(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置であって、
該装置の表面は、少なくとも１つの分子分散分布された有効成分と、少なくとも１つの担体と、を含み、過冷却融液の形態での、安定的展延可能な液剤で、全面的または部分的にコーティングされており、
該装置の前記表面における過冷却融液の形態での前記安定的展延可能な液剤は、任意に一つの結晶化阻害剤を含む、
ことを特徴とする医療装置。
【請求項２】
請求項１に記載の医療装置であって、
前記少なくとも１つの有効成分と前記少なくとも１つの担体との比率が、前記有効成分：前記担体＝９０重量％：１０重量％から、前記有効成分：前記担体＝１０重量％：９０重量％までの範囲である
ことを特徴とする医療装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医療装置であって、
前記少なくとも１つの担体は、ポリエーテル、ポリラクトン酸、ポリエチレングリコール、ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの誘導体、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、カルボキシメチルキトサン、ラノリン、バニリン、ソルビトール、ゼラチン、ゼラチンの誘導体、単一含有量５０〜９５重量％の脂肪酸部分的グリセリド、高分散酸化ケイ素、セルロース、セルロースの誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、澱粉の誘導体、デキストリン、デキストラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ステロール、コレステロール、胆汁酸、コール酸、リトコール酸、Ｎ−アルキルラクタム、Ｎ−ドデシルカプロラクタム、Ｎ−デシルカプロラクタム、Ｎ−オクチルカプロラクタム、Ｎ−ドデシルバレロラクタム、Ｎ−デシルバレロラクタム、Ｎ−オクチルバレロラクタム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−ｎ−ドデシル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−メチル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−ｎ−ドデシル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、トリス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ノニルフェノールポリグリコールエーテル、およびノニルフェノールジグリコールエーテルを含むまたはからなる群から選択される
ことを特徴とする医療装置。
【請求項４】
請求項３に記載の医療装置であって、
前記少なくとも１つの担体は、デクスパンテノール、ヒアルロン酸、バニリン、カルボキシメチルキトサン、またはＰＥＧである
ことを特徴とする医療装置。
【請求項５】
請求項１〜４の何れか１項に記載の医療装置であって、
該医療装置は、ステント付きまたはステントなしのカテーテルバルーンである
ことを特徴とする医療装置。
【請求項６】
請求項５に記載のカテーテルバルーンであって、
前記少なくとも１つの有効成分は、抗再狭窄有効成分であり、パクリタキセル、ドセタキセル、シロリムス、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、シクロスポリン、ビタミンＫ、プロポフォール、およびジアゼパムを含むまたはからなる群から選択される
ことを特徴とするカテーテルバルーン。
【請求項７】
請求項６に記載のカテーテルバルーンであって、
前記少なくとも１つの抗再狭窄有効成分は、パクリタキセルである
ことを特徴とするカテーテルバルーン。
【請求項８】
請求項６に記載のカテーテルバルーンであって、
前記少なくとも１つの抗再狭窄有効成分は、シロリムスである
ことを特徴とするカテーテルバルーン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［説明］
本発明は、短期インプラントおよび長期インプラントなどの、生体と接触する医療品に関し、当該医療品は、少なくとも１つの担体に分子分散分布または溶解された有効成分と、任意に１つまたは複数のアジュバントと、を含む、少なくとも１つの層でコーティングされ、当該少なくとも１つの層は、安定的展延可能な液剤を構成する。本発明はさらに、この安定的展延可能な液剤のコーティングを形成する方法と、上記安定的展延可能な液剤でコーティングされた上記医療品の使用と、に関する。
【０００２】
過去において、バルーンカテーテルに関する改良は、ステントを正確かつ安全に留置できることに主に関連していた。独立した方法としてのＰＴＣＡ（経皮経管的冠動脈形成術）は、一時的拡張によって現状の狭窄を解消し、それにより血管を拡張することを主たる目的として過去において用いられ、また、今もなお用いられている。しかし、ＰＴＣＡは、冠動脈の分野では、永久的な血管補助具としてのステントのインプラントに大きく取って代わられた。再狭窄の予防にＰＴＣＡを用いることは、まだその初期の段階である。
【０００３】
しかし、ＰＴＣＡを用いることは、ステントと比較して明らかな優越性を示している。その理由は特に、治療後に生体に異物が存在するために、結果としてさらなるストレスを招いたり、または、再狭窄のような後作用の起点となったり、といったことには決してならないからである。したがって、有効成分を放出するバルーンカテーテルに関して８０年代後半になされた研究と関連がある。
【０００４】
例えば、周辺部位と直接接する状態で、穴が覆いのあちこちに配置されて、可溶化された有効成分または液状の有効成分が、拡張中に加圧下で血管壁に押し付けられる、バルーンカテーテルの異なる実施形態が記載されている（例えば、米国特許第５０８７２４４号、米国特許第４９９４０３３号、米国特許第４１８６７４５号参照）。欧州特許出願公開第０３８３４２９Ａ号は、例えば、小さい穴の開いたバルーンカテーテルを開示しており、それにより拡張中にヘパリン溶液が送出される。
【０００５】
現在市販されているそれらの薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ）のうち、不都合なものがあるが、それは、バルーンが有効成分パクリタキセルでコーティングされているにもかかわらず、それを拡張中に放出することができないため、コーティングされていないバルーンカテーテルを上回る有効性を発揮していないことである。その他の薬剤溶出バルーンの中には、有効成分パクリタキセルが難溶性粒子の形態で拡張中に送出され、拡張部位から離れた末端の血管閉塞の危険性を高めることになることから、患者に対して相当な危険をもたらすという不都合を示すものもあり、そのことも、ＦＤＡ（米国食品医療品局）および欧州監督当局による批判の理由となった。
【０００６】
これらの例は、効果的な有効成分の、特にＰＴＣＡに対する適用可能性について生じる、困難さを既に示している。これらの有効成分の効能は、化学的および生理学的性質によって決定されるだけでなく、物理的性質によっても決定されるため、物質状態、溶解度、粘度、濃度、沸点または融点も考慮されなければならない。それらは、物質の加工および実行可能性に決定的な影響を与えるため、可能な適用に相当程度影響する。結果として、有効薬剤の成功利用は、その加工性、および標的部位における達成可能な有効性と関係がある。
【０００７】
一例として、注射液または輸液として乳剤の形態で用いられる、強疎水性および不水溶性の化学療法剤パクリタキセルについて言及する。使用される溶剤は、エタノール（約５０容量パーセント）、および乳化剤としてマクロゴールリシノール酸塩（クレモフォールＥＬ）の混合物であり、それにより水性の血液系における溶解度が向上する。クレモフォールＥＬの添加が、さまざまな、一部には深刻な認容性問題の原因であることは、知られている事実である（ニューイングランド  ジャーナル  オブ  メディスン誌、第３３２巻  第１５号、１９９５年：１００４）。とはいえ、クレモフォールは必要なものであり、それゆえパクリタキセル、シクロスポリン、ビタミンＫ、プロポフォール、ジアゼパムなどのような不水溶性有効成分の溶解度を高めるための添加剤として、しばしば用いられる。パクリタキセルの適用可能性を水溶性の系まで拡大するために、パクリタキセルの誘導体が、例えば水溶性ポリマーの共有結合によって製造され、それにより生体の血管系における有効性を失うことなくその適用可能性を高めることが試みられた（米国特許第５６４８５０６Ａ号、米国特許第６２６２１０７Ｂ１号、米国特許第６４４１０２５Ｂ２号）。しかし、それは不成功に終わっている。
【０００８】
特に、抗増殖性有効成分パクリタキセルおよびラパマイシンは、抗腫瘍治療に有効なだけでなく、過剰な細胞増殖に対して概して有効であることが判明した。この目的のために、それらの有効成分は、全身的に、または、高分子マトリクスのない医薬品、もしくは、固体の好ましくは高分子であるマトリクスに包埋された医薬品の助力を受けて、のいずれかで、被治療部位に直接接触せしめられる。医薬品を用いる際、適用される有効成分濃度が非常に低い場合、全身投与で知られているような中毒性副作用が起こらず、生体にそれ以上のストレスがかからないことを考えれば、非全身的適用の優位は明らかである。
