(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）クロロセボエーテルと、求核性フッ化物試薬と、セボフルランを含む溶媒と、を混和して、出発反応混合物を形成させること、および
（ｉｉ）前記出発反応混合物を反応させて、前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、
を含むセボフルランを形成させる方法。
【請求項２】
前記求核性フッ化物試薬が、アミンとフッ化水素との組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミンが、第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アミンが、トリアルキルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ｎ−トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記アミンが、環状アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記アミンが、以下の式：
【化１】
0005926802.tif 000008
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、低級アルキル基、分枝鎖低級アルキル基、および環状低級アルキル基から選択され、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、分枝鎖低級アルキル基または環状低級アルキル基である）を有する立体障害第三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項９】
セボフルランを含む前記溶媒が、水を実質的に含まない、請求項１〜８いずれかに記載の方法。
【請求項１０】
セボフルランを含む前記溶媒が、７０重量％を超えるセボフルランを含む、請求項１〜９いずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記出発反応混合物中のセボフルラン対クロロセボエーテルのモル比が、約０．２：１〜約１：１である、請求項１〜１０いずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記出発反応混合物が、前記出発反応混合物を３０℃を超える温度に加熱することにより反応される、請求項１〜１１いずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記出発反応混合物が、還流条件下で反応される、請求項１〜１２いずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記出発反応混合物が、５ｐｓｉを超える圧力下で反応される、請求項１〜１３いずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを単離することを更に含む、請求項１〜１４いずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを精製することを更に含む、請求項１〜１５いずれかに記載の方法。
【請求項１７】
精製することが、分留を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
セボフルランを含む溶媒を更に含む出発反応混合物中で、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応を開始させ、それにより前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、
を含む、セボフルランを形成させる方法。
【請求項１９】
前記求核性フッ化物試薬が、アミンとフッ化水素との組み合わせを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記アミンが、第三級アミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記アミンが、トリアルキルアミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ｎ−トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記アミンが、環状アミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記アミンが、以下の式：
【化２】
0005926802.tif 000009
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、低級アルキル基、分枝鎖低級アルキル基、および環状低級アルキル基から選択され、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、分枝鎖低級アルキル基または環状低級アルキル基である）を有する立体障害第三級アミンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
