(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（４−｛［２−（アゼパン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３−シアノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−５−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキス−６−イルカルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（７Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［３−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［１−（トリフルオロメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミドから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
賦形剤および請求項１に記載の治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＡＭＰＴの活性を阻害する化合物、該化合物を含有する組成物、およびこの間にＮＡＭＰＴが発現する疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＤ＋（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は、数多くの生理学的に必須の過程において極めて重要な役割を果たす補酵素である（Ｚｉｅｇｋｅｌ，Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，１５５０−１５６４，２０００）。ＮＡＤは、特にＤＮＡ修復におけるポリＡＤＰ−リボシル化、免疫系およびＧタンパク質結合シグナル伝達の両方におけるモノ−ＡＤＰ−リボシル化を含む複数のシグナル伝達経路にとって不可欠であり、ＮＡＤは、さらにこれらのデアセチラーゼ活性のためにサーチュインによっても必要とされる（Ｇａｒｔｅｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０，１３０−１３８，２００８）。
【０００３】
ＮＡＭＰＴ（プレ−Ｂ−細胞コロニー強化因子（ＰＢＥＦ）およびビスファチンとしても公知である。）は、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒する酵素であり、ＮＡＤを回収する２つの経路の１つにおける律速酵素である。
【０００４】
【化１】
0005980340.tif 000002
【０００５】
ＮＡＭＰＴ阻害剤が抗癌剤としての将来性を有することを示唆する証拠は、ますます増えつつある。癌細胞は、正常細胞と比較して、ＮＡＤのより高い基礎代謝回転を有しており、さらにより高いエネルギー要件を提示する。さらに、結腸大腸癌ではＮＡＭＰＴの発現増加が報告されており（Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２）、ＮＡＭＰＴは血管形成に関与している（Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７）。ＮＡＭＰＴの低分子阻害剤は、細胞内ＮＡＤ＋レベルの枯渇を誘発して最終的には腫瘍細胞死を誘導すること（Ｈａｎｓｅｎ  ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００）ならびに異種移植片モデルにおける腫瘍増殖を阻害すること（Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０）が証明されている。
【０００６】
ＮＡＭＰＴ阻害剤は、さらに炎症性および代謝性障害における治療薬としても将来性を有する（Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０）。例えば、ＮＡＭＰＴは、ＴおよびＢリンパ球中の優勢な酵素である。ＮＡＭＰＴの選択的阻害は、自己免疫疾患進行に付随する拡大を遮断するリンパ球中のＮＡＤ＋枯渇をもたらすが、他のＮＡＤ＋生成経路を発現する細胞タイプは損傷させずに済ませることができる。低分子ＮＡＭＰＴ阻害剤（ＦＫ８６６）は、活性化Ｔ細胞の増殖を選択的に阻害してアポトーシスを誘導することが証明されており、関節炎（コラーゲン誘導性関節炎）の動物モデルにおいて有効であった（Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８）。ＦＫ８６６は、Ｔ細胞媒介性自己免疫障害のモデルである実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の発現を改善した（Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９）。ＮａＭＰＴ活性は、ヒト血管内皮細胞内のＮＦ−κＢ転写活性を増加させてＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９活性化を生じさせるが、これは肥満および２型糖尿病の炎症媒介性合併症の予防にＮＡＭＰＴ阻害剤が果たす役割を示唆している（Ａｄｙａ，Ｒ．ｅｔ．Ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２００８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｚｉｅｇｋｅｌ，Ｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６７，１５５０−１５６４，２０００
【非特許文献２】Ｇａｒｔｅｎ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０，１３０−１３８，２００８
【非特許文献３】Ｖａｎ  Ｂｅｉｊｎｕｍ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １０１，１１８−１２７，２００２
【非特許文献４】Ｋｉｍ，Ｓ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．３５７，１５０−１５６，２００７
【非特許文献５】Ｈａｎｓｅｎ，ＣＭ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０，４２１１１−４２２０，２０００
【非特許文献６】Ｏｌｅｓｅ，Ｕ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．９，１６０９−１６１７，２０１０
【非特許文献７】Ｇａｌｌｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０，８−１１，２０１０
【非特許文献８】Ｂｕｓｓｏ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ３，ｅ２２６７，２００８
【非特許文献９】Ｂｒｕｚｚｏｎｅ，Ｓｅｔ  ａｌ．Ｐｌｏｓ  Ｏｎｅ  ４，ｅ７８９７，２００９
【非特許文献１０】Ａｄｙａ，Ｒ．ｅｔ．Ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，３１，７５８−７６０，２００８
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの実施形態は、ＮＡＭＰＴの阻害剤として有用である化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関するが、該化合物は
Ｎ−（４−｛［２−（アゼパン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３−シアノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−５−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（７Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［３−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［１−（トリフルオロメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；およびこれらの医薬として許容される塩から選択される。
【０００９】
また別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
【００１０】
また別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｕｐｕｓ  ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
【００１１】
また別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の１つの追加の治療薬もしくは２つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
この詳細な説明は、他の当業者が特定の使用の要件に最善に適合させられるように多数の形態に本発明を適応および適用できるように、他の当業者に本発明、本発明の原理およびこの実際の適用を伝えることだけを企図している。この説明およびこの特定の実施例は、例示する目的だけを企図している。このため本発明は、本特許出願に記載した実施形態には限定されず、様々に修飾することができる。
【００１３】
略語および用語の意味
本明細書において他に特に規定しない限り、本発明と結び付けて使用する科学用語および技術用語は、当業者であれば一般に理解する意味を有するものとする。これらの用語の意味および範囲は明白でなければならないが、何らかの潜在的あいまい性を備えることが明らかな場合には、本明細書に提供した用語の意味があらゆる辞書もしくは外部の定義に優先される。本出願では、「または」の使用は、他に特に記載しない限り「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」ならびに他の形態、例えば「含む」および「に含まれた」の使用は、限定的ではない。本特許出願（請求項を含む。）における用語「含む」または「含んでいる」の使用に関連して、本出願人らは、状況が他のことを要求しない限り、これらの用語は、これらが排他的よりむしろ包含的であるという根拠および明確な理解に基づいて使用する、および本出願人らが下記の特許請求項を含む本特許出願を解釈する際にこれらの用語各々をこのように解釈すべきである。本発明のいずれかの置換基もしくは化合物または本明細書のいずれか他の式において２回以上存在する変量については、各存在に関する定義は、あらゆる他の存在でのこの定義とは無関係である。置換基の組み合わせは、当該の組み合わせが安定性化合物を生じさせる場合にのみ許容される。安定性化合物は、反応混合物から有用な純度で単離できる化合物である。
【００１４】
本明細書の全ての組み合わせについて適正な価数が維持される、２個以上の原子を有する一価成分はこれらの左端を通して取り付けられる、および二価成分は左から右へ引き出されると理解すべきである。
【００１５】
本明細書および添付の特許請求項において使用されるように、反対のことを規定しない限り、以下の用語は指示した意味を有する：
用語「アルキル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、典型的には１から約１０個の炭素原子；または他の実施形態では１から約８個の炭素原子；また別の実施形態では、１から約６個の炭素原子；およびまた別の実施形態では、１から約４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミルおよびヘキシルなどが含まれる。
【００１６】
用語「アルケニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、典型的には１つ以上の二重結合ならびに２から約１０個の炭素原子；または他の実施形態では２から約８個の炭素原子；また別の実施形態では、２から約６個の炭素原子；およびまた別の実施形態では、２から約４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどが含まれる。
【００１７】
