(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
0005867081.tif 000008
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]
で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする、Ｏｄｄｉ括約筋収縮の抑制剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、請求項１記載のＯｄｄｉ括約筋収縮の抑制剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、請求項１記載のＯｄｄｉ括約筋収縮の抑制剤。
【請求項４】
Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することにより、胆道疾患の治療又は予防作用を発現する、請求項１乃至３のいずれか一項記載のＯｄｄｉ括約筋収縮の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願発明は、モルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含んでなる胆道疾患の治療又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
胆道疾患は、胆嚢や胆管又は膵臓や膵管で発症する消化器系疾患の総称である。胆道疾患の発症原因の一つとして、胆道の最下流である総胆管と膵管が合流した後の胆管末端部である十二指腸乳頭部のＯｄｄｉ括約筋が収縮することによる胆道抵抗圧の増加が知られている。Ｏｄｄｉ括約筋収縮により発症する胆道疾患の例としては、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎などが知られている。したがって、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する薬剤は、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮が発症原因である胆道疾患の治療剤として有用であることが知られている。【０００３】
一方、Ｏｄｄｉ括約筋収縮が発症原因ではないが、Ｏｄｄｉ括約筋収縮によって悪化する可能性がある胆道疾患として原発性胆汁性肝硬変（以下、ＰＢＣと表記することがある）が挙げられる。ＰＢＣは総胆管よりも上流の肝臓内の胆管である小葉間胆管が破壊され、胆汁がうっ滞する疾患であるが、総胆管が閉塞することにより悪化することが知られている（非特許文献１）。したがって、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する薬剤は、総胆管閉塞を改善し、ＰＢＣの悪化を抑制できることが考えられる。【０００４】
本願発明の有効成分であるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩（以下、「本願化合物」と表記することがある）については、これまでに、オピオイドκ受容体作動性をもち、鎮痛薬及び利尿薬としての用途が開示されている（特許文献１）。
また、鎮咳薬（特許文献２）、脳細胞保護薬（特許文献３）、止痒薬（特許文献４）、低ナトリウム血症治療薬（特許文献５）、ＯＲＬ−１受容体拮抗薬（特許文献６）、神経因性疼痛治療薬（特許文献７）、角膜又は結膜用止痒薬（特許文献８）、精神神経疾患治療薬（特許文献９）、薬物依存治療薬（特許文献１０）、敗血症治療薬（特許文献１１）、多発性硬化症に伴う痒みの治療薬（特許文献１２）、統合失調症治療薬（特許文献１３）及びジスキネジア治療薬（特許文献１４）などとしての用途も既に開示されている。しかしながら、胆道疾患の治療又は予防効果については、なんら開示されていない。【０００５】
現在、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する作用を有し、胆道疾患の治療薬として使用されている薬物には、トレピブトンのようにＣａ２＋の細胞内Ｃａ−Ｓｔｏｒｅ  Ｓｉｔｅへの取り込み促進作用を有するもの、ヒメクロモンのように細胞外液Ｃａ２＋の収縮タンパクへの結合阻害作用を有するもの、フロプロピオンのようにカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、「ＣＯＭＴ」と表記することがある）阻害作用及び抗セロトニン作用を有するもの、チキジウムのように抗ムスカリン作用を有するもの、オキサピウムのようにアトロピン様及びパパベリン様作用を有するもの、ガベキサートのようにＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制する作用機序は明らかではないが、トリプシン、カリクレイン阻害作用を有するものなどが知られているが、本願化合物とは構造類似性がなく、オピオイドκ受容体作動性も有していない薬物である。【０００６】
また、オピオイド類はＯｄｄｉ括約筋を収縮させることが知られており、胆道疾患を悪化させる可能性があることから、胆道疾患を有する患者への使用には注意が必要であることも知られている。オピオイド類については、以下のような報告がある。【０００７】
本願化合物と同様にモルヒナン骨格を有するが、オピオイドμ受容体作動薬であるという点で本願化合物とは異なるモルヒネは、胆道けいれんを起こすことがあることから、胆嚢障害及び胆石のある患者に対しては慎重に投与する必要があることが記載されている（非特許文献２）。【０００８】