セボフルランを含む前記溶媒が、水を実質的に含まない、請求項１８〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
セボフルランを含む前記溶媒が、７０重量％を超えるセボフルランを含む、請求項１８〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
前記出発反応混合物中のセボフルラン対クロロセボエーテルのモル比が、約０．２：１〜約１：１である、請求項１８〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
前記出発反応混合物が、前記出発反応混合物を３０℃を超える温度に加熱することにより反応される、請求項１８〜２８のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
前記出発反応混合物が、還流条件下で反応される、請求項１８〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
前記出発反応混合物が、５ｐｓｉを超える圧力下で反応される、請求項１８〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを単離することを更に含む、請求項１８〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを精製することを更に含む、請求項１８〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
精製することが、分留を含む、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
開示の分野
本開示は、一般に、セボフルラン（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（フルオロメトキシ）プロパン）を調製する方法に関する。より詳細には、本開示は、所望の目的生成物セボフルランを溶媒として用いる、クロロセボエーテル（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（クロロメトキシ）プロパン）と求核性フッ化物試薬との反応からのセボフルランの合成を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の簡単な説明
セボフルランは、典型的には全身麻酔を導入および／または維持するために吸入により投与される、ハロゲン化された揮発性麻酔薬である。米国特許第５，８８６，２３９号には、アミンフッ化水素酸塩を用いたクロロセボエーテルのフッ素化を含むセボフルランの合成方法が記載されている。前記‘２３９号特許には、モル過剰の前駆体クロロセボエーテルが反応に含まれていて、溶媒として作用し得ることが開示されている（第３欄３８〜４２行目）。実施例１において、０．５モル過剰のクロロセボエーテル（ＨＦ１．０モル当量に対してクロロセボエーテル１．５モル当量を含有する出発反応混合物に対応する）が、合成に用いられて、６３．６％セボフルランおよび３５．４％クロロセボエーテルを含有する有機層を生成する。セボフルランの変換収率９５％（消費された出発原料に基づく）が、例示的合成において実現されたが、残留する未反応の過剰なクロロセボエーテルが、貴重な前駆体試薬であり、次の反応に再使用され得るよう回収および精製する必要がある。
【０００３】
追加として、過剰なクロロセボエーテルおよび求核性フッ化物試薬からのセボフルランの合成が、他の不純物、例えばヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、セボメチルエーテル（ＳＭＥ）、およびクロロセボエーテルから得られた高沸点オリゴマー生成物を生成することが見いだされた。
【０００４】
セボフルランは、医薬適用に用いられるために不純物を実質的に含むべきでないため、セボフルランを製造するための改善された方法、詳細にはセボフルランをより高純度で提供する方法および／または前記‘２３９号特許において実現された変換収率を上昇もしくは維持しながら反応生成物の処理を簡便化させる方法が、望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，８８６，２３９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
概要
一実施形態において、本発明は、（ｉ）クロロセボエーテルと、求核性フッ化物試薬と、セボフルランを含む溶媒と、を混和して、出発反応混合物を形成させること、および（ｉｉ）前記出発反応混合物を反応させて、前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、を含む、セボフルランを形成させる方法を提供する。
【０００７】
