(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の遊離形態または塩形態の式II−Ａ’またはII−Ｂ’の化合物：
【化１】
0005894148.tif 000033
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルであるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく；
(iv)Ｒ３は：
４)−Ｄ−Ｅ−FF−であり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールアルキレンであり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン、
Ｃ２−６アルキニレン、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン(ここで、該アリーレン基は場合によりハロで置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン、
アミノＣ１−６アルキレン、
アミノ；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレンであり、
FFは
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、
ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい)；
アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
５)置換されている、ヘテロアリールアルキル；または
６)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005894148.tif 000034
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく；
(viii)Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリールまたはヘテロアリールであり；
(ix)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよい。〕。
【請求項２】
次のものから選択される化合物である、請求項１に記載の化合物：
Ａ)遊離形態または塩形態の式II−ＡまたはII−Ｂ：
【化３】
0005894148.tif 000035
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルであるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく；
(iv)Ｒ３は：
１)−Ｄ−Ｅ−FF−であり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレンまたはアリールアルキレンであり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン、
Ｃ２−６アルキニレン、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン(ここで、該アリーレン基は場合によりハロで置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン、
アミノＣ１−６アルキレン、
アミノ；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレンであり、
FFは
Ｈ、
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロＣ１−６アルキル、
アリールであり、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、
ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい)；
アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
２)置換されている、ヘテロアリールアルキル；または
３)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005894148.tif 000036
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキル、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく；
(viii)Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリールまたはヘテロアリールであり；
(ix)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、Ｃ１−６アルコキシで置換されていてよい。〕
の化合物；
Ｂ)遊離形態または塩形態の式III−ＡまたはIII−Ｂ：
【化５】
0005894148.tif 000037
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２は：
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(ここで、該アルキル基は場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル、
アリールＣ０−６アルキル、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキルであるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇは単結合またはアルキレンであり；
Ｊが場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノで置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり；
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレン、
FFは
ハロ、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、
ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい)；
アミノ、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)；または
(ｂ)置換されている、ヘテロアリールアルキル；または
(ｃ)式III−ＡまたはIII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
0005894148.tif 000038
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
アリール、
ヘテロアリール、
Ｃ１−６アルキルスルホニル、
アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリールまたはヘテロアリールであり；
(viii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｃ)遊離形態または塩形態の式IV−ＡまたはIV−Ｂ：
【化７】
0005894148.tif 000039
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２は：
Ｃ１−６アルキルであり(ここで、該アルキル基は場合によりハロまたはヒドロキシで置換されていてよい)、
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレンであり、
FFは
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(該シクロアルキルは、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよい)、
ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロまたはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい)；または
(ｂ)Ｒ３は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化８】
0005894148.tif 000040
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｄ)遊離形態または塩形態の式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂ：
【化９】
0005894148.tif 000041
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレンであり、
FFはメトキシ、ピリジル、チアジアゾリル、ジアゾリルまたはイミダゾリル、トリアゾリル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択されるか；または
(ｂ)Ｒ３は式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
0005894148.tif 000042
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はメトキシ、ピリジル、６−フルオロピリド−２−イル、ジアゾリル、トリアゾリル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
アリール、
ヘテロアリールまたは
アリールＣ１−４アルキルであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。〕
の化合物；
Ｅ)遊離形態または塩形態の式VI−ＡまたはVI−Ｂ：
【化１１】
0005894148.tif 000043
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレンであり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレンであり、
FFはメトキシ、ピリジル、チアジアゾリル、ジアゾリルまたはイミダゾリル、トリアゾリル、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択されるか；または
(ｂ)Ｒ３は式VI−ＡまたはVI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１２】
0005894148.tif 000044
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲンであり；Ｒ１０はメトキシ、ピリジル、６−フルオロピリド−２−イル、ジアゾリル、トリアゾリル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよいアリールであり、
(vi)Ｒ６はＨである。〕
の化合物；
Ｆ)遊離形態または塩形態の式VII−ＡまたはVII−Ｂ：
【化１３】
0005894148.tif 000045
〔式中、
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで、Ｄはメチルであり、Ｅはアリールであり、FFはＣ１−６アルコキシまたはヘテロアリールまたはトリアゾリルであるか；または
式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはIV−Ｂのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１４】
0005894148.tif 000046
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は：
Ｃ３−７シクロアルキル、
場合によりハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから成る群から選択される１個以上の基で置換されていてよいアリールであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物；
Ｇ)式VIII−ＡまたはVIII−Ｂ：
【化１５】
0005894148.tif 000047
〔式中、
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：
−Ｄ−Ｅ−FFであり、ここで、Ｄはメチルであり、Ｅはアリールであり、FFはＣ１−６アルコキシまたはヘテロアリールまたはトリアゾリルであるか；または
式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはIV−Ｂのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１６】
0005894148.tif 000048
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は場合により１個以上のハロで置換されていてよいアリールであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキルである。〕
の化合物。
【請求項３】
FFまたはＲ１０が５−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択される、遊離形態または塩形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
遊離形態または塩形態の次のものから選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物：
【化１７】
0005894148.tif 000049
【請求項５】
遊離形態または塩形態の、次の化合物
【化１８】
0005894148.tif 000050
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項７】
以下の状態：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、薬剤誘発性運動障害、鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬、薬物依存、脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧または肺高血圧および／または性機能障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置のための、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
状態がパーキンソン病である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
状態が認知機能障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
状態がナルコレプシーである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
中枢神経系刺激剤、モダフィニル、抗鬱剤およびガンマヒドロキシブチレートから選択される１種または複数種の化合物を併用投与することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
状態が女性性機能障害である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類、プロゲステロンおよびプロゲスチン類からなる群から選択される１種または複数種の化合物を併用投与することを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
緑内障または高眼内圧の処置のための、眼部に適合性の担体中の治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、患者の目への局所投与用の医薬組成物。
【請求項１５】
精神病、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および躁病の処置のための、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
