(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ  （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法等に関する。
【０００２】
（発明の背景）
糖尿病などの予防・治療薬として有用なＧＰＲ４０受容体アゴニストとして、光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有する化合物（例えば、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸）およびその製造法が特許文献１に報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００８／００１９３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前記化合物は光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有し、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の簡便な製造法が望まれている。すなわち、本発明は、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、簡便かつ立体選択性の高い光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法を見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
［１］式：
【０００７】
【化１】
0005945545.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）ともいう）をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０００９】
【化２】
0005945545.tif 000003
【００１０】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
【００１１】
【化３】
0005945545.tif 000004
【００１２】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（Ｘ）ともいう）の製造法；
［２］ルテニウム錯体が、
式：
【００１３】
【化４】
0005945545.tif 000005
【００１４】
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）を配位子とする錯体である、前記［１］記載の製造法；
［３］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１］または［２］記載の製造法；
［４］（１）式：
【００１５】
【化５】
0005945545.tif 000006
【００１６】
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶａ１）ともいう）、または
（２）式：
【００１７】
【化６】
0005945545.tif 000007
【００１８】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶｂ１）ともいう）を添加する工程をさらに含む、前記［１］ないし［３］のいずれか１記載の製造法；
［５］式：
【００１９】
【化７】
0005945545.tif 000008
【００２０】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
【００２１】
【化８】
0005945545.tif 000009
【００２２】
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【００２３】
【化９】
0005945545.tif 000010
【００２４】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１］ないし［４］のいずれか１記載の製造法；
［６］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２］ないし［５］のいずれか１記載の製造法；
［７］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体（以下、化合物（Ｖ）ともいう）である、前記［１］ないし［６］のいずれか１記載の製造法；
［８］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基であり、
ＲＢ４およびＲＢ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、および、
ＲＢ６が、水素原子である、前記［４］または［５］記載の製造法；
［９］式：
【００２５】
【化１０】
0005945545.tif 000011
【００２６】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（ＶＩ）ともいう）の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
【００２７】
【化１１】
0005945545.tif 000012
【００２８】
［式中、ＲＢ１ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【００２９】
【化１２】
0005945545.tif 000013
【００３０】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；
ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示し；あるいは、
ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合していてもよい）；または、
ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０］式：
【００３１】
【化１３】
0005945545.tif 000014
【００３２】
で表される、前記［９］記載の塩（以下、化合物（ＶＩＩａ）ともいう）；
［１１］式：
【００３３】
【化１４】
0005945545.tif 000015
【００３４】
で表される、前記［９］記載の塩（以下、化合物（ＶＩＩｂ）ともいう）；
［１２］式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３］前記［９］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
【００３５】
【化１５】
0005945545.tif 000016
【００３６】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩ）ともいう）の製造法；
［１４］式：
【００３７】
【化１６】
0005945545.tif 000017
【００３８】
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）ともいう）と
式：
【００３９】
【化１７】
0005945545.tif 000018
【００４０】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩａ）ともいう）とを反応させる工程を含む、
式：
【００４１】
【化１８】
0005945545.tif 000019
【００４２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５］式：
【００４３】
【化１９】
0005945545.tif 000020
【００４４】
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６］式：
【００４５】
【化２０】
0005945545.tif 000021
【００４６】
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）ともいう）を変換することにより、
式：
【００４７】
【化２１】
0005945545.tif 000022
【００４８】
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
【００４９】
【化２２】
0005945545.tif 000023
【００５０】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７］式：
【００５１】
【化２３】
0005945545.tif 000024
【００５２】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩ）ともいう）と
式：
【００５３】
【化２４】
0005945545.tif 000025
【００５４】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＩＩ）ともいう）とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【００５５】
【化２５】
0005945545.tif 000026
【００５６】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩＶ）ともいう）を製造する工程を含む、
式：
【００５７】
【化２６】
0005945545.tif 000027
【００５８】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１８］式：
【００５９】
【化２７】
0005945545.tif 000028
【００６０】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９］（１）式：
【００６１】
【化２８】
0005945545.tif 000029
【００６２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【００６３】
【化２９】
0005945545.tif 000030
【００６４】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
【００６５】
【化３０】
0005945545.tif 000031
【００６６】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【００６７】
【化３１】
0005945545.tif 000032
【００６８】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【００６９】
【化３２】
0005945545.tif 000033
【００７０】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
【００７１】
【化３３】
0005945545.tif 000034
【００７２】
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
【００７３】
【化３４】
0005945545.tif 000035
【００７４】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程； 
を含む、前記［１４］記載の製造法；
［２０］式：
【００７５】
【化３５】
0005945545.tif 000036
【００７６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶ）ともいう）を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【００７７】
【化３６】
0005945545.tif 000037
【００７８】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２］式：
【００７９】
【化３７】
0005945545.tif 000038
【００８０】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【００８１】
【化３８】
0005945545.tif 000039
【００８２】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３］式：
【００８３】
【化３９】
0005945545.tif 000040
【００８４】
で表される化合物またはその塩と
式：
【００８５】
【化４０】
0005945545.tif 000041
【００８６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＶＩＩＩｂ）ともいう）とを反応させる工程を含む、
式：
【００８７】
【化４１】
0005945545.tif 000042
【００８８】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２４］前記［１４］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２５］前記［１６］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２６］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２７］前記［１４］および［１６］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２８］前記［１４］および［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［２９］前記［１６］および［１７］記載の工程を含む、前記［１］ないし［９］および［１３］のいずれか１記載の製造法；
［３０］前記［１６］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３１］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３２］前記［１６］および［１７］記載の工程を含む、前記［１４］記載の製造法；
［３３］前記［１７］記載の工程を含む、前記［１６］記載の製造法；
［３４］ルテニウム錯体が、
式：
【００８９】
【化４２】
0005945545.tif 000043
【００９０】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２４］ないし［２９］のいずれか１記載の製造法；
［３５］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３４］記載の製造法；
［３６］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
等に関する。
【００９１】
また、本発明は、
［１Ａ］式：
【００９２】
【化４３】
0005945545.tif 000044
【００９３】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【００９４】
【化４４】
0005945545.tif 000045
【００９５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ａ］ルテニウム錯体が、
式：
【００９６】
【化４５】
0005945545.tif 000046
【００９７】
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ａ］記載の製造法；
［３Ａ］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１Ａ］または［２Ａ］記載の製造法；
［４Ａ］（１）式：
【００９８】
【化４６】
0005945545.tif 000047
【００９９】
［式中、ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう）、または
（２）式：
【０１００】
【化４７】
0005945545.tif 000048
【０１０１】
［式中、ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう）を添加する工程をさらに含む、前記［１Ａ］ないし［３Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ａ］式：
【０１０２】
【化４８】
0005945545.tif 000049
【０１０３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
【０１０４】
【化４９】
0005945545.tif 000050
【０１０５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０１０６】
【化５０】
0005945545.tif 000051
【０１０７】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ａ］ないし［４Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ａ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ａ］ないし［５Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ａ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２(Ｌ)(ｄｍｆ)ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ａ］ないし［６Ａ］のいずれか１記載の製造法；
［８Ａ］ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３が、独立して、フェニルである、前記［４Ａ］または［５Ａ］記載の製造法；
［９Ａ］式：
【０１０８】
【化５１】
0005945545.tif 000052
【０１０９】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
【０１１０】
【化５２】
0005945545.tif 000053
【０１１１】
［式中、ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０１１２】
【化５３】
0005945545.tif 000054
【０１１３】
［式中、ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０Ａ］式：
【０１１４】
【化５４】
0005945545.tif 000055
【０１１５】
で表される、前記［９Ａ］記載の塩；
［１１Ａ］式：
【０１１６】
【化５５】
0005945545.tif 000056
【０１１７】
で表される、前記［９Ａ］記載の塩；
［１２Ａ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３Ａ］前記［９Ａ］記載の塩をエステル化する工程を含む、式：
【０１１８】
【化５６】
0005945545.tif 000057
【０１１９】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ａ］式：
【０１２０】
【化５７】
0005945545.tif 000058
【０１２１】
［式中、Ｙはハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
【０１２２】
【化５８】
0005945545.tif 000059
【０１２３】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０１２４】
【化５９】
0005945545.tif 000060
【０１２５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５Ａ］式：
【０１２６】
【化６０】
0005945545.tif 000061
【０１２７】
［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６Ａ］式：
【０１２８】
【化６１】
0005945545.tif 000062
【０１２９】
で表される化合物またはその塩をハロゲン化する工程を含む、
式：
【０１３０】
【化６２】
0005945545.tif 000063
【０１３１】
［式中、Ｙは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［１７Ａ］式：
【０１３２】
【化６３】
0005945545.tif 000064
【０１３３】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
【０１３４】
【化６４】
0005945545.tif 000065
【０１３５】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させる工程を含む、
式：
【０１３６】
【化６５】
0005945545.tif 000066
【０１３７】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造法；
［１８Ａ］式：
【０１３８】
【化６６】
0005945545.tif 000067
【０１３９】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９Ａ］（１）式：
【０１４０】
【化６７】
0005945545.tif 000068
【０１４１】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０１４２】
【化６８】
0005945545.tif 000069
【０１４３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
【０１４４】
【化６９】
0005945545.tif 000070
【０１４５】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０１４６】
【化７０】
0005945545.tif 000071
【０１４７】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【０１４８】
【化７１】
0005945545.tif 000072
【０１４９】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
【０１５０】
【化７２】
0005945545.tif 000073
【０１５１】
で表される化合物またはその塩をハロゲン化することにより、
式：
【０１５２】
【化７３】
0005945545.tif 000074
【０１５３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程； 
を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２０Ａ］式：
【０１５４】
【化７４】
0005945545.tif 000075
【０１５５】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０１５６】
【化７５】
0005945545.tif 000076
【０１５７】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１Ａ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２Ａ］式：
【０１５８】
【化７６】
0005945545.tif 000077
【０１５９】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２３Ａ］式：
【０１６０】
【化７７】
0005945545.tif 000078
【０１６１】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１６Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２４Ａ］式：
【０１６２】
【化７８】
0005945545.tif 000079
【０１６３】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であって、前記［１７Ａ］記載の工程を含む、製造法；
［２５Ａ］前記［１Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２６Ａ］前記［１６Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２７Ａ］前記［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２８Ａ］前記［１Ａ］および［１６Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［２９Ａ］前記［１Ａ］および［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；
［３０Ａ］前記［１６Ａ］および［１７Ａ］記載の工程を含む、前記［１４Ａ］記載の製造法；等に関する。
【０１６４】
また、本発明は、
［１Ｂ］式：
【０１６５】
【化７９】
0005945545.tif 000080
【０１６６】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０１６７】
【化８０】
0005945545.tif 000081
【０１６８】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
【０１６９】
【化８１】
0005945545.tif 000082
【０１７０】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
【０１７１】
【化８２】
0005945545.tif 000083
【０１７２】
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ｂ］記載の製造法；
［３Ｂ］Ｒ１が、ヒドロキシ基である、前記［１Ｂ］または［２Ｂ］記載の製造法；
［４Ｂ］（１）式：
【０１７３】
【化８３】
0005945545.tif 000084
【０１７４】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
（２）式：
【０１７５】
【化８４】
0005945545.tif 000085
【０１７６】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記［１Ｂ］ないし［３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ｂ］式：
【０１７７】
【化８５】
0005945545.tif 000086
【０１７８】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
【０１７９】
【化８６】
0005945545.tif 000087
【０１８０】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０１８１】
【化８７】
0005945545.tif 000088
【０１８２】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ｂ］ないし［４Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ｂ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ｂ］ないし［５Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ｂ］ないし［６Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［８Ｂ］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基であり、
ＲＢ４およびＲＢ５が、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、および、
ＲＢ６が、水素原子である、前記［４Ｂ］または［５Ｂ］記載の製造法；
［９Ｂ］式：
【０１８３】
【化８８】
0005945545.tif 000089
【０１８４】
［式中、Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
【０１８５】
【化８９】
0005945545.tif 000090
【０１８６】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ７−１３アラルキル基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０１８７】
【化９０】
0005945545.tif 000091
【０１８８】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基、または、Ｃ１−６アルキル基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基、または、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ６は、水素原子、または、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［１０Ｂ］式：
【０１８９】
【化９１】
0005945545.tif 000092
【０１９０】
で表される、前記［９Ｂ］記載の塩；
［１１Ｂ］式：
【０１９１】
【化９２】
0005945545.tif 000093
【０１９２】
で表される、前記［９Ｂ］記載の塩；
［１２Ｂ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１３Ｂ］前記［９Ｂ］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
【０１９３】
【化９３】
0005945545.tif 000094
【０１９４】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ｂ］式：
【０１９５】
【化９４】
0005945545.tif 000095
【０１９６】
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０１９７】
【化９５】
0005945545.tif 000096
【０１９８】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０１９９】
【化９６】
0005945545.tif 000097
【０２００】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１５Ｂ］式：
