(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４８】
0005873877.tif 000059
（式中：
ＸおよびＹは、−ＣＨ−であるか、またはＸは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−であるか、またはＸは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；ならびに−Ｃ０〜３アルキレン−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；および−ＮＯ２から選択され；そして
ｎは、１または２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、４−フェニルアセトアミド、および４−ピリジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１はメチルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、水素およびシアノから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３は水素である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、ハロ、１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル、１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＯ２から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は−ＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎは１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸおよびＹは、−ＣＨ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたフェニル；および−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素およびシアノから選択され；Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；および−ＮＯ２から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
【化４９】
0005873877.tif 000060
【化５０】
0005873877.tif 000061
から選択される配置を有するか、または該（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）から選択される配置を有する立体異性体の形態に富化される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化５１】
0005873877.tif 000062
から選択される配置を有するか、または該（ａ’）、（ｂ’）、（ｃ’）、および（ｄ’）から選択される配置を有する立体異性体の形態に富化される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化５２】
0005873877.tif 000063
（式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミルおよびベンジルから選択されるアミノ保護基を表す）
を有する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の合成において有用である中間体。
【請求項１９】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、そのプロセスは、式：
【化５３】
0005873877.tif 000064
（式中、Ｐは、ｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ホルミルおよびベンジルから選択されるアミノ保護基である）
の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイド、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬品。
【請求項２３】
医薬品の製造のための請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
前記医薬品は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患の処置のためである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬品は、抗血小板治療のためである、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
発明の分野
本発明は、セロトニン（５−ＨＴ）再取込みインヒビターとしての活性を有し、一実施形態では、中枢神経系から選択的に制限される特徴を有する、３−（スルホニル−１−フェノキシエチル）ピロリジン化合物および３−（スルホニル−１−フェノキシプロピル）ピロリジン化合物に関する。本発明はまた、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を調製するためのプロセスおよび中間体、ならびに肺動脈高血圧症および他の病気を処置するためにそのような化合物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
肺血管抵抗（ＰＶＲ）の漸進的な増大は血流を制限し、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を引き起こし、最終的には右心不全および死亡をもたらす。ＰＡＨには、原発性肺高血圧症、ならびに膠原血管病、先天性全身−肺シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｔｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔｓ）、門脈圧亢進症、およびＨＩＶ感染に関連する肺高血圧症が含まれる。増大したＰＶＲの原因には、血管収縮、および血管リモデリング（増大したＶＳＭＣ増殖／移動／線維症および脈管管腔が狭くなること）が含まれる。治療の目標は、症状および運動許容力を改善させることであり、最終的には生存である。現在の薬物治療には、プロスタノイド、カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、およびＰＤＥ−５インヒビターを用いた処置が含まれる。残念ながら、これらの薬物は代表的に、症状に関する利益を提供するのみである。したがって、ＰＡＨ疾患の進行に影響を与え得る薬物の、まだ満たされていない必要性が存在する。
【０００３】
ＰＡＨにおけるセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン（５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐａｍｉｎｅ）、５−ＨＴ）およびセロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）の両方の役割についての前臨床の証拠がある。ＳＥＲＴは、ヒト肺において高度に発現され、ＳＥＲＴとの相互作用を介して、５−ＨＴは、ヒト肺血管平滑筋細胞（ＨＰＶＳＭ）の増殖を刺激する。５−ＨＴの増殖作用は、ＰＡＨ患者からのＨＰＶＳＭにおいて強調される。セロトニン選択的再取込みインヒビター（ＳＳＲＩ）は、動物モデルにおいて、ＰＡＨを予防するか、または逆転することが示されており（非特許文献１）、ＳＥＲＴの過剰発現および欠陥は、マウスにおいて、低酸素により誘導されるＰＡＨへの感受性を、それぞれ増大させ、減少させる（非特許文献２）。
【０００４】
数多くのＳＳＲＩが市場で入手可能であるが、ほとんどは、疾患（例えば、抑うつ、不安、および他の精神的健康状態）を処置することに関するものであり、したがって、中枢神経系（ＣＮＳ）に主に入るように設計される。残念ながら、このＣＮＳ活性は、しばしば有害作用（例えば、吐き気、性的散乱、不眠症、傾眠、および不安）に関連する。疾患（例えば、ＰＡＨ）の処置は、ＣＮＳ活性を必要としない。したがって、ＳＥＲＴ阻害活性を有し、その上、末梢選択的であり、したがって中枢を媒介する副作用を潜在的に避けるかまたは低減する治療剤を設計することが望ましい。本発明は、その必要性に関する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ３６（８）：ｅ１−ｅ５
【非特許文献２】Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｈｅｓｔ  １３６（３）：６９４−７００
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、セロトニン再取込み阻害活性を有することが見出されている新規の化合物を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、それらが中枢神経系と比較して、主として末梢に存在するように末梢選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＣＮＳ活性が存在しない状態でセロトニントランスポーターの阻害によって処置され得る疾患および障害（例えば、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ））ならびに抗血小板治療のための治療剤として、有用であり有益であることが予測される。
【０００７】
本発明の一態様は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
0005873877.tif 000002
（式中：
ＸおよびＹは、−ＣＨ−であるか、またはＸは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−であるか、またはＸは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；ならびに−Ｃ０〜３アルキレン−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；および−ＮＯ２から選択され；そして
ｎは、１または２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【０００９】
本発明の他の態様は、式ａ、ａ’、ｂ、ｂ’、ｃ、ｃ’、ｄ、およびｄ’から選択される配置を有するか；またはそのような配置を有する立体異性体の形態に富化される、式Ｉの化合物に関する。
【００１０】
本発明のさらに他の態様は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は任意選択で、他の活性薬剤を含むことができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む。本発明の他の態様は、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものに関する。本発明の化合物は、追加の薬剤（複数可）と一緒にまたはそれとは別個に、処方に従って作製することができる。別個に処方に従って作製する場合、薬学的に許容される担体は追加の薬剤（複数可）と共に含まれ得る。したがって、本発明のさらに他の態様は、複数の医薬組成物を合わせたものであって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、第１の薬学的に許容される担体とを含む第１の医薬組成物、ならびに、第２の活性薬剤と、第２の薬学的に許容される担体とを含む第２の医薬組成物を含むものに関する。本発明は、例えば第１の医薬組成物と第２の医薬組成物が別個の医薬組成物である、そのような医薬組成物を含むキットにも関する。
【００１１】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有し、したがって、ＣＮＳと比較して、主に末梢において、セロトニントランスポーターの阻害によって処置される疾患または障害に苦しむ患者を処置するための治療剤として有用であることが予測される。したがって、本発明の一態様は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患を処置する方法に関し、上記方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む。１つの特定の態様では、本発明は、肺動脈高血圧症を処置する方法に関する。本発明の他の態様は、抗血小板治療を必要とする患者を処置する方法に関し、上記方法は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含む。
【００１２】
本発明のさらに他の態様は、哺乳動物においてセロトニン再取込みを阻害するための方法に関し、上記方法は、セロトニントランスポーター阻害量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む。
【００１３】
式Ｉの化合物の中で特定の目的の化合物は、セロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値≧５．０を有するもの、特にｐＩＣ５０≧７．０を有するもの、およびより具体的にはｐＩＣ５０≧８．０を有するものである。
【００１４】
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有するので、それらは研究手段としても有用である。したがって、本発明の一態様は、本発明の化合物を研究手段として使用する方法に関し、上記方法は、本発明の化合物を用いて生物学的アッセイを実施するステップを含む。本発明の化合物は、新規化合物を評価するためにも用いることができる。したがって、本発明の他の態様は：（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと；（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後かまたはそれと同時に実施するステップと；（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する、生物学的アッセイで試験化合物を評価する方法に関する。生物学的アッセイの例には、セロトニン再取込みアッセイが含まれる。本発明のさらに他の態様は、（ａ）生物学的系または試料を本発明の化合物と接触させるステップと；（ｂ）その化合物によって引き起こされた、生物学的系または試料に対する作用を決定するステップを包含する、セロトニントランスポーターを含む生物学的系または試料を試験する方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用であるプロセスおよび中間体に関する。したがって、本発明の一態様は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスに関し、上記プロセスは、式ＩＩの化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を提供するステップを含み、ここでｎ、ならびにＲ１、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉの化合物について定義する通りであり、Ｐは、アミノ保護基である。他の態様では、本発明は、そのようなプロセスにおいて使用される新規の中間体に関する。本発明の一態様では、そのような新規の中間体は、本明細書中に定義する通りのＩＩの式を有する。
【００１６】
本発明のさらに他の態様は、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関し、特に哺乳動物において、肺動脈高血圧症を処置するため、抗血小板治療のため、またはセロトニン再取込みを阻害するために有用である、医薬品の製造のための本発明の化合物の使用に関する。本発明のさらに他の態様は、研究手段としての本発明の化合物の使用に関する。本発明の他の態様および実施形態は、本明細書中に開示される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本発明の化合物、組成物、方法およびプロセスについて説明する場合、別段の表示のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。さらに、本明細書で用いる単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、使用される文脈において別段の明らかな表示のない限り、対応するその複数形を含む。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包含的なものであり、挙げられた要素以外の他の要素が存在し得ることを意味するものとする。本明細書で使用する成分の量、分子量等の特性、および反応条件等を表すすべての数字は、別段の表示のない限り、すべての場合において「約」という用語で修飾されているものと理解されたい。したがって、本明細書で示す数字は、本発明で得ようとする所望特性に応じて変わり得る概数である。少なくとも、特許請求の範囲への均等論の適用を限定しようとするものではなく、それぞれの数字は少なくとも、報告された有効数字に照らして、通常の丸めの手法を適用することによって解釈されるべきである。
【００１８】
「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状であってもよい一価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなアルキル基は一般には１〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ１〜２アルキル、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ１〜４アルキル、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜８アルキルが含まれる。代表的なアルキル基の例には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が含まれる。
【００１９】
「アルキレン」という用語は、直鎖状であっても分岐状であってもよい二価飽和炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなアルキレン基は一般に０〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ０〜１アルキレン−、−Ｃ０〜３アルキレン−、および−Ｃ１〜２アルキレン−が含まれる。代表的なアルキレン基の例には、メチレン；エチレン；プロピレン，−（ＣＨ２）３−、および−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等の分岐状−Ｃ３アルキレン；ブチレン、−（ＣＨ２）４−、ならびに−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、および−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−等の分岐状−Ｃ４アルキレン；ペンチレン、−（ＣＨ２）５−、ならびに−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−および−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−等の分岐状−Ｃ５アルキレン等が含まれる。アルキレンという用語が−Ｃ０〜１アルキレン−または−Ｃ０〜３アルキレン−等の０個の炭素を含む場合、そのような用語は、炭素原子が存在しないことを含むものとする、それは、そのアルキレン基は、アルキレンという用語で分離された基と結合している共有結合を除いて存在しないことであることを理解されたい。
【００２０】
本明細書で用いる特定の用語について特定の炭素原子の具体的な数を表そうとする場合、その炭素原子の数はその用語の前に添字として示されている。例えば、「−Ｃ１〜６アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味し、「−Ｃ１〜２アルキレン」という用語は１〜２個の炭素原子を有するアルキレン基を意味し、その炭素原子は許容される任意の形態である。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。別段の指定のない限り、そのようなシクロアルキル基は一般に３〜１０個の炭素原子を含み、それらには、例えば−Ｃ３〜６シクロアルキルが含まれる。代表的なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。
【００２２】
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる、「式を有する」または「構造を有する」という語句は限定しようとするものではなく、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が通常用いられるのと同様に用いられる。
【００２４】
「薬学的に許容される」という用語は、本発明で使用する場合、生物学的またはその他で受け入れ難くはない物質を指す。例えば「薬学的に許容される担体」という用語は、許容されない生物学的作用を引き起こすことも、許容されない様式で組成物の他の成分と相互作用することもなく、組成物中に混ぜ込み、患者に投与することができる物質を指す。そのような薬学的に許容される物質は一般に、毒物学的および製造的な試験の必要な基準に適合したものであり、それらには、米国食品医薬品局によって適切な不活性成分であると確認されている物資が含まれる。
【００２５】
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物等の患者に投与するのに許容される塩基または酸から調製された塩（例えば、所与の投薬形態について許容される、哺乳動物への安全性を有する塩）を意味する。しかし、本発明によって包含される塩は、患者への投与を目的としたものではない中間体の塩等のように、薬学的に許容される塩である必要がないことを理解されたい。薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機塩基または有機塩基および薬学的に許容される無機酸または有機酸から誘導することができる。さらに、式Ｉの化合物が、アミン等の塩基性部分とカルボン酸等の酸性部分の両方を含む場合、両性イオンを形成することができ、それらは本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩等が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、置換アミンを含む第一、第二および第三アミン、環状アミン、天然由来のアミン等（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｅ）、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。薬学的に許容される無機酸から誘導される塩には、ホウ酸、炭酸、ハロゲン化水素酸（臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸またはヨウ化水素酸）、硝酸、リン酸、スルファミン酸および硫酸の塩が含まれる。薬学的に許容される有機酸から誘導される塩には、脂肪族ヒドロキシル酸（例えば、クエン酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸および酒石酸）、脂肪族モノカルボン酸（例えば、酢酸、酪酸、ギ酸、プロピオン酸およびトリフルオロ酢酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸）、芳香族カルボン酸（例えば、安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、ジフェニル酢酸、ゲンチシン酸、馬尿酸およびトリフェニル酢酸）、芳香族ヒドロキシル酸（例えば、ｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸および３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸）、アスコルビン酸、ジカルボン酸（例えば、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸およびコハク酸）、グルクロン（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｃ）酸、マンデル酸、粘液酸、ニコチン酸、オロチン酸、パモン酸、パントテン酸、スルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｓｕｌｆｏｎｉｃ）、エジシル酸、エタンスルホン酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸）、キナホ酸等の塩が含まれる。
