(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨インプラントにおいて、
骨インプラントの第一の外側表面の上に備えられ、水溶性及び体液に分解性のいずれか一方を有する第一の材料を含む第一の層であって、第一の厚さを有する、第一の層と、
前記第一の層の外側表面の上に備えられ、第二の、生体適合性材料から形成される第二の層であって、前記第一の厚さよりも小さい第二の厚さを有し、前記第一の層の全体にわたって広がり、前記インプラントの外側表面を形成する、第二の層と、
を含む、骨インプラント。
【請求項２】
前記第二の層は生体吸収性または生体溶解性を有する材料を含む、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項３】
前記第二の層は非吸収性または非溶解性の材料を含む、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項４】
前記第二の厚さは１ｎｍから１００ｎｍの間である、請求項３に記載の骨インプラント。
【請求項５】
前記第二の層の吸収／溶解比率は、前記第一の層の吸収／溶解比率よりも小さい、請求項２に記載の骨インプラント。
【請求項６】
前記第二の層の吸収／溶解比率は、体内に埋め込まれた後２週間から３ヶ月の間である、請求項５に記載の骨インプラント。
【請求項７】
前記第一の層は吸収性材料で作られる、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項８】
前記第一の層の前記第一の厚さは、およそ１０μｍから１０００μｍの間であり、前記第一の厚さの前記第二の厚さに対する比率は、１０，０００：１と１，０００：１の範囲内にある、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項９】
前記第一の層は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）およびポリ乳酸の一方から形成される、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項１０】
前記第二の層は、最大１００ｎｍの第二の厚さを持つチタンまたはチタン合金から形成される、請求項９に記載の骨インプラント。
【請求項１１】
前記第二の層は、ヒドロキシアパタイトから形成され、最大１０μｍの第二の厚さを有する、請求項９に記載の骨インプラント。
【請求項１２】
前記第一及び第二の層の少なくとも一方は、マグネシウム、鉄、及びそれらの合金を含む群から選択された生体分解性の金属または合金の少なくとも一つを含む、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項１３】
前記第１の層と前記第二の層との間に挿入された中間層を更に含み、前記中間層は前記第一及び第二の層の材料の混合物から形成される、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項１４】
前記第二の層の外側表面の上に備えられた第三の層を更に含み、前記第三の層は水溶性及び体液に分解性のいずれか一方を有する材料から形成される、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項１５】
前記第三の層の外側表面の上に備えられた第四の層を更に含み、前記第四の層は生体適合性材料から形成される、請求項１４に記載の骨インプラント。
【請求項１６】
水溶性または体液に分解性の材料を含む層と生体適合性材料を含む層の交互の層の数は２ｘであって、ｘは３またはそれより大きい数である、請求項１５に記載の骨インプラント。
【請求項１７】
前記第一の層の材料は、前記第二の層の材料と異なる、請求項１に記載の骨インプラント。
【請求項１８】
骨インプラントを製造する方法において、
骨インプラントの第一の表面の上に、水溶性及び体液に分解性のいずれか一方または両方を有する第一の材料の、第一の厚さを有する第一の層を塗布することと、
前記第一の層の外側表面の上に、生体適合性である第二の材料の第二の層を塗布することであって、前記第二の層が、前記第一の厚さよりも小さい第二の厚さを有し、前記第一の層の全体にわたって広がり、前記インプラントの外側表面を形成することと、
を含む、骨インプラントを製造する方法。
