(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式：
【化２０８】
0005850944.tif 000242
（式中：
Ｒ５ａは、水素、ハロ、およびアルコキシから選択され；
Ｒ５ｂは、水素、ハロ、およびアルキルから選択され；
ＲＣは、フェニル、ヘテロアリール、および飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＣによって表される基は、ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびカルバミルから独立して選択される１〜２個の置換基で場合によって置換され；そして
Ｒ’は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキルから選択される）
によって表される化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ５ａが、水素、クロロ、およびメトキシから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５ｂが、水素、クロロ、およびメチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが同時に水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ＲＣが、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−カルバミルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、およびモルホリン−４−イルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’が、水素、エチル、および２−メトキシエチルから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記構造式：
【化２０９】
0005850944.tif 000243
によって表される化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
下記構造式：
【化２１０】
0005850944.tif 000244
によって表される化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
下記構造式：
【化２１１】
0005850944.tif 000245
によって表される化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
ｉ）請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩；およびｉｉ）薬剤的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項１１】
ガンを治療するための、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ガンが、腺ガン、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、膀胱ガン、芽細胞腫、骨ガン、乳ガン、脳ガン、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頸癌、結腸直腸ガン、食道ガン、消化管ガン、多形性神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢ガン、胃ガン、頭頸部ガン、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、白血病、肺ガン、リンパ腫、肝ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、中皮腫、多発性骨髄腫、眼ガン、視神経腫瘍、口腔ガン、卵巣ガン、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺ガン、膵臓ガン、咽頭ガン、腎細胞癌腫、直腸ガン、肉腫、皮膚ガン、脊髄腫瘍、小腸ガン、胃ガン、Ｔ細胞リンパ腫、精巣ガン、甲状腺ガン、咽喉ガン、泌尿生殖器ガン、尿路上皮癌腫、子宮ガン、膣ガン、ウィルムス腫瘍、急性骨髄性白血病、またはバーキットリンパ腫である、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
敗血症、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬を治療するための、請求項１０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１以上のブロモドメイン含有タンパク質の阻害剤として有用な化合物に関する。
【０００２】
関連出願
【０００３】
本出願は、２０１０年１２月２日付で出願された米国特許仮出願第６１／４１９，１１９号、および２０１１年９月２９付で出願された米国特許仮出願第６１／５４０，７２５号の恩恵を請求する。本出願は、２０１１年３月１０日付で出願された米国特許仮出願第６１／４５１，３３２号；２０１１年５月４日付で出願された米国特許仮出願第６１／４８２，４７３号；および２０１１年９月２９日付で出願された米国特許仮出願第６１／５４０，７８８号の恩恵を請求する。前述の出願の全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
３０億ものヌクレオチドのヒトゲノムを細胞の核に詰め込むには、相当圧縮する必要がある。このような離れ業を達成するために、我々の染色体中のＤＮＡは、ヒストンと呼ばれるタンパク質のスプールの周りに巻き付けられ、クロマチン、すなわち遺伝子調節のための決定的なテンプレートとして知られる密集した繰り返しタンパク質／ＤＮＡポリマーを形成する。単なるパッケージングモジュールとしての機能からほど遠く、クロマチンテンプレートは、後成的調節と称される、新たに認められ、基本的に重要な遺伝子制御機序のセットの基礎を形成する。ヒストンおよびＤＮＡに対して広範囲にわたる特異的化学修飾を付与することによって、後成的レギュレーターは、我々のゲノムの構造、機能、およびアクセス可能性を調節し、それによって遺伝子発現に相当な影響を及ぼす。数百もの後成的エフェクターが最近特定され、その多くはクロマチン結合タンパク質またはクロマチン修飾酵素である。重大なことに、ますます増加するこれらのタンパク質は、神経変性障害、代謝性疾患、炎症、およびガンなどの様々な障害と関連する。したがって、この新興種の遺伝子調節タンパク質に対する非常に選択的な治療薬は、ヒト疾患の治療への新しいアプローチの見込みがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005850944.tif 000002
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＯまたはＮであり；
ＹはＯまたはＮであり；ここで、ＸまたはＹの少なくとも１つはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）ｑＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｓ）ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
各ＲＲＣは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれがＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であるか；あるいは
ＲＡおよびＲＢは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で置換され、そしてＬ１が共有結合以外である場合、ＲＣはさらにＨから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、もしくは−（ＣＨ２）ｐＲｘであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
Ｌ１は、共有結合または場合によって置換された二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、１もしくは２個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−により場合によって置換され；
各Ｒは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ４は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
ｎは０〜５であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２であり；そして
ｐは１〜６である。
【０００６】
別の態様において、本発明は、生物学的試料においてブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性を阻害するための方法であって、前記生物学的試料を本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と接触させるステップを含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性、患者における活性を阻害するための方法であって、前記患者に本発明の化合物（例えば、式Ｉ）を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者においてブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害を治療するための方法であって、前記患者に本発明の化合物（例えば、式Ｉ）を投与するステップを含む方法を提供する。
【０００９】
提供される化合物、およびそれらの薬剤的に許容される組成物は、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される事象により誘発される異常な細胞応答に関連する様々な疾患、障害または状態を治療するために有用である。そのような疾患、障害、または状態には、本明細書中で記載されるものが含まれる。
【００１０】
提供される化合物は、生物学的および病理学的現象におけるブロモドメイン含有タンパク質の研究、ブロモドメイン含有タンパク質によって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、およびブロモドメイン含有タンパク質の新規阻害剤の比較評価にも有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
化合物および定義
特定の官能基および化学用語の定義をさらに詳細に後述する。本発明のために、元素は、元素周期律表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside coverにしたがって同定され、特定の官能基はこの文献で一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般的原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rdEdition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987（それぞれの全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれる）で記載されている。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書中で示される構造はさらに、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を含むものである。したがって、本発明の化合物の１つの立体化学的異性体ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内に含まれる。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は本発明の範囲内に含まれる。さらに、特に明記しない限り、本明細書中で示される構造はさらに、１以上の同位体的に富化された原子の存在でのみ異なる化合物を含むものである。例えば、水素の重水素もしくはトリチウムによる置換、または炭素の１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素による置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内に含まれる。そのような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療薬として有用である。
【００１３】
特定のエナンチオマーが好ましい場合、いくつかの実施形態において、対応するエナンチオマーが実質的にない状態で提供される可能性があり、「光学的に富化された」とも称することができる。「光学的に富化された」とは、本明細書中で用いられる場合、有意に高い割合の１つのエナンチオマーから構成される化合物を意味する。ある実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。他の実施形態では、化合物は少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成される。好ましいエナンチオマーはさらに、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化をはじめとする当業者に公知の任意の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、または不斉合成により調製することができる。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)を参照のこと。
【００１４】
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、再結晶などの方法によってさらに精製することができる。当業者には理解することができるように、本明細書中の式の化合物を合成するさらなる方法は、当業者には明らかであろう。さらに、様々な合成ステップを別の順序で実施して、所望の化合物を得ることができる。加えて、本明細書中で記載される溶媒、温度、反応期間などは、単に例示の目的であり、当業者は、反応条件の変化によって、本発明の所望の生成物を得ることができることを認めるであろう。本明細書中で記載される化合物の合成で有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、当該技術分野で公知であり、そして例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) , and subsequent editions thereofで記載されているものなどが含まれる。
【００１５】
本発明の化合物は、本明細書中で記載される任意の合成手段により様々な官能基を付加して、選択的な生物学的特性を増強することによって修飾することができる。そのような修飾は、当該技術分野で公知であり、そして所定の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）中への生物学的浸透を増大させ、オーラルアベイラビリティーを増大させ、溶解度を増大させて、注射による投与を可能にし、代謝を変更し、そして排出速度を変更するものが含まれる。
【００１６】
本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、任意の１つの基または列挙された基の組み合わせとしてのその変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせとしての実施形態を含む。本明細書中の実施形態の記載は、任意の単一の実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせしての実施形態を含む。
【００１７】
ヒドロカルビル置換基中の炭素原子の数は、接頭語「Ｃｘ〜Ｃｙ」によって表示することができ、ここで、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。
【００１８】
接頭語「ハロ」は、この接頭語が添えられている置換基が、１以上の独立して選択されるハロゲンラジカルで置換されていることを示す。例えば、「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素ラジカルがハロゲンラジカルで置換されているアルキル置換基を意味する。
【００１９】
表示された構造中の結合要素が「存在しない」ならば、表示された構造中の左側の要素は、表示された構造中の右側の要素と直接連結される。例えば、化学構造がＸ−Ｌ−Ｙとして表され、ここでＬが存在しない場合、化学構造はＸ−Ｙである。
【００２０】
「ヘテロ原子」という用語は、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；ヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるものなど）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニル中など）におけるものなど）を意味する。
【００２１】
本明細書中で用いられる場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合、二重結合または三重結合を指す。ある実施形態において、「直接結合」または「共有結合」は単結合を指す。
【００２２】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いられる場合、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子を指す。
【００２３】
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書中で用いられる場合、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環式を含む）であってよく、完全飽和であってよいか、または１以上の不飽和単位を含んでもよいが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。特別の定めのない限り、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、そしてさらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含む。脂肪族基としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環が挙げられる。好適な脂肪族基としては、限定されないが、直線状もしくは分枝、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが挙げられる。
【００２４】
「不飽和」という用語は、本明細書中で用いられる場合、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００２５】
単独または大きな部分の一部として用いられる、「脂環式」、「炭素環」、「カルボサイクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語は、本明細書中で用いられる場合、３〜１８個の炭素環原子を有する飽和もしくは部分不飽和環状脂肪族単環式または二環式環系を指し、この場合、脂肪族環系は、前記で定義され、本明細書中で記載されるように、場合によって置換されている。脂環式基としては、限定されることなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは３〜６個の炭素を有する。「脂環式」、「炭素環」、「カルボサイクリル」、「カルボシクロ」、または「炭素環式」という用語はさらに、１以上の芳香族または非芳香族環と縮合した脂肪族環、例えば、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリン、またはビシクロ［２．２．２］オクタンも含み、ここで、ラジカルまたは結合点は脂肪族環上にある。
【００２６】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキレン」という用語は、二価シクロアルキル基を指す。ある実施形態において、シクロアルキレン基は１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的１，１−シクロアルキレン基には
【化２】
0005850944.tif 000003
が含まれる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的１，２−シクロアルキレン基には
【化３】
0005850944.tif 000004
および
【化４】
0005850944.tif 000005
が含まれる。
【００２７】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、典型的には１〜２０個の炭素原子を含む飽和直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オクチルラジカルなどが挙げられる。
【００２８】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１以上の二重結合および典型的には２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」という用語は、本明細書中で用いられる場合、１以上の三重結合および典型的には２〜２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
【００３０】
単独または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」のようにさらに大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計で５〜１５個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系であって、系中の少なくとも１つ環が芳香族であり、系中の各環が３〜７個の環員を含むものを指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に用いることができる。本発明のある実施形態において、「アリール」は、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであって、１以上の置換基を有する可能性があるものを含む芳香族環系を指す。「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、アリール環に結合したアルキル残基を指す。アラルキルの例としては、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。本明細書中で用いられる場合、「アリール」という用語の範囲内に含まれるのは、芳香環が１以上の非芳香環に縮合した基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナンスリジニル、またはテトラヒドロナフチルである。
【００３１】
「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、例えば、「ヘテロアラルキル」、または「ヘテロアラルコキシ」のように単独または大きな部分の一部として用いられて、５〜１８個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する基を有し；環アレイで共有される６、１０、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語には、限定されないが、窒素、酸素、または硫黄が含まれ、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリールは、単環、または２以上の縮合環であってよい。ヘテロアリール基としては、限定されることなく、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヘテロ芳香環が１以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と交換可能に用いることができ、その用語はいずれも場合によって置換された環を含む。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキルおよびヘテロアリール部分は独立して場合によって置換されている。例としては、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。
【００３２】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環式ラジカル」、および「ヘテロ環式環」という用語は、交換可能に使用され、そして前記定義のような、飽和もしくは部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１以上の、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する安定な３〜７員単環式または７〜１０員二環式ヘテロ環式部分を指す。ヘテロ環の環原子に関連して用いられる場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリル中など）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるものなど）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるものなど）であってよい。代表的なヘテロシクロアルキル基としては、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルなどが挙げられる。
【００３３】
ヘテロ環は、ペンダント基に任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができ、その結果、安定な構造が得られ、また環原子はいずれも場合によって置換される可能性がある。そのような飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環式部分」、および「ヘテロ環式ラジカル」という用語は、本明細書中では交換可能に使用され、またヘテロシクリル環が、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環と縮合した基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルを含み、この場合、ラジカルまたは結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、この場合、アルキルおよびヘテロシクリル部分が独立して場合によって置換されている。
【００３４】
本明細書中で用いられる場合、「部分不飽和」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重または三重結合を含むが、芳香族でない環部分を指す。「部分不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を含むことを意図するが、本明細書中で定義されるようなアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図しない。
【００３５】
「二価炭化水素」という用語は、二価飽和または不飽和炭化水素基を指す。そのような二価炭化水素基としては、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基が挙げられる。
【００３６】
「アルキレン」という用語は、典型的には１〜２０個の炭素原子、さらに典型的には１〜８個の炭素原子を含む直線状または分枝飽和ヒドロカルビル鎖から誘導される二価基を指す。「アルキレン」の例としては、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、もしくは２〜３の正の整数である）；または−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。置換されたアルキレン鎖は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基について後述するものが挙げられる。
【００３７】
「アルケニレン」という用語は、直線状もしくは分枝であってよく、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む二価不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルケニレン基は、典型的には２〜２０個の炭素原子、さらに典型的には２〜８個の炭素原子を含む。アルケニレン基の非限定的な例としては、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられる。
【００３８】
「アルキニレン」という用語は、直線状もしくは分枝であってよく、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する二価不飽和炭化水素基を指す。代表的なアルキニレン基としては、例として、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−が挙げられる。
【００３９】
本明細書中で記載されるように、本発明の化合物は、「場合によって置換された」部分を含む可能性がある。一般に、「置換された」という用語は、「場合によって」という後が先行するかどうかに関わらず、指定された部分の１以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「場合によって置換された」基は、その基の各置換可能な位置で好適な置換基を有する可能性があり、そして任意の所定の構造中の複数の位置が、特定の基から選択される複数の置換基で置換されている可能性がある場合、置換基は、各位置で同じであっても、異なっていてもよい。本発明のもとで想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定な、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な］という用語は、本明細書中で用いられる場合、それらの製造、検出、およびある実施形態では、それらの回収、精製、および本明細書中で開示された１以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に実質的に変更されない化合物を指す。
【００４０】
「場合によって置換された」、「場合によって置換されたアルキル」、「場合によって置換されたアルケニル」、「場合によって置換されたアルキニル」、「場合によって置換された炭素環式」、「場合によって置換されたアリール」、「場合によって置換されたヘテロアリール」、「場合によって置換されたヘテロ環式」という用語、および任意の他の場合によって置換された基は、本明細書中で用いられる場合、その上の１、２、もしくは３またはそれ以上の水素原子を置換基で独立して置換することによって置換されているか、あるいは置換されていない基を指し、限定されないが例えば：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ２、−ＣＮ、ＣＦ３、Ｎ３、
−ＮＨ２、保護されたアミノ、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルケニル、−ＮＨ−アルキニル、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロ環式、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、
−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＯＣＯ２−アルキル、−ＯＣＯ２−アルケニル、−ＯＣＯ２−アルキニル、−ＯＣＯ２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、
−ＮＨＳＯ２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル
を含む。
【００４１】
ある実施形態において、「場合によって置換された」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲＯ；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲＯ）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲＯ；ＲＯで置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；ＲＯで置換されていてもよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；ＲＯで置換されていてもよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（ＲＯ）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＯ２；−Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｓ）ＮＲＯ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＯ２；−Ｎ（ＲＯ）Ｎ（ＲＯ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｓ）ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲＯ３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲＯ２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲＯ２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲＯ；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲＯ、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲＯ２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＯＲＯ）ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲＯ；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯ２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−Ｎ（ＲＯ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲＯ２；−Ｎ（ＲＯ）Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｎ（ＯＲＯ）ＲＯ；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲＯ２；−Ｐ（Ｏ）２ＲＯ；−Ｐ（Ｏ）ＲＯ２；−ＯＰ（Ｏ）ＲＯ２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲＯ）２；−ＳｉＲＯ３；−（Ｃ１〜４直線状もしくは分枝アルキレン）Ｏ−Ｎ（ＲＯ）２；または−（Ｃ１〜４直線状もしくは分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（ＲＯ）２（式中、各ＲＯは下記定義のとおり置換されていてもよく、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、またはアリール環、あるいは、前記定義にもかかわらず、２つの独立したＲＯは、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環であって、後記定義のとおり置換されていてもよいものを形成する。
【００４２】
ＲＯ（または２つの独立したＲＯをそれらの介在する原子と一緒にすることによって形成される環）上の好適な一価置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒl、−（ハロＲl）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲl）２；−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒl、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲl、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲl２、−ＮＯ２、−ＳｉＲl３、−ＯＳｉＲl３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲl、−（Ｃ１〜４直線状もしくは分枝アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲl、または−ＳＳＲlであり、ここで、各Ｒlは置換されていないか、または「ハロ」が先行している場合は、１以上のハロゲンだけで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。ＲＯの飽和炭素原子上の好適な二価置換基は＝Ｏおよび＝Ｓを含む。
【００４３】
「場合によって置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−であり、ここで、独立したそれぞれのＲ＊は、水素、後述されるように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。「場合によって置換された」基の近接する置換可能な炭素に結合する好適な二価置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、ここで、それぞれ独立したＲ＊は、水素、下記定義のとおり置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環から選択される。
【００４４】
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで、各Ｒlは置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合は、１以上のハロゲンだけで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００４５】
「場合によって置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで、各Ｒ†は、独立して、水素、下記定義のように置換されていてもよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環、あるいは、前記定義にもかかわらず、２つの独立したＲ†は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員飽和、部分不飽和、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
【００４６】
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒl、−（ハロＲl）、−ＯＨ、−ＯＲl、−Ｏ（ハロＲl）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲl、−ＮＨ２、−ＮＨＲl、−ＮＲl２、または−ＮＯ２であり、ここで、各Ｒlは、置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合は、１以上のハロゲンだけで置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分不飽和、もしくはアリール環である。
【００４７】
本明細書中で用いられる場合、「好適なアミノ保護基」という用語には、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999で詳細に記載されているものが含まれる。
【００４８】
好適なアミノ保護基としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アンスリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピルーリン−３−イル）アミン、第４アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミデート、ジベンジルホスホルアミデート、ジフェニルホスホルアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
【００４９】
本明細書中で用いられる場合、「阻害剤」という用語は、標的ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴなどのＢＥＴタンパク質）と測定可能な親和性で結合および／または阻害する化合物として定義される。ある実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、または約１０ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００５０】
「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」という用語は、本明細書中で用いられる場合、提供された化合物、またはその組成物、および少なくとも１つのヒストンメチルトランスフェラーゼを含む試料と、前記化合物、またはその組成物の非存在下での少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質を含む同等の試料との間の少なくとも１つのブロモドメイン含有タンパク質の活性における測定可能な変化を意味する。
【００５１】
「対象」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ほ乳類を指す。対象は、したがって、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は、患者または健常なヒトのいずれかである可能性がある。
【００５２】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触した使用に適し、妥当な損益比に相応した、本発明のプロセスによって形成される化合物の塩を指す。薬剤的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge, et alは、J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)で薬剤的に許容される塩を詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にその場で、または遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることによって別に、調製することができる。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、非毒性酸付加塩、すなわち塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と、あるいはイオン交換などの当該技術分野で用いられる他の方法を用いることによって、形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬剤的に許容される塩としては、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、またはマグネシウム塩などが挙げられる。さらなる薬剤的に許容される塩としては、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４アンモニウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などのカウンターイオンを用いて形成されるアミンカチオンが挙げられる。
【００５３】
本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容されるエステル」という用語は、インビボで加水分解し、ヒトの体内で容易に分解して、親化合物またはその塩が得られるものを含む、本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを指す。好適なエステル基としては、例えば、薬剤的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸から誘導されるものが挙げられ、ここで、各アルキルまたはアルケニル部分は、有利には６以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例としては、限定されないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００５４】
「薬剤的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書中で用いられる場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがあり、ヒトや下等動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な損益比に相応し、それらの意図される使用、ならびに可能ならば本発明の化合物の両性イオン形態に有効である本発明のプロセスによって形成される化合物のプロドラッグを指す。「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、代謝的手段によって（例えば、加水分解によって）インビボで変換可能であり、本発明の式によって示される任意の化合物をもたらす化合物を意味する。プロドラッグの様々な形態は、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); and Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)で考察されているように、当該技術分野で公知である。
【００５５】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものだけである。「安定な」という用語は、本明細書中で用いられる場合、製造を可能にするために十分な安定性を有し、化合物の完全性を本明細書中で詳細に記載される目的（例えば、対象に対する治療または予防的投与）に有用であるために十分な期間維持する化合物を指す。
【００５６】
例示的化合物の記載
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0005850944.tif 000006
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
ＸはＯまたはＮであり；
ＹはＯまたはＮであり；ここで、ＸまたはＹの少なくとも１つはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）ｑＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｓ）ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
各ＲＢは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であるか；あるいは
ＲＡおよびＲＢは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
環Ａは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり；
ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で場合によって置換され、そしてＬが共有結以外である場合、ＲＣはさらにＨから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、もしくは−（ＣＨ２）ｐＲｘであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
Ｌ１は、共有結合または場合によって置換された二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、ここで、１または２個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により置換され；
各Ｒは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２つのＲ基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ４は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
ｎは０〜５であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２であり；そして
ｐは１〜６である。
【００５７】
１つの実施形態において、本発明は式ＩＩまたは式ＩＩＩ：
【化６】
0005850944.tif 000007
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し，式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）ｑＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｓ）ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
各ＲＢは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれＯ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含むもの；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であるか；あるいは
