(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６６】
0005894195.tif 000077
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ８は、一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉ’：
【化６７】
0005894195.tif 000078
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項１又は２のいずれか記載の、式Ｉ’ａ：
【化６８】
0005894195.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロゲンである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｆである、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｍｅである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｍｅである、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃ１−６−アルキルである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、Ｍｅである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が、水素である、請求項１〜１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、クロロ及びフルオロより選択される１個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、請求項１〜１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５が、
ｉ）クロロ−ピリジニル、
ｉｉ）フルオロ−ピリジニル及び
ｉｉｉ）２Ｈ−ピラゾリル
より選択される、請求項１〜１３のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が、５−クロロ−ピリジン−２−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｓである、請求項１〜１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが、−ＳＯ２である、請求項１〜１６のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６及びＲ８が、一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成する、請求項１又は４〜１７のいずれか記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６及びＲ８が、一緒になって、テトラヒドロフリルを形成する、請求項１又は４〜１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−６−アミノ−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜２０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、請求項１〜２１のいずれか記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれかで定義したとおりの式Ｉで示される化合物を調製するための方法であって、
当該方法は、式Ａ９で示される化合物を反応させて式Ａ１０で示される化合物にすること：
【化６９】
0005894195.tif 000080
を含み、
場合により、式Ａ１０で示される化合物を、さらにペルオキシドと反応させて、式Ａ１１：
【化７０】
0005894195.tif 000081
で示される化合物にすることができる、方法［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、請求項１〜１７のいずれかに定義したとおりである］。
【請求項２４】
治療活性物質としての使用のための請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２５】
β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２６】
糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２９】
糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、請求項１〜２２のいずれか記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３０】
アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための請求項２７記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、中枢神経系の神経変性障害であり、そして高齢者人口における進行性認知症の主な原因である。その臨床症状は、記憶、認識、時間及び場所の見当識、判断力ならびに論理的思考の機能障害であるが、また重度の情緒障害でもある。現在のところ、この疾患又はその進行を防ぐか、あるいはその臨床症状を安定に回復させることができる利用可能な処置法は存在しない。ＡＤは、高い平均余命を持つ全ての社会における主要な健康問題になっており、そしてそれらの医療制度にとって重大な経済的負担にもなっている。
【０００２】
ＡＤは、中枢神経系（ＣＮＳ）における２つの主要な病理である、アミロイド斑及び神経原線維変化の発生を特徴とする（Hardy et al., The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics, Science. 2002 Jul 19;297(5580):353-6, Selkoe, Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer's disease, Annu Rev Cell Biol. 1994;10:373-403）。両方の病理はまた、ダウン症候群（２１トリソミー）の患者においても共通に観察されるが、これらの患者も若年期にＡＤ様症状を呈する。神経原線維変化は、微小管結合タンパク質タウ（ＭＡＰＴ）の細胞内凝集体である。アミロイド斑は、細胞外空間に生ずる；その主成分は、Ａβ−ペプチドである。後者は、一連のタンパク分解的切断工程により、β−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から誘導される、一群のタンパク分解断片である。ＡＰＰの幾つかの型が同定されており、その中で最も豊富なものは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、単一遺伝子からディファレンシャルスプライシングにより生じる。Ａβ−ペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来するが、それらＮ−及びＣ−末端が異なり、その主要な種は４０及び４２アミノ酸長のものである。凝集Ａβ−ペプチドがＡＤの病理発生における必須の分子であることを強く示唆する幾つかの証拠が存在する：１）Ａβ−ペプチドから形成されたアミロイド斑は、ＡＤ病理の不変部分である；２）Ａβ−ペプチドは、ニューロンに対して毒性がある；３）家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ）において、疾患遺伝子のＡＰＰ、ＰＳＮ１、ＰＳＮ２における突然変異は、Ａβ−ペプチドのレベルの上昇及び早期の脳アミロイドーシスをもたらす；４）このようなＦＡＤ遺伝子を発現するトランスジェニックマウスは、ヒトの疾患と多くの類似点を持つ病態を呈する。Ａβ−ペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと称される２種のタンパク分解酵素の連続作用によりＡＰＰから産生される。β−セクレターゼは、最初にＡＰＰの細胞外ドメインにおいて、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の外側約２８アミノ酸を切断して、ＴＭ−及び細胞質ドメインを含有するＡＰＰのＣ−末端断片（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、γ−セクレターゼの基質であり、これが、ＴＭ内の幾つかの隣接位置で切断して、Ａβペプチド及び細胞質断片を産生する。γ−セクレターゼは、少なくとも４種の異なるタンパク質の複合体であり、その触媒サブユニットは、プレセニリンタンパク質（ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２）の可能性が非常に高い。β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ１、Ａｓｐ２；ＢＡＣＥは、β−部位ＡＰＰ切断酵素を表す）は、膜貫通ドメインにより膜中に固定されているアスパルチルプロテアーゼである（Vassar et al., Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease BACE, Science. 1999 Oct 22;286(5440):735）。これは、人体の多くの組織において発現するが、そのレベルは、ＣＮＳにおいて特に高い。マウスにおけるＢＡＣＥ１遺伝子の遺伝子除去によって、その活性はＡβ−ペプチドの生成をもたらすＡＰＰのプロセシングにとって不可欠であり、ＢＡＣＥ１の非存在下ではＡβ−ペプチドが産生されないことが明確に示された（Luo et al., Mice deficient in BACE1, the Alzheimer's beta-secretase, have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation, Nat Neurosci. 2001 Mar;4(3):231-2, Roberds et al., BACE knockout mice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain: implications for Alzheimer's disease therapeutics, Hum Mol Genet. 2001 Jun 1;10(12):1317-24）。ヒトＡＰＰ遺伝子を発現するように遺伝子操作されており、そして老化過程で広範なアミロイド斑及びアルツハイマー病様病態を形成するマウスは、ＢＡＣＥ１対立遺伝子の１つの遺伝子除去によりβ−セクレターゼ活性が減少すると、そういった病態を形成することがない（McConlogue et al., Partial reduction of BACE1 has dramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APP Transgenic Mice. J Biol Chem. 2007 Sep 7;282(36):26326）。したがって、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤は、アルツハイマー病（ＡＤ）における治療的介入のために有用な薬剤であり得ることが推測される。
【０００３】
２型糖尿病（Ｔ２Ｄ）は、インスリン抵抗性及び膵臓β細胞からの不適切なインスリン分泌により引き起こされ、血糖管理不良及び高血糖症をもたらす（M Prentki & CJ Nolan, "Islet beta-cell failure in type 2 diabetes." J. Clin. Investig. 2006, 116(7), 1802-1812）。Ｔ２Ｄの患者は、微小血管及び大血管の疾患のリスクが上昇し、そして糖尿病性腎症、網膜症及び心血管疾患を含む様々な関連合併症を有する。２０００年には、推定１億７１００万人がこの病状を有していたが、２０３０年までにはこの数字は２倍になると予想され（S Wild, G Roglic, A Green, R.Sicree & H King, "Global prevalence of diabetes", Diabetes Care 2004, 27(5), 1047-1053）、この疾患は主要な医療問題となっている。Ｔ２Ｄの有病率の上昇は、ますます座りがちになる生活習慣及び世界人口の高エネルギー食物摂取に関連している（P Zimmet, KGMM Alberti & J Shaw, "Global and societal implications of the diabetes epidemic" Nature 2001, 414, 782-787）。
【０００４】
β細胞不足と結果として生じるインスリン分泌の劇的低下及び高血糖症は、Ｔ２Ｄの発病を知らせる。最新の処置法では、顕性Ｔ２Ｄを特徴付けるβ細胞量の減少を阻止しない。しかし、ＧＬＰ−１類似体、ガストリン及び他の薬剤による最近の発展は、β細胞の保存及び増殖が達成可能であることを示しており、これによって耐糖能の改善及びより緩徐な顕性Ｔ２Ｄへの進行がもたらされる（LL Baggio & DJ Drucker, "Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes", Annu. Rev. Med. 2006, 57, 265-281）。
【０００５】
Ｔｍｅｍ２７は、β細胞増殖（P Akpinar, S Kuwajima, J Kruetzfeldt, M Stoffel, "Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation", Cell Metab. 2005, 2, 385-397）及びインスリン分泌（K Fukui, Q Yang, Y Cao, N Takahashi et al., "The HNF-1 target Collectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation", Cell Metab. 2005, 2, 373-384）を促進するタンパク質として同定されている。Ｔｍｅｍ２７は、完全長細胞Ｔｍｅｍ２７の分解に起因して、β細胞の表面から構成的に脱落する４２ｋＤａ膜糖タンパク質である。トランスジェニックマウスでＴｍｅｍ２７を過剰発現させると、糖尿病の食餌性肥満（ＤＩＯ）モデルにおいて、β細胞量が増加し、そして耐糖能が改善する。さらには、齧歯類β細胞増殖アッセイ（例えば、ＩＮＳ１ｅ細胞を使用する）ではＴｍｅｍ２７のｓｉＲＮＡノックアウトにより、増殖速度が低下するが、このことはβ細胞量の制御におけるＴｍｅｍ２７の役割を示している。
【０００６】
同じ増殖アッセイにおいて、ＢＡＣＥ２阻害剤もまた、増殖を増加させる。しかしながら、ＢＡＣＥ２阻害は、Ｔｍｅｍ２７ ｓｉＲＮＡノックダウンと併用すると、増殖速度が低下する。したがって、ＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の分解に責任があるプロテアーゼであるという結論に達する。さらに、インビトロでＢＡＣＥ２は、Ｔｍｅｍ２７の配列に基づくペプチドを切断する。近縁のプロテアーゼであるＢＡＣＥ１は、このペプチドを切断せず、そしてＢＡＣＥ１単独の選択的阻害では、β細胞の増殖を高めない。
【０００７】
近いホモログのＢＡＣＥ２は、膜結合アスパルチルプロテアーゼであり、そしてヒト膵臓β細胞においてＴｍｅｍ２７と共存している（G Finzi, F Franzi, C Placidi, F Acquati et al., "BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic beta cells", Ultrastruct Pathol. 2008, 32(6), 246-251）。また、ＡＰＰ（I Hussain, D Powell, D Howlett, G Chapman et al., "ASP1 (BACE2) cleaves the amyloid precursor protein at the β-secretase site" Mol Cell Neurosci. 2000, 16, 609-619）、ＩＬ−１Ｒ２（P Kuhn, E Marjaux, A Imhof, B De Strooper et al., "Regulated intramembrane proteolysis of the interleukin-1 receptor II by alpha-, beta-, and gamma-secretase" J. Biol. Chem. 2007, 282(16), 11982-11995）及びＡＣＥ２を分解できることが知られている。ＡＣＥ２を分解する能力は、高血圧の制御におけるＢＡＣＥ２の果たしうる役割を示している。
【０００８】
したがって、ＢＡＣＥ２の阻害は、β細胞量を保存及び回復させ、そして前糖尿病及び糖尿病の患者においてインスリン分泌を刺激する可能性のあるＴ２Ｄの処置法として提案される。したがって、本発明の１つの目的は、選択的ＢＡＣＥ２阻害剤を提供することである。このような化合物は、特にＢＡＣＥ２の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防において、治療活性物質として有用である。
【０００９】
さらに、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイドペプチドの形成、又は形成及び沈着は、本化合物により阻害される（即ち、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生の阻害）。
【００１０】
本発明は、式Ｉで示される新規化合物、これらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びこれらの生産、ならびにアルツハイマー病及び２型糖尿病などの病気の制御又は予防における式Ｉで示される化合物の使用を提供する。
【００１１】
発明の分野
本発明は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２阻害特性を有する１，４−チアゼピン及び１，４−スルホン、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに治療活性物質としてのそれらの使用に関する。
【００１２】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005894195.tif 000002
［式中、置換基及び変数は、以下及び特許請求の範囲に記載したとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１３】
本化合物は、Ａｓｐ２（β−セクレターゼ、ＢＡＣＥ１又はメマプシン−２）阻害活性を有しており、そしてそのため、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置において使用されてよい。かつ／又は、本化合物は、ＢＡＣＥ２阻害活性を有しており、そしてそのため、２型糖尿病及び他の代謝障害などの疾患及び障害の治療的及び／又は予防的処置において使用され得る。
【００１４】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉで示される化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩、上記化合物の調製、これらを含有する医薬及びこれらの製造、ならびにＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連する疾患及び障害（アルツハイマー病及び２型糖尿病など）の治療的及び／又は予防的処置における上記化合物の使用を提供する。さらには、神経組織（例えば、脳）内、同組織上又は同組織周囲のβ−アミロイド斑の形成、又は形成及び沈着は、本化合物により、ＡＰＰ又はＡＰＰ断片からのＡβ産生を阻害することによって阻害される。
