(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）アドバンスド・グリケーション・エンドプロダクツ（AGEs：Advanced glycation end-products）分解剤とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
0005926931.tif 000041
[式中、Aはジ若しくはトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換若しくは置換基を有する芳香族基及び／又は無置換若しくは置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Bは、Aとの結合部位が酸素原子又は窒素原子である、水素原子若しくは炭素原子が酸素原子又は窒素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の環状若しくは非環状の脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、又は水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の酸素原子又は窒素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化２】
0005926931.tif 000042
[式中、Aはジ又はトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換若しくは置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Bは、Aとの結合部位が酸素原子又は窒素原子である、水素原子若しくは炭素原子が酸素原子又は窒素原子により置換されてい
てもよい炭素数３〜８の環状若しくは非環状の脂肪族若しくは芳香族炭化水素基、又は水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の酸素原子又は窒素原子を含み形成される環も包含する。]
【請求項３】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化３】
0005926931.tif 000043
[式中、Aはジ又はトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Xは、窒素原子又はNH基を表し、R1は、
ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、若しくはモルホリノ基、又は水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素の環は、Ｒ1がＸを含み形成される環も包含する。]
【請求項４】
前記一般式（３）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）
メチル]ピペリジン（化合物１１）及び１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合
物１２）から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【化４】
0005926931.tif 000044
【化５】
0005926931.tif 000045
【化６】
0005926931.tif 000046
【化７】
0005926931.tif 000047
【請求項５】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化８】
0005926931.tif 000048
[式中、Ａはジ又はトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換又は置換基を有する
芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ2は、水素
原子若しくは炭素原子が酸素原子又は窒素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、又は水素原子を表す。]
【請求項６】
前記一般式（４）に表される化合物が、２−[[（ジフェニル）メチル]オキシ]エタノール（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノール（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）及び２−｛[（トリフェニ
ル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）から選ばれる１種又は２種以上であるこ
とを特徴とする、請求項５に記載の皮膚外用剤。
【化９】
0005926931.tif 000049
【化１０】
0005926931.tif 000050
【化１１】
0005926931.tif 000051
【化１２】
0005926931.tif 000052
【請求項７】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化１３】
0005926931.tif 000053
[式中、Ａはジ又はトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換又は置換基を有する
芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立に、水素原子若しくは炭素原子が酸素原子又は窒素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、又は水素原子を表す。]
【請求項８】
前記一般式（５）に表される化合物が、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノール（化合物５）及び２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノール（化合物６）から選ばれる１種又は２種であることを特徴とする、請求項７に記載の皮膚外用剤。
【化１４】
0005926931.tif 000054
【化１５】
0005926931.tif 000055
【請求項９】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化１６】
0005926931.tif 000056
[式中、Ａはジ又はトリ芳香族メチル基を表し、該芳香族基は無置換又は置換基を有する
芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる。Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ5
は、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル基、若しくはフリル基、又は水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ5がＸを含み形成される環も包含する。]
【請求項１０】
前記一般式（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾール（化合物１）及び１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾール（化合物２）から選ばれる１種又は２種であることを特徴とする、請求項９に記載の皮膚外用剤。
【化１７】
0005926931.tif 000057
【化１８】
0005926931.tif 000058
【請求項１１】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１０の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１２】
前記AGEs分解剤が、下記の植物より得られる抽出物よりなることを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
（植物）モクセイ科オリーブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、マメ科ゲンゲ属
【請求項１３】
前記のモクセイ科オリーブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、及びマメ科ゲンゲ属に属する植物が、それぞれモクセイ科オリーブ属オリーブ、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタ、バラ科ポテンチラ属トルメンチラ、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバエ、バラ科キジムシロ属カワラサイコ、マメ科アスパラトゥス属ルイボス、バラ科シモツケソウ属シモツケソウ、キク科ヨモギ属ヨモギ、及びマメ科ゲンゲ属レンゲソウであることを特徴とする、請求項１２に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
前記AGEs分解剤を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
前記のAGEs分解剤が、皮膚の角層中に存在するAGEsの分解作用を有することを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１６】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１７】
美白用であることを特徴とする、請求項１〜１６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）アドバンスド・グリケ−ション・エンドプロダクツ（AGEs：Advanced glycation end-products）分解剤とを含有する皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
0005926931.tif 000002
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【背景技術】
【０００３】
しみ、くすみ、シワ等の皮膚症状は、遺伝的な要因に加え、温度変化、紫外線又は化学物質暴露などの長年に渡る刺激の蓄積により、加齢と共に顕在化する皮膚老化症状である。この様な皮膚老化症状は、他人が認識しやすく、見た目の印象に大きく影響を与えるため、肌の美観を美しく保つことに関心の高い人々にとっては大きな悩みとなり得る。かかる皮膚症状の内、しみ、くすみ、そばかす、日焼け後の色素沈着などは、皮膚の色素細胞（メラノサイト）が活性化されメラニン産生が亢進されることにより生じることが知られている。特に、紫外線暴露が過度であった場合には、メラノサイトにおけるメラニン産生は過剰及び慢性的な亢進状態となり、角化細胞（ケラチノサイト）へのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象を引き起こし、ケラチノサイトの細胞機能を不活性化させ、治り難いしみ、くすみ、重層剥離等の肌症状の悪化を伴う色素沈着を生じさせる。この様な過剰又は慢性的なメラニン産生亢進による色素沈着症状を予防又は改善するために、多様な美白剤の研究開発が盛んに行われている。これまでの美白剤に関する研究により、アスコルビン酸、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル類等の美白剤が開発され、該美白剤を配合した化粧料等も広く使用されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。また、美白剤の研究開発に加え、色素沈着のメカニズムに関する詳細な研究も進められ、かかる研究成果を基に、新たな作用機序を有する美白剤、例えば、メラニン産生抑制剤（例えば、特許文献１を参照）、チロシナ−ゼ酵素阻害剤（例えば、特許文献２を参照）、チロシナ−ゼ酵素遺伝子発現抑制剤、α−MSH阻害剤（例えば、特許文献３を参照）、抗酸化剤（例えば、特許文献４を参照）等が見出されてきた。
【０００４】
また、美白素材の探索研究（例えば、特許文献５を参照）に加え、既存の美白剤を併用すること（例えば、特許文献６を参照）、更には、製剤中の処方成分を改良した貯留性又は透過性の高い皮膚外用剤（例えば、特許文献７を参照）を開発することにより、美白効果を高めようとする研究もなされている。しかしながら、かかる研究においても、一定の美白効果が認められるものの、その効果は、必ずしも満足出来るものとはなっていない。また、この様な美白成分を含有する皮膚外用剤には、安定性又は安全性に課題を有するものも存在した。さらに、従来の美白剤を適用した場合には十分な予防又は改善が困難であると考えられえる、ケラチノサイトの機能低下に起因する治り難いしみ又はくすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着症状なども存在し、この様な色素沈着異常を改善させる手段の開発が望まれていた。さらに、前述の様な状況に加え、これまでの広範囲にわたる美白剤の探索研究により、天然物又は合成化合物等の素材資源もかなり調査研究され、新規美白成分の創出が困難な状況になってきている。このため、従来の美白剤が有する美白作用を効果的に発揮させ美白作用を向上させる技術が注目され、その様な技術開発が、より一層望まれている。
