(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容できる噴射剤を含む懸濁媒体と、
少なくとも２つの異なる種の活性剤粒子であって、少なくとも２種の活性剤粒子は異なる活性剤を含み、第１の種の活性剤粒子はグリコピロレート、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される活性剤を含み、第２の種の活性剤粒子はバンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、およびインダカテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される活性剤を含む活性剤粒子と、
１種または複数種の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、
１種または複数種の呼吸可能な懸濁粒子のそれぞれは、懸濁媒体に対する溶解性が懸濁媒体１００部当たり１部以下であり、リン脂質を含む乾燥有孔微細構造体を含み、懸濁粒子の全質量は活性剤粒子の全質量を超え、前記少なくとも２つの異なる種の活性剤粒子および１または複数種の懸濁粒子は懸濁剤中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成する、
定量噴霧式吸入器から送達可能な医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも３つの異なる種の活性剤粒子を含み、前記少なくとも３つの種の活性剤粒子のそれぞれが、異なる活性剤を含み、第３の種の活性剤粒子がベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド活性剤（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択される活性剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記活性剤粒子の少なくとも５０体積％が５μｍ以下の光学直径を呈する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記有孔微細構造体が、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および塩化カルシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記懸濁粒子が、１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で前記懸濁媒体中に含まれる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１種の懸濁粒子のそれぞれが、１０μｍ〜５００ｎｍのＭＭＡＤを呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１種の懸濁粒子のそれぞれが、０．５μｍ〜１５μｍの光学直径体積中央値を呈する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記噴射剤が、ＨＦＡ噴射剤、ＰＦＣ噴射剤およびそれらの組合せから選択される噴射剤を含み、懸濁媒体は追加成分を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率が、１〜２００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の懸濁粒子の全質量対少なくとも１種の活性剤粒子の全質量の比率が、１を超え最大２００である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記懸濁粒子が、少なくとも１ｇの加速度から選択される加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときでも前記活性剤粒子と同一場所に位置したままである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
噴射剤はＨＦＡ噴射剤であり、
第１の種の活性剤粒子はグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、かつ、
第２の種の活性剤粒子は前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２μｇ〜１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記懸濁粒子の全質量対前記第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率が、１０〜２００である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
噴射剤はＨＦＡ噴射剤であり、
第１の種の活性剤粒子はグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、その少なくとも９０体積％が７μｍの光学直径を呈し、
第２の種の活性剤は前記定量噴霧式吸入器の１作動当たり２μｇ〜１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で前記懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含み、
さらに、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択される結晶コルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子を含む、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率が、１を超え２００までから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
定量噴霧式吸入器による患者へのＬＡＭＡ活性剤とＬＡＢＡ活性剤との組合せの呼吸器送達に適した組成物を調製する方法であって、
薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体を供給するステップと、
グリコピロレート（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む第１の種の活性剤粒子を供給するステップと、
ホルモテロール（その薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）を含む第２の種の活性剤粒子を供給するステップと、
複数の呼吸可能な懸濁粒子であって、リン脂質を含む乾燥有孔微細構造体を含む懸濁粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±２０％以内であるように組み合わせるステップと
を含む方法。
【請求項１７】
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１５％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記懸濁媒体、前記第１および第２の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１および第２の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１０％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子を供給するステップと、
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±２０％以内であるように組み合わせるステップと
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレートまたはホルモテロールのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１５％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記懸濁媒体、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子、ならびに前記複数の呼吸可能な懸濁粒子を、前記第１、第２および第３の種の活性剤粒子が前記懸濁粒子と懸濁媒体中で同一場所に位置して共懸濁剤を形成し、前記活性剤粒子中に含まれる前記活性剤のそれぞれについて、前記定量噴霧式吸入器から前記患者に送達した際に前記共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、グリコピロレート、ホルモテロールまたはコルチコステロイドのうち１つのみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１０％以内であるように組み合わせるステップを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
複数の呼吸可能な懸濁粒子が噴霧乾燥プロセスを用いて調製される、請求項１２および１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
複数の呼吸可能な懸濁粒子がＤＳＰＣおよび塩化カルシウムを含む、請求項１２および１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
複数の呼吸可能な懸濁粒子が１ｍｇ／ｍｌ〜１５ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁媒体中に含まれる、請求項１２および１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
組成物は炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態の処置用に調製されている、請求項１〜１５および２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
疾患または状態の処置用に調整されている医薬組成物であって、前記疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項１〜１５および２２〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態を処置するための組成物を製造することを含む、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
疾患または状態を処置するための組成物を製造することを含む方法であって、前記疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、共懸濁剤が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択される、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含む活性剤粒子の１つを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３０】
請求項２９に記載の医薬組成物であって、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の医薬組成物であって、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、医薬組成物。
【請求項３２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、共懸濁剤が、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体を含有する活性剤粒子の１つを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項３２に記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、ｐ−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ｏ−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩ならびに３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩から選択されるホルモテロールの塩である、医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、ホルモテロールフマレートである、医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第１の種の活性剤粒子が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ブチレート、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩若しくはトリフェニル酢酸塩、ｏ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩から選択されるグリコピロレートの薬学的に許容できる塩を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の医薬組成物であって、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、フッ化物塩、塩化物塩、臭化物塩およびヨウ化物塩から選択される、医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３６に記載の医薬組成物であって、グリコピロレートの薬学的に許容できる塩が、３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロマイドである、医薬組成物。
【請求項３８】
請求項１２〜１５および３５〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、第２の種の活性薬剤が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、トリカルバリル酸塩、オレイン酸塩、安息香酸塩、ｐ−メトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ｏ−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、ｐ−クロロ安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩ならびに３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸塩から選択されるホルモテロールの塩を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、ホルモテロールの薬学的に許容できる塩、エステルまたは異性体が、ホルモテロールフマレートである、医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜１５および２９のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、異なる２種の活性剤粒子の少なくとも一つが、結晶活性剤の呼吸可能な粒子を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の医薬組成物であって、活性剤の各々の種が、結晶活性剤の呼吸可能な粒子を含む、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項１〜１４、２４、２５および２９〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む缶を含み、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態の処置用に調製されている、定量噴霧式吸入器。
【請求項４３】
疾患または状態の処置用に調整されている医薬組成物であって、前記疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞から選択される、請求項１〜１４、２４、２５および２９〜４０のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、定量噴霧式吸入器。
【請求項４４】
定量噴霧式吸入器の作動により、２つ以上の活性剤が、缶が空になるまで、±２５％またはより良好なＤＤＵで同時に送達される、請求項４３に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項４５】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の８０％以内に維持される、請求項４４に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項４６】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の９０％以内に維持される、請求項４４に記載の定量噴霧式吸入器。
【請求項４７】
定量噴霧式吸入器の作動により放出されるエアロゾルの微細粒子分率が、缶が空になるまで最初の微細粒子分率の９５％以内に維持される、請求項４４に記載の定量噴霧式吸入器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、全般には、２つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系に関する。一定の実施形態では、本開示は、２つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系であって、該活性剤のうち少なくとも１つが、長時間作用性のムスカリン拮抗剤（「ＬＡＭＡ」）、長時間作用性のβ２アドレナリン作動剤（「ＬＡＢＡ」）およびコルチコステロイド活性剤から選択される、組成物、方法および系に関する。
【背景技術】
【０００２】
活性剤を作用部位で送達する標的化薬物送達の方法は多くの場合、望ましい。たとえば、活性剤の標的化送達は、望ましくない副作用を減少させ、投与必要量を減少させ、治療費を削減することができる。呼吸器送達に関する場合、吸入器は、活性剤を対象の気道に投与するための周知の器具であり、いくつかの異なる吸入器系が現在市販されている。３つの一般的な吸入器系としては、乾燥粉末吸入器、ネブライザーおよび定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）が挙げられる。
【０００３】
ＭＤＩを使用して、可溶化形態の、または懸濁剤としての医薬を送達することができる。典型的には、ＭＤＩは、比較的高い蒸気圧の噴射剤を用いて、ＭＤＩを作動させたときに、活性剤を含有するエアロゾル化した小滴を気道中に排出する。乾燥粉末吸入器は一般に、患者の吸気努力に依存して、乾燥粉末形態の医薬を気道に導入する。他方、ネブライザーは、液体溶液剤または懸濁剤にエネルギーを賦与することにより、吸入すべき医薬エアロゾルを形成する。
【０００４】
ＭＤＩは、噴射剤により生じる圧力を利用する能動型の送達器具である。慣用的に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）がＭＤＩ系中の噴射剤として使用されているが、その理由は、ＣＦＣは、毒性が低く、安定な懸濁剤の製剤にとって望ましい蒸気圧および適合性を有するからである。しかし、伝統的なＣＦＣ噴射剤はマイナスの環境影響を有すると理解されており、そのことが、より環境に優しいと考えられる代替的な噴射剤（過フッ化化合物（ＰＦＣ）およびヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）など）の開発につながっている。
【０００５】
懸濁剤ＭＤＩにより送達される活性剤は、典型的には、噴射剤または２つ以上の噴射剤の組合せ（すなわち、噴射剤「系」）内に分散した微細な微粒子として供給される。この微細な微粒子を形成するために、活性剤は、典型的には微粉化される。噴射剤または噴射剤系中に懸濁している活性剤の微細粒子は、急速に凝集または凝固する傾向がある。このことは、とりわけ、微粉化された形態で存在する活性剤に当てはまる。結果として、これらの微細粒子の凝集または凝固は、活性剤の送達を複雑にすると考えられる。たとえば、凝集または凝固は、機械的な故障（エアロゾル剤容器のバルブ開口部の閉塞が原因と考えられるものなど）につながりかねない。薬物粒子の不要な凝集または凝固は、薬物粒子の急速な沈降またはクリーミングにもつながりかねず、そのような挙動が生じる結果、用量送達が一定でなくなることがあり、このことは、とりわけ、高度に強力な低用量の医薬の場合に厄介であると考えられる。そのような懸濁剤ＭＤＩ製剤に伴う別の問題は、保管中の薬物が結晶成長する結果、時間が経過するにつれ当該ＭＤＩのエアロゾル特性および送達用量均一性が低下することに関する。より最近では、抗コリン作用剤を含有するＭＤＩ製剤について、米国特許第６，９６４，７５９号で開示されているような解決法が提案されている。
【０００６】
乾燥粉末吸入器中でのエアロゾル性能を改善するための１つのアプローチは、微細粒子担体（乳糖など）を組み込むことであった。そのような微細な添加剤の使用は、ＭＤＩについてはあまり研究されてこなかった。Ｙｏｕｎｇらによる最近の報告「Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｄ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ａｅｒｏｓｏｌｉｚａｔｉｏｎ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ  ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒｓ」、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、４０、３２４〜３３７頁、（２００９）では、ＭＤＩ中でそのような微細粒子担体を使用すると、実際にはエアロゾル性能が低下する結果になることが示唆されている。
【０００７】
伝統的なＣＦＣ系では、ＭＤＩ製剤中に存在する活性剤が噴射剤または噴射剤系中に懸濁している場合、凝集の問題を最小化または防止し、実質的に均一な分散を維持する目的で、界面活性物質を使用して活性剤の表面を被覆することが多い。こうした形での界面活性物質の使用は、時に、懸濁剤の「安定化」と呼ばれる。しかし、可溶性であることからＣＦＣ系中で有効な多くの界面活性物質は、ＨＦＡおよびＰＦＣの噴射剤系中では有効ではなく、その理由は、そのような界面活性物質は、非ＣＦＣ噴射剤中では異なる溶解性の特徴を呈するからである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、２つ以上の活性剤を呼吸器送達するための組成物、方法および系を提供する。具体的には、一定の実施形態では、本開示は、２つ以上の活性剤をＭＤＩにより呼吸器送達するための医薬組成物、系および方法を包含し、特定の実施形態では、活性剤のうち少なくとも１つは、長時間作用性のムスカリン拮抗剤（「ＬＡＭＡ」）、長時間作用性のβ２アドレナリン作動剤（「ＬＡＢＡ」）およびコルチコステロイド活性剤から選択される。本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩにより肺送達または経鼻送達するために製剤化してもよい。本明細書に記載の方法は、呼吸器送達のための２つ以上の活性剤を含む製剤を安定化させる方法、ならびに、肺疾患または肺障害を治療するための２つ以上の活性剤をＭＤＩにより肺送達する方法を含む。さらに、本明細書には、２つ以上の活性剤を送達するためのＭＤＩ系、ならびに、当該系を調製する方法も記載する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本記載に従って調製した、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含有する共懸濁製剤の送達用量均一性を示すグラフである。
【図２】図１の共懸濁製剤の送達用量比を示すグラフである。
【図３】本記載に従って調製した第２の共懸濁製剤の送達用量均一性を示すグラフである。
