(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトを含む動物の髪の外観を向上させるための式（ＩＶ）で表される立体化学を有するステビオール又はその塩の非治療的な局所使用であって、
【化１】
0005850266.tif 000038
前記髪の外観の向上が、髪の色を回復し髪の白髪化の開始を遅くすること、髪の自然な色を維持すること、及び髪の輝き若しくは艶を増すことからなる群から選択される局所使用。
【請求項２】
前記ステビオールが、酸化防止剤、光遮蔽剤、着色剤、及び生物活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の作用物質の使用と組み合わされる、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
髪が哺乳動物の柔毛である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記ステビオールが局所組成物の形で塗布され、前記ステビオールの含有量が、前記局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％の範囲で選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
髪の白髪化を予防し、又は髪の自然な色を回復若しくは維持する非治療的な方法であって、
髪を有する皮膚に、有効量の式（ＩＶ）で表される立体化学を有するステビオールを含む局所組成物を十分な時間塗布するステップと、
【化２】
0005850266.tif 000039
結果を観察するステップとを含む方法。
【請求項６】
前記ステビオールの有効量が、前記局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％の範囲で選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記局所組成物がヘアケア組成物である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘアケア組成物が、ヘアトニック、コンディショナー、シャンプー、又はスタイリングゲルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記局所組成物が、酸化防止剤、光遮蔽剤、着色剤、及び生物活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の作用物質をさらに含む、請求項５〜８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、髪を全体的に増加させ、特に髪の色を回復し、かつ髪の白髪化の開始を遅くし、抜け毛を少なくし、禿頭発症後の髪の成長を回復し、髪の太さを増し、加齢による薄毛を妨げ、早期の抜け毛を予防し、又は加齢による抜け毛及び薄毛の開始又は重症度を遅延し、髪の自然な色を維持し、髪の輝き、艶、若しくはボリュームを増すために、皮膚、髪を有する皮膚、頭皮、ヒトの髪、又は動物の柔毛に塗布するためのステビオール及び／又はイソステビオール、及び／又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテルの使用に関する。本発明は、髪の成長を刺激し、かつ／又は髪の白髪化を予防し、又は髪の自然な色を回復若しくは維持する方法にも関する。
【０００２】
［発明の背景］
髪はケラチンと呼ばれるタンパク質から構成されている。髪自体は、外側のキューティクル、中間のコルテックス、及び中心のメデュラの３層に配置されている。髪に色がついている場合、それは、ユーメラニン（茶又は黒）又はフェオメラニン（赤又は黄）のいずれかの色素の存在による。これらの色素がないと、髪は白くなる。キャニテス（Ｃａｎｉｔｅｓ）が白髪まじりの髪に与えられた用語であるが、白髪と色のついた髪が混じったものにより作られる幻影である。髪は毛包から成長する。毛包の壁は、髪の外毛根鞘を形成する。毛包の低部は広がっており、髪の成長の源である毛母細胞（ｇｅｒｍｉｎａｌ  ｍａｔｒｉｘ）を含む毛球を形成する。皮膚組織は毛包底部に突き出て毛乳頭を形成するが、これには毛細血管のネットワークがあり、成長に必要な酸素、エネルギー、及びアミノ酸を供給する。
【０００３】
加齢の影響を可能な限り修正することに対する関心は高まる一方である。
【０００４】
したがって、抜け毛を予防し、髪の成長を刺激し、加齢による髪の白髪化を予防し、髪の自然な呈色の喪失を予防し、髪の自然な色の回復を促進する、長く待たれていた需要がヘアケア産業に存在する。
【０００５】
ステビア抽出物は、髪の成長効果及び再生効果を持つものとして記載されてきたが（特開平１１−１９３２１９号明細書）、ステビオール並びにフロレチンは、細胞性グルコース輸送の公知の阻害剤であり、局所塗布されると髪の成長を阻害すると主張されてきた（欧州特許出願公開第０７１１５４１Ａ１号明細書）。
【０００６】
［発明の詳細な説明］
本出願の発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）を有する、以下に記載されるステビオール及び／又はイソステビオール及び誘導体が、髪の成長を刺激し、抜け毛を予防し、ヒトを含む動物の髪の全体的な外観、例えば、太さ、ボリューム、輝き、及び艶を向上させるための局所ヘアケア用途における使用に大きな可能性があることを見いだした。そのため、本発明の一態様は、ステビオール及び／又はイソステビオール、そのエステル、ジエステル、若しくはエーテル誘導体を含む局所塗布組成物を、ヒトを含む動物の髪の全体的な外観、例えば、太さ、ボリューム、輝き、及び艶を向上させるのに十分な時間及び効果的な量で投与し、結果を観察若しくは評価することを含む、ヒトを含む動物の髪を増す方法である。
【０００７】
本発明の他の実施形態は、髪の成長を刺激し、ヒトを含む動物の髪の全体的な外観、例えば、太さ、ボリューム、輝き、及び艶を向上させる局所組成物又は化粧組成物の製造における、ステビオール及び／又はイソステビオール、そのエステル、ジエステル、若しくはエーテル誘導体の使用である。
【０００８】
さらなる実施形態において、下記の式（Ｉ）の化合物は、酸化防止剤、光遮蔽剤、着色剤、及び生物活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の作用物質と組み合わされる。
【０００９】
したがって、本発明は、ヒトを含む動物の髪の外観を向上させるための式（Ｉ）の化合物又はその塩の局所使用を提供し、
【化１】
0005850266.tif 000002
式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）又は非置換若しくは３つまでのヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、若しくはジアルキルアミノ基により置換されている、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ２は、独立に、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８飽和の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基であり、かつ
Ｒ３は、独立にＣＨ２、Ｏ、又はＣＨ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）であり、
髪の外観の向上は、髪の色を回復し髪の白髪化の開始を遅くすること、抜け毛を少なくすること、禿頭発症後の髪の成長を回復すること、髪の太さを増すこと、加齢による薄毛を妨げること、早期の抜け毛を予防すること、加齢による抜け毛及び薄毛の開始又は重症度を遅延すること、髪の自然な色を維持すること、髪の輝き、艶、若しくはボリュームを増すことからなる群から選択される。
【００１０】
先に表された式（Ｉ）が、可能な立体異性体を全て包含することは明らかである。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の上記の定義において、アルコキシという用語は、メトキシ基及びエトキシ基を意味する。好ましくは、アルキルアミノ及びジアルキルアミノという用語は、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミン基、又はジエチルアミノ基を意味する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の上記の定義において、好ましいＲ１基は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチル−ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルである。Ｒ１とは独立に、好ましいＲ２基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチル−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ヒドロキシ、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、ｓｅｃブチルオキシ、イソブチルオキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−エチル−ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）メチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）エチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）プロピル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）イソプロピル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ブチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｓｅｃブチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）イソブチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ペンチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ネオペンチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ヘキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）２−エチル−ヘキシル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ヘプチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）オクチル、−ＣＯＯメチル、−ＣＯＯエチル、−ＣＯＯプロピル、−ＣＯＯイソプロピル、−ＣＯＯブチル、−ＣＯＯｓｅｃブチル、−ＣＯＯイソブチル、−ＣＯＯペンチル、−ＣＯＯネオペンチル、−ＣＯＯヘキシル、−ＣＯＯ２−エチル−ヘキシル、−ＣＯＯヘプチル、及び−ＣＯＯオクチルである。Ｒ１及びＲ２とは独立に、好ましいＲ３基は、酸素、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、ＣＨ−Ｃ４Ｈ９である。３つ以上の炭素原子を含む任意の低級アルキル基が直鎖でも分岐鎖でもよいことが理解される。
