(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
制御された薬剤送達のための植え込み型医療デバイスであって、
少なくとも１つの薬剤リザーバ内腔を有するデバイス本体を含むデバイス構造であって、保持形状と、患者の膀胱内に配置するための低背型形状との間において変形可能なデバイス構造と、
前記薬剤リザーバ内腔内に配置された製剤であって、少なくとも１つの薬剤を含む製剤と、を含み、
前記デバイスは、その中に保持フレームを有する保持フレーム内腔を含み、前記保持フレームは、前記保持形状を付与するように動作可能であり、
前記保持フレームは、少なくとも１つの分解性リンクによって接続された２つ以上のワイヤセグメントを含み、前記少なくとも１つの分解性リンクが、前記保持フレームが前記保持形状を付与することを停止させ、それによって、前記膀胱からの排出に適した前記低背型形状を前記デバイス構造がとることを可能にするため、選択時に生体内で分解するように構成されている、植え込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記デバイス本体が、弾性のある高分子チューブを含み、前記チューブが、前記薬剤リザーバ内腔を画定する側壁を有する、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記デバイス本体の少なくとも一部がシリコーンを含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項４】
前記デバイス本体が、前記薬剤リザーバ内腔と流体連通している少なくとも１つの開口部を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項５】
前記製剤が複数の固形薬物錠剤を含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項６】
患者の膀胱内での制御された薬剤送達のための薬剤送達デバイスであって、
コイル型保持形状と、患者の膀胱内に配置するための低背型形状との間において変形可能なデバイス本体を含み、前記デバイス本体は、
製剤を包含する薬剤リザーバ内腔と、
その中に保持フレームを有する保持フレーム内腔であって、前記保持フレームは前記デバイス本体に前記コイル型保持形状を付与する、保持フレーム内腔と、を含み、
前記保持フレームは、少なくとも１つの分解性リンクによって接続された２つ以上のワイヤセグメントを含み、前記少なくとも１つの分解性リンクが、前記デバイス本体が単一の構造のままである間、前記デバイス本体に前記コイル型保持形状を失わせて前記膀胱から前記デバイス本体が排出されることを可能にするため、前記膀胱内への挿入後の選択時に分解するように構成されている、薬剤送達デバイス。
【請求項７】
前記ワイヤセグメントはニチノール又は別の超弾性合金から形成される、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項８】
前記ワイヤセグメントは吸収性材料から形成される、請求項６に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項９】
前記ワイヤセグメントは、丸い又は角のないエンドキャップを含む、請求項６〜８のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【請求項１０】
前記デバイス本体は、シリコーン又は別の弾性ポリマーから形成される、請求項６〜９のいずれか１項に記載の薬剤送達デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１０月６日に出願された米国仮特許出願第６１／３９０，５４９号および２０１０年１０月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／４０５，３７９号の優先権を主張するものである。これらは参照により本明細書中に組み込む。
【０００２】
背景
本開示は、全般的に、植え込み型医療デバイスの分野に属し、より具体的には、膀胱などの体腔または内腔から薬剤送達デバイスを選択的に除去するシステムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
米国特許出願公開第２００７／０２０２１５１号および米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号では、膀胱などの患者の腔または内腔に低侵襲的に配置および保持するための薬剤送達デバイスについて記載している。デバイスは、患者の体内に低侵襲的に配置するために相対的に低背型に構成可能とすることができ、植え込まれると、相対的に拡張した外形を自発的にとる、またはとるように構成することができ、それによりデバイスが排泄に耐え、患者の体に送達する間にわたってその薬剤ペイロードが膀胱内に保持される。一実施形態においては、その後、患者は、患者の体から薬剤使用済みのデバイスを回収するためさらなる医療処置を経なければならない。その代わりに、経尿道的に通す回収用ひも（retrieval string）を配置後のデバイスに取り付けてもよいが、これは感染および／または不注意による除去のリスクのために長期間の配置には現実的ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
したがって、薬剤ペイロードがデバイスから放出された後、薬剤送達デバイスを回収する必要性を回避するデバイスおよび方法を提供することが望ましいだろう。また、患者の膀胱からのデバイスの選択的な除去を容易にすることが望ましいだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一態様においては、製剤と、保持形状と患者の膀胱内に配置するための低背型形状との間において変形可能なデバイス構造とを含む、制御された薬剤送達のための植え込み型医療デバイスが提供される。デバイス構造は、製剤が配置される少なくとも１つの薬剤リザーバ内腔を含む。いくつかの実施形態においては、デバイス構造は、少なくとも１つの非分解性部分と、少なくとも１つの非分解性部分を膀胱から排泄できるように、デバイス構造に保持形状を失わせる、例えば、崩壊させるため選択時に生体内で分解するように構成された少なくとも１つの分解性リンクと、を有する。他の実施形態においては、デバイス構造は、生体内に配置したとき、デバイス構造の近傍にある生理流体と接触すると、デバイス構造の近傍にある生理流体の組成の選択的な変化後に分解可能な少なくとも１つの部分を含む。少なくとも１つの部分の分解は、デバイスを膀胱から排泄できるようにデバイス構造に保持形状を失わせるのに効果的である。
【０００６】
別の態様においては、少なくとも１つの薬剤の製剤を収容するデバイス構造を有するデバイスを尿道を通じて患者の膀胱内に配置する工程と、薬剤の少なくとも一部をデバイス構造から膀胱内に放出する工程と、その後、デバイス構造またはその部品が膀胱から排泄されることを可能にするためにデバイス構造の少なくとも一部の分解を誘発するため膀胱内の尿の組成を変化させる工程と、を含む、患者に薬剤を送達する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図２】配置器具内の薬剤送達デバイスを示す、図１に示される薬剤送達デバイスの平面図である。
【図３】図１の線３−３に沿って切った、図１に示される薬剤送達デバイスの断面図である。
【図４】薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図５】配置器具内の薬剤送達デバイスを示す、図４に示される薬剤送達デバイスの平面図である。
【図６】膀胱三角部のおよその形（approximation）と比較した薬剤送達デバイスの一実施形態の大きさを示す図である。
【図７】薬剤送達デバイスの保持フレームの形状の例を示す。
【図８】少なくとも１つの薬剤送達部分と保持フレーム部分とを有する薬剤送達デバイスの構成の例を示す。
【図９】薬剤送達デバイスを植え込む方法を示す。
【図１０】配置器具から出て患者の膀胱内に入る薬剤送達デバイスを示す、男性患者の矢状図である。
【図１１Ａ】保持形状にある薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１１Ｂ】排泄に耐えるのに適した形状にある薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１１Ｃ】尿道が直径ｘを有する膀胱からの自然排尿に適したワイヤセグメントの図である。
【図１２Ａ】保持形状にある薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１２Ｂ】吸収性部分が分解しているときの薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１２Ｃ】排泄に耐えるのに適した形状にある薬剤送達デバイスの一実施形態の平面図である。
【図１３】まず、リザーバ部分が吸収性接合部により連結された保持形状において示され、その後、接合部が吸収された後の排尿に適したセグメントにおいて示される、薬剤送達デバイスの３つの特定の実施形態を示す。
【図１４】自己除去型（self-eliminating）薬剤送達デバイスの一実施形態の断面平面図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
詳細な説明
膀胱または別の尿生殖器部位などの患者の内腔または体腔に配置または植え込むことができる、１つまたは複数の薬剤を長期間にわたって放出するための植え込み型デバイスを提供する。
【０００９】
デバイスは、尿道内に配置されたカテーテルまたは膀胱鏡などの配置器具を通じて配置してもよい。デバイスは膀胱内に放出され、その後、薬剤がデバイスから長期間にわたって放出される。有利には、デバイスは、それが体から自己除去されるように構成される。そのため、侵襲的な回収処置を必要としない。
【００１０】
自己除去型デバイスは、少なくとも部分的に生分解性のデバイス構造を含む。デバイス構造は、除去の期間にわたって部分的にまたは完全に分解し、その開始は制御されるか、デバイスに予めプログラムされている。除去期間の開始を制御することにより、デバイス構造の除去のタイミングが制御される。例えば、デバイス構造は、完全なまたは相当な分解または吸収により、排泄可能な片を形成するためのデバイス構造の部分的分解により、デバイス構造が排出に適した形状をとるような保持特徴部の部分的分解により、またはそれらの併用により除去してもよい。
【００１１】
植え込み型デバイスは膀胱内における配置および保持用に設計されている。好適な実施形態においては、デバイスが挿入のために変形できるようにデバイスには可撓性があるが、植え込まれると、デバイスは排尿の力または他の力に応じて排泄に耐えてもよい。特定の実施形態においては、薬剤送達デバイスは、尿道を通り膀胱内に延びる配置器具を通じて挿入されるほど十分に小さい。適切な配置器具および技術の例はBoykoらに付与された米国特許出願公開第２０１１／０２０２０３６号に記載されている。この内容は参照により本明細書中に組み込むものとする。本明細書中に開示されるデバイスおよび方法は、男性または女性、成人または小児に関わらずヒトに、もしくは獣医学用途または家畜用途のような他の哺乳動物に使用してもよい。
【００１２】
本明細書中に開示されるデバイスおよび方法は、参照によって本明細書中に組み込まれる、２００８年１２月１１日に出願された米国特許出願第１２／３３３，１８２号、２０１０年６月２８日に出願された米国特許出願第１２／８２５，２１５号および２０１０年１２月１７日に出願された米国特許出願第１２／９７２，３６４号に記載されているものに基づき構成されたものである。一実施形態においては、ＩＣ／ＰＢＳ、神経性膀胱または術後痛などの痛みなどの状態の治療のため、薬剤送達デバイスは、リドカインまたは別の麻酔薬を長期間にわたって膀胱に局所的に送達してもよい。
【００１３】
Ｉ．植え込み型薬剤送達デバイスの除去
一般に、植え込み型薬剤送達デバイスは製剤およびデバイス構造を含む。本開示の目的のため、用語「デバイス構造」は、一般に、デバイスの製剤以外の部分を意味する。図１〜３に示す実施形態においては、例えば、デバイス構造は、デバイス本体１０６と、保持フレーム１１４と、任意の密閉栓１２０、デバイスの組み立てまたは安定化のため使用される任意の接着剤または添加剤、および体内におけるデバイスの検知を容易にするために使用される任意の放射線不透過性部分などの、デバイス１００の、製剤以外の任意の他の構成要素と、を含む。そのような実施形態においては、デバイス構造は、実質的にまたは完全に可溶化され、生体内で放出されてもよい、固形薬物錠剤１１２以外のデバイス全体１００を含んでもよい。
【００１４】
デバイス構造は、その膀胱からの除去を植え込み後の予め選択した時間にまたは予め選択した時間窓内に開始してもよいように構成してもよい。デバイス構造の除去は、また、デバイスの外部周囲、デバイスの内部内の尿のｐＨ、温度、圧力またはイオン強度の変化などの、デバイスの周囲にある任意の流体の組成または特性の変化またはそのいくつかの組み合わせに応答して開始してもよい。組成または特性の変化は、生体内での生理流体への曝露期間または植え込み環境内への外部剤の導入のいずれかに応答して、デバイス内、または植え込み環境内からのいずれかから開始してもよい。
【００１５】
除去の開始を制御すると、デバイスが薬剤を実質的にまたは完全に放出するまでデバイス構造の除去を遅延させることが可能になる。除去期は薬剤送達期が終了するかその終了に近づくまで開始されなくてもよい。したがって、デバイスは薬剤放出の初期期および後の除去期を経てもよい。これらはわずかに重なるように制御しても、全く重ならないように制御してもよい。しかしながら、例えば、デバイスが薬剤放出中に分解し始める実施形態においては薬剤放出期と除去期は部分的にまたは完全に重なってもよい。例えば、可溶化された薬剤のいくらかの残遺物またはさらに製剤の一部は、デバイス構造が分解し始めたときもデバイス内に残っていてもよい。デバイス構造が比較的ゆっくりと分解する場合においては、薬剤がデバイスから完全に空になる前にデバイス構造が分解を開始することが許容されても、さらには望ましいとされてもよい。
【００１６】
除去期の開始時、デバイス構造の生分解性部分が分解し始める。いくつかの実施形態においては、デバイス構造全体が生分解性である。分解の期間にわたり、デバイス構造全体は、体に吸収されるまたは排泄される残遺物に分解する。例えば、デバイス本体および保持フレームの双方が実質的にまたは完全に生分解性であってもよい。デバイスを組み立てるために使用した任意の密閉栓、接着剤または他の材料も生分解性であってもよい。
【００１７】
本明細書においては、用語「生侵食性」または「生分解性」とは、デバイスまたはその部品が、溶解、酵素加水分解、侵食、吸収またはそれらの組み合わせにより生体内で分解することを意味する。一実施形態では、この分解が一度に生じるため、デバイスからの薬剤放出の意図した動力学を妨げない。例えば、デバイスの大幅な侵食は製剤が実質的にまたは完全に放出されるまで生じなくてもよい。一実施形態においては、デバイスは侵食可能であり、製剤の放出は、少なくとも部分的に、侵食可能なデバイス本体の分解特性または侵食特性によって制御される。
【００１８】
他の実施形態においては、デバイス構造の少なくとも一部は生分解性ではなく、ほぼそのままで体から排泄される。デバイス構造の生分解性部分の分解時、非生分解性部分は、非生分解性部分を体から排泄することを可能にする、大きさ、形状または構成の変化を経てもよい。実施形態においては、デバイス構造は、少なくとも１つの非分解性部分と、少なくとも１つの非分解性部分を膀胱から排泄できるように、デバイス構造にその保持形状を失わせるため選択時に生体内で分解するように構成された最低１つの分解性リンクと、を含む。
【００１９】
例えば、非生分解性部分は、生分解性部分によって、デバイス構造の残部に接合されてもデバイス構造の残部内に密閉されてもよく、生分解性部分の分解時に非生分解性部分は排泄のためデバイス構造の残部から解放または分離される。実施形態においては、生分解性部分は１つまたは複数の非生分解性部分に関連付けられたリンクを含む。デバイス構造の残部から分離されると、非生分解性部分は、体から排泄するのに適した大きさ、形状および構成を有してもよい。
【００２０】
そのような構成の一例は、デバイス構造が２つ以上の非分解性のセグメントに分離するように構成されており、各セグメントが、２つ以上の非分解性のセグメントを連結している少なくとも１つの分解性リンクの分解時に膀胱から排泄可能となる大きさおよび形状にされている実施形態である。この実施形態においては、デバイス本体が全体として比較的大きくなるように非生分解性部分が分解性リンクによって共に接合されている。リンクの分解時、体からの排泄のためデバイス本体が複数の別個の片に分割されてもよい。
【００２１】
そのような構成の別の例は、デバイス構造全体が、密閉栓または放射線不透過性マーカなどの特定の非生分解性の構成要素以外は生分解性である実施形態である。密閉栓またはマーカはデバイス構造内に保持されてもよいが、デバイス構造の分解時、密閉栓またはマーカは排泄のため放出されてもよい。このような場合においては、密閉栓またはマーカは、密閉栓またはマーカがデバイスの残部から分離されると、密閉栓またはマーカが容易に排泄されるように体から排泄するための大きさにされる。
【００２２】
そのような構成の別の例は、デバイス構造が、少なくとも１つの分解性リンクの分解時に膀胱から排泄可能な可撓性の細長形状をとるように構成された実施形態である。特定の一実施形態においては、保持フレームが、少なくとも１つの分解性リンクの分解時に、デバイス構造に保持形状を付与することを停止するように構成されている。リンクの分解により、デバイス構造は体から排泄するのに適した細長形状をとる。
【００２３】
いくつかの実施形態においては、生浸食工程（bioerosion process）が開始される時間は、尿などの、デバイス近傍またはデバイス内の生理流体の組成を選択的に変換することにより制御することができる。実施形態においては、デバイスは、膀胱内の尿の組成の選択的な変化時に生体内で溶解または侵食する本体を含む。例えば、尿の組成は、ｐＨを変化させることにより、または膀胱内に触媒またはキレート剤を導入することにより変化させてもよい。
【００２４】
