(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビフィズス菌粉末が油状成分中に分散させた比重１．０〜１．４を有する内容物と、比重調整剤で比重１．０〜１．４に調整された硬化油であり該内容物に隣接して内容物を封入する外皮と、水溶性被膜形成剤からなる１層の最外層とからなる３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルであって、該内容物中のビフィズス菌粉末が、内容物の重量に基づいて４０〜６０重量％の量で含まれ、かつ該内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲にある３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセル。
【請求項２】
前記比重調整剤が、粒子密度０．９〜６．０ｇ/ｃｍ３の無機系または有機系の粉体およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１記載の３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセル。
【請求項３】
前記ビフィズス菌粉末が、平均粒子径２０μｍを超え、かつ１５０μｍ以下である請求項１または２に記載の３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセル。
【請求項４】
順次増大する半径を有して同心円状に配置された内側ノズル、中間ノズルおよび外側ノズルのからなる３重ノズルの内側ノズルから内容物液を、中間ノズルから外皮液を、外側ノズルから最外層液を同時に冷却液体中に押出す３層シームレスカプセルの製造方法であって、前記内容物液がビフィズス菌粉末を油状成分中に分散させた懸濁液で比重１．０〜１．４を有し、前記外皮液が比重調整剤で比重を１．０〜１．４に調整された硬化油であり、前記最外層液が水溶性被膜形成剤を含み、該内容物中のビフィズス菌粉末が、内容物の重量に基づいて４０〜６０重量％の量で含まれ、かつ該内容物液の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に制御されることを特徴とする請求項１記載の３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シームレスカプセル、特に内容物中に粉末状成分を従来のものより多くの量で含むシームレスカプセルおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
シームレスカプセルは、多重ノズルを用いる滴下法で製造され、油状成分を内容物とし、それを水溶性ゲルで被覆するものが多い。市販のシームレスカプセルの中には、水溶性ゲルと内容物との間に内容物を保護する硬化油からなる保護層を設けたものも用いられている。
【０００３】
シームレスカプセルに、ビフィズス菌を封入する場合、油状成分中にビフィズス菌の粉末を分散させた懸濁液を内容物とし、それを外皮の硬化油成分から成る保護層とその保護層の外側に形成される水溶性ゲル層で被覆する３層構造が一般的である。しかし、油状成分にビフィズス菌粉末を多量に添加すると、製造時に多重ノズルから液滴を滴下させる際に外側の保護層や水溶性ゲル層の液層を突き破ってしまうことが起こり、油状成分中にビフィズス菌粉末を添加する量に制限があった。ビフィズス菌粉末を例に取ると、内容物中に２０重量％（シームレスカプセル全体中の粉末状成分は１０重量％）くらいまでしか配合することができなかった。
【０００４】
特許３７５９９８６号公報（特許文献１）には、シームレスカプセルの製造における上記のような欠点を解消するために、薬剤の結晶を平均粒子径２０μｍ以下の粒子として油中に懸濁させて、薬剤の量を多くしたシームレスカプセルを得ることが提案されている。特許文献１の実施例１では、内容物液中にβ−カロチン結晶で１５重量％（内容物液：β−カロチン結晶７５ｇを中鎖脂肪酸とリグリセライド（ＭＣＴ）４２５ｇ中に分散した懸濁液）でシームレスカプセル全体中の粉末状成分は１２重量％、実施例２では、ニフェジピン結晶で４０重量％（内容物液：ニフェジピン結晶２００ｇをＭＣＴ３００ｇ中に分散した懸濁液）の量でシームレスカプセルに配合されている。この実施例２の場合は、被膜にもニフェジピンを含んでいるので４０重量％と高いが、被膜に配合せずに内容物液中のみにニフェジピンを配合した場合は、シームレスカプセル全体中のニフェジピンの含有量は２０重量％である。しかしながら、特許文献１の発明では、薬剤の結晶の平均粒子径２０μｍ以下にするために、例えばβ−カロチンでは高速撹拌型のホモミクサーでの分散処理に次いで、高圧ホモジナイザーを用いる処理を３回も行って平均粒子径２０μｍ以下にすることを必要としていて、処理工程が複雑化し、処理時間も長くなる傾向がある。また、引用文献１の実施例２では、ニフェジピン結晶を高圧下に懸濁化していて、処理工程の複雑化は避けられない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許３７５９９８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、シームレスカプセルにおける内容物に分散する粉末状成分の量を多くし、かつ処理工程を複雑化または処理時間の長期化を避けることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
