(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトールおよびアルファカルシドールからなる群から選択されるビタミンＤ誘導体または類似体、および、治療有効量のコルチコステロイドを含む、スプレー可能で保存安定な無水の局所組成物であって、
当該ビタミンＤ誘導体または類似体および当該コルチコステロイドが、(i)ジメチルエーテルまたは(ii)ジメチルエーテルおよびＣ３−５アルカンを含む薬学的に許容される噴射剤に溶解しており、該噴射剤中のＣ３−５アルカンのジメチルエーテルに対する比が６：１〜０：１(v/v)の範囲であり、
当該組成物が、さらに、当該噴射剤に溶解または懸濁した薬学的に許容される脂質担体を含み、
当該脂質担体が、皮膚への適用および噴射剤の蒸発の際に、適用部位で半固体密封層を形成する１種以上のパラフィンを含む、組成物。
【請求項２】
ビタミンＤ類似体が、カルシポトリオールまたはカルシポトリオール 一水和物である、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
コルチコステロイドが、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるものであるか、またはその薬学的に許容されるエステルである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
コルチコステロイド エステルが、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステルまたはヒドロコルチゾン酪酸エステルである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
下記の溶媒クラス：
(ａ) 一般式Ｉ：
【化１】
0005945268.tif 000022
[式中、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖のＣ１−２０アルキルであり、ｘは２〜６０の整数である。]
の化合物；
(ｂ) 直鎖または分枝鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピル エステル；
(ｃ) Ｃ８−１４アルカン酸またはアルケン酸のプロピレン グリコール ジエステル；
(ｄ) 直鎖または分枝鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
(ｅ) 高精製植物油；および
(ｆ) Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；
の少なくとも１つから選択される、非蒸発油性共溶媒をさらに含む、請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
【請求項６】
一般式Ｉの化合物が、ポリオキシプロピレン−１５−ステアリル エーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリル エーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチル エーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチル エーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミルスチル エーテルである、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
直鎖または分枝鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピル エステルが、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルである、請求項５または６記載の組成物。
【請求項８】
Ｃ８−１４アルカン酸のプロピレン グリコール ジエステルが、プロピレン グリコール ジペラルゴネートである、請求項５〜７の何れかに記載の組成物。
【請求項９】
直鎖のＣ８−２４アルカノールが、カプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルまたはミリスチル アルコールであるか、あるいは、分枝鎖のＣ８−２４アルカノールが２−オクチルドデカノールである、請求項５〜８の何れかに記載の組成物。
【請求項１０】
Ｎ−アルキルピロリドンがＮ−メチルピロリドンである、請求項５〜９の何れかに記載の組成物。
【請求項１１】
Ｃ３−５アルカンが、ｎ−プロパン、イソプロパン、ｎ−ブタンおよびイソブタンからなる群から選択される、請求項１〜１０の何れかに記載の組成物。
【請求項１２】
Ｃ３−５アルカンが、ｎ−ブタンおよび／またはイソブタンである、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ｎ−ブタンおよび／またはイソブタン：ジメチルエーテルの比が、５：１〜１：２(v/v)の範囲である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ｎ−ブタンおよび／またはイソブタン：ジメチルエーテルの比が、４：１〜１：１(v/v)の範囲である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１５】
ｎ−ブタンおよび／またはイソブタン：ジメチルエーテルの比が、４：２〜１：１(v/v)の範囲である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１６】
ｎ−ブタンおよび／またはイソブタン：ジメチルエーテルの比が、４：２〜４：３(v/v)の範囲である、請求項１２記載の組成物。
【請求項１７】
(ａ) ０．００００１〜０．０５％(w/w)のビタミンＤ誘導体または類似体、
(ｂ) ０．０００５〜１％(w/w)のコルチコステロイド、
(ｃ) ５〜５５％(w/w)の脂質担体、および、
(ｄ) ４５〜９５％(w/w)の噴射剤
を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項１８】
１０〜５０％(w/w)の脂質担体を含む、請求項１７記載の組成物。
【請求項１９】
５０〜９０％(w/w)の噴射剤を含む、請求項１７または１８に記載の組成物。
【請求項２０】
０．１〜１０％(w/w)の請求項５記載の油性共溶媒をさらに含む、請求項１７〜１９の何れかに記載の組成物。
【請求項２１】
脂質担体が、Ｃ１４−１６、Ｃ１８−２２、Ｃ２０−２２、Ｃ２０−２６、Ｃ２８−４０およびＣ４０−４４に鎖長ピーク(ガスクロマトグラフィーによって測定)を有し、Ｃ５〜Ｃ６０の鎖長を有する炭化水素からなるパラフィンから選択される少なくとも１種のパラフィンを含む、請求項１〜２０の何れかに記載の組成物。
【請求項２２】
脂質担体が、適用および噴射剤の蒸発の際に皮膚上に半固体密封層を形成する性質を脂質担体に与えられる親油性粘度増大剤であって、微晶性ワックス、シリコン・ワックスおよび水素化ヒマシ油またはそれらの混合物からなる群から選択される親油性粘度増大剤を含む、請求項１〜２１の何れかに記載の組成物。
【請求項２３】
皮膚疾患または状態の処置に使用するための、請求項１〜２２の何れかに記載の組成物。
【請求項２４】
皮膚疾患または状態が、乾癬である、請求項２３記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、生物学的に活性なビタミンＤ誘導体または類似体およびコルチコステロイドを含む局所スプレー組成物、および、皮膚疾患および状態の処置におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
乾癬は、過角化症に起因する紅斑状の乾燥した鱗屑斑として顕在化する慢性炎症性皮膚疾患である。鱗屑斑は、肘、膝および頭皮で最も多く見られるが、より広範囲の病変が、身体の他の部位、特に腰仙部に現れることがある。軽度から中程度の乾癬の最も一般的な処置は、有効成分としてコルチコステロイドを含む組成物の局所適用を含む。有効である一方で、コルチコステロイドの適用は、皮膚萎縮、皮膚線条、挫瘡様発疹、口囲皮膚炎、皮膚の真菌および細菌の異常増殖、有色皮膚の色素脱落および酒さなどの多くの有害作用があるという不都合を有する。
【０００３】
しかし、長年、好都合な乾癬の非ステロイド処置が、カルシポトリオールが溶液またはクリーム組成物(Daivonex(登録商標)またはDovonex(登録商標) クリーム(LEO Pharma)として販売)中に存在する、軟膏組成物(Daivonex(登録商標)またはDovonex(登録商標) 軟膏(LEO Pharma)として販売)に製剤化された、ビタミンＤ類似体化合物であるカルシポトリオールによる局所処置からなる。軟膏組成物中の溶媒は、有効成分の皮膚への浸透を促進して有効性の改善をもたらす利点を有するが、皮膚刺激剤としても作用することが知られているプロピレン グリコールである。このように、局所組成物にプロピレン グリコールを含めることが、しばしば、患者に接触皮膚炎を発症させ(１２.５％のプロピレン グリコールに対する幾つかの刺激反応が報告された研究がある, M. Hannuksela et al., Contact Dermatitis 1, 1975, pp. 112-116を参照のこと)、プロピレン グリコールが高濃度で用いられるとき、多くの刺激反応が増大することが報告された(J. Catanzaro and J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95でレビューされた)。とりわけプロピレン グリコールの存在による改善されたカルシポトリオールの皮膚への浸透により、Daivonex(登録商標) 軟膏は、Daivonex(登録商標) クリームより乾癬病変の処置に有効であるが、かなりの割合の乾癬患者で皮膚刺激が起こることが見出された。
