(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形態の、式ＩＩ
【化１】
0005989993.tif 000063
［式中、
（ｉ）Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））またはＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈであるか、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、３ないし６員環を形成するか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５は、
−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレンであり；
Ｅは、アリーレンであり；
Ｆは、
アリール、
ヘテロアリール、
ハロまたは
ハロＣ１−４アルキルであり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上の
ハロ、
Ｃ１−４アルキルまたは
ハロＣ１−４アルキル
で置換されていてよく；
（ｖｉ）Ｒ６は、
アリールであり、
ここで、該アリールは、所望により１個以上の、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）ｎ＝０であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される化合物。
【請求項２】
遊離形または塩形態の、式Ｉ
【化２】
0005989993.tif 000064
［式中、
（ｉ）Ｑが、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））またはＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ２−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｉｖ）Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、そしてＲ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキルであるか；
または、
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し；
（ｖ）Ｒ５が、
式Ｉのピラゾロ部分上の窒素１つに結合し、式Ａ
【化３】
0005989993.tif 000065
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、そしてＲ１０は、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。〕
で示される部分であり；
（ｖｉ）Ｒ６は、
アリールであり、
ここで、該アリールは、所望により１個以上の、ハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく；
（ｖｉｉ）ｎ＝０であり；
（ｖｉｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−７シクロアルキルである。］
で示される、化合物。
【請求項３】
Ｒ６が１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいフェニルである、請求項１に記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項４】
Ｌが−Ｎ（Ｈ）−である、請求項３記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項５】
ＱがＣ（＝Ｓ）である、請求項３または４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項６】
ＱがＣ（＝Ｎ（Ｒ２０））である、請求項３または４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項７】
ＱがＣＨ２である、請求項３または４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレン、Ｅがフェニレン、Ｆが１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルで置換されていてよいヘテロアリールである、請求項３−７いずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項９】
Ｆが６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イルから選択される、請求項８記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレン、Ｅがフェニレン、ＦがハロＣ１−４アルキルである、請求項３−７いずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレン、Ｅがフェニレン、Ｆがピリジルである、請求項３−７いずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が−Ｄ−Ｅ−Ｆであり、Ｄがメチレン、Ｅがフェニレン、Ｆがアリール、ヘテロアリール、ハロであり、ここで、Ｄ、ＥおよびＦは独立して１個以上のハロ、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルで置換されていてよい、請求項３−７いずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が１個以上のハロ、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいフェニルである、請求項２に記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１４】
Ｌが−Ｎ（Ｈ）−である、請求項１３記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１５】
ＱがＣ（＝Ｓ）である、請求項１３または１４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１６】
ＱがＣ（＝Ｎ（Ｒ２０））である、請求項１３または１４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１７】
ＱがＣＨ２である、請求項１３または１４記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素１つに結合し、式Ａ
【化４】
0005989993.tif 000066
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、そしてＲ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。〕
で示される部分である、請求項１３−１７のいずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項１９】
Ｒ５が、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素１つに結合し、式Ａ
【化５】
0005989993.tif 000067
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｃであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、そしてＲ１０は、Ｃ１−４ハロアルキルである。〕
で示される部分である、請求項１３−１７のいずれか一項記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２０】
以下：
【化６】
0005989993.tif 000068
の何れかから選択される、請求項１または２記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２１】
以下：
【化７】
0005989993.tif 000069
の何れかから選択される、遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２２】
以下：
【化８】
0005989993.tif 000070
で示される、請求項１または２記載の遊離形または塩形態の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化９】
0005989993.tif 000071
の何れかから選択される、請求項１または２記載の遊離形または塩形態の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００８年１２月６日出願の、米国仮特許出願第６１／１２０，４４１号に基づく優先権を主張し、その内容は、引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【０００２】
技術分野
本発明は、所望により置換されていてよい４，５，７，８−テトラヒドロ−（所望により、４−チオキソまたは４−イミノ）−（１Ｈまたは２Ｈ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジンまたは４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−（所望により、４−チオキソまたは４−イミノ）−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン化合物、好ましくは下記の式Ｉの化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物に関する。特に興味深いのは、例えば、パーキンソン病、鬱病、ナルコレプシー、および例えば統合失調症における認知機能の損傷のようなドーパミンＤ１受容体の細胞内経路の障害、または増強したプロゲステロン−シグナル伝達経路を介して改善され得る障害、例えば女性性機能障害を伴う疾患の処置において、ホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）の阻害剤として有用な新規の化合物である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）の１１ファミリーが同定されているが、ファミリーＩのＰＤＥであるＣａ２＋−カルモジュリン−依存性ホスホジエステラーゼ（ＣａＭ−ＰＤＥ）のみが、カルシウムおよび環状ヌクレオチド（例えば、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）シグナル伝達経路の両方を仲介することが示されている。３個の既知のＣａＭ−ＰＤＥ遺伝子であるＰＤＥ１Ａ、ＰＤＥ１Ｂ、およびＰＤＥ１Ｃは全て、中枢神経系組織で発現される。ＰＤＥ１Ａは脳全体で発現され、海馬のＣＡ１からＣＡ３層および小脳で高レベルであり、線条体で低レベルである。ＰＤＥ１Ａはまた、肺および心臓でも発現される。ＰＤＥ１Ｂは、主に線条体、歯状回、嗅索、および小脳で発現され、その発現は、高レベルのドーパミン作動性神経支配を有する脳領域と相関する。ＰＤＥ１Ｂは主に中枢神経系で発現されるが、心臓においても検出され得る。ＰＤＥ１Ｃは主に嗅上皮、小脳顆粒細胞および線条体で発現される。ＰＤＥ１Ｃはまた、心臓および血管平滑筋でも発現される。
【０００４】
環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼは、これらの環状ヌクレオチドをそれぞれの不活性な５’−モノホスフェート（５’ＡＭＰおよび５’ＧＭＰ）に加水分解することにより、細胞内ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達を下方制御する。ＣａＭ−ＰＤＥは、特に基底核または線条体として公知の脳領域内での脳細胞におけるシグナル伝達の仲介に重要な役割を果たす。例えば、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体活性化および／またはドーパミンＤ２受容体活性化は、増大した細胞内カルシウム濃度をもたらし、カルモジュリン依存性キナーゼＩＩ（ＣａＭＫＩＩ）およびカルシニューリンのようなエフェクターの活性化ならびにＣａＭ−ＰＤＥの活性化をもたらし、結果として減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。一方、ドーパミンＤ１受容体活性化は、ヌクレオチドシクラーゼの活性化をもたらし、結果として増加したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰをもたらす。これらの環状ヌクレオチドは、次に、ＤＡＲＰＰ−３２（ドーパミンおよびｃＡＭＰにより調節されるホスホタンパク質）およびｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質（ＣＲＥＢ）のような下流のシグナル伝達経路要素をリン酸化する、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ；ｃＡＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）および／またはタンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ；ｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼ）を活性化する。リン酸化ＤＡＲＰＰ−３２は、次に、リン酸化タンパク質−１（ＰＰ−１）の活性を阻害し、それによりプロゲステロン受容体（ＰＲ）のような基質タンパク質のリン酸化状態を増大させ、生理的応答の減少をもたらす。げっ歯動物での実験は、ドーパミンＤ１またはプロゲステロン受容体の活性化を介するｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ合成の低下が、いくつかのげっ歯動物における交尾受容性と関係する脊柱前弯応答（lordosis response）を含む、種々の生理的応答と関係するプロゲステロンシグナル伝達を増強することを示唆している。引用によりその内容が本明細書中に包含されるMani, et al., Science (2000) 287: 1053を参照。
【０００５】
ＣａＭ−ＰＤＥは、故に、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、ＤＡＲＰＰ−３２、およびエンドルフィン細胞内シグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、基底核（線条体）におけるドーパミンにより調節されたシグナル伝達経路および他の細胞内シグナル伝達経路に影響を与え得る。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）活性、特にホスホジエステラーゼ１（ＰＤＥ１）活性は、脳組織内で自発運動および学習および記憶の調節因子として機能する。ＰＤＥ１は、ドーパミンＤ１受容体、ドーパミンＤ２受容体、一酸化窒素、ノルアドレナリン、ニューロテンシン、ＣＣＫ、ＶＩＰ、セロトニン、グルタミン酸（例えば、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体）、ＧＡＢＡ、アセチルコリン、アデノシン（例えば、Ａ２Ａ受容体）、カンナビノイド受容体、ナトリウム利尿ペプチド（例えば、ＡＮＰ、ＢＮＰ、ＣＮＰ）、エンドルフィン細胞内シグナル伝達経路およびプロゲステロンシグナル伝達経路を含むが、これらに限定されない、好ましくは神経系における細胞内シグナル伝達経路の調節のための治療標的である。例えば、ＰＤＥ１Ｂの阻害は、分解からｃＧＭＰおよびｃＡＭＰを保護することによりドーパミンＤ１アゴニスト作用を増強するように作用し、同様にＰＤＥ１活性を阻害することによりドーパミンＤ２受容体シグナル伝達経路を阻害するはずである。細胞内カルシウムレベルの慢性的上昇は、多くの障害、特にアルツハイマー、パーキンソン病およびハンチントン病のような神経変性疾患、ならびに卒中および心筋梗塞をもたらす循環系の障害における細胞死と関係がある。故に、ＰＤＥ１阻害剤は、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、鬱病、ナルコレプシーおよび認知障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患において有用な可能性がある。ＰＤＥ１阻害剤はまた、女性性機能障害のようなプロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る疾患においても有用である。
