(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１から１重量％の尿素を含有することを特徴とする、マラセチアによるマラセチア毛包炎の炎症に対する外用抗炎症剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、尿素を含有してなることを特徴とし、アクネ菌もしくはマラセチアに対する表皮角化細胞の自然免疫反応による炎症を阻害する効果を有する皮膚外用剤である。
【背景技術】
【０００２】
尿素は皮膚上にある天然保湿因子（ＮＭＦ成分）の一つで、角質層の水分保持能を高めると共に、角質溶解・剥離作用があると言われており、以前より化粧品、医薬部外品や医薬品等、広く使用されている（特許文献１）。抗ニキビ製剤に用いられることもあるが（特許文献２）、これまでニキビの原因菌であるアクネ菌やマラセチア毛包炎の原因菌であるマラセチアによる炎症に対する改善効果は知られていなかった。
【０００３】
ニキビは医学的には尋常性ざ瘡と呼ばれており、その炎症にはアクネ菌が関与している。また、ニキビに類似した炎症性皮膚疾患としてマラセチアによるマラセチア毛包炎が挙げられる。アクネ菌もしくはマラセチアの産生するリパーゼは皮脂を分解し、それによって発生した脂肪酸が炎症を引き起こすと言われている（非特許文献１、２）。また、近年では、アクネ菌もしくはマラセチアに対するヒトの自然免疫反応がニキビ及びマラセチア毛包炎の炎症に深く関与すると考えられている。
【０００４】
細菌であるアクネ菌をターゲットとしたニキビの治療においては抗生物質やビタミン類が、真菌であるマラセチアをターゲットとしたマラセチア毛包炎の治療においては抗真菌剤が内服や外用によって用いられている（非特許文献３、４）。しかし、自然免疫反応による炎症は、抗菌剤や抗真菌剤によって死滅させられたアクネ菌やマラセチアの菌体成分によっても惹起されるため、ニキビやマラセチア毛包炎の炎症を効果的に緩和するためには、抗炎症剤の併用が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００５−２６３６６６
【特許文献２】特表２００５−５１７６４９
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，Ｖｏｌ．１４，ＰＰ．４−１２（２００４）
【非特許文献２】Ｊ  Ｍｅｄ  Ｖｅｔ  Ｍｙｃｏｌ，Ｖｏｌ．３１，ＰＰ．７７−８５（１９９３）
【非特許文献３】佐山義克，フレグランスジャーナル，昭和６０年，第７４号，Ｐ．２１−２９
【非特許文献４】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，Ｖｏｌ．４３，ＰＰ.２８２４−２８２９（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
そこで、ニキビの原因となるアクネ菌もしくはマラセチア毛包炎の原因となるマラセチアによって誘導される炎症を制御する皮膚外用剤の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題の解決に向けた鋭意研究の結果、尿素がアクネ菌もしくはマラセチアに対するヒト表皮角化細胞の自然免疫反応抑制効果を有することを見出した。さらに、尿素を含有した皮膚外用剤はニキビ及びマラセチア毛包炎における炎症の改善効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
本発明で使用する尿素には特に限定はなく、ハンドクリーム、ローション等の化粧品、医薬部外品や医薬品の皮膚外用剤、あるいは入浴剤等に配合されている、化学合成により得た尿素、尿から濃縮精製した尿素等、いずれも好適に用いることができる。
【００１０】
本発明における尿素の皮膚外用剤への配合量は、好ましくは０．１〜２０重量％である。０．１重量％未満では十分な効果を得にくく、２０重量％を超えると効果の増強は小さく、また不経済である。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤には、その効果を損なわない範囲内で、通常の抗菌剤に用いられる成分である油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、金属石鹸、防腐剤、香料、保湿剤、粉体、紫外線吸収剤、増粘剤、色素、酸化防止剤、美白剤、キレート剤等の成分を配合することもできる。
【００１２】
本発明において、尿素は、化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれにも用いることができ、その剤型としては、例えば、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、エアゾール剤、エッセンス、パック、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、軟膏等が挙げられる。
【発明の効果】
【００１３】
尿素は、アクネ菌もしくはマラセチアに対するヒト表皮角化細胞の自然免疫反応を抑制した。また、尿素を含有する皮膚外用剤は、ニキビ及びマラセチア毛包炎における炎症に対して優れた改善効果を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
次に本発明を詳細に説明するため、実施例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
処方例１  化粧水
成分                                                            配合量（部）
１．尿素                                                        １．０
２．１，３−ブチレングリコール                                  ８．０
３．グリセリン                                                  ２．０
４．キサンタンガム                                              ０．０２
５．リン酸二水素ナトリウム                                      ０．０６４
６．リン酸水素二ナトリウム                                      １．３５
７．エタノール                                                  ５．０
８．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）              ０．１
１０．香料                                                        ０．１
１１．精製水にて全量を１００とする                                            
［製造方法］成分１〜６及び１１と、成分７〜１０とをそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。
【００１６】
比較例１  従来の化粧水
処方例１において、成分１を精製水１．０部に置き換えたものを従来の化粧水とした。
【００１７】