【０００４】
より近年では、乾癬処置用組み合わせ製品が、LEO Pharmaによって、商品名Daivobet(登録商標) 軟膏で販売されている。当該製品は、カルシポトリオールおよびベタメタゾンジプロピオン酸エステルを有効成分として含み、カルシポトリオールをポリオキシプロピレン−１５−ステアリル エーテルに溶解し、ベタメタゾンジプロピオン酸エステルが懸濁液として存在する軟膏組成物として製剤化される。組み合わせ剤の有効性は、何れの有効成分自身の有効性より有意に優れている一方、当該軟膏は、皮膚患部に長くすり込む必要があるため適用が煩わしいとされ、多くの患者、特に広範囲の乾癬病変を有する患者は、スプレー組成物によって提供されるものなどの、もっと適用が容易なものを好む。Daivobet(登録商標) 軟膏は、カルシポトリオールの化学的安定性に有害であることが見出されたプロピレン グリコールなどの浸透促進剤を全く含まない(国際公開第00/64450号の実施例２を参照のこと。)。市販の製品に比べて有効成分の皮膚への浸透を改善する製剤ビークルを提供することによって、２種の有効成分の組み合わせ剤の生物学的有効性をさらに改善することが望ましいと考えられる。
【０００５】
国際公開第00/64450号は、双方の有効成分が化学的に安定であるビークルを含む溶媒中で製剤化された、ビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドを含む医薬組成物を開示する。本組成物の好ましい態様は軟膏であり、軟膏と比較して改善された性質を有するスプレー組成物の提供について、全く記載していない。
【０００６】
米国公開公報第2005/0281749号は、１種以上の油脂からなる油相に可溶化されたコルチコステロイドおよびビタミンＤ誘導体を含むスプレー組成物を開示する。当該油脂は、植物油、ミネラルオイル、動物性油脂、合成油脂またはシリコンオイルから選択され得る。密封を提供することが望ましいことについて全く示唆されておらず、その結果、当該組成物に半固体密封添加物を加えることが提案されていない。当該組成物が改善された浸透性を示すかどうかについて全く示されていない。
【０００７】
米国公開公報第2005/0281754号は、コルチコステロイドおよびビタミンＤ誘導体を含み、アルコール相および油相を含むビークル中で製剤化されたスプレー組成物を開示している。アルコール相は、例えばエタノール、イソプロパノールまたはブタノールで構成される。油相は、ミネラルオイル、植物油または合成油で構成され得る。当該組成物に半固体密封添加物を含めることについて、全く示唆されておらず、当該組成物が改善された浸透性を示すかどうかについて全く示唆されていない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の概要
ビタミンＤ誘導体または類似体およびコルチコステロイドを有効成分として含み、Daivobet(登録商標) 軟膏より優れた皮膚浸透および生物学的活性を有するが、プロピレン グリコールと異なって、ビタミンＤ誘導体もしくは類似体またはコルチコステロイドの何れの化学的安定性にも有害でない、有効成分のための溶媒を含む局所スプレー組成物を提供することが、本発明の目的である。
【０００９】
ヒトの皮膚、特にその外側の層である角質層は、微生物の病原および毒性化学物質の浸透に対して有効な障壁を提供する。皮膚のこの性質は、一般的には有益であるが、皮膚疾患に罹患している患者の皮膚に適用される有効成分の大部分でなくとも多くの量が、その活性を働かせる皮膚の生存層に浸透できない点で、医薬の皮膚投与を困難にする。真皮および表皮への有効成分の十分な浸透を確実にするために、一般的に、典型的にはアルコール、例えばエタノール、またはジオール、例えばプロピレン グリコールの形態の溶媒の存在下、溶解状態で有効成分を含むことが好ましい。プロピレン グリコールは、周知の浸透促進剤、すなわち角質層に浸透させ、ビークル中の低分子成分、例えば治療活性成分を表皮に“引き込む”ことができる物質である。プロピレン グリコールは、それ自身で、顕著な皮膚刺激を生じる可能性があるものであり、また、ビークルの低分子および刺激性の可能性のある成分を表皮に“引き込む”ことができ、プロピレン グリコールを含む慣用のビークル全体の刺激作用を引き起こす。この理由のために、炎症性皮膚疾患の処置を意図した組成物の溶媒としてのプロピレン グリコールの存在は、炎症応答を増悪させることがある。
【００１０】
本発明の他の目的は、カルシポトリオールなどのビタミンＤ化合物の安定性に有害であるプロピレン グリコールなどの慣用の浸透促進剤の非存在下で、Daivobet(登録商標) 軟膏と比較して、有効成分の改善された浸透および生物活性を有する組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、ビタミンＤ誘導体または類似体、および、コルチコステロイドの双方が、有意に分解しない組成物を提供することである。例えば、国際公開第00/64450号により、ビタミンＤ化合物は、酸性環境で、または製剤ビークル中の酸性反応成分または不純物の存在下で、化学的に不安定であることがよく知られている。同様に、コルチコステロイドは、アルカリ性環境で、または、製剤ビークル中のアルカリ性反応成分または不純物の存在下で、化学的に不安定であることがよく知られている。両方の成分を含む組成物において、化学的不安定性の問題は、酸性またはアルカリ性中和剤の添加によって、たやすく解決できない。それどころか、何れの有効成分の化学的安定性にも有害な成分が含まれないように、組成物に含まれる添加物の選択に注意を必要とする。
【００１２】
上記引用文献で開示されたスプレー組成物と異なり、本発明の目的は、既知の油性スプレー製剤が適用時に患部でない部分に広がり易いが半固体成分は本発明の組成物を“流れにくく”して有効成分が皮膚患部に優先して適用されることから、相当量の密封半固体担体添加物を含むスプレー組成物を提供することである。
【００１３】
従って、一つの局面において、本発明は、治療有効量のビタミンＤ誘導体または類似体および治療有効量のコルチコステロイドを含むスプレー可能で保存安定な実質的に無水の局所組成物であって、当該ビタミンＤ誘導体または類似体および当該コルチコステロイドが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチル エーテルからなる群から選択される薬学的に許容される噴射剤、あるいは、ジメチルエーテル、ジエチルエーテルおよびメチルエチル エーテルからなる群から選択される第１噴射剤、および、Ｃ３−５アルカン類、ヒドロフルオロアルカン類、ヒドロクロロアルカン類、フルオロアルカン類およびクロロフルオロアルカン類からなる群から選択される第２噴射剤を含む噴射剤混合物に溶解しており、当該組成物が、さらに、当該噴射剤または噴射剤混合物に溶解したまたは懸濁した薬学的に許容される脂質担体を含み、当該脂質担体が、皮膚への適用および噴射剤の蒸発の際に、適用部位で半固体密封層を形成する１種以上の脂質を含む、組成物に関する。
【００１４】
本発明の組成物は、驚くべきことに、慣用の浸透促進剤の非存在下でさえ、市販の Daivobet(登録商標) 軟膏と比較して、有効成分の改善された浸透を容易にすることが見出された。現在、浸透の改善は、適用および噴射剤または噴射剤混合物の蒸発後、皮膚上で有効成分の過飽和溶液を形成する結果であると考えられている(Reid et al., Pharm. Res. 25(11), 2008, pp. 2573-2580を参照のこと。)。さらに、噴射剤は、それ自身、有効成分を皮膚へと運ぶ浸透促進剤として作用し得ると考えられる。結局、適用部位での半固体密封層の形成は、有効成分の浸透に寄与し得る。
【００１５】
他の局面において、本発明は、皮膚疾患または状態の処置に使用するための、本明細書で開示される組成物に関する。
【００１６】
本発明の組成物は、典型的には容器本体およびバルブアセンブリを含むタイプのエアゾール容器から分配されてもよい。容器本体は、例えば、好ましくは本体と組成物の間の相互作用による組成物の分解を避けるために、化学的に不活性なコーティング材料で裏打ちされた金属体を含んでもよい。
【００１７】
バルブアセンブリは、マウンティングキャップとも呼ばれるバルブキャップ、バルブ本体、または、バルブステム、スプリング、浸漬管およびアクチュエータを提供するハウジングを含んでもよい。内部ガスケットは、典型的には、バルブステム中の穴を密閉しているが、アクチュエータが作動するとき、バルブステムがシフトして、穴が露出する。露出すると、容器本体中の噴射剤によって働く圧力が、穴を通じて、アクチュエータから浸漬管およびバルブステムに組成物を流す。理解されるように、アクチュエータが開放されるとき、バルブスプリングが、穴を再度密閉する位置にバルブステムを戻す。
