(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、造血器腫瘍又は上皮性悪性腫瘍を治療するためのがん幹細胞調節剤であって、プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、がん幹細胞調節剤：
【化１】
0005840324.tif 000105
［式中、
・Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子であり、
・Ｘは、ビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、
・Ａは、下記（I-1）で示される基であり：
【化２】
0005840324.tif 000106
式（I-1）中、ｑは１の整数であり、
・Ｒ３およびＲ４は、共に水素原子であり、
・Ｔは、シングルボンドであり、
・Ｄは、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基であり、
・Ｌは、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、
・Ｂは、ＣＯＯＲ９（ＣＯＯＲ９中のＲ９は、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基）である。］。
【請求項２】
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、かつＲ９が、水素原子であり、
・Ｄがフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、またはフリル基である
化合物である、請求項１に記載のがん幹細胞調節剤。
【請求項３】
プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物が、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１又は２に記載のがん幹細胞調節剤。
【請求項４】
抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤。
【請求項５】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４に記載のがん幹細胞調節剤。
【請求項６】
プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、造血器腫瘍又は上皮性悪性腫瘍を治療するための抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤であって、プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤：
【化３】
0005840324.tif 000107
［式中、
・Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子であり、
・Ｘは、ビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、
・Ａは、下記（I-1）で示される基であり：
【化４】
0005840324.tif 000108
式（I-1）中、ｑは１の整数であり、
・Ｒ３およびＲ４は、共に水素原子であり、
・Ｔは、シングルボンドであり、
・Ｄは、アリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基であり、
・Ｌは、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、
・Ｂは、ＣＯＯＲ９（ＣＯＯＲ９中のＲ９は、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基）である。］。
【請求項７】
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、かつＲ９が、水素原子であり、
・Ｄがフェニル基、キノリル基、イソキノリル基、またはフリル基である
化合物である、請求項６に記載の抗腫瘍作用増強剤。
【請求項８】
プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害作用を有する化合物が、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、請求項７に記載の抗腫瘍作用増強剤。
【請求項９】
抗腫瘍剤と併用して用いられる、請求項６〜８のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。
【請求項１０】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項９のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
【請求項１１】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、または請求項６〜８のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤を含む、腫瘍化学療法用組成物。
【請求項１２】
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１に記載の腫瘍化学療法用組成物。
【請求項１３】
腫瘍治療の予後改善剤である、請求項１１または１２に記載の腫瘍化学療法用組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害剤（PAI-1阻害剤）の新規用途に関する。より詳細には、PAI-1阻害剤が有する幹細胞活性化作用に基づいて、がん幹細胞調節、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強、腫瘍化学療法、幹細胞保護、ならびに造血障害の改善に対して有効に使用できる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌化学療法、抗ウイルス化学療法、あるいは癌放射線療法を含む放射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷あるいはその機能抑制である。より詳細には、化学療法ならびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主として見出される造血幹細胞に損傷を与え、あるいは造血始原細胞を破壊し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、血小板など）の生産を損なう。例えば、癌患者をシクロホスファミドあるいは５−フルオロウラシルで治療すると、白血球（リンパ球および（または）顆粒球）が破壊され、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果となりうる。このため癌患者の中には、化学療法あるいは放射線療法の後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもとで死亡する者もいる。化学療法剤はまた、血小板の準正常形成を起こすことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマスタードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症に罹りやすくする。赤血球生産の抑制は貧血を起こす結果となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充するのに十分早く増殖し分化することができなくなると、身体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発形を含めて好中球減少症のような種々な病的状態も造血系の特定要素の損傷と関係づけられている。【０００３】
このため、化学薬品、放射線、病気、あるいは他の要因による造血機能低下を伴なう病的状態を原因とする骨髄障害または骨髄機能低下による造血障害を改善し、造血機能回復を助長する目的で、従来から骨髄移植または骨髄幹細胞移植が用いられている。【０００４】
ところで、幹細胞は個体の一生にわたって自己複製しながら、すべての系列細胞を産生することにより、その組織特有の恒常性を維持する細胞である。その幹細胞のストレス応答や老化に伴う機能低下が、そのまま組織全体の機能不全につながる。さらに、その幹細胞の自己複製の制御機構の破綻ががん幹細胞化を促し、発癌につながる。従って、幹細胞の自己複製機構を解析し、それを制御することは、幹細胞を利用した医療を進めるうえでも重要である。【０００５】
特に造血幹細胞（HSC）は、自己複製的細胞分裂を行うと同時に、分化型の細胞を産生することにより、造血系の恒常性を維持している。しかし、このHSCの過度の細胞分裂は細胞内酸化ストレスの蓄積などを誘導し、自己複製能の低下、すなわち、幹細胞の寿命短縮を引き起こし、最終的には組織再生機構の破綻に至る可能性が増大する。とりわけ、白血病などにおける骨髄移植においては、移植されたHSCは盛んな増殖反応を伴う造血再生を行わなければならず、大きな負担となるものである。従って、より安全で有効な再生医療法を確立するためには、幹細胞の組織再生能力を最大限に引き出すと同時に、幹細胞の再生反応に伴うストレスを可能な限り軽減させ、幹細胞機能を長期的に維持する方法の確立が重要である。【０００６】
さらにがんの根治療法を行うためには、抗がん剤が効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗がん剤への感受性を高めることが必要となる。【０００７】
ところで、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１（以下、「PAI-1」と称する。）は、組織プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「tPA」と称する）およびウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（以下、「uPA」と称する）を特異的に阻害するセリンプロテアーゼインヒビターであり、プラスミンの生成を抑制し、ひいてはフィブリンの分解を阻害する。PAI-1には、立体構造の違いにより、PA阻害活性を示す活性型（active form）と、PA阻害活性を示さない潜在型（latent form）とがある。通常、血漿中には20ng/mLのPAI-1が存在し、主要な産生細胞である血管内皮細胞の他、肝細胞、巨核球（megakaryocyte）、および脂肪細胞で産生されることが知られている。【０００８】
PAI-1は、急性期タンパク質であり、種々のサイトカインや増殖因子により産生が亢進して、敗血症や播種性血管内凝固症候群（DIC）における虚血性臓器障害を引き起こす原因の一つとして考えられている。また、PAI-1遺伝子プロモーターの一塩基置換による遺伝子多型が知られており、当該遺伝子多型に起因して血漿PAI-1濃度が増加することが明らかにされている。【０００９】
PAI-1は糖尿病性腎症、慢性腎疾患（CKD）、ネフローゼ症候群、腎後性腎障害および腎盂腎炎などの腎疾患に深く関与し作用していることが、従来から広く研究され報告されている（非特許文献１〜５）。その他、PAI-1は、種々の疾患、具体的には各種の血栓症、癌、糖尿病、緑内障や網膜症等の眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、放射線障害、脱毛症（禿）、肝脾腫および動脈硬化症等の各種の病態の形成や進展に関与していると考えられている（非特許文献６〜１１）。またPAI-1は、血管内皮細胞の形成や、脳梗塞や心筋梗塞のイベント発生に関与していると考えられている日周性リズムの制御にも関連していると考えられている（非特許文献１２〜１４）。このため、PAI-1の活性を阻害する化合物は、血栓症を始め、癌、糖尿病や糖尿病合併症、各種の腎疾患、緑内障や網膜症などの眼疾患、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛症、骨髄再生、髄外造血から生じる脾腫、アミロイドーシス（アミロイド症）および動脈硬化症等の、種々の疾患の予防および治療剤として有用である（非特許文献１５〜１６）。特に非特許文献１４により、PAI-1が網膜における血管新生を促進することが報告されており、このことからPAI-1阻害剤は、網膜症を始め、血管新生に起因して生じる種々の疾患の予防や治療剤として有用であると考えられる。また非特許文献１７には、低分子PAI-1阻害剤が、脂肪細胞の分化を抑制し、食餌性肥満の進展を妨げることが記載されている。このことから、PAI-1阻害剤は肥満の予防及び解消にも有効であると考えられる。【００１０】
また、組織の線維化は、肺を始め、心臓、血管、肝臓および腎臓など多くの組織や器官で生じる。以前より、PAまたはPAI-1阻害剤を投与して線溶系を活性化することにより、肺線維症の進展が抑制できることが報告されており（非特許文献１８）、組織線維症、特に肺線維症の治療にPAI-1阻害剤が有効であることが知られている（非特許文献１６、１９〜２０）。最近になって、PAI-1を阻害すると、Aβの分解が促進されることが報告され、PAI-1阻害剤がアルツハイマー病の治療薬として有用である可能性が示唆されている（非特許文献２１）。【００１１】
しかしながら、今までPAI-1阻害剤が幹細胞またはニッチと呼ばれる微小環境に働いて、幹細胞を活性させることについては知られていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Takashi Oda. et. al., PAI-1 deficiency attenuates the fibrogenic response to ureteral obstruction. Kidney International, Vol. 30 (2001), pp. 587-596
【非特許文献２】Shunya Matsuo. et. al., Multifunctionality of PAI-1 in fibrogenesis: Evidence from obstructive nephropathy in PAI-1−overexpressing mice. Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 2221-2238
【非特許文献３】Y Huang. et. al., Noninhibitory PAI-1 enhances plasmin-mediated matrix degradation both in vitro and in experimental nephritis. Kidney International (2006) 70, 515-522
【非特許文献４】Allison A. et. al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Chronic Kidney Disease: Evidence and Mechanisms of Action. J Am Soc Nephrol 17: 2999-3012, 2006
【非特許文献５】Joris J T H Roelofs. et. al., Plasminogen activator inhibitor-1 regulates neutrophil influx during acute pyelonephritis. Kidney International, Vol. 75 (2009), pp. 52-59
【非特許文献６】Michelle K. et. al., Plasminogen activator inhibitor-1 and tumour growth, invasion, and metastasis. Thromb Haemost 2004; 91: 438-49
【非特許文献７】Dan J, Belyea D, et. al., Plasminogen activator inhibitor-1 in the aqueous humor of patients with and without glaucoma. Arch Ophthalmol. 2005 Feb;123(2):220-4.
【非特許文献８】Anupam Basu et. al., Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) Facilitates Retinal Angiogenesis in a Model of Oxygen-Induced Retinopathy  IOVS, October 2009, Vol. 50, No. 10, 4971-4981
【非特許文献９】Fabien Milliat et. al., Essential Role of Plasminogen Activator Inhibitor Type-1 in Radiation Enteropathy. The American Journal of Pathology, Vol. 172, No. 3, March 2008, 691-701
【非特許文献１０】M. EREN et. al., Reactive site-dependent phenotypic alterations in plasminogen activator inhibitor-1 transgenic mice. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007, 5: 1500-1508
【非特許文献１１】Jessica K Devin et. al., Transgenic overexpression of plasminogen activator inhibitor-1 promotes the development of polycystic ovarian changes in female mice. Journal of Molecular Endocrinology (2007) 39, 9-16
【非特許文献１２】Yuko Suzuki et. al., Unique secretory dynamics of tissue plasminogen activator and its modulation by plasminogen activator inhibitor-1 in vascular endothelial cells. Blood, January 2009, Volume 113, Number 2, 470-478
【非特許文献１３】Koji Maemura et. al., Circadian Rhythms in the CNS and Peripheral Clock Disorders: Role of the Biological Clock in Cardiovascular Diseases. J Pharmacol Sci 103, 134 - 138 (2007)
【非特許文献１４】John A. Schoenhard et. al., Plasminogen activator inhibitor-1 has a circadian rhythm in blind individuals. Thromb Haemost 2007; 98: 479-481
【非特許文献１５】Egelund R，et al.，J. Biol. Chem.，276, 13077-13086, 2001
【非特許文献１６】Douglas E. Vaughan et. al., PAI-1 Antagonists: Predictable Indications and Unconventional Applications. Current Drug Targets, 2007, 8, 962-970
【非特許文献１７】David L. Crandall et. al., Modulation of Adipose Tissue Development by Pharmacological Inhibition of PAI-1. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2006;26;2209-2215
【非特許文献１８】D T Eitzman, et al., J. Clin. Invest. 97, 232-237, 1996
【非特許文献１９】Noboru Hattori et. al., Bleomycin-induced pulmonary fibrosis in fibrinogen-null mice. J. Clin. Invest. 106:1341-1350 (2000).
【非特許文献２０】Hisashi Kosaka et. al., Interferon-γis a therapeutic target molecule for prevention of postoperative adhesion formation. Nature Medicine, Volume 14, No. 4, APRIL 2008, 437-441
【非特許文献２１】Jacobsen JS et.al., Proc Natl Acad Sci USA, 105(25), 8754-9, 2008 Jun 16
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
平常時において、造血幹細胞（HSC）は非造血系細胞によって構築されるニッチと呼ばれる特殊な骨髄微小環境によって支持され、HSCを休止期に留めておくことにより、HSCの分裂・増殖に起因する幹細胞活性の低下を抑制する。また必要に応じて、HSCから前駆細胞が供給されるように調整し、造血系の恒常性を制御している。【００１４】
本発明は、このニッチシステムを基盤とした幹細胞制御法の確立および再生医療への応用を目指して、PAI-1阻害剤について幹細胞保護薬または造血障害改善剤としての用途を提供することを目的とする。また本発明は、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍の根治療法を目的とする。具体的には、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させることで、抗腫瘍剤への感受性を高めることができる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤、及び腫瘍化学療法剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
幹細胞移植の前処置として、放射線照射や抗腫瘍剤投与を行うことによって、骨髄内微小血管網の破壊といったニッチ傷害が誘導され、造血再生反応が抑制されることが知られている。このことは造血障害の大きな要因の一つとなる。本発明者らは、当該ニッチ傷害に対して、骨髄または骨髄幹細胞を移植すると同時に、PAI-1阻害剤を投与し、造血再生に及ぼす影響を解析したところ（具体的には、移植回復期のHSC増殖や複数回継代移植における幹細胞活性の維持におけるPAI-1阻害剤の効果を検討したところ）、PAI-1阻害剤に造血幹細胞の増幅を促進するなどの幹細胞保護作用があり、造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することから、PAI-1阻害剤がHSC移植初期の造血回復においても有効に作用することを確認した。【００１６】
また、本発明者らは、PAI-1阻害剤は、正常な幹細胞を活性化してその分化能や自己複製能を高めるのみならず、がん幹細胞をも活性化し、休止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させる作用があることを見出し、PAI-1阻害剤を抗腫瘍剤と併用することにより、がん幹細胞をターゲットとした腫瘍根治治療が可能であること、具体的には腫瘍の再発や転移を抑制し、腫瘍治療の予後を改善することが可能であることを確認した。【００１７】
本発明はかかる知見に基づいて完成したものであり、下記の構成を有することを特徴とする。
（ｉ−ａ−１）
プラスミノーゲンアクチベーター−１（ＰＡＩ−１）阻害作用を有する化合物を有効成分とする、がん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−２）
（ｉ−ａ−１）に記載のがん幹細胞調節剤を有効成分とする、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−３）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ａ−２）に記載の抗腫瘍作用増強剤：【００１８】
【化１】
0005840324.tif 000002
【００１９】
［式中、
・Ｒ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールであり（但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない）、
・Ｘは、ビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）であり、
・Ａは、下記（I-1）で示される基であり：【００２０】
【化２】
0005840324.tif 000003
【００２１】
式（I-1）中、ｑは１の整数であり、
・Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＦ３であり、
・Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜３のアルキレン基、酸素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−C1〜3−アルキレン基、または炭素数２〜６のアルキニレン基であり、
・Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味する。Ｄとして好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である］。
・Ｌは、シングルボンド、−［（ＣＨ２）Ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｎ］Ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｍ及びＮは同一または異なって、１〜６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−（「アルキレン−ＮＨＣＯ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−ＮＨ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２〜６のアルキニレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、1,4−ピペラジジニル基、炭素数１〜６のアルキレン−1,4−ピペラジジニル基、アダマンチレン基である］。
・Ｂは、ＣＯＯＲ９［ＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数１〜６のアルキル基，アリール基，アラルキル基，−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯＲ11若しくは−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ11で示される基（Ｒ1０は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１〜６のアルキル基を意味する），若しくは下式（I-2）で示される（５−アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基：【００２２】
【化３】
0005840324.tif 000004
【００２３】
（Ｒ１２はそれぞれ炭素数１〜６のアルキル基を意味する）］、または
下式（I-3）〜（I-5）のいずれかで示される複素環基であり【００２４】
【化４】
0005840324.tif 000005
【００２５】
［上記式（I-４）で示される複素環基中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を意味する］〕。
（ｉ−ａ−４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ａ−３）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−５）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−（Ｑが０の場合）、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｑが１の場合）、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ａ−３）または（ｉ−ａ−４）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−６）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ａ−３）−（ｉ−ａ−５）のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−７）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ａ−３）−（ｉ−ａ−６）のいずれかに記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−８）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ａ−３）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−９）
抗腫瘍剤と併用して用いられる、（ｉ−ａ−２）−（ｉ−ａ−８）のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−１０）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ａ−９）に記載の抗腫瘍作用増強剤。
（ｉ−ａ−１１）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が下式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ａ−１）に記載のがん幹細胞調節剤：【００２６】
【化５】
0005840324.tif 000006
【００２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｂ、Ｌ、Ａは、（ｉ−ａ−３）と同じ。］。
（ｉ−ａ−１２）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ａ−１１）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−（Ｑが０の場合）、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−（Ｑが１の場合）、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ａ−１１）または（ｉ−ａ−１２）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１４）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ａ−１１）−（ｉ−ａ−１３）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１５）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ａ−１１）−（ｉ−ａ−１４）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１６）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ａ−１１）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１７）
抗腫瘍剤と併用して用いられる、（ｉ−ａ−１１）−（ｉ−ａ−１６）のいずれかに記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ａ−１７）に記載のがん幹細胞調節剤。
（ｉ−ａ−１９）
（ｉ−ａ−２）−（ｉ−ａ−８）のいずれか一項に記載の抗腫瘍作用増強剤、及び抗腫瘍剤、または
（ｉ−ａ−１）、若しくは（ｉ−ａ−１１）−（ｉ−ａ−１６）のいずれか一項に記載のがん幹細胞調節剤、及び抗腫瘍剤を含む、
腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ−ａ−２０）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ａ−２０）に記載の腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ−ａ−２１）
腫瘍治療の予後改善剤である、（ｉ−ａ−１９）または（ｉ−ａ−２０）に記載の腫瘍化学療法用組成物。
（ｉ−ａ−２２）
抗がん作用が、がんの再発または転移に対する抑制作用である、（ｉ−ａ−２）−（ｉ−ａ−１０）のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ−ａ−２３）
造血器がんまたは固形がんの治療、または再発若しくは転移を抑制するために用いられる、（ｉ−ａ−２）−（ｉ−ａ−１０）のいずれかに記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ−ａ−２４）
造血器がんまたは固形がんの治療後の予後改善のために用いられる、（ｉ−ａ−２）−（ｉ−ａ−１０）のいずれか一項に記載の抗がん作用増強剤。
（ｉ−ａ−２５）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、後述する一般式（I）〜（III）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉ−ａ−１）、または（ｉ−ａ−２）に記載の、がん幹細胞調節剤、または抗がん作用増強剤。
（ｉ−ｂ−１）
がん幹細胞の調節のため、抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強のため、または抗腫瘍剤と組み合わせて腫瘍の治療のために用いられる、ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物。
（ｉ−ｂ−２）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｂ−１）に記載の化合物：【００２８】
【化６】
0005840324.tif 000007
【００２９】
（ｉ−ｂ−３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｂ−２）に記載の化合物。
（ｉ−ｂ−４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｂ−２）または（ｉ−ｂ−３）に記載の化合物。
（ｉ−ｂ−５）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｂ−２）−（ｉ−ｂ−４）のいずれかに記載の化合物。
（ｉ−ｂ−６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｂ−２）−（ｉ−ｂ−５）のいずれかに記載の化合物。
（ｉ−ｂ−７）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｂ−１）に記載の化合物。
（ｉ−ｂ−８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ｂ−１）−（ｉ−ｂ−７）に記載の化合物。
（ｉ−ｂ−９）
腫瘍の治療のために用いられる、ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物および抗腫瘍剤を含む組成物。
（ｉ−ｂ−１０）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｂ−９）に記載の組成物：【００３０】
【化７】
0005840324.tif 000008
【００３１】
（ｉ−ｂ−１１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｂ−１０）に記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１２）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｂ−１０）または（ｉ−ｂ−１１）に記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１３）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｂ−１０）−（ｉ−ｂ−１２）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｂ−１０）−（ｉ−ｂ−１３）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１５）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｂ−１０）に記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１５）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ｂ−１５）−（ｉ−ｂ−１４）に記載の組成物。
（ｉ−ｂ−１６）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物投与する工程を含む、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ−ｂ−１７）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｂ−１６）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法：【００３２】
【化８】
0005840324.tif 000009
【００３３】
（ｉ−ｂ−１８）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｂ−１７）に記載の方法。【００３４】
（ｉ−ｂ−１９）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｂ−１７）または（ｉ−ｂ−１８）に記載の方法。
（ｉ−ｂ−２０）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｂ−１７）−（ｉ−ｂ−１９）のいずれかに記載の方法。
（ｉ−ｂ−２１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｂ−１７）−（ｉ−ｂ−２０）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｂ−２２）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｂ−１６）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ−ｂ−２３）
さらに抗腫瘍剤を投与する工程を含む、（ｉ−ｂ−１６）−（ｉ−ｂ−２２）のいずれかに記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ−ｂ−２４）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ｂ−２３）に記載の、がん幹細胞の活性化方法、または抗腫瘍剤の抗腫瘍効果の増感方法。
（ｉ−ｃ−１）
下記工程を含む、腫瘍を患う患者の腫瘍の治療方法：
腫瘍を患う患者にＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と併行して、または交互に投与する工程。
（ｉ−ｃ−２）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｃ−１）に記載の、方法。【００３５】
【化９】
0005840324.tif 000010
【００３６】
（ｉ−ｃ−３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｃ−２）に記載の方法。
（ｉ−ｃ−４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｃ−２）または（ｉ−ｃ−３）に記載の方法。
（ｉ−ｃ−５）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｃ−２）−（ｉ−ｃ−４）のいずれかに記載の方法。
（ｉ−ｃ−６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｃ−２）−（ｉ−ｃ−５）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｃ−７）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｃ−２）に記載の方法。
（ｉ−ｃ−８）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ｃ−１）または（ｉ−ｃ−７）に記載の方法。【００３７】
（ｉ−ｄ−１）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物の、がん幹細胞調節剤の調製のための使用。
（ｉ−ｄ−２）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｄ−１）に記載の、使用：【００３８】
【化１０】
0005840324.tif 000011
【００３９】
（ｉ−ｄ−３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｄ−２）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−４）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｄ−２）または（ｉ−ｄ−３）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−５）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｄ−２）−（ｉ−ｄ−４）のいずれかに記載の使用。
（ｉ−ｄ−６）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｄ−２）−（ｉ−ｄ−５）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｄ−７）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｄ−１）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−８）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物の、抗腫瘍剤を含む腫瘍化学療法用組成物の調製のための使用。
（ｉ−ｄ−９）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、下記式（Ｉ）で表される化合物である、（ｉ−ｄ−８）に記載の、使用。【００４０】
【化１１】
0005840324.tif 000012
【００４１】
（ｉ−ｄ−１０）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Ｂが、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位であり、
・Ｔが、シングルボンドである
化合物である、（ｉ−ｄ−９）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−１１）
上記化合物が、式（Ｉ）中、
・Lが、シングルボンド、−ＣＯＮＨ−、またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、
・Ｄが、置換基を有するかまたは有しないアリール基好ましくはフェニル基；ヘテロアリール基好ましくはフリル基；またはベンゾ縮合ヘテロアリール基好ましくはイソキノリル基またはキノリル基、より好ましくはイソキノリル基である
化合物である、（ｉ−ｄ−９）または（ｉ−ｄ−１０）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−１２）
上記ヘテロアリール基が、ピラゾリル基以外の基である、（ｉ−ｄ−９）−（ｉ−ｄ−１１）のいずれかに記載の使用。
（ｉ−ｄ−１３）
上記化合物が、式（Ｉ）中、Ｒ１がハロゲン原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子であって、イミノ基が結合したベンゼン環のメタ位に配位してなる、（ｉ−ｄ−９）−（ｉ−ｄ−１２）のいずれかに記載の組成物。
（ｉ−ｄ−１４）
ＰＡＩ−１阻害作用を有する化合物が、
5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸、
2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸、
5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム、および
5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
からなる群から選択される少なくとも一種である、（ｉ−ｄ−８）に記載の使用。
（ｉ−ｄ−１５）
抗腫瘍剤が、代謝拮抗薬、微小管阻害薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害薬、白金製剤、アルキル化薬、ホルモン類似薬、分子標的治療薬、抗体薬、サイトカイン、及び非特異的免疫賦活薬からなる群から選択される少なくとも１種である、（ｉ−ｄ−８）−（ｉ−ｄ−１４）のいずれか一項に記載の方法。【００４２】
（ｉｉ）幹細胞活性化剤
（ｉｉ-1）PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-2）幹細胞を活性化し、幹細胞の分化又は／及び自己複製能を亢進させるために用いられる（ｉｉ-1）記載の幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-3）幹細胞が正常細胞またはがん細胞である、（ｉｉ-1）または（ｉｉ-2）記載の幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-4）幹細胞が造血幹細胞である、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-3）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-5）正常造血幹細胞に対する幹細胞保護薬または自己複製能亢進剤として用いられる、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-4）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（I-6）がん幹細胞を静止期（細胞周期G0期）から分裂期（細胞周期G1期〜M期）に移行させるために用いられる、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-4）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。
（ｉｉ-7）PAI-1阻害剤が、後述する一般式（I）〜（IV）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉｉ-1）乃至（ｉｉ-6）のいずれかに記載する幹細胞活性化剤。【００４３】
（ｉｉｉ）幹細胞保護薬または造血障害改善剤
（ｉｉｉ-1）PAI-1阻害剤を有効成分とする、幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-2）上記造血障害が、放射線照射または化学療法によって生じる二次性造血障害である、（ｉｉｉ-1）記載の幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-3）造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む骨髄組織の移植とともに投与されるか、またはこれらの細胞若しくは組織の移植と並行して（前後して）投与される、（ｉｉｉ-1）または（ｉｉｉ-2）に記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
（ｉｉｉ-4）PAI-1阻害剤が、後述する一般式（I）〜（III）のいずれかに記載される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である、（ｉｉｉ-1）乃至（ｉｉｉ-3）のいずれかに記載する幹細胞保護薬または造血障害改善剤。
【発明の効果】
【００４４】
本発明によれば、抗腫瘍剤とプラスミノーゲンアクチベーター−１阻害剤組み合わせることにより、抗腫瘍剤を用いた従来の抗腫瘍治療よりも、効率よく癌細胞を死滅させることができる。また、腫瘍の予後を改善することができる。【００４５】
また、プラスミノーゲンアクチベーター−１阻害剤を投与することにより、正常幹細胞、及びがん幹細胞を刺激し、静止期にある幹細胞、及びがん幹細胞を分裂させることができる。さらに、分裂した幹細胞を成熟細胞に分化させることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】実験例１で行ったPAI-1-KOマウスレシピエントにおける造血細胞移植後の造血再生実験における活性型PAI-1量（A）、活性型tPA（B）、プラスミン（C）、MMP9（D）、cKitL（E）、骨髄単核細胞（BM  MNC）の絶対数（F）、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度（％）（G）、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の絶対数（H）、LSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の頻度（％）（Ｉ）、LSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞数（Ｊ）を示す。黒棒がPAI-1  KOマウスレシピエント、白棒が野生型マウスレシピエントを示す。
【図２】実験例２で行った実験操作の模式図（Ａ）、並びに実験例１で得られた骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率（Ｂ）、骨髄中のヒト造血細胞（CD34＋、CD45＋）の絶対数（Ｃ）、血漿中のcKitリガンド（cKitL）濃度（pg/mL）、血漿中のVEGF濃度（pg/mL）を、化合物ａ（Com-a）投与群と対照群とで対比した結果を示す。
【図３】実験例３で実施した、放射照射をしない骨随細胞をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果（Ａ）、放射線照射（9Gy）から２日経過した後の骨髄細胞をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果（Ｂ）を、それぞれ示す。図２Ｂに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン／プラスミンがより高く発現していることを示している。Ｃは、放射線照射（10Gy）から２日経過した後のHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）と放射線を照射しないHESS5骨随間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）とを比較した結果を示す（*p<0.05）。
【図４】実験例４で行った実験操作の模式図（Ａ）、骨髄移植日から、２日目、７日目及び２１日目に採取した血漿中のプラスミノーゲン量（ng/mL）（Ｂ）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（Ｃ）、cKitリガンド量（Ｄ）、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量（Ｅ）、及び末梢血中の白血球数（×10E3 cell/μL）（Ｇ）（以上、各群n=6）、並びに骨随移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した（各群n=15）結果（Ｆ）を示す。図中Com-aは化合物ａを示す。
【図５】実験例４（２）で行った結果を示す。骨髄移植から７日目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、及び対照群）から採取した骨髄細胞中に含まれるLin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した結果（Ａ）、並びに全骨髄中のLin- SLAM細胞の割合（％）（Ｂ）、全骨髄中のLin- SLAM細胞の総数（Ｃ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の割合（％）（Ｄ）、及び全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の総数（Ｅ）について、投与群と対照群の結果をそれぞれ示す。
【図６】実験例４（３）で行った結果を示す。骨髄移植から７日目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、対照群）から採取した骨髄について、プラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量（Ａ）、ｔＰＡのmRNA発現量（Ｂ）、及びPAI-1のmRNA発現量（Ｃ）を示す。
【図７】実験例４（４）で行った結果を示す。骨髄移植から１３週間目のマウス（化合物ａ（Com-a）投与群、及び対照群）から骨髄を回収して測定した、全骨髄の総数（Ａ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の割合（％）（Ｂ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の総数（Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（Ｄ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（Ｅ）、全骨髄中の骨髄分化細胞の割合（％）（Ｆ）、全骨髄中の骨髄分化細胞の総数（Ｇ）、全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞の割合（％）（Ｈ）、及び全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞の総数（Ｉ）を示す。
