(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）９６．５〜９９．９４重量％と、
（ｂ）オレイン酸０．０５〜２．５重量％と、
（ｃ）硫酸サルブタモール０．０１〜１．０重量％と、
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物は極性賦形剤を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物の少なくとも９９重量％が成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）からなる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
成分（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）から完全になる、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、密封容器。
【請求項６】
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧容器である、請求項５に記載の密封容器。
【請求項７】
請求項６に記載の加圧容器を装着した、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
【請求項８】
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）９６．５〜９９．９４重量％、オレイン酸０．０５〜２．５重量％、および硫酸サルブタモール０．０１〜１．０重量％の、呼吸器疾患を患うか又は患う可能性のある患者の治療のための医薬組成物の製造における使用。
【請求項９】
前記呼吸器疾患が喘息である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬組成物が定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して患者に送達されるように適合されてなる、請求項８又は９に記載の使用。
【請求項１１】
呼吸器疾患を患うか又は患う可能性のある患者の治療のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記呼吸器疾患が喘息である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して患者に送達されるように適合されてなる、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
薬剤送達装置を使用して硫酸サルブタモールが最終的にエアロゾルスプレーとして放出されることになる開放容器に、秤量した硫酸サルブタモールを導入する工程と、
前記容器にバルブ装置を装着する工程と、
加圧下で前記バルブを通して前記容器に１，１−ジフルオロエタンを液形態で導入する工程と、
加圧下で前記バルブを通して前記容器にオレイン酸を導入する工程と、
を含む、方法。
【請求項１５】
前記液体１，１−ジフルオロエタンが前記オレイン酸と混合され、得られた液体混合物が前記バルブを介して加圧下で前記容器に導入される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、硫酸サルブタモール、噴射剤、及び界面活性剤を含む医薬組成物に関する。当該組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からの硫酸サルブタモールの送達に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩは、最も重要な種類の吸入式薬物送達システムであり、当業者には周知である。ＭＤＩは、薬物が溶解、懸濁、又は分散した液化噴射剤を使用して、噴霧毎に正確な量の薬物を患者の気道へ必要に応じて送達するように設計されている。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的な教科書及び特許文献に記載されている。ＭＤＩはいずれも、製剤を保持する加圧容器と、ノズルと、作動するとノズルを通して一定量の薬物を分与することができるバルブアセンブリとを含んでいる。これらの構成要素はいずれも、マウスピースを具備したハウジング内に典型的には配置されている。製剤は、薬物が溶解、懸濁、又は分散した噴射剤を含むことになり、極性賦形剤、界面活性剤、及び防腐剤など他の物質を含む場合がある。
【０００３】
ＭＤＩにおいて噴射剤が十分に機能するためには、噴射剤が多くの特性を有している必要がある。このような特性としては、適切な沸点及び蒸気圧が挙げられ、これにより噴射剤は室温にて密閉容器中で液化できるが、周囲温度が低くても霧状の製剤として薬物を送達するようにＭＤＩを作動させた際に十分に高い圧力を生じることができる。さらに、噴射剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高いのがよい。噴射剤は、薬物、容器、ならびにＭＤＩ装置の金属及び非金属部品との接触に対して化学的安定性が高く、ＭＤＩ装置中のどのようなエラストマー材料からも低分子量物質を抽出する傾向が低いのがよい。噴射剤はまた、使用する薬剤の送達を再現可能にすべく、薬物を均質な溶液、安定した懸濁液、又は安定した分散液中に十分な期間維持できるのがよい。薬物が噴射剤中に懸濁している場合、液体中に薬物粒子が急速に沈降又は浮揚するのを避けるために、液体噴射剤の密度は固形薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は使用する患者にとって燃焼の危険性が少ないのがよい。とりわけ、気道中の空気と混ざった場合に、不燃性であるか又は可燃性の低い混合物を形成するのがよい。
