(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0005861194.tif 000182
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
【化２】
0005861194.tif 000183
である化合物。
【請求項３】
その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化３】
0005861194.tif 000184
である化合物。
【請求項４】
【化４】
0005861194.tif 000185
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
【化５】
0005861194.tif 000186
である化合物。
【請求項６】
その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化６】
0005861194.tif 000187
である化合物。
【請求項７】
【化７】
0005861194.tif 000188
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
【化８】
0005861194.tif 000189
である化合物。
【請求項９】
その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化９】
0005861194.tif 000190
である化合物。
【請求項１０】
【化１０】
0005861194.tif 000191
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が
【化１１】
0005861194.tif 000192
である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化１２】
0005861194.tif 000193
である、請求項１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
【化１３】
0005861194.tif 000194
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
前記化合物が
【化１４】
0005861194.tif 000195
である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化１５】
0005861194.tif 000196
である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
【化１６】
0005861194.tif 000197
である化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１７】
前記化合物が
【化１７】
0005861194.tif 000198
である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、その薬学的に許容され得る塩の形態において
【化１８】
0005861194.tif 000199
である、請求項１６に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２０】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項３に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項２２】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２３】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項６に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項２５】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２６】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
アルツハイマー病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項９に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項２８】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項２９】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項３に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項３１】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３２】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項３３】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項６に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項３４】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３５】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項３６】
パーキンソン病の処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項９に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項３７】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項３８】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項３に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項４０】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４１】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項５に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項６に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【請求項４３】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項４４】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項８に記載の化合物の使用。
【請求項４５】
進行性核上まひの処置を、それを必要とするヒト患者に行うための医薬の調製において、治療的有効量の請求項９に記載の化合物の、その薬学的に許容され得る塩の形態における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、グルコシダーゼを選択的に阻害する化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内および細胞質内両方の幅広い細胞タンパク質は、Ｏ−グリコシド結合を介して結合されるモノサッカライド  ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（β−Ｎ−アセチルグルコサミン）の付加により、翻訳後に修飾される非特許文献１（１）。この修飾は、一般に、Ｏ−結合型Ｎ−アセチルグルコサミンまたはＯ−ＧｌｃＮＡｃと呼ばれる。多数の核と細胞質のタンパク質の特定のセリン残基およびスレオニン残基への、翻訳後のβ−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）結合に関与する酵素は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）である非特許文献２−５（２−５）。グリコプロテイン  ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）６、７として知られる２番目の酵素は、この翻訳後修飾を取り除いてタンパク質を遊離し、これにより、タンパク質のライフタイム中に数回発生する動的循環Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を形成する８。
【０００３】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写９−１２、プロテアソーム分解１３および細胞内シグナル伝達１４を含む、幅広い重要な細胞機能を調節する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、多くの構造タンパク質にも見出されている１５−１７。例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、ニューロフィラメントタンパク質１８、１９、シナプシン６、２０、シナプシン特異的クラスリンアッセンブリタンパク質ＡＰ−３７およびアンキリンＧ１４を含む、多くの細胞骨格タンパク質に見出されている。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾は、脳内に豊富に存在することが見出されている２１、２２。さらに、アルツハイマー病（ＡＤ）およびがんを含む複数の疾患の原因に明らかに関わるタンパク質においても、見出されている。
【０００４】
例えば、ＡＤならびに、ダウン症、ピック病、ニーマン・ピック病Ｃ型および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む、多くの関連するタウオパシーは、一つには、神経原線維変化（ＮＦＴ）の発症により特徴づけられることが、十分証明されている。これらのＮＦＴは、対になったらせん状フィラメント（ＰＨＦ）の凝集体であり、細胞骨格タンパク質「タウ」の異常型で構成される。通常、タウは、ニューロン内にタンパク質および栄養素を分配するのに不可欠な微小管の重要な細胞内ネットワークを安定化する。しかしながら、ＡＤ患者において、タウは、過剰リン酸化型となり、その正常な機能が破壊され、ＰＨＦを形成し、最終的に凝集してＮＦＴを形成する。タウについての６種類のアイソフォームが、ヒトの脳において見出されている。ＡＤ患者において、タウの６種類全てのアイソフォームが、ＮＦＴにおいて見出され、全てが著しく過剰リン酸化されている２３、２４。健常者の脳組織におけるタウは、２つまたは３つしか、リン酸基を有していない。一方、ＡＤ患者の脳では、タウは、平均８つのリン酸基を有していることが見出された２５、２６。ＡＤ患者の脳におけるＮＦＴレベルと認知症の重症度との間に明らかな対応があることは、ＡＤにおけるタウの機能不全の重要な役割を強く支持している２７、２８。タウのこの過剰リン酸化の正確な原因は、不明なままである。このため、ａ）タウの過剰リン酸化の分子生理学的原理を解明すること２９、および、ｂ）アルツハイマー病の進行を停止し得る、もしくはさらに逆転し得ることを期待して、タウの過剰リン酸化を制限し得る戦略を特定すること３０−３３に対して、相当な努力が払われてきている。いくつかのキナーゼの上方調節が、タウの過剰リン酸化に関与し得ることが、これまでのいくつかの証拠から示唆されているが２１、３４、３５、つい最近、この過剰リン酸化についての他の原理が提案された２１。
【０００５】
具体的には、タウのリン酸レベルが、タウ上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルにより調節されることが、明らかになっている。タウ上にＯ−ＧｌｃＮＡｃが存在することは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルとタウのリン酸化レベルとを関連付ける研究を刺激した。この分野における関心は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、多くのタンパク質上の、リン酸化されることでも知られるアミノ酸残基で起こることが見出されたという観察に起因する３６−３８。この観察に一致して、リン酸化レベルの上昇がＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを低下させる、逆に言えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇が、リン酸化レベルの低下に関連することが、見出されている３９。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化とのこの相互関係は、「Ｙｉｎ−Ｙａｎｇ仮説」と呼ばれており４０、この相互関係は、酵素ＯＧＴ４が、タンパク質からリン酸基を除去するように作用するホスファターゼと機能的な複合体を形成するという発見４１により、強い生化学的支持を得ている。リン酸化と同様に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タンパク質のライフスパン中に数回除去および再付加され得る、動的な修飾である。示唆的に、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする遺伝子は、ＡＤに関連する染色体座に位置している７、４２。ヒトのＡＤの脳における過剰リン酸化されたタウでは、健常なヒトの脳において見出されるより、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルが著しく低下している２１。ＡＤに侵されたヒトの脳由来の可溶性タウタンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが、健常者の脳由来のレベルより著しく低いことが示されている２１。さらに、疾患の脳由来のＰＨＦにより、どのようなＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾であっても完全に不足することが示唆されている２１。タウのこの過剰リン酸化の分子原理は、不明であるが、キナーゼ活性の上昇および／またはＯ−ＧｌｃＮＡｃのプロセシングに関連する酵素の１つの機能不全に起因し得る。この最近の観察を支持するように、ＰＣ−１２ニューロン細胞およびマウス由来の脳組織断片において、非選択的なＮ−アセチルグルコサミニダーゼインヒビターを、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇に使用すると、すぐにリン酸化レベルが低下することが観察された２１。これらの結果全体からの推測は、以下である：ＡＤ患者において、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性を阻害することにより、健全なＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、タウの過剰リン酸化ならびに、ＮＦＴの形成および下流の影響を含むタウの過剰リン酸化に関連する全ての影響を防止できるはずである。しかしながら、β−ヘキソサミニダーゼの特有の機能は重要であるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性を防止する、ＡＤの処置のための任意の潜在的な治療的介入において、ヘキソサミニダーゼＡおよびＢの両方を同時に阻害するのは避けるべきであろう。
【０００６】
ニューロンはグルコースを貯蔵しないため、脳は、血液により供給されるグルコースを頼りに、基礎代謝機能を維持している。特に、脳内において、加齢によるグルコース摂取および代謝の疾患が示されている４３。ＡＤ患者の脳内では、グルコース利用の著しい低下が起こり、神経変性の潜在的原因となると考えられる４４。ＡＤの脳におけるこのグルコース供給の低下の原因４５−４７は、なんらかのグルコース輸送の低下４８、４９、インスリンシグナル伝達の低下５０、５１および血流の低下５２によると考えられる。
【０００７】
このグルコース代謝低下の観点において、細胞内に入る全てのグルコースの内の２〜５％は、ヘキソサミン生合成経路に向けられ、これにより、この経路の最終産物であるウリジン二リン酸−Ｎ−アセチルグルコサミン（ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃ）の細胞内濃度を調節していること５３に注目すべきである。ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃは、翻訳後に多くの核細胞質タンパク質の特定のセリン残基およびスレオニン残基に、ＧｌｃＮＡｃを付加するように作用する核細胞質酵素であるＯ−ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴ）の基質である２−５。ＯＧＴは、そのテトラトリコペプチドリピート（ＴＰＲ）ドメインを介して５７、５８、多くの基質５４、５５および結合パートナー４１、５６を認識する。前述のように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ６、７は、この翻訳後修飾を取り除いてタンパク質を遊離し、これにより、タンパク質のライフタイム中に数回発生する動的循環Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾を形成する８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃは、タウおよび神経フィラメントを含む、いくつかのタンパク質における既知のリン酸化部位１０、３７、３８、５９上に見出されている６０。加えて、ＯＧＴは、細胞内ＵＤＰ−ＧｌｃＮＡｃの基質濃度、したがってグルコース供給に対して非常に高感度な独特な動力学挙動を示す４１。
【０００８】
ヘキソサミン生合成経路の既知の特性、ＯＧＴの酵素特性および、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃとリン酸化との相互関係と一致して、脳におけるグルコース利用の低下がタウの過剰リン酸化を引き起こすことを示している４４。このため、その原因がなんであれ漸進的なグルコース輸送および代謝の機能不全は、タウ（および他のタンパク質）のＯ−ＧｌｃＮＡｃの低下および過剰リン酸化を引き起こす。したがって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害は、健康な個体およびＡＤまたは関連する神経変性疾患を患う患者の脳内での、グルコース代謝の加齢に関連する機能障害を補償する。
【０００９】
これらの結果は、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを調節するメカニズムにおける機能不全が、ＮＦＴの形成および関連する神経変性に極めて重要であり得ることを示唆している。近年の研究（ヒトのタウを有するトランスジェニックマウスをキナーゼインヒビターで処置する場合に、典型的な運動異常を発症しないこと３３を示し、他のケースでは３２、不溶性のタウのレベルが低下することを示す）により、治療的に有用な介入６１としてタウの過剰リン酸化を防止することについての優れた支持がもたらされている。この疾患のマウスモデルにおいて、タウのリン酸化レベルの低下とＡＤ様行動上の症状の緩和との間の明確な関連性が、これらの研究によりもたらされる。実際に、タウの過剰リン酸化の薬理学的調節は、ＡＤおよび他の神経変性疾患を処置するための有効な治療戦略として幅広く認識されている６２。
【００１０】
タウの過剰リン酸化を制限する、小分子のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターは、ＡＤおよび関連するタウオパシーの処置について検討されている６３。具体的には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターであるｔｈｉａｍｅｔ−Ｇは、病理上関連する部位の培養ＰＣ−１２細胞におけるタウのリン酸化の低下に関連している６３。さらに、健康なＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットへのｔｈｉａｍｅｔ−Ｇの経口投与は、ラットの大脳皮質および海馬の両方における、タウのＴｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６およびＳｅｒ４２２のリン酸化の低下に関連している６３。
【００１１】
さらに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質の修飾レベルの上昇が、虚血、出血、循環血液量過多のショックおよびカルシウムパラドックスによるストレスを含む、心臓組織におけるストレスの病因となる影響に対する保護をもたらすことを示す、多くの証拠がある。例えば、グルコサミン投与によるヘキソサミン生合成経路（ＨＢＰ）の活性化は、虚血／再かん流６４−７０、外傷性出血７１−７３、循環血液量過多のショック７４およびカルシウムパラドックス６４、７５の動物モデルにおいて、保護効果を発揮すると説明されている。さらに、強力な証拠が、これらの心臓保護効果は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質の修飾レベルの上昇により媒介されることを示している６４、６５、６７、７０、７２、７５−７８。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾が、パーキンソン病およびハンチントン病を含む種々の神経変性疾患において役割を果たす、という証拠も存在する７９。
【００１２】
ヒトは、複合糖質から末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基を切断する酵素をコードする３つの遺伝子を有する。これらの一番目は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅをコードする。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、原核細胞の病原体からヒトまでの多種多様な生命体からの酵素を含むグリコシドヒドロラーゼのファミリー８４の一員である。（グリコシドヒドロラーゼのファミリー分類は、Ｃｏｕｔｉｎｈｏ，  Ｐ．  Ｍ．＆  Ｈｅｎｒｉｓｓａｔ，  Ｂ．（１９９９）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−Ａｃｔｉｖｅ  Ｅｎｚｙｍｅｓサーバー  ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ａｆｍｂ．ｃｎｒｓ−ｍｒｓ．ｆｒ／ＣＡＺＹ／を参照のこと２７、２８）。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、翻訳後に修飾されたタンパク質のセリン残基およびスレオニン残基のＯ−ＧｌｃＮＡｃを加水分解するように作用する１、６、７、８０、８１。多くの細胞内タンパク質上にＯ−ＧｌｃＮＡｃが存在するのに一致して、酵素Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ＩＩ型糖尿病１４、８２、ＡＤ１６、２１、８３およびがん２２、８４を含む、いくつかの疾患の原因に関与するようである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、おそらく初期に単離されたが１８、１９、タンパク質のセリン残基およびスレオニン残基からＯ−ＧｌｃＮＡｃを切断するように作用する上での生化学的役割が理解されるのに、約２０年が経過した６。最近になって、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅがクローニングされ７、部分的に特徴決定され２０、ヒストンのアセチルトランスフェラーゼとして更なる活性を有することが示唆されている２０。しかしながら、この酵素の触媒メカニズムについては、ほとんど知られていなかった。
【００１３】
他の２つの遺伝子、ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢは、複合糖質からの末端β−Ｎ−アセチルグルコサミン残基の加水分解性の切断を触媒する酵素をコードする。ＨＥＸＡおよびＨＥＸＢの遺伝子産物は、主に２つの二量体アイソザイム、それぞれ、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢを生じさせる。ヘテロ二量体のアイソザイムであるヘキソサミニダーゼＡ（αβ）は、α−サブユニットおよびβ−サブユニットから構成される。ホモ二量体のアイソザイムであるヘキソサミニダーゼＢ（ββ）は、２つのβ−サブユニットから構成される。α−およびβ−の２つのサブユニットは、高いレベルの配列同一性を有する。これらの酵素は両方とも、グリコシドヒドロラーゼのファミリー２０の一員に分類され、通常、リソソーム内に局在する。これらのリソソームのβ−ヘキソサミニダーゼの適切な機能化は、ヒトの発生に重要であり、ヘキソサミニダーゼＡおよびヘキソサミニダーゼＢ、それぞれの機能障害に起因する悲惨な遺伝病である、テイ・サックス病およびサンドホフ病により、その重要性が強調される８５。これらの酵素の欠乏は、リソソームにおける糖脂質および複合糖質の蓄積を引き起こし、その結果、神経学的障害および変形となる。生体レベルでのガングリオシドの蓄積の悪影響は、未だに明らかにされていない８６。
【００１４】
これらのβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼの生物学的重要性の結果として、グリコシダーゼの小分子のインヒビター８７−９０は、生物学的プロセスおよび潜在的な治療用途の開発の両方における、これらの酵素の役割を解明するツールとして、大きな注目を受けている９１。小分子を使用してグリコシダーゼ機能を制御することにより、遺伝子ノックアウト研究に勝るいくつかの利点が得られる（例えば、迅速に用量を変えられること、または完全に処置を中止できること）。
【００１５】
しかしながら、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む、哺乳動物のグリコシダーゼの機能を防止するインヒビターの開発における主な課題は、高等真核生物の組織に機能的に関連する酵素が多数存在することである。このため、１つの特定の酵素の細胞および生体における生理学的な役割の研究において、非選択的なインヒビターを使用することは、複雑な表現型がこのような機能的に関連する酵素の同時阻害から生じるため、困難をもたらす。β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの場合、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能を防止するように作用する多くの化合物は、非特異的であり、リソソームのβ−ヘキソサミニダーゼを阻害するように強く作用する。
【００１６】
細胞内および組織内の両方でのＯ−ＧｌｃＮＡｃ翻訳後修飾の研究において使用されている、β−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼの良好に特徴付けられた少数のインヒビターは、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）、２’−メチル−α−Ｄ−グルコピラノ−［２，１−ｄ］−Δ２’−チアゾリン（ＮＡＧ−チアゾリン）およびＯ−（２−アセトアミド−２−デオキシ−Ｄ−グルコピラノシリデン）アミノ  Ｎ−フェニルカルバメート（ＰＵＧＮＡｃ）である１４、９２−９５。
【００１７】
ＳＴＺは、β膵島細胞に特に有害作用を有するため、糖尿病誘発化合物として長く使用されている９６。ＳＴＺは、細胞のＤＮＡのアルキル化９６、９７および一酸化窒素を含むラジカル種の生成９８の両方を介して、細胞毒性効果を発揮する。その結果であるＤＮＡ鎖の切断は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の活性化を促進し９９、細胞のＮＡＤ＋レベルの激減の正味の作用を伴い、最終的に細胞死を引き起こす１００、１０１。他の研究者は、そうではなく、ＳＴＺの毒性は、β膵島細胞内で高度に発現されるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの不可逆的な阻害の結果であると提案している９２、１０２。しかしながら、この仮説には、独立した２つの研究グループが、疑問を投げかけている１０３、１０４。細胞におけるタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルは、多くの形態の細胞ストレスへの応答において上昇するため１０５、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅへの任意の特異的かつ直接的な作用によるのではなく、細胞ストレスを誘発することにより、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを上昇させている可能性があるようである。実際に、Ｈａｎｏｖｅｒおよび共同研究者は、ＳＴＺが、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの不十分でいくらか選択的なインヒビターとして機能することを示し１０６、他の者により、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを不可逆的に阻害するように作用すると提案されているが１０７、この作用様式の明確な説明はなされていなかった。最近になって、ＳＴＺは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを不可逆的に阻害しないことが示されている１０８。
【００１８】
ＮＡＧ−チアゾリンは、ファミリー２０のヘキソサミニダーゼの強力なインヒビターであることが見出され９０、１０９、最近になって、ファミリー８４のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの強力なインヒビターであることが見出されている１０８。強力であるにもかかわらず、複雑な生物学的背景においてＮＡＧ−チアゾリンを使用することの否定的側面は、選択性を欠くことである。このため、多数の細胞プロセスを攪乱する。
【００１９】
ＰＵＧＮＡｃは、選択性を欠くという同様の課題に悩まされる、他の化合物であるが、ヒトのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ６、１１０およびファミリー２０のヒトのβ−ヘキソサミニダーゼ１１１の両方のインヒビターとして使用されている。Ｖｅｓｅｌｌａおよび共同研究者により開発されたこの分子は、Ｃａｎａｖａｌｉａ  ｅｎｓｉｆｏｒｍｉｓ、Ｍｕｃｏｒ  ｒｏｕｘｉｉ由来のβ−Ｎ−アセチル−グルコサミニダーゼ、および、ウシの腎臓由来のβ−ヘキソサミニダーゼの強力な競合インヒビターであることが見出された８８。外傷性出血のラットモデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与により、炎症促進性のサイトカインであるＴＮＦ−αおよびＩＬ−６の循環濃度が低下することが示されている１１２。リンパ球活性化の細胞ベースモデルにおけるＰＵＧＮＡｃの投与により、サイトカインであるＩＬ−２の産生が低下することも示されている１１３。その後の研究により、ＰＵＧＮＡｃを動物モデルに使用して、左冠動脈閉塞後の心筋梗塞のサイズを低下させ得ることが示されている１１４。特に重要なことは、外傷性出血のラットモデルにおけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのインヒビターであるＰＵＧＮＡｃの投与による、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇が、心臓機能を改善するという事実である１１２、１１５。さらに、新生仔ラットの心室筋細胞を使用する虚血／再かん流傷害の細胞モデルにおけるＰＵＧＮＡｃによる処理によるＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、処理しなかった細胞と比較して細胞の生存率を改善し、ネクローシスおよびアポトーシスを低下させた１１６。
【００２０】
最近になって、選択的なＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターであるＮＢｕｔＧＴは、虚血／再かん流および酸化的ストレスを含む細胞ストレスの細胞ベースのモデルにおいて、防御活性を示すことが示唆されている１１７。この研究は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅインヒビターを使用することによって、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルが上昇すること、これにより、心臓組織におけるストレスの病原性の影響を妨げることを示唆している。
【００２１】
２００６年３月１日に出願され、２００６年９月８日に特許文献１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００６／０００３００、２００７年８月３１日に出願され、２００８年３月６日に特許文献２として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００７／００１５５４、２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に特許文献３として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８７、２００９年７月３１日に出願され、２０１０年２月４日に特許文献４として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１０８８および２００９年９月１６日に出願され、２０１０年４月８日に特許文献５として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３０２には、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０９２０４９号
【特許文献２】国際公開第２００８／０２５１７０号
【特許文献３】国際公開第２０１０／０１２１０６号
【特許文献４】国際公開第２０１０／０１２１０７号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０３７２０７号
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｃ．  Ｒ．  Ｔｏｒｒｅｓ，  Ｇ．  Ｗ．  Ｈａｒｔ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９８４，  ２５９，  ３３０８．
【非特許文献２】Ｒ．  Ｓ．  Ｈａｌｔｉｗａｎｇｅｒ，  Ｇ．  Ｄ．  Ｈｏｌｔ，  Ｇ．  Ｗ．  Ｈａｒｔ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９０，  ２６５，  ２５６３．
