(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物若しくはＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体又はこれらの医薬的に許容される塩：
【化１】
0006031719.tif 000013
式Ｉ
（式中：
Ｒ1は、水素、置換もしくは非置換のＣ1-8アルキルまたはハロゲンであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；且つ
ＸはＣＨまたはＮである）
但し、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンを除く。
【請求項２】
Ｒ1が水素、メチル、臭素または塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮであり、且つ
但し、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンを除く、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1がメチル、臭素または塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1がメチルであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が臭素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1が塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1が塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；且つ
ＸがＣＨである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が塩素であり；
ＹがＣＨであり；且つ
ＸがＣＨまたはＮである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−４−メチルキノリン−３−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；および
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
有効成分として請求項１に記載の化合物を含み、且つ医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を任意に含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が：
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−４−メチルキノリン−３−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；および
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン
から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
アルファ２受容体の活性化により緩和される状態を治療するための医薬組成物であって、少なくとも1種の式Ｉの化合物若しくはＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体又はこれらの医薬的に許容される塩を含む、前記医薬組成物：
【化２】
0006031719.tif 000014
式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、水素、置換もしくは非置換のＣ1-8アルキルまたはハロゲンであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；且つ
ＸはＣＨまたはＮである）
但し、式Ｉの化合物は、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンではない。
【請求項１３】
前記状態が、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、乾燥型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、網膜静脈閉塞、高眼圧症、緑内障、網膜色素変性症、および多発性硬化症に続発する神経炎、から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記状態が、酒さ、日焼け、乾癬、酒さ性ざ瘡、閉経に伴う顔面紅潮、精巣摘出術により生じる顔面紅潮、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、座瘡、アレルギー性皮膚炎、皮膚の発赤、顔面の毛細血管拡張症、鼻瘤、座瘡様皮疹、顔面の灼熱感または刺痛感（stinging sensation）、皮膚の紅斑、皮膚血管の拡張による皮膚機能亢進、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、軽症多形紅斑、重症多形紅斑およびまたは他の炎症性皮膚疾患から選択される皮膚の状態であるか、或いは刺激されて充血した涙ぐんだ目である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
包装材料および前記包装材料内に含まれる医薬品を含む製品であって、前記医薬品が治療的に有効であり、前記包装材料が、前記医薬品をアルファ２受容体に関連する障害を治療するために使用し得ることを示す表示を含み、および前記医薬品が、有効量の、少なくとも１種の式Ｉの化合物若しくはＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体又はこれらの医薬的に許容される塩を含む、前記製品：
【化３】
0006031719.tif 000015
式Ｉ
（式中、
Ｒ1は、水素、置換もしくは非置換のＣ1-8アルキルまたはハロゲンであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；且つ
ＸはＣＨまたはＮである）