【０００５】
しみ、くすみ等の肌症状が生じる作用機序としては、メラニン産生亢進のほか、終末糖化産物（AGEs：Advanced Glycation End-products）に注目が注がれている。１９１２年にL．C．Mallardにより発見された、アミノ酸及び還元糖の非酵素的な縮合反応により生じるAGEsには、その特性により数十種類の化合物（例えば、クロスリン、ピロピリジン、ペントシジン、ピラリン、カルボキシメチルリジンなど）が存在し、様々な性質を示すことが知られている。また、AGEsは、しみ、くすみなどの肌症状のほか、糖尿病性血管合併症、動脈硬化、アルツハイマ−病などの疾患との関係性が報告されている（例えば、非特許文献３を参照）。また、表皮（例えば、特許文献８を参照）及び真皮（例えば、特許文献９を参照）におけるAGEsの存在、更には、真皮AGEsの産生を抑制することよりくすみ等の肌症状を予防又は改善（例えば、特許文献１０を参照）出来ることが明らかにされているが、その効果は、必ずしも満足のいくものではなかった。一方、角層におけるAGEsの存在、並びに、角層AGEsの働きに関しては、ほとんど明らかにされていなかった。このため、角層AGEsの存在量を低下させる作用を有する成分を研究することにより、従来の知られていた真皮AGEsの分解作用を有する成分とは異なる作用機序によるしみ、くすみなどの色素沈着異常に対する予防又は改善作用を有する美白剤の創出が期待される。
【０００６】
一方、立体的に嵩高い芳香族基又は複素芳香族基（特に、ジフェニルメチル基またはトリフェニルメチル基）は、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として広く知られている（例えば、非特許文献４及び非特許文献５を参照）。これらの保護基を利用した有機化学反応及び合成中間化合物（例えば、非特許文献６及び非特許文献７を参照）は、実験室から工業生産までの幅広いスケ−ルにおける有機合成に応用されている。また、その化学構造中に、立体的に嵩高い置換基を有する化合物は、抗腫瘍活性（例えば、非特許文献６を参照）、抗真菌作用（例えば、特許文献１１を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献７を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献８を参照）、カルシウム拮抗作用（例えば、非特許文献９を参照）、メラニン産生抑制作用（例えば、特許文献１２を参照）等の生物活性を示すことが報告されている。しかしながら、本発明の前記一般式（１）に表される化合物を、AGEs分解作用を有する成分と共に皮膚外用剤に含有させることにより、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果が増強されることは発明者の知る限り知られていなかった。さらに、本発明の前記一般式（１）に表される化合物とAGEs分解剤を共に含有する本発明の皮膚外用剤が、これまで十分な予防又は改善効果が得られなかった治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴った色素沈着異常に対し、優れた予防又は改善作用が存することも発明者の知る限り知られていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００８−２０８０７３号公報
【特許文献２】特開２００９−１９６８９５号公報
【特許文献３】特開２００１−２２０３４７号公報
【特許文献４】特開２０１０−０３７２９９号公報
【特許文献５】特開２００９−２６３２５８号公報
【特許文献６】特開２００４−３５２６３０号公報
【特許文献７】特開２００７−３３２１１５号公報
【特許文献８】再表２００６−１３２０３３号公報
【特許文献９】特開２００９−００８４６０号公報
【特許文献１０】特開２００３−２６１４３２号公報
【特許文献１１】特開平０９−２５５６３４号公報
【特許文献１２】ＷＯ２０１０−０７４０５２号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６
【非特許文献３】山岸昌一  編集、AGEs研究の最前線  糖化蛋白質関連疾患研究の現状（メディカルレビュ−社、Ｐ２３１、（２００４）
【非特許文献４】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis、A Wiley-Interscience Publication.：  １９８１、 Ｐ１７３−１７６ and Ｐ２７３−２７４
【非特許文献５】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験：  丸善株式会社、昭和６０年、  Ｐ３８
【非特許文献６】Naohisa Ogo et. Al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献７】Sasse A., et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献８】Dutta AK. et. al.、Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献９】Shanklin JR Jr., et al.、 J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、この様な状況に為されたものであり、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
この様な状況に鑑みて、本発明者等は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用を有する皮膚外用剤を求め、鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤を共に含有する皮膚外用剤が、かかる作用に優れることを見出し、本発明を完成されるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）下記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）アドバンスド・グリケ−ション・エンドプロダクツ（AGEs：Advanced glycation end-products）分解剤とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１１】
【化１】
0005926931.tif 000003
（１）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１２】
【化２】
0005926931.tif 000004
（２）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。]
【００１３】
＜３＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１４】
【化３】
0005926931.tif 000005
（３）
[式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素の環は、Ｒ１がＸを含み形成される環も包含する。]
【００１５】
＜４＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１６】
【化４】
0005926931.tif 000006
（４）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００１７】
＜５＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００１８】
【化５】
0005926931.tif 000007
（５）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。]
【００１９】
＜６＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞又は＜２＞に記載の皮膚外用剤。
【００２０】
【化６】
0005926931.tif 000008
（６）
[式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がＸを含み形成される環も包含する。]
【００２１】
＜７＞  前記一般式（１）〜（６）に表される化合物が、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１種又は２種以上よりなることを特徴とする、＜１＞〜＜６＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２２】
【化７】
0005926931.tif 000009
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００２３】
【化８】
0005926931.tif 000010
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００２４】
【化９】
0005926931.tif 000011
２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）
【００２５】
【化１０】
0005926931.tif 000012
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００２６】
【化１１】
0005926931.tif 000013
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００２７】
【化１２】
0005926931.tif 000014
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００２８】
【化１３】
0005926931.tif 000015
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００２９】
【化１４】
0005926931.tif 000016
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００３０】
【化１５】
0005926931.tif 000017
１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）
【００３１】
【化１６】
0005926931.tif 000018
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００３２】
【化１７】
0005926931.tif 000019
１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）
【００３３】
【化１８】
0005926931.tif 000020
１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）
【００３４】
＜８＞  前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、皮膚外用剤全量に対し、０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜９＞  前記AGEs分解剤が、下記の植物より得られる抽出物よりなることを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
（植物）モクセイ科オリ−ブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、マメ科ゲンゲ属
