(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
音刺激に対するニューロン反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態を検出するように適合された装置であって、
前記時間にわたって同一の音刺激（１０）を前記被験者に繰返し送って前記ニューロン反応パターンを誘発させるように動作する音刺激生成部を備え、前記音刺激（１０）は、未修正の音パルスの第１の列（１１）と、修正済みの音パルスの少なくとも１つの第２の連続的な列（１２）とを備え、前記装置はさらに、
前記ニューロン反応パターンに関連する脳幹反応信号を検出するように動作する検出部を備え、第１の脳幹反応信号（９０）は、前記音パルスの第１の列（１１）によって引起され、少なくとも１つの第２の脳幹反応信号（９１）は、前記修正済みの音パルスの第２の連続的な列（１２）によって引起され、前記装置はさらに、
前記脳幹反応信号に基づいて情報を格納するように動作する格納部と、
前記音刺激（１０）の各々について前記側方脳幹反応状態（１４）を前記時間にわたって繰返し判断するように動作する制御部とを備え、前記側方脳幹反応状態（１４）は、前記音刺激（１０）の前記第１の脳幹反応信号（９０）と前記少なくとも１つの第２の脳幹反応信号（９１）との比較（１３）により取得される相対的な値である、装置。
【請求項２】
生成された前記音パルスの第１の列は、繰返しの際に脳幹内の前記ニューロンのうちの少なくとも１つを誘発させるように構成される少なくとも１つの音パルスを備える予め定められた固定された音パルスの列であり、前記音パルスは、前記被験者の脳幹ニューロンの前記集団の活動を誘発させ、
生成された音パルスの第２の列は、前記音パルスの第１の列の少なくとも１つの修正済みの音パルスを備え、音パルスの第２の列を形成する音パルスの修正は、前記音パルスの列の各々の音パルスの前、後または上にノイズを追加すること、および／または、前記音パルスの第１の列と比較して前記音パルスの第２の列の周波数および／または振幅の増大および／または減少によるものを備え、
前記第１の脳幹反応信号（９０）は、前記音パルスの第１の列（１１）に対応し、前記
被験者の側方脳幹反応状態についての、前記音刺激（１０）の範囲内の基準状態信号を与える、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御部は、前記時間にわたって前記側方脳幹反応状態の進展を検出するように適合され、
複数の音パルスからなっている場合には、前記制御部は、前記音刺激の第１の列および前記音刺激の少なくとも第２の列から第１の平均脳幹反応信号および少なくとも１つの第２の平均脳幹反応信号を判断するように動作し、
前記制御部は、さまざまな音刺激に対するさまざまなニューロン反応を同時にモニタリングするように動作する、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
被験者の検出された前記側方脳幹反応状態は、前記被験者の側方脳幹反応状態のパターンプロファイルである、請求項１から３のいずれかに記載の装置。
【請求項５】
前記制御部は、前記パターンプロファイルと既知のプロファイルの集団を含むデータベースからの既知のプロファイルとを比較し、前記被験者が向精神性の化合物または物質または食品の影響下にあるか否かを判断するように適合される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記制御部は、前記向精神性の化合物または物質または食品を定性的および／または定量的に判断するように適合される、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記制御部は、前記パターンプロファイルと既知のプロファイルの集団を含むデータベースからの既知のプロファイルとを比較し、前記被験者にとって効果的な療法および／または治療を判断するように適合される、請求項４に記載の装置。
【請求項８】
請求項１から４のいずれかに記載の装置を備える、被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するためのシステムであって、
前記システムは、第１の時間である時間にわたって、音パルスの第１の列と少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備える音刺激を繰返し生成して、前記被験者に前記音刺激を送るように適合され、
前記システムは、前記第１の時間にわたって繰返される前記音刺激の前記第１の脳幹反応信号（９０）と前記少なくとも１つの第２の脳幹反応信号（９１）との比較に基づいて前記被験者の側方脳幹反応状態ベースラインを設定するように動作する、システム。
【請求項９】
前記システムは、向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボまたは療法の投与後、第２の時間である少なくとも前記時間にわたって、前記音刺激を繰返し生成して前記被験者に送るように適合され、
前記第２の時間継続する測定セッション中に、被験者の脳幹反応状態の進展は前記システムによってリアルタイムでモニタリングされて判断され、前記被験者の脳幹反応状態の進展の判断は、現在の側方脳幹反応状態と前記被験者の前記ベースラインとの比較である、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記システムは、前記被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボまたは療法の短期的な効果または影響を判断するように適合される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記システムは、第１のセッション後の後の機会において引き続き行なわれる少なくと
も第２の測定セッションにおいて前記音刺激を繰返し生成して前記被験者に送るように適合され、前記制御部は、前記現在の側方脳幹反応状態と前記被験者の前記ベースラインとの比較として前記被験者の脳幹反応状態の進展を判断するように動作し、前記ベースラインは前記第１の測定セッションにおいて設定される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１２】
前記システムは、前記被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの長期的な治療効果または影響を判断するように適合される、請求項１１に記載のシステム。
【請求項１３】
音刺激に対するニューロン反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態を検出する装置の制御部が当該装置を制御する方法であって、
前記ニューロン反応パターンを誘発させる同一の音刺激を前記時間にわたって前記被験者に繰返し与えるよう前記装置を制御するステップを備え、前記音刺激は、未修正の音パルスの第１の列と、少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備え、前記方法はさらに、
前記未修正の音パルスの第１の列によって第１の脳幹反応信号を誘発させ、前記修正済みの音パルスの第２の列によって第２の脳幹反応信号を誘発させるよう前記装置を制御するステップと、
前記ニューロン反応パターンに関連する前記第１および第２の反応信号を検出するよう前記装置を制御するステップと、
前記音刺激の各々の前記第１および第２の脳幹反応信号の比較に基づいて前記側方脳幹反応状態を相対的な値として前記時間にわたって繰返し判断するよう前記装置を制御するステップとを備え、前記方法は、常に同一の音パルスである前記音刺激の繰返しの際に、予め定められた固定された音パルスの列を備える前記音パルスの第１の列を生成するよう前記装置を制御するステップを備え、前記音パルスは前記被験者の脳幹ニューロン活動の活動を判断するために用いられ、および／または、前記方法は、前記音パルスの第１の列の少なくとも１つの修正済みの音パルスを備える前記音パルスの第２の列を生成するよう前記装置を制御するステップを備える、方法。
【請求項１４】
前記音パルスの第１の列に対応する前記第１の脳幹反応信号である前記被験者の側方脳幹反応状態についての、前記音刺激の範囲内の基準状態信号を与えるよう前記装置を制御するステップと、
前記時間にわたって前記側方脳幹反応状態の進展を判断するよう前記装置を制御するステップと、
前記音刺激の第１の列および前記音刺激の少なくとも第２の列が複数の音パルスからなっている場合には、第１の平均脳幹反応信号および少なくとも第２の平均脳幹反応信号を判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
被験者の側方脳幹反応状態のパターンプロファイルである前記被験者の前記側方脳幹反応状態を検出するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記パターンプロファイルと既知のプロファイルの集団を含むデータベースからの既知のプロファイルとを比較し、前記被験者が向精神性の化合物または物質または食品の影響下にあるか否かを判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記向精神性の化合物または物質または食品を定量的および／または定性的に判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記パターンプロファイルと既知のプロファイルの集団を含むデータベースからの既知のプロファイルとを比較し、前記被験者にとって効果的な療法および／または治療を判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
第１の時間にわたって、前記音パルスの第１の列と少なくとも前記修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備える前記音刺激を繰返し生成して、向精神性の化合物または物質または食品または療法の影響下にない前記被験者に前記音刺激を送ることによって、前記被験者の側方脳幹反応状態ベースラインを設定するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項１３から１５のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボまたは療法の投与後、少なくとも第２の時間にわたって、前記音刺激を繰返し生成して前記被験者に送るよう前記装置を制御するステップと、
前記第２の時間継続する測定セッション中に、前記被験者の脳幹反応状態の進展をリアルタイムでモニタリングして判断するよう前記装置を制御するステップとをさらに備え、前記被験者の脳幹反応状態の進展の判断は、現在の側方脳幹反応状態と前記被験者の前記ベースラインとの比較である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボまたは療法の短期的な効果または影響を判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
第１のセッション後の後の機会における少なくとも第２の測定セッションにおいて、前記音刺激を繰返し生成して前記被験者に送る前記ステップを引き続き実行するよう前記装置を制御するステップと、
前記現在の側方脳幹反応状態と前記被験者の前記ベースラインとを比較することによって前記被験者の脳幹反応状態の進展を判断するよう前記装置を制御するステップとをさらに備え、前記ベースラインは前記第１の測定セッションにおいて設定される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの長期的な治療効果または影響を判断するよう前記装置を制御するステップをさらに備える、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験者が向精神性の化合物または物質または食品または療法の影響下にない場合、前記第１の時間中に前記ベースラインを設定し、前記被験者への向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボまたは療法の投与後、前記第２の時間中に測定を行なうよう前記装置を制御するステップを備える、請求項２０または２２に記載の方法。
【請求項２５】
音刺激に対するニューロン反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態を検出するためのコンピュータによる処理のためのコンピュータプログラムを組み入れたコンピュータ可読媒体であって、前記コンピュータプログラムは複数のコードセグメントを備え、前記複数のコードセグメントは、
前記ニューロン反応パターンを誘発させる同一の音刺激を前記被験者に繰返し与えるための第１のコードセグメントを備え、前記音刺激は、音パルスの第１の列と、少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備え、前記複数のコードセグメントはさらに、