即ち、本発明は、内容物と、該内容物に隣接して内容物を封入する外皮と、から成るシームレスカプセルであって、該内容物が水および油に難溶な粉末状成分を油状成分または親水性成分中に分散させた懸濁液から成り、該内容物が比重１以上かつ該内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲にある粉末状成分含有シームレスカプセルを提供する。
【０００８】
本発明の粉末状成分含有シームレスカプセルは、外皮の外側に、外皮を封入する１層以上の最外層を設けるのが好ましい。
【０００９】
上記外皮の比重は、好ましくは比重調整剤を配合することにより調整される。
【００１０】
上記比重調整剤は、好ましくは粒子密度０．９〜６．０ｇ/ｃｍ３の無機系または有機系の粉体およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１１】
前記内容物は、好ましくは比重１．０〜１．４を有する。
【００１２】
前記粉末状成分は、好ましくは平均粒子径２０μｍを超え、かつ平均粒子径１５０μｍ以下である。
【００１３】
前記粉末状成分は、好ましくは腸内有用細菌である。
【００１４】
前記内容物が、ビフィズス菌粉末を油状成分中に分散させた懸濁液からなるのが好ましい。
【００１５】
前記外皮は、比重調整剤で比重１．０〜１．４に調整された硬化油であるのが好ましい。
【００１６】
前記最外層は、１層で水溶性被膜形成剤から形成されるのが好ましい。
【００１７】
前記内容物中に粉末状成分は、好ましくは内容物の重量に基づいて２０〜６０重量％の量で含まれる。
【００１８】
本発明は、また、ビフィズス菌粉末が油状成分中に懸濁された比重１．０〜１．４を有する内容物と、比重調整剤で比重１．０〜１．４に調整された硬化油であり該内容物に隣接して内容物を封入する外皮と、水溶性被膜形成剤からなる１層の最外層とからなる３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルであって、該内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲にあるビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルを提供する。
【００１９】
本発明は、更に、順次増大する半径を有して同心円状に配置された２重ノズルの内側ノズルから内容物液を、外側ノズルから外皮液を同時に冷却液体中に押出すシームレスカプセルの製造方法であって、該内容物液が水および油に難溶な粉末状成分を油状成分または親水性成分中に分散させた懸濁液から成り、該内容物液が比重１以上でありかつ該内容物液の比重（ｄＡ）と外皮液の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に制御されることを特徴とする前述の粉末状成分含有シームレスカプセルの製造方法を提供する。
【００２０】
上記粉末状成分含有シームレスカプセルの製造方法において、更に、二重ノズルの外側に更に順次増大する半径を有して同心円状に配置された１以上の最外層ノズルを有し、１以上の最外層ノズルから１以上の最外層液を内容物液および外皮液と同時に冷却液中に押出すことが考えられる。
【００２１】
本発明は、また、順次増大する半径を有して同心円状に配置された内側ノズル、中間ノズルおよび外側ノズルのからなる３重ノズルの内側ノズルから内容物液を、中間ノズルから外皮液を、外側ノズルから最外層液を同時に冷却液体中に押出す３層シームレスカプセルの製造方法であって、前記内容物液がビフィズス菌粉末を油状成分中に分散させた懸濁液で比重１．０〜１．４を有し、前記外皮液が比重調整剤で比重を１．０〜１．４に調整された硬化油であり、前記最外層液が水溶性被膜形成剤を含み、前記内容物液の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に制御されることを特徴とする前述の３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルの製造方法も提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明では、内容物とそれと隣接する層（外皮）の比重を制御して、内容物への粉末状成分の導入量を大きくすることを可能にした。本発明者等は、シームレスカプセルの製造時に多重ノズルから液滴を滴下させると内容物がそのすぐ外側の外皮層を突き破ってしまうことが内容物と外皮との比重差に起因するものであると考えた。即ち、図１に示すように、内容物の比重が外皮より高いときには、内容物がその重さで外皮層を下の方から突き破ることが起こる。逆に、内容物の比重が外皮よりかなり低いときには、第２図に示すように、内容物が外皮より動きが遅くなり、外皮層を上に突き破ることが起こる。従って、本発明者等は、内容物の比重が１以上の時に、内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）を−０．１５〜＋０．０５範囲にすると外皮層を突き破ることが起こらず、内容物が外皮内に封入されることを見出した。