【００２６】
「治療有効量」という用語は、それを必要とする患者に投与した場合に処置を実現するのに十分な量、すなわち、所望の治療効果を得るのに必要な薬物の量を意味する。例えば、肺動脈高血圧症を処置するための治療有効量は、例えば肺動脈高血圧症の症状を低減、抑制、排除もしくは予防するか、または肺動脈高血圧症の根本にある原因を処置するのに必要な化合物の量である。他方、「有効量」という用語は、所望の結果を得るのに十分な量を意味する。その結果は必ずしも治療結果である必要はない。例えば、セロトニントランスポーターを含む系を試験する場合、「有効量」は、セロトニン再取込みを阻害するために必要とされる量であってよい。
【００２７】
本明細書で用いる「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」という用語は、哺乳動物等の患者（特にヒト）において疾患または医学的状態（肺動脈高血圧症等）を処置することまたはその処置を意味する。その処置は：（ａ）疾患または医学的状態が発生するのを予防する、すなわち患者の予防的処置；（ｂ）疾患または医学的状態を改善する、すなわち患者の疾患または医学的状態を排除するまたはその退縮を引き起こすこと；（ｃ）疾患または医学的状態を抑制する、すなわち、患者の疾患もしくは医学的状態の進行を遅延させる、または停止させること；あるいは（ｄ）患者の疾患または医学的状態の症状を緩和することを含む。例えば、「肺動脈高血圧症を処置する」という用語は、肺動脈高血圧症の発生を予防し、肺動脈高血圧症を改善し、肺動脈高血圧症を抑制し、肺動脈高血圧症の症状を緩和することを含む。「患者」という用語は、処置または疾患予防を必要としており、特定の疾患もしくは医学的状態の疾患予防または処置を現在受けているヒト等の哺乳動物、ならびにアッセイにおいて本発明の化合物が評価されるかまたは使用される試験対象（例えば動物モデル）を含むものとする。
【００２８】
本明細書で使用する他のすべての用語は、関係する技術分野の当業者によって理解されているその通常の意味を有するものとする。
【００２９】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００３０】
【化２】
0005873877.tif 000003
の新規の化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３１】
本明細書で用いる「本発明の化合物」という用語は、式ａ−ｈ、ａ’−ｈ’、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで表される種等の式Ｉに包含されるすべての化合物、ならびにそのような式の他のすべての下位種を含む。さらに、本発明の化合物が塩基性基または酸性基（例えば、アミノ基またはカルボキシル基）を含む場合、その化合物は、遊離塩基、遊離酸、または様々な塩の形態で存在することができる。そのようなすべての塩形態は本発明の範囲に含まれる。したがって、当業者は、本明細書での化合物への言及、例えば「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」への言及は、別段の表示のない限り、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩を含むことを理解する。さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物は、本発明の範囲に含まれる。
【００３２】
式Ｉの化合物は、少なくとも２つのキラル中心を含み、したがって、これらの化合物は、種々の立体異性体の形態で、調製され得、使用され得る。したがって、本発明はまた、別段の表示のない限り、ラセミ混合物、純粋な立体異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）、立体異性体富化混合物等に関する。化学構造が、任意の立体化学なしで本明細書中で示される場合、可能性のあるすべての立体異性体は、そのような構造によって包含されることが理解される。したがって、例えば、「式Ｉの化合物」、「式ＩＩの化合物」等という用語は、上記化合物の可能性のあるすべての立体異性体を含むものとする。同様に、特定の立体異性体が、本明細書中で示されるかまたは名付けられる場合、別段の表示のない限り、少量の他の立体異性体が本発明の組成物中に存在し得、ただし、上記組成物の有用性は、全体として、そのような他の異性体の存在によって排除されないことが当業者によって理解される。個々の鏡像異性体は、当該分野において周知である数多くの方法によって得られ得、その方法には、立体特異的合成、適切なキラル固定相もしくは支持体を用いたキラルクロマトグラフィー、または鏡像異性体をジアステレオ異性体に化学的に変換し、ジアステレオ異性体を従来の手段によって（例えば、クロマトグラフィーまたは再結晶化）分離し、次に元の鏡像異性体を再生することによるものが含まれる。さらに、適用可能である場合、本発明の化合物の、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ異性体（幾何異性体）、互変異性体の形態およびトポ異性体の形態（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｆｏｒｍｓ）のすべては、別段の詳述のない限り、本発明の範囲に含まれる。
【００３３】
より具体的には、式Ｉの化合物は、以下の式：
【００３４】
【化３】
0005873877.tif 000004
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、式Ｉについて定義する通りである）
において、記号＊および＊＊によって示される少なくとも２つのキラル中心を含む。１つの立体異性体において、＊および＊＊の記号によって識別される両方の炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式ａ（ｎ＝１の場合）、および式ａ’（ｎ＝２の場合）：
【００３５】
【化４】
0005873877.tif 000005
に示される。
【００３６】
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｒ）配置を有する立体異性体の形態に富化される。
【００３７】
他の立体異性体において、＊および＊＊の記号によって識別される両方の炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式ｂ（ｎ＝１の場合）、および式ｂ’（ｎ＝２の場合）
【００３８】
【化５】
0005873877.tif 000006
に示される。
【００３９】
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｓ）配置を有する立体異性体の形態に富化される。
【００４０】
さらに他の立体異性体において、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式ｃ（ｎ＝１の場合）、および式ｃ’（ｎ＝２の場合）
【００４１】
【化６】
0005873877.tif 000007
に示される。
【００４２】
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体の形態に富化される。
【００４３】
さらに他の立体異性体において、記号＊によって識別される炭素原子は、（Ｒ）配置を有し、記号＊＊によって識別される炭素原子は、（Ｓ）配置を有する。本発明のこの実施形態は、式ｄ（ｎ＝１の場合）、および式ｄ’（ｎ＝２の場合）
【００４４】
【化７】
0005873877.tif 000008
に示される。
【００４５】
この実施形態では、化合物は、＊および＊＊の炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはこれらの炭素原子において（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体の形態に富化される。
【００４６】
式ａおよびｂの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別個の態様において、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体（すなわち、ａまたはｂ）、ａとｂとのラセミ混合物、または主にａもしくは主にｂを含む、ａとｂとの鏡像異性体富化混合物に関する。同様に、式ｃおよびｄの化合物は鏡像異性体であり、したがって、別個の態様において、本発明は、それぞれ個々の鏡像異性体（すなわち、ｃまたはｄ）、ｃとｄとのラセミ混合物、または主にｃもしくは主にｄを含む、ｃとｄとの鏡像異性体富化混合物に関する。
【００４７】
いくつかの実施形態では、例えば、肺動脈高血圧症を処置するための、本発明の化合物の治療活性を最適にするために、＊および＊＊の記号によって識別される炭素原子が、特定の（Ｒ，Ｒ）配置、（Ｓ，Ｓ）配置、（Ｓ，Ｒ）配置、もしくは（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、またはそのような配置を有する立体異性体の形態に富化されることが望ましい場合がある。例えば、一実施形態では、本発明の化合物は、式ｃの（Ｓ，Ｒ）配置を有するか、または（Ｓ，Ｒ）配置を有する立体異性体の形態に富化され、他の実施形態では、本発明の化合物は、式ｄの（Ｒ，Ｓ）配置を有するか、または（Ｒ，Ｓ）配置を有する立体異性体の形態に富化される。他の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ混合物（例えば、式ａおよびｂの鏡像異性体の混合物、または式ｃおよびｄの鏡像異性体の混合物）として存在する。
【００４８】
本発明の化合物ならびにその合成において使用する化合物は、同位体標識した化合物（すなわち、１つまたはそれより多くの原子が、自然界で支配的に見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子で富化された化合物）も含むことができる。式Ｉの化合物に取り込むことができる同位体の例には、例えばこれらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１８Ｆが含まれる。特定の目的のものは、例えば組織分布試験で使用できる三重水素または炭素１４で富化された式Ｉの化合物；例えば、より高い代謝安定性を有する化合物をもたらす代謝部位で特に、重水素で富化された式Ｉの化合物；および、例えばポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）試験で使用できる１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等のポジトロン放出同位体で富化された式Ｉの化合物である。
【００４９】
本明細書中で本発明の化合物を名付けるために使用された命名法は、本明細書中で実施例において例示される。この命名法は、市販のＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ，Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて得られる。
【００５０】
代表的な実施形態
以下の置換基および値は、本発明の様々な態様および実施形態の代表的な例を提供するものとする。これらの代表的な値はそのような態様および実施形態をさらに定義し例示しようとするものであり、他の実施形態を排除しようとするか、または本発明の範囲を限定しようとするものではない。この関連で、特定の値または置換基が好ましいという表現は、具体的な表示のない限り、他の値または置換基を本発明から排除しようとするものではない。
【００５１】
一態様では、本発明は式Ｉ：
【００５２】
【化８】
0005873877.tif 000009
の化合物に関し、ＸおよびＹは、−ＣＨ−であるか、またはＸは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−であるか、またはＸは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−である。これらの実施形態は、それぞれ式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｃ：
【００５３】
【化９】
0005873877.tif 000010
と表され得る。
【００５４】
１つの特定の実施形態では、ＸおよびＹは、−ＣＨ−である。
【００５５】
「ｎ」整数は、１または２であり得る。１つの特定の実施形態では、ｎは１である。
【００５６】
Ｒ１部分は、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ、−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ、−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、および−Ｃ０〜３アルキレン−ピリジルから選択される。Ｒ部分は、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択される。Ｒ１における−Ｃ１〜６アルキル基は、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換される。Ｒ１におけるフェニル基は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で必要に応じて置換される。
【００５７】
一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ１は、１個〜５個のハロ原子で置換される−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。他の実施形態では、−Ｃ１〜６アルキルは、１つの−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３基または１つの−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３基で置換され、その例には、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３が含まれる。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ３〜６シクロアルキルであり、その例には、シクロプロピル、およびシクロペンチルが含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲであり、その例には、−（ＣＨ２）２ＯＨ（Ｒ＝Ｈ）、および−（ＣＨ２）ＯＣＨ３（Ｒ＝メチル）が含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲであり、その例には、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３（Ｒ＝メチル）、および−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３（Ｒ＝エチル）が含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、すなわち、フェニルおよびベンジルである。他の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ０〜３アルキレン−フェニルであり、ここでそのフェニルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で置換され、その例には、それぞれ
【００５８】
【化１０】
0005873877.tif 000011
と表される、４−フェニルアセトアミド、３−フェニルアセトアミド、および２−フェニルアセトアミドが含まれる。一実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ０〜３アルキレン−ピリジルであり、その例には、それぞれ
【００５９】
【化１１】
0005873877.tif 000012
と表される、４−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリジルが含まれる。
【００６０】
１つの特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、４−フェニルアセトアミド、および４−ピリジルから選択される。他の特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
【００６１】
Ｒ２部分は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される。一実施形態では、Ｒ２は水素である。他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。さらに他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＯＣＨ３）である。
【００６２】
Ｒ３部分は、水素、ハロ、およびシアノから選択される。一実施形態では、Ｒ３は水素である。一実施形態では、Ｒ３は、ハロであり、その例には、クロロ、およびフルオロが含まれる。一実施形態では、Ｒ３はシアノである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は、水素およびシアノから選択される。他の特定の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００６３】
Ｒ４部分は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−ＮＯ２から選択される。一実施形態では、Ｒ４は、ハロであり、その例には、クロロ、およびフルオロが含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔ−ブチルが含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、および−ＯＣＦ２ＣＦ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル、すなわち、フェニルおよびベンジルである。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニルであり、その例には、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ＣＨ２−フェニルが含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキルであり、その例には、−ＳＯ２−ＣＨ３、および−ＳＯ２−ＣＨ２ＣＨ３が含まれる。一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ４は−ＮＯ２である。
【００６４】
１つの特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｃ１〜６アルキル、１個〜５個のフルオロ原子で置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＯ２から選択される。他の特定の実施形態では、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００６５】
他の特定の実施形態では、Ｒ３とＲ４との組み合わせは、以下：
Ｒ３ Ｒ４
Ｈ        −ＣＦ３
Ｈ        −ＯＣＦ３
Ｈ        −ＮＯ２
−ＣＮ        Ｃｌ
−ＣＮ      −ＣＦ３
の通りであり、ここでＲ２は水素である。
【００６６】
１つの特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義する通りである。これは、式ＩＩＩ：
【００６７】
【化１２】
0005873877.tif 000013
と表され得る。
【００６８】
具体的な実施形態は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、およびＩＩＩｃ：
【００６９】
【化１３】
0005873877.tif 000014
を含む。
【００７０】
他の特定の実施形態では、ｎは２であり、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉについて定義する通りである。これは、式ＩＶ：
【００７１】
【化１４】
0005873877.tif 000015
と表され得る。
【００７２】
具体的な実施形態は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、およびＩＶｃ：
【００７３】
【化１５】
0005873877.tif 000016
を含む。
【００７４】
一実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたフェニル；および−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素およびシアノから選択され；Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；および−ＮＯ２から選択され；そしてｎは、１または２である。
【００７５】
他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−であり；Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である。
【００７６】
さらに他の実施形態では、Ｘは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である。
【００７７】
さらに、目的のものである式Ｉの特定の化合物および薬学的に許容されるその塩は、下の実施例で示すものを含む。
【００７８】
一般的合成手順
本発明の化合物は、以下の一般的方法、実施例で示す手順を用いて、容易に入手できる出発原料からか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて調製することができる。以下の手順は本発明の特定の実施形態を示すが、本発明の他の実施形態は、同じかもしくは類似した方法を用いるか、または当業者に公知の他の方法、試薬および出発原料を用いて同様に調製することができることを理解されたい。一般的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、別段の言及のない限り、他のプロセス条件も用いることができることも理解される。最適反応条件は通常、使用する具体的な反応物、溶媒および量等の様々な反応パラメーターに応じて変わるが、当業者は、通常の最適化手法を用いて適切な反応条件を容易に決定することができる。
【００７９】
さらに、当業者に明らかなように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するために、慣用的な保護基が必要となるかまたはそれが望ましいことがある。特定の官能基に対する適切な保護基ならびにそのような官能基の保護および脱保護に適した条件および試薬の選択は当該分野で周知である。所望される場合、本明細書に記載する手順で示すもの以外の保護基を用いることができる。例えば、多くの保護基、ならびにその導入および除去については、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００６およびその引用文献に記載されている。
【００８０】
より具体的には、以下のスキームにおいて、Ｐは「アミノ保護基」を表し、これは、アミノ基において望ましくない反応を阻止するのに適した保護基を意味するために使用する用語である。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、ベンジル等が含まれる。存在する場合、標準的な脱保護手法およびＤＣＭ中のＴＦＡまたは１，４−ジオキサン、メタノールもしくはエタノール中のＨＣｌ等の試薬を用いて保護基を除去する。例えば、Ｂｏｃ基は塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸性試薬を用いて除去し；Ｃｂｚ基はアルコール系溶媒中でのＨ２（１気圧）、１０％Ｐｄ／Ｃ等の接触水素化条件を用いて除去することができる。
【００８１】
これらのスキームにおいて使用するのに適した不活性希釈剤または溶媒には、例として、これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）等が含まれる。