用語「アルキニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、典型的には１つ以上の三重結合ならびに２から約１０個の炭素原子；または他の実施形態では２から約８個の炭素原子；また別の実施形態では、２から約６個の炭素原子；およびまた別の実施形態では、２から約４個の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。当該の置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどが含まれる。
【００１８】
用語「カルボシクリル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、環状置換基の環を形成するために１つに結合した原子である。）を含有する飽和環状（つまり、「シクロアルキル」）、部分飽和環状（つまり、「シクロアルケニル」）、または完全不飽和（つまり、「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。カルボシクリルは、単一環（単環）式または多環式環構造であってよい。
【００１９】
カルボシクリルは、典型的には３から８個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、およびいっそうより典型的には５から６個の環原子を含有する単一環構造であってよい。当該の単一環カルボシクリルの例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルが含まれる。カルボシクリルは、または多環式であってよい（つまり、２つ以上の環を含有していてよい。）。多環式カルボシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。スピロ環式カルボシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの１つの例は、スピロペンタニルである。架橋カルボシクリルでは、該環は少なくとも２個の共通する非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エニルおよびアダマンタニルが含まれる。縮合環カルボシクリル系内では、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２つ以上の環が一緒に縮合されてよい。２つまたは３つの縮合環カルボシクリルの例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルが含まれる。
【００２０】
用語「シクロアルキル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、３から１４個の炭素環原子を含有する飽和環式ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３から８個の炭素環原子およびより典型的には３から６個の環原子を含有する単一炭素環であってよい。単一環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは、または多環式であってよい、または２つ以上の環を含有していてよい。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式カルボシクリルが含まれる。
【００２１】
用語「アリール」（単独または他の用語と組み合わせて）は、６から１４個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式または多環式であってよい（つまり、２つ以上の環を含有していてよい。）。多環式芳香環の場合には、不飽和であることが必要とされるのは多環系の唯一の環だけであり、残りの環は飽和、部分飽和もしくは不飽和であってよい。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００２２】
一部の例では、ヒドロカルビル置換基（例、アルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル）内の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ−Ｃｙ−（式中、ｘは置換基内の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって指示される。そこで、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。さらに例示すると、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、３から８個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２３】
用語「水素」（単独または他の用語と組み合わせて）は、水素基を意味し、−Ｈと表現できる。
【００２４】
用語「ヒドロキシ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−ＯＨを意味する。
【００２５】
用語「カルボキシ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００２６】
用語「アミノ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−ＮＨ２を意味する。
【００２７】
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、フッ素基（−Ｆと表現できる。）、塩素基（−Ｃｌと表現できる。）、臭素基（−Ｂｒと表現できる。）またはヨウ素基（−Ｉと表現できる。）を意味する。
【００２８】
置換基が「置換（されている）」と記載されている場合、非水素基は該置換基の炭素もしくは窒素上の水素基の場所にある。そこで、例えば置換されたアルキル置換基は、少なくとも１つの非水素基が該アルキル置換基上の水素基の場所にあるアルキル置換基である。例示するための、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２つのフルオロ基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換が存在する場合、各非水素基は、（他に特に記載しない限り）同一であっても相違していてもよい。
【００２９】
置換基が「場合により置換された」と記載されている場合、該置換基は（１）置換されていなくても、（２）置換されていてもよい。置換基が特定の数までの非水素基で場合により置換されると記載されている場合、この置換基は（１）置換されていなくてもよい；または（２）この特定数の非水素基で、または該置換基上の最大数までの置換可能な位置でどちらか少ない方で置換されていてもよい。そこで、例えば置換基が３つまでの非水素基で場合により置換されたヘテロアリールとして記載されている場合、３つより少ない置換可能な位置を備える任意のヘテロアリールは、該ヘテロアリールが有する置換可能な位置と同数の非水素基までのみ場合により置換される。例示するために、テトラゾリル（置換可能な位置を１つだけ有する。）は、１つまでの非水素基で場合により置換される。さらに例示するために、アミノ窒素が２つまでの非水素基で場合により置換されると記載されている場合、第１アミノ窒素は２つまでの非水素基で場合により置換されるが、他方第２アミノ窒素は１つまでの非水素基だけで場合により置換される。
【００３０】
本特許出願では、用語「置換基」および「基」を互換的に使用する。
【００３１】
接頭語「ハロ」は、該接頭語が付けられている置換基が１つ以上の独立して選択されたハロゲン基で置換されていることを指示している。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１つの水素基がハロゲン基で置換されるアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルが含まれる。置換基が２つ以上のハロゲン基で置換される場合、これらのハロゲン基は、（他に特に記載しない限り）同一であっても相違していてもよいと認識すべきである。
【００３２】
接頭語「パーハロ」は、該接頭語が付けられている置換基上のあらゆる水素基が独立して選択されたハロゲン基で置換されていること、つまり該置換基上の各水素基がハロゲン基で置換されていることを意味している。全ハロゲン基が同一である場合、該接頭語は、典型的には該ハロゲン基を同定する。そこで、例えば、用語「パーフルオロ」は、該接頭語が付けられている置換基上のあらゆる水素基がフッ素基と置換されていることを意味する。例示するために、用語「パーフルオロアルキル」は、フッ素基が各水素基の場所にあるアルキル置換基を意味する。
【００３３】
用語「カルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３４】
用語「アミノカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３５】
用語「オキソ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、（＝Ｏ）を意味する。
【００３６】
用語「オキシ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と表現できる。
【００３７】
用語「アルキルヒドロキシ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００３８】
用語「アルキルアミノ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００３９】
用語「アルキルオキシ」（単独または他の用語と組み合わせて）は、アルキルエーテル置換基、つまり−Ｏ−アルキルを意味する。当該の置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。
【００４０】
用語「アルキルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００４１】
用語「アミノアルキルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００４２】
用語「アルキルオキシカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４３】
用語「カルボシクリルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリルを意味する。
【００４４】
同様に、用語「ヘテロシクリルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルを意味する。
【００４５】
用語「カルボシクリルアルキルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４６】
同様に、用語「ヘテロシクリルアルキルカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ヘテロシクリルを意味する。
【００４７】
用語「カルボシクリルオキシカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−カルボシクリルを意味する。
【００４８】
用語「カルボシクリルアルキルオキシカルボニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−カルボシクリルを意味する。
【００４９】
用語「チオ」もしくは「チア」（単独または他の用語と組み合わせて）は、チアエーテル置換基、つまりエーテル置換基であって、二価硫黄原子が該エーテル酸素原子の場所にあるエーテル置換基を意味する。当該の置換基は、−Ｓ−と表現できる。例えば、この「アルキル−チオ−アルキル」は、アルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００５０】
用語「チオール」もしくは「スルフヒドリル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと表現できる。
【００５１】
用語「（チオカルボニル）」（単独または他の用語と組み合わせて）は、カルボニルであって、該酸素原子が硫黄と置換されているカルボニルを意味する。当該の置換基は、−Ｃ（Ｓ）−と表現できる。
【００５２】
用語「スルホニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５３】
用語「アミノスルホニル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５４】
用語「スルフィニル」もしくは「スルホキシド」（単独または他の用語と組み合わせて）は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００５５】