ＲＡおよびＲＢは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
環Ａは、５〜６員縮合アリール環；窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環；８〜１２員二環式アリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１２員二環式ヘテロアリール環であり；
ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、３〜７員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環；３〜７員アリール環；８〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環；８〜１２員二環式アリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、それぞれは１〜５個の独立して選択されるＲ４で場合によって置換され、Ｌが共有結合以外である場合、ＲＣはさらにＨから選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、または−（ＣＨ２）ｐＲｘであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
Ｌ１は共有結合であるかまたは場合によって置換された二価Ｃ１〜６炭化水素鎖であり、１または２個のメチレン単位は、−ＮＲ’−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−により場合によって置換され；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員アリール環、３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、３〜７員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式ヘテロアリール環であり；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合へテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ４は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
ｎは０〜５であり；
各ｑは、独立して、０、１、または２であり；そして
ｐは１〜６である。
【００５８】
ある実施形態において、環Ａは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環である。
【００５９】
他の実施形態において、ＲＣは、３〜７員アリール環；３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ＲＣは、１〜５個の独立して選択されるＲ４で場合によって置換されている。
【００６０】
様々な実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、または−（ＣＨ２）ｐＲｘである。
【００６１】
さらに他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、または−（ＣＨ２）ｐＲｘである。
【００６２】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和または部分不飽和スピロ縮合環を形成する。
【００６３】
他の実施形態において、ＸがＮであり、ＹがＯである場合、Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）ｑＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｓ）ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢである；ただし、Ｒ１は−ＯＨでないとする。
【００６４】
他の実施形態において、ＸがＮであり、ＹがＯである場合、化合物は６−フェニル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−１−オールでない。
【００６５】
他の実施形態において、ＸがＮであり、ＹがＯである場合、Ｌ１は共有結合であり、ＲＣは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれ１〜５個の独立して選択されるＲ４で場合によって置換されているか、または１〜５個の独立して選択されたＲ４で置換されたアリールである。
【００６６】
他の実施形態において、ＸがＮであり、ＹがＯである場合、ＲＣは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で置換されたアリールである。
【００６７】
別の実施形態において、Ｌ１は共有結合であり、本発明は、式ＩＩ−Ａ：
【化７】
0005850944.tif 000008
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
各ＲＢは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
環Ａは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され；
ＲＣは、３〜７員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環；３〜７員アリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であって、ここでＲＣは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で場合によって置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、もしくは−（ＣＨ２）ｐＲｘであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員アリール環、３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式ヘテロアリール環であり；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ４は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、もしくは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり；
ｎは０〜５であり；
ｑは、０、１、または２であり；そして
ｐは１〜６である。
【００６８】
他の実施形態において、Ｌ１は共有結合であり、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ：
【化８】
0005850944.tif 000009
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中：
Ｒ１はＨ、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＯＲＡ、ＮＲＡＲＢ、Ｓ（Ｏ）ｑＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、またはＣ（Ｏ）ＮＲＡＲＢであり；
各ＲＡは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であり；
各ＲＢは、独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択される０、１、２、もしくは３個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル；場合によって置換されたアリール；場合によって置換されたヘテロアリール；場合によって置換されたヘテロ環式；場合によって置換された炭素環式；または水素であるか；あるいは
ＲＡおよびＲＢは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
環Ａは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され；
ＲＣは、３〜７員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環；３〜７員アリール環；または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、ＲＣは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で場合によって置換され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、もしくは−（ＣＨ２）ｐＲｘであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し；
各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員アリール環、３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式ヘテロアリール環であり；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ４は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒ５は、独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＣＮ、または−ＮＯ２であり；
ｎは０〜５であり；
ｑは、０、１、または２であり；そして
ｐは１〜６である。
【００６９】
ある実施形態において、環Ａは、１〜２個の窒素原子を有する６員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Ａは、ピリド、ピリミジノ、ピラジノ、またはピリダジノである。
【００７０】
さらなる実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有する５員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Ａはチエノである。
【００７１】
他の実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員縮合ヘテロアリール環である。さらなる実施形態において、環Ａはイソチアゾロである。
【００７２】
別の実施形態において、環Ａはベンゾである。
【００７３】
ある実施形態において、ＲＣは、フェニルまたは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。さらなる実施形態において、ＲＣは、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。前記実施形態のそれぞれにおいて、ＲＣは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で場合によって置換されている。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、アルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである。
【００７５】
別の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、または−（ＣＨ２）ｐＲｘである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｐＲｘである。
【００７６】
ある実施形態において、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００７７】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、または−（ＣＨ２）ｐＲｘである。さらなる実施形態において、Ｒ２は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｐＲｘである。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒｘは、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである。
【００７９】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する場合によって置換された３〜７員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成する。さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはピロリジンを形成する。
【００８０】
さらなる実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルにより場合によって置換され、そのそれぞれは場合によってさらに置換されているか；または
Ｒ２およびＲ３は、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、または−（ＣＨ２）ｐＲｘにより場合によって置換されている。
【００８１】
様々な実施形態において、
Ｒｘは、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ’））Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、５〜６員アリール環、３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式ヘテロアリール環であり；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ’は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換され；
各Ｒ”は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２であるか、または同じ窒素上の２個のＲは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成し；そのそれぞれは場合によって置換されているか；あるいは
Ｒ’およびＲ”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１２員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環；３〜７員単環式ヘテロアリール環；または７〜１２員二環式ヘテロアリールを形成することができ；そのそれぞれは場合によって置換されている。
【００８２】
後述するＲＣの実施形態のそれぞれにおいて、ＲＣは、１〜５個の独立して選択されたＲ４で場合によって置換されている。
【００８３】
いくつかの実施形態において、ＲＣはフェニルである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、３〜７員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。ある実施形態において、ＲＣはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。ある実施形態において、ＲＣは、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、またはシクロヘプテニルである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、またはモルホリニルである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式ヘテロアリール環である。
【００８７】
ある実施形態において、ＲＣは、１〜３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、ＲＣは、１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。ある他の実施形態において、ＲＣは、２個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。さらに他の実施形態において、ＲＣは、３個の窒素原子を有する６員ヘテロアリール環である。
【００８８】
他の実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、ＲＣは、窒素および酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素および硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。他の実施形態において、ＲＣは、１〜３個の窒素原子を有する５員ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、またはピラジニルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、５，５−縮合−、５，６−縮合、または６，６−縮合飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環である。いくつかの実施形態において、ＲＣは、５，５−縮合、５，６−縮合、または６，６−縮合芳香族二環式環である。他の実施形態において、ＲＣは、ナフタレニル、インダニルまたはインデニル基である。
【００９０】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する７〜１０員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員二環式飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜８員二環式部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員二環式飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員二環式部分不飽和ヘテロ環式環である。ある実施形態において、ＲＣは、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、またはキヌクリジニルである。ある実施形態において、ＲＣは、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナンスリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、またはテトラヒドロキノリニルである。
【００９１】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員二環式ヘテロアリール環である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，５−縮合、５，６−縮合、または６，６−縮合飽和、部分不飽和、もしくは芳香族二環式環である。他の実施形態において、ＲＣは、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５，５−縮合、５，６−縮合、または６，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、１〜４個の窒素原子を有する５，５−縮合、５，６−縮合、または６，６−縮合ヘテロアリール環である。他の実施形態において、ＲＣは、１〜４個の窒素原子を有する５，６−縮合ヘテロアリール環である。ある実施形態において、ＲＣは、ピロリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、プリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、チアナフテネイル、またはベンゾフラニルである。ある実施形態において、ＲＣは、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニルである。
【００９３】
ある実施形態において、Ｌ１は共有結合であり、本発明は、式ＩＶ：
【化９】
0005850944.tif 000010
の化合物を提供し、式中：
ＲＣは、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルおよびアルキルから選択され、ここで、ＲＣの任意の環部分は、ハロ、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバミル、および−ＣＮから独立して選択される１〜２個の置換基で場合によって置換されている；そして
Ｒ’は、水素、アルキルおよびフルオロアルキルから選択される。
【００９４】
式ＩＶのある実施形態において、ＲＣは、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−４−イル、２−アミノピリジン−５−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−カルバミルフェニル、３−カルバミルフェニル、４−アセチルアミノフェニル、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イル、１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、１−メチル−１，４−ジアゼパン−４−イル、プロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択される。
【００９５】
式ＩＶのある実施形態において、Ｒ’は、水素、エチル、および２−フルオロエチルから選択される。
【００９６】
ある実施形態において、本発明は式Ｖの化合物：
【化１０】
0005850944.tif 000011
を提供し、式中：
Ｒ５ａは、水素、ハロ、およびアルコキシから選択される；
Ｒ５ｂは、水素、ハロ、およびアルキルから選択される；
ＲＣは、フェニル、ヘテロアリール、および「飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、ＲＣは、ハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびカルバミルから独立して選択される１〜２個の置換基で場合によって置換されている；そして
Ｒ’は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキルから選択される。
【００９７】
式Ｖのいくつかの実施形態において、Ｒ５ａは、水素、クロロ、およびメトキシから選択される。
【００９８】
式Ｖのいくつかの実施形態において、Ｒ５ｂは、水素、クロロ、およびメチルから選択される。
【００９９】
式Ｖのいくつかの実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは同時に水素である。
【０１００】
式Ｖのいくつかの実施形態において、ＲＣは、４−クロロフェニル、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、ピリジン−４−イル、４−トリフルオロメチルフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−カルバミルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、およびモルホリン−４−イルから選択される。
【０１０１】
式Ｖのいくつかの実施形態において、Ｒ’は、水素、エチル、および２−メトキシエチルから選択される。
【０１０２】
本発明の例示的化合物を下表１〜４に記載する。
表１．例示的化合物
【０１０３】
本発明の化合物は以下のものを含む：
【表１】
0005850944.tif 000012
0005850944.tif 000013
0005850944.tif 000014
【０１０４】
表２．式ＩＶの例示的化合物：
【化１１】
0005850944.tif 000015
【表２】
0005850944.tif 000016
【０１０５】
表３．式Ｖの例示的化合物：
【化１２】
0005850944.tif 000017
【表３】
0005850944.tif 000018
【０１０６】
表４．本発明のさらなる例示的化合物。
【表４】
0005850944.tif 000019
0005850944.tif 000020
0005850944.tif 000021
【０１０７】
ある実施形態において、本発明は、前記ブロモドメイン含有タンパク質を本明細書中の表で示される任意の化合物、またはその薬剤的に許容される塩もしくは組成物と接触させることを含む、ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を阻害する方法を提供する。
【０１０８】
使用、処方および投与
薬剤的に許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される誘導体および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を用いてブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を阻害する方法を提供する。提供される組成物中の本発明の化合物の量は、生物学的試料または患者において１以上のブロモドメイン含有タンパク質（たとえば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、１以上のブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために処方される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、患者に経口投与するために処方される。
【０１０９】
「患者」という用語は、本明細書中で用いられる場合、ヒトなどのほ乳類などの動物を意味する。
【０１１０】
「薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、合わせて処方される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、またはビヒクルを指す。本開示の組成物で使用することができる薬剤的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【０１１１】
「薬剤的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、直接的または間接的に、本発明の化合物またはその抑制活性代謝産物もしくは残留物を提供することができる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１１２】
本明細書中で用いられる場合、「その抑制活性代謝産物または残留物」という用語は、その代謝産物または残留物はさらに、１以上のブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）、またはその突然変異体の阻害剤であることを意味する。
【０１１３】
本明細書中で記載される組成物は、経口的、非経口的、吸入噴霧により、局所的に、直腸に、鼻に、口腔、経膣的にまたは移植されたリザーバーによって投与することができる。「非経口」という用語には、本明細書中で用いられる場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
【０１１４】
経口投与のための液体剤形としては、限定されないが、薬剤的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含んでもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はさらに、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、矯味矯臭剤、および香料を含む可能性がある。
【０１１５】
注射可能な製剤、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁液は、公知技術にしたがって、好適な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて処方することができる。注射可能な滅菌製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中注射可能な滅菌溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１，３−ブタンジオール中溶液としてであってもよい。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および生理食塩水が含まれる。加えて、滅菌固定油を通常、溶媒または懸濁媒として使用する。このために、合成モノグリセリドまたは、ジグリセリドをはじめとする任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射可能物の調製で用いられる。
【０１１６】
例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によるか、または使用前に無菌水または他の無菌注射可能な媒体中に溶解または分散することができる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み入れることによって、注射可能な処方を滅菌することができる。
【０１１７】
提供される化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、低い水溶解度を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。化合物の吸収速度は、したがって、その溶解速度に依存し、溶解速度はその結果、結晶サイズおよび結晶性形に依存する可能性がある。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクル中に溶解または懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製する。化合物とポリマーとの比や使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（アンヒドリド）が挙げられる。デポー注射可能な処方はさらに、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物をトラップすることによっても調製される。
【０１１８】
直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤または担体とを混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１１９】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの不活性の薬剤的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは、リン酸二カルシウムおよび／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第４アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合する。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は緩衝剤も含む可能性がある。
【０１２０】
類似した種類の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖のような賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いるソフトおよびハードゼラチンカプセル中で充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。それらは、場合によって乳白剤を含んでもよく、活性成分（複数可）を腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に、場合によって遅延した方法で放出する組成を有するものでもあり得る。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似した種類の固体組成物も、ラクトースすなわち乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いたソフトおよびハードゼラチンカプセルにおいて充填剤として用いることができる。
【０１２１】
提供される化合物はまた、１以上の前述の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でも有り得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングやシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を少なくとも１つの不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合することができる。そのような剤形はまた、通常の慣行どおりに、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースも含んでもよい。カプセル、錠剤およびピルの場合、剤形は、緩衝剤も含んでもよい。それらは、場合によって乳白剤を含んでもよく、それらが活性成分（複数可）を、腸管のある部分でのみ、または腸管のある部分で優先的に放出するような組成のものである可能性がある。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１２２】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが挙げられる。必要ならば、活性成分を無菌条件下で薬剤的に許容される担体および任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合する。眼病用処方、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内に含まれるとして想定される。さらに、本発明は、化合物の身体への制御送達を提供する追加された利点を有する経皮パッチの使用を想定する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または分配することによって作製することができる。吸収促進剤はさらに、皮膚を越える化合物のフラックスを増大させるために用いることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによるかのいずれかによって制御することができる。
【０１２３】
本明細書中で提供される薬剤的に許容される組成物は、鼻エアゾルまたは吸入によって投与することもできる。そのような組成物は、製剤処方の分野で周知の技術にしたがって調製され、食塩水中溶液として、ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて調製することができる。
【０１２４】
本明細書中で提供される薬剤的に許容される組成物は、経口投与のために処方することができる。そのような処方は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施形態では、本開示の薬剤的に許容される組成物は、食物の無しで投与される。他の実施形態では、本開示の薬剤的に許容される組成物は、食物と共に投与される。
【０１２５】
担体材料と組み合わせて単一剤形の組成物を製造することができる提供される化合物の量は、治療される患者および特定の投与様式に応じて変化するであろう。提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の用量を、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように処方することができる。
【０１２６】
任意の特定の患者のための特定の投与量および治療レジメンは、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、複合製剤、治療する医師の判断、および治療される特定の疾患の重篤度をはじめとする様々な因子に依存することも理解されなければならない。組成物中の提供される化合物の量は、組成物中の特定の化合物によっても変わるであろう。
【０１２７】
化合物および薬剤的に許容される組成物の使用
本明細書中で記載される化合物および組成物は、一般的に、後成的調節に関与する１以上のタンパク質の活性を阻害するために有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、後成的調節に関与する１以上のタンパク質、例えば、ブロモドメインとしても知られるアセチル−リジン認識モチーフを含有するタンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を、提供される化合物または組成物を投与することによって阻害する方法を提供する。
【０１２８】
後成学は、基本的なＤＮＡ配列の変化以外の機序に起因する遺伝子発現における遺伝的変化の研究である。後成的調節に関与する分子機序には、ＤＮＡメチル化およびクロマチン／ヒストン修飾が含まれる。クロマチン認識は、特に、多くの後成的現象で重要である。
【０１２９】
核ＤＮＡおよびヒストンタンパク質の組織化集団であるクロマチンは、転写、複製、ＤＮＡ損傷修復および細胞サイクルの進行の調節を含む多くの重要な核プロセスの基礎である。クロマチンの動的平衡の維持で重要な役割を果たすクロマチン修飾酵素などの多くの因子が特定されている（Margueron, et al. (2005) Curr. Opin. Genet. Dev. 15:163-176）。
【０１３０】
ヒストンは、クロマチンの主要なタンパク質成分である。それらはその周りにＤＮＡが巻き付いたスプールとして作用し、遺伝子調節に関与する。２つの上綱：コアヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４）ならびにリンカーヒストン（Ｈ１およびＨ５）に分けられる合計６つのクラスのヒストン（Ｈ１、Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４、およびＨ５）がある。クロマチンの基本単位はヌクレオソームであり、これはそれぞれ２コピーのコアヒストンＨ２Ａ、７Ｈ２Ｂ、Ｈ３、およびＨ４からなる、ヒストンオクタマーの周りに巻き付いた約１４７塩基対のＤＮＡからなる（Luger, et al. (1997) Nature 389:251-260）。
【０１３１】
ヒストン、特にヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端ならびにヒストンＨ２Ａ、Ｈ２ＢおよびＨ１のアミノおよびカルボキシル末端の残基は、アセチル化、メチル化、リン酸化、リボシル化ＳＵＭＯ化、ユビキチン化、シトルリン化、脱イミノ化（deimination）、およびビオチニル化をはじめとする様々な翻訳後修飾を受けやすい。ヒストンＨ２ＡおよびＨ３のコアをさらに修飾することができる。ヒストン修飾は、遺伝子調節、ＤＮＡ修復、および染色体凝縮などの多様な生物学的プロセスに必要である。
【０１３２】
ヒストン修飾の１種であるリジンアセチル化は、ブロモドメイン含有タンパク質によって認識される。ブロモドメイン含有タンパク質は、転写因子複合体の成分であり、後成的記憶の決定因子である（Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909）。今までに合計５７のブロモドメインを含む４６のヒトタンパク質が発見されている。ブロモドメイン含有タンパク質の１つのファミリーであるＢＥＴタンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、クロマチン修飾酵素、またはいわゆる後成的「ライター」および「イレイザー」と対照的に、後成的「リーダー」のタンパク質−タンパク質相互作用を標的とする概念実証を確立するために使用されてきた（Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (published online September 24, 2010); Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (published online November 10, 2010)）。
【０１３３】
本明細書中で記載される化合物および組成物によって阻害され、本明細書で記載される方法が有用であるタンパク質の例としては、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはそれらのイソ型もしくは突然変異体が挙げられる。
【０１３４】
ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはそれらのイソ型もしくは突然変異体の阻害剤としての提供される化合物、またはその組成物の活性を、インビトロ、インビボ、または細胞系で分析することができる。インビトロアッセイには、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、もしくはその突然変異体の阻害を測定するアッセイが含まれる。あるいは、阻害剤結合は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば標識または非標識の既知リガンドと結合させたＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴとともにインキュベートする競合実験を実施することによって測定することができる。ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴもしくはその突然変異体の阻害剤としての提供される化合物を分析するための詳細な条件を後述の実施例で記載する。
【０１３５】
本発明は、ＭＹＣ依存性ガンの対象を治療する方法であって：治療を必要とする対象を特定し；その対象にＢＥＴ阻害剤を投与し；ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを測定することを含み、投与後に、ｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つが減少し、それによって疾患を治療する方法を提供する。
【０１３６】
１つの実施形態において、同定ステップは、対象が少なくとも１つのＭＹＣ転座、ＭＹＣの遺伝子再配列、ＭＹＣ増幅、ＭＹＣ過剰発現ならびに細胞および／または腫瘍増殖を促進する少なくとも１つ細胞機能を有するかどうか、そしてｍＲＮＡまたはタンパク質発現の減少によって変化するかどうかを判定することを含む。
【０１３７】
本発明はさらに、ＭＹＣ依存性ガンの対象を治療する方法であって：ＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを測定し；対象にＢＥＴ阻害剤を投与し；そしてＢＥＴ阻害剤の投与前後の対象におけるＭＹＣ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを比較することを含む方法も提供する。
【０１３８】
本発明はさらに、ＭＹＣ依存性ガンの対象を治療する方法であって：その対象に、ｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを減少させることができると特定されているＢＥＴ阻害剤を投与し；そしてｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを測定することを含み；投与後に、ｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つが減少し、それによって疾患を治療する方法も提供する。
【０１３９】
本発明はさらに、疾患の対象を治療する方法であって、ｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つを減少させることができると特定されているＢＥＴ阻害剤を投与することを含み、投与後に、ｍｙｃ  ｍＲＮＡ発現、ＭＹＣタンパク質発現および腫瘍量の少なくとも１つが減少し、それによって疾患を治療する方法も提供する。
【０１４０】
アセチル化されたヒストン認識およびブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質）は、増殖性疾患と関連づけられている。ＢＲＤ４ノックアウトマウスは、移植直後に死亡し、内部細胞塊を維持する能力が損なわれ、そして異種接合体は、減少した増殖速度と関連する出生前および出生後発育欠陥を示す。ＢＲＤ４は、成長関連遺伝子を含むＭ／Ｇ１中に発現される遺伝子を調節し、細胞サイクル全体にわたってクロマチンと結合したままである（Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909）。ＢＲＤ４はさらに、メディエーターおよびＰ−ＴＥＦｂＣＤＫ９／サイクリンＴ１）と物理的に結合して、転写伸長を促進する（Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545）。ＣＤＫ９は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）において確認された標的であり、ｃ−Ｍｙｃ依存性転写に関連付けられる（Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445）。
【０１４１】
ＢＲＤ４は、ヒト扁平上皮癌腫の悪性形態である致死正中癌腫を有する患者においてＮＵＴタンパク質に転位する（French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cancer Res. 63:304-307）。ＲＮＡｉでのインビトロ分析は、この再発性ｔ（１５；１９）染色体転座におけるＢＲＤ４の原因的役割を裏付ける。ＢＲＤ４ブロモドメインの薬理学的阻害の結果、インビトロおよびインビボでＢＲＤ４−ＮＵＴ細胞系の増殖停止／分化がもたらされる（Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (published online September 24, 2010)）。
【０１４２】
ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質）はさらに、炎症性疾患とも関連づけられている。ＢＥＴタンパク質（例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴ）は、炎症性遺伝子発現を制御するヒストンアセチル化依存性クロマチン複合体のアセンブリを調節する（Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545）。重要な炎症性遺伝子（二次応答遺伝子）は、ＢＥＴサブファミリーのブロモドメイン阻害によって下方調節され、そして非反応性遺伝子（一次応答遺伝子）は転写の準備ができている。ＢＥＴブロモドメイン阻害はインビボでＬＰＳ誘発性内毒素性ショックおよび細菌誘発性敗血症から保護する（Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (published online November 10, 2010)）。
【０１４３】
ブロモドメイン含有タンパク質（例えば、ＢＥＴタンパク質）はさらに、ウイルス性疾患にも関与する。例えば、ＢＲＤ４は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に関与する。基底上皮のＨＰＶ感染の第一相において、ウイルスゲノムは染色体外エピソーム中に維持される。ＨＰＶのいくつかの株において、ＨＰＶ  Ｅ２タンパク質に結合するＢＲＤ４は、ウイルスゲノムを染色体に結合する働きをする。Ｅ２はＥ６／Ｅ７の抑制およびＨＰＶウイルス遺伝子の活性化の両方に重要である。ＢＲＤ４またはＢＲＤ４−Ｅ２相互作用の破壊は、Ｅ２依存性遺伝子活性化をブロックする。ＢＲＤ４はさらに、他のクラスのウイルスゲノムを宿主クロマチン（例えば、ヘルペスウイルス、イプシュタイン・バールウイルス）に結合させる働きもする。
【０１４４】
本明細書中で用いられる場合、「治療（treatment、treatおよびtreating）」という用語は、本明細書中で記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１以上の症状の逆転、軽減、その開始の遅延、またはその進行の阻害を指す。いくつかの実施形態において、治療は、１以上の症状が発現した後に施すことができる。他の実施形態において、治療は、症状の非存在下で施すことができる。例えば、治療は、症状の発現前の感受性個体に施すことができる（例えば、症状の経歴に照らして、および／または遺伝因子もしくは他の感受性因子に照らして）。治療はさらに、症状が治療された後も継続して、例えばそれらの再発を防止または遅延することができる。
【０１４５】
ある実施形態において、提供される化合物は、１以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ、および／またはブロモドメイン含有タンパク質の別の構成要素、またはその突然変異体を阻害する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、２以上のＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ、および／またはブロモドメイン含有タンパク質の別の構成要素、またはその突然変異体を阻害する。提供される化合物は、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴの阻害剤であり、したがって、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴの活性に関連する１以上の障害を治療するために有用である。したがって、ある実施形態において、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害、例えばＢＥＴ媒介性、ＢＲＤ２媒介性、ＢＲＤ３媒介性、ＢＲＤ４媒介性障害、および／またはＢＲＤＴ媒介性障害を治療するための方法であって、それを必要とする患者に提供される化合物、またはその薬剤的に許容される組成物を投与することによって、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはその突然変異体を阻害するステップを含む方法を提供する。
