(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
0005840492.tif 000180
［式中、
-Aは：
【化２】
0005840492.tif 000181
で表され、
-Arは独立してフェニルであり；および
pは2であり；
qは0であり；
各-RXは独立して-F、または-Clであり；
-RSNは-Hであり；
-RS1は-Hであり；
-RS2は-Hであり；
-RS3は-Hであり；
-RS4は-Hであり；
-Qは独立して：
【化３】
0005840492.tif 000182
であり；
各-R1Nは独立して-Hまたは-Meであり；
各-R2Nは独立して-Hまたは-Meであり；
-R1Aは-Hであり；
-R2Aは-Hであり；
-R3Aは独立して-NH2、-NHMe、または-NMe2であり； 
-R4Aは独立して-Hまたは-Meであり；
-R5Aは独立して-Meまたは-CF3であり；
-R6Aは独立して-H、または-Meであり；
-R1Bは-Hであり； 
-R2Bは-Hであり；
-R3Bは-OHであり；
-R4Bは-Hであり；
-R5Bは-Hであり；および
-R6Bは-Hである］
の化合物から選択される化合物、またはその製薬上許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
-Aは:
【化４】
0005840492.tif 000183
［式中、
-RX2は-RXであり；
-RX4は-RXである］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
-RX2は-Fであり；
-RX4は-Fである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
-RX2は-Clであり；
-RX4は-Clである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
-Qは独立して
【化５】
0005840492.tif 000184
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
-Qは独立して
【化６】
0005840492.tif 000185
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
-Qは独立して
【化７】
0005840492.tif 000186
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
-Qは独立して
【化８】
0005840492.tif 000187
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
-Qは独立して
【化９】
0005840492.tif 000188
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
次の化合物：
【化１０】
0005840492.tif 000189
0005840492.tif 000190
ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物ならびに製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を混合するステップを含む、医薬組成物を調製する方法。
【請求項１３】
ヒトまたは動物の身体の治療方法に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
次の障害：
（１）炎症性障害または自己免疫性障害；
（２）炎症；
（３）関節リウマチ；
（４）乾癬；
（５）乾癬性関節炎；
（６）強直性脊椎炎；
（７）炎症性腸疾患；
（８）TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍；
（９）骨喪失；
（１０）関節破壊；
（１１）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失；
（１２）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病；
（１３）骨の新形成；または
（１４）人工インプラントの無菌性弛緩
の治療の方法に使用するための、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
次の障害：
（１）炎症性障害または自己免疫性障害；
（２）炎症；
（３）関節リウマチ；
（４）乾癬；
（５）乾癬性関節炎；
（６）強直性脊椎炎；
（７）炎症性腸疾患；
（８）TNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍；
（９）骨喪失；
（１０）関節破壊；
（１１）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失；
（１２）関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病；
（１３）骨の新形成；または
（１４）人工インプラントの無菌性弛緩
を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係出願
本出願は、米国予備特許出願第61/098,275号（2008年9月19日出願）および英国特許出願第0817208.2号（2008年9月19日出願）に関するものであって、前記特許の両方の内容は参照によりその全てが本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本発明は治療化合物、そしてより具体的にはある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-フェニレン化合物（本明細書では「APSAP化合物」と総称する）の分野に関する。本発明はまた、かかる化合物ならびにかかる化合物および組成物のin vitroとin vivo両方の治療における使用にも関し、この治療には、例えば、炎症および／または関節破壊および／または骨喪失(bone loss)；免疫系の過剰および／または不適当なおよび／または長期活性化が介在する障害；炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎など；骨喪失に関連する障害、例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰な破骨細胞活性に関連する骨喪失；癌、例えば血液学的悪性、固体腫瘍などの治療が含まれる。
【背景技術】
【０００３】
背景
いくつもの特許および刊行物を本明細書に引用して、本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく記載している。これらの参考文献は、それぞれの個々の参考文献が具体的に参照により本明細書に組み込まれると示されたのと同じように参照によりその全てが本発明の開示に組み込まれる。
【０００４】
本明細書は、全体を通して、後に記載の請求の範囲を含めて特に断らない限り、用語「含む（comprise）」とその変化、例えば「含む（comrises）」および「含む（comprising）」は表明した完全体もしくはステップまたは完全体もしくはステップのグループを包含するが、他の完全体もしくはステップまたは完全体もしくはステップのグループを排除するものでないことは理解されるであろう。
【０００５】
明細書および添付の請求の範囲に用いられる、単数形「１つの」および「その」は、その文脈が明らかに断らない限り、複数の言及する対象を包含することに注意しなければならない。従って、例えば、「ある医薬品担体」への言及は２種以上のかかる担体の混合物への言及を包含するなどである。
【０００６】
範囲はしばしば本明細書において「約（about）」ある一つの特定値から、および／または「約」他のある一つの特定値までとして表現される。かかる範囲が表現された場合、他の実施形態は、あるその一つの特定値からおよび他のその一つの特定値までを包含する。同様に、値が前置詞「約」を用いて近似的に表現される場合、その特定値が他の実施形態を形成することは理解されるであろう。
【０００７】
この開示は本発明を理解するために有用でありうる情報を包含する。本明細書で与えたいずれの情報も先行技術であるかもしくは本発明に関連すること、またはいずれの開示物も具体的にまたは暗黙に先行技術であることを容認するものではない。
【０００８】
関節リウマチ
関節リウマチ（RA）は有痛の腫脹、硬直、運動機能損失ならびに軟骨および骨の破壊により特徴付けられる慢性炎症性疾患である。RAは複数関節の滑膜内層の炎症により特徴付けられ、通常、手首および手の関節を冒しおよびまた、肘、肩、臀部、首および膝を冒すこともあって、RAの究極の特徴は関節破壊である。RAは通常の疾患であって、先進国の１％までの成人（女性はおそらく2倍以上）が冒されていると予測され、患者の30％超は恐らく20年以内に重症無能化される（例えば、Feldmann et al, 2006を参照）。RAは西側世界における無能の最も重要な病因の一つでありおよび生活の質の有意な低下ならびに治療せず放置されれば死亡率の増加に関連する。本疾患は年齢に関わりなく発病しうるのであって、40〜70歳の個人が最も冒されやすい。
【０００９】
RAの正確な病因は不明であるが、非常に複雑であって、自己抗体の発現、免疫複合体の形成、炎症誘発性サイトカイン、血管新生および究極的な骨および軟骨喪失に導くいくつもの因子の組み合わせに関わりうる（例えば、Klareskog et al, 2006；Ziff et al, 1990；Weissmann et al, 2006；Firestein et al, 2005を参照）。これらの因子には、低下した自己耐性または生物学的誘因により引き起される異常な免疫反応、例えば環境因子、感染媒介物、またはホルモン刺激に対する反応（例えば、Klareskog et al, 2006を参照）が含まれており；リウマチ様因子として公知のIgGのFc断片に対する抗体はRAを患う成人の60〜80％に存在するが、この因子が炎症性化スケードを開始するのに関連するかどうかまたは後段階で生成してプロセスを伝播させるかどうかは分かってない（例えば、Weissmann et al, 2006を参照）；患者の70％におけるHLA-DR4抗体の存在により示されるように、疾患に対する注目すべき遺伝素因も存在する（例えば、Klareskog et al, 2006を参照）。
【００１０】
細胞レベルでは、RAの発症は通常、冒された関節を内張りする滑膜にT細胞が浸潤することで始まり；次いでこれによる細胞-細胞接触ならびにTNFαおよびIL-1を含む様々なサイトカインの放出によって、マクロファージ、単球および滑膜繊維芽細胞が活性化される（例えば、Firestein, 1996を参照）。これらの細胞の活性化は一連の炎症誘発性サイトカインの過剰産生を招き、その中で最も重要なものはTNFα、IL-1およびIL-6である（例えば、Brennan et al, 1996; Mclnnes et at, 2005を参照）。これらの炎症誘発性サイトカインは次いで、NFκB、MAPKおよびJak/STAT経路を含むいくつかの複雑なシグナル伝達カスケードを結集する手段となり（例えば、Firestein et al, 1999を参照）、前記カスケードは炎症反応を伝播しおよび組織破壊を促進する様々な産物をコードする遺伝子を誘導する。これらの産物には、組織分解性酵素、例えば、コラゲナーゼ、マトリックスメタルプロテアーゼ、カテプシン、および他の炎症誘発性因子、例えば、セレクチン、インテグリン、ロイコトリエン、プロスタグランジン、ケモカイン、および他のサイトカインが含まれる。さらに、TNFαおよびIL-1はRANKL発現も誘導する。
【００１１】
RANKLは破骨細胞の発生に必須の因子であり（例えば、Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006を参照）、RANKL産生は破骨細胞、そして究極的に骨破壊の増加をもたらす（例えば、Tanaka et al, 2003; Roodman, 2006を参照）。炎症反応は、冒された関節内の多数の白血球および免疫因子集団の蓄積に、およびまたA型およびB型滑膜細胞の過形成に導き（例えば、Firestein et al, 2005を参照）、パンヌスとして知られる破壊的および攻撃的組織中への滑膜の肥厚および血管発生に導く。パンヌスは骨を破壊する破骨細胞および軟骨の破壊を継続するメタルプロテアーゼの両方を含有する。
【００１２】
関節リウマチの治療
RAに対する初期の治療は疾患進行を遅らせるよりもむしろ、主に炎症の軽減によって疾患の症候群を制御することに重点をおいた。これらの薬物にはNSAID、例えばアスピリン、ジクロフェナクおよびナプロキセンが含まれ、最近まで、COX-2選択的薬物セレブレックス(登録商標)およびビオックス(登録商標)も広く使われた。炎症はさらにグルココルチコイドによって制御され、それらのNSAIDとの組み合わせは納得できる有効な炎症の短期的な制御を提供した。さらに最近、RAを治療するもっと攻撃的な手法が導入されていて、この手法は疾患発症時に開始し、疾患進行を遅らせるかまたは防止する作用すら持ついわゆる疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）を用いる。これには金の塩；スルファサラジン；抗マラリア薬、例えばヒドロキシクロロキン；D-ペニシラミン；免疫抑制薬、例えばミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリスムスおよびシロリムス；ミノサイクリン；レフルノミド；および最重要なものとして、メトトレキセートを含む、いくつもの古い薬物が含まれる（例えば、Smolenetal, 2003を参照）。
【００１３】
メトトレキセートは現在、臨床試験比較用の黄金の標準療法であり、一般により新しい療法と組み合わせて用いられている。この療法はほとんどの患者に有効であるが、前記薬剤の全てに共通する相当な胃腸副作用を有し、患者のほぼ50％は最終的にメトトレキセートによる治療を止めざるを得なくなる（例えば、Mount et al, 2005を参照）。これらの古いDMARDのさらなる欠点は作用が開始するのにかかる時間が長く、メトトレキセートを用いた場合の数週間から金塩を用いた場合の数カ月である。全患者の約4分の1にだけ完全な緩解が起こる一方、効果が現れない患者については、一般に、激しい疾患反跳のリスク無しに療法を止めることができない（例えば、Smolen et al, 2003を参照）。最近、RAの治療は特異的な炎症経路を標的化する生物学的作用薬の出現によって革命が起こっている。その最初のそして最も重要な作用薬は抗腫瘍壊死因子（抗TNF）薬である（例えば、Elliott et al, 1994を参照）。
【００１４】
RAにおけるTNFαの役割
以上考察した通り、受容体とリガンドのTNFスーパーファミリーは、炎症ならびに関連する局部的および全身性骨喪失の因果関係に重要な役割を果たす。関節内のTNFα産生は、炎症の持続と組織損傷に導く他の因子の産生を結集する上で実際に中枢的役割を演じうる（例えば、Feldmann et al, 2001 ; Brennan et al, 1999; Brennan, 1992を参照）。RAにおけるTNFαの重要性は、TNFαをブロックする抗体がRAの動物モデルで炎症を防止できるという発見により強調されており、抗TNFα療法は現在最も有効なRAに対する治療である（例えば、Elliott et al, 1994; Feldmann et al, 1994; Joosten et al 1996, Klareskog et al, 2006を参照）。しかし、RAにおいてIL-1のいくらかのTNFα非依存性効果（最も顕著なのは骨破壊）が存在するという確証がある（例えば、van den Berg et al, 1999; van den Berg et al, 2002を参照）。
【００１５】
TNFαは、多数の色々な機能を果たすサイトカインであり、その効果には組織再造形の改変、上皮細胞関門の透過性の変化、マクロファージの活性化、接着分子のアップレギュレーション、他の免疫反応エフェクターの補充が含まれ、そして、RAにおける最重要なこととして、転写因子NFκBおよびAP-1を活性化に導くシグナル伝達カスケードを起こさせる（例えば、Liu, 2005; Baud et al, 1999を参照）。TNFαおよびIL-1とそれぞれの受容体との結合はTRAFと呼ばれる下流シグナルトランスデューサーの補充をもたらす。さらなるキナーゼはTRAFにより補充され、得られるキナーゼ複合体はMAP-キナーゼ経路を活性化し、究極的にAP-1の活性化およびIKBキナーゼのリン酸化をもたらす。IKBは、NFκBの核への移行を抑制することによって作用するNFκBのインヒビターである。IKBのIKBキナーゼによるリン酸化はIKBの分解をもたらす。IKBが分解されてしまうと、NFκBは核に移行し、ここで抗アポトーシス遺伝子の転写を促進し、T細胞およびB細胞の生存を促進してそれにより免疫反応を延長する。この免疫反応の延長がRAの慢性的特性に中心的な役割を果たす。NFκB活性の重要性は、抑制ペプチドによるNFκB活性の抑制がRAの動物モデルにおいて関節炎を予防しうるという事実により実証されている（例えば、Jimi et al, 2004を参照）。
【００１６】
抗TNFα療法
抗TNFα療法は市場をリードするRAの療法であり、中和化抗体、例えばインフリキシマブ（Remicade(登録商標)、J&J and Schering Plough）およびアダリムマブ（Humira(登録商標)、Abbott）または囮受容体、例えばエタネルセプト（エンブレル(登録商標) Amgen and Wyeth）により実施され、これらは両方とも、RAに対して確証されおよび非常に有効である。TNFαの作用をブロックする他の手法には、PEG化抗-TNFα断片セルトリズマブ(Cimzia(登録商標)、UCB）；近位シグナル伝達中間体、例えばMAPキナーゼの抑制；TNFα変換酵素（TACE）の抑制を介するTNFαの合成の妨害；および細胞表面からのTNFα切断に関わるメタルプロテアーゼの抑制（例えば、Smolen et al, 2003; Mount et al, 2005を参照)が含まれる。
【００１７】
他のNFκB活性化阻害薬
以上記載した通り、IL-1およびRANKLとそれらの受容体との結合も、シグナル伝達カスケードを開始して究極的にはNFκBの活性化およびその後の炎症反応に導く。これらのリガンドの阻害薬の有効性は、RAの治療についてIL-1受容体アンタゴニストのアナキンラ（キネレット(登録商標)、Amgen）の使用、および骨粗しょう症についてはRANKLAMG-162（デノスマブ(登録商標)、Amgen）に対するモノクローナル抗体の臨床試験（RAおよび乾癬に対する臨床試験においてもしかり）の完了により確証されている。
【００１８】
TNFαが介在する他の一般の炎症性疾患
TNFαが大きな役割を果たすことが示されおよびTNFα阻害薬が治療用途を見出しているいくつかの他の一般の炎症性疾患が存在する。これらに炎症性腸疾患（IBD）および乾癬が含まれる。
【００１９】
IBDは、西側社会における人口の約0.25％を冒す腸の炎症性障害であり、その２つの主な形態は潰瘍性大腸炎（UC）（結腸の内膜が炎症を起こし潰瘍化している）；およびクローン病（CD）（胃腸管内のどこにでも起こりうるが、最も多いのは回腸内で、通常、全腸壁の炎症に関わる）である。IBDの一般の症候群は血液を伴う下痢および腹部疼痛である。
【００２０】
乾癬は、西側社会の人口の1〜3％を冒す皮膚の炎症反応である。この疾患は皮膚上の盛り上がった、赤い、鱗状のプラークにより特徴付けられ、痛みがありうるしまたその醜い性質によりかなりの心理的悩みを生じうる。乾癬のさらなる複合症は、患者の40％までにおける関節の乾癬性関節炎、炎症性関節炎の発症であり、これは皮膚病の最初の症候群が現れた後、平均10年間に発症する。
【００２１】
（例えば、Gottlieb, 2005を参照）。
【００２２】
RAと同様に、IBDと乾癬の病因は未知であり、不適当かつ持続的な炎症反応を生じる感染要因、環境、および遺伝因子の複雑な組み合わせに関わりうる。
【００２３】
IBDと乾癬の治療は、RAの治療と類似のパターンを辿っており、IBDについては、免疫調節薬、例えば、NSAID、メトトレキセート、シクロスポリン、ステロイド、および抗代謝物、例えば、6-メルカプトプリン（例えば、Korzenik et al、2006を参照）ならびに、乾癬については、メトトレキセートおよびシクロスポリン（例えば、Gottlieb、2005を参照）が過去に使われてきた。両疾患の治療は、生物学的作用薬、特に、TNFαシグナル伝達をブロックする作用薬の出現により革命的な変化が起こった。エタネルセプトが乾癬および乾癬性関節炎の治療用に認可され；インフリキシマブとアダリムマブの両方が乾癬性関節炎、IBD、および乾癬用に認可された。
【００２４】
癌
NFκBの活性化が血液学的悪性、例えば骨髄腫およびリンパ腫、および固体腫瘍、例えば、乳房、前立腺および肺癌の促進および進行の両方に大きな役割を果たしうるという確証が増えている（例えば、Baud and Karin, 2009を参照）。また、癌におけるおよび照射療法および化学治療薬に対する耐性の発現における炎症の役割と重要性が次第に認識されつつあり、炎症が事実上、癌の基本的証明の１つであることが示唆されている（例えば、Mantovani、2009を参照）。NFκB活性化の防止による抗癌治療の有効性の改善は、それ故に、現行治療レジメンを増強する確実な戦略であり、現在、多発性骨髄腫を治療するために最も力を入れて研究が進められている。
【００２５】
正常なアポトーシス経路の欠陥も、腫瘍細胞成長の発生および進行と関係付けられている。アポトーシス（プログラム細胞死）は異常細胞の除去に重要な役割を果たし；正常にその誘導に導くシグナル伝達カスケードの欠陥は発癌において重要な役割を果たす。照射療法および多数の化学治療薬は、通常、アポトーシスを誘導しうる細胞損傷を生じることにより作用し：その経路の欠陥は、それ故にまた、かかる作用薬の効力を低下させる。アポトーシスに導くシグナル伝達経路の最も重要なエフェクター分子はカスパーゼとして知られ、TNFαとその受容体との結合を含むいくつもの刺激により誘発されうる。カスパーゼをコードする遺伝子の突然変異は胃、乳房、腎細胞および頚部の癌を含むいくつもの腫瘍型において、ならびにT細胞リンパ芽球リンパ腫および基底細胞エナメル上皮腫において共通して見出されている（例えば、Philchenkovら、2004を参照）。カスパーゼを活性化し、そして細胞をアポトーシスに感作化する化合物は、単一作用薬としてまたは現存の癌化学療法および照射療法の効力を促進する上で、癌療法として非常に効果的でありうる。
【００２６】
一般の骨疾患
骨粗しょう症は、骨密度の低下、骨組織の劣化、および骨折リスクの増加により特徴付けられる一般的疾患である。多数の因子が骨粗しょう症の病理発生に寄与し、それには、乏しい食事、運動不足、喫煙、および過剰のアルコール摂取が含まれる。骨粗しょう症はまた、炎症性疾患、例えば関節リウマチ、内分泌疾患、例えば、甲状腺中毒症、およびある特定薬物治療、例えば、グルココルチコイドによる治療に関係して生じうる。しかし、骨粗しょう症の病理発生の最も重要な因子の１つは遺伝である。
【００２７】
骨のパジェット病は未知の原因の一般的症状であり、骨代謝回転の増加および組織崩壊した骨の再造形ならびに破骨および骨芽細胞活性の領域の増加により特徴付けられる。パジェット骨はしばしば正常骨より骨密度が高いが、その異常構造が原因で骨は機械的に弱くなり、骨変形および病理的骨折に対する感受性の増加をもたらす。
【００２８】
多数の型の癌は骨を冒す。癌関連骨疾患は、高カルシウム血症の存在または溶骨性および／または骨硬化性転移の発症により明らかになりうる。破骨骨再吸収の増加は両方の症状の病理発生に重要な役割を果たす。ほとんどの癌でも骨転移と複合しうるが、最も一般的な源は多発性骨髄腫、乳癌、および前立腺癌である。高カルシウム血症に関連する最も一般的な腫瘍は多発性骨髄腫、乳癌および肺癌である。
【００２９】
RANKLシグナル伝達は破骨細胞過活性および結果として生じる骨喪失の増加に大きな役割を果たすことが示されている（例えば、Tanaka et al、2003； Roodman、2006を参照）。この経路に影響する薬物の使用は、骨粗しょう症／多発性骨髄腫の治療について、RANKL AMG-162に対するモノクローナル抗体（デノスマブ(登録商標)、Amgen）の臨床試験の完了により確証されている。
【００３０】
先に記載した通り、骨喪失はまた、関節リウマチの病態生理にも大きな役割を果たし、記載したシグナル伝達の活性化を抑制する薬物（例えば、TNFαブロッカー）もこの骨喪失を防止することができる。
【００３１】
炎症および／または骨喪失を防止する作用薬
本発明者らは、例えば、炎症および／または骨喪失を防止する新しいクラスの化合物、すなわち、炎症性または自己免疫性要素をもつ疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、および乾癬性関節炎を含む）；骨喪失に関わる疾患（例えば、関節リウマチ、骨粗しょう症、骨のパジェット病、および多発性骨髄腫に関連する骨喪失を含む）；ならびにNFκBの活性化に、異常なNFκBシグナル伝達に、または、炎症に関連する癌（血液学的悪性、例えば多発性骨髄腫、白血病、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、および他のリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）を含む）、および固体腫瘍、例えば膀胱癌、乳癌（男性および／または女性）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫；ならびにカスパーゼ介在性細胞死の不活性化または障害に関連する癌、例えば胃癌、乳癌、腎癌、頚部癌、および基底細胞エナメル上皮腫に関連する癌疾患の治療に使用することができる化合物を同定した。
【００３２】
特定の理論に束縛されることなく、本発明者らは、この化合物の作用はTNFαおよび／またはIL-1および／またはRANKLシグナル伝達をブロックすることに関わる機構に介在しうると考える。
【００３３】
ビフェニルスルホンアミド
Greigら、2004およびGreigら、2006は、骨疾患の治療用の抗吸収薬として、ビフェニルアルキルスルホンアミドのクラスを記載しており、これには、例えば、2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(5-ヒドロキシ-ペンチル)-アミド（ABD248）および2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(4-ヒドロキシ-ブチル)-アミド（ABD256）（以下に記載）が含まれる。
【化１】
0005840492.tif 000002
【００３４】
Greigら、2008（未刊行）は、骨疾患の治療用の抗吸収薬として、ビフェニルアルキルフェニルスルホンアミドのクラスを記載し、これには、例えば、以下に示した2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド（ABD456）、2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-アミド（ABD466）、および2',4'-ジフルオロ-ビフェニル-4-スルホン酸[3-（2-ヒドロキシ-エチル）-フェニル]-アミド（ABD628）が含まれる。
【化２】
0005840492.tif 000003
【００３５】
次の化学式の化合物は公知であると思われる。
【表１】
0005840492.tif 000004
【発明の概要】
【００３６】
本発明者らは、驚くべきかつ予想しなかった特性を有する、本明細書に記載の新しいアリールスルホンアミドのクラスを同定した。
【００３７】
本発明者らは、とりわけ、1以上の驚くべきおよび予想しなかった特性を有する、本明細書に記載の新しいアリールスルホンアミドのクラスを同定した。
【００３８】
特定の理論に束縛されることなく、本発明者らは、この新しい化合物は、従来のビフェニルアリールスルホンアミドに作用する代謝（具体的には、末端アルコールの酸化によるカルボン酸の生成）の主経路に対して、当該領域に適切なブロック基を付加することによって保護されていると考える。代謝安定性の実質的な改善が得られただけでなく、これらのブロック基を選択することによって、化合物の水溶解度を実質的にさらに向上することもできた。もし薬物が経口活性を示すものであれば、第一に、水和化されて胃腸管から吸収されるようにしなければならない。第二に、薬物は循環に入ることができるように肝臓内に含有される代謝酵素による初回通過代謝に対して十分な耐性を有し、十分な量が生物学的標的に到達可能でなければならない。第三に、薬物は生物学的標的に対して十分に効力があって所望の治療効果を与えなければならない。
【００３９】
薬物の薬物動態学特性（身体の薬物に対する作用）の最適化は、薬力学的特性（薬物の身体に対する作用）の最適化と等しく、開発の挑戦課題である。生物学的標的に対する効力を少ししかまたは全く失うこと無く溶解度と安定性の両方を改善することにより、本明細書に記載した新しい化合物は、以上に挙げた従来の化合物と比較して、経口治療薬としての特性の実質的な改善を示す。新しい化合物は、炎症性疾患の治療用および／または骨喪失の治療用の経口活性薬に必要な特徴を合わせ持っている。
【００４０】
発明の概要
本発明の一態様は、本明細書に記載したある特定のアリール-フェニル-スルホンアミド-フェニレン化合物（便宜上、本明細書では「APSAP化合物」と総称する）に関する。
【００４１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAP化合物および製薬上許容される担体または希釈剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【００４２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAP化合物と製薬上許容される担体または希釈剤を混合するステップを含むものである組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【００４３】
本発明の他の態様は、in vitroまたはin vivoで炎症反応を抑制する方法であって、免疫系成分を本明細書に記載したAPSAP化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４４】
本発明の他の態様は、関節破壊に導く細胞および／または分子経路をin vitroまたはin vivoで抑制する方法であって、免疫反応に関連する細胞を本明細書に記載したAPSAP化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４５】
本発明の他の態様は、破骨細胞生存、形成、および／または活性をin vitro または in vivoで抑制する方法であって、破骨細胞を本明細書に記載したAPSAP化合物の有効量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４６】
本発明の他の態様は、骨吸収をin vitro または in vivoで抑制する方法であって、骨ミクロ環境の細胞を本明細書に記載したAPSAP化合物の治療上有効な量と接触させるステップを含むものである前記方法に関する。
【００４７】
本発明の他の態様は、治療を必要とする被験体に、本明細書に記載したAPSAP化合物の治療上有効な量を好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含むものである治療の方法に関する。
【００４８】
本発明の他の態様は、ヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、本明細書に記載したAPSAP化合物に関する。
【００４９】
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における、本明細書に記載のAPSAP化合物の使用に関する。
【００５０】
一実施形態において、本治療は炎症および／または関節破壊および／または骨喪失の治療である。
【００５１】
一実施形態において、本治療は免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療である。
【００５２】
一実施形態において、本治療は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療である。
【００５３】
一実施形態において、本治療は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療である。
【００５４】
一実施形態において、本治療は骨喪失、例えば関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、パジェット病などにおける過剰な破骨細胞活性化に関連する骨喪失に関係した障害の治療である。
【００５５】
一実施形態において、本治療は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５６】
一実施形態において、本治療は固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５７】
一実施形態において、本治療は、例えば、血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化もしくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する、血液学的悪性、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球白血病の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５８】
一実施形態において、本治療は、例えば、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化もしくは障害または異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の治療であって、例えば、単独で、または、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた前記治療である。
【００５９】
一実施形態において、本治療は、例えば、照射療法もしくは化学療法の効力を高めるために組み合わせた併用療法による治療の一部である。
【００６０】
本発明の他の態様はキットであって、(a)好ましくは、好適な容器に入れたおよび／または好適な包装を施した医薬組成物として提供された、本明細書に記載のAPSAP化合物；ならびに(b)使用のための取扱説明書、例えば、前記化合物を投与する方法についての文書による取扱説明書を含む前記キットに関する。
【００６１】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法、または本明細書に記載した合成の方法を含む方法により得ることができるAPSAP化合物に関する。