処方例２  クリーム
成分                                                            配合量（部）
１．尿素                                                        ５．０
２．スクワラン                                                  ６．０
３．オリーブ油                                                  ３．０
４．ステアリン酸                                                ２．０
５．ミツロウ                                                    ２．０
６．ミリスチン酸オクチルドデシル                                ３．５
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）            ３．０
８．ベヘニルアルコール                                          １．５
９．モノステアリン酸グリセリン                                  ２．５
１０．香料                                                        ０．１
１１．１，３−ブチレングリコール                                  ８．５
１２．パラオキシ安息香酸エチル                                    ０．０５
１３．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．２
１４．水酸化ナトリウム                                            ０．１７
１５．リン酸二水素カリウム                                        ０．６８
１６．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜９を加熱溶解して混合した後、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１１〜１６を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃にて成分１０を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００１８】
比較例２  従来のクリーム
処方例２において、成分１を精製水５．０部に置き換えたものを従来のクリームとした。
【００１９】
処方例３  乳液
成分                                                            配合量（部）
１．尿素                                                        ３．０
２．スクワラン                                                  ５．０
３．オリーブ油                                                  ５．０
４．ホホバ油                                                    ５．０
５．セタノール                                                  １．５
６．モノステアリン酸グリセリン                                  ２．０
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）            ３．０
８．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（２０Ｅ．Ｏ．）  ２．０
９．香料                                                        ０．１
１０．プロピレングリコール                                        １．０
１１．グリセリン                                                  ２．０
１２．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．２
１３．ホウ酸ナトリウム十水和物                                    １．０
１４．塩酸                                                        ０．１７
１５．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１０〜１５を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃にて成分９を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００２０】
処方例４  ゲル剤
成分                                                            配合量（部）
１．尿素                                                        ２．０
２．エタノール                                                  ５．０
３．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．１
４．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（６０Ｅ．Ｏ．）              ０．１
５．香料                                                        ０．１
６．１，３−ブチレングリコール                                  ５．０
７．グリセリン                                                  ５．０
８．キサンタンガム                                              ０．１
９．カルボキシビニルポリマー                                    ０．２
１０．水酸化カリウム                                              ０．２
１１．トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン                      ０．８
１２．塩酸                                                        ０．１２