【０００７】
故に、ＰＤＥ１活性、とりわけＰＤＥ１Ａおよび／またはＰＤＥ１Ｂ活性を選択的に阻害する化合物が必要とされる。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明は、遊離形または塩形態の、所望により置換されていてよい４，５，７，８−テトラヒドロ−（所望により、４−チオキソまたは４−イミノ）−（１Ｈまたは２Ｈ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジンまたは４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン化合物、例えば、（１または２および／または３および／または５）−置換４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン、４，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン、４，５，７，８−テトラヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イミン、７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−チオンまたは７，８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−チオン化合物、例えば、式ＩＩ：
【化１】
0005989993.tif 000002
［式中、
（ｉ）Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））またはＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
【０００９】
（ｉｖ）Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、
Ｈであるか、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）（例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２はＨであり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。）、
アリール、
ヘテロアリール、
（所望によりヘテロ）アリールアルコキシ、
（所望によりヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか、または
Ｒ２およびＲ３は、一体となって、３ないし６員環を形成するか；
または
Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００１０】
（ｖ）Ｒ５は、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ：
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、
Ｈ、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、
ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、
−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、
−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または
所望によりＮまたはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上の
ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
Ｃ１−４アルコキシ、または
Ｃ１−４アルキル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）で置換されていてよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上のハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）であるか、
またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、
またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。〕であるか；または
【００１１】
ｂ）例えば、ハロＣ１−４アルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式ＩＩのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化２】
0005989993.tif 000003
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてよく、
好ましくは、Ｒ１０は、所望により上記の置換基で置換されていてよい（例えば、所望によりハロまたはアルキルで置換されていてよい）フェニル、ピリジル、ピペリジニルまたはピロイジニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００１２】
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
【００１３】
（ｖｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシ、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであるか、またはＲ１３またはＲ１４は、Ｒ２またはＲ４と架橋形成してよい。）であり；
（ｉｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）であり、
（ｘ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール（例えば、フェニル）、または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により、１個以上の、
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリール、または
Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく；
（ｘｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−７シクロアルキルであり、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式Ｉ：
【化３】
0005989993.tif 000004
［式中、
（ｉ）Ｑが、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））またはＣＨ２であり；
（ｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ２−であり；
（ｉｉｉ）Ｒ１が、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり；
（ｉｖ）Ｒ４が、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、そしてＲ２およびＲ３が、独立して、Ｈ、または所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）｛例えば、Ｒ２およびＲ３が、両方ともメチルであるか、またはＲ２がＨであり、Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。｝、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールアルコキシ、または（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−６アルキルであるか；
または、
Ｒ２が、Ｈであり、Ｒ３およびＲ４が一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成し、
（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である。）；
【００１５】
（ｖ）Ｒ５が、
ａ）−Ｄ−Ｅ−Ｆ
〔式中、
Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イレン）であり；
Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）であり；
Ｆは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または所望によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、またはモルホリニル）であり；
ここで、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、かつ所望により、１個以上の、
ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、
ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてよく、
例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、
またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、
またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。〕であるか；または
【００１６】
ｂ）例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルであるか；または
ｃ）式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化４】
0005989993.tif 000005
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルである。
ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００１７】
（ｖｉ）Ｒ６は、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり；
【００１８】
（ｖｉｉ）ｎ＝０または１であり；
（ｖｉｉｉ）ｎ＝１のとき、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシまたは（所望により、ヘテロ）アリールＣ１−４アルキルであり；
（ｉｘ）Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）であり、
（ｘ）Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
（ｘｉ）Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはアリール（例えば、フェニル）であり、
ここで、該アリールは、所望により、１個以上の、ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、またはヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）で置換されていてよく；
（ｘｉｉ）Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）またはＣ３−７シクロアルキルであり、
（ｘｉｉｉ）Ｒ２１はＣ１−６アルキルである。］
で示される化合物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、遊離形または塩形態の、以下の式Ｉの化合物を提供する：
１．１  式Ｉ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））またはＣＨ２である。）；
１．２  式Ｉまたは１．１（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）；
１．３  式Ｉまたは１．１（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））である。）；
１．４  式Ｉまたは１．１（式中、Ｑは、ＣＨ２；
１．５  式Ｉ、または１．１−１．４の何れか（式中、Ｌは、単結合、−Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ２−である。）；
１．６  式１．５（式中、Ｌは単結合である。）；
１．７  式１．５（式中、Ｌは、−Ｎ（Ｈ）−である。）；
１．８  式１．５（式中、Ｌは、−ＣＨ２−である。）；
１．９  式Ｉ、または１．１−１．８の何れか（式中、Ｒ１は、ＨまたはＣ１−４アルキル（例えば、メチル）である。）；
１．１０  式１．９（式中、Ｒ１は、Ｈである。）；
１．１１  式１．９（式中、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）である。）；
１．１２  式Ｉ、または１．１−１．１１の何れか（式中、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、イソプロピル）であり、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈまたは所望によりハロもしくはヒドロキシで置換されていてよいＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）｛例えば、Ｒ２およびＲ３は、両方ともメチルであるか、またはＲ２は、Ｈであり、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピルまたはヒドロキシエチルである。｝、アリール、ヘテロアリール、（所望によりヘテロ）アリールアルコキシ、または（所望によりヘテロ）アリールＣ１−６アルキルである。）；
【００２０】
１．１３  式１．１２（式中、Ｒ２またはＲ３は、ＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。）；
１．１４  式１．１２（式中、Ｒ２またはＲ３はＨである。）；
１．１５  式１．１２（式中、Ｒ２またはＲ３は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である。）；
１．１６  式１．１２（式中、Ｒ２またはＲ３はメチルである。）；
１．１７  式１．１２（式中、Ｒ２またはＲ３はイソプロピルである。）；
１．１８  式Ｉ、または１．１−１．１１の何れか（式中、Ｒ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４は、一体となって、ジ−、トリ−またはテトラメチレン架橋を形成する（好ましくは、Ｒ３およびＲ４がｃｉｓ配置であるとき、例えばＲ３およびＲ４を有する炭素が、それぞれＲおよびＳ配置である）。）；