【００１３】
好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素及び飽和の直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル基から選択され、好ましいＲ２基は、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＯ−Ｃ２Ｈ５、及び−Ｏ−ＣＯ−Ｃ３Ｈ７から選択され、好ましいＲ３基は、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、及びＯから選択される。
【００１４】
他の好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素又は飽和の直鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基から選択され、Ｒ２は、ヒドロキシ、メチル、メチルオキシ、エチルオキシ、及びプロピルオキシから選択され、好ましいＲ３基は、ＣＨ２、ＣＨ−ＣＨ３、及びＯから選択される。
【００１５】
さらなる好ましい実施形態において、Ｒ１は、水素又は飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ２は、ヒドロキシ又はメチル基であり、Ｒ３は、ＣＨ２又はＯから選択される。
【００１６】
最も好ましい実施形態において、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はヒドロキシであり、かつＲ３はＣＨ２であるか、Ｒ２はメチルであり、かつＲ３はＯであり、式（ＩＩ）の化合物ステビオール（ＣＡＳ番号：４７１−８０−７）及び式（ＩＩＩ）の化合物イソステビオール（ＣＡＳ番号：２７９７５−１９−５）に対応する。
【化２】
0005850266.tif 000003
【００１７】
本発明によるさらにより好ましい化合物は、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）に表される立体化学を有するステビオール及びイソステビオールである。
【化３】
0005850266.tif 000004
【化４】
0005850266.tif 000005
【００１８】
本発明の全実施形態で最も好ましい化合物はステビオールである。
【００１９】
ステビオール、ステビオール誘導体、及び／又はイソステビオール、及びイソステビオール誘導体の塩は、皮膚に有毒でなく、かつ／又はアレルギー反応を起こさない金属カチオン並びに有機カチオンを意味する、化粧上許容される任意のカチオンにより形成されうる。そのようなカチオンの例は、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウムイオンなどのアルカリカチオン、並びにカルシウム及びマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属カチオンである。
【００２０】
ステビオール、イソステビオール、その塩及びエステルは、容易に毛包に輸送されうるので特に好ましい。
【００２１】
本発明に従って使用される化合物は、例えばＳｉｇｍａなどの化学品供給業者から調達することも、当業者に公知である方法による化学合成、例えば、それぞれのグリコシド（例えば、ステビオシド又はレバウジオシドＡ及びＣ）の脱グリコシル化及び、誘導体又は塩の場合さらなる誘導体化（エステル化／アミド化、エーテル化／塩形成）により調製することもできる。そのような方法は当分野に周知であり、例えば、Ｙｉｎｇｙｏｎｇ  Ｈｕａｘｕｅ（１９９３），１０（４），３５−８：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｔｅｖｉｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９），７９（１０），２１９７−２２００：Ｏ−Ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ｓｔｅｖｉｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ＫＯＨ−ＤＭＳＯ、又はＴａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｓｏｓｔｅｖｉｏｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５）１６：１４４１−１４４４に開示されている。
【００２２】
動物の所有者及び取扱者を含む多くの人々が、穏やかな効果を持ち大きな副作用のない「自然」と考えられる化粧的処理に特別な関心を有するため、本発明による組成物は特に魅力的である。
【００２３】
明細書及び特許請求の範囲全体で使用されるとおり、下記の定義が当てはまる。
【００２４】
「有効量」という用語は、所望の生理学的効果を得るのに必要な量を意味する。
【００２５】
本発明に従って使用される「髪」という用語は、ヒトの髪並びに動物の柔毛の両方を意味する。
【００２６】
「ヒトを含む動物の髪」という用語は、動物の柔毛並びにヒトの睫毛、眉毛、髭、又は頭髪などの髪を有する、動物並びにヒトの体の全部分に関する。最も好ましくは、その用語は、ヒト（任意の年齢の男性又は女性）の頭皮の髪に関する。
【００２７】
「髪を有する皮膚」という用語は、特に、頭皮及び顔など（睫毛、眉毛、髭）の、髪を有するヒトの皮膚の全部分に関する。最も好ましくは、局所組成物は、ヒトの頭皮に塗布される（任意の年齢の男性又は女性）。
【００２８】
本明細書での「局所組成物」は、髪を有する皮膚などの哺乳動物のケラチン組織、特にヒトの頭皮又は柔毛を持つ動物の皮膚への局所塗布に好適な任意の組成物を表す。
【００２９】
本明細書での「予防すること」は、事象が決して起こらないことを意味するものではなく、ある条件若しくは事象の開始を遅くすること及び／又はその条件若しくは事象が起こる場合その重症度を低くすることを意味する。
【００３０】
「慢性投与」は、有効成分の投与が、長期間にわたり定期的に、例えば、少なくとも約２週間の間、好ましくは少なくとも１ヶ月、より好ましくは少なくとも２ヶ月の間、１日１回若しくは２回、起こることを表すものとする。或いは、定期投与は、２日ごと、３日ごと、又は１週間に１回、又は１週間に２回になりうる。
【００３１】
「長期間」は、少なくとも約２週間、好ましくは約１ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも約２ヶ月の期間、実質的に毎日を意味する。
【００３２】
「観察すること」又は「評価すること」は、有効成分を局所的に投与又は塗布する個体により実施されうるか、或いは第三者により実施されうる。投与後の状態は、投与前の状態と比較され、標準的な試験を利用するか、又は主観的な分析により分析されうる。
【００３３】
「向上した外観」は、髪が、下記の質の少なくとも１つを向上させたことを意味する、すなわち、
○色（すなわち、白髪化に対して自然な色の保持／回復）
○髪の脱毛（すなわち、髪が保持され、抜け毛が停止又は減速し；或いは髪が再び生える）
○髪の太さ（薄毛の進行が減速し、停止し、又は逆転する）
○皮膚の傷／外傷が治りつつあり、又は治る
○髪の輝き又は艶（髪の艶なしの状態が少なくなり、より輝き／艶があるように見える）
○髪のボリュームが増す。
【００３４】
好ましい実施形態において、本発明は、髪の外観の向上のための、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用を提供するが、髪の外観の向上は、抜け毛を少なくすること、禿頭発症後の髪の成長を回復すること、髪の太さを増すこと、加齢による薄毛を妨げること、早期の抜け毛を予防すること、又は加齢による抜け毛及び薄毛の開始若しくは重症度を遅延することからなる群から選択される。さらに好ましくは、髪の外観の向上は、禿頭発症後の髪の成長を回復すること、髪の太さを増すこと、及び加齢による薄毛を妨げることからなる群から選択される。
【００３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、治療的な、又は非治療的な局所塗布のいずれかに使用されうる。
【００３６】
好ましい実施形態において、本発明による使用は非治療的である。
【００３７】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、酸化防止剤、光遮蔽剤、着色剤、及び生物活性物質からなる群から選択される少なくとも１種の追加の作用物質と組み合わされる。
【００３８】
［酸化防止剤］
本発明に基づいて、ヘアケア組成物に通常処方される公知の酸化防止剤は全て使用できる。特に好ましいのは、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）及びその誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）及び誘導体、Ｄ、Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンなどのペプチド及び誘導体（例えば、アンセリン）、カロテノイド、カロテン（例えば、α−カロテン、β−カロテン、リコペン）及び誘導体、クロロゲン酸及び誘導体、リポ酸及び誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、金チオグルコース、プロピルチオウラシル、及び他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、シスチン、シスタミン、そのグリコシル−、Ｎ−アセチル−、メチル−、エチル−、プロピル−、アミル−、ブチル−、及びラウリル−、パルミトイル−；オレイル−、ｙ−リノレイル−、コレステリル−、及びグリセリルエステル）及びその塩、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、チオジプロピオン酸、及びその誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド、及び塩）並びに非常に低い適合性のある投与量（例えば、ｐｍｏｌからμｍｏｌ／ｋｇ）のスルホキシミン化合物（ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−、ヘプタチオニンスルホキシミンなど）、さらに、（金属）−キレート化剤（αヒドロキシ脂肪酸（クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、リシノール酸、フィチン酸（ｐｈｙｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ラクトフェリンなど）、β−ヒドロキシ酸、フミン酸（ｈｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、没食子酸、没食子抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡ、及びその誘導体、不飽和脂肪酸及びその誘導体（γ−リノール酸、リノール酸（ｌｉｎｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸）、葉酸及びその誘導体、ユビキノン及びユビキノール及びその誘導体、トコフェロール及び誘導体（ビタミン−Ｅ−酢酸エステルなど）、天然ビタミンＥ、ビタミンＡ、及び誘導体の混合物（ビタミン−Ａ−パルミチン酸エステル及び酢酸エステル）並びに安息香酸コニフェリル、カプリン酸、及び誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トリヒドロキシブチロフェノン、尿素、及びその誘導体、マンノース及び誘導体、亜鉛及び誘導体（例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ４）、セレン及び誘導体（例えば、セレノメチオニン）、スチルベン及び誘導体（スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシドなど）及び名前を挙げた有効成分の好適な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、及び脂質）、又はスーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、若しくは類似物などの酵素、又はそのような酵素のアクチベーターからなる群から選択される酸化防止剤である。