(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
持続放出経口投薬形態であって、
前記投薬形態の重量で１〜６０パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、
水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒と
を有し、
前記基質は脂質を含まないものであり、
０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される前記水溶性の高い高用量薬物の割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ塩酸溶液中に放出される前記水溶性の高い高用量薬物の割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きいものであり、
前記コーティング顆粒が、
顆粒であって、
前記顆粒の重量で１０〜９０パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物と、
前記顆粒の重量で１〜９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤と、
前記顆粒の重量で１〜９０パーセントの量の第２の粘度調整剤と、
前記顆粒の重量で０〜４０パーセントの量の脂肪／ろうとを有する、前記顆粒と、
前記顆粒のコーティングであって、
前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で５〜７０パーセントの量で存在し、
前記コーティングが、
前記コーティング顆粒の重量で１〜５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤と、
前記コーティング顆粒の重量で０〜３０パーセントの量の抗接着剤と
を有する、前記コーティングと
を有し、前記粘度調整剤および前記第２の粘度調整剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースからなる群から選択されるゲル化ポリマーであり、
前記水溶性の高い高用量薬物が、キナプリル、ラベプラゾール、ジサイクロミン、クリンダマイシン、ベラパミル、ロサルタン、トラゾドン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メトホルミン、プロプラノロール、シタグリプチン、レベチラセタム、レボフロキサシン、メトプロロール、ニトロフラントイン、ガバペンチン、プロメタジン、プラバスタチン、オメプラゾール、リシノプリル、アトモキセチン、テトラサイクリン、オセルタミビル、ナプロキセン／スマトリプタン、バラシクロビル、ジクロフェナク、ブプロピオン、ラニチジン、ヒドララジン、プレガバリン、およびそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば、水和物）、およびその混合物から選択される、投薬形態。
【請求項２】
請求項１記載の投薬形態において、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、投薬形態。
【請求項３】
請求項１記載の投薬形態において、前記粘度調整剤が前記投薬形態の重量で２５〜４５パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項４】
請求項３記載の投薬形態において、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で３５〜５５パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項５】
請求項３記載の投薬形態において、前記第１の強力塗膜形成剤と前記第２の強力塗膜形成剤とが同一である、投薬形態。
【請求項６】
請求項３記載の投薬形態において、前記第１および第２の強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、またはセラックニスから成る群から独立して選択されるものである、投薬形態。
【請求項７】
請求項３記載の投薬形態において、前記第１および第２の強力塗膜形成剤がエチルセルロースである、投薬形態。
【請求項８】
請求項６記載の投薬形態において、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で１０〜３０パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項９】
請求項３記載の投薬形態において、前記第２の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、投薬形態。
【請求項１０】
請求項３記載の投薬形態において、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で５〜４０パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項１１】
請求項３記載の投薬形態において、前記脂肪／ろうはグリセリン脂肪酸エステルおよびろうから成る群から選択されるものである、投薬形態。
【請求項１２】
請求項１１記載の投薬形態において、前記脂肪／ろうは、ベヘン酸グリセロールである、投薬形態。
【請求項１３】
請求項１記載の投薬形態において、前記コーティング顆粒が、
顆粒であって、前記顆粒の重量で１０〜９０パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で１〜９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、および前記顆粒の重量で１〜９０パーセントの量の第２の粘度調整剤から基本的になるものである、前記顆粒と、
前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で５〜７０パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で１〜５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で０〜３０パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングと
を有するものである、投薬形態。
【請求項１４】
請求項１３記載の投薬形態において、前記抗接着剤が前記コーティング顆粒の重量で１０〜２５パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項１５】
請求項１４記載の投薬形態において、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で４０〜８０パーセントの量で存在するものである、投薬形態。
【請求項１６】
請求項１記載の投薬形態において、前記投薬形態と同時に食事を摂取した場合のＣｍａｘの変化が前記投薬形態と同時に食事を摂取していない場合と比較して５０％未満である、投薬形態。
【請求項１７】
請求項１記載の投薬形態において、試験６時間後の前記投薬形態からの前記水溶性の高い高用量薬物の放出は、ＵＳＰ溶出装置を用い、０．１Ｎ塩酸溶液５００ｍｌで検査した場合、８０パーセント未満である、投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願書類の相互参照
本出願書類は、２０１０年５月１１日に提出された米国仮特許出願第６１／３３３，５２１号の優先権を請求する、２０１１年５月９日に提出された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５７６７号の利益を請求するもので、全開示内容はこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、非脂質性基質を基本とした、水溶性が高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出投薬形態に関する。
【背景技術】
【０００３】
経口投与される薬物は、錠剤またはカプセルに製剤化されることが多い。ほとんどの薬物は、体内での薬物濃度を最小治療有効濃度以上に維持するため、これらの投薬形態が（４時間、６時間、８時間おきなど）頻回に投与される。このような投与スケジュールは、患者に複数の薬物を投与している場合は特に、薬物の飲み忘れが繰り返されるため、患者の服薬不遵守および治療の複雑化につながる可能性がある。この問題に対処するため、複数の薬物を長時間放出される投薬形態に混合する場合は、持続放出投薬形態に製剤化することで、投与頻度を１日１回または２回に減らす。
【０００４】
経口投薬形態からの薬物の放出を持続させるアプローチはいくつかあるが、リザーバー製剤またはマトリックス製剤に分類することができる［Ｃｏｌｏｍｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８，  Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ａｎｄ  Ｒｉｇｉｄ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ：  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ．  Ｉｎ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２：  Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ，  Ｌ．  ａｎｄ  Ｈｏａｇ，  Ｓ．  （ｅｄｓ．）．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｌｏｎｄｏｎ］。リザーバー製剤は、薬物が充填された中心部分を薬物の拡散が遅い不水溶性ポリマーまたは脂質でコーティングする手法に基づく。マトリックス製剤は、プラスチックまたはゲル化素材を使用し、それぞれ蛇行状または高粘度の基質を形成する手法に基づく。蛇行性または粘性が高くなると薬物の拡散は遅くなるため、前記投薬形態からの放出が遅くなる。いずれの製剤でも、放出を持続する添加物の使用量はいくつかの要因、中でも注目すべきは、薬物の溶解性、用量、および目標の放出速度によって決定される。水溶性の高い薬物では、強固な錠剤を形成するために必要な結合剤および潤滑剤など、他の添加物に加え、高濃度の放出を持続する添加物が必要となる。多量の添加物が必要になると、最終投薬形態を適切な嚥下範囲内のサイズ、例えば１グラム以下に維持することが困難になるため、高用量薬物を製剤化することが特に困難になる。
【０００５】
高用量の水溶性が高い薬物の持続放出投薬形態を製剤化する際の別の課題は、死に至る可能性のある、アルコールで誘導される大量放出（ｄｏｓｅ−ｄｕｍｐｉｎｇ）に対する、放出を持続させる要素の感受性である。例えば、２００５年、ＦＤＡは１日１回のヒドロモルフォン持続放出カプセルはアルコールと同時に摂取すると、重篤で死に至る可能性がある有害反応が起こるとして、その製剤の販売を一時中止するように製薬会社に要請した。薬物の放出管理に利用されているいくつかの医薬品グレードの添加物はアルコールに溶解し、対応する投薬形態をアルコールで誘導される大量放出が起こりやすくする。これらの添加物には、これに限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）、ポリ（メタクリル酸、メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸、アクリル酸エチル）、ポリ（アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル、メタクリル酸２−ジメチルアミノエチル、メタクリル酸メチル）、セトステリルアルコール、酢酸フタル酸ポリビニル、およびセラックニスを含む。
【０００６】
医薬品グレードの添加物の多くはアルコール感受性があるため、考案者は薬物の放出を持続させるために脂質性基質の使用に頼り、アルコールまたは含水アルコール溶媒ではほとんどの脂質が不溶性であるためにアルコール抵抗性を与えている。しかし、薬物の放出を持続させるために脂質性基質を使用する方法にはいくつか不利な点があり、以下の点を含む。
【０００７】
１．前記脂質は物理的および化学的に不安定である。ほとんどの脂質は、複雑なフリーラジカル反応を介して、保存によって酸敗臭を発する傾向がある（Ｃｒａｉｇ，  Ｄ．Ｑ．Ｍ．，  ２００４．  Ｌｉｐｉｄ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｎｏ  ９７）。
【０００８】
２．ほぼすべての脂質が物理的状態の変換（多形転移、結晶化および／またはアモルファス化）を行う傾向があり、これが前記投薬形態の特徴と性能に影響する可能性がある（Ｓｏｕｔｏ，  Ｅ．Ｂ．，  Ｍｅｎｈｅｒｔ，  Ｗ．，  Ｍｕｌｌｅｒ，  Ｒ．Ｈ．，  ２００６．  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ  ａｓ  ｂｕｌｋ  ｌｉｐｉｄ  ａｎｄ  ａｓ  ＳＬＮ  ａｎｄ  ＮＬＣ．  Ｊ．  Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓ．  ２３（４），  ４１７−４３３．  Ｈａｍａｄａｎｉ，  Ｊ．，  Ｍｏｅｓ，  Ａ．Ｊ．，  Ａｍｉｇｈｉ，  Ｋ．，  ２００３．  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  ｔｈｅｒｍａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）  ａｓ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ  ｕｓｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｐｅｌｌｅｔｓ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２６０，  ４７−５７）。
【０００９】
