(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩
【化１】
0006031079.tif 000094
［式中、
Ｚは、窒素原子であり、
Ｘ、Ｙ、Ｗは、水素により置換されている炭素原子であり；
Ａは、アリール、ヘテロアリールであり；ヘテロアリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、炭素数６以下の低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよい、含窒素ヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ａが、フェニルであり；
該フェニル基は、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基がそれぞれ、請求項１で定義された通りのＴから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよい、
ことを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチル、シクロブチルである、
ことを特徴とする、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｔが、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基がメチレンジオキシを形成していてよい、
ことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｔが、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシである、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔが、メチル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆである、
ことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３およびＲ４が独立に、炭素数６以下の低級アルキル、シクロアルキルから選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
下記の化合物：
１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化２】
0006031079.tif 000095
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒから選択されるハロゲン原子である］、
アミンＲ１−ＮＨ２（ここで、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化３】
0006031079.tif 000096
得るステップと、
ｂ）金属または低い酸化状態の金属を酸中で用いて；または、溶媒中の、金属触媒を用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化４】
0006031079.tif 000097
得るステップと、
前記金属または低い酸化状態の金属は、Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅ、または塩化Ｓｎ（II）から選択され；
前記金属触媒は、Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉから選択される、
ｃ）式（３）の化合物を、下式のα−ケト酸誘導体と
【化５】
0006031079.tif 000098
［式中、
Ａは、請求項１で定義された通りであり、
Ｒｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、炭素数６以下の低級アルキルである］
溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
ａ）式（１）の化合物を
【化６】
0006031079.tif 000099
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗは、請求項１で定義された通りであり；
Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒから選択されるハロゲン原子である］、
アミンＲ１−ＮＨ２（式中、Ｒ１は、請求項１で定義された通りである）と、塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（２）の化合物を
【化７】
0006031079.tif 000100
得るステップと、
ｄ）金属または低い酸化状態の金属を酸中で用いて；または、溶媒中の、金属触媒を用いての接触水素化により、式（２）の化合物を還元して、式（３）の化合物を
【化８】
0006031079.tif 000101
得るステップと、
前記金属または低い酸化状態の金属は、Ｚｎ、ＳｎもしくはＦｅ、または塩化Ｓｎ（II）から選択され；
前記金属触媒は、Ｐｄ、ＰｔまたはＮｉから選択される、
ｅ）式（３）の化合物を、下式の化合物と
【化９】
0006031079.tif 000102
［式中、Ｒｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＯＲｅであり、ここで、Ｒｅは、水素、炭素数６以下の低級アルキルである］
塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（５）の化合物を
【化１０】
0006031079.tif 000103
得るステップと；
ｆ）式（５）の化合物を、ＰＯＢｒ３と不活性溶媒中で反応させて、式（６）の化合物を
【化１１】
0006031079.tif 000104
得るステップと、
ｇ）式（６）の化合物を、下記のボロン酸誘導体またはそのエステルと、
【化１２】
0006031079.tif 000105
［式中、Ａは、請求項１で定義された通りである］
塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリドの存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法。
【請求項１３】
前記金属触媒は、炭素上に担持されているＰｄまたはラネーニッケルである
ことを特徴とする、請求項１２または１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、インスリン分泌刺激剤としての式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体に関する
。本発明はまた、これらのピリドピラジノン誘導体の調製ならびに糖尿病および関連する
病理を予防および／または治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
２型糖尿病は、最も一般的な世界的疾患の１つである。２００７年には、その有病率は
、成人人口の５．９％（２億４６００万人）と推定され、ますます増加している。糖尿病
は心臓血管疾患および卒中の主な危険因子である通り、身体障害性か、または致命的とな
り得る深刻な微小合併症および大合併症をもたらし得るので、この疾患はさらに深刻であ
る。
【０００３】
２型糖尿病は、空腹時および食後高血糖により特徴づけられ、２つの主な異常：標的組
織レベルでのインスリン抵抗性および膵臓β細胞からのインスリン分泌の変化の結果であ
る。耐糖能異常（ＩＧＴ）の段階にある非常に初期に、この後者の異常は出現するようで
ある（Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年）。UK Prospective Diabete
s Study(UKPDS)において、糖尿病と診断された時点でβ細胞機能の５０％が既に失われて
いることが観察されており、これは、β細胞機能の低下は、糖尿病と診断される１０〜１
２年前には始まり得ることを示唆している（Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : 
S21、1998年またはUKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年）。
【０００４】
不十分なインスリン分泌は、β細胞の量的および質的不良、即ち、β細胞質量の低下と
、非グルコース分泌促進物質に対する応答は保存されているので、グルコースに応じての
インスリン放出、特に分泌の第一相の特異的不良とによる（Pfeiferら、Am. J. Med. 70:
579〜88、1981年）。グルコースに応じたインスリン放出の正常なプロファイルを回復し
て、血糖コントロールを正常範囲内に維持することの重要性は、非糖尿病ボランティアに
おいて、グルコースに応じたインスリン分泌の第一相を遅らせるとグルコース不耐性をも
たらすことを示す研究により支持された（Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、
1987年）。
【０００５】
スルホニル尿素またはグリニドなどの２型糖尿病患者を治療するために役立つ経口抗糖
尿病剤は、β細胞のＫ−ＡＴＰチャンネル上のスルホニル尿素受容体に結合し、細胞内カ
ルシウムおよびインスリンエキソサイトーシスの増大をもたらすことにより、インスリン
分泌を誘発することが知られている。したがって、このインスリン放出は総じて、血漿グ
ルコースレベルとは独立していて、これらの分子での治療は通常、長時間の高インスリン
血症を誘発し、これは、深刻な低血糖症、体重増加および心臓血管リスクの悪化などの深
刻な副作用をもたらし得る。加えて、スルホニル尿素治療で観察される長期間の高インス
リン血症は、β細胞質量の保存作用を伴わない場合、β細胞消耗による二次的不全、これ
らの化合物の別の有害な副作用をもたらし得る。
【０００６】
２型糖尿病の新規な治療は、β細胞質量を保存または増大させつつ、とりわけグルコー
スに応じた、インスリン放出の正常なプロファイルを回復させるべきである。これは、エ
クセナチドまたはリラグルチドなどのＧＬＰ−１類似体で観察されているが、これらの分
子はペプチドであり、非経口経路により投与しなければならない。
【０００７】
新規な経口小分子でのこのような特性は、他の抗糖尿病薬を超える多大な利点になるで
あろう。
【０００８】
本発明では、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病および関連する病理を治療するために有用な
インスリン分泌刺激剤である。これらは、２型糖尿病における不十分なグルコース誘発イ
ンスリン分泌を回復させることにより、血中グルコースレベルを低下させる。
【０００９】
特許出願WO2007020521は、ＰＤＥ  Ｖ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示し
ている。
【００１０】
EP770079は、ＰＤＥ  ＩＶおよびＴＮＦ阻害剤としてのピリドピラジノン誘導体を開示