１．１９  式Ｉまたは１．１−１．１８の何れか（式中、Ｒ５は、−Ｄ−Ｅ−Ｆである。）；
１．２０  式１．１９（式中、Ｄは、Ｃ１−４アルキレン（例えば、メチレン、エチレンまたはプロプ−２−イン−１−イネン）である。）；
１．２１  式１．２０（式中、Ｄはメチレンである。）；
１．２２  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、単結合、Ｃ２−４アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−）、アリーレン（例えば、フェニレン）またはヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
１．２３  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、アリーレン（例えば、フェニレン）である。）；
１．２４  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、フェニレンである。）；
１．２５  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
【００２１】
１．２６  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、フェニレンであり、Ｆは、パラ置換されている。）；
１．２７  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、ヘテロアリーレン（例えば、ピリジレン）である。）；
１．２８  式１．１９−１．２１の何れか（式中、Ｅは、単結合である。）；
１．２９  式１．１９−１．２８の何れか（式中、Ｆは、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ジアゾリル、トリアゾリル、例えば、ピリド−２−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル）、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１、または所望によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルまたはモルホリニル）である。）；
１．３０  式１．２９（式中、Ｆは、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）である。）；
１．３１  式１．２９（式中、Ｆは、トリフルオロメチルである。）；
１．３２  式１．２９（式中、Ｆは、ハロ（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ）である。）；
１．３３  式１．２９（式中、Ｆは、Ｃｌである。）；
１．３４  式１．２９（式中、Ｆは、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−２−イル）である。）；
１．３５  式１．２９（式中、Ｆは、ピリジルである。）；
１．３６  式１．２９（式中、Ｆは、ピリド−２−イルである。）；
１．３７  式１．２９（式中、Ｆは、または所望によりＮもしくはＯからなる群から選択される少なくとも１個の原子を含んでいてよいＣ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、モルホリニル）である。）；
【００２２】
１．３８  式１．２９（式中、Ｆは、シクロヘキシルである。）；
１．３９  式１．２９（式中、Ｆは、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−３−イル）である。）；
１．４０  式１．２９（式中、Ｆは、シクロペンチルである。）；
１．４１  式１．２９（式中、Ｆは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルである。）；
１．４２  式１．２９（式中、Ｆは、アリール（例えば、フェニル）である。）；
１．４３  式１．２９（式中、Ｆは、フェニルである。）；
１．４４  式１．２９（式中、Ｆは、４−クロロフェニルである。）；
１．４５  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１（ここで、Ｒ２１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）である。）である。）；
１．４６  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＯＨまたは−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
１．４７  式１．１９−１．４６の何れか（式中、Ｄ、ＥおよびＦは、独立して、１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換されていてよく、例えば、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、１個以上の、ハロで置換されたピリジル（例えば、６−フルオロピリド−２−イル、５−フルオロピリド−２−イル、６−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−２−イル、４−フルオロピリド−２−イル、４，６−ジクロロピリド−２−イル）、ハロＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）またはＣ１−４アルキルで置換されたピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）であるか、またはＦは、アリール、例えば、１個以上のハロで置換されたフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）であるか、またはＦは、所望によりＣ１−６アルキルで置換されていてよいＣ３−７ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル）、例えば、１−メチルピロリジン−３−イルである。）；
【００２３】
１．４８  式１．４７（式中、Ｆは、１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）、ハロＣ１−４アルキル（例えば、トリフルオロメチル）で置換される。）；
１．４９  式１．４７（式中、Ｆは、６−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．５０  式１．４７（式中、Ｆは、３−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．５１  式１．４７（式中、Ｆは、４−フルオロピリド２−イルである。）；
１．５２  式１．４７（式中、Ｆは、５−フルオロピリド−２−イルである。）；
１．５３  式１．４７（式中、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、所望により１個以上のハロＣ１−４アルキルで置換されていてよいピリジル（例えば、５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）である。）；
１．５４  式１．４７（式中、Ｆは、５−トリフルオロメチルピリド−２−イルである。）；
１．５５  式１．４７（式中、Ｆは、ヘテロアリール、例えば、所望により１個以上のＣ１−４アルキルで置換されていてよいピリジル（例えば、５−メチルピリド−２−イル）である。）；
１．５６  式１．４７（式中、Ｆは、５−メチルピリド−２−イルである。）；
１．５７  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５はメチルである。）；
１．５８  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５はトリフルオロメチルである。）；
１．５９  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５は−ＯＨである。）；
１．６０  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５は−ＯＣ１−４アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。）；
１．６１  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１５であり、Ｒ１５は−ＣＨ３である。）；
１．６２  式１．２９（式中、Ｆは、−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）である。）；
１．６３  式Ｉまたは１．１−１．１８の何れか（式中、Ｒ５は、例えば、ハロアルキルで置換された、置換ヘテロアリールアルキルである。）；
【００２４】
１．６４  式Ｉまたは１．１−１．１８の何れか（式中、Ｒ５は、式Ｉのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化５】
0005989993.tif 000006
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、ヘテロアリールカルボニル、またはアルコキシカルボニルである。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕で示される部分である。）；
【００２５】
１．６５  式１．６４（式中、Ｒ５は、例えば、ハロアルキルでパラ置換した、置換ヘテロアリールメチルである。）；
１．６６  式１．６４（式中、Ｒ５は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈであり、Ｒ１０はフェニルである。）で示される部分である。）；
１．６７  式１．６４（式中、Ｒ５は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２はＨであり、Ｒ１０は、ピリジルまたはチアジアゾリルである。）で示される部分である。）；
１．６８  式１．６４（式中、Ｒ５は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり、Ｒ１０はハロアルキルである。）で示される部分である。）；
１．６９  式１．６４（式中、Ｒ５は、式Ａ（ここで、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈであり、Ｒ１０は、アルキルスルホニルである。）で示される部分である。）；
１．７０  式Ｉまたは１．１−１．６９の何れか（式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）、アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）（式中、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよい。）である。）；
【００２６】
１．７１  式１．７０（式中、Ｒ６は、Ｈである。）；
１．７２  式１．７０（式中、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキルである。）；
１．７３  式１．７０（式中、Ｒ６は、Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）である。）；
１．７４  式１．７０（式中、Ｒ６は、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシまたはＣ１−６アルコキシで置換されていてよいアリール（例えば、フェニル）である。）；
１．７５  式１．７０（式中、Ｒ６は、フルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）またはヒドロキシフェニル（例えば、４−ヒドロキシフェニル）である。）；
１．７６  式Ｉまたは１．１−１．７５の何れか（式中、ｎ＝０である。）；
１．７７  式Ｉまたは１．１−１．７５の何れか（式中、ｎ＝１である。）；
１．７８  式１．７７（式中、ｎ＝１であり、Ａは、−Ｃ（Ｒ１３Ｒ１４）−（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈであるか、またはＣ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、（所望によりヘテロ）アリールＣ１−４アルコキシまたは（所望によりヘテロ）アリールＣ１−４アルキルである。）である。）；
【００２７】
１．７９  化合物が以下からなる群から選択される、上記の式の何れか：
【化６】
0005989993.tif 000007
【化７】
0005989993.tif 000008
【００２８】
１．８０  上記の式の何れか（化合物は、ホスホジエステラーゼにより仲介される（例えば、ＰＤＥ１により、とりわけＰＤＥ１Ｂにより仲介される）ｃＧＭＰの加水分解を、例えば、実施例１２に記載の通り、固定化金属親和性粒子試薬ＰＤＥアッセイにおいて、例えば１μＭ未満、好ましくは５００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０で阻害する。）。
【００２９】
一態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、上記の式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６が、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）であるか、
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、かつ所望により、１個以上のハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである。）
または、Ｌが、単結合または−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６が、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである。）
そして、残りの置換基が、上記の式ＩまたはＩＩ、または式１．１−１．８０の何れかに定義の通りである、
化合物を提供する。
【００３０】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式ＩＩの化合物であって、
式中、
（ｉ）Ｒ５が、式ＩＩのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化８】
0005989993.tif 000009
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてよい。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３１】
（ｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−または−ＣＨ２−であるとき、Ｒ６が、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）であり、
ここで、該アリールおよびヘテロアリールは、独立して、かつ所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであるか；
または、Ｌが、単結合または−ＣＨ２−であるとき、Ｒ６が、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルであり、