前記音パルスの第１の列によって誘発された第１の脳幹反応信号および前記修正済みの音パルスの第２の列によって誘発された第２の脳幹反応信号を測定するための第２のコードセグメントと、
前記ニューロン反応パターンに関連する前記第１および第２の脳幹反応信号を検出するための第３のコードセグメントと、
前記音刺激の前記第１および第２の脳幹反応信号の比較に基づいて、各々の音刺激について前記時間にわたって相対的な値として前記側方脳幹反応状態を繰返し判断するための第４のコードセグメントとを備える、コンピュータ可読媒体。
【請求項２６】
聴力検査脳幹反応システムであって、
得られた脳幹反応状態の差に基づいて人の脳に対する物質の効果を検出する検出部を、備え、
前記物質は精神活性化合物であり、前記効果は前記精神活性化合物によって引起され、または前記物質は食品であり、前記効果は前記食品によって引起され、または前記物質は医薬品であり、前記効果は前記医薬品によって引起され、または前記物質は前記人に投与される化学物質であり、前記効果は前記化学物質によって引起され、または前記物質はハーブ化合物であり、前記効果は前記ハーブ化合物によって引起され、または前記物質は前記人が吸入するガスであり、前記効果は前記ガスによって引起され、または前記物質は前記人がさらされる香料であり、前記効果は前記香料によって引起され、
前記検出部は、前記人が前記効果をいつ認識し始めるかを判断する判断部を含み、前記効果は、被験者が前記効果に気付く前に判断される。
【請求項２７】
請求項１から７のいずれかに記載の装置は、さらに、得られた脳幹反応状態の差に基づいて人の脳に対する物質の効果を検出するように適合されて、
前記物質は精神活性化合物であり、前記効果は前記精神活性化合物によって引起され、または前記物質は食品であり、前記効果は前記食品によって引起され、または前記物質は医薬品であり、前記効果は前記医薬品によって引起され、または前記物質は前記人に投与される化学物質であり、前記効果は前記化学物質によって引起され、または前記物質はハーブ化合物であり、前記効果は前記ハーブ化合物によって引起され、または前記物質は前記人が吸入するガスであり、前記効果は前記ガスによって引起され、または前記物質は前記人がさらされる香料であり、前記効果は前記香料によって引起され、前記制御部は、前記人が前記効果をいつ認識し始めるかを検出するよう適合され、前記効果は、被験者が前記効果に気付く前に検出される。
【請求項２８】
被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するためのシステムであって、請求項２７に記載の装置を備える、システム。
【請求項２９】
請求項１３から２４のいずれかに記載の方法は、さらに、得られた脳幹反応状態の差に基づいて人の脳に対する物質の効果を検出するよう前記装置を制御するステップを備え、 前記物質は精神活性化合物であり、前記効果は前記精神活性化合物によって引起され、または前記物質は食品であり、前記効果は前記食品によって引起され、または前記物質は医薬品であり、前記効果は前記医薬品によって引起され、または前記物質は前記人に投与される化学物質であり、前記効果は前記化学物質によって引起され、または前記物質はハーブ化合物であり、前記効果は前記ハーブ化合物によって引起され、または前記物質は前記人が吸入するガスであり、前記効果は前記ガスによって引起され、または前記物質は前記人がさらされる香料であり、前記効果は前記香料によって引起され、
前記効果を検出するよう前記装置を制御するステップは、前記人が前記効果をいつ認識し始めるかを検出するよう前記装置を制御するステップを含み、前記効果は、被験者が前記効果に気付く前に検出される。
【請求項３０】
脳パターン分析による物質のブラインド特定のために被験者の側方脳幹反応状態を検出するように適合され、または、向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするように適合される聴力検査脳幹反応システムであって、
ＡＤＨＤ薬の薬剤が人に対していつ効果があるかを検出する検出部を備え、
前記検出部は、前記効果を、特定のニューロンについて側方脳幹反応状態の平均活性の減少を検出することによって検出する、聴力検査脳幹反応システム。
【請求項３１】
請求項１から７のいずれかに記載の装置は、脳パターン分析による物質のブラインド特定のために被験者の側方脳幹反応状態を検出するため、または、前記使用は、向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするために適合されて、
前記装置は、ＡＤＨＤ薬の薬剤が人に対していつ効果があるかを検出する効果検出部をさらに備え、
前記効果検出部は、その特定のニューロンについて側方脳幹反応状態の平均活性の減少を検出することによって前記効果を検出する。
【請求項３２】
脳パターン分析による物質のブラインド特定のために被験者の側方脳幹反応状態を検出するため、または、前記使用は、向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするためのシステムであって、請求項３１に記載の装置を備えるシステム。
【請求項３３】
請求項１３から２４のいずれかに記載の方法は、脳パターン分析による物質のブラインド特定のために被験者の側方脳幹反応状態を検出するため、または、向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするために、ＡＤＨＤ薬の薬剤が人に対していつ効果があるかを検出するよう前記装置を制御するステップをさらに備え、前記効果は、特定のニューロンについて側方脳幹反応状態の平均活性の減少を検出することによって検出される。
【請求項３４】
請求項１３から２４のいずれか１項に記載の方法をコンピュータに実行させるためのプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、刺激性、特に聴性脳幹反応の分野、ならびに関連の装置、システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脳幹反応電位を誘発させるために被験者の聴覚刺激を使用できることが知られているが、聴覚刺激以外の他の刺激が使用されてもよい。聴性脳幹反応聴力検査は、聴力損失または難聴をモニタリングするための公知のスクリーニング検査である。
【０００３】
例えば、国際特許出願ＷＯ２００８／００６１６４は、複数の刺激を与え、当該刺激に反応して電気生理学的信号を検出することによって聴性脳幹反応を得る方法であって、当該刺激に基づいて回復信号が生成され、反応は当該電気生理学的信号および当該回復信号から判断される、方法を開示している。
【０００４】
最近では、特定の脳幹障害を診断するために新たな出願が展開されている。
例えば、すべての目的で全文が引用によって援用される、本願と同一出願人の国際特許出願ＷＯ２００６／０６２４８０では、統合失調症などの脳幹障害の診断システムおよび方法が開示されている。
【０００５】
ＷＯ２００７／０５０７８０は、特定の神経状態に関連付けられた神経系のさまざまな局面を反映する生物学的および他の反応を検知するためのモニタリングシステムおよび方法を開示している。神経系に対する刺激効果が評価される。１つの方法は、神経系を刺激するステップと、神経系に対する刺激の効果について少なくとも１つの神経状態をモニタリングするステップと、少なくとも１つの神経状態のモニタリングから多次元データを収集するステップと、刺激と少なくとも１つの神経状態に対する効果との多次元相互作用を判断するために多次元データを分析するステップとを含む。評価される神経状態は、催眠状態、無痛覚状態、弛緩状態、ストレス状態、鬱状態、不安状態、アロスタシス、免疫反応、およびそれらの組合せを含む。
【０００６】
神経状態は、薬剤刺激を含む特定の刺激の影響を受ける可能性がある。国際特許出願ＷＯ２００７／０８４９７９には、動物のニューロン活動に対する向精神化合物または治療の効果を評価するための方法であって、繰返し与えられる少なくとも１つの刺激に反応してニューロンが生成する情報の量の変化を判断するステップを含む、方法が開示されている。当該変化は、向精神化合物または治療を投与することによって引起される。また、動物に対する有効性について向精神化合物をスクリーニングする方法であって、当該動物のニューロン集団における感覚識別の変化を使用することを伴い、当該感覚識別は、当該動物に繰返し与えられる１つ以上の刺激に反応して得られ、当該感覚識別の変化は、当該動物に向精神化合物を投与することにより生じる、方法も提供している。
【０００７】
ＵＳ６５５６８６１は、母親の腹部に設置され、可聴音、すなわちクリック音を発生させて母親の子宮内の胎児の聴性脳幹誘発反応（auditory brainstem evoked responses：ＢＡＥＲ）をもたらすようにパルスを発するトランスデューサを利用する胎児脳モニタ（Fetal Brain Monitor：ＦＢＭ）を開示している。胎児の脳波は、バイオセンサによって検出され、増幅され、デジタルデータに変換され、分析され、１つの実施例においてはデジタルくし形フィルタを用いて信号／ノイズ比を向上させる。コンピュータシステムは、ＱＥＥＧ（定量的ＥＥＧ）を用いて、胎児からのデータと標準データまたは胎児自身のデータの以前の状態（自己基準）とを比較する。
【０００８】
ＵＳ６５５６８６１に開示されている基本的な考え方は、データと胎児の集団からの標準データとを比較して、聴性脳幹誘発電位が正常であるか異常であるかを判断するというものである。これは、聴性脳幹誘発反応のモニタリングに用いられるものと類似した未修正のクリック音またはパルスを用いることによって行なわれる。簡単に説明するこれに対する代替案または補完案は、自己基準を用いるというものであり得る。記載の自己基準とは、モニタリングされる胎児の初期状態または以前の状態である初期記録のことである。平均化された多数の刺激を備えるセッションである連続的な記録は各々、（特定の開始時点などの）初期状態または以前の状態と比較され、初期状態からの変化の程度が判断される。すなわち、胎児の脳は胎児の以前の状態に対して評価され、何らかの以前の状態に対する連続的な測定の比較が可能になる。これは、胎児の中枢神経系の成長を辿るようになされる。教示されている自己基準は、絶対値で表される測定データを有するという問題を解決するために、修正済みのクリック音の列から、修正済みのクリック音の列に関連して短期間に未修正のクリック音の列を被験者に繰返し与えることを開示していない。絶対値は、例えば薬の影響下にある被験者の脳幹プロファイルと別の被験者とを比較する際、または、被験者が特定の物質にどの程度反応するかを判断するためには、問題でありかつ望ましくないものである。これは、ＡＤＨＤ、鬱病、ストレスなどのような脳に関連する疾患を治療するために服用される薬剤などによる治療の効率の判断では、特に興味深い。
【０００９】
加えて、上で参照した先行技術文献は非常に一般的である。一般に、検査を受ける個人間のばらつきは非常に大きい。先行技術の開示はこのことを考慮に入れていない。ばらつきは、例えば、個々に異なる認知能力または意識または薬剤の有効性によって引起される。これは、検査結果の大きすぎるばらつきを回避するために、これまではすべての被験者を適合性がある個々人のグループに手作業で分ける必要があったことを意味する。加えて、先行技術によって記録される測定値は、絶対値に依拠しており、検査を受けた個人の効果ではない。さらに、与えられる刺激は複製または再現することが困難であり、記録されたデータにさらなるばらつきをもたらす。これにより、ある個人からの測定値と別の個人からの測定値との確実な比較を行なうことが困難になり、脳の小さな部分に測定値を集中させることによって、例えば薬理学と関係がある微妙な変化を見るために使用され得る複雑なパターンが見逃されてしまう。上記のシステムおよび方法の別の欠点は、脳幹全体からの反応をカバーしないので、特定の予想される効果をどこで探すべきかを医師が知っている必要があることである。
【００１０】
したがって、脳幹反応状態の進展を判断するための改良された技術が有利であり、特に柔軟性、費用対効果、ロバスト性、信頼性および／または患者への配慮を向上させることができることが有利であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の実施例は、好ましくは、添付の特許請求の範囲に従ったシステム、方法、コンピュータ可読媒体およびコンピュータプログラムを提供することによって、上記のような当該技術分野における１つ以上の不備、不利な点または問題を単独でまたは任意の組合せで軽減、緩和または解消しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
被験者の側方脳幹反応状態の進展は、聴覚刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって判断される。より特定的には、本発明は、聴覚刺激に対する被験者の側方脳幹反応状態の複雑なプロファイルを得ることを提供する。聴覚刺激は、以下では「音パルス」と呼ばれるが、一部の実施例においては一過性のピーク、クリック音、トーンバースト、または繰返し与えるのに適した他の好適なタイプの聴覚刺激であり得る。