【図４】図３の第２の共懸濁製剤の送達用量比を示すグラフである。
【図５】本記載に従って調製した共懸濁製剤中のグリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロールの送達用量均一性を、記載のとおりの異なる条件下で保管した場合について示すグラフである。
【図６】本記載に従って調製した例示的な共懸濁製剤の粒子サイズ分布を、記載のとおりの異なる条件下で保管した場合について示すグラフである。
【図７】グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せを含む例示的な共懸濁剤により達成された粒子サイズ分布を、記載の条件で保管した場合について示すグラフである。
【図８】グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとの組合せを含む例示的な共懸濁剤により達成された粒子サイズ分布を、グリコピロレートまたはフマル酸ホルモテロールのいずれかを単独で含む製剤により達成された粒子サイズ分布との比較で示すグラフである。
【図９】本記載に従って調製した、グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含む例示的な共懸濁剤の送達後に達成された、血清中のグリコピロレートおよびホルモテロールの経時濃度レベルを示すグラフである。この例示的な組合せ製剤から送達されたグリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロールの血清中濃度時間プロファイルを、グリコピロレートまたはフマル酸ホルモテロールを単独で含有および送達する組成物により達成された該プロファイルと比較する。
【図１０】本記載に従って調製した２剤型共懸濁剤（微結晶性のフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とグリコピロレート活性剤粒子とを含ませた）により達成されたホルモテロール粒子サイズ分布を、結晶性のフマル酸ホルモテロールを含有するのみの共懸濁剤との比較で示すグラフである。
【図１１】本記載に従って調製した２剤型共懸濁剤（微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子と、２つの異なる粒子サイズ分布（「細かい」および「粗い」と表示）を有する微結晶性のフマル酸ホルモテロール活性剤粒子、または噴霧乾燥したフマル酸ホルモテロールとを含ませた）により達成されたグリコピロレートの粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１２】本記載に従って調製した第２の２剤型共懸濁剤（微結晶性のフマル酸ホルモテロール活性剤粒子と微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とを含ませた）により達成されたフマル酸ホルモテロール粒子サイズ分布を、微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子と噴霧乾燥されたフマル酸ホルモテロール粒子とを含有する共懸濁剤との比較で示すグラフである。
【図１３】本記載に従って調製した例示的な２剤型共懸濁製剤中のグリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロールの送達用量均一性を示すグラフである。
【図１４】例示的な３剤型共懸濁剤組成物（微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含ませた）中に含まれる各活性剤の送達用量均一性を示すグラフである。
【図１５】本記載に従って調製した３剤型共懸濁剤（微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含ませた）において達成されたフマル酸ホルモテロールの空気力学的粒子サイズ分布を、２剤型共懸濁剤（グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含ませた）において達成された該分布との比較で示すグラフである。
【図１６】本記載に従って調製した３剤型共懸濁剤（微結晶性のグリコピロレート活性剤粒子とフマル酸ホルモテロール活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含ませた）において達成されたグリコピロレートの空気力学的粒子サイズ分布を、２剤型共懸濁剤（グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含ませた）において達成された該分布との比較で示すグラフである。
【図１７】本記載に従って調製した３剤型共懸濁剤（グリコピロレート活性剤粒子または臭化チオトロピウム活性剤粒子のいずれかに加え、フマル酸ホルモテロールおよびフロ酸モメタゾンの微結晶性の活性剤粒子を含ませた）により達成されたグリコピロレートおよび臭化チオトロピウムの空気力学的粒子サイズ分布を示すグラフである。
【図１８】本記載に従って調製した２つの２成分型共懸濁剤および１つの単一成分型共懸濁剤により達成されたグリコピロレートの空気力学的サイズ分布を示すグラフである。２つの２剤型共懸濁剤間の用量比例性、ならびに、２成分型共懸濁剤と単一成分型共懸濁剤との間の等価性を示す。
【図１９】本記載に従って調製した２つの２成分型共懸濁剤および２つの単一成分型共懸濁剤により達成されたフマル酸ホルモテロールの空気力学的サイズ分布を示すグラフである。２つの２成分型共懸濁剤と２つの単一成分型共懸濁剤との間の用量比例性、ならびに、２成分型共懸濁剤と単一成分型共懸濁剤との間の等価性を示す。
【図２０】本記載に従って調製した超低用量のフマル酸ホルモテロールの単一成分型共懸濁剤の送達用量均一性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
２つ以上の活性剤を組み込んでいる医薬組成物を製剤化することは多くの場合困難であるが、それは、多数の活性剤を組み込む結果生じる、活性剤間での予測不可能もしくは予想外の相互作用または製剤の変化による。そのような相互作用は「併用効果」として公知であり、ＭＤＩから送達される懸濁製剤に関する場合、併用効果は、たとえば、単一の活性剤を含む製剤と２つ以上の活性剤の組合せを含む製剤との間の類似性からの逸脱により、以下の分野：製剤によりもたらされるエアロゾルおよび粒子サイズ分布の特徴、活性剤のうち１つもしくは複数についての送達用量均一性、活性剤のうち１つもしくは複数の送達可能性もしくは吸収、または、活性剤のうち１つもしくは複数について観察される用量比例性のうち１つまたは複数において現れることがある。
【００１１】
特定の実施形態では、本明細書に記載の共懸濁剤組成物は、組合せ製剤に伴う併用効果を回避する。本記載の目的では、組成物は併用効果を回避するが、この場合、選択活性剤について、組合せ製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴および送達用量均一性は、唯一の活性剤が選択活性剤である類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴および送達用量均一性から逸脱しない。いくつかの実施形態では、併用効果がないことは、選択活性剤について、以下の場合：組合せ製剤から送達される目標用量の選択活性剤の経時血漿濃度が、唯一の活性剤が該選択活性剤である類似製剤から同じ用量で該選択活性剤が送達されたときに達成される経時血漿濃度から逸脱しない場合に証拠付けられる。
【００１２】
本明細書中で使用する場合、語句「逸脱しない（ｄｏ  ｎｏｔ  ｄｅｖｉａｔｅ）」または「逸脱しない（ｄｏｅｓ  ｎｏｔ  ｄｅｖｉａｔｅ）」は、所与のパラメーターについて、組合せ製剤により達成される成績が、該組合せ製剤中に含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤により達成される成績の±２０％であることを示す。一定の実施形態では、組合せ製剤により達成される成績は、該組合せ中に含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤により達成される成績と変わらない。たとえば、２つ以上の活性剤を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤は、所与の用量の各当該活性剤に関しては、組合せ共懸濁剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数が、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±２０％以内であるとき、併用効果を呈さないとみなされる。いくつかの実施形態では、所与の用量の各活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁剤組成物により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１５％以内である。また他の実施形態では、所与の用量の各活性剤については、本明細書に記載の組合せ共懸濁剤組成物により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数は、単一の活性剤のみを含む類似製剤により達成されるエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数の±１０％以内である。一定の実施形態では、所与の用量の各活性剤に関しては、本明細書に記載のとおりの組合せ共懸濁剤組成物は、以下の分野：製剤のエアロゾル特性、粒子サイズ分布の特徴、送達用量均一性および経時血漿濃度のうち１つまたは複数において、該組合せ中に含まれる活性剤のうち１つのみを含む類似製剤と差を呈さない。
【００１３】
本明細書中で提供する組成物中に含まれる２つ以上の活性剤の組合せは、いくつかの実施形態では、単一の活性剤のみを含む医薬製剤に勝る利点を提供できる。たとえば、２つ以上の活性剤の組合せを同時に送達するとき、両方の活性剤の治療上有効な用量は、組み合わされた活性剤のいずれかが単独で送達されるときより相対的に少なくてもよく、それにより、可能性のある副作用が回避されまたは低下する。さらに、２つ以上の活性剤の組合せは、組み合わされた活性剤のうち１つを単独で送達することにより達成できるものと比較して、より迅速な治療利益の発現またはより長い継続期間を達成できる。
【００１４】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物の呼吸器送達による治療を行いやすい肺疾患または肺障害を治療する方法を含む。たとえば、本明細書に記載の組成物、方法および系を使用して、炎症性または閉塞性の肺の疾患または状態を治療することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、方法および系を使用して、以下：喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、および、たとえば、ＬＡＭＡ、ＬＡＢＡ、コルチコステロイドまたは本明細書に記載のとおりの他の活性剤の投与（単独であるか他の療法との組合せであるかを問わない）に応答する可能性のある任意の他の呼吸器の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害に罹患している患者を治療することができる。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物、系および方法を使用して、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞を治療することができる。本明細書中で使用する場合、用語「ＣＯＰＤ」および「慢性閉塞性肺疾患」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＬＤ）、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＡＤ）、慢性気流制限（ＣＡＬ）および慢性閉塞性呼吸器疾患（ＣＯＲＤ）を包含し、慢性気管支炎、気管支拡張症および気腫を含む。本明細書中で使用する場合、用語「喘息」は、型または起源によらず全ての喘息を指し、以下：内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息、ならびに、細菌感染に次いで誘導される喘息を包含する。喘息は、包括的な乳児喘鳴症候群としても理解されたい。
【００１５】
本明細書に全般に記載されているような実施形態が例示的なものであることは、容易に理解されよう。以下の、多様な実施形態のより詳細な説明は、本開示の範囲を限定することを意図してはおらず、多様な実施形態を代表するにすぎない。したがって、本明細書中で列挙する詳細は、独立に特許性のある主題を包含することがある。さらに、本明細書中で開示する実施形態に関連して記載する方法のステップまたは行為の順序は、本開示の範囲から逸脱せずに当業者により変更されてもよい。言い換えれば、ステップまたは行為の特定の順序がその実施形態の正しい実施過程に必要でない限り、特定のステップまたは行為の順序または使用は改変されてもよい。
【００１６】
Ｉ．定義
特に具体的に定義しない限り、技術用語は、本明細書中で使用する場合、当技術分野で理解されるとおりのその通常の意味を有する。明確を期すために、以下の用語を具体的に定義する。
【００１７】
用語「活性剤」は、本明細書中では、任意の目的のためにヒトまたは動物に対して使用または投与してもよい任意の薬剤、薬物、化合物、組成物または他の物質（治療剤、医薬剤、薬理剤、診断剤、化粧剤および予防剤および免疫調節剤など）を包含するように使用される。用語「活性剤」は、用語「薬物」、「医薬剤」、「医薬」、「原薬」または「治療剤」と互換的に使用してもよい。本明細書中で使用する場合、「活性剤」は、一般に治療剤とみなされない天然製品またはホメオパシー製品を包含することがある。
【００１８】
用語「会合する」、「〜と会合する」または「会合」は、表面（別の化学体、組成物または構造の表面など）に近い状態にある化学体、組成物または構造間の相互作用または関係を指す。会合としては、たとえば、吸着、接着、共有結合、水素結合、イオン結合および静電引力、リフシッツ・ファンデルワールス相互作用および極性相互作用が挙げられる。用語「接着する」または「接着」は、会合の一形態であり、粒子または塊を表面に引き付けさせる傾向がある全ての力についての一般的な用語として使用される。「接着する」は、さらに、粒子を互いに接触させその状態を保つことから、通常の条件下での噴射剤中の粒子の浮力が異なることによる粒子間の目に見える分離が実質的には存在しないことも指す。一実施形態では、表面と付着または結合する粒子は、用語「接着する」により包含される。通常の条件としては、室温での、または重力による加速力下での保管を挙げることができる。本明細書に記載のとおり、活性剤粒子は懸濁粒子と会合させて共懸濁剤を形成でき、その場合、噴射剤内での浮力に差があることによる懸濁粒子と活性剤粒子またはその凝固体との間の目に見える分離は、実質的には存在しない。
【００１９】
「懸濁粒子」は、呼吸器送達にとって許容でき、活性剤粒子のためのビヒクルとして作用する物質または物質の組合せを指す。懸濁粒子は、活性剤粒子と相互作用して、送達の標的部位、すなわち気道への活性剤の反復可能な投与、送達または輸送を容易にする。本明細書に記載の懸濁粒子は、懸濁媒体（噴射剤または噴射剤系など）内に分散し、所望の懸濁安定性または活性剤送達性能の達成に適した任意の形状、サイズまたは表面特徴に従って構成できる。例示的な懸濁粒子としては、活性剤の呼吸器送達を容易にする粒子サイズを呈し、本明細書に記載のとおりの安定化された懸濁剤の製剤および送達に適した物理的な構成を有する粒子が挙げられる。
【００２０】
用語「共懸濁剤」は、懸濁媒体内に異なる組成の２種以上の粒子を有する懸濁剤を指し、このとき、１種の粒子は、他の粒子種のうち１つまたは複数と少なくとも部分的に会合する。この会合により、懸濁媒体中に懸濁している個々の粒子種のうち少なくとも１種の１つまたは複数の特徴に、観察可能な変化が生じる。この会合により改変される特徴としては、たとえば、以下：凝集または凝固の速度、分離、すなわち沈降またはクリーミングの速度および性質、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、ならびに撹拌時の分散の速度およびレベルのうち１つまたは複数を挙げることができる。
【００２１】
共懸濁剤が存在するか否かを調べるための例示的な方法としては、以下を挙げることができる。１つの粒子種の比重瓶密度が噴射剤より高く、別の粒子種の比重瓶密度が噴射剤より低い場合、クリーミング挙動または沈降挙動の目視観察を用いて共懸濁剤の存在を確認できる。用語「比重瓶密度」は、粒子を構成する物質の、粒子内の空隙を除いた密度を指す。一実施形態では、物質は、目視観察のために、製剤化するか、または透明なバイアル（典型的にはガラスバイアル）中に移動させることができる。最初の撹拌後、沈降層またはクリーム層の形成に十分な時間（典型的には２４時間）をかけてバイアルを静かに放置する。沈降層またはクリーム層が完全にまたは大部分、均一な単一層であることが観察された場合は、共懸濁剤が存在する。用語「共懸濁剤」は、少なくとも２つの粒子種の大多数は互いに会合するが、少なくとも２つの粒子種のうちいくらかの分離（すなわち、大多数より少ない）が観察されることがある、部分的な共懸濁剤を包含する。
【００２２】
例示的な共懸濁剤の試験を異なる噴射剤温度で実施して、室温で噴射剤密度に近い密度を有する粒子種の沈降挙動またはクリーミング挙動を際立たせてもよい。異なる粒子種が同じ分離性質（すなわち、全て沈降または全てクリーム）を有する場合、共懸濁剤の存在は、該懸濁剤の他の特徴（凝集または凝固の速度、分離の速度、クリーム層または沈降層の密度、容器壁への接着、バルブ部品への接着、ならびに撹拌時の分散の速度およびレベルなど）を測定し、その測定値を、同様に懸濁させた個々の粒子種のそれぞれの特徴と比較することにより、決定できる。当業者に公知の多様な分析法を用いて、こうした特徴を測定できる。
【００２３】
呼吸可能な凝集体、粒子、液滴など（本明細書に記載の組成物など）を含有または供給する組成物に関する場合、用語「微細粒子用量」または「ＦＰＤ」は、呼吸可能な範囲内にある、名目用量または計量された用量の全質量または分率いずれかの形態での用量を指す。呼吸可能な範囲内にある用量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する用量、すなわち、流速３０ｌ／分で運転されるＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒにおいてフィルターを通してステージ３で送達される用量の合計であるように、インビトロで測定する。
【００２４】
呼吸可能な凝集体、粒子、液滴など（本明細書に記載の組成物など）を含有または供給する組成物に関する場合、用語「微細粒子分率」または「ＦＰＦ」は、送達される物質の、呼吸可能な範囲内にある送達用量（すなわち、ＭＤＩなどの送達器具の作動装置を出る量）に対する比率を指す。呼吸可能な範囲内の送達物質の量は、カスケードインパクターのスロートステージを越えて堆積する物質の量、たとえば、流速３０ｌ／分で運転されるＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒにおいてフィルターを通してステージ３で送達される物質の合計としてインビトロで測定する。
【００２５】
本明細書中で使用する場合、用語「〜を阻害する」は、現象、症状もしくは状態が生じる傾向、または、当該現象、症状もしくは状態が生じる程度が測定可能に減少することを指す。用語「〜を阻害する」またはその任意の形態は、その最も広い意味で使用され、〜を最小化させる、防止する、低下させる、抑圧する、抑制する、抑える、抑止する、制限する、〜の進行を遅らせるなどを包含する。
【００２６】
「空気力学的質量中央径」または「ＭＭＡＤ」は、本明細書中で使用する場合、それを下回ればエアロゾルの質量の５０％は、ＭＭＡＤより小さい空気力学的径を有する粒子から成る、エアロゾルの空気力学的径を指し、ＭＭＡＤは、合衆国薬局方（「ＵＳＰ」）のモノグラフ６０１に従って計算される。
【００２７】
本明細書中で言及する場合、用語「光学直径」は、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒子サイズ分析装置（たとえば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）を用いてフラウンホーファー回折モードにより測定した場合の粒子サイズを示す。
【００２８】
溶液媒介転移という用語は、より可溶性の高い形態の固形物質（すなわち、曲率半径（オストワルド熟成に向かう駆動力）の小さい粒子、または非晶質の物質）が溶解し、その飽和している噴射剤溶液と平衡状態で共存できる、より安定な結晶形に再結晶する現象を指す。
【００２９】
「患者」は、本明細書に記載のとおりの活性剤の組合せが治療効果を有するであろう動物を指す。一実施形態では、患者はヒトである。
【００３０】
「有孔微細構造体」は、Ｗｅｅｒｓらに付与された米国特許第６，３０９，６２３号に記載されている当該物質および調製物などの微細構造に周囲の懸濁媒体を浸透、充填または充満させる空隙、細孔、欠陥、凹み、空間、格子間空間、開口、穿孔または孔を呈する、規定するまたは含む構造マトリックスを備える懸濁粒子を指す。有孔微細構造体の基本的形態は一般にはそれほど重要ではなく、所望の製剤特徴をもたらす任意の全体構成が本明細書中では企図される。したがって、一実施形態では、有孔微細構造体は、ほぼ球形状（中空の、懸濁している噴霧乾燥された微小球など）を含んでもよい。しかし、任意の基本的形態またはアスペクト比の、崩壊した、波形の、変形したまたは砕けた微粒子も適合すると考えられる。
【００３１】
本明細書に記載の懸濁粒子に当てはまるように、有孔微細構造体は、選択された懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない任意の生体適合性物質から形成されてもよい。多種多様な物質を使用して粒子を形成してもよいが、いくつかの実施形態では、構造マトリックスは、界面活性物質（リン脂質またはフッ素系界面活性物質など）と会合しているか、またはそれらを含む。必須ではないが、有孔微細構造体、または、より一般的には懸濁粒子中に適合性の界面活性物質を組み込むと、呼吸器用の分散剤の安定性を向上させ、肺堆積量を増し、懸濁剤の調製を容易にすることができる。
【００３２】
用語「懸濁媒体」は、本明細書中で使用する場合、中で活性剤粒子および懸濁粒子が分散して共懸濁製剤をもたらすことができる連続相を供給する物質を指す。本明細書に記載の共懸濁製剤中で使用される懸濁媒体は、噴射剤を含む。本明細書中で使用する場合、用語「噴射剤」は、通常の室温で十分に高い蒸気圧を発揮して、ＭＤＩの定量バルブの作動時にＭＤＩの缶から患者に医薬を噴射する、１つまたは複数の薬理学的に不活性な物質を指す。したがって、用語「噴射剤」は、単一の噴射剤と、「噴射剤系」を形成する２つ以上の異なる噴射剤の組合せとの両方を指す。
【００３３】
用語「呼吸可能な」は、一般に、吸入されて肺の気道に到達できるような大きさになっている粒子、凝集体、液滴などを指す。
【００３４】
本明細書に記載の共懸濁剤組成物を指すために使用する場合、用語「物理的な安定性」および「物理的に安定な」は、凝集、凝固、および、溶液媒介転移による粒子サイズ変化のうち１つまたは複数に抵抗性であり、懸濁粒子のＭＭＡＤおよび微細粒子用量を実質的に維持することが可能な組成物を指す。一実施形態では、物理的な安定性は、組成物を、本明細書に記載のとおりの温度サイクリングによるなど加速分解条件にさらすことにより評価してもよい。
【００３５】
活性剤に言及する場合、用語「強力な」は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲の用量以下で治療上有効な活性剤を指す。強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に、約１００μｇ〜約１００ｍｇの範囲である。
【００３６】
活性剤に言及する場合、用語「高度に強力な」は、約１０μｇ／ｋｇの用量以下で治療上有効な活性剤を指す。高度に強力な活性剤の典型的な用量は、一般的に、最大約１００μｇの範囲である。
【００３７】