【０２０１】
【化９７】
0005945545.tif 000098
【０２０２】
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１６Ｂ］式：
【０２０３】
【化９８】
0005945545.tif 000099
【０２０４】
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
【０２０５】
【化９９】
0005945545.tif 000100
【０２０６】
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
【０２０７】
【化１００】
0005945545.tif 000101
【０２０８】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７Ｂ］式：
【０２０９】
【化１０１】
0005945545.tif 000102
【０２１０】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０２１１】
【化１０２】
0005945545.tif 000103
【０２１２】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【０２１３】
【化１０３】
0005945545.tif 000104
【０２１４】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
【０２１５】
【化１０４】
0005945545.tif 000105
【０２１６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１８Ｂ］式：
【０２１７】
【化１０５】
0005945545.tif 000106
【０２１８】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１９Ｂ］（１）式：
【０２１９】
【化１０６】
0005945545.tif 000107
【０２２０】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０２２１】
【化１０７】
0005945545.tif 000108
【０２２２】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
【０２２３】
【化１０８】
0005945545.tif 000109
【０２２４】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０２２５】
【化１０９】
0005945545.tif 000110
【０２２６】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【０２２７】
【化１１０】
0005945545.tif 000111
【０２２８】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
【０２２９】
【化１１１】
0005945545.tif 000112
【０２３０】
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
【０２３１】
【化１１２】
0005945545.tif 000113
【０２３２】
［式中、Ｙは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程； 
を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［２０Ｂ］式：
【０２３３】
【化１１３】
0005945545.tif 000114
【０２３４】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０２３５】
【化１１４】
0005945545.tif 000115
【０２３６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２１Ｂ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２２Ｂ］式：
【０２３７】
【化１１５】
0005945545.tif 000116
【０２３８】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０２３９】
【化１１６】
0005945545.tif 000117
【０２４０】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３Ｂ］式：
【０２４１】
【化１１７】
0005945545.tif 000118
【０２４２】
で表される化合物またはその塩と
式：
【０２４３】
【化１１８】
0005945545.tif 000119
【０２４４】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０２４５】
【化１１９】
0005945545.tif 000120
【０２４６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２４Ｂ］前記［１４Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２５Ｂ］前記［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２６Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２７Ｂ］前記［１４Ｂ］および［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２８Ｂ］前記［１４Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［２９Ｂ］前記［１６Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１Ｂ］ないし［９Ｂ］および［１３Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［３０Ｂ］前記［１６Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３１Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３２Ｂ］前記［１６Ｂ］および［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１４Ｂ］記載の製造法；
［３３Ｂ］前記［１７Ｂ］記載の工程を含む、前記［１６Ｂ］記載の製造法；
［３４Ｂ］ルテニウム錯体が、
式：
【０２４７】
【化１２０】
0005945545.tif 000121
【０２４８】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２４Ｂ］ないし［２９Ｂ］のいずれか１記載の製造法；
［３５Ｂ］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３４Ｂ］記載の製造法；
［３６Ｂ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
等に関する。
【０２４９】
また、本発明は、
［１Ｃ］式：
【０２５０】
【化１２１】
0005945545.tif 000122
【０２５１】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０２５２】
【化１２２】
0005945545.tif 000123
【０２５３】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程を含む、
式：
【０２５４】
【化１２３】
0005945545.tif 000124
【０２５５】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
【０２５６】
【化１２４】
0005945545.tif 000125
【０２５７】
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、前記［１Ｃ］記載の製造法；
［３Ｃ］（１）式：
【０２５８】
【化１２５】
0005945545.tif 000126
【０２５９】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体、または
（２）式：
【０２６０】
【化１２６】
0005945545.tif 000127
【０２６１】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を添加する工程をさらに含む、前記［１Ｃ］または［２Ｃ］記載の製造法；
［４Ｃ］式：
【０２６２】
【化１２７】
0005945545.tif 000128
【０２６３】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物の塩の有機塩基が、
（１）式：
【０２６４】
【化１２８】
0005945545.tif 000129
【０２６５】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０２６６】
【化１２９】
0005945545.tif 000130
【０２６７】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、前記［１Ｃ］ないし［３Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［５Ｃ］ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基である、前記［２Ｃ］ないし［４Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［６Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、前記［１Ｃ］ないし［５Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［７Ｃ］ＲＢ１ａ、ＲＢ２ａおよびＲＢ３ａが、フェニル基である、前記［３Ｃ］または［４Ｃ］記載の製造法；
［８Ｃ］式：
【０２６８】
【化１３０】
0005945545.tif 000131
【０２６９】
［式中、Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物の光学活性体の塩であって、
該塩の有機塩基が、
（１）式：
【０２７０】
【化１３１】
0005945545.tif 000132
【０２７１】
［式中、ＲＢ１ａは、Ｃ６−１４アリール基を；および
ＲＢ４は、Ｃ１−６アルキル基を示す。］
で表される化合物の光学活性体、または
（２）式：
【０２７２】
【化１３２】
0005945545.tif 000133
【０２７３】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ３aは、Ｃ６−１４アリール基を；
ＲＢ５は、Ｃ１−６アルキル基を；および
ＲＢ６は、水素原子を示す。］
で表される化合物の光学活性体である、塩；
［９Ｃ］式：
【０２７４】
【化１３３】
0005945545.tif 000134
【０２７５】
で表される、前記［８Ｃ］記載の塩；
［１０Ｃ］式：
【０２７６】
【化１３４】
0005945545.tif 000135
【０２７７】
で表される、前記［８Ｃ］記載の塩；
［１１Ｃ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；
［１２Ｃ］前記［８Ｃ］記載の塩をエステル化する工程を含む、
式：
【０２７８】
【化１３５】
0005945545.tif 000136
【０２７９】
［式中、Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１３Ｃ］式：
【０２８０】
【化１３６】
0005945545.tif 000137
【０２８１】
［式中、Ｙは脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０２８２】
【化１３７】
0005945545.tif 000138
【０２８３】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０２８４】
【化１３８】
0005945545.tif 000139
【０２８５】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１４Ｃ］式：
【０２８６】
【化１３９】
0005945545.tif 000140
【０２８７】
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１５Ｃ］式：
【０２８８】
【化１４０】
0005945545.tif 000141
【０２８９】
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
【０２９０】
【化１４１】
0005945545.tif 000142
【０２９１】
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
【０２９２】
【化１４２】
0005945545.tif 000143
【０２９３】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１６Ｃ］式：
【０２９４】
【化１４３】
0005945545.tif 000144
【０２９５】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０２９６】
【化１４４】
0005945545.tif 000145
【０２９７】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【０２９８】
【化１４５】
0005945545.tif 000146
【０２９９】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程を含む、
式：
【０３００】
【化１４６】
0005945545.tif 000147
【０３０１】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［１７Ｃ］式：
【０３０２】
【化１４７】
0005945545.tif 000148
【０３０３】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩；
［１８Ｃ］（１）式：
【０３０４】
【化１４８】
0005945545.tif 000149
【０３０５】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０３０６】
【化１４９】
0005945545.tif 000150
【０３０７】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；
（２）式：
【０３０８】
【化１５０】
0005945545.tif 000151
【０３０９】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩と
式：
【０３１０】
【化１５１】
0005945545.tif 000152
【０３１１】
［式中、Ｚは、ハロゲン原子を示す。］
で表される化合物またはその塩とをパラジウム触媒の存在下に反応させることにより、
式：
【０３１２】
【化１５２】
0005945545.tif 000153
【０３１３】
［式中、Ｒ４は、ホルミル基を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程；および
（３）式：
【０３１４】
【化１５３】
0005945545.tif 000154
【０３１５】
で表される化合物またはその塩を変換することにより、
式：
【０３１６】
【化１５４】
0005945545.tif 000155
【０３１７】
［式中、Ｙは、脱離基（好ましくは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩を製造する工程； 
を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［１９Ｃ］式：
【０３１８】
【化１５５】
0005945545.tif 000156
【０３１９】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩を遷移金属錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０３２０】
【化１５６】
0005945545.tif 000157
【０３２１】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２０Ｃ］粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶；
［２１Ｃ］式：
【０３２２】
【化１５７】
0005945545.tif 000158
【０３２３】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０３２４】
【化１５８】
0005945545.tif 000159
【０３２５】
［式中、Ｒ１は、ヒドロキシ基を；および
Ｘは、ヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２２Ｃ］式：
【０３２６】
【化１５９】
0005945545.tif 000160
【０３２７】
で表される化合物またはその塩と
式：
【０３２８】
【化１６０】
0005945545.tif 000161
【０３２９】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を；および
ＸＬは、脱離基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０３３０】
【化１６１】
0005945545.tif 000162
【０３３１】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法；
［２３Ｃ］前記［１３Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２４Ｃ］前記［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２５Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２６Ｃ］前記［１３Ｃ］および［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２７Ｃ］前記［１３Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２８Ｃ］前記［１５Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１Ｃ］ないし［８Ｃ］および［１２Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［２９Ｃ］前記［１５Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３０Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３１Ｃ］前記［１５Ｃ］および［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１３Ｃ］記載の製造法；
［３２Ｃ］前記［１６Ｃ］記載の工程を含む、前記［１５Ｃ］記載の製造法；
［３３Ｃ］ルテニウム錯体が、
式：
【０３３２】
【化１６２】
0005945545.tif 000163
【０３３３】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基を示す。］
で表される化合物の光学活性体を配位子とする錯体である、前記［２３Ｃ］ないし［２８Ｃ］のいずれか１記載の製造法；
［３４Ｃ］ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基である、前記［３３Ｃ］記載の製造法；
［３５Ｃ］式：
ＲｕＣｌ２（Ｌａ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖａ）
［式中、Ｌaは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表されるルテニウム錯体；等に関する。
【発明の効果】
【０３３４】
本発明の製造法により、光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体を簡便かつ高い立体選択性で製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【０３３５】
【図１】図１は、実施例２１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、参考例１１の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図３】図３は、参考例１２の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０３３６】
（発明の詳細な説明）
以下に、式（Ｉ）ないし（ＸＶ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」は、特に断りのない限り、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等を意味する。
【０３３７】
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
【０３３８】
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
【０３３９】
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
【０３４０】
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
【０３４１】
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【０３４２】
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
【０３４３】
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
【０３４４】
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【０３４５】
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
【０３４６】
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
【０３４７】
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
【０３４８】
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
【０３４９】
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。  
【０３５０】
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
【０３５１】
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０３５２】
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
【０３５３】
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【０３５４】
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は、好ましくは、独立して、Ｃ１−６アルキル基であり、より好ましくは、独立して、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、さらに好ましくは、イソプロピルである。
【０３５５】
Ｒ１は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシであり、さらに好ましくは、ヒドロキシ基である。
【０３５６】
Ｘは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｘで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
Ｘは、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基である。
【０３５７】
ＲＢ１は、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
ＲＢ２およびＲＢ３は、独立して、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基を示す。
ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３で示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」における「Ｃ６−１４アリール基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＢ１、ＲＢ２およびＲＢ３は、好ましくは、フェニルである。
【０３５８】
Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を示す。
Ｌａは、１，２−ビス（２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体、または１，２−ビス（２，５−ジメチルホスホラノ）エタンの光学活性体を示す。
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを示す。
ｎは、１以上の整数を示す。
【０３５９】
Ｒ２は、Ｃ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ２は、好ましくは、メトキシである。
【０３６０】
Ｙは、脱離基を示す。
前記Ｙの脱離基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。
Ｙは、ハロゲン原子、またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基が好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Ｙは、さらに好ましくは、ハロゲン原子である。
Ｙは、最も好ましくは、塩素原子である。
【０３６１】
Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、Ｒ１で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、ヒドロキシ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、ヒドロキシ基またはメトキシである。
【０３６２】
Ｒ４は、ホルミル基、またはヒドロキシメチル基を示す。
【０３６３】
Ｚは、ハロゲン原子を示す。
Ｚは、好ましくは、臭素原子である。
【０３６４】
本発明の好ましい態様は、以下のとおりである。
［製造法（Ａ−１）］
式：
【０３６５】
【化１６３】
0005945545.tif 000164
【０３６６】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０３６７】
【化１６４】
0005945545.tif 000165
【０３６８】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
［製造法（Ａ−２）］
式：
【０３６９】
【化１６５】
0005945545.tif 000166
【０３７０】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０３７１】
【化１６６】
0005945545.tif 000167
【０３７２】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、前記ルテニウム錯体が、
式：
【０３７３】
【化１６７】
0005945545.tif 000168
【０３７４】
［式中、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、イソプロピル基を示す。］
で表される化合物を配位子とする錯体である、製造法。
［製造法（Ａ−３）］
式：
【０３７５】
【化１６８】
0005945545.tif 000169
【０３７６】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付す工程を含む、
式：
【０３７７】
【化１６９】
0005945545.tif 000170
【０３７８】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法であり、かつ、
前記ルテニウム錯体が、
式：
ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体である、製造法。
［製造法（Ｂ−１）］
（１）式：
【０３７９】
【化１７０】
0005945545.tif 000171
【０３８０】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０３８１】
【化１７１】
0005945545.tif 000172
【０３８２】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；および
（２）式：
【０３８３】
【化１７２】
0005945545.tif 000173
【０３８４】
［式中、Ｙは脱離基を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式：
【０３８５】
【化１７３】
0005945545.tif 000174
【０３８６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０３８７】
【化１７４】
0005945545.tif 000175
【０３８８】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
［製造法（Ｂ−２）］
（１）式：
【０３８９】
【化１７５】
0005945545.tif 000176
【０３９０】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩をルテニウム錯体の存在下で不斉水素化反応に付すことにより、