＜１０＞  前記のモクセイ科オリ−ブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、マメ科ゲンゲ属に属する植物が、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブ、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタ、バラ科ポテンチラ属トルメンチラ、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバエ、バラ科キジムシロ属カワラサイコ、マメ科アスパラトゥス属ルイボス、バラ科シモツケソウ属シモツケソウ、キク科ヨモギ属ヨモギ、マメ科ゲンゲ属レンゲソウであることを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  前記AGEs分解剤を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  前記のAGEs分解剤が、皮膚の角層中に存在するAGEsの分解作用を有することを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１４＞  美白用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１５＞  前記の美白作用が、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１６＞  色素沈着に対する予防又は改善作用が、メラニン過剰輸送により生じる角化細胞の細胞不活性化が関与する色素沈着異常の予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に好適な皮膚外用剤、詳しくは、美白用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。また、かかる皮膚外用剤は、前記の色素沈着予防又は改善作用に加え、メラノサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により誘引されるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用を有する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物のヒト角層中AGEsの生成抑制作用を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおける過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により誘引されるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延等の現象に起因するケラチノサイトの細胞機能低下の結果生じる治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対する予防又は改善作用に優れる。一般に、紫外線暴露等による通常の日焼け等の色素沈着においては、メラノサイトのメラニン産生亢進は、一過性及び可逆性である。これに対し、紫外線暴露による刺激が過度であった場合には、メラノサイトのメラニン産生は、過剰及び／又は慢性的に亢進された状態となり、ケラチノサイトへのメラニンの過剰輸送、蓄積及び排出遅延などの現象が引き起こされる。この様な現象は、ケラチノサイトの細胞機能不活性化、タ−ンオ−バ−の遅延等のダメ−ジとして蓄積し、最終的に、治り難いしみ、くすみ、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常などの皮膚症状の悪化として認識されることとなる。また、前記のケラチノサイトの細胞機能が低下することにより肌荒れ症状を伴う色素沈着症状を呈し皮膚症状の悪化が生じている人においては、角層標本を作製した場合、有核細胞の出現率が平均に比べ高く、皮膚の重層剥離等の皮膚症状が観察される。本発明の皮膚外用剤は、通常の日焼けなどの色素沈着に対する予防又は改善効果に加え、特に、過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進状態が引き起こす色素沈着異常を伴う皮膚症状を呈する人を対象に使用することが好ましい。この様な人を対象とするため、角層標本の作製による有核細胞の出現率、皮膚の重層剥離等の皮膚症状の観察による症状を指標とし、投与する対象を設定することが好ましい。
【００３８】
以下に、本発明の皮膚外用剤の必須成分である、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、２）AGEs分解剤に付いて説明する。
【００３９】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤とを含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述するAGEs分解剤と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、治り難いしみ又はくすみ、重層剥離等の肌荒れを伴う色素沈着に対する予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、AGEs分解剤を共に含有することにより、美白作用を相加又は相乗的に向上させ、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延などにより生じる色素沈着異常、具体的には、重層剥離などの肌荒れ症状を伴う色素沈着異常に対し優れた予防又は改善作用を発揮する。本発明の皮膚外用剤には、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し配合することが出来る。
【００４０】
また、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。さらに、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物に関し、好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４１】
本発明の前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述するAGEs分解剤と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、色素沈着異常に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。かかる作用は、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、後述するAGEs分解剤との薬理学的な相加又は相乗的な増強作用、更には、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物及び／又はAGEs分解剤を共に含有させたことによる標的部位への集積性又は貯留性向上作用により、色素沈着に対する予防又は改善作用が向上する。また、前記一般式（１）〜（６）に表される化合物は、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。
【００４２】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれる複素原子を含んでもよいジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基及び／又は無置換又は置換基を有する複素芳香族基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾ−ル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、フルオロピリジル基、ジフルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、イミダゾ−ル基、メチルイミダゾ−ル基、エチルイミダゾ−ル基、プロピルイミダゾ−ル基、メトキシイミダゾ−ル基、エトキシイミダゾ−ル基、プロピルオキシイミダゾ−ル基、ヒドロキシイミダゾ−ル基、アミノイミダゾ−ル基、N−メチルアミノイミダゾ−ル基、N−エチルアミノイミダゾ−ル基、N−プロピルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジメチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジエチルアミノイミダゾ−ル基、N，N−ジプロピルアミノイミダゾ−ル基、フルオロイミダゾ−ル基、ジフルオロイミダゾ−ル基、トリフルオロメチルイミダゾ−ル基、クロロイミダゾ−ル基、ブロモイミダゾ−ル��等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。前記一般式（１）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記一般式（２）〜（６）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、１−[フェニル（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジ（ピリジル）メチル]イミダゾ−ル、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝イミダゾ−ル、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝イミダゾ−ル、１−（トリピリジルメチル）イミダゾ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−{[ジピリジル（フェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル、２−[トリ（ピリジルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−[ジ（ピリジルメチル）アミノ]エタノ−ル、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]アミノ}エタノ−ル、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]アミノ}エタノ−ル、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]アミノ｝エタノ−ル、２−{[フェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[ジ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、２−{[ジフェニル（ピリジル）メチル]オキシ}エチルアミン、２−{[ジ（ピリジル）フェニルメチル]オキシ}エチルアミン、２−｛[トリ（ピリジル）メチル]オキシ｝エチルアミン、１−[フェニル（ピリジル）メチル]ピロリジン、��−[ジ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[ジフェニル（ピリジル）]メチル｝ピロリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピロリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピロリジン、１−｛[フェニル（ピリジル）]メチル｝ピペリジン、１−[ジ（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ピリジル）メチル]ピペリジン、１−｛[（ジピリジル）フェニル]メチル｝ピペリジン、１−[トリ（ピリジル）メチル]ピペリジン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４３】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基に関し、好ましいものを具体例に挙げれば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、フルオロナフチル基、ジフルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。
前記Bは、Aとの結合部位が複素原子である、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい環状又は非環状の脂肪族又は芳香族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族又は芳香族環が、AとBとの結合部位の複素原子を含み形成される環も包含する。前記Ｂに関し具体例を挙げれば、水酸基、アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するモノ又はジアルキルアミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を有するモノ又はジ置換アミノ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するアルキルオキシ基、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数３〜８の芳香族炭化水素基を有するモノ又はジ置換アミノ基（但し、A及びBの結合部分の複素原子が炭素数３〜８の芳香族炭化水素基の環状構造中に存在する環状アミノ基を含む）。
前記一般式（２）に表される化合物の内、より好ましいものとしては、前記一般式（３）〜（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましい化合物を具体的に例示すれば、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４４】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Xは、窒素原子又はNH基を表し、R１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基、水素原子を表す。また、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がＸを含み形成される環も包含される。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群よりそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基の芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、窒素原子又はNH基を表す。