【０００９】
しかし、疎水性で効力の高い有効成分を用いた、非全身的で比較的困難の少ない患部の直接治療、および、特に血管の狭窄部位の直接治療は、物理的特性のために制限され、取扱い上および利用可能性上の障害が生じる。というより、むしろ広範な制限が課されることとなる。
【００１０】
したがって、治療的に十分な濃度の有効成分を、比較的短い時間枠で細胞内に制御放出することを可能にする、特殊なコーティングを施す必要がある。
パクリタキセルおよびラパマイシンなどの有効成分は、過剰増殖性細胞に対して特に適していることが判明している。まさに、これらの非常に効果の高い有効成分は、拡張中の粒子放出および水への不溶性に関する上述した不都合を示している。したがって、出願人は、有効な物質をカテーテルバルーンに適用して、その結果、血管の拡張中にバルーンから容易に分離し、コロイド形態または可溶化形態の有効成分を放出し、そして中でも、粒子を形成することなく血管壁へと移動する、親水性コーティングを形成する、という課題にとりわけ直面した。
【００１１】
この問題は、本発明の独立請求項の技術的教示によって解決される。さらに、本発明の好適な実施形態は、従属請求項、明細書、および実施例に由来する。
本発明は医療装置に関し、当該装置の表面は、少なくとも１つの有効成分と少なくとも１つの担体とを含む、安定的な展延（拡散）が可能な液剤で、全面的または部分的にコーティングされている。
【００１２】
本明細書に記載される、生体に接触する医療品または医療装置は、ステントや人工血管のような、体内に永久的に残留するインプラントであり、それゆえ本明細書において長期インプラントと称される。しかし、本明細書に記載される、生体に接触する医療品または医療装置は、例えば膀胱カテーテル、通気管、静脈カテーテル、バルーンカテーテル、拡張カテーテル、ＰＴＣＡ（経皮経管的冠動脈形成術）ならびにＰＴＡ（経皮経管的血管形成術）用カテーテル、塞栓除去用カテーテル、弁形成術用カテーテル、およびカニューレなどの、カテーテル類のように、取り外し可能であって期間限定でインプラントされる装置でもある。上述したカテーテル類のうち、バルーン、カテーテルバルーン、またはカテーテルの膨張性領域に、安定的展延可能な液剤の形態でコーティングが備えられる。
【００１３】
好ましいのは、懸濁液でも固体分散体でもないコーティングであるが、その理由は、固体分散体はあまりに脆弱であり、カテーテルバルーンのインプラント中または導入中に高い確率で剥離するためである。拡張性医療装置に適用された脆弱または脆性のあるコーティングにより、特に深刻なリスクが生じる。断片が閉塞を引き起こし得るため、中空臓器におけるインプラント（ステント、バルーンカテーテル）においてこれは特に有害である。特に血管系において、コーティング断片は防止されなければならない。なぜならば、次第に小さくなる小血管においては、最小の断片が既に狭窄の危険および各組織の急性損傷の危険をもたらしており、心筋梗塞にまで至る危険すらある。これらの断片は、カテーテルの導入中、および／またはカテーテルバルーンの拡張中に分離する、有効成分の結晶粒子、または固体コーティングの粒子であり得る。
【００１４】
固体分散体という用語は、不活性担体中に少なくとも１つの有効成分を含む、固体状態の系を表す。固体分散体という一般名称は、固溶体と同様に固体懸濁液も網羅する。固体懸濁液では、有効成分は担体中に微粒子の形態で含まれる。一方、固溶体では、有効成分は分子分散分布される。すなわち、有効成分は担体の主成分構造中に溶解される。
【００１５】
固溶体では、固体状態の担体は、有効成分分子の固体溶剤として機能する。結晶性固溶体では、有効成分は、結晶格子に融合されるか、または、担体の格子状分子間の空間に位置するか、のいずれかである。溶解された有効成分分子を含む担体が非晶質である場合、それらはガラス様固溶体として周知である。
【００１６】
「安定的展延（拡散）可能な液剤」という用語は、本明細書で使用される場合、固体ではなく液体である、粘性を有する担体中に分子分散分布された、少なくとも１つの有効成分の系を表す。あらゆる液体と同様に、有効成分分子は担体中に溶解される。本明細書で定義される安定的展延可能な液剤は、もはや流動することができない。「分子分散」という用語は、本明細書で使用される場合、有効成分が、担体に分散された単一分子として担体中に含まれることを、含意する。すなわち、有効成分の粒径は単一の有効成分分子のレベルにある。
【００１７】
特に、有効成分パクリタキセルについて周知であるのは、有効成分パクリタキセルからなる、または含む粒子が大きいものほど、微細な有効成分結晶と比較すると、再狭窄の予防について有効性がかなり低いか、または無効果でさえあるということである。出願人は、これがラパマイシンについても当てはまり、また、再狭窄以外の適応症についても当てはまることを見出している。
【００１８】
安定的展延可能な液剤、より厳密に言えば、医療装置、ステント、ステントなしのカテーテルバルーン、またはステント付きのカテーテルバルーンに施されたコーティングは、１０5ｍＰａ・ｓ〜１０18ｍＰａ・ｓの動粘度を有することが好ましく、さらに好ましくは、１．５・１０5ｍＰａ・ｓ〜１０13ｍＰａ・ｓ、より好ましくは、２．５・１０5ｍＰａ・ｓ〜１０12ｍＰａ・ｓ、特に好ましくは、１０6ｍＰａ・ｓ〜１０9ｍＰａ・ｓの動粘度を有するとよい。安定的展延可能な液剤、または本発明の装置のコーティングは、＞２５０Ｐａ・ｓの粘度を有することが好ましく、＞１０００Ｐａ・ｓの粘度を有することがより好ましい。本明細書に記載される全ての値は、２０℃での粘度に関するものである。
【００１９】
粘度は、液体または気体の濃厚さの尺度である。粘度の逆数値は流動度であり、それは液体または溶液の流動性の尺度である。粘度が高くなるほど、液体は濃厚になり（流動性が低くなり）、粘度が低くなるほど、液体は希薄になる（流動性が高くなる）。
【００２０】
通常、粘度という用語は剪断粘度に関連するが、伸長粘度を測定することも可能である。靭性（粘性）測定のための測定装置である粘度計が数種類存在することは、当業者に周知であり、それらの使用法は、当業者には周知の事柄である。
【００２１】
固体は、固体状態にある物質である。固体独自の特性の１つは、その成分（非晶質または結晶質）の秩序の安定性である。液体は、液体状態にある物質である。液体は、寸法変化（すなわち、変形または形状変化）には耐えられない物質である一方、体積変化には非常に耐えられる。よって、液体は、体積を保持するものであり、形状変化しやすいものであり、また、一定のブラウン運動をする傾向にある。
【００２２】
「安定的展延（拡散）可能な液剤」という用語は、本明細書で使用される場合、好ましくは、融液、および、特に過冷却融液も含む。過冷却融液は、物質が、転移点未満で通常存在しないはずの物質状態のままである状態をいう。過冷却融液または液体は、その物質状態に適しているであろう温度よりも、所定の圧力下において低温である。
【００２３】
ある物質の液体状態が、その融解温度Ｔm（ｍｅｌｔ）を上回っていると仮定すると、Ｔmを下回ると、当該物質の結晶化が通常起こる。一方、当該融液の冷却中に、Ｔmを下回った後で結晶化が起こらない場合、その結果がいわゆる過冷却融液である。その場合、高速冷却ゆえに、結晶化プロセスが起こるには冷却プロセスが速すぎるか、または、確認された物質の分子が、高速結晶化には好ましくない特性を有しているか、のいずれかである。Ｔmを下回った後で結晶化が起こらない場合、一次相転移には普通のことである、エンタルピーまたは自由体積の急激な変化は起こらない。
【００２４】
過冷却融液の分子運動性はガラス転移で非常に減少するため、温度がさらに低下しても、熱エネルギーが当該の系から引き出されるほど速やかには、過冷却融液の平衡状態を確立することはできない。過冷却液体の分子はガラス転移で動的凍結状態になり、そのため、液体状態におけるのと同様のランダム分散パターンを有する。しかし、過冷却融液とは反対に、ガラス様状態での分子運動性は大幅に減少する。
【００２５】
物質の過冷却融液状態（ゴム弾性状態）とガラス様状態とは、ガラス転移温度Ｔgによって分けられる。当該物質は、この温度より高ければ過冷却融液状態であり、この温度未満であればガラス様固体状態であり、１０12Ｐａ・ｓより大きい粘度を特徴とする。
【００２６】
ガラス転移温度Ｔgにおいて、熱容量値ｃpの急激な変化が起こる。ガラス様状態では、すなわちＴg未満である場合、熱容量値は大幅に減少し、熱エネルギーの損失は、さらに低下していく温度下で大幅に減速する。過冷却融液からガラス様固溶体への転移は、したがって、熱容量の急激な変化を特徴とする。ガラス様状態への転移は、エンタルピーの変化とは関連しない。当業者は、ガラス転移温度Ｔgの算定方法を周知しており、そのため、ガラス転移温度Ｔgを算定することによって、過冷却融液の形態（Ｔgより高温の状態）でのコーティングを有する本発明の実施形態を、ガラス様固溶体の形態でのコーティングを有する実施形態と区別することができる。
【００２７】
過冷却融液の形態をした本発明のコーティングは、ガラス転移温度Ｔgが３０℃未満であることが好ましく、さらに好ましくは２０℃未満、さらにより好ましくは１０℃未満、そして、特に好ましくは０℃未満である。さらに、注目すべきことは、本発明のコーティング医療装置、本発明のコーティングカテーテルバルーン、または本発明のコーティングステントの保管中に、その温度がガラス転移温度Ｔgより低下するかどうかは、それほど重要でないということである。重要なのは、本発明のコーティング医療装置、本発明のコーティングカテーテルバルーン、または本発明のコーティングステントの導入またはインプラント中に、その温度がＴgより高いことである。体温は通常３７℃であるため、Ｔgは３７℃未満でなければならず、好ましくは３０℃未満、さらに好ましくは２０℃未満、さらにより好ましくは１０℃未満、特に好ましくは０℃未満である。
