(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）：
【化１】
0005840128.tif 000129
［式中：
- ｎは１又は２であり、
- ｎ＝１であるとき、Ｗ及びＸは、互いに独立して、Ｏ、Ｎ又はＣであるが、但し、Ｗ及びＸが同時にＮであることはなく、
- ｎ＝２であるとき、Ｗ及びＸは、Ｃであり、
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3'-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- ｍは、１以上４以下の整数であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2は、アミン基であり、
- ｍ＝１又は２又は３であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝１又は２であるとき、Ｒ2は、カルボキサミド基であり、
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は、4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項２】
式（１）において：
- ＷはＯであり、ＸはＮであり、ｎ＝１であり、イソオキサゾール環である環Ａを形成している
ことを特徴とし、以下の式（１−Ａ）：
【化２】
0005840128.tif 000130
［式中：
- Ｒ1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍは、１以上３以下の整数であり、
- ｍが１又は３であるとき、Ｒ2はカルボン酸基であり、ｍが２であるとき、Ｒ2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ａ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項３】
以下の式（３）〜（２３）：
【化３−１】
0005840128.tif 000131
【化３−２】
0005840128.tif 000132
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
式（１）において：
- ｎ＝１であり、
- ＷはＮであり、
- ＸはＯであり、
- Ｒ1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍは、１以上３以下の整数であり、
- ｍが１又は３であるとき、Ｒ2はカルボン酸基であり、ｍが２であるとき、Ｒ2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである
ことを特徴とし、以下の式（１−Ｂ）：
【化４】
0005840128.tif 000133
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項５】
以下の式（２５）：
【化５】
0005840128.tif 000134
を有することを特徴とする請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式１において：
- Ｗ及びＸはＣであり、ｎ＝２であり、したがってベンゼン環である環Ａを形成していることを特徴とし、以下の式（１−Ｃ）：
【化６】
0005840128.tif 000135
［式中：
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン及び3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｃ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項７】
以下の式（２８）〜（３９）：
【化７】
0005840128.tif 000136
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式（１）において：
- Ｗ及びＸはＣであり、ｎ＝２であり、したがってベンゼン環である環Ａを形成していることを特徴とし、以下の式（１−Ｄ）：
【化８】
0005840128.tif 000137
［式中：
- Ｒ1は：
- 非置換フェニル基（Ｒ1'＝Ｈ及びＲ1''＝Ｈ）、又は
- ３位にてアミノ基（Ｒ1'＝ＮＨ2、Ｒ1''＝Ｈ）又はヒドロキシル基（Ｒ1'＝ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）又はニトロ基（Ｒ1'＝ＮＯ2、Ｒ1''＝Ｈ）又はカルボキシル基（Ｒ1'＝ＣＯＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）又は塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ、Ｒ1''＝Ｈ）又はメトキシ基（Ｒ1'＝ＯＭｅ、Ｒ1''＝Ｈ）又はヒドロキシメチル基（Ｒ1'＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）で一置換されたフェニル基、又は
- ３位及び５位にて塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ及びＲ1''＝Ｃｌ）で二置換されたフェニル基のいずれかであり、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｄ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項９】
以下の式（４０）及び（４２）〜（６０）：
【化９−１】
0005840128.tif 000138
【化９−２】
0005840128.tif 000139
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（１）において：
- Ｗ及びＸはＣであり、ｎ＝２であり、したがってベンゼン環である環Ａを形成しており、Ｒ1はビフェニル基である
ことを特徴とし、以下の式（１−Ｅ）：
【化１０】
0005840128.tif 000140
［式中：
- ｍは１、２、３又は４であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2はアミノ基であり、
- ｍ＝１又は２又は３であるとき、Ｒ2はカルボン酸基であり、
- ｍ＝２であるとき、Ｒ2はカルボキサミド基であり、
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチルであり、
- Ｒ3は、Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2又はカルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基又はアミノ基であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｅ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項１１】
以下の式（６１）〜（７９）：
【化１１−１】
0005840128.tif 000141
【化１１−２】
0005840128.tif 000142
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（１）において：
- Ｗ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、ベンゼン環である環Ａを形成しており、
- Ｒ1が、基Ｒ1'''で置換されたチオフェン環である
ことを特徴とし、以下の式（１−Ｆ）：
【化１２】
0005840128.tif 000143
［式中：
- Ｒ1は、非置換チオフェン環（Ｒ1'''＝Ｈ）或いは２位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）若しくはフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基、又は３位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）若しくはフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択される基、又は４位にてメチル基（Ｒ1'''＝ＣＨ3）のいずれかで一置換されたチオフェン環であり、
- ｍ＝１、２又は３であり、
- Ｒ2は、ｍ＝１であるときカルボン酸基又はイミダゾール基であり、ｍ＝２であるときカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、ｍ＝３であるときカルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｆ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項１３】
以下の式（８０）〜（１０７）：
【化１３−１】
0005840128.tif 000144
【化１３−２】
0005840128.tif 000145
【化１３−３】
0005840128.tif 000146
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下の式（１−Ｆ１）：
【化１４】
0005840128.tif 000147
［式中：
- Ｒ1'''は、チオフェン環の２位又は３位のいずれかにあり、メチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）又はフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択され、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｆ１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１２又は１３に記載の化合物及びそのジアステレオアイソマー。
【請求項１５】
以下の式（９１）、（９２）、（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）：
【化１５】
0005840128.tif 000148
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式（１−Ｆ１）において：
- Ｒ1'''は、チオフェン環の３位にあるフェニル基（Ｒ1'''＝Ｐｈ）である
ことを特徴とし、以下の式（１−Ｆ２）：
【化１６】
0005840128.tif 000149
［式中：
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１−Ｆ２）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする請求項１４又は１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の式（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）：
【化１７】
0005840128.tif 000150
を有する化合物から選択されることを特徴とする請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ4がＨであることを特徴とする請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つの請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼを阻害するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ１２、ＭＭＰ−１２を阻害するための請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
下記の式（２）：
【化１８】
0005840128.tif 000151
［式中：
- ｎは１又は２であり、
- ｎ＝１であるとき、Ｗ及びＸは、互いに独立して、Ｏ、Ｎ又はＣであるが、但し、Ｗ及びＸが同時にＮであることはなく、
- ｎ＝２であるとき、Ｗ及びＸは、Ｃであり、
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3'-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル又は3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は２位及び／又は３位及び／又は４位及び／又は５位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- ｍは、１以上４以下の整数であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2は、アミン基であり、
- ｍ＝１又は２又は３であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝１又は２であるとき、Ｒ2は、カルボキサミド基であり、
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は、4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基はそのアミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨであり、
- Ｌは、Ｃ1−Ｃ12アルキル鎖及び炭素ベースの鎖が２〜１２個の炭素原子を含むグリコールエーテルから選択されるスペーサーアームであり、
- ＴＡＧは、蛍光体、フッ素１８アイソトープを含む化合物、テクネチウム９９を含むキレート剤、ガドリニウムＧｄ(III)を含むキレート剤及びペプチド標識から選択される標識であり、
Ｒ3基は、末端カルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を介してスペーサーアームＬに結合している］
の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマー。
【請求項２４】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼを検出するための、好ましくはマクロファージエラスターゼ又はＭＭＰ−１２を検出するための請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
細胞外マトリクスメタロプロテアーゼを検出するための請求項２３又は２４に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シュードジペプチド誘導体及び特にジンクメタロプロテアーゼのファミリーに属するメタロプロテアーゼである細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ又はＭＭＰのインヒビターとしてのその使用並びに標識されたシュードジペプチド誘導体及び活性形態にあるＭＭＰを検出するためのコントラスト剤としてのその使用に関する。
それはまた、これら誘導体を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトにおいて、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ又はＭＭＰは、２３メンバーからなるファミリーに相当する。これらのメンバーは全て、構造上の観点から非常に類似しており、細胞外マトリクスの全てのタンパク質構成成分を集団として(collectively)加水分解できる(Brinckerhoffら, 2002 Nat Rev Mol Cell Biol (1))。
それゆえ、このプロテアーゼファミリーは、組織リモデリング及び関連する細胞運動を必要とする全てのプロセスに関係しており(Page-McCawら, 2007 Nat Rev Mol Cell Biol (2))、このことは、癌のような多くのヒトの疾患に見られる共通の特徴である。
【０００３】
しかしながら、最近の１０年間で、ＭＭＰにより加水分解され得るタンパク質の範囲は、より広くなっている。
事実、これらプロテアーゼは、いくつか例を挙げると、細胞外マトリクスに属さないが、ケモカイン又はサイトカインのようなある種の成長因子の受容体であるタンパク質も加水分解できるようである(Egebladら，2002 Nat Rev cancer (3))。
