(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ナプロキセンと
（ｂ）下記送達剤：
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩、
を含んでなる錠剤。
【請求項２】
前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩と前記ナプロキセンの重量比が１：５ないし２０：１である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩と前記ナプロキセンの重量比が１：３ないし１５：１である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項４】
前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩と前記ナプロキセンの重量比が１：１ないし１０：１である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩と前記ナプロキセンの重量比が２：１ないし５：１である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項６】
２５ｍｇないし５００ｍｇのナプロキセンを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
５０ｍｇないし６００ｍｇの送達剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
ヒトへの前記錠剤の経口摂取により、ナプロキセンのピーク血漿濃度が６０分以内に提供される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
ヒトへの前記錠剤の経口摂取により、ピーク血漿ナプロキセンが４５分以内に提供される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１０】
ヒトへの前記錠剤の経口摂取により、ピーク血漿ナプロキセンが３０分以内に提供される、請求項１に記載の錠剤。
【請求項１１】
ヒト被験体においてナプロキセンの経口摂取により引き起こされる胃腸の有害事象を減少させるための、ナプロキセン含有錠剤の製造における、請求項１に記載の（ｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
前記胃腸の有害事象が２０％を超えて減少する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記胃腸の有害事象が４０％を超えて減少する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記胃腸の有害事象が６０％を超えて減少する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
被験体の疼痛をその必要に応じて治療するための、ナプロキセン含有錠剤の製造における、請求項１に記載の（ｂ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
１５０ないし３００ｍｇのナプロキセンまたはその医薬的に許容される塩（ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出）、および５０ないし２００ｍｇのＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸またはその医薬的に許容される塩を含んでなる経口医薬組成物であって、被験体の疼痛をその必要に応じて治療するための錠剤。
【請求項１７】
２２０ｍｇのナプロキセンナトリウムおよび５０ないし２００ｍｇのＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の一ナトリウム塩を含んでなる、請求項１６に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、参照により本明細書に取り込まれる、２００９年８月３日に提出された米国仮出願第６１／２３０，９６４号の利益を主張する。
本発明は、ナプロキセンまたはその医薬的に許容される塩および送達剤を含む経口医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナプロキセンは、非ステロイド性抗炎症剤のアリール酢酸基に関連するプロピオン酸誘導体である。これは腫脹を減じ、かつ歯痛、頭痛、有痛性の月経、有痛性の関節ならびに筋肉の問題、例えば関節炎、腱炎、滑液包炎、および痛風を含む疼痛を治療するために広く用いられている。
【０００３】
ナプロキセンは消化管から迅速かつ完全に吸収され、そのin vivoでの生物学的利用能は９５％である。ナプロキセンの排出半減期は１２ないし１７時間の範囲である。ナプロキセンは４ないし５日で定常状態濃度に達し、ナプロキセン蓄積の程度はこの半減期に一致する。しかしながら、ナプロキセンは数時間でピーク血漿濃度に達する。ナプロキセン懸濁液として投与した場合、ナプロキセンのピーク血漿濃度は１ないし４時間で達成される。ナプロキセン錠剤として投与した場合、ナプロキセンのピーク血漿濃度は２ないし４時間で達成される。さらに、ナプロキセンは、胃または腸の致死的な出血、潰瘍形成、および穿孔を含む重篤な胃腸の有害事象の危険性を増大させる。これらの事象は使用中いつでも、前兆としての症状がないままに起こり得る。高齢患者には、重篤な胃腸の事象のより高い危険性がある。迅速な緩和とより低い胃腸の有害事象のためのピーク血漿濃度に達し得る、ナプロキセン製剤の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ナプロキセンおよび少なくとも１の送達剤を含んでなる経口医薬組成物（例えば錠剤または懸濁液）である。この医薬組成物により、被験体（例えばヒト被験体）に、送達剤を含まない類似の組成物よりもより早いナプロキセンの作用開始が提供されることから、より速い疼痛の軽減および胃潰瘍発生の危険性の低下が提供される。さらに、本発明の医薬組成物は、同量のナプロキセンを含む即効型液体ゲルカプセルよりも著しく小さい。サイズの縮小によって患者の快適さと服薬尊守が改善され得る。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一実施形態は、ナプロキセン、およびＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、４−ＣＮＡＢ、５−ＣＮＡＣ、または４−ＭＯＡＣのような送達剤の少なくとも１を含んでなる経口医薬組成物である。好ましい一実施形態によれば、該経口医薬組成物は、被験体（例えば健常ヒト被験体）が摂取すると、ピーク血漿ナプロキセン濃度に達するまでの時間が送達剤を含まない類似の組成物に比較して短縮される。
【０００６】
一実施形態によれば、経口医薬組成物は約５０ないし約６００ｍｇのナプロキセン（ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出）を含む。その他の実施形態によれば、経口医薬組成物は約１００ないし約４００ｍｇ、約１５０ないし約３００ｍｇ、または約１５０ないし約２５０ｍｇのナプロキセン（ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出）を含む。さらに別の実施形態によれば、経口医薬組成物は約２００ｍｇのナプロキセン（ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出）を含む。例えば、経口医薬組成物は約２２０ｍｇのナプロキセンナトリウム（２００ｍｇのナプロキセン基剤に等しい）を含んでよい。
【０００７】
経口医薬組成物は、別の鎮痛剤、例えば５−ＨＴ１アゴニスト（例えばスマトリプタン、またはスマトリプタンコハク酸塩のようなその医薬的に許容される塩）をさらに含んでよい。一実施形態によれば、経口医薬組成物は約２５ないし約１００ｍｇのスマトリプタン（例えば８５ｍｇ）および約２２５ないし約８２５ｍｇのナプロキセン（例えば５００ｍｇのナプロキセンナトリウム）を含む。
【０００８】
経口医薬組成物は、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、またはそれらの任意の組み合わせのような、プロトンポンプ阻害剤をさらに含んでよい。プロトンポンプ阻害剤は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）に付随する胃潰瘍を発症する危険性のある被験体において、胃潰瘍発症の危険性をさらに減少させるために十分な用量が取り込まれてよい。
【０００９】
別の実施形態は、本発明の経口医薬組成物を経口投与することによって、被験体にナプロキセンの迅速な経口送達を提供する方法である。
【００１０】
さらに別の実施形態は、ヒト被験体におけるナプロキセンの経口摂取により引き起こされる胃腸の有害事象を減少させる方法である。該方法には本発明の経口医薬組成物を投与することが含まれる。