但し、式Ｉの化合物は、Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンではない。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１１年、７月２５日に出願された、米国特許仮出願番号第６１／５１１，２９８号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、アルファ２アドレナリン作動性モジュレーターとしての、新規なＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン誘導体に関する。アルファ２アドレナリン作動性受容体は、分子的および薬理学的な方法により特徴付けられており、アルファ１Ａ、アルファ１Ｂ、アルファ２Ａ、アルファ２Ｂおよびアルファ２Ｃを含む。これらのアルファ受容体の活性化は、生理学的応答を誘起する。本発明において記載されるアドレナリン作動性モジュレーターは、アルファ２受容体を活性化し、有用な治療作用を有する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトアドレナリン作動性受容体は、アルファおよびベータアドレナリン作動性受容体の、２つの広範なクラスに分類されている、内在性膜タンパク質である。両種類とも、カテコールアミン、ノルエピネフリンおよびエピネフリンの結合時に、末梢交感神経系の作用を媒介する。ノルエピネフリンは、アドレナリン作動性神経終末により産生され、一方エピネフリンは副腎髄質により産生される。これらの化合物に対するアドレナリン作動性受容体の結合親和性は、分類の１つの根拠となっており、アルファ受容体は、エピネフリンよりも強力に、および合成化合物、イソプロテレノールよりもさらに強力に、ノルエピネフリンと結合する傾向がある。これらのホルモンの好ましい結合親和性は、ベータ受容体においては、逆になる。多くの組織において、アルファ受容体の活性化により誘導される、平滑筋収縮などの機能的応答は、ベータ受容体の結合により誘導される応答と対立する。
【０００４】
後に、アルファおよびベータ受容体間の機能的差異は、種々の動物および組織源由来のこれらの受容体の薬理学的特徴付けにより、さらに強調され、精緻化された。α1およびα2受容体間の機能的差異が認識され、これらの２つのサブタイプ間で選択的結合を示す化合物が開発されている。
【０００５】
米国特許第６，７２３，７４１号は、アルファ２アドレナリン作動性受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾールおよびベンゾチアゾールを開示している。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、アルファ２アドレナリン作動性モジュレーターとしての、新規なＮ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン誘導体に関する。これらの新規な化合物は、限定されないが以下を含む、アルファ２Ａ、２Ｂ、２Ｃの活性化により緩和される広範な状態および疾患を有する、ヒトを含む哺乳動物の治療において有用となる：緑内障、眼圧亢進、虚血性ニューロパチー、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、片頭痛、がん疼痛、背痛、過敏性腸症候群疼痛、筋肉痛、および糖尿病性神経障害に伴う疼痛、他の網膜変性状態、脳卒中、認知障害、神経精神医学的状態、薬物依存および中毒、離脱症状、強迫性障害、肥満症、インスリン抵抗性、ストレス関連状態、下痢、多尿、鼻閉、痙縮、注意欠陥障害、精神病、不安症、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、神経変性疾患疾患、網膜神経保護、皮膚状態、皮膚疾患、酒さ、日焼け、乾癬、酒さ性ざ瘡、閉経に伴う顔面紅潮、精巣摘出術により生じる顔面紅潮、アトピー性皮膚炎、光老化、脂漏性皮膚炎、座瘡、アレルギー性皮膚炎、皮膚の発赤、虫刺症による発赤およびかゆみの治療、顔面紅潮に伴う潮紅および発赤、顔面紅潮に伴う紅斑、顔面の毛細血管拡張症（既存の小血管の拡張）、鼻瘤（濾胞拡張による鼻の肥大）、酒さ鼻（red bulbous nose）、座瘡様皮疹（滲出するかまたは瘡蓋になり得る）、灼熱感または刺痛感（stinging sensation）、眼の刺激症状および充血および涙目、皮膚の紅斑、皮膚血管の拡張による皮膚機能亢進、ライエル症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、軽症多形紅斑、重症多形紅斑およびまたは他の炎症性皮膚疾患、加齢黄斑変性、滲出型黄斑変性、乾燥型黄斑変性、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、腫瘍、創傷治癒、炎症および網膜静脈閉塞の治療；緑内障、網膜色素変性症および多発性硬化症に続発する神経炎を含む状態に由来する視力喪失を有する患者における視力の強化。
【０００７】
従って一態様において、本発明は、式Ｉ： 
【化１】
0006031719.tif 000002
式Ｉ
（式中：
Ｒ1は、水素、置換もしくは非置換のＣ1-8アルキルまたはハロゲンであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
ＸはＣＨまたはＮである）
の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和化合物、結晶形態および互変異性体、またはその薬剤的に許容される塩、ならびに
化合物Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンを除く、化合物Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミンを提供する。
【０００８】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が水素、メチル、臭素または塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮであり、
化合物Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−キノリンアミンを除く、
式Ｉの化合物を提供する。
【０００９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1がメチル、臭素または塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1がメチル、臭素または塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1がメチルであり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が臭素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が塩素であり；
ＹがＣＨまたはＮであり；および
ＸがＣＨである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1は塩素であり；
ＹはＣＨであり；および
ＸはＣＨまたはＮである、
式Ｉの化合物を提供する。