【００８２】
すべての反応は通常、約−７８℃〜約１１０℃の範囲の温度、例えば室温で実施される。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および／またはＬＣＭＳを用いてそれが完了するまでモニタリングすることができる。反応は、数分で完了することもあれば、数時間、一般に１〜２時間〜最大で４８時間、あるいは最大で３〜４日間かかることもある。完了したら、所望の生成物を得るために、得られた混合物または反応生成物をさらに処理することができる。例えば、得られた混合物または反応生成物を、以下の手順：希釈（例えば、飽和ＮａＨＣＯ３で）；抽出（例えば、酢酸エチル、ＣＨＣｌ３、ＤＣＭ、ＨＣｌ水溶液で）；洗浄（例えば、ＤＣＭ、ＮａＣｌ飽和水溶液またはＮａＨＣＯ３飽和水溶液で）；乾燥（例えば、ＭｇＳＯ４もしくはＮａ２ＳＯ４または真空下で）；濾過；濃縮（例えば、真空下で）；再溶解（例えば、酢酸：Ｈ２Ｏ（１：１）水溶液中に）；および／または精製（例えば、分取用ＨＰＬＣ、または逆相分取用ＨＰＬＣにより）のうちの１つまたはそれより多くの手順に供することができる。
【００８３】
例示として、式Ｉの化合物ならびにその塩は、以下のスキームによって、ならびに実施例に示される手順によって調製され得る。いくつかの例では、保護されたエポキシドおよび保護されたアルコールの、＊および＊＊のキラル中心は、加水分解動力学の分割（ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）ステップに基づいて推測された。あるいは、立体化学の課題は、中間体アルコールの確立されたＭｏｓｈｅｒエステル分析を利用して達成され得る（例えば、Ｄａｌｅ  ａｎｄ  Ｍｏｓｈｅｒ（１９６９）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３４（９）：２５４３−２５４９を参照のこと）。
【００８４】
以下のスキームは、１つの特定の立体異性体の形成を例示し得るが、他の立体異性体は、適切な立体化学を有する出発原料を用いることによって同様の様式で作製され得る。同様に、以下のスキームは、ジアステレオ異性体の混合物を次に進める（ｃａｒｒｙ  ｆｏｒｗａｒｄ）ことを例示し得るが、上記混合物は、分離されて、その結果、１つの立体異性体のみが次に進められ得る。
【００８５】
式ＩＩＩ（ｎが１である式Ｉ）の化合物は、スキームＩ：
【００８６】
【化１６】
0005873877.tif 000017
において記載されるように調製され得る。
【００８７】
式ＩＩＩの化合物は、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を用いて、アルコール１を適切なアリールまたはフッ化ヘテロアリール２と反応させて、化合物３を生じさせることによって調製され得る。この反応は、代表的に、ＤＭＦ等の溶媒中で水素化ナトリウム（ＮａＨ）を用いて実施される。化合物３は次に、酸化されて、保護されたスルホン４を生じ、それは脱保護されて式ＩＩＩの所望の化合物を生じる。酸化は、代表的に、水およびメタノール中のペルオキソ一硫酸カリウム等の酸化剤を用いてなされる。
【００８８】
化合物１
【００８９】
【化１７】
0005873877.tif 000018
アルデヒド６は、アルコール５の酸化を媒介する２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基（ＴＥＭＰＯ）によって調製され得る。ＰがＢｏｃまたはベンジルであるアルコール５は市販されている。あるいは、アルデヒド６は、一級アルコールをアルデヒドに変換することに適した任意の酸化剤を用いて、アルコール５を酸化することによって調製され得る。代表的な酸化剤には、例えば、ジメチルスルホキシド、コリンズ試薬、コーリー試薬、重クロム酸ピリジニウム等が含まれる。
【００９０】
ウィッティッヒ反応によるアルデヒド６のオレフィン化は、アルケン７を生じさせる。例示的なウィッティッヒ試薬には、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドが含まれる。このステップの後に、末端オキシダントとしてメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）および過酸化水素等の酸素運搬触媒を用いたアルケンのエポキシ化が続いて、化合物８を形成する。
【００９１】
化合物８は次に、加水分解動力学の分割に供されて、化合物９および１０を形成し、それらは次に、分離されて、単一の異性体としてエポキシド９を提供する。最終ステップは、求核置換反応を用いてエポキシド９を開いて、化合物１を形成することを包含する。適切な求核試薬の例には、ＮａＳＲ１（例えば、Ｒ１がメチルであるナトリウムメチルメルカプチド）が含まれる。この反応は、代表的に、ＴＨＦ等の溶媒を用いて実施される。
【００９２】
化合物２
化合物２は市販されているか、または当該分野において公知である手法によって調製され得る。化合物２の例には、１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン、５−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル、および１−フルオロ−４−ニトロベンゼンが含まれる。
【００９３】
式ＩＶ（ｎが２である式Ｉ）の化合物は、スキームＩＩ：
【００９４】
【化１８】
0005873877.tif 000019
に記載されるように調製され得る。
【００９５】
第１のステップは、アセトニトリル等の適切な溶媒中で、トシラートエステル１１および１１’におけるトシラートを、式Ｒ１−ＳＨを有する化合物１２と置き換えて、アルコール１３および１３’を生じさせることを包含する。化合物１２の例には、ベンゼンチオールが含まれる。アルコール１３および１３’は次に、求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）を用いて、適切なフッ化アリール２と反応させて、化合物１４および１４’を生じる。化合物１４および１４’は次に、酸化されて、保護されたスルホンを生じ、それは脱保護されて、式（ＩＶ）および（ＩＶ’）の所望の化合物を生じる。
【００９６】
化合物１１および１１’
【００９７】
【化１９】
0005873877.tif 000020
化合物６の調製における第１のステップは、ジアステレオ異性体の混合物としてエステル１５および１５’を生じさせるための、アルデヒド６とシリルエノールエーテルとの間の向山アルドール付加反応である。この反応は、例えば、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、または四塩化スズのルイス酸によって触媒される。例示的なシリルエノールは、スキームに示されるような１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテンである。エステル１５および１５’は次に、テトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、還元されて、ジオール１６および１６’を形成する。一実施形態では、還元剤は、テトラヒドロアルミン酸リチウムである。次のステップは、ジオール１６および１６’のヒドロキシル基を脱離基に変換するステップを包含する。例えば、ジオール１６および１６’は、トリエチレンジアミン等の適切な塩基中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）等の適切な試薬でのトシル化を経て、トシラートエステル１１および１１’を形成し得る。例えば、Ｈａｒｔｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １２：１４３３−１４３８を参照のこと。あるいは、化合物１６および１６’は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中でメタンスルホン酸無水物と組み合わせられ得る。
【００９８】
所望される場合、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、薬学的に許容される塩基または酸に接触させることによって調製され得る。
【００９９】
本明細書中に記載される中間体の特定のものは、新規であると考えられ、したがって、そのような化合物は、本発明のさらなる態様として提供され、それには、例えば、式ｅ、ｅ’、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、またはｈ’
【０１００】
【化２０】
0005873877.tif 000021
【０１０１】
【化２１】
0005873877.tif 000022
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、式Ｉについて定義する通りであり；そしてＰは、アミノ保護基、特にｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）を表す）
の化合物が含まれる。本発明の１つの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【０１０２】
【化２２】
0005873877.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびｎは、式Ｉについて定義する通りであり、Ｐは、アミノ保護基を表す）
の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を提供することによって調製され得る。１つの特定の実施形態では、そのような保護されていない化合物は、式ｅ、ｅ’、ｆ、ｆ’、ｇ、ｇ’、ｈ、またはｈ’を有する。
【０１０３】
代表的な本発明の化合物またはその中間体の調製のための具体的な反応条件および他の手順に関するさらなる詳細を、本明細書中に示す実施例において説明する。
【０１０４】
有用性
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有し、一実施形態では、ナノモル濃度効力でその阻害活性を有する。したがって、これらの化合物は、セロトニン再取込みインヒビターとしての治療的有用性を有する。一実施形態では、本発明の化合物は、主としてセロトニン再取込みインヒビターとして働き、したがって、ノルエピネフリン再取込みインヒビターおよび／またはドーパミン再取込みインヒビターとして、最小限または治療レベル以下の活性のみを示す。
【０１０５】
化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、放射性リガンドが存在しない場合にトランスポーターの５０％を占める、放射性リガンド結合阻害アッセイにおけるリガンドの濃度である。アッセイ１に記載するように、Ｋｉ値は３Ｈ−シタロプラムを用いて、放射性リガンド結合試験により決定することができる。これらのＫｉ値は、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）を用いた結合アッセイにおけるＩＣ５０値、および放射性リガンドのＫｄから誘導される（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ  （１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−３１０８）。機能的ＩＣ５０値は、アッセイ２に記載する取込みアッセイの機能的阻害で決定することができる。これらのＩＣ５０値は、チェン−プラソフ式とトランスポーターに対する伝達物質のＫｍとを用いてＫｉ値に変換することができる。しかし、アッセイ２に記載する取込みアッセイ条件は、そのアッセイで使用する５−ＨＴ濃度がトランスポーターに対するそのＫｍよりずっと低いので、数学的に変換されることが望ましく、その結果、ＩＣ５０値はＫｉ値に非常に近いことに留意されたい。
【０１０６】
ＳＥＲＴに対する化合物の親和力の１つの尺度は、トランスポーターへの結合についての阻害定数（ｐＫｉ）である。ｐＫｉ値はＫｉの１０を底にした負の対数である。特定の目的の本発明の化合物は、ＳＥＲＴにおいて５．０より大きいｐＫｉまたはＳＥＲＴにおいて５．０と等しいｐＫｉを有するもの、特にＳＥＲＴにおいて７．０より大きいｐＫｉまたはＳＥＲＴにおいて７．０と等しいｐＫｉを有するもの、そしてさらにより具体的には、ＳＥＲＴにおいて８．０より大きいｐＫｉまたはＳＥＲＴにおいて８．０と等しいｐＫｉを有するものである。セロトニン再取込み阻害の別の尺度は、ｐＩＣ５０値である。一実施形態では、目的の化合物は、５．０より大きいセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値または５．０と等しいセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有するもの、特に７．０より大きいｐＩＣ５０値または７．０と等しいｐＩＣ５０値を有するもの、そしてさらにより具体的には、８．０より大きいｐＩＣ５０値または８．０と等しいｐＩＣ５０値を有するものである。そのような値は、当該分野で周知の手法ならびに本明細書に記載するアッセイで決定することができる。
【０１０７】
いくつかの場合、本発明の化合物は、弱いセロトニン再取込み阻害活性を有し得ることに留意されたい。そのような場合、当業者は、それらの化合物が研究手段として有用であることを認識する。
【０１０８】
本発明の化合物のセロトニン再取込み活性阻害を決定するためのアッセイの例には、例示に過ぎず限定しようとするものではないが、例えばアッセイ１において、およびＴｓｕｒｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６１（２）：１９２−２０４において説明するようなＳＥＲＴの結合を測定するアッセイが含まれる。有用な第２のアッセイには、アッセイ２で説明するような、ヒトまたはラット組換えトランスポーターを発現する細胞中へのセロトニン取込みの阻害を測定する神経伝達物質取込みアッセイ、およびアッセイ３で説明するような、組織中のＳＥＲＴのインビボでの占有率を決定するために用いられるエクスビボでの放射性リガンド結合アッセイが含まれる。試験化合物の薬理学的特性を評価するのに有用な他のアッセイには、これらに限定されないが、ｈＳＥＲＴを発現する細胞から調製された膜を用いた冷リガンド結合動力学アッセイ（Ｍｏｔｕｌｓｋｙ  ａｎｄ  Ｍａｈａｎ（１９８４）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５（１）：１−９）  放射能標識した、例えばトリチウム化した試験化合物を用いた慣用的な膜放射性リガンド結合アッセイ；例えば齧歯動物またはヒトの脳からの天然組織を用いた放射性リガンド結合アッセイ；ヒトまたは齧歯動物の血小板を用いた神経伝達物質取込みアッセイ；および齧歯動物の脳からの粗製のまたは純粋なシナプトソーム標本を用いた神経伝達物質取込みアッセイが含まれる。
【０１０９】
例示的なインビボアッセイには、例えば、Ｏｒｔｉｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０５：９４１−９４６に記載されるラット末梢セロトニンモデル；および例えば、Ｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ５３２：２５８−２６４に記載されるラットセロトニン症候群モデルが含まれる。肺動脈高血圧症のラットモノクロタリンモデルは、例えば、Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５１（１）：１８−２３に記載され、それは肺動脈高血圧症の処置のための臨床効力の信頼できる予測因子である。血小板凝集アッセイは、例えば、Ｃａｒｎｅｉｒｏ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１８（４）：１５４４−１５５２に記載される。血栓症は、いくつかのモデルによって測定され得、それには、Ｋｒｅｋｏｒａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９６：４０７−４１４に記載される動脈血栓症齧歯動物モデル、およびＮａｙａｋ  ｅｔ  ａｌ（２００５）Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｍｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１３１：８００−８０３）に記載される微細動脈吻合齧歯動物モデルが含まれる。マウス低酸素モデルはまた、本発明の化合物を評価するために有用であり、例えば、Ｍａｒｃｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６８：４８７−４９３に記載される。上記アッセイは、本発明の化合物の治療的有用性を決定するのに有用である。本発明の化合物の他の特性および有用性は、当業者に周知のインビトロおよびインビボでの様々なアッセイを用いて実証することができる。
【０１１０】
一実施形態では、本発明の化合物は、動物モデルにおいて測定される場合に、それらが中枢神経系（例えば、脳または脳脊髄液）と比較して、主として末梢（例えば、血漿）に存在するように末梢選択的である。末梢選択性を評価する１つの方法は、ＡＵＣによって測定される、結合していない（ｆｒｅｅ）脳または脳脊髄液の濃度と比較した場合の結合していない血漿濃度の比を決定することであり、それは、それが投与された後の薬物濃度の積分である。一実施形態では、本発明の化合物は、１０より大きい、結合していない血漿濃度：結合していない脳における濃度の比を示す。ＡＵＣ値を測定するための１つの例示的なアッセイは、アッセイ４で説明される。末梢選択性を評価する別の方法は、脳におけるＳＥＲＴ阻害のレベルと比較した血漿におけるＳＥＲＴ阻害のレベルを測定することである。一実施形態では、本発明の化合物は、約２０：１〜約８０：１の範囲にある血漿ＳＥＲＴ阻害：脳ＳＥＲＴ阻害の比を示す（ラットにおいて測定される）。脳ＳＥＲＴ占有率は、化合物が末梢選択的であるかどうかを評価するための別の手法である。一実施形態では、本発明の化合物は、７０％未満の脳ＳＥＲＴ占有率（ラットにおいて測定される）を示す。
【０１１１】
本発明の化合物は、末梢のモノアミントランスポーター機能の制御が関係する医学的状態、特に、セロトニン再取込みの阻害によって媒介されるまたはそれに応答する状態の処置および／または予防に有用であると予測される。したがって、治療有効量の本発明のセロトニン再取込みインヒビターを投与することによって、セロトニントランスポーターの阻害により処置される疾患または障害に苦しむ患者を処置できると予測される。
【０１１２】
１用量当たりに投与される活性薬剤の量または１日当たりに投与される合計量は予め決定するか、あるいは、患者の状態の性質および重篤度、治療される状態、患者の年齢、体重および全体的な健康、活性薬剤に対する患者の耐性、投与経路、薬理学的考慮（投与される活性薬剤および任意の二次的薬剤の活性、効能、薬物動態、ならびに毒物学的プロファイル）等を含む、多くの因子を考慮して、個々の患者ベースでそれを決定することができる。疾患または医学的状態（肺動脈高血圧症等）に苦しむ患者の治療は、所定の投薬量または担当医師が決めた投薬量で開始することができ、これを、疾患または医学的状態の症状を予防、改善、抑制または緩和するのに必要な期間継続する。そのような治療を受ける患者は通常、治療の有効性を判断するためにルーチンを基本としてモニタリングされる。本明細書で説明する疾患および状態のための指標は当業者に周知であり、担当医師は容易にそれを利用することができる。医師による連続的なモニタリングによって、確実に活性薬剤の最適量が任意の所与の時間に投与され、また、治療期間の判断が容易になる。二次的薬剤も投与しようとする場合、その選択、投薬量および治療期間も調節する必要があるので、これは特に価値がある。このようにして、所望の有効性を示す最も少ない量の活性薬剤を投与し、さらに投与を、疾患または医学的状態を首尾よく治療するのに必要な間だけ続けるように、治療レジメンおよび投薬スケジュールを治療の過程で調整することができる。
【０１１３】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、動物モデルにおいて、ＰＡＨを予防するか、または逆転することが示されている。例えば、Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ３６（８）：ｅ１−ｅ５  ａｎｄ  Ｓｈａｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｈｅｓｔ  １３６（３）：６９４−７００を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、ＰＡＨを処置することにおける有用性が見出されること、ならびに疾患の進行を予防することにおける有用性が潜在的に見出されることが予測される。さらに、この結晶性化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連するＰＡＨを処置することにおける有用性が見出されることが予測され；例えば、Ｃｈａｏｕａｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｃｈｅｓｔ  １３６：３を参照のこと。ＰＡＨの処置について、治療有効量は、代表的に、肺血管抵抗を低くするために十分である量である。治療の他の目標は、患者の運動許容力を向上させること、およびＰＡＨに関連する死亡率を減少させることである。例えば、臨床設定において、治療有効量は、６分間の期間の間（約２０メートル〜約４０メートルの距離に及ぶ）、快適に歩くための患者の能力を向上させる量であり得る。この障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、例として、これらに限定されないが、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、β１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、抗凝固薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタグランジン類似体、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１１４】
血栓症誘発性心臓血管疾患
セロトニンは、血小板活性化において役割を果たすことが見出されている（例えば、Ｗａｌｔｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｅｌｌ  １１５：８５１−８６２を参照のこと）。したがって、本発明の化合物はセロトニン再取込み阻害活性を有するので、それらは、特に、アテローム性動脈硬化症；脳卒中等の脳血管疾患；うっ血性心不全；アンギナ等の冠状動脈疾患；心筋梗塞（心臓発作）、および虚血性心臓疾患の他の形態；メタボリック症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  Ｘ）；末梢血管疾患；肺塞栓症；血栓症（末梢血管血栓症が挙げられる）；ならびに手術後に起こり得る血栓再閉塞等の血栓症誘発性心臓血管疾患の処置のための抗血小板治療において、有用性が見出されることが予測される。そのような障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、１つまたはそれより多くの他の抗血栓薬と組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
胃腸障害
セロトニン再取込みにおける異常は、腸のセロトニン作動性シグナリングを変更し、感覚、運動、および分泌の内臓機能障害をもたらし得ることが見出されている。例えば、Ｃｏｌｕｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．（２００８）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １４（７）：２９５−３０４を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、中央またはより下の胃腸管における胃腸障害を処置することにおける有用性が見出されることが予測される。これらには、例えば、過敏性腸症候群、下痢型過敏性腸症候群、消化不良、機能性腹部鼓脹（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｂｌｏａｔｉｎｇ）、機能性便秘、および機能性下痢が含まれる。胃腸障害を処置するために使用される場合、本発明の化合物は、二次的薬剤とともに投与され得、二次的薬剤には、例として、これらに限定されないが、下痢止め薬、鎮痙薬（例えば、抗コリン作動薬および平滑筋弛緩薬）、およびこれらの組み合わせが含まれる。
【０１１６】
がん