【００６２】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法、または本明細書に記載した合成の方法を含む方法により得たAPSAP化合物に関する。
【００６３】
本発明の他の態様は、本明細書に記載した合成の方法で使用するのに好適である本明細書に記載した新規中間体に関する。
【００６４】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したかかる新規中間体の、本明細書に記載した合成の方法における使用に関する。
【００６５】
当業者は理解しうるように、本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態はまた、本発明の他の態様にも関しうる。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
図面の簡単な説明
【図１】APSAP化合物ABD789のラットモデルへの経口投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図２】APSAP化合物ABD789のラットモデルへの静脈内投与（1mg/kg）後の平均血漿濃度（ng/mL）を示すグラフ（■）である。
【図３】APSAP化合物ABD455のラットモデルへの経口投与（2.5mg/kg）後の平均血漿濃度（μg/mL）を示すグラフ（■）である。
【図４】APSAP化合物ABD455のラットモデルへの静脈内投与（2.5mg/kg）後の平均血漿濃度（μg/mL）を示すグラフ（■）である。
【発明を実施するための形態】
【００６７】
発明の詳細な説明
化合物
本発明の化合物は構造的に1-(アリール)-フェニル-4-スルホン酸(3-置換フェニル)アミド：
【化３】
0005840492.tif 000005
【００６８】
に関係がある。
【００６９】
本発明の一態様は、次式：
【化４】
0005840492.tif 000006
【００７０】
［式中、
-Aは独立して：
【化５】
0005840492.tif 000007
【００７１】
で表され、
-Arは独立してフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；および
pは独立して整数0〜3であり；
ならびに式中、
qは独立して整数0〜3であり；
ならびに式中、
-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
ならびに式中、
-RS1は独立してHまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RS2は独立してHまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RS3は独立してHまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RS4は独立してHまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-Qは独立して基：
【化６】
0005840492.tif 000008
【００７２】
から選択され；
各-R1Nは独立して-Hまたは-RCNであり；
各-R2Nは独立して-Hまたは-RCNであり；
各-RCNは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
または：
-NR1NR2Nは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され；
-R1Aは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Aおよび-R2Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R3Aは独立して-RC、-RF、またはRJであり；および
-R4Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Aおよび-R4Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R5Aは独立して-RCまたは-RFであり；および
-R6Aは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Aおよび-R6Aは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R1Bは独立して-H、-RCまたは-RFであり；および
-R2Bは独立して-H、-RCまたは-RFであるか；
または-R1Bおよび-R2Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R3Bは独立して-H、-RC、-RF、-OH、または-OROであり；および
-R4Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Bおよび-R4Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
-R5Bは独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R6Bは独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Bおよび-R6Bは一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成し；
各-RCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
各-RFは独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルであり；
-ROは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RJは独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN12、または-NRJN2RJN3であり；
各-RJN1は独立して-RJ1、-RJ2、-OH、-RJ2-O-RJ1であり；
各-RJ1は独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
各-RJ2-は独立して飽和脂肪族C2-4アルキレンであり；
-NRJN2RJN3は独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換され；
ならびに式中、
各-RXは独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり；
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで前記フェニルおよびベンジルは-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され、ここで、各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1以上の基で任意に置換されている］
の化合物ならびにその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物（総称として本明細書では「アリール-フェニル-スルホンアミド-フェニレン」または「APSAP化合物」と呼ぶ）に関する。
【００７３】
基-A
一実施形態において、-Aは独立して：
【化７】
0005840492.tif 000009
【００７４】
である。
【００７５】
一実施形態において、-Arは独立してフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルである。
【００７６】
一実施形態において、-Arは独立してフェニルである。
【００７７】
一実施形態において、-Arは独立してピリジニルである。
【００７８】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-2-イルである。
【００７９】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-3-イルである。
【００８０】
一実施形態において、-Arは独立してピリジン-4-イルである。
【化８】
0005840492.tif 000010
【００８１】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジニルである。
【００８２】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-2-イルである。
【００８３】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-4-イルである。
【００８４】
一実施形態において、-Arは独立してピリミジン-5-イルである。
【化９】
0005840492.tif 000011
【００８５】
-Arの置換基
一実施形態において、pは独立して整数0〜3である。
【００８６】
一実施形態において、pは独立して整数1〜3である。
【００８７】
一実施形態において、pは独立して0である。
【００８８】
一実施形態において、pは独立して1である。
【００８９】
一実施形態において、pは独立して2である。
【００９０】
一実施形態において、pは独立して3である。
【００９１】
基-A：フェニルおよびピリジニル
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１０】
0005840492.tif 000012
【００９２】
［式中、
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であるか；または
=W-は-CH=もしくは-CRW=でありおよび-Y=は-N=であるか；または
=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=もしくは-CRY=であり；
-RWは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RYは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RX2は独立して-Hもしくは-RX2Sであり；
-RX3は独立して-Hもしくは-RX3Sであり；
-RX4は独立して-Hもしくは-RX4Sであり；
-RX2Sは独立して-RXであり；
-RX3Sは独立して-RXであり；および
-RX4Sは独立して-RXである］
である。
【００９３】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１１】
0005840492.tif 000013
【００９４】
である。
【００９５】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１２】
0005840492.tif 000014
【００９６】
である。
【００９７】
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１３】
0005840492.tif 000015
【００９８】
である。
【００９９】
基A：フェニルおよびピリジニル：基=W-および-Y=
一実施形態において、=W-は-CH=または-CRW=でありおよび-Y=は-CH=または-CRY=である。
【０１００】
一実施形態において、=W-は-CH=でありおよび-Y=は-CH=であり、例えば：
【化１４】
0005840492.tif 000016
【０１０１】
である。
【０１０２】
一実施形態において、=W-は-CH=または-CRW=でありおよび-Y=は-N=である。
【０１０３】
一実施形態において、=W-は-CH=でありおよび-Y=は-N=であり、例えば：
【化１５】
0005840492.tif 000017
【０１０４】
である。
【０１０５】
一実施形態において、=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=または-CRY=である。
【０１０６】
一実施形態において、=W-は-N=でありおよび-Y=は-CH=、例えば：
【化１６】
0005840492.tif 000018
【０１０７】
である。
【０１０８】
一実施形態において、-RWは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１０９】
一実施形態において、-RWは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１１０】
一実施形態において、-RYは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１１１】
一実施形態において、-RY、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１１２】
基A：フェニル：RX2およびRX4
一実施形態において、-Aは独立して：
【化１７】
0005840492.tif 000019
【０１１３】
［式中、
-RX2は独立して-Hまたは-RX2Sであり；
-RX4は独立して-Hまたは-RX4Sであり；
-RX2Sは独立して-RXであり；および
-RX4Sは独立して-RXである］
である。
【０１１４】
基-RX2
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX2Sである。
【０１１５】
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-RX2Sである。
【０１１６】
一実施形態において、-RX2は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１１７】
基-RX3
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX3Sである。
【０１１８】
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-RX3Sである。
【０１１９】
一実施形態において、-RX3は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１２０】
基-RX4
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RX4Sである。
【０１２１】
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-RX4Sである。
【０１２２】
一実施形態において、-RX4は、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０１２３】
リーディング・フェニレン基(leading phenylene group)
疑義を避けるために説明すると、リーディング・フェニレン基は、左の基-Aを右の-S(=O)2N(RSN)(DQ)基と連結するフェニレン基である。
【０１２４】
従って、一実施形態において、リーディング・フェニレン基は：
【化１８】
0005840492.tif 000020
【０１２５】
である。
【０１２６】
一実施形態において、qは独立して整数0〜3である。
【０１２７】
一実施形態において、qは独立して整数1〜3である。
【０１２８】
一実施形態において、qは独立して0である。
【０１２９】
一実施形態において、qは独立して1である。
【０１３０】
一実施形態において、qは独立して2である。
【０１３１】
一実施形態において、リーディング・フェニレン基は：
【化１９】
0005840492.tif 000021
【０１３２】
［式中、-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである］
である。
【０１３３】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hであり；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXであり；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３４】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXである。
【０１３５】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３６】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１３７】
基-RX
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRXX、-OC(=O)NRXX2、-OC(=O)NRYYRZZ、
-NHC(=O)RXX、-NRXXC(=O)RXX、
-NHC(=O)ORXX、-NRXXC(=O)ORXX、
-NHC(=O)NH2、-NHC(=O)NHRXX、-NHC(=O)NRXX2、-NHC(=O)NRYYRZZ、
-NRXXC(=O)NH2、-NRXXC(=O)NHRXX、-NRXXC(=O)NRXX2、-NRXXC(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、-S(=O)2NRYYRZZ、
-S(=O)RXX、-S(=O)2RXX、-OS(=O)2RXX、-S(=O)2OH、または-S(=O)2ORXXであり、
ここで、
各-RXXは独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、前記フェニルおよびベンジルは、-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、-OCF3、-RXXX、-OH、-ORXXX、または-SRXXXから選択される1以上の基で任意に置換され；各-RXXXは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-NRYYRZZは独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１３８】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して：
-F、-Cl、-Br、-I、
-RXX、
-OH、-ORXX、
-SH、-SRXX、
-CF3、-OCF3、-SCF3、
-NH2、-NHRXX、-NRXX2、-NRYYRZZ、
-C(=O)RXX、-OC(=O)RXX、
-C(=O)OH、-C(=O)ORXX、
-C(=O)NH2、-C(=O)NHRXX、-C(=O)NRXX2、-C(=O)NRYYRZZ、
-CN、
-NO2、
-S(=O)2NH2、-S(=O)2NHRXX、-S(=O)2NRXX2、または-S(=O)2NRYYRZZである。
【０１３９】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-SCF3、-C(=O)RXX、-CN、または-NO2である。
【０１４０】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CN、または-NO2である。
【０１４１】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-OH、-ORXX、-SRXX、-CF3、-OCF3、-CN、または-NO2である。
【０１４２】
一実施形態において、各-RXは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXX、-ORXX、-SRXX、-CF3、または-OCF3である。
【０１４３】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-6アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１４４】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-6アルキルである。
【０１４５】
一実施形態において、各-RXXは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１４６】
一実施形態において、各-NRYYRZZは、もし存在すれば、独立してピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１４７】
一実施形態において、各-NRYYRZZは、もし存在すれば、独立してピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０１４８】
リーディング・フェニレン基上の置換基
一実施形態において、リーディング・フェニレン基は
【化２０】
0005840492.tif 000022
【０１４９】
［式中、
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであり、
各-RXCCは独立して：-F、-Cl、-RXCCC、-ORXCCC、-CF3、-OCF3であり、
各-RXCCCは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである］
である。
【０１５０】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hであるか；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCであるか；
または：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５１】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hまたは-RXCCである。
【０１５２】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hまたは-RXCCであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５３】
一実施形態において：
-RXC1は独立して-Hであり；および
-RXC2は独立して-Hである。
【０１５４】
一実施形態において、各-RXCCは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-RXCCCである。
【０１５５】
一実施形態において、各-RXCCは、もし存在すれば、独立して-RXCCCである。
【０１５６】
一実施形態において、各-RXCCCは、もし存在すれば、独立して-Me、-Et、-nPr、または-iPrである。
【０１５７】
一実施形態において、各-RXCCCは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０１５８】
基-RX2S
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１５９】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１６０】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１６１】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１６２】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１６３】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１６４】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１６５】
一実施形態において、-RX2Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１６６】
基-RX3S
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１６７】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１６８】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１６９】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１７０】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１７１】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１７２】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１７３】
一実施形態において、-RX3Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１７４】
基-RX4S
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-RXである。
【０１７５】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-SRXA、-CF3、または-OCF3であり、ここで各-RXAは独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１７６】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-RXA、-ORXA、-CF3、または-OCF3である。
【０１７７】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、-Br、-I、-CF3、または-OCF3である。
【０１７８】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-F、-Cl、または-CF3である。
【０１７９】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Fまたは-Clである。
【０１８０】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Fである。
【０１８１】
一実施形態において、-RX4Sは、もし存在すれば、独立して-Clである。
【０１８２】
一実施形態において、-RX2Sおよび-RX4Sは、もし存在すれば、それぞれ独立して-Fである。
【０１８３】
一実施形態において、-RX2Sおよび-RX4Sは、もし存在すれば、それぞれ独立して-Clである。
【０１８４】
基-RXA
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０１８５】
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０１８６】
一実施形態において、各-RXAは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０１８７】
基Q
一実施形態において、-Qは独立して
【化２１】
0005840492.tif 000023
【０１８８】
から選択される。
【０１８９】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２２】
0005840492.tif 000024
【０１９０】
から選択される。
【０１９１】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２３】
0005840492.tif 000025
【０１９２】
から選択される。
【０１９３】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２４】
0005840492.tif 000026
【０１９４】
である。
【０１９５】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２５】
0005840492.tif 000027
【０１９６】
である。
【０１９７】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２６】
0005840492.tif 000028
【０１９８】
から選択される。
【０１９９】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２７】
0005840492.tif 000029
【０２００】
である。
【０２０１】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２８】
0005840492.tif 000030
【０２０２】
である。
【０２０３】
一実施形態において、-Qは独立して
【化２９】
0005840492.tif 000031
【０２０４】
である。
【０２０５】
疑義を避けるために説明すると、立体化学を示さない場合、全ての可能なコンフォーメーションが包含される。
【０２０６】
例えば、-CH(Me)OHとしてまたは次式：
【化３０】
0005840492.tif 000032
【０２０７】
のいずれかとして記載された基は、両方の立体異性体：
【化３１】
0005840492.tif 000033
【０２０８】
を包含する。
【０２０９】
基-R1Nおよび-R2N
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-RCNは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであるか；
または：
-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０２１０】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNである。
【０２１１】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２１２】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２１３】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-RCNであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-RCNである。
【０２１４】
一実施形態において：
各-R1Nは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
各-R2Nは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２１５】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０２１６】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０２１７】
一実施形態において-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立してモルホリノである。
【０２１８】
一実施形態において、各-RCNは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０２１９】
一実施形態において、各-RCNは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０２２０】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、ピロリジノ、またはモルホリノである。
【０２２１】
一実施形態において、-NR1NR2Nは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０２２２】
基-R1Aおよび-R2A
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２２３】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０２２４】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０２２５】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２２６】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２２７】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２２８】
一実施形態において：
-R1Aは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R2Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２２９】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２３０】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２３１】
一実施形態において、-R1Aおよび-R2Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２３２】
基-R3Aおよび-R4A
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RC、-RF、または-RJであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２３３】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RC、または-RJであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２３４】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２３５】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２３６】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RJであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２３７】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２３８】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２３９】
一実施形態において：
