(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉｂ：
【化７】
0005989339.tif 000032
で表される化合物の無水多形結晶型（ＶＩＩＩ型）であって、封止された銅Ｋα１照射源を備えた装置で測定した時に、以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す、無水多形結晶型（ＶＩＩＩ型）：
【表３２】
0005989339.tif 000033
【請求項２】
化合物（Ｉｂ）をイソプロパノールと水との混合物に溶解し、得られる溶液にＶＩＩＩ型の種晶を加えて、溶液から結晶化することを含む、請求項１に記載の無水多形結晶型（ＶＩＩＩ型）の調製方法。
【請求項３】
ＨＩＶに関連した疾患の治療及び／又は予防的処置用の医薬を調製するための請求項１に記載の化合物（Ｉｂ）の無水多形結晶型（ＶＩＩＩ型）の使用。
【請求項４】
請求項１に記載の無水多形結晶型（ＶＩＩＩ型）を、少なくとも一個の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤との混合物で含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、単剤療法又は併用療法によるＨＩＶ介在疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療及び予防のための、製造、取扱い及び処方を容易にする、改良された安定性及び物理的特性を有する、２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩の新規な多形結晶型に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とし、日和見感染への感受性を伴う疾患である、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因病原体である。ＨＩＶ感染は、また、持続性全身性リンパ節腫大、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群の前駆ＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）にも関係している。
【０００３】
他のレトロウイルスと同様に、ＨＩＶのゲノムは、ｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られているタンパク質前駆体をコードしており、これがウイルスプロテアーゼにより処理されることで、プロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルスコアの成熟構造タンパク質を生成する。この過程を遮断すると、通常の感染性ウイルスの産生が阻害される。ウイルスがコードする酵素を阻害することによるＨＩＶの制御に多大な労力が注がれてきた。
【０００４】
現在、利用可能な化学療法は２つの重要なウイルス酵素（ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素）を標的としている(J. S. G. Montaner et al. Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 53:63- 72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother.1999 53 :73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572)。ＲＴＩ阻害剤の一般的な二つのクラス、すなわちヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が確認されている。
【０００５】
ＮＲＴＩは、典型的には、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなければらなない２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類縁体である。その対応する三リン酸は、ウイルスＲＴの拮抗阻害剤又は代替基質として機能する。ヌクレオシド類縁体は、核酸に組み込まれた後、鎖伸長プロセスを終結させる。ＨＩＶ逆転写酵素はＤＮＡ編集能力を有し、そのＤＮＡ編集能力は、耐性株がヌクレオシド類縁体を開裂し鎖伸長を続けることで、阻害を克服できるようにする。これまで臨床的に使用されてきたＮＲＴＩには、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（ＰＭＰＡ）がある。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に初めて発見された。ＮＮＲＴＩは、アロステリック阻害剤であり、ＨＩＶ逆転写酵素の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を改変させたり、ポリメラーゼ活性を阻害したりする(R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 200110(8)1423-1442; E. De Clercq The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De Clercq New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26)。実験室で、３０種を超えるＮＮＲＴＩが同定され構造的に分類されているが、わずか３種類の化合物（エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジン）のみがＨＩＶ治療において承認されている。
【０００７】
当初、有望なクラスの化合物と見られていたが、in vitro及びin vivo研究から、ＮＮＲＴＩは薬剤耐性ＨＩＶ株及びクラス特異的な毒性の出現に対する障壁が低いことが間もなく明らかとなった。薬剤耐性はしばしば、ＲＴの単一点突然変異のみから生じる。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩとの併用療法により、多くの事例で、ウイルス量を劇的に低下させ、病気の進行を遅らせたが、重大な治療上の課題が未だ残っている(R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193)。多剤併用療法は、全ての患者に有効であるという訳ではなく、潜在的に重篤な有害反応がたびたび生じることがあり、急速に複製するＨＩＶウイルスは野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の薬剤耐性突然変異体を巧みに作り出すことが分かった。ＨＩＶの野生型および一般的な耐性株に対する活性を有するより安全な薬剤が必要とされている。
【０００８】
式Ｉｂ：
【化１】
0005989339.tif 000002
【０００９】
の化合物である２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩が、その調製方法、及びＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤としての活性と共に米国特許第7,166,738号に開示されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００１０】
酸性及び塩基性化合物の塩は、親化合物の物理的特性を改変または改良することができる。しかし、各剤形における親化合物の挙動に対して塩の種類が及ぼす影響を予測する信頼性の高い方法がないので、これらの塩形成物質は、医薬化学者により経験的に同定されなければならない。
【００１１】
多形性は、任意の元素または化合物が二個以上の異なる結晶型として結晶化することができる能力である。様々な塩の多形型が、しばしば、薬学的に有用な化合物の中に発見されている。溶解度、融点、密度、硬度、結晶形状及び安定性などの物理的特性は、同一化合物でも、多形型が異なると大きく異なり得る。
【００１２】