この広範囲の活性により、ＭＭＰは、広範なヒトの病的状態の治療上の標的として考慮されるようになっている(Fingletonら, 2007 Curr Pharm Des (4)及びHuら，2007 Nat Drug Dis (5))。
【０００４】
過去に、ＭＭＰインヒビターが、癌疾患の治療において主に評価されている(Overallら, 2002 Nat Rev Cancer (6))。
しかしながら、これら臨床試験は、主にこの適用に選択されるインヒビターがＭＭＰに関して非選択的であったために、すなわちそれらが全てのＭＭＰを同程度の効力をもってブロックできたために期待外れであった。
【０００５】
折よく、現在では、ＭＭＰインヒビターの治療への適用は、高い選択性プロフィールを有する化合物、すなわち幾つかのＭＭＰだけ又はより一層好ましくは一つのＭＭＰだけをブロックできる化合物に専ら集中されている。
これらのインヒビターは、高選択性ＭＭＰインヒビターと呼ばれている。
特に、ＭＭＰ−１２の強力かつ選択的なインヒビターが、多数の炎症性疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与すると考えられているために探索されている。
ＭＭＰ−１２はまた、ヒトの病的状態、例えば関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤に関係していることが見出されている。
さらに、幾つかのヒトの癌におけるＭＭＰ−１２発現の増加が報告されており、ある癌におけるＭＭＰ−１２インヒビターの治療への適用の可能性が示唆されている。
【０００６】
ＭＭＰ−１２は、「マクロファージエラスターゼ」とも呼ばれる。
ＭＭＰ−１２に対して比較的良好な選択性プロフィールを有する化合物は、特に国際出願ＷＯ２００８／０５７２５４に記載されている。
これら化合物の化学的構造は、アルキルカルボキシレート基の存在によって特徴付けられ、該アルキルカルボキシレート基の機能は、全てのＭＭＰの活性部位に存在する亜鉛原子と相互作用することである。
【０００７】
記載される化合物の一つは、以下の構造：
【化１】
0005840128.tif 000002
を有する。
【０００８】
Ｄｅｖｅｌらは、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００６（７）において、非常に強力かつ非常に選択的なＭＭＰ−１２インヒビターの最初の例を報告している。
この化合物は、以下の式：
【化２】
0005840128.tif 000003
を有する。
以下ＲＸＰ４７０と呼ばれるこの化合物は、ヒトＭＭＰ−１２について０．４ｎＭの阻害定数Ｋｉ値を有し、ＭＭＰ１、２、３、７、８、９、１１、１３及び１４に対して２〜３桁の規模で、より非力である。
また、このインヒビターの化学的構造は、機能がＭＭＰの活性部位の亜鉛原子と相互作用することである基、この場合はホスホリル基の存在によって特徴付けられる。
しかしながら、このタイプのインヒビターにおける負に荷電したホスホリル基（ＰＯ2-）の存在は、それらの腸バリア横断を制限し、したがって、それらの経口投与を妨げる。
【０００９】
したがって、ＭＭＰの活性部位の亜鉛原子と相互作用できる化学基を構造中に組み込まれないＭＭＰインヒビター、特にＭＭＰ−１２インヒビターが探索されている。
最も勇気付けられる結果は、ＭＭＰ−１３について、以下の式：
【化３】
0005840128.tif 000004
を有する化合物で得られている。
【００１０】
この新しいファミリーのインヒビターは、それらがＭＭＰ−１３の活性部位に結合するときに、ＭＭＰ−１３の活性部位に位置する深い窩Ｓ1'におけるコンホメーションの変化を誘導するというこれら化合物の能力を利用する。
しかしながら、著者ら（Ｅｎｇｅｌら，２００５  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  （８））により論議されるように、ＭＭＰ−１３のＳ1'窩だけが、あるインヒビターの結合の後にコンホメーションを変化させるというこの能力を有する。これは、ＭＭＰ−１３についてのこれらインヒビターの非常に高い選択性を説明する特性であり、該インヒビターはＭＭＰ−１２とは弱くしか相互作用しない。
よって、先行技術において、亜鉛結合基を含まないＭＭＰインヒビター、特にＭＭＰ−１２インヒビターが求められている。
【００１１】
偶然だが、驚くべきことに、ＲＸＰ４７０から誘導されるが、置換ホスホリル基を組み込まれない化合物が、ＭＭＰに対して、特にＭＭＰ−１２に対して阻害活性を有することを発見した。
さらに、それらの化学的構造の改変及び最適化の後、これら化合物の幾つかは、強力かつ選択的なＭＭＰ−１２インヒビターである。
【００１２】
よって、本発明は、下記の式（１）：
【化４】
0005840128.tif 000005
［式中：
- ｎは１又は２であり、
- ｎ＝１のとき、Ｗ及びＸは、互いに独立して、Ｏ、Ｎ又はＣであり、
- ｎ＝２のとき、Ｗ及びＸは、Ｃであり、
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル若しくは3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は、２位及び／又は３位及び／又は４位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- ｍは、１以上４以下の整数であり、
- ｍ＝１のとき、Ｒ2は、カルボン酸基又は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- ｍ＝２のとき、Ｒ2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- ｍ＝３のとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝４のとき、Ｒ2は、アミノ基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨであり、好ましくはＲ4はＨである］
の化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーを提案する。
【００１３】
第１の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において、ＷがＯであり、ＸがＮであり、ｎ＝１であり、イソオキサゾール環である環Ａを形成していることを特徴とし、それらは、以下の式（１−Ａ）：
【化５】
0005840128.tif 000006
［式中：
- Ｒ1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍは、１以上３以下の整数であり、
- Ｒ2は、ｍが１又は３であるときカルボン酸基であるか、ｍが２であるときカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ａ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【００１４】
この第１の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（３）〜（２３）を有する化合物から選択される。
【化６−１】
0005840128.tif 000007
【００１５】
【化６−２】
0005840128.tif 000008
【００１６】
第２の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において：
- ｎ＝１であり、
- ＷがＮであり、
- ＸがＯであり、
- Ｒ1がフェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍ＝１、２又は３であり、
- ｍ＝１又は３であるとき、Ｒ2はカルボン酸基であり、ｍが２であるとき、Ｒ2はカルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである
ことを特徴とし、それらは、以下の式（１−Ｂ）:
【化７】
0005840128.tif 000009
を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【００１７】
この第２の実施態様において、本発明の好ましい化合物は、以下の式（２５）を有する。
【化８】
0005840128.tif 000010
【００１８】
第３の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において、Ｗ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、よってベンゼン環である環Ａを形成していることを特徴とし、それらは、以下の式（１−Ｃ）：
【化９】
0005840128.tif 000011
［式中：
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン及び3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボン酸基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｃ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
これら化合物において、不斉炭素は、（Ｓ）体である。
【００１９】
この第３の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（２８）〜（３９）を有する化合物から選択される。
【化１０】
0005840128.tif 000012
【００２０】
第４の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において、Ｗ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、よってベンゼン環である環Ａを形成することを特徴とし、以下の式（１−Ｄ）：
【化１１】
0005840128.tif 000013
［式中：
- Ｒ1は：
- 非置換フェニル基（Ｒ1'＝Ｈ及びＲ1''＝Ｈ）、又は
- ３位にてアミノ基（Ｒ1'＝ＮＨ2、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはヒドロキシ基 （Ｒ1'＝ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはニトロ基（Ｒ1'＝ＮＯ2、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはカルボキシル基（Ｒ1'＝ＣＯＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくは塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはメトキシ基（Ｒ1'＝ＯＭｅ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはヒドロキシメチル基（Ｒ1'＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）で一置換されたフェニル基、又は
- ３位及び５位にて塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ及びＲ1''＝Ｃｌ）で二置換されたフェニル基
のいずれかであり、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｄ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
【００２１】
この第４の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（４０）及び（４２）〜（６０）を有する化合物から選択される。
【化１２−１】
0005840128.tif 000014
【００２２】
【化１２−２】
0005840128.tif 000015
【００２３】
第５の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において、Ｗ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、Ｒ1はビフェニル基であることを特徴とし、それらは、以下の式（１−Ｅ）：
【化１３】
0005840128.tif 000016
［式中：
- ｍ＝１、２、３又は４であり、
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は、カルボン酸、4-ヒドロキシフェニル又は1H-イミダゾール又はヒドロキシ基又はイソプロピル又はメチルであり、
- ｍ＝２であるとき、Ｒ2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- ｍ＝３であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2は、アミノ基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｅ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
に一致する化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【００２４】
この第５の実施態様において、本発明の好ましい化合物は、以下の式（６１）〜（７９）を有する化合物から選択される。
【化１４−１】
0005840128.tif 000017
【００２５】
【化１４−２】
0005840128.tif 000018
【００２６】
第６の実施態様において、本発明の化合物は、式（１）において、Ｗ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、ベンゼン環である環Ａを形成しており、Ｒ1がＲ1'''基で置換されたチオフェン環であることを特徴とし、それらは、以下の式（１−Ｆ）：
【化１５】
0005840128.tif 000019
［式中：
- Ｒ1は：
- 非置換チオフェン環（Ｒ1'''＝Ｈ）、又は
- ２位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）、フェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- ３位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）若しくはフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- ４位にてメチル基（Ｒ1'''＝ＣＨ3）で一置換されたチオフェン環
のいずれかであり、
- ｍ＝１、２又は３であり、
- Ｒ2は、ｍ＝１であるときカルボン酸又はイミダゾール基であり、又はｍ＝２であるときカルボン酸又はカルボキサミド基であり、又はｍ＝３であるときカルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有することを特徴とする化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【００２７】
この第６の実施態様において、本発明の化合物は、好ましくは、以下の式（８０）〜（１０７）を有する化合物から選択される。
【化１６−１】
0005840128.tif 000020
【００２８】
【化１６−２】
0005840128.tif 000021
【００２９】
【化１６−３】
0005840128.tif 000022
【００３０】
この第６の実施態様において、本発明の最も好ましい化合物は、環Ｒ1が、２位にてメチル若しくはフェニル基で一置換されたチオフェン環又は３位にてフェニル基で一置換されたチオフェン環のいずれかである式（１−Ｆ）の化合物から選択される。
【００３１】
これらの化合物は、以下の式（１−Ｆ１）：
【化１７】
0005840128.tif 000023
［式中：
- Ｒ1'''は、チオフェン環の２位又は３位のいずれかにあり、メチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）又はフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択され、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する化合物及びそのジアステレオアイソマーである。
【００３２】
好ましい式（１−Ｆ１）の化合物は、以下の式（９１）、（９２）、（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）を有する化合物である。