【００１３】
本開示の第１の局面に従って、音刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するように適合された装置を提供する。当該装置は、上記時間にわたって同一の音刺激を上記被験者に繰返し送って上記ニューロン反応パターンを誘発させるように動作する音刺激生成部を備える。当該音刺激は、未修正の音パルスの第１の列と、修正済みの音パルスの少なくとも１つの第２の連続的な列とを備える。さらに、当該装置は、上記ニューロン反応パターンに関連する脳幹反応信号を検出するように動作する検出部を備える。第１の脳幹反応信号は、上記音パルスの第１の列によって引起される。少なくとも１つの第２の脳幹反応信号は、上記修正済みの音パルスの第２の列によって引起される。加えて、上記脳幹反応信号に基づいて情報を格納するように動作する格納部が設けられる。さらに、制御部は、上記第１の反応信号と上記少なくとも１つの第２の反応信号との比較に基づいて上記音刺激の各々について上記側方脳幹反応状態の進展を判断するように動作する。
【００１４】
同一の音刺激が同時にまたは交互に被験者の左側および右側に与えられる。
これは、好ましくは、繰返し可能な個々の独立した音刺激を与えるために、被験者の左右の聴覚チャネルへの標準的な音源によってなされる。
【００１５】
このようにして、左右の脳幹の側方反応がそれぞれ検出される。
より正確な分析につながるより多くのデータの提供以外に、それは例えば左側と右側との反応の差を観察するために用いられてもよい。
【００１６】
代替的に、異なる音刺激が同時にまたは交互に被験者の左側および右側に与えられ得る。
【００１７】
反応は音刺激の消失後わずか１０ミリ秒で測定されるため、皮質下領域からのニューロン反応のみが記録される。皮質下構造の電気生理学的活性は、脳の皮質部から記録される活性よりもロバスト性があり、安定している。反応パターンは、１秒またはそれよりも速い活性更新時間で、リアルタイムでユーザに提示される。したがって、測定結果は、迅速に更新されかつ非常に安定性があることによって、特に有利である。
【００１８】
このことの何らかの効果は、例えばある物質の脳に対する効果をいつ人が認識し始めるかによる得られる反応の差を、非常に高い時間分解能で確実に検出できることである。この効果は、精神活性化合物の効果であってもよい。他の実施例においては、当該物質は食品を含んでいてもよい。代替的にまたはさらに、当該物質は、医薬品、化学物質、ハーブ化合物、ガス、香料などを含んでいてもよい。したがって、この効果は、被験者が効果に気付く前であっても、非常に早期に判断することができる。したがって、検査が皮質に対して行なわれた場合と比較して、測定は歪みが少なく、含まれるノイズが少なくなる。これは、一部には、被験者が音刺激にまだ気付いていないために音刺激を処理する時間がなかったという事実によって説明される。
【００１９】
これは、刺激後わずか１０ミリ秒で反応が測定されるのでもたらされる。すべての目的で全文が引用によって援用される、本願と同一出願人の国際特許出願ＷＯ２００６／０６２４８０に開示されているように測定が好適に起動される。これによっても、被験者の認知能力、注意力および薬剤から独立して検査を行なうことが可能になる。
【００２０】
本発明のシステムの一部の実施例は、脳幹内のニューロンのうちの少なくとも１つを誘発させる少なくとも１つの音パルスを備える予め定められた固定された音パルスの列である、生成された音パルスの第１の列を提供する。上記の音刺激の繰返しの際、常に同一の音パルスに基づいて、繰返される音パルスは、被験者の脳幹ニューロンの集団の平均活動を誘発させる。生成された音パルスの第２の列は、音パルスの第１の列の少なくとも１つの修正済みの音パルスを備える。これは、音パルスの第２の列が音パルスの第１の列とは異なっていることを意味する。
【００２１】
音パルスの第２の列を形成する第１の音パルスの修正は、音パルスの第１の列の各々の音パルスの前、後または上にノイズを追加することによってなされてもよい。代替的にまたはさらに、音パルスの第１の列の周波数を増加または減少させてもよい。代替的にまたはさらに、音パルスの第２の列を得るために、音パルスの第１の列の振幅を変化させてもよい。
【００２２】
一部の実施例においては、パルスの第２の列は、未修正の形態の音パルスの第１の列の音パルスのうちの少なくとも１つであってもよい。これによって、誘発された脳幹ニューロンに対する消耗効果を検査することができる。
【００２３】
当該装置の１つの特徴は、ニューロンのうちの少なくとも１つから反応を誘発させることだけに焦点を合わせたとしても、反応信号は脳幹のすべてのニューロンからの情報を含むことになる、ということである。これが側方脳幹反応である。
【００２４】
一部の実施例においては、第１の反応信号は、音パルスの第１の列に対応し、被験者の側方脳幹反応状態について得られる基準状態信号を与える。ここで、当該制御部は、第２の反応信号と被験者の基準状態信号との比較に基づいて側方脳幹反応状態の進展を判断するように動作する。
【００２５】
被験者が自身の基準であるので、例えば同一の物質の影響下にある状態で、ある被験者の脳幹反応状態と別の被験者のものとを比較する際に、絶対値の問題が回避される。
【００２６】
一部の実施例においては、上記の局面に係る装置を備える、被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するように適合されたシステムが提供される。当該システムは、第１の時間にわたって、音パルスの第１の列と少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備える音刺激を繰返し生成して、上記被験者に当該音刺激を送るように適合される。
【００２７】
一部の実施例においては、当該システムは、音パルスの少なくとも２つの連続的な列を備える音刺激を繰返し生成して、被験者に当該音刺激を送り、当該被験者は、向精神性の化合物または物質または食品または療法の影響下にはない。これは、音パルスの第２の修正済みの列に対する被験者の側方脳幹反応状態ベースラインを設定するためになされる。
【００２８】
影響を受けていない時、例えば向精神性の化合物または物質または食品の影響下にない時の被験者の平均脳幹活性を得るためにベースラインが設定される。そして、脳幹反応状態活性の進展が当該ベースラインからパーセンテージとして有利に計算されてもよい。これにより、測定によって与えられるデータが大量であるにも関わらず、計算がより負担の少ないものになる。
【００２９】
本発明の一部の実施例においては、当該システムは、音刺激を繰返し生成して被験者に送るように適合され、第１の時間継続する測定セッション中に、被験者の脳幹反応状態の進展はリアルタイムでモニタリングされて判断される。そして、被験者の脳幹反応状態の進展の判断は、現在の側方脳幹反応状態と被験者のベースラインとの比較に基づいて有利に判断される。
【００３０】
したがって、一部の実施例においては、当該制御部は、被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの短期的な効果または影響を判断するように適合される。
【００３１】
これは、向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするために有利に用いられてもよい。
【００３２】
一部の実施例においては、当該システムは、第１の測定セッション中および引き続き第２の時間中の後の機会における少なくとも第２の測定セッション中に、音刺激を繰返し生成して被験者に送るように適合される。そして、被験者の脳幹反応状態の進展の判断は、現在の側方脳幹反応状態と被験者のベースラインとの比較に基づく。ベースラインは第１の測定セッションにおいて設定され、後の測定セッションで利用可能である。
【００３３】
したがって、一部の実施例においては、当該制御部は、被験者の脳幹反応状態に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの長期的な治療効果または影響を判断するように適合される。
【００３４】
長期間に関連するこれらの実施例は、偏差の正規化を測定するために用いられてもよい。これは、あるセッション下で測定された反応状態が平均化された後、ベースラインと比較されるという事実のためである。これは、システムまたは方法のユーザに対して、より長い時間にわたって向精神性の化合物または物質または食品の臨床治療効果を測定できる可能性を与える。
【００３５】
一部の実施例においては、さまざまな音刺激に対するさまざまなニューロン反応が同時にモニタリングされる。
【００３６】
これは、向精神性の化合物または物質または食品がどこでおよび／またはどれほど被験者に効果があるかを示すために用いられてもよく、薬剤開発企業または研究グループにとって重要なツールであり得る。
【００３７】
本発明の一部の実施例においては、被験者の検出された側方脳幹反応状態は、被験者の側方脳幹反応状態の心理音響プロファイルの基礎である。
【００３８】
これは被験者の脳幹反応パターンの心理音響プロファイルを与え、被験者が自身の基準であるので、当該プロファイルと他の被験者のプロファイルとを比較することができる。
【００３９】
一部の実施例においては、当該制御部は、当該プロファイルとプロファイルの集団を含むデータベースからのプロファイルとを比較し、この比較に基づいて、被験者が向精神性の化合物または物質または食品の影響下にあるか否かを判断するように適合される。
【００４０】
被験者のプロファイルを用いて、それとデータベースシステムに格納されたプロファイルとを比較することによって、被験者がどのタイプの向精神性の化合物または物質または食品の影響下にあるかを検出することができる。また、プロファイルは、同様に、どのタイプの薬剤が被験者の最良の反応を生み出すかを示すために用いられてもよく、そのため被験者に最も役立つ。したがって、一部の実施例によって物質の治療効率を判断できる。
【００４１】
一部の実施例においては、当該制御部は、向精神性の化合物または物質または食品を定量的に判断するように適合される。さらにまたは代替的に、当該制御部は、向精神性の化合物または物質または食品を定性的に判断するように適合される。すべての測定および検査は、定量的および／または定性的に行なわれてもよい。
【００４２】
当該システムは、そのロバスト性および低ノイズのために、被験者に対する影響、例えば投与された物質の小さく微妙な変化、相違またはばらつきを検出できる。
【００４３】
本開示の別の局面に従って、音刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出する方法を提供する。当該方法は、ニューロン反応パターンを誘発させる音刺激を当該時間にわたって被験者に繰返し与えるステップを備え、当該音刺激は、第１の列と、少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備える。さらに、当該方法は、音パルスの第１の列によって第１の反応信号を誘発させ、修正済みの音パルスの第２の列によって第２の反応信号を誘発させるステップを備える。加えて、当該方法は、ニューロン反応パターンに関連する脳幹反応信号を検出するステップを備える。当該方法は、第１および第２の反応信号の比較に基づいて側方脳幹反応状態の進展を判断するステップを備える。当該方法はさらに、常に同一の音パルスである音刺激の繰返しの際に、予め定められた固定された音パルスの列を備える音パルスの第１の列を生成するステップを備え、音パルスは被験者の脳幹ニューロン活動の活性を判断し、および／または、当該方法は、音パルスの第１の列の少なくとも１つの修正済みの音パルスを備える音パルスの第２の列を生成するステップを備える。
【００４４】
本開示のさらなる局面に従って、コンピュータによる処理のためのコンピュータプログラムを組み入れたコンピュータ可読媒体を提供する。当該コンピュータは、音刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するための、本開示の上記の装置局面の制御部などの計算装置であってもよく、当該コンピュータプログラムは複数のコードセグメントを備える。第１のコードセグメントは、ニューロン反応パターンを誘発させる音刺激を被験者に繰返し与えることを制御するために設けられ、当該音刺激は、音パルスの第１の列と、少なくとも修正済みの音パルスの第２の連続的な列とを備え、第１の反応信号は音パルスの第１の列によって誘発され、第２の反応信号は修正済みの音パルスの第２の列によって誘発される。第３のコードセグメントでは、脳幹反応信号が、ニューロン反応パターンに関連する測定信号から検出される。第４のコードセグメントでは、第１および第２の反応信号の比較に基づいて側方脳幹反応状態の進展が検出される。
【００４５】
本発明のさらなる実施例は従属請求項に規定されており、本発明の第２の局面および後続の局面の特徴は、変更すべきところは変更して、第１の局面の特徴と同様である。
【００４６】
ここで、本明細書中の「時間」という用語は時には測定セッションと呼ばれ、または、セッションのみが、１回の測定もしくはリアルタイムのモニタリングを行なうのにかかる時間、または、精神活性の化合物、物質、食品もしくは医薬品／薬剤の効果を確立するのにかかる時間と定義される。
