(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
デカン酸を含むことを特徴とする皮下静脈の血管拡張剤。
【請求項２】
カフェインを含むことを特徴とする請求項１記載の皮下静脈の血管拡張剤。
【請求項３】
前記カフェインは無水カフェインであることを特徴とする請求項２記載の皮下静脈の血管拡張剤。
【請求項４】
炭酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項１、２または３記載の皮下静脈の血管拡張剤。
【請求項５】
デカン酸を含むことを特徴とする皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項６】
カフェインを含むことを特徴とする請求項５記載の皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項７】
前記カフェインは無水カフェインであることを特徴とする請求項６記載の皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項８】
炭酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項５、６または７記載の皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項９】
デカン酸およびカフェインを含むことを特徴とする皮膚外用鎮痛剤。
【請求項１０】
前記カフェインは無水カフェインであることを特徴とする請求項９記載の皮膚外用鎮痛剤。
【請求項１１】
炭酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項９または１０記載の皮膚外用鎮痛剤。
【請求項１２】
デカン酸およびカフェインを含むことを特徴とする皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項１３】
前記カフェインは無水カフェインであることを特徴とする請求項１２記載の皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【請求項１４】
炭酸カルシウムを含むことを特徴とする請求項１２または１３記載の皮膚穿刺時疼痛軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射・採血・点滴等の針を穿刺する医療行為は、子供のみならず大人にも多大な苦痛をもたらす。その苦痛を軽減する従来の皮膚穿刺時疼痛軽減剤として、リドカインを主成分とし、粘着テープに付着させて成る貼付用テープ剤がある（例えば、特許文献１参照）。
また、従来の血管拡張剤として、ジアルキルフタリド誘導体を有効成分として含有するものがある（例えば、特許文献２参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平６−１４５０５１号公報
【特許文献２】特開平７−２０６８４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１に記載の皮膚穿刺時疼痛軽減剤では、鎮痛効果発現まで、静脈留置針穿刺予定部位に約３０分間貼付する必要があり、３０分前に準備するとともに、穿刺時まで貼付し続けなければならないという課題があった。また、特許文献１に記載の皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、痛み緩和効果が小さいという課題があった。
特許文献２に記載の血管拡張剤の作用は、主に毛細血管を含む血管の全般に渡る拡張作用であり、穿刺部の皮下静脈のみを選択的に拡張させるものではない。また、原材料が入手しにくく、合成する必要があり、製造コストがかさむという課題があった。
【０００５】
本発明は、このような課題に着目してなされたもので、短時間で効果を発現するとともに痛み緩和効果が大きく、安価に製造可能な皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、デカン酸に皮膚知覚を鈍麻させる作用があること、およびデカン酸に皮下静脈のみを選択的に拡張させる作用があることを発見し、本発明に至った。