外傷性脳傷害を処置するための、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
睫毛を長くするまたは成長を促進するための、有効量のプロスタグランジンアナログと同時に、一緒にまたは逐次的に眼に投与することを特徴とする、有効量の遊離形態または塩形態の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、米国仮出願番号６１／３４９,９５７(２０１０年５月３１日出願)の優先権の利益を主張し、その内容を、その全体を引用することにより本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、場合により置換されていてよい(５−または７−オキシ)−３,４−ジヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ,６Ｈ)−オン類、好ましくは下記式II−ＡまたはII−Ｂの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、例えば、統合失調症における認知機能損傷のようなドーパミンＤ１受容体細胞内経路の障害が関与する疾患またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強を介して改善し得る障害、例えば、女性性機能障害の処置おいて、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)阻害剤として有用な新規化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ類(ＰＤＥ)で１１種のファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥで、Ｃａ２＋−カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ類(ＣａＭ−ＰＤＥ)のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド(例えばｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ)シグナル伝達経路の両方に介在することが示されている。３種の既知ＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子、ＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１ＢおよびＰＤＥ１Ｃは、全て中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体にわたり発現され、海馬のＣＡ１〜ＣＡ３層および小脳において高レベルで発現され、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは線条体、歯状回、嗅索および小脳で優勢に発現され、その発現はドーパミン系神経支配が高レベルである脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓でも検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ類は、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を、これらの環状ヌクレオチド類をその不活性５’−モノホスフェート(５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ)に加水分解することにより低下させる。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として知られる脳領域内の、脳細胞のシグナル伝達の介在に必須の役割を有する。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は細胞内カルシウム濃度の上昇をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化およびＣａＭ−ＰＤＥの活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを低下させる。ドーパミンＤ１受容体活性化は、他方で、ヌクレオチドシクラーゼ類の活性化を生じ、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを上昇させる。これらの環状ヌクレオチド類は、続いてタンパク質キナーゼＡ(ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)および／またはタンパク質キナーゼＧ(ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ)を活性化させ、これらは、ＤＡＲＰＰ−３２(ドーパミンおよびｃＡＭＰ調節性リンタンパク質)およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質(ＣＲＥＢ)のような下流シグナル伝達経路要素をリン酸化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２が、続いてプロテインホスファターゼ−１(ＰＰ−１)活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体(ＰＲ)のような基質タンパク質のリン酸化状態を高め、生理的応答の誘発に至る。齧歯類での研究は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成誘発は、ある齧歯類においては交尾の受容性と関連するロードシス応答を含む、種々の生理的応答と関連するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆する。Mani, et al., Science (2000) 287: 1053参照、この内容を引用により本明細書に包含させる。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、それ故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、VIＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、ＤＡＲＰＰ−３２およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核(線条体)のドーパミン調節性および他の細胞内シグナル伝達経路に影響し得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)活性、特に、ホスホジエステラーゼ１(ＰＤＥ１)活性は、脳組織で自発運動活性および学習および記憶のレギュレーターとして機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタメート(例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体)、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン(例えば、Ａ２Ａ受容体)、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド(例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ)、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系の、細胞内シグナル伝達経路の制御の治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂ阻害はｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを分解から保護することによりドーパミンＤ１アゴニストの作用を増強するように働くはずであり、同様に、ＰＤＥ１活性阻害によりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は多様な障害、特にアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患および卒中および心筋梗塞に至る循環器系の障害で細胞死に結びつく。ＰＤＥ１阻害剤は、それ故に、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知機能障害のようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患に有用である可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患にも有用である。
【０００７】
それ故に、ＰＤＥ１活性、特にＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物に対する要求がある。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、場合により置換されていてよい(５−または７−オキシ)−３,４−ジヒドロ−(場合により４−オキソ、４−チオキソまたは４−イミノ)−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ,６Ｈ)−オン類、好ましくは遊離形態または塩形態の式II、例えば、II−Ａ'およびII−Ｂ'の化合物：
【化１】
0005894148.tif 000002
〔式中、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)であり；
(iii)Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であるか；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリン−３−イル、ピロリン−２−イル)であり、
例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)であり；
(iv)Ｒ３は
【０００９】
１)−Ｄ−Ｅ−Ｆ−であり、ここで：
Ｄは単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅは
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン)、
Ｃ２−６アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆは
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよい、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよい、例えば、６−フルオロピリド−２−イル)；
アミノ(例えば、−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
【００１０】
２)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキルであるか；または
３)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化２】
0005894148.tif 000003
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００１１】
(ｖ)Ｒ４は：
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば、＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよく(例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)；
(viii)Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり；
(ix)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
(ｘ)Ｒ１６およびＲ１７は独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてよい。〕
の化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、さらに、式II−Ａ’およびII−Ｂ’の化合物であり、ここで、該化合物が式II−ＡまたはII−Ｂ：
【化３】
0005894148.tif 000004
〔式中、Ｒ４以外の全ての置換基は式II−Ａ’およびII−Ｂ’で定義したとおりであり、当該Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである。〕
の化合物であるものを提供する
【００１３】
さらに別の態様において、本発明は次のとおりの遊離形態または塩形態の式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を提供する：
２.１  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−である、式II−ＡまたはII−Ｂ；
２.２  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−である、式II−ＡまたはII−Ｂ；
２.３  Ｑが−Ｃ(＝Ｏ)−である、式II−ＡまたはII−Ｂ；
２.４  Ｑが−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−である、式II−ＡまたはII−Ｂ；
２.５  Ｒ１がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはエチル)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.４のいずれか；
２.６  Ｒ１がメチルまたはエチルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.４のいずれか；
２.７  Ｒ２が
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２がトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であり；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇが単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリン−３−イル、ピロリン−２−イル)(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))、
例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよい(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.６のいずれか；
２.８  Ｒ２がＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２がトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.７のいずれか；
２.９  Ｒ２がＣ１−６アルキル(イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.７のいずれか；
２.１０  Ｒ２がイソブチルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.７のいずれか；
【００１４】
２.１１  Ｒ３が；
１)−Ｄ−Ｅ−Ｆ−であり、ここで：
Ｄが単結合、Ｃ１−６アルキレン(例えば、メチレン)またはアリールアルキレン(例えば、ｐ−ベンジレンまたは−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)であり；
Ｅが
単結合、
Ｃ１−４アルキレン(例えば、メチレン)、
Ｃ２−６アルキニレン(例えば、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、エチニレン、プロプ−２−イン−１−イレン)、