【０１４６】
本明細書中で用いられる場合、「ブロモドメイン含有タンパク質媒介性」、「ＢＥＴ媒介性」、「ＢＲＤ２媒介性」、「ＢＲＤ３媒介性」、「ＢＲＤ４媒介性」、および／または「ＢＲＤＴ媒介性」障害または状態とは、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／もしくはＢＲＤＴ、またはその突然変異体が関与することが知られている任意の疾患または有害な状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはその突然変異体が関与することが知られている１以上の疾患を治療するかまたはその重篤度を軽減することに関する。
【０１４７】
本発明の方法にしたがって治療可能な疾患および状態としては、限定されないが、ガンおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられる。したがって、１つの態様は、疾患、障害、またはその症状を有する対象を治療する方法であり、この方法は、本明細書中の化合物または組成物の対象への投与を含む。１つの実施形態において、ヒト患者を本発明の化合物および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルで治療し、この場合、前記化合物は、患者においてブロモドメイン含有タンパク質活性（例えば、ＢＥＴタンパク質、例えば、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ）を測定可能に阻害する量で存在する。
【０１４８】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物のほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、ガンまたは別の増殖性障害を治療または改善するための方法に関する。本発明のいくつかの態様において、本発明の方法によって治療される疾患はガンである。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療されるガンの例としては、限定されないが、副腎ガン、腺房細胞ガン、聴神経腫、肢端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺ガン、腺様嚢胞ガン、線腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮ガン、脂肪組織新生物、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、悪性ＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、蜂窩性軟部肉腫、エナメル芽細胞線維腫、未分化大細胞型リンパ腫、未分化甲状腺ガン、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様杆状腫瘍、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞ガン、胆道ガン、膀胱ガン、芽細胞腫、骨ガン、ブレンナー腫瘍、ブラウン腫瘍、バーキットリンパ腫、乳ガン、脳ガン、癌腫、上皮内ガン、ガン肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛膜ガン、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、結腸直腸ガン、デゴス病、癒着性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化肺細胞腫、胚性ガン腫、内分泌腺新生物、内胚葉洞腫瘍、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫、食道ガン、胎児封入奇形、線維腫、線維肉腫、ろ胞性リンパ腫、ろ胞性甲状腺ガン、神経節細胞腫、消化管ガン、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛ガン、巨細胞線維芽細胞腫、骨の巨細胞腫瘍、グリア細胞腫瘍、多形性神経膠芽腫、グリオーマ、脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、卵巣男性胚細胞腫、胆嚢ガン、胃ガン、毛細胞白血病、血管芽細胞腫、頭頸部ガン、血管周囲細胞腫、血管学的悪性腫瘍、肝芽細胞腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉ガン、腸ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、黒色ガン前駆症、致死正中癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺ガン、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、肝ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性繊維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、周縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様癌、髄様甲状腺ガン、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞ガン、中皮腫、転移性尿路上皮癌腫、混合型ミュラー腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋肉組織新生物、菌状息肉腫、粘液様脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭ガン、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼ガン、乏突起星細胞腫，乏突起膠細胞腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔ガン、骨肉腫、卵巣ガン、パンコースト腫瘍、乳頭状甲状腺ガン、パラガングリオーマ、松果体芽細胞腫、ピネオサイトーマ、下垂体細胞腫、下垂体線腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性浸出液リンパ腫、原発性腹膜ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、咽頭ガン、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌腫、腎髄質癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒター変換,
直腸ガン、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫、印環細胞ガン、皮膚ガン、小青色円形細胞腫瘍（small blue round cell tumor）、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓周縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸ガン、扁平上皮癌腫、胃ガン、Ｔ細胞リンパ腫、精巣ガン、卵胞膜細胞腫、甲状腺ガン、移行上皮ガン、咽喉ガン、尿膜管ガン、泌尿生殖器ガン、尿路上皮癌腫、ブドウ膜黒色腫、子宮ガン、疣状癌、視覚路グリオーマ、外陰ガン、膣ガン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、良性増殖性障害を治療する方法を提供する。そのような良性増殖性障害としては、限定されないが、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳および脊髄腫瘍、眼瞼および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチン産生腺腫、偽性脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵臓の嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、ポリープ、および嚢胞、キャッスルマン疾患、慢性毛巣嚢病、皮膚線維腫、皮脂嚢腫、化膿性肉芽腫、および若年性ポリポーシス症候群が挙げられる。
【０１５０】
本発明はさらに、有効量の提供される化合物のほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、感染性および非感染性炎症性事象ならびに自己免疫および他の炎症性疾患を治療するための方法に関する。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療される自己免疫および炎症性疾患、障害、および症候群の例としては、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、間質性肺炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植臓器の超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫多腺性疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる），自己免疫脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎，自己免疫溶血性および血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、Ｉ型糖尿病、敗血症性ショック、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、骨関節炎、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本病、アトピー性皮膚炎、退行性関節疾患、白斑，自己免疫下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、スクレラシエルマ（scleracierma）、菌状息肉腫、急性炎症反応（例えば、急性呼吸窮迫症候群および虚血／再潅流傷害）、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の提供される化合物の、ほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、全身性炎症反応症候群、例えばＬＰＳ誘発性内毒素性ショックおよび／または細菌誘発性敗血症を治療する方法を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、有効量の提供される化合物の、ほ乳類、特にそのような治療を必要とするヒトへの投与によって、ウイルス感染症および疾患を治療するための方法に関する。本明細書中で記載される化合物および方法を用いて治療されるウイルス感染症および疾患の例としては、限定されないが、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、イプシュタイン・バールウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスをはじめとするエピソーム系ＤＮＡウイルスが挙げられる。
【０１５３】
本発明はさらに、前述の状態、病気、障害または疾患のうちの１つを患っているヒトなどの対象を治療する方法を提供する。方法は、治療有効量の１以上の提供される化合物であって、ブロモドメインを阻害することにより、そして一般に遺伝子発現を調節することによって機能して様々な細胞効果、特に遺伝子発現の誘発もしくは抑制、細胞増殖の停止、細胞分化の誘発および／またはアポトーシスの誘発を誘発する化合物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む。
【０１５４】
本発明はさらに、前述の疾患、特にガン、炎症性疾患、および／またはウイルス性疾患においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療法であって、そのような療法を必要とする対象に薬理活性および治療有効量の１以上の提供される化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５５】
本発明はさらに、細胞を提供される化合物と接触させることによって、内因性または異種プロモーター活性を調節する方法を提供する。
【０１５６】
ある実施形態において、本発明は、対象において（前述のような）障害を治療する方法であって、それを必要とするとして特定された対象に、本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。前述の障害の治療を必要とする患者の特定は、十分に当業者の能力および知識の範囲内である。家族歴、および対象患者における病状の発症と関連する危険因子の存在などの、対象の方法によって治療することができる前記障害を発症する危険にさらされている患者を特定するためのいくつかの方法は、医術で理解される。当該技術に熟練した臨床医は、そのような候補患者を、例えば臨床試験、検診および病歴／家族歴の使用によって容易に特定することができる。
【０１５７】
対象における治療の有効性を評価する方法は、当該技術分野で周知の方法（例えば、細胞増殖性障害がガンである場合は、腫瘍サイズの測定または腫瘍マーカーについてのスクリーニング）によって障害の治療前の程度を測定し、次いで治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む。化合物の投与後、適切な時間の後（例えば、１日、１週間、２週間、１ヶ月、６ヶ月）、障害の程度を再度測定する。障害の程度または侵襲性の調節（例えば減少）は、治療の有効性を示す。障害の程度または侵襲性は、治療全体にわたって定期的に測定することができる。例えば、障害の程度または侵襲性を、数時間、数日または数週間ごとにチェックして、治療のさらなる有効性を評価することができる。障害の程度または侵襲性の減少は、治療が有効であることを示す。記載される方法を用いて、本発明の化合物での治療から恩恵を受ける可能性がある患者をスクリーニングまたは選択することができる。
【０１５８】
本発明はさらに、本明細書中で記載される疾患、障害、病気および／または状態の治療および／または予防および／または改善のために用いられる医薬組成物の製造のための提供される化合物の使用に関する。
【０１５９】
本発明はさらに、ブロモドメイン含有タンパク質の阻害に反応するかまたは感受性である疾患および／または障害、特に前述の疾患、例えばガン、炎症性疾患、ウイルス性疾患の治療および／または予防のために用いられる医薬組成物の製造のための提供される化合物の使用に関する。
【０１６０】
本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療で使用するための医薬の製造での本明細書中に記載される（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。本発明の別の目的は、本明細書中の障害または疾患の治療での使用のための本明細書中に記載される（例えば、本明細書中の任意の式の）化合物の使用である。
【０１６１】
本明細書中で記載される化合物または組成物は、ガンまたは他の増殖性障害を治療またはその重篤度を軽減するために有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与することができる。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および一般的な状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて対象ごとに変わるであろう。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易さのためおよび投薬量の均一性のために、単位剤形で処方される。「単位剤形」という表現は、本明細書中で用いられる場合、治療される患者に適切な薬剤の物理的に独立した単位を指す。しかしながら、本開示の化合物および組成物の全体的な１日の使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医により決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者または生物の具体的な有効用量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物、および医術で周知の同様の因子をはじめとする様々な因子によって変わるであろう。
【０１６２】
本開示の薬剤的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、腹腔、局所的（粉末、軟膏、または滴剤によるなど）、口腔、経口もしくは鼻スプレーとしてなどで、治療される感染の重篤度に応じて投与することができる。ある実施形態において、提供される化合物は、１日あたり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）の投薬量レベルで、１日に１回以上経口または非経口投与して、所望の治療効果を得ることができる。
【０１６３】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、生物学的試料中のブロモドメイン含有タンパク質を阻害する方法であって、前記生物学的試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１６４】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、ブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／もしくはＢＲＤＴ、またはその突然変異体、生物学的試料における活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を提供される化合物、またはその組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０１６５】
「生物学的試料」という用語には、本明細書中で用いられる場合、限定されないが、細胞培養物またはそれらの抽出物、ほ乳類から得られる生検材料またはその抽出物、および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはそれらの抽出物が含まれる。
【０１６６】
タンパク質、例えばブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４および／もしくはＢＲＤＴ、またはその突然変異体の、生物学的試料における活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。そのような目的の例としては、限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、および生物学的アッセイが挙げられる。
【０１６７】
別の実施形態によると、本発明は、患者において、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、前記患者に、提供される化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。ある実施形態において、本発明は、それを必要とする患者において、１以上のブロモドメイン含有タンパク質、例えばＢＥＴタンパク質、例えばＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、および／またはＢＲＤＴ、またはその突然変異体によって媒介される障害を治療するための方法であって、前記患者に提供される化合物またはその薬剤的に許容される組成物を投与するステップを含む方法を提供する。そのような障害は、本明細書中で詳細に記載される。
【０１６８】
治療される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬も本開示の組成物中に存在してよいか、または投薬量レジメンの一部として別々に投与することができる。本明細書中で用いられる場合、特定の疾患、または状態を治療するために通常投与されるさらなる治療薬は、「治療される疾患、または状態に適切」として知られる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、さらなる治療薬は後成的薬物である。本明細書中で用いられる場合、「後成的薬物」という用語は、後成的レギュレーターを標的とする治療薬を指す。後成的レギュレーターの例としては、ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンデメチラーゼ、ヒストンデアセチラーゼ、ヒストンアセチラーゼ、およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、限定されないが、ボリノスタットが挙げられる。
【０１７０】
他の治療法、化学療法剤、または他の抗増殖剤を提供される化合物と組み合わせて、増殖性疾患やガンを治療することができる。式Ｉの化合物と組み合わせて用いることができる治療法または抗ガン剤の例としては、手術、放射線療法（例えば、ガンマ放射線、中性子線放射線療法、電子線放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、および全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物学的反応修飾物質（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、高体温および凍結療法、任意の副作用を減弱する薬剤（例えば、制吐剤）、および任意の他の認可された化学療法薬が挙げられる。
【０１７１】
提供される化合物は、１以上の抗増殖性化合物との組み合わせで利益を得るために用いることもできる。そのような抗増殖性化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；抗アンドロゲン；ゴナドレリンアゴニスト；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性剤；アルキル化剤；レチノイド、カロテノイド、またはトコフェロール；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；代謝拮抗薬；プラチン化合物；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発ガン性イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の治療で用いられる化合物；Ｆｌｔ−３阻害剤；Ｈｓｐ９０阻害剤；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；抗腫瘍抗生物質；ニトロソウレア；タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする／減少させる化合物、タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、または任意のさらなる抗血管形成化合物が挙げられる。
【０１７２】
例示的アロマターゼ阻害剤としては、ステロイド、例えばアタメスタン、エキセメスタンおよびホルメスタン、ならびに非ステロイド、例えばアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが挙げられる。
【０１７３】
例示的抗エストロゲンとしては、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が挙げられる。抗アンドロゲンとしては、限定されないが、ビカルタミドが挙げられる。ゴナドレリンアゴニストとしては、限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられる。
【０１７４】
例示的トポイソメラーゼＩ阻害剤としては、トポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８が挙げられる。トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおおびネモルビシン、アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１７５】
例示的微小管活性剤としては、限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、ならびにビノレルビン；ディスコデルモライド；コルヒチンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体をはじめとする微小管安定化、微小管脱安定化化合物およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられる。
【０１７６】
例示的アルキル化剤としては、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア、例えば、カルムスチンおよびロムスチンが挙げられる。
【０１７７】
例示的シクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、ルミラコキシブが挙げられる。
【０１７８】
例示的マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（「ＭＭＰ阻害剤」）としては、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０Ｂ、およびＡＡＪ９９６が挙げられる。
【０１７９】
例示的ｍＴＯＲ阻害剤としては、ラパマイシンのほ乳類標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えば、シロリムス、エベロリムス、ＣＣＩ−７７９、およびＡＢＴ５７８が挙げられる。
【０１８０】
例示的代謝拮抗薬としては、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【０１８１】
例示的プラチン化合物としては、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１８２】
例示的メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としては、ベンガミドまたはその誘導体およびＰＰＩ−２４５８が挙げられる。
【０１８３】
例示的ビスホスホネートとしては、エチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０１８４】
例示的抗増殖性抗体としては、トラスツズマブ、トラスツズマブ−ＤＭ１、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ＰＲＯ６４５５３、および２Ｃ４が挙げられる。「抗体」という用語は、それらが所望の生物学的活性を示す限り、少なくとも２つのインタクト抗体、および抗体断片から形成されるインタクト単クローン性抗体、多クローン性抗体、多特異的抗体を含むことを意味する。
【０１８５】
例示的ヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばＰＩ−８８およびＯＧＴ２１１５が挙げられる。
【０１８６】
Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓなどの「Ｒａｓ発ガン性イソ型の阻害剤」という用語は、本明細書中で用いられる場合、Ｒａｓの発ガン性活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ、およびロナファルニブを指す。
【０１８７】
例示的テロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物が挙げられる。
【０１８８】
例示的プロテアソーム阻害剤としては、限定されないが、ボルテゾミブをはじめとする、プロテアソームの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。
【０１８９】
「血液学的悪性腫瘍の治療で用いられる化合物」という言い回しには、本明細書中で用いられる場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、減少させる、または阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
【０１９０】
例示的Ｆｌｔ−３阻害剤としては、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８が挙げられる。
【０１９１】
例示的ＨＳＰ９０阻害剤としては、ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路によってＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、減少させる、または阻害する化合物が挙げられる。ＨＳＰ９０の固有のＡＴＰａｓｅ活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１９２】
「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性；または任意のさらなる抗血管形成化合物を標的とする／減少させる化合物」という言い回しには、本明細書中で用いられる場合、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えばａ）血小板由来の成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；ｂ）繊維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリー、またはエフリンＢ４阻害剤の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｈ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ）および突然変異体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ；ｊ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリ（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、米国特許第５，０９３，３３０号で開示されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン（さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ＩＳＩＳ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７、またはＡＴ７５１９が挙げられる）；ｋ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレートまたはチルホスチン、例えばチルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）；ｌ）受容体チロシンキナーゼの上皮成長因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの突然変異体の活性を標的とする、減少させるまたは阻害する化合物、例えば、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、抗体Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３およびＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体；ならびにｍ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的とする、減少させる、または阻害する化合物が含まれる。
【０１９３】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とする、減少させる、または阻害する例示的化合物には、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸もしくはその誘導体が含まれる。
【０１９４】
さらなる血管新生阻害化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係なそれらの活性について別の作用機序を有する化合物、例えばサリドマイドおよびＴＮＰ−４７０が挙げられる。
【０１９５】
その１以上を提供される化合物との組み合わせで用いることができるさらなる例示的化学療法薬化合物としては：ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、ＰＫＣ４１２、６−メルカプトウレア（６−ＭＰ）、フルダラビンリン酸塩、オクトレオチド、ＳＯＭ２３０、ＦＴＹ７２０、６−チオグアニン、クラドリビン、６−メルカプトウレア、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬剤的に許容される塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩、アンギオスタチン、エンドスタチン、アンスラニル酸アミド、ＺＤ４１９０、ＺＤ６４７４、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ベバシズマブ、ｒｈｕＭＡｂ、ｒｈｕＦａｂ、マクジェン；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧＩ抗体、ＲＰＩ４６１０、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および／またはアンタゴニスト、生物学的応答修飾物質、例えばリンホカインまたはインターフェロン、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくはオリゴヌクレオチド誘導体、ｓｈＲＮＡもしくはｓｉＲＮＡ、あるいは種々の化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
【０１９６】
最新のガン療法のさらに包括的な議論については、The Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999（その全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれる）を参照のこと。国立癌研究所（ＣＮＩ）ウェブサイト（www.nci.nih.gov）およびＦＤＡ認可腫瘍薬のリストに関する食品医薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイトも参照のこと。
【０１９７】
１以上の提供される化合物とさらに組み合わせることができる薬剤の他の例としては：ドネペジルおよびリバスティグミンなどのアルツハイマー病の治療薬；Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル、およびアマンタジンなどのパーキンソン病の治療薬；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、グラチラマー酢酸、およびミトキサントロンなどの多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤；アルブテロールおよびモンテルカストなどの喘息の治療薬；ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドールなどの統合失調症を治療するための薬剤；コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジンなどの抗炎症薬；シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジンをはじめとする免疫抑制剤；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネルブロッカー、リルゾール、または抗パーキンソン剤などの神経栄養因子；ベータ−ブロッカー、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネルブロッカー、またはスタチンなどの心血管疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス薬などの肝疾患を治療するための薬剤；コルチコステロイド、抗白血病薬、もしくは成長因子などの血液障害を治療するための薬剤；またはガンマグロブリンなどの免疫不全障害を治療するための薬剤が挙げられる。
【０１９８】
提供される化合物と組み合わせて用いることができる上述の化合物は、当該技術分野で記載されているようにして、調製することができ、投与することができる。
【０１９９】
提供される化合物は、単独または１以上の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、固定された組み合わせの形態をとるか、または提供される化合物および１以上の他の治療化合物の投与は、互いにずらすかまたは独立してもしくは固定された組み合わせおよび１以上の治療化合物の併用投与を投与される。提供される化合物は、それ以外またはそれに加えて、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用された腫瘍療法のために投与することができる。前述の様に、他の治療ストラテジーに関連したアジュバント療法のように、長期療法は等しく可能である。他の可能な治療は、例えば、危険にさらされた患者において、腫瘍退縮後、または化学予防的療法後でさえも、患者の状態を維持する療法である。
【０２００】
そのようなさらなる薬剤は、提供される化合物を複数投薬量レジメンの一部として含む組成物から別々に投与することができる。あるいは、それらの薬剤は、提供される化合物と単一組成物中で混合される単一剤形の一部である可能性がある。複数投薬量レジメンの一部として投与されるならば、２つの活性剤は、同時に、連続して、または互いにある一定期間以内で、通常は互いに５時間以内で投与することができる。
【０２０１】
対象の状態が改善されたら、必要に応じて、維持量の本発明の化合物、組成物または組み合わせを投与してもよい。その後、投与の投薬量もしくは頻度、または両者は、症状の関数として、改善された状態が保持されるレベルまで減少させることができ、症状が所望のレベルまで軽減されたときに治療を停止しなければならない。しかしながら、対象は、疾患症状の再発に際して長期的に間欠的な治療を必要とする可能性がある。
【０２０２】
しかしながら、本発明の化合物および組成物の１日の総使用量は健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者の特定の阻害用量は、治療される障害およびその障害の重篤度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物；および医術で周知の同様の因子をはじめとする様々な因子によって変わるであろう。
【０２０３】
単一または分割用量で対象に投与される本発明の化合物の１日の総阻害量は、例えば、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重またはさらに一般的には０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の量であり得る。単回投与組成物は、１日量を構成するそのような量またはその約数を含む可能性がある。１つの実施形態において、本発明による治療レジメンは、そのような治療を必要とする患者に単剤または多剤用量で、１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物（複数可）を投与することを含む。
【０２０４】
本明細書中で用いられる場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」および関連語は、本発明による治療薬の同時または連続投与を指す。例えば、提供される化合物は、別の治療薬と、別の単位剤形で同時もしくは連続して投与してもよいし、または１つの単位剤形で一緒に投与してもよい。したがって、本発明の１つの実施形態は、本発明の方法で使用するための、提供される化合物、さらなる治療薬、および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む１つの単位剤形を提供する。
【０２０５】
担体材料と組み合わせて単一剤形を製造することができる（前述のさらなる治療薬を含む組成物中の）提供される化合物およびさらなる治療薬両方の量は、治療される宿主や特定の投与様式に応じて変わるであろう。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の提供される化合物を投与することができるように処方されるべきである。
【０２０６】
さらなる治療薬を含む組成物において、そのさらなる治療薬および提供される化合物は相乗的に作用する可能性がある。したがって、そのような組成物中のさらなる治療薬の量は、その治療薬のみを使用する単剤療法で必要とされるよりも少ないであろう。そのような組成物では、０．０１〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の用量のさらなる治療薬を投与することができる。
【０２０７】
本開示の組成物中に存在するさらなる治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性剤として含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療薬の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％まで及ぶであろう。
【０２０８】
提供される化合物、またはそれらの医薬組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステントおよびカテーテルなどの移植可能な医療装置をコーティングするための組成物中に組み入れることもできる。血管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用する患者は、血栓形成または血小板活性化の危険性がある。これらの望ましくない効果は、提供される化合物を含む薬剤的に許容される組成物でデバイスをプレコーティングすることによって、防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた移植可能なデバイスは本発明の別の実施形態である。
【０２０９】
本明細書中の変数の任意の定義における化学基のリストの記載は、いずれか１つの基または列挙された基の組み合わせとしての変数の定義を含む。本明細書中の変数の実施形態の記載は、いずれか１つの実施形態または任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせを含む。本明細書中の実施形態の記載は、いずれか１つの実施形態または任意の他の実施形態またはその一部との組み合わせとしての実施形態を含む。
【０２１０】
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物を合成する方法を提供する。別の実施形態は、本明細書中で記載される反応のいずれか１つ、または組み合わせを用いて、本明細書中の式のいずれかの化合物を作製する方法である。方法は、本明細書中に記載される１以上の中間体または化学試薬の使用を含む可能性がある。
【実施例】
【０２１１】
以下の実施例に示す通り、ある例示的な実施形態において、以下の一般的手順に従って化合物を調製する。一般的方法は、本発明のある化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されるすべての化合物ならびにこれらの化合物各々のサブクラスおよび種に適用することが出来るということが、理解されるであろう。
【０２１２】
実施例１。（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成：
【化１３】
0005850944.tif 000022
。２−ブロモベンズアルデヒド（３．１５ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１３５ｍＬ）の溶液に、０℃で、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド溶液（２９．７ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。層を分離し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅにより精製し、（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メタノールを得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）および塩化オキサリル（２．４７１ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（３．３４ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した。１５分後、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メタノール溶液を滴加し、−７８℃で１５分間撹拌し、その後Ｅｔ３Ｎ（９．８４ｍＬ、７０．６ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。この溶液に水を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２。プロプ−２−イン−１−イルベンゾエートの合成
【化１４】
0005850944.tif 000023
。プロプ−２−イン−１−オール（３．６３ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（１７．４０ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化ベンゾイル（７．２５ｍＬ、６２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３８１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、一晩室温まで温めながら撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、プロプ−２−イン−１−イルベンゾエートを得、それをさらに精製することなく、その後の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ１６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例３。（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートの合成
【化１５】
0005850944.tif 000024
。クロロホルム、Ｅｔ３Ｎ（０．４３５ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）、プロプ−２−イニルベンゾエート（１ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）、および（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（０．５７１ｍＬ、９．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、漂白剤（２３．１２ｍＬ、１８．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例４。（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートの合成
【化１６】
0005850944.tif 000025
。再密封可能なバイアルに、（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエート（９０７ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（３．５ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（８９２ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃まで、一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
実施例５。（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートの合成
【化１７】
0005850944.tif 000026
。再密封可能なバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６．４２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、その後バイアルを密封し、排気し、Ｎ２でパージした（３Ｘ）。このバイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）中（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエート（１０２ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４４μｌ、１．０３３ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン溶液（５１７μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．５１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、未精製の（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートを得た。再密封可能なバイアルに、Ｋ２ＣＯ３（４７．５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．０６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（７２．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、排気し、Ｎ２（３Ｘ）でパージし、その後、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解した未精製の（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエート（１１８ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで水（０．５ｍＬ）をこの溶液に添加し、その後バイアルを１１０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例６。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピンの合成。
