(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ液）  一般式（１）
【化７】
0006031216.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有する、ｐＨ５．３以下の溶液と、
（Ｂ液）前記Ａ液と混合されることにより投与用溶液が調製される希釈用液と、備える水性液剤。
【請求項２】
前記Ａ液と前記Ｂ液とを混合することで、ｐＨが６．３以上の前記投与用溶液が生成する、請求項１に記載の水性液剤。      
【請求項３】
前記Ｂ液がマグネシウム化合物を含有し、一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が０．６以下である請求項１又は２に記載の水性液剤。  
【請求項４】
前記Ａ液中にマグネシウム化合物を含有しない、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項５】
前記Ｂ液がさらに緩衝剤を含む請求項１乃至４のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項６】
前記緩衝剤が、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、リン酸塩、グリシン、メグルミン、クエン酸又はクエン酸塩である、請求項５に記載の水性液剤。  
【請求項７】
前記緩衝剤が、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール又はグリシンである請求項５又は６に記載の水性液剤。  
【請求項８】
前記Ａ液中での一般式（１）で表される化合物の濃度が、１．５ｍｇ／ｍＬ以上８ｍｇ／ｍＬ以下である、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の水性液剤。  
【請求項９】
前記Ａ液及び前記Ｂ液はそれぞれ異なる収容部に収容されており、投与する際には、前記Ａ液の収容部と前記Ｂ液の収容部とが連通することにより前記Ａ液と前記Ｂ液が混合される、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項１０】
前記Ａ液の収容部と前記Ｂ液の収容部はそれぞれ異なる容器において構成されている、請求項９に記載の水性液剤。
【請求項１１】
一般式（１）
【化８】
0006031216.tif 000017
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有するｐＨ５．３以下の水性液剤。
【請求項１２】
（Ａ液）一般式（１）
【化９】
0006031216.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有する、ｐＨ５．３以下の溶液、及び、  
（Ｂ液）トロメタモール又はグリシン、及びマグネシウム化合物を含有する、ｐＨ８．０以上１０．０以下の溶液とを備え、
前記Ａ液と前記Ｂ液とを混合することにより投与用溶液が調製される水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は水性液剤に関する。より詳細には、一般式（１）で表される化合物（以下、式（１）化合物ともいう）又はその塩を含有する溶液を備える水性液剤に関する。【０００２】
【化１】
0006031216.tif 000002
【０００３】
式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す。
【背景技術】
【０００４】
７−［４−置換−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−１−ピロリジニル］キノロンカルボン酸誘導体は、安全で強力な抗菌作用を有している化合物であり、さらに、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等の耐性菌に対しても強い抗菌活性を示すことが知られている（特許文献１）。【０００５】
注射用製剤等の水性液剤を設計する際、生理的ｐＨよりも高い又は低いｐＨを有する水性液剤は、投与時の刺激を伴う場合があるため、生理的ｐＨ付近、すなわち中性付近での水性液剤を設計することが好ましい。特許文献２〜７には、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有し、投与液が中性の水性液剤が記載されている。これらの文献には、溶液中にマグネシウム等の多価金属を添加することにより、主薬の析出を防止し、可溶化させた製剤が記載されている（特許文献２〜７）。その製剤形態に関しては、注射用製剤（特許文献２〜５又は７）及び眼科用製剤（特許文献５乃至７）等であるが、いずれも主薬と多価金属を同一溶液中又は同一懸濁液中に存在させることで、主薬の析出を防止し、可溶化効果を発揮させている。【０００６】
一方、キノロンカルボン酸誘導体を主薬として含有する溶液を、ｐＨ４程度の弱酸性に調整することで、主薬の化学的及び物理的な安定性を向上させた水性液剤が知られている（特許文献８〜９）。特許文献９には、キノロンカルボン酸を含有した凍結乾燥製剤と、多価金属化合物を含有する希釈用液を備えた製剤が記載されている。
なお、上述の特許文献２〜９に記載のキノロンカルボン酸誘導体は、シクロプロピルアミノメチル構造を有していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／０２６１４７号  パンフレット
【特許文献２】国際公開第１９９１／００９５２５号  パンフレット
【特許文献３】国際公開第１９９７／０２３２１７号  パンフレット
【特許文献４】国際公開第１９９９／２９３２２号  パンフレット
【特許文献５】特開昭６３−１８８６２６号公報
【特許文献６】特開平４−２３０６３１号公報
【特許文献７】特開平２−２６４７２４号公報
【特許文献８】特表２００４−５０９９２１号
【特許文献９】国際公開第２００６／００４０２８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物又はその塩の化学的分解の抑制された新規な水性液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤の製剤化検討を進めていたところ、式（１）化合物に含まれる、シクロプロピルアミノメチル構造は、化学的に分解し易く、シクロプロピル基が脱離した、一般式（２）で表される化合物（以下、「式（２）化合物」ともいう）が生じることを突き止めた。