３．脂質をベースとした持続放出投薬形態は、経年劣化により、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで溶解プロフィールを変化させる傾向がある（Ｋｈａｎ，  Ｎ  ａｎｄ  Ｃｒａｉｇ，  Ｄ．Ｑ．Ｍ．，  ２００４．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｂｌｏｏｍｉｎｇ  ｉｎ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔｏｒａｇｅ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｂａｓｅｄ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ９３，  ２９６２−２９７１．  Ｃｈｏｙ，  Ｙ．Ｗ．，  Ｎｕｒｚａｌｉｎｅ  Ｋｈａｎ，  Ｙｕｅｎ，  Ｋ．Ｈ．，  ２００５．  Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｍａｔｒｉｘ  ａｇｉｎｇ  ｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ２９９，  ５５−６４．  Ｓａｎ  Ｖｉｃｅｎｔｅ，  Ａ．，  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｒ．Ｍ．，  Ｇａｓｃｏｎ，  Ａ．Ｒ．，  Ｃａｌｖｏ，  Ｍ．Ｂ．，  Ｐｅｄｒａｚ，  Ｊ．Ｌ．，  ２０００．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｆｒｏｍ  ｌｉｐｉｄ  ｍａｔｒｉｃｅｓ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ，  ２０８，  １３−２１）。
【００１０】
４．錠剤およびカプセル充填などの簡単な投薬形態の製造プロセスは、多くの脂質系には簡単に適用できない（Ｃｒａｉｇ，  Ｄ．Ｑ．Ｍ．，  ２００４．  Ｌｉｐｉｄ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｎｏ  ９７）。
【００１１】
５．脂質性基質をベースにした持続放出投薬形態は、食事によって消化酵素の分泌が増加し、これが前記投薬形態の整合性に影響するため、他の投薬形態と比較して食事の影響を受けやすい。
【００１２】
６．前記投薬形態の整合性に依存している状態、したがって、消化管酵素の効果に関する放出特性により、脂質をベースとした投薬形態が、個体間および個体内で変動を示した（Ｃｒａｉｇ，  Ｄ．Ｑ．Ｍ．，  ２００４．  Ｌｉｐｉｄ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ−Ａｎ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ．  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ  Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｎｏ  ９７）。
【００１３】
今回の発明は、脂質を使用せずに、水溶性の高い高用量薬物をアルコール抵抗性持続放出投薬形態に製剤化することにより、上述の課題に対処することを目的としている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１）  米国特許出願公開第２０１０／００９８７７１号明細書
（特許文献２）  米国特許出願公開第２０１０／００１５２２３号明細書
（特許文献３）  米国特許出願公開第２００９／０３１７３５５号明細書
（特許文献４）  米国特許出願公開第２００９／０３０４７９３号明細書
（特許文献５）  米国特許出願公開第２００９／０２９７６１７号明細書
（特許文献６）  米国特許出願公開第２００９／０２３８８６８号明細書
（特許文献７）  米国特許出願公開第２００８／００６９８９１号明細書
（特許文献８）  米国特許出願公開第２００７／０２３１２６８号明細書
（特許文献９）  米国特許出願公開第２００７／０２１２４１４号明細書
（特許文献１０）  米国特許出願公開第２００７／０２０３１６５号明細書
（特許文献１１）  米国特許出願公開第２００７／０００９５９８号明細書
（特許文献１２）  米国特許出願公開第２００７／００２０３３５号明細書
（特許文献１３）  米国特許出願公開第２００７／０００３６１７号明細書
（特許文献１４）  米国特許出願公開第２００６／０２６９６０４号明細書
（特許文献１５）  米国特許出願公開第２００６／０２６３４２９号明細書
（特許文献１６）  米国特許出願公開第２００６／０２５１７２１号明細書
（特許文献１７）  米国特許出願公開第２００６／０２３３８８０号明細書
（特許文献１８）  米国特許出願公開第２００６／０２３３８７９号明細書
（特許文献１９）  米国特許出願公開第２００６／０２０４５７３号明細書
（特許文献２０）  米国特許出願公開第２００６／０１５３９１６号明細書
（特許文献２１）  米国特許出願公開第２００６／０１５３９１５号明細書
（特許文献２２）  米国特許出願公開第２００６／０１０４９０９号明細書
（特許文献２３）  米国特許出願公開第２００６／００２４３６１号明細書
（特許文献２４）  米国特許出願公開第２００５／０２６６０７２号明細書
（特許文献２５）  米国特許出願公開第２００５／０２４５４８３号明細書
（特許文献２６）  米国特許出願公開第２００５／０１６９９９０号明細書
（特許文献２７）  米国特許出願公開第２００５／０１６９９８９号明細書
（特許文献２８）  米国特許出願公開第２００５／０１６５０３８号明細書
（特許文献２９）  米国特許出願公開第２００５／０１６３８５６号明細書
（特許文献３０）  米国特許出願公開第２００５／０１０６２４９号明細書
（特許文献３１）  米国特許出願公開第２００５／００８９５６８号明細書
（特許文献３２）  米国特許出願公開第２００５／００７４４９３号明細書
（特許文献３３）  米国特許出願公開第２００５／００５３６５６号明細書
（特許文献３４）  米国特許出願公開第２００５／００２０６１３号明細書
（特許文献３５）  米国特許出願公開第２００４／０２５３３１０号明細書
（特許文献３６）  米国特許出願公開第２００４／０２２４０１７号明細書
（特許文献３７）  米国特許出願公開第２００４／０２０８９３６号明細書
（特許文献３８）  米国特許出願公開第２００４／０２０８９３０号明細書
（特許文献３９）  米国特許出願公開第２００４／０１８５０９８号明細書
（特許文献４０）  米国特許出願公開第２００４／０１７０６８０号明細書
（特許文献４１）  米国特許出願公開第２００４／０１５７７８４号明細書
（特許文献４２）  米国特許出願公開第２００４／０１５１７９１号明細書
（特許文献４３）  米国特許出願公開第２００４／０１４２０３５号明細書
（特許文献４４）  米国特許出願公開第２００４／０１３１５５２号明細書
（特許文献４５）  米国特許出願公開第２００４／０１２１００１号明細書
（特許文献４６）  米国特許出願公開第２００４／０１０５８８７号明細書
（特許文献４７）  米国特許出願公開第２００４／００９６５００号明細書
（特許文献４８）  米国特許出願公開第２００４／００９６４９９号明細書
（特許文献４９）  米国特許出願公開第２００４／００５２８４４号明細書
（特許文献５０）  米国特許出願公開第２００４／００２８７３５号明細書
（特許文献５１）  米国特許出願公開第２００４／０００９２１９号明細書
（特許文献５２）  米国特許出願公開第２００３／０１９０３５８号明細書
（特許文献５３）  米国特許出願公開第２００３／０１８０３６２号明細書
（特許文献５４）  米国特許出願公開第２００３／００７７２９７号明細書
（特許文献５５）  米国特許出願公開第２００２／０１１０５９８号明細書
（特許文献５６）  米国特許出願公開第２００２／０１１０５９５号明細書
（特許文献５７）  米国特許出願公開第２００２／００４４９６６号明細書
（特許文献５８）  米国特許第７７７６３１４号明細書
（特許文献５９）  米国特許第７６５８９３９号明細書
（特許文献６０）  米国特許第７５１４１００号明細書
（特許文献６１）  米国特許第７３９９４８８号明細書
（特許文献６２）  米国特許第７３８７７９２号明細書
（特許文献６３）  米国特許第７０９０８６７号明細書
（特許文献６４）  米国特許第７０２２３１３号明細書
（特許文献６５）  米国特許第６９０５７０９号明細書
（特許文献６６）  米国特許第６９０２７４２号明細書
（特許文献６７）  米国特許第６８６３９０１号明細書
（特許文献６８）  米国特許第６７９３９３６号明細書
（特許文献６９）  米国特許第６７８０５０４号明細書
（特許文献７０）  米国特許第６７５９０５９号明細書
（特許文献７１）  米国特許第６７５３０１４号明細書
（特許文献７２）  米国特許第６７４３４４２号明細書
（特許文献７３）  米国特許第６７３３７９０号明細書
（特許文献７４）  米国特許第６７３３７８３号明細書
（特許文献７５）  米国特許第６７３０３２５号明細書
（特許文献７６）  米国特許第６７３０３２１号明細書
（特許文献７７）  米国特許第６７０６２８１号明細書
（特許文献７８）  米国特許第６６９９５０２号明細書
（特許文献７９）  米国特許第６６８５９６４号明細書
（特許文献８０）  米国特許第６６８００７１号明細書
（特許文献８１）  米国特許第６５８９９６０号明細書
（特許文献８２）  米国特許第６５７２８８５号明細書
（特許文献８３）  米国特許第６５３４０９１号明細書
（特許文献８４）  米国特許第６５００４５９号明細書
（特許文献８５）  米国特許第６４１９９５４号明細書
（特許文献８６）  米国特許第６３９９０９６号明細書
（特許文献８７）  米国特許第６３８７４０４号明細書
（特許文献８８）  米国特許第６３７５９８７号明細書
（特許文献８９）  米国特許第６３６８６２５号明細書
（特許文献９０）  米国特許第６３３５０３３号明細書
（特許文献９１）  米国特許第６３１６０３１号明細書
（特許文献９２）  米国特許第６３０９６６８号明細書
（特許文献９３）  米国特許第６２９４１９５号明細書
（特許文献９４）  米国特許第６２９０９９０号明細書
（特許文献９５）  米国特許第６２６１５９９号明細書
（特許文献９６）  米国特許第６２５１４３０号明細書
（特許文献９７）  米国特許第６２４５３５７号明細書
（特許文献９８）  米国特許第６２４５３５１号明細書
（特許文献９９）  米国特許第６２３８７０４号明細書
（特許文献１００）  米国特許第６２２８３９８号明細書
（特許文献１０１）  米国特許第６２００６０４号明細書
（特許文献１０２）  米国特許第６１９４００５号明細書
（特許文献１０３）  米国特許第６１６２４６７号明細書
（特許文献１０４）  米国特許第６１５９５０１号明細書
（特許文献１０５）  米国特許第６１５５４２３号明細書
（特許文献１０６）  米国特許第６１４３３５３号明細書
（特許文献１０７）  米国特許第６１４３３２２号明細書
（特許文献１０８）  米国特許第６１２９９３３号明細書
（特許文献１０９）  米国特許第６１０３２６１号明細書
（特許文献１１０）  米国特許第６１０３２１９号明細書
（特許文献１１１）  米国特許第６０３９９８０号明細書
（特許文献１１２）  米国特許第６０２４９８１号明細書
（特許文献１１３）  米国特許第５９６８６６１号明細書
（特許文献１１４）  米国特許第５９６８５５１号明細書
（特許文献１１５）  米国特許第５９６５１６３号明細書
（特許文献１１６）  米国特許第５９６５１６１号明細書
（特許文献１１７）  米国特許第５９５８４５９号明細書
（特許文献１１８）  米国特許第５９５８４５２号明細書
（特許文献１１９）  米国特許第５９０４９２７号明細書
（特許文献１２０）  米国特許第５８９１４７１号明細書
（特許文献１２１）  米国特許第５８５８４１２号明細書
（特許文献１２２）  米国特許第５８５１５５５号明細書
（特許文献１２３）  米国特許第５８４９２４０号明細書
（特許文献１２４）  米国特許第５８４０７５４号明細書
（特許文献１２５）  米国特許第５８１１１２６号明細書
（特許文献１２６）  米国特許第５７４４１６６号明細書
（特許文献１２７）  米国特許第５７３１００６号明細書
（特許文献１２８）  米国特許第５６８１５８５号明細書
（特許文献１２９）  米国特許第５６７２３６０号明細書
（特許文献１３０）  米国特許第５６５６２９５号明細書
（特許文献１３１）  米国特許第５６３９４７６号明細書
（特許文献１３２）  米国特許第５６１４２１８号明細書
（特許文献１３３）  米国特許第５５９３６９４号明細書
（特許文献１３４）  米国特許第５５８０５７８号明細書
（特許文献１３５）  米国特許第５５４９９１２号明細書
（特許文献１３６）  米国特許第５５０８０４２号明細書
（特許文献１３７）  米国特許第５５０３８４６号明細書
（特許文献１３８）  米国特許第５５００２２７号明細書
（特許文献１３９）  米国特許第５４７８５７７号明細書
（特許文献１４０）  米国特許第５４７２７１２号明細書
（特許文献１４１）  米国特許第５４６０８２８号明細書
（特許文献１４２）  米国特許第５４５８８７９号明細書
（特許文献１４３）  米国特許第５４４５８２９号明細書
（特許文献１４４）  米国特許第５４０３５９３号明細書
（特許文献１４５）  米国特許第５３５２６８３号明細書
（特許文献１４６）  米国特許第５３２１０１２号明細書
（特許文献１４７）  米国特許第５２８６４９３号明細書
（特許文献１４８）  米国特許第５２７３７６０号明細書
（特許文献１４９）  米国特許第５２６６３３１号明細書
（特許文献１５０）  米国特許第５１７８８７８号明細書
（特許文献１５１）  米国特許第５１６９６４５号明細書
（特許文献１５２）  米国特許第５１３３９７４号明細書
（特許文献１５３）  米国特許第４９９０３４１号明細書
（特許文献１５４）  米国特許第４９７００７５号明細書
（特許文献１５５）  米国特許第４８７３０９２号明細書
（特許文献１５６）  米国特許第４８６３４５６号明細書
（特許文献１５７）  米国特許第４８６１５９８号明細書
（特許文献１５８）  米国特許第４８４４９０９号明細書
（特許文献１５９）  米国特許第４８１４１７６号明細書