最近の研究は、セロトニン神経伝達物質トランスポーターが、がんにおいて役割を果たすことを示している。例えば、Ｇｉｌ−Ａｄ  ｅｔ  ａｌ（２００８）Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ３３：２７７−２８６  ａｎｄ  Ａｍｉｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）１９：７２６−７３４を参照のこと。したがって、本発明の化合物は、結腸直腸がんおよび白血病等のがんを処置することにおける抗増殖剤としての有用性が見出されることが予測され、抗新生物剤（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗増殖剤、細胞毒性薬、腫瘍成長インヒビター、およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【０１１７】
関節リウマチ
セロトニン再取込み阻害活性を有する化合物は、抗炎症特性を示すこと（Ｒｏｕｍｅｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）８：３５）より具体的には、関節リウマチ動物モデルにおいて抗炎症特性を示すこと（Ｓａｃｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６２（３）：６８３−６９３）が示されている。したがって、本発明の化合物は、関節リウマチの処置における有用性が見出されることが予測され、コルチコステロイド；疾患修飾性抗リウマチ薬（ヒドロキシクロロキンが挙げられる）、レフルノミド、メトトレキセート、スルファサラジン、筋肉内金等の金塩、アナキンラ等のインターロイキン−１受容体アンタゴニスト治療、リツキシマブ等のＢ細胞除去剤、アバタセプト等のＴ細胞共刺激遮断薬、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブ等の腫瘍壊死因子インヒビター、ならびにアザチオプリン、シクロホスファミド、およびシクロスポリンＡ等の免疫調節薬および細胞毒性薬；非ステロイド系抗炎症剤；ならびにこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【０１１８】
変形性関節症
セロトニン再取込みインヒビター、デュロキセチンは、膝の変形性関節症の痛みを有する患者における痛みの重症度を低減することにおいて有用であることが示されている。したがって、本発明の化合物はまた、変形性関節症の処置における有用性が見出されることが予測され、鎮痛薬（例えば、アセトアミノフェン）、コルチコステロイド、非ステロイド系抗炎症剤；およびこれらの組み合わせ等の二次的薬剤とともに投与され得る。
【０１１９】
骨粗しょう症
内臓由来の（ｇｕｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ）セロトニンは、骨形成を阻害することが提案されている。最近の研究は、内臓由来のセロトニンの生合成に影響を与えることは、骨形成を増大させることによって骨粗しょう症を処置し得るかどうかを探求し、そのような生合成を阻害することは、骨粗しょう症のための新たな処置になり得るという結論を出した（Ｙａｄａｖ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１０）１６：３０８−３１２））。したがって、本発明の化合物はまた、骨粗しょう症の処置における有用性が見出されることが予測される。
【０１２０】
糖尿病
選択的セロトニン再取込みインヒビター、ｓ−シタロプラムは、共存する（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ）大うつ病および真性糖尿病を有する患者を処置することにおいて有用であることが示されており、血糖の制御を向上させる潜在的な能力を示す（Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ  ５４：２０８−２１４）。選択的セロトニン再取込みインヒビター、フルボキサミンを用いた試験は、そのような化合物が食後の過血糖を低減することにおいて有用性を見出し得ることを示唆する（Ｍｏｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２８８：Ｅ５５６−Ｅ５６３）。したがって、本発明の化合物はまた、糖尿病の処置における有用性が見出されることが予測され、メトホルミン等のビグアニド；グルカゴンアンタゴニスト；アカルボースおよびミグリトール等のα−グルコシダーゼインヒビター；アログリプチン、デナグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、シタグリプチン、およびビルダグリプチン等のジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（ＤＰＰ−ＩＶインヒビター）；レパグリニド等のメグリチニド；オキサジアゾリジンジオン；クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、およびトラザミド等のスルホニル尿素；ピオグリタゾンおよびロシグリタゾン等のチアゾリジンジオン類；ならびにこれらの組み合わせ等の経口での有効な抗生物質の二次的薬剤とともに投与され得る。
【０１２１】
研究手段
本発明の化合物は、セロトニン再取込み阻害活性を有しているので、それらは、セロトニントランスポーターを有する生物学的系または試料を研究または試験するための研究手段としても有用である。セロトニントランスポーターを有する適切な任意の生物学的系または試料は、インビトロかまたはインビボで実施できるそのような試験において使用することができる。このような試験に適している代表的な生物学的系または試料には、これらに限定されないが、細胞、細胞抽出物、原形質膜、組織試料、摘出臓器、哺乳動物（マウス、ラット、テンジクネズミ、ウサギ、イヌ、ブタ、ヒト等）等が含まれる。哺乳動物は特に興味のあるものである。本発明の特定の１つの実施形態では、哺乳動物におけるセロトニン再取込みは、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物を投与することによって阻害される。本発明の化合物は、そのような化合物を用いて生物学的アッセイを実施することによって研究手段として使用することもできる。
【０１２２】
研究手段として使用する場合、セロトニントランスポーターを含む生物学的系または試料を通常、セロトニン再取込み阻害量の本発明の化合物と接触させる。生物学的系または試料をその化合物に曝露した後、セロトニン再取込みを阻害する効果を、慣用的な手順および装置を用いて決定する。曝露は、細胞または組織を化合物と接触させるステップ、および、例えば腹腔内（ｉ．ｐ．）投与または静脈内（ｉ．ｖ．）投与によって、Ａｌｚｅｔ（登録商標）浸透圧ポンプ等の埋め込み可能なポンプの使用によってその化合物を哺乳動物に投与するステップ等を包含する。この決定ステップは、応答を測定すること、すなわち定量分析を含むか、または、観察、すなわち定性分析を含むことができる。応答を測定することは、例えば、セロトニン再取込みアッセイ等の慣用的な手順および装置を用いて、生物学的系または試料に対する化合物の効果を決定することを含む。アッセイ結果は、活性レベルならびに所望の結果を達成するのに必要な化合物の量、すなわちセロトニン再取込み阻害量を決定するために用いることができる。
【０１２３】
さらに、本発明の化合物は、他の化合物を評価するための研究手段として使用することができ、したがって、例えば、セロトニン再取込み阻害活性を有する新規化合物を発見するためのスクリーニングアッセイにおいて有用である。この方法では、本発明の化合物を、試験化合物で得られた結果と本発明の化合物で得られた結果を比較できるようにするためのアッセイにおける標準品として使用して、あるとしたら、同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。例えば、試験化合物または試験化合物群についての再取込みデータを、本発明の化合物についての再取込みデータと比較して所望の特性を有する試験化合物、例えば、あるとしたら、本発明の化合物と同等かまたはそれ以上の再取込み阻害活性を有する試験化合物を特定する。本発明のこの態様は、別個の実施形態として、対象の試験化合物を特定するための比較データ（適切なアッセイを用いて）の作成と試験データの分析の両方を含む。したがって、試験化合物は、（ａ）試験化合物で生物学的アッセイを実施して第１のアッセイ値を提供するステップと、（ｂ）本発明の化合物で生物学的アッセイを実施して第２のアッセイ値を提供するステップであって、ステップ（ａ）をステップ（ｂ）の前か、その後か、またはステップ（ｂ）と同時に実施するステップと、（ｃ）ステップ（ａ）からの第１のアッセイ値とステップ（ｂ）からの第２のアッセイ値を比較するステップとを包含する方法による、生物学的アッセイで評価することができる。例示的な生物学的アッセイは、セロトニン再取込みアッセイを含む。
【０１２４】
医薬組成物および処方物
本発明の化合物は一般に、医薬組成物または処方物の形態で患者に投与される。そのような医薬組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮を含む）および非経口方式の投与を含む許容される任意の投与経路で患者に投与することができる。さらに、本発明の化合物は、例えば、経口で１日当たり複数回の用量（例えば、日に２回、３回または４回）の用量、１日に１回の用量、１日に２回の用量、週に１回の用量等で投与することができる。具体的な投与方法に適した任意の形態の本発明の化合物（すなわち、遊離塩基、薬学的に許容される塩、溶媒和物等）を、本明細書で論じる医薬組成物において使用できることが理解される。
【０１２５】
したがって、一実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。その組成物は、所望される場合、他の治療剤および／または処方剤を含むことができる。組成物を論じる場合、担体等のその処方物の他の成分と区別するために、「本発明の化合物」を本明細書では「活性薬剤」とも称する。したがって、「活性薬剤」という用語は、式Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその化合物の塩および溶媒和物を含むことを理解されたい。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は一般に治療有効量の本発明の化合物を含む。しかし、当業者は、医薬組成物が、治療有効量を超える量、すなわちバルク組成物を含むことができ、あるいは、治療有効量より少ない量、すなわち複数回投与に対して治療有効量を達成するように設計された個別単位用量を含むことができることを理解されたい。一般に、その組成物は、約０．０１〜９５重量％（これは、約０．０１〜３０重量％（例えば、約０．０１〜１０重量％）を包含する）の活性薬剤を含む。その実際の量は、処方物自体、投与経路、投薬頻度等に依存する。一実施形態では、経口剤形に適した組成物は、例えば、約５〜７０重量％または約１０〜６０重量％の活性薬剤を含むことができる。
【０１２７】
慣用的な任意の担体または添加剤を本発明の医薬組成物で使用することができる。具体的な担体もしくは添加剤または担体もしくは添加剤の組合せの選択は、特定の患者を治療するために用いられる投与方法、または医学的状態もしくは病状のタイプに依存する。この関連では、特定の投与方法に適した組成物の調製は、十分に製薬技術分野の技術者の範囲内である。さらに、そのような組成物で使用する担体または添加剤は市場で入手することができる。他の例としては、慣用的な処方技術が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００）；およびＨ．Ｃ．  Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｈｉｔｅ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９）に記載されている。
【０１２８】
薬学的に許容される担体として働く材料の代表的な例には、これらに限定されないが、以下のもの：ラクトース、グルコースおよびスクロース等の糖類；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン等のデンプン；微結晶性セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース等のセルロース；粉末状トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび坐剤用ワックス等の添加剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーンオイルおよび大豆油等の油；プロピレングリコール等のグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール等のポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル等のエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム等の緩衝剤；アルギン酸；パイロジェン除去水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；クロロフルオロカーボンおよびヒドロフルオロカーボン等の圧縮噴射ガス；ならびに医薬組成物に使用される非毒性の他の適合物質が含まれる。
【０１２９】
医薬組成物は、通常、活性薬剤を、薬学的に許容される担体および１つまたは複数の任意選択の成分と完全かつ密に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、得られた均一なブレンド混合物を、慣用的な手順および装置を用いて、錠剤、カプセル剤、丸剤、キャニスター、カートリッジ、ディスペンサー等に成形または充填することができる。
【０１３０】
一実施形態では、これらの医薬組成物は経口投与に適している。１つの投薬レジメンの例は、日に１回または２回投与される経口剤形である。経口投与用に適した組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤；水性または非水性液体中の液剤または懸濁剤；水中油型または油中水型の液状乳剤；エリキシル剤またはシロップ剤等の形態（これらはそれぞれ、所定の量の活性薬剤を含む）であってよい。
【０１３１】
固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤等）で経口投与しようとする場合、組成物は通常、活性薬剤と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム等）とを含む。固体剤形は、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸等の充填剤すなわち増量剤；カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア等の結合剤；グリセロール等の保湿剤；寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウム等の崩壊剤；パラフィン等の溶解遅延剤；四級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；セチルアルコールおよび／またはグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；カオリンおよび／またはベントナイト粘土等の吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物等の滑沢剤；着色剤；ならびに緩衝剤も含むことができる。
【０１３２】
離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤も医薬組成物中に存在していてよい。錠剤、カプセル剤、丸剤等のためのコーティング剤の例には、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸エステルコポリマー、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート等の腸溶コーティングのために使用されるものが含まれる。薬学的に許容される酸化防止剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性酸化防止剤；パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性酸化防止剤；および、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート剤が含まれる。
【０１３３】
組成物は、例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて活性薬剤の持続放出または制御放出を提供するように処方に従って作製することもできる。さらに、本発明の医薬組成物は乳白剤を含むことができ、その医薬組成物が胃腸管の特定の部分で（必要に応じて、遅延様式にて）活性薬剤だけを、またはそれを優先的に放出するように処方に従って作製することができる。使用できる埋め込み型組成物の例には重合物質およびワックスが含まれる。活性薬剤は、適切な場合、上記添加剤の１つまたは複数でマイクロカプセル化した形態であってもよい。
【０１３４】
経口投与に適した液体剤形には、例として、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は一般に、活性薬剤および不活性賦形剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物）を含む。懸濁剤は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含むことができる。
【０１３５】
経口で投与しようとする場合、本発明の医薬組成物をパッケージ化して単位剤形にすることができる。「単位剤形」という用語は、患者に投与するのに適している物理的に分離した単位、すなわち、各単位が、単独で、または、１つもしくは複数の追加の単位と合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性薬剤を含む物理的に分離した単位を指す。例えば、そのような単位剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤等であってよい。
【０１３６】
他の実施形態では、本発明の組成物は吸入投与に適しており、これは一般にエアゾールまたは粉末の形態である。そのような組成物は通常噴霧器、乾燥粉末または定用量吸入器等の周知の送達装置を用いて投与される。噴霧装置は高速空気流を生じさせ、この高速空気流によって、患者の気道中に運ばれるミストとして組成物を噴霧する。例示的な噴霧器用処方は、活性薬剤を担体中に溶解させて溶液を生成させるか、または微粉化し、担体と一緒にして吸入可能なサイズの微粉化粒子の懸濁液を生成させることを含む。乾燥粉末吸入器は、活性薬剤を、吸気の際の患者の気流中で分散する自由流動性粉末として投与する。例示的な乾燥粉末処方物は、ラクトース、デンプン、マンニトール、デキストロース、ポリ乳酸、ポリラクチド−コ−グリコリド、およびこれらの組合せ等の添加剤とドライブレンドされた活性薬剤を含む。定用量吸入器は、圧縮噴射ガスを用いて一定量の活性薬剤を放出する。例示的な定用量処方物は、クロロフルオロカーボンまたはヒドロフルオロアルカン等の液化噴射剤中の活性薬剤の溶液または懸濁液を含む。そのような処方物の任意選択の成分としては、共溶媒（例えば、エタノールまたはペンタン）、および界面活性剤（トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、レシチンおよびグリセリン）が挙げられる。そのような組成物は一般に、冷却または加圧したヒドロフルオロアルカンを、活性薬剤、エタノール（存在する場合）および界面活性剤（存在する場合）を含む適切な容器に加えて調製する。懸濁液を調製するために、活性薬剤を微粉化し、次いで噴射剤と一緒にする。あるいは、懸濁処方物を、活性薬剤の微粒子上の界面活性剤のコーティングをスプレー乾燥することによって調製することができる。次いでその処方物を、吸入器の一部を形成するエアゾールキャニスター中に充填する。
【０１３７】
本発明の化合物は、非経口で（例えば、皮下、静脈内、筋肉内または腹腔内注射で）投与することもできる。そのような投与のためには、活性薬剤は、滅菌した溶液、懸濁液または乳液で提供される。このような処方物を調製するための例示的な溶媒には、水、生理食塩水、低分子量アルコール（例えば、プロピレングリコール）、ポリエチレングリコール、オイル、ゼラチン、および脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）等が含まれる。典型的な非経口処方物は活性薬剤のｐＨ４〜７の滅菌水溶液である。非経口処方物は、１つまたは複数の可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含むことができる。これらの処方物は、滅菌した注射用媒体、滅菌剤を用いるか、濾過、照射または加熱して滅菌した状態にすることができる。
【０１３８】
本発明の化合物は、公知の経皮送達系および添加剤を用いて経皮投与することもできる。例えば、化合物を、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウレート、アザシクロアルカン−２−オン等の透過促進剤と混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。所望される場合、ゲル化剤、乳化剤および緩衝剤を含む追加の添加剤を、そのような経皮組成物で用いることができる。
【０１３９】
二次的薬剤
本発明の化合物は、疾患の唯一の処置として有用であり得るか、または所望の治療効果を得るために１つもしくはそれより多くの他の治療剤と組み合わせられ得る。したがって、一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と共投与される他の薬物を含む。例えば、本組成物は、１つまたはそれより多くの薬物（「二次的薬剤（複数可）」とも称される）をさらに含み得る。そのような治療剤の多くの例は当該分野で周知であり、その例を本明細書で記載する。本発明の化合物を二次的薬剤と一緒にすることによって、二重の治療、すなわち、セロトニン再取込み阻害活性、および二次的薬剤に伴う活性を実現することができる。したがって、本発明のさらに他の態様では、医薬組成物は、本発明の化合物、第２の活性薬剤、および薬学的に許容される担体を含む。第３、第４等の活性薬剤も組成物中に含むことができる。併用治療では、投与される本発明の化合物の量ならびに二次的薬剤の量は、単剤治療で通常投与される量より少なくてよい。
【０１４０】
本発明の化合物は、第２の活性薬剤と物理的に混合して両方の薬剤を含む組成物を形成させるか；あるいは、各薬剤は、患者に同時かまたは逐次的に投与される別個の異なった組成物で存在してよい。例えば、本発明の化合物は、慣用的な手順および装置を用いて、第２の活性薬剤と一緒にして、本発明の化合物および第２の活性薬剤を含む活性薬剤を合わせたものを形成させることができる。さらに、活性薬剤を、薬学的に許容される担体と一緒にして、本発明の化合物、第２の活性薬剤および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を形成させることができる。この実施形態では、組成物の成分を通常混合またはブレンドして物理的混合物を生成させる。次いで物理的混合物を、本明細書で説明する経路のいずれかにより治療有効量で投与する。
【０１４１】
あるいは、活性薬剤は、患者に投与する前に、別個の異なった形に保持することができる。この実施形態では、これらの薬剤は、投与の前に互いに物理的に混合されず、同時かまたは別個の組成物として別々の時に投与される。そのような組成物はキットの中に別個にパッケージ化するか、または一緒にパッケージ化することができる。別個の時間に投与する場合、二次的薬剤を、本発明の化合物を投与した後、本発明の化合物の投与と同時の時点〜投与後約２４時間の範囲のどこかで２４時間以内に投与する。これは逐次投与とも称される。したがって、本発明の化合物を、２つの錠剤（各活性薬剤に対して１つの錠剤を用いる）を用いて、別の活性薬剤と同時かまたは逐次的に経口投与することができる。ここで、逐次的投与とは、本発明の化合物の投与後直ちにか、またはある所定時間の後（例えば、１時間後または３時間後）に投与することを意味することができる。あるいは、上記の組み合わせたものは、異なる投与経路、すなわち、一方は経口で他方は吸入で投与することができる。
【０１４２】
一実施形態では、キットは、本発明の化合物を含む第１の剤形と、本明細書で示す二次的薬剤の１つまたは複数を含む少なくとも１つの追加の剤形を、本発明の方法を実施するのに十分な量で含む。第１の剤形と第２の（または第３等の）剤形は一緒に、患者の疾患または医学的状態を治療または予防するための治療有効量の活性薬剤を含む。
【０１４３】