【化２】
0006031216.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸは上述の定義と同じである。）
本発明は、このように製剤化が困難な式（１）化合物又はその塩を含有する場合においても式（２）化合物の生成が抑制された新規な水性液剤及びその製造方法を提供する。【００１０】
本発明者らは、式（１）化合物又はその塩を含有する酸性の溶液を備えた水性液剤とすることにより式（２）化合物の生成が抑制されることを見出し、本発明を完成させた。
本発明をさらに詳細に記載すると以下の通りである。【００１１】
〔１〕（Ａ液）一般式（１）
【化３】
0006031216.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有する、ｐＨ５．３以下の溶液と、
（Ｂ液）前記Ａ液と混合されることにより投与用溶液が調製される希釈用液と、
を備える水性液剤。
〔２〕前記Ａ液と前記Ｂ液を混合することで、ｐＨが６．３以上の前記投与用溶液が生成する、〔１〕に記載の水性液剤。
〔３〕前記Ｂ液がマグネシウム化合物を含有し、一般式（１）で表される化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が０．６以下である〔１〕又は〔２〕に記載の水性液剤。  
〔４〕前記Ａ液中にマグネシウム化合物を含有しない、〔１〕乃至〔３〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔５〕前記Ｂ液がさらに緩衝剤を含む〔１〕乃至〔４〕のいずれか１項に記載の水性液剤。  
〔６〕前記緩衝剤が、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、リン酸塩、グリシン、メグルミン、クエン酸又はクエン酸塩である、〔５〕に記載の水性液剤。  
〔７〕前記緩衝剤が、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール又はグリシンである〔５〕又は〔６〕に記載の水性液剤。  
〔８〕前記Ａ液中での一般式（１）で表される化合物の濃度が、１．５ｍｇ／ｍＬ以上８ｍｇ／ｍＬ以下である、〔１〕乃至〔７〕のいずれか１項に記載の水性液剤。  
〔９〕前記Ａ液及び前記Ｂ液はそれぞれ異なる収容部に収容されており、投与する際には、前記Ａ液収容部と前記Ｂ液の収容部とが連通することにより、前記Ａ液と前記Ｂ液が混合される、〔１〕乃至〔８〕のいずれか１項に記載の水性液剤。
〔１０〕前記Ａ液の収容部と前記Ｂ液の収容部はそれぞれ異なる容器において構成されている、〔９〕に記載の水性液剤。
〔１１〕一般式（１）
【化４】
0006031216.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有するｐＨ５．３以下の水性液剤。
〔１２〕（Ａ液）一般式（１）
【化５】
0006031216.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す）
で表される化合物又はその塩を含有する、ｐＨ５．３以下の溶液、及び（Ｂ液）トロメタモール又はグリシン、及びマグネシウム化合物を含有する、ｐＨ８．０以上１０．０以下の溶液とを備え、
前記Ａ液と前記Ｂ液とを混合することにより投与用溶液が調製される水性液剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、式（１）化合物又はその塩を含有する水性液剤であって、式（１）化合物の化学的分解の抑制された新規な水性液剤が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図１に示す回折パターンにおける２θ＝４．９度のピークの強度を１００とした場合の相対強度０．７以上のピークについて記載する表である。
【図３】実施例１〜７及び比較例１における化合物（２）の含有率を、化合物（１）の含有量に対する化合物（２）の含有量の百分率で表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本実施形態の水性液剤は、Ａ液とＢ液を備え、Ａ液とＢ液とを混合することにより投与用溶液を調製し、対象に投与される。Ａ液は以下の一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有するｐＨ５．３以下の溶液である。また、Ｂ液はＡ液を希釈するための希釈用液である。
【化６】
0006031216.tif 000007
式（１）中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基又は水酸基で１又は２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基もしくは水酸基で１もしくは２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基又はアミノ基を、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を、Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を、Ｘはハロゲン原子を示す。
【００１５】
本明細書においてＡ液は、式（１）化合物又はその塩が生理的に許容可能なキャリアに溶解している状態の液状混合物である。Ａ液では式（１）化合物又はその塩が生理的に許容可能なキャリアに溶解し、式（１）化合物又はその塩の溶液となっている。
【００１６】
本明細書中に記載されている「生理的に許容可能なキャリア」とは、患者に当該キャリアを投与した場合に、有害ではない任意の溶媒または溶液である。また、本明細書において、溶液とは、溶質が溶媒に溶解している状態の液状混合物をいう。
生理的に許容可能なキャリアとして、例えば、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液が挙げられ、例えばこれらを１種又は２種以上含んで構成されるようにしてもよい。本実施形態に係る生理的に許容可能なキャリアとして、特に好ましくは、水が挙げられる。