−Ｃ０−４アルキルアリーレン(例えば、フェニレンまたは−Ｃ６Ｈ４−、−ベンジレン−または−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４−)(ここで、該アリーレン基は場合によりハロ(例えば、ＣｌまたはＦ)で置換されていてよい)、
ヘテロアリーレン(例えば、ピリジニレンまたはピリミジニレン)、
アミノＣ１−６アルキレン(例えば、−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)−)、
アミノ(例えば、−Ｎ(Ｈ)−)；
場合によりＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキレン(例えば、ピペリジニレン)であり、
Ｆが
Ｈ、
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキル、例えば、６−フルオロピリド−２−イルで置換されていてよい)；
アミノ(例えば、−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
【００１５】
２)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキル；または
３)式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化４】
0005894148.tif 000005
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０が
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれが存在しない、
式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１０のいずれか；
【００１６】
２.１２  Ｒ３が式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化５】
0005894148.tif 000006
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０が
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれが存在しない、
式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１０のいずれか；
【００１７】
２.１３  Ｒ３が式II−ＡまたはII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化６】
0005894148.tif 000007
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺが独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０が
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルである；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれが存在しない、
式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１０のいずれか；
【００１８】
２.１４  Ｒ４が：
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６が３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１３のいずれか；
２.１５  Ｒ４が場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)、ヒドロキシ(例えば、４−ヒドロキシフェニル)、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたは他のアリール基(例えば、ビフェニル−４−イルメチル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１４のいずれか；
２.１６  Ｒ４が場合によりハロ(例えば、４−フルオロフェニル)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１４のいずれか；
２.１７  Ｒ６がＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、−Ｎ(Ｒ１６)(Ｒ１７)、オキソ(例えば、＝Ｏ)またはＣ３−８シクロアルキルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１６のいずれか；
２.１８  Ｒ６がＨである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１６のいずれか；
２.１９  Ｒ７がＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり、ここで、該シクロアルキルは場合により１個以上のオキソで置換されていてよい(例えば、２,５−ジオキソピロリジン−１−イル)、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１８のいずれか；
２.２０  Ｒ７がＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１８のいずれか；
２.２１  Ｒ７がＨである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.１８のいずれか；
２.２２  Ｒ１４およびＲ１５が独立してＨまたはＣ１−６アルキルである、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.２１のいずれか；
２.２３  Ｒ１６およびＲ１７が独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアリールであり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)置換されていてよい、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.２２のいずれか；
２.２４  Ｒ１６がＨであり、Ｒ１７がアリール(フェニル)であり、ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、フルオロ)、Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)で置換されていてよい、式II−ＡまたはII−Ｂまたは２.１−２.２２のいずれか；
【００１９】
２.２５  次のものから選択される、前記式のいずれか：
【化７】
0005894148.tif 000008
２.２６  さらに次のものから選択される、前記式のいずれか：
【化８】
0005894148.tif 000009
２.２７  例えば、実施例７に記載の固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイで、ｃＧＭＰのホスホジエステラーゼ介在(例えば、ＰＤＥ１介在、特にＰＤＥ１Ａ介在またはＰＤＥ１Ｂ介在)加水分解を、例えば、１０μM未満、好ましくは１μM未満、より好ましくは５００nM未満、好ましくは１００nM未満のＩＣ５０で阻害する、前記式のいずれか。
【００２０】
特定の態様において、式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式III−ＡまたはIII−Ｂの化合物であり、ここで、
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)Ｒ２は
Ｈ、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)、
Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−Ｃ１−６アルキル(例えば、２−(ジメチルアミノ)エチルまたは２−アミノプロピル)、
アリールＣ０−６アルキル(例えば、フェニルまたはベンジル)、
ヘテロアリールＣ０−６アルキル(例えば、ピリジニルメチル)、
Ｃ１−６アルコキシアリールＣ１−６アルキル(例えば、４−メトキシベンジル)であり；
−Ｇ−Ｊであり、ここで：
Ｇは単結合またはアルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル(例えば、オキセタン−２−イル、ピロリン−３−イル、ピロリン−２−イル)(例えば、(１−メチルピロリジン−２−イル))であり、
例えば、−Ｇ−Ｊは場合により１個以上のＣ１−６アルキル、アミノ(例えば、−ＮＨ２)で置換されていてよい−Ｃ０−４アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロプロピルメチル)であってよく、例えば、２−アミノシクロペンチルまたは２−アミノシクロヘキシルであり、ここで、該シクロアルキルは場合によりＮおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでよく(例えば、ピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イルまたはピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル、１−メチル−ピロリンジン−３−イル、１−メチル−ピロリンジン−２−イル−メチルまたは１−メチル−ピロリンジン−３−イル−メチル)；
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)、
Ｆは
ハロ(例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ)、
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピルまたはイソブチル)、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(該」シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてよく(例えば、メチルまたはイソプロピル)、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)(ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル)；
アミノ(例えば、−ＮＨ２)、
Ｃ１−６アルコキシ、
−Ｏ−ハロＣ１−６アルキル(例えば、−Ｏ−ＣＦ３)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニルまたは−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３)、
−Ｃ(Ｏ)−Ｒ１３、
−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)であるか；または
【００２１】
(ｂ)置換、例えばハロアルキルで置換されている、ヘテロアリールアルキル；または
(ｃ)式III−ＡまたはIII−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化９】
0005894148.tif 000010
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
ハロゲン、
Ｃ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)、
Ｃ１−６アルキルスルホニル(例えば、メチルスルホニル)、
アリールカルボニル(例えば、ベンゾイル)、
ヘテロアリールカルボニル、
アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル)、
アミノカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
【００２２】
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１３は−Ｎ(Ｒ１４)(Ｒ１５)、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)、−ＯＣ１−６アルキル(例えば、−ＯＣＨ３)、ハロＣ１−６アルキル(トリフルオロメチル)、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリールであり；
(iii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２３】
さらに別の態様において、式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式IV−ＡまたはIV−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｓ)−、−Ｃ(＝Ｏ)−、−Ｃ(＝Ｎ(Ｒ７))−または−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)Ｒ２は：
Ｃ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)(ここで、該アルキル基は場合によりハロ(例えば、フルオロ)またはヒドロキシ(例えば、１−ヒドロキシプロパン−２−イル、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)で置換されていてよく、例えば、Ｒ２はトリフルオロメチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルであってよい)であり、
(iv)Ｒ３は：
(ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Ｆは
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
アリール(例えば、フェニル)、
場合によりＮまたはＯからなる群から選択される１個以上の原子を含んでよいＣ３−８シクロアルキル(例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル)(該シクロアルキルは場合によりＣ１−６アルキル(例えば、メチルまたはイソプロピル)で置換されていてよく、例えば、１−メチルピロリジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、１−メチルピペリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−２−イル)、
ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ピリミジニル(例えば、ピリミジン−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、ここで、該ヘテロアリールは場合によりＣ１−６アルキル、ハロ(例えば、フルオロ)またはハロＣ１−６アルキルで置換されていてよく、例えば、６−フルオロピリド−２−イル)；または
【００２４】
(ｂ)Ｒ３は式IV−ＡまたはIV−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１０】
0005894148.tif 000011
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えばＣｌまたはＦ)であり；そしてＲ１０は
Ｃ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル(例えば、ピロリジニル)
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)または例えば、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、テトラゾリル(例えば、テトラゾール−５−イル)、アルコキサジアゾリル(例えば、５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール)、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)であり、