式：
【０３９１】
【化１７６】
0005945545.tif 000177
【０３９２】
［式中、Ｒ１が、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を；および
Ｘが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、ヒドロキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体を製造する工程；および
（２）式：
【０３９３】
【化１７７】
0005945545.tif 000178
【０３９４】
で表される化合物またはその塩と
式：
【０３９５】
【化１７８】
0005945545.tif 000179
【０３９６】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を；および
ＸＬは、脱離基（好ましくは、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基）を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体とを反応させる工程を含む、
式：
【０３９７】
【化１７９】
0005945545.tif 000180
【０３９８】
［式中、Ｒ３は、ヒドロキシ基、またはＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基）を示す。］
で表わされる化合物またはその塩の光学活性体の製造法。
【０３９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＶａ１）、（ＩＶｂ１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）および（ＸＶ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【０４００】
金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
【０４０１】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
【０４０２】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
【０４０３】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
【０４０４】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０４０５】
上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
【０４０６】
以下に、式：
【０４０７】
【化１８０】
0005945545.tif 000181
【０４０８】
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩ）ともいう）の製造法を説明する。
上記Ｒで表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、前記Ｒ１で表される「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」と同様のものが挙げられる。
【０４０９】
以下の反応式中の化合物における各記号は、特に記載のないかぎり前記と同意義を示す。反応式中の各化合物は、反応を阻害しない限り、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前記と同様のものが挙げられる。
【０４１０】
また、各工程で得られた化合物は反応液のまま粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、さらに再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することもできる。
【０４１１】
化合物（ＸＶＩ）は、
式：
【０４１２】
【化１８１】
0005945545.tif 000182
【０４１３】
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を、Ｘ１は、脱離基、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩＩ）ともいう）と、式：
【０４１４】
【化１８２】
0005945545.tif 000183
【０４１５】
［式中、Ｙ１は、脱離基、またはヒドロキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）ともいう）とを反応させることによって製造する。ただし、Ｘ１が脱離基の場合にはＹ１はヒドロキシ基であり、Ｘ１がヒドロキシ基の場合にはＹ１は脱離基である。
【０４１６】
前記Ｘ１の脱離基は、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基［例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基（例：フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ）など；具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｍ−ニトロフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなど］、アシルオキシ基（例：トリクロロアセトキシ、トリフルオロアセトキシ）などが挙げられる。
【０４１７】
Ｘ１を脱離基として用いる場合は、トリフルオロメタンスルホニルオキシが好ましく、例えば、
式：
【０４１８】
【化１８３】
0005945545.tif 000184
【０４１９】
［式中、Ｒは、ヒドロキシ基、または置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体（以下、化合物（ＸＶＩＩａ）ともいう）と、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることで製造できる。
【０４２０】
本反応は、通常、溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加しても良い。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類；ピリジン等の芳香族アミン類；水等が挙げられ、適宜混合して用いても良い。
【０４２１】
また、上記塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩；酢酸ナトリウム等の酢酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＸＶＩＩａ）１モルに対して、約０．５〜約１００モル、好ましくは約１〜約１０モルである。
無水トリフルオロメタンスルホン酸の使用量は、通常、化合物（ＸＶＩＩａ）１モルに対して、約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
反応温度は、通常、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約５０℃であり、反応時間は、通常、約１分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約１６時間である。
【０４２２】
前記Ｙ１の脱離基は、上記Ｘ１の脱離基と同様のものが挙げられる。
Ｙ１は脱離基として用いるのが好ましく、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシがより好ましい。Ｙ１はハロゲン原子がさらに好ましく、塩素原子が最も好ましい。
Ｙ１が塩素原子、Ｘ１はヒドロキシ基である場合が最も好ましい。
【０４２３】
以下に、化合物（ＸＶＩＩ）の製造を説明する。
式：
【０４２４】
【化１８４】
0005945545.tif 000185
【０４２５】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
反応式１に示すように、化合物（Ｉ）を不斉水素化反応に付することにより、化合物（ＩＩ）は製造できる。
【０４２６】
【化１８５】
0005945545.tif 000186
【０４２７】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
該不斉水素化反応は、不斉触媒としてルテニウム錯体の存在下行なうことが望ましい。さらに好ましくは、塩基の存在下実施することが望ましい。
該ルテニウム錯体の具体例としては、例えば以下のものが挙げられる（以下の錯体中、Lは光学活性なジホスフィン配位子、Arは置換基を有していてもよいベンゼン、Tfはトリフルオロメタンスルホニル、nbdはノルボルナジエン、Phはフェニル、Acはアセチル、Etはエチル、dmfはN,N-ジメチルホルムアミド、2-methylallylはη3-2-メチルアリル、nは1以上の整数を示す）。
[RuCl2(L)]n、[RuBr2(L)]n、[RuI2(L)]n、[Ru(OAc)2(L)]、[Ru(O2CCF3)2(L)]、(NH2Me2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Et2)[｛RuCl(L)｝2(μ-Cl)3]、(NH2Me2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Et2)[｛RuBr(L)｝2(μ-Br)3]、(NH2Me2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、(NH2Et2)[｛RuI(L)｝2(μ-I)3]、[Ru2Cl4(L)2(NEt3)]、[RuCl2(L)(dmf)n]、[Ru(2-methylallyl)2(L)]、[RuCl(Ar)(L)]Cl、[RuCl(Ar)(L)]Br、[RuCl(Ar)(L)]I、[RuCl(Ar)(L)]OTf、[RuCl(Ar)(L)]ClO4、[RuCl(Ar)(L)]PF6、[RuCl(Ar)(L)]BF4、[RuCl(Ar)(L)]BPh4、[RuBr(Ar)(L)]Cl、[RuBr(Ar)(L)]Br、[RuBr(Ar)(L)]I、[RuI(Ar)(L)]Cl、[RuI(Ar)(L)]Br、[RuI(Ar)(L)]I、[Ru(L)](OTf)2、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[RuH(L)2]Cl、[RuH(L)2]OTf、[RuH(L)2]BF4、[RuH(L)2]ClO4、[RuH(L)2]PF6、[RuH(L)2]BPh4、[RuH(CH3CN)(L)]Cl、[RuH(CH3CN)(L)]OTf、[RuH(CH3CN)(L)]BF4、[RuH(CH3CN)(L)]ClO4、[RuH(CH3CN)(L)]PF6、[RuH(CH3CN)(L)]BPh4、[RuCl(L)]OTf、[RuCl(L)]BF4、[RuCl(L)]ClO4、[RuCl(L)]PF6、[RuCl(L)]BPh4、[RuBr(L)]OTf、[RuBr(L)]BF4、[RuBr(L)]ClO4、[RuBr(L)]PF6、[RuBr(L)]BPh4、[RuI(L)]OTf、[RuI(L)]BF4、[RuI(L)]ClO4、[RuI(L)]PF6、[RuI(L)]BPh4
中でも[RuCl2(L)(dmf)n]が好ましい。
【０４２８】
上記光学活性なジホスフィンとしては、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（以下、ＢＩＮＡＰと略記することがある）；ＢＩＮＡＰのナフチル環にＣ１−６アルキル基やＣ６−１４アリール基等の置換基をもつＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル；ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’，８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル（Ｈ８  ＢＩＮＡＰ）；ＢＩＮＡＰのリン原子上の１個のベンゼン環にＣ１−６アルキル基などの置換基を１ないし５個有するＢＩＮＡＰ誘導体、例えば、２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）；２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル（ＢＩＣＨＥＰ），２,２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６,６’−ジメトキシビフェニル（ＭｅＯ−ＢＩＰＨＥＰ）,２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ）、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ＣＹＣＰＨＯＳ）、１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ］エタン（ＤＩＰＡＭＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＰＲＯＰＨＯＳ）、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン（ＳＫＥＷＰＨＯＳ）、１−［１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチレンジアミン（ＢＰＰＦＡ）、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン（ＤＥＧＰＨＯＳ）、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ＤＩＯＰ）、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）、５，６−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン（ＮＯＲＰＨＯＳ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン（ＰＮＮＰ）、２，２’−ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビシクロペンチル（ＢＩＣＰ）、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン（ＰｈａｎｅＰＨＯＳ）、Ｎ−置換−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン（ＢｏＰｈｏｚ）、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）、１−［２−（２’−２置換ホスフィノフェニル）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｗａｌｐｈｏｓ）、２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルメチル）−１，１’−ビス（２置換ホスフィノ）フェロセン（Ｍａｎｄｙｐｈｏｓ）、２置換ホスフィノ−２−［α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ｏ−２置換ホスフィノフェニル−メチル］フェロセン（Ｔａｎｉａｐｈｏｓ）、１，１−ビス（２置換−ホスホタノ）フェロセン（ＦｅｒｒｏＴＡＮＥ）、７,７’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−３,３’,４,４’−テトラヒドロ−４,４’−ジメチル−８,８’−ビ（２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン）（Ｓｏｌｐｈｏｓ）などが挙げられる。上記の光学活性な配位子の中でも、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）、置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）などが好ましい。
置換−１，２−ビスホスホラノエタン（ＢＰＥ）のなかでは、式：
【０４２９】
【化１８６】
0005945545.tif 000187
【０４３０】
［式中、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４は、独立して、置換されていてもよい炭化水素基を示す。］
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう）が好ましい。
ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同様のものが挙げられる。ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４が、独立して、メチル基、または、フェニル基が好ましい。中でもメチル基が最も好ましい。
より好ましくは、置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）である。置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）のなかでは、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体がさらに好ましい。
式：
【０４３１】
【化１８７】
0005945545.tif 000188
【０４３２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物の光学活性体。
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４が、独立して、メチル基、エチル基、または、イソプロピル基が好ましく、中でもエチル基またはイソプロピル基が好ましく、さらにはイソプロピル基が最も好ましい。化合物（ＩＩＩ）の光学活性体の最も好ましい例は、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体である。
【０４３３】
ルテニウム錯体の最も好ましい例は、化合物（Ｖ）である。
式：［ＲｕＣｌ２（Ｌ）（ｄｍｆ）ｎ］      （Ｖ）
［式中、Ｌは、１，２−ビス（２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼンの光学活性体を；
ｄｍｆは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを；および、
ｎは、１以上の整数を示す。］
で表される錯体。
ｎは好ましくは、１ないし４である。
触媒として化合物（Ｖ）を用いる際には、異なったｎを持つ化合物（Ｖ）の混合物として用いてもよい。
【０４３４】
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するには、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がメチル基またはエチル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＳ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がイソプロピル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＲ体が好ましい。化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するのに、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がメチル基の場合はＳ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がフェニル基の場合はＲ体が好ましい。
【０４３５】
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するには、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がメチル基またはエチル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）の光学活性体はＲ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩ）の光学活性体のＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４がイソプロピル基の場合は、化合物（ＩＩＩ）はＳ体が好ましい。化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するのに、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がメチル基の場合はＲ体が好ましく、光学活性なジホスフィン配位子として化合物（ＩＩＩａ）のＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３およびＲＣ４がフェニル基の場合はＳ体が好ましい。
【０４３６】
ルテニウム錯体は、光学活性なジホスフィン及びメタルソースとなるルテニウム錯体から、公知の手段により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
【０４３７】
また、ルテニウム錯体は、反応系に光学活性なジホスフィンおよびメタルソースとなるルテニウム錯体を添加することにより調製することもできる。
【０４３８】
ルテニウム錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、化合物（Ｉ）１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モルである。
【０４３９】
本反応に用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の脂肪族アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
無機塩基では、具体的には水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸三カリウムが好ましく、有機塩基では脂肪族アミンがより好ましい。
【０４４０】
該塩基の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
【０４４１】
本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールであり、とりわけメタノールが好ましい。
【０４４２】
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
【０４４３】
該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば、溶媒としてアルコール（好ましくはメタノール）を用いる場合、無溶媒に近い状態から、化合物（Ｉ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（Ｉ）に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
【０４４４】
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
【０４４５】
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
【０４４６】
不斉還元反応によって得られる化合物（ＩＩ）は、公知の手段（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー塩法）により、精製してもよい。光学純度の高い式（ＩＩ）で表される化合物の塩を得るには、ジアステレオマー塩法による晶析で精製することが好ましい。
【０４４７】
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩を形成する塩基としては、例えば、光学活性な有機塩基を用いることができる。該光学活性な有機塩基の中でも、
（１）式：
【０４４８】
【化１８８】
0005945545.tif 000189
【０４４９】
［式中、ＲＢ１ａは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基を；およびＲＢ４は、置換されてもよいＣ１−６アルキル基を示す。］
で表される光学活性なアミン化合物（以下、化合物（ＩＶａ１）ともいう）；または、
（２）式：
【０４５０】
【化１８９】
0005945545.tif 000190
【０４５１】
［式中、ＲＢ２ａは、水素原子、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；ＲＢ３aは、置換されてもよいＣ６−１４アリール基、または、置換されてもよいＣ1−6アルキル基を；ＲＢ５は、置換されてもよいＣ1−6アルキル基、または、置換されてもよいＣ６−１４アリール基を；ＲＢ６は、水素原子、または、置換されてもよいＣ1−6アルキル基を示し；あるいは、ＲＢ３aとＲＢ５は、隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよく（該４ないし６員環はさらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合してもよい）；または、ＲＢ５とＲＢ６は、隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成してもよい。］
で表される光学活性なアミノアルコール化合物（以下、化合物（ＩＶｂ１）ともいう）が、好ましい。
【０４５２】
上記ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基」のＣ７−１３アラルキル基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」に例示した「Ｃ７−１３アラルキル基」と同様のものが挙げられる。該ＲＢ１aで表される「置換されてもよいＣ７−１３アラルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有してもよい。このような置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ７−１３アラルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ４で表される「置換されてもよいＣ１−６アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aで表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ２aで表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ５で表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ５で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」としては、前記ＲＢ１で表される「置換されてもよいＣ６−１４アリール基」と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ６で表される「置換されてもよいＣ1−6アルキル基」の置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
【０４５３】
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい４ないし６員環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
【０４５４】
【化１９０】
0005945545.tif 000191
【０４５５】
［式中、環Ａ、環Ｂおよび環Ｃは、置換されていていもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ａ、環Ｂおよび環Ｃが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子と一緒になって形成する置換されていてもよい４ないし６員環が、さらに置換されていてもよいベンゼン環と縮合して縮合環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
【０４５６】
【化１９１】
0005945545.tif 000192
【０４５７】
［式中、環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、環Ｈおよび環Ｉは、独立して、置換基を有していてもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ｄ、環Ｅ、環Ｆ、環Ｇ、環Ｈおよび環Ｉが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子とともに形成する４ないし６員環としては、環Ｂおよび環Ｃが好ましく、上記ＲＢ３aとＲＢ５が隣接する炭素原子とともに形成する縮合多環としては、環Ｅ、環Ｆ、環Ｈおよび環Ｉが好ましい。
【０４５８】
ＲＢ５とＲＢ６が隣接する窒素原子および炭素原子とともに、置換されていてもよい４ないし６員環を形成するとき、化合物（ＩＶｂ１）は、例えば、
式：
【０４５９】
【化１９２】
0005945545.tif 000193
【０４６０】
［式中、環Ｊ、環Ｋ、および環Ｌは置換基を有していてもよく；および、その他の記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物が挙げられる。
環Ｊ、環Ｋおよび環Ｌが有していてもよい置換基としては、前記ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４で示される「置換されていてもよい炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
ＲＢ５とＲＢ６が隣接する窒素原子と炭素原子とともに形成する４ないし６員環としては、Ｋ環およびＬ環が好ましい。
【０４６１】
化合物（ＩＶａ１）の好ましい例としては、１−フェニルプロピルアミン、１−メチル−３−フェニルプロピルアミンおよび化合物（ＩＶａ）が挙げられる。
式：
【０４６２】
【化１９３】
0005945545.tif 000194
【０４６３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
ＲＢ１として好ましくはフェニル基およびｐ−トリル基であり、フェニル基がさらに好ましい。
【０４６４】
化合物（ＩＶｂ１）の好ましい例としては、２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、シス−１−アミノインダン−２−オール、α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールおよび化合物（ＩＶｂ）が挙げられる。