（特許文献１６０）  国際公開第１０／０３３１９５号
（特許文献１６１）  国際公開第０９／０５９７０１号
（特許文献１６２）  国際公開第０９／０３６８１２号
（特許文献１６３）  国際公開第０８／１４０４６０号
（特許文献１６４）  国際公開第０７／１１２５７４号
（特許文献１６５）  国際公開第０７／１０３２９３号
（特許文献１６６）  国際公開第０７／０４８２３３号
（特許文献１６７）  国際公開第０５／０９９６７４号
（特許文献１６８）  国際公開第０５／０３４９３０号
（特許文献１６９）  国際公開第０４／１０８１１７号
（特許文献１７０）  国際公開第０４／０９３８１９号
（特許文献１７１）  国際公開第０４／０８４８６５号
（特許文献１７２）  国際公開第０４／０２６２５６号
（特許文献１７３）  国際公開第０２／０３６０９９号
（特許文献１７４）  国際公開第０２／０９２０５９号
（特許文献１７５）  国際公開第０４／０６４８０７号
（特許文献１７６）  国際公開第９９／０３９６９８号
（特許文献１７７）  欧州特許出願公開第１７８２８３４号明細書
（特許文献１７８）  欧州特許出願公開第１５０４７５７号明細書
（特許文献１７９）  欧州特許出願公開第１４１９７６６号明細書
（特許文献１８０）  欧州特許出願公開第０３１１５８２号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１）  ＢＲＥＮＤＥＮＢＥＲＧ"Ｎｅｗ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｆｏｒｍ：  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｓｕｂｌｉｎｇｕａｌ  Ｔａｂｌｅｔ  ｆｏｒ  Ｒａｐｉｄ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ  Ｄｏｓｅ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ａｃｔａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｉａｔｉｓ  Ｕｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ．"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｕｐｐｓａｌａ  Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｆａｃｕｌｔｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２８７  ８３  ｐｐ．Ｕｐｐｓａｌａ  ＩＳＢＮ  ９１−５５４−５６００−６  （２００３）．
（非特許文献２）  Ｆｒｏｈｏｆ−Ｈｕｌｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｒｓ  ｏｆ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｗａｔｅｒ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ−Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｓ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ｆｏｒ  Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ｐｅｌｌｅｔｓ  ＩＩ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｓｐｒａｙｅｄ  Ｆｉｌｍｓ"，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ．，Ｖｏｌ．４８，ｐｐ．６７−７５，１９９９．
（非特許文献３）  Ｇｕｓｔａｆｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  Ｄｅｇｒｅｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｏｘｙ／Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ"，ＥＰ  Ｊｏｕｒｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．９，ｐｐ．１７１−１８４，１９９９．
（非特許文献４）  Ｈｙｐｐｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｌａｓｔｉｃｉｚｅｄ  Ｅｔｈｙｌ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｆｉｌｍｓ  Ｃａｓｔ  Ｆｒｏｍ  Ｅｔｈａｎｏｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｐａｒｔ  Ｉ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ．，Ｖｏｌ．１３３，ｐｐ．１６１−１７０，１９９６．
（非特許文献５）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｐａｔｅｎｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｒｅ：  ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５７６７  ｄａｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １３，２０１２．
（非特許文献６）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｐａｔｅｎｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｒｅ：  ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５７６８  ｄａｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １３，２０１２．
（非特許文献７）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  Ｐａｔｅｎｔａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｗｒｉｔｔｅｎ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｒｅ：  ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３５７７０  ｄａｔｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  １３，２０１２．
（非特許文献８）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｆｏｒ  ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２００４１，ｄａｔｅｄ  Ｆｅｂ．２５，２００８．
（非特許文献９）  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５７ｔｈ  ｅｄ．２００３  ｐｇ．１１８４（ｐａｃｋａｇｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＡＣＴＩＱ）．
（非特許文献１０）  ＰＯＲＴＥＮＯＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｆｅｎｔａｎｙｌ  Ｂｕｃｃａｌ  Ｔａｂｌｅｔ  （ＦＢＴ）  ｆｏｒ  Ｒｅｌｉｅｆ  ｏｆ  Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｉｎ  ｉｎ  Ｏｐｉｏｉｄ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｏｗ  Ｂａｃｋ  Ｐａｉｎ：  Ａ  Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，  Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｔｕｄｙ"，ＡＳＲＡ  ０６，Ｆｉｎａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ，Ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ａｕｇ．４．
（非特許文献１１）  ＰＯＲＴＥＮＯＹ  ｅｔ  ａｌ．"Ｆｅｎｔａｎｙｌ  Ｂｕｃｃａｌ  Ｔａｂｌｅｔ（ＦＢＴ）ｆｏｒ  Ｒｅｌｉｅｆ  ｏｆ  Ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐａｉｎ  ｉｎ  Ｏｐｉｏｉｄ−Ｔｒｅａｔｅｄ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｌｏｗ  Ｂａｃｋ  Ｐａｉｎ"，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ，Ｖｏｌ．２３（７），ｐｐ．２２３−２３３，２００７．
（非特許文献１２）  Ｓｉｅｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ａ  Ｎｅｗ  Ｍｏｄｅｌ  Ｄｅｓｃｒｉｂｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｆｒｏｍ  ＩＩ  Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｔａｂｌｅｔｓ"，Ｊｏｕｒｎ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．８８，Ｎｏ．１，ｐｐ．６５−７２，Ｊａｎｕａｒｙ  １９９９．
（非特許文献１３）  Ｓｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｖａｒｉａｂｌｅｓ  ｏｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ＨＰＭＣ−Ｂａｓｅｄ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔｓ"，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．１４２，ｐｐ．５３−６０，１９９６．
（非特許文献１４）  Ｖａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｏｎｃｅ−Ｄａｉｌｙ  Ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ"，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，Ｖｏｌ．４５，ｐｐ．５４７−５５４，２００５．
（非特許文献１５）  Ｖｉｒｉｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，"Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ＨＰＭＣ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｔａｂｌｅｔｓ"，ＥＰ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ３６，ｐｐ．２９７−３０９，２００９．
（非特許文献１６）  Ｗｅｂｓｔｅｒ，"ＰＴＩ−８２１：  Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ  Ｕｓｉｎｇ  Ｇｅｌ−Ｃａｐ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ"，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，Ｖｏｌ．１６，（３），ｐｐ．１−８，２００７．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
非脂質性基質を基本とした、水溶性が高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出製剤が提供される。より詳細には、本発明は、粘度調整剤を含む基質（ただし、脂質成分は含まない）を有する水溶性が高い高用量薬物と、高用量で水溶性の高い薬物を有するコーティング顆粒から成るアルコール抵抗性持続放出製剤に関する。
【００１５】
本明細書で説明するとおり、１日１回、または１日２回など持続放出される投与量には、典型的にはより高濃度の薬学的に活性な成分を含む。このようなより高濃度の薬学的に活性な成分は、前記投薬形態が粉砕される、アルコールと一緒に摂取される、および／または食事と一緒に摂取されるとき、特に薬学的に活性な成分を大量放出しやすい（短時間で望まない高濃度の有効成分を放出する）場合は、前記投薬形態がより危険になる。したがって、１若しくはそれ以上の原因による用量の大量放出に抑止性を示す投薬形態が望ましい。これは特に、高用量の薬物を用いる場合に当てはまる。
【００１６】
「非脂質性基質をベースにした」とは、前記投薬形態の基質成分に脂質を含まない、アルコール抵抗性持続放出投薬形態を指す。前記基質に脂質を含まない一部の製剤は、食事の効果に抵抗性を示す。食事の効果を受けにくい投薬形態は、食事と一緒に摂取した場合と食事を摂取しない場合で、前記投薬形態のＣｍａｘが５０％、４５％、４０％、または３５％以上変化しないことを意味する。当業者は、食事の効果を受けにくい投薬形態は、その安全性が患者のコンプライアンスに依存しないため、より安全であることは理解するだろう。
【００１７】
「水溶性が高い薬物」は、本明細書において、２５℃で３３ｍｇ／ｍｌ以上の水溶性を示す薬物と定義される。
【００１８】