-R3Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２４０】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２４１】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２４２】
一実施形態において、-R3Aおよび-R4Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２４３】
基-R5Aおよび-R6A
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RC、または-RFであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２４４】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RC、または-RFであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０２４５】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２４６】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２４７】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２４８】
一実施形態において：
-R5Aは、もし存在すれば、独立して-RFであり；および
-R6Aは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２４９】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２５０】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２５１】
一実施形態において、-R5Aおよび-R6Aは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２５２】
基-R1Bおよび-R2B
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２５３】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０２５４】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２５５】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２５６】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２５７】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２５８】
一実施形態において：
-R1Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R2Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２５９】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２６０】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２６１】
一実施形態において、-R1Bおよび-R2Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２６２】
基-R3Bおよび-R4B
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２６３】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-RF、-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０２６４】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して−H、または-RCである。
【０２６５】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-H、または-RCである。
【０２６６】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２６７】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立してOHであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２６８】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０２６９】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２７０】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２７１】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２７２】
一実施形態において：
-R3Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R4Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２７３】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２７４】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２７５】
一実施形態において、-R3Bおよび-R4Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２７６】
基-R5Bおよび-R6B
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであるか；
または-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒にを飽和脂肪族C2-4アルキレン基形成する。
【０２７７】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-H、-RC、または-RFである。
【０２７８】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCである。
【０２７９】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hまたは-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２８０】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２８１】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-RCであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-RCである。
【０２８２】
一実施形態において：
-R5Bは、もし存在すれば、独立して-Hであり；および
-R6Bは、もし存在すれば、独立して-Hである。
【０２８３】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に飽和脂肪族C2-4アルキレン基を形成する。
【０２８４】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、または-CH2CH2CH2CH2-を形成する。
【０２８５】
一実施形態において、-R5Bおよび-R6Bは、もし存在すれば、一緒に-CH2CH2-を形成する。
【０２８６】
基-RO
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０２８７】
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０２８８】
一実施形態において、-ROは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０２８９】
基-RC
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０２９０】
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０２９１】
一実施形態において、各-RCは、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０２９２】
基-RF
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4フルオロアルキルである。
【０２９３】
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して-CF3、-CH2CF3、または-CH2CH2Fである。
【０２９４】
一実施形態において、各-RFは、もし存在すれば、独立して-CF3である。
【０２９５】
基-RJ
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHRJN1、-NRJN12、または-NRJN2RJN3である。
【０２９６】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHRJN1、または-NRJN12である。
【０２９７】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、または-NHRJN1である。
【０２９８】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2である。
【０２９９】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NHRJN1である。
【０３００】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NRJN12である。
【０３０１】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NRJN2RJN3である。
【０３０２】
一実施形態において、
各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-RJ1、-RJ2、-OH、-RJ2-O-RJ1であり；
各-RJ1は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルであり；および
各-RJ2-は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C2-4アルキレンである。
【０３０３】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-RJ1である。
【０３０４】
一実施形態において、各-RJ1は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３０５】
一実施形態において、各-RJ1は、もし存在すれば、独立して-Me、-Et、または-iPrである。
【０３０６】
一実施形態において、各-RJ1は、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３０７】
一実施形態において、各-RJ1は、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０３０８】
一実施形態において、各-RJ2-は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C2-4アルキレンである。
【０３０９】
一実施形態において、各-RJ2-は、もし存在すれば、独立して-CH2CH2-または-CH2CH2CH2-である。
【０３１０】
一実施形態において、各-RJ2-は、もし存在すれば、独立して-CH2CH2-である。
【０３１１】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３１２】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Me、-Et、または-iPrである。
【０３１３】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Meまたは-Etである。
【０３１４】
一実施形態において、各-RJN1は、もし存在すれば、独立して-Meである。
【０３１５】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してアゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、ピラゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、アゼピノ、またはジアゼピノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから独立して選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０３１６】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノであり、それぞれ飽和脂肪族C1-4アルキルから選択される1以上の基で任意に置換されている。
【０３１７】
一実施形態において、-NRJN2RJN3は、もし存在すれば、独立してモルホリノである。
【０３１８】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NH(nPr)、-N(nPr)2、-NH(iPr)、-N(iPr)2、-NH(CH2CH2OH)、-NH(CH2CH2OCH3)、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノである。
【０３１９】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NH(nPr)、-N(nPr)2、-NH(iPr)、-N(iPr)2、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノである。
【０３２０】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０３２１】
一実施形態において、-RJは、もし存在すれば、独立して-NH2、-NHMe、または-NMe2である。
【０３２２】
基-Q：いくつかの好ましい実施形態
一実施形態において、-Qは独立して
-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-CH(CF3)OH、-(シクロプロパ-1,1-ジ-イル)OH、
-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、
-CH(NHEt)CH2OH、-CH(NEt2)CH2OH、
-CH(モルホリノ)CH2OH、
-CH(NHCH2CH2OH)CH2OH、-CH(NHCH2CH2OMe)CH2OH、
-C(Me)(NH2)CH2OH、
-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、-CH2NEt2、
-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NMe2、
-CH(OH)CH2NH2、-CH(OH)CH2NHMe、-CH(OH)CH2NMe2、-CH(OH)CH2(モルホリノ)、
-S(=O)2NH2、または-S(=O)2(ピロリジノ)
である。
【０３２３】
一実施形態において、-Qは独立して
-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-CH(CF3)OH、-(シクロプロパ-1,1-ジ-イル)OH、
-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、-CH(モルホリノ)CH2OH、
-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、
-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NMe2、
-CH(OH)CH2NH2、-CH(OH)CH2NHMe、-CH(OH)CH2NMe2、-CH(OH)CH2(モルホリノ)、
または
-S(=O)2NH2
である。
【０３２４】
一実施形態において、-Qは独立して
-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、-CH(NHEt)CH2OH、-CH(NEt2)CH2OH、-CH(モルホリノ)CH2OH、
-CH(OH)CH2NH2、-CH(OH)CH2NHMe、-CH(OH)CH2NMe2、
または-CH(OH)CH2(モルホリノ)
である。
【０３２５】
一実施形態において、-Qは独立して
-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、-CH(モルホリノ)CH2OH、
-CH(OH)CH2NH2、-CH(OH)CH2NHMe、-CH(OH)CH2NMe2、
または-CH(OH)CH2(モルホリノ)
である。
【０３２６】
一実施形態において、-Qは独立して-CH(Me)OH、-C(Me)2OH、-CH(CF3)OH、または-(シクロプロパ-1,1-ジ-イル)OHである。
【０３２７】
一実施形態において、-Qは独立して-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、-CH(NHEt)CH2OH、-CH(NEt2)CH2OH、または-CH(モルホリノ)CH2OHである。
【０３２８】
一実施形態において、-Qは独立して-CH(NH2)CH2OH、-CH(NHMe)CH2OH、-CH(NMe2)CH2OH、-CH(モルホリノ)CH2OHである。
【０３２９】
一実施形態において、-Qは独立して-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2NHEt、または-CH2NEt2である。
【０３３０】
一実施形態において、-Qは独立して-CH2NH2、-CH2NHMe、または-CH2NMe2である。
【０３３１】
一実施形態において、-Qは独立して-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHMe、-CH2CH2NMe2、-CH2CH2NHEt、または-CH2CH2NEt2である。
【０３３２】
一実施形態において、-Qは独立して-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHMe、または-CH2CH2NMe2である。
【０３３３】
一実施形態において、-Qは独立して-CH(OH)CH2NH2、-CH(OH)CH2NHMe、-CH(OH)CH2NMe2、または-CH(OH)CH2(モルホリノ)である。
【０３３４】
一実施形態において、-Qは独立して-S(=O)2NH2、または-S(=O)2(ピロリジノ)である。
【０３３５】
一実施形態において、-Qは独立して-S(=O)NH2である。
【０３３６】
基-RSN
一実施形態において、-RSNは独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３３７】
一実施形態において、-RSNは独立して-H、-Me、または-Etである。
【０３３８】
一実施形態において、-RSNは独立して-Hである。
【０３３９】
基-RS1、-RS2、-RS3、および-RS4
一実施形態において、-RS1は独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３４０】
一実施形態において、-RS1は独立して-H、または-Meである。
【０３４１】
一実施形態において、-RS1は独立して-Hである。
【０３４２】
一実施形態において、-RS1は独立して-Meである。
【０３４３】
一実施形態において、-RS2は独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３４４】
一実施形態において、-RS2は独立して-Hである。
【０３４５】
一実施形態において、-RS3は独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３４６】
一実施形態において、-RS3は独立して-Hである。
【０３４７】
一実施形態において、-RS4は独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルである。
【０３４８】
一実施形態において、-RS4は独立して-Hである。
【０３４９】
一実施形態において、
-RS1は独立して-Hまたは飽和脂肪族C1-4アルキルであり；
-RS2は独立して-Hであり；
-RS3は独立して-Hであり；および
-RS4は独立して-Hである。
【０３５０】
一実施形態において、
-RS1は独立して-Hまたは-Meであり；
-RS2は独立して-Hであり；
-RS3は独立して-Hであり；および
-RS4は独立して-Hである。
【０３５１】
一実施形態において、
-RS1は独立して-Hであり；
-RS2は独立して-Hであり；
-RS3は独立して-Hであり；および
-RS4は独立して-Hである。
【０３５２】
いくつかの好ましい組み合わせ-1
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化３２】
0005840492.tif 000034
【０３５３】
であり；
-Qは独立して：
【化３３】
0005840492.tif 000035
【０３５４】
であり、
-R1Aは独立して-Hであり；
-R2Aは独立して-Hであり；
-R3Aは独立して-RJであり；および
-R4Aは独立して-Hである。
【０３５５】
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化３４】
0005840492.tif 000036
【０３５６】
であり；
-Qは独立して
【化３５】
0005840492.tif 000037
【０３５７】
であり、
-R1Aは独立して-Hであり；
-R2Aは独立して-Hであり；
-R3Aは独立して-RJであり；
-R4Aは独立して-Hであり；
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり；
-RX4は独立して-Fまたは-Clであり；および
-RSNは独立して-Hまたは-Meである。
【０３５８】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RJは独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt、-NEt2、-NH(nPr)、-N(nPr)2、-NH(iPr)、-N(iPr)2、ピペリジノ、ピペラジノ、またはモルホリノである。
【０３５９】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RJは独立して-NH2、-NHMe、-NMe2、またはモルホリノである。
【０３６０】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RJは独立して-NH2、-NHMeまたは-NMe2である。
【０３６１】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RJは独立して-NHMeである。
【０３６２】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RX2は独立して-Fであり、および-RX4は独立して-Fである。
【０３６３】
他の好ましい実施形態において、さらに、-RSNは独立して-Hである。
【０３６４】
例えば、一実施形態において、化合物は、下記式：
【化３６】
0005840492.tif 000038
【０３６５】
の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、水和物および溶媒和物から選択される。
【０３６６】
いくつかの好ましい組み合わせ-2
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化３７】
0005840492.tif 000039
【０３６７】
であり；
-Qは独立して
【化３８】
0005840492.tif 000040
【０３６８】
であり、
-R1Bは独立して-Hであり；
-R2Bは独立して-Hであり；
-R3Bは独立して-OHまたは-OROであり；および
-R4Bは独立して-Hである。
【０３６９】
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化３９】
0005840492.tif 000041
【０３７０】
であり；
-Qは独立して
【化４０】
0005840492.tif 000042
【０３７１】
であり、
-R1Bは独立して-Hであり；
-R2Bは独立して-Hであり；
-R3Bは独立して-OHであり；および
-R4Bは独立して-Hである。
【０３７２】
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化４１】
0005840492.tif 000043
【０３７３】
であり；
-Qは独立して
【化４２】
0005840492.tif 000044
【０３７４】
であり、
-R1Bは独立して-Hであり；
-R2Bは独立して-Hであり；
-R3Bは独立して-OHであり；
-R4Bは独立して-Hであり；
各-R1Nは独立して-Hまたは-RCNであり；および
各-R2Nは独立して-Hまたは-RCNである。
【０３７５】
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化４３】
0005840492.tif 000045
【０３７６】
であり；
-Qは独立して
【化４４】
0005840492.tif 000046
【０３７７】
であり、
-R1Bは独立して-Hであり；
-R2Bは独立して-Hであり；
-R3Bは独立して-OHであり；
-R4Bは独立して-Hであり；
各-R1Nは独立して-Hまたは-RCNであり；
各-R2Nは独立して-Hまたは-RCNであり；
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり；
-RX4は独立して-Fまたは-Clであり；および
-RSNは独立して-Hまたは-Meである。
【０３７８】
好ましい一実施形態において、
-Aは独立して：
【化４５】
0005840492.tif 000047
【０３７９】
であり；
-Qは独立して
【化４６】
0005840492.tif 000048
【０３８０】
であり、
-R1Bは独立して-Hであり；
-R2Bは独立して-Hであり；
-R3Bは独立して-OHであり；
-R4Bは独立して-Hであり；
各-R1Nは独立して-Hまたは-Meであり；
各-R2Nは独立して-Hまたは-Meであり；
-RX2は独立して-Fまたは-Clであり；
-RX4は独立して-Fまたは-Clであり；および
-RSNは独立して-Hまたは-Meである。
【０３８１】
分子量
一実施形態において、APSAP化合物の分子量の範囲は338〜1200である。
【０３８２】
一実施形態において、前記分子量の範囲の最低値は325、350、375、400、425、450、500である。
【０３８３】
一実施形態において、前記分子量の範囲の最高値は1100、1000、900、800、700、または600である。
【０３８４】
一実施形態において、前記分子量の範囲は375〜700である。
【０３８５】
組み合わせ
明確のために別々の実施形態で記載した本発明のある特定の特徴はまた、単一の実施形態で組み合わせて提供することができるのは理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈で記載した本発明の様々な特徴はまた、別々にもしくは任意の好適なサブ組み合わせで提供することもできる。様々な変数により表現される化学基（例えば、-A、-Ar、-RX、p、q、-RSN、-RS1、-RS2、-RS3、RS4、-Q、-R1A、-R2A、-R3A、-R4A、-R5A、-R6A、-R1B、-R2B、-R3B、-R4B、-R5B、-R6B、-R1N、-R2N、-RCN、-NR1NR2N、-RC、-RF、-RJ、-RO、-RJN1、-RJ1、RJ2、-NRJN2RJN3、-RXX、-NRYYRZZ、-RXXX、=W-、-Y=、-RW、-RY、-RX2、-RX3、-RX4、-RX2S、-RX3S、-RX4S、-RXA、など）に関する実施形態の全ての組み合わせは、具体的に本発明に包含されおよび本明細書に、あたかもそれぞれおよび全ての組み合わせが個々におよび明示的に開示されたごとく、かかる組み合わせが安定な化合物（すなわち、単離し、特徴付けしおよび生物学的活性について試験できる化合物）である化合物を包含する範囲まで開示される。さらに、かかる変数を記載する実施形態に掲げられた化学基の全てのサブ組み合わせはまた、具体的に本発明に包含され、あたかも化学基のそれぞれおよび全てのかかるサブ組み合わせが個々におよび明示的に本明細書に開示されたごとく本明細書に開示される。
【０３８６】
具体的な実施形態
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表２】
0005840492.tif 000049
【０３８７】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表３】
0005840492.tif 000050
【０３８８】
0005840492.tif 000051
【０３８９】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表４】
0005840492.tif 000052
【０３９０】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表５】
0005840492.tif 000053
【０３９１】
0005840492.tif 000054
【０３９２】
一実施形態において、本発明の化合物は次表に掲げた式の化合物およびその製薬上許容される塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【表６】
0005840492.tif 000055
【０３９３】
0005840492.tif 000056
【０３９４】
キラリティ
いくつかの実施形態において（例えば、-D1-の選択に従って；-R1Aおよび-R2Aの選択に従って；-R3Aおよび-R4Aの選択に従って；-R5Aおよび-R6Aの選択に従って；-R1Bおよび-R2Bの選択に従って；-R3Bおよび-R4Bの選択に従って；-R5Bおよび-R6Bの選択に従って）、本発明の化合物は1以上のキラル中心を有しうる。
【０３９５】
そのキラル中心、または、もし2以上のキラル中心が存在すれば、それぞれのキラル中心は独立してR-コンフィギュレーションまたはS-コンフィギュレーションである。
【０３９６】
もしコンフィギュレーションが示されていなければ、両方のコンフィギュレーションを包含する。
【０３９７】
実質的に精製された形態
本発明の一態様は、実質的に精製された形態および／または実質的に不純物を含まない形態の本明細書に記載したAPSAP化合物に関する。
【０３９８】
一実施形態において、実質的に精製された形態は少なくとも50重量％、例えば、少なくとも60重量％、例えば、少なくとも70重量％、例えば、少なくとも80重量％、例えば、少なくとも90重量％、例えば、少なくとも95重量％、例えば、少なくとも97重量％、例えば、少なくとも98重量％、例えば、少なくとも99重量％である。
【０３９９】
特に断らなければ、実質的に精製された形態は、任意の立体異性またはエナンチオマー化合物を意味する。例えば、一実施形態において、実質的に精製された形態は立体異性体の混合物、すなわち、他の化合物について精製された形態を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態は1つの立体異性体、例えば、光学的に純粋な立体異性体を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態はエナンチオマーの混合物を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態はエナンチオマーの等モル混合物（すなわち、ラセミ化合物、ラセミ体）を意味する。一実施形態において、実質的に精製された形態は1つのエナンチオマー、例えば、光学的に純粋なエナンチオマーを意味する。
【０４００】
一実施形態において、不純物は50重量％以下、例えば、40重量％以下、例えば、30重量％以下、例えば、20重量％以下、例えば、10重量％以下、例えば、5重量％以下、例えば、3重量％以下、例えば、2重量％以下、例えば、1重量％以下を表す。
【０４０１】
特に断らなければ、不純物は、他の化合物、すなわち、立体異性体またはエナンチオマー以外の化合物を意味する。一実施形態において、不純物は他の化合物および他の立体異性体を意味する。一実施形態において、不純物は他の化合物および他のエナンチオマーを意味する。
【０４０２】
一実施形態において、実質的に精製された形態は少なくとも60％光学的に純粋（すなわち、モル基準で、化合物の60％が所望の立体異性体またはエナンチオマーであり、そして40％が所望でない立体異性体またはエナンチオマーである）、例えば、少なくとも70％光学的に純粋、例えば、少なくとも80％光学的に純粋、例えば、少なくとも90％光学的に純粋、例えば、少なくとも95％光学的に純粋、例えば、少なくとも97％光学的に純粋、例えば、少なくとも98％光学的に純粋、例えば、少なくとも99％光学的に純粋である。
【０４０３】
異性体
ある特定の化合物は、1以上の特定の幾何異性体、光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、コンフォメーション異性体、またはアノマーの形態で存在してもよく、それらの形態には、限定されるものでないが、cis-およびtrans-型；E-およびZ-型；c-、t-、およびr-型；endo-およびexo-型；R-、S-、およびmeso-型；D-およびL-型；d-およびl-型；(+)および(-)型；ケト、エノール、およびエノレート型；syn-およびanti-型；シンクリナル-およびアンチクリナル型；α-およびβ-型；アキシャルおよびエクアトリアル型；ボート-、チェア-、ツイスト-、エンベロープ-、およびハーフチェア-型；ならびにそれらの組み合わせを含み、以後、総称として「異性体」（または「異性体型」）と呼ぶ。
【０４０４】
