(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005894714.tif 000037
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩。
【請求項４】
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートコハク酸塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の結晶。
【請求項６】
２θ＝１２．３°と１３．９°において少なくとも２つの固有ピークが存在するＸ線粉末回折パターンを有する、ここで前記値は２θ±０．２°であってよい、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物のモノ塩酸塩の結晶。
【請求項７】
２θ＝１２．３、１３．９、９．３、２３．３、１８．７、１６．０、２４．６、２６．８、および２８．０°において固有ピークが存在するＸ線粉末回折パターンを有する、ここで前記値は２θ±０．２°であってよい、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物のモノ塩酸塩の結晶。
【請求項８】
２θ＝６．５、１７．７、および１４．７°において少なくとも３つの固有ピークが存在するＸ線粉末回折パターンを有する、ここで前記値は２θ±０．２°であってよい、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩の結晶。
【請求項９】
２θ＝６．５、１７．７、１４．７、９．２、２６．５、２０．２、１３．１、２７．３、および２４．０°において固有ピークが存在するＸ線粉末回折パターンを有する、ここで前記値は２θ±０．２°であってよい、請求項４に記載の式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩の結晶。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
ヒト等の温血動物における活性化変異ＥＧＦＲを阻害するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩の使用。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を有効量にて含む、抗癌剤。
【請求項１４】
非小細胞肺癌の治療に使用するための、請求項１３に記載の抗癌剤。
【請求項１５】
転移性非小細胞肺癌の治療に使用するための、請求項１３に記載の抗癌剤。
【請求項１６】
（ｉ）抗ＣＴＬＡ−４抗体；
（ｉｉ）６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドまたはその医薬的に許容しうる塩；
（ｉｉｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体；
（ｉｖ）１−［（１Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジンまたはその医薬的に許容しうる塩；
（ｖ）抗ＰＤ−１抗体；または
（ｖｉ）ＯＸ４０アゴニスト抗体
から選ばれる抗腫瘍薬と請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩とを組合わせてなる医薬。
【請求項１７】
転移が脳転移である、請求項１５に記載の抗癌剤。
【請求項１８】
転移が軟髄膜転移である、請求項１５に記載の抗癌剤。
【請求項１９】
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩を有効成分とする抗癌剤。
【請求項２０】
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートまたはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の４−（置換−アニリノ）−６−Ｏ−（置換−ピペリジン−カルボニル）キナゾリン化合物、ならびに上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性化変異型（例えば、Ｌ８５８Ｒ活性化変異体及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体）を通じて媒介する疾患または病状の治療もしくは予防に対して有用であり得る、上記化合物の医薬的に許容しうる塩に関する。このような化合物とそれらの塩は、多くのさまざまな癌の治療もしくは予防に対して有用であり得る。本発明はさらに、前記化合物もしくは前記化合物の医薬的に許容しうる塩、これら化合物の結晶形もしくはそれらの医薬的に許容しうる塩、または前記化合物の製造において有用な中間体もしくはそれらの医薬的に許容しうる塩を含む医薬用組成物、ならびにＥＧＦＲの活性化変異型によって媒介される疾患を、前記化合物もしくは前記化合物の医薬的に許容しうる塩を使用して治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＧＦＲ（ＥｒｂＢ１またはＨＥＲ１としても知られている）は、ｅｒｂＢ受容体ファミリーの膜貫通タンパク質チロシンキナーゼメンバーである。成長因子リガンド〔例えば上皮成長因子（ＥＧＦ）〕が結合すると、受容体は、別のＥＧＦＲ分子とホモ二量体化することもできるし、あるいは別のファミリーメンバー〔例えばｅｒｂＢ２（ＨＥＲ２）、ｅｒｂＢ３（ＨＥＲ３）、またはｅｒｂＢ４（ＨＥＲ４）〕とヘテロ二量体化することもできる。
【０００３】
ｅｒｂＢ受容体がホモ二量体化及び／又はヘテロ二量体化する結果、細胞内ドメイン中の重要なチロシン残基のリン酸化反応が起こり、細胞増殖や細胞生存に関与する多くの細胞内信号変換経路の刺激を引き起こす。ｅｒｂＢファミリーのシグナル伝達の調節解除が起こると、増殖、浸潤、転移、血管形成、および腫瘍細胞の生存が促進される。ｅｒｂＢファミリーのシグナル伝達の調節解除が、肺癌、頭頸部癌、および乳癌を含めた多くのヒト癌において記載されている。
【０００４】
したがってｅｒｂＢファミリーは、抗癌剤開発のための合理的なターゲットであるということになり、ゲフィチニブ〔ＩＲＥＳＳＡ（商標）〕、エルロチニブ〔ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）〕、およびラパチニブ〔ＴＹＫＥＲＢ（商標）、ＴＹＶＥＲＢ（商標）〕を含めて、ＥＧＦＲやｅｒｂＢをターゲットにする多くの薬剤が現在、臨床的に利用可能である。ｅｒｂＢ受容体シグナル伝達と腫瘍形成におけるその関与についての詳細なレビューが、“Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００８］，Ｖｏｌ．３５８：１１６０−７４”と“Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ［２００４］，Ｖｏｌ．３１９：１−１１”に記載されている。
【０００５】
２００４年に、ＥＧＦＲの活性化変異が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のゲフィチニブ療法に対する応答と相関する、ということが報告された〔“Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，Ｖｏｌ．３０４：１４９７−５００”および“Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，Ｖｏｌ．３５０；２１２９−３９”〕。ＥＧＦＲの変異に関連したＮＳＣＬＣの約９０％が、２つの主要なＥＧＦＲ変異（Ｅｘｏｎ１９におけるＥ７４６−Ａ７５０ｄｅｌ、およびＥｘｏｎ２１におけるＬ８５８Ｒ置換変異）からなる〔“Ｐａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ［２００４］，Ｖｏｌ．１３：３０６−１１”および“Ｋｏｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ［２００４］，Ｖｏｌ．６４：８９１９−２３”〕。こうした活性化変異の結果、小分子チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ゲフィチニブやエルロチニブ）に対する親和性が高まり、野生型（ＷＴ）ＥＧＦＲと比較してアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に対する親和性が低下する。
【０００６】
しかしながら、ゲフィチニブまたはエルロチニブで治療処置したＮＳＣＬＣ患者の６０％超に、正常な皮膚細胞や腸細胞におけるＷＴ  ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害に関係していると考えられる副作用（例えば、皮膚発疹や下痢）が生じることが報告された〔“Ｚｈｏｕ  ＣＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１２：７３５−４２”および“Ｍｏｋ  ＴＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００９］，Ｖｏｌ．３６１：９４７−５７”〕。さらに、ゲフィチニブとエルロチニブは血液脳関門（ＢＢＢ）を効果的に交差させないので、脳転移を起こしたＮＳＣＬＣ患者を治療処置する上でどちらも限定された効果しか示さなかったが〔“ＭｃＫｉｌｌｏｐ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ［２００４］，Ｖｏｌ．３４：９８３−１０００”；“Ｊａｃｋｍａｎ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００６］，Ｖｏｌ．２４：４５１７−２０”；“Ｇｒｏｍｍｅｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１３：１３６４−９”〕、その一方で幾つかの報文は、肺癌の脳転移が、満たされていない医療ニーズとして浮上してきている、ということを示している〔“Ｇａｖｒｉｌｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００５］，Ｖｏｌ．７５：５−１４”；“Ｂａｒｎｈｏｌｔｚ−Ｓｌｏａｎ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００４］，２２：２８６５−７２”；“Ｓｃｈｏｕｔｅｎ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ［２００２］，Ｖｏｌ．９４：２６９８−７０５”〕。
【０００７】
軟髄膜転移は、癌が、髄膜、脳を保護する組織の層、および脊髄に広がるときに起こる。転移は、血液を介して髄膜に広がることもあるし、あるいは脳転移から、髄膜を通って流れる脳脊髄液（ＣＳＦ）によって運ばれることで移動することもある。もし腫瘍細胞がＣＳＦ中に入って生き延びれば、腫瘍細胞が中枢神経系の全体にわたって移動することがあり、この結果、神経学的問題を引き起こす〔Ｌｅ  Ｒｈｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｉｎｔ．［２０１３］，Ｖｏｌ．４：Ｓ２６５−８８〕。軟髄膜転移の発生率が増大しつつある。これはある程度は、癌患者がより長生きするようになったからであるが、さらには多くの化学療法薬や分子標的療法薬が、脳脊髄液中において、腫瘍細胞を殺すに足る充分な濃度に達することができないからである。治療処置はこれまでのところ効果的とはいえず、腫瘍細胞が何週間にもわたって生存していることが測定されている。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社は、ＥＧＦＲ受容体、ＨＥＲ２受容体、およびＨＥＲ３受容体に対する同等効力の阻害剤であるサピチニブ（ｓａｐｉｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ８９３１）を、乳癌に使用すべく研究した。現在まで、サピチニブは３つのフェーズＩＩ臨床試験にて研究されている：すなわち、第１は、低レベルのＨＥＲ２を発現する進行乳癌患者における、パクリタキセルとの併用対パクリタキセル単独；第２は、ホルモン受容体に陽性の進行乳癌における、アナストロゾールとの併用対アナストロゾール単独；そして第３は、一次治療の後に進行し、ＨＥＲ２  ｓｔａｔｕｓによってトラスツズマブを使用する治療処置には不適切である転移性癌、胃癌、または胃−食道接合部癌における、パクリタキセルとの併用対パクリタキセル単独。本発明の化合物は、サピチニブとは構造的に異なっていて、高度の脳透過性を有しており、このため中枢神経系（ＣＮＳ）に転移した癌（特に、脳に転移した癌や、軟髄膜転移を引き起こす癌）の治療に対して場合によっては有用となる。
【０００８】
現在、幾つかの不可逆的キナゾリンＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブやダコミチニブ）が臨床開発中である。これらの化合物は、ＮＳＣＬＣ患者におけるＥＦＧＲ活性化変異に関して、ゲフィチニブやエルロチニブと同等の効果を示したけれども、皮膚発疹等のより激しい副作用（９０％超が皮膚発疹と下痢）〕を示した〔“Ｚｈｏｕ  ＣＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１２：７３５−４２”；“Ｍｏｋ  ＴＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００９］，Ｖｏｌ．３６１：９４７−５７”；“Ｍｉｌｌｅｒ  ＶＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１２］，Ｖｏｌ．１３：５２８−３８”；“Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１２］，Ｖｏｌ．３０：３３３７−４４”〕。本発明の化合物は可逆的阻害剤であり、したがってアファチニブやダコミチニブより低いＥＧＦＲ関連副作用を有すると考えられる。
【０００９】