【非特許文献３】Ｌ．  Ｋ．  Ｋｒｅｐｐｅｌ，  Ｍ．  Ａ．  Ｂｌｏｍｂｅｒｇ，  Ｇ．  Ｗ．  Ｈａｒｔ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，  ２７２，  ９３０８．
【非特許文献４】Ｗ．  Ａ．  Ｌｕｂａｓ，  Ｄ．  Ｗ．  Ｆｒａｎｋ，  Ｍ．  Ｋｒａｕｓｅ，  Ｊ．  Ａ．  Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９７，  ２７２，  ９３１６．
【非特許文献５】Ｗ．  Ａ．  Ｌｕｂａｓ，  Ｊ．  Ａ．  Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０００，  ２７５，  １０９８３．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、一つには、グリコシダーゼを選択的に阻害する化合物、その化合物のプロドラッグ、その化合物およびそのプロドラッグの使用、その化合物またはその化合物のプロドラッグを含む薬学的組成物、ならびに、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの欠乏もしくは過剰発現、および／または、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠乏に関連する疾患および障害を処置する方法を提供する。
【００２５】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２６】
【化１】
0005861194.tif 000002
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。
【００２７】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００２８】
【化２】
0005861194.tif 000003
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでも、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでも、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでも、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでも、Ｒ６がＨもしくはＦでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有する。
【００２９】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３０】
【化３】
0005861194.tif 000004
式（Ｉａ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでも、Ｒ６がＦでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでも、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでも、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでも、Ｒ６がＦでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３２】
【化４】
0005861194.tif 000005
式（Ｉｂ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでも、Ｒ６がＨもしくはＯＲ３でもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでも、Ｒ６がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換される。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００３４】
【化５】
0005861194.tif 000006
式（Ｉ）中、
Ｒ１が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ２が、ＨまたはＦでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４が、Ｈでもよく、Ｒ５が、ＯＲ３でもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ１がＯＲ３である場合、Ｒ２がＨである条件を有し、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有し、Ｒ１またはＲ２のいずれかが、Ｆ以外である条件を有する。
【００３５】
他の実施形態において、化合物は、プロドラッグでもよく、化合物は、Ｏ−グリコプロテイン  ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）を選択的に阻害してもよく、化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ（例えば、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）に選択的に結合してもよく、化合物は、２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害してもよく、化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しなくてもよい。
【００３６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物は、透過性が向上されていてもよい。
【００３７】
他の態様において、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【００３８】
他の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を、被験体に投与することにより、それを必要とする被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害する方法、もしくは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する方法、または、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを上昇させる方法、または、それを必要とする被験体における、神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置する方法を提供する。
【００３９】
【化６】
0005861194.tif 000007
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。状態は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、ハレルフォルデン‐スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・橋・黒質の変性（Ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、グアム−パーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、総合失調症、軽度認識障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎および糖尿病性ニューロパシーを含む）または緑内障でもよい。ストレスは、心臓障害でもよく、例えば、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入的心臓手技、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成またはステント留置でもよい。
【００４０】
他の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩を、被験体に投与することにより、それを必要とする被験体における神経変性疾患、タウオパシー、がんまたはストレスを除いた、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ媒介性の状態を処置する方法を提供する。
【００４１】
【化７】
0005861194.tif 000008
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。一部の実施形態において、状態は、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば、特発性肺線維症もしくは関節リウマチ関連ＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー等の炎症性疾患またはアレルギー性疾患；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植の拒絶反応もしくは移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応等の自己免疫疾患；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性の乾癬を含む）ならびに皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん等の炎症性皮膚疾患；血管炎（壊死性、皮膚性および過敏性血管炎を含む）；好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ  ｍｙｏｔｉｓ）および好酸球性筋膜炎；移植片拒絶反応、特に、制限されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓移植（腎同種移植および肺同種移植）等の固形臓器移植拒絶反応；てんかん；疼痛；線維筋痛；脳卒中、例えば、脳卒中後の神経防護作用でもよい。
【００４２】
他の実施形態において、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。投与により、被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルが上昇してもよい。被験体は、ヒトでもよい。
【００４３】
他の態様において、本発明は、医薬の調製における、有効量の式（Ｉ）の化合物または、その薬学的に許容され得る塩の化合物の使用を提供する。
【００４４】
【化８】
0005861194.tif 000009
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。医薬は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを上昇させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅにより調節される状態を処置するため、または、神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものでもよい。
【００４５】
他の態様において、本発明は、
ａ）第１のサンプルを試験化合物と接触させること、
ｂ）第２のサンプルを式（Ｉ）の化合物と接触させること（
【００４６】
【化９】
0005861194.tif 000010
式（Ｉ）中、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する）、
ｃ）第１のサンプルおよび第２のサンプルにおける、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害レベルを決定し、前記決定において、式（Ｉ）の化合物と比較して、試験化合物が同等もしくはより高いＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害を示す場合、試験化合物をＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターとすることにより、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターをスクリーニングする方法を提供する。
【００４７】
本発明の概要は、必ずしも本発明の全ての特徴を記載するものではない。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化１５９】
0005861194.tif 000011
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ４が、Ｈであり、
Ｒ５が、ＯＨであり、
Ｒ６が、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ２Ｃ≡ＣＨからなる群より選択されるか、または、ＮＲ８２が、アゼチジン−１−イルであり、
Ｒ６がＯＨである場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＨ以外である条件を有する、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つが、Ｆである、項目１に記載の化合物。
（項目４）
式（Ｉａ）の化合物：
【化１６０】
0005861194.tif 000012
またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式（Ｉａ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであり、Ｒ６がＦであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３であるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＨ、ＦもしくはＯＲ３であるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ６がＦであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有する、
式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目５）
表１に記載の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
項目１に記載の化合物であって、該化合物が、下記：
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（
ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（プロパ−２−イン−１−イルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（プロピルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール；または、
前述のいずれかの化合物の薬学的に許容され得る塩
の群から選択される、化合物。
（項目７）
プロドラッグである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｏ−グリコプロテイン  ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）を選択的に阻害する、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合する、項目１から８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅが、哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである、項目９に記載の化合物。
（項目１２）
哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない、項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、
薬学的に許容され得るキャリアと
を組み合わせて含む、薬学的組成物。
（項目１４）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的阻害を必要とする被験体においてＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６１】
0005861194.tif 000013
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
方法。
（項目１５）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルの上昇を必要とする被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを上昇させる方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６２】
0005861194.tif 000014
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
方法。
（項目１６）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅにより調節される状態の処置を必要とする被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅにより調節される状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６３】
0005861194.tif 000015
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり
、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
方法。
（項目１７）
前記状態が、炎症性疾患、アレルギー、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、特発性肺線維症、関節リウマチ関連ＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎または皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー、自己免疫疾患、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、同種移植の拒絶反応、移植片対宿主病、炎症性大腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、脊椎関節症、強皮症、乾癬、Ｔ細胞媒介性の乾癬、炎症性皮膚疾患、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん、血管炎、壊死性、皮膚性および過敏性血管炎、好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎、固形臓器移植拒絶反応、心臓移植拒絶反応、肺移植拒絶反応、肝臓移植拒絶反応、腎臓移植拒絶反応、膵臓移植拒絶反応、腎同種移植、肺同種移植、てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、神経防護作用からなる群の１つ以上から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
状態の処置を必要とする被験体において、神経変性疾患、タウオパシー、がんおよびストレスからなる群より選択される状態を処置する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６４】
0005861194.tif 000016
またはその薬学的に許容され得る塩を、該被験体に投与する工程を含み、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
方法。
（項目１９）
前記状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、ハレルフォルデン‐スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・橋・黒質の変性、グアム−パーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、総合失調症、軽度認識障害（ＭＣＩ）、ニューロパシー（末梢性ニューロパシー、自律性ニューロパシー、神経炎および糖尿病性ニューロパシーを含む）または緑内障からなる群の１つ以上から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ストレスが、心臓障害である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記心臓障害が、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入的心臓手技、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成およびステント留置からなる群の１つ以上から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記化合物が、表１に記載の１つ以上の化合物からなる群より選択される、項目１４から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記投与により、前記被験体におけるＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルが上昇する、項目１４から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記被験体が、ヒトである、項目１４から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
医薬の調製における、有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化１６５】
0005861194.tif 000017
またはその薬学的に許容され得る塩の化合物の使用であって、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
使用。
（項目２６）
前記医薬が、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを選択的に阻害するため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを上昇させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅにより調節される状態を処置するため、または、神経変性疾患、タウオパシー、がんもしくはストレスを処置するためのものである、項目２５に記載の使用。
（項目２７）
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターをスクリーニングするための方法であって、
ａ）第１のサンプルを試験化合物と接触させる工程と、
ｂ）第２のサンプルを式（Ｉ）の化合物：
【化１６６】
0005861194.tif 000018
と接触させる工程であって、
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２がＨであるか、または、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであるか、または、Ｒ１がＦであり、Ｒ２がＨであるか、または、Ｒ１がＯＲ３であり、Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルであり、
Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＯＲ３であるか、または、Ｒ４がＯＲ３であり、Ｒ５がＨであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３であり、
Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択され、該Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されるか、または、
２つのＲ８基が、結合している窒素原子と連結して環を形成し、該環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、
Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、
Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する、
工程と、
ｃ）該第１のサンプルおよび該第２のサンプルにおける、該Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害レベルを決定する工程と
を含み、ここで、式（Ｉ）の化合物と比較して、該試験化合物が同等もしくはより高い該Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害を示す場合、該試験化合物をＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターとする、
方法。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、一つには、Ｏ−グリコプロテイン  ２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシダーゼ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）を阻害可能な、新規な化合物を提供する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅは、ラット、マウスまたはヒトのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ等の哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。
【００４９】
一部の実施形態において、１つ以上の本発明の化合物は、向上した透過性を示す。透過性は、制限されないが、ｉｎ  ｓｉｔｕでのかん流、ｅｘ  ｖｉｖｏでの組織拡散、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞単層（例えば、Ｃａｃｏ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）および人工細胞膜（例えば、ＰＡＭＰＡアッセイ）を含む、各種の標準的な実験手法を使用して評価され得る。有効透過率（Ｐｅｆｆ）または見かけの透過率（Ｐａｐｐ）を測定する適切な手法は、例えば、Ｖｏｌｐｅにより、Ｔｈｅ  ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１０，  １２（４），  ６７０−６７８において概説されている。一部の実施形態において、ＰｅｆｆまたはＰａｐｐを決定する１つ以上のこれらのアッセイにおいて試験した場合、１つ以上の本発明の化合物は、向上した透過性を示す。一部の実施形態において、向上した透過性を示す化合物は、より高い経口吸収性を示す。一部の実施形態において、向上した透過性を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与された場合、より高い脳透過性を示す。一部の実施形態において、向上した透過性を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与された場合、より高い脳内濃度を達する。一部の実施形態において、向上した透過性を示す化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与された場合、より高い脳／血漿内濃度比を示す。一部の実施形態において、「向上した透過性」は、例えば、ＷＯ２００６／０９２０４９またはＷＯ２００８／０２５１７０に開示された適切な基準化合物と比較して、１０％から１００％の任意の値、または、例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％の１０％から１００％の任意の整数値、または、１００％を超える任意の値、または、１倍、２倍もしくは３倍もしくはそれ以上の増加により、測定されたＰｅｆｆまたはＰａｐｐの上昇を意味する。適切な基準化合物は、例えば、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−プロピル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールまたは（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールまたは（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールでもよい。一部の実施形態において、「向上した透過性」は、後述のＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐを決定するアッセイにおいて、測定可能なＰａｐｐ値（すなわち、０より大きい値）を意味する。一部の実施形態において、「向上した透過性」は、後述のＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐを決定するアッセイにおいて、２×１０−６ｃｍ／秒より大きいＰａｐｐ値を意味する。一部の実施形態において、「向上した透過性」は、後述のＬＬＣ−ＰＫ１細胞におけるＰａｐｐを決定するアッセイにおいて、１×１０−６ｃｍ／秒より大きいＰａｐｐ値を意味する。他の実施形態において、「向上した透過性」は、後述のＬＬＣ−ＰＫ１細胞���おけるＰａｐｐを決定するアッセイにおいて、２×１０−６ｃｍ／秒から３０×１０−６ｃｍ／秒の範囲のＰａｐｐ値を意味する。
【００５０】
一部の実施形態において、本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害において、優れた選択性を示す。一部の実施形態において、１つ以上の本発明の化合物は、β−ヘキソサミニダーゼよりもＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅについて、選択的である。一部の実施形態において、１つ以上の化合物は、哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼよりも哺乳動物のＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性を、選択的に阻害する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、β−ヘキソサミニダーゼを実質的に阻害しない。一部の実施形態において、β−ヘキソサミニダーゼは、ラット、マウスまたはヒトβ−ヘキソサミニダーゼ等の哺乳動物のβ−ヘキソサミニダーゼである。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを「選択的に」阻害する化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの活性または生物学的機能を阻害するが、β−ヘキソサミニダーゼの活性または生物学的機能を実質的に阻害しない化合物である。例えば、一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、ポリペプチドからの２−アセトアミド−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ）の切断を選択的に阻害する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅに選択的に結合する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害する、および／または、ＮＦＴ形成を阻害する。「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、１０％から９０％の任意の値の低下、または、３０％から６０％の任意の整数値の低下、または、１００％を超える値の低下、または、１／１、１／２、１／５、１／１０もしくはそれ以上の低下を意味する。阻害とは、完全な阻害を必要としないと理解すべきである。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、細胞、組織または臓器（例えば、脳、筋肉または心臓（心臓性）組織）および動物において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベル、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾されたポリペプチドまたはタンパク質レベルを上昇または向上させる。「上昇する」または「向上する」は、１０％から９０％の任意の値の上昇、または、３０％から６０％の任意の整数値の上昇、または、１００％を超える任意の値の上昇、または、１倍、２倍、５倍、１０倍、１５倍、２５倍、５０倍、１００倍もしくはそれ以上の上昇を意味する。一部の実施形態において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの選択的インヒビターは、本願明細書に記載のように、１０から１０００００の範囲、または、１００から１０００００の範囲、または、１０００から１０００００の範囲、または少なくとも１０、２０、５０、１００、２００、５００、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００、５０００、６０００、７０００、１０，０００、２５，０００、５０，０００、７５，０００、または、前述の範囲内もしくはほぼ前述の範囲の任意の値の選択比を示す。
【００５１】
１つ以上の本発明の化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素との相互作用を介して、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃのレベルを特異的に上昇させ、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の阻害を必要とする、または、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の阻害に反応する、状態を処置するのに効果的である。
【００５２】