いくつかの実施形態においては、膀胱環境（すなわち尿）のｐＨは、デバイス近傍またはデバイス内の尿の組成を変化させる物質を膀胱内に導入することによって変化させてもよい。物質の導入は経口投与によるものでもよい。物質は、また、薬剤送達デバイスの配置と共にまたは後の別工程において、カテーテルにより尿道を通じて膀胱内に導入してもよい。例えば、膀胱環境のｐＨは、膀胱内へのｐＨ変化剤（pH changing agent）の導入時に、または患者の特定の食事に応答して変化させてもよい。また、尿のｐＨを変化させるために適切な薬剤またはサプリメントを患者に投与してもよい。その後、膀胱環境のｐＨへのデバイスの外部表面の曝露がデバイスの分解を引き起こしてもよい。デバイスが水透過性の実施形態では、膀胱環境のｐＨの変化は、変換されたｐＨにその内部表面が曝露することによりデバイスも分解するようにデバイス内の流体のｐＨに影響しうる。これら実施形態においては、デバイス構造の少なくとも一部が、尿などのデバイスの近傍にある生理流体のｐＨの選択した変化後に分解するように選択された材料で形成されている。
【００２５】
他の実施形態においては、デバイス近傍またはデバイス内の生理流体の組成はデバイス内から変化させてもよい。実施形態においては、デバイス構造は、デバイス近傍またはデバイス内の生理流体の組成の選択的な変化を引き起こすのに有効な少なくとも１つの流体変換剤（fluid-altering agent）に関連している。一実施形態においては、少なくとも１つの流体変換剤が、放出遅延時間の終了時、流体変換剤を生理流体内に放出するよう動作可能な少なくとも１つの固形ユニット内に収容されている。固形ユニットは放出遅延物質によりコーティングまたはカプセル化されうる。特定の実施形態においては、流体変換剤は、ｐＨ変換剤（pH-altering agent）、キレート剤または触媒の１つまたは複数を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態においては、流体変換剤は、デバイス近傍またはデバイス内の生理流体のｐＨを第１のｐＨから第２のｐＨに変化させるｐＨ変換剤と、第１のｐＨを有する流体の存在下で安定し、第２のｐＨを有する流体の存在下で分解する少なくとも１つのｐＨ応答性物質を含むデバイス構造の少なくとも１つの分解性部分と、含んでもよい。
【００２７】
例えば、デバイスは１つまたは複数の放出遅延用ｐＨ変換薬（pH-altering pill）を収容してもよい。この例には、放出遅延コーティングでコーティングされたｐＨ変換物質を有する錠剤または放出遅延カプセル内にカプセル化されたｐＨ変換物質を有するカプセルを含む。コーティングまたはカプセルは事前選択した期間にわたって分解または溶解し、ｐＨ変換物質の放出を制御または遅延させる。適切な放出遅延物質の例には、例えば、経口投与において使用される、当技術分野において公知の腸溶コーティング材を含む。例えば、ｐＨ変換物質の放出は薬剤のほとんどまたはすべてが放出されるまで遅延してもよい。薬剤が放出されると、デバイスが薬剤のほとんどまたはすべてが放出された後、主として水または尿を収容するように、薬剤を水または尿と入れ替えてもよい。ｐＨ変換薬は、そのコーティングまたは被包の分解または溶解時にデバイス内の水または尿のｐＨを変換し、デバイスを内部から分解させてもよい。特に、デバイスは、その内部表面がデバイス内のｐＨに曝露することにより分解してもよい。デバイスが水透過性である実施形態においては、ｐＨ変換薬は、デバイスが、また、その外部表面が変換されたｐＨに曝露することにより分解するように膀胱内のｐＨに影響してもよい。しかしながら、デバイスは、デバイス内の比較的少量の流体がデバイス構造に近接して維持され、デバイス内の濃縮された高（または低）ｐＨ流体がデバイスの外部にある潜在的な大量の尿により希釈されることを防止しているため、主として内側から外側に分解してもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態においては、デバイス本体またはハウジングは、ｐＨ感受性またはｐＨ応答性高分子または共重合体を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、材料はｐＨに応答して電荷が発生するイオン化官能基を含んでもよい。例えば、材料は、イオン化し、−ＣＯＯＨ、−ＮＨ２基などの特定のｐＨにおいて陽電荷または陰電荷を帯びうる官能基を有してもよい。電荷の変化は材料内の静電力の変化を生じ、材料の侵食または溶解を可能にしてもよい。
【００２９】
例えば、材料には、多糖類、キトサン、アルギン酸塩およびｋ−カラギーナンなどの天然材料を含んでもよい。材料には、また、ポリエスレンイミン（polyethleneimine）、ポリリジン、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、ポリアクリル酸またはポリメタクリル酸（ＰＭＡＡ）を含むｐＨ感受性の合成高分子類またはゲル類を含んでもよい。材料は、ＰＭＡＡおよびポリ（エスリエン）（poly(ethlyene)）グリコール共重合体、ポリ（アクリル酸−コ−オクチルアクリレート）、ポリ（メタクリル酸−コ−エタクリル酸）Ｐ（ＭＡ−コ−ＥＡ）、４−アミノ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド−Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、およびポリ−Ｎ−アクリロイル−Ｎ−プロピルピペラジン（ＰＮＡＮＰ）を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、材料は、非イオン化状態では疎水性かつ水不溶性であり、イオン化状態では水溶性の高分子または共重合体を含んでもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態においては、薬剤送達デバイスは、酵素または他の触媒が接触すると分解または侵食する材料を含むハウジングを含んでもよい。例えば、ハウジングは、酵素の存在下で加水分解を経る材料を含んでもよい。酵素は患者により自然に生成されてもよく、患者に投与される物質に応答して患者が生成してもよい。物質は治療の終了時またはその近辺に患者に投与されてもよく、例えば、デバイスが配置された、または送達デバイスが搭載された膀胱内（または他の体腔）に直接投与され得る。ある場合においては、酵素は点滴注入法によって膀胱内に導入される。別の場合においては、酵素は時間遅延コーティングにコーティングされた錠剤内に貯蔵されている。
【００３１】
ヒトおよび動物には多数の尿酵素があることがわかっている。Raab,W.P.,“Diagnostic Value of Urinary Enzyme Determinations” Clinical Chemistry 18(1):5-25(1972)を参照のこと。これらは血清、腎臓、尿生殖路の上皮細胞または口性器（orogenital）路の腺分泌物から発生するとされうる。そのような酵素の活性化物質および抑制物質もまた尿中にあることは公知である。尿中の酵素の例には、アミラーゼ（正常範囲２．６〜２１．２ＩＵ）、乳酸脱水素酵素（１７．５ｍＵ／ｍｌ）、ロイシンアミノペプチダーゼ（２〜１８ｕ／２４ｈｒ）、ウロキナーゼ（正常レベル２０６８±２８ｕ／ｍｌ）を含む。膀胱内の尿のこれらまたは他の酵素の量を、例えば、特定の用量を点滴注入することにより、および／または酵素を薬剤送達デバイスに搭載してを含むことにより増加してもよい。
【００３２】
別の実施形態においては、その後、酵素が高分子ハウジング材料を分解することを可能にする抑制性イオンと結合させるためにキレート剤が使用される。デバイスは、また、患者の尿内の酵素の存在に応答して溶解しても侵食してもよい。酵素は尿内に導入されても、尿内への別の物質の導入に応答して生体内で自然に生成されても、尿内に既に存在しているが、尿内へのキレート剤の導入時に有効になりデバイスを溶解または侵食してもよい。したがって、いくつかの実施形態においては、デバイス構造の少なくとも一部が、デバイスの近傍にある生理流体内へのキレート剤の導入後に分解するように選択された材料で形成されている。キレート剤は、酵素がデバイス構造の少なくとも１つの部分をその後分解することを可能にする抑制性イオンと結合するのに効果的である。例えば、デバイスハウジングを形成するために使用した高分子を安定させるために鉄または別の金属を必要とする場合がある。投与されたキレート化剤は鉄を除去し、それによって高分子の分解を引き起こしてもよい。キレート剤は、経口投与されても、点滴注入法によって送達されても、薬剤送達デバイスに搭載されて貯蔵されてもよい（例えば、放出遅延コーティングにコーティングされた錠剤内などにおいて分解性の高分子から一時的に隔離される）。
【００３３】
ＩＩ．植え込み型医療デバイス
一般に、植え込み型医療デバイスは、デバイス構造と、少なくとも１つの薬剤を含む製剤と、を含む。
【００３４】
いくつかの実施形態においては、デバイス構造は、薬剤リザーバ部分と、保持フレーム部分とを含む。薬剤リザーバ部分は、中に製剤が配置される薬剤リザーバ内腔を含む。保持フレーム部分は、いくつかの実施形態においては、保持フレームと、保持フレーム内腔とを含み、保持フレームは少なくとも部分的に保持フレーム内腔内に配置されている。他の実施形態においては、保持フレーム部分は保持フレームのみを含む。デバイス構造は、薬剤リザーバ内腔と、保持フレーム内腔とを画定するデバイス本体を含んでもよい。
【００３５】
他の実施形態においては、デバイス構造は、薬剤リザーバ部分を含むが、保持フレーム部分を含まない。これら実施形態においては、薬剤リザーバ部分はデバイスに保持形状を付与することが可能な材料から作製される。
【００３６】
いくつかの実施形態においては、デバイス構造は完全に生分解性である。他の実施形態においては、デバイス構造は、少なくとも１つの生分解性部分と、少なくとも１つの非分解性部分とを含む。特定の実施形態においては、デバイス構造は、少なくとも１つの非分解性部分と、少なくとも１つの分解性リンクとを含む。一実施形態においては、吸収性または分解性リンクは薬剤リザーバ部分、例えば、薬剤リザーバ内腔内に配置されている。別の実施形態においては、吸収性または分解性リンクは保持フレーム部分、例えば、保持フレーム内腔内に配置されている。
【００３７】
薬剤送達デバイス１００の一実施形態を図１に示す。デバイス１００は薬剤リザーバ部分１０２と保持フレーム部分１０４とを含む。図１では、デバイス１００は、体内、特に、膀胱に保持するのに適した相対的に拡張した形状において示されており、図２では、デバイス１００は膀胱鏡またはカテーテルなどの配置器具のチャネル２００を通じて配置するための相対的により低背型の形状において示されている。体内への配置後、デバイス１００は、膀胱などの体腔または内腔内に薬剤送達デバイスを保持するために相対的に拡張した形状をとってもよい。
【００３８】
本開示の目的のため、「相対的に拡張した形状」、「相対的により高背型の形状」または「保持形状」などの用語は、図１に示した、デバイスを膀胱内に保持するのに適したプレッツェル形状を含むが、それに限らない、意図した植え込み位置にデバイスを保持するのに適した任意の形状を全般的に示す。同様に、「相対的により低背型の形状」、「低背型形状」または「配置形状」などの用語は、全般的に、尿道などの体の内腔に配置されるカテーテル、膀胱鏡または他の配置器具の作業チャネルを通じてデバイスを配置するのに適した図２に示される線形または細長形状を含む、薬剤送達デバイスを体内に配置するのに適した任意の形状を示す。実施形態においては、薬剤送達デバイスは、相対的に拡張した形状を自然にとってもよく、手動または外部装置の補助によるいずれかにおいて、体内への挿入用の相対的により低背型の形状に変形されてもよい。配置されると、デバイスは、自発的にまたは自然に、体内における保持用の初期の、相対的に拡張した形状に戻ってもよい。
【００３９】
示される実施形態においては、薬剤送達デバイス１００の薬剤リザーバ部分１０２と保持フレーム部分１０４とは長手方向に整列しており、それらの長さに沿って互いに結合されているが、他の構成も可能である。例えば、薬剤リザーバ部分１０２は保持フレーム部分１０４の別個の箇所に取り付けてもよく、そうでなければ、保持フレーム部分１０４から離れてまたは離間して配置してもよい。
【００４０】
特に、薬剤送達デバイス１００は、薬剤リザーバ内腔１０８と保持フレーム内腔１１０とを画定する弾性または可撓性デバイス本体１０６を含む。薬剤リザーバ内腔１０８は、薬剤リザーバ部分１０２を形成するためいくつかの固形薬物錠剤１１２などの製剤を収容するように設計されている。保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム部分１０４を形成するため保持フレーム１１４を収容するように設計されている。示されている内腔１０８、１１０は互いに離れているが、他の構成も可能である。
【００４１】
図３の断面図に示されるように、デバイス本体１０６は、薬剤リザーバ内腔１０８を画定するチューブまたは壁１２２と、保持フレーム内腔１１０を画定するチューブまたは壁１２４とを含む。チューブ１２２、１２４および内腔１０８、１１０はほぼ円筒形とすることができ、薬剤リザーバ内腔１０８は保持フレーム内腔１１０よりも比較的大きな直径を有するが、例えば、送達されるべき薬剤の量、保持フレームの直径および配置器具の内径などの配置要件に基づいて他の構成を選択することもできる。デバイス本体１０６は、例えば、成形または押出により一体的に形成してもよいが、チューブ１２２、１２４の別個の構造および組立も可能である。保持フレーム内腔１１０を画定する壁１２４は、示されているように、保持フレーム内腔１１０が薬剤リザーバ内腔１０８と同じ長さを有するよう薬剤リザーバ内腔１０８を画定する壁１２２の全長に沿って延在してもよいが、他の実施形態においては、１つの壁は他の壁よりも短くてもよい。さらに、示されている実施形態においては、２つの壁１２２、１２４はデバイスの全長に沿って取り付けられているが、例えば、図４に示すように、断続的な取り付けを使用してもよい。
【００４２】
薬剤リザーバ内腔１０８を画定する壁１２２を貫通する開口部（aperture）１１８を形成してもよい。以下にさらに記載されるように、開口部１１８は薬剤リザーバ内腔１０８から薬剤を放出するための通路を提供してもよい。しかしながら、いくつかの実施形態においては、開口部１１８を省略してもよい。
【００４３】
図１に示すように、薬剤リザーバ内腔１０８には、いくつかの薬剤ユニット１１２が直列配置で装填されている。例えば、約３０個〜約７０個の薬剤ユニット１１２、または特に、約５０個〜６０個の薬剤ユニット１１２などの、約１０個〜約１００個の薬剤ユニット１１２を装填してもよい。しかしながら、任意の個数の薬剤ユニットを使用してもよい。薬剤リザーバ内腔１０８は、薬剤リザーバ内腔１０８の両端に比較的円形の開口部として示される入口１３０および出口１３２を含む。入口１３０は、デバイスの装填および組立時、薬剤リザーバ内腔１０８内に配置される薬剤ユニット１１２の進入を提供する。薬剤ユニット１１２が装填されると、少なくとも２つの端部栓１２０が入口１３０および出口１３２を閉鎖する。端部栓１２０は入口１３０および出口１３２に挿入される円筒状の栓であってもよく、そのそれぞれは、栓が入口１３０および出口１３２を実質的に密閉し、所定の位置にぴったりと保持されるように薬剤リザーバ内腔１０８の内径よりもわずかに大きな外径を有する。いくつかの場合においては、入口１３０または出口１３２内にいくつかの端部栓１２０が配置されうる。端部栓１２０はシリコーン製の栓であってもよい。端部栓１２０は、また、入口１３０および出口１３２が、薬剤リザーバ内腔１０８内に使用可能な形態で配置され、かつその中において硬化される接着剤などの材料で閉じられうる場合は省略してもよい。
【００４４】
いくつかの実施形態においては、薬剤リザーバ内腔１０８全体に薬物錠剤１１２を充填しなくてもよい。そのような実施形態においては、薬剤リザーバ内腔１０８の残部を埋めるために充填材を使用してもよい。例えば、薬物錠剤１１２を薬剤リザーバ内腔１０８の中央部分に装填してもよく、充填材を薬剤リザーバ内腔１０８の残りの端部部分に装填してもよい。充填材は内腔に薬物錠剤１１２を充填した後薬剤リザーバ内腔１０８の端部部分に挿入してもよい。充填材は高分子材料であってもよい。高分子材料は、薬剤リザーバ内腔１０８内に使用可能な形態で配置してもよく、かつその中において硬化させてもよい。適切な高分子材料は、室温で、または熱などの外部刺激に応答して硬化してもよい。いくつかの場合においては、充填材が入口１３０および出口１３２を密閉してもよく、そのような場合、端部栓１２０を設けても設けなくてもよい。充填材は、また、薬剤リザーバ内腔１０８の端部部分に挿入されるいくつかの端部栓１２０であってもよい。
【００４５】
薬剤ユニット１１２が装填されると、隣接する薬剤ユニット１１２間に間隙１１６または区切りを形成してもよい。各薬剤ユニット１１２が隣接する薬剤ユニット１１２に対して動くことを可能としてもよいため、薬剤送達デバイス１００は固形薬剤が装填されているにもかかわらず相対的に可撓性があっても変形可能であってもよい。薬剤リザーバ内腔１０８の全長にわたり、薬剤ユニット１１２は同じ組成を有しても異なる組成を有してもよく、いくつかの場合においては、異なる組成を有する薬剤ユニット１１２が薬剤リザーバ内腔１０８の全長にわたり軸方向または半径方向のいずれかにおいて分離された別個のリザーバ内にあってもよい。
【００４６】
保持フレーム内腔１１０には、保持フレーム１１４が装填されている。保持フレーム１１４は弾性ワイヤであってもよい。保持フレーム１１０は、示されている「プレッツェル」形状または別のコイル型形状などの保持形状に自発的に戻るように構成してもよい。特に、保持フレーム１１４は、デバイス１００を膀胱内などの体内に保持してもよい。例えば、保持フレーム１１４は、デバイス１００を相対的により低背型の形状で体内に導入することを可能にし、体の内部に配置されるとデバイス１００が相対的に拡張した形状に戻ることを可能にし、デバイスが、排尿筋の収縮および排尿に付随する流体力学的な力などの予想される力に応答して体内において相対的により低背型の形状をとることを妨げる弾性限度および弾性率を有してもよい。したがって、デバイス１００は植え込まれると体内に保持され、偶発的な圧出が制限または防止されてもよい。
【００４７】
デバイス本体１０６を形成するために使用される材料は、デバイス１００が配置形状と保持形状との間において移行することを可能にするため、弾性であっても可撓性であってもよい。デバイスが保持形状にある場合、保持フレーム部分１０４は、示されるように、薬剤リザーバ部分１０２の内部に配置される傾向があってもよいが、保持フレーム部分１０４は、他の場合においては、薬剤リザーバ部分１０２の内部、外部、上または下に配置されうる。以下に記載するように、可撓性材料は、また、薬剤装填時、薬剤リザーバ内腔１０８を通る加圧ガスの流れに応答してデバイス本体１０６が外側に曲がることまたは周方向に拡張することを可能にする。デバイス本体１０６を形成するために使用される材料は、また、デバイスが植え込まれると薬剤ユニット１１２を可溶化するために可溶化流体が薬剤リザーバ部分１０２に入ることができるよう水透過性であっても多孔質であってもよい。例えば、シリコーンまたは別の生体適合性エラストマ材料を使用してもよい。
【００４８】
