(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病の治療において使用するための組み合わせ物であって、該組み合わせ物は、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含み、
ここで、治療しようとする対象者がメトホルミン及びインスリンのみの治療により７％〜９％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有する者である、
上記組み合わせ物。
【請求項２】
デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩が皮下的により投与される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩が皮下的により投与される、請求項１又は２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
メトホルミンが経口的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩がメトホルミン及びインスリングラルギンの投与に対する付加療法として投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
治療しようとする対象者が成人の対象者である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
２型糖尿病がメトホルミン及びインスリンのみでは適切にコントロールされない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
少なくとも１.５ｇ／日の用量のメトホルミン及び少なくとも１０単位／日の用量のインスリンのみによる３カ月間の治療が２型糖尿病を適切にコントロールしない、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
治療しようとする対象者が少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度、又は／及び少なくとも１１.１ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコースを有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の主題は、インスリングラルギン及びメトホルミン投与に対する付加療法（add-on therapy）としての、ＡＶＥ００１０（リキシセナチド）による２型糖尿病の治療方法である。
【０００２】
メトホルミンは食事の改善に反応しない２型糖尿病治療に用いられるビグアニド系血糖降下剤である。メトホルミンはインスリン感受性を改善することにより血糖コントロールを改善する。メトホルミンは、通常、経口投与される。
【０００３】
インスリンは５１個のアミノ酸残基を有するポリペプチドである。インスリンは２１個のアミノ酸残基を有するＡ鎖と、３０個のアミノ酸残基を有するＢ鎖からなる。これらの鎖は、２個のジスルフィド架橋により結合されている。インスリン製剤は、長い間、タイプ１及びタイプ２の糖尿病の治療法に用いられてきた。最近では、インスリン誘導体及びインスリン類似体が用いられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、メトホルミン及びインスリンによる２型糖尿病のコントロールは不十分なことがある。従って、これらの患者においては、２型糖尿病のコントロールのための追加的処置が必要であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の側面は、２型糖尿病の治療方法であって、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を、それを必要とする対象者に投与することを含む方法である。
【０００６】
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の化合物は、それを必要とする対象者に、治療効果を生じさせるのに十分な量で投与することが出来る。
【０００７】
本化合物、デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2（ＡＶＥ００１０、リキシセナチド）は、エキセンジン−４の誘導体である。ＡＶＥ００１０は、国際公開第０１／０４１５６号にＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３として記載されている。
・ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１  ＡＶＥ００１０（４４ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−Ｋ−ＮＨ2；
・ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２  エキセンジン−４（３９ＡＳ）
Ｈ−Ｇ−Ｅ−Ｇ−Ｔ−Ｆ−Ｔ−Ｓ−Ｄ−Ｌ−Ｓ−Ｋ−Ｑ−Ｍ−Ｅ−Ｅ−Ｅ−Ａ−Ｖ−Ｒ−Ｌ−Ｆ−Ｉ−Ｅ−Ｗ−Ｌ−Ｋ−Ｎ−Ｇ−Ｇ−Ｐ−Ｓ−Ｓ−Ｇ−Ａ−Ｐ−Ｐ−Ｐ−Ｓ−ＮＨ2。
【０００８】
エキセンジン類は、血中グルコース濃度を低減することのできる１群のペプチドである。そのエキセンジン類似体であるＡＶＥ００１０は、天然のエキセンジン−４の配列のＣ
末端の切断により特徴づけられている。ＡＶＥ００１０は、エキセンジン−４に存在しない６個のＣ末端のリジンを含む。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の文脈においては、ＡＶＥ００１０には薬学的に許容されるその塩が含まれる。ＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩は、当業者に知られている。本発明に使用される好ましいＡＶＥ００１０の薬学的に許容される塩は、酢酸塩である。