【００１５】
本説明に使用される一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独で出現するか、又は他の基との組合せで出現するかに関わらず適用される。
【００１６】
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、以下に示された定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１７】
「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）であり得る炭化水素基を表し、ここで、このアルキル基は、概して１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル（イソブチル）、２−ブチル（sec−ブチル）、ｔ−ブチル（tert−ブチル）、イソペンチル、２−エチル−プロピル、１，２−ジメチル−プロピル等を表す。特定の「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する基である。特には、メチル、エチル及びｔ−ブチルである。最も特には、メチルである。
【００１８】
「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、１個以上のハロゲン、好ましくは１〜５個のハロゲン、より好ましくは１〜３個のハロゲン、最も好ましくは１個のハロゲン又は３個のハロゲンで置換されている、本明細書で定義したとおりのＣ１−６−アルキルを指す。特定のハロゲンは、フルオロである。特定の「ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル」は、フルオロ−Ｃ１−６−アルキルである。例は、ジフルオロメチル、クロロメチル、フルオロメチル等である。特には、トリフルオロメチル及びジフルオロメチルである。
【００１９】
「ハロゲン」という用語は、単独又は他の基との組合せで、クロロ（Ｃｌ）、ヨード（Ｉ）、フルオロ（Ｆ）及びブロモ（Ｂｒ）を示す。特定の「ハロゲン」は、Ｃｌ及びＦである。特には、Ｆである。
【００２０】
「ヘテロアリール」という用語は、単独又は他の基との組合せで、６〜１４個、特に６〜１０個の環原子を含み、かつＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯより個々に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する、単一の４〜８員環又は縮合多環を有する芳香族炭素環式基を指し、この基において、少なくとも１個の複素環は、芳香族である。「ヘテロアリール」の例は、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、１Ｈ−ピラゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリンジニル（pyrindinyl）等を含む。特定の「ヘテロアリール」は、ピリジニル及び２Ｈ−ピラゾリルである。特には、ピリジン−２−イル及び２Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００２１】
「Ｃ１−６−アルコキシ」という用語は、単独又は他の基との組合せで、直鎖又は分岐鎖（単一又は複数の分岐を有する）であり得る−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル基を表し、このアルキル基は、概して１〜６個の炭素原子を含み、例えば、メトキシ（ＯＭｅ、ＭｅＯ）、エトキシ（ＯＥｔ）、プロポキシ、イソプロポキシ（ｉ−プロポキシ）、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ（イソブトキシ）、２−ブトキシ（sec−ブトキシ）、ｔ−ブトキシ（tert−ブトキシ）、イソペンチルオキシ（ｉ−ペンチルオキシ）等を表す。特定の「Ｃ１−６−アルコキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する基である。特には、メトキシ及びエトキシである。
【００２２】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独又は他の基との組合せで、Ｎ、Ｏ又はＳから個々に選択される、１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有する４〜８員環を指す。１又は２個の環ヘテロ原子が好ましい。特定には、４〜６員「ヘテロシクリル」、より特定には５〜６員「ヘテロシクリル」であり、各々、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される（特にＯ）１又は２個の環ヘテロ原子を含有する。特には、単一のＯを含有する５員ヘテロ環である。「ヘテロシクリル」の例は、アゼパニル、アゼチジル、ジアゼパニル、モルホリニル、オキサゼパニル、オキサゾリジル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリル、テトラヒドロチエニル、チアゾリジル、チオモルホリニル等を含む。特には、テトラヒドロフリルである。
【００２３】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機及び有機酸との適切な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸、硫酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸等であるが、これらに限定されない。好ましくは、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
【００２４】
「薬学的に許容しうる担体」及び「薬学的に許容しうる補助物質」という用語は、配合物の他の成分と併用できる、希釈剤又は賦形剤などの担体及び補助物質を指す。
【００２５】
「医薬組成物」という用語は、所定の量又は割合の特定の成分を含む製品、ならびに特定量で特定の成分を混合することに直接又は間接的に由来する任意の製品を包含する。好ましくは、これは、１種以上の活性成分、及び不活性成分を含むオプションの担体を含む製品、ならびに直接もしくは間接的に、任意の２種以上の成分の混合、錯体形成もしくは凝集に由来するか、又は１種以上の成分の解離に由来するか、又は１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用に由来する任意の製品を包含する。
【００２６】
「阻害剤」という用語は、特定リガンドの特定受容体への結合と競合するか、それを減少させるか、又はそれを妨げるか、あるいは特定タンパク質の機能の阻害を減少させるか、又は妨げる、化合物を示す。
【００２７】
「半最大阻害濃度」（ＩＣ５０）という用語は、インビトロにおける生物学的プロセスの５０％阻害を得るのに必要とされる特定化合物の濃度を示す。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値に対数的に変換することができ（−log ＩＣ５０）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではなく、実験条件、例えば、使用される濃度に依存する。ＩＣ５０値は、Cheng-Prusoff式を使用して絶対阻害定数（Ｋｉ）に変換することができる（Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099）。「阻害定数」（Ｋｉ）という用語は、特定阻害剤の受容体に対する絶対結合親和性を示す。それは、競合結合アッセイを使用して測定され、そして競合リガンド（例えば、放射性リガンド）が存在しない場合、特定阻害剤が受容体の５０％を占めるであろう濃度に等しい。Ｋｉ値は、ｐＫｉ値に対数的に変換することができ（−log Ｋｉ）、ここで、より高い値は、指数関数的により高い力価を示す。
【００２８】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断ならびに他の要素に応じて変化するだろう。
【００２９】
変形（変数）に言及するとき、「本明細書で定義したとおり」及び「本明細書に記載したとおり」という用語は、その変形（変数）の広い定義、ならびにもしあれば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義を参照により組み込むものである。
【００３０】
化学反応を参照する場合、「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示及び／又は目的生成物を生成することを意味する。表示及び／又は目的生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬を合わせた直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してよく、最終的にそれが表示及び／又は目的生成物の形成につながることを理解すべきである。
【００３１】
「保護基」という用語は、合成化学でそれと慣習的に関連する意味において、多官能化合物においてある反応部位を、化学反応が別の非保護反応部位で選択的に実施され得るように、選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護することを意図されている基を示し、そしてベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）及びトリフルオロアセチルを含む。これらの基のさらなる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, chapter 7; E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry", J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, NY, 1973, Chapter 5、及びT.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されているアミノ基」という用語は、アミノ保護基で置換されているアミノ基を指す。特定のアミノ保護基は、tert−ブトキシカルボニル基、ビス（ジメトキシフェニル）−フェニルメチル及びジメトキシトリチルである。
【００３２】
「脱離基」という用語は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置換可能な原子又は基を示す。脱離基の例は、ハロゲン、特にブロモ、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシを含む。
【００３３】
「芳香族」という用語は、文献、特にIUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997)に定義されているような芳香族性の従来の概念を示す。
【００３４】
「薬学的に許容しうる賦形剤」という用語は、治療活性を有さず、かつ無毒性である任意の成分、例えば、医薬製品を処方する際に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤を示す。
【００３５】
キラル炭素が、化学構造内に存在するときはいつでも、そのキラル炭素に関連する全ての立体異性体が、その構造によって包含されることが意図される。
【００３６】
本発明はまた、医薬組成物、使用方法、及び上記化合物を調製する方法を提供する。
【００３７】
全ての別個の実施態様は、組み合わせてもよい。
【００３８】
ある特定の実施態様は、式Ｉ：
【化２】
0005894195.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｒ６は、水素であり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８は、水素であり；
Ｒ９は、水素であるか；あるいは
Ｒ６及びＲ８は、一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成し、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００３９】
本発明のある特定の実施態様は、式Ｉ’：
【化３】
0005894195.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００４０】
本発明のある特定の実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉ’ａ：
【化４】
0005894195.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、
ｉ）水素、
ｉｉ）ハロゲン及び
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
ｉ）水素、
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル及び
ｉｉｉ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ３は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ４は、
ｉ）水素及び
ｉｉ）Ｃ１−６−アルキル
からなる群より選択され；
Ｒ５は、非置換か又は
ｉ）Ｃ１−６−アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）Ｃ１−６−アルコキシ及び
ｉｖ）ハロゲン−Ｃ１−６−アルキル
からなる群より個々に選択される１もしくは２個の置換基で置換されている、ヘテロアリールであり、
Ｘは、
ｉ）−Ｓ及び
ｉｉ）−ＳＯ２
からなる群より選択される］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４１】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４２】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４３】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４４】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ２が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４５】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４６】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ２が、−ＣＨＦ２である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４７】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４８】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００４９】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５０】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ４が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５１】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ４が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５２】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ３が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５３】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ６が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５４】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ７が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５５】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ８が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５６】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ９が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５７】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ６及びＲ８が、一緒になって、５〜６員ヘテロシクリルを形成する、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５８】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ６及びＲ８が、テトラヒドロフリルを形成する、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００５９】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、ＳＯ２であり、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６０】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、ＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６１】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、ＳＯ２であり、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６２】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、ＳＯ２であり、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６３】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、ＳＯ２であり、Ｒ５が、クロロ及びフルオロより選択される１個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６４】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６５】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、水素である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６６】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、ハロゲンであり、Ｒ２が、Ｃ１−６−アルキルであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、Ｃ１−６−アルキルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６７】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ１が、Ｆであり、Ｒ２が、Ｍｅであり、Ｒ３が、水素であり、そしてＲ４が、Ｍｅである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６８】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、クロロ及びフルオロより選択される１個のハロゲンで置換されているヘテロアリールである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００６９】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、