別の実施形態において、本発明は、セボフルランを含む溶媒を更に含む出発反応混合物中で、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応を開始させ、それにより前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、を含む、セボフルランを形成させる方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
詳細な説明
本発明は、一般に、所望の目的生成物セボフルランを溶媒として使用する（即ち、セボフルランが、最初から出発反応混合物中に存在する）ことを特徴とする、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応からセボフルランを形成させる方法を対象とする。驚くべきこと、そして予想外のこととして、本発明による方法における所望の目的生成物セボフルランの溶媒としての使用が、高い収率および純度での追加的セボフルランの製造を容易にする。
【０００９】
先に述べられた通り、前記‘２３９号特許には、過剰のクロロセボエーテルの溶媒としての使用が開示されている。クロロセボエーテルがフッ素化され、求核性フッ化物試薬、例えばアミンフッ化水素酸塩を用いてセボフルランを製造する際、アミンフッ化水素酸塩がアミン塩酸塩に変換される。過剰のクロロセボエーテルの非存在下で、本発明者は、反応の間に生成されたアミン塩酸塩が周囲温度に冷却されると結晶化し、それにより反応容器の排出および粗生成物の洗浄を妨害することを見出した。
【００１０】
しかし本発明者は、前記‘２３９号特許に開示されたセボフルランの合成において、過剰のクロロセボエーテルを溶媒として用いることに関連する欠点があることも見出した。例えば本発明者は、クロロセボエーテルが、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応の間に分解されて不純物、例えばヘキサフルオロイソプロパノール、ホルムアルデヒド、および塩化水素（ＨＣｌ）を生成し得ることを観察した。前述の不純物は、粗生成物中に残留する可能性があり、または再度組み込まれてセボメチルエーテルおよび高沸点オリゴマー生成物などの望ましくない副生物を生成させる可能性がある。
【００１１】
先に述べられた通り、クロロセボエーテルは、経済性および効率の理由から、次の反応で再循環および再使用され得るように、反応の完了後に回収されなければならない貴重な前駆体試薬である。しかし本発明者は、クロロセボエーテルが、回収の工程でも分解して、貴重なクロロセボエーテルの実質的な部分が回収できずに減損することを発見した。その上、回収の間にクロロセボエーテルの分解により生成されたＨＣｌは、蒸留装置に対して高度に腐食性である。
【００１２】
過剰のクロロセボエーテルを溶媒として用いる前記‘２３９号特許、およびセボフルランを形成させる方法において溶媒として水などの化合物を利用する他の方法の両方とは対照的に、本発明による方法は直観に反しており、クロロセボエーテルおよび求核性フッ化物試薬の反応体の初期存在量と共に、セボフルランが最初から出発反応混合物中に存在するように、所望の反応目的生成物セボフルランが溶媒として用いられる。前記‘２３９号特許による合成方法で溶媒として機能する過剰量のクロロセボエーテルを、所望の目的生成物セボフルランに置き換えることにより、本発明の方法により製造されたセボフルランの収率および純度が改善される。より具体的には、本発明による方法における溶媒としての所望の目的生成物セボフルランの使用は、予想外に、そして驚くべきことに、より少ない副生物を生成させ、それによりセボフルランをより高純度で提供して精製工程を簡便化させる。更に、クロロセボエーテル出発原料の実質的に全てが、本発明の方法において有利にはセボフルランに変換されるため、反応生成物からの任意の残留する未反応の過剰なクロロセボエーテルを回収および精製することに関連する問題が、排除される。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、（ｉ）クロロセボエーテルと、求核性フッ化物試薬と、セボフルランを含む溶媒と、を混和して、出発反応混合物を形成させること、および（ｉｉ）前記出発反応混合物を反応させて、前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、を含む、セボフルランを形成させる方法を提供する。この反応から生成された追加的セボフルランは、出発反応混合物中に存在した（溶媒としての）セボフルランとは異なり、クロロセボエーテルのフッ素化から発生する。
【００１４】
更なる実施形態において、本開示は、セボフルランを含む溶媒を更に含む出発反応混合物中で、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応を開始させ、それにより前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、を含む、セボフルランを形成させる方法も対象とする。第一の実施形態と同様に、この反応から生成された追加的セボフルランは、出発反応混合物中に存在したセボフルランとは異なり、クロロセボエーテルのフッ素化から発生する。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「求核性フッ化物試薬」は、別の陰イオンのフッ化物により求核置換を起こし得る試薬を指す。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「溶媒」は、固体、液体、および／または気体溶質を溶解し、および／またはそれらと混和性があり、溶液を形成する、出発反応混合物中の液体成分を指す。つまり溶媒という用語は、本発明による反応の間に反応／消費される塩または理論量の反応体などの溶質を包含しない。