特定のキナゾリン化合物が開示されている：例えば“腫瘍を治療するためのキナゾリン誘導体の製造”（ＵＳ２００８０１７７０６８Ａ１）；“腫瘍を治療するためのキナゾリン誘導体の製造”（ＵＳ２００８０１６７３２８Ａ１）；“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤としての、キナゾリンのサッカライド誘導体の製造”（ＣＮ１０１８５７６１８Ａ）；“抗癌剤として使用するためのクロロフルオロアニリノメトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルメチルピペリジニルオキシキナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２０１００６１２０８Ａ２）；“抗腫瘍薬としての４−アミノキナゾリン誘導体の製造”（ＣＮ１０１３６７７９３Ａ）；“抗増殖剤としてのプロリンキナゾリン誘導体の製造”（ＢＲ２００６００２２７５Ａ）；“タンパク質キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２００５０９７１３７Ａ２）；“タンパク質キナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２００５０９７１３４Ａ２）；“ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２００５０２８４６９Ａ１）；“ＥＧＦキナーゼとＥｒｂＢ−２キナーゼの阻害剤としてのフェニルアミノ置換キナゾリンの製造”（ＷＯ２００５０２８４７０Ａ１）；“ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２００５０２６１５６Ａ１）；“腫瘍を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤としてのピペリジル−キナゾリン誘導体の製造”（ＷＯ２００５０１２２９０Ａ１）；“抗増殖剤としての４−アニリノキナゾリンの製造”（ＷＯ２００３０８２８３１Ａ１）；“上皮成長因子受容体シグナル伝達阻害剤としてのアミノキナゾリンの製造”（ＷＯ２００２０１８３５１Ａ１）；“オーロラ２キナーゼ阻害剤としてのキナゾリンの製造”（ＷＯ２００１０２１５９４Ａ１）；“キナゾリン誘導体の製造とその受容体チロシンキナーゼ阻害特性”（ＷＯ９７３８９９４Ａ１）；“抗腫瘍薬としてのキナゾリン誘導体”（ＷＯ９７３００３４Ａ１）；“クラスＩ受容体チロシンキナーゼ阻害剤としてのハロアニリノキナゾリンの製造”（ＷＯ９６３３９８０Ａ１）；および“腫瘍性疾患を治療するのに有用なキナゾリン誘導体”（ＵＳ５４５７１０５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＵＳ２００８０１７７０６８Ａ１
【特許文献２】ＵＳ２００８０１６７３２８Ａ１
【特許文献３】ＣＮ１０１８５７６１８Ａ
【特許文献４】ＷＯ２０１００６１２０８Ａ２
【特許文献５】ＣＮ１０１３６７７９３Ａ
【特許文献６】ＢＲ２００６００２２７５Ａ
【特許文献７】ＷＯ２００５０９７１３７Ａ２
【特許文献８】ＷＯ２００５０２８４６９Ａ１
【特許文献９】ＷＯ２００５０２８４７０Ａ１
【特許文献１１】ＷＯ２００５０２６１５６Ａ１
【特許文献１２】ＷＯ２００５０１２２９０Ａ１
【特許文献１３】ＷＯ２００３０８２８３１Ａ１
【特許文献１４】ＷＯ２００２０１８３５１Ａ１
【特許文献１５】ＷＯ２００１０２１５９４Ａ１
【特許文献１６】ＷＯ９７３８９９４Ａ１
【特許文献１７】ＷＯ９７３００３４Ａ１
【特許文献１８】ＷＯ９６３３９８０Ａ１
【特許文献１９】ＵＳ５４５７１０５
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００８］，Ｖｏｌ．３５８：１１６０−７４
【非特許文献２】Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ［２００４］，Ｖｏｌ．３１９：１−１１
【非特許文献３】Ｓｃｉｅｎｃｅ［２００４］，Ｖｏｌ．３０４：１４９７−５００
【非特許文献４】Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００４］，Ｖｏｌ．３５０；２１２９−３９
【非特許文献５】Ｐａｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ［２００４］，Ｖｏｌ．１３：３０６−１１
【非特許文献６】Ｋｏｓａｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ［２００４］，Ｖｏｌ．６４：８９１９−２３
【非特許文献７】Ｚｈｏｕ  ＣＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１２：７３５−４２
【非特許文献８】Ｍｏｋ  ＴＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００９］，Ｖｏｌ．３６１：９４７−５７
【非特許文献９】ＭｃＫｉｌｌｏｐ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ［２００４］，Ｖｏｌ．３４：９８３−１０００
【非特許文献１０】Ｊａｃｋｍａｎ  ＤＭ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００６］，Ｖｏｌ．２４：４５１７−２０
【非特許文献１１】Ｇｒｏｍｍｅｓ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｕｒｏ−Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１３：１３６４−９
【非特許文献１２】Ｇａｖｒｉｌｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００５］，Ｖｏｌ．７５：５−１４
【非特許文献１３】Ｂａｒｎｈｏｌｔｚ−Ｓｌｏａｎ  ＪＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２００４］，２２：２８６５−７２
【非特許文献１４】Ｓｃｈｏｕｔｅｎ  ＬＪ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ［２００２］，Ｖｏｌ．９４：２６９８−７０５
【非特許文献１５】Ｌｅ  Ｒｈｕｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｕｒｇ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｉｎｔ．［２０１３］，Ｖｏｌ．４：Ｓ２６５−８８
【非特許文献１６】Ｚｈｏｕ  ＣＣ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１１］，Ｖｏｌ．１２：７３５−４２
【非特許文献１７】Ｍｏｋ  ＴＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ［２００９］，Ｖｏｌ．３６１：９４７−５７
【非特許文献１８】Ｍｉｌｌｅｒ  ＶＡ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１２］，Ｖｏｌ．１３：５２８−３８
【非特許文献１９】Ｒａｍａｌｉｎｇａｍ  ＳＳ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ［２０１２］，Ｖｏｌ．３０：３３３７−４４
【発明の概要】
【００１２】
本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、他の臨床的に利用可能なＥＧＦＲ阻害剤と比較して、特定の改良された特性〔例えば、より高いＢＢＢ貫通性；これによりＣＮＳに転移（特に、脳転移や軟髄膜転移）した癌の治療に対して有用になりうる〕を示し；野生型ＥＧＦＲと変異ＥＧＦＲとの間のより良好な選択性を示し（この結果、皮膚発疹や下痢の治療副作用がより少なくなりうる）；それと同時に、活性化変異ＥＧＦＲ（例えば、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ活性化変異体及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異体）に対する同等程度の又は改良された活性を保持する。したがって、このような化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、ＥＧＦＲのこうした活性化変異が関与している疾病状態の治療に対して（例えば癌の治療に対して）特に有用でありうる。
【００１３】
したがって本発明は、式（Ｉ）
【００１４】
【化１】
0005894714.tif 000002
【００１５】
の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
上記化合物に参照される臨床化合物の構造は以下のとおりである。
【００１７】
【化２】
0005894714.tif 000003
【００１８】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容しうる塩は、例えば酸付加塩、例えば無機酸や有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、グリコール酸、フマル酸、コハク酸、またはマレイン酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、グリコール酸、フマル酸、コハク酸、またはマレイン酸である。本発明の化合物の特定の医薬的に許容しうる塩は塩酸塩である。本発明の化合物のさらなる特定の医薬的に許容しうる塩はコハク酸塩である。当業者には言うまでもないことであるが、さらなる酸付加塩（例えば、実施例に示されているものに限定されない）も可能である。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、式（Ｉ）の化合物とある量の酸とを、ある媒体（例えば、塩が沈殿する媒体）中にて、あるいは水性媒体中にて反応させ、引き続き凍結乾燥することによって形成させることができる。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩はキラル中心を有する。理解しておかねばならないことは、本発明は、活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーとジアステレオ異性体）またはそれらの医薬的に許容しうる塩を包含する、という点である。本発明はさらに、活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の任意の且つ全ての互変異性型またはそれらの医薬的に許容しうる塩に関する。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）のエナンチオマーまたはそれらの医薬的に許容しうる塩が提供され、このとき他のいかなるエナンチオマーも実質的に含まない。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の（Ｒ）−エナンチオマーまたはそれらの医薬的に許容しうる塩が提供され、このとき他のいかなるエナンチオマーも実質的に含まない。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の（Ｓ）−エナンチオマーまたはそれらの医薬時に許容しうる塩が提供され、このとき他のいかなるエナンチオマーも実質的に含まない。
【００２１】
混合物が、同等でないモル比のエナンチオマーを含む、という場合の本発明の１つの実施態様では、混合物は、５０％超、７０％超、９０％超、および９５％超から選ばれるエナンチオマー過剰率を有してよい。特に、混合物は９８％超のエナンチオマー過剰率を有してよい。さらに特に、混合物は９９％超のエナンチオマー過剰率を有してよい。さらに特に、混合物は９９％超のエナンチオマー過剰率を有してよい。さらに特に、混合物は９９．５％超のエナンチオマー過剰率を有してよい。
【００２２】
さらに理解しておかねばならないことは、式（Ｉ）の特定の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形としても存在することができる（例えば水和形）、という点である。理解しておかねばならないことは、本発明は、活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性を有する全てのこうした溶媒和形を包含する、という点である。
【００２３】
さらに理解しておかねばならないことは、本発明は、本明細書に記載の化合物の全ての同位体形を包含する、という点である。例えば、水素は重水素を含み、炭素は１２Ｃと１３Ｃを含む。
【００２４】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、実施例に記載のいずれか１つの化合物、またはそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【００２５】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；および
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（±）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
またはこれらの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００２６】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；および
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（±）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート；から選ばれる。
【００２７】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００２８】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩から選ばれる。
【００２９】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートコハク酸塩から選ばれる。
【００３０】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから選ばれる。
【００３１】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００３２】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから選ばれる。
【００３３】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（−）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００３４】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（−）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから選ばれる。
【００３５】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（＋）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００３６】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（＋）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから選ばれる。
【００３７】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（±）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩から選ばれる。
【００３８】
本発明の他の態様では、本発明の特定の化合物は、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（±）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートから選ばれる。
【００３９】