用語「ヘテロシクリル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、計３から１４個の環原子を含有する飽和（つまり「ヘテロシクロアルキル」）、部分飽和（つまり、「ヘテロシクロアルケニル」）、または完全不飽和（つまり、「ヘテロアリール」環構造を意味する。少なくとも１個の環原子は、ヘテロ原子（つまり、酸素、窒素もしくは硫黄）であり、残りの環原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立して選択される。ヘテロシクリルは、単一環（単環）式または多環式環構造であってよい。
【００５６】
ヘテロシクリルは、典型的には３から７個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、およびいっそうより典型的には５から６個の環原子を含有する単一環であってよい。単一環ヘテロシクリルの例には、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）、もしくは１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルもしくは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルもしくは１，３，４−ジオキサゾリルを含む。）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）もしくはピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む。）、ピペラジニル、ピロリジン−２−オニル（ｏｎｌｙ）、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。））、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルもしくは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルもしくは１，２，６−オキサチアジニルを含む。））、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルもしくは１，３，５−オキサジアジニルを含む。））、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルが含まれる。
【００５７】
ヘテロシクリルは、または多環式であってよい（つまり、２つ以上の環を含有していてよい。）。多環式ヘテロシクリルの例には、架橋、縮合およびスピロ環式ヘテロシクリルが含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルでは、１個の原子が２つの異なる環に共通である。架橋ヘテロシクリルでは、環は少なくとも２個の共通する非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル系では、２つの環が１つの共通結合を共有するように、２つ以上の環が一緒に縮合されてよい。例には、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｃ］ピロール、ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン、（３ａＲ，６ａＲ）−５−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール、（３ａＲ，６ａＲ）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール、６−メチル−２，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、（３ａＳ，６ａＲ）−２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール、デカヒドロ−［１，５］ナフチリジン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドリル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フタラジン−１（２Ｈ）−オニル、イソキノリニル、イソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オニル、フルオロフタラジン−１（２Ｈ）−オニル、（Ｚ）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２］ジアゼピン−４（５Ｈ）−オニル、（トリフルオロメチル）フタラジン−１（２Ｈ）−オニル、ピロロ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジン−１（２Ｈ）−オニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、５，６，７，８−テトラヒドロフタラジン−１（２Ｈ）−オニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルもしくはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルが含まれる。縮合環ヘテロシクリルの他の例には、ベンゾ縮合ヘテロシクリル、例えばベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、インドリル、イソインドリル（イソベンザゾリル、シュードイソインドリル）、インドレニニル（シュードインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンズアジニル（キノリニル（１−ベンズアジニル）もしくはイソキノリニル（２−ベンズアジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）もしくはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルもしくはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルもしくは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）およびベンゾイソキサジニル（１，２−ベンゾイソキサジニルもしくは１，４−ベンゾイソキサジニルを含む。）が含まれる。スピロ環式ヘテロシクリルの例には、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカニルが含まれる。
【００５８】
用語「ヘテロシクロアルキル」（単独または他の用語と組み合わせて）は、飽和ヘテロシクリルを意味する。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」（単独または他の用語と組み合わせて）は、５から１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単一環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、６員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−もしくは１，２，３−トリアジニル；５員環置換基、例えばイミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリル；６／５員環縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリル；ならびに６／６員環縮合環置換基、例えばベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリルおよびベンゾオキサジニルが含まれる。
【００６０】
多成分置換基に付けられる接頭語は、第１成分にのみ適用される。例示するために、用語「アルキルシクロアルキル」は、２つの成分：アルキルおよびシクロアルキルを含有する。そこで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキル上のＣ１−Ｃ６−接頭語は、該アルキルシクロアルキルのアルキル成分が１から６個の炭素原子を含有することを意味する；Ｃ１−Ｃ６−接頭語は、該シクロアルキル成分については説明していない。さらに例示するために、ハロアルキルオキシアルキル上の接頭語「ハロ」は、該アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ成分だけが１つ以上のハロゲン基で置換されていることを指示している。ハロゲン置換がまたは、もしくは追加して該アルキル成分上で存在する場合、該置換基はこの代りに「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく「ハロゲン置換アルキルオキシアルキル」と記載される。および最後に、ハロゲン置換基がアルキル成分上にのみ存在する可能性がある場合、該置換基はこの代りに「アルキルオキシハロアルキル」と記載される。
【００６１】
用語「治療する」、「治療する工程」および「治療」は、疾患および／またはこれに付随する症状を軽減または阻止する方法を言う。
【００６２】
用語「防止する」、「防止する工程」および「防止」とは、疾患および／またはこれに付随する症状の発生を防止する、または被験者が疾患を獲得することを妨害する方法を言う。本明細書で使用する「防止する」、「防止する工程」および「防止」には、疾患および／またはこれに付随する症状の発生を遅延させる、および被験者が疾患を獲得するリスクを減少させる方法を含む。
【００６３】
用語「治療有効量」とは、治療される状態もしくは障害の進行を防止するため、または症状の１つ以上をある程度まで軽減するために十分に投与される化合物の量を言う。
【００６４】
用語「調節する」とは、該化合物がキナーゼの機能もしくは活性を増加もしくは減少させる能力を言う。本明細書で様々な形態で使用する「調節」は、キナーゼに関連する活性の拮抗、作動、部分拮抗および／または部分作動を含む。キナーゼ阻害剤は、例えば、シグナル伝達に結合する、刺激を部分的もしくは完全に遮断する、活性化を低下させる、防止する、遅延させる、不活性化する、脱感作する、またはダウンレギュレートする化合物である。キナーゼ活性化因子は、例えば、シグナル伝達に結合する、シグナル伝達を刺激する、増加させる、開放する、活性化する、促進する、活性化を強化する、感作する、またはアップレギュレートする化合物である。
【００６５】
本明細書で使用する用語「組成物」とは、特定量にある特定成分を含む生成物ならびに特定量にある該特定成分の組み合わせから直接的もしくは間接的に生じるあらゆる生成物を含む。「医薬として許容される」とは、該担体、希釈剤もしくは賦形剤が該調製物の他の成分と相溶性でなければならず、これらの受容者にとって有害であってはならないことを意味する。
【００６６】
「被験者」とは、本明細書では動物、例えば霊長類（例、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物が含まれる。好ましい実施形態では、被験者はヒトである。
【００６７】
同位体強化または標識化合物
本発明の化合物は、天然において最も豊富に見いだされる原子量もしくは原子量数とは異なる原子質量もしくは原子質量数を有する１個以上の原子を含有する同位体標識もしくは強化形で存在することができる。同位体は、放射性もしくは非放射性同位体であってよい。例えば水素、炭素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素などの原子の同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが含まれるがこれらに限定されない。これらおよび／または他の原子の他の同位体を含有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
