(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
自由に流れる顆粒剤又はチュアブル錠の状態の腎不全患者の治療に使用される医薬組成物であって、少なくとも１種のリン酸塩結合性物質と、炭酸塩及び固体の食用有機酸又はその酸性塩を含む少なくとも１種の発泡剤とを含有し、水を加えずに経口投与される医薬組成物であって、
前記炭酸塩は、炭酸マグネシウムであるかそれ以外の炭酸塩であり、前記炭酸塩が炭酸マグネシウム以外の炭酸塩の場合、前記医薬組成物がさらに炭酸マグネシウムを含み、かつ
前記リン酸塩結合性物質が酢酸カルシウムである、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記炭酸塩が炭酸マグネシウム以外の炭酸塩の場合の前記炭酸塩が、炭酸マグネシウム以外のアルカリ炭酸塩もしくはアルカリ土類炭酸塩又はアルカリ重炭酸塩もしくはアルカリ土類重炭酸塩であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記リン酸塩結合性物質が造粒された状態で存在することを特徴とする、請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記リン酸塩結合性物質が矯味コーティングされていることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項５】
前記コーティングが流動床においてスプレーコーティングにより調製されることを特徴とする、請求項４記載の組成物。
【請求項６】
前記コーティングが溶融コーティングであることを特徴とする、請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記コーティングが、懸濁液及び／又は溶液のスプレーコーティングであることを特徴とする、請求項５記載の組成物。
【請求項８】
前記発泡剤が前記リン酸塩結合性物質のコーティング中に含まれることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物が少なくとも１種の糖アルコールを含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１０】
前記リン酸塩結合性物質が前記組成物の質量の15〜80％を構成することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１１】
前記発泡剤が前記組成物の質量の３〜60％を構成することを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１２】
前記組成物の経口投与後、口腔を水ですすぐことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１３】
前記組成物は１日３回又は４回、食事とともに0.5〜５gの投与量で投与されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１４】
前記顆粒の平均粒径が100〜3500μmであることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１記載の組成物を0.5〜４g収容するスティックパック。
【請求項１６】
少なくとも１種の発泡剤を含み、酢酸カルシウムと炭酸マグネシウムとを質量比１：１〜４：１で含む、錠剤化されていない顆粒状の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（当初の状況と従来技術）
本発明は、リン酸塩結合剤を含む医薬組成物で、水なしで経口投与可能な医薬組成物に関する。本願明細書記載の医薬組成物は、発泡剤を含有する顆粒剤又はチュアブル錠剤であることが好ましい。
腎不全患者や透析患者は、治療を要する高リン酸塩血症になることが特に多い。高リン酸塩血症とは、血中リン濃度が病態生理学的に上昇することである。高リン酸塩血症は、大量のリン摂取、組織破壊による大量のリン排出をともない、進行腎不全及び／又は腎臓によるリン吸収が増加する症状においてリン酸塩の排出が抑制される。血清リン濃度が上昇すると、血管や他の組織にリン酸カルシウムが蓄積することがある。慢性高リン酸塩血症は組織や血管内の石灰沈着をもたらし、その結果、循環機能障害、心筋梗塞及び／又は脳卒中に至る可能性がある。そのため、腎不全患者は、通常リン酸塩結合剤を摂取して血清リン濃度を調整しなければならない。リン酸塩結合剤は食事とともに摂取され、食物に含まれる腸内で若干溶ける塩又は腸内で吸収されない錯体の形態のリン酸塩と結合し、これらを糞便とともに排出する。このようにするためには、患者は大量のリン酸塩結合剤を摂取しなければならず、通常、沢山の錠剤、例えば１〜５錠を１日３回食事とともに摂取しなければならない。大量の錠剤をより簡単に摂取するか、摂取する錠剤数を少なくするためには、錠剤を小さくして更に沢山の錠剤を摂取するか、錠剤数を少なくして摂取がより困難な大きな錠剤を投与するかのいずれかが必要である。しかしながら、この多数の錠剤も、腎不全患者が摂取する経口薬剤すべての中のごく一部にすぎない。233人の透析患者に対して行った最近の研究では、患者は平均して11種類のことなる薬剤を摂取しており、１日平均19錠を摂取していた（Chiu, Y. W. 2009）。これらの薬剤のうちの約50％がリン酸塩結合剤であった。
【０００２】