多形型は、散乱技術、例えば、粉末Ｘ線回折パターンによって、分光法、例えば、赤外線、１３Ｃ核磁気共鳴分光法によって、及び熱的手法、例えば、示差走査熱量測定又は示差熱分析法によって特徴付けられる。多形体は、当該技術分野で公知の方法に従って測定した粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けるのが最も良い。これらの技術についての考察は、J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288, and J. Haleblain and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929を参照されたい。多形体における異なるバッチの粉末Ｘ線回折パターンのピーク強度はわずかに異なるが、ピーク及びその関連するピーク位置は、特定の多形型に特徴的なものである。
【００１３】
解決すべき課題は、以下の適切な塩及び／又は多形体を同定することである。（ｉ）製造過程で適切な物理化学的安定性を有し、（ｉｉ）効率的に調製、精製、及び回収され、（ｉｉ）薬学的に許容し得る溶媒に許容し得る溶解性を示し、（ｉｉｉ）操作性（例えば、流動性及び粒子サイズ）、及び化合物の物理化学的特性の低下又は変化が無視できる程度に製剤化することが容易であり、（ｉｖ）製剤化において許容可能な物理化学的安定性を示す。更に、治療上有効な投与量を生むために、処方し、投与しなければならない物質の量を最小限にするために、得られる物質が高モルパーセントの活性成分を含むように、モル重量に対して占める割合が低い塩が非常に望ましい。これらの、しばしば相反する要件が、適切な塩の同定を困難で重要な課題としており、これは、薬剤開発を本格的に進める前に、熟練した医薬科学者が解決すべき課題である。
【００１４】
本発明は、２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩（Ｉｂ）：
【化２】
0005989339.tif 000003
【００１５】
の９種の多形結晶型（Ｉ〜ＩＸ）、多形結晶型Ｉ〜ＩＸの調製方法、多形型Ｉ〜ＩＸを含有する医薬組成物、及び多形型Ｉ〜ＩＸを使用したＨＩＶ関連疾患の処置方法に関する。
【００１６】
本願は、式Ｉｂ：
【化３】
0005989339.tif 000004
【００１７】
で表される化合物の結晶型を提供する。
【００１８】
本願は、更に、化合物（Ｉｂ）をＴＨＦ、水及びｎＢｕＡｃから結晶化することを含む、上記式Ｉｂで表される化合物の結晶型の多形体の調製方法を提供する。
【００１９】
本願は、更に、上記方法に従って調製した式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型を提供する。
【００２０】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（Ｉ型）を提供する：
【００２１】
【表１】
0005989339.tif 000005
【００２２】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＩＩ型）を提供する：
【００２３】
【表２】
0005989339.tif 000006
【００２４】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＩＩＩ型）を提供する：
【００２５】
【表３】
0005989339.tif 000007
【００２６】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＩＶ型）提供する：
【００２７】
【表４】
0005989339.tif 000008
【００２８】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（Ｖ型）を提供する：
【００２９】
【表５】
0005989339.tif 000009
【００３０】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＶＩ型）を提供する：
【００３１】
【表６】
0005989339.tif 000010
【００３２】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＶＩＩ型）を提供する：
【００３３】
【表７】
0005989339.tif 000011
【００３４】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＶＩＩＩ型）を提供する：
【００３５】
【表８】
0005989339.tif 000012
【００３６】
本願は、更に、本質的に以下に示されるようなＤ間隔を有する粉末Ｘ線回折トレースを示す式Ｉｂで表される化合物の多形結晶型（ＩＸ型）を提供する：
【００３７】
【表９】
0005989339.tif 000013
【００３８】
本願は、更に、化合物（Ｉｂ）をＴＨＦ／水／ｎ−ブタノール／酢酸ｎ−ブチル、ＴＨＦ／ｎＢｕＡｃ、ブタノン、又はメチルイソブチルケトンから結晶化することを含む、多形結晶型（ＩＩＩ型）の調製方法を提供する。
【００３９】
本願は、更に、化合物（Ｉｂ）をＴＨＦ／水／酢酸ブチル、アセトニトリル、アセトニトリル／水、又はイソプロパノール／水から結晶化することを含む、多形結晶型（ＶＩＩＩ型）の調製方法を提供する。
【００４０】
本願は、更に、化合物（Ｉｂ）をアセトニトリルから結晶化することを含む、多形結晶型（ＩＸ型）の調製方法を提供する。
【００４１】
本願は、更に、治療有効量の化合物Ｉｂの多形型Ｉ〜ＩＸのいずれか一個を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶに関連した疾患の処置方法を提供する。
【００４２】
本願は、更に、免疫系調節薬又は抗ウイルス性化合物を投与することを更に含む、上記方法を提供する。
【００４３】
本願は、更に、化合物Ｉｂの多形型Ｉ〜ＩＸのいずれか一個を、少なくとも一個の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤との混合物として含む、医薬組成物を提供する。
【００４４】
本願は、更に、治療有効量の非晶質状態の化合物Ｉｂを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＨＩＶに関連する疾患の処置方法を提供する。
【００４５】
本願は、更に、免疫系調節薬又は抗ウイルス性化合物を投与することを更に含む、上記方法を提供する。
【００４６】
本願は、更に、非晶質状態の化合物Ｉｂを、少なくとも一個の薬学的に許容し得る担体、希釈剤又は賦形剤との混合物として含む、医薬組成物を提供する。
【００４７】
当業者は、添付の図面を参照することによって本発明の多数の特徴及び利点を明確に理解できるだろう：
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、Ｉｂの多形型Ｉ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２ａ】図２ａは、Ｉｂの多形型ＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２ｂ】図２ｂは、Ｉｂの多形型ＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図３ａ】図３ａは、Ｉｂの多形型ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３ｂ】図３ｂは、Ｉｂの多形型ＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図４】図４は、Ｉｂの多形型ＩＶ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図５】図５は、Ｉｂの多形型Ｖ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図６】図６は、Ｉｂの多形型ＶＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】図７は、Ｉｂの多形型ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図８ａ】図８ａは、Ｉｂの多形型ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折パターンを示す。ＶＩＩＩ型の回折データを本明細書の表８に示す。
