．２９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．１４（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），６．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１４．８７．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２９．１３．
実施例４５
【化１４６】
0005850842.tif 000147
【０２６８】
実施例４５は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（実施例８）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２６９】
トランス異性体、収率：２０３ｍｇ（７％）；元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ（５９２．０２）に対する計算値：Ｃ  ３８．５５，Ｈ  ３．５８，Ｎ  ４．７３；実測値：Ｃ  ３８．４４，Ｈ  ３．６１，Ｎ  ４．５０；  ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６７−６．９３（ｍ，８Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１３０．０．
【０２７０】
シス異性体、収率：２９８ｍｇ（１１％）；元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・２．２ＮａＣｌ・１．２Ｈ２Ｏ（７１２．５３）に対する計算値：Ｃ  ３２．０３，Ｈ  ３．０３，Ｎ  ３．９３；実測値：Ｃ  ３１．９２，Ｈ  ３．０６，Ｎ  ３．８８；ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５２−７．２５（ｍ，８Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１２９．９．
実施例４６
【化１４７】
0005850842.tif 000148
【０２７１】
実施例４６は、４−ホルミルフェニルシクロブタンカルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２７２】
シス異性体：収率０．５８１ｇ（２６％）、リセドロネートを混入（６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ  ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．８８（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．６４．０．９４Ｃ１９Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．０６Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ４０．４３，Ｈ  ３．５８，Ｎ  ２．５８；実測値（％）：Ｃ  ４０．３１，Ｈ  ３．６５，Ｎ  ２．９３．
【０２７３】
トランス異性体：収率０．５９６ｇ（２７％）、リセドロネートを混入（９．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝４．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｍ，４Ｈ），２．１８−１．８８（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４２．０．９Ｃ１９Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．１Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・０．５Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ４２．１４，Ｈ  ３．７３，Ｎ  ２．７５；実測値（％）：Ｃ  ４１．８５，Ｈ  ３．９７，Ｎ  ２．３７．
実施例４７
【化１４８】
0005850842.tif 000149
【０２７４】
実施例４７は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニル３−メチルブタ−２−エノエートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２７５】
トランス異性体、収率：０．２６ｇ（４．５％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．０２ＮａＣｌ・０．４５Ｈ２Ｏ（５８２．１７）に対する計算値：Ｃ  ４２．３４，Ｈ  ３．５５，Ｎ  ２．８３；実測値  Ｃ  ４２．６１，Ｈ  ４．１９，Ｎ  ２．５３．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４８６（１００），４８７（３５）  計算値  ｍ／ｚ  ４８７．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．９５（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２４．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２８．８４．
【０２７６】
シス異性体、収率：０．１１ｇ（１．９％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．０４ＮａＣｌ・２．８Ｈ２Ｏ（５８４．０８）に対する計算値：Ｃ  ３９．０７，Ｈ  ４．０７，Ｎ  ２．４０；実測値  Ｃ  ３８．８０，Ｈ  ３．７７，Ｎ  ２．４４．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４８６（１００），４８７（２３）  計算値  ｍ／ｚ  ４８７．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．９８（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），５．９９（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５８．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２８．８３．
実施例４８
【化１４９】
0005850842.tif 000150
【０２７７】
実施例４８は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（実施例９）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２７８】
収率：２０９ｍｇ（５％）；元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・１．５ＮａＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ（７０７．６０）に対する計算値：Ｃ  ３２．２５，Ｈ  ３．１９，Ｎ  ３．９６；実測値：Ｃ  ３２．０８，Ｈ  ３．３４，Ｎ  ３．９０．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７４−６．８１（ｍ，７Ｈ），３．７６−３．３９（ｍ，１０Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ，２つの異性体の混合物）：δ＝−１１２．８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），−１１３．２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例４９
【化１５０】
0005850842.tif 000151
【０２７９】
実施例４９は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルジメチルカルバメート（実施例１０）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２８０】
収率：５１８ｍｇ（１４％）；元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ（６１４．７６）に対する計算値：Ｃ  ３３．２１，Ｈ  ３．４４，Ｎ  ４．５６；実測値：Ｃ  ３３．２０，Ｈ  ３．６４，Ｎ  ４．４９．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７１−６．９７（ｍ，７Ｈ），６．５５−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１３０．０．
実施例５０
【化１５１】
0005850842.tif 000152
【０２８１】
実施例５０は、２−ホルミルフェニルメチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２８２】
トランス異性体、収率：０．１９ｇ（３．７％）。元素分析（％）  Ｃ１６Ｈ１５ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０９ＮａＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ（５３４．１４）に対する計算値：Ｃ  ３５．９８，Ｈ  ３．６６，Ｎ  ２．６２；実測値  Ｃ  ３５．７４，Ｈ  ３．４５，Ｎ  ２．８９．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４４４（１００），４４５（１０）  計算値  ｍ／ｚ  ４４５．２６．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２１．
実施例５１
【化１５２】
0005850842.tif 000153
【０２８３】
実施例５１は、２−ブロモ−４−ホルミルフェニル酪酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２８４】
シス異性体：収率０．２０１ｇ（６．７％）の白色粉末として表題化合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８０（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．８４．Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮＯ９Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５３４［Ｍ−２Ｈ］−，５３６［Ｍ］−．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１８ＢｒＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・１Ｈ２Ｏ・２ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３０．２３，Ｈ  ２．８２，Ｎ  １．９６；実測値（％）：Ｃ  ３０．４２，Ｈ  ３．３３，Ｎ  ２．３５．
実施例５２
【化１５３】
0005850842.tif 000154
【０２８５】
実施例５２は、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２８６】
収率：０．１３５ｇ（３％）。白色粉末として表題化合物のＮａ塩、トランス異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７８（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４２．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１７．２７．Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５１７  ［Ｍ  −  Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・３．０Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３７．０３，Ｈ  ４．０９，Ｎ  ４．５４；実測値（％）：Ｃ  ３６．８９，Ｈ  ３．９１，Ｎ  ４．７１．
実施例５３
【化１５４】
0005850842.tif 000155
【０２８７】
実施例５３は、２−フルオロ−６−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩（実施例１１）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２８８】
収率：２５３ｍｇ（７％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９Ｃａ１Ｆ１Ｎ２Ｏ１０Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・６．０Ｈ２Ｏ（７７５．４７）に対する計算値：Ｃ  ２９．４３，Ｈ  ４．０３，Ｎ  ３．６１；実測値：Ｃ  ２９．６１，Ｈ  ４．０１，Ｎ  ３．４３．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋−１）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．０，１５．８．（水中のこのカルシウム塩の溶解性は、非常に低く、３１Ｐ  ＮＭＲのみ利用可能であった）。
実施例５４
【化１５５】
0005850842.tif 000156
【０２８９】
実施例５４は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（実施例１２）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２９０】
収率０．５２ｇ（２７％）、白色固体、リセドロネートを混入（５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，３ＪＦＨ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４０．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１２．３２４（ｄ，ＪＦＦ＝９．０Ｈｚ）．Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２ＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０８［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  ０．９５Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０５Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・２Ｈ２Ｏ・０．５ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３４．３９，Ｈ  ３．３９，Ｎ  ２．３０；実測値（％）：Ｃ  ３４．０２，Ｈ  ３．５９，Ｎ  ２．２５．
実施例５５
【化１５６】
0005850842.tif 000157
【０２９１】
実施例５５は、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルモルホリン−４−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２９２】
収率：０．６５５ｇ（１４％）の白色粉末として表題化合物のＣａ塩、シス（６４％）およびトランス（３６％）異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７７（ｓ，０．３６Ｈ−トランス），８．６５（ｓ，０．６４Ｈ−シス），８．５０（ｄ，０．６４Ｈ−シス），８．４４（ｄ，０．３６Ｈ−トランス），８．１７（ｍ，１Ｈ−トランス，シス），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６４Ｈ−シス），７．５６（ｍ，０．６４Ｈ−シス），７．４８（ｍ，０．３６Ｈ−トランス），７．２０−６．８４（ｍ，２．３６Ｈ−トランス，シス），６．７０（ｍ，１Ｈ−トランス，シス），３．９０−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４６（ｍ，シス，２Ｈ−トランス，シスに対するＪ＝１２．０Ｈｚ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５３−トランス，１６．３６−シス．Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９ＣａＦＮ２Ｏ１０Ｐ２・０．１ＣａＣｌ２・４．０Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３５．６８，Ｈ  ４．２６，Ｎ  ４．３８，Ｃａ  ６．８９；実測値（％）：Ｃ  ３５．４６，Ｈ  ３．８６，Ｎ  ４．３９，Ｃａ  ６．８０．
実施例５６  
【化１５７】
0005850842.tif 000158
【０２９３】
実施例５６は、エチル３−フルオロ−４−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２９４】
収率：０．１２８ｇ（３．５％）。白色粉末として表題化合物のＮａ塩、シス（７０％）およびトランス（３０％）異性体の混合物、リセドロネートを混入（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７７（ｓ，０．３Ｈ−トランス），８．６１（ｓ，０．７Ｈ−シス），８．４６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ−トランス，シス），８．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．３Ｈ−トランス），８．１８（ｔ，０．３Ｈ−トランス），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，０．７Ｈ−シス），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．７Ｈ−シス），７．５７（ｍ，０．７Ｈ−シス），７．５１（ｍ），７．４６（ｍ，０．３Ｈ−トランス），７．１５（ｍ），７．０８（ｍ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．７Ｈ−シス），６．６９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．３Ｈ−トランス），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１．４Ｈ−シス），３．３６（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，０．６Ｈ−トランス），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．６８−シス，１６．４６−トランス．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１６．３２（シス），−１１６．８４（トランス）．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  ０．８８Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．１２Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・３Ｈ２Ｏ・ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３０．８２，Ｈ  ３．４２，Ｎ  ２．２７；実測値（％）：Ｃ  ３０．５０，Ｈ  ３．４９，Ｎ  ２．８６．