【００１７】
本明細書中に記載されている「水性液剤」とは、水を基剤として含み液状を呈する製剤であり、例えば注射用製剤、眼科用液剤、水性点鼻剤、水性点耳剤、吸入液剤が挙げられる。
【００１８】
本明細書中に記載されている「注射用製剤」とは、皮下、筋肉内又は血管などの体内組織・器官に直接投与する無菌製剤である。
【００１９】
本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とはメチル基、エチル基、プロピル基又は２−プロピル基を示す。本実施形態の水性液剤に含まれる好ましい式（１）化合物として７−［３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられ、さらに好ましくは７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸が挙げられる。
本実施形態の水性液剤は、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含まれることが好ましい。
【００２０】
式（１）化合物の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。これら式（１）化合物の塩のうち、安定性の観点から、特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。特に、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の塩酸塩は、光照射による分解が生じにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が生じにくい点で、本実施形態の水性液剤に含まれる式（１）化合物の塩として優れている。
【００２１】
式（１）化合物又はその塩の化学的な分解を抑制するという点で、Ａ液中での式（１）化合物の濃度は、１．５ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、３．０ｍｇ／ｍＬ以上がより好ましい。さらにより好ましくは３．５ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより一層好ましくは４．０ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは５．０ｍｇ／ｍＬ以上が挙げられる。
一方、式（１）化合物の濃度の上限値は特に限定されないが、式（１）化合物又はその塩の析出を抑制する観点から、８．０ｍｇ／ｍＬ以下が好ましい。
【００２２】
上述の「Ａ液中での式（１）化合物の濃度」とは、Ａ液に含有される式（１）化合物の重量（ｍｇ）を、Ａ液の溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。なお、主薬として、式（１）化合物の塩を用いている場合は、上述の「Ａ液中での式（１）化合物の濃度」とは、Ａ液に含有される式（１）化合物の塩の重量（ｍｇ）を式（１）化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を、Ａ液の溶媒量（ｍＬ）で除して求めた値である。
【００２３】
本実施形態において、Ｂ液はＡ液の希釈用液として作用する。本明細書中に記載されている「希釈用液」とは、Ａ液を希釈するために用いる溶媒又は溶液であり、患者に当該溶媒または溶液を投与した場合に、有害ではない任意の溶媒又は溶液を意味する。例えば、Ｂ液を構成する溶媒又は溶液として、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等が挙げられる。Ｂ液は、例えば、これらのうちの１種又は２種以上の混合液を使用して構成されるようにしてもよく、好ましくは、水が挙げられる。
【００２４】
本実施形態において、Ｂ液はマグネシウム化合物を含有するようにしてもよい。マグネシウム化合物を含有することで、式（１）化合物又はその塩の析出を抑えることができる。
本明細書中に記載されている「マグネシウム化合物」とは、マグネシウムを含有する化合物である。例えば、マグネシウム化合物として、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、およびリン酸マグネシウム等の無機マグネシウム塩、又は、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、酢酸マグネシウムおよびプロピオン酸マグネシウム等の有機マグネシウム塩が挙げられる。マグネシウム化合物として、このうちの１種又は２種以上を使用するようにしてもよい。好ましくは無機マグネシウム塩であり、特に好ましくは塩化マグネシウムが挙げられる。
なお、式（１）化合物の溶解度の観点から、Ａ液はマグネシウム化合物を含有しないことが好ましい。
【００２５】
マグネシウム化合物の使用量は特に限定されないが、Ａ液とＢ液を混合した際に、式（１）化合物又はその塩の析出をより抑えるという点で、式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比が、好ましくは０．３５以上、さらに好ましくは０．４以上であることがあげられる。「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」とは、以下の式で表される値である。
【００２６】
「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」＝Ｂ液中に含有されるマグネシウム化合物のモル数（ｍｏｌ）／Ａ液中に含有される式（１）化合物又はその塩のモル数（ｍｏｌ）
【００２７】
また、マグネシウム化合物の一日当たりの投与量を考慮すると、「式（１）化合物又はその塩に対するマグネシウム化合物のモル比」は、３．０以下であることが好ましい。より好ましくは、１．５以下、さらに好ましくは、１．０以下、特に好ましくは０．６以下が挙げられる。
【００２８】
本実施形態において、Ｂ液は、緩衝剤を含むようにしてもよい。