【００１８】
バルブステムおよびアクチュエータは、それぞれ、１個以上の穴(オリフィス)およびチャネルを含み、その数、大きさおよび形は、特定の組成物製剤の物理的性質に関連して、バルブを通る流速、および、アクチュエータから出るスプレーの性質の双方を制御するように決定される。
【００１９】
スプレーパターンおよび流速は、アクチュエータアセンブリにおける末端オリフィスを提供するアクチュエータの出口オリフィスに適合させた別のインサートによって制御されてよい。インサートを通って出口に繋がるチャネルは、典型的に、アクチュエータチャネルからインサートチャネルに出る流体が、渦を巻いて、液滴へと分裂するように、アクチュエータ本体中でチャネルより直径の狭い部分を含む。組成物が通常の回転運動よりむしろ前進運動で前進して末端のオリフィスから出るように、インサートを形作ってもよく、例えば階段状にしてもよい。これにより、均一な、または固形化したスプレーパターンが生じ、従って、使用者が、処置される皮膚領域に組成物をよりよく集中させるのを可能にする。
【００２０】
本発明の組成物の吸入が望ましくないため、流体チャネル、オリフィス、インサートなどは、放出時の微細な霧の発生を避けるよう選択されることが好ましい。
【００２１】
バルブアセンブリは、アクチュエータの作動毎に定量の組成物のみを分配することを可能とする定量バルブを含んでもよい。
【００２２】
保存、安全性および／または衛生上の理由のために、アクチュエータには、それと別個のまたはそれと一体となった保護フードまたはオーバーキャップを施してよい。オーバーキャップは、末端オリフィスを封じる１番目の位置から、オリフィスを露出する２番目の位置に移動可能であってもよい。２番目の位置において、カバーはまた、スプレー領域を限定することによって指向性ノズルとして機能してもよい。アクチュエータ自身は、単純なボタンアクチュエータを含んでも、例えば押し上げ式またはネジ式のロックを含んでもよい。他の配置において、一体型フィンガーアクチュエータを有するオーバーキャップは、容器を安全にして、下にあるアクチュエータボタンをカバーしてもよい。オーバーキャップの下側は、例えば、オペレーターの指の圧力によって動くときに、アクチュエータボタンを接触させてバルブを開けるきっかけとなるための複数の突起を含んでもよい。
【００２３】
これとは別に、またはこれに加えて、アクチュエータは、バルブが故意にまたは偶発的に作動するのを防ぐ１番目の位置から、２番目の作動位置の間で移動可能であってもよい。例えば、バルブアセンブリの部分は、或る回転位置ではアクチュエータが製品を分配するよう作動可能である一方、他の回転位置ではアクチュエータが作動を防ぐように容器上の突起または迫台を配置するように、バルブステムについて回転可能であってもよい。このような“ネジ式スプレー”メカニズムは、開く位置および閉じる位置が触ってわかるかまたは聞いてわかる指示を含んでもよい。
【００２４】
エアゾール容器を最初に使用する前に破らなければならない不正使用防止用タブによる封入が望ましい。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】図１ａは、１００％  ジメチルエーテル(ＤＭＥ)中およびＤＭＥとブタンの異なる比の連続相中(図１ａ)、および、連続相および分散相の混合物中(図１ｂ)のカルシポトリオールの溶解度を示すグラフである。
【図１ｂ】図１ｂは、１００％  ジメチルエーテル(ＤＭＥ)中およびＤＭＥとブタンの異なる比の連続相中(図１ａ)、および、連続相と分散相の混合物中(図１ｂ)のカルシポトリオールの溶解度を示すグラフである。
【図２ａ】図２ａは、１００％  ＤＭＥ中およびＤＭＥとブタンの異なる比の連続相中(図２ａ)、および、連続相と分散相の混合物中(図２ｂ)のベタメタゾンジプロピオン酸エステル(ＢＤＰ)の溶解度を示すグラフである。
【図２ｂ】図２ｂは、１００％  ＤＭＥ中およびＤＭＥとブタンの異なる比の連続相中(図２ａ)、および、連続相と分散相の混合物中(図２ｂ)のベタメタゾンジプロピオン酸エステル(ＢＤＰ)の溶解度を示すグラフである。
【図３】図３は、同様に適用したDaivobet(登録商標) 軟膏からのカルシポトリオールの浸透と比較した、適用２時間後、６時間後および２１時間後の本発明の組成物Ｅから生きた皮膚へのカルシポトリオール(MC 903)の浸透を示すグラフである。
【図４】図４は、同様に適用したDaivobet(登録商標) 軟膏からのＢＤＰの浸透と比較した、適用２時間後、６時間後および２１時間後の本発明の組成物Ｅから生きた皮膚へのＢＤＰの浸透を示すグラフである。
【図５】図５は、ヒトのケラチン生成細胞中の、カテリシジンをコードする遺伝子のビタミンＤ３による活性化の概略図である。カテリシジン遺伝子活性化のメカニズムは、下記の実施例５で詳細に記載する通り、本発明のカルシポトリオール含有組成物がカテリシジンを活性化するために適用される再構築されたヒトの表皮(ヒトの皮膚の特徴を示す表皮層を形成するよう培養されたヒトのケラチン生成細胞)を用いて、生物学的アッセイに用いられる。
【図６ａ】図６ａは、本発明の加圧されたスプレー組成物のために意図された容器の断面図を示し、該容器は、バルブキャップ(３)、バルブ本体(５)、アクチュエータ(４)および浸漬管(２)を含むバルブアセンブリを備え付けた容器本体(１)を含む。この態様で示す通り、本発明の組成物は、組成物相(６)および蒸気相(８)を含む２相系であってもよい。
【図６ｂ】図６ｂは、本発明の加圧されたスプレー組成物のために意図された容器の断面図を示し、該容器は、バルブキャップ(３)、バルブ本体(５)、アクチュエータ(４)および浸漬管(２)を含むバルブアセンブリを備え付けた容器本体(１)を含む。この態様で示す通り、本発明の組成物は、ビークル相(６)、噴射剤相(７)および蒸気相(８)の３相系であってもよい。
【図７】図７は、容器本体(１)に据え付けるためのバルブアセンブリの断面図を示し、該バルブアセンブリは、容器本体(１)とバルブキャップ(３)の間にシーリング(３１)を提供されたバルブキャップ(３)およびガスケット(３２)、バルブステム(５１)およびスプリング(５３)を提供されたバルブ本体(５)、アクチュエータ(４)が押し下げられたときに容器本体(１)中に存在する組成物を放出する末端オリフィス(４１)を有するインサート(４４)を提供された、バルブ本体と連結しているアクチュエータ(４)を含む。バルブステム(５１)は、アクチュエータが押し下げられたときに容器本体(１)中に存在する組成物が流れる開口(５２)を含む。バルブ本体には、さらに、浸漬管(２)が連結している尾部(５５)を提供する。尾部(５５)には、浸漬管(２)から組成物が流れ出ることを可能とする開口(５４)を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の詳細な説明
定義
用語“ビタミンＤ誘導体”は、ビタミンＤ３の生物活性な代謝物、例えばカルシトリオール、または当該代謝物に対する前駆体、例えばアルファカルシドールを示すことが意図される。
【００２７】
用語“ビタミンＤ類似体”は、ビタミンＤの側鎖を修飾したおよび／またはビタミンＤ骨格自身を修飾したビタミンＤ骨格を含む合成化合物を示すことが意図される。該類似体は、ビタミンＤ受容体に対して天然由来ビタミンＤ化合物に匹敵する生物活性を示す。
【００２８】
“カルシポトリオール”は、式：
【化１】
0005945268.tif 000002
のビタミンＤ類似体である。
【００２９】
カルシポトリオールは、２種の結晶形、すなわち無水和物および一水和物で存在することが見出された。カルシポトリオール 一水和物およびその製造は、国際公開第94/15912号で開示される。
【００３０】
用語“保存安定性”または“保存安定な”は、組成物が、冷蔵で、または好ましくは室温で、組成物を市販するのに十分な時間、例えば少なくとも１２月、特に少なくとも１８月、好ましくは少なくとも２年、組成物を保存できる化学的および物理的安定性を示すことを表すことが意図される。
【００３１】
用語“化学的安定性”または“化学的に安定な”は、製品の貯蔵寿命の間、典型的には室温で２年間で、有効成分の１０％以上、好ましくは６％以上が分解しないことを意味することが意図される。室温の化学的安定性の近似は、組成物を４０℃で加熱棚に置いて、サンプルを１月目、２月目および３月目に採取して、ＨＰＬＣによって分解生成物の存在を試験する４０℃での加速安定性試験を、組成物について行うことによって得られる。４０℃で３月後に分解した物質が約１０％未満であれば、通常、これは室温で２年の貯蔵寿命に対応するとされる。本組成物に含まれる有効成分がカルシポトリオールであるとき、“化学的安定性”は、通常、カルシポトリオールが、最終医薬品において経時的に２４−エピカルシポトリオールまたは他の分解生成物に有意に分解しないことを意味することを示す。
【００３２】
用語“物理的安定性”または“物理的に安定な”は、本組成物の貯蔵寿命にわたって、有効成分が、噴射剤またはビークル相から沈殿しないことを意味することが意図される。
【００３３】
用語“実質的に無水”は、軟膏組成物中の自由水の含量が、本組成物の約２重量％を超えない、好ましくは約１重量％を超えないことを意味することが意図される。