【図８ｂ】図８ｂは、Ｉｂの多形型ＶＩＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図９ａ】図９ａは、Ｉｂの多形型ＩＸ型の粉末Ｘ線回折を示す。
【図９ｂ】図９ｂは、Ｉｂの多形型ＩＸ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）トレース及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを示す。
【図１０】図１０は、非晶質状態のＩｂの粉末Ｘ線回折を示す。
【図１１】図１１は、Ｉｂの結晶性多形体Ｉ〜ＩＸ型及び非晶質状態のＩｂの相互変換スキームを示す。
【００４９】
新規な２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩（Ｉｂ）の結晶型は、化合物の製造及び処方を容易にする優れた化学及び物理的特性を有することを確認した。本発明の実施態様において、式Ｉｂ：
【化４】
0005989339.tif 000014
【００５０】
で表される化合物の結晶型が提供される。
【００５１】
本発明の別の実施態様において、提供される。
【００５２】
Ｉ型の粉末Ｘ線回折を図１に示し、数値を表Ｉに示す。
【００５３】
【表１０】
0005989339.tif 000015
【００５４】
ＩＩ型の粉末Ｘ線回折を図２ａに示し、数値を表ＩＩに示す。
【００５５】
【表１１】
0005989339.tif 000016
【００５６】
ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折を図３ａに示し、数値を表ＩＩＩに示す。
【００５７】
【表１２】
0005989339.tif 000017
【００５８】
ＩＶ型の粉末Ｘ線回折を図４に示し、数値を表ＩＶに示す。
【００５９】
【表１３】
0005989339.tif 000018
【００６０】
Ｖ型の粉末Ｘ線回折を図５に示し、数値を表Ｖに示す。
【００６１】
【表１４】
0005989339.tif 000019
【００６２】
ＶＩ型の粉末Ｘ線回折を図６に示し、数値を表ＶＩに示す。
【００６３】
【表１５】
0005989339.tif 000020
【００６４】
ＶＩＩ型の粉末Ｘ線回折を図７に示し、数値を表ＶＩＩに示す。
【００６５】
【表１６】
0005989339.tif 000021
【００６６】
ＶＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折を図８ａに示し、数値を表ＶＩＩＩに示す。
【００６７】
【表１７】
0005989339.tif 000022
【００６８】
ＩＸ型の粉末Ｘ線回折を図９示し、数値を表ＩＸに示す。
【００６９】
【表１８】
0005989339.tif 000023
【００７０】
熱重量分析（ＴＧＡ）を、図２ｂ、３ｂ、８ｂ、及び９ｂのそれぞれに示すように、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、及びＩＸ型について実施し、温度を変化に伴う試料の質量変化を記録する。物理化学的安定性は、それぞれ図２ｂ、３ｂ、８ｂ、及び９ｂにおいて、測定ＤＳＣサーモグラムで示される。
【００７１】
定義
本明細書で使用される、語句「ａ」又は「ａｎ」の実体は、その実体の一個以上を指し、例えば、「ａ」化合物は、一個以上の化合物又は少なくとも一個の化合物を指す。そのようなものとして、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「一個以上の」、及び「少なくとも一個の」は、本明細書において互換的に使用することができる。
【００７２】
語句「本明細書の前記で定義される」は、本発明の概要で最初になされた定義を指す。
【００７３】
用語「非晶質状態」及び「非晶質物質」は、本明細書で互換的に使用され、非晶質状態の式Ｉｂの化合物を指す。
【００７４】
本明細書で使用される、用語「場合による」又は「場合により」は、後に記載される事象又は状況が、起こる必要がないが、起こってもよいことを意味し、本明細書が、その事象又は状況が起こる場合、及び起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、その部分が水素又は置換基であってもよいことを意味する。
【００７５】
本明細書で使用される、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物又はその塩を意味し、更に、非共有結合性の分子間の力で結合している化学量論量又は非化学量論量の溶媒を含む。溶媒は、ヒトへごく微量投与するために、揮発性で、非毒性で、及び／又は許容可能であることが好ましい。
【００７６】
本明細書で使用される、用語「水和物」は、本発明の化合物又はその塩を意味し、更に、非共有結合性の分子間の力で結合している化学量論量又は非化学量論量の水を含む。
【００７７】
本明細書で使用される、用語「感受性の低下」は、同じ実験系で、野生型ウイルスが示す感受性と比較して、特定ウイルス単離物の約１０倍以上の感受性変化を指す。
【００７８】
本明細書で使用される、用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ヌクレオシド及びヌクレオチド並びにその類縁体を意味し、これは、ＨＩＶ−１逆転写酵素、すなわちウイルスゲノムＨＩＶ−１ＲＮＡのプロウイルスＨＩＶ−１ＤＮＡへの変換を触媒する酵素の活性を阻害する。
【００７９】
典型的に適切なＮＲＴＩには、以下のものが挙げられる：ジドブジン（ＡＺＴ）（ＲＥＴＲＯＶＩＲ（商品名）で入手可能）、ジダノシン（ｄｄｌ）（ＶＩＤＥＸ（商品名）で入手可能）、ザルシタビン（ｄｄＣ）（ＨＩＶＩＤ（商品名）で入手可能）、スタブジン（ｄ４Ｔ）（ＺＥＲＩＴ（登録商標）で入手可能）、ラミブジン（３ＴＣ）（ＥＰＩＶＩＲ（商品名）で入手可能）、WO96/30025に開示のアバカビル（１５９２Ｕ８９）（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標）で入手可能）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］（ＰＲＥＶＯＮ（商品名）で入手可能）、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）（EP-0358154及びEP-0736533に開示のヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、Bristol-Myers Squibbにより開発中）、ＢＣＨ−１０６５２（逆転写酵素阻害剤、ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態、Biochem Pharmaにより開発中）、エムトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］（エモリ―大学からライセンス提供、米国特許第5,814,639号、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中）、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名、エール大学がVion Pharmaceuticalsにライセンス提供）、ＤＡＰＤ（プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン、EP-0656778に開示、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス提供）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）（９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、酸安定性プリン型逆転写酵素阻害剤、ＮＩＨで発見され、U.S. Bioscience Incにより開発中）。
【００８０】