【００１１】
さらに別の実施形態は、ヒト被験体においてナプロキセン製剤の経口摂取により引き起こされる胃腸の有害事象を減少させる方法である。該方法には、ナプロキセン製剤の投与を中止すること、および本発明の経口医薬組成物による治療を開始すること（例えば本発明の経口医薬組成物を投与すること）が含まれる。
【００１２】
さらに別の実施形態は、被験体の疼痛をその必要に応じて治療する方法である。該方法は、本発明の経口医薬組成物を投与することを含む。
【００１３】
さらに別の実施形態は、１以上の本発明の経口医薬組成物を投与することによって、被験体における関節リウマチ、変形性関節症、強直性脊椎炎、若年性関節炎、腱炎、滑液包炎、または急性痛風の徴候および症状を、その必要に応じて軽減する方法である。有効量のナプロキセンの投与は、有効量のナプロキセンを含む単一組成物、または２以上の組成物を投与することにより達成される。
【００１４】
さらに別の実施形態は、１以上の本発明の経口医薬組成物を投与することによって、被験体における疼痛（例えば急性疼痛）または原発性月経困難症を、その必要に応じて治療する方法である。
【００１５】
さらに別の実施形態は、１以上の本発明の経口医薬組成物を投与することによって、被験体における片頭痛発作をその必要に応じて治療する方法である。一実施形態によれば、該経口医薬組成物は別の鎮痛剤、例えば５−ＨＴ１アゴニスト（例えばスマトリプタン、またはスマトリプタンコハク酸塩のようなその医薬的に許容される塩）をさらに含む。
【００１６】
前述の各方法において、本発明の経口医薬組成物は、各投与によって約２００ないし約６００ｍｇのナプロキセン用量を供給するように、一日１回または２回投与されてよい。急性痛風については、約６００ないし約１０００ｍｇのナプロキセン（例えば７５０または８２５ｍｇ）の初回用量に、発作が鎮静するまで８時間ごとに約２００ないし約３５０ｍｇのナプロキセン（例えば２５０または２７５ｍｇ）を続ける。
【００１７】
一実施形態によれば、１または２の本発明の経口医薬組成物（例えば、２００ｍｇのナプロキセン、例として２２０ｍｇのナプロキセンナトリウムを含む経口医薬組成物）が、８ないし１２時間ごとに投与される。好ましい一実施形態によれば、本発明の経口医薬組成物は、２４時間の間に３を超えて投与されない。
【００１８】
発明の詳細な説明
定義
「約」または「おおよそ」の語は、当業者により決定された特定の値についての許容される誤差範囲を意味し、これは値がどのように測定または決定されたかということ、すなわち測定系の限界に部分的に依存し得る。例えば「約」は、当該技術分野における実践あたりの、１以内または１を超える標準偏差を意味する。あるいは、組成物に関して「約」は、１０％まで、好ましくは５％までの範囲を意味し得る。
【００１９】
「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキル（アリーレン）」、および「アリール（アルキレン）」の語には、それぞれ直鎖および分岐のアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキレン、アルケニレン、アルキル（アリーレン）、およびアリール（アルキレン）基が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「医薬的に許容される」の句は、哺乳類に投与した際、生理的に許容可能であり、かつアレルギー性または同様の有害な反応、例えば胃の不調、浮動性めまいなどを典型的には起こさない化合物または組成物を指す。
【００２１】
本明細書で用いられる「ピーク血漿濃度」の語は、ヒト被験体のような哺乳類の血漿中で達成される最大濃度を意味する。
【００２２】
「生物学的利用能」の語は、有効成分または有効部分が薬品から吸収され、系統的に利用可能となる割合及び程度を指す。
【００２３】
「多形」の語は、物質の結晶学的に異なる形を指す。
【００２４】
本明細書で用いられる「水和物」の語には、（ｉ）分子の形の中に結合した水を含む物質および（ｉｉ）結晶化された水分子を１以上含む結晶性物質または遊離の水を含む結晶性材料が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書で用いられる「ＳＮＡＣ」の語は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸、およびその一ナトリウムおよび二ナトリウム塩を含む、その医薬的に許容される塩を指す。「ＳＮＡＣ遊離酸」の語は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）カプリル酸を指す。他に記載のない限り、「ＳＮＡＣ」の語は、ＳＮＡＣの全ての非晶質および多形性の形、例えばＳＮＡＣ三水和物、およびその両方が参照により本明細書に取り込まれる、米国特許出願番号１１／５６８，７５３およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６１２６に記載されるものを含む、ＳＮＡＣの全ての形を指す。
【００２６】
本明細書で用いられる「ＳＮＡＤ」の語は、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］−アミノ）デカン酸、およびその一ナトリウム塩を含む、その医薬的に許容される塩を指す。他に記載のない限り、「ＳＮＡＤ」の語は、ＳＮＡＤの全ての非晶質および多形性の形を含む、ＳＮＡＤの全ての形を指す。
【００２７】
本明細書で用いられる「４−ＣＮＡＢ」の語は、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）アミノ］−ブタン酸（４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノアートとしても知られる）、およびそのナトリウム塩（例えば一ナトリウム塩）を含む、その医薬的に許容される塩を指す。他に記載のない限り、「４−ＣＮＡＢ」の語は、４−ＣＮＡＢの全ての非晶質および多形性の形を含む、４−ＣＮＡＢの全ての形を指す。「４−ＣＮＡＢナトリウム」および「４−ＣＮＡＢ一ナトリウム」の語は、４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノアート一ナトリウムを指し、その無水物、一水和物、およびイソプロパノール溶媒和物、ならびにその非晶質および多形性の形、例えば米国特許第７，２２７，０３３号、第７，２０８，１７８号、第７，４６２，３６８号、および第７，４２０，０８５号に記載されるものが含まれる。
【００２８】
本明細書で用いられる「５−ＣＮＡＣ」の語は、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸、およびその一ナトリウムおよび二ナトリウム塩を含む、その医薬的に許容される塩を指す。「５−ＣＮＡＣ遊離酸」の語は、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸を指す。他に記載のない限り、「５−ＣＮＡＣ」の語は、５−ＣＮＡＣの全ての非晶質および結晶の形、例えば参照により本明細書に取り込まれる、米国特許出願公開番号２００８−０２６９１０８に記載されるような、５−ＣＮＡＣの二ナトリウム塩の結晶形を含む、５−ＣＮＡＣの全ての形を指す。
【００２９】
本明細書で用いられる「４−ＭＯＡＣ」の語は、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸、およびその一ナトリウムおよび二ナトリウム塩を含む、その医薬的に許容される塩を指す。「４−ＭＯＡＣ遊離酸」の語は、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸を指す。他に記載のない限り、「４−ＭＯＡＣ」の語は、４−ＭＯＡＣの全ての形を指す。
【００３０】
「送達剤」の語は、本明細書に開示されるかまたは参照により取り込まれるいずれの送達剤化合物も指す。
【００３１】
式１および２で用いられる「２−ＯＨ−Ａｒ」または「２−ＨＯ−Ａｒ」の語は２位においてヒドロキシ基により置換されるアリール基を指す。
【００３２】
「被験体」の語には、哺乳類、特にヒトが含まれる。
【００３３】
送達剤化合物
適切な送達剤には、以下の構造：
２−ＨＯ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｒ７−ＣＯＯＨ    式（１）
（式中、化合物は酸基またはその塩へのアルファ位でアミノ基に置換されない条件下で；
ＡｒはＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、もしくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシにより任意に置換された、フェニルまたはナフチルであり；
