(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１−２】
0005989664.tif 000293
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
Ｑは、ＮＲｂであり、
Ｑ１は、結合であり、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、架橋型、縮合型、もしくはスピロ縮合型の炭素環、アリール、またはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、１または２である）
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｐが１である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
ｐが２であり、前記化合物が、式Ｉａ：
【化２−２】
0005989664.tif 000294
（式中、Ｒ１、Ｌ、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、およびｎは、請求項１に定義されたとおりである）
を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
各Ｒ４が、独立して、アルキル、フェニル、（Ｓ）−アルキル、（Ｒ）−アルキル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｇが１であり、
ｈが１であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、（Ｒ）−イソプロピル、フェニル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ａが、
【化３−２】
0005989664.tif 000295
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺがそれぞれＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ｎが１であり、かつ
Ｒ３が、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、およびＯＣＦ３から選択される、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＱがＮＨである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、
【化４−２】
0005989664.tif 000296
から選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
以下の
【化３００−１】
0005989664.tif 000297
【化３００−２】
0005989664.tif 000298
【化３００−３】
0005989664.tif 000299
【化３００−４】
0005989664.tif 000300
【化３００−５】
0005989664.tif 000301
【化３００−６】
0005989664.tif 000302
【化３００−７】
0005989664.tif 000303
【化３００−８】
0005989664.tif 000304
【化３００−９】
0005989664.tif 000305
【化３００−１０】
0005989664.tif 000306
【化３００−１１】
0005989664.tif 000307
【化３００−１２】
0005989664.tif 000308
【化３００−１３】
0005989664.tif 000309
【化３００−１４】
0005989664.tif 000310
【化３００−１５】
0005989664.tif 000311
【化３００−１６】
0005989664.tif 000312
【化３００−１７】
0005989664.tif 000313
【化３００−１８】
0005989664.tif 000314
【化３００−１９】
0005989664.tif 000315
【化３００−２０】
0005989664.tif 000316
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
以下の
【化３０１−１】
0005989664.tif 000317
【化３０１−２】
0005989664.tif 000318
【化３０１−３】
0005989664.tif 000319
【化３０１−４】
0005989664.tif 000320
【化３０１−５】
0005989664.tif 000321
【化３０１−６】
0005989664.tif 000322
【化３０１−７】
0005989664.tif 000323
【化３０１−８】
0005989664.tif 000324
【化３０１−９】
0005989664.tif 000325
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
以下の
【化３０２】
0005989664.tif 000326
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
以下の
【化３０３】
0005989664.tif 000327
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の
【化３０４】
0005989664.tif 000328
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
以下の
【化３０５】
0005989664.tif 000329
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の
【化３０６】
0005989664.tif 000330
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
以下の
【化３０７】
0005989664.tif 000331
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
以下の
【化３０８】
0005989664.tif 000332
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の
【化３０９】
0005989664.tif 000333
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
必要とされる被験体においてＰＫＭ２活性を活性化するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
必要とされる被験体においてＰＫＭ２活性の低下に関連する癌を治療するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＰＫＭ２活性の低下に関連する癌の治療に使用するための、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１０年１２月２９日出願の米国特許出願第６１／４２８，０３０号明細書からの優先権を主張する。これは参照として、本明細書にその全体が援用される。
【背景技術】
【０００２】
癌細胞は、細胞エネルギーおよび脂質およびヌクレオチドの生合成に関する生化学的中間体を生成するために、主に解糖作用に依っており、一方、成人組織における「正常」細胞の多くは好気呼吸を利用している。細胞代謝における癌細胞と正常細胞との間のこの基本的な違いはワールブルク効果（Ｗａｒｂｕｒｇ  Ｅｆｆｅｃｔ）と称され、診断目的に利用されてきたが、まだ治療上の利益を目的に利用されてはいない。
【０００３】
ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）は、解糖時にホスホエノールピルビン酸をピルビン酸に変換する代謝酵素である。哺乳類には４つのＰＫイソ体が存在する：Ｌイソ体とＲイソ体は肝臓および赤血球中に発現し、Ｍ１イソ体は殆どの成人組織に発現し、Ｍ２イソ体は胎児の発生時にＭ１のスプライス変異体である。全ての腫瘍細胞はもっぱら胎児性Ｍ２イソ体を発現する。ＰＫのＭ１イソ体とＭ２イソ体との間のよく知られている違いは、Ｍ２が上流の解糖中間体であるフルクトース−１，６−ビスホスフェート（ＦＢＰ）によるアロステリック活性化に依っている低活性酵素であるが、他方Ｍ１は構造的な活性酵素であることである。
【０００４】
全ての腫瘍細胞がもっぱらピルビン酸キナーゼの胎児性Ｍ２イソ体を表すことは、ＰＫＭ２が癌治療のための潜在的標的となり得ることを示唆している。ＰＫＭ２はまた、脂肪組織および活性化Ｔ細胞にも発現する。したがって、ＰＫＭ２の活性化は、たとえば、肥満症、糖尿病、自己免疫病態、および増殖依存性疾患、たとえば、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に有効でありうる。ピルビン酸キナーゼの現在の阻害剤は、選択性がないので、ピルビン酸キナーゼ機能に関連する疾患を治療することが困難である。
【０００５】
さらに、ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチド結合により、ＰＫＭ２からＦＢＰが解離され、活性の四量体形態から非活性形態へとＰＫＭ２の構造的変化に至る。ＰＫＭ２に結合し、この酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖作用からの生化学的中間体をヌクレオチドおよび脂質の生合成へとバイパスするために必要なＰＫＭ２のアロステリック制御を失わせる。したがって、ＰＫＭ２の活性化（すなわち、ＰＫＭ２の活性化因子）により、癌細胞、活性化免疫細胞、および脂肪細胞の成長と増殖も阻害され得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
癌、糖尿病、肥満、自己免疫病態、増殖依存性疾患、（例えば、ＢＰＨ）などの疾患、およびピルビン酸キナーゼ（例えば、ＰＫＭ２）の機能に関連する他の疾患の新規治療が必要とされ続けている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載されているのは、ピルビン酸キナーゼＭ２（ＰＫＭ２）を活性化する式Ｉで示される化合物、ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、および水和物である。
【化１】
0005989664.tif 000002
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＱおよびＱ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、炭素環を形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよい炭素環を形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、０、１、または２であり、ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
４−［４−［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
のいずれでもないものとする。
【０００８】
また、式Ｉで示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物、ならびにたとえば癌、糖尿病、肥満症、自己免疫障害、および良性前立腺過形成（ＢＰＨ）をはじめとするピルビン酸キナーゼ機能（たとえばＰＫＭ２機能）の低下に関連する疾患および病態の治療方法におけるそのような組成物の使用も、提供される。
【０００９】
他の実施形態では、必要とされる患者においてＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを変調する（たとえば、増加または低下させる）（たとえば、ＰＫＭ２をダウンレギュレートするように患者の細胞の内在的能力を変調する）方法が提供される。この方法は、必要とされる患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与することにより、患者においてＰＫＭ２活性および／または解糖のレベルを変調する（たとえば、増加または低下させる）工程を含む。特定の実施形態では、この方法は、ＰＫＭ２の活性化が奏効すると思われる患者を同定または選択することを含む。たとえば、ＰＫＭ２機能に関連する癌の治療のために患者の細胞内のＰＫＭ２活性のレベルに基づいて患者を同定することが可能である。
【００１０】
他の実施形態では、必要とされる患者において細胞増殖を阻害する方法が提供される。この方法は、必要とされる患者に有効量の本明細書に記載の化合物を投与することにより、患者において細胞増殖を阻害する工程を含む。
【００１１】
他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、乳酸産生または酸化的リン酸化を増加させるのに十分な投与量および頻度で投与される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式Ｉ：
【化１−２】
0005989664.tif 000003
（式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＱおよびＱ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、架橋型、縮合型、もしくはスピロ縮合型の炭素環、アリール、またはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、０、１、または２であり、ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
４−［４−［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
のいずれでもないものとする）
で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の特定の実施形態でｐが１または２である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物が、式Ｉａ：
【化２−２】
0005989664.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｌ、Ｒ３、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｑ、Ｑ１、Ａ、およびｎは、項目１に定義されたとおりである）
を有する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
ｐが１または２であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、アルキル、フェニル、（Ｓ）−アルキル、（Ｒ）−アルキル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
項目２に記載の化合物。
（項目５）
ｇが１であり、
ｈが１であり、かつ
各Ｒ４が、独立して、メチル、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、エチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、イソプロピル、（Ｓ）−イソプロピル、（Ｒ）−イソプロピル、フェニル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される、
項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、
【化３−２】
0005989664.tif 000005
である、項目１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素がフェニル環を形成する、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが１であり、かつ
Ｒ３が、フルオロ、クロロ（ｃｈｌｏｒｏｒｏ）、メチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、およびＯＣＦ３から選択される、
項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ＱがＮＨであり、かつ
Ｑ１が結合である、
項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｌが、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨＤ−、−ＣＤ２−、
【化４−２】
0005989664.tif 000006
から選択される、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１が、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから選択される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物が表１〜２および３〜４の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物が、化合物１０８、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１８、１１９、１２０、１２２、１２３、１２５、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３７、１４０、１４２、１４３、１４４、１４５、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５５、１６０、１６１、１６３、１６５、１６７、１８３、１８６、１８９、１９０、１９４、１９６、１９９、２００、２０３、２０６、２１１、２１２、２１３、２１６、２１７、２２０、２２１、２２２、および２２３のいずれか１つから選択される、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
（項目１５）
項目１４に記載の医薬組成物を被験体に投与する工程を含む、必要とされる被験体においてＰＫＭ２活性を活性化する方法。
（項目１６）
項目１４に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、必要とされる被験体においてＰＫＭ２活性の低下に関連する癌を治療する方法。
（項目１７）
ＰＫＭ２活性の低下に関連する癌の治療に使用するための、項目１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下の記述に記載された、または図面に示された成分の構造および配置の詳細は、限定を意図するものではない。実施形態は様々な方法で実践または実施することができる。また、本明細書に用いられた語句および用語は、説明を目的としており、限定と見なすべきではない。本明細書において、「含む」、「含んでなる」、または「有する」、「含有する」、「包含する」、およびそれらの変化形は、その後に記載された項目およびそれらの均等物ならびに追加の項目を包含することを意味している。
【００１３】
定義
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の遊離基のことである。
【００１４】
用語「アルキル」とは、指定された炭素原子数を含有する、直鎖または分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖のことである。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルは、その基がその中に１〜１２個（全て含む）の炭素原子を有し得ることを示している。特定の態様において、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖のことである。別の態様において、用語「アルキル」は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖であり得る一価の炭化水素鎖のことである。
【００１５】
用語「ハロアルキル」とは、１個以上の水素原子がハロにより置換されているアルキルのことであり、全ての水素がハロにより置換されているアルキル部分（例えば、ペルフルオロアルキル）を含む。
【００１６】
用語「アルケニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。アルケニル基の例としては、限定はしないが、アリル基、プロペニル基、２−ブテニル基、３−ヘキセニル基および３−オクテニル基が挙げられる。二重結合炭素の１つは任意選択で、アルケニル置換基の結合箇所であり得る。特定の態様において、用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。別の態様において、「アルケニル」とは、２〜４個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の二重結合を有する一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。
【００１７】
用語「アルキニル」とは、２〜１２個の炭素原子を含有し、１つまたは複数の三重結合を有することを特徴とする一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖のことである。アルキニル基の例としては、限定はしないが、エチニル、プロパルギル、および３−ヘキシニルが挙げられる。三重結合炭素のうちの１つは、任意選択で、アルキニル置換基の結合箇所であり得る。