前記Ｒ１は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数３〜８の環状脂肪族炭化水素基（但し、前記環状脂肪族炭化水素基の環は、Ｒ１がＸを含み形成される環も包含する）、水素原子を表す。前記Ｒ１に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、N−シクロプロピル基、N−シクロブチル基、N−シクロペンチル基、N−シクロヘキシル基、N−シクロヘプチル基、N−シクロオクチル基等が好適に例示出来る。また、環状脂肪族炭化水素基の環が、Ｒ１がＸを含み形成された環構造を有する置換基（前記Ｘ部分を含む）としては、ピロリジノ基、メチルピロリジノ基、エチルピロリジノ基、プロピルピロリジノ基、メトキシピロリジノ基、エトキシピロリジノ基、プロピルオキシピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、アミノピロリジノ基、N−メチルピロリジノ基、N−エチルピロリジノ基、N−プロピルピロリジノ基、N，N−ジメチルピロリジノ基、N，N−ジエチルピロリジノ基、N，N−ジプロピルピロリジノ基、フルオロピロリジノ基、ジフルオロピロリジノ基、トリフルオロメチルピロリジノ基、クロロピロリジノ基、ピペリジノ基、メチルピペリジノ基、エチルピペリジノ基、プロピルピペリジノ基、メトキシピペリジノ基、エトキシピペリジノ基、プロピルオキシピペリジノ基、ヒドロキシピペリジノ基、アミノピペリジノ基、N−メチルピペリジノ基、N−エチルピペリジノ基、N−プロピルピペリジノ基、N，N−ジメチルピペリジノ基、N，N−ジエチルピペリジノ基、N，N−ジプロピルピペリジノ基、フルオロピペリジノ基、ジフルオロピペリジノ基、トリフルオロメチルピペリジノ基、クロロピペリジノ基、ピペラジノ基、メチルピペラジノ基、エチルピペラジノ基、プロピルピペラジノ基、メトキシピペラジノ基、エトキシピペラジノ基、プロピルオキシピペラジノ基、ヒドロキシピペラジノ基、アミノピペラジノ基、N−メチルピペラジノ基、N−エチルピペラジノ基、N−プロピルピペラジノ基、N，N−ジメチルピペラジノ基、N，N−ジエチルピペラジノ基、N，N−ジプロピルピペラジノ基、フルオロピペラジノ基、ジフルオロピペラジノ基、トリフルオロメチルピペラジノ基、クロロピペラジノ基、モルホリノ基、メチルモルホリノ基、エチルモルホリノ基、プロピルモルホリノ基、メトキシモルホリノ基、エトキシモルホリノ基、プロピルオキシモルホリノ基、ヒドロキシモルホリノ基、アミノモルホリノ基、N−メチルモルホリノ基、N−エチルモルホリノ基、N−プロピルモルホリノ基、N，N−ジメチルモルホリノ基、N，N−ジエチルモルホリノ基、N，N−ジプロピルモルホリノ基、フルオロモルホリノ基、ジフルオロモルホリノ基、トリフルオロメチルモルホリノ基、クロロモルホリノ基、スクシンイミド基等が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ヒドロキシピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来、より好ましくは、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、N−（ジフェニルメチル）スクシンイミド、N−[（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−（トリフェニルメチル）スクシンイミド、N−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エチルフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（メトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（エトキシフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、N−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]スクシンイミド、N−[トリス（フルオロフェニル）メチル]スクシンイミド、１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（トリフェニルメチル）ピロリジン（化合物１０）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピロリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピロリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピロリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピロリジン、１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]ピぺリジン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]ピぺリジン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]ピペリジン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]ピペリジン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]ピペリジン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]ピペリジン、１−（ジフェニルメチル）モルホリン、１−[（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[（クロロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（クロロフェニル）メチル]モルホリン、１−（トリフェニルメチル）モルホリン、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]モルホリン、１−[（アミノフェニル）ジフェニルメチル]モルホリン、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]モルホリン、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]モルホリン、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]モルホリン、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]モルホリン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましいものとしては、１−[（ジフェニル）メチル]ピロリジン（化合物９）、１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）、１−[（ジフェニル）メチル]ピペリジン（化合物１１）、１−[（トリフェニル）メ
チル]ピペリジン（化合物１２）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４５】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、酸素原子を表し、Ｒ２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素、水素原子を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Xは、酸素原子を表す。前記Ｒ２は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子により置換されていてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素を表し、具体例を挙げれば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシヘプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、ジフェニルメタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物３）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、トリフェニルメタノ−ル、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物４）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンタノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキサノ−ル、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクタノ−ル、１−[（ジフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物７）、３−[（ジフェニルメチル）オキシ]プロピルアミンアミン、４−[（ジフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（ジフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（ジフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（ジフェニルメ��ル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（ジフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、１−[（トリフェニルメチル）オキシ]メチルアミン、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物８）、３−[（トリフェニルメチル）オキシ]プロピルアミン、４−[（トリフェニルメチル）オキシ]ブチルアミン、５−[（トリフェニルメチル）オキシ]ペンチルアミン、６−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘキシルアミン、７−[（トリフェニルメチル）オキシ]ヘプチルアミン、８−[（トリフェニルメチル）オキシ]オクチルアミン、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−｛[（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エチルフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エチルフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（エトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（エトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[（アミノフェニル）ジフェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（アミノフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−｛[ジフェニル（フルオロフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（フルオロフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エチルアミン、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−{[（ジフェニル）メチル]オキシ}エタノ−ル（化合物３）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）、２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）、２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４６】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子を表し、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていてもよい炭素数１〜８の脂肪族炭化水素を表す。