一部の実施形態において、１つ以上の本発明の化合物は、タウのリン酸化およびＮＦＴ形成を減少させる薬剤として有用である。このため、一部の実施形態において、１つ以上の化合物は、アルツハイマー病および関連するタウオパシーの処置に有用である。したがって、一部の実施形態において、１つ以上の化合物は、タウのＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを上昇させる結果として、タウのリン酸化を低下させ、ＮＦＴ形成を減少させることにより、アルツハイマー病および関連するタウオパシーを処置可能である。一部の実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾ポリペプチドまたはタンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルを上昇させるため、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾の上昇に反応する障害の処置に有用である。このような障害には、限定されないが、神経変性疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患および免疫調節疾患があげられる。一部の実施形態において、化合物は、さらに、グリコシダーゼ酵素の活性を阻害するその能力に関連する他の生物学的活性の結果として、有用となる。他の実施形態において、１つ以上の本発明の化合物は、細胞および生命体レベルでのＯ−ＧｌｃＮＡｃの生理的な役割を研究するツールとして有益である。
【００５３】
他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体における、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体における、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体における、タウポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、または、ＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。
【００５４】
具体的な実施形態において、本発明は、概ね式（Ｉ）により記載される化合物ならびに、その塩、そのプロドラッグおよびそのエナンチオマー形態を提供する。
【００５５】
【化１０】
0005861194.tif 000019
式（Ｉ）で説明するように、Ｒ１およびＲ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＨでも、Ｒ２がＦでもよく、または、Ｒ１がＦでも、Ｒ２がＨでもよく、または、Ｒ１がＯＲ３でも、Ｒ２がＨでもよく、Ｒ３が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６のアシルでもよく、Ｒ４がＨでも、Ｒ５がＯＲ３でもよく、または、Ｒ４がＯＲ３でも、Ｒ５がＨでもよく、Ｒ６が、Ｈ、ＦまたはＯＲ３でもよく、Ｒ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよく、Ｒ８が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシからなる群より選択されてもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシが、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよく、または、２つのＲ８基が、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換され、Ｒ６がＯＲ３である場合、Ｒ７がそれぞれＨである条件を有し、Ｒ１またはＲ６のいずれかが、ＯＲ３以外である条件を有する。
【００５６】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ９でもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。一部の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＦまたはＯＨでもよい。
【００５７】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ２は、ＨまたはＦでもよい。
【００５８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ３は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ９でもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。一部の実施形態において、Ｒ３は、Ｈでもよい。
【００５９】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ９でもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。一部の実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＯＨでもよい。
【００６０】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ９でもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。一部の実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＯＨでもよい。
【００６１】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＯＨまたはＯＣ（Ｏ）Ｒ９でもよく、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。一部の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ＦまたはＯＨでもよい。
【００６２】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ７は、それぞれ独立して、ＨまたはＦでもよい。
【００６３】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシでもよく、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシは、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよい。一部の実施形態において、Ｒ８は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ２Ｃ≡ＣＨでもよい。
【００６４】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、２つのＲ８基は、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよく、前記環が、場合により独立して、１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換される。
【００６５】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、ＮＲ８２は、場合により、
【００６６】
【化１１】
0005861194.tif 000020
で置換されてもよい。
式中、Ｘは、ＣＲ１０２、ＮＲ１０、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、ＮＲ１０（Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１０でもよく、Ｒ１０は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−４のアルキルでもよく、ｎは、０から３の整数でもよい。一部の実施形態において、ＮＲ８２は、場合により、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、モルホリン−４−イル、１−ピペリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イルまたはピペリド−２−オン−１−イルで置換されてもよい。一部の実施形態において、ＮＲ８２は、
【００６７】
【化１２】
0005861194.tif 000021
または
【００６８】
【化１３】
0005861194.tif 000022
でもよい。
【００６９】
本発明の具体的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物としては、表１に記載の化合物があげられる。
【００７０】
【表１−１】
0005861194.tif 000023
【００７１】
【表１−２】
0005861194.tif 000024
【００７２】
【表１−３】
0005861194.tif 000025
【００７３】
【表１−４】
0005861194.tif 000026
当業者により理解されるように、上記式（Ｉ）は、代替的に、下記のように表されてもよい。
【００７４】
【化１４】
0005861194.tif 000027
本願明細書において使用するように、単数形の「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」には、文脈に格別の断りが明確にない限り、複数形の対象が含まれる。例えば、「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つ以上のこのような化合物を意味し、一方、「酵素（ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ）」は、当業者に既知のように、特定の酵素および他のファミリーの一員ならびにその同等物を含む。
【００７５】
本出願を通して、「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」の用語は、本願明細書で議論されている化合物を意味し、その化合物の前駆体、および、アシル基で保護された誘導体を含むその化合物の誘導体、ならびに、その化合物、その前駆体およびその誘導体の薬学的に許容され得る塩を含むことを意図している。本発明は、化合物のプロドラッグ、化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物、ならびに、化合物のプロドラッグおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物をも含む。
【００７６】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよい。したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、一方のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーを生じ得る。分子の各種置換基の特性に応じて、さらなる不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心は、それぞれ独立して、２つの光学異性体を生じ、混合物中の全ての潜在的な光学異性体およびジアステレオマー、ならびに、純粋もしくは部分的に精製された化合物は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。特定の立体化学を規定しない、本願明細書に記載の化合物の任意の式、化学構造または名称は、上記の任意の全ての存在する異性体および、任意の割合のそれらの混合物を含むものと意味される。立体化学が規定される場合、本発明は、特定の異性体を純粋な形態で、または、任意の割合で他の異性体を含む混合物の部分として含むものと意味される。
【００７７】
本願明細書に記載のように、いくつかの基は、場合により置換されてもよい。適切な置換基としては、Ｈ、アルキル（Ｃ１−６）、アルケニル（Ｃ２−６）、またはアルキニル（Ｃ２−６）があげられ、それぞれの置換基は、場合により、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＢから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよく、それぞれの置換基は、さらに、例えば、＝Ｏにより置換されてもよく、または場合により、アシル、アルキル、アルケニル、アルキニルの形態により置換されてもよく、アルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分にヘテロ原子を含むそれらの形態により置換されてもよい。他の適切な置換基としては、＝Ｏ、＝ＮＲ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＮＯ２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ２、Ｎ３、ＣＯＯＲおよびＣＯＮＲ２があげられ、Ｒは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルである。置換された原子がＣである場合、置換基は、上記で列挙した置換基に加えて、ハロ、ＯＯＣＲ、ＮＲＯＣＲを含んでもよく、Ｒは、Ｈまたは前述の置換基である。
【００７８】
例えば、上記式（Ｉ）において、Ｃ１−６のアシル、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシの基は、場合によりそれぞれ独立して、１つ以上の置換基により置換されてもよい。一部の実施形態において、式（Ｉ）におけるＣ１−６のアシル、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシの基は、それぞれ、１つ以上の無機の置換基、ホスホリル、ハロ、＝Ｏ、＝ＮＲ９、ＯＲで置換されてもよく、場合により１つ以上のＰ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＢを含むＣ１−６のアルキルもしくはＣ２−６のアルケニル、および、場合によりハロで置換されたＣ１−６のアルキルもしくはＣ２−６のアルケニル、ＣＮ、場合により置換されたカルボニル、ＮＲ９２、Ｃ＝ＮＲ９、場合により置換された炭素環もしくは複素環により置換されてもよい。Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−６のアルキルまたはＣ３−６のシクロアルキルでもよい。他の実施形態において、Ｃ１−６のアシル、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルまたはＣ１−６のアルコキシの基は、それぞれ、場合により１から最大数までの、１つ以上のフルオロ、ＯＨまたはメチルを有する置換基で置換されてもよい。他の実施形態では、式（Ｉ）において、場合により置換されたＣ１−６のアシル、Ｃ１−６のアルキル、Ｃ３−６のアルケニル、Ｃ３−６のアルキニルおよびＣ１−６のアルコキシの基は、それぞれ独立して、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＢから選択される１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
【００７９】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含まず、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子等の、１から１０の炭素原子を含み、分子の残りと単結合により結合している、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。本願明細書において特に断らない限り、アルキル基は、場合により本願明細書に記載の１つ以上の置換基により置換されてもよい。本願明細書において特に断らない限り、置換は、アルキル基の任意の炭素に起こり得ると理解される。
【００８０】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの二重結合を含み、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子等の、２から１０の炭素原子を含み、分子の残りと単結合または二重結合により結合している、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。本願明細書において特に断らない限り、アルケニル基は、場合により本願明細書に記載の１つ以上の置換基により置換されてもよい。本願明細書において特に断らない限り、置換は、アルケニル基の任意の炭素に起こり得ると理解される。
【００８１】
「アルキニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの三重結合を含み、例えば、２から１０の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。本願明細書において特に断らない限り、アルケニル基は、場合により本願明細書に記載の１つ以上の置換基により置換されてもよい。
【００８２】
「アリール」は、フェニル基、６つの炭素原子を含む芳香環を意味する。本願明細書において特に断らない限り、「アリール」の用語は、場合により、本願明細書に記載の１つ以上の置換基により置換されたアリール基を含むと意味される。
【００８３】
「ヘテロアリール」は、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓの１つ以上のヘテロ原子を環に含む単一の芳香環基を意味し、例えば、５員または６員等の５〜６員を含む。ヘテロアリール基としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５−トリアジン、イミダゾールがあげられる。本願明細書において特に断らない限り、「ヘテロアリール」の用語は、場合により、本願明細書に記載の１つ以上の置換基により置換されたヘテロアリール基を含むと意味される。
【００８４】
「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒａの基を意味し、Ｒａは、本願明細書に記載のＣ１−１０のアルキルまたはＣ３−１５のシクロアルキルの基である。アルキルまたはシクロアルキルの基は、場合により本願明細書に記載のように置換されてもよい。
【００８５】
「アルコキシ」は、式−ＯＲｂの基を意味し、Ｒｂは、本願明細書に記載のＣ１−１０のアルキル基である。アルキル基は、場合により本願明細書に記載のように置換されてもよい。
【００８６】
「シクロアルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、例えば、３から１５の炭素原子を有し、飽和であり、分子の残りと単結合により結合している、安定な一価の単環式、二環式、三環式の炭化水素基を意味する。本願明細書において特に断らない限り、「シクロアルキル」の用語は、場合により、本願明細書に記載のように置換されたシクロアルキル基を含むと意味される。
【００８７】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード等を意味する。一部の実施形態において、適切なハロゲンとしては、フッ素または塩素があげられる。
【００８８】
一部の実施形態において、式（Ｉ）で説明するように、２つのＲ８基は、それらが結合している窒素原子と連結して環を形成してもよい。これらの実施形態において、「環」は、３員から６員を有する安定な窒素含有単環性の基を意味し、飽和でも単不飽和でもよい。他の実施形態において、環は、Ｃ、ＨまたはＮ原子を含んでもよい。他の実施形態において、環は、例えば、ＯおよびＳのヘテロ原子を含んでもよい。これらの実施形態において、環としては、例えば、１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１−ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−ピペリジニル、アゼチジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、ピペリド−２−オン−１−イル、１，２−オキサゼチジン−２−イル、イソオキサゾリジン−２−イルおよび１，２−オキサジナン−２−イルがあげられる。これらの実施形態において、環は、場合により、本願明細書に記載のように置換されてもよい。
【００８９】
「場合による（Ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（Ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される状況の出来事が起こっても、起こらなくてもよいことを意味し、その記述は、前記出来事または状況が１回以上起こる例、および、起こらない例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されたアルキル」は、アルキル基が、置換されていても、置換されていなくてもよいことを意味する。記述には、置換されたアルキル基および置換を有さないアルキル基の両方が含まれる。前記アルキル基は、１回以上置換されてもよい。場合により置換されたアルキル基の例としては、制限されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル等があげられ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のシクロアルキルがあげられる。場合により置換されたアルケニル基の例としては、例えば、アリル、クロチル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−シクロペンテニルメチル、２−シクロヘキセニルメチル等があげられる。一部の実施形態において、場合により置換されたアルキルおよびアルケニル基としては、Ｃ１−６のアルキルまたはアルケニルがあげられる。
【００９０】
治療的指標
本発明は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素により、もしくは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルにより、直接的もしくは間接的に調節される状態、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素の阻害により、もしくは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質レベルの上昇により利益を得る状態を処置する方法を提供する。このような状態としては、制限されないが、緑内障、総合失調症、アルツハイマー病等のタウオパシー、神経変性疾患、心臓血管疾患、炎症に関連する疾患、免疫抑制に関連する疾患およびがんがあげられる。１つ以上の本発明の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの欠乏もしくは過剰発現またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠乏に関連する疾患または障害、または、グリコシダーゼ阻害治療に応答する任意の疾患もしくは障害を処置するのに有用でもある。このような疾患および障害としては、制限されないが、緑内障、総合失調症、アルツハイマー病（ＡＤ）等の神経変性疾患またはがんがあげられる。このような疾患および障害は、酵素ＯＧＴにおける蓄積または欠乏に関連する疾患または障害を含んでもよい。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ残基により修飾されるタンパク質を発現する標的細胞を保護する方法または処置する方法も含まれる。修飾の異常調節の結果、疾患または病因となる。本願明細書において使用する「処置する」の用語は、処置、予防および改善を含む。
【００９１】
他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体における、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃの修飾レベルを向上または上昇させる方法を提供する。このＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、アルツハイマー病の予防もしくは処置、他の神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病）の予防もしくは処置、神経防護作用の提供、心臓組織への損傷の予防、および炎症もしくは免疫抑制に関連する疾患の処置に有用であり得る。
【００９２】
他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体において、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素を選択的に阻害する方法を提供する。
【００９３】
他の実施形態において、本発明は、獣医学的およびヒトの被験体等の動物の被験体において、タウのポリペプチドのリン酸化を阻害する方法、または、ＮＦＴの形成を阻害する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、ＡＤおよび他のタウオパシーを研究および処置するのに使用してもよい。
【００９４】
本発明の方法は、概ね、本発明の化合物、例えば、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することにより、または、細胞またはサンプルに接触させることにより達成される。より具体的には、それらは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃタンパク質修飾の制御が関与する障害、または、本願明細書に記載の任意の状態の処置に有用である。当該疾患状態には、微小管関連タンパク質であるタウの異常な過剰リン酸化が病因に関与する、アルツハイマー病（ＡＤ）および関連する神経変性タウオパシーが含まれる。一部の実施形態において、化合物は、タウ上の上昇されたＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルを維持することにより、タウの過剰リン酸化を防止するのに使用されてもよい。これにより、治療的な利益がもたらされる。
【００９５】
有毒なタウ種の蓄積に関連する病因（例えば、アルツハイマー病および他のタウオパシー）を処置する化合物の有効性を、確立された細胞１１８−１２０および／または疾患のトランスジェニック動物モデル３２、３３において、有害なタウ種の形成を防止する化合物の能力を試験することにより確認してもよい。
【００９６】
本発明の化合物で処置され得るタウオパシーとしては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀性グレイン認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、ボクサー認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化、ダウン症、家族性イギリス型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループパーキンソン症候群、ハレルフォルデン‐スパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性１型）、多系統萎縮症、筋強直性ジストロフィー、ニーマン・ピック病（Ｃ型）、淡蒼球・橋・黒質の変性、グアム−パーキンソン認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠およびクールー病を含む）、進行性超皮質性グリオーシス、進行性核上まひ（ＰＳＰ）、リチャードソン症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症および緑内障があげられる。
【００９７】
１つ以上の本発明の化合物は、組織傷害もしくはストレス、細胞の刺激、または細胞分化の促進に関連する状態の処置にも有用である。このため、一部の実施形態において、本発明の化合物は、心臓組織におけるストレスに関与する各種状態または医療処置において、治療的な利益を提供するのに使用されてもよい。各種状態または医療処置としては、制限されないが、虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞、介入的心臓手技、心臓バイパス手術、線溶療法、血管形成またはステント留置があげられる。
【００９８】
細胞ストレスに関連する病因（虚血、出血、循環血液量減少性ショック、心筋梗塞および他の心臓血管障害を含む）の処置における化合物の有効性を、確立された細胞ストレスアッセイ１０５、１１６、１１７における細胞損傷を阻止する化合物の能力、ならびに、虚血−再かん流７０、１１４および外傷性出血７２、１１２、１１５の動物モデルにおける組織傷害を阻止し、機能回復を促進する化合物の能力を試験することにより確認してもよい。
【００９９】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を選択的に阻害する化合物を、炎症に関連する疾患の処置に使用してもよい。炎症に関連する疾患としては、制限されないが、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、遅延型過敏症、アテローム性動脈硬化症、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、例えば、特発性肺線維症もしくは関節リウマチ関連ＩＬＤ、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎もしくは皮膚筋炎、全身性アナフィラキシーもしくは過敏性反応、薬物アレルギー、虫刺されアレルギー等の炎症性疾患またはアレルギー性疾患；関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、同種移植の拒絶反応もしくは移植片対宿主病を含む移植片拒絶反応等の自己免疫疾患；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性大腸疾患；脊椎関節症；強皮症；乾癬（Ｔ細胞媒介性の乾癬を含む）、ならびに、皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんましん等の炎症性皮膚疾患；血管炎（壊死性、皮膚性および過敏性血管炎を含む）；好酸球性筋炎（ｅｏｓｉｎｐｈｉｌｉｃ  ｍｙｏｔｉｓ）、好酸球性筋膜炎ならびにがんがあげられる。
【０１００】
さらに、タンパク質のＯ−ＧｌｃＮＡｃ修飾レベルに影響を与える化合物を、免疫抑制を引き起こす、化学療法、放射線治療、上昇した創傷治癒およびやけどの処置、自己免疫疾患の治療もしくは他の薬物治療（例えば、コルチコステロイド療法）、または自己免疫疾患および移植片／移植拒絶反応の処置に使用される従来の薬物の組み合わせを受けている個体等におけるの免疫抑制、または、受容体機能の先天的欠損もしくは他の原因による免疫抑制に関連する疾患の処置に使用してもよい。
【０１０１】
１つ以上の本発明の化合物は、神経変性疾患の処置に有用であり得る。神経変性疾患としては、ハンチントン病およびパーキンソン病があげられる。処置され得る他の状態は、タンパク質の翻訳後Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ修飾のレベルにより誘発されるか、影響を受けるか、または、任意の他の様式で関連する状態である。１つ以上の本発明の化合物は、このような状態、特に、制限されないが、タンパク質上のＯ−ＧｌｃＮＡｃレベルに関連することが確立されている下記の状態の処置に有用であり得ることが予想される：移植片拒絶反応、特に、制限されないが、心臓、肺、肝臓、腎臓および膵臓の移植（例えば、腎同種移植および肺同種移植）等の固形臓器移植拒絶反応；がん、特に、制限されないが、乳房、肺、前立腺、膵臓、結腸、直腸、膀胱、腎臓、卵巣のがん、ならびに、非ホジキンリンパ腫およびメラノーマ；てんかん、疼痛、線維筋痛、脳卒中、例えば、脳卒中後の神経防護作用。
【０１０２】
薬学的組成物および獣医学的組成物、用量ならびに投与
本発明の化合物または本発明の使用のための化合物を含む薬学的組成物は、本発明の範囲内であると意図する。一部の実施形態において、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩、そのエナンチオマー、その溶媒和物およびその誘導体は、ヒトを含む動物における薬理学的な活性を有するため有用である。一部の実施形態において、１つ以上の本発明の化合物は、被験体に投与した際に、血漿において安定的である。
【０１０４】
一部の実施形態において、本発明の化合物または本発明の使用のための化合物は、任意の他の活性薬剤または薬学的組成物と組み合わせて提供されてもよい。このような組み合わせ治療は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を調節するのに、例えば、神経変性疾患、炎症性疾患、心臓血管疾患もしくは免疫調節疾患または本願明細書に記載の任意の状態を処置するのに有用である。一部の実施形態において、本発明の化合物または本発明の使用のための化合物は、アルツハイマー病の予防または処置に有用な１つ以上の薬剤と組み合わせて提供されてもよい。このような薬剤としては、制限されないが、例えば、
・アリセプト（登録商標）（ドネペジル）、エクセロン（登録商標）（リバスチグミン）、ラザジン（登録商標）（ラザジンＥＲ（登録商標）、レミニール（登録商標）、ニバリン（登録商標）、ガランタミン）、コグネックス（登録商標）（タクリン）、ディメボン、フペルジン  Ａ、フェンセリン、デビオ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）、ザナペジル（ＴＡＫ０１４７）、ガンスチグミン、ＮＰ７５５７等のアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ＡＣｈＥＩｓ）；
・ナメンダ（登録商標）（アクスラ（登録商標）、アカチノール（登録商標）、エビクサ（登録商標）、メマンチン）、ディメボン、ＳＧＳ−７４２、ネラメキサン、デビオ−９９０２  ＳＲ（ＺＴ−１  ＳＲ）等のＮＭＤＡ受容体拮抗薬；
・フルリザンＴＭ（タレンフルルビル、ＭＰＣ−７８６９、Ｒ−フルルビプロフェン）、ＬＹ４５０１３９、ＭＫ  ０７５２、Ｅ２１０１、ＢＭＳ−２８９９４８、ＢＭＳ−２９９８９７、ＢＭＳ−４３３７９６、ＬＹ−４１１５７５、ＧＳＩ−１３６等のγ−セクレターゼインヒビターおよび／または調節剤；
・ＡＴＧ−Ｚ１、ＣＴＳ−２１１６６等のβ−セクレターゼインヒビター；
・ＮＧＸ２６７等のα−セクレターゼアクチベーター；
・アルツヘメドＴＭ（３ＡＰＳ、トラミプロセート、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、ＡＺＤ−１０３、ＰＢＴ２、セレアクト、ＯＮＯ−２５０６ＰＯ、ＰＰＩ−５５８等のアミロイド−β−凝集および／または線維化インヒビター；
・メチレンブルー等のタウ凝集インヒビター；
・ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、パクリタキセル等の微小管安定化剤；
・ＴＴＰ４８８等のＲＡＧＥインヒビター；
・キサリプロデン、レコゾタン等の５−ＨＴ１ａ受容体拮抗薬；
・ＰＲＸ−０３４１０等の５−ＨＴ４受容体拮抗薬；
・ＳＲＮ−００３−５５６、アムフリンダミド、ＬｉＣｌ、ＡＺＤ１０８０、ＮＰ０３１１１２、ＳＡＲ−５０２２５０等のキナーゼインヒビター；
・バピヌズマブ（ＡＡＢ−００１）、ＬＹ２０６２４３０、ＲＮ１２１９、ＡＣＵ−５Ａ５等のヒト化モノクローナル抗Ａβ抗体；
・ＡＮ−１７９２、ＡＣＣ−００１等のアミロイドワクチン；