式：
【０４６５】
【化１９４】
0005945545.tif 000195
【０４６６】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
ＲＢ２およびＲＢ３は、好ましくはフェニル基である。
【０４６７】
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するための光学活性なアミン化合物として、化合物（ＩＶａ１）の好適な具体例には、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン、および（Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンが挙げられ、中でも(Ｒ)−１−フェニルエチルアミンが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のＳ体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物（ＩＶｂ１）の好適な具体例には、（１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、（Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール、（１Ｓ,２Ｒ）−シス−１−アミノインダン−２−オール、（Ｒ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも（Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノールが最も好ましい。
【０４６８】
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するための光学活性なアミン化合物として、化合物（ＩＶａ１）の好適な具体例には、（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン、（Ｓ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン、（Ｓ）−１−フェニルプロピルアミン、および（Ｒ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミンが挙げられ、中でも（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンが最も好ましい。
化合物（ＩＩ）のＲ体を製造するための光学活性なアミノアルコール化合物として、化合物（ＩＶｂ１）の好適な具体例には、（１Ｓ,２Ｒ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール、（Ｒ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール、（１Ｒ,２Ｓ）−シス−１−アミノインダン−２−オール、（Ｓ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノールが挙げられ、中でも（Ｒ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノールが最も好ましい。
【０４６９】
化合物（ＩＩ）のジアステレオマー塩法による晶析は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、メタノール−ジメチルスルホキシド−トルエン、メタノール−水−トルエンまたは、メタノール−水−イソプロピルエーテルが好ましい。
ジアステレオマー塩法による晶析は、必要に応じて繰り返し行ってもよい。
【０４７０】
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩としては、［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  （１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩が好ましく、
式：
【０４７１】
【化１９５】
0005945545.tif 000196
【０４７２】
で表される塩である。
式（ＩＩ）で表される化合物のジアステレオマー塩のもう一つの好ましい例としては、［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩が挙げられ、
式：
【０４７３】
【化１９６】
0005945545.tif 000197
【０４７４】
で表される塩である。
【０４７５】
上記の式（Ｉ）で表される化合物の塩として、ジアステレオマー塩の晶析で用いる光学活性な有機塩基の塩にして予め単離し、これを反応式１の不斉水素化に付してもよい。
式（Ｉ）で表される化合物の塩の好ましい光学活性な有機塩基として、化合物（ＩＶａ）および化合物（ＩＶｂ）が挙げられる。
【０４７６】
ジアステレオマー塩の晶析で用いる光学活性な有機塩基は、反応式１の不斉水素化反応を行う際に、反応系に加えてもよい。この場合は、不斉水素化反応に必要な塩基の代替の塩基として使用することもできる。不斉水素化反応で得られる光学活性な化合物（ＩＩ）を単離する際には、そのまま光学活性なジアステレオマー塩として晶析することができる。
【０４７７】
化合物（ＩＩ）のＲ１がヒドロキシ基の場合、エステル化反応に付することにより化合物（ＶＩＩＩ）へと変換することができる。
式：
【０４７８】
【化１９７】
0005945545.tif 000198
【０４７９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩の光学活性体。
該エステル化反応は、公知の手段で実施でき、例えば、酸の存在下、化合物（ＩＩ）とＣ1-6アルコールを反応させることにより製造できる。
【０４８０】
本反応は、無溶媒で反応させることも多いが、溶媒を使用する場合には、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、適宜混合して用いても良い。好ましくは、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類である。
上記に用いられる酸としては、例えば鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等）、リン酸、スルホン酸類（例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）、ルイス酸類（例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、臭化亜鉛等）等が挙げられ、必要に応じて２種以上を混合して用いても良い。酸の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約０．１モル以上であり、溶媒として用いることもできる。特に好ましい酸は、硫酸である。
反応温度は、通常、約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約３０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約２４時間、好ましくは約３０分間〜約４時間である。
【０４８１】
本反応は、化合物（ＩＩ）が塩である場合にも容易に実施できる。
化合物（ＶＩＩＩ）の最も好ましい例は、Ｘがヒドロキシであり、Ｒ２がメトキシの場合である。
【０４８２】
化合物（ＶＩＩＩ）の最も好ましい製造例を反応式２に示す。
【０４８３】
【化１９８】
0005945545.tif 000199
【０４８４】
後述の実施例にて詳述するが、化合物（２−４）は、例えばヘテロサイクルズ(Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ)、４１号、６４７−６５０頁、１９９５年に記載の方法にしたがって、化合物（２−１）と化合物（２−２）から化合物（２−３）を経て合成できる。
【０４８５】
以下に化合物（ＸＶＩＩＩ）の製造法を説明する。
式：
【０４８６】
【化１９９】
0005945545.tif 000200
【０４８７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【０４８８】
化合物（ＸＩＶ）は、以下の反応式３で示される方法によって合成される。
【０４８９】
【化２００】
0005945545.tif 000201
【０４９０】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０４９１】
工程３−１
化合物（３−１）を塩基存在下、化合物（３−２）と反応させると化合物（ＸＩＩＩ）を得ることが出来る。
【０４９２】
本反応に用いられる溶媒としては反応に影響をおよぼさない限り特に制限はないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピペリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックアミド、ジメチルイミダゾリジノン等が挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０４９３】
本反応における溶媒の使用量は、化合物（３−１）に対して１〜１００重量倍、好ましくは３〜５０重量倍、特に好ましくは５〜２０重量倍である。
【０４９４】
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、このうち特に炭酸アルカリ金属が好ましい。
【０４９５】
該塩基の使用量は、化合物（３−１）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０４９６】
化合物（３−２）の使用量は、化合物（３−１）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０４９７】
反応温度は、通常−２０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは５０〜１００℃である。反応時間は、通常５分間〜１００時間、好ましくは３０分間〜１２０時間である。
【０４９８】
Ｚは、好ましくは臭素原子である。
【０４９９】
工程３−２
化合物（ＸＩＩＩ）と化合物（ＸＩＩ）とをカップリング反応に付すことにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
【０５００】
該カップリング反応は、通常塩基の存在下で行う。該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンなどの有機塩基類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類などが挙げられ、中でも特に水酸化アルカリ土類金属、炭酸アルカリ金属、リン酸アルカリ金属、有機塩基類が好ましい。
【０５０１】
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０５０２】
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、通常約０．９〜約１０モル、好ましくは約１〜約３モルである。
【０５０３】
該カップリング反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水などが挙げられ、中でも上記のアミド類及びスルホキシド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、アミド類−水やスルホキシド類−水が特に好ましい 。
【０５０４】
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは３〜５０重量倍、特に好ましくは５〜２０重量倍である。
【０５０５】
該カップリング反応で用いるパラジウム触媒としてはパラジウム−ホスフィン錯体が挙げられ、例えば（２’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）アセテート、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、アリルクロロ［１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］パラジウム（ＩＩ）、ビス（アセタト）トリフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ビス［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマー、[Ｐ，Ｐ−１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン][Ｐ−１，３−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）プロパン]パラジウム（０）、ビス（２−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、１，２−ビス（フェニルスルフィニル）エタンパラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオネート）パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルブチルホスフィン）パラジウム（０）、１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマー、ビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（０）、クロロ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ[２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル][２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）[２−（２−アミノエチル）フェニル]パラジウム（ＩＩ）、クロロ（ジ−２−ノルボルニルホスフィノ）（２’−ジメチルアミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ（ジ−２−ノルボルニル−ホスフィノ）（２−ジメチルアミノメチルフェロセン−１−イル）パラジウム（ＩＩ）、クロロ[（１，２，３η）−３−フェニル−２−プロペニル][１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イリデン]パラジウム（ＩＩ）、クロロ[（１，２，３η）−３−フェニル−２−プロペニル][１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン]パラジウム（ＩＩ）、クロチルパラジウムクロリドダイマー、トランス−ジ（μ−アセタト）ビス[ｏ−（ジ−ｏ−トリル−ホスフィノ）ベンジル]ジパラジウム（ＩＩ）、ジ（アセタト）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（ＩＩ）、ジアセタトビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジアミンパラジウム（ＩＩ）、ジベンジリデンアセトンパラジウム（０）ホスホアダンマンタンエチルシリカ、ジ−μ−ブロモビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ジパラジウム（Ｉ）、ジクロロ[１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、ジクロロ[１，１’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、ジクロロ[（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル]パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリ−ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ[９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン]パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリエチルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などがある。
またパラジウム源とホスフィン化合物を共存させて、これをパラジウム触媒として反応を行なってもよい。該パラジウム源としては担体に担持されたパラジウムまたはパラジウム錯体を用いることができる。
担体に担持されたパラジウムの担体としては活性炭、アルミナ、炭酸カルシウムなどが挙げられ、中でも活性炭が好ましい。
担体に担持されたパラジウムのパラジウムにはパラジウム金属および水酸化パラジウムなどが挙げられる。
担体に担持されたパラジウムとホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはジクロロ（１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン）、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどが挙げられ、この中で上記のジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
パラジウム錯体には塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジベンジリデンアセタトパラジウムなどが挙げられ、この中で特に塩化パラジウムが好ましい。
パラジウム錯体とホスフィン化合物を共存させる場合には、ホスフィン化合物にはトリフェニルホスフィン、トリ（o-トリル）ホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート、ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン、１−（２−メトキシフェニル）−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−（２−メトキシフェニル）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−インドール、１−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’,６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス[ビス(３，５−ジメチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ビス[２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル]エーテルなどが挙げられ、この中で上記の２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルが好ましい。
【０５０６】
該金属触媒の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対し、通常約０．０００００１〜約５モル、好ましくは約０．０００１〜約０．２モルである。本反応で酸素に不安定な金属触媒を用いる場合には、不活性ガス（例えば、アルゴンガスもしくは窒素ガス）気流中で反応を行うことが好ましい。
【０５０７】
反応温度は、通常−１０〜２５０℃、好ましくは０〜１５０℃、さらに好ましくは４０℃〜１００℃である。反応時間は、金属触媒、塩基および溶媒の種類、反応温度などにより異なるが、通常１分間〜２００時間、好ましくは３０分間〜１００時間、さらに好ましくは１時間〜２０時間である。
【０５０８】
Ｒ４は、好ましくはホルミル基である。
【０５０９】
Ｒ４がホルミル基の場合、化合物（ＸＩ）は化合物（ＸＩＶ）を還元反応に付すことにより、製造することができる。
式：
【０５１０】
【化２０１】
0005945545.tif 000202
【０５１１】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【０５１２】
還元反応は、通常還元剤を用い、常法に従って行われる。該還元剤としては、例えば、水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリブチルすずなどの金属水素化物；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物；ボランテトラヒドロフラン錯体、ボランジメチルスルフィド錯体などのボラン錯体；テキシルボラン、ジシアミルボランなどのアルキルボラン類；ジボラン；亜鉛、アルミニウム、すず、鉄などの金属類；ナトリウム、リチウムなどのアルカリ金属／液体アンモニア（バーチ還元）などが挙げられ、中でも上記の金属水素錯化合物が好ましい。
【０５１３】
還元剤の使用量は、還元剤の種類によって適宜決定される。例えば、金属水素化物、金属水素錯化合物、ボラン錯体、アルキルボラン類またはジボランの使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、それぞれ通常約０．1〜約１０モル、好ましくは約０．２〜約５モル、さらに好ましくは約０．３〜約３モルであり、金属類（バーチ還元で使用するアルカリ金属を含む）の使用量は、化合物（ＸＩＶ）１モルに対し、通常約１〜約２０モル、好ましくは約１〜約５モルである。
【０５１４】
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類；水、それらの混合溶媒などが挙げられ、中でも上記のアルコール類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
【０５１５】
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩＶ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍、特に好ましくは３〜２０重量倍である。
【０５１６】
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
【０５１７】
化合物（ＩＸ）の脱離基Ｙがハロゲン原子の場合は、化合物（ＸＩ）をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
式：
【０５１８】
【化２０２】
0005945545.tif 000203
【０５１９】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三臭化リンなどが用いられる。
【０５２０】
ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
【０５２１】
化合物（ＸＩ）とハロゲン化剤との反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられ、中でも上記のアミド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。 また、過剰量のハロゲン化剤を溶媒として用いてもよい。
【０５２２】
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃、さらに好ましくは１０〜４０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
【０５２３】
化合物（ＩＸ）の脱離基Ｙがメタンスルホニルオキシ基の場合には、メタンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基の場合には、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、トリフルオロアセトキシ基の場合には、無水トリフルオロ酢酸などの試薬が使用できる。
【０５２４】
該反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
【０５２５】
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中でトリエチルアミンなどの三級アミン類好ましい。
【０５２６】
試薬の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
【０５２７】
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約１〜約１０モル、好ましくは約１〜約５モル、さらに好ましくは約１〜約３モルである。
【０５２８】
化合物（ＸＩ）と試薬との反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられ、中でも上記のエーテル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。また、過剰量の試薬を溶媒として用いてもよい。
【０５２９】
反応温度は、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常１分間〜２０時間、好ましくは１０分間〜５時間である。
【０５３０】
以下の反応式４で示されるように、化合物（ＩＸ）と化合物（ＶＩＩＩａ）を反応させることにより、化合物（Ｘ）を製造することができる。
Ｒ３はメトキシ基が好ましく、Ｙは塩素原子が好ましい。
【０５３１】
【化２０３】
0005945545.tif 000204
【０５３２】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
【０５３３】
該反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
【０５３４】
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中で上記の炭酸アルカリ金属やリン酸アルカリ金属が好ましい。
【０５３５】
化合物（ＶＩＩＩａ）の使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
【０５３６】
該塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
【０５３７】
該反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
【０５３８】
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
【０５３９】
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、さらに好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【０５４０】
式（Ｘ）中のＲ３が置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基の場合、該化合物を加水分解に付して、式：
【０５４１】
【化２０４】
0005945545.tif 000205
【０５４２】
で表される化合物の光学活性体（以下、化合物（Ｘａ）ともいう）へと変換することができる。
【０５４３】
該加水分解は、酸又は塩基を用い、常法にしたがって行なわれるが、特に塩基が好ましい。
【０５４４】
酸としては、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類；トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類などが挙げられる。ここで、ルイス酸は、チオール類またはスルフィド類と併用することもできる。
【０５４５】
塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類（水和物を含む）などが挙げられ、この中で上記の水酸化アルカリ金属が好ましい。
【０５４６】
該酸または塩基の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対し、通常約０．５〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約６モル、さらに好ましくは約１〜約２モルである。
【０５４７】
加水分解反応は、無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水；などが挙げられ、中でも上記のアミド類やスルホキシド類が好ましい。これらは一種又は二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０５４８】
反応温度は、通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃、さらに好ましくは４０〜１００℃である。反応時間は、通常１０分間〜１００時間、好ましくは１０分間〜２４時間、さらに好ましくは３０分〜１０時間である。
【０５４９】
化合物（Ｘａ）は常法に従って精製することができる。精製法としては、クロマトグラフィー、懸濁攪拌、再結晶などが挙げられ、特に再結晶が好ましい。
【０５５０】
精製は通常溶媒中で行なわれる。このような溶媒は、特に制限されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；ギ酸、酢酸などの有機酸類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水；が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。混合溶媒としては、エタノール−水やアセトン−水が特に好ましい。
【０５５１】
再結晶によって得られた化合物（Ｘａ）の結晶は、固液分離後、低真空（１．５ＫＰａ以上）、低温度（４０℃以下）で真空乾燥を行うか、または、水分の含んだガスによる通風乾燥を行うことによって水和結晶を得ることができる。
【０５５２】
化合物（Ｘ）は、以下の反応式５で示されるように、化合物（ＸＶ）を不斉還元に付することによっても製造できる。
【０５５３】
【化２０５】
0005945545.tif 000206
【０５５４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
＜工程５−１＞
化合物（２−４）をエステル化することによって化合物（５−１）に変換することができる。該エステル化反応は、前記、工程２−５と同様の方法によって行うことができる。
＜工程５−２＞
化合物（５−１）と化合物（５−２）を塩基の存在下に反応させることによって化合物（ＸＶ）は製造できる。該反応は、前記、工程４と同様の方法によって行うことができる。
＜工程５−３＞
化合物（ＸＶ）を不斉水素化反応に付することによって、光学活性な化合物（Ｘ）は製造できる。
該不斉水素化反応は、遷移金属錯体の存在下行なうのが望ましい。