ここでは、（＋）または（−）の旋光性が引用される場合、それらは特に、ＤＭＳＯ中２５℃でｃ１０（ここでｃはｇ／ｍｌ表示の濃度である）にて測定される。さらに理解しておかねばならないことは、本発明の特定の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、特定の結晶形で存在してよい、という点である。特に４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、幾つかの結晶形（特に、結晶形Ａ、結晶形Ｅ、結晶形Ｉ、および結晶形Ｊ）を有することが確認されている。さらに、４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩も結晶形（特にモノ塩酸塩結晶形Ａ１）で存在してよく、また４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートのコハク酸塩も結晶形（特にコハク酸塩結晶形Ａ８）で存在してよい。理解しておかねばならないことは、本発明は、活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物の全てのこのような結晶形またはそれらの医薬的に許容しうる塩を包含する、という点である。
【００４０】
結晶形Ａにおける４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
結晶形Ａは、ＣｕＫａ照射（２３．３°と１４．３°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。結晶形Ａは、実質的に図１に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。１０個のＸ線粉末回折ピークを表Ａに示す。
【００４１】
【表１】
0005894714.tif 000004
【００４２】
本発明によれば、約２θ＝２３．３°および１４．３°にて少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが提供される。
【００４３】
本発明によれば、約２θ＝２３．３、１４．３、９．４、１８．６、１６．３、２１．５、１２．４、２６．１、１９．８、および２７．４°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが提供される。
【００４４】
本発明によれば、図１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが提供される。
【００４５】
本発明によれば、２θ＝２３．３°と１４．３°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００４６】
本発明によれば、２θ＝２３．３、１４．３、９．４、１８．６、１６．３、２１．５、１２．４、２６．１、１９．８、および２７．４°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ａが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００４７】
結晶形ＡのＤＳＣ分析は、１９２．４℃での開始と１９５．８℃でのピークの融解吸熱を示す（図２）。
【００４８】
結晶形Ｅにおける４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
結晶形Ｅは、ＣｕＫａ照射（７．３°と１３．７°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。結晶形Ｅは、実質的に図３に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。９個のＸ線粉末回折ピークを表Ｂに示す。
【００４９】
【表２】
0005894714.tif 000005
【００５０】
本発明によれば、約２θ＝７．３°と１３．７°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供される。
【００５１】
本発明によれば、約２θ＝７．３、１３．７、１７．６、５．６、１０．８、２１．７、２６．５、および２８．４°において固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供される。
【００５２】
本発明によれば、図３に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供される。
【００５３】
本発明によれば、２θ＝７．３°と１３．７°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００５４】
本発明によれば、２θ＝７．３、１３．７、１３．４、１７．６、５．６、１０．８、２１．７、２６．５、および２８．４°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００５５】
結晶形ＥのＤＳＣ分析は、１９４．２℃での開始と１９６．３℃でのピークの融解吸熱を示す（図４）。
【００５６】
結晶形Ｉにおける４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
結晶形Ｉは、ＣｕＫａ照射（３．５°と７．０°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。結晶形Ｉは、実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。１０個のＸ線粉末回折ピークを表Ｃに示す。
【００５７】
【表３】
0005894714.tif 000006
【００５８】
本発明によれば、約２θ＝３．５°、７．０°、および９．５°における少なくとも３つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｅが提供される。
【００５９】
本発明によれば、約２θ＝３．５、７．０、９．５、６．４、１４．３、１８．０、１６．４、１５．３、４．７、および２１．３°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｉが提供される。
【００６０】
本発明によれば、図５に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｉが提供される。
【００６１】
本発明によれば、２θ＝３．５°、７．０°、および９．５°における少なくとも３つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｉが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００６２】
本発明によれば、２θ＝３．５、７．０、９．５、６．４、１４．３、１８．０、１６．４、１５．３、４．７、および２１．３°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｉが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００６３】
結晶形ＩのＤＳＣ分析は、１９３．３℃での開始と１９５．９℃でのピークの融解吸熱を示す（図６）。
【００６４】
結晶形Ｊにおける４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
結晶形Ｊは、ＣｕＫａ照射（７．８°と７．０°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。結晶形Ｉは、実質的に図５に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。１０個のＸ線粉末回折ピークを表Ｄに示す。
【００６５】
【表４】
0005894714.tif 000007
【００６６】
本発明によれば、約２θ＝７．８°と７．０°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｊが提供される。
【００６７】
本発明によれば、約２θ＝７．８、７．０、４．９、１５．９、１７．７、３．４、２０．７、９．８、１３．９、および１２．７°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｊが提供される。
【００６８】
本発明によれば、図７に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｊが提供される。
【００６９】
本発明によれば、２θ＝７．８°と７．０°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｊが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００７０】
本発明によれば、２θ＝７．８、７．０、４．９、１５．９、１７．７、３．４、２０．７、９．８、１３．９、および１２．７°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形Ｊが提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００７１】
結晶形ＪのＤＳＣ分析は、１９３．３℃での開始と１９５．８℃でのピークの融解吸熱を示す（図８）。
【００７２】
モノ塩酸塩結晶形Ａ１における４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩
モノ塩酸塩結晶形Ａ１は、ＣｕＫａ照射（１２．３°と１３．９°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。モノ塩酸塩結晶形Ａ１は、実質的に図９に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。９個のＸ線粉末回折ピークを表Ｅに示す。
【００７３】
【表５】
0005894714.tif 000008
【００７４】
本発明によれば、約２θ＝１２．３°と１３．９°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するモノ塩酸塩結晶形Ａ１が提供される。
【００７５】
本発明によれば、約２θ＝１２．３、１３．９、９．３、２３．３、１８．７、１６．０、２４．６、２６．８、、および２８．０°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するモノ塩酸塩結晶形Ａ１が提供される。
【００７６】
本発明によれば、図９に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するモノ塩酸塩結晶形Ａ１が提供される。
【００７７】
本発明によれば、２θ＝１２．３°と１３．９°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するモノ塩酸塩結晶形Ａ１が提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００７８】
本発明によれば、２θ＝１２．３、１３．９、９．３、２３．３、１８．７、１６．０、２４．６、２６．８、および２８．０°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するモノ塩酸塩結晶形Ａ１が提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００７９】
モノ塩酸塩結晶形Ａ１のＤＳＣ分析は、２５９．６℃での開始と２６１．４℃でのピークの融解吸熱を示す（図１０）。
【００８０】
コハク酸塩結晶形Ａ８における４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートコハク酸塩
コハク酸塩結晶形Ａ８は、ＣｕＫａ照射（６．５°と１７．７°）を用いて測定した下記２θ値の少なくとも１つをもたらすことを特徴とする。コハク酸塩結晶形Ａ８は、実質的に図１１に示すようなＸ線粉末回折ピークを示すことを特徴とする。９個のＸ線粉末回折ピークを表Ｆに示す。
【００８１】
【表６】
0005894714.tif 000009
【００８２】
本発明によれば、約２θ＝６．５°、１７．７°、および１４．７°における少なくとも２つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩結晶形Ａ８が提供される。
【００８３】
本発明によれば、約２θ＝６．５、１７．７、１４．７、９．２、２６．５、２０．２、１３．１、２７．３、および２４．０°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩結晶形Ａ８が提供される。
【００８４】
本発明によれば、図１１に示すＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩結晶形Ａ８が提供される。
【００８５】
本発明によれば、２θ＝６．５°、１７．７°、および１４．７°における少なくとも３つの固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩結晶形Ａ８が提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００８６】
本発明によれば、２θ＝６．５、１７．７、１４．７、９．２、２６．５、２０．２、１３．１、２７．３、および２４．０°における固有ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有するコハク酸塩結晶形Ａ８が提供され、このとき前記値は２θ±０．２°であってよい。
【００８７】
コハク酸塩結晶形Ａ８のＤＳＣ分析は、１９１．８℃での開始と１９４．２℃でのピークの融解吸熱を示す（図１２）。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】図１は、結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図２】図２は、結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図３】図３は、結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図４】図４は、結晶形ＥのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５】図５は、結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図６】図６は、結晶形ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図７】図７は、結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンを示す。
【図８】図８は、結晶形ＪのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図９】図９は、モノ塩酸塩結晶形Ａ１のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１０】図１０は、モノ塩酸塩結晶形Ａ１のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１１】図１１は、コハク酸塩結晶形Ａ８のＸ線粉末回折パターンを示す。