本明細書中に記載されている「緩衝剤」とは、溶液のｐＨを一定範囲に保つ作用を有するものであり、製剤の安定化、又は生理的刺激を軽減する目的のために使用される。例えば、リン酸、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素カリウム（リン酸二カリウム）、リン酸三カリウム等のリン酸塩、クエン酸又は無水クエン酸等のクエン酸、水和物クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム水和物、クエン酸二ナトリウム又は無水クエン酸ナトリウム等のクエン酸塩、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アルギニン塩酸塩、安息香酸、安息香酸ナトリウム、イプシロン−アミノカプロン酸、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩酸グルコサミン、塩酸トリエタノールアミン、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、グリシルグリシン、グリシン、グルコン酸カルシウム水和物、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、コハク酸二ナトリウム六水和物、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム水和物、ジエタノールアミン、酒石酸、タウリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、トリエタノールアミン、トリエタノールアミンリン酸エステルナトリウム液、トロメタモール（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）、乳酸、乳酸ナトリウム液、Ｌ−ヒスチジン、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、氷酢酸、ブドウ糖、ベンザルコニウム塩化物、ホウ酸、ホウ砂、ポリリン酸ナトリウム、マレイン酸、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、メグルミン、モノエタノールアミン、ＤＬ−リンゴ酸及びローズ油、等が挙げられる。そのうち、１種又は２種以上の緩衝剤を用いることができる。より好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、リン酸塩、グリシン、メグルミン、クエン酸又はクエン酸塩が挙げられる。高圧蒸気滅菌が可能であるという点でさらに好ましい緩衝剤として、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール、グリシン又はメグルミンが挙げられ、そのうち、溶血性の低い安全な緩衝剤であるという点で、特に好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トロメタモール又はグリシンが挙げられる。
【００２９】
Ａ液とＢ液を混合する方法については特に限定されず、当業者が適宜設定できるが、例えばＡ液の収容部とＢ液の収容部とを連通させ、Ａ液とＢ液を混合するようにしてもよい。
本明細書中に記載されている「連通」とは、流体が流通できるように連なることを意味する。Ａ液収容部とＢ液収容部が連通することにより、両液がＡ液収容部、Ｂ液収容部、およびＡ液収容部とＢ液収容部の間の領域の少なくともいずれかにおいて混合される。Ａ液収容部とＢ液収容部が、それぞれＡ液収容室とＢ液収容室として、１個の容器中に備わっていてもよい。また、Ａ液収容部とＢ液収容部が、それぞれ独立した異なる容器（Ａ液収容容器、Ｂ液収容容器）において構成され、使用時にＡ液収容部とＢ液収容部を連通して用いるキット品の形態でもよい。
【００３０】
本実施形態において、Ａ液とＢ液のｐＨ調整には、ｐＨ調整剤を用いることができる。「ｐＨ調整剤」とは、酸、塩基若しくは緩衝剤を含む。例えば、塩酸、硫酸、アジピン酸若しくはその塩、クエン酸若しくはその塩、グルコン酸若しくはその塩、コハク酸若しくはその塩、アスコルビン酸若しくはその塩、氷酢酸若しくはその塩、酢酸若しくはその塩、酒石酸若しくはその塩、フマル酸若しくはその塩、マレイン酸若しくはその塩、乳酸若しくはその塩、リンゴ酸若しくはその塩、リン酸若しくはその塩、グリシン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化マグネシウムが挙げられる。例えば、これらｐＨ調整剤のうち、１種又は２種以上のｐＨ調整剤を用いるようにしてもよい。好ましいｐＨ調整剤として、塩酸又は水酸化ナトリウムが挙げられ、より好ましいｐＨ調整剤としては塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。ｐＨ調整剤を用いることで、Ａ液とＢ液のｐＨを適切な範囲に調整することができる。
【００３１】
Ａ液のｐＨは、式（２）化合物の生成が抑制できるという点で、好ましくは、５．３以下、より好ましくは５．０以下、さらに好ましくは４．７以下、特に好ましくは４．３以下、さらに好ましくは３．３以下があげられる。Ａ液のｐＨの下限値は、Ａ液とＢ液を混合した際に、中性付近の混合液が得られ、式（１）化合物の析出を抑制できる、という点で、１．０以上が好ましい。
【００３２】
Ｂ液のｐＨは特に限定されないが、マグネシウム化合物が含有される場合にその析出を抑制できるという点で、１０．５以下であることが好ましく、１０．０以下であることがより好ましい。Ｂ液のｐＨは、Ａ液とＢ液を混合した際に、中性付近の混合液が得られ、式（１）化合物の析出を抑制する、という点で、７．０以上が好ましい。また、緩衝剤として、トロメタモール又はグリシンを用いた場合は、ｐＨ８．０以上１０．０以下が好ましい。
【００３３】
Ａ液とＢ液を混合した際のｐＨは、式（１）化合物の析出を抑制できるという点で、６．３以上、より好ましくは６．３以上７．１以下、特に好ましくは６．３以上６．８以下であることが挙げられる。使用する緩衝剤の添加量を適宜増減することにより、Ａ液とＢ液を混合した際のｐＨが好ましい範囲に収まるように調整することができる。
【００３４】