【００１７】
出発反応混合物中に存在するセボフルランを含む溶媒は、７０重量％を超えるセボフルラン、８０重量％を超えるセボフルラン、９０重量％を超えるセボフルラン、９５重量％を超えるセボフルラン、９７重量％を超えるセボフルラン、および／または９９重量％を超えるセボフルランであってもよい。更にセボフルランを含む溶媒は、水を実質的に含まなくてもよい。本発明に関連して、「水を実質的に含まない」は、セボフルランを含む溶媒が、出発反応混合物中の溶媒の総重量に基づいて、約３重量％未満の水を含有するということを意味する。より好ましくはセボフルランを含む溶媒は、出発反応混合物中の溶媒の総重量に基づいて、約２重量％未満、１重量％未満、および／または約０．５重量％未満の水を含有する。
【００１８】
典型的には出発反応混合物は、セボフルランおよびクロロセボエーテルを、約０．２：１〜約１：１、例えば約０．３：１〜約１：１、約０．４：１〜約１：１、約０．５：１〜約１：１、約０．６：１〜約１：１、約０．７：１〜約１：１、約０．８：１〜約１：１、および／または約０．９：１〜約１：１のモル比で含有する。最も好ましくは、セボフルランは、反応混合物中に存在する任意の塩および／または塩の錯体を溶解するのに十分な量で、出発反応混合物中に存在する（塩が最初から存在したか、および／または反応の間に発生したかにかかわらない）。約０．２：１〜約１：１、より好ましくは０．３：１〜約０．７：１、最も好ましくは約０．５：１というセボフルラン対クロロセボエーテルのモル比が、典型的にはこの目的に十分である。セボフルランは、好ましくは反応混合物中に存在する塩を溶解するのに十分な量で最初から存在するため、本発明の方法によりクロロセボエーテルをセボフルランに効率的に変換するのに、追加の溶媒は必要なく、場合により他の溶媒が存在してもよい。
【００１９】
同様に出発混合物は、一般にセボフルラン、クロロセボエーテルおよび求核性フッ化物試薬を、約０．２：１：１〜約１：１：１．５、例えば約０．３：１：１〜約１：１：１．５、約０．４：１：１〜約１：１：１．５、約０．５：１：１〜約１：１：１．５、約０．６：１：１〜約１：１：１．５、約０．７：１：１〜約１：１：１．５、約０．８：１：１〜約１：１：１．５、および／または約０．９：１：１〜約１：１：１．５のモル比で含有する。好ましくは過剰の求核性フッ化物試薬が、貴重なクロロセボエーテル前駆体材料の実質的に完全な変換を容易にするために、出発反応混合物中に含まれる。約１：１〜約１：１．５、より好ましくは１：１．０５〜約１：１．３５、最も好ましくは約１：１．２５の、クロロセボエーテル対求核性フッ化物試薬のモル比が、典型的にはこの目的に十分である。こうして出発混合物は、セボフルラン、クロロセボエーテル、および求核性フッ化物試薬を、約０．２：１：１．０５〜約１：１：１．３５のモル比で含有することができる（先に列挙された他の比に加えて）。
【００２０】
本発明による方法において、追加のセボフルランが、典型的にはクロロセボエーテル反応体１モルあたりセボフルラン（形成されたもの）約０．５モル〜約１．０モルの量で、例えばクロロセボエーテル１モルあたりセボフルラン約０．６モル、クロロセボエーテル反応体１モルあたりセボフルラン約０．７モル、クロロセボエーテル反応体１モルあたりセボフルラン約０．８モル、クロロセボエーテル反応体１モルあたりセボフルラン約０．９モル、最も好ましくはクロロセボエーテル反応体１モルあたり０．９５モルを超えるセボフルランが形成される。この反応から形成される追加的セボフルランは、出発反応混合物中の溶媒として用いられたセボフルランとは異なり、クロロセボエーテルのフッ素化から発生する。それゆえ、この反応の間に生成された追加的セボフルランの最大量は、変換率１００％を仮定すると、出発反応混合物中で用いられるクロロセボエーテルのモル量と等しい。
【００２１】
適切な求核性フッ化物試薬としては、非限定的に、フッ化水素、フッ化物塩（例えば、ＫＦ、ＮａＦ、フッ化テトラアルキルアンモニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム）、アルカリフッ化物塩のクラウンエーテル錯体、フッ化水素酸塩（例えば、アミンフッ化水素酸塩）、フッ化水素錯体（例えば、アミントリスフッ化水素錯体）、およびそれらの組み合わせが挙げられる。第三級アミンとフッ化水素の組み合わせを含む求核性フッ化物試薬、例えばアミンフッ化水素酸塩およびアミントリスフッ化水素錯体は、典型的にはセボフルランに（つまりセボフルランを含む溶媒にも）可溶性であり、それゆえ特に第三級アミンが以下に記載される立体障害アミンであることが好ましい。
【００２２】