ｉ）クロロ−ピリジニル、
ｉｉ）フルオロ−ピリジニル及び
ｉｉｉ）２Ｈ−ピラゾリル
より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７０】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、クロロ−ピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７１】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、フルオロ−ピリジニルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７２】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、２Ｈ−ピラゾール−３−イルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７３】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、５−クロロ−ピリジン−２−イル又は５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７４】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、５−クロロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７５】
本発明のある特定の実施態様は、Ｒ５が、５−フルオロ−ピリジン−２−イルである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７６】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、Ｓである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７７】
本発明のある特定の実施態様は、Ｘが、−ＳＯ２である、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００７８】
本発明のある特定の実施態様は、以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−６−アミノ−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００７９】
本発明のある特定の実施態様は、以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００８０】
本発明のある特定の実施態様は、以下：
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド及び
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
からなる群より選択される、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８１】
本発明のある特定の実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８２】
本発明のある特定の実施態様は、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８３】
本発明のある特定の実施態様は、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドである、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８４】
本発明のある特定の実施態様は、本明細書で定義したとおりの式Ｉで示される化合物を調製するための方法に関し、この方法は、式Ａ９で示される化合物を反応させて式Ａ１０で示される化合物にすること：
【化５】
0005894195.tif 000006
を含み、
場合により、式Ａ１０で示される化合物を、さらにペルオキシドと反応させて、式Ａ１１：
【化６】
0005894195.tif 000007
で示される化合物にすることができる［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、本明細書で定義したとおりである］。
【００８５】
本発明のある特定の実施態様は、先に定義したとおりの方法により調製された場合の、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８６】
本発明のある特定の実施態様は、治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８７】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８８】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００８９】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９０】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害剤としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９１】
本発明のある特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９２】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９３】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９４】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９５】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための治療活性物質としての使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【００９６】
本発明のある特定の実施態様は、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は薬学的に許容しうる補助物質を含む医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９８】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【００９９】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１００】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０１】
本発明のある特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０３】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０４】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０５】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の製造のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物の使用に関する。
【０１０６】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０７】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０８】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１０９】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１０】
本発明のある特定の実施態様は、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、又はアルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１１】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１２】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１３】
本発明のある特定の実施態様は、糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１４】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物に関する。
【０１１５】
本発明のある特定の実施態様は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害における使用のための、特に、β−アミロイドレベル及び／又はβ−アミロイドオリゴマー及び／又はβ−アミロイド斑の増加そしてさらに沈着によって特徴付けられる疾患及び障害、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関し、この方法は、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１６】
本発明のある特定の実施態様は、アルツハイマー病、糖尿病又は２型糖尿病の治療的及び／又は予防的処置における使用のための方法に関し、この方法は、本明細書に記載したとおりの式Ｉで示される化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
【０１１７】
さらに、本発明は、式Ｉで示される化合物の、全ての光学異性体、すなわちジアステレオ異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、これらの全ての対応するエナンチオマー及び／又は互変異性体、ならびにそれらの溶媒和物を含む。
【０１１８】
当業者は、式Ｉ又はＩ’で示される化合物は、互変異性体形態で存在し得ること、例えば、Ｉ’は、以下の互変異性体形態で存在し得ることを認識するであろう：
【化７】
0005894195.tif 000008
【０１１９】
全ての互変異性体形態は、本発明に包含される。
【０１２０】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉中心を含有してもよく、そしてそのためラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。分子上の種々の置換基の性質に応じて、更なる不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は、独立に２種の光学異性体を生み出すであろうし、そして、混合物で、及び純粋な又は部分的に精製された化合物として、存在しうる光学異性体及びジアステレオマーの全ては、本発明の範囲内に含まれるということが意図されている。本発明は、これら化合物のこのような全ての異性体形態を包含することを意味する。これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な変更により、当技術分野において知られているようにして達成することができる。これらの絶対立体化学は、必要ならば、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された、結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学により決定することができる。所望ならば、本化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離してもよい。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマーとして純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて個々のジアステレオマーを分別結晶法又はクロマトグラフィーなどの標準方法により分離するというような、当技術分野で周知の方法により実施することができる。式Ｉ’で示される化合物の異性体の好ましい例は、式Ｉ’ａで示される化合物又は式Ｉ’ｂで示される化合物、特にＩ’ｂであり、ここで、残基は、実施態様のいずれかに記載されたとおりの意味を有する。
【０１２１】
【化８】
0005894195.tif 000009
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーとは、この化合物が、＞９０重量％の目的異性体を、好ましくは＞９５重量％の目的異性体を、又はより好ましくは＞９９重量％の目的異性体を含有することを意味する（前記重量パーセントは、この化合物の異性体の総重量に基づく）。キラル的に純粋な又はキラル的に富化された化合物は、キラル選択的合成法によるか、又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して、又は代替的に、適切な中間体に対して実施することができる。
【０１２２】
式Ｉで示される化合物は、以下のスキームにより調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び変数は、特に断りない限り、先に定義した意味を持ち続ける。
【０１２３】
式Ｉで示される化合物は、多くの合成経路により、例えば、以下のスキームに例示したように調製することができる。本発明の式Ｉで示される化合物の調製は、連続型又は収束型の反応経路で実施することができる。本発明の化合物の合成を、以下のスキームに示す。反応及び生じる生成物の精製を実施するのに必要とされる技能は、当業者には知られている。以下の方法の説明において使用される置換基及び添え字は、特に断りない限り、本明細書において与えられた意味を有する。
【０１２４】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、後述の方法によるか、実施例に与えられる方法によるか、又は類似の方法により、製造することができる。個々の反応工程に適切な反応条件は、当業者には知られている。反応順序は、後述のスキームに表示されるものに限定されるのではなく、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序は自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは後述の方法と類似の方法によるか、説明中もしくは実施例中に引用される文献に記載される方法によるか、又は当技術分野において既知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【０１２５】
式Ｉで示される化合物の調製のための幾つかの典型的な手順を、スキームＡ、Ｂ及びＣに例示する：
一般式Ａ２で示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシドなど、より好ましくはチタン（ＩＶ）エトキシド）の存在下で、アリールケトン及びスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の縮合によって、調製することができる。
【０１２６】
スルフィニルイミンＡ２のスルフィンアミドエステルＡ３への変換は、Tang & Ellmanによって記載されているようにキラル配向基（chiral directing group）によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＡ２は、低温度で、好ましくは−７８℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、例えば、酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成されたチタンエノラートと反応させることができる。代替的に、スルフィンアミドエステルＡ３は、スルフィニルイミンＡ２から、０〜７０℃の温度で、好ましくは２３℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体及び亜鉛末のレフォルマトスキー反応によって、生成することができる。
【０１２７】
スルフィンアミドエステルＡ３は、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いたエチルエステルの還元によって、アルコールＡ４に還元することができる。
【０１２８】
チオアセタートＡ５は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、チオ酢酸、トリフェニルホスフィン及びジアゾカルボキシラート、好ましくはＤＣＡＤ又はＤＥＡＤを使用する光延プロトコルによって、アルコールＡ４から調製することができる。
【０１２９】
スルフィンアミドニトリルＡ６の調製は、チオアセタートＡ５から、溶媒（メタノールなど）中、無機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３を用いた、アルキル化試薬（ハロゲン化アセトニトリル類似体など）の存在下での、そのチオアセタートの開裂によって、達成することができる。
【０１３０】
スルフィンアミドニトリルＡ６中のキラル配向基の加水分解によりアミノニトリルＡ７を得ることは、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくは１，４−ジオキサン）中、鉱酸（例えば、硫酸又は好ましくは塩酸）を用いて達成することができる。
【０１３１】
アミノチアゼピンＡ８は、溶媒（キシレンなど、好ましくはトルエン）中、アミノニトリルＡ７及びトリメチルアルミニウムの反応によって調製することができる。
【０１３２】
アニリンＡ９へのアミノチアゼピンＡ８中のニトロ基の還元は、昇温、より好ましくは８０℃で、アルコール、より好ましくは水性エタノール中、金属還元（鉄又はスズなど、より好ましくは塩化スズ）によって達成することができる。
【０１３３】
アニリンＡ９とカルボン酸とのアミドカップリングによりアミドＡ１０を得ることは、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣＩ）又はトリアジン（ＤＭＴＭＭなど）を用いて、それぞれジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中で実施することができる。
【０１３４】
スルホンＡ１１の調製は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、ペルオキシド、好ましくはメタクロロ過安息香酸での処理によって、アミドＡ１０から達成することができる。