さらに、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体作動薬であるオキシコドンはＯｄｄｉ括約筋を収縮させ、胆嚢障害、胆石症又は膵炎の患者の症状を増悪することがあることから、慎重に投与する必要があることが記載されている（非特許文献３）。同様に、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体部分作動薬であるブプレノルフィンは動物実験（イヌ）において高用量（０．１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．以上）でＯｄｄｉ括約筋を収縮することから胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献４）。さらに、モルヒナン骨格を有さないオピオイドμ受容体作動薬であるトラマドールは動物実験において大量投与した場合Ｏｄｄｉ括約筋を収縮することから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献５）。同様に、モルヒナン骨格を有さないオピオイドμ受容体部分作動薬であるペンタゾシンは大量投与した場合Ｏｄｄｉ括約筋を収縮することから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献６）。【０００９】
一方、モルヒナン骨格を有さないオピオイドκ受容体作動薬は胃腸機能障害の治療薬として有用であり、その胃腸機能障害の一例がＯｄｄｉ括約筋収縮であることが記載されている（特許文献１５乃至１８）が、Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することは記載されていない。【００１０】
さらに、モルヒナン骨格を有し、オピオイドκ受容体作動性とオピオイドμ受容体部分作動性を示すことが知られているナルブフィンは、Ｏｄｄｉ括約筋収縮に対する作用がないという報告（非特許文献７）と、胆道内圧を６％上昇させるが、統計学的に有意な作用ではないという報告（非特許文献８）があるが、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮を抑制するという報告はない。また、オピオイドκ受容体作動薬に分類されるブトルファノールは、胆道内圧を１２％上昇させ、これは統計学的に有意な作用であることから（非特許文献８）、Ｏｄｄｉ括約筋収縮作用を有することが示されている。さらに、モルヒナン骨格を有さないが、オピオイド受容体に対してκ作動薬として作用することが知られているエプタゾシンは、動物実験で大量投与した場合、Ｏｄｄｉ括約筋を収縮する作用が認められることから、胆道疾患のある患者に対しては慎重投与する必要があることが記載されている（非特許文献９）。【００１１】
一方、内因性のオピオイドδ受容体作動性ペプチドであるロイシンエンケファリン及びメチオニンエンケファリンはＯｄｄｉ括約筋に対して一過性の収縮を引き起こした後、持続的な収縮抑制作用を示すことが報告されている（非特許文献１０）。また、モルヒナン骨格を有するオピオイドμ受容体拮抗薬ナロキソンはＯｄｄｉ括約筋の収縮抑制作用を有するということも知られている（非特許文献１１）。【００１２】
以上のように、本願化合物のようにモルヒナン骨格を有するオピオイドκ受容体作動薬がＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することは全く示唆されていなかった。【００１３】
また、本願化合物が拮抗作用を示すことが開示されているＯＲＬ−１受容体については、当該受容体の内因性の作動性ペプチドであるノシセプチン（又は、オルファニンＦＱと記載される場合もある）が、Ｏｄｄｉ括約筋の筋層間神経層の興奮性運動神経に発現していること、及びコリン性の神経伝達を抑制することから、ノシセプチンはフィードバック自己抑制メカニズムを介してＯｄｄｉ括約筋に作用する可能性が示されている（非特許文献１２）。【００１４】
このことから、ＯＲＬ−１受容体作動薬はＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することが考えられ、ＯＲＬ−１受容体拮抗作用によりＯｄｄｉ括約筋の収縮を抑制することは示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開  第９３／０１５０８１号パンフレット
【特許文献２】国際公開  第９５／００１１７８号パンフレット
【特許文献３】国際公開  第９５／００３３０７号パンフレット
【特許文献４】国際公開  第９８／０２３２９０号パンフレット
【特許文献５】国際公開  第９９／００５１４６号パンフレット
【特許文献６】特開２０００−５３５７２号公報
【特許文献７】国際公開  第０１／０１４３８３号パンフレット
【特許文献８】特開２００１−１６３７８４号公報
【特許文献９】国際公開  第０２／０７８７４４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開  第９９／０１１２８９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開  第０２／０８９８４５号パンフレット
【特許文献１２】国際公開  第０６／０９５８３６号パンフレット
【特許文献１３】国際公開  第０９／００１７６４号パンフレット
【特許文献１４】国際公開  第０８／１３３２９７号パンフレット
【特許文献１５】国際公開  第０５／００４７９６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開  第０５／０４９５６４号パンフレット
【特許文献１７】国際公開  第０５／０２３７９９号パンフレット
【特許文献１８】国際公開  第０４／０９３７９６号パンフレット
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｈａｓｔｉｅｒ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ．，４３，２４２６（１９９８）
【非特許文献２】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２７０５、モルヒネ塩酸塩水和物