１種以上の保存剤／酸化防止剤が、組成物の総重量の少なくとも０．０１重量％の量で存在してよい。好ましくは、本発明の組成物の総重量の約０．０１〜約１０重量％が存在する。最も好ましくは、１種以上の保存剤／酸化防止剤が約０．１〜約１重量％���量で存在する。
【００３９】
［光遮蔽剤］
光遮蔽剤は、有利には、ＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、及び／又は広帯域フィルターから選択される。ＵＶ−Ｂ又は広域遮蔽剤、すなわち、約２９０〜３４０ｎｍの吸収極大を有する物質の例は、有機化合物でも無機化合物でもよい。有機のＵＶ−Ｂ又は広帯域遮蔽剤は、２−エチルヘキシル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレート（オクトクリレン、ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）３４０）、エチル２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリレートなどのアクリル酸エステル；４−メチルベンジリデンカンファー（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）５０００）、３−ベンジリデンカンファー、カンファーベンザルコニウムメトサルフェート、ポリアクリルアミドメチルベンジリデンカンファー、スルホベンジリデンカンファー、スルホメチルベンジリデンカンファー、テレフタリデン（ｔｈｅｒｅｐｈｔｈａｌｉｄｅｎｅ）ジカンファースルホン酸などのカンファー誘導体；エチルヘキシルメトキシシンナメート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＭＣＸ）、エトキシエチルメトキシシンナメート、ジエタノールアミンメトキシシンナメート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）Ｈｙｄｒｏ）、イソアミルメトキシシンナメートなどのケイ皮酸エステル誘導体並びにケイ皮酸誘導体がシロキサンに結合する；ｐ−アミノ安息香酸、２−エチルヘキシルｐ−ジメチルアミノベンゾエート、Ｎ−オキシプロピレン化エチルｐ−アミノベンゾエート、グリセリルｐ−アミノベンゾエートなどのｐ−アミノ安息香酸誘導体；ベンゾフェノン−３、ベンゾフェノン−４，２，２’，４，４’−テトラヒドロキシ−ベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４，４’−ジメトキシベンゾフェノンなどのベンゾフェノン；ジ−（２−エチルヘキシル）４−メトキシベンザルマロネートなどのベンザルマロン酸のエステル；欧州特許第０８９５７７６号明細書に記載されている２−（４−エトキシアニリノメチレン）プロパン二酸ジエチルエステルなどの２−（４−エトキシ−アニリノメチレン）プロパン二酸のエステル；ポリシリコーン−１５（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＳＬＸ）などの欧州特許第０３５８５８４Ｂ１号明細書、欧州特許第０５３８４３１Ｂ１号明細書、及び欧州特許出願公開第０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されているベンズマロネート基を含む有機シロキサン化合物；ドロメトリゾールトリシロキサン（Ｍｅｘｏｒｙｌ  ＸＬ）；例えば、２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸及びその塩（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＳ）などのイミダゾール誘導体である。２−フェニルベンゾイミダゾールスルホン酸の塩は、例えば、ナトリウム−若しくはカリウム塩などのアルカリ塩、アンモニウム塩、モルホリン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩などの一級、二級、及び三級アミンの塩；イソプロピルベンジルサリチレート、ベンジルサリチレート、ブチルサリチレート、エチルヘキシルサリチレート（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＥＨＳ、ＮＥＯ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＯＳ）、イソオクチルサリチレート、又はホモメンチルサリチレート（ホモサレート、ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）ＨＭＳ、ＮＥＯ  Ｈｅｌｉｏｐａｎ  ＯＳ）などのサリチル酸エステル誘導体；エチルヘキシルトリアゾン（Ｕｖｉｎｕｌ  Ｔ−１５０）、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン（Ｕｖａｓｏｒｂ  ＨＥＢ）などのトリアジン誘導体である。カプセル化されたエチルヘキシルメトキシシンナメート（Ｅｕｓｏｌｅｘ  ＵＶ−ｐｅａｒｌｓ）又は例えば欧州特許第１４７１９９５号明細書などに開示されているＵＶフィルターが充填されたミクロカプセルなどのカプセル化されたＵＶフィルター。無機化合物は、微粒子化されたＴｉＯ２、ＺｎＯなどの色素である。「微粒子化された」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を意味する。ＴｉＯ２粒子は、例えば、アルミニウム若しくはジルコニウムの酸化物などの金属酸化物により、又は例えば、ポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによりコーティングされていてもよい。そのようなコーティングは当分野に周知である。
【００４０】
広域又はＵＶＡ遮蔽剤、すなわち、約３２０〜４００ｎｍに吸収極大を有する物質の例は、有機化合物でも無機化合物でもよく、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイル−メタン（ＰＡＲＳＯＬ（登録商標）１７８９）、ジメトキシジベンゾイルメタン、イソプロピルジベンゾイルメタンなどのジベンゾイルメタン誘導体；２，２’−メチレン−ビス−（６−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−（１，１，３，３，−テトラメチルブチル）−フェノール（ＴＩＮＯＳＯＲＢ  Ｍ）などのベンゾトリアゾール誘導体；ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン（Ｔｉｎｏｓｏｒｂ  Ｓ）など；２，２−（１，４−フェニレン）ビス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４，６−ジスルホン酸）（Ｎｅｏｈｅｌｉｏｐａｎ  ＡＰ）などのフェニレン−１，４−ビス−ベンゾイミダゾールスルホン酸又は塩；欧州特許第１０４６３９１号明細書に記載されている２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）−安息香酸ヘキシルエステル（Ｕｖｉｎｕｌ  Ａ  ｐｌｕｓ）などのアミノ置換ヒドロキシベンゾフェノン；国際公開第２００５／０８０３４１Ａ１号パンフレットに記載されているイオン性ＵＶ−Ａフィルター；微粒子化されたＺｎＯ又はＴｉＯ２などの色素である。「微粒子化された」という用語は、約５ｎｍ〜約２００ｎｍ、特に約１５ｎｍ〜約１００ｎｍの粒径を意味する。粒子は、例えば、アルミニウム若しくはジルコニウムの酸化物などの他の金属酸化物により、又は例えば、ポリオール、メチコン、ステアリン酸アルミニウム、アルキルシランなどの有機コーティングによりコーティングされていてもよい。そのようなコーティングは当分野に周知である。ジベンゾイルメタン誘導体は光安定性が限られているので、これらのＵＶ−Ａ遮蔽剤を光安定化することが望ましい。そのため、「従来のＵＶ−Ａ遮蔽剤」という用語は、例えば、欧州特許第０５１４４９１Ｂ１号明細書及び欧州特許出願公開第０７８０１１９Ａ１号明細書に記載される、例えば、３，３−ジフェニルアクリレート誘導体により安定化されているＰＡＲＳＯＬ（登録商標）１７８９などのジベンゾイルメタン誘導体；米国特許第５，６０５，６８０号明細書に記載されているベンジリデンカンファー誘導体；欧州特許第０３５８５８４Ｂ１号明細書、欧州特許第０５３８４３１Ｂ１号明細書、及び欧州特許出願公開第０７０９０８０Ａ１号明細書に記載されているベンズマロネート基を含む有機シロキサンも意味する。
【００４１】
［着色剤］
本発明に基づいて、電磁放射線の可視光（４００ｎｍ〜８００ｎｍ）に吸収を有する、ヘアケア組成物に通常処方されている着色剤は全て使用できる。吸収は、下記の発色団により起こることが多い、すなわち、アゾ−（モノ−、ジ−、トリス−、又はポリ−）スチルベン−、カロテノイド−、ジアリールメタン−、トリアリールメタン−、キサンテン−、アクリジン−、キノリン−、メチン−（ポリメチン−も）チアゾール−、インダミン−、インドフェノール、アジン−、オキサジン−、チアジン−、アントラキノン−、インディゴ−、フタロシアニン、及びさらに合成、天然、及び／又は無機の発色団。
【００４２】