【００２８】
驚くべきことに、少なくとも１つの有効成分を含む、医療装置のコーティング用の安定的展延可能な液剤は、有効成分、特に疎水性有効成分の、良好な局部的適用を実現するのに特に適している。溶液は、その構造（秩序度の低さ）ゆえに、担体の迅速な溶解および有効成分の放出を阻害するであろう、強い格子力が発生しないという利点を示す。流動能力が大きく減少した、または、粘度が大きく増加した、安定的展延可能な液剤は、１メートルを超える距離の血管を通る導入中でさえ、医療装置上に留まる特性をさらに示す。さらに、インプラントのプロセスにも、または、カテーテルを用いた導入中にも、このことが当てはまることを示すことが可能である。本明細書で定義される安定的展延可能な液剤は、ゴム様、ゲル様、粘性、半固体、濃粘度、または高粘度の、粘稠性を有する溶液としても記述され得る。これの意味するところは、安定的展延可能コーティングは、障害がなければ固体様状態であるが、外力の影響を受けて変形および流動し始める、ということである。拡張中にどんどん高まる圧力は、安定的展延可能な液剤の形態であるコーティングを変形させる、そのような外力と見なすことができる。
【００２９】
本発明の安定的展延可能な液剤では、有効成分は担体中に分子分散分布され、そのため、溶媒（血液またはその他の体液など）と接触する時点で、既に溶解している。安定的展延可能な液剤において、有効成分が放出される速度は、担体の溶解速度によってのみ決まることが理想的である。有効成分は、融解エンタルピーが省かれるために、溶解進行中に、いかなる結晶形態またはコロイド形態よりも迅速に放出される。
【００３０】
安定的展延可能な液剤は、純粋な非晶質有効成分の保管中にしばしば発生する、再結晶化を防止することができる。有効成分が担体中に溶解しており、それにより分子の大部分が互いに分離していることによって、再結晶化は妨げられる。
【００３１】
上記少なくとも１つの有効成分と上記少なくとも１つの担体との比率が、有効成分：担体＝９０重量％：１０重量％から、有効成分：担体＝１０重量％：９０重量％までの範囲である、医療装置が好ましい。
【００３２】
本出願では、全ての抗再狭窄有効物質、ならびに、血液および造血器官の疾患の治療および予防用有効成分が好ましく、具体的には抗血栓性および抗凝固性の有効成分が好ましい。さらに好ましいのは、抗増殖性、抗微小管性、抗有糸分裂性、および細胞増殖抑制性の有効成分である。
【００３３】
上記少なくとも１つの有効成分が、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される、医療装置が好ましい：
パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン類、ラパマイシン（シロリムス）、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムスなどのリムス化合物類、ラパコン、ビタミンＫ、ビタミンＤ、プロポフォール、ジアゼパム。特に好ましいのは、タキサン類およびラパマイシンならびにそれらの誘導体（リムス化合物類）、クマリン、クマリン誘導体、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ダビガトラン、フォンダパリヌクス、ヒルジン、レピルジン、リバロキサバン、ならびにカルシウム錯化剤。
【００３４】
それについて、以下の有効成分が特に好ましい：パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン類、および、 ラパマイシン（シロリムス）、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムスなどのリムス化合物類。有効成分パクリタキセルが、本明細書に言及される他の有効成分の１つと併用して適用されることも、好ましい。
【００３５】
適切な担体は、上記少なくとも１つの有効成分が溶解できる物質である。さらに、適切な担体は、多数の水素結合を有するがゆえに、過冷却融液中または溶液中における結晶化を防止または妨害することができると共に、分解することなく融解温度まで昇温可能である化合物である。適切な担体に不可欠な要件は、安定的展延可能な液剤が融解法により製造されるとすると、融解状態における有効成分と担体との混和性である。あるいは、安定的展延可能な液剤が溶液法により製造されるとすると、有効成分および担体は、同じ溶剤または溶剤混合液に溶解可能でなければならない。適切な純担体は、室温で固体でも液体でもあり得る。どの有効成分がどの担体および／または溶剤に可溶であるかを確定する方法は、あらゆる化学実験室技術者にとって周知の事柄である。アジュバントが使用される場合、アジュバントは当該担体または溶剤に可溶であるべき、または、アジュバントも当該担体または溶剤に可溶でなければならない。有効成分、担体、ならびに任意にアジュバント、および／または、任意に溶剤もしくは溶剤混合液、の適切な系は、当業者の、およびいかなる実験室技術者でさえ、周知の技術範囲に属する、簡易で標準的な可溶性実験によって見出すことができる。
【００３６】
上記少なくとも１つの担体が、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される、医療装置が好ましい：ポリエーテル、ポリラクトン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの誘導体、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、カルボキシメチルキトサン、バニリン、ファルネソール、ソルビトール、ゼラチン、ゼラチンの誘導体、単一（モノ）含有量５０〜９５重量％の脂肪酸部分的グリセリド、セルロース、セルロースの誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、澱粉の誘導体、デキストリン、デキストラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ステロール、コレステロール、胆汁酸、コール酸、リトコール酸、Ｎ−アルキルラクタム、Ｎ−ドデシルカプロラクタム、Ｎ−デシルカプロラクタム、Ｎ−オクチルカプロラクタム、Ｎ−ドデシルバレロラクタム、Ｎ−デシルバレロラクタム、Ｎ−オクチルバレロラクタム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−ｎ−ドデシル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−メチル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−ｎ−ドデシル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、トリス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ノニルフェノールポリグリコールエーテル、およびノニルフェノールジグリコールエーテル。
【００３７】
上記少なくとも１つの担体が、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される、装置が好ましい：ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、ポリビニルアルコールの誘導体、グリコール化ポリエステル、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、ソルビトール、ゼラチン、澱粉、澱粉の誘導体、コール酸、リトコール酸、およびポリカーボネートウレタン。
【００３８】
上記少なくとも１つの担体が、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される、医療装置が特に好ましい：デクスパンテノール、ヒアルロン酸、バニリン、カルボキシメチルキトサン、またはポリエチレングリコール。
【００３９】
安定的展延可能な液剤の形態である、本発明のコーティングの製造に係る発明によると、油、脂肪、またはろうは好ましくなく、また使用もされない。本発明のコーティングの製造にポリマーが使用される場合、低分子ポリマーが好ましく、その重合度をｎ（＝モノマー単位数）とした場合、ｎの値は好ましくは１００未満（ｎ＜１００）、より好ましくは８０未満（ｎ＜８０）、さらに好ましくは６０未満（ｎ＜６０）、さらに好ましくは５０未満（ｎ＜５０）、さらに好ましくは４０未満（ｎ＜４０）、さらにより好ましくは３０未満（ｎ＜３０）、そして、特に好ましくは２０未満（ｎ＜２０）である。ポリエチレングリコールが使用される場合、平均分子量は１．０００〜１０．０００ｇ／モルであることが好ましい。この段落は、上述の実施形態のみではなく、本明細書中に開示される全ての実施形態について有効である。
【００４０】
さらなる実施形態は、本発明の医療装置のコーティングにおけるアジュバントとしての、結晶化阻害剤の使用に関する。薬物分子の副核への整然とした凝集、および、結晶化または再結晶化が、結晶化阻害剤によって防止されるが、それは有効成分分子との特異的相互作用による。