【非特許文献３】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．６１８、オキシコドン塩酸塩水和物
【非特許文献４】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２１６６、ブプレノルフィン塩酸塩
【非特許文献５】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．１７１３、トラマドール塩酸塩
【非特許文献６】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．２４４８、ペンタゾシン
【非特許文献７】Ｉｓｅｎｈｏｗｅｒ  ＨＬ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ  Ｊ  Ｈｅａｌｔｈ−Ｓｙｓｔ  Ｐｈａｒｍ．，５５，４８０（１９９８）
【非特許文献８】Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＤＲ．，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，９６，１２６６（２００１）
【非特許文献９】財団法人日本医薬情報センター編集・発行、ＪＡＰＩＣ医療用医薬品集２０１０、丸善株式会社、ｐ．５４９、エプタゾシン臭化水素酸塩
【非特許文献１０】Ｂｅｈａｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，８６，１３４（１９８４）
【非特許文献１１】Ｂｅｈａｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｔｉｌｌｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｔｒａｃｔ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ，  （１９８２），ｐ．３９７
【非特許文献１２】Ｏ‘Ｄｏｎｎｅｌｌ  ＡＭ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．，２９，４３０（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする優れた効果を有する胆道疾患の治療又は予防剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、モルヒナン骨格を有する特定の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が優れた胆道疾患治療効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【００１９】
すなわち本発明は、以下の［１］から［５］に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）【００２０】
【化１】
0005867081.tif 000002
【００２１】
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す]で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする胆道疾患の治療又は予防剤。
［２］一般式（Ｉ）において、Ｒ１がシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ２がメチル、エチル又はプロピルである、［１］に記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［３］一般式（Ｉ）で表される化合物が（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンである、［１］に記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［４］胆道疾患が、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎又は原発性胆汁性肝硬変である、［１］乃至［３］のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［５］Ｏｄｄｉ括約筋収縮を抑制することにより、胆道疾患の治療又は予防作用を発現する、［１］乃至［３］のいずれか一項記載の胆道疾患の治療又は予防剤。
［６］胆道疾患の治療又は予防のために用いる、下記一般式（Ｉ）【００２２】
【化２】
0005867081.tif 000003
【００２３】
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
［７］下記一般式（Ｉ）【００２４】
【化３】
0005867081.tif 000004
【００２５】
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表し、Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表し、Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ−を表す] で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を胆道疾患の治療又は予防剤を必要とする患者に投与することを含む、胆道疾患を治療又は予防する方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は、胆道疾患の顕著な治療又は予防効果をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】実施例１における、ウサギＯｄｄｉ括約筋収縮に対する化合物１の影響を示した図である。横軸は被験物質を示し、縦軸は、被験物質静脈内投与開始直前の３分間における最大灌流抵抗圧に対する投与開始直後３分間の最大灌流抵抗圧の変化率（Ｏｄｄｉ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ（Ｄｅｌｔａ％））を示している（平均値±標準誤差、Ｎ＝１１例、＊ｐ＜０．０５，ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ）。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する。