別の実施形態では、該同位体標識化合物は、ジュウテリウム（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）または１４Ｃ同位体を含有している。本発明の同位体標識化合物は、当業者であれば周知の一般的方法によって製造できる。当該の同位体標識化合物は、容易に入手できる同位体標識試薬を非標識試薬と置換することによって、本明細書に開示した実施例およびスキームに開示した手順を実施する工程によって便宜的に製造できる。一部の例では、化合物は、標準原子をこの同位体と交換するために同位体標識試薬を用いて処理することができ、例えばジュウテリウムに対する水素は重水素酸、例えばＤ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用によって交換できる。上記に加えて、関連方法および中間体は、例えば、Ｌｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ  ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．７５３８１８９；７５３４８１４；７５３１６８５；７５２８１３１；７５２１４２１；７５１４０６８；７５１１０１３；ならびにＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｓ．２００９０１３７４５７；２００９０１３１４８５；２００９０１３１３６３；２００９０１１８２３８；２００９０１１１８４０；２００９０１０５３３８；２００９０１０５３０７；２００９０１０５１４７；２００９００９３４２２；２００９００８８４１６；および２００９００８２４７１に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６９】
本発明の同位体標識化合物は、結合アッセイにおけるＢｃｌ−２阻害剤の有効性を決定するための標準物質として使用できる。同位体含有化合物は、非同位体標識親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝的運命を調査するための薬学研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。当該の代謝研究は、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性化合物が患者に投与される、または該親化合物から生成される代謝産物が毒性もしくは発癌性であることが明らかになるいずれかのために、安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【００７０】
さらに、薬物、例えば「重い薬物（ｈｅａｖｙ  ｄｒｕｇｓ）」と呼ばれる重水素化薬を含有する非放射性同位体は、Ｂｃｌ−２活性に関連する疾患および状態を治療するために使用できる。上記の化合物中に存在する同位体の量を天然富裕度より高く増加させることは、強化と呼ばれる。強化量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％が含まれる。約１５％までの標準の原子と重同位体との置換は、齧歯類およびイヌを含む哺乳動物において、観察される副作用を最小限に抑えながら、効力を発揮して数日間から数週間にわたって維持されている（Ｃｚａｊｋａ  ＤＭ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  ＡＪ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＪＦ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。ヒトの体液とジュウテリウムとの１５％から２３％と高い急性置換は毒性を誘発しないと見いだされた（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ‘‘Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ＆Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ’’，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【００７１】
薬物の安定性同位体標識は、物理化学的特性、例えばｐＫａおよび脂質溶解性を変化させることができる。これらの作用および変化は、該同位体置換がリガンド受容体相互作用に関係する領域に影響を及ぼすと、薬物分子の薬力薬理学的反応に影響を及ぼすことができる。安定性同位体標識分子の物理的特性の一部は未標識分子の物理的特性とは相違するが、化学的および生物学的特性は１つの重要な例外を除いて同一である：なぜなら、重同位体の質量増加のために、該重同位体および別の原子を含むあらゆる結合は軽同位体およびこの原子の間の同一結合より強力となるからである。従って、代謝もしくは酵素変換反応の部位での同位体の組み込みは、非同位体化合物と比較して該反応をゆっくり行い、薬物動態プロファイルもしくは有効性を変化させる可能性がある。
【００７２】
化合物
さらにまた別の実施形態は、
Ｎ−（４−｛［２−（アゼパン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［（２−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（４−｛［２−メチル−２−（モルホリン−４−イル）プロピル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］フェニル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジオキサ−９−アザスピロ［４．５］デカ−９−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．５］ノナ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０，１０−ジフルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（３−シアノ−１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１０−フルオロ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）カルボニル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（７−アザスピロ［３．５］ノナ−１−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタ−５−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−６−イルカルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（７Ｒ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−イルメチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（２−オキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［３−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−アザスピロ［２．５］オクタ−１−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル］カルバモイル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（６−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−［６−（５−オキサ−２−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（６−｛［１−（トリフルオロメチル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］カルボニル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（７−アザスピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛６−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］［１，４］ジアゼピン−３−イルメチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド；およびこれらの医薬として許容される塩である化合物に関する。
【００７３】
医薬組成物、併用療法、治療方法および投与
また別の実施形態は、本明細書の実施例１から４９から選択された化合物またはこれらの医薬として許容される塩および賦形剤を含む医薬組成物を含んでいる。
【００７４】
さらにまた別の実施形態は、哺乳動物における癌を治療する方法であって、これらに本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法を含んでいる。
【００７５】
さらにまた別の実施形態は、この間にＮＡＭＰＴが発現する疾患を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
【００７６】
さらにまた別の実施形態は、患者におけるこの間にＮＡＭＰＴが発現する疾患を治療する方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
【００７７】
さらにまた別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を含む組成物に関する。
【００７８】
さらにまた別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩を投与する工程を含む方法に関する。
【００７９】
さらにまた別の実施形態は、この間にＮＡＭＰＴが発現する疾患を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の１つの追加の治療薬もしくは２つ以上の追加の治療薬を含む組成物に関する。
【００８０】
さらにまた別の実施形態は、患者におけるこの間にＮＡＭＰＴが発現する疾患を治療する方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の１つの追加の治療薬もしくは２つ以上の追加の治療薬を含む組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００８１】
さらにまた別の実施形態は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための組成物であって、賦形剤および本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩または治療有効量の１つの追加の治療薬もしくは２つ以上の追加の治療薬を含む組成物に関する。
【００８２】
さらにまた別の実施形態は、患者における炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を治療するための方法であって、該患者に本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物またはこれらの医薬として許容される塩ならびに治療有効量の１つの追加の治療薬もしくは２つ以上の追加の治療薬を投与する工程を含む方法に関する。
【００８３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏ代謝過程によって生成される本明細書の実施例１から４９から選択される化合物の代謝産物またはこれらの医薬として許容される塩もまた、ＮＡＭＰＴと関連する疾患を治療するための有用性を有する。
【００８４】
実施例１から４９から選択される化合物またはこれらの医薬として許容される塩を形成するためにｉｎ  ｖｉｔｒｏもしくはｉｎ  ｖｉｖｏで代謝され得る所定の前駆体化合物もまた、ＮＡＭＰＴと関連する疾患を治療するための有用性を有する可能性がある。
【００８５】
本明細書の実施例１から４９から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、酸付加塩、塩基性付加塩または両性イオンとして存在してよい。該化合物の塩は、該化合物の単離中または精製後に製造される。該化合物の酸付加塩は、該化合物と酸との反応から引き出される塩である。例えば、該化合物のアセテート塩、アジペート塩、アルギネート塩、ビカーボネート塩、シトレート塩、アスパルテート塩、ベンゾエート塩、ベンゼンスルホネート塩、ビスルフェート塩、ブチレート塩、カンフォレート塩、カンファースルホネート塩、ジグルコネート塩、ホルメート塩、フマレート塩、グリセロホスフェート塩、グルタメート塩、ヘミスルフェート塩、ヘプタノエート塩、ヘキサノエート塩、ヒドロクリリド塩、ヒドロブロミド塩、ヒドロヨーダイド塩、ラクトビオネート塩、ラクテート塩、マレエート塩、メシチレンスルホネート塩、メタンスルホネート塩、ナフチレンスルホネート塩、ニコチネート塩、オキサレート塩、パモエート塩、ペクチネート塩、パースルフェート塩、ホスフェート塩、ピクレート塩、プロピオネート塩、スクシネート塩、タルトレート塩、チオシアネート塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、パラ−トルエンスルホネート塩およびウンデカノエート塩は、本発明によって含まれる。該化合物の塩基性付加塩は、該化合物とカチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのヒドロキシド、カーボネートもしくはビカーボネートとの反応から引き出される付加塩である。