【００４１】
さらに、担体中にアジュバントが分散することによって、当該の系における有効成分の運動性が低下する場合、アジュバントを添加することで、コーティングの粘度を増加させることができる。したがって本発明は、少なくとも１つの分子分散分布された有効成分、少なくとも１つの担体、および、少なくとも１つのアジュバントを含む、安定的展延可能な液剤で、装置の表面が、全面的または部分的にコーティングされている医療装置も対象とする。本発明のコーティングに含まれると好ましいアジュバントの量は、最大１５重量％であり、さらに好ましくは最大１０重量％、さらにより好ましくは最大５重量％、または、特に好ましくは最大１重量％である。本明細書にて詳述したアジュバントの重量％は、本発明の装置のコーティング用組成物の総重量を、あるいは換言すれば、本発明のコーティングの総重量を、基準としている。アジュバントは、安定的展延可能な液剤中での薬物分子の分子運動性を著しく減少させること、または、有効成分との相互作用によって、結晶化につながる薬物分子の整然とした凝集を防止すること、が可能であることが好ましい。溶剤残渣がコーティングに含まれる場合、そのような溶剤残渣は、本発明のコーティングの総重量を基準として５重量％未満になる。
【００４２】
本発明はその他に、具体的にはステント、およびステント付きまたはステントなしのカテーテルバルーンである医療装置であって、当該装置の表面が、少なくとも１つの有効成分と１つの担体とを含む安定的展延可能な液剤で、全面的に、部分的に、または少なくとも一部分が、コーティングされていて、当該装置の表面における安定的展延可能な液剤が、アジュバントを任意にさらに含むことが可能である、医療装置に関する。
【００４３】
本発明はその他に、アジュバントが、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される結晶化阻害剤であることが好ましい、医療装置に関する：グルコース、マンニトール、イソマルト（パラチニトール）、ラクチトール、およびマルチトールなどの糖アルコール、フェノールおよびビフェノール、尿素、オレイン酸、脂肪酸、レシチン、大豆レシチン、アルキルグリコシド、グリセリン、ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、ソルビタントリステアレート、脂肪酸のショ糖エステルおよびポリグリセリンエステル、カルバミド酸エステル、高分散酸化ケイ素、ならびにＸ線造影剤。
【００４４】
さらに好ましいアジュバントは、増粘剤、ゲル化剤、または結合剤である。本発明によれば、増粘剤は、分子運動性を低下させるために用いられる。粘度を増加させるためのアジュバントとして分類することが可能な、より高分子の結晶化阻害剤も存在する。よって、以下では、一般的なアジュバントについてのみ言及する。増粘剤は、水を結合させることができ得る。その結果、粘度が増加するか、または、増粘剤を、例えば凝縮水を結合させることによって、特に保存中に高粘度を保つために使用することも可能である。
【００４５】
ほとんどの増粘剤は、水素結合、疎水性相互作用、またはイオン関係などの、分子間相互作用を介して互いに相互作用可能な、直鎖状または分岐状のマクロ分子（例えば、多糖類またはタンパク質）である。増粘剤は、植物ゴムであることが好ましい。植物ゴムは、低濃度であっても溶液の粘度を大幅に増加させることが可能な、天然由来の多糖類である。食品業界では、増粘剤、ゲル化剤、および安定剤として、それらを使用している。
【００４６】
したがって、本発明は、アジュバントが、以下のものを含むまたは以下のものからなる群から選択される増粘剤であることが好ましい、医療装置も対象とする：寒天、アルギン酸、アルギン酸塩、チクル、ダンマル、アルシーア・エキス、ジェランガム（Ｅ４１８）、グアーガム（Ｅ４１２）、アラビアゴム（Ｅ４１４）、シャゼンソウ由来のゴム、トウヒ抽出液由来のゴム、ローカストビーンゴム（Ｅ４１０）、カラヤ（Ｅ４１６）、コンニャク粉（Ｅ４２５）、マスチック、ペクチン、タラガム（Ｅ４１７）、トラガカント（Ｅ４１３）、キサンタン（Ｅ４１５）、カラギーナン、セルロース、セルロースエーテル、ゼラチン、サゴ、および澱粉。
【００４７】
溶解した薬物分子と分子レベルで相互作用するために、対応するアジュバントが担体中に溶解することは、アジュバントの必須条件である。
安定的展延可能な液剤は、溶剤の融解埋め込み、共沈、および蒸発、溶液の濃縮、または、これらの方法の組合せによって、調製することができる。融解埋め込みによる安定的展延可能な液剤の調製は、担体と、有効成分と、ひいてはアジュバントとを融解状態で混合することからなる。この混合物は、体温未満かつ保存温度未満である融点を有するか、または、過冷却融液の領域に留まっているか、のいずれかが好ましい。
【００４８】
有効成分および担体を含む溶液であって、ひいては揮発性溶液中のアジュバントが併用された溶液が、コーティングに適用されることが好ましい。溶剤が蒸発する一方で、担体、ならびに、ひいてはアジュバントおよび有効成分からなる、極めて高粘性で均質な溶液が残留する。その溶液は、有効成分のいかなる結晶も粒子も見られず、分子分散した形態で有効成分を含んでいる。担体と有効成分との混合物は、そのようにして安定的展延可能な液剤を構成する。
【００４９】
有効成分の結晶化を防止しなければならないため、蒸気圧の高い溶剤、すなわち、低温（例えば５０℃）で気体として存在する、または、室温で揮発性の高い溶剤が好ましい。溶剤の沸点範囲は０〜１５０℃にあることが好ましく、さらに好ましくは１０℃〜１００℃、特に好ましくは２０℃〜５０℃である。適切な有機溶剤は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、軽油、ジエチルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＤＣ）などのエーテル類、アセトン、ブタノンまたはペンタノンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルアセトアミドなどのアミド類、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの芳香族系溶剤、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの純粋な炭化水素系溶剤、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素などのハロゲン化溶剤、および、酢酸エチルエステルなどのカルボン酸エステル類である。
【００５０】
融解物の急速な過冷却のための適切な方法は、融解固化、スプレー固化、およびホットスピン融解である。融解固化による、安定的展延可能な液剤調製の一般的な必須条件は、融解状態での担体、有効成分、およびアジュバントの混和性である。分子分散分布は、本発明による安定的展延可能な液剤の開発に不可欠であるが、融解した担体中に有効成分を溶解させることによってのみ実現可能である。有効成分は、≧１％の濃度で担体の融解物と混和できなければ、非混和性である。このような融解実験の実施は、当業者にとって、また、いかなる化学実験室技術者にとってさえ、十分に能力の範囲内である。
【００５１】
以下のタイプのコーティング方法によって、課された課題が特に良好に解決できることが明らかになっている。
カテーテルバルーンのコーティング方法は、以下の工程を含む：
ａ）コーティングされていない医療装置を提供する工程；
ｂ）少なくとも１つの溶剤中に、少なくとも１つの抗再狭窄有効成分と担体とを含む、コーティング溶液を供給する工程；
ｃ）少なくとも１つの有効成分および担体を含む上記コーティング溶液を、スプレー法（噴霧）、ディッピング法（浸漬）、スプレッド法（展延）、ブラシ法（刷毛塗り）、ピペット法、化学蒸着、または吹き付けによって塗布する工程；および
ｄ）溶剤を蒸発させるか、または、高温および／または減圧下で乾燥させる工程。
【００５２】
本発明は、上記方法に従って得られるコーティング医療装置も含む。
脱硫再アセチル化ヘパリンなどの半合成ヘパリン誘導体、または、Ｎ−カルボキシメチル化され、部分的にＮ−アセチル化されたキトサンなどのキトサン誘導体を、共有結合固定化を介して適用することによって、ベースコートとしてさらなる血液適合性層を表面に設けることができる。
【００５３】
本発明の医療装置が体内に導入またはインプラントされた後、コーティングは周囲の組織に押し付けられ、高粘度であるがゆえにそこに付着し、分子分散溶解および／または微細結晶の形態で、当該組織に有効成分を放出する。後者の場合、微細結晶の形成は、水性系の血液または水性系の細胞外液との接触によって引き起こされる。なぜなら、本発明によれば、コーティング中に結晶は存在しないからである。
【００５４】
安定的展延可能な液剤のキャラクタリゼーション方法が、以下に開示される。具体的には、ペーストなどの懸濁液との相違点について説明する。