アミンフッ化水素酸塩およびアミントリスフッ化水素錯体を形成させるための適切なアミンとしては、非限定的に第三級アミンが挙げられる。例示的第三級アミンとしては、非限定的にトリアルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ｎ−トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、および環状第三級アミン、例えばＮ−メチルピロリジン、および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ならびに前述のものの混合物が挙げられる。開示が参照により本明細書に組み入れられた米国特許第５，８８６，２３９号に開示された立体障害第三級アミンが、好ましい。好ましい立体障害第三級アミンは、以下の式：
【化１】
0005926802.tif 000002
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、低級アルキル基、分枝鎖低級アルキル基、および環状低級アルキル基から選択され、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、分枝鎖低級アルキル基または環状低級アルキル基である）により表されるものから選択される。本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、他に特に断りがなければ、直鎖状基である炭素原子を１〜６個含む飽和アルキル基を指す。先の式で示される化合物中に存在する代表的な分枝鎖および環状低級アルキル基の例としては、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。本発明の好ましい実施形態において、立体障害第三級アミンは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００２３】
一実施形態において、求核性フッ化物試薬は、アミンフッ化水素酸塩をその場で形成させるように、反応混合物中でアミンとフッ化水素を混和することにより形成される。別の実施形態において、求核性フッ化物試薬は、例えば無水ＨＦまたはＨＦの濃水溶液のいずれかをジイソプロピルエチルアミンなどのアミンと反応させてアミンフッ化水素酸塩を形成させ、その後、反応混合物に添加することにより、予め調製される。両方の実施形態において、アミンおよびフッ化水素は、一般に、存在するアミンがわずかに過剰であるように約１：１〜約１．２：１のモル比で混和される。例えばアミン対フッ化水素のモル比は、非限定的に約１．０５：１．００をはじめとし、約１．０１：１〜約１．１：１であってもよい。
【００２４】
あるいは、ＨＦ３モル当量および第三級アミン（好ましくは、先に記載された立体障害第三級アミン）１モル当量を混和することにより形成される、予め調製された安定したアミントリスフッ化水素錯体が、出発反応混合物に添加され、次に第三級アミン（好ましくは、先に記載された立体障害第三級アミン）２モル当量で処理されて、アミンフッ化水素酸塩３モル当量をその場で形成させることができる。
【００２５】
本発明によるクロロセボエーテルからセボフルランへの変換は、高温、例えば３０℃を超える温度で実施することができる。その反応は、約３０℃〜約２００℃、約３５℃〜約１８０℃、約４０℃〜約１５０℃、および／または約５０℃〜約１２０℃の範囲内の温度で、大気圧（開放型反応器を用いる）または高圧（閉鎖型反応器を用いる）で、適宜、実施することができる。開放型反応器が用いられる場合、反応は、典型的には還流温度で実施される。例えば、クロロセボエーテル、セボフルランおよび求核フッ素化物の出発反応混合物は、一般に還流条件下で約１〜約３６時間、例えば約１０〜３０時間加熱される。閉鎖型反応器が用いられる場合、反応は、一般に５０℃を超える温度および高圧で実施される。例えば反応は、密閉された圧力容器で５ｐｓｉを超える圧力、例えば約５ｐｓｉ〜約１２０ｐｓｉ、約１５ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉ、および／または約２０ｐｓｉ〜約５０ｐｓｉの範囲内の圧力で実施することができる。閉鎖型および開放型の両反応器において、当業者に容易に決定される通り、反応は、典型的には９０％を超えるクロロセボエーテル、より好ましくは９５％を超えるクロロセボエーテルがセボフルランに変換された時に、完了したと判断される。
【００２６】
本発明は、得られたセボフルラン生成物から過剰のクロロセボエーテルを除去および回収する必要性を排除し、反応の間に発生する、つまり粗反応生成物中に存在するヘキサフルオロイソプロパノール、セボメチルエーテルおよび高沸点オリゴマー生成物の量を減少させるが、本発明による反応が完了した後に反応媒体中に残留する任意の不純物を除去することが、一般には望ましい。一実施形態において、粗反応生成物混合物を水で洗浄し、有機層と水層とに分離し、その後、有機層を水性酸溶液、例えば５％水性塩酸で洗浄して、粗セボフルランを生成させることにより、セボフルランを粗反応生成物混合物から（即ち、出発反応混合物が反応した後に）単離することができる。代わりに、または前述の洗浄ステップと併せて、粗セボフルランを単離して、水蒸気蒸留または分留により精製することができる。