該遷移金属錯体としては、ロジウム錯体、ルテニウム錯体、イリジウム錯体、パラジウム錯体などが挙げられる。なかでもルテニウム錯体が最も好ましい。該ルテニウム錯体としては、工程１に使用するルテニウム錯体と同様のものを用いることができる。
上記ルテニウム錯体中の光学活性なジホスフィン配位子は、工程１に使用するジホスフィン配位子と同様のものを用いることができる。該光学活性なジホスフィン配位子としては、１−［２−（２置換ホスフィノ）フェロセニル］エチル−２置換ホスフィン（Ｊｏｓｉｐｈｏｓ）および置換−１，２−ビスホスホラノベンゼン（ＤｕＰＨＯＳ）などが好ましい。
【０５５５】
上記ルテニウム錯体は、光学活性なジホスフィン及びメタルソースとなるルテニウム錯体から、公知の手段により製造した後、公知の手段（例、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー）により単離または精製したものを用いることができる。
【０５５６】
また、ルテニウム錯体は、反応系に光学活性なジホスフィンおよびメタルソースとなるルテニウム錯体を添加することにより調製することもできる。
【０５５７】
ルテニウム錯体の使用量は、反応容器、反応の形式などによっても異なるが、化合物（ＸＶ）１モルに対して、例えば、約０．１〜約０．００００１モルである。
【０５５８】
本反応に用いる塩基には、無機塩基または有機塩基を使用することができる。
該無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化セシウムなどの水酸化アルカリ金属；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムプロポキシド、ナトリウムプロポキシド、カリウムプロポキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；ナトリウムチオメトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属チオアルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩；リン酸三カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸塩；リン酸一水素カリウム、リン酸一水素ナトリウム等のリン酸一水素塩などが挙げられる。
該有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、シクロヘキシルアミン、エチレンジアミン等の３級脂肪族アミン類；ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類等が挙げられる。
【０５５９】
該塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対し、約０．０１〜約１００モル、好ましくは約０．１〜約１０モルである。
【０５６０】
本反応は、通常溶媒中で行われる。このような溶媒は、反応に不活性であり、原料化合物及び触媒を可溶化するものであれば特に制限されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘプタン、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類；メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが用いられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒は、好ましくはアルコールである。
【０５６１】
上記した溶媒は、乾燥、脱気した後、反応に用いることが好ましい。
【０５６２】
該溶媒の使用量は、化合物（ＸＶ）の溶解度などにより適宜決定される。例えば、無溶媒に近い状態から、化合物（ＸＶ）の１００重量倍以上の溶媒中で反応を行うことができるが、通常化合物（ＸＶ）に対して約２〜約５０重量倍の溶媒を用いることが好ましい。
【０５６３】
水素化は、バッチ式又は連続式のいずれの反応によっても実施することができる。また、該水素化は、水素の存在下で行われ、水素圧は、例えば、０．０１〜２００気圧、好ましくは１〜１５気圧である。
【０５６４】
反応温度は、通常−３０℃〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。反応時間は、通常０．１〜７２時間、好ましくは１〜４８時間である。
【０５６５】
化合物（Ｘ）は、以下の反応式６で示されるように、化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）を反応させることによっても製造することができる。
【０５６６】
【化２０６】
0005945545.tif 000207
【０５６７】
（式中、ＸＬは脱離基を示し、その他各記号は前記と同意義を示す。）
ＸＬで示される脱離基としては、Ｘ１で示される脱離基と同様のものが挙げられ、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例：メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）が好ましく、トリフルオロメタンスルホニルオキシが特に好ましい。
ＸＬがトリフルオロメタンスルホニルオキシである化合物（ＶＩＩＩｂ）は、化合物（ＶＩＩＩａ）を無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させることにより製造することができる。
【０５６８】
化合物（ＸＩ）と化合物（ＶＩＩＩｂ）の反応は、塩基の存在下で反応を行なうことができる。
【０５６９】
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；リン酸三カリウムなどのリン酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどの酢酸塩；ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類；トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの有機リチウム類などが挙げられ、この中で上記の水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属およびリン酸アルカリ金属等が特に好ましい。
【０５７０】
化合物（ＶＩＩＩｂ）の使用量は、化合物（ＸＩ）に対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、さらに好ましくは約０．９〜約２モルである。
【０５７１】
該塩基の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対し、通常約０．２〜約１０モル、好ましくは約０．５〜約３モル、更に好ましくは約１〜約２モルである。
【０５７２】
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；アセトン、エチルメチルケトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、この中で上記のエーテル類、アミド類、ニトリル類が好ましい。これらは一種又は二種以上を便宜の割合で混合して用いてもよい。
【０５７３】
本反応における溶媒の使用量は、化合物（ＸＩ）に対して１〜１００重量倍、好ましくは２〜５０重量倍である。
【０５７４】
反応温度は、通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃、さらに好ましくは４０〜８０℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常３０分間〜２０時間、好ましくは１時間〜５時間である。
【０５７５】
前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０５７６】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
【０５７７】
上記の各製造法により得られる、式（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）および（ＸＩＶ）で表される化合物またはその塩は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
【０５７８】
本発明における式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶａ１）、（ＩＶｂ１）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）および（Ｘ）で表される化合物またはその塩の光学活性体は、光学活性な化合物またはその塩であればよいが、好ましくは８０％ｅｅ以上であり、より好ましくは９０％ｅｅ以上であり、さらに好ましくは９５％ｅｅ以上であり、さらにより好ましくは９８％ｅｅ以上である。
【０５７９】
また、本発明は、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2および4.83±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶（以下、本発明の結晶ともいう）に関する。
【０５８０】
本発明の結晶は、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の0.5水和物結晶を乾燥または高温の条件下にある一定時間保存することで取得することができる。例えば、[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の0.5水和物結晶を２０％ＲＨ以下に２ないし３時間保存することで、または、５０ないし６５℃で３０分ないし２時間加熱することで取得することができる。
【０５８１】
得られた結晶の解析方法としては、Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法（例えば、ＦＴ−ラマンスペクトル、固体ＮＭＲスペクトル）なども挙げられる。
【０５８２】
上記解析方法により得られるスペクトルのピークは、その性質上一定の測定誤差が必然的に生じる。スペクトルのピークの数値が当該誤差範囲のものも本発明の結晶に含まれる。例えば、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）における「±０．２」は、当該誤差が許容されることを意味する。
【０５８３】
また、本発明の結晶は、好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.49±0.2、3.84±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶であり、
より好ましくは、粉末Ｘ線回折の格子面間隔（ｄ）が19.24±0.2、18.79±0.2、6.35±0.2、5.37±0.2、4.91±0.2、4.83±0.2、4.56±0.2、4.49±0.2、4.12±0.2、3.84±0.2、3.80±0.2および3.74±0.2オングストローム付近に特徴的ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶であり、
さらに好ましくは、後述する表１で示されるピークを有する[(3S)-6-({2',6'-ジメチル-4'-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-3-イル}メトキシ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-3-イル]酢酸の結晶である。
【０５８４】
化合物（Ｘ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
また、化合物（Ｘ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｘ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｘ）に包含される。
さらに、化合物（Ｘ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０５８５】
化合物（Ｘ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を有しており、また溶解性が高く、毒性（例、赤血球数、ヘマトクリット値、ヘモグロビン濃度、ＭＣＨ、ＭＣＨＣ、ＭＣＶ、血小板数、白血球数、血中網状赤血球数、白血球分類などの血液学的パラメータ；総蛋白、アルブミン、Ａ／Ｇ比、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿素窒素、クレアチニン、総ビリルビン、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＬＤＨ、ＡＬＰ、ＣＫ、Ｎａ、Ｋ、Ｃｌ、カルシウム、無機リン、レチノール（ビタミンＡ）などの血液生化学的パラメータに対する影響）が低く、かつ副作用（例：急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用（ＣＹＰ阻害作用）、癌原性）も少ないため、安全なＧＰＲ４０受容体機能調節剤、好ましくはＧＰＲ４０アゴニストとして有用である。
【０５８６】
化合物（Ｘ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｘ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｘ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｘ）に変化する化合物である。
【０５８７】
化合物（Ｘ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｘ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｘ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｘ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｘ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｘ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｘ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｘ）から製造することができる。
【０５８８】
本発明化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、優れたＧＰＲ４０受容体機能調節作用を有しているので、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
【０５８９】
具体的には、本発明化合物は、インスリン分泌調節剤（好ましくはインスリン分泌促進剤）、血糖低下剤、膵β細胞保護剤として有用である。
【０５９０】
特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
【０５９１】
さらに、本発明化合物は、例えば、糖尿病、耐糖能障害、ケトーシス、アシドーシス、糖尿病性合併症（例、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、大血管障害、糖尿病性壊疽）、黄班浮腫、高脂血症、性機能障害、皮膚疾患、関節症、骨減少症、動脈硬化、血栓性疾患、消化不良、記憶学習障害、うつ病、躁鬱病、精神分裂病、注意欠陥多動障害、視覚障害、食欲調節障害（例、過食症）、肥満、低血糖症、高血圧、浮腫、インスリン抵抗性、不安定糖尿病、脂肪萎縮、インスリンアレルギー、インスリノーマ、脂肪毒性、高インスリン血症、癌（例、乳癌）、メタボリックシンドローム、免疫系疾患（例、免疫不全）、炎症性疾患（例、腸炎、関節炎、アレルギー）、多発性硬化症、急性腎不全などの疾患に対する予防・治療剤として有用である。ここで、糖尿病には、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病および肥満型糖尿病が含まれる。また、高脂血症には、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症などが含まれる。
【０５９２】
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
【０５９３】
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
【０５９４】
また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
【０５９５】
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
【０５９６】
また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
【０５９７】
本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ  Ｆａｓｔｉｎｇ  Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
【０５９８】
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０５９９】
本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
【０６００】
前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
【０６０１】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
【０６０２】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
【０６０３】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【０６０４】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
【０６０５】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
【０６０６】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０６０７】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【０６０８】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【０６０９】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【０６１０】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０６１１】
防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
【０６１２】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
【０６１３】
さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
【０６１４】
本発明化合物（好ましくは、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【０６１５】
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
【０６１６】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０６１７】
高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid  ethyl esters 90）等が挙げられる。
【０６１８】
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
【０６１９】
抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０６２０】
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
【０６２１】
化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
【０６２２】
免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
【０６２３】
抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
【０６２４】
抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０６２５】
骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール（ａｌｆａｃａｌｃｉｄｏｌ）、カルシトリオール（ｃａｌｃｉｔｒｉｏｌ）、エルカトニン（ｅｌｃａｔｏｎｉｎ）、サケカルシトニン（ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｓａｌｍｏｎ）、エストリオール（ｅｓｔｒｉｏｌ）、イプリフラボン（ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎｅ）、パミドロン酸二ナトリウム（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、インカドロン酸二ナトリウム（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、リセドロン酸二ナトリウム（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）などが挙げられる。
【０６２６】
ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
【０６２７】
抗痴呆剤としては、例えば、タクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）、ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）などが挙げられる。
【０６２８】
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート（ｆｌａｖｏｘａｔｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸プロピベリン（ｐｒｏｐｉｖｅｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）などが挙げられる。
【０６２９】
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
【０６３０】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
【０６３１】
さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ−７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）、ケプラ（Ｋｅｐｐｒａ）、ゾネグラン（Ｚｏｎｅｇｒａｎ）、プレギャバリン（Ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、ハーコセライド（Ｈａｒｋｏｓｅｒｉｄｅ）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
【０６３２】
併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）などである。
【０６３３】
特に好ましくは、
（１）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とインスリン製剤との併用；
（２）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とピオグリタゾンまたはその塩酸塩との併用；
（３）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とα−グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）との併用；
（４）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）との併用；
（５）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とスルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）との併用；
（６）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とミチグリニドもしくはそのカルシウム塩水和物またはナテグリニドとの併用；
（７）［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  ０．５水和物とジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン（ａｌｏｇｌｉｐｔｉｎ）またはその安息香酸塩、２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−４−フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２−［２−（３−（Ｒ）−アミノ−ピペリジン−１−イル）−５−フルオロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリミジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）との併用；
などである。
【０６３４】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０６３５】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
【０６３６】
本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【実施例】
【０６３７】
本発明は、更に以下の参考例及び実施例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０６３８】
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約10 ℃ないし約35 ℃を示す。化学収率は、単離収率（mol/mol%）または高速液体クロマトグラフィーで得られた収率である。光学活性体の光学純度（不斉収率）は、鏡像体過剰率(% e.e.)で評価した。該鏡像体過剰率は、次式により求めた。
鏡像体過剰率(% e.e.)=100 X [(R)-(S)]/[(R)+(S)] または100 X [(S)-(R)]/[(R)+(S)]（式中、(R)および(S)は各鏡像体の高速液体クロマトグラフィーにおける面積を示す。）
また、クロマトグラフィーで用いられる溶媒は体積%を、その他は重量%を示す。
プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトンなどブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。
【０６３９】
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：  シングレット（singlet）
d ：  ダブレット（doublet）
t ：  トリプレット（triplet）
q ：  クァルテット（quartet）
m ：  マルチプレット（multiplet）
br ：  ブロード（broad）
J ：  カップリング定数（coupling  constant）
Hz ：  ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：  重クロロホルム
DMSO-d6：  重ジメチルスルホキシド
CD3OD  ：  重メタノール
1H NMR ：  プロトン核磁気共鳴
13C NMR ：  13C核磁気共鳴
31P NMR : 31P核磁気共鳴
RuCl2[(R)-iPr-duphos](dmf)n  ：  ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体
【０６４０】
以下の参考例および実施例において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)は以下の条件により測定した。
１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、内部標準物質：テトラメチルシラン
１３Ｃ核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、内部標準物質：CDCl3またはCD2Cl2
３１Ｐ核磁気共鳴スペクトル（31P NMR）：ブルカー製DPX３００（３００ＭＨｚ）またはブルカー社製BRUKER AVANCE ５００（５００ＭＨｚ）、外部標準物質：８５％H3PO4水溶液
粉末Ｘ線回折はＲＩＮＴ  ＵＬＴＩＭＡ  ＩＶ（理学電機）を用いて以下の条件により測定した。
スキャンスピード：６°／分、スキャン範囲：２°〜３５°、管電圧：４０ｋＶ、管電流：５０ｍＡ
【０６４１】
参考例１
４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンの合成
【０６４２】
【化２０７】
0005945545.tif 000208
【０６４３】
レゾルシノール（２７５ｇ）を酢酸（５６０ｍＬ）に５０℃で溶解させ、溶液調製を行なった。別途、４−クロロアセト酢酸エチル（２０５ｇ）を酢酸（１８７ｍｌ）に溶解した後、濃硫酸（１００ｍＬ）を８℃で加えた。本溶液をあらかじめ調製したレゾルシノール溶液に８℃で加え、２５℃で１時間、６０℃で３時間攪拌した。４０℃で温水（３．２４Ｌ）を加え、２５℃で２時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。水洗後、風乾し、表題化合物（２５５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ4.88-4.99 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.75 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 10.67 (s, 1H).