前記Aにおける無置換又は置換基を有するアリ−ル基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族基における芳香族基は、前記一般式（２）に表される化合物におけるAに記載の置換基と同様の置換基を表し、好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｘは、窒素原子を表す。前記Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立に水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されてもよい炭素数１〜８、より好ましくは、炭素数１〜４の脂肪族炭化水素基を表し、Ｒ３及びＲ４に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ヒドロキシヘプチル基、ヒドロキシオクチル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、メトキシブチル基、メトキシペンチル基、メトキシヘキシル基、メトキシヘプチル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシへプチル基、ジヒドロキシオクチル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、アミノヘプチル基、アミノオクチル基等が好適に例示出来、よりこ好ましくは、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、メトキシエチル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物５）、３−[（ジフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（ジフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（ジフェニルメチル）アミノ]ペンタノ−ル、６−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、７−[（ジフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（ジフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（フルオロフェニル）フェニ���メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物６）、３−[（トリフェニルメチル）アミノ]プロパノ−ル、４−[（トリフェニルメチル）アミノ]ブタノ−ル、５−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘキサノ−ル、６−[（トリフェニルメチル）アミノ]ヘプタノ−ル、８−[（トリフェニルメチル）アミノ]オクタノ−ル、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）、２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４７】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ａは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、Ｘは、窒素原子又はNH基を表し、Ｒ５は、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基、水素原子を表す。また、前記芳香族基の環は、Ｒ５がＸを含み形成される環も包含する。前記Aは、無置換又は置換基を有する芳香族基よりなる群からそれぞれ独立に選ばれるジ又はトリ芳香族メチル基を表し、前記一般式（２）に表される化合物における置換基Aと同様の置換基を表し、フェニル基、ナフチル基、メチルフェニル基（トルイル基）、メトキシフェニル、ビフェニル基等が好適に例示出来る。Ｘは、窒素原子又はNH基を表す。前記Ｒ５は、水素原子、水素原子又は炭素原子が複素原子で置換されていてもよい炭素数５〜８の芳香族基を表し、前記の芳香族基の環は、Ｒ５がＸを含み形成される環も包含する。かかる芳香族炭化水素基に関し具体例を挙げれば、フェニル基、イミダゾ−ル基、フリル基、チエニル基等が好適に例示出来、さらに、Ｘが環内に存在する基としては、ピリジル基、イミダゾ−ル基等が好適に例示出来、より好ましくは、イミダゾ−ル基が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物に関し具体例を挙げれば、１−（ジフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−（トリフェニルメチル）イミダゾ−ル（化合物２）、１−[ジフェニル（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エチルフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（メトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（エトキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[（アミノフ���ニル）ジフェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（アミノフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル、１−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチル]イミダゾ−ル、１−[トリス（フルオロフェニル）メチル]イミダゾ−ル及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）、１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００４８】
前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販の相当する試薬を出発原料とし、下記に示す方法に従い又は参考に合成することが出来る。さらに、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、下記に記載されていない化合物の合成方法に関しては、本出願人により出願されたWO2010/074052に記載の合成方法に従い製造することが出来る。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露などによる色素沈着に対する予防又は改善効果、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を発揮させるために使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００４９】
本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、後述するAGEs分解剤と共に皮膚外用剤に含有させ、美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果に対する予防又は改善作用、更には、メラニンの過剰蓄積及び排出遅延などにより生じるケラチノサイトの細胞機能低下が関与する色素沈着異常、具体的には、治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を奏するためには、皮膚外用剤全量に対し、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、少なすぎると前記効果が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められ、徒に系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００５０】
＜製造例１：  化合物１及び化合物２の製造方法＞
化合物１及び化合物２は、特開昭５３−１６８７９号公報に記載された方法に従い合成した。尚、化合物２は、和光純薬工業株式会社より試薬として購入することも出来る。
【００５１】
【化７】
0005926931.tif 000021
１−[（ジフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物１）
【００５２】
【化８】
0005926931.tif 000022
１−[（トリフェニル）メチル]イミダゾ−ル（化合物２）
【００５３】
＜製造例２：  化合物３及び化合物４の製造方法＞
エチレングリコ−ル（３．１０g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）及びトリフェニルクロロメタン（１．３９g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（６mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、４５℃に加温し、２時間撹拌した。反応液に水（５０mL）を注ぎ、トルエン（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬工業株式会社）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）にて精製し、化合物４（収量０．３７g、収率２４％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物３を得ることが出来る。
【００５４】
＜化合物４の物理恒数＞
mp．１０３−１０６℃
1H-HMR（CDCl3）：δ３．２６（ｔ、Ｊ＝４．５Hz、２H）、３．７５（t、J＝４．５Hz、２H）、７．２３−７．５４（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３３７、１４４８、１０９３、１０６１．
【００５５】
【化９】
0005926931.tif 000023
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物３）
【００５６】
【化１０】
0005926931.tif 000024
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エタノ−ル（化合物４）
【００５７】
＜製造例３：  化合物５及び化合物６の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及びアミノエタノ−ル（２．００g、３２．７mmol）をアセトニトリル（５mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水（１００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノ−ル（和光純薬工業株式会社）及び水混合溶媒系にて再結晶することにより化合物６（収量０．４３g、収率３９％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物５を得ることが出来る。
【００５８】
＜化合物６の物理恒数＞
mp．９４−９７℃
1H-NMR（d６−DMSO）：δ２．０７（ｔ、J＝６．０Hz、２H）、３．５１（t、J＝６．０Hz、２H）、７．１５−７．４２（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３２４４、１４８８、１４４２、１０２５．
【００５９】
【化１１】
0005926931.tif 000025
２−｛[（ジフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物５）
【００６０】
【化１２】
0005926931.tif 000026
２−｛[（トリフェニル）メチル]アミノ｝エタノ−ル（化合物６）
【００６１】
＜製造例４：  化合物７及び化合物８の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及び塩酸エタノ−ルアミン（１．００g、１０．３mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（４mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液に水（２００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエ−テル（和光純薬工業株式会社）に縣濁し、３（N）塩酸（和光純薬工業株式会社）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、化合物８（収量０．３１g、収率２８％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物７を得ることが出来る。