【化１８】
0005840128.tif 000024
【００３３】
しかしながら、本発明の最も好ましい化合物は、Ｒ1が、３位にてフェニル環で一置換されたチオフェン環である式（１−Ｆ２）の化合物であり、以下の式（１−Ｆ２）：
【化１９】
0005840128.tif 000025
［式中：
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ２）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
に一致する化合物、特に以下の式（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）を有する化合物及びそれらのジアステレオアイソマーである。
【化２０】
0005840128.tif 000026
【００３４】
本発明はまた、医薬として用いるための本発明の化合物及びそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提供する。
【００３５】
本発明はさらに、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼインヒビターとして用いるための本発明の化合物並びにそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提案する。
より具体的には、本発明は、細胞外マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）インヒビターとして用いるための式（９１）、（９２）、（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）の化合物、さらに具体的には、化合物（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）を提案する。
【００３６】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオアイソマー及び医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提案する。
【００３７】
最後に、本発明は、癌、炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための医薬として用いるための本発明の化合物並びにそのエナンチオマー及びジアステレオアイソマーを提案する。
【００３８】
本発明は、以下の記載を読めば、より明確に理解され、それらのその他の特徴及び利点がより明確に理解される。
【００３９】
本発明の化合物は、以下の一般式（１）：
【化２１】
0005840128.tif 000027
［式中：
- ｎは１又は２であり、
- ｎ＝１であるとき、Ｗ及びＸは、互いに独立して、Ｏ、Ｎ又はＣであり、
- ｎ＝２であるとき、Ｗ及びＸは、Ｃであり、
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン、3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール、3-アミノフェニル、3-ヒドロキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-カルボキシフェニル、3-クロロフェニル、3,5-ジクロロフェニル、3-メトキシフェニル若しくは3-ヒドロキシメチルフェニル基、又は、２位及び／又は３位及び／又は４位にて、互いに独立して、メチル、フェニル若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基又は水素原子で置換されたチオフェン環から選択され、
- ｍは、１以上４以下の整数であり、そして
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基又は4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール基又はヒドロキシル基又はイソプロピル基又はメチル基であり、
- ｍ＝２であるとき、Ｒ2は、カルボン酸又はカルボキサミド基であり、
- ｍ＝３であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2は、アミノ基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨであり、好ましくは、Ｒ4は、Ｈである］
を有する。
【００４０】
より具体的には、Ｒ2が、ｍ＝１、２又は３のときにあり得るカルボン酸基、すなわち−ＣＯＯＨ基であるとき、Ｒ2基は、ｍが２であるとき、（Ｓ）体又は（Ｒ）体にあり得る。
同様に、Ｒ3がグルタミン酸残基であるとき、この残基は、Ｌ又はＤ体にあり得る。
Ｒ4基がカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨであるとき、Ｒ4基を有する不斉炭素（Ｃ*）は、（Ｓ）体又は（Ｒ）体にあり得、好ましくは、（Ｓ）体にあり得る。
よって、上記の式（１）の化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の主題である。
【００４１】
式（１）において、環Ａの性質に依存して、様々なファミリーが定義される。
第１のファミリーにおいて、環Ａは、イソオキサゾール環、すなわちＷがＯであり、ＸがＮであり、ｎ＝１であり、ｍが１、２又は３である。
【００４２】
第１のファミリーに属する化合物は、以下の式（１−Ａ）：
【化２２】
0005840128.tif 000028
［式中：
- Ｒ1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍは、１以上３以下の整数であり、
- Ｒ2は、ｍが１又は３であるとき、カルボン酸基であるか、又はｍが２であるとき、カルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ａ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する化合物並びにそのジアステレオアイソマー及びエナンチオマーである。
【００４３】
この第１のファミリーにおいては：
- ｍ＝１、２又は３であり、Ｒ2がＣＯＯＨ基(カルボン酸)基であるとき、Ｒ2は、それに結合しているＮＨ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｒ3基と、それぞれアスパラギン酸、グルタミン酸及びホモグルタミン酸残基を形成し、
- ｍ＝２であり、Ｒ2がカルボキサミド基であるとき、Ｒ2は、それに結合しているＮＨ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｒ3基と、グルタミン残基を形成し、
- ｍ＝１であり、Ｒ2が4-ヒドロキシフェニル又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチル基であるとき、Ｒ2は、それが結合しているＮＨ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｒ3基と、それぞれチロシン、ヒスチジン、セリン、ロイシン又はアラニン残基を形成し、
- ｍ＝４であり、Ｒ2がアミノ基であるとき、Ｒ2は、それが結合しているＮＨ基及びＣ（＝Ｏ）−Ｒ3基と、リジン残基を形成する
ことに留意されたい。
【００４４】
この第１のファミリーの好ましい化合物は、以下の式（３）〜（２３）を有する化合物である。
【化２３−１】
0005840128.tif 000029
【００４５】
【化２３−２】
0005840128.tif 000030
【００４６】
これら化合物の阻害定数Ｋｉは、Ｄｅｖｅｌら, ２００６, Ｊ. Ｂｉｏｌ. Ｃｈｅｍ（７）に記載されるプロトコルに従って決定された。
得られたＫｉ値を表Iに報告する。
化合物のＫｉ値が低くなれば、選択される標的に対する該化合物の阻害能力はより高くなることが想起されるであろう。
【００４７】
この第１のサブファミリーの化合物（３）は、置換ホスフィン基（Ｒ−ＰＯ2−ＣＨ2）を除去されているＲＸＰ４７０に相当する。
化合物（３）のＫｉとＲＸＰ４７０化合物のＫｉとを比較すると（表Iにも報告されている）、様々なＭＭＰに対する化合物（３）の選択性は、ＲＸＰ４７０化合物の選択性よりも低いことに留意すべきである。化合物（３）は、実際のところ、ＭＭＰ２、３、１０、１２及び１３のかなり強力なインヒビターである。
化合物（３）の阻害能力は、ＭＭＰ−１２に対して、かなり高いままであることにも留意されたい。この化合物（３）は、したがって、それらの化学的構造を最適化すれば、ＭＭＰ−１２の選択的インヒビターに近づけることが可能となる新しいファミリーの化合物に属する。
よって、驚くべきことに、ＲＸＰ４７０化合物におけるホスフィン部分の除去により、並びに置換基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の性質及びそれらの様々なＬ又はＤ又は（Ｓ）又は（Ｒ）の立体配置を変化させることにより、ＭＭＰ−１２インヒビターが得られる。
【００４８】
そしてさらに、このシリーズのある化合物は、３つのＭＭＰ、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３に対して相当な阻害力を有し、これらインヒビターを、これらＭＭＰが過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることのできる活性成分とする。
【００４９】
本発明の化合物の第２のファミリーは、環Ａが、ＷがＮであり、ＸがＯであり、ｎが１に等しいイソオキサゾールヘテロ環である化合物である。
【００５０】
これら化合物は、以下の式（１−Ｂ）：
【化２４】
0005840128.tif 000031
［式中：
- ｎ＝１であり、
- Ｗは、Ｎであり、
- Ｘは、Ｏであり、
- Ｒ1は、フェニル、ビフェニル又は3'-クロロビフェニル基であり、
- ｍは、１以上３以下の整数であり、
- ｍが１又は３であるとき、Ｒ2はカルボン酸基であり、ｍが２であるとき、Ｒ2はカルボン酸基又はカルボキサミド基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｂ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
この第２のファミリーの化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【００５１】
本発明の化合物のこの第２のファミリーの好ましい化合物は、以下の式（２５）を有する化合物である。
【化２５】
0005840128.tif 000032
【００５２】
以下の式（２４）、（２６）及び（２７）を有する化合物もまた合成されている。
【化２６】
0005840128.tif 000033
【００５３】
これら化合物では、式（２５）の化合物のように、３位にてフェニル基で置換された５原子環である環Ａにおけるヘテロ原子の性質及びその数が変化している。
これら化合物のＫｉ値を決定し、表Iに報告している。
式（２４）、（２６）及び（２７）の化合物は如何なる阻害活性も有しないが、第１のファミリーの化合物及び式（２５）の化合物はＭＭＰインヒビターであることが表Iから理解される。
これは、環Ａの性質が、ＭＭＰに対する阻害力に一役買っていることを示す。
【００５４】
したがって、環Ａがベンゼン環であるその他の化合物を合成した。
よって、式（１）の化合物の第３のファミリーにおいて、環Ａはベンゼン環である。すなわち、Ｗ及びＸはＣであり、ｎ＝２である。
さらに、これらの化合物において、ｍ＝２である。
【００５５】
これら化合物は、以下の一般式（１−Ｃ）：
【化２７】
0005840128.tif 000034
［式中：
- Ｒ1は、ヨウ素原子又はフェニル、ビフェニル、3'-クロロビフェニル、フェノキシ、フェノキシメチル、フェニルエチニル、ピリミジン、1-メチル-1H-ピラゾール、5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1H-ピロール、チアゾール、チオフェン又は3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択され、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｃ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマーもまた、本発明の一部である。
【００５６】
この第３のファミリーの好ましい化合物は、以下の式（２８）〜（３９）を有する。
【化２８】
0005840128.tif 000035
【００５７】
これら化合物のＫｉ値を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物のＫｉ値から、ある場合において、阻害定数は、環Ａがフェニル環であるときに改善されることに留意されたい。
【００５８】
したがって、環Ａが、それ自体任意に置換されていてもよいフェニル環である化合物を合成した。
本発明の式（１）の化合物の第４のサブファミリーは、ベンゼン環である環Ａ、すなわちＷ及びＸがＣであり、ｎ＝２である環Ａの存在、及びＲ1基が、それ自体任意に置換されていてもよいフェニル基であることによって特徴付けられる。
【００５９】
これら化合物は、以下の一般式（１−Ｄ）：
【化２９】
0005840128.tif 000036
［式中：
- Ｒ1は：
- 非置換フェニル基（Ｒ1'＝Ｈ及びＲ1''＝Ｈ）、又は
- ３位にてアミノ基（Ｒ1'＝ＮＨ2、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはヒドロキシル基（Ｒ1'＝ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはニトロ基（Ｒ1'＝ＮＯ2、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはカルボキシル基（Ｒ1'＝ＣＯＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくは塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはメトキシ基（Ｒ1'＝ＯＭｅ、Ｒ1''＝Ｈ）若しくはヒドロキシメチル基（Ｒ1'＝ＣＨ2ＯＨ、Ｒ1''＝Ｈ）で一置換されたフェニル基、又は
- ３位及び５位にて塩素原子（Ｒ1'＝Ｃｌ及びＲ1''＝Ｃｌ）で二置換されたフェニル基のいずれかであり、
- ｍ＝２であり、
- Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｄ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
これらの基のジアステレオアイソマーもまた、本発明の一部である。
これら化合物において、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｒ2基を有する不斉炭素（Ｃ*）は、（Ｓ）体である。
【００６０】
この第４のファミリーの好ましい化合物は、以下の式（４０）及び（４２）〜（６０）を有する。
【化３０−１】
0005840128.tif 000037
【００６１】
【化３０−２】
0005840128.tif 000038
【００６２】
これら化合物のＫｉ値を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物が、ＭＭＰ−１２に対して又はＭＭＰ２及び１２に対して又はＭＭＰ３及び１２に対して、改善された選択性を示すことが、表Iから理解される。
これら化合物は、したがって、これらＭＭＰが過剰発現される疾患を治療するための医薬として有利に用いることができる。
【００６３】
本発明の化合物の第５のファミリーは、環Ａが、ビフェニル基で置換されたフェニル環であり、置換基Ｒ2、Ｒ3及びＲ4が変動可能である化合物のファミリーである。
【００６４】
これら化合物は、以下の式（１−Ｅ）：
【化３１】
0005840128.tif 000039
［式中：
- ｍは、１、２、３又は４であり、
- ｍ＝４であるとき、Ｒ2は、アミノ基であり、
- ｍ＝１又は２又は３であるとき、Ｒ2は、カルボン酸基であり、
- ｍ＝２であるとき、Ｒ2は、カルボキサミド基であり、
- ｍ＝１であるとき、Ｒ2は、4-ヒドロキシフェニル基又は1H-イミダゾール又はヒドロキシル又はイソプロピル又はメチルであり、