【化１８】
0005850944.tif 000027
【０２１８】
（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン。丸底フラスコに、（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエート（３２．７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および水（１．５ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後水酸化リチウム一水和物（９．５３ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌し、その後水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンを得た。
【０２１９】
（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート。丸底フラスコに、未精製の（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（２４．９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（２１．１８μｌ、０．１５２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後ＭｓＣｌ（７．１０μｌ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネートを得た。
【０２２０】
（２−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン。丸底フラスコに、未精製の（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（３０．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、およびアジ化ナトリウム（４．９３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（２−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノンを得た。
【０２２１】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（化合物１９０）。再密封可能なバイアルに、未精製の（２−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（２７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトルエンを添加した。バイアルを密封してＮ２下に置き、その後トリメチルホスフィン溶液（９２μｌ、１Ｍトルエン、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後Ｂｉｏｔａｇｅにより（１０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製して、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ７．７８−７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ、６Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例７：３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾールの合成
【化１９】
0005850944.tif 000028
【０２２３】
再密封可能なバイアルに、ＮａＨ（１９３ｍｇ、鉱物油中６０％分散物、４．８２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを添加した。バイアルを０℃まで冷却し、その後（４−メトキシフェニル）メタノール（６３９μｌ、５．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（４２３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（１１９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、還流まで一晩加熱した。バイアルを室温まで冷却し、その後塩化アンモニウム溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６  ［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２２４】
実施例８。２−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾニトリルの合成
【化２０】
0005850944.tif 000029
。再密封可能なバイアルに、酢酸カリウム（１１２ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（II）（０．５０７ｍｇ、２．８６μｍｏｌ）、および２−ブロモベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、排気し、Ｎ２でパージし（３Ｘ）、その後ＤＭＡ（４ｍＬ）および３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール（２００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを１３０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾニトリルを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例９。２−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒドの合成。
【化２１】
0005850944.tif 000030
【０２２６】
丸底フラスコに、２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾニトリル（１６５．３ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５９３μｌ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．５９３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、その後１ＮのＨＣｌを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層を、１ＮのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒドを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例１０。（４−クロロフェニル）（２−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノールの合成
【化２２】
0005850944.tif 000031
。丸底フラスコに、２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンズアルデヒド（９４ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦを添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、その後（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド溶液（４１８μｌ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を水の添加によりクエンチし、室温まで温めた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−クロロフェニル）（２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例１１：（４−クロロフェニル）（２−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンの合成
【化２３】
0005850944.tif 000032
。丸底フラスコに、ＤＣＭ（４ｍＬ）および塩化オキサリル（２８．０μｌ、０．３２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（３７．９μｌ、０．５３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ中に溶解した（４−クロロフェニル）（２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノール（１２０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をさらに１５分間撹拌し、その後Ｅｔ３Ｎ（１１２μｌ、０．８００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。水を添加し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−クロロフェニル）（２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例１２。（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンの合成
【化２４】
0005850944.tif 000033
。丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）（２−（３−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（６９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ、および水を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後ＤＤＱ（６９．９ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で４時間撹拌し、その後ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
実施例１３。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン（化合物１９１）の合成
【化２５】
0005850944.tif 000034
。丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（４７．２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ、およびＥｔ３Ｎ（４０．１μｌ、０．２８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、その後Ｍｓ−Ｃｌ（１３．４７μｌ、０．１７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後水を添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルメタンスルホネートを得た。丸底フラスコに、（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルメタンスルホネート（５８．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、およびアジ化ナトリウム（２８．１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（２−（３−（アジドメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノンを得た。丸底フラスコに、（２−（３−（アジドメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（５０．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、およびトリメチルホスフィン溶液（２１６μｌ、トルエン中１Ｍ、０．２１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２日間に渡り撹拌し、その後Ｂｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ７．７０−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．４９（ｍ、６Ｈ）、５．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０２３１】
実施例１４。Ｒ２が水素、Ｒ３が−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）である、式Ｉの化合物の一般的合成手法。スキーム１は、本発明のある化合物作製のための一般的方法を示す。
【０２３２】
スキーム１。
【化２６】
0005850944.tif 000035
【０２３３】
ハロ−エステル１０の１つの例を、以下に記載する通りに合成した。
【０２３４】
メチル２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化２７】
0005850944.tif 000036
。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート（１．８９ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物は時間とともに橙色に変化し、それを２時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、メチル４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレートの完全な消費を示した。溶液に、ＭＴＢＥおよび水を添加した。水層をＭＴＢＥで抽出し（２ｘ）、合わせた橙色の有機層を、１％のチオ硫酸ナトリウム、次いで水（２ｘ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。未精製の反応混合物をＢｉｏｔａｇｅシステム（定組成溶出、２％ＥｔＯＡｃ：９８％ヘキサン）で精製し、淡黄色固体の表題化合物（２．６１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ボロラン試薬１１の１つの例を、以下に記載する通りに合成した。
【０２３６】
（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート。
【化２８】
0005850944.tif 000037
。ＣＨＣｌ３（３６０ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（７１．５ｇ、５３５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．６１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｅ）−アセトアルデヒドオキシム（３１．６ｇ、５３５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１時間後、先の混合物に、最少量のＣＨＣｌ３中の酢酸プロパルギル（３５．０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（１１４ｇ、１１２４ｍｍｏｌ）を滴加し、内部温度を沸点以下に保つために、反応混合物を水浴中で冷却した。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その後ＥｔＯＡｃを添加した。混合物をガラスフィルタ上で濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。蒸発後、追加のＥｔＯＡｃを添加し、先の工程を繰り返した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、粗成生物をＢｉｏｔａｇｅシステム（定組成溶出、４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）上で精製し、その後画分をＬＣ／ＭＳに付し、透明油状の表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート。
【化２９】
0005850944.tif 000038
。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）中の（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（０．９７９ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．３０ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．６５ｍＬ、１２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１０℃まで加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷および飽和ＮａＨＣＯ３を入れたビーカー中に、注意深く注ぎ入れた。二相溶液を激しく撹拌し、塩基性溶液（ｐＨ約８〜９）をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を２％のチオ硫酸ナトリウム、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（定組成溶出、１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサン）で精製し、無色の黄色油状の表題化合物（１．３０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（３−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート
【化３０】
0005850944.tif 000039
。５００ｍＬのフラスコ（Ｎ２（ｇ）下）に、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）（０．５５１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（３．５０ｇ、８．５３ｍｍｏｌ）を添加した。固体に、１，４−ジオキサン（６５ｍＬ）中（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（２４．８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）溶液、Ｅｔ３Ｎ（４４．３ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）、および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。フラスコを、順次、排気し、Ｎ２下でパージし、この工程を３回反復した。反応混合物を１１０℃まで加熱し（一定のＮ２（ｇ）流下）、約４時間撹拌した。この時点でのＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料のブロモ−イソオキサゾールの完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。１５分間撹拌した後、セライトパッド上で懸濁液を濾過した。濾過ケークを、ＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ１００ｍＬ）、減圧下で濃縮し、１，４−ジオキサン（２ｘ５０ｍＬ）を使用して、溶媒を入れ替えた。ホウ酸エステルを、さらに精製することなく使用した。
【０２３９】
鈴木カップリングによる中間体１２：
【化３１】
0005850944.tif 000040
の生成。
【０２４０】
プロトコルI：無水条件下でのカップリング
【０２４１】
１，４−ジオキサン（１．６Ｍ）中のボロラン試薬（１１；１．６当量）溶液を、Ｎ２（ｇ）下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（約２ｍｏｌ％）、無水Ｋ３ＰＯ４（三塩基性の）（２．０当量）、およびジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（約４ｍｏｌ％）に添加した。懸濁液を２分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（０．３Ｍ）中ハロ−エステル（１０；１．０当量）溶液を、一回で添加した。懸濁液を排気し、Ｎ２でパージし（３ｘ）、その後６７℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークを、ＭｅＯＨ（３ｘ）で洗浄した。濾液を濃縮して、褐色の油を得た。得られた油をＭｅＯＨから、数回（３ｘ）濃縮して、アセチルエステルの切断を補助し、アルコールを得た。未精製の反応混合物をＢｉｏｔａｇｅシステム（一般的に５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンまでの濃度勾配溶出、その後３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンの定組成溶出）で精製し、表題化合物（典型的には収率８０％〜９３％で）を得た。
【０２４２】
プロトコルII：二相条件下でのカップリング
【０２４３】
丸底フラスコに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（約５ｍｏｌ％）および炭酸カリウム（２当量）を添加し、その後フラスコを排気し、Ｎ２を再充填（３ｘ）した。このフラスコに、ジオキサン（典型的に約０．３〜０．５Ｍ）中に溶解した、ボロラン試薬１１（例えば、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（典型的に１．５〜２当量）、適切なハロ−エステル１０（１当量）および水を添加した。ＬＣ−ＭＳ分析が、出発材料の完全な消費を示すまで（典型的に２〜４時間）、溶液を還流まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、ＭｅＯＨ（典型的に約０．３Ｍ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（０．２当量）を添加した。ＬＣ−ＭＳ分析が、出発材料の完全な消費を示すまで、反応物を室温で撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、アルコール（典型的に収率４０〜８０％）を得た。
【０２４４】
中間体１３を生成するための一般的プロトコル。
【０２４５】
ａ．酸化
【０２４６】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（典型的に、基質中０．２Ｍ）を装入した丸底フラスコに、塩化オキサリル（２当量）を添加し、溶液を−７８℃まで冷却し、その後ＤＭＳＯ（４当量；ガス放散に注意）を滴加した。溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、最少量のＣＨ２Ｃｌ２中に溶解したアルコールを滴加した。この溶液を、−７８℃で１５分間撹拌し、その後トリエチルアミン（３〜５当量）を添加し、溶液を室温まで温めた。反応物を水中に注ぎ入れ、層を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、アルデヒド（典型的に収率６０〜９０％）を得た。
【０２４７】
ｂ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（中間体１３）：
【化３２】
0005850944.tif 000041
の生成
【０２４８】
アルデヒド、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．２当量）、およびＣＨ２Ｃｌ２（典型的に、基質中約０．２〜０．５Ｍ）を装入した丸底フラスコに、テトラエトキシチタン（当量）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、その後ブラインを添加した。このスラリーを３０分間激しく撹拌し、その後濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してスルフィンアミン（典型的に収率６０〜９０％）を得た。
【０２４９】
中間体１５：
【化３３】
0005850944.tif 000042
を生成するための一般的プロトコル。
【０２５０】
Ｎ−メチルピロリジノン（０．１６Ｍ）中の適切な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン（１当量）の冷却溶液（−８．５℃）に、試薬１４、例えば、Ｅｔ２Ｏ中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（２当量）の０．５Ｍ溶液を、１０分間に渡り滴加した。黄色の溶液が無色透明に変化した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによりスルフィニルイミンの完全な消費が観察されるまで、反応温度を−８．５℃〜５℃の間に維持した。４．５時間後、飽和水性のＮＨ４ＣｌおよびＭＴＢＥを添加した。水層が濃厚および「ゲル様」に変化し、その時点で１ＮのＨＣｌを添加した。水層をＭＴＢＥで抽出（２ｘ）した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。混合物をＢｉｏｔａｇｅシステム（典型的に、１７％ＭＴＢＥ：８３％ヘキサン〜７０％ＭＴＢＥ：３０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、所望の（Ｓ、Ｓ）−ジアステレオマー（典型的に収率６０％〜６９％で）を得た。精製の間に、ジアステレオマーの部分的分離を達成し、主要な純粋ジアステレオマーの収率を最大化するために、連続的なクロマトグラフィー操作を実施した。望まれない（Ｓ、Ｒ）−ジアステレオマーを、典型的に収率１０％で得た。
【０２５１】
中間体１６：
【化３４】
0005850944.tif 000043
を生成するための一般的プロトコル。
【０２５２】
ＭｅＯＨ（約０．１６Ｍ）中のメチルＮ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルアミン（１当量）溶液に、１，４−ジオキサン中、４ＭのＨＣｌ（１．６当量）溶液を添加した。１５分後のＬＣ−ＭＳ分析は、出発材料の完全な消費を示した。溶媒を蒸発させ、ヘプタン（２ｘ）、その後ＴＨＦを使用して、過剰なＨＣｌを共沸的に除去し、白色泡状の適切なキラル塩化アンモニウム（収率９９％）を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０２５３】
中間体１７：
【化３５】
0005850944.tif 000044
を生成するための一般的プロトコル。
【０２５４】
ＴＨＦ（０．４Ｍ）中の適切なキラルアンモニウム塩（１当量）冷却溶液（−２０℃）に、２−メチル−テトラヒドロフラン中、２．９Ｍの臭化イソプロピルマグネシウム（４．２２当量）溶液を添加した。塩基の完全な添加後、ＬＣ−ＭＳ分析は、アンモニウム塩の完全な消費を示した。反応混合物に、１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃを添加した。水層（ｐＨ約１）をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、赤色の油を得た。粗成生物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（一般的に、７％ＥｔＯＡｃ：９３％ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ：４０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、橙色泡状の適切なラクタム（典型的に収率７４％）を得た。
【０２５５】
中間体１８：
【化３６】
0005850944.tif 000045
を生成するための一般的プロトコル
【０２５６】
ＣＨ２Ｃｌ２中のラクタム（１当量）溶液（典型的に基質中、濃度約０．１Ｍ）に、室温でＰＣｌ５（１．６当量）を添加した。均一な反応混合物を１．５時間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳ分析は、ＳＭの完全な消費を示した。反応物を２ＭのＮａ２ＣＯ３添加によりクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色の油を得た。未精製のクロロ−イミンを、濃度勾配溶出（一般的に５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）を使用して、Ｂｉｏｔａｇｅシステムで精製し、白色泡状の表題化合物（典型的に収率５０〜７０％）を得た。
【０２５７】
クロロ−イミンカップリングによる中間体１９：
【化３７】
0005850944.tif 000046
の生成
【０２５８】
ａ．クロロ−イミンの鈴木反応（ステップＨ）。トルエン中のクロロ−イミン１８（１当量）溶液（基質中約０．２Ｍ）に、所望のボロン酸またはボロン酸エステル（１．２〜２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（約５ｍｏｌ％）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、その後Ｎａ２ＣＯ３（２当量）水溶液を添加した。不均一な反応混合物を、０．５〜１時間、８２℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳまたはＴＬＣがクロロ−イミンの完全な消費を検知した後、反応混合物を周囲温度まで冷却した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムで精製した。
【０２５９】
ｂ．クロロ−イミンのスティル反応（ステップＩ）。トルエン中のクロロ−イミン１８（１当量）溶液（基質中約０．１Ｍ）に、所望のトリブチルアリールスタンナン（１．７−２当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（約５ｍｏｌ％）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、８２℃まで４０時間加熱した。室温まで冷却した後、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出（３ｘ）し、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムで精製した。
【０２６０】
ｃ．クロロ−イミンの根岸反応（ステップＪ）。トルエン中のクロロ−イミン１８（１当量）溶液（基質中約０．１Ｍ）に、所望のジアルキル亜鉛試薬（１．５当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（約５ｍｏｌ％）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、５０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却した後、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、あわせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムで精製した。
【０２６１】
ｄ．クロロ−イミン（ステップＫ）の求核付加。クロロ−イミン（１当量）を、マイクロ波バイアル中の、純粋アミン（neat amine）中に溶解し、３００Ｗのマイクロ波により、１６０℃で２時間加熱した。過剰なアミンを減圧下で蒸発させ、未精製の混合物をＢｉｏｔａｇｅシステムで精製した。
【０２６２】
式Ｉ：
【化３８】
0005850944.tif 000047
の化合物生成のための一般的手順（ステップＬ）。ＣＨＣｌ３中のイミノｔｅｒｔ−ブチルエステル１９（１当量）溶液（典型的に基質中、０．５〜０．１Ｍ）に、ＴＦＡ（４０〜６０当量）を添加した。ＬＣ−ＭＳ分析がエステルの完全な消費および所望の酸の形成を示すまで、反応混合物を３６℃に加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、トルエン（２ｘ）、その後ＣＨＣｌ３（２ｘ）を使用することにより、過剰なＴＦＡを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用した。
【０２６３】
ＤＭＦ中の未精製のカルボン酸（１当量）冷却溶液（０℃）（典型的に基質中、濃度０．５〜０．１Ｍ）に、塩基（１０当量）、所望のアミン２０（８当量）、およびカップリング試薬（典型的にＨＡＴＵまたはＣＯＭＵ、１．５当量）を、連続して添加した。試薬の完全な添加後、反応混合物を室温まで温め、カルボン酸の完全な消費がＬＣ−ＭＳにより検知されるまで撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を、水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。未精製のカップリング生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステムで精製した。
【０２６４】
２−（（６Ｓ）−４−ベンジル−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド（化合物１２７）。上述のスキーム１に従い、臭化ベンジル亜鉛（II）を根岸反応（ステップＪ）において使用して、クロロイミン１８を対応するベンジルイミン中間体に変換し、その後ステップＬを使用して表題生成物に変換することにより、化合物１２７をもまた合成した。
【０２６５】
表５に記載する化合物を、上述の一般的プロトコルを使用して生成した。
【０２６６】
【表５】
0005850944.tif 000048
0005850944.tif 000049
0005850944.tif 000050
0005850944.tif 000051
0005850944.tif 000052
0005850944.tif 000053
0005850944.tif 000054
【０２６７】
実施例１５：ＲＣが４−クロロフェニル、Ｒ２が水素、Ｒ３がＯＨまたはＮ（Ｒ’）（Ｒ”）である、式IIIの化合物の合成。ある式IIIの化合物を、以下のスキーム２に従って、合成することが出来る。
【０２６８】
スキーム２：
【化３９】
0005850944.tif 000055
このスキームにおいて作製されたおよび／または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。
【０２６９】
（４−（２−ホルミルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート
【化４０】
0005850944.tif 000056
。再密封可能なバイアルに、塩化パラジウム（II）（４．４９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．２４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、および２−ブロモベンズアルデヒド（０．５９ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、排気し／Ｎ２で再充填し（３ｘ）、その後、３−（クロロメチル）−５−メチルイソオキサゾール（１．００ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２５ｍＬ）中溶液として添加した。次いでバイアルを、１３０℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−（２−ホルミルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノール
【化４１】
0005850944.tif 000057
。丸底フラスコに、（４−（２−ホルミルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチルアセテート（１．０１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を添加し、その後反応物を−７８℃まで冷却した。この溶液に、１．０Ｍの（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（４．６８ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液を添加した。反応物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、ＥｔＯＡｃで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。１未精製の残渣をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（２：２：１、２０ｍＬ）中に溶解し、その後、水酸化リチウム水和物（０．４９１ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製のジオールを、Ｂｉｏｔａｇｅにより（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製して、（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノール（１．１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド
【化４２】
0005850944.tif 000058
。丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２および塩化オキサリル（１．２１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（１．４７ｍＬ、２０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１５分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノール（１．１４ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間−７８℃で撹拌し、その後Ｅｔ３Ｎ（３．８４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで一晩温めた。この反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−オール
【化４３】
0005850944.tif 000059
（化合物１５３）、および６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−アミン
【化４４】
0005850944.tif 000060
（化合物１５４）。再密封可能なバイアルに、４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（０．０５２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１．８５ｍＬ、１２．９３ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中７Ｍ）を添加した。バイアルを密封し、反応物を室温で２日間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つの生成物を得た。副生成物：６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−アミン（０．００２６ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、１Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。主要生成物：６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−オール（２７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７５−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３８（ｍ、６Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
エチル（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）カルバメート
【化４５】
0005850944.tif 000061
（化合物１５５）。マイクロ波バイアルに、４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（０．０５５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１．９５ｍＬ、ＭｅＯＨ中７Ｍ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、反応物を１２０℃まで２０分間加熱した。溶液を室温まで冷却し濃縮した。未精製の残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅにより精製して、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−アミンを得、それをＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、その後、ピリジン（０．０１３ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０１６ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅにより（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）精製して、エチル６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イルカルバメート（０．００５７ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８１−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．２７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例１６。Ｒ３がメチルである式Ｉの化合物の合成。ある式IIまたはIIIの化合物を、以下のスキーム３に従って、合成することが出来る。
【０２７５】
スキーム３。
【化４６】
0005850944.tif 000062
【０２７６】
このスキームにおいて作製および／または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。
【０２７７】
（２−（３−（１−アジドエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化４７】
0005850944.tif 000063
。再密封可能なバイアルに、実施例１５で得た４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（０．１００ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２．０ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、−７８℃まで冷却し、その後塩化メチルマグネシウム（０．１０７ｍＬ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム溶液および水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の（４−クロロフェニル）（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（０．０９２ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２７８】
丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）（２−（３−（１−ヒドロキシエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（０．０９２ｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）、およびＥｔ３Ｎ（０．０７５ｍＬ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを０℃まで冷却し、その後塩化メタンスルホニル（０．０２５ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で４５分間撹拌した後、水でクエンチした。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（０．０５３ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（２−（３−（１−アジドエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．０７３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７９】
６−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン
【化４８】
0005850944.tif 000064
（化合物１５６）。丸底フラスコに、（２−（３−（１−アジドエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．０７３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）、トルエン、およびトリメチルホスフィン（０．２３９ｍＬ、トルエン中１Ｍ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、不純な６−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピンを得た。この材料を、分取ＨＰＬＣにより精製し、画分を中和し、その後ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、６−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン（０．００１１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７４−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、１．８６（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例１７。Ｒ２が水素、Ｒ３が（Ｓ）−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）である、式Ｉの化合物の合成。ある式IIまたはIIIの化合物を、以下のスキーム４に従って、合成することが出来る。
【０２８１】
スキーム４：
【化４９】
0005850944.tif 000065
【０２８２】
このスキームにおいて作製されたおよび／または使用された中間体および化合物の特定の例は、以下の通りである。
【０２８３】
（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン
【化５０】
0005850944.tif 000066
。丸底フラスコに、実施例１２で得た（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエート（０．７８０ｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、および水（２ｍＬ）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、その後水酸化リチウム一水和物（０．２２７ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で４５分間撹拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（０．４５１ｇ、１．３７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化５１】
0005850944.tif 000067
。丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）および塩化オキサリル（０．２４ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃まで冷却し、その後ＤＭＳＯ（０．２９ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１５分間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解した（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノン（０．４５１ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、さらに１５分間−７８℃で撹拌し、その後Ｅｔ３Ｎ（０．９５９ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を除去した。室温まで温めたのち、水を添加し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（０．４４８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化５２】
0005850944.tif 000068
。丸底フラスコに、４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（０．２２４ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を添加した。この溶液に、テトラエトキシチタン（０．２９ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０９２ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃで希釈し、この混合物を１．５時間激しく撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２３３ｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化５３】
0005850944.tif 000069
および
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化５４】
0005850944.tif 000070
。丸底フラスコに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０８３ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（０．４６４ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した後、さらに別の亜鉛試薬（０．３８８ｍＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。３時間０℃で撹拌した後、溶液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（Ｒｆ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）＝約０．３、質量：０．０４３ｇ、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋）、および（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（Ｒｆ（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）＝約０．１５、質量：０．０４５ｇ、ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
【０２８７】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化５５】
0005850944.tif 000071
（化合物１５７）。再密封可能なバイアルに、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．０４３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）、および塩化アセチル（０．０１７ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、６０℃まで１．７５時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．０２６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８７−７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化５６】
0005850944.tif 000072
（化合物１５８）。（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエートから出発し、上述と同様の方法で、表題化合物を作製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８５（ｄｄ、Ｊ＝０．８３、７．６６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化５７】
0005850944.tif 000073
（化合物１５９）。丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．０１９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解し、エチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０２６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０２４ｍＬ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後水およびメタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣにより精製した。画分を中和し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．００６８ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７−８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３４−７．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．９８、１２．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
２−ブロモ−Ｎ，５−ジメトキシＮ−メチルベンズアミド
【化５８】
0005850944.tif 000074
を、2001,57,7765-7770に記載される手順に従って、調製した。
【０２９１】
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化５９】
0005850944.tif 000075
および（４−クロロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノン
【化６０】
0005850944.tif 000076
。丸底フラスコに、２−ブロモ−Ｎ，５−ジメトキシＮ−メチルベンズアミド（６．２３ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加した。この溶液に、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（４２ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）（４−クロロフェニル）メタノンおよび（４−クロロフェニル）（３−メトキシフェニル）メタノンの混合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６１】
0005850944.tif 000077
（化合物１６０）。実施例５に従って合成される（４−（２−（４−クロロベンゾイル）−４−メチルフェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルベンゾエートから出発して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドと同様の方法で、表題化合物を作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７６（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３−４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．３６−３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（  Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化６２】
0005850944.tif 000078
。４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルバルデヒド（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から出発して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと同様の方法で、この材料を作製することが出来る。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化６３】
0005850944.tif 000079
。丸底フラスコに、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．４８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍＬ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、その後（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（４．４８ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を０℃で３．５時間撹拌し、その後追加の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（１．１２ｍＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をさらに２．５時間撹拌し、その後水性ＮＨ４Ｃｌおよび  ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．１１８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、および（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．０９４ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化６４】
0005850944.tif 000080
（化合物１６１）、およびエチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化６５】
0005850944.tif 000081
（化合物１６２）。再密封可能なバイアルに、（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．１１８ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ、および塩化アセチル（０．０４６ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、６０℃まで２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、２つの生成物を得た。主要生成物：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．０６２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。副生成物：エチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．００３６ｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７８−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、４．５７（ｔ、Ｊ＝７．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６６】
0005850944.tif 000082
（化合物１６３）。丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．０５９ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．４００ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を３０分間乾燥し、その後ＤＭＦ（２ｍＬ）、エチルアミン（０．０９８ｍＬ、０．１９５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）、ＨＡＴＵ（０．０８０ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびヒューニッヒ塩基（０．０７３ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４。
【０２９７】
２−（（４Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化６７】
0005850944.tif 000083
（化合物１８９）。この材料を、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエートから出発して、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドと同様の方法で作製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．７６−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４。
【０２９８】
実施例１８：Ａｒがチオフェンである式Ｉの化合物の合成。この実施例の化合物を、上述のスキーム４に示す方法で調製した。Ａｒがチオフェンである式Ｉの化合物、およびそのような化合物において有用である中間体の例示的合成を以下に示す。
【０２９９】
メチル４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化６８】
0005850944.tif 000084
。この中間体を、Organic Process Research & Development, 2002, 6, 357-366に記載される手順に従って、調製した。
【０３００】
Ｎ−メトキシＮ，４，５−トリメチルチオフェン−３−カルボキサミド
【化６９】
0005850944.tif 000085
。ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のメチル４，５−ジメチルチオフェン−３−カルボキシレート（５．４４ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４．８０ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）の冷却スラリー（−３０℃〜−２０℃）に、２−メチル−テトラヒドロフラン中の臭化イソプロピルマグネシウム（３．８５ｍＬ、１１．１６ｍｍｏｌ、２．９Ｍ）溶液を、ゆっくりと（１５分間に渡り）添加した。塩基の完全な添加後、反応混合物を０℃まで温め、１ＮのＨＣｌ（５５ｍＬ）とＭＴＢＥ（５０ｍＬ）の間に分配した。水相をでＭＴＢＥ抽出し（２ｘ）、合わせた有機層を水で洗浄した（水層のｐＨが約５になるまで）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。粗成生物をＢｉｏｔａｇｅシステム（７％ＥｔＯＡｃ：９３％ヘキサン〜６０％ＥｔＯＡｃ：４０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、黄色油状の表題化合物（５．１７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（４−クロロフェニル）（４,５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
【化７０】
0005850944.tif 000086
。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ，４，５−トリメチルチオフェン−３−カルボキサミド（１．７７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）冷却溶液（−４０℃）に、ジエチルエーテル中の４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（１７ｍＬ、１７．００ｍｍｏｌ、１Ｍ）溶液を、ゆっくりと（１０分間に渡り）添加した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、数時間熟成させた。混合物に、１ＮのＨＣｌを添加し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して油を得た。得られた油をＢｉｏｔａｇｅシステム（１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜４％ＥｔＯＡｃ：９６％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、白色固体の表題化合物（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化７１】
0005850944.tif 000087
。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（１．９９ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を１回で添加した。２時間後、反応混合物を水とＭＴＢＥの間に分配した。水層をＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機層を１％チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡黄色の固体を得た。得られた固体をＢｉｏｔａｇｅシステム（１％ＥｔＯＡｃ：９９％ヘキサン〜４％ＥｔＯＡｃ：９６％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、黄色固体の表題化合物（２．４０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９  ［（Ｍ（３５Ｃｌ、７９Ｂｒ）＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン
【化７２】
0005850944.tif 000088
。１，４−ジオキサン（７ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の、（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（０．８６５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）および（２−ブロモ−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．５３４ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０９０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５６０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を添加した。二相混合物を、一定のＮ２（ｇ）流下、９５℃まで加熱した。５時間後、混合物を４５℃まで冷却し、水性の１Ｎ  ＮａＯＨ（４．０ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、アセテートからアルコールへの完全な変換を示す。混合物を室温まで冷却し、１ＮのＨＣｌを添加して水層を酸性化し（ｐＨ約１）、水層をＭＴＢＥで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、濃褐色の油を得た。油をＭＴＢＥで希釈し、活性炭上で１５分間撹拌し、次いでシリカおよびセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをＭＴＢＥで洗浄し（２ｘ）、その後濃縮により褐色の油を得た。得られた油をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、黄色油状の表題化合物（０．４６３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化７３】
0005850944.tif 000089
。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７１４ｍｍｏｌ）冷却溶液（−７８℃）に、ＣＨ２Ｃｌ２（０．３０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（０．１７ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ）溶液ゆっくりと添加した。１５分後、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノン（０．３９９ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）溶液を、ゆっくりと添加した。３０分後、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めた。さらに１５分間撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２ｘ）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡褐色油状のアルデヒドを得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。
【０３０５】
ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍＬ）中の未精製のアルデヒド溶液に、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．１５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびチタン（IV）エトキシド（０．４６ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。２４時間後、激しく撹拌した反応物に、ゆっくりと水（１５ｍＬ）を添加した。不均一な混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色の油を得た。得られた油を、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）で精製して、淡黄色油状の表題化合物（０．４５０ｇ、０．９７２ｍｍｏｌ、収率８８％、２段階にて）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化７４】
0005850944.tif 000090
および
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化７５】
0005850944.tif 000091
。（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（０．２００ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）冷却溶液（０℃）に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．０３９ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。追加のＴＨＦ（２ｘ０．５ｍＬ）を使用して、スルフィンアミドの完全な変換を補助した。１．５時間後、追加の（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド（１．００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を周囲温度に達するようにした。数時間後、反応混合物を水性飽和ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、合わせた有機相を水で洗浄（２ｘ）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃厚な油を得た。得られた油をＢｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、１２％ＭＴＢＥ：９５％ヘキサン〜１００％ＭＴＢＥ）で精製して、淡白色泡状の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．０１６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３１％）、および淡白色泡状の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．０２１ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９  ［（Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ  ５８１  ［（Ｍ（３７Ｃｌ）＋Ｈ］＋、および（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート：ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸
【化７６】
0005850944.tif 000092
（化合物１６４）。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（０．３１０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、４Ｍ）溶液を添加した。３０分後、混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）を使用して、過剰なＨＣｌを共沸的に除去し、油状のアミノエステルを得た。
【０３０８】
得られたアミノエステルをＣＨＣｌ３（３ｍＬ）およびＴＦＡ（０．２０ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）で希釈し、混合物を還流で加熱した。２４時間後、溶液を室温まで冷却し、濃縮して黄色〜緑色の油を得た。油状の表題イミノ酸（０．３４４ｇ）を得、それをさらに精製することなく、アミド結合形成に付した。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化７７】
0005850944.tif 000093
（化合物１６５）。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の未精製の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（化合物１６４；０．３４４ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）冷却溶液（−１０℃）に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）および２ＭのＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中）（２．６０ｍＬ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。試薬の完全な添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られたペーストをＭＴＢＥと１ＮのＨＣｌの間に分配した。水層をＭＴＢＥで抽出し（２ｘ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮により淡黄色固体を得た。得られた固体をＢｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、１２％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜７５％ＥｔＯＡｃ：２５％ヘキサン）で精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）および水（０．５０ｍＬ）中で希釈し、溶液を凍結し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物（０．０４７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−アセトン）δ７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
２−（（６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸
【化７８】
0005850944.tif 000094
（化合物１６６）。中間体（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエートから出発し、中間体２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸について上述されたプロトコルに従って、表題化合物を合成した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
２−（（６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド
【化７９】
0005850944.tif 000095
（化合物１６７）。中間体２−（（６Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸から出発し、２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドについて上述されるプロトコルに従って、表題の例を合成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−アセトン）δ７．５０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド
【化８０】
0005850944.tif 000096
。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、削り屑状（turnings）Ｍｇ（０．５００ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．０１９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した懸濁液に、Ｎ２（ｇ）下で、１，２−ジブロモエタン（０．１０ｍＬ、１．１６０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）溶液のうちの１０％を添加した。混合物を６０℃まで加熱すると、反応混合物が透明に変化して、グリニャール反応が開始した。残りのＴＨＦ中の４−クロロテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．００ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）溶液を３０分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、ＴＨＦ中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド溶液を得た。グリニャール溶液を、さらに精製することなく使用した。
【０３１３】
（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
【化８１】
0005850944.tif 000097
。ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の、実施例１４に従って調製した中間体１７の１形態であるｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）アセテート（０．２０９ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．００７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の濁った黄色の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．１６６ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。粗成生物をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの定組成溶出）で精製して、白色固体の表題生成物（８．６１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４，５−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート
【化８２】
0005850944.tif 000098
。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）冷却溶液（−４０℃）に、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）マグネシウムクロリド（１．０５ｍＬ、０．８８２ｍｍｏｌ）を１回で添加した。５分後、紫色の混合物を室温まで昇温させた。淡紅色の反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンの定組成溶出）で精製し、白色泡状の表題化合物（０．１４８ｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１  ［Ｍ  ＋  Ｎａ］＋
【０３１５】
２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
【化８３】
0005850944.tif 000099
（化合物１６８）。ＣＨＣｌ３（１．０ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，５−ジメチル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）チオフェン−２−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート（６８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．４７７ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で３時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＣＨＣｌ３（２ｘ２ｍＬ）次いでトルエン（２ｘ１０ｍＬ）を使用して、過剰なＴＦＡを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用する。
【０３１６】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中カルボン酸冷却溶液（０℃）に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２４ｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、およびＣＯＭＵ（０．０８０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。完全な添加後、反応混合物は淡橙色に変化し、それを室温まで昇温させた。酸の完全な消費後（ＬＣ−ＭＳ分析の検知による）、反応混合物をＨ２ＯおよびＭＴＢＥで希釈した。水相をＭＴＢＥで抽出し（３ｘ）、合わせた有機相をＨ２Ｏ（２ｘ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色の泡を得た。その泡をＢｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、１５％ＥｔＯＡｃ：８５％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製し、揮発性有機物を除去し、精製した化合物をその後ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物（０．０３１ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．０８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝６．７３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１０．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｄｔ、Ｊ＝３．６６、１１．１９Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４−３．３１（ｍ、３Ｈ）、２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝０．５９Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、１Ｈ）、１．００（ｄｔ、Ｊ＝４．１０、１２．１４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
実施例１９：Ａｒがピリジンである式Ｉの化合物の合成。この実施例の化合物を、以下のスキーム５に示す方法で調製した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０３１８】
スキーム５。
【化８４】
0005850944.tif 000100
【０３１９】
Ａｒがピリジンである式Ｉの化合物、およびそのような化合物において有用である中間体の例示的合成を以下に示す。
【０３２０】
（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
【化８５】
0005850944.tif 000101
。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（１．５０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃で、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（６．５７ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。１５分後、−７８℃で、反応物を、ＭｅＯＨ次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４ｘ）。有機層を合わせ、綿のプラグで乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノン
【化８６】
0005850944.tif 000102
。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（２．１７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン（１０．４０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃まで３時間加熱し、その後不均一な混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。ケークをＥｔＯＡｃで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
【化８７】
0005850944.tif 000103
。実施例１８の、（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノンの合成と類似した手順に従った。ハロアリール（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノンを、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
（４−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化８８】
0005850944.tif 000104
。実施例１６の、（２−（３−（１−アジドエチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成と同様の手順に従った；但し、ＤＭＦを、アセトニトリルおよび水の混合物に置き換え、出発材料としては（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メタノンを使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン
【化８９】
0005850944.tif 000105
（化合物１６９）。実施例１６の、６−（４−クロロフェニル）−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，３−ｅ］アゼピンを生成するために使用したものと同様の手順に従った。未精製の（４−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンを、出発材料として使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．１４、５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
副産物の（４−（５−（アミノメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−２−フルオロピリジン−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノンを、絶対ＥｔＯＨおよび酢酸（２：１  体積／体積）の混合物中、１１０℃で１時間超、６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピンに変換した。
【０３２６】
６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン
【化９０】
0005850944.tif 000106
（化合物１７０）。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の、６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン（０．０３０ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、鉱物油中に分散した）（０．０３７ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応物を室温で１５分間（またはガス放散が止まるまで）撹拌し、その後、密封したバイアル中、８０℃まで７５分間加熱した。次いで反応物を、真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１９：１〜５：５）により精製し、白色固体の６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン（０．０３１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
６−（４−クロロフェニル）−７−イソプロポキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン
【化９１】
0005850944.tif 000107
（化合物１７１）。６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピンと、同様の手順に従った；但し、ＭｅＯＨの代わりに２−プロパノールを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３８（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｓｐｔ、Ｊ＝６．２０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２（ｄ、Ｊ＝６．１８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン
【化９２】
0005850944.tif 000108
（化合物１７２）。１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン（０．０２５ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、濃縮した水酸化アンモニウム（２．００ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃まで１７時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ６：４〜０：１０）により精製し、オフホワイトの固体の６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン（０．００６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．２０、８．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｔｄ、Ｊ＝２．２０、８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン
【化９３】
0005850944.tif 000109
（化合物１７３）。６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン（０．０２０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）に、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）（４ｍＬ）溶液を、室温で添加した。反応物を８０℃まで２２時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２〜２：８）で精製して、白色固体の６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン（０．０１４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．９３Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｑ、Ｊ＝４．３５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン
【化９４】
0005850944.tif 000110
（化合物１７４）。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミンと同様の手順に従った；但し、メチルアミンの代わりに、エチルアミンを使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｔｄ、Ｊ＝１．８０、８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｔ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン
【化９５】
0005850944.tif 000111
（化合物１７５）。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミンと同様の手順に従った；但し、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）の代わりに、ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中２Ｍ）溶液を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝５．０４Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１２．８２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
実施例２０：Ａｒがピリドンである式Ｉの化合物の合成。Ａｒがピリドンである式Ｉの化合物を、以下のスキーム６に従って合成した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０３３３】
スキーム６：
【化９６】
0005850944.tif 000112
【０３３４】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン
【化９７】
0005850944.tif 000113
（化合物１７６）。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の、実施例１９で得た６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン（０．２４４ｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ）（５．００ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）水溶液を室温で添加した。反応物を１１０℃まで９０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４回反復）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８：２〜１：９）により２回精製して、白色固体の６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン（０．２１１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．６４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン
【化９８】
0005850944.tif 000114
（化合物１７７）。アセトニトリル（２ｍＬ）中の、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン（０．０７０ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸セシウム（０．２１０ｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（１６．０９μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜３：７）により精製して、オフホワイト固体の６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン（０．０６４ｇ）、および副生成物として６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．０６Ｈｚ、４Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
以下のスキーム７に示される一般的ステップに従って、ピリドン環上の置換を達成した。
【０３３７】
スキーム７：
【化９９】
0005850944.tif 000115
【０３３８】
４−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
【化１００】
0005850944.tif 000116
（化合物１７８）。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン（０．０２５ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（０．０２３ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（II）（０．０３５ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）を、撹拌バーを備えたバイアル中に装入した。反応物を、開封バイアル（空気と接触できるように）中、４０℃まで３時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。次いでピリジンを真空下で除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１９：１〜４：６）により精製して、オフホワイト固体の４−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．０２７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｄ、Ｊ＝６．８７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．４７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−フェニル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オン
【化１０１】
0005850944.tif 000117
（化合物１７９）。４−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−イル）ベンゾニトリルと同様の手順に従った；但し、４−シアノフェニルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．００（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．５５（ｍ、９Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝１３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．２８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
実施例２１：Ａｒが置換ピリジンである式Ｉの化合物の合成。Ａｒが置換ピリジンである式Ｉの化合物を、スキーム８に従って合成した。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【化１０２】
0005850944.tif 000118
【０３４１】
（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール
【化１０３】
0005850944.tif 000119
。絶対ＥｔＯＨ（５６ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（３．５０ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．２６４ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後１Ｍの水性塩酸をゆっくりと添加した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（４回反復）、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。水相を２Ｍの水性水酸化ナトリウムでｐＨ８〜１０まで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した（４回反復）。次いで有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、先に得た残渣と混合し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン
【化１０４】
0005850944.tif 000120
。ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノール（３．５２ｇ、１３．９１ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（１．８９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２．５２ｇ、１６，６９ｍｍｏｌ）を、室温で連続して添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後ジエチルエーテルを添加し、不溶性の塩を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、その後真空下で溶媒を除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜７：３）により精製して、白色固体の３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（４．５ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
（４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール
【化１０５】
0005850944.tif 000121
。実施例１８の（４−クロロフェニル）（２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−４，５−ジメチルチオフェン−３−イル）メタノンを合成するために使用したものと同様の手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド
【化１０６】
0005850944.tif 000122
ＣＨ２Ｃｌ２（３８ｍＬ）中の（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１．３５ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で二酸化マンガン（６．６６ｇ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な反応物を、封管中で２時間、５０℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、濾過した。その後固体をＥｔＯＡｃで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
【化１０７】
0005850944.tif 000123
。実施例１４における、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミン生成のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート
【化１０８】
0005850944.tif 000124
。実施例１４における、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミンへの、（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）亜鉛（II）クロリド付加のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（４−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート
【化１０９】
0005850944.tif 000125
。無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）プロパノエート（１．０１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（湿潤ＴＨＦ中、１Ｍ）（２．２１ｍＬ、２．２０５ｍｍｏｌ）溶液を、室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その後ＭｅＯＨおよびシリカゲルを添加した。溶媒を除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ７：３〜５：５）により精製して、ゴム状固体の（０．６９４ｇ）（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（４−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（４−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート
【化１１０】
0005850944.tif 000126
。実施例１４における、ＨＣｌを介したスルフィニル基切断のための一般的プロトコルと同様の手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化１１１】
0005850944.tif 000127
。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−３−（４−（２−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（４．４５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）溶液に、臭化カリウム（３３，９ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびナトリウム次亜塩素酸塩（約０．３５Ｍ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ〜８．６に緩衝された）（４．８７９ｍＬ、１．７０８ｍｍｏｌ）水溶液を、０℃で、連続して添加した。反応物を、０℃で４５分間激しく撹拌し（乳濁液を作製するため）、その後ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１回反復）、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９５：５）（１回反復）、およびＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＥ（９５：５）（１回反復）で抽出した。有機層を合わせ、綿のプラグ上で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：２〜５：５）により精製して、固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−７−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（４５ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−７−フルオロ−１−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
【化１１２】
0005850944.tif 000128
。実施例１８の、（６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−２−フルオロピリジン−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエート
【化１１３】
0005850944.tif 000129
および
（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−５（６Ｈ）−カルボキシレート
【化１１４】
0005850944.tif 000130
の混合物。実施例１８の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−（４，５−ジメチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）チオフェン−３−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）プロパノエートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド
【化１１５】
0005850944.tif 000131
（化合物１８０）。実施例１８の、２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミドを合成するために使用したものと同様の手順に従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−（メチルアミノ）−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド
【化１１６】
0005850944.tif 000132
（化合物１８１）。実施例２０の、６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミンを合成するために使用したものと類似した手順に従った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．
ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６−５．９１（ｑ、Ｊ＝４．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝７．３０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝７．８０、１５．５０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．７５、１５．６８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
実施例２２。Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒである、式Ｉの化合物の合成。Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−ＣＨ２−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒである、式Ｉの化合物の合成を、以下に例示する。本発明の他の化合物を生成するための、このスキームの適切な改変が、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【０３５５】
Ｎ−（（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）メチル）アセトアミド
【化１１７】
0005850944.tif 000133
（化合物１８２）。トルエン（１．５ｍＬ）中の、２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（化合物１６４；０．０４４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．０５０ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．０６０ｍＬ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０〜９０℃まで加熱した。３０分後、ＬＣ−ＭＳ分析は酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペースト状のイソシアネートを得た。
【０３５６】
未精製のイソシアネートに、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水性の１ＮのＮａＯＨ（１．００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、その後９０℃まで加熱した。６０分後、ＬＣ−ＭＳ分析は出発材料の完全な消費を示した。二相混合物を室温まで冷却し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して橙色油状の遊離アミンを得た。
【０３５７】
得られたアミンを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）で希釈し、その後Ｅｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０５ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。１時間後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた油をＢｉｏｔａｇｅシステム（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサンの定組成溶出）で精製して、白色固体の生成物として、表題化合物を得た。固体をＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）で希釈し、溶液を凍結し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題生成物（０．０３０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン）δ７．６０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３５−７．４６（ｍ、４Ｈ）、４．１５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．６９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
メチル（（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）メチル）カルバメート
【化１１８】
0005850944.tif 000134
（化合物１８３）。トルエン（１．５ｍＬ）中の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（化合物１６４；０．０４７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１００ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）およびアジ化ジフェニルホスホリル（０．０８０ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。１時間後、ＬＣ−ＭＳ分析はカルボン酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。
【０３５９】
このペーストに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）および水性の１ＮＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、二相の混合物をその後９０℃まで加熱した。２４時間後、ＬＣ−ＭＳ分析はアジ化アシルの完全な消費を示した。二相混合物を室温まで冷却し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、白色固体の遊離アミン得た。固体をＢｉｏｔａｇｅシステム（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、白色固体の表題生成物（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１０％）を得た；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−アセトン）δ７．４３（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、２Ｈ）、６．７０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．００−４．２２（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
実施例２３。他の式Ｉの化合物の合成。他の例示的な式Ｉの化合物の合成を、以下に示す。
【０３６１】
２−（（６Ｓ）−４−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸
【化１１９】
0005850944.tif 000135
（化合物１８４）。バイアルに、実施例１４に従って調製された、中間体１８の１形態であるｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−クロロ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）アセテート（０．０５６ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（０．０４２ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、（（１Ｓ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メタンスルホン酸（０．０３９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で、まず１２５℃まで３時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は出発材料の完全な消費と、酸およびエステルの混合物としての所望のカップリング生成物の形成を示す。反応混合物を、続いて１４５℃でさらに２時間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳ分析は、全ての中間体が所望の酸へ変換したことを示す。溶液を、ＭＴＢＥと１ＮのＮａＯＨの間に分配した。有機層を、追加の１ＮのＮａＯＨで洗浄し（２ｘ）、合わせた水層を濃塩酸で酸性化した。酸性の水層（ｐＨ約３〜４）を、ＥｔＯＡｃで抽出した（４ｘ）。合わせた有機相を水（２ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色泡状の表題生成物（０．０５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
２−（（６Ｓ）−４−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
【化１２０】
0005850944.tif 000136
（化合物１８５）。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の未精製のカルボン酸溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２８ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、および１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート（（「ＣＯＭＵ」）、シグマアルドリッチ社（Sigma-Aldrich））（０．０３８ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を、連続して添加した。試薬の完全な添加後、ＬＣ−ＭＳにより、カルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し（２ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して淡紅色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで８０％ＥｔＯＡｃ：２０％ヘキサンの定組成溶出）で精製し、揮発性有機物を除去し、精製された化合物をその後ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物（０．０２３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、２Ｈ）ｚ２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−フェノキシ−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド
【化１２１】
0005850944.tif 000137
（化合物１８６）。ピリジン（１ｍＬ）中の、実施例１４に従って調製された、中間体１８の１形態であるｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−クロロ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（０．２２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびフェノール（０．２７６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で１時間、マイクロ波により加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を１ＮのＮａＯＨで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、白色固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−フェノキシ−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（０．０２０ｇ、７．収率９％）を得た。ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−フェノキシ−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテートを、実施例１４のステップＬを使用して、標的化合物２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−フェノキシ−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミドに変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ、３Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（６Ｓ）−６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン
【化１２２】
0005850944.tif 000138
（化合物１８７）。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセトアミド（化合物１１０、０．１２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）溶液に、ローソン試薬（０．２４８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を石油および酢酸エチルにより再結晶させ、２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）エタンチオアミド（０．０８０ｇ、収率６４％）を得た。
【０３６５】
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）エタンチオアミド（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（０．２００ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）溶液に、ＨｇＣｌ２（０．５１５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色固体の（６Ｓ）−６−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン（０．００５ｇ、６．収率２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｂｒ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（チアゾール−２−イルメチル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン
【化１２３】
0005850944.tif 000139
（化合物１８８）。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）酢酸（化合物１６４；０．１６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴剤）溶液に、塩化オキサリル（０．０７０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、２，２−ジメトキシエタンアミン（０．２１０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌した。次いで溶液を、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を１ＮのＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（ジメトキシメチル）アセトアミド（０．１２０ｇ、収率６３．４％）を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３６７】
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の２−（（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）−Ｎ−（ジメトキシメチル）アセトアミド（０．１２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびローソン試薬（０．２４８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、黄色固体の（６Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６−（チアゾール−２−イルメチル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン（０．０３０ｇ、収率１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５−７．２９（ｍ、５Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
実施例２４：ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイを使用した、阻害剤のＩＣ５０測定。Ｈｉｓ／Ｆｌａｇエピトープタグを付けたＢＲＤ４  ＢＤ１４２−１６８をクローニングし、発現させ、精製して均一にした。ＡｌｐｈａＬｉｓａ技術（パーキン−エルマー社（Perkin-Elmer））を使用して、ビオチン標識されたＨ４−テトラアセチルペプチド（ミリポア社（Millipore）、＃１２−３７９）の標的との結合をモニターすることにより、ＢＲＤ４の結合および阻害を評価した。具体的には、３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ＢＲＤ４（ＢＤ１）（３０ｎＭ、最終）中、ＤＭＳＯ（最終、１．２％ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物連続希釈物のどちらかの存在下で、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．０）、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％（重量／体積）ＢＳＡ、および０．００８％（重量／体積）Ｂｒｉｊ−３５中のペプチド（２００ｎＭ、最終）と混合した。室温での２０分間のインキュベーション後、ＡｌｐｈａストレプトアビジンドナービーズビーズおよびＡｌｐｈａＬｉｓａ抗Ｆｌａｇアクセプタービーズを、各々１０ｕｇ／ｍＬの最終濃度になるように添加した。３時間後、平衡プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取り、４パラメータの非線形曲線適合（non-linear curve fit）を用いて、ＩＣ５０Sを算出した。このアッセイの結果を、以下の表６に示す。
【０３６９】
【表６】
0005850944.tif 000140
0005850944.tif 000141
0005850944.tif 000142
【０３７０】
表６において、「＋」は０．５０μＭ未満の値；「＋＋」は０．５０μＭから１μＭの間の値；および「＋＋＋」は１μＭ超の値を表す。
【０３７１】
実施例２５：細胞ベースのアッセイ
【０３７２】
ｃＭｙｃ  ＲＮＡ定量化アッセイ（ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）アッセイ）：ＭＶ４：１１（ＡＭＬ）またはＲａｊｉ（バーキットリンパ腫）細胞を、９６ウェルプレートに播種し、種々の濃度の化合物の存在下、４時間インキュベートした。ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ２．０アッセイ（アフィメトリクス社（Affymetrix））を、製造者の推奨に従って使用し、相対的なｍＲＮＡレベルを定量化した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキン―エルマー社（Perkin-Elmer））を使用して信号を検出した。生物学的複製物を平均し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対象に対して規準化して、ＭＹＣ  ｍＲＮＡレベルの割合（％）を算出した。
【０３７３】
細胞ベースのＩＬ−６定量化アッセイ（ＥＬＩＳＡ、中規模アッセイ）：１００，０００個のＴＨＰ−１細胞を、９６ウェルプレート中の、ＲＰＭＩ１６４０−１０％ＦＢＳ中に播種した。最終濃度４μｇ／ｍＬの、ＲＰＭＩ−１０％ＦＢＳ中のＬＰＳ（Ｅ．Ｃｏｌｉ、インビトロジェン社（Invitrogen））をウェルに添加し、次いで種々の濃度の化合物の存在下、細胞を１６時間インキュベートした。プレートを回転させ（２ｒｐｍ、５分間）、２５μＬの上清の一定分量をＥＬＩＳＡプレート（メソスケールテクノロジー、メソスケールディスカバリー社（ＭＳＤ））中に移し、製造者の指示に従って、ＩＬ−６の検出を実施した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ社（Promega））を使用して、各ウェル中の細胞の量を評価した。ＥＬＩＳＡ値／ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ値の比率を使用して、ＩＬ−６分泌阻害の割合（％）を算出する。ある本発明の化合物に関するこれらのアッセイの結果を、以下の表７に示す。
【表７】
0005850944.tif 000143
0005850944.tif 000144
0005850944.tif 000145
【０３７４】
表７において、「ｎ．ｔ．」＝試験せず、「＋」は０．５０μＭ未満の値；「＋＋」は０．５０μＭから１μＭの間の値；および「＋＋＋」は１μＭ超の値を表す。
【０３７５】
実施例２６：Ｒ５がアリールまたはヘテロアリールである、式ＩＩの化合物の調製。以下のスキーム９は、ある本発明の化合物を作製するための一般的方法を示す。
【０３７６】
スキーム９：
【化１２４】
0005850944.tif 000146
【０３７７】
イミド３０の形成のための一般的手順（ステップＭ）。ＴＨＦ中の、ラクタム出発材料（環Ａがアリールまたはヘテロアリールであり、（Ｒ５）ｎが単一のハロ置換基である中間体１７；１当量）およびＤＭＡＰ（０．１０当量または１０ｍｏｌ％）溶液（基質中、濃度０．５Ｍ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２〜１．３当量）を添加した。３０分後、反応混合物を減圧下で濃縮して、褐色の固体を得た。粗成生物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサンの定組成溶出）で精製するか、またはＥｔＯＡｃ：ヘキサン混合物から結晶化させるかして、白色固体の、表題のＮ−Ｂｏｃイミド生成物３０（一般的に収率８８％〜９７％の範囲で）を得ることが出来る。
【０３７８】
Ｎ−Ｂｏｃ−イミド３０への求核試薬付加のための一般的手順（ステップＮ）。ＴＨＦ中のＮ−Ｂｏｃ−イミド３０（１当量）冷却溶液（−４０℃）（基質中、濃度０．５Ｍ）に、適切なグリニャール試薬（典型的に１．１〜１．５当量）を１回で添加した。５分後、混合物を室温まで昇温させ、１ＮのＨＣｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ）。合わせた有機抽出物を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（典型的に、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンの濃度勾配溶出）で精製して、一般的に白色泡状または固体のどちらかである、所望のＮ−Ｂｏｃケトン化合物３１（一般的に、収率９０％より大きい）を得た。
【０３７９】
ＴＦＡ−脱保護およびアゼピン３２形成のための一般的手順（ステップＯ）。ＣＨＣｌ３中のＮ−Ｂｏｃケトン３１溶液（基質中、濃度０．２Ｍ）に、ＴＦＡ（１０〜３０当量）を添加し、反応混合物を、還流で約２４時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、過剰なＣＨＣｌ３、その後トルエンを使用して、過剰なＴＦＡを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸３２を乾燥し、さらに精製することなく使用した。ステップＬに記載される通り、カップリング試薬および適切な塩基を使用して、カルボン酸３２を、対応するカルボキサミド３３に変換した。
【０３８０】
カルボン酸３２を、対応するカルボキサミド３３に変換するために利用した、ステップＬに記載のカップリングステップの代替方法（所定のステップＳ）は以下の通りである。無水ジクロロメタン中のカルボン酸３２（１当量）溶液に、塩化オキサリル（２５当量）を滴加した。１時間撹拌した後、混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン中に溶解し、１．４−ジオキサン（５当量）中０．５Ｎのアンモニアを添加した。２時間熟成させた後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して、固体の、所望のカルボキサミド３３生成物を得た。
【０３８１】
ハロゲン化アリールへの鈴木クロスカップリングのための一般的手順（ステップＰ）。上述で得たカルボキサミド３３（１．０当量）を入れた再密封可能なバイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０当量）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．２２当量）、リン酸三カリウム、一水和物（２．０当量）、および適切なアリールボロン酸またはヘテロ−アリールボロン酸（１．５当量）を添加した。フラスコを排気し、パージし（３ｘ）、その後１，４−ジオキサンおよび水（典型的比率  ２０：１）を連続的に添加し、フラスコを再度排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、反応混合物を、ＬＣ−ＭＳにより塩化アリールの消費が検知されるまで、１００℃まで加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ）、濾液を減圧下で濃縮した。式ＩＩのクロスカップリング生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（一般的に、ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物を使用する濃度勾配溶出）により精製して、所望のカップリング生成物（収率５０〜９０％で）を得た。
【０３８２】
実施例２６において上述された一般的プロトコルおよび／または実施例１４に記載のプロトコルを使用して、表８および９の化合物を作成した。これらの実施例で使用された最終ステップを、各化合物について示す。化合物２３９、２４８および２４９の合成で使用したステップＱおよびＲを、次の実施例に記載する。
【０３８３】
表８。
【化１２５】
0005850944.tif 000147
【表８】
0005850944.tif 000148
【０３８４】
表９。
【化１２６】
0005850944.tif 000149
【表９】
0005850944.tif 000150
0005850944.tif 000151
0005850944.tif 000152
0005850944.tif 000153
【０３８５】
実施例２７：環Ａがフェニルであり、Ｒ５がヒドロキシまたはアルコキシである、式ＩＩの化合物の調製。
【０３８６】
この一般的な調製スキームを、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミドを出発材料として使用して、例示する。
【０３８７】
環Ａがフェノールである化合物の合成のための一般的手順（ステップＱ）
【化１２７】
0005850944.tif 000154
。丸底フラスコに、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（１当量）、撹拌バーおよびジクロロメタン（濃度を０．１Ｍにする体積）を装入した。フラスコを０℃まで冷却し、ＢＢｒ３（５０当量）を滴加した。得られた懸濁液を撹拌し、室温まで１６時間かけて昇温させ、次いでメタノール（２０ｍＬ）の滴加のために、０℃まで再冷却した。溶液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中に再溶解し、１ＭのＨＣｌで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物フェノールを、シリカゲルで精製してもよく、そのまま次の反応に使用することもできる。
【０３８８】
環Ａがアルコキシ置換フェニルである化合物合成のための一般的手順（ステップＲ）
【化１２８】
0005850944.tif 000155
。再密封可能な反応バイアルに、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−８−ヒドロキシ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（１当量）、撹拌バーおよび４−メチルペンタン−２−オン（濃度を０．１Ｍにする体積）を装入した。炭酸カリウム（３当量）、その後適切なヨウ化アルキル（２当量）を添加した。管を７５℃４時間で加熱し、次いで水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物エーテルを、シリカゲルで、または逆相ＨＰＬＣにより精製した。
【０３８９】
実施例２８：（４Ｓ）−８−クロロ−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６（５Ｈ）−オンの合成。表題化合物を、スキーム９の中間体１７の代替として使用した。表題化合物をステップＭ、Ｎ、ＯおよびＰで使用することもできる（しかし、ステップＬを必要とはしない）。
【０３９０】
メチル５−クロロ−２−ヨードベンゾエート
【化１２９】
0005850944.tif 000156
。丸底フラスコに、ＮａＨＣＯ３（２２．３１ｇ、２６６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−ヨード安息香酸（２５ｇ、８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ、およびＭｅＩ（１１．０７ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ）およびブラインで洗浄し、その後Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅにより精製して、表題化合物（２５．８１ｇ、８７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
メチル２−（５−（（Ｅ）−（（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロベンゾエート
【化１３０】
0005850944.tif 000157
。スキーム１で中間体１３合成のために概説されたプロトコルを使用し、メチル５−クロロ−２−ヨードベンゾエートから出発して、この中間体を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
５−クロロ−２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート
【化１３１】
0005850944.tif 000158
。丸底フラスコに、メチル２−（５−（（Ｅ）−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロベンゾエート（４．１８ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）を添加し、その後溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム（８．５８ｍＬ、１２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、追加量の臭化メチルマグネシウム（４．９ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を−７８℃で１．２５時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ジアステレオマー混合物の主要成分として、表題化合物（３．３７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を得た；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（４Ｓ）−８−クロロ−１，４−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン
【化１３２】
0005850944.tif 000159
。丸底フラスコに、メチル５−クロロ−２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）エチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（３．３７ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）、およびＨＣｌ［エーテル中、２Ｍ］（８．４５ｍＬ、１６．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を、トルエン（２ｘ）およびヘキサン（１ｘ）から濃縮し、その後、高真空ライン上に一晩置いた。未精製の残渣（オフホワイト泡状の）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、その後−７８℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム（１５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で５分間撹拌し、その後冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。溶液を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、キラルＳＦＣにより精製して、表題化合物（１．９ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）を得た；ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
実施例２９：化合物２２３の合成。
【化１３３】
0005850944.tif 000160
【０３９５】
メチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテートの合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴剤）溶液に、塩化オキサリル（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌した。溶液を０℃まで冷却し、メタノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬｘ３）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝２：１）により精製して、淡黄色固体のメチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（８０ｍｇ、７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
１−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（化合物２２３）の合成。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のメチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（７６．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に、メチルリチウム（３Ｎ）（０．４０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくりと添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（定組成、アセトニトリル：０．０１％酢酸水＝６５：３５）により精製して、白色固体の１−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（３０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３Ｃｌ）δ７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．２８（ｍ、７Ｈ）、４．３６−４．３１（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）。
【０３９７】
他の本発明の化合物を、実施例１４および２８の一般的手順に従って作製した。該化合物を表１０に示す。これらの実施例において用いた最終ステップを、各化合物について示す。
【０３９８】
表１０。
【化１３４】
0005850944.tif 000161
【表１０】
0005850944.tif 000162
0005850944.tif 000163
【０３９９】
実施例３０。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−カルボニトリル（化合物２１５）の調製。
【０４００】
（Ｅ）−（２−（５−（（ベンズヒドリルイミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化１３５】
0005850944.tif 000164
。丸底フラスコに４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（３．８６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ジフェニルメタンアミン（２．１４３ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＳＯ４（５．０５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、淡黄色泡状の表題化合物（５．６１ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
２−（ベンズヒドリルアミノ）−２−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトニトリル
【化１３６】
0005850944.tif 000165
。丸底フラスコに、（Ｅ）−（２−（５−（（ベンズヒドリルイミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（４−クロロフェニル）メタノン（３２０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）、およびＹｔ（ＯＴｆ）３（４０．４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＴＭＳ−ＣＮ（１７５μｌ、１．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。層を分離し、水相をでＤＣＭ抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−カルボニトリル（化合物２１５）
【化１３７】
0005850944.tif 000166
。再密封可能なバイアルに、２−（ベンズヒドリルアミノ）−２−（４−（２−（４−クロロベンゾイル）フェニル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセトニトリル（１６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（０．５ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃まで３．５時間加熱し、その後室温まで冷却し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ７．７７−７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ、２Ｈ）、５．２１−４．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０４０３】
実施例３１。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−カルボキサミド（化合物２１８）：
【化１３８】
0005850944.tif 000167
の調製。丸底フラスコに、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−カルボニトリル（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、その間に沈殿が生じた。この溶液を水で希釈し、沈殿を濾過により収集した。水で洗浄すると、沈殿は溶解した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した（３Ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この未精製の混合物を、ＤＣＥ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）中に溶解した。バイアルを密封し、反応物を８０℃まで１時間加熱し、その後室温まで冷却し、さらに２時間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白色固体の表題化合物（１６．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７−７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．３６（ｍ、４Ｈ）、４．７３−４．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）
【０４０４】
実施例３２。６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（化合物２３８）の調製。
【０４０５】
エチル２−（５−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート
【化１３９】
0005850944.tif 000168
。丸底フラスコに、エチル２−（５−（（Ｅ）−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニルイミノ）メチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（２００ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ、およびＴＢＡＴ（テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート）（３５７ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、アセトニトリル／乾燥氷浴中で−４２℃まで冷却し、その後トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１３１μｌ、０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−４２℃で撹拌し、その後−１０℃まで温めた。溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、その後層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１８２．４ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン
【化１４０】
0005850944.tif 000169
。丸底フラスコに、エチル２−（５−（（Ｓ）−１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）ベンゾエート（１２４．２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を添加し、その後溶液を−４０℃まで冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（４７３μｌ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。溶液を、ＮＨ４Ｃｌ溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（８６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
６−クロロ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン
【化１４１】
0005850944.tif 000170
。丸底フラスコに、１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６（５Ｈ）−オン（８６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＰＣｌ５（１０２ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で３０分間撹拌し、その後追加のＰＣｌ５（約０．５当量）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌した後、氷飽和水性ＮａＨＣＯ３混合物上に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（５２．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳｍ／ｚ３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
６−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（化合物２３８）
【化１４２】
0005850944.tif 000171
。再密封可能なバイアルに、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０．３３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェニルボロン酸（４９．２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加し、その後バイアルを密封し、排気／Ｎ２で再充填（３ｘ）した。バイアルに、トルエン（５００μｌ）中に溶解した６−クロロ−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（５２．９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、１７６μｌ、０．３５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１００℃まで２時間加熱し、その後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をＢｉｏｔａｇｅ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３１．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｔ、Ｊ＝１．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、２Ｈ）、５．３８（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４０９】
実施例３３。一般式：
【化１４３】
0005850944.tif 000172
の化合物の合成。
【０４１０】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−（チアゾール−４−イル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（ステップＴ）。
【化１４４】
0005850944.tif 000173
【０４１１】
使い捨ての反応管に、スキーム１で得た、環Ａがチオフェンである中間体１８（１当量）、チアゾール（２当量）、酢酸パラジウム（１０ｍｏｌ％）、酢酸ナトリウム（２当量）およびＮ−メチルピロリドン（濃度を０．１Ｍにする体積）を装入した。管を、９０℃まで１６時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油：酢酸エチル＝５：１）により精製して、オフホワイト固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−（チアゾール−４−イル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（４０ｍｇ、収率１７．８％）を得た。
【０４１２】
化合物１９８：
【化１４５】
0005850944.tif 000174
の合成。得られたｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−（チアゾール−４−イル）−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテートを、次いで、スキーム１のステップＬに付し、化合物１９８を生成した。
【０４１３】
Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−イソプロポキシ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート
【化１４６】
0005850944.tif 000175
。トルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（環Ａがチオフェンである１７；１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、酸化銀（７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）および２−ヨードプロパン（６１ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）混合物を９０℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体のｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−イソプロポキシ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテート（８０ｍｇ、収率７２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ５．３０−５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１４】
化合物１９３：
【化１４７】
0005850944.tif 000176
の合成。Ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−４−イソプロポキシ−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）アセテートを、ステップＬに付すか、または脱保護の後ステップＳに付して、化合物１９３を生成する。
【０４１５】
示されたステップにより生成された、いくつかの、式：
【化１４８】
0005850944.tif 000177
の化合物を、以下の表１１に列記する。
【０４１６】
【表１１】
0005850944.tif 000178
【０４１７】
実施例３４。エチル（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）カルバメート（化合物２２５）およびそのエナンチオマー（化合物２５３および２５４）の合成。化合物２２５を、以下に示すスキーム：
【化１４９】
0005850944.tif 000179
により合成した。
【０４１８】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−アミン。丸底フラスコに、水素化ナトリウム（０．１３ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６０％、鉱物油中）を添加した。フラスコを次いで窒素でパージし、その後ＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加し、フラスコを０℃まで冷却した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（９３０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４５分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のアジ化トリシル（１．４０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間混合した。反応物をエーテル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ブラインで洗浄した（３ｘ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の４−アジド−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピンを得、それを以下の反応で直接使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
未精製の４−アジド−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン（１．０５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコを、を窒素でパージし、ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（６ｍＬ）で希釈した。トリメチルホスフィン（６．０３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を滴加した。溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を、半飽和ブライン（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅシステム（定組成溶出、６５％ＥｔＯＡｃ：３５％ヘキサン）で精製して、油状の表題化合物（０．４４ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
エチル（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）カルバメート（化合物２２５、２５３および２５４）。丸底フラスコに、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−アミン（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でパージし、ＭｅＣＮ（７ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。クロロギ酸エチル（７８μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２２μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３：ブラインの１：１混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（定組成溶出、２５％ＥｔＯＡｃ：７５％ヘキサン）で精製し、白色固体の表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。３．０ｘ２５．０ｃｍのＲｅｇｉｓＰａｃｋカラムを３５％の共溶媒（１：１  ＭｅＯＨ：ｉ−ＰｒＯＨ）とともに使用するキラルＳＦＣにより、１００バール、８０ｍＬ／分で、ナンチオマーを分離した。保持時間ピーク１（化合物２５３）：１．４８分間、１００％ｅｅ。保持時間ピーク２（化合物２５４）：２．９６分間、９８．１％ｅｅ。
【０４２１】
絶対配置は、明確に決定されてはいないが、表１４の活性データに基づいて割り当てた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
実施例３５。１−（６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−３−エチル尿素（化合物２４５）
【化１５０】
0005850944.tif 000180
。丸底フラスコに、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−アミン（２１８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でパージし、ＭｅＣＮを添加し（７ｍＬ）、溶液を０℃まで冷却した。エチルイソシアネート（１２８μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２４４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３：ブラインの１：１混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（定組成溶出、４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）で精製して、白色固体の表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例３６。Ｎ−（６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（化合物２６３）
【化１５１】
0005850944.tif 000181
。丸底フラスコに、４−（４−アミノ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６−イル）ベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でパージし、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。無水酢酸（４９．５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３：ブラインの１：１混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（定組成溶出、５０％ＥｔＯＡｃ：５０％ヘキサン）で精製して、白色固体の表題化合物（６４ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
実施例３７。Ｎ−（６−（４−シアノフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）イソブチルアミド（化合物２６２）
【化１５２】
0005850944.tif 000182
。丸底フラスコに、４−（４−アミノ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−６−イル）ベンゾニトリル（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを窒素でパージし、アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。塩化イソブチリル（５５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７９μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３：ブラインの１：１混合物でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（定組成溶出、３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）で精製して、白色固体の表題化合物（６６ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
式：
【化１５３】
0005850944.tif 000183
の構造を有する、上述の化合物各々データを、以下の表１２に示す。
【０４２６】
【表１２】
0005850944.tif 000184
0005850944.tif 000185
【０４２７】
実施例３８。６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−７−フェノキシ−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン（化合物２２９）
【化１５４】
0005850944.tif 000186
。６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン（化合物１７０）に類似した手順に従った；但し、メタノールの替りにフェノールを使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、４Ｈ）、７．３１（ｔｔ、Ｊ＝２．２０、８．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｔｔ、Ｊ＝１．４０、７．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１３．２９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０４２８】
実施例３９。５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（化合物２１９）および関連化合物の合成。
【０４２９】
メチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシニコチネート
【化１５５】
0005850944.tif 000187
。スキーム１に示す一般的手順を使用して、市販のメチル２−クロロ−６−メトキシニコチネートから、この中間体を調製した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
２−メトキシ１０−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−５−オン
【化１５６】
0005850944.tif 000188
。化合物１９１を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った；但し、（４−クロロフェニル）（２−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）メタノンの代わりに、メチル２−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−６−メトキシニコチネートを出発材料として使用し、アジドのラクタムへの変換のための共溶媒として、メタノールを使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（化合物２１９）
【化１５７】
0005850944.tif 000189
。スキーム１に示す一般的手順を使用して、２−メトキシ−１０−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−５−オンから、表題化合物を調製した。より正確には、ステップＨ（鈴木カップリング反応）のプロトコルに従った。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０４３２】
２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（化合物２２７）
【化１５８】
0005850944.tif 000190
。５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）に、塩化ホスホリル（１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を、マイクロ波照射を使用して、１４０℃まで４時間加熱し、その後２Ｍの水性ＮａＯＨおよび２Ｍの水性Ｎａ２ＣＯ３を添加して、過剰な試薬をクエンチした。ＥｔＯＡｃを使用して（４回反復）、所望の生成物を抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣の一部を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３３】
５−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１０−ジメチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２−アミン（化合物２２１）
【化１５９】
0005850944.tif 000191
。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミンと同様の手順に従った；但し、６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピンの代わりに、２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピンを、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ３３９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｄ、Ｊ＝４．５７Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【０４３４】
５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２−アミン（化合物２２８）
【化１６０】
0005850944.tif 000192
。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（０．０５０ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム（４．００ｍＬ）および塩化アンモニウム（反応を飽和させるのに丁度十分なだけ）を室温で添加した。反応物を１００℃まで一晩加熱し、その後所望の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２を使用して（４回反復）抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４〜０：１０）により精製して、黄褐色固体の表題化合物（０．００８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４３（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３５】
５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−１Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２（７Ｈ）−オン（化合物２２０）
【化１６１】
0005850944.tif 000193
。ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン（０．０５０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮した４８％臭化水素酸（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を１００℃まで２時間加熱し、その後水で希釈し、所望の生成物をＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロエタノール（１９：１）混合物で抽出した（４回反復）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７：３〜０：１０）により精製して、白色固体の表題化合物（０．０１９ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０４３６】
実施例４０。８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４０）および関連化合物の合成
【０４３７】
３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド
【化１６２】
0005850944.tif 000194
。ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロピコリン酸（４．５１６ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．７３ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．６３ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）溶液に、−Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（４．３９ｇ、２２．９２ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。１時間後、０℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物をＭＴＢＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で抽出した（４回反復）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生成物を精製することなく、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化１６３】
0005850944.tif 000195
。無水ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピコリンアミド（５．３４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）溶液に、（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ）（７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）溶液を、０℃でゆっくりと添加した。３時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液を０℃で添加し、生成物をＭＴＢＥ（４回反復）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜８：２）により精製して、白色固体の表題化合物（５．９８ｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン
【化１６４】
0005850944.tif 000196
（化合物２４０）。６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン（化合物１６９）を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った；但し（４−クロロフェニル）（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）メタノン中間体の代わりに、（３−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）（４−クロロフェニル）メタノンを出発材料として、使用した。鈴木カップリング反応では、ボロン酸エステルの代わりに、トリフルオロホウ酸塩を使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１８（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０４４０】
６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４２）
【化１６５】
0005850944.tif 000197
。６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン（化合物１７０）と同様の手順に従った；但し、６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピンの代わりに、８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４０）を出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０４４１】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８−アミン（化合物２４１）
【化１６６】
0005850944.tif 000198
。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミン（化合物１７３）と同様の手順に従った；但し６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピンの代わりに、８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４０）を出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．５０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｑ、Ｊ＝４．５０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４２】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８−アミン（化合物２５７）
【化１６７】
0005850944.tif 000199
。５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２−アミン（化合物２２８）と同様の手順に従った；但し、２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピンの代わりに、８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４０）を、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８３（ｄ、Ｊ＝８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝１．９０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）。
【０４４３】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４７）
【化１６８】
0005850944.tif 000200
。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８−アミン（化合物２４１）と同様の手順に従った；但し、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）の代わりにピロリジンを使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９２（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｄ、Ｊ＝２．２０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔｄ、Ｊ＝２．２０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．３０−３．２５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．８３（ｍ、４Ｈ）。
【０４４４】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−オン（化合物２４３）
【化１６９】
0005850944.tif 000201
。５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−１Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２（７Ｈ）−オンと同様の手順に従った；但し、５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピンの代わりに、６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピンを、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．３１（ｍ、４Ｈ）、６．８５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０４４５】
６−（４−クロロフェニル）−１，７−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−オン（化合物２４６）
【化１７０】
0005850944.tif 000202
。６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オンと同様の手順に従った；但し、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７（８Ｈ）−オンの代わりに、６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン−８（７Ｈ）−オンを、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．９３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝１２．４６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【０４４６】
８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン（化合物２５６）
【化１７１】
0005850944.tif 000203
。８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］アゼピン（化合物２４０）と同様の順序に従った；但し、３−ブロモ−６−クロロピコリン酸の代わりに、５−ブロモ−２−クロロイソニコチン酸を、市販の出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９３（ｄ、Ｊ＝０．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｔｄ、Ｊ＝２．１０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６−７．４２（ｍ、３Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【０４４７】
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−８−アミン（化合物２５８）
【化１７２】
0005850944.tif 000204
。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−７−アミンと同様の手順に従った；但し、６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］ピリド［３，４−ｃ］アゼピンの代わりに、８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピンを、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、４Ｈ）、６．８４（ｑ、Ｊ＝５．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｄ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）。
【０４４８】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−８−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン（化合物２５５）
【化１７３】
0005850944.tif 000205
。６−（４−クロロフェニル）−Ｎ，１−ジメチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−８−アミンと同様の手順に従った；但し、メチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％）の代わりに、ピロリジンを使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｄ、Ｊ＝０．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７０、２．５０、８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１．７０、２．５０、８．２０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝０．６２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、１．９８−１．８３（ｍ、４Ｈ）。
【０４４９】
６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン−８（９Ｈ）−オン（化合物２６６）
【化１７４】
0005850944.tif 000206
。５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−１Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２（７Ｈ）−オンと同様の手順に従った；但し、５−（４−クロロフェニル）−２−メトキシ−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピンの代わりに、６−（４−クロロフェニル）−８−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピン（これは６−（４−クロロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピンと同様の様式で、８−クロロ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［３，４−ｅ］アゼピンから調製された）を、出発材料として使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．４５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、４Ｈ）、６．２５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０４５０】
２−（（４Ｓ）−７−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド（化合物２２２）
【化１７５】
0005850944.tif 000207
。５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン−２−アミンと同様の手順に従った；但し、ＥｔＯＨ中の２−クロロ−５−（４−クロロフェニル）−１０−メチル−７Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［２，３−ｅ］アゼピン溶液の代わりに、ＤＭＳＯ中の２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−７−フルオロ−１−メチル−４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリド［４，３−ｅ］アゼピン−４−イル）アセトアミド溶液を使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔｄ、Ｊ＝２．３０、８．７０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝６．５４、８．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、１５．６０、１Ｈ）、３．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．６５、１５．５８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）。