【請求項１９】
前記第二の層を塗布するより前に、前記第一及び第二の材料の混合物から形成される中間層を前記第一の層の上に塗布する工程、
を更に含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記第一及び第二の層は、ディップ・コーティング及びスプレー・コーティングのいずれか一つにより塗布される、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【優先権主張】
【０００１】
本願は、ゲッツ  トアヴァルト及びシリル  ヴォワザールの２０１０年７月９日に出願された「簡単なインプラント除去のための自己分離層」と称する米国仮特許出願第６１／３６２，９２３号の優先権を主張するものであり、その全開示内容がそれの参考としてここに組み込まれる。
【技術分野】
【０００２】
本願は、概して、骨から骨インプラントを除去するための器具に関する。
【背景技術】
【０００３】
外傷及び頭蓋顎顔面の分野を含む整形外科において、治療の望ましい段階を経て骨インプラント部品を除去することは大抵望ましい。これは、外見上の理由及び／またはインプラント部位の周囲を完全に再生することを考慮したことによるものであろう。生体適合性合金（例えば、チタン−アルミニウム−ニオブ合金「Ｔｉ−Ａｌ−Ｎｂ」）からなる多くの最新技術インプラントで、その周辺組織とあまりによく一体化し、除去する際に必要以上に侵襲性でかつ損傷を与えてしまうインプラントに、外科医はしばしば直面する。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、骨インプラントの組織に面した表面との直接の組織接触を防ぐ可溶性または生体分解性の層及び生体適合性の層で、その骨インプラントをコーティングするシステムと方法に関する。本発明による典型的なコーティングは、ディップまたはスプレーでのコーティング及び物理的または化学的蒸着（ＰＶＤ／ＣＶＤ）を含む、様々な技術によって行われる可能性がある。これは、インプラントの周囲で有効な治療を提供している組織接触面の上に、生体適合性の「シールド」を直接形成することになる。しかし、体内で所定の期間後により簡単に分離され、周辺組織からインプラントを解放し、侵襲性と損傷を与える除去プロセスをより少なくすることができるのはどれか。第一のシールド上に形成される外側の生体適合性の層は、体内に埋め込まれるときにいかなる副作用も大した影響のないものとするのに選択されたより長い時間スケール、その全体積及び材料特性において、その後再吸収される。
【０００５】
本発明は、水溶性または体液で分解可能な材料からなる厚さＤを有する第一の層と、第一の層の上に配置された生体適合性材料からなる厚さｄ＜Ｄを有する第二の層で被覆された、金属または金属合金からなる基板材料を備えたインプラントに関する。
【０００６】
このインプラントは、金属性インプラント基板上に、治療プロセスを妨げることなく骨のオングロース（on-growth）または内方成長（ingrowth）からそのインプラントを保護する自己分離コーティングを提供する。これは、インプラントが体内で一時的な機能を果たした後の簡単な除去を可能にする。
【０００７】
このインプラントの典型的な実施態様で、第二の層は、生体吸収性または生体溶解する材料からなる。
【０００８】
このインプラントの他の実施態様では、第二の層は、非吸収性または非溶解の材料からなる。
【０００９】
このインプラントの更なる実施態様では、第二の層は、１ｎｍ、好ましくは１０ｎｍの最小肉厚ｄを有する。１０ｎｍの厚さで、第二の層は、関連性のある拡散メカニズムを減少させるか遮断するための、成長中の細胞への効果的な障壁として機能を果たす。
【００１０】
このインプラントの更なる実施態様では、第二の層は、１００ｎｍの最大肉厚ｄを有する。
【００１１】
このインプラントの再度更なる実施態様では、第二の層は、第一の層の吸収／溶解比率よりも小さい吸収／溶解比率を有する。
【００１２】
このインプラントの更に他の実施態様では、第二の層の吸収／溶解に要する時間は、２週間〜３ヶ月の範囲である。
【００１３】