本発明によるヘアケア組成物に使用できるＦＤ＆Ｃ及びＤ＆Ｃは、例えば、クルクミン、リボフラビン、ラクトフラビン、タートラジン、キノリンイエロー、コチニール、アゾルビン、アマランス、ポンソー４Ｒ、エリスロシン、レッド２Ｇ、インジゴチン、クロロフィル、クロロフィリン、カラメル、薬用炭、カロテノイド、カロチン、ビキシン、ノルビキシン、アナトー、オルリーン（ｏｒｌｅａｎ）、カプサンチン、カプソルビン、リコピン、キサントフィル、フラボキサンチン、ルテイン、クリプトアキサンチン（ｋｒｙｐｔｏａｘａｎｔｈｉｎ）、ルビキサンチン、ビオラキサンチン、ロドキサンチン、カンタキサンチン、ベタニン、アントシアンであるが、これらに限定されない。染料の例は、例えば、酸化鉄（赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄など）、ウルトラマリン、緑色酸化クロム、又はカーボンブラックなどの無機色素である。本発明による組成物に使用できる他の着色剤及び染料は、天然又は合成の有機色素、例えば、ＨＣレッドナンバー３、ＨＣブルーナンバー２などのＨＣタイプの髪用直接染料のような溶媒に可溶化できる分散染料、及びＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第１１版、２００６年）に収載されている他の全ての髪用染料又はＣｏｌｏｒ  Ｉｎｄｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｄｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｌｏｒｉｓｔに収載されている分散染料、カラーワニス（多くのアニオン性染料のＣａ塩、Ｂａ塩、又はＡｌ塩のような可溶性染料の不溶性塩）、可溶性のアニオン性若しくはカチオン性の染料、例えば、酸性染料（アニオン性）、塩基性染料（カチオン性）、直接染料、反応性染料、又は溶剤染料、蛍光染料、フルオレセイン、及びイソチオシアネートを含む。
【００４３】
［生物活性物質］
生物活性物質は、有利には、チロシナーゼアクチベーターのようなメラニン形成の一般的なアクチベーター、ペプチドホルモン、ｃＡＭＰ−アクチベーター（カフェイン）、及びニューロトロフィンから選択される。
【００４４】
好ましいチロシナーゼアクチベーターは、甘草の根由来のグリチルリチンのような、チロシナーゼ発現又は酵素活性を高める任意の物質である。
【００４５】
メラノコルチンの群に属するペプチドホルモンは、ＡＣＴＨ、α−ＭＳＨ、β−ＭＳＨ、γ−ＭＳＨを含む好ましいペプチドホルモンである；これらのペプチドは、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）と呼ばれる大きな前駆体ペプチドの分解産物である。α−ＭＳＨは、色素形成にとって最も重要なメラノコルチンである。メラニン形成細胞刺激ホルモン（集合的に、ＭＳＨ又はインテルメジンと称される）は、天然で脳下垂体の中葉の細胞により産生される、１クラスのペプチドホルモンである。それらは、皮膚及び髪のメラニン形成細胞によりメラニンの産生及び放出（メラニン形成）を刺激する。したがって、それらは、本発明の化合物と組み合わせるのが有利であろう。
【００４６】
さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、哺乳動物の柔毛である髪に局所的に使用される。好ましい哺乳動物は、ウマ、イヌ、及びネコである。
【００４７】
さらなる実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜０．５重量％の範囲で選択される有効量で使用される。
【００４８】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物は、局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜０．５重量％の範囲の量で、局所組成物に使用される。
【００４９】
本発明は、毛包中のメラニン形成細胞の総数を増加させ、かつ／又はメラニン形成細胞の分化及び毛鞘から毛母基への移動を増加させ、かつ／又は毛髪細胞の増殖を増加させ、かつ／又はメラニンの産生を増加させ、かつ／又は髪の成長相（成長期）を長くし、かつ／又は髪の停止相（休止期）を短くするための、式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。毛包中のメラニン形成細胞の数は、例えば、汎メラノサイトマーカー（ｐａｎ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｍａｒｋｅｒ）ＮＫＩ−ｂｅｔｅｂによるメラニン形成細胞の免疫組織化学染色と、それに続くＮＫＩ−ｂｅｔｅｂ＋細胞の計数などの、標準的な方法により評価できる。
【００５０】
メラニン形成細胞の分化及び毛鞘から毛母基への移動は、毛包中のｃ−ｋｉｔ＋メラニン形成細胞の免疫組織化学染色及び毛包内のその分布を評価することにより測定できる。
【００５１】
他の実施形態において、本発明は、２−メチルレゾルシノール及び／又はアルギニンと組み合わせた５，６−ジヒドロキシインドリンＨＢｒ、５，６−ジヒドロキシインドリンＨＢｒなど、全般的に髪の外観、例えば、太さ、ボリューム、輝き、及び艶を向上させ、髪の白髪化を予防し、かつ／又は髪の自然な色を回復若しくは維持するための、局所組成物、特にヘアケア組成物に従来使用されている他の成分の使用と組み合わせた、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用をさらに提供する。
【００５２】
本発明は、毛包の伸長、毛包細胞（外側／内側ルートシート（ｒｏｏｔ  ｓｈｅｅｔ）、毛乳頭線維芽細胞）の増殖を増加させるための、本発明に記載された式（Ｉ）の化合物の使用をさらに提供する。
【００５３】
そのため、本発明は、髪の色を回復し、髪の白髪化の開始を遅延し、かつ／又は髪の自然な色を維持するための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００５４】
他の実施形態において、本発明は、髪の成長を刺激し、及び／又は髪の白髪化を予防し、又は髪の自然な色を回復若しくは維持する方法であって、髪を有する皮膚に、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む局所組成物を十分な時間塗布する工程、
【化５】
0005850266.tif 000006
式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）又は非置換若しくは３つまでのヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、若しくはジアルキルアミノ基により置換されている、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ２は、独立に、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８飽和の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基であり、かつ
Ｒ３は、独立にＣＨ２、Ｏ、又はＣＨ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）であり、
及びその結果を観察する工程を含む方法にも関する。
【００５５】
より好ましい化合物は、任意の異性体形態のステビオール及びイソステビオールであり、最も好ましいものは、式（ＩＶ）及び式（Ｖ）の化合物であり、さらにより好ましいものは、ステビオールである。式（Ｉ）の化合物の好ましい量は、局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０００１〜５重量％、より好ましくは０．００１〜０．５重量％の範囲で選択される。
【００５６】
好ましくは、本発明による方法のための局所組成物はヘアケア組成物であり、より好ましくは、ヘアトニック、コンディショナー、シャンプー、又はスタイリングゲルである。局所組成物は、酸化防止剤、光遮蔽剤、着色剤、及び生物活性物質からなる群から選択される、少なくとも１種の追加の活性物質をさらに含んでよい。
【００５７】
［髪の白髪化］
本発明の一実施形態は、前記化合物及び誘導体が毛包中のメラニン形成細胞の総数を増やす能力並びにメラニン形成細胞の分化及び毛鞘から毛母基への移動を増加させる能力により示されているとおり、髪の自然な色を回復及び／又は維持するための、髪の白髪化の予防である。
【００５８】
本発明は、髪の白髪化を予防し、白髪化の開始を遅延し、かつ／又は髪の自然な色を回復及び／若しくは維持する方法であって、式（Ｉ）に表される有効量のステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテルを含む局所組成物を、ヒト又は動物の髪を有する皮膚に塗布し、髪の自然な色の予防、回復、又は維持を観察する工程を含む方法に関する。
【００５９】
そのため、本発明は、ある量のステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテルを局所投与し、毛包中のメラニン形成細胞の数の増加を観察又は評価し、かつ／又はメラニン形成細胞の分化及び毛鞘から毛母基への移動を増加させる方法も包含する。観察又は評価は、白髪化の減少、髪の元の色の維持を認識することによっても、髪の元の色の回復を観察することによっても実施できる。
【００６０】
髪の白髪化の予防、並びに／又は髪の自然な色の回復及び／若しくは維持のための、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用の効能は、以下に記載される手順により示すことができる。
【００６１】
基準（対照）として、およそ１００本の髪を含む一房を、頭皮の上できれいに切る。一房内の髪の色を、毛根近くから毛先に至るまで測定する。これは、１）目視によるスコア付け、２）高密度写真による記録及びスコア付け、３）色素分析並びに髪の分解及びメラニン抽出後の髪由来のメラニン含量の決定のいずれかにより実施できる。この後者の場合、メラニンは、光度測定手段により、又は化学反応（すなわち、ユーメラニンからのピロール−２，３，５トリカルボン酸の形成及びフェオメラニンの場合アミノヒドロキシフェニルアラニン異性体の形成、それに続く定量的なクロマトグラフィー、分光分析、又は分光光度分析によって、測定できる。それは、光学顕微鏡法を利用する、抜いた髪の毛球の色素状態の評価及び色素形成のリッカートスケールにより、直接実施することもできる。
【００６２】
次いで、好ましい量の式（Ｉ）の化合物を含む局所組成物の試料（２〜１０ｍｌ又はｍｇ／ｃｍ２、製剤の種類による；好ましくは、ヘアトニック、ローション、又はクリームなどのリーブオン製品）を、少なくとも１日１回、典型的には毎日１〜４回少なくとも３ヶ月間、特に６ヶ月間（通常の髪の成長速度は、約１ｃｍ／月であるため）頭皮に塗布し、マッサージと共に頭皮に均等に分布させる。ある方法において、製品は、塗布の後に洗い流されない。治療期間の後に、第二の髪の試料を頭皮の同じ場所から採取し、上述のとおり分析する。
【００６３】
メラニン含量、髪の色、又は白髪化の程度の比較を、治療期間の前後で、同一個体内で実施する。
【００６４】
［抜け毛］
本発明によると、ステビオール及び／又はイソステビオールの局所塗布は、
○抜け毛を少なくすること、
○禿頭発症後の髪の成長を回復すること、
○髪の太さを増すこと、
○加齢による薄毛を妨げること、
○早期の抜け毛を予防又は妨げること、
○加齢による抜け毛の開始又は重症度を遅延すること、及び／又は
○薄毛の開始又は重症度を遅延すること
ができる。
【００６５】
そのため、本発明の他の態様は、下記、すなわち、
○抜け毛を少なくすること、