【００１８】
用語「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、それぞれ、−ＮＨ（アルキル）基と−ＮＨ（アルキル）２基のことである。
【００１９】
用語「アラルキルアミノ」とは、−ＮＨ（アラルキル）基のことである。
【００２０】
用語「アルキルアミノアルキル」とは、（アルキル）ＮＨ−アルキル−基のことである。
【００２１】
用語「ジアルキルアミノアルキル」とは、（アルキル）２Ｎ−アルキル−基のことである。
【００２２】
用語「メルカプト」とは、−ＳＨ基のことである。
【００２３】
用語「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基のことである。
【００２４】
用語「チオアリールオキシ」とは、−Ｓ−アリール基のことである。
【００２５】
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキル基のことである。
【００２６】
用語「アリール」とは、単環式、二環式、または三環式の芳香族炭化水素環系のことである。アリール部分の例としては、限定はしないが、フェニル、ナフチル、およびアントラセニルが挙げられる。
【００２７】
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、アルキルの水素原子がアリール基により置換されているアルキル部分のことである。アラルキルには、２個以上の水素原子がアリール基により置換されている基が含まれる。「アリールアルキル」または「アラルキル」の例としては、ベンジル基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、９−フルオレニル基、ベンズヒドリル基、およびトリチル基が挙げられる。
【００２８】
用語「カルボシクリル」とは、非芳香族、単環式、二環式、または三環式の炭化水素環系のことである。カルボシクリル基としては、完全飽和環系（例えば、シクロアルキル類）、および部分的飽和環系が挙げられる。
【００２９】
本明細書に使用される用語「シクロアルキル」としては、３〜１２個の炭素を有する飽和環式、二環式、三環式、または多環式の炭化水素基が挙げられる。いずれの環原子も置換することができる（例えば、１つまたは複数の置換基によって）。シクロアルキル部分の例としては、限定はしないが、シクロプロピル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、およびノルボルニルが挙げられる。
【００３０】
用語「ヘテロアリール」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される完全芳香族の５〜８員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、または三環式の場合、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択された、それぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）。
【００３１】
用語「ヘテロシクリル」とは、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、または三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される非芳香族の３〜１０員の単環式、８〜１２員の二環式、または１１〜１４員の三環式環系のことである（例えば、炭素原子、ならびに単環式、二環式、または三環式の場合、Ｎ、Ｏ、またはＳのそれぞれ、１〜３個、１〜６個、または１〜９個のヘテロ原子）。ヘテロ原子は、任意選択で、ヘテロシクリル置換基の結合箇所であり得る。ヘテロシクリルの例としては、限定はしないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピロリニル、ピリミジニル、およびピロリジニルが挙げられる。
【００３２】
一個または複数のヘテロ原子および芳香族環と非芳香族環の双方を含有する二環式および三環式環系は、本定義に従い、ヘテロシクリル基であると考えられる。あるいは、このような二環式および三環式の環系は、特に、残りの分子に結合した環が芳香族であることが必要である場合、カルボシクリルまたはヘテロシクリルに融合したアリールまたはヘテロアリールとして特徴づけられ得る。
【００３３】
本明細書に用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール基により置換されたアルキル基のことである。
【００３４】
本明細書に用いられる用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリル基により置換されたアルキル基のことである。
【００３５】
用語「アシル」とは、アルキルカルボニル置換基、炭素環カルボニル置換基、アリールカルボニル置換基、ヘテロシクリルカルボニル置換基、またはヘテロアリールカルボニル置換基のことであり、それらのいずれもが、（例えば、１つまたは複数の置換基によって）さらに置換され得る。
【００３６】
すべての環系（すなわち、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、シクロアルキル、ヘテロシクリルなど）または基の環系部分（たとえば、アラルキル基のアリール部分）は、１個以上の置換可能な炭素原子が、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、＝Ｏ、Ｃ３〜Ｃ７炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）（たとえばシクロアルキル）、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＳＨ、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒｂ’）、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒｂ’）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｒｂ’）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ’）−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ’、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ’）−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｒｂ’、−Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｓ（Ｏ）１〜２Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｂ’）（Ｒｂ’）、−Ｏ−（ヘテロアリール）、−Ｏ−（ヘテロ環）、−Ｏ−フェニル、−ヘテロアリール、−ヘテロ環、および−フェニルを含む置換基で任意選択で置換されていてもよく、ここで、
各Ｒｂ’は、独立して、水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、もしくはヘテロシクリルアルキルから選択され、または
２個のＲｂ’は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１個の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでいてもよい四員〜八員飽和ヘテロ環を形成し、
いずれのアルキル置換基も、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上で任意選択でさらに置換されていてもよく、かつ
フェニル置換基上、炭素環（たとえばシクロアルキル）置換基上、ヘテロアリール置換基上、またはヘテロ環置換基上のいずれの炭素原子も、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル）、ハロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２の１つ以上で任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００３７】
すべてのヘテロシクリル環系は（およびいずれの環系上のいずれのヘテロシクリル置換基も）、１個以上の任意の置換可能な窒素原子が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、オキソ、フルオロ置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、またはアシルで任意選択で置換されていてもよい。
【００３８】
用語「置換」とは、水素原子が他の基による置き換わることである。
【００３９】
用語「オキソ」とは、炭素に結合した場合はカルボニルを、窒素に結合した場合はＮ−オキシドを、イオウに結合した場合はスルホキシドまたはスルホンを形成する酸素原子のことである。
【００４０】
用語「選択的」とは、ＰＫＭ１よりも、少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、６倍または１０倍高いＰＫＭ２の活性を意味する。
【００４１】
本明細書に用いられる用語「活性化剤」は、ＰＫＭ２の活性を、（測定可能に）増加させるか、またはＰＫＭ２の基礎活性レベルよりも高いレベルへとＰＫＭ２活性を増加させる薬剤を意味する。例えば、活性化剤は、天然リガンド（例えば、ＦＢＰ）により生じる作用を模倣し得る。本明細書に提供された化合物により生じる活性化剤の作用は、天然リガンドにより生じる活性化作用と同じか、またはより大きいか、またはより小さい程度であり得るが、同じタイプの作用が生じる。本明細書に提供された化合物は、前記化合物に供された際のピルビン酸キナーゼの活性を直接的または間接的に測定することにより、それが活性化剤であるかどうかを判定するために評価することができる。ＰＫＭ２の活性は、例えば、本明細書に記載されるような、ＡＴＰまたはＮＡＤＨなどの基質の濃度をモニタリングすることにより測定することができる。
【００４２】
化合物
本明細書に記載されているのは、ＰＫＭ２を活性化する化合物および組成物である。ＰＫＭ２を活性化する化合物は、新生物障害（たとえば癌）や脂肪関連障害（たとえば肥満症）などの障害を治療するために使用可能である。一実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）で示される化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が、提供される。
【化２】
0005989664.tif 000007
式中、
Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮから選択され、
ＱおよびＱ１は、独立して、結合またはＮＲｂから選択され、
Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式アリールまたは任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールであり、
Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲｂＣ（Ｓ）−、または−ＮＲｂＣ（Ｏ）−であり（ここで、Ｒ１への結合点は左側にある）、
Ｒ１は、アルキル、炭素環、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択され、そのそれぞれは、０〜５個存在するＲｄで置換され、
各Ｒ３は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、および−ＯＲａから選択され、または２個の隣接するＲ３は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、＝Ｏ、−ＯＲａ、およびフェニルから選択され、または２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、架橋型、縮合型、もしくはスピロ縮合型の炭素環、アリール、またはヘテロアリールを形成し、
各Ｒａは、独立して、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、およびハロアルキルから選択され、
各Ｒｂは、独立して、水素およびアルキルから選択され、
各Ｒｃは、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択され、または２個のＲｃは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいシクロアルキルを形成し、
各Ｒｄは、独立して、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルキニル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＮＲａＲｂ、および−ＯＲａから選択され、または２個のＲｄは、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、任意選択で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し、
ｎは、０、１、または２であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｈは、０、１、２であり、
ｇは、０、１、または２であり、
ｇ＋ｈの和は、２以上であり、かつ
ｐは、０、１、または２であり、ただし、式（Ｉ）で示される化合物は、
Ｎ−［３−［（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−２−キノキサリニル］−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−フラニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（４−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（３−チエニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［４−［［４−（２−ヒドロキシフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
４−［４−［［（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）スルホニル］アミノ］ベンゾイル］−１−ピペラジンカルボン酸エチルエステル、
Ｎ−［４−［（４−アセチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［４−［［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［（４−フェニル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド、
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−Ｎ−［４−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホンアミド
のいずれでもないものとする。
【００４３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の特定の実施形態では、ｐは１または２である。この実施形態の一態様では、ｐは２であり、かつ化合物は式Ｉａ：
【化３】
0005989664.tif 000008
を有する。この実施形態の代替態様では、ｐは１または２であり、かつ各Ｒ４は、独立して、（Ｓ）−アルキル、（Ｒ）−アルキル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される。この実施形態のさらにより特定的な態様では、ｇは１であり、ｈは１であり、ｐは１または２であり、かつ各Ｒ４は、独立して、（Ｓ）−メチル、（Ｒ）−メチル、（Ｓ）−エチル、（Ｒ）−エチル、（Ｓ）−イソプロピル、（Ｒ）−イソプロピル、（Ｓ）−フェニル、および（Ｒ）−フェニルから選択される。さらに他の代替態様では、ｐは２であり、かつ２個のＲ４は、それらが結合されている炭素原子と一緒になって、ピペラジン環に縮合されたフェニル環を形成する。
【００４４】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の特定の実施形態では、ｎは１または２である。
【００４５】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の特定の実施形態では、Ａは、任意選択で置換されていてもよい二環式ヘテロアリールである。一態様では、Ａは、
【化４】
0005989664.tif 000009
である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ｇは１または２であり、ｈは１または２であり、かつｇ＋ｈは２または３である。この実施形態の一態様では、ｇ＋ｈ＝２。この実施形態の代替態様では、ｇ＋ｈ＝３。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素は、フェニル環を形成する。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素は、ピリジル環を形成する。この実施形態の一態様では、Ｗ、Ｘ、およびＹはＣＨであり、かつＺはＮである。代替態様では、Ｘ、Ｙ、ＺはＣＨであり、かつＷはＮである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素原子は、ピリミジル環を形成する。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびそれらが結合されている炭素原子は、ピリダジニル環を形成する。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む環は、非置換型である（すなわち、ｎは０である）。いくつかの実施形態では、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺを含む環は、一置換型である（すなわち、ｎは１である）。
【００５２】
ｎが１であるいくつかの実施形態では、Ｒ３は、フルオロ、クロロメチル、エチル、ＣＦ３、メトキシ、およびＯＣＦ３から選択される。
【００５３】
いくつかの実施形態では、ＱはＮＲｂであり、かつＱ１は結合である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒｂはメチルである。これらの実施形態の他の態様では、Ｒｂは水素（Ｈ）である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｌは結合である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、かつｍは１である。これらの実施形態のいくつかの態様では、各Ｒｃは水素である。これらの実施形態の他の態様では、一方のＲｃはメチルであり、かつ他方のＲｃは水素である。これらの実施形態のいくつかの態様では、１個のＲｃは−ＣＦ３であり、かつ１個のＲｃは水素である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒｃは両方とも、メチルである。これらの実施形態のいくつかの態様では、２個のＲｃは、それらが結合されている炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルを形成する。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｌはエチルまたはｎ−プロピルである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｌは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつｍは１である。これらの実施形態のいくつかの態様では、各Ｒｃは水素である。これらの実施形態のいくつかの態様では、１個のＲｃはメチルであり、かつ１個のＲｃは水素である。これらの実施形態のいくつかの態様では、Ｒｃは両方とも、メチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、かつｍは１または２である。これらの実施形態のいくつかの態様では、各Ｒｃは水素である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＦ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、
【化５】
0005989664.tif 000010
から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル、ピラジン−２−イル、オキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルから選択される。
【００６３】
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＦ３、およびメトキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換される。