Ｒ７はＣ４−Ｃ２０アルキル、Ｃ４−Ｃ２０アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルケニル）フェニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ナフチル、（Ｃ１−Ｃ１０アルケニル）ナフチル、フェニル（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、フェニル（Ｃ１−Ｃ１０アルケニル）、ナフチル（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）、またはナフチル（Ｃ１−Ｃ１０アルケニル）であり；
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、またはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシであり；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、および−ＣＯ２Ｒ９、またはそれらの任意の組み合わせによって任意に置換され；
Ｒ９は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ２−Ｃ４アルケニルであり；かつ
Ｒ７は酸素、窒素、硫黄、またはそれらの任意の組み合わせにより任意に割り込まれる）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３４】
一実施形態によれば、Ａｒはハロゲンにより置換される。
【００３５】
好ましくは、Ｒ７はＣ４−Ｃ２０アルキルまたはフェニル（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）である。さらに好ましくは、Ｒ７はＣ５−Ｃ１０アルキルまたはフェニル（Ｃ２アルキル）である。最も好ましくは、Ｒ７はＣ７−Ｃ９アルキルまたはフェニル（Ｃ２アルキル）である。
【００３６】
その他の適切な送達剤には、以下の構造：
２−ＯＨ−Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１−Ｒ２    式（２）
（式中、
Ａｒはフェニルまたはナフチルであり；
Ａｒは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、アリール、アリールオキシ、複素環、Ｃ５−Ｃ７炭素環、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、ＣＯ２Ｒ６、−ＮＲ７Ｒ８、または−Ｎ＋Ｒ７Ｒ８Ｒ９Ｙ−により任意に置換され；
（ａ）Ｒ１はＣ１−Ｃ１６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１６アルキニレン、Ｃ６−Ｃ１６アリーレン、（Ｃ１−Ｃ１６アルキル）アリーレン、またはアリール（Ｃ１−Ｃ１６アルキレン）であり；
Ｒ２は−ＮＲ３Ｒ４、または−Ｎ＋Ｒ３Ｒ４Ｒ５Ｙ−であり；
Ｒ３およびＲ４は独立して水素；酸素；ヒドロキシ；置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換のアルキルカルボニル；置換もしくは非置換のアリールカルボニル；置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル；置換もしくは非置換のアリールスルフィニル；置換もしくは非置換のアルカンスルホニル；置換もしくは非置換のアリールスルホニル；置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル；または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ５は独立して水素；置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換のアルキルカルボニル；置換もしくは非置換のアリールカルボニル；置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル；置換もしくは非置換のアリールスルフィニル；置換もしくは非置換のアルカンスルホニル；置換もしくは非置換のアリールスルホニル；置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル；または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり；
（ｂ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５は上に定義され；かつ
Ｒ３およびＲ４は、５、６、もしくは７員複素環；またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、オキソ基、もしくは炭素環により置換された５、６、もしくは７員複素環を形成するために結合されるか；または
（ｃ）Ｒ２およびＲ５は上に定義され；かつ
Ｒ１およびＲ３は、５、６、もしくは７員複素環；またはＣ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくはオキソ基、または炭素環により置換された５、６、もしくは７員複素環を形成するために結合され；
Ｒ４は水素；酸素；ヒドロキシ；置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル；置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル；置換もしくは非置換のアリール；置換もしくは非置換のアルキルカルボニル；置換もしくは非置換のアリールカルボニル；置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル；置換もしくは非置換のアリールスルフィニル；置換もしくは非置換のアルカンスルホニル；置換もしくは非置換のアリールスルホニル；置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル；または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであり；
Ｒ６は水素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；またはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立して水素；酸素；Ｃ１−Ｃ４アルキル；ハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル；Ｃ２−Ｃ４アルケニル；またはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルであり；かつ
Ｙはハロゲン、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはカルボン酸塩である。適切なカルボン酸塩の限定されない例は酢酸塩である。）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００３７】
式（２）の化合物に関して本明細書で用いられる「置換された」との語には、ヒドロキシルおよびハロゲンのいずれか１、または任意の組み合わせによる置換が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
一実施形態によれば、Ａｒは非置換のフェニル、またはＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、もしくはハロゲンの１以上により置換されたフェニルである。さらに好ましくは、Ａｒはメトキシ、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＢｒにより置換されたフェニルであり、さらになお好ましくは、ＡｒはＣｌにより置換されたフェニルである。
【００３９】
別の実施形態によれば、Ｒ１はＣ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルキル、またはＣ６アルキルである。
【００４０】
別の実施形態によれば、Ｒ３およびＲ４は独立してＨもしくはＣ１−Ｃ２アルキルであるか；またはさらにＲ３およびＲ４の両方はＨではないか；またはさらにＲ３およびＲ４は独立してメチルもしくはエチルであり；かつ、さらに好ましくはＲ３およびＲ４の両方はメチルである。
【００４１】
その他の適切な送達剤には、以下の構造：
【化１】
0005985985.tif 000002
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、−ＯＨ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ５は置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニレン、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１２アルキル（アリーレン）、または置換もしくは非置換のアリール（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）であり；かつ