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは場合により１個以上のＣ１−６アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロＣ１−６アルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＨまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよく、
好ましくはＲ１０は場合によりハロ(例えば、Ｆ)またはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)で置換されていてよいフェニル、ピリジル、例えば、２−ピリジル、ピロリジニルであり；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルであり；
(vii)Ｒ１４およびＲ１５は独立してＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００２５】
さらに別の態様において、式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iv)Ｒ３は：
(ｃ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)、
Ｆはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；または
(ｄ)Ｒ３は式Ｖ−ＡまたはＶ−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１１】
0005894148.tif 000012
の基であり、ここでＸ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)；およびＲ１０はメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は
Ｃ１−４アルキル(例えば、イソプロピル)、
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
アリール(例えば、フェニル)、
ヘテロアリール(例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル)または
アリールＣ１−４アルキル(例えば、ベンジル)、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよく、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vi)Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル(例えば、メチル)またはＣ３−８シクロアルキルである。
【００２６】
さらに別の態様において、式II−ＡまたはII−Ｂの化合物は遊離形態または塩形態の式VI−ＡまたはVI−Ｂの化合物であり、ここで：
(ｉ)Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
(ii)Ｒ１はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)であり；
(iii)Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)であり；
(iv)Ｒ３は：
ａ)−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで：
ＤはＣ１−６アルキレン(例えば、メチレン)であり；
Ｅは−Ｃ０アルキルアリーレン(例えば、フェニレン)であり、
Ｆはメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、チアジアゾリル(例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル)、ジアゾリル(例えば、ピラゾリル(例えば、ピラゾール−１−イル)またはイミダゾリル(例えば、イミダゾール−１−イル、４−メチルイミダゾリル、１−メチルイミダゾール−２−イル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；または
(ｂ)Ｒ３は式VI−ＡまたはVI−Ｂのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１２】
0005894148.tif 000013
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺは独立してＮまたはＣであり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはハロゲン(例えば、ＣｌまたはＦ)であり；Ｒ１０はメトキシ、ピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、６−フルオロピリド−２−イル、ジアゾリル(例えば、イミダゾリルまたはピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)、１−メチルピロリジン−２−イルから選択され；
ただし、Ｘ、ＹまたはＺは窒素であるならば、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０のそれぞれは存在せず；
(ｖ)Ｒ４は場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびＣ3-8シクロアルキルで置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、Ｒ6は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
(vi)Ｒ６はＨである。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明の化合物、例えば、式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはVI−Ｂまたは式２.１−２.２７のいずれかの化合物は遊離形態または塩形態の式VII−ＡまたはVII−Ｂの化合物であり、ここで、：
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり；
Ｒ３は：
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、Ｄはメチル、Ｅはアリール(例えば、フェニル)およびＦはＣ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)であるか；または
式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはIV−Ｂのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１３】
0005894148.tif 000014
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)であり；
Ｒ４は：
Ｃ３−７シクロアルキル(例えば、シクロペンチル)、
場合によりハロ(例えば、Ｆ、Ｃｌ)、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシおよびＣ３−８シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、Ｒ６は３−クロロフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である。
【００２８】
さらに別の態様において、本発明の化合物、例えば、上記の式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはVI−Ｂまたは式２.１−２.２７のいずれかの化合物は、遊離形態または塩形態のVIII−ＡまたはVIII−Ｂの化合物であり、ここで、
Ｑは−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル(例えば、イソプロピル、イソブチル、２−メチルブチル、２,２−ジメチルプロピル)、好ましくはイソブチルであり；
Ｒ３は：
−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、ここで、Ｄはメチル、Ｅはアリール(例えば、フェニル)およびＦはＣ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール(例えば、ヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)であるか；または
式II−ＡまたはII−ＢないしVI−ＡまたはIV−Ｂのいずれかのピロロ部分の窒素に結合し、式Ａ
【化１４】
0005894148.tif 000015
の基であり、
ここで、Ｘ、ＹおよびＺはＣであり；Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり；Ｒ１０はＣ１−６アルコキシ(例えば、メトキシ)またはヘテロアリール、例えばピリジル、(例えば、ピリド−２−イル)、ジアゾリル(例えば、イミダゾリル)またはトリアゾリル(例えば、１,２,４−トリアゾール−１−イル)であり；
Ｒ４は場合により１個以上のハロ(例えば、Ｆ)で置換されていてよいアリール(例えば、フェニル)であり、例えば、Ｒ６は４−フルオロフェニルであり；
Ｒ６はＨまたはＣ１−６アルキル(例えば、メチル)である。
【００２９】
さらに別の態様において、本発明の化合物、例えば、上記の式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−ＢないしVIII−ＡまたはVIII−Ｂまたは式２.１−２.２７のいずれかの化合物は、遊離形態または塩形態の、ＦまたはＲ１０が５−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、１−メチルピロリジン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−イル、１−エチルピペリジン−１−イルまたは１−メチルピペリジン−２−イルから選択される化合物である。
【００３０】
他に特定されない限りまたは文脈から明らかでない限り、次の用語は次の意味を有する：
(ａ)ここで使用する“アルキル”は、好ましくは飽和の、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和の炭化水素基を意味し、それは直鎖でも分枝鎖でもよく、場合により例えば、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで一、二または三置換されていてよい。
【００３１】
(ｂ)ここで使用する“シクロアルキル”は、好ましくは飽和の、３〜８個の炭素原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、それは、場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。シクロアルキルが場合によりＮおよびＯおよび／またはＳから選択される少なくとも１個の原子を含むとき、該シクロアルキルはヘテロシクロアルキルでもあり得る。
【００３２】
(ｃ)ここで使用する“ヘテロシクロアルキル”は、特記しない限り、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＯまたはＳで置き換えられている、好ましくは飽和の、好ましくは３〜９個の炭素原子を含み、少なくともその一部が非芳香族単または二環式または架橋環状構造を形成する、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素基を意味し、そのヘテロシクロアルキル場合により、例えばハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３３】
(ｄ)ここで使用する“アリール”は、単または二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、場合により、例えば、アルキル(例えば、メチル)、ハロゲン(例えば、クロロまたはフルオロ)、ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、ヒドロキシ、カルボキシまたはさらなるアリールまたはヘテロアリール(例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル)で置換されていてよい。
【００３４】
(ｅ)ここで使用する“ヘテロアリール”は、芳香環を形成する原子の１個以上が炭素ではなく硫黄または窒素である芳香族基、例えば、ピリジルまたはチアジアゾリルを意味し、それは、場合により、例えば、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００３５】
(ｆ)Ｅがフェニレンであるとき、番号付けは次のとおりである：
【化１５】
0005894148.tif 000016
【００３６】
“エン(レン)”で終わるこれらの置換基、例えば、アルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンについて、該置換基は、２個の置換基を架橋しているまたは連結していることを意図する。それ故、メチレンは−ＣＨ６−を意図し、エチレンは−ＣＨ４−ＣＨ２−を意図し、フェニレンは−Ｃ６Ｈ４−を意図し、アリールアルキレンは−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−を意図する。
【００３７】
(ｈ)参照を容易にするため、特記されない限り、本発明の化合物のピロロ−ピリミジン骨格上の原子は、下記の番号付けに従って番号を付ける。
【化１６】
0005894148.tif 000017
【００３８】
本発明の化合物は遊離形態または塩形態、例えば、酸付加塩類として存在し得る。本明細書において特記しない限り、“本発明の化合物”のような用語は、あらゆる形態、例えば、遊離形態または酸付加塩形態または本化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物、例えば、あらゆる形態の式II、例えば、式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、２.１−２.２７またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−ＡまたはVI−Ｂ、VII−ＡまたはVII−ＢまたはVIII−ＡまたはVIII−Ｂのいずれかの化合物を包含すると解釈すべきである。本発明の化合物は医薬として使用することが意図され、それ故に薬学的に許容される塩類が好ましい。医薬使用に適さない塩類は、例えば、本発明の遊離化合物またはその薬学的に許容される塩類の単離または精製に使用してよく、それ故にまた包含される。特定の態様において、本発明の化合物の塩はギ酸付加塩である。
【００３９】
本発明の化合物はある場合はまたプロドラッグ形態でも存在できる。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換する化合物である。例えば本発明の化合物がヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル類を形成し得る。ここで使用する“生理的に加水分解可能であり、かつ許容されるエステル”は、生理的条件下加水分解可能であり、投与する量で生理的に耐容性である酸類(ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)またはアルコール類(カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合)を生じる本発明の化合物のエステル類を意味する。それ故、ヒドロキシ基、例えば、化合物−ＯＨを含む本発明の化合物において、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキルを体内で加水分解して、一方で生理的に加水分解可能アルコール(化合物−ＯＨ)および他方で酸(例えば、ＨＯＣ(Ｏ)−Ｃ１−４アルキル)を形成できる。あるいは、カルボン酸を含む本発明の化合物、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨにおいて、かかる化合物の酸エステルプロドラッグ、例えば、化合物−Ｃ(Ｏ)Ｏ−Ｃ１−４アルキルを加水分解して、化合物−Ｃ(Ｏ)ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成できる。当然であるが、本用語はそれ故に慣用の医薬プロドラッグ形態を含む。