水性液剤中の、一般式（１）で表される化合物の含有量は、５００ｍｇ以下であることが好ましい。さらに好ましくは１０ｍｇ以上４５０ｍｇ以下、より好ましくは２０ｍｇ以上４００ｍｇ以下、さらにより好ましくは３０ｍｇ以上２００ｍｇ以下、特に好ましくは５０ｍｇ以上１６０ｍｇ以下が挙げられる。一般式（１）で表される化合物の含有量とは、一般式（１）で表される化合物の塩を用いている場合は、一般式（１）で表される化合物の塩の重量（ｍｇ）を一般式（１）で表される化合物の重量に換算した値（ｍｇ）を意味する。
【００３５】
（一般的製造方法）
式（１）化合物又はその塩を、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等の生理的に許容可能なキャリアに溶解又は懸濁する。得られた溶液又は懸濁液は、さらにｐＨ調整剤を添加しｐＨ濃度を調整する工程や、生理的に認容可能なキャリアを添加し最終溶液量を調整する等の工程を行ってもよい。以上の操作により、一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有するｐＨ５．３以下の溶液（Ａ液）を得ることができる。
【００３６】
また、水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、乳酸リンゲル液、酢酸リンゲル液、重炭酸リンゲル液、マルトース液又はキシリトール液等をＢ液とすることができる。Ｂ液の調製には、Ｂ液を構成する溶媒または溶液にマグネシウム化合物や、塩化ナトリウム等の等張化剤や、緩衝剤を加えてもよく、さらに、ｐＨ調整剤を添加する工程によりｐＨを調整してもよく、さらに、Ｂ液を構成する溶媒または溶液に生理的に認容可能なキャリアを添加する工程により溶液量を調整してもよい。
以上の操作により、Ａ液の希釈のために用いることができるＢ液を得ることができる。
【実施例】
【００３７】
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限定するものではない。【００３８】
以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ−ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ−Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ  ＣＯＲＤＥＲ  ＭＴ−６元素分析装置で行った。
また、粉末Ｘ線回折は、理学電機製ＲＩＮＴ２２００を使用して行なった。銅放射線を放射線として用い、測定条件は、管電流３６ｍＡ、管電圧４０ｋＶ、発散スリット１度、散乱スリット１度、受光スリット０．１５ｍｍ、走査範囲１〜４０度（２θ）、走査速度毎分２度（２θ）とした。【００３９】
（参考例１）
ビス（アセタト−Ｏ）−｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロン
窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０〜７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６〜２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７〜２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４〜２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０〜５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、５４．７〜５６．９°Ｃで３時間撹拌した。３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。５８．６°Ｃまで加熱し溶解させ、アセトン１６．５  Ｌを加え、反応液（１）とした。【００４０】
窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７  Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、−０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（１）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込み、反応液（２）とした。反応液（２）を１５．０°Ｃまで冷却後、４．３〜１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０Ｌ）。晶析確認後、４８．３〜５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８〜４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５〜１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト−Ｏ）−｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロンを６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，  ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．【００４１】
（参考例２）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩
窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）−３−シクロプロピルアミノメチル−４−フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０〜２６．３°Ｃで１５分撹拌した。２３．０〜２６．３°Ｃでビス（アセタト−Ｏ）｛６，７−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラト−Ｏ３，Ｏ４｝ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、２３．７〜２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２−プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２〜３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９〜４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は−１０．０°Ｃ）、２．２〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２−プロパノール６０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。【００４２】