本明細書で使用される、語句「免疫系調節薬又は抗ウイルス性化合物」は、ＨＩＶ−１感染の処置に有用な任意の化合物又は薬剤を指す。
【００８１】
本明細書で使用される、用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。
【００８２】
典型的に適切なＮＮＲＴＩには、以下のものが挙げられる：ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）（ＶＩＲＡＭＵＮＥ（商品名）で入手可能）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）（ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ（商品名）で入手可能）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）（WO94/03440に開示のベンゾオキサジン−２−オン、ＳＵＳＴＩＶＡ（商品名）で入手可能）、ＰＮＵ−１４２７２１（フロピリジン−チオ−ピリミド）、ＡＧ−１５４９（前Shionogi  #S-1153）、５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボネート（WO96/10019に開示）、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、及び（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ、クマリン誘導体（米国特許第5,489,697号に開示）。
【００８３】
本明細書で使用される、用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ＨＩＶ−１プロテアーゼ、すなわちウイルス性ポリタンパク質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリタンパク質）をタンパク質分解切断して、感染性ＨＩＶ−１に存在する個々の機能性タンパク質にするのに必要な酵素の阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤には、擬ペプチド構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、ＣＲＩＸＩＶＡＮが挙げられ、非ペプチドプロテアーゼ阻害剤には、例えばＶＩＲＡＣＥＰＴが挙げられる。
【００８４】
典型的に適切なＰＩには、以下のものが挙げられる：サキナビル（ＩＮＶＩＲＡＳＥ（商品名）で硬質ゲルカプセルとして入手可能、ＦＯＲＴＯＶＡＳＥ（商品名）で軟質ゲルカプセルとして入手可能）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）（ＮＯＲＶＩＲ（商品名）で入手可能）、インジナビル（ＭＫ−６３９）（ＣＲＩＸＩＶＡＮ（商品名）で入手可能）、ネルフナビル（ＡＧ−１３４３）（ＶＩＲＡＣＥＰＴで入手可能）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）（非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ（商品名））、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５、Novartis, Basel, Switzerland (CGP-61755)により最初に発見）、ＤＭＰ−４５０（環状尿素、Dupontにより発見）、ＢＭＳ−２３２２６２３（アザペプチド、Bristol-Myers Squibbにより第２世代ＨＩＶ−１ＰＩとして開発中）、ＡＢＴ−３７８、ＡＧ−１５４９（経口活性イミダゾールカルバメート）。
【００８５】
他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド及びYissum Project No.11607が挙げられる。Ｔ細胞活性化関連酵素であるリボヌクレオシド三リン酸還元酵素阻害剤ヒドロキシウレア（Ｄｒｏｘｉａ）は、ジダノシンの活性化に相乗効果を有することが示され、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ（EP-0142268）、Ｔａｋｅｄａ（EP-0176299）、及びＣｈｉｒｏｎ（米国特許第RE33,653、4,530,787、4,569,790、4,604,377、4,748,234、4,752,585、及び4,949,314号）により開示されており、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（アルデスロイキン）（商品名）で凍結乾燥粉末として入手可能（水で再構成、希釈して、静脈内（ＩＶ）注射又は皮下（ｓｃ）投与用）である。約１〜約２０００万１Ｕ／日の投与量でのｓｃが好ましく、約１５００万１Ｕ／日の投与量でのｓｃがより好ましい。ＩＬ−１２は、WO96/25171に開示されており、約０．５マイクログラム／kg／日〜約１０マイクログラム／kg／日の投与量で使用でき、ｓｃが好ましい。３６アミノ酸合成ペプチドのペンタフシド（ＤＰ−１７８、Ｔ−２０）は、米国特許第5,464,933号に開示されており、ＦＵＺＥＯＮ（商品名）で入手可能である。ペンタフシドは、ＨＩＶ−１が標的膜へ結合するのを阻害することにより作用する。ペンタフシド（３〜１００mg／日）は、三剤併用療法では効果が見られないＨＩＶ−１陽性患者に対し、持続ｓｃ注入で又はエファビレンツ及び２個のＰＩとの併用注入で投与され、１００mg／日で使用するのが好ましい。Yissum Project No. 11607は、ＨＩＶ−１Ｖｉｆタンパク質に基づく合成タンパク質である。リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、米国特許第4,211,771号に記載されている。
【００８６】
本明細書で使用される、用語「抗ＨＩＶ−１療法」は、ヒトでの単独又は多剤併用療法特に、ＨＡＡＲＴ三剤併用及び四剤併用療法の一部分として、ＨＩＶ−１感染の処置に有用とされる任意の抗ＨＩＶ−１薬剤を意味する。周知の典型的に適切な抗ＨＩＶ−１療法には、多剤併用療法、例えば、（ｉ）二個のＮＲＴＩ、一個のＰＩ、第二のＰＩ、一個のＮＮＲＴＩから選択される、少なくとも三個の抗ＨＩＶ−１薬剤、及び（ｉｉ）ＮＮＲＴＩ及びＰＩから選択される、少なくとも二個の抗ＨＩＶ−１薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。典型的に適切なＨＡＡＲＴ−多剤併用療法には、（ａ）三剤併用療法、例えば、二個のＮＲＴＩ及び一個のＰＩ、又は（ｂ）二個のＮＲＴＩ及び一個のＮＮＲＴＩ、並びに（ｃ）四剤併用療法、二個のＮＲＴＩ、一個のＰＩ及び第二のＰＩ又は一個のＮＮＲＴＩが挙げられる。未投薬患者の処置においては、抗ＨＩＶ−１処置は、三剤併用療法で始めるのが好ましく、ＰＩに不耐容である場合を除いて、二個のＮＲＴＩ及び一個のＰＩを使用することが好ましい。服薬順守が最も重要である。ＣＤ４＋及びＨＩＶ−１−ＲＮＡ血漿レベルは、３〜６ヶ月毎に監視すべきである。ウイルス量がプラトーとなった場合、第四の薬剤、例えば、一個のＰＩ又は一個のＮＮＲＴＩを添加してもよい。
【００８７】