・セレブロリジン、ＡＬ−１０８、ＡＬ−２０８、フペルジン  Ａ等の神経保護薬；
・ＭＥＭ−１００３等のＬ型カルシウムチャネル拮抗薬；
・ＡＺＤ３４８０、ＧＴＳ−２１等のニコチン受容体拮抗薬；
・ＭＥＭ  ３４５４、ネフィラセタム等のニコチン受容体作動薬；
・アバンディア（登録商標）（ロシグリタゾン）等のペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）γ作動薬；
・ＭＫ−０９５２等のホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ４）インヒビター；
・エストロゲン（プレマリン）等のホルモン補充療法；
・ＮＳ２３３０、ラサギリン（アジレクト（登録商標））、ＴＶＰ−１０１２等のモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）インヒビター；
・アンパレックス（ＣＸ  ５１６）等のＡＭＰＡ受容体調節剤；
・ＣＥＲＥ−１１０（ＡＡＶ−ＮＧＦ）、Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡ等の神経成長因子またはＮＧＦ増強剤；
・リュープロリド（ＶＰ−４８９６）等の脳下垂体による黄体形成ホルモン（ＬＨ）の放出を予防する薬剤；
・ＡＣ−３９３３、ＮＧＤ  ９７−１、ＣＰ−４５７９２０等のＧＡＢＡ受容体調節剤；
・ＳＢ−７３７５５２（Ｓ−８５１０）、ＡＣ−３９３３等のベンゾジアゼピン受容体逆作動薬；
・Ｔ−５８８、Ｔ−８１７ＭＡ等のノルアドレナリン放出剤
があげられる。
【０１０５】
本発明の化合物または本発明の使用のための化合物と、アルツハイマー病用薬との組み合わせは、本願明細書に記載した例示のものには制限されず、アルツハイマー病の処置に有用な任意の薬剤との組み合わせがあげられる。本発明の化合物または本発明の使用のための化合物と、他のアルツハイマー病用薬との組み合わせを、別々にまたは組み合わせて投与してもよい。一方の薬剤を、他方の薬剤の投与の前に、同時に、または後に投与してもよい。
【０１０６】
他の実施形態において、化合物を、被験体に投与した後に化合物を放出する、「プロドラッグ」または保護された形態として供給してもよい。例えば、化合物は、血流等の体液における加水分解により分離され、これにより活性な化合物を放出する保護基、または、体液において酸化され、もしくは還元されて化合物を放出する保護基を有してもよい。したがって、「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または、加溶媒分解により、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を示すものと意味される。したがって、「プロドラッグ」の用語は、本発明の化合物の、薬学的に許容され得る代謝前駆体を意味する。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与する際には不活性でもよいが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、本発明の活性な化合物に変換される。プロドラッグは、例えば、通常、血液における加水分解によりｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換されて、本発明の親化合物を産生する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、被験体における溶解性、組織適合性または、遅延放出の利点を提示する。
【０１０７】
「プロドラッグ」の用語は、このようなプロドラッグが被験体に投与される際に、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて本発明の活性な化合物を放出する、共有結合された任意のキャリアを含むものとも意味される。本発明の化合物のプロドラッグは、所定の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにおいて修飾が切断されて、本発明の親化合物となるような方法で、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することにより調製されてもよい。プロドラッグは、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与される際に、切断されて、それぞれ、遊離のヒドロキシ基、遊離のアミノ基または遊離のメルカプト基を形成する、ヒドロキシ基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合した本発明の化合物を含む。プロドラッグには、制限されないが、例えば、１つ以上の本発明の化合物における、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩の誘導体、ならびに、アミン官能基の、アセトアミド、ホルムアミドおよびベンズアミドの誘導体等があげられる。
【０１０８】
プロドラッグの考察は、
【０１０９】
【化１５】
0005861194.tif 000028
【０１１０】
【化１６】
0005861194.tif 000029
において見ることができ、全てを本願明細書に参照により完全に取り込む。
【０１１１】
１つ以上の本発明の化合物の適切なプロドラッグの形態は、式（Ｉ）で説明したように、１つ以上のＲ３が、（ＣＯ）Ｒであり、Ｒが、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールである実施形態を含む。これらの場合において、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（例えば、体液において）、エステル基が加水分解されて、Ｒ３がそれぞれＨである活性な化合物が放出され得る。本発明の好ましいプロドラッグの実施形態としては、１つ以上のＲ３がＣ（Ｏ）ＣＨ３である式（Ｉ）の化合物があげられる。
【０１１２】
本発明の化合物または本発明の使用のための化合物は、例えば、ヒト、ウシ、ヒツジ等の哺乳動物等の被験体に投与するための適切な形態において、リポソーム、アジュバントもしくは任意の薬学的に許容され得るキャリア、希釈液、賦形剤の存在下で、単独または他の化合物と組み合わせて提供され得る。必要に応じて、本発明の化合物による処置に、本願明細書に記載した治療的指標におけるより伝統的な治療法および既存の治療法を組み合わせてもよい。本発明の化合物は、長期間または断続的に提供されてもよい。「長期間の」投与は、初期の治療効果（活性）を長期間維持するような、急性様式とは対照的な持続性様式での化合物の投与を意味する。「断続的な」投与は、中断なしに継続的に行うのではなく、全体として周期的な処置である。本願明細書において使用される「投与」、「投与可能」または「投与する」の用語は、処置を必要とする被験体に本発明の化合物を供給するものと意味されると、理解されるべきである。
【０１１３】
「薬学的に許容され得るキャリア、希釈液または賦形剤」としては、制限されないが、例えば、米国の食品医薬品局または他の政府機関により、ヒトまたは獣医学的に使用可能であると承認されている任意の、アジュバント、キャリア、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈液、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定化剤、等張剤、溶媒、乳化剤があげられる。
【０１１４】
本発明の化合物を、薬学的に許容され得る塩の形態で投与してもよい。このような場合、本発明の薬学的組成物は、そのような化合物の塩を含んでもよく、好ましくは、当該分野において既知の生理学的に許容され得る塩を含んでもよい。一部の実施形態において、本願明細書に使用される「薬学的に許容され得る塩」の用語は、その塩の形態において使用される式Ｉの化合物を含む活性成分を意味する。具体的には、塩の形態により、遊離形態の活性成分または先に開示された他の塩の形態と比較して、改善された薬物動態特性が活性成分に与えられる。
【０１１５】
「薬学的に許容され得る塩」としては、酸付加塩および塩基付加塩の両方があげられる。「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではなく、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、および、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸により形成される、それらの塩を意味する。
【０１１６】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、生物学的にまたは他の意味で望ましくないものではなく、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する、それらの塩を意味する。これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を付加することにより調製される。無機塩基由来の塩としては、制限されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等があげられる。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩としては、制限されないが、一級アミン、二級アミンおよび三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩基性イオン交換樹脂の塩があげられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１１７】
したがって、「薬学的に許容され得る塩」の用語は、制限されないが、酢酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、リンゴ酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、重硫酸塩、マンデル酸塩、酸性酒石酸塩、メシル酸塩、ホウ酸塩、臭化メチル、臭化物、亜硝酸メチル、エデト酸カルシウム、硫酸メチル、カンシル酸塩、ムチン酸塩、炭酸塩、ナプシル酸塩、塩化物、硝酸塩、クラブラン酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、クエン酸塩、アンモニウム塩、二塩酸塩、オレイン酸塩、エデト酸塩、シュウ酸塩、エジシル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、エストル酸塩、パルミチン酸塩、エシル酸塩、パントテン酸塩、フマル酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、グルセプト酸塩、ポリガラクツロン酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、グルテーム、ステアリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、硫酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、塩基性酢酸塩、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｄａｍｉｎｅ）、コハク酸塩、臭化水素酸塩、タンニン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、ヒドロキシナフトアート、テオクル酸塩、ヨウ化物、トシル酸塩、イソチオネート、トリエチオダイド、乳酸塩、パノアート、吉草酸塩等の全ての許容され得る塩を含む。
【０１１８】
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩を、溶解性もしくは加水分解特性の修飾についての投薬物として使用し得るし、または、徐放処方物もしくはプロドラッグ処方物として使用し得る。また、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、亜鉛等のカチオンから形成される塩、および、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルタミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチル−アミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンおよび水酸化テトラメチルアンモニウム等の塩基から形成される塩を含んでもよい。
【０１１９】
薬学的な処方物は、通常、注射、吸入、局所投与、洗浄液または、選択される処置に適した他の様式による調製物の投与様式について許容され得る、１つ以上のキャリアを含むであろう。適切なキャリアは、このような投与様式で使用することが、当該分野において既知のキャリアである。
【０１２０】
適切な薬学的組成物を、当該分野において既知の手法ならびに、当業者により決定されるそれらの投与様式および投与量により処方してもよい。非経口投与において、化合物を、滅菌水もしくは食塩水、または、ビタミンＫ等の非水溶性化合物の投与に使用される薬学的に許容され得るビヒクルに溶解してもよい。腸内投与において、化合物を、錠剤、カプセルまたは液体形状に溶解されたもので投与してもよい。錠剤またはカプセルは、腸溶性のコーティングがされてもよいし、徐放性処方物でもよい。多くの適切な処方物が知られており、放出する化合物をカプセル化するポリマー性もしくはタンパク質性の微小粒子、軟膏、ゲル、ヒドロゲルまたは、化合物を局所的もしくは局部的に投与するのに使用し得る溶液があげられる。徐放性パッチまたはインプラントを、長期間に亘る放出を提供するのに採用してもよい。当業者に既知の多くの手法が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ｂｙ  Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２０００）に記載されている。非経口投与の処方物は、例えば、賦形剤、ポリエチレングリコール等のポリアルキレングリコール、植物由来のオイルまたは水素化ナフタレンを含んでもよい。生体適合性で生分解性のラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマーまたはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを、化合物の放出制御に使用してもよい。調節性化合物のための他の潜在的に有用な非経口の送達システムとしては、エチレン−ビニル酢酸コポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型の注入システムおよびリポソームがあげられる。吸入のための処方物は、例えば、ラクトース等の賦形剤を含んでもよいし、例えば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリコール酸塩、デオキシコール酸塩を含む水性溶液でもよいし、点鼻薬の形態での投与のための油性溶液でもよいし、ゲルとしてでもよい。
【０１２１】
本発明の化合物または薬学的組成物を、経口または、例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、嚢内への注射もしくは注入、皮下注射、経皮経路もしくは経粘膜経路の非経口により投与してもよい。一部の実施形態において、本発明の、または本発明の使用のための化合物または薬学的組成物を、インプラント、移植片、人工器官、ステント等の医療デバイスまたは医療器具の手法により投与してもよい。インプラントは、このような化合物または組成物を含んで放出することを意図して設計されてもよい。例としては、所定の期間に亘って化合物を放出するのに適合したポリマー性の材料で作製されたインプラントがあげられるであろう。化合物を、単独で、または薬学的に許容され得るキャリアとの混合物として投与してもよいし、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形処方物、シロップ剤、注射剤等の液体処方物、注射剤、点滴剤、坐剤、ペッサリとして投与してもよい。一部の実施形態において、本発明の、または本発明の使用のための化合物または薬学的組成物を、吸入スプレー、鼻、膣、直腸、舌下もしくは局所経路で投与してもよく、各投与経路に適した従来の無毒な薬学的に許容され得るキャリア、アジュバントおよびビヒクルを含む適切な投与単位の処方物として、単独でまたは共に処方してもよい。
【０１２２】
本発明の化合物を、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコおよびサルを含む動物の処置に使用してもよい。ただし、本発明の化合物を、鳥類種（例えば、ニワトリ）等の他の生物に使用することもできる。１つ以上の本発明の化合物は、ヒトに使用するのにも有効でよい。「被験体」または本願明細書において代替的に言及される「患者」の用語は、処置、観察または実験の対象である、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味することを意図している。ただし、１つ以上の本発明の化合物、方法および薬学的組成物を、動物の処置に使用してもよい。このため、本願明細書において使用されるように、「被験体」は、ヒト、非ヒトの霊長類、ラット、マウス、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ等でもよい。被験体は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の調節を要求する状態を有する疑いのあるもの、またはそのリスクを有するものでもよい。
【０１２３】
本発明の化合物の「有効量」としては、治療的に有効な量または予防的に有効な量があげられる。「治療的に有効な量」は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウのリン酸化の阻害または本願明細書に記載の任意の状態等の、所望の治療結果を達成するのに必要な投薬量および期間において、有効な量を意味する。化合物の治療的に有効な量は、個体の疾患の状態、年齢、性別および体重ならびに、個体における所望の応答を生じさせる化合物の能力等の要因に基づいて変化し得る。投与レジメンを調整して、最適な治療応答を提供してもよい。治療的に有効な量は、治療的に有利な効果が、化合物の任意の毒性作用または有毒作用を上回る量でもある。「予防的に有効な量」は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇、タウのリン酸化の阻害または本願明細書に記載の任意の状態等の、所望の予防結果を達成するのに必要な投薬量および期間において、有効な量を意味する。一般に、予防的な投与は、疾患前または疾患の初期段階の被験体に使用され、予防的に有効な量は治療的に有効な量より少なくてもよい。化合物の治療的に有効な量または予防的に有効な量の適切な範囲は、０．１ｎＭ〜０．１Ｍ、０．１ｎＭ〜０．０５Ｍ、０．０５ｎＭ〜１５μＭまたは０．０１ｎＭ〜１０μＭの任意の整数であり得る。
【０１２４】
他の実施形態では、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の調節を必要とする状態の処置または予防において、適切な投与量レベルは、一般に、被験体の体重１ｋｇ・１日あたり約０．０１から５００ｍｇであり、１回または複数回で投与し得る。一部の実施形態において、投与量レベルは、１日あたり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇであろう。任意の特定の患者に対する具体的な用量のレベルおよび投与頻度は、変化されてもよく、使用される具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与様式および期間、排出率、薬物の組み合わせ、特定の状態の重症度ならびに患者が受けている治療を含む各種の要因によるであろうことが理解されるであろう。
【０１２５】
投与量の値を、軽減すべき状態の重症度により変更してもよいことに留意すべきである。任意の特定の被験体に対して、具体的な投与レジメンを、個体の必要性および組成物を投与するかまたは投与を監督する人物のプロとしての判断に基づいて、経時的に調節してもよい。本願明細書で説明するように、投与量範囲は、単なる例示であり、医師により選択され得る投与量範囲を制限するものではない。組成物における活性な化合物の量を、被験体の疾患の状態、年齢、性別および体重等の要因に基づいて、変更してもよい。投与レジメンを調整して、最適な治療応答を提供してもよい。例えば、単一のボーラスを投与してもよいし、複数に分割した用量を経時的に投与してもよいし、治療状況の緊急性が示されるのに比例して、投与量を増減してもよい。投与の容易性および投与量の均一性のため、投与単位形態において非経口の組成物を処方するのが有効であり得る。一般に、本発明の化合物を、実質的な毒性を起こすことなく使用すべきであり、本願明細書に記載のように、１つ以上の化合物は、治療的な使用についての適切な安全性プロフィールを示す。本発明の化合物の毒性を、例えば、培養細胞または実験動物において試験すること、および、治療指数、すなわち、ＬＤ５０（集団の５０％の致死量）とＬＤ１００（集団の１００％の致死量）との間の割合を決定することによる、標準的な手法を使用して決定し得る。しかしながら、重度の疾患状態等の一部の状況において、実質的に過剰量の組成物の投与が必要な場合もある。
【０１２６】
一般式（Ｉ）の化合物において、原子は、天然の同位体存在度を示してもよいし、１つ以上の原子を、同一の原子番号を有するが、天然において優先的に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する、特定の同位体で人工的に濃縮してもよい。本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の全ての適切な同位体変化を含むものと意味される。例えば、異なる同位体は、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）を含む水素（Ｈ）を形成する。プロチウムは、天然に見出される優先的な水素同位体である。重水素の濃縮は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の上昇または要求投与量の低下等のいくつかの治療的な利点を提供し得るし、生物学的なサンプルの特徴付けのための標準として有用な化合物を提供し得る。一般式（Ｉ）の同位体濃縮された化合物を、当業者に周知の従来の手法により、または、適切な同位体濃縮された試薬および／または中間体を使用する、本願明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスにより、過度の実験をすることなく調製し得る。
【０１２７】
他の使用およびアッセイ
式（Ｉ）の化合物を、グリコシダーゼ酵素の活性、好ましくはＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素の活性を調節する化合物についてのスクリーニングアッセイに使用してもよい。モデル基質からＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ依存性切断を阻害する試験化合物の能力を、本願明細書に記載の、または、当業者に既知の、任意のアッセイを使用して測定してもよい。例えば、当該分野において既知の蛍光アッセイまたはＵＶベースアッセイを、使用してもよい。「試験化合物」は、任意の、天然に存在する化学物質または人工的に生成された化学物質である。試験化合物としては、制限されないが、ペプチド、ポリペプチド、合成有機分子、天然に存在する有機分子および核酸分子があげられる。試験化合物は、式（Ｉ）の化合物等の既知の化合物と「競合」し得、これは、例えば、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ依存性切断の阻害に干渉すること、または、式（Ｉ）の化合物により誘導される任意の生物学的応答に干渉することによる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物または他の標準化合物と比較した場合、試験化合物は、概ね、１０％から２００％、または５００％を超える任意の値の調節を示し得る。例えば、試験化合物は、少なくとも１０％から２００％の任意の正の整数もしくは負の整数の調節、または、少なくとも３０％から１５０％の任意の正の整数もしくは負の整数の調節、または、少なくとも６０％から１００％の任意の正の整数もしくは負の整数の調節、または、１００％を超える任意の正の整数もしくは負の整数の調節を示してもよい。負の調節剤である化合物は、一般に、既知の化合物と比較して調節を低下させるであろう。一方、正の調節剤である化合物は、一般に、既知の化合物と比較して調節を上昇させるであろう。
【０１２９】
一般に、天然産物または合成（もしくは半合成）抽出物の大型ライブラリ、または、当該分野において既知の方法に基づく化合物ライブラリから、試験化合物を同定する。創薬および医薬品開発の分野の当業者は、試験抽出物または試験化合物の正確な供給源が、本発明の方法について重要でないことを理解するであろう。したがって、事実上あらゆる数の化学抽出物または化合物を、本願明細書に記載した典型的な方法を使用して、スクリーニングし得る。このような抽出物または化合物としては、制限されないが、例えば、植物、真菌類、原核生物もしくは動物に基づく抽出物、発酵ブロスおよび合成化合物、ならびに既存の化合物の修飾物があげられる。さらに、制限するものではないが、糖、脂質、ペプチドおよび核酸に基づく化合物を含む化学化合物の任意の数を、ランダムにまたは方向的に合成（例えば、半合成もしくは全合成）するために、多くの方法が利用できる。市販の合成化合物ライブラリを、利用できる。または、市販の細菌、真菌類、植物および動物の抽出物の形態における天然化合物のライブラリを、Ｂｉｏｔｉｃｓ（Ｓｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｘｅｎｏｖａ（Ｓｌｏｕｇｈ、ＵＫ）、Ｈａｒｂｏｒ  Ｂｒａｎｃｈ  Ｏｃｅａｎｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｆｔ．  Ｐｉｅｒｃｅ、ＦＬ、ＵＳＡ）およびＰｈａｒｍａＭａｒ、ＭＡ、ＵＳＡを含む多くの供給源から利用できる。さらに、天然ライブラリおよび合成ライブラリを、必要に応じて、例えば、標準的抽出および分別法による当該分野において既知の方法に基づいて、生産してもよい。さらに、必要に応じて、任意のライブラリまたは化合物を、標準的な化学的、物理的または生化学的方法を使用して、容易に修飾する。
【０１３０】
粗製抽出物が、式（Ｉ）の化合物により誘導されるＯ−ＧｌｃＮＡｃのＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ依存性切断の阻害を調節すること、または、式（Ｉ）の化合物により誘導される任意の生物学的応答を調節することが見出された場合、見られた効果に関与する化学成分を単離するために、陽性リード抽出物の更なる分画が必要である。このため、抽出、分画および精製プロセスのゴールは、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害活性を有する粗製抽出物中の化学実体の、注意深い特徴付けおよび同定である。化合物の混合物中の活性を検出するための、本願明細書に記載のものと同様のアッセイを使用して、活性な化合物を精製し、その誘導体を試験し得る。このような異質性抽出物の分画方法および精製方法は、当該分野において既知である。必要に応じて、処置に有用な薬剤であることが示された化合物を、当該分野において既知の方法に基づいて、化学的に修飾する。治療上、予防上、診断上またはその他の価値があると同定された化合物を、その後、当該分野において既知で、本願明細書に記載の適切な動物モデルを使用して分析してもよい。
【０１３１】
一部の実施形態において、１つ以上の化合物は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの欠乏、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの過剰発現、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃの欠乏に関連する疾患または障害を研究するための、および、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの欠乏もしくは過剰発現またはＯ−ＧｌｃＮＡｃの蓄積もしくは欠乏に関連する疾患および障害の処置を研究するための、動物モデルの開発に有用である。このような疾患および障害としては、アルツハイマー病を含む神経変性疾患およびがんがあげられる。
【０１３２】
本発明の各種他の実施形態および実施例を、本願明細書に記載している。これらの実施形態および実施例は、例示であって、本発明の範囲を限定するように解釈されない。
【実施例】
【０１３３】
下記の実施例は、本発明の実施形態を説明することを意図しており、限定的に解釈することを意図していない。
【０１３４】
略語
ＡＢＣＮ          ＝１，１’−アゾビス（シクロヘキサン−カルボニトリル）
ＡｃＣｌ          ＝塩化アセチル
ＡｃＯＨ          ＝酢酸
ＢＣｌ３          ＝三塩化ホウ素
ＢｎＢｒ          ＝臭化ベンジル
Ｂｏｃ２Ｏ        ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩
ＢｚＣｌ          ＝塩化ベンゾイル
ＤＡＳＴ          ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ            ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ          ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ            ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ            ＝デス・マーチン・ペルヨージナン
Ｅｔ３Ｎ          ＝トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ          ＝ジエチルエーテル
ＴＢＤＭＳＣｌ    ＝塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＡＦ          ＝フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＦＡ            ＝２，２，２−トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            ＝テトラヒドロフラン
ｔｈｉｏ−ＣＤＩ  ＝１，１’−チオカルボニルジイミダゾール。
【０１３５】
実施例１
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１３６】
【化１７】
0005861194.tif 000030
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（３５．０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）についての、１５℃に冷却したＤＭＦ（３００ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６１．５ｇ、２８２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌し、ついで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合液を、約３５℃で、減圧下において濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１、ついで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：５）により、シリカゲル上で精製した。その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化により、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（３１．５ｇ、収率６４％）。
【０１３７】
【化１８】
0005861194.tif 000031
上記物質（５．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（１．５７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．８２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０時間攪拌した反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（５．０８ｇ、７６％）。
【０１３８】
【化１９】
0005861194.tif 000032
上記物質（１．１５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０９２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（２５ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化ｐ−メトキシベンジル（１．０２ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、反応混合液を、室温で６時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。さらに、エーテル層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２つの産物の混合物、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−７−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（（４−メトキシフェノキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、１Ｈ  ＮＭＲに示すように、それぞれ、１：２の割合で単離した（１．６ｇ、６６％）。
【０１３９】
上記混合物（１．５８ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（４．０ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。ついで、混合液を、室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：２）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、粘着性の固形物として得た（０．７５ｇ、５６％）。
【０１４０】
【化２０】
0005861194.tif 000033