【図８】実験例５の結果を示す。骨髄移植から１週間後および３週間後に、血液を採取し、測定した、各マウス群（対照群、化合物ａ（Com-a）投与群、化合物b（Com-b）投与群、化合物ｃ（Com-c）投与群）の血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）（Ａ）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（ng/mL）（Ｂ）、プラスミノーゲン量（μg/mL）（Ｃ）、及びcKitリガンド量（pg/mL）（Ｄ）を示す。
【図９】実験例５の結果を示す。骨髄移植から１週間後および３週間後に、骨髄を採取し、測定した、各マウス群（対照(vehicle)群、化合物ａ（Com-a）投与群、化合物b（Com-b）投与群、化合物ｃ（Com-c）投与群）の全骨髄細胞の総量（Ｅ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の割合（％）（Ａ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の総数（Ｂ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（Ｄ）を測定した。
【図１０】実験例７（２）の結果を示す。対照(vehicle)群(白棒)、リコンビナントtPA投与群(灰色棒)、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群(黒棒)の骨髄移植から２日目及び７日目の、血漿中の活性型PAI-1量（active PAI-1）（Ｂ）、血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）の量（ng/mL）（Ｃ）、血漿中のプラスミン（plasmin）量（ng/mL）（Ｄ）、血漿中の総MMP-9量（ng/mL）（Ｅ）、血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）（Ｆ）。また網掛け棒は移植前の値を示す。グラフ中のシンボルは、それぞれ有意差を示し、各シンボルは、*p<0.05、**p<0.001 は対照群を基準とした場合の有意差を、#p<0.05, ##p<0.001はtPA投与群を基準とした場合の有意差を、§<0.05, §§p<0.001は移植前の値を基準とした場合の有意差を示す。
【図１１】実験例７（３）の結果を示す。実験例７（１）にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスの移植後28日目までの生存曲線を（Ａ）に、末梢血中の白血球数を（Ｃ）に、末梢血中の血小板数を（Ｄ）示す。（Ａ）は各群n=15である。（Ａ）においてログランク検定のｐ値は0.0278であり、＊はp<0.05を示す。（Ｃ）及び（Ｄ）は各群ｎ＝６である。（Ｃ）及び（Ｄ）において、＊および＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。＃及び＃＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05、＃＃はp<0.001を示す。また、致死量の５−ＦＵを投与し、骨髄を除去した際の対照群、tPA投与群、化合物ａ投与群の生存曲線を（Ｂ）に示す。（Ｂ）は各群n=15である。（Ｂ）においてログランク検定のｐ値は0.0190であり、＊はp<0.05を示す。いずれのグラフにおいても、対照群（−○−）、tPA投与群（−▲−）、化合物ａ投与群（−■−）を示す。
【図１２】実験例８の結果を示す。実験例７（１）にしたがって骨髄移植を行った対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスの骨髄単核細胞（BM  MNC）数（A）、Lin-SLAM細胞の出現率（B）及びその絶対数（C）、LSK−CD34陰性の出現率（D）及び絶対数（E）を示す。さらに、骨髄移植後の野生型マウス及びtPA−KO-マウスに化合物ａを投与した後の、骨髄単核細胞（BM  MNC）数（F）、Lin-SLAM細胞の出現率（G）及びその絶対数（H）、LSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の出現率（I）及び絶対数（J）を示す。＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。
【図１３】実験例９の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスにおける骨髄移植後の骨髄単核細胞中のKi-67タンパク陽性細胞の蛍光強度と陽性率を（A）に、LSK分画に分類される細胞を100％とした場合のKi-67タンパク陽性率を（B）に示す。BrdU標識によるG0/G1期、S期、G2-M期の細胞の割合を（C）に示す。骨髄移植後のアポトーシス細胞の出現率を（D）に示す。＊はp<0.05を示す。使用したマウスは各群6匹である。
【図１４】実験例１０の結果を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスにおける骨髄移植１５週目の骨髄単核細胞（BM  MNC）数（A）、LSK−CD34陰性細胞（LSK−CD34(-)）の出現率（B）及び絶対数（C）、Lin-SLAM細胞の出現率（D）及びその絶対数（E）を示す。＊および＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001である。＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05を示す。対照(vehicle)群、tPA投与群、PAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のマウスに2回目の骨髄移植を行った後12週間後のドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を示す（F）。＊、＊＊および＊＊＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05、＊＊はp<0.001、＊＊＊はp<10−5を示す。＃、＃＃及び＃＃＃はtPA投与群を基準とした場合の有意差を示し、＃はp<0.05、＃＃はp<0.001、＃＃＃はp<10−5を示す。骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように限界希釈して移植した対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群のキメラ率（Ly5.1陽性骨髄単核細胞の頻度）のFACS解析（Ｇ）と前記対照(vehicle)群及びPAI-1 inhibitor（化合物ａ）投与群から採取された骨髄を継代移植した後12週目の統計解析（Ｈ）を示す。継代移植後Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％以上のマウスをカウントした。マウスは各群5匹ずつ使用した。＊は対照群を基準とした有意差を示し、＊はp<0.05を示す。
【図１５】実験例11の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ａ併用投与の効果を観察した。（A）慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、CML細胞を接種した後の薬剤投与プロトコールを示す。（B）プラセボ群（○）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ａ（Com-a）群（■）の生存率を示す。（C）FACSCAN解析による骨髄及び脾臓の32Dp210-GFP陽性細胞の分布を示す。（D）骨髄及び脾臓の32Dp210- GFP陽性細胞の頻度を示す。黒棒は骨髄、灰色棒は脾臓内の有核細胞中のGFP陽性細胞の頻度を示す。
【図１６】実験例12の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｃ併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ｃ（Com-c）群（■）の生存率を示す。
【図１７】実験例13の結果を示す。化合物ｃを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。vehicle(v)群、化合物ｃ(Com-c)群、G-CSF(G)群、vehicle＋anti-GCF(V+Ab)群、化合物ｃ＋anti-GCF(Com-c +Ab)群の（A）血漿中のG-CSF濃度（pg/ml）、（B）骨髄液中のG-CSF濃度（pg/ml）、（C）骨髄単核細胞絶対数（×10E7  個）、（D） LSK−CD34陰性（LSK−CD34(-)）細胞の頻度及び（E）細胞数、（F）Lin- SLAM細胞の頻度及び（G）細胞数を示す。
【図１８】実験例14の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｃを併用投与した際のG-CSF有無の影響を観察した。プラセボ群（○）、IM群（△）、IM群＋anti G-CSF群（□）、IM＋化合物ｃ群（▲）、IM＋化合物ｃ群＋anti G-CSF群（■）の生存率を示す。
【図１９】実験例15の結果を示す。被験薬剤投与直前：Day 8（図中では、［抗がん剤処理直前］と記載）、被験薬剤投与終了直後：Day 14（図中では、［抗がん剤処理直後］と記載）及び被験薬剤投与開始後２８日：Day 36（図中では、［２８日後］と記載）に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。図中「Saline」はプラセボ群を、「Imatinib」は、イマチニブ単独投与群を、「Imatinib＋PAI-1 inhibitor」は、「イマチニブ＋化合物ｃ」群示す。スキャッタグラムの右下の分画が、CML細胞に相当する分画である。
【図２０】実験例16の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ａ(Com-a)併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、化合物ａ(Com-a)群（▽）、イマチニブ群（▲）及びイマチニブ＋化合物ａ群（■）の生存率を示す。
【図２１】実験例17の結果を示す。慢性骨髄性白血病モデルマウスにおいて、イマチニブと化合物ｄ又は化合物ｅの併用投与の効果を観察した。プラセボ群（○）、イマチニブ群（□）、「イマチニブ＋化合物ｄ(Com-d)」群（■）及び「イマチニブ＋化合物ｅ(Com-e)」群（▲）の生存率を示す。
【図２２】実験例18の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗がん剤を組み合わせた化学療法の固形がんに対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｃ非併用群（破線）、化合物ｃ(Com-c)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。
【図２３】実験例19の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｃ非併用群（破線）、化合物ｃ(Com-c)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。
【図２４】実験例20の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｄ非併用群（破線）、化合物ｄ(Com-ｄ)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。
【図２５】実験例21の結果を示す。PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法のHER2陽性腫瘍に対する効果を観察した。被験薬剤投与後のプラセボ群（実線）、化合物ｄ(Com-ｄ)単独投与群（破線）、化合物ｄ(Com-ｄ)併用群（点線）の腫瘍体積の経時的変化を示す。グラフ縦軸の腫瘍体積の単位は、mm3である。
【図２６】実験例22の結果を示す。A：右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性（L−S＋K＋）の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞（L−S−K＋）であり、右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞（L−S＋K−）であり、左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である（L−S−K−）。この３つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。B：PAI-1のタンパク質レベルでの発現を示す。上段の写真は、蛍光顕微鏡によるPAI-1タンパク質の発現評価であり、下段のグラフは、蛍光強度を定量化したものである。C：PAI-1のmRNAの発現量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
Ｉ．ＰＡＩ−１阻害剤
本発明はプラスミノーゲンアクチベータインビビター−１（PAI-1）活性を阻害する作用を有する化合物（これを総称して「PAI-1阻害剤」という）の新規用途に関する。
【００４８】
本発明が対象とするPAI-1阻害剤は、PAI-1活性を阻害する作用を有する化合物であればよく、従来公知のPAI-1阻害剤として公知の化合物のみならず、潜在的にPAI-1阻害作用を有する化合物も含まれる。
【００４９】
対象となる化合物（対象化合物）のPAI-1阻害活性は、インビトロアッセイ系で評価することができる。かかるインビトロアッセイ系としては、たとえば、対象化合物の存在下で、t-PAに対するPAI-1の活性変動を測定する方法を挙げることができる。かかるPAI-1の活性変動は、基質に対するt-PAの作用によって生じる反応生成物を指標とすることによって測定することができる。制限されないものの、例えば、後述する参考実験例では、発色性基質（S-2288）に対するt-PAの作用によって生じるｐ−ニトロアニリン（反応生成物）の量を指標として、PAI-1の活性変動を測定するインビトロアッセイ系を例示している。反応生成物の生成量が少ないほど、tPA活性は強く阻害されており、従って、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。
【００５０】
また対象化合物のPAI-1阻害活性は、対象化合物の存在下で、PAI-1とtPAとの複合体（PAI-1/tPA複合体）の形成変動を、例えばウエスタンブロッティング法などで測定することによっても評価することができる。ここでPAI-1/tPA複合体の形成量が少ないほど（PAI-1/tPA複合体形成阻害）、対象化合物についてPAI-1阻害活性が高いと判断できる。
【００５１】
このようなPAI-1阻害活性を有する化合物（PAI-1阻害剤）として、制限されないものの、具体的には、（I）2010年3月31日に国際出願（PCT/IB2010/000731）され、2010年10月7日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2010/113022）において一般式（Ｉ）で示された化合物、（II）2008年3月12日に国際出願（PCT/JP2008/054543）され、2009年1月29日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2009/013915）において一般式（Ｉ）で示された化合物、（III）2009年3月31日に国際出願（PCT/JP2009/056755）され、2009年10月9日に国際公開された国際公開パンフレット（WO2009/123241）において一般式（Ｉ）で示された化合物を例示することができる。
【００５２】
なお、本明細書では、
（I）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群１」と総称し、これを示す式を一般式（Ｉ）として；
（II）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群２」と総称し、これを示す式を一般式（II）として、さらに
（III）の国際公開パンフレットにおいて一般式（Ｉ）で示された化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物を「化合物群３」と総称し、これを示す式を一般式（III）として、それぞれ示す。
【００５３】
以下、これらの化合物群について説明する。
【００５４】
（１）本発明が対象とする化合物群１（WO2010/113022）
本発明が対象とする化合物群１は、下記の一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩若しくはエステル、またはそれらの水和物である。
【００５５】
【化１２】
0005840324.tif 000013
【００５６】
ここでＲ１およびＲ２としては、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルケニル基、C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールを挙げることができる。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、C1〜6−アルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリールである。但し、Ｒ１およびＲ２は同時に水素原子となることはない。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または５員環のヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である
Ｘは、ビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または硫黄原子を意味する。Ｘとして好ましくはビニレン基である。
【００５７】
Ａは、下記（a）〜（f）のいずれかに示す基、フルオレニル基、または置換基を有するかまたは有しないキノリル基を意味する。好ましくは（ａ）に示す基である。
【００５８】
（a）下式（I-1）で示される基
【００５９】
【化１３】
0005840324.tif 000014
【００６０】
式（I-1）中、ｑは０または１の整数を意味する。好ましくは０である。
【００６１】
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、水素原子、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキル基、またはＣＦ３を意味する。但し、ｑが０のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子となることはない。またｑが１のとき、Ｒ３およびＲ４は同時に水素原子であるか、または一方が水素原子であることが好ましい。この場合、より好ましくはＲ３およびＲ４は同時に水素原子である。またＲ３およびＲ４の両方が水素原子以外の基であるとき、ｑは０であることが好ましい。
【００６２】
Ｔはシングルボンド、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜３のアルキレン基、酸素原子、−ＣＯ−、−Ｏ−C1〜3−アルキレン基、または炭素数２〜６のアルキニレン基を意味する。Ｔとして好ましくはシングルボンドである。
【００６３】
Ｄは、置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基；置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基若しくは炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基；またはアダマンチル基を意味する。Ｄとして好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基，ベンゾ縮合ヘテロアリール基若しくはヘテロアリール基である。
【００６４】
但し、式（Ｉ）中のＬが、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−で、かつ上記式（I-1）中のＴがシングルボンドのとき、Ｄは「置換基を有しないフェニル基」ではない。
【００６５】
（b）下式(I-2)〜(I-4)のいずれかに示される基
【００６６】
【化１４】
0005840324.tif 000015
【００６７】
上記式（I-2）〜（I-4）中、ｑは、０または１の整数を意味する（但し、後述するＲ５が水素原子であるときｑは１である。）。
【００６８】
Ｒ５は、水素原子またはハロゲン原子を意味する。ｑが０のときＲ５はハロゲン原子であり、ｑが１のときＲ５は水素原子であることが好ましい。
【００６９】
Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基を意味する。好ましくは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。
【００７０】
Ｅは、シングルボンドまたは−Ｏ−アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
【００７１】
Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有しないアリール基である。
【００７２】
（c）下式(I-5)で示される基
【００７３】
【化１５】
0005840324.tif 000016
【００７４】
上記式（I-5）中、Ｙは、硫黄原子または酸素原子を意味する。
【００７５】
Ｅは、シングルボンドまたは−Ｏ−アルキレン基を意味する。好ましくはシングルボンドである。
【００７６】
Ａｒは、置換基を有するかまたは有しないアリール基、または置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基を意味する。好ましくは置換基を有するかまたは有しないアリール基である。
【００７７】
（d）下式(I-6)で示される基
【００７８】
【化１６】
0005840324.tif 000017
【００７９】
上記式（I-6）中、Ｇは、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。
【００８０】
（e）下式(I-7)に示される基
【００８１】
【化１７】
0005840324.tif 000018
【００８２】
上記式（I-7）中、Ｒ７及びＲ８は、同時に、水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基を意味する。但し、Ｒ７及びＲ８が同時に水素原子である場合、後述するＬは置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基である。Ｒ７及びＲ８として、好ましくは水素原子、またはアルキレン基であって互いに結合してシクロヘキサンを形成する基である。
0005840324.tif 000019
【００８３】
上記式(I-1)〜(I-7)で示される基のうち、好ましくは式（I-1）、（I-2）、（I-4）、（I-5）または（I-7）で示される基であり、より好ましくは式（I-1）、（I-2）および（I-3）で示される基であり、特に好ましくは式（I-1）で示される基である。
【００８４】
Ｌは、シングルボンド、−［（ＣＨ２）Ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｎ］Ｑ−ＣＯＮＨ−（Ｍ及びＮは同一または異なって、１〜６の整数を意味し、Ｑは０または１を意味する）｛Ｑが０の場合「−ＣＯＮＨ−」となり、Ｑが１の場合「アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−」となる｝置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨＣＯ−（「アルキレン−ＮＨＣＯ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−ＮＨ−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい。）、置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基、置換基を有するか有しない炭素数２〜６のアルキニレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、1,4−ピペラジジニル基、炭素数１〜６のアルキレン−1,4−ピペラジジニル基、アダマンチレン基、
または下式（I-8）で示される基：
【００８５】
【化１８】
0005840324.tif 000020
【００８６】
（式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数。）
を意味する。
【００８７】
Ｌとして好ましくはシングルボンド、−ＣＯＮＨ−、アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルキニレン基、および上記式（I-8）で示される基である。より好ましくはシングルボンド、−ＣＯＮＨ−、アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、炭素数１〜６のアルキレン基、炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−基、および上記式（IX）で示される基である。さらに好ましくはシングルボンド、−ＣＯＮＨ−、およびアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、とりわけシングルボンド、及び−ＣＯＮＨ−が好ましい。
【００８８】
Ｌが−ＣＯＮＨ−またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であるとき、Ａは式（I-1）で示される基であって、qは１、Ｔはシングルボンド、Ｄは、置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基若しくはアリール基、またはアダマンチル基である。このときＲ３とＲ４はいずれも水素原子であることが好ましい。より好ましくは、Ａは式（I-1）で示される基であって、qは１、Ｔはシングルボンド、Ｄは置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、Ｒ３とＲ４はいずれも水素原子である。このとき、化合物群１はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
【００８９】
また、Ｌが1,4−ピペラジジニル基または炭素数１〜６のアルキレン−1,4−ピペラジジニル基であるとき、Ａは式（I-6）で示される基である。このとき、化合物群１はＸがビニレン基である芳香族カルボン酸、またはその生物学的等価体である。
【００９０】
Ｂは、ＣＯＯＲ９または下式（I-10）〜（I-12）のいずれかで示される複素環基を意味する。
【００９１】
ここでＣＯＯＲ９中のＲ９としては、水素原子；または生物体内で水素原子に変換される基、具体的には炭素数１〜６のアルキル基，アリール基，アラルキル基，−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯＲ11若しくは−ＣＨ(Ｒ10)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ11で示される基，若しくは下式（I-9）で示される（５−アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基：
【００９２】
【化１９】
0005840324.tif 000021
【００９３】
を挙げることができる。
【００９４】
ここでＲ1０は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。またＲ１１およびＲ１２はそれぞれ炭素数１〜６のアルキル基を意味する。ＣＯＯＲ９中のＲ９として、好ましくは水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
【００９５】
また、Ｂの複素環基としては、下式（I-10）〜（I-12）のいずれかに示される基を挙げることができる。
【００９６】
【化２０】
0005840324.tif 000022
【００９７】
上記式（I-11）で示される複素環基中、Ｚは硫黄原子または酸素原子を意味する。
【００９８】
Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ９のＲ９が水素原子の場合）、または式（I-10）で示される複素環基である。
【００９９】
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
【０１００】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９〜Ｒ１２及びＧで示される「アルキル基」としては、特に言及しないかぎり、通常炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
【０１０１】
なかでもＲ３〜Ｒ４で示される「アルキル基」は置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。
【０１０２】
また当該Ｒ３またはＲ４で示される「アルキル基」には、上記で説明する「アルキル基」のうち、炭素数３〜６の分枝鎖状のアルキル基が含まれる。かかる分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはｔ−ブチル基を挙げることができる。
【０１０３】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２、またはＤで示される「シクロアルキル基」、またはＬのアルキレン基の炭素原子の一部によって形成される「シクロアルキル環」としては、通常炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基などが含まれる。なかでもＤで示される「シクロアルキル基」、及びＬのアルキレン基の炭素原子によって形成される「シクロアルキル環」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
【０１０４】
本発明の化合物群１においてＤで示される「ヘテロシクロアルキル基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３〜８員環のシクロアルキル基を挙げることができる。具体的には、例えばオキシラニル（例、２−オキシラニル）、アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、オキセタニル（例、２−オキセタニル、３−オキセタニル）、チエタニル（例、２−チエタニル、３−チエタニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、チオラニル（例、２−チオラニル、３−チオラニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チアニル（例、２−チアニル、３−チアニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル）、アゼパニル（例、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル）、オキセパニル（例、２−オキセパニル、３−オキセパニル、４−オキセパニル）、チエパニル（例、２−チエパニル、３−チエパニル、４−チエパニル）、オキサゼパニル（例、２−オキサゼパニル、３−オキサゼパニル、４−オキサゼパニル）、チアゼパニル（例、２−チアゼパニル、３−チアゼパニル、４−チアゼパニル）、アゾカニル（例、１−アゾカニル、２−アゾカニル、３−アゾカニル、４−アゾカニル）、オキソカニル（例、２−オキソカニル、３−オキソカニル、４−オキソカニル）、チオカニル（例、２−チオカニル、３−チオカニル、４−チオカニル）、オキサゾカニル（例、２−オキサゾカニル、３−オキサゾカニル、４−オキサゾカニル）、チアゾカニル（例、２−チアゾカニル、３−チアゾカニル、４−チアゾカニル）等が挙げられる。
【０１０５】
好ましくは窒素原子を有する５〜６員環のシクロアルキル基、より好ましくはピロリジニル基を挙げることができる。
【０１０６】
当該シクロヘテロアルキル基は、上記シクロアルキル基と同様に、適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、上記シクロアルキル基の置換基を同様に挙げることができる。
【０１０７】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２で示される「C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができる。アルキル基の炭素数として好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２である。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルメチル基、シクロオクチルエチル基などが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２及びＤで示される「シクロアルケニル基」とは、前記したシクロアルキル基に１個以上の二重結合を有するもの、言い換えると、二重結合を１〜２個有する炭素数３〜８の環状アルケニル基である。好ましくは炭素数３〜６，より好ましくは炭素数５または６（５または６員環）の環状アルケニル基である。かかるシクロアルケニル基には、シクロプロペニル基（Cycloprop-1-en-1-yl、Cycloprop-2-en-1-yl、Cycloprop-3-en-1-yl等）、シクロブテニル基（Cyclobut-1-en-1-yl、Cyclobut-2-en-1-yl、Cyclobut-3-en-1-yl、Cyclobut-4-en-1-yl）、シクロブタジエニル基（Cyclobuta-1,3-dien-1-yl、Cyclobuta-2,4-dien-1-yl）、シクロペンテニル（Cyclopen-1-en-1-yl、Cyclopen-2-en-1-yl、Cyclopen-3-en-1-yl、Cyclopen-4-en-1-yl、Cyclopen-5-en-1-yl）、シクロペンタジエニル基（Cyclopenta-2,4-dien-1-yl）、シクロヘキセニル基（Cyclohex-1-en-1-yl、Cyclohex-2-en-1-yl、Cyclohex-3-en-1-yl、Cyclohex-4-en-1-yl、Cyclohex-5-en-1-ylなど）、及びシクロヘキサジエニル基（Cyclohexa-1,3-dien-1-yl、Cyclohexa-2,4-dien-1-yl、Cyclohexa-3,5-dien-1-ylなど）、シクロヘプテニル基、シクロヘプテジエニル基、シクロオクテニル基、シクロオクテジエニル基等が含まれる。
【０１０９】
好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基を挙げることができる。
【０１１０】
本発明の化合物群１においてＤで示される「ヘテロシクロアルケニル基」としては、前記したシクロアルケニル基の炭素原子の１または２が、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される、同一または異なったヘテロ原子で置換されてなる基を挙げることができる。好ましくは二重結合を１個有する炭素数５または６の環状アルケニル基、より好ましくはシクロヘキセニル基において、炭素原子の１つが酸素原子で置換されてなる基である。
【０１１１】
Ｄで示される「シクロアルケニル基」および「ヘテロシクロアルケニル基」は適宜な位置に１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。ここで「アルコキシ基」および「アルコキシカルボニル基」の「アルコキシ基」の意味は前述の通りである。
【０１１２】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。好ましくはエチニルである。
【０１１３】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２で示される「C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数５または６のシクロアルキル基を置換基として有する炭素数２〜６のアルキニル基を挙げることができる。アルキニル基の炭素数として好ましくは２〜３、より好ましくは２である。これらのシクロアルキルアルキニル基には、シクロプロピルエチニル基、シクロブチルエチニル基、シクロペンチルエチニル基、シクロヘキシルエチニル基、シクロヘプチルエチニル基、シクロオクチルエチニル基などが含まれる。
【０１１４】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい。但し、化合物群１において、Ｌが置換基を有していてもよいアルキレン-NHCO−で、かつ、Ａが式（I-1）で示される基（但し、Ｔはシングルボンド）である場合、Ｄで示されるアリール基は、「無置換のフェニル基」以外のアリール基である。かかるアリール基としては例えば、置換基を有するフェニル基を例示することができる。
【０１１５】
Ｒ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数１〜６のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
【０１１６】
ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。「シクロアルコキシ基」としては、炭素数３〜８、好ましくは炭素数３〜６、より好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などが含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物群１においてＲ１〜Ｒ２、ＤおよびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する３〜６員環、好ましくは５〜６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルなどの不飽和複素単環基を挙げることができる。
【０１１８】
これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。ヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数３〜８のシクロアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。ここで「アルキル基」及び「シクロアルキル基」の意味、並びに「アルコキシ基」、「シクロアルコキシ基」、「ハロゲン置換アルコキシ基」、「アルコキシカルボニル基」でいう「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。またここで、ホスホノオキシメチル基は、ヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換されて、ＰＡＩ−１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
【０１１９】
なお、ＤまたはＡｒの置換基がシクロアルキル基またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。
【０１２０】
本発明の化合物群１においてＤで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、イソキノリル、キノリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。
【０１２１】
なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。
【０１２２】
本発明の化合物群１においてＬで示される「アルキレン基」、並びに「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、「アルキレン−ＮＨＣＯ−」、「アルキレン−ピペラジジニル基」及び「アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−」において「アルキレン」としては、通常炭素数１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンが含まれる。好ましくはメチレン基、およびエチレン基である。
【０１２３】
なお、「アルキレン基」、並びに「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」及び「アルキレン−ＮＨＣＯ−」における「アルキレン基」には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合して炭素数３〜８のシクロアルキル環（シクロアルカン）を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルキル環としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンを挙げることができる。
【０１２４】
本発明の化合物群１においてＬで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。好ましくはビニレン基である。
【０１２５】
本発明の化合物群１においてＬ及びＴで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
【０１２６】
これらの「アルキレン基」、「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、「アルキレン−ＮＨＣＯ−」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は、いずれも１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。「アルコキシ基」の意味は、前述の通りである。
【０１２７】
本発明の化合物群１においてＴ及びＥで示される「アルキレン基」、並びにＴで示される「−Ｏ−アルキレン」における「アルキレン」としては、通常炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基が含まれる。好ましくはメチレン基、エチレン基、トリメチレン基である。
【０１２８】
本発明の化合物群１において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくは塩素原子、臭素原子、及びフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０１２９】
式（Ｉ）中、Ａで示されるキノリル基は、適宜な位置に１〜２個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくはフェニル基である。
【０１３０】
また、式（Ｉ）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、それぞれ、炭素数１〜６のアルキル基、アリール基（好ましくはフェニル基）、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）である基を挙げることができる。
【０１３１】
(2)の基として、具体的には、ＣＯＯＲ９で示される基であって、当該Ｒ９が、下式で示される（５-アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチル基である基：
【０１３２】
【化２１】
0005840324.tif 000023
【０１３３】
および、Ｒ９が、−ＣＨ(Ｒ1０)−Ｏ−ＣＯＲ１１若しくは−ＣＨ(Ｒ1０)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1１で示される基（Ｒ1０が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ1１が炭素数１〜６のアルキル基または炭素数３〜８のシクロアルキル基）である基を挙げることができる。
【０１３４】
さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基といった複素環基が含まれる（例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照）。
【０１３５】
【化２２】
0005840324.tif 000024
【０１３６】
本発明においては、これらの(1)〜(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、本明細書において、式（Ｉ）で示される化合物群１の塩、および上記の基（カルボキシ基と生物学的同等な基）を有する化合物群１を、カルボン酸の生物学的等価体と総称する場合がある。
【０１３７】
式（Ｉ）中、Ｂ（Ｂが−ＣＯＯＲ９であって、Ｒ９がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【０１３８】
本発明が対象とする化合物群１には、好ましくは下式で示される芳香族または複素環カルボン酸、および当該カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０１３９】
【化２３】
0005840324.tif 000025
【０１４０】
かかる本発明の化合物群１は、置換基Ａの種類に応じて下記（I-a）〜（I-g）の群に分けることができる。
【０１４１】
（I-a）Ａが下式（I-1）で示される基である化合物群
【０１４２】
【化２４】
0005840324.tif 000026
【０１４３】
（I-b）Ａが下式（I-2）〜（I-4）で示される基である化合物群
【０１４４】
【化２５】
0005840324.tif 000027
【０１４５】
（I-c）Ａが下式（I-5）で示される基である化合物群
【０１４６】
【化２６】
0005840324.tif 000028
【０１４７】
（I-d）Ａが下式（I-6）で示される基である化合物群
【０１４８】
【化２７】
0005840324.tif 000029
【０１４９】
（I-e）Ａが下式（I-7）で示される基である化合物群
【０１５０】
【化２８】
0005840324.tif 000030
【０１５１】
（I-f）Ａがフルオレニル基である化合物群
（I-g）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
以下、本発明の化合物群１を上記化合物群ごとに説明する。
【０１５２】
（I-a）Ａが式（I-1）で示される基である化合物群
当該群に属する化合物（Ｉ-a）は、下式で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体を挙げることができる。
【０１５３】
【化２９】
0005840324.tif 000031
【０１５４】
当該化合物(I-a)は、Ｌの種類に応じてさらに下記（I-a-1）〜（I-a-5）に分類することができる。
（I-a-1）Ｌがシングルボンドである化合物
（I-a-4）Ｌが−ＣＯＮＨ−、アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または式(I-8)で示される基である化合物
（I-a-2）Ｌが置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−Ｏ−である化合物
（I-a-3）Ｌが置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン基、C1〜6−アルケニレン基、またはC1〜6−アルキニレン基である化合物
（I-a-5）Ｌがアダマンチレン基である化合物。
【０１５５】
（I-a-1）Ｌがシングルボンドである化合物
【０１５６】
【化３０】
0005840324.tif 000032
【０１５７】
当該化合物（I-a-1）には、上記式（I-a-1）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体、並びに硫黄原子である複素環カルボン酸とその生物学的等価体の両方が含まれる。
【０１５８】
［Ｘがビニレン基である場合］
好ましくはＸがビニレン基である芳香族カルボン酸とその生物学的等価体である。
【０１５９】
式（I-a-1）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。ベンゼン環のオルト位に、Ｂが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。  Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルケニル基、及びC2〜6−アルキニル基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２が水素原子であり、パラ位に位置するＲ１がハロゲン原子、C3〜8−シクロアルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基、C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基、C3〜8−シクロアルケニル基、またはC2〜6−アルキニル基のいずれかである。特に好ましくはメタ位に位置するＲ２が水素原子であり、パラ位に位置するＲ１がハロゲン原子である。
【０１６０】
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは塩素原子である。炭素数３〜８のシクロアルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基である。C3〜8−シクロアルキル−C1〜6−アルキル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜６のアルキル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数１〜４のアルキル基である。C3〜8−シクロアルキル−C2〜6−アルキニル基として、好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２〜６のアルキニル基、より好ましくはシクロヘキシル基を置換基として有する炭素数２〜３のアルキニル基である。C3〜8−シクロアルケニル基として、好ましくはシクロヘキセニル基であり、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基またはシクロヘキサ−６−エン−１−イル基である。C2〜6−アルキニル基としては、好ましくは炭素数２〜４のアルキニル基、より好ましくは炭素数２〜３のアルキニル基である。
【０１６１】
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子であり、ｑが０であるとき、Ｒ３及びＲ４は、少なくとも一方がＣＦ３、より好ましくは両方ともＣＦ３である。好ましくは、ｑが１であり、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子である。
【０１６２】
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、酸素原子、−Ｏ−C1〜3−アルキレン基、−ＣＯ−、C2〜3−アルキニレン基、置換基を有するかまたは有しないアルキレン基であり、より好ましくはシングルボンドである。
【０１６３】
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基である。
【０１６４】
アリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基、及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはアルキル基およびアルコキシ基である。
【０１６５】
ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しない、フリル基，ピリジル基，及びチエニル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないフリル基，ピリジル基，及びチエニル基である。フリル基として具体的にはフラン−２−イル基、およびフラン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン−３−イル基である。ピリジル基として具体的には、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、およびピリジン−４−イル基を挙げることができるが、好ましくはピリジン−４−イル基である。チエニル基として具体的にはチオフェン−２−イル基、およびチオフェン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはチオフェン−２−イル基である。
【０１６６】
ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、２位（キノリン−２−イル基）、３位（キノリン−３−イル基）、６位（キノリン−６−イル基）及び８位（キノリン−８−イル基）を、またイソキノリル基の場合は、４位（イソキノリン−４−イル基）及び５位（イソキノリン−５−イル基）を例示することができる。
【０１６７】
炭素数３〜８のシクロアルキル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキシル基を；炭素数３〜８のヘテロシクロアルキル基として、ヘテロ原子として窒素原子を有する５員環、好ましくは１の置換基を有するか有しないピロリジニル基を挙げることができる。ピロリジニル基として具体的にはピロリジン−１−イル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピロリジン−４−イル基、ピロリジン−５−イル基、ピロリジン−６−イル基を挙げることができるが、好ましくはピロリジン−１−イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルキル基およびヘテロシクロアルキル基である。
【０１６８】