【００１６】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐部分またはその組み合わせを有し、および１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、およびより好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、飽和一価の炭化水素部分を含むと定義される。アルキル部分は、所望により、アミノ基、ハロゲンにより置換され得、または１つのメチレン（−ＣＨ2−）が、カルボニル、ＮＨ、カルボキシルもしくは酸素により置換され得る。
【００１７】
本明細書で使用される「Ｈ」という用語は、水素原子を指す。
【００１８】
本明細書で使用される「Ｏ」という用語は、酸素原子を指す。
【００１９】
本明細書で使用される「Ｎ」という用語は、窒素原子を指す。
【００２０】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、式−ＮＨ2で表される基を指す。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素の原子を指す。
【００２２】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、式−Ｃ＝Ｏで表される基を指す。
【００２３】
本明細書で使用される「カルボキシル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−で表される基を指す。
【００２４】
本発明の化合物は：
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−４−メチルキノリン−３−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
４−ブロモ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−３−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−アミン；
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン；
である。
【００２５】
いくつかの式Ｉの化合物およびそれらの中間体のうちのいくつかは、それらの構造において、少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得、前記ＲおよびＳの表記は、Pure Appli. Chem. (1976), 45, 11-13に記載される規則に応じて使用される。
【００２６】
本明細書において使用される場合、「互変異性体」は、隣接する単結合および二重結合間のプロトンの移動を指す。互変異性化プロセスは可逆性である。本明細書に記載される化合物は、化合物の物理的特性内である、いかなる可能性のある互変異性化をも経ることができる：
【化２】
0006031719.tif 000003
【００２７】
「薬剤的に許容される塩」という用語は、上で特定される化合物の所望の生物活性を維持し、かつ、望まれない毒物学的な作用を最小限に示すかまたは全く示さない、塩または錯体を指す。本発明の「薬剤的に許容される塩」には、式Ｉの化合物が形成し得る、治療的に活性な、非毒性の塩基または酸の塩形態が含まれる。
【００２８】
遊離型で塩基として生じる、式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸；または、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、蟻酸等の有機酸；で処理することにより、得ることができる（Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zurich, 2002, 329-345）。
【００２９】
本発明はまた、治療的有効量の上述の化合物および薬剤的に許容される担体、希釈剤、賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。本発明において、「治療的有効量」は、化合物が有効である疾患を有する対象に投与した際、疾患の軽減、緩解、退縮をもたらす、化合物のあらゆる量である。
【００３０】
医薬担体は液体であり得、および医薬組成物は溶液の形態であり得る。薬剤的に許容される担体は固体であり得、組成物は粉末、カプセルまたは錠剤の形態であり得る。さらなる実施形態において、医薬担体はゲルであり得、組成物は、座薬またはクリームの形態であり得る。さらなる実施形態において、化合物は、薬剤的に許容される経皮パッチの一部として、調製され得る。
【００３１】
固体担体は、着香剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用し得る、１つまたは複数の物質を含み得；固体担体はまた、カプセル化材料でもあり得る。散剤において、担体は、微細に分割された有効成分との混合物中の、微細に分割された固体である。錠剤において、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と好適な割合で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、最大９９％の有効成分を含むことが好ましい。好適な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。液体担体は、溶液、懸濁液、乳濁液、シロップ剤、エリキシル剤および加圧組成物の調製において使用される。薬剤的に許容される液体担体、例えば水、有機溶媒、両方の混合物または薬剤的に許容される油または脂肪中に、有効成分を溶解または懸濁し得る。液体担体は、他の好適な医薬添加物、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、着香剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度制御剤、安定剤または、浸透圧調節剤を含み得る。
【００３２】
経口および非経口投与のための液体担体の好適な例としては、水（上述される添加物、例えばセルロース誘導体、好ましくはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液を部分的に含む）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば分別ヤシ油および落花生油）が挙げられる。非経口投与用には、担体は、油性エステル、例えばエチルオレエートおよびミリスチン酸イソプロピルでもあり得る。無菌の液体担体は、非経口投与のための無菌の液体形態組成物において有用である。加圧組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬剤的に許容される推進剤であり得る。
【００３３】