【０１３５】
【化９】
0005894195.tif 000010
【０１３６】
【化１０】
0005894195.tif 000011
【０１３７】
一般式Ｂ２で示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシドなど、より好ましくはチタン（ＩＶ）エトキシド）の存在下で、アリールケトン及びスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の縮合によって、調製することができる。
【０１３８】
スルフィニルイミンＢ２のスルフィンアミドエステルＢ３への変換は、Tang & Ellmanによって記載されているようにキラル配向基によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＢ２は、低温度で、好ましくは−７８℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、例えば、酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成されたチタンエノラートと反応させることができる。代替的に、スルフィンアミドエステルＢ３は、スルフィニルイミンＢ２から、０〜７０℃の温度で、好ましくは２３℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体及び亜鉛末のレフォルマトスキー反応によって、生成することができる。
【０１３９】
スルフィンアミドエステルＢ３は、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いたエチルエステルの還元によって、アルコールＢ４に還元することができる。
【０１４０】
チオアセタートＢ５は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、チオ酢酸、トリフェニルホスフィン及びジアゾカルボキシラート、好ましくはＤＣＡＤ又はＤＥＡＤを使用する光延プロトコルによって、アルコールＢ４から調製することができる。
【０１４１】
チオールＢ６は、チオアセタートＢ５から、溶媒としてのメタノール中、無機塩基（炭酸カリウムなど）を使用したそのアセタートの開裂によって、調製することができる。
【０１４２】
チオールＢ６は、溶媒としてのアセトニトリル中、無機塩基（炭酸カリウムなど）を用い、アルキル化試薬（α−ハロゲン化エステル類似体など）を使用して、エステルＢ７へアルキル化することができる。
【０１４３】
エステルＢ７中のキラル配向基の加水分解によりアミノエステルＢ８を得ることは、０〜２３℃の温度で、溶媒（エタノールなど）中、鉱酸（例えば、硫酸、又は好ましくは塩酸）を用いて達成することができる。
【０１４４】
アミノエステルＢ８は、２３℃〜５０℃の温度で、エーテル溶媒（etheral solvent）、好ましくはＴＨＦ中、塩基（ビス［ビス（トリメチルシリル）アミノ］スズ（ＩＩ）など）を使用して、ラクタムＢ９に環化することができる。
【０１４５】
チオエーテルＢ９は、室温で、溶媒としてのジクロロメタン中、酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用いた処理によってスルホンＢ１０に酸化させることができる。
【０１４６】
チオラクタムＢ１１は、還流で、エーテル溶媒（ジオキサンなど、又は好ましくはＴＨＦ）中、ローソン試薬を使用して、スルホンＢ１０から調製することができる。
【０１４７】
１，１−ジオキソ−［１，４］チアゼピンＢ１２は、マイクロ波キャビティ内、１２０℃の温度で、溶媒（ＴＨＦなど）中、塩化水銀（ＩＩ）、及びメタノール中のアンモニアの溶液を用いた処理によって、チオラクタムＢ１１から調製することができる。
【０１４８】
１，１−ジオキソ−［１，４］チアゼピンＢ１２中へのニトロ基の導入によりＢ１３を得ることは、低温度で、好ましくは０℃で、硫酸及び硝酸を伴う標準手順に従って最良に実施した。
【０１４９】
Ｂ１３中のニトロ基の還元によりアニリンＢ１４にすることは、昇温、より好ましくは８０℃で、アルコール、より好ましくは水性エタノール中、金属還元（鉄又はスズなど、より好ましくは塩化スズ）によって達成することができる。
【０１５０】
アニリンＢ１４とカルボン酸とのアミドカップリングによりアミドＢ１５（＝Ａ１１）を得ることは、カルボジイミド（例えば、ＤＣＣ又はＥＤＣＩ）又はトリアジン（ＤＭＴＭＭなど）を用いて、それぞれジクロロメタン又はメタノールなどの溶媒中で実施することができる。
【０１５１】
【化１１】
0005894195.tif 000012
【０１５２】
一般式Ｃ２で示されるスルフィニルイミンは、T.P. Tang & J.A. Ellman, J. Org. Chem. 1999, 64, 12と同様にして、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、ルイス酸（例えば、チタン（ＩＶ）アルコキシドなど、より好ましくはチタン（ＩＶ）エトキシド）の存在下で、アリールケトン及びスルフィンアミド（例えば、アルキルスルフィンアミド、最も好ましくは（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド）の縮合によって、調製することができる。
【０１５３】
スルフィニルイミンＣ２のスルフィンアミドエステルＣ３への変換は、Tang & Ellmanによって記載されているようにキラル配向基によって立体選択的に進行する。スルフィニルイミンＣ２は、低温度で、好ましくは−７８℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、例えば、酢酸アルキル（好ましくは酢酸エチル）、ＬＤＡ及びクロロトリイソプロポキシチタンから生成されたチタンエノラートと反応させることができる。代替的に、スルフィンアミドエステルＣ３は、スルフィニルイミンＣ２から、０〜７０℃の温度で、好ましくは２３℃で、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、場合により塩化銅（Ｉ）の存在下で、ブロモ酢酸エステル誘導体及び亜鉛末のレフォルマトスキー反応によって、生成することができる。
【０１５４】
スルフィンアミドエステルＣ３は、溶媒（エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル、又はより好ましくはＴＨＦ）中、アルカリ水素化物、好ましくは水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いたエチルエステルの還元によって、アルコールＣ４に還元することができる。
【０１５５】
チオアセタートＣ５は、溶媒（ジクロロメタンなど）中、チオ酢酸、トリフェニルホスフィン及びジアゾカルボキシラート、好ましくはＤＣＡＤ又はＤＥＡＤを使用する光延プロトコルによって、アルコールＣ４から調製することができる。
【０１５６】
スルフィンアミドニトリルＣ６の調製は、チオアセタートＣ５から、溶媒（メタノールなど）中、無機塩基、好ましくはＫ２ＣＯ３を用いた、アルキル化試薬（ハロゲン化アセトニトリル類似体など）の存在下での、そのチオアセタートの開裂によって、達成することができる。
【０１５７】
ニトリルＣ６中のキラル配向基の加水分解によりアミノニトリルＣ７を得ることは、０〜２３℃の温度で、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ、酢酸エチル又はメタノールなど）中、鉱酸（例えば、硫酸、又は好ましくは塩酸）を用いて達成することができる。
【０１５８】
アミノニトリルＣ７は、２３℃〜１００℃の温度、好ましくは６０℃で、不活性溶媒（好ましくはトルエン）中、ルイス酸（トリメチルアルミニウムなど）を使用して、アミジンＣ８に環化することができる。
【０１５９】
チオエーテルＣ８は、室温で、溶媒としてのジクロロメタン中、酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸を用いた処理によってスルホンＣ９に酸化することができる。代替的に、この酸化は、周囲温度で、溶媒（メタノールなど）中、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）を使用して実施することができる。
【０１６０】
式Ｃ９で示される化合物中のアミノ基の保護により式Ｃ１０で示される臭化アリールを生成することは、０℃〜周囲温度の間の温度で、塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中、塩基性条件下、例えば、アミン（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下で、トリアリールメチルクロリド（トリフェニルメチルクロリド（Ｔｒ−Ｃｌ）、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルクロリド（ＭＭＴｒ−Ｃｌ）、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチルクロリド（ＤＭＴｒ−Ｃｌ）又はトリ（ｐ−メトキシフェニル）メチルクロリド（ＴＭＴｒ−Ｃｌ）など、好ましくはＤＭＴｒ−Ｃｌ）を用いて実施することができる。
【０１６１】
式Ｃ１０で示される臭化アリールを、８０〜１１０℃の間の温度で、不活性雰囲気（窒素又はアルゴンなど）下、適切な溶媒（トルエン又は１，４−ジオキサンなど）中、塩基（ナトリウムtert−ブトキシド、リン酸カリウム又は炭酸セシウムなど）の存在下、適切な遷移金属触媒（ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（（ｄｂａ）２Ｐｄ）又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（（ｄｂａ）３Ｐｄ２））など）及び適切なリガンド（ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）又は２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−Ｂｕ Ｘ−ＰＨＯＳ）など）の存在下、アンモニア等価体（ベンゾフェノンイミンなど）と反応させて、式Ｃ１１で示される化合物を生成することができる。
【０１６２】
式Ｃ１１で示される化合物中の両方のアミノ基の脱保護は、まずそれと強有機酸（トリフルオロ酢酸など）とを、０℃〜周囲温度の間の温度で、無水条件下、塩素系溶媒（ジクロロメタン又はクロロホルムなど）中で反応させてＰ１基を切断することによって、１ポット手順によって達成することができる。次に、ベンゾフェノンイミンを切断するための水又は塩酸水溶液の添加、そして周囲温度での反応により、式Ｂ１４で示されるジアミンを生成する。
【０１６３】
【化１２】
0005894195.tif 000013
【０１６４】
一般式Ｄ２０で示される環付加した（Anellated）化合物は、スキームＤに記載したように調製することができる。出発物質は、市販されているか、又は既知の方法により調製することができる。先に定義した任意の残基及び変数は、特に断りない限り、先に定義した意味を持ち続ける。
【０１６５】
ニトロ化合物Ｄ１は、活性化剤（例えば、イソシアナートなど、特にフェニルイソシアナート）及び触媒量の塩基（特に、アルキルアミン、より特にＥｔ３Ｎ）の存在下、溶媒（ベンゼンもしくはトルエンなど、特にベンゼン、又はアルキルエーテル、特にジエチルエーテル）又は塩素系溶媒（特にジクロロメタン）中、オレフィンＤ２と反応させて、ジヒドロイソオキサゾールＤ３を得る。
【０１６６】
臭化アリールＤ４を用いたジヒドロイソオキサゾールＤ３のアリール化により、イソオキサゾリジンＤ５を得ることは、ハロゲン化アリール、特に臭化アリールとアルキルリチウム試薬、特にｎ−ＢｕＬｉとを反応させて、アリールリチウム種を得て、これを、−１００℃〜−２０℃で、特に−７８℃で、エーテル、特にＴＨＦ及びトルエンからなる溶媒混合物中、ルイス塩基、好ましくは三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、ジヒドロイソオキサゾールＤ３と反応させ得ることによって、実施する。
【０１６７】
ラセミのイソオキサゾリジンＤ５の分割によりキラルのイソオキサゾリジンを得ることは、溶離液としてのｎ−ヘプタン及びエタノールの混合物中のChiralpack ADカラムを使用して、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって行うことができる。
【０１６８】
イソオキサゾリジンＤ５のアミノアルコールＤ６への水素化分解は、プロトン性溶媒（アルコールなど、特にエタノール）中、Ｐｄ−触媒（特にパラジウム担持炭）及び水素源（例えば、ギ酸の塩、特にギ酸アンモニウム）を使用する、移動水素化分解（transfer hydrogenolysis）によって最良に達成することができる。
【０１６９】
アミノアルコールＤ６を、０℃〜２３℃で、トリアルキルアミン塩基、特にトリエチルアミン及びピリジン触媒、特に４−ジメチルアミノピリジンの存在下、塩素系溶媒（ジクロロメタンなど）中、クロロシラン、特にtert−ブチルクロロジメチルシラン（ＰＧ１＝ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ）を用いて、Ｏ−シリル化によって酸素上で選択的に保護して、Ｏ−シリル化アミノアルコールＤ７にすることができる。
【０１７０】
Ｏ−シリル化アミノアルコールＤ７は、０℃〜６０℃、好ましくは２３℃で、弱有機酸、特に酢酸の存在下、塩素系溶媒（特に、１，２−ジクロロエタン又はジクロロメタン）中、還元剤、特にシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒド、特にｐ−メトキシベンズアルデヒド（ＰＧ２＝ＰＭＢ）又は２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（ＰＧ２＝ＤＭＢ）を用いて、Ｏ−シリル化Ｎ−ベンジル化アミノアルコールＤ８に還元的アミノ化することができる。
【０１７１】
Ｏ−シリル化Ｎ−ベンジル化アミノアルコールＤ８は、０℃〜５０℃で、好ましくは２３℃で、溶媒（ＴＨＦなど）中、それとフッ化物源、特にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）とを反応させることによって、Ｎ−ベンジル化アミノアルコールＤ９に脱シリル化することができる。
【０１７２】
Ｎ−ベンジル化アミノアルコールＤ９は、低温度（−７８℃など）で出発し、そして０℃又は周囲温度まで上昇させて、塩素系溶媒、特にジクロロメタン中、アミン塩基、特にピリジンの存在下、塩化チオニルと反応させて、環状スルファミダイト（cyclic sulfamidite）Ｄ１０にすることができる。
【０１７３】
環状スルファミダイトＤ１０は、０℃〜５０℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、水、アセトニトリル及び酢酸エチル又はテトラクロロメタンからなる溶媒混合物中、ルテニウム塩（塩化ルテニウム（ＩＩＩ）など）の存在下、アルカリ過ヨウ素酸塩（過ヨウ素酸ナトリウム又はカリウムなど）によって酸化して、環状スルファミダートＤ１１にすることができる。
【０１７４】
環状スルファミダートＤ１１は、硫黄求核剤（メルカプトアセトニトリルなど）を用いて位置及び立体選択的に開環し、そして続いて、酸性条件下で加水分解して、Ｎ−ベンジル化アミノニトリルＤ１２にすることができる。開環は、２３℃〜８０℃の間の温度で、好ましくは６０℃で、極性非プロトン性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）中、アミン塩基（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）又は１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）など）の存在下で進行する。開環工程からの全ての揮発物を真空下で蒸発により除去した後、粗反応混合物を、０℃〜５０℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、鉱酸（特に２０％硫酸水溶液）及び溶媒（ジエチルエーテル又はジクロロメタンなど）の混合物中で、酸加水分解に供する。
【０１７５】
Ｎ−ベンジル化アミノニトリルＤ１２は、三工程プロトコルで脱保護して、アミノニトリルＤ１５にする：第一に、Ｎ−ベンジル化アミノニトリルＤ１２を、０℃〜４０℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、塩素系溶媒（ジクロロメタンなど）中、アミン塩基、特にトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、有機無水物、特にトリフルオロ酢酸無水物と反応させて、Ｎ−ベンジル化Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルＤ１３を得る。第二に、Ｎ−ベンジル化Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルＤ１３を、０℃〜５０℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、強有機酸、特にトリフルオロ酢酸との無溶媒での反応によって、Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルＤ１４に脱ベンジル化する。第三に、Ｎ−トリフルオロアセチル化アミノニトリルＤ１４を、０℃〜６０℃の間の温度で、好ましくは２３℃で、アルコール溶媒、特にメタノール又はエタノール中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウムなど）を用いた処理によって、アミノニトリルＤ１５に脱アシル化する。
【０１７６】
アミノニトリルＤ１５は、２３℃〜１００℃の間の温度、好ましくは６０℃で、不活性溶媒、好ましくはトルエン中、ルイス酸（トリメチルアルミニウムなど）を使用して、アミジンＤ１６に環化することができる。
【０１７７】
チオエーテルＤ１６は、室温で、溶媒としてのジクロロメタン中、酸化剤、好ましくはメタクロロ過安息香酸での処理によって、スルホンＤ１７に酸化することができる。代替的に、酸化は、周囲温度で、溶媒（メタノールなど）中、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）を使用して実施することができる。
【０１７８】
アミジンＤ１７のニトロ化によりニトロアミジンＤ１８を得ることは、０℃〜２３℃の間の温度で、溶媒を使用せずに、無希釈硫酸及び発煙硝酸を伴う標準手順に従う。
【０１７９】
中間体Ｄ１８中のニトロ基の還元によりアニリンＤ１９を得ることは、プロトン性溶媒（アルコールなど、特にエタノール又はメタノール）中、触媒（Ｐｄ担持炭など）を使用する水素化によって達成することができる。
【０１８０】
アニリンＤ１９とカルボン酸との選択的アミドカップリングによりアミドＤ２０を得ることは、溶媒（アルコールなど、特にメタノール）中、４−（４，６−ジメトキシ［１．３．５］トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）水和物を用いて達成することができる。
【０１８１】