共通の略語には、以下のものが挙げられる：アセチル（Ａｃ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、大気圧（Ａｔｍ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、メチル（Ｍｅ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ブチル（Ｂｕ）、酢酸ｎ−ブチル（ｎＢｕＡｃ）、ｎ−ブタノール（ｎＢｕＯＨ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ベンジルオキシカルボニル（ｃｂｚ又はＺ）、融点（ｍｐ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、質量スペクトル（ｍｓ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジベンジリデンアセトン（Ｄｂａ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、プロピル（Ｐｒ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、フェニル（Ｐｈ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ジエチルイソプロピルアミン（ＤＥＩＰＡ）、ピリジン（ｐｙｒ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ又はＴＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、エチル（Ｅｔ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）。接頭辞のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオ（ｎｅｏ）を含む慣用的命名法は、アルキル部位で使用される場合、慣習的な意味を有する(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【００８８】
実施例
本発明及び本発明の範囲に包含される代表的な多形体の例を、以下の実施例に記載する。以下の調製例に記載の多形体は、当業者が、本発明をより明確に理解すること及び実施することを可能にするために与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、その例示的及び代表的であるものに過ぎない。
【００８９】
一般的に、本願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法を作成するBeilstein Instituteのコンピューターシステム、AUTONOM（商標）v.4.0に基づいている。描かれた構造及びその構造に与えられた名称に相違がある場合、描かれた構造が優先されるものとする。更に、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太線又は点線で示されていない場合は、構造又は構造の一部分は、その立体異性体の全てを包含すると解釈する。
【００９０】
本発明の塩及び多形体は、以下に示し記載する具体的な合成反応スキームに示す様々な方法により調製される。
【００９１】
化合物Ｉ：
【化５】
0005989339.tif 000024
【００９２】
は、米国特許第7,166,738号に従って調製した。ここで該特許の全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
これらの塩及びその多形体を調製する際に使用する出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.,などから市販品として入手可能であり、又は当業者に公知の方法（以下の参考文献に記載の方法）により調製する：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。  
【００９４】
処方及び投与
式Ｉの化合物の製剤は製剤分野で公知の方法により調製することができる。下記実施例（以下に示す）は、当業者が本発明をより明確に理解し実施するために提供する。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、その例示的及び代表的であるものに過ぎないと考えるべきである。
【００９５】
本発明の多形塩は、様々な経口及び非経口投与剤形で投与することができる。経口投与剤形は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤とすることができる。非経口投与には、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内投与が含まれる。更に、本発明の塩は、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、及び坐剤経路で投与することができる。塩はまた、吸入により投与することもできる。
【００９６】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体で処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の投与剤形とすることができる。本発明の化合物は、とりわけ、連続（静脈点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮的（浸透促進剤を含んでもよい）、口腔、経鼻、吸入、及び坐剤を介した投与などの他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方法は、一般的に疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応に従って調節可能な従来の一日投与量計画を用いた経口投与である。
【００９７】
本発明の化合物（一個又は複数）、並びにその薬学的に有用な塩は、一個以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与剤形の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は活性成分を加えた、又は加えないで、従来成分を従来の配合で含むことができ、そして、単位投与剤形は、使用される目的の一日投与量範囲に相当する任意の適切有効量の活性成分を含むことができる。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤などの固体製剤、半固体製剤、粉末製剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤などの経口用液体製剤として、又は、直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態で、又は、非経口用の無菌注射剤の形態で使用できる。典型的な製剤は、活性化合物又は化合物の約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含有することを意図とし、当業者には、活性成分が、標的器官又は組織、並びに所望の投与用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤で存在することができることが明らかであろう。
【００９８】
本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、一般的に、安全で非毒性な生物学的にも別の面でも望ましい医薬組成物を調製するの上で有用な化合物を指し、獣医用及びヒトの医薬的使用に許容される賦形剤を含有する。本明細書で使用される、用語「賦形剤」は、一個及び二個以上のそのような賦形剤の両方を含有する。
【００９９】
語句、化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、薬学的に許容し得て、そして親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸から形成される酸付加塩、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など有機酸から形成される酸付加塩、又は（２）親化合物の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンで置換された、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど有機塩基が配位したときに形成される塩が挙げられる。Ｎ−アシルスルホンアミドは、酸性プロトンを有しており、それが取り除かれて有機又は無機陽イオンとの塩を形成することができる。
【０１００】
好ましい薬学的に許容し得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容し得る塩についての記載は全て、その溶媒付加形態（溶媒和物）又は同じ酸付加塩の本明細書に定義したような結晶型（多形体）を含有することを理解すべきである。