炭素数３〜８のシクロアルケニル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないシクロヘキサニル基を挙げることができる。シクロヘキサニル基として具体的にはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基、シクロヘキサ−２−エン−１−イル基、シクロヘキサ−３−エン−１−イル基、シクロヘキサ−４−エン−１−イル基、シクロヘキサ−５−エン−１−イル基、シクロヘキサ−６−エン−１−イル基を挙げることができるが、好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基である。
【０１６９】
炭素数３〜８のヘテロシクロアルケニル基として、ヘテロ原子として酸素原子を有する６員環の１の置換基を有するかまたは有しないヘテロシクロヘキサニル基を挙げることができる。かかる基として、ジヒドロ−2H−ピラニル基を挙げることができるが、好ましくは3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル基である。置換基としては前述の通りであるが、好ましくは置換基を有しないシクロアルケニル基およびヘテロシクロアルケニル基である。
【０１７０】
アダマンチル基として、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基である。
【０１７１】
上記式（I-a-1）中、Ｘがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくはＲ１がハロゲン原子、Ｒ２〜Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくはＲ１がハロゲン原子、Ｒ２〜Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４及び例６８（この脱塩体）で示す化合物が含まれる。  上記式（I-a-1）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例４）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６８の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例２）
・2-[(ビフェニル-2-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例６）
・5-クロロ-2-({[4-(チオフェン-2-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例７）
・5-クロロ-2-({[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸 （例８の脱塩体）。
・5-クロロ-2-{[(4'-メチルビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例３２）
・5-クロロ-2-{[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例３３）
・5-クロロ-2-({[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例３４）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例４０）
・5-クロロ-2-{[(4-フェノキシフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例４２）
・2-({[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例４３）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５２）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルカルボニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５６）
・5-クロロ-2-({[3-(ナフタレン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例５８）
・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例６２）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６３の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-4-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６４の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-6-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６５の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[3-(イソキノリン-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６６の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６７の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例６９）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例７９）
・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８０）
・5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８１）
・5-シクロヘキシル-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例８２）
・5-クロロ-2-({[4-(ピロリジン-1-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩（例８３）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８７）
・5-クロロ-2-({[4-(シクロヘキシルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８８）
・5-(シクロヘキシルエチニル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例９２）
・5-(2-シクロヘキシルエチル)-2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例９３）
・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-エチニル安息香酸（例９５）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イルメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例９６）
・2-[({4-[アダマンタン-1-イル(ヒドロキシ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例９７）
・5-クロロ-2-({[4-(1-メチルシクロヘキシル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例９８）
・5-クロロ-2-({[3-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例９９の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[4-(キノリン-2-イルメトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例１００の脱塩体）
・N-[4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-3-(キノリン-8-イル)ベンズアミド（例１０２）。
【０１７２】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-1）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、炭素数１〜６のアルキル基、及び１または２の置換基を有していてもよいアリール基を挙げることができる。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基である。アリール基としてはフェニル基を好適に挙げることができる。アリール基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。Ｒ１およびＲ２として、好ましくは一方（例えばチオフェン環の４位に位置するＲ２）がアリール基、他方（例えばチオフェン環の５位に位置するＲ１）がアルキル基である。
【０１７３】
ｑ、Ｒ３およびＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３およびＲ４はいずれも水素原子である。
【０１７４】
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０１７５】
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜６のシクロアルキル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。シクロアルキル基としてはシクロヘキシル基を好適に例示することができる。また、ヘテロアリール基としては、例えばピリジル基，チエニル基およびフリル基を挙げることができる。好ましくはフリル基である。フリル基として具体的にはフラン−２−イル基、およびフラン−３−イル基を挙げることができるが、好ましくはフラン−３−イル基である。置換基は、前述の通りであるが、シクロアルキル基およびヘテロアリール基はいずれも置換基を有しない基であることが好ましい。
【０１７６】
また式（I-a-1）中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したチオフェン環の３〜５位の任意の位置に配位することができる。チオフェン環の３位に、Ｂが配位し、４位および５位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
【０１７７】
上記式（I-a-1）で示される本発明のチオフェンカルボン酸またはその生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例５）
・2-{[(4-シクロヘキシルフェニル)カルボニル]アミノ}-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例７４）。
【０１７８】
（I-a-4）Ｌが−ＣＯＮＨ−、アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または式(I-8)で示される基である化合物
【０１７９】
【化３１】
0005840324.tif 000033
【０１８０】
（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ｂ、Ｘ、Ｔ、Ｄ及びｑは前記の通り。Ｌ４は、−ＣＯＮＨ−、アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−、−ＮＨ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨ−、−ＣＯ−、置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−、または下式(I-8)で示される基を意味する。
【０１８１】
【化３２】
0005840324.tif 000034
【０１８２】
[式中、（ＣＨ２）ｎは、炭素原子に置換基を有してもよく、一部がシクロアルキル基を形成してもよい。但し、ｍは０または１の整数、ｎは０〜２の整数である。]）
当該化合物（I-a-4）において、Ｌ４（式（Ｉ）中「Ｌ」と表記）は、好ましくは−ＣＯＮＨ−、及びアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、より好ましくは−ＣＯＮＨ−である。
【０１８３】
Ｌ４中、「アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−」、「C1〜6−アルキレン−ＮＨ−」及び「C1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−」で示されるアルキレン基としては、炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキレン基、特に好ましくは炭素数１である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。好ましくは直鎖状のアルキレン基であり、具体的にはメチレン基、エチレン基を挙げることができる。
【０１８４】
当該「アルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−」、「C1〜6−アルキレン−ＮＨ−」及び「C1〜6−アルキレン−ＮＨＣＯ−」は、アルキレン基に１または２の置換基を有するものであってもよい。かかる置換基は前記の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
【０１８５】
式（I-8）において、ｍは０または１である。ｎは０〜２の整数であるが、好ましくは０または１である。ｎが１または２の整数である場合、（ＣＨ２）ｎの炭素原子は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数３〜８のシクロアルキル基等を挙げることができる。（ＣＨ２）ｎとして好ましくは置換基を有しないアルキレン基である。
【０１８６】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-a-4）としては、好適には、式（I-a-4）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０１８７】
化合物（I-a-4）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０１８８】
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であり、Ｒ３及びＲ４が、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。Ｒ３及びＲ４として好ましくは、両方が水素原子であるか、一方が水素原子で他方がアルキル基である場合を挙げることができる。より好ましくは両方ともに水素原子である。
【０１８９】
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０１９０】
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、及び置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。より好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。
【０１９１】
ここでヘテロアリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を挙げることができる。置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、および炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましいヘテロアリール基としては、無置換のフリル基（フラン−２−イル基、フラン−３−イル基）、および置換基としてハロゲン原子を有するフリル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
【０１９２】
アリール基としては、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。好ましいアリール基としては、無置換のフェニル基、および置換基としてハロゲン原子を有するフェニル基である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくはフッ素原子である。
【０１９３】
ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、前述する通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないイソキノリル基及びキノリル基を挙げることができる。置換基としては前述の通りであるが、より好ましくは置換基を有しないイソキノリル基、及びキノリル基である。イソキノリル基及びキノリル基の結合位置は、制限されないが、キノリル基の場合は、２位（キノリン−２−イル基）、３位（キノリン−３−イル基）、６位（キノリン−６−イル基）及び８位（キノリン−８−イル基）を、またイソキノリル基の場合は、４位（イソキノリン−４−イル基）及び５位（イソキノリン−５−イル基）を例示することができる。
【０１９４】
またアダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。アダマンチル基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアダマンチル基である。
【０１９５】
上記式（I-a-4）中、Ｘがビニレン基である本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくはＬが−ＣＯＮＨ−またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２〜Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基またはヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。より好ましくは−ＣＯＮＨ−またはアルキレンオキシアルキレン−ＣＯＮＨ−であり、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２〜Ｒ４がいずれも水素原子、ｑが１、Ｔがシングル、Ｄがヘテロアリール基である化合物である。当該化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４５（表４−４）及び例６１（表４−６）で示す化合物が含まれる。
【０１９６】
上記式（I-a-4）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１、２、表４−４，表４−６参照）：
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４５：表４−４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６１：表４−６）
・2-[(ビフェニル-4-イルカルバモイル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例７１：表２−２）
・5-クロロ-2-{[N-(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)グリシル]アミノ}安息香酸（例７２：表２−２）
・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例１４：表２−１）
・2-[({[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル)アミノ] -5-クロロ安息香酸（例１０６の脱塩体：表２−３）
・5-クロロ-2-{[4-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸（例１：表１）
・5-クロロ-2-[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸（例９：表１）
・5-クロロ-2-[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}-L-プロリル)アミノ]安息香酸（例１０：表１）
・5-クロロ-2-｛[(１-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン-３-イル)カルボニル]アミノ｝安息香酸（例１１の脱塩体：表１）
・5-クロロ-2-{[(1-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}ピペリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例１２：表１）
・2-({[1-(ビフェニル-3-イルカルボニル)ピペリジン-3-イル]カルボニル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例３１：表２−１）。
【０１９７】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-4）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ４、Ｌ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０１９８】
（I-a-2）Ｌが置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン−Ｏ−である化合物
【０１９９】
【化３３】
0005840324.tif 000035
【０２００】
当該化合物（I-a-2）において、Ｌ２（式（Ｉ）では「Ｌ」として表示）は炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキレン−Ｏ−、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン−Ｏ−である。当該アルキレン基は直鎖状でも分枝鎖状であってもよい。かかるアルキレン基は、１または２の置換基を有することもできるが、好ましくは無置換のアルキレン基である。
【０２０１】
［Ｘがビニレン基である場合］  当該化合物（I-a-2）としては、好適には、式（I-a-2）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。
【０２０２】
式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２０３】
化合物（I-a-2）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１または２の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリール基を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子、１の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または１の置換基を有するかまたは有しない５〜６員環のヘテロアリール基である。Ｒ１として好ましくはハロゲン原子である。
【０２０４】
ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子を挙げることができるが、より好ましくは塩素原子である。
【０２０５】
アリール基として好ましくはフェニル基を、５〜６員環のヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子または窒素原子のいずれかを同一または異なって、１または２つ有するアリール基を挙げることができる。好ましくは酸素原子をヘテロ原子として１つ有する５〜６員環のアリール基である。好ましくはフリルであり、具体的にはフラン−１−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、フラン−４−イル基、及びフラン−５−イル基を挙げることができる。より好ましくはフラン−３−イル基である。ここでアリール基及びヘテロアリール基の置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基である。
【０２０６】
Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときいずれも水素原子である。また、ｑが０であるとき一方は水素原子であり、他方は置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６、好ましくは分枝鎖状のアルキル基である。分枝鎖状のアルキル基として、好ましくはtert-ブチル基を挙げることができる。
【０２０７】
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２０８】
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、及びアダマンチル基を挙げることができる。ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を；ヘテロアリール基としては、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を；シクロアルキル基としては、好ましくはシクロヘキシル基を；シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基を；アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。
【０２０９】
ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルキル基、および炭素数１〜６（好適には１〜４）のアルコキシ基を挙げることができる。
【０２１０】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）、または当該カルボン酸の生物学的等価体（I-a-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１３）
・5-ブロモ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１５）
・2-{[(3-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１６）
・5-クロロ-2-{[(2-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１７）
・2-{[(4-tert-ブチルフェノキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１８）
・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例１９）
・2-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２０）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例２１）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)ビフェニル-3-カルボン酸（例２２）
・5-クロロ-2-({[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例２５）
・5-クロロ-2-{[(3-シクロヘキシルフェノキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２６）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3'-メチルビフェニル-3-カルボン酸（例２７）
・4-({[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-3',5'-ジメチルビフェニル-3-カルボン酸（例２８）
・5-クロロ-2-({[4-(フラン-3-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例２９）
・2-({[3-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例３０）
・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェノキシ]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸（例４４）
・4-{[(ビフェニル-3-イルオキシ)アセチル]アミノ}ビフェニル-3-カルボン酸（例４５）
・2-{[(ビフェニル-4-イルオキシ)アセチル]アミノ}-5-(フラン-3-イル)安息香酸（例４６）
・2-({[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)-5-(フラン-3-イル)安息香酸（例４７）
・5-クロロ-2-({[(4'-メチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例４９）
・5-クロロ-2-({[(3',5'-ジメチルビフェニル-4-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５０）
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５３）
・5-クロロ-2-({[4-(フラン-2-イル)フェノキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例５４）
・2-({4-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]ブタノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５５）
・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェノキシ]プロパノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５９）
・5-クロロ-2-({[(2'-メトキシビフェニル-3-イル)オキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例６１）。
【０２１１】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-2）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ４、Ｌ２、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２１２】
（I-a-3）Ｌが置換基を有していてもよいC1〜6−アルキレン基、C2〜6−アルケニレン基、またはC2〜6−アルキニレン基
【０２１３】
【化３４】
0005840324.tif 000036
【０２１４】
当該化合物（I-a-3）において、Ｌ３（式（Ｉ）では「Ｌ」と表記）は炭素数１〜６のアルキレン基、炭素数２〜６のアルケニレン基、または炭素数２〜６のアルキニレン基である。
【０２１５】
アルキレン基として好ましくは炭素数１〜４のアルキレン基であり、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜８のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、及びシクロオクタンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。
【０２１６】
アルケニレン基として好ましくは炭素数２〜３のアルケニレン基であり、より好ましくはビニレン基である。アルキニレン基として好ましくは炭素数２〜３のアルキニレン基、より好ましくは炭素数２のアルキニレン基である。これらの基は、１または２の置換基を有することもできる。かかる置換基は前述の通りであるが、好ましくは無置換のアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基である。
【０２１７】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-a-3）としては、好適には、式（I-a-3）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。
【０２１８】
式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２１９】
化合物（I-a-3）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０２２０】
ｑ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるとき、Ｒ３及びＲ４はいずれも水素原子である。ｑは好ましくは１である。
【０２２１】
Ｔは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２２２】
Ｄは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しないベンゾ縮合ヘテロアリール基、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数３〜８のシクロアルケニル基、及び１または２の置換基を有するかまたは有しないアダマンチル基を挙げることができる。
【０２２３】
ここでアリール基としては、好ましくはフェニル基を挙げることができる。ヘテロアリール基としては、ヘテロ原子として酸素原子または窒素原子を有する５または６員環のアリール基、好ましくはフリル基及びピリジル基、より好ましくはフラン−２−イル基、フラン−３−イル基、及びピリジン−３−イル基を挙げることができる。ベンゾ縮合ヘテロアリール基として、好ましくはキノリル基またはイソキノリル基を、より好ましくはキノリン−８−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−５−イル基を挙げることができる。シクロアルケニル基としては、好ましくはシクロヘキサニル基、より好ましくはシクロヘキサ−１−エン−１−イル基を挙げることができる。アダマンチル基として、好ましくはアダマンタン−１−イル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくは無置換のアリール基、ヘテロアリール基、ベンゾ縮合ヘテロアリール基、シクロアルケニル基、及びアダマンチル基である。
【０２２４】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-a-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(フラン-3-イル)フェニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３）
・5-クロロ-2-[({1-[3-(フラン-3-イル)フェニル]シクロプロピル}カルボニル)アミノ]安息香酸（例３５）
・5-クロロ-2-({3-[3-(フラン-3-イル)フェニル]プロパノイル}アミノ)安息香酸（例３６）
・5-クロロ-2-({2-[3-(フラン-3-イル)フェニル]-2-メチルプロパノイル}アミノ)安息香酸（例３７）
・2-[(ビフェニル-4-イルアセチル)アミノ]-5-クロロ安息香酸（例７０）
・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-4-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例７８）
・2-{[(2E)-3-(ビフェニル-3-イル)プロパ-2-エノイル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例８９）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例９０）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(キノリン-8-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例１０１の脱塩体）
・5-クロロ-2-({(2E)-3-[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]プロパ-2-エノイル}アミノ)安息香酸（例１０３の脱塩体）
・2-({3-[4-(アダマンタン-1-イル)フェニル]プロパ-2-イノイル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例９４）。
【０２２５】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-3）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ４、Ｌ３、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２２６】
（I-a-5）Ｌがアダマンチル基である化合物
【０２２７】
【化３５】
0005840324.tif 000037
【０２２８】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-a-5）としては、好適には、式（I-a-5）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２２９】
化合物（I-a-5）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０２３０】
ｑ、Ｔ、Ｄ、Ｒ３及びＲ４は、前記の通りであるが、好ましくはｑが０であり、Ｒ３及びＲ４のいずれか一方が水素原子であり、他方が炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。
【０２３１】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（Ia-4）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-({[3-(4-メチルフェニル)アダマンタン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例８６）。
【０２３２】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-a-5）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２３３】
（I-b）Ａが式（I-2）〜（I-4）で示される基である化合物群
当該群に属する化合物（Ｉb）には、下式（I-b-2）〜（I-b-4）で示される芳香族または複素環カルボン酸およびその生物学的等価体が含まれる。
【０２３４】
【化３６】
0005840324.tif 000038
【０２３５】
［Ｘがビニレン基である場合］  これらの化合物（I-b-2）〜（I-b-4）（以下「化合物（I-b）」と総称する）としては、好適には、式（I-b-2）〜（I-b-4）（以下「式（I-b）」と総称する場合がある）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２３６】
化合物（I-b）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２３７】
ｑ及びＲ５は、前記の通りであるが、好ましくはｑが１であるときＲ５は水素原子であり、ｑが０であるときＲ５はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子および臭素原子、より好ましくは臭素原子である。
【０２３８】
Ｒ６は、前記の通り、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。ヒドロキシアルキル基中のアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキル基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。
【０２３９】
Ｅは、前記の通り、シングルボンドまたは炭素数１〜６の−Ｏ−アルキレン基である。−Ｏ−アルキレン基中のアルキレン基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｅとして好ましくはシングルボンドである。
【０２４０】
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、または２の置換基を有するかまたは有しないヘテロアリール基である。上記アリール基は、前記の通りであるが、好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りである。好ましくは無置換のフェニル基である。また上記ヘテロアリール基は、前記の通りであるが、好ましくはフリル基、より好ましくはフラン−２−イル基及びフラン−３−イル基を挙げることができる。
【０２４１】
化合物（I-b）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基、または−ＣＯ−である。アルキレン基は、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基であり、直鎖状または分枝鎖状のいずれであってもよい。Ｌとして好ましくは、化合物（I-b-2）の場合は−ＣＯ−、化合物（I-b-3）の場合はシングルボンド、化合物（I-b-4）の場合は１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基である。
【０２４２】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-b）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表１及び２参照）。
【０２４３】
化合物（I-b-2）
・5-クロロ-2-({[5-(フラン-3-イル)-1-メチル-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例１４）
・2-({[5-(ベンジルオキシ)-1H-インドール-3-イル](オキソ)アセチル}アミノ)-5-クロロ安息香酸（例５７）。
【０２４４】
化合物（I-b-3）
・2-{[(5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２３）
・5-クロロ-2-{[(1-メチル-5-フェニル-1H-インドール-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例４８）
・5-クロロ-2-({[1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-フェニル-1H-インドール-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例６０）。
【０２４５】
化合物（I-b-4）
・2-{[(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例２４）
・5-クロロ-2-{[(5-フェニル-1H-インドール-1-イル)アセチル]アミノ}安息香酸（例５１）。
【０２４６】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-b-2）〜（I-b-4）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ６、Ｌ、Ｅ、Ａｒ及びqはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２４７】
（I-c）Ａが式（I-5）で示される基である化合物群
【０２４８】
【化３７】
0005840324.tif 000039
【０２４９】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-c）としては、好適には、式（I-c）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２５０】
化合物（I-c）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２５１】
Ｙは、前記の通り、硫黄原子または酸素原子である。
【０２５２】
Ｅは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２５３】
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基である。より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基を挙げることができる。ここで置換基としては、前述の通りであるが、好ましくはハロゲン原子である。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子であり、より好ましくはフッ素原子である。
【０２５４】
化合物（I-c）において、Ｌは、前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２５５】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-c）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-({[5-(4-フルオロフェニル)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸（例１０４）
・5-クロロ-2-{[(5-フェニルフラン-2-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸（例１０５）。
【０２５６】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-c）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ２、Ｙ、Ｅ及びＡｒはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２５７】
（I-d）Ａが式（I-6）で示される基である化合物群
【０２５８】
【化３８】
0005840324.tif 000040
【０２５９】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-d）としては、好適には、式（I-d）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２６０】
化合物（I-d）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２６１】
化合物（I-d）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−Ｏ−（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数１〜６のアルキレン−ＮＨ−（「アルキレン−NH−」中、アルキレン基はその炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい。）、1,4−ピペラジジニル基、または炭素数１〜６のアルキレン−1,4−ピペラジジニル基である。ここで「アルキレン基」、「アルキレン−Ｏ−」、「アルキレン−ＮＨ−」、及び「アルキレン−1,4−ピペラジジニル基」中の「アルキレン基」としては、炭素数１〜６のアルキレン基を挙げることができるが、好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキレン基である。当該アルキレン基は、直鎖状および分枝鎖状のいずれであってもよく、またアルキレン基中の炭素原子の一部が炭素数３〜６のシクロアルキル環を形成していてもよい。かかるシクロアルキル環（シクロアルカン）としてはシクロプロパン、シクロブタン、シクロヘプタン、及びシクロヘキサンを挙げることができるが、好ましくはシクロプロパンである。これらの基は、１または２の置換基を有することもできるが、無置換のアルキレン基であることが好ましい。
【０２６２】
化合物（I-d）において、Ｇは前記の通り、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。アルキル基として好ましくは炭素数１〜４、より好ましくは炭素数１〜２のアルキル基である。
【０２６３】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-d）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-[(2,2-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸（例３９）
・5-クロロ-2-[(3,3-ジフェニルプロパノイル)アミノ]安息香酸（例４１）
・5-クロロ-2-{[N-(ジフェニルメチル)グリシル]アミノ}安息香酸（例７３）
・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸塩酸塩（例７５）
・5-クロロ-2-{[(ジフェニルメトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７６）
・5-クロロ-2-({[4-(ジフェニルメチル)ピペラジン-1-イル]アセチル}アミノ)安息香酸（例７７）。
【０２６４】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-d）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ２、及びＧはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２６５】
（I-e）Ａが式（I-7）で示される基である化合物群
【０２６６】
【化３９】
0005840324.tif 000041
【０２６７】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-e）としては、好適には、式（I-e）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２６８】
化合物（I-e）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２６９】
化合物（I-e）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンド、１または２の置換基を有するかまたは有しない炭素数２〜６のアルケニレン基である。ここで「アルケニレン基」としては、好ましくは炭素数２〜３のアルケニレン基、より好ましくは炭素数２のビニレン基である。当該アルケニレン基は、１または２の置換基を有していてもよく、かかる置換基としては好適にハロゲン原子を挙げることができる。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２７０】
化合物（I-e）において、Ｒ７およびＲ８は、前記の通り、いずれも同時に水素原子であるか、またはアルキレン基であって互いに結合して３〜８員環のシクロアルカンを形成する基である。シクロアルカンとして好ましくは３〜６員環のシクルアルカン、より好ましくは６員環のシクロヘキサンである。
0005840324.tif 000042
【０２７１】
上記式で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-e）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-{[(2E)-3-クロロ-3-シクロヘキシルプロパ-2-エノイル]アミノ}安息香酸（例９１）
・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-1-エン-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例８４）
・5-クロロ-2-[(スピロ[5.5]ウンデカ-2-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例８５）。
【０２７２】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-e）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ４、Ｔ、Ｄ及びｑはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２７３】
（I-f）Ａがフルオレニル基である化合物群
化合物（I-f）において、Ｌ基に結合するフルオレニル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはフルオレニル基の１位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
【０２７４】
【化４０】
0005840324.tif 000043
【０２７５】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-f）としては、好適には、式（I-f）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２７６】
化合物（I-f）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２７７】
化合物（I-f）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２７８】
上記式（I-f）で示される本発明の芳香族カルボン酸（ベンゼンカルボン酸）またはその生物学的等価体（I-f）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-[(9H-フルオレン-1-イルカルボニル)アミノ]安息香酸（例３８）。
【０２７９】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-f）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１及びＲ2はいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２８０】
（I-g）Ａが置換基を有していてもよいキノリル基である化合物群