更に、腎不全患者、なかでも透析患者は一日に飲むことができる水は少量に限られているので、錠剤を嚥下することは容易ではない。腎不全患者は尿を介して体内から余分な液体を排出することができないか、或いは、出来てもその程度は限定される。そのため、ほとんどの腎不全患者は恒常的な体内の余分な水分に苦しみ、このことが患者の生活状態並びに死亡率にも負の影響を及ぼす。余分な水分により高血圧をひきおこし、心臓血管系、とりわけ左心室の機能を損傷することがある。間接的ではあるが、心臓血管疾病が腎不全患者の死亡率の増加の一因になる。更に、腎不全患者のかなり多くが貧血であり、エポジェン（Epogen）又はその類似の形態又は鉄剤といった抗貧血薬を摂取している。過剰な液体により抗貧血薬の濃度が下がるため、抗貧血薬の適切な投薬が更に困難になる。そのため、腎不全患者の液体摂取の調整は極めて重要となる。ほとんどの場合、目標は、腎不全患者の液体摂取を最小限にすることである。
透析患者の唾液が健康な対照群のおよそ半分であるという事実により難しくなる（Bayraktar, G., 2004）。そのため、薬を摂取する際のコンプライアンスにネガティブな意味で左右される。種類の異なる処方薬剤の数とは別に、処方されたリン酸塩結合剤の錠剤数を、特にペイシャント・コンプライアンスと関連させて理解しなければならない（Arnas, M. D., 2010）。最も省きたいのはどの薬かを透析患者が問われた場合、選択の余地があるのであれば、第一にリン酸塩結合剤が挙げられるであろう（Arenas, M. D. 2010）。リン酸塩結合剤の剤形が患者にやさしく、風味よく改良されれば、患者の要望を満たすことに大きく寄与することになろう（Lindberg, M., 2008）。
【０００３】
米国特許第7,465,465号には、リン酸塩結合剤としてランタンを用いたチュアブル錠が開示されているが、これは前記問題を改善するために嚥下する前に噛みくだかなければならない。これは、唾液が少なくなった透析患者にとっては大変なことかもしれない。錠剤を砕き、食べ物かスプーンの上にまき散らすのでは、その準備中の損失及び／又は食物の摂取が完全でないことにより有効成分が少ししかとれないという危険を伴う。
ＥＰ1924246には、懸濁安定化剤を含む粉末調剤が開示されおり、粉末を水に懸濁させて粉末を摂取する。これは、透析患者は水を制限されているにも拘わらず、懸濁液の多量の水が問題である。通常、このような粉末は投与前に少なくとも40〜60mLの水に懸濁させる。そのため、リン酸塩結合剤の投与だけでも体内に摂取される水の全量は一日あたりおよそ120〜300mLになる。リン酸塩結合剤の全服用量をより確実に提供するためには、懸濁剤を飲んだ後、ガラス側面に残った端に固着した粉粒を更に水を使って洗い流し、その水も飲むことが必要である。
【０００４】
リン酸塩結合剤と一緒に摂取する水を減らすことを目的に、ＷＯ2008/011126には、多量のポリオール、甘味剤及び矯味物質を含む酢酸カルシウム濃縮液が開示されている。このような製剤は、リン酸カルシウム固有の味の悪い部分が全体的に残る一方、甘味料と香味料が常に変わらない濃い味で、それがすべての食事に合わないので、多くの患者には受けつけられない。容易に水に溶ける酢酸カルシウムとほんの少ししか溶解しない炭酸マグネシウムとを組み合わせた製剤では、点滴ピペット等を使って懸濁物中のマグネシウムを投与するのは難しく、服用量が不正確になることが更なる問題点である。
より簡単に投与するための上記すべてのアプローチは、いずれの場合も、製剤が口腔内の広い範囲に無意識のうちに分散し、好ましくない味を呈してしまうことは更なる問題である。製剤の一部が口腔内のどこかに長時間残留すると、上記の好ましくない味はさらに強くなる。
【０００５】
そこで、本発明の目的は、必要とされる大量のリン酸塩結合剤を、水の追加をせずに腎不全患者が容易に摂取できるようなリン酸塩結合剤の剤形が利用できるようになることである。第二の態様は、 該剤形が、リン酸塩結合剤の望ましくない味を隠し、口中で心地よい感触をもたらすことである。更に別の態様の本発明の目的は、口腔内で無意識のうちにできるだけ分散されることなく、正確な投与となる組成物が利用できるようになることである。
上記の目的は、請求項１の組成物及びその適用、並びに更なる独立請求項のサブジェクトマターにより達成される。
更なる目的は、従属請求項のサブジェクトマターである本発明の好適な実施形態により達成される。
【０００６】
自由に流れる（pourable）顆粒剤又はチュアブル錠の医薬組成物であって、少なくとも１種のリン酸塩結合物質と、アルカリ炭酸塩もしくはアルカリ土類炭酸塩又はアルカリ重炭酸塩もしくはアルカリ土類重炭酸塩及び固体の食用有機酸又はその酸性塩（acid salt）を含む少なくとも１種の発泡剤とを含有する医薬組成物を腎不全患者の治療に使用するもので、顆粒剤は、水又は別の液体を足さずに経口投与しても嚥下可能であることを特徴とする。このように、本薬剤は特に液体を追加しなくても投与することができる。水で流しおとすことは必ずしも無視するものではないが、必要ではない。とりあえず該組成物を水無しで口中に入れられることが重要である。発泡剤は、味を隠す効果があり、口中での心地よい感触をもたらす。このように、医薬組成物は一部が唾液に溶け、ほぼ完全に舌で嚥下することができる。
該医薬組成物は、理想的にはスティックパックから直接舌に投与する。有効成分の味が悪い場合、簡易な風味剤及び／又は発泡剤では味を隠すのに不十分であれば、顆粒剤中の有効成分を被覆しておけばよい。
【０００７】
リン酸塩結合剤は、クロトン化ホスフェート（crotonated phosphate）イオンをはじめとするホスフェートイオンと相互作用する物質であるので、これらのホスフェートイオンが消化器官から血流にのって体内に吸収されないようにし、糞便中へのリン酸塩の排泄を確実にする。