【００４７】
１回の測定セッションの場合、当該時間は２時間よりも短くてもよく、好ましくはおよそ４０分であってもよい。当該時間は４０分よりも長くてもよい。好ましくは、１回のセッションの時間は２０分〜２時間の時間範囲内である。一部の例においては、好ましい時間は１〜１０分などのように数分ほどであってもよい。
【００４８】
リアルタイムモニタリングの場合、時間は、化合物または物質が被験者に投与される前の時点から規定されてもよい。リアルタイムモニタリングの時間は、化合物または物質の効果が活性化して安定する時点または効果が減少し始める時点で中断されてもよい。一部の実施例においては、合計時間は、少なくとも２つの時間、すなわちベースラインを設定するための、化合物または物質を投与する前の第１の時間と、化合物または物質の投与直後または数分〜数時間の時間範囲内などの第１の時間に連続して実行され得る少なくとも第２の時間とからなっていてもよい。
【００４９】
第１の時間は、２時間よりも短くてもよいが、好ましくは約２０分、約１５分、約１０分などのように４０分よりも短くてもよい。少なくとも第２の時間は、２時間よりも短くてもよく、好ましくはおよそ４０分であってもよい。一部の例においては、第１の時間は１〜１０分などのように数分ほどであってもよい。
【００５０】
一部の実施例では、第２の時間は、投与された化合物または物質の効果が活性化される、安定するまたは減少し始めるまでの時間に左右され得る。第２の時間は、２時間よりも短くてもよいが、好ましくは４０分よりも短くてもよい。第２の時間は、精神活性の化合物、物質または食品の効果をより長い時間にわたって調べる必要がある場合には、４０分よりも長くてもよい。好ましくは、第２の時間の時間は、２０分〜２時間の範囲内である。一部の例においては、当該時間は１〜１０分などのように数分ほどであり得る。
【００５１】
代替的におよび／またはさらに、一部のリアルタイムの実施例においては、第２の時間は、各時間の間に数日間の中断がある状態で、後に実行されてもよい。
【００５２】
代替的におよび／またはさらに、検出を目的として、被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するために、２つ以上のセッションまたは時間にわたって、例えば精神活性の、化学的なまたはハーブの化合物、物質または食料品または香料の長期的な治療効果を確立するまたは調べることが用いられてもよい。このような場合、（第１、第２、第３のセッションなどの）これらのセッションまたは時間は、後に実行されてもよい。２つの後続のセッションとセッションとの間には、数時間、数日、数週間または数ヶ月などの特定の時間が経過することになる。ほとんどの場合、２つのセッション間の特定の時間は、単一のセッションまたは時間よりも実質的に長い。後に実行されるセッションは、本明細書では第１の時間または第１のセッションと呼ばれてもよく、後に実行される時間は、第３の時間、第４の時間、第５の時間などのように少なくとも第２の時間または少なくとも第２のセッションと呼ばれてもよい。通常、後に実行されるセッションはすべて、数週間の期間にわたって行なわれるが、数ヶ月または数年であってもよい。
【００５３】
聴覚刺激は、一過性のピーク、クリック音、トーンバースト、または繰返し与えるのに適した他の好適なタイプの聴覚刺激を含むがこれらに限定されない「音パルス」または信号と定義されてもよく、またはそのように呼ばれてもよい。当該刺激は、刺激が与えられる被験者が聴覚によって知覚するようなものであるべきである。したがって、心理音響学の分野で規定されているように、人間の被験者に与えられる音刺激は２０Ｈｚ〜２００００Ｈｚの周波数を有していてもよく、振幅は、０ｄＢ以上と規定される可聴性の下限からであってもよいが、好ましくは用いられる周波数の損傷レベル未満であってもよい。好ましくは、用いられる特定の周波数の最小しきい値振幅以上であるが、周波数の損傷レベル未満である振幅が用いられてもよい。好ましくは、振幅は、約０〜１２０ｄＢ、好ましくは約０〜１００ｄＢ、好ましくは約０〜９０ｄＢ、好ましくは約７０ｄＢであってもよい。
【００５４】
各々の音パルスの時間幅または持続時間は、０．１〜１０００ミリ秒の範囲内であってもよい。好ましくは、各々の音パルスの時間幅または持続時間は、およそ脳幹の誘発反応の検出時間であってもよく、したがって好ましくは０〜５０ミリ秒などのように０〜１００ミリ秒であってもよい。
【００５５】
連続的な第２の列は、音刺激内で第１の列の直後に続く。互いの「直後に続いている」場合でさえ、実際には、音刺激内で第１の列の後に続く連続的な第２の列と列との間の遷移部には特定の時間ギャップが存在し得る。実施例においては、これらの起動された記録と記録との間のこのような時間ギャップは、記録が時間積分の影響を受けないようにするために、およそ１ミリ秒〜１００００ミリ秒の範囲内であり、好ましくは少なくとも約５０ミリ秒である。単一の列内の音パルスと音パルスとの間には同様のギャップが見られる。障害および／または疾患の治療、緩和または軽減のために医薬品／薬剤が被験者にもたらし得る効果を検出するために、検出可能な側方脳幹反応状態の進展が用いられてもよい。被験者は、例えば脳幹障害、すなわち神経系もしくは神経状態の障害、または検出可能な側方脳幹反応状態を有する他の形態の疾患もしくは障害を患う恐れがある。例としては、ＡＤＨＤ、鬱病、不安神経症、双極性障害、統合失調症、アスペルガー症候群、てんかん、ストレス、弛緩、痛み、免疫反応、アロスタシス、催眠状態、無痛覚症などに関連する薬であってもよいが、これらに限定されない。
【００５６】
精神活性の、化学的なまたはハーブの化合物または物質は、医薬品、精神活性薬、精神活性剤、向精神薬、麻酔、痛み制御剤、精神医学薬剤、違法薬物、乱用薬物、およびこれらの関連薬などのさまざまなタイプの薬のことであってもよい。化合物または物質は、被験者または患者の中枢神経系に影響を及ぼす化合物または物質のことであってもよく、または知覚、気分、意識、認知または挙動の変化をもたらす脳の機能に影響を及ぼし得る化合物または物質のことであってもよい。
【００５７】
療法とは、本明細書では、症状の治療、診断または緩和のための薬の使用またはさまざまな種類の心理療法などのカウンセリングのことであってもよいが、予防的療法または支持的療法のための薬またはカウンセリングのことであってもよい。
【００５８】
「備える（comprises/comprising）」という用語は、本明細書で用いられる時には、上記の特徴、完全体、ステップまたは構成要素の存在を明記するために用いられるが、１つ以上の他の特徴、完全体、ステップ、構成要素またはそれらの群の存在または追加を排除するものではない、ということが強調されるべきである。
【００５９】
本発明の実施例が可能にするこれらのおよび他の局面、特徴および利点は、本発明の実施例の以下の説明から明らかであり、説明される。添付の図面を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】典型的な脳幹反応聴力図を示すグラフである。
【図２】装置２の概略図である。
【図３】方法３を示すフローチャートである。
【図４ａ】繰返し生成される音刺激であって、各々の音刺激が未修正の音パルスの列と修正済みの音パルスの連続的な列とからなっている、音刺激を例示目的で示す図である。
【図４ｂ】任意の数の音パルスを有する２つの列からなる生成された音刺激であって、より低い振幅ならびに立ち上がりおよび立ち下がり時間を有することによって第２の列が修正される、音刺激を例示目的で示す図である。
【図４ｃ】任意の数の音パルスを有する２つの列からなる生成された音刺激であって、ノイズによるマスキングが先行することによって第２の列が修正される、音刺激を例示目的で示す図である。
【図５ａ】任意の１つのニューロン薬物動態図を示すグラフである。
【図５ｂ】被験者の１つの特定のニューロンに対するニコチンの影響についての薬物動態図を示すグラフである。
【図５ｃ】さまざまなニコチン製品およびさまざまな被験者に対するそれらの製品の効果についての薬物動態図を示すグラフである。
【図６ａ】任意の長期的な効果の図を示すグラフである。
【図６ｂ】ＡＤＨＤであると診断され、さまざまな薬剤が与えられる被験者に対する長期的な効果を示すグラフである。
【図７】任意のトポグラフィ図の典型的な例を示すグラフである。
【図８ａ】第１の列のパルスに類似した未修正の音パルスのみを用いて測定を行なった、ＡＤＨＤを患う患者での経口メチルフェニデート薬の効果の試験を示す図である。
【図８ｂ】第２の列のパルスに類似した修正済みの音パルスのみを用いて測定を行なった、ＡＤＨＤを患う患者での経口メチルフェニデート薬の効果の試験を示す図である。
【図８ｃ】未修正の音パルスの列に続いて修正済みの音パルスの列を備える、本発明に係る繰返し与えられる音刺激を用いて測定を行なった、ＡＤＨＤを患う患者での経口メチルフェニデート薬の効果の試験を示す図である。
【図９】脳幹パターンプロファイルを得て処理するための実施例の使用を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
ここで、添付の図面を参照して、本発明の特定の実施例について説明する。しかし、本発明は、多くのさまざまな形態で実施されてもよく、本明細書において説明される実施例に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施例は、本開示が完璧かつ完全であって本発明の範囲を当業者に十分に伝えるように提供される。添付の図面に示される実施例の詳細な説明の中で用いられる用語は、本発明を限定するように意図したものではない。図中、同様の番号は同様の要素を指す。
【００６２】
図１は、典型的な脳幹反応聴力図を示すグラフ６００である。脳幹反応を誘発させることが知られている約１３の異なる音パルスがある。すべての目的で全文が引用によって本明細書に援用される、本願と同一出願人のＷＯ２００６／０６２４８０では、このような音パルスについて詳細に説明している。
【００６３】
実施例では、図２を参照して示される装置２についてここで説明する。音刺激生成部２００は、音刺激を繰返し生成して被験者１に送るように動作し、生成された音刺激は、脳幹に関連するニューロン反応パターンを誘発させることが知られている。生成された刺激は、音パルスの少なくとも２つの連続的な列を備える。音パルスの第１の列は、脳幹の少なくとも１つのニューロンから反応を誘発させることが知られている少なくとも１つの音パルスを備える。音パルスの第２の列は、音パルスの第１の列の少なくとも１つの修正済みの音パルスを備える。
【００６４】
代替的におよび／またはさらに、第１の列は、約２〜１０００以上、約２〜５００以上、約２〜１００、約２〜５０、約２〜１０などのような複数の同一の音パルスなどの２つ以上の類似の音パルスを備えていてもよい。
【００６５】
代替的におよび／またはさらに、第１の列は、２つ以上のタイプの音パルスを備えていてもよい。
【００６６】
第１の列の音パルスはすべて、異なるニューロンから脳幹反応を誘発させることが知られている。
【００６７】
一部の実施例においては、生成された音刺激の第１の列において用いられる音パルスは、脳幹反応を誘発させることが知られている約１３の音のうちの少なくとも１つである。
【００６８】
代替的におよび／またはさらに、一部の実施例においては、脳幹反応を誘発させることが知られている１３の音はすべて、音パルスの第１の列において用いられる。音パルスの第１の列において用いられる音パルスは複雑であり、広帯域である。
【００６９】
被験者１に音パルスの第１の列が与えられた後、音パルスの連続的な第２の列が生成され、被験者１に与えられる。このようにして、音パルスの第１の列の直後に音パルスの少なくとも第２の列が続く。
【００７０】
代替的におよび／またはさらに、一部の実施例においては、パルスの第１の列と、音パルスの第１の列の直後のパルスの連続的な第２の列との間にはギャップがあってもよい。
【００７１】
音パルスの第２の列は、音パルスの第１の列に存在するが修正済みの形式である音パルスのうちの少なくとも１つを備えていてもよい。
【００７２】
代替的におよび／またはさらに、第２の列は、音パルスの第１の列に存在する音パルスのうちの少なくとも１つの修正済みのバージョンを備えていてもよい。
【００７３】
代替的におよび／またはさらに、第２の列は、音パルスの第１の列において用いられるすべての音パルスの修正済みのバージョンを備えていてもよい。
【００７４】
音パルスの第２の列は、ノイズでマスキングされることによって修正および／または変調される、音パルスの第１の列から選択された音パルスからなっていてもよい。ノイズは、第２の列の各々の音パルスの前または後または上に追加できる。したがって、反応を記録することにより、音信号に追加されたノイズの、被験者１に対する影響の尺度が提供される。
【００７５】
ノイズの追加の代わりにまたはノイズの追加に加えて、特定の周波数が各々の音パルスから抽出されてもよく、このようにして被験者１に対する高／低周波数の影響が試験される。
【００７６】
代替的にまたはさらに、他の修正は、任意の組合せで、音パルスの振幅を変化させて被験者１のさまざまな反応を記録するというものであってもよい。