実施形態においては、図１の薬剤送達デバイス１００は完全に生分解性材料から形成されている。他の実施形態においては、薬剤リザーバ内腔１０８は非分解性の材料から形成されており、保持フレーム内腔１１０および保持フレーム１１４は形成されている形態分解性の材料。さらなる実施形態においては、薬剤リザーバ内腔１０８および保持フレーム内腔１１０は非分解性の材料から形成されており、保持フレーム１１４は分解性の材料から形成されている。
【００４９】
薬剤送達デバイス４００の別の実施形態を図４に示す。デバイス４００は、薬剤リザーバ内腔４０２および保持フレーム内腔４０４を含む。薬剤リザーバ内腔４０２は保持フレーム内腔４０４の別個の箇所に取り付けられているが、そうでなければ、保持フレーム内腔４０４から離れてまたは離間して配置される。薬剤リザーバ内腔４０２内には、薬剤リザーバ内腔４０２に薬剤（図示せず）を保持するために設計されたボール形の密閉構造４１６がある。保持フレーム４０６は保持フレーム内腔４０４内に配置されている。保持フレーム内腔４０４は、また、高分子コーティング４０８でコーティングされている。高分子コーティング４０８は除去期の開始を制御するように設計してもよい。図４では、デバイス４００は体内に保持するのに適した相対的に拡張した形状で示されており、図５では、デバイス４００は、膀胱鏡または他のカテーテルなどの配置器具のチャネル５００を通じて配置するための相対的により低背型の形状で示されている。体内への配置後、デバイス４００は膀胱内に薬剤送達デバイスを保持するため相対的に拡張した形状をとってもよい。
【００５０】
実施形態においては、図４の薬剤送達デバイス４００は、省略されてもよい白金ワイヤ以外は、完全に生分解性材料から形成されている。他の実施形態においては、薬剤リザーバ内腔４０２は非分解性の材料から形成されており、保持フレーム内腔４０４および保持フレーム４０６は形成されている形態分解性の材料。さらなる実施形態においては、薬剤リザーバ内腔４０２および保持フレーム内腔４０４は非分解性の材料から形成されており、保持フレーム４０６は分解性の材料から形成されている。
【００５１】
デバイスの一実施形態を図１１Ａ〜Ｂに示す。図１１Ａにおいて、デバイス９００はデバイス本体９０２および保持フレーム９０４を含む。保持フレームは、吸収性リンク９１０Ａ、９１０Ｂおよび９１０Ｃによって連結された４つのワイヤセグメント９０４Ａ、９０４Ｂ、９０４Ｃおよび９０４Ｄを含む。リンクは２つの隣接するワイヤセグメントを連結している。セグメントが膀胱内または排尿時におけるセグメントの耐容性を打ち消すおそれのある鋭利な端部または縁端を有しないように、ワイヤセグメントの端部は丸いまたは角のない（blunt）エンドキャップ９１２を含む。エンドキャップ９１２は、また、ワイヤセグメントを吸収性リンクと共に固定することを容易にしてもよい。デバイス本体９０２は、保持フレーム内腔９０６と、放出用の薬剤ペイロード（図示せず）を含む薬剤リザーバ内腔９０８とを含む二重内腔エラストマチューブの形態である。
【００５２】
一実施形態においては、リザーバ部分はシリコーンで形成されており、２つの内腔を有する。小さい方の内腔は保持ワイヤ用であり、大きい方の内腔は製剤用である。
【００５３】
一実施形態においては、ワイヤセグメントはニチノールでできている。保持フレームおよびワイヤセグメントを形成するために他の生体適合性材料を使用してもよい。一実施形態においては、保持フレーム全体を吸収性材料で構成してもよい。この場合、分解性の材料をシリコーンチューブから放出するため、ワイヤ内腔に穴を設けてもよい。一例においては、デバイスは別の侵襲的な泌尿器科の外科的処置中に膀胱に直接植え込まれてもよい。これは、完全に分解性の高分子で作製されているワイヤ形態が、低侵襲配置用の膀胱鏡のカテーテルに挿通されるほど十分な弾性特性を有しない場合に有用である。
【００５４】
ワイヤセグメントおよびリンクの数は変えることができる。複数のワイヤセグメントおよび複数のリンクを含む保持フレームを有するデバイス実施形態では、各セグメントは、デバイスの配置工程時に伸張された場合、２つのワイヤセグメントおよび単一のリンクのみを含む保持フレームを有するデバイス実施形態と比較すると歪みが少ない。
【００５５】
隣接するワイヤセグメントを結合するための手段としての分解性リンクは最終的に生体内で破損する。リンクの材料および厚さの特定の選択により生体内でどれほど急速にリンクが破損されるかが決定される。リンクの破損後、エラストマチューブ（例えば、シリコーン製のリザーバ部分）は分解性リンクが初めに配置された接合部において容易に曲がるが、ワイヤセグメントがなお小さな内腔内にとどまるため、デバイスは単一の構造のままである。この時点で、デバイスはそれ以上膀胱内にとどまることはできず、デバイスの形状は蛇行状および全体的に線形となりうる。
【００５６】
図１１Ａに示すように、デバイスは、まず、薬剤の送達時にデバイスの保持を容易にする相対的により高背型を有する。図１１Ｂに示すように、リンクの分解／吸収後、デバイスはデバイスの排泄に適した相対的により低背型な形状をとる。図１１Ｃは、尿道が直径ｘを有する膀胱からの自然排尿に適したワイヤセグメントを示す。
【００５７】
尿道（約６〜８ｍｍ）は尿管（約３〜４ｍｍ）よりも直径が大きいため、直径が５ｍｍを超える物体は物体が膀胱内にまず配置されると自発的に通過することができる。尿道の膨張性の性質および膀胱収縮および尿流に関連する流体力学的抵抗を考慮すると、視直径が尿道直径よりもわずかに大きい物体は尿道を自発的に通過することができる。大きさに加えて、物体の形状および表面粗さおよびパターンは、膀胱内の物体がどれほど容易に尿道を通過するか、または排尿時物体がどれほど耐えられるかに影響しうる。したがって、好適な実施形態においては、ワイヤセグメント単独または任意の周囲のチューブを備えたワイヤセグメントは、リンクの吸収後、５ｍｍ以下の高さｘを有する。したがって、デバイスの適切な保持形状を達するためワイヤセグメントの数および長さ（およびリンクの数および長さ）を変えることができる一方で、同様に、リンクの吸収後デバイスの排泄に耐えるために適切な大きさおよび形状が達成される。これら原理を本明細書中に記載される他の実施形態に適用してもよい。
【００５８】
植え込み型デバイスの別の実施形態を図１２Ａ〜Ｃに示す。図１２Ａでは、デバイス１２００は、中に製剤（図示せず）が配置された薬剤リザーバ内腔１２０５を含む非吸収性薬剤リザーバ部分１２０１を含む。薬剤リザーバ内腔１２０５に取り付けられているのは吸収性保持フレーム内腔１２０４である。デバイス１２００の吸収性保持フレーム内腔１２０４はその全長にわたり薬剤リザーバ内腔１２０５に連結されているが、他の構成も想定される。
【００５９】
保持フレーム内腔１２０４内には、膀胱内における、または排尿時におけるセグメントの耐容性を打ち消すおそれのある鋭利な端部または縁端をワイヤが有しないように丸いまたは角のないエンドキャップ１２０３を有する単一ワイヤである非吸収性保持フレーム１２０２がある。デバイス１２００は、また、保持フレーム１２０２と薬剤リザーバ部分１２０１とに連結された非吸収性接合部またはリンク１２０６を含む。保持フレーム１２０２の一端は非吸収性接合部１２０６内に固定されている。丸いまたは角のないエンドキャップ１２０３は保持フレーム１２０２の非吸収性リンクにおける固定を補助してもよい。
【００６０】
図１２Ａに示されるように、デバイスは、まず、薬剤の送達時にデバイスの保持を容易にする相対的により高背型を有する。図１２Ｂに示されるように、保持フレーム内腔１２０４の分解により、保持フレーム１２０２と薬剤リザーバ部分１２０１とが分離することが可能になる。その結果、デバイスは、図１２Ｃに示される、排尿時における膀胱からの自然排尿に適した低背型の構成をとる。
【００６１】
本開示の別の態様においては、デバイス構造が２つ以上のセグメントに分離するように構成されており、各セグメントが、少なくとも１つの分解性リンクの分解時に膀胱から排泄可能となる大きさおよび形状にされている。実施形態においては、薬剤送達デバイスは２つ以上の非生分解性の薬剤送達モジュールまたはセグメントを含みうる。これらはエラストマまたは非エラストマであり、１つまたは複数の生分解性の接合部またはリンクによって連結されている。これらデバイスの例を図１３に示す。デバイス１０００、１０２０および１０４０を、左に、それらの保持形状において、右に、膀胱からの排尿に適したセグメントにおいて示す。薬剤送達モジュール１００２は隣接するモジュールに吸収性接合部１００４によって連結されている。薬剤送達モジュール１００２は本明細書中で上述および後述する薬剤リザーバ部分のように構成され、かつ機能してもよい。
【００６２】
接合部の分解／吸収前にまず保持用形状を維持しているデバイス１０００、１０２０および１０４０は、図１１Ａ〜Ｂを参照して上述した保持フレーム、ワイヤセグメントおよびリンクと同様、機械的保全性の損失および全体的な形状変化を生じる。
【００６３】
吸収性接合部１００４は生分解性リンクであってもよい。それは、栓、シースおよびフィラメントなどの種々の大きさおよび形状で提供してもよい。それは摩擦嵌合、成形、縫合または医療グレードの接着剤による接着により２つの隣接する薬剤送達モジュールを連結してもよい。排尿時に耐えられるような形状の各薬剤送達モジュールは、接合部が無くなると、排尿時に自発的に通過することができる。各モジュールは、円筒状、弾丸状、球状、楕円状、環状、卵形、弓状または他の形状などの種々の形状および形態をとってもよい。全体的なデバイス形状およびモジュール形状は変えてもよく、かつ膀胱内において耐えられる種々の形態をとってもよい。この例には、球形、楕円形、三日月形、半輪形、豆形、バナナ形、環形および矩形形状を含む。
【００６４】
実施形態においては、生分解性リンクは薬剤リザーバ部分（例えば、薬剤リザーバ内腔）、保持フレーム部分（例えば、保持フレーム内腔）またはそれら両方に配置されている。後に、吸収性リンクまたは接合部は生体内で破損し、残りのデバイスセグメントまたは部分は排泄される。必要であれば、新規の薬剤が装填されたデバイスをその後植え込んでもよい。当技術分野において公知のまたは特別に作製されうるこの目的用の回収デバイスを使用してデバイスをリンクまたは接合部の破損前に回収することもまた可能である。
【００６５】
薬剤送達デバイスの他の実施形態においては、デバイスは、ｐＨ変換剤、キレート剤、触媒またはこれら材料の組み合わせを含んでもよい。
【００６６】
実施形態においては、ｐＨ変換薬が、１つまたは複数の薬物錠剤と共に薬剤リザーバ内腔内などのデバイス本体内に配置されている。ｐＨ変換薬の放出遅延コーティングまたは被包の分解時に、ｐＨ変換物質がデバイス内に曝露し、デバイス内のｐＨを変換する。デバイス構造のｐＨ応答性の部分はその後に分解し始めてもよい。例えば、デバイス本体はｐＨ応答性物質から形成してもよく、この場合、デバイス本体は分解を開始してもよい。デバイス本体は、また、ｐＨ応答性リンクによって連結された非生分解性部分から形成してもよく、この場合、リンクは分解を開始してもよい。保持フレームの部分を連結する保持フレームまたはリンクは、また、分解し始めるｐＨ応答性物質から形成してもよい。したがって、例えば、薬剤が放出される後までデバイス除去の開始は制御または遅延される。時間遅延コーティングはその後比較的すばやく分解し始めることができるため、デバイスは、技術的には、分解工程を植え込み直後に開始することに留意すべきである。しかしながら、時間遅延コーティングは、デバイスが薬剤のすべてまたはかなりの部分を放出する後までｐＨ変換物質の放出を遅延するのに十分であってもよい。
【００６７】
そのようなデバイスの一例を図１４に示す。示されているように、デバイス１１００は、保持フレーム内腔と薬剤リザーバ内腔とを有するデバイス本体１１０２と、保持フレーム内腔内に装填された保持フレーム１１０４と、薬剤リザーバ内腔内に装填されたいくつかの固形薬物錠剤１１０６とを含む。いくつかのｐＨ変換薬１１０８が薬剤リザーバ内腔内の固形薬物錠剤１１０６間に間をあけて配置されている。
【００６８】
薬剤放出期の間に、薬物錠剤１１０６は可溶化され、膀胱内に放出される。薬物錠剤１１０６は尿と入れ替えられ、これが薬剤リザーバ内腔を充填する。同様に薬剤放出期の間、ｐＨ変換薬１１０８のコーティングまたは被包は分解または溶解し始めるが、薬剤放出周期が実質的にまたは完全に終了するまで完全に分解しなくても溶解しなくてもよい。ｐＨ変換薬１１０８は、その後、薬剤リザーバ内腔内の尿のｐＨを変えるｐＨ変換物質を放出する。薬剤リザーバ内腔内のｐＨの変化により、デバイス１１００が体からの除去工程を開始する。
【００６９】
いくつかの実施形態においては、デバイス本体１１０２はｐＨ応答性高分子から形成してもよい。この場合、デバイス本体１１０２全体が除去期にわたって分解してもよい。そのような実施形態においては、保持フレーム１１０４は、また、ｐＨ応答性物質から形成してもよい。この場合、保持フレーム１１０４全体が除去期にわたって分解してもよい。その代わりに、保持フレーム１１０４は、ｐＨ応答性リンクによって連結された少なくとも２つの非生分解性部分から形成してもよい。この場合、リンクは除去期にわたって分解し、保持フレーム１１０４を排泄可能な片に分離してもよい。
【００７０】
他の実施形態においては、デバイス本体１１０２はｐＨ応答性リンクによって連結された少なくとも２つの非生分解性部分から形成してもよい。この場合、リンクが分解し、デバイス本体１１０２を排泄可能な片に分離してもよい。そのような実施形態においては、保持フレーム１１０４は、また、分解するｐＨ応答性物質から形成してもよい。または、保持フレーム１１０４は除去期にわたって分解するｐＨ応答性リンクによって連結されてもよい。
【００７１】
さらに他の実施形態においては、デバイス本体１１０２は生分解性でないが、保持フレーム１１０４が除去期にわたって分解または破損するように、保持フレーム１１０４がｐＨ応答性物質から形成されるか、ｐＨ応答性リンクを含む。その後、デバイス本体は細長形状をとり、体から排泄される。基本的には、ｐＨの変化に応答してデバイス１１００のすべてが除去期にわたって分解することを確実にするため、またはデバイスの残部を排泄することができるようにデバイスが十分に分解することを確実にするため、様々な構成を用いることができる。
【００７２】
薬１１０８は保持フレーム内腔内に示していないが、例えば、デバイス本体の開口部を通じて、またはデバイス本体自体を通じて保持フレーム内腔に流体が流れ込むことに起因して保持フレーム内腔内におけるｐＨの変化が生じてもよい。また、図１４ではｐＨ変換薬１１０８について説明したが、酵素、キレート剤または触媒などの他の種類の物質を収容する時間遅延薬を、デバイス本体および／または分解性リンクのための適切な材料と組み合わせて使用することができる。
【００７３】
デバイス寸法
薬剤送達デバイスが膀胱に植え込まれるように設計されている実施形態においては、薬剤送達デバイスは尿道を通じて膀胱鏡的に膀胱内に挿入されるように設計されている。したがって、デバイスは、カテーテルまたは膀胱鏡などの配置器具の狭い管状路内に適合するような大きさおよび形状にしてもよい。
【００７４】
通常、成人用の膀胱鏡は、約５〜７ｍｍの外径および約２．４ｍｍ〜約２．６ｍｍの内径を有する作業チャネルを有する。他の実施形態においては、膀胱鏡は４ｍｍ以上の内径などのより大きな内径を有する作業チャネルを有する。したがって、デバイスはサイズが相対的に小さくてもよい。例えば、デバイスが相対的により低背型な形状に弾性的に変形する場合、成人患者用のデバイスは約２．６ｍｍ以下などの、約３．７５ｍｍ以下の全体外径を有してもよい。小児患者では、デバイスの寸法は小さくなるものと思われる。挿入を可能とすることに加えて、相対的に小型サイズのデバイスは、また、患者の不快感および膀胱への外傷を低減してもよい。
【００７５】
その内容を参照により本明細書中に組み込むものとするCimaらに付与された米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９Ａｌ号に記載されているように、デバイスの全体的な構成は、好ましくは、生体内で配置されている間、デバイスが患者に耐えられることを確実にするように設計されている。図６は、成人男性の膀胱三角をおよそで示す三角形の一例を示す。ヒトの男性では、膀胱頚部から尿管口の１つまでの距離は約２．７５ｃｍであり、２つの尿管口の間の距離は約３．２７ｃｍである。したがって、図６では、上部頂点から底部頂点のいずれかまでの距離は約２．８ｃｍであり、２つの底部頂点の間の距離は３．３ｃｍである。三角領域の大きさは動物によって異なりうる。成人女性では、例えば、２つの尿管口の間の距離は約２．６８ｃｍであり、膀胱の頚部から尿管口の１つまでの距離は約２．２７ｃｍである。より小型の動物はより小さな三角領域を有しうる。
【００７６】
デバイスの幾何学的形状は、尿意切迫感につながる望ましくない接触力および圧力を回避するためまたは最小化されたためにカスタマイズしてもよい。保持形状にあるデバイスが占有する３次元空間内において、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、充満時の膀胱のおよその直径である１０ｃｍ未満である。いくつかの実施形態においては、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約８ｃｍ、７ｃｍ、６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５またはそれ未満などの、約９ｃｍ未満であってもよい。特定の実施形態においては、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約６ｃｍ、５ｃｍ、４．５ｃｍ、４ｃｍ、３．５ｃｍ、３ｃｍ、２．５ｃｍまたはそれ未満などの、約７ｃｍ未満である。好適な実施形態においては、任意の方向におけるデバイスの最大寸法は、約６ｃｍ未満またはそれよりも小さい。
【００７７】
さらに具体的には、デバイスが占有する３次元空間は３つの垂直方向によって画定される。デバイスはこれら方向の１つに沿ってその最大寸法を有し、デバイスは２つの他の方向に沿ってより小さな寸法を有してもよい。例えば、２つの他の方向におけるより小さな寸法は、約３．５ｃｍ、３ｃｍまたはそれ未満などの、約４ｃｍ未満であってもよい。好適な実施形態においては、デバイスは３ｃｍ未満の、これら方向のうちの少なくとも１つの寸法を有する。
【００７８】
デバイスの全体的な形状は、その膀胱壁との係合または接触を低減するためにデバイスそれ自体を膀胱内において再配向することを可能にしてもよい。例えば、デバイスの全体的な外部形状は湾曲してもよく、デバイスの外部表面または露出面のすべてまたは大半は実質的に丸くてもよい。デバイスは、また、実質的に鋭利な縁端がなくてもよく、その外部表面は、膀胱壁との摩擦係合を低減する材料から形成してもよい。そのような構成は、デバイスがより低い接触圧を膀胱壁に印加するように、デバイスがそれ自体を空の膀胱内において再配向することを可能にしてもよい。換言すると、デバイスはデバイスにかかる圧縮が低下する所定の位置まで膀胱壁に対して滑っても回転してもよい。
