(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ’）
【化１】
0005873487.tif 000238
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
【化２】
0005873487.tif 000239
で表される基は、
【化３】
0005873487.tif 000240
（式中、環Ｂ１〜Ｂ６はさらに置換されていてもよい。ただし、環Ｂ１〜Ｂ６を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されない。
Ｒ’は、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
を表す。）を表す。
この場合において、環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に、置換されていてもよい９または１０員芳香族縮合環を形成してもよい。〕
で表される化合物
（但し、
(１)2-メチル-2-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(２)6-メチル-6-フェニル-1,4-オキサゼパン、および
(３)7-メチル-7-フェニル-1,4-オキサゼパンを除く。）または
その塩。
【請求項２】
環Ａが置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
【化４】
0005873487.tif 000241
で表される基が、
【化５】
0005873487.tif 000242
（式中、各記号は請求項１と同意義を表す。）
である請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
環Ａが、フッ素原子及び塩素原子から選択される２個の置換基で置換されたベンゼン環であり、
【化６】
0005873487.tif 000243
で表される基が、
【化７】
0005873487.tif 000244
（式中、
Ｒ’は、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
を表し、
その他の記号は請求項１と同意義を表す。）である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキ
シアセトアミド、またはその塩。
【請求項６】
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド、またはその塩。
【請求項７】
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(2H3)メチルオキシ]アセトアミド、またはその塩。
【請求項８】
1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸、またはその塩。
【請求項９】
(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]エタン-1,2-ジオール、またはその塩。
【請求項１０】
[(7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール、またはその
塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１２】
モノアミン再取り込み阻害薬である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療薬である請求項１１記載の医薬。
【請求項１４】
うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項１５】
うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたモノアミン再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁等の予防または治療薬等として有用な複素環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
モノアミン神経伝達物質であるセロトニン（5-HT）、ノルエピネフリン（NE）およびドーパミン（DA）は、脳内に広範囲に存在し、それらの受容体を介する神経伝達など、様々な機能を有している。これらのモノアミンが神経終末から放出された後に、それぞれのトランスポーター（セロトニントランスポーター：SERT、ノルエピネフリントランスポーター：NETおよびドーパミントランスポーター：DAT）により、神経間隙から速やかに再取り込みされると、神経伝達が終結する。モノアミンの再取り込みの阻害活性を示す化合物は、うつ病などの精神神経疾患を始めとする様々な疾患で有効性が知られており、治療薬として広く用いられている。セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの３種類の再取り込みを阻害する化合物は、Triple Reuptake Inhibitorとよばれ、精神神経疾患等の治療薬としての用途が期待されている。
【０００３】
うつ病治療薬としては、イミプラミンに代表される三環性抗うつ薬（TCA）、フルオキセチンに代表される選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、ベンラファキシンに代表される選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（SNRI）やブプロピオンなどのノルエピネフリン・ドーパミン再取り込み阻害薬あるいはモノアミンオキシダーゼ阻害薬などが用いられているが、いずれも効果発現に数週間を要する点、有効性や改善率あるいは副作用の点などから、必ずしも充足度が高いとは言えない（非特許文献１、２参照）。
【０００４】
また、TCA、SSRIおよびSNRIは、うつ病のみならず不安症や注意欠陥・多動性障害などの精神神経疾患や、アルツハイマー病などの神経変性疾患における症状改善、糖尿病性疼痛や筋線維症などの疼痛治療、あるいは過敏性腸症候群などの消化器疾患の治療薬としても有用であるとの報告もある。
【０００５】
また、モノアミン再取り込み阻害薬は、過活動膀胱や腹圧性尿失禁などの下部尿路疾患、とりわけ腹圧性尿失禁の治療薬としても有効であるとの報告がある。腹圧性尿失禁とは、咳やくしゃみ、軽い運動などによっておこる一過的な腹圧の上昇に伴った膀胱内圧の上昇により、尿が漏れる症状を特徴とする疾患である。この疾患は、女性に多く、出産や加齢などにより骨盤底筋群が弱体し、尿道抵抗が低下するためにおこるとされている（非特許文献３参照）。一方、腹圧の一過的な上昇に伴い膀胱内圧が上昇する際に、一連の神経反射を介して骨盤底筋および尿道括約筋が能動的に収縮し、尿禁性が維持される尿禁性反射機構が存在することが明らかとなっている（非特許文献４−７参照）。近年、この尿禁性反射にモノアミン神経伝達物質であるセロトニンとノルエピネフリンが関与することが示された（非特許文献６−８参照）。さらに、セロトニンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるデュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）やノルエピネフリン再取り込み阻害薬であるエスレボキセチン（Ｅｓｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）などを用いて、それぞれ、或いは両トランスポーターを阻害し神経伝達を増強することによって、腹圧性尿失禁の予防・治療効果があることが明らかとされた（非特許文献９−１１参照）。
【０００６】
特許文献１(WO2009/056520)には、抗うつ薬として有用なモノアミン再取り込み阻害作用を有するアザビシクロ［3.2.1］オクタン誘導体として、式：
【０００７】
【化１】
0005873487.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ２は
【０００９】
【化２】
0005873487.tif 000003
【００１０】
であり、Ｒ３は
【００１１】
【化３】
0005873487.tif 000004
【００１２】
であり、その他の各記号は特許文献１で定義される通りである。）
で表される化合物、および以下の化合物が記載されている。
【００１３】
【化４】
0005873487.tif 000005
【００１４】
特許文献２(WO97/30997)には、肥満、パーキンソン病の治療薬として有用なモノアミン再取り込み阻害作用を有するトロパン誘導体として、式：
【００１５】
【化５】
0005873487.tif 000006
【００１６】
（式中、各記号は特許文献２で定義される通りである。）
で表される化合物、および以下の化合物が記載されている。
【００１７】
【化６】
0005873487.tif 000007
【００１８】
特許文献３(US3018222)には、中枢刺激剤、食欲抑制剤として有用なオキサゼピン誘導体として、以下の化合物が記載されている。
【００１９】
【化７】
0005873487.tif 000008
【００２０】
特許文献４(US4010166)には、抗うつ薬として有用な1,4-オキサゼピン誘導体として、式：
【００２１】
【化８】
0005873487.tif 000009
【００２２】
（式中、各記号は特許文献４で定義される通りである。）
で表される化合物、および以下の化合物が記載されている。
【００２３】
【化９】
0005873487.tif 000010
【００２４】
特許文献５(WO2009/119528)には、抗うつ薬として有用なモノアミン再取り込み阻害作用を有するホモピペラジノン誘導体として、式：
【００２５】
【化１０】
0005873487.tif 000011
【００２６】
（式中、各記号は特許文献５で定義される通りである。）
で表される化合物が記載されている。
【００２７】
特許文献６(WO2010/016554）には、モノアミン再取り込み阻害作用を有するピペリジン誘導体として、式：
【００２８】
【化１１】
0005873487.tif 000012
【００２９】
（式中、各記号は特許文献６で定義される通りである。）
で表される化合物が記載されている。
【００３０】
また、オキサゼピン化合物として、特許文献７(EP109622A1)には、以下の化合物が記載されている。
【００３１】
【化１２】
0005873487.tif 000013
【００３２】
また、オキサゼピン化合物として、非特許文献１２には、以下の化合物が記載されている。
【００３３】
【化１３】
0005873487.tif 000014
【００３４】
さらに、オキサゼピン化合物として、以下の化合物が公知である。
【００３５】
【化１４】
0005873487.tif 000015
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３６】
【特許文献１】WO2009/056520
【特許文献２】WO97/30997
【特許文献３】US3018222
【特許文献４】US4010166
【特許文献５】WO2009/119528
【特許文献６】WO2010/016554
【特許文献７】EP109622A1
【非特許文献】
【００３７】
【非特許文献１】Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７年，第４２巻，ｐ．１３−２６
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００２年，第３６巻，第１０号，ｐ．１５７７−１５８９
【非特許文献３】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，１９８２年，第１４巻，ｐ．９３５−９３６
【非特許文献４】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００３年，第２８５巻，ｐ．Ｒ３５６−Ｒ３６５
【非特許文献５】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００４年，第２８７巻，ｐ．Ｆ４３４−Ｆ４４１
【非特許文献６】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９３巻，ｐ．Ｆ９２０−Ｆ９２６
【非特許文献７】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ，２００４年，第８６巻，ｐ．Ｓ３８−Ｓ５２
【非特許文献８】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，２００７年，第２９２巻，ｐ．Ｆ６３９−Ｆ６４６
【非特許文献９】ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００４年，第９３巻，ｐ．３１１−３１８
【非特許文献１０】ＢＪＵ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２００８年，第１０２巻，ｐ．２１４−２１８
【非特許文献１１】Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２００８年，演題番号１６６７
【非特許文献１２】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９年，第２２号，ｐ．３７２６−３７３１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
モノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有し、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁等の予防または治療薬等として有用であり、かつ、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。
【００３９】
本発明は、前記の化合物を含む公知化合物とは化学構造が異なる、モノアミン再取り込み阻害活性等を有する化合物、およびうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁等の新規な予防または治療薬を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００４０】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物が、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００４１】
即ち、本発明は、
［１］式（Ｉ）
【００４２】
【化１５】
0005873487.tif 000016
【００４３】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
【００４４】
【化１６】
0005873487.tif 000017
【００４５】
で表される基は、
【００４６】
【化１７】
0005873487.tif 000018
【００４７】
（式中、環Ｂ１〜Ｂ６はさらに置換されていてもよい。ただし、環Ｂ１〜Ｂ６を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されない。Ｒは、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基を表す。）を表す。
この場合において、環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に、置換されていてもよい９または１０員芳香族縮合環を形成してもよい。〕
で表される化合物
（但し、
（１）式（Ｉ）の部分構造：
【００４８】
【化１８】
0005873487.tif 000019
【００４９】
は、
【００５０】
【化１９】
0005873487.tif 000020
【００５１】
を表し、
環Ａは、ベンゼン環を表し、
Ｒは、Ｒｘ−ＣＨ２−（Ｒｘは、ハロゲン原子およびメトキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいフェノキシ基）を表す化合物、
(２)2-メチル-2-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(３)6-メチル-6-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(４)(2R)-2-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-1,4-オキサゼパン、
(５)7-メチル-7-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(６)(6R,7R)-6-ヒドロキシ-7-フェニル-1,4-オキサゼパン-5-オン、および
(７)7-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-オンを除く。）またはその塩、
［２］式（Ｉ’）
【００５２】
【化２０】
0005873487.tif 000021
【００５３】
〔式中、
環Ａは、置換されていてもよい６員芳香環を表し、
【００５４】
【化２１】
0005873487.tif 000022
【００５５】
で表される基は、
【００５６】
【化２２】
0005873487.tif 000023
【００５７】
（式中、環Ｂ１〜Ｂ６はさらに置換されていてもよい。ただし、環Ｂ１〜Ｂ６を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されない。Ｒ’は、ヒドロキシ基、シアノ基、置換されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいカルバモイル基を表す。）を表す。
この場合において、環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に、置換されていてもよい９または１０員芳香族縮合環を形成してもよい。〕
で表される化合物
（但し、
（１）式（Ｉ）の部分構造：
【００５８】
【化２３】
0005873487.tif 000024
【００５９】
は、
【００６０】
【化２４】
0005873487.tif 000025
【００６１】
を表し、
環Ａは、ベンゼン環を表し、
Ｒ’は、Ｒｘ−ＣＨ２−（Ｒｘは、ハロゲン原子およびメトキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいフェノキシ基）を表す化合物、
(２)2-メチル-2-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(３)6-メチル-6-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(４)(2R)-2-フェニル-2-(トリフルオロメチル)-1,4-オキサゼパン、
(５)7-メチル-7-フェニル-1,4-オキサゼパン、
(６)(6R,7R)-6-ヒドロキシ-7-フェニル-1,4-オキサゼパン-5-オン、および
(７)7-ヒドロキシ-7-(4-メトキシフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-オンを除く。）またはその塩、
［３］環Ａが置換されていてもよいベンゼン環である［２］記載の化合物またはその塩、［４］Ｒ’が、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である［２］または［３］に記載の化合物またはその塩、
［５］
【００６２】
【化２５】
0005873487.tif 000026
【００６３】
で表される基が、
【００６４】
【化２６】
0005873487.tif 000027
【００６５】
（式中、各記号は［２］と同意義を表す。）
である［２］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその塩、
［６］環Ａが、フッ素原子及び塩素原子から選択される２個の置換基で置換されたベンゼン環であり、
【００６６】
【化２７】
0005873487.tif 000028
【００６７】
で表される基が、
【００６８】
【化２８】
0005873487.tif 000029
【００６９】
（式中、
Ｒ’は、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
を表し、
その他の記号は［２］と同意義を表す。）である［２］記載の化合物またはその塩、
［７］N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド、またはその塩、
［８］N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド、またはその塩、
［９］N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(2H3)メチルオキシ]アセトアミド、またはその塩、
［１０］1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸、またはその塩、
［１１］(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]エタン-1,2-ジオール、またはその塩、
［１２］[(7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール、またはその塩、
［１３］［１］もしくは［２］記載の化合物またはその塩を含有する医薬、
［１４］モノアミン再取り込み阻害薬である［１３］記載の医薬、
［１５］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療薬である［１３］記載の医薬、
［１６］哺乳動物に対して、［１］もしくは［２］記載の化合物またはその塩を有効量投与することを特徴とする、当該哺乳動物におけるうつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療方法、
［１７］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療薬を製造するための、［１］もしくは［２］記載の化合物またはその塩の使用、
［１８］うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防または治療のための、［１］もしくは［２］記載の化合物またはそ
の塩などに関する。
【発明の効果】
【００７０】
本発明の化合物は、優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有するため、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁等の予防または治療薬として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
（発明の詳細な説明）
以下に本発明について詳細に説明する。
【００７２】
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００７３】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」および置換基中の「Ｃ１−６アルキル」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−６アルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル等が挙げられる。
【００７４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」および置換基中の「Ｃ１−６アルコキシ」としては、直鎖状もしくは分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、１−メチルプロポキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ等が挙げられる。
【００７５】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」および置換基中の「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００７６】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００７７】
本明細書中、「Ｃ６−１２アリール基」および置換基中の「Ｃ６−１２アリール」としては、フェニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）等が挙げられる。
【００７８】
本明細書中、「Ｃ７−１２アラルキル基」および置換基中の「Ｃ７−１２アラルキル」としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等が挙げられる。
【００７９】
本明細書中、「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピ
ラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。
「芳香族複素環基」および置換基中の「芳香族複素環」の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル（例、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例、ベンゾイミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、２Ｈ−インダゾール−３−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、チエノピラゾリル（例、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾール−５−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、トリアゾロピリミジニル（例、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）、フタラジニル等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００８０】
本明細書中、「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は、酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜７員（好ま
しくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４〜７員の単環式非芳香族複素環基と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族または非芳香族複素環（例、チオフェン）、あるいはベンゼン環等とが１または２個縮合した基等が挙げられる。該単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基は、架橋していてもよい。
「非芳香族複素環基」および置換基中の「非芳香族複素環」の好適な例としては、
アゼチジニル（例、２−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、ピペリジル（例、２−ピペリニル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、ホモピペリジル（例、２−ホモピペリジル、３−ホモピペリジル、４−ホモピペリジル）、テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−イル）、ジヒドロピリジル（例、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）、モルホリニル（例、２−モルホリニル）、チオモルホリニル（例、２−チオモルホリニル）、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（例、１，１−ジオキシドチオモルホリン−２−イル）、ピペラジニル（例、２−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、２−ヘキサメチレンイミニル）、オキサゾリジニル（例、２−オキサゾリジニル）、チアゾリジニル（例、２−チアゾリジニル）、イミダゾリジニル（例、２−イミダゾリジニル）、オキサゾリニル（例、２−オキサゾリニル）、チアゾリニル（例、２−チアゾリニル）、イミダゾリニル（例、２−イミダゾリニル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）、ピラニル（例、２−ピラニル、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、３−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、３−ピラゾリニル）、テトラヒドロピリミジニル（例、２−テトラヒドロピリミジニル）、ヘキサヒドロピリミジニル（例、２−ヘキサヒドロピリミジニル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）、チアジニル（例、１，４−チアジン−２−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリダジン−３−イル）、テトラヒドロピリダジニル（例、１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）、ジヒドロチオキサジニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−チオキサジン−３−イル）、ジヒドロチアジニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル）、ジオキサニル（例、１，４−ジオキサン−２−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）、テトラヒドロベンゾフラニ
ル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−７−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）、テトラヒドロベンゾアゼピニル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−１−イル）、ベンゾジオキソリル（例、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）、ベンゾチアジン（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−２−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
【００８１】
本明細書中、「環状アミノ基」および置換基中の「環状アミノ」としては、例えば、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、チオモルホリノ、１，１−ジオキシドチオモルホリノ、モルホリノ、１−ピペラジニル、１−イミダゾリジニル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ジヒドロピリダジニル（例、２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル）、１−ヘキサヒドロピリミジニル、１−テトラヒドロピリジル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、１−ヘキサメチレンイミニル、３−オキサゾリジニル、３−チアゾリジニル、１−イミダゾリニル、１−ピラゾリジニル、１−ピラゾリニル、１−テトラヒドロピリミジニル、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、１，１−ジオキシドチアジナニル（例、１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−２−イル）、ジヒドロピリダジニル（例、１，６−ジヒドロピリダジン−１−イル、２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル）、１−ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、１−ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−１−イル、３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）、１−テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）、２−ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−２−イル）、２−テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）、２−ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、３−ジヒドロキナゾリニル（例、３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロキナゾリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）、３−テトラヒドロプテリジニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−３−イル）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル等の環状アミノ基が挙げられる。
【００８２】
環Ａで表される「置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、１ないし３個の窒素原子を含有する６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン）などが挙げられる。
【００８３】
該「６員芳香環」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
等から選択される置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個である。
【００８４】
環Ａ上の置換基同士が結合して、環Ａと共に形成する「置換されていてもよい９または１０員芳香族縮合環」の「９または１０員芳香族縮合環」としては、ナフタレン、ベンゾフラン、インダゾール等が挙げられる。当該「９または１０員芳香族縮合環」が有していてもよい置換基としては、環Ａで表される６員芳香環が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個である。
【００８５】
環Ａは、好ましくは置換されていてもよいベンゼン環である。「置換されていてもよいベンゼン環」としては、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される1ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されたベンゼン環が好ましく、特に、２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましい。
【００８６】
別の態様において、環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される1ないし３個（好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、さらに好ましくは、1ないし３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環である。
【００８７】
また別の態様において、環Ａは、好ましくは、置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される1ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、さらに好ましくは、フッ素原子および塩素原子から選択される２個の置換基で置換されたベンゼン環である。
【００８８】
環Ａの好ましい例としては、
【００８９】
【化２９】
0005873487.tif 000030
【００９０】
等が挙げられる。特に好ましくは、
【００９１】
【化３０】
0005873487.tif 000031
【００９２】
である。
【００９３】
別の態様において、環Ａの好ましい具体例としては、
【００９４】
【化３１】
0005873487.tif 000032
【００９５】
等が挙げられる。
【００９６】
【化３２】
0005873487.tif 000033
【００９７】
で表される基は、好ましくは、
【００９８】
【化３３】
0005873487.tif 000034
【００９９】
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
である。
【０１００】
環Ｂ１〜Ｂ６はさらに置換されていてもよい。ただし、環Ｂ１〜Ｂ６を構成する窒素原子に結合した水素原子は置換されない。環Ｂ１〜Ｂ６がさらに有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（６）オキソ基
等から選択される置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個である。
【０１０１】
環Ｂ１〜Ｂ６がさらに有していてもよい置換基は、好ましくは、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）である。
【０１０２】
環Ｂ１〜Ｂ６は、環ＡおよびＲ以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換された態様、あるいは、環ＡおよびＲ以外の置換基を有していない態様が好ましく、環ＡおよびＲ以外の置換基を有していない態様がより好ましい。
【０１０３】
別の態様において、環Ｂ１〜Ｂ６は、環ＡおよびＲ以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換された態様がより好ましい。
【０１０４】
別の態様において、
【０１０５】
【化３４】
0005873487.tif 000035
【０１０６】
で表される基は、好ましくは、
【０１０７】
【化３５】
0005873487.tif 000036
【０１０８】
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
であり、より好ましくは、
【０１０９】
【化３６】
0005873487.tif 000037
【０１１０】
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
である。
【０１１１】
ここで、環Ｂ１〜Ｂ６は、環ＡおよびＲ’以外の置換基を有していない態様が好ましい。
【０１１２】
Ｒで表される「置換されていてもよいカルボキシ基」としては、
（１）カルボキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基、
（４）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基
等が挙げられる。
【０１１３】
Ｒで表される「置換されていてもよいカルボキシ基」は、好ましくは、カルボキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）である。
【０１１４】
Ｒで表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、
（１）アミノ基、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（３）モノ−またはジ−Ｃ３−６シクロアルキルアミノ基、
（４）モノ−またはジ−Ｃ６−１２アリールアミノ基、
（５）モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキルアミノ基、
（６）ヒドラジノ基、
（７）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、
（８）モノ−またはジ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）アミノ基、
（９）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基、
（１０）モノ−またはジ−（芳香族複素環スルホニル）アミノ基、
（１１）−ＮＲＡ−ＣＯ−ＲＢ
［式中、
ＲＡは、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、または
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基を表し、
ＲＢは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）芳香族複素環基、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（ｇ）環状アミノ基、
（ｈ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、
（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基、または
（ｊ）芳香族複素環基を表す。］、
（１２）−ＮＲＣ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）
［式中、
ＲＣは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基
を表し、
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、または
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基を表す。］、
（１３）置換されていてもよい環状アミノ基
等が挙げられる。
【０１１５】
ここで、「置換されていてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」が有していてもよい置換基としては、
（１）オキソ基、
（２）ハロゲン原子、
（３）シアノ基、
（４）ヒドロキシ基、
（５）ニトロ基、
（６）ホルミル基、
（７）アミノ基、
（８）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
（９）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（１０）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基、
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（１２）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基、
（１３）Ｃ６−１２アリールオキシ基、
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（１５）カルボキシ基、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１７）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基、
（１８）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、
（２０）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基、
（２１）Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基、
（２２）Ｃ６−１２アリール−カルボニル基、
（２３）カルバモイル基、
（２４）チオカルバモイル基、
（２５）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基、
（２６）モノ−またはジ−（Ｃ７−１２アラルキル）カルバモイル基、
（２７）チオール基、
（２８）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（２９）Ｃ７−１２アラルキルチオ基、
（３０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（３１）Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基、
（３２）Ｃ６−１２アリールスルホニル基、
（３３）Ｃ７−１２アラルキルスルホニル基、
（３４）ウレイド基、
（３５）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、
（３６）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）ウレイド基、
（３７）スルファモイル基、
（３８）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、
（３９）スルファモイルアミノ基、
（４０）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ基、
（４１）（ａ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
（ｂ）カルボキシ基、および
（ｃ）オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
【０１１６】
Ｒで表される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、
（１）アミノ基、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
（３）モノ−またはＣ７−１２アラルキルアミノ基（好ましくは、ベンジルアミノ）、
（４）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５）モノ−またはジ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
（６）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
（７）モノ−またはジ−（芳香族複素環スルホニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルスルホニルアミノ（好ましくは、ピリジン−３−イルスルホニルアミノ））、
（８）−ＮＲＡ−ＣＯ−ＲＢ
［式中、
ＲＡは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＢは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｉｖ）芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−１−イル））、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（ｄ）アミノ基、
（ｅ）モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ）、
（ｆ）環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）、
（ｇ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６
−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｈ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、または
（ｉ）芳香族複素環基（好ましくは、オキサゾリル（好ましくは、オキサゾール−５−イル））を表す。］、
（９）−ＮＲＣ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）
［式中、
ＲＣは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、または
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）を表す。］、または
（１０）置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−イミダゾリジニル））
である。
【０１１７】
別の態様において、Ｒで表される「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは、（１）モノ−、またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、または
（２）スルファモイルアミノ基
である。
【０１１８】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
【０１１９】
該「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）カルボキシ基、
（５）アミノ基、
（６）カルバモイル基、
（７）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基またはカルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（８）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）カルバモイル基（該Ｃ６−１２アリールは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（９）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｖｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
（１１）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基、
（１２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（１３）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）カルバモイル基、
（ｖｉｉｉ）オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル）、および
（ｉｘ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、
（１４）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ基、
（１５）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、
（１６）Ｃ１−６アルキルチオ基、
（１７）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールチオ基、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、
（１９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
（２０）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基、
（２１）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基、
（２２）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基、
（２３）−ＮＲＦ−ＣＯ−ＲＧ
［式中、
ＲＦは、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基を表し、
ＲＧは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(5) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
(6) ハロゲン原子、シアノ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基、
(7) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(8) Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）
アミノ基、
(9) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール−カルボニル）アミノ基、
(10) モノ−またはジ−（芳香族複素環カルボニル）アミノ基、
(11) Ｎ−（芳香族複素環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
(12) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基、
(13) Ｃ１−６アルキルチオ基、
(14) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(15) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基、
(16) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基、
(17) カルボキシ基およびＣ１−６アルキル基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(18) ハロゲン原子およびオキソ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基、および
(19) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
（ｉｖ）(1) ハロゲン原子、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) カルボキシ基、
(5) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(6) Ｃ１−６アルコキシ基、
(7) Ｃ１−６アルキルスルホニル基、
(8) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、
(9) Ｃ６−１２アリール基、
(10) Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
(11) オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基、および
(12) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基、
（ｖｉ）(1) Ｃ１−６アルキル基、
(2) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基、および
(3) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（ｖｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基、
（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
（ｘ）環状アミノカルボニル基を表す。］、
（２４）−ＮＲＨ−ＳＯ２−ＲＩ
［式中、
ＲＨは、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基を表し、
ＲＩは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルコキシ基、および
(3) 環状アミノ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、または
（ｉｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基を表す。］、
（２５）−ＮＲＪ−ＣＯ−ＮＲＫＲＬ
［式中、
ＲＪは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表し、
ＲＫおよびＲＬは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を表す。］、
（２６）−ＮＲＭ−ＳＯ２−ＮＲＮＲＯ
［式中、
ＲＭは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基を表し、
ＲＮおよびＲＯは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基を表す。］、
（２７）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（２８）（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）カルバモイル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい芳香族複素環基、
（ｉｘ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、および
（ｘ）オキソ基
から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基、
（２９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
等が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
【０１２０】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、
（１）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）カルボキシ基、
（５）アミノ基、
（６）カルバモイル基、
（７）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（好ましくは、イソプロピルカルバモイル）（該Ｃ１−６アルキルは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、（８）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）（該Ｃ６−１２アリールは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、（９）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
（ｖｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（１０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、
（１２）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）カルバモイル基（好ましくは、メチルスルホニルカルバモイル）、
（ｖｉｉｉ）オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｉｘ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていても
よいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
（１３）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
（１４）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ））、
（１５）Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
（１６）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールチオ基（好ましくは、フェニルチオ）、
（１７）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
（１８）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（１９）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
（２０）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（好ましくは、イソプロピルスルファモイル）、
（２１）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（好ましくは、ピリジルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルアミノ）、ピリミジニルアミノ（好ましくは、ピリミジン−２−イルアミノ）、ベンゾオキサゾリルアミノ（好ましくは、ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ））、
（２２）−ＮＲＦ−ＣＯ−ＲＧ
［式中、
ＲＦは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＧは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(5) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキ
シ）、
(6) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ）、ピリミジニルオキシ（好ましくは、ピリミジン−２−イルオキシ））、
(7) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、
(8) Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
(9) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール−カルボニル）アミノ基（好ましくは、ベンゾイルアミノ）、
(10) モノ−またはジ−（芳香族複素環カルボニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルカルボニルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルカルボニルアミノ））、
(11) Ｎ−（芳香族複素環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−（ピリジルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ（好ましくは、Ｎ−（ピリジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ））、
(12) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
(13) Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(14) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(15) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(16) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(17) カルボキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル）、イソオキサゾリル（好ましくは、イソオキサゾール−５−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−１−イル））、
(18) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、モルホリノ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）、および
(19) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｉｖ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) カルボキシ基、
(5) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(7) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(8) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
(9) Ｃ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(10) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
(11) オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル）、および
(12) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
（ｖｉ）(1) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
(3) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、
（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）、テトラヒドロフリル（好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（好ましくは、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）、ジオキサニル（好ましくは、１，４−ジオキサン−２−イル））、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、エチルカルボニル）、または
（ｘ）環状アミノカルボニル基（好ましくは、ピロリジン−１−イルカルボニル）を表す。］、
（２３）−ＮＲＨ−ＳＯ２−ＲＩ
［式中、
ＲＨは、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）を表し、
ＲＩは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3) 環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、または
（ｉｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、フリル（好ましくは、フラン−２−イル））を表す。］、
（２４）−ＮＲＪ−ＣＯ−ＮＲＫＲＬ
［式中、
ＲＪは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＫおよびＲＬは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
を表す。］、
（２５）−ＮＲＭ−ＳＯ２−ＮＲＮＲＯ
［式中、
ＲＭは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＮおよびＲＯは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）を表す。］、
（２６）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
（好ましくは、メチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、インダゾリル（好ましくは、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ベンゾイミダゾリル（好ましくは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル））、
（２７）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｖｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、１−ジヒドロピリダジニル（好ましくは、２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル）、１−ヘキサヒドロピリミジニル、２−ジヒドロイソインドリル（好ましくは、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、３−ジヒドロキナゾリニル（好ましくは、３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロキナゾリニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）、３−テトラヒドロプテリジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−３−イル））、または
（２８）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）カルバモイル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロトリアゾール−３−イル）、および
（ｖｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
である。
【０１２１】
別の態様において、Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」は、好ましくは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、（２−メトキシアセチル）アミノ、（２−エトキシアセチル）アミノ、（２−イソプロポキシアセチル）アミノ）、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（６）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
である。
【０１２２】
ここで、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されたＣ１−６アルキル−カルボニルアミノ基を意味する。
【０１２３】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、メトキシ、エトキシである。
該「Ｃ１−６アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルコキシ基」が有していてもよい置換基の数は、好ましくは１または２個である。
【０１２４】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ、エトキシである。
【０１２５】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、好ましくは、アセチルである。
該「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
別の態様において、該「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」が有していてもよい置換基の数は、好ましくは１または２個である。
【０１２６】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基であり、より好ましくは、アセチルである。
【０１２７】
Ｒで表される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、
−ＣＯ−ＮＲＰＲＱ
［式中、
ＲＰおよびＲＱは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基、
（ｅ）Ｃ７−１２アラルキル基、
（ｆ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、または
（ｇ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基を表す。］
等が挙げられる。
【０１２８】
Ｒで表される「置換されていてもよいカルバモイル基」は、好ましくは、
−ＣＯ−ＮＲＰＲＱ
［式中、
ＲＰおよびＲＱは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される１ないし３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｄ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、または
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
（ｉｉ）１ないし３個（好ましくは、１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）を表す。］
である。
【０１２９】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基」の「Ｃ６−１２アリールオキシ基」は、好ましくは、フェノキシである。
該「Ｃ６−１２アリールオキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１３０】
Ｒで表される「置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基」は、好ましくは、オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）である。
【０１３１】
Ｒで表される「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基」の「芳香族複素環オキシ基」は、好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ）である。
該「芳香族複素環オキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１３２】
Ｒで表される「置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基」は、好ましくは、
（ａ）シアノ基、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基（好ましくは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）
（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、および
（ｇ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ））である。
【０１３３】
Ｒで表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」の「芳香族複素環基」は、好ましくは、チアゾリル（好ましくは、チアゾール２−イル）である。
該「芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１３４】
Ｒで表される「置換されていてもよい芳香族複素環基」は、好ましくは、カルボキシ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル（好ましくは、チアゾール２−イル））である。
【０１３５】
Ｒで表される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の「非芳香族複素環基」は、好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、
ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）である。
該「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１３６】
Ｒで表される「置換されていてもよい非芳香族複素環基」は、好ましくは、
（ａ）非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｂ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））である。
【０１３７】
Ｒは、好ましくは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（５）アミノ基、
（６）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
（７）モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキルアミノ基（好ましくは、ベンジルアミノ）、
（８）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（９）モノ−またはジ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
（１０）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
（１１）モノ−またはジ−（芳香族複素環スルホニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルスルホニルアミノ（好ましくは、ピリジン−３−イルスルホニルアミノ））、
（１２）−ＮＲＡ−ＣＯ−ＲＢ
［式中、
ＲＡは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＢは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｉｖ）芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−１−イル））、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（ｄ）アミノ基、
（ｅ）モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ）、
（ｆ）環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）、
（ｇ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｈ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、または
（ｉ）芳香族複素環基（好ましくは、オキサゾリル（好ましくは、オキサゾール−５−イル））を表す。］、
（１３）−ＮＲＣ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）
［式中、
ＲＣは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、または
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）を表す。］、または
（１４）置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、イミダゾリジニル（好ましくは、イミダゾリジン−１−イル））、
（１５）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）カルボキシ基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（好ましくは、イソプロピルカルバモイル）（該Ｃ１−６アルキルは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）（該Ｃ６−１２アリールは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
（ｖｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）カルバモイル基（好ましくは、メチルスルホニルカルバモイル）、
（ｖｉｉｉ）オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｉｘ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
（ｍ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ））、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
（ｐ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールチオ基（好ましくは、フェニルチオ）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（ｓ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
（ｔ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（好ましくは、イソプロピルスルファモイル）、
（ｕ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（好ましくは、ピリジルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルアミノ）、ピリミジニルアミノ（好ましくは、ピリミジン−２−イルアミノ）、ベンゾオキサゾリルアミノ（好ましくは、ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ））、
（ｖ）−ＮＲＦ−ＣＯ−ＲＧ
［式中、
ＲＦは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＧは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(5) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）、