薬学的に許容しうる対応する酸との塩は、当業者には既知の標準方法により、例えば、式Ｉで示される化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解し、そして適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。この生成物は通常、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。塩基との薬学的に許容しうる塩への式Ｉで示される化合物の変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより実施することができる。このような塩を形成するための１つの可能な方法は、例えば、１／ｎ当量の塩基性塩［例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎなど（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）］の、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の化合物の溶液への添加、及び溶媒を除去するための蒸発又は凍結乾燥による。特定の塩は、塩酸塩、ギ酸塩及びトリフルオロ酢酸塩である。
【０１８２】
それらの調製法が実施例に記載されていない場合、式Ｉで示される化合物ならびに全ての中間体生成物は、類似方法によるか又は本明細書に記載されている方法により調製することができる。出発物質は、市販されているか、当技術分野において既知であるか、又は当技術分野において既知の方法によるか、もしくはそれと同様に調製することができる。
【０１８３】
本発明における一般式Ｉで示される化合物は、官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換して戻ることができる誘導体を提供することができるということが認識されるであろう。
【０１８４】
薬理試験
式Ｉで示される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的特性を持つ。本発明の化合物は、ＢＡＣＥ１及び／又はＢＡＣＥ２活性の阻害に関連することが見い出された。本化合物は、本明細書に後述の試験により調べた。
【０１８５】
細胞Ａβ−低下アッセイ：
ヒトＡＰＰ ｗｔ遺伝子（ＡＰＰ６９５）のｃＤＮＡを発現するベクターで安定にトランスフェクトしたヒトＨＥＫ２９３細胞を使用して、細胞アッセイにおける化合物の効力を評価した。細胞は、９６ウェルマイクロタイタープレート内、細胞用培地（Iscove、＋１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎仔血清、グルタミン、ペニシリン／ストレプトマイシン）中に播種して約８０％コンフルエンスにし、そして化合物を、８％ＤＭＳＯを含有するＦＣＳを含まない１／１０容量の培地中で１０×濃度で加えた（ＤＭＳＯの最終濃度は０．８％ ｖ／ｖに保持した）。加湿インキュベーター内、３７℃及び５％ ＣＯ２での１８〜２０時間インキュベーション後、Ａβ４０濃度の測定のために培養上清を回収した。９６ウェルＥＬＩＳＡプレート（例えば、Nunc MaxiSorb）を、Ａβ４０のＣ−末端を特異的に認識するモノクローナル抗体でコーティングした（Brockhaus et al., NeuroReport 9, 1481-1486; 1998）。例えば、１％ ＢＳＡでの非特異結合部位のブロッキング及び洗浄後、培養上清を、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合Ａβ検出抗体（例えば、抗体４Ｇ８、Senetek, Maryland Heights, MO）と共に適切な希釈液に加え、そして５〜７時間インキュベートした。続いて、マイクロタイタープレートのウェルを、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０を含有するトリス緩衝食塩水で充分に洗浄し、そしてアッセイは、クエン酸緩衝液中のテトラメチルベンジジン／Ｈ２Ｏ２により発色させた。１N Ｈ２ＳＯ４ １容量により反応を停止した後、反応液を、ＥＬＩＳＡリーダー中、４５０nm波長で測定した。培養上清中のＡβの濃度は、既知量の純粋なＡβペプチドで得られた標準曲線から算出した。
【０１８６】
細胞ＴＭＥＭ２７切断を測定することによるＢＡＣＥ阻害のアッセイ：
本アッセイは、Ins1eラット細胞株における内因性細胞内ＢＡＣＥ２によるヒトＴＭＥＭ２７切断及び細胞表面から培地への脱落の阻害の原理を使用し、続いてＥＬＩＳＡアッセイにおいて検出する。ＢＡＣＥ２の阻害は、用量依存的にこの切断及び脱落を妨げる。
【０１８７】
安定細胞株「ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７」は、ドキシサイクリン依存的に完全長ｈＴＭＥＭ２７の誘導発現（ＴｅｔＯｎシステムを使用）を有するＩＮＳ１ｅ由来細胞株を表す。細胞は、実験を通じて、RPMI1640＋Glutamax（Invitrogen）、ペニシリン／ストレプトマイシン、１０％ ウシ胎仔血清、１００mM ピルビン酸、５mM β−メルカプトエタノール、１００μg／mL Ｇ４１８及び１００μg／mL ハイグロマイシン中で培養し、そして標準的ＣＯ２細胞培養インキュベーター内、３７℃で非接着培養成長させる。
【０１８８】
ＩＮＳ−ＴＭＥＭ２７細胞は、９６ウェルプレートに播種する。培養２日後、ＢＡＣＥ２阻害剤を、アッセイにより必要とされるような様々な濃度で加え、そしてさらに２時間後、ドキシサイクリンを、５００ng／mLの最終濃度まで加える。細胞を、さらに４６時間インキュベートし、そして上清を、脱落ＴＭＥＭ２７の検出のために回収する。
【０１８９】
ＥＬＩＳＡアッセイ（ＴＭＥＭ２７の細胞外ドメインに対して産生される、一対のマウス抗ヒト−ＴＭＥＭ２７抗体を使用する）を使用して、培地中のＴＭＥＭ２７を検出する。ＢＡＣＥ２阻害のＥＣ５０は、Excel表計算プログラム用のXLFitなどの標準的曲線当てはめソフトウェアを用いて、各阻害剤濃度についてのＥＬＩＳＡ読取値を使用して、算出する。
【０１９０】
【表１】
0005894195.tif 000014
0005894195.tif 000015
0005894195.tif 000016
【０１９１】
医薬組成物
式Ｉで示される化合物及び薬学的に許容しうる塩は、治療活性物質として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチン・カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかしながら、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内に、又は例えば、注射液剤の形態で非経口的に行うこともできる。
【０１９２】
式Ｉで示される化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、医薬製剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物性油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセリン、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【０１９３】
さらに、医薬製剤は、薬学的に許容しうる補助物質、例えば、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
【０１９４】
式Ｉで示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び治療上不活性な担体を含有する医薬がまた、本発明によって提供され、式Ｉで示される１種以上の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩、そして所望により、１種以上の他の治療上有益な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法も本発明によって提供される。
【０１９５】
投与量は、広い限界内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があるだろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日当たり約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉで示される化合物、又は対応する量の薬学的に許容しうるその塩と変化させることができる。１日の投与量を、１回量として又は分割した量で投与してよく、そしてさらに、必要性が示される場合、この上限を超えることもできる。
【０１９６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく例示するが、単にその代表的なものとして役立つ。医薬製剤は、好都合には、約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgの式Ｉで示される化合物を含有する。本発明による組成物の例は、以下のとおりである。
【０１９７】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を、常法で製造する。
【表２】
0005894195.tif 000017
【０１９８】
製造手順
１．  成分１、２、３及び４を混合し、そして精製水で顆粒化する。
２．  顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．  顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
４．  成分５を加え、そして３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【０１９９】
実施例Ｂ−１
以下の組成のカプセル剤を製造する。
【表３】
0005894195.tif 000018
【０２００】
製造手順
１．  成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．  成分４及び５を加え、そして３分間混合する。
３．  適切なカプセルに充填する。
【０２０１】
式Ｉで示される化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクをそれに加え、そして十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０２】
実施例Ｂ−２
以下の組成の軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【表４】
0005894195.tif 000019
【０２０３】
【表５】
0005894195.tif 000020
【０２０４】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
【０２０５】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
【表６】
0005894195.tif 000021
【０２０６】
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で融解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後、微粉砕した式Ｉで示される化合物をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、そしてパラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【０２０７】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液剤を製造する。
【表７】
0005894195.tif 000022
【０２０８】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸でｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mLに調整する。この溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、そして滅菌する。
【０２０９】
実施例Ｅ
以下の組成のサッシェ剤を製造する。
【表８】
0005894195.tif 000023
【０２１０】
製造手順
式Ｉで示される化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そしてポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【０２１１】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２１２】
概要
ＭＳ：質量スペクトル（ＭＳ）は、Perkin-Elmer SCIEX API 300での陽もしくは陰イオンスプレー（ＩＳＰ又はＩＳＮ）法、又はFinnigan MAT SSQ 7000分光計での電子衝撃法（ＥＩ、７０eV）のいずれかを用いて測定した。
【０２１３】
略語：
ＤＣＡＤ＝ジ−ｐ−クロロベンジルアゾジカルボキシラート；ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩、ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドへキサフルオロホスファート、ＤＭＴＭＭ＝４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド；ＨＣｌ＝塩化水素、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＢＭＥ＝tert−ブチルメチルエーテル及びＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０２１４】
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、単に本発明の代表的なものとして見なされるべきである。
【０２１５】
中間体スルフィニルイミンＡ２の合成
一般手順
ＴＨＦ（３５０mL）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトンＡ１（７２．６mmol）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を順次加え、そしてこの溶液を、還流温度で５時間撹拌した。この混合物を、２２℃に冷却し、ブライン（４００mL）で処理し、この懸濁液を、１０分間撹拌し、そしてdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＡ２を得た。
【０２１６】
中間体Ａ２Ａ
【化１３】
0005894195.tif 000024
１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタノンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 287.1 [M+H]+.
【０２１７】
中間体スルフィンアミドエステルＡ３の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応を介する）
乾燥装置内で、乾燥ＴＨＦ（７０mL）中の新たに活性化した亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥ＴＨＦ（１５mL）中のスルフィニルイミンＡ２（２４．９mmol）及びブロモ酢酸（２４．９mmol）の溶液を、１５分間かけて滴下し、そしてこの懸濁液を、５時間加熱還流した。冷却したこの混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。この粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＡ３を得た。
【０２１８】
中間体Ａ３Ａ
【化１４】
0005894195.tif 000025
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 403.2 [M+H]+.
【０２１９】
中間体スルフィンアミドアルコールＡ４の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ（５０mL）中のスルフィンアミドエステルＡ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃で水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）を用いて処理し、そして撹拌を、０℃で４時間続けた。この反応混合物を、酢酸（２mL）及び水（５０mL）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＡ４を得た。
【０２２０】
中間体Ａ４Ａ
【化１５】
0005894195.tif 000026
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 333.3 [M+H]+.
【０２２１】
中間体スルフィンアミドチオアセタートＡ５の合成
一般手順
乾燥ＤＣＭ ５０mL中のトリフェニルホスフィン（４．７３ｇ、１８．１mmol）の溶液を、０℃でアルゴン下、ＤＣＡＤ（６．６３ｇ、１８．１mmol）を用いて処理し、そして得られた反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。先の反応混合物に、乾燥ＤＣＭ １０mL中のチオ酢酸（１．３７mg、１８．１mmol）及びアルコールＡ４（３．０ｇ、９．０３mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、室温まで温まるにまかせ、そしてその温度で１８時間撹拌した。この反応の過程の間に形成された白色の沈殿物を濾別した。濾液を、追加のジクロロメタンで希釈し、そして１M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物 ３．２ｇを得た。
【０２２２】
中間体Ａ５Ａ
【化１６】
0005894195.tif 000027
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物のチオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 391.3 [M+H]+.
【０２２３】
中間体スルフィンアミドニトリルＡ６の合成
一般手順
メタノール １９mL中のチオアセタートＡ５（１．３ｇ、３．３３mmol）の溶液を、アルゴン下、ブロモアセトニトリル（２．２３ｇ、１６．６mmol）及び炭酸カリウム（４６０mg、３．３３mmol）で処理した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。この反応媒体を、酢酸エチルで満たした分液漏斗に注ぎ、そして水で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。この粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミドニトリルＡ６ １．０５ｇを得た。
【０２２４】
中間体Ａ６Ａ
【化１７】
0005894195.tif 000028
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメチルスルファニル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 388.1 [M+H]+.
【０２２５】
中間体Ａ６Ｂ
【化１８】
0005894195.tif 000029
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルから出発して、エピマーの混合物としての生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−メチル−メチルスルファニル）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 402.1 [M+H]+.