【００６２】
＜化合物８の物理恒数＞
mp．８７−８９℃．
1H−NMR（CDCl3）：δ２．８８（t、J＝５．１Hz、２H）、３．１４（t、Ｊ＝５．１Hz、２H）、７．２４−７．５１（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３７８、１５９４、１４４８、１０５４．
【００６３】
【化１３】
0005926931.tif 000027
２−｛[（ジフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物７）
【００６４】
【化１４】
0005926931.tif 000028
２−｛[（トリフェニル）メチル]オキシ｝エチルアミン（化合物８）
【００６５】
＜製造例５：  化合物９の製造方法＞
クロロジフェニルメタン（０．５０g、２．４７mmol）（和光純薬工業株式会社）、ピロリジン（０．５３g、７．４５mmol）（東京化成工業株式会社）及びヨウ化カリウム（０．１０g、０．６０mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（２０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、２時間還流した。室温まで放却した後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒、クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９９：１）付し、化合物９（収量０．３６ｇ、収率６１％）を得た。
【００６６】
＜化合物９の物理恒数＞
mp．  ６９−７２℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．７３−１．７９（m、４H）、２．４０−２．４４（m、４H）、４．１５（s、１H）、７．１２−７．４７（m、１０H）．
IR(cm-1)：２７９３、１４５２、７０３．
【００６７】
【化１５】
0005926931.tif 000029
１−（ジフェニルメチル）ピロリジン（化合物９）
【００６８】
＜製造例６：  化合物１０の製造方法＞
ピロリジン（０．２６g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（１．０２g、３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（０．５１g, ３．６６mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒ｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）：酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）に付し、化合物１０（収量０．４５g、収率８０％）を得た。
【００６９】
＜化合物１０の物理恒数＞
mp．１２７−１２９℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ１．５３−１．６５（m、４H）、２．００−２．３０（m、４H）、７．１１−７．２８（m、５H）、７．４８−７．５２（m、１０H）．
IR(cm-1)：２９６１、２８１９、１４８６、１４４８、７１１．
【００７０】
【化１６】
0005926931.tif 000030
１−[（トリフェニル）メチル]ピロリジン（化合物１０）
【００７１】
＜製造例７：  化合物１１及び化合物１２の製造方法＞
ピペリジン（１．５０g、１７．６mmol）（和光純薬工業株式会社）、トリフェニルクロロメタン（５．４０g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）及び炭酸カリウム（２．６８g、１９．４mmol）（和光純薬工業株式会社）をアセトニトリル（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に加え、５時間還流した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液を加え、酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗精製物をクロロホルム（和光純薬工業株式会社）及びｎ−ヘキサン（和光純薬工業株式会社）の混合溶媒を用いて再結晶し、化合物１２（収量１．８０g、収率３１％）を得た。また、トリフェニルクロロメタンの代わりにジフェニルクロロメタンを使用し同様の操作を行うことにより、化合物１１を得ることが出来る。
【００７２】
＜化合物１２の物理恒数＞
mp．１５６−１５８℃
1H−NMR（CDCｌ3）：δ０．７０−３．５０（m、１０H）、７．１４−７．８０（m、１５H）．
IR（cm-1）：２９２３、１４８５、１４４８、７０８．
【００７３】
【化１７】
0005926931.tif 000031
１−（ジフェニルメチル）ピペリジン（化合物１１）
【００７４】
【化１３】
0005926931.tif 000032
１−（トリフェニルメチル）ピペリジン（化合物１８）
【００７５】
＜本発明のAGEs分解剤＞
メイラ−ド反応は、アミノ酸と還元糖が加熱により褐色の色素を生成する反応である。糖化反応は、還元糖のカルボニル基及びアミノ酸のアミノ基がシッフ塩基を形成した後、エナミノ−ルを経由し、アマドリ転位により安定なアマドリ化合物を生成する初期段階と、それ以降の、脱水、加水分解、炭素間の開裂により、α−ジカルボニル化合物を生成し、その後、α−ジカルボニル化合物、シッフ塩基、アマドリ化合物の分解、脂質過酸化反応由来のアルデヒド、糖の自動酸化及び分解などにより糖化最終産物（AGEs）が生成する後期段階に分類することが出来る。AGEsは、前記の糖化反応の結果生じる生成物の総称であり、単一の化合物を意味するものではない。また、糖化反応は、最終生成物のAGEs生成に至る過程において、生体内蛋白質と分子内又は分子間の無秩序な架橋構造を形成することにより、物理的又は生理的な変化を引き起こし、皮膚の色調のくすみ、弾力性、肌の肌理等の美肌、美白的な要因に深く関与することが知られている。このため、AGEs分解作用、取り分け、真皮AGEs分解作用を有する成分には、糖化反応を抑制することにより、くすみなどの色素沈着が関与する皮膚症状を予防又は改善する作用が期待出来る。しかしながら、真皮AGEsに働きかけるAGEs分解剤を用いたとしても、美白作用、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善効果、取り分け、過剰及び／又は慢性的なメラニン産生亢進により生じるケラチノサイトの細胞機能低下に起因する治り難いしみ、くすみ、更には、重層剥離などの肌荒れ症状を呈する色素沈着異常に対する予防又は改善効果は十分とは言い難いものであった。本発明のAGEs分解剤は、AGEs分解作用を有する成分であれば特段の限定なく適用出来るが、より好ましくは、表皮AGEs分解作用、さらに好ましくは、角層AGEs分解作用を有する成分が好適に例示出来る。かかるAGEs分解作用を有する成分は、前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた美白作用、取り分け、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、メラノサイトにおけるメラニン過剰産生及び／又は慢性的なメラニン産生亢進によるケラチノサイトへのメラニン過剰輸送、蓄積及び排出遅延など現象が関与する色素沈着異常に対する予防又は改善作用を発揮する。また、本発明のAGEs分解剤は、後記AGEs分解剤の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００７６】
本発明の皮膚外用剤の必須成分であるAGEs分解剤としては、AGEs量を減少させる作用を有する成分であれば、特段の限定なく適用することが出来るが、好ましいものとしては、表皮AGEs量を減少させる成分、さらに好ましくは、角層に存在するAGEs量を減少させる作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のAGEs分解剤には、生成されたAGEsを分解する作用を有する成分に加え、糖化反応により産生されるAGEs産生を抑制する作用を有する成分も包含される。また、本発明のAGEs分解剤としては、例えば、特開２００７−１６１６６２号公報に記載されたAGEs分解作用評価（α−ジケトンのC-C結合切断作用の測定、グルコ−ス−牛血清アルブミンAGEs分解作用の測定）においてAGEs分解作用を示す成分が好適に例示出来る。本発明のAGEs分解剤としては、前記AEGs分解作用評価のα−ジケトンのC-C結合切断作用の測定評価において、１−フェニル−１，２−プロパンジオンの量より算出される安息香酸の理論量に対し、実際に生成する安息香酸の量が、２０％以上である物質、又は、グルコ−ス−牛血清アルブミンAGEs分解能の測定評価において、AGEs分解率が１５％以上である物質を意味する。本発明者によれば、かかる評価系においてAGEs分解作用を有する成分としては、モクセイ科オリ−ブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、マメ科ゲンゲ属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、さらに好ましくは、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブ、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタ、バラ科ポテンチラ属トルメンチラ、バラ科キジムシロ属カワラサイコ、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイ、マメ科アスパラトゥス属ルイボス、バラ科シモツケソウ属シモツケソウ、キク科ヨモギ属ヨモギ、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。また、前記AGEs分解作用を有する成分の内、さらに好ましいものとしては、角層AGEs分解作用を有するAGEs分解剤が好適に例示出来る。本発明のAGEs分解剤の内、特に、角層AGEs分解作用を有する成分としては、ヒト角層中のAGEsの分解を促進する作用を有する成分、又は、ヒト角層中のAGEsの産生を抑制する作用を有する成分が好適に例示出来る。本発明のAGEs分解剤の内、角層AGEs分解剤が有する角層AGEs分解作用として好ましいものを具体的に挙げれば、例えば、後述する試験例３に記載の「ヒト角層中におけるAGEs産生抑制評価」において、角層AGEs産生抑制作用を示す成分が好適に例示出来る。本試験系において角層AGEs分解作用を有する成分とは、パネラ−より採取された角層標本に、抗AGEs抗体を反応させ、該反応部位を検知し、AGEs分解剤との共存下では、非共存下よりも明らかに反応部位が少なかった場合に、角層中に存在するAGEsの産生抑制作用を有する成分（AGEs分解剤）と言うことが出来る。また、その他の角層AGEs分解剤としては、ヒト角層中におけるAGEs生成抑制評価において、角層標本をグルコ−ス溶液に浸漬させて３７℃で放置してAGEsを生成させた場合、前記AGEs分解剤との共存下では、非共存下よりも明らかに反応部位が少なかった場合に、角層中におけるAGEsの生成を抑制する作用を有する成分（AGEs分解剤）が好適に例示出来る。本願発明者等によれば、角層��のAGEs分解作用を有する成分、又は、ヒト角層におけるAGEs産生抑制作用を有する成分としては、マメ科ゲンゲ属に属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。
【００７７】
本発明のAGEs分解剤は、単純な化学物質、又は、動物又は植物より得られる抽出物を意味し、本発明の皮膚外用剤に、かかる成分を唯１種のみ含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、本発明における植物抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。かかるAGEs分解剤としては、本発明者等の検討によれば、モクセイ科オリ−ブ属、ユキノシタ科ユキノシタ属、バラ科ポテンチラ属、バラ科キジムシロ属、マメ科アスパラトゥス属、バラ科シモツケソウ属、キク科ヨモギ属、マメ科ゲンゲ属する植物より得られる植物抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブ、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタ、バラ科ポテンチラ属トルメンチラ、バラ科キジムシロ属カワラサイコ、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイ、マメ科アスパラトゥス属ルイボス、バラ科シモツケソウ属シモツケソウ、キク科ヨモギ属ヨモギ、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物、さらに好ましくは、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物が好適に例示出来る。マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物は、AGEs分解作用、取り分け、角層中AGEsの分解作用に優れる。