【００１０】
ＡＶＥ００１０（デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2）又は／及び薬学的に許容されるその塩は、例えば皮下注射によって非経口的に投与することが出来る。好適な注射デバイスとしては、例えば活性成分を含むカートリッジと注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、好適な量、例えば１日１回、投与当たり１０〜１５μｇ又は１５〜２０μｇ（１０から１５μｇ及び２０μｇまでの漸進漸増投与（progressive titration）、２０μｇが有効維持量）の範囲の量で投与することが出来る。
【００１１】
本発明においては、ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日１回、１０〜１５μｇ又は１５〜２０μｇ（１０から１５μｇ及び２０μｇまでの漸進漸増投与、２０μｇが有効維持量）の範囲の日用量で投与することが出来る。ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日１回の注射で投与することが出来る。
【００１２】
インスリングラルギン（ランタス）は、Ｇｌｙ（Ａ２１）−Ａｒｇ（Ｂ３１）−Ａｒｇ（Ｂ３２）−ヒトインスリンである。本発明の文脈においては、インスリングラルギンは薬学的に許容されるその塩を含む。
【００１３】
インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、注射により（皮下注射により）投与することが出来る。好適な注射デバイスとしては、例えば活性成分を含むカートリッジと注射針を含む、いわゆる「ペン」が知られている。インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、好適な量で、例えば少なくとも１日当たり１０単位（開始用量は１０単位であり、８０単位はそのペンで１回の注射で可能な最大の用量である）の量で投与することが出来る。
【００１４】
本発明において、インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１０単位の日用量で投与することが出来る。インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、１日当たり１回の注射で投与することが出来る。
【００１５】
本発明において、ＡＶＥ００１０又は／及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物で提供することが出来る。皮下投与に好適なＡＶＥ００１０の液体組成物は、当業者に知られている。
【００１６】
本発明において、インスリン・グラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩は、液体組成物を提供することが出来る。皮下投与に好適なインスリン・グラルギンの液体組成物は、当業者に知られている。
【００１７】
本発明で使用される液体組成物は、酸性の又は生理学的なｐＨを有してよい。酸性ｐＨは、好ましくはｐＨ１〜６．８、ｐＨ３．５〜６．８、又はｐＨ３．５〜５の範囲である。生理学的ｐＨは、好ましくはｐＨ２．５〜８．５、ｐＨ４．０〜８．５、又はｐＨ６．０〜８．５の範囲である。ｐＨは薬学的に許容される希釈された酸（典型的にはＨＣｌ）又は薬学的に許容される希釈された塩基（典型的にはＮａＯＨ）により調整することが出来る。
【００１８】
好ましいｐＨは、ｐＨ３．５〜から５．０の範囲である。
【００１９】
液体組成物は、ホスフェート、シトレート、アセテートなどの緩衝液を含有することが出来る。好ましくは、５μｇ／ｍＬまで、４μｇ／ｍＬまで、又は２μｇ／ｍＬまでの量の酢酸緩衝液を含むことが出来る。
【００２０】
本発明で使用される液体組成物は、好適な保存料を含むことが出来る。好適な保存料は、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール及びｐ−ヒドロキシ安息香酸エステルから選択することが出来る。好ましい保存剤は、ｍ−クレゾールである。しかしながら、好ましい液体組成物は、保存料を含有しない。
【００２１】
本発明で使用される液体組成物は、等張化剤を含むことが出来る。好適な等張化剤は、グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール、ブドウ糖、塩化ナトリウム、塩化カルシウムのようなカルシウム又はマグネシウム含有化合物から選択することが出来る。グリセリン、乳糖、ソルビトール、マンニトール及びブドウ糖の濃度は、１００〜２５０ｍＭの範囲でよい。塩化ナトリウムの濃度は１５０ｍＭまででよい。好ましい等張化剤はグリセリンである。
【００２２】
更に、液体組成物は、０．５μｇ／ｍＬから２０μｇ／ｍＬまでの、好ましくは１μｇ／ｍＬから５μｇ／ｍＬまでのＬ−メチオニンを含有することが出来る。好ましくは、液体組成物はＬ−メチオニンを含有する。
【００２３】
メトホルミンは、１、１−ジメチルビグアナイド（ＣＡＳ番号６５７−２４−９）の国際一般名である。本発明においては、用語「メトホルミン」には、またその薬学的に許容されるいずれの塩が含まれる。
【００２４】
本発明において、メトホルミンは経口的に投与することが出来る。経口投与による２型糖尿病の治療に好適なメトホルミンの製剤は、当業者に知られている。メトホルミンは、少なくとも１．５ｇ／日の用量で投与することが出来る。経口投与のためには、メトホルミンは、錠剤又は丸剤のような固形の剤形に製剤化することが出来る。
【００２５】
本発明において、デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容される塩は、メトホルミン及びインスリングラルギン投与の付加療法（add-on therapy）において投与される。
【００２６】