【００３４】
用語“中鎖トリグリセリド”は、６〜１２個の炭素原子の鎖長を有する脂肪酸のトリグリセリド エステルを示すために用いられる。このような中鎖トリグリセリドの現在好ましい例は、例えば、商品名Miglyol 812で利用可能なカプリル酸(Ｃ８)およびカプリン酸(Ｃ１０)トリグリセリドの混合物である。
【００３５】
用語“可溶化能”は、ある物質を溶解する溶媒または溶媒混合物の能力を示すことが意図され、物質の完全な可溶化を行うのに必要な量として表される。
【００３６】
用語“半固体”は、粘弾性の挙動を示し、非ニュートン性である、すなわち低剪断力では流れないが、室温で高剪断速度で可塑性、擬可塑性またはチキソトロピー流動性の挙動を示す組成物または添加物を表すために用いられる。半固体組成物の典型的な例は、軟膏およびクリームである。
【００３７】
用語“密封性”は、経皮水分喪失を減らして皮膚の水和をもたらすのに十分な水和障壁を形成する皮膚表面への液体層の供給を示すことが意図される。
【００３８】
用語“皮膚浸透”は、種々の皮膚の層、すなわち角質層、表皮、真皮への有効成分の拡散を意味することが意図される。
【００３９】
用語“皮膚透過”は、皮膚を通じた体循環への、または、下記の実施例４に示すようなインビトロ試験の場合では実験で用いられるFranzセル装置のレセプター液への、有効成分の流入を意味することが意図される。
【００４０】
用語“生物学的活性”は、本発明の組成物において、皮膚に適用したときのビタミンＤ誘導体または類似体の活性を意味することが意図される。組成物の生物学的活性は、下記の実施例５に詳細に記載する通り、培養されたヒトのケラチン生成細胞に関する再構築されたヒト表皮モデルにおいて、カテリシジンをコードする標的遺伝子の活性化を測定するインビトロアッセイで決定される。
【００４１】
本発明の具体的態様
本発明の組成物に含まれるビタミンＤ誘導体または類似体は、カルシポトリオール、カルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、パリカルシトールおよびアルファカルシドールから選択されてもよい。乾癬の処置に有効なことが示されている好ましいビタミンＤ類似体は、カルシポトリオールである。溶媒混合物に溶解する前、カルシポトリオールは、水和物または一水和物の形態であってもよく、好ましくは一水和物である。
【００４２】
本発明の組成物に含まれるコルチコステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルコルチゾン(flucortisone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニゾロン、フルランドレノロン(flurandrenolide)、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンからなる群から選択されるもの、またはその薬学的に許容されるエステルまたはアセトニドであってもよい。コルチコステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾンおよびトリアムシノロンから選択されるもの、またはその薬学的に許容されるエステルであってもよい。コルチコステロイド エステルは、例えば、ベタメタゾン酢酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、デキサメタゾン酢酸エステル、フルメタゾンピバル酸エステル、フルチカゾンプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステルまたはモメタゾンフランカルボン酸エステルであってもよい。アセトニドは、フルオシノロン アセトニドまたはトリアムシノロン アセトニドから選択されるものであってもよい。
【００４３】
本発明の組成物は、下記の溶媒のクラス：
(ａ) 一般式Ｉ：
【化２】
0005945268.tif 000003
[式中、Ｒ１は、直鎖または分枝鎖のＣ１−２０アルキルであり、ｘは２〜６０の整数である。]
の化合物；
(ｂ) 直鎖または分枝鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピル エステル；
(ｃ) Ｃ８−１４アルカン酸またはアルケン酸のプロピレン グリコール ジエステル；
(ｄ) 直鎖または分枝鎖のＣ８−２４アルカノールまたはアルケノール；
(ｅ) 高精製植物油、例えば中鎖トリグリセリドまたは長鎖トリグリセリド；および
(ｆ) Ｎ−アルキルピロリドンまたはＮ−アルキルピペリドン；
の少なくとも１つから選択される、非蒸発油性共溶媒をさらに含んでもよい。
【００４４】
油性共溶媒は、有効成分が噴射剤の蒸発時に皮膚上で迅速に結晶化しないが、皮膚に浸透し得る飽和溶液として皮膚上に存在するように、噴射剤または噴射剤混合物への組成物の可溶化能を維持するために提供されてもよい (Reid et al, Pharm. Res. 25 (11), 2008, pp. 2573-2580を参照のこと。)。
【００４５】
一つの態様において、本発明の組成物に含まれる油性共溶媒は、一般式Ｉの化合物、例えばポリオキシプロピレン−１５−ステアリル エーテル、ポリオキシプロピレン−１１−ステアリル エーテル、ポリオキシプロピレン−１４−ブチル エーテル、ポリオキシプロピレン−１０−セチル エーテルまたはポリオキシプロピレン−３−ミルスチル エーテルであってもよい。
【００４６】
他の態様において、油性共溶媒は、直鎖または分枝鎖のＣ１０−１８アルカン酸またはアルケン酸のイソプロピルエステル、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピルまたはモノオレイン酸イソプロピルであってもよい。
【００４７】
さらなる態様において、油性共溶媒は、Ｃ８−１４アルカン酸のプロピレン グリコール ジエステル、例えばプロピレン グリコール ジペラルゴネートであってもよい。
【００４８】
また、さらなる態様において、油性共溶媒は、直鎖のＣ８−２４アルカノール、例えばカプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルまたはミルスチル アルコール、あるいは、分枝Ｃ８−２４アルカノール、好ましくはＣ１８−２４アルカノール、例えば２−オクチルドデカノールであってもよい。
【００４９】
また、さらなる態様において、油性共溶媒は、Ｎ−アルキルピロリドン、例えばＮ−メチルピロリドンである。
【００５０】
本発明をもたらす研究において、驚くべきことに、噴射剤として純粋なＣ３−５アルカン類、例えばブタンを使用すると、有効成分が十分に溶解せず、その結果、経時的にビタミンＤ類似体が溶液から沈殿して、コルチコステロイドの結晶成長が観察され、すなわち、本組成物が組成物の貯蔵寿命において物理的に安定でないことが見出された。驚くべきことに、ジメチルエーテルをそれ自身噴射剤として用いたとき、または、ある割合のジメチルエーテルをＣ３−５アルカン類に添加して噴射剤混合物を形成するときにさえ、この問題は起こらないことが見出された。従って、現在好ましい態様において、本発明の組成物は、単独の噴射剤としてまたは噴射剤混合物の第１噴射剤としてジメチルエーテルを含む。
【００５１】
本発明の組成物において、噴射剤混合物の第２噴射剤は、好ましくは、Ｃ３−５アルカン類であり、好ましくはｎ−プロパン、イソプロパン、ｎ−ブタンまたはイソブタンからなる群から選択されるものである。特に好ましいＣ３−５アルカン類は、ｎ−ブタンおよび／またはイソブタンである。
【００５２】
噴射剤混合物において、ｎ−ブタンおよび／またはイソブタン：ジメチルエーテルの比は、好ましくは、６：１〜０：１(v/v)の範囲であってもよく、例えば５：１〜１：２、４：１〜１：１、４：２〜１：１、４：２〜４：３または４：３〜１：１の範囲である。
【００５３】
特定の態様において、本組成物は、
(ａ) 約０.００００１〜０.０５％(w/w)のビタミンＤ誘導体または類似体、
(ｂ) 約０.０００５〜１％(w/w)のコルチコステロイド、
(ｃ) 約５〜５５％(w/w)の脂質担体、および、
(ｄ) 約４５〜９５％(w/w)の噴射剤または噴射剤混合物
を含む。
【００５４】
より具体的には、本発明の組成物は、約１０〜５０％(w/w)、約１５〜４５％(w/w)または約２０〜４０％(w/w)の脂質担体を含んでもよい。
より具体的には、本発明の組成物は、約５０〜９０％(w/w)または約５５〜７０％(w/w)の噴射剤または噴射剤混合物を含んでもよい。
【００５５】
具体的な態様において、本発明の組成物は、約０.１〜１０％(w/w)の上で定義した油性溶媒、例えば約０.５〜３％(w/w)、約１〜２.５％(w/w)または約１.５〜２％(w/w)の油性溶媒をさらに含んでもよい。
【００５６】