使用可能なリン酸塩結合剤としては、とりわけ、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、ランタン及びビスマス塩が挙げられるが、これらの溶解積は、前記カチオンを含む対応のリン酸塩の溶解積よりも大きい。更に、アニオン交換機能を有するリン結合性有機ポリマー、例えば、セベラマー、AMG223（アムジェン）及びMCI-196（コレスチラン（Colestilan）、田辺三菱製薬）等が本発明のための好適な物質である。好適なアルミニウム塩としては、上記条件を満たす医薬的に許容できるすべての塩が挙げられるが、特に好ましくは酸化物、なかでもアルゲドレート（algedrate）及び／又は水酸化物 が挙げられる。ランタン塩としては、前記条件を満たすすべての医薬的に許容できる塩、なかでも炭酸ランタン及び炭酸ランタン水和物が好適である。
【０００８】
マグネシウム塩としては、前記条件を満たすすべての医薬的に許容できる塩、好ましくは塩化物、硫酸塩、水酸化物、酸化物、炭酸塩、なかでも、重質炭酸マグネシウムが好適である。金属塩をベースとした好適なリン酸塩結合剤としては、水酸化鉄、水酸化酸化鉄（iron oxide hydroxides）、クエン酸鉄、なかでも、炭水化物もしくはフミン酸で安定化させた鉄製剤、炭水化物もしくはフミン酸に結合させた鉄製剤、あるいは、例えばfermagate等のマグネシウム、好ましくは炭酸カルシウム及び／又は塩化カルシウム、特に好ましくは酢酸カルシウム等のカルシウム塩と一緒にシート状の塩を形成する鉄製剤が挙げられる。酢酸カルシウムは溶解性が高いことから炭酸カルシウムより好ましいが、非常に味がまずいという欠点がある。金属塩の中で、カルシウム塩が特に良好なリン酸塩結合剤であり、かつ、価格も好適である。しかしながら、カルシウム調剤は多くの患者において高カルシウム血症、即ち血中のカルシウム濃度の上昇をおこす可能性があるこが欠点として検討される。慢性高カルシウム血症は血管の石灰沈着の危険性を伴うため、心臓血管疾患の危険につながる。このようなリン酸塩結合剤中のカルシウムの幾分かを、それ自身がリン酸塩結合剤として機能するマグネシウムに替えることで、高カルシウム血症が進む危険が抑えられる。マグネシウム塩、特には炭酸マグネシウムをリン結合性の酢酸カルシウムに加えることにより、
【０００９】
高カルシウム血症やひいては石灰化を大幅に防ぐことができ、カルシウムを含有しないリン酸塩結合剤で治療した患者と比較して、マイナスの影響は見られないことが示された（de Francisco, A. L. M. et al., Nephrol Dial Transplant 2010）。この効果を得るには、酢酸カルシウム：炭酸マグネシウムの好ましい質量比は１：１〜４：１と考えられるが、1.2：１〜３：１の比が特に好ましく、1.5：１〜２：１の比が最も好ましい。また、マグネシウム塩のリン結合効果は独立しているので、マグネシウム塩の存在下、カルシウムをベースにしたリン酸塩結合剤の必要量は減らすことができる。このように酢酸カルシウムと炭酸マグネシウムとを組み合わせることで、本発明の意味において特に好適な組成物が構成される。炭酸マグネシウムは発泡剤の成分としても好適であり、組成物中で炭酸マグネシウムが同時に２つの機能を果たすことができるという事実から、上記組合せによる特別な利点は更に引き出される。そのため、患者が摂取すべき１回服用あたりの組成物の質量及び容量は更に減少する。理想的には、１日の服用量中に、金属イオンの質量基準でカルシウムが100〜3000mg、マグネシウムが０〜1500mg含まれるが、カルシウム含量は300〜1800mg、マグネシウム含量は180〜750mgが好ましく、カルシウム含量450〜1350mg、マグネシウム含量180〜540mgが最も好ましい。マグネシウムが含まれない場合は、カルシウムの推奨量を1.5倍増加させる。
【００１０】
イオン交換ポリマー、特にセベラマーについては、理想的な１日用量は500〜12,000mg、好ましくは2000〜10,000mg、特に好ましくは5000〜8000mgである。
ランタンをベースとしたリン酸塩結合剤では、ランタンを基準とした理想的な１日用量が250〜5000mg、好ましくは750〜4000mg、特には1500〜3000mgである。
通常、１日の服用量は３〜15の個々の投与分に分けられ、食事のたびごとに摂取する。１日の主要となる３回の食事ごとに、個々の投与分を１〜４個ずつ分服するのが一般的である。
依然としてリン酸塩結合剤の服用量は大量であることから、本発明の目的の一つは、最終組成物の質量及び容量を最小限にすることである。他の賦形剤の混合は最小に制限するとよい。本発明の組成物は、リン結合性有効成分を好ましくは15〜80％、特に好ましくは20〜70％、とりわけ好ましくは25〜60％含む。 
【００１１】
前記リン酸塩結合剤はすべて大量に摂取しなければならないが、本発明の目的は、前記大量のリン酸塩結合剤を更なる液体を使用することなく摂取できるようにすることである。該有効成分を含有する大きさの錠剤又はカプセル剤は、実際のところ、摂取の際に何か液体がなければ嚥下できない。そこで残った唯一の選択肢がチュアブル錠又は顆粒剤である。どちらの剤形も、味が良いことと、口の中での感触が心地よいことが極めて重要である。なぜならば、口の中に入れたとき、どちらの剤形の表面積も大きく、口の中全体に分散される可能性があるからである。そのため、これらの剤形の場合、口中での味のまずさ又は心地悪い感触が特に強く感じられる。顆粒錠又はチュアブル錠の前記リン酸塩結合剤はすべて、口の中で崩壊した際に口の中に「チョークのような」又は「砂のような」心地悪い感触を、特に乾燥した感触をもたらす。唾液が足りない苦痛が頻繁にある腎不全患者においては、口中での乾燥した感触は更に増幅される。また、有効成分の中には、例えば酢酸カルシウム等、それ自体の味が非常にまずいものもある。