化合物（I-g）において、Ｌ基と結合するキノリル基の位置は、特に制限されず、任意の位置に結合することができるが、好適にはキノリル基の４位とＬ基が結合した下式で示される化合物を挙げることができる。
【０２８１】
【化４１】
0005840324.tif 000044
【０２８２】
［Ｘがビニレン基である場合］
当該化合物（I-g）としては、好適には、式（I-g）中、Ｘがビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である化合物を挙げることができる。式中、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位している化合物を挙げることができる。
【０２８３】
化合物（I-g）において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、またはハロゲン原子を挙げることができる。より好ましくは、メタ位に位置するＲ２は水素原子であり、パラ位に位置するＲ１はハロゲン原子である。ここでハロゲン原子として、好ましくは塩素原子、臭素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子である。
【０２８４】
化合物（I-g）において、Ｌは前記の通りであるが、好ましくはシングルボンドである。
【０２８５】
化合物（I-g）において、キノリル基は置換基（Rg）を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。ここで「アルキル基」、「アルコキシ基」、及び「アリール基」の意味は、前述の通りである。好ましくは１または２の置換基を有するかまたは有しないアリール基、より好ましくは１の置換基を有するかまたは有しないフェニル基である。ここでフェニル基の置換基としては前述の通りであるが、好ましくは無置換のフェニル基である。
【０２８６】
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（I-g）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）：
・5-クロロ-2-{[(2-フェニルキノリン-4-イル)カルボニル]アミノ}安息香酸ナトリウム（例１０７）。
【０２８７】
［Ｘが硫黄原子である場合］
Ｘが硫黄原子の場合、すなわち式（I-g）で示される化合物が複素環カルボン酸（チオフェンカルボン酸：Ｂがカルボキシ基である化合物）またはその生物学的等価体（Ｂ＝カルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）である場合、Ｒ１〜Ｒ２、及びＲgはいずれも前記の通りであり、上記［Ｘがビニレン基である場合］の欄における記載をそのまま援用することができる。
【０２８８】
これらの一般式（Ｉ）で示される化合物群１の製造方法は、当該国際公開パンフレット（WO2010/113022）に記載されている通りであり、当該方法に従って製造することができる。
【０２８９】
【表１】
0005840324.tif 000045
【０２９０】
【表２−１】
0005840324.tif 000046
【表２−２】
0005840324.tif 000047
【表２−３】
0005840324.tif 000048
【表２−４】
0005840324.tif 000049
【０２９１】
（２）本発明の化合物群２（WO2009/013915）
本発明が対象とする化合物群２は、下記の一般式（II）で示される芳香族もしくは複素環カルボン酸（式中、Ｂがカルボキシ基である場合）、そのエステル体（式中、Ｂがアルコキシカルボニル基である場合）、または上記カルボン酸の生物学的等価体（式中、Ｂがカルボキシ基の生物学的同等基である場合）である。
【０２９２】
【化４２】
0005840324.tif 000050
【０２９３】
ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；置換基を有していてもよいアリール基；または１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であり、他方がハロゲン原子である。
【０２９４】
Ｒ３は、水素原子；または置換基を有していてもよいアルキル基，アルケニル基，アルキニル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基を意味する。好ましくは水素原子である。
【０２９５】
Ｘは、−C(R５)=C(R６)−、硫黄原子、酸素原子、−N(R４)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−を示す。これらの基中、R４は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味し、またR５、R６、R７およびR８は、水素原子、ハロゲン原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R５、R６、R７およびR８として好ましくは水素原子である。つまり、−C(R５)=C(R６)−として、好ましくはビニレン基（-CH=CH-）である。Ｘとして、好ましくはビニレン基（-CH=CH-）または硫黄原子であり、より好ましくはビニレン基である。
【０２９６】
Ｂは、カルボキシ基、並びにカルボキシ基と生物学的に同等な基、具体的にはアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、及び４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｂとして好ましくはカルボキシ基である。
【０２９７】
Ｌは、置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン，アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい），アルケニレン，アルキニレン，シクロアルキレン，アルキレンチオアルキレン，アルキレン-ＳＯ-アルキレンもしくはアルキレン-ＳＯ２-アルキレン；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレンを意味する。なおR９は、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。
【０２９８】
ｎは、０または１の整数を意味する。好ましくは１である。
【０２９９】
Ａは、は下式で示される基：
【０３００】
【化４３】
0005840324.tif 000051
【０３０１】
[上記式において、ｍは1〜４の整数；Ｙは窒素原子、CH−、C(R16’)−、C(OH)-、またはCH−O−；R16およびR16’は、同一または異なって、置換基を有していてもよいアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）、水素原子、または、置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，若しくはフルオレニル基；R21およびR21’は、同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基若しくはフェニル基を意味する]、
下式で示される基：
【０３０２】
【化４４】
0005840324.tif 000052
【０３０３】
［式中、R13は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアルコキシ基を意味する］、
−COR10、−N(R11)−COR12、−N(R11)−SO2−R12、または−N(R11)−CONH−R12を意味する。
なお、これらの基中、R10、R11、及びR12は下記の基を意味する：
R11は、水素原子またはアルキル基；
R12は、置換基を有していてもよいアルキル基，シクロアルキル基，アリール基若しくはアラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む）；；
R10は、N(R14)(R15)、
[R14およびR15は、同一または異なって、水素原子；置換基を有していてもよい、アルキル基，アルケニル基，シクロアルケニル基，アルキニル基，ビシクロアルキル基，ビシクロアルケニル基，アダマンチル基，アリール基，複素環基，アラルキル基（ジフェニルアルキル基を含む），または複素環−アルキル基を意味する]。
【０３０４】
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
【０３０５】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ９、Ｒ11〜Ｒ16、Ｒ16’、Ｒ21およびＲ21’、特にＲ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ14、Ｒ21およびＲ21’で示される「アルキル基」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８、さらに好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状の低級アルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。なかでもＲ３〜Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」、特にＲ９、Ｒ１４、Ｒ２１およびＲ２１’で示される「アルキル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６の低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、およびアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０３０６】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０３０７】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１〜６の低級アルキル基を置換基として有する、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
【０３０８】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１３、特にＲ１〜Ｒ２で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ５〜Ｒ８で示される「アルコキシ基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。  
【０３０９】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
【０３１０】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、および１，４−ヘキサジエニル基が含まれる。なかでもＲ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルケニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。  
【０３１１】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、および１，４−ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
【０３１２】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニル基である。なかでもＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「シクロアルケニル基」はは適宜な位置に１または複数の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０３１３】
本発明の化合物２においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニルオキシ基である。
【０３１４】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。なかでもＲ３およびＲ１４〜Ｒ１６で示される「アルキニル基」は置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０３１５】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１〜Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。これらの基、なかでもＲ１〜Ｒ２、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アリール基」は置換基を有していてよい。
【０３１６】
Ｒ１〜Ｒ２で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基を挙げることができる。ここでアミノ基の水素原子と置換する置換基としては炭素数１〜６のアルキル基、好ましくは炭素数１〜２のアルキル基を挙げることができる。また当該アミノ基は、その２つの水素原子と置換されたアルキル基が酸素原子または窒素原子を介して環を形成していてもよく、かかる基としてはモルホリノ基、(置換)ピペラジノ基を例示することができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルコキシ基、シアノ基、および１〜２個の置換基で置換されていてもよいアミノ基（特に、アミノ基の２つの水素原子と置換された炭素数１〜２のアルキル基が酸素原子を介して環を形成しているアミノ基）である。
【０３１７】
またＲ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示されるアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基を挙げることができる。好ましくは、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、カルボキシ基、ＣＦ３、ベンゾイル基、およびフェニル基である。なお、ここで、Ｒ１５で示されるアリール基が有するフェニル基は置換基を有さないものである。
【０３１８】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
【０３１９】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’、特にＲ１またはＲ２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基および４−フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルメチル基および２−ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。なかでもＲ１６で示される「アラルキル基」は好ましくはジフェニルアルキル基であり、より好ましくはジフェニルメチル基である。Ｒ３、Ｒ１２、Ｒ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」、特にＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「アラルキル基」は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６の低級アルキル基、ハロゲン置換低級アルキル基、炭素数１〜６の低級アルコキシ基、ハロゲン置換低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基を挙げることができる。かかる置換基を有するアラルキル基としては、例えばα−ヒドロキシベンジル基、フロオロベンジル基、トリフロオロメチルベンジル基、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル基、１−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基、ビス（４−フルオロフェニル）メチル基等が挙げられる。
【０３２０】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
【０３２１】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８およびＲ１３で示される「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０３２２】
式（II）中、Ｌで示される「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」において「アルキレン」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を、さらに好ましくは炭素数１または２のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。より特に好ましくはメチレン基またはエチレン基である。
【０３２３】
なお、当該アルキレン基には、例93に示すように、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
【０３２４】
「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン−ＳＯ−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ−メチレン、エチレン−ＳＯ−メチレン、メチレン−ＳＯ−エチレン、エチレン−ＳＯ−エチレンを；「アルキレン−ＳＯ２−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ２−メチレン、エチレン−ＳＯ２−メチレン、メチレン−ＳＯ２−エチレン、エチレン−ＳＯ２−エチレンを挙げることができる。また「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」としては、低級アルキレン−低級アルキルアミノ−低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン−メチルアミノ−メチレン、エチレン−メチルアミノ−メチレン、メチレン−メチルアミノ−エチレン、エチレン−メチルアミノ−エチレンを挙げることができる。
【０３２５】
式（II）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。
【０３２６】
また式（II）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
【０３２７】
これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
【０３２８】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２およびＲ１４〜Ｒ１５で示される「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１〜３のヘテロ原子を含む４〜１０員の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チオフェニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６−テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾオキサゾリル、チアオゾイソキサゾリル、チアゾチアゾリル、チアゾイソチアゾリル、およびチアゾピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、ベンズイソイソキサリルを挙げることができる。
【０３２９】
なお、これらの複素環は、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、ハロゲン化低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ハロゲン化低級アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０３３０】
Ｒ１およびＲ２において、複素環として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、２−メチルピラゾリル、キノリル（キノリン−３−イル）、チアゾリル（例えばチアゾール−５−イル）、２,４−ジメチルチアゾリル（例えば２,４−ジメチルチアゾール−５−イル）、ベンゾチオフェニル（例えばベンゾチオフェン−２−イル）を挙げることができる。またＲ１４およびＲ１５において、複素環として、好適にはチオフェニル（好ましくはチエニル）；または炭素数１〜４のアルキル基，カルボキシ基，アルコキシカルボニル基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基）もしくはアリール基（好ましくはフェニル基）で置換されたチオフェニル（好ましくはチエニル）を挙げることができる。
【０３３１】
本発明の化合物群２においてＲ１〜Ｒ２およびＲ１４〜Ｒ１５で示される「複素環−アルキル基」としては、上記複素環の水素原子がアルキル基で置換された基を、またＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルコキシ基」としては、上記複素環の水素原子がアルコキシ基で置換された基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。
【０３３２】
式（Ｉ）中、Ｒ１〜Ｒ２およびＢで示される「アルコキシカルボニル基」としては、例えばｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【０３３３】
式（Ｉ）中、Ｒ１６およびＲ１６’で示される「フルオレニル基」としては、具体的には例３６に示す９Ｈ−フルオレン−９−イル基を挙げることができる。
【０３３４】
本発明の化合物群２においてＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルキル基」としては、通常炭素数５〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５〜３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イルなどが含まれる。またＲ１４〜Ｒ１６およびＲ１６’で示される「ビシクロアルケニル基」としては、通常炭素数３〜３０の置換もしくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つ炭素数３〜３０のビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基を挙げることができる。例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イルなどが含まれる。
【０３３５】
本発明が対象とする芳香族もしくは複素環のカルボン酸（置換基Ｂがカルボキシ基の場合。以下同じ）、、またはカルボン酸の生物学的等価体（置換基Ｂがカルボキシ基の生物学的同等基である場合。以下同じ）（II）には、好ましくは下式（II-1）で示されるチオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体、ならびに下式（II-2）で示されるベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０３３６】
【化４５】
0005840324.tif 000053
【０３３７】
【化４６】
0005840324.tif 000054
【０３３８】
ここでチオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）とは、チオフェンの３位に位置する水素原子が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物をそれぞれ意味する。またベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、またはカルボキシ基の生物学的同等基に置換された構造を有する化合物を意味する。好ましくはベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体（II-2）である。
【０３３９】
(2-1) チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）
上記チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1）には、好適には、
（II-1-1）上記式（II-1）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体、または
（II-1-2）上記式（II-1）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが、置換基を有していてもよいアルキレンオキシアルキレンであるチオフェン-３-カルボン酸、そのエステル、またはカルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０３４０】
(i)チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）
チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）として、好ましくはＬがブチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
【０３４１】
【化４７】
0005840324.tif 000055
【０３４２】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。）
化合物（II-1-1）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示す基は、前記の通りであるが、なかでも好ましくは、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換基を有するかまたは無置換のアリール基、および置換基を有するかまたは無置換の複素環を挙げることができる。低級アルキル基として、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。好ましいＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子およびフェニル基である。
【０３４３】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＲ12、または下式で示される基を挙げることができる。
【０３４４】
【化４８】
0005840324.tif 000056
【０３４５】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である：
【０３４６】
【化４９】
0005840324.tif 000057
【０３４７】
上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；ＹとしてＣＨまたは窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアルキル基，アリール基（好ましくはフェニル基）またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基としては好ましくはフェニル基；アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基；アルキル基として好ましくはメチル基を挙げることができる。またアルキル基、アリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０３４８】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として無置換のまたは置換基を有するアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０３４９】
−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＲ12として好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはカルボキシ基である。
【０３５０】
また、下式：
【０３５１】
【化５０】
0005840324.tif 000058
【０３５２】
で示される基として好ましくは、Ｒ13として水素原子を有する基を挙げることができる。
【０３５３】
上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-1-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-(6-オキソ-6-(4-フェニルピペリジン-1-イル)ヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例５）、
・ 2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例６）、
・ 2-(5-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１６）、および
・2-(5-(2-カルボキシベンズアミド)ペンタンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸 (例１７の脱エステル体) 。
【０３５４】
(ii)チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）
チオフェン-３-カルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）として、好ましくはＬがメチレンオキシメチレン基である下式で示される化合物を挙げることができる。
【０３５５】
【化５１】
0005840324.tif 000059
【０３５６】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。）
化合物（II-1-2）（好ましくは上記式で示される化合物）中、Ｒ１およびＲ２で示される基は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を；およびチアゾリル基、より好ましくはチアゾール−５−イル基を挙げることができる。ここでアリール基および複素環の置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはアルキル基である。
【０３５７】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。
【０３５８】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、および下式で示される基である。
【０３５９】
【化５２】
0005840324.tif 000060
【０３６０】
また上記式で示される基として好ましくは、ｍが２、Ｙとして窒素原子、Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基、およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基を有する基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。
【０３６１】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子、Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。
【０３６２】
上記式で示されるチオフェン-３-カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-1-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表２参照）。
【０３６３】
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸)（例７）、
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス(5-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （例８）、
・ 2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス-(4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸) （例９）、
・ 2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１０）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸（例１３）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-(ピリジン-3-イル)チオフェン-3-カルボン酸（例１４）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例１５の脱塩体）、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)安息香酸（例８１の脱塩体）、
・ 2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例８２）、
・ 2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(5-メチル-4-フェニル-3-(1H-テトラゾール-5-イル)チオフェン-2-イル)アセトアミド（例９０）。
【０３６４】
（2-2）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2）
前述するベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2）には、好適には、
（II-2-2）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンオキシアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（II-2-1）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル基を形成していてもよい）であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、  （II-2-3）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレン−Ｎ(Ｒ９)−アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（II-2-4）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のアルキレンチオアルキレン，アルキレン−ＳＯ−アルキレンもしくはアルキレン−ＳＯ２−アルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、
（II-2-5）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子およびｎが１であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンであるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体、ならびに
（II-2-6）上記式（II-2）で示されるＲ３が水素原子、およびｎが０であるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体が含まれる。
【０３６５】
(i) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）として、好ましくは下式で示される、
（II-2-1-1) Ｌがブチレン基である化合物；
（II-2-1-2) Ｌが置換基を有するプロピレン基である化合物；または、
（II-2-1-3) Ｌがアルキレン基であって、当該アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成してなる化合物
を挙げることができる。
【０３６６】
【化５３】
0005840324.tif 000061
【０３６７】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはその生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素原子または置換基、ｐは２〜５の整数を意味する。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記化合物（II-2-1-1）〜（II-2-1-3）のいずれも、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０３６８】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２が水素原子であり、パラ位に配位するＲ１がハロゲン原子、好ましくは塩素原子である。
【０３６９】
Ａも前記の通りであるが、好ましくは、−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12、または−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12で示される基を挙げることができる。
【０３７０】
ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、前述の通りであるが、好ましくは下式で示される基または−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)である。
【０３７１】
【化５４】
0005840324.tif 000062
【０３７２】
上記式で示される基として好ましくは、ｍが２；Ｙとして窒素原子；Ｒ16として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基；およびＲ21とＲ21’として水素原子または置換基を有するか無置換のアルキル基、好ましくは水素原子を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルメチル基である。またここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を、好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０３７３】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基；Ｒ15として置換基を有するか無置換のチエニル基またはアリール基（好ましくはフェニル基）を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。またチエニル基の置換基として、アリール基、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくは無置換のアリール基（特にフェニル基）、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキル基（特にイソプロピル基）、またはそれらの塩である。
【０３７４】
また−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12および−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12として、好ましくは、Ｒ11として水素原子、Ｒ12として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基またはその塩若しくはアルコキシカルボニル基を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０３７５】
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-1）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、−Ｎ(Ｒ11)−ＣＯＮＨ−Ｒ12、または−Ｎ(Ｒ11)−ＳＯ２−Ｒ12である。ここで−ＣＯＲ10は、前述の通りであるが、好ましくはＲ10として−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する基である。ここでＲ14として好ましくは水素原子；Ｒ15として好ましくは置換基を有するか無置換のアリール基、より好ましくはフェニル基、または置換基を有するか無置換の複素環、より好ましくはチエニル基を挙げることができる。置換基は前述のとおりである。
【０３７６】
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸またはその生物学的等価体（II-2-1-2）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基を有する−ＣＯＲ10である：
【０３７７】
【化５５】
0005840324.tif 000063
【０３７８】
ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルアルキル基、より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０３７９】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアルキル基、Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子である。
【０３８０】
またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-2）において、プロピレン基の置換基ＲａまたはＲｂとしては、同一または異なって、水素原子、またはアミノ基若しくは保護基で保護されてなるアミノ基を挙げることができる。ここで保護基としては、アミノ保護基として周知なものを広く使用することができ、例えばベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）、tert-ブチトキシカルボニル基(tBoc基)、およびフルオレニルメトキシカルボニル基（Fmoc基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基）、アシル基を例示することができる。
【０３８１】
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-3）において、Ａは、好ましくは−ＣＯＲ10、より好ましくはＲ10として下式で示される基を有する−ＣＯＲ10である：
【０３８２】
【化５６】
0005840324.tif 000064
【０３８３】
ここでｍ、Ｙ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくは、ｍは２；Ｙは窒素原子；Ｒ16は置換基を有するか無置換のアリール基，好ましくはフェニル基、または置換基を有するかまたは無置換のアラルキル基，好ましくはジフェニルアルキル基，より好ましくはジフェニルアルキル基；Ｒ21およびＲ21’は水素原子である。ここで置換基としては好ましくはハロゲン原子を挙げることができる。
【０３８４】
またベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1-3）において、シクロアルキル環としては、シクロプロパン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが２〕、シクロブタン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが３〕、シクロペンタン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが４〕、およびシクロへキサン環〔式（II-2-1-3）中、ｐが５〕を挙げることができる。好ましくはシクロへキサン環である。
【０３８５】
Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはＢ、Ｒ２及びＲ１はそれぞれベンゼン環のオルト位、メタ位及びパラ位に配位し、Ｒ２が水素原子、Ｒ１がハロゲン原子となる場合である。
【０３８６】
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
【０３８７】
（II-2-1-1）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例１の脱塩体）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２の脱塩体）、
・2-(6-オキソ-6-(4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)ヘキサンアミド)安息香酸（例３）、
・2-(6-(2-カルボキシ-4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例４）、
・2-(6-(3-(tert-ブトキシカルボニル)-4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例１１の脱塩体）、
・2-(6-(4-イソプロピルチオフェン-2-イルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド) 安息香酸（例１２）、
・5-クロロ-2-(6-(4-クロロフェニルアミノ)-6-オキソヘキサンアミド)安息香酸（例２７）、
・5-クロロ-2-(5-(3-(4-クロロフェニルウレイド)ペンタンアミド)安息香酸（例６０）、
・5-クロロ-2-(5-(4-クロロフェニルスルホンアミド)ペンタンアミド)安息香酸（例６１）。
【０３８８】
（II-2-1-2）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-(4-クロロフェニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例１８）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-((4-クロロフェニル)(メチル)アミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例１９）、
・2-(2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソ-5-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２０）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２１の脱塩体）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２２）、
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２３）、
・2-(2-アミノ-5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例２４）。
・2-(5-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-5-オキソペンタンアミド)-5-クロロ安息香酸（例８０）
（II-2-1-3）ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(1-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)シクロヘキシル)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９３の脱塩体）。
【０３８９】
(ii) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンオキシメチレン基である化合物を挙げることができる。
【０３９０】
【化５７】
0005840324.tif 000065
【０３９１】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。より好ましくはＲ２は水素原子であり、Ｒ１はハロゲン原子、特に塩素原子である場合である。
【０３９２】
当該化合物（II-2-2）（好ましくは上記式で示される化合物）として、好ましくはＡとして−ＣＯＲ10を有する化合物である。より好ましくは、下記の化合物である。なかでも好ましくは下記（II-2-2-2）で規定する化合物である。
（II-2-2-1）−ＣＯＲ10中のＲ10として、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)を有する化合物、および
（II-2-2-2）−ＣＯＲ10中のＲ10として、下式で示される基を有する化合物。
【０３９３】
【化５８】
0005840324.tif 000066
【０３９４】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子またはアリール基（好ましくはフェニル基）；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基，アラルキル基，チエニル基，またはアダマンチル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）およびモノナフチルアルキル基（より好ましくはモノナフチルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。アリール基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ベンゾイル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩である。アラルキル基の置換基としてより好ましくはハロゲン原子、ＣＦ３、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。またここでチエニル基の置換基としてはハロゲン原子、フェニル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができるが、好ましくはハロゲン原子、アルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩である。
【０３９５】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りである。
【０３９６】
好ましくは
（ａ）ｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のフルオレニル基、好ましくはフルオレン−９−イル基；Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子；またはアルキル基、好ましくは炭素数１〜４を有するアルキル基、より好ましくはメチル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。より好ましい態様として、ｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基；Ｒ21およびＲ21’がいずれも水素原子である化合物を挙げることができる。
（ｂ）ｍが２、ＹがＣＨ−Ｏ−であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基、Ｒ21およびＲ21’が水素原子である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
（ｃ）ｍが２、ＹがＣ(Ｒ16’)−であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基、Ｒ16’が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基である化合物を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０３９７】
（II-2-2-1）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
【０３９８】
アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、モルホリノ基、好ましくはモルホリン−４−イル基を挙げることができる。
【０３９９】
（II-2-2-2）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有するか無置換のアルキル基、置換基を有するか無置換のアルコキシ基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびイソブチル基；アルコキシ基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチトキシ基およびイソブトキシ基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基：ピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基：キノリル基、好ましくはキノリン−３−イル：ベンゾチオフェニル基、好ましくはベンゾチオフェン−２−イルを挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
【０４００】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-2-1）または（II-2-2-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）。
【０４０１】
（II-2-2-1）カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-クロロ-2-(メトキシカルボニル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メチル-4-フェニルチオフェン-3-カルボン酸（例３３）、
・2-(2-(2-(3-(tert-ブトキシカルボニル-5-メチル-4-フェニルチオフェン-2-イルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３８)、
・2-(2-(2-(アダマンチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３５）、