(6) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ）、ピリミジニルオキシ（好ましくは、ピリミジン−２−イルオキシ））、
(7) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、
(8) Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
(9) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール−カルボニル）アミノ基（好ましくは、ベンゾイルアミノ）、
(10) モノ−またはジ−（芳香族複素環カルボニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルカルボニルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルカルボニルアミノ））、
(11) Ｎ−（芳香族複素環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−（ピリジルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ（好ましくは、Ｎ−（ピリジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ））、
(12) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
(13) Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(14) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(15) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(16) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(17) カルボキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル）、イソオキサゾリル（好ましくは、イソオキサゾール−５−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−１−イル））、
(18) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、モルホリノ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）、および
(19) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１−ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｉｖ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) カルボキシ基、
(5) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(7) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(8) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
(9) Ｃ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、および
(10) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
(11) オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル）、および
(12) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
（ｖｉ）(1) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
(3) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、
（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）、テトラヒドロフリル（好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（好ましくは、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）、ジオキサニル（好ましくは、１，４−ジオキサン−２−イル））、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、エチルカルボニル）、または
（ｘ）環状アミノカルボニル基（好ましくは、ピロリジン−１−イルカルボニル）を表す。］、
（ｗ）−ＮＲＨ−ＳＯ２−ＲＩ
［式中、
ＲＨは、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）を表し、
ＲＩは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3) 環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、または
（ｉｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、フリル（好ましくは、フラン−２−イル））を表す。］、
（ｘ）−ＮＲＪ−ＣＯ−ＮＲＫＲＬ
［式中、
ＲＪは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＫおよびＲＬは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
を表す。］、
（ｙ）−ＮＲＭ−ＳＯ２−ＮＲＮＲＯ
［式中、
ＲＭは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＮおよびＲＯは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）を表す。］、
（ｚ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、インダゾリル（好ましくは、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ベンゾイミダゾリル（好ましくは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル））、
（ａａ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｖｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、１−ジヒドロピリダジニル（好ましくは、２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル）、１−ヘキサヒドロピリミジニル、２−ジヒドロイソインドリル（好ましくは、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、３−ジヒドロキナゾリニル（好ましくは、３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロキナゾリニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）、３−テトラヒドロプテリジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−３−イル））、および
（ｂｂ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）カルバモイル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロトリアゾール−３−イル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１−ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（１８）−ＣＯ−ＮＲＰＲＱ
［式中、
ＲＰおよびＲＱは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｄ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、または
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
（ｉｉ）１ないし３個（好ましくは、１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）を表す。］、
（１９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
（２０）（ａ）シアノ基、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基（好ましくは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）
（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、および
（ｇ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ））、
（２１）カルボキシ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル（好ましくは、チアゾール２−イル））、または
（２２）（ａ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｂ）オキソ基
で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
である。
【０１３８】
別の態様において、Ｒは、好ましくは、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（２）スルファモイルアミノ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、（２−メトキシアセチル）アミノ、（２−エトキシアセチル）アミノ、（２−イソプロポキシアセチル）アミノ）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
である。
【０１３９】
また別の態様において、Ｒは、好ましくは、Ｒ’である。
【０１４０】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基としては、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（２）シアノ基、
（３）ヒドロキシ基、
（４）ニトロ基、
（５）ホルミル基、
（６）アミノ基、
（７）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）、
（１０）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、
（１１）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、
（１２）Ｃ６−１２アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
（１３）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ等）、
（１４）カルボキシ基、
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（１６）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（１７）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル等）、
（１８）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、プロピル
カルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（１９）Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
（２０）Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、
（２１）Ｃ６−１２アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル等）、
（２２）カルバモイル基、
（２３）チオカルバモイル基、
（２４）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（２５）モノ−またはジ−（Ｃ７−１２アラルキル）カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（２６）チオール基、
（２７）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（２８）Ｃ７−１２アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
（２９）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（３０）Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（３１）Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（３２）Ｃ７−１２アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
（３３）ウレイド基、
（３４）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（３５）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）ウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）、
（３６）スルファモイル基、
（３７）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等）、
（３８）スルファモイルアミノ基、
（３９）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）スルファモイルアミノ基（例、メチルスルファモイルアミノ、エチルスルファモイルアミノ、ジメチルスルファモイルアミノ）、（４０）（ａ）オキソで置換されていてもよい非芳香族複素環基、（ｂ）カルボキシ基、および（ｃ）オキソ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１４１】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の「Ｃ１−６アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、前記の「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個である。
【０１４２】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいカルボキシ基」としては、
（１）カルボキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、（３）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル等）、
（４）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル等）
等が挙げられる。
【０１４３】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいアミノ基」としては、
（１）アミノ基、
（２）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、エチルメチルアミノ等）、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、
（４）Ｃ６−１２アリールアミノ基（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、
（５）Ｃ７−１２アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、１−フェニルエチルアミノ等）
（６）ヒドラジノ基、
（７）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（例、メチルスルホニルアミノ等）、
（８）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、アセチルアミノ等）、
（９）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル）アミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ等）、
（１０）スルファモイルアミノ基、
（１１）置換されていてもよい環状アミノ基
等が挙げられる。
【０１４４】
ここで、「置換されていてもよい環状アミノ基」の「環状アミノ基」が有していてもよい置換基としては、
（ａ）オキソ基、および
（ｂ）前記のＲ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」が有していてもよい置換基
等から選ばれる置換基が挙げられる。置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
【０１４５】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、
（１）カルバモイル基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（３）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル、ジナフチルカルバモイル等）、（４）モノ−またはジ−（Ｃ７−１２アラルキル）カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）
等が挙げられる。
【０１４６】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい例としては、（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、および
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１４７】
別の態様において、Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい例としては、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｋ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）が挙げられる。
より好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｃ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｆ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｇ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｈ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）が挙げられる。
【０１４８】
別の態様において、Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい例としては、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、（２−メトキシアセチル）アミノ、（２−エトキシアセチル）アミノ、（２−イソプロポキシアセチル）アミノ）、
（５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（６）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
が挙げられる。
【０１４９】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」の好ましい例としては、Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）が挙げられる。
【０１５０】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいカルボキシ基」の好ましい例としては、
（１）カルボキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）
等が挙げられる。
【０１５１】
Ｒ’で表される「置換されていてもよいアミノ基」の好ましい例としては、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（２）スルファモイルアミノ基
等が挙げられる。
【０１５２】
Ｒ’の好ましい例としては、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、および
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１５３】
別の態様において、Ｒ’の好ましい例としては、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または
（５）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｋ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）が挙げられる。
より好ましくは、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｃ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｆ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｇ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｈ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）が挙げられる。
【０１５４】
また別の態様において、Ｒ’の好ましい例としては、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（２）スルファモイルアミノ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチル）、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（好ましくは、（２−メトキシアセチル）アミノ、（２−エトキシアセチル）アミノ、（２−イソプロポキシアセチル）アミノ）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）
が挙げられる。
【０１５５】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と称する）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ）−１］
環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される1ないし３個（好ましくは２個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環］であり、
Ｒが、
（１）ヒドロキシ基、
（２）シアノ基、
（３）カルボキシ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（５）アミノ基、
（６）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、ジメチルアミノ）、
（７）モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキルアミノ基（好ましくは、ベンジルアミノ）、
（８）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（９）モノ−またはジ−（Ｃ３−６シクロアルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、シクロプロピルスルホニルアミノ）、
（１０）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
（１１）モノ−またはジ−（芳香族複素環スルホニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルスルホニルアミノ（好ましくは、ピリジン−３−イルスルホニルアミノ））、
（１２）−ＮＲＡ−ＣＯ−ＲＢ
［式中、
ＲＡは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＢは、
（ａ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｉｖ）芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−１−イル））、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、
（ｂ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（ｄ）アミノ基、
（ｅ）モノ−、またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ）、
（ｆ）環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）、
（ｇ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｈ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、または
（ｉ）芳香族複素環基（好ましくは、オキサゾリル（好ましくは、オキサゾール−５−イル））を表す。］、
（１３）−ＮＲＣ−ＳＯ２−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）
［式中、
ＲＣは、
（ａ）水素原子、または
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）、または
（ｃ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）を表す。］、
（１４）置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、
（ａ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｂ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−イミダゾリジニル））、
（１５）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
（ｂ）シアノ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）カルボキシ基、
（ｅ）アミノ基、
（ｆ）カルバモイル基、
（ｇ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル基（好ましくは、イソプロピルカルバモイル）（該Ｃ１−６アルキルは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｈ）モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール）カルバモイル基（好ましくは、フェニルカルバモイル）（該Ｃ６−１２アリールは、カルボキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｉ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）カルバモイル基、
（ｉｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、および
（ｖｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル、１，１−ジオキシドチオモルホリノカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｊ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
（ｋ）Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（好ましくは、メチルスルホニルオキシ）、
（ｌ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（ｖｉｉ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）カルバモイル基（好ましくは、メチルスルホニルカルバモイル）、
（ｖｉｉｉ）オキソ基またはチオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｉｘ）ヒドロキシ基で置換されていてもよい環状アミノカルボニル基（好ましくは、アゼチジン−１−イルカルボニル）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
（ｍ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキルオキシ基（好ましくは、ベンジルオキシ）、
（ｎ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、および
（ｉｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ））、
（ｏ）Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
（ｐ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールチオ基（好ましくは、フェニルチオ）、
（ｑ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（好ましくは、メチルスルフィニル）、
（ｒ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
（ｓ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）、
（ｔ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル基（好ましくは、イソプロピルスルファモイル）、
（ｕ）（ｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環アミノ基（好ましくは、ピリジルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルアミノ）、ピリミジニルアミノ（好ましくは、ピリミジン−２−イルアミノ）、ベンゾオキサゾリルアミノ（好ましくは、ベンゾオキサゾール−２−イルアミノ））、
（ｖ）−ＮＲＦ−ＣＯ−ＲＧ
［式中、
ＲＦは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＧは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ）、
(5) Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロプロピルオキシ）、
(6) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、シアノ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−２−イルオキシ）、ピリミジニルオキシ（好ましくは、ピリミジン−２−イルオキシ））、
(7) モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（好ましくは、メチルアミノ、ジメチルアミノ）、
(8) Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
(9) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリール−カルボニル）アミノ基（好ましくは、ベンゾイルアミノ）、
(10) モノ−またはジ−（芳香族複素環カルボニル）アミノ基（好ましくは、ピリジルカルボニルアミノ（好ましくは、ピリジン−２−イルカルボニルアミノ））、
(11) Ｎ−（芳香族複素環カルボニル）−Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（好ましくは、Ｎ−（ピリジルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ（好ましくは、Ｎ−（ピリジン−２−イルカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ））、
(12) モノ−またはジ−（Ｃ６−１２アリールスルホニル）アミノ基（好ましくは、フェニルスルホニルアミノ）、
(13) Ｃ１−６アルキルチオ基（好ましくは、メチルチオ）、
(14) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(15) Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（好ましくは、アセチルオキシ）、
(16) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、およびカルボキシ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
(17) カルボキシ基およびＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル）、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル）、イソオキサゾリル（好ましくは、イソオキサゾール−５−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−１−イル））、
(18) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、モルホリノ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）、および
(19) ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）およびオキソ基から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、イソプロポキシ）、
（ｉｉｉ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、
（ｉｖ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
(2) シアノ基、
(3) ヒドロキシ基、
(4) カルボキシ基、
(5) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、
(6) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
(7) Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、
(8) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、
(9) Ｃ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
(10) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
(11) オキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル）、および
(12) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）、
（ｖｉ）(1) Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2) モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキルスルホニル）アミノ基（好ましくは、メチルスルホニルアミノ）、および
(3) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−ピロリジニル、モルホリノ、１，１−ジオキシドチオモルホリノ）、
（ｖｉｉｉ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）、テトラヒドロフリル（好ましくは、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、テトラヒドロピラニル（好ましくは、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル）、ジオキサニル（好ましくは、１，４−ジオキサン−２−イル））、
（ｉｘ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル、エチルカルボニル）、または
（ｘ）環状アミノカルボニル基（好ましくは、ピロリジン−１−イルカルボニル）を表す。］、
（ｗ）−ＮＲＨ−ＳＯ２−ＲＩ
［式中、
ＲＨは、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ７−１２アラルキル基（好ましくは、ベンジル）を表し、
ＲＩは、
（ｉ）(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、
(2) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3) 環状アミノ基（好ましくは、モルホリノ）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）、
（ｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、または
（ｉｉｉ）(1) カルボキシ基、および
(2) オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピリジル（好ましくは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル）、フリル（好ましくは、フラン−２−イル））を表す。］、
（ｘ）−ＮＲＪ−ＣＯ−ＮＲＫＲＬ
［式中、
ＲＪは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）を表し、
ＲＫおよびＲＬは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）ヒドロキシおよびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
を表す。］、
（ｙ）−ＮＲＭ−ＳＯ２−ＮＲＮＲＯ
［式中、
ＲＭは、
（ｉ）水素原子、または
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
ＲＮおよびＲＯは、それぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、または
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）を表す。］、
（ｚ）（ｉ）カルボキシ基、
（ｉｉ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）、ヒドロキシ基およびカルボキシ基から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ）、
（ｉｖ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）、および
（ｖ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、ピラゾリル（好ましくは、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル）、オキサジアゾリル（好ましくは、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアゾリル（好ましくは、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル）、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、インダゾリル（好ましくは、１Ｈ−インダゾール−１−イル）、ベンゾイミダゾリル（好ましくは、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル））、
（ａａ）（ｉ）シアノ基、
（ｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、エトキシカルボニル）、
（ｖ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（ｖｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｖｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし４個の置換基で置換されていてもよい環状アミノ基（好ましくは、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−イミダゾリジニル、１−ジヒドロピリダジニル（好ましくは、２，３−ジヒドロピリダジン−２−イル）、１−ヘキサヒドロピリミジニル、２−ジヒドロイソインドリル（好ましくは、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、３−ジヒドロキナゾリニル（好ましくは、３，４−ジヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロキナゾリニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−イル）、３−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−３−イル）、３−テトラヒドロプテリジニル（好ましくは、１，２，３，４−テトラヒドロプテリジン−３−イル））、および
（ｂｂ）（ｉ）ハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）、
（ｉｉ）シアノ基、
（ｉｉｉ）カルボキシ基、
（ｉｖ）カルバモイル基、
（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、
（ｖｉｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロトリアゾール−３−イル）
から選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１−ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
（１６）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、
（１７）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル）、
（１８）−ＣＯ−ＮＲＰＲＱ
［式中、
ＲＰおよびＲＱは、それぞれ独立して、
（ａ）水素原子、
（ｂ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソブチル）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｄ）カルボキシ基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル）、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（好ましくは、メチルスルホニル）、または
（ｆ）（ｉ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
（ｉｉ）１ないし３個（好ましくは、１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニル基（好ましくは、フェニルスルホニル）を表す。］、
（１９）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））で置換されていてもよいＣ６−１２アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ）、
（２０）（ａ）シアノ基、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）、
（ｄ）カルバモイル基、
（ｅ）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基（好ましくは、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル）
（該Ｃ１−６アルキルは、ヒドロキシ基で置換されていてもよい。）、
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、トリアゾリル（好ましくは、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（好ましくは、テトラゾール−５−イル））、および
（ｇ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ジヒドロトリアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル））
から選択される１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ（好ましくは、ピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ））、
（２１）カルボキシ基で置換されていてもよい芳香族複素環基（好ましくは、チアゾリル（好ましくは、チアゾール２−イル））、または
（２２）（ａ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、および
（ｂ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））
であり、
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されていてもよい、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−１’］
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ以外に置換基を有していない、化合物（Ｉ）。
［化合物（Ｉ）−１’’］
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されている、化合物（Ｉ）。
【０１５６】
［化合物（Ｉ）−２］
環Ａが置換されていてもよいベンゼン環である、化合物（Ｉ）。
【０１５７】
［化合物（Ｉ）−３］
Ｒが、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
ら選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
である化合物（Ｉ）−２。
【０１５８】
［化合物（Ｉ）−４］
【０１５９】
【化３７】
0005873487.tif 000038
【０１６０】
で表される基が、
【０１６１】
【化３８】
0005873487.tif 000039
【０１６２】
（式中、各記号は前記と同意義を表す。）
である化合物（Ｉ）−２または（Ｉ）−３。
【０１６３】
［化合物（Ｉ）−５］
環Ａが、フッ素原子及び塩素原子から選択される２個の置換基で置換されたベンゼン環であり、
【０１６４】
【化３９】
0005873487.tif 000040
【０１６５】
で表される基が、
【０１６６】
【化４０】
0005873487.tif 000041
【０１６７】
（式中、
Ｒは、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
ら選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
を表し、
その他の記号は前記と同意義を表す。）
である、化合物（Ｉ）。
【０１６８】
別の態様において、化合物（Ｉ）は、好ましくは、式（Ｉ’）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ’）と称する）である。
【０１６９】
化合物（Ｉ’）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ’）−１］
環Ａが、２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環であり、
Ｒ’が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、および
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ’以外の置換基を有していない、化合物（Ｉ’）。
［化合物（Ｉ’）−１’］
環Ａが、２個のハロゲン原子で置換されたベンゼン環であり、
Ｒ’が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、または
（４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｄ）−Ｓ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｆ）−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｇ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｈ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｉ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、および
（ｊ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
（式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキル基を、Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。）
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ’以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されている、化合物（Ｉ’）。
【０１７０】
［化合物（Ｉ’）−２］
環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、1ないし３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環］であり、
Ｒ’が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｃ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｆ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｇ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｈ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり、
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ’以外の置換基を有していない、化合物（Ｉ’）。
［化合物（Ｉ’）−２’］
環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環［好ましくは、1ないし３個（好ましくは１または２個）のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいベンゼン環］であり、
Ｒ’が、
（１）ヒドロキシ基、
（２）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（好ましくは、アセチルアミノ）、
（３）スルファモイルアミノ基、
（４）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
（ｃ）−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｄ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１ａ、
（ｅ）−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）、
（ｆ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ１ａ、
（ｇ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１ｂ）（Ｒ１ｃ）
［式中、
Ｒ１ａは、１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）を表し、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは、それぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、水素原子）を表す。］、および
（ｈ）（ｉ）オキソ基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロオキサジアゾリル（好ましくは、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））、
（ｉｉ）カルボキシ基、および
（ｉｉｉ）オキソ基
から選択される１ないし３個（好ましくは、１または２個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロピリジル（好ましくは、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル））
から選択される１ないし４個（好ましくは１ないし３個、より好ましくは１または２個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル）であり、
環Ｂ１〜Ｂ６が、環ＡおよびＲ’以外に、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）で置換されている、化合物（Ｉ’）。
【０１７１】
［化合物（Ｉ’）−３］
環Ａが、フッ素原子及び塩素原子から選択される２個の置換基で置換されたベンゼン環であり、
【０１７２】
【化４１】
0005873487.tif 000042
【０１７３】
で表される基が、
【０１７４】
【化４２】
0005873487.tif 000043
【０１７５】
（式中、
Ｒ’は、
（１）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（２）スルファモイルアミノ基、または
（３）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）モノ−またはジ−（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基、
（ｃ）スルファモイルアミノ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、および
（ｆ）カルボキシ基および5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリルから選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい2-オキソピリジン-1(2H)-イル
ら選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
を表し、
その他の記号は前記と同意義を表す。）
である、化合物（Ｉ’）。
【０１７６】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０１７７】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【０１７８】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０１７９】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０１８０】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ
酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０１８１】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
【０１８２】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０１８３】
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。薬学的に許容しうる好ましい塩としては、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。また、化合物内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１８４】
化合物（Ｉ）は溶媒和物（例えば、水和物）および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
【０１８５】
本発明による化合物（Ｉ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションあるいは互変異性による異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉ）に含まれる。
【０１８６】
次に化合物(I)の製造法について述べる。
化合物(I)は、環Aと置換基Rの位置により、以下の化合物(Ia)−(If)から構成される。以下、化合物(Ia)−(If)の製造法について説明する。なお、化合物(Ia)−(If)の製造のために用いられる化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては、例えば、化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
【０１８７】
【化４３】
0005873487.tif 000044
【０１８８】
[化合物(Ia)の製造法]
【０１８９】
【化４４】
0005873487.tif 000045
【０１９０】
[式中、PRG1は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ia)は、例えば工程1において、化合物(IIa)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)に記載のものが用いられるが、好ましくはtert-ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)基等のカルバメート系保護基、アセチル(Ac)基、トリフルオロアセチル基等のアミド系保護基、またはベンジル(Bzl)基、メチル基等のアルキル系保護基が挙げられる。工程1における脱保護の方法は、例えば上記Greene's protective groups in organic synthesis 4th editionに記載の方法が用いられるが、例えばtert-ブトキシカルボニル基であれば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸処理等による方法、ベンジル基であれば、パラジウムなどの金属触媒を用いた接触還元やクロロギ酸アルキル等による方法が好ましい。保護基がtert-ブトキシカルボニル基の場合、酸処理に用いる「酸」は、塩化水素の有機溶媒溶液、塩酸あるいはトリフルオロ酢酸が好ましく用いられる。該「有機溶媒」は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましい。用いる「酸」の当量は、通常、化合物(IIa)に対して1当量から溶媒量、好ましくは1当量から100当量である。反応溶媒は、例えばエタノールやメタノール等のアルコール系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、通常、-78℃から200℃、好ましくは0℃から50℃である。反応時間は、通常、1分間から48時間、好ましくは5分間から24時間である。
【０１９１】
化合物(IIa)に含まれる化合物(IIa1) (Rは、-OH)および化合物(IIa2) (Rは、-O-Alkyl1)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０１９２】
【化４５】
0005873487.tif 000046
【０１９３】
[式中、M1は金属またはその塩を、Alkyl1は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIa1) (Rは、-OH)は、例えば工程2において、化合物(III)とWO2004/074291に記載の化合物(IV) (PRG1は、-Boc)の付加反応によって製造することができる。化合物(III)の「M1」は、アルカリ金属、アルカリ土類金属またはその塩が好ましく、中でもリチウムやハロゲン化マグネシウムが好ましい。
このようにして得られた化合物(IIa1)は、さらに工程3においてアルキル基を導入し、化合物(IIa2) (Rは、-O-Alkyl1)とすることができる。「O-アルキル化」は、例えばTetrahedron Lett., 30, 641 (1989)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０１９４】
[化合物(Ib)の製造法]
【０１９５】
【化４６】
0005873487.tif 000047
【０１９６】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(Ib)は、例えば工程4において、化合物(IIb)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程4は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０１９７】
化合物(IIb)に含まれる化合物(IIb1) (Rは、-CO2Alkyl2)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０１９８】
【化４７】
0005873487.tif 000048
【０１９９】
[式中、Alkyl2およびAlkyl3はC1−6アルキル基を、X1およびX2はハロゲン原子を、Tfはトリフルオロメタンスルホニル基を、M2は金属またはその誘導体を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２００】
化合物(VII)は、工程5において、化合物(V)の水酸基を化合物(VI)でアルキル化することにより製造することができる。本工程は、塩基の存在下で行ってもよい。該「塩基」としては、例えば、
1)アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物(例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類(例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のC1−6アルコキシド(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert-ブトキシド、ナトリウム tert-ブトキシドなど)などの強塩基；
2)アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなど)、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸水素塩(例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)などの無機塩基；および
3)トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどのアミン類；例えばDBU(1，8−ジアザビシクロ〔5．4．0〕ウンデス−7−エン)、DBN(1，5−ジアザビシクロ〔4．3．0〕ノン−5−エン)などのアミジン類；例えばピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、2，6−ルチジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基などが挙げられるが、中でも、例えば水素化ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物が好ましい。
【０２０１】
化合物(VIII1), (VIII2)は、工程6において、化合物(VII)の環化によって製造することができる。化合物(VIII1)と(VIII2)は、互いにケト−エノール互変異性体の関係にあり、双方の混合物、あるいはどちらかに偏った形で存在する。本工程は、一般的なDieckmann縮合の条件下で行うことができ、例えばHelvetica Chimica Acta, 90, 1006-1027 (2007)に記載の方法に準じて行うことができる。本工程において、副生成物(IX1)および(IX2)(これらも前記同様、互いにケト−エノール互変異性体である。)が生じることもあるが、これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製法によって除去することができる。
【０２０２】
化合物(X)あるいは(XI)は、工程7において、化合物(VIII1), (VIII2)のトリフレート化あるいはハロゲン化によって製造することができる。該「トリフレート化」は、例えばComprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier Pergamon), vol.2, 633-634に記載の方法に準じて行うことができる。また、該「ハロゲン化」は、例えばJournal of the American Chemical Society, 65, 2208 (1943)に記載の方法に準じて行うことができる。該「ハロゲン化」の「ハロゲン」は、好ましくは塩素、臭素またはヨウ素である。
【０２０３】
化合物(XIII)は、工程8において、化合物(X)あるいは(XI)と化合物(XII)とのクロスカップリングによって製造することができる。本工程は、例えばTetrahedron, 58, 9633-9695 (2002)に記載の鈴木−宮浦カップリング反応、あるいは例えばOrganic Reactions, 50, 1-652 (1997)に記載のStilleカップリング反応等に準じて行うことができる。化合物(XII)は、鈴木−宮浦カップリング反応であれば有機ボロン酸化合物(M2=-B(OH)2またはそのエステル)、Stilleカップリング反応であれば有機スズ化合物(M2=トリアルキルスタンニル)である。本工程は、好ましくは鈴木−宮浦カップリング反応を用いる。
【０２０４】
化合物(IIb1)は、工程9において、化合物(XIII) の還元によって製造することができる。該「還元」は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素リチウム、水素化ジブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン等の金属水素化物を用いた方法、パラジウム、白金、ロジウム、ラネーニッケルなどの遷移金属触媒を用いた接触還元反応による方法、あるいはマグネシウムなどの金属を用いる方法によって行うことができる。中でも、水素化ホウ素ナトリウムを用いる方法が好ましい。本工程の成績体は、立体異性に基づくジアステレオマー混合物を与えることがあるが、これらは必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法で分離精製することができる。
【０２０５】
化合物(IIb)に含まれる化合物(IIb2) (Rは、-CH2OH), (IIb3) (Rは、-CH2L1), (IIb4) 
(Rは、-CH2S-Alkyl4)および(IIb5) (Rは、-CH2SO2-Alkyl4)は、例えば以下の方法により化合物(IIb1)から誘導することができる。
【０２０６】
【化４８】
0005873487.tif 000049
【０２０７】
[式中、L1は脱離基を、Alkyl4は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２０８】
化合物(IIb2)は、工程10において、化合物(IIb1)の還元によって製造することができる。該「還元」は、工程9 と同様の方法で実施できるが、中でも水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物を用いた方法が好ましい。
【０２０９】
化合物(IIb3)は、工程11において、化合物(IIb2)の水酸基を脱離基L1に変換することによって製造することができる。脱離基L1としては、例えばハロゲン原子(例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ)、C1-6アルキルで置換されていてもよいC6-10アリールスルホニルオキシ(例えばベンゼンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ)などが用いられる。中でもハロゲン原子、メタンスルホニルオキシが好ましい。脱離基L1がハロゲン原子の場合は、例えばJournal of the American Chemical Society, 107, 3950 (1985)に記載の方法、脱離基L1がメタンスルホニルオキシの場合は、例えばSynthesis, 6, 627-629 (1995)に記載の方法に準じて実施することができる。
【０２１０】
化合物(IIb4)は、工程12において、化合物(IIb3)の脱離基L1を対応するチオールを用いてアルキルスルファニル基に変換することによって製造することができる。本工程では、適宜塩基を用いてもよい。該「塩基」は、例えば工程5で用いた「塩基」が用いられるが、中でも水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物が好ましい。また、チオールの代わりに、チオールのアルカリ金属塩を用いてもよい。
【０２１１】
化合物(IIb5)は、工程13において、化合物(IIb4)の酸化によって製造することができる。該「酸化」は、例えば、3-クロロフェニル過安息香酸、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、Oxone(登録商標)などの酸化剤を用いて行うことができるが、中でも3-クロロフェニル過安息香酸等が好ましい。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 68, 5075-5083 (2003)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０２１２】
[化合物(Ic)の製造法]
【０２１３】
【化４９】
0005873487.tif 000050
【０２１４】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２１５】
化合物(Ic)は、例えば工程14において化合物(IIc)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジル(Bzl)基等が好ましい。工程14は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０２１６】
化合物(IIc)に含まれる化合物(IIc1) (Rは、-CH2OPRG2, PRG1は、Bzl)および(IIc2) (Rは、-CH2OH, PRG1は、Bzl)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０２１７】
【化５０】
0005873487.tif 000051
【０２１８】
[式中、M3は金属またはその誘導体を、PRG2は保護基を、Bzlはベンジル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２１９】
化合物(XVI)は、工程15において、化合物(XV)に対する化合物(XIV)の付加によって製造することができる。化合物(XIV)の「M3」は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、亜鉛、銅、ホウ素、ケイ素またはその誘導体等が用いられるが、中でもリチウムやハロゲン化マグネシウムが好ましい。本工程は、例えばTetrahedron Letters, 37, 3055-3058 (1996)に記載の条件に準じて行うことができる。本工程の成績体は、立体異性に基づくジアステレオマー混合物を与えることがあるが、これらは必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等の方法で分離精製することができる。
【０２２０】
化合物(XVII)は、工程16において、化合物(XVI)のニトロ基を還元することによって製造することができる。該「ニトロ基の還元」は、例えばパラジウム、白金、ロジウムあるいはラネーニッケルなどの遷移金属触媒を用いた接触還元反応、水素化アルミニウムリチウム、2価ニッケルクロリド存在下での水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素化物を用いた方法、酸性条件下での亜鉛、鉄、スズなどの金属粉を用いる方法等によって行うことができるが、中でも、接触還元が好ましい。本工程は、例えばラネーニッケルを用いる方法の場合、Synthesis, 19, 3245-3252 (2005)に記載の条件に準じて行うことができる。
【０２２１】
化合物(XVIII)は、工程17において、化合物(XVII)をベンズアルデヒドでの還元的アルキル化に付すことによって製造することができる。該「還元的アルキル化」は、例えばOrganic Reactions, 59, 1-714 (2001)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０２２２】
化合物(XIX)は、工程18において、化合物(XVIII)のアシル化によって製造することができる。本工程は、一般に工程5で記載した「塩基」の存在下で行うが、該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０２２３】
化合物(XX)は、工程19において、アセトナイド化合物(XIX)を脱保護し、続いて得られた1級アルコールの選択的保護を行うことによって製造することができる。該「アセトナイドの脱保護」は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thediti
on (Wiley-International Publication)に記載の方法に準じて行うことができ、例えば希塩酸による方法等が好ましい。該「アセトナイドの脱保護」は、例えばTetrahedron, 46,
1767-1782 (1990)に記載の条件に準じて行うことができる。また、該「1級アルコールの選択的保護」は、一般に、例えばピバロイル(Piv)基、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基などの嵩高い保護基の導入により行うことができる。好ましくは、tert-ブチルジメチルシリル基が用いられる。該「1級アルコールの選択的保護」は、例えば、保護基としてtert-ブチルジメチルシリル基を用いる場合、Tetrahedron, 49, 8211-8222 (1993)に記載の条件に準じて行うことができる。該「アセトナイドの脱保護」と「1級アルコールの選択的保護」は、単離精製操作を介さずに続けて実施してもよい。
【０２２４】
化合物(XXI)は、工程20において、化合物(XX)の分子内環化反応によって製造することができる。該「分子内環化」は、一般に塩基の存在下で実施される。該「塩基」は、例えば工程5で記載した「塩基」と同様のものが用いられるが、中でもナトリウム tert-ブトキシドが好ましい。
【０２２５】
化合物(IIc1)は、工程21において、ラクタム化合物(XXI)を還元することによって製造することができる。該「ラクタムの還元」は、例えば工程9で示した「還元剤」が用いられるが、中でもボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等が好ましい。
【０２２６】
化合物(IIc2)は、工程22において、化合物(IIc1)の保護基「PRG2」を除去することによって製造することができる。除去は、保護基「PRG2」によって例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の方法から選択して行うことができる。なお、工程20あるいは工程21において、「PRG2」の除去が並行して進行した場合、本工程を省略することができる。
【０２２７】
化合物(IIc)に含まれる化合物(IIc3) (Rは、-CH2OPRG2, RPG1は、Boc), (IIc4) (Rは、-CH2OH, RPG1は、Boc), (IIc5) (Rは、-CH2SO2-Alkyl5, RPG1は、Boc), (IIc6) (Rは、-CH2L2, RPG1は、Boc), (IIc7) (Rは、-CH2N3, RPG1は、Boc), (IIc8) (Rは、-CH2Phthalimide, RPG1は、Boc), (IIc9) (Rは、-CH2NH2, RPG1は、Boc), (IIc10) (Rは、-CH2NHCOAlkyl6, RPG1は、Boc), (IIc11) (Rは、-CH2NHCON(Alkyl7)(Alkyl8), RPG1は、Boc), (IIc12) (Rは、-CH2NHSO2Alkyl9, RPG1は、Boc)および(IIc13) (Rは、-CH2NHSO2N(Alkyl10)(Alkyl11), RPG1は、Boc)は、例えば以下の方法により化合物(IIc1)から誘導することができる。
【０２２８】
【化５１】
0005873487.tif 000052
【０２２９】
[式中、L2は脱離基を、Alkyl5、Alkyl6およびAlkyl9は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、Alkyl7、Alkyl8、Alkyl10およびAlkyl11はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２３０】
化合物(IIc3)は、工程23において、化合物(IIc1)のN-ベンジル基を除去し続いて得られた化合物をBoc基により保護することによって製造することができる。該「ベンジル基の除去」や「Boc基による保護」は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の方法から選択して行うことができる。
【０２３１】
化合物(IIc4)は、工程24において、化合物(IIc3)のPRG2を除去することによって製造することができる。該「PRG2の脱保護」は、例えば前記「Greene's protective groups in organic synthesis 4thedition」に記載の方法から選択して行うことができる。なお、工程23において、「PRG2」の除去が並行して進行した場合、本工程を省略することができる。
【０２３２】
化合物(IIc5)は、工程25において、化合物(IIc4)の側鎖水酸基をスルホン基に変換することによって製造することができる。該「スルホン基への変換」は、例えば前記工程11-13と同様の方法で実施することができる。
【０２３３】
化合物(IIc9)は、例えばアジド誘導体(IIc7)やフタルイミド誘導体(IIc8)から製造することができる。
【０２３４】
該「アジド誘導体(IIc7)」は、工程26において化合物(IIc4)の側鎖水酸基を脱離基L2とした後、工程27においてアジド化することによって製造することができる。脱離基L2は、前記L1と同様のものが用いられるが、例えばメタンスルホニルオキシ基、塩素原子等が好ましい。該「アジド化」においては、例えばアジ化ナトリウム、トリメチルシリルアジド等のアジド化剤が用いられる。
【０２３５】
該「フタルイミド誘導体(IIc8)」は、工程29において例えばBioorganic and Medicinal
Chemistry Letters, 19 (8), 2244-2248 (2009)に記載の光延反応による方法に準じて製造することができる。なお、該「フタルイミド誘導体(IIc8)」は、例えば化合物(IIc6)と