実施例５７
【化１５８】
0005850842.tif 000159
【０２９５】
実施例５７は、エチル３−フルオロ−４−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２９６】
収率：０．１００ｇ（３％）。白色固体として表題化合物のＣａ塩、シス（７８％）およびトランス（２２％）異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７９（ｓ，０．２２Ｈ−トランス），８．６９（ｓ，０．７８Ｈ−シス），８．５３（ｍ，１Ｈ−トランス，シス），８．４６（ｄ，０．２２Ｈ−トランス），８．３２（ｄ，０．７８Ｈ−シス），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７８Ｈ−シス），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，０．２２Ｈ−トランス），７．２０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｔ，０．７８Ｈ−シス），６．６９（ｔ，０．２２Ｈ−トランス），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｍ，シスに対するＪ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ−トランス，シス），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．３２−トランス，１６．１１−シス．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１６．３１（シス）．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１６ＣａＦＮＯ１０Ｐ２・２Ｈ２Ｏ・ＣａＣｌ２に対する計算値（％）：Ｃ  ３０．８３，Ｈ  ３．０４，Ｎ  ２．１１；実測値（％）：Ｃ  ３０．７４，Ｈ  ３．４２，Ｎ  ２．７７．
実施例５８
【化１５９】
0005850842.tif 000160
【０２９７】
実施例５８は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルジメチルカルバメートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０２９８】
収率：２００ｍｇ（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４８（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．２６（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．７１（１Ｈ，ｍ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５９．元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ９Ｐ２（Ｈ２Ｏ）２．７に対する実測値  Ｃ  ３４．７０％，Ｈ  ３．４５％，Ｎ  ４．７％，計算値  Ｃ  ３４．７９％，Ｈ  ３．６８％，Ｎ  ４．７７％．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−１）  ｍ／ｚ  ４９３  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ９Ｐ２に対する計算値  ４９４．２９
実施例５９  
【化１６０】
0005850842.tif 000161
【０２９９】
実施例５９は、メチル２−（ブチリルオキシ）−５−ホルミル安息香酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３００】
トランス異性体、収率：０．６８ｇ（１１．５％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０９ＮａＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ（５９１．６２）に対する計算値：Ｃ  ４０．６０，Ｈ  ４．０９，Ｎ  ２．３７；実測値  Ｃ  ４０．５４，Ｈ  ４．０７，Ｎ  ２．３２．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５１４（１００），５１５（２５）  計算値  ｍ／ｚ  ５１５．３５．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝０．９８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４２．
実施例６０
【化１６１】
0005850842.tif 000162
【０３０１】
実施例６０は、エチル５−フルオロ−２−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３０２】
トランス異性体、収率：０．２３１ｇ（６％）、リセドロネートを混入（９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．１９．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１０．０２５．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ  ０．９１Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０９Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・３Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３４．４２，Ｈ  ３．８０，Ｎ  ２．４９；実測値（％）：Ｃ  ３４．８２，Ｈ  ３．５０，Ｎ  ２．４６
【０３０３】
シス異性体：収率０．４３８ｇ（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  １６．１６．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ−１１０．１２４．Ｃ１７Ｈ１８ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４７６［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１６ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・３ＮａＣｌ（％）に対する計算値：Ｃ  ２９．３１，Ｈ  ２．３１，Ｎ  ２．０１；実測値（％）：Ｃ  ２８．９４，Ｈ  ２．６７，Ｎ  ２．４７．
実施例６１
【化１６２】
0005850842.tif 000163
【０３０４】
実施例６１は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルオクタン−２−イル炭酸塩（実施例１３）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３０５】
収率：３９４ｍｇ（１３％）。元素分析（％）  Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ（６５１．７６）に対する計算値：Ｃ  ４２．３９，Ｈ  ４．３６，Ｎ  ２．１５；実測値：Ｃ  ４２．２７，Ｈ  ４．３２，Ｎ  ２．３２；  ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５６−６．７３（ｍ，７Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，２Ｈ），１．６６−０．６０（ｍ，１６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．６，１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１２．５．
実施例６２
【化１６３】
0005850842.tif 000164
【０３０６】
実施例６２は、２−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３０７】
シス異性体、収率：０．４６ｇ（７．４％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．９ＮａＣｌ・２．９Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨ３ＣＮ．（６３０．３６）に対する計算値：Ｃ  ３５．０６，Ｈ  ４．０６，Ｎ  ２．６７；実測値  Ｃ  ３４．８１，Ｈ  ３．９５，Ｎ  ２．８３．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７２（１００），４７３（２５）  計算値  ｍ／ｚ  ４７３．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），４．９５（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．０８．
【０３０８】
トランス異性体、収率：０．４６ｇ（８．１％）。元素分析（％）  
Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．７ＮａＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ（５６４．３８）に対する計算値：Ｃ  ３８．２９，Ｈ  ４．２１，Ｎ  ２．４８；実測値  Ｃ  ３８．０３，Ｈ  ４．１６，Ｎ  ２．４９．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７２（１００），４７３（２５）  計算値ｍ／ｚ  ４７３．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），４．９６（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．６７（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２２．
実施例６２ａ（トランス）（モノナトリウム塩）
【化１６４】
0005850842.tif 000165
【０３０９】
実施例６２ａ（ＰＧ９９０）を、以下のように産生して、実施例６２（トランス）のモノナトリウム塩を得た。
【化１６５】
0005850842.tif 000166
【０３１０】
ｉ）  イソプロピルカルボニルサリチルアルデヒド
アセトニトリル（３．６Ｌ）中のサリチルアルデヒド（４４４ｇ、３．６４ｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（粉末、７５３ｇ、５．４５ｍｏｌ）で処理し、クロロぎ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ、４Ｌ、４ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。添加中、混合物の温度を２８℃まで上げた。得られた懸濁液を機械的に３〜４日間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を回転蒸発器（ｒｏｔｏｖａｐ）で濃縮した。残渣を総体積１．６Ｌの１：１  酢酸エチル：ヘプタンに取り込み、２×２５０ｍＬの半飽和氷−ブライン、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、６０℃／約５ｍｍ  Ｈｇで終了する回転蒸発器上で濃縮し、７６３．９グラム（収率約１００％）の１、ＧＣ純度９８．５％を得た。
【０３１１】
ｉｉ）  ＢＯＣ−クロロベンジル中間体
トリホスゲン（３５９．６ｇ、１．２１２ｍｏｌ）を、窒素下で、２Ｌのトルエン中に溶解し、溶液を、約１時間にわたって、機械的撹拌機、添加漏斗、窒素注入口、および熱電対プローブを装備した１２Ｌの４口フラスコ中で、２Ｌのトルエン中のピリジン（３０ｍＬ、０．３６９ｍｏｌ）の混合物に、氷浴で冷却させ、９℃以下の温度に維持しながら添加した。次いで、化合物１（真上の概略図において、＃１と表す）（７６３．９ｇ、約３．６３５ｍｏｌ）を、約３分間にわたって添加し、１００ｍＬのトルエンですすぎ、一方、温度は、６．３〜６．９℃で維持した。次いで、混合物を３０分間にわたって、室温まで温め、４０℃まで１時間温め、氷浴中で冷却した。トルエン（３００ｍＬ）中のＴｅｒｔ−ブタノール（２７７．６ｇ、３．７４５ｍｏｌ）を約１０分間にわたって添加し、一方、１０℃以下の温度に維持した。次いで、ピリジン（２７３ｍＬ、３．３５４ｍｏｌ）を３５分間にわたって徐々に添加し、１４〜１５℃の温度を維持した。次いで、混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを５００ｍＬのトルエンで洗浄し、濾液を回転蒸発器上で濃縮して、中間体化合物２（真上の概略図において、＃２と表す）（１．２０１ｋｇ、収率９６％、ＮＭＲ純度  約９０〜９５％）を得た。
【０３１２】
ｉｉｉ）  リセドロン酸の乾燥
リセドロン酸（真上の概略図において、＃３と表す）（９２３．６ｇ）を、機械的撹拌機およびディーンスタークトラップを装備した３Ｌの３口フラスコ中の１．５Ｌのメシチレンに懸濁し、蒸留液から除去し、約６０ｍＬの水が回収されるまで還流で加熱した。このプロセスを約１．５時間行った。混合物を冷却し、濾過し、濾過ケーキをヘプタンで洗浄し、フィルターダムの下で乾燥させた。沈殿物を３Ｌのフラスコに移し、さらなる溶媒が蒸留されなくなるまで、最大真空（ｃａ  １〜５ｍｍ  Ｈｇ）および１００℃で、回転蒸発器上でさらに乾燥させた。８６２．６グラムの乾燥したリセドロン酸を得た。
【０３１３】
乾燥したリセドロン酸（５００ｇ、１．７６６ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（９１３ｇ、７．０６ｍｏｌ）を、１２Ｌの３口フラスコ中のアセトニトリル（５Ｌ）に懸濁し、混合物を、溶液が透明になるまで、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、中間体の化合物２（１．２０１ｋｇ、約３．２４ｍｏｌ）で処理し、混合物を３５℃で３８時間加熱した。反応混合物を濃縮して、２．１１ｋｇの濃縮油を得た。この粗反応混合物を１Ｌのアセトニトリルで希釈し、アセトニトリル中に充填したシリカゲルカラム（Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ６０Å、４０〜７５μ、カタログ番号５２５００−２０、６．１ｋｇ、触媒  １９×４７ｃｍ）に適用し、２０Ｌのアセトニトリル、２０Ｌの１０％  メタノール／アセトニトリル、４Ｌの３０％  メタノール／アセトニトリル、８Ｌの３５％  メタノール／アセトニトリル、および２８Ｌの３７．５％  メタノール／アセトニトリルで連続して溶出した。
【０３１４】
約１ガロンの画分を回収し、ＭＳおよびＮＭＲによって分析した。生成物は、画分１５中で溶出し、画分２２は、ほとんど不純物であった。画分１５〜２１を合わせて、蒸発させて、３０５．６グラムの濃縮油を得た。この油を３００ｍＬの蒸留水中でかき混ぜながら溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ１２０（ｐｌｕｓ）ナトリウム型カラム（２．１ｋｇ、１１ｃｍ  直径カラム中の２．４Ｌの床体積）に適用した。生成物を蒸留水で溶出し、１．１Ｌの水中に生成物の主バンド、４００ｍＬの水中にテーリング画分を回収した。画分を氷浴で冷却し続けた。画分は、６×１２００ｍＬの凍結乾燥したフラスコに分割し、冷凍し、３日間凍結乾燥した。主バンド画分は、１９４．２３ｇの重さがあり、テーリング画分は、３．６５ｇの重さがあった。合わせた画分は、メタノールおよび水（３０ｍＬ）で処理した（総体積は約１．１Ｌであった）。粗生成物が完全に溶解する前に、白色沈殿物が形成し始めた。混合物を、粘着性材料の全てが自由流動性固体に変換するまでに、室温で機械的に撹拌し、次いで、さらに１時間撹拌し、撹拌しながら、２時間氷浴中で冷却した。固体を濾過により回収し、約２００ｍＬの冷却したメタノールで洗浄し、続いて、約２００ｍＬのエーテルで洗浄した。次いで、それを漏斗中で風乾し、室温に達した。それを風袋瓶に移し、凍結乾燥機上で２日間さらに乾燥させて、白色粉末として、５９．１１ｇのＰＧ９９０（実施例６２ａ（トランス））を得た。ＮＭＲ分析は、この生成物が、約８５：１５のトランス異性体：シス異性体（３１Ｐ）の混合物であり、約０．４ｍｏｌのメタノールを含有することを示した。
【０３１５】
ｉｖ）  精製
４７．９グラムのこの白色粉末を７２０ｍＬの水中に溶解することによって再結晶し、ガラス製のマイクロファイバーフィルターを通して濾過し、続いて、アセトンを用いて２．３Ｌまで希釈した。得られた懸濁液を室温で１時間撹拌し、次いで、氷浴中で２時間冷却し、濾過することにより生成物を回収し、２００ｍＬのアセトンで洗浄した。固体を、吸引力下、フィルター中で一晩乾燥させて、０．５％を下回るリセドロネート、０．５％を下回るシス化合物、および約１．１モル％のアセトンを有する、約９８％を超える純度で、ＮＭＲによって、３８．１３グラム（７９．６％  回収）の生成物を得た。
【０３１６】
具体的には、実施例６２のトランス異性体を以下の手順に従って合成した。
【化１６６】
0005850842.tif 000167
【０３１７】