【００４０】
本発明はまた本発明の化合物の製造方法および下に記載する疾患および障害の処置のための本発明の化合物の使用方法も提供する(特にパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症の認知機能障害、ナルコレプシーのようなドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられる疾患および女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患または精神病または緑内障のような疾患または障害)。この列記は網羅的であることを意図せず、下に示す他の疾患および障害を含み得る。
【００４１】
他の態様において、本発明は、さらに、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物、例えば、式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、２.１−２.２７またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−ＡまたはVIII−Ｂの化合物のいずれかを、薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物を提供する。
【００４２】
発明の詳細な記載
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩類は、ここに記載のおよび例示した方法によりおよびそれに類似した方法によりおよび化学分野で既知の方法により製造し得る。かかる方法は、下記のものを含むが、これらに限定されない。市販されていないならば、これらの方法のための出発物質は、既知化合物の合成に類似するまたは準ずる方法を使用する化学技術から選択される方法により製造し得る。特に、本発明の化合物のための中間体および出発物質は、ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３７に記載の方法により製造し得る。ここで引用する全ての文献は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００４３】
本発明の化合物は、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにその多形、水和物、溶媒和物および複合体を含む。本発明の範囲内のいくつかの化合物は二重結合を含み得る。本明細書における二重結合の表現は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を含むことを意図する。加えて、本発明の範囲内のいくつかの化合物は１個所以上の不斉中心を含み得る。本発明は、あらゆる光学的に純粋な異性体ならびにあらゆる立体異性体の組合せの使用を含む。
【００４４】
当業者には当然であるが、本発明の化合物はケト−エノール互変異性を示し得る。それ故、本明細書で定義する本発明は、ここに示す構造およびその互変異性形態の両方を包含すると解釈すべきである。
【００４５】
本発明の化合物はまたその安定なおよび不安定な同位体を含むことも意図する。安定な同位体は、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、１個の余分な中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され、かかる化合物はまた非同位体化合物の薬物動態学的の測定にも有用性を有することが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子を重水素(非放射性の安定な同位体に置き換え得る)。既知の安定な同位体の例は、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏを含むが、これらに限定されない。あるいは、同じ種(すなわち、元素)の豊富な核種と比較して、余分な複数中性子を含む放射性同位体である不安定な同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆを、対応する豊富な種、例えば、Ｉ、ＣおよびＦとそれぞれ置き換え得る。本発明の化合物の同位体の他の有用な例は１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、放射線造影および／または本発明の化合物の薬物動態学的研究に有用である。引用によりその全体を本明細書に包含させるＷＯ２０１１／０４３８１６に開示されたＰＤＥ１阻害剤の同位体の製造方法を、本発明の同位体の製造に使用してよい。
【００４６】
融点は未補正であり、(ｄｅｃ)は分解を意味する。温度は摂氏度(℃)で示す；特記しない限り、操作は室温または環境温度、すなわち、１８〜２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)はシリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主構造決定的プロトンのデルタ値であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示す。シグナル形状について慣用の略語を使用する。カップリング定数(Ｊ)はＨｚで示す。マススペクトル(ＭＳ)について、同位体分裂が複数マススペクトルピークをもたらすとき、最低質量カップリング定数主要イオンを記載する。溶媒混合物組成は体積パーセントまたは体積比で示す。ＮＭＲスペクトルが複雑であるとき、構造決定的シグナルのみを記載する。
【００４７】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸アンモニウムセリウム(IV)、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ.＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
ＬｉＨＭＤＳ＝リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド、
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド、
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２(ｄｂａ)３＝トリス[ジベンジリデンアセトン]ジパラジウム(０)
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン(tetrahedrofuran)。
【００４８】
本発明の合成法を下に説明する。Ｒ基の定義は、特記しない限り、式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−Ｂの化合物のいずれかについて上記したとおりである。
【００４９】
本発明の一面において、化合物II−ＡおよびII−Ｂを、１−Ａおよび１−Ｂの化合物を、それぞれ、例えばＲ３−Ｌと、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３または炭酸セシウム中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る：
【化１７】
0005894148.tif 000018
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｘは脱離基例えばハロゲン、メシレートまたはトシレートである。〕。
【００５０】
あるいは、化合物II−ＡおよびII−Ｂを、１−Ｃおよび１−Ｄの化合物を、それぞれ例えばＲ４ＯＨと、溶媒、例えばジオキサンおよび塩基、例えば炭酸セシウム中または非希釈(neat)条件で加熱しながら反応させることにより形成し得る。
【化１８】
0005894148.tif 000019
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｘは脱離基、例えばハロゲン基である。〕。
【００５１】
化合物１−Ｃ、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)であり、Ｘがクロロ基であるものを、例えば、化合物１−Ｇと塩素化剤、例えばヘキサクロロエタンを、強塩基またはリチウム試薬、例えばＬｉＨＭＤＳの存在下に反応させることにより製造し得る。化合物１−Ｄ、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)であり、Ｘがクロロ基であるものは、例えば、化合物１−Ｈと塩素化剤、例えばＮＣＳを溶媒、例えばＣＣｌ４中で反応させることにより製造し得る。ある場合、Ｒ３は保護基、例えばパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基であり得る。この状況下では、化合物１−Ｃまたは１−Ｄと、Ｒ３としてのＰＭＢ置換基をＴＦＡ／ＴＦＭＳＡのような反応材を使用して脱保護し、１−Ｃまたは１−Ｄアナログの急速合成のために異なるＲ３−Ｌと塩基性条件反応させ得る。
【化１９】
0005894148.tif 000020
【００５２】
化合物１−Ｇおよび１−Ｈは、１−Ｉおよび１−Ｊの化合物それぞれと、例えばＲ３−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る：
【化２０】
0005894148.tif 000021
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｌは脱離基、例えばハロゲン基である。〕。
【００５３】
(１,３−場合により置換されていてよい)−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン骨格、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)である中間体２は、(１,３−場合により置換されていてよい)−ピリミジン−２,４−ジオン、例えば、中間体１と、例えば、強塩基、例えば水素化ナトリウムおよびＴｓＣＨＲ６ＮＣのような試薬、例えば、ｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドを、溶媒、例えばＴＨＦ中で反応させることにより形成し得る。あるいは、中間体１をパラ−トルエンスルホニルメチルイソシアニドと反応させてピロール環を構築し、置換基Ｒ６を後の工程で導入し得る。
【化２１】
0005894148.tif 000022
【００５４】
中間体３−Ａおよび３−Ｂを、化合物２−Ａおよび２−Ｂと例えばＲ３−Ｌを、溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３または炭酸セシウム中、室温でまたは加熱しながら反応させることにより形成し得る。
【化２２】
0005894148.tif 000023
【００５５】
Ｘがハロ、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである化合物４−Ａおよび４−Ｂを、化合物３−Ａおよび３−Ｂのハロゲン化により製造し得る。例えば、化合物４−Ａを、化合物３−Ａと、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)、ヘキサクロロエタン、Ｎ−ブロモスクシンイミド(ＮＢＳ)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)またはＩ２と、溶媒、例えばＴＨＦおよび塩基、例えばＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡまたはＢｕＬｉ中、室温または低温で反応させることにより形成し得る。化合物４−Ｂを、例えば、化合物３−Ｂと塩素化剤、例えばＮＣＳを、溶媒、例えばＣＣｌ４中で反応させることにより製造し得る。
【化２３】
0005894148.tif 000024
【００５６】
ＱがＣ(＝Ｏ)である化合物II−ＡおよびII−Ｂ、ここでは、化合物５−Ａまたは５−Ｂは、４−Ａおよび４−Ｂの化合物とそれぞれ、例えばＲ４ＯＨおよび塩基、例えば炭酸カリウム中、高温(例えば、還流)で反応させることにより製造し得る。
【化２４】
0005894148.tif 000025
【００５７】
化合物５−Ａまたは５−ＢはまたＰ２が保護基、例えばパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基である保護された中間体６−Ａまたは６−Ｂからも合成できる。脱保護後、得られた中間体７−Ａまたは７−Ｂを、Ｒ２−Ｌと溶媒、例えばＤＭＦおよび塩基、例えばＫ２ＣＯ３中、室温でまたは加熱しながら反応させて、化合物５−Ａまたは５−Ｂを得る。
【化２５】
0005894148.tif 000026
〔式中、全ての置換基は上で定義したとおりであり；Ｌは脱離基、例えばハロゲン基であり；Ｐ２は保護基、例えばパラ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)基である。〕。
【００５８】
本発明の４−チオキソ化合物、例えば、ＱがＣ(＝Ｓ)である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を、続いて、化合物５−Ａまたは５−ＢとＰ４Ｓ１０を、マイクロ波バイアル中、塩基、例えば、ピリジンの存在下、混合物を高温で、例えば、マイクロ波中、例えば、約１５０℃で加熱することにより製造し得る。それ故に、本発明は、本発明の４−チオキソ化合物、例えば、上記したＱがＣ(＝Ｓ)式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物の製造方法であって、例えば、ＱがＣ(＝Ｏ)である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物と、それぞれ、Ｐ４Ｓ１０を、塩基、例えば、ピリジンの存在下反応させ、反応混合物を高温、例えば、＞５０℃、例えば、＞１００℃、例えば、＞１５０℃に、例えば、マイクロ波中、約１５０℃に加熱することを含む、方法も提供する。
【００５９】
本発明の４−イミノ化合物、例えば、ＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ７))である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物を、続いて、４−チオキソ誘導体(すなわち、ＱがＣ(＝Ｓ)である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物)に、４−チオキソ誘導体とＮＨ２(Ｒ７)を、ＨｇＣｌ２存在下、例えば、溶媒、例えばＴＨＦ中反応させ、反応混合物を高温、例えば、マイクロ波中、例えば、約１１０℃に加熱することにより変換し得る。本発明はまた本発明の４−イミノ化合物、例えば、上記したＱがＣ(＝Ｎ(Ｒ７))である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物の製造方法であって、例えば、ＱがＣ(＝Ｓ)である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物と、それぞれ、ＮＨ２(Ｒ７)を、ＨｇＣｌ２の存在下に、例えば、溶媒、例えばＴＨＦ中、反応させ、反応混合物を、マイクロ波中、例えば、＞５０℃、例えば、＞７５℃、例えば、＞１００℃、例えば、マイクロ波中、約１１０℃に加熱することを含む、方法も提供する。
【００６０】
本発明の化合物、例えば、ＱがＣＨ２である式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂの化合物も、化合物５−Ａまたは５−Ｂと還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させることによりまた製造し得る。本発明は、それ故、本発明の化合物、例えば、ＱがＣＨ２である式Ｉの化合物の製造方法であって、化合物５−Ａまたは５−Ｂと還元剤、例えば、ジイソブチルアルミニウムハイドライド(ＤＩＢＡＬ−Ｈ)、リチウムアルミニウムハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈを反応させることを含む、方法も提供する。