以下に述べる互変異性型を除いて、本明細書で使用する用語「異性体」から具体的に除外されるのは、構造（または構成）異性体（すなわち、単に空間における原子の位置が異なるというよりは、原子間の結合が異なる異性体）であることに注意されたい。例えば、メトキシ基-OCH3-への言及は、その構造異性体であるヒドロキシメチル基-CH2OH-への言及とは解釈されない。同様に、オルト-クロロフェニルへの言及は、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルへの言及とは解釈されない。しかし、あるクラスの構造への言及は、そのクラスに入る構造異性型を十分に含みうる(例えば、C1-7アルキルは、n-プロピルおよびイソプロピルを含み;ブチルは、n-、iso-、sec-およびtert-ブチルを含み;メトキシフェニルは、オルト、メタおよびパラ-メトキシフェニルを含む)。
【０４０５】
前記の除外は、互変異性型、例えば、ケト-、エノール-およびエノラート型、例えば、次の互変異性型ペア：（以下に例示する）ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾおよびニトロ／アシ-ニトロとは関係がない。
【化４７】
0005840492.tif 000057
【０４０６】
用語「異性体」に具体的に含まれるものに、1以上の同位体置換を有する化合物があることに注意されたい。例えば、Hは1H、2H(D)、および3H(T)を含む任意の同位体型であってよく；Cは12C、13C、および14Cを含む任意の同位体型であってよく；Oは16Oおよび18Oを含む任意の同位体型であってよいなどである。
【０４０７】
特に断らない限り、特定の化合物への言及は、それらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含むすべてのかかる異性型を包含する。かかる異性型を調製（例えば不斉合成で）および分離（例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー手法で）する方法は、当技術分野で公知であるか、または本明細書に教示した方法もしくは公知の方法を公知の方式で適合させることにより容易に得られる。
【０４０８】
塩
本化合物の対応する塩、例えば、製薬上許容される塩を調製し、精製しおよび／または取扱うのが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。製薬上許容される塩の例は、Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts（製薬上許容される塩）", J.Pharm, Sci., Vol. 66, pp. 1-19に記載されている。
【０４０９】
例えば、もし化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性でありうる官能基（例えば、-COOHは-COO-でありうる）を有すれば、好適なカチオンと塩を形成することができる。好適な無機カチオンの例としては、限定されるものでないが、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類カチオン、およびAl+3などの他のカチオンが含まれる。好適な有機カチオンの例には、限定されるものでないが、アンモニウムイオン（すなわち、NH4+）および置換されたアンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+）が含まれる。いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されたものが含まれる。一般的な四級アンモニウムイオンの一例は、N(CH3)4+である。
【０４１０】
化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性でありうる官能基（例えば、-NH2は-NH3+でありうる）を有する場合は、好適なアニオンと塩を形成することができる。好適な無機アニオンの例には、限定されるものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸のような無機酸から誘導されるものが含まれる。
【０４１１】
好適な有機アニオンの例としては、限定されるものでないが、2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリル酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸および吉草酸などの有機酸から誘導されるものが含まれる。好適なポリマー有機アニオンの例には、限定されるものでないが、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースのようなポリマー酸から誘導されたものが含まれる。
【０４１２】
特に断りがなければ、特定の化合物への言及には、その塩形態も含まれる。
【０４１３】
溶媒和物および水和物
本化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製しおよび／または取扱うことが好都合であるかまたは望ましいことがありうる。用語「溶媒和物」は、本明細書において、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を意味する従来の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、便宜上、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などを意味しうる。
【０４１４】
特に断りがなければ、特定の化合物への言及はまた、それらの溶媒和物および水和物型を含む。
【０４１５】
化学合成
本発明のAPSAP化合物を化学合成する方法をここに記載する。
【０４１６】
これらおよび／または他の周知の方法は、さらなる本発明のAPSAP化合物の合成を容易にするために公知の方法で改変および／または適合化することができる。
【０４１７】
一手法では、適当なビフェニル化合物をボロン酸およびブロモベンゼンから鈴木カップリングを介して、例えば、O'Brienら、2000が記載したように、調製することができる。このビフェニルをクロロスルホン酸を用いてスルホニル化して対応するスルホン酸を得る。この酸を次いで塩化チオニルと反応させて対応するアリールスルホニルクロリドを得る。最後に、このスルホニルクロリドをアミンとカップリングさせて対応するスルホンアミドを得る。かかる方法の一例を次のスキームで示す。
【０４１８】
スキーム1
【化４８】
0005840492.tif 000058
【０４１９】
他の手法では、スルホンアミドを好適なブロモベンゼンスルホニルとアミンから最初に形成し、次いでビフェニル化合物を類似の鈴木カップリング手法により調製することができる。かかる方法の一例を次のスキームで示す。
【０４２０】
スキーム2
【化４９】
0005840492.tif 000059
【０４２１】
他の手法では、カルボン酸を塩素化し、ついで所望のアミンとカップリングすることによってカルボン酸をアミドで置換することができる。例えば、酸を、トルエンまたはDCMのような溶媒中で塩化チオニルまたは塩化オキサニルとともに還流することによって塩素化し、次いでTHFのような溶媒中でアンモニアまたはメチルアミンとカップリングする。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４２２】
スキーム3
【化５０】
0005840492.tif 000060
【０４２３】
他の手法では、このアミドを好適な還元剤との反応によって対応するアミンに還元する。例えば、アミドをTHFなどの溶媒中で水素化リチウムアルミニウムにより還元することができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４２４】
スキーム4
【化５１】
0005840492.tif 000061
【０４２５】
他の手法では、例えば、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用いて、THFなどの溶媒中で、対応するシアノフェニル誘導体の還元によってアミノ基を調製する。
【０４２６】
かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４２７】
スキーム5
【化５２】
0005840492.tif 000062
【０４２８】
他の手法では、アセトフェノン誘導体への求核攻撃によって、ベンジルアルコールに置換基を作ることができる。これは、例えば、ナトリウムボロハイドライドなどの還元剤を用いてメタノールなどの溶媒中で、またはメチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬を用いてTHFなどの溶媒中で行うことができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４２９】
スキーム6
【化５３】
0005840492.tif 000063
【０４３０】
他の手法では、カルボン酸エステル誘導体への求核攻撃とその後の環化によって、ベンジルアルコールにさらなる置換基を作ることができる。これは、例えば、エチルマグネシウムブロミドなどのグリニャール試薬を用いてTHFなどの溶媒中で行い、次いでチタンイソプロポキシドなどの試薬を用いるTHFなどの溶媒中の環化（Sharplessエポキシ化）によって行うことができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４３１】
スキーム7
【化５４】
0005840492.tif 000064
【０４３２】
他の手法では、ベンジルアルコールを選択的に酸化してアルデヒドを得て、次いで適当な求核試薬との反応によってさらに置換することができる。例えば、アルデヒドを、Dess-Martinペルヨージナン（1,1,1-トリアセトキシ-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードオキソール-3-(1H)-オン）のDCMなどの溶媒中での酸化により調製し、次いで(トリフルオロメチル)トリメチルシランと反応させてトリフルオロメチル置換したベンジルアルコールを得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４３３】
スキーム8
【化５５】
0005840492.tif 000065
【０４３４】
他の手法では、一連のアミノ置換したベンジルアルコールおよびヒドロキシル置換したベンジルアミンを、エポキシドに対する求核攻撃によって調製することができる。例えば、エポキシドを、対応するアルケンから、m-クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシドとのDCMなどの溶媒中の反応により調製することができる。エポキシドを次いでさらにアミン、例えばアンモニア、メチルアミンまたはエチルアミンと、メタノールなどの溶媒中で反応させることができる。この手法によって、開環した2種の位置異性体の混合物を得て、これをカラムクロマトグラフィまたはHPLCにより分離することができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４３５】
スキーム9
【化５６】
0005840492.tif 000066
【０４３６】
他の手法では、上のスキーム9に示した反応により、キラル出発物質、例えば(R)または(S)-フェニルグリシンメチルエステルを用いて、別々の立体異性体を直接調製することができる。ニトロ基を、硝酸との反応により導入し、次いで水素化して所望のアミンを得て、これを次いで左記に記載した適当に置換されたフェニルスルホニルクロリドとカップリングさせることができる。次いで最後にメチルエステルを還元しかつアミドを水素化してフリーのアルコールとアミンをそれぞれ得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４３７】
スキーム10
【化５７】
0005840492.tif 000067
【０４３８】
他の手法では、所望のキラルフェニルオキサゾリジノン出発物質を用いることによって、一級アミンにメチル基を導入することができる。カルボニルを還元すると開環とN-メチル誘導体の形成をもたらす一方、キラリティを保持する。スキーム10に記載したニトロ化と還元により、所要の芳香族アミンを再び導入できる一方、脂肪族アミンは再環化によって保護される。所要のビフェニルスルホニルクロリドとのカップリングおよび開環を次に行って最終のN-メチル誘導体を得ることができる。例えば、(R)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンをLiAlH4で還元し、HNO3/H2SO4でニトロ化し、カルボニルジイミダゾールとの反応により環状中間体として保護し、還元し、そしてスキーム10に記載の通りカップリングし、および最終的にLiOHで加水分解してフリーのアルコールおよびアミンを得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４３９】
スキーム11
【化５８】
0005840492.tif 000068
【０４４０】
他の手法では、一連の基をアミンに取り付けることができ、それはアルコールおよび芳香族アミンの保護および所望のアミンにより置き換わりうる好適な脱離基の付加による。例えば、芳香族アミンをカルボキシベンジルで保護し、アルコールを三級ブチルシリルで保護し、そして脂肪族アミンを三級ブチルオキシカルボニル基による保護により過反応から保護することができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４４１】
スキーム12
【化５９】
0005840492.tif 000069
【０４４２】
他の手法では、ビフェニルスルホンアミド基をヘテロアリール-フェニルスルホンアミドモチーフにより置換えることができ、それは上記化合物のいずれかのブロモフェニルスルホンアミド誘導体としての調製、ボロン酸またはボロネートの調製、および、次いで反応経路の好適な段階における置換ピリジルブロミドとの鈴木カップリングによる。例えば、ブロモベンゼンスルホンアミド化合物は、以上のスキームに記載したビニルベンゼン、アセトフェノン、安息香酸エステル、シアノベンゼン、およびベンジルアルコール化合物から調製することができる。これらを次いでビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて所要のボランを得て、これを次いで鈴木カップリングを用いて適当なヘテロ環化合物の臭化物と反応させることができる。かかる方法の例を次のスキームに示す。
【０４４３】
スキーム13
【化６０】
0005840492.tif 000070
【０４４４】
スキーム14
【化６１】
0005840492.tif 000071
【０４４５】
他の手法では、適当な出発物質を用いて、一連の置換基をフェニル環に導入することができる。例えば、置換したアニリンを置換したブロモベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、これを順に所要のボロン酸とカップリングして、所望の最終置換パターンを得ることができる。かかる方法の一例を次のスキームに示す。
【０４４６】
スキーム15
【化６２】
0005840492.tif 000072
【０４４７】
組成物
本発明の一態様は、本明細書に記載したAPSAP化合物および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）に関する。
【０４４８】
本発明の他の態様は、本明細書に記載したAPSAP化合物および製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む組成物（例えば、医薬組成物）を調製する方法に関する。
【０４４９】
用途
本明細書に記載したAPSAP化合物は抗炎症薬であって、炎症誘発性シグナル伝達経路（例えば、TNFαシグナル伝達およびNFκBまたはAP-1活性化が介在するシグナル伝達経路）の遮断または改変によって作用することができ、従って炎症を防止するかまたは自己免疫反応を抑制するかまたは関節破壊および慢性炎症性疾患の他の影響に対する保護を与えることができる前記抗炎症薬であると思われる。
【０４５０】
本明細書に記載したAPSAP化合物はまた、抗吸収薬であって、過剰な破骨細胞活性をもたらす経路（例えば、RANKL、TNFα、およびIL-1シグナル伝達およびNFκB活性化が介在する経路）の遮断または改変によって作用することができ、それによって骨粗しょう症に見られる骨喪失および多数の慢性炎症性症状を保護することができる前記抗吸収薬であると思われる。
【０４５１】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は炎症および／または関節破壊および／または骨喪失の治療に有用であると思われる。
【０４５２】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療に有用であると思われる。
【０４５３】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は炎症性および自己免疫性障害、例えば、関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アテローム性動脈硬化症、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎などの治療に有用であると思われる。
【０４５４】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は骨喪失に関連する障害、例えば、関節リウマチの過剰な破骨細胞活性化に関連する骨喪失；骨粗しょう症；癌関連骨疾患；パジェット病；などの治療に有用であると思われる。
【０４５５】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の治療に有用であると思われる。
【０４５６】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫の癌、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の治療に有用であると思われる。
【０４５７】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する血液学的悪性、T細胞リンパ芽球リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療に有用であると思われる。
【０４５８】
従って、本明細書に記載したAPSAP化合物は固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、大腸癌または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療に有用であると思われる。
【０４５９】
抑制の方法における使用
本発明の一態様は、炎症反応を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、免疫系要素に、本明細書に記載したAPSAP化合物の有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０４６０】
本発明の一態様は、関節破壊をもたらす細胞および／または分子経路を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、免疫反応に関連する細胞に本明細書に記載したAPSAP化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０４６１】
本発明の一態様は、破骨細胞の生存、形成、および／または活性を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、破骨細胞に本明細書に記載したAPSAP化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０４６２】
本発明の一態様は、骨吸収を、in vitroまたはin vivoで、抑制する方法であって、骨ミクロ環境の細胞に本明細書に記載したAPSAP化合物の治療有効量を接触させるステップを含む前記方法に関する。
【０４６３】
本明細書で使用する用語「免疫系要素」は、限定されるものでないが、マクロファージ、T細胞、B細胞、NK細胞、単球、好中球、樹状細胞、リンパ球、白血球、顆粒球、抗原提示細胞などの細胞、および破骨細胞を含む他の造血系統の細胞に関する。
【０４６４】
本明細書で使用する用語「骨ミクロ環境の細胞」は、骨に非常に近接して（例えば、100μm以内に）位置する骨芽細胞、破骨細胞、骨細胞、および骨髄間質の細胞などの細胞に関する。
【０４６５】
治療の方法における使用
本発明の他の態様は、療法によりヒトまたは動物身体を治療する方法に使用する本明細書に記載したAPSAP化合物に関する。
【０４６６】
医薬品の製造における使用
本発明の他の態様は、治療に使用する医薬品の製造における本明細書に記載のAPSAP化合物の使用に関する。
【０４６７】
一実施形態において、医薬品はAPSAP化合物を含む。
【０４６８】
治療の方法
本発明の他の態様は、治療を必要とする患者に、本明細書に記載のAPSAP化合物の治療上有効な量を、好ましくは医薬組成物の形態で投与するステップを含む治療方法に関する。
【０４６９】
疾患および障害
一実施形態において、治療は炎症性障害または自己免疫性障害の治療である。
【０４７０】
一実施形態において、治療は炎症および／または免疫系の活性化に関連する障害の治療である。
【０４７１】
一実施形態において、治療は、免疫系の過剰および／または不適当および／または持続的な活性化が介在する障害の治療である。
【０４７２】
一実施形態において、治療は炎症の治療である。
【０４７３】
一実施形態において、治療は炎症または免疫系の活性化に関連する障害の治療である。
【０４７４】
一実施形態において、治療は関節リウマチの治療である。
【０４７５】
一実施形態において、治療は乾癬の治療である。
【０４７６】
一実施形態において、治療は乾癬性関節炎の治療である。
【０４７７】
一実施形態において、治療は慢性閉塞性肺疾患（COPD）の治療である。
【０４７８】
一実施形態において、治療はアテローム性動脈硬化症の治療である。
【０４７９】
一実施形態において、治療は強直性脊椎炎の治療である。
【０４８０】
一実施形態において、治療は炎症性腸疾患の治療である。
【０４８１】
一実施形態において、治療は移植後の臓器または移植片拒絶をもたらす免疫反応の予防である。
【０４８２】
一実施形態において、治療はTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBを過剰発現する腫瘍、またはTNFα、IL-1、RANKL、またはNFκBの抑制が細胞傷害性殺腫瘍薬の作用を促進するかまたは改善する腫瘍の治療である。
【０４８３】
一実施形態において、治療は血液学的悪性、例えば、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する血液学的悪性、多発性骨髄腫、白血病、またはリンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０４８４】
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、または黒色腫、例えば、NFκBの活性化、異常なNFκBシグナル伝達、または炎症に関連する固体、腫瘍癌、膀胱癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、結腸癌、腎臓癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、脳癌、皮膚癌、甲状腺癌、および黒色腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０４８５】
一実施形態において、治療は血液学的悪性、例えば、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する血液学的悪性、T細胞リンパ芽球のリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または急性リンパ芽球の白血病の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０４８６】
一実施形態において、固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫、例えば、カスパーゼ誘導の不活性化または障害にまたは異常なカスパーゼシグナル伝達に関連する固体腫瘍癌、例えば、腎細胞癌、乳癌（雄性および／または雌性の）、胃癌、前立腺癌、結腸癌、または基底細胞エナメル上皮腫の、例えば、単独で、または照射療法または化学療法を増加するために組み合わせての治療である。
【０４８７】
一実施形態において、治療は、照射療法または化学療法の効力を増加するために組み合わせた、併用療法による治療の一部である。
【０４８８】
一実施形態において、治療は以下の疾患から選択される疾患の治療である：炎症性または自己免疫性要素を有する疾患［喘息、アテローム性動脈硬化症、アレルギー性疾患（例えば、アトピー、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アナフィラキシー、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症）、および過敏性肺炎（鳩繁殖者疾患疾患、農夫肺疾患、加湿器肺疾患、麦苗労働者肺疾患）を含む］；アレルギー［家畜、例えばイヌやネコなどの哺乳動物におけるノミアレルギー性皮膚炎、蚊が刺したあるいは他の昆虫が刺したのを含むアレルゲン接触アレルギー、毒ツタ、毒樫、毒ウルシ、あるいは他の皮膚アレルゲン接触アレルギー含む］；自己免疫性障害［限定されるものでないが、1型糖尿病および関連複合症、多発性硬化症、関節炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性（橋本病）甲状腺炎、自己免疫性肝疾患、例えば肝炎および原発性胆汁性肝硬変、甲状腺機能亢進症（グレーヴズ病；甲状腺中毒症）、インスリン抵抗性糖尿病、自己免疫性副腎機能不全（アジソン病）、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性睾丸炎、自己免疫性溶血性貧血、発作性寒冷血色素尿症、ベーチェット病、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性好中球減少、悪性貧血、赤芽球ろう、自己免疫性凝固障害、重症筋無力症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、自己免疫性多発神経炎、天疱瘡および他の水疱性疾患、リウマチ心炎、グッドパスチャー症候群、心術後症候群、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、および硬皮症を含む］；局所性もしくは全身性の不適切な炎症から起こる疾患症状［例えば、刺激性または炎症性腸症候群（Mazzucchelli et al., 1996, J. Pathol., Vol. 178, p. 201）、扁平苔癬のような皮膚疾患、遅延型過敏症、慢性肺炎症（例えば、肺水泡症や肺肉芽腫）、歯肉炎症または他の歯周疾患、並びに歯内治療起源の病変に関連する骨性炎症（Volejnikova et al., 1997, Am. J. Pathol., Vol. 150, p. 1711）、過敏性肺炎（Sugiyama et al., 1995, Eur. Respir. J., Vol. 8, p. 1084）のような過敏性肺疾患、および好塩基球からのヒスタミン放出（Dvorak et al., 1996, J. Aller
gy Clin. Immunol., Vol. 98, p. 355）、例えば花粉症、またはマスト細胞からのヒスタミン放出（Galli et al., 1989, Ciba Foundation Symposium, Vol. 147, p. 53）に関連する炎症、またはマスト細胞腫瘍、１型過敏性反応の各タイプ（アナフィラキシー、皮膚アレルギー、蕁麻疹、痛風、アレルギー性鼻炎、およびアレルギー性胃腸炎）］；潰瘍性大腸炎またはクローン疾患；TNFα誘発性多嚢胞性腎疾患（Li et al., 2008、Nature Medicine、Vol. 14(8)、p. 863）；またはクリオピリン関連周期熱症候群［Muckle-Wells症候を含む］。
【０４８９】
一実施形態において、治療は、破骨細胞が介在する障害の治療である。
【０４９０】
一実施形態において、治療は、過剰骨吸収を特徴とする障害の治療である。.
一実施形態において、治療は、骨喪失の治療である。
【０４９１】
一実施形態において、治療は、炎症に関連する骨喪失の治療である
一実施形態において、治療は、炎症と関連していない骨喪失の治療である。
【０４９２】
一実施形態において、治療は、過剰破骨細胞活性化に関連する骨喪失の治療である。
【０４９３】
一実施形態において、治療は、関節破壊の治療である。
【０４９４】
一実施形態において、治療は、炎症に関連する関節破壊の治療である
一実施形態において、治療は、過剰破骨細胞活性化に関連する関節破壊の治療である。
【０４９５】
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病に関連する骨喪失の治療である。
【０４９６】
一実施形態において、治療は、関節リウマチ、骨粗しょう症、癌関連骨疾患、または骨のパジェット病の治療である。
【０４９７】
一実施形態において、治療は、原発性腫瘍であれまたは転移であれ、限定されるものでないが、骨肉腫および骨腫（Zheng et al., 1998, J. Cell Biochem., Vol. 70, p. 121）、および癌関連骨疾患（例えば、悪性のカルシウム血症、骨転移、骨溶解性骨転移、多発性骨髄腫、乳癌）を含む、骨の新生物の治療である。
【０４９８】
一実施形態において、治療は、限定されるものでないが、ビタミンD中毒、原発性または三次性上皮小体機能亢進症、不動化症、およびサルコイドーシスを含む、骨吸収の増大に関連する病態によって引き起こされる高カルシウム血症の治療である。
【０４９９】
一実施形態において、治療は、人工インプラントの無菌性弛緩（例えば、人工関節［例えば、膝、腰、他］は、局所性炎症によって誘導される破骨細胞の活性により弛緩することがある）（例えば、Childs, L.M., et al., 2001, Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 16, No. 2, pp. 338 347を参照）の治療である。
【０５００】
一実施形態において、治療は、大理石骨病、変形性関節症、または異所性骨形成の治療である。
【０５０１】
治療
症状を治療する文脈において本明細書で使用する用語「治療」は、一般的に、ヒトであれ、または動物（例えば獣医用途における）であれ、何らかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療および療法に関するものであって、前記治療効果には、進行速度の低減、進行速度の停止、その症状の症候群の緩和、その症状の改善およびその症状の治癒が含まれる。予防処置としての治療（すなわち予防）も含まれる。例えば、その症状をまだ生じていないが、その症状を生じるリスクのある患者に対する使用も「治療」という用語に包含される。
【０５０２】
例えば、まだ骨粗しょう症でないかも知れないが、骨粗しょう症のリスクにある閉経周辺期女性に対する使用は、用語「治療」に包含される。
【０５０３】
本明細書で使用する用語「治療有効量」は、所望の治療レジメンに従って投与された場合、合理的な効果／リスク比と釣り合った、ある所望の治療効果をもたらすのに効果がある化合物、または化合物を含む材料、組成物もしくは投与剤形の量に関する。
【０５０４】
用語「治療」には、２つ以上の治療または療法を、例えば、逐次的にまたは同時に組み合わせた、併用治療および療法が含まれる。治療および療法の例には、限定されるものでないが、化学療法、例えば、薬物、抗体（例えば、免疫療法における）、プロドラッグ（例えば、光力学療法、GDEPT、ADEPTなど）を含む活性薬剤の投与；手術；放射線療法；さらには遺伝子療法が含まれる。
【０５０５】
他の用途
本明細書に記載したAPSAP化合物はまた、免疫細胞機能を抑制するための、例えば、免疫反応に関与するマクロファージ、T細胞、または他の細胞の生存、生成、および／または活性を阻害するための細胞培養添加物としても用いることができる。
【０５０６】
本明細書に記載したAPSAP化合物はまた、例えば、破骨細胞を抑制するための、例えば、破骨細胞の生存、生成、および／または活性を阻害するための細胞培養添加物として用いることができる。
【０５０７】
本明細書に記載したAPSAP化合物は、例えば、候補宿主が当該の化合物による治療から恩恵を受ける可能性があるかどうかを決定するためのin vitroアッセイの一部分として用いることができる。
【０５０８】
本明細書に記載したAPSAP化合物はまた、例えば、他の活性化合物、他の破骨細胞阻害薬などを同定するためのアッセイにおける標準として用いることができる。
【０５０９】
キット
本発明の一態様は、(ａ)例えば、好ましくは、好適な容器に入れておよび／または好適な包装を施して提供される、本明細書に記載したAPSAP化合物もしくは本明細書に記載したAPSAP化合物を含む組成物；および(ｂ)使用についての取扱説明書、例えば、本化合物または組成物を投与する方法についての文書による取扱説明書；を含むキットに関する。
【０５１０】
文書による取扱説明書はまた、APSAP化合物が好適な治療薬である適応症のリストを含みうる。
【０５１１】
投与経路
本APSAP化合物またはAPSAP化合物を含む医薬組成物は、被験体に、全身的／周辺的、あるいは局所的（すなわち、所望の作用部位に）のいずれであれ、任意の好都合な投与経路によって投与することができる。
【０５１２】
投与経路には、限定するものではないが、経口（例えば、摂取による）；頬側；舌下；経皮（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；経粘膜（例えば、パッチ、プラスターなどによる）；鼻内（例えば、鼻内スプレーによる）；経眼（例えば、点眼液による）；経肺（例えば、吸入またはガス吹送療法によって、例えば、エアロゾルを介して、例えば、口または鼻を通って）；経直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、注射による非経口（皮下、皮内、筋内、静脈内、動脈内、心内、クモ膜下腔内、髄内、包内、包下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、クモ膜下、および胸骨下を含む）；デポーまたはリザーバーの埋め込み（例えば、皮下または筋肉内に）が含まれる。
【０５１３】
被験体／患者