３００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、リセドロネート（１２．２ｇ、４３．２ｍｍｏｌ），無水アセトロニトリル（７５ｍＬ）、およびジイソプロピルエチルアミン（３０ｍＬ、１７２．８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２下で、４５℃で１時間撹拌した後、この混合物は透明になり、次いで、氷水浴中で撹拌し、５℃まで冷却した。３５ｍＬの無水アセトロニトリル中のクロロ炭酸塩の溶液（真上の概略図において、＃１を表す）（３１．０ｇ、７７．７ｍｍｏｌ）を冷却した混合物に注入した。冷水浴を除去し、得られた混合物をＮ２雰囲気下で、３０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を２５０ｇのシリカゲルクロマトグラフィー（高さ１０．５ｃｍ）に注いだ。カラムを１．５Ｌのアセトロニトリルで溶出し、次いで、１．５Ｌの５０％  メタノール／アセトロニトリルで溶出した。第２の画分（５０％  メタノール／アセトロニトリル）を濃縮して、２８．９６ｇの茶色の粘着性油を得た。次いで、このＤＩＰＥＡ塩を２００ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  Ｎａ＋イオン交換カラムを通過させた。
【０３１８】
次いで、得られた混合物を凍結乾燥し、１８．１５ｇのオレンジ色固体を得た。この固体に、メタノール（６０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、まず、室温で２時間撹拌し、さらに、氷水浴中で２時間冷却した。得られた固体を濾過によって回収し、冷却したメタノール（５ｍＬ×２）、次いで、アセトロニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。
【０３１９】
凍結乾燥機中でさらに乾燥させた後、３．３５ｇの生成物（実施例６２（トランス））を、３１Ｐ  ＮＭＲにより、白色粉末として純粋なトランス異性体を得た。収率：１５％。
実施例６３
【化１６７】
0005850842.tif 000168
【０３２０】
実施例６３は、３−フルオロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３２１】
トランス異性体：収率０．２５９ｇ（７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５４．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  −１１７．０３２．Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・２Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３７．８４，Ｈ  ３．８８，Ｎ  ２．４５；実測値（％）：Ｃ  ３７．８３，Ｈ  ４．１９，Ｎ  ２．１９．
【０３２２】
シス異性体：収率０．４ｇ（１０．５％）、リセドロネートを混入（５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．５７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．７８．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１６．３６１．Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ−Ｈ］−．０．９５Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０５Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・０．６Ｈ２Ｏ・２ＮａＣｌ（％）に対する計算値：Ｃ  ３２．２３，Ｈ  ２．９２，Ｎ  ２．１５；実測値（％）：Ｃ  ３２．６０，Ｈ  ３．３４，Ｎ  ２．２９．
実施例６４
【化１６８】
0005850842.tif 000169
【０３２３】
実施例６４は、５−フルオロ−２−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３２４】
トランス異性体：収率  ０．７７４ｇ（２０．５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．１５．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ−１１０．１０２．Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・１．８Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３８．０８，Ｈ  ３．８３，Ｎ  ２．４７；実測値（％）：Ｃ  ３８．３２，Ｈ  ３．９８，Ｎ  ２．３０．
【０３２５】
シス異性体：収率０．２５ｇ（６．５％）、リセドロネート（５％）および５員環生成物（１０％）を混入。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．１５．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１０．１８９．Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９０［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  ０．８５Ｃ１８Ｈ１８ＦＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．１Ｃ１８Ｈ１７ＦＮＮａ３Ｏ１０Ｐ２・０．０５Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・Ｈ２Ｏ・ＮａＣｌ（％）に対する計算値：Ｃ  ３４．６０，Ｈ  ３．２２，Ｎ  ２．３１；実測値（％）：Ｃ  ３４．３４，Ｈ  ３．４１，Ｎ  ２．５２．
実施例６５
【化１６９】
0005850842.tif 000170
【０３２６】
実施例６５は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（実施例３）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３２７】
収率：５４５ｍｇ（１９％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・１．３Ｈ２Ｏ（６２１．２２）に対する計算値：Ｃ  ３４．８０，Ｈ  ２．６９，Ｎ  ４．５１；実測値：Ｃ  ３４．８８，Ｈ  ２．７１，Ｎ  ４．４１；  ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５３５（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５５−６．８７（ｍ，７Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．６．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１２．０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例６６
【化１７０】
0005850842.tif 000171
【０３２８】
実施例６６は、（３−フルオロ−４−ホルミルフェノキシ）メチル酪酸塩（実施例１４）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３２９】
収率：１９５ｍｇ（７％）；元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２０Ｆ１Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・０．８Ｈ２Ｏ（６２２．１８）に対する計算値：Ｃ  ３６．６８，Ｈ  ３．５０，Ｎ  ２．２５；実測値：Ｃ  ３６．７７，Ｈ  ３．４９，Ｎ  ２．２８；ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７０−６．６１（ｍ，８Ｈ），５．８０−５．７７（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５６（セクステット，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．６．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１６．９．
実施例６７
【化１７１】
0005850842.tif 000172
【０３３０】
実施例６７は、３−フルオロ−２−ホルミルフェニルジメチルカルバメートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３３１】
収率：０．１２ｇ（２％）。元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・０．７ＮａＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ（６０６．２３）に対する計算値：Ｃ  ３３．６８，Ｈ  ３．６６，Ｎ  ４．６２；実測値  Ｃ  ３３．４３，Ｈ  ３．４１，Ｎ  ４．３９．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７５（１００），４７６（２０）  計算値ｍ／ｚ  ４７６．２９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５０（トランス）；１６．７４（シス）．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１１６．６５，−１１５．８１．
実施例６８
【化１７２】
0005850842.tif 000173
【０３３２】
実施例６８は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルエチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３３３】
シス異性体：収率０．２６５ｇ、白色固体、リセドロネート（３．５％）および５員環生成物（１１％）を混入。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．３６．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１１２．２９１（ｄ，ＪＦＦ＝９．３Ｈｚ）．Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２ＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９４［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  ０．８５５Ｃ１７Ｈ１５Ｆ２ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．１１Ｃ１７Ｈ１４Ｆ２ＮＮａ３Ｏ１０Ｐ２・０．０３５Ｃ７Ｈ７ＮＮａ４Ｏ７Ｐ２・Ｈ２Ｏ・ＮａＣｌ  に対する計算値（％）：Ｃ  ３２．６６，Ｈ  ２．７３，Ｎ  ２．２９；実測値（％）：Ｃ  ３３．００，Ｈ  ３．０８，Ｎ  ２．３８．
実施例６９
【化１７３】
0005850842.tif 000174
【０３３４】
実施例６９は、（Ｒ）−メチル３−（（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）カルボニルオキシ）ブタン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３３５】
シス異性体、収率：０．３５ｇ（４．７％）。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＮａ２Ｏ１２Ｐ２・１．３ＮａＣｌ・３．０Ｈ２Ｏ（７４１．３５）に対する計算値：Ｃ  ３２．４０，Ｈ  ３．４０，Ｎ  １．８９；実測値  Ｃ  ３２．１５，Ｈ  ３．１４，Ｎ  ２．１５．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５６６（１００），５６８（３５）  計算値  ｍ／ｚ  ５６７．３３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），３．６７（ｓ，３Ｈ），５．２２（セクステット，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６１（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４７（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．３５．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１１２．１３，−１１５．６１．
実施例７０  
【化１７４】
0005850842.tif 000175
【０３３６】
実施例７０は、エチル２−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３３７】
収率：０．１６ｇ（３．０％）。元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１７ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．１ＮａＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ（５４８．７５）に対する計算値：Ｃ  ３７．２１，Ｈ  ３．９３，Ｎ  ２．５５；実測値  Ｃ  ３６．９８，Ｈ  ３．８１，Ｎ  ２．４７．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５８（１００），４５９（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４５９．２９．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），４．３１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），８．６５（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２５．
実施例７１
【化１７５】
0005850842.tif 000176
【０３３８】
実施例７１は、（３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェノキシ）メチルペンタン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３３９】
シスおよびトランス異性体に対する収率  ４００ｍｇ（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６４−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．１１−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．４３−３．３．０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｔ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７４８，１６．６８８．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：５２２．元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・２・Ｈ２Ｏ・ＮａＣｌ（５６７）に対する計算値：Ｃ  ３４．３８，Ｈ  ３．８０，Ｎ  ２．１１；実測値：Ｃ  ３４．５７，Ｈ  ３．５４，Ｎ  ２．１７．
実施例７２
【化１７６】
0005850842.tif 000177
【０３４０】
実施例７２は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニルメチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３４１】
収率：０．２３ｇ（４．３％）。元素分析（％）  Ｃ１６Ｈ１５Ｆ２ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・０．９７Ｈ２Ｏ（５５４．３９）に対する計算値：Ｃ  ３４．６６，Ｈ  ２．７２，Ｎ  ２．５３；実測値  Ｃ  ３４．９６，Ｈ  ３．１４，Ｎ  ２．１７．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４８０（１００），４８１（５０），４８４（４０）  計算値  ｍ／ｚ  ４８１．２４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４３．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１１２．２４．
実施例７３
【化１７７】
0005850842.tif 000178
【０３４２】
実施例７３は、４−ホルミルフェニルメチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３４３】
トランス異性体：収率０．３２７ｇ（１１％）の白色固体として表題化合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５３．Ｃ１６Ｈ１７ＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４４４［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ１６Ｈ１５ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・３Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３５．３７，Ｈ  ３．９０，Ｎ  ２．５８；実測値（％）：Ｃ  ３５．５０，Ｈ  ３．９４，Ｎ  ２．５４．
実施例７４
【化１７８】
0005850842.tif 000179
【０３４４】
実施例７４は、２−クロロ−４−ホルミルフェニルエチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３４５】
トランス異性体：収率  ０．１５６ｇ（５．５％）の白色粉末として表題化合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．３１．Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９２［Ｍ−２Ｈ］−，４９４［Ｍ］−．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・２Ｈ２Ｏ・０．５ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３３．８６，Ｈ  ３．３４，Ｎ  ２．３２；実測値（％）：Ｃ  ３４．１８，Ｈ  ３．１４，Ｎ  １．８０．
実施例７５
【化１７９】
0005850842.tif 000180
【０３４６】
実施例７５は、４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３４７】