【００６４】
特定の実施形態では、式Ｉで示される化合物は、実施例、表１、または表２に示される化合物のいずれか１つから選択される。
【００６５】
【表１】
0005989664.tif 000011
【００６６】
【表２】
0005989664.tif 000012
【００６７】
【表３】
0005989664.tif 000013
【００６８】
【表４】
0005989664.tif 000014
【００６９】
【表５】
0005989664.tif 000015
【００７０】
本明細書に記載の化合物は、実施例に示されるように種々の合成技術を用いて調製可能である。当業者であればわかるであろうが、本明細書中の式で示される追加の化合物の合成方法は、例示されたスキームに適切な変更を加えることにより当業者に明らかになるであろう。また、所望の化合物を提供するために、種々の合成ステップを、代わりの手順または順序で実施することができる。本明細書に記載された化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基の方法論（保護および脱保護）は当該技術分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓＲｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）およびそれらの後続出版物に記載されたものなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書に提供された化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有する可能性があり、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として生じ得る。これらの化合物のこのような全ての異性体は、明らかに範囲内に含まれる。別に指示されない限り、ある化合物が立体化学を特定されずに呼ばれる、またはある構造で示され、１つまたは複数のキラル中心を有する場合は、その化合物の全ての可能な立体異性体を表すものと解される。本明細書に提供された化合物はまた、例えば、環または二重結合の存在から生じる制限など、結合回転を制限し得る結合（例えば、炭素−炭素結合）または置換基を含有し得る。したがって、全てのシス／トランスならびにＥ／Ｚ異性体が明らかに含まれる。
【００７２】
本明細書に提供された化合物（例えば、式Ｉの化合物）はまた、１つまたは複数の同位体置換基も含み得る。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、および３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）などの任意の同位体であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃなどの任意の同位体であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏなどの任意の同位体であり得；その他も同様である。本明細書に提供された化合物はまた、複数の互変異性体としても表し得、このような場合、単一の互変異性体が表されていても、本明細書に記載された化合物の全ての互変異性体を明らかに含んでいる（例えば、環系のアルキル化は、複数の部位におけるアルキル化をもたらし得；このような全ての反応生成物が明らかに含まれる）。このような化合物のこのような全ての異性体が明らかに含まれる。
【００７３】
本明細書に提供された化合物は、化合物それ自体、ならびに、適用可能な場合は、それらの塩およびそれらのプロドラッグを含む。例えば、塩は、アニオンと本明細書に記載された化合物上の正荷電置換基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、スルフェート、ナイトレート、ホスフェート、シトレート、メタンスルホネート、トリフルオロアセテート、およびアセテートが挙げられる。同様に、カチオンと本明細書に記載された化合物上の負荷電の置換基（例えば、カルボキシレート）との間にも塩が形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、およびテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが挙げられる。プロドラッグの例としては、エステル類および他の薬学的に許容可能な誘導体が挙げられ、それらは対象に投与された際に、活性化合物を提供することができる。
【００７４】
本明細書に提供された化合物は、選択された生物学的特性、例えば、特定組織への標的化を増強させるための適切な官能基を付加することにより修飾し得る。このような修飾は当該技術分野で知られており、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させるもの、経口利用性を増加させるもの、溶解性を増加させて注射による投与を可能にするもの、代謝を変化させるものおよび排泄速度を変化させるものが挙げられる。
【００７５】
化合物を評価する方法
本明細書に記載された化合物は、活性ＰＫＭ２を調節する能力に関して、当該技術分野で知られた方法により評価することができる。例示的方法は、化合物を、（例えば、活性）ＰＫＭ２を調節する能力の評価を可能にする細胞ベースのアッセイに供することを含む。例えば、候補化合物を細胞に接触させ、酸素の消費または乳酸の産生を測定することができる。化合物を、ＰＫＭ２（例えば、活性ＰＫＭ２）を調節する能力に関して評価するために、細胞のホスホエノールピルビン酸の変化、グリセロール−リン酸の変化、リボースまたはデオキシリボースの変化、脂質合成の変化、または、脂質もしくは核酸もしくはアミノ酸もしくはタンパク質へのグルコースの変換における変化を用いることもできる。評価には、ピルビン酸の変化測定、または例えば、蛍光電位差測定染色により測定したミトコンドリアの膜電位における変化測定も含み得る。
【００７６】
組換えタンパク質の発現に関して、スクリーニング法／試験法に使用するためのＰＫＭ１およびＰＫＭ２は、当該技術分野で知られた任意の方法によって製造することができる。例えば、所望のポリペプチドをコード化する核酸を、発現に関して、種々の細胞型または無細胞系に導入することができる。ＰＫＭ配列をプラスミドまたは他のベクターに導入し、次いでそれらを生細胞の形質転換に用いる真核性（例えば、ＣＯＳ、ＨＥＫ２９３Ｔ、ＣＨＯ、およびＮＩＨ細胞系）ならびに原核性（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））の発現系を作出することができる。ＰＫＭのｃＤＮＡが全オープンリーディングフレームまたはその生物活性断片を含有する構築体を、正しい方向で発現プラスミドに挿入し、タンパク質発現に使用することができる。原核性および真核性発現系によって、アミノ末端側またはカルボキシ末端側上の同定および／または精製を容易にするタグ分子にＰＫＭタンパク質が共有結合している融合タンパク質の発現および回収が可能になる。使用できるタグの例としては、ヘキサヒスチジン、ＨＡ、ＦＬＡＧ、およびｃ−ｍｙｃエピトープタグが挙げられる。ＰＫＭタンパク質とタグ分子との間で酵素的または化学的な開裂部位を操作することができ、タグを精製後に除去できる。
【００７７】
スクリーニング／試験アッセイにおいて測定されるＰＫＭの酵素活性は、例えば、反応混合物中に存在する基質（例えば、ＡＴＰまたはＮＡＤＨ）の濃度をモニタリングすることによって測定できる。ピルビン酸キナーゼの酵素活性により産生されるピルビン酸は、ＮＡＤＨの消費を必要とする（ＮＡＤＨ→ＮＡＤ＋）乳酸デヒドロゲナーゼによって乳酸へと変換される。したがって、ＰＫＭ２の活性は、例えば、蛍光アッセイによりＮＡＤＨの消費をモニタリングすることによって、間接的に測定することができる。また、ＰＫＭ２の酵素活性は、ＡＴＰの産生を測定することによって直接モニタリングすることができる。ホスホエノールピルビン酸がピルビン酸へと変換される際にＡＴＰが産生されるからである。反応混合物中の基質の量をモニタリングする方法としては、例えば、吸光度アッセイ、蛍光アッセイ、ラマン散乱アッセイ、燐光アッセイ、発光アッセイ、ルシフェラーゼアッセイ、および放射能が挙げられる。
【００７８】
スクリーニング操作には、反応混合物中における特定成分の存在が必要である。アッセイに利用される成分としては、例えば、ヌクレオシドジホスフェート（例えば、ＡＤＰ）、ホスホエノールピルビン酸、ＮＡＤＨ、乳酸デヒドロゲナーゼ、ＦＢＰ、還元剤（例えば、ジチオトレイトール）、界面活性剤（例えば、Ｂｒｉｊ３５）、グリセロール、および溶媒（例えば、ＤＭＳＯ）が挙げられる。典型的な反応条件は表２に見られる。
【００７９】
【表６】
0005989664.tif 000016
【００８０】
ＰＫＭ２活性化剤として有用な化合物は、ＦＢＰの非存在下でのＰＫＭ２酵素の特異性および活性化を、ＦＢＰ存在下での１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または１００％のレベルを超えるレベルまで示す化合物である。さらに、ホスホチロシンペプチドの存在下または非存在下で化合物を評価することができる。ＰＫＭ２に対するホスホチロシンペプチドの結合により、ＰＫＭ２からＦＢＰが解離され、活性である四量体形態から非活性形態へとＰＫＭ２のコンフォメーションが変化する。ＰＫＭ２に結合して、たとえホスホチロシンペプチドの存在下でも酵素を活性コンフォメーションに固定する化合物は、解糖からの生化学的中間体を他の中間体の生合成へとバイパスするのに必要なＰＫＭ２のアロステリックな制御を失わせる。次いでこのことから、癌細胞、活性化免疫細胞および肥満細胞の成長阻害へと至る。
【００８１】
また、本化合物を評価する他の方法は、以下に記載のｅｘ  ｖｉｖｏアッセイを含む。
【００８２】
ＰＫＭ２  ｅｘ  ｖｉｖｏアッセイ
本明細書に記載されているのは、生細胞および組織でＰＫＭ２アクチベーターの活性を測定する方法である。この方法がハイスループット方式に適合化可能であり、かつ種々の細胞系および増殖条件に適応可能であることは、当業者であれば、認識され理解されるであろう。
【００８３】
このアッセイでは、細胞は、本明細書に記載の化合物（すなわち、ＰＫＭ２アクチベーター）で処理される。この化合物は、細胞に進入してＰＫＭ２に結合することにより、活性化コンフォメーションを誘導することが可能である。過剰の非結合化合物は、ＰＢＳで洗浄除去され、細胞は、ドライアイス上でのスナップ凍結およびそれに続く界面活性剤含有溶解緩衝液の添加により溶解される。ＰＫＭ２がインタクトな状態を維持する溶解物は、取り出されて、ＬＤＨａ酵素と組み合わされるアッセイで、ピルビン酸キナーゼ活性を測定するのに必要な化学剤を含む化学カクテルに添加される。測定されたピルビン酸キナーゼ活性の量は、溶解物中の全タンパク質含有量に規格化され、細胞に添加されたＰＫＭ２アクチベーターの濃度に関連付けられる。これにより、ＡＣ５０（ＰＫＭ２が５０％活性化される濃度）値を誘導することが可能になる。モック処理細胞の活性の全増加倍率を計算することも可能であり、「活性化の最大レベル」を用いて、ＰＫＭ２を完全に活性化する化合物とＰＫＭ２を部分的にのみ活性化する化合物とを区別することが可能である。
【００８４】
組織（たとえば細胞腫瘍）のＰＫＭ２活性を測定する場合、対象の組織／腫瘍を有する動物に化合物を投与する。指定の期間にわたり対象の標的組織／腫瘍で暴露を行った後、組織／腫瘍を動物から採取してスナップ凍結し、次いで、溶解してホモジナイズする。次いで、以上に記載したように、この溶解物のピルビン酸キナーゼ活性の量を定量することが可能である。
材料：
溶解緩衝液＊
２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ
１ｍＭ  ＥＧＴＡ
１％  Ｔｒｉｔｏｎ
２．５ｍＭ  ピロリン酸ナトリウム
１ｍＭ  β−グリセロリン酸
１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４
１μｇ／ｍｌ  ロイペプチン
１ｍＭ  ＰＭＳＦ＊＊
＊この溶解緩衝液（ＰＭＳＦを含まない）は、１０×ストック（＃９８０３）としてＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能である。
＊＊１ｍＭ  ＰＭＳＦは、イソプロパノール中に構成された１００ｍＭストック溶液から新たに添加される。ストック溶液は、４度で無期限に貯蔵可能である。
【００８５】
ピルビン酸キナーゼアッセイ用マスターミックス（ＰＫＭ２アクチベーターアッセイ用のものと同一）：
【００８６】
【表７】
0005989664.tif 000017
【００８７】
手順：
第１日（１日目）に、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｏｎｚａ  ＃１２−１１５°Ｆ）（２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、Ｌ−グルタミンを含む）／１０％ＦＢＳ中で細胞を通常培養する。続いて、細胞をトリプシン処理して、９６ウェルプレート中、以下の密度で、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｌｏｎｚａ、＃１２−９１８Ｆ）（フェノールレッドなしで３００ｍｇ／ＬのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｇ８５４０）が追加されたもの）／１０％ＦＢＳにプレーティングする：
Ａ５４９：４０ｋ／ウェル
最終培地体積１００μＬ／ウェル。
【００８８】
第２日（２日目）に、細胞は、７０〜９０％の集密度になるはずである。次いで、９６ウェルアッセイブロック（５００μＬ）（Ｃｏｓｔａｒ、＃３９５６）内で最終アッセイ濃度で培地中に溶解された本明細書に記載の化合物で細胞を処理する。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％である（５００μＬ中０．５μＬ）。最終ＤＭＳＯ濃度がすべての化合物濃度で一定になるように、ＤＭＳＯ中の化合物希釈液を調製する。アッセイ用の培地はＲＰＭＩ−１６４０である（フェノールレッドなしで３００ｍｇ／ＬのＬ−グルタミンを含む）。
【００８９】
次いで、マルチチャネルアスピレーターを用いて、細胞から注意深く培地を吸引する。マルチチャネルピペットを用いて、１００μＬの培地ｗ／化合物を細胞上に添加する。次いで、各化合物濃度を三重試験方式でアッセイする（二重試験方式アッセイでも十分である）。
【００９０】
細胞を１〜４時間処理する（この時間は、ＤＭＳＯ参照処理と比較して経験的に決定される）。細胞処理時、ＰＢＳ（カルシウムおよびマグネシウムを含有する）および溶解緩衝液を氷上で冷却する。
【００９１】
細胞を溶解して、ピルビン酸キナーゼ活性をアッセイする。残存培地を吸引して、細胞を１００μＬの氷冷ＰＢＳで２回洗浄する。ＰＢＳを除去して、細胞プレートをドライアイス上で５分間凍結する。細胞を５０μＬの冷溶解緩衝液中に溶解する。続いて、細胞を氷上に５分間保持し、次いで、プレートシェーカー上で５分間攪拌する（３回繰り返す）。タンパク質定量のために１０μＬを取り出す（または全プレート上でＯＤ２８０を使用する）。
【００９２】
新たなプレートで、１７０μＬのピルビン酸キナーゼアッセイ用マスターミックスを各ウェルに添加した（処方の最後を参照されたい）。次いで、１０μＬの細胞溶解物を各ウェル中に移した。２０μＬのＡＤＰ溶液の添加後、アッセイを開始した。次いで、初期速度に対する速度を計算して、ピルビン酸キナーゼ比活性を決定した。
【００９３】
特定のＰＫＭ２アクチベーターの特定の物理化学的性質に適応するように、溶解緩衝液中の界面活性剤の濃度およびタイプを変化させることが可能である。たとえば、いくつかのＰＫＭ２アクチベーターとＰＫＭ２との間の相互作用は、より高い界面活性剤濃度により破壊可能であるが、より低い界面活性剤濃度で細胞を溶解した時には保存可能である。
【００９４】
治療の方法
一実施形態において、本明細書に記載された化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉ−ａ）、（ＩＩ）、図１または図２の化合物）を含んでなる化合物、薬学的に許容されるその塩または医薬組成物を投与することを含んでなる、本明細書に記載された疾患、病態または障害を治療または予防（例えば、治療）するための方法が提供される。
【００９５】
本明細書に記載された化合物および組成物は、本明細書中の下記のものを含む種々の障害を治療、予防、および／または診断するために、培養中の細胞に、例えば、インビトロもしくはエクスビボで、または、対象に、例えば、インビボで投与することができる。
【００９６】
本明細書に用いられる用語「治療する」または「治療」は、障害、または障害の１つもしくは複数の症状を治癒する、治す、緩和する、軽減させる、変化させる、回復させる、寛解させる、改善する、または作用する目的で、ある化合物を単独で、または第二の治療薬と組み合わせて、対象、例えば、患者に、化合物の適用または投与すること、または、対象、例えば、障害（例えば、本明細書に記載された障害）、障害の症状を有する患者から単離された組織もしくは細胞、例えば、細胞系に適用または投与することとして定義される。
【００９７】
本明細書に用いられる、障害を治療するのに有効な化合物の量、または「治療的有効量」とは、細胞の治療において、または障害を有する対象を、そのような治療が存在しない場合に予想される以上に治癒、緩和、軽減、または改善することにおいて、対象への単回または複数回の用量投与した際に有効な化合物の量のことである。
【００９８】
本明細書に用いられる用語「予防する」は、ある障害の少なくとも１つの症状の発症を予防するか、または、障害の少なくとも１つの症状の発現を遅延させる目的で、ある化合物を単独で、または第二の治療薬と組み合わせて、その障害に対する素質を有する対象、例えば、患者に適用または投与すること、またはその化合物を、対象例えば、患者から単離された組織または細胞、例えば、細胞系に適用または投与することとして定義される。
【００９９】
本明細書に用いられる、ある障害を予防するのに有効な化合物の量、または化合物の「予防的有効量」とは、障害もしくは障害の症状の発現もしくは再発の予防または遅延において、対象に単回または複数回の用量投与した際に有効な量のことである。
【０１００】
本明細書に用いられる用語「対象」は、ヒトおよび非ヒト動物を含むことが意図されている。典型的なヒト対象としては、障害、例えば、本明細書に記載された障害を有するヒト患者または正常な対象が挙げられる。用語「非ヒト動物」は、全ての脊椎動物、例えば、非哺乳類（ニワトリ、両生類、爬虫類など）および非ヒト霊長類、家畜化された、および／または農業に有用な動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなどの哺乳類を含む。
【０１０１】
新生物性障害
本明細書に記載された化合物または組成物は、新生物性障害を治療するために使用することができる。「新生物性障害」は、自律的な増殖または複製に関する能力を有する細胞を特徴とする疾患または障害、例えば、増殖性細胞増殖を特徴とする異常状態または病態である。典型的な新生物性障害としては、癌腫、肉腫、転移性障害（例えば、前立腺、結腸、肺、乳房および肝臓を起源として生じる腫瘍）、造血系新生物性障害、例えば、白血病、転移性腫瘍が挙げられる。よく見られる癌としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、肝癌、および膵癌が挙げられる。化合物による治療は、新生物性障害の少なくとも１つの症状の寛解、例えば、細胞増殖の減少、腫瘍塊の減少などに有効な量で行うことができる。
【０１０２】
開示された方法は、例えば、固形腫瘍、軟組織腫瘍、およびそれらの転移などの癌の予防および治療に有用である。開示された方法は非固形癌の治療にも有用である。典型的な固形腫瘍としては、肺、乳房、リンパ系、胃腸菅（例えば、結腸）、および尿生殖器（腎臓、尿路上皮、または睾丸の腫瘍）菅、咽頭、前立腺、および卵巣などの種々の器官系の悪性腫瘍（例えば、肉腫、腺癌、および癌腫）が挙げられる。典型的な腺癌としては、大腸癌、腎細胞癌、肝癌、肺の非小細胞癌腫、および小腸の癌が挙げられる。
【０１０３】
理論に拘束はされないが、細胞の性質または身体における場所に関わらず、ＰＫＭ２濃度の変化が全てのタイプの癌のサブセットを特徴づけると出願人らは考えている。したがって、この発明の化合物ならびに方法は、ＰＫＭ２濃度の変化を特徴とするいずれのタイプの癌の治療にも有用である。
【０１０４】
化学療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つまたは複数の化学療法と共に投与される。化学療法は、癌細胞を破壊できる薬剤による癌の治療である。「化学療法」は通常、標的化療法とは対照的に、一般に急速に分裂している細胞に作用を及ぼす細胞毒性薬剤を言う。化学療法剤は種々の可能な方法で細胞分裂を、例えば、ＤＮＡの複製または新たに形成された染色体の分離を妨げる。多くの形態の化学療法は急速に分裂している全ての細胞を標的にし、癌細胞に特異的ではないが、正常な細胞が一般的にできるＤＮＡ損傷の修復が多くの癌細胞ではできないことから生じるいくらかの程度の特異性はあり得る。
【０１０５】