【０６４４】
参考例２
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
【０６４５】
【化２０８】
0005945545.tif 000209
【０６４６】
水酸化ナトリウム（１３５ｇ）を水（８３０ｍＬ）に溶解し、１４％水酸化ナトリウム水溶液を調製した。４−（クロロメチル）−７−ヒドロキシ−２Ｈ−クロメン−２−オン（２５４ｇ）の水溶液（６２３ｍＬ）に、５℃で上記１４％水酸化ナトリウム水溶液を添加後、２５℃で１時間、６０℃で４時間攪拌した。３５℃で濃塩酸（２７０ｍＬ）を添加し、種晶を添加後、反応液を３５℃で１時間、５℃で１時間攪拌した。析出結晶をろ取し、水洗（１２３ｍＬ）後、減圧下６０℃で乾燥した。本結晶に酢酸エチル（１．９Ｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、ろ過後、不溶物を酢酸エチル（１４４ｍＬ）で洗浄した。ろ液に活性炭（１６．５ｇ）を加え、２５℃で１時間攪拌し、再度ろ過した。ろ液を濃縮後、減圧乾燥することで、（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１４６ｇ）を得た。（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１３０ｇ）をメタノール（２７０ｍＬ）に溶解し、６０℃で（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（８２ｇ）のメタノール（９０ｍＬ）溶液を加えた後、ジイソプロピルエーテル（３．６Ｌ）を５５℃で加えた。２５℃で２時間攪拌後、析出固体をろ取した。得られた固体をメタノール−ジイソプロピルエーテル（１：９）混合溶媒（４４５ｍＬ）で洗浄後、減圧下５０℃で乾燥し、表題化合物（１９８ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.28-1.38 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.06-4.17 (m, 1H), 6.72 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.21-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 3H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.56-7.63 (m, 1H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
【０６４７】
実施例１
ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体の合成
【０６４８】
【化２０９】
0005945545.tif 000210
【０６４９】
シュレンク管にジクロロベンゼンルテニウムダイマー（０．５０ｇ）と（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン（０．８９ｇ）を量りとり、アルゴン置換した。そこに脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍL）を加え、１００℃で２時間攪拌した。５０℃で濃縮し、残渣の０．５０ｇに対し脱気したヘキサン（２．５ｍL）を加え、７０℃で1時間半懸濁攪拌し、その後室温で３０分攪拌した。固体をろ取し、表題化合物（０．４５ｇ）を得た。
３１P（NMR）（１２１MHｚ,CDCｌ３,８５％H3PO4）δ：９２．４（ｄｄ）,９３．５（ｄｄ）,９４．７（ｄｄ）
【０６５０】
実施例２
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
【０６５１】
【化２１０】
0005945545.tif 000211
【０６５２】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（８．１６ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１．３ｍｇ）の脱水メタノール（５０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下（１．１ＭＰａ）、３５℃で２６時間攪拌した。濃縮後、残渣をメタノール（２５．０ｍＬ）−水（３．７ｍＬ）混合溶媒に５５℃付近で溶解した。同温度でトルエン（２２５ｍＬ）を添加後、２５℃で２０時間、０℃で１時間攪拌した。析出結晶をろ取後、トルエン（２５ｍＬ）で洗浄、減圧下５０℃で乾燥し、粗生成物（６．６５ｇ）を得た。本粗生成物に対し、メタノール（２０．０ｍＬ）−水（３．０ｍＬ）混合溶媒、ジイソプロピルエーテル（１８０ｍＬ）を用い、同様の再結晶法に付すことで粗生成物（６．１６ｇ）を得た。本粗生成物を再度、メタノール（１８．５ｍＬ）−水（２．８ｍＬ）混合溶媒、ジイソプロピルエーテル（１６６ｍＬ）を用い、同様の再結晶法に付すことで表題化合物（５．８１ｇ）を白色結晶として得た。９９．７％ｄｅ。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (d, 3H, J = 7.0 Hz), 2.32 (dd, 1H, J = 15.9, 9.3 Hz), 2.56 (dd, 1H, J = 15.9, 5.7 Hz), 3.54-3.67 (m, 1H), 4.05-4.17 (m, 2H), 4.63 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.22 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.20-7.29 (m, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H). (NH, OH, COOH由来のプロトンは未検出)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６５３】
実施例３
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩の合成
【０６５４】
【化２１１】
0005945545.tif 000212
【０６５５】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２．８０ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２．１ｍｇ）に（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１．７７ｇ）、および脱気したメタノール（２８ｍL）を加え、水素雰囲気下（０．８５ＭＰａ）、３５℃で１８時間攪拌した。室温に冷却し反応液を減圧濃縮した後、濃縮残渣にエタノール（１４ｍL）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．７ｍL）を加え、７０℃に加熱し溶解させた。同温を保ちながら、ジイソプロピルエーテル（２８ｍL）を滴下した。５℃に冷却し、１時間攪拌し、固体をろ取した。固体をジイソプロピルエーテル−メタノール（４：１、６ｍL）で洗浄後、５０℃で減圧乾燥し、粗体生成物（３．５８ｇ）を得た。本粗生成物（３．００ｇ）に対しエタノール（１５ｍL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍL）を加え、６０℃で加熱溶解させた。同温を保ちながら、ジイソプロピルエーテル（３９ｍL）を滴下し、５℃に冷却した。同温で２時間攪拌し、固体をろ取した。固体をジイソプロピルエーテル−メタノール（４：１、６ｍL）で洗浄し、５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（２．６６ｇ）を得た。９９．７％ｄｅ。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６５６】
実施例４
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
【０６５７】
【化２１２】
0005945545.tif 000213
【０６５８】
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミン塩（１．０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）−トルエン（８ｍＬ）溶液に濃硫酸（０．４１２ｍｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。濃縮し、トルエン（５ｍＬ）を加えた後、再濃縮を行なった。残渣にトルエン（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水、５％重曹水、水で洗浄後、濃縮し、残渣をトルエン（８ｍＬ）に溶解した。活性炭（１００ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌し、ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をトルエン（２ｍＬ）に溶解後、種晶を加え、室温で１６時間攪拌した。ｎ−ヘプタン（６ｍＬ）を加え、室温で５時間、０℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ別後、５０℃で乾燥し、表題化合物（５５４ｍｇ）を白色結晶として得た。９９．７％ee。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ2.53 (dd, 1H, J = 16.2, 8.7 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 16.2, 6.0 Hz), 3.63-3.75 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.1 Hz), 4.65 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 4.84 (br s, 1H),6.19 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 6.26 (dd, 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 7.3 Hz).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：水/アセトニトリル (容積比: ７７／２３)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６５９】
実施例５
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
【０６６０】
【化２１３】
0005945545.tif 000214
【０６６１】
オートクレーブに（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２５ｇ）、ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１９．１ｍｇ）、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（２９．５ｇ）を量り取り、アルゴン置換し、脱水メタノール（２５０ｍL）を加えた。水素パージし、水素圧１．０MPaで加圧し、３５℃で１５時間反応した。反応液を減圧濃縮した後、メタノール（１０９ｍL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７ｍL）を添加し、５０℃で加熱溶解した。６０℃でイソプロピルエーテル（２００ｍL）を滴下し、種晶を添加した後にイソプロピルエーテル（３６９ｍL）を滴下した。室温に冷却後４時間攪拌し、氷冷下１時間攪拌し、固体をろ取した。固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物３８．９８ｇを得た。９９．８％de。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.85-0.92(m, 1H), 2.36(dd, J=14.19 Hz), 2.59(dd, J=16.24, 2.68 Hz, 1H), 3.55-3.65(m, 1H), 4.13(dd, J=8.83 Hz, 1H), 4.64(t, J=8.83 Hz, 1H), 6.16(d, J=2.21 Hz, 1H), 6.23(dd, J=8.20, 2.21 Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.09-7.21(m, 2H), 7.22-7.35(m, 4H), 7.51(d, J=7.57 Hz, 2H), 7.63(dd, J=8.20 Hz, 2H)
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６６２】
参考例３
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
【０６６３】
【化２１４】
0005945545.tif 000215
【０６６４】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（２５．００ｇ）と（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（２９．５７ｇ）を酢酸エチル（１７５ｍL）に入れ、６０℃で攪拌溶解させた。室温に冷却し、イソプロピルエーテル（２００ｍL）を加え1時間攪拌した。固体をろ取し、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混合溶媒（１：１、１００ｍL）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、表題化合物５３．８１ｇを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ0.86(d, J=5.67 Hz, 3H), 3.51(br.s., 2H), 4.06-4.16(m, 1H), 6.72(dd, J=8.35, 2.05 Hz, 1H), 6.86(d,J=1.89 Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.15-7.37(m, 5H), 7.49(dd, J=8.35, 1.42 Hz, 2H), 7.58-7.65(m,3H)
【０６６５】
実施例６
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
【０６６６】
【化２１５】
0005945545.tif 000216
【０６６７】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩（１９．６４ｇ）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（２．３ｍｇ）の脱水メタノール（９０ｍｌ）溶液を水素雰囲気下（１．１ＭＰａ）、３５℃で２２時間攪拌した。反応溶液にメタノール（９ｍＬ）を添加し、表題化合物のメタノール溶液を得た。８１．３％ｄｅ
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸(容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６６８】
実施例７
［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
【０６６９】
【化２１６】
0005945545.tif 000217
【０６７０】
［（３Ｒ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（Ｒ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩（１００ｇ）及び硫酸（３０．２６ｇ）をメタノール（１２０ｍL）に加えた。６０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧濃縮した。残渣にトルエン（８３１ｍL）、テトラヒドロフラン（４１５ｍL）、１M塩酸（５００ｍL）を加え、分液した。有機層を水（５００ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍL）、水（５００ｍL）で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣にトルエン（１１０ｍL）を添加した。５０℃に加温し溶解させた後、室温に冷却し固体の析出を確認した。ノルマルヘプタン（２２０ｍL）を添加し、室温で5時間攪拌した。５℃に冷却し、固体をろ取した。固体をトルエン−ノルマルヘプタン混合溶液（１：２、２４ｍL）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、表題化合物４５．１９ｇを得た。９９．６％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：水/アセトニトリル (容積比: ７７／２３)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０６７１】
参考例４
（（３Ｓ）−６−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルの合成
【０６７２】
【化２１７】
0005945545.tif 000218
【０６７３】
（（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル（１００ｇ）にピリジン（５００ｍL）を加え、室温で１０分間攪拌した。０〜２０℃で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４２ｇ）を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を水（５００ｍL）、６M塩酸（５００ｍL）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｇ）、水（５００ｍL）で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム（４０ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌後、ろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、暗赤色油状物の表題化合物（１６２．５９ｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ2.61（dd，J=20.0, 10.0 Hz, 1H）, 2.79(dd, J=20.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.83-3.93(m, 1H), 4.34(dd, J=10.0 Hz, 1H), 4.34(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 4.83(t, J=10.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.71(d, J=5.0 Hz, 1H), 6.76(dd, J=10.0, 5.0 Hz, 1H), 7.20(d, J=10.0 Hz, 1H).
13C NMR(125MHz, CDCl3) δ37.6, 38.8, 51.7, 78.0, 103.6, 113.1, 118.6(q,1Jcf=320.3 Hz), 124.9, 129.9, 149.6, 161.1, 171.7.
【０６７４】
参考例５
３−（メチルチオ）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【０６７５】
【化２１８】
0005945545.tif 000219
【０６７６】
３−メチルチオプロパノール（１０ｇ）、トリエチルアミン（１４．３ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジアミノヘキサン（１．６２ｇ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を６℃以下に冷却した。６℃以下を保つように冷却しながら、トシルクロリド（２．６９ｇ）をトルエン（６６ｍL）に溶解させたものを滴下し、６℃以下で３時間攪拌した。反応後水（１００ｍL）を滴下し、室温に加温し、分液した。有機層を水(100mL)で２回洗浄した。有機層を４０℃で濃縮し、淡黄色オイルの表題化合物２４．１ｇを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.81-1.95(2H, m), 2.03(3H, s), 2.45(3H,s), 2.49-2.53(2H, m), 4.15(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=7.6Hz).
【０６７７】
参考例６
３−（メチルスルホニル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【０６７８】
【化２１９】
0005945545.tif 000220
【０６７９】
３−（メチルチオ）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２９．４ｇ）をメタノールに溶解させ、６℃以下に冷却した。６℃以下に冷却しながら、水（４００ｍL）に溶解させたオキソン（登録商標；１０５．２ｇ）を１時間かけて滴下した。６℃以下で１時間攪拌した後、室温で１４時間攪拌した。 水（８００ｍL）を加え、６℃以下で１時間攪拌した。析出した固体をろ取し、水（４００ｍL）で２回洗浄した。固体をメタノール（１５０ｍL）に懸濁し、６５℃に加温した。水（１５０ｍL）を３０分かけて滴下し、室温に冷却した。６℃以下で１時間攪拌した。固体をろ取し、水（１５０ｍL）で２回洗浄した。５０℃で真空乾燥し、白色の表題化合物（２５．２１ｇ）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 2.17-2.28(2H, m), 2.46(3H, s), 2.91(3H,s), 3.07-3.15(2H, m), 4.18(2H, t, J=5.9Hz), 7.34-7.37(2H, d, J=8.0Hz), 7.78-7.80(2H, d, J=8.3Hz).
【０６８０】
実施例８
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼンの合成
【０６８１】
【化２２０】
0005945545.tif 000221
【０６８２】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール （４００．０ｇ）、３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（７２７．３ｇ）および炭酸カリウム（３５７．６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０００ｍＬ）に加えて撹拌した。７０℃に加熱して２０時間攪拌した後、５℃に冷却した。１０℃以下で水（２０００ｍＬ）を滴下し、種晶を加え、さらに水（４０００ｍＬ）を加えた。室温下終夜撹拌後、１０℃以下で２時間攪拌した後、晶出した結晶を、ろ取し、水（４０００ｍＬ）で洗浄した。結晶を乾燥して表題化合物（６３１．０ｇ）を得た。
【０６８３】
実施例９
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼンの合成
【０６８４】
【化２２１】
0005945545.tif 000222
【０６８５】
４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノール （４０．００ｇ）、３−（メチルスルホニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホネート（７２．７１ｇ）および炭酸カリウム（３５．７５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍL）に加えて撹拌した。７０℃に加熱して４６時間攪拌した後、５℃に冷却した。１０℃以下で水（２００ｍL）を滴下し、種晶（６０ｍｇ）を加え、引き続き水（４００ｍL）を加えた。２時間攪拌した後、晶出した結晶を、ろ取し、水（４００ｍL）で洗浄した。結晶を乾燥して表題化合物（６３．０８ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ2.28−2.36(m，2H)，2.38(s,6H)，2.93-2.97(m,3H)，3.20-3.26(m,2H)，4.07(t,J=5.8Hz,2H)，6.63(s,2H),7.26(s,1H)．
【０６８６】
実施例１０
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
(均一反応例)
【０６８７】
【化２２２】
0005945545.tif 000223
【０６８８】
窒素雰囲気下、塩化パラジウム（８２．８ｍｇ）、２,２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１'-ビナフチル（３８７．７ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５００ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（６０．４ｇ）の混合物を、７０℃で２時間攪拌した。得られた混合液に２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１００．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（４６．７ｇ）を添加し、７０℃で１時間攪拌した。脱気した水（４５０ｍＬ）を７０℃で滴下し、８時間攪拌した。反応液を冷却し、１０％食塩水（２００ｍＬ）を加え、トルエン（６００ｍL）で抽出した。水層を再度トルエン（６００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％食塩水（６００ｍＬ）、ついで水（６００ｍＬ）で洗浄した。有機層に活性炭（１０．０ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌し、ろ過により不溶物を取り除き、トルエン（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下、３００ｍＬまで濃縮し、濃縮液にトルエン（６００ｍＬ）を加え、再度３００ｍLまで濃縮した。濃縮液にエタノール（３００ｍＬ）を加え、室温下３０分間攪拌し、ノルマルヘプタン（１２００ｍL）を滴下し、室温下１時間、５℃で２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体をエタノール・ノルマルヘプタン（１：４）混合液（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（９６．０ｇ）を得た。
【０６８９】
実施例１１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
(不均一反応例)
【０６９０】
【化２２３】
0005945545.tif 000224
【０６９１】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（２５０．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（１２２．５ｇ）、リン酸三カリウム（３３０．４ｇ）、１０％パラジウムカーボン５０％含水品（１２．５ｇ）、２,２'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１'-ビナフチル（５．５ｇ）をジメチルスルホキシド（２５００ｍＬ）、水（１２５０ｍＬ）に加えた。脱気および窒素置換後、混合液を加熱し、８０℃で３時間攪拌した。反応液を静置し、下層のオイル成分を除去した後、冷却し、酢酸エチル（８７５ｍＬ）を加え撹拌した。不溶物をろ過により取り除き、酢酸エチル（６２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１０％食塩水（１５００ｍＬ）を加え、撹拌後、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１５００ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、１０％食塩水（１５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を７５０ｍＬまで濃縮し、酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、再度７５０ｍＬまで濃縮する操作を２回行った。濃縮物に酢酸エチル（１２５０ｍＬ）および活性炭（２５ｇ）を加え、室温下３０分間撹拌し、ろ過により不溶物を取り除き、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下、７５０ｍＬまで濃縮し、室温下終夜撹拌した。ノルマルヘプタン（３７５０ｍＬ）を滴下し、室温下２時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体を酢酸エチル・ノルマルヘプタン（１：５）混合液（７５０ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（２３５．０ｇ）を得た。
【０６９２】
実施例１２
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０６９３】
【化２２４】
0005945545.tif 000225
【０６９４】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１５．００ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（７．３８ｇ）、リン酸三カリウム（１９．８３ｇ）、パラジウムカーボン（３．０ｇ）、２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．１６ｇ）をジメチルスルホキシド（１５０ｍL）及び水（７５ｍL）に加え、８０℃で５時間攪拌した。活性炭（１．５ｇ）を加え、８０℃で熱時ろ過し、不溶物を取り除いた。室温に冷却し、５時間攪拌した。１０℃以下に冷却して２時間攪拌した。水（１２０ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。水（１５０ｍL）を滴下し、１時間攪拌した。晶出した固体をろ取し、固体を水（１５０ｍL）で洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（１５．４３ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ1.99(s, 6H), 2.97(s, 3H), 3.28(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.14(t, J=5.8 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 7.40-7.45(m, 1H), 10.05(s, 1H).