そして、残りの置換基が、上記の式ＩＩで定義の通りである、
化合物を提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式ＩＩの化合物であって、
式中：
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｓ）−であり；
（ｉｉ）Ｒ５が、式ＩＩのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化９】
0005989993.tif 000010
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてよい。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３３】
（ｉｉｉ）Ｌが、単結合、−Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６が、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、ピリド−４−イル）、
アリールＣ１−４アルキル（例えば、ベンジル）であるか、
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである。）
または、Ｌが、単結合または−ＣＨ２−であるとき、
Ｒ６が、
アリールアミノ（例えば、フェニルアミノ）、
ヘテロアリールアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアリールアミノ、
Ｎ−アリール−Ｎ−（アリールＣ１−４アルキル）アミノ（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（１，１’−ビフェン−４−イルメチル）アミノ）、または
−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であり、
（ここで、該アリールまたはヘテロアリールは、所望により１個以上の、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、例えば、Ｒ６は、４−ヒドロキシフェニルまたは４−フルオロフェニルである。）
そして、残りの置換基が、上記の式ＩＩに定義の通りである、
化合物を提供する。
【００３４】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式ＩＩの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｓ）−であり；
（ｉｉ）Ｌが単結合であり；
（ｉｉｉ）Ｒ５が、式ＩＩのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化１０】
0005989993.tif 000011
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
ハロゲン、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル）、
アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、
ヘテロアリールカルボニル、または
アルコキシカルボニルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてよい。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３５】
（ｉｖ）Ｒ６が、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であって、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
Ｃ３−８シクロアルキル、
ヘテロＣ３−８シクロアルキル、
アリール（例えば、フェニル）または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが、所望により、１個以上の、
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリール、または
Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
そして、残りの置換基が、上記の式ＩＩで定義の通りである、
化合物を提供する。
【００３６】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、式ＩまたはＩＩの化合物であって、式中、
（ｉ）Ｑが、−Ｃ（＝Ｓ）−であり；
（ｉｉ）Ｌが単結合であり；
（ｉｉｉ）Ｒ５が、式ＩまたはＩＩのピラゾロ部分上の窒素の１つに結合し、式Ａ
【化１１】
0005989993.tif 000012
〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、ＮまたはＣであり、そしてＲ８、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、Ｈまたはハロゲン（例えば、ＣｌまたはＦ）であり、そしてＲ１０は、
Ｃ３−７シクロアルキル、
ヘテロＣ３−７シクロアルキル（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、
アリール（例えば、フェニル）、
ヘテロアリール（例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１，２，３−チアジアゾール−４−イル））、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルであり；
ここで、該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルは、独立して、かつ所望により、１個以上の、ハロ（例えば、ＦまたはＣｌ）、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、−ＳＨで置換されていてよい。ただし、Ｘ、ＹまたはＺが窒素であるとき、Ｒ８、Ｒ９またはＲ１０は、それぞれ存在しない。〕
で示される部分であり；
【００３７】
（ｉｖ）Ｒ６が、−Ｎ（Ｒ１８）（Ｒ１９）であって、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、
Ｈ、
Ｃ１−４アルキル、
アリール（例えば、フェニル）または
ヘテロアリールであり、
ここで、該アリールまたはヘテロアリールが、所望により、１個以上の、
ハロ（例えば、フルオロフェニル、例えば、４−フルオロフェニル）、
ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシフェニル、例えば、４−ヒドロキシフェニルまたは２−ヒドロキシフェニル）、
Ｃ１−６アルキル、
ハロＣ１−６アルキル、
Ｃ１−６アルコキシ、
アリール、
ヘテロアリール、または
Ｃ３−８シクロアルキルで置換されていてよく、
そして、残りの置換基が、上記の式ＩＩで定義の通りである、
化合物を提供する。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または塩形態の、以下の何れかから選択される化合物を提供する：
【化１２】
0005989993.tif 000013
【００３９】
他に具体的に記載がないか、または文脈から明らかでないとき、本明細書中、下記の用語は、以下の意味を有する：
（ａ）本明細書で用いる“アルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは１ないし６個の炭素原子を有する炭化水素部分であって、直鎖または分枝鎖であってよく、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで、一、二または三置換されていてよい。
【００４０】
（ｂ）本明細書で用いる“シクロアルキル”は、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族性炭化水素部分であって、そして所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。該シクロアルキルは、所望により、Ｎ、Ｏおよび／またはＳから選択される１個以上の原子を含んでいてよく、該シクロアルキルはまた、ヘテロシクロアルキルであってよい。
【００４１】
（ｃ）“ヘテロシクロアルキル”は、他に特記しない限り、飽和または不飽和の、好ましくは飽和の、好ましくは３ないし９個の炭素原子を含み、それらの少なくとも数個が、非芳香族性単もしくは二環式、または架橋環状構造を形成する、非芳香族炭化水素部分（ここで、少なくとも１個の炭素原子は、Ｎ、ＯまたはＳで置換される。）であって、該ヘテロシクロアルキルは、所望により、例えばハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ヒドロキシ、またはカルボキシで置換されていてよい。
【００４２】
（ｄ）本明細書で用いる“アリール”は、単もしくは二環式芳香族炭化水素、好ましくはフェニルであり、所望により、例えばアルキル（例えば、メチル）、ハロゲン（例えば、クロロまたはフルオロ）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ヒドロキシ、カルボキシ、またはさらにアリールもしくはヘテロアリール（例えば、ビフェニルまたはピリジルフェニル）で置換されていてよい。
【００４３】
（ｅ）本明細書で用いる“ヘテロアリール”は、芳香族部分（ここで、芳香環を構成する原子の１個以上が、炭素ではなく硫黄または窒素であり、例えばピリジルまたはチアジアゾリルである。）であり、それは、所望により、例えばアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシまたはカルボキシで置換されていてよい。
【００４４】
（ｆ）式中、Ｅはフェニレンであって、番号付けは以下の通りである：
【化１３】
0005989993.tif 000014
【００４５】
（ｇ）置換基末端が“ｅｎｅ”、例えばアルキレン、フェニレンまたはアリールアルキレンであるとき、該置換基は、架橋を意味するか、または２個の他の置換基と結合していることを意味する。故に、メチレンは、−ＣＨ２−であることを意図し、フェニレンは、−Ｃ６Ｈ４−であることを意図し、そしてアリールアルキレンは、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−であることを意図する。
【００４６】
（ｈ）本発明の化合物は、以下の通りに番号付けされる。
【化１４】
0005989993.tif 000015
【００４７】
本明細書に記載の何れかの化合物を包含する本発明の化合物、例えば、所望により置換されていてよい４，５，７，８−テトラヒドロ−（所望により、４−チオキソまたは４−イミノ）−（１Ｈまたは２Ｈ）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジンまたは４，５，７，８，９−ペンタヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン化合物、例えば、（１または２および／または３および／または５）−置換４，５，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン、４，５，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン、４，５，７，８−テトラヒドロ−（１Ｈまたは２Ｈ）−ピリミド［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イミン、７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−チオンまたは７，８−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（５Ｈ）−チオン化合物、例えば、本明細書に記載の式Ｉの化合物、例えば、式１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物は、遊離形または塩形態で、例えば酸付加塩として存在していてよい。本明細書中、他に特記しない限り、“本発明の化合物”のような語句は、全ての形態の、例えば遊離形または酸付加塩形態の化合物、または該化合物が酸性置換基を含むとき、塩基付加塩形態の化合物を包含すると理解されるべきである。本発明の化合物は、医薬としての使用を意図され、故に、薬学的に許容される塩が好ましい。薬学的使用に適さない塩類は、例えば、遊離形の本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の単離または精製に有用であり得て、そのためそれらも包含される。
【００４８】
本発明の化合物は、いくつかの場合に、プロドラッグ形態で存在していてもよい。プロドラッグ形態は、体内で本発明の化合物に変換される化合物である。例えば、本発明の化合物がヒドロキシまたはカルボキシ置換基を含むとき、これらの置換基は、生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステルを形成し得る。本明細書で用いる通り、“生理学的に加水分解性の、かつ許容されるエステル”は、生理学的条件下で加水分解されて、投与されるべき用量でそれ自体生理学的に許容される酸（ヒドロキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）またはアルコール（カルボキシ置換基を有する本発明の化合物の場合）を産生する本発明の化合物のエステルを意味する。故に、本発明の化合物がヒドロキシ基を含むとき、例えば化合物−ＯＨであるとき、かかる化合物のアシルエステルプロドラッグ、すなわち、化合物−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキルは、体内で加水分解されて、一方で、生理学的に加水分解性のアルコール（化合物−ＯＨ）を、他方で酸（例えば、ＨＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル）を形成し得る。あるいは、本発明の化合物がカルボン酸を含むとき、例えば化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨであるとき、かかる化合物の酸エステルプロドラッグである化合物−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、加水分解されて、化合物−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＨＯ−Ｃ１−４アルキルを形成し得る。故に、明らかである通り、該用語は慣用の薬学的プロドラッグ形態を包含する。
【００４９】
本発明はまた、本発明の化合物の製造方法、および下記の疾患および障害の処置（とりわけ、例えばパーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、ＡＤＨＤ、下肢静止不能症候群、鬱病、統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、ならびに女性性機能障害のようなプロゲステロン−シグナル伝達経路の増強を介して軽減され得る疾患、または精神病もしくは緑内障のような疾患または障害のような、低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる疾患の処置）のための本発明の化合物の使用方法を提供する。このリストは、包括的であることを意図せず、以下に記載の他の疾患および障害を包含し得る。
【００５０】
別の態様において、本発明はさらに、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物を、薬学的に許容される担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００５１】