「高用量の薬物」および「高用量で存在する薬物」は、本明細書において、最大１日用量が８０ｍｇ以上の薬物と定義され、前記最大１日用量は１日に許容される投薬形態の数に、投与される投薬形態の濃度を乗じて計算される。前記最大１日用量は、承認された薬物表示でそのような情報が利用できる場合は、直接同定することができる。例えば、Ｅｆｆｅｘｏｒ（商標）（塩酸ベンラファキシン）について２０１０年４月８日付けで承認された米国の表示では、最大１日用量として２２５ｍｇを推奨している。
【００１９】
本明細書で説明するとおり、「脂質」の言及は、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約６以下で、融点が３０℃以上の疎水性化合物を意味する。前記用語は同じ仕様を満たしていれば、脂肪またはろうと置き換えて使用することができる。脂質は脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、またはろうとすることができる。前記脂肪酸は置換または非置換、飽和または不飽和とすることができる。ただし、一般に鎖長は少なくとも約１４炭素原子を有する。脂肪エステルは、アルコール、グリコール、またはグリセロールに結合し、モノ−、ジ−、およびトリ−脂肪置換エステルに結合した脂肪酸を含む可能性がある。例としては、ベヘン酸グリセロール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）、ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、昆虫および動物ろう、植物ろう、鉱ろう、石油ろう、および合成ワックスなどのグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。
【００２０】
１つの実施形態では、本明細書で説明するとおり、投薬形態が６時間後、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸に前記薬物の約８０％未満が放出されるような放出プロフィールを有する。
【００２１】
さらに、本明細書で説明するとおり、投薬形態はアルコール抵抗性を有し、粉砕抵抗性であってもよい。したがって、別の実施形態では、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される薬物の割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ塩酸溶液中に放出される同じ薬物の割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きい。いくつかの実施形態では、口腔不正使用模擬実験の３０分後に前記投薬形態からの薬物放出量が約５０パーセント未満となる。
【００２２】
前記投薬形態は食事の効果に抵抗性を示してもよい。食事の効果に対する抵抗性は、絶食した被験者の薬物動態パラメーターを、標準的な食事を摂取した被験者と比較することで同定される。状況によっては、標準的な食事を高脂肪（つまり、脂肪からのカロリーが約５０％）、高炭水化物またはその他の標準的な食事とすることができる。食事の効果（つまり、絶食状態と摂食状態を比較した薬物動態パラメーターの変化の割合（％））に対して抵抗性がある投薬形態は、他の投薬形態と比較した場合、様々な時点でＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、またはＡＵＣなどの薬物動態パラメーターの変化の割合（％）が小さくなる。例えば、製剤は、絶食状態と摂食状態のデータ間でＴｍａｘの変化が０％であることが示され、そのため、食事の効果に抵抗性を示すものと分類されることがある。しかし、異なる製剤は、絶食状態と摂食状態のデータ間でＴｍａｘの変化が６０％を示すこともある。したがって、６０％の変化を示す製剤はＴｍａｘで０％の変化を示す製剤よりも食事の効果に対する抵抗性が低い。場合によっては、Ｔｍａｘの変化の割合（％）が前記製剤およびその食事の効果に対する抵抗性によって５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２０％、１５％未満となる。
【００２３】
いくつかの実施形態では、少なくとも５例の絶食した健常人群において、少なくとも５例の摂食した健常人群と比較して検討した場合、本明細書に説明するとおり、前記平均Ｃｍａｘの変化の割合（％）が約５０％、４５％、４０％、３０％、２５％、２０％、または１５％未満となる。例えば、タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を利用し、妥当性が確認された高速液体クロマトグラフィー法によるオピオイドの検査を利用できる場合、有効薬剤成分のヒト血漿サンプル中濃度は、当該分野で既知のいかなる方法によっても測定することができる。
【００２４】
本発明の１つの特定の実施形態では、本明細書において、水溶性の高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約１〜約６０パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。
【００２５】
別の実施形態では、水溶性の高い高用量薬物の１日１回投与用アルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約１〜約６０パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。
【００２６】
別の実施形態では、水溶性の高い高用量薬物の１日２回投与用アルコール抵抗性持続放出投薬形態を提供し、この投薬形態は、前記投薬形態の重量で約１〜約６０パーセントの量の粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を含まない投薬形態である。
【００２７】
本発明の水溶性の高い高用量薬物の例には、キナプリル、ラベプラゾール、ジサイクロミン、クリンダマイシン、ベラパミル、ロサルタン、トラゾドン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メトホルミン、プロプラノロール、シタグリプチン、レベチラセタム、レボフロキサシン、メトプロロール、ニトロフラントイン、ガバペンチン、プロメタジン、プラバスタチン、オメプラゾール、リシノプリル、アトモキセチン、テトラサイクリン、オセルタミビル、ナプロキセン／スマトリプタン、バラシクロビル、ジクロフェナク、ブプロピオン、ラニチジン、ヒドララジンおよび薬学的に許容できる塩および溶媒和物（例えば、水和物）およびその混合物、および本発明の水溶性の高い高用量薬物の適切な組み合わせを含む。
【００２８】
薬学的に許容される塩は、本明細書で用いるとおり、有効化合物の酸性または塩基性基（窒素原子など）とそれぞれ適切な塩基または酸を組み合わせて形成したいかなる塩とすることもできる。
【００２９】
薬学的に許容される溶媒和物は、本明細書で用いるとおり、結晶化の溶媒として一般に紹介される結晶構造内に溶媒を取り込む、有効化合物の結晶を含む。前記溶媒が水の場合、形成した結晶質は水和物と呼ばれ、他の溶媒で形成した結晶質は溶媒和物と呼ばれる。他の溶媒には、これに限定されるものではないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル炭化水素、およびフッ化炭化水素を含む。
【００３０】
本発明の水溶性の高い高用量薬物のさらなる例には、アカンプロセートカルシウム、アセグルタミドアルミニウム、アセタゾールアミドナトリウム、アセトヒドロキサム酸、アリスキレンフマル酸塩、アミノカプロン酸、アミノフィリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、バルサラジド二ナトリウム無水物、塩酸ベンズフェタミン、塩酸ブフロメジル、無水酢酸カルシウム、塩酸セリプロロール、リン酸クロロキン、塩酸ジルチアゼム、ジフィリン、リン酸ジソピラミド、ジバルプロエクスナトリウム、メシル酸ドラセトロン一水和物、エムトリシタビン、塩酸エペリゾン、無水リン酸エストラムスチンナトリウム、エトサクシミド、エチドロン酸２ナトリウム、ファムシクロビル、フルクロキサシリンナトリウム水和物、フドステイン、ガバペンチン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシウレア、塩酸ヒドロキシジン、塩酸レバミゾール、レボカルニチン、ロサルタンカリウム、塩酸メトホルミン、馬尿酸メテセナミン、コハク酸メトプロロール、塩酸メキシレチン、ミグルスタット、塩酸ミルナシプラン、塩酸モリンドン、シュウ酸ナフチドロフリル、塩酸ナルトレキソン、塩酸オルフェナドリン、リン酸オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸オクスプレノロール、パントプラゾールナトリウム、ペニシラミン、硫酸フェネルジン、ピラセタム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、プレガバリン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化ピリドスチグミン、塩酸キナプリル、塩酸リマンタジン、塩酸ソタロール、塩酸タクリン、塩酸チオリダジン、塩酸チクロピジン、塩酸チクロピジン、無水トルメチンナトリウム、トラネキサム酸、トラピジル、塩酸トリエンチン、塩酸トリペレナミン、ベンラファキシン、酢酸亜鉛、硫酸アバカビル、塩酸アセブトロール、塩酸バカンピシリン、塩酸ベナゼプリル、βアラニン、臭酸ブプロピオン、カルベニシリンインダリルナトリウムクロルジアゼポキシド塩酸塩、ダントロレンナトリウム、塩酸デシプラミン、コハク酸デスベンラファキシン、塩酸ジシクロミン、酢酸フレカイニド、ヒドロスミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、ラミブジン、ｌ−グルタミン、メシル酸リスデキサンフェタミン、リシノプリル無水物、コハク酸ロキサピン、ミグリトール、塩酸モラシジン、塩酸モキシシリト、塩酸ノルトリプチリン、オルサラジンナトリウム、塩酸オザグレル、ペントキシフィリン、プロカルバジン、塩酸プロカルバジン、ラルテグラビルカリウム、シタグリプチンリン酸塩、シタキスセンタンナトリウム、スタブジン、ラネリック酸ストロンチウム、フマル酸テノホビルジソプロキシル、トレオスルファン、塩酸トリメトベンズアミド、塩酸バラシクロビル、塩酸バルガンシクロビル、塩酸ベラパミル、ビルダグリプチン、ナパジシル酸アクラトニウム、ベタイン、塩酸セビメリン水和物、塩酸クロルプロマジン、システアミン酒石酸水素塩、ディダノシン、コハク酸ドキシラミン、ホスホマイシントロメタモール、硫酸インジナビル、塩酸イトプリド、レベチラセタム、リメサイクリン、マラビロク、塩酸メベベリン、塩酸メルペロン、塩酸メペリジン、塩酸メプタジノール、マンデル酸メテセナミン、酒石酸メトプロロ���ル、硫酸パロモマイシン、塩酸プロカインアミド、塩酸ラニチジン、ナトリウム・オキシベート、バルプロ酸ナトリウム、塩酸チアプリド、塩酸ベンラファキシン、ビルダグリプチン、塩酸プロカイン、シタキスセンタンナトリウム、およびビガバトリンを含む。
【００３１】
本発明の粘度調整剤は、例えば、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。例えば、粘度調整剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドなどのゲル化ポリマーとすることができる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、場合によっては、ゲル化ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。
【００３２】
いくつかの実施形態では、前記基質で使用される前記粘度調整剤（以下、「第１の粘度調整剤」とする）が前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第１粘度調整剤が前記投薬形態の重量で約２５〜約４５パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第１の粘度調整剤は前記投薬形態の重量で約３０パーセントの量で存在する。
【００３３】
コーティング顆粒は、本明細書で説明するとおり、顆粒であって、前記顆粒の重量で約１０〜約９０パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の脂肪／ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約０〜約３０パーセントの量の抗接着剤を有するコーティングを有することができる。
【００３４】
前記第１および第２の強力塗膜形成剤は、例えば、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、樹脂、メタクリル樹脂、またはセラックニスから成る群から独立して選択することができる。例えば、前記第１および第２の強力塗膜形成剤は、エチルセルロース、Ｂ型アンモニオメタクリル酸共重合体、Ａ型アンモニオメタクリル酸共重合体、アミノメタクリル酸共重合体、アクリル酸エチルおよびメタクリル酸メチル共重合体分散系、Ａ型メタクリル酸共重合体、Ｂ型メタクリル酸共重合体、およびセラックニスから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤と前記第２の強力塗膜形成剤が同一である。いくつかの実施形態では、前記第１および第２の強力塗膜形成剤がエチルセルロースである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量で存在する。例えば、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量で存在することができる。
【００３６】