フタルイミドカリウムとの反応によっても製造可能である。
【０２３６】
化合物(IIc9)は、工程28において、アジド誘導体(IIc7)のアジド基を還元することによって製造することができる。該「アジド基の還元」は、工程9と同様の還元条件のほか、例えばTetrahedron, 48, 1353-1406 (1992)に記載のStaudinger反応によっても実施することができる。化合物(IIc9)は、工程30において、フタルイミド誘導体(IIc8)の開裂によっても製造することができる。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 43, 2320 (1978)に記載の方法に準じて実施することができる。
【０２３７】
化合物(IIc10)は、工程31において、化合物(IIc9)のアミド化によって製造することができる。該「アミド化」は、自体公知の方法、例えば酸ハライド、酸アジド、酸無水物などの反応性誘導体を用いる方法やジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤の存在下でカルボン酸を縮合させる方法等が用いられる。
【０２３８】
化合物(IIc11)は、工程32において、化合物(IIc9)をウレア形成に付すことによって製造することができる。該「ウレア形成」は、自体公知の方法、例えばアルキルイソシアネート類との反応、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 36, 2984-2997, (1993)に記載のフェニルカルバメートを経る方法等で製造することができる。中でも末端無置換のウレアの製造には、イソシアン酸トリメチルシリルの使用が好ましい。
【０２３９】
化合物(IIc12)は、工程33において、化合物(IIc9)をスルホンアミド形成に付すことによって製造することができる。該「スルホンアミド形成」は、自体公知の方法、例えば塩基の存在下、スルホニルクロリドとの反応によって行うことができる。該「塩基」は、例えば工程5における塩基と同様のものを利用できるが、例えばトリエチルアミンなどの三級アミンが好ましい。
【０２４０】
化合物(IIc13)は、工程34において、化合物(IIc9)をスルファミド形成に付すことによって製造することができる。該「スルファミド形成」は、例えばWO2007/049041に記載のスルファモイルクロリドとの縮合による方法、Organic Letters, 3 (14), 2241-2243 (2001)に記載のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニドを用いる方法等によって行うことができる。
【０２４１】
[化合物(Id)の製造法]
【０２４２】
【化５２】
0005873487.tif 000053
【０２４３】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２４４】
化合物(Id)は、例えば工程35において化合物(IId)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程35は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０２４５】
化合物(IId)に含まれる化合物(IId1) (Rは、-CH2OH)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０２４６】
【化５３】
0005873487.tif 000054
【０２４７】
[式中、PRG3は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２４８】
化合物(XXIII)は、工程36において、化合物(XXII)のWittig反応によって製造することができる。該「Wittig反応」は、自体公知の方法、例えばTetrahedron, 62 (17), 4120-4127 (2006)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０２４９】
化合物(XXIV)は、工程37において、化合物(XXIII)を酸化することによって製造することができる。該「酸化」は、公知の酸化剤、例えば過酸化水素水、tert-ブチルハイドロパーオキサイドなどの有機過酸化物、過酢酸、m−クロロ過安息香酸などの過酸などを用いることで実施することができる。該「酸化」は、例えばm−クロロ過安息香酸を用いる場合、European Journal of Organic Chemistry, 2, 489-497 (2006)に記載の条件に準じて行うことができる。
【０２５０】
化合物(XXV)は、工程38において、化合物(XXIV)に対するプロパノールアミンの付加と成績体アミンの保護によって製造することができる。該「プロパノールアミンの付加」は、例えばTetrahedron: Asymmetry, 16, 2249-2256 (2005)に記載の条件に準じて行うことができる。また、該「成績体アミンの保護」に用いる保護基およびその導入法は、工程1に準じたものを用いることができる。
【０２５１】
化合物(XXVI)は、工程39において、化合物(XXV)の分子内閉環反応よって製造することができる。本反応は、一般に脱水条件下で行われる。このような条件としては、例えば硫酸、リン酸などの鉱酸の存在下、あるいは塩化チオニル、オキシ塩化リンなどの脱水試薬の存在下、あるいは光延反応で採用される条件に準じたものが挙げられる。中でも光延反応に準じた条件が好ましい。該「光延反応」は、例えばOrganic Reactions, 42, 335-656(1992)に記載の方法に準じて行うことができる。用いる試薬は、前記「Organic Reactions」に記載のものが用いられるが、例えばいわゆる角田試薬として知られるシアノメチレントリブチルホスホランの使用が好ましい。
【０２５２】
化合物(IId1)は、工程40において、化合物(XXVI)の「PRG3」を除去することによって製造することができる。該「PRG3」およびその脱保護法として、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の水酸基の保護基およびその脱保護法が用いられる。ただし共存する「PRG1」に影響を与えない脱保護法が好ましい。例えば「PRG1」がBoc基の場合、「PRG3」としてp-メトキシフェニル基やp-メトキシベンジル基を用いると、例えば硝酸セリウムアンモニウムのような試薬を用いて「PRG3」が除去でき、その際、共存する「Boc基」に影響を与えない。
【０２５３】
化合物(IId)に含まれる化合物(IId2) (Rは、-CH2Phthalimide), (IId3) (Rは、-CH2NH2)および(IId4) (Rは、-CH2NHSO2Alkyl12)は、例えば以下の方法により化合物(IId1)から誘導することができる。
【０２５４】
【化５４】
0005873487.tif 000055
【０２５５】
[式中、Alkyl12は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２５６】
化合物(IId2)は、工程41において、化合物(IId1)の水酸基をフタルイミド基に変換することにより製造することができる。本工程は、例えば前記工程29と同様の方法で行うことができる。
【０２５７】
化合物(IId3)は、工程42において、化合物(IId2)のフタルイミドを開裂することにより製造することができる。本工程は、例えば前記工程30と同様の方法で行うことができる。
【０２５８】
化合物(IId4)は、工程43において、化合物(IId3)をスルホンアミド形成に付すことにより製造することができる。本工程は、例えば前記工程33に準じた方法で行うことができる。
【０２５９】
[化合物(Ie)の製造法]
【０２６０】
【化５５】
0005873487.tif 000056
【０２６１】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２６２】
化合物(Ie)は、例えば工程44において、化合物(IIe)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程44は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０２６３】
また、化合物(Ie)は、例えば工程45において、化合物(XXVII)のラクタムを還元することによっても製造することができる。該「ラクタムの還元」は、例えば前記工程9で示した還元剤を用いて行うことができるが、中でもボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等を用いる方法が好ましい。該「ラクタムの還元」は、例えばボラン−THF錯体を用いる場合、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 39, 3539-3546 (1996)に記載の条件に準じて行うことができる。
【０２６４】
化合物(IIe)に含まれる化合物(IIe1) (Rは、-CH2OPRG4)、(IIe2) (Rは、-CH2OH)は、US
4499087に記載の方法に準じて、例えば以下の方法により製造することができる。
【０２６５】
【化５６】
0005873487.tif 000057
【０２６６】
[式中、PRG4は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(XXIX)は、例えば工程46において、化合物(XXVIII)に対するアセトニトリルの付加によって製造することができる。本工程は、前記US4499087に記載の方法に準じて行うことができる。該「PRG4」は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)に記載の水酸基の保護基が用いられる。中でも好ましいものとして、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいフェニル基、tert-ブチルジメチルシリル基等のケイ素系保護基、メチル基等が挙げられる。
【０２６７】
化合物(XXX)は、例えば工程47において、化合物(XXIX)のシアノ基を還元することによって製造することができる。本工程は、自体公知の方法、例えば前記工程9で示した還元剤を用いて行うことができる。中でもボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、ラネーニッケル等を用いる方法が好ましい。
【０２６８】
化合物(XXXI)は、例えば工程48において、化合物(XXX)へのPRG1の導入とN-アシル化によって製造することができる。該「PRG1」は、例えば工程1で示した保護基と同様のものが用いられるが、中でも保護後の窒素原子に塩基性が維持されるものが好ましい。すなわち、具体的にはベンジル基、メチル基等が好ましい。該「PRG1の導入」は、自体公知の方法、例えばPRG1がベンジル基の場合、ベンズアルデヒドとの還元的アルキル化、あるいはベンゾイル化と続くアミノベンゾイル基の還元によって製造することができる。該「N-アシル化」は、PRG1が導入されたアミンに対し、例えばクロロアセチルクロリドを縮合することによって製造することができる。本工程では、前記工程5で示した「塩基」の存在下で行うことができる。中でも「塩基」として、例えばトリエチルアミンなどの有機三級アミンが好ましく用いられる。
【０２６９】
化合物(XXXII)は、例えば工程49において、化合物(XXXI)の分子内環化によって製造することができる。本工程は、例えば前記工程20と同様の方法で行うことができる。
【０２７０】
化合物(IIe1)は、例えば工程50において、化合物(XXXII)のラクタムを還元することによって製造することができる。本工程は、前記工程45と同様、例えば前記工程9で示した還元剤を用いて行うことができるが、中でもボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等を用いる方法が好ましい。
【０２７１】
化合物(IIe2)は、例えば工程51において、化合物(IIe1)の保護基PRG4を除去することによって製造することができる。本工程は、例えば前記「Greene's protective groups in 
organic synthesis 4thedition」に記載の方法から選択して用いることができる。例えばPRG4がp-メトキシフェニル基の場合、例えば硝酸セリウムアンモニウムを用いて除去することができる。本工程は、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 46, 2790-2793 (2003)に記載の条件に準じて行うことができる。
【０２７２】
化合物(IIe)に含まれる化合物(IIe5) (Rは、-CH2NHSO2Alkyl13)および(IIe6) (Rは、-CH2NHSO2N(Alkyl14)(Alkyl15))は、例えば以下の方法により化合物(IIe2)から誘導することができる。
【０２７３】
【化５７】
0005873487.tif 000058
【０２７４】
[式中、Alkyl13は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、Alkyl14およびAlkyl15はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２７５】
化合物(IIe5)は、例えば工程52, 53および54を順次行うことにより、化合物(IIe2)から化合物(IIe3)および(IIe4)を経て製造することができる。該「工程52, 53および54」は、それぞれ前記工程29, 30および33と同様の方法で行うことができる。
【０２７６】
化合物(IIe6)は、例えば工程55において、化合物(IIe4)をスルファミド形成に付すことにより製造することができる。本工程は、前記工程34と同様の方法で行うことができる。
【０２７７】
[化合物(If)の製造法]
【０２７８】
【化５８】
0005873487.tif 000059
【０２７９】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０２８０】
化合物(If)は、例えば工程56において、化合物(IIf)の脱保護によって製造することができる。PRG1で示される「保護基」としては、例えば工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブトキシカルボニル(Boc)基等が好ましい。工程56は、工程１と同様の反応条件、またはこれに準じる条件で行うことができる。
【０２８１】
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf1) (PRG1は、Bzl, Rは、-CH2OPRG6)、(IIf2) (Rは、-CH2OPRG6)、(IIf3) (PRG1は、Bzl, Rは、-CH2OH)および(IIf4) (Rは、-CH2OH)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０２８２】
【化５９】
0005873487.tif 000060
【０２８３】
[式中、PRG6は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２８４】
化合物(XXXIV)は、例えば工程57において、化合物(XXXIII)のBaylis-Hillman反応によって製造することができる。本工程は、例えば Organic Reactions, 51, 201-350 (1997)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０２８５】
化合物(XXXV)は、例えば工程58において、化合物(XXXIV)に対するベンジルアミンのマイケル付加と続く成績体のジアステレオマー分離によって製造することができる。該「ベンジルアミンのマイケル付加」は、例えばSynthesis, 6, 911-917 (2007)等に記載の方法に準じて行うことができる。なお、ベンジルアミンの代わりに他の1級アミン(後の工程でアルキル部位を除去可能なもの、例えばメチルアミン、(ジフェニルメチル)アミン、ジベンゾスベリルアミン等)を用いることもできる。本工程の反応成績体は、後述する化合物(XL)との混合物として得られることもあるが、これらは互いにジアステレオマーの関係にあり、適切な方法により分離することができる。該「ジアステレオマー分離」は、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の精製法や再結晶等を用いて行うことができる。また、該「ジアステレオマー分離」は、本工程に限らず、後述する工程59-67の段階で実施してもよい。
【０２８６】
化合物(XXXVI)は、例えば工程59において、化合物(XXXV)のエステル部位を還元することによって製造することができる。本工程は、例えば工程9で示した還元剤を用いて実施することができるが、中でも例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム等の還元剤を用いる方法が好ましい。
【０２８７】
化合物(XXXVII)は、例えば工程60において、化合物(XXXVI)の水酸基に保護基PRG6を導入することによって製造することができる。該「PRG6」は、例えばGreene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の水酸基の保護基が用いられる。中でも好ましいものとして、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいフェニル基、tert-ブチルジメチルシリル基等のケイ素系保護基、メチル基等が挙げられる。保護基の導入は、上記「Greene's protective groups in organic synthesis 4thedition」に記載の方法から選択して行うことができるが、例えば「PRG6」がtert-ブチルジメチルシリル基の場合、例えばJournal of Organic Chemistry, 71, 9628-9636 (2006)に記載の方法に準じて行ってもよい。
【０２８８】
化合物(XXXVIII)は、工程61において、化合物(XXXVII)のアシル化によって製造することができる。本工程は、自体公知の方法によって、一般に工程5で記載した「塩基」の存在下で行い、該「塩基」としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【０２８９】
化合物(XXXIX)は、工程62において、化合物(XXXVIII)の環化によって製造することができる。本工程は、前記工程20と同様の方法で行うことができ、一般に工程5で記載した「塩基」の存在下で行ってもよい。中でも該「塩基」としては、例えばナトリウムtert-ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等が好ましい。
【０２９０】
化合物(IIf1)は、例えば工程63において、化合物(XXXIX)のラクタムを還元することによって製造することができる。本工程は、例えば前記工程9で示した還元剤を用いて行うことができるが、中でもボラン錯体(ボラン−THF錯体等）、カテコールボラン、水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等を用いる方法が好ましい。
【０２９１】
化合物(IIf2)は、例えば工程64において、化合物(IIf1)のベンジル基を除去し、続いて保護基PRG1を導入することによって製造することができる。該「ベンジル基の除去」は、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 51, 875-896 (2008)等に記載の遷移金属触媒を用いた水素化による方法、あるいは例えばChemical and Pharmaceutical Bulletin, 54 (11), 1535-1544 (2006)等に記載の炭酸クロリド類を用いる方法等によって行うことができる。「保護基PRG1の導入」は、前記「Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition」に記載の方法から選択して行うことができるが、例えば「PRG1」がtert-ブトキシカルボニル(Boc)基の場合、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 48, 2100-2107 (2005)等に記載の方法に準じて行うことができる。
【０２９２】
化合物(IIf3)は、例えば工程65において、化合物(IIf1)の保護基PRG6を除去することによって製造することができる。該「保護基PRG6の除去」は、前記「Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition」に記載の方法から選択して行うことができるが、例えば「PRG6」がtert-ブチルジメチルシリル基の場合、例えばJournal of Organic Chemistry, 71, 9628-9636 (2006)に記載の方法に準じて行ってもよい。
【０２９３】
化合物(IIf4)は、例えば工程66において、化合物(IIf2)の保護基PRG6を除去することによって製造することができる。本工程は、前記工程65と同様の方法で実施することができる。
【０２９４】
化合物(IIf4)は、例えば工程67において、化合物(IIf3)のベンジル基を除去し、続いて保護基PRG1を導入することによっても製造することができる。本工程は、前記工程64と同様の方法で実施することができる。
【０２９５】
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf5) (Rは、-CH2OAlkyl16)、(IIf6) (Rは、-CH2L3)、(IIf7) (Rは、-CH2N3)、(IIf8) (Rは、-CH2NH2)、(IIf9) (Rは、-CH2Phthalimide)および(IIf10) (Rは、-CH2NHCON(Alkyl17)(Alkyl18))は、例えば以下の方法により化合物(IIf4)から誘導することができる。
【０２９６】
【化６０】
0005873487.tif 000061
【０２９７】
[式中、Alkyl16は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、Alkyl17およびAlkyl18はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、L3は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０２９８】
ここに示した工程68, 69, 70, 71, 72, 73および74は、それぞれ前記工程3, 26, 27, 28, 29, 30および32と同様の方法で行うことができる。
【０２９９】
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf11) (PRG1は、Bzl, Rは、-CH2OPRG6)、(IIf12) (Rは、-CH2OPRG6)、(IIf13) (PRG1は、Bzl, Rは、-CH2OH)および(IIf14) (Rは、-CH2OH)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０３００】
【化６１】
0005873487.tif 000062
【０３０１】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０３０２】
ここに示した工程75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83および84は、それぞれ前記工程58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66および67と同様の方法で行うことができる。なお、工程75の反応成績体は、前記化合物(XXXV)との混合物として得られることもあるが、これらは互いにジアステレオマーの関係にあり、適切な方法により分離することができる。また、該「ジアステレオマー分離」は、工程75に限らず、工程76-84 の段階で実施してもよい。
【０３０３】
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf15) (Rは、-CH2L4)、(IIf16) (Rは、-CH2S-Alkyl19)、(IIf17) (Rは、-CH2SO2-Alkyl19)、(IIf18) (Rは、-CH2N3)、(IIf19) (Rは、-CH2NH2)、(IIf20) (Rは、-CH2Phthalimide)、(IIf21) (Rは、-CH2NHCO(Alkyl20))、(IIf22) (Rは、-CH2NHCON(Alkyl21)(Alkyl22))、(IIf23) (Rは、-CH2NHSO2(Alkyl23))および(IIf24) (Rは、-CH2NHSO2N(Alkyl24)(Alkyl25))は、例えば以下の方法により化合物(IIf14)から誘導することができる。
【０３０４】
【化６２】
0005873487.tif 000063
【０３０５】
[式中、Alkyl19、Alkyl20およびAlkyl23は置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、Alkyl21、Alkyl22、Alkyl24およびAlkyl25はそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を、L4は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
【０３０６】
ここに示した工程85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94および95は、それぞれ前記工程26, 12, 13, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33および34と同様の方法で行うことができる。
【０３０７】
[化合物(XVII)の別途製造法]
【０３０８】
【化６３】
0005873487.tif 000064
【０３０９】
[式中、PRG7は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(XVII)は、工程15, 16を経る方法以外にも、例えば工程96, 97, 98を経る方法によっても製造することができる。PRG7で示される「保護基」は、工程1と同様のものが用
いられるが、中でもtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基等が好ましい。
化合物(XLVII)は、工程96において、例えばJournal of Organic Chemistry, 59, 4053-4055 (1994)に記載の方法に準じて製造することができる。該「付加」は、塩基の存在下で行うことができる。該「塩基」は、工程5で示した「塩基」の他に、例えばアルキル基のアルカリ金属またはアルカリ土類金属化物(例、n-ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムブロミドなど)、アリール基のアルカリ金属またはアルカリ土類金属化物(例、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミドなど)も用いることができる。工程96で用いる塩基は、中でもリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、n-ブチルリチウム等が好ましい。本工程では、化合物(XLVII)の他に対応するジアステレオマー化合物(XLVIII)が生成することがあるが、これらはカラムクロマトグラフィーや結晶化によって分離精製することができる。本工程で得られた化合物(XLVIII)は、後述する工程99に用いることができる。これら「ジアステレオマーの分離精製」は、本工程の他に、例えば工程, 17, 18, 19, 20, 21, 22、あるいは後述する工程97, 98で行っても良い。
化合物(XLIX)は、工程97において、PRG7の除去と得られた化合物のアセトナイドへの変換を行うことによって製造することができる。該「PRG7の除去」は、Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)に記載の方法に準じて行うことができるが、例えばp-トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素、テトラブチルアンモニウムフルオリド等の存在下に行うことが好ましい。該「アセトナイドへの変換」は、上記Greene's protective groups in organic synthesis 4thedition (Wiley-International Publication)に記載の方法に準じて行うことができるが、試薬として例えばアセトン、2,2-ジメトキシプロパン、2-メトキシ-1-プロペン等の使用が好ましい。該「PRG7の脱保護」と「アセトナイドへの変換」は、段階的に順次行うことができるが、同時に単一系内で行ってもよい。
化合物(XVII)は、工程98において、化合物(XLIX)のシアノ基を還元することによって製造することができる。本工程は、工程47と同様の方法によって行うことができるが、用いる試薬は、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL-H)、ボラン−THF錯体が好ましい。
【０３１０】
[化合物(IIc14), (IIc15)およびその誘導体の製造法]
化合物(IIc)に含まれる化合物(IIc14) (Rは、-CH2OPRG2, PRG1は、Bzl)および化合物(IIc15) (Rは、-CH2OH, PRG1は、Bzl)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０３１１】
【化６４】
0005873487.tif 000065
【０３１２】
[式中、PRG8は保護基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物 (IIc14)は、例えば工程99, 100, 101, 102, 103, 104, 105を順次行うことによって製造することができる。上記各工程は、それぞれ前記工程97, 98, 17, 18, 10, 20, 21 と同様の方法で行うことができる。化合物(XLVIII)は、前記工程96で得られたものを用いることができる。PRG8で示される「保護基」は、工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基等が好ましい。
化合物 (IIc15)は、工程106において、PRG8の除去によって製造することができる。本工程は、前記工程22 と同様の方法で行うことができる。
このようにして製造された化合物 (IIc15)は、例えば前記工程23-34に準じた方法を適宜組み合わせることによって、各種誘導体に変換することができる。
【０３１３】
[化合物(IIf25), (IIf26), (IIf27)およびその誘導体の製造法]
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf25) (Rは、-CHO)、化合物(IIf26) (Rは、-CO2H)、および化合物(IIf27) (Rは、-NH2)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０３１４】
【化６５】
0005873487.tif 000066
【０３１５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIf25)は、工程107において、化合物(IIf14)を酸化することによって製造することができる。本工程は、例えば Tetrahedron, 34, 1651-1660 (1978)に記載のDMSO酸化、あるいはSynthesis, 1271-1287 (1999) に記載のDess-Martin酸化を用いた方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf26)は、工程108において、化合物(IIf25)を酸化することによって製造することができる。本工程は、例えば Journal of Medicinal Chemistry, 35, 3135-3141 (1992)に記載の方法に準じて行うことができる。
また、化合物(IIf26)は、工程109において、化合物(IIf25)を経ることなく、化合物(IIf14)を直接酸化することによっても製造することができる。本工程は、例えば Tetrahedron, 40, 2365-2380 (1948)に記載の酸化ルテニウムを用いる方法や、Comprehensive Organic Synthesis, 7, 251-289 (Pergamon Press, 1991)に記載のクロム酸を用いる方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf27)は、工程110において、化合物(IIf26)のクルチウス転位によって製造することができる。本工程は、例えば Organic Reactions, 337-349 (1946)、Journal of Organic Chemistry, 69, 6184-6201 (2004)、Chemical Communication, 514 (1979)に記載の方法に準じて行うことができる。
本工程で得られた化合物(IIf27)は、さらに工程31, 32, 33, 34 と同様の方法でアミド化、またはウレア、スルホンアミドもしくはスルファミド形成を行うことができる。
【０３１６】
[化合物(IIf28), (IIf29), (IIf30), (IIf31), (IIf32), (IIf33)およびその誘導体の製造法]
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf28) (Rは、-OH, PRG1は、Bzl)、化合物(IIf29) (Rは、-OPRG9, PRG1は、Bzl)、化合物(IIf30) (Rは、-OPRG9)、化合物(IIf31) (Rは、-OH)、化合物(IIf32) (Rは、-L5)および化合物(IIf33) (Rは、-N3)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０３１７】
【化６６】
0005873487.tif 000067
【０３１８】
[式中、Alkyl26はC1-6アルキル基を、PRG9は保護基を、L5は脱離基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(LXII)は、例えば工程111, 112, 113, 114を順次行うことにより、化合物(XXXIII)から化合物(LVIII), (LIX), (LXI)を経て製造することができる。これらの工程は、例えば Synthesis, 15, 2549-2561 (2005)に記載の方法に準じて行うことができる。
また、工程113におけるアミド化は、例えば「ペプチド合成の基礎と実験」（泉屋信夫ら；丸善）に記載の方法に準じて行うことができる。該工程に用いる縮合剤として、Tetrahedron, 57, 1551 (2001)に記載の4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド (DMT-MM)を用いてもよい。
化合物(IIf28)は、工程115において、ラクタム化合物(LXII)を還元することによって製造することができる。本工程は、前記工程21と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf29)は、工程116において、保護基PRG9を導入することによって製造することができる。PRG9で示される「保護基」は、工程1と同様のものが用いられるが、中でもtert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基等が好ましい。本工程は、前記工程60と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf30)は、工程117において、ベンジル基の除去と続くPRG1の導入によって製造することができる。本工程は、前記工程64と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf31)は、工程118において、PRG9の除去によって製造することができる。本工程は、前記工程65と同様の方法で行うことができる。本工程で得られた化合物(IIf31)は、さらに例えばOrganic Reactions, 42, 335-656 (1992)に記載の方法に準じて、水酸基が結合する炭素原子の立体配置を反転し、工程120に進めることもできる。また、化合物(IIf31)およびその立体反転成績体は、さらに例えば前記工程3と同様方法でエーテルに変換することもできる。
化合物(IIf32)は、工程119において、化合物(IIf31)のヒドロキシ基を脱離基に変換することによって製造することができる。本工程は、前記工程11と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf33)は、工程120において、化合物(IIf32)をアジド化することによって製造することができる。本工程は、前記工程27と同様の方法で行うことができる。本工程では、一般にアジド基の置換に伴って反応中心の立体配置が反転することが知られる。本工程で得られた化合物(IIf33)は、さらに前記工程28, 31, 32, 33, 34と同様の方法でそれぞれ対応するアミン、アミド、ウレア、スルホンアミド、スルファミドに誘導することもできる。
【０３１９】
[化合物(IIf34), (IIf35)およびその誘導体の製造法]
化合物(IIf)に含まれる化合物(IIf34) (Rは、-CH2OH, 環B6はさらに6位にヒドロキシ基を有する)、および化合物(IIf35) (Rは、-CH2N3, 環B6はさらに6位にヒドロキシ基を有する)は、例えば以下の方法により製造することができる。
【０３２０】
【化６７】
0005873487.tif 000068
【０３２１】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(LXIII)は、工程121において、化合物(IIf31)の水酸基を酸化することによって製造することができる。本工程は、前記工程107と同様の方法で行うことができる。
化合物(LXIV)は、工程122において、化合物(LXIII)のカルボニル基にメチレンを挿入することによって製造することができる。本工程は、例えばTetrahedron, 57, 8983-8988 (
2001)やChemical Reviews, 97, 2341-2372 (1997)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf34)は、工程123において、化合物(LXIV)のエポキシ基を開環反応およびジヒドロキシル化に付すことによって製造することができる。本工程は、例えばAngewandte Chemie International Edition, 44, 734-737 (2005)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf35)は、工程124において、化合物(LXIV)のエポキシ基をアジドで開環することによって製造することができる。本工程は、例えばSynthesis, 19, 3108-3120 (2008) に記載の方法に準じて行うことができる。本工程で得られた化合物(IIf35)は、さらに前記工程28, 31, 32, 33, 34と同様の方法でそれぞれ対応するアミン、アミド、ウレア、スルホンアミド、スルファミドに誘導することもできる。
【０３２２】
[化合物(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)および(If)におけるR基の、アルコール、アミン、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホン、アミド、ウレア、スルホンアミド、スルファミド、エステルまたはカルボン酸への変換法]
上記化合物(IIa)-(IIf)の製造法で示した個々のR基の構築法は、化学的に許容される限り、化合物(IIa)-(IIf)いずれのR基の構築においても適用することができる。すなわち、上記化合物(IIa)-(IIf)の製造法で示した個々のR基の対応するアルコール、アミン、アジド、エーテル、チオエーテル、スルホン、アミド、ウレア、スルホンアミド、スルファミド、エステルおよびカルボン酸への変換法は、化合物(IIa)-(IIf)の製造法のいずれにも用いることができる。
対応する化合物(IIa)-(IIf)を得た後、それぞれ前記工程1，4，14，35，44，56に準じて目的とする化合物(Ia)-(If)を製造することができる。
【０３２３】
[化合物(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)および(If)におけるR基への1炭素増炭法]
【０３２４】
【化６８】
0005873487.tif 000069
【０３２５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
R基への1炭素増炭は、例えば工程125において、化合物(IIf15)を対応するニトリルに変換することによって行うことができる。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 25, 257 (1960)に記載の方法に準じて行うことができる。
得られた化合物(IIf36)は、工程126において、シアノ基を部分加水分解することにより、アミドである化合物(IIf37)に導くことができる。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 57, 4441-4444 (1992)に記載の方法に準じて行うことができる。
また、化合物(IIf36)は、工程127において、シアノ基を加水分解することにより、カルボン酸である化合物(IIf38)に導くことができる。本工程は、例えばJournal of the American Chemical Society, 107, 7967 (1985)に記載の方法に準じて行うことができる。
さらに、化合物(IIf38)は、工程128において、カルボキシ基を還元することにより、ア
ルコールである化合物(IIf39)に導くことができる。本工程は、例えばOrganic Synthesis, 64, 104 (1985)やOrganic Reactions, 6, 469 (1951)に記載の方法に準じて行うことができる。
また、化合物(IIf36)は、工程129において、シアノ基を還元することにより、アミンである化合物(IIf40)に導くことができる。本工程は、前記工程9と同様の方法を用いることができるが、中でも、例えばJournal of Organic Chemistry, 51, 4856 (1986)やJournal
of the American Chemical Society, 72, 876 (1950)に記載の方法が好ましい。
このようにして得られたカルボン酸である化合物(IIf38)、アルコールである化合物(IIf39)、アミンである化合物 (IIf40)は、本明細書記載の方法によって、さらに誘導化することができる。
上記で示したR基への1炭素増炭法は、化合物(IIf)のみならず、化学的に許容される限り、化合物(IIa)-(IIe)のいずれにも適用することができる。
対応する化合物(IIa)-(IIf)を得た後、それぞれ前記工程1，4，14，35，44，56に準じて目的とする化合物(Ia)-(If)を製造することができる。
【０３２６】
[化合物(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)および(If)におけるR基への2炭素増炭法]
【０３２７】
【化６９】
0005873487.tif 000070
【０３２８】
[式中、Alkyl27はC1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
R基への2炭素増炭は、例えば工程130において、化合物(IIf25)へのHorner-Emmons反応によって行うことができる。本工程は、例えばChemical Reviews, 89, 863-927 (1989)に記載の方法に準じて行うことができる。
得られた化合物(IIf41)は、工程131において、二重結合を還元することにより、エステルである化合物(IIf42)に導くことができる。本工程は、例えばJournal of Medicinal Chemistry, 35, 3135-3141 (1992)やJournal of Medicinal Chemistry, 50, 2651-2966 (2007)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf42)は、工程132において、エステルを加水分解することにより、カルボン酸である化合物(IIf43)に導くことができる。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 50, 2128 (1985)に記載の方法に準じて行うことができる。
さらに、化合物(IIf43)は、工程133において、還元することにより、アルコールである化合物(IIf44)に導くことができる。本工程は、例えば前記工程128と同様の方法で行うことができる。
なお、化合物(IIf43)を経ずに、化合物(IIf42)のエステルを還元することにより、アルコールである化合物(IIf44)に導くことができる。その場合の「エステルの還元」は、前記工程9と同様の方法で行うことができる。
このようにして得られたカルボン酸である化合物(IIf43)、アルコールである化合物 (IIf44)は、本明細書記載の方法によって、さらに誘導化することができる。
上記で示したR基への2炭素増炭法は、化合物(IIf)のみならず、化学的に許容される限り、化合物(IIa)-(IIe)のいずれにも適用することができる。
対応する化合物(IIa)-(IIf)を得た後、それぞれ前記工程1，4，14，35，44，56に準じて目的とする化合物(Ia)-(If)を製造することができる。
【０３２９】
[化合物(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie)および(If)におけるR基の各種修飾法]
【０３３０】
(1)2-オキソピリジン-1(2H)-イル、2-オキソピリダジン-2(3H)-イル、1H-ピラゾール-1-イルまたは1H-インダゾール-1-イルへの変換
【０３３１】
【化７０】
0005873487.tif 000071
【０３３２】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIf45)は、工程134において、化合物(IIf15)の脱離基を2-オキソピリジン-1(2H)-イルに変換することにより製造することができる。該「2-オキソピリジン-1(2H)-イル」は、さらに置換基を有していてもよい。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 64, 950-953 (1999)、Tetrahedron, 57, 607-616 (2001)に記載の方法に準じて行うことができる。また、工程134は、例えばOrganic Reactions, 42, 335-656 (1992)に記載の光延反応の条件を用いても実施することができる。
化合物(IIf46)は、工程135において、化合物(IIf15)の脱離基を2-オキソピリダジン-2(3H)-イルに変換することにより製造することができる。該「2-オキソピリダジン-2(3H)-イル」は、さらに置換基を有していてもよい。本工程は、前記工程134と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf47)は、工程136において、化合物(IIf15)の脱離基を1H-ピラゾール-1-イルに変換することにより製造することができる。該「1H-ピラゾール-1-イル」は、さらに置換基を有していてもよい。本工程は、前記工程134と同様の方法で行うことができる。
化合物(IIf48)は、工程137において、化合物(IIf15)の脱離基を1H-インダゾール-1-イルに変換することにより製造することができる。該「1H-インダゾール-1-イル」は、さらに置換基を有していてもよい。本工程は、前記工程134と同様の方法で行うことができる。
【０３３３】
(2)1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル、またはテトラゾール-5-イルの構築
【０３３４】
【化７１】
0005873487.tif 000072
【０３３５】
[式中、Linkerは、
【０３３６】
【化７２】
0005873487.tif 000073
【０３３７】
がRに包含される限り特に制限はなく、X1は水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、アミド基、またはカルボキシル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIf50)は、工程138において、化合物(IIf49)のシアノ基を5位にX1を有する1,2,4-オキサジアゾール-3-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry, 12, 2815-2824 (2004)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf51)は、工程139において、化合物(IIf49)のシアノ基を5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばWO2008-62905記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf52)は、工程140において、化合物(IIf49)のシアノ基をテトラゾール-5-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばAdvances in Heterocyclic Chemistry, 21, 323-435 (1977)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０３３８】
(3)1,3-チアゾール-2-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルまたは3-オキソ-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-5-イルの構築
【０３３９】
【化７３】
0005873487.tif 000074
【０３４０】
[式中、Linker’は、
【０３４１】
【化７４】
0005873487.tif 000075
【０３４２】
がRに包含される限り特に制限はなく、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
1,3-チアゾール-2-イル、4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルおよび3-オキソ-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-5-イルは、それぞれチオアミドから誘導化することができる。
化合物(IIf54)は、工程141において、化合物(IIf53)のアミド基をチオアミド基に変換することにより製造することができる。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 66, 3459-3466 (2001)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf55)は、工程142において、化合物(IIf54)のチオアミド基を1,3-チアゾール-2-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry, 15, 6574-6595 (2007)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf56)は、工程143において、化合物(IIf54)のチオアミド基を4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14, 817-821 (2004)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf57)は、工程144において、化合物(IIf54)のチオアミド基を3-オキソ-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-5-イルに変換することにより製造することができる。本工程は、例えばJournal of Heterocyclic Chemistry, 18, 79-83 (1981)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０３４３】
(4) 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾール-5-イルの構築
【０３４４】
【化７５】
0005873487.tif 000076
【０３４５】
[式中、Linker’’は、
【０３４６】
【化７６】
0005873487.tif 000077
【０３４７】
がRに包含される限り特に制限はなく、Alkyl28はC1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIf59)は、工程145において、化合物(IIf58)をヒドラジンとの反応に付すことにより製造することができる。本工程は、例えばBioorganic and Medicinal Chemistry, 18, 5007-5015 (2010)に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIf60)は、工程146において、化合物(IIf59)を環化させることにより製造することができる。本工程は、例えばOrganic Letters, 10, 1755-1758 (2008)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０３４８】
(5)ラクタム環の構築
【０３４９】
【化７７】
0005873487.tif 000078
【０３５０】
[式中、Linker’’’は、
【０３５１】
【化７８】
0005873487.tif 000079
【０３５２】
がRに包含される限り特に制限はなく、L6は脱離基を、nは1から5の任意の整数を、その他
の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIf62)は、工程147において、化合物(IIf61)のアシル化により製造することができる。本工程は、前記工程18と同様の方法で行うことができる。該「アシル化」のアシル基には、末端に脱離基L6を有するものが選ばれる。該「脱離基L6」は、前記工程11で示したものと同様のものが用いられるが、中でも塩素原子、臭素原子が好ましい。
化合物(IIf63)は、工程148において、化合物(IIf62)の環化により製造することができる。本工程は、一般に塩基の存在下に行われる。該「塩基」は、前記工程5で示したものと同様のものが用いられるが、中でも水素化ナトリウム、ナトリウム tert-ブトキシド、水酸化ナトリウムが好ましい。
【０３５３】
(6)1,2-ジオールへの変換
【０３５４】
【化７９】
0005873487.tif 000080
【０３５５】
[式中、X2, X3はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、アリール基、5員または6員芳香族複素環基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIc17)は、工程149において、化合物(IIc16)の水酸基を酸化することにより製造することができる。本工程は、例えばSwern酸化、Moffat酸化、Corey-Kim酸化等のDMSO酸化、tetrapropylammonium perruthenate (TPAP)を用いたLey酸化、あるいはDess-Martin試薬を用いた酸化等を用いて実施することができる。本工程は、例えばSwern酸化ならOrganic Reactions, 39, 297-572 (1990)、Ley酸化ならAldrichimica Acta, 23, 13-19 (1990)、Dess-Martin酸化ならJournal of the American Chemical Society, 126, 320-328 (2004)等に記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIc18)は、工程150において、化合物(IIc17)を増炭・オレフィン化することにより製造することができる。本工程は、例えばWittig反応、Horner-Emmons反応、Peterson反応等を用いて実施することができる。反応条件は、例えばWittig反応であればOrganic
Reactions, 14, 270-490 (1965)等に記載の方法を用いることができる。
化合物(IIc19)は、工程151において、化合物(IIc18)をジヒドロキシル化することにより製造することができる。本工程は、例えばChemical Reviews, 80, 187-213 (1980)記載の四酸化オスミウムを用いる方法に準じて行うことができる。なお、例えばSynthesis 45
(1989)等に記載のポリマーに担持された四酸化オスミウムを触媒に用いてもよい。また、例えばTetrahedron: Asymmetry 3, 1317-1349 (1992) 等に記載の不斉ジヒドロキシル化を行ってもよい。
化合物(IIc20)は、工程152において、化合物(IIc16)をアリル化することにより製造することができる。本工程は、例えばTetrahedron, 53, 17501-17512 (1997)記載の方法に準じて行うことができる。
化合物(IIc21)は、工程153において、化合物(IIc20)をジヒドロキシル化することにより製造することができる。本工程は、前記工程151と同様の方法で行うことができる。
【０３５６】
(7)1,2,3-トリオールへの変換
【０３５７】
【化８０】
0005873487.tif 000081
【０３５８】
[式中、Alkyl29はC1-6アルキル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
化合物(IIc22)は、工程154において、化合物(II16)を酸化することにより製造することができる。本工程は、例えばJones酸化等の一般的なカルボン酸への酸化法を用いることができるが、中でも、例えばTetrahedron Letters 33, 2307-2310 (1992) 等に記載のルテニウム触媒を用いる方法が好ましい。また、本工程は、前記工程107-108と同様の方法で行ってもよい。
化合物(IIc23)は、工程155において、化合物(II22)のカルボン酸部位をエステル部位に変換することにより製造することができる。本工程は、例えばOrganic Synthesis Collective Volume 1, 241 (1941) 等に記載のFischerエステル化反応、Journal of Organic Chemistry, 50, 2668 (1985)等に記載のアルキルハライドを用いたアルキル化法、あるいはJournal of Organic Chemistry, 50, 2323 (1985)に記載のジアゾメタンを用いたメチル化法によって実施することができる。
化合物(IIc24)は、工程156において、化合物(II23)のエステル基にビニル基を2個導入することにより製造することができる。本工程は、化合物(II23)に対し2当量以上のビニル金属化合物を付加させることによって行うことができる。ここで用いられるビニル金属化合物は、ビニルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬、あるいはビニルリチウムが好ましい。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 65, 5817-5822 (2000)等に記載の方法に準じて実施することができる。なお、Organic Letters, 3, 671-674 (2001)記載のように、塩化セリウム(III)の存在下に行ってもよい。
化合物(IIc25)は、工程157において、化合物(II24)をオゾン分解し、次いで還元剤で処理することにより製造することができる。本工程は、オゾン分解で生成したアルデヒド中間体を一旦単離した後、還元反応を行ってもよいが、該アルデヒド中間体を単離せずに同一系中で還元する方法が好ましい。該「還元剤」は、例えば工程9で示した「還元剤」と同様のものが用いられるが、中でも水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。本工程は、例えばJournal of Organic Chemistry, 61, 3999-4006 (1996)に記載の方法に準じて行うことができる。
【０３５９】
上記(1)-(7)で示したR基の各種修飾法は、個々に示した以外にも、化合物(IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe)および(IIf)のいずれのR基における修飾にも適用することができる。
対応する化合物(IIa)-(IIf)を得た後、それぞれ前記工程1，4，14，35，44，56に準じ
て目的とする化合物(Ia)-(If)を製造することができる。
【０３６０】
化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
【０３６１】
このような方法により生成した化合物（Ｉ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０３６２】
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
【０３６３】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０３６４】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
【０３６５】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシまたは１，２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０３６６】
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。化合物（Ｉ）は単一の結晶形を有していてもよく、また複数の結晶形の混合物であってもよい。さらに、化合物（Ｉ）は、共結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。
【０３６７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
【０３６８】
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
【０３６９】
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。
【０３７０】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例えば０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０３７１】
上記の製造法で得られる化合物（Ｉ）の結晶は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。
【０３７２】
本明細書中、比旋光度（［α］Ｄ）は、例えば旋光度計（日本分光（ＪＡＳＣＯ）、Ｐ−１０３０型旋光計（Ｎｏ．ＡＰ−２））等を用いて測定される比旋光度を意味する。
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
【０３７３】
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物［例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など］；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物［例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など］などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０３７４】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する）は優れたモノアミン（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。特に、光毒性を示さない点で有用である。
化合物（Ｉ）またはその塩は、ポジトロン断層法（Positron emission tomography；ＰＥＴ）において、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎ等の陽電子放出核種で標識することにより、トレーサーとしても使用が可能である。
【０３７５】
従って、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、モノアミン神経伝達物質（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、モノアミン神経伝達物質が再取り込みされるのを阻害し、うつ病・不安症等の精神神経疾患の症状を改善する。
また、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、モノアミン類（セロトニン、ノルエピネフリン、ドーパミン等）再取り込み阻害活性を有する物質として、モノアミン類が再取り込みされるのを阻害し、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状を改善する。
【０３７６】
本発明の化合物は毒性が低く、かつ副作用も少ない等の医薬品として優れた性質も有するので、例えば、以下の疾患の予防・治療のために有用である。
（１）中枢神経疾患
（ａ）精神神経疾患〔例、うつ病（例、大うつ病、脳血管障害性うつ、季節性うつ、薬剤起因うつ、HIV性うつ等）、不安症（例、全般性不安障害、社会不安障害、強迫性障害、パニック障害、外傷後ストレス障害等）、注意欠陥・多動性障害（ADHD）、双極性障害、躁病、反復性うつ病、持続性気分感情障害（例、気分循環症、気分変調症等）、抑うつ神経症、睡眠障害、日周リズム障害、摂食障害、薬剤依存症、月経前緊張症、自閉症、更年期による気分障害、老人性認知症、軽度認知機能障害、過眠症、心身症、躁うつ病、心的外傷後ストレス障害（Posttraumatic stress disorder: PTSD）、統合失調症、不安神経症、強迫性神経症、脳卒中や脳血管障害に伴う気分障害や運動障害等〕
（ｂ）神経変性疾患（例、筋線維症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性疾患に伴う気分障害等）
（２）各種疼痛（例、神経因性疼痛、炎症性疼痛、繊維筋痛症等）
（３）下部尿路症状（例、過活動膀胱、腹圧性尿失禁、混合性尿失禁、骨盤内臓痛、間質性膀胱炎に伴う下部尿路症状等の排尿異常、男性下部尿路症状等）
（４）骨盤臓器脱（膣前壁脱、膣後壁脱、子宮脱、膣尖端の脱、直腸脱（直腸瘤）、小腸瘤、膀胱瘤、尿道瘤等）
（５）その他の疾患〔例えば、更年期障害、糖尿病、肥満、過敏性腸症候群（IBS）、ムズムズ脚症候群（RLS）、慢性疲労症候群、月経前症候群（PMS）、機能性胃腸症（FD）、便失禁、消化器系疾患、禁煙、各種依存症〕
【０３７７】
本発明の化合物は、モノアミン再取り込み阻害薬として有用であり、特に、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の予防・治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、セロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンの再取り込み阻害活性を有することから、Triple Reuptake Inhibitorとして有用である。また、本発明の化合物（Ｉ’）は、ノルエピネフリンの再取り込み阻害活性を有することから、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬として有用である。
【０３７８】
本発明において、「モノアミン再取り込み阻害薬」とは、神経伝達物質であるセロトニン、ノルエピネフリンおよびドーパミンから選ばれる少なくとも１つのモノアミンの再取り込み阻害薬を意味する。「モノアミン再取り込み阻害薬」としては、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ドーパミン再取り込み阻害薬、セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害薬が挙げられる。
【０３７９】
本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等とすることができる。徐放性製剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。
また、本発明の化合物を含有する医薬は、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０３８０】
本発明の製剤において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、
通常、製剤全体に対する本発明の化合物の量として０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【０３８１】
投与量は本発明の化合物の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、うつ病、不安症、注意欠陥・多動性障害、更年期障害、疼痛、腹圧性尿失禁または混合性尿失禁の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
【０３８２】
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ブタ等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１〜約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
【０３８３】
前記の薬理学的に許容され得る担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、添加剤（例えば、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などが挙げられる。
【０３８４】
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ  ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油などの植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【０３８５】
本発明の予防・治療薬は、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の中枢神経疾患の予防・治療薬
うつ病治療薬、不安症治療薬（例、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等のベンゾジアゼピン）、気分安定薬（例、炭酸リチウム等）、5-HT2拮抗薬（例、ネファゾドン等）、5-HT1A作動薬（例、タンドスピロン、ブスピロン、Gepiron等）、CRF拮抗薬（例、Pexacerfont等）、β３作動薬（例、Amibegron等）、メラトニン作動薬（例、ラメルテオン、agomelatine等）、α２拮抗薬（例、ミルタザピン、セチプチリン等）、NK2拮抗薬（例、Saredutant等）、GR拮抗薬（例、Mifepristone等）、NK-1拮抗薬（例、Casopitant、Orvepitant等）、統合失調症治療薬（例、クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、アリピプラゾール、クエチアピン、オランザピン、リスペリドン等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、NMDA拮抗薬（例、メマンチン等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集
阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem.J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、パーキンソン病治療薬[例、ドーパミン受容体作動薬（例、Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アマンタジン等）、COMT阻害剤（例、エンタカポン等）]、注意欠陥・多動性障害治療薬（例、モダフィニル等）、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール、神経栄養因子等）、不眠症治療薬（例、エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、インディプロン等）、過眠症治療薬（例、モダフィニル等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬等）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）等が挙げられる。
【０３８６】
（２）他の腹圧性尿失禁の予防・治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン等）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ）等）、ノルエピネフリン再取り込み阻害物質、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み阻害物質（例、デュロキセチン等）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン等）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン等）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール等）等。
【０３８７】
（３）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）など〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
【０３８８】
（４）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
【０３８９】
（５）抗高脂血症剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
【０３９０】
（６）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
【０３９１】
（７）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
【０３９２】
（８）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
【０３９３】
（９）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
【０３９４】
（１０）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
【０３９５】
（１１）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、
第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
【０３９６】
（１２）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
【０３９７】
（１３）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン再取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン再取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ再取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン再取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
【０３９８】
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）なども使用することができる。
【０３９９】
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１などのピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５などのペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０などのキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０などのピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４などのプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩などが挙げられる。
【０４００】
併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０４０１】
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０４０２】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
【０４０３】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【０４０４】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である
。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【０４０５】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０４０６】
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れており、経口用製剤のために有利に使用できる。また光毒性を示さない点においても優れている。
【実施例】
【０４０７】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。「%」は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
THF:テトラヒドロフラン、DMF:ジメチルホルムアミド、CDCl3:重クロロホルム、DMSO:ジメチルスルホキシド、CDI:カルボニルジイミダゾール、AcONH4:酢酸アンモニウム、EtOH:エタノール、mCPBA:メタクロロ過安息香酸、WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(Electrospray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(Found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
【０４０８】
実施例1
[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０４０９】
A) 2-[(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エン酸メチル
3,4-ジクロロベンズアルデヒド(17.5 g)とアクリル酸メチル(8.6 mL)のアセトニトリル
(100 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(3.36 g)を加え、室温で2日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(18.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.17 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, s), 6.37 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０４１０】
B) メチル(2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート
2-[(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エン酸メチル(13.6 g)とトリエチルアミン(8.74 mL)のメタノール(100 mL)溶液にベンジルアミン(6.84 mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(4.17 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85-2.98 (2H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.71-3.86 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.26-7.45 (7H, m), 2H 未検出.