本発明の詳しい説明
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書に記載および例示の方法を用いて、それと同様の方法により、また化学分野で公知の方法により製造され得る。かかる方法には、下記の方法が包含されるが、これらに限定されない。これらの方法のための出発物質が市販されていないとき、それらは、化学分野から選択される方法により、公知の化合物の合成法と同様または類似の技術を用いて製造され得る。種々の出発物質および／または本発明の化合物は、ＷＯ２００６／１３３２６１およびＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７０５５１に記載の方法を用いて製造され得る。本明細書中に引用される全ての文献は、参照によりその内容を本明細書中に包含される。
【００５２】
本発明の化合物は、それらのエナンチオマー、ジアステレオ異性体およびラセミ体、ならびにそれらの多形体である水和物、溶媒和物および複合体を包含する。本発明の範囲内のいくつかの個々の化合物は、二重結合を包含し得る。本発明において二重結合の記載は、二重結合のＥおよびＺ異性体の両方を包含することを意味する。さらに、本発明の範囲内のいくつかの化合物は、１個以上の不斉中心を含み得る。本発明は、光学的に純粋な立体異性体の何れかならびに立体異性体の何れかの組合せの使用を包含する。
【００５３】
本発明の化合物は、それらの安定および不安定同位体を包含することも意図される。安定同位体は、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて１個のさらなる中性子を含む非放射性同位体である。かかる同位体を含む化合物の活性は保持され得て、かつかかる化合物は、非同位性類似体の薬物動態を測定するのにも有用であり得ることが予期される。例えば、本発明の化合物のある位置の水素原子は、重水素（非放射性の安定同位体）で置換され得る。公知の安定同位体の例には、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。あるいは、豊富な同種の核種（すなわち、元素）に比べて複数のさらなる中性子を含む放射性同位体である不安定同位体、例えば、１２３Ｉ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、１１Ｃ、１８Ｆは、対応する豊富な種のＩ、ＣおよびＦと置換できる。本発明の化合物の有用な同位体の別の例は、１１Ｃ同位体である。これらの放射性同位体は、本発明の化合物の放射性イメージングおよび／または薬物動態学的研究に有用である。
【００５４】
融点は補正されておらず、（ｄｅｃ）は分解を示す。温度は、摂氏（℃）で示し；他に特記しない限り、操作は、室温または環境温度、すなわち１８−２５℃の範囲の温度で行う。クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味し；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレート上で行う。ＮＭＲデータは、主要構造プロトンのデルタ値であり、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示す。シグナル形について常套の略語を用いる。結合定数（Ｊ）は、Ｈｚで示す。質量スペクトル（ＭＳ）について、同位体分裂により複数の質量スペクトルピークが得られるとき、最低質量の主要イオンを分子について報告する。溶媒混合組成は、容量パーセントまたは容量比として示される。ＮＭＲスペクトルが複雑なとき、特徴的シグナルのみを記載する。
【００５５】
用語および略語：
ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＢｕｔＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、
ＣＡＮ＝硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム、
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルｆｏｒアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、
ｅｑｕｉｖ．＝当量、
ｈ＝時間、
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＯＨ＝メタノール、
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム、
ＮＨ４ＯＨ＝水酸化アンモニウム、
Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス［ジベンジリデンアセトン］ジパラジウム（０）
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル、
ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン、
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＦＭＳＡ＝トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００５６】
本発明の合成方法を以下に説明する。Ｒ基の意味は、他に特記しない限り、上記の式ＩまたはＩＩに記載の通りである。
【００５７】
本発明の一局面において、式ＩＩｂの中間体化合物は、式ＩＩａの化合物は、ジカルボン酸、無水酢酸および酢酸混合物と、加熱しながら約３時間反応させて、次いで冷却することにより合成され得る：
【化１５】
0005989993.tif 000016
（式中、Ｒ１はメチルである。）。
【００５８】
中間体ＩＩｃは、例えば、化合物ＩＩｂを、例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物と、また時には少量の水と、加熱しながら約４時間反応させて、次いで冷却することにより製造され得る。
【化１６】
0005989993.tif 000017
【００５９】
中間体ＩＩｄは、化合物ＩＩｃを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｐ１−Ｌ、およびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて形成され得る：
【化１７】
0005989993.tif 000018
（式中、Ｐ１は、保護基［例えば、ｐ−メトキシベンジル基（ＰＭＢ）］であり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）。
【００６０】
中間体ＩＩｅは、化合物ＩＩｄを、メタノールのような溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、約４時間還流して反応させて、次いで冷却して製造され得る：
【化１８】
0005989993.tif 000019
【００６１】
中間体ＩＩｆは、化合物ＩＩｃを、メトキシエタノールのような溶媒中、ヒドラジンまたはヒドラジン水和物と、約３０分間還流して反応させ、次いで冷却して合成され得る：
【化１９】
0005989993.tif 000020
【００６２】
中間体ＩＩｇ（式中、Ｌは、−ＮＨ−であり、Ｒ６は、例えば、アリール基である。）は、化合物ＩＩｅを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、アリールイソチオシアネートまたはイソシアネートと、１１０℃で約２日間加熱しながら反応させて、次いで冷却して合成され得る：
【化２０】
0005989993.tif 000021
【００６３】
中間体ＩＩｈは、化合物ＩＩｇから適当な方法で保護基Ｐ１を除去することにより合成され得る。例えば、Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基であるとき、それは、室温でＡｌＣｌ３を用いてか、または加熱条件下でＴＦＡを用いて除去され得る。
【化２１】
0005989993.tif 000022
【００６４】
中間体ＩＩｈもまた、同様の方法を用いて化合物ＩＩｆから直接製造され得るが、収率は比較的低い。
【化２２】
0005989993.tif 000023
【００６５】
中間体ＩＩ−Ｉは、例えば、化合物ＩＩｈを、例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物と反応させて、製造され得る。反応を、大気圧下、約２日間還流するか、または密封バイアル中、約１０分間、マイクロ波で１５０〜２００℃で加熱して行い得る。
【化２３】
0005989993.tif 000024
【００６６】
中間体ＩＩＪは、化合物ＩＩ−Ｉを、ＤＭＦのような溶媒中、アミノアルコールと反応させて、製造され得る。反応は、一晩加熱し、次いで冷却され得る。反応混合物は、クロマトグラフィーにより精製されて、化合物ＩＩＪが得られる：
【化２４】
0005989993.tif 000025
（式中、全ての置換基は、式ＩまたはＩＩにて上記に定義の通りである。）
例えば、アミノアルコールは、１−アミノ−２−シクロペンタノールであり得る。
【化２５】
0005989993.tif 000026
【００６７】
中間体ＩＩＫは、化合物ＩＩＪを、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＳＯＣｌ２のような脱水剤／ハロゲン化剤と、室温で一晩、または３５℃で数時間加熱して反応させて、次いで冷却して形成され、結晶化合物（ＩＩＫ）が得られ得る。
【化２６】
0005989993.tif 000027
【００６８】
例えば：
【化２７】
0005989993.tif 000028
【００６９】
化合物ＩａおよびＩｂは、化合物ＩＩｋを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ５−Ｘ、およびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて、形成され得る。
【化２８】
0005989993.tif 000029
【００７０】
例えば：
【化２９】
0005989993.tif 000030
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）。
【００７１】
Ｒ５はまた、例えば、Ｐ１保護工程で切断されない限り、上記の方法と同様にしてＩＩｇをＲ５−Ｘと反応させてより早く組み込まれ、化合物ＩａおよびＩｂを形成し得る
【００７２】
第三の合成経路はまた、化合物Ｉａの製造のために開発されている。
【００７３】
中間体ＩＶａは、例えば、化合物ＩＩｅをＰＯＣｌ３およびＤＭＦと反応させて、形成され得る：
【化３０】
0005989993.tif 000031
（式中、Ｒ１は、上記に定義の通りであり、例えばメチル基である。）。
【００７４】
中間体ＩＶｂは、化合物ＩＶａを、例えば、ＤＭＦのような溶媒中、Ｒ５−Ｘ、およびＫ２ＣＯ３のような塩基と、室温で、または加熱しながら反応させて、形成され得る。
【化３１】
0005989993.tif 000032
【００７５】
中間体ＩＶｃは、適当な方法で保護基Ｐ１を除去することにより、化合物ＩＶｂから合成され得る。例えば、Ｐ１がＰＭＢ基であるとき、それは、ＣＡＮまたはＴＦＡ／ＴＦＭＳＡで、室温にて除去され得る。
【化３２】
0005989993.tif 000033
【００７６】
中間体ＩＶｄは、化合物ＩＶｃを、例えば、ＰＯＣｌ３のような塩素化化合物と、約２日間還流するか、または、密封バイアル中、約１０分間、マイクロ波で１５０〜２００℃で加熱して反応させて、次いで冷却して製造され得る。
【化３３】
0005989993.tif 000034
【００７７】
中間体ＩＶｅは、化合物ＩＶｄを、ＤＭＦのような溶媒中、塩基性条件下で、アミノアルコールと一晩加熱しながら反応させて、次いで冷却して形成され得る。
【化３４】
0005989993.tif 000035
【００７８】
あるいは、中間体ＩＶｅは、化合物ＩＶｃを、ＤＢＵのような塩基の存在下、アミノアルコールおよびＢＯＰのようなカップリング剤と、反応させて、直接合成され得る：
【化３５】
0005989993.tif 000036
【化３６】
0005989993.tif 000037
（式中、全ての置換基は、上記の式ＩまたはＩＩに定義の通りである。）。
【００７９】
化合物ＩＶｆは、化合物ＩＶｅを、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２のような溶媒中、ＳＯＣｌ２のような脱水剤／ハロゲン化剤と、室温で一晩、または３５℃で数時間加熱しながら反応させて、次いで冷却して形成され得る。
【化３７】
0005989993.tif 000038
【００８０】
例えば：
【化３８】
0005989993.tif 000039
【００８１】
化合物ＩＶｇは、化合物ＩＶｆを、ＴＨＦのような溶媒中、低温で、例えば、ヘキサクロロエタンのようなハロゲン化剤、およびＬｉＨＭＤＳのような塩基と反応させることにより形成され得る。
【化３９】
0005989993.tif 000040
【００８２】
例えば：
【化４０】
0005989993.tif 000041
【００８３】
化合物Ｉａは、化合物ＩＶｇを、例えば、アミンと加熱しながら反応させて、形成され得る。Ｒ６−ＬＨは、アリールアミンであり、触媒は、反応の促進に必要とされ得るか、またはＬｉＨＭＤＳのような強塩基が、反応の促進に用いられ得る。
【化４１】
0005989993.tif 000042
【００８４】
例えば、式ＩＶｇの化合物を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のような触媒の存在下、ジオキサンのような溶媒中、アニリンと、１００℃で一晩反応させて、化合物Ｉａを得る。
【化４２】
0005989993.tif 000043
【００８５】
化合物Ｉａ（式中、Ｌ＝ＣＨ２である。）は、引用によりその内容を本明細書中に包含させる米国特許公開番号第２００８／０１８８４９２号（または、ＷＯ２００６／１３３２６１）の実施例３に記載の一般的合成方法を用いて製造され得る。例えば、Ｌが、−ＣＨ２−であり、Ｒ６が、アリールである（例えば、−Ｌ−Ｒ６はベンジルである。）とき、化合物は、例えば、４−フェニルベンズアルデヒドを、６−ヒドラジニル−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと反応させて、６−（２−（ビフェニル−４−イルメチレン）ヒドラジニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−メチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを製造することにより製造され得る。次いで、得られた化合物を、ＤＭＦおよびＢｕｔＯＨのような溶媒中、例えば、ピペリジンの存在下、２−フェニルアセトアルデヒドと、高温で、例えば、４０−４５℃で反応させて、３−ベンジル−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを得て、次いでそれを硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムト反応させて、３−ベンジル−２−（ビフェニル−４−イルメチル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４，６（５Ｈ，７Ｈ）−ジオンを得る：
【化４３】
0005989993.tif 000044
【００８６】
次いで、この得られたジオン化合物を、ＤＢＵのような塩基の存在下、アミノアルコールおよびＢＯＰのようなカップリング剤と反応させて、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｌは、−ＣＨ２−であり、Ｒ６は、フェニルであり、そしてＲ５は、フェニル−４−イルメチルである。）を得る。あるいは、Ｒ５が、ピリジル−フェニル−メチルであるとき、４−ピリジルベンズアルデヒドを４−フェニルベンズアルデヒドの代わりに用い得る。