そのため、本発明では発泡剤を組成物に添加する。発泡剤は、口中で唾液により溶解することで、酸‐塩基の化学的反応で二酸化炭素を発生する。こうして発生した二酸化炭素は、特に風味剤と一緒になって唾液の形成を刺激し、かつ、口の中では心地よくさわやかにも感じられる。唾液が増えることにより、乾燥した感触がなくなり、唾液と混じってより容易に組成物を嚥下することができる。更に、こうして発生した二酸化炭素にはそれ自体に矯味効果がある。 
【００１２】
発泡剤は、少なくとも１種の固体の食用有機酸及び／又はその塩と、二酸化炭素を放出する少なくとも１種の塩、とりわけ炭酸塩、好ましくはアルカリ塩やアルカリ土類塩とその金属水素塩（metal hydrogen salts）の群から選択される塩とを含む。特に好適なのは、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム及び／又は炭酸カルシウムである。炭酸マグネシウムが特に好適である。なぜならば、炭酸マグネシウムは、発泡機能に加えて、高カルシウム血症を起こさずに有効成分としても作用しリン結合性特性を有するからである。炭酸カルシウムも、発泡剤として提供されるカルシウムがリン結合性効果を有するため、有効成分量を低減することができるので好ましく用いられる。また、発泡反応により、溶解性が低いという炭酸カルシウムの不利な点を相殺してくれる。好適な酸としては、特には、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アジピン酸、琥珀酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、並びに、多塩基酸におけるこれらの酸の部分塩、例えば、酒石酸一ナトリウムが挙げられる。これらの酸は、唾液の生成を更に刺激すること及び／又はもともとの味がよいこともあり特に好まれ、多少発泡している調剤の嚥下を容易にし、組成物の味を向上させる。酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、クエン酸水素ナトリウム及びアスコルビン酸ナトリウムがこの目的には特に好適である。
【００１３】
本発明による発泡組成は、当該技術で公知の従来方法により製造することができる。例えば、好ましくは湿式造粒により酸と炭酸塩とを別々に造粒し、その間に一方の造粒物に有効成分を添加する。混合後、安息香酸ナトリウム又はポリエチレングリコール等の可溶性潤滑剤を、慎重に乾燥させた造粒物に添加し、圧縮する。別の方法は、すべての酸、炭酸塩及び有効成分を一緒に混合し、例えばクエン酸が結晶水を放出するまで反応器で加熱して粒状物を形成する。均一な組成物を得るには繰り返し撹拌することが必要で、その後、組成物を素早く篩にかけ慎重に乾燥させる。酸と炭酸塩との反応による暫時的な粒状物の崩壊を防ぐには、良好な乾燥が絶対に必要である。迅速に乾燥させるには、例えば、真空乾燥棚又はいわゆる真空支援型乾燥（vacuum-assisted drying）付きのワンポット造粒機が使用される。製造方法の変形例としては、最初に酸と塩基成分を反応させてから、真空下で乾燥を行う。こうして得られた本発明による発泡性顆粒剤は、組成物の更なる成分と一緒に圧縮してチュアブル錠剤にするか、或いは、スティックパックに充填する。発泡製剤の投与量は本発明では重要な役割を果たす。一方で、十分な発泡剤が存在しなければ、口中で心地良くさわやかな感触を提供すると同時に味を隠す二酸化炭素の放出は認識できない。他方では、組成物が口中であまり泡だってはいけない。なぜならば、ほとんどの患者は泡立ち過ぎることも心地良くないからである。そこで、理想的には、組成物中の発泡剤の割合は、全質量の３〜60％、好ましくは５〜45％、特に好ましくは10〜30％である。
【００１４】
リン結合性有効成分を顆粒中に一体化する方法として、当該分野の当業者に公知の様々な方法がある。本願明細書の有効成分は賦形剤と一緒であってもよいが、最終顆粒剤組成物を表わす造粒物において、又は、最終顆粒剤組成物の一成分としての粒状物の形態において、有効成分のみであることが好ましい。顆粒に一体化するには、先に造粒した有効成分と、後の工程で造粒された粉末状有効成分の両方を使用すればよい。剤形には賦形剤が含まれていてもよく、賦形剤は粉末状にして顆粒剤の粒子に添加するだけでなく、粒状構造中に結合させる。使用される賦形剤としては、特には、充填剤、甘味剤、酸性化剤、風味剤、コーティング剤、フロー調整剤、離型剤が挙げられる。適用可能な造粒方法としては、湿式造粒、乾式造粒、溶融造粒が特に挙げられるが、他の方法が除外されるわけではない。湿式造粒においては、環境上の理由及び職業安全性の理由から水性造粒法が好ましいが、有機溶剤を使用した方法も可能である。湿式造粒及び溶融造粒については、流動床方法や高速混合機による方法が好ましい（例えば、Diosna社のDiosnaミキサー又はボーレ社（Bohle）のGranumat）が、これに替わる方法も可能である。最も高密度な顆粒となって摂取する投与量の嵩を抑えられる造粒方法が好ましい。更に、表面が滑らかで多孔性がほとんどない顆粒であって、唾液によって均一に湿ることが可能で、その滑らかさによって口中で心地よい感触を与える顆粒が好適である。好適な造粒方法としては、有効成分を結合剤とを一緒に湿式造粒にかけた後に流動床で乾燥を行う造粒方法と、溶融造粒方法とが挙げられる。
【００１５】
好適な実施形態は、造粒中、有効成分に有利な付加的賦形剤を添加する。技術的及び製薬上の理由から、様々な賦形剤、例えば充填剤、離型剤、結合剤、崩壊剤、フロー調整剤、甘味剤及び／又は風味剤等を造粒中に使用するもので、これらは当該分野の当業者には周知である。しかしながら、本発明の範囲においては、賦形剤も口中での感触を向上させ、顆粒剤の味を良くすることに寄与することが理想的である。