- Ｒ3は、Ｌ又はＤ体のグルタミン酸基、ホモグルタミン酸基、アスパラギン酸基、グルタミン基、アラニン基、リジン基、チロシン基、ヒスチジン基、セリン基又はロイシン基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2又はカルボキシメチルピペリジン基、カルボキシメチル-3-アミノフェニル基又はアミノ基であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｅ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【００６５】
このファミリーの好ましい化合物は、以下の式（６１）〜（７９）を有する化合物である。
【化３２−１】
0005840128.tif 000040
【００６６】
【化３２−２】
0005840128.tif 000041
【００６７】
表Iに報告されるこれら化合物のＫｉ値によって示されるように、これら化合物は、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３の強力なインヒビターとして本質的に振舞う。このシリーズの化合物は、したがって、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造のための活性成分として適用される。
【００６８】
しかしながら、第３のファミリー（１Ｃ）に属する化合物のＫｉ値だけでなく、本発明の第４のファミリー（１Ｄ）及び第５のファミリー（１Ｅ）に属する化合物のＫｉ値も調べると、ＭＭＰ−１２に対する該化合物の阻害力及び選択性が、環Ａがフェニル環であるときだけでなく、該環がチオフェンヘテロ環で置換されているときにも改善されることに留意されたい。
【００６９】
したがって、環Ａがベンゼン環、すなわちＷ及びＸがＣであり、ｎ＝２であり、Ｒ1が非置換又は置換チオフェン環である式（１）の化合物を合成している。
【００７０】
これら化合物は、以下の式（１−Ｆ）：
【化３３】
0005840128.tif 000042
［式中：
- Ｒ1は：
- 非置換チオフェン環（Ｒ1'''＝Ｈ）、又は
- ２位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）、フェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）若しくは3a,7a-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- ３位にてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）若しくはフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択される基で一置換されたチオフェン環、又は
- ４位にてメチル基（Ｒ1'''＝ＣＨ3）で一置換されたチオフェン環のいずれかであり、
- ｍ＝１、２又は３であり、
- Ｒ2は、ｍ＝１であるとき、カルボン酸基若しくはイミダゾール基であるか、又はｍ＝２であるとき、カルボン酸基若しくはカルボキサミド基であるか、又はｍ＝３であるとき、カルボン酸基であり、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
これら化合物のジアステレオアイソマー及びエナンチオマーもまた、本発明の一部である。
【００７１】
このファミリーの好ましい化合物は、以下の式（８０）〜（１０７）を有する化合物である。
【化３４−１】
0005840128.tif 000043
【００７２】
【化３４−２】
0005840128.tif 000044
【００７３】
【化３４−３】
0005840128.tif 000045
【００７４】
これら化合物の阻害定数を測定しており、表Iに報告している。
これら化合物は、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−８に対して高い阻害力を有することが表Iから理解される。
よって、これら化合物は、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−８が過剰発現される病的状態の治療用医薬の製造に有利に用いることができる。
【００７５】
しかしながら、チオフェン環が２位又は３位のいずれかにてメチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）又はフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基で置換されている式（１−Ｆ）を有する化合物は、中でも、ＭＭＰ−１２の最も強力かつ選択的なインヒビターであることに、表Iでは特に留意されたい。
【００７６】
結果として、本発明の最も好ましい化合物は、以下の式（１−Ｆ１）：
【化３５】
0005840128.tif 000046
［式中：
- Ｒ1'''は、チオフェン環の２位又は３位のいずれかにあり、メチル（Ｒ1'''＝ＣＨ3）又はフェニル（Ｒ1'''＝Ｐｈ）基から選択され、
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ１）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する化合物である。
これら化合物のジアステレオアイソマーもまた、本発明の主題である。
【００７７】
式（１−Ｆ１）の化合物のうち、以下の式（９１）、（９２）、（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）を有する化合物が好ましい。
【化３６】
0005840128.tif 000047
【００７８】
しかしながら、これら式（１−Ｆ１）の化合物のうち、Ｒ1''' がチオフェン環の３位にあり、フェニル基（Ｒ1'''＝Ｐｈ）である式（１−Ｆ１）を有する化合物が、ＭＭＰ−１２に対して、最も強力で最も選択的なインヒビターであることが表Iから理解される。
【００７９】
これら化合物は、以下の式（１−Ｆ２）：
【化３７】
0005840128.tif 000048
［式中：
- Ｒ3は、アミノ基；カルボキシメチルピペリジン基；カルボキシメチル-3-アミノフェニル基；Ｌ又はＤ体のグルタミン酸残基、ホモグルタミン酸残基、アスパラギン酸残基、グルタミン残基、アラニン残基、リジン残基、チロシン残基、ヒスチジン残基、セリン残基又はロイシン残基から選択され、前記アミノ酸の末端カルボキシル基はカルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2であり得、前記Ｒ3基は、アミノ基を介して式（１−Ｆ２）のカルボニル基に結合しており、
- Ｒ4は、Ｈ又はカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨである］
を有する。
【００８０】
よって、かなり好ましい本発明の式１−Ｆ２の化合物は、以下の式（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）を有する。
【化３８】
0005840128.tif 000049
【００８１】
【表１−１】
0005840128.tif 000050
【００８２】
【表１−２】
0005840128.tif 000051
【００８３】
【表１−３】
0005840128.tif 000052
【００８４】
【表１−４】
0005840128.tif 000053
【００８５】
【表１−５】
0005840128.tif 000054
【００８６】
【表１−６】
0005840128.tif 000055
【００８７】
【表１−７】
0005840128.tif 000056
【００８８】
【表１−８】
0005840128.tif 000057
【００８９】
この表I及び下記の表IIにおいて、「ｈ」は、ヒトに相当する。全ての化合物は、したがって、ヒトＭＭＰについて評価されている。
更に、式（３）、（１４）、（４０）、（６１）、（８０）、（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）のシュードペプチドは、その他の２つのＭＭＰであるＭＭＰ−１ｈ及びＭＭＰ−７ｈについても評価されている。
得られた結果を、下記の表II及び以後の表IVに示す。
【表２】
0005840128.tif 000058
【００９０】
表II及び表IVに報告される結果は、第一に、本発明の化合物が強力なＭＭＰインヒビター、特に約１ナノモーラーのＫｉ値を有するＭＭＰ−１２インヒビターであること、及び第二に、式（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）及び（９５の２）の化合物が、選択性係数Ｆ＞１００（Ｆ＝Ｋｉ ＭＭＰ−ｘ／Ｋｉ ＭＭＰ−１２）を有するＭＭＰ−１２に対して選択性の高い化合物であることを確認する。
【００９１】
よって、本発明の化合物は、医薬として、又はＭＭＰインヒビターとして、或いは１又はそれより多いＭＭＰが過剰発現される疾患を治療するための医薬の製造に用いることができる。
より具体的には、式（６１）〜（７９）の本発明の化合物は、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることができ、式（８０）〜（９０）の化合物は、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−８が過剰発現される病的状態を治療するための医薬の製造に用いることができる。
そしてさらに、式（９５）、（９７）、（９９）、（１０１）、（１０３）、（１０５）、（１０６）及び（９５の２）の化合物は、有利には、ＭＭＰ−１２インヒビターとして用いることができ、ＭＭＰ−１２が過剰発現される疾患、特に癌、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような炎症性疾患、関節炎、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症及び破裂性大動脈瘤を治療するための医薬の製造に用いることができる。
【００９２】
本発明の別の主題は、標識を用いて、上記に定義された式（１）の化合物を標識化することにより得られる下記の式（２）の化合物に関する。式（２）の化合物は、以下の式：
【化３９】
0005840128.tif 000059
［式中、ｎ、ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、上記と同一の意味を有し、
- Ｌは、Ｃ1−Ｃ12アルキル鎖及びその炭素ベースの鎖が２〜１２個の炭素原子を含むグリコールエーテルから選択されるスペーサーアームであり、
- ＴＡＧは標識であり、
Ｒ3基は、スペーサーアームＬに末端カルボキサミド基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2を介して結合している］
に一致する。
【００９３】
用語「標識」は、適切な手段によって検出できる任意の実体を意味することを意図し、本発明に関して使用される標識は、特に診断の実施に関して、興味ある生物学的分子を標識化するために生物学分野における当業者により用いられる標識に概ね相当する。
【００９４】
本発明の標識の検出可能な物理的特性は、磁場のような電磁源に関する、例えば核磁気共鳴イメージングによる、又は集束可能な光照射に関する、例えば蛍光体を用いる蛍光イメージングによる、又は核放射線照射に関する、例えばアイソトープを用いる比反応性（specific reactivity）であり得る。
【００９５】
本発明に関して用いられる蛍光体は、そのπ-π遷移が高い蛍光量子収量及びモル吸収係数によって特徴付けられる芳香族蛍光化合物であり得る。前記蛍光体は、ローダミン、フルオレセイン、ピロニン、クマリン、ベンゾフェノン、アントロン、フルオレノン、ピリジン、キノリン、アクリジン、ナフタレン、アントラセン、ナフタセン、ペンタセン、キサンテン及びそれらの誘導体から選択され得る。
【００９６】
当業者に公知の様々なファミリーの標識及び関連する様々な検出手法は、ハンドブックＡｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ２００８, ８, ４９７〜５２２に記載される。より具体的には、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ｐａｒｔ Ａ ６９Ａ：８６３〜８７１ （２００６）に引用される蛍光体及び文献Ａｎａｌ. Ｂｉｏａｎａｌ. Ｃｈｅｍ., ３８４：６２０〜６３０（２００６）において言及されるナノ粒子についての参照がなされ得る。
【００９７】
あるより一層好ましい実施態様によれば、ＴＡＧ標識は、以下から選択され得る：
- 上記に定義される蛍光体（後者は以下の式のうちの１つに一致し得る）：
【化４０】
0005840128.tif 000060
- フッ素１８（18Ｆ）アイソトープを有する化合物、例えば：
【化４１】
0005840128.tif 000061
- 任意に２〜６個の窒素原子、好ましくは４個の窒素原子、及び任意に１〜６個のカルボキシレート基、好ましくは３個のカルボキシレート基を含み得る、テクネチウム９９（９９ｍＴｃ）アイソトープを有するキレート剤、例えば：
【化４２】
0005840128.tif 000062
【００９８】
- 任意に２〜６個の窒素原子、好ましくは４個の窒素原子、及び任意に１〜６個のカルボキシレート基、好ましくは３個のカルボキシレート基を含み得る、ガドリニウムＧｄ（ＩＩＩ）原子を有するキレート剤、例えば：
【化４３】
0005840128.tif 000063
- 国際出願ＷＯ２０１０／０７６６５４（この内容は参照により本明細書中に組み込まれる）において定義されるもののような、以下の配列から選択されるペプチド標識：
ａ）ＸaＸ1Ｘ2Ｘ3Ｘ4Ｘ5ＸbＸc (配列番号１)、
［式中：
- Ｘa、Ｘb及びＸcは、存在していてもよいし又は存在しなくてもよく、
- Ｘa又はＸcは、存在するとき、少なくとも２つの天然又は非天然アミノ酸を含み、
- Ｘbは、存在するとき、ペプチド配列ＲＲＭＱＹＮＲＲ （配列番号２）を含み、少なくとも１つの残基は、置き換える元の残基中には存在する側鎖が存在しない天然又は非天然アミノ酸で置き換えられ、
- Ｘ1は、ＯＨ基をその側鎖に含む任意の天然又は非天然アミノ酸からなり、
- Ｘ2は、システインを除く任意のアミノ酸からなり、
- Ｘ3は、アルギニン、グリシン及びリジンから選択されるアミノ酸からなり、
- Ｘ4は、アラニン、グリシン、リジン及びアルギニンから選択される少なくとも１つのアミノ酸からなり、
- Ｘ5は、システインを除く任意のアミノ酸からなる］；
ｂ）グループａ）に従って定義されるペプチド標識のレトロインベルソ型。
【００９９】
ＴＡＧ標識をＭＭＰ活性部位と相互作用する阻害的部分から分離するスペーサーアームＬの性質は、用いられる固体支持体の最初の官能性付与に依存する。本発明のある好ましい実施態様によれば、式（２）の化合物のスペーサーアームＬは、Ｃ1−Ｃ2アルキル鎖又はｎが１から６の間であるポリエトキシ化された鎖−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）n−である。
【０１００】
よって、式（２）の化合物は、ＭＭＰを検出するための、より具体的にはＭＭＰ−１２を検出するためのコントラスト剤として用いることができる。式（２）の化合物は、特に、アテロームプラークの非侵襲イメージングに用いることができる(F. A. Jaffer ら, Arterioscler Thromb Vasc. Biol. 2009, (10))。
【０１０１】
ＴＡＧ標識の性質に依存して、様々なイメージングの手法として、ＰＥＴ（ポジトロン断層法）、ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）又はＮＩＲＦ（近赤外蛍光イメージング）を挙げることができる。
【０１０２】
本発明をより明確に説明するために、その幾つかの実施態様を以下に記載する。
本発明の化合物は、以下に記載されるようにして合成した。
【０１０３】
方法及び材料
商業的に入手可能な全ての試薬及び溶媒は、さらなる精製をせずに、受け取ったままで用いた。
Ｓｙｎｐｈａｓｅ ｌａｎｔｅｒｎｓ（登録商標）（ポリアミド、ｌａｎｔｅｒｎシリーズＤ、Ｆｍｏｃ基で保護されたリンクアミド、８μｍｏｌ／ｌａｎｔｅｒｎ又はポリアミド、ｌａｎｔｅｒｎシリーズＤ、ヒドロキシメチルフェノキシ、８μｍｏｌ／ｌａｎｔｅｒｎ）は、Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ（Ａｕｓｔｒａｌｉａ）により販売される。
【０１０４】
Ｆｍｏｃ基で保護された天然アミノ酸は、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍから入手する。