トリフェニルホスフィン（０．１７９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）についての乾燥トルエン（５ｍＬ）の溶液に、ヨウ素（０．１４５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および、トルエン（３ｍＬ）に予め溶解させた上記物質（０．２１０ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合液を、６５℃で３．５時間攪拌した。不溶性の黄色の物質をろ過して除去し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈したろ液を、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分取し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗製産物とした。粗製産物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：７）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヨードメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、白色の固形物として得た（０．２３ｇ、９２．４％）。
【０１４１】
【化２１】
0005861194.tif 000034
上記物質（０．１２０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）についてのエタノール（４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％Ｗｔ、０．０６０ｇ）を添加した。混合液を、５０ｐｓｉ、室温で２４時間水素化した。ろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、３：７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（０．０７７ｇ、７８．４％）。
【０１４２】
【化２２】
0005861194.tif 000035
上記物質（０．０７５ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で２．５時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）と共蒸発させた。残渣に２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（３ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮した。得られた産物を、ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨおよび９４：４：２のＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（２８％水溶液）で溶出する、フラッシュ・カラムクロマトグラフィにより、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（０．０２１ｇ、６８．７％）。
【０１４３】
【化２３】
0005861194.tif 000036
実施例２
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１４４】
【化２４】
0005861194.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（１．６４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１０ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＢｚＣｌ（１．３３ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。添加後、混合液を室温で終夜攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、有機層を取得した。水層を、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）でさらに抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４から１：２）により、シリカゲル上で分離し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（０．６７ｇ、２６％）。
【０１４５】
【化２５】
0005861194.tif 000038
無水トルエン（１０ｍＬ）における、上記物質（０．３４６ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）とｔｈｉｏ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）との混合物を、９５℃で４時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：３）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを、黄色の固形物として得た（０．３４３ｇ、８３％）。
【０１４６】
【化２６】
0005861194.tif 000039
無水トルエン（１０ｍＬ）における、上記物質（０．３４３ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．２９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（８．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（０．１４１ｇ、５１％）。
【０１４７】
【化２７】
0005861194.tif 000040
無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）における、上記物質（０．１４０ｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ）により、シリカゲル上で精製し、白色の固形物を得た。固形物を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を、３０秒間バブリングした。ついで、溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を、ＭｅＯＨ中において、１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、その後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ  １：８）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、灰色がかった白色の固形物として得た（０．０４４ｇ、７３％）。
【０１４８】
【化２８】
0005861194.tif 000041
実施例３
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１４９】
【化２９】
0005861194.tif 000042
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１．５０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１．０１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ／水（４０ｍＬ、１：３）の懸濁液に、クロロギ酸ベンジル（１．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で４日間攪拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、沈殿物を得た。沈殿した固形物を、ろ過により取得し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させ、ベンジル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（１．７２ｇ、７３％）。
【０１５０】
【化３０】
0005861194.tif 000043
ＤＭＦ（１０ｍＬ）における、上記物質（１．５０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃でわずかに減圧して終夜攪拌した。冷却後、溶液を、固形のＮａＨＣＯ３で中和し、ついで、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ／ヘキサン  ２：４：１）により、シリカゲル上で精製し、ベンジル（（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−９−ヒドロキシ−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（０．９１ｇ、５３％）。
【０１５１】
【化３１】
0005861194.tif 000044
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）における、上記物質（０．７００ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）およびｔｈｉｏ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、０．８０ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ  ２：１）により、シリカゲル上で精製し、Ｏ−（（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−９−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアートを、黄色の固形物として得た（０．７１ｇ、８１％）。
【０１５２】
【化３２】
0005861194.tif 000045
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）における、上記物質（０．５６０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で３時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭ  １：３：１）により、シリカゲル上で精製し、ベンジルメチル（（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、白色の固形物として得た（０．３２ｇ、７３％）。
【０１５３】
【化３３】
0005861194.tif 000046
上記物質（０，２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下で−７８℃に冷却した無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭの三塩化ホウ素（１．０Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を約０℃まで徐々に上げながら、混合液を、３時間攪拌した。ついで、混合液を、再度−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、注意深く添加した。室温で３０分間攪拌した後、混合液を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ中において、１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、その後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３：ＤＣＭ  １：７）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、灰色がかった白色の固形物として得た（０．０７０ｇ、７２％）。
【０１５４】
【化３４】
0005861194.tif 000047
実施例４
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１５５】
【化３５】
0005861194.tif 000048
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（０．８００ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）および無水ＺｎＣｌ２（１．００ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）についてのベンズアルデヒド（５ｍＬ）の懸濁液を、室温で終夜攪拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合液を２０分間攪拌した。固形物をろ過して除去し、有機層をろ液から取得した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ  ３：１００）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−９−オールを、淡い黄色の固形物として得た（０．７６ｇ、７０％）。
【０１５６】
【化３６】
0005861194.tif 000049
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）における、上記物質（０．６７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびｔｈｉｏ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で終夜攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  １：１００から５：１００）により、シリカゲル上で精製し、Ｏ−（（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９Ｒ，９ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−９−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアートを含む混合物を得た。この混合物を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、Ｂｕ３ＳｎＨ（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．０６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を、還流で終夜攪拌した。ついで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３：ＤＣＭ  ３：１００）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−フェニル−３ａ，４ａ，５，８ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキシノ［４’，５’：５，６］ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミンを含む、淡い黄色の固形物を得た（０．１７ｇ、不純）。固形物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）における２％ＨＣｌで、室温で２時間処理し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ＭｅＯＨ中において、１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、その後、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（１．０Ｍ  ＮＨ３におけるＭｅＯＨ：ＤＣＭ  １：１０）により、シリカゲル上で精製し、純粋な（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、灰色がかった白色の固形物として得た（０．０５０ｇ、全収率１１％）。
【０１５７】
【化３７】
0005861194.tif 000050
上記で概要を説明したスキームおよび実施例に類似する手順に基づき、下記実施例を合成した。
【０１５８】
【表２】
0005861194.tif 000051
実施例７
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１５９】
【化３８】
0005861194.tif 000052
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエート（０．４９ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−４０℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合液を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を、再度−４０℃に冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴加することによりクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５から２：７）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（０．１４ｇ、不純、約２８％）。
【０１６０】
実施例２に記載した手順により、ＭｅＯＨにおけるＫ２ＣＯ３およびＭｅＯＨにおける飽和ＨＣｌをそれぞれ使用して、ベンゾエートおよびＢｏｃ保護基を除去することにより、上記物質を表題の化合物に変換した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ  １：７）により、シリカゲル上で精製した後、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、灰色がかった白色の固形物として得た（０．０５１ｇ、全部で２３％）。
【０１６１】
【化３９】
0005861194.tif 000053
実施例８
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１６２】
【化４０】
0005861194.tif 000054
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（５．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１２．０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（６０ｍＬ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（１５．０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で２４時間攪拌し、ついで、ブライン（２００ｍＬ）で希釈した。混合液を、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で洗浄し、ついで、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４から１：１）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（５．９５ｇ、６０％）。
【０１６３】
【化４１】
0005861194.tif 000055
上記物質（５．９５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）についてのピリジン（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＢｚＣｌ（３．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。添加後、混合液を、室温で２４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合液を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：９から１：３）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを、透明なオイルとして得た（６．８５ｇ、９４％）。
【０１６４】
【化４２】
0005861194.tif 000056
上記物質（９．３０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌを２分間バブリングした。ついで、混合液を、室温で２時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）で処理し、ついで、ＥｔＯＡｃ（６×８０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イルベンゾエートを、白色の結晶性固体として得た（５．４０ｇ、９６％）。
【０１６５】
【化４３】
0005861194.tif 000057
上記物質（５．３５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０５０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）についてのピリジン（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＢｚＣｌ（２．２２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。添加後、混合液を、室温で４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１から１０：１）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（４．４５ｇ、６４％）。
【０１６６】
【化４４】
0005861194.tif 000058
上記物質（０．４１０ｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．８７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合液を、室温で１６時間攪拌した。ついで、反応混合液を−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：３から１：２）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエート）を、白色の固形物として得た（０．３８０ｇ、９２％）。
【０１６７】
【化４５】
0005861194.tif 000059
無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）における、上記物質（０．３７５ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１１３ｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。反応混合液をドライアイスで中和し、ついで、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ  １：１２）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（０．１９０ｇ、９３％）。
【０１６８】
【化４６】
0005861194.tif 000060
上記で概要を説明したスキームおよび実施例に類似する手順に基づき、下記実施例を合成した。
【０１６９】
【表３】
0005861194.tif 000061
実施例１１
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０１７０】
【化４７】
0005861194.tif 000062
ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（０．２００ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌガスを３０秒間バブリングした。混合液を、室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、ＭｅＯＨ中において、１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ  １：８）により、シリカゲル上で精製した。その後、ＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（０．０９３ｇ、８９％）。
【０１７１】
【化４８】
0005861194.tif 000063
実施例１２
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１７２】
【化４９】
0005861194.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメート（０．１９０ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）についての無水ピリジン（５ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．０３８ｍＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、−２０℃で添加した。３時間後、反応混合液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残ったピリジンを、ヘキサンとの共蒸発により除去した。粗製産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（３：７  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネートを、白色の固形物として得た（０．２１５ｇ、９９．６％）。
【０１７３】
【化５０】
0005861194.tif 000065
上記物質（０．５２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）についてのＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）の溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム（０．６４０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）についてのＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の溶液を添加し、混合液を、還流で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチルエチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−６，７−ビス（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、泡沫状の固形物として得た（０．３３５ｇ、７２．７％）。
【０１７４】
【化５１】
0005861194.tif 000066
０℃の３０％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解した上記物質（０．１１５ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、室温で３時間攪拌した。ついで、ＴＦＡ／ＤＣＭを完全に蒸発させ、得られた残渣を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた。アンモニア・メタノール溶液を再度濃縮し、粗製残渣を、ＤＣＭにおける１０％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、淡い黄色の固形物として得た（０．０３５ｇ、７２．８％）。
【０１７５】
【化５２】
0005861194.tif 000067
実施例１３
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１７６】
【化５３】
0005861194.tif 000068
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（１．１９ｇ、３．３ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（１８ｍＬ）の０℃の攪拌溶液に、ＮａＨ（６０％、０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。２０分後、ＢｎＢｒ（１．１７ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製産物を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミン  メタノールを、粘着性の固形物として得た（０．８０５ｇ、４５％）。
【０１７７】
【化５４】
0005861194.tif 000069
上記物質（０．８０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、ついで、混合液を、室温で終夜攪拌した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノールを、白色の固形物として得た（０．５７ｇ、９０％）。
【０１７８】
【化５５】
0005861194.tif 000070
上記物質（０．６７３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）についての乾燥ピリジン（８ｍＬ）の攪拌溶液に、塩化メタンスルホニル（０．１８０ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、−２０℃で添加した。３時間後、反応混合液をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残ったピリジンを、ヘキサンとの共蒸発により除去した。粗製産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルメタンスルホネートを、白色の固形物として得た（０．６１０ｇ、７６．４％）。
【０１７９】
【化５６】
0005861194.tif 000071
上記物質（０．７ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）についてのＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．１３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）についてのＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）の溶液を添加し、混合液を、還流で２．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（７：３  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ビス（ベンジルオキシ）−５−（フルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミンを、泡沫状の固形物として得た（０．５６７ｇ、９５％）。
【０１８０】
【化５７】
0005861194.tif 000072
上記物質（０．５６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）についての乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭにおける１．０Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合液を、−７８℃から０℃にかけて３時間攪拌した。ついで、−７８℃で１：１  ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を添加して、反応をクエンチした。混合液を、ゆっくり室温に温めた。溶媒を減圧下で蒸発させた。１．３Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）を、残渣に添加し、蒸発させた。これをもう一度繰り返した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、９０：１０のＤＣＭ−１．３Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ溶液で溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（０．２５ｇ、７６．７％）。
【０１８１】
【化５８】
0005861194.tif 000073
実施例１４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１８２】
【化５９】
0005861194.tif 000074
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエート（１．７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液を、ＤＡＳＴ（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）で、−７８℃で３０分間処理した。室温で終夜攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で、反応をクエンチした。有機層を分取し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルにおける５％〜１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色の固形物として得た（５８０ｍｇ、３２％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５７１．０；
【０１８３】
【化６０】
0005861194.tif 000075
上記物質（５４０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で、室温で２時間処理し、ついで、ＡｃＯＨで中和した。揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、白色の固形物として得た（３１０ｍｇ、８６％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．０；
【０１８４】
【化６１】
0005861194.tif 000076