【００２９】
【化４】
0005867081.tif 000005
【００３０】
［式中、点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表す。
Ｒ1は炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリール、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリル、フラン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）又はチオフェン−２−イルアルキル（アルキル部の炭素数は１から５）を表す。
【００３１】
Ｒ14は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキル又はＮＲ9Ｒ10を表す。ここでＲ9は水素又は炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ10は水素、炭素数１から５のアルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ11を表し、Ｒ11は、水素、フェニル又は炭素数１から５のアルキルを表す。
【００３２】
Ｒ3は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ又は炭素数１から５のアルコキシを表す。
【００３３】
Ａは−ＸＣ（＝Ｙ）−、−ＸＣ（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−又は−ＸＳＯ2−（ここでＸ、Ｙ及びＺは各々独立してＮＲ4、Ｓ又はＯを表す。ここでＲ4は水素、炭素数１から５の直鎖若しくは分岐アルキル又は炭素数６から１２のアリールを表し、式中Ｒ4が二つ以上存在する場合は互いに同一又は異なっていてもよい）を表す。
【００３４】
Ｂは原子価結合、炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐アルキレン（ただし、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）、２重結合及び／若しくは３重結合を１から３個含む炭素数２から１４の直鎖若しくは分岐の非環状不飽和炭化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル及びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）又はチオエーテル結合、エーテル結合及び／若しくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から１４の直鎖若しくは分岐の飽和若しくは不飽和炭化水素（ただし、ヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１から３個のメチレン基がカルボニル基で置き換わっていてもよい）を表す。
【００３５】
Ｒ5は水素又は下記の基本骨格の何れかを持つ有機基（ただし、これらの式中、ＱはＮ、Ｏ又はＳを表し、ＴはＣＨ2、ＮＨ、Ｓ又はＯを表し、ｌは０から５の整数を表し、ｍ及びｎはそれぞれ独立に０から５の整数を表し、ｍとｎの合計は５以下であり、各有機基は、炭素数１から５のアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びメチレンジオキシからなる群から選ばれる少なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよい）を表す。
【００３６】
【化５】
0005867081.tif 000006
【００３７】
Ｒ6は水素を、Ｒ7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ又は炭素数１から５のアルカノイルオキシをそれぞれ表すか、Ｒ6とＲ7は一緒になって−Ｏ−、−ＣＨ2−又は−Ｓ−を表す。
【００３８】
Ｒ8は水素、炭素数１から５のアルキル又は炭素数１から５のアルカノイルを表す。
【００３９】
Ｒ12及びＲ13は共に水素を表すか、何れか一方が水素で他方がヒドロキシを表すか、一緒になってオキソを表す。
【００４０】
また、一般式（III）は（＋）体、（−）体、（±）体を包含する］
一般式（III）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。
【００４１】
本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（III）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の中でも、既に示した一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有することが好ましい。
【００４２】
一般式（Ｉ）中の点線と実線の二重線は二重結合又は単結合を表し、単結合であることが好ましい。
【００４３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表す。中でもＲ１としてはシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチルが好ましく、特にシクロプロピルメチルが好ましい。