【図１２】図１２は、コハク酸塩結晶形Ａ８のＤＳＣサーモグラムを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明は結晶形に関すると記述されているときには、結晶化度は、約６０％超であるのが好都合であり、約８０％超であるのがさらに好都合であり、約９０％超であるのがさらに好都合であり、そして約９５％超であるのがさらに好都合である。結晶化度は、約９８％超であるのが最も好都合である。
【００９０】
言うまでもないことであるが、Ｘ線粉末回折パターンの２θ値は、測定機器によってわずかに変わることも、あるいはサンプルによって若干変わることもあり、したがって引用されている値は絶対的なものと見なすべきではない。周知のように、測定条件（例えば、使用する装置や機器）によって１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉末回折パターンが得られることがある。特に、一般的に知られているように、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は測定条件によって変動することがある。したがって、本発明の多形相は、図面に示されているＸ線粉末回折パターンと同一のＸ線粉末回折パターンをもたらす結晶に限定されず、図面に示されているＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンをもたらすいかなる結晶も本発明の範囲内に含まれる、ということを理解しておかねばならない。Ｘ線粉末回折の当業者は、Ｘ線粉末回折パターンの実質的な同一性を判定することができる。
【００９１】
Ｘ線粉末回折の当業者には言うまでもないことであるが、例えば、粒径３０ミクロン超の粒子および非ユニタリーアスペクト比によってピークの相対強度が影響を受けることがあり、このことがサンプルの分析に影響を及ぼすことがある。さらに、当業者には周知のことであるが、反射の位置は、サンプルが回折計中に位置する正確な高さと回折計のゼロ較正によって影響を受けることがある。さらに、サンプルの表面平面性も幾らか影響を及ぼすことがある。したがって記載されている回折パターンデータは、絶対値と見なすべきではない〔Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ〕。
【００９２】
一般には、Ｘ線粉末ディフラクトグラムにおける回折角の測定誤差は約２θ±０．２°であり、図表に示すＸ線粉末回折パターンを考察するときには、測定誤差のこのような程度を考慮に入れるべきである。さらに、強度は、実験条件とサンプルの調製に応じて変動することがある、ということも理解しておかなければならない。
【００９３】
したがって本発明のさらなる態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートが提供される。
【００９４】
本発明のさらなる態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの医薬的に許容しうる塩が提供される。
【００９５】
本発明のさらなる態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩が提供される。
【００９６】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ａの形態をとっている。
【００９７】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｅの形態をとっている。
【００９８】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｉの形態をとっている。
【００９９】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｊの形態をとっている。
【０１００】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩は、モノ塩酸塩結晶形Ａ１の形態をとっている。
【０１０１】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートのコハク酸塩は、コハク酸塩結晶形Ａ８の形態をとっている。
【０１０２】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ａの形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０３】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｅの形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０４】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｉの形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０５】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートは、結晶形Ｊの形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０６】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの塩酸塩は、モノ塩酸塩結晶形Ａ１の形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０７】
本発明の１つの態様では、結晶形での４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートのコハク酸塩は、コハク酸塩結晶形Ａ８の形態をとっていて、実質的に他のいかなる結晶形も含まない。
【０１０８】
“実質的に含まない”とは、他の結晶形（エナンチオマー）が１０％未満（特に５％未満）であることを表わしている。他の態様では、“実質的に含まない”とは、他の結晶形（エナンチオマー）が１％未満であることを表わしている。ここでは、結晶形はさらに、非晶形も含む。
【０１０９】
前述したように、本発明において定義の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩は、本発明の化合物またはそれらの医薬的に許容しうる塩の活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性と他の特性に起因すると考えられる抗癌活性を有する。これらの特性は、例えば下記の手順を使用して評価することができる。
【０１１０】
Ａｓｓａｙ１：細胞リン酸化アッセイ
ヒト肺細胞株ＮＣＩ−Ｈ３２５５（Ｌ８５８Ｒ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞を、ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ；１００９９−１４１）を１０％含有するＢＥＢＭ媒体（Ｌｏｎｚａ；ＣＣ−３１７１）中に保持した〔ＢＥＧＭキット（Ｌｏｎｚａ；ＣＣ−４１７５）を補充〕。ヒト肺細胞株ＰＣ−９（Ｅｘｏｎ１９欠失ＥＧＦＲ）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＰＣ−９細胞を、ウシ胎仔血清を１０％含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ；２２４００−０８９）中に保持した。ヒト肺細胞株ＮＣＩ−Ｈ８３８（ＥＧＦＲ野生型）をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。ＮＣＩ−Ｈ８３８細胞を、ウシ胎仔血清を１０％含有するＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ；２２４００−０８９）中に保持した。
【０１１１】
細胞は全て、加湿インキュベーター中において、５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃で増殖させた。細胞溶解物中の内因性ｐ−ＥＧＦＲの細胞リン酸化を測定するためのアッセイを、Ｓａｎｄｗｉｃｈ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）を使用してＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＧＦ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｔｙｒ１０６８）に記載の手順に従って行った。
【０１１２】
Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔｏｒ  ９６ウェル細胞培養プレートにて［ＲＰＭＩ１６４０＋１％ウシ胎仔血清］中に１００μｌの細胞を播種し、５％ＣＯ２雰囲気にて３７℃でインキュベートした。化合物を１００％ＤＭＳＯ中に連続的に希釈して、Ｔｅｃａｎを使用して細胞を音波作動で（ａｃｏｕｓｔｉｃａｌｌｙ）加えた。化合物を加えた後に、細胞プレートをさらに４時間インキュベートし〔ＮＣＩ−Ｈ８３８の場合は、ｒｈＥＧＦ（Ｒ＆Ｄカタログ番号＃２３６−ＥＧ）を細胞プレートに加えてｒｈＥＧＦの最終濃度を１００ｇ／ｍｌとし、５分刺激した〕、次いで媒体を吸引した後に、１１０μｌのＩＰ溶解用緩衝液〔ＩＰ溶解用緩衝液：１：１００のホスファターゼ阻害剤カクテル２＆３（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｐ５７２６＆Ｐ００４４）、１：１００プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｓｉｇｍａ社カタログ番号Ｐ８３４０）をＰｉｅｒｃｅＩＰ溶解用緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ社カタログ番号＃８７７８８）に加える〕を各ウェルに加えた。プレートを、３００ｒｐｍで０．５〜１時間回転させながら４℃にて保持した。１００μｌ／ウェルの細胞溶解液を被覆プレート（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）に移し、３００ｒｐｍで回転させながら４℃で一晩インキュベートした。３００ｒｐｍで１時間回転させながらプレートの温度を４℃から３７℃に上げた。１ｘ洗浄緩衝液でプレートを吸引・洗浄した後、１００μｌの検出抗体（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）を各ウェルに加えた。プレートをテープで密閉し、３００ｒｐｍで回転させながら３７℃で２時間インキュベートした。１ｘ洗浄緩衝液でプレートを吸引・洗浄した後、１００μｌのＨＲＰ結合二次抗体（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）を各ウェルに加えた。プレートをテープで密閉し、３００ｒｐｍで回転させながら３７℃で１時間インキュベートした。１ｘ洗浄緩衝液でプレートを吸引・洗浄した後、１００μｌのＴＭＢ基質（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）を各ウェルに加えた。プレートをテープで密閉し、３００ｒｐｍで回転させながら３７℃で３０分インキュベートした。１００μｌの停止液（セルシグナリングキットカタログ番号＃７２４０）をプレートに加え、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５ｅ読取機により、３０分以内に４５０ｎｍにて吸光度を読み取った。
【０１１３】
各化合物に関して得られたデータを適切なソフトウェアパッケージ（例えばＨ−ＢＡＳＥ）にエクスポートして曲線適合分析を行った。このデータから、５０％の効力をもたらすのに必要とされる化合物の濃度を算出することによってＩＣ５０値を決定した。
【０１１４】
本出願の実施例に対するＡｓｓａｙ１でのアッセイデータ（μＭ）ならびにゲフィチニブとエルロチニブに対して得られたアッセイデータを下表に示す（ここでｎは、実験を繰り返した回数である）。
【０１１５】
【表７】
0005894714.tif 000010
【０１１６】
この表は、実施例１、実施例２、および実施例３が、ゲフィチニブおよびエルロチニブと同等の効力を有することを示している。
【０１１７】
Ａｓｓａｙ２：脳血液関門浸透アッセイ
Ｋｐ，ｕｕ  ｂｒａｉｎとＫｐ，ｕｕ  ＣＳＦが、ＣＮＳ創薬において測定・最適化される主要パラメーターでなければならない（Ｄｉ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ［２０１３］，５６：２−１２）。Ｋｐ，ｕｕ  ｂｒａｉｎ、すなわち脳中と血液中における非結合薬物の濃度間の関係は、脳軟髄膜転移（ＬＭ）（癌の軟髄膜への転移拡散によって起こり、中枢神経系の機能不全を引き起こす）での転移性腫瘍に及ぼす薬物作用を予測する。Ｋｐ，ｕｕ  ＣＳＦは、血液中への薬物の分散と比較したときのＣＳＦ中への薬物の分散を表わしており、軟髄膜転移の治療処置時の薬物反応を高める。
【０１１８】
インビトロの血液・脳の結合アッセイを、半透膜を用いたＨＴ−Ｄｉａｌｙｓｉｓプレート（Ｇａｌｅｓ  Ｆｅｒｒｙ，ＣＴ）により行った。希釈血液（１：１ＤＰＢＳ，ｐＨ７．４）と脳ホモジネート（１：３ＤＰＢＳ，ｐＨ７．４）に５μＭの試験化合物を加え（３通り）、等体積（１５０μｌ）のＰＢＳ緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）に対して、ゆっくり回転するプレート中にて３７℃で４時間透析した。インキュベーションの終了時に、受器側からの５０μｌアリコートとドナーチャンバーからの５μｌアリコートを採取した。５μｌサンプルを、４５μｌのブランク血液または脳ホネジネートでさらに希釈した。対サンプルを、緩衝液またはブランク血液／脳ホモジネートでマトリックス整合し、２分間混合し、次いで１００ｎｇ／ｍｌのトルブタミドを内部標準として１５０μｌのアセトニトリルで沈殿させた。４０００ｒｐｍにて２０分遠心分離した後、上澄み液を０．１％ギ酸水溶液で希釈し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）に関して分析した。脳ホモジネートと希釈血液中の試験化合物の非結合フラクション（ｆｕ）は、緩衝液側の反応と脳ホモジネート／血液側の反応との比によって算出し、非希釈血液と組織中の試験化合物の非結合フラクション（ｆｕ，ｂｌとｆｕ，ｂｒ）は、式：ｆｕ，ｂｌ（ｆｕ，ｂｒ）＝（１／Ｄ）／［（１／ｆｕ−１）＋１／Ｄ］を使用して、ホモジネートと希釈血液中の実測ｆｕから算出した。Ｄは希釈因子である。
【０１１９】
即時経口吸収（ＳＯＡ：Ｓｈｏｒｔ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）モデルは、化合物の脳透過性を明らかにするためのインビトロのスクリーニングモデルである。Ｂｅｉｊｉｎｇ  Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ社から購入した６匹の雄のＨａｎ  Ｗｉｓｔａｒラットに、該化合物を、１％メチルセルロース水溶液にて２ｍｇ／ｋｇの量で経口投与する。投与後の０．２５、０．５、１、２、４、および７時間にて大槽から脳脊髄液（ＣＳＦ）を採集し、血液サンプル（＞６０μｌ／時点／各場所）を、心穿刺によって個々のＥＤＴＡ凝固チューブ中に採集してから、直ちに３倍体積の水で希釈した。脳組織を採取し、３倍体積の１００ｍＭリン酸塩緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中にホモジナイズした。サンプルは全て、約−７０℃にて保存してからＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析にかけた。