【００２３】
本発明では、内容物中に粉末状成分を平均粒子径２０μｍ以下に粉砕しなくても比重を調整することにより、従来よりも高い配合量で内容物中へ粉末状成分の配合が可能となる。粉末状成分が高い配合量で内容物中に配合できることは、シームレスカプセル１粒中に多くの粉末状成分が含まれることになり、シームレスカプセルの大きさを小さくしたり、服用するカプセル数を減らしたりすることができる。結果的に、シームレスカプセルの原材料の量を減らすことができ、省資源に役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、内容物の比重が外皮より高いときのシームレスカプセル製造時に起こるカプセル不良の模式図である。
【図２】図２は、内容物の比重が外皮より低いときのシームレスカプセル製造時に起こるカプセル不良の模式図である。
【図３】図３は、３重ノズルを用いて滴下法で３層のシームレスカプセルを製造するのに好適な製造装置のノズル部の模式的断面図である。
【図４】図４は、実施例１で得られたシームレスカプセルの拡大写真である。
【図５】図５は、実施例２で得られたシームレスカプセルの拡大写真である。
【用語の定義】
【００２５】
本明細書中で「懸濁液」とは、水および油に難溶な粉末状成分を水、油、アルコールまたはそれらの混合物等の液体に分散したものをいう。粉末状成分が液体に完全に不溶である必要はなく、一部溶解していてもよいが、溶解していない粉末状成分が液体中に分散している状態を意味する。
【００２６】
本明細書中における「比重」は、別途指示しない限りは、５０℃での比重を意味する。また、比重は、別途指示しない限りは、シームレスカプセル製造工程における各層の原料調合液の比重を意味する。
【００２７】
本明細書中において、粉末状成分の「平均粒子径」は、レーザー回析・散乱法によって測定した粒度分布における積算値５０％での粒径を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
シームレスカプセル
本願のシームレスカプセルは、基本的に内容物と外皮との２層から構成されているが、外皮の外側に更に１層以上の最外層を設けてもよい。本発明では、シームレスカプセルの内容物中に粉末状成分が分散されている。更に、内容物の比重が１以上で、かつ内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に存在することを必要とする。
【００２９】
本発明では、簡単のため、内容物と、外皮と、１層の最外層とを有する３層のシームレスカプセルを説明する。
【００３０】
内容物
本発明のシームレスカプセルにおいて、内容物は粉末状成分を油状成分または親水性成分に分散した懸濁液である。油状成分は、動物油、植物油、鉱物油またはシリコン油等で特に限定はないが、性状は常温で液状または固体の硬化油のいずれであってもよい。好適な油状成分としては、具体的には中鎖脂肪酸を多く含むヤシ油もしくはその硬化油、長鎖脂肪酸が主成分のゴマ油、コーヒー油、菜種油、オリーブ油、ひまわり油等の植物油もしくはその硬化油、流動パラフィン、シリコン油またはこれらの混合物が挙げられる。また、これらに粘度調整のために蜜蝋を配合することも可能である。更に、硬化油は精製したものであってもよい。特に好ましい油状成分としては、食用の硬化油であるヤシ硬化油（融点３５℃〜５０℃：ＷＩＴＯＣＡＮ−ＨおよびＷＩＴＯＣＡＮ−４２／４４：共にクレマーオレオ社（ＣＲＥＭＥＲ  ＯＬＥＯ  ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）製）が挙げられる。
【００３１】
親水性成分は、水またはアルコール類である。アルコール類は、具体的にはエタノール、メタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの混合物であるが、これらに限定されない。
【００３２】
内容物中に分散される粉末状成分は、特に限定はないが、医薬品成分や機能性を有する成分が望ましく、特に酸、水分または熱に弱い物質で、常温で固体である成分である。粉末状成分としては、具体的には難溶性薬物（例えば、アセトアミノフェン）、菌類（例えば、ビフィズス菌または乳酸菌などの腸内有用細菌類もしくは酵母）、タンパク質（例えば、ラクトフェリン）、酵素類（例えば、ナットウキナーゼ）、またはそれらの混合物等が挙げられる。本発明の粉末状成分は、平均粒子径に制限はないが、平均粒子径の大きなもの、具体的には平均粒子径２０μｍを超えるものが利用できる。本発明では、平均粒子径２０μｍを超える粉末状成分であっても、シームレスカプセルの内容物に多く分散させることができる。本発明の粉末状成分は、平均粒子径が大きすぎても、粉末と言えなくなり、好ましくなく、平均粒子径の上限は１５０μｍ以下、好ましくは１２０μｍ以下、より好ましくは１００μｍ以下である。
【００３３】