含まれる場合、二次的薬剤（複数可）は、治療有効量で存在する、すなわち、一般に本発明の化合物と共投与した場合に治療上有益な効果をもたらす量で投与される。二次的薬剤は薬学的に許容される塩、溶媒和物、光学的に純粋な立体異性体等の形態であってよい、したがって、以下に示す二次的薬剤はそのようなすべての形態を包含しようとするものであり、これらは市販されており、または慣用的な手順および試薬を用いて調製することができる。
【０１４４】
一実施形態では、本発明の化合物は、α−アドレナリン作動性アンタゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。
【０１４５】
本発明の化合物はまた、β１−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト（「β１−遮断薬」）と組み合わせて投与され得る。代表的なβ１−遮断薬には、これらに限定されないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、ブブリジン（ｂｕｂｒｉｄｉｎｅ）、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、コハク酸メトプロロールおよび酒石酸メトプロロール等のメトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ペルブトロール（ｐｅｒｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スフィナロール（ｓｕｆｉｎａｌｏｌ）、タリンドール（ｔａｌｉｎｄｏｌ）、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、ならびにこれらの組合せが含まれる。１つの特定の実施形態では、β１−アンタゴニストは、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、プロプラノロール、ソタロール、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、上記β１−遮断薬は、１用量当たり約２ｍｇ〜約９００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１４６】
一実施形態では、本発明の化合物は、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストと組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、ホルモテロール、インダカテロール、イソエタリン、レバルブテロール、メタプロテレノール、ピルブテロール、サルブタモール、サルメファモール、サルメテロール、テルブタリン等が含まれる。代表的に、β２−アドレナリン作動性受容体アゴニストは、１用量当たり約０．０５μｇ〜約５００μｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターと組み合わせて投与することができる。代表的なＡＣＥインヒビターには、これらに限定されないが、アキュプリル、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラット、カプトプリル、セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、ホシノプリラート、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モノプリル、モベルトプリル（ｍｏｖｅｌｔｏｐｒｉｌ）、ペントプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、酢酸サララシン、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル、およびこれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、上記ＡＣＥインヒビターは、ベナゼプリル、エナラプリル、リジノプリル、ラミプリル、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１４８】
一実施形態では、本発明の化合物は、抗凝固薬と組み合わせて投与され、その代表的な例には、これらに限定されないが、ワルファリン等のクマリン；ヘパリン；ならびにアルガトロバン、ビバリルジン、ダビガトラン、およびレピルジン等の直接的なトロンビンインヒビターが含まれる。
【０１４９】
他の実施形態では、本発明の化合物は、抗血栓薬（ａｎｔｉ−ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与される。代表的な抗血栓薬には、これらに限定されないが、アスピリン、抗血小板剤、ヘパリンおよびこれらの組み合わせが含まれる。抗血小板剤には、クロピドグレル（例えば、クロピドグレル二硫酸塩）、プラスグレル、およびチクロピジン等のアデノシン二リン酸受容体インヒビター；シロスタゾール等のホスホジエステラーゼインヒビター；アブシキシマブ、デフィブロタイド（ｄｅｆｉｂｒｏｔｉｄｅ）、エプチフィバチド、およびチロフィバン等の代表的に静脈内投与される糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡインヒビター；ならびにジピリダモール等のアデノシン再取込みインヒビターが含まれる。例示的な組み合わせ抗血栓薬には、ジピリダモールと組み合わせたアスピリンが含まれる。
【０１５０】
一実施形態では、本発明の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬と組み合わせて投与される。代表的なカルシウムチャネル遮断薬には、これらに限定されないが、アムロジピン、アニパミル、アラニピン（ａｒａｎｉｐｉｎｅ）、バルニジピン、ベンシクラン、ベニジピン、ベプリジル、クレンチアゼム、シルニジピン、シンナリジン、ジルチアゼム、エホニジピン、エルゴジピン、エタフェノン、フェロジピン、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、リドフラジン、ロメリジン、マニジピン、ミベフラジル、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、ペルヘキシリン、プレニラミン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、セモチアジル、テロジリン、チアパミル、ベラパミル、およびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、カルシウムチャネル遮断薬は、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、リョシジン、ベラパミル、およびこれらの組合せから選択される。代表的に、カルシウムチャネル遮断薬は、１用量当たり約２ｍｇ〜約５００ｍｇを提供するために十分な量で投与される。
【０１５１】
一実施形態では、本発明の化合物は、利尿剤と組み合わせて投与される。代表的な利尿剤には、これらに限定されないが、アセタゾラミドおよびジクロルフェナミド等の炭酸脱水酵素インヒビター；アセタゾラミド、アンブシド、アゾセルニド（ａｚｏｓｅｒｎｉｄｅ）、ブメタニド、ブタゾラミド（ｂｕｔａｚｏｌａｍｉｄｅ）、クロラミノフェナミド（ｃｈｌｏｒａｍｉｎｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、クロフェナミド、クロパミド、クロレキソロン（ｃｌｏｒｅｘｏｌｏｎｅ）、ジスルファミド、エトキソラミド（ｅｔｈｏｘｏｌａｍｉｄｅ）、フロセミド、メフルシド、メタゾラミド、ピレタニド、トルセミド、トリパミド、およびキシパミド等のスルホンアミド誘導体を含むループ利尿剤、ならびにエタクリン酸、および他のフェノキシ酢酸化合物（チエニル酸、インダクリノンおよびキンカルバート等）等の非スルホンアミド利尿剤；マンニトール等の浸透圧利尿剤；スピロノラクトン等のアルドステロンアンタゴニスト、ならびにアミロライドおよびトリアムテレン等のＮａ＋チャネルインヒビターを含むカリウム保持性利尿剤；アルチアジド、ベンドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ベンズチアジド、ブチアジド、クロルタリドン、クロロチアジド、シクロペンチアジド、シクロチアジド、エピチアジド、エチアジド、フェンキゾン、フルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メチクラン、メトラゾン、パラフルチジド、ポリチアジド、キネタゾン、テクロチアジド、およびトリクロロメチアジド等のチアジドおよびチアジド様利尿剤；ならびにこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、利尿剤は、アミロライド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルタリドン、ジクロルフェナミド、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、メチルクロチアジド、メトラゾン、トルセミド、トリアムテレン、およびこれらの組合せから選択される。上記利尿剤は、１日当たり約５ｍｇ〜約５０ｍｇ、より代表的には１日当たり約６ｍｇ〜２５ｍｇを提供するために十分な量で投与され、一般的な投薬量は１日当たり６．２５ｍｇ、１２．５ｍｇまたは２５ｍｇである。
【０１５２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、エンドセリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。代表的なエンドセリン受容体アンタゴニストには、これらに限定されないが、エンドセリンＡ受容体に影響を与える選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、シタキセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３）、およびエンドセリンＡ受容体およびエンドセリンＢ受容体の両方に影響を与えるデュアルエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、テゾセンタン）が含まれる。
【０１５３】
他の実施形態では、本発明の化合物は、ムスカリン様アンタゴニスト（すなわち、抗コリン作動薬）と組み合わせて投与される。代表的なムスカリン様アンタゴニストには、これらに限定されないが、アトロピン、硫酸アトロピン、酸化アトロピン、硝酸メチルアトロピン、臭化水素酸ホマトロピン、臭化水素酸ヒオスシアミン（ｄ，ｌ）、臭化水素酸スコポラミン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、メタンテリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルアニソトロピン、臭化クリジニウム、コピロレート（ｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ）（Ｒｏｂｉｎｕｌ）、ヨウ化イソプロパミド、臭化メペンゾラート、塩化トリジヘキセチル（Ｐａｔｈｉｌｏｎｅ）、メチル硫酸ヘキソシクリウム、塩酸シクロペントレート、トロピカミド、塩酸トリヘキシフェニジル、ピレンゼピン、テレンゼピン、ＡＦ−ＤＸ  １１６、およびメトクトラミン等が含まれる。
【０１５４】
さらに他の実施形態では、本発明の化合物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）と組み合わせて投与される。代表的な非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）には、これらに限定されないが、アセメタシン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミプリロース、アモキシプリン、アニロラク、アパゾン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン、ブロペラモール、ブクロキシ酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジフルニサール、ジフタロン、エノリカム、エトドラク、エトリコキシブ、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサル、フルプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロフェミゾール、ロルノキシカム、メクロフェナム酸塩、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サルサラート、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チオピナク、チアプロフェン酸、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルミダート、ジドメタシン、ゾメピラクおよびこれらの組合せが含まれる。特定の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、エトドラク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メロキシカム、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカムおよびこれらの組合せから選択される。
【０１５５】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ホスホジエステラーゼ−５（ＰＤＥ−５）インヒビターと組み合わせて投与される。代表的なＰＤＥ−５インヒビターには、これらに限定されないが、アバナフィル、ロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル、シルデナフィル（Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標））、タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））、バルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、およびウデナフィルが含まれる。
【０１５６】
他の実施形態では、本発明の化合物は、プロスタグランジン類似体（プロスタノイドまたはプロスタサイクリン類似体とも称される）と組み合わせて投与される。代表的なプロスタグランジン類似体には、これらに限定されないが、ベラプロストナトリウム、ビマトプロスト、エポプロステノール、イロプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびトレプロスチニルが含まれる。
【０１５７】
以下の処方物は、本発明の代表的な医薬組成物を示す。
【０１５８】
経口投与用の硬ゼラチンカプセル剤の例
本発明の化合物（５０ｇ）、スプレー乾燥したラクトース（４４０ｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）を十分にブレンドする。次いで得られた組成物を、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり５００ｍｇの組成物）。
【０１５９】
あるいは、本発明の化合物（２０ｍｇ）を、デンプン（８９ｍｇ）、微結晶性セルロース（８９ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を４５番メッシュ米国標準篩（Ｎｏ．４５  ｍｅｓｈ  Ｕ．Ｓ．  ｓｉｅｖｅ）に通し、硬ゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり２００ｍｇの組成物）。
【０１６０】
経口投与用のゼラチンカプセル処方物の例
本発明の化合物（１００ｍｇ）を、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（５０ｍｇ）およびデンプン粉末（２５０ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（カプセル当たり４００ｍｇの組成物）。
【０１６１】
あるいは、本発明の化合物（４０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０３；２５９．２ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（０．８ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物をゼラチンカプセルに充填する（サイズ＃１、白色、不透明）（カプセル当たり３００ｍｇの組成物）。
【０１６２】
経口投与用の錠剤処方物の例
本発明の化合物（１０ｍｇ）、デンプン（４５ｍｇ）および微結晶性セルロース（３５ｍｇ）を２０番メッシュ米国標準篩に通し、十分に混合する。得られた顆粒剤を５０〜６０℃で乾燥し、１６番メッシュ米国標準篩に通す。ポリビニルピロリドンの溶液（４ｍｇを滅菌水の１０％溶液として）をカルボキシメチルデンプンナトリウム（４．５ｍｇ）、ステアリン酸マグネシウム（０．５ｍｇ）およびタルク（１ｍｇ）と混合し、次いでこの混合物を１６番メッシュ米国標準篩に通す。次いでカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒剤に加える。混合した後、混合物を錠剤機で圧縮して１００ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０１６３】
あるいは、本発明の化合物（２５０ｍｇ）を、微結晶性セルロース（４００ｍｇ）、ヒュームド二酸化ケイ素（１０ｍｇ）およびステアリン酸（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して錠剤（錠剤当たり６６５ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１６４】
あるいは、本発明の化合物（４００ｍｇ）を、コーンスターチ（５０ｍｇ）、クロスカルメロースナトリウム（２５ｍｇ）、ラクトース（１２０ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（５ｍｇ）と十分にブレンドする。次いで混合物を圧縮して一本割線入錠剤（錠剤当たり６００ｍｇの組成物）を形成させる。
【０１６５】
経口投与用の懸濁処方物の例
以下の成分を混合して、懸濁液１０ｍＬ当たり１００ｍｇの活性薬剤を含む懸濁液を得る：
【０１６６】
【化２３】
0005873877.tif 000024
注射投与用の注射可能な処方物の例
本発明の化合物（０．２ｇ）を０．４Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（２．０ｍＬ）とブレンドする。得られた溶液のｐＨを、必要に応じて０．５Ｎ塩酸または０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４に調節し、次いで注射用に十分な水を加えて２０ｍＬの合計体積にする。次いで混合液を滅菌フィルター（０．２２ミクロン）で濾過して注射で投与するのに適した滅菌溶液を得る。
【０１６７】
吸入投与用組成物の例
本発明の化合物（０．２ｍｇ）を微粉化し、次いでラクトース（２５ｍｇ）とブレンドする。次いでブレンドしたこの混合物をゼラチン吸入カートリッジに充填する。カートリッジの内容物を、例えば乾燥粉末吸入器を用いて投与する。
【０１６８】
あるいは、微粉化した本発明の化合物（１０ｇ）を、脱塩水（２００ｍＬ）にレシチン（０．２ｇ）を溶解させることにより調製した溶液中に、分散させる。得られた懸濁液をスプレー乾燥し、次いで微粉化して、約１．５μｍ未満の平均直径を有する粒子を含む微粉化組成物を形成させる。次いでこの微粉化組成物を、吸入器で投与したとき１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供するのに十分な量で、加圧した１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む定用量吸入器カートリッジに充填する。
【０１６９】
あるいは、本発明の化合物（２５ｍｇ）をクエン酸塩緩衝（ｐＨ５）等張食塩水（１２５ｍＬ）に溶解させる。混合物を攪拌し、化合物が溶解するまで超音波処理する。溶液のｐＨをチェックし、必要なら、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐＨ５に調節する。１用量当たり約１０μｇ〜約５００μｇの本発明の化合物を提供する噴霧装置を用いてその溶液を投与する。
【実施例】
【０１７０】
本発明の具体的な実施形態を例示するために以下の調製例および実施例を示す。しかし、これらの具体的な実施形態は、特に示されない限り、本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０１７１】
別段の表示のない限り、以下の略語は以下の意味を有し、本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な意味を有するものとする：
ＡｃＯＨ      酢酸
Ｂｏｃ      ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＣＰＭＥ      シクロペンメチルエーテル
ＤＣＭ      ジクロロメタン（すなわち、塩化メチレン）
（ＤＨＱ）２Ｐｙｒ      ヒドロキニン２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジンジイルジエーテル
ＤＭＥＭ      ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＢＳ      ウシ胎仔血清
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ｈＳＥＲＴ      ヒトセロトニントランスポーター
５−ＨＴ      ５−ヒドロキシトリプタミン
ＩＰＡｃ      酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｅＣＮ      アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）
ＭｅＴＨＦ      ２−メチルテトラヒドロフラン
Ｏｘｏｎｅ（登録商標）      ペルオキソ一硫酸カリウム
ＰＢＳ      リン酸緩衝生理食塩水
ＴＥＭＰＯ      ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、遊離基
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
本明細書で使用されるが定義されていない他の任意の略語はその標準的な一般に受け入れられている意味を有する。別段の言及のない限り、試薬、出発原料および溶媒等のすべての材料は、市場の供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ  Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｅｎ等）から購入したものであり、これをさらに精製することなく使用した。
【０１７２】
調製例１
（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７３】
【化２４】
0005873877.tif 000025
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｇ、１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を撹拌しながら０℃に冷却した。水（１００ｍＬ）中に溶解された、臭化カリウム（１．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、０．１当量）および炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ、０．１４当量）の溶液を加えた。０℃にて１５分間撹拌した後、ＴＥＭＰＯ（１９５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、その後６℃〜８℃の範囲に内部温度を保ちながら、次亜塩素酸ナトリウム（７７．３ｍＬ、１．１当量）をゆっくりと滴下して加えた。混合物を層が分離されるまで氷浴に置いた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．５ｇ）を生じた。