【００７９】
これら特性を全般的に満足させるデバイスの一例を図１〜５および図１１〜１４に示す。特に、示されているデバイスはデバイスが３次元空間を占有するとしても略平坦な形状である。そのようなデバイスは、短軸と、短軸に実質的に垂直な長軸とを画定してもよく、デバイスは短軸を中心として実質的に対称である。デバイスは、約６ｃｍを超えない長軸方向の最大寸法を有してもよく、特定の実施形態においては、約４．５ｃｍ、約４ｃｍ、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ、またはそれ未満などの、５ｃｍ未満である。デバイスは、約４．５ｃｍを超えない短軸方向の最大寸法を有してもよく、特定の実施形態においては、約３．５ｃｍ、約３ｃｍ、またはそれ未満などの、４ｃｍ未満である。主要横断面および二次横断面（minor cross-sectional plane）の双方において、デバイスはその外側外周部の実質的に全体が湾曲している。換言すると、デバイスの全体的な外部形状は湾曲しており、デバイスの断面形状は丸くなっている。したがって、デバイスには、デバイスが一平面内に配置されるとデバイスの内部内において完全に保護される２つの平端部の縁端以外は実質的に縁端がない。これら特性により、空の膀胱内にある場合、圧縮が低減される位置にデバイスが自身で再配向されることが可能になる。
【００８０】
デバイスは、また、保持形状において、膀胱内における可動性を可能にするよう十分に小さくてもよい。特に、デバイスは、配置されると、膀胱内において動くほど、例えば、膀胱が充満したほとんどの状態において膀胱全体にわたり自由に動くか妨げられないほど十分に小さく、デバイスに対する患者の耐容性を促進してもよい。デバイスの自由な動きもまた、放出口近辺にある特定の膀胱位置に比べ、膀胱全体にわたる均一な薬剤送達を促進する。しかしながら、ともすれば膀胱内において自由に動くデバイスが膀胱が空の場合に自由に動くことを妨げてもよいが、上述のように十分に圧縮可能であればデバイスはなお耐えられるものであってもよい。
【００８１】
デバイスの浮揚性
デバイスは、また、尿における、例えば、充満した膀胱における浮遊を容易にするよう選択した密度を有してもよい。デバイスは、乾燥および非装填状態において最小密度を有する。非装填状態とは、デバイスに薬剤が装填されておらず、流体がデバイスの壁または内腔内に存在しないことを意味する。デバイスの密度は、また、デバイスが濡れた状態にある場合に増加する。濡れた状態とは、流体がデバイスの壁および内腔に存在することを意味する。デバイスが尿に囲まれるためデバイスは膀胱への植え込みの際に濡れた状態になる。使用時、デバイスは、植え込み後、デバイスに最大薬剤ペイロードが装填され、壁および内腔に存在するあらゆる空気が液体に入れ替えられたときに最大密度を有してもよい。その後、薬剤が可溶化されて放出され、尿に入れ替わると、デバイスの密度は実質的に同じままであっても減少してもよい。
【００８２】
一般に、乾燥および装填状態のデバイスは、約０．７ｇ／ｍＬ〜約１．３ｇ／ｍＬなどの、約０．５ｇ／ｍＬ〜約１．５ｇ／ｍＬの範囲の密度を有してもよい。いくつかの実施形態においては、乾燥および装填におけるデバイスは、約１ｇ／ｍＬ未満の密度などの、水の密度より低い密度を有する。そのような密度により、膀胱内における浮揚性および動きが促進される。デバイス内の任意のより高い密度の薬剤または他のペイロードを補償し、それによって耐用性目的のため浮揚性を促進する全体的な密度を維持するため、より軽いまたはより低密度の材料を必要に応じてデバイスに一体化してもよい。加えて、全体的な密度を低減するため、空気または別の気体をデバイスの一部に密閉してもよい。例えば、保持フレーム内腔の弾性ワイヤの周りに空気ポケットが形成されるように保持フレーム内腔の壁を水に不浸透性にしてもよい。透水性を低減するため、コーティングまたはシースを壁の内側または外側のいずれかに取り付けてもよい。
【００８３】
デバイスの１つの例は、非装填時、約０．４０グラム以下の質量および約０．７ｇ／ｍＬ以下の密度を有してもよい。デバイスには約２７５ｍｇ以下の質量を有する薬剤を装填してもよい。そのような実施形態においては、装填されるとデバイスは約０．６７５グラム以下の質量および約１．１ｇ／ｍＬ以下の密度を有してもよい。そのようなデバイスは膀胱内において十分に耐えてもよい。より小さな質量および密度を有するデバイスは同様に十分に耐えるであろう。
【００８４】
一実施形態においては、封入された気体または他の浮力手段がデバイス本体の端部部分に設けられる。これが、排尿時に端部が膀胱頚部内に運ばれることを妨げることにより、膀胱内におけるデバイスの保持を補助してもよいと考えられる。
【００８５】
好適な実施形態においては、薬剤送達デバイスは、例えば、製造された／組み立てられた後ならびにデバイスが植え込まれる前に滅菌される。いくつかの場合においては、デバイスは、例えば、パッケージにガンマ線照射またはエチレンオキサイドガスを施すことによりデバイスが梱包された後に滅菌してもよい。
【００８６】
薬剤リザーバ部分
一般に、薬剤送達デバイスは少なくとも１つの薬剤リザーバ部分を含む。薬剤リザーバ部分は、少なくとも１つの薬剤の製剤を収容する少なくとも１つの薬剤リザーバ内腔を形成するデバイス本体の部分を含む。
【００８７】
実施形態においては、薬剤リザーバ部分は側壁によって境界を定められており、形成された薬剤リザーバ内腔内に製剤が収容されている。薬剤リザーバ内腔は弾性チューブを含んでもよい。実施形態においては、弾性チューブは高分子チューブである。一実施形態においては、デバイスの薬剤リザーバ内腔は細長チューブを含む。チューブの内部は１つまたは複数の薬剤リザーバを画定してもよく、製剤は薬剤リザーバ内に収容してもよい。別の実施形態においては、薬剤リザーバ内腔はチューブ以外の形態である。
【００８８】
薬剤リザーバ内腔のチューブはほぼ線形であってもよく、とりわけ、四角形、三角形、六角形および他の多角形断面形状を使用できるが、いくつかの場合においては、環状の断面を有するほぼ円筒形であってもよい。
【００８９】
チューブの長さ、直径および厚さは、とりわけ、収容される製剤の量、チューブからの所望の薬剤送達速度、体内の、デバイスを植え込む予定の部位、デバイスの所望の機械的保全性、所望の放出速度または水および尿への透過性、初期放出開始前の所望の誘導時間ならびに体内への挿入の所望の方法または経路に基づき選択してもよい。薄すぎるチューブ壁は十分な機械的保全性を有しないおそれがある一方で、厚すぎるチューブ壁はデバイスからの初期薬剤放出に望ましくないほど長い誘導時間になるおそれがあるため、チューブの壁厚は、チューブ材料の機械的特性および透水性に基づき決定してもよい。
【００９０】
薬剤リザーバ部分の特定の部分の厚さおよび強度は、また、デバイスが保持フレームを含まない場合に保持形状を維持するように選択してもよい。例えば、薬剤リザーバ部分は、デバイスをその保持形状に保持する「背骨」を含んでもよい。「背骨」はそこから薬剤リザーバ部分が形成される、材料のより厚いおよび／またはより強度のある部分であってもよい。「背骨」は薬剤リザーバ部分の全長を直線状、螺旋状または蛇行状のいずれかで横断してもよい。
【００９１】
薬剤リザーバ内腔は、デバイスを患者内に挿入するため、例えば、膀胱鏡またはカテーテルなどの配置器具を通じたその配置中、弾性的に変形することを可能にしうるエラストマ材料から形成してもよい。以下にさらに詳細に記載されるように、例えば、チューブは、膀胱内の植え込みのため保持フレームと共に弾性的に変形してもよい。
【００９２】
好適な実施形態においては、薬剤リザーバ内腔はエラストマおよび水透過性の両方である材料から形成される。エラストマおよび水透過性の両方である１つの材料はシリコーンであるが、他の生体適合性材料を使用してもよい。
【００９３】
実施形態においては、薬剤リザーバ部分は、主として、所望の期間生理流体に接触するとき、もしくはデバイス近傍またはデバイス内の生理流体の組成の変化、例えば、ｐＨ、酵素の存在または濃度の変化に応答して生侵食可能となる１つまたは複数の材料を含む。いくつかの実施形態においては、デバイスは、薬剤リザーバ部分またはハウジングを、排尿時、痛みまたは不快感を生じることなく患者の尿道を通るほど十分に小さい部分に分解することを可能にする十分な数の溶解性または分解性リンクを含んでもよい。デバイスは、比較的わずかな部分の、分解され、排泄される非溶解性／非侵食性材料を含んでもよい。わずかな部分の非侵食性／非溶解性材料は、デバイスのまわりまたはその内部の尿組成が変化すると溶解性または侵食性の分解性リンクによって互いに接合されてもよい。
【００９４】
いくつかの実施形態においては、薬剤リザーバ部分全体が生侵食性である。生侵食性デバイスの一実施形態においては、デバイス本体は生分解性または生吸収性高分子で形成されている。適切なそのような材料の例には、ポリ（アミド類）、ポリ（エステル類）、ポリ（エステルアミド類）、ポリ（無水物類）、ポリ（オルトエステル類）、ポリホスファゼン類、擬似ポリ（アミノ酸類）、ポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）、それらの共重合体およびそれらの混和物から選択される合成高分子類を含む。好適な実施形態においては、吸収性合成高分子類は、ポリ（乳酸類）、ポリ（グリコール酸類）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸類）、ポリ（カプロラクトン類）およびそれらの混和物から選択される。他の硬化性生吸収性エラストマ類は、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣ）誘導体、アミノアルコール基のポリ（エステルアミド類）（ＰＥＡ）およびポリ（オクタンジオールクエン酸塩）（ＰＯＣ）を含む。ＰＣ基の高分子類は、エラストマ特性を得るため、リシンジイソシアナートまたは２，２−ビス（ｙ−カプロラクトン−４−イル）プロパンなどのさらなる架橋剤を要してもよい。
【００９５】
いくつかの実施形態においては、薬剤リザーバ内腔は非生分解性である。例えば、図１２に示す薬剤リザーバ内腔は非生分解性材料から形成される。これら実施形態においては、デバイス構造の他の部分、例えば、保持フレーム部分は１種または複数種の生分解性材料を含む。当技術分野において公知のように、実施形態においては、非生分解性の薬剤リザーバ内腔は医療グレードのシリコーンチューブで形成してもよい。適切な非吸収性材料の他の例には、ポリ（エーテル類）、ポリ（アクリル類）、ポリ（メタクリル酸塩類）、ポリ（ビニルピロリドン類）、ポリ（酢酸ビニル類）、ポリ（ウレタン類）、セルロース類、酢酸セルロース類、ポリ（シロキサン類）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）および他のフッ素化高分子類、ポリ（シロキサン類）、それらの共重合体およびそれらの組み合わせから選択される合成高分子類を含む。
【００９６】
実施形態においては、デバイスは保持フレームを含まず、薬剤リザーバ部分がデバイスに保持形状を付与することが可能である。特定の実施形態においては、薬剤リザーバ部分は、デバイスが保持形状と配置形状との間において変形できるように処理または変化させた材料で形成される。例えば、薬剤リザーバ部分を形成するのに使用される材料は、「記憶」し、膀胱に入る際に体温にさらされたときなどにデバイスに熱が印加されると相対的に拡張した形状を自発的にとってもよい。いくつかの例においては、デバイスが膀胱内における配置時に保持形状を保持することができるように、高分子材料の少なくとも一部を加熱により架橋してもよい。
【００９７】
薬剤リザーバ部分の一例を図１〜３に示す。示されているように、薬剤リザーバ部分１０２はエラストマチューブ１２２から形成した本体を含んでもよい。チューブ１２２はいくつかの薬物錠剤１１２を含むリザーバ１０８を画定する。チューブ１２２の端部は密閉構造１２０で密閉してもよい。
【００９８】
少なくとも１つの開口部１１８をチューブ１２２内に配置してもよい。開口部１１８が設けられる場合には、開口部１１８は分解性の時限膜（timing membrane）によって閉じられてもよく、この膜がリザーバからの製剤の放出開始を制御してもよい。いくつかの場合においては、チューブ１２２の少なくとも一部の周りに、例えば、チューブの浸透表面積を低減することにより、またはチューブ壁を通じた拡散を低減することにより放出速度を制御または低減するためのシースまたはコーティングを配置してもよい。簡略化のため、分解性の時限膜およびシースまたはコーティングは図示しない。
【００９９】
そのような薬剤リザーバ部分の別の例を図４および図５に示す。薬剤リザーバ内腔４０２は開口部４１４を有し、薬剤リザーバ内腔の端部は密閉構造４１６により密閉されている。
【０１００】
チューブの端部は、薬剤の漏れを制限するため、例えば、密閉構造または他の密閉手段により密閉してもよい。密閉構造は、図１に示されるような円筒１２０、図４に示されるようなボール４１６、円盤またはその他などの、チューブ端部に栓をするまたは閉じるのに適した任意の形状を有してもよい。いくつかの実施形態においては、密閉構造は、チューブが伸びて密閉構造のまわりにぴったりと嵌まり、チューブを閉じて、密閉構造を所定の位置に保持するようにチューブの内径よりも大きい径を有してもよい。密閉構造は、とりわけ、ステンレス鋼などの金属、シリコーンなどの高分子、セラミック、サファイアまたは接着剤もしくはそれらの組み合わせを含む生体適合性材料から形成してもよい。材料は生分解性であっても生侵食性であってもよい。医療グレードのシリコーン接着剤または他の接着剤もチューブ内に使用可能な形態で装填してよく、その後、端部を密閉するためチューブ内において硬化させてもよい。
【０１０１】
いくつかの実施形態においては、チューブは複数のリザーバを有してもよい。各リザーバは、チューブ内部表面の一部と、少なくとも１つの隔壁とによって画定してもよい。隔壁は、隔壁構造もしくは、とりわけ、円筒、球または円盤などの、チューブ内に挿入された栓であってもよい。この場合、隔壁構造はチューブよりも大きい断面を有しており、隔壁構造を所定の位置に固定し、隣接するリザーバを分離してもよい。例えば、チューブ端部を閉じている図１の円筒状の栓１２０は、その代わりとして、チューブの長手方向に互いに隣接して配置された２つのリザーバを分離するための隔壁構造として機能してもよい。同様に、図４のボール形の栓４１６は類似の目的を果たしてもよい。隔壁は、非多孔質であっても、半多孔質であっても、非吸収性であっても、吸収性であってもよく、円筒状の栓１２０またはボール状の栓４１６に関して上述した材料で形成してもよい。また、隔壁を成形などによりチューブ内に形成してもよい。図８の例Ｊ〜Ｌに示すように、例えば、１つまたは複数のウェブがチューブ内をその長手方向に延在し、チューブの長手方向に延在する軸方向のリザーバを分離してもよい。図８の例Ｍ〜Ｏに示すように、隔壁は、また、別個のリザーバとして機能する２つの異なるチューブを連結する構造であってもよい。
【０１０２】
複数のリザーバは、２つ以上の異なる製剤を異なるリザーバ内において分離すること、植え込み後に異なるリザーバから異なる速度または時期に１つの薬剤を送達すること、またはそれらの組み合わせを可能にする。例えば、２つの異なるリザーバは、とりわけ、異なる材料、異なる透過性、異なる開口部の数または配置（または開口部無し）、開口部内の異なる時限膜、またはそれらの組み合わせなどの異なる構成を有してもよい。２つの異なるリザーバは、また、（液状、半固形および固形などの）同じまたは異なる形態の同じまたは異なる製剤、またはそれらの組み合わせを収容してもよい。２つの異なるリザーバは、さらに、異なる放出機構により薬剤を放出するように構成してもよい。放出機構は、例えば、開口部を通じた浸透、ならびに開口部が全くなくてもよい薬剤リザーバ壁を通じた拡散によるものである。また、１つの薬剤リザーバの異なる部分に沿って、もしくは同じまたは異なる製剤を収容している異なる薬剤リザーバに沿ってコーティングまたはシースを設けてもよい。これら実施形態は所望の薬剤の所望の放出プロファイルを得るため組み合わせることも変更することもできる。
【０１０３】
一実施形態においては、リザーバ（またはリザーバの組み合わせ）の総容積は１つの治療の間にわたる局所送達に必要な薬剤のすべてを含むのに十分であり、特定の状態を治療するのに必要な工程の数が低減される。
【０１０４】
薬剤リザーバ部分からの薬剤の放出速度は、一般に、とりわけ、薬剤リザーバ部分の材料、寸法、表面積および開口部を含むが、それらに限らないデバイス構成要素の組み合わせの設計、ならびに特定の製剤および薬剤装填量（drug load）の総質量によって制御される。
【０１０５】
一実施形態においては、薬剤リザーバ部分は浸透ポンプとして動作する。そのような実施形態においては、チューブをシリコーンなどの水透過性の材料から形成しても、チューブが多孔質の構造を有しても、その両方であってもよい。植え込み後、チューブの壁、チューブ内に形成された１つまたは複数の開口部、または多孔質チューブ内に形成された１つまたは複数の通過孔（passing pores）を通じて水または尿が浸透する。水はリザーバに入り、製剤に吸収される。可溶化された薬剤は、リザーバ内の浸透圧によって駆動され、制御された速度でリザーバから１つまたは複数の開口部を通じて投与される。浸透ポンプの送達速度および全体的な性能は、数ある要素の中でも、チューブの表面積、チューブを形成するために使用した材料の液体浸透性、開口部の形状、大きさ、数および配置、ならびに製剤溶解プロファイルなどのデバイスパラメータに左右される。送達速度は、周知の原理による特定の薬剤送達システムを定義する物理化学的パラメータから予測することができる。いくつかの実施形態においては、デバイスは、まず、ゼロ次の放出速度を示してもよく、その後、低減された非ゼロ次の放出速度を示してもよく、その場合、全体的な薬剤放出プロファイルは初期のゼロ次の放出速度および合計ペイロードによって決定してもよい。浸透ポンプ設計の代表例ならびにそのような設計を選択するための等式は米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号に記載されている。
【０１０６】
代替的な一実施形態においては、デバイスは、主として、（ｉ）チューブの壁に形成された１つまたは複数の離散した開口部、または多孔質のチューブの壁に形成された通過孔を通じた、もしくは（ｉｉ）薬剤に透過性があってもよいチューブ自体の壁を通じた、もしくは（ｉｉｉ）それらの組み合わせを通じた、チューブからの薬剤の拡散によって動作してもよい。拡散が壁を通じて行われる実施形態においては、開口部または通過孔を含まなくてもよい。さらに他の実施形態においては、デバイスは浸透と拡散との組み合わせによって動作してもよい。
【０１０７】
開口部
いくつかの実施形態においては、デバイスは、例えば、とりわけ、浸透、拡散またはそれらの組み合わせにより薬剤を投与するための１つまたは複数の開口部またはオリフィスを含む。