Ｆｍｏｃ基で保護されたホモグルタメートは、Ｂａｃｈｅｍにより販売される。
Ｆｍｏｃ−３−アミノフェニル酢酸及び（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−（３−カルボキシメチル）ピペリジンは、ＮｅｏＭＰＳ社により販売される。
【０１０５】
６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＣｌＨＯＢｔ）は、Ｍｏｌｅｋｕｌａ社により販売される。
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）及びトリイソプロピルシラン（ＴＩＳ）は、Ａｌｄｒｉｃｈ社により販売される。
無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、Ｆｌｕｋａ社により販売される。
【０１０６】
マイクロ波実験は、密封された１０ｍｌの反応チューブ中で又はＳＰＳキットと共にオープンコンテナモード（open container mode）を用いてＤｉｓｃｏｖｅｒタイプの装置（ＣＥＭ μＷａｖｅ）で行った。
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートは、Ｍｅｒｃｋ社により販売される、６０Ｆ254シリカゲルでコーティングされた薄層のアルミニウムシートであった。
前駆体マロン酸ブロック（malonic blocks）は、シリカゲルＳｉ６０，４０〜４３μｍでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製された。
【０１０７】
1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ計器に２５０ＭＨｚで記録した。
ケミカルシフトは、内部標準としての溶媒を用いて、ｐｐｍで記録する(CDCl3: 7.26 ppm; MeOH d4 = 3.31 ppm; DMSO d6 = 2.50 ppm)。
データを以下に報告する：ケミカルシフト、多重度(ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ マルチプレット)、積算及びカップリング定数（Ｈｚ）。
【０１０８】
13Ｃ ＮＭＲスペクトルは、ＮＭＲ計器で１２５ＭＨｚにて、完全プロトンデカップリングを用いて記録した。
ケミカルシフトは、内部標準としての溶媒を用いて、ｐｐｍで記録する(CDCl3: 77.16 ppm; MeOH d4 = 49.00 ppm; DMSO d6= 39.52 ppm)。
光学密度（ＯＤ）測定は、Ｂｅｃｋｍａｎ ＤＵ６４０Ｂ分光光度計を用いて行った。
【０１０９】
エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳＭＳ）は、ＥＳＩ−ＱＴＲＡＰ質量分析プラットフォーム（Applied Biosystems-MDS Sciex, University Pierre and Marie Curie (UPMC), Paris, France）に記録した。
高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ４８００質量分析装置（Applied Biosystems, Foster City, USA）の１００〜７００のｍ／ｚ範囲のポジティブリフレクトロンモード（positive reflectron mode）を用いて記録した。
各スペクトルは、１０００〜２０００ショット（各スポット内の２０の異なる位置及び５０ショット／サブスペクトル）の結果であり、内部カリブレーションは、４−ＨＣＣＡ（シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸）マトリクスｍ／ｚを用いて行った。
【０１１０】
分析及び分取ＲＰ−ＨＰＬＣによる分離を、１．８及び３ｍＬ.ｍｉｎ-1の流速をそれぞれ有するＡｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓ分析用カラム（１００ｘ４．６ｍｍ, １０μ, １００Å）又はＫｒｏｍａｓｉｌ ＡＩＴ Ｃ１８半分取（semi-preparative）カラム（２５０ｘ２０ｍｍ, １０μ, １００Å）のいずれかを用いて、Ｔｈｅｒｍｏ分離装置及びＧｉｌｓｏｎ装置でそれぞれ行った。
検出は、２３０ｎｍで行った。
（Ａ）９０％水−１０％アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ、及び（Ｂ）９０％アセトニトリル−１０％水中の０．０９％ＴＦＡからなる溶媒系を用いた。分析モード（analytical mode）（Ａｓｃｅｎｔｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓカラム）において得られた保持時間（ｔR）を、分として報告する。
【０１１１】
各々のシュードペプチドのアミノ酸組成を、標準条件下に測定した。各々のサンプルを真空下に蒸発させ、密封チューブ中で６Ｎの塩酸蒸気下にフェノール結晶の存在下で１７時間１１０℃にて「ＰｉｃｏＴａｇ」システム（Waters Associates, Milford, MA）を用いて加水分解した。加水分解物を次いで１００μｌのＭｉｌｌｉＱ水に溶解させ、(最小２００ｐｍｏｌの各アミノ酸を含む)この溶液９０μｌを、ニンヒドリン誘導体により「ａｍｉｎｏＴａｃ ＪＬＣ−５００/Ｖ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ａｎａｌｙｚｅｒ」装置（ＪＥＯＬ, Ｊａｐａｎ）で分析し、定量化する。濃度が既知のアミノ酸溶液の存在下における標準カリブレーションを各分析の前に行う。
【０１１２】
化合物（３）〜（１０７）を以下の概括的スキーム１に従って合成した。
【化４４】
0005840128.tif 000064
【０１１３】
前駆体マロン酸ブロックの合成：
前駆体マロン酸ブロックは、以下のスキーム２に従って合成する。
【化４５】
0005840128.tif 000065
【０１１４】
工程１：アルキル化工程
１０ｍｌのマイクロ波反応容器中で、トリカルボン酸メタンのトリエチルエステルのナトリウム誘導体（３．９ｍｍｏｌ, １ｅｑ）、アルキルハライドタイプの誘導体（４．３ｍｍｏｌ, １．１ｅｑ）及び無水ＤＭＦ（５ｍｌ）を混合し、マイクロ波照射下に（３００Ｗ）１００℃にて５分間撹拌した。
反応の終了は、溶出剤混合物（シクロヘキサンＣＨＸ／酢酸エチルＥｔＯＡｃ：９／１）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって確認した。
反応混合物を次いで減圧下に蒸発させ、粗溶液を酢酸エチルＥｔＯＡｃ／水Ｈ2Ｏ（１／１：１０ｍｌ／１０ｍｌ）中で懸濁した。
水相を酢酸エチルＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。
有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、最後に、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させた。
溶媒を次いで真空下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＸ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、トリエステル１ａ〜ｏを得た。
【０１１５】
トリエチルブト-3-イン-1,1,1-トリカルボキシレート１ａ
【化４６】
0005840128.tif 000066
【０１１６】
プロパルギルブロミド（Ｆｌｕｋａ ８１８３１、トルエン中８０％）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た（収率８８％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.29 (t, 9H, J = 7Hz); 2.05 (t, 1H, J = 2.75Hz); 3.01 (d, 2H, J = 2.75Hz); 4.29 (q, 6H, J = 7Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 14.00; 23.41; 62.70; 64.68; 70.88; 78.87; 165.90.
【０１１７】
トリエチル2-(4-ヨードフェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｂ
【化４７】
0005840128.tif 000067
【０１１８】
4-ヨードベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ ５１５６０４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た（収率９４％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 6.75Hz); 3.44 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 6.75Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8Hz); 7.56 (d, 2H, J = 8Hz).
【０１１９】
トリエチル2-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｃ
【化４８】
0005840128.tif 000068
【０１２０】
3-クロロメチル-5-フェニルイソオキサゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＣ３０５２４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た（収率７３％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.27 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.59 (s, 2H); 4.28 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.53 (s, 1H); 7.44 (m, 3H); 7.74 (m, 2H).
【０１２１】
トリエチル2-(2-フェニルチアゾール-4-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｄ
【化４９】
0005840128.tif 000069
【０１２２】
4-(クロロメチル)-2-フェニル-1,3-チアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＣ１８３２４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た（収率５８％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.25 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.70 (s, 2H); 4.24 (q, 6H, J = 7.25Hz);7.11 (s, 1H); 7.43 (m, 3H); 7.9 (m, 2H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.95; 14.03; 34.49; 62.31; 62.54; 65.73; 116.16; 126.51; 128.94; 129.91; 133.75; 152.20; 164.07; 166.75; 166.63.
[M+H]+ = 406.1, [M+Na]+ = 428.1.
【０１２３】
トリエチル2-(5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｅ
【化５０】
0005840128.tif 000070
【０１２４】
3-クロロメチル-5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＳＥＷ０２０３０）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率５５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.72 (s, 2H); 4.29 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.5 (m, 3H); 8.02 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 13.94; 14.05; 29.59; 62.56; 62.75; 64.35; 124.33; 128.14; 129.13; 132.74; 164.08; 166.06; 167.77; 175.15.
[M+H]+ = 391.3; [M+Na]+ = 413.2.
【０１２５】
トリエチル2-(ビフェニル-4-イル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｆ
【化５１】
0005840128.tif 000071
【０１２６】
９６％の4-(ブロモメチル)-4-ビフェニル（Ａｃｒｏｓ ３６８９５００５０）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た（収率９１％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.56 (s, 2H); 4.28 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.29-7.58 (m, 9H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.99; 27.05; 38.46; 62.32; 66.89; 126.80; 127.15; 127.31; 128.86; 131.10; 134.80; 140.00; 141.00; 166.66.
【０１２７】
トリエチル2-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｇ
【化５２】
0005840128.tif 000072
【０１２８】
2-[4-(クロロメチル)フェニル]ピリミジン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，ＣＣ５６２２４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た(収率≧９５％)。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.59 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.17 (s, 1H, J = 4.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.32 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.78 (d, 2H, J = 4.75Hz).
【０１２９】
トリエチル2-(4-フェノキシフェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｈ
【化５３】
0005840128.tif 000073
【０１３０】
1-(ブロモメチル)-4-フェノキシベンゼン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＣ５３７０８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を薄黄色の油状物の形態で得た（収率＝３６％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.23 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.49 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.88 (d, 2H, J = 8.5Hz); 6.97 (d, 2H, J = 8.5Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.25Hz); 7.29 (m, 4H).