用語「懸濁安定性」および「安定な懸濁剤」は、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁剤の特性をある期間にわたり維持することが可能な懸濁製剤を指す。一実施形態では、懸濁安定性は、本明細書に記載の共懸濁剤組成物により達成される送達用量均一性により測定してもよい。
【００３８】
用語「実質的に不溶性の」は、組成物が、特定の溶媒中で完全に不溶性であるか、またはその特定の溶媒中での可溶性が乏しいか、そのいずれかであることを意味する。用語「実質的に不溶性の」は、特定の溶質の溶解性が溶媒１００部当たり１部であることを意味する。用語「実質的に不溶性の」は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６、２１２頁の表１６−１に示されているように、「わずかに可溶性の」（溶質１部当たり溶媒１００〜１０００部）、「非常にわずかに可溶性の」（溶質１部当たり溶媒１０００〜１０，０００部）および「実質的に不溶性の」（溶質１部当たり溶媒１０，０００部超）という定義を包含する。
【００３９】
用語「界面活性物質」は、本明細書中で使用する場合、２つの非混和相間の界面（水と有機ポリマー溶液との間の界面、水／空気界面、または有機溶媒／空気界面など）に優先的に吸着する任意の薬剤を指す。界面活性物質は、一般に親水性部分と親油性部分とを有することから、微小粒子への吸着時には、同じように被覆された粒子を引き付けない連続相に部分を提示し、したがって粒子の凝集を低下させる傾向がある。いくつかの実施形態では、界面活性物質は、薬物の吸着を促進し、薬物の生体利用率を増加させることもできる。
【００４０】
「治療上有効量」は、患者の疾患もしくは障害を阻害することにより、または、疾患もしくは障害の発症を予防的に阻害もしくは予防することにより治療効果を達成する化合物の量である。治療上有効量は、患者の疾患もしくは障害の１つもしくは複数の症状をある程度軽減し、該疾患もしくは障害に伴うもしくはその原因となる１つもしくは複数の生理学的もしくは生化学的なパラメーターを部分的もしくは完全のいずれかで正常に戻し、および／または疾患または障害の発症の可能性を低下させる量であってもよい。
【００４１】
用語「化学的に安定な」および「化学的な安定性」は、活性剤の個々の分解産物が、ヒトが使用するための製品の品質保持期間中の規制要件により特定される制限（たとえば、ＩＣＨガイダンスＱ３Ｂ（Ｒ２）に従うクロマトグラフィーの合計ピーク面積の１％）未満のままであり、活性剤アッセイと総分解産物との間に許容される質量バランスが存在する（たとえば、ＩＣＨガイダンスＱ１Ｅで定義されているように）共懸濁製剤を指す。
【００４２】
ＩＩ．組成物
本明細書に記載の組成物は、２つ以上の活性剤を含み、懸濁媒体と、１種または複数種の活性剤粒子と、１種または複数種の懸濁粒子とを含む共懸濁剤である。当然ながら、必要に応じ、本明細書に記載の組成物は、１つまたは複数の追加成分を含んでもよい。さらに、本明細書に記載の組成物の成分の変形および組合せを使用してもよい。
【００４３】
本記載による共懸濁剤組成物は、多様な異なる製剤により具体化できる。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、第２の活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している活性剤粒子の形態で供給される第１の活性剤を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものとは異なる活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。またさらなる実施形態では、本明細書に記載の組成物は、活性剤粒子のいずれかの中に含有されているものと同じであっても異なっていてもよい活性剤を組み込んでいる少なくとも１種の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。またさらなる実施形態では、本明細書に記載の組成物は、活性剤を含まない１種または複数種の懸濁粒子と共懸濁している２つ以上の異なる種の活性剤粒子の形態で供給される２つ以上の活性剤を含む。本明細書に記載の組成物が２種以上の活性剤粒子を含む場合、そのような組成物を「多剤型」共懸濁剤と呼ぶことがある。たとえば、１種または複数種の懸濁粒子と共懸濁している２種の活性剤粒子を含む組成物を２剤型共懸濁剤と呼ぶことがあり、１種または複数種の懸濁粒子と共懸濁している３種の活性剤粒子を含む組成物を３剤型共懸濁剤などと呼ぶことがある。
【００４４】
本記載による組成物においては、多数の異なる種の活性剤粒子が組成物中に存在する場合でも、活性剤粒子は、懸濁粒子との会合を呈することから、活性剤粒子と懸濁粒子とは懸濁媒体内で同一場所に位置する。一般的に、異なる種の粒子と、該粒子が中に懸濁している媒体（たとえば、噴射剤または噴射剤系）との間には密度差があることから、浮力により、噴射剤より低密度の粒子のクリーミングと、噴射剤より高密度の粒子の沈降とが生じる。したがって、異なる密度または異なる凝固傾向を有する異なる種の粒子の混合物から成る懸濁剤においては、沈降挙動またはクリーミング挙動は、異なる粒子種のそれぞれに特異的であると考えられ、懸濁媒体内の異なる粒子種の分離につながると考えられる。
【００４５】
しかし、本明細書に記載の噴射剤と活性剤粒子と懸濁粒子との組合せは、活性剤粒子と懸濁粒子とが噴射剤内で同一場所に位置する、２つ以上の活性剤の組合せを含む共懸濁剤をもたらす（すなわち、活性剤粒子が懸濁粒子と会合することから、懸濁粒子と活性剤粒子とは、示差的な沈降またはクリーミングによるなど、クリーム層または沈降層の形成にとって十分な時間の後でも、互いに関しては実質的な分離を呈さない）。特定の実施形態では、たとえば、本明細書に記載の組成物は、懸濁粒子が、温度変動および／または、最大で、たとえば、１ｇ、１０ｇ、３５ｇ、５０ｇおよび１００ｇならびにそれ以上の加速度での遠心分離により増幅された浮力を受けたときに活性剤粒子と会合された状態のままである共懸濁剤を形成する。しかし、本明細書に記載の共懸濁剤は、特定閾の会合力により定義する必要はない。たとえば、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁剤は、活性剤粒子と懸濁粒子との実質的な分離が、典型的な患者の使用条件下で懸濁媒体により形成される連続相内で存在しないように活性剤粒子が懸濁粒子と会合する場合に、首尾よく達成することができる。
【００４６】
本記載による活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁剤は、望ましい化学的な安定性、懸濁安定性および活性剤送達特徴をもたらす。たとえば、一定の実施形態では、ＭＤＩ缶内に存在するとき、本明細書に記載のとおりの共懸濁剤は、以下：活性剤物質の凝固；活性剤粒子および懸濁粒子の示差的な沈降またはクリーミング；活性剤物質の溶液媒介転移；製剤の成分（活性剤物質または界面活性物質を含む）の化学的分解；ならびに、容器施栓系、とりわけ定量バルブ部品の表面への活性剤の損失のうち１つまたは複数を阻害できる。そのような特性は、共懸濁製剤がＭＤＩから送達される際にエアロゾル性能を達成および維持するように働くことから、望ましい微細粒子分率、微細粒子用量および送達用量均一性特徴が達成され、共懸濁製剤が含有されているＭＤＩ缶が空になるまで実質的に維持される。加えて、本記載による共懸濁剤は、たとえば、共溶媒、貧溶媒、可溶化剤またはアジュバントの添加による改変を必要としない比較的単純なＨＦＡ懸濁媒体を利用しながら、２つ以上の活性剤を、そのような活性剤が顕著に異なる用量で送達される場合でも一定の投与特徴をもたらす物理的および化学的に安定な製剤を提供できる。さらには、本明細書に記載のとおりに調製される組成物は、ＭＤＩから送達される際、多数の活性剤を含む製剤でしばしば経験される医薬的効果を排除または実質的に回避する。たとえば、本明細書中で詳細に述べる特定の実施形態により例示されるように、本明細書に記載の組合せ製剤は、その中に含有される活性剤のそれぞれについて、別々に製剤化および送達された場合と同じ活性剤の送達特徴に匹敵する送達特徴をもたらす。
【００４７】
本記載による共懸濁剤を提供することにより、所望の活性剤の製剤、送達および投与を単純化することもできる。特定の理論により拘束されるものではないが、活性剤粒子と懸濁粒子との共懸濁剤を達成することにより、そのような分散系内に含有される活性剤の送達、物理的な安定性および投与は、懸濁粒子のサイズ、組成、形態および相対量を制御することを通じて実質的に制御してもよく、活性剤の粒子のサイズおよび形態への依存度は比較的低いと考えられる。さらに、特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントを実質的に含まない非ＣＦＣ噴射剤または噴射剤系と共に製剤化できる。
【００４８】
本教示により製剤化される共懸濁剤組成物は、その中に含まれる活性剤の物理的および化学的な分解を阻害できる。たとえば、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤の化学的分解、凝固、凝集および溶液媒介転移のうち１つまたは複数を阻害できる。本明細書に記載の共懸濁剤組成物によりもたらされる化学的安定性および懸濁安定性により、送達すべき活性剤のうち少なくとも１つが高度に強力であり、各活性剤の送達用量が相当変動するような場合であっても、該組成物を、多数の活性剤について、ＭＤＩ缶が空になるまで望ましい送達用量均一性（「ＤＤＵ」）を達成する方式で分配させることができる。
【００４９】
２つ以上の活性剤を含む本明細書に記載のとおりの共懸濁剤組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±３０％またはより良好なＤＤＵを達成できる。そのような一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±２５％またはより良好なＤＤＵを達成する。別のそのような実施形態では、本明細書に記載の組成物は、その中に含まれる活性剤のそれぞれについて±２０％またはより良好なＤＤＵを達成する。さらに、本記載による共懸濁剤組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、ＭＤＩ缶が空になるまでＦＰＦおよびＦＰＤの成績を実質的に維持するように機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、元のＦＰＦまたはＦＰＤの成績の８０％、９０％、９５％またはそれ以上に相当するほどの高さを維持する。
【００５０】
本明細書に記載の共懸濁剤組成物は、非ＣＦＣ噴射剤を用いて製剤化されていてもそのような成績を達成するという付加利益を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つのみまたは複数の非ＣＦＣ噴射剤を含む懸濁媒体を用いて製剤化されていても、目標となるＤＤＵ、ＦＰＦまたはＦＰＤのうち１つまたは複数を達成し、たとえば、１つまたは複数の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴射剤改変物質の添加によるなど、非ＣＦＣ噴射剤の特徴を改変する必要はない。
【００５１】
（ｉ）懸濁媒体
本明細書に記載の組成物中に含まれる懸濁媒体は、１つまたは複数の噴射剤を含む。一般には、懸濁媒体としての使用に適した噴射剤は、室温での加圧下で液化でき、吸入または局所的な使用の際に安全で毒性学的に無害であるような噴射剤ガスである。加えて、選択される噴射剤は、懸濁粒子および活性剤粒子とあまり反応しないことが望ましい。例示的な適合性のある噴射剤としては、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、過フッ化化合物（ＰＦＣ）およびクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が挙げられる。
【００５２】
本明細書中で開示する共懸濁剤の懸濁媒体を形成するために使用してもよい噴射剤の具体例としては、以下：１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＣＦ３ＣＨ２Ｆ）（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン（ＣＦ３ＣＨＦＣＦ３）（ＨＦＡ−２２７）、ペルフルオロエタン、モノクロロフルオロメタン、１，１ジフルオロエタン、およびそれらの組合せが挙げられる。さらには、適当な噴射剤としては、たとえば以下：短鎖炭化水素；Ｃ１〜４水素含有クロロフルオロカーボン（ＣＨ２ＣｌＦ、ＣＣｌ２ＦＣＨＣｌＦ、ＣＦ３ＣＨＣｌＦ、ＣＨＦ２ＣＣｌＦ２、ＣＨＣｌＦＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣｌおよびＣＣｌＦ２ＣＨ３など）；Ｃ１〜４水素含有フルオロカーボン（たとえばＨＦＡ）（ＣＨＦ２ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２ＣＨ３およびＣＦ３ＣＨＦＣＦ３など）；ならびにペルフルオロカーボン（ＣＦ３ＣＦ３およびＣＦ３ＣＦ２ＣＦ３など）が挙げられる。
【００５３】
懸濁媒体として使用してもよい特定のフルオロカーボン、またはフッ化化合物の種類としては以下：フルオロヘプタン、フルオロシクロヘプタン、フルオロメチルシクロヘプタン、フルオロヘキサン、フルオロシクロヘキサン、フルオロペンタン、フルオロシクロペンタン、フルオロメチルシクロペンタン、フルオロジメチルシクロペンタン、フルオロメチルシクロブタン、フルオロジメチルシクロブタン、フルオロトリメチルシクロブタン、フルオロブタン、フルオロシクロブタン、フルオロプロパン、フルオロエーテル、フルオロポリエーテルおよびフルオロトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物は、単独で、または、より揮発性の高い噴射剤と組み合わせて使用してもよい。
【００５４】
前述のフルオロカーボンおよびヒドロフルオロアルカンに加え、多様な例示的なクロロフルオロカーボンおよび置換されているフッ化化合物を懸濁媒体として使用することもできる。この場合、ＦＣ−１１（ＣＣｌ３Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ１（ＣＢｒＣｌ２Ｆ）、ＦＣ−１１Ｂ２（ＣＢｒ２ＣｌＦ）、ＦＣ１２Ｂ２（ＣＦ２Ｂｒ２）、ＦＣ２１（ＣＨＣｌ２Ｆ）、ＦＣ２１Ｂ１（ＣＨＢｒＣｌＦ）、ＦＣ−２１Ｂ２（ＣＨＢｒ２Ｆ）、ＦＣ−３１Ｂ１（ＣＨ２ＢｒＦ）、ＦＣ１１３Ａ（ＣＣｌ３ＣＦ３）、ＦＣ−１２２（ＣＣｌＦ２ＣＨＣｌ２）、ＦＣ−１２３（ＣＦ３ＣＨＣｌ２）、ＦＣ−１３２（ＣＨＣｌＦＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１３３（ＣＨＣｌＦＣＨＦ２）、ＦＣ−１４１（ＣＨ２ＣｌＣＨＣｌＦ）、ＦＣ−１４１Ｂ（ＣＣｌ２ＦＣＨ３）、ＦＣ−１４２（ＣＨＦ２ＣＨ２Ｃｌ）、ＦＣ−１５１（ＣＨ２ＦＣＨ２Ｃｌ）、ＦＣ−１５２（ＣＨ２ＦＣＨ２Ｆ）、ＦＣ−１１１２（ＣＣｌＦ＝ＣＣｌＦ）、ＦＣ−１１２１（ＣＨＣｌ＝ＣＦＣｌ）およびＦＣ−１１３１（ＣＨＣｌ＝ＣＨＦ）を使用することもできるが、環境上の懸念を伴う可能性があることは認識している。したがって、これらの化合物のそれぞれを、単独で、または他の化合物（すなわち、より揮発性の低いフルオロカーボン）と組み合わせて使用して、本明細書中で開示する安定化させた懸濁剤を形成してもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態では、懸濁媒体は、単一の噴射剤から形成してもよい。他の実施形態では、噴射剤の組合せを使用して懸濁媒体を形成してもよい。いくつかの実施形態では、比較的揮発性の化合物を、より蒸気圧の低い成分と混合して、安定性を高め、または分散された活性剤の生体利用率を高めるために選択された特定の物理的な特徴を有する懸濁媒体を得てもよい。いくつかの実施形態では、より蒸気圧の低い化合物は、沸点が約２５℃超のフッ化化合物（たとえばフルオロカーボン）を含むことになろう。いくつかの実施形態では、懸濁媒体中で使用するためのより蒸気圧の低いフッ化化合物としては、以下：臭化ペルフルオロオクチルＣ８Ｆ１７Ｂｒ（ＰＦＯＢまたはペルフルブロン）、ジクロロフルオロオクタンＣ８Ｆ１６Ｃｌ２、ペルフルオロオクチルエタンＣ８Ｆ１７Ｃ２Ｈ５（ＰＦＯＥ）、ペルフルオロデシルブロミドＣ１０Ｆ２１Ｂｒ（ＰＦＤＢ）またはペルフルオロブチルエタンＣ４Ｆ９Ｃ２Ｈ５を挙げることができる。一定の実施形態では、これらのより蒸気圧の低い化合物は、比較的低レベルで存在する。そのような化合物は、懸濁媒体に直接加えてもよく、または、懸濁粒子と会合させてもよい。
【００５６】
本明細書に記載のとおりの組成物中に含まれる懸濁媒体は、追加的な物質（たとえば、貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントなど）を実質的に含まない噴射剤または噴射剤系から形成してもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、懸濁媒体は、追加的な物質を実質的に含まない非ＣＦＣ噴射剤または噴射剤系（ＨＦＡ噴射剤または噴射剤系など）から形成してもよい。そのような実施形態は、共懸濁剤組成物中に含まれる活性剤の呼吸器送達に適した医薬組成物の製剤および製造を単純化する。
【００５７】
しかし、他の実施形態では、噴射剤の選択、懸濁粒子の特性または送達すべき活性剤の性質によっては、利用する懸濁媒体は、噴射剤または噴射剤系以外の物質を含んでもよい。そのような追加的な物質としては、たとえば、以下：たとえば、製剤の蒸気圧、または安定性、または懸濁粒子の溶解性を調節するための適切な貧溶媒、可溶化剤、共溶媒またはアジュバントのうち１つまたは複数を挙げることができる。たとえば、プロパン、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタン、イソブタン、ペンタン、イソペンタンまたはジアルキルエーテル（ジメチルエーテルなど）を、懸濁媒体中の噴射剤と共に組み込んでもよい。同様に、懸濁媒体は、揮発性のフルオロカーボンを含有してもよい。他の実施形態では、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）またはポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）のうち一方または両方を懸濁媒体に加えてもよい。ＰＶＰまたはＰＥＧを懸濁媒体に加えることにより１つまたは複数の所望の機能的な特徴を達成でき、一例では、ＰＶＰまたはＰＥＧは、結晶成長阻害剤として懸濁媒体に加えてもよい。一般には、揮発性の共溶媒またはアジュバントを使用する場合、そのようなアジュバントまたは共溶媒は、公知の炭化水素またはフルオロカーボン物質から選択してもよく、懸濁媒体の最大約１％ｗ／ｗを占めてもよい。たとえば、共溶媒またはアジュバントを懸濁媒体中に組み込む場合、共溶媒またはアジュバントは、懸濁媒体の約０．０１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．５％ｗ／ｗ未満を構成してもよい。ＰＶＰまたはＰＥＧが懸濁媒体中に含まれる場合、そのような成分は、最大約１％ｗ／ｗで含まれてもよく、または、懸濁媒体の約０．０１％ｗ／ｗ未満、０．１％ｗ／ｗ未満または０．５％ｗ／ｗ未満を構成してもよい。
【００５８】
（ｉｉ）活性剤粒子
本明細書に記載の共懸濁剤中に含まれる活性剤粒子は、懸濁媒体内に分散および懸濁させることが可能であり、共懸濁剤からの呼吸可能な粒子の送達を容易にするようなサイズの物質から形成される。したがって、一実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が約７μｍ以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が、約７μｍ〜約１μｍ、約５μｍ〜約２μｍ、および約３μｍ〜約２μｍの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。他の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも９０体積％が、６μｍ以下、５μｍ以下、４μｍ以下または３μｍ以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。別の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも５０体積％が約４μｍ以下の光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。さらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子物質の少なくとも５０体積％が、約３μｍ以下、約２μｍ以下、約１．５μｍ以下および約１μｍ以下から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。またさらなる実施形態では、活性剤粒子は、活性剤粒子の少なくとも５０体積％が、約４μｍ〜約１μｍ、約３μｍ〜約１μｍ、約２μｍ〜約１μｍ、約１．３μｍおよび約１．９μｍの範囲から選択される光学直径を呈する微粉化された物質として供給される。
【００５９】
活性剤粒子は、完全に活性剤から形成してもよく、または、１つもしくは複数の活性剤を１つもしくは複数の添加剤もしくはアジュバントと組み合わせて含むように製剤化してもよい。特定の実施形態では、活性剤粒子中に存在する活性剤は、完全にまたは実質的に結晶性であってもよく、すなわち、大多数の活性剤分子は、長い範囲の外部表面にわたり、規則的に繰返すパターンで配列される。別の実施形態では、活性剤粒子は、結晶状態および非晶質状態の両方で存在する活性剤を含んでもよい。また別の実施形態では、活性剤粒子は、実質的に非晶質状態で存在する活性剤を含んでもよく、すなわち、活性剤分子は、性質が全体的に非晶質であり、長い範囲にわたり維持される規則的に繰返す配列を有さない。またさらなる一実施形態では、２つ以上の活性剤が活性剤粒子として存在する場合、そのような活性剤は全て、結晶性または実質的に結晶性の形態で存在してもよい。存在する２つ以上の活性剤を用いる代替的な実施形態では、少なくとも１つのそのような活性剤は結晶性または実質的に結晶性の形態で存在してもよく、少なくとももう１つの活性剤は非晶質状態で存在してもよい。
【００６０】
本明細書に記載の活性剤粒子が、２つ以上の活性剤を１つまたは複数の添加剤またはアジュバントと組み合わせて含む場合、該添加剤およびアジュバントは、使用される活性剤の化学的および物理的な特性に基づいて選択できる。さらに、活性剤粒子の製剤に適した添加剤は、懸濁粒子と会合している本明細書に記載のものを含む。特定の実施形態では、たとえば、活性剤粒子は、たとえば、懸濁粒子と会合している、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成もしくは天然のポリマーまたは界面活性物質である記載のとおりの物質のうち１つまたは複数と共に製剤化してもよい。
【００６１】
他の実施形態では、たとえば、活性剤を、脂質、リン脂質、炭水化物、アミノ酸、金属塩、有機塩、ペプチド、タンパク質、アルジトール、合成もしくは天然のポリマーまたは界面活性物質である物質のうち１つまたは複数の溶液に加え、噴霧乾燥させて、懸濁粒子を形成する物質内に活性剤を含有する懸濁粒子としてもよい。
【００６２】
任意の適当なプロセスを用いて、本明細書に記載のとおりの活性剤粒子または懸濁粒子として使用するためまたはその中に含めるための微粉化された活性剤物質を達成してもよい。そのようなプロセスとしては以下：製粉または粉砕プロセスによる微粉化、結晶化または再結晶プロセス、および、超臨界または超臨界近傍の溶媒からの沈殿を用いるプロセス、噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥または凍結乾燥が挙げられるが、これらに限定されない。微粉化された活性剤粒子を得るための適当な方法を教示する特許参考文献は、たとえば、米国特許第６，０６３，１３８号、米国特許第５，８５８，４１０号、米国特許第５，８５１，４５３号、米国特許第５，８３３，８９１号、米国特許第５，７０７，６３４号および国際特許公開第２００７／００９１６４号に記載されている。活性剤粒子が１つまたは複数の添加剤またはアジュバントと共に製剤化された活性剤物質を含む場合、微粉化された活性剤粒子は、先に記載のプロセスのうち１つまたは複数を用いて形成でき、そのようなプロセスを利用して、所望のサイズ分布および粒子構成を有する活性剤粒子を達成することができる。