【０１０８】
開口部は薬剤リザーバ部分の中間部の周りにまたはその出口の近傍に配置されてもよく、以下に記載されるように、薬剤リザーバ部分内への固形薬剤ユニットの装填の容易性を左右してもよい。分解性の膜が開口部上において裂けることを制限するため、開口部は、チューブの、挿入時に折られる部分から離して配置してもよい。
【０１０９】
図３に示す実施形態のような、デバイスが薬剤リザーバおよび保持フレーム内腔の両方を画定するデバイス本体を含む実施形態においては、開口部は、以下にさらに記載するように、保持フレーム内腔の壁に対する様々な位置を薬剤リザーバ内腔の壁に有してもよい。
【０１１０】
開口部の大きさ、数および配置は薬剤放出の制御された速度を提供するように選択してもよい。主として浸透ポンプとして動作するデバイスは、開口部を通じた薬剤の拡散を低減するのに十分に小さいサイズにされているが、チューブ内の静水圧の蓄積を低減するため十分に大きく、かつチューブに沿って適切に離間した１つまたは複数の開口部を有してもよい。これら制約内において、単一のデバイス（またはリザーバ）の開口部の大きさおよび数は選択した放出速度を得るために変えることができる。例示的な実施形態においては、開口部の直径は、約２５μｍ〜約５００μｍなどの、約２０μｍ〜約８００μｍ、特に、約３０μｍ〜約４００μｍである。一例においては、開口部は約１５０μｍなどの、約１００μｍ〜約３００μｍの直径を有する。デバイスが主として拡散により動作する実施形態においては、開口部はこの範囲であっても、それより大きくてもよい。１つのデバイスが２つ以上の異なる大きさの開口部を有してもよい。開口部は円形であってもよいが、他の形状も可能であり、かつ想定される。形状は、通常、製造要件に依拠する。開口部の形成法の例には、機械的な打ち抜き、レーザ穴開け、レーザアブレーションおよび成形を含む。開口部はチューブの外側から内側にわずかに勾配してもよく、開口部は薬剤をチューブ内に装填する前または後のいずれかにおいて形成してもよい。開口部は、また、チューブの端部に配置された、当技術分野において公知のルビーまたはサファイア製の精密オリフィス構造などのオリフィス構造で形成してもよい。
【０１１１】
製剤の放出用の通路を設けるため開口部を薬剤リザーバ内腔に沿って離間させてもよい。側壁内または薬剤リザーバ内腔の端部に開口部またはオリフィスを配置してもよい。開口部は薬剤リザーバ内腔内の１つまたは複数のリザーバと流体連通してもよい。図１および図３それぞれにおいて、薬剤リザーバ部分上に開口部１１８の実施形態を示す。開口部４１４の他の実施形態を図４および図５に示す。
【０１１２】
いくつかの実施形態においては、薬剤リザーバ部分はいかなる開口部も有しなくてもよく、その場合、薬剤を、薬剤リザーバ部分の壁を通じた拡散などの浸透以外の放出機構を通じて放出してもよい。同様に、複数の別個の薬剤リザーバを有する薬剤リザーバ部分は薬剤リザーバのすべてまたはいくつかと組み合わされる、もしくはどれとも組み合わされない開口部を有してもよく、その場合、異なる薬剤リザーバからの放出は異なる放出機構により実施してもよい。
【０１１３】
分解性の膜
一実施形態においては、製剤の放出の開始を制御するため、分解性の膜、すなわち時限膜が開口部上または開口部内に配置されている（例えば、開口部と位置合わせされている）。分解性の膜は、薬剤リザーバ内腔の外部表面のすべてまたはいくらかの上にあるコーティングであっても、開口部上または開口部内にある別個の膜であってもよい。また、１つの開口部からの放出を制御するために２つ以上の分解性の膜を使用してもよい。膜は、例えば、（ポリエステル、ポリ（無水物）またはポリカプロラクトンなどの）吸収性合成高分子または（コレステロール、他の脂質および脂肪などの）吸収性生物学的材料で形成してもよい。さらなる詳細については米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号に記載されている。実施形態においては、分解性の膜はデバイスの任意の部分、特に、分解性の材料上に配置してもよい。分解の開始はデバイスの分解性部分を分解性の膜でコーティングすることによって遅延されうる。
【０１１４】
製剤および固形薬物錠剤
製剤は、実質的に、膀胱または他の体腔に局所的にもしくは体腔近辺に領域的に送達するのに有用となりうるような任意の治療薬、予防薬または診断用薬を含みうる。製剤は、薬剤のみを含んでもよく、１種または複数種の薬剤的に許容できる賦形剤を含んでもよい。薬剤は生物学的なものであってもよい。薬剤は代謝産物であってもよい。本明細書では、本明細書中に記載される任意の特定の薬剤に関する「薬剤」という用語は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物などのそれら代替的な形態を含む。薬剤的に許容できる賦形剤は当技術分野において公知であり、薬剤の取扱い、安定性、分散性、ぬれ性および／または放出動力学を促進することを意図した潤滑剤、粘度調整剤、界面活性剤、浸透剤、希釈剤および他の製剤の不活性成分を含んでもよい。
【０１１５】
好適な実施形態においては、製剤は、製剤の総量を低減し、それによってデバイスのサイズを低減して植え込みを容易にするため固形または半固形形態である。半固形形態は、例えば、乳濁液または懸濁液、ゲルまたはペーストであってもよい。多くの実施形態においては、製剤は、容積／サイズ最小化と同様の理由で、望ましくは、賦形剤を全く含まないか、最少量の賦形剤を含む。
【０１１６】
いくつかの実施形態においては、薬剤は高溶解度の薬剤である。本明細書では、用語「高溶解度」とは、３７℃の水に約１０ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有する薬剤を意味する。他の実施形態においては、薬剤は低溶解度の薬剤である。本明細書では、用語「低溶解度」とは、３７℃の水に約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する薬剤を意味する。薬剤の溶解度には少なくとも部分的その形態が影響してもよい。例えば、水溶性塩の形態の薬剤は高溶解度を有してもよい一方で、塩基形態の同じ薬剤は低溶解度を有してもよい。１つの例はリドカインである。リドカインは、水溶性塩であるリドカイン塩酸塩一水和物の形態の場合に約６８０ｍｇ／ｍＬの高溶解度を有するが、リドカイン塩基の形態の場合は約８ｍｇ／ｍＬの低溶解度を有する。浸透圧勾配のため、高溶解度の薬剤は、例えば、デバイスの壁を通る１つまたは複数の開口部または通過孔による放出に適しうるが、低溶解度の薬剤は、例えば、デバイスの壁を通じて直接、もしくはデバイスの壁にある１つまたは複数の開口部または通過孔を通じた拡散による放出に適しうる。例えば、リドカイン塩基は開口部のないシリコーン壁を通じた拡散により放出してもよく、放出速度は壁に開口部を追加することにより増加してもよい。したがって、薬剤は目的の放出モードによって高溶解度または低溶解度を有するように作製される。一実施形態においては、薬剤は膀胱内の尿中のその見掛け溶解度（apparent solubility）などの、植え込み環境におけるその見掛け溶解度を向上させるために作製される。
【０１１７】
一実施形態においては、デバイスは患者に疼痛緩和を提供する。種々の麻酔薬、鎮痛薬およびそれらの組み合わせを使用してもよい。実施形態においては、デバイスは１種または複数種の局所麻酔薬を送達する。局所麻酔薬はコカイン類似体であってもよい。特定の実施形態においては、局所麻酔薬はアミノアミド、アミノエステルまたはそれらの組み合わせである。アミノアミドまたはアミド型麻酔薬の代表例には、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカインおよびトリメカインを含む。アミノエステルまたはエステル型麻酔薬の代表例には、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカインおよびテトラカインを含む。これら局所麻酔薬は一般に弱塩基であり、それらを水溶性にするため塩酸塩などの塩として作製してもよいが、麻酔薬は、遊離塩基または水和物形態においても使用されうる。イオントカイン（Iontocaine）などの他の麻酔薬も使用してよい。薬剤は、また、オキシブチニンまたはプロピベリンなどの、麻酔薬作用を示す抗ムスカリン性化合物とされうる。薬剤は、また、本明細書中に記載される他の薬剤を単独でまたは局所麻酔薬との組み合わせにおいて含んでもよい。
【０１１８】
特定の実施形態においては、鎮痛薬はオピオイドを含む。オピオイドアゴニストの代表例には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロマイド、ジアモルフォン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン，プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、それらの薬剤的に許容できる塩およびそれらの混和物を含む。μ、κ、δ、および侵害受容オピオイド受容体アゴニストなどの他のオピオイド薬剤も企図される。
【０１１９】
他の適切な疼痛緩和剤の代表例には、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサール、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、ナプロキセンなどのような薬剤を含む。
【０１２０】
特定の実施形態においては、薬剤送達デバイスは、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、膀胱痛症候群、前立腺炎、尿道炎、術後痛および腎結石などの炎症性の状態を治療するために使用される。これら状態に対する特定の薬剤の非限定的な例には、リドカイン、グルコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、スロデキシド）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、へパリン、フラボキセート、ケトロラクまたはそれらの組み合わせを含む。腎結石については、痛みを処置するため、および／または腎臓結石の溶解を促進するために薬剤（複数種可）を選択してもよい。
【０１２１】
ＩＣの治療に使用してもよい他の非限定的な薬剤の例には、タネズマブなどの神経成長因子モノクローナル抗体（ＭＡＢ）拮抗薬およびＰＤ−２９９６８５またはガベペンチン（gabepentin）などのカルシウムチャネルα２δモジュレータを含む。
【０１２２】
他の膀胱癌治療には、アパジコン、アドリアマイシン、ＡＤ−３２、ドキソルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、ゲムシタビン、ＨＴＩ−２８６（ヘミアスタリン類似体）、イダルビシン、γ−リノレン酸、ミトザントロン、メグルミンおよびチオテパなどの小分子、活性化マクロファージ、活性化Ｔ細胞、ＥＧＦ−デキストラン、ＨＰＣ−ドキソルビシン、ＩＬ−１２、ＩＦＮ−ａ２ｂ、ＩＦＮ−γ、ａ−ラクトアルブミン、ｐ５３アデノベクター、ＴＮＦａなどの大分子、エピルビシン＋ＢＣＧ、ＩＦＮ＋ファルマルビシン（farmarubicin）、ドキソルビシン＋５−ＦＵ（経口）、ＢＣＧ＋ＩＦＮ、および百日咳毒素＋膀胱切除術などの組み合わせ、マクロファージおよびＴ細胞などの活性化細胞、ＩＬ−２およびドキソルビシンなどの膀胱内の注入、ＢＣＧ＋アンチフィリノリティクス(antifirinolytics)（ｐ−メチル安息香酸またはアミノカプロン酸）およびドキソルビシン＋ベラピミル(verapimil)などの化学療法増感剤、ヘキシルアミノレブリン酸、５−アミノレブリン酸、ヨウ化デキシウリジン(Iododexyuridine)、ＨＭＦＧ１Ｍａｂ＋Ｔｃ９９ｍなどの診断剤／画像化剤、ならびにホルマリンなどの局所毒性（出血性膀胱炎）の管理用薬剤を含む。
【０１２３】
特定の一実施形態においては、薬剤送達デバイスは、尿管ステントの配置に関連して、例えば、尿管ステントの配置に起因する痛み、尿意切迫または頻尿を治療するために使用される。そのような治療における特定の薬剤の非限定的な例には、とりわけ、抗ムスカリン薬、α遮断薬、麻薬およびフェナゾピリジンを含む。
【０１２４】
薬剤送達デバイスは、例えば、急迫性尿失禁および神経性尿失禁を含む尿失禁、頻尿または尿意切迫、ならびに膀胱三角炎を治療するために使用されうる。使用してもよい薬剤には、抗コリン剤、鎮痙薬、抗ムスカリン剤、β−２アゴニスト、αアドレナリン作動薬、抗痙攣薬、ノルエピネフィリン取り込み阻害薬、セロトニン取り込み阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、および筋弛緩薬を含む。尿失禁の治療に適切な薬剤の代表例には、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチン、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキセート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブテロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスチアミン、プロピベリン、デスモプレシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミンＨＣｌ、グリコピロレートアミノアルコールエステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イオトロピウム（iotropium bromide）、フマル酸フェソテロジン、ＹＭ−４６３０３（山之内製薬株式会社、日本）、ランペリゾン（日本化薬株式会社、日本）、イナペリゾン、ＮＳ−２１（Nippon Shinyaku Orion、Formenti、日本／イタリア）、ＮＣ−１８００（日本ケミファ株式会社、日本）、ＺＤ−６１６９（Zeneca Co.、英国）およびヨウ化スチロニウムを含む。
【０１２５】
別の実施形態においては、薬剤送達デバイスは、膀胱癌および前立腺癌などの尿路癌を治療するために使用される。使用してもよい薬剤には、抗増殖剤、細胞障害剤、化学療法剤またはそれらの組み合わせを含む。尿路癌の治療に適しうる薬剤の代表例には、カルメットゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、マイコバクテリア細胞壁−ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキサート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン、フルオロウラシル、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、酢酸メゲストロール、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体調整薬（すなわち、タモキシフェンなどのＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素およびシクロホスファミドを含む。薬剤は生物学的なものであってもよく、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害薬、アンチロイキン等を含んでもよい。薬剤は、また、イミキモドまたは別のＴＬＲ７アゴニストを含むＴＬＲアゴニストなどの免疫調節薬であってもよい。薬剤は、また、とりわけ、線維芽細胞増殖因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害薬、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害薬、またはミトーゲン活性化たんぱくキナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害薬またはそれらの組み合わせなどのキナーゼ阻害薬であってもよい。他の例には、セレコキシブ、エロロチニブ(erolotinib)、ゲフィチニブ、パクリタキセル、ポリフェノンＥ、バルルビシン、ネオカルチノスタチン、アパジコン、ベリノスタット、インゲノールメブテート、ウロシジン（ＭＣＣ）、プロキシニウム（Proxinium）（ＶＢ４８４５）、ＢＣ８１９（BioCancell Therapeutics）、キーホールリンペットヘモシアニン、ＬＯＲ２０４０（Lorus Therapeutics）、ウロカニン酸、ＯＧＸ４２７（OncoGenex）およびＳＣＨ７２１０１５（Schering-Plough）を含む。薬剤治療は癌性組織を標的とする従来の放射線療法または外科的療法と併用してもよい。
【０１２６】
さらに別の実施形態では、本膀胱内薬剤送達デバイスは、膀胱、前立腺および尿道に関わる感染症を治療するために使用される。そのような感染症の治療のため、抗生物質、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、消毒薬、抗ウイルス薬および他の抗感染剤を投与することができる。感染症の治療用薬剤の代表例には、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタンアミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミド系のトリメトプリムスルファメトキサゾール合剤、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリンおよびアミノグリコシドを含む。
【０１２７】
他の実施形態においては、本薬剤送達デバイスは、膀胱または子宮などの泌尿生殖器部位の線維症を治療するために使用される。類線維腫の治療用薬剤の代表例には、ペントキシフィリン（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ剤、抗ＴＧＦ剤、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗プロゲスチン、選択的エストロゲン受容体調整薬、ダナゾールおよびＮＳＡＩＤを含む。
【０１２８】
植え込み型薬剤送達デバイスは、また、神経性膀胱を治療するために使用してもよい。神経性膀胱の治療用薬剤の代表例は、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、アルチカインおよびロピバカインなどの鎮痛薬または麻酔薬、抗コリン作動薬、オキシブチニンまたはプロピベリンなどの抗ムスカリン薬、カプサイシンまたはレシニフェラトキシンなどのバニロイド、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）に作用するものなどの抗ムスカリン薬、バクロフェンなどのＧＡＢＡＢアゴニストを含む鎮痙薬、ボツリヌス毒素、カプサイシン、αアドレナリン拮抗薬、抗痙攣薬、アミトリプチリンなどのセロトニン再取り込み阻害薬、および神経成長因子拮抗薬を含む。種々の実施形態において、薬剤は、ReitzらのSpinal Cord 42:267-72(2004)に記載されるように膀胱求心性神経に作用するものまたは遠心性コリン作動性伝達に作用するものであってもよい。