式Ｉの化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる、溶媒和物の形態であり得る。このような溶媒和化合物には、例えば水和物、アルコラート等が含まれる。
【００３４】
本発明に関して、１つまたは複数の化合物への言及は、特定の異性体型が具体的に言及されない限り、その化合物の可能性のある異性体型のそれぞれおよびその混合物を包含することが意図される。
【００３５】
本発明の化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上述の式において明確に示されてはいないが、このような形態が本発明の範囲に含まれることが意図される。
【００３６】
いずれかの所与の場合に投与される化合物の実際の量は、例えば状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般的な身体状態、状態の原因、ならびに投与経路などの関連する状況を考慮して、医師により決定され得る。
【００３７】
患者に、錠剤、液体、カプセル、粉末等のあらゆる許容可能な形態で、経口により化合物を投与するか、または他の経路が望ましいかもしくは必要である場合もある。そのような他の経路には、例外なく、経皮；非経口；皮下；鼻腔内；移植ステント経由；くも膜下腔内；硝子体内；眼、眼後部、眼前部へ局所的に；筋肉内；静脈内；および直腸内の、送達様式が含まれ得る。さらに製剤は、活性化合物の放出を所与の期間に渡って遅延させるように、または治療の過程の間の所与の時間に放出される薬剤の量を注意深く調節するように、設計され得る。
【００３８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする患者において、アルファ２Ａ、２Ｂ、２Ｃの活性化により緩和される状態を治療するための方法に関し、前記方法には、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することが含まれる。
【００３９】
本発明の別の実施形態においては、その薬剤的に許容される担体中に少なくとも１つの本発明の化合物を含む、医薬組成物を提供する。「薬剤的に許容される」という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、かつその受容者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００４０】
本発明の別の実施形態においては、包装材料および前記包装材料内に含まれる医薬品を含む製品を提供し、ここで前記医薬品は治療的に有効であり、前記包装材料は、前記医薬品をアルファ２受容体に関連する障害を治療するために使用し得ることを示す表示を含み、および前記医薬品は、有効量の、少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む。
【００４１】
個々の対象は症状の重症度において広範な差異を呈し得、および各薬剤はその独自の治療的特徴を有するため、各対象に用いられる的確な投与様式および用量は、医師の裁量にゆだねられる。
【００４２】
以下に示す合成スキームは、どのようにして本発明の化合物の調製し得るかを例示する。当業者は、式Ｉにより包含されるあらゆる本発明の化合物を合成するための以下のスキームを、日常的に改変および／または応用し得るであろう。
【００４３】
一般的スキーム
【化３】
0006031719.tif 000004
【００４４】
式Ｉの化合物の合成は、ピリジン−３−アミン誘導体から出発し、それをテトラヒドロフラン中のトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）の存在下で、チオホスゲン（ＣＳＣｌ2）で処理して、イソチオシアネート主要中間体を得た。次いでイソチオシアネートをエタン−１，２−ジアミンと反応させ、その後、メタノール中、酸化水銀で処理して、所望の式Ｉの化合物を得た。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
前述の一般的な説明および以下の詳細な説明はともに、例としてのおよび説明のためのみのものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことが理解される。本明細書において使用される場合、別途具体的に記載されない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
【００４６】
本発明の化合物のうちのいくつかは１つまたは複数の不斉中心を含み得、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在し得ることが、当業者には容易に明らかとなるであろう。別途具体的に記載されない限り、本発明の範囲には、すべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物のうちのいくつかは、薬剤的に許容される酸または塩基とともに塩を形成し得、本明細書に記載される化合物の、そのような薬剤的に許容される塩もまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本発明には、すべての薬剤的に許容される、同位体的に濃縮された化合物が含まれる。本発明のいずれの化合物も、プロチウム1Ｈ（またはＨ）の代りに重水素2Ｈ（またはＤ）、または12Ｃの代りに13Ｃ濃縮物質を使用するなどの、濃縮されたかまたは天然比率と異なる、１つまたは複数の同位体原子を含み得る。Ｎ、ＯおよびＳについて、同様の置換を用い得る。同位体の使用は、本発明の分析的および治療的態様において、補助となり得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることにより、生体内での半減期を増加させ得る。これらの化合物を、同位体的に濃縮された試薬の使用により、記載される製剤に準じて、調製することができる。
【００４８】
以下の実施例は、例証目的のみのためのものであり、いかなる様式においても、本発明を制限することを意図せず、または制限するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の精神または範囲を超えることなく、以下の実施例の変型および改変が可能であることを理解するであろう。
【００４９】
実施例において言及される化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤのバージョン１２．５により、生成された。
【００５０】
実施例において、別途指定されない限り、化合物の特徴付けは、以下の方法に従って実施される：
【００５１】
ＮＭＲスペクトルを、３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎで記録し、室温で取得する。化学シフトを、内部ＴＭＳまたは残留溶媒シグナルのいずれかを基準とする、ｐｐｍで表す。