【００２７】
本開示は、以下の実施例を参照することにより、よりよく理解され得るが、実施例は限定ではなく、むしろ本開示による例示的実施形態を説明しているに過ぎない。
【００２８】
実施例
実施例．１  開放型反応器におけるセボフルランの調製
クロロセボエーテル（２７２．０ｇ、１．２５６ｍｏｌ）、セボフルラン（１２５．６ｇ、０．６２８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２０３．５ｇ、１．５７５ｍｏｌ）を、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）反応器内で混和して、混合物を形成させた。混合物を１０〜１２℃に冷却し、その後、無水液体フッ化水素（３０．０ｇ、１．５ｍｏｌ）を約２０分間にわたり添加した。存在するアミンの総量は、フッ化水素の総量に対して５％モル過剰であった。得られた反応混合物を２０時間加熱還流し、その後、室温に冷却した。周囲温度に冷却した際、いずれの塩も結晶化しなかった。反応混合物を水（５０％容量）で洗浄することにより生成物を単離し、その後、有機層と水層とに分離した。その後、有機層を５％水性塩酸溶液で洗浄して、淡黄色粗セボフルラン３５９．０ｇを生成させた。
【００２９】
クロロセボエーテル、セボフルラン、ジイソプロピルエチルアミン、およびフッ化水素を実質的に同量用いる、１０回の追加的実験を先に記載される通り実施して、粗セボフルラン３４３０ｇを生成し、３Ｌの三ツ口ＰＹＲＥＸ（登録商標）丸底フラスコに充填した。セボフルランを、還流タイマー、熱電対、還流冷却器および受器を備えたソレノイド制御式液体分割スプリッターヘッドが最上部に取り付けられた真空ジャケット付き６フィート×１インチカラムで蒸留した。蒸留物は一晩還流して平衡に達し、その後蒸留された。画分を、５％ＲＴ−１０００をロードされたＣＡＲＢＯＢＬＡＣＫ（商標）Ｂ充填カラム（Ｒｅｓｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，  ＰＡ）でのガスクロマトグラフィーにより分析した。回収された画分の分析を、表１に示す。
【表１】
0005926802.tif 000003
【００３０】
実施例２．  閉鎖型反応器におけるセボフルランの調製
クロロセボエーテル（１９０．３ｇ、０．８７９ｍｏｌ）、セボフルラン（８７．９ｇ、０．４３９ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４２．５ｇ、１．１０３ｍｏｌ）を、ＭＯＮＥＬ（登録商標）Ｐａｒｒ高圧反応器（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＩＬ）内で混和した。溶液を４〜５℃に冷却し、無水液体フッ化水素（２１．０ｇ、１．０５ｍｏｌ）をこの混合物に２０分間にわたり添加した。存在するアミンの総量は、フッ化水素の総量に対して５％モル過剰であった。その後、Ｐａｒｒ反応器を密閉し、得られた反応混合物を撹拌して、１００℃で５．５時間加熱した。発生した最大圧力は、約２０〜３０ｐｓｉであった。反応物を室温まで一晩冷却した後、反応器を開放して、反応混合物を水（５０％容量）で１回洗浄することにより生成物を単離し、その後、有機層と水層とに分離した。周囲温度に冷却した際、いずれの塩も結晶化しなかった。その後、有機層を５％水性塩酸溶液で洗浄して、淡黄色粗セボフルラン２４８．０ｇを生成させた。
【００３１】
実施例３．  比較例
前記‘２３９号特許による過剰のクロロセボエーテルを溶媒として用いる合成方法に従い、クロロセボエーテル１．５モル当量を無水ＨＦ１．０モル当量およびジイソプロピルエチルアミン１．０５モル当量と反応させた。約９５％の変換収率が典型的には観察されたが、生成されたセボフルランは、溶媒として使用された過剰のクロロセボエーテルから分離しなければならず、その後、過剰のクロロセボエーテルは、次の反応に再使用し得るように、回収および精製しなければならない。
【００３２】
実施例４．  セボフルランの分析
実施例１および２の開放型および閉鎖型の両反応器のフッ素化から得られた粗セボフルランを、５％ＲＴ−１０００をロードされたＣＡＲＢＯＢＬＡＣＫ（商標）Ｂパックカラム（Ｒｅｓｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｂｅｌｌｅｆｏｎｔｅ，  ＰＡ）でのガスクロマトグラフィーにより分析して、前記‘２３９号特許による過剰のクロロセボエーテルを溶媒として用いる合成方法（比較例３に記載）から得られた粗フッ素化生成物と比較した。分析データは、表２に要約されており、本発明によるセボフルランを形成させる改善された方法が、著しくより純粋な生成物を、有意により少ないヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）およびより高い沸点のオリゴマー生成物、ならびに若干少ないセボメチルエーテル（ＳＭＥ）と共に生成することを示している。
【表２】
0005926802.tif 000004
【００３３】
実施例５．  回収されたＤＩＰＥＡの分析