・2-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３７)、
・2-(2-(2-ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸（例５２）、
・ 4-(2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸（例６６）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-オキソ-2-(4-フェニルブチルアミノ)エトキシ)アセトアミド)安息香酸（例７０）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロフェニル)メチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７１）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７２）
・ 2-(2-(2-(ビス(4-フルオロベンジル)アミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７３の脱塩体）
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例８４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(1-(ナフタレン-1-イル)エチルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例６８）、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例３９)、
・4-(2-(2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸（例５８）、
・2,2’-(オキシビス((1-オキソ-2,1-エタンジイル)イミノ))ビス（5-フェニルベンゼン-1-カルボン酸）（例５９）、
・ 2-(2-(2-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７４）、
・ 5-クロロ-2-(2-(2-(ジフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例８３）、
・2-(2-(2-(2-ベンゾイル-4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例４０）、
（II-2-2-2）カルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３０の脱塩体）、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-メトキシ安息香酸(例２８）、
・ 5-クロロ2-(2-(4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸（例２９の脱塩体）、・ 2-(2-(2-(4-(ビス(4-フルオロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例３４）、
・ 2-(2-(2-(4-(9H-フルオレン-9-イル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３６)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-フルオロ安息香酸(例４１)、
・ 3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例４２)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-3-クロロ安息香酸(例４３)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-3-カルボン酸(例４４の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-2’,4’-ジフルオロビフェニル-3-カルボン酸(例４５の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-シアノビフェニル-3-カルボン酸(例４６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-(ジメチルアミノ)ビフェニル-3-カルボン酸(例４７の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-メトキシビフェニル-3-カルボン酸(例４８の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-モルホリノビフェニル-3-カルボン酸(例４９の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-（ピリジン-4-イル）安息香酸(例５０の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ブロモ安息香酸(例５１の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-3-イル)安息香酸(例５３)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例５４)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例５５)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-ベンジル安息香酸(例５６の脱塩体)、
・4-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)ビフェニル-3-カルボン酸(例５７の脱塩体)、
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブチル安息香酸(例６２の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸(例６３の脱塩体)、
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(キノリン-3-イル)安息香酸(例６４)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)安息香酸(例６５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-クロロ安息香酸(例７５の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-ブロモ安息香酸(例７６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4-(ピリジン-4-イル)安息香酸(例７７)
・3-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-4’-フルオロビフェニル-4-カルボン酸(例７８)
・ 2-(2-(2-((3S*, 5R*)-4-ベンズヒドリル-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例８５)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-(ベンジルオキシ)安息香酸(例８６の脱塩体)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-イソブトキシ安息香酸(例８７の脱塩体)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アセトアミド(例８８)
・2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-N-(4-クロロ-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)アセトアミド(例８９)
・2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルオキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸(例３１の脱塩体)、
・5-クロロ-2-(2-(2-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)安息香酸(例３２の脱塩体)。
【０４０２】
(iii) ベンゼンカルボン酸、またはカルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレン−Ｎ（Ｒ９）−メチレン基である化合物を挙げることができる。
【０４０３】
【化５９】
0005840324.tif 000067
【０４０４】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０４０５】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。より好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子であり、パラ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である。
【０４０６】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、下式で示される基、または−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)がより好ましい。
【０４０７】
【化６０】
0005840324.tif 000068
【０４０８】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０４０９】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０４１０】
またＲ９は、水素原子、または置換基を有するか無置換のアルキル基である。好ましくはアルキル基、特にメチル基である。
【０４１１】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-3）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 5-クロロ-2-(2-((2-(4-クロロフェニルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)安息香酸（例２５）、
・ 2-(2-((2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例２６）。
・ 2-(2-((2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９１）
(iv) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（II-2-4）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体の生物学的等価体（II-2-4）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌがメチレンチオメチレン基、メチレン-ＳＯ-メチレン基、メチレン-ＳＯ２-メチレン基である化合物を挙げることができる。
【０４１２】
【化６１】
0005840324.tif 000069
【０４１３】
（式中、Ｑは、硫黄原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を；Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０４１４】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、フェニル基、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２として好ましくはそれぞれ水素原子およびハロゲン原子である。
【０４１５】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
【０４１６】
【化６２】
0005840324.tif 000070
【０４１７】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０４１８】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、ＹがＮであって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０４１９】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、そのエステル、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-4）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチルチオ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例９２）。
【０４２０】
(v) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子であって、Ｌが置換基を有するか無置換のシクロアルキレンである化合物を挙げることができる。
【０４２１】
【化６３】
0005840324.tif 000071
【０４２２】
（式中、Ｂはカルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはカルボン酸の生物学的同等基である１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。ｑは１〜４の整数。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０４２３】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０４２４】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、−ＣＯＲ10中のＲ10は、下式で示される基、または−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)が好ましい。
【０４２５】
【化６４】
0005840324.tif 000072
【０４２６】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を有する基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０４２７】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはそれらの塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０４２８】
シクロアルキレンの置換基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の低級アルキル基を挙げることができる。
【０４２９】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-5）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-((1S ＊,2S ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（例９４の脱塩体）
・ 2-((1S ＊,2R ＊)-2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキサンカルボキサミド)-5-クロロ安息香酸（例９５の脱塩体）
(vi) ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）
ベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）として、好ましくは、下式で示される、式（II-2）中、Ｒ３が水素原子、およびｎが０である化合物を挙げることができる。
【０４３０】
【化６５】
0005840324.tif 000073
【０４３１】
（式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボン酸の生物学的同等基であるアルコキシカルボニル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、もしくは４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。Ｒ１、Ｒ２およびＡは前記の通り。）
なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。制限されないが、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ１およびＲ２が配位していることが好ましい。
【０４３２】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換基を有するか無置換のアリール基、および置換基を有するか無置換の複素環を挙げることができる。アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基；複素環として好ましくはピリジル基、より好ましくはピリジン-３−イル基およびピリジン-４−イル基；ならびにピラゾリル基、好ましくはピラゾール-４−イル基を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、アルキル基で置換されたアミノ基、アリール基（好ましくはフェニル基）、モルホリノ基（好ましくはモルホリン−４−イル基）を挙げることができる。Ｒ１およびＲ２としてそれぞれ好ましくは水素原子およびハロゲン原子である。
【０４３３】
またＡは、前記の通りであるが、好ましくは−ＣＯＲ10で示される基を挙げることができる。ここで、−ＣＯＲ10中のＲ10は、−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)、または下式で示される基がより好ましい。
【０４３４】
【化６６】
0005840324.tif 000074
【０４３５】
−Ｎ(Ｒ14)(Ｒ15)として好ましくは、Ｒ14として水素原子；Ｒ15として置換基を有するか無置換のアリール基またはアラルキル基を挙げることができる。ここでアリール基として好ましくはフェニル基を、アラルキル基として好ましくはジフェニルアルキル基（より好ましくはジフェニルメチル基）を挙げることができる。ここでアリール基またはアラルキル基の置換基としてはハロゲン原子、ＣＦ３、ベンゾイル基、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、置換基を有しないフェニル基、またはそれらの塩を挙げることができる。
【０４３６】
上記式において、Ｙ、ｍ、Ｒ16、Ｒ21およびＲ21’は前述の通りであるが、好ましくはｍが２、Ｙが窒素原子であって、Ｒ16が置換基を有するか無置換のアリール基、好ましくはフェニル基；または置換基を有するか無置換のアラルキル基、好ましくはジフェニルメチル基;Ｒ21およびＲ21’が同一または異なって、水素原子を挙げることができる。ここで置換基としてはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはその塩を挙げることができる。好ましくはハロゲン原子である。
【０４３７】
上記式で示されるベンゼンカルボン酸、または上記カルボン酸の生物学的等価体（II-2-6）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表３参照）：
・ 2-(2-(ベンズヒドリルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-5-クロロ安息香酸（例７９）。
【０４３８】
【表３−１】
0005840324.tif 000075
【表３−２】
0005840324.tif 000076
【表３−３】
0005840324.tif 000077
【表３−４】
0005840324.tif 000078
【表３−５】
0005840324.tif 000079
【表３−６】
0005840324.tif 000080
【表３−７】
0005840324.tif 000081
【表３−８】
0005840324.tif 000082
【表３−９】
0005840324.tif 000083
【表３−１０】
0005840324.tif 000084
【０４３９】
（３）本発明の化合物群３（WO2009/123241）
本発明が対象とする化合物群３は、下記の一般式（III）で示される化合物である。
【０４４０】
【化６７】
0005840324.tif 000085
【０４４１】
ここでＲ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、水酸基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、複素環−アルキル基、複素環−アルキルオキシ基；または１または２の置換基を有していてもよいアリール基；１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基もしくはそれらのベンゾ縮合へテロアリール基；または１〜２の置換基で置換されていてもよいアミノ基，カルバモイル基，シアノ基，カルボキシ基若しくはアルコキシカルボニル基を意味する。なお、Ｒ１とＲ２とが互いに隣接して環を形成していてもよい。好ましくは、水素原子、ハロゲン原子および１または２の置換基を有していてもよいアリール基（特にフェニル基）である。より好ましくはＲ１及びＲ２の一方が水素原子で、他の一方がハロゲン原子である。
【０４４２】
Ｒ３は、水素原子、アルキル基，シクロアルキル基，または１または２の置換基を有していてもよいアリール基を意味する。好ましくは水素原子、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基、およびアリール基（特にフェニル基）であり、より好ましくは水素原子である。
【０４４３】
Ｘは、−C(R５)=C(R６)−、硫黄原子、酸素原子、−N(R４)−、−C(R７)=N−、または−N=C(R８)−を意味する。ここでR４は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。また、R５、R６、R７およびR８は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基若しくはアルコキシ基を意味する。R５、R６、R７およびR８として、より好ましくは水素原子である。Ｘとして好ましくは−C(R５)=C(R６)−または硫黄原子であり、より好ましくは−C(R５)=C(R６)−であり、中でも好ましくはR５およびR６が共に水素原子であるビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）である。
【０４４４】
Ｌは、１または２の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基（当該アルキレン基中の炭素原子の一部がシクロアルキル環を形成していてもよい）、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、もしくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基を意味する。なお、ここでR９は、水素原子、または１または２の置換基を有していてもよいアルキル基を意味する。Ｌとして好ましくは１または２の置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、およびアルキレン-SO2-アルキレン基であり、より好ましくはアルキレンオキシアルキレン基である。
【０４４５】
ｐは、０または１の整数を意味する。Ｌが置換基を有していてもよい、アルキレンオキシアルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン-SO-アルキレン基、若しくはアルキレン-SO2-アルキレン基；またはアルキレン−Ｎ(R９)−アルキレン基である場合、特にアルキレンオキシアルキレン基である場合、好ましくは１である。
【０４４６】
Ａは、下記（ｃ）、（ａ）または（ｂ）のいずれかの式で示される基を意味する。好ましくは（ｃ）式で示される基である：
【０４４７】
【化６８】
0005840324.tif 000086
【０４４８】
式（ａ）中、Ｒ１０およびＲ１１は、同一または異なって、水素原子またはアルキル基を、ｍは０〜１０の整数を意味する。好適な基として、Ｒ１０およびＲ１１がいずれも水素原子であり、ｍが１〜１０である基を挙げることができる。
【０４４９】
【化６９】
0005840324.tif 000087
【０４５０】
式（ｂ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１２およびＲ１３は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；または、１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは、水素原子である。
Ｙは、ＣＨ、または窒素原子を意味する。好ましくはＣＨである。
Ｚは、ＣＨ２、酸素原子、またはＮ−アルキル基を意味する。好ましくはＣＨ２である。
ｎは、０〜３の整数を意味する。好ましくは１である。
Ｕは、アルキレン基を意味する。
ｔは、０または１の整数を意味する。
【０４５１】
【化７０】
0005840324.tif 000088
【０４５２】
式（ｃ）中、各記号は下記の基を意味する：
Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子；ハロゲン原子；１または２の置換基を有していてもよい、アルキル基，シクロアルキル基もしくはアルコキシ基を意味する。好ましくは水素原子、ハロゲン原子、および１または２の置換基を有していてもよいアルキル基である。より好ましくは水素原子である。
Ｖは、アルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、オキシアルキレン基、アルキレンオキシ基、または酸素原子を意味する。好ましくは、アルキレン基、オキシアルキレン基、または酸素原子である。
ｑは、０または１の整数を意味する。好ましくは０である。
Ｕは、アルキレン基を意味する。
ｔは、０または１の整数を意味する。Ａｒは、１または２の置換基を有していてもよい５〜６員環のヘテロアリール基、１または２の置換基を有するアリール基（置換基がアリール基中の炭素原子の一部と環を形成していてもよい）、または１または３の置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基を意味する。好ましくは１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基、または１または２の置換基を有するフェニル基であり、より好ましくは１または２の置換基を有していてもよいヘテロアリール基である。ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つを挙げることができる。ヘテロアリール基として、好ましくはフリル（例えば、フラン−２−イル、フラン−３−イルなど）を挙げることができる。
【０４５３】
Ａｒの置換基としては好適にはハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ホスホノオキシメチル基を挙げることができる。Ａｒが置換基としてアルキル基またはアルコキシ基を有するアリール基である場合、当該置換基はアリール基の炭素原子の一部とともに環を形成していてもよい。
【０４５４】
一般式（III）において、Ｂは、ＣＯＯＲ１６、または下式で示される（左から順に）１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、または４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基を意味する。
【０４５５】
【化７１】
0005840324.tif 000089
【０４５６】
ここでＣＯＯＲ１６のＲ１６としては、水素原子；アルキル基、アリール基、またはアラルキル基；ならびに下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基：
【０４５７】
【化７２】
0005840324.tif 000090
【０４５８】
および−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基を挙げることができる。ここでＲ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基を意味する。Ｂとして好ましくはカルボキシ基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６が水素原子の場合）、アルコキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がアルキル基の場合）、アラルキルオキシカルボニル基（ＣＯＯＲ１６のＲ１６がベンジル基の場合）、（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８または−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７およびＲ1８は上記の通り）である。
【０４５９】
以下、これらの符号で示す各基の意味およびその具体例を説明する。
【０４６０】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ１８およびＲ’で示される「アルキル基」およびＺで「Ｎ−アルキル基」として示される「アルキル基」は、通常炭素数１〜１２、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜８、さらに好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を挙げることができる。これらのアルキル基には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｓｅｃ−ヘプチル基、ｔｅｒｔ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、２−メチルヘキシル基、２−エチルヘキシル基などが含まれる。好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、およびイソブチル基などの炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくはメチル基およびエチル基、特に好ましくはメチル基である。
【０４６１】
なかでもＲ４〜Ｒ９、Ｒ１２〜Ｒ１５で示される「アルキル基」は１または２の置換基を有していてよい。かかる置換基としてはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、および炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０４６２】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１２〜Ｒ１５およびＲ１８で示される「シクロアルキル基」としては、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基を挙げることができる。これらのシクロアルキル基には、シクロプロピル基、シクロルブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが含まれる。なかでもＲ１２〜Ｒ１５で示される「シクロアルキル基」は、適宜な位置に１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。好ましくは無置換のシクロアルキル基である。
【０４６３】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルキルアルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基を置換基として有する、通常炭素数３〜７、好ましくは炭素数５または６の環状アルキル基（シクロアルキル基）を挙げることができる。これらのシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロルブチルメチル基、シクロルブチルエチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロヘプチルエチル基などが含まれる。
【０４６４】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ５〜Ｒ８、およびＲ１２〜Ｒ１５で示される「アルコキシ基」としては、上記炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４のアルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。これらのアルコキシ基には、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、２−プロポキシ基、１−ブトキシ基、２−ブトキシ基、２−メチル−１−プロポキシ基、２−メチル−２−プロポキシ基、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、および２，３−ジメチル−１−ブトキシ基などが含まれる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基、および２−プロポキシ基であり、より好ましくはメトキシ基である。なかでもＲ１２〜Ｒ１５で示される「アルコキシ基」は１または２の置換基を有していてよく、かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基を挙げることができる。
【０４６５】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルコキシ基」としては、炭素数２〜８、好ましくは炭素数４〜５の環状アルコキシ基を挙げることができる。かかるシクロアルコキシ基には、シクロプロピルオキシ基、シクロルブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基などが含まれる。
【０４６６】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニル基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることができる。かかるアルケニル基には、ビニル、１−プロペニル、１−メチル−１−プロぺニル、２−メチル−１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、１−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ブタジエニル、１，３−ペンタジエニル、２−ペンテン−４−イニル、２−ヘキセニル、１−ヘキセニル、５−へキセニル、３−ヘキセニル、４−へキセニル、３，３−ジメチル−１−プロペニル、２−エチル−１−プロペニル、１，３，５−ヘキサトリエニル、１，３−ヘキサジエニル、および１，４−ヘキサジエニル基が含まれる。
【０４６７】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルケニルオキシ基」としては、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアルケニルオキシ基には具体的には、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、１−メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、１−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、１，３−ブタジエニルオキシ、１，３−ペンタジエニルオキシ、２−ペンテン−４−イルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、１−ヘキセニルオキシ、５−へキセニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ、４−へキセニルオキシ、３，３−ジメチル−１−プロペニルオキシ、２−エチル−１−プロペニルオキシ、１，３，５−ヘキサトリエニルオキシ、１，３−ヘキサジエニルオキシ、および１，４−ヘキサジエニルオキシ基が含まれる。
【０４６８】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニル基」とは、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニル基である。
【０４６９】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「シクロアルケニルオキシ基」とは、上記二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の環状アルケニルオキシ基である。
【０４７０】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「アルキニル基」としては、三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキニル基を挙げることができる。かかるアルキニル基には、具体的には、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基などが含まれる。
【０４７１】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ３、Ｒ１６およびＡｒで示される「アリール基」としては、好ましくは炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基を挙げることができる。かかるアリール基には、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、およびアセナフチレニル基などが含まれる。好ましくはフェニル基およびナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
【０４７２】
中でもＲ１〜Ｒ３で示される「アリール基」は、任意の位置、好ましくはメタ位またはパラ位に１または２の置換基を有していてよい。またＡｒで示される「アリール基」は、任意の位置に１または２の置換基を有するものである。ここで置換基としては、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、および炭素数１〜６のシクロアルコキシ基を挙げることができる。Ｒ１〜Ｒ３で示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子および炭素数１〜６のアルキル基、特にハロゲン原子である。Ａｒで示される「アリール基」の置換基として、好ましくはハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、およびアセチルアミノ基である。なお、Ａｒで示される「アリール基」は、置換基がアリール基、好ましくはフェニル基上の置換基が隣接して２個ある場合、その置換基同志で環を形成してもよい。かかる「アリール基」としては、（メチレンジオキシ）フェニル基、（エチレンジオキシ）フェニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロイソベンゾフラニル基、クロマニル基、クロメニル基、イソクロマニル基、イソクロメニル基、インダニル基、インデニル基、テトラヒドロナフチル基、およびジヒドロナフチル基、インドリニル基などを挙げることができる。
【０４７３】
なお、アリール基の置換基、特にシクロアルキル基、およびシクロアルコキシ基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、およびフェニル基などを挙げることができる。
【０４７４】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２およびＡｒで示される「ヘテロアリール基」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１または複数のヘテロ原子を有する５〜６員環のアリール基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、およびピラジニルなどの不飽和複素環基を挙げることができる。
【０４７５】
Ｒ１およびＲ２において、ヘテロアリール基として、好適にはピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、２−メチルピラゾリル、キノリル（キノリン−３−イル）、およびチアゾリル（例えばチアゾール−５−イル）を挙げることができる。
【０４７６】
またＡｒにおいて、ヘテロアリール基として、好適にはフリル（例えば、フラン−２−イル、フラン−３−イルなど）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−３−イルなど）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−５−イルなど）、イソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−４−イルなど）、チエニル（例えば、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イルなど）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−４−イルなど）、およびピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなど）を挙げることができる。
【０４７７】
これらの基は任意の位置に１または２の置換基を有していてよい。例えば、Ａｒで示されるヘテロアリール基が有する置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基）、炭素数１〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基）、炭素数１〜６のシクロアルコキシ基、およびホスホノオキシメチル基を挙げることができる。但し、ホスホノオキシメチル基は、Ａｒで示されるヘテロアリール基がピラゾリル基あるいはピロリル基である場合に、その１位に置換する「ヘテロアリール基」の置換基であり、生体内で脱離し１位無置換のピラゾリルあるいはピロリル基に変換され、ＰＡＩ−１活性を示すようになる、いわゆるプロドラッグの働きをする置換基である。
【０４７８】
なお、Ａｒの置換基がシクロアルキル基、またはシクロアルコキシ基である場合、当該置換基はさらに置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のアルコキシ基を有するハロゲン置換アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、ベンゾイル基、フェニル基を挙げることができる。
【０４７９】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２およびＡｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」としては、ベンゼン環と上記のヘテロアリール基とが縮合してなる基を挙げることができる。具体的には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等を挙げることができる。Ａｒで示される「ベンゾ縮合ヘテロアリール基」として、好ましくはキノリル（例えばキノリン−８−イルなど）、ベンゾフラニル（ベンゾフラン−２−イル）を挙げることができる。
【０４８０】
なお、上記ベンゾ縮合へテロアリールは、適宜な位置に１〜３個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、アリール基（好ましくはフェニル基）、ハロゲン化アリール基、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基などを挙げることができる。
【０４８１】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「アリールオキシ基」としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアリールオキシ基には、例えば、フェニルオキシ基、ナフリルオキシ基、アントリルオキシ基、フェナントリルオキシ基、およびアセナフチレニルオキシ基などが含まれる。
【０４８２】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２、Ｒ１６で示される「アラルキル基」としては、１または複数のフェニル基やナフチル基等の前述するアリール基で置換されたアルキル基が挙げられる。これらのアラルキル基には、ベンジル基（フェニルメチル基）；１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基および４−フェニルブチル基などのモノフェニルアルキル基；ジフェニルメチル基およびジフェニルエチル基などのジフェニルアルキル基；ならびに１−ナフチルメチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルメチル基および２−ナフチルエチル基などのモノナフチルアルキル基などが含まれる。好ましくはベンジル基である。
【０４８３】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「アラルキルオキシ基」としては、上記したアラルキル基で置換された水酸基を挙げることができる。かかるアラルキルオキシ基として好ましくはベンジルオキシ基を挙げることができる。
【０４８４】
本発明の化合物群３においてＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルキル基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレン基の結合手の一方が結合して生じる基を、またＲ１〜Ｒ２で示される「複素環−アルコキシ基」としては、後述する複素環基の結合手とアルキレンオキシ基のアルキレン基の結合手とがそれぞれ結合して生じる基を、それぞれ挙げることができる。ここで「アルキル基」および「アルコキシ基」は前述のものを挙げることができる。また複素環としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される同一若しくは異なった１〜３のヘテロ原子を含む４〜１０員環の飽和および不飽和複素環基を挙げることができる。具体的には、例えばピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、アゼピニル、およびアゾシニルなどの不飽和複素環基；アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、１，４，５，６−テトラヒドルピリミジニル、および１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなどの、上記不飽和複素環基が部分的にもしくは完全に還元された基；インドリル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピロロピロリル、ピロロオキサゾリル、ピロロチアゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、フロピリジル、チエノピロリル、チエノピリジル、イミダゾピロリル、イミダゾイミダゾリル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイソチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾオキサゾリル、オキサゾイソキサゾリル、オキサゾチアゾリル、オキサゾイソチアゾリル、オキサゾピリジル、チアゾロオキサゾリル、チアゾロイソキサゾリル、チアゾロチアゾリル、チアゾロイソチアゾリル、およびチアゾロピリジル等の上記不飽和複素環同士が縮合した基またはベンゼン環と上記不飽和複素環とが縮合した基を挙げることができる。複素環基として好ましくはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピぺラジニル、ホモピぺラジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリルを挙げることができる。
【０４８５】
本発明の化合物群３において「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。好ましくはフッ素原子および塩素原子であり、より好ましくは塩素原子である。
【０４８６】
式（Ｉ）中、Ｌ、ＵおよびＶで示される「アルキレン基」としては、通常炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８、さらに好ましくは炭素数１〜６、特に好ましくは１〜４の直鎖または分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。かかるアルキレン基には、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、１−エチル−１，２−エチレン基、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレンが含まれる。なお、Ｌで示される「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」および「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」における「アルキレン」；ならびにＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」および「アルキレンオキシ基」における「アルキレン」も、上記と同じである。
【０４８７】
Ｌで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。好ましくはトリメチレン基、およびテトラメチレン基である。なお、当該アルキレン基には、アルキレン基中の炭素原子の一部が結合してシクロアルカン環を形成している場合も含まれる。かかるシクロアルカン環としては、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、およびシクロヘキサン環を挙げることができる。
【０４８８】
ＵおよびＶで示される「アルキレン基」として、具体的にはメチレン基、エチレン基、プロピレン基（トリメチレン基）、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、およびヘキサメチレン基を挙げることができる。Ｕにおいて好ましくはメチレン基であり、Ｖにおいて好ましくは、メチレン基、エチレン基、およびトリメチレン基である。
【０４８９】
またＶで示される「アルキレンオキシアルキレン基」、「オキシアルキレン基」または「アルキレンオキシ基」において「アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基およびエチレン基である。
【０４９０】
「シクロアルキレン基」として、好ましくはシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロオクチレン基などを；「アルキレンオキシアルキレン基」として、好ましくはメチレンオキシメチレン、エチレンオキシメチレン、メチレンオキシエチレン、エチレンオキシエチレンを；「アルキレンチオアルキレン基」として、好ましくはメチレンチオメチレン、エチレンチオメチレン、メチレンチオエチレン、エチレンチオエチレンを；「アルキレン−ＳＯ−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ−メチレン、エチレン−ＳＯ−メチレン、メチレン−ＳＯ−エチレン、エチレン−ＳＯ−エチレンを；「アルキレン−ＳＯ２−アルキレン基」として、好ましくはメチレン−ＳＯ２−メチレン、エチレン−ＳＯ２−メチレン、メチレン−ＳＯ２−エチレン、エチレン−ＳＯ２−エチレンを挙げることができる。また「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」としては、低級アルキレン−低級アルキルアミノ−低級アルキレンを挙げることができる。ここで低級アルキレンとしては炭素数１〜６のアルキレン基、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、およびトリメチレン基を；また低級アルキルアミノ基としては炭素数１〜６のアルキルアミノ基、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、およびブチルアミノ基を挙げることができる。好ましくはメチレン−メチルアミノ−メチレン、エチレン−メチルアミノ−メチレン、メチレン−メチルアミノ−エチレン、エチレン−メチルアミノ−エチレンを挙げることができる。
【０４９１】
式（III）中、Ｌで示される「アルケニレン基」としては、二重結合を１〜３個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルケニレン基を挙げることができる。かかるアルケニレン基には、ビニレン基、１−メチルビニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン基、２−ブテニレン基、１−ペンテニレン基、２−ペンテニレン基などが含まれる。
【０４９２】
また式（III）中、Ｌで示される「アルキニレン基」としては、三重結合を１個有する炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキニレン基を挙げることができる。かかるアルキニレン基には、エチニレン基、プロピニレン基、１−メチルプロピニレン基、１−ブチニレン基、２−ブチニレン基、１-メチルブチニレン基、２−メチルブチニレン基、１−ペンチニレン基、２−ペンチニレン基が含まれる。
【０４９３】