【０１２０】
０．２〜５００ｎｇ／ｍｌの範囲のブランク血液、脳ホネジネート、および人工ＣＳＦを加えることによって対照標準を作製した。内部標準（４０ｎｇ／ｍｌのデキサメタゾンと４０ｎｇ／ｍｌのジクロフェナク）を含有する３倍体積の冷アセトニトリルを加えることによって、均質化された脳組織を血液サンプルとともに沈殿させ、内部標準を含有する１００μｌの冷アセトニトリルで１０μｌのＣＳＦサンプルを沈殿させた。２分のボルテックスかき混ぜと１４，０００ｒｐｍにて５分の遠心分離の後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（ＡＰＩ４０００，Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ）によって上澄み液を分析した。血液サンプルの分析結果から、各バッチの初めと終わりにおいて２組の標準曲線を作成した。
【０１２１】
経口投与後に、齧歯動物中のＡＵＣｂｒａｉｎ／ＡＵＣｂｌｏｏｄによって全脳中濃度〔脳／血液比（Ｋｐ，ｂｒａｉｎ）として表示〕を測定した。生体マトリックス中の試験化合物の遊離フラクションは、インビトロの血液・脳結合アッセイによって測定した。Ｋｐ，ｕｕ  ｂｒａｉｎとＫｐ，ｕｕ  ＣＳＦは、式：Ｋｐ，ｕｕ  ｂｒａｉｎ＝ＡＵＣｂｒａｉｎ／ＡＵＣｂｌｏｏｄｘ（ｆｕ，ｂｒａｉｎ／ｆｕ，ｂｌｏｏｄ）およびＫｐ，ｕｕ  ＣＳＦ＝ＡＵＣＣＳＦ／（ＡＵＣｂｌｏｏｄｘｆｕ，ｂｌｏｏｄ）によって算出した。
【０１２２】
本出願の実施例に関するアッセイ２でのアッセイデータ、ならびにサピチニブ（遊離塩基形）に関して得られたデータを下記の表に示す。
【０１２３】
【表８】
0005894714.tif 000011
【０１２４】
サピチニブと比較して、本発明の化合物の脳バリア透過性が優れていることがわかる。
【０１２５】
本発明のさらなる態様によれば、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【０１２６】
本発明の組成物は、経口投与に適した形態（例えば、錠剤やカプセル）；静脈注射、皮下注射、筋肉内注射、血管内注射、または輸液を含めた非経口注射に適した形態（例えば、無菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョン）；局所投与に適した形態（例えば、軟膏やクリーム）；あるいは直腸内投与に適した形態（例えば坐剤）；であってよい。特に、本発明の組成物は、経口投与に適した形態であってよい。
【０１２７】
一般には、上記の組成物は、従来の賦形剤を使用して従来のやり方で製造することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、０．０１〜２０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の、特に２．５〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲内の、そして特に５〜５００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量にて温血動物に投与され、これが治療効果のある用量とならなければならない。しかしながら日用量は、治療を受けるホスト、特定の投与経路、および治療される疾病の重症度に応じて変える必要がある。したがって最適用量は、個々の任意の患者を治療している医師が決定することができる。
【０１２９】
本発明のさらなる態様によれば、ヒトまたは動物の体を療法に従って処置する方法において使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１３０】
活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性の結果、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、活性化変異ＥＧＦＲだけで媒介されるか、あるいは活性化変異ＥＧＦＲによって部分的に媒介される疾患または病状（例えば癌）の治療において有用であると考えられる。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用する治療の影響を受けやすいと思われる癌の種類としては、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫などがあるが、これらに限定されない。本発明の特定の実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用する治療の影響を受けやすいと思われる癌の種類は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。さらなる特定の実施態様では、温血動物中のＮＣＳＬＣ細胞は、ＥＧＦＲ遺伝子中に活性化変異体を有するか、あるいは有することが以前に示されている。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、活性化変異ＥＧＦＲが関与している病状の治療に有用である。本発明の１つの態様では、活性化変異ＥＧＦＲに言及している場合、これは、ＥＧＦＲ遺伝子のＡＴＰ結合部位（キナーゼドメイン）における１種以上の変異体〔特に、エキソン１８−２１周辺（例えば、ＷＯ２００５／０９４３５７に記載の変異体）〕を表わしている。本発明の１つの態様では、活性化変異ＥＧＦＲに言及している場合、これは、Ｌ８５８Ｒ活性化変異ＥＧＦＲ及び／又はＥｘｏｎ１９欠失活性化変異ＥＧＦＲを表わしている。本発明の１つの態様では、活性化変異ＥＧＦＲに言及している場合、これは、Ｌ８５８Ｒ活性化変異ＥＧＦＲおよびＥｘｏｎ１９欠失活性化変異ＥＧＦＲを表わしている。本発明の１つの態様では、活性化変異ＥＧＦＲに言及している場合、これは、Ｌ８５８Ｒ活性化変異ＥＧＦＲを表わしている。本発明の１つの態様では、活性化変異ＥＧＦＲに言及している場合、これは、Ｅｘｏｎ１９欠失活性化変異ＥＧＦＲを表わしている。
【０１３２】
本明細書に記載の癌の治療法の場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は哺乳動物（より具体的には人間）に投与される、と考えられる。同様に、本明細書に記載の癌の治療に対して式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用する場合、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は哺乳動物（より具体的には人間）に投与される、と考えられる。
【０１３３】
したがって本発明の他の態様によれば、医薬として使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１３４】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物（例えばヒト）における活性化変異ＥＧＦＲを阻害するための医薬の製造において、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１３５】
本発明のこの態様によれば、温血動物（例えばヒト）での抗癌作用を生成させるための医薬の製造において、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１３６】
本発明のさらなる特徴によれば、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫の治療にて使用するための医薬の製造において、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１３７】
本発明のさらなる特徴によれば、ＮＳＣＬＣの治療に使用するための医薬の製造において、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を使用することが提供される。
【０１３８】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、活性化変異ＥＧＦＲを阻害する処置を必要とする温血動物に、有効量の、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、活性化変異ＥＧＦＲを阻害する処置を必要とする温血動物（例えばヒト）において活性化変異ＥＧＦＲを阻害する方法が提供される。
【０１３９】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、抗癌作用を生成させる処置を必要とする温血動物（例えばヒト）に、有効量の、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記温血動物において抗癌作用を生成させるための方法が提供される。
【０１４０】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、（１）温血動物が腫瘍細胞中に活性化ＥＧＦＲ変異体を有するかどうかを明らかにすること、そして（２）もしそうであれば、抗癌作用を生成させる処置を必要とする温血動物（例えばヒト）に、有効量の、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記温血動物において抗癌作用を生成させるための方法が提供される。
【０１４１】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫の治療を必要とする温血動物（例えばヒト）に、有効量の、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記温血動物における前記疾患を治療する方法が提供される。
【０１４２】
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、ＮＳＣＬＣの治療を必要とする温血動物（例えばヒト）に、有効量の、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記温血動物における前記疾患を治療する方法が提供される。
【０１４３】
本発明のさらなる態様によれば、温血動物（例えばヒト）において活性化変異ＥＧＦＲを阻害する際に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１４４】
本発明のこの態様によれば、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用の生成に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１４５】
本発明のさらなる特徴によれば、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫の治療に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１４６】
本発明のさらなる特徴によれば、ＮＳＣＬＣの治療に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩が提供される。
【０１４７】
本発明のさらなる態様では、温血動物（例えばヒト）において活性化変異ＥＧＦＲを阻害する際に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【０１４８】
本発明のさらなる態様では、温血動物（例えばヒト）において抗癌作用の生成に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【０１４９】
本発明のさらなる態様では、温血動物（例えばヒト）において卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫の治療に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【０１５０】
本発明のさらなる態様では、温血動物（例えばヒト）においてＮＳＣＬＣの治療に使用するための、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連して含む医薬組成物が提供される。
【０１５１】
本明細書に記載の態様または実施態様のいずれかにおいて癌に言及されている場合、該癌は、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫から選ぶことができる。
【０１５２】
本明細書に記載の態様または実施態様のいずれかにおいて癌に言及されている場合、該癌は特に、肺癌から選ぶことができる。さらなる態様では、該癌は特に、非転移性非小細胞肺癌から選ぶことができる。さらなる態様では、該癌は特に、転移性非小細胞肺癌から選ぶことができる。
【０１５３】
本発明の化合物は、ＣＮＳ転移（特に脳転移及び／又は軟髄膜転移）があってもなくても、活性化変異ＥＧＦＲを有しているＮＳＣＬＣ患者のアジュバント、及び／又は、第１ライン及び／又は第２ラインの治療セッティングに適用することができる。
【０１５４】
他の態様では、癌が非転移状態になっている。
【０１５５】
他の態様では、癌が転位状態になっている。
【０１５６】
本発明の他の態様では、転移が特にＣＮＳ転移である。
【０１５７】
他の態様では、ＣＮＳ転移が特に脳転移である。
【０１５８】
他の態様では、ＣＮＳ転移が特に軟髄膜転移である。ＣＮＳ転移（特に、脳転移及び／又は軟髄膜転移）を有する特定のＮＳＣＬＣ患者は、ＣＮＳ症状（例えば、頭痛や嘔吐）を示す。これらの患者に対しては、全脳放射線治療（ＷＢＲＴ）を使用してこうした症状を改善することができる。本発明の化合物は、ＷＢＲＴの抗腫瘍効果を高めることができるだけでなく、ＷＢＲＴと組み合わせたときにＣＮＳ症状をさらに改善することができると思われる。
【０１５９】
前述の活性化変異ＥＧＦＲ活性処置は、単独療法として適用することもできるし、あるいは本発明の化合物のほかに、従来の外科処置、放射線療法（例えば上記のＷＢＲＴ）、もしくは化学療法を含んでもよい。このような化学療法は、下記の抗腫瘍薬の１種以上を含んでよい：
（ｉ）抗ＣＴＬＡ−４抗体；
（ｉｉ）６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（ＷＯ２００７／０７６２４５に開示）またはその医薬的に許容しうる塩；
（ｉｉｉ）抗ＰＤ−Ｌ１抗体；
（ｉｖ）１−［（１Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）エチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（ＷＯ２０１１／０７９８０４の化合物２７０）またはその医薬的に許容しうる塩；
（ｖ）抗ＰＤ−１抗体；または
（ｖｉ）ＯＸアゴニスト抗体。
【０１６０】