被験体/患者は、脊索動物、脊椎動物、哺乳類、胎盤性哺乳類、有袋類(例えば、カンガルー、ウォンバット)、齧歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ(例えば、マウス)、ウサギ目(例えば、ウサギ)、鳥類(例えば、トリ)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)、ブタ類(例えば、ブタ)、ヒツジ類(例えば、ヒツジ)、ウシ類(例えば、乳牛)、霊長類、サル類(例えば、サルまたは類人猿)、サル類(例えば、キヌザル、ヒヒ)、類人猿類(ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン)またはヒトであってもよい。
【０５１４】
さらに、被験体／患者は、その任意の発達形態、例えば、胎児であってもよい。
【０５１５】
1つの好ましい実施形態において、被験体／患者は、ヒトである。
【０５１６】
製剤
APSAP化合物を単独で投与することは可能であるが、本明細書に記載の少なくとも1つのAPSAP化合物を、製薬上許容される当技術分野で周知の成分、限定されるものでないが、担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝化剤、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、香料および甘味料と一緒に含む医薬製剤（例えば、組成物、調製品、医薬品）として提供することが好ましい。製剤はさらに、他の活性薬、例えば、他の治療薬または予防薬を含んでもよい。
【０５１７】
従って、本発明はさらに、先に定義した医薬組成物、ならびに、少なくとも1つのAPSAP化合物を、1以上の他の製薬上許容される当業者に周知の成分、例えば、担体、希釈剤、賦形剤などと一緒に混合するステップを含んでなる医薬組成物を製造する方法を提供する。個別の単位(例えば、錠剤など)として製剤化する場合、各単位は、化合物の所定量（投与量）を含有する。
【０５１８】
本明細書で使用する用語「製薬上許容される」は、有効な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合う、問題の被験体（例えばヒト）の組織に接触させて使用するのに好適である化合物、成分、材料、組成物、投与剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などは、製剤の他の成分と適合しうるという意味において「許容しうる」ものでなければならない。
【０５１９】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは標準的な医薬文献、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition、Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990；およびHandbook of Pharmaceutical Excipients, 5th edition, 2005に見いだすことができる。
【０５２０】
製剤は医薬の技術分野でよく知られているいずれの方法によって調製してもよい。かかる方法は、化合物を、1以上の補助成分を構成する担体と合体するステップを含む。一般に、製剤は、化合物を担体（例えば、液担体、微細な固体担体など）と均一および密接に合体すること、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０５２１】
製剤は急速または緩慢放出；即時放出、遅延放出、時限放出または持続放出；あるいはそれらの組合せを提供するように調製することができる。
【０５２２】
製剤は、好適には、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、洗口剤、滴剤、錠剤（例えば、被覆錠剤を含む）、顆粒剤、粉剤、菱形錠剤、トローチ剤、香錠、カプセル剤（例えば、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤を含む）、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤、坐薬、膣坐薬、チンキ剤、ゲル剤、糊状剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤、泡沫剤、噴霧剤、ミスト剤またはエアロゾル剤の形態であってもよい。
【０５２３】
製剤は、好適には、1以上の化合物、および、任意に1以上の他の製薬上許容される成分（例えば、浸透、透過および吸収促進剤など）が含浸されたパッチ剤、絆創膏、包帯または包帯剤として提供することができる。製剤はまた、好適には、デポ剤またはリザーバー剤の形で提供することができる。
【０５２４】
化合物を、1以上の他の製薬上許容される成分に溶解し、懸濁し、または混合することができる。化合物を、例えば、血液構成要素あるいは1以上の器官に化合物を標的化するように設計されたリポソーム、または他の微粒子に入れて提供することができる。
【０５２５】
経口投与（例えば、消化による）に好適な製剤には、液剤、溶液剤（例えば、水性、非水性）、懸濁剤（例えば、水性、非水性）、乳剤（例えば、水中油、油中水）、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、巨丸剤が含まれる。
【０５２６】
頬側投与に好適な製剤には、洗口剤、菱形錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。菱形錠剤は、典型的には、香味基質、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントに入った化合物を含む。トローチ剤は、典型的には、不活性基質、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアに入った化合物を含む。洗口剤は、典型的には、好適な液状担体に入った化合物を含む。
【０５２７】
舌下投与に好適な製剤には、錠剤、菱形錠剤、トローチ剤、カプセル剤および丸剤が含まれる。
【０５２８】
口腔経粘膜投与に好適な製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油、油中水)、洗口剤、菱形錠剤、トローチ剤、ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０５２９】
非口腔経粘膜投与に好適な製剤には、液剤、溶液剤(例えば、水性、非水性)、懸濁剤(例えば、水性、非水性)、乳剤(例えば、水中油、油中水)、坐薬、膣坐薬、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、油剤ならびにパッチ剤、絆創膏、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０５３０】
経皮投与に好適な製剤には、ゲル剤、糊剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤および油剤ならびにパッチ剤、絆創膏、包帯、包帯剤、デポ剤およびリザーバー剤が含まれる。
【０５３１】
錠剤は、従来の手段、例えば、圧縮または成形によって、任意に、1以上の補助成分とともに製造することができる。圧縮錠剤は、好適な機械において、粉末または顆粒などの自由流動形態の化合物を任意に1以上の添加物と混合して圧縮することにより調製することができ、前記添加物としては、バインダー（例えば、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；防腐剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル、p-ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）；香料、香味増強剤および甘味料が挙げられる。成形錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な装置で成形することによって製造することができる。錠剤は、任意にコーティングするかまたは刻み目を入れることができるし、また、例えば、ヒドロキシルメチルセルロースを異なる比率で使用して含有する化合物を緩慢または制御放出するように製剤化し、所望の放出プロファイルを提供することができる。錠剤は、任意に、例えば放出に影響を与えるためのコーティング、例えば、胃以外の消化管の部分で放出する腸溶コーティングを施すことができる。
【０５３２】
軟膏は、典型的には、化合物とパラフィンまたは水和性軟膏基質から調製される。
【０５３３】
クリーム剤は、典型的には、化合物と水中油クリーム基質から調製される。所望であれば、クリーム基質の水相は、例えば、少なくとも約30％w/wの多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などの2以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局部製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部への化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が含まれる。
【０５３４】
乳剤は、典型的には、化合物と油相から調製され、任意に、単に乳化剤（あるいはエマルジェントとして知られる）を含んでもよく、または少なくとも1種の乳化剤と、脂肪もしくは油と、または脂肪および油の両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油および脂肪の両方が含まれることも好ましい。乳化剤は一緒に、安定剤と共にもしくは安定剤なしで、いわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは油および／または脂肪と一緒にいわゆる乳化軟膏基質を構成し、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。
【０５３５】
好適なエマルジェントおよび乳剤安定剤には、Tween 60、Span 80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよび硫酸ラウリルナトリウムが含まれる。医薬用乳剤の製剤に使用すると思われるほとんどの油中の本化合物の溶解度は非常に低いので、製剤に好適な油または脂肪の選択は、所望の化粧特性を達成することに基づく。したがって、クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを回避する好適な粘稠性を有する非グリース状、非汚染性および洗浄可能な製品であることが必要である。直鎖または分枝鎖、一または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸2-エチルヘキシルまたはクロダモールCAPとして知られる分枝鎖エステルの混合物を用いることができ、最後の3つが好ましいエステルである。これらを必要な特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油などの高融点脂質を用いることができる。
【０５３６】
担体が液体である鼻内投与に好適な製剤には、例えば、鼻内噴霧剤、滴鼻薬、または、ネブライザーによるエアロゾル投与が含まれ、化合物の水性もしくは油性溶液が含まれる。
【０５３７】
担体が固体である鼻内投与に好適な製剤には、例えば約20〜500ミクロンの粒径を有する粗粉末として提供される製剤が含まれ、これは、鼻近くに保持した粉末容器から鼻路を介して嗅ぐ、すなわち、急速な吸入によって摂取する方法で投与される。
【０５３８】
肺投与（例えば、吸入または吹送療法による）に好適な製剤には、加圧パックから、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ-テトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体などの好適な推進剤を用いて、エアロゾル噴霧剤として提供する製剤が含まれる。
【０５３９】
眼投与に好適な製剤としては点眼薬が含まれ、この場合、化合物は、化合物にとって好適な担体、とりわけ水溶媒に溶解または懸濁させる。
【０５４０】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール、例えば、ココアバターまたはサリチル酸塩を含む好適な基質を有する坐薬として、あるいは浣腸による治療用の溶液剤または懸濁剤として提供することができる。
【０５４１】
膣投与に好適な製剤は、本化合物に加えて当該技術分野で適切であることが公知の担体を含有する、膣坐薬、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、糊剤、泡沫剤、または噴霧製剤として提供することができる。
【０５４２】
非経口投与（例えば、注射による）に好適な製剤には、化合物を溶解して、懸濁して、または他の形で（例えば、リポソームまたは他の微粒子で）提供する水性または非水性液、等張液、発熱物質非含有液、無菌液（例えば、溶液、懸濁液）が含まれる。かかる液剤はさらに、酸化防止剤、緩衝化剤、防腐剤、安定剤、静菌剤、懸濁剤、増粘剤、および、製剤を意図する受給者の血液（または他の適切な体液）に対して等張性にする溶質などの他の製薬上許容される成分を含有しうる。賦形剤の例には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油などが含まれる。当該製剤での使用に好適な等張性担体の例には、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル注射液が含まれる。典型的には、液体における化合物の濃度は、約1ng/mL〜約100μg/mL、、例えば約10ng/mL〜約10μg/mL、例えば約10ng/mL〜約1μg/mLである。製剤は単位用量または多用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供され、凍結乾燥条件で保存することができ、使用直前に無菌液担体、例えば注射用水を添加することだけが必要である。用事調製する注射液および懸濁液は、無菌の粉剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【０５４３】
投与量
当業者は、APSAP化合物、およびAPSAP化合物を含む組成物の適切な投与量が患者毎に異なりうることを理解するであろう。最適投与量の決定は、一般に、治療便益のレベルをなんらかのリスクまたは有毒な副作用とバランスさせることに関わるであろう。選択される投与量レベルは、限定されるものでないが、特定のAPSAP化合物の活性、投与経路、投与時間、APSAP化合物の排泄率、治療の継続時間、併用される他の薬剤、化合物および/または材料、症状の重篤度、ならびに生物種、性別、年齢、体重、症状、総合的健康状態および患者の過去の病歴を含む、様々な要因に依存する。APSAP化合物の量および投与経路は、究極的には、医師、獣医師または臨床医の裁量に委ねられるが、一般に投与量は、実質的に有害または有毒な副作用を生じることなく、所望の効果を達成する作用部位における局部濃度を達成するように選択される。
【０５４４】
投与は、治療の過程全体を通じて、1回の投与で、連続的に、または断続的に（適切な間隔での分割投与で）行うことができる。最も効果的な投与手段および投与量の決定方法は、当業者に周知であり、治療に用いる製剤、治療の目的、治療する標的細胞、および治療する被験体に応じて異なる。単回または複数回投与を、治療する医師、獣医師または臨床医が選択する用量レベルおよびパターンで実施することができる。
【０５４５】
一般に、APSAP化合物の好適な投与量は、1日当たり被験体の体重1キログラム当たり約10μg〜250mg（より典型的には約100μg〜約25mg）の範囲である。化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、使用する実重量はそれに比例して増加する。
【実施例】
【０５４６】
実施例
以下の実施例は本発明を説明するためにのみ提供するものであって、請求項に記載の本発明の範囲を限定するものでない。
【０５４７】
化学合成
合成1
N-(3-アセチルフェニル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド
【化６３】
0005840492.tif 000073
【０５４８】
方法A：  4'-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1.5g）および3-アミノアセトフェノン（1.5g）をDCM（50mL）に溶解し、ピリジン（3mL）を加えた。混合物を一晩撹拌し、次いで希HClに溶解し、そしてDCMで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発し、濃厚な赤色の油を得て、カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/ガソリン）により精製し、そして表題化合物を白色粉末として得た。
【０５４９】
合成2
N-(3-アセチルフェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド
【化６４】
0005840492.tif 000074
【０５５０】
方法B：  N-(3-アセチルフェニル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド（2g）をトルエン（20mL）とエタノール（20mL）の混合物に溶解した。2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（2g）を加え、次いで2M Na2CO3（20mL）を加えた。混合物をN2下で激しく撹拌し、(PPh3)4Pd（0.2g）を加えた。混合物を撹拌しながら3時間、N2の雰囲気下で還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水および飽和NaCl溶液で洗浄した。乾燥（Na2SO4）後、溶媒を蒸発させ、そして褐色の残留物をカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル/ガソリン）により精製し、表題化合物を酢酸エチル/ガソリンから結晶の白色の固体として得た。13C NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 26.7, 104.7 (m), 112.2 (m), 118.5, 118.7, 123.2, 124.2, 126.8, 127.4, 129.7, 132.1, 137.7, 138.2, 138.6, 138.7, 159.1 (dd, J = 250.0, 11.7 Hz), 162.3 (dd, J = 248.0, 11.7 Hz)および197.3。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 2.48 (3H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.31 - 7.41 (3H, m), 7.54 - 7.66 (3H, m), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.2 Hz), および10.67 (1H, s)。
【０５５１】
合成3
N-(3-アセチルフェニル)-4'-ブロモビフェニル-4-スルホンアミド
【化６５】
0005840492.tif 000075
【０５５２】
方法Aと類似の方法を用い、4'-ブロモビフェニルスルホニルクロリド（1.5g）および3-アミノアセトフェノン（1.5g）を用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０５５３】
合成4
N-(3-アセチルフェニル)-2',4'-ジクロロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD746）
【化６６】
0005840492.tif 000076
【０５５４】
方法C：  N-(3-アセチルフェニル)-4-ブロモベンゼンスルホンアミド（350mg、1mmol）および2,4-ジクロロフェニルボロン（290mg、1.5mmol）のジメトキシエタン（5mL）中の溶液を窒素下で撹拌し、2M Na2CO3（1.5mL）を加えた。フラスコに窒素を流した後に、Pd(dppf)Cl2（36mg、0.05mmol）を加え、そしてフラスコを90℃に予熱してあった油浴内に置いて1時間撹拌した。混合物を冷却し、水（50mL）中に注ぎ、そして酢酸エチル（3 x 25mL）で抽出した。抽出物を水（15mL）およびブライン（15mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発して褐色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン／アセトン（2：1）で溶出して表題化合物を淡褐色粉末（400mg）として得た。
【０５５５】
合成5
2',4'-ジクロロ-N-(3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD707）
【化６７】
0005840492.tif 000077
【０５５６】
ABD746（310mg、0.74mmol）の無水THF（10mL）中の溶液を窒素下で0℃に冷却した。3Mメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル（615μL、1.84mmol）中の溶液をシリンジにより加え、その溶液を0℃にて1時間撹拌した。飽和NH4Cl（5mL）を0℃にて加え、その混合物を水（5mL）および酢酸エチル（20mL）で希釈し、そして相を分離した。有機相を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて黄色の固体を得て、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製しヘキサン/アセトン（2：1）で溶出して、表題化合物を灰白色の固体（275mg）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (6H, s), 4.95 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.04 - 7.14 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.74 (1H, br s), 7.80 (2H, d, J = 8 Hz)および10.26 (1H, br s)。MS、m/z：計算値、435.046；測定値、435.24（M）。
【０５５７】
合成6
2',4'-ジクロロ-N-(3-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド （ABD708）
【化６８】
0005840492.tif 000078
【０５５８】
ABD746（70mg、0.17mmol）のメタノール（5mL）中の溶液を窒素下で0℃に冷却し、NaBH4（13mg、0.33mmol）を一度に加えた。混合物を16時間撹拌し、温度が室温に上昇するに任せた。溶媒を蒸発して淡褐色の固体を得て、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサン/アセトン（2:1）で溶出した。得られるワックス状の黄色固体をジエチルエーテルおよびヘキサンと共に摺り砕いて表題化合物を白色の固体（40mg）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.43 (3H, d, J = 6 Hz), 4.82 (1H, q, J = 6 Hz), 6.79 (1H, br s), 6.95 - 7.40 (6H, m), 7.47 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1H, s)および7.81 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値 421.031；測定値、421.14 (M)。
【０５５９】
合成7
2',4'-ジクロロ-N-(3-(1-ヒドロキシシクロプロピル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD709）
【化６９】
0005840492.tif 000079
【０５６０】
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸メチル（500mg、1.03mmol）およびチタンイソプロポキシド（61μL、0.206mmol）の無水THF（10mL）中の溶液を窒素下で-10℃に冷却した。3M エチルマグネシウムヨージドのTHF（2.4mL、7.2mmol）中の溶液をシリンジにより加え、その溶液を0℃にて1時間、次いで室温にて一晩撹拌した。その混合物を水（5mL）および酢酸エチル（20mL）で希釈し、セライトを通して濾過した。層を分離した。有機相を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄しそしてMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色のガムを得て、これをシリカ上のカラムクロマトグラフィにより精製し、アセトン／ヘキサン（1：4）で溶出して表題化合物を淡黄色の泡状物（100mg）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 - 1.05 (2H, m), 1.20 - 1.24 (2H, m), 6.90 - 7.10 (3H, m), 7.20 - 7.46 (3H, m), 7.47 - 7.48 (3H, m)および7.83 (2H, d)。MS、m/z：計算値433.031；測定値、433.22(M)。
【０５６１】
合成8
3-(4-ブロモフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸エチル
【化７０】
0005840492.tif 000080
【０５６２】
方法Aと類似の方法を用い、4-ブロモフェニルスルホニルクロリドおよび3-アミノ-安息香酸エチルを用いて、表題化合物を白色粉末として得た。
【０５６３】
合成9
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸エチル
【化７１】
0005840492.tif 000081
【０５６４】
方法Bと類似の方法を用い、5-(4-ブロモフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸エチルおよび2,4-ジクロロフェニルボロンを用いて、表題化合物を白色結晶として得た。13C NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 14.1, 61.0, 120.3, 124.5, 125.2, 126.5, 126.9, 127.8, 129.9, 130.2, 130.8, 132.2, 133.1, 133.8, 137.1, 138.1, 138.9, 142.0および165.1。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.60 (1H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (2H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.5 Hz)および10.70 (1H, s)。MS、m/z：計算値 449.03；測定値、449.23 (M)。
【０５６５】
合成10
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸
【化７２】
0005840492.tif 000082
【０５６６】
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸エチル（0.4g）をTHF（5mL）およびメタノール（5mL）の混合物中に溶解した。1M NaOH（10mL）を加え、混合物を3時間室温にて次いで1時間50℃にて撹拌し、その段階で透明な溶液が形成された。濃HClを加え、沈殿を白色の固体として採集した。その固体を酢酸エチルに溶解し、Na2SO4で乾燥した。蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得て、これを酢酸エチル／ガソリンから再結晶した。13C NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 122.4, 124.1, 125.0, 126.3, 126.5, 127.7, 129.6, 130.4, 131.9, 132.2, 132.5, 133.8, 137.1, 137.9, 138.9, 142.0および166.8。MS、m/z：計算値420.99；測定値、421.22(M)。
【０５６７】
合成11
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド
【化７３】
0005840492.tif 000083
【０５６８】
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)安息香酸（1.50g、3.56mmol）および塩化オキサリル（340μL、3.9mmol）のDCM（35mL）中の懸濁液をを0℃にて撹拌し、次いで触媒量のDMF（＜50μL）を加えた。その混合物が室温に上昇するに任せ、2日間撹拌し、その間に固体は溶解して淡黄色の透明な溶液を形成した。混合物を減圧下で蒸発させ、残留物をトルエン（3mL）、次いでヘキサン（10mL）と共沸させて表題化合物を淡褐色の若干ゴム状の固体（1.5g）として得て、これをさらに精製せずに用いた。
【０５６９】
合成12
3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)-N,N-ジメチルベンズアミド
【化７４】
0005840492.tif 000084
【０５７０】
2MジメチルアミンのTHF（5mL）中の溶液を3-(2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド（350mg、0.76mmol）に加え、その混合物を室温で3日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム（3mL）を加え、その溶液を2M HClを用いてpH 3に酸性化した。混合物をEtOAc（3 x 5 mL）で洗浄し、有機相をブライン（5mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させて黄色のガラスを得た。これをアセトンで摺り砕いて表題化合物を白色の固体（130mg）として得た。
【０５７１】
合成13
2',4'-ジクロロ-N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD724）
【化７５】
0005840492.tif 000085
【０５７２】
3-（2',4'-ジクロロビフェニル-4-イルスルホンアミド）-N,N-ジメチルベンズアミド（130mg、0.29mmol）のTHF（5mL）中の溶液を室温で撹拌し、THF中の1Mボラン（1.45mL、1.45mmol）を加えた。その溶液を50℃にて45分間加熱した。混合物を次いで冷却し、飽和塩化アンモニウム（5mL）を加えた。混合物をさらに水（10mL）で希釈し、EtOAc（3 x 15 mL）で抽出した。組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィ（SiO2、20％アセトン／ヘキサン）によって精製し、表題化合物を淡黄色のガラス（73mg）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.49 (6H, s), 3.87 (2H, s), 6.69 (1H, br s), 7.05 - 7.35 (6H, m), 7.49 - 7.50 (3H, m)および7.81 (2H, d, J = 9 Hz)。MS、m/z：計算値434.062；測定値、434.17(M)。
【０５７３】
合成14
4-ブロモ-N-(3-スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド（ABD751a）
【化７６】
0005840492.tif 000086
【０５７４】
4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（1.34g、5.25mmol）、3-アミノベンゼンスルホンアミド（860mg、5.0mmol）およびDIPEA（1.29g、10mmol）のTHF（10mL）中の溶液を一晩室温にて撹拌した。溶媒を次いで蒸発させ、残留物をSP4上のクロマトグラフィ（70gシリカ Isolute II、0〜100％ EtOAc/ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色の固体（395mg）として得た。
【０５７５】
合成15
2',4'-ジクロロ-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD751）
【化７７】
0005840492.tif 000087
【０５７６】
方法Cと類似の方法を用い、ABD751aおよび2,4-ジクロロベンゼンボロン酸を用いて表題化合物を灰白色の固体（170mg）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.30 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.34 - 7.54 (6H, m), 7.56 - 7.63 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz)および10.78 (1H, br s)。MS、m/z：計算値455.977；測定値、456.17(M)。
【０５７７】
合成16
2',4'-ジクロロ-N-(3-ホルミルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド
【化７８】
0005840492.tif 000088
【０５７８】
2',4'-ジクロロ-N-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（340mg、0.83mmol）のDCM（10mL）中の溶液をアルゴン下で室温にて撹拌した。Dess-Martin試薬（390mg、0.92mmol）を一度に加え、その混合物を1時間撹拌した。懸濁液をセライトを通して濾過し、DCMでよく漱いだ。濾液を1M Na2S2O3（10mL）および水（10mL）で洗浄し、そのDCMをMgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をSiO2上に吸収させ、カラムクロマトグラフィ（4 x 16cmSiO2、25％アセトン/ヘキサン）により精製し、表題化合物を黄色のワックス状固体（280mg）として得た。