13C NMR (CDCl3): δ 13.99; 38.07; 62.27; 66.89; 118.36; 119.01; 123.34; 129.83; 130.40; 132.09; 156.44; 157.25; 166.62.
【０１３１】
トリエチル2-(4-(フェノキシメチル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｉ
【化５４】
0005840128.tif 000074
1-(ブロモメチル)-4-(フェノキシメチル)ベンゼン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ ＣＣ６３７０８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を明黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 5.75Hz); 3.51 (s, 2H); 4.18 (q, 6H, J = 5.75Hz); 5.00 (s, 2H); 6.93 (m, 3H); 7.26 (m, 6H).
【０１３２】
トリエチル2-(4-(チオフェン-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｊ
【化５５】
0005840128.tif 000075
【０１３３】
2-[4-(ブロモメチル)フェニル]チオフェン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ１２００８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 3.51 (s, 2H); 4.31 (q, 6H, J = 7Hz); 7.05 (m, 1H); 7.27 (m, 4H); 7.50 (d, 2H, J = 8.25Hz).
【０１３４】
トリエチル2-(4-(1H-ピロール-1-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｋ
【化５６】
0005840128.tif 000076
【０１３５】
1-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1H-ピロール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ２５５０８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.52 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.31 (m, 2H); 7.04 (m, 2H); 7.29 (m, 4H).
【０１３６】
トリエチル2-(4-(チアゾール-2-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｌ
【化５７】
0005840128.tif 000077
【０１３７】
2-[4-(クロロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ４０２２４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.54 (s, 2H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 7.33 (m, 4H); 7.83 (m, 2H).
【０１３８】
トリエチル2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｍ
【化５８】
0005840128.tif 000078
【０１３９】
3-[4-(クロロメチル)フェニル]-1-メチル-1H-ピラゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ２３８２４）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.20 (t, 9H, J = 7.25Hz); 3.51 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 4.19 (q, 6H, J = 7.25Hz); 6.49 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.28 (d, 2H, J = 8Hz); 7.65 (d, 2H, J = 8Hz); 7.99 (s, 1H).
【０１４０】
トリエチル2-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｎ
【化５９】
0005840128.tif 000079
【０１４１】
4-[4-(ブロモメチル)フェニル]-1,2,3-チアジアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ１６４０８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 3.58 (s, 2H); 4.21 (q, 6H, J = 7Hz); 7.42 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.92 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.61 (s, 1H).
【０１４２】
トリエチル2-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタン-1,1,1-トリカルボキシレート１ｏ
【化６０】
0005840128.tif 000080
【０１４３】
3-[4-(ブロモメチル)フェニル]-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ, ＣＣ３４８０８）から一般的なアルキル化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を黄色の油状物の形態で得た（収率≧９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.22 (t, 9H, J = 7Hz); 2.64 (s, 3H); 3.58 (s, 2H); 4.20 (q, 6H, J = 7Hz); 7.39 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.93 (d, 2H, J = 8.25Hz).
【０１４４】
工程２：けん化工程
トリエステル１ａ〜ｏ（３．９３ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化カリウム（２３．５８ｍｍｏｌ, ６ｅｑ）を加えた。
溶液中の混合物を周囲温度にて１時間撹拌し、次いで減圧下に蒸発させた。
粗生成物を１Ｍの塩酸ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１／１：１０ｍｌ／１０ｍｌ）中に採取した。
水相をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。
有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。
蒸発後、粗製固体をＤＣＭ（１ｍｌ）によって粉砕し、次いで濾過し、マロン酸誘導体（malonic derivative）２ａ〜ｏを得た。
【０１４５】
2-(プロプ-2-イニル)マロン酸２ａ
【化６１】
0005840128.tif 000081
【０１４６】
トリエステル１ａからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率８６％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 2.33 (t, 1H, J = 2.75Hz); 2.69 (dt, 2H, J = 2.75Hz, J = 5.25Hz); 3.51 (t, 1H, J = 5.25Hz).
【０１４７】
2-(4-ヨードベンジル)マロン酸２ｂ
【化６２】
0005840128.tif 000082
【０１４８】
トリエステル１ｂからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率７８％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.10 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.61 (t, 1H, J = 7.75Hz). 7.04 (d, 2H, J = 8Hz); 7.61 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.20; 54.72; 92.45; 132.11; 138.60; 139.58; 172.33.
C10H9INaO4 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 342.9443; 測定 342.9430.
【０１４９】
2-((5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)メチル)マロン酸２ｃ
【化６３】
0005840128.tif 000083
【０１５０】
トリエステル１ｃをけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率５３％）。
1H NMR (MeOH d4): 3.26 (d, 2H, J = 7.5 Hz); 3.86 (t, 1H, J = 7.5 Hz); 6.71 (s, 1H); 7.49 (m, 3H); 7.81 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 26.51; 51.66; 100.83; 126.73; 128.58; 130.19; 131.44; 163.40; 171.28; 171.97.
C13H12NO5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 262.0715; 測定 262.0714.
【０１５１】
2-((2-フェニルチアゾール-4-イル)メチル)マロン酸２ｄ
【化６４】
0005840128.tif 000084
【０１５２】
トリエステル１ｄからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率３５％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.37 (d, 2H, J = 7.75 Hz); 3.93 (t, 1H, J = 7.75 Hz); 7.32 (s, 1H); 7.49 (m, 3H); 7.94 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 31.17; 52.76; 116.79; 127.47; 127.62; 130.20; 131.51; 131.66; 134.03; 154.62; 172.25.
C13H12NO4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 278.0496; 測定 278.0488.
【０１５３】
2-((5-フェニル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)マロン酸２ｅ
【化６５】
0005840128.tif 000085
【０１５４】
トリエステル１ｅからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率３０％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.35 (d, 2H, J = 7.5Hz); 3.99 (t, 1H, J = 7.5Hz); 7.55-7.66 (m, 3H); 8.12 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 26.54; 125.21; 128.99; 129.03; 130.41; 134.19; 170.21; 171.62; 177.05.
C12H11N2O5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 263.0668; 測定 263.0661.
【０１５５】
2-(ビフェニル-4-イルメチル)マロン酸２ｆ
【化６６】
0005840128.tif 000086
【０１５６】
トリエステル１ｆからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率６６％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.20 (d, 2H, J = 8Hz); 3.67 (t, 1H, J = 8Hz); 7.30-7.59 (m, 9H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.50; 55.02; 127.85; 128.02; 128.20; 129.82; 130.38; 138.87; 140.81; 142.16; 172.50.
C16H14NaO4 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 293.0790; 測定 293.0797.
【０１５７】
2-(4-(ピリミジン-2-イル)ベンジル)マロン酸２ｇ
【化６７】
0005840128.tif 000087
【０１５８】
トリエステル１ｇからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率５９％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.22 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.69 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.33 (m, 3H); 8.28 (d, 2H, J = 8.25Hz); 8.79 (d, 2H, J = 4.75Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.60; 54.70; 120.62; 129.30; 130.22; 137.09; 142.97; 158.68; 165.60; 172.40.
C14H13N2O4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 273.0875; 測定 273.0881.
【０１５９】
2-(4-フェノキシベンジル)マロン酸２ｈ
【化６８】
0005840128.tif 000088
【０１６０】
トリエステル１ｈからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率７８％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.14 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.62 (t, 1H, J = 7.75Hz); 6.74 (d, 2H, J = 8.5Hz); 6.95 (d, 2H, J = 8Hz); 7.08 (t, 1H, J = 7.25Hz); 7.23 (d, 2H, J = 8.5Hz); 7.33 (m, 2H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.05; 55.01; 119.65; 119.70; 124.23; 130.82; 131.32; 134.37; 134.70; 157.32; 158.80; 172.47.
C16H14NaO5 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 309.0739; 測定 309.0726.
【０１６１】
2-(4-(フェノキシメチル)ベンジル)マロン酸２ｉ
【化６９】
0005840128.tif 000089
【０１６２】
トリエステル１ｉからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率７３％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (m, 2H); 3.63 (t, 1H, J = 8Hz); 5.03 (s 3H); 6.93 (m, 3H); 7.20-7.37 (m, 6H).
13C NMR (MeOH d4): δ 35.48; 70.60; 115.84; 121.87; 128.77; 129.99; 130.44; 137.06; 139.39; 160.18; 172.51.
C17H16NaO5 (M+Na+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 323.0895; 測定 323.0903.
【０１６３】
2-(4-(チオフェン-2-イル)ベンジル)マロン酸２ｊ
【化７０】
0005840128.tif 000090
【０１６４】
トリエステル１ｊからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率６８％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.65 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.06 (m, 1H); 7.26 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.33 (m, 2H); 7.54 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (MeOH d4): 34.06; 53.47; 122.55; 124.14; 125.34; 127.61; 129.06; 129.09; 132.76; 137.70; 143.80; 170.97.
C14H13O4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 277.0535; 測定 277.0538.
【０１６５】
2-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)マロン酸２ｋ
【化７１】
0005840128.tif 000091
【０１６６】
トリエステル１ｋからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率８４％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.17 (d, 2H, J = 8Hz); 3.65 (t, 1H, J = 8Hz); 6.25 (m, 2H); 7.14 (m, 2H); 7.35 (m, 4H).
13C NMR (MeOH d4): 33.76; 53.56; 109.80; 109.84; 118.51; 119.53; 119.55; 129.70; 129.74; 135.53; 139.32; 170.94.
C14H14NO4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 260.0923; 測定 260.0908.
【０１６７】
2-(4-(チアゾール-2-イル)ベンジル)マロン酸２ｌ
【化７２】
0005840128.tif 000092
【０１６８】
トリエステル１ｌからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率８４％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.19 (d, 2H, J = 7.5Hz); 3.68 (t, 1H, J = 7.5Hz); 7.35 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.54 (d, 1H, J = 3.25Hz); 7.82 (m, 3H).
13C NMR (MeOH d4): 34.17; 53.25; 119.20; 126.33; 129.35; 131.46; 141.08; 142.81; 168.66; 170.83.
C13H12NO4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 278.0487; 測定 278.0483.
【０１６９】
2-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ベンジル)マロン酸２ｍ
【化７３】
0005840128.tif 000093
【０１７０】
トリエステル１ｍからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率９４％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.16 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.64 (t, 1H, J = 7.75Hz); 3.88 (s, 3H); 6.55 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.26 (d, 2H, J = 8Hz); 7.54 (d, 1H, J = 2.25Hz); 7.65 (d, 2H, J = 8Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 34.17; 37.37; 53.53; 102.41; 125.26; 128.77; 128.80; 131.51; 132.07; 137.93; 151.37; 171.02.
C14H15N2O4 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 275.1032; 測定 275.1020.
【０１７１】
2-(4-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)ベンジル)マロン酸２ｎ
【化７４】
0005840128.tif 000094
【０１７２】
トリエステル１ｎからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率７０％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 3.23 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.71 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.99 (d, 2H, J = 8.25Hz); 9.14 (s, 1H).