【０２２６】
中間体アミノニトリルＡ７の合成
一般手順
ＭｅＯＨ ２０mL中のスルホンアミドニトリル（１ｇ、２．４９mmol）の溶液を、０℃で、ジオキサン中４M 塩酸溶液（１．５６mL、６．２３mmol）を用いて処理し、そしてこの反応物を、所望の生成物への完全変換まで、０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アミノニトリルＡ７ ５０２mgを得た。
【０２２７】
中間体Ａ７Ａ
【化１９】
0005894195.tif 000030
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−シアノメチルスルファニル−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−アセトニトリルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 284.3 [M+H]+.
【０２２８】
中間体Ａ７Ｂ
【化２０】
0005894195.tif 000031
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−３−（シアノ−メチル−メチルスルファニル）−１−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−プロピオニトリルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 298.0 [M+H]+.
【０２２９】
中間体１，４−チアゼピンＡ８の合成
一般手順
乾燥トルエン ２５mL中のアミノニトリルＡ６（０．７１５ｇ、２．５１mmol）の溶液に、０℃で、トルエン中のトリメチルアルミニウム２．０M 溶液（１．２６mL、２．５１mmol）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、そして最終的に６０℃で２時間かけて撹拌した。反応混合物を、０℃で、水の添加によって注意深くクエンチし、そして１５分間にわたって撹拌し、形成された沈殿物を、Celiteで濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈し、２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、そして有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。この粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物 ５７５mgを得た。収率：８１％
【０２３０】
中間体Ａ８Ａ
【化２１】
0005894195.tif 000032
［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 284.3 [M+H]+.
【０２３１】
中間体Ａ８Ｂ
【化２２】
0005894195.tif 000033
２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−プロピオニトリルから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 298.3 [M+H]+.
【０２３２】
中間体アニリンＡ９の合成
一般手順
ＥｔＯＨ ４．０mL中のニトロベンゼンＡ７（１４０mg、０．４７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（３２１mg、１．４２mmol）を加えた（即座に形成した沈殿物は加熱すると溶解した）。反応物を、８０℃で１．５時間撹拌し、そしてＴＬＣ Ｓｉ−ＮＨ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１８：２）によって照査し、これが完全な変換を示した。反応混合物を、１N ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を、１０分間撹拌した。沈殿物を、Celiteで濾過し、濾液中の２つの相を分離した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物を用いたアミン修飾シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアニリンを得た。
【０２３３】
中間体Ａ９Ａ
【化２３】
0005894195.tif 000034
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 254.3 [M+H]+.
【０２３４】
中間体Ａ９Ｂ
【化２４】
0005894195.tif 000035
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 268.1 [M+H]+.
【０２３５】
中間体アミドＡ１０の合成
【化２５】
0005894195.tif 000036
一般手順
ＭｅＯＨ（１mL）中の酸（０．１６mmol）の溶液に、２２℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を加え、そして撹拌を、０℃で３０分間続けた。この混合物に、ＭｅＯＨ（２mL）中のアニリンＡ９（０．１５mmol）の溶液を加え、そして撹拌を、０℃で２時間続けた。この混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そしてこの水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンとメタノール中３％ トリエチルアミンの溶液との混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３６】
中間体アミドＡ１１の合成
【化２６】
0005894195.tif 000037
一般手順
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２ １．５mL中のアミドＡ１０（０．０５ｇ、０．１３３mmol）の溶液を、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（０．０６５ｇ、０．２６６mmol）を用いて処理し、そして得られた反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。この粗生成物を、ジクロロメタンとメタノール中３％ トリエチルアミンの溶液との混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３７】
中間体スルフィニルイミンＢ２の合成
一般手順
ＴＨＦ（３５０mL）中の（Ｒ）−（＋）−tert−ブチルスルフィンアミド（６６mmol）の溶液に、ケトンＢ１（７２．６mmol）及びチタン（ＩＶ）エトキシド（１３２mmol）を順次加え、そしてこの溶液を、還流温度で５時間撹拌した。この混合物を、２２℃に冷却し、ブライン（４００mL）で処理し、この懸濁液を、１０分間撹拌し、そしてdicaliteで濾過した。層を分離し、水層を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なスルフィニルイミンＢ２を得た。
【０２３８】
中間体Ｂ２Ａ
【化２７】
0005894195.tif 000038
１−（２−フルオロ−フェニル）−エタノンから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 242.2 [M+H]+.
【０２３９】
中間体スルフィンアミドエステルＢ３の合成
一般手順（レフォルマトスキー反応を介する）
乾燥装置内で、乾燥ＴＨＦ（７０mL）中の新たに活性化した亜鉛粉末（１．６３ｇ、２４．９mmol）の懸濁液を、不活性雰囲気下、加熱還流した。乾燥ＴＨＦ（１５mL）中のスルフィニルイミンＢ２（２４．９mmol）及びブロモ酢酸（２４．９mmol）の溶液を、１５分間かけて滴下し、そしてこの懸濁液を、５時間加熱還流した。冷却したこの混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と酢酸エチルで分液し、有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。この粗物質を、ヘプタン／酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＢ３を得た。
【０２４０】
中間体Ｂ３Ａ
【化２８】
0005894195.tif 000039
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（２−フルオロ−フェニル）−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルを、淡褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 358.1 [M+H]+.
【０２４１】
中間体スルフィンアミドアルコールＢ４の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ（５０mL）中のスルフィンアミドエステルＢ３（１２．７mmol）の溶液を、０℃で水素化ホウ素リチウム（２５．３mmol）を用いて処理し、そして撹拌を、０℃で４時間続けた。この反応混合物を、酢酸（２mL）及び水（５０mL）の添加によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして有機層を乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な中間体スルフィンアミドアルコールＢ４を得た。
【０２４２】
中間体Ｂ４Ａ
【化２９】
0005894195.tif 000040
（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸tert−ブチルエステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 288.2 [M+H]+.
【０２４３】
中間体スルフィンアミドチオアセタートＢ５の合成
一般手順
乾燥ＤＣＭ ５０mL中のトリフェニルホスフィン（４．７３ｇ、１８．１mmol）の溶液を、０℃で、アルゴン下、ＤＣＡＤ（６．６３ｇ、１８．１mmol）で処理し、そして得られた反応混合物を、０℃で２０分間撹拌した。先の反応混合物に、乾燥ＤＣＭ １０mL中のチオ酢酸（１．３７mg、１８．１mmol）及びアルコールＢ４（３．０ｇ、９．０３mmol）の溶液を加えた。この反応混合物を、０℃で２０分間撹拌し、室温まで温まるにまかせ、そしてその温度で１８時間撹拌した。この反応の過程の間に形成された白色の沈殿物を濾別した。濾液を、追加のＤＣＭで希釈し、そして１M Ｎａ２ＣＯ３水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミドチオアセタートＢ５ ３．２ｇを得た。
【０２４４】
中間体Ｂ５Ａ
【化３０】
0005894195.tif 000041
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物のチオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 346.2 [M+H]+.
【０２４５】
中間体スルフィンアミドチオールＢ６の合成
一般手順
ＭｅＯＨ ２５mL中のスルホンアミドチオアセタートＢ５（１．２５ｇ、３．６２mmol）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（６００mg、４．３４mmol）で処理し、この反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミドチオールＢ６ ８１０mgを得た。
【０２４６】
中間体Ｂ６Ａ
【化３１】
0005894195.tif 000042
チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−（Ｒ）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メルカプト−１−メチル−プロピル］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 304.4 [M+H]+.
【０２４７】
中間体スルフィンアミドエステルＢ７の合成
一般手順
ＣＨ３ＣＮ ３０mL中のスルフィンアミドチオールＢ６（１．８ｇ、５．９３mmol）の溶液を、ブロモエステル（１．４５ｇ、７．４１mmol）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９mmol）で処理し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルフィンアミドエステルＢ７ １．６８ｇを無色の油状物として得た。
【０２４８】
中間体Ｂ７Ａ
【化３２】
0005894195.tif 000043
（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メルカプト−１−メチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 418.4 [M+H]+.
【０２４９】
中間体アミノエステルＢ８の合成
一般手順
ＭｅＯＨ １５mL中のスルホンアミドエステルＢ７（１．４７ｇ、３．５２mmol）の溶液を、０℃でジオキサン中４M 塩酸溶液（４．４mL、１７．６mmol）を用いて処理した。この反応混合物を、室温で１時間にわたって撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、アミノエステルＢ８ １．０５ｇを得た。
【０２５０】
中間体Ｂ８Ａ
【化３３】
0005894195.tif 000044
（Ｒ）−２−［（Ｓ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−（２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから出発して、生成物２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 314.3 [M+H]+.
【０２５１】
中間体ラクタムＢ９の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ ２０mL中のアミノエステルＢ８（１．０５ｇ、３．３５mmol）の溶液を、アルゴン下、ビス［ビス（トリメチルシリル）アミノ］スズ（ＩＩ）（１．４９mL、３．８５mmol）を用いて室温で処理した。この反応混合物を、５０℃で３時間にわたって撹拌し、そしてこの反応媒体を、水及び酢酸エチルの混合物に注ぎ、これを、１５分間にわたって撹拌した。得られた混合物を、Celite（登録商標）で濾過して、沈殿物を除去し、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。残留物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラクタムＢ９ ４８０mgを得た。
【０２５２】
中間体Ｂ９Ａ
【化３４】
0005894195.tif 000045
２−［（Ｓ）−３−アミノ−３−（２−フルオロ−フェニル）−ブチルスルファニル］−２−メチル−プロピオン酸エチルエステルから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−［１，４］チアゼパン−３−オンを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 268.1 [M+H]+.
【０２５３】
中間体スルホンＢ１０の合成
一般手順
ＣＨ２Ｃｌ２ １５mL中のラクタムＢ９（４８０mg、１．８mmol）の溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（９２９mg、３．７７mmol）を用いて室温で処理し、この反応混合物を、室温で１４時間かけて撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、そして２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、スルホンＢ１０ ５２５mgを得た。
【０２５４】
中間体Ｂ１０Ａ
【化３５】
0005894195.tif 000046
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−［１，４］チアゼパン−３−オンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，４］チアゼパン−３−オンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 300.1 [M+H]+.
【０２５５】
中間体チオアミドＢ１１の合成
一般手順
乾燥ＴＨＦ １０mL中のスルホンＢ１０（５２５mg、１．７５mmol）の溶液を、ローソン試薬（９２２mg、２．２８mmol）を用いて室温で処理し、そしてこの反応混合物を、８５℃で２時間にわたって撹拌した。この反応媒体を、酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を、ｎ−ヘプタン及び酢酸エチルの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、チオアミドＢ１１ ４１５mgを得た。
【０２５６】
中間体Ｂ１１Ａ
【化３６】
0005894195.tif 000047
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−１λ６−［１，４］チアゼパン−３−オンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼパン−３−チオンを、黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 316.1 [M+H]+.
【０２５７】
中間体１，１−ジオキソ−［１，４］チアゼピンＢ１２の合成
一般手順
ＴＨＦ ５mL中のチオアミドＢ１１（４１５mg、１．３２mmol）の溶液を、塩化水銀（ＩＩ）（３５７mg、１．３２mmol）及びＭｅＯＨ中７N アンモニアの溶液（７５２μL、５．２６mmol）で処理した。この反応混合物を、マイクロ波キャビティ内で、１２０℃で３０分間撹拌した。この反応媒体を、Celiteで濾過して、黒色の粉末として沈殿した水銀塩を除去し、濾液を、酢酸エチルで希釈し、そして２M 炭酸ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を、ジクロロメタン及びメタノールの混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１，１−ジオキソ−［１，４］チアゼピンＢ１２を得た。
【０２５８】
中間体Ｂ１２Ａ
【化３７】
0005894195.tif 000048
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼパン−３−チオンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 299.1 [M+H]+.