Ｒ６およびＲ７は独立して水素、酸素、またはＣ１−Ｃ４アルキルである）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４２】
式（３）に関して用いられる「置換された」の語には、以下の置換基：ハロゲン、水酸化物、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ４アルコキシのいずれか１、または任意の組み合わせによる置換が含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
その他の適切な送達剤には、以下の構造：
【化２】
0005985985.tif 000003
（式中、
（ａ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、または−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１（Ｙ−）であり；
Ｒ８は水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ２−Ｃ４アルケニル、または−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は独立して水素、酸素、非置換またはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、非置換またはハロゲンもしくは−ＯＨにより置換されたＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｙはハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシラート、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、またはマレイン酸塩であり；
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６（Ｙ−）、アミド、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２２であり；Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＣＯＯＨにより任意に置換され；Ｒ５はＯ、Ｎ、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−により任意に割り込まれ；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ２２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５であり；
Ｒ６は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキレン、Ｃ２−Ｃ１６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ１６アルキニレン、Ｃ５−Ｃ１６アリーレン、（Ｃ１−Ｃ１６アルキル）アリーレン、またはアリール（Ｃ１−Ｃ１６アルキレン）であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ７アルキルまたはＣ１−Ｃ７シクロアルキルにより任意に置換され；
Ｒ７は−ＮＲ１８Ｒ１９またはＮ＋Ｒ１８Ｒ１９Ｒ２０Ｙ−であり；
Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素、酸素、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルキル）カルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルカン）スルフィニル）、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルカン）スルホニル）、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル）、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニル、または置換もしくは非置換のＣ５−Ｃ７複素環（すなわち５、６、もしくは７員複素環）であり、ここで置換はハロゲンもしくは−ＯＨであってよく；かつ
Ｒ２０は独立して水素、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ１６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ１６アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアルキルカルボニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルキル）カルボニル）、置換もしくは非置換のアリールカルボニル、置換もしくは非置換のアルカンスルフィニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルカン）スルフィニル）、置換もしくは非置換のアリールスルフィニル、置換もしくは非置換のアルカンスルホニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルカン）スルホニル）、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル（例えば、置換もしくは非置換の（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル）、または置換もしくは非置換のアリールオキシカルボニルであるか；または
（ｂ）Ｒ１−Ｒ１６およびＲ２０は上に定義され；かつ
（ｃ）オキソ基により任意に割り込まれ、かつ非置換であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、もしくは炭素環により置換された５、６、もしくは７員複素環を形成するために、Ｒ１８およびＲ１９は結合される）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００４４】
一実施形態によれば、Ｒ７はモルホリノ、モルホリニウム塩、またはジエタノールアミノである。
【００４５】
別の実施形態によれば、Ｒ６はＣ１−Ｃ１６アルキレン、Ｒ７はモルホリノまたはモルホリニウム塩である。好ましくは、Ｒ６はＣ４−Ｃ１２アルキレン、例えば非置換のＣ４−Ｃ１２アルキレンである。さらに好ましくは、Ｒ６はＣ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ８、またはＣ６−Ｃ８アルキレン、例えば非置換のＣ４−Ｃ１０、Ｃ４−Ｃ８、またはＣ６−Ｃ８アルキレンである。一実施形態によれば、Ｒ１−Ｒ５の一つはヒドロキシであり、例えばＲ１はヒドロキシであってよい。
【００４６】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ６がＣ１−Ｃ１０アルキレンである場合、Ｒ２およびＲ４の高々一つがハロゲンである。別の実施形態によれば、Ｒ６はＣ８−Ｃ１６、Ｃ９−Ｃ１６、Ｃ１０−Ｃ１６、またはＣ１１−Ｃ１６アルキレンである。例えば、Ｒ６はＣ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２アルキレンであってよい（例えば直鎖のＣ８−Ｃ１２アルキレン）。さらに別の実施形態によれば、Ｒ１およびＲ５の高々一つがアルキルである。
【００４７】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ１はヒドロキシであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して水素またはハロゲンである。
【００４８】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ２はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立して水素またはハロゲンである。
【００４９】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ３はヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は独立して水素またはハロゲンである。
【００５０】
好ましい実施形態によれば、ハロゲンはＦ、Ｃｌ、またはＢｒであり、さらに好ましくはＦまたはＣｌであり、さらになお好ましくはＣｌである。