収率  ２１７ｍｇ（１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），６．５２（ｔ，２Ｈ），６．２１−６．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．３４３，１６．０５１．ＭＳ（Ｍ−１）ｍ／ｚ：４９９．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ１１Ｐ２Ｎａ２・１１％  リセドロネート・１．２Ｈ２Ｏ・０．２ＮａＣｌ（５６３．３）に対する計算値：Ｃ  ３６．５６，Ｈ  ３．６８，Ｎ  ４．７９；実測値：Ｃ  ３６．２５，Ｈ  ３．３０，Ｎ  ４．６４．
実施例７６
【化１８０】
0005850842.tif 000181
【０３４８】
実施例７６は、３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（実施例１５）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３４９】
シス異性体、収率：２５８ｍｇ（９％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ（６８０．６７）に対する計算値：Ｃ  ３１．７６，Ｈ  ３．１１，Ｎ  ２．０６；実測値：Ｃ  ３１．３０，Ｈ  ３．２０，Ｎ  ２．５２．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５４０（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５６−７．１８（ｍ，７Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５．
実施例７７
【化１８１】
0005850842.tif 000182
【０３５０】
実施例７７は、２−クロロ−６−フルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３５１】
トランス異性体、収率：０．１５ｇ（２％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・１．１ＮａＣｌ・４．３Ｈ２Ｏ（７５０．１７）に対する計算値：Ｃ  ２８．８２，Ｈ  ３．０４，Ｎ  ３．７３；実測値：Ｃ  ２９．１０，Ｈ  ３．０５，Ｎ  ３．１２．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５５１（１００），５５３（７５），５５５（３０）  計算値  ｍ／ｚ  ５５２．７３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），４．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８２．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２８２ＭＨｚ）：δ＝−１２５．５６．
実施例７８
【化１８２】
0005850842.tif 000183
【０３５２】
実施例７８は、シクロブチル２−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３５３】
トランス異性体：収率  ０．１２９ｇ（４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１５．８０．Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・３Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３９．１２，Ｈ  ４．３２，Ｎ  ２．４０；実測値（％）：Ｃ  ３９．３９，Ｈ  ３．９８，Ｎ  ２．３１．
【０３５４】
シス異性体：収率  ０．１４３ｇ（５．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．４４（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｍ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１５．７１．Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４８４［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・１．５Ｈ２Ｏ・２ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３３．９０，Ｈ  ３．２９，Ｎ  ２．０８；実測値（％）：Ｃ  ３４．１０，Ｈ  ３．６０，Ｎ  ２．２８．
実施例７９
【化１８３】
0005850842.tif 000184
【０３５５】
実施例７９は、４−ホルミルフェニル２−フェニル酢酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３５６】
トランス異性体、収率：０．１２ｇ（２％）。元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・３．３Ｈ２Ｏ（６２０．４８）に対する計算値：Ｃ  ３６．６１，Ｈ  ４．２４，Ｎ  ２．２５；実測値  Ｃ  ３６．５４，Ｈ  ４．５３，Ｎ  ２．１５．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５０４（１００），５０５（５０），５０６（５）  計算値  ｍ／ｚ  ５０５．３６．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．９８（ｓ，２Ｈ），６．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９（ｍ，５Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．３５（ｍ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４９．
【０３５７】
シス異性体、収率：０．３３ｇ（５．３％）。元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．２ＮａＣｌ・３．３Ｈ２Ｏ（６２０．４８）に対する計算値：Ｃ  ４１．０７，Ｈ  ３．７０，Ｎ  ２．１８；実測値  Ｃ  ４０．７８，Ｈ  ３．８３，Ｎ  ２．５９．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：５０４（１００），５０５（５０），５０６（５）  計算値  ｍ／ｚ  ５０５．３６．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４０（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．４３（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．６９．
実施例８０
【化１８４】
0005850842.tif 000185
【０３５８】
実施例８０は、２，６−ジフルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３５９】
収率０．１３５ｇ（４％）の白色固体として表題化合物、シス（４０％）およびトランス（６０％）異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．８１（ｓ，０．６Ｈ−トランス），８．６５（ｓ，０．４Ｈ−シス），８．５４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．６Ｈ−トランス），８．５０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．４Ｈ−シス），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ−トランス），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ−シス），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ−トランス），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，７．８Ｈｚ，０．４Ｈ−シス），７．２８−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ−トランス，シス），６．３８（ｔ，０．４４Ｈ−トランス），３．９０（ｓ，１．２Ｈ−シス），３．８８（ｓ，１．８Ｈ−トランス），３．５１（ｔ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１．２Ｈ−トランス），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ−シス）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４８−シス，１６．４４−トランス．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１３６．０７４（Ｊ＝９．３Ｈｚ，シス），−１３６．５６０（Ｊ＝９．３Ｈｚ，トランス），−１２５．１８２（Ｊ＝７．９Ｈｚ，シス），−１２５．６３６（Ｊ＝７．９Ｈｚ，トランス）．Ｃ１５Ｈ１５Ｆ２ＮＯ８Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１５Ｈ１３Ｆ２ＮＮａ２Ｏ８Ｐ２・３Ｈ２Ｏ・０．５ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３１．９２，Ｈ  ３．３９，Ｎ  ２．４８；実測値（％）：Ｃ  ３２．１１，Ｈ  ３．４８，Ｎ  ２．４５．
実施例８１
【化１８５】
0005850842.tif 000186
【０３６０】
実施例８１は、２−クロロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３６１】
収率：０．３３ｇ（５％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・１．１ＮａＣｌ・３．８Ｈ２Ｏ（６７６．０３）に対する計算値：Ｃ  ３１．９８，Ｈ  ３．３７，Ｎ  ４．１４；実測値：Ｃ  ３１．７６，Ｈ  ３．１３，Ｎ  ４．１１．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５３３（１００），５３５（３０）  計算値  ｍ／ｚ  ５３４．７４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８２．
実施例８２
【化１８６】
0005850842.tif 000187
【０３６２】
実施例８２は、２−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３６３】
収率：０．３３ｇ（５．３％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・３．７Ｈ２Ｏ（６２８．４７）に対する計算値：Ｃ  ３４．４０，Ｈ  ３．７５，Ｎ  ４．４６；実測値  Ｃ  ３４．３９，Ｈ  ４．０７，Ｎ  ４．６６．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４９９（１００），５００（２４）  計算値  ｍ／ｚ  ５００．３０．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．８８．
実施例８３
【化１８７】
0005850842.tif 000188
【０３６４】
実施例８３は、３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（実施例１６）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３６５】
シス異性体、収率：３１２ｍｇ（１０％）。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・０．５ＮａＣｌ・１．８Ｈ２Ｏ（６６９．９７）に対する計算値：Ｃ  ３５．８６，Ｈ  ３．２５，Ｎ  ４．１８；実測値：Ｃ  ３５．８６，Ｈ  ３．１６，Ｎ  ４．１５．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５６３（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．５４−６．９９（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１２．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
実施例８４
【化１８８】
0005850842.tif 000189
【０３６６】
実施例８４は、４−ホルミル−２−メトキシフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３６７】
トランス異性体、収率：０．９３ｇ（１５％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ１１Ｐ２・０．５ＮａＣｌ・２．６Ｈ２Ｏ（６２３．３９）に対する計算値：Ｃ  ３６．６１，Ｈ  ４．２４，Ｎ  ２．２５；実測値  Ｃ  ３６．５４，Ｈ  ４．５３，Ｎ  ２．１５．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５０２（１００），５０３（２２）  計算値  ｍ／ｚ  ５０３．３４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．９１（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），  ６．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．７１（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５７．
【０３６８】
シス異性体：収率  ０．６２ｇ（１０％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ１１Ｐ２・０．５ＮａＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ（６２１．５９）に対する計算値：Ｃ  ３６．７１，Ｈ  ４．２２，Ｎ  ２．２５；実測値  Ｃ  ３６．４５，Ｈ  ４．３８，Ｎ  ２．２２．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５０２（１００），５０３（２３）  計算値  ｍ／ｚ  ５０３．３４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．４３（セプテット，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：１６．０８．
実施例８５
【化１８９】
0005850842.tif 000190
【０３６９】
実施例８５は、（Ｓ）−４−ホルミルフェニル２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（実施例１７）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３７０】
収率：８５６ｍｇ（２９％）。元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・２．５Ｈ２Ｏ（６４５．４２）に対する計算値：Ｃ  ４０．９４，Ｈ  ４．５３，Ｎ  ４．３４；実測値：Ｃ  ４０．９３，Ｈ  ４．４７，Ｎ  ４．３１．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ５５５（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７３−７．１２（ｍ，８Ｈ），６．５９−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，７Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．５．
実施例８６
【化１９０】
0005850842.tif 000191
【０３７１】
実施例８６は、（Ｓ）−３，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル２−（アセトキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸塩（実施例１８）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３７２】
収率：８７ｍｇ（３％）。元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・１．８ＮａＣｌ・３．３Ｈ２Ｏ（８０１．０３）に対する計算値：Ｃ  ３２．９９，Ｈ  ３．６０，Ｎ  ３．５０；実測値：Ｃ  ３２．９６，Ｈ  ３．７５，Ｎ  ３．４２．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）  ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６６−６．８０（ｍ，７Ｈ），４．３６−４．１２（ｍ，３Ｈ），３．５７−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，７Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．７．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１２．８．
実施例８７
【化１９１】
0005850842.tif 000192
【０３７３】
実施例８７は、２−フルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３７４】
トランス異性体：収率  ０．２６７ｇ（１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．４５．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１２９．１９２．Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ１１Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１７  ［Ｍ  −  Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・３Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３５．０８，Ｈ  ３．４３，Ｎ  ４．５５；実測値（％）：Ｃ  ３５．４９，Ｈ  ３．６３，Ｎ  ４．２０．
【０３７５】