このインプラントの他の実施態様では、第一の層は、吸収性材料からなる。好ましい材料は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）とリン酸カルシウム（ＣａＰ）である。この構成は、バルクインプラントの除去において簡単に壊れる、弱くなった「細胞−第二の層−細胞」構造に通じるおそれがある成長中の細胞を考慮している。第一の層が溶解し／吸収された後、第二の層はより長い時間スケールで吸収される。
【００１４】
このインプラントの他の実施態様では、第一の層の厚さＤは、最低１０μｍ、好ましくは最低１００μｍである。
【００１５】
このインプラントの更に他の実施態様では、第一の層の厚さＤは、最大１０００μｍ、好ましくは最大５００μｍである。
【００１６】
このインプラントの更に他の実施態様では、Ｄ／ｄの比率は、１０，０００：１と１，０００：１の範囲内にある。
【００１７】
このインプラントの更なる実施態様では、第一の層は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリ乳酸からなる。
【００１８】
このインプラントの他の実施態様では、第二の層は、非吸収性金属、好ましくはチタンまたはチタン合金からなり、最大１００ｎｍの厚さｄを有する。
【００１９】
このインプラントの他の実施態様では、第二の層は、ヒドロキシアパタイトからなり、最大１０μｍの厚さｄを有する。
【００２０】
このインプラントの再度他の実施態様では、第一及び第二の層の材料の混合物からなる第三の層は、その第１の層とその第二の層との間に挿入される。
【００２１】
このインプラントの更に他の実施態様では、更なる追加の層は第二の層の上に塗布され、そして、この追加の層の上に生体適合性材料からなるもう一つの層が塗布される。この追加の層は、水溶性または体液で分解可能な材料からなる。
【００２２】
このインプラントの更なる実施態様では、水溶性または体液で分解可能な材料と生体適合性材料とからなる交互の層の数は２ｘであって、ｘは３またはそれより大きい数である。
【００２３】
このインプラントの更なる実施態様では、第一の層の材料は、第二の層の材料と異なる。
【００２４】
他の側面に従えば、金属または金属合金からなる基板の上に第一の層を形成するためその基板に水溶性または体液で分解可能な材料を塗布する工程と、その第一の層の上に生体適合材料を塗布する工程と、からなるインプラントを製造する方法が提供される。
【００２５】
この方法の他の実施態様では、工程Ａ及びＢで使用される材料の混合物は、工程Ｂを実行する前に第一の層に塗布される。
【００２６】
この方法の更なる実施態様では、これらの層の塗布は、ディップまたはスプレーでのコーティングにより為される。
【００２７】
この発明のいくつかの実施態様を、実施例により、また添付の図面を参照しつつ、以下に記述する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、本発明によるインプラントの第一の実施形態の断面を示す。
【図２】図２は、本発明によるインプラントの他の実施形態の断面を示す。
【図３】図３は、本発明によるインプラントの更なる実施形態の断面を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、折れたか若しくは損傷したか、または弱められた骨を固定するためにコーティングされた骨インプラントと、そのような骨インプラントを製造する方法に関する。本発明の実施態様は、骨インプラントの短期または長期の埋め込みを要する整形外科での固定、頭蓋顎顔面の固定、または生体内におけるその他の骨の固定に使用される可能性がある。本発明の実施形態による骨プレートは、体内における短期または長期のインプラントの間、その骨プレートがその骨インプラントの周辺組織と一体化することを防ぐために選択された１以上の材料でコーティングされる。その骨プレートの例における材料でのより多くの層の１つは、所望の特性（例えば、吸収率、生体適合性、等）を示す吸収性材料から形成されていてもよい。本発明の実施態様は、特定の層の厚さ及び構成とともに記載されており、また具体的な骨の固定について記載されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、いかなる骨の固定においても他のいかなる厚さと構成をも採用することができることに留意すべきである。さらに、本発明の実施態様では、骨インプラントの一面だけの層の堆積が示されているが、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに、いかなる或いは全ての骨インプラントの面にコーティングされていてもよい。