している。
【００１１】
特許出願WO2004/031189は、不安および鬱病を治療するための副腎皮質刺激ホルモン放出
因子受容体アンタゴニストとしてのピリドピラジノン誘導体を開示している。
【００１２】
US4296114は、抗炎症剤としてのピリドピラジノン誘導体を記載している。
【００１３】
先行技術はいずれも、抗糖尿病活性を有するピリドピラジノン誘導体を開示していない
。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】WO 2007/020521
【特許文献２】EP770079
【特許文献３】WO 2004/031189
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Mitrakouら、N. Engl. J. Med. 326: 22〜29、1992年
【非特許文献２】Holman、Diabetes Res. Clin. Pract. 40 : S21、1998年
【非特許文献３】UKPDS Group、Diabetes 44: 1249〜58、1995年
【非特許文献４】Pfeiferら、Am. J. Med. 70: 579〜88、1981年
【非特許文献５】Calles-Escandonら、Diabetes 36: 1167〜72、1987年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）のピリドピラジノン誘導体を対象とする。前記誘導体は、糖尿病お
よび関連する病理を治療するために有用である。本発明によるピリドピラジノン誘導体は
、下式（Ｉ）を有し：
【００１７】
【化１】
0006031079.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗのうちの１個の原子は、窒素原子であり、他は、
−  水素、
−  Ｔ
から選択される置換基により置換されている炭素原子であり；
Ｘは好ましくは、Ｎであり；
Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、ヘテロアリールチオアルキル、ヘテロアリールアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、アリールアケニル（arylalkenyl）、アリールアルキニルであり；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよく；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ａは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ａは、フェニル、ベンジルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
Ａは好ましくは、アリール、より好ましくは、フェニルであり；
Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキル、Ｒ３Ｒ４Ｎ−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルであり；
これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルアルコキシアルキル、ヘテロシクロアルキルチオアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルチオアルキルであり、これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
より好ましくは、Ｒ１は、アルキル、アルキルオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルであり；これらの基はそれぞれ、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
いっそうより好ましくは、Ｒ１は、エチル；イソプロピル；ブチル；２，２−ジフルオロエチル；２−メトキシエチル；シクロプロピル；シクロプロピルメチルであり；
Ｔは、優先なしに、下記の基：ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
トキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル（carboxymethyl）、カルボキシエチル（carboxyethyl）、アルキル（alkyl）、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アリール（aryl）、アリールスルホニルアルキル（aryl sulfonylalkyl）、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、ニトロ、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５から選択され、２個のＴ基は、メチレンジオキシ（methylenedioxy）を形成していてよく；
好ましくは、Ｔは、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、カルボキシ、カルボキシメチル、カルボキシエチル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールスルホニルアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ＮＲ３Ｒ４、アジド、グアニジノ、アミジノ、ホスホノ、オキソ、カルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、ＳＦ５であり、２個のＴ基は、メチレンジオキシを形成していてよく；
より好ましくは、Ｔは、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシであり；
いっそうより好ましくは、Ｔは、アルキル、シクロアルキル、Ｃｌ、Ｆであり；
Ｒ３およびＲ４は独立に、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択され；
Ｒ３およびＲ４はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有していてもよいヘテロシクロアルキル基を構成していてよく；
Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｔから選択される１個または複数の置換基により置換されていてもよく；
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は独立に、低級アルキル、シクロアルキルから選択される］
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、下記の化合物：
３−（ベンジルチオ）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−ベンジルスルホニル−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メチルベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−（ベンジルスルホニル）−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−クロロベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−メチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−トリフルオロメチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−｛［２−（４−メトキシフェノキシ）エチル］スルホニル｝ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェノキシ）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］スルホニル｝−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−｛［２−（４−クロロフェニル）エチル］スルホニル｝−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（１，１’−ビフェニル−４−イルメチル）スルホニル］−１−ブチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］−１−プロピルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］−１−メチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（４−メトキシベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（４−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−トリフルオロメチベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（３−フルオロベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−ブチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
１−エチル−３−［（２−メチルベンジル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルフィニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）チオ］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−フェニルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−５−（４−クロロフェニル）−１−エチルピラジン−２（１Ｈ）−オン
３−［（４−クロロベンジル）スルホニル］−１−エチル−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）チオ］−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−フェニルアセトアミド
５−クロロ−１−エチル−３−［（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イルエチル）スルホニル］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセトアミド
２−［（６−クロロ−４−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−イル）スルホニル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアセトアミド
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２０】
より好ましくは、本発明による式（Ｉ）の化合物は、
２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピル−２−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
さらに、そのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび多形体ならびにそれらの混合物、ならびに薬学的に許容できるそれらの塩から選択することができる。
【００２１】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物のラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマーおよび有機または無機塩、さらに、その多形体を包含するその結晶形および式（Ｉ）の化合物の多形体に関する。
【００２２】
本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけではなく、その個々の立体異性体および／またはジアステレオ異性体に、さらに、あらゆる比でのこれらの混合物を対象とする。上記で定義された通り、十分に酸性な官能基もしくは十分に塩基性の官能基またはその両方を含有する式（Ｉ）の本発明の化合物は、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基の対応する薬学的に許容できる塩を包含し得る。
【００２３】
「薬学的に許容できる塩」との表現は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機酸付加塩ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離および精製の間にその場（in situ）で調製することができる。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機酸と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、酸付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩（hydrogen sulfate）、リン酸二水素塩（dihydrogen phosphate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２４】
本発明はまた、有機または無機塩基との薬学的に許容できる塩に関する。詳細には、精製された化合物をその精製された形態で有機または無機塩基と別に反応させ、そうして形成した塩を単離することにより、塩基付加塩を調製することができる。生じる塩は例えば
、金属塩、詳細には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど）、またはアンモニアまたは第２級もしくは第３級アミン（ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど）などの塩基で、または塩基性アミノ酸で、またはオサミン（メグルミンなど）で、またはアミノアルコール（３−アミノブタノールおよび２−アミノエタノールなど）で得られる塩である。
【００２５】
本発明はまた、ラセミ化合物をキラル分割するために使用される塩に関する。
【００２６】
例として、下記のキラル酸を使用することができる：（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ−ベンゾイル酒石酸、（−）−Ｌ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−Ｄ−ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルイル−Ｌ−酒石酸、（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、（Ｓ）−（−）−リンゴ酸、（＋）−樟脳酸、（−）−樟脳酸、Ｒ−（−）１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルヒドロゲノホスホン酸、（＋）−カンファン酸、（−）−カンファン酸、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、（Ｒ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸、Ｄ−（−）−マンデル酸、Ｌ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−酒石酸または任意のその混合物。例として、下記のキラルアミンを使用することができる：キニン、ブルシン、（Ｓ）−１−（ベンジルオキシメチル）プロピルアミン（ＩＩＩ）、（−）−エフェドリン、（４Ｓ，５Ｒ）−（＋）−１，２，２，３，４−テトラメチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン、（Ｒ）−１−フェニル−２−ｐ−トリルエチルアミン、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（−）−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋）−（２Ｓ，３Ｒ）−４−ジメチルアミノ−３−メチル−１，２−ジフェニル−２−ブタノール、（Ｓ）−フェニルグリシノール、（Ｓ）−
【００２７】
【化２】
0006031079.tif 000003
【００２８】
［式中、
Ｈａｌは、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１は、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、式（Ｉ）において上記で定義された通りである］。
【００２９】
少なくとも１当量の炭酸ナトリウムまたはカリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下
、または少なくとも２当量の考えられるアミンの存在下、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリルまたはトルエンなどの不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で１から２４時間、式
（１）のハロ−ニトロピリジン誘導体をアミンと反応させることにより、式（２）のピリ
ジンニトロアミノ誘導体を調製する。ニトロを対応する第１級芳香族アミンに還元するこ
とにより、式（２）の化合物から、式（３）のジアミノピリジン誘導体を調製することが
できる。好ましい方法は、Ｚｎ、ＳｎまたはＦｅなどの金属をＨＣｌ水溶液などの酸中で
使用する。他の好ましい方法は、塩化Ｓｎ（ＩＩ）などの低い酸化状態の金属をＨＣｌ中
で使用する。特に好ましいのは、接触水素化による還元であり、これは、溶媒中のＰｄ、
ＰｔもしくはＮｉなどの金属からの金属触媒、好ましくは、炭素上に担持されているＰｄ
またはメタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどのラネーニッケルを使用する。
【００３０】
ピリドピラジノン誘導体の調製：
【００３１】
【化３】
0006031079.tif 000004
【００３２】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００３３】
例えば、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはトルエ
ンなどの溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは還流で１から３６時間、式（
３）の化合物をα−ケト酸誘導体で環化することにより、式（Ｉ）のピリドピラジノンを
調製する。
【００３４】
【化４】
0006031079.tif 000005
【００３５】
この方法は、
Ｒｘが、Ｈａｌ、ＯＲｅ（ここで、Ｒｅは水素、低級アルキルである）であり；
Ｈａｌが、ハロゲン原子、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒであり；
Ｒ１が、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ａが、式（Ｉ）において上記で定義された通りであり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷが、式（Ｉ）において上記で定義された通りである
式（Ｉ）の化合物に特に適している。
【００３６】
少なくとも１当量の塩基、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、炭酸セシウムなどの無機
塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在
下、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、ＤＭＦなどの不活性溶媒中、２０℃から
還流の温度で１から２４時間、式（３）の化合物を、例えば、クロロオキソ酢酸誘導体を
用いて環化することにより、式（５）のヒドロキシピリドピラジノンを得る。
【００３７】
ＰＯＢｒ3などの臭素化剤を使用して、１，２−ジクロロエタンなどの不活性溶媒中、
２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式（５）の化合物を
臭素化することにより、式（６）のブロモ誘導体を調製する。
【００３８】
炭酸ナトリウムまたはカリウムなどの塩基およびビス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（ＩＩ）クロリドなどの触媒の存在下、ジメチルホルムアミドまたはトルエンなど
の不活性溶媒中、２０℃から還流の温度で、より好ましくは、還流で１から２４時間、式
（６）のブロモ化合物をボロン酸誘導体またはそのエステルと反応させることにより、式
（Ｉ）のピリドピラジノンを調製する。
【００３９】
下記の例で、本発明を説明するが、これは、本発明を制限するものではない。使用され
る出発物質は、知られている生成物であるか、知られている手順に従って調製される生成
物である。パーセンテージは、別段に述べられていない限り、重量を元に示されている。
【００４０】
化合物を特に下記の分析技術を介して特性決定した。
【００４１】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ分
光計を使用して得た。
【００４２】
質量は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００質量検出器に接続されたＨＰＬＣに