【００８７】
本発明の化合物（式中、ＱはＣＨ２である。）は、化合物（Ｉａ）を還元剤、例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＬＡＨ、好ましくはＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて、製造され得る。
【化４４】
0005989993.tif 000045
【００８８】
本発明の化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）は、化合物（Ｉａ）を、塩基、例えば、ピリジンの存在下で、Ｐ４Ｓ１０と反応させて、製造され得る。
【化４５】
0005989993.tif 000046
【００８９】
本発明の化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０）である）は、化合物（Ｉ）−Ｂを、ＨｇＣｌ２の存在下、加熱しながら、ＮＨ２（Ｒ２０）と反応させて、製造され得る。
【化４６】
0005989993.tif 000047
【００９０】
故に、本発明の別の局面において、本発明は、例えば、化合物１−Ａを、ＤＭＦのような溶媒中、Ｋ２ＣＯ３のような塩基の存在下、室温で、または加熱しながら、例えば、Ｒ５−Ｘと反応させることを含む、式Ｉの化合物の製造方法を提供する：
【化４７】
0005989993.tif 000048
（式中、全ての置換基は、上記に定義の通りであり；Ｘは、ハロゲン、メシレートまたはトシレートのような脱離基である。）。
【００９１】
本発明のチオン化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｓ）である。）または（Ｉ）−Ｂは、化合物（Ｉａ）を、マイクロ波バイアル中、塩基、例えば、ピリジンの存在下で、Ｐ４Ｓ１０と、混合物を、例えば、マイクロ波中、高温に、例えば、約１５０℃に加熱しながら反応させることにより、製造され得る。
【化４８】
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【００９２】
本発明のイミン化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの化合物（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｎ（Ｒ２０））である。）または（Ｉ）−Ｃは、次に、チオン誘導体｛すなわち、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、Ｘ（＝Ｓ）である。）または（Ｉ）−Ｂ｝を、ＨｇＣｌ２の存在下、例えば、ＴＨＦのような溶媒中、ＮＨ２（Ｒ２０）と、該混合物を高温に、例えば、マイクロ波中、例えば、約１１０℃に加熱しながら反応させることにより、該チオン誘導体から変換され得る。
【化４９】
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【００９３】
本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑは、ＣＨ２である。）または化合物（Ｉ）−Ｄはまた、ケトン誘導体、例えば、式Ｉ（式中、Ｑは、Ｃ（＝Ｏ）である。）または化合物（Ｉ）−Ａを、還元剤、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、ＤＩＢＡＬ−Ｈと反応させて製造され得る。
【化５０】
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【００９４】
本発明の化合物の使用方法
本発明の化合物は、例えば、ドーパミンおよび一酸化窒素（ＮＯ）のような環状ヌクレオチド合成の誘導因子の阻害または低下レベルにより増大したＰＤＥ１発現または減少したｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ発現がもたらされるような、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ仲介経路の崩壊または損傷により特徴付けられる疾患の処置に有用である。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの分解をＰＤＥ１Ｂにより阻止することにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内レベルが増大するため、本発明の化合物は、環状ヌクレオチド合成誘導物質の活性を増強する。
【００９５】
本発明は、以下の状態：
（ｉ）パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害を含む神経変性疾患；
（ｉｉ）鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、例えばナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止、および薬物中毒を含む精神障害；
（ｉｉｉ）脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および性機能障害を含む、循環器および心血管障害；
（ｉｖ）喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患を含む、呼吸器および炎症性障害；
（ｖ）ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または
（ｖｉ）低下したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態、
の１種以上の処置方法であって、有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態、またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかに記載の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む方法を提供する。別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式ＩＩの化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、上記の状態の処置方法を提供する。
【００９６】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、ナルコレプシーの処置または予防方法を提供する。この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として用いられてよく、別の活性剤と併用または共投与して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、
（ｉ）本発明のＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかの化合物、および
（ｉｉ）例えば、（ａ）中枢神経系刺激剤−アンフェタミンおよびアンフェタミン様化合物、例えばメチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、メタンフェタミン、およびペモリン；（ｂ）モダフィニル、（ｃ）抗鬱剤、例えば三環系薬（イミプラミン、デシプラミン、クロミプラミン、およびプロトリプチリンを含む）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチンおよびセルトラリンを含む）；および／または、（ｄ）ガンマヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）から選択される、覚醒を促進するか、または睡眠を調節する化合物
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、ナルコレプシーの処置法をさらに含む。さらに別の態様において、上記のナルコレプシーの処置または予防方法は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の上記の式ＩＩの化合物を、単一の治療剤として、または別の活性剤と併用投与または共投与することを含む。
【００９７】
別の態様において、本発明は、有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかに記載の化合物を、それを必要とするヒト患者または動物に投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により軽減され得る状態の処置または予防方法をさらに提供する。本発明はまた、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の処置方法も提供する。プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る疾患または状態には、女性性機能障害、続発性無月経（例えば、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症）、月経前緊張症、早産、不妊症、例えば反復流産による不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、自己免疫疾患、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、および甲状腺機能低下症が含まれるが、これらに限定されない。例えば、プロゲステロンシグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、子宮粘膜への影響を介して卵の着床を促進するため、および妊娠に対する免疫反応または低プロゲステロン機能により流産しやすい女性における妊娠の維持を補助するために用いられ得る。例えば本明細書に記載の新規のＰＤＥ１阻害剤はまた、例えば、閉経後の女性、ならびにエストロゲン誘導性子宮内膜増殖症および癌腫において、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用して投与されて、ホルモン補充療法の効果を増強するのにも有用であり得る。本発明の方法はまた、家畜動物に、例えば、飼育された非ヒトメス哺乳動物に性的受容性（sexual receptivity）および／または発情を誘発するのに有用である。
【００９８】
この態様において、ＰＤＥ１阻害剤は、単一の治療剤として上記の処置または予防方法に用いられてよく、他の活性剤と組み合わせて、または共投与して、例えばホルモン補充療法と併用して用いられてもよい。故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、
（ｉ）ＰＤＥ１阻害剤、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかに記載の化合物、および
（ｉｉ）例えば、エストロゲンおよびエストロゲン類似体（例えば、エストラジオール、エストリオール、エストラジオールエステル）、ならびにプロゲステロンおよびプロゲステロン類似体（例えば、プロゲスチン）から選択される、ホルモン
を、それを必要とするヒト患者または動物に同時、逐次または共投与することを含む、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る障害の処置方法をさらに含む。別の態様において、本発明は、ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物である、上記の方法を提供する。
【００９９】
本発明はまた、細胞または組織をＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の本発明の化合物、例えば式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかと接触させることを含む、該細胞または組織におけるドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。本発明はさらに、細胞または組織をＰＤＥ１活性、例えばＰＤＥ１ＡまたはＰＤＥ１Ｂ活性の阻害に十分な量の、遊離形または塩形態の上記の式ＩＩの化合物と接触させることを含む、該細胞または組織におけるプドーパミンＤ１細胞内シグナル伝達活性を増強または促進する方法も提供する。
【０１００】
本発明はまた、ＰＤＥ１関連障害、とりわけＰＤＥ１Ｂ関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法であって、ＰＤＥ１Ｂを阻害する（ここで、ＰＤＥ１Ｂ活性は、ＤＡＲＰＰ−３２および／またはＧｌｕＲ１ ＡＭＰＡ受容体のリン酸化を調節する。）本発明の化合物、例えば、式Ｉまたは１．１−１．８０の何れかの化合物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。同様に、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の式ＩＩの化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＰＤＥ１−関連、とりわけＰＤＥ１Ｂ−関連障害、ドーパミンＤ１受容体細胞内シグナル伝達経路障害、またはプロゲステロンシグナル伝達経路の増強により軽減され得る障害の処置方法を提供する。
【０１０１】
別の局面において、本発明はまた、眼科適合性の担体中、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ タイプＩ（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者の眼に局所投与することを含む、緑内障または高眼圧の処置方法を提供する。しかしながら、該処置は、別法として全身的治療を含み得る。全身的治療には、例えば、血流に直接達し得る処置、または経口投与方法が含まれる。
【０１０２】
本発明はさらに、ＰＤＥ１阻害剤を含む局所的眼科使用のための医薬組成物；例えば、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤を、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは共同して含む、点眼剤、懸濁液、クリームまたは軟膏、を提供する。
【０１０３】
所望により、ＰＤＥ１阻害剤は、緑内障または高眼圧の処置に有用な第二の薬剤と連続してまたは同時に投与され得る。２個の活性剤が投与されるとき、治療的有効量の各薬剤は、単剤としての活性に必要とされる量以下であり得る。従って、閾値以下の量（すなわち、単剤としての効果に必要なレベル以下の量）が、治療的に有効であると考えられ、また、それを有効量と呼ぶこともあり得る。実際、異なる作用機序および異なる副作用プロファイルを有する異なる薬剤を投与することの利点は、何れかまたは両方の薬剤の投与量および副作用を低下させ、ならびに単剤療法としてそれらの活性を増強または促進し得る。
【０１０４】
故に、本発明は、緑内障および高眼圧から選択される状態の処置方法であって、それを必要とする患者に、組合せ剤中、眼圧を低下させることが公知の薬剤の量およびＰＤＥ１阻害剤の量は、該状態の処置に有効であるように、有効量の、例えば、眼圧を低下させることが公知の薬剤の閾値以下の量を、例えば、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、有効量の本発明のＰＤＥ１阻害剤の閾値以下の量と、併用、同時または連続投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
一態様において、薬剤の一方または両方を眼へ局所的に投与する。故に、本発明は、眼圧を低下させることが公知の薬剤の低用量を、有効量のＰＤＥ１阻害剤と併用、同時または連続投与することにより、緑内障または高眼圧の処置の副作用を低減する方法を提供する。しかしながら、全身的治療投与のような局所投与以外の方法も利用可能である。