充填剤としては、製薬的に従来から使用されている錠剤や顆粒剤の充填剤すべてであって、とりわけ、セルロース、デンプン及び／又はラクトース等の不活性化合物が挙げられる。スクロース、グルコース又はフルクトース等の糖類は、製剤の味をよくするので同時に甘味剤としても働くことから本発明の範囲においては好適である。糖アルコール類は、本来の心地よい甘味で有効成分の嫌な味を隠してくれる一方で、唾液で容易に湿ることから、特に好適である。これによって、唾液の生成が増えるという所望の効果につながり、口中での心地よいさわやかな感触に寄与する。本発明の範囲の中では、糖アルコールは、マンニトール、イノシトール、エリトリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトール、マルビトール、ソルビトール、イヌリン及びイソマルトを含む群から選択されることが好ましい。
【００１６】
前記糖アルコールは、溶融造粒においては好適な結着剤としても使用できる。本発明の範囲において、矯味特性も同時に有する造粒における他の好適な結着剤としては、シクロデキストリン、アルギン酸、Eudragit（オイドラギット） E-100、ポラクリリン、微晶質セルロース、蜜蝋、グリセロールエステル、トリグリセリド、長鎖脂肪酸のポリグリセロールエステル、PEG、脂肪アルコールPEGエステル、脂肪アルコールPEGエーテル、PVP及び誘導体、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル及びこれらの組合せが挙げられる。低い温度での造粒を可能にする低融点結着剤や、結着剤であると同時に親水性であり、更にはヒドロゲルを形成する結着剤が特に好ましい。後者は口中でより良い感触をもたらすからである。
アスパルテーム、サッカリン、シクラメート、アセスルファム、ネオヘスペリジン、トレハロース、アリターム、ジヒドロカルコン、タウマチン及びスクラロース等の甘味剤も、甘味効果に加えて唾液の生成を刺激することができるので、甘味を加えるのに使用するとよい。
【００１７】
単に甘味を加えるだけでなく、風味剤や矯味剤を使って、味を隠したり、心地よい味覚を作りだしたり、唾液生成を増進させる。果物の香りや特に好ましい柑橘類果実の香りが本発明では好ましい。これは、口中に特にさわやかな味と清涼感を与えるからである。同じ理由から、ミント系風味剤も好適である。
使用可能なフロー調整剤は、顆粒剤の容易かつ均一なフローを可能にする物質で、高分散二酸化珪素、沈降二酸化珪素及びタルクが特に挙げられる。
脂肪酸及びその塩、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸及びベヘン酸カルシウム；脂肪酸アルコール、例えばステアリルアルコール；脂肪、例えば、硬化トリグリセリドや硬化ヒマシ油、ステアリン酸フマリルナトリウム（sodium fumaryl stearate）、分子量>1500ダルトンのポリエチレングリコール並びにタルクが好適な離型剤である。
別の好適な実施形態では、有効成分顆粒剤を矯味性の物質で被覆する。当該分野の当業者には、多数のコーティング剤や矯味コーティング剤の塗布方法は公知である。例えば、本発明の意味において、以下の物質は矯味コーティング剤として適している。
【００１８】
酢酸セルロース又は酢酸酪酸セルロースとPVP、オイドラギットRD100とカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールの共重合体、オイドラギット100とPVP、ポリ酢酸ビニルと医薬的に許容できる親水性ポリマー、オイドラギットE100と医薬的に許容できる酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリレート、ポリメタクリル酸エステル、腸溶性ポリマーとポリ酢酸ビニル又はポリビニルピロリドン（PVP）のような親水性ゲル形成ポリマーとの組合せ。
好適なコーティング方法は流動床でのスプレーコーティングである。基本的には、本願ではトップスプレー（上方噴霧）とボトムスプレー（下方噴霧）の両方が一般的である。粒子及びその顆粒剤を被覆するには本願ではボトムスプレーのほうが好ましい。この分野の代表的な装置としては、以下の会社、Glatt社、Aeromatic社、Diosna社及びBohle社から入手可能な装置が挙げられる。いわゆるWursterインサートはボトムスプレーに好適である。他の好適なボトムスプレー流動床のコーティング装置として、ボールコーター及び／又はMycrolab、Unilab、Pilotlabファミリーのボールコーター及び／又はOyster Huttlin社のHDGCが挙げられる。当該分野の当業者に公知であるように、上記すべてのシステムでは、水及び／又は他の有機溶媒を用いたポリマー懸濁液を、ノズルを用いて粒子及び／又は顆粒或いはペレットの流動床に噴霧した後に乾燥を行ってコーティングを行うもので、流動床は、通常加熱した空気を導入して作られる。
【００１９】
コーティング剤を水又は有機溶媒に溶解して、流動床で乾燥させる従来の方法に加えて、溶融塗布も検討され、特に推奨される。溶融塗布では、低融点結着剤を使用し、溶融液に更なる物質を溶解又は懸濁させる。この溶融液を流動床で噴霧し、コーティングが冷却とともに固化する。理想的には、それ自体が矯味効果を有し口中で心地よい感触となる結着剤を使用する。例えば、脂質、ワックス、グリセロールエステル、トリグリセリド、長鎖脂肪酸のポリグリセロールエステル、PEG、脂肪アルコールPEGエステル、脂肪アルコールPEGエーテル、PVP及び誘導体、ポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステルならびにこれらの混合物からなる群から選択される親油性物質である。低温での造粒を可能にする低融点結着剤や、結着剤であると同時に親水性もありヒドロゲルを形成する傾向もある結着剤が、口中でより良い感触をもたらすことから特に推奨される。