【０１０１】
固体形態の製剤には、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、また、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる一個以上の物質であってもよい。粉剤の場合、担体は、一般的に微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。錠剤の場合、活性成分は、一般的に必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが挙げられるが、これらに限定されない。固体形態の製剤は、活性成分の他に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有していてもよい。
【０１０２】
液体製剤は、また経口投与に適しており、液体製剤には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤が挙げられる。これらは、使用直前に液体形態の製剤に変換することを目的とする固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液で、例えば、水性プロピレングリコール溶液で調製することができ、又は、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、又はアラビアゴムなどの乳化剤を含有していてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を添加して調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と一緒に水に分散させて調製することができる。
【０１０３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注入又は持続注入）用に処方して、アンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入の単位用量形態で、又は防腐剤と共に複数回用量容器に入れてもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液で懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態にしてもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、液剤又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注入用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）があり、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などの処方剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌的単離又は溶液の凍結乾燥から得られる粉末形態であってよく、使用前に適切なビヒクル（例えば、無菌のパイロジェンフリー水）で再構成される。
【０１０４】
本発明の化合物は、上皮への局所投与用に、軟膏、クリーム剤又はローション剤として、又は経皮パッチとして処方することができる。軟膏及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して、水性又は油性基剤で処方できる。ローション剤は、水性又は油性基剤で処方でき、また、一般的に一個以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含んでいる。口腔において、局所投与に適切な処方には、香料基剤（通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカント）に活性剤を含むトローチ剤、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基材に活性成分を含む芳香錠、並びに適当な液体担体に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１０５】
本発明の化合物は、坐剤投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココアバターなどの低融点ロウを最初に溶融して、活性成分を例えば、攪拌により均一に分散する。次に、溶融した均一混合物を適当なサイズの鋳型に注ぎ、冷却して、固化する。
【０１０６】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分に加えて、当該技術分野で適切であると知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーを処方することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、経鼻投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤を従来の手段、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーにより鼻腔に直接使用する。処方は、単用量又は多用量形態で提供される。スポイト又はピペットの後者の場合では、適切で所定量の液剤又は懸濁剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合では、定量噴霧式スプレーポンプを用いて達成できる。
【０１０８】
本発明の化合物は、特に、呼吸器への鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に処方することができる。一般的に、化合物は、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術分野で公知の手段、例えば、微粒化することにより得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体などの適切な噴霧剤と共に圧縮パックで提供される。エアロゾルは、便宜上、レシチンなどの界面活性剤を含有していてもよい。薬剤の用量は、定量バルブによって制御できる。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤と化合物の粉末混合物の形態で提供することができる。粉末担体は、鼻腔においてゲルを形成する。粉末組成物は単位用量形態であってもよく、例えば、ゼラチンのカプセル又はカートリッジ又はブリスター包装で、粉末を吸入器により投与することができる。
【０１０９】
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は制御放出投与用に適した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮的又は皮下的な薬物送達デバイスに処方することができる。化合物の徐放が必要である場合、そして患者が処置計画に従うことが極めて重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮的な送達システムでは、しばしば化合物を皮膚接着性固体の支持体に結合させる。対象化合物を、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、外科的処置又は注射により、皮下層へ皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性高分子、例えば、ポリ乳酸に化合物を封入する。
【０１１０】
薬学的な担体、希釈剤及び賦形剤を一緒に含む、適切な処方が、 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなく、又はそれらの治療活性を損なうことなく、本明細書の教示の範囲内で処方を変更して、特定の投与経路用の多数の処方を提供することができる。
【０１１１】
本化合物を水又は他のビヒクルにより溶解させるための修飾は、例えば、当該技術分野で公知の小規模な修飾（塩形成、エステル化など）をすることで容易に達成することができる。また、患者が最大限の有益効果を得るように、本発明化合物の薬物動態を管理するために投与経路及び特定の化合物の投与計画を変更することは、当該技術分野の従来技術において周知である。