【００６１】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、環状ヌクレオチド合成のインデューサー、例えばドーパミンおよび一酸化窒素(ＮＯ)の阻害またはレベル低下によるＰＤＥ１発現増加またはｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現低下の結果として、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ介在経路の混乱または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ＰＤＥ１ＢによるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解を阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させ、本発明の化合物は環状ヌクレオチド合成インデューサーの活性を増強する。
【００６２】
本発明は次の状態：
(ｉ)パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
(ii)鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および薬物依存を含む精神障害；
(iii)脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む循環器および心血管障害；
(vi)喘息、慢性閉塞性肺疾患およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む呼吸器および炎症性障害；
(ｖ)ＰＤＥ１発現細胞における低レベルのｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰ(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／または
(vi)ドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態
の１種以上の処置方法であって、有効量の本発明の化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、２.１−２.２７またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−ＡまたはVIII−Ｂの化合物のいずれかまたはそれを含む組成物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００６３】
特に好ましい態様において、本発明はナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤を唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組合せまたは共投与してもよい。それ故、本発明はさらにナルコレプシーの処置方法であって、治療有効量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式II−Ａ’またはII−Ｂ’、式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、２.１−２.２７またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−ＡまたはVIII−Ｂの化合物のいずれか；および
(ii)例えば、(ａ)中枢神経系刺激剤−アンフェタミン類およびアンフェタミン様化合物、例えば、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミンおよびペモリン；(ｂ)モダフィニル、(ｃ)抗鬱剤、例えば、三環系抗鬱剤(イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミンおよびプロトリプチリンを含む)および選択的セロトニン再取り込み阻害剤(フルオキセチンおよびセルトラリンを含む)；および／または(ｄ)ガンマヒドロキシブチレート(ＧＨＢ)から選択される、覚醒を促進するまたは睡眠を制御する化合物
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に同時に、逐次的にまたは一緒に投与することを含む、方法を提供する。他の態様において、本発明は、前記のとおりのナルコレプシーの処置または予防方法であって、該ＰＤＥ１阻害剤が医薬組成物の形態であるものを提供する。
【００６４】
他の態様において、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る状態の処置または予防方法であって、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を、それを必要とするヒトまたは動物患者に投与することを含む、方法を提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る疾患または状態は、女性性機能障害、二次的無月経(例えば、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症)、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌および甲状腺機能低下症を含むが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤を、子宮の裏層に対する効果を介して卵着床を亢進させ、妊娠に対する免疫応答または低プロゲステロン機能により流産し易い女性の妊娠の維持を助けるために使用できる。新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載のものはまた、例えば、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与して閉経後女性におけるホルモン補充療法の効果の亢進およびエストロゲン誘発子宮内膜過形成および癌腫に有用であり得る。本発明の方法はまた動物繁殖、例えば繁殖すべき非ヒト雌哺乳動物の雌の性受容性および／または発情の誘発にも有用である。
【００６５】
この態様において、本発明のＰＤＥ１阻害剤は前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤、例えばホルモン補充療法と組み合わせまたは共投与に使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
(ｉ)本発明のＰＤＥ１阻害剤および
(ii)例えば、ストロゲンおよびエストロゲンアナログ(例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル類)およびプロゲステロンおよびプロゲステロンアナログ(例えば、プロゲスチン類)から選択されるホルモン
を、それを必要とするヒトまたは動物患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を含む。
【００６６】
本発明はまた細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性の増強または亢進の方法であって、該細胞または組織を、ＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。本発明は、さらに、細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性の増強または亢進の方法であって、該細胞または組織を、ＰＤＥ１活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の遊離形態または塩形態の前記した本発明の化合物と接触させることを含む、方法を提供する。
【００６７】
本発明はまた細胞または組織におけるプロゲステロンシグナル伝達活性を亢進または増強する方法であって、該細胞または組織と、ＰＤＥ１Ｂ活性、例えば、ＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物を接触させることを含む、方法も提供する。
【００６８】
本発明はまた、処置を必要とする患者におけるＰＤＥ１関連、特にＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減し得る障害の処置方法であって、該患者にＰＤＥ１Ｂ(ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性はＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１  ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する)を阻害する有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００６９】
他の面において、本発明はまた緑内障または高眼内圧の処置方法であって、眼部に適合性の担体中の、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のホスホジエステラーゼＩ型(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法も提供する。しかしながら、本処置は全身治療を含んでもよい。全身治療は直接血流に到達できるまたは、例えば経口投与方法を含む。
【００７０】
本発明は、さらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所眼使用用医薬組成物；例えば遊離形態または眼科的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を眼科的に許容される希釈剤または担体と共に含む、眼用溶液剤、懸濁液剤、クリーム剤または軟膏を提供する。
【００７１】
場合により、本発明のＰＤＥ１阻害剤を、緑内障または高眼内圧の処置に有用な第２剤と連続的にまたは同時に投与してよい。２種の活性剤を投与するとき、各薬剤の治療有効量は単剤としての活性に必要な量より少ないことがある。従って、閾値以下の量(すなわち、単剤としての効果に必要なレベルより低い量)を治療有効と見なすことができ、また有効量とも呼ぶことができる。実際、異なる作用機構および異なる副作用プロファイルを有する複数薬剤を投与する利点は、いずれかまたは両方の薬剤の投与量および副作用の減少、ならびに単剤療法としての活性の増強または亢進であり得る。
【００７２】
本発明は、それ故に、緑内障および高眼内圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、眼内圧を低下させることが既知の薬剤の有効量、例えば、閾値以下の量を、有効量の、例えば、閾値以下の量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与し、その結果、組み合わさった眼内圧を低下させることが既知である薬剤の量および本発明のＰＤＥ１阻害剤の量が該状態の処置に有効である、方法を提供する。
【００７３】
一つの態様において、一方または両方の薬剤を眼に局所的に投与する。それ故に、本発明は、低用量の眼内圧を低下させることが既知の薬剤を、有効量の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に投与することにより、緑内障または高眼内圧の処置の副作用を軽減する方法を提供する。しかしながら、局所投与以外の方法、例えば全身的処置投与も利用してよい。
【００７４】
本発明のＰＤＥ１阻害剤と組み合わせて使用する場合により存在するさらなる１種または多種の薬剤は、例えば、典型的にプロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリン点眼または局所ベータ−ブロッカー処置、例えばチモロールの処置、ならびに全身投与される炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドを含む既存の薬剤から選択し得る。コリンエステラーゼ阻害剤、例えばフィゾスチグミンおよびエコチオパートもまた用いてよく、ピロカルピンと同等の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在使用されている薬物は、例えば、
１. 眼房水のブドウ膜強膜流出を増加させるプロスタグランジンアナログ、例えばラタノプロスト(Xalatan)、ビマトプロスト(Lumigan)およびトラボプロスト(Travatan)。ビマトプロストはまた柵状織流出も増加させる。
２. 毛様体による眼房水生成を減少させる局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばチモロール、レボブノロール(Betagan)およびベタキソロール。
３. 眼房水生成減少とブドウ膜強膜流出増加の二機構により作用するアルファ２−アドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン(Alphagan)。
４. 線維柱帯および恐らくブドウ膜強膜流出経路を介して、恐らくベータ２−アゴニスト作用により、眼房水流出を増加させる低選択性交感神経模倣剤様エピネフリンおよびジピベフリン(Propine)。
５. 毛様体筋肉収縮、線維柱帯締め付けにより作用し、眼房水流出を増加させる、縮瞳剤(副交感神経刺激剤)様ピロカルピン。
６. 毛様体の炭酸脱水酵素阻害により眼房水分泌を低下させる炭酸脱水酵素阻害剤様ドルゾラミド(Trusopt)、ブリンゾラミド(Azopt)、アセタゾラミド(Diamox)。
７. フィゾスチグミンもまた緑内障の処置および胃内容排出遅延に使用される。
【００７５】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤および(ｉ)プロスタノイド類、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロストまたはビマトプロスト；(ii)アルファアドレナリンアゴニスト、例えばブリモニジン、アプラクロニジンまたはジピベフリンおよび(iii)ムスカリンアゴニスト、例えばピロカルピンから選択される薬剤を含む、医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤を遊離形態または眼科用に許容される塩形態のビマトプロスト、アブリモニジン(abrimonidine)、ブリモニジン、チモロールまたはそれらの組み合わせと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と混合してまたは一緒に含む眼用製を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択できる。例えば、アルファアドレナリンアゴニストについて、例えば、アルファ１アドレナリン受容体に選択的なアゴニストまたはアルファ２アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、例えばブリモニジンを選択できる。ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニストについて、適当な治療適用によって、β１またはβ２またはβ３のいずれかに選択的なアンタゴニストを選択できる。また特定の受容体サブタイプ、例えばＭ１−Ｍ５に選択的なムスカリンアゴニストも選択できる。
【００７６】
本発明のＰＤＥ１阻害剤を、眼用溶液剤、クリーム剤または軟膏剤を含む眼用組成物の形で投与してよい。眼用組成物は、さらに、眼内圧低下剤を含み得る。
【００７７】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ１阻害剤を、ビマトプロスト眼用溶液、酒石酸ブリモニジン眼用溶液または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール眼用溶液であり得る閾値以下の量の眼内圧低下剤と組合せ得る。
【００７８】