湿りやすい平滑な表面を作りだし、口中での感触を更に向上させる表面改質剤を、コーティングに加えることが好ましい。表面改質剤の例としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチルアルキルエステル、ポリオキシエチルアルキルエーテル、ポリオキシエチルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチルステアリン酸エステル及びこれらの共重合体が挙げられる。
【００２０】
本発明の範囲の中で、矯味コーティングが用いられる場合は、本質的には、有効成分顆粒剤中に発泡剤が含まれなくてもよい。その理由は、矯味コーティングがあれば、発泡剤が唾液で濡れず、そのため二酸化炭素の放出が遅れるという一方、また他方では、もし二酸化炭素が形成されると矯味コーティングの少なくとも一部を壊して露呈させてしまう可能性があるからである。このような場合は、発泡剤は更なる顆粒剤として、又は粉末として組成物に添加すればよい。別の実施形態では、発泡剤をコーティングの外層に存在させる。これは、矯味コーティング層と同じ層であってもよいし、或いは更なる層であってもよい。 
被覆された有効成分顆粒剤の奥深くにあっては食味向上特性を発揮することができない甘味剤や風味剤についても、発泡剤と同じことが当てはまる。甘味剤や風味剤もまた別の顆粒剤又は粉末の状態にして添加することが好ましく、それが、発泡剤を含む顆粒剤であってもよいし、或いは、外側のコーティングの一部であると特に好ましい。
【００２１】
本組成物は、自由に流動する顆粒剤又はチュアブル錠の形態で提供することができる。チュアブル錠は、投与が容易であり、錠剤として正確に投薬できるという利点がある。それにもかかわらず、本発明の範囲においては、自由に流動する顆粒剤形のほうが好ましい。その理由の１つは、チュアブル錠は噛む必要があるということである。そのため、矯味用コーティングが壊れる可能性があることと、噛むことにより口中で多量に散らばり、結果的に歯に付着するものもあり、素早く完全に嚥下することが難しくなるからである。顆粒剤は直接舌に載せることができ、そこで溶解するので、口中で舌から歯肉まで粒子の飛散が比較的少なく、完全に嚥下することができる。本発明の範囲において、平均粒径100〜3500μm、好ましくは250〜2500μm、特に好ましくは400〜2000μmの粒子が、この投与に関しては特に心地よく感じられることがわかっている。（平均粒径は、DIN53477に準じて振動篩方法により求めることができる。）この大きさの粒子は、口の中で粒子同士が合体して特に糊のような粘度になることが多く嚥下しやすい。粒子が大きくなると糊のような粘度になるという利点が得られず、一方、粒子が小さいと口中で埃っぽく感じられてしまう。粒子が小さくなり総表面積が大きくなると、よりたくさんの唾液が吸収され、最初に溶かすのにより多くの唾液が必要となる。これが口の中の乾きという望ましくない結果を助長することになる。
【００２２】
１日あたりの全用量40〜10,000mgのリン酸塩結合剤は、単回投与として、又は複数回投与として容器に充填すればよい。１日用量は、通常は３回の食事ごとに分けて、食事と一緒に摂取すればよい。正確な投与量は、好ましくは、治療中の患者のリン濃度に応じて適切に調整される。そのため、１回の食事ごとの最も一般的な投与量を個々の容器に充填することが推奨される。リン酸塩結合剤をそれほど必要としていない患者の場合、１回の食事ごとに１つの容器中の全内容量より少ない量を投与するか、１つの容器の内容量を数回の食事で分ける。リン酸塩結合剤の必要性が高い患者の場合は、１つの容器中の全内容量より多くを摂取する。
カルシウムをベースにしたリン酸塩結合剤の場合、金属イオンの質量を基準として、好ましくはカルシウム70〜700mg、マグネシウム０〜300mg、 より好ましくはカルシウム100〜450mg、マグネシウム50〜240mg、最も好ましくは150〜300mg、マグネシウム80〜160mgが個々に充填されるとよい。
イオン交換体をベースにしたリン酸塩結合剤の場合、好ましくは150〜3000mg、より好ましくは300〜2500mg、最も好ましくは600〜1700mgの有効成分が個々に充填されているとよい。
【００２３】
ランタンをベースにしたリン酸塩結合剤の場合、金属イオンの質量を基準として、好ましくはランタン40〜1000mg、より好ましくは50〜750mg、最も好ましくは80〜500mgが個々に充填されるとよい。
本発明による顆粒剤の形態の調剤の場合、好適なパッケージとしては、投与すべきリン酸塩結合剤の服用量を収容し、該調剤を直接、口に、好ましくは舌に届けられるものが挙げられる。袋型のパッケージ、特に好ましくは、調剤を管状の包装に封入するいわゆるスティックパックが好ましい。この筒状パッケージは、好ましくは、材料（好ましくはフィルム）を円形のガイドスリーブに巻いて、接する材料の両側をつなぎ合わせて作製すればよい。得られた筒状物の下端を密封し、ガイドスリーブからの好ましくは１回分ずつにわけられた調剤を充填した後、上端を密封する。フィルム製の筒状物の場合、包装の上側部分の溶接と、次の包装の下側部分の溶接と、２つの包装の分離を一緒に行うことが好ましい。袋の短辺をカット又は破って開けると、スティックパックには好ましくは直径１ｃｍ未満の小さな開口部ができ、その開口部をとおって調剤は好ましくは重力に従って袋から口の中に投入される。顆粒剤はパッケージから口の中に流れ出るので、袋への充填量が多い場合は、顆粒剤を何度かに分けて提供すればよい。充填量が少ない場合は、一度に投与量をまとめて投与すればよい。
【００２４】