【０１１２】
本明細書で使用される、用語「治療有効量」は、個々の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、各特定の事例において、個々の要件に対して調整される。用量は、多くの要因、例えば、処置する疾患の重症度、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者の処置に用いられる他の医薬、投与経路及び形態、並びに担当の医者の選好及び経験などに応じて、広い範囲内で変更できる。経口投与において、単剤療法及び／又は併用療法では、約０．０１〜約１００mg/kg体重／日の一日用量が適切である。一日用量は、約０．１〜約５００mg/kg体重／日が好ましく、より好ましくは、０．１〜約１００mg/kg体重／日、更に好ましくは、１．０〜約１０mg/kg体重／日である。したがって、７０kgのヒトでは、投与用量は、約７mg〜０．７ｇ／日の範囲である。一日用量は、単回用量又は分割用量（典型的には１〜５回の用量／日）で投与できる。一般的に、処置は化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者に最適な効果が得られるまで、用量を少量ずつ増やしていく。本明細書に記載の疾患を処置する当業者は、必要以上の実験をすることなく、個人の知識、経験、及び本願の開示を頼りに対象の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確認することができる。
【０１１３】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤、例えば、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用して投与することができる。活性化合物、その誘導体又は塩を他の抗ウイルス剤と併用して投与すると、活性を親化合物より増加させることができる。処置が併用療法の場合、その投与はヌクレオシド誘導体の投与と同時に又は順に実施できる。したがって、本明細書で使用される、「同時投与」は、同時に又は異なった時間において薬剤を投与することを含む。同時に二個以上の薬剤を投与することは、二個以上の活性成分を含む単一製剤、又は単一活性剤と共に二個以上の投与剤形の実質的な同時投与により行うことができる。
【０１１４】
本明細書において、処置とは、今ある症状を治療するだけでなく予防にまで及ぶこととし、そして動物の処置がヒト及び他の動物の処置を含むものであることを理解されたい。更に、本明細書で使用される、ＨＩＶ感染の処置はまた、ＨＩＶ感染に伴う又は媒介される疾患又は症状、又はその臨床的症状の治療及び予防を含む。
【０１１５】
医薬製剤は単位投与剤形が好ましい。そのような投与剤形では、製剤は適当量の活性成分を含有する単位用量に分けられる。単位投与剤形は、包装製剤であってよく、その包装は、包装された、錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉剤などの製剤を異なる量含有するものである。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体、又はこれらのいずれかを適当数包装した形態であってもよい。
【０１１６】
多形型の調製
実施例１．  化合物ＩのＮａ塩、２−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−Ｎ−（２−クロロ−４−プロピオニルスルファモイル−フェニル）−アセトアミドナトリウム塩（Ｉｂ）：
【０１１７】
【化６】
0005989339.tif 000025
【０１１８】
ＴＨＦ８００mL中、化合物Ｉ８１ｇを加熱還流し、トルエン１Ｌを加え、溶媒５００mLを留去して、そしてトルエン１．２Ｌを加え、溶媒を計２Ｌ留去することで、結晶性生成物を得て、濾過、トルエンで洗浄、減圧下で溶媒を除去して結晶性化合物Ｉを得た。その後、実施例１の結晶性化合物Ｉ４０．６ｇをＴＨＦ６００mL及び１Ｍ  ＮａＯＨ６０mLに、次にＨ２Ｏ５００mLに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨを追加してｐＨを８．０５にした。
【０１１９】
実施例２．  化合物Ｉ（Ｉｂ）のＮａ塩
化合物ＩをＭｅＯＨから再結晶した。ＭｅＯＨから再結晶した化合物Ｉ２４ｇをＴＨＦ８０mLに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ２０mLを加えた後、Ｈ２Ｏ６０mLで希釈し、ｐＨ８になるまで１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。溶液を濾過し、減圧下でＴＨＦを除去してゲルを得て、ｎＢｕＯＡｃ２００mLを加えた後、溶媒を減圧下で除去することで濃密なゲルを得た。ＴＨＦ１０mLを加えて半溶液を得て、結晶が生じ始めるまで減圧下で６０℃に加熱し、その後減圧下で８０℃に加熱して、冷却し、ｎＢｕＯＡｃ１００mLを加えた後、生成物を濾別、ｎＢｕＯＡｃで洗浄して、減圧下で加熱しながら溶媒を除去することで化合物Ｉのナトリウム塩２１．６ｇを得た。
【０１２０】
実施例３．  化合物Ｉ（Ｉｂ）のＮａ塩の多形体ＩＩ
５Ｌフラスコ中、化合物Ｉ２８４．４ｇを蒸留ＴＨＦ２Ｌに溶解して、１Ｍ  ＮａＯＨをゆっくり加えてｐＨを７．９８に調整し、Ｈ２Ｏ２Ｌを加えた。その後、溶液を４６℃に加熱し、ＴＨＦを減圧下で除去した後、溶液を濾過し、Ｈ２Ｏ２Ｌを加えて再度濾過して４℃に冷却すると第一の懸濁液が得られた。実施例１の化合物Ｉのナトリウム塩２０．９ｇ及び実施例２の化合物Ｉのナトリウム塩２１．６ｇの両方を、第一の懸濁液に加えＴＨＦ４Ｌを添加すると均一な溶液になり、その後濾過した。次に、大部分のＴＨＦを減圧下で除去し、前もって濾過したｎＢｕＯＨ３Ｌを加えて、減圧下５５℃にて溶媒を５Ｌ減少させた。次に、前もって濾過したｎＢｕＯＡｃ１Ｌを加え、その後、減圧下で同じ容量減少させた。次に、前もって濾過したｎＢｕＯＡｃ３Ｌを加え、溶液を８０℃に加熱し、減圧下で溶媒を１Ｌ減少させ、溶液を６０℃に冷却し、前もって濾過したｎＢｕＯＡｃ１Ｌを加えた。その後、溶液を８２℃に加熱し結晶性生成物を得て、これを濾別しｎＢｕＯＡｃで洗浄し、減圧下７０℃にて１日、８０℃にて１日、そして９０℃にて３日かけ溶媒を除去することで生成物３０７ｇを得た。
【０１２１】
実施例４．  化合物Ｉ（Ｉｂ）のＮａ塩
ＭｅＯＨから再結晶した化合物Ｉ２５０ｇをＴＨＦ１．５Ｌに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中）２５０mLを、次にＨ２Ｏ１Ｌを加えた。１Ｍ  ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中）１５０mLを加え、溶液をｐＨ８．００にした。次に、混合物を濾過し、Ｈ２Ｏが蒸留し始めるまで減圧下で濃縮した。その後、ｎＢｕＯＨを加え、溶液をＨ２Ｏの蒸留が止まるまで減圧下で再度濃縮した。次に、ｎＢｕＯＡｃを加え、溶媒を減圧下で濃縮し、６０℃にて溶液が濁るまで添加と除去を繰り返した。次に、混合物を一晩攪拌し結晶を得て、これを濾別してｎＢｕＯＡｃで洗浄し、減圧下、８０℃その後１００℃にて乾燥することで化合物Ｉ（Ｉｂ）のＮａ塩２０５ｇを得た。
【０１２２】
実施例５．  化合物ＩのＮａ塩の結晶型
Ｉ型：（未乾燥試料）：
Ｉ型（水和物／溶媒和物）は、ＴＨＦ／水／ｎ−ブタノール／酢酸ｎ−ブチル溶媒系で再結晶して調製することができる。
【０１２３】
ＩＩ型：
ＩＩ型（水和物／溶媒和物）は、Ｉ型を加熱／乾燥して調製することができる。また、ＩＩＩ型をＭｅＯＨに懸濁してＩＩ型を生成することもできる。
【０１２４】
ＩＩＩ型：
ＩＩＩ型（無水）は、ＴＨＦ／水／ｎ−ブタノール／酢酸ｎ−ブチル溶媒系、又はＴＨＦ／ｎＢｕＯＡｃで再結晶して調製することができる。また、ＩＩ型又はＩＶ型をブタノンに懸濁してＩＩＩ型を調製することもできる。ＩＩ型をメチルイソブチルケトンに懸濁してもＩＩＩ型が得られるだろう。
【０１２５】
ＩＶ型：
ＩＶ型（水和物／溶媒和物）は、ＩＩ型をペンタノールに懸濁して調製することができる。