より決定した。融点（ｍ．ｐ．）は、Ｓｔｕａｒｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃブロックで測
定した。
例：
例１：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【００４３】
【化５】
0006031079.tif 000006
【００４４】
テトラヒドロフラン１２ｍｌ中の２−クロロ−３−ニトロピリジン３ｇ（１８．９ｍＭ
）およびシクロプロピルメチルアミン５ｇ（７０．３ｍＭ）を撹拌しながら１時間還流さ
せた。水を加え、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。溶媒を真空下に除去すると、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−
ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇが黄色のオイルとして得られた。収率：９５．７％
。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０６（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，１Ｈ）３．２２（ｔ，１Ｈ）、６．５３（ｍ，１
Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）
下記の化合物を、例１においてと同じ手順を使用して得た。
例１−２：Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【００４５】
【化６】
0006031079.tif 000007
【００４６】
Ｃ7Ｈ1Ｆ2Ｎ3Ｏ2＝２０３．１５  質量分析  Ｍ＋１＝２０４
例１−３：Ｎ−シクロプロピル−３−ニトロピリジン−２−アミン
【００４７】
【化７】
0006031079.tif 000008
【００４８】
Ｃ8Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝１７９．１８  質量分析  Ｍ＋１＝１８０．０
例１−４：Ｎ−（シクロプロピル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【００４９】
【化８】
0006031079.tif 000009
【００５０】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，２Ｈ）、
０．６７（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，
１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）
例１−５：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−４−アミン
【００５１】
【化９】
0006031079.tif 000010
【００５２】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２０（ｍ，２Ｈ）、
０．３９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，
１Ｈ）、８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）
例２：Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【００５３】
【化１０】
0006031079.tif 000011
【００５４】
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロピリジン−２−アミン３．５ｇ（１８．１
ｍＭ）のメタノール３６ｍｌ溶液に、５％で炭素に担持されているパラジウム７００ｍｇ
を加えた。反応混合物を室温、水素雰囲気下、室圧で３時間撹拌した。触媒をセライトで
濾過し、濾液を真空下で蒸発させると、Ｎ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，
３−ジアミン３．１ｇが固体として得られた。収率：９９．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．００（ｍ，２Ｈ）、
０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８９（（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｔ，２Ｈ）、４．５（ｓ，
２Ｈ）、５．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、７．１
３（１ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を例２と同じ手順を使用して得た。
例２−２：Ｎ2−（２，２−ジフルオロエチル）ピリジン−２，３−ジアミン
【００５５】
【化１１】
0006031079.tif 000012
【００５６】
Ｃ7Ｈ9Ｆ2Ｎ3＝１７３．１６  質量分析  Ｍ＋１＝１７４．１
例２−３：Ｎ2−シクロプロピルピリジン−２，３−ジアミン
【００５７】
【化１２】
0006031079.tif 000013
【００５８】
Ｃ8Ｈ11Ｎ3＝１４９．１９  質量分析  Ｍ＋１＝１５０．１
例２−４：Ｎ4−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン
【００５９】
【化１３】
0006031079.tif 000014
【００６０】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２９（ｍ，２Ｈ）、
０．６１（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，
１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｍ，２Ｈ）
例２−５：Ｎ4−（シクロプロピルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
【００６１】
【化１４】
0006031079.tif 000015
【００６２】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．０２（ｍ，２Ｈ）、
０．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｔ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，
２Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４
１（ｓ，１Ｈ）
方法Ａ
例３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルメチルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【００６３】
【化１５】
0006031079.tif 000016
【００６４】
メタノール６ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジアミン４
３０ｍｇ（２．６３ｍＭ）および（４−クロロフェニル）（オキソ）酢酸４８５．４ｍｇ
（２．６３ｍＭ）を１６時間還流させた。固体が結晶化した。化合物を濾過し、メタノー
ルで洗浄すると、２−（４−クロロフェニル）−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン３００ｍｇがベージュ色の固体として得られた
。収率：３６．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（ｍ，４Ｈ）、１
．２３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１１（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例３と同じ手順を使用して得た。
例３−２：２−（４−クロロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン
【００６５】
【化１６】
0006031079.tif 000017
【００６６】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：０．１８（ｔ，３Ｈ）、３
．３０（ｑ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，２
Ｈ）、７．３７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，１Ｈ）
例３−３：２−（４−フルオロフェニル）−４−エチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン
【００６７】
【化１７】
0006031079.tif 000018
【００６８】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｍ，
３Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）
例３−４：４−エチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００６９】
【化１８】
0006031079.tif 000019
【００７０】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，３Ｈ）、
４．４７（ｑ，２Ｈ）、７．５４（ｍ，４Ｈ）、８．２４（ｍ，３Ｈ）、８．６７（ｄ，
１Ｈ）
例３−５：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
【００７１】
【化１９】
0006031079.tif 000020
【００７２】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｍ，２Ｈ）、１
．６０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．８３（ｍ，１
Ｈ）、８．１３（ｄ，２Ｈ）、８．６４（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２９８．０
例３−６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【００７３】
【化２０】
0006031079.tif 000021
【００７４】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＦ3ＣＯＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１０（ｍ，２Ｈ）、１
．５７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｍ，１