○禿頭発症後の髪の成長を回復すること、
○髪の太さを増すこと、
○加齢による薄毛を妨げること、
○早期の抜け毛を予防又は妨げること、
○加齢による抜け毛の開始又は重症度を遅延すること、及び／又は
○薄毛の開始又は重症度を遅延すること
からなる群から選択される、髪の外観を向上させる方法であって、ステビオール及び／又はイソステビオールを局所投与して、その向上を観察することを含む方法である。
【００６６】
本発明は、髪の成長を担うケラチン形成細胞の総数を増やし毛包内の毛乳頭領域及びケラチン形成細胞を刺激する、かつ／又は成長刺激分子シグナルを毛包の周りの細胞から放出する、かつ／又は毛包を再構築するためのケラチン形成細胞前駆体の移動のための、式（Ｉ）に表されるステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテルの使用にも関する。
【００６７】
［獣医学的用途］
本発明の他の態様において、式（Ｉ）の化合物の局所製剤は、好ましくは哺乳動物である、ヒト以外の動物に投与される。本発明の好ましい態様において、ヒト以外の動物は、伴侶動物（イヌ、ネコ、フェレット）、又は毛皮産業で使用される動物（ミンク、チンチラなど）、又はコンテストで示される動物（イヌ、ウマ、ネコ、ウサギ、及び他の家畜など）などの哺乳動物である。動物の通常の入浴又は毛繕いの様式に、本発明のステビオール及び／又はイソステビオール、又は塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテルを含有する組成物を補うと、動物の柔毛の外観が向上するだろう。そのため、本発明の他の態様は、柔毛を向上させる量のステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテル誘導体を含む、獣医学的局所組成物である。
【００６８】
本発明の他の態様は、ステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩、エステル、ジエステル、若しくはエーテル誘導体を含む、特に見世物の動物のために設計されたシャンプー又は他の局所製剤である。動物の柔毛が最適な状態になるためには、これを、コンテストの前に少なくとも１ヶ月、好ましくは少なくとも２ヶ月、毎日動物に塗布しなければならない。
【００６９】
さらなる実施形態において、本発明は、柔毛の毛繕いのための（柔毛がもはやないがしろにされておらず、よく毛繕いされているように見える）、特にステビオール及び／又はイソステビオール、又はその塩などの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００７０】
［用量］
生理学的効果は、単一の投与量によっても、反復投与量によっても達成できる。投与される用量は、もちろん、公知の因子、例えば、特定の組成物の生理学的な特性；受容者の年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類；治療の頻度；及び／又は望まれる効果によって変わることがあり、当業者により調整できる。
【００７１】
有効量は、典型的には、局所組成物の総重量に基づいて、少なくとも０．００００１重量％であろう。好ましくは、局所組成物は、本発明による式（Ｉ）の化合物を、局所組成物の総重量に基づいて、０．００００１〜２０重量％の量、より好ましくは０．０００１〜５重量％の量、さらにより好ましくは０．００１〜０．５重量％の量で含む。
【００７２】
局所組成物は、１週あたり少なくとも数回、好ましくは１日あたり少なくとも１回、より好ましくは、例えば朝に１回及び晩に１回など１日あたり少なくとも２回塗布される。結果を観察するために、塗布は、長期にわたる期間、すなわち、少なくとも１週間、好ましくは少なくとも２週間、より好ましくは少なくとも４週間でなくてはならない。
【００７３】
［製剤］
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化６】
0005850266.tif 000007
式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）又は非置換若しくは３つまでのヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、若しくはジアルキルアミノ基により置換されている、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ２は、独立に、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８飽和の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基であり、かつ
Ｒ３は、独立にＣＨ２、Ｏ、又はＣＨ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）であり、
及び少なくとも１種の従来のヘアケア担体を含むヘアケア組成物も提供する。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１種の従来のヘアケア担体を含むヘアケア組成物であって、組成物のｐＨが７未満、好ましくは６未満、より好ましくは５未満、さらにより好ましくは４未満である組成物も提供する。
【００７５】
他の実施形態において、本発明によるヘアケア組成物は、ヘアケアに通常処方される、先に記載された酸化防止剤の群から選択される酸化防止剤、並びに／又は本願に記載されるＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、及び／若しくは広帯域フィルターから選択される光遮蔽剤をさらに含む。
【００７６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化７】
0005850266.tif 000008
式中、
Ｒ１は、水素（Ｈ）又は非置換若しくは３つまでのヒドロキシル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、若しくはジアルキルアミノ基により置換されている、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基であり、
Ｒ２は、独立に、飽和の直鎖若しくは分岐鎖のＣ１−Ｃ８アルキル基、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８飽和の直鎖若しくは分岐鎖のアルキル基、−ＯＨ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、又は−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）基であり、かつ
Ｒ３は、独立にＣＨ２、Ｏ、又はＣＨ−（Ｃ１−Ｃ７アルキル）であり、
及び少なくとも１種の従来のヘアケア担体、及びヘアケアに通常処方される酸化防止剤の群から選択される酸化防止剤、及び／又は本願に記載されるＵＶ−Ａ、ＵＶ−Ｂ、及び／又は広帯域ＵＶフィルターから選択される光遮蔽剤を含むヘアケア組成物も提供する。
【００７７】
本発明は、ゲル、ローション、チンキ、スプレー、ムース、洗浄組成物、シャンプー、又はフォームである、上述の組成物をさらに提供する。
【００７８】
特に、局所組成物は、コンディショナー、トリートメント、トニック、スタイリングゲル、ムース、シャンプー、ヘアスプレー、ポマード、セッティングローション、カラリング及びパーマネントウェーブ組成物などのヘアケア組成物である。本発明の目的にとって特に重要なものは、ゲル、ローション、チンキ、スプレー、ムース、洗浄組成物、又はフォームの形態でよく、例えば、ローション、チンキ、ムース、若しくはスプレーとして１日１回；又はコンディショナー若しくはトリートメントして週に１回又は２回など個人のニーズにより塗布できる、トニック、コンディショナー、トリートメント、及びスタイリングゲルである。
【００７９】
本発明により、髪の白髪化を防ぎ、かつ／又は髪の自然な色を回復及び／若しくは維持する方法に使用される典型的な組成物は、２−メチルレゾルシノール及び／又はアルギニンと組み合わせた、５，６−ジヒドロキシインドリンＨＢｒ、５，６−ジヒドロキシインドリンＨＢｒなどの、局所組成物に従来使用される他の成分をさらに含んでよい。
【００８０】
本発明によると、上述の定義及び選択物を有する式（Ｉ）の化合物は、特に、局所組成物、それぞれヘアケア組成物に従来使用されている担体及び／又は賦形剤若しくは希釈剤をさらに含むヘアケア組成物などの局所組成物に有用である。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９），Ｖｏｌ．Ａ  １２，Ｈａｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓの一般用語に、より具体的には国際公開第００／０６０９４号パンフレット、国際公開第００／０７５５０号パンフレット、及び国際公開第０１／０６９９４号パンフレットに開示されているものなどヘアケア組成物に従来使用されている好適な補助剤と組み合わせてよい。
【００８２】
そのため、本発明による式（Ｉ）の化合物の使用は、有害な環境の影響から髪を保護し、髪の健康状態を向上させるさらなる成分の使用と組み合わせてよい。
【００８３】
本発明による式（Ｉ）の化合物は、以下に記載される従来のヘアケア組成物に組み込むことができる。
【００８４】
ヘアケア組成物は、好ましくは下記から選択される追加の化粧用又は皮膚科用の補助剤及び／又は添加剤（化粧品用担体）を含んでよい、すなわち、
１．）水
２．）水溶性の有機溶剤、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルカノール
３．）油、脂肪性物質、ワックス
４．）Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸と一価、二価、若しくは三価アルコールとの、３）とは異なる種々のエステル
５．）飽和の非環式及び環式炭化水素
６．）脂肪酸
７．）脂肪族アルコール
８．）シリコーンオイル
９．）界面活性成分
及びそれらの混合物。
【００８５】
ヘアケア組成物は、保存剤、酸化防止剤、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは両性の乳化剤、光遮蔽剤、消泡剤、保湿剤、香料、界面活性剤、充填剤、金属封鎖剤、アニオン性、カチオン性、非イオン性、若しくは両性のポリマー若しくはその混合物、噴射剤、酸性化剤若しくは塩基性化剤、染料、着色剤、色素又はナノ色素、光安定剤、昆虫忌避剤、抗菌剤、又はヘアケア組成物に通常処方される他の任意の成分などのさらなる補助剤及び添加剤を含むことができる。補助剤及び添加剤の必要とされる量は、所望の製品に基づいて、当業者により容易に選択でき、限定されずに、実施例において説明される。
【００８６】