癌の療法に用いられる化学療法剤の例としては、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸、プリン、およびピリミジン誘導体）およびアルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード類、ニトロソ尿素類、白金、アルキルスルホネート類、ヒドラジン類、トリアゼン類、アジリジン類、紡錘体毒、細胞毒性剤、トポシメラーゼ阻害剤他）が挙げられる。典型的な薬剤としては、アクラルビシン、アクチノマイシン、アリトレチノン、アルトレタミン、アミノプテリン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アトラセンタン、ベロテカン、ベキサロテン、エンダムスチン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルモフル、カルムスチン、セレコキシブ、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デメコルシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エファプロキシラル、エレスクロモル、エルサミトルシン、エノシタビン、エピルビシン、エストラムスチン、エトグルシド、エトポシド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、フォテムスチン、ゲムシタビン、グリアデルインプランツ、ヒドロキシカルバミド、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、イロフルベン、イクサベピロン、ラロタキセル、ロイコボリン、リポソマルドキソルビシン、リポソマルダウノルビシン、ロニダミン、ロムスチン、ルカントン、マンノスルファン、マソプロコル、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルアミノレブリナート、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニムスチン、オブリメルセン、オマセタキシン、オルタタキセル、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ピラルビシン、ピクサントロン、プリカマイシン、ポルフィメルナトリウム、プレドニムスチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ルビテカン、サパシタビン、セムスチン、シチマゲンセラデノベク、サトラプラチン、ストレプトゾシン、タラポルフィン、テガフル−ウラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テセタキセル、テストラクトン、テトラニトレート、チオテパ、チアゾフラン、チオグアニン、チピファルニブ、トポテカン、トラベクテジン、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、トリプラチン、トレチノイン、トレオスルファン、トロホスファミド、ウラムスチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾルビシン、および本明細書に記載された他の細胞分裂抑制剤または細胞毒性剤が挙げられる。
【０１０６】
いくつかの薬剤は、単独よりも一緒の方がよく作用することから、しばしば同時に投与される。２種以上の化学療法剤は多くの場合、併用化学療法として用いられることが多い。いくつかの実施形態において、化学療法剤（併用化学療法を含めて）は本明細書に記載された化合物と組み合わせて用いることができる。
【０１０７】
標的化療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は１つまたは複数の標的化療法と共に投与される。標的化療法は癌細胞の脱調節タンパク質に特異的な薬剤の使用からなる。小型分子標的化療法剤は一般に、癌細胞内の変異した、過剰発現した、または危険なタンパク質上の酵素ドメインの阻害剤である。著名な例は、アキシチニブ、ボスチニブ、ダサチニブ、エリオチニブ、イマチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、レスタウルチニブ、ニロチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、およびバンデタニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤であり、アルボシジブおよびセリシクリブなどのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤である。別の療法であるモノクローナル抗体療法では、療法剤が癌細胞表面上のタンパク質に特異的に結合する抗体である。例としては、乳癌で一般的に用いられる抗ＨＥＲ２／ｎｅｕ抗体であるトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））および種々のＢ細胞悪性疾患に一般的に用いられる抗ＣＤ２０抗体であるリツキシマブおよびトシツモマブが挙げられる。他の典型的な抗体としては、セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、およびゲムツズマブが挙げられる。典型的な融合タンパク質としては、アフリベルセプトおよびデニロイキンジフチトクスが挙げられる。いくつかの実施形態において、標的化療法は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０１０８】
標的化療法はまた、細胞表面の受容体または腫瘍周囲の患部細胞外マトリックスに結合できる「帰着装置」としての小型ペプチドを含むことができる。これらのペプチド（例えば、ＲＧＤｓ）に結合される放射性核種は、核種が細胞近傍で減衰する場合、結果的に癌細胞を死滅させる。このような療法の例として、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）が挙げられる。
【０１０９】
免疫療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つまたは複数の免疫療法と共に投与される。癌免疫療法とは、腫瘍と戦うべく患者自身の免疫系を誘導するためにデザインされた多種多様な療法戦略セットを言う。腫瘍に対する免疫応答を生み出すための現代的方法としては、表面的な膀胱癌に対する膀胱内ＢＣＧ免疫療法ならびに腎細胞癌および黒色腫の患者の免疫応答を誘導するインターフェロン類と他のサイトカイン類の使用が挙げられる。
【０１１０】
同種造血幹細胞移植は免疫療法の一形態と考えることができる。なぜなら、ドナーの免疫細胞が移植片対腫瘍作用において、しばしば腫瘍を攻撃するからである。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０１１１】
ホルモン療法
いくつかの実施形態において、本明細書に記載された化合物は、１つまたは複数のホルモン療法と共に投与される。いくつかの癌の成長は、特定のホルモンを提供するか、または遮断することによって阻害することができる。ホルモン感受性腫瘍の一般的な例としては、特定のタイプの乳癌および前立腺癌が挙げられる。エストロゲンまたはテストステロンの除去または遮断はしばしば重要な追加治療である。特定の癌において、プロゲストゲンなどのホルモンアゴニストの投与は治療的に有益であり得る。いくつかの実施形態において、ホルモン療法剤は、本明細書に記載された化合物と併用して用いることができる。
【０１１２】
肥満および脂肪障害
本明細書に記載された化合物または組成物は、例えば、ヒト対象、例えば、小児または成人対象における肥満を治療または予防するために用いることができる。「肥満」とは、対象が３０以上の肥満度指数を有する病態を言う。本明細書に記載された多くの化合物を、過体重病態を治療または予防するために用いることができる。「過体重」とは、対象が、２５．０以上の肥満度指数を有する病態を言う。肥満度指数（ＢＭＩ）および他の定義は、「ＮＩＨ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ  ａｎｄ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ」（１９９８）に従っている。化合物による治療は、対象の体重を少なくとも２％、５％、７％、１０％、１２％、１５％、２０％、２５％、３０％、２５％、４０％、４５％、５０％、または５５％変化させるのに有効な量でなし得る。化合物による治療は、対象の肥満指数を少なくとも、３０未満、２８未満、２７未満、２５未満、２２未満、２０未満、または１８未満まで減少させるのに有効な量でなし得る。異常な、または不適切な体重増加、代謝速度、または脂肪蓄積、例えば、摂食障害、過食症、肥満、糖尿病、または高脂血症（例えば、トリグリセリド上昇および／またはコレステロール上昇）、ならびに脂肪代謝または脂質代謝の障害を治療または予防するために、化合物を用いることができる。
【０１１３】
ブレーダーヴィリ症候群（Ｐｌａｄｅｒ−Ｗｉｌｌｉ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＰＷＳ）に関連した遺伝子障害を治療するために、本明細書に記載された化合物または組成物を投与することができる。ＰＷＳは肥満（例えば、病的肥満）に関連した遺伝子障害である。
【０１１４】
ＰＷＳ関連肥満を有する個体における体脂肪の減少、体脂肪増加の防止、コレステロール（総コレステロールおよび／または総コレステロール対ＨＤＬコレステロール比）の減少、および／または食欲の減少のために、および／または糖尿病、心血管疾患、および脳卒中などの同時罹患率の低下のために、本明細書に記載された化合物または組成物を用いることができる。
【０１１５】
組成物および投与経路
本明細書に描写された組成物は、本明細書に記載されたものなど、疾患または疾患の症状の調節を達成するのに有効な量で、本明細書に描写された化合物（例えば、本明細書に記載された化合物）、ならびに、存在する場合は追加の治療薬を含む。
【０１１６】
用語「薬学的に許容可能な担体またはアジュバント」とは、本明細書に提供された化合物と共に、患者に投与でき、化合物の治療的量の送達に十分な用量で投与された際にその薬理学的活性を破壊せず、非毒性である担体またはアジュバントのことである。
【０１１７】
本明細書に提供された医薬組成物に使用できる薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび媒体としては、限定はしないが、イオン交換樹脂、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートなどの自己乳化性ドラッグデリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン類または他の同様のポリマーデリバリーマトリックスなどの薬剤投与形態に用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩類または電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩類、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート類、ワックス類、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー類、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。α−、β−、およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類、または２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン類などの化学的修飾誘導体、または、本明細書に記載された式の化合物の送達を増強するために、他の溶解された誘導体を用いることも有利であり得る。
【０１１８】
本明細書に提供された医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻腔的に、舌下に、膣に、または移植リザバーにより投与でき、経口投与または注射による投与が好ましい。本明細書に提供された医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容可能な担体、アジュバントまたは媒体を含有できる。いくつかの場合、製剤化した化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝剤により調整することができる。本明細書に使用される用語の非経口には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内の注射技法または注入技法が含まれる。
【０１１９】
医薬組成物は、滅菌注射製剤の形態、例えば、滅菌注射用の水性または油性の懸濁液であり得る。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で知られた技法に従って製剤化することができる。また、滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射用の溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用し得る媒体および溶媒の許容可能なものの中には、マンニトール、水、リンガー液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が従来的に用いられている。この目的で、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドなど、任意の無刺激不揮発性油が使用できる。注射用製剤の製剤化において、オリーブ油またはヒマシ油（特にポリオキシエチル化型において）などの天然の薬学的に許容可能な油のように、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸が有用である。これらの油溶剤または油懸濁剤は、乳剤または懸濁剤などの薬学的に許容可能な剤形において一般的に使用されている長鎖アルコール希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤もまた含有し得る。ツイーン類またはスパン類など、他の一般的に用いられる界面活性剤および／または薬学的に許容可能な固体剤形、液体剤形、または他の剤形の製造に一般的に用いられる類似の乳化剤または生物学的利用能増強剤もまた、製剤目的で使用できる。
【０１２０】
本明細書に提供された医薬組成物は、限定はしないが、カプセル剤、錠剤、乳剤および水性懸濁剤、分散剤および液剤などの経口的に許容可能な任意の剤形で経口投与できる。経口使用での錠剤の場合、一般的に使用される担体としては、乳糖およびトウモロコシ澱粉が挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も一般的に追加される。カプセル剤形態での経口投与に関して、有用な希釈剤としては、乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉が挙げられる。水性の懸濁剤および／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせて油相に懸濁または溶解させることができる。所望の場合は、特定の甘味剤および／または香料および／または着色剤を添加することができる。
【０１２１】
また、本明細書に提供された医薬組成物は、経直腸投与のための座剤の形態でも投与できる。これらの組成物は、本明細書に提供された化合物と、室温では固体であるが直腸温度では液体である好適な非刺激性の賦形剤を混合することにより調製することができ、したがって、直腸で溶融して活性成分を放出する。このような材料としては、限定はしないが、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１２２】
本明細書に提供された医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所適用により容易に摂食可能な領域または器官を含む場合は有用である。皮膚への局所適用に関して、医薬組成物は、担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する好適な軟膏により製剤化する必要がある。本明細書に提供された化合物の局所投与のための担体としては、限定はしないが、鉱油、流動石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が上げられる。あるいは、医薬組成物は、好適な乳化剤と共に担体中に懸濁または溶解させた活性化合物を含有する好適なローションまたはクリームと共に製剤化することができる。好適な担体としては、限定はしないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。また、本明細書に提供された医薬組成物は、直腸座薬製剤により、または好適な浣腸製剤において、下部腸菅へ局所的にも適用できる。局所経皮パッチも挙げられる。
【０１２３】
本明細書に提供された医薬組成物は、鼻腔用のエアロゾルまたは吸入により投与できる。このような組成物は、製薬業界に周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生物利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の当該技術分野で知られた可溶化剤または分散化剤を用い、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１２４】
本明細書に提供された組成物が、本明細書に記載された式の化合物と１つまたは複数の追加の治療薬または予防薬の組み合わせを含んでなる場合、化合物と追加薬剤の双方が、単一療法で通常に投与される用量の約１％〜１００％の間、より好ましくは、約５％〜９５％の間の用量レベルで存在する必要がある。追加薬剤は、本明細書に提供された化合物から、複数の用量療法の一部として、個別に投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物において本明細書に提供された化合物と共に混合された単回用量形態の一部であってもよい。
【０１２５】
本明細書に記載された化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量範囲で、あるいは、４時間〜１２０時間ごとに、１ｍｇ／回〜１０００ｍｇ／回の間の用量で、または特定薬物の要件に従って、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、腹腔内、筋肉内、または皮下への注射によって；または経口、舌下、経鼻腔、経粘膜、局所、眼用製剤において、または吸入によって投与することができる。本明細書における方法では、所望の、または表示された効果を達成するために、有効量の化合物または化合物の組成物を投与することが考えられている。典型的には、本明細書に提供された医薬組成物は、一日当たり約１回〜約６回、あるいは、連続注入として投与される。このような投与は、慢性療法または急性療法として使用できる。単回用量形態を作製するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療を受けるホストおよび具体的な投与様式に依って変わるであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５％（ｗ／ｗ）の活性化合物を含有する。あるいは、このような製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１２６】
上記の用量よりも低用量または高用量が必要とされる場合がある。具体的な患者に対する具体的な用量および治療法は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、排泄速度、薬剤併用、疾患の重症度および経過、病態または症状、疾患に対する患者の素質、病態または症状、および担当医の判断など、種々の要因に依存する。
【０１２７】
患者の病態が改善したら、必要な場合は、本明細書に提供された化合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与できる。引き続き、症状が所望のレベルまで軽減した場合は、病態の改善が保持されるレベルまで、症状の関数として、投与の用量または回数、または双方を減少させることができる。しかし、患者は、疾患の症状が再発したら、長期ベースでの間欠的治療が必要になり得る。
【０１２８】
患者の選択およびモニタリング
本明細書に記載された化合物はＰＫＭ２を活性化する。したがって、先ず、その対象がＰＫＭ２の活性化を必要としているかどうかを判定するために患者および／または対象を評価し、対象がＰＫＭ２の活性化を必要としていると判定された場合は、本明細書に記載された化合物を対象に投与することにより、本明細書に記載された化合物を用いる治療に関して、患者および／または対象を選択することができる。
【０１２９】
当該技術分野で知られた方法を用い、例えば、患者におけるＰＫＭ２の存在および／または活性を測定することにより、ＰＫＭ２の活性化を必要としていることとして対象を評価することができる。いくつかの実施形態において、癌において、ＰＫＭ２の活性および／または濃度が評価される。
【０１３０】
本明細書に記載された化合物を投与されている患者を、例えば、病態の改善および／または有害作用に関してモニターすることができる。患者病態の改善は、例えば、癌（例えば、腫瘍）の成長、成長の欠如、または退縮をモニターすることによって評価することができる。いくつかの実施形態において、放射線アッセイ、または溶血性パラメータの評価を用いて患者が評価される。
【０１３１】