上記方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が精神病、例えば、精神病性症状、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の処置に有用であることも驚くべきことに判明した。いかなる理論にも縛られることを意図しないが、定型および非定型抗精神病剤、例えばクロザピンは、主としてドーパミンＤ２受容体でそのアンタゴニスト活性を有すると考えられる。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達増強に主に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達増強により、ＰＤＥ１阻害剤は種々の脳領域、例えば側坐核ニューロンおよび前頭前皮質でＮＭＤＡ受容体機能を高めることができる。この機能の増強は、例えばＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見ることができ、例えば、キナーゼのＳｒｃおよびタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化を介して起こり得る。
【００７９】
それ故、本発明は、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病の新規処置方法であって、治療有効量の本発明の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のホスホジエステラーゼ−１(ＰＤＥ１)阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００８０】
ＰＤＥ１阻害剤は、前記の処置または予防方法において唯一の治療剤として使用してよいが、また、他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。それ故、本発明は、さらに、精神病、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害または躁病の処置方法であって、治療有効量の：
(ｉ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤；および
(ii)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗精神病剤、例えば、
定型抗精神病剤、例えば、
ブチロフェノン類、例えばハロペリドール(Haldol, Serenace)、ドロペリドール(Droleptan)；
フェノチアジン類、例えば、クロルプロマジン(Thorazine, Largactil)、フルフェナジン(Prolixin)、ペルフェナジン(Trilafon)、プロクロルペラジン(Compazine)、チオリダジン(Mellaril, Melleril)、トリフロペラジン(Stelazine)、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン(Vesprin)、レボメプロマジン(Nozinan)、プロメタジン(Phenergan)、Pimozide(Orap)；
チオキサンテン類、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール(Depixol, Fluanxol)、チオチキセン(Navane)、ズクロペンチキソール(Clopixol, Acuphase)；
非定型抗精神病剤、例えば、
クロザピン(クロザリル)、オランザピン(Zyprexa)、リスペリドン(Risperdal)、クエチアピン(Seroquel)、ジプラシドン(Geodon)、アミスルプリド(Solian)、パリペリドン(Invega)、アリピプラゾール(Abilify)、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
をそれを必要とする患者に一緒に、逐次的にまたは同時に投与することを含む、方法を提供する。
【００８１】
特定の態様において、本発明の化合物は、統合失調症の処置または予防に特に有用である。
【００８２】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、パーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００８３】
さらに別の面において、本発明は、睫毛を長くするまたは成長を促進する方法であって、有効量のプロスタグランジンアナログ、例えば、ビマトプロストを、有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と同時に、一緒にまたは逐次的に、それを必要とする患者の眼に投与することを含む、方法を提供する。
【００８４】
さらに別の面において、本発明は、外傷性脳障害の処置または予防方法であって、治療有効量の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。外傷性脳障害(ＴＢＩ)は、限局性および散在性脳傷害の両方を含む、一次的傷害ならびに二次的傷害を包含する。二次性傷害は、最初の(一次的)傷害後の炎症性応答および過程が引き起こすまたは増悪させる別々の細胞内過程(例えば、活性酸素種による毒性、グルタメート受容体の過刺激、カルシウムの過剰流入および炎症性上方制御)に起因する生物学的応答の複数の、平衡した、相互作用的および相互依存的カスケードである。異常カルシウム恒常性は、灰白質および白質両方の二次的傷害の進行に必須の要素であると考えられる。ＴＢＩのレビューについては、その全体を引用により本明細書に包含させるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163-1170参照。ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードがＴＢＩ後に下方制御され、ＰＤＥ  IV阻害剤、例えばロリプラムでの処置がｃＡＭＰレベルを上昇または回復させて、ＴＢＩ後の組織病理学的結果を改善し、炎症を低下させることを示す研究がある。本発明の化合物はｃＡＭＰおよび／またはカルシウムレベルの調節に有用なＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳障害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウム恒常性の回復により、ＴＢＩの処置に有用であると考えられる。
【００８５】
本発明はまた
(ｉ)例えば、前記のあらゆる方法でまたはあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物、
(ii)前記のあらゆる疾患または状態の処置のための本発明の化合物(医薬の製造における)の使用、
(iii)本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物および
(iv)前記のあらゆる疾患または状態の処置に使用するための、本発明の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは混合して含む、医薬組成物
も提供する。
【００８６】
それ故、本発明は、次の疾患の処置または予防のための本発明の化合物(医薬の製造のための)の使用を提供する：パーキンソン病、下肢静止不能、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠損障害、注意欠損多動障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、覚醒剤退薬および／または薬物依存；脳血管疾患、卒中、鬱血性心臓疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または女性性機能障害、運動性無月経、無排卵、閉経、閉経期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、月経周期異常、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫；および／またはＰＤＥ１発現細胞におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル(またはｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路阻害)および／またはドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性低下により特徴付けられるあらゆる疾患または状態；および／またはプロゲステロンシグナル伝達の増強により改善し得るあらゆる疾患または状態。
【００８７】
本発明はまた次のものの処置または予防のための遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物(医薬の製造のための)の使用も提供する：
ａ)緑内障または高眼内圧、
ｂ)精神病、例えば、精神病性症状により特徴付けられるあらゆる状態、例えば幻覚、偏執傾向または奇異妄想または解体した会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調症様障害、精神病性障害、妄想障害および例えば急性躁病エピソードおよび双極性障害における躁病、
ｃ)外傷性脳障害。
【００８８】
句“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”または“本発明のホスホジエステラーゼ１阻害剤”は、遊離形態または(薬学的に許容される)塩形態の、ここに開示した全ての化合物、例えば、式II、例えば、式II−Ａ’またはII−Ｂ’または式II−ＡまたはII−Ｂ、例えば、２.１−２.２７またはIII−Ａ、III−Ｂ、IV−Ａ、IV−Ｂ、Ｖ−Ａ、Ｖ−Ｂ、VI−Ａ、VI−Ｂ、VII−Ａ、VII−Ｂ、VIII−ＡまたはVIII−Ｂのいずれかの化合物を包含する。
【００８９】
用語“処置”および“処置する”は、従って疾患症状の予防および処置または改善ならびに疾患原因の処置を包含すると解釈される。
【００９０】
処置方法について、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するための治療有効量を包含することが意とされる。
【００９１】
用語“肺高血圧”は、肺動脈高血圧を包含することを意とする。
【００９２】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト(すなわち、動物)患者を含む。特定の態様において、本発明はヒトおよび非ヒトの両方を包含する。他の態様において、本発明は非ヒトを包含する。他の態様において、本用語はヒトを包含する。
【００９３】
本明細書で使用する用語“含む”は、開放末端を意図し、さらなる、記載されていない要素または方法工程を除外しない。
【００９４】
本発明の化合物は、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に特に有用である。
【００９５】
本発明の化合物は唯一の治療剤として使用してよいが、また他の活性剤と組み合わせてまたは共投与して使用してもよい。例えば、本発明の化合物はＤ１アゴニスト、例えばドーパミンの活性を亢進するため、例えば、パーキンソン病を有する患者の処置において、慣用のドーパミン作動剤、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤(カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン剤と同時に、逐次的にまたは一緒に投与してよい。加えて、本発明の新規ＰＤＥ１阻害剤、例えば、ここに記載する本発明の化合物は、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発子宮内膜過形成または癌腫の処置の効果を促進するためにエストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチン類と組み合わせて投与してもよい。
【００９６】
本発明の実施において用いる投与量は、例えば処置する特定の疾患または状態、使用する特定の本発明の化合物、投与方式および所望の治療により当然変わる。本発明の化合物は、経口、非経腸、経皮または吸入を含む任意の適当な経路で投与してよいが、好ましくは経口投与する。一般に、例えば、前記疾患の処置についての満足な結果が、約０.０１〜２.０mg／kgの程度の投与量の経口投与で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与で指示される１日投与量は、従って約０.７５〜１５０mgの範囲であり、好都合には１日１回または２〜４回の分割量でまたは徐放性形態で投与する。経口投与のための単位投与量形態は、それ故に、例えば約０.２〜７５または１５０mg、例えば約０.２または２.０〜５０、７５または１００mgの本発明の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む。
【００９７】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または添加物をおよびガレヌス分野で既知の技術を使用して製造し得る。それ故に、経口投与形態は錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁液剤などを含み得る。
【実施例】
【００９８】
種々の本発明の化合物の合成方法を下に説明する。他の本発明の化合物およびその塩類は、下に記載のものに類似の方法を使用しておよび／または詳細な記載に一般的に記載したものに類似の方法および化学分野で既知の方法により製造し得る。本発明の化合物はまたその内容を全体を本明細書に引用して包含させるＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４３７に開示された一般的または具体的合成法を使用しても製造できる。
【００９９】
実施例１
６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−１−イソブチル−３−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化２６】
0005894148.tif 000027
工程１：１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン
３−メチルウラシル(３.０ｇ、２３.８mmol)、ヨウ化イソブチル(７mL、６０mmol)および炭酸セシウム(１１.６ｇ、３５.７mmol)のＤＭＦ(３０mL)懸濁液を室温で週末の間撹拌する。溶媒真空下除去する。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで４回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、短シリカゲルカラムを通して濾過する。濾液を濃縮乾固して、生成物を灰白色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 183.1 [M+H]+。
【０１００】
工程２：１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
水素化ナトリウム(９５％、１.７４ｇ、６９mmol)を２０mLの無水ＴＨＦに懸濁し、１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(約２３mmol)およびｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド(９７％,７.０ｇ、３５mmol)の２０mLの無水ＴＨＦ中の混合物を８０分間かけて、０℃で滴下する。添加完了後混合物を室温で時間撹拌し、注意深く水で反応停止させる。混合物を５０mLの飽和ＮａＨＣＯ３で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固して、生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 222.2 [M+H]+。
【０１０１】
工程３：１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(１.８ｇ、８.３mmol)、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１.３mL、９.９mmol)および炭酸カリウム(１.７ｇ、１２mmol)の無水ＤＭＦ懸濁液を、室温で一夜撹拌する。混合物を１００mLの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、生成物を薄黄色固体として得る。MS (ESI) m/z 342.2 [M+H]+。
【０１０２】