【０４１１】
C) (1RS,2RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジオール
水素化アルミニウムリチウム(644 mg)のTHF(40 mL)溶液に、(6RS,7RS)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(4.17 g)のTHF(20 mL)溶液を氷冷下で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、メチル (2R,3S)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート(10.8 g)のTHF(80 mL)溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷水へと注ぎ、30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を酢酸エチルで二度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物(3.44 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
【０４１２】
D) (1RS,2RS)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オール
(1RS,2RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジオール(3.44 g)のDMF(30 mL)溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(1.68 g)とイミダゾール(1.03 g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
【０４１３】
E) N-ベンジル-N-[(2RS,3RS)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド
(1RS,2RS)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オール(2.98 g)とトリエチルアミン(1.10 mL)のTHF(30 mL)溶液に塩化クロロアセチル(0.526 mL)を氷冷下加え、0℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.95 g)を得た。
MS (ESI+): [M-OH+H]+ 514.1.
【０４１４】
F) (6RS,7RS)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-
ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-N-[(2RS,3RS)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド(2.72 g)のTHF(100 mL)溶液にナトリウム tert-ブトキシド(621 mg)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(2.51 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
【０４１５】
G) (6RS,7RS)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン
水素化アルミニウムリチウム(347 mg)のジエチルエーテル(30 mL)溶液に、窒素気流下、塩化アルミニウム(III)(406 mg)を室温で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、(6RS,7RS)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(2.51 g)のTHF(20 mL)溶液を滴下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(5 mL)を-78℃で加え、室温で2時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物(2.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.16 - -0.06 (6H, m), 0.79 (9H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.56-2.74 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 4.96-5.02 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.24-7.42 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０４１６】
H) tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7RS)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン(2.42 g)のアセトニトリル(25 mL)溶液にクロロギ酸 1-クロロエチル(0.652 mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール(25 mL)で希釈し、2N 塩化水素-エタノール溶液(3 mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、氷冷し、トリエチルアミン(1.05 mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(1.16 mL)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(997 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.56 (9H, m), 2.21-2.40 (1H, m), 3.15 (1H, td, J
= 11.2, 3.8 Hz), 3.24-3.56 (3H, m), 3.57-3.78 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.02-4.34 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４１７】
I) [(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(100 mg)のエタノール(0.5 mL)溶液に2N 塩化水素-エタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で24時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶を酢酸エチル-エタノールから再結晶することにより標題化合物(56.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (1H, brs), 2.95-3.06 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.28-3.40 (3H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, s), 9.21 (2H, brs).
【０４１８】
実施例2
(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０４１９】
A) tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
水素化ナトリウム(10.5 mg)のTHF(1 mL)溶液に、tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(65.7 mg)のTHF(1 mL)溶液を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル(49.7 mg)を加え室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(58.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, d, J = 6.8 Hz), 2.37-2.67 (1H, m), 2.96-3.45 (7H, m), 3.46-3.76 (1H, m), 3.76-4.16 (3H, m), 4.57 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.52 (2H, m).
【０４２０】
B) (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(58 mg)の酢酸エチル(2 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3.0mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノールから再結晶することにより標題化合物(26.7 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77-2.91 (1H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.10 (3H, s),
3.14-3.24 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.85-3.98 (1H, m), 3.99-4.12 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.56-7.68 (2H, m),
9.26 (2H, brs).
【０４２１】
実施例3
1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
【０４２２】
A) tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(896 mg)に、トリエチルアミン(0.50 mL)および塩化メタンスルホニル(0.26 mL)を氷冷下で加え、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を1N 塩酸、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.56 (9H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 2.78-3.00 (3H, m), 3.23-3.85 (4H, m), 3.85-4.13 (4H, m), 4.66 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz).
【０４２３】
B) tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(830 mg)のDMF(10 mL)溶液にアジ化ナトリウム(178 mg)を加え、70℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(723 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, d), 2.29-2.59 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.29-3.52 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.72-3.97 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０４２４】
C) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(723 mg)のTHF(7.5 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(567 mg)および水(1.5 mL)を加え、室温で36時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(656 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
【０４２５】
D) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(カルバモイルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(125 mg)のTHF(1.5 mL)溶液にイソシアン酸トリメチルシリル(57.7 mg)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.39 (1H, dt, J = 10.4, 3.3 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 14.0, 10.6, 4.2 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 15.0, 2.5
Hz), 3.40 (1H, dt, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.66-3.88 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４２６】
E) 1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(カルバモイルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(160 mg)のエタノール(0.5 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3.0 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール-水から再結晶することにより標題化合物(102 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (1H, brs), 2.59-2.72 (1H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 3.18-3.43 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J = 13.4, 7.7, 3.8 Hz), 4.09 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.78 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 9.34 (2H, brs).
【０４２７】
実施例4
[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０４２８】
A) メチル(2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート
2-[(3,4-ジクロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エン酸メチル(13.6 g)とトリエチルアミン(8.74 mL)のメタノール(100 mL)溶液にベンジルアミン(6.84 mL)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66-2.76 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.66-3.79 (5H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.26-7.40 (6H, m),
7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 2H 未検出.
【０４２９】
B) (1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジオール
塩化カルシウム(5.74 g)のTHF(80 mL)およびエタノール(50 mL)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.61 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物にメチル (2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート(12.7 g)のTHF(20 mL)およびエタノール(20 mL)溶液を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸水溶液(15 mL)を加え30分間撹拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)で中和し、セライトろ過した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(11.6 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
【０４３０】
C) (1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オール
(1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1,3-ジオール(11.6 g)のTHF(100 mL)溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(5.63 g)とイミダゾール(2.55 g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(10.9 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
【０４３１】
D) N-ベンジル-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド
(1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3,4-ジクロロフェニル)プロパン-1-オール(10.9 g)とトリエチルアミン(4.00 mL)のTHF(100 mL)溶液に塩化クロロアセチル(1.91 mL)を氷冷下加え、0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(12.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M-OH+H]+ 514.1.
【０４３２】
E) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド(12.5 g)のTHF(470 mL)溶液にナトリウム tert-ブトキシド(2.71 g)を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(11.3 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.0.
【０４３３】
F) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン
水素化アルミニウムリチウム(1.49 g)のジエチルエーテル(120 mL)溶液に、窒素気流下、塩化アルミニウム(III)(1.74 g)を氷冷下加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(10.8 g)のTHF(80 mL)溶液を滴
下し、0℃で3時間撹拌した。反応混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(22 mL)を-78℃で加え、室温で2時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮することにより標題化合物(9.77 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.05 (6H, d), 0.83 (9H, s), 2.07-2.23 (1H, m), 2.57-2.77 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.93-4.04 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.24-7.42 (6 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
【０４３４】
G) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン(9.77 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(2.63 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール(100 mL)を加え、80℃に加温し、1N 塩酸(1.00 mL)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した後、氷冷し、トリエチルアミン(3.40 mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(4.90 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(7.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.04-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz),
7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０４３５】
H) [(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(150 mg)のエタノール(2 mL)溶液に2N 塩化水素-エタノール溶液(3.0 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。減圧濃縮により得られた油状物を酢酸エチル-エタノールで結晶化し、さらに酢酸エチル-エタノールから再結晶することにより標題化合物(86.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36-2.48 (1H, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.19-3.31 (3H, m), 3.46 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 3.80 (1H, ddd, J = 13.4, 8.9, 4.2 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.6, 4.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 9.33 (2H, brs).
【０４３６】
実施例5
(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン
1塩酸塩
【０４３７】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(735 mg)のTHF(10 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.41 mL)および塩化メタンスルホニル(0.21 mL)を氷冷下で加え、1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.14 mL)および塩化メタンスルホニル(0.076 mL)を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を1N 塩酸、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより標題化合物(863 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.40 (1H, brs), 2.81-3.08 (3H, m), 3.35
-3.90 (5H, m), 3.94-4.17 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38-7.50 (2H, m).
【０４３８】
B) tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(200 mg)のDMF(3 mL)溶液にナトリウムチオメトキシド(46.3 mg)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.81-2.02 (3H, m), 2.06-2.47 (3H, m), 3.36-3.99 (5H, m), 4.00-4.23 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz).
【０４３９】
C) tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(110 mg)のトルエン(1.5 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(170 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(111 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, d, J = 9.4 Hz), 2.50-2.96 (5H, m), 3.17-3.76 (4H, m), 3.76-4.35 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40-7.53 (2H, m).
【０４４０】
D) (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(111 mg)の酢酸エチル(1 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール-水から再結晶することにより標題化合物(70.3 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.94 (3H, s), 3.05-3.31 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 14.2, 2.8 Hz), 3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.2, 4.3 Hz), 4.06 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H,
d, J = 1.9 Hz), 9.45 (2H, brs).
【０４４１】
実施例6
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０４４２】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(660 mg)のDMF(7 mL)溶液にアジ化ナトリウム(142 mg)を加え、70℃で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, brs), 2.14 (1H, brs), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.39-3.88 (5H, m), 4.02-4.22 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.49 (2H, m).
【０４４３】
B) tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(570 mg)のTHF(5 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(447 mg)および水(1 mL)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(477 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 1.85-2.04 (1H, m), 2.43-2.67 (2H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.76-4.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 2H 未検出.
【０４４４】
C) tert-ブチル (6RS,7RS)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(144 mg)のTHF(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.08 mL)および塩化アセチル(45 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(177 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 1.85-2.02 (3H, m), 2.26 (1H, brs), 3.03
(1H, dt, J = 14.0, 7.4 Hz), 3.09-3.32 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 14.9, 5.5 Hz),
3.54 (1H, td, J = 12.1, 2.3 Hz), 3.92-4.20 (4H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４４５】
D) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(176 mg)の酢酸エチル(0.5 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール-水から再結晶することにより標題化合物(102 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.07-3.31 (4H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 3.98 (1H, dt, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.24 (2H, brs).
【０４４６】
実施例7
1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程D), E)と同様の方法により、標題化合物(45.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz),
3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90-9.74 (2H, m).
【０４４７】
実施例8
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０４４８】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(144 mg)のTHF(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(0.08 mL)および塩化メタンスルホニル(66 mg)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(186 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.79-2.94 (4H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 3.99-4.17 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz),
7.20-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０４４９】
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(186 mg)の酢酸エチル(0.5 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール-水から再結晶することにより標題化合物(119 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.66 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.43
(1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.36 (2H, brs).
【０４５０】
実施例9
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【０４５１】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(144 mg)のアセトニトリル(2 mL)溶液にOrganic Letters, 2001, 3 (14), 2241-2243に記載の方法で調製したN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(190 mg)を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(205 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.51 (9H, s), 2.10-2.37 (1H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 2.97-3.22 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.52-3.67 (1H, m), 4.08 (3H, td, J = 11.1, 3.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.21-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 1H未検出.
【０４５２】
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルフ
ァミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(202 mg)のエタノール(1 mL)溶液に4N 塩化水素-酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール-水から再結晶することにより標題化合物(103 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (2H, t), 3.08-3.32 (4H, m), 3.40-3.54 (1H, m),
3.80 (1H, ddd, J = 13.5, 8.9, 4.1 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.56 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59-9.90 (2H, m).
【０４５３】
実施例10
[(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０４５４】
A) メチル2-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エノアート
3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒド(10.0 g)とアクリル酸メチル(8.5 mL)のアセトニトリル(63 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(1.41 g)を加え、室温で5日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(11.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.37 (1H, s), 7.06-7.17 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz).
【０４５５】
B) メチル(2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート
メチル 2-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エノアート(11.5 g)とトリエチルアミン(6.85 mL)のメタノール(100 mL)溶液にベンジルアミン(5.38 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(12.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.65-2.80 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.7, 5.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (2H, dd, J = 17.8, 12.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.3, 4.2, 2.3 Hz), 7.26-7.45 (6H, m)，2H 未検出.
【０４５６】
C) (1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1,3-ジオール
塩化カルシウム(5.66 g)のTHF(80 mL)およびエタノール(50 mL)懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム(2.57 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物にメチル (2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート(12.0 g)のTHF(20 mL)およびエタノール(20 mL)溶液を氷冷下で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に1N 塩酸(15 mL)水溶液を加え1時間撹拌した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液(15 mL)で中和し、セライトろ過した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物の粗成績体を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 324.1.
【０４５７】
D) (1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール
(1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1
,3-ジオール(上記粗成績体)のTHF(170 mL)溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(5.38
g)、トリエチルアミン(7.1 mL)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(415 mg)を氷冷下加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(14.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4. 
【０４５８】
E) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
(1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(14.1 g)とトリエチルアミン(4.95 mL)のTHF(100 mL)溶液に塩化クロロアセチル(2.59 mL)を氷冷下加え、0℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた混合物をTHF(300 mL)で希釈し、氷冷下で1N 水酸化ナトリウム水溶液(63 mL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(6.72 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1.
【０４５９】
F) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン
塩化アルミニウム(III)(1.12 g)のジエチルエーテル(85 mL)-THF(40 mL)溶液に、窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム(960 mg)を氷冷下加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(6.72 g)のTHF(60 mL)溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に1N 水酸化ナトリウム水溶液(14 mL)を-78℃で加え、室温で2時間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(4.16
g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.06 (6H, d, J = 2.6 Hz), 0.83 (9H, s), 2.08-2.24 (1H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 3.50-3.64
(2H, m), 3.66 (2H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz).
【０４６０】
G) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン(4.15 g)のアセトニトリル(40 mL)溶液にクロロギ酸 1-クロロエチル(1.16 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール(40 mL)および1N 塩酸(0.50 mL)を加えた。反応混合物を還流下で1時間撹拌した後、室温でトリエチルアミン(1.50 mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(2.16 mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.05-2.19 (1H, m), 3.04-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.7, 6.8 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.16-
7.25 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz).
【０４６１】
H) [(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール
1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(81 mg)のエタノール(1 mL)溶液に14.7N 塩化水素-エタノール溶液(2.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶を酢酸エチル-エタノールから再結晶することにより標題化合物(48 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34-2.47 (1H, m), 3.03-3.32 (5H, m), 3.46 (1H, dd,
J = 13.8, 2.8 Hz), 3.70-3.87 (1H, m), 4.04 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, brs), 7.35-7.50 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.9
Hz), 9.22 (2H, brs).
【０４６２】
実施例11
1-{[(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様の方法により、標題化合物(69.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (2H, brs), 3.04-3.29 (3H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.32 (1H, brs), 7.38-7.51 (2H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 9.04 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 3H 未検出.
【０４６３】
実施例12
(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様の方法により、標題化合物(45.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz),
3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90-9.74 (2H, m).
【０４６４】
実施例13
[(6RS,7SR)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０４６５】
A) メチル2-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エノアート
4-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒド(50.0 g)とアクリル酸メチル(42.6 mL)のアセトニトリル(158 mL)溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(10.6 g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(69.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.84 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd,
J = 9.8, 1.9 Hz), 7.32-7.42 (1H, m).
【０４６６】
B) メチル(2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート
メチル 2-[(4-クロロ-3-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロパ-2-エノアート(69.1 g)とトリエチルアミン(47.3 mL)のメタノール(706 mL)溶液にベンジルアミン(37.1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(58.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.1.
【０４６７】
C) (1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-1,3-ジオール
塩化カルシウム(27.6 g)のTHF(234 mL)およびエタノール(176 mL)懸濁液に、窒素気流下、水素化ホウ素ナトリウム(12.5 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物にメチル (2RS,3RS)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロパノアート(58.2 g)のTHF(200 mL)およびエタノール(150 mL)溶液を氷冷下加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に6N 塩酸水溶液(28 mL)を加えた後、8N 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、セライトろ過した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(44.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 324.1.
【０４６８】
D) (1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-1-オール
(1RS,2SR)-2-[(ベンジルアミノ)メチル]-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-1,3-ジオール(44.5 g)とトリエチルアミン(21.1 mL)のTHF(416 mL)溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(22.8 g)のTHF(42 mL)溶液を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(29.3 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4.
【０４６９】
E) N-ベンジル-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド
(1RS,2SR)-3-(ベンジルアミノ)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)プロパン-1-オール(29.3 g)とトリエチルアミン(11.2 mL)のTHF(335 mL)溶液に塩化クロロアセチル(5.37 mL)を氷冷下加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(35.0 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
【０４７０】
F) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-2-クロロアセトアミド(34.5 g)のTHF(1340 mL)溶液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(80.0 mL)を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物(31.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1.
【０４７１】
G) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン
塩化アルミニウム(III)(5.28 g)のTHF(396 mL)溶液に、窒素気流下、水素化アルミニウムリチウム(4.51 g)を氷冷下加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(31.5 g)のTHF(264 mL)溶液を滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に(+)-酒石酸ナトリウムカリウム四水和物(93.0 g)水溶液を0℃で加え、室温で終夜撹拌した後、セライトろ過した。得られた油状物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮により標題化合物(26.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.02 - 0.02 (6H, m), 0.89 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 2.94 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.46-3.74 (5H, m), 4.00-4.10 (1H,
m), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12-7.46 (8H, m).
【０４７２】
H) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン(26.4 g)のアセトニトリル(300 mL)溶液にクロロギ酸 1-クロロエチル(7.35 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール(300 mL)を加え、80℃に加温し、1N 塩酸(3.00 mL)を加えた。反応混合物を80℃で2 時間撹拌した後、氷冷し、トリエチルアミン(9.50 mL)および二炭酸ジ-tert-ブチル(13.7 mL)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、減圧下濃縮し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(15.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.18 (1H, m), 3.04-3.34 (2H, m), 3.35-3.71 (3H, m), 4.01-4.29 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.30-7.43 (1H, m).
【０４７３】
I) [(6RS,7SR)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(229 mg)に2N 塩化水素-エタノール溶液(1.02 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。更に14.7N 塩化水素-エタノール溶液(2 mL)を加え、10分間撹拌した後、減圧濃縮により得られた油状物をジイソプロピルエーテル-エタノールで結晶化し、標題化合物(146 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.07-3.36 (6H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 9.28-9.75 (2H, m).
【０４７４】
実施例14
[(5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-5-イル]メタノール 1塩酸塩
【０４７５】
A) エチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)エチル]グリシナート
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)グリシナート(1.2 g)のTHF(17 mL)溶液にブロモ酢酸エチル(0.8 mL)を氷冷下加え、5分間撹拌した。本液に水素化ナトリウム(288 mg)を加えて、氷冷下で5分間、室温で60分間撹拌した。反応混合物を再び氷冷後、氷水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(788 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.31 (6H, m), 1.42-1.47 (9H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 4.13-4.22 (4H, m).
【０４７６】
B) 4-tert-ブチル 5-エチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-オキサゼパン-4,5(7H)-ジカルボキシラート
エチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[2-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)エチル]グリシナート(200 mg)のトルエン(5 mL)溶液に1.0 M カリウム tert-ブトキシド/テトラヒドロフラン溶液(2.2 mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却後、1N塩酸(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(33 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.28 (3H, m), 1.35-1.42 (9H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.76-4.30 (6H, m), 11.2 (1H, s).
【０４７７】
C) 4-tert-ブチル 5-エチル 6-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-オキサゼパン-4,5(7H)-ジカルボキシラート
60%水素化ナトリウム(233 mg)と無水ジエチルエーテル(12 mL)の混合液に、4-tert-ブチル 5-エチル 6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1,4-オキサゼパン-4,5(7H)-ジカルボキシラート(837 mg)のジエチルエーテル(8 mL)溶液を氷冷下加えて90分間撹拌後、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.59 mL)のジエチルエーテル(8 mL)溶液を滴下した。室温で40分間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水を加え、分液した。水層を酢酸エチルで2度抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣はこれ以上精製することなく、次の反応に用いた。
【０４７８】
上記生成物およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(168 mg)のトルエン(20 mL)-エタノール(4 mL)の混合液に2.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液(1.8 mL)を加え、反応系内をアルゴンで置換した。反応混合液に3,4-ジクロロフェニルボロン酸(667 mg)を加え、80℃で2時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(0.99 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93-0.98 (3H, m), 1.42 (9H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J =
2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０４７９】
D) 4-tert-ブチル 5-エチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4,5-ジカルボキシラート
4-tert-ブチル 5-エチル6-(3,4-ジクロロフェニル)-2,3-ジヒドロ-1,4-オキサゼパン-4,5(7H)-ジカルボキシラート(450 mg)のTHF溶液(4.5 mL)に水素化ホウ素ナトリウム(86 mg)および水3滴を加え、室温で3日間撹拌した。反応溶液に水および0.1N 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(135 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.11 (1.68H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (1.32H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3.96H, s), 1.50 (5.04H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.60-3.88 (5H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.59 (0.44H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (0.56H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m).
【０４８０】
E) tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム(49 mg)のTHF(1.25 mL)-EtOH(0.9 mL)溶液に塩化カルシウム(72 mg)を加え、室温で20分間撹拌した。この反応混合物に4-tert-ブチル 5-エチル(5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4,5-ジカルボキシラート(135 mg)のTHF(1.25 mL)溶液を加え、室温で16時間撹拌した。10% クエン酸水溶液に反応混合物を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(118 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 3.00-3.28 (2H, m), 3.44-3.90 (8H, m), 4.00-4.26 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, brs).
【０４８１】
F) [(5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-5-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(88 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(67 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
【０４８２】
実施例15
(5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン
1塩酸塩
【０４８３】
A) tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルファニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(114 mg)を用い、実施例5の工程A), B)と同様の方法により、標題化合物(106 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (4.5H, s), 1.54 (4.5H, s), 1.98 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.60 (2H, brs), 3.00-3.40 (2H, m), 3.52-3.84 (5H, m), 4.45 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m).
【０４８４】
B) tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルファニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(100 mg)を用い、実施例5の工程C)と同様の方法により、標題化合物(102 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 3.20 (3H,
s), 4.23 (4H, s), 5.08-5.34 (1H, m), 5.40-5.61 (1H, m), 6.62-6.86 (3H, m).
【０４８５】
C) (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (5RS,6SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-5-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(100 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(72 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
【０４８６】
実施例16
(6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-オール 1塩酸塩
【０４８７】
A) tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
WO2004/074291に記載の方法に準じて調製したtert-ブチル 6-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(418 mg)のTHF(12 mL)溶液に0.5 M 3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミド-THF(4.7 mL)を氷冷下加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(455 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 3.10-3.27 (2H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.88-4.15 (4H, m), 5.09 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.77 (1H, s).
【０４８８】
B) (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-オール 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(108 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(84 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 262.0.
【０４８９】
実施例17
(6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン1塩酸塩
【０４９０】
A) tert-ブチル(6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(130 mg)のDMF(3.0 mL)溶液に60% 水素化ナトリウム(44 mg)、ヨウ化メチル(0.068 mL)を室温で加え、30分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(186 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.34 (9H, m), 3.13 (3H, s), 3.59-3.95 (8H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.60 (1H, m).
【０４９１】
B) (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン1塩酸塩
tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(114 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(84 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
【０４９２】
実施例18
(6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシ-1,4-オキサゼパン1塩酸塩
【０４９３】
A) tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(158 mg)およびヨウ化エチル(0.052 mL)を用い、実施例17の工程A)と同様の方法により、標題化合物(160 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.36 (9H, brs), 3.12 (1H, brs), 3.46 (2H, brs), 3.60-3.66 (3H, m), 3.78-3.93 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, brs).
【０４９４】
B) (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシ-1,4-オキサゼパン1塩酸塩
tert-ブチル (6RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-6-エトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カル
ボキシラート(140 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(104 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.0.
【０４９５】
実施例19
(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０４９６】
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエタノン
マグネシウム(削片)(2.07 g)のジエチルエーテル(100 mL)混合物および1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(17.5 g)から3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液(約100 mL)を調製した。メトキシアセトニトリル(5.0 g)のジエチルエーテル(10 mL)溶液を氷冷下3,4-ジクロロフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液に滴下し、氷冷下20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、1N 塩酸を用いて酸性とし、氷冷下15分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することにより淡黄色油状物を得た。油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル (19:1 - 1:1))にて精製することにより、標題化合物(10.5g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.49 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz),
7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０４９７】
B) (3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシブタンニトリル
1.6 M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(20 mL)のTHF(50 mL)溶液にアセトニトリル(1.23 g)のTHF(5 mL)溶液を-78℃にて滴下し、15分間撹拌した後、-40℃にて15分間撹拌した。1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メトキシエタノン(5.00 g)のTHF(30 mL)溶液を-78℃にて滴下し、撹拌しながら徐々に室温まで昇温し、20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル (0% - 100%))にて精製することにより、標題化合物(5.63 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.5 Hz),
3.24 (1H, s), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.68 (1H, d, J = 9.3 Hz),
7.32 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０４９８】
C) (2RS)-4-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メトキシブタン-2-オール
(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシブタンニトリル(5.56 g)のTHF(100 mL)溶液に水素化アルミニウムリチウム(812 mg)を室温にて少量ずつ加えた。混合物を室温にて10分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、析出物をろ去し、THFで洗浄した。ろ液を濃縮し、0.1N 水酸化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル (0% - 100%))にて精製することにより、標題化合物(3.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.87 (1H, ddd, J = 14.6, 5.3, 3.3 Hz), 2.00-2.20 (3H,
m), 2.63 (1H, ddd, J = 12.6, 10.5, 3.3 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 12.6, 4.0, 5.3 Hz), 3.20-3.50 (3H, m), 3.35 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０４９９】
D) 2-クロロ-N-[(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシブチル]アセトアミド
(2RS)-4-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-メトキシブタン-2-オール(3.00 g)およ
びトリエチルアミン(1.60 mL)のTHF(50 mL)溶液にクロロアセチルクロリド(0.91 mL)を氷冷下にて滴下し、20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 100%))にて精製することにより、標題化合物(2.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.00 (1H, br), 1.95-2.20 (2H, m), 3.05-3.20 (1H,
m), 3.20-3.55 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.05-7.20 (1H,
m), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
【０５００】
E) (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
2-クロロ-N-[(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-メトキシブチル]アセトアミド(2.10 g)のTHF(150 mL)溶液にナトリウム tert-ブトキシド(592 mg)を加え、10分間加熱還流した。反応混合物を水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(1:1) - 酢酸エチル：メタノール(4:1))にて精製することにより、標題化合物(2.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.34 (1H, dd, J = 15.3, 9.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.55-3.70 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.30 (1H, d, J =
17.1 Hz), 6.20-6.35 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.40-7.50 (2H, m).
【０５０１】
F) (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(メトキシメチル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(535 mg)のTHF(10 mL)溶液に1 M ボラン-THF溶液(5 mL)を加え、70℃で30分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、2N 塩酸(5 mL)を加え、70℃で10分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水酸化カリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル (1:1)-(0:10))にて精製することにより、標題化合物のフリーアミン体(397 mg)を得た。
【０５０２】
標題化合物のフリーアミン体(390 mg)をエタノールに溶解し、2N 塩化水素−エタノール(1 mL)を加え、溶媒を留去した。残渣をエタノール−酢酸エチルから結晶化することにより、標題化合物(372 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.45 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.4, 7.8 Hz),
3.00-3.55 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 14.3, 7.8 Hz), 3.95-4.10 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J =
2.1 Hz).
【０５０３】
実施例20
[(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
【０５０４】
A) 1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-メトキシフェノキシ)エタノン
マグネシウム(2.23 g)とヨウ素(5 mg)のジエチルエーテル(20 mL)溶液に、1-ブロモ-3,4-ジクロロベンゼン(20.7 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液を滴下し、35℃で1時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、ジエチルエーテル(100 mL)を加えた。(4-メトキシフェノキシ)アセトニトリル(10 g)のジエチルエーテル(20 mL)溶液を-10℃で滴下し、室温まで昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物に1N HCl水溶液(200 mL)を加え、室温で1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(15.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.86 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76-6.98 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５０５】
B) (3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェノキシ)ブタンニトリル
アセトニトリル(3.54 mL)とTHF(30 mL)の混合溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン溶液(1.6 M, 42.1 mL)を滴下し、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-メトキシフェノキシ)エタノン(14 g)のTHF(45 mL)溶液を滴下し、-78℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温しながら1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(11.73 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.86-3.14 (2H, m), 3.29 (1H, s), 3.77 (3H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 6.84 (4H, s), 7.33-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５０６】
C) (2RS)-4-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシフェノキシ)ブタン-2-オール
水素化アルミニウムリチウム(2.53 g)のジエチルエーテル(50 mL)溶液に塩化アルミニウム(2.96 g)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に、(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェノキシ)ブタンニトリル(11.7 g)のTHF(50 mL)溶液を滴下し、0℃で15分間撹拌した後、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応混合物に氷を加えた後、析出物をセライトろ過で除去した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(10.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.94-2.10 (1H, m), 2.25 (1H, ddd, J = 14.4, 10.2, 3.8
Hz), 2.63-2.83 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.17-3.47 (3H, m), 3.68-3.78 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 6.67-6.89 (4H, m), 7.41 (2H, s), 7.75 (1H, s).