一実施形態では、本発明に係る治療方法は、患者において、より特定的には、患者の器官または細胞において、ＰＫＭ２活性のレベルを決定することにより、ＰＫＭ２の変調（たとえば、活性化）が奏効すると思われる患者を同定または選択する第１の工程を含む（たとえば、障害そのもの、たとえば癌、を単に治療する必要があることとは対照的である）。ＰＫＭ２のレベルを対照（たとえば、障害（たとえば癌）に罹患していない他の患者のＰＫＭ２活性またはより早い段階で測定された同一患者のＰＫＭ２活性）と比較すれば、ＰＫＭ２活性の現在のレベルが本発明に係る化合物による治療を保証するものであるかが決定されるであろう。一態様では、対照未満のＰＫＭ２活性レベルを有する患者は、本発明に係る化合物による治療の候補になるであろう。
【０１３２】
他の実施形態では、本発明に係る治療方法は、治療の有効性を決定するために、本発明に係る化合物による治療期間中または治療後、患者において、より特定的には、患者の器官または細胞において、ＰＫＭ２活性のレベルをモニターする後続の工程を含む。ＰＫＭ２のレベルを対照（たとえば、治療直前に測定された同一患者のＰＫＭ２活性）と比較すれば、ＰＫＭ２活性が治療により変化したかが決定されるので、治療の有効性の証拠が提供されるであろう。一態様では、治療期間中または治療後のＰＫＭ２活性の増加は、治療が有効であったことの指標となる。
【実施例】
【０１３３】
以下に示される合成例では、特定の化合物は、１ヵ所以上に指定の立体化学を有する。これらの化合物は、適切なキラル的純粋反応剤を用いて指定のスキームにより調製されたか、またはＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０×４．６ｍｍ）の５μΜカラムなどの適切なキラル分離カラムを用いて、２２０ｎｍで吸光度をモニターしながら２ｍｌ／分の流量でヘキサン／イソプロパノール（７５：２５ｖ／ｖ）中０．０５％ジエチルアミンで溶出させることにより、生成されたラセミ体から指定のスキームにより分離された。以上に示されるキラルＨＰＬＣ溶出条件は、当業者であれば、本発明に係る種々のキラル化合物の分離を最適化するように容易に変更可能である。
【０１３４】
実施例１。式Ｉｃで示される化合物の調製：
【化６】
0005989664.tif 000018
上記式中、Ｒ１は、アリールまたはシクロプロピルであり、Ｒｃは、メチルまたはＣＦ３であり、Ｒ３は、アルキルであり、かつｎは、０または１である。
【化７】
0005989664.tif 000019
【０１３５】
中間体ＩＶの合成。１０ｍｌのジクロロメタン中のアリールケトンＩＩ（１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、任意選択で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートＩ（１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４８ｍｍｏｌ）、および１Ｍ  ＴｉＣｌ４（８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いて、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（４８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加し、続いて、反応混合物を室温で６時間撹拌した。エチルアセテートおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を反応混合物に添加した。得られた不溶性物質をセライトを用いて濾別した。エチルアセテート層を分離し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水し、そして濾過した。濾液を真空中で濃縮し、精製することなく次の工程のための粗化合物を得た。この工程から得られた化合物を１０ｍｌのメタノール性ＨＣｌ中に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、固体として中間体ＩＶを残存させた。得られた固体を塩基で中和し、次の工程に使用される遊離塩基を得た（二工程で４５〜６０％）。
【０１３６】
エチル４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾエート（ＶＩＩ）の合成。ＤＣＭおよびピリジンの混合液（１：１）中のアミンＶ（１６ｇｍ、９６．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、スルホニルクロリドＶＩ（２７．５６ｇｍ、１２１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で、続いて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して９８％の収率（３４ｇｍ）で中間体ＶＩＩを得た。
【０１３７】
４−（キノリン−８−スルホンアミド）安息香酸（ＶＩＩＩ）の合成。ＴＨＦおよび水（１：１）中のスルホンアミドＶＩＩ（３４ｇｍ、９５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｇｍ、４７．６６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層をクエン酸で酸性化して濾過した。こうして得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下でトルエンにより共沸させて酸ＶＩＩＩ（３０ｇｍ、９５．８％の収率）を取得し、さらなる精製を行うことなくこれを次の工程に供した。
【０１３８】
スキーム１による式Ｉで示される化合物の合成。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の酸ＶＩＩＩ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（０．７８ｇｍ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、Ｎ２雰囲気下、同一温度でアミンＩＶ（１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製し、４０〜６６％の収率で生成物ＩＸを得た。
【０１３９】
適切なアリールケトンＩＩおよび適切な任意選択で置換されていてもよいｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートＩを用いて、以上の手順により式Ｉｃで示される以下の化合物を生成させた。
【０１４０】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８７）：
【化８】
0005989664.tif 000020
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３１％、質量（Ｍ＋１）：４７７．４０。
【０１４１】
Ｎ−（４−（４−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３１）：
【化９】
0005989664.tif 000021
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．３（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９１．９６％、質量（Ｍ＋１）：５３７．１０。
【０１４２】
Ｎ−（４−（４−（１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３２）：
【化１０】
0005989664.tif 000022
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，６Ｈ）、３．１−３．４（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９３．０２％、質量（Ｍ＋１）：５７５．１０。
【０１４３】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０３）：
【化１１】
0005989664.tif 000023
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．５−  ８．５５（ｄ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％、質量（Ｍ＋１）：５５５．４５。
【０１４４】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０４）：
【化１２】
0005989664.tif 000024
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．７８−７．８（ｍ，２）、８．２５−８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．５−８．５５（ｄ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．９７％、質量（Ｍ＋１）：５５５．１。
【０１４５】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５７）：
【化１３】
0005989664.tif 000025
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）  １０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．２９％、質量（Ｍ＋１）：５３７．２０。
【０１４６】
Ｎ−（４−（４−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７０）：
【化１４】
0005989664.tif 000026
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、８．３−８．５（ｍ，５Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１２％、質量（Ｍ＋１）：５０２．４０。
【０１４７】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９５）：
【化１５】
0005989664.tif 000027
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｑ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．８６％、質量（Ｍ＋１）：５５５．５０。
【０１４８】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，３，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９６）：
【化１６】
0005989664.tif 000028
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｑ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．８６％、質量（Ｍ＋１）：５５５．５０。
【０１４９】
Ｎ−（４−（４−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９７）：
【化１７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９７％、質量（Ｍ＋１）：５５５．５０。
【０１５０】
Ｎ−（４−（４−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９８）：
【化１８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４（ｓ，３Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．１０％、質量（Ｍ＋１）：５５５．４５。
【０１５１】
Ｎ−（４−（４−（１−シクロプロピルエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４４２）：
【化１９】
0005989664.tif 000031
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６（ｄ，３Ｈ）、２．１−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．６（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）  １０．４１（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４９％、質量（Ｍ＋１）：４６５．３。
【０１５２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８８）：
【化２０】
0005989664.tif 000032
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３（ｄ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、５．３（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３８−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．５１％、質量（Ｍ＋１）：５０１．２０。
【０１５３】
Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５１）：
【化２１】
0005989664.tif 000033
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、４．７（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．４９％、質量（Ｍ＋１）：５７３．１５。
【０１５４】
Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５８）：
【化２２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，４Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）  １０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．６５％、質量（Ｍ＋１）：５５５．１５。
【０１５５】
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３３）：
【化２３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｍ，６Ｈ）、６．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．５７％、質量（Ｍ＋１）：６３１．６０。
【０１５６】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３３）：
【化２４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９（ｄ，３Ｈ）、１．０−１．１２（ｍ，１Ｈ）、１．１３−１．３（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、１．９９−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９３％、質量（Ｍ＋１）：５３３．５５。
【０１５７】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３５）：
【化２５】
0005989664.tif 000037
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．８２−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％、質量（Ｍ＋１）：５５１．３。
【０１５８】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５７）：
【化２６】
0005989664.tif 000038
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．２３−１．３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，３Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．７（ｍ，６Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％、質量（Ｍ＋１）：５６７．３。
【０１５９】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５８）：
【化２７】
0005989664.tif 000039
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．９−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．４−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１８％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５。
【０１６０】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５９）：
【化２８】
0005989664.tif 000040
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、−２．８（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．４−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１８％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５。
【０１６１】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１６０）：
【化２９】
0005989664.tif 000041
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．４１−７．７（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−  ８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１８％、質量（Ｍ＋１）：５５１．３
【０１６２】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−（１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１６１）：
【化３０】
0005989664.tif 000042
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．７（ｍ，５Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．５１％、質量（Ｍ＋１）：５６５．３
【０１６３】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２−エチル４−（１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１６２）：
【化３１】
0005989664.tif 000043
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｔ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８６％、質量（Ｍ＋１）：５８３．３
【０１６４】
実施例２：式Ｉｄで示される化合物の調製：
【化３２】
0005989664.tif 000044
上記式中、Ｒ１は、シクロプロピルまたはアリールである。
【化３３】
0005989664.tif 000045
【０１６５】
中間体ＸＩの合成。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアリール／シクロアルキルメチルケトンＸ（１．６ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気中で−７０℃に冷却した。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド（８ｍｍｏｌ）を−７０℃で徐々に添加し、反応混合物をＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エチルアセテート（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、２：８）により精製し、６０〜７２％の収率で油として生成物ＸＩを得た。
【０１６６】
中間体ＸＩＩの合成。Ｎ２雰囲気下、室温で、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｇｅｍジメチルアルコールＸＩ（１．１ｍｍｏｌ）の溶液にアジ化ナトリウム（３．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却して、ＤＣＭ（１ｍｌ）中のＴＦＡ（３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応浴を室温まで加温して、室温でさらに１時間撹拌した。生成した白色沈殿を濾過して溶媒を濃縮することにより所望のアジドを取得し、精製することなくこれを次の工程に使用した（収率５０〜５５％）。