前記第２の粘度調整剤は、例えば、前記第１の粘度調整剤について上記に定義したものと同じ群から選択することができる。例えば、前記第２の粘度調整剤は、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリアクリル酸、ゼラチン、ペクチン、ゴム、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、キサンタンゴム、またはその混合物から成る群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから成る群から選択される。例えば、前記第２の粘度調整剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースとすることができる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量で存在する。例えば、前記第２の粘度調整剤は前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量で存在することができる。
【００３８】
前記脂肪／ろうは、融点が室温および典型的な保存条件（１５〜３０℃）よりを十分上回る脂質群から選択することができる。より好ましくは、前記脂肪／ろうは融点が６０℃を上回る脂質群から選択することができる。融点が高い脂質は安定性が向上し、胃リパーゼに対する感受性が低いため、上述の脂質を用いる場合の不利な点を一部回避することができる。例えば、前記脂肪／ろうは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバろう、および蜜ろうから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記脂肪／ろうはベヘン酸グリセロールである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、前記脂肪／ろうが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記顆粒が脂肪／ろうを含まない。
【００４０】
いくつかの実施形態では、前記コーティングが、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量で第２の強力塗膜形成剤を含む。
【００４１】
前記抗接着剤は、上記に定義した脂肪／ろうまたはコーティング中に凝集による粒子成長を防止することのできる他の薬物とすることができる。１つの実施形態では、適切な抗接着剤をステアリン酸塩、タルク、およびデンプンを含む材料群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤がステアリン酸マグネシウムである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量で存在する。例えば、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量で存在する。
【００４３】
前記顆粒はコーティングされており、いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で約３５〜約５５パーセントの量で存在することができる。
【００４４】
また、本明細書で提供されるものは、アルコール抵抗性持続放出経口投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセントの量で第１粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約１０〜約９０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の脂肪／ろうを有する前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約０〜約３０パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである。
【００４５】
場合によっては、前記投薬形態が、前記投薬形態の重量で約２５〜約４５パーセントの量で第１粘度調整剤を有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量の第１の強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量の第２の粘度調整剤から基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤と、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量の抗接着剤とを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである場合がある。
【００４６】
場合によっては、前記投薬形態が、前記投薬形態の重量で約２５〜約４５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約５５パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものである、前記コーティング顆粒とを有し、前記基質が脂質を有さないものである可能性がある。
【００４７】
さらに本明細書で提供されるものは投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約３０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約４０〜約５０パーセントの量の塩酸ベンラファキシン、前記顆粒の重量で約１０〜約２０パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約３０〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約５５パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングとを有するものであり、前記基質が脂質を有していない投薬形態である。
【００４８】
さらに本明細書で提供されるものは投薬形態であり、前記投薬形態の重量で約３０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒であって、前記コーティング顆粒が、顆粒であって、前記顆粒の重量で約７０〜約８０パーセントの量のコハク酸メトプロロール、前記顆粒の重量で約１０〜約２０パーセントの量のエチルセルロース、および前記顆粒の重量で約５〜約１５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースから基本的になる前記顆粒と、前記顆粒のコーティングであって、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約５５パーセントの量で存在し、且つ前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとを有するものである、前記コーティングを有するものであり、前記基質が脂質を有していない投薬形態である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、水溶性が高い高用量薬物の投薬形態からの６時間後の放出は、ＵＳＰ溶出装置を用い、０．１Ｎ塩酸５００ｍｌで検査した場合、約８０パーセント未満である。いくつかの実施形態では、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ塩酸溶液中に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きい。いくつかの実施形態では、口腔不正使用模擬実験の３０分後に前記投薬形態からの水溶性が高い高用量薬物放出量が約５０パーセント未満となる。
【００５０】
本発明の１若しくはそれ以上の実施形態の詳細は、添付図面および以下の説明で説明される。本発明のその他の特徴、目的、および利点は、説明および図、および請求項から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】図１は、１２時間にわたり、４０％エタノール存在下および非存在下で実施例１の製剤の溶出結果を相対的に示した図である。
【図２】図２は、１２時間にわたり、４０％エタノール存在下および非存在下で実施例２の製剤の溶出結果を相対的に示した図である。
【図３】図３は、６時間にわたり、４０％エタノール存在下および非存在下で市販製剤Ｅｆｆｅｘｏｒ  ＸＲの溶出結果を相対的に示した図である。
【図４】図４は、６時間にわたり、４０％エタノール存在下および非存在下で市販製剤Ｔｏｐｒｏｌ  ＸＬの溶出結果を相対的に示した図である。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
非脂質性基質を基本とした、水溶性が高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出製剤が提供される。投薬形態には粘度調整剤を有する基質および水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒を含むことができる。場合によっては、本明細書で説明するとおり、投薬形態が６時間後、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸に前記水溶性の高い高用量薬物の約８０％未満が放出されるような放出プロフィールを有する。さらに、投薬形態は粉砕抵抗性であってもよい。
【００５３】
「基質」という用語は、連続した添加物、すなわち、「基質形成」物質に分散および取り込まれた活性物質含有粒子（例えば、コーティング顆粒）を有するモノリシック系を指し、例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏ，  Ｐ．，  Ｓａｎｔｉ，  Ｐ．，  Ｓｉｅｐｍａｎｎ，  Ｊ．，  Ｃｏｌｏｍｂｏ，  Ｇ．，  Ｓｏｎｖｉｃｏ，  Ｆ．，  Ｒｏｓｓｉ，  Ａ．，  Ｌｕｃａ  Ｓｔｒｕｓｉ，  Ｏ．，  ２００８．  Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ａｎｄ  Ｒｉｇｉｄ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ：  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅｌａｓｅ  Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  Ｅｔｈｅｒｓ．  Ｉｎ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ２：  Ｒａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ．  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ，  Ｌ．  ａｎｄ  Ｈｏａｇ，  Ｓ．  （ｅｄｓ．）．  Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｌｏｎｄｏｎを参照。本明細書でさらに説明されるとおり、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒は、上述の基質内で分散される。
【００５４】
本明細書で提供されるのは、持続放出経口投与形態であり、前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセント（例えば、約３０パーセントを含む約２５〜約４５パーセント）の量の第１粘度調整剤を有する基質と、水溶性の高い高用量薬物を有するコーティング顆粒とを含み、前記基質は脂肪を有していない。
【００５５】
本明細書で説明された前記投薬形態は、６時間後に前記投薬形態からの水溶性の高い高用量薬物の放出量が約８０％未満となるような放出プロフィールを有する可能性がある。いくつかの実施形態では、１０時間後に前記投薬形態からの水溶性の高い高用量薬物の放出量が約８５パーセント未満となる。水溶性の高い高用量薬物の放出は、前記ＵＳＰ溶出装置番号２および前記溶出溶媒として０．１Ｎ塩酸溶液５００ｍｌを用いて測定する。
【００５６】
前記投薬形態はアルコール抵抗性である。アルコールに対する抵抗性は、前記ＵＳＰ溶出装置番号２および前記溶出溶媒として０．１Ｎ塩酸溶液５００ｍｌ（通常の溶出）または０．１Ｎ塩酸および４０％エタノール溶液（アルコール濃度は４０％ｖ／ｖ、用量ダンピング溶解）を用いて測定する。アルコール抵抗性製剤については、本明細書で説明するとおり、０．１Ｎ塩酸および４０％アルコールが含まれる溶液中、２時間後に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合（％）が、アルコールが存在しない０．１Ｎ塩酸溶液中に放出される水溶性が高い高用量薬物の割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きい。例えば、前記投薬形態が２時間後、アルコールを使用しない１Ｎ  ＨＣｌ溶液中に水溶性が高い高用量薬物を２０％放出した場合、本明細書に説明するとおり、アルコール抵抗性の投薬形態は１Ｎ  ＨＣｌおよび４０％エタノールを有する溶液中に水溶性が高い高用量薬物を３０％以上放出しない。
【００５７】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明する投薬形態を粉砕抵抗性とすることができる。粉砕抵抗性は、口腔不正使用模擬実験のためにデザインされた技術により測定される。そのような方法では、前記投薬形態の錠剤をセラミック製の乳鉢（外径１３ｃｍ）に入れる。次に乳棒を使用し、粉砕されるまで錠剤に対し、下に垂直方向に力をかける。粉砕した錠剤はさらに３６０℃円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは１１回繰り返す（合計１２ストローク）。得られた粉末を溶解用の容器に移し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールは、５００ｍＬの０．１Ｎ  ＨＣｌ溶出溶媒において得られる。前記サンプルをＵＳＰ装置２（パドル）を利用し、３７℃、５０ｒｐｍにて攪拌する。
【００５８】