13C NMR (MeOH d4): δ 34.18; 53.39; 126.99; 129.23; 129.33; 131.04; 139.85; 162.43; 170.92.
C12H11N2O4S (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 279.0440; 測定 279.0434.
【０１７３】
2-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)マロン酸２ｏ
【化７５】
0005840128.tif 000095
【０１７４】
トリエステル１ｏからけん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を白色の固体の形態で得た（収率８９％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 2.64 (s, 3H); 3.22 (d, 2H, J = 7.75Hz); 3.69 (t, 1H, J = 7.75Hz); 7.40 (d, 2H, J = 8Hz); 7.94 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (MeOH d4): δ 10.62; 34.26; 53.22; 124.92; 126.90; 129.16; 142.07; 167.82; 170.79; 177.28.
C13H13N2O5 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 277.0824; 測定 277.0831.
【０１７５】
シュードペプチド２５〜２７、２８〜２９、３１、３２〜３７、４０〜５２及び８０〜９０の合成
「リンクアミド」タイプのリンカーを有するＳｙｎｐｈａｓｅ ｌａｎｔｅｒｎでのシュードペプチド２５〜２７、２８〜２９、３１、３２〜３７、４０〜５０及び８０〜８８の合成：標準的なＦｍｏｃストラテジを用いてペプチド配列を構築した。ｌａｎｔｅｒｎをＤＣＭ中で１５分間、事前に膨潤させた。Ｆｍｏｃ保護基をマイクロ波照射（３ｘ３分, ６０℃, ２５Ｗ）下に、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）中の２０％ピペリジンの存在下で脱保護する。ｌａｎｔｅｒｎを洗浄（ＤＭＦ／２ｘ５分、次いでＤＣＭ／２ｘ５分）し、アミノ酸を周囲温度にて５分間、事前に活性化（無水ＤＭＦ中の１０ｅｑのＦｍｏｃ−ＡＡ−ＯＨ, １０ｅｑのＣｌ−ＨＯＢｔ及び１０ｅｑのＤＩＣ)した後、ｌａｎｔｅｒｎをカップリング溶液中に浸漬し、反応をマイクロ波照射（１０分, ６０℃, ２５Ｗ）下に行った。このカップリングは、２回行った。このＦｍｏｃ基の脱保護及びアミノ酸の組込みのサイクルは、シュードジペプチドを合成するために、２回繰り返される。最後に、前駆体マロン酸ブロック（２ｂ〜２ｏ）を以下の方法で組み込む：無水ＤＭＦ中のＤＩＣ（５ｅｑ）及びＣｌ−ＨＯＢｔ（５ｅｑ）の存在下においてマロン酸ブロックを５分間周囲温度で事前に活性化し、次いでカップリング溶液中にｌａｎｔｅｒｎを浸漬する。反応を次いでマイクロ波照射（１０分, ６０℃, ２５Ｗ）下に行う。最後に、ｌａｎｔｅｒｎを洗浄する（ＤＭＦ／２ｘ５分、次いでＤＣＭ／２ｘ５分）。
【０１７６】
「ヒドロキシメチルフェノキシ」タイプのリンカーを組み込むＳｙｎｐｈａｓｅ ｌａｎｔｅｒｎでのシュードペプチド５１〜５２及び８９〜９０の合成：Ｆｍｏｃ−３−アミノフェニル酢酸（１０ｅｑ）又は（Ｓ）−Ｆｍｏｃ−（３−カルボキシメチル）ピペリジン（１０ｅｑ）の非天然アミノ酸を、無水ＤＣＭ／無水ＤＭＦ （９／１）の溶液中のＤＩＣ（５ｅｑ）の存在下で、１０分間周囲温度で事前に活性化する。ＤＣＭ中で併行して膨張されたｌａｎｔｅｒｎを次いでカップリング溶液に浸漬する。ＤＭＡＰ（０．５ｅｑ）を加え、反応混合物を１時間周囲温度にて穏やかに撹拌する。ｌａｎｔｅｒｎを次いで洗浄（ＤＭＦ／２ｘ５分、次いでＤＣＭ／２ｘ５分）し、天然アミノ酸及び前駆体マロン酸ブロックを上記のようにして組み込む。
【０１７７】
1,3-双極付加環化反応並びにシュードペプチド３〜２３及び２４へのアクセス
上記のようなペプチド配列の構築及びマロン酸ブロック２ａの組込みの後、1,3-双極付加環化反応を固体支持体で行った。
【０１７８】
シュードペプチド３〜２３へのアクセス：イソオキサゾールユニットを、実験室で開発され、Ｍａｋａｒｉｔｉｓ Ａ.ら (Makaritis A. ら 2003 Chem. Eur. J. (9)) により記載された方法に従って生成させる。前駆体オキシム（１０ｅｑ）を無水ＤＣＭに溶解させ、２滴のピリジンを加える。ＮＣＳ（１０ｅｑ）を次いで周囲温度にて加え、１０分間撹拌後、反応混合物を１時間４５℃で熱する。冷却後、ｌａｎｔｅｒｎを反応混合物中に浸漬させ、トリエチルアミン（２０ｅｑ）を加える。１２時間周囲温度にて穏やかに撹拌後、次いでこの操作を新しく調製された反応混合物を用いて繰り返す。最後に、ｌａｎｔｅｒｎを洗浄する（ＤＭＦ／２ｘ５分及びＤＣＭ／２ｘ５分）。
【０１７９】
シュードペプチド２４へのアクセス：ｌａｎｔｅｒｎをフェニルアジド（１０ｅｑ）、ＴＨＦ中のヨウ化銅（Ｉ）の溶液（濃度が０．１８Ｍであると推定される溶液からの理論上の２ｅｑ）及びトリエチルアミン（５０ｅｑ）を含む反応混合物に浸漬させる。付加環化反応を次いで密封チューブ中でマイクロ波照射（８０℃、１０分、３００Ｗ）下に行う。最後に、ｌａｎｔｅｒｎを洗浄する（ＤＭＦ／２ｘ５分及びＤＣＭ／２ｘ５分）。
【０１８０】
固体支持体でのＳｕｚｕｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応、シュードペプチド３８〜３９、５３〜７９、９１〜１０７及び３０へのアクセス
上記のペプチド配列の構築及びマロン酸ブロック２ｂの組込み後、パラジウムを用いる固体支持体でのカップリング反応を以下のようにして行う。
【０１８１】
Ｓｕｚｕｋｉ反応：ｌａｎｔｅｒｎを、ホウ酸又はピナコールエステルタイプの前駆体（１０ｅｑ, 予め脱気されたＤＭＦ中０．２Ｍ）、炭酸カリウム（１０ｅｑ, ＭｉｌｌｉＱ水中０．１６Ｍ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１ｅｑ, 予め脱気されたＤＭＦ中０．０８Ｍ）を含む反応混合物中に浸漬させる。カップリング反応を、次いで密封チューブ中でマイクロ波照射（８０℃、５分、３００Ｗ）下に行う。最後に、ｌａｎｔｅｒｎを洗浄する（ＤＭＦ／２ｘ５分及びＤＣＭ／２ｘ５分）。
【０１８２】
Ｓｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応：ｌａｎｔｅｒｎを、フェニルアセチレン（１０ｅｑ, 予め脱気されたＤＭＦ中０．２Ｍ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１ｅｑ, 予め脱気されたＤＭＦ中０．０８Ｍ）及びＤＭＦ／ＤＩＥＡ（１／１）溶液中のヨウ化銅（１ｅｑ）を含む反応混合物中に浸漬させる。カップリング反応を、次いでマイクロ波照射（８０℃、３０分、３００Ｗ）下に密封チューブ中で行う。最後に、ｌａｎｔｅｒｎを洗浄する（ＤＭＦ／２ｘ５分及びＤＣＭ／２ｘ５分）。
【０１８３】
シュードペプチドの固体支持体からの切断、精製、特徴決定、梱包及び保管
上記のようにして合成された各々のシュードペプチドを、次いでその支持体から以下のようにして切断する。ｌａｎｔｅｒｎを切断用溶液（ＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ：９５／２．５／２．５）中に浸漬させる。１時間周囲温度にて撹拌後、ｌａｎｔｅｒｎを新たな切断用溶液（ＴＦＡ／ＤＣＭ：１／１）に移し、３０分間周囲温度にて撹拌する。２つの切断用溶液を次いで合わせ、減圧下に蒸発させ、反応粗生成物を、溶液（Ａ／Ｂ：１／１、Ａ：９０％ＭｉｌｌｉＱ水／１０％アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ及びＢ：９０％アセトニトリル／１０％ＭｉｌｌｉＱ水中０．０９％のＴＦＡ）中に採取する。各々のシュードペプチドを次いでＫｒｏｍａｓｉｌ ＡＩＴ Ｃ１８半分取カラム（２５０ｘ２０ｍｍ、流速＝３ｍｌ.ｍｉｎ-1、２３０ｎｍでＵＶ検出）での逆相ＨＰＬＣにより、以下の線形勾配：０〜４０分：０〜１００％のＢ、Ａ：９０％ＭｉｌｌｉＱ水／１０％アセトニトリル中０．１％のＴＦＡ及びＢ：９０％アセトニトリル／１０％ＭｉｌｌｉＱ水中０．０９％のＴＦＡを用いて精製する。凍結-乾燥後、各々のシュードペプチドを、無水エタノール／ＭｉｌｌｉＱ水：１／１の溶液中に採取する。溶液を１ＭのＮａＨＣＯ3溶液で中性化（ｐＨ＝７〜８）する。 各々の溶液の濃度をアミノ酸組成の分析により測定する。シュードペプチドを含む全ての溶液を＋４℃の冷蔵庫に保管する。各々のシュードペプチドについての分析データを以下の表IIIにまとめる。
【０１８４】
【表３−１】
0005840128.tif 000096
【０１８５】
【表３−２】
0005840128.tif 000097
【０１８６】
【表３−３】
0005840128.tif 000098
【０１８７】
【表３−４】
0005840128.tif 000099
【０１８８】
【表３−５】
0005840128.tif 000100
【０１８９】
【表３−６】
0005840128.tif 000101
【０１９０】
【表３−７】
0005840128.tif 000102
【０１９１】
【表３−８】
0005840128.tif 000103
【０１９２】
【表３−９】
0005840128.tif 000104
【０１９３】
【表３−１０】
0005840128.tif 000105
【０１９４】
【表３−１１】
0005840128.tif 000106
【０１９５】
【表３−１２】
0005840128.tif 000107
【０１９６】
【表３−１３】
0005840128.tif 000108
【０１９７】
【表３−１４】
0005840128.tif 000109
【０１９８】
【表３−１５】
0005840128.tif 000110
【０１９９】
【表３−１６】
0005840128.tif 000111
【０２００】
【表３−１７】
0005840128.tif 000112
【０２０１】
【表３−１８】
0005840128.tif 000113
【０２０２】
【表３−１９】
0005840128.tif 000114
【０２０３】
【表３−２０】
0005840128.tif 000115
【０２０４】
【表３−２１】
0005840128.tif 000116
【０２０５】
【表３−２２】
0005840128.tif 000117
【０２０６】
カルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨ をＲ4に有する化合物（９５の２）の合成：
【化７６】
0005840128.tif 000118
【０２０７】
カルボキシメチル基をＲ4に有する化合物（９５の２）を、上記の化合物（３）〜（１０７）のものと同じプロトコルに従って合成し、固体支持体に組み込まれたマロン酸ブロックの性質だけを改変した。事実、この場合において、このことは、二官能化されたマロン酸ブロックの組み込みの問題であり、マロン酸ブロックは以下の概括的な合成スキームに従う４工程で得られる。
【化７７】
0005840128.tif 000119
Ｒは、上記と同一の意味を有する。
【０２０８】
アルキル化工程１は、単官能化されたマロン酸ブロックの合成について上記された工程に従って合成される。
工程Ａ：部分的けん化工程
トリエステル１（３．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中に溶解させ、ナトリウムエタノレート（sodium ethanolate）（４．７１ｍｍｏｌ, １．２ｅｑ）を周囲温度にて滴下により加えた。反応の完了を、溶出剤混合物（シクロヘキサンＣＨＸ／酢酸エチルＥｔＯＡｃ：９／１）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。
【０２０９】
反応混合物を、次いで酢酸エチルＥｔＯＡｃ／１Ｍ ＨＣｌ水（１／１：１０ｍｌ／１０ｍｌ）の溶液に注いだ。水相を酢酸エチルＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、次いで塩化ナトリウムＮａＣｌの飽和溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、最後に無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させた。溶媒を次いで真空下に濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＸ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジエステル１Ａを得た。
【０２１０】
ジエチル2-(4-ヨードベンジル)マロナート１Ａｂ
【化７８】
0005840128.tif 000120
【０２１１】
トリエステル１ｂから部分的けん化プロトコルに従って製造し、題目の化合物を無色の油状物の形態で得た（収率８２％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 6H, J=6.75Hz); 3.15 (d, 2H, J=8Hz); 3.59 (t, 1H, J=8Hz)4.16 (q, 4H, J=6.75Hz); 6.96 (d, 2H, J=8.25Hz); 7.59 (d, 2H, J=8.25Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 14.16; 34.25; 53.69; 61.76; 92.25; 131.07; 137.68; 137.70; 168.76.