【０１６７】
中間体ＸＩＩＩの合成。Ｈ２雰囲気下のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のアジド（１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温でさらに３時間撹拌し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮してアミンを残存させ、精製することなくこれを次の工程に使用した（収率６０％）。
【０１６８】
中間体ＸＶの合成。撹拌しながらトシルクロリド（２２ｇ、０．１１４モル、３ｅｑ）を０℃のＤＣＭ（４０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に０℃でＤＣＭ（２０ｍｌ）中のジエタノールアミンＸＩＶ（４ｇ、０．０３８モル、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１７ｍｌ、０．１１４モル、３ｅｑ）の溶液を添加した。添加終了後、撹拌を室温で一晩継続した。反応から生じた沈殿物を濾過し、溶液を水、希ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで順に洗浄し、そして脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。有機相を減圧下で濃縮して、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中２０％エチルアセテート）で精製することにより、白色固体として中間体ＸＶを得た（９．８ｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，６Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，４Ｈ）、４．０５−４．１６（ｍ，４Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．６１−７．８１（ｍ，６Ｈ）。
【０１６９】
中間体ＸＶＩの合成。６ｍｌのＤＭＦ中のトリトシレートＸＶ（１ｇ、０．００１７６モル、１ｅｑ）の溶液に、ＮａＢｒ（０．９３ｇ、０．００９モル、５ｅｑ）を添加した。得られた懸濁液を油浴中１２０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を約２ｍｌに濃縮した。粘性乳状生成物を氷水（３０ｍｌ）の急速撹拌混合物中に注加し、エチルアセテート（３０ｍｌ）で抽出した。有機相を脱水して（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中１０％エチルアセテート）により精製して、淡黄色液体として生成物ＸＶＩを残存させた（０．３４ｇ、５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．４１（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｓ，８Ｈ）、７．３８（ｄ，４Ｈ）、７．７６（ｄ，４Ｈ）。
【０１７０】
中間体ＸＶＩＩの合成。窒素雰囲気下のジブロミドＸＶＩ（０．１５０ｇ、０．０００３８９モル、１．１ｅｑ）およびアミンＸＩＩＩ（０．０００３５４モル、１ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）の混合物を１２５℃で２０時間加熱した。反応を室温に冷却させた。反応混合物を水（１０ｍｌ）、エチルアセテート（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中２０％エチルアセテート）で精製して、淡黄色液体として生成物ＸＶＩＩを残存させた（収率５５〜６０％）。
【０１７１】
中間体ＸＶＩＩＩの合成。化合物Ｎ−トシルピペラジン誘導体ＸＶＩＩ（０．０００３９８モル、１ｅｑ）および４−ヒドロキシ安息香酸（０．１６４ｇ、０．００１１９モル、３ｅｑ）の混合物に室温で臭化水素溶液（酢酸中３３ｗｔ％、１．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に徐々に添加し、反応混合物を２時間連続撹拌した。生じた白色沈澱物を濾過により除去した。濾過ケークを水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性水性洗液をトルエン（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性相を０℃に冷却してｐＨ＞１０までＫＯＨペレットで少しずつ塩基性化し、そしてトルエン（２０ｍｌ）およびエチルアセテート（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして加圧下で濃縮して淡黄色液体として生成物ＸＶＩＩＩを取得し、これを次の工程に使用した（収率９０％）。
【０１７２】
式Ｉｄで示される化合物の合成。ＤＭＦ（２ｍｌ）中の酸ＶＩＩＩ（１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（１．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、ｇｅｍジメチルピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）ＸＶＩＩＩ（１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、同一温度で反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、３５〜５５％の収率で生成物ＸＩＸを得た。
【０１７３】
適切なメチルケトンＸおよび酸ＶＩＩＩ中間体を用いて、以上の手順により式Ｉｄで示される以下の化合物を生成させた。
【０１７４】
Ｎ−（４−（４−（２−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０９）：
【化３４】
0005989664.tif 000046
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２２（ｓ，６Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９９−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．１９％、質量（Ｍ＋１）：５３５．０５。
【０１７５】
Ｎ−（４−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４０）：
【化３５】
0005989664.tif 000047
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２（ｓ，６Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，５）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ  ＩＨ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７２％、質量（Ｍ＋１）：５９９．４。
【０１７６】
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５５）：
【化３６】
0005989664.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４−３．７（ｓ，６Ｈ）、２．１−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，４Ｈ）、４．５（ｓ，３Ｈ）、６．６−６．９（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．５（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）  １０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．７２％、質量（Ｍ＋１）：５４５．３。
【０１７７】
Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（２−フェニルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５６）：
【化３７】
0005989664.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．３（ｓ，６Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，７Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，２Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．２２％、質量（Ｍ＋１）：５４４．６６。
【０１７８】
Ｎ−（４−（４−（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８スルホンアミド（化合物４３８）：
【化３８】
0005989664.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２−０．３７（ｍ，４Ｈ）、０．８（ｓ，６Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．８０％、質量（Ｍ＋１）：４７９．４。
【０１７９】
Ｎ−（４−（４−（２−メチル−２−フェニルプロパノイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５９）：
【化３９】
0005989664.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｍ，６Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：６２７．２。
【０１８０】
実施例３。式Ｉｅで示される化合物の調製：
【化４０】
0005989664.tif 000052
上記式中、Ｒｄは、存在する場合、アリールであり、Ｒ３は、メトキシまたはＯＣＦ３であり、かつｑは、１、２、３、または４である。
【化４１】
0005989664.tif 000053
【０１８１】
中間体ＸＸＩＩの合成。０℃のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の撹拌溶液ＮａＨ（２１ｍｍｏｌ）にＤＭＦ中のアリールアセトニトリルＸＸ（４．２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、同一温度で１５分間攪拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のジブロモアルカン（４．２ｍｍｏｌ、ｎ＝２、３，４，５）および続いてヨウ化ナトリウムを反応混合物に添加して、１２０℃に４時間加熱した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、１：９）により精製して、７５〜８９％の収率で生成物ＸＸＩＩを得た。
【０１８２】
中間体ＸＸＩＩＩの合成。封管中で、ＨＣｌ（水性、６ｍｌ）中のニトリルＸＸＩＩ（３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で２４時間加熱した。反応終了後、反応混合物を氷水中に注加して、エチルアセテート（２０ｍｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、１：９）により精製し、５０〜６５％の収率で白色固体として生成物ＸＸＩＩＩを得た。
【０１８３】
中間体ＸＸＩＶの合成。ジフェニルホスホリルアジド（０．８５ｍｌ、０．００３８６モル、１．１ｅｑ）をトルエン（１２ｍｌ）中の酸ＸＸＩＩＩ（０．００３４６モル、１ｅｑ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ、０．００７７６モル、２．２ｅｑ）の溶液に添加して、混合物を９０℃で攪拌した。混合物を冷却し、エチルアセテート（１５ｍｌ）で希釈し、そして炭酸ナトリウム（２×２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた水性画分をブライン（４０ｍｌ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を塩酸（５Ｍ、２ｍｌ）中に懸濁させ、混合物を還流下で２時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、そして減圧下でトルエンを蒸発させることにより残渣を共沸的に脱水し、白色固体として粗化合物を得た。固体をエチルアセテート（２０ｍｌ）中に入れ、冷却し、そしてｐＨ約７に達するようにＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加した。有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して淡黄色液体として化合物ＸＸＩＶを残存させた。
【０１８４】
中間体ＸＸＶの合成。窒素雰囲気下のジブロミドＸＶＩ（０．１５０ｇ、０．０００３８９モル、１．１ｅｑ）およびアミンＸＸＩＶ（０．０００３５４モル、１ｅｑ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ）の混合物を１２５℃で２０時間加熱した。反応を室温に冷却させた。反応混合物を水（１０ｍｌ）、エチルアセテート（２０ｍｌ）で抽出し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中２０％エチルアセテート）により精製して、淡黄色液体として生成物ＸＸＶを残存させた（収率４５〜５５％）。
【０１８５】
中間体ＸＸＶＩの合成。化合物Ｎ−トシルピペラジン誘導体ＸＸＶ（０．０００３９８モル、１ｅｑ）および４−ヒドロキシ安息香酸（０．１６４ｇ、０．００１１９モル、３ｅｑ）の混合物に室温で臭化水素溶液（酢酸中３３ｗｔ％、１．８ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。水（１０ｍｌ）を反応混合物に徐々に添加し、反応混合物を２時間連続撹拌した。生じた白色沈澱物を濾過により除去した。濾過ケークを水（２×１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性水性洗液をトルエン（２０ｍｌ）で洗浄した。次いで、水性相を０℃に冷却してｐＨ＞１０までＫＯＨペレットで少しずつ塩基性化し、そしてトルエン（２０ｍｌ）およびエチルアセテート（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして加圧下で濃縮して淡黄色液体として生成物ＸＸＶＩを取得し、これを次の工程に使用した（収率９０％）。
【０１８６】
式Ｉｅで示される化合物の合成。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の酸ＶＩＩＩ（０．０００３１５モル、１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル、１．１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．０００３４６モル、１．１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．０００７８モル、２．５ｅｑ）を０℃で添加して、１５分間攪拌した。次いで、アミンＸＸＶＩ（０．０００３１５モル、１ｅｑ）の溶液を０℃で添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩を撹拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中７０％エチルアセテート）により精製して、４０〜４５％の収率でＸＸＶＩＩＩを得た。
【０１８７】
適切なアリールアセトニトリルＸＸ、ジブロモアルカンＸＸＩ、および酸ＶＩＩＩ中間体を用いて、以上の手順により式Ｉｅで示される以下の化合物を生成させた。
【０１８８】
Ｎ−（４−（４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３０）：
【化４２】
0005989664.tif 000054
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７１％、質量（Ｍ＋１）：５１３．３０。
【０１８９】
Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９９）：
【化４３】
0005989664.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（ｍ，５Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．７（ｍ，４Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％、質量（Ｍ＋１）：５３１．４５。
【０１９０】
Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５２）：
【化４４】
0005989664.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，８Ｈ）、６．５（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，６Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９２．０％、質量（Ｍ＋１）：５４３．４３。
【０１９１】
Ｎ−（４−（４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５３）：
【化４５】
0005989664.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（ｍ，４Ｈ）、２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，５Ｈ）、６．８−７．１（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，２Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．８３％、質量（Ｍ＋１）：５９７．３４。
【０１９２】
Ｎ−（３−メトキシ−４−（４−（１−フェニルシクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９３）：
【化４６】
0005989664.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．３（ｍ，１Ｈ）、６．７−６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｄ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８６％、質量（Ｍ＋１）：５４３．４。
【０１９３】
Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４００）：
【化４７】
0005989664.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８（ｍ，２Ｈ）、０．８５（ｍ，１Ｈ）、１．０（ｍ，２Ｈ）、２．２−  ２．７（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．７（ｍ，４Ｈ）、６．６−６．７（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９３％、質量（Ｍ＋１）：５６１．５０。
【０１９４】
Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０１）：
【化４８】
0005989664.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８９−１．０（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｓ，３Ｈ）、６．３（ｄ，ｌＨ）、６．８−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６８％、質量（Ｍ＋１）：５６１．４５。
【０１９５】
Ｎ−（４−（４−（１−（４−フルオロフェニル）シクロプロピル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０２）：
【化４９】
0005989664.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．６（ｍ，４Ｈ）、６．９５−７．２５（ｍ，５Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、７．９−７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｄ，１Ｈ）、８．３８−８．４（ｄ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７５％、質量（Ｍ＋１）：６１５．４５。
【０１９６】
Ｎ−（４−（４−（１−フェニルシクロブチル）ピペラジン−１カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０８）：