【００５２】
合成が記載されていないすべての試薬、溶媒、触媒は、シグマアルドリッチ社（Sigma Aldrich）、フルカ社（Fluka）、ランカスター社（Lancaster）などの化学供給業者から購入したが、ＣＡＳ登録番号が記載されているいくつかの公知の反応中間体は、公知の手順に従って、社内で調製した。
【００５３】
通常は、本発明の化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００５４】
以下の略語を、実施例において使用する：
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＥｔＯＨ    エタノール
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＨ3    アンモニア
ＥｔＯＡｃ    エチルアセテート
ＴＥＡ    トリエチルアミン
ＣＳＣｌ2    チオホスゲン
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
【実施例】
【００５５】
実施例１
中間体１
１−（２−アミノエチル）−３−（キノリン−４−イル）チオ尿素
【化４】
0006031719.tif 000005
ベンゼン（１０ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ１０７−１５−３）（７０４ｍｇ、４．５当量）溶液に、ベンゼン（５ｍＬ）中の４−イソチオシアナト−キノリン（ＣＡＳ８６８１６３−４２−２）（４８０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。淡黄色固体の生成物が沈殿し、それを濾過して固体を回収し、エーテルで洗浄して、中間体１を得た。
【００５６】
実施例２
中間体２
４−クロロ−３−イソチオシアナト−１，５−ナフチリジン
【化５】
0006031719.tif 000006
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−アミン（ＣＡＳ  ９３０２７６−７３−６）（５５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（０．９５ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＣＳＣｌ2（０．２６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。セライト（２ｇ）を反応混合物に添加し、次いで濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（７：３）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体２（３６０ｍｇ）を得た。
【００５７】
実施例３
中間体３
１−（２−アミノエチル）−３−（４−クロロ−１，５−ナフチリジン−３−イル）チオ尿素
【化６】
0006031719.tif 000007
ベンゼン（１０ｍＬ）中のエタン−１，２−ジアミン（ＣＡＳ  １０７−１５−３）（０．５４ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）溶液に、ベンゼン（５ｍＬ）中の中間体２（３６０ｍｇ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ベンゼンおよび過剰なエタン−１，２−ジアミンをデカントした。生成物をエチルエーテルで洗浄し、中間体３を得た。
【００５８】
実施例４
化合物１
Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）キノリン−４−アミン
【化７】
0006031719.tif 000008
中間体１を、酸化水銀（６１８ｍｇ）とともにＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、還流温度で４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、濃縮し、５％ＮＨ3−ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の化合物１（６８ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ6）  δ：８．５４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）。
【００５９】
実施例５
化合物２
４−クロロ−Ｎ−（イミダゾリジン−２−イリデン）−１，５−ナフチリジン−３−アミン
【化８】
0006031719.tif 000009
中間体３を、酸化水銀（４２２ｍｇ）とともにＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解し、還流温度で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾液にシリカゲルを添加し、濃縮し、５％ＮＨ3−ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物２（１２０ｍｇ）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （メタノール−ｄ4）  δ：８．９０（ｄｄ、Ｊ＝４．１、１．５Ｈｚ、５Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、４Ｈ）。
【００６０】
化合物３、４、５、６および７を、対応する出発材料から出発し、化合物２について実施例５に記載される方法と類似する方法により調製した。結果を以下の表１に表示する。
【表１】
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【００６１】
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の作用強度および選択性を実証した。
【００６２】
実施例６
ＲＳＡＴ化合物スクリーニング
新規な化合物を合成し、受容体選択および増幅技術（ＲＳＡＴ）アッセイ（Messier et. al., 1995, Pharmacol. Toxicol. 76, pp. 308-311）を使用して、アルファアドレナリン作動活性について試験した。アルファ２アドレナリン作動性受容体のそれぞれを単独で発現している細胞を、種々の化合物とともに培養し、受容体に媒介される増殖応答を測定した。化合物の活性を、標準的な完全アゴニストと比較した、相対的有効性として表した（表２を参照のこと）。本発明の化合物は、アルファ２受容体を活性化する。
【００６３】
【表２】
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