【００８６】
本明細書の実施例１から４９から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、例えば、口腔内、眼科用、経口、浸透圧性、非経口（筋肉内、腹腔内、胸骨内、静脈内、皮下）、直腸内、局所的、経皮的もしくは膣内投与できる。
【００８７】
本明細書の実施例１から４９から選択された治療有効量の化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、治療の受容者、治療される障害およびこれらの重症度、該化合物を含有する組成物、投与時間、投与経路、治療期間、該化合物の効力、該化合物のクリアランス速度およびまた別の薬物が共投与されるかどうかに左右される。単回用投与または分割投与で患者に毎日投与すべき組成物を製造するために使用される式（Ｉ）を有する本発明の化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）である。単回投与組成物はこれらの量またはこれらの約数の組み合わせを含有している。
【００８８】
本明細書の実施例１から４９から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、賦形剤とともに、または賦形剤を伴わずに投与することができる。賦形剤には、例えば、封入材料または添加物、例えば吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、膨張剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、噴射剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤およびこれらの混合物が含まれる。
【００８９】
固体剤形で経口投与すべき実施例１から４９からから化合物およびこれらの医薬として許容される塩を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、セルロースアセテート、カカオバター、コーンスターチ、コーン油、綿実油、クロス・ポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、エチルラウレート、エチルオレエート、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張性食塩液、ラクトース、水酸化マグネシウム、マグネシウムステアレート、モルト、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ピーナッツ油、カリウムホスフェート塩、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムホスフェート塩、ナトリウムラウリルスルフェート、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸、ステアリルフマレート、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、水およびこれらの混合物が含まれる。液体剤形で眼科用もしくは経口投与すべき式（１）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水およびこれらの混合物が含まれる。浸透圧性に投与すべき式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、クロロフルオロヒドロカーボン、エタノール、水およびこれらの混合物が含まれる。非経口投与すべき式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、コーン油、綿実油、デキストロース、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンガー液、サフラワー油、ゴマ油、大豆油、米国薬局方（ＵＳＰ）もしくは等張性ナトリウムクロリド溶液、水およびこれらの混合物が含まれる。直腸内もしくは膣内投与すべき式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造するための賦形剤には、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ワックスおよびこれらの混合物が含まれる。
【００９０】
本明細書の実施例１から４９から選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩は、アルキル化剤、血管形成阻害剤、抗体、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬コンジュゲート、生物学的応答修飾剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤｓ、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫薬、アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰｓ）の阻害剤、挿入性抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、ラパマイシン阻害剤の哺乳動物標的、マイクロＲＮＡ薬、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスファターゼ）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡｓ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤など併用した場合、およびこれらの薬剤の１つ以上と組み合わせた場合に有用であると予想されている。
【００９１】
ＢｉＴＥ抗体は、２つの細胞に同時に結合することによって癌細胞を攻撃するようにＴ細胞へ指示する二重特異的抗体である。Ｔ細胞は、次に標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ビナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが含まれる。理論によって拘束されなくても、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを引き出す機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによるものである。これに関連して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を減弱することが証明されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が癌細胞を標的とした場合にＴ細胞によって引き出される細胞毒性作用を強化できたことを示唆している。（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｖａｕｘ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ，Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７，１５８（１２），５７８３）。
【００９２】
ＳｉＲＮＡｓは、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾されたヌクレオチドを有する分子である。これらの修飾は細胞活性を無効にはしないが、むしろ増加した安定性および／または増加した細胞力価を付与する。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、これらの組み合わせなどが含まれる。ｓｉＲＮＡは、様々な長さ（例、１０から２００ｂｐｓ）および構造（例、ヘアピン、一本／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有していてよく、能動的遺伝子サイレンシングを提供するために細胞内でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）もしくは非対称端（オーバーハング）上に同一数のヌクレオチドを有していてよい。１から２つのヌクレオチドのオーバーハングは、センスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在してよく、ならびに所定の鎖の５’末端および／または３’末端上に存在していてよい。
【００９３】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は、３つ以上の抗原結合部位を有するように遺伝子組換えされており、一般には天然型抗体ではない。用語「多重特異的結合タンパク質」は、２つ以上の関連性もしくは非関連性標的に結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含むタンパク質に結合する四価もしくは多価結合タンパク質である。当該のＤＶＤｓは、単一特異的（つまり、１つの抗原に結合できる。）または多重特異的（つまり、２つ以上の抗原に結合できる。）であってよい。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇ’ｓと称される。ＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、１つの重鎖ＤＶＤポリペプチド、１つの軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含んでいる。各結合部位は、１つの抗原部位当たり抗原結合に関連する計６つのＣＤＲｓを備える重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含んでいる。
【００９４】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、トロフォスファミドなどが含まれる。
【００９５】
血管形成阻害剤には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが含まれる。
【００９６】
代謝拮抗物質には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモファー、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフルナノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エチニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンと組み合わせて、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスフェート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどが含まれる。
【００９７】
抗ウイルス薬には、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが含まれる。
【００９８】
オーロラキナーゼ阻害剤には、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤および汎オーロラキナーゼ阻害剤などが含まれる。
【００９９】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９もしくはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的化アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが含まれる。
【０１００】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤には、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが含まれる。
【０１０１】
ＣＤＫ阻害剤には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが含まれる。