【０２５９】
中間体ニトロＢ１３の合成
一般手順
１，１−ジオキソ−［１，４］チアゼピンＢ１２（３００mg、１．０１mmol）を、９７％ Ｈ２ＳＯ４に溶解し（完全な溶解には超音波が必要であった、いったん完全に溶解すると濃い深紅色）、そしてこの反応混合物を、０℃に冷却し、続いて１００％ 硝酸（４５μL、１．０１mmol）をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を、０℃で１５分間にわたって撹拌した。この反応媒体を、酢酸エチル及び水／氷の混合物にゆっくりと注ぎ、得られた混合物を、１０分間撹拌した。先の混合物を、０℃に冷却し、そして炭酸カリウムを、ｐＨが１０〜１１に達するまで加えた。２つの相を分離し、そして有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で蒸発乾固させた。この粗生成物を、ジクロロメタンとメタノール中１０％ トリエチルアミンの溶液との混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ニトロＢ１３ １８５mgを得た。
【０２６０】
中間体Ｂ１３Ａ
【化３８】
0005894195.tif 000049
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 344.1 [M+H]+.
【０２６１】
中間体アニリンＢ１４の合成
一般手順
ＥｔＯＨ ４．０mL中のニトロベンゼンＢ１３（１４０mg、０．４７mmol）の溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏを加えた（３２１mg、１．４２mmol）（即座に形成した沈殿物は加熱すると溶解した）。反応物を、８０℃で１．５時間撹拌し、そしてＴＬＣ Ｓｉ−ＮＨ２（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ８０：１８：２）によって照査し、これが完全な変換を示した。この反応混合物を、１N ＮａＯＨ水溶液に注ぎ、酢酸エチルを加え、そしてこの混合物を、１０分間撹拌した。沈殿物を、Celite（登録商標）で濾過し、濾液中の２つの相を分離した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨの混合物を用いたアミン修飾シリカのクロマトグラフィーにより精製して、純粋なアニリンＢ１４を得た。
【０２６２】
中間体Ｂ１４Ａ
【化３９】
0005894195.tif 000050
（Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 314.1 [M+H]+.
【０２６３】
中間体Ｂ１４Ｂ
【化４０】
0005894195.tif 000051
ジクロロメタン（１０mL）中の｛（ＲＳ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（２０７mg、２６３μmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸（１．０１mL、１３．１mmol）で処理した。この橙色の溶液を、室温で１時間撹拌した。中間体ベンゾフェノンイミンを切断するために、塩酸（１M、２．６３mL）及びジオキサン（１０mL）を加えた。この混合物を、２３℃で４時間撹拌した。処理としては、この反応混合物を、炭酸ナトリウムの水溶液（１M）に注ぎ、続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。この粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタンとメタノールと水酸化アンモニウムとの１１０：１０：１−混合物を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（ＲＳ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（７２mg、８５％収率）を、明褐色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 322.0 [M+H]+.
【０２６４】
中間体アミドＢ１５の合成
一般手順
ＭｅＯＨ（１mL）中の酸（０．１６mmol）の溶液に、２２℃で４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（０．１９mmol）を加え、そして撹拌を、０℃で３０分間続けた。この混合物に、ＭｅＯＨ（２mL）中のアニリンＢ１５（０．１５mmol）の溶液を加え、そして撹拌を、０℃で２時間続けた。この混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＭｅＯＨを蒸発させ、そしてこの水溶液を、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタンとメタノール中３％ トリエチルアミンの溶液との混合物を使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２６５】
中間体Ｃ２Ａ
【化４１】
0005894195.tif 000052
Ａ２Ａの調製法について記載した方法と同様にして、１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２，２−ジフルオロエタノン（WO2011009943；CAS1262858-97-8）から出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドを、黄色の油状物として得た。MS (EI): m/z = 298 [M-t-Bu+H]+及び300 [M-t-Bu+2+H]+.
【０２６６】
中間体Ｃ３Ａ
【化４２】
0005894195.tif 000053
Ａ３Ａの調製法について記載した方法と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジフルオロ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−アミドから出発して、生成物（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステル（３０％の不所望の（Ｒ）−ジアステレオマーを含有し、それを、溶離剤としてｎ−ヘプタン中５％ ＥｔＯＨを用いたReprosil Chiral NRカラムでの分取キラルＨＰＬＣによって除去した）を、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 444.0 [M+H]+及び446.0 [M+2+H]+.
【０２６７】
中間体Ｃ４Ａ
【化４３】
0005894195.tif 000054
Ａ４Ａの調製法について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−酪酸エチルエステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドを、無色の油状物として得た。MS (ISN): m/z = 399.9 [M-H]-及び401.9 [M+2-H]-.
【０２６８】
中間体Ｃ５Ａ
【化４４】
0005894195.tif 000055
Ａ５Ａの調製法について記載した方法と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル］−アミドから出発して、生成物のチオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルを、明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 460.2 [M+H]+及び462.1 [M+2+H]+.
【０２６９】
中間体Ｃ６Ａ
【化４５】
0005894195.tif 000056
Ａ６Ａの調製法について記載した方法と同様にして、チオ酢酸Ｓ−［（Ｓ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−３−（（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィニルアミノ）−ブチル］エステルから出発して、生成物（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シアノメチルスルファニル−１−ジフルオロメチル−プロピル］−アミドを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 454.9 [M+H]+及び457.1 [M+2+H]+.
【０２７０】
中間体Ｃ７Ａ
【化４６】
0005894195.tif 000057
Ａ７Ａの調製法について記載した方法と同様にして、（Ｒ）−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸［（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３−シアノメチルスルファニル−１−ジフルオロメチル−プロピル］−アミドから出発して、生成物［（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−ブチルスルファニル］−アセトニトリルを、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 352.9 [M+H]+及び354.9 [M+2+H]+.
【０２７１】
中間体Ｃ８Ａ
【化４７】
0005894195.tif 000058
Ａ８Ａの調製法について記載した方法と同様にして、［（Ｓ）−３−アミノ−３−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−４，４−ジフルオロ−ブチルスルファニル］−アセトニトリルから出発して、生成物（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミンを、明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 353.0 [M+H]+及び355.0 [M+2+H]+.
【０２７２】
中間体Ｃ９Ａ
【化４８】
0005894195.tif 000059
メタノール（２０mL）中の（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（３６４mg、１．０３mmol）の溶液を、２３℃で、ペルオキシ一硫酸カリウム（オキソン）（１．２７ｇ、２．０６mmol）を２回に分けて用いて処理した。この白色の懸濁液を、２３℃で５時間撹拌した。処理としては、この反応混合物を、０℃で激しく撹拌しながら水（１０mL）でクエンチし、次に亜硫酸水素ナトリウムの希釈溶液、ナトリウムの飽和溶液、そしてジクロロメタンで処理した。激しい撹拌を、１０分間続けた。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させて、無色の油状物を得た。この粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン及びメタノール  １００：０〜９０：１０の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（３２２mg、８１％収率）を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 384.9 [M+H]+ 及び= 386.9 [M+2+H]+.
【０２７３】
中間体Ｃ１０Ａ
【化４９】
0005894195.tif 000060
ジクロロメタン（１５mL）中の（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（３１８mg、８２６μmol）及びトリエチルアミン（１６７mg、１．６５mmol）の溶液を、０℃で４，４’−ジメトキシトリチルクロリド（３３６mg、９９１μmol）を用いて処理した。この緑色の反応混合物を、室温で６時間撹拌した。その後、この反応混合物を蒸発させ、そして粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル  １００：０〜５０：５０の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イル］−アミン（３６５mg、６３％収率）を、灰色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 687.0 [M+H]+ 及び689.3 [M+2+H]+.
【０２７４】
中間体Ｃ１１Ａ
【化５０】
0005894195.tif 000061
管内で、アルゴンの雰囲気下、トルエン（５mL）中の［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−［（Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イル］−アミン（３５６mg、５１８μmol）の溶液を、ナトリウムtert−ブトキシド（１４９mg、１．５５mmol）、２−ジ−tertブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３３mg、７７．７μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２６．８mg、２６μmol）及びベンゾフェノンイミン（１８８mg、１．０４mmol）で順次処理した。この管を密閉し、そしてこの混合物を、撹拌下、１０５℃で４時間加熱した。処理としては、この褐色の溶液を、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル  １００：０〜５０：５０の勾配を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。｛（Ｓ）−５−［５−（ベンズヒドリリデン−アミノ）−２−フルオロ−フェニル］−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イル｝−［ビス−（４−メトキシ−フェニル）−フェニル−メチル］−アミン（２０７mg、５１％収率）を、明黄色の泡状物として得た。MS (ISN): m/z = 786.5 [M-H]-.
【０２７５】
中間体Ｄ３
【化５１】
0005894195.tif 000062
エーテル（９０mL）中の２，５−ジヒドロフラン（５ｇ、６９．９mmol）の溶液を、エーテル（１５mL）中のニトロエタン（５．４６ｇ、７１．３mmol）の溶液を液滴で用いて室温で処理した。その後、トリエチルアミン（７０．７mg、６９９μmol）を加え、続いて、フェニルイソシアナート（１７．３ｇ、１４３mmol）を滴下した。この反応混合物を、室温で３日間撹拌した。処理としては、この白色の沈殿物を濾過し、そしてエーテルで洗浄した。濾液を蒸発させ、そしてこの粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製した。第二のクロマトグラフィー後、（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（５８％収率）を、黄色の油状物として得た。
【０２７６】
中間体Ｄ５
【化５２】
0005894195.tif 000063
トルエン（７５０mL）及びテトラヒドロフラン（７５mL）の混合物中の１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（３１．１ｇ、１７８mmol）の溶液を、−１００℃に冷却した。１０分以内に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．６M；１００mL、１６０mmol）を、温度を−９５〜−１０２℃の間に維持できるような速度で滴下した。−１００℃での１０分間の撹拌後、トルエン（７５mL）及びテトラヒドロフラン（１４mL）の混合物中の（３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−メチル−３ａ，４，６，６ａ−テトラヒドロフロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（１１．３ｇ、８８．９mmol）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２５．２ｇ、１７８mmol）の混合物を、温度を−９４℃より低く保ちながら、３〜５分以内に加えた。この反応混合物を、−９５〜−１０２℃でさらに１０分間撹拌した。処理としては、塩化アンモニウムの飽和溶液（６０mL）、水（１００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を加え、そしてこの反応混合物を、放置して０℃に温めた。層を分離し、そして水層を、酢酸エチルでもう一度抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用したクロマトグラフィーにより精製した。（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（１７ｇ、８１％収率）を、オフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 224.1 [M+H]+.
【０２７７】
中間体Ｄ６
【化５３】
0005894195.tif 000064
エタノール（３００mL）中の（３Ｓ，３ａＳ，６ａＳ）−ｒｅｌ−３−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ヘキサヒドロ−フロ［３，４−ｄ］イソオキサゾール（１６．７２ｇ、７２．９mmol）の溶液を、ギ酸アンモニウム（３６．８ｇ、５８３mmol）及びパラジウム（５％担持炭；７．７６ｇ）で処理した。この反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に濾過し、そして濾液を、減圧下で蒸発させた。この粗生成物を、ジイソプロピルエーテル（５０mL）でトリチュレートし、そして濾過した。濾液を、減圧下で蒸発させ、そして（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−ｒｅｌ−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オール（８．６９ｇ、４８％収率）を、粘度のある無色の油状物として得た。MS(ISP):m/z=226.2[M+H]+。濾過後に得られた固体物質、ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オールホルマート（８．２１ｇ、４２％収率）を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（１００mL）及びジクロロメタン（１００mL）で処理し、そして１時間撹拌した。水層を分離し、そしてジクロロメタンで抽出し、次に、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。さらなる量のｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オール（５．６ｇ、３１％収率）を、粘度のある無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 226.2 [M+H]+.