脂質担体は、Ｃ５〜Ｃ６０の範囲の鎖長を有する炭化水素であっても炭化水素の混合物であってもよい。しばしば用いられる軟膏担体は、ペトロラタム、または、約Ｃ４０−４４に異なる鎖長ピークを有する炭化水素から構成される白色軟パラフィン、または、ペトロラタムと液体パラフィン(Ｃ２８−４０に異なる鎖長ピークを有する炭化水素からなる)の混合物である。白色軟パラフィンは処置された皮膚表面を密封し、経皮水分喪失を減少させ、組成物中の有効成分の治療効果を強める一方で、適用後にかなり長い時間持続する、脂っぽいかまたはべとつく感触を有する傾向がある。従って、幾らか短い鎖長の炭化水素からなるパラフィン類、例えばＣ１４−１６、Ｃ１８−２２、Ｃ２０−２２、Ｃ２０−２６に鎖長ピークを有する炭化水素またはそれらの混合物からなるパラフィンを用いることが好ましい。このようなパラフィン類は、適用時にそれほど脂っぽくないかまたはべとつかない点で、より美容上許容されることが見出された。本発明の組成物にこのようなパラフィンを含めることは、従って、患者コンプライアンスを改善すると予測される。このタイプの適当なパラフィン類は、ペトロラタムゼリーと呼ばれ、Sonnebornにより製造され、商品名Sonnecone、例えばSonnecone CM、Sonnecone DM1、Sonnecone DM2およびSonnecone HVで販売されている。これらのパラフィン類は、さらに、国際公開第2008/141078号(言及することによって本明細書に組み込まれる)で開示され、特性決定されている。その好ましい化粧品特性に加えて、驚くべきことに、これらのパラフィン類を含む組成物は、慣用のパラフィン類(パラフィンの炭化水素組成はガスクロマトグラフィーによって決定)を含む組成物より耐性があることが見出された。脂質担体はまた、イソパラフィン類、例えばイソヘキサデカンであってもよい。
【００５７】
本発明の組成物は、適当には、適用および噴射剤の蒸発後に皮膚上に半固体密封層を形成する性質を脂質担体に与えることができる親油性粘度増大成分を含んでもよい。親油性粘度増大成分は、適当には、高分子量炭化水素類、例えば飽和Ｃ３５−７０アルカン類の混合物からなるミネラル・ワックス、例えば微晶性ワックスであってもよい。あるいは、ワックスは、植物ワックスまたは動物ワックスであってもよく、例えば、Ｃ１４−３２脂肪酸とＣ１４−３２脂肪アルコールのエステル、例えば蜜蝋、シリコン・ワックスまたは水素化ヒマシ油、またはそれらの混合物である。粘度増大成分の量は、典型的に、組成物の約０.０１〜５重量％の範囲であってもよい。粘度増大成分が水素化ヒマシ油であるとき、それは、典型的に、組成物の約０.０５〜１重量％、例えば約０.１〜０.５重量％の範囲の量で存在する。
【００５８】
本組成物は、乾癬斑の厚くなった表皮を柔らかくするよう作用し得る皮膚軟化剤をさらに含んでもよい。シリコンの存在が皮膚へのカルシポトリオールの浸透を助けることがさらに見出されたことから、本発明の組成物に含まれるのに適当な皮膚軟化剤は、揮発性シリコンオイルであってもよい。シリコンオイルを含む組成物はまた、皮層刺激がより少なくなることが見出された。本発明の組成物に含まれるのに適当なシリコンオイルは、シクロメチコンおよびジメチコンから選択されてもよい。本発明の組成物に含まれるシリコンオイルの量は、典型的に、０.３〜３％(w/w)、例えば約０.５〜１.５％(w/w)の範囲である。
【００５９】
本発明の組成物はまた、皮膚製剤に一般的に使用される他の成分、例えば抗酸化剤(例えばα−トコフェロール)、保存料、顔料、皮膚無痛化剤(skin soothing agents)、皮膚治癒剤および皮膚コンディショニング剤、例えば尿素、グリセロール、アラントインまたはビサボロールを含んでもよい(CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992を参照のこと。)。好ましい態様において、本組成物は、抗刺激剤、例えばメントール、ユーカリプトールまたはニコチンアミドを含んでよい。皮膚へのカルシポトリオールの浸透を増加させることが見出されたため、現時点で好ましい抗刺激剤は、メントールである(図１参照)。メントールは、組成物中で、組成物の約０.００１〜１％(w/w)、特に約０.００２〜０.００３％(w/w)の量で含まれていてもよい。
【００６０】
本発明の組成物は、処置を必要とする患者に、有効量の本発明の組成物を局所投与することによって、乾癬、脂漏性乾癬、掌蹠膿疱症、皮膚炎、魚鱗癬、酒さおよび挫瘡、ならびに関連する皮膚疾患の処置に使用され得る。当該方法は、好ましくは、１日１回または２回の治療上十分な量の当該組成物の局所投与を含む。そのためには、本発明の組成物は、好ましくは、約０.００１〜０.５mg/g、好ましくは約０.００２〜０.２５mg/g、特に０.００５〜０.０５mg/gのビタミンＤ誘導体または類似体を含む。本発明の組成物は、これらの皮膚疾患の維持処置のために、すなわち症状の再発を遅延させるための疾患の可視症状の消滅後の継続した処置のために、好都合に用いられ得ると認識される。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、皮膚患部に局所組成物を分配するよう適合させた加圧容器であって、本発明の組成物、および、スプレーの形態で組成物を放出するためのバルブアセンブリおよびアクチュエータを含む容器に関する。
【００６２】
図６ａおよび６ｂに示される通り、加圧製品に適当な容器の例は、本組成物が保存される容器本体(１)、浸漬管(２)、ならびに、バルブキャップ(３)、バルブ本体(５)およびアクチュエータ(４)を含むバルブアセンブリで構成されてもよい。
【００６３】
典型的に、容器本体(１)は、金属、ガラス、セラミックス、ポリエステル、ポリエチレン テレフタラート(ＰＥＴ)または他のポリマーなどの材料から構成されてもよい。ガラス容器には、衝撃で硬い表面と共に形成され得るガラス破片を含むポリプロピレンなどの安全コーティングを提供してもよい。金属容器本体は、よりよく衝撃に耐え、表面コーティングしやすいため、現在好ましい。ステンレス鋼、錫板およびアルミニウム(すなわち陽極酸化したアルミニウムを含むアルミニウムまたはアルミニウム合金)の容器本体は、この目的に特に適当な材料であり、アルミニウムは、軽くて、容易に壊れないために、現在好ましい。
【００６４】
金属容器は、典型的に、組成物を金属との反応から保護するために、不活性材料で裏打ちされるかまたはコートされ、それによって、有効成分または組成物の他の成分の何らかの分解を防ぐかまたは実質的に排除する。
【００６５】
不活性材料は、組成物と容器の間の全ての化学的相互作用を防ぐために、容器と組成物の間で障壁を作る何れかの適当なポリマー、ラッカー、樹脂または他のコーティング処理を含む。好ましくは、不活性材料は、非金属コーティングである。
【００６６】
金属容器のための既知のコーティングは、アクリル樹脂、フェノール樹脂、ポリエステル樹脂、エポキシ樹脂およびビニル樹脂を含む。しかし、ビタミンＤ誘導体または類似体を含む組成物は、酸性条件下または酸性反応性化合物の存在下で、化学的に分解する可能性がある。さらに、コルチコステロイドは、アルカリ条件下またはアルカリ性反応性化合物の存在下で、化学的に分解することが知られている。従って、本発明の組成物と共に使用する容器コーティングは、好ましくは、それ自身酸性反応性またはアルカリ反応性を示さないように、かつ、組成物の存在下でそれから酸性またはアルカリ性反応性不純物が滲み出ないように選択されるべきである。
【００６７】
本発明をもたらす研究において、例えば、特定のエポキシフェノール樹脂内部ラッカーが、有効成分の１つと混和可能でなく、カルシポトリオールの許容されない化学的分解を引き起こすことが見出された。このような分解は、おそらくは、酸性基を含むコロホニウムのラッカーの存在によるものであろう。他方、ポリイミド−ポリアミド樹脂が内部コーティングとして用いられたとき、カルシポトリオールの化学的安定性は満足のいくものであった。
【００６８】
ポリイミド−ポリアミド・コーティングに加えて、金属容器の内部を裏打ちするのに適当な他の材料は、ポリアミド類、ポリイミド類、ポリプロピレン、ポリエチレン、パーフルオロエチレンプロピレン・コポリマー(ＦＥＰ)を含むフルオロポリマー、フッ素ゴム(ＦＰＭ)、エチレン−プロピレンジエンモノマーゴム(ＥＰＤＭ)、ポリテトラフルオロエチレン(ＰＴＦＥ)、エチレン テトラフルオロエチレン コポリマー(ＥＦＴＥ)、パーフルオロアルコキシアルカン類、パーフルオロアルコキシアルキレン類、または、非フッ化炭素ポリマーとフルオロポリマーの混合物を含む。フルオロポリマーは、例えば、ポリイミド−ポリアミド樹脂と組み合わせて用いられてもよい。
【００６９】
容器コーティング材料は、単層として、または例えばさらなる層の適用前に各層を硬化させる多層として適用されてもよい。組成物を金属容器から保護すると共に、１以上のコーティングの適用はまた、容器の壁への有効成分の付着を妨げるのを助け得る。
【００７０】
同じ理由のために、組成物と接触する容器のバルブ部品はまた、好ましくは、組成物の分解を起こさない材料で作られているか、またはコートされていてもよい。例えば、金属のバルブ部品、例えばバルブキャップは、陽極酸化された銀、エポキシメラミンまたはポリプロピレンでコートされていてもよい。
【００７１】
容器からの漏れ、特に噴射剤の漏れを阻止すると共に、容器内のガスケットまたは封止剤に用いられる材料はまた、好ましくは、化学的に不活性であるべきである。例えば、容器本体およびバルブキャップを、少なくとも一部が組成物と接触するよう露出される中間ガスケットを用いて一緒に圧着させ、従って、該ガスケットが不活性材料で作られていなければ、結果として組成物の分解を経時的に起こし得る。
【００７２】