【０４５１】
実施例４１。化合物２３２および２４４の合成。スキーム１０は、表題化合物の合成を表す。
スキーム１０
【化１７６】
0005850944.tif 000208
【０４５２】
メチル２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化１７７】
0005850944.tif 000209
。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｅｒｔ−ブチル２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（１．０４ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）溶液を入れた再密封可能なバイアルに、塩酸（０．７９２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。試薬の完全な添加後、ＬＣ−ＭＳによりカルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。約２４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をＢｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、５％ＥｔＯＡｃ：１％ｉ−ＰｒＯＨ：９４％ヘキサン〜８０％ＥｔＯＡｃ：１％ｉ−ＰｒＯＨ：１９％ヘキサン）で精製して、白色結晶性固体の表題生成物、メチル２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．５００ｇ、１．７４７ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５３】
メチル２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化１７８】
0005850944.tif 000210
。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のメチル２−（（４Ｓ）−１−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．４７５４ｇ、１．６６１ｍｍｏｌ）溶液に、五塩化リン（０．４３２ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物に、１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３を添加し、１５分間激しく撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、乾燥後、黄色の泡を得た。この泡をシリカのプラグで濾過し、２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサンで溶出した。白色泡状の生成物、メチル２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．４７０１ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５４】
メチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート
【化１７９】
0005850944.tif 000211
。メチル２−（（４Ｓ）−６−クロロ−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．４７０１ｇ、１．５４３ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９５ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルボロン酸（０．３９３ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、その後トルエン（１０ｍＬ）を添加し、もう一回、排気し、Ｎ２（ｇ）でパージした。この不均一な混合物に、水性炭酸ナトリウム（２．４ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、２Ｍ）を１回で添加し、フラスコを８０℃まで加熱した。約３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、暗橙色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜３５％ＥｔＯＡｃ：６５％ヘキサン、次いで定組成の３５％ＥｔＯＡｃ：６５％ヘキサン）で精製した。乾燥後、黄色泡状の生成物、メチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．４４４ｇ、１．１６６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２，２−ジオール
【化１８０】
0005850944.tif 000212
。メチル２−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）アセテート（０．１１０ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０２８ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、真空下１４０℃で２４時間乾燥した）を入れたバイアルを、排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし、その後ＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。不均一な混合物を０℃まで冷却し、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．０８５ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物における出発メチルエステルの完全な消費を、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより注意深くモニターした。３０分後、１Ｎの水性ＨＣｌ（１ｍＬ）を、混合物に添加した。激しいガス放散が観察された。二相の混合物を室温まで温め、ＭＴＢＥで希釈した。水層をＭＴＢＥで抽出し（２ｘ）、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色〜黄色油状の（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピンを得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の未精製の（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−（（トリメチルシリル）オキシ）プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン冷却溶液（０℃）に、ＣｓＦ（０．０４８ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。３０〜６０分間、または出発材料の所望のケトン／二水和物への完全な変換が観察されるまで、反応物を０℃に維持した。反応混合物をＭＴＢＥで希釈し、１Ｎの水性ＨＣｌを、フェーズカット（phase cut）が観察されるまで添加した。水相をＭＴＢＥで抽出し（３ｘ）、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、橙色油状の所望の生成物を得た。生成物、３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２，２−ジオール（０．１２１ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、収率９６％）を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
（２Ｓ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンおよび（２Ｒ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンの混合物（化合物２３２）
【化１８１】
0005850944.tif 000213
。トルエン（１ｍＬ）中の３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２，２−ジオール（１１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）溶液を入れた再密封可能なバイアルに、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（５０μｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、１〜２時間またはＴＬＣ（１％ＴＥＡ：３０％ＥｔＯＡｃ：６９％ヘキサン）分析がイミンへの完全な変換を示すまで、１１０℃に加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、トリエチルアミン（１１０μｌ、０．７８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を再度１１０℃まで２４時間加熱した。２４時間後、反応混合物を室温まで冷却した。溶液をＭＴＢＥおよび水で希釈した。水層をＭＴＢＥで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物を追加の水で洗浄した（１ｘ）。合わせた有機層を濃縮して、橙色の油を得た。その後、その油にＣＳＡ（３７．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。イミンの加水分解の後、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析を実施した。完全な加水分解（約３時間）後、反応混合物を濃縮して、黄色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（濃度勾配溶出、５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ：６０％ヘキサン）で精製して、表題生成物である（２Ｓ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミンおよび（２Ｒ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（４３ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４０．７％）の分離不可能な１：１混合物を、白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８６−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１２Ｈ）、４．３４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．００（ｍ、２Ｈ）。
【０４５８】
Ｎ−（（２Ｓ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（（２Ｒ）−３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミドの混合物（化合物２４４）
【化１８２】
0005850944.tif 000214
。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（３．２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１μｌ、０．０７９ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（２．７２μｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣにより、アミンの完全な消費および生成物の形成が検知されるまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。ペーストをＢｉｏｔａｇｅ（５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製した。白色固体の生成物、Ｎ−（３−（（４Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４Ｈ−ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率８３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ７．８７−７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．５１−７．３５（ｍ、１２Ｈ）、５．４６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、５．１６−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、３．０１−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．０２、９．８０、１４．１９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．５１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
実施例４２。化合物２５０および２５１の合成。スキーム１１は、表題化合物の合成に含まれるステップを表す。
【０４６０】
スキーム１１
【化１８３】
0005850944.tif 000215
【０４６１】
エチル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテート
【化１８４】
0005850944.tif 000216
。ＥｔＯＨ（２００ｍＬ、３４２５ｍｍｏｌ）中の２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）酢酸（７．２８ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）溶液に、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．３０ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。４８時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃褐色の油を得た。未精製のエステルをシリカ（５０ｇ）のプラグで濾過し、生成物を４０％Ｅｔ２Ｏ：６０％ヘキサン（４００ｍＬ）で溶出した。濾液をその後濃縮して、透明油状の生成物、エチル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテート（８．５０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７０  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
エチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１８５】
0005850944.tif 000217
。トルエン（８５ｍＬ）中のエチル２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）アセテート（８．２２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ−テトラブチルアンモニウムブロミド（１．６７ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジブロモエタン（７．０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）、およびＮａＯＨ（３０ｍＬ、５８２ｍｍｏｌ、約１９．４Ｍ）を連続して添加した。反応混合物を、室温で激しく撹拌した。１時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＭＴＢＥで抽出した（３ｘ）。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ、水（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、透明油状の生成物、エチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（９．４９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
エチル１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１８６】
0005850944.tif 000218
。無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（９．４９ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．３１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。橙色の混合物に水を添加し、水層をＭＴＢＥで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層を１０％水性チオ硫酸ナトリウム、水（２ｘ）で洗浄し、乾燥して、淡黄色油状の生成物、エチル１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１２．５ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。生成物をさらに精製することなく、その後の反応で使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸
【化１８７】
0005850944.tif 000219
。ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のエチル１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボキシレート（１１．８ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）溶液に、水性ＮａＯＨ（８６ｍＬ、８６ｍｍｏｌ、１Ｍ）を添加した。濃褐色の二相反応混合物を激しく撹拌し、ＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣ分析によりＳＭの消費が検知されるまで（３〜４時間）、４５℃まで加熱した。４時間後、均一な混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。有機相を分離し、水相（ｐＨ約１４）を１Ｎの水性ＨＣｌ（ｐＨ１）（約１００ｍＬ）で酸性化した。水層を酸性化すると、生成物は結晶化する。３０分間激しく撹拌した後、固体を濾過し、冷水（０℃）で洗浄し（３ｘ５０ｍＬ）、乾燥して、白色の結晶を得た。生成物１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収率９４％）を、白色結晶として単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート
【化１８８】
0005850944.tif 000220
。トルエン（１５ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロパンカルボン酸（１．６０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）および粉末の４Åモレキュラーシーブ（予備乾燥した０．７６７ｇ、４８重量％）懸濁液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．５９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホルアジデート（１．５７６ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブタノール（１６．８０ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応槽に還流冷却器を取り付け、混合物を１００℃まで１時間加熱した。１時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ）、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜２０％ＥｔＯＡｃ：８０％ヘキサン）で精製した。濃縮後、白色結晶の生成物、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（１．５５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率７５％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６６】
Ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）シクロプロピル）カルバメート
【化１８９】
0005850944.tif 000221
。ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（０．２１９ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（II）（０．００２５ｇ、９．６４μｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．０１３４ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、その後無水１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）を添加した。反応槽を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージした（３ｘ）。フラスコに、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１５３ｍＬ、１．０５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２９４ｍＬ、２．１１３ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応槽を再度排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし、次いで１００℃まで加熱した。反応混合物は不均一になり、ＬＣ−ＭＳにより、１時間のうちに、反応完了と判断された。不均一な混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで漱ぎ（３ｘ）、濾液を濃縮して、黄色の油を得、その油は真空下で静置すると結晶化した。生成物、ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（０．２２６ｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、収率１００％）を、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
メチル２−（５−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）シクロプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロベンゾエート
【化１９０】
0005850944.tif 000222
。メチル２−ブロモ−５−クロロベンゾエート（０．２０５ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０４２ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、および無水リン酸カリウム、三塩基性（０．２７５ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）を入れた再密封可能なバイアルを、排気し、Ｎ２（ｇ）でパージした（３ｘ）。この固体に、ＭｅＯＨ（２ｘ１ｍＬ、２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（２ｘ１ｍＬ、合計２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）シクロプロピルカルバメート（０．２３６ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。懸濁液を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、バイアルを密封し、内容物を８０℃まで加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は、４時間のうちに、所望の生成物への完全な変換を示した。４時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨで洗浄し（３ｘ）、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン、次いで定組成の３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサン）で精製した。透明油状の生成物、メチル２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロベンゾエート（０．２２６ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、収率８６％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６８】
８−クロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］−６（５Ｈ）−オン
【化１９１】
0005850944.tif 000223
。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル２−（５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−５−クロロベンゾエート（１３１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、その時点でＬＣ−ＭＳ分析は、Ｎ−Ｂｏｃカルバメートの完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｘ１ｍＬ）、トルエン（１ｘ１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｘ１ｍＬ）で、過剰なＨＣｌを共沸的に除去した。得られた黄色の油を１０分間乾燥した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６９】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の未精製のアンモニウム塩酸塩（約１００ｍｇ）冷却懸濁液（−４０℃）に、臭化イソプロピルマグネシウム（０．４００ｍＬ、１．１６０ｍｍｏｌ）を滴加した。完全な添加後、反応混合物を室温まで昇温させ、さらに１５分間撹拌した。反応混合物に、１Ｎの水性ＨＣｌを添加した（水層のｐＨが約１になるまで）。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡黄色固体の生成物、８−クロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］−６（５Ｈ）−オン（０．０６３１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、２段階にて収率７１．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析によれば粗成生物は十分純粋であり、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７５  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
６，８−ジクロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］
【化１９２】
0005850944.tif 000224
。８−クロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］−６（５Ｈ）−オン（０．０６３１ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を添加した。反応混合物は不均一であり、溶解度を高めるためにＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加した。均一な混合物に、五塩化リン（０．０９２ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を、室温にて１回で添加した。反応混合物は、最終的には再度不均一に変化し（約＜１０分間）、ＬＣ−ＭＳ分析は、約３０分後、出発材料の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１０％の水性Ｎａ２ＣＯ３（２．８ｍＬ）で希釈した。最初の発泡後、混合物をさらに５〜１０分間撹拌し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。固体をシリカのプラグで濾過し、３０％ＥｔＯＡｃ：７０％ヘキサンで溶出した。オフホワイト固体の生成物、６，８−ジクロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］（６１．８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
８−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］（化合物２５０）
【化１９３】
0005850944.tif 000225
。トルエン（２２ｍＬ）中の６，８−ジクロロ−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］（６１．９ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）溶液に、４−フルオロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．２２ｍｇ、９．７１μｍｏｌ）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、その後水性Ｎａ２ＣＯ３（２１１μｌ、０．４２２ｍｍｏｌ、２Ｍ）を添加した。反応物を８２℃まで１５分間加熱し、その時点でＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ）、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物をＢｉｏｔａｇｅシステム（５％ＥｔＯＡｃ：９５％ヘキサン〜１０％ＥｔＯＡｃ：９０％ヘキサン）で精製した。白色結晶の生成物、８−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］（６２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８１−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４５−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、４Ｈ）。
【０４７２】
５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｃ］イソオキサゾロ［４，５−ｅ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）ピリジン−２−アミン（化合物２５１）
【化１９４】
0005850944.tif 000226
。８−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］（５７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を入れた２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９．１ｍｇ、９．９４μｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、その後１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を添加した。フラスコを排気し、Ｎ２（ｇ）でパージし（３ｘ）、反応混合物を１００℃まで加熱した。３時間後、ＬＣ−ＭＳ分析により、出発材料の約５０％の変換が観察された。反応混合物を室温まで冷却し、追加のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．１ｍｇ、９．９４μｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（６．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（７７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（５６ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をその後さらに２４時間、再度過熱した。２４時間後のＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物への約８０％の変換を示した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し（３ｘ）、濾液を濃縮して、濃褐色の油を得た。油をＢｉｏｔａｇｅシステム（２５％ＥｔＯＡｃ：７５％ヘキサン〜７０％ＥｔＯＡｃ：３０％ヘキサン、次いで定組成の７０％ＥｔＯＡｃ：３０％ヘキサン）で精製した。生成物を濃縮して、ゴム状の黄色固体を得、それに２−アミノ−ピリジンを混入した。固体をＩＰＡ（１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）で摩砕し、濾過した。固体をエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、濾過した。アミノピリジン（黄色の）を漱ぎ液中できれいに除去し、白色固体の生成物、５−（６−（４−フルオロフェニル）−１−メチルスピロ［ベンゾ［ｅ］イソオキサゾロ［５，４−ｃ］アゼピン−４，１’−シクロプロパン］−８−イル）ピリジン−２−アミン（０．０３２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を単離した。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１  ［Ｍ  ＋  Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．９７，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６０，８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝０．６２，８．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，４Ｈ）。
【０４７３】
実施例４２Ａ。化合物２６５の合成。
【０４７４】
４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１９５】
0005850944.tif 000227
。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３．２１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１．２２ｇ、２０ｍｍｏｌ）混合物を、１２時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物（２．４ｇ、９７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化１９６】
0005850944.tif 000228
。無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の化合物４−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン（１Ｍ）中の（４−クロロフェニル）マグネシウムブロミド（８ｍＬ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液によりクエンチし、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、白色固体の表題生成物（１．０ｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート
【化１９７】
0005850944.tif 000229
。水（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（６２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、（３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（０．９６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）溶液を９０℃まで加熱し、４時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル／酢酸エチル＝５：１で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、黄色油状の表題生成物（０．３ｇ、４７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７７】
（４−クロロフェニル）（４−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
【化１９８】
0005850944.tif 000230
。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルアセテート（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）溶液に、ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、水中１Ｎ）を添加した。混合物を、５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物（０．２ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０４７８】
（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート
【化１９９】
0005850944.tif 000231
。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４−クロロフェニル）（４−（５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）および塩化メタンスルホニル（０．０５ｍＬ）を、室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）を添加した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物（０．０３５ｇ、５６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
（４−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン
【化２００】
0005850944.tif 000232
。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（４−（３−（４−クロロベンゾイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メチルメタンスルホネート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃まで加熱し、１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル＝１：３で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物（３０ｍｇ、９４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０４８０】
６−（４−クロロフェニル）−１，８−ジメチル−４，８−ジヒドロイソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピラゾロ［４，３−ｅ］アゼピン（化合物２６５）
【化２０１】
0005850944.tif 000233
。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４−（５−（アジドメチル）−３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（４−クロロフェニル）メタノン（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、（石油エーテル／酢酸エチル＝１：３）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、白色固体の表題化合物（１５ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ｍ／ｚ  ３１２  ［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
【０４８１】
実施例４３。化合物２０９の合成。
【０４８２】
（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）プロパノエート
【化２０２】
0005850944.tif 000234
。丸底フラスコに、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１．２９ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加し、その後溶液を０℃まで冷却した。この溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６２ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後−７８℃まで冷却し、実施例１４に従って調製した中間体１７の１形態である、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）アセテート（１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後ヨードメタン（０．２８５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで一晩温めた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで水およびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅ（ＭＴＢＥ／ヘキサン類）により精製して、表題生成物（０．２５９ｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８３】
（２Ｒ）−２−（（６Ｓ）−４−（４−シアノフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｃ］チエノ［２，３−ｅ］アゼピン−６−イル）プロパンアミド（化合物２０９）
【化２０３】
0005850944.tif 000235
。この化合物を、一般的手順Ｈ、Ｌに従って、（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６Ｓ）−２，３，９−トリメチル−４−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｅ］チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−６−イル）プロパノエートから合成し、表題化合物（０．０９９ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を得た。
【０４８４】
実施例４４。本発明の追加の化合物。上述で開示される種々のスキームにより作製された、本発明の追加の化合物を、以下の表１３に示し、該表にはそれらの合成に使用された最終ステップの特定も含まれる。
【０４８５】
【表１３】
0005850944.tif 000236
【０４８６】
実施例４４Ａ。化合物１９２〜２６６の生物学的活性。ＢＲＤ４  ＡｌｐｈａＬｉｓａ結合アッセイ（「Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ」）（実施例２４を参照のこと）、ｃＭｙｃ  ＲＮＡ定量化ッセイおよび細胞ベースのＩＬ−６定量化アッセイにおける化合物１９２〜２６６の活性を、以下の表１４に示す。表１４において、「ｎ．ｔ．」＝試験せず、「＋」は０．５０μＭ未満の値；「＋＋」は０．５０μＭから１μＭの間の値；および「＋＋＋」は１μＭ超の値を表す。
【０４８７】
【表１４】
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【０４８８】
実施例４４Ｂ。ＬＰＳ誘導性ＩＬ−６産生プロトコルのＩｎ−ｖｉｖｏ阻害。動物施設到着時、週齢６週、体重１８〜２０ｇ／マウスの、雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウスを、このアッセイにおいて使用した。実験の開始前、動物施設中で５〜７日間、マウスを気候順化させた。試験物のいくつかの投与量群、ならびにビヒクルおよびデキサメタゾン対照群を含むように、マウスをランダムに実験群に分けた。実験開始（投与）の１２時間前からマウスを絶食させたが、水には自由にアクセスできるようにした。ＬＰＳ刺激の３０分前に、実験群の計画に従って、経口の経管栄養によりマウスに投与した。投与の間隔時間は１分間／マウスであった。
【０４８９】
ＬＰＳ誘発（LPS challenge）の２時間後、動物をＣＯ２吸入により麻酔し、心臓穿刺により、ＥＤＴＡコーティングされた管中に採血し、氷上においた。血漿を、３０００ｇ、４℃にて１５分間、遠心分離に付すことにより分離した。分離した血漿を分割量（５０μｌ／分割量）に分け、血漿ＩＬ−６のＥＬＩＳＡおよび薬剤レベルの分析を行うまで、−８０℃で保管した。投与の３０分後（従って、ＬＰＳ刺激時に）、サテライト群から化合物の濃度もサンプリングした。
【０４９０】
標準プロトコルに従ってＥＬＩＳＡを実施し、ビヒクル対照と比較した５０％阻害に基づいて、ＥＤ５０を算出した。結果を表１５に示す。（「＋＋」は１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を示す；「＋」は１０〜５０ｍｇ／ｋｇの間のＥＤ５０を示す。
【０４９１】
【表１５】
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【０４９２】
実施例４５。異種移植モデルにおけるＭｙｃ  ＲＮＡ定量化。雌性のＮＯＤ  ＳＣＩＤマウス（ハーラン社（Harlan））に、１０％マトリゲル中に再懸濁した、マウスあたり３×１０６個のＲａｊｉ細胞を、皮下注射により接種した。キャリパーによる測定で２００ｍｍ３〜４００ｍｍ３の大きさに達するまで、腫瘍を増殖させた。カルボキシ−メチル−セルロースの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液として調製された、異なる用量の化合物で、マウスを経口により治療した（５ｍＬ／ｋｇ）。治療後の指示された時点で、腫瘍を採取した。ＴＲＩｚｏｌ抽出を使用してＲＮＡを単離し、ＱｕａｎｔｉＧｅｎｅ（登録商標）アッセイのために処理した。ビヒクル対照と比較した５０％阻害に基づいて、ＥＤ５０を算出した。結果を表１６に示す。（「＋＋」は２０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を示す；「＋」は２０〜５０ｍｇ／ｋｇの間のＥＤ５０を示す。
【０４９３】
【表１６】
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【０４９４】
本発明のいくつかの実施形態を説明したが、我々の基本的実施例を変更して、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供し得ることは明白である。従って、本発明の範囲は、例として説明される特定の実施形態によってよりもむしろ、添付される特許請求の範囲により定義されるということが、理解されるであろう。
【０４９５】
本出願全体に渡って参照される、すべての参考文献（参考文献、発行された特許、特許出願公開、および同時継続中の特許出願を含む）の内容は、明確に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるものとする。特に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者に公知の意味と一致する。