シス異性体：収率  ０．３０２ｇ（１４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．３７（ｍ，４Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．６１．１９Ｆ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝−１２９．０８４．Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ１１Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・２．５Ｈ２Ｏ・１．５ＮａＣｌに対する計算値（％）：Ｃ  ３１．１１，Ｈ  ２．９０，Ｎ  ４．０３；実測値（％）：Ｃ  ３１．５３，Ｈ  ３．１７，Ｎ  ３．９６．
実施例８８
【化１９２】
0005850842.tif 000193
【０３７６】
実施例８８は、２−クロロ−４−ホルミルフェニル２−フェニル酢酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３７７】
収率：０．２９ｇ（４％）。元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ１８ＮＮａ２ＣｌＯ９Ｐ２・１．３ＮａＣｌ・３．５Ｈ２Ｏ・０．２ＣＨ３ＣＮ（７３１．０４）に対する計算値：Ｃ  ３６．８０，Ｈ  ３．５３，Ｎ  ２．３０；実測値  Ｃ  ３６．５６，Ｈ  ３．２６，Ｎ  ２．５５．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５３８（１００），５４０（４７）  計算値  ｍ／ｚ  ５３９．８１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４０（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，７Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．５３．
実施例８９
【化１９３】
0005850842.tif 000194
【０３７８】
実施例８９は、３−フルオロ−４−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（実施例１９）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３７９】
収率：３７０ｍｇ（１３％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・２．１Ｈ２Ｏ（６００．１０）に対する計算値：Ｃ  ３６．０３，Ｈ  ３．２２，Ｎ  ４．６７；実測値：Ｃ  ３６．１７，Ｈ  ３．４３，Ｎ  ４．８１．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ５１７（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７０−７．０２（ｍ，７Ｈ），６．８０−６．６０（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７，１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１６．１，−１１６．７．
実施例９０
【化１９４】
0005850842.tif 000195
【０３８０】
実施例９０は、２−ホルミルフェニル酢酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３８１】
収率  ３３０ｍｇ（１０％）；シスおよびトランス異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）  ７．５９−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｔ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．００３．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４２８．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ・０．７５ＮａＣｌ（５０８．５）に対する計算値：Ｃ  ３４．６２，Ｈ  ３．８１，Ｎ  ２．５２；実測値：Ｃ  ３４．３７，Ｈ  ４．０３，Ｎ  ２．４８．
実施例９１
【化１９５】
0005850842.tif 000196
【０３８２】
実施例９１は、４−ホルミルフェニル４，４−ジメチル−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３８３】
収率  ０．１３５ｇ（１３％）の白色固体として表題化合物、シス（５９％）およびトランス（４１％）異性体の混合物。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝８．７１（ｓ，０．４１Ｈ−トランス），８．５５（ｓ，０．５９  Ｈ−シス），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．５９  Ｈ−シス），８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．４１Ｈ−トランス），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．４１Ｈ−トランス），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５９Ｈ−シス），７．７０（ｄ，ＡＢシステムに対するＪ＝８．４Ｈｚ，１．１８Ｈ−シス），７．４６−７．１８（ｍ，３．８２Ｈ−トランス，シス），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．５９Ｈ−シス），６．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．４１Ｈ−トランス），３．９７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．８１−シス，１６．５０−トランス．Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２５［Ｍ−Ｈ］−．元素分析（％）  Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・４Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ３９．２６，Ｈ  ４．７１，Ｎ  ４．３６；実測値（％）：Ｃ  ３８．９２，Ｈ  ４．５５，Ｎ  ４．０３．
実施例９２
【化１９６】
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【０３８４】
実施例９２は、２−ホルミル−４−メチルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩（実施例２０）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３８５】
シス異性体  収率：３１３ｍｇ（７％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・２．１Ｈ２Ｏ（５９６．１４）に対する計算値：Ｃ  ３８．２８，Ｈ  ３．７５，Ｎ  ４．７０；実測値：Ｃ  ３８．２３，Ｈ  ３．８４，Ｎ  ４．８４．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ５１３（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７９−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．３．
実施例９３
【化１９７】
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【０３８６】
実施例９３は、２−ホルミル−６−メトキシフェニルメチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３８７】
収率２９０ｍｇ（８％）、シスおよびトランス異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ  δ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．６９９．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４７４．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ１１Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ・０．５  ＮａＣｌ（５８４）に対する計算値：Ｃ  ３４．８１，Ｈ  ３．９５，Ｎ  ２．３９；実測値：Ｃ  ３４．４１，Ｈ  ３．９５，Ｎ  ２．３７．
実施例９４
【化１９８】
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【０３８８】
実施例９４は、エチル２−ホルミル−４−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３８９】
収率  ２７２．５ｍｇ（５％）  ジナトリウム塩４．５Ｈ２Ｏとして。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１１Ｐ２・４．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ  ３５．１９，Ｈ  ４．５９，Ｎ，２．２８；実測値：Ｃ  ３５．０７，Ｈ  ４．２８，Ｎ  ２．３１．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１．２０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．９（ｍ，１Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ  δ＝１６．５７３（〜５％），１６．００３（〜９５％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４８８（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例９５
【化１９９】
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【０３９０】
実施例９５は、２−ホルミル−４−メトキシフェニルメチル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３９１】
収率：２２６ｍｇ（６．５％）；シスおよびトランス異性体；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），６．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．５０３，１５．４１５．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４７４．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ１１Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ・０．６ＮａＣｌ・６％  リセドロネート（６３７．９２）に対する計算値：Ｃ  ３４．３４，Ｈ  ３．９１，Ｎ  ２．４４；実測値：Ｃ  ３４．２３，Ｈ  ４．２５，Ｎ  ２．７８．
実施例９６
【化２００】
0005850842.tif 000201
【０３９２】
実施例９６は、４−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩（実施例２）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３９３】
収率：４８５ｍｇ（１２％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・３．３Ｈ２Ｏ（５７６．７５）に対する計算値：Ｃ  ３７．４９，Ｈ  ４．４７，Ｎ  ２．４３；実測値：Ｃ  ３７．５６，Ｈ  ４．８２，Ｎ  ２．５７．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．６１−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．４８−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．７，１６．４．
実施例９７
【化２０１】
0005850842.tif 000202
【０３９４】
実施例９７は、４−ホルミルフェニルピバル酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３９５】
シス異性体  収率：１００ｍｇ（２％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ１Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・０．９ＮａＣｌ・２．５Ｈ２Ｏ（６１２．９７）に対する計算値：Ｃ  ３７．２３，Ｈ  ４．２８，Ｎ  ２．２９；実測値：Ｃ  ３７．１５，Ｈ  ４．３０，Ｎ  ２．３７．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４１−７．０４（ｍ，８Ｈ），６．４７（ｂｒ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８．
実施例９８
【化２０２】
0005850842.tif 000203
【０３９６】
実施例９８は、２−ホルミル−４−メトキシフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３９７】
収率：０．８１ｇ（１３．０％）。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｎａ２Ｏ１２Ｐ２・０．１ＮａＣｌ・４．２Ｈ２Ｏ（６２８．４７）に対する計算値：Ｃ  ３４．８０，Ｈ  ４．０６，Ｎ  ４．２７；実測値  Ｃ  ３５．０９，Ｈ  ４．３７，Ｎ  ３．７６．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ５２９（１００），５３０（２３）  計算値  ｍ／ｚ  ５３０．３３．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝３．３１（ｍ，６Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｍ，４Ｈ），４．４２（ｍ，２Ｈ），６．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．７３（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｍ，２Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．９９（トランス），１６．３７（シス）．
実施例９９
【化２０３】
0005850842.tif 000204
【０３９８】
実施例９９は、シクロペンチル２−ホルミル−４−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０３９９】
収率  ２３０ｍｇ（１０％）；シスおよびトランス異性体の混合物。３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．７２５．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ  ５２９。元素分析（％）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ１Ｏ１１Ｐ２Ｎａ２・２．５Ｈ２Ｏ（６１８）に対する計算値：Ｃ  ４０．６６，Ｈ  ４．８７，Ｎ  ２．２６；実測値：Ｃ  ４０．６６，Ｈ  ４．８７，Ｎ  ２．２６．
実施例１００
【化２０４】
0005850842.tif 000205
【０４００】
実施例１００は、シクロブチル２−ホルミル−４−メチルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４０１】
トランス異性体：収率  １７０ｍｇ（３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．８２９．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４９８．元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・２Ｈ２Ｏ（５７９）に対する計算値：Ｃ  ４１．３２，Ｈ  ４．６６，Ｎ  ２．４１；実測値：Ｃ  ４１．１８，Ｈ  ４．６６，Ｎ  ２．７４．
【０４０２】
シス異性体：収率  １３６ｍｇ（２．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．５８９．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：４９８．元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・２Ｈ２Ｏ（５７９）に対する計算値：Ｃ  ４１．３２，Ｈ  ４．６６，Ｎ  ２．４１；実測値：Ｃ  ４１．４４，Ｈ  ４．５２，Ｎ  ２．６８．
実施例１０２
【化２０５】
0005850842.tif 000206
【０４０３】
実施例１０２は、シクロヘキシル２−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４０４】
トランス異性体、収率：５７９ｍｇ（８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｔ，１Ｈ），４．４５（Ｄ２Ｏ下で埋め込み，ｍ，１Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５−０．９６（ｍ，８Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．７１５．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ：５１２．元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ１１Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ（５９３）に対する計算値：Ｃ  ４２．６２，Ｈ  ４．８７，Ｎ  ２．３７；実測値：Ｃ  ４２．３３，Ｈ  ４．４８，Ｎ  ２．４１．
【０４０５】