【００７７】
代替的にまたはさらに、他の修正および／または変調は、任意の組合せで、音パルスの立ち上がりおよび立ち下がり時間を変化させるというものであってもよい。
【００７８】
第２の列の音パルスの修正の代替案は、音パルスの第１の列の１つ以上の同一の音を多数回にわたって繰返して、被験者１の脳幹のニューロンの消耗効果を記録するというものであってもよい。
【００７９】
さらにおよび／または代替的に、消耗効果は、多数の類似の修正済みの音パルスを備える第２の列を用いることによって得られてもよい。
【００８０】
本発明の１つの実施例においては、音パルスの第１の列の後に修正済みの音パルスの２つ以上の連続的な列が続いてもよい。
【００８１】
音刺激は、被験者１の完全な側方脳幹反応状態を同時にまたは交互に得るために被験者１の左側および右側に与えられてもよい。
【００８２】
代替的におよび／またはさらに、左右の両方の耳に同一の音刺激が用いられる。
代替的におよび／またはさらに、左右の耳に異なる音刺激が用いられる。
【００８３】
音パルスの列は、被験者１に与えられる、１〜１０００個の連続的なパルスなどの多数のパルスを備えていてもよい。
【００８４】
検出部２１０は、誘発されたニューロン反応パターンに関連する脳幹反応信号を検出し、第１の反応信号は音パルスの第１の列によって引起され、第２の反応信号は音パルスの第２の列によって引起される。
【００８５】
後で用いるためのデータを格納するために格納部２２０が任意に用いられてもよい。
被験者１の側方脳幹反応状態の進展を分析して判断するために制御部２３０が設けられる。音パルスの少なくとも２つの連続的な列を繰返し生成して送っている間に、音パルスの各々の列に関連する反応信号が得られて記録される。得られる反応信号は、音刺激を選択することによって誘発されるように選択されたニューロンだけでなくすべてのニューロンからの反応であってもよい。したがって、より複雑で完全なデータセットが提供され、これは分析を向上させるために用いられてもよい。
【００８６】
代替的におよび／またはさらに、一部の実施例においては、音パルスの第１および第２の列は１つの音パルスを備えていてもよく、音パルスの列に関連する反応信号は、音パルスの列の単一の音パルスから得られる反応信号であってもよい。
【００８７】
代替的におよび／またはさらに、一部の実施例においては、音パルスの第１および第２の列は、２つ以上の音パルスを備えていてもよく、音パルスの列に関連する反応信号は、音パルスの列の各々の音パルスから得られる反応信号の平均であってもよい。
【００８８】
繰返し生成されて送られる各々の音刺激について、未修正の音パルスの第１の列に関連する反応信号は、修正済みの音パルスの少なくとも第２の列に関連する反応信号と比較され、それによって各被験者が自身の基準になる。したがって、絶対値を得るおよび／または用いるだけの場合と比較して、はるかに正確で安定した結果が与えられる。自己参照は、刺激を与える音パルスの変化によって引起され得る効果の相対値を与えるものである。これは、被験者に与えられる繰返される音刺激における音パルスの第２の列および被験者のその誘発脳幹反応に対する特定の修正を利用することによるものであってもよい。これらの効果は、繰返される単一の音パルスまたは修正済みの音パルスを用いる場合よりも安定的に確立できる。このように、これらの相対値は、例えば被験者に対する精神活性の化合物または物質の効果を示すことが可能であり得る。したがって、測定を行なう際に被験者を自身の基準として用いることによって、被験者内の測定ごとの分散および異なる被験者間の分散を回避できる。このように、与えられたこれらの相対値は、絶対値を用いる場合にそうであろうように交絡尺度を与えるのではなく、独立した尺度をもたらす。被験者間および１人の被験者内のこれらの分散は、上記のように、絶対値を得る際にはかなり高い恐れがある。したがって、絶対値を用いる場合と比較して、はるかに安定した効果結果を確立することができる。
【００８９】
自己参照により、個々人が同一の規定のグループの一部でない時でもそれらの個人同士を比較することができ、したがって、異なる認知能力、自覚および薬剤の被験者を依然として比較できる。このように、被験者を適合性があるグループに入れる必要がない。さらに、生成された音刺激および反応の記録における不安定さによって引起され得る記録されたデータのばらつきを同じ原理によって回避できる。
【００９０】
上記によって、被験者の心理音響プロファイルは複雑な反応パターンを発生させる。自己参照の相対的な尺度を用いることの成果として、刺激を与える音パルスの変化に起因して、脳幹反応における効果の結果、記録されたパターンは異なる被験者間で実質的に変動する。本発明を利用する際、発生した反応パターンは絶対測定値を含んでおらず、ある音パルスの、別の音パルスに対する効果の、個々の被験者の脳幹が認識した特徴に基づく。図８ａ〜図８ｃを参照されたい。ある音パルスが別の音パルスにもたらすこの効果は、パーセントの変化で表されてもよい。発明者等は、この驚くべき効果が、音刺激の音響パラメータ（周波数、振幅など）の変化の影響を受け得る１つ以上のニューロンまたはそれらの群における電気的活性に解剖学的および生理学的に基づいており、この処理が脳の両側に存在すると想定している。したがって、得られた複雑なパターンは、被験者に影響を及ぼす物質によって引起される小さな、さらには非常に小さな相違を見つけるためのプラットフォームであってもよい。このような小さな変化は、如何なる従来の聴覚刺激によっても検出できず、中枢神経系の心理音響的機能に適合されたシステムがなければ検出できない。
【００９１】
本発明の一部の実施例においては、まず個々の被験者についてベースラインが決定される。得られたこのベースラインは、個々の被験者についての基準値である。測定値は、ベースラインに対してさまざまな態様で短期的におよび／または長期的に、被験者に影響を及ぼすさまざまな物質もしくは化合物および／または物質もしくは化合物のさまざまな投与量の影響を受けるので、ロバスト性のある確実な効果の尺度が与えられる。被験者が自身の基準であるので、絶対測定値は必要なく、絶対測定値に関連するすべての欠点が回避される。被験者に対する規定の物質の影響との関連で、特定の被験者に対する心理音響的刺激に基づいて、脳幹の電気生理学的活性の変化が分析される。物質は、医薬化合物、化学物質、食料品、自然療法製剤、ガス、香りなどを含んでいてもよい。
【００９２】
測定および分析は、再現容易性の点で特に好適であり、取扱いおよび／または分析のための複雑な技術システムを必要としない。一連の音列は、複製でき再現可能である。標準的な音源が測定結果の再現性にさらに寄与する。
【００９３】
測定された短期的な効果およびベースラインに対する変化は、被験者に対する医薬物質の効果の薬物動態的判断をもたらす。
【００９４】
代替的にまたはさらに、測定された長期的な効果およびベースラインに対する変化は、医薬物質による被験者の治療の有効性の判断をもたらす、または有効性の判断に用いられる。
【００９５】
さらにおよび／または代替的に、短期的および／または長期的な効果は、少なくとも１つの測定セッション中にリアルタイムで判断されてもよい。
【００９６】
このようにして、薬学研究または臨床試験を促進することができる。
被験者の決定されたベースラインとの相違がないことによって、プラシーボの服用を確実に検出できる。
【００９７】
さらにおよび／または代替的に、ベースラインは、後に実行される多数のセッションにわたって設定されてもよい。
【００９８】
このようにして、被験者の最適な治療の調節を促進することができる。
代替的にまたはさらに、被験者が服用した物質がどこで脳幹に影響を及ぼすかということのトポグラフィ判断および比較がなされてもよい。
【００９９】
上記の複雑な反応パターンは、被験者が服用した物質の定性的および／または定量的な判断に用いられ得るプロファイルを提供してもよい。
【０１００】
制御部２３０は、比較、値の判断、測定の制御、刺激の制御などの上記のおよび下記の機能を与えるように動作してもよい。
【０１０１】
制御部２３０は、ソフトウェアコードセグメントを実行するための計算部を備えていてもよい。
【０１０２】
図３では、音刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出する方法３を示すためにフローチャートが用いられる。当該方法は、被験者の脳幹ニューロンを呼び起こす音刺激を被験者に繰返し与えるステップ３００によって開始する。刺激は、音パルスの第１の列と、音パルスの少なくとも第２の列とを備える。音刺激は、音パルスの第１および第２の列にそれぞれ関連する対応する第１および少なくとも第２の反応信号を誘発させる３１０。これらの反応信号は、検出され３２０、分析されて、少なくとも第１および第２の反応信号の比較に基づいて側方脳幹反応状態の進展が判断される３３０。
【０１０３】
記載の装置および方法は、低ノイズのデータをもたらすことができ、これは本発明を特徴付けており、記録された反応信号の小さく微妙なばらつきを認識して捕らえることが可能になる。低ノイズは、記録されたデータが大量であることに起因する。この大量のデータにより、分析方法を用いてデータ内の不規則性、破損したデータおよびノイズを除去することが可能になる。さらに、低ノイズは、記録されたデータがすべて、脳の皮質下部の一部であるニューロンに関連する誘発反応信号から生じるという事実にも起因する。皮質下構造も、脳の他の部分よりもロバスト性があり、ＥＥＧのような他の神経生理学技術と比較して、結果が安定した、ロバスト性のある、確実なものになる。
【０１０４】
例えば、被験者が自身の基準であるという重要な特徴は、測定データのばらつきのために、皮質ＥＥＧ技術を利用する際には有益ではないであろう。ＥＥＧ技術におけるこれらのばらつきは、使用される多数の電極の複雑さ、および、発生源からの脳内の反応の発生の距離のために反応信号に加わるノイズによって引起され得る。したがって、このような方法は、脳内の小さな変化を検出するのに十分なロバスト性も安定性もないであろう。本発明の装置および方法を用いて測定されたデータは、被験者の認知能力、注意力および薬剤の影響をほとんど受けない。
【０１０５】
上記の実施例はすべて、上記のデータのノイズが低いことに依拠し、そのために実施できる。
【０１０６】
図４ａは、生成された音刺激１０が音パルスの２つの列、すなわち未修正の音パルスの第１の列１１と修正済みの音パルスの連続的な第２の列１２とを備える本発明の例示的な実施例を示している。音パルスの第１および第２の列１１，１２は、１つの音パルスを備えている場合もあれば、一連の音パルスなどの複数の音パルスを備えている場合もある。ｔ０において、未修正の音パルスの列１１が生成され、被験者に送られる。生成されて被験者に送られる音パルスの第１の列１１の各々の未修正の音パルスについて、起動された記録を用いることによって被験者の呼び起こされた脳幹からの反応信号が得られる。音パルスの第１の列１１が２つ以上の未修正の音パルスからなっている場合には、平均値は記録された反応信号でできていることになる。ｔ１における未修正の音パルスの第１の列１１に対応する確立された反応信号または平均化された反応信号は、第１の反応信号９０と呼ばれる。
【０１０７】
ｔ１において、修正済みの音パルスの第２の列１２が生成され、被験者に送られる。生成されて被験者に送られる音パルスの第２の列１２の各々の修正済みの音パルスについて、起動された記録を用いて、被験者の誘発された脳幹からの反応信号が得られる。修正済みの音パルスの第２の列１２が２つ以上の修正済みの音パルスからなっている場合には、平均値は記録された反応信号でできていることになる。ｔ２における修正済みの音パルスの第２の列１２に対応する確立された反応信号または平均化された反応信号は、第２の反応信号９１と呼ばれる。
【０１０８】
ｔ２において、未修正の音パルスの第１の列１１に対応する第１の反応信号９０が、修正済みの音パルスの第２の列１２に対応する第２の反応信号９１と比較される１３。これは、パーセンテージ、すなわち時間ｔ２における特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度１４の形で提供される。次いで、特定の時間にわたってこの手順全体がｎ回繰返される。
【０１０９】
したがって、測定された変数は、未修正の誘発反応９０のパーセンテージとして、修正済みの列の誘発脳幹反応９１として提示される。第１および少なくとも第２の反応信号が平均化される場合には、測定された変数は、未修正の平均誘発反応９０のパーセンテージとして、修正済みの列の平均誘発脳幹反応９１として提示される。
【０１１０】
図４ｂは、本発明の一部の実施例に従って用いられ得る音刺激２３の例を示す。音刺激２３は、音パルスの２つの列からなっており、上側が音パルスの第１の未修正の列１５であり、下側が修正済みの音パルスの第２の列１６である。各々の未修正の音パルス１７は、この例では、１０ミリ秒の持続時間を有する未修正の方形のクリック音である。修正済みの音パルス１８は、より低い振幅ならびに立ち上がりおよび立ち下がり時間を有する未修正のクリック音を修正したものである。未修正の音パルスまたは修正済みの音パルスは各々、誘発脳幹反応１９，２０を生じさせる。