【００６３】
活性剤粒子は、懸濁媒体内で任意の適当な濃度で供給されてもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、活性剤粒子は、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在してもよい。一定のそのような実施形態では、活性剤粒子は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、および約０．０５ｍｇ／ｍｌ〜約５ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で存在してもよい。
【００６４】
さまざまな治療剤または予防剤を、本明細書中で開示する共懸濁剤組成物中の活性剤として利用できる。例示的な活性剤としては、エアロゾル化された医薬の形態で投与してもよいものが挙げられ、本明細書に記載の組成物中での使用に適した活性剤としては、選択された懸濁媒体内で分散性である（たとえば、実質的に不溶性であるか、または、共懸濁製剤を実質的に維持する懸濁媒体中で溶解性を呈する）形態で存在するかまたはそうした方式で製剤化してもよいものが挙げられ、懸濁粒子と共に共懸濁剤を形成することが可能であり、生理学的に有効な量で呼吸可能に取り込まれやすい。本明細書に記載の活性剤粒子の形成において利用してもよい活性剤は、さまざまな生物活性を有することができる。
【００６５】
本記載による組成物中に含ませてもよい特定の活性剤の例は、たとえば以下：短時間作用性のβ作動剤、たとえば、ビトルテロール、カルブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イソプレナリン（イソプロテレノール）、レボサルブタモール、オルシプレナリン（メタプロテレノール）、ピルブテロール、プロカテロール、リミテロール、サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、ツロブテロール、レプロテロール、イプラトロピウムおよびエピネフリン；長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤（「ＬＡＢＡ」）、たとえば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール；超長時間作用性のβ２アドレナリン受容体作動剤、たとえば、カルモテロール、ミルベテロール（ｍｉｌｖｅｔｅｒｏｌ）、インダカテロール、および、サリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤；コルチコステロイド、たとえば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン；抗炎症薬、たとえばプロピオン酸フルチカゾン、二プロピオン酸ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、トリペダン（ｔｒｉｐｅｄａｎｅ）、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド；鎮咳剤、たとえばノスカピン；気管支拡張剤、たとえば、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、サルブタモール、アルブテロール、サルメテロール、テルブタリン；ならびにムスカリン拮抗剤（長時間作用性のムスカリン拮抗剤（「ＬＡＭＡ」）など）、たとえば、グリコピロレート、デキシピロニウム（ｄｅｘｉｐｉｒｒｏｎｉｕｍ）、スコポラミン、トロピカミド、ピレンゼピン、ジメンヒドリネート、チオトロピウム、ダロトロピウム（ｄａｒｏｔｒｏｐｉｕｍ）、アクリジニウム、トロスピウム、イプラトロピウム、アトロピン、ベンズトロピンまたはオキシトロピウムであってもよい。
【００６６】
適切な場合、本組成物中で供給される活性剤（本明細書に具体的に記載のものなどであるが、これらに限定されない）は、塩（たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として）の形態で、または、エステル、溶媒和物（水和物）、誘導体もしくは遊離塩基として、使用してもよい。加えて、活性剤は、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物の形態で、たとえば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物として、ラセミ化合物として、またはその混合物として、存在してもよい。この場合、活性剤の形態は、活性剤の活性および／または安定性を最適化するように、および／または、懸濁媒体中の活性剤の溶解性を最小化させるように選択してもよい。
【００６７】
開示する組成物は非常に低用量の活性剤の再現性のある送達をもたらすので、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物中に含まれる活性剤は、１つまたは複数の強力なまたは高度に強力な活性剤から選択してもよい。たとえば、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１用量当たり約１００μｇ〜約１００ｍｇ、１用量当たり約１００μｇ〜約１０ｍｇ、および１用量当たり約１００μｇ〜１ｍｇから選択される用量で送達されるべき１つまたは複数の強力な活性剤を含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１用量当たり最大約８０μｇ、１用量当たり最大約４０μｇ、１用量当たり最大約２０μｇ、１用量当たり最大約１０μｇ、または１用量当たり約１０μｇ〜約１００μｇから選択される用量で送達されるべき２つ以上の強力なまたは高度に強力な活性剤の組合せを含んでもよい。加えて、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１用量当たり約０．１〜約２μｇ、１用量当たり約０．１〜約１μｇ、および１用量当たり約０．１〜約０．５μｇから選択される用量で送達されるべき２つ以上の高度に強力な活性剤の組合せを含んでもよい。
【００６８】
一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＬＡＢＡ活性剤を含む。そのような一実施形態では、該組成物は、ＬＡＢＡ活性剤をＬＡＭＡ活性剤またはコルチコステロイド活性剤と組み合わせて含む。別のそのような実施形態では、該組成物は、ＬＡＭＡ活性剤をＬＡＢＡ活性剤およびコルチコステロイドと組み合わせて含む。そのような実施形態では、ＬＡＢＡ活性剤は、たとえば、バンブテロール、クレンブテロール、ホルモテロール、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロール、インダカテロール、および、サリゲニンまたはインドールを含有しアダマンチル誘導性のβ２作動剤、ならびに、その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物から選択できる。一定のそのような実施形態では、活性剤は、ホルモテロールおよびその薬学的に許容できる塩、そのエステル、異性体または溶媒和物から選択される。
【００６９】
ホルモテロールを使用して、炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば本明細書に記載のものなど）を治療することができる。ホルモテロールの化学名は（±）−２−ヒドロキシ−５−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１ＲＳ）−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ］エチル］ホルムアニリドであり、医薬組成物中で、ラセミのフマル酸二水和物塩として通常使用される。適切な場合、ホルモテロールは、塩（たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として）の形態で、またはエステルとして、または溶媒和物（水和物）として、使用してもよい。加えて、ホルモテロールは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態であってもよい。この場合、ホルモテロールの形態は、ホルモテロールの活性および／または安定性を最適化するように、および／または、懸濁媒体中のホルモテロールの溶解性を最小化させるように選択してもよい。ホルモテロールの薬学的に許容できる塩としては、たとえば以下：無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸など）、ならびに、有機酸（フマル酸、マレイン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、オレイン酸、安息香酸、ｐ−メトキシ安息香酸、サリチル酸、ｏ−およびｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−クロロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ならびに３−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸など）の塩が挙げられる。ホルモテロールの水和物は、たとえば、米国特許第３，９９４，９７４号および米国特許第５，６８４，１９９号に記載されている。特定の結晶形態は、たとえば国際特許公開第９５／０５８０５号に記載されており、ホルモテロールの特定の異性体は、米国特許第６，０４０，３４４号に記載されている。
【００７０】
特定の実施形態では、ホルモテロール粒子を形成するために利用されるホルモテロール物質はフマル酸ホルモテロールであり、そのような一実施形態では、フマル酸ホルモテロールは、二水和物形態で存在する。本明細書に記載の組成物がホルモテロールを含む場合、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、ＭＤＩの１作動当たり約０．５μｇ〜約３０μｇ、０．５μｇ〜約１μｇ、約１μｇ〜約１０μｇ、約２μｇ〜５μｇ、約２μｇ〜約１０μｇ、約５μｇ〜約１０μｇ、および３μｇ〜約３０μｇから選択される送達用量を達成する濃度で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ホルモテロールを、ＭＤＩの１作動当たり最大約３０μｇ、最大約１０μｇ、最大約５μｇ、最大約２．５μｇ、最大約２μｇまたは最大約１．５μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するために、本明細書に記載の組成物がホルモテロールを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、組成物中に含まれるホルモテロールの量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約１ｍｇ／ｍｌ、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌ、および約０．０３ｍｇ／ｍｌ〜約０．４ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
【００７１】
本明細書に記載の医薬共懸濁剤組成物がＬＡＢＡ活性剤を含む場合、一定の実施形態では、活性剤は、サルメテロール（任意の薬学的に許容できるその塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）から選択される。サルメテロールを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば、本明細書に記載のものなど）を治療することができる。また、サルメテロールがＬＡＢＡ活性剤として含まれる場合、いくつかのそのような実施形態では、該組成物は、ＬＡＭＡ活性剤またはコルチコステロイド活性剤も含んでもよい。他のそのような実施形態では、該組成物は、サルメテロールを、ＬＡＭＡ活性剤およびコルチコステロイドと組み合わせて含む。サルメテロール、サルメテロールの薬学的に許容できる塩、および、それを作製する方法は、たとえば、米国特許第４，９９２，４７４号、米国特許第５，１２６，３７５号および米国特許第５，２２５，４４５号に記載されている。
【００７２】
サルメテロールがＬＡＢＡ活性剤として含まれる場合、一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、ＭＤＩの１作動当たり約２μｇ〜約１２０μｇ、約４μｇ〜約４０μｇ、約８μｇ〜２０μｇ、約８μｇ〜約４０μｇ、約２０μｇ〜約４０μｇ、および約１２μｇ〜約１２０μｇから選択される送達用量を達成する濃度で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サルメテロールを、ＭＤＩの１作動当たり最大約１２０μｇ、最大約４０μｇ、最大約２０μｇ、最大約１０μｇ、最大約８μｇまたは最大約６μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。本明細書に記載のとおりの目標送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がサルメテロールを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるサルメテロールの量は、たとえば、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約４ｍｇ／ｍｌ、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．０ｍｇ／ｍｌ、および約０．１２ｍｇ／ｍｌ〜約０．８ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。たとえば、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約４μｇ〜約１２０μｇ、約２０μｇ〜約１００μｇ、および約４０μｇ〜約１２０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩの１作動当たり最大約１００μｇ、最大約４０μｇまたは最大約１５μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分なサルメテロールを含んでもよい。
【００７３】
一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、長時間作用性のムスカリン拮抗剤（ＬＡＭＡ）活性剤を含む。本明細書に記載の組成物中で使用してもよいＬＡＭＡ活性剤の例としては、以下：グリコピロレート、デキシピロニウム、チオトロピウム、トロスピウム、アクリジニウムおよびダロトロピウム（それらの任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を包含する）が挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＬＡＭＡ活性剤をＬＡＢＡ活性剤またはコルチコステロイドと組み合わせて含む。他のそのような実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＬＡＭＡ活性剤を、ＬＡＢＡ活性剤およびコルチコステロイド活性剤の両方と組み合わせて含む。該組成物がＬＡＭＡ活性剤を含む場合、特定の実施形態では、グリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を選択してもよい。
【００７４】
グリコピロレートを使用して炎症性または閉塞性の肺疾患および肺障害（たとえば、本明細書に記載のものなど）を治療することができる。抗コリン作用剤として、グリコピロレートは、粘液分泌の増加を特徴とする肺疾患および肺障害の療法における使用にとっての利益である抗分泌効果をもたらす。グリコピロレートは四級アンモニウム塩である。適切な場合、グリコピロレートは、塩（たとえばアルカリ金属もしくはアミン塩、または酸付加塩として）、エステル、溶媒和物（水和物）または選択された異性体の形態で使用してもよい。加えて、グリコピロレートは、任意の結晶形態または異性体形態または異性体形態の混合物、たとえば、純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ラセミ化合物またはその混合物の形態であってもよい。この場合、グリコピロレートの形態は、グリコピロレートの活性および／または安定性を最適化するように、および／または、懸濁媒体中のグリコピロレートの溶解性を最小化させるように選択してもよい。適当な対イオンは、たとえば以下：フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、乳酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、リンゴ酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン、ｐ−クロロ安息香酸イオン、酢酸ジフェニルイオンまたは酢酸トリフェニルイオン、ｏ−ヒドロキシ安息香酸イオン、ｐ−ヒドロキシ安息香酸イオン、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボキシレート、メタンスルホン酸イオンおよびベンゼンスルホン酸イオンなどの薬学的に許容できる対イオンである。本明細書に記載の組成物の特定の実施形態では、グリコピロレートの臭化物塩、すなわち３−［（シクロペンチル−ヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドを使用し、米国特許第２，９５６，０６２号に記載の手順により調製できる。
【００７５】
本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを含む場合、一定の実施形態では、該組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約１０μｇ〜約１００μｇ、約１５μｇ〜約１００μｇ、約１５μｇ〜約８０μｇ、および約１０μｇ〜約８０μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含んでもよい。他のそのような実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり最大約１００μｇ、最大約８０μｇ、最大約４０μｇ、最大約２０μｇまたは最大約１０μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。またさらなる実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり約９μｇ、１８μｇ、３６μｇおよび７２μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なグリコピロレートを含む。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がグリコピロレートを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるグリコピロレートの量は、たとえば、約０．０４ｍｇ／ｍｌ〜約２．２５ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
【００７６】
他の実施形態では、チオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、本明細書に記載のとおりの組成物中に含ませるためのＬＡＭＡ活性剤として選択してもよい。チオトロピウムは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害（本明細書に記載のものなど）の治療における使用に適した、公知の長時間作用性の抗コリン作用剤である。チオトロピウム（結晶および薬学的に許容できる塩の形態のチオトロピウムを包含する）は、たとえば、米国特許第５，６１０，１６３号、米国特許第ＲＥ３９８２０号、米国特許第６，７７７，４２３号および米国特許第６，９０８，９２８号に記載されている。本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを含む場合、一定の実施形態では、該組成物は、ＭＤＩの１作動当たり約２．５μｇ〜約２５μｇ、約４μｇ〜約２５μｇ、約２．５μｇ〜約２０μｇ、および約１０μｇ〜約２０μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含んでもよい。他のそのような実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり最大約２５μｇ、最大約２０μｇ、最大約１０μｇ、最大約５μｇまたは最大約２．５μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含む。またさらなる実施形態では、この製剤は、ＭＤＩの１作動当たり約３μｇ、６μｇ、９μｇおよび１８μｇから選択される送達用量をもたらすのに十分なチオトロピウムを含む。本明細書に記載のとおりの送達用量を達成するためには、本明細書に記載の組成物がチオトロピウムを活性剤として含む場合、特定の実施形態では、該組成物中に含まれるチオトロピウムの量は、たとえば、約０．０１ｍｇ／ｍｌ〜約０．５ｍｇ／ｍｌから選択してもよい。
【００７７】
さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物はコルチコステロイドを含む。そのような活性剤は、たとえば、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）から選択してもよい。いくつかの実施形態では、そのような組成物は、コルチコステロイド活性剤をＬＡＭＡ活性剤またはＬＡＢＡ活性剤と組み合わせて含む。他のそのような実施形態では、該組成物は、コルチコステロイド活性剤をＬＡＭＡ活性剤およびＬＡＢＡ活性剤と組み合わせて含む。該組成物がコルチコステロイド活性剤を含む場合、特定の実施形態では、モメタゾンを選択してもよい。
【００７８】
モメタゾン、モメタゾンの薬学的に許容できる塩（フロ酸モメタゾンなど）、および、そのような物質の調製は公知であり、たとえば、米国特許第４，４７２，３９３号、米国特許第５，８８６，２００号および米国特許第６，１７７，５６０号に記載されている。モメタゾンは、肺の炎症または閉塞を伴う疾患または障害（本明細書に記載のものなど）の治療における使用に適している（たとえば、米国特許第５，８８９，０１５号、米国特許第６，０５７，３０７号、米国特許第６，０５７，５８１号、米国特許第６，６７７，３２２号、米国特許第６，６７７，３２３号および米国特許第６，３６５，５８１号を参照のこと）。
【００７９】
本明細書に記載の組成物がモメタゾンを含む場合、特定の実施形態では、該組成物は、モメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり約２０μｇ〜約４００μｇ、約２０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約２００μｇ、約１００μｇ〜約２００μｇ、約２０μｇ〜約１００μｇ、および約５０μｇ〜約１００μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含む。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、モメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり最大約４００μｇ、最大約２００μｇまたは最大約１００μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。
【００８０】