肉眼による試験で、溶液と懸濁液との識別が既に可能である。懸濁液は、エマルジョンと同様に、低濃度相の液滴の包接が担体において発生するため、乳白状で混濁した外観を呈する。担体中の結晶質の有効成分は、透明な担体の肉眼的混濁を示す。唯一の例外は、有効成分の相と担体の相との屈折率が異なっていない場合である。したがって、混濁した、または乳白状の外観の発生は、有効成分の（再）結晶化または懸濁のいずれかの兆候である。よって、安定的展延可能な液剤は、澄んだ、または透明な外観を呈していることが好ましい。これは、安定的展延可能な液剤が着色あるいはまたガラス着色されているにもかかわらず、澄んだ、または透明である状態を排除しない。より良好な品質管理のために、少量の着色剤をコーティングに導入することは有益となり得る。
【００５５】
試料における温度依存性の変化は、熱解析法によって観察可能である。これらは特に一次および二次の相転移である。一次相転移は、潜熱の吸収または放出に関連する相転移である。エンタルピーＨを温度に対してプロットすると、変態温度での段階が示される。二次相転移は、潜熱の吸収も放出もなく進行する。エンタルピーは、ここで変態温度でのキンク（Ｋｎｉｃｋ）を示し、熱容量は、温度に対してプロットされた時に段階（ステップ）を示す。
【００５６】
固溶体と、依然本発明に基づく過冷却融液または高粘度溶液とは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって区別することができる。ＤＳＣを用いることによって、物質の混和性に関する予測も可能である。異種混合物では、両純物質の相転移が観察でき、均一混合物では、混合物の相転移のみが観察できる。
【００５７】
熱流束ＤＳＣでは、良好な熱伝導率を有する熱伝導性ディスク上に、試料と基準物質が載置され、その状況下で温度センサが取り付けられる。試料と基準物質との熱流量の差が測定される。試料と基準物質が等しい場合、熱流量の差はゼロである。例えば相変態、融解、または蒸発によって、１つの試料が測定中に変化した場合、熱流量に差が生じる。
【００５８】
融解プロセスは、正の熱流量を特徴とし、結晶化プロセスは、負の熱流量を特徴とする。非晶質物質の、ガラス様状態から過冷却融液領域への転移は、熱容量の急激な増加を特徴とするが、さらなる熱伝導は発生しない。したがって、ＤＳＣ中に、ガラス転移温度Ｔｇを超えた後、上昇した試料との示差熱流量を測定することができる。コーティングの特性評価は、放出試験を用いて行うことも可能である。すなわち、担体中での有効成分の分布の仕方を判断することができる。
【００５９】
したがって、本医療装置は、コーティングが溶解できるように、またはむしろ、有効成分を放出できるように、放出培地（生理食塩水または血液などの、対応するインプラントを取り巻く液体に適合させたもの）に配置される。安定的展延可能な液剤の溶解プロセス中、または混合プロセス中、担体物質中に溶解した有効成分は、融解エンタルピーが省かれることにより、熱力学的溶解度がより高くなる。これにより、溶解速度および溶解度が最大に増加する。具体的には、担体が迅速に溶解する場合、放出培地において有効成分の一時的過飽和が発生し得る。放出培地における有効成分の過飽和の程度および放出速度から、生物学的利用能についての結論を導き出すことができる。
【００６０】
本発明は、好ましくは、ステント付きまたはステントなしのカテーテルバルーンを対象とし、カテーテルバルーンの表面およびステントの表面が、少なくとも１つの有効成分を含む安定的展延可能な液剤で、全面的または部分的にコーティングされているものを対象とする。有効成分が抗再狭窄性であり、かつ水不溶性またはむしろ水難溶性であれば、それが好ましい。特に好ましいのは、ステントにおける抗再狭窄性の有効性がすでに実証された物質であり、パクリタキセル、ドセタキセルなどのタキサン類、および、ラパマイシン（シロリムス）、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムスなどのリムス化合物類がその例である。しかし、有効成分の選択範囲は、これら２つの群に限定されない。原理上は、抗増殖性物質、抗血管形成性物質、または抗移動性物質のように、再狭窄の進行を遅らせることができるならば、いかなる有効成分も使用することができる。
【００６１】
分岐バルーン、折畳みバルーンなどの一般的なカテーテルバルーン、または、スリットバルーンもしくはスコアリングバルーンなどの特殊なバルーンを、カテーテルバルーンとして使用することができる。
【００６２】
有効成分および担体を含む溶液であって、ひいては揮発性溶剤中のアジュバントが併用された溶液が、コーティングに適用されることが好ましい。溶剤が蒸発する一方で、担体、ならびに、ひいてはアジュバントおよび有効成分を含む、極めて高粘性で均質な溶液が残留する。その溶液は、有効成分のいかなる結晶も粒子も見られず、分子分散した形態で有効成分を含んでいる。上記担体および上記少なくとも１つの有効成分は、そのようにして安定的展延可能な液剤を構成する。
【００６３】
バルーンの拡張中、コーティングは血管壁に押し付けられ、高粘度であるがゆえにそこに付着し、分子分散溶解および／または微細結晶の形態で、血管壁に有効成分を放出する。後者の場合、微細結晶の形成は、安定的展延可能な液剤の形態をしたコーティングが血管壁に送達された後で、水性系の血液との接触によって引き起こされる。なぜなら、本発明のコーティングは、有効成分結晶も有効成分粒子も含まないからである。
【００６４】
バルーン全体の表面が、有効成分を含む安定的展延可能な液剤で均一にコーティングされれば、それが好ましい。これには、カテーテルバルーンの襞で覆われない表面と共に、襞の下の領域が含まれる。さらに、上記少なくとも１つの有効成分がバルーン表面に均一に分布していれば、それが好ましい。弁形成術用バルーンの場合、バルーンの中央３分の１のコーティングが好ましい。なぜならば、バルーンのこの領域のみが心臓弁に接触するからである。カテーテルバルーンの遠位端部および腹側端部は、有効成分を節約するため、および、患者への有効成分の暴露を最小限にするため、コーティングされないままであることが好ましい。
【００６５】
本発明のコーティングカテーテルバルーンは、ステントを伴わずに用いられることが好ましいが、生体安定性ステントまたは生分解性ステントとの併用も可能である。このステントは、コーティングされていなくてもよいし、本発明に従って、カテーテルバルーンと共にコーティングされてもよいし、取り付け前、すなわち、ステントをカテーテルバルーンにクリンプする前に、同じ有効成分または別の有効成分と共に同じ担体または別の担体で、既にコーティングされていてもよい。
【００６６】
ステント表面と同様に、カテーテルバルーンの全ての表面またはバルーン襞のみを、少なくとも１つの抗再狭窄有効成分と１つの担体とを含む、安定的展延可能な液剤で、全面的または部分的にコーティングすることもできる。言うまでもなく、ステントは、最適な別のコーティングを施されることもできる。また、ステント上での抗再狭窄有効成分の放出速度は、カテーテルバルーン上での有効成分の放出速度と異なっていてよい。したがって、本発明の拡張型装置は、カテーテルバルーンとステントとの組合せも提供する。さらに、ステントは、有効成分の有無にかかわらず、血液適合性コーティングのみを施されてもよい。ステントがクリンプされたカテーテルバルーンは、同時にコーティングされてもよいし、または、カテーテルバルーンとステントとは、別々にコーティングされ、コーティングされたステントが、コーティングされたカテーテルバルーンに後でクリンプされてもよい。
【００６７】
「コーティング」という用語は、カテーテルバルーン表面のコーティングのみを含むのではなく、バルーン素材の上、間、または中の、襞、空洞、細孔、極微針、もしくはその他充填可能な空間の、充填物またはコーティングも含むものとする。
【００６８】
本発明のコーティングは、固体または固体粒子が存在しないことを特徴とする。したがって、コーティング溶液の溶剤が蒸発または除去された後に、有効成分が結晶化したり、または、担体中に固体の有効成分粒子が形成されたりしないように、有効成分に多量の結晶化阻害剤を添加することが必要となり得る。
【００６９】
「結晶化阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、安定的展延可能な液剤中の有効成分に添加された後で、結晶の形成を防止または抑制する物質のことを表す。
担体（Ｔow）は、ｎ−オクタノールと水との間の分配係数が、Ｔow＜６．３０（ｌｏｇ  Ｔow＜０．８０）である場合に「親水性」と称され、好ましくは、Ｔow＜１．８０（ｌｏｇ  Ｔow＜０．２６）、より好ましくは、Ｔow＜０．６３（ｌｏｇ  Ｔow＜−０．２０）、さらに好ましくは、Ｔow＜０．４０（ｌｏｇ  Ｔow＜−０．４０）である。
【００７０】
抗再狭窄有効成分は、ｎ−ブタノールと水との間の分配係数が、≧０．５である場合に、「疎水性」または「親油性」と称される。抗再狭窄有効成分における、ｎ−ブタノールと水との間の分配係数は、好ましくは、≧０．７、より好ましくは、≧０．９、特に好ましくは、≧１．１である。
【００７１】
驚くべきことに、安定的展延可能な液剤は、有効成分と、好ましくは疎水性である抗再狭窄有効成分と、を含むコーティングに特に適しており、局所適用が成功するための以下の特性を有する：
１）カテーテルバルーンの接触時間が、適量の治療有効成分が血管壁内および血管壁上に送達されるのに十分であり、
２）接触中、バルーン拡張の過程で、コーティング剤を含む十分な有効成分が血管壁に付着し、所望の治療効果を上げることができ、そして
３）カテーテルバルーンに施された、有効成分含有コーティングが、バルーン表面に対するよりも血管壁に対して親和性が高く、その結果、標的部位への有効成分の最適な送達が確実になる。
【００７２】