【０５７９】
合成17
2',4'-ジクロロ-N-(3-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD766）
【化７９】
0005840492.tif 000089
【０５８０】
2',4'-ジクロロ-N-(3-ホルミルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（133mg、0.33mmol）の乾燥THF（3mL）中の溶液をアルゴン下で撹拌した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（58μL）およびTHF中の1M TBAF（33μL）をシリンジにより加え、その溶液を室温で撹拌した。TLCは非常にわずかな反応しか示さなかったので、さらに(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(240μL)およびTHF中の1M TBAF（350μL）を加えた。撹拌をさらに2時間続けると、TLCは極性のより高い化合物の生成を示した。1M HCl（5mL）を加え、混合物を一晩撹拌した。ジエチルエーテル（20mL）を次いで加え、層を分離した。水相をさらなるジエチルエーテル（10mL）で抽出し、組み合わせた抽出物を乾燥し（MgSO4）、蒸発させて未反応出発物質と所望の生成物の混合物（LCMSによる）から成る黄色ガム（145mg）を得た。この混合物をTHF（2mL）に再溶解し、さらなる(トリフルオロメチル)トリメチルシラン（500μL）およびTHF中の1M TBAF（350μL）を加えた。1時間後、その混合物をクエンチし、上記の通り仕上げた。粗生成物をSP4クロマトグラフィ（20g Isolute II シリカ カラム、0-30％アセトン／ヘキサン）により精製して黄色ガム（65mg）を得た。これをエーテルおよびヘキサンで摺り砕いて表題化合物を白色の粉末状固体（43mg）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5.05 (1H, ５重項, J = 6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7 Hz), 7.20 - 7.28 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8 Hz)および10.56 (1H, br s)。
【０５８１】
合成18
2',4'-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド
【化８０】
0005840492.tif 000090
【０５８２】
2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（15g、129mmol）をブロモベンゼン（19.8g、126mmol）のDME（500mL）中の溶液に加えた。これに炭酸ナトリウム（55.8g、520mmol）水溶液（260mL）を加えた。この混合物にアルゴンをバブリングすることにより溶液を脱ガスし、次いでアルゴン下で撹拌した。Pd(dppf)Cl2（1.5g、2.1mmol）を加え、フラスコにアルゴンを流し、90℃にて一晩加熱した。混合物を次いで室温まで冷却し、水（150mL）と酢酸エチル（500mL）を加えた。層を分離し、有機層を2M NaOH（100mL）、水（100mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。黒色の酢酸エチル層をMgSO4上で乾燥し、木炭を加え、その混合物を短いシリカのパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、2,4-ジフルオロビフェニルを褐色の油として得て、これを静置して結晶化した（21.2g）。
【０５８３】
2,4-ジフルオロビフェニル（21.2g、111mmol）をクロロホルム（120mL）に溶解し、クロロスルホン酸（12.5mL、188mmol）を滴状で加えた。試薬を一晩室温にて撹拌した。
【０５８４】
反応液を真空で濃縮し、残留物をEtOAc（100mL）中に移し取り、水（3 x 25mL）で洗浄した。有機相をブラインと共に振とうすると、柔毛状の固体が形成された。これを濾過し、EtOAcで洗浄し、乾燥して2',4'-ジフルオロビフェニルスルホン酸を灰白色の固体（12.1g）として得た。
【０５８５】
2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホン酸（12.1g、47mmol）を塩化チオニル（100mL）に懸濁化した。混合物を還流にて30分間加熱し、そこで乾燥DMFを加え、反応液を還流にてさらに4時間加熱した。反応液を次いで冷却し、塩化チオニルを蒸発させ、その残留物を次いでトルエン（3 x 10 mL）と共沸蒸留した。得られる黄色／オレンジ色のガムをEtOAc（250mL）中に移し取り、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。濾過し、蒸発させて、表題化合物を褐色の油として得て、これを静置して結晶化した（11g）。
【０５８６】
合成19
2',4'-ジフルオロ-N-(3-ビニルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド
【化８１】
0005840492.tif 000091
【０５８７】
3-アミノスチレン（1.36g、11.4mmol）を2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホニルクロリド（3.0g、10.3mmol）のDCM（25mL）中の溶液に0℃にて加えた。ピリジン（6.0mL、74mmol）を次いで加え、その混合物を一晩撹拌し、室温まで加温するに任せた。反応液をさらなるDCM（100mL）および2M HCl（30mL）の間で分配し、撹拌しかつ分離した。DCM層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物をオレンジ色のガム（3.46g）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５８８】
合成20
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド
【化８２】
0005840492.tif 000092
【０５８９】
乾燥メタ-クロロペルオキシ安息香酸（ほぼ85％、清浄な、乾燥した、非汚染の真空デシケーターにおいてKOH上で少なくとも48時間乾燥したもの；3.7g、21mmol）を、2',4'-ジフルオロ-N-(3-ビニルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（1.16g、4.3mmol）の乾燥DCM（30mL）中の溶液に0℃にて加えた。混合物を、室温に上昇するに任せ、5時間撹拌した。水（30mL）を加え、層を分離した。DCM層を10％ Na2SO3（30mL）、飽和NaHCO3（30mL）、水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ 、表題化合物をオレンジ色の油（1.16 g）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５９０】
合成21
N-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD782）
【化８３】
0005840492.tif 000093
【０５９１】
方法D：  2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（1.1g、2.84mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液を、20％アンモニアのメタノール（20mL）中の溶液に滴状で加え、その反応液を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸蒸留した。粗生成物をメタノールに溶解し、5g SCX IIカートリッジに供給し、これをメタノールを用いて透明になるまで溶出し、次いでメタノール中の20％ NH3 を用いて溶出して、表題化合物を位置異性体（1：1、ABD790についての）の混合物として得て、これをさらに分離することなく使用した。
【０５９２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (0.5H, br s), 3.02 (0.5H, br s), 3.45 (0.5H, br s), 3.60 (0.5H, br s), 3.95 (0.5H, br s), 4.30 (2H, br s), 4.60 (0.5H, br s), 6.70 - 7.60 (10H, m)および7.80 (2H, br s)。
【０５９３】
合成22
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド (ABD783)
【化８４】
0005840492.tif 000094
【０５９４】
方法Dと類似の方法を用い、2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよびエタノール中の33％メチルアミンを用いて、位置異性体の混合物を得た。この溶液を蒸発させ、この異性体の混合物をフラッシュクロマトグラフィ（SiO2、0.1％濃度のNH3水を含有する5％〜20％メタノール／DCMで溶出）により分離し、ABD789を淡オレンジ色の粉末（165mg）として得た。さらなる溶出（40％メタノール/DCMへ徐々に極性を増加して）によってABD783をオレンジ色のガムとして得て、これをエーテルで摺り砕き、表題化合物を淡オレンジ色の粉末（330mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.47 (3H, s), 2.70 - 2.76 (1H, t), 2.80 - 2.89 (1H, dd), 4.85 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 - 7.15 (2H, m), 7.10 - 7.25 (3H, m), 7.40 (1H, t), 7.55 - 7.65 (1H, m), 7.66 (2H, d, J = 8 Hz)および7.84 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値418.11；測定値、418.28(M)。
【０５９５】
合成23
N-(3-(2-(ジメチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD784）
【化８５】
0005840492.tif 000095
【０５９６】
方法Dと類似の方法を用い、2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよびエタノール中の33％ジメチルアミンを用いて、位置異性体の混合物を得た。逆相HPLCを用いて混合物を精製し、表題化合物を淡オレンジ色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 2.70 (6H, s), 3.05 - 3.10 (2H, m), 5.05 (1H, bd), 6.80 - 6.95 (2H, m), 7.00 - 7.22 (3H, m), 7.25 - 7.35 (2H, m), 7.49 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.87 (2H, d, J = 8 Hz)。
【０５９７】
合成24
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-モルホリノエチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD785）
【化８６】
0005840492.tif 000096
【０５９８】
方法Dと類似の方法を用い、2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよびメタノール中の1Mモルホリンを用いて、位置異性体の混合物を得た。逆相HPLCを用いて混合物を精製し、表題化合物を淡オレンジ色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)： δ 2.20 - 2.40 (3H, m), 2.50 - 2.70 (2H, m), 3.60 - 3.80 (4H, m), 4.66 (1H, m), 6.85 - 7.00 (2H, m), 7.03 - 7.19 (3H, m), 7.20 - 7.30 (1H, m), 7.30 - 7.40 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz) および 7.91 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値 474.142；測定値、474.56 （M)。
【０５９９】
合成25
N-(3-シアノフェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド
【化８７】
0005840492.tif 000097
【０６００】
2',4'-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド（260mg、0.90mmol）および3-アミノベンゾニトリル（160mg、1.35mmol）をDCM（10mL）中で室温にて撹拌した。ピリジン（145μL、1.80mmol）をシリンジによって加え、混合物を一晩撹拌した。その溶液をEtOAc（50mL）中に注ぎ、1M HCl（2 x 10mL）、水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄した。溶媒をMgSO4上で乾燥し、蒸発させて、オレンジ色の油（450mg）を得た。これをSiO2上に吸収させ、SP4クロマトグラフィ（20g Isolute II SiO2カラム、0〜30％アセトン／ヘキサン）により精製し、表題化合物を黄色の油（330mg）として得た。
【０６０１】
合成26
N-(3-(アミノメチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD788）
【化８８】
0005840492.tif 000098
【０６０２】
N-(3-シアノフェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミドのTHF中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。LiAlH4のTHF中の溶液（2.67mL）をシリンジにより加え、混合物を1時間撹拌したが、その後にTLCは非常にわずかな反応しか示さなかった。さらにLiAlH4のTHF中の溶液（2.5mL）を加え、混合物を室温に上昇するに任せて3日間撹拌した。溶液を0℃に冷却し、Na2SO4.10H2O（500mg）を加え、混合物を激しく30分間撹拌した。MgSO4を加え、混合物を濾過しそして蒸発させて灰白色の固体（135mg）を得た。これを2g SCXカラムにより精製し、DCM／MeOH（1：1、2 x 5mL）で、次いでNH3/MeOH/DCM（DCM中の20％ 2M NH3/MeOH；4 x 5mL）で溶出してガラス状の固体を得た。これをジエチルエーテルと共に摺り砕いて表題化合物を灰白色粉末（40 mg）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (2H, s), 3.85 (2H, br s), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 9 Hz, 3 Hz), 7.35 (1H, td, J = 10 Hz, 3 Hz), 7.57 (1H, q, J = 6.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz)および7.82 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値374.09；測定値、374.30（M）。
【０６０３】
合成27
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(2-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD789）
【化８９】
0005840492.tif 000099
【０６０４】
方法Dと類似の方法を用い、エタノール中の2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよび33％メチルアミンを用いて、前記ABD783を与える位置異性体の混合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィにより分離し、表題化合物を淡オレンジ色の粉末（165mg）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.10 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.60 - 3.62 (2H, m), 5.10 (3H, br s), 6.70 - 6.95 (3H, m), 7.10 - 7.15 (4H, m), 7.20 - 7.25 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 8 Hz)および7.73 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値418.11；測定値、418.09（M）。
【０６０５】
合成28
N-(3-(1-アミノ-2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD790）
【化９０】
0005840492.tif 000100
【０６０６】
方法Dと類似の方法を用い、表題化合物を位置異性体の混合物（1：1、ABD782について）として得て、これはさらに分離しなかった。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.76 (0.5H, br s), 3.02 (0.5H, br s), 3.45 (0.5H, br s), 3.60 (0.5H, br s), 3.95 (0.5H, br s), 4.30 (2H, br s), 4.60 (0.5H, br s), 6.70 - 7.60 (10H, m)および7.80 (2H, br s)。
【０６０７】
合成29
N-(3-(1-(ジメチルアミノ)-2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD791）
【化９１】
0005840492.tif 000101
【０６０８】
方法Dと類似の方法を用い、2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよびエタノール中の33％ジメチルアミンを用いて位置異性体の混合物を得た。ABD784を得たように、逆相HPLCを用いてこの混合物を精製し、表題化合物を異性体の混合物から淡オレンジ色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.08 (6H, s), 3.40 (3H, m), 3.48 (1H, m), 3.62 - 3.64 (1H, m), 6.87 - 6.96 (3H, m), 7.04 - 7.12 (2H, m), 7.20 - 7.25 (1H, m), 7.33 - 7.40 (1H, m), 7.53 (2H, d, J = 8 Hz)および7.78 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値 432.132；測定値、432.56 (M)。
【０６０９】
合成30
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(2-ヒドロキシ-1-モルホリノエチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD792）
【化９２】
0005840492.tif 000102
【０６１０】
方法Dと類似の方法を用い、2',4'-ジフルオロ-N-(3-(オキシラン-2-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミドおよびメタノール中の1Mモルホリンを用いて、位置異性体の混合物を得た。ABD785を得たように、逆相HPLCを用いてこの混合物を精製し、異性体の混合物から表題化合物を淡オレンジ色の粉末として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.75 - 2.81 (3H, m), 3.30 (1H, m), 3.60 - 3.95 (8H, m), 4.10 - 4.20 (1H, m), 6.80 - 7.10 (3H, m), 7.20 - 7.30 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8 Hz)および7.91 (2H, d, J = 8 Hz)。MS、m/z：計算値 474.142；測定値、474.58 (M)。
【０６１１】
合成31
(R)-2-(メチルアミノ)-2-フェニルエタノール（ABD810e）
【化９３】
0005840492.tif 000103
【０６１２】
LiAlH4（THF中の1.0M、184mL、0.184mol）の溶液を(R)-(-)-フェニルオキサゾリジン-2-オン（15.0g、0.092mol）のTHF中の溶液に加え、次いで還流にて1.5時間加熱した。混合物を次いで氷浴で冷却し、そしてバブリングが停まるまで硫酸ナトリウム十水和物を小分けして加えることによりクエンチした。混合物をセライトを通して濾過し、EtOAc（200mL）と水（100mL）の間で分配した。層を分離し、水相をEtOAc（3 x 100mL）で抽出した。MgSO4上で乾燥した後、溶媒を蒸発させ、表題化合物を黄色の油として得て、これを静置して結晶化し、灰白色の固体（10.3g、75％）を得た。
【０６１３】
合成32
(R)-2-(メチルアミノ)-2-(3-ニトロフェニル)エチル ナイトレート（ABD810d）
【化９４】
0005840492.tif 000104
【０６１４】
氷／メタノール浴中で冷却しながら、濃HNO3（20mL）を濃H2SO4（20mL）に滴状で加えた。混合物を次いで-20℃未満に冷却し、激しく撹拌する一方、ABD810e（5.00g、25.5mmol）を小分けして温度を10℃未満に維持しながら加えた。混合物を-10℃にて2時間撹拌し、次いで10℃に加温してさらに30分間撹拌した。混合物を次いで氷（150g）中に注いで、氷が融解するまで撹拌し、淡黄色の固体の懸濁液を作製し、これを濾過により採集し、水で洗浄し、真空デシケーター内で乾燥し、表題化合物を乾燥した淡黄色の固体（5.0g、82％）として得た。
【０６１５】
合成33
(R)-3-メチル-4-(3-ニトロフェニル)オキサゾリジン-2-オン（ABD810c）
【化９５】
0005840492.tif 000105
【０６１６】
カルボニルジイミダゾール（5.70g、0.032mol）を、ABD810d（5.0g、0.035mol）およびトリエチルアミン（14mL、0.103mol）のDCM（80mL）中の撹拌溶液に加え、40℃にて一晩加熱した。水（50mL）を加え、層を分離した。DCM層を1M HCl（20mL）、水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。その溶液を濾過し、蒸発させて淡褐色のガムを得た。粗物質を乾燥フラッシュクロマトグラフィにより精製し、30〜40％アセトン／ヘキサンで溶出して表題化合物を淡黄〜オレンジ色のガムとして得て、このガムは静置すると固化した（944mg、21％）。
【０６１７】
合成34
(R)-4-(3-フェニル)-3-メチルオキサゾリジン-2-オン（ABD810b）
【化９６】
0005840492.tif 000106
【０６１８】
ABD810c（940mg、4.23mmol）のIMS（20mL）中の溶液を室温で撹拌し、5％ Pd/C（100mg）のEtOAc（1mL）中の懸濁液に加えた。水素風船を取り付け、混合物を2時間室温にて撹拌し、次いでセライトを通して濾過し、蒸発させて表題化合物をオレンジ色のガム（814mg、99％）として得た。
【０６１９】
合成35
(R)-2',4'-ジフルオロ-N-(3-(3-メチル-2-オキソオキサゾリジン-4-イル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD810a）
【化９７】
0005840492.tif 000107
【０６２０】
氷浴中で冷却しながら、2,4-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド（1.21g、4.23mmol）をABD810b（810mg、4.23mmol）およびピリジン（1.7mL、21mmol）のDCM（20mL）中の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDCM（50mL）および1M HCl（25mL）を用いて希釈した。層を分離し、DCM層を1M HCl（25mL）、水（25mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しそして蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、30％アセトン／ヘキサンで溶出して表題化合物を淡黄色のガム（1.08g、58％）として得た。
【０６２１】
合成36
(R)-2',4'-ジフルオロ-N-(3-(2-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD810）
【化９８】
0005840492.tif 000108
【０６２２】
LiOH・H20（960mg、23mmol）の水溶液（15mL）を、ABD810a（1.06g、2.38mmol）のTHF（2.5mL）およびMeOH（2.5mL）中の溶液に室温にて加えた。混合物を65℃にて一晩加熱し、その後、有機溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を水（50mL）で希釈し、次いで注意深く2M HClを用いてpH 7に中和した。得られる懸濁液をEtOAc（3 x 50 mL）を用いて抽出し、組み合わせた有機相をブライン（40mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、生成物をガムとして得て、これをEt2Oに、次いでEt2O/ヘキサンに再溶解し、再蒸発させて表題化合物を黄色の泡状物（807mg、81％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.98 (3H, s), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.28 - 3.38 (2H, m), 4.83 (1H, s), 6.79 (2H, br t, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, td, J = 9 Hz, 6.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz)および7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS: (MH)+ = 419。
【０６２３】
合成37
(S)-2',4'-ジフルオロ-N-(3-(2-ヒドロキシ-1-(メチルアミノ)エチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD811）
【化９９】
0005840492.tif 000109
【０６２４】
表題化合物を、ABD810に用いたのと類似した方法を用い、(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オンを出発物質として用いて調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.98 (3H, s), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.28 - 3.38 (2H, m), 4.83 (1H, s), 6.79 (2H, br t, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.56 (1H, td, J = 9 Hz, 6.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz)および7.77 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS: (MH)+ = 419。
【０６２５】
合成38
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)ベンゾイルクロリド（ABD833d）
【化１００】
0005840492.tif 000110
【０６２６】
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)安息香酸（2.30g、6.46mmol）のDCM（50mL）中の懸濁液を撹拌し、アルゴン下で0℃に冷却した。次いで塩化オキサリル（676μL、7.11mmol）をシリンジ経由で滴状で加え、その後、DMF（50μL）を加えた。得られる溶液を次いで一晩撹拌し、反応混合物が室温に上昇するに任せた。この溶液をさらに精製することなく使用した。
【０６２７】
合成39
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)-N,N-ジメチルベンズアミド（ABD833c）
【化１０１】
0005840492.tif 000111
【０６２８】
ABD833d（2.42g、6.46mmol）のDCM（50mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却した。ジメチルアミン（THF中の2M、16.15mL、32.30mmol）をシリンジを経由して滴状で加えた。添加が終わると、反応液が室温に上昇するに任せ、さらに2時間撹拌した。この時点の後、反応液をDCM（50mL）および飽和NH4Cl（25mL）で希釈した。2M HCl溶液を用いて水相を酸性化（pH 2）し、層を分離した。水相を次いでDCM（2 x 30 mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（25mL）、ブライン（25mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、そして濾過した。蒸発および再結晶（MeOH）によって、表題化合物を無色のプリズム状結晶（2.35 g、95％）として得た。
【０６２９】
合成40
4-ブロモ-N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（ABD833b）
【化１０２】
0005840492.tif 000112
【０６３０】
ABD833c（500mg、1.31mmol）をアルゴン下でTHF（10mL）に溶解した（穏やかな加温が必要）。温度が30℃に降下すると、LiAlH4 （THF中の1M、2.62mL、2.62mmol）をシリンジ経由で15分間にわたって加え、発泡を観察した。1時間後、反応液をTHF（10mL）で希釈し、そして0℃に冷却した。Na2SO4・10H20（固体）を、発泡が止まるまで小分けして加えた。その混合物をセライトを通して濾過し、固体をEtOAc（4 x 50mL）およびMeOH（4 x 50mL）で洗浄した。組み合わせた有機相を蒸発させて表題化合物を無色の油（273mg、57％）として得た。
【０６３１】
合成41
4-(N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)スルファモイル)フェニルボロン酸（ABD833a）
【化１０３】
0005840492.tif 000113
【０６３２】
ABD833b（500mg、1.36mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（518mg、2.04mmol）、Pd(dppf)Cl2（51mg、5mol％）およびKOAc（453mg、4.62mmol）をDMSO（5mL）中に懸濁化した。反応液をアルゴンによって超音波浴内で5分間浄化し、次いで予熱した油浴（90℃）内に1.5時間置いた。反応液を次いで室温に冷却し、水（50mL）中に注ぎ、2M HClを用いて酸性化（pH 1）し、次いでNa2CO3（飽和水溶液）を用いて中和した。混合物をEtOAc（4x50mL）で抽出し、そして組み合わせた有機相を乾燥（Na2SO4）し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上に吸収させ、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、DCM中の5％ 2M NH3/MeOHを用いて溶出して、表題化合物を暗褐色の固体（708 mg、定量値）として得た。
【０６３３】
合成42
4-(3,5-ジクロロピリジン-2-イル)-N-(3-((ジメチルアミノ)メチル) フェニル)ベンゼン-スルホンアミド（ABD833）
【化１０４】
0005840492.tif 000114
【０６３４】
2-ブロモ-2,5-ジクロロピリジン（236mg、1.05mmol）およびPd(dppf)Cl2（37mg、5mol％）を新しく調製したABD833a（ほぼ1.27mmol）のDMSO（20mL）中の溶液に溶解し、そして2M Na2CO3溶液（1.58mL、3.15mmol）を加えた。容器を密閉し、超音波浴内に置いて、アルゴンで5分間洗浄した。フラスコを次いで予熱した油浴（90℃）内に1時間置いた。この時点の後、反応液を室温に冷却し、濾過しそして2M HClで酸性化した。粗混合物をSCX-2クロマトグラフィ（Isolute、2g）により大ざっぱに精製し、得られる物質をさらにSiO2上のクロマトグラフィ（70g Isolute IIカートリッジ、SP4）により精製してDCM中の4.5〜5.5％ 2M NH3/MeOHを用いて溶出し、次いで逆相HPLCにより精製した。最後に、1：1 v/v Et2O：ヘキサンで摺り砕いて、表題化合物を無色の粉末（23mg、5％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (6H, s), 3.33 (2H, s), 6.98 (1H, t, J = 2 Hz), 7.03 - 7.09 (2H, m), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.78 (2H, dt, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.83 (2H, dt, J = 8.5 Hz, 2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 2 Hz)および8.54 (1H, d, J = 2 Hz)。LCMS: (MH)+ = 436; (M-H)- = 434。