慣用のエアゾール容器バルブ中のガスケットに用いられる材料の広範囲の試験により、硫黄含有促進剤(例えばチアゾール類)を用いた加硫によって製造されるポリマー材料が、本発明の組成物を含むことが意図された容器のためのガスケット材料として適当でないことが立証され、これは、おそらくは、化学的分解を引き起こす硫黄含有残渣または不純物と有効成分の一方または両方との反応性に起因する。
【００７３】
同様に、本発明の組成物に含まれる噴射剤を透過できるガスケット材料は、本発明の目的のためのガスケット材料として適当でない。
【００７４】
本発明の組成物と共に使用するのに適当なガスケットまたは封止剤の材料は、フルオロエラストマー(例えばViton V 600)、フッ素化エチレン−プロピレンコポリマー(ＦＥＰ)、フッ素ゴム(ＦＰＭ、例えばVI500)、または、エチレン−プロピレンジエンモノマーゴム(ＥＰＤＭ)を含む。
【００７５】
浸漬管に適当な材料は、例えばポリエチレンおよびポリプロピレンであることが見出された。バルブステムに適当な材料は、例えばポリアミドおよびアセタール(ＰＯＭ)であることが見出された。
【００７６】
図６ｂに示される態様において、本組成物は、ビークル相(６)、噴射剤相(７)および蒸気相(８)を含む。この態様において、スプレー容器は、ビークル相(６)が噴射剤相(７)中で均一に懸濁されるように、使用前に徹底的に振盪されるべきである。
【００７７】
図７で示される通り、バルブアセンブリは、典型的に金属、例えばアルミニウムから作られるバルブキャップ(３)、圧着によりそれに連結した容器本体(１)、バルブステム(５１)およびスプリング(５３)を含むバルブ本体(５)、容器から本組成物を放出するよう作動するために押し下げられる、バルブ本体に連結したアクチュエータ(４)で構成されてもよい。バルブステム(５１)は、アクチュエータ(４)が押し下げられたときに容器中に存在する組成物が流れる０.０５〜１mmの直径を有する少なくとも１個の開口(５２)を含む。バルブステム開口(５２)には、好ましくは、容器を異なる位置で、例えば逆さままたは横向きで用いることを可能にするようボールを提供してもよい。
【００７８】
アクチュエータ(４)には、組成物が放出される直径０.３〜１.５mmの末端オリフィス(４１)を有するインサート(４４)を提供する。アクチュエータ(４)は、製品の均一なスプレーを確実にするのに十分な程小さいが、容器から放出されたときに、組成物の液滴が、生物学的に活性な物質を含む液滴を偶然吸入し得るような微細な霧を形成しない程大きい大きさの液滴を有するエアゾールスプレーをオリフィス(４１)から提供するよう設計されるべきである。
【００７９】
インサートオリフィス(４１)およびバルブステム開口(５２)の大きさ、および、容器内の圧力は、一般的に、組成物が開口(４)から放出されるときに形成されるスプレーコーンの幅を決定し、結果として、スプレーされた組成物によって覆われる領域の大きさを決定する。
特定の態様において、容器に、組成物の用量を測定する手段を提供してもよい。
【００８０】
本発明は、下記の実施例によってさらに説明されるが、それは特許請求される本発明の範囲を限定することを一切意図しない。
【実施例】
【００８１】
実施例１
異なる噴射剤混合物中のカルシポトリオールおよびＢＤＰの溶解度試験
２×１２個の１００mlのバルブおよびアクチュエータを取り付けたガラス瓶に、６７mgのＢＤＰ、１３mgのカルシポトリオール、２０ｇのビークル(液体パラフィン、白色軟パラフィンおよびＰＰＧ−１５−ステアリル エーテルを含む)、および、表１に示す通りに変化させた量のＤＭＥおよびブタンを含む組成物を充填した。組成物は連続相を形成し、分散相は白色軟パラフィン中に存在する長鎖アルカン類(鎖中に≧５０個の炭素原子を有する)で構成されると推定される。分散相は、放置したとき、組成物の底部に沈殿した。従って、組成物の上部は、連続相のみを含み、一方、組成物の底部は、連続相と分散相の混合物で構成された。
【００８２】
＜表１＞
【表１】
0005945268.tif 000004
C1-9は、瓶中の連続相から採取したサンプルである。
D1-9は、瓶中の連続相および分散相の混合物から採取したサンプルである。
【００８３】
サンプリングする前に、内容物が均一となるまで瓶を激しく振盪し、その後、瓶を暗所に一夜放置し、瓶の底部に、連続相と混合して、分散相の沈降が起こった。バルブに連結して連続相または混合連続相−分散相に至る浸漬管を通じて、組成物の上部および底部からサンプルを採取し、何れかの相のサンプルを褐色のガラスにスプレーした。分散相が組成物の底部に沈殿したままとなるように、処理の間で瓶を振盪しないよう注意した。スプレーしたサンプルを、噴射剤が蒸発するまで、水浴上で、４０℃で５時間置いた。サンプルを室温で１時間冷却した。
【００８４】
各サンプル中に存在するカルシポトリオールおよびＢＤＰの量を、下記の作動条件下でＨＰＬＣによって測定した。
カラム：Agilent Zorbas Eclipse Plus C18, 150×4.6mm, 3.5μm
移動相：アセトニトリル／メタノール／０.０１Ｍ  (ＮＨ４)２ＨＰＯ４, ｐＨ  ６.０, ２５：４５：３０(v/v/v)
流速：１.２ml/分
検出：２２５〜３２０nm
カルシポトリオールについては２６４nmで、ＢＤＰについては２４０nmで計算
カラムオーブン：３０℃
オートサンプラー：２０℃
ランタイム：３０分
注入：８０μｌ
【００８５】
カルシポトリオールについての結果を図１ａおよび１ｂに、ＢＤＰについての結果を図２ａおよび２ｂに示す。図から、カルシポトリオールおよびＢＤＰが両方とも、ブタン：ＤＭＥの比４：３で、噴射剤相およびビークル相の両方に完全に溶解していることが明らかである。さらに、カルシポトリオールおよびＢＤＰが、噴射剤としての１００％  ＤＭＥに完全に溶解していることが明らかである。
【００８６】
組成物中のカルシポトリオールおよびＢＤＰの物理的安定性を、偏光顕微鏡によって測定した。この結果により、組成物を４月間放置したとき、カルシポトリオールまたはＢＤＰの何れもが再結晶しないことが示された。
【００８７】
実施例２
ビークル組成物
組成物Ａ〜Ｅ
組成物Ａ〜Ｅを調製するために、白色軟パラフィンを８０℃で融解し、続いて７０℃に冷却してその温度に維持した。カルシポトリオール 一水和物をポリオキシプロピレン−１５−ステアリル エーテルに溶解して溶液を形成し、それを融解したパラフィンに撹拌しながら加えた。ＢＤＰを液体パラフィンに分散し、分散液をカルシポトリオール含有パラフィン混合物に撹拌しながら加え、その後、混合物を３０℃未満まで冷却した。ポリアミド−ポリイミド内部ラッカー(HOBA 8460)を提供されたアルミニウムスプレー容器に、混合物３０ｇを移し、その後、圧着によってバルブキャップを容器本体に固定化した。チューブを通じて必要量の噴射剤混合物を加え、その後、カルシポトリオールおよびＢＤＰを完全に溶解させるために容器を５分間振盪した。
【００８８】
【表２】
0005945268.tif 000005
【００８９】
【表３】
0005945268.tif 000006
【００９０】
【表４】
0005945268.tif 000007
【００９１】
【表５】
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【００９２】
【表６】
0005945268.tif 000009
【００９３】
組成物Ｆ
組成物Ｆを調製するために、水素化ヒマシ油を液体パラフィンと共に８５〜９０℃で融解し、均一化しながら約６０℃まで冷却する。混合物を撹拌しながら２５〜３０℃まで冷却する。ＢＤＰを液体パラフィンに懸濁し、均一化された混合物に加える。カルシポトリオール 一水和物をポリプロピレン−１５−ステアリル エーテルに溶解し、他の成分の混合物に加え、有効成分を確実に均一に分布させるために製剤を均一化した。ポリアミド−ポリイミド内部ラッカー(HOBA 8460)を提供されたアルミニウムスプレー容器に、混合物３０ｇを移し、その後、圧着によってバルブキャップを容器本体に固定化する。チューブを通じて必要量の噴射剤混合物を加え、その後、カルシポトリオールおよびＢＤＰを完全に溶解させるために、容器を５分間振盪する。
【００９４】
【表７】
0005945268.tif 000010
【００９５】
組成物ＧおよびＨ
組成物Ｇを調製するために、Ｎ−メチルピロリドン中のカルシポトリオール 一水和物の溶液を、中鎖トリグリセリド類およびポリオキシプロピレン−１５−ステアリル エーテルと混合する。Sonnecone DM1および微晶性ワックスを８０〜８５℃で融解し、液体パラフィン中のα−トコフェロールの溶液を、融解するまで、撹拌しながら８０℃で加える。７０〜７５℃まで冷却した後、カルシポトリオール 一水和物を含む溶媒混合物を、撹拌しながら加える。約４０℃まで冷却した後、メントールを加え、得られた混合物を、３０℃未満まで冷却しながら撹拌する。ポリアミド−ポリイミド内部ラッカー(HOBA 8460)を提供されたアルミニウムスプレー容器に、混合物３０ｇを移し、その後、圧着によってバルブキャップを容器に固定化する。チューブを通じて必要量の噴射剤混合物を加え、その後、カルシポトリオールおよびＢＤＰを完全に溶解させるために、容器を５分間振盪する。
【００９６】
【表８】
0005945268.tif 000011
【００９７】