４）コーティングは脆弱でなく、非常に厚いため拡張中に裂け目ができることはなく、それゆえ、血液循環に進入し得る断片が発生することがない。
５）コーティングの粘度は、コーティングが十分安定していて、カテーテルを適用部位に導入する間、全域にわたりカテーテルバルーンに支障なく付着していることを、確実にする。
【００７３】
６）拡張中に、粒子の放出はない。
７）拡張中に、有効成分粒子の放出および血管壁への送達はない。
８）有効成分は、分子の形で送達される。すなわち、コロイド、結晶、または非晶質粒子としてではなく、単一分子として、治療対象の血管セグメントに送達される。それにより、最大の効力が発揮され、使用される有効成分の量を最小限にすることができる。
【００７４】
９）コーティングが高粘度であること、および、コーティングの親和性がバルーン表面に対するよりも血管壁に対する方が高いことから、血管壁がバルーンカテーテルと実際に接触している時間と比較して、有効成分の放出を長続きさせる結果となる。
【００７５】
１０）血管壁に付着したコーティングは、高粘度であるがゆえ、残渣なく、また、血液循環内に自由固体粒子を放出する危険性もなく、均一に溶解する。
したがって、下記技術のコーティング方法によって、目下の課題が特に良好に解決されることが、明らかになっている。
【００７６】
カテーテルバルーンのコーティング方法は、以下の工程を含む：
ａ）ステント付きまたはステントなしの、コーティングされていないカテーテルバルーンを提供する工程；
ｂ）少なくとも１つの溶剤中に、少なくとも１つの抗再狭窄有効成分と担体とを含む、コーティング溶液を供給する工程；
ｃ）少なくとも１つの有効成分および担体、ならびに少なくとも１つの溶剤からなる上記コーティング溶液を、スプレー法（噴霧）、ディッピング法（浸漬）、スプレッド法（展延）、ブラシ法（刷毛塗り）、ピペット法、化学蒸着、または吹き付けによって、コーティングされていないカテーテルバルーンに塗布する工程；および
ｄ）溶剤を蒸発させるか、または、高温および／または減圧下で乾燥させる工程。
【００７７】
膨張性のカテーテルバルーンは、本方法によってコーティングされることが好ましい。カテーテルバルーンをコーティングまたは装填する上記方法の工程ｃ）では、コーティング溶液は、全ての被コーティング面に適用される。これには、カテーテルバルーンの表面と同様、カテーテルバルーンおよびステントの表面が含まれる。カテーテルバルーンは、部分的にのみコーティングすることも可能である。
【００７８】
カテーテルバルーンは、折り畳まれた状態、または収縮した（空気が抜けた）状態でコーティングされてもよいし、また、膨張した、または拡張した（空気の入った）状態でコーティングされてもよく、その場合、コーティングを適用した後で、バルーンは畳み直される。さらに、カテーテルバルーンは、ステントなしでコーティングされてもよいし、また、ステントがクリンプされた状態で、すなわちクリンプされたステントと共に、コーティングされてもよい。その結果、ステントの外側面と、バルーン表面も、特にステントストラットの間も、少なくとも１つの抗再狭窄有効成分および少なくとも１つの担体を含む、安定的展延可能で粘性のある溶液で、コーティングされる。コーティングされていないステント、または既にコーティングされたステントを、カテーテルバルーンと共に使用することができる。脱硫再アセチル化ヘパリンなどの半合成ヘパリン誘導体、または、Ｎ−カルボキシメチル化され、部分的にＮ−アセチル化されたキトサンなどのキトサン誘導体を、共有結合固定化を介してステント表面に適用することによって、ステント表面に、ベースコートとしてさらなる血液適合性層を設けることができる。
【００７９】
少なくとも１つの抗再狭窄有効成分、適切な担体、および、好ましくはアジュバントを含む溶液でカテーテルバルーンをコーティングした後で、高温および／または減圧下で溶剤を蒸発または除去した後に、担体中の抗再狭窄有効成分、および任意にアジュバントを含む、安定的展延可能な液剤のコーティングが得られる。それにより、抗再狭窄有効成分は、固化または高粘性の担体中に分子分散分布される。このようにして、疎水性有効成分の有用性は、有効成分の構造を変化させることなく、親水系まで広がる。
【００８０】
コーティングは、加熱、真空状態の適用、またはガス流によって、能動的に乾燥させてもよい。５０℃〜１００℃の温度を用いることが好ましい。
カテーテルバルーンおよび／またはステントに関して、本発明において好ましいのは、パクリタキセル、ドセタキセル、ラパマイシン（シロリムス）、バイオリムスＡ９、ゾタロリムス、エベロリムス、ミオリムス、ノボリムス、ピメクロリムス、タクロリムス、リダホロリムス、テムシロリムス、シクロスポリン類、ビタミンＫ、プロポフォール、ジアゼパムなどの、抗再狭窄に効力がある全ての疎水性物質である。特に好ましいのは、タキサン類、ならびにラパマイシンおよびその誘導体（リムス化合物）である。
【００８１】
一般に、タキサンという用語は、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体、およびパクリタキセル類似体の総称として、適用に当たり用いられる。リムス化合物という用語は、シロリムス（ラパマイシン）ならびにその誘導体および類似体を表す。
【００８２】
誘導体という用語は、対応する基本構造に類似した構造の派生物質を意味する。誘導体は、その分子が、Ｈ原子または官能基の代わりに、別の原子または別の官能基を有する物質であり、それにより、１つまたは複数の原子／官能基が、除去および／または付加および／または置換される。
【００８３】
特に好ましいのは、上記少なくとも１つのタキサンが好適にパクリタキセルであるか、または、上記少なくとも１つのリムス化合物がラパマイシンである、カテーテルバルーンである。有効成分パクリタキセルまたはラパマイシンが、それにより、適切な担体と併用されて、カテーテルバルーンのコーティング中に備えられる。
【００８４】
カテーテルバルーンおよび／またはステント上の、有効成分放出コーティングは、以下の物質を含むことができる：ポリエーテル、ポリ乳酸、ポリラクトン酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（Ｎ−ビニル）ピロリドン、Ｎ−ドデシルピロリドン、Ｎ−デシルピロリドン、Ｎ−オクチルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールの誘導体、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリエチレンオキシド、プロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ヒアルロン酸、ＰＥＧとポリプロピレングリコールとの共重合体、脂質、リン脂質、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、カルボキシメチルキトサン、ラノリン、バニリン、ソルビトール、ゼラチン、ゼラチンの誘導体、単一（モノ）含有量５０〜９５重量％の脂肪酸部分的グリセリド、高分散酸化ケイ素、セルロース、セルロースの誘導体、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、澱粉、澱粉の誘導体、デキストリン、デキストラン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ステロール、コレステロール、胆汁酸、コール酸、リトコール酸、Ｎ−アルキルラクタム、Ｎ−ドデシルカプロラクタム、Ｎ−デシルカプロラクタム、Ｎ−オクチルカプロラクタム、Ｎ−ドデシルバレロラクタム、Ｎ−デシルバレロラクタム、Ｎ−オクチルバレロラクタム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−［アルファ−メチル−（４−ｎ−ドデシル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−メチル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、ビス−（４−ｎ−ドデシル−ベンジル）−フェニル−ポリグリコールエーテル、トリス−［アルファ−メチル−（４−メチル−ベンジル）］−フェニル−ポリグリコールエーテル、ノニルフェノールポリグリコールエーテル、およびノニルフェノールジグリコールエーテル。
【００８５】
担体として特に好ましいのは、デクスパンテノール、ヒアルロン酸、カルボキシメチルキトサン、バニリン、およびＰＥＧであり、中でもデクスパンテノールが好ましい。
デクスパンテノールは、商標名ベパンテン（登録商標）、ならびに、同義語であるパントテノール、Ｄ−パンテノールまたはパンテノール、およびＩＵＰＡＣ名で（＋）−（Ｒ）−２，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３，３−ジメチルブチルアミドとして周知である。
【００８６】
化学構造は以下の通りである：
【００８７】
【化１】
0005873076.tif 000002
通常、コーティングされるバルーンカテーテルの表面１ｍｍ2当たり、０．５μｇ〜５０μｇの量の有効成分がバルーン表面に適用されるが、有効成分の量は、コーティングされるバルーンカテーテルの表面１ｍｍ2当たり、１μｇ〜２０μｇであることが好ましい。カテーテルバルーンごとに、１０〜１０００μｇの有効成分がバルーンに適用されることが好ましく、２０μｇ〜４００μｇの有効成分が適用されることが特に好ましい。