特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体はｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（米国特許第６，６８２，７３６号に開示）である。本発明の他の態様では、特に、抗ＣＴＬＡ−４抗体はｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ〔Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂ社からＹＥＲＶＯＹ（登録商標）として市販〕である。
【０１６１】
特に、“６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミド（ＷＯ２００７／０７６２４５に開示）またはその医薬的に許容しうる塩”は、６−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エトキシ）−アミドの硫酸水素塩である。さらに詳細には、硫酸水素塩は、化合物対Ｈ２ＳＯ４が１：１である。
【０１６２】
特に抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３／００３４５５９に開示の抗体である（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１０／０２０３０５６に開示の抗体である（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２００９／００５５９４４に開示の抗体である（Ｍｅｄａｒｅｘ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、ＵＳ２０１３／０３２３２４９に開示の抗体である（Ｓｏｒｒｅｎｔｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）。
【０１６３】
特に抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００９／１１４３３５と米国特許第８，１６８，７５７号に開示のＭＲＫ−３４７５である（Ｍｅｒｃｋ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００６／１２１１６８または米国特許第８，００８，４４９号に開示のＮｉｖｏｌｕｍａｂである（Ｍｅｄａｒｅｘ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２００９／１０１６１１に開示の抗体である（Ｃｕｒｅ  Ｔｅｃｈ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ２０１２／１４５４９３に開示の抗体である（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第７，４８８，８０２号に開示の抗体である（Ｗｙｅｔｈ／ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）。
【０１６４】
特に抗ＯＸ４０抗体は、ＵＳ２０１１／０１２３５５２に開示の抗体である（Ｃｒｕｃｅｌｌ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、ＵＳ２０１３／０２８０２７５に開示の抗体である（Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｔｅｘａｓ）。本発明の他の態様では、特に抗ＰＤ−１抗体は、ＷＯ９９／４２５８５（Ａｇｏｎｏｘ）、ＷＯ９５／１２６７３、およびＷＯ９５／２１９１５に開示の抗体である。
【０１６５】
本発明のこの態様によれば、前記にて定義の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の抗腫瘍薬のいずれか１種とを含む、癌の治療において使用するのに適した組合わせが提供される。
【０１６６】
したがって本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせが提供される。本明細書において“組合わせ（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）”という用語が使用される場合、これは、同時投与、個別投与、または逐次投与を表わす。本発明の１つの態様では、“組合わせ”は同時投与を表わす。本発明の他の態様では、“組合わせ”は個別投与を表わす。本発明のさらなる態様では、“組合わせ”は逐次投与を表わす。投与が逐次投与もしくは個別投与である場合、第２の成分を投与する際の遅延は、組合わせの有益効果を失うようなものであってはならない。
【０１６７】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と、上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１６８】
本発明のさらなる態様によれば、活性化変異ＥＧＦＲ活性を生成させる上で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１６９】
本発明のさらなる態様によれば、抗癌作用を生成させる上で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１７０】
本発明のさらなる態様によれば、卵巣癌、子宮頸癌、大腸癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、グリア芽腫、黒色腫、前立腺癌、白血病、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、肝細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、甲状腺癌、胆管癌、子宮内膜癌、腎臓癌、未分化大細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、黒色腫、および中皮腫を治療する上で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１７１】
本発明のさらなる態様によれば、ＮＳＣＬＣを治療する上で使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを、医薬的に許容しうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
【０１７２】
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩と上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬との組合わせを含むキットが提供される。
【０１７３】
本発明のさらなる態様によれば、ａ）第１の単位剤形の形での、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩；ｂ）第２の単位剤形の形での、上記（ｉ）〜（ｉｖ）に記載の薬剤から選ばれる抗腫瘍薬；およびｃ）前記第１と第２の剤形を収容するための容器手段；を含むキットが提供される。
【０１７４】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容しうる塩は、治療薬として使用することのほかに、実験動物（例えば、新たな治療薬の探求の一部としてのネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス）での活性化変異ＥＧＦＲ阻害活性の効果を評価するための、インビトロとインビボの試験システムの開発および標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
【０１７５】
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用、および薬剤製造上の特徴においては、本明細書に記載の本発明の化合物の代替実施態様および好ましい実施態様も適用可能である。
【実施例】
【０１７６】
以下に実施例を挙げて本発明を説明する：実施例において、
（ｉ）一般には、反応の進行は、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した；もたらされる反応時間は、必ずしも達成可能な最少時間ではない；
（ｉｉ）必要な場合は、有機溶液を無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムにより乾燥した；最終処理手順は、従来の層分離法を使用して行った；エバポレーションは、減圧下でのロータリーエバポレーションによって、あるいはＧｅｎｅｖａｃ  ＨＴ−４／ＥＺ−２にて行った；
（ｉｉｉ）収量（存在する場合）は、必ずしも達成可能な最大値ではなく、もしより多くの量の反応生成物が必要とされる場合は反応を繰り返した；
（ｉｖ）一般には、最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）法及び／又は質量スペクトル法によって確認した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータを取得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱＬＣ／質量分析計（一般には、親構造に関係するイオンだけが記録される）を使用して得た；プロトンＮＭＲの化学シフト値は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＮＭＲスペクトロメータまたはＶａｒｉａｎ  ＮＭＲスペクトロメータを使用して、４００ＭＨｚにてデルタスケールに従って測定した。以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｐｄ，部分二重項（ｐａｒｔｉａｌ  ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。交換性プロトンは、重水素化溶媒または溶媒中の有利な重水との交換のために、最終生成物のＮＭＲ中に必ずしも観察もしくは記録されるとは限らないし、あるいはシグナルの分解が不十分である、及び／又は、シグナルが極めてブロードである；
（ｖ）中間体は、必ずしも充分には精製しなかったが、それらの構造と純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｖｉ）特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中圧液体クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）を使用して、あるいはプレパックドシリカカートリッジを使用して、半自動フラッシュクロマトグラフィー（ＳＦＣ）装置（例えばＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）により行った；および
（ｖｉｉ）以下の略語が使用されている：  Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；ＣＤ３ＯＤ：デューテロメタノール；ＤＭＳＯ−ｄ６：ヘキサデューテロジメチルスルホキシド；ＣＤＣｌ３：デューテロクロロホルム；ＰＥ：石油エーテル；ＩＰＡ：イソプロパノール；ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＲＴ：室温；ＭｅＯＨ：メタノール；ＥｔＯＨ：エタノール；およびＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。
【０１７７】
Ｘ線粉末回折
分析機器：Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ。Ｘ線粉末ディフラクトグラムは、結晶性物質のサンプルをシリコン単結晶ホルダー上に据え付け、顕微鏡スライドを用いてサンプルを薄層中に広げることによって測定した。２θ位置は、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ６４０シリコン粉末標準に対して較正した。銅性のロングファインフォーカス管（ｃｏｐｐｅｒ  ｌｏｎｇ−ｆｉｎｅ  ｆｏｃｕｓ  ｔｕｂｅ）によって発生させたＸ線を照射したサンプルを、Ｋα１＝１．５４０５９８ÅとＫα２＝１．５４４２６Åの波長を用いて４５ｋＶおよび４０ｍＡにて動作させた（Ｋα２／Ｋα１強度比は０．５０）。平行Ｘ線源を１０ｍｍに設定のプログラム化発散スリットに通し、反射放射線を５．５ｍｍの飛散防止スリットを通して誘導する。サンプルを、θ−θモードにて３度２θ〜４０度２θの範囲にわたって、０．０１６７°の２θ増分当たり１２．７秒曝露した。操作時間は３分と５７秒であった。機器にはＲＴＭＳ検出器（Ｘ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を取り付けた。調整とデータ収集は、データコレクター・ソフトウェアで動作するＤｅｌｌ  Ｏｐｔｉｐｌｅｘ７８０ＸＰにより行った。Ｘ線粉末回折の当業者には周知のことであるが、ピークの相対強度は、例えば、粒径が３０ミクロン超の粒子と非ユニタリーアスペクト比（サンプルの分析に影響を及ぼすことがある）によって影響を受けることがある。さらに当業者には周知のことであるが、反射の位置は、サンプルが回折計中に置かれている正確な高さおよび回折計のゼロ較正によって影響を受けることがある。さらに、サンプルの表面平面性も、わずかに影響を及ぼすことがある。したがって、もたらされる回折パターンデータは、絶対的な値と考えるべきではない。
【０１７８】
示差走査熱量測定法
分析機器：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００またはＱ２０００ＤＳＣ。一般には、蓋つきの標準的なアルミニウム製パン中に収容した５ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で２５℃〜３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を用いたパージガスを使用した（流量５０ｍｌ／分）。
【０１７９】
中間体１
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸
【０１８０】
【化３】
0005894714.tif 000012
【０１８１】
４，５−ジメトキシ−２−ニトロ安息香酸（１４５ｇ，０．６３９モル）を水酸化ナトリウムの溶液（６Ｎ，６００ｍｌ）中に溶解し、１００℃で３時間加熱した。本混合物を室温に冷却し、濃塩酸と砕氷との混合物（ｐＨ＜２）中に注ぎ込んだ。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥して中間体１（１４９ｇ，粗製）を黄色固体として得た。この中間体１を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
中間体２
２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸
【０１８３】
【化４】
0005894714.tif 000013
【０１８４】