上記粉末状成分の量は、内容物の重量に基づいて、好ましくは２０〜６０重量％、より好ましくは２５〜５５重量％、最も好ましくは４０〜５０重量％である。本発明では、粉末状成分の量を従来の２０重量％より大きくすることが目的である。しかし、粉末状成分は、６０重量％を超えることは難しい。粉末状成分のシームレスカプセル全体中の量は、好ましくは２５〜４０重量％、より好ましくは２８〜３８重量％、最も好ましくは３０〜３５重量％である。
【００３４】
本発明においては、内容物を油状成分または親水性成分に分散する必要がある。分散は、通常の分散機や懸濁機を使用して行われるが、本発明では粉末状成分を平均粒子径２０μｍ以下に粉砕する必要が無いので、高速撹拌型乳化・分散機を用いた１０，０００ＲＰＭでの５分間以上の処理や高圧ホモジナイザーを用いた１００ＭＰａでの３回処理の様な工程は省略できる。
【００３５】
本発明では、内容物の比重は、１．０以上であることが必要である。内容物の比重が１．０未満の時は、従来の粉末状成分（例えば、ビフィズス菌粉末）を被覆するシームレスカプセルに相当し、最大で内容物の重量の２０重量％ぐらいまでしか含むことができない。内容物の比重が１．０以上であると、従来の場合内容物が外皮を突き抜けて不具合が生じることが多い。内容物の比重は、通常１．４以下、好ましくは１．２以下である。内容物の比重が１．４を超えることが、通常のシームレスカプセルの配合では考えにくい。
【００３６】
本発明のシームレスカプセルは、３層構造の場合、内容物に隣接する外皮が内容物の保護層の役割を果たし、外皮の外側に更に最外層が形成される。
【００３７】
外皮
本発明のシームレスカプセルにおいて、外皮は内容物を保護する目的で用いられ、水と混和しにくい物質であり、好適には親油性粘性物質または硬化油が挙げられる。親油性粘性物質は、内容物に用いられる油状成分と粘度において同等以上のものが好ましい。即ち、外皮に用いられる親油性粘性物質は、内容物に用いられる油状成分より粘度が同等か、高いものが一般的に用いられる。親油性粘性物質には、必要に応じて内容物で例示された油状成分を配合して粘度を調節することも可能である。親油性粘性物質はイソ酪酸酢酸スクロース（ＳＡＩＢ）：比重１．１４６（２５℃）またはトコフェロール：比重０．９４７〜０．９５５（２０℃）が挙げられる。
【００３８】
外皮に用いられる硬化油は、内容物を保護できればよく、製造時にノズル内での流動性を確保し、常温付近の温度では固体となる硬化油が好適である。製造時の温度で流動性を示しかつ常温付近の温度では固体となる硬化油は、内容物に用いた硬化油と同じ硬化油であってもよい。カプセル形成後固体の硬化油の層が内容物を保護することができる。
【００３９】
本発明では、内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に調節される必要がある。従って、外皮に比重調整剤を配合することにより、外皮の比重を調節して制御する。尚、外皮の比重が、比重調整剤を配合しなくても、内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲にある場合は、比重調整剤を配合する必要はない。内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）は、好ましくは−０．１０〜＋０．０２、より好ましくは−０．０５〜＋０．０１の範囲である。内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が上記範囲外になると、内容物が外皮の外に出てしまう現象がおこり、シームレスカプセルが形成されにくくなる。
【００４０】
比重調整剤は、無機系粉体（例えば、二酸化チタン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、硫酸バリウム、二酸化ケイ素、タルク、活性炭、ベントナイト、カオリン等）、有機系粉体（例えば、澱粉、デキストリン、コーンスターチ、単糖類、二糖類、三糖以上の多糖類等）またはこれらの混合物が挙げられる。
【００４１】
比重調整剤は、内容物に多くの粉末状成分を配合した結果、内容物の比重が上昇して外皮とつり合いが取れなくなったために、外皮の比重を上げるため外皮基材に添加する粉体であり、その粒子密度は好ましくは０．９〜６．０ｇ/ｃｍ３、より好ましくは１．２〜５．０ｇ/ｃｍ３、最も好ましくは２〜４．５ｇ/ｃｍ３である。比重調整剤が０．９ｇ/ｃｍ３より小さい粒子密度を有すると、比重調整剤を多く配合しなければならず、外皮の性能が劣化する可能性がある。比重調整剤が６．０ｇ/ｃｍ３より大きい粒子密度を有すると、外皮の比重との差が大きくなり、外皮から外に出てしまう可能性がある。
【００４２】
最外層
本発明の最外層は、被膜形成剤を少なくとも含む。被膜形成剤は天然高分子または合成高分子のいずれかが使用できる。天然高分子は、水溶性であるものが多く、例えばゼラチン、カゼイン、ゼイン、ペクチンまたはその誘導体、アルギン酸またはその塩、寒天、ジェランガム、トラガントガム、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ファーセレラン、タマリンド、マンナン、ヘミロース、キトサン、カードラン等が挙げられるが、これらに限定されない。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４３】