【０１２９】
一実施形態においては、薬剤は、神経病学的な排尿筋過活動および／または排尿筋の低い柔軟性に起因する尿失禁の治療用として公知のものから選択される。これらタイプの薬剤の例には、膀胱弛緩薬（例えば、オキシブチニン（顕著な筋弛緩活性および局所麻酔活性を有する抗ムスカリン剤）、プロピベリン、インプラトロプリウム、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキセートおよび三環系抗うつ薬、膀胱および尿道を支配する神経を遮断する薬剤（例えば、バニロイド（カプサイシン、レシニフェラトキシン）、ボツリヌス毒素Ａ）、または排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋協調不全を調節する薬剤（例えば、ＧＡＢＡｂアゴニスト（バクロフェン）、ベンゾジアザピン）を含む。別の実施形態においては、薬剤は、神経病学な括約筋不全に起因する尿失禁の治療用として公知のものから選択される。これら薬剤の例には、αアドレナリン作動薬、エストロゲン、βアドレナリン作動薬、三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）を含む。さらに別の実施形態では、薬剤は排尿を促進することが公知のものから選択される（例えば、αアドレナリン拮抗薬（フェントラミン）またはコリン作動薬）。さらに別の実施形態においては、薬剤は、抗コリン作動薬（例えば、ジサイクロミン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）、トロパンアルカロイド（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱおよびベタネコール（例えば、ｍ３ムスカリン作動薬、コリンエステル）の中から選択される。
【０１３０】
好適な実施形態においては、製剤は固形形態である。例えば、製剤は薬剤リザーバ部分内に装填される固形薬剤ユニットに形成される。薬剤ユニットのそれぞれは、（組み立て、貯蔵および植え込み前の取扱い時に送達デバイスが通常曝露する温度条件および圧力条件において）選択的に付与された形状を実質的に保持する固形の、別個の物体である。薬剤ユニットは錠剤、ペレット剤またはビーズ剤の形態であってもよいが、他の構成も可能である。例えば、図１〜３は、薬剤送達デバイス１００の薬剤リザーバ内腔１０８内に装填されたいくつかの固形薬剤ユニット１１２を示す。薬剤ユニット１１２は植え込みに適している。
【０１３１】
薬物錠剤は直接圧縮製錠法、成形法または製薬技術において公知の他の方法によって製造される。錠剤は、任意選択で、錠剤の取扱い、デバイスの組み立ておよび貯蔵時における酸素または湿度への有害な曝露から錠剤を保護するため、デバイスへの装填を容易にするため、美観のため、もしくは生体内での溶解および薬剤放出特性を促進する、遅延させる、またはそうでなければ制御するため、当技術分野において公知の１種または複数種の材料でコーティングしてもよい。製剤は、また、薬剤リザーバ内に使用可能な形態で装填してもよく、かつその中において硬化させてもよい。その後、固化した薬剤を薬剤リザーバの長手方向に砕き、デバイスの変形を可能にする間隙または区切りを形成してもよい。例えば、製剤が融解され固化されるように構成される実施形態においては、製剤は融解され、薬剤リザーバ内に融解した形態で注入され、薬剤リザーバ内で固化され、デバイスの変形または動きに適応するため薬剤リザーバ内で小片に砕かれうる。製剤は、また、薬剤リザーバで押し出されても薬剤リザーバ内で硬化されてもよく、その後、デバイスの変形に適応するためリザーバの長手方向に砕かれてもよい。
【０１３２】
薬物錠剤は、薬剤部分を含み、かつ賦形剤部分を含んでもよい。薬剤部分は１つまたは複数の薬剤または活性医薬成分（ＡＰＩ）を含み、賦形剤部分は１つまたは複数の賦形剤を含む。用語「賦形剤」は当技術分野において公知であり、本薬物錠剤に有用な賦形剤の代表例は、結合剤、潤滑剤、グリダント（glidant）、崩壊剤、着色剤、充填剤または希釈剤、コーティングおよび防腐剤などの成分、ならびに薬物錠剤の製造、貯蔵または投与を容易にするための他の成分を含んでもよい。
【０１３３】
選択した（小型）サイズの特定の薬剤送達デバイスに貯蔵されうるおよびそこから放出されうる薬剤の量を最大化するため、薬物錠剤は、好ましくは、高い重量分率の薬剤またはＡＰＩを含み、錠剤の製造およびデバイスの組立および使用を考慮して必要とされる低減されたまたは低い重量分率の賦形剤を有する。本開示の目的のため、薬剤またはＡＰＩについての「重量分率」、「重量百分率」および「重量パーセント」などの用語は、塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態または水和物形態などの、使用した形態における薬剤またはＡＰＩを意味する。例えば、９０重量％の塩形態の薬剤を有する薬物錠剤は、９０重量％未満のその遊離塩基形態の薬剤を含んでもよい。
【０１３４】
一実施形態においては、薬物錠剤は５０重量％超が薬剤である。好適な実施形態においては、薬物錠剤の重量の７５％以上が薬剤であり、残りの重量には、潤滑剤および薬物錠剤の形成を促進する結合剤などの賦形剤を含む。本開示の目的のため、薬剤またはＡＰＩについての「高い重量分率」という用語は、賦形剤が薬物錠剤の２５ｗｔ％未満、好ましくは２０ｗｔ％未満、より好ましくは１５ｗｔ％未満、およびさらにより好ましくは、１０ｗｔ％未満含まれることを意味する。いくつかの場合においては、薬剤部分は薬物錠剤の重量の約７５％以上含まれる。より具体的には、薬剤部分は薬物錠剤の重量の約８０％以上含まれてもよい。例えば、薬剤部分は薬物錠剤の重量の約８５％〜約９９．９％含まれてもよい。いくつかの実施形態においては、賦形剤部分は完全に省略されうる。
【０１３５】
製剤は、一時的に調節された放出プロファイルまたはより連続的なまたは一定の放出プロファイルを提供してもよい。
【０１３６】
一実施形態においては、デバイスが膀胱内に配置されているときに薬物錠剤を可溶化することができ、可溶化された薬剤を放出するように、薬剤および賦形剤は水溶性になるように選択され、錠剤は水溶性になるよう作製される。好適な実施形態においては、薬物錠剤は、薬物錠剤の化学的または物理的組成の大幅なまたは好ましくない変化なく薬剤送達デバイスの内部または外部のいずれかにおいて滅菌可能となるように作製される。そのような薬物錠剤は、一般に、重量で薬物錠剤含量の５０％未満をなす活性成分を含み、薬物錠剤の残部に不溶性であることが多く、および／または従来の滅菌には適さないこともある賦形剤を含む従来の薬物錠剤とは全く異なるものであってもよい。さらに、本薬物錠剤は、植え込み型薬剤送達デバイスと共に使用するための大きさおよび形状にされてもよい。例えば、薬物錠剤は、従来の錠剤に比べてかなり小さなサイズの「小型錠剤」であってもよい。小型錠剤は、薬物錠剤を尿道などの内腔を通じて膀胱などの腔に挿入することを可能にしてもよい。膀胱内の挿入用または他の生体内植え込み用の固形薬物錠剤１１２の一実施形態を図１〜３に示す。好適な実施形態においては、薬物錠剤は８０％超のリドカイン塩酸塩一水和物を含む小型錠剤である。
【０１３７】
１つまたは複数の薬剤的に許容できる賦形剤が含まれる実施形態においては、賦形剤が固形薬剤ユニットのデバイス内における装填を容易にしてもよい。例えば、賦形剤は、薬剤ユニットが滑薬剤リザーバ部分の内部内腔壁に対して滑りうるように、薬剤ユニットの潤滑性を増加させてもよい。賦形剤は、また、治療薬の、薬剤リザーバ部分内に装填されうる固形薬物錠剤への形成を容易にしてもよい。賦形剤は、また、例えば、薬剤ユニットの溶解度または溶解速度を増加することまたは低下することによってデバイスからの薬剤放出の動力学に影響してもよい。いくつかの実施形態においては、しかしながら、薬剤放出速度は主にチューブ厚さおよび水または尿の透過性などの薬剤リザーバの特徴によって制御される一方で、薬剤ユニットの賦形剤部分は、主として、固形であり、かつ比較的高い重量分率の薬剤を含む薬剤ユニットの信頼の高い製造を可能にするために選択される。
【０１３８】
個々の薬剤ユニットは、基本的に、デバイス内に嵌合する任意の選択された形状および寸法を有してもよい。一実施形態においては、薬剤ユニットは、薬剤リザーバ部分が選択した数の薬剤ユニットで実質的に満たされるような大きさおよび形状にされている。各薬剤ユニットは薬剤リザーバ部分の断面形状にほぼ一致する断面形状を有してもよい。例えば、図１に示されるほぼ円筒形の薬剤リザーバ内腔１０８内に配置するため、薬剤ユニット１１２は図１〜３に示されるとおりの実質的に円筒形状である。装填されると、薬剤ユニット１１２は薬剤リザーバ内腔１０８を実質的に満たし、薬剤リザーバ部分１０２を形成する。
【０１３９】
薬剤ユニットは、薬剤リザーバ部分の内部寸法とほぼ同じ、わずかに下回る、またはわずかに超える外部寸法を有してもよい。例えば、図１〜３に示される薬剤ユニット１１２は図３に示される薬剤リザーバ内腔１０８の内径をわずかに下回る外径を有する。
【０１４０】
実施形態においては、薬剤ユニットは、薬剤リザーバ内に収容されたときに一列に整列するような形状である。各薬剤ユニットは薬剤リザーバの断面形状に一致する断面形状を有し、かつ各薬剤ユニットは隣接する薬剤ユニットの端面に一致する端面形状を有してもよい。したがって、薬物錠剤が薬剤リザーバ内に装填されると、薬物錠剤の線または列が薬剤リザーバを実質的に満たし、間隙または区切りが隣接する薬剤ユニット間に形成されてもよい。間隙または区切りは配置時などのデバイスの変形または動きに適応する一方で、個々の薬剤ユニットがそれらの固形形態を保持することを可能にする。したがって、各薬剤ユニットは隣接する薬剤ユニットに対して動くことを可能とされてもよいため、薬剤送達デバイスは、固形薬剤が装填されているにもかかわらず相対的に可撓性があっても変形可能であってもよい。
【０１４１】
環状の平坦な端面および円筒状の側壁を有する薬剤ユニット１１２を示す一例を図１〜３に示す。したがって、薬剤ユニット１１２は、図１および図２に示されるように、円筒状の薬剤リザーバ内腔１０８内に装填するために他の薬剤ユニット１１２と一列に整列されうる。そのように装填されると、薬剤ユニット１１２は薬剤リザーバ内腔１０８を実質的に満たし、変形または動きに適応するために間隙または区切り１１６がそれらの間に形成される。平坦な端面はデバイスの区分的な可撓性を可能にする一方で、間隙または区切り１１６に充てられる薬剤リザーバ部分内の容積または空間を制限する。したがって、デバイスはその可撓性を保持しつつ固形薬剤で実質的に満たすことができる。錠剤の均一性は、有利には、医療製品の製造における再現性を可能にし、それにより、全般的に信頼性のある、繰り返し可能な薬剤放出特性を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態においては、各薬剤ユニットはその幅を超える長さを有してもよく、これは、１：１を超える高さ：幅のアスペクト比を意味する。薬剤ユニットの適切なアスペクト比は約３：２〜約５：２の範囲であってもよいが、従来の薬物錠剤のような１：１未満のアスペクト比を含む他のアスペクト比も可能である。その直径を超える長さを有する薬剤ユニット１１２示す一例を図１に示す。
【０１４３】
固形薬物錠剤が、図１〜３を参照して上述したタイプのデバイスなどの薬剤送達デバイスを通じた、膀胱などの体の内腔または腔における挿入または植え込み用に設計されている実施形態においては、薬物錠剤は、尿道などの体の自然内腔を通じて挿入するのに適した大きさおよび形状にされた「小型錠剤」であってもよい。本開示の目的のため、用語「小型錠剤」は、全般的に、比較的平坦または平らな端面とほぼ円筒形の側面とを有する実質的に円筒形状の固形薬物錠剤を示す。小型錠剤の一例を図１に示す。小型錠剤１１２は、約１．５〜約３．１ｍｍ等の、約１．０〜約３．２ｍｍの範囲の、端面に沿って延びる直径を有する。小型錠剤１１２は、約２．０ｍｍ〜約４．５ｍｍ等の、約１．７ｍｍ〜約４．８ｍｍの範囲の、側面に沿って延びる長さを有する。錠剤の破砕性は約２％未満であってもよい。固形薬物錠剤およびこれを作製するシステムおよび方法の実施形態は、参照によって本明細書中に組み込まれる、Danielらに付与された米国特許出願公開第２０１０／０３３０１４９Ａｌ号を参照して以下にさらに記載されている。
【０１４４】
好適な実施形態においては、薬物錠剤はリドカインを含む。主としてリドカインを含む薬物錠剤を有する薬剤送達デバイスは、とりわけ、間質性膀胱炎、神経性膀胱または痛みの治療を要する患者の膀胱内に完全に配置されてもよい。他の疾患または状態もこのデバイスを使用して治療してもよい。他の実施形態においては、間質性膀胱炎または他の疾患および膀胱に関する状態を治療するために、他の薬剤を、単独でまたはリドカインと併用して使用してもよい。
【０１４５】
加えて、薬物錠剤は薬剤送達デバイス内への装填／組付け前または後に滅菌されうるため、薬物錠剤は商業的に合理的な貯蔵寿命を有する。植え込まれると、薬物錠剤の組成は意図した投与経路に適切となり、酸性条件において安定であり、事前選択された、再生可能な薬剤放出動力学を提供する。例えば、薬剤を適切に安定した速度で薬剤を長期間にわたって連続的に放出するため薬物錠剤は膀胱内において可溶化されてもよい。
【０１４６】
小型錠剤および他の固形薬物錠剤を高い重量分率の薬剤またはＡＰＩおよび低い重量分率の賦形剤を有するものとして上述したが、固形薬物錠剤は、任意の重量分率の薬剤、特に、錠剤が極めて強い薬剤を含む場合においては、とりわけ、安定剤または薬剤の溶解度を増加させる薬品またはそれらの組み合わせを有してもよい。
【０１４７】
保持フレーム部分
薬剤送達デバイスは保持フレーム部分を含んでもよい。保持フレーム部分は薬剤リザーバ部分に組み合わされており、薬剤リザーバ部分を膀胱内などの体内に保持することを可能にする。保持フレーム部分は、保持または相対的に拡張した形状をデバイス構造に付与するように動作可能であり、かつ相対的に拡張した形状と相対的により低背型の形状との間において変形可能な保持フレームを含んでもよい。
【０１４８】
例えば、保持フレームは、相対的に拡張した形状を自然にとっても、体内への挿入のため相対的により低背型の形状に操作されても、体内への挿入時に相対的に拡張した形状に自発的に戻ってもよい。相対的に拡張した形状の保持フレームは体腔内に保持するための形状とされてもよく、相対的により低背型の形状の保持フレームはカテーテルまたは膀胱鏡などの配置器具の作業チャネルを通じて体内に挿入するための形状であってもよい。そのような結果を得るため、保持フレームは、一旦植え込まれると、デバイスが相対的により低背型の形状をとることを妨げるように選択された弾性限度、弾性率および／またはばね定数を有してもよい。そのような構成は、予期される力の下でデバイスが体から偶発的に圧出されることを制限しても防止してもよい。例えば、デバイスは排尿または排尿筋の収縮時、膀胱内に保持されてもよい。
【０１４９】
実施形態においては、デバイス本体は、保持フレーム内腔を含んでもよく、保持フレームは保持フレーム内腔内に配置されている。特定の実施形態においては、保持フレーム部分は少なくとも１つの分解性リンクを含み、その分解により、保持フレームがデバイス構造に保持形状を付与することを停止する。一実施形態においては、この少なくとも１つの分解性リンクは保持フレーム内腔内にある。いくつかの実施形態においては、保持フレームは、少なくとも１つの分解性リンクにより互いに連結された少なくとも２つの別個の部分を含む。そのような保持フレームの一例を図１１Ａ〜Ｂに示す。
【０１５０】
実施形態においては、保持フレーム内腔は分解性の材料から形成されており、保持フレームは非分解性の材料のために形成されている。そのような実施形態の一例を図１２Ａ〜Ｃに示す。他の実施形態においては、保持フレーム内腔および保持フレームは分解性の材料から形成されている。
【０１５１】
好適な実施形態においては、保持フレームは、弾性ワイヤを含むまたは弾性ワイヤからなる。一実施形態においては、弾性ワイヤは、Langerらに付与された米国特許第６，１６０，０８４号に記載されているような生体適合性形状記憶材料または生分解性の形状記憶高分子を含んでもよい。弾性ワイヤは、また、膀胱または他の植え込み部位内において刺激するまたは潰瘍を引き起こす可能性が比較的低くなりうるとともに、デバイスを除去する必要がないように生分解性とされうる比較的低弾性のエラストマを含んでもよい。低弾性エラストマの例には、ポリウレタン、シリコーン、スチレン熱可塑性エラストマおよびポリ（グリセロールセバケート）（ＰＧＳ）を含む。弾性ワイヤは、シリコーン、ポリウレタン、スチレン熱可塑性エラストマ、シリテック（Silitek）、テコフレックス（Tecoflex）、Ｃ−フレックス（C-flex）、およびパーキュフレックス（Percuflex）の１つまたは複数から形成されるコーティングなどの生体適合性高分子でコーティングされてもよい。
【０１５２】
例えば、図１〜２に示す実施形態では、保持フレーム１１４はニチノールなどの超弾性合金から形成される弾性ワイヤであり、保持フレーム１１４のまわりに保護用シースを形成する保持フレーム内腔１１０の壁１２４によって囲まれている。したがって、壁１２４はシリコーンなどの高分子材料から形成してもよい。他の実施形態においては、保持フレームは、シリコーンシースなどの高分子コーティングで被覆されている、ニチノールなどの超弾性合金から形成された弾性ワイヤであってもよく、薬剤リザーバ部分に取り付けられている。
【０１５３】
保持フレームが形状記憶材料を含む実施形態においては、フレームを形成するために使用される材料は「記憶」し、膀胱に入る際に体温にさらされたときなどにデバイスに熱が印加されると相対的に拡張した形状を自発的にとってもよい。
【０１５４】
いくつかの実施形態においては、保持フレーム内腔１１０は、保持フレーム１１４および高分子充填物などの充填材を含んでもよい。充填材の一例は、Nusil Technology LLCによるＭＥＤ３−４２１３などのシリコーン接着剤だが、他の充填材を使用してもよい。充填材は保持フレーム内腔１１０内の保持フレーム１１４のまわりの空隙を充填してもよい。例えば、充填材を保持フレーム内腔１１０内の保持フレーム１１４のまわりに注入してもよく、かつその中において硬化させてもよい。充填材は、薬剤リザーバ内腔１０８が保持フレーム１１４に沿って伸長する、もしくは保持フレーム１１４の周りにおいてねじれるまたはその周りを回転する傾向を低減しうる一方で、薬剤リザーバ内腔１０８を保持フレーム１１４に対して選択した向きに維持する。しかしながら、充填材は必須ではなく、省略してもよい。