これらの「アルキレン基」、「シクロアルキレン基」、「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン-SO-アルキレン基」、「アルキレン-SO2-アルキレン基」、「アルキレン−N(R９)−アルキレン基」、「アルケニレン基」および「アルキニレン基」は１または２の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４のハロゲン化アルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロゲン化アルコキシ基、水酸基、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、シアノ基、カルボキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、アミノ基、アシルアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基（Cbz-NH-）、アルコキシカルボニルアミノ基（例えば、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基（tBoc-NH-）、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシプロポキシカルボニルアミノ基など）、およびアシル基などを挙げることができる。
【０４９４】
また、式（III）中、Ｂで示される基には、カルボキシ基（ＣＯＯＨ）に加えて、(1)生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、(2)生体内で吸収されて容易にカルボキシ基に変換され得る基、および(3) カルボキシ基と生物学的同等な基として認識されている基を挙げることができる。ここで、(1)アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、およびアラルキルオキシカルボニル基としては、ＣＯＯＲ１６で示される基であって、当該Ｒ１６が、それぞれ炭素数１〜６のアルキル基である基、アリール基（好ましくはフェニル基）、およびアラルキル基（好ましくはベンジル基）を挙げることができる。
【０４９５】
(2)の基として、具体的には、ＣＯＯＲ1６で示される基であって、当該Ｒ１６が、下式で示される（５-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル）メチル基である基：
【０４９６】
【化７３】
0005840324.tif 000091
【０４９７】
および、−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８若しくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７が水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ1８が炭素数１〜６のアルキル基、シクロアルキル基）である基を挙げることができる。
【０４９８】
さらに、(3)の基としては、下式に左から順に示す、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基といった複素環基が含まれる（例えば、KoharaらJ. Med. Chem., 1996, 39, 5228-5235参照）。
【０４９９】
【化７４】
0005840324.tif 000092
【０５００】
本発明においては、これら(1)〜(3)の基を、総括して「カルボキシ基と生物学的同等な基」と称する場合がある。また、かかる基を有する化合物（Ｉ）をカルボン酸の生物学的等価体と称する場合がある。
【０５０１】
式（III）中、Ｒ１〜Ｒ２およびＢ（Ｂが−ＣＯＯＲ１６であって、Ｒ１６がアルキル基である場合）で示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【０５０２】
本発明が対象とする化合物（Ｉ）には、好ましくは、Ｘがビニレン基である下式（III-1）で示されるベンゼンカルボン酸、およびその生物学的等価体が含まれる。
【０５０３】
【化７５】
0005840324.tif 000093
【０５０４】
ここでベンゼンカルボン酸、またはその生物学的等価体（III-1）とは、ベンゼンの水素原子１個（オルト位、メタ位、またはパラ位のいずれかに位置する水素原子）が、置換基Ｂで示されるカルボキシ基、およびカルボキシ基と生物学的同等な基（例えば、体内でカルボキシ基になる基、および１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−４Ｈ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、および４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール−３−イル基）に置換された構造を有する化合物を意味する。
【０５０５】
（3-1）ベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（III-1）
前述するベンゼンカルボン酸、または当該カルボン酸の生物学的等価体（III-1）には、好適には下記の化合物が含まれる。
（III-1-3）上記式（III-1）で示されるＡが式（ｃ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-1）上記式（III-1）で示されるＡが式（ａ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-2）上記式（III-1）で示されるＡが式（ｂ）で示される基であるベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体。
（III-1-1）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-1）として、好ましくは下式で示される化合物を挙げることができる。
【０５０６】
【化７６】
0005840324.tif 000094
【０５０７】
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
【０５０８】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
【０５０９】
Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子、炭素数３〜８（好ましくは炭素数６）のシクロアルキル基、１または２の置換基を有するか無置換のアリール基（好ましくはフェニル基）である。
【０５１０】
Ｒ１０およびＲ１１は、前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
【０５１１】
ｍは１〜１０の整数、好ましくは１〜９、より好ましくは１〜７の整数である。
【０５１２】
Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
【０５１３】
ｐは、前記の通りであるが、好ましくは１の整数である。
【０５１４】
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-1）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）：
・5-クロロ-2-({[2-(ジシクロヘキシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例９の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエトキシ]アセチル}アミノ)安息香酸（例１１）
・5-クロロ-2-[({2-[シクロヘキシル(フェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例１５の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({[2-(シクロドデシルアミノ)-2-オキソエチル]スルファニル}アセチル)アミノ]安息香酸（例２８）。
【０５１５】
（III-1-2）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-2）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
【０５１６】
【化７７】
0005840324.tif 000095
【０５１７】
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
【０５１８】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としては上記ハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、同一または異なって、水素原子およびハロゲン原子、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子である。
【０５１９】
Ｒ３、Ｒ１２およびＲ１３は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、水素原子である。
【０５２０】
ＹおよびＺは、いずれも前記の通りであるが、Ｙとして好ましくはＣＨであり、Ｚとして好ましくはＣＨ２である。
【０５２１】
ｎは０〜３の整数、好ましくは１である。
【０５２２】
Ｌは、前述の通りであるが、好ましくはアルキレン基、アルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、およびアルキレンチオアルキレン基である。ここでアルキレン基として好ましくはメチレン基を挙げることができる。
【０５２３】
ｐは、前述の通りであるが、好ましくは１の整数である。
【０５２４】
Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、ｔは好ましくは０である。
【０５２５】
上記式で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-2）として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）：
・5-クロロ-2-[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例１０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(3-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２６）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4-シクロヘキシルフェニル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例２７）
（III-1-3）ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体
ベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（III-1-3）として、好ましくは、下式で示される化合物を挙げることができる。
【０５２６】
【化７８】
0005840324.tif 000096
【０５２７】
式中、Ｂはカルボキシ基、またはカルボキシ基と生物学的同等な基を意味するが、好ましくはカルボキシ基である。ここでカルボキシ基と生物学的同等な基として、好ましくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯＲ1８もしくは−ＣＨ(Ｒ1７)−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ1８で示される基（Ｒ1７は水素原子またはアルキル基、Ｒ1８はアルキル基またはシクロアルキル基）、または5−アルキル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル）メチル基を挙げることができる。なお、Ｂ、Ｒ１およびＲ２は、イミノ基が結合したベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＢが配位し、メタ位およびパラ位にそれぞれＲ２およびＲ１が配位していることが好ましい。
【０５２８】
ここでＲ１およびＲ２は、前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、および１または２の置換基を有するか無置換のアリール基を挙げることができる。ハロゲン原子として、好ましくは塩素原子およびフッ素原子、より好ましくは塩素原子；アルキル基として、好ましくは炭素数１乃至４のアルキル基、より好ましくはメチル基およびエチル基；アリール基として、好ましくはフェニル基を、またその置換基としてハロゲン原子を挙げることができる。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子または１または２の置換基を有するアリール基であり、より好ましくは一方（例えばＲ２）が水素原子、他方（例えばＲ１）がハロゲン原子、または無置換若しくは置換基として１のハロゲン原子を有するフェニル基である。より好ましくはメタ位に配位するＲ２は水素原子、メタ位に配位するＲ１はハロゲン原子、特に塩素原子である態様である。
【０５２９】
Ｒ３は、前記の通りであるが、好ましくは水素原子、および炭素数１〜６のアルキル基である。より好ましくは水素原子である。
【０５３０】
Ｕおよびｔは、前記の通りであるが、ｔが１の場合、Ｕとして好ましくは炭素数１のアルキレン基（メチレン基）である。好ましくはｔが０の場合である。
【０５３１】
Ｒ１４およびＲ１５は、いずれも前記の通りであるが、好ましくは、同一または異なって、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、およびハロゲン原子である。なお、Ｒ１４およびＲ１５は、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくは、上記ベンゼン環のオルト位にＲ１５が配位し、パラ位にＲ１４が配位していることが好ましい。より好ましくは、Ｒ１４またはＲ１５の一方が炭素数１〜６のアルキル基またはハロゲン原子である場合、他方は水素原子である。特に好ましくはＲ１４およびＲ１５はいずれも水素原子である。
【０５３２】
Ｖおよびｑは、前記の通りであるが、ｑが１である場合、Ｖとして好ましくは、炭素数１のアルキレン基（メチレン基）若しくはオキシアルキレン基（オキシメチレン基）、または酸素原子である。好ましくはｑが０の場合である。
【０５３３】
Ａｒは、前記の通りであるが、好ましくは１または２の置換基を有するか無置換の５〜６員環のヘテロアリール基；１または２の置換基を有するアリール基；または１または２の置換基を有するか無置換のベンゾ縮合ヘテロアリール基を挙げることができる。アリール基として好ましくはフェニル基である。
【０５３４】
ヘテロアリール基として、具体的には、フリル基（例えば、フラン−３−イル、フラン−２−イル）、ピリジル基（例えば、ピリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−２−イル）、ピロリル基（例えば、ピロール−１−イル）、チエニル基（例えば、チオフェン−３−イル、チオフェン−２−イル）、ピラゾリル基（例えば、ピラゾール−４−イル）、イソオキサゾリル基（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル）、およびオキサゾリル基（例えば、オキサゾール−５−イル）を挙げることができる。好ましくはフリル基（例えば、フラン−３−イル、フラン−２−イル）である。
【０５３５】
またベンゾ縮合ヘテロアリール基としては、具体的には、窒素原子を有する６員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるキノリル基（例えば、キノリン−８−イル基）、および酸素原子を有する５員環のヘテロアリール基とベンゼン環との縮合基であるベンゾフラニル基（例えば、ベンゾフラン−２−イル基）を挙げることができる。
【０５３６】
これらのアリール基、ヘテロアリール基およびベンゾ縮合ヘテロアリール基の置換基も、前述の通りであるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン原子、アセチルアミノ基、およびホスホノオキシメチル基である。なお、Ａｒがフェニル基である場合、その置換基が、フェニル基の一部の炭素原子とともに環をなし、Ａｒともにベンゾ縮合複素環を形成していてもよい。かかるベンゾ縮合複素環としては、２つの酸素原子を有する５員環のシクロアルキル基とベンゼン環との縮合体である1,3−ベンゾジオキソリル基（1,3−ベンゾジオキソール−５−イル）を挙げることができる。
【０５３７】
なお、Ａｒは、ベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位の任意の位置に配位することができる。好ましくはメタ位である。
【０５３８】
ｐは、前述の通りであり、０または１の整数である。
【０５３９】
Ｌは、前述の通りであるが、ｐが１である場合、好ましくはアルキレンオキシアルキレン基、アルキレン基、アルキレンチオアルキレン基、アルキレン−SO−アルキレン基、およびアルキレン−SO2−アルキレン基を挙げることができる。ここでアルキレン基として好ましくは炭素数１〜３のアルキレン基（メチレン基、エチレン基またはトリメチレン基）を挙げることができる。また「アルキレンオキシアルキレン基」、「アルキレンチオアルキレン基」、「アルキレン−SO−アルキレン基」、および「アルキレン−SO2−アルキレン基」のアルキレン基として、好ましくはメチレン基を挙げることができる。好ましくはアルキレンオキシアルキレンであり、より好ましくはメチレンオキシメチレンである。      
【０５４０】
上記式（III-1-3）で示される本発明のベンゼンカルボン酸（Ｂがカルボキシ基である化合物）、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体（Ｂがカルボキシ基と生物学的同等な基である化合物）として、好ましくは、Ｒ１がハロゲン原子、Ｒ２〜Ｒ３及びＲ１４〜Ｒ１５がいずれも水素原子、ｔ及びｑがいずれも０であり、Ａｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基、アリール基、またはベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物を挙げることができる。好ましくはＡｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基である。当該化合物には、ｐが０である化合物、並びにｐが１である場合であってＬがアルキレンオキシアルキレン基、好ましくはメチレンオキシメチレン基である化合物が含まれる。Ａｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ｐが０である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例４５（表４−４）が含まれる。またＡｒが置換基を有していても良いヘテロアリール基であり、ｐが１でＬがアルキレンオキシアルキレン基である化合物には、下記に列記する化合物のうち、例６１（表４−６）が含まれる。
【０５４１】
上記式（III-1-3）で示される本発明のベンゼンカルボン酸、または当該ベンゼンカルボン酸の生物学的等価体として具体的には、下記の化合物を挙げることができる（表４参照）。
【０５４２】
[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有するアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-2-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例５）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例６）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-4-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例７の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルフィニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１３）
・5-クロロ-2-{[({2-[(4'-フルオロビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルホニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例１４）
・5-クロロ-2-({[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ](オキソ)アセチル}アミノ)安息香酸（例２０の脱塩体）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)(2-メチルプロピル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２２の脱塩体）
・4'-フルオロ-4-[({2-[(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]ビフェニル-3-カルボン酸（例２３の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(3',4,5'-トリメチルビフェニル-3-イル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例２４）
・5-クロロ-2-[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例２９）
・5-クロロ-2-{[({2-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例３０）
・5-クロロ-2-({5-[エチル(4'-フルオロ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-5-オキソペンタノイル}アミノ)安息香酸（例３１）
・5-クロロ-2-[({2-[(2'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３８）
・5-クロロ-2-[({2-[(3'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例３９）
・5-クロロ-2-[({2-[(4'-メトキシ-4-メチルビフェニル-3-イル)アミノ]-2-オキソエトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例４０）
・2-{[(2-{[5-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４１）
・2-{[(2-{[3'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４３）
・2-{[(2-{[4'-(アセチルアミノ)-4-メチルビフェニル-3-イル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例４４）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例５６）
・5-クロロ-2-{[({2-オキソ-2-[(2-フェノキシフェニル)アミノ]エチル}スルファニル)アセチル]アミノ}安息香酸（例５７）。
【０５４３】
[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[4-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[2-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸  [(2,2-ジメチルプロパノイル)オキシ]メチルエステル（例１６）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸  1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチルエステル（例１７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸  (5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステル（例１８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例１９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例２１の脱塩体）
・5-クロロ-2-({[(2-オキソ-2-{[3-(ピリジン-4-イル)フェニル]アミノ}エチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例２５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例３２）
・5-クロロ-2-({[(2-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３３）
・5-クロロ-2-[(5-{[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（例３４）
・5-クロロ-2-{[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例３５）
・5-クロロ-2-({[(2-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例３６）
・5-クロロ-2-[(5-{エチル[5-(フラン-3-イル)-2-メチルフェニル]アミノ}-5-オキソペンタノイル)アミノ]安息香酸（例３７）・5-クロロ-2-({[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)スルファニル]アセチル}アミノ)安息香酸（例４６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(2,6-ジメトキシピリジン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピロール-1-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-フルオロ-5-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-フルオロ-3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５０）
・5-クロロ-2-[(3-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-3-オキソプロパノイル)アミノ]安息香酸（例５２）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イルメチル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５８）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例５９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６０）・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６２の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６３）
・5-クロロ-2-{[(2-{[4-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６７）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例６８）
・5-クロロ-2-[({2-オキソ-2-[(3-{1-[(ホスホネイトオキシ)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}フェニル)アミノ]エトキシ}アセチル)アミノ]安息香酸（例６９の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７０）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-5-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７１）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-3-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７２）
・5-クロロ-2-{[(2-オキソ-2-{[3-(チオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}エトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７３）
・5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-2-イル)ベンジル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７４）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-クロロチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７５）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンジル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７６）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７７の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７８の脱塩体）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(イソオキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例７９）
・5-クロロ-2-{[(2-{[3-(5-メチルフラン-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例８０）。
【０５４４】
[式（III-1-3）中、Ａｒが置換基を有していてもよいベンゾ縮合ヘテロアリール基である化合物]
・5-クロロ-2-{[(2-{[2-メチル-5-(キノリン-8-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸（例４２の脱塩体）
・2-{[(2-{[3-(1-ベンゾフラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}-5-クロロ安息香酸（例５１）。
【０５４５】
なお、上記例１６〜１８の化合物はいずれも生体内で例２の化合物に変換される。また例６９の化合物は生体内で実施例６８の化合物に変換される。具体的には、これらの化合物は、生体内で代謝を受けて例２または６８の化合物としてPAI-1活性を示すようになる、いわゆる例２または６８の化合物のプロドラッグである。
【０５４６】
【表４−１】
0005840324.tif 000097
【表４−２】
0005840324.tif 000098
【表４−３】
0005840324.tif 000099
【表４−４】
0005840324.tif 000100
【表４−５】
0005840324.tif 000101
【表４−６】
0005840324.tif 000102
【表４−７】
0005840324.tif 000103
【０５４７】
本発明が対象とする化合物群１〜４はいずれもフリーの形態でもよく、また塩やエステルの形態でもよい。
【０５４８】
ここで塩としては、通常、医薬上許容される塩、たとえば無機塩基または有機塩基との塩、または塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。無機塩基としては、たとえば、ナトリウムやカリウム等のアルカリ金属；カルシウムやマグネシウム等のアルカリ土類金属；アルミニウムやアンモニウム等を挙げることができる。有機塩基としては、たとえば、エタノールアミン、トロメタミン、エチレンジアミン等の第一級アミン；ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン；トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等を挙げることができる。塩基性アミノ酸としては、たとえば、アルギニン、リジン、オルニチン、ヒスチジン等を挙げることができる。また無機酸や有機酸と塩を形成していてもよく、かかる無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸を；また有機酸としてはギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等を例示することができる。
【０５４９】
ここでエステルとしては、通常、医薬上許容されるエステルであり、たとえば、生体内で吸収されるとカルボキシ基に変換され得るアルコキシカルボニル基，アリールオキシカルボニル基，またはアラルキルオキシカルボニル基、特に一般式（１）〜（３）中、Ｂで示される「アルコキシカルボニル基」としては、具体的にはｔ−ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【０５５０】
また、一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）で示されるカルボン酸、そのカルボン酸の生物学的等価体、およびその塩若しくはエステルが溶媒和物（例えば水和物、アルコール和物）を形成する場合には、これらの溶媒和物もすべて本発明が対象とする化合物に含まれる。さらに、生体内において代謝されて上記一般式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかで示されるカルボン酸またはその生物学的等価体、およびその薬理学的に許容される塩若しくはエステルに変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）もすべて本発明に含まれる。
【０５５１】
なお、以下に説明する「幹細胞活性剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤」及び「造血障害改善剤」は、いずれもここに記載するPAI-1阻害剤を有効成分とするものである。従って、当該Ｉ欄の記載は、下記ＩＩ欄、ＩＩＩ欄及びＩＶ欄のそれぞれにおいて援用される。
【０５５２】
ＩＩ．幹細胞活性化剤・がん幹細胞調節剤
本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とするものである。
【０５５３】
PAI-1阻害作用を有する化合物は、正常細胞の幹細胞（正常幹細胞）を活性化することで、正常幹細胞の分化能を高めるとともに、自身と同等の能力を有する正常幹細胞を産生する自己複製能を高めることができる。この意味で、正常幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「幹細胞の分化亢進剤」または／及び「幹細胞の自己複製能亢進剤」として用いることができる。
【０５５４】
特に正常な造血幹細胞に対して、本発明の幹細胞活性化剤は、幹細胞の分化を誘導するとともに幹細胞自体の増幅（増殖）をも促すため、造血再生を促進するために有効に利用することができる。特に放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、死滅した造血細胞を１から再生しなければならず、大きなストレスがかかるものであり、こうしたなかで自己複製能を有する幹細胞であっても、その活性が低下すると言われている。PAI-1阻害作用を有する化合物は、上記するように幹細胞の増殖を促し、造血再生を促進するだけでなく、このような環境でも幹細胞の増幅を誘導し、長期間にわたる造血系の恒常性維持を達成することができる。この意味から、本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に正常造血幹細胞を再生ストレスから保護する作用を有するといえる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は、正常幹細胞、特に造血幹細胞を対象とする場合、幹細胞保護薬、または造血障害改善剤として利用することができる。これについてはＶ欄においてより詳細に説明する。
【０５５５】
またPAI-1阻害作用を有する化合物は、がん細胞の幹細胞（がん幹細胞）を活性化（調節ともいう）することで、ニッチと呼ばれる微小環境等で静止期（細胞周期Ｇ０期）にある幹細胞を分裂期（細胞周期Ｇ１期からＭ期）に移行させ、DNA複製期（S期）の細胞を増殖させることができる。この意味で、がん幹細胞を対象とする場合、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の幹細胞活性化剤は「がん幹細胞調節剤」として、静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させるために用いることができる。
【０５５６】
このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分とする本発明の「がん幹細胞調節剤」は、がん幹細胞（造血腫瘍、固形腫瘍）を対象とする場合、抗腫瘍剤と組み合わせて使用される「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」として、また抗腫瘍剤と組み合わせて「腫瘍化学療法剤」として利用することができる。これについてはＩＩＩ及びＩＶ欄においてより詳細に説明する。
【０５５７】
本発明が対象とする「幹細胞」は、正常細胞及びがん細胞（腫瘍細胞）の別を問わず、自己複製能力（self-renewal capacity）及び多分化能性(multipotency)を合わせもつ細胞であって、胚性幹細胞（embryonic stem cell：ES細胞）、人工多能性幹細胞（induced pluripotent stem cells：iPS細胞）、造血幹細胞等の組織幹細胞、白血病幹細胞及びがん幹細胞等のがん幹細胞等ならびにこれらの細胞から誘導された増殖能を有する前駆細胞等が含まれる。
【０５５８】
多分化能性とは、同じ細胞系統（lineage）または異なる細胞系統（lineage）の一種又は複数種の細胞に分化する能力をいう。
【０５５９】
幹細胞として、正常細胞及びがん細胞のいずれも、好適には造血幹細胞を挙げることができる。
【０５６０】
造血幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、マウスであれば例えばCD34−またはCD34＋であり、Linneg/low、c-Kithigh、Sca 1+（以下LSKという）等を有する細胞、LinnegならびにCD150+、CD244-及びCD48-（以下SLAMという）を有する細胞等が挙げられる。これらの細胞は、リンパ球系、顆粒球系、単球系、赤血球系、巨核球系のいずれにも分化することができる。
【０５６１】
造血がん幹細胞としては、細胞表面マーカーとして、ヒトであれば例えばCD34＋を有する細胞またはAC133を有する細胞等が挙げられる。
【０５６２】
また、がん幹細胞としては、表面マーカーとしてCD44、CD90、AC133、EpCAMESAまたはABCB5等を有する細胞が挙げられる。
【０５６３】
本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤は、静止期にある幹細胞、またはがん幹細胞を分裂期に移行させる、幹細胞活性方法、またはがん幹細胞を調節する方法のために使用することができる。
【０５６４】
本発明の幹細胞活性化剤、及びがん幹細胞調節剤の投与量は、次項で述べる抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤の投与量に準じて設定することができる。
【０５６５】
ＩＩＩ．抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤
本発明の抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物を有効成分として含有する。
【０５６６】
当該PAI-1阻害作用を有する化合物は、後述する実験例に示すように、がん幹細胞に作用し、G0期にあるがん幹細胞を刺激することで、それをG1期に移行させる（調節という）作用を有する。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期にあるがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。従って、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と組み合わせて用いられるものであり、当該使用態様により、当該抗腫瘍剤の抗腫瘍作用を増強する作用を発揮することを特徴とする。
【０５６７】
「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用」には、一般に腫瘍細胞死滅作用、腫瘍細胞増殖抑制作用、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移抑制作用、及び腫瘍再発抑制作用を挙げることができる。
【０５６８】
本発明の抗腫瘍作用増強剤によれば、後述するPAI-1阻害作用を有する化合物の作用（がん幹細胞活性化作用）により、抗腫瘍剤と併用することで、当該併用する抗腫瘍剤の抗腫瘍作用に応じて、当該抗腫瘍剤の腫瘍細胞死滅作用及び／または腫瘍細胞増殖抑制作用を増強し、腫瘍細胞の浸潤若しくは転移を抑制したり、また治療（化学療法、切除手術、放射線療法を含む）後の腫瘍再発を抑制し、予後を良好若しくは改善することが可能になる。
【０５６９】
本発明が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、気管、気管支または肺等から発生する呼吸器系悪性腫瘍；上咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、S状結腸、直腸または肛門部等から発生する消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；膀胱、尿管又は腎臓から発生する泌尿器系悪性腫瘍；卵巣、卵管及び子宮等のから発生する女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌：前立腺癌；皮膚癌；視床下部、下垂体、甲状腺、副甲状腺、副腎等の内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血系悪性腫瘍；リンパ系悪性腫瘍等の造血器腫瘍が挙げられる。より好ましくは、造血器腫瘍、卵巣癌、乳癌、胃癌、上行結腸、横行結腸、S状結腸、または直腸を原発とする大腸癌等である。造血器腫瘍として、最も好ましくは、慢性骨髄性白血病、慢性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病であり、固形腫瘍として最も好ましくは、卵巣癌、乳癌、胃癌である。
【０５７０】
また、本発明が対象とする腫瘍を別の分類で表すと、ヒト上皮増殖因子受容体（EGFR）発現腫瘍、ヒト上皮増殖因子受容体2型（HER2）過剰発現腫瘍、CD20陽性腫瘍、CD33陽性腫瘍、CD52陽性腫瘍、血管増殖因子（VFGF）陽性腫瘍、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117陽性腫瘍等が挙げられる。より好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍、CD117（c-kit）陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、EGFR発現腫瘍、HER2過剰発現腫瘍である。最も好ましくは、非上皮性の悪性腫瘍の場合は、フィラデルフィア染色体陽性腫瘍であり、上皮性の悪性腫瘍の場合には、HER2過剰発現腫瘍である。
【０５７１】
さらに、別の腫瘍の態様として、がん幹細胞における PAI-1 発現量が、後述する実施例の慢性骨髄性白血病（CML）がん幹細胞におけるPAI-1発現量と同等かそれ以上となる腫瘍が挙げられる。同等かそれ以上とは、例えば、CMLがん幹細胞のPAI-1発現量を100％とした場合に、50〜80%以上、好ましくは100〜120%以上、より好ましくは150％以上、最も好ましくは200%以上の発現が認められる状態をいう。
【０５７２】
本発明の抗腫瘍作用増強剤が、その抗腫瘍作用を増強できる抗腫瘍剤は、一般に抗がん剤と使用されるものを挙げることができ、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤のなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。
【０５７３】
ここで制限はされないものの、アルキル化薬としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、メルファラン、ベンダムスチン塩酸塩、ニムスチン塩酸塩、ラニムスチン、ダガルバジン、プロカルバジン塩酸塩テモゾロミド等；代謝拮抗薬としては、メトトレキサート、ペメトレキセドナトリウム、フルオロウラシル、ドキシフルリジン、カペシタビン、テガフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート水和物、エノシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、メルカプトプリン水和物、フルダラビンリン酸エステル、ネララビン、ペントスタチン、クラドリビン、レボホリナートカルシウム、ホリナートカルシウム、ヒドロキシカルバミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザシチジン等；抗腫瘍性抗生物質としては、ドキソルビシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ピラルビシン、エピルビシン塩酸塩、イダルビシン塩酸塩、アクラルビシン塩酸塩、アムルビシン塩酸塩、ミトキサントロン塩酸塩、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ペプロマイシン硫酸塩、ジノスタチンスチラマー等；微小血管阻害薬としては、ビンクリスチン硫酸塩、ビンブラスチン硫酸塩、ビンデシン硫酸塩、ビノレルビン酒石酸塩、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩等；ホルモンまたはホルモン類似薬（ホルモン剤）としては、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、フルベストラント、フルタミド、ビカルタミド、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩等；白金製剤としては、シスプラチン、ミリプラチン水和物、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等；トポイソメラーゼ阻害薬としては、イリノテカン塩酸塩水和物、及びノギテカン塩酸塩等のトポイソメラーゼＩ阻害薬、並びにエトポシド、及びソブゾキサン等のトポイソメラーゼＩＩ阻害薬；サイトカインとしては、インターフェロンガンマ−１ａ、テセロイキン、セルモロイキン等；抗体薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、ベバシズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、アレムツズマブ等；放射免疫療法薬としては、イブリツモマブ、チウキセタン配合剤等；分子標的薬としては、ゲフィチニブ、イマチニブメシル酸塩、ボルテゾミブ、エルロチニブ塩酸塩、ソラフェニブトシル酸塩、スニチニブリンゴ酸塩、サリドマイド、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物、ラパチニブトシル酸塩水和物、エベロリムス、レナリドミド水和物、デキサメタゾン、テムシロリムス、ボリノスタット、トレチノイン、及びタミバロテン等；非特異的免疫活薬としては、ＯＫ−４３２、乾燥ＢＣＧ、かわらたけ多糖体製剤、レンチナン、ウベニメクス等；その他、アセグラトン、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィンナトリウム、エタノール、三酸化ヒ素等を例示することができる。制限はされないものの、作用効果の点から好ましくは代謝拮抗薬を挙げることができ、また副作用が少ない点から好ましくは分子標的薬、抗体薬を挙げることができる。
【０５７４】
分子標的薬としては、造血器腫瘍を対象とする場合には、イマチニブメシル酸塩、ニロチニブ塩酸塩水和物、ダサチニブ水和物が好ましく、固形腫瘍を対象とする場合には、ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、ラパチニブトシル酸塩水和物が好ましい。特に好ましくは、イマチニブメシル酸塩である。
【０５７５】
抗体薬として、好ましくはトラスツズマブ、パニツムマブであり、特に好ましくはトラスツズマブである。
【０５７６】
本発明の抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤との併用（組み合わせ）の態様は、本発明の効果を奏する使用の態様であればよく、特に制限されない。例えば、抗腫瘍剤の投与と同時に抗腫瘍作用増強剤並行して投与してもよいし、また抗腫瘍剤の投与に先立って、または抗腫瘍剤の投与後に抗腫瘍作用増強剤を投与してもよい。この場合、抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤の投与を交互に行ってもよい。さらに、抗腫瘍剤投与後、腫瘍の組織の縮小度合い等に併せて、抗腫瘍剤投与の途中から、抗腫瘍作用増強剤を併用投与してもよいし、また逆に、抗腫瘍作用増強剤投与後、その途中から抗腫瘍剤を併用投与してもよい。
【０５７７】
また、本発明の抗腫瘍作用増強剤は、抗腫瘍剤と併用する態様であれば、単回投与、連続投与、また間歇的投与のいずれであってもよい。例えば、抗腫瘍剤の投与に先立って本発明の抗腫瘍作用増強剤を投与する場合を例にすれば、抗腫瘍剤の投与開始の７日前から投与開始当日まで、または３日前から投与開始当日まで、１日１回連日投与する方法を例示することができる。
【０５７８】
本発明の抗腫瘍作用増強剤は、その投与経路（投与方法）に応じて、種々の形態（剤型）の医薬組成物として調製され、抗腫瘍剤と組み合わせて、対象とする腫瘍患者に投与される。当該腫瘍患者は、化学療法、放射線療法及び／または切除手術（外科的療法）などの抗腫瘍治療を受ける前の患者であっても、また治療中、並びに治療後のいずれの段階にある患者であってもよい。
【０５７９】
抗腫瘍作用増強剤の投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述するＶＩ欄で説明する。
【０５８０】
本発明の抗腫瘍作用増強剤の投与量は、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ（進行度）、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。
【０５８１】
本発明の抗腫瘍作用増強剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01〜300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03〜30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1〜10mg/kg/日である。
【０５８２】
この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの1〜5000mg/kg/日、1〜5000mg/kg/回、1〜5000mg/m2/回または10万〜500万JRU/回の範囲から適宜設定することができ、該薬剤で推奨されている用量の0.2〜5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5〜2倍の範囲である。
【０５８３】
また、投薬回数は１〜８日間投与し、５日〜９週間の休薬期間を設けることができる。
【０５８４】
本発明の抗腫瘍作用増強剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2〜50μg/mL、より好ましくは0.5〜20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03〜300mg/kgとなるように投与することができる。この場合に組み合わせる抗腫瘍剤の投与量は、制限されないものの、通常投与する量の10〜100％、好ましくは10〜95％の範囲において適宜設定することができる。
【０５８５】
抗腫瘍作用増強剤と抗腫瘍剤を併用する場合、抗腫瘍剤の投与は、その薬剤の一般的な投与方法、用量に準じて行うことができる。
ＩＶ．腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物
本発明の腫瘍化学療法剤、及び腫瘍の治療のための組成物は、前述するPAI-1阻害作用を有する化合物と抗腫瘍剤とを組み合わせてなるものである。
【０５８６】
PAI-1阻害作用を有する化合物と組み合わせる対象の抗腫瘍剤は、ＩＩＩ欄で説明したように、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、微小血管阻害薬、ホルモンまたはホルモン類似薬、白金製剤、トポイソメラーゼ阻害薬、サイトカイン、抗体薬、放射免疫療法薬、分子標的薬、非特異的免疫活薬、及びその他の抗腫瘍剤を挙げることができ、これらのなかから、対象とする腫瘍に応じて適宜選択することができる。好ましくは代謝拮抗薬、分子標的薬等である。その詳細は、ＩＩＩ欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。
【０５８７】
本発明の腫瘍化学療法剤が対象とする腫瘍は、非上皮性及び上皮性の悪性腫瘍のいずれもが含まれる。具体的には、ＩＩＩ欄に記載するように、呼吸器系悪性腫瘍；消化管系悪性腫瘍；肝臓癌；膵臓癌；泌尿器系悪性腫瘍；女性生殖器系悪性腫瘍；乳癌：前立腺癌；皮膚癌；内分泌系悪性腫瘍；中枢神経系悪性腫瘍；骨軟部組織から発生する悪性腫瘍等の固形腫瘍、及び造血器腫瘍が挙げられ、その詳細は、ＩＩＩ欄に記載した通りであり、ここでも当該記載が援用される。