合成高分子は、光重合性モノマーと光重合開始剤との混合物を被膜形成剤とし、それに光照射して重合することによりえられる。使用し得る光重合性モノマーの例としては、親水性モノマー、例えばノナ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリレート、テトラデカ（エチレングリコール）ジ（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、ジトリメチロールプロパンテトラアクリレート、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレート；疎水性モノマー、例えば１，６−ヘキサンジオールジ（メタ）アクリレート、１，９−ノナンジオールジ（メタ）アクリレート、ジメチロール−トリシクロデカンジ（メタ）アクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、エチレンオキサイド変性ビスフェノールＡジ（メタ）アクリレートなどが例示できるが、これらに限定されない。光重合開始剤は、光照射によって重合開始種を発生し、重合反応または架橋反応を促進させることのできる化合物であり、例えば、ベンゾイン、アセトイン、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾフェノン、ベンジルミヒラーズケトン、キサントン、クロロチオキサントン、イソプロピルチオキサントン、ベンジルジメチルケタール、ナフトール、アントラキノン、ヒドロキシアントラセン、アセトフェノンジエチルケタール、α−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、２−ヒドロキシ−２−メチルフェニルプロパン、芳香族ヨードニウム塩、芳香族スルホニウム塩、ヨードニウム塩、スルホニウム塩、トリアリールスルホニウム塩、トリフルオロカーボンスルホニウム塩などが挙げられる。光重合開始剤は、単独で用いてもよいし、あるいは２種以上を組み合わせて用いてもよい。合成高分子は、架橋していても、非架橋であってもよいが、上記の光重合性モノマーは複数の重合性基があるので、架橋した被膜が形成される。
【００４４】
上記最外層には、被膜形成剤以外に、他の成分、例えば可塑剤（具体的には、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、増量剤（具体的には、デキストリン、澱粉等）、着色剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい
【００４５】
シームレスカプセルの製造方法
上記分散または懸濁された内容物を外皮および必要に応じて最外層でカプセル化するが、カプセル化の方法は特に限定的ではない。カプセル化の最も好ましい方法としては一般に滴下法と呼ばれる２重若しくは３重ノズル、更にはそれ以上の同心円状のノズルを用いて凝固液中に滴下していく方法が挙げられる（例えば、特開昭４９−５９７８９号公報、特開昭５１−８１７６号公報および特開昭６０−１７２３４３号公報）。また、光硬化性合成高分子を被膜形成剤として最外層に用いる場合には、特開２００９−２７８８７４号公報およびＷＯ２０１２/０６０４１７号記載の方法が適用できる。特に、本発明は３層以上のシームレスカプセル、例えば特開平１１-０７９９６４号公報記載の多重カプセルにおいても適用できる。上述のように、内容物と、外皮と、１層の最外層とを有する３層のシームレスカプセルを製造するために、３重ノズルを用いて説明する。
【００４６】
図３には、３重ノズルを用いて滴下法で３層のシームレスカプセルを製造するのに好適な製造装置のノズル部の模式的断面図を示す。
【００４７】
図３には、ノズル断面Ａから吐出されたシームレスカプセルジェットＢが、冷却液８中で切れてそれぞれのシームレスカプセル７になっていく状態を表している。ノズル断面Ａは、内側ノズル１、中間ノズル２および外側ノズル３が同心円状に存在し、内側ノズル１の中にはカプセル内容物液４が吐出され、中間ノズル２（具体的には、中間ノズル２と内側ノズル１との間）から外皮液５が吐出され、外側ノズル３（具体的には、外側ノズル３と中間ノズル２との間）から最外層液６が同時に吐出されている。
【００４８】
上記のようにして得られたシームレスカプセルは、５〜３０℃で２〜１２時間の通風乾燥を行う。また、通風乾燥後に更に真空乾燥または真空凍結乾燥を行ってもよい。真空乾燥では、真空度は０．５〜０．００２ＭＰａ以下に保ち、更に真空凍結乾燥では−２０℃以下で凍結させ乾燥させる方法である。真空乾燥または真空凍結乾燥に要する時間は、特に限定的ではないが、一般的に５〜６０時間、好ましくは２４〜４８時間である。５時間以下であると、乾燥が不十分となり、カプセル内に存在する水が内容物に影響を与える可能性がある。
【００４９】
本発明のシームレスカプセルの大きさは、特に限定的ではないが、直径０．５〜１０ｍｍ、好ましくは１〜８ｍｍを有することが望ましい。上記シームレスカプセルの直径が０．５ｍｍ未満ではシームレスカプセルの内容物の量が少なくなり、たくさんのカプセルが必要になる。直径が１０ｍｍを超えても、問題がないが、取り扱いの容易性から直径１０ｍｍを超えない方が好ましい。