上記物質（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液を、乾燥ＨＣｌガスで、飽和するまで室温でバブリングした。さらに４時間後、揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再度溶解し、高濃度ＮＨ４ＯＨで中和し、濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける５％〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（４２．７ｍｇ、５８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．０；
【０１８５】
【化６２】
0005861194.tif 000077
実施例１５
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１８６】
【化６３】
0005861194.tif 000078
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエート（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）についての１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２Ｈ（８４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、室温でＮ２雰囲気において添加した。６０℃で２０分間後、さらに、ＨＣＯ２Ｈ（４０４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を、反応混合液に添加した。反応物を、６０℃でさらに２時間攪拌し、ついで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）によりクエンチし、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を濃縮し、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色のシロップとして得た（３３０ｍｇ、７１％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．０；
【０１８７】
【化６４】
0005861194.tif 000079
上記物質（３３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で、室温で２時間処理し、ついで、ＡｃＯＨで中和した。揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける２％〜５％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（フルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル  カルバメートを、白色の固形物として得た（１７０ｍｇ、８５％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０；
【０１８８】
【化６５】
0005861194.tif 000080
上記物質（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、乾燥ＨＣｌガスで、飽和するまで室温でバブリングした。さらに３時間後、揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、高濃度ＮＨ４ＯＨで中和し、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける１０％〜２０％ＭｅＯＨで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（１５ｍｇ、２０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２２２．９；
【０１８９】
【化６６】
0005861194.tif 000081
実施例１６
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１９０】
【化６７】
0005861194.tif 000082
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、ＤＡＳＴ（１３７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）で、−７８℃で３０分間処理した。室温で終夜攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で、反応をクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製産物を白色のシロップとして得た（８０ｍｇ）。粗製産物を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で、室温で３時間処理した。反応混合液を、ＡｃＯＨで中和し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける５％〜１０％ＭｅＯＨで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（１０ｍｇ、１７％、２工程）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２６３．０；
【０１９１】
【化６８】
0005861194.tif 000083
上記で概要を説明したスキームおよび実施例に類似する手順に基づき、下記実施例を合成した。
【０１９２】
【表４】
0005861194.tif 000084
実施例１９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０１９３】
【化６９】
0005861194.tif 000085
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（５．０１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（１．５７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（２．８２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０時間攪拌した反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（５．０８ｇ、７６％）。
【０１９４】
【化７０】
0005861194.tif 000086
上記物質（１．０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）についてのピリジン（２０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＢｚＣｌ（２．０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合液を室温に温め、終夜攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残ったピリジンを、ヘキサンと共蒸発させた。粗製残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：５）により、シリカゲル上で分離し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル）ジベンゾエートを、白色の固形物として得た（１．０５ｇ、７１．３％）。
【０１９５】
【化７１】
0005861194.tif 000087
上記物質（３．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．０７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合液を、この温度で３０分間攪拌し、ついで、室温で終夜攪拌した。反応混合液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＤＣＭ層を、ブラインでさらに洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３：７）により精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、泡沫状の固形物として得た（２．４ｇ、９０％）。
【０１９６】
【化７２】
0005861194.tif 000088
上記物質（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）についての乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）の０℃の溶液に、乾燥ピリジン（０．３０ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＰ（１．１４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で１０分間攪拌し、次に室温で１．５時間攪拌した。反応混合液を、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、１：１）で希釈し、１０分間攪拌した。ＤＣＭ層を分取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、泡沫状の粗製固形物、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを生産した（１．０ｇ、粗製物）。産物を、任意の更なる精製をすることなく、次の反応に供した。
【０１９７】
【化７３】
0005861194.tif 000089
上記物質（１．０ｇ、粗製物）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に取り、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で攪拌しながら滴加した。添加後、冷却槽を取り外し、反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（エチル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、泡沫状の固形物として得た（０．４１３ｇ、４０％）。
【０１９８】
【化７４】
0005861194.tif 000090
上記物質（０．４１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）についての無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合液を室温に温め、１．５時間攪拌した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を、反応混合液に添加し、内容物を濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメートを、泡沫状の固形物として得た（０．２４ｇ、９１．６％）。
【０１９９】
【化７５】
0005861194.tif 000091
上記物質（０．２４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃で、３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、この温度で１時間攪拌し、次に１時間室温にゆっくり温めた。反応混合液を、蒸発させて乾燥させた。残渣を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）で中和し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（０．１６６ｇ、９５．２％）。
【０２００】
【化７６】
0005861194.tif 000092
上記物質（１３．０ｇ、４８．５ｍｍｏｌ、２２０ｎｍでのＵＶ検出を伴ったＬＣＭＳでの純度９７％）の試料を、沸騰したＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）に溶解し、ついで、ヘキサン（約２０ｍＬ）を、いくらかの固形物が現れるまで滴加した。得られた溶液を、室温に冷却させた。固形物を採取し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た（１０．６ｇ、２２０ｎｍでのＵＶ検出を伴ったＬＣＭＳでの純度９８．３％）。この物質は、この化合物についての前述のものと同一のスペクトル特性を示した。
【０２０１】
実施例２０
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２０２】
【化７７】
0005861194.tif 000093
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（０．９４４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、イミダゾール（０．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．７５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を、室温で１８時間攪拌し、高減圧を使用して濃縮した。粗製残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９５：５）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（０．７６ｇ、５５．２％）。
【０２０３】
【化７８】
0005861194.tif 000094
上記物質（０．８４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）についてのピリジン（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０２８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＢｚＣｌ（１．６ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合液を室温に温め、終夜攪拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残ったピリジンを、ヘキサンと共蒸発させた。粗製残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）により、シリカゲル上で分離し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、泡沫状の白色の固形物として得た（０．９ｇ、６８．４％）。
【０２０４】
【化７９】
0005861194.tif 000095
上記物質（０．８８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、ＡｃＣｌ（０．０５４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合液を、この温度で３０分間攪拌し、ついで、室温で終夜攪拌した。反応混合液を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＤＣＭ層を、さらにブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）により精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ−［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、泡沫状の固形物として得た（０．５７ｇ、８１％）。
【０２０５】
【化８０】
0005861194.tif 000096
上記物質（０．５７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）についての乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＭＰ（０．８ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、０℃で１０分間攪拌し、次に室温で１．５時間攪拌した。開始物質が、完全に消費されたとき、反応混合液を、１：１の１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３：飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。ＤＣＭ層を分取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを含む泡沫状の粗製固形物を生産した（０．５６ｇ、粗製物）。粗製産物を、任意の更なる精製をすることなく、次の反応に供した。
【０２０６】
上記物質（０．５６ｇ、粗製物）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に取り、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（０．７２ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で攪拌しながら滴加した。添加後、冷却槽を取り外し、反応混合液を、室温で終夜攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分取し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、泡沫状の固形物として得た（０．３３０ｇ、５５．２％、２工程にわたる）。
【０２０７】
【化８１】
0005861194.tif 000097
上記物質（０．３３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０７３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合液を室温に温め、１．５時間攪拌した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を、反応混合液に添加し、内容物を濃縮した。このようにして得られたＡｃＯＨの塩を、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ）で処理し、再度濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、９：１）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、泡沫状の固形物として得た（０．１ｇ、５４％）。
【０２０８】
【化８２】
0005861194.tif 000098
実施例２１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２０９】
【化８３】
0005861194.tif 000099
ＤＣＭ（３００ｍＬ）における、プロパ−２−エン−１−アミン（９．２ｇ、０．１６ｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナトテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリル  トリアセテート（６０ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間攪拌した。その後、ＴＦＡ（８８ｇ、０．７７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で終夜攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを８にしてクエンチし、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭにおける１％〜２％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（アリルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジアセテートを、黄色の液体として得た（５８ｇ、８４％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．０；
【０２１０】
【化８４】
0005861194.tif 000100
上記物質（５０ｇ、０．１３ｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（３．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）で、室温で終夜処理し、その後、Ｂｏｃ２Ｏ（５６ｇ、０．２６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１９．６ｇ、０．１９ｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、得られた溶液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける５％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、オイルとして得た（４２ｇ、９０％、２工程）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３６１．０；
【０２１１】
【化８５】
0005861194.tif 000101
ＤＣＭ（３００ｍＬ）における、ＴＢＤＭＳＣｌ（２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２３．５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）および上記物質（４２ｇ、０．１２ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける１％〜２％ＭｅＯＨにより溶出して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、淡い黄色のシロップとして得た（４８ｇ、８７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．９；
【０２１２】
【化８６】
0005861194.tif 000102
０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）における、ＢｚＣｌ（１１．１ｇ、７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３２２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、ピリジン（２０．８ｇ、２６３ｍｍｏｌ）および上記物質（１２．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色の固形物として得た（１６．５ｇ、７８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋６８３．１；
【０２１３】
【化８７】
0005861194.tif 000103
上記物質（７．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、ＡｃＣｌ（０．５ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）で、室温で３時間処理した。反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および水（２００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色のシロップとして得た（１．７ｇ、２９％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５６９．０；
【０２１４】
【化８８】
0005861194.tif 000104
上記物質（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液を、ＤＭＰ（１．７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で、室温で２時間処理した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油における３０％ＥｔＯＡｃを使用した短いシリカゲルカラムにより精製し、粗製のアルデヒドを得た（１．３ｇ）。粗製のアルデヒドを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）で、−７８℃で処理した。室温で終夜攪拌した後、得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油における１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色の固形物として得た（６５０ｍｇ、４３％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５８９．０；
【０２１５】
【化８９】
0005861194.tif 000105
上記物質（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）で、室温で３時間処理した。反応混合液を、酢酸で中和し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける１％〜２％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）カルバメートを、黄色のオイルとして得た（１５０ｍｇ、７６％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０；
【０２１６】
【化９０】
0005861194.tif 000106
上記物質（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１８ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）で、室温で終夜処理した。反応混合液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ、２５％〜２８％、ｗ／ｖ）で中和し、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより下記条件（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ；カラム：Ｓｕｎ  Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９×５０ｍｍ  ５μｍ；移動相：０．０３％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水（ＣＨ３ＣＮ  １０分間で１０％から４５％まで；検出器：ＵＶ２２０ｎｍ））で精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（１６．６ｍｇ、１５％）。［Ｍ＋Ｈ］＋２８１．０；
【０２１７】
【化９１】
0005861194.tif 000107
実施例２２
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２１８】
【化９２】
0005861194.tif 000108
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アリル（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエート（９００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）についての１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＣＯ２Ｈ（３８４ｍｇ、８．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８４６ｍｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を、１０℃でＮ２雰囲気において添加した。６０℃で２０分間後、さらに、ＨＣＯ２Ｈ（１．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）を、添加した。６０℃で終夜攪拌した後、反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサンにおける１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、白色のシロップとして得た（６００ｍｇ、７２％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５４９．０；
【０２１９】
【化９３】
0005861194.tif 000109
上記物質（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で、室温で３時間処理した。反応混合液を、ＡｃＯＨの添加により中和し、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける１％〜５％ＭｅＯＨで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル  カルバメートを、固形物として得た（３００ｍｇ、８１％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３４１．０；
【０２２０】
【化９４】
0005861194.tif 000110
上記物質（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、ＴＦＡ（１ｍＬ）で、室温で終夜処理した。溶媒を除去して、残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、高濃度ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ、２５％〜２８％、ｗ／ｖ）で中和した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより下記条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００）：カラム、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；移動相、０．０５％ＮＨ４ＯＨおよびＣＨ３ＣＮを含む水における５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＨ４ＨＣＯ３（ＣＨ３ＣＮ  １０分間で５％から２０％まで）；検出器、２２０ｎｍ  ＵＶ］で濃縮、精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（２６．７ｍｇ、２７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２４０．９；
【０２２１】
【化９５】
0005861194.tif 000111
実施例２３
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（プロパ−２−イニルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２２２】
【化９６】
0005861194.tif 000112
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエート（８００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロパ−１−イン（５３８ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１２５ｍｇ、０．９１ｍｏｌ）で、室温で終夜処理した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（プロパ−２−イニル）アミノ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを含む混合物を、淡い黄色の固形物として得た（２１０ｍｇ）。混合物を、さらに精製をすることなく、次の反応に使用した。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋５８７．０。
【０２２３】
上記混合物（２１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１４．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で、２５℃で２時間処理し、その後、ＡｃＯＨで中和した。揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルにおける２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（プロパ−２−イニル）カルバメートを含む混合物（１２５ｍｇ）を得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．０。
【０２２４】
上記混合物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＣｌ（０．３ｍＬ、１ｍｍｏｌ、ＴＨＦにおける３Ｍ）で、１０℃で終夜処理した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭにおける１０％ＭｅＯＨに溶解し、短いシリカゲルカラムに通してろ過した。Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより下記条件［（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ｐｒｅｐ  ＨＰＬＣ）：カラム、Ｓｕｎ  Ｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８×５０ｍｍ  ５μｍ；移動相、ＣＨ３ＣＮを含むＨ２Ｏ（ＣＨ３ＣＮ  ５分間で４０％から６０％まで）；検出器、ＵＶ、２２０ｎｍ］で濃縮し、精製して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（プロパ−２−イニルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを得た（２２ｍｇ、ＨＰＬＣによる動きの速い異性体）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２７９．０；
【０２２５】
【化９７】
0005861194.tif 000113
実施例２４
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２２６】
【化９８】
0005861194.tif 000114