【００３０】
図１に示すように、本発明の最初の実施態様によるインプラント１０は、基板材料１を具備するインプラントボディ１２（例えば、骨プレートまたは髄内釘）を備える。インプラントが埋め込まれたときに第二の層３が周辺組織との接触層を形成する、インプラント１０の外側表面を形成できるように、インプラントボディ１２の最初の表面１４は、第一の層２の一面に広がる第二の層３とともに第一の層２でコーティングされている。当業者によって理解されるように、インプラント１０の基板材料１は、いかなる適当な金属、金属合金、またはポリマーであってもよい。通常、外科的インプラントとしての利用目的では、当業者が理解するように、基板材料１は、チタン（Ｔｉ）、ＴｉＡｌ６Ｎｂ７（「ＴＡＮ」）のようなＴｉ合金、鋼、またはＰＥＥＫである。
【００３１】
第一の層２は、厚さＤを有し、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）またはポリ乳酸を含む吸収性材料を具備する。第一の層２の厚さＤは、およそ１０μｍから１０００μｍの範囲とすることができ、また実施形態においては、およそ１００μｍから５００μｍの間であろう。
【００３２】
第二の層３は、厚さｄを有し、生体吸収性または生体溶解する材料のいずれか１つであるとすることができ、同様に、非吸収性または非溶解の材料であるとしてもよい生体適合性材料を具備する。実施態様において、第二の層３は、非吸収性金属、例えば、チタンまたはチタン合金、及び／またはヒドロキシアパタイトからなる。第二の層３の厚さｄは、第一の層２の厚さＤよりも小さく、また、１ｎｍから１００ｎｍの範囲とすることができ、そして、好ましい実施形態においては、１０μｍの最大肉厚ｄを有する。さらに、第二の層３の吸収／溶解時間は、第一の層２のそれよりも長く、２週間から３ヶ月の範囲とする。
【００３３】
インプラントボディ１２の表面１４に形成され第一の層２、及びその第一の層２上に形成される第二の層３により、組織とインプラントボディ１２の表面１４との間の接触は防がれる。体内で所定の期間後に少なくとも第一の層２をインプラントボディ１２から分離するという事実のために、より侵襲性と損傷が少ないインプラント１０の除去手段と同様に、第一の層及び第二の層２、３がインプラント１０の周囲の有効な治療を可能とすることによって、生体適合性層システムは形成される。
【００３４】
図２において、インプラントの他の実施態様が図示されているが、図１の実施態様との違いは、インプラント１０’の第一及び第二の層２、３の間に中間層４が形成されているという点のみである。第三の層４は、第一及び第二の層２、３の材料の混合物からなる。図１の実施態様と同様に、基板材料１で構成され、また骨プレートもしくは髄内釘の形状を有するインプラントボディ１２’は、厚さＤを有する第一の層２でコーティングされている。中間層４は、第一の層の上に配置され、また例えば、第一の層２よりも小さく、そして周辺組織との接触層を形成する第二の層３の厚さｄよりも大きい厚さδ１を有する。
【００３５】
図３ではインプラントの他の実施態様が図示されているが、図１の実施態様との違いは、第三の層２１が第二の層３の上に形成されているという点のみである。第三の層２１は、水溶性または体液で分解可能な材料を具備する。第三の層２１の上に形成される第四の層３１は、生体適合性材料を具備する。骨プレートまたは髄内釘として形成される基板材料１で構成され、厚さＤを有する第一の層２と厚さｄを有する第二の層でコーティングされているインプラントボディ１２”を有するインプラント１０”は、第一の層２の上に配置される。第三の層は、第二の層の上に配置され、また例えば、第一の層２の厚さＤと同じ厚さであろう厚さδＦを有し、さらに第四および最外層３１は、例えば、第二の層３の厚さｄと同じ厚さであろう厚さδＡを有する。第四の層３１は、周辺組織との接触層を形成する。
【００３６】
本発明によるインプラント上に層を堆積する典型的な方法に従えば、骨ネジと組み合わせて骨折固定のために一般に使用される骨プレートが使用される。そのような骨プレートの体内における通常の使用期間は、数週間から数ヶ月の範囲であり、その後それらは大抵除去される。骨プレートは、ＴＡＮ合金または鋼から通常は製造されるが、また、ＰＥＥＫのようなプラスチックから作ることもできる。しかしながら、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく要求されるならば、本発明による典型的な骨プレートは、無期限に埋め込まれていてもよいことに留意すべきである。