すなわち、本発明に係る皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、デカン酸を含むことを特徴とする。本発明に係る皮膚外用鎮痛剤および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、デカン酸およびカフェインを含むことを特徴とする。デカン酸は、CH3(CH2)8C(=O)OHで表される脂肪酸の一種である。本発明に係る皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、カフェインを含むことが好ましい。カフェインは無水カフェインであることが好ましい。本発明に係る皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤（以下、「本発明」という）は、炭酸カルシウムを含むことが好ましい。本発明は、デカン酸と無水カフェインと炭酸カルシウムとを含むことがより好ましい。
【０００７】
本発明は、皮膚に塗布などにより付着させることにより皮膚知覚を鈍麻させ、痛みを軽減させる。特に、注射針などの針を穿刺する際の痛みの軽減に効果的である。また、本発明は、皮下静脈付近の皮膚に塗布などにより付着させることにより皮下静脈のみを選択的に拡張させる。このため、注射針を皮下静脈に穿刺する際に、穿刺すべき皮下静脈を選択的に拡張させるとともに穿刺する際の痛みを軽減させるのに効果的である。本発明は、短時間に皮膚知覚に対する鈍麻効果および皮下静脈拡張効果を発現する。しかも、本発明は、皮膚から除去後、短時間でもとの皮膚知覚およびもとの血管の状態に戻る。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、短時間で効果を発現するとともに痛み緩和効果が大きく、安価に製造可能な皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の実施の形態に係る皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、デカン酸を含む。本発明の実施の形態に係る皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、デカン酸およびカフェインを含む。本発明の実施の形態に係る皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤は、カフェインを含むことが好ましい。カフェインは無水カフェインであることが好ましい。本発明の実施の形態に係る皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤（以下、「本薬剤」という）は、炭酸カルシウムを含むことが好ましい。本薬剤は、デカン酸と無水カフェインと炭酸カルシウムとを含むことがより好ましい。
【００１０】
本薬剤は、皮膚に塗布することにより皮膚知覚を鈍麻させ、痛みを軽減させる。特に、注射針などの針を穿刺する際の痛みの軽減に効果的である。本薬剤は、既存の皮膚外用鎮痛剤に比べて鎮痛効果が優れている。また、本薬剤は、皮下静脈付近の皮膚に塗布することにより皮下静脈のみを選択的に拡張させる。本薬剤は、超短時間（１分以内）に皮膚知覚に対する鈍麻効果を発現する。しかも、本薬剤は、塗布から１０〜２０分後には、もとの皮膚知覚に戻る。しかし、時間をかけて皮膚に浸透するよう選択した基剤に分散させることにより、鎮痛効果を持続させることもできる。
【００１１】
また、本薬剤は、超短時間（１分以内）に皮下静脈のみの選択的な拡張効果を発現する。本薬剤は、採血や点滴の際に皮下静脈付近の皮膚に塗布することにより、穿刺すべき皮下静脈を拡張させて血管をみつけやすくし、採血や点滴を容易にする。しかも、本薬剤は、塗布から１０〜２０分後には、もとの血管の状態に戻る。しかし、時間をかけて皮膚に浸透するよう選択した基剤に分散させることにより、血管拡張効果を持続させることもできる。
【００１２】