【０１０６】
ＰＤＥ１阻害剤と併用するための任意のさらなる１個または複数の薬剤は、例えば、一般的に、プロスタグランジン、ピロカルピン、エピネフリンの注入、または例えばチモロールでの局所ベータ−ブロッカー処置、ならびに炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミドの阻害剤の全身投与を含む、既存薬剤から選択される。フィゾスチグミンおよびエコチオパートのようなコリンエステラーゼ阻害剤も利用可能であり、ピロカルピンの効果と同様の効果を有する。故に、緑内障の処置に現在用いられる薬剤には、以下のものが含まれる。例えば、
１．房水（aqueous humor）のぶどう膜強膜流出を増加させる、ラタノプラスト（キサラタン）、ビマトプラスト（ルミガン）およびトラボプラスト（トラバタン）のようなプロスタグランジン類似体。ビマトプラストはまた、索状流出も増加させる。
２．毛様体による房水産生を減少させる、チモロール、レボブノロール（ベタガン）およびベタキソロールのような局所ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト。
３．体液産生を減少させ、ぶどう膜強膜流出を増加させる二重機序で作用する、ブリモニジン（アルファガン）のようなα２−アドレナリンアゴニスト。
４．小柱網および場合により恐らくβ２−アゴニスト作用によるぶどう膜強膜流出経路を介する体液の流出を増大する、エピネフリンおよびジピベフリン（プロピン）のような低選択性（less−selective）交感神経刺激剤。
５．毛様筋の収縮、小柱網の引き締め、および房水の流出増大によって作用する、ピロカルピンのような縮瞳薬（副交感神経興奮薬）。
６．毛様体における炭酸脱水酵素の阻害により房水の分泌を低下させる、ドルゾラミド（トルソプト）、ブリンゾラミド（エイゾプト）、アセタゾラミド（ダイアモックス）のような炭酸脱水酵素阻害剤。
７．緑内障および胃排出遅延の処置にも用いられる、フィゾスチグミン。
【０１０７】
例えば、本発明は、本発明のＰＤＥ１阻害剤、ならびに（ｉ）プロスタノイド、ウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプラスト、またはビマトプラスト；（ｉｉ）ブリモニジン、アプラクロニジン、またはジピベフリンのようなアルファアドレナリンアゴニスト、および（ｉｉｉ）ピロカルピンのようなムスカリンアゴニストから選択される薬剤、を含む医薬組成物を提供する。例えば、本発明は、遊離形または眼科的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ−１阻害剤をビマトプラスト、アブリモニジン（abrimonidine）、ブリモニジン、チモロール、またはそれらの組合せと共に、眼科的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは関連して含む、眼科用製剤を提供する。しかしながら、組合せの選択に加えて、当業者は、適当な選択的受容体サブタイプアゴニストまたはアンタゴニストを選択し得る。例えば、αアドレナリンアゴニストに関して、当業者は、α１アドレナリン受容体に選択的なアゴニスト、または例えばブリモニジンのようなα２アドレナリン受容体に選択的なアゴニストを選択し得る。βアドレナリン受容体アンタゴニストに関して、当業者は、適当な治療用途に応じてβ１、β２、またはβ３の何れかに選択的なアンタゴニストを選択し得る。当業者はまた、Ｍ１−Ｍ５のような特定の受容体サブタイプに選択的なムスカリンアゴニストを選択し得る。
【０１０８】
ＰＤＥ１阻害剤は、点眼液、クリームまたは軟膏を含む、眼科用組成物の形態で投与され得る。該眼科用組成物は、眼圧低下剤をさらに含み得る。
【０１０９】
さらに別の例において、開示したＰＤＥ−１阻害剤は、閾値以下の量の、ビマトプラスト点眼液、酒石酸ブリモニジン点眼液、または酒石酸ブリモニジン／マレイン酸チモロール点眼液であり得る眼圧低下剤を組み合わされ得る。
【０１１０】
上記の方法に加えて、ＰＤＥ１阻害剤が、精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態の処置に有用であることもまた、驚くべきことに発見されている。理論に捕らわれることなく、クロザピンのような定型および非定形の抗精神病薬は、主にドーパミンＤ２受容体でそれらのアンタゴニスト活性を有すると考えられている。しかしながら、ＰＤＥ１阻害剤は、主として、ドーパミンＤ１受容体でのシグナル伝達の増強に作用する。Ｄ１受容体シグナル伝達の増強により、ＰＤＥ１阻害剤は、種々の脳領域、例えば、側坐核ニューロンおよび前頭前皮質においてＮＭＤＡ受容体機能を増強し得る。この機能強化は、例えば、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体で見られ、例えば、Ｓｒｃおよびキナーゼのタンパク質キナーゼＡファミリーの活性化により起こり得る。
【０１１１】
故に、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のホスホジエステラーゼ−１（ＰＤＥ１）阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病の新規な処置方法を提供する。
【０１１２】
ＰＤＥ１阻害剤は、単一治療剤として上記の予防的処置法に用いられ得るが、他の活性剤と組み合わせて、または同時に投与しても用いられ得る。故に、本発明は、治療的有効量の、以下：
（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明のＰＤＥ１阻害剤；ならびに
（ｉｉ）抗精神病薬、例えば、
定型の抗精神病薬、例えば、
ブチロフェノン、例えば、ハロペリドール（Haldol, Serenace）、ドロペリドール（Droleptan）；
フェノチアジン、例えば、クロルプロマジン（Thorazine, Largactil）、フルフェナジン（Prolixin）、ペルフェナジン（Trilafon）、プロクロルペラジン（Compazine）、チオリダジン（Mellaril, Melleril）、トリフルオペラジン（Stelazine）、メソリダジン、ペリシアジン、プロマジン、トリフルプロマジン（Vesprin）、レボメプロマジン（Nozinan）、プロメタジン（Phenergan）、ピモジド（Orap）；
チオキサンテン、例えば、クロルプロチキセン、フルペンチキソール（Depixol, Fluanxol）、チオチオチキセン（Navane）、ズクロペンチキソール（Clopixol, Acuphase）；
非定型の抗精神病薬、例えば、
クロザピン（クロザリル）、オランザピン（ジプレキサ）、リスペリドン（リスパダール）、クエチアピン（セロクエル）、ジプラシドン（ジオドン）、アミスルプリド（ソリアン）、パリペリドン（インヴェガ）、アリピプラゾール（エビリファイ）、ビフェプルノックス；ノルクロザピン、
を、それを必要とする患者に、同時、逐次または共投与することを含む、精神病、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、または躁病の処置法をさらに含む。
【０１１３】
特定の態様において、本発明の化合物は、特に統合失調症の処置または予防に有用である。
【０１１４】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物は、特にパーキンソン病、統合失調症、ナルコレプシー、緑内障および女性性機能障害の処置に有用である。
【０１１５】
さらに別の局面において、本発明は、有効量のプロスタグランジン類似体、例えばビマトプラストを、有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤と、一時に、同時に、または連続して、それを必要とする患者の眼に投与することにより、まつげの伸張または成長促進の方法を提供する。
【０１１６】
さらに別の局面において、本発明は、治療的有効量の、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明のＰＤＥ１阻害剤を、それを必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳傷害の処置または予防方法を提供する。外傷性脳傷害（ＴＢＩ）には、局所性およびびまん性脳損傷の両方を含む、原発性傷害ならびに続発性傷害が含まれる。続発性損傷は、炎症性応答により起こされるか、または悪化され、かつ最初の（原発性）傷害の後に進行する、別個の細胞内過程（例えば、活性酸素種による毒性、グルタミン酸受容体の過剰刺激、カルシウムの過剰流入ならびに炎症性上方制御）から生じる生物学的反応の、複数の、並列の、相互作用および相互依存的カスケードである。異常なカルシウムホメオスタシスは、灰白質および白質の両方における続発性傷害の進行の重要な要素であると考えられている。ＴＢＩに関しては、引用によりその全体が本明細書中に包含されるPark et al., CMAJ (2008) 178(9):1163−1170を参照のこと。研究は、ｃＡＭＰ−ＰＫＡシグナル伝達カスケードが、ＴＢＩ後に下方制御され、ｃＡＭＰレベルを上昇または回復するロリプラムのようなＰＤＥ−ＩＶ阻害剤の処置が、組織病理学的結果を改善し、ＴＢＩ後の炎症を減少させることを明らかにした。本発明の化合物はＰＤＥ１阻害剤であるため、これらの化合物はまた、例えば、外傷性脳傷害後のｃＡＭＰレベルおよび／またはカルシウムホメオスタシスの回復により、ＴＢＩの処置にも有用であると考えられる。
【０１１７】
本発明はまた、
（ｉ）医薬としての使用のための、例えば、何れかの方法または上記の何れかの疾患もしくは状態の処置における使用のための、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物、
（ｉｉ）上記の何れかの疾患または状態の処置のための医薬の製造における、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物の使用、
（ｉｉｉ）遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、および
（ｉｖ）上記の何れかの疾患または状態の処置に用いるために、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組合せて、または関連させて含む医薬組成物、
を提供する。
【０１１８】
故に、本発明は、以下の疾患：パーキンソン病、下肢静止不能症、振戦、ジスキネジア、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤誘発性運動障害；鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、不安、睡眠障害、ナルコレプシー、認知障害、認知症(dementia)、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱Ｘ症候群、精神刺激薬の使用中止および／または薬物中毒；脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧および／または性機能障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、および／またはアレルギー性鼻炎、ならびに自己免疫性および炎症性疾患；および／または、女性性機能障害、運動性無月経（exercise amenorrhoea）、無排卵、閉経、更年期症状、甲状腺機能低下症、月経前緊張症、早産、不妊症、不規則な月経周期、異常子宮出血、骨粗鬆症、多発性硬化症、前立腺肥大、前立腺癌、甲状腺機能低下症、エストロゲン誘導性子宮内膜増殖症または癌腫；および／または、ＰＤＥ１発現細胞における、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの低レベル（または、ｃＡＭＰおよび／もしくはｃＧＭＰシグナル伝達経路の阻害）および／または減少したドーパミンＤ１受容体シグナル伝達活性により特徴付けられる何らかの疾患または状態；および／または、プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善され得る何らかの疾患もしくは状態の処置または予防のための医薬の製造のための、医薬組成物形態中、遊離形、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【０１１９】
本発明はまた、以下：
ａ）緑内障または高眼圧、
ｂ）精神病、例えば、幻覚、偏執性妄想または異常な妄想、または支離滅裂な会話および思考、例えば、統合失調症、統合失調性情動障害、統合失調症様障害、精神異常、妄想性障害、ならびに急性躁病的症状および双極性障害のような躁病のような精神病的症状により特徴付けられる何れかの状態、または
ｃ）外傷性脳傷害
の処置または予防的処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２０】
用語“本発明の化合物”または“本発明のＰＤＥ１阻害剤”は、何れかおよび全ての本明細書に記載の化合物、例えば、式Ｉの化合物または１．１−１．８０の何れか、および式ＩＩの化合物を包含する。
【０１２１】
用語“処置”および“処置する”は、疾患の症状の予防および処置または改善ならびに疾患の原因の処置を包含することが理解されるべきである。
【０１２２】
処置方法に関して、用語“有効量”は、特定の疾患または障害を処置するために治療的有効量を含むことを意図する。
【０１２３】
用語“肺高血圧”とは、肺動脈高血圧を含むことを意図する。
【０１２４】
用語“患者”は、ヒトまたは非ヒト（すなわち、動物）患者が含まれる。特定の態様において、本発明は、ヒトおよび非ヒトの両方を包含する。別の態様において、本発明は、非ヒトを含む。他の態様において、該用語はヒトを包含する。
【０１２５】
本明細書に用いる用語“含む”は、それに制限されないことを意図し、さらなる記載されていない要素または工程を除くことを意図しない。
【０１２６】
本発明の化合物は、特に、パーキンソン病、ナルコレプシーおよび女性性機能障害の処置に有用である。
【０１２７】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の、本発明の化合物、例えば、上記の式Ｉまたは１．１−１．８０の何れか、または式ＩＩは、単一の治療剤として用いられ得るが、他の活性剤と併用して、または同時投与でも用いられ得る。例えば、本発明の化合物は、ドーパミンのようなＤ１アゴニストの活性を増強するため、それらは、例えば、パーキンソン病罹患患者の処置において、レボドパおよびレボドパ補助薬（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、ならびに抗コリン剤のような常用のドーパミン作動薬と同時に、連続して、または一時に投与され得る。加えて、例えば、本明細書に記載の、新規のＰＤＥ１阻害剤もまた、エストロゲン／エストラジオール／エストリオールおよび／またはプロゲステロン／プロゲスチンと併用投与されて、ホルモン補充療法またはエストロゲン誘発性子宮内膜増殖症もしくは癌腫の処置の有効性を増強し得る。
【０１２８】
本発明の実施に用いられる投与量は、もちろん、例えば処置すべき特定の疾患または状態、用いられる特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療によって変わり得る。本発明の化合物は、経口的、非経腸的、経皮的、または吸入を含む何らかの適当な経路で投与されてよく、好ましくは経口投与される。一般的に、例えば上記の疾患の処置について満足のいく結果は、約０．０１ないし２．０ｍｇ／ｋｇ量の投与量で経口投与して得られることが示される。従って、より大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、経口投与のための表示される１日投与量は、約０．７５ないし１５０ｍｇの範囲で、都合よくは１日１回もしくは分割用量で２ないし４回、または持続放出形態で投与され得る。故に、経口投与のための単回投与量形態は、例えば、約０．２ないし７５または１５０ｍｇ、例えば約０．２または２．０から、５０、７５または１００ｍｇまでの本発明の化合物を、その薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含み得る。