【００３７】
第一の典型的な工程によれば、ＴＡＮ骨プレートは、最初に、５０／５０の体積パーセントのエタノールとアセトンの混合物に浸水して洗浄され、その後に、およそ５分間超音波洗浄器に入れられる。この工程後に、そのインプラントは、乾燥したＣＯ２の気体噴流中で洗浄される。それから、そのインプラントは、ＸＸ  ｍｍ／ｓの除去速度でポリビニルアルコール（ＰＶＡ）／水溶液中においてディップ・コーティングすることにより、ＰＶＡの水溶性の第一の層２でコーティングされ、乾いた後にＸＸマイクロメートル強度のＰＶＡ層が得られる。そこでの除去速度は、当業者が理解するように、そのＰＶＡ層の強さの結果と直接関連している。第一の実施形態において、その除去速度は１ｍｍ／ｓであってよく、その結果およそ５０マイクロメートルのＰＶＡ層が得られる。それから、骨プレートは、１ｅ−４  ｍｂａｒより小さな圧力を加える真空システムに挿入される。それから、１０ｎｍのチタン酸化物の薄膜は、例えば、９０％のＡｒと１０％のＯ２の混合物の中に５ｅ−３  ｍｂａｒの作動圧力で、反応性のマグネトロンスパッタリングによってＰＶＡ層の上に堆積される。その結果として得られる第２の層３は、生体適合性であり、また、既に堆積されたＰＶＡ層の水溶解を遅らせる。それから、そのコーティングされた骨インプラント１０は、真空チャンバーから除去され、また乾燥空気または真空中でパックされる。第一のＰＶＡ層２はおよそ１ヶ月後に体内で分離され、このようにして、そこから骨ネジを除去した後に、骨インプラントを除去すべく解放する。
【００３８】
本発明の種々の改良及び改変が添付の請求項の広い範囲から逸脱することなく当業者によってなされることが理解されるであろう。これらのうちのいくつかは前に述べたが、他のものについては当業者に明らかであろう。例えば、本発明による典型的な層形成は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、キルシュナー鋼線または髄内釘の上で実行されてもよい。本発明による典型的な技術に従えば、キルシュナー鋼線は、熱蒸発過程が次に続くディップ・コーティングで、前述したような大体同じ方法にてコーティングされてもよい。もし髄内釘が使用されるならば、その釘は１００μｍの厚い生体分解性の層でスプレー・コーティングされてもよい。それから、生体分解性の層は、ヒドロキシアパタイト層でコーティングされてもよい。生体分解性の層の溶解（すなわち、所定の期間の体内へのインプラント後）において、まだその周囲の弱い組織の内方成長を防いでいる間、髄内釘の除去を可能にするため、その髄内釘とヒドロキシアパタイト層との間に十分な空間が残る。
【００３９】
本発明とその利点について詳細に説明したが、添付の請求項によって定義される本発明の精神および範囲から逸脱することなく本明細書において種々の変更、代替及び改変がなされ得ることが理解されるべきである。例えば、本発明のいずれの生体分解性の層も、溶解する中間層と取り替えてよく、それは、例えば、体内の所定の温度（例えば、静止体温）に達した後に周辺組織中に溶解し得る。さらに他の例では、短期インプラントだけを必要とする骨インプラントは、その上の組織の成長を防止するか減らすための潤滑油を具備していてもよい。さらに本願の範囲は、本明細書に記載のプロセス、機械、製品、物質の合成物、手段、方法及び工程の特定の実施形態に限定されるものとは意図されていない。当業者であれば本発明の開示内容から容易に理解し得るように、本明細書に記載される対応する実施形態と実質的に同じ機能を為しあるいは実質的に同じ結果を達成する、現存のもしくは後に開発されるプロセス、機械、製品、物質の合成物、手段、方法または工程は、本発明に基づいて利用することができる。
〔実施の態様〕
（１）  骨インプラントにおいて、
骨インプラントの第一の外側表面の上に備えられ、水溶性及び体液での分解性のいずれか一つである第一の材料を含む第一の層であって、第一の厚さを有する該第一の層と、
前記第一の層の外側表面の上に備えられ、第二の、生体適合性材料から形成される第二の層であって、前記第一の厚さよりも小さい第二の厚さを有する該第二の層とからなる骨インプラント。