【００５１】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ６はＣ１−Ｃ１６アルキレン、（Ｃ１−Ｃ１６アルキル）アリーレン、またはアリール（Ｃ１−Ｃ１６アルキレン）である。さらに好ましくは、Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、さらに好ましくはＣ３−Ｃ１０アルキレンであり、さらに好ましくはＣ４−Ｃ１０またはＣ４−Ｃ８アルキレンであり、さらに好ましくはＣ６−Ｃ８アルキレンである。さらに好ましくは、Ｒ６は非置換である。
【００５２】
さらに別の実施形態によれば、Ｒ７は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１８およびＲ１９は独立して、−ＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ４アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、またはブチル）である。別の実施形態によれば、Ｒ７は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、Ｒ１８およびＲ１９は、オキソ基により置換された６員複素環を形成するために結合される。
【００５３】
好ましい一実施形態によれば、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、Ｒ７はＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１８およびＲ１９は５、６、または７員複素環を形成するために結合する。
【００５４】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の一つはヒドロキシであり、その他は独立してハロゲンまたは水素であり；Ｒ１およびＲ２は独立してハロゲンまたは水素であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ１６アルキレンであり；Ｒ７はＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１８およびＲ１９は５、６、または７員複素環を形成するために結合する。Ｒ６は、好ましくはＣ６−Ｃ１６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ１６、Ｃ１０−Ｃ１６、またはＣ４−Ｃ８アルキレンであり、例えば非置換のＣ６−Ｃ１６、Ｃ６−Ｃ１０、Ｃ８−Ｃ１６、Ｃ１０−Ｃ１６、またはＣ４−Ｃ８アルキレンである。好ましくは、Ｒ１８およびＲ１９はモルホリノまたはイミダゾールを形成する。
【００５５】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレンであり；Ｒ７はＮ＋Ｒ１８Ｒ１９Ｒ２０（Ｙ−）であり、ここでＲ１８およびＲ１９はＣ１−Ｃ１６アルキルにより置換されたヒドロキシであり、Ｒ２０は水素である。
【００５６】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレンであり；Ｒ７はＮ＋Ｒ１８Ｒ１９Ｒ２０（Ｙ−）であり、ここでＲ１８およびＲ１９はＣ１−Ｃ１６アルキルにより置換されたヒドロキシルであり、Ｒ２０は水素である。
【００５７】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５は独立してハロゲンまたは水素であり；Ｒ３は−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ７はＮ＋Ｒ１８Ｒ１９Ｒ２０（Ｙ−）であり、ここでＲ１８およびＲ１９はＣ１−Ｃ１６アルキルにより置換されたヒドロキシルであり、Ｒ２０は水素である。
【００５８】
好ましい一実施形態によれば、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキレン、またはＣ１−Ｃ１２アルキルにより置換されたアリールであり；Ｒ７は−ＮＲ１８Ｒ１９であり、ここでＲ１８およびＲ１９は５、６、または７員複素環を形成するために結合するか、またはＲ７はＮ＋Ｒ１８Ｒ１９Ｒ２０（Ｙ−）であり、ここでＲ１８およびＲ１９はＣ１−Ｃ１６アルキルにより置換されたヒドロキシであり、Ｒ２０は水素である。
【００５９】
別の好ましい実施形態によれば、クエン酸塩の送達剤が用いられる。
【００６０】
その他の適切な送達剤には、以下の構造：
【化３】
0005985985.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＯ２、−ＮＲ９Ｒ１０、または−Ｎ＋Ｒ９Ｒ１０Ｒ１１（Ｒ１３）−であり；
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＮＯ２、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６（Ｒ１３）−、アミド、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ５はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＣＯＯＨにより任意に置換され；
Ｒ５はＯ、Ｎ、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−により任意に割り込まれ；
Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ２−Ｃ１２アルケニレン、またはアリーレンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ８により任意に置換され；
Ｒ６はＯまたはＮにより任意に割り込まれ；
Ｒ７は結合であるかまたはアリーレンであり；
Ｒ７は−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２（Ｒ１３）−により任意に置換され；
Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、または−ＮＨ２であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１３はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり；かつ
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、−ＣＯＯＨにより置換されたＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７により置換されたＣ２−Ｃ１２アルケニルであり；
Ｒ１７は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ２−Ｃ１２アルケニルであり；かつ
Ｒ１８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ１４Ｒ１５、またはＮ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６（Ｒ１３）−である）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００６１】
一実施形態によれば、
（１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がＨであり、Ｒ７が結合である場合、Ｒ６はＣ１−Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１０アルキルではなく；
（２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がＨであり、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ７が結合である場合、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルではなく；
（３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１がＨではなく、Ｒ５が−ＯＨであり、Ｒ７が結合である場合、Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキルではなく；
（４）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３がＨであり、Ｒ４が−ＯＣＨ３であり、Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ６が結合である場合、Ｒ７はＣ３アルキルではなく；かつ
（５）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５がＨであり、Ｒ３が−ＯＨであり、Ｒ７が結合である場合、Ｒ６はメチルではない。
【００６２】
好ましい一実施形態によれば、Ｒ１は水素であり；Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して水素、ハロゲン、−ＯＨ、または−ＯＣＨ３であり；Ｒ５は水素、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり；Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレンであり、Ｒ７は結合であるかまたはパラフェニレンである。Ｒ７はさらに好ましくはＣ７−Ｃ９アルキルである。