【０５０７】
D) N-ベンジル-2-クロロ-N-[(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェノキシ)ブチル]アセトアミド
(2RS)-4-アミノ-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシフェノキシ)ブタン-2-オール(6.7 g)のメタノール(20 mL)溶液に、硫酸マグネシウム(3.35 g)、トリエチルアミン(1.3 mL)およびベンズアルデヒド(2.1 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(3.55 g)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温しながら1.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して、4-(ベンジルアミノ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシフェノキシ)ブタン-2-オール(8.47 g)を得た。4-(ベンジルアミノ)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1-(4-メトキシフェノキシ)ブタン-2-オール(8.47 g)のTHF(45 mL)溶液に、トリエチルアミン(2.85 mL)および塩化クロロアセチル(1.64 mL)を加え、0℃で10分間撹拌した後、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(7.41 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.13-2.43 (2H, m), 2.99 (1H, ddd, J = 15.4, 11.0, 4.9
Hz), 3.26-3.60 (2H, m), 3.68-4.22 (7H, m), 4.40-4.66 (2H, m), 6.67-6.97 (4H, m)
, 7.07-7.72 (8H, m). 
【０５０８】
E) (7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-2-クロロ-N-[(3RS)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(4-メトキシフェノキシ)ブチル]アセトアミド(7.41 g)のTHF(741 mL)溶液にナトリウムtert-ブトキシド(1.37 g)を加え、0℃で2時間撹拌した後、室温に昇温しながら14時間撹拌した。反応混合物に水を加え、濃縮した。濃縮残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.36 (1H, dd, J = 15.3, 10.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 15.6, 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 7.7 Hz), 3.56-3.88 (5H, m), 4.00 (1H, d, J
= 9.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.41-4.62 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.60-6.85 (4H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５０９】
F) (7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン
水素化アルミニウムリチウム(934 mg)のジエチルエーテル(30 mL)溶液に塩化アルミニウム(1.09 g)を加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物に、(7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-3-オン(6.02 g)のTHF(30 mL)溶液を滴下し、0℃で15分間撹拌した後、室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応混合物に氷を加えた後、析出物をセライトろ過で除去した。ろ液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物(5.46 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.18-2.45 (1H, m), 2.52-2.88 (5H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 3.63-3.84 (5H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 6.57-6.83 (4H, m), 7.16-7.44 (7H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５１０】
G) tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン(5.46 g)のアセトニトリル(30 mL)溶液にトリエチルアミン(2.2 mL)とクロロギ酸 1-クロロエチル(1.76 mL)を加え、90℃で1.5時間撹拌した。クロロギ酸1-クロロエチル(1.0 mL)を加え、90℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール(50 mL)を加え、80℃で1時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣のTHF(50 mL)溶液に、トリエチルアミン(1.75 mL)と二炭酸ジ-tert-ブチル(2.92 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 2.12-2.36 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.25-3.63 (3H, m), 3.67-4.00 (8H, m), 6.64-6.89 (4H, m), 7.18-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５１１】
H) tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(4.75 g)のアセトニトリル(70 mL)および水(14 mL)
溶液に、0℃で硝酸セリウムアンモニウム(16.18 g)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 1.87-2.08 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 9.1
Hz), 2.45 (1H, dd, J = 14.9, 7.4 Hz), 3.20-3.97 (8H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.5,
2.1 Hz), 7.39-7.52 (2H, m).
【０５１２】
I) [(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(200 mg)を用い、実施例1の工程I)と同様の方法により、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (1H, dd, J = 16.3, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.3, 8.0 Hz), 3.13 (3H, brs), 3.24-3.52 (3H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.8, 7.8 Hz), 3.93-4.08 (1H, m), 4.97-5.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.18 (2H, brs).
【０５１３】
実施例21
N-{[(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０５１４】
A) tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(2 g)、フタルイミド(0.86 g)およびトリフェニルホスフィン(4.17 g)のTHF(40 mL)溶液に、0℃でアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2M, 7.2 mL)を滴下し、0℃で30分間撹拌し、室温に昇温しながら6時間撹拌した。反応混合物にフタルイミド(0.43 g)とアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液(2.2M, 3.6 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)とシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (9H, s), 2.26 (1H, brs), 2.45-2.62 (1H, m), 3.31-3.77 (5H, m), 3.83-3.97 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.34-7.42 (1H,
m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.74-7.83 (2H, m).
【０５１５】
B) tert-ブチル (7RS)-7-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.39 g)のエタノール(14 mL)溶液に、ヒドラジン(2.8 mL)を加え、室温で14時間撹拌した。析出物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.28-3.44 (2H, m), 3.47-3.91 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m).
【０５１６】
C) tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチ
ル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(160 mg)を用い、実施例8の工程A)と同様にして標題化合物(167 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37-1.49 (9H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.43 (1H, brs),
2.75 (3H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 3.29-3.92 (7H, m), 4.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.43-7.50 (2H, m).
【０５１７】
D) N-{[(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(167 mg)を用い、実施例8の工程B)と同様にして標題化合物(99 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30-2.48 (1H, m), 2.67-2.88 (4H, m), 2.99-3.48 (6H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.88-4.09 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.33-7.46 (1H, m), 7.57-7.73 (2H, m), 9.22 (2H, brs).
【０５１８】
実施例22
N-{[(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【０５１９】
A) tert-ブチル (7RS)-7-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(160 mg)を用い、実施例9の工程A)と同様にして標題化合物(101 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (18H, d, J = 14.4 Hz), 2.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.48 (1H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.32-3.99 (6H, m), 5.25 (1H, brs), 7.12-7.21 (1H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 1H未検出.
【０５２０】
B) N-{[(7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
tert-ブチル (7RS)-7-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(101 mg)を用い、実施例9の工程B)と同様にして標題化合物(64 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39 (1H, dd, J = 16.2, 9.8 Hz), 2.70-2.85 (1H, m),
2.86-3.00 (1H, m), 3.06-3.19 (4H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.43-6.63 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.18 (2H, brs).
【０５２１】
実施例23
[(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メタノール 1塩酸塩
【０５２２】
A) 1,2-ジクロロ-4-{1-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]エテニル}ベンゼン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(60.3 g)のTHF(800 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(20.7 g)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(4-メトキシフェノキシ)エタノン(48 g)のTHF(400 mL)溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(15.1 g
)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.73-3.88 (3H, m), 4.79 (2H, s), 5.49 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５２３】
B) (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]オキシラン
1,2-ジクロロ-4-{1-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]エテニル}ベンゼン(15.1 g)のトルエン(161 mL)溶液にメタクロロ過安息香酸(21.6 g)を加え、60℃で14時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和重曹水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.85 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 6.79-6.88 (4H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０５２４】
C) tert-ブチル [(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル](3-ヒドロキシプロピル)カルバマート
(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]オキシラン(5.0 g)のアセトニトリル(15 mL)溶液に、炭酸カリウム(4.2 g)と3-アミノ-1-プロパノール(1.41 mL)を加え、100℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル(5.28 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(5.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.86 (12H, m), 3.09-3.90 (10H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 5.70 (1H, brs), 6.82 (4H, s), 7.27-7.58 (2H, m), 7.61-7.87 (1H, m).
【０５２５】
D) tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル [(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェノキシ)プロピル](3-ヒドロキシプロピル)カルバマート(5.55 g)のトルエン(120 mL)溶液に、シアノメチレントリブチルホスホラン(4.7 mL)を加え、100℃で10時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.55 (9H, m), 1.68-1.84 (1H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.91-3.10 (1H, m), 3.41-4.08 (9H, m), 4.29-4.65 (1H, m), 6.65-6.81 (4H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.52-7.70 (1H, m).
【０５２６】
E) tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4-メトキシフェノキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(3.18 g)のアセトニトリル(80 mL)および水(20 mL)溶液に、0℃で硝酸セリウムアンモニウム(10.8 g)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.78 (10H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.65-2.89 (1H,
m), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.23-3.40 (1H, m), 3.51-3.77 (2H, m), 3.89-4.36 (3H, m), 4.66 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.20-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５２７】
F) [(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(240 mg)を用いて実施例1の工程I)と同様の方法により標題化合物(165 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.78 (1H, dd, J = 14.4, 2.6 Hz), 1.91-2.09 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.29 (1H, d, J = 11.0 Hz),
3.37-3.69 (4H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 14.4, 6.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, brs), 9.87 (1H, d).
【０５２８】
実施例24
N-{[(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０５２９】
A) tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.0 g)を用い、実施例21の工程A)と同様にして、標題化合物(1.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, d, J = 11.3 Hz), 1.70-1.93 (2H, m), 3.02-3.43 (1H, m), 3.57-4.24 (7H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.54 (1H, brs), 7.62-7.83 (4H,
m).
【０５３０】
B) tert-ブチル (2RS)-2-(アミノメチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.0 g)を用い、実施例21の工程B)と同様にして、標題化合物(0.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, d, J = 5.3 Hz), 1.75 (1H, brs), 1.90-2.03 (1H, m), 2.71-3.17 (3H, m), 3.23-3.47 (1H, m), 3.53-3.72 (1H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.16-4.51 (1H, m), 7.13-7.26 (1H, m), 7.39-7.59 (2H, m), 2H未検出.
【０５３１】
C) tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (2RS)-2-(アミノメチル)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(135 mg)を用い、実施例8の工程A)と同様にして、標題化合物(117 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 2.01 (1H, brs), 2.68 (3H, s), 2.73-2.88 (1H, m), 3.10-3.66 (4H, m), 3.89-4.20 (2H, m), 4.54 (1H, d, J =
15.4 Hz), 5.74 (1H, brs), 7.14-7.23 (1H, m), 7.41-7.56 (2H, m).
【０５３２】
D) N-{[(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-2-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(117 mg)を用い、実施例8の工程B)と同様にして、標題化合物(73 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.84 (4H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.97 (1H, brs), 3.08-3.29 (2H, m), 3.47-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J = 13.6, 7.2 Hz), 3.87-4
.02 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H,
d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 9.01 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).
【０５３３】
実施例25
[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
【０５３４】
A) (4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ニトロエチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン
Tetrahedron Letters, 36 (25), 4447-4450 (1995)に記載の方法に従って合成した (E)-2,2-ジメチル-4-(2-ニトロビニル)-1,3-ジオキソラン(22.29 g)のTHF(200 mL)溶液にブロモ(3,4-ジクロロフェニル)マグネシウムの1M THF溶液(193 mL)を不活性雰囲気下、-78℃で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、反応混合物を塩化アンモニウム水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(12.16 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, s), 1.32 (3H, s), 3.38-3.46 (1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 8.7, 6.4, 3.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 4.37 (1H, td, J = 6.9, 3.6 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37-7.47 (2H, m).
【０５３５】
B) (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン
(4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-2-ニトロエチル]-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン(12.16 g)とラネーニッケル(10 g)のエタノール(100 mL)溶液を水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.40 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.
【０５３６】
C) (2RS)-N-ベンジル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン
(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン(3.40 g)とベンズアルデヒド(1.22 mL)のトルエン(30 mL)溶液を共沸脱水し、反応混合物を濃縮した。残渣にメタノール(20 mL)を加え、水素化ホウ素ナトリウム(222 mg)を0℃で加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌後、1N 塩酸を加えた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.45 (1H, brs), 2.84-2.93
(3H, m), 3.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.67-3.81 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.26-4.35 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.41 (7H, m).
【０５３７】
D) N-ベンジル-2-クロロ-N-{(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}アセトアミド
(2RS)-N-ベンジル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン(3.72 g)とトリエチルアミン(1.63 mL)のTHF(30 mL)溶液にクロロアセチルクロリド(0.783 mL)を0℃で加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.99 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.23-3.58 (3H, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.10-4.87 (4H, m), 7.01-7.22 (3H, m), 7.27-7.46 (5H, m).
【０５３８】
E) N-ベンジル-N-[(2R,3S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-2-クロロアセトアミド
N-ベンジル-2-クロロ-N-{(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4SR)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル}アセトアミド(3.99 g)と2N塩酸(10 mL)のTHF(10 mL)溶液を50℃で4時間撹拌した。反応混合物を1N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMF(20 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(1.45 mL)、tert-ブチル(ジメチル)シリルクロリド(1.45 g)および4-ジメチルアミノピリジン(10 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.87 (9H, s), 3.05-3.26
(3H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.80-3.89 (1H, m), 4.03-4.27 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.0 Hz),
7.06-7.25 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m).
【０５３９】
F) (6RS,7SR)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-N-[(2R,3S)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-2-クロロアセトアミド(4.13 g)のTHF(100 mL)溶液にナトリウムtert-ブトキシド(897 mg)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(3.52 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
【０５４０】
G) [(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール
(6RS,7SR)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(3.11 g)のTHF(20 mL)溶液にボラン-THF錯体の1M THF溶液(13.8 mL)を0℃で加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に6N塩酸(8 mL)を加え、反応混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を8N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(2.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.86 (1H, brs), 2.63-2.80 (2H, m), 2.82-2.91 (1H, m),
2.95-3.14 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.64-3.76 (3H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.20 (1H, dt, J = 8.7, 4.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.27-7.38 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５４１】
H) (6RS,7SR)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン
[(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール(1.63 g)、トリエチルアミン(0.741 mL)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド(738 
mg)および4-ジメチルアミノピリジン(触媒量)のDMF(10 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.93 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.86 (9H, s), 2.59-2.88
(3H, m), 2.99-3.16 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60-3.71 (3H, m),
3.98 (1H, dt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 7.18-7.38 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５４２】
I) [(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
(6RS,7SR)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン(250 mg)のアセトニトリル(1.5 mL)溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(0.0786 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール(1.5 mL)を加え、反応混合物を60℃で3時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルを用いて固化させ、得られた粗結晶をエタノール/エーテル/水より再結晶し標題化合物(76.8 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
【０５４３】
実施例26
(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン1塩酸塩
【０５４４】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩(1.04 g)、二炭酸ジ-tert-ブチル(799 mg)およびトリエチルアミン(1.02 mL)のTHF(10 mL)溶液を室温で3時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を水に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, d, J = 11.3 Hz), 1.73-1.85 (1H, m), 2.94-3.45 (5H, m), 3.57-3.85 (2H, m), 3.94-4.27 (3H, m), 7.06-7.20 (1H, m), 7.29-7.48 (2H, m).
【０５４５】
B) (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(101.8 mg)を用いて実施例5と同様の方法により標題化合物(30.4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2.
【０５４６】
実施例27
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(920 mg)を用いて実施例21の工程A), B)および実施例6の工程C), D)と同様の方法により標題化合物(55.7 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3.
【０５４７】
実施例28
1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(920 mg)を用いて実施例21の工程A), B)および実施例3の工程D), E)と同様の方法により標題化合物(74.3 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
【０５４８】
実施例29
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(920 mg)を用いて実施例21と同様の方法により標題化合物(39.0 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 353.2.
【０５４９】
実施例30
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(920 mg)を用いて実施例21の工程A), B)および実施例9と同様の方法により標題化合物(66.6 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
【０５５０】
実施例31
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【０５５１】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(67.28 g)をHPLC(CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 900/100)により分取し、保持時間の大きい方のtert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(29.9 g, >99.6% ee., 回収率 98%)と保持時間の小さい方の標題化合物(31.3 g, >99.9% ee., 回収率 100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.17 (1H, m), 3.05-3.28 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.9, 6.6 Hz), 3.49-3.65 (2H, m), 4.02-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０５５２】
B) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
塩化メタンスルホニル(1.366 mL, 17.65 mmol)をtert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(5.11 g, 13.58 mmol)およびトリエチルアミン(2.84 mL, 20.37 mmol)のTHF(50 mL)溶液に氷冷下で滴下し、氷冷下で2時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することで標題化合物(5.95 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.33-2.46 (1H, m), 2.89 (1H, brs), 3.02
(2H, brs), 3.41-3.55 (1H, m), 3.57-3.90 (4H, m), 3.97-4.16 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41-7.47 (2H, m).
【０５５３】
C) tert-ブチル (6R,7R)-6-[(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
60% 水素化ナトリウム(0.086 g)を3-シアノ-2-ヒドロキシピリジン(0.206 g)の1,2-ジメトキシエタン(4 mL)-DMF(2 mL)の混合溶液に氷冷下加え、5分間撹拌した。反応溶液に臭化リチウム(0.248 g)を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応溶液にtert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(0.65 g)の1,2-ジメトキシエタン(4 mL)溶液を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(0.59 g, 86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.91 (1H, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.56-3.76 (2H, m), 3.79-4.12 (5H, m), 6.25 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9
Hz), 7.37-7.53 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.9 Hz).
【０５５４】
D) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
炭酸水素ナトリウム(829 mg, 9.87 mmol)およびヒドロキシルアミン 塩酸塩(686 mg, 9.87 mmol)をtert-ブチル (6R,7R)-6-[(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(590 mg, 1.23 mmol)のDMSO(4 mL)溶液に加え、80℃で5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(10 mL)で希釈した後、ジアザビシクロウンデセン(0.184 mL, 1.23 mmol)およびカルボニル-1,1’-ビスイミダゾール(299 mg, 1.85 mmol)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N 塩酸を加えて液性を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、エタノール−ヘキサンから再結晶し、標題化合物(480 mg, 0.893 mmol, 72.6%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.89 (1H, brs), 3.05-3.30 (2H, m), 3.62
(1H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.95-4.16 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.47 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.53 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.39 (1H, brs).
【０５５５】
E) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
14N 塩化水素−エタノール溶液(2 mL, 28.00 mmol)をtert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(795 mg, 1.48 mmol)のエタノール(8 mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、80℃で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をろ取し、エタノール−ヘキサンで洗浄して標題化合物(655 mg, 1.383 mmol, 93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.39 (5H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3,
1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9.45 (1H, brs), 12.00 (1H, brs),1H
未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
【０５５６】
実施例32
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド
0.5フマル酸塩
【０５５７】
A) tert-ブチル(6S,7R)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.43 g)のDMF(15 mL)溶液にアジ化ナトリウム(322 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物(1.23 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+301.0, 302.9.
【０５５８】
B) tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.23 g)のTHF(12.5 mL)および蒸留水(2.5 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(967 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(1.12 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.4, 377.3.
【０５５９】
C) tert-ブチル(6R,7R)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(150 mg)のTHF(2 mL)溶液にトリエチルアミン(0.084 mL)およびアセチル クロリド(47 mg)を加え、氷冷下で2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(162 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 317.0.
【０５６０】
D) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 0.5フマル酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(160 mg)のエタノール(0.5 mL)溶液に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に1N 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールに溶解し、フマル酸(39.3 mg)のエタノール溶液を加えた後、溶媒を減圧下留去した。得られた結晶をエタノール−酢酸エチルで再結晶することにより標題化合物(73.5 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (3H, s), 2.17 (1H, td, J = 8.9, 4.4 Hz), 2.78-3.05 (6H, m), 3.58 (1H, ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz), 3.91 (1H, dt, J = 12.6, 3.2
Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.49 (1H, s), 7.29-7.46 (1H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7.88 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3, 319.3.
【０５６１】
実施例33
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
【０５６２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(165 mg)のTHF(2.5 mL)溶液にトリエチルアミン(89 mg)およびメトキシアセチル クロリド(71.6 mg)を加え、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(161 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+1]+447.1, 449.0.
【０５６３】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(161 mg)のエタノール(1 mL)溶液に14.0M 塩化水素−エタノール溶液(2 mL)を加え、室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をエタノールで再結晶することにより標題化合物(125 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.69 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.01 (1H, dq,
J = 8.5, 7.0 Hz), 3.07-3.32 (7H, m), 3.71-3.86 (3H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.39
(1H, d, J = 10.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.02 (1H, brs), 9.42 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 347.0, 349.0.
【０５６４】
実施例34
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０５６５】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(150 mg)のTHF(2 mL)溶液にトリエチルアミン(60.7 mg)およびメタンスルホニル クロリド(68.7 mg)を氷冷下で加え、1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(161 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+353.0, 355.0.
【０５６６】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(162 mg)のエタノール(0.5 mL)溶液に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をエタノール−水で再結晶することにより標題化合物(109 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.61 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.83 (3H, s),
3.15 (1H, dt, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.20-3.32 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.8, 2.3
Hz), 3.79 (1H, ddd, J = 13.6, 8.9, 4.2 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 352.9, 355.0.
【０５６７】
実施例35
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド
1塩酸塩
【０５６８】
A) tert-ブチル (6S,7R)-6-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(100 mg)のアセトニトリル(2 mL)溶液にOrganic Letters, 2001, 3 (14), 2241-2243に記載の方法で調製したN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(181 mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (18H, d, J = 5.3 Hz), 2.16-2.36 (1H, m), 2.79-2.94 (1H, m), 2.97-3.19 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 4.01-4.15 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.88 (1H, brs), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 4.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０５６９】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
tert-ブチル(6S,7R)-6-({[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(172 mg)のエタノール(0.5 mL)溶液に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(3 mL)を加え、室温で2時間撹拌し、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をエタノール−水で再結晶することにより標題化合物(89 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.61 (1H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 3.10-3.31 (3H, m), 3.39-3.54 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 14.0, 3.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.56 (2H, s), 6.78 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 354.1, 356.0.
【０５７０】
実施例36
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1フマル酸塩
【０５７１】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(10 g)のアセトニトリル(133 mL)溶液にデスマーチンペルヨージナン(13.53 g)を氷冷下で加え、氷冷下で3時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水およ
び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を室温で加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(8.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.56 (9H, m), 2.87-3.37 (2H, m), 3.48-3.77 (2H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.69-5.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 9.46-9.85 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0．
【０５７２】
B) (6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(7.3 g)の2-メチル-2-ブテン(45 mL)、tert-ブタノール(100 mL)およびTHF(100 mL)の混合溶液に、亜塩素酸ナトリウム(10.58 g)およびりん酸二水素ナトリウム(16.38 g)の水(160 mL)溶液を氷冷下で滴下し、氷冷下2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(7.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34-1.56 (9H, m), 2.73-3.08 (1H, m), 3.14-3.91 (3H, m), 3.94-4.25 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 1H 未検出.
【０５７３】
C) tert-ブチル(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸(1.0 g)のトルエン(10 mL)溶液にジフェニルリン酸アジド(0.828 mL)およびトリエチルアミン(0.536 mL)を室温で加え、90℃で30分間攪拌した。反応混合物に2-(トリメチルシリル)エタノール(0.727 mL)を90℃で加え、90℃で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.67 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.61-1.65 (2H, m), 3.04-3.24 (1H, m), 3.41-3.77 (2H, m), 3.86-4.20 (7H, m), 5.05-6.02 (1H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.37 (2H, s).
【０５７４】
D) tert-ブチル(6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(0.67 g)のTHF(5 mL)溶液にフッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(5.2 mL)を室温で加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物(0.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (11H, s), 3.08 (1H, brs), 3.32-3.84 (5H, m), 3.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.05-4.13 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1．
【０５７５】
E) tert-ブチル(6R,7S)-6-(アセチルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カル
ボキシラート(1.3 g)のTHF(13 mL)溶液に、トリエチルアミン(0.752 mL)および塩化アセチル(0.385 mL)を0℃で加え、0℃から徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(0.965 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 1.87 (3H, s), 3.02-3.23 (1H, m), 3.45-3.73 (2H, m), 3.83-4.17 (4H, m), 4.45 (1H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.58 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 346.9．
【０５７６】
F) N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1フマル酸塩
tert-ブチル (6R,7S)-6-(アセチルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(200 mg)に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(4 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣を固相抽出樹脂(カラム：PL ストラトスフェア固相抽出樹脂(PL-HCO3 MP StratoSpheresTM)、500 mg、ストラトスフェア、移動相：メタノール)にて脱塩した。減圧濃縮により得られた残渣のエタノール溶液に、フマル酸(33.7 mg)のエタノール溶液を加えた。混合物を減圧濃縮することにより、標題化合物(130
mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (3H, s), 2.87-3.14 (4H, m), 3.59-3.80 (1H, m),
3.97-4.17 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.56 (2H, s), 7.23-7.39 (1H, m), 7.47-7.67 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2．
【０５７７】
実施例37
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]スルファミド 1塩酸塩
【０５７８】
A) tert-ブチル (6R,7S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(300 mg)のアセトニトリル(5 mL)溶液にOrganic Letters, 3 (14), 2241-2243 (2001)に記載の方法で調製したN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[4-(ジメチルアザニウミリデン)-1,4-ジヒドロピリジン-1-イルスルホニル]アザニド(375 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(200 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.65 (18H, m), 2.92-3.28 (1H, m), 3.41-4.29 (7H,
m), 6.79 (1H, brs), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M-H]+ 538.1.
【０５７９】
B) N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]スルファミド 1塩酸塩
tert-ブチル(6R,7S)-6-{[(tert-ブトキシカルボニル)スルファモイル]アミノ}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(200 mg)に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(4 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物(105 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (2H, dd, J = 6.2, 4.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.51-3.62 (1H, m), 3.79-3.97 (2H, m), 4.02-4.20 (1H, m), 4.48 (1H,
d, J = 8.7 Hz), 6.71 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 
2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.41-9.83 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 340.0．
【０５８０】
実施例38
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
【０５８１】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートのラセミ体(14.7 g)をHPLC(CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 900/100)にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物(7.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.03-2.20 (1H, m), 3.02-3.74 (5H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.08
(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.29-7.41 (1H, m).
【０５８２】
B) tert-ブチル(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(4.50 g)のTHF(41.7 mL)溶液に、トリエチルアミン(3.49 mL)および塩化メタンスルホニル(1.94 mL)を氷冷下で加え、3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、標題化合物(6.01 g)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.33-2.46 (1H, m), 2.85-3.08 (3H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 3.57-3.92 (5H, m), 3.96-4.18 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.34-7.43 (1H, m).
【０５８３】
C) tert-ブチル(6S,7R)-6-(アジドメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(4.00 g)のDMF(46 mL)溶液にアジ化ナトリウム(891 mg)を加え、70℃で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルろ過し、標題化合物(6.76 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+285.1.
【０５８４】
D) tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-6-(アジドメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(3.51 g)のTHF(38 mL)および蒸留水(7.7 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.87 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(2.42 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 359.1.
【０５８５】
E) tert-ブチル(6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキ
サゼパン-4-カルボキシラート(1.30 g)のTHF(18 mL)溶液にトリエチルアミン(0.757 mL)およびメトキシアセチル クロリド(472 mg)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.11 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2.
【０５８６】
F) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.11 g)のエタノール(13 mL)溶液に14.0M 塩化水素−エタノール溶液(12.0 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール−ヘキサンで再結晶することにより標題化合物(715 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.69 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.31 (8H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H,
dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.92-9.58 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
【０５８７】
実施例39
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(2H3)メチルオキシ]アセトアミド 1塩酸塩
【０５８８】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[({[(2H3)メチルオキシ]アセチル}アミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(300 mg)、2-(2H3)メトキシ酢酸(93 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(136 mg)およびトリエチルアミン(0.291 mL)のTHF(4.2 mL)溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(192 mg)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(275 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+334.3.
【０５８９】
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(2H3)メチルオキシ]アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[({[(2H3)メチルオキシ]アセチル}アミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(275 mg)に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(4.75 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた結晶をエタノール−ジイソプロピルエーテルで粉砕することにより標題化合物(206 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.71 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.93-3.38 (7H, m), 3.77-3.86 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H,
dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48-7.66 (2H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.94-9.75 (2H, m).
【０５９０】
実施例40
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-エトキシアセトアミド 1塩酸塩
【０５９１】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(エトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(150 mg)、エトキシ酢酸(35 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(67.8 mg)およびトリエチルアミン(0.146 mL)のTHF(2.1 mL)溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(96 mg)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(125 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+445.1.
【０５９２】
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-エトキシアセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(エトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(125 mg)に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(2.11 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣をエタノール−ジイソプロピルエーテルで結晶化することにより標題化合物(92.0 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.72 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 2.97-3.29 (5H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.97 (1H, t), 8.99-9.70 (2H, m).
【０５９３】
実施例41
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(1-メチルエトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【０５９４】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-({[(1-メチルエトキシ)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(300 mg)、(1-メチルエトキシ)酢酸(119 mg)、1H-ベンゾトリアゾール-1-オール(136 mg)およびトリエチルアミン(0.291 mL)のTHF(4.2 mL)溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩(192 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(384 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+359.3.
【０５９５】
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(1-メチルエトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-({[(1-メチルエトキシ)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(384 mg)に4.0M 塩化水素−酢酸エチル溶液(6.28 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣をエタノール−ヘキサン溶媒で結晶化することにより標題化合物(153.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.56-2.71 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.99-3.33 (7H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.69 (2H, m), 7.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.92-9.62 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.2.
【０５９６】
実施例42
1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【０５９７】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
60% 水素化ナトリウム(45.3 mg, 1.13 mmol)を2-ヒドロキシピリジン(86 mg, 0.91 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2 mL)およびDMF(1 mL)の混合溶液に室温で加えた。室温で5分間撹拌した後、リチウムブロミド(131 mg, 1.51 mmol)を室温で加えた。10分間撹拌した後、反応混合物にtert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(331 mg, 0.76 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(267 mg, 0.611 mmol, 81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.58 (9H, m), 2.55-2.96 (1H, m), 3.11-3.35 (1H, m), 3.45-3.80 (3H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88-7.31 (4H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 437.2.
【０５９８】
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
14N 塩化水素−エタノール溶液(1 mL, 14.00 mmol)をtert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(267 mg, 0.61 mmol)のエタノール溶液(3 mL)に加え、室温で3時間撹拌した。残渣を濃縮し、ジエチルエーテルを加えてしばらく撹拌した。不溶物をろ取して標題化合物(227 mg, 0.608 mmol, 100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.04-3.32 (5H, m), 3.64 (1H, dd, J = 13.2, 5.3 Hz),
3.77-3.88 (1H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.17 (1H, td, J
= 6.7, 1.3 Hz), 6.27-6.33 (1H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.50-7.61 (2H, m), 9.24 (1H, brs), 9.80 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
【０５９９】
実施例43
1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【０６００】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
60% 水素化ナトリウム(0.274 g, 6.85 mmol)を3-シアノ-2-ヒドロキシピリジン(0.658 g, 5.48 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)−DMF(5 mL)の混合溶液に氷冷下加え、20分間撹拌した。反応溶液に臭化リチウム(0.793 g, 9.13 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応溶液にtert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(2 g, 4.57 mmol)の1,2-ジメトキシエタン(10 mL)溶液を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.757 g, 3.80 mmol, 83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.90 (1H, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.55
-3.75 (2H, m), 3.81-4.12 (5H, m), 6.26 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9
Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz).
【０６０１】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
炭酸水素ナトリウム(2.53 g, 30.14 mmol)およびヒドロキシルアミン 1塩酸塩(2.094 g, 30.14 mmol)をtert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.74 g, 3.77 mmol)のDMSO(4 mL)溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(15 mL)に溶解し、ジアザビシクロウンデセン(0.564 mL, 3.77 mmol)および1,1’-カルボニルジイミダゾール(0.917 g, 5.66 mmol)を加えて、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(1.826 g, 3.51 mmol,
93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.76 (1H, t, J = 11.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.05-4.18 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.46 (1H, brs).
【０６０２】
C) 1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
14N 塩化水素−エタノール溶液(0.5 mL, 7.00 mmol)をtert-ブチル(6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(180 mg, 0.35 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物をエタノール(4 mL)で希釈し、10分間加熱還流した。析出した結晶をろ取し、標題化合物(149
mg, 0.325 mmol, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.08-3.35 (5H, m), 3.76-3.89 (2H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.41 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.1,
1.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9.19 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 12.22 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.0.
【０６０３】
実施例44
1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０６０４】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[3-(メトキシカルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
メチル 2-ヒドロキシピリジン-3-カルボキシラート(1.48 g)および炭酸カリウム(2.23 g)をtert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(3.53 g)の1,2-ジメトキシエタン(7
0 mL)溶液に加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(2.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.17 (2H, d, J = 13.6
Hz), 3.43-3.79 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-4.12 (4H, m), 6.23 (1H, brs), 7.06-7.24 (2H, m), 7.29-7.44 (1H, m), 7.97-8.16 (1H, m), 8.20 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 495.1.
【０６０５】
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
2N 水酸化ナトリウム水溶液(8.73 mL)をtert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-{[3-(メトキシカルボニル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(2.88 g)のエタノール(25 mL)溶液に加え、40℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層を1N 塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣の酢酸エチル(5 mL)溶液に4N 塩化水素−酢酸エチル溶液(22 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣にアセトニトリルを加え、沈殿物をろ取した。得られた固体を10% 含水アセトニトリル(17 mL)に溶解させた後、不溶物をろ去した。母液にアセトニトリル(50 mL)を加え、終夜撹拌した。得られた結晶をろ取し、標題化合物(2.01 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.10-3.31 (5H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 3.92 (1H, dd,
J = 13.6, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13.6, 7.6
Hz), 4.58 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.1,
1.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.51-7.58 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 9.12 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 14.24 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
【０６０６】
実施例45
(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩
【０６０７】
A) (2RS,3RS)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブタンニトリル
3,4-ジクロロベンジルシアニド(28.3 g)のTHF(300 mL)溶液に1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(100 mL)をアルゴン置換下-78℃にて滴下し、10分間撹拌した。次いで2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド(29.2 g)を-78℃にて滴下し、10分間撹拌した。-78oCにて水でクエンチした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(10% - 50%))にて精製することにより、黄色油状物(53.5 g)を得た。さらに氷冷したヘキサンから結晶化することにより、標題化合物(23.3 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.10 (6H, d, J = 3.0 Hz), 0.92 (9H, s), 2.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.50-3.63 (1H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.15-7.31 (1H, m), 7.48 (2H, m).
なお、上記結晶化の母液を濃縮することにより、(2RS,3SR)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブタンニトリルおよび(2RS,3RS)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブタンニトリルの約6:1 混合物を黄色油状物(27.5 g)として得た。
【０６０８】
B) (2RS)-(3,4-ジクロロフェニル)[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンニトリル
(2RS,3RS)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブタンニトリル(152 g)のトルエン(1000 mL)溶液に2,2-ジメトキシプロパン(131.8 g)およびp-トルエンスルホン酸(8.02 g)を加え、窒素置換下80℃で2時間撹拌した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、標題化合物(99 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.79-3.90 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47-7.51 (2H, m).