【００８８】
クロロホルム、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、酢酸メチル、酢酸エチル、塩化メチレン、または、メタノール／エタノール混合物もしくはエタノール／水混合物などその混合物を、有効成分と担体とを混合するための溶剤として用いることができる。適切な溶剤は、必要とされる量の有効成分および担体を溶解し、カテーテルバルーンの素材を損傷しないか、またはごくわずかに損傷するだけである。特に好ましいのは、アセトン、エタノール、および酢酸エチルである。
【００８９】
選択された溶剤１ｍＬ中に、好ましくは０．１ｍｇ〜６００ｍｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇ、特に好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの、有効成分を溶解させる。さらに、選択された溶剤１ｍＬ中に、好ましくは０．１ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜２５０ｍｇ、特に好ましくは１０ｍｇ〜２５０ｍｇの、担体を溶解させる。
【００９０】
さらに好ましいのは、抗再狭窄有効成分：担体＝９０重量％：１０重量％から、抗再狭窄有効成分：担体＝１０重量％：９０重量％までの、抗再狭窄有効成分と担体との比率を呈するコーティングを備えた、カテーテルバルーンである。
【００９１】
より好ましいのは、有効成分：担体＝９０％：１０％から、有効成分：担体＝１０％：９０％までの、有効成分と担体とのモル比を呈するコーティングを備えた、カテーテルバルーンである。さらに好ましいのは、１：５から５：１までの混合物であり、さらにより好ましいのは、１：２から２：１までの混合物である。
【００９２】
さらなるアジュバントを、例えば結晶化阻害剤として、有効成分溶液中に含有させることも可能である。さらなる適切なアジュバントは、アミノ酸、ビタミン類、安息香酸、ベンジルエステル、トリエチルフタレートおよびジメチルフタレート、ミリスチン酸イソプロピルおよびパルミチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル、トリアセチンなどの、例えば、コーティング特性を向上させ、血管での有効成分の摂取量を増加させる、生物学的に認容性の有機物質である。これら異なる物質の混合物も、適切であることが判明している。例えば、多糖類カラギーナン、レシチン、およびグリセリンの混合物は、適切な有効成分−担体系であることを示している。生理学的認容性の塩も、有効成分取り込みのためのアジュバントとして用いることができる。
【００９３】
本発明のさらに好ましい実施形態は、クリンプされたステント付きのコーティングカテーテルバルーンを含む。
本実施形態では、ステントはコーティングされていなくてもよいし、または、カテーテルバルーンと同じ、本発明のコーティングを有していてもよい。
【００９４】
ステント付きまたはステントなしのカテーテルバルーンは、スプレー法（噴霧法）、ディッピング法（刷毛塗り法）、吹き付け法、ドラッギング法、回転法、もしくはピペット法、または電子スピニングにより、担体中の抗再狭窄有効成分のガラス様固溶体で全面的または部分的にコーティングされるが、その場合、結晶化阻害剤などのさらなるアジュバントがコーティング溶液に添加されてよい。
【００９５】
カテーテルバルーンは、拡張した状態もしくは折り畳まれた状態で、または、クリンプされたステントと共に、部分的または全面的にコーティングされてよい。さらに、コーティングは、襞に限定して適用されてもよいし、または、襞の外側に限定して適用されてもよい。
【００９６】
コーティングは、スプレー法（噴霧法）、ディッピング法（浸漬法）、ブラシ法（刷毛塗り法）、吹き付け法、ドラッギング法、スレッドドラッギング法、回転法、またはピペット法によって成し遂げられる。ピペット法、ドラッギング法、回転法、または吹き付け法は、折り畳まれたカテーテルバルーン、または襞のあるカテーテルバルーンに使用するのに、特に適している。なぜなら、これらの方法を用いれば、襞の中、または襞の下に、物質を直接適用することができるからである。コーティングされた、ステント付きまたはステントなしのバルーンカテーテルの乾燥は、回転乾燥によって行うことができる。コーティング方法は、ＷＯ２００８０８６７９４Ａに詳細に記載されている。
【００９７】
ピペット法−毛管法
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、７４ページ３３行目〜７８ページ９行目に、詳細に記載されている。
【００９８】
吹き付け法またはシリンジ法：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、７８ページ１２行目〜８２ページ８行目に、詳細に記載されている。
【００９９】
噴霧法または襞噴霧法：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、８２ページ１０行目〜８４ページ１９行目に、詳細に記載されている。
【０１００】
ドラッギング法またはドロップ−ドラッギング法：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、８４ページ２１行目〜８６ページ２５行目に、詳細に記載されている。
【０１０１】
スレッドドラッギング法：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、８６ページ２７行目〜８８ページ３行目に、詳細に記載されている。
【０１０２】
ボールポイント法または回転法：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、８８ページ７行目〜８９ページ６行目に、詳細に記載されている。
【０１０３】
回転−乾燥：
この方法は、国際特許出願公開第ＷＯ２００８０８６７９４号公報、８９ページ８行目〜９１ページ８行目に、詳細に記載されている。
【０１０４】
「有効成分含有組成物」または「コーティング溶液」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの有効成分、担体、および、溶剤または溶剤混合液からなる混合物として、ひいては、有効成分、担体、および、本明細書に記載される溶剤から選択される少なくとも１つのさらなる成分からなる、実際の溶液として、理解されたい。アジュバントをコーティングに添加してもよい。これは、結晶化阻害剤、または、拡張中にコーティングの溶解をさらに加速させる物質、脂肪酸エステル、アミノ酸、ビタミン、塩、および/または、製膜物質もしくは破膜物質であってよい。「溶液」という用語は、ゴム状、ゲル状、濃厚、またはペースト状（粘性の濃い、または高粘性の）の粘稠性を有することのできる液体混合物に関するということを、さらに明確にするものである。
【０１０５】
コーティング溶液は、必ずしも安定的展延可能な液剤ではない。これらは、コーティング溶液を使用することによって得られ、溶剤を適用した後、かつ、例えば乾燥によって溶剤を除去した後にのみ、得られるものである。
【０１０６】
融解法を用いる場合、安定的展延可能な液剤は、有効成分および担体からなる融液の急冷またはショック凍結によってしか、ほとんど得ることができない。少なくとも１つの抗再狭窄有効成分および担体を含む融液を適用することで、バルーンカテーテルをコーティングすることも可能である。この場合、さらなる溶剤は存在しない。
【０１０７】
さらに、クリンプされたステントを伴わない本発明のコーティングカテーテルバルーンは、小血管の治療、好ましくは微小血管の治療に、特に適している。小血管とは、血管径２．５ｍｍ未満、好ましくは２．２ｍｍ未満の血管である。
【０１０８】
さらに、クリンプされたステントを伴わない本発明のコーティングカテーテルバルーンは、ステントのインプラントが困難な、末梢血管の治療に特に適している。
以下の実施例は、本発明の可能な実施形態を示すが、保護範囲をこれらの具体例に限定するものではない。
［実施例］
実施例１：  パクリタキセル（Ｐｔｘ）およびデクスパンテノールを含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル（シグマアルドリッチケミー社、ドイツ）１２０ｍｇをアセトンに溶解する。同様に、デクスパンテノール（カールロート社、ドイツ）３０ｍｇをエタノール５００μｌに溶解する。その後、両溶液を混合する。
【０１０９】
実施例２Ａ：  パクリタキセル（Ｐｔｘ）およびＰＥＧ（１：２：２  ｗ：ｗ：ｗ）を含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル１００ｍｇ、ＰＥＧ  Ａ２００ｍｇ、およびＰＥＧ  Ｂ２００ｍｇをアセトン１０００μｌに溶解する。
【０１１０】
ＰＥＧ  Ａは、ＰＥＧ４００（シグマアルドリッチケミー社、ドイツ）であり、分子量は３８０〜４２０、平均分子量はＭn４００である。
ＰＥＧ  Ｂは、分子量が９５０〜１０５０である、ポリエチレングリコール（シグマアルドリッチケミー社、ドイツ）である。
【０１１１】
実施例２Ｂ：  シロリムスおよびＰＥＧ（１：２：２  ｗ：ｗ：ｗ）を含むコーティング溶液の調製