スティックパックの充填量は、一方では、十分な量の有効成分を含む量を基準とし、他方では、患者が口に入れたときに具合いのよい量を基準とする。そのため、このようなスティックパックには、好ましくは0.5〜８g、特に好ましくは0.75〜５g、最も好ましくは１〜3.5gの組成物が収容されていることが好ましい。
実施例
実施例１
１回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムとを含む顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
＊無水酢酸カルシウム、水和酢酸カルシウムについては、水分を基準に初期質量を調整し、更に酢酸カルシウムを添加しなければならない。この工程は、酢酸カルシウムを使用するすべての実施例で考慮しなければならない。
酢酸カルシウム、重質炭酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム及びマンニトールの75％をローラー圧縮した後、1.5mmの篩による篩分けで粒状体にする。 
クエン酸水素ナトリウム、クエン酸及び残りのマンニトール（25％）も、ローラー圧縮とそれに続く1.5mmの篩による篩分けで粒状体にする。
これらの粒状体、アスパルテーム、オレンジ風味剤及び高分散二酸化珪素を混合器で混合して、１個あたり充填質量1200mgでスティックパックに充填する。
実施例２
１回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムとを含む顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
【００２７】
【表２】
0006031693.tif 000003
他の成分：
0006031693.tif 000004
【００２８】
発泡剤の顆粒剤を作成するために、クエン酸、クエン酸一ナトリウム、重炭酸ナトリウム、シクラメートナトリウム、パルミチン酸スクロース及びヒドロキシプロピルセルロースを１リットル容器を有するDiosnaミキサーで混合し、撹拌しながら５gのエタノールをノズルからゆっくり噴霧する。次に10分間継続して造粒する。その後、金属シート上に組成物を広げ、最終圧力<50mbar、30℃の真空乾燥棚で60分間の乾燥を行う。
得られた発泡顆粒剤を１mmの篩に通し、５リットルのキューブミキサーで他の成分と混合する。
得られた混合物を1400mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例３
１回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
【００２９】
【表３】
0006031693.tif 000005
【００３０】
すべての成分を５リットルのキューブミキサーで混合する。この混合物を各1200mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例４
１回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法でも調製することができる。
【００３１】
【表４】
0006031693.tif 000006
他の成分：
0006031693.tif 000007
【００３２】
入り口空気温度35℃の流動床装置（Unilab 05、Huttlin社製）に酢酸カルシウムを移し、パルミトステアリン酸グリセロールの溶融液を80℃に加熱し、60℃に加熱した噴霧用の空気を使って１barの大気圧のもと、１mmの噴霧ノズルから噴霧されるパルミトステアリン酸グリセロール溶融液により、スプレー速度６g/分でコーティングを行う。その後、被覆顆粒剤をボールコーター内で10分間、25℃に冷却する。
被覆酢酸カルシウムを２mmの篩に通し、10リットルのキューブミキサーで他の成分と混合した後、1300mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例５
１回分の投与量として220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
【００３３】
【表５】
0006031693.tif 000008
【００３４】
すべての成分を10リットルのキューブミキサーで混合し、各2660mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例６
１回分の投与量として220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
【００３５】
【表６】
0006031693.tif 000009
【００３６】
すべての成分を10リットルのキューブミキサーで混合し、各2660mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例７
実施例４で出来た混合物を、相応する充填容積のスティックパック（スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に下記の量を充填してカルシウム投与量の異なるものを調製する。
【００３７】
【表７】
0006031693.tif 000010
【００３８】
実施例８
１回分の投与量として220mgのカルシウムと110mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
【００３９】
【表８】
0006031693.tif 000011
【００４０】
すべての成分を10リットルのキューブミキサーで混合し、各2600mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例９
実施例８で出来た混合物を、相応する充填容積のスティックパック（スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に充填し、下記のそれぞれの量中、異なるカルシウム及びマグネシウム投与量（いずれもCa:Mgは2:1）のものを調製する。