本薬剤の塗布量は、皮膚１平方センチメートルあたり０．００１ｇ乃至１ｇが好ましく、０．０５ｇ乃至０．８ｇがより好ましく、０．１ｇ乃至０．５ｇが特に好ましい。本薬剤は、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、液剤、ローション剤などにすることができる。本薬剤は、粘着テープに付着させて成る貼付用テープ剤であってもよい。本薬剤は、種々の基剤に分散させて常法により製剤化することができる。その基剤としては、ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシルなどの高級脂肪酸エステル、スクワラン、ラノリン、セタノールなどの高級アルコール、シリコーン油、動植物油脂などの油脂性基剤、エタノールなどの低級アルコール類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、α−モノグリセリルエーテル、レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸金属塩、硫酸マグネシウムなどの乳化又は乳化安定剤、芳香剤、防腐剤、色素、増粘剤、酸化防止剤、紫外線防御剤、創傷治癒剤、抗炎症剤、保湿剤などの各種薬効剤、デンプン、水などが挙げられる。デカン酸には、皮膚に対し刺激性があるため、緩和する目的で例えば、オリーブ油を使用することができる。本薬剤は、皮膚に付着させて使用され、塗布、噴霧、滴下などの方法で使用することができる。
【００１３】
本薬剤がデカン酸とカフェインとを含む場合、カフェインはデカン酸に対して１００質量％乃至５０質量％含まれることが好ましい。デカン酸とカフェインとを含む場合、カフェインを含まない場合に比べて鎮痛効果を高めることができる。
本薬剤がデカン酸と炭酸カルシウムとを含む場合、炭酸カルシウムはデカン酸に対して１００質量％乃至５０質量％含まれることが好ましい。デカン酸と炭酸カルシウムとを含む場合、炭酸カルシウムを含まない場合に比べて鎮痛効果を高めることができる。
本薬剤がデカン酸とカフェインと炭酸カルシウムとを含む場合、デカン酸とカフェインと炭酸カルシウムとの配合比率は、２：１：２乃至３：１：２が好ましい。デカン酸とカフェインと炭酸カルシウムとを含む場合、カフェインを含まない場合や炭酸カルシウムを含まない場合に比べて、より高い鎮痛効果を示し、注射や点滴などの穿刺時の鋭い痛みにも十分に効果を発揮する。本薬剤は、その他、帯状疱疹やレーザー照射による痛みなど皮膚の種々の痛みの軽減に使用することができる。
【００１４】
以下、デカン酸、無水カフェイン、炭酸カルシウムの急性毒性の試験結果は以下のとおりである。
デカン酸のラットを用いた経口投与試験のLD50値＝3,301mg/kg(JECFA(1998))である。デカン酸のウサギを用いた経皮投与試験のLD50値>5,000mg/kg(Patty(5th,2001))である。無水カフェインのラットを用いた経口投与試験のLD50値＝261mg/kgである。無水カフェインのラットを用いた経皮投与試験のLD50値>2,000mg/kgである。炭酸カルシウムのラットを用いた経口投与試験のLD50値＝6450mg/kgである。炭酸カルシウムのウサギを用いた皮膚腐食性・刺激性試験では、皮膚刺激500mg/24時間で中程度である。
本薬剤では、経口摂取でなく、皮膚への付着であり、しかも付着時間は１分乃至数分間と短時間で足りることから、副作用等の有害事象がほとんど認められず、安全性が確認された。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００１６】
［試験例１］
本発明のデカン酸とカフェインとの配合比率による鎮痛効果を検討するため、以下の試験を行った。
デカン酸１００質量％のもの（１：０試料）、デカン酸２質量部に対して無水カフェイン１質量部の割合で混合したもの（２：１試料）、デカン酸１質量部に対して無水カフェイン１質量部の割合で混合したもの（１：１試料）、無水カフェイン１００質量％のもの（０：１試料）の４種類の試料を作製した。
【００１７】
成人１０名（男５名，女５名）から成る被験者の両前腕皮膚に約０．４ｇの各試料を塗布し、疼痛試験を行った。疼痛試験は、ピンプリック法により行った。すなわち、直径０．２mmのステンレス製の針を手甲皮膚に押し当て、激しい痛みを伴う点（痛点）を予め選定した。この部位に試料を塗布し、３分経過後に試料を除去して直後に予め選定した痛点にステンレス製の針を押し当て、この時の痛みを問診した。