他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾンおよびブデソニドから選択されるコルチコステロイドを含む。フルチカゾンおよびブデソニドは両方とも、肺の炎症または閉塞を伴う状態（本明細書に記載のものなど）の治療における使用に適している。フルチカゾン、フルチカゾンの薬学的に許容できる塩（プロピオン酸フルチカゾンなど）、およびそのような物質の調製は公知であり、たとえば、米国特許第４，３３５，１２１号、米国特許第４，１８７，３０１号および米国特許出願公開第２００８１２５４０７号に記載されている。ブデソニドも周知であり、たとえば米国特許第３，９２９，７６８号に記載されている。一定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり約２０μｇ〜約２００μｇ、約５０μｇ〜約１７５μｇ、および約８０μｇ〜約１６０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、フルチカゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり最大約１７５μｇ、最大約１６０μｇ、最大約１００μｇまたは最大約８０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり約３０μｇ〜約２４０μｇ、約３０μｇ〜約１２０μｇ、および約３０μｇ〜約５０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を、ＭＤＩの１作動当たり最大約２４０μｇ、最大約１２０μｇまたは最大約５０μｇから選択される目標送達用量をもたらすのに十分な量で含んでもよい。
【００８１】
各実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物は、２つ以上の活性剤を含む。いくつかの実施形態では、該組成物は、２種以上の活性剤粒子（単一種の懸濁粒子と共懸濁していてもよい）の組合せを含む。あるいは、組成物は、２つ以上の異なる種の懸濁粒子と共懸濁している２種以上の活性剤粒子を含んでもよい。また別の代替物として、本明細書に記載のとおりの組成物は、単一種の懸濁粒子と懸濁している単一種の活性剤粒子を含んでもよく、このとき、該単一種の活性剤粒子は１つまたは複数の活性剤を組み込んでおり、該単一種の懸濁粒子は１つまたは複数の活性剤を組み込んでいる。さらには、本明細書に記載のとおりの組成物は、単一種の活性剤粒子内で組み合わさった２つ以上の活性剤を含んでもよい。たとえば、活性剤物質に加え１つまたは複数の添加剤またはアジュバントを使用して活性剤粒子が製剤化される場合、そのような活性剤粒子は、２つ以上の異なる活性剤を含む個別の粒子を含んでもよい。
【００８２】
（ｉｉｉ）懸濁粒子
本明細書に記載の共懸濁剤組成物中に含まれる懸濁粒子は、該組成物中に含まれる活性剤の安定化および送達を容易にするように機能する。多様な形態の懸濁粒子を使用してもよいが、懸濁粒子は、典型的には、吸入にとって許容でき、選択される噴射剤中で実質的に不溶性の薬理学的に不活性な物質から形成される。一般的に、大多数の懸濁粒子は、呼吸可能な範囲内のサイズになっている。したがって、特定の実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは、約１０μｍを超えないであろうが、約５００ｎｍを下回らない。代替的な一実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは約５μｍ〜約７５０ｎｍである。また別の実施形態では、懸濁粒子のＭＭＡＤは約１μｍ〜約３μｍである。ＭＤＩからの経鼻送達のための一実施形態で使用される場合、懸濁粒子のＭＭＡＤは１０μｍ〜５０μｍである。
【００８３】
記載したＭＭＡＤ範囲内の呼吸可能な懸濁粒子を達成するには、懸濁粒子は、典型的には、約０．２μｍ〜約５０μｍの光学直径体積中央値を呈することになろう。一実施形態では、懸濁粒子は、約２５μｍを超えない光学直径体積中央値を呈する。別の実施形態では、懸濁粒子は、約０．５μｍ〜約１５μｍ、約１．５μｍ〜約１０μｍ、および約２μｍ〜約５μｍから選択される光学直径体積中央値を呈する。
【００８４】
本記載による組成物中に含まれる懸濁粒子の濃度は、たとえば、使用する活性剤粒子および懸濁媒体の量に応じて調節できる。一実施形態では、懸濁粒子は、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１５ｍｇ／ｍｌ、約３ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、および約６ｍｇ／ｍｌから選択される濃度で懸濁媒体中に含まれる。別の実施形態では、懸濁粒子は、最大約３０ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁媒体中に含まれる。また別の実施形態では、懸濁粒子は、最大約２５ｍｇ／ｍｌの濃度で懸濁媒体中に含まれる。
【００８５】
懸濁粒子対活性剤粒子の相対量は、本明細書中で企図されるとおりの共懸濁剤を達成するように選択される。質量により測定した場合の懸濁粒子の量が活性剤粒子の量を超える共懸濁剤組成物を達成してもよい。たとえば、特定の実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、または代替的には約２：１〜８：１であってもよい。あるいは、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は約１を超えてもよい（使用する懸濁粒子および活性剤粒子の性質に応じ、最大約１．５、最大約５、最大約１０、最大約１５、最大約１７、最大約２０、最大約３０、最大約４０、最大約５０、最大約６０、最大約７５、最大約１００、最大約１５０および最大約２００など）。さらなる実施形態では、懸濁粒子の全質量対活性剤粒子の全質量の比率は、約１０〜約２００、約６０〜約２００、約１５〜約６０、約１５〜約１７０、約１５〜約６０、約１６、約６０および約１７０から選択してもよい。
【００８６】
他の実施形態では、質量により測定した場合の懸濁粒子の量は、活性剤粒子の量を下回る。たとえば、特定の実施形態では、懸濁粒子の質量は、活性剤粒子の全質量の２０％に相当するほど低くてもよい。しかし、いくつかの実施形態では、懸濁粒子の全質量は、活性剤粒子の全質量に近似しているか、または等しくてもよい。
【００８７】
本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子を、吸入送達に適しており懸濁媒体中で実質的に分解または溶解しない１つまたは複数の薬学的に許容できる物質または添加剤から形成してもよい。一実施形態では、本明細書中で定義するとおりの有孔微細構造体を懸濁粒子として使用してもよい。本明細書に記載の懸濁粒子の製剤において使用してもよい例示的な添加剤としては以下：（ａ）炭水化物、たとえば、単糖（フルクトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなど）、二糖（ショ糖、乳糖、トレハロース、セロビオースなど）、シクロデキストリン（２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）、および多糖（ラフィノース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプン、キチン、キトサン、イヌリンなど）など、（ｂ）アミノ酸（アラニン、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリンなど）など、（ｃ）有機酸および有機塩基から調製される金属塩および有機塩（クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸ナトリウム、塩酸トロメタミンなど）など、（ｄ）ペプチドおよびタンパク質（アスパルテーム、トリロイシン（ｔｒｉｌｅｕｃｉｎｅ）、ヒト血清アルブミン、コラーゲン、ゼラチンなど）など、（ｅ）アルジトール（マンニトール、キシリトールなど）など、（ｆ）合成もしくは天然のポリマーまたはその組合せ（ポリラクチド、ポリラクチドグリコリド、シクロデキストリン、ポリアクリレート、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酸無水物、ポリラクタム、ポリビニルピロリドン、ヒアルロン酸、ポリエチレングリコールなど）、ならびに（ｇ）界面活性物質（飽和および不飽和の脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質およびそれらの組合せなどのフッ化化合物および非フッ化化合物を包含する）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、懸濁粒子は、たとえば米国特許第７，４４２，３８８号に記載のように、カルシウム塩（塩化カルシウムなど）を含んでもよい。
【００８８】
加えて、天然源および合成源の両方に由来するリン脂質を、本明細書に記載の組成物中での使用に適した懸濁粒子の調製において使用してもよい。特定の実施形態では、選ばれるリン脂質は、ゲルから液晶への相転移が約４０℃超であろう。例示的なリン脂質は比較的長鎖（すなわち、Ｃ１６〜Ｃ２２）の飽和脂質であり、アシル鎖長が１６Ｃまたは１８Ｃ（パルミトイルおよびステアロイル）の飽和ホスファチジルコリンなどの飽和リン脂質を含んでもよい。例示的なリン脂質としては、以下：ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジアラキドイルホスファチジルコリン、ジベヘノイルホスファチジルコリン、ジホスファチジルグリセロール、短鎖ホスファチジルコリン、長鎖飽和ホスファチジルエタノールアミン、長鎖飽和ホスファチジルセリン、長鎖飽和ホスファチジルグリセロールおよび長鎖飽和ホスファチジルイノシトールなどのホスホグリセリドが挙げられる。追加的な添加剤は、国際特許公開第９６／３２１４９号および米国特許第６，３５８，５３０号、同第６，３７２，２５８号および同第６，５１８，２３９号に開示されている。
【００８９】
特定の実施形態では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの１つまたは複数の脂質、リン脂質または糖を用いて形成してもよい。いくつかの実施形態では、懸濁粒子は、１つまたは複数の界面活性物質を含む。１つまたは複数の界面活性物質から形成されまたはそれらを組み込んでいる懸濁粒子を使用すると、選択された活性剤の吸収を促進し、それにより生体利用率を高めることができる。本明細書に記載の懸濁粒子（たとえば、１つまたは複数の脂質を用いて形成された懸濁粒子など）は、所望の表面粗度（粗さ）を呈するように形成でき、これにより、粒子間の相互作用をさらに低下させ、粒子−粒子相互作用に利用可能な表面積を減少させることによりエアロゾル化を改善できる。さらなる実施形態では、適当な場合、肺中に自然に存在する脂質を懸濁粒子の形成において使用できると考えられるが、その理由は、そのような懸濁粒子は、オプソニン化を低下させる（および、それにより、肺胞のマクロファージによる貪食を低下させる）ことから、肺中でより長寿命の制御放出粒子をもたらす可能性を有するからである。
【００９０】
別の態様では、本明細書に記載の組成物中で利用される懸濁粒子は、国際特許公開第２００５／０００２６７号で開示されているものと同様に、選択された活性剤の保管安定性を増すように選択してもよい。たとえば、一実施形態では、懸濁粒子は、Ｔｇが少なくとも５５℃、少なくとも７５℃または少なくとも１００℃の薬学的に許容できるガラス安定化用添加剤を含んでもよい。本明細書に記載の組成物中での使用に適したガラス形成剤としては以下：トリロイシン、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、アスコルビン酸、イヌリン、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、マンニトール、ショ糖、トレハロース、乳糖およびプロリンのうち１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されない。追加的なガラス形成用添加剤の例は、米国特許第ＲＥ３７，８７２号、同第５，９２８，４６９号、同第６，２５８，３４１号および同第６，３０９，６７１号に開示されている。
【００９１】
懸濁粒子は、望ましい安定性および活性剤送達特徴をもたらすように、所望により設計、サイズ加工および成形してもよい。例示的な一実施形態では、懸濁粒子は、本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体を含む。有孔微細構造体を本明細書に記載の組成物中の懸濁粒子として使用する場合、該構造体は、本明細書に記載のとおりの１つまたは複数の添加剤を使用して形成してもよい。たとえば、特定の実施形態では、有孔微細構造体は、以下：脂質、リン脂質、非イオン性界面活性剤、非イオン性ブロックコポリマー、イオン性界面活性物質、生体適合性フッ素系界面活性物質およびそれらの組合せ、とりわけ、肺での使用について認可されているもののうち少なくとも１つを含んでもよい。有孔微細構造体の調製において使用してもよい特定の界面活性物質としては、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７およびポロキサマー３３８が挙げられる。他の特定の界面活性物質としては、オレイン酸またはそのアルカリ塩が挙げられる。一実施形態では、有孔微細構造体は、約１０％ｗ／ｗ超の界面活性物質を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、懸濁粒子は、フルオロカーボン油（たとえば、臭化ペルフルオロオクチル、ペルフロオロデカリン）を使用して水中油エマルションを形成することにより調製してもよく、フルオロカーボン油は、長鎖飽和リン脂質などの界面活性物質を用いて乳化させたものであってもよい。次に、その結果得られる水中ペルフルオロカーボンエマルションを、高圧ホモジナイザーを用いて加工して、油小滴のサイズを小さくしてもよい。有孔微細構造体のマトリックス内に活性剤を含むことが望ましい場合には、ペルフルオロカーボンエマルションを、任意選択的に活性剤溶液と共に噴霧乾燥機に投入してもよい。周知のとおり、噴霧乾燥は、液体の供給原料を乾燥微粒子形態に転換させる１ステッププロセスである。噴霧乾燥は、多様な投与経路（吸入など）のための粉末状医薬物質を得るために使用されている。噴霧乾燥機の運転条件（入口および出口の温度、供給速度、霧化圧、乾燥用空気の流速およびノズル構成など）を調節して、結果的に得られる乾燥微細構造体の収率をもたらす所望の粒子サイズを得ることができる。例示的な有孔微細構造体を作製するそのような方法は、Ｗｅｅｒｓらに付与された米国特許第６，３０９，６２３号に開示されている。
【００９３】
本明細書に記載のとおりの有孔微細構造体は、凍結乾燥およびそれに次ぐ製粉または微粉化により形成することもできる。凍結乾燥は、組成物を凍結させた後、組成物から水を昇華させる凍結乾燥プロセスである。このプロセスは、高温を用いずに乾燥させることが可能である。またさらなる実施形態では、懸濁粒子は、米国特許第５，７２７，３３３号に開示されているような噴霧凍結乾燥プロセスを用いて作製してもよい。
【００９４】
さらに、本明細書に記載のとおりの懸濁粒子は、増量剤（ポリマー性粒子など）を含んでもよい。ポリマー性ポリマーは、生体適合性および／または生分解性のポリマー、コポリマーまたはブレンドから形成してもよい。一実施形態では、空気力学的に軽い粒子を形成することが可能なポリマー（官能化ポリエステルグラフトコポリマーおよび生分解性のポリ酸無水物など）を使用してもよい。たとえば、ポリエステルベースのバルク侵食ポリマー（ポリ（ヒドロキシ酸）など）を使用できる。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）またはそれらのコポリマーを使用して懸濁粒子を形成してもよい。ポリエステルは、荷電基または官能化可能な基（アミノ酸など）を含んでもよい。たとえば、懸濁粒子は、ＤＰＰＣなどの界面活性物質を組み込んでいる、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）および／またはポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成してもよい。
【００９５】
懸濁粒子中で使用するための他の潜在的なポリマー候補としては、以下：ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）など）、ポリビニル化合物（ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルおよびポリビニルエステルなど）、アクリル酸およびメタクリル酸のポリマー、セルロースおよび他の多糖、ならびにペプチドもしくはタンパク質、またはそのコポリマーもしくはブレンドを挙げることができる。ポリマーは、異なる制御薬物送達用途のために、インビボでの適切な安定性および分解速度で選択しても、またはそれらを有するように改変してもよい。
【００９６】
本明細書に記載の組成物は、２種以上の懸濁粒子を含んでもよい。さらには、本記載による組成物は、懸濁粒子中に組み込まれた１つまたは複数の活性剤を含む懸濁粒子を含むことができる。活性剤が懸濁粒子中に組み込まれる場合、懸濁粒子は、呼吸可能なサイズのものであると考えられ、たとえば、本明細書に記載の方法および物質を用いて製剤化および作製できる。
【００９７】
本教示により製剤化される組成物は、その中に含まれる活性剤の分解を阻害できる。たとえば、特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、該組成物中に含まれる活性剤物質の凝固、凝集および溶液媒介転移のうち１つまたは複数を阻害する。本明細書に記載の医薬組成物は、強力なおよび高度に強力な活性剤を含む組合せを用いた場合でも、２つ以上の活性剤の組合せ中に含まれる各活性剤の望ましい送達用量均一性（「ＤＤＵ」）を達成する方式でのＭＤＩによる呼吸器送達に適している。本明細書中に含まれる実施例において詳細に例証するように、非常に低用量の２つ以上の活性剤を送達する場合でも、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、各活性剤について±３０％またはより良好なＤＤＵを達成できる。そのような一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、各活性剤について±２５％またはより良好なＤＤＵを達成する。また別のそのような実施形態では、本明細書に記載の組成物は、ＭＤＩ缶が空になるまで、各活性剤について±２０％またはより良好な、活性剤のＤＤＵを達成する。
【００９８】
本明細書に記載の医薬組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、ＭＤＩ缶が空になるまで、ＦＰＦおよびＦＰＤの成績を実質的に維持するようにも機能する。たとえば、本記載による組成物は、加速分解条件にさらされた後であっても、ＭＤＩ缶が空になるまで、元のＦＰＦおよびＦＰＤの成績の８０％、９０％、９５％以上に相当するほどの高さを維持する。本明細書に記載の組成物は、非ＣＦＣ噴射剤を用いて製剤化されていてもそのような成績を達成し、多数の活性剤を組み込んでいる組成物でしばしば経験される医薬的効果を排除または実質的に回避するという付加利益を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、１つのみまたは複数の非ＣＦＣ噴射剤を含む懸濁媒体を用いて製剤化されていても、目標となるＤＤＵ、ＦＰＦまたはＦＰＤの成績のうち所望の１つまたは全てを達成し、たとえば、１つまたは複数の共溶媒、貧溶媒、可溶化剤、アジュバントまたは他の噴射剤改変物質の添加によるなど、非ＣＦＣ噴射剤の特徴を改変する必要はない。
【００９９】
一実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１および第２の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１００】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１および第２の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０１】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む複数の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれるホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、該複数の懸濁粒子は、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０２】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む複数の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に含まれるホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、該複数の懸濁粒子は、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、該複数の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０３】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１、第２および第３の種の活性剤粒子が、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１、第２および第３の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０４】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約３０μｇ〜約５０μｇのブデソニド送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１、第２および第３の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１、第２および第３の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０５】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約３０μｇ〜約５０μｇのブデソニド送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１、第２および第３の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１、第２および第３の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０６】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２０μｇ〜約１００μｇのモメタゾン送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１、第２および第３の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１、第２および第３の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０７】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２０μｇ〜約１００μｇのモメタゾン送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたモメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第３の種の活性剤粒子と；約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈する有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、第１、第２および第３の種の活性剤粒子は、該複数の懸濁粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１、第２および第３の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１、第２および第３の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０８】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、該懸濁粒子は、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１０９】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；ブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、該懸濁粒子は、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約３０μｇ〜約５０μｇのブデソニド送達用量をもたらすのに十分なブデソニドを含み、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１１０】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約１５μｇ〜約８０μｇのグリコピロレート送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたグリコピロレート（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；モメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２０μｇ〜約１００μｇのモメタゾン送達用量をもたらすのに十分なモメタゾンを含み、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１１１】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、フルニソリド、フルチカゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンから選択されるコルチコステロイド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１１２】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；ブデソニド（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約３０μｇ〜約５０μｇのブデソニド送達用量をもたらすのに十分なブデソニドを含み、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１１３】