１３．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分２〜５と、成分１及び６〜１３とをそれぞれ均一に溶解し、両者を混合して製品とする。
【００２１】
処方例５  パック
成分                                                            配合量（部）
１．尿素                                                        ３．０
２．ポリビニルアルコール                                      １２．０
３．エタノール                                                  ５．０
４．１，３−ブチレングリコール                                  ８．０
５．パラオキシ安息香酸メチル                                    ０．２
６．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（２０Ｅ．Ｏ．）              ０．５
７．クエン酸                                                    ０．１
８．クエン酸ナトリウム                                          ０．３
９．香料                                                        ０．１
１０．リン酸二水素カリウム                                        ０．０９
１１．リン酸水素二ナトリウム                                      ０．０９
１２．精製水にて全量を１００とする
［製造方法］成分１〜１２を均一に溶解し製品とする。
【実施例２】
【００２２】
実験例１  尿素によるヒト表皮角化細胞の自然免疫反応抑制試験
アクネ菌としては、Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ  ＪＣＭ６４２５を用いた。変法ＧＡＭカンテン培地（日水製薬）を用いて３７℃、２日間嫌気培養した後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に濁度1．０（６６０ｎｍ）となるように分散し、試験菌液とした。マラセチアとしては、Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ  ｆｕｒｆｕｒ  ＮＢＲＣ  ０６５６を用いた。Ｌｅｅｍｉｎｇ＆Ｎｏｔｍａｎ  ａｇａｒ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ，Ｖｏｌ．２５，ＰＰ．２０１７−２０１９，１９８７）を用いて３２℃、２日間培養した後、ＰＢＳに濁度1．０（６６０ｎｍ）となるように分散し、試験菌液とした。新生児包皮由来ヒト表皮角化細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、１２ウェルプレート中でＨＫＧＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を所定量添加した１５４Ｓ  ｍｅｄｉｕｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）７００μＬを用い、３７℃５％ＣＯ２条件下で培養し、被覆率６０％で試験に供した。前培養に用いた培地を除去した後、培地５６０μＬ、１０重量％の尿素（和光純薬）を含有する培地７０μＬ、試験菌液７０μＬを添加し、３７℃５％ＣＯ２条件下で３時間培養した。Ｔｒｉｚｏｌ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いたｍＲＮＡ抽出、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｔｗｏ−ｓｔｅｐ  ｑＲＴ−ＰＣＲ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いた逆転写反応を行った後、Ｓｔｅｐ  Ｏｎｅ  Ｐｌｕｓ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて炎症性サイトカインＩＬ−８の発現量を測定した（Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，Ｖｏｌ．３６，ＰＰ．２１３−２２３，２００９）。データは、尿素を添加しなかった場合（アクネ菌のみ添加した場合）におけるＩＬ−８の発現量を１００とした場合の比率（％）として求めた。
【００２３】
アクネ菌を試験菌とした場合における結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
0005840437.tif 000002
【００２５】
上記の表１から、尿素を添加した場合、ヒト表皮角化細胞のアクネ菌に対する自然免疫反応が抑制されていることが明らかである。
【００２６】
マラセチアを試験菌とした場合における結果を表２に示す。
【００２７】
【表２】
0005840437.tif 000003
【００２８】
上記の表２から、尿素を添加した場合、ヒト表皮角化細胞のマラセチアに対する自然免疫反応が抑制されていることが明らかである。
【００２９】
実験例２  使用試験１
処方例１及び比較例１の従来の化粧水を用いて、顔面にニキビを有する成人３０名（男性１５名、女性１５名）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。被験者の半数が処方例１、残りの半数が比較例１を使用した。使用後、アンケート調査によりニキビにおける炎症の改善について判定した。その結果、尿素を含有してなることを特徴とする皮膚外用剤は、ニキビにおける炎症に対して優れた改善効果を示した（表３）。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００３０】
【表３】
0005840437.tif 000004
【００３１】
実験例３  使用試験２
処方例２及び比較例２の従来のクリームを用いて、体部にマラセチア毛包炎を有する成人３０名（男性１５名、女性１５名）を対象に１ヶ月間の使用試験を行った。被験者の半数が処方例２、残りの半数が比較例２を使用した。使用後、アンケート調査によりマラセチア毛包炎における炎症の改善について判定した。その結果、尿素を含有してなることを特徴とする皮膚外用剤は、マラセチア毛包炎における炎症に対して優れた改善効果を示した（表４）。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００３２】
【表４】
0005840437.tif 000005
【００３３】
処方例３〜５で得られた化粧品、医薬品についても同様に使用試験を行った結果、いずれもニキビ及びマラセチア毛包炎における炎症に対して優れた改善効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の尿素を含有してなることを特徴とする皮膚外用剤は、ニキビ及びマラセチア毛包炎における炎症の改善を目的とする化粧品、医薬部外品、医薬品に利用可能である。