【０００４】
ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は特性の組み合わせが好適であり、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に又は部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念により、クロロフルオロカーボンの製造及び使用を厳しく制限し最終的には完全に廃止すべきことを規定したモントリオール議定書と言われる協定を多くの国々が締結した。冷却用の使用ではジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは１９９０年代に廃止されたが、モントリオール議定書における必須使用に係る例外の結果としてＭＤＩ分野では依然わずかな量使用されている。
【０００５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）は、Ｒ−１２に代わる代替冷媒及びＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｒ−２２７ｅａ）もＭＤＩ分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）に代わる代替物として導入され、この用途には場合によってはＲ−１３４ａと混合される。
【０００６】
Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）は低いが、これらの地球温暖化係数（ＧＷＰ）はそれぞれ１４３０及び３２２０であり、特にこれらが大気中へ放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では規制団体によっては高すぎると考えられている。
【０００７】
最近特に注目された工業分野の一つは、Ｒ−１３４ａの使用が欧州Ｆガス規制の結果取締管理下に入った自動車用空調分野である。産業界では、自動車用空調及び他の用途における、地球温暖化計数（ＧＷＰ）及びオゾン層破壊係数（ＯＤＰ）が低い多数のＲ−１３４ａ代替物を開発している。これら代替物の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。
【０００８】
提案されているＲ−１３４ａの代替物はＧＷＰは低いが、成分の多く、例えばフルオロプロペンのいくつか、の毒物学上の性状は明らかでなく、仮に使用したとしても長期にわたってＭＤＩ分野での使用が許容されそうなものではない。
【０００９】
Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａには別の問題もある。喘息などの呼吸器疾患を治療するための医薬活性物質のほとんどは、Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａのいずれにもあまり溶解しない傾向があり、噴射剤中の懸濁液として扱われなければならない。薬物懸濁液は、ノズルの詰まり、凝集、及び沈降分離など多くの問題を起こし、後者の問題のため、確実に薬物を噴射剤に均一に分配させるため、使用前にＭＤＩを十分に振とうすることが不可欠である。更に、よくあることではあるが医薬活性物質が噴射剤中で再懸濁後に速やかに沈降する場合には、送達される用量に確実に有効濃度の医薬活性物質を含ませるために、振とう後すぐに噴射剤／薬物組成物をＭＤＩから送達しなければならない。
【００１０】
溶解性の低い薬物の問題は、薬物の溶解を助けて溶液を形成させるか又は懸濁した薬物粒子の濡れ性を向上してより良好に分散しかつより安定した懸濁液を生じさせる極性賦形剤を組成物中に含ませることによって対処されてきた。好ましい極性賦形剤はエタノールである。しかしながら、多量のエタノールを使用すると、液滴の大きさが肺の細気管支通路の深部への浸透ができないほど過度に大きな粗いスプレーになる傾向がある場合がある。さらに、高濃度のエタノールは、特に若年使用者で、口や喉に対する刺激が許容できない場合がある。明らかに、許容可能な製剤を製造するために必要とされるエタノール量を低減することが有利である。エタノールの使用を完全に回避できればさらによい。
【００１１】
界面活性剤はより安定した懸濁液を製造するのにも役立つ場合があるので、噴射剤に不溶であるか又は難溶である薬物を含む製剤のいくつかには界面活性剤も含まれてきた。残念ながら、毒物学的に許容される界面活性剤の多くは、Ｒ−１３４ａ又はＲ−２２７ｅａのいずれにも十分な溶解性を有する。結果として、エタノールが組成物に加えられており、この場合エタノールは湿潤剤としてのみならず界面活性剤に対する溶媒としても機能する。エタノールなどの極性賦形剤を含まないか又はこのような賦形剤の濃度が低く、十分な界面活性剤を噴射剤中に溶解させることができる噴射剤／界面活性剤の組み合わせを見出すことが有益となる。