【０１１１】
図４ａを参照して、未修正の音パルスの第１の列１１を示す各ブロックは、図４ｂの上側部分１５として単一の未修正の音パルス１７を備えていてもよい。この例では、音パルスの第１の列１５の単一の未修正の音パルス１７が被験者に与えられた後、誘発脳幹反応１９の起動された記録、すなわち第１の反応信号が得られる。
【０１１２】
代替的に、未修正の音パルスの第１の列１１を示す図４ａにおける各ブロックは、１〜１０００個の未修正の音パルス１７、３個の未修正の音パルス１７、１０個の未修正の音パルス１７、５０個の未修正の音パルス１７、５００個の未修正の音パルス１７などのように、図４ｂの上側部分１５として複数の未修正の音パルス１７を備えていてもよい。
【０１１３】
図４ｂに示される例においては、未修正の音パルスの第１の列１５は、３００個の音パルス１７からなっていてもよく、これらの音パルス１７は、被験者に送って３００個の未修正の音パルス１７の各々に対応する起動された誘発脳幹反応を記録するのに約３０秒かかる。その後、この例では未修正の音パルスの第１の列１５の各々の未修正の音パルス１７に対応する３００個の誘発脳幹反応信号１９から平均活性２１が計算される。すなわち、平均活性２１は第１の反応信号であり得る。
【０１１４】
図４ａを参照して、修正済みの音パルスの第２の列１２を示す各ブロックは、図４ｂの下側部分１６として単一の修正済みの音パルス１８を備えていてもよい。この例では、音パルスの第２の列１６の単一の修正済みの音パルス１８が被験者に与えられた後、誘発脳幹反応２０の起動された記録、すなわち第１の反応信号が得られる。
【０１１５】
代替的に、修正済みの音パルスの第２の列１２を示す図４ａにおける各ブロックは、１〜１０００個の修正済みの音パルス１８、３個の修正済みの音パルス１８、１０個の修正済みの音パルス１８、５０個の修正済みの音パルス１８、５００個の修正済みの音パルス１８などのように、図４ｂの下側部分１６として複数の修正済みの音パルス１８を備えていてもよい。図４ｂに示される例においては、修正済みの音パルスの第２の列１６は、３００個の修正済みの音パルス１８からなっていてもよく、これらの音パルス１８は、被験者に送って３００個の修正済みの音パルス１８の各々に対応する起動された誘発脳幹反応２０を記録するのに約３０秒かかる。その後、この例では修正済みの音パルスの第２の列１６の各々の修正済みの音パルス１８に対応する３００個の誘発脳幹反応信号２０から平均活性２２が計算される。すなわち、平均活性２２は第２の反応信号であり得る。
【０１１６】
図４ｃは、本発明の一部の実施例に従って用いられ得る音刺激２４のさらなる例を示す。音刺激２４は、音パルスの２つの列２５，２６からなっており、上側が未修正の音パルスの第１の列２５であり、下側が修正済みの音パルスの第２の列２６である。各々の未修正の音パルス２７は、この例では、１０ミリ秒の持続時間を有する未修正の方形のクリック音である。修正済みの音パルスは、この例では２０ミリ秒の持続時間を有する、マスキングノイズ２８が先行する未修正のクリック音２７と類似した方形のクリック音を有することによって未修正のクリック音２７を修正したものである。未修正の音パルスまたは修正済みの音パルスは各々、誘発脳幹反応２９，３０をそれぞれ生じさせる。
【０１１７】
図４ａを参照して、未修正の音パルスの第１の列１１を示す各ブロックは、図４ｃの上側部分として単一の未修正の音パルス２７を備えていてもよい。この例では、音パルスの第１の列２５の単一の未修正の音パルス２７が被験者に与えられた後、誘発脳幹反応２９の起動された記録、すなわち第１の反応信号が得られる。
【０１１８】
代替的に、未修正の音パルスの第１の列１１を示す図４ａにおける各ブロックは、図４ｂの上側部分２５として複数の未修正の音パルス２７を備えていてもよい。したがって、複数の音パルスは、１〜１０００個の範囲の未修正の音パルス２７などのように多数の音パルスを備えていてもよい。未修正の音パルス２７の数の実例は、３個、１０個、５０個、５００個などのようにこの範囲内の規定の数を含み得る。図４ｃに示される例では、未修正の音刺激の第１の列２５は、３００個の未修正の音パルス２７からなっており、これらの音パルス２７は、被験者に送って３００個の未修正の音パルス２７の各々に対応する起動された誘発脳幹反応２９を記録するのに約３０秒かかる。その後、この例では未修正の音パルスの第１の列２５の各々の未修正の音パルス２７に対応する３００個の誘発脳幹反応信号２９から平均活性３２が計算される。すなわち、平均活性３２は第１の反応信号であり得る。
【０１１９】
図４ａを参照して、修正済みの音パルスの第２の列１２を示す各ブロックは、図４ｃの下側部分２６として、単一の修正済みの音パルス、すなわちマスカ２８に先行する未修正のクリック音２７を備えていてもよい。この例では、音パルスの第２の列２６の単一の修正済みの音パルスが被験者に与えられた後、誘発脳幹反応３０の起動された記録、すなわち第１の反応信号が得られる。
【０１２０】
代替的に、修正済みの音パルスの第２の列１２を示す図４ａにおける各ブロックは、図４ｂの下側部分２６として、複数の修正済みの音パルス、すなわちマスカ２８に先行する未修正のクリック音２７である音パルスを備えていてもよい。したがって、複数の音パルスは、１〜１０００個の範囲の修正済みの音パルスなどのように多数の音パルスを備えていてもよい。修正済みの音パルスの数の実例は、３個、１０個、５０個、５００個などのようにこの範囲内の規定の数を含み得る。図４ｃに示される例では、修正済みの音パルスの第２の列２６は、３００個の修正済みの音パルスからなっていてもよく、これらの音パルスは、被験者に送って３００個の修正済みの音パルスの各々に対応する起動された誘発脳幹反応３０を記録するのに約３０秒かかる。その後、この例では修正済みの音パルスの第２の列２６の各々の修正済みの音パルスに対応する３００個の誘発脳幹反応信号３０から平均活性３１が計算される。すなわち、平均活性３１は第１の反応信号であり得る。
【０１２１】
図４ｂまたは図４ｃに示される例に従って複数の（本明細書では、単なる例示の目的で３００個の）音パルスを備える音刺激を用いることによって、図４ａにおけるシーケンスは以下のようになり得る。
【０１２２】
ｔ０において、３００個の未修正の音パルスの第１の列１１が生成され、被験者に送られる（この段階では、試験または評価対象の物質または化合物の影響下にない）。第１の列１１の３００個の未修正の音パルスの各々について、起動された記録によって反応信号が得られ、その時、記録された反応信号が時間積分の影響を受けないようにするために、次の未修正の音パルスが送られる前にギャップがあってもよい。３００個の未修正の音パルスの送信およびその反応信号の記録は、およそ３０秒かかる。その後、時間ｔ１において、記録された誘発脳幹反応の平均活性、すなわち第１の反応信号９０が計算される。
【０１２３】
ｔ１において、３００個の修正済みの音パルスの第２の列１２が生成され、被験者に送られる（この段階では、試験または評価対象の物質または化合物の影響下にない）。３００個の修正済みの音パルスの各々について、起動された記録によって反応信号が得られ、その時、記録された反応信号が時間積分の影響を受けないようにするために、次の修正済みの音パルスが送られる前にギャップがあってもよい。３００個の修正済みの音パルスの送信およびその反応信号の記録は、およそ３０秒かかる。その後、時間ｔ２において、記録された誘発脳幹反応の平均活性、すなわち第２の反応信号９１が計算される。
【０１２４】
ｔ２において、第１および第２の反応信号９０，９１が比較され１２、物質または化合物の影響下にない被験者について、特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度１４が得られる。
【０１２５】
次いで、ｔ２において、上記と同一の音パルスの第１および第２の列１１，１２を備える音刺激の生成および送信、ならびにその第１および第２の反応信号９０，９１の取得が繰返される。
【０１２６】
ｔ４において、得られた第１および第２の平均反応信号９０，９１の間で新たな比較１３が行なわれ、特定の状態の特定の脳幹構造における新たな効果の程度１４が得られる。この例では、ｔ４において、被験者は、被験者に対する効果が試験される物質または化合物を投与される。次いで、上記と同一の音パルスの第１および第２の列１１，１２を備える音刺激の生成および送信、ならびにその第１および第２の反応信号９０，９１の取得が繰返される。
【０１２７】
ｔ６において、第１および第２の平均反応信号９０，９１が比較され１３、物質または化合物の影響下にある被験者について、特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度１４が得られる。この例では、特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度の増大が見られ得る。
【０１２８】
次いで、ｔ６において、上記と同一の音パルスの第１および第２の列１１，１２を備える音刺激の生成および送信、ならびにその第１および第２の反応信号９０，９１の取得が繰返される。ｔ８において、得られた第１および第２の平均反応信号９０，９１の間で新たな比較１３が行なわれ、特定の状態の特定の脳幹構造における新たな効果の程度１４が得られる。この例では、ｔ６における状態と比較して、特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度の減少が見られる。したがって、これは、化合物または物質が代謝されていることの表れであり得る。
【０１２９】
音刺激の生成および送信、ならびにその反応信号の起動された記録の取得は、特定の時間にわたってさらに繰返されてもよい。次いで、測定手順を停止させて、別のセッションにおいて継続させてもよい。
【０１３０】
１つの測定セッション中に音刺激を繰返し送ることが、連続的なシーケンスにおいて行なわれてもよい。
【０１３１】
各々の音刺激の音刺激の第１および第２の列１１，１２に対応する第１および第２の反応信号９０，９１の比較１３は、上記の重要な被験者の自己参照をもたらす。さらに、この例では、ｔ２およびｔ４において得られる特定の状態の特定の脳幹構造における効果の程度１４は、上記で被験者のベースラインと呼ばれたものである。
【０１３２】
被験者への音刺激の送信は、側方脳幹反応状態の進展を得るために、一度に一方の耳に対して行なわれる場合もあれば、同時に両耳に対して行なわれる場合もある。
【０１３３】
図５ａに従った本発明の実施例においては、被験者に化合物、物質または食品が供給された後の被験者の短期的な効果のリアルタイムの調査およびモニタリング（薬物動態）が示される。図５ａでは、１つのニューロンについてのみ側方脳幹反応状態の進展が示されているが、本発明の代替的および／またはさらなる実施例においては、これは２つ以上のニューロンについて同時に行なわれてもよい（トポグラフィ）。
【０１３４】
試験は、ｔ（０）において、被験者についてのベースライン３３を設定することによって開始する。ベースラインは、音刺激を繰返し生成して、精神活性の化合物、物質または食品の影響下にない被験者に当該音刺激を与えることによって設定されてもよい。
【０１３５】
代替的に、被験者は、ベースライン３３を得る際に、精神活性の化合物、物質または食品の影響下にあってもよい。この時、投与量および／または精神活性の化合物、物質または食品または投与量は、被験者に対する効果を調べるべき投与量および／または精神活性の化合物、物質または食品とは異なっているべきである。
【０１３６】
さらにおよび／または代替的に、被験者は、ベースライン３３の設定前および／または設定中にプラシーボを投与されたかもしれない。
【０１３７】
ｔ（０）から始まる時間の間、精神活性の化合物、物質または食品の影響下にない時の被験者から、音刺激の音パルスの第１および少なくとも第２の列と関係がある反応信号を記録することによって、被験者の側方脳幹反応状態の通常の活性を示すベースライン３３が設定される。音刺激の各々の列が２つ以上の音パルスを備える場合には、ベースラインを設定するために脳幹反応の平均値が用いられてもよい。
【０１３８】
本発明の一部の実施例においては、被験者についてのプラシーボのベースラインを設定するためにベースライン３３が用いられてもよい。
【０１３９】
時間ｔ（１）において、被験者は、精神活性の化合物、物質または食品を供給または投与される。これは場合によってはプラシーボであってもよい。これは、１つ以上のニューロンと関係がある反応３４を生じさせ得る。本発明の一部の実施例においては、反応３４は被験者のベースラインに対するパーセンテージとして測定される。
【０１４０】
精神活性の化合物、物質または食品の効果のモニタリング中に繰返し生成されて被験者に送られる音刺激は、ベースライン３３が設定された時のものと同一の、音パルスの第１および少なくとも第２の連続的な列を備える音刺激である。
【０１４１】