【０１７４】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチルトリフェニルスルホニウムブロミド（１６．１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、３．０当量）のスラリーを−７８℃に冷却した。ＴＨＦ中、１Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３８．０ｍＬ、２．８当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をゆっくり加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を３時間にわたって室温に温め、反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油状物をヘキサン（５０ｍＬ）中でスラリーにし、沈殿物を濾過して取り除いた。濾液を濃縮し、ヘキサン（２５ｍＬ）で希釈し、−２０℃で一晩冷却した。沈殿物を濾過して取り除き、濾液をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、油状物として（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２．１ｇ）を生じた。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ５．８１  −  ５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３  −  ５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０５  −  ５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３  −  ２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７５】
調製例２
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１７６】
【化２５】
0005873877.tif 000026
（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（６．１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）に３−ピリジンカルボニトリル（３２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１９２ｍｇ、７６９μｍｏｌ、０．０２５当量）を加えた。混合物を均質になるまで撹拌した。３０％の過酸化水素（３３：７７、過酸化水素：Ｈ２Ｏ、４．１ｍＬ、１．３当量）を加え、混合物を氷水浴に置き、２時間撹拌した。さらなるメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（５０ｍｇ）を加えた。有機層を収集し、氷浴下で飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を用いて洗浄した。次にその物質を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。氷を加え、その後飽和メタ重亜硫酸ナトリウム溶液を０℃で滴下して加えることによって、過酸化物層を慎重にクエンチした。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黄色がかった油状物（４．２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ３．３８  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  −  ３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  −  ２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  −  ２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  −  ２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５２  −  ２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８  −  ２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７７】
（Ｓ，Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミンコバルト（ＩＩ）（２４．１ｍｇ、３９．８μｍｏｌ）をトルエン（２．０ｍＬ）中に溶解させた。ＡｃＯＨ（４．５μＬ）を加え、得られた混合物を、大気下で室温にて１時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させた。（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．７ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、その後、水（７１．８μＬ）を加え、得られた混合物を６時間、激しく撹拌した。ヘキサン（１０ｍＬ）を加えた。次にヘキサン層を収集した。ジオールを含む黒色油状物の底部層をヘキサン（１０ｍＬ）で２回洗浄した。ヘキサン洗浄物を合わせ、−２０℃で一晩沈殿させた。次にヘキサン溶液をデカントし、濃縮した。
【０１７８】
得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを油状物（７５０μｇ）として生じた：  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ３．５４  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  −  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  −  ３．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１１  −  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  ４．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ４．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５５  −  ２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１７９】
黒色油状物をＤＣＭ中に溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％〜１５％のＭｅＯＨ）によって精製して（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを黒色油状物（０．６８０μｇ）として生じた：  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ５．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４３  −  ３．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１６  −  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．４，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｑｄ，  Ｊ  ＝  １５．２，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０１８０】
調製例３
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８１】
【化２６】
0005873877.tif 000027
水（６．９Ｌ）中で、フェリシアン化カリウム（ＩＩＩ）（２．３ｋｇ、６．８ｍｏｌ、３．０当量）  炭酸カリウム（９４３．０ｇ、６．８ｍｏｌ、３．０当量）、オスミウム酸カリウム二水和物（１．７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、（ＤＨＱ）２Ｐｙｒ（２０ｇ、２０ｍｍｏｌ、０．０１当量）、およびｔ−ブチルアルコール（６．１Ｌ）を合わせた。混合物を３０分間撹拌し、次に３℃に冷却した。ｔ−ブチルアルコール（７６６．７ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ビニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４６０ｇ、２．３ｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を１℃で冷却した。混合物を一晩撹拌し、次にＩＰＣ（ＧＣ）分析により、反応生成物はＳＲ異性体：ＳＳ異性体が２：９８の混合物であることが示された。混合物を２５℃に温め、水（３Ｌ）を加え、不完全（ｐａｒｔｉａｌ）スラリーを生じた。層を分離した。水層をＩＰＡｃ（４Ｌ）で抽出し戻し（ｂａｃｋ  ｅｘｔｒａｃｔｅｄ）、次に２５℃で３０分間撹拌した。水層をさらに水で希釈し、再びＩＰＡｃ（４Ｌ）で抽出し戻した。層を分離し、水層（ａｑｕｅｏｕｓ）を除去した。残った有機層を、前もって分離した有機層と合わせ、水（３Ｌ）中の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粘稠な溶液を供給した。この溶液をＩＰＡｃ（１．５Ｌ）で溶解させた。
【０１８２】
混合物に（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（上に記載される通りの様式で調製された）を結晶種として入れ、室温で２時間撹拌した。結晶化は、撹拌の数分後に始まった。スラリーを２℃に冷却し、その温度で２日間撹拌した。スラリーを濾過し、得られたケークをＩＰＡｃ（１５３ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下で乾燥させて、表題化合物（３７０ｇ、純度９９％）を生じた。
【０１８３】
母液（ＳＲ異性体：ＳＳ異性体が２：９８の混合物を含む）を濃縮して、粘稠な油状物／固体を生じ、ＩＰＡｃ（３０７ｍＬ）中に溶解させてスラリーを形成した。これを室温で２時間撹拌した。スラリーを濾過し、ＩＰＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、さらなる１００ｇ（純度９７％）の表題化合物を生じた。
【０１８４】
調製例４
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０１８５】
【化２７】
0005873877.tif 000028
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３０ｇ、９９０ｍｍｏｌ、１．０当量）をＭｅＴＨＦ（４．９ｋｇ、５７ｍｏｌ）と合わせ、０℃に冷却した。ＴＨＦ中２．０Ｍのナトリウムｔ−ブトキシド（９９４ｍＬ、２．０当量）を２０分間にわたって滴下して加えた。混合物を−１℃で１５分間撹拌し、次に−７℃に冷却した。ｐ−トリルスルホニル）イミダゾール（２４３ｇ、１．１ｍｏｌ、１．１当量）を加え、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。反応を冷Ｈ２Ｏ（５．７ｋｇ、３２０ｍｏｌ）でクエンチした。ヘキサン（１．８ｋｇ、２１ｍｏｌ）を加え、混合物を２３℃に温め、約３０分間撹拌した。層を沈殿させ、相を分離し、反応容器をＭｅＴＨＦ（１００ｍＬ）ですすいだ。有機層（約８Ｌ）を除去し、５℃で一晩保存し、次にＮａ２ＳＯ４を通して濾過し、２５℃にて水浴を用いて６０トル（ｔｏｒｒ）〜３０トルで濃縮して、表題化合物（２２０ｇ）を生じた。
【０１８６】
実施例１
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
【０１８７】
【化２８】
0005873877.tif 000029
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびナトリウムメチルメルカプチド（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．５当量）をＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液を、マイクロ波反応器中で１００℃にて３０分間反応させた。粗製混合物をヘキサン（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物（ａ）を生じた。
【０１８８】
次に化合物（ａ）をＤＭＦ（２．９ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（５０．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（２６８μＬ、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して粗製化合物（ｂ）を生じた。
【０１８９】
化合物（ｂ）をＭｅＯＨ（４２．７ｍＬ）、および水（１７．３ｍＬ）中０．４ＭのＯｘｏｎｅ（登録商標）中に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。その粗製物質をＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中１．２ＭのＨＣｌに溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に減圧下で濃縮した。粗製残留物を１：１のＡｃＯＨ／水（５．０ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（１インチのＢＤＳカラムにおいて、５０分間にわたって１０％〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、ＴＦＡ塩（２６．８ｍｇ）として表題化合物を生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値３３８．１０；実測値３３８．０．
１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ９．５３  −  ９．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ９．３２  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．５，  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８７  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  −  ３．００  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  −  ２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  −  １．８５  （ｍ，  １Ｈ）。
【０１９０】
一塩酸塩
【０１９１】
【化２９】
0005873877.tif 000030
ＮａＨ（１２０．６ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）をＤＭＦ（６．９ｍＬ）中の化合物（ａ）（４３８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に加えた。得られた混合物を１０分間撹拌した。４−フルオロベンゾトリフルオリド（６３８．０μＬ、３．０当量）を加え、混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残った物質をＭｅＯＨ（１０１．８ｍＬ）、および水（４１．２ｍＬ）中０．４１ＭのＯｘｏｎｅ（登録商標）中に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶液を次に濾過し、エバポレーターを用いて濃縮した。粗製残留物を１：１のＡｃＯＨ／水（１５．０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、２つのバッチにおいて、分取ＨＰＬＣ（１インチのＢＤＳカラムにおいて、５０分間にわたって１０％〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製した。保護された生成物および脱保護された生成物の両方を画分において同定した。それらを別個に収集し、凍結乾燥させた。保護された画分をＥｔＯＨ（１４．０ｍＬ）中１．２ＭのＨＣｌ中に溶解させ、得られた溶液を一晩撹拌し、次に濃縮して表題化合物をＨＣｌ塩（７８ｍｇ）として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  ３３８．２。
【０１９２】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジンの結晶性塩酸塩の調製
無水Ｆｏｒｍ  Ｉおよび無水Ｆｏｒｍ  ＩＩ
【０１９３】
【化３０】
0005873877.tif 000031
（Ｓ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４４０．０ｇ、２．０ｍｏｌ、１．０当量）を１５℃でＤＭＦ（２Ｌ）と合わせた。温度を２５℃より下に維持しながら、撹拌しながら、ナトリウムメチルメルカプチド（１４９ｇ、２０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）を５分割で３０分間にわたって加えた。混合物を１８℃に冷却し、さらなるナトリウムメチルメルカプチド（７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら水（１０ｋｇ）を加えた。ＩＰＡｃ（９ｋｇ、８０ｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃に温め、３０分間撹拌して相分離を可能にした。水層を除去し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（０．３７：０．６３、ＮＨ４Ｃｌ：Ｈ２Ｏ、５Ｌ）を有機層に加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、相を分離させ、水層を除去した。有機層をロータリーエバポレーションによって濃縮して黄色油状物（４３０ｇ）を生じた。水層を５℃で２日間維持し、室温に温め、ＩＰＡｃ（１．２Ｌ）で抽出し戻した。得られた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、黄色油状物（１９ｇ）を生じた。２つの油状物の残留物をＩＰＡｃ（１Ｌ）中に溶解させ、減圧下で濃縮して、黄色油状物として粗製物含有化合物（ａ）（４５５．０ｇ）および残留溶媒を生じた。
【０１９４】
ＤＭＦ（９００ｇ、１０ｍｏｌ）を化合物（ａ）（４４８．０ｇ、１．７ｍｏｌ、１．０当量）に加え、撹拌して均質な溶液を得た。溶液を等量の２つの等しいバッチに加工した。混合物の半分（６６１ｇ）をＤＭＦ（２Ｌ）中の１−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゼン（４３０．０ｇ、２．６ｍｏｌ、１．５当量）に合わせた。混合物を３℃に冷却し、その後、ＴＨＦ（５０３．０ｍＬ）中の２．０Ｍのナトリウムｔ−ブトキシドを滴下して加えた。温度を４℃に維持しながら、混合物を少なくとも５時間撹拌した。水（１０Ｌ）中２Ｍの塩化アンモニウムをゆっくり加えた。温度を漸増的に２５℃まで増加させた。ＩＰＡｃ（７Ｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、相を分離させた。水層を除去し、減圧下で部分的に濃縮された有機層を残し、次にＮａＣｌ溶液で洗浄して、粗製化合物（ｂ）を生じた。次に混合物の第二の半分を同様に処理し、２つの粗製物を合わせて粗製化合物（ｂ）を生じた。
【０１９５】
粗製化合物（ｂ）（７６９．０ｇ、１．７ｍｏｌ、１．０当量）をトリフルオロメチルベンゼン（６．５Ｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。エタンペルオキソ酸（１．６Ｌ）を滴下して加え、温度を室温へ上昇させながら、得られた混合物を１時間撹拌し、室温にてさらに１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、その後、水（７Ｌ）でゆっくりクエンチした。相を分離させ、有機層を７．５％の炭酸水素ナトリウム溶液（０．７５：９．２５、炭酸ナトリウム：Ｈ２Ｏ、７Ｌ）で洗浄した。混合物を２２℃で３０分間撹拌し、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーションによって除去して、粘稠な黄色油状物を生じた。ＣＰＭＥ（２．５Ｌ）を加え、２０℃で混合し、その後ヘプタン（１．７Ｌ）および前もって調製された固体化合物（ｃ）（１ｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、その後ヘプタン（１．６Ｌ）をゆっくり加えた。得られた粘稠なスラリーを濾過し、濾過ケークをヘキサンで洗浄し、窒素下で２日間乾燥させて化合物（ｃ）を生じた。
【０１９６】
ＣＰＭＥ（２．０Ｌ）中３．０ＭのＨＣｌを化合物（ｃ）（３１８．９ｇ、７２９．０ｍｍｏｌ、１．０当量）とＣＰＭＥ（１．３Ｌ）との混合物にゆっくり加えた。得られた混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＣＰＭＥ（２．０Ｌ）中３．０ＭのさらなるＨＣｌを加え、混合物を再び２０℃で一晩撹拌した。反応容器から排出し、反応容器をＣＰＭＥ（５００ｍＬ）ですすぎ、その洗浄物をそのスラリーと合わせた。スラリーを濾過し、ケークをＣＰＭＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、窒素下で一晩乾燥させ、減圧下で３０℃にて６時間乾燥させ、室温で２日間乾燥させてＨＣｌ結晶性物質（２３９．１０ｇ、純度９９％）を生じた。この物質を特徴付け、無水Ｆｏｒｍ  Ｉと呼んだ。
【０１９７】
溶液の一部分（１０ｍＬ）を別個に濾過し、３日間空気乾燥させてＨＣｌ結晶性物質（１．３ｇ、純度９９％）を生じた。この物質を特徴付け、前に単離された物質と異なることを見出し、したがって無水Ｆｏｒｍ  ＩＩと呼んだ。
【０１９８】
反応容器をＣＰＭＥ（１．５Ｌ）およびＨ２Ｏ（５００ｇ）で再洗浄して、残りの固体を収集した。溶液を乾燥するまで濃縮して、ＣＰＭＥ（５００ｍＬ）中に溶解させ、再び濃縮し、ＣＰＭＥ（５００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｇ）中に溶解させ、一晩結晶化させた）。固体を収集し、ＣＰＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄し、窒素下で一晩乾燥させて、さらなる結晶性物質（２０．１ｇ、純度９９％）を生じた。この物質を特徴付け、無水Ｆｏｒｍ  ＩＩであることを見出した。
【０１９９】
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン一水和物の結晶性塩酸塩
無水Ｆｏｒｍ  Ｉの固体粒子を７５％ＲＨに１日間曝した。得られた物質を特徴付け、それは一水和物であることを見出した。
【０２００】
実施例２
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＩＩａを有する化合物２−１〜２−２８を調製した。
【０２０１】
【化３１−１】
0005873877.tif 000032
【０２０２】
【化３１−２】
0005873877.tif 000033
【０２０３】
【化３２】
0005873877.tif 000034
１．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
２．  （Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
３．  （Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
４．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロフェノキシ）−２−メタンスルホニルエチル］ピロリジン
５．  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピロリジン
６．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル］ピロリジン
７．  （Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル］ピロリジン