【０１０２】
ＣＯＸ−２阻害剤には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが含まれる。
【０１０３】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブもしくはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが含まれる。
【０１０４】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などが含まれる。
【０１０５】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサミン酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などが含まれる。
【０１０６】
ＨＳＰ−９０阻害剤には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラジシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０  ＶＥＲ４９００９などが含まれる。
【０１０７】
アポトーシスタンパク質阻害剤の阻害剤には、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが含まれる。
【０１０８】
抗体薬コンジュゲートには、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが含まれる。
【０１０９】
死受容体経路の活性化因子には、ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬもしくは死受容体（例、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体もしくは他の薬剤、例えばＡｐｏｍａｂ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブが含まれる。
【０１１０】
キネシン阻害剤には、Ｅｇ５阻害剤、例えばＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０；ＣＥＮＰＥ阻害剤、例えばＧＳＫ９２３２９５Ａなどが含まれる。
【０１１１】
ＪＡＫ−２阻害剤には、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが含まれる。
【０１１２】
ＭＥＫ阻害剤には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが含まれる。
【０１１３】
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エヴェロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、例えばＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、Ｔｏｒｉｎ  １を含むＡＴＰ−競合ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤などが含まれる。
【０１１４】
非ステロイド性抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクローム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが含まれる。
【０１１５】
ＰＤＧＦＲ阻害剤には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などが含まれる。
【０１１６】
白金化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどが含まれる。
【０１１７】
ポロ様キナーゼ阻害剤には、ＢＩ−２５３６などが含まれる。
【０１１８】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤には、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが含まれる。
【０１１９】
トロンボスポンジンアナログには、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが含まれる。
【０１２０】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害ずるリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（コロラド州ボールダー）およびＣｈｉｒｏｎ社（カリフォルニア州エメシリービル））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦ  ｔｒａｐ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などが含まれる。
【０１２１】
抗生物質には、挿入性抗生物質であるアクラルビシン、アクチオマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）もしくはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーム化ドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが含まれる。
【０１２２】
トポイソメラーゼ阻害剤には、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカンヒドロクロリド）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デキサゾキシン）、ジフロメテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）もしくはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルビシン、ピキサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが含まれる。
【０１２３】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）、ＣＤ２０抗体ＩおよびＩＩ型などが含まれる。
【０１２４】
ホルモン療法薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、フォルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマーカーボネート）、ラソフォキシフェン、リュープロリドアセテート、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メガステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（タモキシフェンシトレート）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンもしくはモドラスタン）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが含まれる。
【０１２５】
デルトイドおよびレチノイドには、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レキサカルシトロール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソーム化トレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが含まれる。
【０１２６】
ＰＡＲＰ阻害剤には、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが含まれる。
【０１２７】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２８】
プロテアソーム阻害剤には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが含まれる。
【０１２９】
免疫薬の例には、インターフェロンおよび他の免疫強化剤が含まれる。インターフェロンには、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）もしくはインターフェロンγ−ｎ１、これらの組み合わせなどが含まれる。この他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセル−Ｔ）、サルガラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（バシラス・カルメット・ゲラン（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカノキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが含まれる。
【０１３０】
生物学的応答修飾剤は、生体の防衛機構もしくは生物学的応答、例えば生存、組織細胞の成長もしくは分化を、これらが抗腫瘍活性を有するように指示する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが含まれる。
【０１３１】
ピリミジンアナログには、シタラビン（ａｒａ  ＣもしくはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが含まれる。
【０１３２】
プリンアナログには、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が含まれる。
【０１３３】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが含まれる。
【０１３４】
ユビキチンリガーゼ阻害剤には、ＭＤＭ２阻害剤、例えば、ヌトリン、ＮＥＤＤ８阻害剤、例えばＭＬＮ４９２４などが含まれる。
【０１３５】
本発明の化合物は、さらに放射線治療の有効性を強化する放射線増感剤としても使用できる。放射線療法の例には、外部ビーム放射線療法、遠隔療法、近接照射療法および密封、非密封線源放射線療法などが含まれる。
【０１３６】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、他の化学療法薬、例えばＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（フェルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）もしくはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ｐｏｌｙ  Ｉ：ｐｏｌｙ  Ｃ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パルミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパルギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンもしくはカケクシン（腫瘍壊死因子）、カンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（シプロテロンアセテート）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒト上皮成長因子に対するＨｉｓ−Ａｌａリンカーを介して融合されたジフテリアトキシンの触媒性および転移ドメイン）もしくはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（スクアラミンラクテート）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシレート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナスエンドトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）もしくはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテフォシン（ヘキサデシルホスホクロリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（トリメトレキセートグルクロネート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（黒色腫ワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ���登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体に基づく細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来アグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタット、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス星状胞子（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子αのための遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）もしくはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（アルセニックトリオキシド）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（大型のクサノウ（ｇｒｅａｔｅｒ  ｃｅｌａｎｄｉｎｅ）植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗αＶβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デキサゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸）、ゾルビシンなどが含まれる。