【０５８８】
前述の通り、PAI-1阻害作用を有する化合物は、がん幹細胞に作用して、G0期にあるがん幹細胞を刺激し、それを分裂期に移行させる作用を有するため、抗腫瘍剤が一般的に効きにくい静止期のがん幹細胞を分裂期に移行させ、抗腫瘍剤に対する感受性を高めることができる。このため、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせて用いることで、腫瘍細胞に分化し得るがん幹細胞を根絶することができ、その結果、腫瘍の再発及び／又は転移を阻止することが可能になる。つまり、PAI-1阻害作用を有する化合物を抗腫瘍剤と組み合わせてなる本発明の腫瘍化学療法剤によれば、従来抗腫瘍剤を単独または複数組み合わせても困難であった腫瘍の根治的治療が可能となり、腫瘍の再発及び／又は転移を抑制して、抗腫瘍治療（化学療法、放射線療法、切除手術などの外科的療法）後の予後を良好若しくは改善することが可能になる。
【０５８９】
なお、ここで「抗腫瘍治療後の予後」は、抗腫瘍治療後の腫瘍患者の腫瘍再発率、転移率、5年生存率、または10年生存率等によって評価することができる。
【０５９０】
本発明の腫瘍化学療法剤は、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時または別々に投与される形態を有する。
【０５９１】
抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される形態を有するものとして、抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物が単一の医薬組成物（配合剤）の形態に製剤化されてなるものを挙げることができる。当該医薬組成物は、具体的には前述する抗腫瘍剤、PAI-1阻害作用を有する化合物、及び必要に応じて薬学的に許容される担体または添加剤を含有する、所望の剤型を有する配合剤である。PAI-1阻害作用を有する化合物として、好ましくはＩ欄に記載する化合物１、化合物２及び化合物３からなる化合物群から選択される少なくとも１種である。ここで用いられる担体または添加剤は、本発明の腫瘍化学療法剤の作用効果を妨げないものであればよく、その詳細は、後述するＶＩ欄で説明する。配合剤の形態は、その投与経路（投与形態）に応じて適宜設定することができ、
投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた配合剤の形態並びにその調製方法については、後述する「ＶＩ．医薬組成物」の欄で説明する。
【０５９２】
抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが同時に投与される他の形態としては、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、腫瘍患者に適用する直前に混合する形態、具体的には、例えば液剤の形態（例えば、点滴または経口用液剤）を有する抗腫瘍剤に、腫瘍患者への投与直前に（用時に）、PAI-1阻害作用を有する化合物を添加混合して用いられる形態の腫瘍化学療法剤を挙げることができる。
【０５９３】
この場合の抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物との組み合わせの割合は、本発明の作用効果を奏する限り制限されず、治療対象とする腫瘍の種類や場所、腫瘍のステージ（重篤度、進行度）、患者の病態、年齢、性別、体重、併用する抗腫瘍剤の種類などに応じて、適宜設定することができる。
【０５９４】
具体的には、例えば、腫瘍化学療法剤が経口投与剤である場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.01〜300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。より好ましくは、0.03〜30mg/kg/日であり、さらに好ましくは、0.1〜10mg/kg/日である。
【０５９５】
また組み合わせる抗腫瘍剤の投与量も0.1〜5000mg/kg/日、0〜5000mg/kg/回、0.1〜5000mg/kg/回、0.1〜5000mg/m2/回または10万〜500万JRU/回から適宜設定することができるき、該薬剤で推奨されている用量の0.2〜5倍の範囲から適宜設定できる。より、好ましくは、該薬剤で推奨されている用量の0.5〜2倍の範囲である。
【０５９６】
投薬回数は１〜８日間投与し、５日〜９週間の休薬期間を設けることができる。
【０５９７】
本発明の腫瘍化学療法剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2〜50μg/mL、より好ましくは0.5〜20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03〜300mg/kgとなるように投与することができ、また抗腫瘍剤の投与量も通常投与する量の10〜100％、好ましくは10〜95％の範囲において適宜設定することができる。
【０５９８】
さらに、本発明の腫瘍化学療法剤の投与にあたって、前記投与量で抗腫瘍治療を行った後に、PAI-1阻害作用を有する化合物を単独で投与して、腫瘍の再発を抑制することもできる。
【０５９９】
この場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の投与量は、0.003〜3000mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また、この場合の投与は、少なくとも1年以上、より好ましくは5年以上さらに好ましくは、生涯にわたって継続することが好ましい。
【０６００】
抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とが別々に投与される形態を有するものとして、それぞれ別個の包装形態からなる抗腫瘍剤及びPAI-1阻害作用を有する化合物を、同時または時間をずらして、腫瘍患者に投与する形態のものを挙げることができる。同時に投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物とを同時に経口投与する形態；一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、両者を同時にまた並行して投与する形態を挙げることができる。両者を時間をずらして投与する形態としては、経口投与形態を有する抗腫瘍剤とPAI-1阻害作用を有する化合物をそれぞれ時間をずらして経口投与する形態；一方が経口投与形態で、他方が非経口投与形態である場合に、それぞれ時間をずらして投与する形態を挙げることができ、後者の場合、抗腫瘍剤投与に先立ってPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、また抗腫瘍剤投与後にPAI-1阻害作用を有する化合物を投与しても、いずれの順番でもよい。なお、この場合に用いられるPAI-1阻害作用を有する化合物及び抗腫瘍剤は、投与経路（投与形態）に応じて、薬学的に許容される担体または添加剤とともに、所望の医薬組成物の形態に調製されたものであり、薬学的に許容される担体または添加剤の種類や調製方法については、後述するＶＩ欄で説明する。
【０６０１】
Ｖ．幹細胞保護薬または造血障害改善剤
PAI-1阻害剤は、正常の造血幹細胞の増幅を促進する作用を有しており、このため放射線照射などによる造血障害により減少した造血系細胞の早期回復を達成することができる。またPAI-1阻害剤によるこの作用は、造血幹細胞（HSC）移植初期の造血回復においても有効に作動する。このため、PAI-1阻害剤は、正常の幹細胞に対して幹細胞保護薬として作用し、放射線照射や化学療法剤等の投与によって引き起こされる造血障害を改善するために造血障害改善剤として用いることができる。
【０６０２】
本発明は、PAI-1阻害剤を有効成分として含有する、正常幹細胞に対する幹細胞保護薬、並びに造血障害改善剤を提供するものである。
【０６０３】
現在、放射線照射や化学療法剤の投与によって引き起こされる腎性貧血や好中球減少症などの二次性造血障害に対する従来公知の治療薬としてはerythropoietin (EPO)、stem cell factor (SCF)、granurocyte colony stimulating factor (GCSF)、および、macrophage colony stimulating factor (MCSF)が存在している。これらの製剤はいずれも造血細胞にのみ作用して、その効果を発揮する。また、それらの製剤は主に造血前駆細胞に作用するために、造血の恒常性を患者の生涯にわたって維持するために必要な造血幹細胞自身の増幅効果は得られない。このため、その有効性は十分ではない。
【０６０４】
一方、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血細胞の分化や増殖を制御する非造血系細胞である骨芽細胞（正常細胞）などに作用して造血幹細胞、前駆細胞の機能を高める造血環境の改善作用が認められる点で、従来技術をはるかに凌駕するものである。したがって、造血障害に際して、事前または事後的に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤を投与する方法は、既存の製剤と比べてより効果的な造血障害からの回復を得ることができる新たな技術となりえる。
【０６０５】
本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、その投与経路（投与方法）に応じて、種々の形態（剤型）の医薬組成物として調製され、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して投与することができる。
【０６０６】
本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤が適用されうる造血障害としては、溶血性貧血、再生不良性貧血、骨髄癆性貧血及び腎疾患、内分泌疾患、肝疾患、慢性感染症又は悪性腫瘍等に続発する二次性貧血等の貧血性疾患；好中球減少症及び無顆粒求症、リンパ球減少症等の白血球減少症；骨髄異形成症候群、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、慢性単球性白血病、急性全骨髄性白血病、急性巨核球性白血病、赤白血病、好酸球性白血病、慢性好中球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、悪性リンパ腫等の造血器腫瘍等、放射線照射及び／または化学療法等によって惹起される二次的造血障害が挙げられる。
【０６０７】
なお、造血障害を発症し得る患者とは、前記造血障害の前病変、または、放射線照射及び／若しくは化学療法等により骨髄細胞数が減少する可能性のある患者をいう。
【０６０８】
投与経路（投与方法）としては、特に制限されず、経口投与；静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。各投与経路（投与方法）に応じた医薬組成物の形態並びにその調製方法については、後述する「ＶＩ．医薬組成物」の欄で説明する。
【０６０９】
本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与量は、治療対象とする患者の状態、年齢、性別、体重、造血障害の程度などに応じて、変動し得、これらの要因に応じて適宜設定することができる。
【０６１０】
本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤をヒトに経口投与する場合、その投与量は、有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物の量に換算して0.03〜300mg/kg/日の範囲から適宜設定することができる。また幹細胞保護薬または造血障害改善剤が静脈内投与剤である場合、PAI-1阻害作用を有する化合物の有効血中濃度が0.2〜50μg/mL、より好ましくは0.5〜20μg/mLの範囲となるような投与量で、1日当たりを0.03〜300mg/kgとなるように投与することができる。
【０６１１】
本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤は、造血障害患者または造血障害を発症し得る患者に対して、造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらの細胞の少なくとも一方を含む組織（骨髄組織）の投与（移植）とともに、投与してもよい。また当該投与は、上記細胞またはそれを含む組織の移植と前後ないしは並行して、行うこともできる。この場合、例えばドナーの造血幹細胞若しくは造血前駆細胞、またはこれらを含む組織をレシピエントに移植した日を０日として、移植から０〜３日目、より好ましくは０〜１日目に、本発明の幹細胞保護薬または造血障害改善剤の投与を開始する方法を例示することができる。また投与回数は、制限はされないものの、例えば投与開始日から６０日間、より好ましくは３０日間程度、毎日、１日おき、又は２日おきに投与する方法を例示することができる。
【０６１２】
なお、上記レシピエントとしては、放射線照射及び／または化学療法等によって、自らの骨髄細胞が死滅しているヒト患者を挙げることができる。
ＶＩ．医薬組成物
前述する本発明の「幹細活性化剤」、「抗腫瘍剤の抗腫瘍作用増強剤」、「腫瘍化学療法剤、及び「幹細胞保護薬または造血障害改善剤」は、所定の形態（剤型）を有する医薬組成物として調製され、対象とする患者に投与される。従って、上記各製剤をここでは「本発明の医薬組成物」と総称する。
【０６１３】
なお、本発明の医薬組成物は、その有効成分であるPAI-1阻害作用を有する化合物１００重量％からなるものであってもよいが、通常はPAI-1阻害作用を有する化合物に加えて、薬学的に許容される担体または添加剤を含有するものである。後者の場合の医薬組成物中のPAI-1阻害作用を有する化合物の割合は、制限はされないものの、通常５〜９５重量％の範囲から選択することができる。好ましくは３０〜８０重量％の割合である。
【０６１４】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、経口投与；ならびに静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、経粘膜投与、経皮投与、および直腸内投与等の非経口投与を挙げることができる。好ましくは経口投与および静脈内投与であり、より好ましくは経口投与である。本発明の医薬組成物は、かかる投与方法に応じて、種々の形態の製剤（剤型）に調製することができる。
【０６１５】
以下に、各剤型について説明するが、本発明において用いられる剤型はこれらに限定されるものではなく、医薬製剤分野において通常用いられる各種剤型を用いることができる。
【０６１６】
経口投与を行う場合の剤型として、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤およびシロップ剤を挙げることができ、これらの中から適宜選択することができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、腸溶性化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【０６１７】
また、静脈内投与、筋肉内投与、または皮下投与を行う場合の剤型として、注射剤または点滴剤（用時調製の乾燥品を含む）等があり、適宜選択することができる。
【０６１８】
また、経粘膜投与、経皮投与、または直腸内投与を行う場合の剤型として、咀嚼剤、舌下剤、パッカル剤、トローチ剤、軟膏剤、貼布剤、液剤等があり、適応場所に応じて適宜選択するここができる。また、それらの製剤について徐放化、安定化、易崩壊化、難崩壊化、易吸収化等の修飾を施すことができる。
【０６１９】
本発明の医薬組成物にはその剤形（経口投与または各種の非経口投与の剤形）に応じて、薬学的に許容される担体および添加剤を配合することができる。薬学的に許容される担体及び添加剤としては、溶剤、賦形剤、コーティング剤、基剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤、矯味剤、芳香剤、着色剤が挙げられる。以下に、医薬上許容される担体および添加剤の具体例を列挙するが、本発明はこれらに制限されるものではない。
【０６２０】
溶剤としては、精製水、滅菌精製水、注射用水、生理食塩液、ラッカセイ油、エタノール、グリセリン等を挙げることができる。賦形剤としては、デンプン類（例えばバレイショデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン）、乳糖、ブドウ糖、白糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、酸化チタン、トレハロース、キシリトール等を挙げることができる。
【０６２１】
結合剤としては、デンプンおよびその誘導体、セルロースおよびその誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース）、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、トラガント、アラビアゴム等の天然高分子化合物、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子化合物、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ等を挙げることができる。
【０６２２】
滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸およびその塩類（たとえばステアリン酸マグネシウム）、タルク、ワックス類、コムギデンブン、マクロゴール、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、シリコン油等を挙げることができる。
【０６２３】
崩壊剤としては、デンプンおよびその誘導体、寒天、ゼラチン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、セルロースおよびその誘導体、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースおよびその塩類ならびにその架橋体、低置換型ヒドロキシプロピルセルロース等を挙げることができる。
【０６２４】
溶解補助剤としては、シクロデキストリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。懸濁化剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、アラビアゴム、トラガント、アルギン酸ナトリウム、モノステアリン酸アルミニウム、クエン酸、各種界面活性剤等を挙げることができる。
【０６２５】
粘稠剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリピニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、トラガント、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
【０６２６】
乳化剤は、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、メチルセルロース、レシチン、各種界面活性剤（たとえば、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム）等を挙げることができる。
【０６２７】
安定剤としては、トコフェロール、キレート剤（たとえばＥＤＴＡ、チオグリコール酸）、不活性ガス（たとえば窒素、二酸化炭素）、還元性物質（たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ロンガリット）等を挙げることができる。
【０６２８】
緩衝剤としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸等を挙げることができる。
【０６２９】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖等を挙げることができる。無痛化剤こしては、局所麻酔剤（塩酸プロカイン、リドカイン）、ペンジルアルコール、ブドウ糖、ソルビトール、アミノ酸等を挙げることができる。
【０６３０】
矯味剤としては、白糖、サッカリン、カンゾウエキス、ソルビトール、キシリトール、グリセリン等を挙げることができる。芳香剤としては、トウヒチンキ、ローズ油等を挙げることができる。着色剤としては、水溶性食用色素、レーキ色素等を挙げることができる。
【０６３１】
保存剤としては、安息香酸およびその塩類、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、逆性石けん、ベンジルアルコール、フェノール、チロメサール、デヒドロ酢酸、ホウ酸、等を挙げることができる。
【０６３２】
コーティング剤としては、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、セラック、ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、メチルメタアクリレート−メタアクリル酸共重合体および上記記載した高分子等を挙げることができる。
【０６３３】
基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、カルナウバロウ、牛脂、硬化油、パラフィン、ミツロウ、植物油、マクロゴール、マクロゴール脂肪酸エステル、ステアリン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ベントナイト、カカオ脂、ウイテップゾール、ゼラチン、ステアリルアルコール、加水ラノリン、セタノール、軽質流動パラフィン、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、親水軟膏、マクロゴール軟膏、ハードファット、水中油型乳剤性基剤、油中水型乳剤性碁剤等を挙げることができる。
【０６３４】
なお、上記の各剤型について、公知のドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）の技術を採用することができる。本明細書にいうＤＤＳ製剤とは、徐放化製剤、局所適用製剤（トローチ、バッカル錠、舌下錠等）、薬物放出制御製剤、腸溶性製剤および胃溶性製剤等、投与経路、バイオアベイラビリティー、副作用等を勘案した上で、最適の製剤形態にした製剤である。
【実施例】
【０６３５】
以下、本発明を参考実験例及び実験例などによりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの例に制限されるものではない。【０６３６】
［参考実験例］
参考実験例１  化合物１のＰＡＩ−１阻害活性の測定
一般式（Ｉ）で示される化合物１に属する表１記載の化合物〔例1〜例７、例９〜例１４〕、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)および(2)（表１参照）について、ヒトPAI-1（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。【０６３７】
具体的には上記各化合物を各種の濃度（0.29mM、0.12mM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.35pmol/μLに調整したヒト由来tPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25mMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物（50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。【０６３８】
tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。例１〜例７及び例９〜例１４の化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のPAI-1活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表１に合わせて示す。【０６３９】
参考実験例２  化合物１のＰＡＩ−１阻害活性の測定
一般式（Ｉ）で示される化合物１に属する表２記載の化合物（例２、４、５，７、８、及び１３〜１０７）、並びにPAI-1阻害剤として公知の既存化合物(1)〜(6)、及び(7)の塩酸塩（表２参照）を被験化合物として、ヒトPAI-1（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。【０６４０】
具体的には上記各化合物を各種の濃度（62.5μM、15.6μM）で含む、0.1％ PEG-6000及び0.2mM CHAPS含有50mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のPAI-1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.05pmol/μLに調整したヒト由来tPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で60分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である0.25ｍMのSpectrozyme  tPA合成基質（American diagnostic社製(米国)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、50mM Tris-HCl（pH8）、150mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ PEG-6000、0.2mM CHAPS、5nM PAI-1、2nM tPA、0.2mMSpectrozyme  tPA合成基質および各化合物（10μＭまたは2.5μＭ）を含んでいる。【０６４１】
tPAの作用によって発色基質（Spectrozyme  tPA）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリンを、分光光度計を用いて吸光度405nmで20分毎、120分間測定した。上記被験化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の120分後のPAI-1活性を100％として、各被験化合物を添加した場合のPAI-1活性を評価した。その結果を前述の表２に合わせて示す。【０６４２】
参考実験例３  化合物２のＰＡＩ−１阻害活性の測定
一般式（II）で示される化合物２に属する表３記載の化合物（例１〜例９５）について、ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。【０６４３】
具体的には上記各被験化合物を各種の濃度（20μM、50μMまたは100μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したヒト由来組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各被験化合物（100μＭ、50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。【０６４４】
tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。被検化合物を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を前述の表３に合わせて示す。【０６４５】
参考実験例４  化合物３のＰＡＩ−１阻害活性の測定
一般式（III）で示される化合物３に属する表４記載の化合物（例１〜例７７）について、ヒトＰＡＩ−１（Molecular Innovation Inc.製（米国）、以下同じ）に対する阻害作用を測定し評価した。【０６４６】
具体的には上記被験化合物を各種の濃度（20μM、50μM）で含む、0.1％ Tween80含有100mM Tris-HCl（pH8）溶液にヒト由来のＰＡＩ−1をいれて、37℃で15分間インキュベートした。次いでこれに0.3pmol/μLに調整したtPA（American Diagonostica, Inc. 製（米国）、以下同じ）を入れて、引き続き37℃で15分間インキュベートした。続いて、これに発色性基質である1.25ｍMのS-2288合成基質（Chromogenixs社製(イタリア)、以下同じ）を添加した。最終混合液は、100mM Tris-HCl（pH8）、30mM NaCl、1％ DMSO、0.1％ Tween80、67nM PAI-1、9.8nMtPA、1mM S-2288合成基質および各化合物（50μＭまたは20μＭ）を含んでいる。【０６４７】
tPAの作用によって発色基質（S-2288）から切断されて遊離したｐ−ニトロアニリッドを、分光光度計を用いて吸光度405nmで5分毎、30分間測定した。化合物(1)〜(14)を配合しない系についても同様に試験し、この系の30分後のＰＡＩ−１活性を100％として、各被検化合物を添加した場合のＰＡＩ−１活性を評価した。その結果を前述の表４に合わせて示す。【０６４８】
［実験例］
以下、被験化合物として下記の化合物ａ〜ｅを使用して実験を行った。但し、これらの化合物は本発明が対象とするPAI-1阻害剤の一例にすぎず、本発明の実験結果は、同様にPAI-1阻害作用を有する化合物（PAI-1阻害剤）についても同様に得られるものである。【０６４９】
＜被験化合物＞
・［化合物ａ］  2-(2-(2-(4-ベンズヒドリルピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)アセトアミド)-5-クロロ安息香酸ナトリウム塩
・［化合物ｂ］  5-クロロ-2-{[{[3-(フラン-3-イル)フェニル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}安息香酸
・［化合物ｃ］  2-[(ビフェニル-3-イルカルボニル)アミノ]-5-クロロ安息香酸
・［化合物ｄ］5-クロロ-2-({[3-(キノリン-8-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)安息香酸ナトリウム
・［化合物ｅ］5-クロロ-2-{[(2-{[3-(フラン-2-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエトキシ)アセチル]アミノ}安息香酸
化合物ａは、一般式（II）で示される化合物２に属する化合物であり（化合物ａは表３の例３０参照）、当該化合物は、WO2009/013915の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/013915の記載に従って（または準じて）製造することができる。【０６５０】
化合物ｂは、一般式（III）で示される化合物３に属する化合物であり（表４の例４５参照）、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って（または準じて）製造することができる。【０６５１】
化合物ｃは、一般式（I）で示される化合物１に属する化合物であり（表１及び２の例４参照）、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って（または準じて）製造することができる。【０６５２】
化合物ｄは、一般式（I）で示される化合物１に属する化合物であり（化合物ｄは表２−２の例６８参照)、当該化合物は、WO2010/113022の記載に従って製造した。また、当該化合物の生物学的等価体は、WO2010/113022の記載に従って（または準じて）製造することができる。【０６５３】
化合物ｅは、一般式（III）で示される化合物３に属する化合物であり（化合物ｅは表４−６の例６１参照）、当該化合物は、WO2009/123241の記載に従って製造した。当該化合物の生物学的等価体は、WO2009/123241の記載に従って（または準じて）製造することができる。【０６５４】
実験動物は東海大学医学部動物実験施設で飼育した。また動物実験は東海大学動物飼育委員会の承認の元、当委員会の倫理指針に従って行った。【０６５５】
また、明細書および図に記載の“E（数字）”は、対数を表す。例えば“10E8”との記載は、“１０８”を意味する。【０６５６】
実験例１
PAI-1の存在が造血再生に対して抑制的に働くことを示すため、PAI-1遺伝子欠損マウス（PAI-1-KOマウス）（B6.129S2-Serpine1tm1Mlg/J：ジャクソン研究所（Bar Harbor, ME））、及び比較対照として野生型マウスをレシピエントとして、造血幹細胞の移植実験を行った。なお、実験はPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれ９匹に対して行った（n=9）。【０６５７】
造血幹細胞を移植する前に、Ｘ線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量（9Gy）の放射線を照射した。その後、1.0 x 106個または2.5 x 106個の骨髄単核細胞（BM  MNC）を眼窩静脈叢に静注した。このBM MNCには約１０〜３０個の造血幹細胞が含まれる。【０６５８】
移植後のPAI-1-KOマウス及び野生型マウスのそれぞれについて、血液を採取して、定法に従って、血漿中の(A)活性型PAI-1量（ng/ml）、(B)活性型tPA量（ng/ml）、(C)プラスミン量（ng/ml）、(D)総MMP9量（ng/ml）、(E)cKitL（pg/ml）、(F)骨髄単核細胞（BM MNC）の絶対数（×10E8 cell）、(G)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の頻度（％）、(H)ドナー由来Lin-SLAM陽性細胞の絶対数（×10E4 cell）、(I)LSK−CD34陰性細胞の頻度（％）、及び(J) LSK−CD34陰性細胞の絶対数（×10E5 cell）を求めた。なお、LSK−CD34陰性細胞とは、細胞表面マーカーであるLin陰性, c-Kit陽性, Sca-1陽性(以下個の細胞表面マーカーをLSKとする)であり、かつ細胞表面マーカーCD34陰性の細胞をいう。また、Lin-SLAM細胞とは、CD150を発現し（CD150(+)）、且つLin及びCD48を発現しない細胞（Lin陰性、CD48陰性）細胞をいう。LSK−CD34陰性またLin−SLAMは、造血幹細胞マーカーであり、この頻度及び量が多いことは造血幹細胞が増加していることを意味する。【０６５９】
また、細胞表面マーカーの解析にあたり、マウスを安楽死させた後大腿骨及び脛骨から骨髄を採取した。標識抗体は、APC-conjugated anti mouse ckit(CD117) antibody (eBioscience, San Diego, CA)、PE-conjugated anti mouse Sca-1 (Ly6A/E) antibody (eBioscience)、FITC-conjugated anti mouse CD34 antibody, APC-conjugated anti mouse CD48 antibody (eBioscience)及びPE-conjugated anti mouse CD150 antibody (eBioscience) を使用した。また、PI染色陽性細胞を死細胞として、分画から除外した。フローサイトメトリーによる解析はFACSCalibur (BD Bioscience)で行った。それぞれの解析は、1,000,000細胞に対して行い、CellQuest software program (BD Bioscience)で解析した。【０６６０】
結果をそれぞれ図１のＡ〜Ｊに示す。なお結果の統計解析はスチューデントのt検定で行った。*はp<0.05、**はp<0.001を示す。【０６６１】
図１Ａに示すように、野生型マウスは造血幹細胞の移植に伴い活性型PAI-1が誘導されたが、PAI-1-KOマウスに造血幹細胞を移植しても、活性型PAI-1の誘導は認められなかった。一方、血漿中の活性型tPA、プラスミン、MMP9、及びcKitLの発現は、野生型マウスに比べてPAI-1-KOマウスの方が顕著に強くなっていた（図１B〜E）。また、BM  MNCの絶対数は、野生型マウスと比較して、PAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた（図１F）。さらに、ドナー由来SLAM(CD150マーカー)陽性細胞の頻度も、PAI-1-KOマウスの方が高く、この傾向は、移植前（0W）、移植後１週間（1W）及び移植後３週間（3W）にわたって認められた（図１G、H）。また造血幹細胞マーカーとなるLSK−CD34 陰性細胞の頻度及び総数は、野生型マウスよりもPAI-1-KOマウスの方が高い傾向が認められた（図１Ｉ及びＪ）。【０６６２】
これらの結果から、造血幹細胞移植を行ってもPAI-1が誘導されず、造血再生において線溶系の制御による抑制が起こらないPAI-1-KOマウスの方が、PAI-1を正常に発現産生している野生型マウスと比べて、造血幹細胞移植後の造血再生能が高いことがわかる。つまり、この結果は、PAI-1が、造血再生を抑制することを示している。【０６６３】
実験例２
重度免疫不全マウス（レシピエント）に放射線（2Gy）を照射し、２日後に、ヒト臍帯血から分離したヒトＣＤ34＋細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として、化合物aを経口投与し（投与量100mg/kg）、以後５日間、計６回の投与を行った（図２Ａ参照）。最終投与から２日目（細胞移植から７日目）に骨髄細胞を回収し、ヒト造血細胞の存在比率をフローサイトメーターで計測するとともに、血漿中のcKitL濃度（pg/mL）及びVEGF濃度（pg/mL）を測定した。なお、コントロール試験として、NOGマウスに、化合物ａに代えて、化合物ａの溶解に使用したPBSを同様に経口投与し、上記試験を行った（対照群）。【０６６４】
骨髄中のヒト造血細胞のキメラ率を図２Ｂに、ヒト造血細胞（CD34＋、CD45＋）の絶対数を図２Ｃに示す。なお、図２Ｂは、独立した２回の実験結果の平均値を示し、図２Ｃは独立した３回の実験結果の平均値を示す。また血漿中のcKitL濃度（pg/mL）を投与群と対照群とで対比した結果を図２Ｄに、血漿中のVEGF濃度（pg/mL）を投与群と対照群とで対比した結果を図２Ｅに、それぞれ示す。【０６６５】
これらの結果からわかるように、被験化合物（化合物ａ）を投与した群（投与群）のヒト造血細胞(CD45＋)のキメラ率は、被験化合物の代わりにPBSを投与したコントロール群（対照群）のそれと比較して２〜９倍高く(図２Ｂ)、また絶対数でも３〜１０倍以上高かった（図２Ｃ）。さらに、ヒト造血細胞に含まれるヒトHSCであるＣＤ34＋細胞の割合も、投与群で増加していた。また、被験化合物（化合物ａ）を投与した群（投与群）は、血漿中のcKitL及びVEGFがいずれも増加していた。上記に示すように、本発明の化合物ａは、線溶系を活性化し、ヒト造血幹細胞の増幅と造血再生を促進する作用を有することが明らかとなった。つまり、ヒトHSC移植初期の造血回復に有効であることから、患者の造血障害の改善に対して有効な化合物であることが示唆された。【０６６６】
実験例３
図３Ａに、放射照射をしない骨髄組織をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果を、図３Ｂに、放射線照射（9Gy）から２日経過した後の骨髄組織をプラスミノーゲン／プラスミン染色した結果を、それぞれ示す。図３Ｂに示す白い矢印は、骨髄の微小環境において、プラスミノーゲン／プラスミンがより高く発現していることを示している。図３Ｃは、放射線照射（10Gy）から２日経過した後のHESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）を測定し、放射線を照射しない（0Gy）HESS5骨髄間質細胞培養培地中のプラスミノーゲンの総量（ng/mL）と比較した結果を示す（*p<0.05）。【０６６７】
この結果から、放射照射をすることにより、骨髄細胞または骨髄間質細胞のプラスミノーゲン／プラスミンの発現量が増大することがわかる。したがって、放射線照射などによって誘導される造血障害において造血微小環境に線溶系分子の発現が上昇することから、それらの分子群が造血環境の改善に重要な役割を果たしていることが示唆された。そこで、下記の実験例４において、骨髄移植実験系を用いて、線溶系制御作用のある化合物ａの投与を施行し、その効果を検討した。【０６６８】
実験例４
図４Ａに記載する手順に従って、化合物ａの造血回復に及ぼす効果を評価した。【０６６９】
具体的には、野生型近交系マウスであるC57BI6/Jマウス（レシピエント）に、9Gyの放射線を全身照射し、４時間後に、骨髄細胞を移植した。移植と同時に被験化合物として化合物ａを強制的に経口投与し（投与量100mg/kg）、以後５日間にわたって毎日経口投与を行った（投与群）。なお、比較対照試験として、化合物ａに代えて、化合物ａの溶解に使用した生理食塩水（vehicle）を同様に経口投与した（対照群）。【０６７０】
（１）生存率
骨髄移植日から、２日目、７日目及び２１日目に血液を採取し、血漿中のプラスミノーゲン量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）、cKitリガンド、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量、並びに末梢血中の白血球数（×10E3 cell/μL）を測定するとともに（以上、各群n=6）、骨髄移植後のマウスの生存率を経時的に追跡した（各群n=15）。【０６７１】
結果を図４のＢ〜Ｇに示す。Ｂは血漿中のプラスミノーゲン（plg）量（ng/mL）、Ｃは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）の量（ng/mL）、Ｄは血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）、Ｅは血漿中の総MMP-9量（ng/mL）、Ｇは末梢血中の白血球数（WBC）（×10E3 cell/μL）、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物ａを経口投与した結果（投与群の結果）を、白棒□は化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した結果（対照群の結果）を、それぞれ示す。また、各図において横のラインは未処置マウスにおける上記各成分の産生量を意味する。また図４Ｆに、化合物ａを経口投与した投与群（―■―）、及び化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した対照群（―○―）生存率を示す。【０６７２】
図４に示すように、化合物ａを投与した群（投与群）の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物ａの代わりに生理食塩水（vehicle）を経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。【０６７３】
さらに、骨髄移植とともに化合物ａを経口投与したマウス（投与群）の生存率は、化合物ａを経口投与しなかったマウス（対照群）の生存率に比べて、格段に高いことが確認された（図４Ｆ）。【０６７４】
以上の結果から、放射線照射後の骨髄移植に際して、化合物ａが、造血中に線溶系を活性化させ、造血細胞の増殖を促進する因子群の発現を増強し、白血球の急速な回復を誘導することが明らかとなった。そして、その結果、化合物aの投与が、造血障害による個体死を防ぎ、生存率が高まることが示された。【０６７５】
（２）造血幹細胞の頻度
骨髄移植から７日目のマウス（投与群、対照群）から採取した骨髄細胞について、Lin-SLAM細胞の存在をフローサイトメーターで計測した（図５Ａ参照）。なお、各試験は、各々別個に行った（各群n=6）。【０６７６】
また、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、全骨髄中のLSK−CD34陰性細胞の割合（％）、及び全骨髄中のLSK−CD34陰性細胞の総数を測定した。  【０６７７】
結果を図５Ｂ〜Ｅに示す（Ｂ：全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、Ｃ：全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数、Ｄ：全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の割合（％）、Ｅ：全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数）。図４のB〜Ｅと同様に、図５のＢ〜Ｅにおいて、黒棒■は投与群の結果を、白棒□は対照群の結果をそれぞれ示す。【０６７８】
これらの結果から、化合物ａが、造血幹細胞の頻度を増加させることが確認された。すなわち、化合物ａは、単に造血系の回復を達成するばかりでなく、すべての造血細胞の源である造血幹細胞の増殖とストレス環境下での保護を実現するということが明らかとなった。【０６７９】
（３）プラスミノーゲンのmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量
骨髄移植から７日目のマウス（投与群、対照群）から採取した骨髄細胞について、プラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量、tPAのmRNA発現量、及びPAI-1のmRNA発現量を測定した。【０６８０】
結果を図６に示す。【０６８１】
図６Ａは全骨髄中のプラスミノーゲン（Plg）のmRNA発現量、Ｂは全骨髄中のtPAのmRNA発現量、及びＣは全骨髄中のPAI-1のmRNA発現量をそれぞれ示す。なお、各群（投与群及び対照群）の結果は、いずれも未処置のマウスの全骨髄の各Plg、tPA及びPAI-1のｍRNAの発現量を１とした場合に、それに対する相対比で示す。【０６８２】
これらの結果から、化合物ａは、プラスミノーゲン、組織型プラスミノーゲン活性化因子、及びプラスミノーゲン活性化因子阻害剤１のｍＲＮＡ発現を誘導する作用があることが確認された。【０６８３】
（４）造血幹細胞数の評価
骨髄移植から１３週間目のマウス（投与群及び対照群）から骨髄を回収し、全骨髄の総数（図７Ａ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性細胞の割合（％）（図７Ｂ）、全骨髄中のCD34(-)KSL細胞の総数（図７Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（図７Ｄ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（図７Ｅ）、全骨髄中の骨髄分化細胞（CD45.1/Mac1/Gr1細胞）の割合（％）（図７Ｆ）、全骨髄中の骨髄分化細胞（CD45.1/Mac1/Gr1細胞）の総数（図７Ｇ）、全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞（CD45.1/B220細胞）の割合（％）（図７Ｈ）、及び全骨髄中のＢ細胞リンパ性分化細胞（CD45.1/B220細胞）の総数（図７Ｉ）を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。【０６８４】
これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物ａを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された（図７Ａ〜Ｉ）。【０６８５】
これらの結果は、化合物ａには、長期的な評価においても、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用があることを示している。このことからも、化合物ａには早期造血回復効果のみならず、長期造血維持能をも増強することから、より有効な造血障害の改善を実現することができると考えられる。【０６８６】
実験例５
被験化合物として、上記化合物ａに加えて、化合物ｂ及びｃをそれぞれ用いて、実験例４（１）及び（４）と同様の実験を行った。【０６８７】
なお、化合物ａは100mg/kg投与量を、骨髄移植から４日間にわたって毎日経口投与した。化合物ｂ及びｃは10mg/kg投与量を、骨髄移植から６日間にわたって毎日経口投与した。【０６８８】
骨髄移植から１週間後および３週間後に、血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）量（ng/mL）、プラスミノーゲン量（μg/mL）、及びcKitリガンド量（pg/mL）を測定した。【０６８９】
その結果を図８のＡ〜Ｄに示す。Ａは血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、Ｂは血漿中の活性型tPA量（ng/mL）、Ｃは血漿中のplg量（μg/mL）、及びＤは血漿中のcKitL量（pg/mL）を示す。図８に示すように、化合物ａを投与した群（投与群）の血漿中のplg量、tPA量、cKitL量、総MMP-9量、及び末梢血中の白血球数はいずれも、化合物ａの代わりにvehicleを経口投与した対照群のそれらと比較して有意に高かった。【０６９０】
また、骨髄移植から１週間後および３週間後に、骨髄を採取し、全骨髄細胞の総量（図９Ｅ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性細胞の割合（％）（図９Ａ）、全骨髄中のLSK−CD34陰性細胞の総数（図９Ｂ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）（図９Ｃ）、全骨髄中のLin-SLAM細胞の総数（図９Ｄ）を測定した。結果を、上記に記載する各図に示す。【０６９１】
これらの結果に示すように、いずれの値も、vehichleを投与した対照群よりも、化合物ａを経口投与した投与群の方が有意に高いことが確認された（図９Ａ〜Ｄ）。【０６９２】
これらの結果は、化合物ｂとｃには、化合物ａと同様に、造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己再生活性を増強する作用（幹細胞保護作用、造血障害改善作用）があることを示している。さらに、造血幹細胞の自己複製活性を増強するという結果は、本来幹細胞ニッチで休止期（Ｇ０期）にある造血幹細胞を、細胞分裂する細胞周期（Ｇ１期）に移行させていることを示唆している。【０６９３】
実験例６  毒性
（１）化合物ａのIn vivoラットを用いた単回投与毒性試験及び２週間反復毒性試験 
(i) 化合物ａのラットを用いた単回投与毒性試験
化合物ａの単回投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)）の雄で162〜177g、雌で120〜136gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。これらのラットに化合物ａを500、1000及び2000mg/kgの割合で強制経口投与した。投与後、これらのラットの動態を2週間モニターしし、化合物ａの毒性を評価した。雌雄いずれのラットにおいても異常は認められず、また、雌雄いずれのラットにも化合物ａの投与による明らかな体重変化は認められず、順調な体重増加を示した。さらに剖検を行った結果、いずれの個体にも特に異常はみられず、これらの結果を総合して、化合物ａの単回経口投与時の毒性は低いと推定された。【０６９４】
(ii)  化合物ａのラットを用いた２週間反復経口投与毒性試験
化合物ａの反復投与毒性は、Sprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)）の雄で210〜238g、雌で145〜166gを日本チャールス・リバーから入手し、これを用いて評価した。化合物ａを0（0.5w/v%カルメロースナトリウム溶液）、200、600及び2000mg/kg/日の投与量で各群雌雄各5匹のSprague-Dawley系ラット（Crl:CD(SD)、投与開始時６週齢）に２週間反復経口投与を行い、毒性試験を実施した。【０６９５】
その結果、一般状態、体重、摂餌量、尿検査（検査項目:pH、たん白質、ケトン体、グルコース、潜血、ビリルビン、ウロビリノーゲン、尿量など）、血液学検査（検査項目:赤血球数、ヘモグロビン量、ヘマトクリット値、平均赤血球容積、平均赤血球色素量、平均赤血球色素濃度、網赤血球率、血小板数、白血球数、白血球百分率など）、血液化学検査（検査項目:ＡＬＰ、総コレステロール、トリグリセライド、リン脂質、総ビルビリン、グルコース、尿素窒素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム、塩素カルシウム、無機リン、総たん白質、アルブミンなど）及び病理学検査（器官・組織の肉眼による詳細な病理解剖のほか、大脳、小脳、下垂体、甲状腺、上皮小体、副腎、胸腺、脾臓、肺、食道、胃十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸、直腸、肝臓、膵臓、腎臓、精巣及び卵巣等の器官/組織のパラフィン包埋後切片のヘマトキシリン・エオジン染色標本を用いた検鏡）のいずれの項目にも、化合物ａによると考えられる明らかな変化は認められなかった。【０６９６】
（２）薬物速度論 
化合物ａ（50mg/kg)を、180-200gの雄のWisterラットに強制経口投与した。投与前（0h）、並びに投与後1、2、6および24時間目に採血し、各血漿中に含まれる化合物ａの濃度を逆相HPLCにより分析し、最高薬物濃度時間(Tmax)、最高薬物濃度(Cmax)、および半減期(T1/2)を求めた。結果を表５に示す。【０６９７】
【表５】
0005840324.tif 000104
【０６９８】
実験例７
化合物ａに、線溶系を活性化させ、造血幹細胞の自己複製を促進させる効果があることを証明するため、実験例４と同様の実験を行った
（１）実験方法
図10Ａに記載する手順に従って、化合物ａの造血回復に及ぼす効果を評価した。【０６９９】
具体的には、造血幹細胞を移植する前に、Ｘ線照射装置(MBR-1520R-3, Hitachi Medico, Tokyo, Japan)を使用して、各レシピエントマウスに致死量（9Gy）の放射線を照射した。4時間以内に、1.0 x 106個の骨髄単核細胞（BM  MNC）を眼窩静脈叢に静注した。移植と同時に被験化合物として化合物ａ（投与量100mg/kg）、または、リコンビナントtPA（投与量100mg/kg、エーザイ）を強制的に経口投与し、以後５日間にわたって毎日経口投与を行った（投与群）。なお、比較対照試験として、被験化合物に換えて、化合物ａの溶解に使用した生理食塩水（vehicle）を同様に経口投与した（対照群）。【０７００】
（２）血漿中の活性型PAI-1量、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子、プラスミン量、cKitリガンド、及びの総量の評価