その結果、鈍麻作用は大きい順に、（２：１試料）＞（１：１試料）＞（１：０試料）＞（０：１試料）であった。（０：１試料）には、皮膚知覚に対する鈍麻作用は全く認められなかった。
【００１８】
［試験例２］
本発明のデカン酸と炭酸カルシウムとの配合比率による鎮痛効果を検討するため、以下の試験を行った。
デカン酸１００質量％のもの（１：０試料）、デカン酸２質量部に対して炭酸カルシウム１質量部の割合で混合したもの（２：１試料）、デカン酸１質量部に対して炭酸カルシウム１質量部の割合で混合したもの（１：１試料）、デカン酸１質量部に対して炭酸カルシウム２質量部の割合で混合したもの（１：２試料）、炭酸カルシウム１００質量％のもの（０：１試料）の５種類の試料を作製した。
【００１９】
成人１０名（男５名，女５名）から成る被験者の両前腕皮膚に約０．４ｇの各試料を塗布し、疼痛試験を行った。疼痛試験は、前述のピンプリック法により行った。
その結果、鈍麻作用は大きい順に、（１：１試料）＞（２：１試料）＞（１：０試料）＞（１：２試料）＞（０：１試料）であった。（０：１試料）には、皮膚知覚に対する鈍麻作用は全く認められなかった。
【００２０】
［軟膏の作製］
試験１と試験２の結果から、鈍麻作用が最も大きいデカン酸：カフェイン：炭酸カルシウムの配合比率は２：１：２となるが、デカン酸の濃度を高めて３：１：２の配合比率の軟膏を作製することとした。デカン酸３質量部、無水カフェイン１質量部、炭酸カルシウム２質量部の割合で配合したものは常温では固形状態となるため、それらに対して２質量部のマクロゴール軟膏および０．５質量部のオリーブ油を混合して粘度を調節し、皮膚外用鎮痛剤、皮膚穿刺時疼痛軽減剤、皮下静脈の血管拡張剤ならびに皮下静脈の血管拡張および皮膚穿刺時疼痛軽減剤の軟膏（以下、「本軟膏」という）を作製した。なお、本軟膏には、０．０５質量部のヒドロキシ安息香酸メチルを保存用の防腐剤として添加してもよい。
【００２１】
［疼痛試験］
作製した本軟膏の鎮痛効果を検討するため、以下の試験を行った。
成人２０名（男１０名・女１０名）から成る被験者の一方の上腕の内側に、３０ｍｇの膏体中に１８ｍｇのリドカインを有効成分として含む市販の局所麻酔用テープ剤（日東電工株式会社製「ペンレステープ１８ｍｇ」（商標））（以下、「比較例」という）を貼り付け、他方の上腕の内側に、本軟膏約０．４ｇを塗布した。比較例では貼り付けてから３０分後に、本軟膏では塗布してから１分後に、前述のピンプリック法により疼痛試験を行った。
その結果、すべての被験者が、本軟膏の方が比較例より鎮痛効果が優れており、本軟膏を塗布した箇所の痛みは比較例を貼り付けた箇所の痛みの１／２以下であると判定した。本軟膏では、副作用や有害事象は全く認められなかったが、比較例では発赤が３名に、掻痒が１名に認められた。
【００２２】
［治験例］
被験者による治験の結果、本軟膏の有効性および安全性が確認されたため、実際の皮膚穿刺例において鎮痛効果を検討した。
方法：22Ｇの太さのテフロン針（注射器がついた金属の内針とポリテトラフルオロエチレン製の外套管とを持った二重針）で点滴のため穿刺を予定された成人１００名を対象とした。対象の成人は、３ヶ月以内に複数回、同針で点滴を施行された経験を持つものとした。
本軟膏使用の同意が得られた上で、穿刺部に本軟膏を貼布（0.4ｇ程度）し、１分後にアルコール綿で拭き取り穿刺行為を行った。
【００２３】
穿刺時の痛みの程度を以前の穿刺時の痛みと比較し、ａ．著効：痛みは以前の1/2以下、ｂ．有効：痛みは以前の1/2以上１以下、ｃ．痛みは以前と同程度、ｄ．以前の穿刺より痛い、の４段階に分け、痛みを問診した。また、穿刺部の皮下静脈の血管拡張状態や副作用等の有害な事象の有無についても問診とともに視認した。
【００２４】
結果：成人100名の平均年齢は64.5才で、男性55名（平均67.1才）、女性45名（平均61.3才）であった。
ａ．著効の症例が８８名（８８％：男性５２名・女性３６名）
ｂ．有効の症例が１２名（１２％：男性３名・女性９名）
ｃ．以前と同様の痛みの症例は全く無く０名（０％）
ｄ．の以前より痛いの症例は全く無く０名（０％）
という問診結果であった。
穿刺部の皮下静脈の血管拡張は全例でみられ、特に血管拡張が２倍にもなった症例が１４例も出現した。副作用等の有害事象は全く認められなかった。
穿刺から２０分後には、全ての被験者で、もとの皮膚知覚に戻り、拡張した血管ももとの状態に戻った。