本発明において、用語「付加」、「付加治療（add-on treatment）」及び「追加療法」は、メトホルミン、インスリングラルギン及びＡＶＥ００１０による２型糖尿病の治療に関係する。メトホルミン、インスリングラルギン及びＡＶＥ００１０は、２４時間の時間間隔内で投与することが出来る。メトホルミン、インスリングラルギン及びＡＶＥ００１０は、それぞれ、１日１回の用量で投与することが出来る。メトホルミンは、インスリン・グラルギン及びＡＶＥ００１０とは異なった投与経路で投与することが出来る。メトホルミンは経口で投与してもよく、一方ＡＶＥ００１０及びインスリングラルギンは皮下投与でもよい。
【００２７】
本発明の方法で治療しようとする対象者は、少なくとも７ｍｍｏｌ／Ｌの空腹時血漿グルコース濃度又は／及び少なくとも１１．１ｍｍｏｌ／Ｌの食後２時間の血漿グルコース濃度を有することが出来る。対象者は、７％から１０％の範囲のＨｂＡ１ｃ値を有し得る。
【００２８】
本発明の方法で治療しようとする対象者は、成人の対象者であり得る。対象者は、１８〜５０歳の範囲の年齢を有し得る。
【００２９】
本発明の方法は、好ましくは２型糖尿病に罹患している対象者の治療方法であって、２型糖尿病がメトホルミン及びインスリンのみによる治療、例えば少なくとも１．０ｇ／日の用量のメトホルミン及び少なくとも１０単位、好ましくは１５〜８０単位／日の用量のインスリンによる３か月間の治療で適切にコントロールされない対象者の治療方法である。
【００３０】
本発明の別の側面は、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含む薬学的組み合わせ物である。
【００３１】
好ましくは、本発明の薬学的組み合わせ物は、２型糖尿病を治療するためのものである。
【００３２】
本発明の組み合わせ物は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように投与することが出来る。本発明の組み合わせ物の化合物（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、本発明の方法の文脈の中で本明細書に記載されたように製剤化することが出来る。
【００３３】
本発明の更に別の側面は、２型糖尿病を治療する薬剤を製造するための、
（ａ）デスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2又は／及び薬学的に許容されるその塩；
（ｂ）インスリングラルギン又は／及び薬学的に許容されるその塩；及び
（ｃ）メトホルミン又は／及び薬学的に許容されるその塩；
を含む組み合わせの使用である。
【００３４】
薬剤は、本明細書に記載したように、別々の製剤のデスＰｒｏ36エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ6−ＮＨ2、インスリン・グラルギン及びメトホルミンを含む。
【００３５】
本発明を、以下の実施例により更に説明する。
【００３６】
〔実施例１〕
インスリングラルギン及びメトホルミンの付加療法としてのリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）による２型糖尿病患者の２４週間の治療
本実施例の主題は、インスリングラルギン及びメトホルミンで適切にコントロールされない２型糖尿病患者における、リキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、２４週間の二重盲検治療期間の、無作為化、プラセボ対照、２治療群並行群間比較、多施設共同の研究である。
【００３７】
研究の第一目的
本研究の第一目的は、インスリングラルギン及びメトホルミンの付加治療としてのリキシセナチドの血糖コントロールに関する有効性を、２４週間の期間に亘って、プラセボとの比較において評価することである。
【００３８】
研究の第二目的
第二目的は：
・リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）の、ＨｂＡ１ｃが７％未満及び６．５％以下に達した患者のパーセンテージ、血漿グルコース（空腹時、標準食負荷試験の間の食後、７点の自己測定プロフィール）、体重、インスリングラルギン用量についての効果を評価すること；
・リキシセナチドの、インスリングラルギン及びメトホルミンの付加治療としての安全性と忍容性を評価すること；
・糖尿病治療満足度質問表（状態（state））（ＤＴＳＱｓ）が承認されている参加国では、それを用いた治療満足度におけるリキシセナチドの影響を評価すること；
である。
【００３９】
【表１】
0005980466.tif 000002
【００４０】
研究のタイプ：  介入研究
研究計画：  治療、無作為化、二重盲検（被験者、介護人、治験責任医師、転帰解析者）、プラセボ対照、並行群間割り付け、有効性試験
【００４１】
第一転帰測定項目：
・糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の変化量（治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）
【００４２】
第二転帰測定項目：
・ＨｂＡ１ｃが７％未満及び６．５％以下であった患者のパーセンテージ（評価期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）；
・食後血漿グルコースの変化量（治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）；
・７点の血漿グルコース自己測定（ＳＭＰＧ）プロフィールの変化量（治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）；
・体重の変化量（治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）
・インスリングラルギン用量の変化量（治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）；