【０１３７】
データ
ＮＡＭＰＴの阻害剤への結合剤およびＮＡＭＰＴの阻害剤としての本明細書の実施例１から４９からから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩についての有用性の決定は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイを使用して実施した。
【０１３８】
ＮＡＭＰＴの時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）結合アッセイ
本アッセイは、１８μＬの低用量プレート（Ｏｗｅｎｓ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社）内の反応バッファ（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨ）（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１％グリセロ−ル）内で６．８ｎＭの組換えヒトＣ末端Ｈｉｓタグ付きＮＡＭＰＴ、１ｎＭ  Ｔｂ−抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、製品番号ＰＶ５８９５）および２００ｎＭプローブ（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ社、４８８−コンジュゲート化ＡＰＯ８６６；Ａ−１２５１６６７．０）を用いて実施した。プレートを被覆し、反応を２から３時間実施した。プレートは、２から３時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｌａｓｅｒ  Ｌａｎｔｈａ低用量プロトコール）を用いて読み取った。励起は３３７ｎｍで実施し、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ（５２０ｎｍ）対テルビウム（４９２ｎｍ）の発光比を決定し、これを使用して試験化合物のＩＣ５０値を計算した。
【０１３９】
表１は、本明細書の実施例１から４９からから選択された化合物およびこれらの医薬として許容される塩がＮＡＭＰＴを機能的に阻害する有用性を示している。
【０１４０】
【表１】
0005980340.tif 000003
【０１４１】
ＮＡＭＰＴを阻害する化合物は、ＮＦ−ＫＢの活性化が関係する疾患を治療するために有用である。当該の方法は、炎症性および組織修復性障害、特に、関節リウマチ、炎症性腸症候群、喘息およびＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、変形性関節症、骨粗鬆症および線維性疾患；乾癬、アトピー性皮膚炎および紫外線誘発性皮膚損傷を含む皮膚病；全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、組織および臓器拒絶反応を含む自己免疫疾患；アルツハイマー病、脳卒中、アテローム硬化症、再狭窄症、糖尿病、糸球体腎炎、癌（特に癌は、乳癌、前立腺癌、肺癌、結腸癌、子宮頸癌、卵巣癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫もしくはホジキン病から選択される。）、悪液質、感染に関連する炎症および後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を含む所定のウイルス感染症、成人呼吸促迫症候群ならびに血管拡張性失調症を含む様々な疾患を治療する際に有用である。
【０１４２】
癌の治療におけるＮＡＭＰＴの関与は、ＷＯ９７／４８６９６に記載されている。免疫抑制におけるＮＡＭＰＴの関与は、ＷＯ９７／４８３９７に記載されている。血管形成に関与する疾患の治療のためのＮＡＭＰＴの関与は、ＷＯ２００３／８００５４に記載されている。関節リウマチの治療のためのＮＡＭＰＴの関与は、ＷＯ２００８／０２５８５７に記載されている。虚血症の予防および治療のためのＮＡＭＰＴの関与は、ＷＯ２００９／１０９６１０に記載されている。
【０１４３】
癌には、血液学的および充実性腫瘍タイプ、例えば聴神経種、急性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄球性単球性および前骨髄球性）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌を含む。）、気管支原性癌、バーキット（Ｂｕｒｋｉｔｔ）リンパ腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、異常増殖性変化（異形成および化生）、胎生癌、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング（Ｅｗｉｎｇ）腫瘍、線維肉腫、胃癌、胚細胞性精巣癌、妊娠性絨毛性疾患、膠芽腫、頭頸部癌、重鎖病、血管芽細胞腫、肝癌、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む。）、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ腫（びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および高増殖性障害、Ｔ細胞もしくはＢ細胞起源のリンパ性悪性腫瘍、白血病、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、顆粒急性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、末梢Ｔ細胞リンパ腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌（ホルモン不応性（難治性）前立腺癌を含む。）、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、充実性腫瘍（癌および肉腫）、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、精巣癌（胚細胞性精巣癌を含む。）、甲状腺癌、ワルデンストレーム（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ）マクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌、ウィルムス（Ｗｉｌｍｓ）腫瘍などが含まれる。
【０１４４】
スキームおよび実験
以下の略語は、指示した意味を有する。ＡＤＤＰは、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する；ＡＤ−ｍｉｘ−βは、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ、Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６、Ｋ２ＣＯ３およびＫ２ＳＯ４の混合物を意味する；９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナンを意味する；Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬは、ヒドロキニジン１，４−フタラジンジイルジエチルエーテルを意味する；ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味する；ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを意味する；ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する；ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを意味する；ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；ｄｍｐｅは、１，２−ビス（ジメチルホスフィノ）エタンを意味する；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；ｄｐｐｂは、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを意味する；ｄｐｐｅは、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを意味する；ｄｐｐｆは、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する；ｄｐｐｍは、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）メタンを意味する；ＥＤＡＣ・ＨＣｌは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを意味する；Ｆｍｏｃは、フルオレニルメトキシカルボニルを意味する；ＨＡＴＵは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ’Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味する；ＨＭＰＡは、ヘキサメチルホスホルアミドを意味する；ＩＰＡは、イソプロピルアルコールを意味する；ＭＰ−ＢＨ３は、マクロ多孔性トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンシアノボロヒドリドを意味する；ＴＥＡは、トリエチルアミンを意味する；ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する；ＮＣＳは、Ｎ−クロロスクシンイミドを意味する；ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味する；ＮＭＰは、Ｎ−メチルピロリドンを意味する；ＰＰｈ３は、トリフェニルホスフィンを意味する。
【０１４５】
以下のスキームは、本発明の手法および概念的態様について最も有用で容易に理解できると考えられる説明を提供するために提示する。本発明の化合物は、これらの実施例が本明細書に示されている合成化学工程によって製造できる。本方法における工程の順序は様々であってよく、試薬、溶媒および反応条件はこれらの特に言及したものと置換できる、ならびに影響を受けやすい部分は必要に応じて保護したり脱保護したりできると理解すべきである。
【０１４６】
スキーム
【０１４７】
【化２】
0005980340.tif 000004
【０１４８】
スキーム１に示したように、イソインドールは、式（１）（式中、Ｘ１およびＸ２は、ＣＨまたはＮである。）と反応させると、式（２）の化合物を提供することができる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフランなどであるがこれには限定されない溶媒中で実施される。式（２）の化合物は、典型的には低温で加え、この後に室温で攪拌する。式（３）の化合物は、式（２）の化合物を水酸化リチウム水溶液と反応させる工程によって調製できる。この反応は、典型的にはテトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物などであるがこれには限定されない溶媒中で実施する。式（３）の化合物は、式（３Ａ）（式中、各Ｒ５は、本明細書の実施例１から４９に記載されている。）のアミンと、当業者には公知で文献において容易に入手できるカップリング条件を使用して反応させると、本発明の化合物の代表である式（４）の化合物を提供することができる。