ベースライン３３の設定中に音パルスの列が２つ以上の音パルスを備える場合には、ｔ（１）後の音パルスの列は、ベースライン３３を設定するために用いられた音パルスの列の一部のみを備えるように焦点を合わせられ得る。したがって、時間を短縮でき、より優れた時間分解能を受けることができる。そのような場合、対象のニューロンにおいて反応を誘発させることが知られている音パルスが選択されている。また、ベースライン３３の設定が、調査対象のニューロンにとって関心のある１つ以上の音のみを用いて行なわれる時に、時間分解能が高くなるという同一の効果を受けることができる。
【０１４２】
ｔ（２）において、精神活性の化合物、物質または食品の効果が、例えば物質または化合物が代謝されるために、減衰し始める３５。
【０１４３】
リアルタイムモニタリング（薬物動態）のセッションの時間は、通常、２時間よりも短く、好ましくはおよそ４０分であるが、一部の例においては１〜１０分などのように数分ほどであってもよい。このセッションは、精神活性の化合物、物質または食品の効果をより長い時間にわたって調べる必要がある場合には、４０分よりも長いであろう。好ましくは、単一のセッションの時間は２０分〜２時間の時間範囲内である。
【０１４４】
図５ｂには、被験者に対するニコチン、例えばホワイトスナッフの影響４１が示されている。この図と、標準的な方法、すなわちプラズマを使用した時の図とを比較すると、プラズマ図におけるニコチンの効果４１は、遅れて、この図に見られるピークの右側に現れるであろう。このように、本発明ははるかに正確な技術であり得る。なぜなら、被験者が精神活性の化合物、物質または食品の効果を受け始める時点にはるかに近い時点でピーク４１が現れるためである。
【０１４５】
この図において、点線は被験者の脳幹におけるベースライン活性３６を示す。本発明の装置、システムおよび方法を用いることによる少なくとも１つの脳幹ニューロンの活性の測定は、被験者が唇下にホワイトスナッフを供給される（３８）およそ１６分前および８分前に行なわれた。この例では、ベースライン３６を設定する時間３７中は、被験者はプラシーボを用いていた。次いで、ホワイトスナッフを唇下に入れた（３８）０分後、８分後、１６分後、３２分後、６４分後および８０分後に、脳幹ニューロンの活性が測定された。０〜３２分のニコチン活性局面３９の間、ニコチンの効果４１が見られ、その後、ニコチンの効果は減衰している４０。
【０１４６】
図５ｃは、６人の異なる被験者に対する異なるニコチン製品の効果４７を示す。各被験者に対するニコチン製品の個々の効果は、各被験者についての個々のベースライン活性４３と比較したパーセンテージとして、脳幹ニューロンにおける活性として示されている。ベースライン４３は、被験者が１２時間以上にわたってニコチンのない状態にあったことが分かった後に、各被験者について設定された。時点０において、ニコチンが各被験者に供給された４２。これらの図は、上から下に、吸入によってたばこの２/３を吸う被験者４６、唇下に２ピースのポーションスナッフを入れる被験者４５、唇下に未知の量のホワイトスナッフを入れる被験者４４ａ、唇下に２ピースのホワイトスナッフを入れる被験者４４ｂ、唇下に３ピースのホワイトスナッフを入れる被験者４４ｃ、および唇下に２ピースのホワイトスナッフを入れる被験者４４ｄを示している。各図における結果は、各被験者のベースラインと比較したニコチンの効果のパーセンテージとして示されている。
【０１４７】
本発明のさらなる実施例が図６ａに示され、ここでは、被験者に対する向精神性の化合物または物質または食品の長期的な治療効果が概略的に示される。
【０１４８】
化合物の効果を比較可能な被験者のベースラインを設定して偏差指標５０を得るために、ある時間継続するｔ（０）における第１のセッションが実行された。ベースラインの設定は、本発明の装置および方法を用いて上記と同じようになされる。この例では、ベースラインを設定する際、被験者は向精神性の化合物または物質または食品の影響下になかった４８。次いで、被験者は向精神性の化合物または物質または食品が供給される４９。ある時間継続する第２のセッションがｔ（１）において実行された。この第２のセッションは、第１のセッションの１日後、例えば数日後など、または１週間後、例えば数週間後など、または１カ月後、例えば数ヶ月後などに行なわれた。ここでは向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの影響下にある被験者に対して、図５ａ〜図５ｃにおいて短期的な効果に関して上述したもの（薬物動態）と類似の態様で、繰返される音刺激が再び与えられる。
【０１４９】
一部の実施例においては、治療効果などの長期間に関連する効果を評価する際、脳幹反応に対する効果（測定値）は、各セッションの時間全体にわたって平均化されてもよい。
【０１５０】
さらにおよび／または代替的に、後に実行されるさらなるセッションが行なわれてもよい。このようにして、被験者に対する向精神性の化合物または物質または食品の長期的な治療効果を調べることができる。通常、これらのセッションは、数週間という時間で行なわれるが、数ヶ月または数年である場合もある。
【０１５１】
さらにおよび／または代替的に、被験者のベースラインを設定するために、後に実行される測定セッションを用いることができるであろう。
【０１５２】
さらにおよび／または代替的に、行なわれる各々の測定セッションはリアルタイムで評価されてもよい。さらに、本発明の一部の実施例においては、各セッションの脳幹反応をリアルタイムで評価する際、効果の長期的な評価のために、セッション全体にわたる反応の平均値が設定されて用いられてもよい。
【０１５３】
一部の実施例においては、完全な測定セッションは、用いられる音刺激に応じて、およそ４０分間継続してもよい。一部の実施例においては、このセッションは、対象のニューロンと密接に関係があるより少ない音パルスを各々の列が含むように音刺激に焦点を合わせることによって、より短くてもよい。
【０１５４】
実施例においては、本発明の測定時間は短く保つことができる。なぜなら、以前に一般的になされていたように測定セッション中に不十分な測定を却下できないためである。その代わりに、セッション中に大量の音刺激が被験者に与えられるために、破損したデータは分析プロセス中に拒絶され得る。破損したデータは、測定値をその典型的な範囲内にしきい値化することによって識別されてもよい。
【０１５５】
図６ｂにおいて、例は、ＡＤＨＤと診断されてさまざまな薬剤を与えられる１１人の被験者に対する長期的な効果を示している。白色の四角は、各被験者のベースラインまたは偏差指標を示し、黒色の箱は、薬剤を用いて個人が治療を受けている時の、後のセッションにおける側方脳幹反応状態の活性化を示す。この図から、ＡＤＨＤと診断された被験者に対して効果があることが知られている薬剤が、関連のニューロンについての側方脳幹反応状態の平均活性を下げることが明らかである。対照的に、鬱病と診断された被験者に対する効果が知られている薬剤は、ここでは、平均側方脳幹反応状態の活性を上昇させている。
【０１５６】
本発明の実施例は、脳幹の両側からの誘発反応を意味する両側活性、刺激と同一の側の活性のみを意味する同側活性、音が与えられない側の活性を意味する対側活性、または上記の状態の任意の組合せの記録に関する。このようにして、特定の調査状態との関連で、複雑な横方向のトポグラフィ反応プロファイルを確立することができる。
【０１５７】
これは、両耳に同時にまたは一度に一方の耳に交互に同一の刺激を与えることによって行なわれてもよい。代替的に、各々の耳に対して異なる音刺激が用いられてもよい。
【０１５８】
これらの横方向の変化反応プロファイルは、投与された特定の物質が脳幹内の規定のトポグラフィ位置の機能にどのように影響を及ぼすかを調査して判断する可能性をもたらす。例えば、特定の物質は脳幹の一方の側のみに影響を及ぼすことが分かる。例は、左側ではなく脳幹の右側が物質によって活性化されるというものである。上記の両側活性、同側活性または対側活性の記録は、脳幹の両側の活性を測定しながら一度に一方の耳にのみ刺激を与え、物質がこの反応にどのように影響を及ぼすかを判断することによって行なわれてもよい。脳幹の左側／右側に対する左／右耳の刺激の割合が測定データとして提供されてもよい。
【０１５９】
図７は、この例では誘発された聴覚脳幹活性の任意のトポグラフィ活性プロファイル５１の例を示している。この例では、反応は、刺激後１０ミリ秒の時間範囲にわたって、起動された記録を用いて測定される。トポグラフィにより、特定の向精神性の化合物または物質または食品がどこで活性であるか、および、効果がどこで示され得るかを調査することが可能になる。これは、測定の短期的な（薬物動態）セッションとしてまたは長期的な一連の治療効果の間に行なうことができる。どちらの場合にも、２つ以上のニューロンが誘発され、側方脳幹反応状態が判断される。次いで、２つ以上のニューロンについての側方脳幹反応状態の進展が分析される。向精神性の化合物または物質または食品がどこで活性効果を及ぼしているか、および、向精神性の化合物または物質または食品の効果がどれほど強いものであるかを示すために、ニューロンの活性を同一のグラフに記入できる。トポグラフィ図は、左側と右側との反応の差も示し得る。
【０１６０】
図７において、実線５２は、物質または化合物の影響下にない被験者の左側５３（上）および右側５４（下）の対応する平均化された電気生理学的反応の描写を示す。このように、これら２つの実線５２は、被験者の左側５３および右側５４の脳幹反応のベースラインをそれぞれ示している。点線５５は、物質を服用した２０分後の被験者の左側５６（上）および右側５７（下）の脳幹反応を示す。分かるように、大幅な左側でのピークＩＶの振幅の減少５８がある。
【０１６１】
さらに、図７は、被験者に供給された物質に起因する活性の変化がどのように脳幹の特定の領域のみを変化させるかということもより具体的に示している。図７の例では、特定のニューロン群のみが脳幹の一方の側で影響を受ける。したがって、詳細についてのトポグラフィ表示レベルの分解能が高い状態で、被験者が自身の基準であるという事実（音パルスの未修正の列および音パルスの連続的な修正済みの列の使用）と個々のベースラインの使用（物質によって影響を受ける曲線に対するベースライン曲線を参照）とを組合わせたトポグラフィ表示により、化合物の効果の追跡が容易になる。さらに、標準的な聴覚刺激では示されないかもしれない脳のコーディングの仕組みにおける短時間の逸脱を検出するために、最も一般的には複雑な音刺激が必要とされる。
【０１６２】
明確にするために、聴覚脳幹内の音刺激の伝達５９の曲線を示す。第１の音刺激６０が耳６１に与えられ、それが聴神経６２に影響を及ぼし、次いで蝸牛神経核６３に影響を及ぼし、次いで上オリーブ６４に影響を及ぼし、次いで外側毛帯６５に影響を及ぼし、次いで下丘６６に影響を及ぼし、最後に視床皮質構造６７に影響を及ぼす。このようにして、この例では、音刺激は脳幹下部６９から中脳６８まで反応を誘発させ得る。
【０１６３】
本明細書に記載されている試験を行なう際に被験者を自身の基準として用いることの重要性を強調するために、図８ａ〜図８ｃは、ＡＤＨＤを患う患者の経口メチルフェニデート薬の効果の試験を示している。この試験では、音パルスの列の各々は、３０秒間にわたって患者に音パルスを繰返し与え、被験者に与えられる各々の音パルスについて、対応する反応信号が記録される。次いで、平均誘発脳幹反応を得るために、音パルスの列の各組についての反応信号が平均化される。患者の薬フリー制御測定（すなわち、患者の個々のベースラインの設定）のために、測定がｔ０において開始する。ｔ１は、経口メチルフェニデートが消費されてプラズマに出て行った後の時間である。
【０１６４】
図８ａには、未修正の音パルスのみ、すなわち未修正の音パルスの列７２である列を１つだけ備える音刺激のみによる測定が示されている。音刺激は（ｔ０＋０およびｔ０＋６０秒において）二度被験者に与えられ、対応する反応信号が記録され、平均誘発脳幹反応が確立された７４ａ，７４ｂ。これは、患者がメチルフェニデート薬の影響下にない時、すなわちベースラインまたは制御状態でなされた。測定される変数は、ここでは、ピークＩＩＩの振幅のμＶの形で測定される絶対値７０である。メチルフェニデートが消費された後、ｔ１＋０において薬の活性状態で音刺激（同一の３０秒間の未修正の音パルスの列７２）が患者に与えられ、ｔ１＋６０秒において薬が代謝されている時に活性状態で音刺激が再び患者に与えられた。両方の時間において、対応する反応信号が記録され、平均誘発脳幹反応が確立された７４ｃ，７４ｄ。この測定では、検出可能なメチルフェニデートの効果を確立することはできなかった。
【０１６５】
図８ｂには、修正済みの音パルスのみ、すなわち修正済みの音パルスの列７３である列を１つだけ備える音刺激のみによる測定が示されている。音刺激は（ｔ０＋０およびｔ０＋６０秒において）二度被験者に与えられ、対応する反応信号が記録され、平均誘発脳幹反応が確立された７５ａ，７５ｂ。これは、患者がメチルフェニデート薬の影響下にない時、すなわちベースラインまたは制御状態でなされた。測定される変数は、ここでは、ピークＩＩＩの振幅のμＶの形で測定される絶対値７１である。メチルフェニデートが消費された後、ｔ１＋０において薬の活性状態で音刺激（同一の３０秒間の修正済みの音パルスの列７２）が患者に与えられ、ｔ１＋６０秒において薬が代謝されている時に活性状態で音刺激が再び患者に与えられた。両方の時間において、対応する反応信号が記録され、平均誘発脳幹反応が確立された７５ｃ，７５ｄ。この測定では、検出可能なメチルフェニデートの効果を確立することはできなかった。