・二重盲検期間中に救援療法を必要とした患者のパーセンテージ（期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし）；
・治療満足度スコア（ＤＴＳＱ質問表、治療期間：２４週間、安全性問題としての指定：なし））の変化量。
【００４３】
組み入れ予定     ２９０名。
【表２】
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【００４４】
詳細説明
本研究は以下の３つの期間：
・１４週までのスクリーニング期間であって、２週間までのスクリーニング相及び１２週間のメトホルミン＋／−ＴＺＤに追加するインスリングラルギンの用量決定を伴う導入期を含む期間；
・この導入期の終りに、ＨｂＡ１ｃ（中央集中検査による値）が７％以上及び９％以下であり、そして１２ビジット（visit）（週１）前７日間の自己測定値から計算した平均の空腹時ＳＭＰＧが１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以下である患者は、リキシセナチドをプラセボに対して比較する（インスリン・グラルギン＋メトホルミン＋／−ＴＺＤ剤の追加として）ための、２４週の二重盲検・無作為化治療期間に入る；
・３日の安全性追跡調査期間；
を含む。
最長の継続期間は３９週±７日。
【００４５】
患者適性
研究に適格な年齢：  １８歳以上
研究に適格な性別：  両方
健常者の受け入れ：  否
【００４６】
組み入れ基準：
スクリーニング時に、
・ＷＨＯ（空腹時血漿グルコース７ｍｍｏｌ／Ｌ（１２６ｍｇ／ｄＬ）以上又は食後血漿グルコース１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ（２００ｍｇ／ｄＬ）以上）で、スクリーニングビジットの少なくとも１年前に診断されているもの）により定義された２型糖尿病の患者；
・少なくとも３カ月間：メトホルミンの安定用量１．５ｇ／日以上、又はメトホルミン１．５ｇ／日以上及びスルホニル尿素剤（ＳＵ剤）（ビジット１で中止予定）及び／又はチアゾリジンジオン剤（ＴＺＤ剤）の安定用量の組み合わせで治療を受けているもの；
・糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が７．０以上及び１０％以下のもの；
【００４７】
導入期終了時で無作為化前に、
・ＨｂＡ１ｃが７．０以上及び９％以下；
・ビジット１２（週１）前の７日間の自己測定値から計算した平均の自己測定空腹時血漿グルコース（ＳＭＰＧ）が１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）以下；
であることである。
【００４８】
除外基準：
スクリーニング時における、
・妊娠又は授乳；
・有効な避妊法を行っていない、妊娠の可能性がある女性；
・１型糖尿病；
・スクリーニングビジット前少なくとも３カ月間、メトホルミンが少なくとも１．５ｇ／日の安定用量ではない；
・スクリーニング時の前３カ月以内のメトホルミン、スルホニル尿素剤及びチアゾリジンジオン剤以外の経口又は注射用抗糖尿病薬又は血糖降下剤の使用、スクリーニングビジット前少なくとも３カ月以内に安定用量ではない体重減少剤の使用；
・低血糖症の自覚がない既往；
・原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵臓摘出術、腹部／胃手術、炎症性腸疾患の既往；
・スクリーニング前１年以内の糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの既往；
・異常血色素症又は溶血性貧血、スクリーニング時の前３か月以内の血液又は血漿製剤の受容；
・スクリーニングの直前少なくとも６カ月以内の心筋梗塞、脳卒中、又は入院を要する心不全の既往；
・スクリーニング時の前６カ月以内の薬物又はアルコール乱用の明らかな既往；
・安静時の収縮期又は拡張期血圧が、それぞれ、１８０ｍｍＨｇを超え又は１１０ｍｍＨｇを超え、スクリーニング時にコントロールされていない、又はコントロールが適切でない高血圧；
・スクリーニング時の前３カ月以内の、１週間以上の糖質コルチコイドの全身使用（局所塗布又は吸入剤を除く）；
・スクリーニング時の前３カ月以内の何らかの臨床治験薬の使用；
・血清クレアチニンが女性で１．４ｍｇ／ｄＬを超える、男性で１．５ｍｇ／ｄＬを超えることで定義される腎障害；
・インスリングラルギン又はその添加剤の何れかに対する過敏症の既往；
・スクリーニング時の前６カ月以内の、胃不全麻痺及び医学的治療を必要とする不安定な（即ち、増悪している）及びコントロール不良（即ち、遷延した吐き気及び嘔吐）の胃食道逆流症を含むがそれらに限定されない、遷延した吐き気及び嘔吐に関連した消化管疾患に臨床的に関連ある既往；
・リキシセナチドを用いた何れかの以前の治療（例えば、リキシセナチドを用いた以前の臨床研究への参加）；
・過去における何れかのＧＬＰ−１受容体作動薬（例えば、エクセナチド、リラグルチド）又はメタクレゾールに対するアレルギー反応。
【００４９】
導入期の間又は終了時で無作為化前の追加の除外基準：
・インフォームド・コンセントの撤回（継続を望まない、又は再来院しない患者）；
・ビジット１２（週１）前７日間の自己測定値から計算した平均の自己測定空腹時血漿グルコース（ＳＭＰＧ）が、１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える；
・ビジット１２（週１）時に測定したＨｂＡ１ｃが、７％未満又は９％を超える；
・ビジット１２（週１）時のアミラーゼ及び／又はリパーゼが、正常臨床検査値範囲の上限の３倍を超える。
【００５０】
上記の情報は、臨床試験における患者の可能性がある参加に関する全ての考慮すべきことを含むことを意図するものではない。
【配列表】
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