本明細書で説明するとおり、粘度調整剤は、水溶液に溶解または分散、または（乾燥物質を基に）２％ｗ／ｗの濃度で分散（例えば、水）すると、（この参照により本明細書に組み込まれる）ヒプロメロースのＵＳＰ  ３３モノグラフで説明した分析方法を利用し、２０℃（±０．２℃）で測定し、約１００〜約２００，０００ｍＰａ・ｓ（例えば、４，０００〜１７５，０００ｍＰａ・ｓ、および７５，０００〜１４０，０００ｍＰａ・ｓ）の粘度で、溶液／分散系を形成する物質である。粘度調整剤の例には、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、架橋ポリアクリル酸（例えば、カルボマー）、ゼラチン、ペクチン、ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、キサンタンゴム、およびグアーガム）、ポリエチレンオキシド、コンニャク粉、カラギナン、またはその混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの天然または合成セルロースである。いくつかの実施形態では、前記粘度調整剤がゲル化ポリマーである。ゲル化ポリマーには、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリレート、およびポリアルキレンオキシドが含まれる可能性がある。例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースが含まれる。いくつかの実施形態では、前記ゲル化ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。
【００５９】
ＨＰＭＣを前記投薬形態で使用する場合、前記ＨＰＭＣはメチル：ヒドロキシプロピル置換のパーセント比をＡ型で３０：０、Ｅ型で２９：８．５、Ｆ型で２８：５、Ｋ型で２２：８の範囲と様々にすることができ、すべてＤＯＷ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（米国ミシガン州Ｍｉｄｌａｎｄ）から入手でき、またはその他のＨＰＭＣポリマーはＡｑｕａｌｏｎなど他の供給業者から入手可能である。
【００６０】
本明細書で説明した前記投薬形態のコーティング顆粒には、水溶性の高い高用量薬物を有する顆粒および前記顆粒のコーティングを含む。いくつかの実施形態では、コーティング顆粒は、顆粒において、前記顆粒の重量で約１０〜約９０パーセントの量の水溶性の高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第１強力塗膜形成剤、前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量の第２の粘度調整剤、および前記顆粒の重量で約０〜約４０パーセントの量の脂肪／ろうを有する顆粒、および前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングがコーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントの量の第２の強力塗膜形成剤、および前記コーティング顆粒の重量で約０〜約３０パーセントの量の抗接着剤を有するコーティングを含むことができる。
【００６１】
本明細書で用いるとおり、水溶性の高い高用量薬物の言及は、水溶性が３３ｍｇ／ｍｌ以上で一般に最大１日量８０ｍｇ以上で投与される薬物を意味し、前記最大１日量は１日に許容される投薬形態の数に投与される投薬形態の濃度を乗じて計算される。
【００６２】
本発明の水溶性の高い高用量薬物の例には、キナプリル、ラベプラゾール、ジサイクロミン、クリンダマイシン、ベラパミル、ロサルタン、トラゾドン、ドキシサイクリン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、メトホルミン、プロプラノロール、シタグリプチン、レベチラセタム、レボフロキサシン、メトプロロール、ニトロフラントイン、ガバペンチン、プロメタジン、プラバスタチン、オメプラゾール、リシノプリル、アトモキセチン、テトラサイクリン、オセルタミビル、ナプロキセン／スマトリプタン、バラシクロビル、ジクロフェナク、ブプロピオン、ラニチジンおよび薬学的に許容できる塩および溶媒を含む。
【００６３】
さらなる例には、アカンプロセートカルシウム、アセグルタミドアルミニウム、アセタゾールアミドナトリウム、アセトヒドロキサム酸、アリスキレンフマル酸塩、アミノカプロン酸、アミノフィリン、塩酸アミトリプチリン、塩酸アミトリプチリン、バルサラジド二ナトリウム無水物、塩酸ベンズフェタミン、塩酸ブフロメジル、無水酢酸カルシウム、塩酸セリプロロール、リン酸クロロキン、塩酸ジルチアゼム、ジフィリン、リン酸ジソピラミド、ジバルプロエクスナトリウム、メシル酸ドラセトロン一水和物、エムトリシタビン、塩酸エペリゾン、無水リン酸エストラムスチンナトリウム、エトサクシミド、エチドロン酸２ナトリウム、ファムシクロビル、フルクロキサシリンナトリウム水和物、フドステイン、ガバペンチン、メシル酸ゲミフロキサシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒドロキシウレア、塩酸ヒドロキシジン、塩酸レバミゾール、レボカルニチン、ロサルタンカリウム、塩酸メトホルミン、馬尿酸メテセナミン、コハク酸メトプロロール、塩酸メキシレチン、ミグルスタット、塩酸ミルナシプラン、塩酸モリンドン、シュウ酸ナフチドロフリル、塩酸ナルトレキソン、塩酸オルフェナドリン、リン酸オセルタミビル、リン酸オセルタミビル、塩酸オクスプレノロール、パントプラゾールナトリウム、ペニシラミン、硫酸フェネルジン、ピラセタム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、プレガバリン、塩酸プソイドエフェドリン、臭化ピリドスチグミン、塩酸キナプリル、塩酸リマンタジン、塩酸ソタロール、塩酸タクリン、塩酸チオリダジン、塩酸チクロピジン、塩酸チクロピジン、無水トルメチンナトリウム、トラネキサム酸、トラピジル、塩酸トリエンチン、塩酸トリペレナミン、ベンラファキシン、酢酸亜鉛、硫酸アバカビル、塩酸アセブトロール、塩酸バカンピシリン、塩酸ベナゼプリル、βアラニン、臭酸ブプロピオン、カルベニシリンインダリルナトリウムクロルジアゼポキシド塩酸塩、ダントロレンナトリウム、塩酸デシプラミン、コハク酸デスベンラファキシン、塩酸ジシクロミン、酢酸フレカイニド、ヒドロスミン、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、ラミブジン、ｌ−グルタミン、メシル酸リスデキサンフェタミン、リシノプリル無水物、コハク酸ロキサピン、ミグリトール、塩酸モラシジン、塩酸モキシシリト、塩酸ノルトリプチリン、オルサラジンナトリウム、塩酸オザグレル、ペントキシフィリン、プロカルバジン、塩酸プロカルバジン、ラルテグラビルカリウム、シタグリプチンリン酸塩、シタキスセンタンナトリウム、スタブジン、ラネリック酸ストロンチウム、フマル酸テノホビルジソプロキシル、トレオスルファン、塩酸トリメトベンズアミド、塩酸バラシクロビル、塩酸バルガンシクロビル、塩酸ベラパミル、ビルダグリプチン、ナパジシル酸アクラトニウム、ベタイン、塩酸セビメリン水和物、塩酸クロルプロマジン、システアミン酒石酸水素塩、ディダノシン、コハク酸ドキシラミン、ホスホマイシントロメタモール、硫酸インジナビル、塩酸イトプリド、レベチラセタム、リメサイクリン、マラビロク、塩酸メベベリン、塩酸メルペロン、塩酸メペリジン、塩酸メプタジノール、マンデル酸メテセナミン、酒石酸メトプロロール、硫酸パロモマイシン、塩酸プ���カインアミド、塩酸ラニチジン、ナトリウム・オキシベート、バルプロ酸ナトリウム、塩酸チアプリド、塩酸ベンラファキシン、ビルダグリプチン、塩酸プロカイン、シタキスセンタンナトリウム、およびビガバトリンを含む。
【００６４】
水溶性の高い高用量薬物の特定の例の１つはベンラファキシン、および塩酸塩など、その薬学的に許容される塩である。
【００６５】
水溶性の高い高用量薬物の別の特定例はメトプロロール、および酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩など、その薬学的に許容される塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記水溶性の高い高用量薬物が前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、塩酸ベンラファキシンが前記顆粒の重量で約４０〜約５０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、コハク酸メトプロロールが前記顆粒の重量で約７０〜約８０パーセントの量で存在する。
【００６７】
強力塗膜形成剤は、アルコールに少なくとも溶けにくく、好ましくはやや溶けやすく、水には最大限でも溶けにくく、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ、Ｌｌｏｙｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓなどが製造したテクスチャ分析装置など、適切な抗張力測定装置により測定した場合、抗張力が１０００ｌｂ／ｉｎ２未満の乾燥３ｍｉｌフィルムを形成するポリマーである。例えば、強力塗膜形成剤は、天然および合成デンプン、天然および合成セルロース、アクリル、ビニル、および樹脂から選択することができる。いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤は、エチルセルロース；ポリ酢酸ビニル；Ｂ型アンモニオメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳ）などのメタクリル酸エステル共重合体；Ａ型アンモニオメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ）；アミノメタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ）；アクリル酸エチルおよびメチルメタクリル酸塩共重合体分散系（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ）；Ａ型メタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ）；Ｂ型メタクリル酸塩共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ）；およびセラックニスから選択される。場合によっては、前記第１および第２の強力塗膜形成剤が同一である。
【００６８】
いくつかの実施形態では、強力塗膜形成剤がエチルセルロース（ＥＣ）などの天然または合成セルロースである。エチルセルロースは不活性の疎水性ポリマーであり、基本的に無味、無臭、無色、ノンカロリー、および生理的に不活性である。本明細書で説明したアルコール溶解性など、他の要件を満たしている限り、使用できるエチルセルロースの種類は多数ある。使用される前記エチルセルロースは、Ｎ型として説明される４８．０〜４９．５％、Ｔ型として説明される４９．６〜５１．５％、Ｘ型として説明される５０．５〜５２．５％など、異なるエトキシ含有量を有する可能性があり、すべてＡｑｕａｌｏｎ，、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ（米国デラウエア州Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ）から入手可能である。
【００６９】
使用される前記エチルセルロースは、粘度範囲がＮ７として説明される５．６〜８．０センチポアズ（ｃｐｓ）；Ｎ１０として説明される８．０〜１１ｃｐｓ；Ｎ１４として説明される１２〜１６ｃｐｓ；Ｎ２２として説明される１８〜２４ｃｐｓ；Ｎ５０として説明される４０〜５２ｃｐｓ；Ｎ１００として説明される８０〜１０５ｃｐｓのトルエン：エタノール（８０：２０）５％ｗ／ｗ溶液を生成するＮ型ＥＣポリマーなど、異なる分子量を有する可能性がある。使用される前記エチルセルロースは、Ｘ型の２．６５〜２．８１など、１無水グルコース単位あたりのエトキシ基置換度が異なる可能性がある。Ｎ型は２．４６〜２．５８の値を有する。
【００７０】
いくつかの実施形態では、前記第１の強力塗膜形成剤が前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量で存在する。例えば、前記第１の強力塗膜形成剤は、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセント（例えば、前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセント）の量で存在することができる。場合によっては、前記第２の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約５０パーセントの量で存在する。場合によっては、前記第２の強力塗膜形成剤が前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量で存在することができる。
【００７１】
いくつかの実施形態では、第２の粘度調整剤が前記投薬形態の基質で使用される粘度調整剤と同一である。場合によっては、前記第２の粘度調整剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースである。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約１〜約９０パーセントの量で存在する。いくつかの実施形態では、前記第２の粘度調整剤が前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量で存在する。
【００７２】
本明細書で説明するとおり、脂質または脂肪／ろうは、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）が約６以下で、融点が３０℃以上の疎水性化合物の言及である。前記用語は同じ仕様を満たしていれば、脂肪またはワックスと置き換えて使用することができる。脂質は脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪エステル、またはろうとすることができる。前記脂肪酸は置換または非置換、飽和または不飽和とすることができる。ただし、一般に鎖長は少なくとも約１４である。前記脂肪エステルは、アルコール、グリコール、またはグリセロールに結合し、モノ−、ジ−、およびトリ−脂肪置換エステルに結合した脂肪酸を含むことができる。例としては、ベヘン酸グリセロール（ＣＯＭＰＲＩＴＯＬ（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセロール（ＰＲＥＣＩＲＯＬ（登録商標）、ｓｔｅａｒｏｙｌ  ｍａｃｒｏｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ（ＧＥＬＵＣＩＲＥ（登録商標））、昆虫および動物ろう、植物ろう、鉱ろう、石油ろう、および合成ワックスなどのグリセリン脂肪酸エステル、脂肪グリセリド誘導体、および脂肪アルコールを含む。