８．  （Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（４−ニトロ−フェノキシ）エチル］ピロリジン
９．  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン
１０．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン
１１．  （Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）エチル］ピロリジン
１２．  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−エタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）エチル］ピロリジン
１３．  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１４．  Ｎ−｛２−［（Ｓ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタンスルホニル］−エチル｝−アセトアミド
１５．  ２−［（Ｓ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタンスルホニル］エタノール
１６．  ［（Ｓ）−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタンスルホニル］酢酸メチルエステル
１７．  （Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エチル］ピロリジン
１８．  Ｎ−｛４−［（Ｓ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタンスルホニル］−フェニル｝−アセトアミド
１９．  ４−［（Ｓ）−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）エタンスルホニル］ピリジン
２０．  ５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
２１．  ５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
２２．  ２−クロロ−５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ベンゾニトリル
２３．  ２−クロロ−５−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ベンゾニトリル
２４．  ２−クロロ−５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ベンゾニトリル
２５．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピロリジン
２６．  （Ｒ）−３−［（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピロリジン
２７．  （Ｒ）−３−［（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（２−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）エチル］ピロリジン
２８．  （Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−２−メタンスルホニルエチル］ピロリジン
調製例５
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２０４】
【化３３】
0005873877.tif 000035
ＤＣＭ（８８３ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０．０ｇ、２４８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液をＴＥＭＰＯ（１．９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、０．０５当量）および臭化ナトリウム（２．６ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、０．１当量）と合わせた。溶液を０℃に冷却した。次亜塩素酸ナトリウム（２７２．１ｍＬ、１．５当量）および炭酸水素ナトリウム（３１．２ｇ、１．５当量）の溶液を加えた。反応が完了すると、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて（Ｒ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｇ）を生じた。
【０２０５】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）のスラリーを−７８℃に冷却した。２Ｍのナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５８０ｍＬ、２．８当量）を加え、混合物を３時間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（８４ｇ、４２１．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を−６５°にて滴下して加えた。反応が完了すると、生成物をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３、３Ｌ）によって精製して、（Ｓ）−３−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４０ｇ）を生じた。
【０２０６】
（Ｓ）−３−ビニル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５０ｇ、２５３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に３−ピリジンカルボニトリル（２．７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびメチルトリオキソレニウム（ＶＩＩ）（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。混合物を均質になるまで撹拌した。３０％の過酸化水素（１１．２ｇ、３２９．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を３５℃より低く維持した。次に混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３、３Ｌ）によって精製して、（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５ｇ）を得た。
【０２０７】
（Ｒ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１４０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を（Ｓ，Ｓ）−サレンコバルト（ＩＩ）（４１８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と合わせた。水（１／３ｍＬ）を加え、得られた混合物を６時間、激しく撹拌した。ヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。得られた固体を砕き、ヘキサン中で撹拌して黄色沈殿物を生じた。沈殿物をカラムクロマトグラフィー（２００〜３００メッシュ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：３、３Ｌ）によって精製して、（Ｒ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを生じた。
【０２０８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（Ｓ）−３−オキシラニルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をナトリウムメチルメルカプチド（２．５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、３．０当量）と合わせ、得られた混合物を窒素下で５０℃にて３時間撹拌した。反応が完了すると、混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ：ＥｔＯＨ＝４：６）によって精製して、表題化合物（７００ｍｇ）を生じた。
【０２０９】
実施例３
２−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチルピリジン
【０２１０】
【化３４】
0005873877.tif 000036
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、９５．６μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（６．９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４７．４ｍｇ、２８７μｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。
【０２１１】
粗製物質をＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）、および水（２．４ｍＬ）中０．４ＭのＯｘｏｎｅ（登録商標）に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中１．２ＭのＨＣｌ中に溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を１：１のＡｃＯＨ／水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（１インチのＢＤＳカラムにおいて、５０分間にわたって１０％〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物をジ−ＴＦＡ塩（１４．２ｍｇ）として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値３３９．０９；実測値３３９．０。
【０２１２】
実施例４
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＩＩｂを有する化合物４−１および４−３を調製した。
【０２１３】
【化３５−１】
0005873877.tif 000037
【０２１４】
【化３５−２】
0005873877.tif 000038
１．  ５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ピリジン
２．  ５−クロロ−２−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ピリジン
３．  ２−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−エトキシ）−５−トリフルオロメチル−ピリジン
実施例５
５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−エトキシ）−２−トリフルオロメチルピリジン
【０２１５】
【化３６】
0005873877.tif 000039
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２５．０ｍｇ、９５．６μｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解させた。ＮａＨ（６．９ｍｇ、２８７μｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（４７．４ｍｇ、２８７μｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を７０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。
【０２１６】
粗製物質をＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）、水（２．４ｍＬ）中０．４ＭのＯｘｏｎｅ（登録商標）中に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）中１．２ＭのＨＣｌ中に溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を１：１のＡｃＯＨ／水（１．５ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、分取ＨＰＬＣ（１インチのＢＤＳカラムにおいて、５０分間にわたって１０％〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物をジ−ＴＦＡ塩（１６．３ｍｇ）として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値３３９．０９；実測値３３９．０。
【０２１７】
実施例６
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＩＩｃを有する化合物６−１〜６−４を調製した。
【０２１８】
【化３７−１】
0005873877.tif 000040
【０２１９】
【化３７−２】
0005873877.tif 000041
１．  ５−（（Ｒ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）−２−トリフルオロメチルピリジン
２．  ５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）−２−トリフルオロメチルピリジン
３．  ２−クロロ−５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｓ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ピリジン
４．  ２−クロロ−５−（（Ｓ）−２−メタンスルホニル−１−（Ｒ）−ピロリジン−３−イルエトキシ）ピリジン
調製例６、ならびに実施例７および８に記載された化合物において、＊キラル中心は、公知であり、化合物名および／または表において示される。しかし、＊＊キラル中心は、明白には公知ではない。
【０２２０】
調製例６
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルおよび（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【０２２１】
【化３８】
0005873877.tif 000042
ＤＣＭ（２２０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２１．６ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＴＥＭＰＯ（３００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、０．０２当量）および臭化カリウム（６００ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。この混合物を０℃で冷却し、前もって冷却された（０℃において）、水中０．７Ｍの次亜塩素酸ナトリウム（２３０ｍＬ、１．５当量）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２３０ｍｌ）との１：１混合物を９０分間の期間にわたって滴下して加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次に飽和ＮａＣｌ水溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４．６ｇ）を生じた。
【０２２２】
【化３９】
0005873877.tif 000043
（Ｓ）−３−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解させ、得られた溶液を−７８℃に冷却した。１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−メトキシエテン（３８０μＬ、１．０当量）を加え、その後、三フッ化ホウ素エーテラート（１１１μＬ、０．５当量）をシリンジを介して滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に−４０℃に温めた。反応を１：１のＭｅＯＨ／トリエチルアミン（１．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に温め、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。水層をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ジアステレオ異性体である、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ）および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ）の１：１の混合物を生じた。
【０２２３】
ジアステレオ異性体の混合物について：  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ３．９５  −  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０３  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．４５  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．４５  −  ２．３４  （ｍ，  １．５Ｈ），  ２．１８  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  １．８７  −  １．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２２４】
【化４０】
0005873877.tif 000044
ＴＨＦ（６．２ｍＬ）中、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１４５ｍｇ、５３０μｍｏｌ）の溶液を、０℃にて、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中２．０Ｍの水素化リチウムアルミニウムの溶液に加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に温めた。飽和ロッシェル塩水溶液（酒石酸カリウムナトリウム）（２０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。飽和ＮａＣｌ水溶液を有する有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、ジアステレオ異性体である、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）と（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ）との混合物を生じた。
【０２２５】
ジアステレオ異性体の混合物について：  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ４．０２  −  ３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６６  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３５  −  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０５  −  ２．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４７  −  ２．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１  −  １．８１  （ｍ，  ０．５Ｈ），  １．８１  −  １．５１  （ｍ，  ２．５Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０２２６】
【化４１】
0005873877.tif 000045
（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）と（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１，３−ジヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３０ｍｇ、５３０μｍｏｌ）との混合物をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させた。混合物を０℃に冷却し、トリエチレンジアミン（１５３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、その後ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で６０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーションによって濃縮して、表題ジアステレオ異性体である、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）と（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２０ｍｇ）との混合物を生じた。
【０２２７】
ジアステレオ異性体の混合物について：  １Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  （ｐｐｍ）  ＝  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  −  ４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０２  （ｍ，  １．５Ｈ），  ３．９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２３．５，  １３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３１．２，  １７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０１  −  ２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ２．０４  −  １．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７２  −  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ０．８  Ｈｚ，  ９Ｈ）。
【０２２８】
実施例７
（Ｓ）−３−［３−ベンゼンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
【０２２９】
【化４２】
0005873877.tif 000046
（Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）と（Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（４８．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）との混合物をＭｅＣＮ（１．８ｍＬ）中に溶解させ、ベンゼンチオール（６１．７μＬ、５．０当量）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を次に室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物をマイクロフィルターを通して濾過し、濃縮して、チオエーテルアルコールジアステレオ異性体である、（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルスルファニルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと（Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルスルファニルプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとの粗製混合物を生じた。