組成物Ｈを調製するために、白色軟パラフィンを８０〜８５℃で融解し、７０〜７５℃まで冷却し、溶媒混合物を撹拌しながら加える。ポリアミド−ポリイミド内部ラッカー(HOBA 8460)を提供されたアルミニウムスプレー容器に、混合物３０ｇを移し、その後、圧着によってバルブキャップを容器本体に固定化する。チューブを通じて必要量の噴射剤混合物を加え、その後、カルシポトリオールおよびＢＤＰを完全に溶解させるために、容器を５分間振盪する。
【００９８】
【表９】
0005945268.tif 000012
【００９９】
組成物Ｉ〜Ｐ
組成物Ｉを調製するために、中鎖トリグリセリド類、カプリル酸／カプリン酸グリセリドおよびポリオキシル ４０ 水素化ヒマシ油を混合し、混合物をマグネチックスターラーで５０℃で１５分間撹拌する。カルシポトリオール 一水和物を、マグネチックスターラーを用いて、４０℃で１５分間溶解する。白色軟パラフィンを８０℃で融解する。カルシポトリオール 一水和物を含む３成分界面活性剤−溶媒混合物を、融解したパラフィンに加え、軟膏混合物が均一になるまで泡立てる。均一化された混合物を、撹拌しながら、３０℃まで冷却する。組成物Ｊは、カプリル酸／カプリン酸グリセリドの代わりにグリセロール モノオレート ４０を共界面活性剤として用いる以外、同様の方法で調製される。ポリアミド−ポリイミド内部ラッカー(HOBA 8460)を提供されたアルミニウムスプレー容器に、混合物３０ｇを移し、その後、圧着によってバルブキャップを容器本体に固定化する。チューブを通じて必要量の噴射剤混合物を加え、その後、カルシポトリオールおよびＢＤＰを完全に溶解させるために、容器を５分間振盪する。
【０１００】
【表１０】
0005945268.tif 000013
【０１０１】
組成物Ｋ〜Ｐは、下記の表に示す通りに界面活性剤、共界面活性剤および溶媒を適切に置き換える以外、組成物Ｉと同様の方法で調製される。
【表１１】
0005945268.tif 000014
【表１２】
0005945268.tif 000015
【０１０２】
実施例３
異なる組成物中のカルシポトリオールおよびＢＤＰの化学的安定性
上記の実施例２に記載した通りに調製した組成物Ｅを、スプレー容器中で、４０℃で３月間保存した。１月間、２月間および３月間保存後、それぞれ、組成物のサンプルを採取し、カルシポトリオールおよびＢＤＰ、ならびに可能性のある分解生成物(関連する不純物)の含量を、ＨＰＬＣによって測定した。下記の表に、理論上の当初量のパーセントを示す。
【０１０３】
【表１３】
0005945268.tif 000016
【０１０４】
この結果より、４０℃で３月後のカルシポトリオールの喪失量と測定された不純物の量が一致しないことが明らかである。このことは、カルシポトリオールの見かけの喪失量が、保存の間のカルシポトリオールの分解の結果ではなく、他の原因、例えば容器の部品の１個以上、おそらくは浸漬管または内部ラッカーへのカルシポトリオールの吸着などに帰することを示唆する。従って、我々は、両方の有効成分は、示された条件下で化学的に安定であり、このことは、組成物が２５℃で約２年の貯蔵寿命を有することを示唆すると結論付けた。
【０１０５】
実施例４
浸透試験
本発明の組成物からのカルシポトリオールの皮膚浸透および透過を調べるために、皮膚拡散実験を行なった。豚耳由来の十分な厚さの皮膚を本試験で用いた。使用前は耳を−１８℃で冷凍した。試験前日、ゆっくりと解凍するために耳を冷蔵庫(５±３℃)に入れた。試験の日に、獣医用ヘア・トリマーを用いて毛を除去した。メスを用いて皮膚から皮下脂肪を除去し、２片の皮膚を各耳から切断し、平衡の順でFranz拡散セルにマウントした。
【０１０６】
実質的にT.J. Franz, “The finite dose technique as a valid in vitro model for the study of percutaneous absorption in man”, in Current Problems in Dermatology, 1978, J.W.H. Mall (Ed.), Karger, Basel, pp. 58-68に記載された方法で、３.１４cm2の利用可能な拡散面積と８.６〜１１.１mlの範囲のレセプター容積を有する静的Franz型拡散セルを用いた。各セルについて具体的な容積を測定し、記録した。マグネチックバーを各セルのレセプター・コンパートメントに入れた。皮膚をマウントした後に、皮膚を水和するために生理食塩水(３５℃)を各レセプターチャンバーに充填した。４００rpmに設定されたマグネチックスターラー上に置かれた熱的に制御された水浴に、セルを入れた。水浴中の循環水を３５±１℃に維持し、皮膚表面上の温度を約３２℃とした。１時間後、食塩水を、レセプター媒体である４％  ウシ血清アルブミン含有０.０４Ｍ  等張リン酸緩衝液(ｐＨ７.４)(３５℃)に置き換えた。試験期間中常に沈降条件を維持し、すなわち、レセプター媒体中の活性な化合物の濃度は媒体中の化合物の溶解度の１０％未満であった。
【０１０７】
各試験組成物のインビトロの皮膚透過を６複製(すなわちｎ＝６)で試験した。各試験組成物を０時間で皮膚膜にスプレーした。皮膚表面に組成物を均一に広げるために、ガラススパチュラを用いた。
【０１０８】
皮膚浸透試験を２１時間進行させた。２時間、６時間および２１時間で、下記のコンパートメントからサンプルを集めた：
角質層を、D-Squame(登録商標)テープ(直径２２mm, CuDerm Corp., Dallas, Texas, USA)を用いて、１０回テープを剥いで集めた。各テープ片を、試験領域に標準圧力を５秒間使用して適用し、１回の穏やかな、連続的な移動で試験領域から除いた。繰り返し剥離する際にそれぞれ、剥がす方向を変更した。生存表皮および真皮を同様の方法で皮膚からサンプリングした。
【０１０９】
拡散セルに残るレセプター液のサンプル(１ml)を集めて分析した。
サンプル中のカルシポトリオールの濃度を、ＬＣ質量分析によって測定した。
【０１１０】
下記の図３および４より、この結果は、生存皮膚(真皮および表皮)およびレセプター液中で、適用後２時間、６時間および２１時間で測定されたカルシポトリオールおよびＢＤＰの量をそれぞれ適用された量の％で示す。この結果は、組成物Ｅの適用が、Daivobet(登録商標) 軟膏と比較して、カルシポトリオールおよびＢＤＰの皮膚透過の著しい増大をもたらすことを示している。
【０１１１】
実施例５
組成物の生物学的活性
下記の図５に示す通り、カテリシジンはヒトのケラチン生成細胞で発現される抗菌ペプチドである。カテリシジンの発現は、皮膚の感染または皮膚障壁の崩壊で強く誘発される。乾癬において、カテリシジンのレベルは乾癬患者の皮膚病変で増加する。カテリシジンをコードする遺伝子の発現は、ビタミンＤ受容体への結合を介して、ビタミンＤ３またはビタミンＤ類似体、例えばカルシポトリオールによって誘発され得ることが見出された(TT Wang et al, J. Immunol. 173(5), 2004, pp. 2909-2912; J Schauber et al., Immunology 118(4), 2006, pp. 509-519; Schauber and Gallo, J. Allergy Clin Immunol 122, 2008, pp. 261-266; M. Peric et al., PloS One 4(7), July 22, 2009, e6340)。この発見は、ヒトのケラチン生成細胞における試験組成物からのカルシポトリオールの取り込みおよび生物学的活性が、カテリシジンをコードする遺伝子の誘発レベルの測定により決定されるアッセイを開発するのに利用されている。
【０１１２】
本アッセイにおいて、上記の実施例２に記載した通りに調製した組成物Ｅを、０.５cm2のポリカーボネートフィルター(SkinEthic(登録商標) Laboratories, Nice, Franceから入手可能)上で１２日間培養したヒトの正常ケラチン生成細胞からなる再構築されたヒトの表皮上に、３複製で、局所的にスプレーした。ポリカーボネートフィルターから表皮を分離した後組織を２日間処理して、液体窒素中で瞬間冷凍した。ＲＮＡを細胞から抽出し、ｃＤＮＡを慣用の手順によって合成した。定量的リアルタイムＰＣＲ(ｑＰＣＲ)を、Applied Biosystemsからの下記のアッセイを用いて行った：CAMP Hs0018038_m1およびGAPDH Hs99999905_m1。カテリシジンの発現レベルをＧＡＰＤＨに対して標準化し、Daivobet(登録商標) 軟膏との比較によって、相対的な定量化を行った。
【０１１３】
結果は、Daivobet(登録商標) 軟膏で得られた結果に対して、カテリシジンの生物学的活性化を２.３倍増大させたことを示す。
【０１１４】
実施例６
異なる内部ラッカーの存在下でのカルシポトリオール／ＢＤＰの化学的安定性
実施例２に記載した通りに調製し、２つの異なるタイプの内部ラッカー、すなわちエポキシフェノールをベースとするラッカー(HOBA 7940/7407)およびポリイミド−ポリアミドをベースとするラッカー(HOBA 8460)をそれぞれ提供されたアルミニウムスプレー容器に入れた組成物Ａのバッチを、４０℃で１月間放置した後の有効成分の化学的安定性について、各バッチのサンプルをガラスにスプレーし、実施例３で記載した手順によって、それらについてＨＰＬＣを行うことによって試験した。