シス異性体、収率：４３４ｍｇ（６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ），４．４５（Ｄ２Ｏ下で埋め込み，ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），１．７２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４０−０．８４（ｍ，１０Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．７４５．ＭＳ（Ｍ−１）  ｍ／ｚ  ５１２。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ・０．３ＮａＣｌ・０．１ＣＨ３ＣＮ（６１１）に対する計算値：Ｃ  ４１．２７，Ｈ  ４．７９，Ｎ  ２．５０；実測値：Ｃ  ４１．０７，Ｈ  ４．５２，Ｎ  ２．７９．
実施例１０３
【化２０６】
0005850842.tif 000207
【０４０６】
実施例１０３は、４−ホルミルフェニル３，３−ジメチルブタン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４０７】
収率：２２０ｍｇ（８％）。６５：３５の比率の異性体の混合物  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１．０８（９Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｓ），３．３３−３．４７（２Ｈ，ｍ），６．５０−６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．６９（４Ｈ，ｍ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ＝１６．５９および１６．９１（１．００：０．３５）．元素分析：Ｃ２０Ｈ２３ＮＣｌ０．２Ｎａ２．２Ｏ９Ｐ２（Ｈ２Ｏ）３．３に対する実測値  Ｃ  ３９．９８％，Ｈ  ４．８９％，Ｎ  ２．４５％；計算値  Ｃ  ４０．００％，Ｈ  ４．９７％，Ｎ  ２．３３％．ＬＣ−ＭＳ：（Ｍ−１）ｍ／ｚ  Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ９Ｐ２に対する実測値  ４８４；計算値  ４８５．３７。
実施例１０４
【化２０７】
0005850842.tif 000208
【０４０８】
実施例１０４は、２−（（（４−ホルミルフェノキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）酢酸エチル（実施例２１）から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４０９】
収率：９７２ｍｇ（３４％）。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・２．１Ｈ２Ｏ（６１２．１８）に対する計算値：Ｃ  ３９．２４，Ｈ  ４．３１，Ｎ  ４．５８；実測値：Ｃ  ３９．２７，Ｈ  ４．４７，Ｎ  ４．５１．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝８．７０−７．０６（ｍ，８Ｈ），６．５８−６．３８（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９７（２  シングレット，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．５．
実施例１０５
【化２０８】
0005850842.tif 000209
【０４１０】
実施例１０５は、２−ホルミルフェニルブチル酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４１１】
トランス異性体、収率：０．５２ｇ（８．８％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・０．０９ＮａＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ（５９１．６２）に対する計算値：Ｃ  ４０．６０，Ｈ  ４．０９，Ｎ  ２．３７；実測値  Ｃ  ４０．５４，Ｈ  ４．０７，Ｎ  ２．３２．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４５６（１００），４５７（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４５７．３２．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝０．９５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ），６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．１０．
実施例１０６
【化２０９】
0005850842.tif 000210
【０４１２】
実施例１０６は、２−ホルミルフェニル３−メチルブタン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４１３】
収率：０．５８ｇ（１０．０％）、トランスおよびシス異性体。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ９Ｐ２・０．７ＮａＣｌ・１．３Ｈ２Ｏ（５７９．６６）に対する計算値：Ｃ  ３９．３７，Ｈ  ４．１０，Ｎ  ２．４２；実測値  Ｃ  ３９．２６，Ｈ  ４．３８，Ｎ  ２．５８．ＥＳＩ  ＭＳ（ＣＨ３ＣＮ）：ｍ／ｚ  ４７０（１００），４７１（２０）  計算値  ｍ／ｚ  ４７１．３４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．００（ｄ，６＋６Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１３（ｍ，１＋１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５（ｍ，２＋２Ｈ），３．４４（ｍ，２＋２Ｈ，Ｊ＝１５．９，１２．１Ｈｚ），６．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２４，１６．２０．
実施例１０７
【化２１０】
0005850842.tif 000211
【０４１４】
実施例１０７は、４−ホルミルフェニルジメチルカルバミン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４１５】
収率：５１８ｍｇ（１４％）；元素分析（％）  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・１．０ＮａＣｌ・２．０Ｈ２Ｏ（６１４．７６）に対する計算値：Ｃ  ３３．２１，Ｈ  ３．４４，Ｎ  ４．５６；実測値：Ｃ  ３３．２０，Ｈ  ３．６４，Ｎ  ４．４９；ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７１−６．９７（ｍ，７Ｈ），６．５５−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．８，１６．５．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１３０．０．
実施例１０８
【化２１１】
0005850842.tif 000212
【０４１６】
実施例１０８は、２−ホルミル−４−メトキシフェニルピバル酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４１７】
元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・４  Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，３８．９１；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．２７．実測値：Ｃ，３８．７５，Ｈ，４．９３；Ｎ，２．１８．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ１．２２３（ｓ，９Ｈ），３．２４１（ｔ，３Ｈ，ＪＰＨ＝１６．５Ｈｚ），３．６９４（ｓ，３Ｈ），６．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２７（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ  δ＝１５．８２２．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５００（ｍ−Ｈ＋）．
実施例１０９
【化２１２】
0005850842.tif 000213
【０４１８】
実施例１０９は、２−ホルミルフェニルピバル酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４１９】
トランス異性体  収率：１０５ｍｇ。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１Ｎ１Ｏ９Ｐ２Ｎａ２  ２．０Ｈ２Ｏに対する計算値  Ｃ  ４１．３９，Ｈ  ４．５７，Ｎ  ２５４％；実測値  Ｃ  ４１．６７，Ｈ４．５１，Ｎ  ２．５５；ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ  ４７０（Ｍ−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７５（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．３５．
実施例１１０
【化２１３】
0005850842.tif 000214
【０４２０】
実施例１１０は、シクロペンチル２−ホルミル−４−メチルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４２１】
トランス異性体  ２６０ｍｇ、元素分析（％）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・２．５Ｈ２Ｏ（６０４．４）に対する計算値：Ｃ  ４１．７３，Ｈ  ５．００，Ｎ  ２．３２；実測値：Ｃ  ４１．８８，Ｈ  ５．１５，Ｎ  ２．３５．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７８，（ｓ，１Ｈ），８．４７−（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３２（１，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｔ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．９５−１．４５（ｍ，８Ｈ）．ｍ／ｚ  ５１２．
実施例１１１
【化２１４】
0005850842.tif 000215
【０４２２】
実施例１１１は、１−ホルミルナフタレン−２−イルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４２３】
収率：２０１ｍｇ、トランス異性体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ＝１．１８（ｄ，６Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，ＪＰＨ＝１４．１Ｈｚ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．８３（ｍ，３Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．４４（ｄ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ）．分析  Ｃ２２Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２に対する計算値：Ｃ，４６．５７；Ｈ，３．７３；Ｎ，２．４７．実測値：Ｃ，４６．５２；Ｈ，３．９８；Ｎ，２．４０．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５２２（ｍ−Ｈ＋）．
実施例１１２
【化２１５】
0005850842.tif 000216
【０４２４】
実施例１１２は、イソプロピル４−ホルミル−１−ナフトエートから開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４２５】
収率：６８５ｍｇのトランス異性体：シス異性体（１００：４）の混合物。分析  Ｃ２２Ｈ２１ＮＮａ２Ｏ１０Ｐ２・２．４  Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．２５；Ｈ，４．２６；Ｎ，２．２９．実測値：Ｃ，４３．１７；Ｈ，３．８３；Ｎ，２．５７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ＝１．２６（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｍ，〜２Ｈ），４．９（ｍ，，〜１Ｈ），７．０−８．６（ｍ，〜１０Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１６．３５３，１６．２３９．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５２２（ｍ−Ｈ＋）．
実施例１１３
【化２１６】
0005850842.tif 000217
【０４２６】
実施例１１３は、２−ホルミルフェニル３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロパン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４２７】
収率：６５．７ｍｇ  ジナトリウム塩０．５  Ｈ２Ｏとして、約９５：５のシス異性体：トランス異性体。分析  Ｃ１８Ｈ１９ＮＮａ２Ｏ１１Ｐ２・４．５Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ，４３．３１；Ｈ，４．１５；Ｎ，２．４１．実測値：Ｃ，４３．１９，Ｈ，４．２８；Ｎ，２．３６．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ），δ＝１．４（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ  δ＝１６．３４７（〜５．５％），１６．１５１（〜９４．５％）．ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ５２８（ｍ−Ｈ＋）．
実施例１１４
【化２１７】
0005850842.tif 000218
【０４２８】
実施例１１４は、シクロヘキシル２−ホルミル−４−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４２９】
元素分析（％）  Ｃ２１Ｈ２５Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・１．５Ｈ２Ｏ（６１６．４）に対する計算値：Ｃ  ４２．８７，Ｈ  ４．９１，Ｎ  ２．２７；実測値：Ｃ  ４２．９７，Ｈ  ４．９９，Ｎ  ２．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．２３（１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），６．２０（ｔ，１Ｈ），４．４５（Ｄ２Ｏ下で埋め込み，ｍ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５−０．９６（ｍ，８Ｈ）．３１ＰＮＭＲ  δ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：１５．１８．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ−１）．
実施例１１５
【化２１８】
0005850842.tif 000219
【０４３０】
実施例１１５は、４−クロロ−２−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４３１】
収率：１９５ｍｇ。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ１Ｏ１０Ｐ２Ｎａ２・１．５Ｈ２Ｏ．０．３ＮａＣｌ（６０２．４）に対する計算値：Ｃ  ３６．２９，Ｈ  ３．９０，Ｎ  ２．５６；実測値：Ｃ  ３６．１５，Ｈ  ３．５４，Ｎ  ２．３４．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），７．８９（１Ｈ），７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），１．０１（ｄ，６Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．０３．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０６（Ｍ−１）．
実施例１１６
【化２１９】
0005850842.tif 000220
【０４３２】
実施例１１６は、（２−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４３３】
トランス異性体：収率：２５９ｍｇ（３．５％）；元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ１Ｎａ２Ｏ１１Ｆ３Ｐ２（６１５．３２）に対する計算値：Ｃ  ３９．０４，Ｈ  ３．２８，Ｎ  ２．２８；実測値：Ｃ  ３９．２４，Ｈ  ３．５７，Ｎ  １．９５；  ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５７０（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；  ３００ＭＨｚ）：δ＝８．８２−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｓ，２Ｈ），５．０−４．８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．９．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−６３．５．
実施例１１７
【化２２０】
0005850842.tif 000221
【０４３４】
実施例１１７は、３−ホルミルビフェニル−２−イルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４３５】
収率：４００ｍｇ、トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・２．０Ｈ２Ｏ．０．４  ＮａＣｌ（６５６．９１）に対する計算値：Ｃ  ４４．２５，Ｈ  ４．１９，Ｎ  ２．３５；実測値：Ｃ  ４３．９７，Ｈ  ４．５７，Ｎ  ２．２２．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，８Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），０．６８（ｄ，６Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．８７．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ−１）．