【０１６６】
図８ｃには、未修正の音パルスの第１の列７６および修正済みの音パルスの連続的な第２の列７７を備える繰返される音刺激による相対的な効果９２の測定が示されている。音刺激は（ｔ０＋０およびｔ０＋６０秒において）二度被験者に与えられた。音刺激の各々の列について、対応する反応信号が記録され、平均誘発脳幹反応が確立された９３，９４。このようにして、未修正の音パルスの第１の列７６の各々についての第１の平均反応信号９３および修正済みの音パルスの第２の列７７の各々についての第２の平均反応信号９４が得られた。ｔ０＋６０およびｔ１＋０秒において、ｔ０＋０およびｔ０＋６０秒においてそれぞれ患者に与えられた音刺激に対応する第１および第２の平均反応信号９３，９４が比較された７８。これら２つの音刺激は、患者がメチルフェニデート薬の影響下にない時、すなわち制御状態またはベースラインで与えられた。測定される変数は、未修正の平均誘発反応７９ａ，７９ｂのパーセンテージとして、修正済みの列の平均誘発脳幹反応として与えられる。メチルフェニデートが消費された後、ｔ１＋０において薬の活性状態で同一の音刺激が患者に与えられ、ｔ１＋６０秒において薬が代謝されている時に活性状態で同一の音刺激が再び患者に与えられた。再び、対応する反応信号が記録され、各々の音刺激の音パルスの各々の列についての第１および第２の平均反応信号９３，９４が確立された。ｔ１＋６０秒およびｔ１＋１２０秒において、第１および第２の平均反応信号９３，９４が比較された。ここで、検出可能なメチルフェニデートの効果が見られる７９ｃ，７９ｄ。したがって、結論は、この場合メチルフェニデートの効果を追跡するためには、提示されている本発明の装置および方法が必要である、というものであり得る。
【０１６７】
図９に示されているさらなる実施例において、被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するための装置または方法は、脳パターン分析による物質のブラインド特定のために用いられる。このために、後の脳幹反応状態は、未修正の音パルスの第１の列と、第１の列に連続的な第２の列である修正済みの音パルスの少なくとも１つの列とを備える音刺激に基づく方法を利用することによって被験者が自身の基準である上記の方法を用いて得られる複雑なデータである。
【０１６８】
当該方法は、多くの異なる態様で実施されてもよい。例えば、１３個の音パルスがすべて、音パルスの少なくとも２つの連続的な列において用いられてもよい。被験者に音刺激を繰返し与えることによって、複雑な誘発側方脳幹反応状態パターンが得られ１０００、これは被験者のニューロン集団の活性の脳幹反応プロファイル（図１参照）をもたらす。音パルスの第２の列の音パルスに対してさまざまな変調および／または修正が加えられる。すなわち、まず、特定の第１の時間にわたって第１の変調により試験が繰返し行なわれ、次いで第２の時間にわたって異なる変調により再び試験が行なわれ、次いで第３のタイプの変調により試験が行なわれる、などである。異なる向精神性の化合物、物質または食料品の影響下にある被験者の大きなグループから得られるプロファイルの集団からの情報を含むデータベースからのデータと記録されたプロファイルとを比較する１０１０ことによって、被験者のプロファイルとデータベースにコンパイルされたデータとの重なりが見出される１０２０。この重なりは、１０３０の下で、被験者がどの活性の向精神性の化合物または物質の影響下にあるかを示す。
【０１６９】
試験は、特定の向精神性の化合物もしくは物質または向精神性の化合物もしくは物質の群について側方脳幹反応状態を誘発させることが知られている音刺激および音刺激を修正したもののみを含むことによって、特定の向精神性の化合物もしくは物質もしくは食料品または向精神性の化合物もしくは物質もしくは食料品の群に焦点を合わせてもよい。
【０１７０】
同一の方法は、患者の脳幹プロファイルを得て、プラスの効果があることが知られている対応する治療、すなわち特定の薬を特定するために用いられてもよい。これは、患者の脳幹パターンプロファイルを得て１０００、それと、特定のタイプの脳幹パターンプロファイルを有する患者に対してプラスの治療効果があることが知られている既知のパターンおよび医薬品のデータベースとを比較する１０１０によってなされてもよい。
【０１７１】
当該比較は、脳幹パターンプロファイルを有する患者についての好適な薬の第１の特定１０３０のために用いることができる重なり１０２０をもたらす。これは、医師が特定の患者にとって最も効果的な薬および／または投与量を選択することによって療法の治療効率を上げることに役立ち得る。したがって、よく効く薬を見つける前に患者に対してさまざまな薬を試すのに費やされる時間を減らすことができる。このようにして、患者に対する誤った薬剤および／または薬剤の誤った投与量もしくは使用および／または効果が低い投与量に起因して患者が苦しまなければならない恐れがある時間が短くなる。これは、患者が副作用を被るリスクを下げることにも役立ち得る。
【０１７２】
これらの方法はここでは定性的な観点で説明されているが、本発明は同一の試験を定量的に行なうためにも用いられてもよい。
【０１７３】
当該方法は、音パルスの第２の列を形成する音パルスを修正するステップを備えていてもよく、音パルスを修正するステップは、音パルスの列の各々の音パルスの前、後または上にノイズを追加すること、および／または、音パルスの第２の列の周波数および／または振幅の増大および／または減少によるものを備える。
【０１７４】
当該方法は、第１の反応信号に基づいて被験者の側方脳幹反応状態についての基準値を与えるステップを備えていてもよい。
【０１７５】
当該方法は、音パルスの少なくとも１つの第２の列に対応する第２の反応信号を検出して、側方脳幹反応状態を判断するために第１の反応信号と被験者の基準値とを比較するステップを備えていてもよい。
【０１７６】
当該方法は、音パルスの少なくとも２つの連続的な列を備える音刺激を繰返し生成して、向精神性の化合物または物質または食品の影響下にない被験者に当該音刺激を送り、このようにして音パルスの第２の列に対する被験者の側方脳幹反応状態ベースラインを設定するステップを備えていてもよい。
【０１７７】
当該方法は、音刺激を繰返し生成して被験者に送り、第１の時間継続する測定セッション中に現在の脳幹反応状態とベースラインとをリアルタイムで比較することによって被験者の脳幹反応状態の進展をモニタリングして判断するステップを備えていてもよく、被験者の脳幹反応状態の進展は、被験者のベースラインとの比較である。
【０１７８】
当該方法は、被験者に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの短期的な効果または影響を判断するステップを備えていてもよい。
【０１７９】
当該方法は、第１の測定セッション中に音刺激を繰返し生成して被験者に送り、次いでその後、第２の時間、すなわち後の機会に行なわれる少なくとも第２の測定セッション中に音刺激を繰返し生成して被験者に送るステップを備えていてもよく、被験者の脳幹反応状態の進展は、現在の脳幹反応状態と被験者の以前に設定されたベースラインとを比較することによって、第２の時間にわたって判断される。
【０１８０】
当該方法は、被験者に対する向精神性の化合物または物質または食品またはプラシーボの長期的な治療効果または影響を判断するステップを備えていてもよい。
【０１８１】
当該方法は、さまざまな音刺激に対するさまざまなニューロン反応を同時にモニタリングするステップを備えていてもよい。
【０１８２】
当該方法においては、検出された被験者の側方脳幹反応状態は、被験者の側方脳幹反応状態のプロファイルであってもよい。
【０１８３】
当該方法は、被験者のプロファイルとプロファイルの集団を備えるデータベースとを比較し、被験者が向精神性の化合物または物質または食品の影響下にあるか否かを判断するステップを備えていてもよい。
【０１８４】
当該方法は、向精神性の化合物または物質または食品を定量的に判断するステップを備えていてもよい。
【０１８５】
実施例においては、音刺激に対するニューロン誘発反応パターンの集団に応じてある時間にわたって被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するための、上記のシステムなどに含まれるコンピュータによる処理のためのコンピュータプログラムを組み入れたコンピュータ可読媒体であって、当該コンピュータプログラムは複数のコードセグメントを備え、当該複数のコードセグメントは、ニューロン反応パターンを誘発させる音刺激を被験者に繰返し与えるための第１のコードセグメントを備え、当該音刺激は、音パルスの第１の列と、少なくとも音パルスの第２の連続的な列とを備え、当該複数のコードセグメントはさらに、音パルスの第１の列によって第１の反応信号を誘発させ、音パルスの第２の列によって第２の反応信号を誘発させるための第２のコードセグメントと、ニューロン反応パターンに関連する脳幹反応信号を検出するための第３のコードセグメントと、第１および第２の反応信号の比較に基づいて側方脳幹反応状態の進展を判断するための第４のコードセグメントとを備える、コンピュータ可読媒体を提供する。
【０１８６】
コンピュータプログラムは、上記の方法を実行することができるように提供されてもよい。
【０１８７】
得られた反応の差に基づいて人の脳に対する物質の効果を検出するための、聴力検査脳幹反応システムの使用もしくは使用方法、または上記のシステムの使用もしくは使用方法、または上記の方法の使用もしくは使用方法を提供してもよい。当該物質は精神活性化合物であってもよく、当該効果は当該精神活性化合物によって引起される。当該物質は食品であってもよく、当該効果は当該食品によって引起される。当該物質は医薬品であってもよく、当該効果は当該医薬品によって引起される。当該物質は人に投与される化学物質であってもよく、当該効果は当該化学物質によって引起される。当該物質はハーブ化合物であってもよく、当該効果は当該ハーブ化合物によって引起される。当該物質は人が吸入するガスであってもよく、当該効果は当該ガスによって引起される。当該物質は人がさらされる香料であってもよく、当該効果は当該香料によって引起される。
【０１８８】
当該使用もしくは使用方法は、人が当該効果をいつ認識し始めるかを判断するステップを備えていてもよい。当該効果は、被験者が当該効果に気付く前に判断されてもよい。
【０１８９】
薬剤が人に対していつ効果があるかを検出するための、聴力検査脳幹反応システムの使用もしくは使用方法、または上記のシステムの使用もしくは使用方法、または上記の方法の使用もしくは使用方法を提供してもよい。当該薬剤はＡＤＨＤ薬であってもよく、当該効果は、特定のニューロンについて側方脳幹反応状態の平均活性の減少を検出することによって検出される。
【０１９０】
脳パターン分析による物質のブラインド特定のために被験者の側方脳幹反応状態の進展を検出するための、聴力検査脳幹反応システムの使用もしくは使用方法、または上記のシステムの使用もしくは使用方法、または上記の方法の使用もしくは使用方法を提供してもよい。
【０１９１】
向精神性の化合物または物質または食品または療法の神経生理学的効果をリアルタイムでモニタリングするための、聴力検査脳幹反応システムの使用もしくは使用方法、または上記のシステムの使用もしくは使用方法、または上記の方法の使用もしくは使用方法を提供してもよい。
【０１９２】
具体的な実施例を参照して本発明について上述してきた。しかし、上記以外の他の実施例が本発明の範囲内で等しく可能である。ハードウェアまたはソフトウェアによって方法を実施する、上記のものとは異なる方法ステップが本発明の範囲内で提供されてもよい。本発明のさまざまな特徴およびステップは、上記のもの以外の他の組合せで組合わせられてもよい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【図２】
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【図３】
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【図９】
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【図１】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
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【図４ｃ】
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【図５ａ】
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【図５ｂ】
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【図５ｃ】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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