【０１２６】
Ｖ型：  Ｖ型（水和物／溶媒和物）は、ＩＩ型をＴＨＦに懸濁して調製することができる。
【０１２７】
ＶＩ型：
ＶＩ型（水和物／溶媒和物）は、ＩＩ型をエタノール、イソプロパノール、７０％ＩＰＡ／３０％Ｈ２Ｏ、酢酸イソプロピル、アセトン、又はヘプタンに懸濁して調製することができる。また、ＩＩＩ型を７０％ＩＰＡ／３０％Ｈ２Ｏに懸濁してＶＩ型を調製することもできる。
【０１２８】
ＶＩＩ型：
ＶＩＩ型（水和物／溶媒和物）は、ＩＩ型をペンタンに懸濁して調製することができる。
【０１２９】
ＶＩＩＩ型：
ＶＩＩＩ型（無水）は、ＴＨＦ／水／酢酸ブチルで再結晶して調製することができる。また、ＩＩＩ型をアセトニトリル、イソプロパノール／水、及びアセトニトリル／水溶媒系に懸濁して調製することもできる。また、ＩＩ型をアセトニトリルに懸濁してＶＩＩＩ型を生成することもできる。
【０１３０】
ＩＸ型：
ＩＸ型（無水）は、昇温で、ＶＩＩＩ型をアセトニトリルに懸濁して調製することができる。
【０１３１】
非晶質物質：
非晶質状態のＩｂは、ＶＩＩＩ型を〜６mg/mLの薬物濃度でｔ−ブタノール８２％／水１８％に溶解して調製することができる。この溶液を、一晩（〜１８時間）凍結乾燥して非晶質物質を得た。非晶質物質は、２５Ｃ／６０ＲＨでは少なくとも一週間安定であるが、４０Ｃ／７５ＲＨでは不安定となる。
【０１３２】
実施例６．  結晶多形体Ｉ〜ＩＸ型及び非晶質状態のＩｂの相互変換スキームを図１３に詳述する。
【０１３３】
実施例７．  スケールアップ方法
ＩＩＩ型のＮａ塩４．５kgをＴＨＦ約４５Ｌに溶解し、周囲温度にて、ＨＣｌで処理しｐＨ１にした。混合物をポリッシュ濾過し（polish filtred）、清澄にした後、ポット温度１０８℃にして常圧蒸留を行い、ＴＨＦを同量のトルエンで置換して遊離酸を結晶化した。混合物を冷却し、固体を濾過した。湿ったケーキをＤＭＦ約６kg及びＩＰＡ２０kgの混合物に溶解した。この溶媒混合物約４Ｌを、８０℃で、この物質約１kgに溶解することができた。完全に溶けたら、温度を維持しながら水（約９kg）をゆっくり加えた。１０℃に冷却したところ、遊離酸がこの混合物から結晶化し、これを濾過、ＩＰＡで洗浄後、真空オーブンに移し乾燥した。
【０１３４】
次に、ＴＨＦ（約５〜１０L/kg）に遊離酸を溶解させて、塩を再形成し、２当量の２−エチル−ヘキサン酸Ｎａ（可溶性のナトリウム塩）で処理した。この溶液を濾過し、次にポット温度１２７℃にして常圧蒸留を行い、ＴＨＦを酢酸ブチルで置換して結晶化した。このポット温度になったら、容器を密封し、約４５分間１３５℃に加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過、酢酸ブチルで洗浄して、真空オーブンで乾燥した。この物質（ＶＩＩＩ型）のＰＸＲＤは、前記で得たＩＩＩ型のバッチと一致しなかった。
【０１３５】
実施例８．  化合物ＩのＮａ塩のＶＩＩＩ型の再結晶法
化合物ＩのＮａ塩１００グラムを、水１００mL及びイソプロパノール１００mLの混合物に還流して溶解させた。次に、熱い溶液にＶＩＩＩ型の種晶を加え、ＩＰＡ（３．７５Ｌ）で希釈、冷却して５℃で濾過することにより再結晶してＶＩＩＩ型を収率約９０％、純度約９９％（ＨＰＬＣ）で得た。
【０１３６】
実施例９．  粉末Ｘ線回折パターン
多形結晶試料の粉末Ｘ線回折パターンを、封止された銅Ｋα１照射源を備えたScintagX1粉末Ｘ線回折計で測定した。試料について、４及び２ミクロン入射ビームスリット幅、０．５及び０．２ミクロンの回析ビームスリット幅を、３°／分の速度で２ｏ〜４０°（２θ）で走査した。
【０１３７】
実施例１０．  熱化学解析
ＤＳＣサーモグラムは、熱分析（ＴＡ）装置から2920 Modulated DSCを使用して得た。加熱速度は、１０℃／分でありランを通して窒素パージし続けた。
【０１３８】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、Hi-Res2950TGA（ＴＡ装置）を使用して実施した。試料を１０℃／分の速度で３０℃〜２８０℃に加熱し、各ランを通して窒素フローを維持した。
【０１３９】
実施例１１．  医薬組成物
いくつかの経路で投与するため、対象化合物の医薬組成物を本実施例に記載するように調製することができる。
【０１４０】
経口投与用組成物（Ａ）
【表１９】
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【０１４１】
成分を混合し、各約１００mg含有するようにカプセルに分注した。一個のカプセルはおおよそ全一日用量に相当する。
【０１４２】
経口投与用組成物（Ｂ）
【表２０】
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【０１４３】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を用いて粒状にした。次に、製剤を乾燥し、適当な錠剤機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）にした。
【０１４４】
経口投与組成物（Ｃ）
【表２１】
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【０１４５】
成分を混合し、経口投与用に懸濁剤を形成した。
【０１４６】
非経口製剤（Ｄ）
【表２２】
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【０１４７】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に十分量の塩化ナトリウムを攪拌しながら加え、等張溶液にする。残りの注射用水で溶液の濃度を合わせ、０．２ミクロンのメンブレンフィルターで濾過し無菌条件下で包装する。
【０１４８】
坐剤製剤（Ｅ）
【表２３】
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【０１４９】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合した後、鋳型に注ぎ総重量２．５ｇにする。
【０１５０】
局所製剤（Ｆ）
【表２４】
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【０１５１】
水以外の全ての成分を混合し、攪拌しながら約６０℃に加熱する。次に、約６０℃で十分な量の水を激しく攪拌しながら加え、成分を乳化した後、水を適量加え約１００ｇにした。
【０１５２】
これまでの記載又は以下の特許請求の範囲に開示される特徴は、開示された機能を遂行するための特定の形態又は用語、あるいは、開示された結果を達成するための方法またはプロセスを表しおり、必要に応じて、そのような特徴を個々に、又は任意に組み合わせて、その種々の形態で本発明を実現するために使用することができる。
【０１５３】
上記の発明を明確にし理解することを目的に、説明及び例を挙げて詳細に記載する。当業者にとって、添付の請求項の範囲内で変更及び改変を実施できることは明らかであろう。従って、これまでの記載は例示的であって、限定するものではないことを意図したものであることを理解されたい。従って、本発明の範囲は、これまでの記載に関して決定されるものではなく、以下の添付の請求の範囲を当該請求項の均等物の全範囲と合わせて決定されるものとする。
【０１５４】
本願に引用される全ての特許、特許出願及び出版物は、あたかも、各々個別の特許、特許出願又は出版物がそれぞれあらゆる目的において示されるかのように同程度に、ここにその全体が参照により組み込まれる。
【図１】
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【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図９ａ】
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【図９ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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