【発明の開示】
【００１２】
Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａと比べてＧＷＰが低く、可燃性及び毒性が許容でき、安定した懸濁液を形成し、刺激性が低いＭＤＩエアロゾル製剤が必要とされている。
【００１３】
本発明の第１の態様によれば、極性賦形剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
オレイン酸を含む界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含む組成物が提供される。
【００１４】
本発明の第２の態様によれば、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる噴射剤成分と、
オレイン酸を含む界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
から実質的になる医薬組成物が提供される。
【００１５】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、例えば、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を用いた、加圧容器からの送達に好適である。
【００１６】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、典型的には、薬物成分を０．０１〜１．０重量％、噴射剤成分を９６．５〜９９．９４重量％、及び界面活性剤成分を０．０５〜２．５重量％含む。好ましい組成物は、薬物成分を０．０５〜０．５重量％、噴射剤成分を９７．５〜９９．８５重量％、及び界面活性剤成分を０．１〜２．０重量％含む。特に好ましい医薬組成物は、薬物成分を０．０７〜０．２重量％、噴射剤成分を９８．８〜９９．７３重量％、及び界面活性剤成分を０．２〜１．０重量％含む。パーセントはすべて医薬組成物の全重量に対するものである。
【００１７】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物における噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）から実質的になる。したがって、噴射剤成分がＲ−１５２ａに加えて少量の噴射剤化合物を含む可能性があることを排除するものではない。例えば、噴射剤成分が、Ｒ−２２７ｅａ、Ｒ−１３４ａ、ジフルオロメタン（Ｒ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテルなどから選択される追加のヒドロフルオロカーボン又は炭化水素噴射剤化合物の１種以上をさらに含んでもよい。追加の噴射剤化合物が含まれる場合、Ｒ−１５２ａが噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば、９０〜９９重量％を占めることになる。好ましくは、Ｒ−１５２ａが噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば、９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を占めることになる。特に好ましい実施形態では、噴射剤成分は完全にＲ−１５２ａであるので、本発明の医薬組成物はＲ−１５２ａを唯一の噴射剤として含む。
【００１８】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物における界面活性剤成分は、オレイン酸だけでなく、噴射剤中に固形薬物粒子が分散するのを助ける追加の界面活性剤を１種以上含んでもよい。好適な追加の界面活性剤としては、オレイン酸エチル、トリオレイン酸ソルビタン、ミリスチン酸イソプロピル、ポリエチレングリコール３００、モノオレイン酸及びモノラウリン酸ポリオキシエチレン２０ソルビタン、並びにプロポキシル化ポリエチレングリコールが挙げられる。
【００１９】
好ましくは、界面活性剤成分はオレイン酸から完全になる。したがって、本発明の好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物における界面活性剤成分の典型的な及び好ましい量に関して上に記載したパーセントは、当該組成物におけるオレイン酸の典型的な及び好ましい量を規定する。
【００２０】
本明細書では「からなる」及び「からなっている」という語により、追加の成分の存在を除外することが意図される。したがって、本発明の医薬組成物における薬物成分は硫酸サルブタモールから完全になるので、医薬組成物における唯一の薬物は硫酸サルブタモールである。硫酸サルブタモールは噴射剤成分には溶解しないか又はわずかしか溶解しないが、噴射剤／界面活性剤混合物には分散液又は懸濁液を形成する。懸濁した薬物粒子は、好ましくは、直径が１００ミクロン未満である。
【００２１】