好ましくは、ヘアケア組成物は、化粧用ヘアトリートメント調製品、例えば、ヘアトニック、コンディショナー、ヘアケア調製品、例えば、プレトリートメント調製品、スタイリングクリーム、スタイリングゲル、ポマード、ヘアリンス、トリートメントパック、集中ヘアトリートメント、例えばリーブオン及びリンスオフディープコンディショナー、整髪調製品、例えば、パーマネントウェーブのためのヘアウェーブ調製品（ホットウェーブ、マイルドウェーブ、コールドウェーブ）、髪をまっすぐにする調製品、液体ヘアセット調製品、ヘアフォーム、ヘアスプレー、ブリーチ調製品、例えば、過酸化水素溶液、ライトニングシャンプー、ブリーチングクリーム、ブリーチングパウダー、ブリーチングペースト若しくはオイル、一時的、半永久的、若しくは永久的な髪の着色剤、自己酸化染料若しくはヘナ若しくはカモミールなどの天然の髪の着色剤を含む調製品の形態である。
【００８７】
好ましいヘアケア組成物は、ヘアトニック、コンディショナー、トリートメント、及びスタイリングゲルから選択されるリーブオン組成物である。
【００８８】
用途に応じて、ヘアケア調製品は、（エアゾール）スプレー、（エアゾール）フォーム、ゲル、ゲルスプレー、クリーム、ローション、液体、又はワックスの形態でよい。ヘアスプレーは、噴射剤を使用しないエアゾールスプレーおよびポンプスプレーを含む。ヘアフォームは、噴射剤を使用しないエアゾールフォームおよびポンプフォームを含む。ヘアスプレー及びヘアフォームは、主に、又はもっぱら水溶性又は水分散性の成分を含む。本発明によるヘアスプレー又はヘアフォームに使用される成分が水分散性である場合、それらは、通常１〜３５０ｎｍ、好ましくは１〜２５０ｎｍの粒径のマイクロ分散液の形態でよい。そのような調製品の固形分は、典型的には、調製品の総重量に基づいて０．５〜２０重量％の範囲である。そのようなマイクロ分散液は、通常、その安定化のためにさらなる乳化剤又は界面活性剤（ｔｅｎｓｉｄｅｓ）を必要としない。
【００８９】
本発明の化合物を含む例示的なヘアゲルは、下記を含みうる、すなわち、
１．０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％の少なくとも１種のヘアポリマー；
２．０〜１０重量％の少なくとも１種の、Ｃ２−Ｃ５アルコールから選択される担体（溶媒）、好ましくはエタノール；
３．０．０１〜５重量％、好ましくは０．２〜３重量％の少なくとも１種の増粘剤；
４．０〜５０重量％の噴射剤；
５．０〜１０重量％の、好ましくは０．１〜３重量％の１．）とは異なるスタイリングポリマー、好ましくは水溶性非イオン性ポリマー；
６．０〜１重量％の、好ましくはグリセリン及びグリセリン誘導体から選択される少なくとも１種の再脂肪化剤（ｒｅｆａｔｔｅｒ）；
７．０〜３０重量％の他の通常の添加剤、例えばシリコーン成分
８．０．００５〜５重量％の、本発明による式（Ｉ）の化合物、
９．１００重量％になる量の水。
【００９０】
本発明による例示的なコンディショナー調製品は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．０５〜１０重量％のヘアポリマー
２．５〜９５重量％の水
３．５〜５０重量％の界面活性剤
４．０〜５重量％の追加のコンディショニング剤
５．０〜１０重量％の他の通常の添加剤
６．２０重量％までの式（Ｉ）の化合物
全成分を合わせると１００重量％になる。
【００９１】
本発明の化合物を含む例示的なスタイリング組成物は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．１〜１０重量％の少なくとも１種のヘアポリマー；
２．２０〜９９重量％の水及び／又はアルコール；
３．０〜７０重量％の少なくとも１種の噴射剤；
４．０〜２０重量％の通常の添加剤；
５．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物。
【００９２】
本発明の化合物を含む例示的なスタイリングゲルは、下記を含みうる、すなわち、
１．０．１〜１０重量％のヘアポリマー；
２．６０〜９９．８５重量％の水及び／又はアルコール；
３．０．０５〜１０重量％のゲル形成剤；
４．０〜２０重量％の他の通常の添加剤
５．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物。
【００９３】
本発明の化合物を含む例示的なヘアケア組成物（スプレー）は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物、
２．３０〜９９．５重量％の、好ましくは４０〜９９重量％の、水、水混和性溶媒、及びその混合物から選択される少なくとも１種の溶媒；
３．０〜７０重量％の噴射剤；
４．０．１〜１０重量％の少なくとも１種の水溶性又は水分散性ヘアポリマー
５．０〜０．３重量％の少なくとも１種の水不溶性シリコーン；
６．０〜０．５重量％の少なくとも１種のワックス、好ましくは少なくとも１種の脂肪酸アミド；
７．通常の添加剤。
【００９４】
本発明の化合物を含む他のヘアケア組成物は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．０５〜２０重量％の少なくとも１種のヘアポリマー；
２．２０〜９９．９５重量％の水及び／又はアルコール；
３．０〜７９．５重量％の通常の添加剤；
４．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物。
【００９５】
本発明の化合物を含むエアゾールフォームの例示的な組成物は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．１〜１０重量％の少なくとも１種のヘアポリマー；
２．５５〜９９．８重量％の水及び／又はアルコール；
３．５〜２０重量％の噴射剤；
４．０．１〜５重量％の乳化剤；
５．０〜１０重量％の通常の添加剤
６．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物。
【００９６】
本発明の化合物を含む例示的なシャンプー調製品は、下記を含みうる、すなわち、
１．０．０５〜１０重量％のヘアポリマー；
２．２５〜９４．９５重量％の水；
３．５〜５０重量％の界面活性剤；
４．０〜５重量％の追加のコンディショニング剤；
５．０〜１０重量％の他の通常の添加剤
６．０．００５〜５重量％の本発明による式（Ｉ）の化合物、
７．０〜５重量％の乳白剤及び／又は真珠光沢付与物質。
【００９７】
本発明によるヘアケア組成物は、少なくとも１種の水溶性又は水分散性のヘアポリマーを含みうる。本発明に使用するための典型的なヘアポリマーは、ヘアスタイリングポリマー又はコンディショニングポリマーなどのヘアケアのための市販のポリマー、例えば、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、メチルビニルエーテルと無水マレイン酸とのコポリマー、アクリル酸又はメタクリル酸と他のモノマーとのコポリマー、ポリウレタン、Ｎ−ビニルピロリドン、及びシリコーンポリマーである。
【００９８】
ヘアポリマーの含量は、組成物の総重量に基づいて、一般的に約０．１〜１０重量％である。ここで、望まれる場合、共重合した形態でシロキサン基をさらに含む、水溶性又は水分散性のポリウレタンを使用することが好ましい。
【００９９】
本発明による組成物は、少なくとも１種の水不溶性シリコーン、特にポリジメチルシロキサン、例えばＧｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔから市販のＡｂｉｌ（登録商標）グレードをさらに含んでよい。その場合、シリコーンの含量は、組成物の総重量に基づいて、一般的に約０．０００１〜約２重量％、好ましくは約０．００１〜約１重量％である。本発明により好ましいワックスは、脂肪酸アミド、例えば、エルカミドである。
【０１００】
本発明によるヘアケア組成物は、適切な場合、例えばシリコーンを主成分とする消泡剤をさらに含むことができる。消泡剤の量は、組成物の総重量に基づいて、一般的に最高０．００１重量％である。本発明による組成物は、一方で髪に所望の固定を与え、他方でポリマーが容易に洗い流される（再分散性）という利点を有する。一般的に、髪がそれ自体特に太く、かつ／又は黒い場合ですら、自然な外観及び輝きが髪に与えられる。
【０１０１】
アルコールという用語は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールなど、化粧品組成物に通常使用される全アルコールを意味する。
【０１０２】
他の成分は、化粧用補助剤及び添加剤であり、例えば、噴射剤、消泡剤、界面活性成分、例えば、界面活性剤、乳化剤、発泡剤、及び可溶化剤である。使用される界面活性成分は、アニオン性でも、カチオン性でも、両性でも、中性でもよい。さらなる成分は、保存剤、酸化防止剤、香油、脂質再脂肪化剤、活性成分及び／又はケア成分、例えば、パンテノール、コラーゲン、ビタミン類、タンパク質加水分解物、α及びβヒドロキシル炭酸、安定化剤、ｐＨ調整剤、乳白剤、着色剤、染料、ゲル形成剤、塩、保湿剤、錯形成剤、粘度調節剤、又は光遮蔽剤がありうるが、これらに限定されない
【０１０３】
特定の性質を得るために、ヘアケア組成物は、ポリアルキルシロキサン、ポリアリールシロキサン、ポリアリールアルキルシロキサン、シリコーン樹脂、ポリエーテルシロキサン、又はジメチコンコポリオール（ＣＴＦＡ）、及びアミノ官能化シリコーン化合物、例えば、アモジメチコン（ＣＴＦＡ）、ＧＰ  ４Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  ｆｌｕｉｄ（登録商標）及びＧＰ  ７１００（登録商標）（Ｇｅｎｅｓｅｅ）、Ｑ２  ８２２０（登録商標）（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、ＡＦＬ  ４０（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ）、又は欧州特許第０８５２４８８号明細書に開示されているポリマーなどのシリコーンを主成分とするコンディショニング化合物をさらに含んでよい。他の好適な成分は、ポリマー性シリコーン骨格及び非シリコーン含有側鎖を有するか、若しくはＬｕｖｉｆｌｅｘ（登録商標）Ｓｉｌｋなどの非シリコーン含有ポリマー骨格及びシリコーン側鎖を有するシリコーンプロプフポリマー（ｐｒｏｐｆｐｏｌｙｍｅｒ）、又は欧州特許第０８５２４８８号明細書に開示されているポリマーである。
【０１０４】
ヘアスプレー又はエアゾールフォーム用の典型的な噴射剤を使用できる。好ましいものは、プロパン／ブタン、ペンタン、ジメチルエーテル、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＣ−１５２ａ）、二酸化炭素、窒素、又は圧縮空気の混合物である。
【０１０５】
エアゾールフォーム用の乳化剤又はシャンプー調製品用の界面活性剤は全て、従来使用されている非イオン性、カチオン性、アニオン性、又は両性の乳化剤／界面活性剤である。
【０１０６】
非イオン性乳化剤の例は、（ＩＮＣＩ名称）ラウレス、例えば、ラウレス−４；セテス、例えば、セテス−１、ポリエチレングリコールセチルエーテル；セテアレス、例えば、セテアレス−２５、ポリグリコール脂肪酸グリセリド、ヒドロキシル化レシチン、脂肪酸のラクチルエステル、アルキルポリグリコシドである。非イオン性界面活性剤の例は、例えば、６〜２０の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキル鎖を持つ脂肪族アルコール又はアルキルフェノールと、エチレンオキシド及び／又はプロピレンオキシドとの反応生成物である。アルキレンオキシドの量は、アルコール１モルに対して、約６〜６０モルである。さらに、アルキルアミンオキシド、モノ−若しくはジアルキルアルカノールアミド、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、アルキルポリグリコシド、又はソルビタンエステルは、本発明によるヘアケア組成物に組み込むのに好適である。