【００７８】
前記のAGEs分解作用を有する植物抽出物の内、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブは、北アフリカ原産の常緑高木であり、果実は、オリ−ブオイルやピクルスとして使用されている。日本においては、香川県の小豆島などで栽培されている。ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタは、中国・日本を原産地とする常緑多年草であり、民間薬として使用されている。また、日本においては、北海道から九州に渡る幅広い地域にて栽培されている。バラ科ポテンチラ属トルメンチラは、ヨ−ロッパに分布する多年草であり、肌を引きしめる効果や抗菌作用がある。バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイは、中国を原産地とする砂礫地、草地に生育する多年草の高山植物であり、日本においては、本州中部以北、北海道、千島列島等に成育する。バラ科キジムシロ属カワラサイコは、日本においては、本州、四国、九州の日当たりのよい河原、砂地などに生育する多年草である。全草を翻白草、根を紅柴胡と称し、解熱通経薬として使用する。マメ科アスパラトゥス属ルイボスは、南アフリカ共和国の西ケ−プ州の北に広がるセダルバ−グ山脈一帯のみに自生する針葉樹様の葉を持つ植物であり、葉を乾燥し健康茶に用いる。バラ科シモツケソウ属シモツケソウは、日本、中国原産の多年草の小低木であり、日本においては、関東以西の本州、四国、九州に自生している。キク科ヨモギ属ヨモギは、欧州、北アフリカ原産の耐寒性多年草であり、日本においては、草もち、お灸のもぐさなど古くから利用されてきた。日本においては、本州から九州、沖縄に渡る広い範囲に自生する。マメ科ゲンゲ属レンゲソウは、中国原産の二年草で、利尿、解熱作用があることが知られている。また、日本全土において、栽培されている。
【００７９】
かかる植物の抽出物を作製するためには、植物自体を裁断、破粉、粉砕等し溶媒にて抽出することも出来るが、好ましくは、植物体の全部乃至は一部或いはその加工物を溶媒で抽出することが好ましい。なお、前記の植物抽出物を得るためには、植物体の全部又は一部であれば特段の限定なく使用出来、例えば、果実、果皮、樹皮、幹、枝、葉、花、根、種子等が挙げられる。これらは単独の部位を用いてもよいし、２部位以上を用いてもよい。
【００８０】
また、前記植物抽出物を製造する際に用いる抽出溶媒としては、極性溶媒が好ましく、水、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、１，３−ブタンジオ−ル、ポリプロピレングリコ−ルなどの多価アルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。
【００８１】
本発明のAGEs分解剤は、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０５質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、AGEs分解剤の含有量が少なすぎると、本発明の皮膚外用剤が有する美白効果が低下する傾向が認められ、多すぎても、効果が頭打ちになる傾向が認められるため、この系の自由度を損なう場合が存するためである。
【００８２】
本発明における前記の植物抽出物より得られるAGEs分解作用を有する成分は、日本において自生又は生育された植物、漢方生薬原料などとして販売される日本産のものを用い、抽出物を作製することも出来るし、丸善製薬株式会社などの植物抽出物を取り扱う会社より販売されている市販の抽出物を購入し、使用することも出来る。抽出に際しては、植物体、地上部又は木幹部は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、植物体、地上部乃至はその乾燥物１質量に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。
【００８３】
＜製造例８：  本発明のモクセイ科オリ−ブ属オリ−ブより得られる抽出物の製造方法＞
オリ−ブの葉３（kg）に５０％エタノ−ル水溶液５Ｌを加え、２時間加熱環流し、濾過によって不溶物を取り除き減圧濃縮し、本発明のオリ−ブより得られる植物抽出物を４４（g）得た。
【００８４】
＜製造例９：  本発明のユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタより得られる植物抽出物の製造方法＞
ユキノシタの葉３．５（kg）に５０％エタノ−ル水溶液６Ｌを加え、２時間加熱環流し、濾過によって不溶物を取り除き減圧濃縮し、本発明のユキノシタより得られる植物抽出物を４１（g）得た。
【００８５】
＜製造例１０：  本発明のバラ科ポテンチラ属トルメンチラより得られる植物抽出物の製造方法＞
バラ科ポテンチラ属トルメンチラの全草の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、植物抽出物１を得た。しかる後に、植物抽出物１に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のバラ科ポテンチラ属トルメンチラより得られる植物抽出物を得た。
【００８６】
＜製造例１１：  本発明のバラ科キジムシロ属カワラサイコより得られる植物抽出物の製造方法＞
バラ科キジムシロ属カワラサイコの全草の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、植物抽出物２を得た。しかる後に、植物抽出物２に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のバラ科キジムシロ属カワラサイコより得られる植物抽出物を得た。
【００８７】
＜製造例１２：  本発明のバラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイより得られる植物抽出物の製造方法＞
バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイの全草の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、植物抽出物３を得た。しかる後に、植物抽出物３に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のバラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイより得られる植物抽出物を得た。
【００８８】
＜製造例１３：  本発明のマメ科アスパラトゥス属ルイボスより得られる植物抽出物の製造方法＞  
マメ科アスパラトゥス属ルイボスの葉の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、抽出物４を得た。しかる後に、抽出物４に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のマメ科アスパラトゥス属ルイボスより得られる植物抽出物を得た。
【００８９】
＜製造例１４：  本発明のバラ科シモツケソウ属シモツケソウより得られる植物抽出物の製造方法＞  
バラ科ポテンチラ属シモツケソウの全草の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、抽出物５を得た。しかる後に、抽出物５に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のバラ科シモツケソウ属シモツケソウより得られる植物抽出物を得た。
【００９０】
＜製造例１５：  本発明のキク科ヨモギ属ヨモギより得られる植物抽出物の製造方法＞
キク科ヨモギ属ヨモギの全草の乾燥物１００（g）を、細切した後、５００（mL）の５０％エタノ−ル水溶液を加えて３時間、加熱還流し、冷却後濾過にて不溶物を取り除いた後、減圧濃縮し、ついで凍結乾燥し、抽出物６を得た。しかる後に、抽出物６に２００（mL）の水と２００（mL）の酢酸エチルを加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮し、本発明のキク科ヨモギ属ヨモギより得られる植物抽出物を得た。
【００９１】
＜製造例１６：  本発明のマメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物の製造方法＞
マメ科ゲンゲ属レンゲソウの全草及び種子の乾燥物１（kg）を細断し、１０（L）のエタノ−ル溶液を加え、５０℃以下の温度にて一晩浸漬した後、濾過にて不溶物を除去することにより、エタノ−ル溶液抽出物である抽出物を得た。
【００９２】
以下の方法に従い、本発明のAGEs分解剤のAGEs分解作用を評価した。
【００９３】
＜試験例１：  AGEs分解作用評価１（α−ジケトンのC-C結合切断作用の測定）＞
２２ｍＭ １−フェニル−１，２−プロパンジオン／メタノ−ル＋０．１Ｍ  リン酸緩衝液（pH７．４）  １（mL）と、本発明の植物抽出物（モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブより得られる植物抽出物、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタより得られる植物抽出物、バラ科ポテンチラ属トルメンチラより得られる植物抽出物、バラ科キジムシロ属カワラサイコより得られる植物抽出物、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイより得られる植物抽出物、マメ科アスパラトゥス属ルイボスより得られる植物抽出物、バラ科シモツケソウ属シモツケソウより得られる植物抽出物、キク科ヨモギ属ヨモギより得られる植物抽出物、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物）  １（mL）を混合し、３７℃で１０時間反応させ、安息香酸の量をHPLCにて定量した。
（HPLC条件）
分析条件 検出器 ：紫外吸光光度計（測定波長：２６０nm）
カラム ：東ソ− TSK−ODS80TsQA 
カラム温度：室温
移動層 ：氷酢酸２（g）／アセトニトリル  ５００（mL）＋エデト酸二ナトリウム溶液（１→２５０）  ５００（mL）
流量：１（mL）／min．
【００９４】
本発明のAGEs分解剤に付いて、試験例１に記載の方法に従いAGEs分解作用評価（α−ジケトンのC-C結合切断作用の測定）を実施した。本発明のAGEs分解作用を有する植物抽出物の切断作用は、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブより得られる植物抽出物（２９％）、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタより得られる植物抽出物（３５％）、バラ科ポテンチラ属トルメンチラより得られる植物抽出物（３２％）、バラ科キジムシロ属カワラサイコより得られる植物抽出物（２９％）、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイより得られる植物抽出物（３４％）、マメ科アスパラトゥス属ルイボスより得られる植物抽出物（２５％）、バラ科シモツケソウ属シモツケソウより得られる植物抽出物（３７％）、キク科ヨモギ属ヨモギより得られる植物抽出物（３３％）、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物（４３％）であった。本発明のAGEs分解剤には、優れたAGEs分解作用が認められた。
【００９５】
＜試験例２：  AGEs分解作用評価２（グルコ−ス−牛血清アルブミンAGEs分解作用の測定）＞
以下の試験材料を用い、AGEs分解作用評価を実施した。
AGE−BSA：グルコ−スと牛血清アルブミン（BSA）を３７℃で１２週間以上インキュベ−トし、PD−１０ columns（Amersham  Biosciences  １７−０８５１−０１）にて余分なグルコ−スを除いたもの、１次抗体 ：Anti-Albumin、Bovine Serum、Rabbit−Poly ROCKLAND  ２０１−４１３３１／２００００、２次抗体 ：Goat  anti−rabbit  IgG  horseradish  peroxidase  conjugate  BioRAD  １７０−６５１５ １／１００００、基質 ：TMB  solution  Wako ５４６−０１９１１
（手順）