【０６０９】
C) (2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン
(2RS)-(3,4-ジクロロフェニル)[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンニトリル(10.0 g)のトルエン(100 mL)溶液に1.5M ジイソブチルアルミニウムヒドリド/トルエン溶液(51.3 mL)をアルゴン置換下-78℃にて滴下し、3時間撹拌した。-78℃にて水でクエンチした後、炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、標題化合物(10.2 g)を無色油状物として得た。このものは、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.2-1.7 (2H, br), 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.70 (1H, td, J = 8.7, 4.9 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 12.8, 8.3 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz), 4.19-4.28 (1H, m),
7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz).
【０６１０】
D) (2RS)-N-ベンジル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン
(2RS)-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン(10.1 g)のトルエン(200 mL)溶液に室温でベンズアルデヒド(4.43 g)を加えた。Dean-Stark装置で脱水しながら1時間加熱還流し、室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。残渣にメタノール(60 mL)を加え、氷冷下テトラヒドロホウ酸ナトリウム(658 mg)を加えた後、1時間撹拌した。水でクエンチし、減圧下メタノールを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(5% - 100%))にて精製することにより、標題化合物(7.96 g)を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.37 (3H, m), 1.38-1.44 (3H, m), 1.59 (2H, brs),
2.82-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.67-3.85
(2H, m), 4.07-4.25 (1H, m), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.17-7.41 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+380.2.
【０６１１】
E) (2RS,3RS)-4-(ベンジルアミノ)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール
(2RS)-N-ベンジル-2-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[(4RS)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタンアミン(7.95 g)のTHF(32 mL)溶液に1.0N 塩酸(31.4 mL)を室温で加え、窒素置換下50℃で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することにより、標題化合物(7.50 g)を淡褐色油状物として得た。このものは、精製することなく次の工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-2.63 (2H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 11.2, 8.4, 3.0 Hz), 3.01 (1H, dd), 3.11 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 3.76-3.91 (2H, m), 3.97 (1H, dt, J = 8.3, 3.4 Hz), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.18-7.47 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+340.2.
【０６１２】
F) (2RS,3RS)-4-(ベンジルアミノ)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-2-オール
tert-ブチルジメチルクロロシラン(3.65 g)のTHF(10 mL)溶液を(2RS,3RS)-4-(ベンジルアミノ)-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-1,2-ジオール(7.50 g)およびトリエチルアミン(9.22 mL)のTHF(35 mL)溶液に0℃にて加えた。窒素置換下、室温で3時間撹拌した後、0℃にて水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 100%))にて精製することにより、標題化合物(6.42 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.09-0.05 (6H, m), 0.80-0.93 (9H, m), 1.55-2.67 (1H,
m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 10.6, 4.5 Hz), 3.39-3.51 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.87 (1H, dt, J = 7.7, 4.1 Hz), 4.71 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.45 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+454.2.
【０６１３】
G) N-ベンジル-N-[(2RS,3RS)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-2-クロロアセトアミド
(2RS,3RS)-4-(ベンジルアミノ)-1-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-3-(3,4-ジクロロフェニル)ブタン-2-オール(6.40 g)およびトリエチルアミン(2.16 mL)のTHF(50 mL)溶液にクロロアセチル クロリド(1.23 mL)を0℃にて滴下した。0℃で20分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 30%))にて精製することにより、標題化合物(6.83 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.55-1.80 (1H, br), 3.00-5.00 (10H, m), 6.95-7.50 (8H, m).
【０６１４】
H) (6RS,7RS)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン
N-ベンジル-N-[(2RS,3RS)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(3,4-ジクロロフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-2-クロロアセトアミド(44.7 g)のTHF(450 mL)溶液にナトリウムメトキシド(5.46 g)を0℃にて加えた。室温で2時間撹拌し、水を加え、メタノールを減圧下留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(10% - 50%))にて精製することにより、標題化合物(40.6 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.86-0.91 (6H, m), 2.05-2.11 (9H, m), 2.98 (1H, ddd, J = 10.0, 7.4, 3.0 Hz), 3.39-3.48 (1H, m), 3.50-3.78 (3H, m), 4.10 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.68-4.79 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m).
MS (ESI+): [M+H]+494.1.
【０６１５】
I) (6RS,7RS)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-
ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン
(6RS,7RS)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-3-オン(40.5 g)のTHF(150 mL)溶液に1.2M ボラン・THF錯体/THF溶液(150 mL)を室温にて滴下し、窒素置換下60℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却し、注意深く水を加え、室温で1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 50%))にて精製することにより、標題化合物(30.7 g)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.00-0.03 (6H, m), 0.84-0.90 (9H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.82-3.07 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.61-3.72 (1H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+480.2.
【０６１６】
J) tert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7RS)-4-ベンジル-7-({[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン(10.0 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液にクロロギ酸1-クロロエチル(4.46 g)を加え、窒素置換下80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却し、水を加え、80℃で10分間撹拌した後、溶媒を留去した。残渣に水(50 mL)、THF(50 mL)およびトリエチルアミン(3.16 g)を加え、次いで二炭酸ジtert-ブチル(6.81 g)を滴下し、室温で終夜撹拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(10% - 100%))にて精製することにより、tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(7.14 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.55 (9H, m), 1.61-1.79 (1H, m), 2.07-2.27 (1H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.22-3.99 (7H, m), 4.11-4.33 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+276.0.
tert-ブチル(6RS,7RS)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(25.6 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK AD LF001、50 mmID×500
mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 900/100)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(11.4 g)を得た(鏡像体過剰率99.9% ee)。
また、tert-ブチル(6S,7S)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを保持時間の小さい化合物(12.3 g)として得た(鏡像体過剰率>99.9% ee)。
【０６１７】
K) tert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
オキザリルクロリド(1.52 g)のTHF(20 mL)溶液に-78℃にてジメチルスルホキシド(1.87
g)を加え、20分間撹拌した。tert-ブチル(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(3.0 g)のTHF(10 mL)溶液およびトリエチルアミン(7.78 mL)を-78℃にて加え、室温まで昇温し、1時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 50%))にて精製することにより、標題化合物(2.89 g)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.54 (9H, m), 3.30 (1H, dt, J = 9.4, 5.5 Hz), 3.67 (4H, brs), 3.89 (1H, brs), 4.04-4.23 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz),
7.33-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.60 (1H, brs).
【０６１８】
L) tert-ブチル (6R,7S)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-エテニル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
メチルトリフェニルホスホニウム ブロミド(3.59 g)のTHF(30 mL)懸濁液を窒素置換下-78℃に冷却し、1.6M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(5.79 mL)を加えた。0℃に昇温し、20分間撹拌後、tert-ブチル(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(2.89 g)のTHF(50 mL)溶液を加えた。0℃で20分間、室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル(0% - 30%))にて精製することにより、標題化合物(1.10
g)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.50 (9H, m), 2.88 (1H, brs), 3.25-3.60 (3H, m),
3.65-4.40 (4H, m), 4.95-5.15 (2H, m), 5.51-5.72 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+316.0.
【０６１９】
M) tert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-エテニル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(1.08 g)および4-メチルモルホリンN-オキシド(680 mg)のアセトニトリル(6 mL)/アセトン(6 mL)/水(6 mL)混合溶液に酸化オスミウム(VIII) 固定化触媒I(和光純薬cat.153-02581)(700 mg)を加え、窒素置換下室温で終夜撹拌した。触媒をセライトでろ去し、ろ液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した(成績体約1.07 g)。このうち900 mgをHPLC(カラム：Sunrise C18-SAC 20×150 mm, 移動相：水/アセトニトリル(5 mM 酢酸アンモニウム含有))にて精製することにより、標題化合物(ジアステレオマーのうち、保持時間の小さい方)(610 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.54 (9H, m), 2.22 (1H, brs), 2.65 (1H, brs), 2.91-3.06 (1H, m), 3.19-3.83 (7H, m), 3.89 (1H, brs), 3.95 (1H, dd, J = 10.6, 3.0 Hz), 4.26 (1H, brs), 6.99-7.08 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J
= 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+306.0.
また、保持時間の大きい方として、tert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(170 mg)を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.56 (9H, m), 2.09-2.66 (2H, m), 3.17-4.01 (10H,
m), 4.21 (1H, brs), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+306.0.
【０６２０】
N) (1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1S)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(450 mg)のエタノール(8 mL)溶液に12 mol/kg 塩化水素−エタノール溶液(8 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水−エタノール−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物(340 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.86-3.74 (8H, m), 3.74-4.25 (3H, m), 4.49 (1H, brs), 4.74 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.6
6 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.17 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+306.2.
【０６２１】
実施例46
(1R)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩
実施例45の工程M)で得たtert-ブチル (6R,7R)-6-(3,4-ジクロロフェニル)-7-[(1R)-1,2-ジヒドロキシエチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(170 mg)のエタノール(5 mL)溶液に12 mol/kg 塩化水素−エタノール溶液(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を水−エタノール−ジエチルエーテルから結晶化することにより、標題化合物(115 mg)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.83-4.67 (12H, m), 4.90 (1H, brs), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, brs), 9.09 (1H, brs), 9.74 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+306.2.
【０６２２】
実施例47
[(7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
【０６２３】
A) tert-ブチル (7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートのラセミ体(50.4 g)をSFC(カラム：CHIRALPAK AD-H、30 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/2-プロパノール = 65/35)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(20 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 1.39 (9H, s), 2.17-2.11 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 3.54-3.43 (5H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.87-3.84 (1H, d, J = 12 Hz), 7.30-7.27 (1H,
d, J = 12 Hz), 7.48-7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, s), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.0．
【０６２４】
B) [(7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-7-イル]メタノール 1塩酸塩
tert-ブチル (7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(206.2 mg)のエタノール(2 mL)溶液に4N 塩化水素／酢酸エチル溶液(2 mL)を加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶をエタノールおよび酢酸エチルで再結晶化して標題化合物(134.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (1H, dd, J = 16.2, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 3.01-3.21 (3H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 8.83-9.24 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.
【０６２５】
実施例48
[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩 (保持時間小)
【０６２６】
tert-ブチル(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (15.8 g) をHPLC (CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 800/200) により分取し、保持時間の小さい方のtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (7.9 g, >99.9% ee., 回収率 100%) を得た。本化合物をを用いて、実施例1の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+276.1.
【０６２７】
実施例49
[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩 (保持時間大)
【０６２８】
tert-ブチル(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを実施例48と同様の方法で分取し、保持時間の大きい方のtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例1の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
【０６２９】
実施例50
(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン
1塩酸塩
【０６３０】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+338.0.
【０６３１】
実施例51
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０６３２】
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例6の工程C, Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+317.0.
【０６３３】
実施例52
1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-エチル尿素 1塩酸塩
【０６３４】
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとイソシアン酸エチルを用い実施例3の工程D, Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+346.1.
【０６３５】
実施例53
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０６３６】
tert-ブチル(6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+353.0.
【０６３７】
実施例54
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【０６３８】
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパ
ン-4-カルボキシラートを用い、実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+354.1.
【０６３９】
実施例55
{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}酢酸 1塩酸塩
【０６４０】
A) tert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
実施例４９で得られたtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (保持時間大) (500 mg) のTHF (4.5 mL) 溶液に4-(クロロアセチル)モルホリン (0.346 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (649 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46-1.56 (9H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.12-4.08 (18H,
m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m).
【０６４１】
B) {[(6R*,7R*)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}酢酸
tert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (649 mg) のTHF (2.5 mL)
及びメタノール (2.5 mL) 溶液に、水酸化リチウム1水和物 (108 mg) の蒸留水 (1.5 mL) 溶液を加え、70℃で2時間撹拌した。更に水酸化リチウム1水和物 (108 mg) の蒸留水(1.5 mL) 溶液を追加し、70℃で終夜撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去することで、標題化合物 (381 mg) を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 432.2.
【０６４２】
C) {[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}酢酸 1塩酸塩
{[(6R*,7R*)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}酢酸 (127 mg) を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物
(159 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 334.6.
【０６４３】
実施例56
1-({[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}アセチル)アゼチジン-3-オール 1塩酸塩
【０６４４】
実施例４９で得られたtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (保持時間大)を、実施例55の工程A, Bと同様の操作により、カルボン酸誘導体へと導いた。該カルボン酸誘導体およびアゼチジン-3-オールを用い、実施例41の工程Aに準じたアミド化、および実施例1の工程Iと同様の操作を行うことにより標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+389.3.
【０６４５】
実施例57
(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
実施例４９で得られたtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (保持時間大)を、実施例55の工程A, Bと同様の処理により、カルボン酸誘導体へと導いた。該カルボン酸誘導体およびチオモルホリン 1,1-ジオキシドを用い、実施例41の工程Aに準じたアミド化を行い、さらに実施例1の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+451.3.
【０６４６】
実施例58
2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸
1塩酸塩
【０６４７】
A) tert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(メトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
実施例４９で得られたtert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート （保持時間大） (500 mg) 、サリチル酸メチル (0.257 mL) とトリフェニルホスフィン (1.05 g) のTHF (5 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジエチル (1.8 mL、2.2 Mトルエン溶液) を氷冷下で滴下し、0℃から徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (160 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.52 (9H, m), 3.15-3.52 (2H, m), 3.54-3.75 (3H, m), 3.77-4.02 (6H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 (1H, d,
J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.43 (2H,
m), 7.46 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+410.2．
【０６４８】
B) 2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸
tert-ブチル (6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(メトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (160 mg) のメタノール (2 mL) 溶液に、8規定水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL) を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を10%クエン酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (110 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]+ 494.0．
【０６４９】
C) 2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸 1塩酸塩
2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸 (50 mg) に4.0 M 塩化水素-酢酸エチル溶液 (4 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物 (20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.01 (1H, brs), 3.43 (2H, brs), 3.56-4.16 (6H, m), 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.34-7.49 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 9.06 (1H, brs), 9.70 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 396.1．
【０６５０】
実施例59
3-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸
1塩酸塩
【０６５１】
実施例58と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 396.2.
【０６５２】
実施例60
4-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸
1塩酸塩
【０６５３】
実施例58と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+395.9.
【０６５４】
実施例61
1-[(2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アゼチジン-3-オール 1塩酸塩
【０６５５】
実施例58の工程B)で得られた2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸 (60 mg) を用い、実施例39と同様にして標題化合物 (20 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.0.
【０６５６】
実施例62
N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1塩酸塩
【０６５７】
A) メチル (2RS,3SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシラート
3,4-ジクロロベンズアルデヒド (51.0 g) とクロロ酢酸メチル (51 mL) のメタノール (500 mL) 溶液に、氷冷下28%ナトリウムメトキシド/メタノール (68 mL) 溶液を加え、室温で終夜撹拌した。生成物を濾取、蒸留水で洗浄し、標題化合物 (90.9 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H,
d, J = 8.3 Hz).
【０６５８】
B) (2RS,3SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン-2-カルボン酸
メチル (2RS,3SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシラート(90.9 g)
のメタノール (500 mL) 溶液に、4N水酸化ナトリウム溶液 (138 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液を濾過してメタノールで洗浄後、母液に3N塩酸 (400 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。生成物を濾取、蒸留水で洗浄し、標題化合物 (57.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58-7.84 (2H, m), 13.39 (1H, brs).
【０６５９】
C) (2RS,3SR)-N-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)オキシラン-2-カルボキサミド
(2RS,3SR)-3-(3,4-ジクロロフェニル)オキシラン-2-カルボン酸 (50.0 g) および2-(ベンジルアミノ)エタノール (38.9 g) のTHF (700 mL)-メタノール (100 mL) 混合溶液に4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウム クロリド (71.2 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (42.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.82 (1H, m), 3.42-4.26 (6H, m), 4.45-4.92 (2H, m), 6.76-7.60 (8H, m).
【０６６０】
D) (6RS,7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-5-オン
(2RS,3SR)-N-ベンジル-3-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)オキシラン-2-カルボキサミド(42.2 g) のアセトニトリル (350 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III) (5.67 g) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (31.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08-3.56 (2H, m), 3.66-4.10 (2H, m), 4.09-4.51 (3H, m), 4.55-4.96 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.56 (7H, m).
【０６６１】
E) (6RS,7SR)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-オール
水素化アルミニウムリチウム (11.2 g) のTHF (120 mL) 溶液に、アルゴン気流下、塩化アルミニウム(III) (10.5 g) を室温で加え、室温で40分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、(6RS,7RS)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-5-オン (28.9 g) のTHF (100 mL) 溶液を滴下し、3時間撹拌した。反応混合物に10% ロッシェル塩水溶液 (90 mL) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン/酢酸エチル) で精製することにより標題化合物(27.7 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.53-3.13 (4H, m), 3.57-4.08 (5H, m), 4.48 (1H, brs),
4.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02-7.60 (8H, m).
【０６６２】
F) (6RS,7SR)-4-ベンジル-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン
(6RS,7SR)-4-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-オール (27.7 g) のDMF (154 mL) 溶液にtert-ブチルクロロジメチルシラン(17.8 g) とイミダゾール (10.7 g) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水−酢酸エチルで希釈して分液後、有機層を蒸留水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (37.0 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.55 (3H, s), -0.34 (3H, s), 0.46-0.80 (9H, m), 2.64-3.12 (4H, m), 3.54-3.86 (4H, m), 3.88-4.08 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.24 (3H, m), 7.27-7.50 (5H, m).
【０６６３】
G) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6RS,7SR)-4-ベンジル-6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン (37.0 g) のアセトニトリル (200 mL) 溶液にクロロギ酸 1-クロロエチル (13.0 mL) を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、メタノール (200 mL) で希釈した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した後、氷冷し、THF (200 mL)、トリエチルアミン (16.6 mL) 及び二炭酸ジ-tert-ブチル (27.6 mL) を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、水−酢酸エチルで希釈して分液し、有機層を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮後、残渣をTHF (200 mL) に溶解し、1M テトラブチルアンモニウムフロリド (159 mL) を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (23.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 3.08-3.26 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 14.9, 4.3 Hz), 3.55-3.75 (1H, m), 3.77-4.26 (6H, m), 7.27-7.47 (2H, m), 7.56 (1H, 
s).
【０６６４】
H) tert-ブチル (6SR,7SR)-6-アジド-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド (316 mg) をtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (500 mg) とトリエチルアミン (0.58 mL) のTHF (5 mL) 溶液へ加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合液へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣のDMF (5 mL) 溶液にアジ化ナトリウム (270 mg) を加え、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (272 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, d, J = 8.7 Hz), 3.16-4.38 (8H, m), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35-7.65 (1H, m).
【０６６５】
I) tert-ブチル (6SR,7SR)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
臭化コバルト (15 mg) のエタノール (5 mL) 溶液へ2,2’-ビピリジル (33 mg) を加えた後、テトラヒドロホウ素ナトリウム (53 mg) を加え、0-5℃にて5分間撹拌した。次いで、反応液へtert-ブチル (6SR,7SR)-6-アジド-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (270 mg) のエタノール (5 mL) 溶液を加え、0-5℃にて30分間撹拌した。反応混合液へ酢酸を加え、室温にて5分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣を飽和重曹水にて中和後、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (191 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, d, J = 5.3 Hz), 1.62 (2H, s), 2.90-4.23 (7H, m), 4.50 (1H, brs), 7.11 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.35-7.63 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
【０６６６】
J) tert-ブチル (6S,7S)-6-(アセチルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
塩化アセチル (23 mg) をtert-ブチル (6SR,7SR)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (90 mg) とトリエチルアミン (33 mg) のTHF (5
mL) 溶液へ加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (93 mg)
を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.83 (3H, s), 3.31-4.84 (8H, m), 5.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
【０６６７】
K) N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アセチルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (93 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物(75 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (3H, s), 3.12-3.31 (1H, m), 3.44-3.62 (1H, m),
3.81-4.02 (1H, m), 4.08-4.23 (1H, m), 4.32 (2H, brs), 4.45-4.69 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.68 (2H, m), 7.94 (1H,
d, J = 9.1 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+303.1.
【０６６８】
実施例63
N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０６６９】
A) tert-ブチル (6SR,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド (34 mg) をtert-ブチル (6SR,7SR)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (90 mg) とトリエチルアミン (33
mg) のTHF (5 mL) 溶液へ加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (90 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, brs), 2.19 (2H, s), 2.53 (1H, brs), 3.21-4.29 (7H, m), 4.54-4.89 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
【０６７０】
B) N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6SR,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (90 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物(57 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 3.35-3.67 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J =
13.3, 6.9, 4.0 Hz), 4.10 (2H, qd), 5.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J
= 1.9 Hz), 9.63 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
【０６７１】
実施例64
1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【０６７２】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
メタンスルホニルクロリド (949 mg) をtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.50 g) とトリエチルアミン (1.73 mL) のTHF (30 mL) 溶液へ加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合液へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣 (608 mg) のDMF (12 mL) 溶液に、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル (199 mg) および炭酸カリウム (286 mg) を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を0.1N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (108 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.44-3.99 (4H, m), 4.00-4.22 (1H, m), 4.27-4.60 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.82-6.16 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.66 (2H, m), 7.72-8.11 (1H, m).
【０６７３】
B) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
炭酸水素ナトリウム (145 mg) とヒドロキシルアミン 1塩酸塩 (120 mg) を tert-ブチル(6RS,7SR)-6-(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のDMSO (4 mL) 溶液に加え、80℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF (10 mL) に溶解し、ジアザビシクロウンデセン (0.032 mL) とCDI (52 mg) を加えて、1時間加熱還流した。反応液に1N塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (56 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, brs), 3.38-4.26 (4H, m), 4.27-4.60 (1H, m),
4.89-5.15 (1H, m), 5.87-6.32 (2H, m), 6.93-7.14 (1H, m), 7.27-7.63 (3H, m), 7.79-8.22 (2H, m), 10.28 (1H, brs).
【０６７４】
C) 1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[2-オキソ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1(2H)-イル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例2の工程Bと同様にして標題化合物 (26 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
【０６７５】
実施例65
[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトニトリル 1塩酸塩
【０６７６】
A) tert-ブチル(6RS,7RS)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.26 g) のDMF (10 mL) 溶液にシアン化ナトリウム (204 mg) を加え、80℃で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (990 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 285.1.
【０６７７】
B) [(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトニトリル 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (88 mg) の酢酸エチル (0.5 mL) 溶液に2N 塩化水素-エタノール溶液 (3 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させることにより標題化合物 (63 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 285.1.
【０６７８】
実施例66
[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]酢酸 1塩酸塩
【０６７９】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパ
ン-4-カルボキシラート
シアン化カリウム (1.720 g) をtert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (3 g) のDMF
(30 mL) 溶液に加え、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (2.00 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47-1.56 (9H, m), 2.06-2.37 (3H, m), 3.33-4.24 (7H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m).
【０６８０】
B) tert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1 g) のDMSO (10 mL) 溶液に炭酸カリウム (0.502 g) と30% 過酸化水素水 (1.22 mL) を室温で加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。希チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (746 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 1.90 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.29 (1H, t,
J = 12.1 Hz), 2.38-2.54 (1H, m), 3.19-3.32 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.6, 4.7
Hz), 3.60 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.88-4.15 (4H, m), 5.41 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.39-7.45 (2H, m).
【０６８１】
C) [(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]酢酸
8N水酸化ナトリウム水溶液 (0.620 mL) をtert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (500 mg) の
n-ブタノール (5 mL) 溶液に加え、120℃で 4.5 時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (434 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.11-2.36 (2H, m), 3.34-3.74 (4H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 4.14-4.29 (1H,
m), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.51-7.65 (2H, m), 12.14 (1H, brs).
【０６８２】
D) [(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]酢酸 1塩酸塩
[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]酢酸 (150 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (75 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+304.0.
【０６８３】
実施例67
3-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパン酸 1塩酸塩
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
塩化リチウム (136 mg) 及びジアザビシクロウンデセン (0.403 mL) のアセトニトリル
(26.7 mL) 溶液にエチル (ジエトキシホスホリル)アセタート(0.642 mL) を加え、20分間撹拌した後、tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.00 g) を加え終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (902 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 2.68-4.31 (10H, m), 5.47-5.68 (1H, m), 6.59-6.96 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.42
(2H, m).
【０６８４】
B) tert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(1E)-3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のメタノール溶液 (1.1 mL) に窒素雰囲気下、3% 白金/活性炭 (23 mg) を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、減圧濃縮により標題化合物 (113 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.86-2.60 (3H, m), 3.35-3.90 (5H, m), 3.93-4.15 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J =
8.1, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43 (1H, s).
【０６８５】
C) 3-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパン酸 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (103 mg) を用い、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物 (45.8 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.2.
【０６８６】
実施例68
2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1塩酸塩
【０６８７】
A) tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (900 mg) のメタノール (7 mL) - 水 (2 mL) 溶液に飽和重曹水 (1 mL) および35% 過酸化水素水 (3 mL) を加え、三日間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (492 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 302.9.
【０６８８】
B) 2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) の酢酸エチル (0.5 mL) 溶液に2N 塩化水素-エタノール溶液 (1 mL) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣に1N 塩酸を加えた後、溶媒を減圧下留去することにより標題化合物 (14 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+302.9.
【０６８９】
実施例69
N-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセチル}-2-メチル
アラニン 1塩酸塩
【０６９０】
実施例39の工程A、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 389.0.
【０６９１】
実施例70
3-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセチル}アミノ)安息香酸 1塩酸塩
【０６９２】
実施例39の工程A、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
【０６９３】
実施例71
[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル アセタート 1塩酸塩
【０６９４】
実施例4の工程Gで得たtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例6の工程Cのアセチル化と同様の条件でO-アセチル化を行い、次いで実施例6の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.2
【０６９５】
実施例72
[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０６９６】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例1の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+276.1.
【０６９７】
実施例73
[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【０６９８】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例1の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+275.9.
【０６９９】
実施例74
7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール 1塩酸塩
【０７００】
A) tert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
Dess-Martin試薬 (1.4 g) をtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (800 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液へ加え、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水と亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (624 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.95-3.49 (1H, m), 3.60-4.77 (5H, m), 4.85 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33-7.50 (2H, m).
【０７０１】
B) tert-ブチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキサ-8-アザスピロ[2.6]ノナン-8-カルボキシラート
メチルリチウムのジエチルエーテル溶液 (3M, 0.56 mL) をtert-ブチル (7RS)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-オキソ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (300 mg) とジヨードメタン (335 mg) のTHF (3 mL) 溶液へ加え、0℃にて30分間撹拌後、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーとHPLCを用い精製し、標題化合物 (59 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.08-2.37 (1H, m), 2.69 (1H, brs), 3.08-3.37 (1H, m), 3.41-3.91 (2H, m), 3.91-4.32 (3H, m), 4.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd,
J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.47 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0.
【０７０２】
C) 7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-6-オール 1塩酸塩
ビスマス(III)トリフルオロメタンスルホナート(228 mg) をtert-ブチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキサ-8-アザスピロ[2.6]ノナン-8-カルボキシラート (59 mg) のTHF/水 (v/v = 4/1, 5 mL) 混合溶液へ加え、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣へ塩化水素の酢酸エチル溶液 (4M, 4 mL) を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣のTHF (4 mL) 溶液へトリエチルアミン (0.033 mL) と二炭酸ジtert-ブチル (52 mg) を加え、室温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣へ塩化水素の酢酸エチル溶液 (4M, 3 mL) を加え、室温にて30分間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、8M 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、90℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣へ塩化水素の酢酸エチル溶液 (4M, 3 mL) を加え、溶媒を減圧留去し、標題化合物 (7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1.
【０７０３】
実施例75
2-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパン-2-オール 1塩酸塩
【０７０４】
A) 4-tert-ブチル 6-メチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4,6-ジカルボキシラート
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸 (0.82 g) のトルエン (10 mL) とメタノール (2 mL) の混合溶液にトリメチルシリルジアゾメタン (1.576 mL, 2 mol/l ヘキサン溶液) を0℃で加え30分間撹拌した後、酢酸を無色溶液になるまで加えた。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルと水で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (0.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 2.84-2.99 (1H, m), 3.32-3.56 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.63-4.04 (4H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 304.1.
【０７０５】
B) tert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
4-tert-ブチル 6-メチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4,6-ジカルボキシラート (0.51 g) のTHF (10 mL) 溶液にメチルリチウム (925μL, 3 mol/L ジエチルエーテル溶液) を-78℃で加え、3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を -78℃で加え反応を停止し、室温に昇温した後、酢酸エチルで分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (0.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.91-1.31 (6H, m), 1.50 (9H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 3.04-4.35 (7H, m), 4.61-4.74 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【０７０６】
C) 2-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパン-2-オール
1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (0.12 g) の酢酸エチル (1 mL) 溶液に4N 塩化水素／酢酸エチル溶液 (1 mL) を室温で加え、終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (0.10 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.24-3.31 (1H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 3H 未検出.
【０７０７】
実施例76
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ベンゾニトリル 1塩酸塩
【０７０８】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 377.0.
【０７０９】
実施例77
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸 1塩酸塩
【０７１０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 395.9.
【０７１１】
実施例78
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}-6-フルオロ安息香酸 1塩酸塩
【０７１２】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.
【０７１３】
実施例79
メチル2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ベンゾアート 1塩酸塩
【０７１４】
tert-ブチル(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
【０７１５】
実施例80
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０７１６】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(メトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (300 mg) を用い、実施例44の工程Aと同様にして標題化合物 (260 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+410.2．
【０７１７】
B) 2-{[(6S,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(メトキシカルボニル)フェノキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (260 mg) を用い、実施例58の工程Bと同様にして標題化合物 (260 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+396.1．
【０７１８】
C) tert-ブチル(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
2-{[(6S,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}安息香酸 (100 mg) のDMF (1 mL) 溶液に、メタンスルホンアミド
(38.3 mg) とN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (62.5
mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (49.2 mg) を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 472.9．
【０７１９】
D) 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({2-[(メチルスルホニル)カルバモイル]フェノキシ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (40 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 473.2．
【０７２０】
実施例81
3-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}-N-(メチルスルホニル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０７２１】
実施例80と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 473.0.
【０７２２】
実施例82
(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-(メチルスルホニル)フェノキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０７２３】
実施例44の工程A及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+430.3.
【０７２４】
実施例83
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７２５】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.0.
【０７２６】
実施例84
3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７２７】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.0.
【０７２８】
実施例85
3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-チオン 1塩酸塩
【０７２９】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.0.
【０７３０】
実施例86
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７３１】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
【０７３２】
実施例87
3-(6-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７３３】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
【０７３４】
実施例88
3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}メチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７３５】
A) tert-ブチル(6S,7R)-6-{[(3-シアノベンジル)オキシ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (144.5 mg) のDMF (3 mL) 溶液に60% 水素化ナトリウム (36.9
mg) を0℃で加え、30分間攪拌した後、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (90 mg) を加え、室温に昇温、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン) で精製し、標題化合物 (162 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.14-3.38 (2H, m), 3.45-3.96 (5H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.21-4.42 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.69 (6H, m).
【０７３６】
B) 3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}メチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル(6S,7R)-6-{[(3-シアノベンジル)オキシ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを実施例31の工程D, Eと同様の条件を用いて反応を行い、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.74 (1H, m), 3.10-3.55 (6H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 4.44-4.55 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J =
8.3, 1.5 Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 3H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 450.1.
【０７３７】
実施例89
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ピリジン-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７３８】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
【０７３９】
実施例90
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルファニル)メチル]-1,4-オキサゼパン
1塩酸塩
【０７４０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
【０７４１】
実施例91
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルフィニル)メチル]-1,4-オキサゼパン
1塩酸塩
【０７４２】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5の工程B、C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
【０７４３】
実施例92
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０７４４】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5の工程B、C、Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
【０７４５】
実施例93
(6S,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０７４６】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2.
【０７４７】
実施例94
2-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファニル)安息香酸 1塩酸塩
【０７４８】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 412.0.
【０７４９】
実施例95
2-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルホニル)安息香酸 1塩酸塩
【０７５０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例5の工程C、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 443.9.
【０７５１】
実施例96
3-[3-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０７５２】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート及び、3-スルファニルベンゾニトリルを用い、実施例44の工程A、実施例5の工程C及び実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+484.1.
【０７５３】
実施例97
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アゼチジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
tert-ブチル(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+359.1.
【０７５４】
実施例98
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド
1フマル酸塩
【０７５５】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例6の工程A、B、Cおよび実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
【０７５６】
実施例99
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド 1塩酸塩
【０７５７】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-{[アセチル(メチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (180 mg) のTHF (4 mL) 溶液に水素化ナトリウム (32 mg, 60%) を氷冷下で加え、氷冷下で30分間攪拌した。反応混合物に、ヨウ化メチル (0.107 mL) を氷冷下で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
【０７５８】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[アセチル(メチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) に4.0 M 塩化水素-酢酸エチル溶液(4
mL) を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を、減圧下濃縮し、標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.3．
【０７５９】
実施例100
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０７６０】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (3RS,4SR)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5-ジオキサ-8-アザスピロ[2.6]ノナン-8-カルボキシラート (460 mg) のDMF (5 mL) 溶液にアジ化ナトリウム (240 mg) を加え、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (232 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.96-3.10 (1H, m), 3.09-3.27 (1H, m), 3.29-4.22 (7H, m), 4.27 (1H, s), 7.19 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45-7.59 (1H, m).
【０７６１】
B) tert-ブチル (6SR,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (230 mg) を用い、実施例62の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 391.2.
【０７６２】
C) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6SR,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1/2重量) を用い、実施例62の工程Jと同様にしてtert-ブチル (6SR,7SR)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (45 mg) を得た。
得られたtert-ブチル (6SR,7SR)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (45 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物(20 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.87 (3H, s), 2.76-2.97 (2H, m), 2.96-3.26 (4H, m),
3.70-4.00 (1H, m), 4.08-4.30 (1H, m), 4.58 (1H, s), 5.64 (1H, s), 7.43 (1H, dd,
J = 8.3, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.08 (1H,
t, J = 5.9 Hz), 8.33 (1H, brs), 9.69 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
【０７６３】
実施例101
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０７６４】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
氷冷下、水素化ナトリウム (60% oil, 8 mg) をtert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (120 mg) のDMF (5 mL) 溶液へ加えた。室温にて20分間撹拌後、ヨウ化メチル (122 mg) を加え、同温にて30分間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (115 mg) を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.07-2.82 (1H, m), 2.92-4.78 (11H, m), 7.02-7.23 (1H, m), 7.32-7.60 (2H, m).
【０７６５】
B) tert-ブチル (6SR,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (115 mg) を用い、実施例62の工程Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 405.2.
【０７６６】
C) tert-ブチル (6SR,7SR)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6SR,7SR)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例62の工程Jと同様にして標題化合物 (56 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 447.3.
【０７６７】
D) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6SR,7SR)-6-[(アセチルアミノ)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-メトキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (56 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物(37 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 347.1.
【０７６８】
実施例102
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}プロパンアミド 1塩酸塩
【０７６９】
tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.3.
【０７７０】
実施例103
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ブタンアミド
1塩酸塩
【０７７１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.4.
【０７７２】
実施例104
2-シアノ-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０７７３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.1.
【０７７４】
実施例105
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル アセタート 1フマル酸塩
【０７７５】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-({[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例6の工程Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+375.1.
【０７７６】
B) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル アセタート 1フマル酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-({[(アセチルオキシ)アセチル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
【０７７７】
実施例106
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド 0.5フマル酸塩
【０７７８】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(ヒドロキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (171 mg) のジメトキシエタン (3 mL) 溶液に、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.72 mL) を加え終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (157 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+376.9.
【０７７９】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド 0.5フマル酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(ヒドロキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
【０７８０】
実施例107
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
【０７８１】
実施例100の工程Aにより得られたtert-ブチル (6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1/2重量) を用い、実施例38の工程Eと同様にしてtert-ブチル (6SR,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (55 mg) を得た。
MS (ESI+): [M-H]+ 461.0.
得られたtert-ブチル (6SR,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-6-{[(メトキシアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (55 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物(35 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 363.1.