【実施例】
【０１４９】
以下の実施例は、本発明の手法および概念的態様についての最も有用および容易に理解できると考えられ説明を提供するために提示する。例示した化合物は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２．０１（２００９年５月１３日）、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社（オンタリオ州トロント）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）  Ｖｅｒ．９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を使用して命名した。中間体は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）  Ｖｅｒ．９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ社、マサチューセッツ州ケンブリッジ）を用いて命名した。
【０１５０】
［実施例１］
Ｎ−（４−｛［２−（アゼパン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
【０１５１】
［実施例１Ａ］
エチル４−イソシアナートベンゾエート
【０１５２】
無水トルエン（１．５Ｌ）中の化合物エチル４−アミノベンゾエート（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．６ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液に無水トルエン（０．２Ｌ）中のトリホスゲン（３６ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し、９０℃で４時間攪拌した。反応が完了した後に、追加のトルエン（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）を混合液に加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
【０１５３】
［実施例１Ｂ］
エチル４−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ベンゾエート
【０１５４】
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中のエチル４−イソシアナートベンゾエート（２４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で攪拌した。次にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のイソインドール（１６．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去した後、固体をエチルアセテートで洗浄すると、白色固体として標題化合物が得られた。
【０１５５】
［実施例１Ｃ］
４−（イソインドリン−２−カルボキサミド）安息香酸
【０１５６】
化合物エチル４−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ベンゾエート（２９ｇ、９４ｍｍｏｌ）をエタノール／テトラヒドロフラン（１：１、４６０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、２３０ｍＬ）を加えた。この混合液を８０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、この溶液をｐＨ＝３となるまで１Ｎ  ＨＣｌの添加によって調整してろ過した。固体を水で洗浄して乾燥させると、標題化合物が得られた。
【０１５７】
［実施例１Ｄ］
Ｎ−（４−｛［２−（アゼパン−１−イル）エチル］カルバモイル｝フェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４−（イソインドリン−２−カルボキサミド）安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミドヒドロクロリド（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（４８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。次に２−（アゼパン−１−イル）エタナミン（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。この溶媒を減圧下で除去すると残留物が得られたので、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製すると標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・ｐｐｍ  ９．４０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５６（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｓ，４Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．１４（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１５８】
表１．
以下の実施例は、本質的には実施例１に記載したとおりに、実施例１Ｄにおける適切なアミンを置換して調製した。生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製したので、従ってトリフルオロ酢酸塩として単離した。
【０１５９】
【表２】
0005980340.tif 000005
0005980340.tif 000006
【０１６０】
［実施例８］
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
【０１６１】
［実施例８Ａ］
メチル６−アミノピリダジン−３−カルボキシレート
【０１６２】
メタノール（５００ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（３２ｇ、２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７５ｍＬ、７４４ｍｍｏｌ）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を６０℃で一晩、５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気下で加熱した。室温へ冷却した後、反応混合液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をメタノールで洗浄し、沈降物を高真空下で乾燥させると、固体として標題化合物が得られた。
【０１６３】
［実施例８Ｂ］
メチル６−イソシアナートピリダジン−３−カルボキシレート
【０１６４】
無水トルエン（７００ｍＬ）中のメチル６−アミノピリダジン−３−カルボキシレート（１４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１１．１、１０９．８ｍｍｏｌ）を加えた。無水トルエン中のトリホスゲン（２７．２ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加えた。この反応混合液を室温で２時間攪拌し、次に９０℃で５時間攪拌した。室温へ冷却した後、トルエン水をこの混合液に加え、この混合液を分離させて有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、標題化合物が得られた。
【０１６５】
［実施例８Ｃ］
メチル６−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキシレート
【０１６６】
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル６−イソシアナートピリダジン−３−カルボキシレート（５．２６ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のイソインドリン（５．２４ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液をろ過し、沈降物を低温エチルアセテートで洗浄し、高真空下で乾燥させると標題化合物が得られた。
【０１６７】
［実施例８Ｄ］
６−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボン酸
【０１６８】
メタノール（４０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のメチル６−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボキシレート（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．７ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。この反応混合液を室温で一晩攪拌した。この反応混合液を水（１００ｍＬ）中に注入し、エチルアセテートを用いて抽出し（２×５０ｍＬ）、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することによって水相をｐＨ３へ酸性化すると、沈降物が得られた。この沈降物を水で洗浄して高真空下で乾燥させると、標題化合物が得られた。
【０１６９】
［実施例８Ｅ］
Ｎ−［６−（２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナ−７−イルカルボニル）ピリダジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−（イソインドリン−２−カルボキサミド）ピリダジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）および２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナン（２５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。次にこの混合液を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をエチルアセテートで抽出した（３×２０ｍＬ）。結合有機相を食塩液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮すると、クロマトグラフィ後に標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．２５−８．２３（ｄ，Ｊ＝９．６，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，４Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ），４．３６−４．３１（ｑ，Ｊ＝６．０，４Ｈ），３．６−３．５８（ｔ，Ｊ＝５．２，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ（＋））ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１７０】
表２．
以下の実施例は、実施例２Ｅの適切なアミンを置換して、本質的には実施例１に記載したように調製した。一部の生成物はフラッシュクロマトグラフィによって精製したが、この他は逆相ＨＰＬＣによって精製した；一部の化合物は、実施例２Ｄにおけるようにアミドカップリング後にＢｏｃ脱保護をさらに必要とした。従って、一部の実施例は、トリフルオロ酢酸塩として単離された。
【０１７１】
【表３】
0005980340.tif 000007
0005980340.tif 000008
0005980340.tif 000009
0005980340.tif 000010
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