実施例１１８
【化２２１】
0005850842.tif 000222
【０４３６】
実施例１１８は、４−クロロ−２−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４３７】
収率：１２０ｍｇ  トランス異性体  元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ１１Ｐ２Ｎａ２・２．５Ｈ２Ｏ（６３５．７８）に対する計算値：Ｃ  ３４．９５，Ｈ  ３．３６，Ｎ  ４．４１；実測値：Ｃ  ３５．１４，Ｈ  ３．６４，Ｎ  ４．１４．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；  ３００ＭＨｚ）  δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔ，１Ｈ），４．２１（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．５１．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ−１）．
実施例１１９
【化２２２】
0005850842.tif 000223
【０４３８】
実施例１１９は、３−ホルミルビフェニル−４−イルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４３９】
収率：２００ｍｇ、トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・０．８  Ｈ２Ｏ（６１１．９１）に対する計算値：Ｃ  ４７．５０，Ｈ  ４．１０，Ｎ  ２．５２；実測値：Ｃ  ４７．６９，Ｈ  ４．２３，Ｎ  ２．３７．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）  δ＝８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．１５（ｍ，８Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），６．２７（ｔ，１Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．１０．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ−１）．
実施例１２０
【化２２３】
0005850842.tif 000224
【０４４０】
実施例１２０は、シクロブチル４−ホルミル−２−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４４１】
収率：１５２ｍｇ；トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２４ＮＯ１１Ｐ２Ｎａ２・０．４Ｈ２Ｏ・０．１ＭｅＣＮ・０．１リセドロネート（６００．９７）に対する計算値：Ｃ  ４１．７７，Ｈ  ４．２３，Ｎ  ２．８０；実測値：Ｃ  ４２．０８，Ｈ  ４．５９，Ｎ  ２．５０．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）  δ＝８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．６３．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５１４（Ｍ−１）．
実施例１２１
【化２２４】
0005850842.tif 000225
【０４４２】
実施例１２１は、シクロペンチル４−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４４３】
収率：１９０ｍｇ；トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．５ＮａＣｌ（５９２．５９）に対する計算値：Ｃ  ４０．５４，Ｈ  ４．２５，Ｎ  ２．３６；実測値：Ｃ  ４０．３０，Ｈ  ４．２２，Ｎ  ２．５０．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．８９（ｔ，１Ｈ），６．２３（ｔ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１．５５−１．２８（ｍ，８Ｈ）．３１ＰＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．４３．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ−１）．
実施例１２２
【化２２５】
0005850842.tif 000226
【０４４４】
実施例１２２は、シクロブチル４−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４４５】
収率：２９０ｍｇ；トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・１．０Ｈ２Ｏ（５５３．４４）に対する計算値：Ｃ  ４１．６７，Ｈ  ４．２４，Ｎ  ２．７８；実測値：Ｃ  ４１．２９，Ｈ  ４．２８，Ｎ  ２．３９．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．１２（ｔ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．０２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，２Ｈ）．３１ＰＮＭＲ  δ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：１６．１２．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ４８４（Ｍ−１）．
実施例１２３  
【化２２６】
0005850842.tif 000227
【０４４６】
実施例１２３は、シクロヘキシル４−ホルミル−２−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４４７】
トランス異性体：収率：４２３ｍｇ（７．０％）；元素分析（％）  Ｃ２２Ｈ２５Ｎ１Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・０．１Ｈ２Ｏ（６００．８１）に対する計算値：Ｃ  ４５．１８，Ｈ  ４．４３，Ｎ  ２．３３；実測値：Ｃ  ４５．６１，Ｈ  ４．９６，Ｎ  ２．０７．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５４２（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７９−６．９３（ｍ，７  Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．２６（ｍ，１０Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．１．
実施例１２４
【化２２７】
0005850842.tif 000228
【０４４８】
実施例１２４は、シクロペンチル４−ホルミル−２−メトキシフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４４９】
トランス異性体：収率：４１２ｍｇ。元素分析（％）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ１Ｎａ２Ｏ１１Ｐ２・１．２Ｈ２Ｏ（５９４．９８）に対する計算値：Ｃ  ４２．３９，Ｈ  ４．３０，Ｎ  ２．３５；実測値：Ｃ  ４２．４５，Ｈ  ４．５５，Ｎ  ２．０６．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；  ３００ＭＨｚ）：δ＝８．７７−６．９０（ｍ，７  Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．５５（ｍ，８Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２．
実施例１２５
【化２２８】
0005850842.tif 000229
【０４５０】
実施例１２５は、２−ホルミル−４−メトキシフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４５１】
収率：１５０ｍｇ；トランス異性体。元素分析（％）  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ１０Ｐ２Ｎａ２・１．０Ｈ２Ｏ・０．３ＮａＣｌ（５８４．８９）に対する計算値：Ｃ  ３９．０２，Ｈ  ４．３１，Ｎ  ２．３９；実測値：Ｃ  ３８．８６，Ｈ  ４．００，Ｎ  ２．００．１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），７．８２（１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｔ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），１．００（ｄ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１５．８２．ＥＳＩ  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ−１）．
実施例１２６
【化２２９】
0005850842.tif 000230
【０４５２】
実施例１２６は、３−フルオロ−４−ホルミルフェニル３，３−ジメチル−２−オキソアゼチジン−１−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４５３】
収率：トランス異性体、１０５ｍｇ（１．８％）。元素分析（％）  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ１Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２（５７４．３２）に対する計算値：Ｃ  ４１．８３，Ｈ  ３．３３，Ｎ  ４．８８；実測値：Ｃ  ４２．６４，Ｈ  ３．６９，Ｎ  ４．６７．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７３−７．０６（ｍ，７Ｈ），６．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．３．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２８２．３ＭＨｚ）：δ＝−１１６．６．
実施例１２７
【化２３０】
0005850842.tif 000231
【０４５４】
実施例１２７は、シクロプロピル２−ホルミルフェニル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４５５】
収率：トランス異性体：９８ｍｇ（１．９％）。元素分析（％）  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ１Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・０．３ＮａＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ（５５０．８３）に対する計算値：Ｃ  ３９．２５，Ｈ  ３．４８，Ｎ  ２．５４；実測値：Ｃ  ３９．２４，Ｈ  ３．５６，Ｎ  ２．４１．ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４７０（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．６９−７．２３（ｍ，８Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９４−０．７７（ｍ，４Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１６．２．
実施例１２８
【化２３１】
0005850842.tif 000232
【０４５６】
実施例１２８は、２−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４５７】
収率：１９２ｍｇ（３％）。元素分析（％）  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２・０．５Ｈ２Ｏ（５１５．２８）に対する計算値：Ｃ  ３７．３０，Ｈ  ３．７２，Ｎ  ５．４４；実測値：Ｃ  ３７．６６，Ｈ  ４．０９，Ｎ  ５．１９；  ＥＳＩ  ＭＳ（Ｈ２Ｏ）：ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋−１）．１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ；３００ＭＨｚ）：δ＝８．７０−８．６７（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．２８（ｍ，６Ｈ），６．７６−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．１０−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．６８（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．３８（ｍ，６Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，１２１．５ＭＨｚ）：δ＝１２．６７，１２．４５．
【０４５８】
代替として、実施例１２８は、次の合成手順に従って合成した。
ｉ）  ２−イソプロポキシホルモキシベンズアルデヒド
【化２３２】
0005850842.tif 000233
【０４５９】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のサリチルアルデヒド（１０．３９ｇ、８５．０８ｍｍｏｌ）およびピリジン（７．５７ｍＬ、１．１当量）の溶液に、トルエン中の１Ｍ  クロロぎ酸イソプロピルの溶液（９３．６０ｍＬ、１．１当量）を２０分間徐々に添加し、ドライアイス／アセトンの冷水浴を用いて、−２５℃以下の内部温度を維持した。添加中、白色沈殿物を形成し始め、添加が完了した後、さらなる沈殿物が見られた。冷水浴から混合物を除去し、漸増温度の適用とともに、２時間撹拌した。その後、反応混合物を回転蒸発器上で体積の半分を蒸発させ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、氷水（２×１００ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（３×５０ｍＬ）、氷水（２×５０ｍＬ）、冷却したブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、回転蒸発器上で蒸発させて、１５．８５ｇ（８８％）の黄色油を得た。炭酸塩（１０．５２ｇ）は、高真空中で蒸留されて、９．３２ｇの無色油を得た（沸点１０１〜１０３℃／０．８トール）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝２．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４６０】
反応は、ＴＬＣ分析によってモニターされた。炭酸塩生成の蒸留の最終ステップは、下の１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルモキシ−２′−イソプロポキシホルモキシベンズクロリドの合成が、専ら無水である条件下で行われるように、その中の水分含量を最小限にする必要がある。
ｉｉ）  １−ｔｅｒｔ−ブトキシホルモキシ−２′−イソプロポキシホルモキシベンズクロリド
【化２３３】
0005850842.tif 000234
【０４６１】
アルゴン線、熱電対、およびゴム隔膜を装着した５０ｍＬの３口丸底フラスコを２−イソプロポキシホルモキシベンズアルデヒド（１．６８０ｇ、８．０６９ｍｍｏｌ）で充填し、３回の真空アルゴンでパージした。新たに蒸留したＴＨＦ（１６ｍＬ）を添加し、続いて、３℃でトリホスゲン（０．７９８ｇ、１．０当量  ホスゲンに基づく）を添加し、次いで、ＴＨＦ（０．４０ｍＬ、５ｍｏｌ％）中の１．０Ｍ  ピリジンの溶液を添加した。新たに得たトリホスゲン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて、高転換を確保した。混合物は、その添加後、濁った。得られた混合物を１５分間にわたって、室温まで温め、油浴中で、４４℃で１時間加熱した。混合物を−１０℃まで冷却した。それに、ＴＨＦ（５．５５ｍＬ、１．１当量）中の１．６Ｍ  ｔＢｕＯＨおよび１．６Ｍ  ピリジンの溶液を徐々に添加して、内部温度を−７℃より下に維持した。ｔＢｕＯＨ、ピリジン、およびＴＨＦ溶液は、１．６Ｍ  濃度にし、乾燥させ、アルゴン下で、分子篩で保存し、これは、高真空中で、１４５℃で２日間、乾燥オーブン中で予め乾燥させた。
【０４６２】
添加後、混合物を撹拌し、温度は、１時間にわたって、室温まで徐々に昇温した。固体は濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４）ですすいだ。揮発物を減圧下で蒸発させて、１．９５７ｇの黄色濃縮油を得た。中間体を、空気中に湿気のない環境の冷凍庫中で保存した後に、さらに精製せずに次のステップで使用した。この中間体は、それぞれ、この冷凍庫で保存する場合、最長２週間安定した。
【０４６３】
１Ｈ  ＮＭＲは、３：１の比の置換ベンジルクロリド対出発物質のアルデヒドを示した。
ｉｉｉ）（１−ヒドロキシ−２−イミダゾール−１−イル）−エチル−１，１−ビスホスホン酸（ゾレドロン酸）の乾燥
【化２３４】
0005850842.tif 000235
【０４６４】
供給したビスホスホン酸が水和物を含有したため、水を共沸蒸留の手順によって除去した。
【０４６５】
ゾレドロン酸水和物（２４．００ｇ）を、ディーンスタークトラップを装備した１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、メシチレン（５０ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液を、留出物の水分がなくなるまで還流で加熱し、これは、約２時間かかり、２ｍＬの水を回収した。冷却した後、混合物を濾過し、固体をヘキサンで洗浄し、高真空中で一晩乾燥させて、２１．９４ｇの白色固体を得て、これをさらに使用するまでアルゴン下で保存した。
ｉｖ）  炭酸イソプロピルエステル２−（２，３，４−トリヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イルメチル−２，４−ジオキソ−２λ５，４λ５−［１，５，２，４］ジオキサジホスフィナン−６−イル）−フェニルエステル
【化２３５】
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【０４６６】