【０６３５】
合成43
4-(5-クロロピリミジン-2-イル)-N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（ABD834）
【化１０５】
0005840492.tif 000115
【０６３６】
ABD833a（250mg、0.75mmol）、2,5-ジクロロピリミジン（133mg、0.90mmol）およびPd(dppf)Cl2（29mg、5mol％）をDME（4mL）中に懸濁化し、2M Na2CO3（1.12mL、2.24mmol）を次いで加えた。反応液を、超音波浴内に置いて、アルゴンで5分間浄化し、そして予熱した油浴（90℃）内に1時間置いた。反応液を室温に冷却し、水（50mL）中に注ぎ、EtOAc（3 x 25mL）を用いて抽出した。組み合わせた有機相を水（25mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物をSiO2上のクロマトグラフィにより精製し、DCM中の5％ 2M NH3／MeOHを用いて溶出し、次いで調製用HPLCにより精製して表題化合物を無色の固体（31mg、10％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.54 (6H, s), 4.12 (2H, br s), 6.90 - 7.40 (4H, m), 7.90 (2H, d, J = 9 Hz), 8.43 (2H, d, J = 9 Hz), 9.04 (2H, s)および10.61 (1H, br s)。LCMS：(MH)+=403。
【０６３７】
合成44
(R)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)アセテート（ABD854b）
【化１０６】
0005840492.tif 000116
【０６３８】
(R)-メチル 2-(3-アミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート（385mg、1.37mmol）（(S)-異性体ABD855cと類似した方式で調製した）および2',4'-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド（396mg、1.37mmol）を、EtOAc（10mL）および水（10mL）中で撹拌し、そしてK2CO3（760mg、5.5mmol）を加えた。その混合物 を室温で3日間撹拌し、次いでEtOAc（20mL）と水（20mL）で希釈し、そして層を分離した。水相をEtOAc（10mL）で抽出し、組み合わせた有機相を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗物質をSiO2上のカラムクロマトグラフィにより精製し、10〜50％アセトン／ヘキサンで溶出して表題化合物を黄色ガム（580mg、80％）として得た。
【０６３９】
合成45
(R)-tert-ブチル 1-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド) フェニル)-2-ヒドロキシエチルカーバメート（ABD854a）
【化１０７】
0005840492.tif 000117
【０６４０】
ABD854b（1.0g、1.9mmol）の乾燥THF（60mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、LiAlH4（THF中の1M、9.4mL、9.4mmol）をシリンジにより加えた。混合物を0℃にて30分間撹拌し、次いで室温に上昇するに任せて一晩撹拌した。次いで冷却して0℃に戻し、バブリングが停まるまでNa2SO4・10H2O（固体）を加えた。その混合物をさらにTHF（60mL）で希釈し、そして1時間室温にて撹拌し、次いで濾過した。溶媒の蒸発後、残留物をSiO2上のクロマトグラフィ（20g Isolute IIカートリッジ、SP4）により精製し、30％アセトン／ヘキサンで溶出して表題化合物を灰白色の固体（195mg、20％）として得た。
【０６４１】
合成46
(R)-N-(3-(1-アミノ-2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD854）
【化１０８】
0005840492.tif 000118
【０６４２】
ABD854a（195mg、0.37mmol）のDCM（10mL）中の溶液を室温で撹拌し、TFA（5mL）を加えた。1時間後、溶媒を蒸発させ、残留物をDCM（5mL）に再溶解してSCXカートリッジ（2.0g、Isolute II）に供給し、DCM／MeOH（1：1、2 x 5mL）および次いでDCM中の5％〜20％ 2M NH3／MeOHで溶出した。生成物を含有する画分を組み合わせて蒸発させ、黄色ガムを得て、これをEt2O/ヘキサン（1：1）で摺り砕き、表題化合物を灰白色の固体（118mg、79％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.18 (1H, t, J = 9.5 Hz), 3.32 - 3.37 (1H, m obscured by 水 peak), 3.79 (1H, dd, J = 8 Hz, 4.5 Hz), 4.83 (1H, br s), 6.96 (2H, br t, J = 7 Hz), 7.10 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 8 Hz), 7.18 (1H, td, J = 8 Hz, 2 Hz), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2.5 Hz), 7.59 (1H, td, J = 8.5 Hz, 6.5 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz)および7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS: (MH)+ = 405。
【０６４３】
合成47
(S)-メチル 2-アミノ-2-(3-ニトロフェニル)アセテート（ABD855e）
【化１０９】
0005840492.tif 000119
【０６４４】
HNO3（30mL）とH2SO4（30mL）の混合物を-10℃以下に冷却し、撹拌しながら(S)-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩（32.0g、0.149mmol）のH2SO4（30mL）中の溶液を滴状で加えた。その混合物を次いで0℃にて1時間撹拌した後、室温に上昇するに任せてさらに30秒間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、冷却して内部温度を＜30℃に維持しながら、次いで濃NH4OHを用いてpH9に調節した。その混合物をEtOAc（4 x 100 mL）で抽出し、組み合わせた抽出物をブライン（50mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を暗オレンジ色の油（30.3g、97％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６４５】
合成48
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-ニトロフェニル)アセテート (ABD855d)
【化１１０】
0005840492.tif 000120
【０６４６】
ABD855e（30.3g、0.144mol）およびトリエチルアミン（25mL、0.18mol）のDCM（300mL）中の懸濁液を0℃にて撹拌し、(BOC)2O（40g、0.18mmol）を加えた。混合物を一晩撹拌し、室温に上昇するに任せた。TLCは、いくらかの出発物質が残っていることを示したので、さらに(BOC)2O（5g、22mmol）を加え、さらに3時間撹拌を続けた。混合物を次いで水（200mL）中に注ぎ、層を分離した。有機相を0.5M HCl（50mL）、水（50mL）およびブライン（50mL）で洗浄し、そしてMgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗物質をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（0％〜20％ EtOAc／ヘキサン）で精製し、次いで温ヘキサン（3x）を用いて摺り砕いて表題化合物を灰白色の固体（11g、25％）として得た。
【０６４７】
合成49
(S)-メチル 2-(3-アミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセテート (ABD855c)
【化１１１】
0005840492.tif 000121
【０６４８】
1LオートクレーブにABD855d（11.0g、37mmol）のMeOH（150mL）中の溶液を供給した。Pd/C（10％、1.0g）をEtOAc（5mL）中のスラリーとして加え、オートクレーブを密閉し、50bar（ほぼ5MPa）までH2（気体）を充填した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させて表題化合物を暗緑色の油（10.3g、定量）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６４９】
合成50
(S)-メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)アセテート（ABD855b）
【化１１２】
0005840492.tif 000122
【０６５０】
2',4'-ジフルオロビフェニルスルホニルクロリド（2.0g、6.9mmol）のDCM（20mL）中の溶液をアルゴン下で0℃に冷却し、ABD855c（2.4g、8.8mmol）を加え、次いでDMAP（1結晶）およびピリジン（2.94mL、36.5mmol）を加えた。溶液を一晩撹拌し、室温に上昇するに任せ、次いでさらにDCM（50mL）および1M HCl（20mL）で希釈し、そして30分間撹拌した。層を分離し、DCMを1M HCl（20mL）、水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題化合物をオレンジ色のガム（3.75 g、定量）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０６５１】
合成51
(S)-tert-ブチル 1-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルカーバメート（ABD855a）
【化１１３】
0005840492.tif 000123
【０６５２】
ABD855b（1.0g、1.87mmol）の乾燥THF（20mL）中の溶液をアルゴン下で-10℃に冷却し、シリンジによりLiAlH4（1MinTHF、3.75mL、3.75mmol）を加えた。溶液を2時間撹拌してそれを室温に上昇するに任せ、次いで10％ NH4Cl（水溶液、25mL）上に注いだ。その混合物をEtOAc（3x20mL）で抽出し、組み合わせた有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させてオレンジ色のガムを得た。これをSiO2上のカラムクロマトグラフィ（20％〜30％アセトン／ヘキサン）により精製し、表題化合物を黄色ガム（659mg、70％）として得た。
【０６５３】
合成52
(S)-N-(3-(1-アミノ-2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD855）
【化１１４】
0005840492.tif 000124
【０６５４】
ABD855a（100mg、0.20mmol）をジオキサン（10mL）中で室温にて撹拌し、HCl／ジオキサン（3M、5mL）を加えた。混合物を室温で2日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をEt2O（5mL）と共に撹拌し、淡褐色の固体を得て、これを吸引濾過して採集した。さらにEt2O、および次いでヘキサンを用いて摺り砕き、表題化合物を塩酸塩（77mg、87％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.50 - 3.70 (2H, m), 4.20 (1H, m), 5.49 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.14 - 7.30 (3H, m), 7.45 - 7.55 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.65 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8 Hz), 8.35 (2H, br s) および 10.50 (1H, s)。LCMS: (MH)+ = 405。
【０６５５】
合成53
2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン
【化１１５】
0005840492.tif 000125
【０６５６】
m-ニトロアセトフェノン（20g）をアルゴン下で酢酸（150mL）に溶解した。ピリジニウムトリブロミド（38.7g）を一度に加え；反応液を室温にて1時間撹拌し、次いで水（250mL）を用いて冷却した。生成物を濾過し、空気乾燥して表題化合物（25g、84％）を得た。
【０６５７】
合成54
2-(3-ニトロフェニル)-2-オキソエチル アセテート
【化１１６】
0005840492.tif 000126
【０６５８】
2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(25g)をメチルエチルケトン(150mL)に溶解した。NaOAc（12.5g）を加え、混合物を48時間撹拌した。水（100mL）を加え、反応混合物をDCMで抽出した。DCM層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して表題化合物（20g、87％）を得た。
【０６５９】
合成55
2-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチル アセテート
【化１１７】
0005840492.tif 000127
【０６６０】
2-(3-ニトロフェニル)-2-オキソエチル アセテート（20g）をMeOH（200mL）に溶解し、0℃に冷却した。ナトリウムボロハイドライド（6.78g）をピンチコックを用いて反応混合物に加えこれを2時間室温にて撹拌した。反応をアセトン（10mL）を加えることによりクエンチし、その混合物を濃縮して固体を得た。固体を水（100mL）で処理し、そして酢酸エチル（3 x 100mL）で抽出した。粗表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次ステップで使用した（18g、89％）。
【０６６１】
合成56
1-(3-ニトロフェニル)エタン-1,2-ジオール
【化１１８】
0005840492.tif 000128
【０６６２】
2-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)エチルアセテート（18g）をMeOH（180mL）に溶解し、そして0℃に冷却した。K2CO3（22g）を加え、反応液を室温にて2時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、水（100mL）を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（2 x 100mL）で抽出した。EtOAc層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮して粗表題化合物（13g、88％）を得た。
【０６６３】
合成57
1-(3-アミノフェニル)エタン-1,2-ジオール
【化１１９】
0005840492.tif 000129
【０６６４】
1-(3-ニトロフェニル)エタン-1,2-ジオール（10g）をMeOH（100ml）に溶解した。10％Pd/C（1.3g）を加え、その混合物を40psi H2にて1時間水素化した。反応物をhyflo（濾過材）を通して濾過し、粗表題化合物（10g、92％）を得た。
【０６６５】
合成58
ベンジル 3-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニルカーバメート
【化１２０】
0005840492.tif 000130
【０６６６】
1-(3-アミノフェニル)エタン-1,2-ジオール（10g）をDCM（80mL）に溶解した。H2O（80mL）とNa2CO3（10.98g）を加え、混合物を0℃に冷却した。クロロぎ酸ベンジル（22g）を滴状で20分間にわたって加え、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（8g、45％）を得た。
【０６６７】
合成59
ベンジル 3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ヒドロキシエチル)フェニルカーバメート
【化１２１】
0005840492.tif 000131
【０６６８】
ベンジル 3-(1,2-ジヒドロキシエチル)フェニルカーバメート（8g）を乾燥DMF（50mL）に溶解し、0℃に冷却した。イミダゾール（2.8g）とTBSCl（5g）を加え、その混合物を室温で24時間撹拌した。反応液を、水（100mL）を加えることによりクエンチし、EtOAc（2 X 100mL）で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（6g、60％）を得た。
【０６６９】
合成60
1-(3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル メタンスルホネート
【化１２２】
0005840492.tif 000132
【０６７０】
ベンジル 3-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ヒドロキシエチル)フェニルカーバメート（4g）を乾燥DCM（80mL）に溶解し、0℃にアルゴン雰囲気下で冷却した。トリエチルアミン（5g）を加え、次いでメシルクロリド（3.42g）を滴状で2時間にわたって加えた。反応温度を0℃にてさらに2時間維持した。反応液を水を加えることによりクエンチし、DCM中に抽出し、真空下で25℃以下の温度にて濃縮した。粗生成物（3.5g）は不安定であり、なるたけ早く次ステップで使用した。
【０６７１】
合成61
{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１２３】
0005840492.tif 000133
【０６７２】
1-(3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)フェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル メタンスルホネート（3.5g）を乾燥THF（10mL）に溶解し、そしてシールしたチューブ内でメトキシエチルアミン（5.4g）を加え、70℃に16時間加熱した。
【０６７３】
水を加え、反応混合物をDCM（2 x 20mL）で抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（1g、30％）を得た。
【０６７４】
合成62
{3-[1-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル
【化１２４】
0005840492.tif 000134
【０６７５】
{3-[2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-(2-メトキシ-エチルアミノ)-エチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステル（1g）を乾燥DCM（10mL）に溶解し、アルゴン下で0℃にて撹拌した。トリエチルアミン（0.4g）と(BOC)2O（0.52g）を加え、反応混合物を2日間室温で撹拌した。反応液に水を加えてクエンチし、その混合物をDCMで抽出した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（400mg）を得た。
【０６７６】
合成63
tert-ブチル 1-(3-アミノフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2-メトキシエチル)カーバメート
【化１２５】
0005840492.tif 000135
【０６７７】
{3-[1-[tert-ブトキシカルボニル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-2-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-エチル]-フェニル}-カルバミン酸ベンジルエステルをエタノールHCl（20mL）に0℃にて加え、室温に上昇するに任せて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して表題化合物を淡黄色の油（300mg）として得た。
【０６７８】
合成64
tert-ブチル 1-(3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)フェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2-メトキシエチル)カーバメート（ABD858b）
【化１２６】
0005840492.tif 000136
【０６７９】
tert-ブチル 1-(3-アミノフェニル)-2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル(2-メトキシエチル)カーバメート（0.5g、1.95mmol）および4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド（0.99g）のクロロホルム（20mL）中の懸濁液を窒素下で室温にて撹拌した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン（1mL）を加え、混合物を16時間60℃にて撹拌した。溶液をEtOAc（50mL）で希釈し、水（2 x 20mL）、1M HCl（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて褐色の油を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の30％EtOAc）により精製して表題化合物を淡黄色の油（0.3g）として得た。
【０６８０】
合成65
tert-ブチル 2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)エチル(2-メトキシエチル)カーバメート（ABD858a）
【化１２７】
0005840492.tif 000137
【０６８１】
ABD858b（300mg）と2,4-ジフルオロフェニルボロン酸（110mg）をDME（8mL）中で撹拌し、2M Na2CO3（1.2mL）を加えた。フラスコに栓をして、N2（気体）を5分間流した。Pd(dppf)Cl2（10mg）を次いで加え、フラスコを90℃の油浴内に置いて、8時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト床上で濾過し、そしてEtOAc（50mL）で希釈した。その溶液を水（2 x 20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて褐色の油を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン中の10％EtOAc）により精製し、次いでn-ペンタンおよびエーテルを用いて摺り砕き、表題化合物を淡黄色の油（200mg）として得た。
【０６８２】
合成66
2',4'-ジフルオロ-N-(3-(2-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエチルアミノ)エチル)フェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD858）
【化１２８】
0005840492.tif 000138
【０６８３】
ABD858a（200mg）をエタノールHCl（20mL）に0℃にて加え、室温に上昇するに任せ、一晩室温にて撹拌した。反応混合物を濃縮して黄色の油とし、これをカラムクロマトグラフィ（n-ヘキサン中の20％EtOAc）により精製して表題化合物を粘着性の固体（50mg、38％収率）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3.11 (3H, s), 3.26 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.54 (2H, m), 3.76 (1H, m), 3.94 (3H, m), 5.17 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.54 (2H, m), 6.91 - 7.02 (3H, m), 7.38 (1H, m), 7.59 (2H, d, J = 8.4 Hz)および7.94 (2H, d, J = 8.4 Hz)； LCMS： (M)+ = 462。
【０６８４】
合成67
N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-4-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（ABD860）
【化１２９】
0005840492.tif 000139
【０６８５】
4-ブロモ-N-(3-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド（273mg、0.74mmol）、ピリミジン-5-ボロン酸（101mg、0.81mmol）およびPd(dppf)Cl2（29mg、5mol％）をDME（4mL）に溶解し、2M Na2CO3溶液（1.11mL、2.22mmol）を加えた。容器を密封し、超音波浴内において、アルゴンで5分間浄化した。フラスコを次いで予熱した油浴（90℃）内に1時間置いた。この後、反応液を室温に冷却し、シリカ上に吸収させた。この物質をフラッシュクロマトグラフィ（Isolute II、70 g シリカ カートリッジ、SP4）により、4.5〜5.5％ MeOH／NH3：DCMで溶出して半精製し、次いで逆相HPLCにより、そして最後に、1：1 v/v Et2O：ヘキサンで摺り砕くことによって表題化合物を無色の固体として得た（26mg、10％）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (6H, s), 3.32 (2H, s), 6.99 (1H, br s), 7.06 (2H, d, J = 9 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.92 (2H, s)および9.25 (1H, s)。LCMS: (MH)+ = 369; (M-H)- = 367。
【０６８６】
合成68
メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-ニトロフェニル)プロパノエート（ABD862d）
【化１３０】
0005840492.tif 000140
【０６８７】
ABD855d（1.0g、3.2mmol）およびMeI（2.0mL、32.2mmol）の乾燥THF（15mL）中の溶液をアルゴン下で0℃にて撹拌し、KOtBu（470mg、4.2mmol）を一度に加えた。その混合物を2日間撹拌し、室温に上昇するに任せた。HPLC分析はかなりの出発物質がまだ存在することを示したので、KOtBuのさらなる部分（35mg、0.32mmol）を加え、撹拌を1時間連続し、その後、KOtBuの第2部分（70mg、0.64mmol）とMeI（0.36mL、6.4mmol）を加え、そして撹拌を一晩続けた。飽和NH4Cl（水溶液、5mL）を次いで加え、混合物をEtOAc（3 x 10mL）で抽出した。組み合わせた抽出物を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒の蒸発後、残留物をSiO2上の乾燥フラッシュクロマトグラフィ（5％〜20％EtOAc/ヘキサン）により精製して、表題化合物を黄色の油（503mg、48％）として得た。
【０６８８】
合成69
メチル 2-(3-アミノフェニル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート（ABD862c）
【化１３１】
0005840492.tif 000141
【０６８９】
ABD862d（500mg、1.54mmol）のMeOH（10mL）中の溶液を室温で撹拌し、そしてPd/C（10％、50mg）をMeOH（1mL）中のスラリーとして加えた。フラスコにH2（気体）の風船を取り付け、激しく一晩撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させて表題化合物を淡黄緑色の油（440 mg、97％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６９０】
合成70
メチル 2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)プロパノエート（ABD862b）
【化１３２】
0005840492.tif 000142
【０６９１】
ABD862c（440mg、1.5mmol）のDCM（10mL）中の溶液を0℃に冷却し、次いで2',4'-ビフェニルスルホニルクロリド（408mg、1.5mmol）を加え、次いでピリジン（600μL、585mg、7.5mmol）を加えた。混合物を3時間撹拌し、それを室温に上昇するに任せ、次いで水（10mL）および2MHCl（10mL）を加えた。層を分離し、水相をDCM（3 x 10mL）で抽出した。組み合わせた有機相を1M HCl（10mL）、水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させて表題化合物をオレンジ色のガム（800mg、97％）として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０６９２】
合成71
tert-ブチル 2-(3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)フェニル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカーバメート（ABD862a）
【化１３３】
0005840492.tif 000143
【０６９３】
ABD862b（800mg、1.46mmol）の乾燥THF（10mL）中の溶液を-5℃（氷/MeOH）に冷却し、LiAlH4（THF中の1M、7.3mL、7.3mmol）を滴状で加えた。混合物を一晩撹拌し、室温に上昇するにまかせた。次いで冷却して-5℃に戻し、飽和NH4Cl（水溶液、5mL）を注意深く加え、次いで水（20mL）およびEtOAc（20mL）を加え、混合物を激しく撹拌した。セライトを通して濾過した後、層を分離し、水相をEtOAc（3 x 10mL）で抽出した。組み合わせた有機相を水（10mL）およびブライン（10mL）で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残留物をSiO2上のカラムクロマトグラフィ（20％〜40％アセトン／ヘキサン）により精製して表題化合物を淡黄色のガム（330mg、44％）として得た。
【０６９４】
合成72
N-(3-(2-アミノ-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD862）
【化１３４】
0005840492.tif 000144
【０６９５】
ABD862a（330mg、0.64mmol）のジオキサン（10mL）中の溶液を室温で撹拌し、HCl／ジオキサン（4M、3mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を次いで減圧下で蒸発させた。得られる黄色ガムをMeOH（5mL）に移し取ってSCX-2カラム（2g）に供給した。カラムをMeOH（3 x 5mL）で、次いで15％ NH3/MeOHで溶出するといくらか精製された。この手順を繰り返し、得られるオレンジ色のガムをEt2Oで摺り砕いて灰白色の泡状物を得た。逆相調製用HPLCによる最終的な精製によって、表題化合物を灰白色の固体（48mg、18％）として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (3H, s), 3.27 (2H, s), 4.78 (1H, br s), 6.88 - 6.92 (1H, m), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.14 - 7.22 (2H, m), 7.37 (1H, ddd, J = 11.5 Hz, 9 Hz, 2 Hz), 7.58 (1H, td, J = 9 Hz, 6.5 Hz), 7.61 (2H, dd, J = 8.5 Hz, 1.5 Hz)および7.80 (2H, d, J = 8.5 Hz)。LCMS:(MH)+=419;(M-H)-=417。
【０６９６】
合成73
4-ブロモ-3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド（ABD866a）
【化１３５】
0005840492.tif 000145
【０６９７】
方法E：  4-ブロモ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド（1.5 g）をDCM（30mL）に溶解した。3-アミノベンゼンスルホンアミド（3g）を加え、次いでピリジン（5mL）を加え、そして混合物を一晩室温にて撹拌した。混合物を水中に注いで酸性化した（HCl）。固体を濾過により採集し、EtOAcに溶解し、水で洗浄した。有機相を採集し、乾燥し、ほとんどの溶媒を除去して、生成物をガソリンを加えることにより結晶化した。