【０７８２】
実施例108
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-フェノキシアセトアミド 1塩酸塩
【０７８３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-フェノキシ酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.95 (1H, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.91-4.08 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.44 (3H, s), 6.88-7.02 (4H,
m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26-8.38 (1H, m), 8.78-9.42 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
【０７８４】
実施例109
2-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸 1塩酸塩
【０７８５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(2-メトキシカルボニル)フェノキシ)酢酸を用い、実施例39の工程A、実施例44の工程Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.87-4.09 (10H, m), 4.37-4.62 (3H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.37-7.59 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.68-7.84 (2H, m), 8.39-8.90 (2H, m), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
【０７８６】
実施例110
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェノキシ]アセトアミド 1塩酸塩
【０７８７】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-シアノフェノキシ酢酸を用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、Eと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.76 (1H, m), 2.92-3.43 (6H, m), 3.81 (1H, td,
J = 9.1, 4.5 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.09-7.21 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.83-9.58 (2H, m), 12.41-12.86 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 493.0.
【０７８８】
実施例111
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド 2塩酸塩
【０７８９】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.9 g) のエタノール (41.8 mL) 溶液にエタノールアミン (7.57 mL) を加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去し、標題化合物 (1.65 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.18-3.78 (6H, m), 3.79-4.04 (2H, m), 4.04-4.20 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 1H 未検出.
【０７９０】
B) tert-ブチル(6R,7R)-6-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.65 g) 及びトリエチルアミン (0.605 mL) のTHF溶液 (13.2 mL) に、氷冷下、tert-ブチルクロロジメチルシラン (654 mg) を加え、室温で終夜撹拌した。次いで、tert-ブチルクロロジメチルシラン (654 mg) 及びトリエチルアミン (0.605 mL) を追加し、50℃で1時間攪拌した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (1.96 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.08 (6H, s), 0.77 (9H, s), 1.40 (9H, d, J = 4.5 Hz), 1.96-2.11 (1H, m), 2.19-2.55 (4H, m), 3.24-3.40 (1H, m), 3.44-3.78 (6H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 1H 未検出.
【０７９１】
C) tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル(6R,7R)-6-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (180 mg) を用い、実施例39の工程Aと同様にして標題化合物 (118 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ -0.10--0.04 (6H, m), 0.81 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.70-1.84 (4H, m), 2.25-2.65 (5H, m), 2.83-3.81 (13H, m), 3.98-4.21 (2H, m), 7.08-7.46 (3H, m).
【０７９２】
D) tert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-ヒドロキシエチル)(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル(6R,7R)-6-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (118 g) のTHF (0.6 mL) 溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウム
フルオリドのTHF溶液 (1.0 M, 0.219 mL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) で精製し、標題化合物 (81.3 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 530.1.
【０７９３】
E) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド2塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-ヒドロキシエチル)(ピロリジン-1-イルアセチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (81.3 mg) を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物 (56.9 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+430.4.
【０７９４】
実施例112
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルファニル)アセトアミド 1フマル酸塩
【０７９５】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例6の工程Cおよび実施例5の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
【０７９６】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルファニル)アセトアミド 1フマル酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.9.
【０７９７】
実施例113
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルファニル)アセトアミド 1塩酸塩
【０７９８】
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例112と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.9.
【０７９９】
実施例114
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルホニル)アセトアミド 1塩酸塩
【０８００】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5の工程Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 395.0.
【０８０１】
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルホニル)アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルホニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 395.0.
【０８０２】
実施例115
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルホニル)アセトアミド 1塩酸塩
【０８０３】
tert-ブチル (6S,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(メチルスルファニル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例114と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 395.0.
【０８０４】
実施例116
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-フェニルアセトアミド 1塩酸塩
【０８０５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1.
【０８０６】
実施例117
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アセトアミド 1フマル酸塩
【０８０７】
tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-
4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.1.
【０８０８】
実施例118
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０８０９】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと4-シアノ安息香酸を用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、Eと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.65-2.81 (1H, m), 2.98-3.49 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84-8.00 (5H, m), 8.71-9.55 (3H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 463.0.
【０８１０】
実施例119
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【０８１１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-((3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)酢酸を用い、実施例39の工程A、Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.67 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05-3.44 (4H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.02 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.17-5.10 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz),
7.99-8.10 (1H, m), 8.55-8.71 (2H, m), 9.12-9.34 (1H, m), 9.61-9.86 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
【０８１２】
実施例120
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(1H-テトラゾール-1-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【０８１３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(1H-テトラゾール-1-イル)酢酸を用い、実施例39の工程A、Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.07-3.31 (3H, m), 3.07-3.39 (5H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.26 (2H,
s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74-8.86 (1H, m), 9.10-9.29 (1H, m), 9.37 (1H, s), 9.57-9.76 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 385.0.
【０８１４】
実施例121
1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０８１５】
A) エチル 1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート
実施例44の工程Aと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.29 (3H, s),
4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2.
【０８１６】
B) [5-(エトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸
6N 塩酸 (4 mL, 24.00 mmol) をエチル 1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラート (324 mg, 1.21 mmol) の THF (4 mL) 溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (206 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.68 (1H, s), 8.27 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 211.3.
【０８１７】
C) 1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
[5-(エトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル]酢酸を用い、実施例39の工程A、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (3H, s), 2.53-2.67 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.05-3.21 (1H, m), 3.21-3.44 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, brs), 9.72 (1H, brs), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 440.9.
【０８１８】
実施例122
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと (2-オキソピロリジン-1-イル)酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-2.02 (2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.79-3.02 (2H, m), 3.06-3.36 (7H, m), 3.66-3.88 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.09-8.21 (1H, m), 8.96-9.16 (1H, m), 9.37-9.54 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 400.0.
【０８１９】
実施例123
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
【０８２０】
実施例124
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【０８２１】
実施例41と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+415.0.
【０８２２】
実施例125
1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０８２３】
実施例121と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 441.4.
【０８２４】
実施例126
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ベンズアミド
1塩酸塩
【０８２５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.0.
【０８２６】
実施例127
3,5-ジ-tert-ブチル-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ベンズアミド 1塩酸塩
【０８２７】
実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 491.0.
【０８２８】
実施例128
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ビフェニル-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８２９】
実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 455.0.
【０８３０】
実施例129
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ビフェニル-3-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８３１】
実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 455.0.
【０８３２】
実施例130
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-ヒドロキシビフェニル-3-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８３３】
実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 471.2.
【０８３４】
実施例131
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)安息香酸 1塩酸塩
【０８３５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
【０８３６】
実施例132
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０８３７】
tert-ブチル (6R*,7S*)-7-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例38の工程BからD及び実施例34の工程Aと同様にして標題化合物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+333.2.
【０８３８】
実施例133
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロ安息香酸 1塩酸塩
【０８３９】
A) 2-({[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロ安息香酸
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のDMF (2 mL) 溶液に5,6-ジフルオロ-2-ベンゾフラン-1,3-ジオン(73.6 mg) を室温で加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (102 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+502.9．
【０８４０】
B) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロ安息香酸 1塩酸塩
2-({[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)-4,5-ジフルオロ安息香酸 (102 mg) に4.0 M 塩化水素-酢酸エチル溶液(4 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (5 mM AcONH4含有系)) にて分取し、得られた画分を、減圧下濃縮し、標題化合物 (17 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 459.1．
【０８４１】
実施例134
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]ベンズアミド 1塩酸塩
【０８４２】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.1.
【０８４３】
実施例135
3-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)安息香酸 1塩酸塩
【０８４４】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
【０８４５】
実施例136
4-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバモイル)安息香酸 1塩酸塩
【０８４６】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
【０８４７】
実施例137
3-シアノ-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ベンズアミド 1塩酸塩
【０８４８】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 404.0.
【０８４９】
実施例138
3-シアノ-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-メチルベンズアミド 1塩酸塩
【０８５０】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例99の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.3.
【０８５１】
実施例139
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０８５２】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.3.
【０８５３】
実施例140
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}-6-フルオロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０８５４】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.0.
【０８５５】
実施例141
3-(2-クロロ-6-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０８５６】
実施例44の工程A、実施例43の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 469.9.
【０８５７】
実施例142
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０８５８】
tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.0.
【０８５９】
実施例143
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N-メチル-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０８６０】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例99の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.4.
【０８６１】
実施例144
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【０８６２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-({[(3-シアノフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (300 mg) を用い、実施例39の工程Aと同様にして標題化合物 (324 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+448.0．
【０８６３】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[({[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-({[(3-シアノフェニル)カルボニル]アミノ}メチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のDMF (4 mL) 溶液にアジ化ナトリウム (38.7 mg) と塩化アンモニウム (37.1 mg) を室温で加え、100℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (32 mg) を得た。
[M+H-Boc]+ 447.2.
【０８６４】
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[({[3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]カルボニル}アミノ)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(32 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物(17 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 447.2．
【０８６５】
実施例145
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピリジン-2-カルボキサミド 2塩酸塩
【０８６６】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
【０８６７】
実施例146
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８６８】
実施例41の工程A及び実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.1.
【０８６９】
実施例147
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８７０】
実施例146と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.0.
【０８７１】
実施例148
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキサミド1塩酸塩
【０８７２】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.0.
【０８７３】
実施例149
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソブタンアミド 1塩酸塩
【０８７４】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 359.0.
【０８７５】
実施例150
メチル {[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバマート 1塩酸塩
【０８７６】
実施例38の工程E、Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+333.4.
【０８７７】
実施例151
1-メチルエチル {[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}カルバマート 1塩酸塩
【０８７８】
実施例150と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+361.1.
【０８７９】
実施例152
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1フマル酸塩
【０８８０】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.1.
【０８８１】
実施例153
1-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1フマル酸塩
【０８８２】
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.1.
【０８８３】
実施例154
1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-エチル尿素 1塩酸塩
【０８８４】
tert-ブチル (6RS,7RS)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートおよびイソシアン酸エチルを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+346.1.
【０８８５】
実施例155
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-エチル尿素 1フマル酸塩
【０８８６】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例154と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+346.3.
【０８８７】
実施例156
1-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-エチル尿素 1塩酸塩
【０８８８】
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例154と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+346.1.
【０８８９】
実施例157
1-tert-ブチル-3-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
【０８９０】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとイソシアン酸tert-ブチルを用いて、実施例158の工程A、
Cと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (9H, s), 2.69-2.92 (2H, m), 3.06-3.52 (5H, m),
3.72-3.87 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.67-5.86 (1H, m), 6.02-6.16 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz),
7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.05-9.26 (1H, m), 9.48-9.67 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+374.2.
【０８９１】
実施例158
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８９２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (250.2 mg) とトリエチルアミン (186μL) のTHF (5 mL) 溶液にクロロギ酸4-ニトロフェニル (161 mg) を0℃で加え、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン) で精製して標題化合物 (295 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.53 (9H, s), 2.26-2.41 (1H, m), 3.00-3.66 (5H, m), 4.02-4.22 (4H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 8.19-8.27 (2H, m).
【０８９３】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(ピロリジン-1-カルボキサミド)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (187.8 mg)、ピロリジン (35μL) と炭酸カリウム (96 mg) のDMF (3 mL) 溶液を80℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン) で精製して標題化合物 (151 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 1.80-1.93 (3H, m), 2.30 (1H, d, J = 6.8
Hz), 2.78-2.92 (1H, m), 3.09-3.25 (2H, m), 3.26-3.40 (4H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.90-4.19 (4H, m), 5.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (1H,
m), 7.51 (1H, s), 8.02 (1H, s).
【０８９４】
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピロリジン-1-カルボキサミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(ピロリジン-1-カルボキサミド)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例39の工程Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.83 (4H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 2.77-3.02 (3H, m), 3.04-3.28 (6H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.77 (1H, ddd, J = 13.8, 7.8, 3.6 Hz), 3.88-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.19-6.31 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.92-9.12 (1H, m), 9.35-9.52 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+372.1.
【０８９５】
実施例159
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}モルホリン-4
-カルボキサミド 1塩酸塩
【０８９６】
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(4-ニトロフェノキシ)カルボニルアミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとモルホリンを用いて実施例158の工程B、Cと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.71 (1H, m), 2.79-3.01 (2H, m), 3.11-3.26 (6H, m), 3.34 (2H, s), 3.45-3.54 (4H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.68-6.78 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.95-9.19 (1H, m), 9.41-9.66 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+388.0.
【０８９７】
実施例160
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル尿素 1塩酸塩
【０８９８】
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)アミノ]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例38の工程E及び実施例111の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+376.1.
【０８９９】
実施例161
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０９００】
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+353.0.
【０９０１】
実施例162
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０９０２】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
トリフェニルホスフィン (330 mg) をtert-ブチル(6RS,7SR)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (120 mg) のアセトニトリル (5 mL) 溶液へ加え、80℃にて終夜撹拌した。反応混合物へ飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のTHF (5 mL) 溶液へトリエチルアミン (0.11 mL) とメタンスルホニルクロリド (86 mg) を順次滴下し、0℃にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーとHPLCを用い精製し、標題化合物 (133 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.16 (1H, s), 2.79-2.93 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.99-3.13 (1H, m), 3.15-3.41 (2H, m), 3.46-3.79 (1H, m), 3.90-4.25 (3H, m), 4.41 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54
(1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 467.0.
【０９０３】
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-6-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (133 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (99 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 369.1.
【０９０４】
実施例163
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシエタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０９０５】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(エテニルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (633 mg) のTHF (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.705 mL) と2-クロロエタンスルホニルクロリド (0.213 mL) を0℃で加え、0℃から徐々に室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (0.965 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+365.2．
【０９０６】
B) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(2-メトキシエチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(エテニルスルホニル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (200 mg) のメタノール (1 mL) 溶液に、28%ナトリウムメトキシド-メタノール(4 mL) 溶液を室温で加え、60℃で4時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (132 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+397.0．
【０９０７】
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシエタンスルホンアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[(2-メトキシエチル)スルホニル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (132 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物 (81 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.0．
【０９０８】
実施例164
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(モルホリン-4-イル)エタンスルホンアミド 2塩酸塩
【０９０９】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例163と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.3.
【０９１０】
実施例165
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド 1塩酸塩
【０９１１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 406.9.
【０９１２】
実施例166
3-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファモイル)安息香酸 1塩酸塩
【０９１３】
実施例38の工程E及び実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+458.9.
【０９１４】
実施例167
3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン 1塩酸塩
【０９１５】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-ブロモフェニル)スルファニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (400 mg) を用い、実施例44の工程Aと同様にして標題化合物 (424 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.62-2.87 (2H, m), 3.26-3.80 (3H, m), 3.86-4.26 (4H, m), 6.50-6.89 (1H, m), 6.94-7.16 (3H, m), 7.34-7.52 (3H, m).
【０９１６】
B) tert-ブチル(6R,7R)-6-{[(2-シアノフェニル)スルファニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-ブロモフェニル) スルファニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (424 mg) のDMF溶液 (7.8 mL) に、シアン化銅 (139 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、150℃で終夜撹拌した。反応混合物をセライトろ過した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (146 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.06-2.27 (1H, m), 2.68-2.98 (2H, m), 3.23-3.82 (3H, m), 3.86-4.26 (4H, m), 6.67-7.15 (2H, m), 7.17-7.47 (4H, m), 7.51-7.59 (1H, m).
【０９１７】
C) tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-シアノフェニル)スルホニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-シアノフェニル)スルファニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (146 mg) を用い、実施例5の工程Cと同様にして標題化合物 (133 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45-1.67 (9H, m), 2.08-2.37 (1H, m), 3.04-3.28 (2H, m), 3.46-3.67 (2H, m), 3.80-4.49 (5H, m), 6.88-7.11 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 7.89-8.08 (1H, m).
【０９１８】
D) 3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルホニル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-5(2H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(2-シアノフェニル)スルホニル]メチル}-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (133 mg) を用い、実施例31の工程D、E
と同様にして標題化合物 (85.7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 484.1.
【０９１９】
実施例168
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンゼンスルホンアミド 1塩酸塩
【０９２０】
実施例38の工程E及び実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.3.
【０９２１】
実施例169
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ピリジン-3-スルホンアミド 1塩酸塩
【０９２２】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.0.
【０９２３】
実施例170
6-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファモイル)ピリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩
【０９２４】
実施例166と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 460.0.
【０９２５】
実施例171
5-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファモイル)ピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９２６】
実施例166と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 460.3.
【０９２７】
実施例172
5-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファモイル)ピリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩
【０９２８】
実施例166と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 460.0.
【０９２９】
実施例173
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-スルホンアミド 1塩酸塩
【０９３０】
実施例168と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 500.2.
【０９３１】
実施例174
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド
1塩酸塩
【０９３２】
tert-ブチル (6S,7S)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+354.2.
【０９３３】
実施例175
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N'-メトキシスルファミド 1塩酸塩
【０９３４】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートおよびo-メチルヒドロキシルアミンを用い、実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+383.9.
【０９３５】
実施例176
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９３６】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[3-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (200 mg) のDMF (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (110 mg) と2-クロロニコチン酸メチル (137 mg) を室温で加え、100℃で48時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (120 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 510.4.
【０９３７】
B) 2-({[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[3-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (120 mg) を用い、実施例58の工程Bと同様にして標題化合物 (60 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.3．
【０９３８】
C) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
2-({[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)ピリジン-3-カルボン酸 (60 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物 (40 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 396.1．
【０９３９】
実施例177
N-{2-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エチル}アセトアミド 1塩酸塩
【０９４０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例66の工程A、実施例1の工程G、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
【０９４１】
実施例178
(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０９４２】
実施例44の工程A、実施例43の工程 Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.0.
【０９４３】
実施例179
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９４４】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
【０９４５】
実施例180
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【０９４６】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.0.
【０９４７】
実施例181
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９４８】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
【０９４９】
実施例182
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【０９５０】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.9.
【０９５１】
実施例183
[1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノール 
【０９５２】
実施例44の工程A、実施例1の工程 G、Iと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 424.0.
【０９５３】
実施例184
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９５４】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
【０９５５】
実施例185
5-シクロプロピル-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９５６】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート、及びエチル 3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-カルボキシラートを用い、実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+410.3.
【０９５７】
実施例186
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-(2-メトキシエトキシ)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９５８】
実施例185と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+444.2.
【０９５９】
実施例187
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【０９６０】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
【０９６１】
実施例188
3-tert-ブチル-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９６２】
実施例185と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+426.2.
【０９６３】
実施例189
3-シクロプロピル-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９６４】
実施例185と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+410.3.
【０９６５】
実施例190
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(2-メトキシエトキシ)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９６６】
実施例185と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+444.2.
【０９６７】
実施例191
3-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【０９６８】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(4-エトキシ-2,4-ジオキソブチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
CDI (0.991 g, 6.11 mmol) を[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]酢酸 (1.9 g, 4.70 mmol) の THF (20 mL) 溶液に加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物にカリウム 3-エトキシ-3-オキソプロパノアート (0.880 g, 5.17 mmol) と塩化マグネシウム (0.492 g, 5.17 mmol) を加えた。反応混合物を60℃で5時間撹拌した。反応混合物に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (1.959 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.25 (3H, m), 1.49 (9H, s), 2.23-2.34 (1H, m), 2.48-2.80 (2H, m), 3.25-3.87 (7H, m), 4.01-4.18 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.45 (2H, m).
【０９６９】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
N,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール (0.210 mL, 1.58 mmol) を tert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(4-エトキシ-2,4-ジオキソブチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (500 mg, 1.05 mmol) の トルエン (5 mL) 溶液に加えた。80℃で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をエタノール (5 mL) に溶解し、メチルヒドラジン (0.062 mL, 1.16 mmol) を加えた。反応混合物を80℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (175 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 412.3.
【０９７０】
C) 3-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(エトキシカルボニル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
【０９７１】
実施例192
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０９７２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
炭酸水素ナトリウム (872 mg, 10.38 mmol) を ヒドロキシルアミン 1塩酸塩 (721 mg,
10.38 mmol) の DMSO (3 mL) 懸濁液に加え、80℃で15分間撹拌した。沈殿物をろ去し、ろ液にtert-ブチル (6R,7R)-6-(シアノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (500 mg, 1.30 mmol) の DMSO (4 mL) 溶液を加えた。反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (588 mg) を得た。本化合物は精製せずに次の反応に用いた。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.2.
【０９７３】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-[2-アミノ-2-(ヒドロキシイミノ)エチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (388 mg, 0.93 mmol) のトルエン (4 mL) 溶液にカリウム tert-ブトキシド (208 mg, 1.86 mmol) と酢酸エチル (1 mL, 0.93 mmol) を加えた。反応混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (183.4 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.55 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.49-2.79 (3H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.59-3.83 (4H, m), 4.00-4.27 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.44 (2H, m).
【０９７４】
C) (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 342.1.
【０９７５】
実施例193
3-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.0.
【０９７６】
実施例194
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【０９７７】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-チオキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-オキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (528 mg, 1.31 mmol) の THF (6 mL) 溶液にローソン試薬 (794 mg, 1.96 mmol) を加え、70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (289 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.45 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.59-2.81 (2H, m), 3.15 (1H, ddd, J = 14.0, 12.3, 4.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.9, 4.7 Hz), 3.59 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz),
7.55 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).
【０９７８】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
エチル ブロモピルビン酸 (0.070 mL, 0.50 mmol) をtert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-チオキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (140 mg, 0.33 mmol) のEtOH (5 mL) 溶液に加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌した後、室温でトリエチルアミン (0.140 mL, 1.00 mmol) と二炭酸 ジtert-ブチル (0.115
mL, 0.50 mmol) を加え、さらに室温で5時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (173 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.35-1.56 (12H, m), 2.63 (1H, brs), 2.80-3.15 (2H, m), 3.38-3.82 (5H, m), 4.02-4.29 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, dd, 
J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.99 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 515.0.
【０９７９】
C) 2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(エトキシカルボニル)-1,3-チアゾール-2-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
【０９８０】
実施例195
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
実施例194と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
【０９８１】
実施例196
4-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９８２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[5-(エトキシカルボニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
塩化スルフリル (0.094 mL, 1.16 mmol) をtert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(4-エトキシ-2,4-ジオキソブチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (500
mg, 1.05 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣にエタノール (5 mL) とチオアセトアミド (87 mg, 1.16 mmol) を加え、80℃で1.5時間撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン (0.294 mL, 2.11 mmol) と二炭酸 ジtert-ブチル (0.291 mL, 1.26 mmol) を室温で加えた。さらに室温で30分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (358 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.52 (9H, m), 2.58 (3H, s), 2.69-2.90 (1H, m), 2.96-3.15 (2H, m), 3.51-3.80 (5H, m), 3.99-4.32 (4H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 529.0.
【０９８３】
B) 4-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[5-(エトキシカルボニル)-2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.2.
【０９８４】
実施例197
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
【０９８５】
実施例194と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
【０９８６】
実施例198
(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)酢酸 1塩酸塩
【０９８７】
実施例194と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
【０９８８】
実施例199
3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【０９８９】
A) tert-ブチル (6R,7R)-6-[(4-カルバモイル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
2-{[(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-カルボン酸を用い、実施例39の工程Aと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33-1.56 (9H, m), 2.55-2.81 (2H, m), 2.86-3.09 (1H, m), 3.45-3.85 (4H, m), 4.04-4.20 (3H, m), 5.71 (1H, d, J = 19.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.55 (1H, brs), 7.97 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 485.9.
【０９９０】
B) tert-ブチル (6R,7R)-6-[(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
トリフルオロ酢酸無水物 (0.080 mL, 0.57 mmol) をtert-ブチル (6R,7R)-6-[(4-カルバモイル-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (126 mg, 0.26 mmol) とピリジン (0.084 mL, 1.04 mmol) のTHF (4 mL) 溶液に氷冷下で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、さらにトリエチルアミン (0.144 mL, 1.04 mmol) とトリフルオロ酢酸無水物 (0.080 mL, 0.57 mmol) を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (100 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.54 (9H, m), 2.56-2.85 (2H, m), 2.96-3.16 (1H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 3.51-3.84 (4H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.45 (2H, m), 7.84 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 468.1.
【０９９１】
C) 3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,3-チアゾール-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-[(4-シアノ-1,3-チアゾール-2-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 427.0.
【０９９２】
実施例200
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【０９９３】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾー
ル-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
ヨウ化メチル (0.214 mL, 3.43 mmol) をtert-ブチル (6R,7R)-6-(2-アミノ-2-チオキソエチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (288 mg, 0.69 mmol) と炭酸カリウム (142 mg, 1.03 mmol) のアセトン (5 mL) 懸濁液に室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン (5 mL) に溶かし、アセトヒドラジド (61.1 mg, 0.82 mmol) を加え、Dean-Starkを用い120℃で終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (241 mg, 0.545 mmol, 79%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.33 (4H, s), 2.55-2.74 (2H, m), 3.22-3.42 (2H, m), 3.64 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.12-4.19 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 441.4.
【０９９４】
B) (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例31の工程Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3.
【０９９５】
実施例201
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【０９９６】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6S,7R)-6-(アジドメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (200 mg) のDMSO (2 mL) 溶液に炭酸カリウム (276 mg) とアセト酢酸メチル (0.08 mL) を室温で加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (149 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 499.0.
【０９９７】
B) 1-{[(6S,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (149
mg) を用い、実施例58の工程Bと同様にして標題化合物 (149 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 429.1．
【０９９８】
C) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
1-{[(6S,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボン酸 (149 mg) を用い、 実施例58の工程Cと同様にして標題化合物 (85 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 385.3.
【０９９９】
実施例202
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1H-インダゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【１０００】
tert-ブチル(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
【１００１】
実施例203
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン 1塩酸塩
【１００２】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程Aと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+461.2.
【１００３】
B) tert-ブチル(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (180 mg) のTHF溶液 (1.9 mL) に、イソシアナトトリメチルシラン (0.078 mL) 及びトリエチルアミン (0.082 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。次いで、イソシアナトトリメチルシラン (0.156 mL) 及びトリエチルアミン (0.164 mL) を追加した後、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製した。得られた残渣をメタノール (1.4 mL) で希釈し、トリエチルアミン (0.080 mL) を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (115 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.49 (9H, s), 2.24-2.50 (1H, m), 2.99-4.12 (11H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.59-7.90 (1H, m).
【１００４】
C) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}イミダゾリジン-2,4-ジオン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(2,4-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)メチル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 358.0.
【１００５】
実施例204
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル 1塩酸塩
【１００６】
実施例44の工程Aと実施例31の工程Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 378.1.
【１００７】
実施例205
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
【１００８】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
【１００９】
実施例206
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【１０１０】
実施例44の工程Aと実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
【１０１１】
実施例207
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【１０１２】
実施例44の工程Aと実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
【１０１３】
実施例208
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
【１０１４】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
トリブチルスズアジド (0.340 mL, 1.24 mmol) をtert-ブチル (6R,7R)-6-[(3-シアノ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (198 mg, 0.41 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に加えた。反応混合物を100℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物 (148 mg, 0.284 mmol, 68.6%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55 (9H, s), 2.98 (1H, brs), 3.08-3.35 (2H, m), 3.65
(1H, t, J = 11.1 Hz), 3.89-4.15 (5H, m), 4.29-4.42 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.57 (1H, brs),
8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 14.40 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 521.3.
【１０１５】
B) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[2-オキソ-3-(1H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-1(2H)-イル]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例31の工程Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.0.
【１０１６】
実施例209
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート、及び3-ヒドロキシピリダジン-4-カルボニトリルを用い、実施例44の工程A及び実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+438.1.
【１０１７】
実施例210
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5,6-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロピリダジン-4-カルボニトリル 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 407.3.
【１０１８】
実施例211
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-5,6-ジメチル-4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリダジン-3(2H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[(メチルスルホニル)オキシ]メチル}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例44の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI-): [M-H]+ 464.2.
【１０１９】
実施例212
3-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパン-1-オール 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例4の工程B及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+304.3
【１０２０】
実施例213
1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロピル}-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例4の工程B、実施例3の工程A及び実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+412.3.
【１０２１】
実施例214
1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロピル}-5-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸 1塩酸塩
【１０２２】
実施例213と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+412.3.
【１０２３】
実施例215
1-[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノール 1塩酸塩 (ジアステレオマー比約3:1混合物)
【１０２４】
A) tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (ジアステレオマー混合物)
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のTHF溶液 (2.6 mL) に、トリメチル(トリフルオロメチル)シ
ラン (190 mg) 及びテトラブチルアンモニウム フルオリドのTHF溶液 (1.0 M, 0.534 mL)
を氷冷下加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に1M 塩酸 (0.5 mL) を加え、更に3時間攪拌した後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (91.7 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 3.01-4.41 (8H, m), 4.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【１０２５】
B) 1-[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2,2,2-トリフルオロエタノール 1塩酸塩 (ジアステレオマー比約3:1混合物)
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.0.
【１０２６】
実施例216
1-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エタノン 1塩酸塩
【１０２７】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用いて実施例75と同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.54 (3H, m), 2.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.89 (2H, s), 5.23 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.58-8.82
(2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 288.2.
【１０２８】
実施例217
(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボニトリル 1塩酸塩
【１０２９】
A) tert-ブチル(6R,7R)-6-カルバモイル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸 (450 mg) 及び1H-ベンゾトリアゾール-1-オール アンモニウム塩 (211 mg)
のDMF (5.8 mL) 溶液にN-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(265 mg) を加え、終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (437 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50 (9H, s), 2.49-2.86 (1H, m), 3.46-4.05 (6H, m), 4.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.05-6.38 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38
(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz).
【１０３０】
B) tert-ブチル(6S,7R)-6-シアノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-カルバモイル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (437 mg) 及びトリエチルアミン (0.344 mL) のTHF (5.6 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 無水物 (0.171 mL) を加え、0℃で2時間撹拌した。次いで、室温で1時間攪拌した後、反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (205 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.56 (9H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.18-3.34 (1H, m), 3.52-3.87 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, s).
【１０３１】
C) (6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボニトリル 1塩酸塩
tert-ブチル (6S,7R)-6-シアノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+271.0.
【１０３２】
実施例218
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸 1塩酸塩
【１０３３】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 290.0.
【１０３４】
実施例219
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０３５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-カルバモイル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+289.0.
【１０３６】
実施例220
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０３７】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例41と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+303.0.
【１０３８】
実施例221
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０３９】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3.
【１０４０】
実施例222
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０４１】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例41と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+361.0.
【１０４２】
実施例223
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-[2-(メチルスルホニル)エチル]-1,4-オキサゼパン
-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０４３】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例41と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+395.0.
【１０４４】
実施例224
3-({[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]カルボニル}アミノ)安息香酸 1塩酸塩
【１０４５】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例41の工程A及び実施例44の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+409.0.
【１０４６】
実施例225
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-(メチルスルホニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０４７】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例226の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 367.0.
【１０４８】
実施例226
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０４９】
A) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸 (590 mg) のアセトニトリル (15.1 mL) 溶液にN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (203 mg)、メタンスルホンアミド (158 mg) と2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物 (625 mg) を室温で加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (323 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+411.2.
【１０５０】
B) tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[メチル(メチルスルホニル)カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (246 mg) のDMF (3 mL) 溶液に炭酸カリウム (109 mg) とヨウ化メチル (0.049 mL) を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (174 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]+ 479.0.
【１０５１】
C) (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-メチル-N-(メチルスルホニル)-1,4-オキサゼパ
ン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[メチル(メチルスルホニル)カルバモイル]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート(174 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物(133 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1．
【１０５２】
実施例227
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０５３】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例226の工程A及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+495.2.
【１０５４】
実施例228
(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０５５】
(6R,7R)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボン酸を用い、実施例226の工程A及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+496.9.
【１０５６】
実施例229
2-[(6R,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-1,3-チアゾール-4-カルボン酸 1塩酸塩
【１０５７】
tert-ブチル (6R,7R)-6-カルバモイル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例194と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+373.0.
【１０５８】
実施例230
(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-オール 1塩酸塩
【１０５９】
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (150 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (93 mg)
を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 262.1.
【１０６０】
実施例231
6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩
【１０６１】
A) tert-ブチル(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
氷冷下、水素化ナトリウム (60% in oil, 53 mg) をtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (400 mg) のDMF (5 mL) 溶液へ加えた。室温にて20分間撹拌後、メチル 6−クロロピコリネート (280 mg)
とヨウ化ナトリウム (330 mg) を加え、同温にて1時間撹拌した。反応混合物へ水を加え
、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用い精製し、標題化合物 (207 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.16-1.54 (9H, m), 2.92-4.98 (11H, m), 7.28-7.89 (6H,
m).
MS (ESI+): [M+H]+ 497.3.
【１０６２】
B) 6-{[(6RS,7SR)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボン酸
2M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.7 mL) をtert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[6-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (210 mg) のエタノール (5 mL) 溶液へ加え、室温にて終夜撹拌後、70℃にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。得られた水層を1M 塩酸にて中和し、酢酸エチルにて抽出した。得られた抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (69 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 3.07-3.44 (2H, m), 3.73-3.94 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, m), 4.25 (1H, ddd, J = 13.1, 5.6, 1.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62-4.89 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.78 (1H, m), 7.83 (1H,
d, J = 7.2 Hz), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 481.0.
【１０６３】
C) 6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボン酸 1塩酸塩
6-{[(6RS,7SR)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボン酸 (69 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (50 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
【１０６４】
実施例232
6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボニトリル 1塩酸塩
【１０６５】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(6-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (400 mg) を用い、実施例231の工程Aと同様にして標題化合物 (237 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.54 (9H, s), 2.86-5.38 (8H, m), 6.78-7.85 (6H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+364.1.
【１０６６】
B) 6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-カルボニトリル 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(6-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (60 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (32 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 364.1.
【１０６７】
実施例233
2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボニトリル 1塩酸塩
【１０６８】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-ヒドロキシ-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (400 mg) を用い、実施例231の工程Aと類似の方法により標題化合物 (430 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.50 (9H, m), 2.98-3.47 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J
= 15.6, 4.0 Hz), 3.74-4.09 (1H, m), 4.09-4.53 (3H, m), 4.53-4.85 (1H, m), 4.93-5.62 (1H, m), 6.84-7.11 (1H, m), 7.28-7.65 (3H, m), 7.75-8.10 (1H, m), 8.17-8.76
(1H, m).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+407.2.
【１０６９】
B) 2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボニトリル 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (60 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (77 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 364.1.
【１０７０】
実施例234
2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキサミド 1塩酸塩
【１０７１】
A) tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
33%過酸化水素水 (1 mL) をtert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) と炭酸カリウム (45 mg) のDMSO (3 mL) 溶液へ加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物へ水を加え、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーとHPLCを用い精製し、標題化合物 (57 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 482.2.
【１０７２】
B) 2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-カルボキサミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-カルバモイルピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (57 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (39 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
【１０７３】
実施例235
3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【１０７４】
A) tert-ブチル(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(6-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェ
ニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (170 mg) を用い、実施例31の工程Dと同様にして標題化合物 (165 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (9H, s), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 3.18-3.33 (1H, m), 3.84 (1H, td, J = 12.5, 4.2 Hz), 4.02-4.20 (1H, m), 4.20-4.37 (1H,
m), 4.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.72 (1H, td, J = 9.8, 3.4 Hz), 4.87 (1H, dd, J =
14.4, 3.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59-7.72 (2H, m), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI+): [M-H]+521.1.
【１０７５】
B) 3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[6-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (165 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (111 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+423.1.
【１０７６】
実施例236
3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
【１０７７】
A) tert-ブチル(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6RS,7SR)-6-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (330 mg) を用い、実施例31の工程Dと同様にして標題化合物 (290 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.49 (9H, m), 3.53-3.95 (4H, m), 3.98-4.36 (2H, m), 4.68-5.00 (1H, m), 5.05-5.62 (1H, m), 7.03-7.23 (1H, m), 7.25-7.42 (1H, m), 7.43-7.54 (1H, m), 7.54-7.69 (1H, m), 7.95-8.17 (1H, m), 8.26 (1H, m, J = 3.8 Hz), 12.36 (1H, brs).
MS (ESI+): [M-H]+521.1.
【１０７８】
B) 3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]オキシ}ピリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5(4H)-オン 1塩酸塩
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-{[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]オキシ}-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (290 mg) を用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物 (241 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+423.1.
【１０７９】
実施例237
(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-アミン 2塩酸塩
【１０８０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 261.2.