中間体１（５０ｇ，９３．８５ミリモル）とＭｅＯＨ（１．２リットル）中１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて室温で４時間撹拌した。本混合物を濾過し、ＭｅＯＨ（１０×１リットル）で洗浄した。合わせたＭｅＯＨ抽出物を濃縮して中間体２（２２．７ｇ，収率６４％）を黒色固体として得た。この中間体２を、さらに精製することなく使用した。
【０１８５】
中間体３
７−メトキシキナゾリン−４，６−ジオール
【０１８６】
【化５】
0005894714.tif 000014
【０１８７】
中間体２（８８ｇ，０．４８モル）の２−メトキシエタノール（２リットル）中懸濁液にホルムアミジン（１０１ｇ，０．９６モル）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を濃縮し、水（１．５リットル）で希釈し、アンモニアで中和した（ｐＨ＝７）。混合物を濾過し、沈殿物を水で洗浄した。沈殿物を減圧乾燥して、中間体３を褐色固体（６２ｇ，収率６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１８８】
中間体４
４−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート
【０１８９】
【化６】
0005894714.tif 000015
【０１９０】
中間体３（５２ｇ，０．２７モル）とピリジン（５３．６ｇ，０．６８モル）の無水ＤＣＭ（１リットル）中懸濁液に塩化アセチル（ａｃｅｔｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（５２．９ｇ，０．６８モル）を滴下し、混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水（１リットル）中に注ぎ込み、ＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して中間体４を黒色固体（６３．２ｇ，収率１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０１９１】
中間体５
４−クロロ−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート
【０１９２】
【化７】
0005894714.tif 000016
【０１９３】
中間体４（７５．６ｇ，０．３２３モル）のＰＯＣｌ３（２８７ｍｌ）中懸濁液を０．５時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍｌ）で希釈し、水（５００ｍｌ）中に注ぎ込み、濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）による精製によって、中間体５（５５ｇ，収率６７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．９５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１９４】
中間体６
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イルアセテート
【０１９５】
【化８】
0005894714.tif 000017
【０１９６】
中間体５（１００ｇ，０．３９６モル）のアセトニトリル（４リットル）中懸濁液に２−フルオロ−３−クロロアニリン（６０．５ｇ，０．４１６モル）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。沈殿物を濾過によって採集し、減圧乾燥して中間体６（１８１ｇ，純度８０％）を白色固体として得た。この中間体６を、さらなる精製を行うことなく直接次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【０１９７】
中間体７
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−オール
【０１９８】
【化９】
0005894714.tif 000018
【０１９９】
中間体６（１８１ｇ，０．３９６モル）のＭｅＯＨ（２リットル）溶液に炭酸カリウム（１３８ｇ，１モル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧にて濃縮して中間体７（２８０ｇ，収率６０％，炭酸カリウムを含有）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．０１  （ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５８  （ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４  （ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９５  （ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−（クロロカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２００】
【化１０】
0005894714.tif 000019
【０２０１】
トリホスゲン（２３ｇ，７５ミリモル）を無水ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に混合して得た混合物にピリジン（１８ｇ，２２５モリモル）を滴下し、次いでｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｇ，７５ミリモル）を０℃にて加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことがわかった。混合物を濃縮して、中間体８を黄色固体として得た。この中間体８を、さらなる精製を行うことなく使用した。
【０２０２】
中間体９
４−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０２０３】
【化１１】
0005894714.tif 000020
【０２０４】
中間体７（１９．２ｇ，６０ミリモル）、上記の手順に従って製造した中間体８、および炭酸カリウム（１６．６ｇ，１２０ミリモル）を無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に混合して得た混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥して中間体９（２５ｇ，収率７５％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６８分  １０−８０ＡＢ＿６分クロマトグラフィー中（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８，３．０＊５０ｍｍ，３ｕｍ）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７９２分  ５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー中（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
中間体１０
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２０６】
【化１２】
0005894714.tif 000021
【０２０７】
中間体９（８．３ｇ，１５ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ，４Ｍ）中に混合して得た混合物を室温で３０分撹拌した。濾過した後、固体を捕集し、再び水中に溶解し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を捕集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を減圧乾燥して中間体１０（８ｇ，純度８５％）を黄色固体として得た。この粗製物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０８】
中間体１１
（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボニルクロライド
【０２０９】
【化１３】
0005894714.tif 000022
【０２１０】
窒素雰囲気下にてトリホスゲン（１．０４ｇ，３．５ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解して得た溶液にピリジン（２．３ｇ，２８．０ミリモル）を０℃にて滴下し、次いで（Ｓ）−１，３−ジメチルピペラジン（８００ｍｇ，７．０ミリモル）のＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を加え、反応混合物を室温に加温し、ＴＬＣで観察しながら一晩撹拌した（Ｒｆ＝０．９，ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。反応混合物を濃縮して中間体１１（３ｇ，粗製）を得た。この粗製物を、さらに精製することなく使用した。
【０２１１】
中間体１２
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−（クロロカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１２】
【化１４】
0005894714.tif 000023
【０２１３】
トリホスゲン（２３ｇ，７５ミリモル）を無水ＤＣＭ（２５０ｍｌ）中に混合して得た混合物にピリジン（１８ｇ，２２５ミリモル）を滴下し、次いで（±）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５ｇ，７５ミリモル）を０℃にて加えた。本混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発物質が消費されたことがわかった。混合物を濃縮して中間体１２を黄色固体として得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。
【０２１４】
中間体１３
（±）−４−ｔｅｒｔ−ブチル１−｛４−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル｝２−メチルピペラジン−１，４−ジカルボキシレート
【０２１５】
【化１５】
0005894714.tif 000024
【０２１６】
中間体７（１９．２ｇ，６０ミリモル）、上記の手順に従って製造した中間体１２、および炭酸カリウム（１６．６ｇ，１２０ミリモル）を無水ＤＭＦ（３００ｍｌ）中に混合して得た混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）中に注ぎ込み、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥して中間体１３（２５ｇ，収率７５％）を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６８分  １０−８０ＡＢ＿６分クロマトグラフィー中（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８，３．０＊５０ｍｍ，３ｕｍ）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７９２分  ５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー中（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
中間体１４
（±）−４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２１８】
【化１６】
0005894714.tif 000025
【０２１９】
中間体１３（２５ｇ，４６ミリモル）をＨＣｌ／ジオキサンの溶液（２５０ｍｌ，４Ｍ）中に混合して得た混合物を室温で３０分撹拌した。生成した固体を採集し、再び水中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ＝８に調整した。沈殿物を捕集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。固体を減圧乾燥して生成物（１９ｇ，収率９３％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５８分  １０−８０ＡＢ＿６分クロマトグラフィー中（Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ＸＢ−Ｃ１８，３．０＊５０ｍｍ，３ｕｍ）。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６３８分  ５−９５ＡＢ＿１．５分クロマトグラフィー中（Ｗｅｌｃｈ  Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８，２．１＊３０ｍｍ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．２７−７．２０（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．０８−２．７９（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｂｒｓ，３Ｈ）。
【０２２０】
実施例１
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２２１】
【化１７】
0005894714.tif 000026
【０２２２】
中間体１０（８ｇ，１５ミリモル，純度８５％）とパラホルムアルデヒド（１ｇ，３２ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に混合して得た混合物にシアノホウ水素化ナトリウム（２ｇ，３２ミリモル）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧にて濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した〔カラム：ｓｙｎｅｒｇｉ７７＊２５０，１０ｕｍ，勾配：５−３５％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ギ酸，Ｂ＝アセトニトリル），流量：１４０ｍｌ／分〕所望の生成物を含有するフラクションを炭酸カリウム飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧にて濃縮し、凍結乾燥して実施例１（４ｇ，２工程に関して収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．４０６分  ４分クロマトグラフィー中。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ：ｔＲ＝１．６３７分  ３分クロマトグラフィー中（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）：δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５３−８．４８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４  （ｓ，１Ｈ），７．１９  −７．１５（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ）。