【０１０７】
カチオン性乳化剤／界面活性剤の例は、四級化されたアンモニウム化合物、例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はブロミド（ＩＮＣＩ：セトリモニウムクロリド又はブロミド）、ステアリルベンジルジメチルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ステアラミドプロピルジメチルアミン、ヒドロキシエチルセチルジモニウムホスフェート（ＩＮＣＩ：クオタニウム−４４）、Ｌｕｖｉｑｕａｔ（登録商標）Ｍｏｎｏ  ＬＳ（ＩＮＣＩ：ココトリモニウムメトスルフェート）、ポリ（オキシ−１，２−エタンジイル）、（オクタデシルニトリロ）トリ−２，１−エタンジイル）トリス−（ヒドロキシ）−ホスフェート（ＩＮＣＩ  クオタニウム−５２）である。さらに、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド（ＩＮＣＩ）などのカチオン性グアー誘導体を、コンディショナー／シャンプー調製品に使用してよい。
【０１０８】
アニオン性乳化剤／界面活性剤は、アルキルサルフェート、アルキルエーテルサルフェート、アルキルスルホネート、アルキルアリールスルホネート、アルキルスクシネート、アルキルスルホスクシネート、Ｎ−アルキルサルコシネート、アシルタウレート、アシルイセチオネート、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アルキルエーテルカルボキシレート、α−オレフィンスルホネート、特に、アルカリ−ウンド（ｕｎｄ）土類アルカリ塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、並びにアンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩である。アルカリエーテルサルフェート、アルカリエーテルホスフェート、及びアルカリエーテルカルボキシレートは、１分子あたり、１〜１０エチレンオキシド又はプロピレンオキシド単位、好ましくは、１〜３エチレンオキシド単位を含みうる。
【０１０９】
好適なアニオン性界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ラウロイルサルコニセートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｌａｕｒｏｙｌｓａｒｋｏｎｉｓａｔｅ）、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トリエタノールアミドデシルベンゼンスルホネートである。
【０１１０】
好適な両性界面活性剤は、例えば、アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン、アルキルスルホベタイン、アルキルグリシネート、アルキルカルボキシグリシネート、アルキルアンホアセテート又はプロピオネート、アルキルアンホジアセテート又はジプロピオネート、例えば、ココジメチルスルホプロピルベタイン、ラウリルベタイン、コカミドプロピルベタイン、又はコカンホプロピオン酸ナトリウム（ｃｏｃａｍｐｈｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）である。
【０１１１】
ゲル形成剤として、典型的な化粧品ゲル形成剤が全て使用でき、例えば、わずかに架橋したポリアクリル酸、例えば、カルボマー（ＩＮＣＩ）、セルロース誘導体、多糖類、例えば、キサンタンガム、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（ＩＮＣＩ）、アクリル酸ナトリウムコポリマー、ポリクオタニウム−３２（及び）流動パラフィン（ＩＮＣＩ）、アクリル酸ナトリウムコポリマー（及び）流動パラフィン（ＩＮＣＩ）（及び）ＰＰＧ−１  トリデセス−６、ポリクオタニウム−３７（及び）プロピレングリコールジカプラトジカリレート（ｄｉｃａｐｒａｔｄｉｃａｒｙｌａｔｅ）（及び）ＰＰＧ−１  トリデセス−６、ポリクオタニウム−７、ポリクオタニウム−４４がある。
【０１１２】
製剤に真珠光沢を与えるために、又はより濃厚でなめらかな製品である印象を与えるために、ヘアケア組成物は、石けん若しくはカルボン酸の塩、カチオン性ポリマーを含むカチオン性物質、ジメチコン（ＩＮＣＩ）、又はアモジメチコン（ＩＮＣＩ）などの乳白剤及び／又は真珠光沢付与物質をさらに含んでよい。
【０１１３】
他の通常の添加剤は、例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セチルステアリルアルコールなどの長鎖脂肪族アルコール、ジメチルステアラミンである。さらに、ヘアケア組成物は、ジメチコン、アモジメチコン、鉱油などの脂質、又はジメチコンコポリオールなどのシリコーン誘導体を含んでよい。
【０１１４】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として１コンパートメントに、化粧上許容される担体をもう１つのコンパートメントに含む、国際公開第２００８０４９４４３号パンフレットに記載される二重バイアル包装システムにも関する。
【０１１５】
本発明は、下記の実施例によりさらに説明されるが、これらに限定されない。
【０１１６】
［実施例］
［実施例１：ヒトの毛包の成長］
ヒトの毛包を、ヒトの皮膚断片（形成外科術から入手）から得て、ペニシリン／ストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）、インスリン（１０μｇ／ｍｌ及びヒドロコルチゾン（８ｎＭ）を補ったウィリアムＥ培地で成長させた。毛包の成長を、長さの測定により評価した（０日、４日、７日）。トリヨードサイロニン（Ｔ３，３０μΜ）を陽性対照として使用した。ステビオールの効果（０．６２５〜５μｇ／ｍｌ）を並行して試験した。７日に、異なる処理（対照、Ｔ３、ステビオール）に付された毛包からＲＮＡを抽出した。遺伝子発現に対する化合物の効果を特定するために、ＲＮＡを、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ（登録商標）ＤＮＡマイクロアレイ分析用に処理した。適切な場合、ＲＮＡ発現レベルを、ＡＢＩ  ７９００  Ｔａｑｍａｎ装置を利用したＲＴ−ＰＣＲによりさらに定量化した。
【０１１７】
全ての手順において、製造業者が示唆したプロトコルに厳格に従った。
【０１１８】
［結果］
［毛包成長に対する影響］
ステビオールは、用量依存的に、毛包の伸長を助けた。低濃度で、効果は有意であった一方、高濃度では、化合物は成長に有意に寄与しなかった。
【０１１９】
【表１】
0005850266.tif 000009
【０１２０】
［遺伝子発現に対する影響］
遺伝子発現に対するステビオールの全体的影響を、トランスクリプトミクス、すなわち、ＤＮＡマイクロアレイ分析により決定した。得られたデータを、Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアツールで処理した。これにより、（未処理に毛包に比べて）ステビオール処理毛包において著しく異なる発現レベルを有する遺伝子のリストを得た。ステビオールにより差次的に発現が増加し、上皮の生理作用に関与している遺伝子の例を表２に示す。直接的又は間接的に上皮の増殖又は分化に関与し、少なくとも２倍発現が増加した遺伝子のみを列挙する。
【０１２１】
【表２】
0005850266.tif 000010
【０１２２】
ステビオールにより制御されている遺伝子を、Ｇｅｎｅｄａｔａソフトウェアパッケージにより与えられる統計ツールを使用して、さらに生物学的経路に対してマッピングした。ステビオールは、上皮の発達、外胚葉の発達、及びケラチノサイトの分化の経路の遺伝子発現を、高い統計的有意性で（表２のｐ値により示される）調節した。他の経路は、有意には影響されなかった。このデータは、毛包の伸長に対するステビオールの観察された影響（表１参照）と一致し、ステビオールが髪の成長の変化をもたらす分子経路を調節することを実証する。
【０１２３】
皮膚及び毛包の細胞の成長及び／又は分化に関与するいくつかのマーカー遺伝子のｍＲＮＡレベルをさらにＲＴ−ＰＣＲにより決定し、表３に示す。
【０１２４】
【表３】
0005850266.tif 000011
【０１２５】
上皮における、従って髪の発育におけるこれらの遺伝子の重要性は、例えば、Ａｄｒｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２０：９２３−９３１（２００３）；Ｇｒｏｃｈｏｔ−Ｐｒｅｃｚｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  １０４（ｏｎ−ｌｉｎｅ  １０−Ｊｕｎｅ  ２０１０）；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔ  ９：４３１−４３８（２０００）；Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ａｃａｄ  Ｍｅｄ  Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ  ３３：７８４−８（２００４）；Ｎｅｕｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）９８：７６２９−７６３４（２００１）に詳細に記載され、議論されている。
【０１２６】
［実施例２：フケ予防シャンプー］
【０１２７】
【表４】
0005850266.tif 000012
【０１２８】
全成分を合わせ、均質な溶液が得られるまで激しく混合する。最後に、ゆっくりと撹拌しながら水を加え、泡が消えるまで待つ。
【０１２９】
［実施例３：コンディショニングシャンプー］
【０１３０】
【表５】
0005850266.tif 000013
【０１３１】
全成分を合わせ、均質な溶液が得られるまで激しく混合する。最後に、ゆっくりと撹拌しながら水を加え、泡が消えるまで待つ。次いで、注意しながら増粘剤（塩化ナトリウム）を加える。
【０１３２】
［実施例４：シャインシャンプー（Ｓｈｉｎｅ  Ｓｈａｍｐｏｏ）］
【０１３３】
【表６】
0005850266.tif 000014
【０１３４】
全成分を合わせ、均質な溶液が得られるまで激しく混合する。最後に、ゆっくりと撹拌しながら水を加え、泡が消えるまで待つ。次いで、注意しながら増粘剤（塩化ナトリウム）を加える。
【０１３５】
［実施例５：エクストラシャインリバイタライジングヘアクリーム］
【０１３６】
【表７】
0005850266.tif 000015
【０１３７】
Ａ部及びＢ部を別々に、穏やかに撹拌しながら６５℃に加熱する。両者が同じ温度になったら、撹拌しながらＢ部をＡ部に加える。４０℃まで放冷し、撹拌しながらＣ部を加えて均質化する。周囲温度まで放冷する。
【０１３８】
［実施例６：ヘアリペアトリートメント］
【０１３９】
【表８】
0005850266.tif 000016