【１０８１】
実施例238
(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1,4-オキサゼパン-6-アミン 2塩酸塩
【１０８２】
A) tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ジメチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (200 mg) の酢酸エチル (2 mL) 溶液にホルムアルデヒド (46 mg) とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (352 mg) を室温で加え、室温で5時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (124 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3．
【１０８３】
B) (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-N,N-ジメチル-1,4-オキサゼパン-6-アミン 2塩酸塩
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ジメチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (123 mg) を用い、実施例58の工程Cと同様にして標題化合物 (100 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 289.0．
【１０８４】
実施例239
(6R,7S)-N-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-アミン 1塩酸塩
【１０８５】
A) tert-ブチル (6R,7S)-6-(ベンジルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のTHF (2 mL) 溶液に臭化ベンジル (0.036 mL) を50℃で加え、50℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (80 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 451.1.
【１０８６】
B) (6R,7S)-N-ベンジル-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-アミン 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7S)-6-(ベンジルアミノ)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (80 mg) に 4.0 M 塩化水素-酢酸エチル溶液(4 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。減圧濃縮により得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物 (20 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 351.1．
【１０８７】
実施例240
N-[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]アセトアミド 1塩酸塩
【１０８８】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例36の工程A、B、C、D、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
【１０８９】
実施例241
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]プロパンアミド 1塩酸塩
【１０９０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
【１０９１】
実施例242
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]シクロプロパンカルボキサミド 1塩酸塩
【１０９２】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
【１０９３】
実施例243
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2,2-ジフルオロアセトアミド
【１０９４】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2.
【１０９５】
実施例244
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-ヒドロキシアセトアミド 1塩酸塩
【１０９６】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1.
【１０９７】
実施例245
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-メトキシアセトアミド 1塩酸塩
【１０９８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
【１０９９】
実施例246
3-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエトキシ]安息香酸 1塩酸塩
【１１００】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-[(3-メトキシカルボニル)フェノキシ]酢酸を用い、実施例39の工程A、実施例67の工程Cと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82-3.50 (8H, m), 3.67-4.05 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.32-8.44 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
【１１０１】
実施例247
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-フェニルアセトアミド 1塩酸塩
【１１０２】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
【１１０３】
実施例248
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-[3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アセトアミド 1塩酸塩
【１１０４】
実施例39の工程Aと実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
【１１０５】
実施例249
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アセトアミド 1塩酸塩
【１１０６】
実施例39の工程Aと実施例31の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
【１１０７】
実施例250
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセトアミド 3塩酸塩
【１１０８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 370.0.
【１１０９】
実施例251
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【１１１０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
【１１１１】
実施例252
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]ベンズアミド 1塩酸塩
【１１１２】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.0.
【１１１３】
実施例253
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N-メチルベンズアミド 1塩酸塩
【１１１４】
A) tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (150 mg) のTHF (4 mL) 溶液にヨウ化メチル (0.026 mL) を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (30 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
【１１１５】
B) tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[メチル(フェニルカルボニル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(メチルアミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (30 mg) のTHF (2 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.017 mL) 、塩化ベンゾイル (0.014 mL) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン (0.5 mg) を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (24 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 379.3．
【１１１６】
C) N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N-メチルベンズアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[メチル(フェニルカルボニル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (24 mg) を用い、実施例239の工程Bと同様にして標題化合物 (7 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 379.3．
【１１１７】
実施例254
2-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]カルバモイル}安息香酸 1塩酸塩
【１１１８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
【１１１９】
実施例255
3-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]カルバモイル}安息香酸 1塩酸塩
【１１２０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.0.
【１１２１】
実施例256
4-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]カルバモイル}安息香酸 1塩酸塩
【１１２２】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例58の工程B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
【１１２３】
実施例257
エチル 2-{[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]カルバモイル}ベンゾアート 1塩酸塩
【１１２４】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.3.
【１１２５】
実施例258
2-シアノ-N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]ベンズアミド 1塩酸塩
【１１２６】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 390.1.
【１１２７】
実施例259
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミド 1塩酸塩
【１１２８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.0.
【１１２９】
実施例260
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-2-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１１３０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39の工程A、実施例31の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 449.0.
【１１３１】
実施例261
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-1,3-オキサゾール-5-カルボキサミド 1塩酸塩
【１１３２】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 356.0.
【１１３３】
実施例262
1-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]尿素 1塩酸塩
【１１３４】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程D、Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 304.0.
【１１３５】
実施例263
1-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-3-メチル尿素 1塩酸塩
【１１３６】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程D、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
【１１３７】
実施例264
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]モルホリン-4-カルボキサミド 1塩酸塩
【１１３８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例158の工程A、B、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 374.0.
【１１３９】
実施例265
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタンスルホンアミド
1塩酸塩
【１１４０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
【１１４１】
実施例266
N-[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタンスルホンアミド
1塩酸塩
【１１４２】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例36の工程A、B、C、D、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2.
【１１４３】
実施例267
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エタンスルホンアミド
1塩酸塩
【１１４４】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
【１１４５】
実施例268
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]シクロプロパンスルホンアミド 1塩酸塩
【１１４６】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 365.0.
【１１４７】
実施例269
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]ベンゼンスルホンアミド 1塩酸塩
【１１４８】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
【１１４９】
実施例270
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]ピリジン-3-スルホンアミド 3塩酸塩
【１１５０】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例32の工程C、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 402.1.
【１１５１】
実施例271
N-[(6S,7R)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]スルファミド 1塩酸塩
【１１５２】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例36の工程A、B、C、D、実施例37の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
【１１５３】
実施例272
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N-メチルスルファミド 1塩酸塩
【１１５４】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-({[2-(トリメチルシリル)エトキシ]カルボニル}アミノ)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例99の工程A、実施例36の工程D、実施例37の工程A、実施例39の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
【１１５５】
実施例273
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N'-メチルスルファミド1塩酸塩
【１１５６】
A) 2-ヒドロキシフェニル メチルスルファマート
1,3,2-ベンゾジオキサチオール 2,2-ジオキシド (300 mg) のTHF (6 mL) 溶液に、メチルアミン (0.871 mL、2M THF溶液) を室温で加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を
酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (86 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]+ 202.1．
【１１５７】
B) tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルファモイル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のアセトニトリル (3 mL) 溶液に2-ヒドロキシフェニル メチルスルファマート (86 mg) 、トリエチルアミン (56 mg) とN,N-ジメチル-4-アミノピリジン(3.3 mg) を室温で加え、80℃で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (81 mg) を得た。
MS (ESI-): [M-H]+ 452.2.
【１１５８】
C) N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N'-メチルスルファミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-6-[(メチルスルファモイル)アミノ]-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (81 mg) を用い、実施例239の工程Bと同様にして標題化合物(61 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 354.1．
【１１５９】
実施例274
N-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]-N'-エチルスルファミド 1塩酸塩
【１１６０】
1,3,2-ベンゾジオキサチオール 2,2-ジオキシドを用い、実施例273と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
【１１６１】
実施例275
N-シクロプロピル-N'-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]スルファミド 1塩酸塩
【１１６２】
1,3,2-ベンゾジオキサチオール 2,2-ジオキシドを用い、実施例273と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
【１１６３】
実施例276
1-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン 1塩酸塩
【１１６４】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例203と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.3.
【１１６５】
実施例277
3-[(6R,7S)-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]イミダゾリジン-2,4-ジオン 1塩酸塩
【１１６６】
tert-ブチル (6R,7S)-6-アミノ-7-(3,4-ジクロロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (100 mg) のTHF (3 mL) 溶液に、トリエチルアミン (0.058 mL) とイソシアナト酢酸エチル (0.047 mL) を室温で加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣に2.0 M 塩化水素-エタノール溶液(8 mL) を室温で加え、80℃で3週間攪拌した。減圧濃縮により得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することにより、標題化合物 (89 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.3．
【１１６７】
実施例278
[(6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【１１６８】
3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドを用い、実施例1と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
【１１６９】
実施例279
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【１１７０】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例6の工程C、Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.3.
【１１７１】
実施例280
1-{[(6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1塩酸塩
【１１７２】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.3.
【１１７３】
実施例281
(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【１１７４】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.3.
【１１７５】
実施例282
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【１１７６】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
【１１７７】
実施例283
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【１１７８】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
【１１７９】
実施例284
[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1フマル酸塩
【１１８０】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.96 g) をHPLC (CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 950/50) により分取し、保持時間の小さい方のtert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (974 mg, >99.9% ee., 回収率 99%) を得た。本化合物を実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+260.3.
【１１８１】
実施例285
[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 0.5フマル酸塩
【１１８２】
tert-ブチル (6RS,7RS)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (1.96 g) をHPLC (CHIRALPAK AD、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/エタノール = 950/50) により分取し、保持時間の大きい方のtert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (862 mg, >99.9% ee., 回収率 99%) を得た。本化合物を実施例32の工程Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
【１１８３】
実施例286
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【１１８４】
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例6の工程C、Dと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.4.
【１１８５】
実施例287
N-{[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 0.5フマル酸塩
【１１８６】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例286と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.1.
【１１８７】
実施例288
N-{[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 0.5フマル酸塩
【１１８８】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例286と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.0.
【１１８９】
実施例289
1-{[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1フマル酸塩
【１１９０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
【１１９１】
実施例290
1-{[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}尿素 1フマル酸塩
【１１９２】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
【１１９３】
実施例291
(6R,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【１１９４】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
【１１９５】
実施例292
(6S,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-[(メチルスルホニル)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【１１９６】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例5と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
【１１９７】
実施例293
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【１１９８】
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
【１１９９】
実施例294
N-{[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【１２００】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.0.
【１２０１】
実施例295
N-{[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}メタンスルホンアミド 1塩酸塩
【１２０２】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例8と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
【１２０３】
実施例296
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【１２０４】
tert-ブチル (6RS,7SR)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
【１２０５】
実施例297
N-{[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【１２０６】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
【１２０７】
実施例298
N-{[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}スルファミド 1塩酸塩
【１２０８】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例9と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
【１２０９】
実施例299
N-{[(6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N'-メチルスルファミド 1塩酸塩
【１２１０】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例273の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.0.
【１２１１】
実施例300
N-{[(6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-N'-メチルスルファミド 1塩酸塩
【１２１２】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例3の工程A、B、Cおよび実施例273の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 352.0.
【１２１３】
実施例301
[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【１２１４】
tert-ブチル (6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+260.3.
【１２１５】
実施例302
[(6R,7S)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタノール 1塩酸塩
【１２１６】
tert-ブチル (6R,7S)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-(ヒドロキシメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例301と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+260.3.
【１２１７】
実施例303
1-[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩（保持時間小）
【１２１８】
A) tert-ブチル(6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
実施例36の工程Aと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+357.2.
【１２１９】
B) 1-[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩（保持時間小）
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-ホルミル-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例45の工程L、M及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。なお、実施例45の工程Mに相当する工程で得られたジオール中間体は、1位の立体異性体の混合物であったが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル）により分離精製し、保持時間の小さい方を次反応、つまり前記実施例38の工程Fに用いた。
MS (ESI+): [M+H]+290.3.
【１２２０】
実施例304
1-[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]エタン-1,2-ジオール 1塩酸塩（保持時間大）
【１２２１】
工程Mに相当する工程の後のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの分離精製において、保持時間の大きい方を次反応に用いた以外は、実施例303の工程Bと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+290.3.
【１２２２】
実施例305
(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-[(ピリジン-2-イルオキシ)メチル]-1,4-オキサゼパン 1塩酸塩
【１２２３】
実施例44の工程Aと実施例31の工程Eと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
【１２２４】
実施例306
2-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メトキシ}ピリジン-3-カルボン酸 1塩酸塩
【１２２５】
実施例44と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
【１２２６】
実施例307
1-[(6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メタンアミン 2塩酸塩
【１２２７】
実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+259.0.
【１２２８】
実施例308
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アセトアミド 1塩酸塩
【１２２９】
実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+301.3.
【１２３０】
実施例309
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}ブタンアミド 1塩酸塩
【１２３１】
実施例308と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+329.2.
【１２３２】
実施例310
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}シクロプロパンカルボキサミド 1塩酸塩
【１２３３】
実施例308と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+327.2.
【１２３４】
実施例311
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2,2-ジフルオロアセトアミド 1塩酸塩
【１２３５】
実施例41の工程A及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+337.3.
【１２３６】
実施例312
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2,2-ジフルオロプロパンアミド 
【１２３７】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+351.2
【１２３８】
実施例313
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2,2-ジフルオロブタンアミド 1塩酸塩
【１２３９】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+365.2.
【１２４０】
実施例314
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3,3,3-トリフルオロプロパンアミド 1塩酸塩
【１２４１】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+369.2.
【１２４２】
実施例315
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-ヒドロキシアセトアミド 1塩酸塩
【１２４３】
実施例105、106と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+318.2.
【１２４４】
実施例316
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシ-N-メチルアセトアミド1塩酸塩
【１２４５】
実施例99の工程A及び実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+345.2.
【１２４６】
実施例317
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシプロパンアミド 1塩酸塩
【１２４７】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+345.2.
【１２４８】
実施例318
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-メトキシプロパンアミド 1塩酸塩
【１２４９】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+345.4.
【１２５０】
実施例319
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(シクロプロピルオキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２５１】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+357.2.
【１２５２】
実施例320
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(シクロプロピルメトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２５３】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+371.0.
【１２５４】
実施例321
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ジフルオロメトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２５５】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+367.1.
【１２５６】
実施例322
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２５７】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+399.2.
【１２５８】
実施例323
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2-メトキシエトキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２５９】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+375.1.
【１２６０】
実施例324
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド 1塩酸塩
【１２６１】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+345.1.
【１２６２】
実施例325
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシ-2-メチルプロパンアミド 1塩酸塩
【１２６３】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+359.2.
【１２６４】
実施例326
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ピリジン-2-イルオキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２６５】
A) tert-ブチル (ピリジン-2-イルオキシ)アセタート
ピリジン-2-オール (1 g)、tert-ブチル ブロモアセタート (2.33 mL) と炭酸セシウム
(6.85 g) のDMF (20 mL) 溶液を60℃で終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン) で精製し標題化合物 (0.18 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 4.79 (2H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 8.07-8.13 (1H, m).
【１２６６】
B) (ピリジン-2-イルオキシ)酢酸 1塩酸塩
tert-ブチル (ピリジン-2-イルオキシ)アセタート (0.18 g) のTHF (1.5 mL) 溶液に6 mol/L塩酸 (1.5 mL) を0℃で加え、室温に昇温した後、2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、生じた固体を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで再結晶化して標題化合物 (0.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.82 (2H, s), 6.85-6.94 (1H, m), 7.01 (1H, ddd, J =
7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.68-7.82 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 9.17-10.75 (2H, m).
【１２６７】
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ピリジン-2-イルオキシ)アセトアミド 1塩酸塩
tert-ブチル(6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと (ピリジン-2-イルオキシ)酢酸 1塩酸塩を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-3.38 (8H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.28-7.35 (1H,
m), 7.49-7.65 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.26 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 9.53-9.70 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 394.3.
【１２６８】
実施例327
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(3-クロロピリジン-2-イル)オキシ]アセトアミド 1塩酸塩
【１２６９】
実施例121と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.0.
【１２７０】
実施例328
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ピリミジン-2-イルオキシ)アセトアミド 1塩酸塩
【１２７１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキ
サゼパン-4-カルボキシラートと (ピリミジン-2-イルオキシ)酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.70 (1H, m), 2.82-3.40 (6H, m), 3.74-3.88 (1H, m), 3.94-4.08 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.66-6.77 (1H, m), 7.29-7.39
(1H, m), 7.49-7.68 (2H, m), 8.48-8.71 (3H, m), 9.13-9.38 (1H, m), 9.61-9.84 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 395.2.
【１２７２】
実施例329
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}テトラヒドロフラン-2-カルボキサミド1塩酸塩
【１２７３】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+357.4.
【１２７４】
実施例330
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}テトラヒドロフラン-3-カルボキサミド1塩酸塩
【１２７５】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+357.1.
【１２７６】
実施例331
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド 1塩酸塩
【１２７７】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用い、実施例39と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.3.
【１２７８】
実施例332
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-1,4-ジオキサン-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【１２７９】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+373.0.
【１２８０】
実施例333
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルアミノ)アセトアミド 2塩酸塩
【１２８１】
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシンを用いて、実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+330.1.
【１２８２】
実施例334
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド2塩酸塩
【１２８３】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+344.1.
【１２８４】
実施例335
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ピロリジン-1-イル)アセトアミド 2塩酸塩
【１２８５】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+370.1.
【１２８６】
実施例336
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド 2塩酸塩
【１２８７】
A) tert-ブチル(6R,7R)-6-{[(クロロアセチル)アミノ]メチル}-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
実施例38の工程Eと同様にして標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 2.23-3.80 (7H, m), 3.87-4.20 (5H, m), 6.48-8.06 (4H, m).
【１２８８】
B) tert-ブチル(6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-({[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(クロロアセチル)アミノ]メチル}-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート (130 mg)、4,4-ジフルオロピペリジン
1塩酸塩(94 mg) 及びカリウム ヨージド (9.91 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (248 mg) を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (133 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.48 (9H, s), 1.91-2.36 (6H, m), 2.50-3.11 (6H, m), 3.18-3.47 (2H, m), 3.47-3.73 (2H, m), 3.80-4.24 (4H, m), 6.84-8.41 (4H, m).
【１２８９】
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセトアミド 2塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-6-({[(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)アセチル]アミノ}メチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート を用い、実施例38の工程Fと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+420.2.
【１２９０】
実施例337
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(モルホリン-4-イル)アセトアミド 2塩酸塩
【１２９１】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+386.3.
【１２９２】
実施例338
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)アセトアミド 2塩酸塩
【１２９３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-{[(クロロアセチル)アミノ]メチル}-7-(4-クロロ-3-フルオロ
フェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラート及び8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン 1塩酸塩を用いて実施例336の工程B、Cと同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+412.1.
【１２９４】
実施例339
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-メチルアセトアミド 1塩酸塩
【１２９５】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+372.1.
【１２９６】
実施例340
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ベンズアミド 1塩酸塩
【１２９７】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとN-(フェニルカルボニル)グリシンを用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-3.90 (10H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.40 (1H, d,
J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.43-7.67 (5H, m), 7.86-7.93 (2H,
m), 8.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.01-9.20 (1H, m), 9.38-9.53 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2.
【１２９８】
実施例341
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]ピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【１２９９】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとN-(ピリジン-2-イルカルボニル)グリシンを用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.41-2.65 (2H, m), 2.82-3.42 (5H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.95-4.07 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.51-7.69 (3H, m), 7.96-8.10 (2H, m), 8.18-8.29 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 8.87-8.96 (1H, m), 9.04-9.25 (1H, m), 9.41-9.67 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.2.
【１３００】
実施例342
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}アミノ)-2-オキソエチル]-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド 1塩酸塩
【１３０１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとN-メチル-N-(ピリジン-2-イルカルボニル)グリシンを用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.87 (2H, m), 2.89-3.06 (5H, m), 3.07-3.47 (4H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 7.24-7.76 (5H, m), 7.90-8.01 (1H, m), 8.11-8.33 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.12-9.34 (1H, m), 9.48-9.71 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 435.2.
【１３０２】
実施例343
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]アセトアミド 1塩酸塩
【１３０３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートとN-(フェニルスルホニル)グリシンを用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.76-2.98 (1H, m), 3.05-3.41 (8H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.48-7.69 (5H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, t,
J = 5.9 Hz), 8.95-9.23 (1H, m), 9.37-9.60 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 456.1.
【１３０４】
実施例344
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【１３０５】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと(ピリジン-2-イル)酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-4.13 (11H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.49-7.66 (2H, m), 7.75-7.87 (2H, m), 8.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.65-8.82 (2H, m), 9.18-9.36 (1H, m), 9.61-9.80 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 378.4.
【１３０６】
実施例345
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(ピリジン-2-イル)プロパンアミド 1塩酸塩
【１３０７】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと3-(ピリジン-2-イル)プロパン酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.62-2.74 (2H, m), 2.77-2.96 (2H, m), 3.03-3.37 (7H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25-7.36
(1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.94 (2H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.42-8.52 (1H, m), 8.72-8.81 (1H, m), 9.24-9.44 (1H, m), 9.67-9.89 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 392.2.
【１３０８】
実施例346
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【１３０９】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと (2-オキソピリジン-1(2H)-イル)酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-3.44 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.94-4.32 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.50 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 9.0, 6.7, 2.1 Hz), 7.49-7.67 (3H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 9.08-9.27 (1H, m), 9.42-9.60 (1H, 
m).
MS (ESI+): [M+H]+ 394.1.
【１３１０】
実施例347
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(3-クロロ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【１３１１】
実施例121と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 428.0.
【１３１２】
実施例348
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]アセトアミド
【１３１３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと[(3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ]酢酸を用い、実施例39と同様の方法を用いた後、中和して、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.01-2.11 (1H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.07-3.31 (4H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 5.00-5.09 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.28-7.43 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.58-8.69 (1H, m), 1H 未検出.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.2.
【１３１４】
実施例349
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]アセトアミド
【１３１５】
実施例58の工程A、Bと同様にして合成したナトリウム [(3-シアノピリジン-2-イル)オキシ]アセタートを用いて、実施例311と同様の操作の後、中和して、標題化合物を得た。MS (ESI+): [M+H]+419.0.
【１３１６】
実施例350
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メチル-2-(ピリジン-2-イルオキシ)プロパンアミド
【１３１７】
実施例121と同様の操作の後、中和して、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 422.2.
【１３１８】
実施例351
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセトアミド 1塩酸塩
【１３１９】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+382.0.
【１３２０】
実施例352
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)アセトアミド 3塩酸塩
【１３２１】
実施例311と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+368.0.
【１３２２】
実施例353
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３２３】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートを用いて、実施例139と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+447.1.
【１３２４】
実施例354
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メトキシ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３２５】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+476.9.
【１３２６】
実施例355
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-エトキシ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３２７】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+491.0.
【１３２８】
実施例356
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-フルオロ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３２９】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.1.
【１３３０】
実施例357
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３３１】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.1.
【１３３２】
実施例358
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-4-フルオロ-3-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３３３】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.1.
【１３３４】
実施例359
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-3-フルオロ-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３３５】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.9.
【１３３６】
実施例360
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-メチル-5-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３３７】
実施例353と同様にして標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+461.2.
【１３３８】
実施例361
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３３９】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)安息香酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.40 (3H, s), 2.62-2.80 (1H, m), 2.99-3.90 (7H, m),
3.97-4.11 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.78 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.66-8.77 (1H, m), 9.04-9.76 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 445.2.
【１３４０】
実施例362
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(メチルスルホニル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３４１】
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(メチルスルホニル)安息香酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.77 (1H, m), 2.95-3.30 (5H, m), 3.38 (3H, s),
3.47-3.59 (1H, m), 3.77-3.92 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.84 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.74-8.84 (1H, m), 8.90-9.20 (1H, m), 9.31-9.64 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.
【１３４２】
実施例363
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
【１３４３】
A) エチル 2-[(4-クロロブタノイル)アミノ]ベンゾアート
エチル 2-アミノベンゾアート (5 g) のピリジン (50 mL) 溶液に4-クロロブタノイルクロリド (3.6 mL) を0℃で加え、室温に昇温した後、終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢
酸エチル／ヘキサン) で精製し標題化合物 (8.03 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 1.3 Hz), 7.48-7.59 (1H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz), 11.18 (1H, brs).
【１３４４】
B) エチル 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾアート
エチル 2-[(4-クロロブタノイル)アミノ]ベンゾアート (8.03 g) のTHF (120 mL) 溶液に60%水素化ナトリウム (2.14 g) を0℃で加えた後、室温に昇温し終夜撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで二回分液した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル／ヘキサン) で精製し標題化合物 (4.3 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
【１３４５】
C) 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)安息香酸
エチル 2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンゾアート (4.3 g) のメタノール (30 mL) 溶液に8N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.9 mL) を室温で加え、50℃に加熱した後、終夜撹拌した。反応液を室温にした後、6N 塩酸水溶液 (3 mL) を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した。生じた結晶をエタノールで再結晶して標題化合物 (2.58 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.02-2.16 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 12.79 (1H, brs).
【１３４６】
D) N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ベンズアミド 1塩酸塩
tert-ブチル (6R,7R)-6-(アミノメチル)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボキシラートと2-(2-オキソピロリジン-1-イル)安息香酸を用い、実施例39と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.01-2.15 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 2.95-3.61 (7H, m), 3.72-3.93 (3H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 7.28-7.69 (6H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.11 (1H, brs), 9.59 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 446.2.
【１３４７】
実施例364
N-{[(6S,7R)-7-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1,4-オキサゼパン-6-イル]メチル}-2-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアミドㄠꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㘭⠭苣龃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣㊨嬭ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎껥꾁ꛩ뢅苣ꢔ臣膀껥붖뻤㎋ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸲㜶㈭㠮′ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㤮ⴸ⸳㠲⠠䠸‬⥭‬⸳㔳㌭㐮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴵ⸳〹⠠䠱‬⥭‬⸳㘹㐭ㄮ‰ㄨⱈ洠Ⱙ㐠㐮‸ㄨⱈ搠‬⁊‽〱㈮䠠⥺‬⸷〱㜭㈮㰱牢ਾ⠠䠱‬⥭‬⸷㘳⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ㔮䠠⥺‬⸷〵㜭㘮‷㐨ⱈ洠Ⱙ㜠㜮″ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ戼㹲 ⸸㐹㤭〮‵ㄨⱈ洠Ⱙ㌠ꪜꓦ몇㰮牢ਾ卍⠠卅⭉㨩嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㘵㈮ਮ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㔶戼㹲上笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃ㄠꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㘭⠭苣龃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣뎃藩銂铧蒁胣龮雦设㤳臣貐꟦꺁雦閳苣ꢔ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㌨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎㈠㜮ⴵ⸲㌹⠠䠱‬⥭‬⸲㜹㌭㐮‷㘨ⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴳ⸳㤸⠠䠱‬⥭‬⸳㌹㐭〮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㐠㐮‸ㄨⱈ搠‬⁊‽〱㈮䠠⥺‬⸷㜳⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰳㄠ㔮䠠⥺‬⸷㌵㜭㘮‹㌨ⱈ洠Ⱙ㜠㤮ⴵ⸸㘰⠠䠲‬⥭‬⸸㐶⠠䠱‬Ɽ䨠㴠㐠㤮䠠⥺‬⸹ㄱ⠠䠱‬ⱴ戼㹲 ⁊‽⸶′穈Ⱙ㤠㌮‰ㄨⱈ戠獲Ⱙ㤠㠮‴ㄨⱈ戠獲⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㘳⸴⸳㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘳㰶牢ਾⵎ孻㘨ⱓ刷⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴶ苣ꮃꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 琠牥⵴菣膃菣₫㘨ⱒ刷⴩ⴶꊂ菣躃菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁ菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢔ臣膀껥붖뻤㎋ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸲㤶㈭㠮‹ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴴ⸳ㄵ⠠䠶‬⥭‬⸳㐷㌭㤮‰ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㤮ⴳ⸴㜰⠠䠱‬⥭‬⸴〵⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸰′穈Ⱙ㜠㌮ⴳ⸷㈴⠠䠱‬⥭‬⸷〵㜭㜮㰹牢ਾ⠠䠳‬⥭‬⸸ㄳ㠭㐮‸ㄨⱈ洠Ⱙ㠠㜮ⴶ⸸㘸⠠䠱‬⥭‬⸸㤹㤭㈮‸㌨ⱈ洠Ⱙ㤠㐮ⴹ⸹〷⠠䠱‬⥭㰮牢ਾ卍⠠卅⭉㨩嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌠㐶㌮ਮ䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㜶戼㹲���笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫㈭ꪂ苣붂ㄭ㈬뢂菣覃菣钃菣뢂菣ⶳⴳ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 琠牥⵴菣膃菣₫㘨ⱒ刷⴩ⴶꊂ菣躃菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꢁⴲ菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃㌭ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢔ臣膀껥붖뻤㎋ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸲㘶㈭㠮″ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴵ⸴㌳⠠䠹‬⥭‬⸴㌴⠠䠱‬Ɽ䨠㴠ㄠ⸰′穈Ⱙ㘠㐮‶ㄨⱈ琠‬⁊‽⸶‶穈Ⱙ㜠㌮′ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㌮‬⸱‵穈Ⱙ㜠㐮ⴹ⸷㌶⠠䠱‬⥭‬⸷㜶㜭㜮‶ㄨⱈ洠Ⱙ㠠㈮‷ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㜠㈮‬⸲″穈Ⱙ㠠㤮ⴷ⸹㘲⠠䠱‬⥭㰬牢ਾ㤠㌮ⴴ⸹〷⠠䠱‬⥭‬⸹㤷⠠䠱‬ⱴ䨠㴠㘠ㄮ䠠⥺‬㈱㐮ⴸ㈱㘮′ㄨⱈ洠⸩戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵‾㠳⸰⸲㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㘳㰸牢ਾⵎ孻㘨ⱓ刷⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴶ苣ꮃꆃ菣ꮃ⵽ⴳ⡛菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃ菣궂苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖䄊 整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㘭⠭孻㌨ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㘭⠭苣龃菣ꆃ菣ꮃ⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴴ苣ꮃ菣궂苣ꦃ菣袃臣㎨ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃菣뢅苣ꢔ臣膀껥붖뻤㎋꺁럥讨ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸱ㄵ⠠䠹‬⥳‬⸲㠲㈭㐮‸ㄨⱈ洠Ⱙ㌠ㄮⴲ⸳㔹⠠䠷‬⥭‬⸴㐰㐭ㄮ‷㈨ⱈ洠Ⱙ㔠㠮‶ㄨⱈ戠獲Ⱙ㘠㠮ⴸ⸶㤹⠠䠱‬⥭‬⸷㘰㜭ㄮ‷㈨ⱈ洠Ⱙ㜠ㄮⴸ⸷㘲⠠䠲‬⥭‬⸷㠲㜭㌮‸ㄨⱈ洠Ⱙ㜠㜮ⴱ⸷㤸⠠䠱‬⥭‬⸸㔰㠭㔮‷ㄨⱈ洠⸩㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖䈊 整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ孻笨ⴳ⡛菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ⵽ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㘭⠭孻㌨ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃㈭ꒂ菣⦫苣ꮃ菣讃菣嶫苣龃菣綎菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣₈ㄨ〱洠⥧꺁䵄㱆牢ਾ⠠″䱭 뫦늶臣㚫┰냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ苣を蓢ꞁ諥袁胣㎁蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣₫㔨츳䲼 苣ꂊ臣膀껥ꦸ臣螘룦鞁臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿뛦銂냦ꮁ돦躁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貺鯥蚈뛦鞁臣芀鳦龩뇥���郥辂臣膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧鞁胣뚺ꫥ銂룦Ꞝ룤馕軥鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃⠠藩뢅苣膃菣込菣궂苣뎃 臣뺲ꏨ鞁꣦財賥袐觧₩㐨⸴‴杭 苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸱㈵⠠䠹‬⥳‬⸲ㄳ㈭㐮‸ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮‴㌨ⱈ猠Ⱙ㌠ㄮⴲ⸴〲⠠䠹‬⥭‬⸷㜰㜭㈮‴㈨ⱈ洠Ⱙ㜠㌮ⴰ⸷㘴⠠䠲‬⥭‬⸸㤰⠠䠱‬摤‬⁊‽⸸ⰷㄠㄮ䠠⥺‬⸸㌱㠭㤮″㈨ⱈ洠Ⱙㄠ⸱㤵ㄭ⸱㘷⠠䠱‬⥭ਮ䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ⥃丠笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫㌭嬭ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣⦫苣龃菣嶎菣ꪃ苣뎃㈭ꮂ菣鲃苣떂菣覃ㄠꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ†整瑲隃菣ꮃ⠠制㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⴶ孻笨ⴳ⡛菣膃菣릂菣鮃菣ꮃꊂ菣躃钃菣뢂菣ⶳⴲ苣ꮃꮂ菣鲃菣ꮃꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ⵽ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂铧蒁臣膀껥붖뻤㎋꺁럥讨ꢁ郥颧臣릖돦銂铧蒁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴⸲㔷㈭㠮‹ㄨⱈ洠Ⱙ㈠㤮ⴶ⸳㌳⠠䠸‬⥭‬⸳㐵㌭㘮″ㄨⱈ洠Ⱙ㌠㜮ⴴ⸳ㄹ⠠䠱‬⥭‬⸳㐹㐭〮‷ㄨⱈ洠Ⱙ㐠㐮‷ㄨⱈ搠‬⁊‽〱㈮䠠⥺‬⸷㤲㜭㌮㰹牢ਾ⠠䠱‬⥭‬⸷㤴㜭㘮‷㌨ⱈ洠Ⱙ㠠〮‰ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㠠㜮‬⸱‱穈Ⱙ㠠㌮″ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㐠㌮‬⸱″穈Ⱙ㠠㤮ⴰ⸹㤰⠠䠱‬⥭‬⸹㔲㤭㐮‷㈨ⱈ洠Ⱙㄠ⸱㠶⠠䠱‬⥳㰮牢ਾ卍⠠卅⭉㨩嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㐠㜵㌮ਮ䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㤶戼㹲上笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫㈭ꪂ苣붂㈭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖䄊 整瑲隃菣ꮃ㘨ⱒ刷⴩ⴶ笨隃菣ꊃ뢂菣ꮃ苣궃ꊂ苣膃菣嶫苣龃菣綎菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤㎋꺁럥讨ꢁ郥颧臣鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〳‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸱㈵⠠䠹‬⥳‬⸲㤲㈭㐮′ㄨⱈ洠Ⱙ㌠〮ⴶ⸳㌶⠠䠵‬⥭‬⸳㠹㐭㈮‰㐨ⱈ洠Ⱙ㜠〮‷ㄨⱈ搠‬⁊‽⸷‹穈Ⱙ㜠㈮‰ㄨⱈ搠Ɽ䨠㴠㤠㠮‬⸱‹穈Ⱙ㜠㌮ⴳ⸷㌴⠠䠱‬⥭‬⸸〵⠠䠱‬牢⥳ਮ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ⥂丠笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫㈭ꪂ苣붂㈭⠭菣궃菣뢂菣ⶳⴱ苣ꮃꊂ苣袃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ戼㹲 琠牥⵴菣膃菣₫㘨ⱒ刷⴩ⴶ笨隃菣ꊃ뢂菣ꮃ苣궃ꊂ苣膃菣嶫苣龃菣綎菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂���벃菣₈ㄨ㘷洠⥧胣钃菣ꪃ苣뎃⠠⸰㠰‵䱭 迥뎁苣ꪃ苣ꂃꢃ菣뢂菣₉ㄨ⸱″杭 臣咮䙈⠠⸳‴䱭 뫦늶臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣₠㈨㈸洠⥧銂諥袁胣㚁莄臣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧ꮁ鋨馕냦銂諥袁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁臣芀諦몇뛦銂鋨馕냦膀ꏩ貒ꏩꦡ냦ꞁ듦蒵뻥膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣뚺ꫥ銂룦Ꞝ闧뮎臣龁胣议룦銂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃⠠菣궂苣뎃ꊅ藩ꢂ菣ꮃ 臣뺲ꏨ鞁臣芀뻥覂苣龁껦ꎸ臣龮雦设㠳臣ꖷ꣧䖋臣貐꟦꺁鏦鲽苣財臣馨ꇩ隌郥ꦉㄨ⸱‷杭 苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㌾㐸㐮ਮ䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋〷戼㹲上笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫菣뾂戼㹲뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 琠牥⵴菣膃菣₫㘨ⱒ刷⴩ⴶꊂ菣躃菣膃菣⦫㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㐭ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣銂铧蒁臣膀껥붖뻤㢋臣貐꟦ꮁ臣ꚁ꣦財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ卍⠠卅⭉㨩嬠⭍嵈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㌳⸷⸳㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设㜳㰱牢ਾⵎ孻㘨ⱓ刷⴩ⴷ㐨꾂菣궃㌭閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫ㄭ㐬ꪂ苣떂苣醃菣ⶳⴶ苣ꮃꆃ菣ꮃ⵽ⰱⴱ苣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣₉ꦡ藩ꦡ㰊䥄㹖胣醼볯隼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设㜳ꢁ郥颧臣鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䴊⁓䔨䥓⤫›䵛䠫㱝畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㌾㌷〮ਮ䐼噉邀볯鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤㎋㈷戼㹲ㄊ笭⡛匶㜬⥒㜭⠭ⴴ苣궃菣ⶭⴳ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⴩ⰱⴴ苣궂苣벂菣뎃㘭ꒂ菣嶫菣膃菣綫菣袃菣銃菣궃菣ꪃ菣뢂菣ⶳ⠲䠱⴩苣뎃ㄠꇥ뢅ꇥ઩䐼噉邀볯鎼볯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