【００６３】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１は水素、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、Ｆ、または−ＮＯ２である。さらに好ましい一実施形態によれば、Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−Ｃｌである。別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ３はＣｌ、−ＯＣＨ３、Ｆ、または−ＯＨである。別のさらになお好ましい実施形態によれば、Ｒ４は−ＯＣＨ３または−ＮＯ２である。
【００６４】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、または−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３である。
【００６５】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ６は直鎖のＣ１−Ｃ１２アルキレンである。さらに好ましくは、Ｒ６は−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１ないし１０の整数である。
【００６６】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ４およびＲ５はアルキルまたはハロゲンではない。
【００６７】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７はパラフェニレンまたは結合である。
【００６８】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ６は−ＣＨ２であり、Ｒ７はフェニレンであり、さらに好ましくはパラフェニレンである。さらに好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１は水素である。さらに好ましくは、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＨ、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００６９】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素である。Ｒ６は好ましくはＣ４−Ｃ１２アルキレンであり、さらに好ましくはＣ４−Ｃ９アルキレンである。
【００７０】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は−ＯＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１は水素ではない。Ｒ６は好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキレン、さらに好ましくはＣ５−Ｃ１２アルキレン、最も好ましくはＣ５−Ｃ９アルキレンである。
【００７１】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素である。Ｒ６は好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキレン、さらに好ましくはＣ３−Ｃ１２アルキレン、最も好ましくはＣ３−Ｃ７アルキレンである。
【００７２】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７は結合であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は水素である。好ましくは、Ｒ６はＣ７−Ｃ８アルキレンである。
【００７３】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも１は水素ではない。Ｒ６は好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキレン、さらに好ましくはＣ４−Ｃ９アルキレン、最も好ましくはＣ７−Ｃ８アルキレンである。
【００７４】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ２は−ＯＨである。さらに好ましくは、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は水素である。好ましくは、Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレン、さらに好ましくはＣ３−Ｃ９アルキレン、最も好ましくはＣ７アルキレンである。
【００７５】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ３は−ＯＨである。さらに好ましくは、Ｒ７は結合であり、Ｒ５は水素である。Ｒ６は好ましくはＣ１−Ｃ１２アルキレン、さらに好ましくはＣ３−Ｃ９アルキレン、最も好ましくはＣ７アルキレンである。
【００７６】
その他の適切な送達剤には、以下の構造：
【化４】
0005985985.tif 000005
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立してＨ、−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２（Ｒ１３）−であり；
Ｒ５はＨ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６（Ｒ１３）−、アミド、Ｃ１−Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、カルバミン酸塩、炭酸塩、尿素、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ５は−ＯＨ、−ＳＨ、または−ＣＯＯＨにより任意に置換され；
Ｒ５はＯ、Ｎ、Ｓ、または−Ｃ（Ｏ）−により任意に割り込まれ；
Ｒ６はＣ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルケニレン、またはアリーレンであり；
Ｒ６はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−ＯＨ、−ＳＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｒ９により任意に置換され；
Ｒ６はＯまたはＮにより任意に割り込まれ；
Ｒ７は結合であるかまたはアリーレンであり；
Ｒ７は−ＯＨ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＲ１０Ｒ１１、または−Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１１Ｒ１２（Ｒ１３）−により任意に置換され；
Ｒ８はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ２−Ｃ４アルケニルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｒ１３はハロゲン化物、水酸化物、硫酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、またはリン酸塩であり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｏ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７であり；
Ｒ１７は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、またはＣ２−Ｃ１２アルケニルであり；かつ
Ｒ１８は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｎ＋Ｒ１４Ｒ１５Ｒ１６（Ｒ１３）−である）
を有するもの、およびその医薬的に許容される塩が含まれる。
【００７７】
一実施形態によれば、Ｒ５がＯＣＨ３である場合、Ｒ６はＣ１−Ｃ８またはＣ１０−Ｃ１２アルキルである。
【００７８】
好ましい実施形態によれば、Ｒ５は−ＯＣＨ３ではない。さらに好ましくは、Ｒ５はアルコキシではない。
【００７９】
別の好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素であり、Ｒ５は−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、または−ＮＯ２であり、Ｒ６は−（ＣＨ２）７−であり、Ｒ７は結合である。
【００８０】