【０１２９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製剤分野で公知の技術を用いて製造され得る。故に、経口投与量形態には、錠剤、カプセル剤、溶液、懸濁液などが含まれ得る。
【実施例】
【０１３０】
実施例
本発明の種々の化合物の合成方法を以下に記載する。他の本発明の化合物およびそれらの塩は、以下の方法と同様の方法を用いて、および／または発明の詳細な説明に一般的に記載の方法と同様の方法および化学分野で公知の方法により、製造され得る。
【０１３１】
実施例１
（６ａＲ，９ａＳ）−２，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化５１】
0005989993.tif 000052
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（２６．９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬの無水ＴＨＦ中に溶解し、次いで、４００ｕＬのトルエン中、１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを滴下する。反応混合物を室温で一晩撹拌後、さらに８００ｕＬの１．５Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈを該溶液に添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。常套の後処理後、混合物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、３．０ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン
【化５２】
0005989993.tif 000053
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（３６．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＰ４Ｓ１０を、Biotage マイクロ波バイアル中に入れ、次いで１ｍＬのピリジンを添加する。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で２．５時間加熱する。ピリジンを高真空下で除去する。得られた生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、３．２ｍｇの純粋な生成物を淡黄色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例３
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン
【化５３】
0005989993.tif 000054
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰ４Ｓ１０（１５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波バイアル中に入れ、次いで、３ｍＬのジオキサンを添加する。反応混合物を、マイクロ波中、１５０℃で３時間加熱する。溶媒を高真空下で除去する。得られた粗生成物をセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、６１ｍｇの純粋な生成物を淡黄色固体として得る（収率：５９％）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３４】
実施例４
（６ａＲ，９ａＳ）−２，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘプタヒドロ−４−イミノ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化５４】
0005989993.tif 000055
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン（１８．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＨｇＣｌ２（２０．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、Biotage マイクロ波バイアル中に入れ、次いで、０．５ｍＬのメタノール中、７Ｎ アンモニアを添加する。反応混合物を、マイクロ波中、１１０℃で３時間加熱し、次いで、濾過して固体を除去する。得られた濾液を蒸発乾固し、次いでセミ分取ＨＰＬＣにより精製して、７．０ｍｇの純粋な生成物を白色固体として得る。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４８０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例５
（６ａＲ，９ａＳ）−２，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘプタヒドロ−４−イミノ−３−（フェニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化５５】
0005989993.tif 000056
この化合物の合成方法は、実施例４と同じである。（６ａＲ，９ａＳ）−２，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘプタヒドロ−４−イミノ−３−（フェニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン（５．０ｍｇ）を、微量生成物として得る（白色固体）。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例６
（６ａＲ，９ａＳ）−２，４，５，６ａ，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化５６】
0005989993.tif 000057
この化合物の合成方法は、実施例１と同様である。ここで、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４６７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例７
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（６−フルオロピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン
【化５７】
0005989993.tif 000058
この化合物の合成方法は、実施例２と同様である。ここで、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（６−フルオロピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例８
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（６−メルカプト−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン
【化５８】
0005989993.tif 000059
この化合物の合成方法は、実施例７と同様である。（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（４−（６−メルカプト−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオンが、反応の大量生成物として得られる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５３８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例９
（６ａＲ，９ａＳ）−２，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘプタヒドロ−４−イミノ−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化５９】
0005989993.tif 000060
この化合物の合成方法は、実施例４と同様である。ここで、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオンを、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオンの代わりに用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例１０
（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−チオン
【化６０】
0005989993.tif 000061
この化合物の合成方法は、実施例２と同様である。ここで、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ５２４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例１１
（６ａＲ，９ａＳ）−２，５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘプタヒドロ−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン
【化６１】
0005989993.tif 000062
この化合物の合成方法は、実施例１と同様である。ここで、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−４−イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンを、（６ａＲ，９ａＳ）−５，６ａ，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−３−（フェニルアミノ）−２−（（４−ピリジン−２イル）−ベンジル）−シクロペント［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４（２Ｈ）−オンの代わりに用いる。ＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例１２
ＩＭＡＰホスホジエステラーゼアッセイキットを用いる、インビトロでのＰＤＥ１Ｂ阻害の測定
ホスホジエステラーゼ１Ｂ（ＰＤＥ１Ｂ）は、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を５’−グアノシン一リン酸（５’−ＧＭＰ）に変換するカルシウム／カルモジュリン依存性ホスホジエステラーゼ酵素である。ＰＤＥ１Ｂはまた、蛍光分子ｃＧＭＰ−フルオレセインのような修飾ｃＧＭＰ基質を、対応するＧＭＰ−フルオレセインに変換し得る。ｃＧＭＰ−フルオレセインからのＧＭＰ−フルオレセインの産生は、例えばＩＭＡＰ（Molecular Devices, Sunnyvale, CA）固定化金属親和性粒子試薬を用いて定量され得る。
【０１４３】
簡単には、ＩＭＡＰ試薬は、ＧＭＰ−フルオレセインに見出され、ｃＧＭＰ−フルオレセインに見出されない、遊離５’−ホスフェートに高親和性で結合する。得られるＧＭＰ−フルオレセイン−ＩＭＡＰ複合体は、ｃＧＭＰ−フルオレセインに大きく相関する。大きな、ゆっくり崩壊する複合体中に結合された小さいフルオロフォアは、それらが発光するとき放出される光子が、蛍光を励起するのに用いられるのと同じ極性を有するため、非結合フルオロフォアと区別され得る。
【０１４４】
ホスホジエステラーゼアッセイにおいて、ＩＭＡＰと結合不可能であり、故に、ほとんど蛍光偏光を有しないｃＧＭＰ−フルオレセインは、ＩＭＡＰと結合したとき、ＧＭＰ−フルオレセインに変換され、蛍光偏光（Δｍｐ）の大幅な増加が得られる。故に、ホスホジエステラーゼの阻害は、Δｍｐの減少として検出される。
【０１４５】
酵素アッセイ
材料：全ての化学物質は、Molecular Devices（Sunnyvale, CA）により市販されるＩＭＡＰ試薬（反応緩衝液、結合緩衝液、ＦＬ−ＧＭＰおよびＩＭＡＰビーズ）を除いて、Sigma−Aldrich（St. Louis, MO）により市販される。
アッセイ：３’，５’−環状ヌクレオチド特異的ウシ脳ホスホジエステラーゼ（Sigma, St. Louis, MO）は、５０％グリセロールで２．５Ｕ／ｍｌに再構成される。１ユニットの酵素は、ｐＨ７．５、３０℃で、１分当たり、１．０μｍｏｌｅの３’，５’−ｃＡＭＰを５’−ＡＭＰに加水分解し得る。１部の酵素を１９９９部の反応緩衝液（３０μＭ ＣａＣｌ２、１０Ｕ／ｍｌのカルモジュリン（Sigma P2277）、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０５％ＮａＮ３）に添加して、最終濃度１．２５ｍＵ／ｍｌを得る。９９μｌの希釈した酵素溶液を平底９６ウェルのポリスチレンプレートの各ウェルに添加し、そこに１００％ＤＭＳＯ中に溶解した１μｌの試験化合物を添加する。選択した本発明の化合物を酵素と混合し、室温で１０分間、予めインキュベートする。
【０１４６】
ＦＬ−ＧＭＰ変換反応は、３８４ウェルマイクロタイタープレート中、４部の酵素および１部の基質溶液（０．２２５μＭ）中、阻害剤混合物を合わせて開始される。反応液は、暗所にて室温で１５分間インキュベートする。反応を、３８４ウェルプレートの各ウェルに６０μｌの結合試薬（１：１８００希釈の消泡剤を添加した結合緩衝液中、１：４００希釈のＩＭＡＰビーズ）を添加して停止させる。プレートを室温で１時間インキュベートし、ＩＭＡＰ結合を完了まで促進させ、次いで、Envisionのマルチモードマイクロプレートリーダー（PerkinElmer, Shelton, CT）に入れて、蛍光偏光（Δｍｐ）を測定する。
【０１４７】
低下したΔｍｐとして測定されるＧＭＰ濃度の減少は、ＰＤＥ活性の阻害の指標である。ＩＣ５０値は、０．００３７ｎＭないし８０，０００ｎＭの範囲の８ないし１６種の濃度での化合物の存在下で酵素活性を測定し、次いで、ＩＣ５０値を非線形回帰ソフトウェア（XLFit; IDBS, Cambridge, MA）を用いて概算するのを可能にする、ΔｍＰに対する薬剤濃度をプロットして決定される。
【０１４８】
本発明の化合物は、ＰＤＥ１阻害活性に関して、本明細書に記載のアッセイまたはそれと同様のアッセイで試験され得る。例示的化合物は、一般的に、ＰＤＥ１Ａに対して１μＭ未満、２５０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満のＩＣ５０を有し、例えば実施例１および２の化合物は、一般的に、２５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１４９】
実施例１３
雌ラットにおける性反応に対するＰＤＥ１阻害剤の効果
雌ラットにおける脊柱前弯応答に対するＰＤＥ１阻害剤の効果は、Mani, et al., Science(2000) 287: 1053に記載の通りに測定される。卵巣摘除し、挿管した野生型ラットを２μｇのエストロゲンで刺激し、次いで２４時間後に、プロゲステロン（２μｇ）、本発明のＰＤＥ１阻害剤（０．１ｍｇ、１．０ｍｇまたは２．５ｍｇ）またはゴマ油ビヒクル（対照）を脳室内（ｉｃｖ）注入して刺激する。該ラットを雄ラットの存在下で脊柱前弯応答について試験する。脊柱前弯応答を、前弯指数(lordosis quotient)（ＬＱ＝前弯症数／１０マウント×１００）により定量する。