【０２２３】
実施例１，結晶形Ａ
結晶形Ａ物質は、実施例１を１４０℃に加熱することによって得られた。約１０ｍｇの実施例１をアルミニウム製パン中に置いた。示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を使用して、パンを１０℃／分の加熱速度で１４０℃に加熱し、引き続き窒素ガス雰囲気下で室温に冷却した。
【０２２４】
結晶形Ａ物質はさらに、ＩＰＡ中の実施例１のゆっくりしたエバポレーションによって得られた。約１０ｍｇの実施例１を３ｍｌのバイアル中に計量し、０．２５ｍｌのＩＰＡを加えて固体を溶解した。室温で２４時間エバポレーションした後に、実施例１（結晶形Ａ）が得られた。
【０２２５】
結晶形Ａ物質はさらに、実施例１をＭＴＢＥ中にて５０℃で２４時間にわたってスラリーにすることによって得られた。約１０ｍｇの実施例１を３ｍｌのバイアル中に計量し、１ｍｌのＭＴＢＥを加え、次いでこの懸濁液を５０℃で２４時間撹拌して実施例１（結晶形Ａ）を得た。
【０２２６】
結晶形Ａ物質はさらに、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンという逆溶媒を加えることによって得られた。約１０ｍｇの実施例１を５ｍｌのバイアル中に計量し、１ｍｌのＥｔＯＡｃを加えて固体を溶解し、４ｍｌの逆溶媒ヘプタンをバイアルにゆっくりと加えた。本混合物を室温で２４時間撹拌して実施例１（結晶形Ａ）を得た。
【０２２７】
実施例１（結晶形Ａ）に対するＸ線粉末回折スペクトルから、該物質が結晶質であることがわかった。該物質の融点は１９２．４℃（開始）であった。
【０２２８】
実施例１，結晶形Ｅ
約１０ｍｇの実施例１を５ｍｌのバイアル中に計量し、０．２５ｍｌのＴＨＦを加えて固体を溶解し、次いで４ｍｌの逆溶媒ヘプタンをバイアルに加え、本混合物を室温で２４時間撹拌してから固体を単離した。ＸＲＰＤによりサンプル（結晶形Ｅ）が結晶質であることが確認された。結晶形Ｅの融点は１９４．２℃（開始）であった。
【０２２９】
実施例１，結晶形Ｉ
約１０ｍｇの実施例１を３ｍｌのバイアル中に計量し、１ｍｌのＨ２Ｏをバイアルに加え、懸濁液を５０℃で２４時間撹拌してから固体を単離した。ＸＲＰＤによりサンプル（結晶形Ｉ）が結晶質であることが確認された。結晶形Ｉの融点は１９３．３℃（開始）であった。
【０２３０】
実施例１，結晶形Ｊ
約１０ｍｇの実施例１を３ｍｌのバイアル中に計量し、１ｍｌのＨ２Ｏをバイアルに加え、懸濁液を室温で２４時間撹拌してから固体を単離した。ＸＲＰＤによりサンプル（結晶形Ｊ）が結晶質であることが確認された。結晶形Ｊの融点は１９３．３℃（開始）であった。
【０２３１】
実施例２
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩
【０２３２】
【化１８】
0005894714.tif 000027
【０２３３】
実施例１（１．８ｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（５ｍｌ）をゆっくり加え、溶液を凍結乾燥によって乾燥して実施例２（１．９３ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３５５分  ４分クロマトグラフィー中。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ：ｔＲ＝１．７７３分  ３分クロマトグラフィー中（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００  ＭＨｚ）：δ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３３−８．１６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．８１−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．２４−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）。［a］Ｄ２５＝−１４．９６（ｃ１０，ＤＭＳＯ）。
【０２３４】
実施例２モノ塩酸塩結晶形Ａ１の形成
約１０ｍｇの実施例１に、０．３５ｍｌのＩＰＡを、次いで０．２１７ｍｌの塩酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤによりこの結晶形（モノ塩酸塩結晶形Ａ１）が結晶質であることが確認された。この結晶形の融点は２５９．６℃（開始）であった。
【０２３５】
モノ塩酸塩結晶形Ａ１はさらに、室温におけるＥｔＯＨ中での実施例１と塩酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．３５ｍｌのＥｔＯＨを加えて固体を溶解し、次いでこの溶液に０．２１７ｍｌの塩酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤによりこの結晶形（モノ塩酸塩結晶形Ａ１）が結晶質であることが確認された。この結晶形の融点は２５９．６℃（開始）であった。
【０２３６】
モノ塩酸塩結晶形Ａ１はさらに、室温におけるアセトン中での実施例１と塩酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．３５ｍｌのアセトンを加えて固体を溶解し、次いでこの溶液に０．２１７ｍｌの塩酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤによりこの結晶形（モノ塩酸塩結晶形Ａ１）が結晶質であることが確認された。この結晶形の融点は２５９．６℃（開始）であった。
【０２３７】
モノ塩酸塩結晶形Ａ１はさらに、室温におけるＴＨＦ中での実施例１と塩酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．３５ｍｌのＴＨＦを加えて固体を溶解し、次いでこの溶液に０．２１７ｍｌの塩酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤにより、この結晶形（モノ塩酸塩結晶形Ａ１）が結晶質であることが確認された。この物質の融点は２５９．６℃（開始）であった。
【０２３８】
実施例３
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート
【０２３９】
【化１９】
0005894714.tif 000028
【０２４０】
中間体７（１５０ｍｇ，０．４７ミリモル）、中間体１１（１ｇ，粗製）、およびＫ２ＣＯ３（１３０ｍｇ，０．９４ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に溶解して得た溶液を、ＬＣＭＳによって観察しながら３０℃で一晩撹拌した。溶液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ〔カラム：ＡＳＢ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ，勾配：３−２８％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＨＣｌ，Ｂ＝アセトニトリル），流量：３０ｍｌ／分〕によって精製して実施例３（２１．０ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５６分  ４分クロマトグラフィー中。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ：ｔＲ＝２．０８４分  ３分クロマトグラフィー中（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍＩ．Ｄ，３ｕｍ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４９（ｍ，３Ｈ）。
【０２４１】
実施例４
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（±）２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシート
【０２４２】
【化２０】
0005894714.tif 000029
【０２４３】
中間体１４（１．０ｇ，２．０ミリモル，純度９６％）、パラホルムアルデヒド（２００ｍｇ，６．６ミリモル）、および酢酸（４００ｍｇ，６．６ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に混合して得た混合物を、室温で２時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム（４００ｍｇ，６．６ミリモル）を加えた。得られた反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を最終処理し、逆相分取ＨＰＬＣ〔カラム：ＡＳＢ，勾配：５−３０％Ｂ（Ａ＝水／０．０５％ＨＣｌ，Ｂ＝アセトニトリル），流量：３０ｍｌ／分〕によって精製して実施例４（３００ｍｇ，２７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９９分  ４分クロマトグラフィー中。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ  ４００ＭＨｚ）：δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｔ，１Ｈ），４．７１−４．３０（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，３Ｈ）。
【０２４４】
実施例５
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの他の結晶形
【０２４５】
【表９−１】
0005894714.tif 000030
【０２４６】
【表９−２】
0005894714.tif 000031
【０２４７】
実施例６
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの他の塩形
【０２４８】
【表１０−１】
0005894714.tif 000032
【０２４９】
【表１０−２】
0005894714.tif 000033
【０２５０】
【表１０−３】
0005894714.tif 000034
【０２５１】
【表１０−４】
0005894714.tif 000035
【０２５２】
実施例７
４−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）アミノ］−７−メトキシキナゾリン−６−イル（２Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートスクシネート
【０２５３】
【化２１】
0005894714.tif 000036
【０２５４】
バイアル中にて、実施例１（１０ｍｇ，０．０２２ミリモル）を０．４４ｍｌのアセトン中に溶解した。この溶液にコハク酸（２．５７ｍｇ，０．０２２ミリモル）を加えた。得られた混合物を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、白色固体を分離し、室温にて減圧乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）９．７４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．４−４．２（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９−３．７（ｂｒ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｄ，１Ｈ），２．７０−２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）。
【０２５５】
実施例７コハク酸塩結晶形Ａ８の形成
コハク酸塩結晶形Ａ８は、上記の手順によって得られた。ＸＲＰＤにより、この結晶形（コハク酸塩結晶形Ａ８）が結晶質であることが確認された。融点は１９１．８℃（開始）であった。
【０２５６】
コハク酸塩結晶形Ａ８はさらに、室温における、ＥｔＯＨ中での実施例１とコハク酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．５９ｍｌのＥｔＯＨを加えて固体を溶解し、次いで溶液に２．５７ｍｇのコハク酸を加えた。本溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。約２４時間撹拌した後、室温にて本溶液から溶媒を蒸発除去した。ＸＲＰＤにより、この結晶形（コハク酸塩結晶形Ａ８）が結晶質であることが確認された。融点は１９１．８℃（開始）であった。
【０２５７】
コハク酸塩結晶形Ａ８はさらに、室温における、ＤＣＭ中での実施例１とコハク酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．２５ｍｌのＤＣＭを加えて固体を溶解し、次いでこの溶液に２．５７ｍｇのコハク酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤにより、この結晶形（コハク酸塩結晶形Ａ８）が結晶質であることが確認された。この物質の融点は１９１．８℃（開始）であった。
【０２５８】
コハク酸塩結晶形Ａ８はさらに、室温における、ＥｔＯＡｃ中での実施例１とコハク酸との反応晶析によっても得られた。約１０ｍｇの実施例１に０．２５ｍｌのＥｔＯＡｃを加えて固体を溶解し、次いでこの溶液に２．５７ｍｇのコハク酸を加えた。溶液を蓋でしっかりシールし、マグネチックスターラープレート上で撹拌した。撹拌中に、幾らかの白色沈殿物が観察された。約２４時間後、サンプルを分離し、室温にて減圧乾燥した。ＸＲＰＤにより、この結晶形（コハク酸塩結晶形Ａ８）が結晶質であることが確認された。この物質の融点は１９１．８℃（開始）であった。
【要約】本発明は、ＥＧＦＲの活性化変異型に対して阻害活性を有していて、したがって抗癌活性を得るのに有用である式（Ｉ）
0005894714.tif 000038
の化合物またはその医薬的に許容しうる塩、および人体もしくは動物体の治療方法に関する。本発明はさらに、上記の化合物または塩を含有する医薬組成物、およびヒト等の温血動物において抗癌作用が得られるよう使用する医薬の製造における該医薬組成物の使用に関する。【図１】
0005894714.tif 000039
【図２】
0005894714.tif 000040
【図３】
0005894714.tif 000041
【図４】
0005894714.tif 000042
【図５】
0005894714.tif 000043
【図６】
0005894714.tif 000044
【図７】
0005894714.tif 000045
【図８】
0005894714.tif 000046
【図９】
0005894714.tif 000047
【図１０】
0005894714.tif 000048
【図１１】
0005894714.tif 000049
【図１２】
0005894714.tif 000050