【０１５５】
保持フレームが、図１および図４に示されるコイル型形状などの相対的に拡張した形状にある場合、デバイスは、膀胱からの圧出を妨げるのに適した寸法を有する空間を占有してもよい。保持フレームが、図２および図５に示す細長形状などの相対的により低背型の形状である場合、デバイスは、例えば、配置器具の作業チャネルを通じた体内への挿入に適した領域を占有してもよい。弾性ワイヤの特性により、デバイスはばねとして機能し、圧縮荷重に応答して変形するが、荷重が除去されるとその初期形状に自発的に戻る。高分子コーティングは保持フレームの外部表面を比較的滑らかにかつ軟らかくすることができ、膀胱への刺激を低減する。
【０１５６】
プレッツェル形状をとる保持フレームは圧縮力に対して比較的耐性があってもよい。プレッツェル形状は、主として、それぞれが自身の小さなアーチを有し、かつ共通のより大きなアーチを共用している２つのサブサークル（sub-circle）を含む。プレッツェル形状が最初に圧縮されると、より大きなアーチが圧縮力の大半を吸収し変形し始めるが、より小さなアーチの重なりを継続的に圧縮し、その後、アーチの３つすべてが圧縮力に抵抗する。デバイスの圧縮への抵抗は２つのサブサークルが重なると全体として増加し、排尿時に膀胱が収縮する際、デバイスの崩壊および排泄を妨げる。
【０１５７】
保持フレームは、デバイスを膀胱などの体腔内に保持するために十分に高いばね定数を有する形態であってもよい。高弾性材料を使用しても低弾性材料を使用してもよい。特に低弾性材料が使用される場合、保持フレームは、それら無くしてはフレームが排尿の力により大幅に変形するであろうばね定数を提供する直径および／または形状を有してもよい。例えば、保持フレームは、望ましいばね定数を達成するために特に設計された１つまたは複数の巻き、コイル、渦巻またはそれらの組み合わせを含んでもよい。望ましいばね定数は、例えば、約３Ｎ／ｍ〜約６０Ｎ／ｍの範囲、または、特に、約３．６Ｎ／ｍ〜約３．８Ｎ／ｍの範囲のばね定数である。そのようなばね定数は、以下、フレームを形成するために使用される弾性ワイヤの直径を増加する、弾性ワイヤの１つまたは複数の巻きの曲率を増加する、および追加の巻きを弾性ワイヤに加える、のうちの１つまたは複数の技術によって達成してもよい。フレームの巻き、コイルまたは渦巻はいくつかの構成を有してもよい。例えば、フレームは１つまたは複数のループ、カールまたはサブサークルを含むカール形の構成であってもよい。弾性ワイヤの端部は、軟質にする、平滑にする、内向きにする、互いに接合する、またはそれらの組み合わせなどによって組織の刺激および瘢痕化を防止するように構成してもよい。
【０１５８】
例を図７に示す。保持フレームは、平面に密閉された２次元構造、偏球の内部を占有する構造などの３次元構造、またはそれらいくつかの組み合わせを有してもよい。特に、例Ａ〜Ｇは、直線的または半径方向のいずれかにおいて連結されており、同じ方向にまたは交互方向に巻いており、重なっているまたは重なっていない１つまたは複数のループ、カールまたはサブサークルを含むフレームを示す。例Ｈ〜Ｎは、２次元構成または３次元構成において配置された１つまたは複数の円または楕円を含むフレームを示す。円または楕円は、閉じているか開いているかのいずれかであり、同じまたは異なる大きさを有し、重なっているまたは重なっておらず、１つまたは複数の連結点において互いに接合されている。保持フレーム部分は、また、球形の空間、割当てる偏球形状を有する空間または偏球面形状を有する空間などの、偏球形状の空間を占有するような、または偏球形状の空間の周りに巻き付くような形状の３次元構造であってもよい。例Ｏ〜Ｒは、球形の空間を占有するような、または球形の空間に巻き付くような形状の保持フレーム部分を示す。各保持フレーム部分は、球におけるフレームの表示上に示される。保持フレーム部分は、全般的に、例Ｏに示されるように、異なる平面に配置されている２つの交差する円の形状をとってもよく、例Ｐに示されるように、内方に巻いた端部を有する、異なる平面に配置されている２つの交差する円の形状をとってもよく、例Ｑに示されるように、異なる平面に配置されている３つの交差する円の形状をとってもよく、例Ｒに示されるように球状螺旋の形状をとってもよい。これら各例では、保持フレーム部分は配置器具を通じた配置のために線形の形状に伸張させることができる。保持フレーム部分は球形の空間または他の偏球形状の空間の周りまたは中に種々の他の手法で巻いてもよい。保持フレームおよび保持ハウジングの１つまたは両方は省略されてもよく、この場合、保持部分が薬剤部分自体の構成要素であってもよく、これが保持形状をとっても保持形状に変形されてもよい。もしくは、保持部分は薬剤部分に組み合わされたアンカーであってもよい。
【０１５９】
他のデバイス特徴
薬剤リザーバ部分は、デバイス本体の浸透または拡散表面積を低減するため、または変えるため、実質的に水に不浸透性であっても、薬剤リザーバ部分よりも相対的に水の浸透性が低くてもよいコーティングまたはシースを含みうる。したがって、放出速度は、独立して制御されうる、または、とりわけ、大きさ、形状、材料、浸透性、容積、薬剤ペイロード、可撓性およびばね定数などの所望のデバイス特性の調整の低減を目標としうる。放出速度を達成するため、コーティングまたはシースはデバイス本体のすべてまたは任意の部分を被覆してもよく、コーティングまたはシースは、とりわけ、厚さ、大きさ、形状、配置、位置、配向および材料ならびにそれらの組み合わせにおいて相対的に均一であっても異なっていてもよい。さらに、デバイス本体の異なる部分に沿って、同じまたは異なる製剤を収容している同じ薬剤リザーバまたは異なる薬剤リザーバの周りに複数のコーティングまたはシースを設けてもよい。薬剤リザーバ部分がシリコーンチューブから形成される場合においては、例えば、コーティングはパリレンから形成してもよく、シースはポリウレタンまたは硬化性シリコーンなどの高分子または当技術分野において公知の別の生体適合性コーティングまたはシース材料から形成してもよい。いくつかの実施形態においては、コーティングまたはシースは、端部に隣接するチューブを通過して浸透する水を、チューブのシースに被覆された部分を通じて駆動してオリフィスから出し、シース下における薬剤の分離または停滞を低減または防止しうるように、端部とオリフィスとの間のチューブに配置してもよい。コーティングおよびシースならびにそのような設計を選択するための等式については米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号に記載されている。
【０１６０】
一実施形態においては、デバイスは、医療従事者による、植え込みまたは回収処置の一部としての（例えば、Ｘ線画像化または蛍光透視検査による）デバイスの検知または視認を容易にするための少なくとも１つの放射線不透過性部分または構造を含む。一実施形態においては、チューブは、硫酸バリウムまたは当技術分野において公知の別の放射線不透過性材料などの放射線不透過性充填剤材料を含む材料で構成されている。いくつかのチューブは、チューブの加工時、硫酸バリウムまたは別の適切な材料などの放射線不透過性充填剤を混合することにより放射線不透過性にしてもよい。放射線不透過性材料は、また、保持フレームと組み合わせてもよい。例えば、弾性ワイヤの端部の周りに白金ワイヤが巻かれ、平滑化材料で被覆されてもよい。図４に示されるように、弾性ワイヤ４０６の端部に白金ワイヤ４１０が巻かれ、かつ平滑化材料４１２でコーティングされている。超音波画像化を使用してもよい。処置を実施する従事者にデバイスの配置および配向の正確な実時間画像化を提供することにより、非侵食性のデバイスの配置／回収時、蛍光透視検査が好適な方法とされてもよい。
【０１６１】
構成要素の組み合わせ
薬剤リザーバ部分と保持フレーム部分とは互いに組み合わされて薬剤送達デバイスを形成する。種々の異なる組み合わせが想定される。例えば、薬剤リザーバ部分と保持フレーム部分とは少なくとも部分的に整列させてもよい。換言すると、薬剤リザーバ部分は、保持フレーム部分とほぼ平行するか、それと一致して、保持フレーム部分の一部または全長に沿って延在してもよい。そのような実施形態の一例を図１〜３に示す。図８は、また、いくつかの代替的な実施形態を断面図において示す。例Ｆ、Ｇ、ＨおよびＩに示すように、保持フレームワイヤは、薬剤リザーバ壁の外部表面に沿って延在しても、薬剤リザーバ壁の内部表面に沿って延在しても、薬剤リザーバ壁を通って延在しても、壁の内部または外部の強化された領域内に延在してもよい。例Ｊおよび例Ｌに示すように、弾性ワイヤは、また、ウェブによって支持されたチューブの内部内に配置されてもよい。ウェブはチューブを複数の隔室に仕切ってもよい。ウェブは、隔室が互いに連通するように、穿孔されても、そうでなければ不連続的であってもよい。もしくは、ウェブは、異なる製剤を保持するのに適しうる異なるリザーバを形成するために隔室が互いから分離されるように比較的連続的であってもよい。ウェブは、実施形態によっては、チューブと同じ材料、もしくは水または尿に対して異なる透過性を有する材料から形成してもよい。例Ｍ、ＮおよびＯに示すように、弾性ワイヤは、チューブに沿ってまたはそれらの間に延びて、複数のチューブと組み合わされてもよい。弾性ワイヤは複数の別個のチューブを互いに結合する補強領域に埋設されてもよい。チューブは同じ製剤を保持しても異なる製剤を保持してもよく、また、尿もしくは他の水性流体または体液への透過性が異なる材料などの、同じまたは異なる構造の材料から形成してもよい。
【０１６２】
他の実施形態においては、薬剤リザーバ部分は保持フレームの一部のみに取り付けてもよい。薬剤リザーバ部分は保持フレームの一部に取り付けられた第１の端部部分および第２の端部部分を有してもよい。薬剤リザーバの端部部分は保持フレームにおいて終端してもよく、端部部分は保持フレームに重なってもよく、それらの組み合わせであってもよい。薬剤リザーバ部分は、薬剤リザーバ部分が、保持フレーム部分の外周部内に配置されるように、保持フレーム部分の外周部を越えて配置されるように、またはそれらの組み合わせとなるように、保持フレーム部分に対して配向してもよい。さらに、いくつかの薬剤リザーバ部分は単一の保持フレーム部分に結合させてもよい。図８の例Ａ〜Ｅは、そのような実施形態を示す。
【０１６３】
他の実施形態においては、薬剤リザーバ部分と保持フレーム部分とはいくつかの実施形態において同じ構成要素であってもよい。そのような場合においては、デバイスは、上述のように、体内にデバイスを保持するのに十分なばね定数を有する構成で形成されるチューブを含んでもよい。また、薬剤リザーバ部分は保持フレーム部分に、１回または任意の回数巻かれてもよい。
【０１６４】
本明細書中に記載される実施形態は本開示の範囲内にある他の薬剤送達デバイスを作製するため組み合わせても変形させてもよい。例えば、薬剤リザーバ部分は保持フレーム部分の任意の部分に任意の手法で取り付けてもよい。複数の薬剤リザーバ部分が設けられても、１つの薬剤リザーバ部分が仕切られても、それらを組み合わせてもよく、それが、複数の異なる薬剤を体内に送達することを容易にしても、異なる形態の薬剤を体内に送達することを容易にしても、薬剤を様々な速度で体内に送達することを容易にしてもよく、それらを組み合わせてもよい。
【０１６５】
さらに、デバイスが保持形状にある場合、保持フレーム部分は、薬剤リザーバ部分に対して任意の向きを有してもよく、薬剤リザーバ部分の内部、外部、上または下のいずれかに配置されるか、デバイスが植え込み部位内を移動すると薬剤リザーバ部分に対して移動する。例えば、デバイス１００は薬剤リザーバ部分の周内部にある保持フレーム部分を含む。他の実施形態においては、デバイスは（保持フレーム部分が図１において視認できないように）薬剤リザーバ部分の下にある保持フレーム部分を含む。２つの部分の間の特定の向きは、保持フレームが装填された後、保持フレーム部分をシリコーン接着剤などの充填材で塞ぐことによって維持されうる。充填材は、１つの部分の他の部分に対する動きを防止するために硬化または固化させてもよい。薬剤リザーバ部分に対して保持フレーム部分の向きを維持する他の手段も使用されうる。
【０１６６】
開口部は、デバイスの周の内部に、デバイスの周の外部に、もしくはデバイスの上面または下面に配置してもよい。例えば、デバイス１００は、デバイスの外周にある開口部１１８を含むが、他の実施形態においては、開口部はデバイスの上面にある。周内部もしくはデバイスの上面または下面に配置される開口部は、有利には、膀胱壁などの植え込み部位の部分に直に隣接して配置され、多量の薬剤が１つの特定の位置に送達される可能性が低くなってもよい。開口部は、植え込み部位に直に隣接して配置されることを妨げるバンパとして壁が機能するように、また、開口部を薬剤リザーバ部分の壁と保持フレーム部分の壁との間に画定される溝または凹みに形成してもよい。例えば、デバイス１００の開口部１１８は、その代わりに、壁１２２と壁１２４との間の溝または凹みに形成されうる。
【０１６７】
図３に示すように、製造を容易にするため、保持フレーム部分の反対側に薬剤リザーバ部分の壁を貫通する開口部を形成してもよい。開口部が保持フレーム部分の反対側に配置される場合、開口部がデバイス上に配置されるように、上述のように保持フレーム部分をデバイスの下にしっかりと固定し、開口部がデバイスの外周に配置されるリスクを低下させることが望ましかろう。しかしながら、他の構成も可能である。
【０１６８】
図６に示されるデバイス６００は図１に示されるデバイス１００とわずかに異なる形状および構成を有することに留意すべきである。例えば、デバイス６００の端部はデバイス１００の端部よりも相対的に真直である。より真直な端部は、デバイス６００の保持フレームが比較的真直の端部部分を有する一方で、デバイス１００の保持フレームが比較的湾曲した端部部分を有することが理由で生じてもよい。比較的真直の端部部分を有する保持フレームは、薬剤装填時およびその後、デバイス本体の壁に穴が開く可能性を低下させることができ、植え込み後のデバイス破損のリスクを低下させる。しかしながら、いずれの保持フレーム形状を使用することもできる。
【０１６９】
図１に示す実施形態では、例えば、薬剤送達デバイス１００は膀胱内に薬剤を送達するのに適している。薬剤リザーバ内腔１０８は、約１．５ｍｍ〜約３．１ｍｍなどの、約１．３ｍｍ〜約３．３ｍｍの内径、約１．９ｍｍ〜約３．４ｍｍなどの、約１．７ｍｍ〜約３．７ｍｍの外径、および約１４ｃｍ〜１６ｃｍなどの、約１２ｃｍ〜２１ｃｍの長さを有してもよい。薬剤リザーバ内腔１０８は、約１０個〜１００個の円筒状の薬物錠剤を保持してもよい、そのような小型錠剤。小型錠剤はそれぞれ、約１．５ｍｍ〜約３．１ｍｍなどの、約１．０ｍｍ〜約３．３ｍｍの直径、および約２．０ｍｍ〜約４．５ｍｍなどの、約１．５ｍｍ〜約４．７ｍｍの長さを有してもよい。そのような小型錠剤は、約３．０ｍｇ〜約４０．０ｍｇのリドカインペイロードを有してもよい。小型錠剤の１つの特定の例は、約１．５２ｍｍの直径、約２．０ｍｍ〜２．２ｍｍの長さおよび約４．０ｍｇ〜４．５ｍｇの質量のリドカインを有してもよい。小型錠剤の別の特定の例は、約２．１６ｍｍの直径、約２．９ｍｍ〜３．２ｍｍの長さおよび約１１．７ｍｇ〜１３．１ｍｇの質量のリドカインを有してもよい。小型錠剤のさらに別の特定の例は、約２．６４ｍｍの直径、約３．５ｍｍ〜３．９ｍｍの長さおよび約２１．３ｍｇ〜２３．７ｍｇの質量のリドカインを有してもよい。小型錠剤のさらに別の特定の例は、約３．０５ｍｍの直径、約４．１ｍｍ〜４．５ｍｍの長さおよび約３２．７ｍｇ〜３６．９ｍｇの質量のリドカインを有してもよい。しかしながら、他の直径、長さおよび質量も使用されうる。
【０１７０】
これら範囲内において、デバイスは、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇまたは約８００ｍｇのリドカインなどの、約１５０ｍｇ〜１０００ｍｇのリドカインを膀胱に送達するように設計してもよい。例えば、より小さなデバイスから、またはより少数の錠剤が装填されたデバイスからより小さなペイロードが送達されてもよく、デバイスの空間の残部にはスペーサ、充填材または浮力材料が装填されている。
【０１７１】
前述の特定の構成は、単に、当業者が本開示を読むと作製することができるデバイスの種類の可能性である。例えば、いくつかの実施形態においては、薬剤リザーバ部分を完全に省略してもよく、保持フレーム部分は膀胱内における保持のため別の構成要素に組み合わせてもよい。他の構成要素の例は、診断装置、試験材料、ならびに、とりわけ、カメラおよびセンサなどの小型電子デバイスを含む。
【０１７２】
ＩＩＩ．デバイスを作製する方法
植え込み型薬剤送達デバイスを作製する方法の一実施形態には、いくつかの薬物錠剤を形成する工程と、薬物錠剤を薬剤送達デバイス内に装填する工程と、を含んでもよい。実施形態においては、薬剤送達デバイスを形成する工程は、デバイス本体を形成する下位工程、保持フレームを形成する下位工程、デバイス本体を保持フレームと組み合わせる下位工程、１つまたは複数の開口部をデバイス本体に形成する工程の１つまたは複数の下位工程を含んでもよい。他の実施形態においては、薬剤送達デバイスを形成する工程は、保持形状を可能とするまたは維持するデバイス本体を形成する下位工程、１つまたは複数の開口部をデバイス本体に形成する工程の１つまたは複数の下位工程を含んでもよい。さらなる実施形態においては、薬剤送達デバイスを形成する工程は、デバイス本体を形成する下位工程、保持形状を維持するようにデバイス本体を処理する下位工程、１つまたは複数の開口部をデバイス本体に形成する下位工程の１つまたは複数の下位工程を含んでもよい。
【０１７３】
デバイス本体を形成する工程は、薬剤リザーバ内腔、および、必要であれば、保持フレーム内腔を画定する壁を有する可撓性本体を形成する工程を含んでもよい。例えば、デバイス本体はシリコーンなどの高分子の押出または成形によって形成してもよい。特に、デバイス本体を形成する工程は、実質的に整列しており、かつ長手方向の縁端に沿って隣接している２つのチューブまたは壁を一体形成する工程を含んでもよい。その代わりに、２つの内腔を別々に形成し、接着剤などを用いて互いに取り付けてもよい。また、デバイス本体を形成する他の方法を用いてもよい。
【０１７４】
保持フレームを形成する工程には、例えば、超弾性合金または形状記憶材料から弾性ワイヤを形成し、弾性ワイヤが相対的に拡張した形状を自然にとるように「プログラムする」工程を含んでもよい。弾性ワイヤが拡張した形状をとるようにプログラムするために熱処理を使用してもよい。例えば、保持フレームは、弾性ワイヤをプレッツェル形状に形成し、この弾性ワイヤを５００℃超の温度で５分にわたり熱処理することにより形成してもよい。保持フレームが低弾性エラストマを含む実施形態においては、膀胱保持フレームを形成する工程は、フレームがばねとして機能するように、フレームに１つまたは複数の巻き、コイル、ループまたは渦巻を形成する工程を含んでもよい。例えば、保持フレームは、とりわけ、押出、液体射出成形、移送成形またはインサート成形によって形成してもよい。類似の技術を、保持フレームと組み合わせることなく保持形状をとることが可能なデバイス本体を形成するために使用してもよい。