【００７３】
前記脂肪／ろうは、融点が室温および典型的な保存条件（１５〜３０℃）を十分上回る脂質群から独立して選択することができる。より好ましくは、前記脂肪／ろうは融点が６０℃を上回る脂質群から選択することができる。融点が高い脂質は安定性が向上し、胃リパーゼに対する感受性が低いため、上述の脂質を用いる場合の不利な点を回避することができる。例えば、前記肪／ろうは、ベヘン酸グリセロール、カルナウバろう、および蜜ろうから成る群から独立して選択することができる。いくつかの実施形態では、前記脂肪／ろうはベヘン酸グリセロールである。
【００７４】
場合によっては、前記脂肪／ろうが前記顆粒の重量で約０〜約３０パーセントの量で存在してもよい。
【００７５】
前記コーティングには、コーティング中の凝集による粒子成長を防止するために使用される抗接着剤が含まれることもある。抗接着剤は、上文に定義した脂肪／ろうまたはステアリン酸塩、タルク、およびデンプンなどの物質群から選択することができる。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤がステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、前記抗接着剤が前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量で存在する。
【００７６】
「コーティング」という用語は、実質上、前記顆粒を囲む物質を含む意味を持ち、制限なく、味覚のマスキング、貯蔵安定性、反応性の低下、放出制御、および／または乱用抑止性など、いくつかの追加機能を提供する。いくつかの実施形態では、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在する。例えば、前記コーティングは前記コーティング顆粒の重量で例えば約４０〜約５０パーセントなど、約３５〜約５０パーセントを含む約３０〜約５５パーセントの量で存在することができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約３０パーセントを含む重量で約２５〜約４５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量の脂肪／ろう（例えば、ベヘン酸グリセロール）を有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセント、例えば、約３０〜約５５パーセント、例えば約４０パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約３０パーセントを含む重量で約２５〜約４５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が基本的に前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量の脂肪／ろう（例えば、ベヘン酸グリセロール）を有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセント、例えば、約３０〜約５５パーセント、例えば約４０パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明した持続放出経口投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約５〜約４５パーセントの量、例えば前記投薬形態の重量で約３０パーセントを含む重量で約２５〜約４５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が基本的に前記顆粒の重量で約３０〜約９０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約４０〜約８０パーセントの量の水溶性が高い高用量薬物、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約１０〜約３０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約１〜約６０パーセントの量、例えば、前記顆粒の重量で約５〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および前記顆粒の重量で約０〜約２０パーセントの量の脂肪／ろう（例えば、ベヘン酸グリセロール）を有する顆粒を有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約５〜約７０パーセント、例えば、約３０〜約５５パーセント、例えば約４０パーセントを含む、前記コーティング顆粒の重量で約３０〜約７０パーセントの量で存在し、前記コーティングが前記コーティング顆粒の重量で約１〜約５０パーセントまたは前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量のエチルセルロース、および前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムを有し、前記基質は脂質を有していないコーティングと、を有する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明した前記持続放出投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約３０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が、基本的に前記顆粒の重量で約４０〜約５０パーセントの量の塩酸ベンラファキシンから成る顆粒、前記顆粒の重量で約１０〜約２０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約３０〜約４０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが約３０〜約５５パーセント、例えば約５０パーセントの量で存在し、前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量のエチルセルロースと前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムから成り、前記基質が脂質を有していないコーティングと、を有する。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明した前記持続放出投薬形態が、基質において、前記基質が前記投薬形態の重量で約３０パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有する基質と、コーティング顆粒において、前記コーティング顆粒が、基本的に前記顆粒の重量で約７０〜約８０パーセントの量のコハク酸メトプロロールから成る顆粒、前記顆粒の重量で約１０〜約２０パーセントの量のエチルセルロース、前記顆粒の重量で約５〜約１５パーセントの量のヒドロキシプロピルメチルセルロースを有するコーティング顆粒と、前記顆粒のコーティングにおいて、前記コーティングが約３０〜約５５パーセント、例えば約４０パーセントの量で存在し、前記コーティングが基本的に前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約４０パーセントの量のエチルセルロースと、前記コーティング顆粒の重量で約１０〜約２５パーセントの量のステアリン酸マグネシウムとから成り、前記基質が脂質を有していないコーティングと、を有する。
【００８２】
本明細書で説明するとおり、前記コーティング顆粒および投薬形態は、当業者に周知の方法により作成することができ、この参照により本明細書に組み込まれる、例えば米国特許第２００８／０３１１２０５号明細書を参照していただきたい。一般に、水溶性の高い高用量薬物は、ポリマーを多く含む顆粒に製剤化され、この顆粒には高分子塗膜がかけられる。この後、前記コーティング顆粒には粘度調整剤を混合する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、前記投薬形態が前記基質中の前記コーティング粒子および粘度調整剤に加えて、少なくとも１種類の他の成分または添加物を含むこともできる。前記他の成分または添加物には、これに限定されるものではないが、味覚マスキング剤、結合剤、賦形剤、糖、人工甘味料、ポリマー、香料添加剤、着色料、潤滑剤、流動促進剤、生体または粘膜接着物質、界面活性剤、緩衝剤、および崩壊剤が含まれる。１若しくはそれ以上のこれらの成分の量は、コーティングの量、顆粒サイズ、前記投薬形態の形、前記投薬形態の形状、使用した成分の数、使用した成分の特定混合物、１回の投与量を形成する投薬形態の数、１回の投与あたりの薬物量などによって変化する。いかなる組み合わせまたは量も、前記説明された放出プロフィールおよび／または提供された不正使用防止特性を有する投薬形態を生成するのに十分であると考えられる。
【００８４】
「味覚マスキング剤」には、当該分野で味覚マスキング剤として使用されることが既知のいかなる物質も含まれる。例として、オイドラギッドＥ−１００、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セラックニス、ゼイン、カルボマー、ポロキサマ、修飾キトサン、カラギナン、セルロースアセテートトリメリテート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、オイドラギッドＬ  １００、Ｓ  １００、Ｌ３０Ｄ−５５、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）を含むメタクリル酸共重合体を含む。味覚マスキング剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約５０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約５〜約４０パーセント；前記投薬形態全体の重量で約１０〜約３０パーセント）の量で使用することができる。
【００８５】
結合剤は、粉末に粘着性を加え、必要な結合性を提供して、その後の加工または輸送および取り扱いに耐える、許容できる機械的強度を有する固い錠剤に圧縮することのできる顆粒を形成するために使用することができる。結合剤の例には、アカシア、トラガカント、ゼラチン、デンプン（修飾または非修飾）、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース材料、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコール、グアーガム、多糖酸、ベントナイト、糖、転化糖など、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリル酸、および他のアクリル酸およびビニルベースのポリマーを含む。結合剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約５０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約２〜約１０パーセント）の量で使用することができる。
【００８６】
賦形剤には、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、ラクトース、スクロース、および炭酸カルシウムを含むことができる。賦形剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０パーセント（例えば、前記投薬形態全体の重量で約１０〜約５０パーセント）の量で使用することができる。いくつかの実施形態では、賦形剤は糖とすることができる。例えば、糖、糖アルコール、ケトース、単糖類、多糖類、オリゴ糖など、およびセルロースと修飾セルロースである。
【００８７】
糖には直接圧縮および／または非直接圧縮糖も含まれる。非直接圧縮糖には、制限なく、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、ラクトース、およびスクロースを含む。これらの糖は直接圧縮糖、つまりその圧縮性および／または流れを向上させるように修飾された糖、または十分な流動性および／または圧縮性を持たず、制限なく、流れを改善する流動促進剤、流れを改善する顆粒化、および／または圧縮率などの何らかの増強なしで高速処理および多錠剤成形に利用することのできる非直接圧縮糖としても存在する。最終的ではないが、時に非直接圧縮糖はその粒子の少なくとも約９０％が約２００ミクロン未満であり、より好ましくは、８０％が約１５０ミクロン未満である。 
糖全体の量は前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０の範囲（例えば、約５〜約７５、約１０〜５０）の範囲とすることができる。他の使用可能な非炭水化物系希釈剤および賦形剤には、例えば、二水和または無水二塩基性リン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム、無水または水和硫酸カルシウム、および乳酸カルシウム三水和物を含む。非炭水化物系希釈剤および賦形剤は、前記投薬形態全体の重量で約０〜約９０パーセント（例えば、約５〜約７５パーセント、約１０〜約５０パーセント）の量で使用することができる。
【００８８】
人工甘味料には、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、およびアセスルファムカリウムを含むことができる。人工甘味料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０．１〜約２パーセントの範囲の量で使用することができる。