（参考例３）
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩Ａ型結晶（化合物（１））
７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通しろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２〜７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４〜６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度−１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８〜１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝−４−フルオロピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物（１）を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。【００４３】
国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物（１）の粉末Ｘ線回折の結果を図１、２に示す。図１、２から理解できるように４．９度、９．８度、１０．８度、１２．９度、１４．７度、１８．２度、２１．７度、２３．４度、２４．７度および２６．４度にピークが見られ、４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度および２６．４度に特徴的なピークが確認できる。特に特徴的なピークが、１０．８度、１２．９度、および２４．７度に確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７−０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４−４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），  ５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），  ８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）  ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．【００４４】
（Ａ液のｐＨについて）
（実施例１）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ２．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。
なお、注射用水は、第１６改正日本薬局方に定義される注射用水を用いた（以下、同じ）。【００４５】
（実施例２）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ２．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００４６】
（実施例３）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００４７】
（実施例４）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００４８】
（実施例５）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ４．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００４９】
（実施例６）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ４．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００５０】
（実施例７）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００５１】
（比較例１）
化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ５．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液を調製した。【００５２】
（試験例１）
実施例１〜７及び比較例１で調製したＡ液について、６０±２℃の恒温糟において４週間保存し、７−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４−フルオロピロリジン−１−イル｝−６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸（化合物（２））の含有量と、化合物（１）の含有量を液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ製、アライアンスシステム）で測定した。 
ｐＨ測定方法：日本薬局方一般試験法のｐＨ測定法に準じて測定した（以下の試験例においても同じ）。【００５３】
（液体クロマトグラフィーによる測定条件）
分離カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に、３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
Ｃ液：１−オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶解して１０００ｍＬとした液