別の実施形態では、本記載による定量噴霧式吸入器から送達可能な共懸濁剤組成物は、以下：薬学的に許容できるＨＦＡ噴射剤を含む懸濁媒体と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約５μｇ〜約２０μｇのチオトロピウム送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたチオトロピウム（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第１の種の活性剤粒子と；定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２μｇ〜約１０μｇのホルモテロール送達用量をもたらすのに十分な濃度で該懸濁媒体中に懸濁させたホルモテロール（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を含む第２の種の活性剤粒子と；モメタゾン（その任意の薬学的に許容できる塩、エステル、異性体または溶媒和物を含む）を組み込んでいる有孔微細構造体を含む複数の呼吸可能な懸濁粒子とを含み、定量噴霧式吸入器の１作動当たり約２０μｇ〜約１００μｇのモメタゾン送達用量をもたらすのに十分なモメタゾンを含み、約１．５μｍ〜約１０μｍの光学直径体積中央値を呈し、第１および第２の種の活性剤粒子と会合して共懸濁剤を形成する。そのような一実施形態では、第１および第２の種の活性剤粒子の少なくとも９０体積％は７μｍ未満の光学直径を呈し、該懸濁粒子の全質量対第１および第２の種の活性剤粒子の全質量の比率は、約３：１〜約１５：１、および約２：１〜８：１から選択される。
【０１１４】
ＩＩＩ．定量噴霧式吸入器系
本明細書中で提供される方法に関して記載するように、本明細書中で開示する共懸濁剤組成物はＭＤＩ系において使用してもよい。ＭＤＩは、エアロゾル形態の特定の量の医薬を送達するように構成される。一実施形態では、ＭＤＩ系は、マウスピースと共に形成された作動装置中に配置された、加圧された液相製剤の充填された缶を備える。ＭＤＩ系は、懸濁媒体と、少なくとも１種の活性剤粒子と、少なくとも１種の懸濁粒子とを含む本明細書に記載の製剤を含んでもよい。ＭＤＩにおいて使用される缶は、任意の適当な構成のものであってもよく、例示的な一実施形態では、缶の体積は、約５ｍＬ〜約２５ｍＬの範囲（たとえば、１９ｍＬの体積を有する缶など）であってもよい。器具を振った後、マウスピースを患者の口の中（口唇と歯との間）に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、カートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。
【０１１５】
例示的なカートリッジの内側には、規定の体積の製剤（たとえば６３μｌ、または、市販の定量バルブ中で得られる任意の他の適当な体積）を保持することが可能な計量室を備える定量バルブがあり、この製剤は、作動時にバルブ軸の遠位端にある膨張室中に放出される。作動装置は缶を保持し、定量バルブのバルブ軸を受けるための、作動装置ノズルの付いたポートを備えていることもある。作動すると、特定の体積の製剤が作動装置ノズルの外の膨張室に移動して高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。
【０１１６】
ＩＶ．方法
本明細書中では、少なくとも２つの活性剤を呼吸器送達するための医薬組成物を製剤化する方法が提供される。一実施形態では、この方法は、懸濁媒体と、１種または複数種の活性剤粒子と、１種または複数種の懸濁粒子とを供給するステップ、および、そのような成分を組み合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する組成物を形成することから本明細書に記載のとおりの共懸濁剤が形成されるステップを含む。そのような一実施形態では、活性剤粒子と懸濁粒子との会合は、噴射剤中での浮力が異なることからこれらの粒子が分離しないようなものである。理解されるであろうが、本明細書に記載のとおりの医薬組成物を製剤化する方法は、２種以上の活性剤粒子を１種または複数種の懸濁粒子と組み合わせて供給することを含むことができる。さらなる実施形態では、この方法は、２種以上の懸濁粒子を、結果として共懸濁剤が得られる方式で２種以上の活性剤粒子と組み合わせて供給することを含んでもよい。さらに他の実施形態では、１種または複数種の活性剤粒子は、本明細書に記載のとおりの１種または複数種の懸濁粒子と組み合わせてもよい。特定の実施形態では、活性剤粒子中に含まれる活性剤物質は、ＬＡＢＡ活性剤、ＬＡＭＡ活性剤またはコルチコステロイド活性剤のうち１つまたは複数から選択される。一定の実施形態では、活性剤粒子は、活性剤物質から本質的に成り、追加的な添加剤、アジュバント、安定化剤などを含まない。
【０１１７】
２つ以上の活性剤の組合せの安定化させた組成物を供給する方法の特定の実施形態では、本開示は、肺送達用の医薬組成物中の活性剤の溶液媒介転移を阻害する方法を提供する。一実施形態では、本明細書に記載のとおりの懸濁媒体（ＨＦＡ噴射剤により形成される懸濁媒体など）を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合して、懸濁媒体により形成される連続相内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁剤を形成する。懸濁粒子不在下での同じ懸濁媒体中に含有された活性剤粒子と比較した場合、本記載による共懸濁剤は、不可逆的な結晶凝集につながる溶液媒介相転移へのより高い耐性を呈し、したがって、安定性および投与均一性の改善につながる可能性があることが見出されている。
【０１１８】
さらなる実施形態では、肺送達のための２つ以上の活性剤を含む安定化させた組成物を形成する方法は、ＭＤＩ缶が空になるまで該組成物のＦＰＦおよび／またはＦＰＤを維持することを含む。肺送達のための医薬組成物によりもたらされるＦＰＦおよび／またはＦＰＤを維持する方法の特定の実施形態では、ＭＤＩ缶が空になるまで、該ＦＰＤおよび／または該ＦＰＦを、それぞれ最初のＦＰＤおよび／またはＦＰＦの±２０％以内、±１０％以内またはさらには±５％以内に維持することが可能な、本明細書に記載のとおりの呼吸可能な共懸濁剤が提供される。そのような成績は、２つ以上の活性剤を共懸濁剤中に組み込む場合に、また、共懸濁剤が加速分解条件にさらされた後であっても、達成できる。一実施形態では、本明細書に記載のとおりの懸濁媒体（ＨＦＡ噴射剤により形成される懸濁媒体など）を入手する。懸濁粒子も、本明細書に記載のとおりに入手または調製する。活性剤粒子も入手し、懸濁媒体と懸濁粒子と活性剤粒子とを合わせて、活性剤粒子が懸濁粒子と会合し懸濁媒体内で懸濁粒子と同一場所に位置する共懸濁剤を形成する。そのような組成物を１つまたは複数の温度サイクリング事象に曝露した後でも、共懸濁剤は、該組成物を多数の温度サイクリング事象に曝露する前に測定したそれぞれの値の±２０％以内、±１０％以内またはさらには±５％以内のＦＰＤまたはＦＰＦを維持する。
【０１１９】
２つ以上の活性剤を呼吸器送達するためのＭＤＩを調製する方法を開示する。一定の実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載のとおりの缶に、活性剤粒子および懸濁粒子を入れることを含んでもよい。作動装置バルブを缶の末端に取り付け、缶を密封することができる。作動装置バルブは、ＭＤＩの１作動当たり、共懸濁剤組成物中に含まれる活性剤の計量された量を分配するように構成してもよい。缶には、薬学的に許容できる懸濁媒体（本明細書に記載のとおりの噴射剤など）を入れることができ、その結果、活性剤粒子と懸濁粒子とは、懸濁媒体中で安定な共懸濁剤をもたらす。
【０１２０】
本明細書に記載の組成物を用いた２つ以上の活性剤の呼吸器送達を含む方法では、該組成物は、ＭＤＩにより送達してもよい。したがって、そのような方法の特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物を入れたＭＤＩを入手し、２つ以上の活性剤を、ＭＤＩの作動を介した呼吸器送達により患者に投与する。たとえば、２つ以上の活性剤の肺送達を含む一実施形態では、ＭＤＩ器具を振った後、マウスピースを患者の口の中（口唇と歯との間）に挿入する。患者は、典型的には、大きく息を吐き出して肺を空にしてから、ＭＤＩのカートリッジを作動させながらゆっくり深呼吸する。作動すると、特定の体積の製剤が作動装置ノズルの外の膨張室に移動して高速スプレーとなり、これが、患者の肺の中に吸い込まれる。一実施形態では、ＭＤＩ缶が空になるまでの各活性剤の送達量は、平均送達用量の３０％を超えて上回らず、平均送達用量の３０％減を下回らない。したがって、ＭＤＩから送達される２つ以上の活性剤の所望のＤＤＵを達成する方法も提供される。そのような実施形態では、この方法は、たとえば、共懸濁剤組成物が送達されるＭＤＩ缶が空になるまで、±３０％またはより良好なＤＤＵ、±２５％またはより良好なＤＤＵ、および±２０％またはより良好なＤＤＵから選択される、ＭＤＩから送達される２つ以上の活性剤のそれぞれについてのＤＤＵを達成することを含んでもよい。
【０１２１】
炎症性または閉塞性の肺疾患または状態に罹患している患者を治療する方法が本明細書中で提供される。特定の実施形態では、そのような方法は、本明細書に記載の医薬組成物の肺送達を含み、一定のそのような実施形態では、該医薬組成物の肺投与は、ＭＤＩを用いて該組成物を送達することにより達成される。治療対象となる疾患または状態は、たとえば、本明細書に記載の活性剤の投与に応答する任意の炎症性または閉塞性の肺疾患または状態から選択できる。いくつかの実施形態では、活性剤の組合せは、ＬＡＭＡ活性剤、ＬＡＢＡ活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される少なくとも１つの活性剤を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、以下：喘息、ＣＯＰＤ、他の薬物療法の結果生じる気道過反応性の増悪、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、肺血管収縮、炎症、アレルギー、呼吸障害、呼吸窮迫症候群、肺高血圧症、肺血管収縮、気腫、および、本明細書に記載の活性剤の組合せの投与に応答する可能性のある任意の他の呼吸器の疾患、状態、形質、遺伝子型または表現型から選択される疾患または障害の治療において使用してもよい。一定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、嚢胞性線維症に伴う肺の炎症および閉塞の治療において使用してもよい。
【０１２２】
加えて、ＭＤＩから送達される本記載による医薬組成物は、望ましい薬力学的な（ＰＤ）成果をもたらす。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物を肺送達する結果、肺活量が急速に著しく改善され、このことは、患者の１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の改善により特徴付けることができる。たとえば、特定の実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に意味のある増加を達成する方法が提供され、この場合、そのような方法は、２つ以上の活性剤を含む共懸濁剤組成物であり、それらの活性剤のうち少なくとも１つが、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤、ＬＡＭＡ活性剤またはコルチコステロイド活性剤から選択される共懸濁剤組成物を供給すること、および、そのような組成物を、ＭＤＩにより、肺の炎症または閉塞を患っている患者に投与することを含む。そのような一実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤との組合せ、ＬＡＢＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、ＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含む。本開示を目的として、ＦＥＶ１の臨床的に意味のある増加は、１００ｍｌ以上の任意の増加であり、本明細書に記載の方法の一定の実施形態では、本記載による組成物を患者に投与する結果、１時間以内にＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する。他のそのような実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物をＭＤＩにより患者に投与する方法の結果、０．５時間以内にＦＥＶ１が臨床的に有意に増加する。
【０１２３】
さらなる実施形態では、１００ｍｌを超えるＦＥＶ１の増加を達成する方法が提供される。たとえば、一定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間内に１５０ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法を含む。他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に２００ｍｌ以上のＦＥＶ１を達成する方法を含む。一定のそのような実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤との組合せ、ＬＡＢＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、ＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はＭＤＩにより患者に送達される。
【０１２４】
またさらなる実施形態では、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加を達成および維持する方法が提供される。特定の実施形態では、本明細書に記載のとおりの組成物の形態で製剤化された単一用量の活性剤の組合せをＭＤＩにより患者に投与する際、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は、０．５時間以内、１時間以内および１．５時間以内から選択される期間に達成され、ＦＥＶ１の臨床的に有意な増加は１２時間以上まで維持される。一定のそのような実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、１５０ｍｌ以上、２００ｍｌ以上および２５０ｍｌ以上の増加から選択されてもよく、ＦＥＶ１の増加は、最大４時間、最大６時間、最大８時間、最大１０時間および最大１２時間またはそれ以上から選択される時期にわたり臨床的に有意に維持される。一定のそのような実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤との組合せ、ＬＡＢＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、ＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はＭＤＩにより患者に送達される。
【０１２５】
本明細書に記載の組成物、系および方法は、望ましい薬力学的な成果を短期間に達成するのに適しているだけでなく、高い比率（％）の患者においてそのような結果を達成するであろう。たとえば、本明細書中では、肺の炎症または閉塞を患っている患者の５０％以上において１０％以上のＦＥＶ１の増加を達成する方法が提供される。たとえば、特定の実施形態では、患者において１０％以上のＦＥＶ１の増加を達成する方法は、活性剤の組合せを含み、少なくとも１つの活性剤が、本明細書に記載のとおりのＬＡＢＡ活性剤、ＬＡＭＡ活性剤およびコルチコステロイド活性剤から選択される共懸濁剤組成物を供給すること、および、そのような組成物を、肺の炎症または閉塞を患っている患者にＭＤＩにより投与することを含む。一定のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、５０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、６０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。さらに他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、７０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。また他のそのような実施形態では、該組成物を投与する結果、８０％以上の患者において、０．５時間以内、１時間以内、１．５時間以内および２時間以内から選択される期間内に、１０％以上ＦＥＶ１が増加する。一定のそのような実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤との組合せ、ＬＡＢＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、ＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はＭＤＩにより患者に送達される。
【０１２６】
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、肺の炎症または閉塞を患っている患者の治療を容易にし、この場合、そのような方法は、本明細書に記載のとおりの活性剤の組合せを含む共懸濁剤組成物を供給すること、および、肺の炎症または閉塞を患っている患者に、ＭＤＩによりそのような組成物を投与することを含み、ＭＤＩにより該組成物を投与する結果、患者は、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかを経験する。一定のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、５０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、６０％以上の患者において、１時間以内、１．５時間以内、２時間以内および２．５時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。さらに他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、７０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。また他のそのような実施形態では、該組成物を投与すると、８０％以上の患者において、１．５時間以内、２時間以内、２．５時間以内および３時間以内から選択される期間内に、ＦＥＶ１のベースラインからの増加が少なくとも２００ｍｌもしくは１２％またはそれ以上、ＦＥＶ１のベースラインからの増加に加えＦＥＶ１の総増加量が少なくとも１５０ｍｌのいずれかの結果が得られる。一定のそのような実施形態では、該組成物中に含まれる活性剤は、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤との組合せ、ＬＡＢＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、ＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せ、および、ＬＡＢＡ活性剤とＬＡＭＡ活性剤とコルチコステロイド活性剤との組合せのうち１つから選択される組合せを含み、このとき、該組成物はＭＤＩにより患者に送達される。
【０１２７】
本明細書中に含まれる具体的な実施例は、例証目的のみのものであり、本開示への限定とみなされるべきではない。さらに、本明細書中で開示する組成物、系および方法をその一定の実施形態と関連させて説明してきており、多くの詳細を例証の目的で記載してきているが、当業者には、本発明は追加的な実施形態を受け入れる余地があること、および、本明細書に記載の詳細のうち一定のものは、本発明の基本的な原理から逸脱することなく変更できることは明らかであろう。以下の実施例において使用するいずれの活性剤および試薬も、市販されているか、または、有機合成の当業者による標準的な文献手順により調製できるか、そのいずれかである。本明細書中で参照する全ての刊行物、特許および特許出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０１２８】
［実施例１］
本明細書に記載のとおりの例示的な共懸濁剤組成物を調製および評価した。この組成物には、グリコピロレート（ＧＰ）活性剤とフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）活性剤との組合せを含ませた。ＧＰは、微粉化した結晶性の活性剤粒子として噴射剤中に存在した。ＧＰを、懸濁粒子を形成する物質内に配置されたＦＦを含んだ噴霧乾燥した懸濁粒子と共懸濁させた。これを達成するため、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される原料にＦＦを溶解した。
【０１２９】
ＧＰ活性剤粒子は、ジェットミルを用いてグリコピロレートを微粉化することにより形成した。グリコピロレート活性剤粒子の粒子サイズ分布は、フラウンホーファー回折モードで、乾燥粉末ディスペンサーを装備したレーザー回折粒子サイズ分析装置（たとえば、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ、Ｃｌａｕｓｔｈａｌ−Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ、ドイツ）を用いるレーザー回折により定量した。５０体積％の活性剤粒子は１．７μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．５μｍ未満の光学直径を呈した。
【０１３０】