Ｈ）、８．１５（ｍ，２Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２８２．１
例３−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００７５】
【化２１】
0006031079.tif 000022
【００７６】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３３（ｍ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，
１Ｈ）、８．３０（ｍ，３Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）
例３−８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２，２−ジフルオロエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００７７】
【化２２】
0006031079.tif 000023
【００７８】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．８８（ｔｄ，２Ｈ）
、６．４１（ｔｔ，１Ｈ）、７．５９（ｍ，３Ｈ）、８．２８（ｍ，３Ｈ）、８．６６（
ｄ，１Ｈ）
例３−９：３−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピルピリド［３，４−ｂ］ピラ
ジン−２（１Ｈ）−オン
【００７９】
【化２３】
0006031079.tif 000024
【００８０】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（ｍ，２Ｈ）、
１．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，
１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）Ｃ16Ｈ12
ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２９８．０
例３−１０：１−シクロプロピル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［３，４−ｂ］
ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【００８１】
【化２４】
0006031079.tif 000025
【００８２】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２８２．０
例３−１１：１−シクロプロピル−３−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１
Ｈ）−オン
【００８３】
【化２５】
0006031079.tif 000026
【００８４】
Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ＝２６３．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２６４．１
例３−１２：１−シクロプロピル−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド
［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【００８５】
【化２６】
0006031079.tif 000027
【００８６】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９  質量分析  Ｍ＋１＝３３２．０
例３−１３：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−８−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００８７】
【化２７】
0006031079.tif 000028
【００８８】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｍ，２Ｈ）１
．２５（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，１Ｈ）７
．６１（ｄ，２Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）８．５２（ｄ，１Ｈ）
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７  質量分析  Ｍ＋１＝３１２．０
ｍ．ｐ．：１５９〜１６３℃
例３−１４：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００８９】
【化２８】
0006031079.tif 000029
【００９０】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２９６．０
例３−１５：２−（４−クロロベンジル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【００９１】
【化２９】
0006031079.tif 000030
【００９２】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｑ，２Ｈ）、１．２
８（ｑ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）
、７．３０（ｄ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）
例３−１６：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００９３】
【化３０】
0006031079.tif 000031
【００９４】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３  質量分析  Ｍ＋１＝３００．０
融点：１２４〜１２７℃
例３−１７：４−ブチル−２−（４−クロロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン
【００９５】
【化３１】
0006031079.tif 000032
【００９６】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７９  質量分析  Ｍ＋１＝３１４．０
例３−１８：２−（４−クロロフェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【００９７】
【化３２】
0006031079.tif 000033
【００９８】
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５（ｄ，６Ｈ）、
５．８６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｄ，
２Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3０＝２９９．７６  質量分析  Ｍ＋１＝２９９．７
例３−１９：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【００９９】
【化３３】
0006031079.tif 000034
【０１００】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９  質量分析  Ｍ＋１＝３３２．１
例３−２０：４−シクロプロピルメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０１】
【化３４】
0006031079.tif 000035
【０１０２】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２  質量分析  Ｍ＋１＝３４６．１
例３−２１：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０３】
【化３５】
0006031079.tif 000036
【０１０４】
Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ＝２８７．２７  質量分析法＝２８８．０
例３−２２：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）ピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０５】
【化３６】
0006031079.tif 000037
【０１０６】
Ｃ15Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３０５．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３０６．０
例３−２３：４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニ
ル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０７】
【化３７】
0006031079.tif 000038
【０１０８】
Ｃ16Ｈ10Ｆ5Ｎ3Ｏ＝３５５．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３５６．０
例３−２４：４−（２−メトキシエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１０９】
【化３８】
0006031079.tif 000039
【０１１０】
Ｃ17Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ2＝３４９．３１  質量分析  Ｍ＋１＝３５０．１
例３−２５：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピリド［２，３
−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１１１】
【化３９】
0006031079.tif 000040
【０１１２】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６  質量分析  Ｍ＋１＝３１６．０
例３−２６：４−（２−メトキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン
【０１１３】
【化４０】
0006031079.tif 000041
【０１１４】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２８２．１
例３−２７：４−シクロプロピル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−８−メチ
ルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１１５】
【化４１】
0006031079.tif 000042
【０１１６】
Ｃ18Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３４５．３２  質量分析  Ｍ＋１＝３４６．３
例３−２８：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−８−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３−（４Ｈ）−オン
【０１１７】
【化４２】
0006031079.tif 000043
【０１１８】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２９６．１
例３−２９：４−シクロプロピルメチル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン
【０１１９】
【化４３】
0006031079.tif 000044
【０１２０】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３３  質量分析  Ｍ＋１＝２７８．１
例３−３０：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−７−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２１】
【化４４】
0006031079.tif 000045
【０１２２】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７  質量分析  Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３１：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−７−メチルピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２３】
【化４５】
0006031079.tif 000046
【０１２４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２９６．１
例３−３２：２−（４−フルオロ−フェニル）−４−イソプロピル−ピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２５】
【化４６】
0006031079.tif 000047
【０１２６】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２８３．３０  質量分析  Ｍ＋１＝２８４．１
例３−３３：４−イソプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ
）−オン
【０１２７】
【化４７】
0006031079.tif 000048
【０１２８】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２６５．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２６６．１
例３−３４：２−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−６−メチルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１２９】
【化４８】
0006031079.tif 000049
【０１３０】
Ｃ7Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７７  質量分析  Ｍ＋１＝３１２．０
例３−３５：４−シクロプロピル−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４
Ｈ）−オン
【０１３１】
【化４９】
0006031079.tif 000050
【０１３２】
Ｃ16Ｈ１3Ｎ3Ｏ＝２６３．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２６４．１
例３−３６：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−６−メトキシピリド
［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３３】
【化５０】
0006031079.tif 000051
【０１３４】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝３１１．３１  質量分析  Ｍ＋１＝３１２．１
例３−３７：４−シクロブチル−２−（４−フルオロフェニル）ピリド［２．３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３５】
【化５１】
0006031079.tif 000052
【０１３６】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１  質量分析  Ｍ＋１  ＝２９６．１
例３−３８：２−（４−クロロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３７】
【化５２】
0006031079.tif 000053
【０１３８】
Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2＝３０１．７３  質量分析  Ｍ＋１＝３０２．０
例３−３９：２−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１３９】
【化５３】
0006031079.tif 000054
【０１４０】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ2＝２８５．２８  質量分析  Ｍ＋１＝２８６．１
例３−４０：４−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラジ
ン−３（４Ｈ）−オン
【０１４１】
【化５４】
0006031079.tif 000055
【０１４２】
Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ2＝２６７．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２６８．１
例３−４１：２−（４−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４３】
【化５５】
0006031079.tif 000056
【０１４４】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７６  質量分析  Ｍ＋１＝３１６．１
例３−４２：２−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４５】
【化５６】
0006031079.tif 000057
【０１４６】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３０  質量分析  Ｍ＋１＝３００．１
例３−４３：４−（３−ヒドロキシプロピル）−２−フェニルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
【０１４７】
【化５７】
0006031079.tif 000058
【０１４８】
Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２８１．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２８２．１
例３−４４：１−エチル−３−（４−フルオロフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−２（１Ｈ）−オン
【０１４９】
【化５８】
0006031079.tif 000059
【０１５０】
Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２６９．２７  質量分析  Ｍ＋１＝２７０．０
例３−４５：２−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５１】
【化５９】
0006031079.tif 000060
【０１５２】
Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏ＝３４０．３９  質量分析  Ｍ＋１＝３４１．１
例３−４６：２−（４−クロロフェニル）−４−［２−（ジエチルアミノ）エチル］ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１５３】
【化６０】
0006031079.tif 000061
【０１５４】
Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ＝３５６．８５  質量分析  Ｍ＋１＝３５７．１
方法Ｂ
例４：４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン
【０１５５】
【化６１】
0006031079.tif 000062
【０１５６】
ジクロロメタン２０ｍｌ中のＮ2−（シクロプロピルメチル）ピリジン−２，３−ジア
ミン１．６ｇ（９．８ｍＭ）およびジイソプロピルアミン１.７ｍｌ（９.８ｍＭ）に、撹
拌しながら室温で、クロロ（オキソ）酢酸エチル１．１ｍｌ（９．８ｍＭ）を滴加した。
反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメ
タンで２回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
溶媒を真空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロ
ロメタン／メタノール（９５／５）を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後
に、４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン７００ｍｇが固体として得られた。収率：３３％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１９（ｍ，４Ｈ）、
１．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，
１Ｈ）、７．９６（ｄ，１Ｈ）、１１．９４（ｓ，１Ｈ）
下記の化合物を、例４においてと同じ手順を使用して得た。
例４−２：４−（シクロプロピル）−２−ヒドロキシピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３
（４Ｈ）−オン
【０１５７】
【化６２】