Ｄ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
流速：１．０ｍＬ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
保持時間：化合物（１）に対する化合物（２）の相対保持時間：０．６９
送液：Ｃ液とＤ液の混合比を表１に示す。【００５４】
【表１】
0006031216.tif 000008
【００５５】
化合物（２）の含有率を、化合物（１）の含有量に対する化合物（２）の含有量の百分率として、図３に示す。図３の結果から明らかなように、Ａ液のｐＨが高くなると、６０℃４週間保存後の化合物（２）の含有率が増加した。ｐＨ５．５までｐＨを高くしてしまうと（比較例１）、ｐＨ５．０の場合と比べ（実施例７）、化合物（２）の含有率は２倍以上となった。一方、ｐＨを５．３以下に調整することで、化合物（２）の生成を抑えることができた（実施例１〜７）。ｐＨ低下に伴い、化合物（２）の含有率が減少し、特にｐＨ３．０以下（実施例１〜３）では、６０℃で４週間保存を行っても、開始時と比べ化合物（２）が増加しにくい傾向があった。【００５６】
（Ｂ液のｐＨについて）
（参考例４）
塩化マグネシウム９２ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液および注射用水を用い、ｐＨ９．９のＢ液（１００ｍＬ）を調製した。【００５７】
（参考例５）
塩化マグネシウム９２ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液および注射用水を用い、ｐＨ１０．５のＢ液（１００ｍＬ）を調製した。【００５８】
（参考例６）
塩化マグネシウム９２ｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液および注射用水を用い、ｐＨ１０．６のＢ液（１００ｍＬ）を調製した。【００５９】
（試験例２）
参考例４〜６のＢ液について、ｐＨの測定及び外観観察を行った 。
外観観察方法：異物検査器（照度：１０００〜２０００ｌｘ）を用いて観察した（以下の試験例においても同じ）。【００６０】
【表２】
0006031216.tif 000009
【００６１】
表２に示す試験結果から明らかなように、ｐＨ１０．６の参考例６では白色の析出物が認められたが、ｐＨが１０．５以下の参考例４及び５では析出物が析出せず、無色澄明の液であった。【００６２】
（Ａ液とＢ液の混合液のｐＨについて）
（実施例８）
表３に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ４．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、リン酸二水素カリウム１００ｍｇ、無水リン酸一水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩化ナトリウム１５８６ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７．６に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ｂ液とした。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００６３】
（実施例９）
表３に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ４．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、リン酸二水素カリウム１００ｍｇ、無水リン酸一水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩化ナトリウム１５８６ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ７．２に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ｂ液とした。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００６４】
（実施例１０）
表３に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ４．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、リン酸二水素カリウム１００ｍｇ、無水リン酸一水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩化ナトリウム１５８６ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ６．８に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ｂ液とした。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００６５】
（実施例１１）
表３に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ４．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、リン酸二水素カリウム１００ｍｇ、無水リン酸一水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩化ナトリウム１５８６ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ６．６に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１００ｍＬとし、Ｂ液とした。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００６６】
【表３】
0006031216.tif 000010
【００６７】
（試験例３）
実施例８〜１１の注射用製剤について、５±３℃の恒温糟において1週間保存し、ｐＨの測定及び外観観察を行った。外部観察は、保存前（調製直後を意味する。以下同じ）と各注射用製剤を５℃で１週間保存後に行った。
ｐＨの測定及び外観観察は試験例２と同様の方法で実施した。【００６８】