本発明の第１の態様の医薬組成物は極性賦形剤を含まない。エタノールなどの極性賦形剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器疾患を治療するための医薬組成物において一般的に使用されている。当該賦形剤は、溶媒、共溶媒、キャリア溶媒、及びアジュバントとも呼ばれる。賦形剤が含まれると、噴射剤に界面活性剤若しくは薬物を溶解する働き及び／又は格納されている容器から医薬組成物がノズルの出口へ進むと医薬組成物が接触する定量噴霧式吸入器の表面に薬物粒子が沈着するのを抑制する働きをすることができる。賦形剤は、薬物が適切な極性賦形剤と混合される２段階充填工程において充填剤としても使用される。最も一般的に使用される極性賦形剤はエタノールである。
【００２２】
本発明者らは、硫酸サルブタモールに関しては、噴射剤としてＲ−１５２ａ及び界面活性剤としてオレイン酸を使用すると、極性賦形剤の必要性が低減され、かつ極性賦形剤、特にエタノール、を含まない組成物であって定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）などの薬剤送達装置から送達された場合に良好な性能を発揮する組成物を調製することができることを見出した。
【００２３】
本発明の第１の態様の医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になる。「から実質的になる」という語は、医薬組成物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、記載の３種類の成分からなることを意味する。
【００２４】
本発明の第２の態様の医薬組成物は、記載の３種類の成分から実質的になる、好ましくは完全になる。「から実質的になる」という語は、医薬組成物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、記載の３種類の成分からなることを意味する。
【００２５】
好ましくはないが、本発明の第２の態様の医薬組成物は、所望により極性賦形剤を少なくとも１種含む。原則としては、薬学的に許容される任意の極性材料を極性賦形剤として採用してもよい。好適な極性賦形剤の例としては、エチルアルコール（エタノール）及びグリセロールなどのアルコール、並びにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのグリコールが挙げられる。最も好ましい極性賦形剤はエタノールであり、これは別の極性賦形剤と共に使用してもよいが、好ましくは単独で使用される。好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性賦形剤を全く含まない。
【００２６】
極性賦形剤を採用する場合、噴射剤成分中のＲ−１５２ａの必須の及び好ましい量は、上記の通りである。好ましくは、極性賦形剤が存在する場合であっても、噴射剤成分はＲ−１５２ａから完全になり、界面活性剤成分はオレイン酸から完全になる。
【００２７】
本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用した加圧エアロゾル容器からの硫酸サルブタモールの送達に特に使用される。この用途では、噴射剤成分は、薬物を微細なエアロゾルスプレーとして送達すべく機能する。
【００２８】
特に好ましい実施形態では、本発明は、加圧容器からの送達用の、極性賦形剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
この特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になる。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の製剤で従来使用される種類の他の添加剤を１種以上含んでもよい。他の添加剤が医薬組成物に含まれる場合、当該添加剤は、通常、当技術分野において慣例的な量で使用される。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、通常、薬剤送達装置と共に使用されることになる加圧容器又はキャニスタに格納される。このように格納されると医薬組成物は通常液状である。好ましい実施形態では、加圧容器は定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）用に設計される。
【００３２】
したがって、本発明の第３の態様は、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物をそれぞれ保持する加圧容器を提供する。第４の態様では、本発明は、本発明の第１及び第２の態様の医薬組成物をそれぞれ保持する加圧容器を有する薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器を提供する。
【００３３】
特に好ましい実施形態では、本発明は、極性賦形剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含む医薬組成物を保持する加圧容器を提供する。
【００３４】
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、極性賦形剤を含まない医薬組成物であって、
１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなる噴射剤成分と、
オレイン酸からなる界面活性剤成分と、
硫酸サルブタモールからなる薬物成分と、