【０６９５】
参考例７
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノールの合成
【０６９６】
【化２２５】
0005945545.tif 000226
【０６９７】
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（５０．０ｇ）にエタノール（４００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。この溶液に、別途、水（１２５ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１．０ｇ）を溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３．２８ｇ）を添加した溶液を、２５℃にて滴下し、滴下器具の壁面を水（５０ｍＬ）で洗浄した。２５℃で１時間撹拌し、活性炭（１０．０ｇ）を加え、１時間撹拌した。不溶物をろ過にて取り除き、不溶物を水・エタノール（１：４）混合溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。２５℃でろ液に６M塩酸を加え、ｐＨ３．０とした。次いで１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を添加し、ｐＨ７．０とした。混合物を２００ｍLまで濃縮し、水・エタノール（１：４）混合溶液（５０ｍＬ）で壁面付着物を洗浄し、５０℃で３０分間撹拌後、水（５０ｍＬ）を滴下し、５０℃で３０分間撹拌した。次いで２５℃で２時間撹拌後、水（４５０ｍＬ）を滴下し、２５℃で2時間撹拌した。析出した固体をろ取し、固体を水（５００ｍＬ）で洗浄し、６０℃で減圧乾燥して｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（４７．６ｇ）を得た。
【０６９８】
実施例１３
３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニルの合成
【０６９９】
【化２２６】
0005945545.tif 000227
【０７００】
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（３０．０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍL）を加え、２０分間撹拌した。混合液に別途調製したオキシ塩化リン（１７．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５４．０ｍＬ）溶液を、２５℃で滴下し、２５℃で４時間撹拌し、水（３０ｍＬ）、次いでメタノール（３０ｍＬ）を滴下した。種晶を添加し、１時間撹拌した後、メタノール（１２０ｍＬ）を加えて１時間、次いで、水（１２０ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶に水（３００ｍＬ）を加えて懸濁させ、撹拌した後、結晶をろ取し、水（３００ｍＬ）で洗浄した。結晶を６０℃で乾燥し、３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（ ２８．８ｇ）を得た。
【０７０１】
実施例１４
３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニルの合成
【０７０２】
【化２２７】
0005945545.tif 000228
【０７０３】
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール（２．４０ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．２ｍL）を加え、２０分間撹拌した。このＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を別途調製したオキシ塩化リン（１．３７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．８ｍL）溶液に、２５℃で滴下した。２５℃で１時間撹拌し、水（２．４ｍＬ）、次いでメタノール（１２ｍＬ）、水（２．４ｍL）を滴下した。種晶を添加し、室温で１時間撹拌した後、１０℃以下で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、結晶を水（２４ｍＬ）で洗浄した。結晶を５０℃で減圧乾燥し、３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（２．３３ｇ）を得た。
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ2.00(s, 6H), 2.29-2.40(m, 2H), 2.97(s, 3H), 3.22-3.30(m, 2H), 4.10-4.15(m, 2H), 4.62(s, 2H), 6.45(s, 2H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.30-7.44(m, 2H).
【０７０４】
実施例１５
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７０５】
【化２２８】
0005945545.tif 000229
【０７０６】
メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（１０．０ｇ）および３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（１７．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．０ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（１６．８ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。２．４M水酸化ナトリウム水溶液（３２．９ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。水層にトルエン（５０ｍＬ）を加え、再抽出した。得られた水層にアセトン（１０ｍＬ）次いで濃塩酸（１７．６ｍＬ）を加え、３０℃で１時間撹拌後、５０℃で３０分間、２５℃で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン・水（３：７）混合溶液（５０ｍＬ）、次いで水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を６０℃で減圧乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（２４．３ｇ）を得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  (ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７０７】
実施例１６
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７０８】
【化２２９】
0005945545.tif 000230
【０７０９】
メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（８５．００ｇ）および３’−クロロメチル−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（１４９．９１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（１３０．００ｇ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０２０ｍL）と水（１０２０ｍL）を加え、分液した。有機層を水（１０２０ｍL）と１０％食塩水（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣にジメチルスルホキシド（５１０ｍL）と２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えた。６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却し、反応液を酢酸エチル（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を水（１２２３ｍL）で洗浄した。６Ｍ塩酸を加えて酢酸エチル（１０２０ｍL）で抽出した。この有機層を水（１０２０ｍL）、１０％食塩水（１０２０ｍL）で洗浄した。有機層を濃縮し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（２１２．６０ｇ）を得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７１０】
実施例１７
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物の結晶の合成
【０７１１】
【化２３０】
0005945545.tif 000231
【０７１２】
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（１５．０ｇ）にアセトン（３０ｍＬ）および水（１０．５ｍＬ）を加え溶解した。活性炭（０．４５ｇ）を加え、４５℃で１０分間撹拌した。不溶物をろ過により取り除き、不溶物をアセトン（７．５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に水（３ｍＬ）を滴下し、室温まで冷却後、種晶を加え、３０分間撹拌した。２０℃で、水（９ｍＬ）および水（１５ｍＬ）をそれぞれ1時間かけて加え、１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン・水（１：１）混合溶液（３０ｍＬ）、次いで水（３０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を３０℃で減圧下（１．５〜３．０ｋPa）乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物を結晶（１４．４ｇ）として得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７１３】
実施例１８
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物の結晶の合成
【０７１４】
【化２３１】
0005945545.tif 000232
【０７１５】
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（ ２１２．６０ｇ）にアセトン（５１０ｍＬ）を加え溶解した。水（２５５ｍＬ）を滴下した。種晶を加え、2時間攪拌した。１０℃以下に冷却し、２時間攪拌した。１０℃以下に冷却しながら、水（７６５ｍL）を滴下し、２時間攪拌した。析出した固体をろ取し、アセトン・水（１：４）混合溶液（１３６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物を結晶（１９０．９４ ｇ）として得た。１００％ee。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７１６】
実施例１９
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ｃ型結晶）の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物（０．５水和物）を６０℃で３０分加熱し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物を結晶（Ｃ型結晶）として得た。
【０７１７】
参考例８
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ａ型結晶）の合成
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物（０．５水和物）（１００ｍｇ）を５５℃で２−プロパノール（２．５ｍＬ）に溶解し、ろ過後、５５℃に加熱したｎ−ヘプタン（２．５ｍＬ）を加え、５℃まで攪拌しながら徐冷した。析出した結晶をろ取し、［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物を結晶（Ａ型結晶）（約６０ｍｇ）として得た。
【０７１８】
参考例９
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチルの合成
【０７１９】
【化２３２】
0005945545.tif 000233
【０７２０】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸（２０．０ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に濃硫酸（７ｍＬ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。濃縮後、残渣に酢酸エチル（４００ｍＬ）、飽和重曹水（４００ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出後、有機層を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を６０℃でトルエン（６０ｍＬ）に溶解後、室温まで冷まし、種晶を加えた。ノルマルヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、室温で１６時間、０℃で１時間攪拌し、析出結晶をろ別後、５０℃で乾燥し、表題化合物（１９．６ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR(500MHz, CDCl3): δ3.68(s, 2H), 3.74(s, 3H), 5.17(br s, 1H), 6.79(dd, 1H), 6.94(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.52(s, 1H).
【０７２１】
参考例１０
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７２２】
【化２３３】
0005945545.tif 000234
【０７２３】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸メチル（１７．７ｇ）と３’−（クロロメチル）−２，６−ジメチル−４−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル（３１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（２７．４ｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まし、トルエン（２４０ｍＬ）と水（２４０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。水相をトルエン（２４０ｍＬ）で抽出後、水（２４０ｍＬ）、飽和食塩水（２４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた固体をジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（４７．２ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間、２５℃で２０時間攪拌し、６Ｎ塩酸を用い水層を酸性（ｐＨ１〜２）にした後、水（２４０ｍＬ）、酢酸エチル（２４０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水洗（２４０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（１２０ｍＬ）−水（２４０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（３４．１ｇ）を白色結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.92 (s, 6H), 2.05-2.21 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.00-4.15 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.71 (s, 2H), 6.96 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.35-7.48 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 12.44 (br s,1H).
【０７２４】
実施例２０
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７２５】
【化２３４】
0005945545.tif 000235
【０７２６】
アルゴン雰囲気下、［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（５２２ｍｇ）、ジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ,５Ｒ）−２,５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（７．４ｍｇ）が入ったオートクレーブ容器にトリエチルアミン（０．１３９ｍＬ）を含む脱水エタノール（６ｍＬ）溶液を加えた後、水素雰囲気下（１ＭＰａ）、５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、１０％クエン酸水溶液（２５ｍＬ）と酢酸エチル（２５ｍＬ）を加え抽出操作を行った。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水洗（２５ｍＬ）後、硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、ろ過後、得られた固体を５０℃で減圧乾燥し、表題化合物（５２３ｍｇ）を白色結晶として得た。８０．０％ee。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ1.93 (s, 6H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 16.6, 5.5 Hz), 3.04 (s, 3H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 4.10 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.19 (dd, 1H, J = 9.0, 6.8 Hz), 4.68 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 5.10 (s, 2H), 6.42-6.51 (m, 2H), 6.72 (s, 2H), 7.01-7.18 (m, 3H), 7.34-7.49 (m, 2H), 12.35 (br s, 1H).
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸(容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７２７】
実施例２１
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ｃ型結晶）の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
【０７２８】
【表１】
0005945545.tif 000236
【０７２９】
参考例１１
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸無水物の結晶（Ａ型結晶）の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
【０７３０】
【表２】
0005945545.tif 000237
【０７３１】
参考例１２
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  水和物の結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果を下表に示す。
【０７３２】
【表３】
0005945545.tif 000238
【０７３３】
参考例１３
３−（メチルスルホニル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホネートの合成
【０７３４】
【化２３５】
0005945545.tif 000239
【０７３５】
３−メチルチオプロパノール（１００ｇ）、トリエチルアミン（１４３ｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，６−ジアミノヘキサン（１６ｇ）をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解させ、トシルクロリド（１７９．５ｇ）をトルエン（６６０ｍL）に溶解させたものを滴下し、３℃で３時間攪拌した。反応後水を添加し、静置後分液した。有機層に水に溶解させたオキソン（登録商標；８６８ｇ）を滴下し、室温で約５時間攪拌した。水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。減圧乾燥して、白色の表題化合物（２２１．１ｇ）を得た。
【０７３６】
実施例２２
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７３７】
【化２３６】
0005945545.tif 000240
【０７３８】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１００ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（５６ｇ）、１０％パラジウムカーボン５０％含水品（１０ｇ）、２,２’-ビス（ジフェニルホスフィノ）-１,１’-ビナフチル（４ｇ）をジメチルスルホキシド（１０００ｍＬ）に加えた。水（５００ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（１３２ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を静置し、オイル成分を除去した後、酢酸エチルを加えた。不溶物をろ過により取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を１０％食塩水で洗浄し、有機層を濃縮後、酢酸エチルを加え、共沸脱水を行った。濃縮物に酢酸エチルおよび活性炭（１０ｇ）を加え、４５℃で撹拌後、ろ過により不溶物を取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、イソプロピルアルコールを滴下した。析出した固体をろ取し、固体をイソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥して２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒド（９２．８ｇ）を得た。
【０７３９】
実施例２３
［（３Ｓ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸メチルの合成
【０７４０】
【化２３７】
0005945545.tif 000241
【０７４１】
{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル  メタンスルホネート（０．５１２ｇ、１．２０mmol）、メチル［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］アセテート（０．２３７ｇ、１．１４mmol）、リン酸三カリウム（０．２５５ｇ、１．２０mmol）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ml）を仕込み、６０℃で1時間撹拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が３１．９％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ−３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：５０ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比:４／６)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７４２】
実施例２４
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（４．８８ｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（４．５７ｇ）を加え７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まし、トルエン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（６０ｍＬ）、１０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（６０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（３０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（４．９１ｇ）を白色結晶として得た。収率６５％。
【０７４３】
実施例２５
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（４．８８ｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（５．００ｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にリン酸三カリウム（４．５７ｇ）を加え７０℃で３時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（６０ｍＬ）、１０％食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（８ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（６０ｍＬ）、水（６０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（６０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（６０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（３０ｍＬ）−水（６０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（４．８２ｇ）を白色結晶として得た。収率６４％
【０７４４】
実施例２６
［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）・ジベンジリデンアセトン和物（４２．５ｍｇ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）（７６．１８ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）および１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）溶液を７０℃で１時間攪拌した。室温まで冷まして（Ｓ）−２-（６−（（（トリフルオロメチル)スルホニル）オキシ）-２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル)酢酸メチル（８６４．３ｍｇ）および（２’，６’−ジメチル−４’−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタノール（１．１５ｇ）および炭酸セシウム（２．６０ｇ）を加え８５℃で６時間攪拌した。室温まで冷まして濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を加え、抽出操作を行なった。有機層を水（３０ｍＬ）、１０％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。得られた油状物をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解し、室温で２Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加えた。７０℃で１時間攪拌し、室温に戻し酢酸エチル（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ１）にした後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え抽出操作を行なった。有機層を水洗（３０ｍＬ）後、濃縮した。粗生成物をアセトン（１５ｍＬ）−水（３０ｍＬ）から再結晶後、得られた固体を６０℃で減圧乾燥し、表題化合物（７０６ｍｇ）を白色結晶として得た。収率５３％。