ＤＣＭ（５００ｍＬ）における、Ｅｔ３Ｎ（１８．７ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（１２ｇ、１２９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）−３−イソチオシアナトテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，４，５−トリル  トリアセテート（４８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）についての混合物を、室温で２時間攪拌し、その後、ＴＦＡ（５６ｇ、４９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で終夜攪拌し、ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油における３０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（アセトキシメチル）−２−（アゼチジン−１−イル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジアセテートを、淡い黄色のシロップとして得た（３６ｇ、７５％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．９；
【０２２７】
【化９９】
0005861194.tif 000115
上記物質（３６ｇ、９３ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７ｍｍｏｌ）で、室温で４時間処理した。得られた溶液を、短いシリカゲルカラムに通してろ過し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、淡い黄色のシロップとして得た（２１ｇ、８７％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．０；
【０２２８】
【化１００】
0005861194.tif 000116
上記物質（３４ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．２ｇ、０．２ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２１．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。１５℃で終夜攪拌した後、反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭにおける２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラム上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、固形物として得た（３２ｇ、６５％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．０；
【０２２９】
【化１０１】
0005861194.tif 000117
上記物質（３．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（４０ｍＬ）の溶液を、ＮａＨ（１．５ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）で、室温で３０分間処理し、その後、ＢｚＣｌ（３．３６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、１５℃で終夜攪拌し、水／氷（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、淡い黄色のオイルとして得た（１．３８ｇ、３０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．０；
【０２３０】
【化１０２】
0005861194.tif 000118
上記物質（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、ＡｃＣｌ（１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で、１５℃で終夜処理した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける２０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、固形物として得た（０．４２ｇ、４０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．０；
【０２３１】
【化１０３】
0005861194.tif 000119
上記物質（４００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、ＤＭＰ（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）で、０℃で１０分間処理し、さらに２５℃２時間処理した。得られた溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＡＳＴ（５ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）で、−７８℃で処理した。得られた溶液を、１５℃で終夜攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分取し、得られた水層を、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルにおける２０％ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジイル  ジベンゾエートを、淡い黄色のオイルとして得た（２４０ｍｇ、４６％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：４８８．９；
【０２３２】
【化１０４】
0005861194.tif 000120
上記物質（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で、２５℃で２時間処理し、ついで、ＡｃＯＨで中和した。揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、ＤＣＭにおける１０％ＭｅＯＨを使用したシリカゲルカラムにより精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（アゼチジン−１−イル）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（２４ｍｇ、２２％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８０．９；
【０２３３】
【化１０５】
0005861194.tif 000121
上記で概要を説明したスキームおよび実施例に類似する手順に基づき、下記実施例を合成した。
【０２３４】
【表５】
0005861194.tif 000122
実施例２７
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２３５】
【化１０６】
0005861194.tif 000123
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）における、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエート（５．００ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）およびｔｈｉｏ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、３．４０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃で４時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（１Ｈ−イミダゾール−１−カルボノチオイル）オキシ）−５−（（ベンゾイルオキシ）メチル）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イル  ベンゾエートを、淡い黄色の固形物として得た（５．６０ｇ、９３％）。
【０２３６】
【化１０７】
0005861194.tif 000124
混合した無水トルエン／ＴＨＦ（５０／５０ｍＬ）における、上記物質（５．６０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（５．８４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１６時間攪拌した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（３．２０ｇ、７０％）。
【０２３７】
【化１０８】
0005861194.tif 000125
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（３．２０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３を使用して、ベンゾイル脱保護した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：５０から１：２０）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（１．８２ｇ、９４％）。
【０２３８】
【化１０９】
0005861194.tif 000126
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（１．８２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を、モノ−ＴＢＤＭＳ保護した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：２）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、無色の粘着性のオイルとして得た（２．３０ｇ、９３％）。
【０２３９】
【化１１０】
0005861194.tif 000127
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（２．７８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を、ＢｎＢｒを使用して、ベンジル保護した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、無色の粘着性のオイルとして得た（２．７ｇ、８０％）。
【０２４０】
【化１１１】
0005861194.tif 000128
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（２．７０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦを使用して、シリル脱保護した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：１）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、無色の粘着性の泡状物質として得た（２．０ｇ、９３％）。
【０２４１】
【化１１２】
0005861194.tif 000129
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（０．６６３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＰを使用して、アルデヒドに酸化した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から２：３）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の泡状物質として得た（０．５７ｇ、８６％）。
【０２４２】
【化１１３】
0005861194.tif 000130
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（０．５５０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＡＳＴで処理した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により、シリカゲル上で精製した後、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、淡い黄色の粘着性のオイルとして得た（０．４８ｇ、８３％）。
【０２４３】
【化１１４】
0005861194.tif 000131
実施例３２に記載の手順に従って、上記物質（０．４８０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、ＢＣｌ３を使用して脱保護した。フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ、１：１２）により、シリカゲル上で精製した後、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、淡い黄色の粘着性の固形物として得た（０．２４ｇ、８７％）。
【０２４４】
【化１１５】
0005861194.tif 000132
実施例２８
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２４５】
【化１１６】
0005861194.tif 000133
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール（４．２６ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＢｎＢｒ（１．６８ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．３３０ｇ、０．８９５ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＨ（６０％、０．４３０ｇ、１０．７４４ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、０℃で添加し、ついで、反応物を、この温度で２時間攪拌した。混合液を、水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミンを約８０％で含む混合物を得た（５．０６ｇ、１００％）。混合物は、シリカゲルカラム上で分離できなかった。この混合物を、直接次の反応に供した。
【０２４６】
上記物質（９．８９ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の０℃の溶液に、ＡｃＣｌ（６．２１ｍＬ、８７．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭにおける２％〜５％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−７−オールを得た（４．５８ｇ、７８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２４７】
上記物質（４．５８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（２．４５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で２１時間攪拌した。反応物を、水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭにおける１％〜３％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−７−オールを得た（５．８０ｇ、９５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３．２（Ｍ＋１、１００％）；
【０２４８】
【化１１７】
0005861194.tif 000134
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）における、上記物質（５．８０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）およびｔｈｉｏ−ＣＤＩ（９０％ｔｅｃｈ、４．５７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で２．５時間攪拌した。冷却後、混合液を、水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサンにおける３０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出して、Ｏ−（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−７−イル）１Ｈ−イミダゾール−１−カルボチオアートを得た（６．５１ｇ、９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６３．２（Ｍ＋１、１００％）；
【０２４９】
【化１１８】
0005861194.tif 000135
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）における、上記物質（６．５１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（７．４７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＡＢＣＮ（０．３１３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流で１７時間加熱した。冷却後、溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ヘキサンにおける５０％〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミンを、白色の固形物として得た（４．０７ｇ、８１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．２（Ｍ＋１、１００％）；
【０２５０】
【化１１９】
0005861194.tif 000136
上記物質（４．０７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＡｃＣｌ（１．３３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭにおける３％〜５％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出して、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メタノールを得た（２．７８ｇ、９１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３．１（Ｍ＋１、１００％）；
【０２５１】
【化１２０】
0005861194.tif 000137
ＤＭＳＯ（０．８７５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、塩化オキサリル（１．３１６ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合液を、約−３０℃で３０分間攪拌し、再度−７８℃に冷却した。上記物質（１．３９ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）についての無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液を、滴加した。約−３０℃で２時間攪拌した後、反応混合液を、−７８℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（１．７４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、約−３０℃でさらに３０分間攪拌し、ついで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−カルバルデヒドを、黄色の泡状物質として得た（１．２４ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．１（Ｍ＋２３、１００％）。
【０２５２】
上記粗製物質（２００ｍｇ）についての無水ＤＣＭ（５ｍＬ）の０℃の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）三フッ化アミノ硫黄（０．５５３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で２７時間攪拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１から５：１）により精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−アミンを、淡い黄色の泡状物質として得た（０．０５０ｇ、２３％、２工程）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ＋１、１００％）。
【０２５３】
上記物質（０．０４９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（２ｍＬ）の−７８℃の溶液に、ＢＣｌ３についてのＤＣＭの溶液（１．０Ｍ、０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、ゆっくり室温に温め、１８時間攪拌した。反応物を、再度−７８℃に冷却し、１：１のＭｅＯＨ−ＤＣＭの混合液（２ｍＬ）を滴加して、反応をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＭｅＯＨで３回以上処理した。粗製産物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、ＤＣＭにおける１％〜２％  ２Ｍ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ溶液で溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（ジメチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールの産物を、白色の固形物として得た（０．０１９３ｇ、５３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３．１（Ｍ＋１、１００％）；
【０２５４】
【化１２１】
0005861194.tif 000138
実施例２９
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール
【０２５５】
【化１２２】
0005861194.tif 000139
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−６，７−ジヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（エチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２２７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液を、ＴＢＤＭＳＣｌ（６１１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で、４０℃で３時間処理した。ついで、得られた溶液を、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける５％〜１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを、淡い黄色のシロップとして得た（４２０ｍｇ、６４％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８３．０；
【０２５６】
【化１２３】
0005861194.tif 000140
上記物質（４４０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液を、ＤＭＰ（５８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）で、室温で１時間処理した。反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）および次亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の混合液でクエンチした。有機層を取得し、水層を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、ろ液を濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける５％ＥｔＯＡｃで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを、白色のシロップとして得た（３７０ｍｇ、８４％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８１．０；
【０２５７】
【化１２４】
0005861194.tif 000141
上記物質（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、ＮａＢＨ４（６３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）で、室温で２時間処理した。反応混合液を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける１０％ＥｔＯＡｃで溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル（３ａＲ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル（エチル）カルバメートを、白色のシロップとして得た（１０３ｍｇ、２５％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋４８３．０；
【０２５８】
【化１２５】
0005861194.tif 000142
上記物質（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）についてのＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、乾燥ＨＣｌガスで、飽和するまで０℃でバブリングした。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。揮発性物質を除去して、残渣を得た。残渣を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、高濃度ＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）で中和した。減圧下で濃縮した後、粗製産物を、短いシリカゲルカラムで精製し、ＤＣＭにおける１０％ＭｅＯＨで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−２−（エチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールを、白色の固形物として得た（１０ｍｇ、９０％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋１］＋２６９．０；
【０２５９】
【化１２６】
0005861194.tif 000143
実施例３０
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６０】
【化１２７】
0005861194.tif 000144
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（２．５７ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２９５ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を０℃で２０分間攪拌した後、ドライアイスの小片を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を取得し、水層を、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１０から１：３）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、粘着性のオイルとして得た（０．９５ｇ、３７％）。
【０２６１】
【化１２８】
0005861194.tif 000145
上記物質（０．１１０ｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌガスを３０秒間バブリングした。混合液を、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を、ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３で中和し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ、１：９）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（０．０４３ｇ、８９％）。
【０２６２】
【化１２９】
0005861194.tif 000146
実施例３１
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６３】
【化１３０】
0005861194.tif 000147
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８０．００ｇ、３４１．６ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（５００ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１００．０ｇ、４５８．７ｍｍｏｌ）を、順次添加した。懸濁液を、室温で６時間攪拌すると、透明な溶液となった。室温、減圧下で、ＭｅＯＨおよびｔｅｒｔ−ブタノールを除去することで、溶液の容積をおよそ１００ｍＬまで減少させた後、溶液を、冷却槽で冷却し、イミダゾール（９２．９ｇ、１．３６ｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（１５５ｇ、１．０３ｍｏｌ）を、順次添加した。室温で終夜攪拌した後、混合液を、ブライン（１．５Ｌ）で希釈した。抽出を、Ｅｔ２Ｏで３回行った（５００ｍＬおよび２×３００ｍＬ）。混合したエーテル抽出液を、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、２バッチの残渣を混合し、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：１１）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の結晶性固体として得た（１３６ｇ、７１％）。
【０２６４】
【化１３１】
0005861194.tif 000148
上記物質（９４．３０ｇ、１６７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）についてのピリジン（３５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＢｚＣｌ（２８．３ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で終夜攪拌し、ＢｚＣｌのさらなる量（６．９０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を室温で、さらに３時間攪拌した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合液を、さらに３０分間攪拌した。混合液を、ブライン（１Ｌ）で希釈し、混合したＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回抽出した（１：４；６００ｍＬ、２００ｍＬおよび１００ｍＬ）。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、全３バッチの混合した残渣を、ＭｅＯＨにおける１．５Ｍ  ＨＣｌ（１．０Ｌ）で、室温で１６時間処理した。ついで、溶媒を室温、減圧下で除去し、白色の固形物を得た。ＤＣＭ（１．６ｈ）における白色の固形物に、ＤＩＰＥＡ（１００ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（１０９ｇ、５００ｍｍｏｌ）を、順次添加した。ついで、混合液を、室温で４日間攪拌した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。（混合した洗浄水溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、ｐＨ＝約９に塩基性化し、ＤＣＭ（５×１５０ｍＬ）で抽出した。混合したＤＣＭ抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶液を、Ｂｏｃ２Ｏ（３０ｇ）で５時間処理した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。）。全てのＤＣＭ抽出液を、混合した。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から３：２）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イル  ベンゾエートを、白色の固形物として得た（５６．５ｇ、７７％）。
【０２６５】
【化１３２】
0005861194.tif 000149
上記物質（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１．１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下の−７８℃で添加した。室温で終夜攪拌した後、反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、石油エーテルにおける１０％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−イル  ベンゾエートを、淡い黄色のオイルとして得た（３７０ｍｇ、７３％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋４４３．０；
【０２６６】
【化１３３】