別のさらに好ましい実施形態によれば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は水素であり、Ｒ５は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり、Ｒ６は−ＣＨ２−であり、Ｒ７はパラフェニレンである。
【００８１】
一実施形態によれば、式（７）の送達剤は式：
【化５】
0005985985.tif 000006
（式中、
Ｒ１９は−ＮＯ２または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり；
Ｒ２０はＣ１−Ｃ１２アルキレンまたはＣ２−Ｃ１２アルケニレンであり；
Ｒ２１は結合またはアリーレンであり；
Ｒ２２はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；かつ
Ｒ２３は−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、または−ＮＨ２である）
を有する。
【００８２】
好ましい送達剤にはＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、５−ＣＮＡＣ、４−ＭＯＡＣ、４−ＣＮＡＢ、およびそれらの医薬的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
好ましい一実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣである（遊離酸またはその医薬的に許容される塩）。一実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣのナトリウム塩である。別の実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣの一ナトリウム塩であり、例えば、その両方が参照により本明細書に取り込まれる米国特許出願番号１１５６８，７５３およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１６１２６に開示される、ＳＮＡＣ一ナトリウムの固体形のいずれであってもよい。さらに別の実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣの二ナトリウム塩である。
【００８４】
別の好ましい一実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＤである（遊離酸またはその医薬的に許容される塩）。一実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＤのナトリウム塩である。別の実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＤの二ナトリウム塩である。
【００８５】
さらに別の好ましい一実施形態によれば、送達剤は４−ＣＮＡＢである（遊離酸またはその医薬的に許容される塩）。一実施形態によれば、送達剤は４−ＣＮＡＢのナトリウム塩である。４−ＣＮＡＢナトリウムは、参照により本明細書に取り込まれる国際公開第０３／０５７６５０号に記載される、非晶質および多形性の形のいずれであってもよい。
【００８６】
本発明の適切なその他の送達剤は、米国特許第６，６９９，４６７号、第６，６６３，８９８号、第６，６９３，２０８号、第６，６９３，０７３号、第６，６９３，８９８号、第６，６６３，８８７号、第６，６４６，１６２号、第６，６４２，４１１号、第６，６２７，２２８号、第６，６２３，７３１号、第６，６１０，３２９号、第６，５５８，７０６号、第６，５２５，０２０号、第６，４６１，６４３号、第６，４６１，５４５号、第６，４４０，９２９号、第６，４２８，７８０号、第６，４１３，５５０号、第６，３９９，７９８号、第６，３９５，７７４号、第６，３９１，３０３号、第６，３８４，２７８号、第６，３７５，９８３号、第６，３５８，５０４号、第６，３４６，２４２号、第６，３４４，２１３号、第６，３３１，３１８号、第６，３１３，０８８号、第６，２４５，３５９号、第６，２４２，４９５号、第６，２２１，３６７号、第６，１８０，１４０号、第６，１００，２９８号、第６，１００，２８５号、第６，０９９，８５６号、第６，０９０，９５８号、第６，０８４，１１２号、第６，０７１，５１０号、第６，０６０，５１３号、第６，０５１，５６１号、第６，０５１，２５８号、第６，００１，３４７号、第５，９９０，１６６号、第５，９８９，５３９号、第５，９７６，５６９号、第５，９７２，３８７号、第５，９６５，１２１号、第５，９６２，７１０号、第５，９５８，４５１号、第５，９５５，５０３号、第５，９３９，３８１号、第５，９３５，６０１号、第５，８７９，６８１号、第５，８７６，７１０号、第５，８６６，５３６号、第５，８６３，９４４号、第５，８４０，３４０号、第５，８２４，３４５号、第５，８２０，８８１号、第５，８１１，１２７号、第５，８０４，６８８号、第５，７９２，４５１号、第５，７７６，８８８号、第５，７７３，６４７号、第５，７６６，６３３号、第５，７５０，１４７号、第５，７１４，１６７号、第５，７０９，８６１号、第５，６９３，３３８号、第５，６６７，８０６号、第５，６５０，３８６号、第５，６４３，９５７号、第５，６２９，０２０号、第５，６０１，８４６号、第５，５７８，３２３号、第５，５４１，１５５号、第５，５４０，９３９号、第５，４５１，４１０号、第５，４４７，７２８号、第５，４４３，８４１号、および第５，４０１，５１６号に記載される。本発明の送達剤はまた、米国特許出願公開第２００４０１１０８３９号、第２００４０１０６８２５号、第２００４００６８０１３号、第２００４００６２７７３号、第２００４００２２８５６号、第２００３０２３５６１２号、第２００３０２３２０８５号、第２００３０２２５３００号、第２００３０１９８６５８号、第２００３０１３３９５３号、第２００３００７８３０２号、第２００３００７２７４０号、第２００３００４５５７９号、第２００３００１２８１７号、第２００３０００８９００号、第２００２０１５５９９３号、第２００２０１２７２０２号、第２００２０１２０００９号、第２００２０１１９９１０号、第２００２０１０２２８６号、第２００２００６５２５５号、第２００２００５２４２２号、第２００２００４００６１号、第２００２００２８２５０号、第２００２００１３４９７号、第２００２０００１５９１号、第２００１００３９２５８号、および第２００１０００３００１号にも記載される。本発明の送達剤はまた、国際公開第２００４／４１０４０１８号、第２００４０８０４０１号、第２００４０６２５８７号、第２００３／０５７６５０号、第２００３／０５７１７０号、第２００３／０４５３３１号、第２００３／０４５３０６号、第２００３／０２６５８２号、第２００２／１００３３８号、第２００２／０７０４３８号、第２００２／０６９９３７号、第０２／２０４６６号、第０２／１９９６９号、第０２１／６３０９号、第０２／１５９５９号、第０２／０２５０９号、第０１／９２２０６号、第０１／７０２１９号、第０１／５１４５４号、第０１／４４１９９号、第０１／３４１１４号、第０１／３２５９６号、第０１／３２１３０号、第００／０７９７９号、第００／０６５３４号、第００／０６１８４号、第００／５９８６３号、第００／５９４８０号、第００／５０３８６号、第００／４８５８９号、第００／４７１８８号、第００／４６１８２号、第００／４０２０３号、第９９／１６４２７号、第９８／５０３４１号、第９８／４９１３５号、第９８／３４６３２号、第９８／２５５８９号、第９８／２１９５１号、第９７／４７２８８号、第９７／３１９３８号、第９７／１０１９７号、第９６／４００７６号、第９６／４００７０号、第９６／３９８３５号、第９６／３３６９９号、第９６／３００３６号、第９６／２１４６４号、第９６／１２４７５号、および第９６１２４７４号にも記載される。上記の米国特許ならびに米国および国際出願公開は、それぞれが参照により本明細書に取り込まれる。
【００８７】
カルボン酸としての送達剤化合物は、カルボン酸またはその塩の形であってよい。適切な塩には、有機および無機塩、例えばナトリウム（例えば一ナトリウムおよび二ナトリウム塩）、カリウム、およびリチウムのようなアルカリ金属塩；マグネシウム、カルシウム、またはバリウムのようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；リジンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸；およびジメチルアミンまたはピリジンのような有機アミンが含まれるがこれらに限定されない。好ましくは、塩はナトリウム塩である。塩は、一ナトリウム塩および二ナトリウム塩のような、一価または多価の塩であってよい。塩はまた、エタノール溶媒和物および水和物を含む溶媒和物であってもよい。
【００８８】