ＦＦ含有懸濁粒子を以下のように製造した。６５４ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、２６．５ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および２．４ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて２７６ｍＬの湯（８０℃）の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、１４２ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を５パスにわたり最大１７０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。５５２ｍｇのＦＦを２７３ｍｌの温水（５０℃）に溶解し、この溶液の大部分を、高せん断ミキサーを用いてエマルションと合わせた。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９５℃；出口温度６８℃；エマルション供給速度２．４ｍｌ／分；および総気体流速４９８ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。噴霧乾燥粉末中のホルモテロールの最終的な質量分率は２％であった。
【０１３１】
第２ロットのＦＦ含有懸濁粒子を同様の様式で製造した。噴霧乾燥粉末中のＦＦの質量分率は、このロットについては１％であった。第３ロットの懸濁粒子は、ＦＦを含ませずに製造した。
【０１３２】
懸濁粒子の粒子サイズ分布（ＶＭＤ）をレーザー回折により定量した。ＦＦ含有懸濁粒子の両方のロットについては５０体積％が３．５μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は１．７であった。ＦＦを含まない懸濁粒子については、５０体積％が３．２μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は１．８であった。
【０１３３】
ＦＦ、ＧＰまたは両方を含有するＭＤＩを、目標質量の活性剤粒子および懸濁粒子を体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。この缶を６３μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１２．４ｇのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。その結果得られる懸濁剤濃度および目標送達用量（２０％が作動装置に堆積すると仮定）を、３つの異なる構成（構成１Ａ〜１Ｃ）について表１ａに示す。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。
【０１３４】
【表１】
0005873013.tif 000002
【０１３５】
充填済のＭＤＩを、以下の２つの異なる条件：５℃で冷蔵、オーバーラップなし、および、制御された２５℃の室温／６０％ＲＨ、フォイルのオーバーラップありで、バルブを下げて保管した。エアロゾル性能および送達用量均一性の試験を、異なる時点で実施した。エアロゾル性能は、製造した後、ＵＳＰ＜６０１＞（合衆国薬局方モノグラフ６０１）に従って調べた。流速３０ｌ／分で運転するＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を粒子サイズ分布の定量に使用した。試料缶を作動装置中に設置し、２回の空作動およびさらに２回の呼び水用空作動を行った。５回の作動分を、ＵＳＰスロートの付いたＮＧＩ中で回収した。バルブ、作動装置、スロート、ＮＧＩカップ、ステージおよびフィルターを、体積測定して分配した溶媒ですすいだ。試料溶液を、薬物特異的なクロマトグラフィー法を用いてアッセイした。フィルターを通ったステージ３の合計分を用いて微細粒子分率を定義した。ＵＳＰ＜６０１＞により記載されているように、用量均一性サンプリング装置を用いて、使用を通した送達用量均一性試験を実施した。前述のように、吸入器を設置し、呼び水作業を行った。使用の開始時点、中間時点および終了時点で、２回の作動分を回収し、アッセイした。
【０１３６】
エアロゾル性能または送達用量均一性においては、試験の継続期間（３カ月）にわたり、または保管温度の関数として、何ら傾向は観察されなかった。したがって、全てのエアロゾル性能試験結果をプールした。表１ｂは、異なる構成の平均成績を記載するものである。微細粒子用量は、インパクターのステージ３からフィルター上で回収した質量の合計であり、計量された用量により正規化してある。全３つの構成についての平均エアロゾル性能は同等であった。
【０１３７】
【表２】
0005873013.tif 000003
【０１３８】
本組合せ製品の両方の活性剤について、缶の寿命にわたり用量含有量均一性を試験した。図１および２は、構成１Ａおよび１Ｂそれぞれについての作動装置を出る用量を示すものであり、缶の実際の計量された用量により正規化してある。作動装置での堆積を２０％と仮定して、両方の活性剤についての作動装置を出る目標用量は８０％であった。個々のＦＦ用量およびＧＰ用量を、それぞれ点および三角形で表す。実線はホルモテロール用量の平均を表し、破線はグリコピロレート用量の平均を表す。図３および４は、構成１Ａおよび１Ｂそれぞれについての作動装置を出る正規化した用量の比率を示すものである。結果から、用量比は缶の寿命を通じて一定に保たれたことが示唆される。さらに、用量比のばらつきは個々の用量のものよりはるかに低く、このことから、一貫した担体対活性剤比率を有する共懸濁剤が形成され、容器の寿命を通じて維持されたことが示唆される。
【０１３９】
この結果は、本明細書中で提供した開示内容により製剤化すると、活性医薬原料（この場合はＦＦ）のうち１つを含有する懸濁粒子を用いて組合せ製品の共懸濁剤が形成されることを示している。懸濁粒子対活性剤粒子の比率を調節して、同様のエアロゾル性能を維持しながら、目標用量含有量の均一性を達成することができる。
【０１４０】
［実施例２］
ＦＦ、ＧＰまたは両方を含有するＭＤＩを、ＦＦおよびＧＰそれぞれについて１作動当たり目標濃度２．４μｇおよび１８μｇで調製した。ＧＰ活性剤を微粉化したところ、実施例１に記載のようにレーザー回折により測定した場合、それぞれ、ｄ１０、ｄ５０、ｄ９０が得られ、スパンは０．６μｍ、１．７μｍ、３．６μｍおよび１．９μｍであった。ＦＦは、噴霧乾燥した懸濁粒子中に組み込み、２％がＦＦ、９１．５％がＤＳＰＣおよび６．５％がＣａＣｌ２の組成で実施例１に記載のように調製した。ＧＰ、ＦＦおよびＧＰ＋ＦＦのＭＤＩを、目標質量の活性剤粒子および懸濁粒子を体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。缶を５０μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０．２ｇのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。
【０１４１】
ＭＤＩ組成物の長期エアロゾル安定性および送達特徴を調べた。とりわけ、当該組成物のエアロゾル粒子サイズ分布および送達用量特徴を、多様な条件下で、場合により、最大１２カ月に延長した期間にわたり、実施例１に記載のようにＵＳＰ＜６０１＞に従って評価した。たとえば、図５に示すように、実施例１に従って調製した組成物によりもたらされる送達用量均一性は、当該組成物を５℃で１２カ月の保管後、または、アルミニウムフォイルの小袋内で保管してＭＤＩ缶中への水の侵入を最小化させた（すなわち、「保護保管された」）試料については、２５℃、６０％相対湿度（ＲＨ）の条件で４．５カ月後であっても、実質的に維持された。
【０１４２】
当該組成物のエアロゾル性能も、最長１２カ月まで延長する非保護保管条件、および、最長６カ月まで延長する保護保管条件を通じて評価した。図６に示すように、この共懸濁剤組成物によりもたらされたＧＰおよびＦＦの粒子サイズ分布は、５℃での保護保管の１２カ月後、および、２５℃、６０％ＲＨでの非保護保管条件の６カ月後、実質的に維持された。図７に示すように、ストレスのかかった条件下（４０℃、７５％ＲＨ）でも、該組成物は６カ月後に定量噴霧式吸入器から送達されたＧＰおよびＦＦの粒子サイズ分布において目立った劣化を示さなかった。
【０１４３】
単一の製剤内でＧＰおよびＦＦを組み合わせた場合に、結果として、単一の活性剤を含む組成物と比較してエアロゾル特性が劣化することになるかどうかを評価する目的で、共懸濁剤組成物のエアロゾル特性を、単一の活性剤のみを含む懸濁剤組成物と比較して調べた。
【０１４４】
図８でわかるように、ＧＰ活性剤およびＦＦ活性剤を両方とも含む組合せ共懸濁剤組成物のエアロゾル性能は、ＧＰまたはＦＦのいずれかを単独で含む懸濁剤組成物により達成されるエアロゾル性能と全く異ならなかったが、このことから、単一成分型共懸濁剤または２成分組合せ型共懸濁剤から達成された場合、個々の活性剤のエアロゾル特性は実質的に同じであることが実証された。
【０１４５】
［実施例３］
グリコピロレートとフマル酸ホルモテロールとを含有する組合せ共懸濁剤の定量噴霧式吸入器の薬物動態および安全性を臨床試験において評価した。この臨床試験は、ＭＤＩにより投与された４つの吸入治療剤を評価するために用いられた、単一施設、ランダム化、二重盲検、単一用量、４期間、４治療剤のクロスオーバー試験であった。４つの治療剤には、フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）吸入エアロゾル剤、グリコピロレート（ＧＰ）吸入エアロゾル剤、ＧＰ＋ＦＦ吸入エアロゾル剤、および、ＧＰ吸入エアロゾル剤に次いで直ちにＦＦ吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を含めた。ＧＰ＋ＦＦ吸入エアロゾル剤、ならびにＦＦ吸入エアロゾル剤およびＧＰ吸入エアロゾル剤は、実施例２に記載のとおりに調製した。さらに、ＧＰ＋ＦＦ吸入エアロゾル剤は、「固定」の組合せのＧＰおよびＦＦと名付け、ＧＰ吸入エアロゾル剤に次いで直ちにＦＦ吸入エアロゾル剤の送達を行う連続送達を必要とする治療剤は、「ゆるい」組合せと名付けた。
【０１４６】
対象を試験においてランダム化し、４つの治療順序のうち１つに割り付けたが、各治療順序は全４つの試験治療剤を含んでいた。各対象は、７〜２１日で分けられた４つの単一用量の治療剤の投与を受けた。１６名の対象を登録し、安全性について分析した。４つの治療剤のうち１つまたは複数の投与を受けなかった結果として３名の対象をＰＫ分析から除外し、さらに２名の対象を、吸入技術が未熟であることから生じた投与エラーを理由に、評価不可能としてＰＫ分析から除外した。
【０１４７】
ＧＰ＋ＦＦ吸入エアロゾル剤は、各対象に７２μｇ用量のＧＰおよび９．６μｇ用量のＦＦ（４回の作動、１作動当たり１８μｇのＧＰおよび２．４μｇのＦＦ）をもたらすように投与した。ＧＰ吸入エアロゾル剤は、各対象に７２μｇ用量のＧＰ（４回の作動、１作動当たり１８μｇのＧＰ）をもたらすように投与した。ＦＦ吸入エアロゾル剤は、各対象に９．６μｇ用量のＦＦ（４回の作動、１作動当たり２．４μｇのＦＦ）をもたらすように投与した。盲検化を目的として、先行する３つの治療剤のそれぞれの前に４回の作動のプラセボＭＤＩを投与した。ゆるい組合せのＧＰ吸入エアロゾル剤に次ぐＦＦ吸入エアロゾル剤は、各対象に７２μｇ用量のＧＰおよび９．６μｇ用量のＦＦ（４回の作動、１作動当たり１８μｇのＧＰに次ぐ４回の追加作動、１作動当たり２．４μｇのＦＦ）をもたらすように投与した。
【０１４８】
ゆるい組合せおよび固定の組合せの両方のＧＰおよびＦＦは安全で忍容性が良好であり、固定の組合せは、治験において評価された他の３つの治療剤について観察されたものと同様の安全性プロファイルを示した。血液試料は、投与前、ならびに、投与後２分、５分、１５分および３０分ならびに１時間、２時間、４時間、６時間、８時間および１２時間時点で、ＧＰおよびＦＦの血漿濃度を定量するために収集し、この値を用いて多様なＰＫパラメーターを計算した。投与直後から１２時間の期間におけるＧＰおよびＦＦの両方についての血漿濃度時間プロファイルを図９に示す。図９でわかるように、固定の組合せからＧＰおよびＦＦが投与されると、投与後のＧＰおよびＦＦの血漿濃度は、ゆるい組合せのＧＰおよびＦＦの投与から結果として得られた血漿濃度に匹敵する結果となった。実施例２で記載したｉｎ−ｖｉｔｒｏ送達用量および粒子サイズ分布の成績について言及したように、固定の組合せのＧＰ＋ＦＦ吸入エアロゾル剤については、インビボでは併用効果が観察されなかった。
【０１４９】
［実施例４］
本記載による例示的な２剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んでいる定量噴霧式吸入器を調製した。該組成物には、グリコピロレート（ＧＰ）とフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）との組合せを含ませ、それぞれは、微粉化された結晶性の物質として供給された。組合せの結晶性の共懸濁剤ＭＤＩを半自動の懸濁剤充填により製造した。この２剤型共懸濁剤は、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤中で懸濁粒子と共懸濁させた２つの微結晶性の活性医薬原料（「ＡＰＩｓ」、または単数形では「ＡＰＩ」とも呼ぶ）であるＧＰとＦＦとの組合せから成っていた。２剤型共懸濁剤は、１作動当たり１８μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦの送達用量を供給するように製剤化した。２剤型共懸濁剤組成物の調製においては、一定の組成物中では、使用したＦＦ  ＡＰＩ物質は「粗い」として表示され、他の組成物中では、使用したＦＦ  ＡＰＩ物質は「細かい」として表示された。共懸濁剤組成物に組み込まれたのが粗いＦＦであるか細かいＦＦであるかによらず、該組成物は、１作動当たり４．８μｇの送達ＦＦ用量を供給するように製剤化した。この実施例で記載した共懸濁剤組成物の製剤において使用した粗いＦＦ、細かいＦＦおよびＧＰ  ＡＰＩ物質の粒子サイズ特徴は、表２に詳細を記載してある。２剤型共懸濁剤組成物に加え、ＦＦ活性剤物質のみを組み込んでいる単剤療法型共懸濁剤組成物を製剤化した。このＦＦ単剤療法型共懸濁剤は、粗いＦＦ  ＡＰＩを利用した。当該ＦＦ単剤療法型共懸濁剤を使用して単剤療法型ＭＤＩを製造し、このＦＦ単剤療法型ＭＤＩを、１作動当たり送達用量４．８μｇのＦＦを供給するように製剤化および製造した。
【０１５０】
懸濁粒子を、噴霧乾燥したエマルションにより以下の条件：供給原料濃度は８０ｍｇ／ｍＬ、組成は９３．４４％がＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および６．５６％が無水塩化カルシウム（２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２モル／モル比率と等価）で製造した。エマルション調製の間、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２は、高せん断ミキサーを、加熱水（８０±３℃）を含有する容器中にて８０００〜１００００ｒｐｍで用いて分散させ、このプロセス中、ＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー（１００００〜２５０００ｐｓｉ）中で６パスにて加工した。次に、このエマルションを、０．４２”のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速１８ＳＣＦＭで噴霧乾燥させた。乾燥気体流速は７２ＳＣＦＭに設定し、入口温度は１３５℃、出口温度７０℃、エマルション流速は５８ｍＬ／分であった。
【０１５１】
ＭＤＩの製造については、懸濁剤充填用の薬物添加容器（ＤＡＶ）を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性の物質を充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。１０％ＲＨ未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、ＤＡＶを４Ｌの懸濁容器に接続し、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を流してから、穏やかに混合して、スラリーを形成した。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して、インペラで穏やかに撹拌しながら、目標濃度の最終懸濁剤を形成する。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を２１〜２３℃で維持した。３０分間の再循環後、懸濁剤を、５０μｌバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）経由で、１４ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）で被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）に充填した。試料缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。２つのロットの微粉化されたホルモテロール粒子の光学直径および粒子サイズ分布を、実施例１に記載のように、レーザー回折により定量した。表２は、使用した異なるロットの微粉化された物質についてのｄ１０、ｄ５０およびｄ９０の値を記載するものである。ｄ１０、ｄ５０およびｄ９０は、粒子サイズ測定装置により報告された累積体積分布がそれぞれ１０％、５０％および９０％に達する時点の粒子サイズを表す。
【０１５２】
この実施例４に従って調製した両方の２剤型共懸濁製剤によりもたらされた粒子サイズ分布を、実施例１に従って調製した共懸濁剤組成物によりもたらされた粒子サイズ分布と比較した。この比較の結果を表３に示すが、表中の「ＦＰＦ  ＦＦ（％）」および「ＦＰＦ  ＧＰ（％）」は、ＮＧＩのフィルターを通したステージ３上での特定の活性剤の微細粒子質量を作動装置の質量で割り、１００を掛けたものを表す。
【０１５３】
【表３】
0005873013.tif 000004
【０１５４】
【表４】
0005873013.tif 000005
【０１５５】
この実施例に従って調製した２剤型共懸濁剤組成物のエアロゾル性能を評価し、実施例１に従って調製した共懸濁剤組成物と比較すると共に、エアロゾル性能を、実施例１に記載のように調べた。そのような比較の結果を図１０〜図１２に示す。これらの図を参照することにより容易に理解されるように、２剤型共懸濁剤の供給において使用した結晶性のホルモテロール物質が細かいものであったか粗いものであったかどうかに関わらず、２剤型共懸濁剤組成物のＦＦおよびＧＰの粒子サイズ分布は、実施例１に従って調製した共懸濁剤組成物により達成された同分布と実質的に同じであった。
【０１５６】
加えて、この実施例に記載されているとおりの２剤型共懸濁剤組成物によりもたらされたＧＰおよびＦＦの送達用量均一性を、実施例１に記載のように調べた。この調査の結果を図１３に示す。２剤型共懸濁製剤は、全ての作動分が、平均の±２５％以内の想定用量を送達したことから、ＧＰおよびＦＦの両方について望ましいＤＤＵ特徴をもたらした。
【０１５７】
［実施例５］
キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）活性剤粒子との２剤型共懸濁剤組成物の製剤について説明する。ＦＰおよびＳＸは両方とも、微粉化された結晶性の粒子として噴射剤中に存在する。この２種の微粉化された活性剤粒子を、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
【０１５８】
微粉化されたＳＸ（４−ヒドロキシ−α１−［［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］メチル］−１，３−ベンゼンジメタノール、１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボキシレート）をメーカー（Ｉｎｋｅ  ＳＡ、ドイツ）により受け入れ、活性剤粒子として使用した。ＳＸの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は２μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．９μｍ未満の光学直径を呈した。
【０１５９】
微粉化されたＦＰ（Ｓ−（フルオロメチル）６α，９−ジフルオロ−１１β−１７−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソアンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオエート、１７−プロピオネート）は、メーカー（Ｈｏｖｉｏｎｅ  ＦａｒｍａＣｉｅｎｃｉａ  ＳＡ、Ｌｏｕｒｅｓ、ポルトガル）により微粉化されたままの状態で受け入れ、活性剤粒子として使用した。ＦＰの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は２．６μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は６．６μｍ未満の光学直径を呈した。
【０１６０】
懸濁粒子を以下のように製造した。１５０ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、１２．３ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および１．２ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて１００ｍＬの湯（７０℃）の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、６５ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を３パスにわたり最大１４０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。
【０１６１】
このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９０℃；出口温度６９℃；エマルション供給速度２．４ｍｌ／分；および総気体流速４９８ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。懸濁粒子の粒子サイズ分布、すなわちＶＭＤをレーザー回折により定量した。懸濁粒子の５０体積％は２．７μｍ未満であり、該分布の幾何標準偏差は２．０であった。加えて、懸濁粒子の空気力学的粒子サイズ分布を、時間飛行型の粒子サイズ測定装置を用いて定量した。懸濁粒子の５０体積％は空気力学的粒子径が１．６μｍ未満であった。空気力学的粒子径と光学的粒子径との間の差が大きいことから、この懸濁粒子は０．５ｋｇ／ｌ未満の低い粒子密度を有したことが示唆される。このことを電子顕微鏡観察法により検証したところ、懸濁粒子は中空で壁の薄い形態を呈したことが確認された。
【０１６２】
ＭＤＩは、目標質量の微粉化されたＦＰ、ＳＸおよび懸濁粒子を体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。この缶を６３μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０ｍＬのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。エアロゾル性能は、実施例１に記載のように、製造した後すぐに、ＵＳＰ６０１に従って調べた。結果を以下の表４に報告する。
【０１６３】
【表５】
0005873013.tif 000006
【０１６４】
使用を通して送達用量均一性を試験したところ、全ての個々の送達用量は、平均の±２０％以内、相対標準偏差（「ＲＳＤ」とも呼ぶ）は６．１％であった。共懸濁剤の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。該バイアルを撹拌せずに２４時間静置させた。該懸濁剤はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成した。
【０１６５】
［実施例６］