本発明の方法によるセボフルランを溶媒として用いる実施例１から回収されたアミンを、ガスクロマトグラフィーにより分析して、前記‘２３９号特許による過剰のクロロセボエーテルを溶媒として用いる合成方法（比較例３に記載）から回収されたアミンと比較した。結果は、表３に要約されており、溶媒としてのセボフルランの使用は、ジイソプロピルメチルアミン（ＤＩＰＭＡ）およびジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）副生物の量を低減し、それによりフッ素化反応から再循環されるジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の品質を有意に改善することを示している。
【表３】
0005926802.tif 000005
【００３４】
実施例６．  閉鎖型反応器におけるセボフルランの調製
クロロセボエーテル（１モル当量）、セボフルラン（０．７モル当量）およびトリエチルアミン（１．２５モル当量）を、ＭＯＮＥＬ（登録商標）Ｐａｒｒ高圧反応器（Ｐａｒｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  ＩＬ）内で混和する。溶液を４〜５℃に冷却し、無水フッ化水素（１．２０モル当量）をこの混合物に２０分間にわたり添加する。その後、Ｐａｒｒ反応器を密閉し、得られた反応混合物を撹拌して、１００℃で１０．５時間加熱する。反応物を室温まで冷却した後、反応器を開放して、反応混合物を水（５０％容量）で１回洗浄することにより生成物を単離し、その後、有機層と水層とに分離した。その後、有機層を蒸留する。
【００３５】
実施例７．  開放型反応器におけるセボフルランの調製
クロロセボエーテル（１モル当量）、セボフルラン（０．７０モル当量）、ＮａＦ（１．２０モル当量）、およびＮａＦを溶解させるための十分量のジグリムを、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）反応器内で混和して、混合物を形成させる。得られた反応混合物を加熱還流し、その後、室温に冷却する。反応混合物を水（５０％容量）で１回洗浄することにより生成物を単離し、その後、有機層と水層とに分離する。その後、有機層を蒸留する。
【００３６】
実施例８．  開放型反応器にけるセボフルランの調製
クロロセボエーテル（１モル当量）、セボフルラン（０．５モル当量）、ＫＦ（１．２０モル当量）、および塩化テトラブチルアンモニウム（０．２０モル当量）を、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）反応器内で混和して、混合物を形成させる。得られた反応混合物を加熱還流し、その後、室温に冷却する。反応混合物を水（５０％容量）で１回洗浄することにより生成物を単離し、その後、有機層と水層とに分離する。その後、有機層を蒸留する。
なお一側面において本願発明は以下の発明を包含する。
（発明１）
（ｉ）クロロセボエーテルと、求核性フッ化物試薬と、セボフルランを含む溶媒と、を混和して、出発反応混合物を形成させること、および
（ｉｉ）前記出発反応混合物を反応させて、前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、
を含むセボフルランを形成させる方法。
（発明２）
前記求核性フッ素化物試薬が、第三級アミンとフッ化水素との組み合わせを含む、発明１に記載の方法。
（発明３）
前記アミンが、第三級アミンである、発明２に記載の方法。
（発明４）
前記アミンが、トリアルキルアミンである、発明２に記載の方法。
（発明５）
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ｎ−トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、発明２に記載の方法。
（発明６）
前記アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、発明２に記載の方法。
（発明７）
前記アミンが、環状アミンである、発明２に記載の方法。
（発明８）
前記アミンが、以下の式：
【化１】
0005926802.tif 000006
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、低級アルキル基、分枝鎖低級アルキル基、および環状低級アルキル基から選択され、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、分枝鎖低級アルキル基または環状低級アルキル基である）を有する立体障害第三級アミンである、発明２に記載の方法。
（発明９）
セボフルランを含む前記溶媒が、水を実質的に含まない、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１０）
セボフルランを含む前記溶媒が、７０重量％を超えるセボフルラン、８０重量％を超えるセボフルラン、９０重量％を超えるセボフルラン、９５重量％を超えるセボフルラン、９７重量％を超えるセボフルラン、および／または９９重量％を超えるセボフルランを含む、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１１）