【００４１】
【表９】
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【００４２】
実施例１０
実施例４で出来た混合物を使用し、カルシウム：マグネシウムの投与比率が異なるカルシウム投与量にする。その結果、相応する充填容積のスティックパック（スティックパックの幅及び特に長さで改造できる)に下記の充填量となる。
【００４３】
【表１０】
0006031693.tif 000013
【００４４】
実施例１１
１回分の投与量として167mgのカルシウムを有する顆粒調剤も、下記の方法で調製することができる。
【００４５】
【表１１】
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他の成分：
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【００４６】
まず、フィルムコーティング懸濁液は25％過剰で、上記のコーティング剤成分に加える。過剰分は製造中の噴霧ロスを補うので、20％メタクリレートポリマーの予定量のコーティングを設けることができる。そのようにするためには、第一に、50gのドデシル硫酸ナトリウムを室温（約20℃）で純水3.5L中に溶解する。５分後、UltraTurraxを使って更に撹拌しながら、上記溶液に75gのステアリン酸を分散させる。更に５分後、撹拌しながら500gのオイドラギットEPOを分散液に分散させ、UltraTurraxを使って30分間激しく分散させる。並行して、UltraTurraxで撹拌しながら、200gのタルクを室温（約20℃）で1.5Lの純水中に分散させた後、激しく撹拌を更に20分続ける。上記の２つの分散液を混合し、Wursterインサートを有する流動床装置（Glatt GCPG2 LabSystem）を使って、上記混合物をボトムスプレー方式により造粒した酢酸カルシウムにコーティングする。分散液は、原料を半分ずつにして２回分に分けて塗布する。入り口空気温度は約50℃に設定することにより、フィルムコーティング作業中の製品温度は約30℃になる。空気圧約1.5bar、流速10g／分で1.2mmのノズルから懸濁液を酢酸カルシウムに塗布する。このプロセスは、顆粒の質量が約33％増えたところで終了する。２回に分けて得られた被覆顆粒剤を２mmの篩に通し、10リットルのキューブミキサーで他の成分と混合してから、アルミニウム製スティックパック１個に1500mgずつ小分けして溶接する。
実施例１２
１回分の投与量として110mgのカルシウムと60mgのマグネシウムを有する顆粒調剤を、下記の方法で調製することができる。
【００４７】
【表１２】
0006031693.tif 000016
【００４８】
すべての成分を10リットルのキューブミキサーで混合して、各1450mgずつアルミニウム製スティックパックに小分けして溶接する。
実施例１３
実施例１２で得た混合物をアルミニウムスティックパック１個につき2900mgずつ小分けして充填することにより、１回の投与に220mgのカルシウムと120mgのマグネシウムを有する顆粒調剤をアルミニウムスティックパックに封入することができる。
実施例１４
１回分の投与量として125mgのランタン（＝238.5mgのヒドロキシ炭酸ランタン（lanthanum hydroxycarbonate））を含む調剤を下記方法により調製することができる。
【００４９】
【表１３】
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【００５０】
すべての成分を５リットルキューブミキサーで混合する。混合物をアルミニウム製スティックパック１個につき425mgずつ小分けして溶接する。
実施例１５
下記の表に従って実施例１４の混合物をアルミニウム製スティックパックに充填することにより、１回分の投与量としてランタンを250 mg、500 mg、750 mg及び1000 mg含む調剤を得ることができる。
【００５１】
【表１４】
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【００５２】
実施例１６
１回分の投与量としてセベラマー塩酸塩800mgを含む調剤を、下記方法により調製することができる。
【００５３】
【表１５】
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【００５４】
すべての成分を５リットルキューブミキサーで混合する。混合物をアルミニウム製スティックパック１個につき1400mgずつ小分けして溶接する。
実施例１７
下記表にしたがって実施例１６の混合物をアルミニウム製スティックパックに充填することにより、セベラマー投与量が1600 mg及び2400 mgの調剤をアルミニウム製スティックパックに封入することができる。
【００５５】
【表１６】
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【００５６】
実施例１８
１回分の投与量としてセベラマー塩酸塩800mgを含む調剤を、下記方法により調製することができる。
【００５７】
【表１７】
0006031693.tif 000021
【００５８】
90％エタノールと10％純水との混合物150mLにポビドンK30を溶解させる。流動床造粒機（Glatt GCPG2 LabSystem）で、セベラマー塩酸塩をポビドン溶液と一緒にしてトップスプレー法により造粒にかける。粒体物を１mmの篩に通し、５リットルのキューブミキサーで他の成分と混合する。混合物をアルミニウム製スティックパック１個につき1450mgずつ小分けして溶接する。