キシナホ酸サルメテロール（ＳＸ）活性剤粒子とプロピオン酸フルチカゾン（ＦＰ）懸濁粒子との組合せ共懸濁剤組成物の製剤について説明する。ＳＸは、微粉化された結晶性の粒子として噴射剤中に存在する。ＳＸを、該懸濁粒子を形成する物質中に配置された微粉化されたＦＰを有する噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。これを達成するために、ＦＰ結晶は、脂質ベースの懸濁粒子を製造するために使用される供給原料中に懸濁させる。この実施例で参照される、活性剤粒子および懸濁粒子を形成するために使用するＦＰおよびＳＸは、実施例５に記載のとおりであった。
【０１６６】
ＦＰ含有懸濁粒子を次のように製造した。２００ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢの水中フルオロカーボンエマルションを調製し、３．３ｇのリン脂質（ＤＳＰＣ）および０．８ｇの微粉化されたＦＰを分散させ、０．３ｇの塩化カルシウム二水和物を、高せん断ミキサーを用いて１００ｍＬの温水（７０℃）に溶解し、分散の間、４４ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザーを３パスにわたり１４０ＭＰａで用いてさらにホモジナイズした。ホモジナイゼーションにより、懸濁しているＦＰ結晶の粒子サイズは低下した。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９５℃、出口温度７２℃、エマルション供給速度２．４ｍｌ／分、および総気体流速５２５ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。
【０１６７】
ＭＤＩを、目標質量の微粉化されたＳＸ活性剤粒子およびＦＰ含有懸濁粒子を体積１９ｍＬのフッ化エチレンポリマー（ＦＥＰ）被覆したアルミニウム缶（Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）中に計り入れることにより調製した。この缶を６３μｌバルブ（＃ＢＫ３５７、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により１０ｍｌのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理して、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。缶に、０．３ｍｍの開口部のあるポリプロピレン製作動装置（＃ＢＫ６３６、Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇ’ｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を取り付けた。エアロゾル性能は、先に実施例１に記載したように、製造した後すぐにＵＳＰ６０１に従って調べた。結果を以下の表５に記録する。
【０１６８】
【表６】
0005873013.tif 000007
【０１６９】
使用を通した送達用量均一性を試験したところ、全ての個々の送達用量は、平均の±２５％以内、ＦＰのＲＳＤは９．０％、ＳＸのＲＳＤは１３％であった。共懸濁剤の目視観察をガラスバイアル中で実施したところ、活性剤粒子の沈降は観察されなかった。該バイアルを撹拌せずに２４時間静置させた。懸濁剤はゆっくり凝固し、均質な単一のクリーム層を形成し、ＳＸおよび懸濁粒子の分離の徴候は示されなかった。
【０１７０】
［実施例７］
ブデソニド活性剤粒子とフロ酸モメタゾン活性剤粒子とを含む２剤型共懸濁剤組成物の製剤について説明する。ブデソニド（ＢＤ）およびフロ酸モメタゾン（ＭＦ）は、微粉化された結晶性の粒子として噴射剤中に存在し、噴霧乾燥された懸濁粒子と共懸濁させる。
【０１７１】
ＢＤ、１６，１７−（ブチリデンビス（オキシ））−１１，２１−ジヒドロキシ−、（１１−β，１６−α）−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンは、メーカー（ＡＡＲＴＩ、Ｍｕｍｂａｉ、インド）により微粉化されて受け入れ、活性剤粒子として使用した。ＢＤの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．９μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は４．３μｍ未満の光学直径を呈した。
【０１７２】
ＭＦ、９α，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン  １７−（２−フロエート）は、メーカー（ＡＡＲＴＩ、Ｍｕｍｂａｉ、インド）により微粉化されて受け入れ、活性剤粒子として使用した。ＭＦの粒子サイズ分布をレーザー回折により定量した。この微粉化された粒子の５０体積％は１．６μｍ未満の光学直径を呈し、９０体積％は３．５μｍ未満の光学直径を呈した。
【０１７３】
懸濁粒子を以下のように製造した。５００ｍＬの、リン脂質により安定化させたＰＦＯＢ（臭化ペルフルオロオクチル）の水中フルオロカーボンエマルションを調製し、１８．７ｇのリン脂質、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および１．３ｇの塩化カルシウムを、高せん断ミキサーを用いて４００ｍＬの湯（７５℃）の中でホモジナイズし、ホモジナイゼーションの間、１００ｍＬのＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、その結果得られる粗いエマルションを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を５パスにわたり最大１７０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。このエマルションを以下の噴霧乾燥条件：入口温度９５℃、出口温度７２℃、エマルション供給速度２．４ｍｌ／分、および総気体流速４９８ｌ／分を用いて窒素中で噴霧乾燥させた。
【０１７４】
ＭＤＩを、目標質量の微粉化された活性剤および懸濁粒子を体積１５ｍＬの被覆したガラスバイアル中に計り入れることにより調製した。缶を６３μｌバルブ（Ｖａｌｏｉｓ、Ｌｅｓ  Ｖａｕｄｒｅｕｉｌ、フランス）でクリンプシールし、バルブ軸を通した過圧により９．２ｇのＨＦＡ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）（Ｉｎｅｏｓ  Ｆｌｕｏｒ、Ｌｙｎｄｈｕｒｓｔ、ＵＫ）を充填した。噴射剤の注入後、缶を１５秒間超音波処理し、リストアクション振盪機で３０分間撹拌した。懸濁剤濃度は、ＢＤ活性剤粒子については０．８ｍｇ／ｍｌ、ＭＦ活性剤粒子については１．１ｍｇ／ｍｌ、懸濁粒子については６ｍｇ／ｍｌであった。懸濁粒子対活性剤粒子の比率は、ＢＤについては７．５、ＭＦについては５．５であった。作動装置を出る目標用量は、ＢＤについては４０μｇ、ＭＦについては５５μｇであった。
【０１７５】
共懸濁させた構成物の目視観察では、活性剤粒子の沈降は示されなかった。バイアルを撹拌せずに１６時間静置させた。共懸濁剤のバイアルの底には、活性剤粒子は視認できなかった。この結果から、異なる種の活性剤粒子を形成する結晶性のブデソニドおよびフロ酸モメタゾン物質は懸濁粒子と会合して、本明細書中で開示する構成の共懸濁剤を形成したことが示された。活性剤粒子と懸濁粒子との間の会合は、活性剤粒子の沈殿が首尾よく阻害されたように、浮力を克服するだけ十分に強かった。
【０１７６】
［実施例８］
フロ酸モメタゾン（ＭＦ）またはブデソニド（ＢＤ）のいずれかを含む懸濁粒子を用いて２剤型共懸濁剤組成物を調製し、この組成物を組み込んでいるＭＤＩを調製した。この共懸濁剤組成物は、結晶性のグリコピロレート（ＧＰ）活性剤粒子およびフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）活性剤粒子の組合せを含んでおり、ＭＦまたはＢＤのいずれかを含む懸濁粒子と共懸濁させた。各ＡＰＩは、微粉化された、結晶性の物質として供給された。
【０１７７】
ＢＤまたはＭＦのいずれかを５０％（ｗ／ｗ）含有する懸濁粒子を次のように製造した。４００ｍＬの湯（７５℃）中に２．８ｇのＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および０．２６ｇの塩化カルシウムを含有する分散系の高せん断ミキサーを用いた高せん断ホモジナイゼーションを実施しながら、５６．６ｇのＰＦＯＢをゆっくり加えた。微粉化されたＭＦまたはＢＤ（ＤＳＰＣに対し１：１の重量比で）を、その結果得られる粗いエマルションに加え、これを、高圧ホモジナイザー（モデルＣ３、Ａｖｅｓｔｉｎ、Ｏｔｔａｗａ、ＣＡ）を３〜５パスにわたり最大１７０ＭＰａの圧力で用いてさらにホモジナイズした。このエマルションを、以下の噴霧乾燥条件：入口温度９０〜９５℃、出口温度９５〜７２℃、エマルション供給速度２〜８ｍＬ／分、合計乾燥窒素流５２５〜８５０Ｌ／分を用いて噴霧乾燥させた。その結果得られる粉末の粒子サイズ分布をレーザー回折により定量したところ、懸濁粒子の５０体積％は１．８μｍ未満であり、該分布のスパンは１．６μｍであった。
【０１７８】
懸濁粒子を含有する５０％（ｗ／ｗ）のＭＦまたはＢＤのいずれかを含有する缶に、それぞれ１作動当たり５０μｇまたは１００μｇのＭＦまたはＢＤを目標として、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を充填した。ＭＦおよびＢＤのエアロゾル粒子サイズ分布を実施例１に記載の方法により定量したので、結果を表６に示す。懸濁粒子を含有するＭＦまたはＢＤを含有する類似の一連の缶を、ＧＰおよびＦＦの活性剤粒子と組み合わせて作製した。十分な微粉化されたＧＰおよびＦＦ  ＡＰＩ物質を、ＧＰおよびＦＦについてそれぞれ３６μｇ／作動および６μｇ／作動の目標送達用量をもたらすのに十分な量で当該缶に加えた。本明細書に記載のとおりに調製したが一切の活性剤を含まない追加的なプラセボ懸濁粒子（「プラセボ」懸濁粒子とも呼ぶ）を、合計共懸濁剤濃度が５．５ｍｇ／ｍｌに確実に達するように加えた。
【０１７９】
この実施例に従って調製した共懸濁剤組成物によりもたらされたエアロゾル粒子サイズ分布を実施例１に記載のように定量したので、結果を表７に示す。単一成分の懸濁剤中のコルチコステロイドの空気力学的質量平均径（ｍａｓｓ  ｍｅａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）は、ＢＤまたはＭＦを含有する懸濁粒子と共懸濁させた２つの異なる種の活性剤粒子を用いて調製された３剤型組合せ製剤中で得られる同値と等価である。２つの異なる活性剤の組合せを含有する該共懸濁剤組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製される３剤型共懸濁剤組成物は、併用効果を回避した。
【０１８０】
【表７】
0005873013.tif 000008
【０１８１】
【表８】
0005873013.tif 000009
【０１８２】
［実施例９］
本記載による３剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物を組み込んでいるＭＤＩを調製した。この組成物は、グリコピロレート（ＧＰ）活性剤粒子と、フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）活性剤粒子とフロ酸モメタゾン（ＭＦ）活性剤粒子との組合せを含んでおり、それぞれが、微粉化された結晶性のＡＰＩ物質として供給されていた。
【０１８３】
３剤型共懸濁剤ＭＤＩを、半自動の懸濁剤充填により製造した。この３剤型共懸濁剤は、３つの異なる種の活性剤粒子、すなわち、ＭＦ（コルチコステロイド）、ＧＰ（ＬＡＭＡ）およびＦＦ（ＬＡＢＡ）を形成する３つの微結晶性の活性医薬原料の組合せから成っていた。これらの３つの異なる種の活性剤粒子を、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤中で懸濁粒子と共懸濁させた。３剤型共懸濁剤を以下の送達用量目標：１作動当たり５０μのＭＦ、１作動当たり３６μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦに製剤化した。この３剤型共懸濁剤に加え、ＭＦのみを含む単剤療法型共懸濁剤を作製した。この単剤療法型ＭＦ共懸濁剤は、噴射剤中に共懸濁したＭＦ活性剤粒子を、この実施例に記載されているとおりの懸濁粒子と共に含んでおり、目標送達用量である１作動当たり５０μｇのＭＦをもたらすように製剤化した。
【０１８４】
懸濁粒子を、噴霧乾燥したエマルションにより以下の条件：供給原料濃度は８０ｍｇ／ｍＬ、組成は９３．４４％がＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）および６．５６％が無水塩化カルシウム（２：１のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２モル／モル比率と等価）で製造した。エマルション調製の間、ＤＳＰＣおよびＣａＣｌ２は、高せん断ミキサーを、加熱水（８０±３℃）を含有する容器中にて８０００〜１００００ｒｐｍで用いて分散させ、このプロセス中、ＰＦＯＢをゆっくり加えた。次に、このエマルションを高圧ホモジナイザー（１００００〜２５０００ｐｓｉ）中で５パスにて加工した。次に、このエマルションを、０．４２”のアトマイザーノズルを取り付けた噴霧乾燥機により、規定のアトマイザー気体流速１８ＳＣＦＭで噴霧乾燥させた。乾燥気体流速は７２ＳＣＦＭに設定し、入口温度は１３５℃、出口温度７０℃、エマルション流速は５８ｍＬ／分であった。
【０１８５】
ＭＤＩの製造については、懸濁剤充填用の薬物添加容器（ＤＡＶ）を以下の方式で調製した。まず、懸濁粒子量の半分を加え、次に、微結晶性の物質を充填し、最後に、残り半分の懸濁粒子を一番上に加える。１０％ＲＨ未満の湿度制御環境下で該容器に物質を加えた。次に、ＤＡＶを４Ｌの懸濁容器に接続し、ＨＦＡ１３４ａ噴射剤を流してから、磁気撹拌棒で混合した。バッチ作製全体を通して、容器内部の温度を２１〜２３℃で維持した。３０分間のバッチ再循環後、５０μＬのＥＰＤＭバルブ経由で懸濁剤混合物を缶に充填した。試料缶は、正確な製剤量を確実にするための缶の総合分析用にランダムに選択した。次に、新しく製造した３剤型共懸濁剤ＭＤＩバッチを１週間隔離場所に置いてから、最初の製品性能分析を行った。フロ酸モメタゾンのみのＭＤＩは、同じ方式での懸濁剤充填により製造した。
【０１８６】
全ての微結晶性ＡＰＩの一次粒子サイズ分布を、実施例１に記載のようにレーザー回折により定量したので、結果を表９に示す。懸濁剤ＭＤＩの作動時の全ての成分の空気力学的粒子サイズ分布および空気力学的質量平均径を、実施例１に記載のように薬物特異的なカスケードインパクションにより定量したので、これを表９に示す。
【０１８７】
【表９】
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【０１８８】
【表１０】
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【０１８９】
この実施例に従って調製した３剤型共懸濁剤により達成されたエアロゾル性能および送達用量均一性を、実施例１に示した記載により評価した。図１４は、ＭＦのみを含有する２つの缶、および、この実施例に従って調製したＭＦ、ＧＰおよびＦＦを含有する２つの缶から達成されるＧＰ、ＦＦおよびＭＦのＤＤＵを例証するものである。ＭＦ単剤療法型構成物から送達されるＭＦのＤＤＵは、３剤型共懸濁剤組成物で達成されるＤＤＵと等価である。この実施例に従って調製した３剤型共懸濁剤組成物のエアロゾル性能も、２つの活性剤、すなわちＦＦおよびＧＰのみの組合せを含有する製剤と比較して調べた。ＦＦおよびＧＰの空気力学的粒子サイズ分布は、２つの活性剤または３つの活性剤いずれを含有する組成物から送達されるかによらず、それぞれ図１５および１６に示すように等価である。
【０１９０】
２つの異なる活性剤の組合せを含有する共懸濁剤組成物に当てはまるとおり、本記載に従って調製した３剤型共懸濁剤組成物は、併用効果を回避した。
【０１９１】
［実施例１０］
本記載による例示的な３剤型共懸濁剤組成物を作製し、該組成物中に組み込まれている定量噴霧式吸入器を調製した。該３剤型共懸濁剤は、グリコピロレート（ＧＰ）または臭化チオトロピウム（ＴＢ）を、フマル酸ホルモテロール（ＦＦ）活性剤とフロ酸モメタゾン（ＭＦ）活性剤との組合せで含んでおり、各ＡＰＩは、微粉化された結晶性の物質として使用した。
【０１９２】
３つの活性医薬原料（ＡＰＩ）、すなわちコルチコステロイド、ＬＡＭＡおよびＬＡＢＡを含有する２つの別々の懸濁剤ＭＤＩバッチを調製した。このＡＰＩは、本明細書に記載のとおりに調製された懸濁粒子と共懸濁させた活性剤粒子として機能した微結晶性の物質として供給された。この実施例に記載のように調製した３剤型共懸濁剤組成物は、活性剤粒子および懸濁粒子をＨＦＡ１３４ａ噴射剤に加えることにより調製した。
【０１９３】
第１の３剤型共懸濁剤バッチ（３剤型ＧＦＭ）を、以下の送達用量目標：１作動当たり４０μｇのＭＦ、１作動当たり１３μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦに製剤化した。活性剤粒子を、８０ｍｇ／ｍＬの供給濃度で噴霧乾燥させた９３．４６％のＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）と６．５４％の無水塩化カルシウムとから成るエマルションを使用して製造した懸濁粒子と共懸濁させた。懸濁粒子のＤＳＰＣ：ＣａＣｌ２モル比は２：１であった。この懸濁粒子を、製剤目標が６ｍｇ／ｍｌの懸濁粒子濃度になるように、噴射剤中で活性剤粒子と合わせた。微結晶性の活性剤粒子の一次粒子サイズ（実施例１に記載のようにＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回折測定により定量）を、以下の表１１に示す。
【０１９４】
異なるＬＡＭＡ  ＡＰＩ、無水臭化チオトロピウム（ＴＢ）をＧＰの代わりに使用して、第２の３剤型共懸濁剤バッチ（ＴＦＭ）を調製した。この第２の３剤型共懸濁剤を、以下の送達用量目標：１作動当たり５０μｇのＭＦ、１作動当たり９μｇのＴＢおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦに製剤化した。３剤型ＧＦＭ共懸濁剤に関して記載したように懸濁粒子を調製し、活性剤粒子を、目標とする懸濁剤濃度６ｍｇ／ｍｌで懸濁粒子と共懸濁させた。微結晶性の活性剤粒子の一次粒子サイズ（実施例１に記載のようにＳｙｍｐａｔｅｃレーザー回折測定により定量）を、以下の表１２に示す。
【０１９５】
３剤型ＧＦＭ共懸濁剤組成物および３剤型ＴＦＭ共懸濁剤組成物を使用してＭＤＩを調製し、エアロゾル特性、微細粒子分率および空気力学的質量中央径を、実施例１に記載のように定量した。表１３には、３剤型ＧＦＭおよび３剤型ＴＦＭについてのＭＭＡＤおよびＦＰＦの成績を記載し、３剤型ＧＦＭ共懸濁剤および３剤型ＴＦＭ共懸濁剤により達成される望ましいエアロゾル特性を図１７に示す（３剤型ＧＦＭおよび３剤型ＴＦＭにより得られるＧＰおよびＴＢの空気力学的粒子サイズ分布をそれぞれ示す）。
【０１９６】
【表１１】
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【０１９７】
【表１２】
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【０１９８】
【表１３】
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【０１９９】
［実施例１１］
本記載による例示的な２剤型共懸濁剤組成物を作製し、該２剤型共懸濁剤組成物を組み込んでいるＭＤＩを調製した。該組成物は、グリコピロレート（ＧＰ）およびフマル酸ホルモテロール（ＦＦ）の組合せを含んでおり、それぞれは、表１４に示すとおりの粒子サイズ分布を有する微粉化された結晶性の物質として供給された。微結晶性のＧＰおよびＦＦ物質は２種の活性剤粒子を供給し、懸濁粒子は、実施例４に記載のように調製した。この実施例に記載した２剤型共懸濁剤の調製においては、ＧＰ活性剤粒子、ＦＦ活性剤粒子および懸濁粒子をＨＦＡ１３４ａ噴射剤中で合わせた。
【０２００】
この実施例に記載した２剤型共懸濁剤は、まず、適切な量のＧＰ活性剤粒子およびＦＦ活性剤粒子および懸濁粒子を、湿度制御したチャンバー（ＲＨは５％未満）内部の薬物添加容器（ＤＡＶ）中に分配することにより調製した。次に、ＤＡＶを窒素雰囲気下で密封し、１２ｋｇのＨＦＡ−１３４ａを含有する懸濁容器に接続した。次に、０．５〜１ｋｇのＨＦＡ−１３４ａをＤＡＶ中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して目標濃度の最終的な懸濁剤を形成する。次に、この懸濁剤をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブをＭＤＩ缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはＨＦＡ−１３４ａのパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁剤を充填し、計量シリンダーにより調節する。
【０２０１】
【表１４】
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【０２０２】
圧力充填用の懸濁剤は、まず、適切な量の微粉化されたグリコピロレートおよびフマル酸ホルモテロールの結晶と懸濁粒子とを、湿度制御したチャンバー（ＲＨは５％未満）内部の薬物添加容器（ＤＡＶ）に分配することにより調製する。本実施例においては、懸濁粒子担体は、第１および第２の添加後、それぞれＧＰおよびＦＦの添加をはさんで３回等量で加えた。次に、ＤＡＶを窒素雰囲気下で密封し、１２ｋｇのＨＦＡ−１３４ａを含有する懸濁容器に接続する。次に、０．５〜１ｋｇのＨＦＡ−１３４ａをＤＡＶ中に加えることによりスラリーを形成し、次いでこのスラリーを懸濁容器から取り出し、穏やかに渦流させる。次に、このスラリーを懸濁剤混合容器に戻し、インペラで穏やかに撹拌しながら、追加のＨＦＡ−１３４ａで希釈して、目標濃度の最終的な懸濁剤を形成する。次に、この懸濁剤をポンプにより最低限の時間にわたり充填系に再循環させてから、充填を開始する。混合および再循環は充填プロセスを通して続ける。バルブを缶上に設置してから、真空クリンピングプロセス、またはＨＦＡ−１３４ａパージプロセスに次ぐバルブクリンピングのいずれかにより空気をパージする。次に、クリンピングした缶に、バルブを通して適切な量の懸濁剤を充填し、計量シリンダーにより調節する。
【０２０３】
この実施例に記載した２剤型共懸濁剤を含有するＭＤＩを、２つの異なる用量のＧＰおよびＦＦを含有するように調製した。具体的には、第１回分の２剤型共懸濁剤組成物を、１作動当たり１８μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦ（「低用量」）をもたらすように調製し、第２回分の２剤型共懸濁剤組成物を、１作動当たり３６μｇのＧＰおよび１作動当たり４．８μｇのＦＦ（「高用量」）をもたらすように調製した。該２剤型共懸濁剤組成物に加え、単剤療法型ＦＦおよびＧＰ共懸濁剤組成物を調製した。単剤療法型共懸濁剤組成物は、２剤型共懸濁剤について記載のように調製したが、ただし、１種のみの活性剤粒子（ＧＰまたはＦＦのいずれか）を含ませた。単剤療法型共懸濁剤を製剤化し、単剤療法型ＭＤＩを、以下の目標送達用量：１作動当たり１８μｇのＧＰ、および、１作動当たり０．５μｇ、１．０μｇ、３．６μｇまたは４．８μｇのＦＦをもたらすように調製した。１作動当たり０．５μｇのＦＦおよび１μｇのＦＦをもたらす該組成物およびＭＤＩを、「超低」用量と呼ぶ。
【０２０４】
この実施例に従って調製した共懸濁剤組成物を含有するＭＤＩで達成された薬物特異的な空気力学的サイズ分布を、実施例１に記載のように定量した。低用量および高用量の２剤型共懸濁剤から得られるＧＰの空気力学的サイズ分布の比例性、ならびに、２剤型共懸濁剤と単剤療法型共懸濁剤間の等価性を図１８において実証する。同様の方式で、超低用量、低用量および高用量の組成物を含む２剤型共懸濁剤および単剤療法型共懸濁剤から得られるＦＦの空気力学的サイズ分布の比例性を図１９において実証する。
【０２０５】
超低用量のＦＦ単剤療法型ＭＤＩの送達用量均一性も、実施例１に記載のように測定した。１μｇ／作動および０．５μｇ／作動の組成物および系についてのＤＤＵを図２０に示す。望ましい用量送達均一性は、超低用量の場合でも達成される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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