無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中のゾレドロン酸（１．０９８ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）およびＥｔＮｉＰｒ２（２．８１ｍＬ、４．０当量）で充填した５０ｍＬの丸底フラスコを、４２℃で１５分間（ｎ分離が生じた間）加熱し、それに、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシホルモキシ−２’−イソプロポキシホルモキシベンジルクロリド（１．９５７ｇ、粗物）を添加した。得られた混合物を撹拌し、不均一の懸濁液として、４２℃で２４時間維持した。蒸留ヘッドおよびコンデンサーをフラスコに設置して、揮発物を４０℃（油浴）で高真空中で蒸留した。残渣は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびシリカゲル（１５ｇ）を混合し、続いて、高真空下で乾燥するまで蒸発させることによって、シリカゲルに吸収させた。この固体をプレパックされたシリカゲル（２００ｇ）のカラムに添加し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ（１０：０−＞１０：１−＞４：１−＞２：１−＞０：１０）で溶出した。回収した画分をＴＬＣおよびＭＳ解析によって確認した。２つの注いだ画分は、減圧下で蒸発させた後の生成物の質量が、それぞれ、８０ｍｇおよび１７０ｍｇを得たことを示した。
【０４６７】
二塩基酸（０．１５２ｍｇ）を、ＣＨ３ＣＮ中に溶解し、イオン交換樹脂カラム（負荷前に水で洗浄したＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲ−１２０（Ｎａ）イオン交換樹脂を含有する）（４０ｇ）を通過させ、脱イオン水で溶離した。やや黄褐色の画分をフリーズドライして、６４ｍｇの白色の綿毛状の固体を得た。生成物は、シス／トランスの混合物および負ＭＳ−ＥＳＩのシグナルを示した。３１Ｐ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１３．８５（ｓ）および１３．５１（ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：４６１．０（Ｍ−Ｈ＋）．
実施例１２９
【化２３６】
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【０４６８】
実施例１２９は、２−ホルミルフェニルイソプロピル炭酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４６９】
収率  ０．６４４ｇ（２４％）、白色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ  ｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．６４（ｄ，３ＪＨＨ＝７．２，１Ｈ），７．２５−７．９０（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｔ，３ＪＨＰ＝５．１，０．５Ｈ），６．６８（ｔ，３ＪＨＰ＝５．１，０．５Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，３ＪＨＨ＝６．３，３Ｈ），１．３８（ｄ，３ＪＨＨ＝６．３，３Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ  ｐｐｍ）  １６．０５，１５．９７（シス異性体  ８４％）；１５．７７，１５．７２（トランス異性体  １６％）．Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ９Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４９５［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｎａ２Ｏ９Ｐ２・２Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ４１．６８，Ｈ  ４．２０，Ｎ  ４．８６；実測値（％）：Ｃ  ４１．５７，Ｈ  ４．６２，Ｎ  ４．６７．
実施例１３０
【化２３７】
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【０４７０】
実施例１３０は、２−ホルミルフェニル２−オキソオキサゾリジン−３−カルボン酸塩から開始して、実施例２６の一般的な合成手順に従って合成した。
【０４７１】
収率  ０．３５５ｇ（１５％）、白色固体。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ  ｐｐｍ，ＪＨｚ）：８．６６（ｄ，３ＪＨＨ＝４．２，１Ｈ），７．３０−７．９０（ｍ，８Ｈ），６．７２（ｔ，３ＪＨＰ＝４．２，１Ｈ），４．６０（ｔ，３ＪＨＨ＝８．７，２Ｈ），４．３９（ｔ，３ＪＨＨ＝８．７，２Ｈ），３．５７（ｔｄ，３ＪＨＨ＝７．５，３ＪＨＰ＝２１．３，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ）．３１Ｐ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ  ｐｐｍ）  １６．５７（シス異性体  １２％）；１６．１６，１６．１０（トランス異性体  ８８％）．Ｃ２０Ｈ１９Ｎ３Ｏ１０Ｐ２に対するＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５２２［Ｍ−Ｈ］−．Ｃ２０Ｈ１７Ｎ３Ｎａ２Ｏ１０Ｐ２  ・１．５Ｈ２Ｏに対する計算値（％）：Ｃ  ４０．４２，Ｈ  ３．３９，Ｎ  ７．０７；実測値（％）：Ｃ  ４１．０３，Ｈ  ３．９１，Ｎ  ６．５６．
実施例１３１
【化２３８】
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【０４７２】
５００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のミノドロン酸（１．６０７ｇ、４．９８９ｍｍｏｌ）、カルボン酸２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−クロロ−メチル）−フェニルエステルイソプロピルエステル（３．４４ｇ、９．９８ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびｉＰｒ２Ｎｅｔ（３．６５ｍＬ、４．０当量）を添加した。混合物を４２℃で２８時間撹拌し、この時点で、均質な茶色溶液に変化した。溶媒は、その体積の１／２まで蒸発させ、残りの内容物をプレパックされたシリカゲルカラムに充填し、アセトニトリル：水（１０：０→１０：１→１０：２→１０：３→１０：４）で溶離した。生成物の質量を示す画分を合わせて、その体積の１／３まで蒸発させた。水相は、Ｎａ＋イオン交換樹脂を通過させ、溶離液を凍結乾燥させて、０．８２６ｇのナトリウム塩を得た。固体をＭｅＯＨと混合し、室温で２時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、オフホワイト色固体１３１（０．２１９ｇ）を得た。３１Ｐ  ＮＭＲ：１５．５７（ｓ），１５．４８（ｓ）（シス／トランス異性体の混合物）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：５１１．２（Ｍ−Ｎａ＋）．
【０４７３】
セクション３．絶食および給餌ラットにおける、環状アセタールの静脈内（ＩＶ）投与後のビスホスホネート環状アセタールのビスホスホネートへの変換、ならびにビスホスホネート環状アセタールの経口投与後のビスホスホネートの曝露
約２００〜４００ｇの重さがある雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを試験した。
【０４７４】
製剤：
全ての製剤は、投与の約１時間以内に調製された。
【０４７５】
経口（ＰＯ）および十二指腸内（ＩＤ）投与：
適切な試験物質の製剤を、それぞれの動物に、１７マイクロモル／ｋｇ、０．６％  メチルセルロース／０．２％  Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）中の２ｍＬ／ｋｇ  用量溶液として、強制経口投与によって投与した。代替として、動物に、１７マイクロモル／ｋｇ、生理食塩水中の１ｍＬ／ｋｇの用量溶液で、カニューレを通して十二指腸に投与した。絶食群の動物は、投与してから約４時間絶食させ、その後、不断給餌に戻した。給餌群の動物は、投与する前の少なくとも２時間および投与日後を通して、不断給餌であった。
【０４７６】
静脈内投与：
概して、動物に、翼状針を付けたシリンジを用いて、１．７マイクロモル／ｋｇ、２ｍＬ／ｋｇの適切な製剤の静脈内投与（尾静脈）を行った。残りの全ての動物は、投与してからさらに４時間絶食し、その後、不断給餌に戻した。
【０４７７】
尿試料回収：
尿試料は、冷蔵保存されたプラスチック製の円錐管に、投与してから約４、８、および２４時間後に回収した。それぞれの回収期間の終了時に、試料を計量し、−７０℃の冷凍庫に移し、分析するまで保存した。
【０４７８】
静脈内投与後、リセドロネート環状アセタールのリセドロネートへの変換：
吸収したリセドロネートは、インビボで安定しており、代謝されない。ラットにリセドロネートを静脈内投与した後、約６０％のリセドロネートは、骨に結合し、投与した約４０％のリセドロネートは、尿中に排せつされる。リセドロネート環状アセタール化合物をラットに静脈内投与する時、一定の割合の環状アセタールは、残存し得、かつ尿中に排せつされ得、一方、一定の割合の環状アセタールは、インビボでリセドロネートに変換され得る。インビボで形成されたリセドロネートが、上記のような類似の組織分布プロファイルを有すると仮定すると、インビボで生成した約４０％のリセドロネートが尿中に排せつされ、インビボで生成した約６０％のリセドロネートが骨に結合する。したがって、インビボでリセドロネートに変換される環状アセタールの割合は、式Ａを用いて推測される。
【数１】
0005850842.tif 000240
【０４７９】
生理食塩水（０．９％  塩化ナトリウム）中のリセドロネート環状アセタール化合物は、静脈内投与された。リセドロネートに変換された環状アセタール化合物の量（割合）が計算され、表１に要約される。
【０４８０】
例えば、実施例８２が、ラットにおいて投与された時、投与した環状アセタールの５０％が回収され、投与した環状アセタールの４３％は、リセドロネートに変換された（式Ａを用いて計算された）。場合によって、例えば、実施例２９では、リセドロネートに変換された環状アセタールの割合は、１００％を超えると計算された。これは、試料において、少量の化合物を測定する際の不正確によって生じ得るが、それでも、リセドロネートへの完全なまたはほぼ完全な変換を示す。
【０４８１】
表１中に要約されるように、例示的な環状アセタール化合物は、ラットへ環状アセタール化合物を静脈内投与した後、インビボで  のリセドロネート環状アセタールからリセドロネートへの変換速度のスペクトル（遅いから速い）を示した。例えば、ラットにおける、実施例２８、２９、３０、３３、１０５、４７、６３、７９、および８３の投与は、環状アセタールの非常に低い尿中回収をもたらし、インビボでの環状アセタールのリセドロネートへの高速の変換、すなわち、リセドロネートへの迅速な変換を示す。対照的に、ラットにおける、実施例３２、４０、４５、および８２の投与は、相当量の環状アセタールの回収（環状アセタール化合物の約５０％以上が、投与後、回収された）をもたらし、環状アセタールのリセドロネートへの比較的に低率の全身性変換を示した。実施例３６、５０、および６２（トランス）は、環状アセタールおよびリセドロネートの両方の全身曝露を示し、これは、インビボでの環状アセタールの安定性およびリセドロネートへの変換の両方を示唆した。
表１．ラットに対する、リセドロネート環状アセタールを静脈内投与した後のリセドロネート環状アセタールの尿中回収およびリセドロネートに変換された量
【表１】
0005850842.tif 000241
【０４８２】
ａ用量＝１．７マイクロモル／ｋｇ；ｂ値は、尿中に排せつされた投与した用量の割合（％）である；ｃ値は、式Ａにより、環状アセタールから変換された用量の割合（％）である；ｄ変動係数（％ＣＶ）。
表２．ラットに対する、ビスホスホネート環状アセタールを静脈投与した後のビスホスホネート環状アセタールの尿中回収およびビスホスホネートに変換された量
【表２】
0005850842.tif 000242
【０４８３】
ａ用量＝１．７マイクロモル／ｋｇ；ｂ値は、尿中に排せつされた投与した用量の割合（％）である；ｃ値は、式Ａにより、環状アセタールから変換された用量の割合（％）である；ｃ変動係数（％ＣＶ）。
【０４８４】
上に記載の実験において、リセドロネート尿中排せつデータは、リセドロネートからよりも実施例６２（トランス）からの血流へのより遅いリセドロネートの放出速度を示した。実施例６２（トランス）の投与後、リセドロネート尿中排せつは、リセドロネート投与後よりももっと遅い尿中回収時間（すなわち、４〜８または８〜２４時間）で有意に高かった、表３および図１を参照のこと。
表３．ラットにおける、静脈内投与後の環状アセタールおよびリセドロネートの尿中回収
【表３】
0005850842.tif 000243
【０４８５】
ａ用量＝１．７マイクロモル／ｋｇ
【０４８６】
リセドロネート環状アセタールの経口投与後のリセドロネートの曝露
実施例６２（トランス）およびリセドロネートは、絶食および給餌ラットに対して、十二指腸（ＩＤ）を介して投与し、経口投与した。ＩＶ試験に関して上に記載される手順と同様に、ラットの尿が回収され、リセドロネートが尿から回収された。十二指腸および経口投与後のリセドロネートの曝露は、投与された環状アセタールからの回収されたリセドロネートの割合として計算され（式Ａ）、その結果は、リセドロネートを伴う投与からものと比較された、表４を参照のこと。
【０４８７】
絶食ラットへのリセドロネートの経口投与は、一般に、尿中回収により推定されたように、用量の１％未満のリセドロネート曝露をもたらす。食物を伴う投与（すなわち、給餌ラット）は、絶食ラットと比較して、大量のリセドロネートの曝露を生じる。
【０４８８】
給餌ラットに対する実施例６２（トランス）の十二指腸内投与は、リセドロネートが給餌ラットに十二指腸内投与された時よりも、より大きなリセドロネートの曝露（用量の割合として）をもたらした。したがって、実施例６２（トランス）は、リセドロネートよりも食物効果に対して感受性がより低かった。
【０４８９】
したがって、これらの実験結果は、ビスホスホネート環状アセタール化合物の経口投与が、給餌条件下で、改善されたビスホスホネート曝露をもたらすことを示唆する。
表４．ラットにおける、静脈内、十二指腸（ＩＤ）、および経口（ＰＯ）（絶食および給餌）投与後の環状アセタールおよびリセドロネートの尿中回収の概要
【表４】
0005850842.tif 000244
【０４９０】
ａ用量＝１．７マイクロモル／ｋｇ；ｂ用量＝１７マイクロモル／ｋｇ；ｃ値は、尿中に排せつされた投与用量の割合（％）である；ｄ値は、式Ａにより、環状アセタールから変換された用量の割合（％）である；ｅ変動係数（％ＣＶ）；ｆ用量＝８５マイクロモル／ｋｇ。
【０４９１】
セクション４．ラットにおける、リセドロネートおよびリセドロネート環状アセタールの骨密度試験
インビボの骨吸収阻害および石灰化阻害における化合物（実施例６２（トランス）および実施例１２８）の効果は、骨代謝の分野で周知の動物モデル系のシェンクモデルにおいて評価された。このモデルの一般的な原則は、Ｓｈｉｎｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．，３５：８７−９９（１９８３）、およびＳｃｈｅｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．１１：１９６−２１４（１９７３）に開示されている。
【０４９２】
１２０〜１５０グラムの重量のある約６週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットは、体重に基づいて、１群あたり４〜８匹の動物を有する群に分類された。全ての群は、７日間、１日１回皮下注射（ＳＱ）による処置を受けた。
【０４９３】
投与を開始してから７日目に、全ての動物は、ガス麻酔および／またはＣＯ２下で、放血により殺処分した。右脛骨および大腿を切り離し、７０％のエチルアルコール中に入れた。
【０４９４】
右脛骨の近位骨幹端は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）を用いて分析された。これは、皮質および海綿骨密度の両方の変化における情報を提供する。この試験の主な終点は、Ｈｏｌｏｇｉｃｓ  ＱＤＲ−４５００密度計（Ｈｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ）を用いて測定された脛骨の骨ミネラル濃度（ＢＭＤ）であった。データの統計的評価は、最小有効（有意な抗再吸収阻害）量（ＬＥＤ）として定義される、対照動物と比較した統計的に有意な効果を判定するために、分散のパラメーターおよび非パラメーター解析ならびにフィッシャーの保護ｔ検定を用いてなされた。
【０４９５】
ビヒクル群（Ｄ２０）と比較して、（骨ミネラル濃度）が２０％増加した用量は、試験における全ての動物を用いた効率値を推定するロジスティック用量反応関係によって計算された（Ｌｕｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎ．Ｒｅｓ．２２（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ４４３，（２００７））。
表５．シェンクモデルにおいて推定されるような有効性パラメーターの概要
【表５】
0005850842.tif 000245
【０４９６】
シェンクモデルにおいて確認されるように、全て４つの化合物は、ラットの近位置脛骨骨幹端における骨密度を増加した。実施例６２（トランス）および実施例１２８が、有効であるという事実は、活性ビスホスホネートが尿中排せつ前に血液に放出されたという証拠を提供する。
【０４９７】
範囲が、分子量等の物理的特性、または化学式等の化学的特性に対して本明細書で使用される場合、その中の特定の実施形態の範囲の全ての組み合わせおよび従属の組み合わせが、含まれることを意図する。
【０４９８】
本文献において引用され、または記載されたそれぞれの特許、特許出願、および刊行物の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０４９９】
本明細書に開示される好ましい実施形態の多くの変更、修正、および変形は、当業者には明白であり、それらは全て、特許請求の範囲に記載されている発明の精神および範囲内であることが予測され、企図されよう。例えば、特定の実施形態が、詳細に説明されてきたが、当業者は、前記実施形態と変形が、様々な形式の代用品、追加、または代替の物質を組み込むように修正することが可能であることを理解されよう。したがって、本明細書では、本発明の少数の変形しか例示されなくても、そのようなさらなる修正および変形およびそれらの等価物の実施が、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の精神および範囲内であることを理解されたい。
【図１】
0005850842.tif 000302