前記出発反応混合物中のセボフルラン対クロロセボエーテルのモル比が、約０．２：１〜約１：１、約０．３：１〜約１：１、約０．４：１〜約１：１、約０．５：１〜約１：１、約０．６：１〜約１：１、約０．７：１〜約１：１、約０．８：１〜約１：１、および／または約０．９：１〜約１：１である、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１２）
前記出発反応混合物が、前記出発反応混合物を３０℃を超える温度に加熱することにより反応される、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１３）
前記出発反応混合物が、還流条件下で反応される、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１４）
前記出発反応混合物が、５ｐｓｉを超える圧力下で反応される、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１５）
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを単離することを更に含む、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１６）
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを精製することを更に含む、いずれかの前記発明に記載の方法。
（発明１７）
精製することが、分留を含む、発明１６に記載の方法。
（発明１８）
セボフルランを含む溶媒を更に含む出発反応混合物中で、クロロセボエーテルと求核性フッ化物試薬との反応を開始させ、それにより前記出発反応混合物中に存在するセボフルランの量に対して追加的なセボフルランを形成させること、
を含む、セボフルランを形成させる方法。
（発明１９）
前記求核性フッ素化物試薬が、第三級アミンとフッ化水素との組み合わせを含む、発明１８に記載の方法。
（発明２０）
前記アミンが、第三級アミンである、発明１９に記載の方法。
（発明２１）
前記アミンが、トリアルキルアミンである、発明１９に記載の方法。
（発明２２）
前記アミンが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルメチルアミン、ジメチルエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、ｎ−トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリヘキシルアミン、トリヘプチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、発明１９に記載の方法。
（発明２３）
前記アミンが、ジイソプロピルエチルアミンである、発明１９に記載の方法。
（発明２４）
前記アミンが、環状アミンである、発明１９に記載の方法。
（発明２５）
前記アミンが、以下の式：
【化２】
0005926802.tif 000007
（式中、Ｘ、Ｙ、およびＺは、独立して、低級アルキル基、分枝鎖低級アルキル基、および環状低級アルキル基から選択され、Ｘ、Ｙ、およびＺの少なくとも１つは、分枝鎖低級アルキル基または環状低級アルキル基である）を有する立体障害第三級アミンである、発明１９に記載の方法。
（発明２６）
セボフルランを含む前記溶媒が、水を実質的に含まない、発明１８〜２５のいずれかに記載の方法。
（発明２７）
セボフルランを含む前記溶媒が、７０重量％を超えるセボフルラン、８０重量％を超えるセボフルラン、９０重量％を超えるセボフルラン、９５重量％を超えるセボフルラン、９７重量％を超えるセボフルラン、および／または９９重量％を超えるセボフルランを含む、発明１８〜２６のいずれかに記載の方法。
（発明２８）
前記出発反応混合物中のセボフルラン対クロロセボエーテルのモル比が、約０．２：１〜約１：１、約０．３：１〜約１：１、約０．４：１〜約１：１、約０．５：１〜約１：１、約０．６：１〜約１：１、約０．７：１〜約１：１、約０．８：１〜約１：１、および／または約０．９：１〜約１：１である、発明１８〜２７のいずれかに記載の方法。
（発明２９）
前記出発反応混合物が、前記出発反応混合物を３０℃を超える温度に加熱することにより反応される、発明１８〜２８のいずれかに記載の方法。
（発明３０）
前記出発反応混合物が、還流条件下で反応される、発明１８〜２９のいずれかに記載の方法。
（発明３１）
前記出発反応混合物が、５ｐｓｉを超える圧力下で反応される、発明１８〜３０のいずれかに記載の方法。
（発明３２）
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを単離することを更に含む、発明１８〜３１のいずれかに記載の方法。
（発明３３）
前記出発反応混合物を反応させた後にセボフルランを精製することを更に含む、発明１８〜３２のいずれかに記載の方法。
（発明３４）
精製することが、分留を含む、発明３３に記載の方法。