【０２７８】
【化５４】
0005894195.tif 000065
中間体Ｄ７
トリエチルアミン（８．０５ｇ、７９．６mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中のｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エチル）テトラヒドロフラン−３−オール（５．６ｇ、２４．９mmol）の溶液に０℃で加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（１．５２ｇ、１２．４mmol）、続いてtert−ブチルジメチルクロロシラン（７．４９ｇ、４９．７mmol）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。処理としては、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。この粗物質を、溶離剤としてのヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ｒｅｌ−（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（８．１３ｇ、９６％収率）を、無色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 340.1 [M+H]+.
【０２７９】
中間体Ｄ９
【化５５】
0005894195.tif 000066
アルゴンの雰囲気下、１，２−ジクロロエタン（８０mL）中のｒｅｌ−（Ｓ）−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル］−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（８．１３ｇ、２３．９mmol）の溶液を、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（３．９８ｇ、２３．９mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０．２ｇ、４７．９mmol）及び酢酸（１．３７mL、２３．９mmol）で処理した。この反応混合物を、一晩撹拌した。反応を完了させるため、２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．９９ｇ、１２．０mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．０８ｇ、２３．９mmol）を加え、そしてこの混合物を、一晩撹拌した。その後、この反応混合物を、０℃に冷却し、そしてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（７．５６ｇ、２３．９mmol）を加えた。この混合物を、４時間撹拌しながら、室温に到達させた。反応を完了させるため、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２．２７ｇ、７．１８mmol）を再び加え、そして撹拌を４日間続けた。処理としては、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びジクロロメタンの混合物で２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜５０：５０の勾配を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オール（６．８ｇ、７６％収率）を、無色の非晶質の物質として得た。
【０２８０】
中間体Ｄ１０
【化５６】
0005894195.tif 000067
アルゴンの乾燥雰囲気下、ピリジン（７．３２mL、９０．５mmol）及びジクロロメタン（１２０mL）中のｒｅｌ−（３Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−オール（６．８ｇ、１８．１mmol）の溶液を、−７７℃に冷却した。この無色の溶液を、温度を−７３℃に上昇させながら、約１０分間にわたって塩化チオニル（２．１５ｇ、１８．１mmol）を液滴で用いて処理した。冷却浴の取り外し後、この反応混合物を、室温に到達させた。処理としては、この反応混合物を、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、そして塩酸（１Ｎ）及び炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌ−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキサ−５−チア−６−アザ−インデン５−オキシド（７．２４ｇ、９５％収率）を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 422.0 [M+H]+.
【０２８１】
中間体Ｄ１１
【化５７】
0005894195.tif 000068
酢酸エチル（６０mL）とアセトニトリル（６０mL）と冷水（９９．６mL）との混合物中の（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌ−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキサ−５−チア−６−アザ−インデン５−オキシド（７．２４ｇ、１７．２mmol）及び過ヨウ素酸ナトリウム（４．０４ｇ、１８．９mmol）の溶液を、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（３５．６mg、１７２μmol）で処理した。この反応混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。処理としては、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で抽出し、水層を、酢酸エチルで再抽出し、そして合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌ−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキサ−５−チア−６−アザ−インデン５，５−ジオキシド（４．１ｇ、５５％収率）を、明黄色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 460.2 [M+Na]+.
【０２８２】
中間体Ｄ１２
【化５８】
0005894195.tif 000069
２−メルカプトアセトニトリル（１．０３ｇ、１４．１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５５mL）中の（３ａＳ，７Ｓ，７ａＳ）−ｒｅｌ−６−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−７−（２−フルオロ−フェニル）−７−メチル−ヘキサヒドロ−２，４−ジオキサ−５−チア−６−アザ−インデン５，５−ジオキシド（４．１ｇ、９．３７mmol）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１．６２ｇ、１４．１mmol）の溶液に室温で滴下した。次に、この反応混合物を、６０℃で１２時間撹拌した。処理としては、溶媒を、減圧下で蒸発させ、そして残留物を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解した。硫酸（２０％；５０mL、１８５mmol）の添加及び一晩の撹拌後、この混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液に注ぎ、続いてジクロロメタンで抽出した（２×）。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。｛ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル｝−アセトニトリル（３．９２ｇ、９７％収率）を、明褐色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 431.2 [M+H]+.
【０２８３】
中間体Ｄ１３
【化５９】
0005894195.tif 000070
ジクロロメタン（８．７５mL）中の｛ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル｝−アセトニトリル（１．７５ｇ、４．０６mmol）及びトリエチルアミン（１．１３mL、８．１３mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（１．２８ｇ、８６１μL、６．１mmol）の液滴を用いて０℃で処理した。この反応混合物を、放置して室温に温め、そして一晩撹拌した。処理としては、この反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして水で抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。Ｎ−［ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノメチルスルファニル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．６５ｇ、７７％収率）を、明黄色の泡状物として得た。MS (ISP): m/z = 544.4 [M+NH4]+.
【０２８４】
中間体Ｄ１４
【化６０】
0005894195.tif 000071
トリフルオロ酢酸（１４．５mL、１８８mmol）中のＮ−［ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノメチルスルファニル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（１．６５ｇ、３．１３mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び酢酸エチル／テトラヒドロフランの混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。粗Ｎ−［ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノメチルスルファニル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを、白色の固体として得て、そして更に精製しないで以下の工程で使用した。MS (ISP): m/z = 375.3 [M+H]+.
【０２８５】
中間体Ｄ１５
【化６１】
0005894195.tif 000072
エタノール（６０mL）中の粗Ｎ−［ｒｅｌ−（Ｓ）−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−シアノメチルスルファニル−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２ｇ、３．１９mmol）の溶液を、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４８２mg、１２．８mmol）と反応させた。この反応物を、放置して室温に温め、そして一晩撹拌した。処理としては、この反応混合物を、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチル＝１００：０〜０：１００の勾配を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。｛ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル｝−アセトニトリル（５１０mg、５７％収率）を、明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 281.0 [M+H]+.
【０２８６】
中間体Ｄ１６
【化６２】
0005894195.tif 000073
トルエン（６mL）中の｛ｒｅｌ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル｝−アセトニトリル（４６０mg、１．６４mmol）の溶液を、トリメチルアルミニウム（９０２μL、１．８mmol）を液滴で用いて室温で処理した。この反応混合物を、６０℃で２時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としての酢酸エチル、メタノール、水酸化アンモニウム＝１００：１０：１の混合物を使用したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１，３，３ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（２００mg、４３％収率）を、明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 281.0 [M+H]+.
【０２８７】
中間体Ｄ１７
【化６３】
0005894195.tif 000074
３−クロロ過安息香酸（２５１mg、１．０２mmol）を、ジクロロメタン（２０mL）中の（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−１，３，３ａ，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−２−オキサ−４−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（１３０mg、４６４μmol）の溶液に０℃で加えた。この反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、その後、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及び酢酸エチルの混合物で抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で蒸発させた。（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（１１０mg、７６％収率）を、明褐色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 281.0 [M+H]+.
【０２８８】
中間体Ｄ１８
【化６４】
0005894195.tif 000075
トリフルオロ酢酸（１．３３ｇ、１１．７mmol）中の（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（１１０mg、１７６μmol）の溶液を、０〜５℃に冷却した。硫酸（１４９mg、８１．２μL、１．５２mmol）、次に硝酸（１２．１mg、８．０１μL、１９２μmol）をゆっくりと加えた。この反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応を完了させるため、もう１当量の硝酸（１２．１mg、８．０１μL、１９２μmol）を加え、そして撹拌を０℃で２時間続けた。処理としては、氷水を、この反応混合物に加え、そして得られた懸濁液を、水酸化ナトリウムの溶液（３２％）の添加によって、ｐＨ約１２にした。この混合物を、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。粗（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミンを、褐色の固体として得て、そして精製せずに次の工程で使用した。MS (ISP): m/z = 358.3 [M+H]+.
【０２８９】
中間体Ｄ１９
【化６５】
0005894195.tif 000076
粗（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（７３mg、２０４μmol）を、触媒としてパラジウム担持炭（５％；３９mg、１８．３μmol）を使用して、エタノール（５mL）中、大気圧下、室温で水素化した。３時間後、触媒を濾過し、そして濾液を、減圧下で蒸発させた。反応を完了させるため、残留物を、２０時間の間、前述の条件下、エタノール（５mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）の混合物中で水素化した。その後、触媒を濾過し、そして濾液を、減圧下で蒸発させた。粗（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（７０mg）を、褐色の半固体物質として得て、そして精製せずに次の工程で使用した。MS (ISP): m/z = 328.3 [M+H]+.
【０２９０】
実施例１
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、アミドＡ９の合成のための手順を使用して、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ８Ａ）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 393.3 [(M+H)+].
【０２９１】
実施例２
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ８Ａ）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 377.1 [(M+H)+].
【０２９２】
実施例３
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、スルホンＡ１０の合成のための手順を使用して、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドから調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 425.1 [(M+H)+].
【０２９３】
実施例４
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例３について記載した方法と同様にして、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドから調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 409.1 [(M+H)+].
【０２９４】
実施例５
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ８Ｂ）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 391.1 [(M+H)+].
【０２９５】
実施例６
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ８Ｂ）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 407.0 [(M+H)+].
【０２９６】
実施例７
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例３について記載した方法と同様にして、５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドから調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 423.0 [(M+H)+].
【０２９７】
実施例８
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例３について記載した方法と同様にして、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミドから調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 439.1 [(M+H)+].
【０２９８】
実施例９
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例３について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，５−ジメチル−２，５，６，７−テトラヒドロ−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ａ９Ｂ）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 428.0 [(M+H)+].
【０２９９】
実施例１０
５−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、アミドＢ１５の合成のための手順を使用して、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ１４）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 437.1 [(M+H)+].
【０３００】
実施例１１
４−クロロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１０について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ１４）から調製した。標記化合物を、白色の固体として得た。MS (ISP): m/z = 442.4 [(M+H)+].
【０３０１】
実施例１２
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１０について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−２，２，５−トリメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ１４）から調製した。標記化合物を、明黄色の油状物として得た。MS (ISP): m/z = 444.3 [(M+H)+].
【０３０２】
実施例１３
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（Ｓ）−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
化合物を、実施例１０について記載した方法と同様にして、（Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−５−ジフルオロメチル−１，１−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−［１，４］チアゼピン−３−イルアミン（中間体Ｂ１４Ｂ）から調製した。標記化合物を、オフホワイトの固体として得た。MS (ISP): m/z = 452.0 [(M+H)+].
【０３０３】
実施例１４
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−６−アミノ−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
メタノール（１mL）中の５−シアノピリジン−２−カルボン酸（１５．８mg、１０７μmol）の溶液を、０℃に冷却した。４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリド（２９．６mg、１０７μmol）の添加後、この混合物を、０℃で３０分間撹拌した。粗（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−８−（５−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−６−イルアミン（７０mg、１０７μmol）を加え、そしてこの混合物を、放置して室温に温めた。２１時間の撹拌後、この明褐色の溶液を、形成された粘性固体からデカントし、そして減圧下で蒸発させた。残留した非晶質の物質を、溶離剤として水及びメタノール＝９５：５〜０：１００（＋０．０５％ギ酸）の勾配を使用した分取ＨＰＬＣにより精製した。５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸［３−（（３ａＲ，８Ｓ，８ａＳ）−ｒｅｌ−６−アミノ−８−メチル−４，４−ジオキソ−３，３ａ，４，５，８，８ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４λ６−チア−７−アザ−アズレン−８−イル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド（１７mg）を、明褐色の非晶質の物質として得た。MS (ISP): m/z = 458.4 [(M+H)+].