【０２１２】
工程Ｂ：アルキル化工程
ジエステル１Ｂ（３．９３ｍｍｏｌ）を、不活性な雰囲気下に無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を、次いで０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４．３２ｍｍｏｌ, １．１ｅｑ）を加えた。１０分間０℃にて撹拌後、tert-ブチル2-ブロモアセテート（５．８９ｍｍｏｌ, １．５ｅｑ）を加え、反応混合物を周囲温度にて撹拌した。反応の完了を、溶出剤混合物（シクロヘキサンＣＨＸ／酢酸エチルＥｔＯＡｃ：９／１）を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。反応混合物を採取し、次いで水／ＥｔＯＡｃ （１／１：１０ｍｌ／１０ｍｌ）に注いだ。水相を酢酸エチルＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥させた。蒸発後、粗製固体をＤＣＭ（１ｍｌ）から粉砕し、次いで濾過し、誘導体１Ｂを得た。
【０２１３】
1-tert-ブチル2,2-ジエチル-3-(4-ヨードフェニル)プロパン-1,2,2-トリカルボキシレート１Ｂｂ
【化７９】
0005840128.tif 000121
【０２１４】
ジエステル１Ａｂからアルキル化プロトコル（工程Ｂ）に従って製造し、題目の化合物を無色の油状物の形態で得た（収率９５％）。
1H NMR (CDCl3): δ 1.21 (t, 6H, J = 6.75Hz); 1.46 (s, 9H), 2.75 (s, 2H); 3.31 (s, 2H)4.19 (q, 4H, J = 6.75Hz); 6.85 (d, 2H, J = 8.25Hz); 7.58 (d, 2H, J = 8.25Hz).
13C NMR (CDCl3): δ 13.97; 27.98; 37.62; 37.81, 56.42; 61.70; 81.39; 92.70; 132.09; 135.60; 137.41; 169.63; 169.76.
【０２１５】
2-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)-2-(4-ヨードベンジル)マロン酸２ｂの２
【化８０】
0005840128.tif 000122
【０２１６】
化合物１Ｂｂからけん化プロトコル（工程２）に従って合成し、題目の化合物をオフホワイト色の固体の形態で得た（収率６５％）。
1H NMR (MeOH d4): δ 1.38 (s, 9H), 2.94 (s, 2H); 3.12 (s, 2H). 6.85 (d, 2H, J = 8Hz); 7.56 (d, 2H, J = 8Hz).
C16H20INO6 (M+H+)+に関する高分解能mass m/z, 算出 435.0299; 測定 435.0310.
【０２１７】
けん化工程２は、単官能化されたマロン酸ブロックの合成について上記の手順に従って行った。
このようにして合成された二官能化されたマロン酸ブロックを次いで固体支持体に組み込み、得られたシュードペプチドを、上記のような1,3-双極付加環化反応又はパラジウムを用いるカップリング反応（Ｓｕｚｕｋｉ若しくはＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）によって改変する。
【０２１８】
化合物（９５の２）に関する分析データは、上記の表IIIに表す。
化合物（９５の２）を次いでヒトＭＭＰについて評価し、化合物（９５）と比較した。結果を以下の表IVに表す。
【０２１９】
【表４】
0005840128.tif 000123
【０２２０】
Ｒ4がカルボキシメチル基−ＣＨ2ＣＯＯＨであるとき、得られる化合物（式９５の２）のＭＭＰ−１２に対する親和性は、式９５の化合物と比較して、６倍（１．９２ｎＭから０．３ｎＭに）改善されることが観察される。ＭＭＰファミリーのその他のメンバーに対する選択性係数に関して、それらは維持されるか又は改善されるかのいずれかであった。ＭＭＰ−１４に対する選択性だけが、化合物（９５）と比較してわずかに減少している。
【０２２１】
ＭＭＰについてのシュードペプチドの評価：
様々なＭＭＰについての阻害試験及び阻害定数（Ｋｉ）の評価を、Ｄｅｖｅｌら(Devel ら. 2006 J. Biol. Chem. (7))に記載されるようにして行った。
得られた結果を表I、II及びIVに報告する。
【０２２２】
マウスにおける式（１）の化合物の血中安定性及び血漿濃度の評価：
式（４０）及び（９１）の化合物についての実験により、これら化合物の３０分間にわたる注射後のマウスにおける血中安定性及び血漿濃度を評価することが可能となった。
【０２２３】
安定性試験：
マウス血中において２４時間後、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析法による）分析後、及びＭＳ／ＭＳ質量分析のフラグメンテーションによる同一性確認後に、５０ｆｍｏｌ（ｔ＝０において１０ｎＭの初期溶液について５ｎＭの溶液）の化合物（４０）をインタクトな形態で検出する。化合物（４０）から生じる副生成物は、検出されなかった。開始物質の５０％の消失は、エッペンドルフ壁との化合物の非特異的結合の現象に帰することができる。化合物のこの５０％の消失はまた、ＰＢＳ緩衝溶液中１０ｎＭの溶液又は１μＭのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）溶液について２４時間後において観察されたことに留意すべきである。
【０２２４】
血漿濃度の測定：
５匹のマウスへの１０ｍｇ／ｋｇ（即ち０．２ｍｇ／５０ｌ、即ちＰＢＳ緩衝溶液中の８ｍＭ）の化合物（９１）の溶液の３０分間にわたる注入及び５分後の採血後に、血液を抽出し、化合物（９１）について１μＭの平均血漿濃度をＭＭＰ−８に対する阻害試験によって測定した。化合物（９１）の厳密な同一性を、さらに、ＬＣ−ＭＳ分析及びＭＳ／ＭＳフラグメンテーションにより確認した。
【０２２５】
ＴＡＧ標識を有する式（２）の化合物の合成：
標識された式（２）の化合物は、以下のスキーム３に従って合成することができる。
【化８１】
0005840128.tif 000124
【０２２６】
一般式（１）の化合物は、上記のスキーム３に表される様々な合成経路に従ってＣ末端の位置において標識され得る。ペプチド配列の固体支持体での構築後、マロン酸ブロックを組み込み、次いで環Ａが、1,3-双極付加環化により形成されるか、又は上記のようなパラジウムを用いるカップリング（Ｓｕｚｉｋｉ反応又はＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応）により官能性を付与される。次いで、固体支持体を切断せずにオルソゴナル脱保護（orthogonal deprotection）が行われ得る。このようにして遊離されたアミンを：ａ）活性化されたエステルと反応させ得るか(経路Ａ)、又はｂ）異なる経路(経路Ｂ)に従って、事前に改変し、新たな化学基に変換させることによってＴＡＧを導入することができる。
【０２２７】
ＴＡＧ標識の性質に従って用いられる様々な合成経路及びイメージング技術を下記の表Vにまとめる。
【表５】
0005840128.tif 000125
【０２２８】
Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）タイプ（式（１０８））の蛍光ＴＡＧ標識を有する式（２）の化合物を上記のスキーム３に従って合成した。
【化８２】
0005840128.tif 000126
【０２２９】
ペプチド配列の構築、マロン酸ブロック２ｂの固体支持体への導入及び上記の条件下でのパラジウムを用いるカップリングの後、一級アミンをＤＣＭ／ＴＦＥ：１／１（０．６Ｍ, ２ｘ３０分）中のＨＯＢｔの溶液の存在下に脱保護する。この樹脂を次いでＤＭＦで２回洗浄(５分間)し、ＤＣＭで２回洗浄（５分間）する。無水ＤＭＦ中でスクシンイミジルエステル型（１．１ｅｑ, Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ, ｒｅｆ：Ａ２０１００）に活性化されたＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８カルボン酸の溶液を加え、反応混合物を次いで一晩周囲温度にて暗中で撹拌する。樹脂を次いでＤＭＦで２回洗浄(５分間)し、ＤＣＭで２回洗浄(５分間)する。シュードペプチドをこのようにして支持体から切断し、次いで上記のようにして精製する。式（１０８）の化合物についての分析データを以下の表VIに要約する。
【表６】
0005840128.tif 000127
【０２３０】
化合物（１０８）を次いでヒトＭＭＰについて評価し、化合物（９５）と比較した。結果を以下の表VIIに表す。
【表７】
0005840128.tif 000128
【０２３１】
スペーサー及び蛍光基の導入は、式（９５）の化合物と比較して、式（１０８）の化合物のＭＭＰ−１２に対する親和性の非常に大きな改変は引き起こさない（Ｋｉ＝１５ｎＭ ｖｓ Ｋｉ＝１．９２ｎＭ）。さらに、式（１０８）の化合物は、ＭＭＰ−１２に対して非常に選択的であることを証明する。
参照文献
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