【化５０】
0005989664.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．８５−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１５％、質量（Ｍ＋１）：５２７．５５。
【０１９７】
Ｎ−（４−（４−（１−フェニルシクロペンチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８スルホンアミド（化合物４０６）：
【化５１】
0005989664.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５−２．４（ｍ，８Ｈ）、１．９−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．１９−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．９５％、質量（Ｍ＋１）：５４１．５５。
【０１９８】
Ｎ−（４−（４−（１−フェニルシクロヘキシル）ピペラジン−１カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４０７）：
【化５２】
0005989664.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５−１．４５（ｍ，４Ｈ）、１．５−１．７（ｍ，２Ｈ）、２．８５−  ２．２（ｍ，８Ｈ）、３．０−３．５（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−  ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９６．１７％、質量（Ｍ＋１）：５５５．４０。
【０１９９】
実施例４：式Ｉｆで示される調製化合物：
【化５３】
0005989664.tif 000065
【化５４】
0005989664.tif 000066
【０２００】
中間体ＸＸＸの合成。ＤＭＦ中の酸ＶＩＩＩ（６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４．７５ｇｍ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、Ｂｏｃ保護ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）ＸＸＩＸ（６．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、同一温度で反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：９）により精製し、６６％の収率で生成物ＸＸＶＩＩＩを得た。
【０２０１】
中間体ＸＸＸＩの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＸＸＸ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で蒸発させることにより、９４．３０％の収率で生成物ＸＸＸＩを得た。
【０２０２】
式Ｉｆで示される化合物の合成。ＤＣＭ中のアミンＸＸＸＩ（０．２５ミリモル）および適切なアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ＮａＢＤ４（０．２５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、４５〜５５％の収率で生成物ＸＸＸＩＩを得た。
【０２０３】
最終工程で適切なアルデヒドを用いて、以上の手順により式Ｉｆで示される以下の化合物を生成させた。
【０２０４】
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド−（Ｄ）（化合物４４８）：
【化５５】
0005989664.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，６）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．２８％、質量（Ｍ＋１）：５０６．２５。
【０２０５】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド−（Ｄ）（化合物４５０）：
【化５６】
0005989664.tif 000068
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，７）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．２（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５０％、質量（Ｍ＋１）：５２４．３５。
【０２０６】
実施例５。式Ｉｇで示される化合物の調製：
【化５７】
0005989664.tif 000069
【化５８】
0005989664.tif 000070
【０２０７】
中間体ＸＸＸＩＶの合成。無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の任意選択で置換されていてもよいエチルベンゾエートＸＸＸＩＩＩ（０．３８ｇ、０．００２０４モル）の撹拌溶液に−７８℃でＬｉＡｌＤ４を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２時間撹拌して、塩化アンモニウムの飽和溶液飽和溶液でクエンチした。粗混合物をエチルアセテートで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、２：８）により精製して、６０％の収率で生成物ＸＸＸＩＶを得た。
【０２０８】
中間体ＸＸＸＶの合成。無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＩＶ（０．００２０４モル）の攪拌溶液に０℃でＥｔ３Ｎ（０．７５ｍｌ、０．００５１モル）を添加して、２時間撹拌した。メシルクロリド（０．１６ｍｌ、０．００２０４モル）を反応混合物に添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。粗混合物をＤＣＭで希釈して水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、２：８）により精製して、７５％の収率で生成物ＸＸＸＶを得た。
【０２０９】
中間体（Ｉｎｔｅｒｍｅｉｄａｔｅ）ＸＸＸＶＩの合成。無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物ＸＸＸＶ（０．００１３モル）の攪拌溶液に室温でＤＩＰＥＡ（０．７ｍｌ、０．００３９モル）を添加して、２時間撹拌した。Ｂｏｃ−ピペラジン（０．２４ｇｍ、０．００１３モル）を反応混合物に添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。反応終了後、混合物を水でクエンチしてエチルアセテートで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、３：７）により精製して、７０％の収率で生成物ＸＸＸＶＩを得た。
【０２１０】
中間体ＸＸＸＶＩＩの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＸＸＸＶＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて９２％の収率で生成物ＸＸＸＶＩＩを得た。
【０２１１】
式Ｉｇで示される化合物の合成。ＤＭＦ中の非置換酸ＶＩＩＩ（６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４．７５ｇｍ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、Ｂｏｃ保護ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）ＸＸＸＶＩＩ（６．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、同一温度で反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、生成物を得た。
【０２１２】
出発物質としてエチル−３，５−ジフルオロベンゾエートを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を生成させた。
【０２１３】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド−（Ｄ２）（化合物４４９）：
【化５９】
0005989664.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、６．７−７．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１１％、質量（Ｍ＋１）：５２５．１５。
【０２１４】
実施例６。式Ｉｈで示される化合物の調製：
【化６０】
0005989664.tif 000072
【化６１】
0005989664.tif 000073
【０２１５】
中間体ＸＬＩＩの合成。窒素を室温で１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中のアリールブロミド（ＸＬＩ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に通して３０分間パージした。ＢＩＮＡＰ（０．１３４ｇｍ、０．２１５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（０．００９６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．４０ｇｍ、４．３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、窒素パージをさらに２０分間継続し、最後に、ジアミン（ＸＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加して窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水中に溶解させて、エチルアセテート（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。次いで、２０％エチルアセテート−ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル）により粗生成物を精製して、化合物ＸＬＩＩ（４０〜６０％）を得た。
【０２１６】
式Ｉｈで示される化合物の合成：窒素雰囲気下０℃のＤＭＦ中のカルボン酸（ＶＩＩＩ、０．６１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．１２９ｇｍ、０．６７１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９１ｇｍ、０．６７１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍｌ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、アミン（ＸＬＩＩ  ０．６１ｍｍｏｌ）を０℃で添加して室温で一晩撹拌した。反応終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ中に注加してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、そして濾過した。溶媒をロータリーエバポレーションにより除去し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）または分取ＨＰＬＣにより生成物を単離して、灰白色固体として生成物を得た（４０〜６０％）。
【０２１７】
適切なアミンＸＬを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を生成させた。
【０２１８】
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２３）：
【化６２】
0005989664.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、２．５−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．０−  ３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．８−７．０（ｄ，４Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．０４％、質量（Ｍ＋１）：５１７．４０。
【０２１９】
Ｎ−（４−（（２Ｒ，６Ｓ）−４−（２−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２２）：
【化６３】
0005989664.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２−１．４（ｓ，６Ｈ）、２．４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．６９（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、４．２（ｂｓ，１Ｈ）、６．８−７．０（ｄ，４Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−  ８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７４％、質量（Ｍ＋１）：５３１．４０。
【０２２０】
実施例７。式Ｉｉで示される化合物の調製：
【化６４】
0005989664.tif 000076
上記式中、Ｒ１は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、クロロ、フルオロ、ＣＦ３、またはＯＣＦ３であり、かつＲ４は、アルキルまたはフェニルである。
【化６５】
0005989664.tif 000077
【０２２１】
中間体ＸＬＩＶの合成。ＤＭＦ中の酸ＶＩＩＩ（６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４．７５ｇｍ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、Ｂｏｃ保護ピペラジン／置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）Ｉ（１．１３ｇｍ、６．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、同一温度で反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−  ＤＣＭ、２：８）により精製して、６６％の収率で生成物ＸＬＩＶを得た。
【０２２２】
中間体ＸＬＶの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌの溶液にＢｏｃ保護アミンＸＬＩＶ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて生成物ＸＬＶを得た（収率９４．３０％）。
【０２２３】
式Ｉｉで示される化合物の合成。ＤＣＭ中のアミンＸＬＶ（０．２５ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＳＴＡＢ）（０．２６ｇｍ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、３２〜４５％の収率で生成物を得た。
【０２２４】
適切なＮ−Ｂｏｃ保護ピペラジンＩおよび酸ＶＩＩＩを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を生成させた。
【０２２５】
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４１）：
【化６６】
0005989664.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，９Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１５％、質量（Ｍ＋１）：５０３．７６。
【０２２６】
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）（メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８スルホンアミド（化合物３８４）：
【化６７】
0005989664.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、１２．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９８％、質量（Ｍ＋１）：４７７．３０。
【０２２７】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９４）：
【化６８】
0005989664.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、６．７−７．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１１％、質量（Ｍ＋１）：５２５．１５。
【０２２８】
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８５）：
【化６９】
0005989664.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、１２．７（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４２％、質量（Ｍ＋１）：４７７．３０。
【０２２９】
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）（メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８６）：
【化７０】
0005989664.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．４（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，３Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，３Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、１２．９（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３１％、質量（Ｍ＋１）：４７７．４０。
【０２３０】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２０）：
【化７１】
0005989664.tif 000083
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．６９％、質量（Ｍ＋１）：５２３．３。
【０２３１】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２１）：
【化７２】
0005989664.tif 000084
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．９５％、質量（Ｍ＋１）：５４１．３。
【０２３２】
Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２２）：
【化７３】
0005989664.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９２．５６％、質量（Ｍ＋１）：５５７．６。
【０２３３】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２３）：
【化７４】
0005989664.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．９３％、質量（Ｍ＋１）：５５９．５。
【０２３４】
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−３−フルオロフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２４）：
【化７５】
0005989664.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．３５−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．８−  ０．９（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，６Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５９−  ７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．９５％、質量（Ｍ＋１）：４６９．３。
【０２３５】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２５）：
【化７６】