【０１７５】
デバイス本体を保持フレームと組み合わせる工程には、デバイス本体の保持フレーム内腔内に保持フレームを挿入する工程を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、保持フレームの遠位端は平滑にされるか、保持フレームの内腔内への挿入時に増加する断面を有する滑らかなボールで被覆される。ボールは、デバイス本体の壁に穴を開けることなく保持フレーム内腔を通じて保持フレームを駆動することを容易にしてもよい。また、いくつかの実施形態においては、デバイス本体は、保持フレームの挿入時、２つの表面間においてわずかに圧縮されてもよい。デバイス本体の圧縮により保持フレーム内腔内への開口部が伸長し、装填が容易になる。
【０１７６】
いくつかの実施形態においては、デバイス本体を保持フレームと組み合わせる工程は、保持フレームが装填された後、保持フレーム内腔に充填材を充填する工程をさらに含む。充填材は、保持フレームに占有されていない内腔の残部を占有し、デバイス本体が保持フレームに沿って伸長する、または保持フレームの周りにおいてねじれるまたは保持フレームを中心に回転する能力を低下させる。例えば、シリコーンまたは別の高分子を保持フレーム内腔内に射出または注入してもよく、かつその中において硬化させてもよい。他の実施形態においては、デバイス本体を保持フレーム部分と組み合わせる工程は、例えば、デバイス本体を保持フレームのまわりに重ね成形することによって、２つの部分を共に一体形成する工程を含んでもよい。
【０１７７】
１つまたは複数の開口部をデバイス本体に形成する工程は、１つまたは複数の穴をデバイス本体にレーザ穴開けするまたは機械的に打ち抜く工程を含んでもよい。
【０１７８】
薬物錠剤は、製薬技術において公知の直接圧縮製錠法、成形法によって作製される。薬物錠剤は、その内容を参照により本明細書中に組み込むものとする、Leeらに付与された米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０Ａｌ号に記載されているものを含む任意の公知の方法によって薬剤送達デバイス内に装填してもよい。
【０１７９】
植え込み型薬剤送達デバイスを作製する方法のいくつかの工程または下位工程は他の順序でまたは同時に実施してもよい。例えば、保持フレームは、薬剤ユニットがデバイス本体内に装填される前または後のいずれかにおいてデバイス本体に組み合わせてもよい。同様に、開口部は薬物錠剤が装填される前または後のいずれかにおいてデバイス本体内に形成してもよい。
【０１８０】
実施形態においては、植え込み型薬剤送達デバイスを作製する方法は、薬物錠剤の装填と交互する様式で薬剤リザーバ内腔内に１つまたは複数の隔壁構造を配置することなどによって薬剤リザーバ内腔を複数の別個の薬剤リザーバに分割する工程をさらに含んでもよい。実施形態においては、方法は、薬物錠剤をデバイス本体内において密封する工程をさらに含んでもよい。方法は、また、デバイス本体の表面の少なくとも一部上に配置された薬剤の放出速度を制御するためのシースまたはコーティング、もしくは１つまたは複数の開口部上または内に配置された、薬剤放出の初期時間を制御するための分解性の膜などの１つまたは複数の放出制御構造を薬剤リザーバ内腔に組み合わせる工程を含んでもよい。
【０１８１】
ＩＶ．デバイスの使用および適用
デバイスはその必要に応じて膀胱または患者の他の体腔または内腔に植え込まれてもよい。その後、デバイスは、１つまたは複数の状態の治療のため、配置部位の１つまたは複数の組織に対して局所的に、および／または配置部位から遠位にある他の組織に対して領域的に１つまたは複数の薬剤を放出してもよい。放出は長期間にわたって制御してもよい。その後、デバイスは、吸収されても排泄されてもよく、そのいくつかを組み合わせてもよい。
【０１８２】
一例においては、デバイスは薬剤送達デバイスを配置器具を通じて送達することにより植え込まれ、デバイスは配置器具から体内に放出される。膀胱などの体腔にデバイスが配置される場合においては、デバイスが配置器具から出て腔内に入ると、デバイスは拡張型またはより高背型形状などの保持形状をとる。デバイスが配置器具７０２を出る際に保持形状をとっているデバイス７００を示す一例が図９に示される。配置器具７０２はカテーテル、尿道カテーテルまたは膀胱鏡などの任意の適切な内腔デバイスであってもよい。これら用語は別段の定めのない限り本明細書中において区別なく使用される。配置器具７０２は、市販されているデバイスであっても本薬剤送達デバイスに特別に適応させたデバイスであってもよい。
【０１８３】
植え込まれると、デバイスは薬剤を放出してもよい。デバイスは、所望の、所定の時間周期にわたり所望の量の薬剤の長期的な、持続的な、断続的なまたは周期的な放出を提供してもよい。実施形態においては、デバイスは、所望の投与量の薬剤を、例えば、１２時間、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間または２０日間、２５日間、３０日間、４５日間、６０日間または９０日間またはそれを超える長期間にわたって送達することができる。送達の速度および薬剤の投与量は送達される薬剤および治療される疾病または状態によって選択されうる。
【０１８４】
デバイスが固形形態の薬剤を含む実施形態においては、デバイスからの薬剤の溶出はデバイス内の薬剤の溶解後に生じる。体液がデバイスに入り、薬剤に接触して薬剤を可溶化し、その後、溶解した薬剤が浸透圧下または拡散によりデバイスから拡散するかデバイスから流れる。例えば、デバイスが膀胱に植え込まれる場合においては、薬剤は尿との接触時に可溶化されてもよい。
【０１８５】
図１０は、成人男性の解剖学的構造が例として示される、膀胱内へのデバイス８００の植え込みを示す。配置器具８０２は、尿道を通じて膀胱に挿入されてもよく、デバイス８００は、スタイレットまたは潤滑剤または他の流体の流れによって、例えば、デバイス８００が膀胱内に出るまで駆動され、配置器具８０２内を挿通してもよい。したがって、デバイスは、成人でも小児でも、治療を要するヒトの男性または女性患者の膀胱内に植え込まれる。
【０１８６】
デバイスは、独立的な処置において、または別の泌尿器科のまたは他の処置または手術と共に、他の処置の前、間または後のいずれかにおいて、患者の膀胱内に配置してもよい。デバイスは、周術期または術後のいずれかにおいて、もしはその両方において、治療または予防のため局所組織および／または領域組織に送達される１つまたは複数の薬剤を放出してもよい。
【０１８７】
一実施形態においては、自己内蔵型薬剤ペイロードを有する植え込み型デバイスは、少なくとも１つの薬剤の局所的、持続的送達を有効量において膀胱に局所的に提供するために膀胱内に完全に配置される。デバイスの生体内における配置後に、治療を提供するのに有効な量または患者の膀胱機能を向上させるのに有効な量の薬剤のペイロードの少なくとも一部がデバイスから、尿路上皮およびおそらくは近傍の組織に対して実質的に連続的に長期間にわたって放出される。好適な実施形態においては、デバイスは膀胱内に留まり、例えば、２週間、３週間、４週間、１か月またはそれを超える一定の期間にわたって薬剤を放出する。
【０１８８】
上記の場合においては、デバイスは、間質性膀胱炎、放射線膀胱炎、骨盤痛、過活動膀胱症候群、膀胱癌、神経性膀胱、神経因性または非神経因性膀胱括約筋機能障害、感染、術後痛または膀胱に送達される薬剤により治療される他の疾患および状態を治療するために使用してもよい。デバイスは、膀胱容量などの膀胱機能、コンプライアンスおよび／または無抑制収縮の頻度を向上し、膀胱または他の近傍の領域の痛みおよび不快感を低減する、もしくは他の効果またはそれらの組み合わせを有する薬剤を送達してもよい。膀胱に配置後のデバイスは、また、治療的有効量の１つまたは複数の薬剤を、とりわけ、腎臓の１つまたは両方、尿道、尿管の１つまたは両方、陰茎、精巣、精嚢の１つまたは両方、精管の１つまたは両方、射精管の１つまたは両方、前立腺、腟、子宮、卵巣の１つまたは両方、もしくはファロピウス管の１つまたは両方、もしくはそれらの組み合わせを含む体の泌尿器系または生殖器系内の他の位置などの体内の他の尿生殖器部位に送達してもよい。例えば、膀胱内薬剤送達デバイスは、数ある疾患、障害および状態の中でも、腎結石または線維症、勃起障害の治療に使用してもよい。
【０１８９】
いくつかの実施形態においては、膀胱内薬剤送達デバイスは１つまたは複数の近傍の尿生殖器部位への領域的薬剤送達のため患者の膀胱内に配置される。デバイスは膀胱に局所的におよび膀胱近傍の他の部位に領域的に薬剤を放出してもよい。そのような送達は、望ましくない副作用を伴うか、薬剤の不十分な生物学的利用度につながるおそれのある全身投与の代案を提供してもよい。
【０１９０】
一実施形態においては、膀胱内薬剤送達デバイスは、尿生殖器組織の疾患または障害などの任意の源から発生する痛み、もしくは、とりわけ、外科手術、カテーテル処置、切除、医療デバイスの植え込み、または結石または異物除去などの任意の膀胱の処置から生じた痛みを管理するための局所麻酔薬を局所的に送達するために膀胱内に植え込まれる。例えば、局所麻酔薬は、尿管内または尿管を通じた医療デバイスの通過に付随する術後痛または膀胱以外部位の他の術後痛などの、任意の源から発生する近傍の痛みを管理するため、近傍の部位に領域的に送達するために膀胱内に放出されうる。
【０１９１】
特定の一実施形態においては、リドカインのペイロードを有するデバイスが膀胱に送達されてもよく、リドカインはデバイスから連続的に長期間にわたって放出されてもよい。リドカインを固形形態において植え込むと、デバイスのサイズがさらに低減され、膀胱への刺激および患者の不快感を低減することを可能にする。一実施形態においては、デバイスは異なる時間に放出されるリドカインの２つのペイロードを有してもよい。第１のペイロードは相対的に急速な放出に適応させてもよい一方で、第２のペイロードはより連続的な放出に適応させてもよい。例えば、第１のペイロードは液体形態であってもよく、比較的薄い壁を有するシリコーンチューブなどの比較的速動式の浸透ポンプ内に収容されてもよい。その一方で、第２のペイロードは固形形態であってもよく、相対的に厚い壁を有するシリコーンチューブなどの、放出前に初期遅延または誘導時間がある浸透ポンプ内に収容されてもよい。したがって、方法では、初期の、急性期の間および維持期の間にリドカインを膀胱内に連続的に放出してもよい。そのような方法はデバイスの初期誘導時間を補償してもよい。
【０１９２】
Ｖ．デバイス除去の方法
別の態様においては、好ましくは、その薬剤ペイロードの放出後に薬剤送達デバイスを膀胱から除去するための方法が提供される。方法には、デバイス構造またはその部品を膀胱から排泄することを可能にするため、デバイス構造の少なくとも一部の分解を誘発するために膀胱内の尿の組成を変化させる工程を含んでもよい。実施形態においては、製剤の放出後までデバイス構造が膀胱の保持形状を維持するように、膀胱内の尿の組成を変化させる工程が遅延される。
【０１９３】
一実施形態においては、デバイスは、薬剤を含むハウジングを含み、薬剤のいくらかまたはすべてをハウジングから放出後、方法は、ハウジングを、それが膀胱から排泄されうるように十分に溶解または侵食する工程を含む。溶解または侵食する工程は、医師、看護師、医療技術者または患者が尿のｐＨを変化させるのに有効な量の少なくとも１つの選択した物質を患者に投与することにより尿のｐＨを変化させることによって誘起される。導入は、物質の経口投与によって、尿のｐＨを変化させるまたはデバイスを化学的に侵食する薬剤を膀胱内に注入するための点滴注入法の使用によって、またはデバイス内の放出遅延錠剤またはカプセルから薬剤または物質を放出することによって行われてもよく、この薬剤がデバイスの分解を開始する。誘導は、例えば、可溶化された薬剤の放出が実質的に完了した後行われてもよい。
【０１９４】
いくつかの実施形態においては、膀胱内の尿の組成を変化させる工程は、デバイスからｐＨ変換剤、キレート剤または触媒を尿内に放出する工程を含む。尿のｐＨは、デバイス構造の少なくとも一部を分解させるのに有効な値に変化させるべきである。他の実施形態においては、デバイス自体が、放出遅延時間後に尿内に放出されるｐＨ変換剤を含む。ｐＨ変換剤は、ｐＨ変換剤を放出遅延時間後に尿内に放出するよう動作可能な少なくとも１つの固形ユニット内に含まれてもよく、固形ユニットは、放出遅延時間の間、ｐＨ変換剤の放出を遅延するのに有効な放出遅延物質でコーティングしてもカプセル化してもよい。
【０１９５】
薬剤がハウジングから送達された後、ハウジングまたは少なくともハウジングの一部は膀胱内またはデバイス内の尿のｐＨを変化させることによって溶解されても浸食されてもよい。例えば、ハウジングは尿が酸性ｐＨまたは塩基性ｐＨを得た場合に溶解してもよい。いくつかの実施形態においては、ハウジングは、尿が６以下、５．５以下、５以下、４．５以下、４以下、３．５以下または３以下のｐＨを得ると溶解してもよい。他の実施形態においては、ハウジングは、尿が８以上、８．５以上、９以上、９．５以上、１０以上、１０．５以上または１１以上のｐＨを得ると溶解してもよい。
【０１９６】
好適な実施形態においては、膀胱内またはデバイス内の尿のｐＨは薬剤治療計画の終了後に変化させてもよい。一実施形態においては、患者の尿のｐＨは、薬剤のすべてまたはほとんどがデバイスから送達された後に変化させてもよい。例えば、ｐＨの変化は、所望の投与量の薬剤を、例えば、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間、または２０日間、２５日間、３０日間、４５日間、６０日間または９０日間またはそれを超える長期間にわたってデバイスが送達した後に誘発してもよい。一実施形態においては、ｐＨの変化は、膀胱内の尿のｐＨの変化を生じさせる物質、例えば、薬剤またはサプリメントまたは特定の食品を患者に投与することによって誘発してもよい。ｐＨの変化は、また、食事の変化によって誘発してもよい。ｐＨの変化は、また、放出遅延コーティングまたは被包の分解または溶解時などにデバイス内からｐＨ変換物質を放出することによって誘発してもよい。ｐＨ変化の終点は配置されたデバイスを尿内に溶解または侵食させるのに十分である。
【０１９７】
したがって、いくつかの実施形態においては、ハウジングの溶解または侵食は、アセタゾラミド、クエン酸カリウムまたは炭酸水素ナトリウムなどの尿ｐＨを上昇させる物質を患者に投与することによって誘発してもよい。その代わりに、ハウジングの溶解または侵食は、塩化アンモニウム、サイアザイド系利尿薬およびマンデル酸メテナミンなどの尿ｐＨを分解する物質を患者に投与することによって誘発してもよい。また、例えば、患者の食事を肉類および／またはクランベリー類が豊富な食事に変えることにより患者の食事を変えることによって患者の尿をより酸性にしてもよい。患者の尿は、例えば、患者の食事を柑橘類、豆類および野菜類が豊富な食事に変えることにより患者の食事を変えることによってよりアルカリ性にしてもよい。患者は、ハウジングの完全な溶解または侵食および排泄を生じさせるのに十分な期間、例えば、２４時間、４８時間、３日間、５日間または７日間それら物質を摂取しても、それら食事を継続してもよい。
【０１９８】
別の実施形態においては、患者に、薬剤送達過程の間、患者の尿を酸性状態または塩基性状態に維持する物質が投与されてもよいおよび／または食事が与えられてもよい。患者の尿のｐＨは、その後、デバイスを侵食または溶解させるために、薬剤治療の終了時、例えば、薬剤のすべてまたはほとんどがデバイスから送達された後に変化させてもよい。ｐＨの変化は、患者の食事を変えることにより、ｐＨ変換物質による治療を終了することにより、または尿のｐＨを変化させるための異なる物質を投与することにより誘発されてもよい。例えば、薬剤治療過程の間、患者に、塩基性の尿ｐＨを維持するための物質が投与されてもよいおよび／または食事が与えられてもよい。治療の終了時、患者に、デバイスを溶解または侵食させる酸性尿ｐＨを誘発するための物質が投与されてもよいおよび／または食事が与えられてもよい。その代わりに、治療中、患者に、酸性尿ｐＨを維持するための物質が投与されてもよいおよび／または食事が与えられてもよい。治療の終了時、患者に、デバイスを溶解または侵食させる塩基性の尿ｐＨを誘発するための物質が投与されてもよいおよび／または食事が与えられてもよい。いくつかの実施形態においては、中性ｐＨでは水溶性だが、酸性または塩基性ｐＨでは水不溶性である材料を使用してもよく、患者の尿は、デバイスの溶解または侵食を防止するため、薬剤治療過程の間、酸性状態または塩基性状態に維持されてもよい。薬剤治療の終了時、デバイスまたはデバイスの一部の溶解または侵食を生じさせるため、患者の尿は通常のｐＨ中性状態に戻されることを可能としてもよい。
【０１９９】
別の実施形態においては、薬剤送達デバイスは酵素が接触すると分解または侵食する材料を含んでもよい。デバイスは、患者の膀胱などの患者の内腔内に配置してもよく、薬剤はハウジング内において可溶化され、ハウジングから患者の内腔内に放出されてもよい。薬剤がハウジングから送達された後、ハウジングまたは少なくともハウジングの一部は、酵素を導入しデバイス本体の反応性部分と接触させることによって溶解されても浸食されてもよい。
【０２００】
一実施形態においては、酵素を膀胱内に薬剤治療計画の終了後に導入してもよい。一実施形態においては、薬剤のすべてまたはほとんどがデバイスから送達された後に酵素を導入してもよい。例えば、酵素は、所望の投与量の薬剤を、例えば、２４時間、５日間、７日間、１０日間、１４日間、または２０日間、２５日間、３０日間、４５日間、６０日間または９０日間またはそれを超える長期間にわたってデバイスが送達した後に導入されてもよい。一実施形態においては、酵素は自然に患者によって生成されてもよい。一実施形態においては、酵素は患者に投与される物質に応答して患者により生成されてもよい。別の実施形態においては、酵素は、治療の終了時またはその近辺に患者に投与されてもよく、例えば、膀胱またはデバイスが配置される他の体腔内に直接投与される。さらに別の実施形態においては、酵素は、放出遅延コーティングまたは被包を有する錠剤またはカプセルなどのデバイス内に収容された薬から放出されてもよい。
【０２０１】
本明細書中に引用した刊行物およびそのために引用された資料は明確に参照によって組み込まれる。本明細書中に記載した方法およびデバイスの改良形態および変形形態については前述の詳細な説明から当業者には明白である。そのような改良形態および変形形態は添付の特許請求の範囲の範囲内とする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３】
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【図１４】
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