【００８９】
香料添加剤には、合成香味油および香味芳香族化合物および／または天然油、植物、葉、花、果物などの抽出物、およびその組み合わせを含むことができる。例えば、桂皮油、冬緑油、ハッカ油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シダーリーフ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、およびカッシア油である。香料添加剤として有用なものとしては、バニラ、レモン、オレンジ、バナナ、ブドウ、ライム、およびグレープフルーツを含むかんきつ油、およびリンゴ、梨、桃、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パインアップル、アプリコットなどの果実精もある。
【００９０】
香料添加剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約３パーセント（例えば、前記投薬形態の重量で約０．１〜約２．５パーセント；前記投薬形態の重量で約０．２５〜約２パーセント）の範囲の量で使用することができる。
【００９１】
着色料には、二酸化チタン、弁柄または鉄黄などの酸化鉄、およびＦＤ&Ｃ色素として知られている色素など、食品に適した色素、およびブドウの皮抽出物、赤ビートパウダー、βカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、およびパプリカなどの天然着色料を含めることができる。着色料は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態全体の重量で約０．００１〜約１パーセントの範囲の量で使用することができる。
【００９２】
潤滑剤には内因性または外因性潤滑剤を含むことができる。内因性潤滑剤には、ステアリン酸のマグネシウム、カルシウム、亜鉛塩、水素化および部分水素化植物油、動物脂肪、ポリエチレングリコール、一ステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、軽油、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウムなどを含むことができる。潤滑剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．１〜約５パーセント（例えば、約０．２５〜約２．５パーセント、約０．５〜約２パーセント）の量で使用することができる。
【００９３】
界面活性剤には、制限なく、アラセル（登録商標）、ツイーン（登録商標）、カプムル（Ｃａｐｍｕｌ）（登録商標）、セントロフェーズ（Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ）（登録商標）、クレモフォア（登録商標）、ラブラファック（登録商標）、ラブラフィル（登録商標）、ラブラソール（登録商標）、マイベロール（登録商標）、タガット（Ｔａｇａｔ）（登録商標）、およびすべての非毒性短鎖および中鎖アルコールなど、様々なグレードの市販品を含むことができる。界面活性剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約５パーセントの量（例えば、約０．１〜約２パーセントの量）で使用することができる。 
緩衝剤には、弱酸または弱塩基、または好ましくは、胃腸粘膜に害のない緩衝系を含むことができる。これには、これに限定されるものではないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、および同等のカリウム塩を含む。緩衝剤は、慣習的な量、例えば、前記投薬形態の重量で約０．０１〜約１０パーセントの量（例えば、約１〜約５パーセント）で使用することができる。
【００９４】
前記投薬形態は、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、トリエタノールアミン、酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなど、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの非毒性物質を少量含んでいてもよい。
【００９５】
本明細書で用いるとおり、「投薬形態」とは、錠剤、カプセル、カプレット、小袋、粉末、またはその他の経口投与薬で知られた固体である。本明細書で定義された混合物から成り、投与する医師または患者が使用する形態に（錠剤として）成形される。
【００９６】
投薬形態は、一連の形およびサイズで提供される。いくつかの実施形態では、前記投薬形態が経口投与可能なサイズであり、治療量の薬物を提供する。そのような投薬形態は、いずれか一方向に１．５インチ未満であり、より好ましくは１インチ未満であり、最も好ましくは０．７５インチ未満である。形には、これに限定されるものではないが、平面または凸面を持つ円形、カプセル形（カプレット）、ダイアモンド形、三角形、長方形、六角形、五角形、ハート形、ウサギ、ゾウなど動物形の錠剤を含む。投薬形態はいずれのサイズおよび形とすることもできるが、アルコール抵抗性を最大限とするサイズおよび形が好ましい。
【００９７】
投薬形態、特に錠剤は前記投薬形態の形状を改善するため、またアルコール抵抗性を最大限とするためにコーティングすることもできる。
【００９８】
投薬形態は、一般に１日１回または１日２回の投与に適した形で製剤化される。前記投薬形態に存在する薬物量は約２０ｍｇ〜１．５ｇ、より好ましくは４０ｍｇ〜１ｇ、最も好ましくは８０ｍｇ〜８００ｍｇで変化する可能性がある。
【００９９】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒を行った後、コーティングおよび錠剤圧縮を行うか、または他の錠剤製造法を行うことで製造することができる。この参照により本明細書に組み込まれる、例えば、米国特許第５，１７８，８７８号、第５，２２３，２６４号、および第６，０２４，９８１号明細書を参照。
【実施例１】
【０１００】
８５ｍｇ塩酸ベンラファキシン製剤（７５ｍｇベンラファキシン塩基に相当）
【表１】
0005894720.tif 000002
【０１０１】
顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここで塩酸ベンラファキシン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。
【０１０２】
前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム混合物の１５％アルコール懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で５０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒の塩酸ベンラファキシン含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。０．３１２５×０．５６２５のカプセル型錠の重量は８５０ｍｇであり、平均硬度は約１００Ｎであった。
【実施例２】
【０１０３】
１９０ｍｇコハク酸メトプロロール製剤（２００ｍｇ酒石酸メトプロロールに相当）
【表２】
0005894720.tif 000003
【０１０４】
顆粒は高せん断造粒機で製造し、ここでコハク酸メトプロロール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびエチルセルロースの一部を２分間乾燥混合した。次に、残ったエチルセルロースの１０％水−エタノール（３０：７０）溶液をゆっくりと加えたが、この間、前記造粒機のインペラおよびチョッパーの速度は事前に選択した値に維持し、顆粒の形成および成長に十分なせん断力を提供した。溶液の追加は、前述の割合のエチルセルロースが実現されるまで続けた。前記顆粒はｇｒａｎｕｍｉｌｌで研磨し、最終的に乾燥した。
【０１０５】
前記非コーティング顆粒は、２：１のエチルセルロース／ステアリン酸マグネシウム混合物の１５％アセトン懸濁液を用いた底部噴霧流動床でコーティングし、前記コーティング顆粒の重量で４０％のコーティングを提供した。コーティング顆粒は、約３０分間、Ｖ字型混合機において、ラクトース一水和物およびヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、前記混合物をさらに５分間混合した。前記錠剤に変化したコーティング顆粒の量は、実際のコーティング顆粒のコハク酸メトプロロール含有量を基にしており、理論的な含有量を基にしているのではない。次に、混合した混合物を回転式錠剤成形機で圧縮し、錠剤成形した。０．３１２５×０．５６２５インチのカプセル型錠の重量は８５０ｍｇであり、平均硬度は約１１１Ｎであった。
【０１０６】
実施例１および２と同様に、非脂質性基質ベースの以下の水溶性の高い高用量薬物のアルコール抵抗性持続放出投薬形態を用意することができる。
【実施例３】
【０１０７】
１００ｍｇデスベンラファキシン（抗うつ薬の例）
【表３】
0005894720.tif 000004
【実施例４】
【０１０８】
１５０ｍｇプレガバリン（抗てんかん鎮痛薬の例）
【表４】
0005894720.tif 000005
【実施例５】
【０１０９】
４００ｍｇガバペンチン（抗てんかん薬の例）
【表５】
0005894720.tif 000006
【実施例６】
【０１１０】
１００ｍｇミグルスタット（抗ゴーシェ病薬の例）
【表６】
0005894720.tif 000007
【実施例７】
【０１１１】
２００ｍｇ塩酸クロルプロマジン（抗精神病薬の例）
【表７】
0005894720.tif 000008
【実施例８】
【０１１２】
８０ｍｇ塩酸プロプラノロール（降圧薬、抗狭心症薬の例）
【表８】
0005894720.tif 000009
【実施例９】
【０１１３】
７５０ｍｇレベチラセタム（抗てんかん薬の例）
【表９】
0005894720.tif 000010
【実施例１０】
【０１１４】
１７４ｍｇ臭酸ブプロピオン（抗うつ薬の例）
【表１０】
0005894720.tif 000011
【実施例１１】
【０１１５】
５００ｍｇ塩酸テトラサイクリン（抗生物質の例）
【表１１】
0005894720.tif 000012
【実施例１２】
【０１１６】
１００ｍｇジクロフェナクナトリウム（抗炎症薬の例）
【表１２】
0005894720.tif 000013
【実施例１３】
【０１１７】
３００ｍｇラニチジン塩基に相当する３３６ｍｇ塩酸ラニチジン（抗潰瘍薬の例）
【表１３】
0005894720.tif 000014
【実施例１４】
【０１１８】
溶解および不正使用試験
実施例１および２の製剤は、０．１Ｎ塩酸および０．１Ｎ塩酸と４０％ｖ／ｖアルコールの溶液における溶出実験を行った。ＵＰＳ溶出装置番号２により、溶出溶媒として５００ｍｌの０．１Ｎ塩酸（通常の溶解）または４０％エタノール溶液（用量ダンピング溶解）を用い、錠剤を検査した。他に明記されていない限り、通常の溶解試験および用量ダンピング溶解では１５、３０、４５、６０、１２０、１８０、２４０、４８０、７２０分間の攪拌後、一定量を取り出した。ＨＰＬＣを用いてサンプルを分析した。
【０１１９】
上述の実験結果の詳細は図１および２に示す。０．１Ｎ塩酸／４０％ｖ／ｖアルコール中に２時間後に放出された薬物の割合（％）が、アルコールなしの０．１Ｎ塩酸溶液から２時間後に放出された薬物割合（％）よりも１０パーセント以下のポイントで大きかった場合に、錠剤はアルコール抵抗性であると考えた。
【０１２０】
図１および２に見られるとおり、製剤化された前記投薬形態はアルコール抵抗性の基準を満たしていた。特に、塩酸ベンラファキシン製剤については、アルコール非存在下２時間後に放出される薬物の割合が２３％であったのに対し、アルコール存在下では１８％であった。コハク酸メトプロロール製剤については、アルコール非存在下２時間後に放出される薬物の割合が８％であったのに対し、アルコール存在下では１６％であった。いずれの製剤についても、アルコール中の薬物放出時間は１２時間を超え、アルコールに対する保護が上述の２時間よりはるかに持続していることを反映している。前記結果は、それぞれＥｆｆｅｘｏｒ  ＸＲおよびＴｏｐｒｏｌ  ＸＬとして知られる市販の塩酸ベンラファキシンおよびコハク酸メトプロロール製剤と対比している。これらの製剤の結果は図３および４に示す。図で分かるとおり、いずれの製剤もアルコールに対する感受性が非常に高く、アルコール存在下で放出された製剤は投与量の９０％であったのに対し、アルコール非存在下、２時間後に放出された製剤は１５〜２１％であった。
【０１２１】
セラミック乳鉢および乳棒を用いて錠剤を押しつぶすことにより、口腔不正使用模擬実験を行う。錠剤はセラミック乳鉢（外径１３ｃｍ）に入れる。次に乳棒を使用し、粉砕するまで錠剤に対し、下方向に垂直に力をかける。粉砕した錠剤はさらに３６０℃円形の動きで粉砕し、作業中常に下方向の力をかける。円形の粉砕する動きは１１回繰り返す（合計１２ストローク）。得られた粉末を溶解用の容器に移し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで薬物の放出を測定する。粉砕された前記錠剤サンプルのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロフィールは、５００ｍＬの０．１Ｎ塩酸溶出溶媒において得られる。前記サンプルをＵＳＰ装置２（パドル）を利用し、３７℃、５０ｒｐｍにて攪拌する。これは、上述のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験で利用したものと同じｉｎ  ｖｉｔｒｏ条件である。攪拌１５、３０、４５、６０、１２０分後に一定量を取り出し、ＨＰＬＣを用いて薬物を分析する。
【０１２２】
本発明の多数の実施形態についてはすでに述べた。それにもかかわらず、本発明の精神と範囲から逸脱せずに様々な修正を加えることができることは、理解されるものとする。したがって、他の実施形態も以下の請求項の範囲内である。
【図１】
0005894720.tif 000015
【図２】
0005894720.tif 000016
【図３】
0005894720.tif 000017
【図４】
0005894720.tif 000018