【０１４０】
Ａ部を７０℃に加熱する。撹拌しながらＢ部をＡ部に加える。混合物をＣ部に加えて均質化する。Ｄ部を加え、穏やかに撹拌しながら放冷する。
【０１４１】
［実施例７：カラーバーム］
【０１４２】
【表９】
0005850266.tif 000017
【０１４３】
Ａ部及びＢ部を別々に７０℃に加熱する。Ａ部をＢ部に加えて均質化する。撹拌しながらＣ部を加える。
【０１４４】
［実施例８：シルキーヘアカクテル］
【０１４５】
【表１０】
0005850266.tif 000018
【０１４６】
Ａ部及びＢ部を別々に７０℃に加熱する。Ａ部をＢ部に加えて均質化する。撹拌しながら放冷する。
【０１４７】
［実施例９：オイルシーンモイスチャライザー（Ｏｉｌ  Ｓｈｅｅｎ  Ｍ
ｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）］
【０１４８】
【表１１】
0005850266.tif 000019
【０１４９】
Ａ部及びＢ部を別々に７０℃に加熱する。Ａ部をＢ部に加えて均質化する。撹拌しながらＣ部を加える。
【０１５０】
［実施例１０：セッティングクリームハイグロス］
【０１５１】
【表１２】
0005850266.tif 000020
【０１５２】
Ａ部及びＢ部を別々に７０℃に加熱する。Ａ部をＢ部に加えて均質化する。撹拌しながらＣ部を加える。
【０１５３】
［実施例１１：ヘアゲル］
【０１５４】
【表１３】
0005850266.tif 000021
【０１５５】
カルボマーを約５０％の水の量に分散し、透明なゲルが形成されるまで撹拌しながらＡＭＰを加える。ＰＶＰを残りの水に溶解させる。香料をＰＥＧ−４０水添ヒマシ油に予備混合する。全ての部を混合し、最後に保存剤及び酢酸トコフェリルを加える。
【０１５６】
［実施例１２：ヘアゲル］
【０１５７】
【表１４】
0005850266.tif 000022
【０１５８】
１部の全成分を合わせ、均質なゲルが得られるまで激しく混合する。
【０１５９】
［実施例１３：永久毛染め製剤］
【０１６０】
【表１５】
0005850266.tif 000023
【０１６１】
Ｉ部のＡ相及びＢ相を別々に７０℃に加熱する。撹拌しながら、Ａ相をＢ相に加える。ｐＨを１１．２に調整する。
【０１６２】
ＩＩ部のＡ相及びＢ相を別々に７０℃に加熱する。撹拌しながら、Ａ相をＢ相に加える。ｐＨを調整する。使用の直前にＩ部とＩＩ部を合わせる。
【０１６３】
［実施例１４：医薬用シャンプー］
【０１６４】
【表１６】
0005850266.tif 000024
【０１６５】
本発明による式（Ｉ）の化合物（特に、ステビオール）を水に溶解させ、メチルセルロースを加えて溶解するまで撹拌する。エチルパラベンをラウレス硫酸ナトリウムと混合する。
【０１６６】
１部を２部と混合する。
【０１６７】
［実施例１５：ステビオールによるメラニン合成の誘導］
［細胞培養物中のメラニン合成の定量化］
正常なヒトのメラニン形成細胞ＮＨＭ（ＨＥＭｎ−ＭＰ，Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を、９６ウェル細胞培養プレートに播種し、Ｍ２−Ｍｅｄｉｕｍ（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）とＭｅｄｉｕｍ（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ）の混合物中で２日間サブコンフルエントに増殖させた。培地を、ステビオールを含む培地に変え、２日目にさらに培地を交換してメラニン形成がさらに３日間３７℃で進行した。細胞層及び培養上清を含んで、メラニン全体を、室温で激しく撹拌しながら１．７Ｍ  ＫＯＨを使用して抽出した。発明者らは、吸光度プレートリーダーで４０５ｎｍでメラニン含有量を測定した。データを、未処理の対照試料に対して１００％に規格化し、対照に対するパーセンテージで表す。結果を以下の表にまとめる。
【０１６８】
【表１７】
0005850266.tif 000025
【０１６９】
グリチルリチンは、メラニン形成の公知の誘導物質なので、陽性対照として使用する。ステビオールは、ヒトのメラニン形成細胞中で、メラニンの産生に対して、明らかな用量依存性の正の効果を示す。
【０１７０】
［実施例１６：シルク＆シャインコンディショニングフルイド］
【０１７１】
【表１８】
0005850266.tif 000026
【０１７２】
［手順］
Ａ／Ｂ  Ａ部及びＢ部を別々に７０℃に加熱する。両者が同じ温度に達したら、Ｂ部をＡ部に加える。
Ｃ  Ｃ部の成分を加え、バランスをとりながら均質化する。
Ｄ  冷たい水相ＩＩ、すなわち、Ｄ部の全成分を水に加える。冷溶液を撹拌しながら製品に加える。
Ｅ  保存剤及び香料を加える。完全に均質化し、撹拌を続けたまま周囲温度まで放冷する。
【０１７３】
［技術データ］
【０１７４】
【表１９】
0005850266.tif 000027
【０１７５】
［実施例１７：硫酸塩不含シャンプー］
【０１７６】
【表２０】
0005850266.tif 000028
【０１７７】
［手順］
１  撹拌しながらＡ部を混合する。
２  均等な分布がオプション（ｏｐｔｉｏｎｅｄ）されるまで、Ｂ部の成分を、撹拌しながら順次Ａに加える。
３  Ｃ部の成分を、撹拌しながら順次第一部に加える。
６  別々に混合、すなわち、Ｄ部の全成分を加え、シャンプーに加える。
７  Ｅ部の成分の添加。バッチは粘度を増す。
【０１７８】
［技術データ］
【０１７９】
【表２１】
0005850266.tif 000029
【０１８０】
［実施例１８：色保護シャンプー］
【０１８１】
【表２２】
0005850266.tif 000030
【０１８２】
［手順］
Ａ  Ａ部を撹拌しながら混合する。
Ｂ  Ｂ部の成分を、撹拌しながら順次Ａ部に加える。ＮａＯＨで中和する。
Ｃ  Ｃ部の全成分を、順次混合物に加える。
Ｄ  別々に混合、すなわち、Ｄ部の成分を全て香料に加え、シャンプーに加える。
Ｅ／Ｆ  次いで、所望の粘度に達するまで、増粘剤を加える。保存剤を加える。
【０１８３】
【表２３】
0005850266.tif 000031
【０１８４】
［実施例１９：２相リーブオンコンディショナー］
【０１８５】
【表２４】
0005850266.tif 000032
【０１８６】
［手順］
Ａ  ポリマーを水に加え、均質な溶液が得られるまで完全に混合する。乳酸を加える。
Ｂ  Ｂ部の全成分を連続的に加え、透明で均一になるまで混合する。
Ｃ  Ｃ部の全成分を連続的に加え、穏やかなプロペラ撹拌で混合する。
Ｄ  別々に混合、すなわち、Ｄ部の全成分をエタノールに溶解させる。溶液を製品に加える。穏やかに均質化する！
【０１８７】
［技術的データ］
【０１８８】
【表２５】
0005850266.tif 000033
【０１８９】
［実施例２０：塗布前に溶解が必要な固形製品］
ａ）固形部
ｂ）液体部
からなり、固形部及び液体部が塗布前に混合される髪又は頭皮を治療するための製品形態。
【０１９０】
固形部はステビオールを含み、液体部は０〜１００％の水及び／又はエタノール（０〜１００％）、及び／又は具合よい／便利な時間（１〜８分）で固形部を溶解するのに要する他の化合物、例えば、乳化剤、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、レオロジー調整剤、例えば、カルボマー、ヒドロキシエチルセルロース、ｐＨ調整剤を含む。
【０１９１】
［組成］
［固形部］
【０１９２】
【表２６】
0005850266.tif 000034
【０１９３】
［液相］
【０１９４】
【表２７】
0005850266.tif 000035
【０１９５】
塗布前に、適当な系の中で、振盪により固形部（０．０１〜１０ｇ）を液体部（５ｍＬ〜３０ｍｌ）と混合する。
【０１９６】
［実施例２１：酸性水溶液中のステビオールの安定化］
ステビオールを１重量％で水に溶解させ、以下に示す異なる値でｐＨを調整した。ｐＨ９で、溶液は１日以内に茶色くなり、ステビオールの不安定性を示している。しかし、ｐＨがより酸性になると、パントンカラーインデックスにより報告されるとおり観察される変色は少なくなった。
【０１９７】
異なるｐＨでの１％ステビオール水溶液のカラーインデックス
【０１９８】
【表２８】
0005850266.tif 000036
【０１９９】
［実施例２２：毛包メラニン形成に対するステビオールの効果］
［材料及び方法］
無傷の色素性ユニットを持つ毛包の最適な品質のために、髪周期の発育期ＶＩ期にある正常なヒトの頭皮皮膚毛包を、Ｐｈｉｌｐｏｔｔ及び同僚により発表されたプロトコル（Ｐｈｉｌｐｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．１９９０，Ｐｈｉｌｐｏｔｔ  １９９９）をわずかに変更したものに従い、患者から説明に基づく同意を得た後で、待期的形成手術から得た頭皮皮膚生検材料から単離した。簡単に述べると、切開用双眼顕微鏡により皮下脂肪から表皮及び真皮を分離した後、真皮／皮下組織境界の直上の真皮、皮下脂肪中に位置する発育期毛包の近位の３分の２を、時計用ピンセット（ｗａｔｃｈｍａｋｅｒｓ  ｆｏｒｃｅｐｓ）を使用して単離し、その後、完全毛包培地（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｅ，Ｂｉｏｃｈｒｏｍ  ＫＧ  ｓｅｒｏｍｅｄ，  Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）；１％  ペニシリン−ストレプトマイシン；１％  Ｌ−グルタミン２００ｍＭ；０．０２％ヒドロコルチゾン；０．１％インスリンを含むペトリ皿に回収した。次いで、ウェルあたり３つの毛包をランダムに分配し、ウェルあたり５００ｍｌの完全毛包培地を含む２４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ，ＮＹ，ＵＳＡ）で培養した。
【０２００】
実験あたり、最低３つのウェル（それぞれ３つの毛包を含む）を、各試験群に割り当て、１００倍濃縮でそれぞれの溶媒に予備希釈した異なる濃度の被験物質を補った。同数の対照毛包を、完全毛包培地のみで培養した。各実験を、少なくとも３名の異なる年齢、色素、及び性別をマッチングしたドナーから得た毛包で繰り返した。
【０２０１】
２日ごとに、各ウェルを写真撮影記録し、各毛包の色素形成の程度を決定し、培地を交換し、新鮮な栄養補助剤を加えた。７日後、毛包を急速凍結し、−８０℃で保存した。
【０２０２】
ステビオールを、２種の異なる濃度（０．６２５及び１．２５μΜ）で試験した。毛包色素形成の肉眼による分析は、７日間の培養期間にわたる対照群の活発な色素形成のゆっくりとした喪失（インビトロの白髪化）を表し、残存する色素形成を、以下の表において最低（＋）としてスコアした。以前の研究からスフィンゴシルホスホリルコリンがインビトロの白髪化の速度を低下させることが公知なので、１μＭのスフィンゴシルホスホリルコリンを陽性対照として使用した。残存する色素形成をスコアした（＋＋＋）。以下の表に示されるとおり、毛包色素形成の明らかで有意な向上が、ステビオールを使用したときに観察された。この残存する色素形成は、ステビオールを１．２５μＭ（＋＋）で使用した場合より、ステビオールを０．６２５μＭ（＋＋＋）で使用したときに優れていた。
【０２０３】
【表２９】
0005850266.tif 000037