0005861194.tif 000150
上記物質（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液を、ＭｅＭｇＣｌ（３ｍｍｏｌ、１ｍｌ、ＴＨＦにおいて３Ｍ）で、室温で１時間処理した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭにおける２％〜５％ＭｅＯＨで溶出して、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−５−（フルオロメチル）−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（３５ｍｇ、３８％）。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋２３９．０；
【０２６７】
【化１３４】
0005861194.tif 000151
実施例３２
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２６８】
【化１３５】
0005861194.tif 000152
（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（メチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオール（８．５０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）についてのＤＭＦ（６０ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２３．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）を添加した。混合液を、室温で３時間攪拌し、ついで、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合液を、減圧下で、約３５℃で濃縮した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：８）により、シリカゲル上で精製し、その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶化し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６，７−ジヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（１１．８ｇ、９６％）。
【０２６９】
【化１３６】
0005861194.tif 000153
上記物質（１１．７ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１８０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＢｚＣｌ（１０．１ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を、ゆっくり添加した。添加後、混合液を、室温で５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、有機層を取得した。水層を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４から１：１）により、シリカゲル上で分離し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（４．２０ｇ、２２％）。
【０２７０】
【化１３７】
0005861194.tif 000154
上記物質（７．９１ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１１．８ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合液を、室温で７２時間攪拌した。ついで、反応混合液を、−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により、シリカゲル上で精製し、（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンゾイルオキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−５−イル）メチルベンゾエートを、白色の固形物として得た（６．１０ｇ、７７％）。
【０２７１】
【化１３８】
0005861194.tif 000155
無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）における、上記物質（６．１０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。ドライアイスを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１から１０：１）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（３．２５ｇ、８６％）。
【０２７２】
【化１３９】
0005861194.tif 000156
上記物質（０．８８０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．３５４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）０℃の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．４５２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で７２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を取得し、水層をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の泡状物質として得た（１．１０ｇ、９３％）。
【０２７３】
【化１４０】
0005861194.tif 000157
上記物質（１．０６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油における６０％、０．１１８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＨの添加後、反応混合液に、ＢｎＢｒ（０．７０３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）および飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を取得し、水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、粘着性のオイルとして得た（１．２２ｇ、９６％）。
【０２７４】
【化１４１】
0005861194.tif 000158
上記物質（１．２２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（１５ｍＬ）の０℃の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１．０Ｍ、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合液を、室温で２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を取得し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（０．９６ｇ、１００％）。
【０２７５】
【化１４２】
0005861194.tif 000159
上記物質（１．５０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（２．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ついで、濃縮して乾燥させた。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｇ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：５から１：２）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（１．０２ｇ、６８％）。
【０２７６】
【化１４３】
0005861194.tif 000160
上記物質（０．１５６ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．３５４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合液を、室温で１６時間攪拌した。ついで、反応混合液を、−７８℃に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ついで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：４）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、淡い黄色のオイルとして得た（０．１２５ｇ、７６％）。
【０２７７】
【化１４４】
0005861194.tif 000161
上記物質（０．２４０ｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（０．２６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭにおける１．０Ｍ、１．６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、冷却トラップの温度が０℃に達するまで、室温で約３時間攪拌した。反応混合液を、−７８℃に冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、ついで、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＤＣＭ、１：１５）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、灰色がかった白色の固形物として得た（０．１０４ｇ、７６％）。
【０２７８】
【化１４５】
0005861194.tif 000162
実施例３３
（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オール
【０２７９】
【化１４６】
0005861194.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメート（１８．７ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１１．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（９．１９ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、室温で１６時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで（３００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を取得し、水層を、Ｅｔ２Ｏ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１０から１：３）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の泡状物質として得た（２４．１ｇ、９６％）。
【０２８０】
【化１４７】
0005861194.tif 000164
上記物質（９．２８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１３．１ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応物を、Ｅｔ２Ｏで（４００ｍＬ）で抽出した。得られた懸濁液を、セライトケークでろ過し、ろ液を、室温で濃縮して乾燥させた。残渣を、積層したＮａＨＣＯ３／シリカゲルのプラグに載せ、産物を、（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−オキソ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の結晶性固体として得た（８．９６ｇ、９７％）。
【０２８１】
【化１４８】
0005861194.tif 000165
上記物質（８．９６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）についての乾燥ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油における６０％、０．１５８ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を、室温で１５分間攪拌した。ついで、反応混合液を、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、０℃で２０分間攪拌した後、ドライアイスの小片を添加し、溶媒を蒸発させた。上記残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を取得し、水層を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１０から２：５）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の泡状物質として得た（６．８４ｇ、７６％、２工程にわたる）。
【０２８２】
【化１４９】
0005861194.tif 000166
上記物質（１．３０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＢｕ４ＮＩ（０．１０７ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）についての無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油における６０％、０．１４５ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＨの添加後、ＢｎＢｒ（０．９８９ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間、ついで、室温で終夜攪拌した後、混合液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔ２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、粘着性のオイルとして得た（１．４４ｇ、９２％）。
【０２８３】
【化１５０】
0005861194.tif 000167
上記物質（１．４４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）についてのＴＨＦ（２５ｍＬ）の０℃の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦにおける１．０Ｍ、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応混合液を、室温で２時間攪拌し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈した。混合液を、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２から１：１）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の固形物として得た（１．０８ｇ、９５％）。
【０２８４】
【化１５１】
0005861194.tif 000168
上記物質（２．５７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）についてのＤＣＭ（６０ｍＬ）の０℃の溶液に、ＤＭＰ（３．８２ｇ、９．００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合液を、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を、セライトケークでろ過し、ろ液を、室温で濃縮して乾燥させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、固形物を、ろ過して除去した。抽出液を、混合した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。抽出液を取得し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製のアルデヒド、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−７−フルオロ−５−ホルミル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを得た。この粗製物質を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０２８５】
【化１５２】
0005861194.tif 000169
上記物質（０．１９ｇ、純度約８０％、約０．３６ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合液を、室温で２４時間攪拌した。ついで、反応混合液を、−７８℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を取得し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。混合した抽出液を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：２０から１：４）により、シリカゲル上で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−６−（ベンジルオキシ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−２−イル）（メチル）カルバメートを、白色の泡状物質として得た（０．０９７ｇ、６０％）。
【０２８６】
【化１５３】
0005861194.tif 000170
上記物質（０．０９７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびペンタメチルベンゼン（０．０５０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）についての、Ｎ２下での−７８℃の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ３（ＤＣＭにおける１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を、冷却トラップの温度が室温に達している間、室温で約５時間攪拌した。反応混合液を、−７８℃に冷却し、混合したＭｅＯＨ／ＤＣＭでクエンチし、ついで、濃縮して乾燥させた。残渣を、フラッシュ・カラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨにおける１．０Ｍ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２  １：１２）により、シリカゲル上で精製し、（３ａＲ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（ジフルオロメチル）−７−フルオロ−２−（メチルアミノ）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６−オールを、白色の固形物として得た（０．０４１ｇ、７２％）。
【０２８７】
【化１５４】
0005861194.tif 000171
上記で概要を説明したスキームおよび実施例に類似する手順に基づき、下記実施例を合成してもよい。
【０２８８】
【表６−１】
0005861194.tif 000172
【０２８９】
【表６−２】
0005861194.tif 000173
生物学的活性
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性の阻害についてのＫＩ値を決定するアッセイ
動態分析についての実験手順：
ｄｄＨ２Ｏに溶解した、２ｍＭ  ４−メチルウンベリフェリル  Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用し、５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡを含む反応物（ｐＨ７．０）において、酵素反応を行った。反応に使用する精製ヒトＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ酵素の量を、０．７ｎＭとした。各種濃度の試験化合物を、反応開始前の酵素に添加した。９６−ウェルプレートにおいて、室温で反応を行い、基質を添加して開始した。蛍光物質の生成を、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒにより、検量線の生成に使用する４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）と共に、３５５ｎＭで励起して４６０ｎＭで発光を検出し、６０秒ごとに４５分間測定した。生成物産生の傾斜を、試験しプロットした化合物の各濃度について、Ｓ字状の用量反応曲線についての検量線適合アルゴリズムを使用して決定した。データの４パラメータロジスティック曲線適合についての値を決定した。
【０２９０】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＫＩ値を決定した。基質に対するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅのＫｍは、０．２ｍＭであった。
【０２９１】
実施例１から３３を、前述のアッセイで試験した。実施例１から３３は、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害についてのＫＩ値を、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲で示した。
【０２９２】
β−ヘキソサミニダーゼ活性の阻害についてのＫＩ値を決定するアッセイ
動態分析についての実験手順：
ｄｄＨ２Ｏに溶解した、２ｍＭ  ４−メチルウンベリフェリル  Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド二水和物（Ｓｉｇｍａ  Ｍ２１３３）を基質として使用し、５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１００ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．１％ＢＳＡを含む反応物（ｐＨ７．０）において、酵素反応を行った。反応に使用する精製ヒトβ−ヘキソサミニダーゼ酵素の量を、２４ｎＭとした。各種濃度の試験化合物を、反応開始前の酵素に添加した。９６−ウェルプレートにおいて、室温で反応を行い、基質を添加して開始した。蛍光物質の生成を、Ｔｅｃａｎ  Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００  ｐｌａｔｅ−ｒｅａｄｅｒにより、検量線の生成に使用する４−メチルウンベリフェロン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ１３８１）と共に、３５５ｎＭで励起して４６０ｎＭで発光を検出し、６０秒ごとに４５分間測定した。生成物産生の傾斜を、試験しプロットした化合物の各濃度について、Ｓ字状の用量反応曲線についての検量線適合アルゴリズムを使用して決定した。データの４パラメータロジスティック曲線適合についての値を決定した。
【０２９３】
Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用して、ＫＩ値を測定した。
【０２９４】
このアッセイを試験した際、本願明細書に記載した化合物の多くが、β−ヘキソサミニダーゼ阻害についてのＫＩ値を、１０ｎＭから１００μＭより大きい範囲で示した。
【０２９５】
本願明細書において、β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害についての選択比を、ＫＩ（β−ヘキソサミニダーゼ）／ＫＩ（Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ）と定義する。
【０２９６】
本願明細書に記載の化合物は、概ね、約１０から１０００００の範囲の選択比を示した。したがって、本発明の多くの化合物は、β−ヘキソサミニダーゼに対するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害について、高い選択性を示す。
【０２９７】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性を阻害する化合物についての細胞活性を決定するアッセイ
細胞タンパク質からＯ−ＧｌｃＮＡｃを除去するＯ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害することにより、結果として、細胞内のＯ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタンパク質のレベルが上昇する。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタンパク質の上昇を、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタンパク質に結合するＲＬ−２等の抗体により測定できる。Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタンパク質とＲＬ２抗体との相互作用の量を、酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）の手法で測定できる。
【０２９８】
Ｏ−ＧｌｃＮＡｃａｓｅを内因性レベルで発現する、各種の組織培養細胞株を利用でき、例えば、ラットＰＣ−１２およびヒトＵ−８７またはＳＫ−Ｎ−ＳＨ細胞があげられる。このアッセイにおいて、ラットＰＣ−１２細胞を、９６−ウェルプレートに、ほぼ１０，０００個／ウェルで入れた。試験化合物を、ＤＭＳＯ、２ｍＭもしくは１０ｍＭ  ストック溶液のいずれかに溶解し、ついで、Ｔｅｃａｎ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを使用して２工程のプロセスで、ＤＭＳＯおよび水で希釈した。所望のインヒビターの終濃度に達するように希釈した化合物で、細胞を２４時間処理し（１ウェルの容積２００μＬに５．４μＬ）、化合物の濃度依存応答を測定し、１０μＭから開始して１０段階の３倍希釈を、濃度応答曲線を決定するのに主に使用した。細胞溶解産物を調製するために、化合物処理した細胞由来の培地を除去し、細胞を、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で１回洗浄し、ついで、プロテアーゼインヒビターおよびＰＭＳＦを含む、５０μＬのＰｈｏｓｐｈｏｓａｆｅ  ｒｅａｇｅｎｔ（Ｎｏｖａｇｅｎ  Ｉｎｃ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）において、室温で５分間溶解した。細胞溶解産物を取得し、新たなプレートに移した。ついでこれを、直ちにコーティングしてプレートをアッセイするか、または、ＥＬＩＳＡ法に使用するまで−８０℃で凍結した。必要に応じて、サンプルの総タンパク質濃度を、２０μＬのサンプルを使用し、ＢＣＡ法を使用して決定した。
【０２９９】
１００μＬ／ウェルの細胞溶解産物（溶解産物と、プロテアーゼインヒビター、ホスファターゼインヒビターおよびＰＭＳＦを含むＰＢＳとの１：１０希釈）を使用して、４℃において終夜コーティングした、ｂｌａｃｋ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６−ウェルプレートにおいて、アッセイのＥＬＩＳＡ部分を行った。翌日、３００μＬ／ウェルの洗浄バッファー（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０を含むトリス緩衝食塩水）で、ウェルを３回洗浄した。１００μＬ／ウェルのブロッキングバッファー（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０および２．５％ウシ血清アルブミンを含むトリス緩衝食塩水）で、ウェルをブロックした。ついで、３００μＬ／ウェルの洗浄バッファーで、各ウェルを２回洗浄した。ブロッキングバッファーに１：１０００で希釈した、抗Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ抗体ＲＬ−２（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）を、１００μＬ／ウェルで添加した。プレートを密封し、軽く振とうしながら、３７℃で２時間インキュベートした。ついで、３００μＬ／ウェルの洗浄バッファーで、ウェルを３回洗浄した。ＲＬ−２結合の量を検出するために、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）が結合したヤギ抗マウス二次抗体（ブロッキングバッファーに１：３０００で希釈）を、１００μＬ／ウェルで添加した。プレートを、軽く振とうしながら、３７℃で６０分間インキュベートした。ついで、３００μＬ／ウェルの洗浄バッファーで、各ウェルを３回洗浄した。検出試薬として、Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  ＲＥＤ試薬（３０μＬの１０ｍＭ  Ａｍｐｌｅｘ  Ｕｌｔｒａ  ＲＥＤストック溶液を、１８μＬの３％過酸化水素Ｈ２Ｏ２を含む１０ｍＬのＰＢＳに添加して調製）を、１００μＬ／ウェルで添加した。室温で１５分間インキュベートし、ついで、５３０ｎｍでの励起、５９０ｎｍでの発光により、検出反応を読み取った。
【０３００】
ＥＬＩＳＡアッセイにより検出されたように、Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ化されたタンパク質の量を、試験化合物の各濃度に対して、Ｓ字状の用量反応曲線についての検量線適合アルゴリズムを使用してプロットした。データの４パラメータロジスティック曲線適合についての値を決定し、これには、試験化合物についての有効値である曲線の変曲点を伴った。
【０３０１】
見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を決定するアッセイ
見かけの透過性（Ｐａｐｐ）を決定するために、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞において、双方向輸送を評価した。ＬＬＣ−ＰＫ１細胞は、隙間の無い単層を形成できるため、基底側から頂端側（Ｂ→Ａ）および頂端側から基底側（Ａ→Ｂ）への化合物の方向性輸送を評価するのに使用できる。
【０３０２】
Ｐａｐｐを測定するために、９６−ウェルのｔｒａｎｓｗｅｌｌ培養プレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、ＬＬＣ−ＰＫ１細胞を培養した。１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎにおいて、試験化合物を含む溶液（１μＭ）を調製した。培養プレートの頂端側（Ａ）区画または基底側（Ｂ）区画のいずれかに、基質溶液（１５０μＬ）を添加し、化合物を含むのと反対側の区画に、バッファー（１５０μＬ）を添加した。ｔ＝３時間で、５０μＬのサンプルを、試験化合物を投与した単層の両側から取り出し、９６ウェルプレートに入れた。シンチラント（２００μＬ）または内部標準（１００μＬ  ラベトロール（ｌａｂｅｔｏｌｏｌ）  １μＭ）を、サンプルに添加し、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）における液体シンチレーション計測、または、ＬＣＭＳ／ＭＳ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ５０００  トリプル四重極質量分析計）により、濃度を測定した。ポジティブコントロールとして、［３Ｈ］ベラパミル（１μＭ）を使用した。実験を、３連で行った。
【０３０３】
見かけの透過性Ｐａｐｐを、ｔ＝３時間で取り出したサンプルについて、下記式により算出した。
【０３０４】
【数１】
0005861194.tif 000174
式中、
レセプタチャンバーの容積は、０．１５ｍＬであり、膜の面積は、０．１１ｃｍ２であり、初期濃度は、ｔ＝３時間での、ドナーにおいて測定された濃度とレシーバ区画において測定された濃度との合計であり、Δ濃度は、３時間でのレシーバ区画における濃度であり、Δ時間は、インキュベート時間（３×６０×６０＝１０８００秒）である。Ｐａｐｐを、１０−６ｃｍ／秒で表した。Ｐａｐｐ（ＬＬＣ−ＰＫ１細胞）は、ｔ＝３時間での、ＡからＢへの輸送についてのＰａｐｐおよびＢからＡへの輸送についてのＰａｐｐの平均である。
【０３０５】
【数２】
0005861194.tif 000175
前述の結合、細胞ベースおよび透過性アッセイからの代表的なデータを、下記表に示す。本発明のいくつかの化合物は、ＷＯ２００６／０９２０４９およびＷＯ２００８／０２５１７０に開示された化合物と比較して、１つ以上のこれらのアッセイにおいて、優れた有効性および透過性を示した。比較のために、最初の２つの表の内容は、ＷＯ２００８／０２５１７０に開示された化合物、（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（エチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールおよび（３ａＲ，５Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，７ａＲ）−２−（ジメチルアミノ）−５−（ヒドロキシメチル）−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピラノ［３，２−ｄ］チアゾール−６，７−ジオールについてのデータを示す。
【０３０６】
【表７−１】
0005861194.tif 000176
【０３０７】
【表７−２】
0005861194.tif 000177
本発明について、１つ以上の実施形態に関して記載してきたが、特許請求の範囲において規定される本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更および修飾をすることができることは、当業者に明らかであろう。
【０３０８】
【化１５５】
0005861194.tif 000178
【０３０９】
【化１５６】
0005861194.tif 000179
【０３１０】
【化１５７】
0005861194.tif 000180
【０３１１】
【化１５８】
0005861194.tif 000181