【００５０】
上述のシームレスカプセルの最外層は、１層である場合を説明しているが、２層以上であってもよい。２層以上の場合は、特定の機能を有する層を被膜層の他に設けてもよく、例えば胃の中の酸に対して抵抗のある耐酸性層等が考えられる。それらの特定機能を有する層は、被膜層の外側あるいは内側のいずれに形成されてもよい。
【００５１】
本発明の特に好ましい態様では、シームレスカプセルは３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルである。３層のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルは、順次増大する半径を有して同心円状に配置された内側ノズル、中間ノズルおよび外側ノズルのからなる３重ノズルの内側ノズルから内容物液を、中間ノズルから外皮液を、外側ノズルから最外層液を同時に冷却液体中に押出す３層シームレスカプセルの製造方法であって、前記内容物液がビフィズス菌粉末を油状成分中に分散させた懸濁液で比重１．０〜１．４を有し、前記外皮液が比重調整剤で比重を１．０〜１．４に調整された硬化油であり、前記最外層液が水溶性被膜形成剤を含有し、前記内容物液の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に制御されることにより製造することができる。
【００５２】
２層シームレスカプセル
上述のシームレスカプセルは、３層またはそれ以上の場合を基本としているが、内容物と外皮のみの２層のシームレスカプセルも本発明の範囲内である。シームレスカプセルが２層の場合、内容物に隣接する外皮は、上記最外層に用いられる水溶性被膜形成剤であることが多い。２層のシームレスカプセルの場合は、被膜形成剤層である外皮の比重を、内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に調節する必要があり、比重調節の為に比重調整剤を水溶性被膜形成剤に配合することも存在する。２層シームレスカプセルは、３重ノズルではなく、２重ノズルを用いて３重ノズルの場合と同様に製造する。
【００５３】
特に、本発明の２層シームレスカプセルは、順次増大する半径を有して同心円状に配置された２重ノズルの内側ノズルから内容物液を、外側ノズルから外皮液を同時に冷却液体中に押出すシームレスカプセルの製造方法であって、該内容物液が水および油に難溶な粉末状成分を油状成分または親水性成分中に分散させた懸濁液から成り、該内容物液が比重１以上でありかつ該内容物液の比重（ｄＡ）と外皮液の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲に制御されることにより製造することができる。
【実施例】
【００５４】
本発明を実施例により更に詳細に説明する。本発明はこれら実施例に限定されるものと解してはならない。
【００５５】
参考例
この参考例では、現在実際に処方されている３層のビフィズス菌シームレスカプセルの例であって、ビフィズス菌を最大量配合した例である。この参考例は、外皮処方に比重調整剤を配合しないでシームレスカプセルを作製した。
【００５６】
（ａ）ビフィドバクテリウム・ロンガムの原菌を保護剤と混合して凍結乾燥した市販品菌末（ビフィズス菌数１．５×１０１１個／ｇおよび平均粒子径１０５μｍ）を、融点３７℃で硬化油を融解した中に、２０重量％になるように分散したものを内容物液とした。内容物液の比重（ｄＡ）は０．９７８であった。
（ｂ）融点４３℃のヤシ硬化油（商品名：ＷＩＴＯＣＡＮ−４２／４４）を外皮液とした。該ヤシ硬化油の比重（ｄＢ）は０．９０４であった。
（ｃ）ゼラチン１８．５重量％、可塑剤（グリセリン）６重量％、増粘多糖類（ペクチン）０．５重量％を精製水７５重量％に溶解し、固形分２５％に調整し、被膜液とした。
【００５７】
上記内容物液（ａ）を図３に示すような同心３重ノズルの内側ノズルから、更にその外側の中間ノズルから外皮液（ｂ）を、また外側ノズルから被膜液（ｃ）を冷却され流動している油中に同時に滴下させることにより直径６．３ｍｍの３層構造のシームレスカプセルを作製した。この例ではシームレスカプセルを正常に作成することができた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は１０重量％であった。
【００５８】
下記表１には、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００５９】
表１中のカプセル化の適否は、以下の基準で表した。
○：偏肉など無く、正しく同心球状にカプセル化することができた。
△：少しだけ中心部にずれがあるが、カプセルを正常に製造することができる。
×：偏肉がひどいか、またはカプセル化が困難であり、カプセルを正常に製造することができなかった。
【００６０】
比較例１
この比較例１では、ビフィズス菌粉末の量を内容物中に４０重量％に上げる以外は、参考例と同様にシームレスカプセルを製造した。内容物の比重（ｄＡ）は１．０６８に上昇した。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．１６４であった。比較例１では、シームレスカプセルを形成することが難しかった。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は２５．２重量％であった。