0006031079.tif 000063
【０１５８】
Ｃ10Ｈ9Ｎ3Ｏ2＝２０３．２  質量分析  Ｍ＋１＝２０４．０
例５：２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン
【０１５９】
【化６３】
0006031079.tif 000064
【０１６０】
ジクロロエタン１０ｍｌ中の４−（シクロプロピルメチル）−２−ヒドロキシピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン７００ｍｇ（３．２２ｍＭ）および９５％のオ
キシ臭化リン９７２．３ｍｇ（３．２２ｍＭ）を撹拌しながら１６時間還流させた。次い
で、反応混合物を、炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性にし、水性層をジクロロメタン
で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空下に除去した。化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン
を溶離剤として使用してさらに精製すると、蒸発の後に、２−ブロモ−４−（シクロプロ
ピルメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン６５０ｍｇが白色の固体
として得られた。収率：６６．５％。
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４６（ｍ，４Ｈ）、
１．３１（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｄ，２Ｈ）、７．４９（ｍ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，
１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）
下記の化合物を、例５においてと同じ手順を使用して得た。
例５−２：：２−ブロモ−４−（シクロプロピル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（
４Ｈ）−オン
【０１６１】
【化６４】
0006031079.tif 000065
【０１６２】
Ｃ10Ｈ8ＢｒＮ3Ｏ＝２６６．１  質量分析  Ｍ＋１＝２６７．０
融点：１４４〜１４６℃
例６：４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリ
ド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６３】
【化６５】
0006031079.tif 000066
【０１６４】
ジメチルホルムアミド１ｍｌ中の２−ブロモ−４−（シクロプロピルメチル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．７１ｍＭ）およびビス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（ｌｌ）クロリド２５．３ｍｇ（０．０３６ｍＭ）に、
（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ボロン酸１４２．９ｍｇ（０．９３ｍＭ）、エタ
ノール０．１ｍｌおよび２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液７１５μｌを加えた。次いで、反応
混合物を撹拌しながら２０時間還流させた。水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離
し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空下に除去した。化合物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンを溶離剤として使用してさ
らに精製すると、蒸発の後に、４−（シクロプロピルメチル）−２−（４−フルオロ−２
−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン１００ｍｇが白色
の固体として得られた。（収率：４５．３％）
ＮＭＲ  1Ｈ（３００ＭＨｚ／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．２７（ｍ，４Ｈ）、
１．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，
２Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４  質量分析  Ｍ＋１＝３１０．１
下記の化合物を、例６においてと同じ手順を使用して得た。
例６−２：４−シクロプロピル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６５】
【化６６】
0006031079.tif 000067
【０１６６】
Ｃ17Ｈ14ＦＮ3Ｏ＝２９５．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２９６．１
融点：１６５〜１６７℃
例６−３：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６７】
【化６７】
0006031079.tif 000068
【０１６８】
Ｃ17Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ＝３１１．７６  質量分析  Ｍ＋１＝３１２．０
例６−４：４−シクロプロピル−２−（３−フルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１６９】
【化６８】
0006031079.tif 000069
【０１７０】
Ｃ16Ｈ12ＦＮ3Ｏ＝２８１．２９  質量分析  Ｍ＋１＝２８２．１
例６−５：２−（３−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７１】
【化６９】
0006031079.tif 000070
【０１７２】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２９８．０
例６−６：４−シクロプロピル−２−（３−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７３】
【化７０】
0006031079.tif 000071
【０１７４】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２７８．１
例６−７：４−シクロプロピルメチル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７５】
【化７１】
0006031079.tif 000072
【０１７６】
Ｃ18Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝３０９．３４  質量分析  Ｍ＋１＝３１０．１
例６−８：４−シクロプロピル−２−（４−メチルフェニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラ
ジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７７】
【化７２】
0006031079.tif 000073
【０１７８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ＝２７７．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２７８．１
例６−９：４−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１７９】
【化７３】
0006031079.tif 000074
【０１８０】
Ｃ17Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３３１．２９  質量分析  Ｍ＋１＝３３２．１
例６−１０：２−（２−クロロフェニル）−４−シクロプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８１】
【化７４】
0006031079.tif 000075
【０１８２】
Ｃ16Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ＝２９７．７４  質量分析  Ｍ＋１＝２９８．０
例６−１１：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８３】
【化７５】
0006031079.tif 000076
【０１８４】
Ｃ16Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３２．１８  質量分析  Ｍ＋１＝３３３．２
例６−１２：４−シクロプロピル−２−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピリド［
２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８５】
【化７６】
0006031079.tif 000077
【０１８６】
Ｃ16Ｈ10Ｆ3Ｎ3Ｏ＝３１７．２７  質量分析  Ｍ＋１＝３１８．０
例６−１３：４−シクロプロピル−２−（２−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８７】
【化７７】
0006031079.tif 000078
【０１８８】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１４：４−シクロプロピル−２−（４−メトキシフェニル）ピリド［２，３−ｂ］
ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１８９】
【化７８】
0006031079.tif 000079
【０１９０】
Ｃ17Ｈ15Ｎ3Ｏ2＝２９３．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２９４．１
例６−１５：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，
３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９１】
【化７９】
0006031079.tif 000080
【０１９２】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ＝３１３．７８  質量分析  Ｍ＋１＝３１４．０
例６−１６：２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ
］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９３】
【化８０】