【００４４】
Ｒ２は炭素数１から５の直鎖又は分岐アルキルを表す。Ｒ２としては、メチル，エチル又はプロピルが好ましい。中でもメチルが好ましい。
【００４５】
Ｂは、−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。Ｂとしてはトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
【００４６】
一般式（Ｉ）で表される化合物としては、点線と実線の二重線が単結合であり、Ｒ１がシクロプロピルメチルであり、Ｒ２がメチルであり、Ｂがトランス型の−ＣＨ＝ＣＨ−であり、（−）体である化合物、すなわち、（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナンが特に好ましいが、本発明はこれに限定されない。
【００４７】
これら一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及びＲ13が共に水素のものは特許第２５２５５５２号公報に記載の方法に従って製造することができる。一般式（III）で表される化合物のうち、Ｒ12及び
Ｒ13が一緒になってオキソを表す化合物は、たとえば文献（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，６３，８６５（２００４），Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５，１５０５（１９９５））に従って得られる１０−オキソを有する化合物を原料として、これよりＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）及び特許第２５２５５５２に記載の方法に従って製造することができる。さらに、一般式（１）で表される化合物のうちＲ12が水酸基でＲ13が水素である化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２，６６４（２００４）に記載の方法に従って製造することができる。
【００４８】
本発明における薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩若しくはフタル酸塩などの有機カルボン酸塩又はメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩若しくはカンファ−スルホン酸塩などの有機スルホン酸塩などが挙げられる。中でも塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩又はメタンスルホン酸塩などが好ましく用いられるが、もちろんこれらに限られるものではない。
【００４９】
本発明で言う「胆道疾患」は、胆嚢や胆管又は膵臓や膵管で発症する消化器系疾患を包含する。本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、これらのうち、好ましくは、Ｏｄｄｉ括約筋収縮により発症又は悪化する胆道疾患、特に好ましくは、胆道閉塞、胆嚢障害、胆石症、膵炎、胆道ジスキネジー、胆管炎、胆嚢炎、原発性胆汁性肝硬変などの治療又は予防に用いうる。
【００５０】
一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、医薬品用途にまで純化され、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、又は公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混合した医薬組成物として、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与における剤型は、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊剤、散剤又は顆粒剤など、非経口的な投与としては静脈内急速注入、静脈内持続注入、筋肉内注射、皮下注射、皮内注射、テープ剤、パッチ剤などを選択できるが、もちろんこれに限られるものではない。
【００５１】
医薬組成物中の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の含量は特に限定されないが、１服用あたり通常０．１μｇ〜１００ｍｇとなるように調製され得る。また、投与量は、患者の症状、年齢、体重、投与方法などに応じて適宜選択することができるが、通常、成人１日当り、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩の量として、０．１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは１μｇ〜１０ｍｇ程度であり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
【００５２】
本発明の胆道疾患の治療又は予防剤は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩を単独で、又は疾患の治療若しくは予防、症状の減少若しくは抑制に対して用いられる１種類又はそれ以上の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００５３】
例えば、トレピブトン（膵・胆道疾患治療剤）、ヒメクロモン（胆道疾患治療剤）、フロプロピオン（膵胆道・尿路系鎮痙剤）、チキジウム（抗ムスカリン剤）、オキサピウム（鎮痙抗コリン剤）、ガベキサート（タンパク分解酵素阻害剤）、デヒドロコール酸、アネトルチリチオン、ウルソデオキシコール酸、コノデオキシコール酸のような利胆剤が挙げられる。
【００５４】