を含む医薬組成物を保持する加圧容器を有する薬剤送達装置、特に定量噴霧式吸入器を提供する。
【００３５】
これらの特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、好ましくは記載の３種類の成分から実質的になる、より好ましくは完全になる。
【００３６】
これら特に好ましい実施形態の医薬組成物における薬物成分、噴射剤成分、及び界面活性剤成分の典型的な及び好ましい割合は、上記の通りである。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、呼吸器疾患、特に喘息を患うか又は患う可能性のある患者を治療するための医薬に使用される。
【００３８】
したがって、本発明は、呼吸器疾患、特に喘息を患うか又は患う可能性のある患者の治療方法であって、治療又は予防に有効な量の上記医薬組成物を患者に投与することを含む方法も提供する。医薬組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、適切な混合容器中でＲ−１５２ａ含有噴射剤成分とオレイン酸含有界面活性剤成分と硫酸サルブタノールとを必要な割合で混ぜ合わせるという簡単な配合操作によって調製することができる。混合は、当技術分野において一般的である撹拌によって促進することができる。好都合には、混合を補助するためＲ−１５２ａ含有噴射剤成分は液化されている。医薬組成物が別の混合容器で調製される場合は、医薬組成物はその後、薬剤送達装置、特にＭＤＩ、の一部分として使用される加圧容器などの加圧保存容器に移してもよい。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、ＭＤＩなどの薬剤送達装置を使用して組成物が最終的にエアロゾルスプレーとして放出されるエアロゾルキャニスタ又はバイアルなどの加圧容器の閉ざされた空間内で調製することもできる。この方法では、秤量した硫酸サルブタモールを開放容器へ導入する。次いで、バルブを容器に加締め、そして所望によりまずバルブを通して容器を真空にした後、加圧下でバルブを通して容器へ１５２ａ含有噴射剤成分を液形態で導入する。オレイン酸含有界面活性剤成分は、硫酸サルブタモールと混合するか、或いは、バルブ装着後の容器に単独で又は噴射剤成分と共にプレミックスとして導入することができる。次いで、混合物全体を、例えば、激しく振とうするか又は超音波浴を使用して処理して、噴射剤又は噴射剤／界面活性剤混合物に薬物を分散させることができる。適切なキャニスタは、プラスチック、金属、又はガラス製であってもよい。
【００４１】
キャニスタには、複数回分の用量に提供するのに十分な医薬組成物が充填されてもよい。ＭＤＩで使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には５０〜１５０回分の個別用量を含む。
【００４２】
噴射剤中に懸濁した薬物を含んでなる医薬組成物に関しては、懸濁した薬物粒子がキャニスタの内面及び薬物送達装置のバルブに沈着するという問題が起こる場合がある。この問題により、キャニスタ内部にフッ素ポリマーコーティングのような特殊な裏打ち又はコーティングを設けることや、特殊高分子材料からバルブを作製することが必要となる場合がある。しかしながら、本発明の医薬組成物は安定した薬物分散液を形成することができ、これにより薬物沈着の問題を回避し、なおかつ肺の深部へと薬物を送達することができる十分に微細なエアロゾルミストとして薬物を送達する。
【実施例】
【００４３】
本発明をここで下記の実施例により説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００４４】
例１
Ｒ−１３４ａ又はＲ−１５２ａのいずれかを含む定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）における硫酸サルブタモールのインビトロエアロゾル化性能を調査すべく多数の実験を行った。硫酸サルブタモールの粒径は５μｍ未満であり、吸入による薬物送達に好適なものであった。
【００４５】
硫酸サルブタモール、オレイン酸、及びＲ−１５２ａを含む製剤を調製した。薬物及びオレイン酸を標準的なアルミニウム１９ｍＬ缶（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量した。缶に５０μＬバルブを加締めた後、手動のＰａｍａｓｏｌ加締め機／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してバルブを通してＲ−１５２ａを缶に充填した。次いで、噴射剤における界面活性剤の溶解及び媒体における薬剤の分散を確実にすべく、缶を９０分間超音波処理した。製剤中のオレイン酸の最終濃度は０．０５ｗ／ｗであった。
【００４６】
硫酸サルブタモール、エタノール、オレイン酸、及びＲ−１３４ａを含む比較製剤を調製した。６０分間激しく撹拌及び超音波処理をして、エタノール中にオレイン酸を溶解した。薬物は、標準的なアルミニウム１９ｍＬ缶（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）へ直接秤量し、これにオレイン酸及びエタノールの最終濃度がそれぞれ０．０５及び１５％ｗ／ｗとなるように適量のオレイン酸／エタノール溶液を加えた。このスラリーを６０分間さらに超音波処理し、エタノール中に薬物を分散させた。次いで、缶に５０μＬバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を加締めた。最後に、手動のＰａｍａｓｏｌ加締め機／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用してＲ−１３４ａをバルブを通して缶に充填した。