シロリムス（メルク４バイオサイエンシズ、ドイツ）１００ｍｇを酢酸エチルに溶解し、ＰＥＧ  Ａ２００ｍｇおよびＰＥＧ  Ｂ２００ｍｇを無水エタノール１０００μｌに溶解する。両溶液を混合する。
【０１１２】
実施例３：  実施例２Ａに基づくＰＥＧ／パクリタキセルを含むコーティング溶液を用いた、折畳みバルーンの全コーティング
折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持し、有効成分含有溶液を噴霧する。その後、乾燥室にて７０℃で３０分間溶剤を蒸発させる。
【０１１３】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１１４】
実施例４：  実施例１に基づくパクリタキセル／デクスパンテノールを含むコーティング溶液を用いた、バルーン襞における、折畳みバルーンのコーティング
折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持し、塗布しようとする襞が常に上側で静止しているようにする。次いで、針先の延長としてテフロン（登録商標）カニューレを用いて襞の始まりから襞の終わりまでゆっくり各襞に塗布し、続いて乾燥室にて７０℃で３０分間乾燥させることによって、各襞を、実施例１の粘性のある有効成分含有溶液で漸進的に塗布する。結果として、透明な安定的展延可能な液剤で襞だけがコーティングされた、折畳みバルーンが得られる。これは、拡張後に特によく見ることができる。よりよい品質管理のために、クルクミンなどの少量の着色剤を導入することも可能である。
【０１１５】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１１６】
実施例５：  パクリタキセルおよびバニリンを含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル１００ｍｇをアセトン１０００μＬに溶解する。同様に、バニリン１００ｍｇをエタノール５００μＬに溶解する。その後、両溶液を混合する。
【０１１７】
実施例６：  バニリン／パクリタキセルを含むコーティング溶液を用いた、ステントの全コーティング
初めに、ステントを折畳みバルーンにクリンプする。ステント付きの折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持し、有効成分含有溶液を噴霧する。その後、乾燥室にて８０℃で３０分間溶剤を蒸発させる。
【０１１８】
実施例７：  ラパマイシン、グリセリン、およびカラギーナンを含むコーティング溶液の調製
ラパマイシン１００ｍｇをエタノール５００μＬに溶解し、グリセリン５００μＬを添加する。そこに、カラギーナン５ｍｇを添加する。
【０１１９】
実施例８：  ラパマイシン、グリセリン、およびカラギーナンを含むコーティング溶液を用いた、折畳みバルーンの全コーティング
折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持してわずかに拡張させ、次いで有効成分含有溶液を刷毛塗りする。その後、乾燥室にて６０℃で２０分間溶剤を蒸発させる。後に、バルーンを再び折り畳む。続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステントをそれにクリンプしてもよい。
【０１２０】
実施例９：  パクリタキセル（ｐｔｘ）、カルボポール（登録商標）９８０、およびマスチックを含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル１００ｍｇをエタノール１０００μＬに溶解する。この溶液を、融解したキオスマスチック（シグマアルドリッチケミー社、ドイツ）８ｍｇと混合する（約８０℃に加熱する）。同様に、カルボポール２０ｍｇを水５００μｌに溶解する。その後、両溶液を混合する。
【０１２１】
実施例１０：  パクリタキセル（ｐｔｘ）、カルボポール（登録商標）９８０、およびマスチックを含むコーティング溶液を用いた、折畳みバルーンの全コーティング
折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持し、実施例９に基づく有効成分含有溶液を噴霧する。その後、乾燥室にて７０℃で３０分間溶剤を蒸発させる。
【０１２２】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１２３】
実施例１１：  パクリタキセル（ｐｔｘ）、デクスパンテノール、およびリシノール酸を含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル１２０ｍｇをアセトン１０００μＬに溶解する。同様に、デクスパンテノール３０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解する。その後、両溶液を混合し、リシノール酸１０ｍｇを添加する。
【０１２４】
実施例１２：  パクリタキセル／デクスパンテノールおよびリシノール酸を含むコーティング溶液を用いた、バルーン襞における、折畳みバルーンのコーティング
折畳みバルーンを、回転可能軸上で水平位に保持し、塗布しようとする襞が常に上側で静止しているようにする。次いで、針先の延長としてテフロン（登録商標）カニューレを用いて襞の始まりから襞の終わりまで各襞にゆっくり塗布し、続いて乾燥室にて７０℃で３０分間乾燥させることによって、各襞を、実施例１１の粘性のある有効成分含有溶液で漸進的に塗布する。
【０１２５】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１２６】
実施例１３：  パクリタキセル（ｐｔｘ）、ポリエチレングリコール、およびレゾルシンを含むコーティング溶液の調製
パクリタキセル１２０ｍｇをエタノール８００μＬに溶解し、レゾルシン（メルク４バイオサイエンシズ、ドイツ）２ｍｇを添加する。同様に、ＰＥＧ  Ｂ（実施例２参照）２００ｍｇをアセトン１０００μＬに溶解する。その後、両溶液を混合する。
【０１２７】
実施例１４：  パクリタキセル（ｐｔｘ）、ポリエチレングリコール、およびレゾルシンを含むコーティング溶液を用いた、バルーンカテーテルのコーティング
バルーンカテーテルを、アダプタを介して回転モータの駆動軸にピンで固定し、折れ曲がることなく水平面で静止するように固定する。バルーンに小さい圧力を適用した後、設定された数の塗料をバルーンに塗布することによって、バルーンの表面全体を溶液でコーティングする。溶剤がよく蒸発した末に安定的展延可能な液剤が形成されるまで、投与針および溶接されたドラッグワイヤを用いて、回転しているバルーンの上で少量の溶液をドラッギングする。その後、カテーテルをその機械から取り外し、６０℃で一晩さらに回転させながら乾燥する。
【０１２８】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１２９】
実施例１５：  ラパマイシン、デクスパンテノール、およびイソマルトを含むコーティング溶液の調製
ラパマイシン（メルク４バイオサイエンシズ、ドイツ）１５０ｍｇを酢酸エチル１０００μｌに溶解する。同様に、デクスパンテノール６０ｍｇをエタノール５００μＬに溶解する。その後、両溶液を混合し、イソマルト（カールロート社、ドイツ）５ｍｇを添加する。
【０１３０】
実施例１６：  ラパマイシン／デクスパンテノールおよびイソマルトを含むコーティング溶液を用いた、バルーン襞における、ステントのコーティング
ステントを清浄にした後、実施例１５のコーティング溶液の第１の層をステントに噴霧する。この層を室温で乾燥させた後、実施例１５のコーティング溶液の第２の層をステントに噴霧し、次いで、乾燥室にて７０度で３０分間ステントを乾燥させる。
【０１３１】
続いて、必要に応じて、コーティングステントまたは未コーティングステント（むき出しステント）をそれにクリンプしてもよい。ピペット法または噴霧法によって、最適なコーティングで血液適合性コーティングステントをコーティングした上で、既にコーティングされたバルーンカテーテルにクリンプするという可能性もある。
【０１３２】
実施例１７：  コーティングの接着特性に関する調査
豚から血管を抽出し、これも血管を通って灌流することになっている、生理食塩水中に保存する。続いて、血管中でバルーンカテーテルを拡張し、バルーンカテーテルに付着および残留しているコーティング量を測定する。この試験は、実施例に基づいて製造された全てのカテーテルバルーンにおいて、バルーン表面に少量（＜１５％）のコーティングしか残留していないことを示した。
【０１３３】
実施例１８：  ステントの共有結合性血液適合性コーティング：
医療用ステンレス鋼ＬＶＭ３１６製の、拡張されていない清浄なステントを、エタノール／水の混合物（５０／５０：（ｖ／ｖ））に対する３アミノプロピルトリエトキシシランの２％溶液に５分間浸漬し、その後乾燥させた。続いて、脱塩水でステントを一晩洗浄した。
【０１３４】
脱硫および再アセチル化されたヘパリン３ｍｇを、ｐＨ４．７５の０．１Ｍ  ＭＥＳ緩衝液（２（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）３０ｍｌに溶解し、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’（２−モルホリノエチル）カルボジイミド−メチル  ｐ  トルエンスルホン酸塩３０ｍｇと混合する。この溶液中でステントを４℃で一晩撹拌した。これに続いて、水および４Ｍ  ＮａＣｌ溶液で広範な洗浄を行った。