【００６１】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００６２】
実施例１
この実施例１では、比較例１と同様に、ビフィズス菌粉末の量は内容物中に４０重量％であるが、外皮処方中に二酸化チタンを１８重量％配合して外皮比重（ｄＢ）を１．０５２に上げた例を示す。内容物の比重（ｄＡ）は比較例１と同様、１．０６８であった。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．０１６であった。実施例１では、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は２５．２重量％であった。
【００６３】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００６４】
得られたシームレスカプセルの拡大写真を図４として掲載する。
【００６５】
実施例２
この実施例２では、ビフィズス菌粉末の量を内容物中に５０重量％になるように増大し、内容物の比重（ｄＡ）を１．１６４にした。また、外皮処方中に二酸化チタンを２５．６重量％配合して、外皮の比重（ｄＢ）も１．１３８に調整した。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．０２６であった。実施例２では、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は３１．５重量％であった。
【００６６】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００６７】
得られたシームレスカプセルの拡大写真を図５として掲載する。
【００６８】
実施例３
この実施例３では、ビフィズス菌粉末の量を内容物中に６０重量％になるように増大し、内容物の比重（ｄＡ）を１．２３６にした。また、外皮処方中に二酸化チタンを２５．６重量％配合して、外皮の比重（ｄＢ）を１．１３８に調整した。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．０９８であった。実施例３では、少し中心部がずれたものの、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は３７．８重量％であった。
【００６９】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００７０】
実施例４
この実施例４では、ビフィズス菌粉末の量を内容物中に６０重量％にし、内容物の比重（ｄＡ）を１．２３６であった。また、外皮処方中に二酸化チタンを３０．０重量％配合して、外皮の比重（ｄＢ）を１．２０１に調整した。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．０３５であった。実施例４でも、少し中心部がずれたものの、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は３７．８重量％であった。
【００７１】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００７２】
実施例５
実施例５は、２層のシームレスカプセルの例であり、外皮が被膜形成剤層に相当する。この実施例５では、ビフィズス菌粉末の量を内容物中に４０重量％にし、内容物の比重（ｄＡ）は１．０６８であった。また、内容物に隣接する外皮（実施例５では「被膜」とよぶ。）はゼラチンを含む水溶性被膜形成剤層で、実施例１〜４では被膜として使用していたもので、被膜液中に二酸化チタンを２．５重量％添加した。その比重（ｄＢ）は１．０７６であり、両者の比重差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）は０．００８である。実施例５では、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は３０．８重量％であった。
【００７３】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、被膜処方およびその比重、被膜と内容物との比重差（ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびカプセル化の適否を記載した。
【００７４】
実施例６
実施例６では、日本薬局方アセトアミノフェン（平均粒子径４８μｍ）を、親水性内容液成分であるポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）中に４０重量％になるように分散したものを内容物液とした。内容物液の比重（ｄＡ）は１．１５９であった。また、外皮処方中に二酸化チタンを２５．６重量％配合して、外皮の比重（ｄＢ）も１．１３８に調整した。外皮と内容物の比重差（ｄＢ−ｄＡ）は−０．０２１であった。実施例６では、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は２５．２重量％であった。