骨髄移植日から、２日目及び７日目に血液を採取し、血漿中の活性型PAI-1量（ng/mL）、活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）、プラスミン量（ng/mL）、cKitリガンド、及びMMP-9（Matrix metalloprotein-9）の総量を測定した。評価に供したマウス数は、各群n=12である。【０７０１】
結果を図10のＢ〜Ｆに示す。Ｂは血漿中の活性型PAI-1量（active PAI-1）、Ｃは血漿中の活性型組織プラスミノーゲン活性化因子（active tPA）の量（ng/mL）、Ｄは血漿中のプラスミン（plasmin）量（ng/mL）、Ｅは血漿中の総MMP-9量（ng/mL）、Ｆは血漿中のcKitリガンド（cKitL）量（ng/mL）を、それぞれ示す。これらの図において、黒棒■は化合物ａを経口投与した結果（投与群の結果）を、灰色棒はtPAを経口投与した結果（投与群の結果）を、白棒□は化合物ａに代えて生理食塩水を経口投与した結果（対照群の結果）を、それぞれ示す。また網掛け棒は、移植前のデータを示す。【０７０２】
図10Ｂに示すように、対照群では、移植前と比較して、骨髄移植後２日目及び７日目において活性型PAI-1の強い発現が認められた（網掛け棒、白棒）。また、tPA投与群でも、対照群よりは低いものの活性型PAI-1の発現が認められた(灰色棒)。これに対して、化合物ａ投与群においては、活性型PAI-1の発現が認められず、移植後においても、活性型PAI-1の発現量は移植前と同程度であった(黒棒)。【０７０３】
これらの結果は、化合物ａが生体内において完全にPAI-1の活性化を抑制していることを示している。【０７０４】
また血漿中のactive tPA量は、骨髄移植後２日目では、tPA投与群で最も高かったが、移植後７日目では、化合物ａ投与群で最も高い値を示した（図10C）。これらの結果は、化合物ａを投与する方が、tPAを投与するよりもより長い時間tPAの発現量を維持できることを示している。【０７０５】
さらに、血漿中のプラスミン量、総MMP-9量、cKitL量についても、移植後2日目、7日目ともに化合物ａ投与群で最も高い値を示した（図10Ｄ〜Ｆ）。【０７０６】
これらの結果は、化合物ａがPAI-1を抑制することにより線溶系を活性化させ、造血系細胞の増殖を促すことができることを示すものである。【０７０７】
（３）骨髄再生促進作用の評価
つぎに、骨髄再生に化合物ａが促進的に作用することを立証するため、骨髄除去後の生存率における化合物ａの効果を評価した。放射線照射による骨髄除去例として、実施例７（１）に示した実験例において、15匹のマウスについて移植後28日目までの生存率を、6匹のマウスについて末梢血の白血球（WBC）数及び血小板（PLT）数を観察した。【０７０８】
図11Aに示すように、対照群（−○−）では骨髄移植後28日目での生存率は20％であった。また、tPA投与群（−▲−）では50％であった。これに対して化合物ａ投与群（−■−）は、70％であった。対照群と化合物a投与群を比較したところログランク検定のｐ値は0.0278であった。また対照群に対するtPA投与群または化合物ａ投与群の有意差はp<0.05であった。【０７０９】
さらに、末梢血中の白血球数及び血小板数も、対照群と比較してtPA投与群では有意に増加し、さらに化合物ａ投与群ではtPA投与群と比較しても末梢血中の白血球数及び血小板数が有意に増加していた。このことからtPAの投与または化合物ａの投与は、成熟した血球の数も早期に回復することが示された。また、この作用は、化合物ａの方が有意に強いことも示している。【０７１０】
続いて致死量の化学療法剤投与後の骨髄再生におけるtPA投与及び化合物ａ投与の効果を評価した。【０７１１】
各群15匹のマウスに致死量の５−ＦＵを225 mg/kg、１週間に１回計２回投与したあと、28日目までの生存率を観察した。【０７１２】
この場合、対照群とtPA投与群の28日目における生存率は、数％であり生存率に差は認められなかった。化合物ａ投与群では、28日目の生存率は約40％であり、ログランク検定のp値は0.0190、対照群に対する化合物ａ投与群の生存率は有意差検定でp<0.05であり、有意に上昇していた。【０７１３】
これらの結果から、化合物ａは骨髄除去後及び骨髄移植後の骨髄の再生を促進する作用があることがわかる。【０７１４】
実験例８
化合物ａによる線溶系の活性化が、tPAを介して、骨髄移植後の骨髄における造血幹細胞増殖を誘導することを立証するため、骨髄移植後の造血幹細胞の出現率及び絶対数を測定した。【０７１５】
（１）化合物ａの造血幹細胞増加促進作用
実験例７（１）の方法にしたがって、骨髄移植を行った後、実施例７と同様にtPA投与または化合物ａ投与を行った。対照群には生理食塩水を投与した。各群それぞれ12匹について、骨髄移植から１週間後及び３週間後に、骨髄単核細胞（BM  MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。【０７１６】
その結果、図12Aに示すように、骨髄単核細胞数は、移植後１週間から３週間の間に3倍程度増加した。対照群と比較して、tPA投与群の方がわずかに骨髄単核細胞数は多かった。これに対して、化合物ａ投与群では対照群と比較して有意に骨髄単核細胞数が増加していた。【０７１７】
さらに、骨髄移植後１週間後及び３週間後のLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物ａ投与群で顕著に増加していた（図12B及びC）。Lin-SLAM細胞の出現率は、どの群においても骨髄移植後１週間目の方が３週間目より高い値をしま示した。【０７１８】
また、LSK−CD34陰性細胞についても、化合物ａ投与群で顕著に増加していた（図12D及びE）。しかしながら、すべての群において、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び細胞数は、骨髄移植１週間目より３週間目の方が高かった。【０７１９】
このことから、化合物ａは、Lin-SLAM細胞に対しても、LSK−CD34陰性細胞に対しても、増加誘導作用を示すことがわかる。つまりこの結果は、化合物ａが造血幹細胞の増加を促進させることを示している。【０７２０】
（２）造血幹細胞増加促進作用とPAI-1阻害との関係
次に実験例８（１）で示された、化合物ａによる造血幹細胞増加促進作用が、PAI-1を阻害したことによる、tPAの活性化を介して行われていることを立証するため、tPA遺伝子欠損マウス（tPA-KO-マウス）をレシピエントとして、実験例７と同様の骨髄移植実験を行い、化合物ａの造血幹細胞増加促進作用が認められなくなるか否かを検討した。【０７２１】
tPA-KO-マウスは、tPAを産生しないため、PAI-1を阻害してもtPAの活性化を介した線溶系の活性化が起こらない。【０７２２】
骨髄移植後の野生型マウス及びtPA-KO-マウスそれぞれ6匹に化合物ａを投与して、３週間後に、骨髄単核細胞（BM  MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。また対照群には、生理食塩水を投与して同様の測定を行った。【０７２３】
図12Fに示すように、骨髄移植後、野生型マウスでは化合物ａの投与によって骨髄単核細胞の増加が起こるが、tPA-KO-マウスでは、化合物ａを投与しても骨髄単核細胞の増加は起こらず、対照群とほぼ同じであった。【０７２４】
また、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び絶対数についても、tPA-KO-マウスに化合物ａを投与しても増加は認められず対照群と差が認められなかった（図12G〜J）。【０７２５】
これらの結果は、化合物ａによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、tPAを介していることが示された。またこの結果は、化合物ａによる骨髄移植後の造血幹細胞数の増加の促進は、PAI-1を阻害することによって引き起こされる現象であることを裏付けている。【０７２６】
実験例９
次に実験例８で示された化合物ａの造血幹細胞数の増加の促進が、造血幹細胞自身を増加させる作用であることを確認するため、細胞増殖マーカーを使って骨髄移植後に生理食塩水または被験化合物を投与したマウスの骨髄単核細胞中およびLSK細胞中の分裂細胞の割合を測定した。【０７２７】
（１）造血幹細胞に対する増加作用（Ki-67による評価）
実験例７（１）に準じて、骨髄移植を行い移植後、生理食塩水（対照群）、tPA（tPA投与群）または化合物ａ（化合物ａ投与群）の投与を行った。【０７２８】
骨髄移植の１週間後に骨髄を採取し、細胞分裂マーカーであるKi-67タンパクをFITC標識抗Ki-67抗体（BD Bioscience）を使って免疫染色を行い細胞分裂期の細胞をFACSCaliburで解析した。【０７２９】
図13Aに示すように、G0/G1期の細胞は、Ki-67抗体とは反応しないため蛍光強度が弱いが、S-G2-M期の細胞はKi-67抗体と反応しFITCでラベルされ蛍光強度があがり、グラフ右方へシフトした。対照群では、G0/G1期の細胞が55.8％であり、S-G2-M期の細胞が44.2％でありG0/G1期の細胞が有意であった。これに対して、tPA投与群では、G0/G1期の細胞が49.2％であり、S-G2-M期の細胞が50.8％でありS-G2-M期の細胞が有意となった。化合物ａ投与群では、さらにこの傾向が顕著となり、G0/G1期の細胞が35.8％であり、S-G2-M期の細胞が64.2％となった。【０７３０】
これらの結果は、tPAまたは化合物ａを投与することにより、骨髄移植後の骨髄中の分裂細胞数が増加することを示している。さらに骨髄細胞の分裂促進作用は、tPAを投与するよりも化合物ａを投与する方が、より効果的であることを示している。【０７３１】
（２）LSK分画におけるKi-67の陽性率
次に、化合物ａによって造血幹細胞の増殖が促進されていることを確認するため、LSK分画の細胞内でのKi-67陽性細胞数を検討した。【０７３２】
図13Ｂに示すように、LSK分画に分類される細胞を100％とした場合、対照群では43.3％がKi-67陽性となったのに対して、tPA群では50.7％、化合物ａ投与群では63.9％であった。【０７３３】
この結果から、tPAまたは化合物ａの投与により造血幹細胞マーカー陽性細胞の増殖も促進されることが示された。また、この作用についても、tPAを投与するよりも化合物ａを投与する方が、より効果的であることを示している。【０７３４】
（３）造血幹細胞に対する増加作用（BrdUによる評価）
さらに、Ｓ期に移行している細胞をより正確に検出するため、対照群、tPA群、化合物ａ投与群それぞれについて、骨髄移植の１週間後に骨髄を採取する３時間前に、5-bromo-2-deoxyuridine (BrdU)-FITC (BD Pharmingen)を投与した。使用したマウスは各群6匹である。【０７３５】
BrdUはチミンの誘導体であるため、DNA複製の際チミンに代わってゲノムDNA等に取り込まれる。Ki-67タンパク質よりもＳ期を反映している。【０７３６】
LSK細胞に取り込まれたBrdUを検出したところ、図13Ｃに示すように、対照群ではＳ期の細胞が18.1％及びtPA群が18.8％であったのに対して、化合物ａ投与群では、21.4％であった。【０７３７】
この結果は、化合物ａ投与によって、細胞周期に移行し自己複製している造血幹細胞が顕著に増加することを示している。【０７３８】
（４）造血幹細胞のアポトーシスに対する化合物ａの作用
放射線照射後の骨髄環境は劣悪であり、造血幹細胞はその環境下で自己複製と骨髄の再生を行わなければならない。このような条件は、造血幹細胞に大きなストレスを負荷することとなるため、自己複製能を有する造血幹細胞であっても、その活性は低下し、アポトーシスに陥る細胞も少なくない。【０７３９】
そこで、骨髄移植後に起こる造血幹細胞のアポトーシスに対して、tPA及び化合物ａが作用するか否かを検討した。【０７４０】
対照群、tPA群、化合物ａ投与群それぞれ6匹のマウスについて、骨髄移植の１週間後に骨髄を採取し、アポトーシス時に特異的に出現するAnnexin Vを抗Annexin V抗体免疫染色で検出した。【０７４１】
その結果、図13Dに示すように、対照群と比較して、tPA群、化合物ａ投与群では、アポトーシスを起こす細胞の割合が減少していた。この傾向は、化合物ａ投与群でより顕著であった。【０７４２】
この結果から、tPA及び化合物ａに、骨髄移植初期の苛酷な骨髄環境下において造血幹細胞をストレスから保護し、造血幹細胞がアポトーシスを起こすことを抑制する効果があることが示された。このことは、PAI-1を阻害することにより移植初期の造血幹細胞をストレスから保護することができることを示している。【０７４３】
実験例10
骨髄移植後のように、造血幹細胞の増殖が増大されると、早期の骨髄幹細胞の枯渇が起こり、長期的な造血系の恒常性が維持できなくなることが知られている。【０７４４】
そこで、PAI-1阻害剤が、長期的な造血組織の維持にどのように作用するかを検討した。【０７４５】
（１）骨髄移植から15週間経過後のLSK−CD34陰性細胞の出現率
骨髄移植から15週間経過した対照群、tPA群、化合物ａ投与群のそれぞれ12匹のマウスについて、骨髄単核細胞（BM  MNC）数、Lin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び絶対数を測定した。【０７４６】
その結果、図14A〜Eに示すように骨髄単核細胞数、LSK−CD34陰性細胞の出現率及び絶対数ならびにLin-SLAM細胞の出現率及びその絶対数は、化合物ａ投与群で最も高い値を示した。【０７４７】
（２）再移植による評価
次にPAI-1阻害剤が長期間自己複製能力を維持する長期（Long-term）造血幹細胞に対してどのような作用を示すかを検討した。【０７４８】
最初の骨髄移植から15週目に対照群、tPA群、化合物ａ投与群各群のマウスから骨髄を採取し、別のマウスにその骨髄を移植した（継代移植）。継代移植の際には、生理食塩水、tPAまたは化合物ａの投与は行わなかった。【０７４９】
継代移植から、12週後にドナー由来骨髄造血細胞のキメラ率を測定した。【０７５０】
その結果、図14Fに示すように、化合物ａ投与群ではキメラ率が顕著に上昇していた。【０７５１】
この結果は、１回目の移植の際に投与した化合物ａが、長期造血幹細胞の自己複製能力を維持することを示している。【０７５２】
また、PAI-1活性を阻害することは移植初期の迅速な骨髄再生を促すだけでなく、長期造血幹細胞の自己複製能力をも増強できることを示している。【０７５３】
（３）移植された造血幹細胞の生着率
長期造血幹細胞の頻度を比較するため、最初の移植されるドナー骨髄を希釈して移植し、限界希釈法によってPAI-1阻害の効果を評価した。【０７５４】
採取した骨髄単核細胞を、Ly5.1陽性骨髄単核細胞数として、2×10E3、6×10E3、2×10E4、6×10E4個となるように希釈し、さらにそれぞれの個数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を5×10E5のLy5.2陽性競合細胞とともにそれぞれ20匹のマウスに移植した。移植の際、化合物ａを投与する化合物ａ投与群と生理食塩水を投与する対照群の2群（計8群）に分け、移植後12週目のキメラ率（Ly5.1陽性骨髄単核細胞の陽性率）を測定した。【０７５５】
この結果、図14Ｇに示すように、化合物ａを投与した群は、いずれの細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植した場合であっても、キメラ率が有意に上昇した。このことは、化合物ａを投与した場合には、移植された造血幹細胞の生着率が高くなることを示している。【０７５６】
さらに、上記細胞数のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植された対照群及び化合物ａ投与群から骨髄を採取し、別のマウスに継代移植した。継代移植の際、生理食塩水または化合物の投与は行わなかった。継代移植から12週目に、マウスから骨髄を採取し骨髄単核細胞中のLy5.1陽性細胞を測定し、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％より高くなるマウスの数を数えた。【０７５７】
図14Ｈに示すように、対照群では、2×10E4個以上のLy5.1陽性骨髄単核細胞を移植しなければ、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％以上のマウスは得られなかったが、化合物ｄ投与群では、2×10E3個のLy5.1陽性細胞を移植されたマウス由来の骨髄を移植したマウスであっても5例中3例で、Ly5.1陽性細胞の出現率が0.05％を超えた。【０７５８】
また、継代移植後、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度（CRU frequency）を算定したところ、対照群は、19628個に1個の割合で造血幹細胞が認められたのに対して、化合物ａ投与群では、2965個に1個の割合に上昇していた。つまり、化合物ａの投与により、継代移植後であっても、造血再生能力を有する造血幹細胞の頻度が6倍以上維持できることを示している。【０７５９】
これらの結果は、PAI-1を阻害することによって、造血幹細胞の生着率が上昇すること、及び造血幹細胞の割合が増加すること、さらには長期幹細胞の自己複製能力を増強できることを示している。【０７６０】
実験例11
実験例４及び５で示したように、化合物ａ、化合物ｂ及び化合物ｃといったPAI-1阻害剤は造血幹細胞の頻度を高め、造血幹細胞の自己複製活性を増強する作用すなわち細胞周期をＧ０期からＧ１期に移行させる作用を有している。【０７６１】
これらの結果はまた、PAI-1阻害剤が、白血病幹細胞に対しても造血幹細胞に対する作用と同様の作用を有し、Ｇ０期にある白血病幹細胞を刺激することにより白血病幹細胞を分裂期へと移行させる可能性があることを示している。【０７６２】
一般に、抗がん剤は分裂の盛んな細胞を標的とするため、静止時にある白血病幹細胞への抗がん剤の効果は低いとされている。PAI-1阻害剤により、白血病幹細胞がＧ０期からＧ１期に移行させることができれば、白血病幹細胞の分裂が盛んになり、これまで抗がん剤に耐性を示していた白血病幹細胞も、抗がん剤に対して感受性を示すようになると予測される。【０７６３】
そこで、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、PAI-1阻害剤である化合物ａと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討した。【０７６４】
（１）慢性骨髄性白血病モデルマウスの作製
MIGR1ベクターにp210(BCR−ABL)遺伝子を挿入し、さらにこの遺伝子の下流にレポーター遺伝子としてGFP cDNAを組み込んだ（以下、このベクターを「p210-GFP」と称する）。p210-GFPをC3H/HeJマウス細胞株３２D細胞に感染させ、慢性骨髄性白血病（以下、「CML」と称する）細胞を作製した。斯くして得られたCML細胞（32Dp210（BCR−ABL）-GFP細胞、以下「32Dp210-GFP細胞」ともいう）2.5×105個を、C3H/HeJマウスの眼窩静脈叢より静注した。移植後７〜10日目に末梢血中のGFP細胞の存在比率を解析して、3%を超えた個体を慢性骨髄性白血病モデルマウスとして以下の実験に使用したす。【０７６５】
（２）薬剤の投与方法
上記の方法で作製した慢性骨髄性白血病モデルマウス15匹を下記に示す３群に分けて（各群n=15）、図15Ａに示すプロトコールに従って被験薬を投与した。【０７６６】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 3：「イマチニブ＋化合物ａ」群
（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ａ［100mg/kg/day］を強制経口投与）
CML細胞を静注した日（Day 0）から10日後（Day 10）から、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ａ」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回行い、化合物ａの投与を、Day 10からDay 14まで毎日１回計５回行った。【０７６７】
（３）結果
（３−１）生存率
各群のマウスの生存率を図15Ｂに示す。これに示すように、プラセボ群（○）は、実験した5匹すべてがDay 10からDay 17までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ａ」群（■）はDay 30からDay 50までの間に６匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群14日、イマチニブ群27日、「イマチニブ＋化合物ａ」群40日であった。イマチニブ群に対する「イマチニブ＋化合物ａ」群の生存率の有意差はp<0.0001であり、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物ａとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された（予後がよい）。
（３−２）骨髄及び脾臓のCML細胞数
上述したように、32Dp210-GFPはレポーター遺伝子としてGFPを有しているため、それを導入したCML細胞（32Dp210-GFP細胞）はGFPが陽性となる。そこでFACS (FACS (BD Biosciences: FACSCalibur)を使って、骨髄及び脾臓の単核細胞中におけるCML細胞（32Dp210-GFP細胞）の出現頻度をイマチニブ群と「イマチニブ＋化合物ａ」群とで測定して比較した。【０７６８】
結果を図15C及びＤに示す。ここに示すように、骨髄単核細胞中の32Dp210-GFP細胞の出現頻度は、イマチニブ群では55％程度であったが、「イマチニブ＋化合物ａ」群では1.7％程度であり、また当該「イマチニブ＋化合物ａ」群では、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）数も顕著に減少していた。脾臓においても、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）の出現頻度はイマチニブ群では76％程度であったが、「イマチニブ＋化合物ａ」群では6.6％程度であり、「イマチニブ＋化合物ａ」群において、CML細胞（32Dp210-GFP細胞）の細胞数が顕著に減少していた。【０７６９】
これらの結果は、抗がん剤であるイマチニブとPAI-1阻害剤である化合物ａとを併用することにより、抗がん剤（イマチニブ）を単独で使用するよりも、より強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。【０７７０】
またこの結果は、抗がん剤をPAI-1阻害剤である化合物ａと併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がＧ１期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。【０７７１】
実験例12
実験例11と同様の実験を、PAI-1阻害剤として化合物ｃを用いて行った。【０７７２】
（１）実験方法
実験例11と同様にして作製した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記の３群（各群：n=10）に分けて、各群に図15Ａに示すプロトコールに準じて対応する被験薬を投与した。【０７７３】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
Group 2：イマチニブ群（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与）
Group 3：「イマチニブ＋化合物ｃ」群
（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ｃ[10mg/kg/day]を強制経口投与）
CML細胞（32Dp210-GFP細胞）を静注した日（Day 0）から８日後（Day ８）から、それぞれの薬剤の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day ８からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｃ」群については、イマチニブの投与をDay ８からDay 14まで毎日１回計７回行い、化合物ｃの投与をDay ８からDay 14まで毎日１回計７回行った。【０７７４】
（２）結果
結果を図16に示す。図に示すようにプラセボ群（○）は、実験した１０匹すべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 35までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ｃ」群（■）はDay 25からDay 40までの間に３匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は70％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15.5日、イマチニブ群23.5日、「イマチニブ＋化合物ｃ」群40日であり、抗がん剤であるイマチニブと、PAI-1阻害剤である化合物ｃとを併用することにより、有意に生存期間が長くなることが示された（予後がよい）。これは、実験例11で示した化合物ａと同様に、抗がん剤（イマチニブ）をPAI-1阻害剤である化合物ｃと併用することにより、イマチニブを単独で使用するよりもより強い腫瘍細胞死滅作用が得られることを示している。【０７７５】
実験例11及び実験例12の結果は、抗がん剤とPAI-1阻害剤とを併用することにより、PAI-1活性が阻害されることによって白血病幹細胞がＧ１期に移行し、白血病幹細胞の抗がん剤への感受性が高まることを強く示唆するものである。【０７７６】
実験例13
上記実験例12で示したPAI-1阻害剤である化合物ｃの作用が、G-CSFを介した作用であるか否かを確認するため、G-CSFの中和抗体が、化合物ｃの造血再生促進作用、腫瘍細胞死滅作用に影響を与えるかを、骨髄移植動物を使用して評価した。【０７７７】
（１）実験方法
実験例４と同様にして骨髄移植マウスを作成し、化合物ｃ、G-CSF及びG-CSF中和抗体の効果を検討した。具体的には、骨髄移植マウスを下記に従って５群に分けて（各群：n=5）、それぞれに対応する被験薬を経口投与した。【０７７８】
Group 1：ベヒクル群（生理食塩水強制経口投与）（v群という）
Group 2：化合物ｃ群（化合物ｃ[10mg/kg/day]強制経口投与）（TM群という）
Group 3：G-CSF群（G-CSF[150μg/kg/day]強制経口投与）（Ｇ群という）
Group 4：vehicle＋anti G-CSF群（生理食塩水+G-CSF中和抗体［500μg/kg/day］強制投与）（v+Ab群という）  
Group 5：化合物ｃ＋anti G-CSF群（化合物ｃ［500μg/kg/day］+ G-CSF中和抗体［500μg/kg/day］強制投与）(TM+Ab群という)  
ベヒクル群には、骨髄移植と同時に生理食塩水（vehicle）の強制経口投与を開始し、5日間にわたって投与した。化合物ｃ群は、骨髄移植と同時に10mg/kg/dayの化合物ｃの強制経口投与を開始し5日間にわたって投与した。G-CSF群は、骨髄移植と同時にG-CSF（150μg/kg/day）の皮下投与を開始し、5日間にわたって投与した。vehicle＋anti G-CSF群は、生理食塩水の強制経口投与とG-CSF中和抗体（R&D社）（５００μg/kg/day）の皮下投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。化合物ｃ＋anti G-CSF群は、10mg/kg/dayの化合物ｃの強制経口投与とG-CSF中和抗体（R&D社）（500μg/kg/day）の腹腔内投与を、骨髄移植と同時に開始し、5日間にわたって投与した。【０７７９】
骨髄移植から一週間後に、各群（ｖ群、TM群、G群、v+Ab群、TM+Ab群）のマウスから血漿及び骨髄液を採取し、ELISA法を用いてG-CSF濃度（pg/ml）を測定した。また定法に従って、（Ｂ）骨髄液中のG-CSF濃度（pg/ml）、（Ｃ）骨髄中の単核細胞の総数（×10E7 cell）、（D）骨髄中のLSK CD34陰性細胞の割合（％）、（E）骨髄中のLSK CD34陰性細胞の総数、（F）骨髄中のLin-SLAM細胞の割合（％）、及び（Ｇ）骨髄中のLin-SLAM細胞の総数を求めた。【０７８０】
（２）結果
結果を図17に示す。【０７８１】
図17Ａ及びＢの結果から、化合物ｃ群（TM群）及びG-CSF群（G群）では、ベヘクル群（v群）と比較して有意に血漿及び骨髄液中のG-CSF濃度が上昇した。これに対し、G-CSF中和抗体を併用投与した、vehicle＋anti-GCF群（v+Ab群）及び化合物ｃ＋anti G-CSF群（TM+Ab）では、血漿及び骨髄液ともにG-CSFの上昇は認められなかった。【０７８２】
さらに、図17Ｃに示すように、BM MNCについては、TM群及びG群で、ｖ群よりも細胞数の増加が認められた。ｖ+Ab群では細胞の絶対数が減少したものの、TM+Ab群では、細胞数の減少は認められなかった。このことから化合物ｃによる細胞数の増加は、G-CSFによる制御とは全く異なる経路を介していることがわかる。【０７８３】
さらに、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数についても、ｖ群と比較して、化合物ｃ群及びG群でLSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したｖ+Ab群では、LSK CD34陰性細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM＋Ab群ではLSK CD34-陰性細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった（図17D及びE）。【０７８４】
また、LIN-SLAM細胞の頻度及び細胞数についても同様に、ｖ群と比較してTM群及びG群で、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の増加が認められた。これに対して、G-CSF中和抗体を投与したｖ＋Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の顕著な減少が認められた。しかしながら、TM＋Ab群では、LIN-SLAM細胞の割合及び細胞数の減少は認められなかった（図17F及びG）。【０７８５】
これらの結果から、PAI-1阻害剤が有する造血幹細胞のＧ０期からＧ１期への移行、及び造血幹細胞の自己再生活性の増強作用は、G-CSF中和抗体によって影響されないことが示された。つまり、PAI-1阻害剤による造血幹細胞のＧ０期からＧ１期への移行、造血幹細胞の自己再生活性の増強は、G-CSFとは全く別の経路によって惹起されることが示された。【０７８６】
実験例14
実験例11及び12で示したように、抗がん剤にPAI-1阻害剤を併用すると、抗がん剤による腫瘍細胞死滅作用が増強される。ここでは、この作用にG-CSFが関与するか否かを検討した。なお、ここではPAI-1阻害剤として、化合物ａを用いた。【０７８７】
実験例11と同様に慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いて、次の各群（n=5）について検討を行った。【０７８８】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水を強制経口投与）
Group 2：IM群（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与）
Group 3：「IM＋anti G-CSF」群
（イマチニブ[150mg/kg/day]を強制経口投与、
G-CSF中和抗体[500μg/kg/day]を皮下投与）
Group 4：「IM＋TM」群
（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ａ[100mg/kg/day]を強制経口投与）
Group 5：「IM＋TM＋anti G-CSF」群
（イマチニブ[150mg/kg/day]と化合物ａ[100mg/kg/day]を強制経口投与、
G-CSF中和抗体[500μg /kg/day]を皮下投与）
CML細胞を接種した日をDay 0として、各被験薬は、Day 8からDay 14まで７回投与した。結果を図18に示す。【０７８９】
図18に示すように、プラセボ群（○）は、実験した5匹すべてがDay 12からDay 21までに死亡した。IM群（△）および「IM＋anti G-CSF」群（□）は、プラセボ群よりは長生きしたもののDay 30までにすべてのマウスが死亡した。これに対し、「IM＋TM」群（▲）はDay 20からDay 50までの間に２匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60％であった。また、G-CSF中和抗体を投与した「IM＋TM＋anti G-CSF」群（■）も、Day 20からDay 50までの間に２匹のマウスが死亡したものの、Day 40での生存率は60％であった。各群の生存期間中央値は、プラセボ群15日、IM群 22日、「IM＋anti G-CSF」群 23日、IM＋TM群 40日、「IM＋TM＋anti G-CSF」群 40日であり、IM＋TM群および「IM＋TM群＋anti G-CSF」群の間に生存率及び生存期間の差は認められなかった。【０７９０】
これらの結果から、PAI-1阻害剤による抗がん剤の癌細胞の死滅作用の増強は、G-CSFとは非依存的に起こっていることが示された。【０７９１】
実験例15
上述の実験例１１と同様に、化合物ｃと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。【０７９２】
（１）薬剤の投与方法
実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す３群に分けて（各群 n=15）、被験薬を投与した。【０７９３】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 3：「イマチニブ＋化合物ｃ」群
（イマチニブ［150 mg/kg/day］と化合物ｃ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
CML細胞を静注した日（Day 0）から８日後（Day 8）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群及びイマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｃ」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回行い、化合物ｃの投与を、Day 8からDay 14まで毎日１回計７回行った。【０７９４】
（２）結果
被験薬剤投与直前：Day 8（図19中では、［抗がん剤処理直前］と記載）、被験薬剤投与終了直後：Day 14（図19中では、［抗がん剤処理直後］と記載）及び被験薬剤投与開始後２８日：Day 36（図19中では、［２８日後］と記載）に骨髄に生着しているCML細胞をFACSで解析した。その結果を、図19に示す。被験薬剤投与直前：Day 8の骨髄にはおよそ50%前後の白血病細胞が生着していた（図19［抗がん剤処理直前］）。この担がんマウスに被験薬剤を７回投与した時点（Day 14）でのCML細胞の割合を解析したところ、イマチニブ群も「イマチニブ＋化合物ｃ」群もCML細胞の著明な減少が確認された。さらに、経過を観察し、Day 36に生存しているマウスを再度解析したところ、イマチニブ単独投与群は再発し骨髄内の白血病が増加していた（55．5%）。一方、「イマチニブ＋化合物ｃ」群では、CML細胞の増加が認められず（1．8％）、より高い治療効果が確認された。生理食塩水投与群は全匹死亡した。【０７９５】
これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より高い治療効果を奏することが示された。【０７９６】
実験例16
上述の実験例１１と同様に、化合物ａと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。【０７９７】
（１）薬剤の投与方法
実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウスを下記に示す４群に分けて（各群 n=15）、被験薬を投与した。【０７９８】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
Group 2：化合物ａ群（化合物ａ［100 mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 3：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 4：「イマチニブ＋化合物ａ」群
（イマチニブ［150 mg/kg/day］と化合物ａ［100 mg/kg/day］を強制経口投与）
CML細胞を静注した日（Day 0）から10日後（Day 10）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、化合物ａ群及びイマチニブ群は、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ａ」群については、イマチニブの投与を、Day 10からDay 16まで、毎日１回計７回行い、化合物ａの投与を、Day 10からDay 16まで毎日１回計７回行った。【０７９９】
（２）結果
各群のマウスの生存率を図20に示す。これに示すように、プラセボ群（○）及び化合物ａ群（▽）は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（▲）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ａ」群（■）はDay 30からDay 50までの間に６匹のマウスが死亡したものの、Day 50での生存率は60％であった。【０８００】
これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後（生存率）を改善できることが示された。【０８０１】
実験例17
上述の実験例１１と同様に、化合物ｄ又は化合物ｅと抗がん剤である分子標的薬イマチニブとの併用効果を検討するため、慢性骨髄性白血病モデルマウスを用いた検討を行った。【０８０２】
（１）薬剤の投与方法
実験例１１（１）の方法に従って製造した慢性骨髄性白血病モデルマウス20匹を下記に示す４群に分けて（各群 n=5）、被験薬を投与した。【０８０３】
Group 1：プラセボ群（生理食塩水強制経口投与）
Group 2：イマチニブ群（イマチニブ［150 mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 3：「イマチニブ＋化合物ｄ」群
（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ｄ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
Group 4：「イマチニブ＋化合物ｅ」群
（イマチニブ［150mg/kg/day］と化合物ｅ［10 mg/kg/day］を強制経口投与）
CML細胞を静注した日（Day 0）から8日後（Day 8）より、上記各群にそれぞれの被験薬の投与を開始した。プラセボ群、イマチニブ群は、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回の被験薬投与を行った。「イマチニブ＋化合物ｄ」群及び「イマチニブ＋化合物ｅ」群については、イマチニブの投与を、Day 8からDay 14まで、毎日１回計７回行い、化合物ｄ又はｅの投与を、Day 8からDay 14まで毎日１回計７回行った。【０８０４】
（２）結果
各群のマウスの生存率を図21に示す。これに示すように、プラセボ群（○）は、実験したマウスすべてがDay 10からDay 20までに死亡した。イマチニブ群（□）は、プラセボ群よりは長生きしたものの、Day 40までにすべてのマウスが死亡した。これに対して、「イマチニブ＋化合物ｄ」群（■）及び「イマチニブ＋化合物ｅ」群（▲）はDay 25からDay 50までの間に死亡するマウスが認められたものの、Day 40以降生存するマウスも認められた。イマチニブ群に対する生存率の有意差は、「イマチニブ＋化合物ｄ」群でp=0.0054、「イマチニブ＋化合物ｅ」群でp=0.0167であり、予後が良好であるといえた。【０８０５】
これらの結果から、抗がん剤単独で化学療法を行うよりも、PAI-1阻害剤と抗がん剤を併用する方が、より予後（生存率）を改善できることが示された。【０８０６】
実験例18
次にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、固形腫瘍についても有効であるか否かを評価するため、卵巣癌細胞を用いた実験を行った。【０８０７】
（１）方法
HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3（5x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する２日前および１日前に、抗Asialo GM1抗体（和光純薬工業株式会社、Code No. 014-09801）を25μｌずつ腹腔内に投与した。腫瘍径が50 mm3以上になった時点（Day 0）で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン（5 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｃ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水を、１日１回計５回（Day 0〜Day 4）投与した。次週は、ハーセプチンを投与せず化合物ｃまたは生理食塩水のみ一週目と同様に１日１回計５回（Day 7〜Day 11）投与した。ハーセプチンと化合物ｃを併用投与した群を「化合物ｃ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｃ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。【０８０８】
（２）結果
図22に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｃ併用群（点線）と化合物ｃ非併用群（破線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）と比較して縮小した。被験薬投与後２０日前後から、化合物ｃ非併用群の腫瘍体積は、化合物ｃ併用群を比較して増加し始めた。これに対して、被験薬投与後４５日目であっても、化合物ｃ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりも腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。【０８０９】
実験例19
次にHER2陽性腫瘍の治療にPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤の併用が有効であることを実証するため、HER2遺伝子を強制発現させた細胞を用いたin vivo実験を行った。【０８１０】
（１）方法
はじめに、A20細胞株（マウスBリンパ腫）にヒトHer2 cDNAをMIGR1ベクターを使用して遺伝子導入した形質転換細胞（以下、Her2−A20細胞）を作製した。Her2−A20細胞（5x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が30 mm3以上になった時点（Day 0）で、ヒト型抗HER2抗体であるハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｃ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水は、１日１回計５回（Day 0〜Day 4）投与した。次週も同様にハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内投与すると同時に化合物ｃまたは生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｃまたは生理食塩水は、１日１回計７回（Day 7〜Day 13）投与した。ハーセプチンと化合物ｃを併用投与した群を「化合物ｃ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｃ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。ｎ数は、化合物ｃ併用群3匹、化合物ｃ非併用群4匹、プラセボ群3匹である。【０８１１】
（２）結果
図23に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｃ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｃ非併用群（破線）と比較して縮小した。被験薬投与１５日後も、化合物ｃ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた化学療法が、抗腫瘍剤単独投与による化学療法よりもHER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。【０８１２】
実験例20
実験例19で使用したPAI-1阻害剤(化合物ｃ)を化合物ｄに換えて、同様の実験を行った。【０８１３】
（１）方法
Her2−A20細胞（1.8x106個）をBALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。腫瘍径が10 mm3以上になった時点（Day 0）で、ハーセプチン（20 mg/kg/day）を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｄ（10 mg/kg/day）または生理食塩水の経口投与を開始した。化合物ｄまたは生理食塩水は、１日１回計９回（Day 0〜Day 4およびDay 7〜Day 10）投与した。続いてDay 11にハーセプチン（20 mg/kg/day）を再度腹腔内投与した。化合物ｄまたは生理食塩水は、１日１回計５回（Day 11〜Day 15）継続して投与した。ハーセプチンと化合物ｄを併用投与した群を「化合物ｄ併用群」、ハーセプチンと生理食塩水を併用投与した群を「化合物ｄ非併用群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。ｎ数は、化合物ｄ併用群3匹、化合物ｄ非併用群4匹、プラセボ群3匹である。【０８１４】
（２）結果
図24に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。化合物ｄ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｄ非併用群（破線）と比較して縮小した。被験薬投与25日後も、化合物ｄ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく押さえられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、HER2陽性腫瘍組織の増殖抑制に有効であることが示された。【０８１５】
実験例21
実験例18と同様の実験を、PAI-1阻害剤を換えて行った。【０８１６】
（１）方法
HER2陽性ヒト卵巣癌細胞株SKOV3（1x107個）をマトリゲルに懸濁し、BALB/c-nudeマウスの皮下に接種した。マウスには、細胞の生着を良くするために、癌細胞を接種する２日前および１日前に、抗Asialo GM1抗体を25μｌずつ腹腔内に投与した。腫腫瘍径が50 mm3以上になった時点（Day 0）で、ハーセプチン（5 mg/kg/day）、または生理食塩水を１回腹腔内に投与すると同時に、化合物ｄ（10 mg/kg/day）の経口投与を開始した。また、ハーセプチンを投与せずに化合物ｄ（10 mg/kg/day）のみの投与を行う群を設けた。化合物ｄは、１日１回計５回（Day 0〜Day 4）投与した。次週は、ハーセプチンの投与は行わず化合物ｄまたは生理食塩水を１日１回計５回（Day 7、Day 9〜Day 11およびDay 14）投与した。ハーセプチンと化合物ｄを併用投与した群を「化合物ｄ併用群」、化合物ｄを単独で投与した群を「化合物ｄ単独投与群」とする。また、ハーセプチンを投与せず、生理食塩水のみを投与した群を「プラセボ群」とする。【０８１７】
（２）結果
図25に、被験薬投与後の腫瘍体積の推移を示す。ハーセプチンの投与により、化合物ｄ併用群（点線）の腫瘍体積は、プラセボ群（実線）および化合物ｄ単独群（破線）と比較して縮小した。そして、被験薬投与後３０日目であっても、化合物ｄ併用群の腫瘍体積は、他の群の腫瘍体積に比べて有意に小さく抑えられていた。この結果から、異なるPAI-1阻害剤と抗腫瘍剤を組み合わせた場合であっても、腫瘍の治療効果が得られることが明らかとなった。化合物ｄについては、単独投与では、プラセボ群との間に顕著な差は認められなかった。【０８１８】
実施例18〜20の結果からハーセプチン単独投与では治療効果が得られない場合であっても、PAI-1阻害剤と抗腫瘍剤とを併用することにより、顕著な腫瘍の治療効果が得られることが示された。【０８１９】
実験例19〜22の実験結果から、PAI-1阻害剤とハーセプチンの投与は、乳癌、卵巣癌、胃癌等のHER2陽性腫瘍に有効であると考えられた。【０８２０】
実験例２２
PAI-1のがん幹細胞での発現を以下の方法により確認した。
（１）CML細胞の回収
マウスの骨髄からビオチン標識抗体のカクテルを用いて系統マーカー(CD5、CD11b、CD45R、Gr-1、7-4、Ter119、Miltenyi Biotec社、ドイツ)陽性細胞を除去後、APC結合抗マウスc-kit（CD117）抗体（eBioscience社）、PE結合抗マウスSCA-1（Ly6A/ E）抗体（eBioscience社）で染色し、Lineage （Lin）陰性、c-Kit陽性、Sca-1陽性細胞（LSK細胞）をセルソーターで分離した。分離したLSK細胞に、実験例１１で使用したp210-GFPを導入した。このp210-GFP導入細胞を、放射線照射して自己の骨髄細胞を死滅させたマウスに移植した。p210-GFP導入細胞移植されたマウスは慢性骨髄性白血病(CML)様の病態を示した。【０８２１】
p210-GFP導入細胞を移植して２週間後にマウスを安楽死させ、大腿骨と頸骨の骨髄細胞（CML細胞）を採取した。骨髄細胞を計数し、次の抗体で免役染色した。【０８２２】
採取したCML細胞からビオチン標識抗体のカクテルを用いて、上記と同様に系統マーカー陽性細胞を除去し、PerCPCy5.5結合ストレプトアビジン（BDバイオサイエンス社）、APC結合抗マウスc-kit（CD117）抗体、PE結合抗マウスSCA-1（Ly6A/ E）抗体で染色し、フローサイトメトメーターで解析した。解析は、 FACSDivaソフトウェアプログラム（BDバイオサイエンス社）を用いてFACSAria（BDバイオサイエンス社）の機器で実施した。死細胞はヨウ化プロピジウムで染色することによってゲートアウトした。
図26Aの右上のエリアが、Lin陰性、Sca-1陽性、かつc-kit陽性（L−S＋K＋）の細胞であり、このエリアに分画される細胞がCML幹細胞である。左上のエリアは、Lin陰性、Sca-1陰性、c-kit陽性の細胞（L−S−K＋）であり、図26Aの右下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陽性、c-kit 陰性の細胞（L−S＋K−）であり、図26Aの左下のエリアは、Lin陰性、Sca-1 陰性、c-kit 陰性の細胞である（L−S−K−）。この３つのエリアの細胞は、幹細胞よりも分化の進んだ前駆細胞である。【０８２３】
（２）各分画におけるPAI-1の発現量の比較
（L−S＋K−）、（L−S−K−）、（L−S−K＋）、（L−S＋K＋）のエリアに分画された細胞のPAI-1の発現量を、タンパク質レベル及びmRNAレベルで比較した。図26Bは、細胞を採取した分画を示す。図23Cは、タンパク質レベルでの発現を比較した結果を示す。図26Bの上の図は、PAI-1を蛍光免疫染色して、蛍光顕微鏡観察した図である。図26Bの下のグラフは、蛍光強度を定量化したグラフである。その結果、（L−S＋K−）、（L−S−K−）、（L−S−K＋）、（L−S＋K＋）の順にPAI-1タンパク質の発現が強くなることが明らかとなった。この結果は、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1の発現が高いことを意味している。【０８２４】
図26Cは、各分画のPAI-1 mRNAの発現を示した図である。PAI-1タンパク質と同様に、CML幹細胞では、分化が始まった前駆細胞よりも、PAI-1 mRNAの発現が強く、PAI-1タンパク質と同様の傾向が認められた。このことから、PAI-1の発現は、CML幹細胞でより強く誘導されていることが明らかとなった。【０８２５】
これらの結果は、がん幹細胞では分化した細胞よりもPAI-1の発現が高いことを示している。換言すれば、がん幹細胞は、分化が進むにつれて、PAI-1の発現が減少していくことを示している。このがん幹細胞と分化した細胞とのPAI-1の発現量の違いは、がん幹細胞が、幹細胞ではないがん細胞に比べてPAI-1阻害剤に対する感受性が高いことを示唆している。【０８２６】
PAI-1阻害剤の影響を受けたがん幹細胞は、例えば、ニッチ環境から切り離されることにより、あるいは、別の何らかの作用によって、細胞周期を活動期に移行させると考えられる。そして、活動期に移行したがん幹細胞は、抗腫瘍剤の作用を受けて死滅すると考えられる。【０８２７】
さらに、PAI-1の発現量が高い場合には、投与されたPAI-1阻害剤が低濃度であっても感受性を示し、逆にPAI-1の発現量が低い場合には、PAI-1阻害剤の投与量が多くなければ影響を受けないものと考えられる。つまり、PAI-1の発現量が高いがん幹細胞は、PAI-1の発現量が低い他の細胞に比べて、より少ないPAI-1阻害剤の投与量で効果が得られるものと考えられる。【０８２８】
したがって、がん幹細胞におけるPAI-1の発現量が、他の細胞に比べて大きな場合は、相対的に少ないPAI-1阻害剤の投与（これは、副作用も少なくなるので好ましい）によって、がん幹細胞を調節して活動期に導き、抗腫瘍剤を作用させることが可能となると考えられる。【０８２９】
以上の考察から、さらに、がん幹細胞におけるPAI-1発現量が、がん幹細胞以外の腫瘍細胞におけるPAI-1発現量よりも多い腫瘍種において、PAI-1阻害剤は効率的に作用すると考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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