例えば、モルヒネ、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、オキシコドン、フェンタニル、レミフェンタニル、トラマドール、ブトルファノール、エプタゾシンなどのように、胆道疾患による痛みの緩和を目的に投与される薬剤であると同時にＯｄｄｉ括約筋収縮を亢進する副作用を有する薬剤であるものも存在するが、これらの薬剤と本発明の薬剤を組み合わせることで、副作用を抑制することも可能である。
【００５５】
これらは例として与えるものであり、制限するものと解釈されるべきではない。なお、組み合わせの方法はそれぞれの薬剤を併用しても良いし、合剤とすることも可能である。
【００５６】
本願発明の治療又は予防剤の有効成分である一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩が、胆道疾患の治療や予防に有効であることは、後で記載する実施例に記載の方法で確認することができる。この方法で用いられているウサギＯｄｄｉ括約筋収縮モデルは、胆道疾患の基礎研究において一般に用いられるモデルであり（Ｗｅｉ  ＪＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，６，１０２（２０００））、本モデルでＯｄｄｉ括約筋収縮抑制作用を示すことは、本薬剤が、胆道疾患に対して治療及び予防効果を有することを示している。
【実施例】
【００５７】
以下、本発明を実施例に基づき具体的に説明する。
実施例１  ウサギＯｄｄｉ括約筋収縮に対する（−）−１７−（シクロプロピルメチル）−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸塩（化合物１）の効果
Ｗｅｉ  ＪＧ  ｅｔ  ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，６，１０２（２０００）に記載の方法を一部変更し、Ｏｄｄｉ括約筋の灌流抵抗圧変化を測定した。なお、Ｏｄｄｉ括約筋の灌流抵抗圧変化はＯｄｄｉ括約筋の収縮変化のｍｏｔｉｌｉｔｙを反映する。【００５８】
入荷時体重２．０〜２．５ｋｇのＮＺＷ系雄性ウサギ（日本ＳＬＣ）を用い、実験前日の夕方から絶食させた。実験はペントバルビタール麻酔下及び人工換気下にて行った。ウサギを背位に固定した後、腹部を切開し、十二指腸周囲及び総胆管を露出させた。総胆管を小さく切開し、総胆管内に十二指腸側に向けてカニューレを挿入し、その先端をＯｄｄｉ括約筋（膨大部括約筋）に留置した。なお、胆汁排泄用として総胆管内の胆嚢側へ別のカニューレを挿入し固定した。先端をＯｄｄｉ括約筋に留置したカニューレの反対側の端から生理食塩水を６ｍＬ／ｈｏｕｒの流速で持続的に注入し、Ｏｄｄｉ括約筋に灌流させた。その灌流抵抗圧を血圧モニタリングトランスデューサー（日本光電、ＤＸ−３００）を介して記録することにより、Ｏｄｄｉ括約筋の収縮反応を測定した。【００５９】
ウサギに化合物１溶液の溶媒である５％マンニトール溶液を頸静脈内に投与した。さらに溶媒投与後３０分以上の間隔を開け、同一個体に化合物１を０．２μｇ／ｋｇの用量で頸静脈内に投与した。なお、溶媒及び化合物１の投与容量は１ｍＬ／ｋｇとし、６０秒かけて投与した。【００６０】
投与開始直前の３分間における最大灌流抵抗圧に対する投与開始直後３分間の最大灌流抵抗圧の変化率（Ｏｄｄｉ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ（Ｄｅｌｔａ％））を求めた結果を図１に示す（平均値±標準誤差、Ｎ＝１１例）。化合物１の０．２μｇ／ｋｇの静脈内投与では、最大灌流抵抗圧の変化率は平均９３．３２％であったのに対して、溶媒投与では、最大灌流抵抗圧の変化率は平均９９．８１％であった。このように、化合物１投与群では溶媒投与群と比較して、最大灌流抵抗圧の変化率は減少し、その差は統計学的に有意であった（＊ｐ＜０．０５，ｐａｉｒｅｄ  ｔ  ｔｅｓｔ）。このことは、化合物１がＯｄｄｉ括約筋収縮の抑制作用を有することを表している。【００６１】
Ｏｄｄｉ括約筋の収縮抑制作用を有し、現在、臨床において胆道疾患の治療薬として使用されているオキサピウムヨウ化物は、０．３ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に、Ｏｄｄｉ括約筋灌流抵抗圧を約１０ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．７４ｍｍＨｇ）低下させる（玉沢佳已ら，基礎と臨床，６，１２８（１９７２））。また、ガベキサートメシル酸塩は１ｍｇ／ｋｇ又は３ｍｇ／ｋｇの用量でイヌに静脈内投与した場合に、Ｏｄｄｉ括約筋灌流抵抗圧をそれぞれ６．９ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．５１ｍｍＨｇ）又は１０．６ｍｍＨ２Ｏ（ｍｍＨｇに換算すると０．７８ｍｍＨｇ）低下させる（山里晃弘ら，Ｊ  Ｓｍｏｏｔｈ  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｒｅｓ．，２７，８７（１９９１））。なお、オキサピウムヨウ化物は、通常成人には１日量として３０〜６０ｍｇを３回に分服経口投与され、ガベキサートメシル酸塩は、通常１００ｍｇを５００ｍＬのリンゲル液に溶解し、８ｍＬ／分以下で点滴静注されることから、上記投与量は各薬剤の臨床投与量と同等であると考えられる。【００６２】
本実施例において、化合物１をウサギに０．２μｇ／ｋｇの静脈内投与することにより、最大灌流抵抗圧の実測値は平均０．９５ｍｍＨｇ低下した。したがってこの結果は、化合物１が臨床においても胆道疾患に対して治療及び予防効果が期待できることを示している。
なお、化合物１の構造は下記式（II）で表される。【００６３】
【化６】
0005867081.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明は、優れた胆道疾患治療効果を有し、胆道疾患の治療又は予防に有用である。
【図１】
0005867081.tif 000009