【表４】
0006031216.tif 000011
【００６９】
表４に示す試験結果から明らかなように、混合液のｐＨが６．２である実施例１１の注射用製剤は、５±３℃で１週間保存したところ、結晶が析出した。一方、混合液のｐＨが６．３以上である実施例８〜１０の注射用製剤は５±３℃で１週間保存後でも結晶の析出が認められず、微黄色澄明な注射用製剤であった。  【００７０】
（処方例）
（実施例１２）
表５に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、トロメタモール１２０ｍｇ及び塩化ナトリウム１７００ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ９．２のＢ液（１４０ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００７１】
（実施例１３）
表５に示す処方に従い、化合物（１）４３３．２ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で６０ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム９２ｍｇ、炭酸水素ナトリウム２００ｍｇ及び塩化ナトリウム１６３０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ８．０のＢ液（１４０ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００７２】
【表５】
0006031216.tif 000012
【００７３】
（試験例４）
実施例１２及び実施例１３の注射用製剤について、ｐＨの測定及び外観観察を行った。ｐＨの測定及び外観観察は試験例２と同様の方法で実施した。【００７４】
【表６】
0006031216.tif 000013
【００７５】
表６に示す試験結果から明らかなように、Ｂ液のｐＨを、トロメタモールの場合は９．２（実施例１２）、炭酸水素ナトリウムの場合は、８．０（実施例１３）とすることで、混合液のｐＨを約６．５に調整でき、析出物のない澄明な注射液を調製できた。【００７６】
（実施例１４）
表７に示す処方に従い、化合物（１）８１．２３ ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１２ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム１７．４ ｍｇ、トロメタモール３０ｍｇ及び塩化ナトリウム５３０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ８．８のＢ液（５０ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００７７】
（実施例１５）
表７に示す処方に従い、化合物（１）８１．２３ ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で１２ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム１７．４ ｍｇ、グリシン２５ｍｇ及び塩化ナトリウム５６０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ９．６のＢ液（５０ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００７８】
（実施例１６）
表７に示す処方に従い、化合物（１）１６２．５ ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２４ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム３４．７ ｍｇ、トロメタモール６０ｍｇ及び塩化ナトリウム８６０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ８．８のＢ液（７６ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００７９】
（実施例１７）
表７に示す処方に従い、化合物（１）１６２．５ ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。この溶液に注射用水を加え、全量で２４ｍＬとし、Ａ液とした。また、塩化マグネシウム３４．７ ｍｇ、グリシン７５ｍｇ及び塩化ナトリウム８４０ｍｇを注射用水に溶解し、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸または０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液、および注射用水を用い、ｐＨ９．３のＢ液（７６ｍＬ）を調製した。このＡ液及びＢ液を全量混合し、注射用製剤とした。【００８０】
【表７】
0006031216.tif 000014
【００８１】
（試験例５）
実施例１４〜１７の注射用製剤について、ｐＨの測定及び外観観察を行った。ｐＨの測定及び外観観察は試験例２と同様の方法で実施した。【００８２】
【表８】
0006031216.tif 000015
表８に示す試験結果から明らかなように、Ｂ液の処方を表８に示すｐＨに調整することで、混合液のｐＨを約６．５に調整でき、析出物のない澄明な注射液を調製できた。 
【産業上の利用可能性】
【００８３】
グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有する、式（１）化合物を含有した水性液剤を提供する。本発明の水性液剤は、式（１）化合物の化学的分解が抑えられており、産業上有用である。
【要約】
【課題】一般式（１）で表される化合物又はその塩の化学的分解が抑制されている、水性液剤及びその製造方法を提供する。
【解決手段】（Ａ液）一般式（１）で表される化合物又はその塩を含有する、ｐＨ５．３以下の溶液と、（Ｂ液）Ａ液と混合されることにより投与用溶液が調製される希釈用液と、を備える水性液剤。
【選択図】  図３【図３】
0006031216.tif 000019
【図１】
0006031216.tif 000020
【図２】
0006031216.tif 000021