アミンとしての送達剤化合物は、遊離アミンまたはその塩の形であってよい。適切な塩には、有機および無機塩、例えばナトリウム塩、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、フッ化物塩、炭酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、オキシド、ギ酸塩、酢酸塩、またはクエン酸塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００８９】
本発明の送達剤化合物の塩は、当該技術分野において公知の方法により調製され得る。例えばナトリウム塩は、送達剤化合物をエタノールに溶解すること、および水性の水酸化ナトリウムを加えることにより調製され得る。
【００９０】
送達剤がアミン部分およびカルボン酸部分を有する場合、これらの化合物の１以上を含んでなるポリアミノ酸およびペプチドが用いられてよい。アミノ酸は、少なくとも１の遊離アミン基を有するいずれのカルボン酸でもあり、天然および合成アミノ酸が含まれる。ポリアミノ酸は、ペプチド（ペプチド結合により連結される２以上のアミノ酸）、または例えばエステルまたは無水物結合により連結され得るその他の基によって形成される結合により連結される２以上のアミノ酸のいずれかである。ペプチドの長さは、２個のアミノ酸を有するジペプチドから数百個のアミノ酸を有するポリペプチドまで変化し得る。１以上のアミノ酸またはペプチド単位はアシル化もしくはスルホン化されてよい。
【００９１】
送達剤は、国際公開第０３／０４５３０６号に記載されるように、ポリマーをそれに結合させて含んでよい。例えば送達剤とポリマーは、重合送達剤がポリペプチドまたはポリアミノ酸ではないという条件で、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）、−ＯＯＣ−、−ＣＯＯ−、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＣＨ２ＮＨ−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＯＰ、および炭素−炭素結合からなる群より選択される連結基によって結合されてよい。ポリマーは、交互共重合体、ブロック共重合体、およびランダム共重合体を含むがこれらに限定されない、哺乳類での使用に安全ないずれのポリマーであってもよい。
【００９２】
好ましいポリマーには、ポリエチレン；ポリアクリレート；ポリメタクリレート；ポリ（オキシエチレン）；ポリ（プロピレン）；ポリプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；ならびにそれらの誘導体およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。ポリマーの分子量は、典型的には約１００ないし約２００，０００ダルトンの範囲である。ポリマーの分子量は、好ましくは約２００ないし約１０，０００ダルトンの範囲である。一実施形態によれば、ポリマーの分子量は約２００ないし約６００ダルトンの範囲であり、さらに好ましくは約３００ないし約５５０ダルトンの範囲である。
【００９３】
本明細書に記載される化合物はアミノ酸由来であってよく、全てが参照により取り込まれる国際公開第９６／３００３６号、第９７／３６４８０号、第００／０６５３４号、第００／４６８１２号、第００／５０３８６号、第００／５９８６３号、第０１／３２５９６号、および第００／０７９７９号、ならびに米国特許第５，６４３，９５７号、第５，６５０，３８６号、および第５，８６６，５３６号に記載されるような当該技術分野における方法によって、アミノ酸から容易に調製され得る。例えば化合物は、単一のアミノ酸を、適切なアシル化剤、またはアミドを形成するためにアミノ酸中の遊離のアミノ部分と反応するアミン修飾剤と反応させることによって調製され得る。当業者に公知であり得るように、望まれない副反応を避けるために保護基が用いられてよい。保護基に関しては、その開示が参照により本明細書に取り込まれる、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981)を参照されたい。
【００９４】
送達剤化合物は、再結晶化によるか、または単独もしくは直列に連結した１以上の個体クロマトグラフィー支持体上での分画によって精製されてよい。適切な再結晶化の溶媒系には、アセトニトリル、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、水、テトラヒドロフラン、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。分画は、メタノール／ｎ−プロパノール混合物を移動相として用いる、アルミナのような適切なクロマトグラフィー支持体；トリフルオロ酢酸／アセトニトリル混合物を移動相として用いる逆相クロマトグラフィー；および水または適切な緩衝液を移動相として用いるイオン交換クロマトグラフィーにおいて行われてよい。陰イオン交換クロマトグラフィーを行う際、好ましくは０〜５００ｍＭの塩化ナトリウム勾配が用いられる。
【００９５】
ナプロキセン
ナプロキセンは、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸、およびそのナトリウム塩を含むその医薬的に許容される塩を意味する。「ナプロキセン遊離酸」の語は、２−（６−メトキシナフタレン−２−イル）プロパン酸を指す。他に記載のない限り、「ナプロキセン」の語は、ナプロキセンの全ての非晶質および結晶形を含む、ナプロキセンの全ての形を指す。
【００９６】
固体医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（硬および軟ゼラチンカプセルを含む）、ならびに散剤およびサシェ剤のような粒子の形であってよい。本発明の好ましい剤形は経口錠剤である。固体剤形は、送達剤の固体をインクレチンホルモンの固体と混合することにより調製され得る。あるいは固体は、フリーズドライ（凍結乾燥）、沈殿、結晶化、および固体分散のような当該技術分野において公知の方法により、送達剤およびインクレチンホルモンの溶液から得られてよい。
【００９７】
医薬組成物は、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、注入剤、可塑剤、着色剤、香料、矯味剤、糖類、甘味料、および塩類のうちの、任意の一つまたは組み合わせを含んでよい。
【００９８】
一実施形態によれば、送達剤対ナプロキセンの重量比は約１：８ないし約２：１である。別の実施形態によれば、送達剤対ナプロキセンの重量比は約１：６ないし約１．５：１、約１：４ないし約１：１．２５、または約１：４．５ないし約１：１である。
【００９９】
一実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、５−ＣＮＡＣ、４−ＭＯＡＣ、または４−ＣＮＡＢであり、送達剤とナプロキセンの重量比は１：５ないし２０：１、好ましくは１：３ないし１５：１、さらに好ましくは１：１ないし１０：１、最も好ましくは２：１ないし５：１である。
【０１００】
さらに別の実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、５−ＣＮＡＣ、４−ＭＯＡＣ、または４−ＣＮＡＢであり、ナプロキセンはナプロキセンナトリウムであり、ＳＮＡＣ、ＳＮＡＤ、または４−ＣＮＡＢ対ナプロキセンナトリウムの重量比は約１：４．４、約１：２．２、または約１：１．１である。
【０１０１】
さらに別の実施形態によれば、送達剤はＳＮＡＣの一ナトリウム塩であり、ナプロキセンはナプロキセンナトリウムであり、ＳＮＡＣの一ナトリウム塩対ナプロキセンナトリウムの重量比は約１：４．４、約１：２．２、または約１：１．１である。
【０１０２】
別の実施形態によれば、医薬組成物は約２５ｍｇないし約５００ｍｇのナプロキセン、および約５０ｍｇないし約６００ｍｇの送達剤を含む。好ましくは、ヒトが医薬組成物を経口摂取することにより、ナプロキセンのピーク血漿濃度は６０分以内、さらに好ましくは４５分以内、最も好ましくは３０分以内に提供される。
【０１０３】
さらに別の実施形態によれば、医薬組成物は約２５ｍｇないし約５００ｍｇのナプロキセン、および約５０ｍｇないし約６００ｍｇのＳＮＡＣ一ナトリウム塩を含む。例えば医薬組成物は、約１５０ないし約３００ｍｇのナプロキセン（好ましくはナプロキセンナトリウム）（ナプロキセン基剤の重量に基づいて算出）および約５０ないし約２００ｍｇのＳＮＡＣ（好ましくはＳＮＡＣ一ナトリウム塩）を含んでよい。
【０１０４】
該医薬組成物は、ヒト被験体においてナプロキセンの経口摂取により引き起こされる胃腸の有害事象を減少させて、疼痛を治療するために有用である。好ましくは胃腸の有害事象は、ナプロキセンの単独投与に比較して２０％を超えて、さらに好ましくは４０％を超えて、最も好ましくは６０％を超えて減少する。
【実施例１】
【０１０５】
各錠剤が１１０ｍｇのナプロキセンおよび２５０ｍｇのＳＮＡＣを含む、ナプロキセン錠剤を作製した。これらの錠剤は、ＳＮＡＣを含まないナプロキセン錠剤に比較すると、非常に短時間でナプロキセン濃度のピークに達する。
【０１０６】
本明細書に引用される全ての出版物、特許、および特許出願は、参照により本明細書に取り込まれる。