【００４７】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化試験後の薬物含有量を測定した（下記参照）。ＨＰＬＣ機器は、ポンプと、カラムオーブンと、ＵＶ検出器に接続したカラム（いずれもＡｇｉｌｅｎｔ  １２００、Ｗｏｋｉｎｇｈａｍ、Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）とで構成した。Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８カラム（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ、ＵＫ、５μｍ、内径２５０×４．６ｍｍ）を試料のハイスループット分析に使用した。硫酸サルブタモールのクロマトグラフィー条件を表１に示す。
【００４８】
【表１】
0005894283.tif 000002
【００４９】
製剤のインビトロエアロゾル化性能は、真空ポンプ（ＧＥ Ｍｏｔｏｒｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、Ｃｏｐｌｅｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、ＵＫ）を使用して試験した。粒子が反発しないように、試験前にＮＧＩシステムのカップを１％ｖ／ｖシリコーン油（ヘキサン溶液）でコーティングした。各実験について、薬局方のガイドラインに従って、缶を３回作動させて３０Ｌ．分−１でＮＧＩへ放出した。エアロゾル化の後、ＮＧＩ装置を分解し、アクチュエータとＮＧＩの各部とを容量が既知であるＨＰＬＣ移動相へ洗い流した。ＮＧＩの各部に沈着した薬物の質量をＨＰＬＣにより測定した。この手順を缶に対して３回繰り返した後、微粒子量（ＦＰＤ）及び放出量の微粒子画分（ＦＰＦＥＤ）を測定した。
【００５０】
ＨＦＡ１３４ａとオレイン酸とエタノールとを含むか又はＨＦＡ１５２ａとオレイン酸とを含むＭＤＩ製剤からのエアロゾル化後の塩酸サルブタモールのインビトロエアロゾル化性能を表２にまとめ、図１に示す。
【００５１】
これらのデータは、両方の製剤からの硫酸サルブタモールの放出量は類似していたことを示す。しかしながら、Ｒ−１５２ａとオレイン酸とを含む製剤のＦＰＤおよび％ＦＰＦＥＤは、Ｒ−１３４ａとオレイン酸とエタノールとを含む製剤より有意（ｐ＜０．０５）に多かった。図１に示すステージ毎のデータは、Ｒ−１５２ａ／オレイン酸製剤は喉への沈着が有意（ｐ＜０．０５）に少なく、ステージ４に対する沈着が有意（ｐ＜０．０５）に多かったことを示す。
【００５２】
【表２】
0005894283.tif 000003
【００５３】
例２
Ｒ−１３４ａ及びＲ−１５２ａにおける様々な界面活性剤の溶解性を調査すべく多数の実験を行った。各噴射剤における界面活性剤の見かけ上の溶解を、プラスチックでコーティングした耐圧性の透明なガラス製エアロゾル瓶に既知量の界面活性剤を加えることにより周囲温度（１９．５〜２５．０℃）にて試験した。次いで、定量弁を瓶に加締めた。合計１０グラムの各噴射剤を、界面活性剤濃度が０〜５％ｗ／ｗの範囲となるように各エアロゾル瓶に充填した。噴射剤の添加後、内容物を１０分間超音波処理し、溶解したか目視により観察した。
【００５４】
結果を下記表に示す。
【００５５】
【表３】
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【００５６】
【表４】
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【００５７】
【表５】
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【００５８】
【表６】
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【００５９】
【表７】
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【００６０】
【表８】
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【００６１】
オレイン酸がＲ−１３４ａよりもＲ−１５２ａ中ではるかに高い溶解性を示しかつ他のどの界面活性剤よりもＲ−１５２ａ中ではるかに高い溶解性を示しており、Ｒ−１５２ａ／オレイン酸噴射剤／界面活性剤の組み合わせが特に良好であることが上に示す結果から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】３０Ｌ．ｍｉｎ−１でのＲ−１３４ａ／オレイン酸／エタノール及びＲ−１５２ａ／オレイン酸を含むＭＤＩからＮＧＩへのエアロゾル化後の硫酸サルブタモールのステージ毎の沈着。
【図１】
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