（２）  前記第二の層は生体吸収性または生体溶解する材料を含むことを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（３）  前記第二の層は非吸収性または非溶解の材料を含むことを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（４）  前記第二の厚さは１ｎｍから１００ｎｍの間であることを特徴とする実施態様３に記載の骨インプラント。
（５）  前記第二の層の吸収／溶解比率は、第一の層の吸収／溶解比率よりも小さいことを特徴とする実施態様２に記載の骨インプラント。
（６）  前記第二の層の吸収／溶解比率は、体内に埋め込まれた後２週間から３ヶ月の間であることを特徴とする実施態様５に記載の骨インプラント。
（７）  前記第一の層は吸収性材料を含むことを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（８）  前記第一の層の前記第一の厚さは、およそ１０μｍから１０００μｍの間であり、前記第一の厚さの前記第二の厚さに対する比率は、１０，０００：１と１，０００：１の範囲内にあることを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（９）  前記第一の層は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）とポリ乳酸の一つから形成されることを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（１０）  前記第二の層は、非吸収性材料、好ましくは１００ｎｍの最大の第二の厚さを持つチタンまたはチタン合金であることを特徴とする実施態様９に記載の骨インプラント。
（１１）  前記第二の層は、ヒドロキシアパタイトから形成され、１０μｍの最大の第二の厚さを有することを特徴とする実施態様９に記載の骨インプラント。
（１２）  前記第一及び第二の層の少なくとも一つは、マグネシウム、鉄、及びそれらの合金を含む一群から選択された生体分解性の金属または合金の少なくとも一つであることを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（１３）  更に前記第１の層と前記第二の層との間に挿入された中間層とからなり、前記中間層は前記第一及び前記第二の層の材料の混合物を含むことを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（１４）  更に前記第二の層の外側表面の上に備えられた第三の層とからなり、該第三の層は水溶性及び体液での分解性のいずれか一つである材料から形成されることを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（１５）  更に前記第三の層の外側表面の上に備えられた第四の層とからなり、該第四の層は生体適合性材料から形成されることを特徴とする実施態様１４に記載の骨インプラント。
（１６）  水溶性または体液で分解可能な材料と生体適合性材料とからなる交互の層の数は２ｘであって、ｘは３またはそれより大きい数であることを特徴とする実施態様１５に記載の骨インプラント。
（１７）  前記第一の層の材料は、前記第二の層の材料と異なることを特徴とする実施態様１に記載の骨インプラント。
（１８）  骨インプラントを製造する方法において、
骨インプラントの第一の表面の上に、水溶性及び体液での分解性のいずれか一つまたは両方である第一の材料の第一の層を塗布することと、
前記第一の層の外側表面の上に、生体適合性である第二の材料の第二の層を塗布することを特徴とする骨インプラントを製造する方法。
（１９）  更に前記第二の層を塗布するより前に、前記第一及び第二の材料の混合物から形成される中間層を塗布する工程とからなること特徴とする実施態様１８に記載の方法。
（２０）  前記第一及び第二の層は、ディップ・コーティング及びスプレー・コーティングのいずれか一つにより塗布されることを特徴とする実施態様１８に記載の方法。
【図１】
0005873490.tif 000002
【図２】
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【図３】
0005873490.tif 000004