【０６９８】
合成74
2'-4'-ジフルオロ-2-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD866）
【化１３６】
0005840492.tif 000146
【０６９９】
方法Bと類似の方法を用い、ABD866aおよび2,4-ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、表題化合物を褐色の油として得て、これに少量のABD866aを混入した。
【０７００】
合成75
2',3'-ジメトキシ-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD867）
【化１３７】
0005840492.tif 000147
【０７０１】
方法Bと類似の方法を用い、ABD751aおよび2,3-ジメトキシベンゼンボロン酸を用いて、褐色の油を得た。この油をDCMに溶解し、ガソリンを加えることにより結晶化して、表題化合物を淡褐色の結晶として得た。1H NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ 3.52 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.92 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.45 (4H, m), 7.66 (3H, m), 7.86 (2H, d, J = 7.9 Hz)および10.77 (1H, s)。
【０７０２】
合成76
3'-メトキシ-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD869）
【化１３８】
0005840492.tif 000148
【０７０３】
方法Bと類似の方法を用い、ABD751a および 3-メトキシベンゼンボロン酸を用いて褐色の油を得た。油をDCMに溶解し、ガソリンを加えることにより結晶化して表題化合物を淡褐色の結晶として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 55.2, 112.3, 114.5, 116.4, 119.6, 121.2, 122.9, 127.5, 127.9, 130.0, 130.3, 138.1, 138.3, 139.7, 144.5, 145.1および159.8。1H NMR (DMSO-d6): δ 3.80 (3H, s), 6.98 (1H, d), 7.22 - 7.47 (7H, m), 7.66 (1H, s)および7.87 (4H, m)。
【０７０４】
合成77
4-ブロモ-2-クロロ-N-(3-スルファモイルフェニル)ベンゼンスルホンアミド（ABD870a）
【化１３９】
0005840492.tif 000149
【０７０５】
方法Eと類似の方法を用い、4-ブロモ-2-クロロベンゼンスルホニルクロリドおよび3-アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、表題化合物を白色の固体として得た。
【０７０６】
合成78
3-クロロ-N-(3-スルファモイルフェニル)-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD870）
【化１４０】
0005840492.tif 000150
【０７０７】
方法Bと類似の方法を用い、ABD870aおよび4-トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を用いて褐色の油を得た。その油をカラムクロマトグラフィにより精製し、次いで真空下でポンプ吸引して表題化合物を白色の無定形固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (1H, m), 7.40 - 7.49 (4H, m), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 8.5 Hz)および11.17 (1H, br s)。
【０７０８】
合成79
4'-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD871）
【化１４１】
0005840492.tif 000151
【０７０９】
方法Bと類似の方法を用い、ABD751aおよび4-メチルベンゼンボロン酸を用いて灰白色の固体を得た。その固体をDCMで洗浄して表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.33 (3H, s), 7.29 (3H, m), 7.44 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, s)および7.84 (4H, m)。13C NMR (DMSO-d6): δ 20.7, 116.1, 121.7, 122.3, 126.8, 127.2, 127.4, 129.7, 129.9, 135.3, 137.6, 138.3, 138.3, 144.5および145.1。
【０７１０】
合成80
3-クロロ-N-(3-スルファモイルフェニル)-3',5'-ビス(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD872）
【化１４２】
0005840492.tif 000152
【０７１１】
方法Bと類似の方法を用い、ABD870aおよび3,5-ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸を用いて表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.32 (1H, m), 7.43 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (3H, m), 8.46 (2H, s),および11.19 (br s)。
【０７１２】
合成81
3',4'-ジフルオロ-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド (ABD873)
【化１４３】
0005840492.tif 000153
【０７１３】
方法Bと類似の方法を用い、ABD751aおよび3,4-ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、灰白色の固体を得た。その固体をDCMで洗浄して表題化合物を白色の固体として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 116.1, 116.4, 118.2, 121.6, 122.2, 124.0, 127.3, 127.5, 130.0, 135.7 (d, J = 3.9 Hz), 138.2, 138.5, 142.3, 145.1, 147.8 (d, J = 14.7 Hz)および151.7 (d, J = 12.7 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.35 - 7.57 (6H, m), 7.66 (1H, s)および7.88 (4H, m)。
【０７１４】
合成82
2'-クロロ-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD874）
【化１４４】
0005840492.tif 000154
【０７１５】
方法Bと類似の方法を用い、ABD751a および 2-クロロベンゼンボロン酸を用いて灰白色の固体を得た。その固体をDCMで洗浄して表題化合物を白色の固体として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 116.5, 121.0, 122.3, 126.5, 126.7, 127.5, 130.0, 130.2, 130.8, 131.1, 131.3, 138.1, 138.3, 138.6, 143.2および145.1。1H NMR (DMSO-d6): δ 6.60 (1H, s), 7.42 - 7.65 (9H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.2 Hz)および7.90 (2H, d, J = 6.4Hz)。
【０７１６】
合成83
2,4-ジフルオロ-3'-メチルビフェニル（ABD875c）
【化１４５】
0005840492.tif 000155
【０７１７】
方法Bと類似の方法を用い、3-ブロモトルエンおよび2,4-ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、表題化合物を透明な油として得た。
【０７１８】
合成84
2',4'-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-4-スルホン酸（ABD875b）
【化１４６】
0005840492.tif 000156
【０７１９】
ABD875c（2g）をクロロホルム（30mL）に溶解した。クロロスルホン酸（2mL）を加え、混合物を室温にて5時間撹拌した。暗色の油の分離が見られるまで、クロロホルムをヒュームフード内で蒸発させた。クロロホルムをデカントし、そして油をさらにクロロホルムで洗浄した。クロロホルム画分を組み合わせて静置し、この溶媒を、分離する油から断続的にデカントした。さらに静置すると、表題化合物がクロロホルムから大きい白色結晶として沈降した。
【０７２０】
合成85
2',4'-ジフルオロ-3-メチルビフェニル-4-スルホニルクロリド（ABD875a）
【化１４７】
0005840492.tif 000157
【０７２１】
ABD875b（1.8g）を、触媒量のDMFを含有する塩化チオニル（20mL）中で5時間還流した。トルエンを加えて溶媒を蒸発させ、表題化合物を淡黄色の油として得た。
【０７２２】
合成86
2'-4'-ジフルオロ-3-メチル-N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD875）
【化１４８】
0005840492.tif 000158
【０７２３】
方法Aと類似の方法を用い、ABD875aおよび3-アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、表題化合物を透明で濃厚な油として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 2.66 (3H, s), 7.20 (1H, m), 7.28 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.42 (4H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 - 7.62 (4H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.2 Hz)および10.92 (1H, br s)。
【０７２４】
合成87
N-(3-スルファモイルフェニル)ビフェニル-4-スルホンアミド（ABD879）
【化１４９】
0005840492.tif 000159
【０７２５】
方法Aと類似の方法を用い、ビフェニルスルホニルクロリドおよび3-アミノベンゼンスルホンアミドを用いて、表題化合物を白色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 - 7.48 (7H, m), 7.69 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.88 (4H, m)および10.79 (1H, br s)。
【０７２６】
合成88
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)-2-メチル安息香酸（ABD882d）
【化１５０】
0005840492.tif 000160
【０７２７】
表題化合物を、方法Aに類似した方法を用い、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリド、3-アミノ-2-メチル安息香酸および大過剰のピリジンを用いて調製した。希HClとDCMの間で反応混合物を分配すると表題化合物が沈降した。沈降物を濾過により採集し、酢酸エチルに溶解しそして乾燥した。溶媒を蒸発させて、表題化合物を淡褐色の固体として得た。
【０７２８】
合成89
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)-2-メチルベンゾイルクロリド（ABD882c）
【化１５１】
0005840492.tif 000161
【０７２９】
ABD880d（4g）をトルエン（30mL）に懸濁化し、塩化チオニル（10mL）の存在のもとで一晩還流した。溶媒を蒸発させて表題化合物を淡黄色の油として得て、これを静置して固化した。
【０７３０】
合成90
3-(4-ブロモフェニルスルホンアミド)-N,N-ジエチル-2-メチルベンズアミド（ABD882b）
【化１５２】
0005840492.tif 000162
【０７３１】
ABD880c（1g）をTHF（20mL）に溶解し、0℃に冷却した。ジエチルアミン（4ml）を加えると、沈降を形成した。その混合物をさらに4時間撹拌し、希HClに溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて油を得た。エーテルと共に摺り砕いて表題化合物を白色粉末として得た。
【０７３２】
合成91
3-(2',4'-ジフルオロビフェニル-4-イルスルホンアミド)-N,N-ジエチル-2-メチルベンズアミド（ABD882a）
【化１５３】
0005840492.tif 000163
【０７３３】
方法Bと類似の方法を用い、ABD882bおよび2,4-ジフルオロベンゼンボロン酸を用いて、表題化合物を淡褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6): δ 0.84 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.82 (3H, s), 2.81 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.22 (1H, m), 3.58 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.62 (1H, q, J = 8.5 Hz), 7.72 (4H, m)および9.83 (1H, s)。
【０７３４】
合成92
N-(3-((ジエチルアミノ)メチル)-2-メチルフェニル)-2',4'-ジフルオロビフェニル-4-スルホンアミド（ABD882）
【化１５４】
0005840492.tif 000164
【０７３５】
ABD882a(0.5g)を乾燥THFに溶解し、室温にてN2下で撹拌した。THF（5mL）中のLiAlH4 1Mを加え、混合物を一晩撹拌し、その時点で出発物質は全て消費された。飽和NH4Cl（20mL）を徐々に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、そして乾燥した。カラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。13C NMR (DMSO-d6): δ 11.4, 13.1, 46.1, 55.9, 104.8, 112.3, 116.0, 123.4 (dd, J = 12.7, 3.9 Hz), 125.6, 127.0, 128.3, 129.5, 132.2, 134.3, 134.8, 138.3, 139.1, 139.9, 159.2 (dd, J = 250.0, 12.7 Hz)および162.3 (dd, J = 248.0, 11.7 Hz)。1H NMR (DMSO-d6): δ 0.88 (6H, t, J = 7.0 Hz), 2.00 (3H, s), 2.95 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.38 (2H, hidden), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.70 (5H, m)および9.65 (1H, s)。
【０７３６】
生物学的方法
候補化合物の初期スクリーニングを、生物学的に関連する液中における効力、代謝安定性、および溶解度を測定するin vitroアッセイを用いて実施した。効力は、J774マクロファージ細胞株の生存に基づく生存率アッセイを用いて評価した。マクロファージは破骨細胞に密接に関係し、従来より、破骨細胞生存のモデル系として利用されている（例えば、Luckmanら、1998を参照）。J774マクロファージは破骨細胞と同様に、生存を継続したNFκB活性化に依存し、それ故に抗炎症活性をもつ化合物の貴重なスクリーニング法である。代謝安定性は、ヒト肝ミクロソーム調製物の存在のもとでの化合物の消滅速度を決定することにより測定し、LC-MS／MSにより定量した。溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液における化合物の平衡（FaSSIF）により測定し、HPLCにより定量した。
【０７３７】
Alamar Blue マクロファージJ774生存率アッセイ
抗炎症薬としてのin vitro効力をいくつものAPSAP化合物について、J774マクロファージとのインキュベーションおよびその後の細胞生存率の定量により測定した。
【０７３８】
J774細胞を、96-ウエルプレートにおいて1ウエル（αMEM（α改変Eagle培地）100μL入り）当り104細胞でプレーティングし、一晩増殖した。翌日、試験化合物を培養に加え、培養をさらに72時間継続した。培養期間の終わりに、細胞生存を先に記載したAlamer Blueアッセイを用いて測定した（例えば、Nociariら、1998を参照）。
【０７３９】
Alamer Blueは酸化還元に感受性の指示薬である。この色素自体は酸化状態であって青色かつ非蛍光である。この色素は還元種、例えばNADPHおよびFADHから電子を受容して、赤色かつ蛍光を有する還元色素種を形成することができる。従って、酸化型から還元型への変換は蛍光測定または比色測定の手法により測定することができる。蛍光測定には、530〜560nm励起および590nm放出波長が典型的に使われる。比色測定には、570nm（還元型）および600nm（酸化型）における吸収が典型的に測定される。簡単な計算を行って２つの種の相対的定量値を決定する。
【０７４０】
還元種（NADPHおよびFADH）の対応する酸化種（NADPおよびFAD）に対する高い比は細胞が増殖しかつ生存している指標である。低い比は静止または非生存である細胞を示す。
【０７４１】
概要を述べると、Alamer Blue（Biosource International）を希釈せずに各ウエルに加えた（1：10v/v、10μL）。プレートを37℃にて3〜4時間インキュベートし、蛍光を590nmにて25nmバンド幅で測定した。高い読取値は正常に生存する細胞を、そして低い読取値は損傷しもはや正常に増殖しない細胞を示した。対照は高い蛍光読取値を与え、生存する健康な細胞数が高いことを示した。効力のある試験化合物は低い蛍光読取値を与えた。各試験化合物（n=5）に対する平均結果を平均対照値の％として表した。
【０７４２】
化合物の添加：研究した化合物は全てDMSO中の100mM溶液として調製した。これらのストック溶液を次いで培地（αMEM）中に1000〜10000倍希釈した。これらの100μMまたは10μM溶液から好都合な量（3〜33μL）を、所望の最終化合物濃度となるように直接ウエルに加えた。
【０７４３】
このアッセイは、MTTアッセイなどの他のアッセイを超える数多くの利点を提供する、すなわち、より高い処理能力を可能にし；より感度が高く；細胞に障害を与えることなく；より速やかであり；そして一般にMTTアッセイと同一の結果を与える。
【０７４４】
水溶解度測定値
熱力学的水溶解度は、絶食状態をシミュレートした腸液（FaSSIF）を用いて、固体状態のいくつものAPSAP化合物の平衡によって測定し、HPLCにより定量した。FaSSIF中の溶解度の測定値は経口投与後の薬物溶解を予測する貴重なモデルを提供する。
【０７４５】
FaSSIFは次の通り調製した。
【０７４６】
ブランクFaSSIFの調製：NaOHペレット（174mg）、NaH2PO4.2H2O（2.235g）、およびNaCl（3.093g）を500mLの水中に溶解した。pHを1M NaOH溶液を用いて6.5に調節した。
【０７４７】
FaSSIFの調節：タウロコール酸ナトリウム（165mg）を25mLのブランクFaSSIFに溶解した。塩化メチレン中に100mg/mLレシチンを含有する溶液0.6mLを加えた。塩化メチレンを真空下で約40℃にて排除した。真空を250mbarにて15分間、次いで100mbarにて15分間吸引した。これによって、塩化メチレン臭の認められない、きれいなミセル溶液を得た。室温に冷却した後、溶液を次いでブランクFASSIFを用いて100mLに調節した。
【０７４８】
水溶解度はFaSSIF中に、化合物の親フリーフォーム（未溶解型）が≧10mg/mLの最高最終濃度となるのに十分な化合物を分離して懸濁化することにより測定した。懸濁液を25℃にて24時間平衡化し、次いでpHを測定した。懸濁液を次いでガラス繊維Cフィルターを通して96ウエルプレート中に濾過した。濾液を次いで100倍だけ希釈した。定量はHPLCにより、DMSO中のほぼ0.1mg/mLの化合物の標準溶液を参照して行った。色々な体積の標準、希釈および無希釈のサンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入における主ピークと同じ保持時間に見られたピークの積分により測定したピーク面積を用いて計算した。検出条件を下表に示す。分析は、ダイオードアレイ検出器を備えたAgilent HP1100シリーズシステムで実施し、ChemStationソフトウエアvB.02.01-SR1を使用した。
【表７】
0005840492.tif 000165
【０７４９】
ヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
APSAP誘導体の代謝安定性は、ヒト肝ミクロソームの存在においてインキュベートした場合の化合物消滅速度の決定により測定した。肝ミクロソームは肝細胞の小胞体から調製され、薬物代謝に関わる最も重要な酵素（シトクロムP450）の主な供給源である。肝ミクロソームの存在における薬物の安定性の研究は、in vivo薬物安定性の速やかな予測を可能にする貴重なモデルとして受け入れられている。
【０７５０】
プロトコル概要：  ヒト肝ミクロソームは商業的な供給源から得た。試験化合物（3μM）を、プールした肝ミクロソーム（雄性および雌性の）と共にインキュベートした。サンプルを45分間インキュベートし、5つの時点で取出し、試験化合物をLC-MS／MSにより分析した。
【０７５１】
ミクロソーム（最終タンパク質濃度0.5mg/mL）、0.1Mリン酸塩バッファーpH7.4、および試験化合物（最終濃度3μM；10mMストック溶液から希釈して0.25％の最終DMSO濃度を得た）を37℃にてインキュベートした後、NADPH（最終濃度1mM）を加えて反応を開始した。最終インキュベーション体積は25μLであった。試験した各化合物に対する対照インキュベーションが含まれ、その場合、0.1Mリン酸塩バッファーpH7.4をNADPHの代わりに加えた。対照化合物テストステロンおよび7-ヒドロキシルクマリンが各実験に含まれ、全てのインキュベーションは各化合物について一回行われた。
【０７５２】
各化合物を0、5、15、30、および45分間インキュベートした。対照（マイナスNADPH）は45分間だけインキュベートした。反応は内部標準を含有する50μLメタノールを適当な時点に加えることにより停止した。インキュベーションプレートを2500rpmにて20分間4℃にて遠心分離してタンパク質を沈殿させた。
【０７５３】
定量分析：
タンパク質を沈降させた後、サンプル上清を、４つの化合物までのカセットで組み合わせ、標準LC-MS/MS条件を用いて分析した。
【０７５４】
データ分析：
ピーク面積比（すなわち、化合物ピーク面積：内部標準ピーク面積の比）の自然対数-対-時間のプロットから、ラインの勾配を決定した。次いで、以下の式：
消滅速度定数（k）=（-勾配）、
半減期（t1/2）（分）=0.063/k、
内因性クリアランス（CLint）（μL/分/106細胞）=（V x 0.693）/t1/2
［式中、V=インキュベーション体積（μL/mgミクロソームタンパク質）］
を用いて半減期および内因性のクリアランスを計算した。
【０７５５】
薬物動態学研究
in vivo薬物動態学アッセイを用いて吸収および代謝安定性を研究した。薬物レベルは超高性能LC/TOF-MSを用いて評価した。
【０７５６】
3匹の雄性Sprague-Dawleyラット、200-300gに経路に従って投与した。試験化合物を経口または静脈内（1mg/kg体重の用量レベル）のいずれかで投与した。試験化合物は両経路共にテトラエチレングリコール：PBS（50：50）で処方した。研究中、動物は食物を自由に取れるようにした。投与の前日に、頸動脈にサンプル採集用のカニューレを装着し、かつ静脈内研究用に頸静脈に投与を可能にするカニューレを装着した。
【０７５７】
血液サンプルを次の時点：
経口投与については、投与前、投与後0.25、0.5、1、2、4、8および24時間；
静脈内投与については、投与前、投与後0.08、0.25、0.5、1、2、4および8時間；
に、頸動脈から採取して、ヘパリン処理したチューブに入れた。
【０７５８】
最終時点後、動物を麻酔薬を過剰投与することにより犠牲にした。
【０７５９】
血液サンプルを遠心分離して血漿を取得し、これを別の容器に移し、-20℃にて凍結した。
【０７６０】
サンプル調製：
サンプルは、室温にて解凍し、血漿：アセトニトリル（1:2）を用いてタンパク質沈降を行い、その10分間後に、16,100 × g（Eppendorf 5415D、Eppendorf AG、Hamburg、Germany）遠心分離により、調製した。分析用に上清を採集した。ブランクのラット血漿サンプルを1、2、5、10、20、50、100、200、500および1000ng/mLの研究化合物濃度にスパイクした後、標準サンプルを同様に調製した。さらに、0〜1時間のi.v.サンプルの追加サンプルを、50％アセトニトリル水溶液で1/20に希釈することにより調製して、分析法の直線範囲を超えるのを避けた。
【０７６１】
分析法：
自動サンプラー、真空脱気機能およびカラムオーブンを備えたWaters Acquity液体超高性能クロマトグラフィシステム（Waters Corp.、Milford、MA、USA）を用いた。全化合物用に用いた分析カラムは、カラム上流に0.2μmオンラインフィルターを備えたWaters BEH C18、（2.1×50mm、1.7μm、Waters Corp、Milford、MA、USA）であった。溶出液は0.1％酢酸（A、pH3.2）およびメタノール（B）であった。2分間の勾配溶出5％〜60％B、次いで1分間の90％Bへの勾配およびカラム平衡を採用した。流量は0.5mL/min、カラムオーブン温度は35℃であった。フローはWater Acquityの光ダイオードアレイ（PDA）検出器を介してMSに向けられた。LC/TOF-MSデータは、LockSprayのエレクトロスプレーイオン化源を備えたMicromass LCT Premier XE 飛行時間（TOF）質量分析計（Micromass Ltd.、Manchester、England）で記録した。エレクトロスプレーの陽イオン化モードを全ての化合物に用いた。m/z 100-900の質量範囲を取得した。反射器のWオプションを利用し、DRE（動的範囲増強）オプションをオンに設定した。質量分析計およびHPLCシステムはMicromass MassLynx 4.1ソフトウエアのもとで操作した。ロイシン−エンケファリン（[M+H]+ m/z 556.2771）を正確な質量測定用のロックマス化合物として使用し、ロックスプレー・プローブ中にシリンジポンプで送達した。Masslynx 4.1 ソフトウエアを使用して、計器調節およびデータ処理を行った。
【０７６２】
計算：
試験化合物に対する薬物動態学パラメータは、WinNonlin Pro（Pharsight Corp、CA）により標準ノンコンパートメント法を用いて計算した。消滅相半減期（t1/2）は、対数濃度-時間曲線の末端直線部の最小二乗回帰分析により計算した。血漿濃度-時間曲線（AUC）下の面積は、最後の測定可能濃度までは直線台形ルールを用いて、その後は末端消滅相の無限大までの外挿により測定した。仮の経口バイオアベイラビリティ（F）は、p.o.投与後のAUC（0-24時間）をi.v.投与後のAUC（0-8時間）により除すること、すなわち、F=AUC（p.o.）/AUC（i.v）により計算し、パーセント（％）として報じた。
【０７６３】
生物学的データ
生物学的研究 1
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAP化合物の生物学的活性を測定し、構造的に関連する一連の化合物の生物学的活性と比較した。
【０７６４】
いくつかのAPSAP化合物ならびにいくつかの参照化合物に対するIC50値を、先に記載したAlamer BlueマクロファージJ774生存率アッセイを用いて決定した。その結果を下表に総括した。
【表８】
0005840492.tif 000166
【表９】
0005840492.tif 000167
【表１０】
0005840492.tif 000168
【０７６５】
これらのデータはベンジルアルコール（すなわち、Qは-CH2OHである）を、メチレン基上のさらなる置換、任意に、メチレン基のエチレン基への伸長により；アルコールのアミンによる置換えにより；またはこれらの組み合わせにより；効力を失うことなく改変することが可能であることを実証する。これらのデータはまた、この置換えは些細なことでなくまた予測できることでなく、そして効力の増加または低下をもたらしうることを実証する。
【０７６６】
生物学的研究2
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAP化合物の代謝安定性を測定し、一連の構造的に関連する化合物の代謝安定性と比較した。
【０７６７】
いくつかのAPSAP化合物ならびにいくつかの参照化合物に対する生物学的半減期値（t1/2）を、先に記載したヒト肝ミクロソーム安定性アッセイを用いて決定した。その結果を下表に総括した。
【表１１】
0005840492.tif 000169
【表１２】
0005840492.tif 000170
【表１３】
0005840492.tif 000171
【０７６８】
これらのデータはベンジルアルコール（すなわち、Qは-CH2OHである）を、メチレン基上のさらなる置換、任意に、メチレン基のエチレン基への伸長により；アルコールのアミンによる置換えにより；またはこれらの組み合わせにより；代謝安定性を失うことなく改変することが可能であることを実証する。これらのデータはまた、この置換えは些細なことでなくまたは予測できることでなく、そして代謝安定性の増加または低下をもたらしうることを実証する。さらにこのデータは基-CH(OH)CH2NHMe（例えば、ABD783）および-CH(NHR)CH2OH（例えば、ABD789およびABD855）により付与される例外的な安定性を示す。
【０７６９】
生物学的研究3
先に記載したアッセイを用いて、いくつものAPSAP化合物の溶解度を測定し、一連の構造的に関連する化合物の溶解度と比較した。
【０７７０】
いくつかのAPSAP化合物ならびにいくつかの参照化合物に対する生物学的モデル絶食状態シミュレートした腸液（FaSSIF）中の溶解度を、先に記載した水溶解度アッセイを用いて決定した。
【０７７１】
その結果を下表に総括した。
【表１４】
0005840492.tif 000172
【表１５】
0005840492.tif 000173
【表１６】
0005840492.tif 000174
【０７７２】
これらのデータはベンジルアルコール（すなわち、Qは-CH2OHである）を、メチレン基上のさらなる置換、任意に、メチレン基のエチレン基への伸長により；アルコールのアミンによる置換えにより；またはこれらの組み合わせにより；水溶解度を失うことなく改変することが可能であることを実証する。これらのデータはまた、この置換えは些細なことでもなくまたは予測できることでもなく、水溶解度の増加または低下をもたらしうることを実証する。さらにこのデータは基-CH(OH)CH2NHMe（例えば、ABD783）、-CH(NHMe)CH2OH（例えば、ABD789）、-CH(NMe2)CH2OH（例えば、ABD791）および-CH(NH2)CH2OH（例えば、ABD855）により付与される例外的な水溶解度を示す。
【０７７３】
生物学的研究4
APSAP化合物、ABD789の経口吸収を、先に記載したラットモデルで測定した。
【化１５５】
0005840492.tif 000175
【０７７４】
経口または静脈内投与（1mg/kg）後のABD789の血清レベル（それぞれ、図1および2を参照）をラットでin vivoにて、先に記載した超高性能LC/TOF-MS検出システムを用いて研究した。薬物動態学データを下表に総括した。
【表１７】
0005840492.tif 000176
【０７７５】
データは、ABD789は経口投与後に十分に吸収され、38%のバイオアベイラビリティ（F）および7.67時間の延長された半減期を示し、参照化合物ABD455よりも優れている（図3および4；表5を参照）。したがって、APSAP化合物、ABD789は、経口活性薬物に求められる特性を示すことを実証する。
【０７７６】
以上、本発明の原理、好ましい実施形態、および操作のモードを記載した。しかし、本発明は考察した特定の実施形態に限定されると推量してはならない。そうではなく、上記実施形態は限定としてよりもむしろ説明であると理解されるべきであって、当業者により本発明の範囲から逸脱することなくこれらの実施形態に改変がなされうることを理解すべきである。
【０７７７】
参考文献
本発明および本発明に関する当技術分野の状態をより詳しく説明する目的で、いくつもの特許と開示物が本明細書に引用されている。これらの参考文献の全ての引用は以下の通りである。これらの参照のそれぞれは、あたかも、それぞれの個々の参照が特定して個々に参照により組み込まれると示されたのと同じ程度に、本明細書において参照によりその全てが本開示に組み込まれる。
【０７７８】
0005840492.tif 000177
【０７７９】
0005840492.tif 000178
【０７８０】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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