【０７４５】
実施例２７
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７４６】
【化２３８】
0005945545.tif 000242
【０７４７】
（６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−3−イル）酢酸（０．０５０ｇ、０．２６mmol）とジクロロ［（＋）−１,２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ）ベンゼン］ルテニウム（ＩＩ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド錯体（１．９ｍｇ、０．００２６mmol）、およびナトリウムメトキシド（１４．０ｍｇ、０．２６mmol）を仕込み、アルゴン置換した。これにメタノール（１ｍL）を加え、水素雰囲気下（１．０ＭＰａ）、室温で１２時間攪拌した。得られた反応液を液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物は転換率９９．９％、光学純度８４．１％ee（Ｓ）であった。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７４８】
実施例２８−３７
実施例２７の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表４に示した。
ただし、触媒となるルテニウム錯体の調製は、実施例１の方法に準じて行なった。
【０７４９】
【表４】
0005945545.tif 000243
【０７５０】
(S)-Me-DuPHOS：  １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ]ベンゼン
(S)-Ｅｔ-DuPHOS：  １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ]ベンゼン
(S)-iPr-DuPHOS：  １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(S)-Ｍｅ-ＢＰＥ：  １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ]エタン
(S)-Ｐｈ-ＢＰＥ：  １，２−ビス[（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジフェニルホスホラノ]エタン
(S)-ＭｅＯ-ＢＩＰＨＥＰ：  （Ｓ）−２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル
(S)-ＳＫＥＷＰＨＯＳ：  （２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン
(S)-Ｍｅ−Ｂｏｐｈｏｚ：  （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−ジフェニルホスフィノ−１−［（Ｒ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアミン
(Ｒ)-iPr-DuPHOS：  １，２−ビス[（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
【０７５１】
実施例３８
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  （Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（０．０５ｇ）を仕込み、メタノール／イソプロピルアルコール（１／４）の混合溶媒を加えて溶解した。これに、（Ｓ）−２−アミノ−１，１−ジフェニルプロパン−１−オール（０．０５９ｇ、１eq）を添加し、室温で１２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、表題化合物０．０３７ｇを得た。８７．８％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７５２】
実施例３９−６０
実施例３８の方法に準じて、ジアステレオマー塩の合成を行なった。その結果を表５に示した。
【０７５３】
【表５】
0005945545.tif 000244
【０７５４】
【化２３９】
0005945545.tif 000245
【０７５５】
Amine-1：  （Ｒ）−１−フェニルエチルアミン
Amine-2：  （Ｒ）−１−（ｐ−トリル）エチルアミン
Amine-3：  （Ｓ）−１−メチル−３−フェニルプロピルアミン
Amine-4：  （１Ｒ,２Ｓ）−２−アミノ−１,２−ジフェニルエタノール
Amine-5：  （Ｓ）−２−アミノ−１,１−ジフェニル−１−プロパノール
Amine-6：  （１Ｓ,２Ｒ）−シス−１−アミノインダン−２−オール
【０７５６】
実施例６１
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  （Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（１９ｍｇ、０．１mmol）を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と（（Ｒ）−１−フェニルプロピルアミン（１３．５ｍｇ、０．１mmol）を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。５．１％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７５７】
実施例６２
［（３Ｓ）−６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸  （Ｒ）−α,α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール塩の合成
（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）酢酸のラセミ体（１９ｍｇ、０．１mmol）を仕込み、メタノールを加えて溶解した。この溶液と（Ｒ）−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール（２５．３ｍｇ、０．１mmol）を混合した後、静置した。析出した結晶をろ取し、表題化合物を得た。９．９％de
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ９０／１０／０．１)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７５８】
実施例６３
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７５９】
【化２４０】
0005945545.tif 000246
【０７６０】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（０．１０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０５ｇ、１．０５eq）、リン酸カリウム（０．１３ｇ、２．０eq）、１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体（PdCl2(dppf)）（５ｍｇ、２mol%）をガラスチューブに仕込み、これにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍL）及び水（０．５ｍL）を加え、アルゴン置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が81.8%のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７６１】
実施例６４−７０
実施例６３の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表６に示した。
【０７６２】
【表６】
0005945545.tif 000247
【０７６３】
PdCl2(dppf): ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）
Pd(PPh3)4: テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０７６４】
実施例７１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７６５】
【化２４１】
0005945545.tif 000248
【０７６６】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（０．１０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．０５ｇ、１．０５eq）、塩化リチウム（０．０２６ｇ、２．０eq）、酢酸パラジウム（１．４ｍｇ、２mol%）、トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート（１．８ｍｇ、２mol%）をガラスチューブに仕込み、これにテトラヒドロフラン（１ｍL）及び水（０．５ｍL）を加え、アルゴン置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が８２．９％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７６７】
実施例７２−７４
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表７に示した。
【０７６８】
【表７】
0005945545.tif 000249
【０７６９】
Pd(OAc)2:  酢酸パラジウム
PtBu3HBF4:  トリ-tert-ブチルホスホニウムテトラフルオロボラート
PtBu２MeHBF4:  ジ-tert-ブチル(メチル)ホスホニウムテトラフルオロボラート
【０７７０】
実施例７５−８１
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表８に示した。
【０７７１】
【表８】
0005945545.tif 000250
【０７７２】
【化２４２】
0005945545.tif 000251
【０７７３】
cataCXium ABn：  ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン
cataCXium POMetB：  １−（２−メトキシフェニル）−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium POMeCy：  １−（２−メトキシフェニル）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium PCy：  １−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
cataCXium PIntB：  １−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−インドール
cataCXium PInCy：  １−フェニル−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−１Ｈ−インドール
cataCXium PtB：  １−フェニル−２−（ジ−tert-ブチルホスフィノ）−１Ｈ−ピロール
【０７７４】
実施例８２−８９
実施例７１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表９に示した。
【０７７５】
【表９】
0005945545.tif 000252
【０７７６】
La1：  ２’−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２，６−ジメトキシビフェニル−３−スルホン酸ナトリウム
La2：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシビフェニル
La3：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
La4：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
La5：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル
La6：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
La7：  ２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル
La8：  ２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
【０７７７】
実施例９０
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７７８】
【化２４３】
0005945545.tif 000253
【０７７９】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（1.０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９ ｇ、１．０５eq）、LiOH・H2O（０．２６ｇ、２．０eq）、塩化パラジウム（11ｍｇ、２mol%）、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (４４ｍｇ、４mol％)を反応容器に仕込み、これにN,N-ジメチルアセトアミド（１０ｍL）及び水（５ｍL）を加え、窒素置換後、６０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が９４．０%のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７８０】
実施例９１−１００
実施例９０の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表１０に示した。
【０７８１】
【表１０】
0005945545.tif 000254
【０７８２】
PdCl2：  塩化パラジウム
Pd(OAc)2：  酢酸パラジウム
rac-BINAP：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのラセミ体
DPPE：  １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
P(o-tol)3：  トリ（o-トリル）ホスフィン
PCy3：  トリシクロヘキシルホスフィン
PtBu3:  トリ-tert-ブチルホスフィン
PｎBu3:  トリ-n-ブチルホスフィン
【０７８３】
実施例１０１
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７８４】
【化２４４】
0005945545.tif 000255
【０７８５】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン(１．０ｇ)、３−ホルミルフェニルボロン酸（０．４９ｇ、１．０５eq）、リン酸三カリウム（１．３２ｇ、２．０eq）、10%Pd-C（PE）(０．１ｇ、１．３８mol%）、rac-BINAP（２６．８ｍｇ、１．３８mol%）、ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加え、窒素置換後、８０℃で３時間攪拌した。得られた反応液を高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物が９１．２％のピーク面積で生成していた。
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ａ３０２（４．６mmｘ１５０mm）
移動相：２５ｍＭリン酸二水素カリウム/アセトニトリル(容積比: ５０／５０)
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：２５℃
【０７８６】
実施例１０２−１１５
実施例１０１の方法に準じて、反応を行なった。その結果を表１１に示した。
【０７８７】
【表１１】
0005945545.tif 000256
【０７８８】
Pd-C：  パラジウムカーボン
ＡＥ，ＯＨ，Ｐ，Ｂ，ＰＥは、パラジウムカーボンの種類（エヌ・イーケムキャット製）
rac-BINAP：  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのラセミ体
DPPE：  １，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
DPPP：  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
DPPB：  １，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン
DPPF：  １，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
DPEphos：  ビス[２−（ジフェニルホスフィノ）フェニル]エーテル
P(o-tol)3：  トリ（o-トリル）ホスフィン
PCy3：  トリシクロヘキシルホスフィン
【０７８９】
実施例１１６
２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−カルボアルデヒドの合成
【０７９０】
【化２４５】
0005945545.tif 000257
【０７９１】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（５０．０ｇ）、３−ホルミルフェニルボロン酸（２４．５ｇ、１．０５eq）をジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）に溶解し、10% Pd-C(PEtype)（７２５．０ｍｇ、０．２mol％）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７１．６ｍｇ、０．２mol%）を加えた。窒素置換し減圧脱気操作を３回実施した後、内温８０±５℃で１時間攪拌した。別途調製したリン酸三カリウム（６６．１ｇ、２．０eq）/水（２５０ｍＬ）溶液を同温度で反応液に添加し、同温度で４．５時間攪拌した。６０℃まで冷却後、分液した。有機層に酢酸エチル（１７５ｍＬ）を加えて３０℃まで冷却後、Pd-Cをろ過し、酢酸エチル（１２５ｍＬ）で洗浄した。ろ液に１０％食塩水（３００ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて１０％食塩水（３００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を約１５０ｍＬまで濃縮し、残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加えて約１５０ｍＬまで濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５０ｍＬ）、活性炭白鷺Ａ（５ｇ）を加えて３０分攪拌後、活性炭をろ過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約１５０ｍＬまで濃縮し、室温で一晩攪拌した。ヘプタン（７５０ｍＬ）を滴下してさらに室温で２時間攪拌した。結晶をろ過し、酢酸エチル/ヘプタン（２５ｍＬ/１２５ｍＬ）で洗浄した。６０℃で減圧乾燥し、４６．９ｇの表題化合物を得た（収率９０．０％）。
【０７９２】
実施例１１７
［（３Ｒ）−６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸の合成
【０７９３】
【化２４６】
0005945545.tif 000258
【０７９４】
窒素雰囲気下グローブボックス内にて、［６−（｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メトキシ）−１−ベンゾフラン−３−イル］酢酸（５２ｍｇ／ｍＬ，０．１ｍｍｏｌ／ｍＬ）とトリエチルアミン（０．００７ｍＬ／ｍＬ，０．０５ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０２ｍＬ）、ジクロロ−ｐ−シメンルテニウム（II）ダイマー（２．５ｍｇ／ｍＬ，０．００４ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０１ｍＬ）および光学活性配位子（Ｒ）−（Ｓ）ＪＯＳＩＰＨＯＳ（２．５ｍｇ／ｍＬ，０．００３８ｍｍｏｌ／ｍＬ）を含むメタノール／ＴＨＦ１：１溶液（０．０２６ｍＬ）をそれぞれガラス製ミクロチューブに添加した。本ミクロチューブをオートクレーブ内に導入後密閉し、水素雰囲気下（１ＭＰａ）、５０℃で２４時間攪拌した。反応液をノルマルヘキサン／イソプロピルアルコール１：１溶液（１ｍＬ）で希釈後、高速液体クロマトグラフで分析したところ、表題化合物は転化率２７％、４１％ｅｅであった。
(R)-(S)-JOSIPHOS：  (R)-1-〔(S)-2-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル〕エチルジシクロヘキシルホスフィン
(高速液体クロマトグラフィー条件)
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ(ダイセル化学工業株式会社製)
移動相：ノルマルヘキサン/イソプロピルアルコール/トリフルオロ酢酸 (容積比: ５０／５０／０．１)
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２２０ｎｍ
温度：３０℃
【０７９５】
実施例１１８−１２５
実施例１１７の方法に準じて、表１２中に示す光学活性配位子を用い反応を行なった。その結果を表１２に示した。
【０７９６】
【表１２】
0005945545.tif 000259
【０７９７】
【化２４７】
0005945545.tif 000260
【０７９８】
(R)-(S)Lb1：  （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb2：  (Ｒ）−１-[(S)-２-[ビス(４−メトキシ-３，５−ジメチルフェニル)ホスフィノ]フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(S)-(R)Lb3：  (S）−１-[(R)-２-（ジ−２−フリルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb4：  （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジ−p-フルオロフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R)-(S)Lb5：  （Ｒ）−１-[(S)-２-(ジ−p-メトキシフェニルホスフィノ)フェロセニル]エチルジ-tert-ブチルホスフィン
(R,R)Lb6((R)-Ｍｅ-ＢＰＥ)：  １，２−ビス[（２R，５R）−２，５−ジメチルホスホラノ]エタン
(R,R)Lb7((Ｒ)-iPr-DuPHOS)：  １，２−ビス[（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ]ベンゼン
(R,R)Lb8((Ｒ)-Et-FerroTANE)：  １，１’−ビス[（２R，４R）−２，４−ジエチルホスホタノ]フェロセン
【０７９９】
実施例１２６
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノールの合成
【化２４８】
0005945545.tif 000261
【０８００】
２−ブロモ−１，３−ジメチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ]ベンゼン（１.０ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．４９７ｇ、１．０５eq）、トリフェニルホスフィン（６５．３ｍｇ、０．０８eq）、テトラブチルアンモニウムブロミド（５０．２ｍｇ、０．０５eq）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）に溶解した。水（５ｍＬ）に溶解したリン酸三カリウム（１．９８ｇ、３eq）を加え、窒素雰囲気下、酢酸パラジウム（１４．０ｍｇ）を添加した。これを加熱還流下、８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１２ｍＬ）を添加し、不溶物を除去した。ろ液を分液し、有機層を１０％食塩水で洗浄し、活性炭処理後、エタノールを添加し、減圧濃縮した。得られた油状物に酢酸エチル（３ｍＬ）を加えて溶解した後に、ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）を添加して結晶化させた。得られた結晶をろ取し、乾燥後、表題化合物を０．８９３ｇ得た。
【０８０１】
実施例１２７
{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル  メタンスルホネート
【０８０２】
【化２４９】
0005945545.tif 000262
【０８０３】
｛２’，６’−ジメチル−４’−［３−（メチルスルホニル）プロポキシ］ビフェニル−３−イル｝メタノール(1.0 g, 2.87 mmol)、トリエチルアミン (0.435 g, 4.30 mmol)およびテトラヒドロフラン (10 mL)を仕込み、4〜9℃にてメタンスルホニルクロライド (0.39 g, 3.44 mmol)を滴下した。4〜9℃にて1時間撹拌した。反応混合液に水 (30 mL)および酢酸エチル (10 mL)を加え、有機層を分取した。有機層を水 (10 mL)で洗浄した後有機層を濃縮し、褐色油状物として粗体を 1.50 g 得た。冷却下、4時間静置し結晶化させた。これにジイソプロピルエーテルを加え、結晶を砕いて濾取し、{２’，６’-ジメチル-４’-[(３-メチルスルホニル)プロポキシ]ビフェニル-３-イル}メチル  メタンスルホネート(1.06g)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ2.04 (6H,s), 2.3-2.4 (2H,m), 2.92 (3H,s), 2.96 (3H,s), 3.2-3.3 (2H,m), 4.13 (2H,t,J=5.7 Hz), 5.27 (2H,s)m, 6.65 (2H,s), 7.1-7.2 (2H,m), 7.4-7.5 (2H,m)
EI-MS m/e 426 [m+]
元素分析: Calcd for C20H26O6S2: C,56.32; H,6.14; S,15.03. Found: C,56.33; H,6.22; S,14.81.
【産業上の利用可能性】
【０８０４】
本発明は、簡便かつ立体選択性の高い光学活性なジヒドロベンゾフラン誘導体の製造法であり、糖尿病などの予防・治療薬として有用な、光学活性なジヒドロベンゾフラン環を有する化合物の製造法として有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１１−０３２６１０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
0005945545.tif 000263
【図２】
0005945545.tif 000264
【図３】
0005945545.tif 000265