Tｙｐｅ  Ｉ  コラ−ゲンコ−トした９６穴マイクロプレ−ト（Bio  Coat ３５ ４４０７）に１０（μg／mL）のAGE-BSAを１００μL加え、１．０μｇ（AGE-BSA／well） ３７℃にて４時間静置した後、０．０５％Tween２０／PBS（−）にて３回洗浄（マイクロミキサ−上で室温、３分間振とう）、PBS（−）に溶解した濃度（１×１０−４％）の試料を１００（μL）加え、３７℃で１０時間以上反応させる。その後、０．０５％Tween２０／PBS（−）にて３回洗浄し、１次抗体を各wellに１００μL／ｗｅｌｌ加え、室温で３０分間静置する。０．０５％Tween２０／PBS（−）にて３回洗浄し、２次抗体を１００（μL／ｗｅｌｌ）入れ、室温３０分間静置する。０．０５％Tween２０／PBS（−）にて３回洗浄し、TMBを１００（μL／ｗｅｌｌ）加え、室温１５分反応させる。１N 塩酸を１００（μL／ｗｅｌｌ）入れ、反応を止め、４５０（nm）の吸光度を測定する。AGEs量を変え、検量線を引き、この検量線より残存AGEs量を定量した。残存AGEs量を添加したAGEs量より減じ、添加したAGEs量で除し、１００を乗じてAGEs分解率を算出した。
【００９６】
前述した本発明のAGEs分解剤に付いて、試験例２に記載の方法に従いAGEs分解作用評価（グルコ−ス−牛血清アルブミンAGEs分解作用の測定）を実施した。本発明のAGEs分解作用を有する植物抽出物のグルコ−ス−牛血清アルブミンAGEs分解作用（AGEs分解率）は、モクセイ科オリ−ブ属オリ−ブより得られる植物抽出物（２５％）、ユキノシタ科ユキノシタ属ユキノシタより得られる植物抽出物（２８％）、バラ科ポテンチラ属トルメンチラより得られる植物抽出物（２４％）、バラ科キジムシロ属カワラサイコより得られる植物抽出物（２８％）、バラ科ポテンチラ属ミヤマキンバイより得られる植物抽出物（３１％）、マメ科アスパラトゥス属ルイボスより得られる植物抽出物（２４％）、バラ科シモツケソウ属シモツケソウより得られる植物抽出物（３２％）、キク科ヨモギ属ヨモギより得られる植物抽出物（３３％）、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物（３７％）であった。本発明のAGEs分解剤には、優れたAGEs分解作用が認められた。
【００９７】
＜試験例３：  ヒト角層中におけるAGEsの産生抑制作用評価＞  
角層中AGEsは次の様にして検出できる。皮膚より市販の粘着テ−プ等を利用してテ−プストリッピングにより角層採取を行い、溶剤で半日処理して粘着テ−プ部分を除去する。得られた角層に対して免疫組織染色を行い、染色された角層標本を顕微鏡下で観察する。結果を図１に示す。前記溶剤としては、有機溶媒、特にキシレンが好ましく例示できる。免疫組織染色の条件として、一次抗体（anti AGE monocronal antibody（mouse）  TransGenic KH001）、ビオチン化２次抗体（Biotin-Rabbit Anti Mouse IGg conjugate ZYMED 81-6740）、ABC 試薬（R.T.U VECTASTAIN Elite ABC REAGENT BECTOR PK-7100）、AEC基質（ENVISION kit/HRP（AEC） Dako K3464）が好ましく例示できる。対照として、７０％エタノ−ル溶液に浸漬した角層標本を用意した。角層標本を、１００mＭグルコ−スを溶解した７０％エタノ−ル溶液に浸漬する。また、本発明のAGEs分解剤であるマメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物  ０．１％共存下、非共存下で、室温で一日放置後、AGEsを検知した。マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物の非共存下においては、対照と比較して明らかに反応部位が多く、グルコ−スによりAGEsが産生したことがわかった。マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物  ０．１％共存下では、非共存下に比べて明らかに反応部位が少なく、マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる植物抽出物がヒト角層中におけるAGEsの産生抑制作用を有することがわかった。この度合いは、標識の存在面積比によって定量化することができるし、該標識の存在割合は、後述の如く、スコアなどで簡便に数値化できる。結果を図１に示す。
【００９８】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤を含有することを特徴とする。本発明の前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、AGEs分解剤と共に皮膚外用剤に含有することにより、優れた美白作用、具体的には、紫外線暴露による色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、特に、採取された角層細胞においてメラニン存在量が多い人に生じる色素沈着異常に対する予防又は改善作用の増強効果を有する。
【００９９】
また、本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤とを含有する皮膚外用剤の製剤化にあたっては、通常の医薬品、医薬部外品、化粧料などの製剤化で使用される任意成分を含有することが出来る。本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。更にその剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等に好ましく例示できる。
【０１００】
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【０１０１】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等の剤形が好適に例示出来る。また、前記の乳化剤形の形態としては、油中水乳化剤形でも、水中油乳化剤形でも構わないが、油中水乳化剤形が特に好ましい。ここで、油中水乳化剤形とは外相に油相を有する乳化剤形を総合して称する言葉であり、内相に水相を含有していても良いし、水中油エマルションなどの乳化物を有していても良い。
【０１０２】
本発明の１）前記一般式（１）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）AGEs分解剤とを含有する皮膚外用剤は、美白作用、取り分け、「紫外線暴露による色素沈着の予防又は改善用」などの色素沈着に対する予防又は改善作用、更には、ケラチノサイトの細胞機能低下により生じる治り難いしみ、くすみ、肌荒れ症状を伴う色素沈着に対する予防又は改善効果を発揮する。また、皮膚に対するその他の作用を期待し、本発明の皮膚外用剤の必須成分を含有させる場合にも、前記の薬理作用が発揮されている場合には本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術的範囲に属する。前記の美白作用以外の薬理作用としては、抗老化作用、シワ形成に対する予防又は改善作用、保湿作用、肌荒れ予防又は改善作用などが挙げられる。
【０１０３】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【０１０４】
以下に、実施例を挙げて、更に詳細に本発明について説明を加える。
【実施例１】
【０１０５】
＜製造例１７：  本発明の皮膚外用剤の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤を作製した。即ち、イ、ロ及びハの成分を８０℃に加熱し、ロにハを攪拌しながら徐々に加え中和した後、イを徐々に攪拌しながら加え、ホモミキサ−により乳化粒子を均一化し乳液（化粧料１〜１２）を得た。同様の操作により、化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換した比較例１、「本発明のAGEs分解剤」を「水」に置換した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明のAGEs分解剤」を共に「水」に置換した比較例３を製造した。
【０１０６】
【表１】
0005926931.tif 000033
【０１０７】
【表２】
0005926931.tif 000034
【実施例２】
【０１０８】
＜試験例４：  本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した本発明の皮膚外用剤（乳液、化粧料１〜１２）及び比較例１〜３の化粧料を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜１２又は比較例１〜３）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式１に従い、試験初日のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。結果を表３に示す。Ｌ＊値は色素沈着の程度が強いほど低い値となるため、ΔＬ＊値が小さい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は、化粧料１〜１２に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【０１０９】
【数１】
0005926931.tif 000035
【０１１０】
【表３】
0005926931.tif 000036
【実施例３】
【０１１１】
＜製造例１８：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の方法に従い製造された本発明の皮膚外用剤（化粧料１２）に含有される「本発明の前記一般式（１）に表される化合物（化合物１２）」及び「本発明のAGEs分解剤（マメ科ゲンゲ属レンゲソウより得られる抽出物」の含有量を変更した化粧料１３〜１６を実施例１に記載の製造方法に従い作製し、紫外線暴露による色素沈着抑制作用を検討した。前記成分の含有量は、表４に示した通りである。また、前記成分の増減による質量％の変化は、水の質量％を増減させることにより調整した。
【０１１２】
【表４】
0005926931.tif 000037
【実施例４】
【０１１３】
＜試験例５：  本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価２＞
実施例３に記載の方法により製造した検体（化粧料１３〜１６）及び比較例３に関し、実施例２に記載の方法に従い、色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。本発明の皮膚外用剤（化粧料１３〜１６）は優れた色素沈着抑制効果を有することが判った。
【０１１４】
【表５】
0005926931.tif 000038
【実施例５】
【０１１５】
＜製造例１０：  本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
実施例１に記載の本発明の皮膚外用剤（化粧料４）の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した化粧料１７の作製を試みたところ、化粧料１７は製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【実施例６】
【０１１６】
＜試験例６：  本発明の皮膚外用剤の色素沈着抑制作用評価３＞
実施例１に記載の方法に従い製造した本発明の皮膚外用剤（化粧料４、化粧料１０、化粧料１２）、比較例１〜３に付いて、以下の手順に従い色素沈着抑制作用評価を行った。メラニン量が平均より多いパネラ−の選択にあたっては、皮膚から粘着テ−プストリッピングにより採取した角層細胞の標本を、硝酸銀水溶液を用いたメラニン染色を行うことにより可視化し、これを顕微鏡下観察することにより判定した。また、判定にあたっては、平均的な存在状況を中心にスコア化して判別した。さらに、前記パネラ−の内、角層標本を用い有核細胞の出現率が平均よりも高い、乃至は、重層剥離の度合いが平均よりも多い人を観察により選択しパネラ−とした。前記の特性を有する自由意思で参加したパネラ−の両上腕に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け４ケ所の測定部位を設け、最少紅斑量（１ＭＥＤ）の紫外線照射を１日１回、３日連続して３回照射した。３日目の照射終了後より、１日１回２８日連続してサンプル５０μLを塗布した。１部位は無処置部位とした。塗布終了２４時間後に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、式２に従い、無処置部位のＬ値に対するΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は、色素沈着の程度が強いほど低い値となる。従って、ΔＬ＊値が大きい程、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表６に示す。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料４、化粧料１０、化粧料１２は、優れた色素沈着抑制効果を示すことが分かる。
【０１１７】
【数２】
0005926931.tif 000039
【０１１８】
【表６】
0005926931.tif 000040
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用することが出来る。
【図１】
0005926931.tif 000059