【０２３０】
【化４３】
0005873877.tif 000047
このチオエーテルアルコールジアステレオ異性体の粗製混合物をＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＨ（１７．３ｍｇ、７２１μｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に４−フルオロベンゾトリフルオリド（９１．５μＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱し、次に室温に冷却し、濃縮して、チオエーテルフェニルエーテルジアステレオ異性体である、（Ｓ）−３−［（Ｒ）−３−フェニルスルファニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルと（Ｓ）−３−［（Ｓ）−３−フェニルスルファニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルとの粗製混合物を生じた。
【０２３１】
【化４４】
0005873877.tif 000048
このチオエーテルフェニルエーテルジアステレオ異性体の粗製混合物をＭｅＯＨ（５．８４ｍＬ）、および水（２．９５ｍＬ）中０．４ＭのＯｘｏｎｅ（登録商標）中に溶解させた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）中１．２ＭのＨＣｌに溶解させ、室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。粗製残留物を、１：１のＡｃＯＨ／水（１８ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、２つのバッチにおいて、分取ＨＰＬＣ（１インチのＢＤＳカラムにおいて、５０分間にわたって１０％〜７０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物をＴＦＡ塩としてのジアステレオ異性体（４６．０ｍｇ）の混合物として生じた。ＭＳ  ｍ／ｚ：  ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値３４１４．１３；実測値４１４．６。
【０２３２】
実施例８
上記実施例で説明した手順に従い、適切な出発原料および試薬を代わりに使用して、式ＩＶを有する化合物８−１〜８−５を調製した。
【０２３３】
【化４５−１】
0005873877.tif 000049
【０２３４】
【化４５−２】
0005873877.tif 000050
１．  （Ｒ）−３−［３−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
２．  （Ｒ）−３−［３−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
３．  （Ｓ）−３−［３−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
４．  （Ｓ）−３−［３−メタンスルホニル−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
５．  （Ｓ）−３−［３−（プロパン−２−スルホニル）−１−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）プロピル］ピロリジン
アッセイ１
ｈＳＥＲＴ結合アッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＫｉ値を決定するために、膜放射性リガンド結合アッセイを用いて、ヒト組換えセロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）を発現する細胞から調製された膜への標識付きリガンド（３Ｈ−シタロプラム）結合の阻害を測定した。
【０２３５】
ｈＳＥＲＴを発現する細胞からの膜調製
ｈＳＥＲＴで安定的に形質移入された組換えヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ−２９３）誘導細胞系を、加湿インキュベーター中、５％ＣＯ２、３７℃で１０％透析ＦＢＳ、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。培養が８０％コンフルエンス（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅ）に達したら、細胞をＰＢＳ（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋なし）中で十分に洗浄し、ＰＢＳ中の５ｍＭ  ＥＤＴＡでリフトした。細胞を遠心分離でペレット化し、次に溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む）に再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離でペレット化し、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５および１０％スクロースに４℃で再懸濁した。膜懸濁液のタンパク質濃度をＢｉｏ−Ｒａｄ  Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイキットを用いて決定した。膜を瞬間凍結し、−８０℃で保存した。
【０２３６】
結合アッセイ
結合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全体積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４）中で、０．５μｇ〜１μｇの膜タンパク質で実施した。３Ｈ−シタロプラムについての放射性リガンドＫｄ値を決定するための飽和結合試験を０．００５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲の１２の異なる放射性リガンド濃度を用いて実施した。試験化合物のｐＫｉ値を決定するための阻害アッセイを、１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の試験化合物を用いて、３Ｈ−シタロプラムで実施した。
【０２３７】
試験化合物のストック溶液（ＤＭＳＯ中に１０ｍＭ）を調製し、希釈緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４、０．１％ＢＳＡ、４００μＭアスコルビン酸）を用いて連続希釈液を作製した。非特異的放射性リガンド結合を１μＭデュロキセチン（希釈緩衝液中に）の存在下で測定した。
【０２３８】
２２℃で６０分間（または平衡に達するのに十分な時間）インキュベーションした後、膜を、０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速濾過により収穫し、３００μｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ）で６回洗浄した。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量した。阻害曲線および飽和等温線を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて分析した。ＩＣ５０値を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得た。放射性リガンドについてのＫｄおよびＢｍａｘ値を、Ｐｒｉｓｍ  ＧｒａｐｈＰａｄの飽和結合Ｇｌｏｂａｌ  Ｆｉｔアルゴリズムを用いて飽和等温線から得た。試験化合物についてのｐＫｉ（Ｋｉの１０を底とした負の対数）値を、チェン−プラソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２（２３）：３０９９−３１０８）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）（式中、［Ｌ］＝放射性リガンドの濃度）を用いて最適ＩＣ５０値および放射性リガンドのＫｄ値から計算した。
【０２３９】
本発明の化合物を、このアッセイにおいて試験し、ＳＥＲＴ  ｐＫｉ値≧５．０を示すことが分かった。
【０２４０】
アッセイ２
ｈＳＥＲＴ神経伝達物質取込みアッセイ
トランスポーターでの試験化合物のｐＩＣ５０値を決定するために、Ｔｓｕｒｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６１（２）：１９２−２０４に記載される手順に類似する、神経伝達物質取込みアッセイを用いて、ｈＳＥＲＴを発現する細胞への３Ｈ−セロトニン（３Ｈ−５−ＨＴ）取込みの阻害を測定した。
【０２４１】
ヒト組換えＳＥＲＴ（ＨＥＫ２９３−ｈＳＥＲＴ）で安定的に形質移入されたＨＥＫ２９３細胞を、加湿インキュベーター中、１０％透析ウシ胎仔血清、１００μｇ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、および２５０μｇ／ｍｌのアミノグリコシド系抗生物質Ｇ４１８を補われたＤＭＥＭ培地で成長させた。細胞を、５％ＣＯ２、加湿インキュベーター中３７℃でインキュベートした。
【０２４２】
神経伝達物質取込みアッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、アッセイ開始約２時間前に蒔かれたＨＥＫ２９３−ｈＳＥＲＴ細胞（７５００細胞／ウェル〜１０，０００細胞／ウェル）を含む１００μＬの全体積のアッセイ緩衝液中で実施した。神経伝達物質トランスポーター取込みアッセイ色素（０．５μＭ）、および１０ｐＭ〜１００μＭの範囲の１１の異なる濃度の化合物を使用した。インダトリラン（２．５μＭ）の存在下で非特異的取込みを決定した。最終アッセイ緩衝液は、１２．５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．２５ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１３０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、０．４ｍＭのＭｇＣｌ２、０．３ｍＭのＭｇＳＯ４、４ｍＭのＤ−グルコース、０．０２５％のＢＳＡ、０．１ｍＭのアスコルビン酸、ｐＨ７．４であった。
【０２４３】
前インキュベーション試験において、蛍光基質を加える前に、試験化合物を３７℃で３０分間、細胞に加えた。阻害効力を決定するために、Ｓａｆｉｒｅ（Ｔｅｃａｎ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ．，Ｍａｅｎｎｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いた蛍光分光法によって、１０分間〜３０分間の終点基質蓄積を決定し、分析を上記Ｔｓｕｒｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．に記載されるように実施した。リアルタイム測定について、添加前に、化合物を前インキュベートする（上記のように）か、または基質と混合し、動力学測定、相対蛍光単位（０．５ｍｓにわたって積分されたＲＦＵ）を１分間のサイクル時間を用いて行った。
【０２４４】
このアッセイにおいて試験された本発明の化合物は、以下のセロトニン再取込み阻害ｐＩＣ５０値を有することが見出された。
【０２４５】
【化４６】
0005873877.tif 000051
アッセイ３
エクスビボでのＳＥＲＴ放射性リガンド結合アッセイ
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイを使用して、試験化合物のインビボでの投与（急性または慢性）後、選ばれた脳領域におけるインビボでのＳＥＲＴの占有率を決定する。適切な用量（０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ）での試験化合物の投与（静脈内、腹腔内、経口、皮下または他の経路で）後、ラット（１群当たりｎ＝４以上）を、特定の時点（１０分間〜４８時間）で断頭により安楽死させ、氷上で脳を切開する。関係する脳の領域を切開し、凍結させ、使用時まで−８０℃で保存する。
【０２４６】
エクスビボでの放射性リガンド結合アッセイのため、ＳＥＲＴ選択性放射性リガンド（３Ｈ−シタロプラム）と、媒体処理した動物および試験化合物処理した動物から調製したラットの脳粗製ホモジネートとの会合の初速度をモニタリングする（Ｈｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３１０（２）：４８８−４９７を参照のこと）。粗製脳組織ホモジネートを、０．１５ｍｌ（ｍｇ湿重量当たり）の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、ｐＨ７．４緩衝液中で、凍結組織片をホモジナイズして調製する。放射性リガンド会合アッセイを、９６ウェルアッセイプレートにおいて、２００μｌの全容積のアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、０．０２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で、６５０μｇの湿重量組織（２５μｇタンパク質に相当）で実施する。ホモジネートを、３Ｈ−シタロプラム（３ｎＭ）で最大で５分間インキュベートし、続いて０．３％ポリエチレンイミンで前処理した９６ウェルＵｎｉＦｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂプレートを用いた迅速濾過でアッセイを終了させる。次いでフィルターを３００μｌ洗浄緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．９％ＮａＣｌ、ｐＨ７．４、４℃で）で６回洗浄する。非特異的放射性リガンド結合を、１μＭデュロキセチンの存在下で決定する。プレートを室温で終夜かけて乾燥し、約４５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ（商標）−２０（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、液体シンチレーションスペクトロスコピーで結合放射能を定量する。３Ｈ−シタロプラムの会合の初速度を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて線形回帰により決定する。媒体処理した動物からの脳組織ホモジネートへの放射性リガンド会合の平均速度を決定する。次いで試験化合物の占有率％を以下の式：
占有率％＝１００×（１−（試験化合物処理した組織についての会合初速度／媒体処理した組織についての会合平均速度））
を用いて決定する。ＥＤ５０値を、試験化合物の用量のｌｏｇ１０対占有率％でプロットして決定する。ＥＤ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍのシグモイド型用量応答（可変勾配）アルゴリズムを用いて濃度応答曲線から得る。
【０２４７】
アッセイ４
末梢選択性
食餌を与えられたオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝１／時点）に試験化合物を、経口投薬した。血液（心臓穿刺を介して）、脳脊髄液（ＣＳＦ）（大槽を介して）、および脳を、投薬後、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間に動物から収集した。総血漿、ＣＳＦ、および脳における濃度をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。薬物動態学のパラメーターをＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を用いたノンコンパートメント法によって評価した。血漿および脳における非結合型分率（ｕｎｂｏｕｎｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）を平衡透析法によって決定した。結合していない血漿および結合していない脳における濃度を、血漿または脳における総濃度に、そのそれぞれの非結合型分率をかけることによって決定した。タンパク質が存在しないことに起因して、ＣＳＦを非結合であると仮定した。末梢選択性を、結合していない血漿  対  ＣＳＦおよび／または結合していない脳において、非結合の曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）を比較することによって評価した。
【０２４８】
以下の試験化合物をこのアッセイにおいて評価した。
【０２４９】
【化４７】
0005873877.tif 000052
試験化合物を、それらが１０より大きい、結合していない血漿濃度：結合していない脳における濃度（ＡＵＣによって測定される）の比を示す場合に末梢選択的であるとみなす。
【０２５０】
本発明を、その特定の態様または実施形態を参照して説明してきたが、当業者は本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、変更を加えるかまたは等価物で置き換えることができることを理解する。さらに、適用される特許法および特許規則で認められる範囲で、本明細書で引用したすべての出版物、特許および特許出願を、各文献が個別に参照により本明細書に組み込まれているのと同程度に、その全体を参照により本明細書に組み込む。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化４８】
0005873877.tif 000053
（式中：
ＸおよびＹは、−ＣＨ−であるか、またはＸは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−であるか、またはＸは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−であり；
Ｒ１は、ハロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３から選択される１個〜５個の基で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ３〜６シクロアルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；ならびに−Ｃ０〜３アルキレン−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；
Ｒ３は、水素、ハロ、およびシアノから選択され；
Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ０〜１アルキレン−フェニル；−Ｏ−Ｃ０〜３アルキレン−フェニル；−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；および−ＮＯ２から選択され；そして
ｎは、１または２である）
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項２）
Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、−（ＣＨ２）２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、フェニル、４−フェニルアセトアミド、および４−ピリジルから選択される、上記項１に記載の化合物。
（項３）
Ｒ１はメチルである、上記項２に記載の化合物。
（項４）
Ｒ２は水素である、上記項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項５）
Ｒ３は、水素およびシアノから選択される、上記項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項６）
Ｒ３は水素である、上記項５に記載の化合物。
（項７）
Ｒ４は、ハロ、１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル、１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、および−ＮＯ２から選択される、上記項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項８）
Ｒ４は−ＣＦ３である、上記項７に記載の化合物。
（項９）
ｎは１である、上記項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項１０）
ＸおよびＹは、−ＣＨ−である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１１）
Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ１〜２アルキレン−ＯＲ；−Ｃ１〜２アルキレン−ＣＯＯＲ；−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で必要に応じて置換されたフェニル；および−ピリジルから選択され；ここでＲは、水素および−Ｃ１〜３アルキルから選択され；Ｒ２は、水素、−Ｃ１〜６アルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択され；Ｒ３は、水素およびシアノから選択され；Ｒ４は、ハロ；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキル；１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｏ−Ｃ１〜６アルキル；および−ＮＯ２から選択される、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
Ｘは−ＣＨ−であり、Ｙは−Ｎ−である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である、上記項１２に記載の化合物。
（項１４）
Ｘは−Ｎ−であり、Ｙは−ＣＨ−である、上記項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
（項１５）
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は水素であり；Ｒ４は、ハロ、および１個〜５個のフルオロ原子で必要に応じて置換された−Ｃ１〜６アルキルから選択され；そしてｎは１である、上記項１４に記載の化合物。
（項１６）
【化４９】
0005873877.tif 000054
【化５０】
0005873877.tif 000055
から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、上記項１に記載の化合物。
（項１７）
【化５１】
0005873877.tif 000056
から選択される配置を有するか、または該配置を有する立体異性体の形態に富化される、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
式：
【化５２】
0005873877.tif 000057
（式中、Ｐは、アミノ保護基を表す）
を有する、上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の合成において有用である中間体。
（項１９）
上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を調製する方法であって、そのプロセスは、式：
【化５３】
0005873877.tif 000058
（式中、Ｐは、アミノ保護基である）
の化合物を脱保護して、式Ｉの化合物またはその塩を提供する工程を含む、方法。
（項２０）
上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（項２１）
カルシウムチャネル遮断薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＰＤＥ−５インヒビター、プロスタサイクリン類似体、プロスタノイド、およびそれらの組み合わせから選択される二次的治療剤をさらに含む、上記項２０に記載の医薬組成物。
（項２２）
上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬品。
（項２３）
医薬品の製造のための上記項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項２４）
前記医薬品は、肺動脈高血圧症、胃腸障害、がん、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗しょう症、および糖尿病から選択される疾患の処置のためである、上記項２３に記載の使用。
（項２５）
前記医薬品は、抗血小板治療のためである、上記項２３に記載の使用。