【００７５】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のビフィズス菌粉末の重量％、外皮処方およびその比重、外皮処方中の二酸化チタンの重量％、被膜処方およびその比重、外皮比重と内容物比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびシームレスカプセル化の適否を記載した。
【００７６】
実施例７
実施例７は、２層の合成高分子被膜シームレスカプセルの例であり、実施例５と同様に、外皮が被膜形成剤層に相当する。この実施例７では、酵母（ドライイースト）をヤシ油精製物であるＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセライド）中に４０重量％になるように分散したものを内容物液とした。内容物液の比重（ｄＡ）は１．０７６であった。また、内容物に隣接する外皮（実施例７では「被膜」とよぶ。）は主としてポリエチレングリコールあるいはポリエチレングリコールを骨格とした両末端に光硬化性の不飽和基を導入した親水性光硬化性樹脂であるＥＮＴＧ-３８００（関西ペイント製）から成る水性合成高分子被膜形成剤層で、その比重（ｄＢ）は１．０９３であり、両者の比重差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）は０．０１７である。実施例７では、正常にシームレスカプセルが製造できた。このシームレスカプセル全体中の粉末状成分は３０．８重量％であった。
【００７７】
表１中には、参考例と同様に、シームレスカプセルの粒径、内容物のカプセル全体に対する比率（内容物率：重量％）、外皮のカプセル全体に対する比率（外皮率：重量％）、被膜のカプセル全体に対する比率（被膜率：重量％）、内容物処方およびその比重、内容物処方中のドライイースト粉末の重量％、被膜処方およびその比重、被膜と内容物との比重差（ｄＢ−ｄＡ）、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の重量％およびカプセル化の適否を記載した。
【００７８】
【表１】
0005989953.tif 000002
【００７９】
上記実施例、比較例および参考例から明らかなように、内容物の比重が１以上（ｄＡ≧１）で、内容物とそれに隣接する外皮（実施例５および７では内容物と隣接する被膜）との比重差が−０．１５〜＋０．０５の範囲にある（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ＝−０．１５〜＋０．０５）場合には、シームレスカプセルが適切に製造されている。参考例は、現在のビフィズス菌粉末含有シームレスカプセルの例であるが、この例の場合内容物の比重が１未満であり、通常の外皮と被膜処方でシームレスカプセルが製造できる。比較例１は、内容物の比重が１以上になった例であるが、その場合内容物の比重と外皮の比重との差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１６４であるので、シームレスカプセル化が困難となる結果が出ている。本発明により、シームレスカプセル全体中の粉末状成分の含有量が、参考例では１０重量％であるが、実施例では全て２５重量％以上包含させることが可能になったことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００８０】
本発明は、内容物中に粉末状成分を多く含有することができるシームレスカプセルを提供する。シームレスカプセルは、ビフィズス菌粉末やその他の腸内有用細菌や、薬剤などを多くの量含むことができ、服用カプセル粒数低減によるＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）の改善、製造コストの低減、資源の有効利用など効果が期待される。また、酵母や有用細菌を合成高分子膜でシームレスカプセル化したバイオリアクター用途においても、カプセル中の酵母や菌末を多く含有することができるので、反応時間の短縮や反応装置の小型化などによる製造工程の効率化が期待される。
【符号の説明】
【００８１】
Ａ…ノズル断面
Ｂ…シームレスカプセルジェット
１…内側ノズル
２…中間ノズル
３…外側ノズル
４…カプセル内容物液
５…外皮液
６…最外層液
【要約】
【課題】  本発明は、シームレスカプセルにおける内容物に分散する粉末状成分の量を多くすることを目的とする。
【解決手段】  本発明は、内容物と、該内容物に隣接して内容物を封入する外皮と、から成るシームレスカプセルであって、該内容物が水および油に難溶な粉末状成分を油状成分または親水性成分中に分散させた懸濁液から成り、該内容物が比重１以上かつ該内容物の比重（ｄＡ）と外皮の比重（ｄＢ）の差（Δｄ＝ｄＢ−ｄＡ）が−０．１５〜＋０．０５の範囲にある粉末状成分含有シームレスカプセルおよびその製造方法を提供する。
【選択図】図３【図１】
0005989953.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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