【０１１５】
結果を下記の表に示す。
【表１４】
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EP＝エポキシフェノールをベースとするラッカー
PI-PA＝ポリイミド−ポリアミドをベースとするラッカー
【０１１６】
表から、エポキシフェノールをベースとするラッカーを、スプレー容器の内部ラッカーとして用いるときはカルシポトリオールが許容されない程分解されるが、ポリイミド−ポリアミドをベースとする内部ラッカーの存在下では化学的安定性が許容されることが明らかである。ベタメタゾンジプロピオン酸エステルの化学的安定性は、これらの内部ラッカーの組成物にほとんど影響されないことが明らかである。表に示されるカルシポトリオールの分解は、噴射剤混合物の溶媒作用によりラッカーから滲み出る、エポキシフェノールをベースとするHOBA 7940/7407ラッカー中の１種以上の酸性反応成分によって引き起こされると考えられる。現在、このような成分は、それが酸性基を含むため、コロホニウムであると考えられる。
【０１１７】
実施例７
異なる噴射剤混合物中のビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドの溶解度試験
バルブおよびアクチュエータを取り付けた１００mlのガラス瓶に、ＡＰＩ(１０mgのカルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、３０mgのクロベタゾールプロピオン酸エステル、６０mgのベタメタゾン １７−バレレート、ヒドロコルチゾン １７−ブチレート、１２０mgのヒドロコルチゾン吉草酸エステルまたは８００mgのヒドロコルチゾン)、および変化させた量のＤＭＥおよびブタン(４６.７mlのブタン、６.７mlのＤＭＥおよび４０.０mlのブタン、または、２３.３mlのＤＭＥおよび２３.３mlのブタン)を含む組成物を充填した。
【０１１８】
サンプリングする前に、内容物が均一となるまで、瓶を激しく振盪し、その後、瓶を暗所に一夜放置し、溶解していないＡＰＩの沈殿が起こった。サンプルをシンチレーションガラスにスプレーすることによって、バルブに連結した浸漬管を通じて組成物の上部からサンプルを採取した。溶解していないＡＰＩが組成物の底部に沈んだままとなるように、処理の間で瓶を振盪しないよう注意した。必要な場合は、ＨＰＬＣに注入する前に、抽出および希釈のために、ガラス中のＡＰＩを溶媒に溶解した。
【０１１９】
各サンプル中に存在するカルシトリオール、タカルシトール、マキサカルシトール、ベタメタゾン １７−バレレートおよびクロベタゾールプロピオン酸エステルの量を、下記の作動条件下でＨＰＬＣによって測定した。
カラム：4.6×150mm Waters Sunfire C18. 3.5μm カラム
移動相：アセトニトリル−メタノール−水(２０：５０：３０)
流速：１.２ml/分
検出：
ＰＤＡ  ２１０nm〜３５０nm
ベタメタゾン １７−バレレートおよびクロベタゾールプロピオン酸エステルについては、２４０nmで計算
ビタミンＤ類似体については２６０nmで計算
カラムオーブン：３５℃
オートサンプラー：２０℃
ランタイム：４０分
注入：各ＡＰＩで標準曲線に従って変更可能
保持時間：
６.２分(クロベタゾールプロピオン酸エステル)
６.７分(ベタメタゾン １７−バレレート)
１０.５分(マキサカルシトール)
２８.６分(カルシトリオール)
３２.６分(タカルシトール)
【０１２０】
各サンプル中に存在するヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン吉草酸エステルおよびヒドロコルチゾン １７−ブチレートの量を、下記の作動条件下、ＨＰＬＣによって測定した。
カラム：
Phenomenex Precolumn C18 4.0mm×2.0mmまたは同等物＋Waters
Sunfire C18 3.5μm, 100mm×4.6mmまたは同等物
移動相：
溶出液Ａ＝テトラヒドロフラン
溶出液Ｂ＝水
濃度勾配：
【表１５】
0005945268.tif 000018
流速：１.０ml/分
プレカラム容量：ループサイズに対応
検出：
ＵＶ  ２５４nm
ＰＤＡ検出器  ２２０〜３２０nm
注入：各ＡＰＩで標準曲線に従って変更可能
カラムオーブン：４０℃
オートサンプラー：環境温度
ランタイム：ヒドロコルチゾンの保持時間の最低４倍
保持時間：
６.０分(ヒドロコルチゾン)
１２.７分(ヒドロコルチゾン １７−ブチレート)
１４.５分(ヒドロコルチゾン バレレート)
【０１２１】
結果を、ビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドについて、それぞれ表ａおよび表ｂに示す。表によれば、ＤＭＥの量を増大させることによって、ビタミンＤ類似体およびコルチコステロイドの溶解度が増大することが明らかである。
【０１２２】
表ａ：環境温度でのビタミンＤ類似体の溶解度
【表１６】
0005945268.tif 000019
値は、同じ瓶から２回測定した平均値である。
【０１２３】
表ｂ：環境温度でのコルチコステロイドの溶解度
【表１７】
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値は、同じ瓶から２回測定した平均値である。
【０１２４】
実施例８
異なるガスケット物質存在下でのカルシポトリオール／ＢＤＰの化学的安定性
組成物と種々のガスケット材料との適合性を試験するために、組成物Ｅ(実施例２参照)でサンプルを調製し、ポリアミド−ポリイミド内部ラッカーを有するアルミニウムスプレー容器に充填し、容器本体に圧着したバルブキャップで密閉した。各容器に、１０ピースまたは１当量のガスケット試験材料をスプレー容器に加え、組成物中に沈めた。容器を２５℃または４０℃で保存し、４０℃で１月後および３月後、そして２５℃で３月後に試験した。
【０１２５】
保存後、組成物をガラス瓶にスプレーし、噴射剤を２日間蒸発させた。組成物の非揮発性部分を、カルシポトリオール、ベタメタゾンジプロピオン酸エステルおよびその関連した有機不純物について分析した。
【０１２６】
カルシポトリオールの量を、液体抽出し、５０℃で制御異性化した後、ＨＰＬＣによって測定した。メチルテストステロンを内部標準として用いた。下記の条件をＨＰＬＣ分析に用いた。
カラム：LiChrospher RP-18, 125×4mm, 5μm
移動相：アセトニトリル／メタノール／０.０１Ｍ  (ＮＨ４)２ＰＯ４(２０：５０：３０)
流速：２.０ml/分
検出：ＵＶ  ２６４nm
注入：５０μｌ
ランタイム：約９分
【０１２７】
カルシポトリオールに関する有機性不純物を、液体抽出後、下記の条件を用いて、ＨＰＬＣによって測定した。
カラム：YMC ODS-AM, 150×4.6mm, 3μm
移動相：アセトニトリル／メタノール／０.０１Ｍ  (ＮＨ４)２ＰＯ４(２０：５０：３０)
流速：１.０ml/分
検出：ＵＶ  ２６４nm
注入：５００μｌ
ランタイム：カルシポトリオールの保持時間の２倍
【０１２８】
ベタメタゾンジプロピオン酸エステルの量を、液体抽出後、内部標準としてベクロメタゾンプロピオン酸エステルを用いて、下記のＨＰＬＣ条件を用いて、ＨＰＬＣによって測定した。
カラム：Superspher RP-18, 75×4mm, 4μm
移動相：アセトニトリル／水(５０：５５)
流速：１.５ml/分
検出：ＵＶ  ２４０nm
注入：２０μｌ
ランタイム：約９分
【０１２９】
ベタメタゾンジプロピオン酸エステルに関する有機性不純物を液体抽出によって抽出し、下記の条件を用いてＨＰＬＣによって分析した。
カラム：LiChrospher RP-18, 125×4mm, 5μm
移動相：アセトニトリル／０.０５Ｍ  (ＮＨ４)２ＰＯ４  ｐＨ  ７(５０：５５)
流速：２.０ml/分
検出：ＵＶ  ２４０nm
注入：２０μｌ
ランタイム：約２０分
【０１３０】
結果を下記の表に示す。
【表１８】
0005945268.tif 000021
BunaおよびNPRはニトリルゴムであり、Vitonはフルオロエラストマーであり、EPDMはエチレン−プロピレンジエンモノマーゴムである。
【０１３１】
データは、２つのガスケットタイプ、すなわちBunaおよびNPRが、カルシポトリオールおよびベタメタゾンジプロピオン酸エステルの双方の分解を起こすことを示す。この適合性試験に基づいて、これらの２つの材料が、試験組成物と接触して使用するのに適当でないと結論づけられた。VitonおよびEPDMガスケットは、カルシポトリオールおよびベタメタゾンジプロピオン酸エステルの安定性に負の影響を有さず、従って、それらは、試験された組成物のためのガスケット材料として有用であると考えられる。
【図１ａ】
0005945268.tif 000023
【図１ｂ】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
0005945268.tif 000029
【図６ａ】
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【図６ｂ】
0005945268.tif 000031
【図７】
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