0006031079.tif 000081
【０１９４】
Ｃ16Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ＝３３４．２０  質量分析  Ｍ＋１＝３３４．０
例６−１７：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−イソプロピルピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９５】
【化８１】
0006031079.tif 000082
【０１９６】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ＝２９７．３３  質量分析  Ｍ＋１＝２９８．１
例６−１８：２−（２−エトキシフェニル）−４−イソプロピルピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９７】
【化８２】
0006031079.tif 000083
【０１９８】
Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ2＝３０９．３６  質量分析  Ｍ＋１＝３１０．１
例６−１９：４−シクロプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリド［２
，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０１９９】
【化８３】
0006031079.tif 000084
【０２００】
Ｃ16Ｈ14Ｎ4Ｏ2＝２９４．３１  質量分析  Ｍ＋１＝２９５．１
例６−２０：４−シクロプロピル−２−（２−チエニル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン
−３（４Ｈ）−オン
【０２０１】
【化８４】
0006031079.tif 000085
【０２０２】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3ＯＳ＝２６９．３２  質量分析  Ｍ＋１＝２７０．０
例６−２１：４−シクロプロピル−２−（２−フリル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−
３（４Ｈ）−オン
【０２０３】
【化８５】
0006031079.tif 000086
【０２０４】
Ｃ14Ｈ11Ｎ3Ｏ2＝２５３．２６  質量分析  Ｍ＋１＝２５４．０
例６−２２：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０５】
【化８６】
0006031079.tif 000087
【０２０６】
Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2＝３１５．７５  質量分析  Ｍ＋１＝３１６．０
例６−２３：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル
）ピリド［２．３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０７】
【化８７】
0006031079.tif 000088
【０２０８】
Ｃ16Ｈ14ＦＮ3Ｏ2＝２９９．３  質量分析  Ｍ＋１＝３００．１
例６−２４：２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）ピ
リド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２０９】
【化８８】
0006031079.tif 000089
【０２１０】
Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2＝３２９．７８  質量分析  Ｍ＋１＝３３０．０
例６−２５：２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−メトキシエチル）
ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１１】
【化８９】
0006031079.tif 000090
【０２１２】
Ｃ17Ｈ16ＦＮ3Ｏ2＝３１３．３３  質量分析  Ｍ＋１＝３１４．１
例６−２６：４−シクロプロピル−２−（２，４−ジメチルフェニル）ピリド［２，３−
ｂ］ピラジン−３（４Ｈ）−オン
【０２１３】
【化９０】
0006031079.tif 000091
【０２１４】
Ｃ18Ｈ17Ｎ3Ｏ＝２９１．３５  質量分析  Ｍ＋１＝２９２．１
生物学的アッセイ
本発明の化合物を、グルコースならびに他の生理学的および薬理学的インスリン分泌促
進物質に対するそれらの優れた応答に関して評価するために、ＩＮＳ−１細胞を選択した
。
【０２１５】
膵臓ＩＮＳ−１細胞の培養
Asfariら（Endocrinology 130: 167〜178、1992年）により記載された通り、１ｍＭの
ピルビン酸ナトリウム、５０μＭの２−メルカプトエタノール、２ｍＭのグルタミン、１
０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬのストレプ
トマイシン（ＣＭ）を含有し、１０ｍＭのグルコースおよび１０％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）の
熱不活化ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を補足された完全培地のＲＰＭＩ１６４０中でＩＮＳ−
１細胞を培養した。
【０２１６】
インスリン分泌アッセイ
ＩＮＳ−１細胞を播種し、４８−ウェルプレート中で培養した。２日間培養した後に、
培地を除去し、５ｍＭのグルコース、１％ＦＣＳに培地を変えて細胞を２４時間培養した
。次いで、２．８ｍＭのグルコースを含有するＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ重炭酸塩ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液（ＫＲＢＨ；１３５ｍＭのＮａＣｌ；３．６ｍＭのＫＣｌ；５ｍＭのＮａＨＣ
Ｏ３；０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４；０．５ｍＭのＭｇＣｌ２；１．５ｍＭのＣａＣｌ２
および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；ｐＨ７．４）０．１％ＢＳＡで細胞を洗浄し、同じ緩衝液
中、３７℃で３０分間予備インキュベーションした。次いで、細胞を２回洗浄し、４．２
ｍＭグルコースおよび様々な濃度の試験分子を含有するＫＲＢＨ  ０．１％ＢＳＡ中で１
時間インキュベーションした。回収された上澄み中のインスリン濃度を、ラットインスリ
ン抗体（Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｒａｔ  Ｅｌｉｔ  ＰＬＵＳ、ｃａｔ．  ｒｅｆ  １０−１１
４５−０１）を使用してＥＬＩＳＡで測定した。
【０２１７】
インスリン分泌結果を、対照に対する％で示す（グルコース４．２ｍＭ）
【０２１８】
【表１】
0006031079.tif 000092
【０２１９】
糖尿病Ｎ０ＳＴＺラットの島でのインスリン分泌
物質および方法
島の単離および処置
１４±３週齢の非絶食Ｎ０ＳＴＺ（PORTHAら、1974年）雄ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒ
ｉｖｅｒｓ−Ｄｏｍａｉｎｅ  ｄｅｓ  Ｏｎｃｉｎｓ、ｌ’Ａｒｂｒｅｓｌｅ、Ｆｒａｎ
ｃｅ）にペントバルビタールナトリウムで麻酔を掛け（Ｎｅｍｂｕｔａｌ（登録商標）：
５ｍｌ／ｋｇで４５ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）、体温を加熱ランプで維持した。
【０２２０】
ラットの膵臓ランゲルハンス島をラット８匹の膵臓から、コラゲナーゼＰ（Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ、Ｍｅｙｌａｎ、Ｆｒａｎｃｅ）消化により単離した。島をハンクス平衡塩類
溶液［ＮａＣｌ（１３７ｍＭ）；ＫＣｌ（５．３６ｍＭ）；ＭｇＳＯ4、７Ｈ2Ｏ（０．８
１ｍＭ）；Ｎａ2ＨＰＯ4、１２Ｈ2Ｏ（０．３４ｍＭ）；ＫＨ2ＰＯ4（０．４４ｍＭ）；
ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１．２６ｍＭ）；ＮａＨＣＯ3（４．１７ｍＭ）］中での沈降、続
くフィコール比重差分離により精製した。次いで、島を立体顕微鏡下で選び、３つの島か
らなるバッチを３７℃で、連続的に振盪しながら、加湿条件下（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）
、必要なグルコースまたは化合物濃度を含有するＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７溶液［
ＮａＣｌ（１１５ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（２４ｍＭ）、ＫＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１
ｍＭ）、ＣａＣｌ2、２Ｈ2Ｏ（１ｍＭ）、０．２％ウシ血清アルブミン（Ｆｒａｃｔｉｏ
ｎ  Ｖ、脂肪酸不含、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ）、１０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓ］１ｍｌ中で９０分間インキュベーションした。化合物をＤＭＳＯに２．１０〜２Ｍス
トック溶液で溶かした。次いでこれらを、必要な濃度で、必要なグルコース濃度を含有す
るＫｒｅｂｓ／Ｈｅｐｅｓ緩衝液中で希釈した。
【０２２１】
インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ（ＥＵＲＯＢＩＯ、Ｃｏｕｒ
ｔａｂｏｅｕｆ、Ｆｒａｎｃｅ）を使用して、インスリンレベルを測定した。
【０２２２】
【表２】
0006031079.tif 000093
【０２２３】
島を選び、高まっていく化合物濃度の存在下、２．８または８ｍＭのグルコースの存在
下にインキュベーションした。インキュベーションの終了時に、培地を集め、ＥＬＩＳＡ
法を使用してインスリンレベルを測定した。結果は、グルコース対照（２．８または８ｍ
Ｍ）に対する％として示されていて、平均±ＳＥＭを表している。
【０２２４】
Ｎ０ＳＴＺ糖尿病ラットから単離された島において、化合物は、非刺激性の低グルコー
ス濃度（２．８ｍＭ）の存在下では、高濃度ですら（１０-4Ｍ）作用を示さなかったが、
８ｍＭのグルコース、刺激性グルコース濃度に応じてインスリン分泌を増強した。これら
の結果は、インスリン分泌に対する化合物の作用は、グルコースレベルに左右されること
を示し、これらの化合物での治療により、低血糖のリスクが回避されるはずであることを
示唆している。