工程４：５−クロロ−１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(１.８８ｇ、５.５mmol)およびヘキサクロロエタン(６.５ｇ、２６.５mmol)を無水ＴＨＦ(３mL)に溶解し、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(１１mL、１１mmol)を２時間かけて滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させる。混合物を冷水(１００mL)に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液を蒸発乾固して、２.５ｇの粗製の生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 376.1 [M+H]+。
【０１０３】
工程５：５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
粗製の５−クロロ−１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(２.５ｇ)をＴＦＡ(２mL)およびＴＦＭＳＡ(１.６mL)を含む５mLの塩化メチレンに溶解する。反応混合物を室温で一夜撹拌する。慣用の後処理後、得られた粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、７３０mgの生成物を灰色固体として得る。MS (ESI) m/z 256.1 [M+H]+。
【０１０４】
工程６：６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(１０３mg、０.４mmol)、１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール(９３mg、０.４８mmol)および炭酸セシウム(１９５mg、０.６mmol)の無水ＤＭＦ(３mL)懸濁液を、室温で３時間撹拌する。混合物を２０mLの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。セライトで濾過後、濾液を真空下濃縮乾固して、１６０mgの粗製の生成物を明褐色固体として得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する。MS (ESI) m/z 413.2 [M+H]+。
【０１０５】
工程７：６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−１−イソブチル−３−メチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
粗製の６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−５−クロロ−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(１２mg、０.０２９mmol)、フェノール(１４mg、０.１５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(２９mg、０.０８７mmol)をマイクロ波バイアルに仕込み、ジオキサン(０.２５mL)を添加する。バイアルを密閉し、Biotageマイクロ波装置で１５０℃で３時間加熱する。反応混合物を半分取ＨＰＬＣで精製して、８.０mgの生成物を灰白色固体として得る(純度：９７％)。MS (ESI) m/z 471.2 [M+H]+。
【０１０６】
実施例２
６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−５−(４−フルオロフェノキシ)−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化２７】
0005894148.tif 000028
この化合物の合成は実施例１に準じ、ここで、４−フルオロフェノールを工程７においてフェノールの代わりに使用する。MS (ESI) m/z 489.2 [M+H]+。
【０１０７】
実施例３
６−(４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)ベンジル)−５−(４−フルオロフェノキシ)−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化２８】
0005894148.tif 000029
この化合物の合成は実施例１に準じ、ここで、１−(４−(クロロメチル)フェニル)−１Ｈ−イミダゾールを工程６において１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代わりに添加し；そして４−フルオロフェノールを工程７においてフェノールの代わりに使用する。MS (ESI) m/z 488.2 [M+H]+。
【０１０８】
実施例４
１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化２９】
0005894148.tif 000030
工程１：１−イソブチル−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
水素化ナトリウム(９５％、１１６mg、４.６mmol)を１０mLの無水ＴＨＦに懸濁し、１−イソブチル−３−メチルピリミジン−２,４(１Ｈ,３Ｈ)−ジオン(３００mg、１.６５mmol)および１−(ｐ−トルエンスルホニル)−エチルイソシアニド(４１３mg、１.９８mmol)の５mLの無水ＴＨＦ中の混合物を１時間かけて、０℃で滴下する。添加完了後、混合物を室温で３時間撹拌し、注意深く水で反応停止させる。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下蒸発乾固し、残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、２４７mgの生成物を得る(収率：６４％)。MS (ESI) m/z 236.1 [M+H]+。
【０１０９】
工程２：１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
１−イソブチル−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(７８mg、０.３３mmol)、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(８８μL、０.６３mmol)および炭酸セシウム(３４４mg、１.０６mmol)の無水ＤＭＦ懸濁液を室温で一夜撹拌する。混合物を３０mLの水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。濾過後、濾液を減圧下濃縮する。残渣を塩基性アルミナカラムクロマトグラフィーで精製して、１１０mgの生成物を得る(収率：９３％)。MS (ESI) m/z 356.2 [M+H]+。
【０１１０】
工程３：５−クロロ−１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(１０３mg、０.２９mmol)およびヘキサクロロエタン(４００mg、１.７mmol)を無水ＴＨＦに溶解し、ＴＨＦ中１.０Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ(１.４mL、１.４mmol)を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させる。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を灰白色固体として得る(収率：６４％)。MS (ESI) m/z 390.2 [M+H]+。
【０１１１】
工程４：１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−５−フェノキシ−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
５−クロロ−１−イソブチル−６−(４−メトキシベンジル)−３,７−ジメチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン(２０mg、０.０５１mmol)をBiotageマイクロ波バイアルに仕込み、フェノール(２４mg、０.２５mmol)および炭酸セシウム(５０mg、０.１５mmol)を添加する。混合物を１６０℃でBiotageマイクロ波装置中２時間加熱し、半分取ＨＰＬＣで精製して、１７mgの純粋生成物を灰白色固体として得る。MS (ESI) m/z 448.2 [M+H]+。
【０１１２】
実施例５
１−イソブチル−３−メチル−５−フェノキシ−６−(４−(ピリジン−２−イル)ベンジル)−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化３０】
0005894148.tif 000031
この化合物の合成は実施例１に準じ、ここで、２−(４−(クロロメチル)フェニル)ピリジンを工程６において１−(４−(ブロモメチル)フェニル)−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールの代わりに添加する。MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+。
【０１１３】
実施例６
６−(４−(１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル)ベンジル)−５−(シクロペンチルオキシ)−１−イソブチル−３−メチル−１Ｈ−ピロロ[３,４−ｄ]ピリミジン−２,４(３Ｈ,６Ｈ)−ジオン
【化３１】
0005894148.tif 000032
この化合物の合成は実施例１に準じ、ここで、シクロペンタノールを工程７においてフェノールの代わりに使用する。MS (ESI) m/z 463.2 [M+H]+。
【０１１４】
実施例７
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを使用したインビトロＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ(ＰＤＥ１Ｂ)は環状グアノシン一リン酸(ｃＧＭＰ)を５’−グアノシン一リン酸(５’−ＧＭＰ)に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた修飾ｃＧＭＰ基質、例えば蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインを対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換もできる。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えば、ＩＭＡＰ(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)固定化金属親和性粒子試薬を使用して定量できる。
【０１１５】
簡単に言うと、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見られ、ｃＧＭＰ−フルオレセインには見られない遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られたＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体はｃＧＭＰ−フルオレセインと比較して大きい。大きく、ゆっくり転がる複合体に結合した小フルオロフォアは、光子が、蛍光を励起させるのに使用した光子と同じ極性を保持して発光するために、未結合フルオロフォアと区別できる。
【０１１６】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰに結合できず、それ故にほとんど蛍光極性を保持しないｃＧＭＰ−フルオレセインはＧＭＰ−フルオレセインに変換させ、それは、ＩＭＡＰに結合したとき、蛍光極性化の大きな増加を生じる(Δｍｐ)。ホスホジエステラーゼ阻害は、それ故、Δｍｐの減少として検出される。
【０１１７】
酵素アッセイ
材料：Molecular Devices(Sunnyvale, CA)から入手可能であるＩＭＡＰ試薬(反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ)以外、全ての化学物質はSigma-Aldrich(St. Louis, MO)から入手可能である。
アッセイ：３’,５’−環状−ヌクレオチド−特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ(Sigma, St. Louis, MO)を５０％グリセロールで２.５Ｕ／ｍｌに再構成する。１単位の酵素は、ｐＨ７.５で３０℃で１分間あたり１.０μmoleの３’,５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解する。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液(３０μM  ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン(Sigma P2277)、１０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７.２、１０mM  ＭｇＣｌ２、０.１％ＢＳＡ、０.０５％ＮａＮ３)に添加して、最終濃度１.２５mU／mlとする。９９μlの希釈酵素溶液を平底９６ウェルポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯに溶解した１μlの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を混合し、酵素と１０分間室温でプレインキュベートする。
【０１１８】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応を、４部の酵素と阻害剤混合物と、１部の基質溶液(０.２２５μM)を３８４ウェルマイクロタイタープレート中で合わせることにより開始させる。反応物を暗所で室温で１５分間インキュベートする。６０μlの結合試薬(１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中の１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ)を３８４ウェルプレートの各ウェルに添加することにより反応を停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートして、ＩＭＡＰ結合を完了まで進行させ、Envisionマルチモードマイクロプレートリーダー(PerkinElmer, Shelton, CT)に入れて、蛍光極性化(Δｍｐ)を測定する。
【０１１９】
Δｍｐの低下により測定したＧＭＰ濃度は、ＰＤＥ活性阻害の指標である。ＩＣ５０値を、０.００３７nM〜８０,０００nM範囲の８〜１６濃度化合物の存在下酵素活性を測定し、薬物濃度対ΔｍＰでプロットし、それにより、非線形回帰ソフトウェアを使用してＩＣ５０値を概算できる(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)。
【０１２０】
本発明の化合物を選択し、このＰＤＥ１阻害活性を示すためにアッセイで試験して、例えば、実施例１〜７の化合物は、２５μｍ未満、いくつかは１μm未満、いくつかは２００nM未満、いくつかは５０nM未満、いくつかは５nM未満のＩＣ５０を示す。
【０１２１】
実施例８
雌ラットにおける性的応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
ＰＤＥ１阻害剤の雌ラットにおけるロードシス応答に対する効果を、Mani, et al., Science (2000) 287:1053に記載のとおり測定し得る。卵巣摘出し、カニューレ処置した野生型ラットを、２μｇ  エストロゲンで刺激し、２４時間後、プロゲステロン(２μｇ)、本発明のＰＤＥ１阻害剤(０.１mg、１.０mgまたは２.５mg)またはゴマ油媒体(対照)を脳室内(ｉｃｖ)注射する。雄ラットの存在下、雌ラットのロードシス応答を試験し得る。ロードシス応答をロードシス指数(ＬＱ＝ロードシス数／１０マウント×１００)により定量する。０.１mgの本発明の化合物を投与されたエストロゲンでプライムした雌ラットのＬＱは、プロゲステロンを投与されたエストロゲンでプライムされたラットと同程度であり、媒体を投与されたエストロゲンでプライムされたラットより高い可能性がある。