0005989664.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，７Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，７Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．７８（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％、質量（Ｍ＋１）：４９９．３。
【０２３６】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２６）：
【化７７】
0005989664.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１２％、質量（Ｍ＋１）：５５７．４５。
【０２３７】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２７）：
【化７８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１−０．２（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．８５（ｍ，ｌＨ）、２．２−２．４（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５７％、質量（Ｍ＋１）：４８５．５。
【０２３８】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２８）：
【化７９】
0005989664.tif 000091
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｍ，２Ｈ）、１．４−１．６（ｍ，６Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，７Ｈ）、３．０（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４０％、質量（Ｍ＋１）：５１３．４５。
【０２３９】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４２９）：
【化８０】
0005989664.tif 000092
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，８Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，５Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５９−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．９６％、質量（Ｍ＋１）：５１５．４５。
【０２４０】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３１）：
【化８１】
0005989664.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１１％、質量（Ｍ＋１）：５３９．５０。
【０２４１】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３２）：
【化８２】
0005989664.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．２７％、質量（Ｍ＋１）：５７３．４５。
【０２４２】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３３）：
【化８３】
0005989664.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１７％、質量（Ｍ＋１）：５７５．４５。
【０２４３】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３４）：
【化８４】
0005989664.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５５％、質量（Ｍ＋１）：５７５．５０。
【０２４４】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３５）：
【化８５】
0005989664.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｍ，１Ｈ）、１．３−１．５６（ｍ，５Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，６Ｈ）、２．９−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．４４％、質量（Ｍ＋１）：５１３．３。
【０２４５】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３６）：
【化８６】
0005989664.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｍ，３Ｈ）、１．５６−１．６（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．６（ｍ，５Ｈ）、２．９９−３．４（ｍ，５Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９３．３５％、質量（Ｍ＋１）：５１３．３。
【０２４６】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３７）：
【化８７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．６（ｍ，６Ｈ）、２．９９−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−４．０（ｍ，５Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．０２％、質量（Ｍ＋１）：４９９．３。
【０２４７】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３９）：
【化８８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．８（ｍ，６Ｈ）、２．１−２．７（ｍ，６Ｈ）、３．０−３．８（ｍ，７Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．１４％、質量（Ｍ＋１）：５２９．４。
【０２４８】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４４０）：
【化８９】
0005989664.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．８（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．５（ｍ，７Ｈ）、２．７−３．８５（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．３９％、質量（Ｍ＋１）：５２９．４。
【０２４９】
Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４４１）：
【化９０】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６−２．０（ｍ，４Ｈ）、２．１−３．０（ｍ，７Ｈ）、３．４−４．０（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．１１％、質量（Ｍ＋１）：５１５．３。
【０２５０】
Ｎ−（４−（４−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９０）：
【化９１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，４Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，５Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．９％、質量（Ｍ＋１）：５９０．０。
【０２５１】
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０１）：
【化９２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｍ，１Ｈ）、２．２（ｄ，２Ｈ），（２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，３Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，ｌＨ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．１２％、質量（Ｍ＋１）：５３５．０。
【０２５２】
Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０２）：
【化９３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，２Ｈ）、０．８（ｍ，１Ｈ）、２．５（ｍ，６Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．７（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，ｌＨ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．９３％、質量（Ｍ＋１）：５６５．０。
【０２５３】
Ｎ−（４−（４−フェネチルピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０３）：
【化９４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６（ｓ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：５８５。
【０２５４】
Ｎ−（４−（４−（（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０４）：
【化９５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．０（ｍ，２Ｈ）、４．６（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７％、質量（Ｍ＋１）：５９０。
【０２５５】
Ｎ−（４−（４−（（４−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０５）：
【化９６】
0005989664.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，６Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，４Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．７％、質量（Ｍ＋１）：６０２。
【０２５６】
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０６）：
【化９７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９％、質量（Ｍ＋１）：６３９。
【０２５７】
Ｎ−（４−（４−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０７）：
【化９８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｓ，２Ｈ）、３．６（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２４％、質量（Ｍ＋１）：６０６。
【０２５８】
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０８）：
【化９９】
0005989664.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．６（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９７％、質量（Ｍ＋１）：６１９。
【０２５９】
Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（４−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３０９）：
【化１００】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．３２％、質量（Ｍ＋１）：６４０。
【０２６０】
Ｎ−（４−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３１０）：
【化１０１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．３２％、質量（Ｍ＋１）：６４０。
【０２６１】
Ｎ−（４−（４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２８）：
【化１０２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．８（ｍ，４Ｈ）、２．９（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：５５６．２。
【０２６２】
Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２９）：
【化１０３】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．３−２．６（ｍ，６Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｍ，４Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．７７％、質量（Ｍ＋１）：５４９．２。
【０２６３】
Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３４）：
【化１０４】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，３Ｈ）、７．８（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８８％、質量（Ｍ＋１）：６３９．２５。
【０２６４】
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３５）：
【化１０５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，６Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６３％、質量（Ｍ＋１）：５８９．３５。
【０２６５】
Ｎ−（４−（４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３６）：
【化１０６】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．０（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｍ，４Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．３（ｓ，２Ｈ）、２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９２％、質量（Ｍ＋１）：５６３．４０。
【０２６６】
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３７）：
【化１０７】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，２Ｈ）、７．１（ｍ，３．０）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．２９％、質量（Ｍ＋１）：５８９．４０。
【０２６７】
Ｎ−（４−（４−（４−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３８）：
【化１０８】
0005989664.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，５．０）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％、質量（Ｍ＋１）：６０５．３５。
【０２６８】
Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３３９）：
【化１０９】
0005989664.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．１（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，５．０）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２０％、質量（Ｍ＋１）：６２３．２５。
【０２６９】
Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）−４−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル（ａｒｂｏｎｙｌ））フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６６）：
【化１１０】
0005989664.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２（ｓ，４Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，３Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６−９．１（ｍ，４Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７６％、質量（Ｍ＋１）：６４０．４０。
【０２７０】
Ｎ−（４−（４−（（５−クロロピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６７）：
【化１１１】
0005989664.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．８（ｍ，６Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，５Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：６０６．３０。
【０２７１】
Ｎ−（４−（４−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６８）：
【化１１２】
0005989664.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．６（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．８（ｍ，７Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，４Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３８％、質量（Ｍ＋１）：６０２．４０。
【０２７２】
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６９）：
【化１１３】
0005989664.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，４Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１７％、質量（Ｍ＋１）：６０７．３０。
【０２７３】
Ｎ−（４−（４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７３）：
【化１１４】
0005989664.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．４５（ｓ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．６（ｍ，５Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．４６％、質量（Ｍ＋１）：４０２．３０。
【０２７４】
Ｎ−（４−（４−（２，４−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７４）：
【化１１５】
0005989664.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．５−３．６（ｓ，２Ｈ）、７．２−７．８（ｍ，７Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１６％、質量（Ｍ＋１）：６４０．４０。
【０２７５】
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７５）：
【化１１６】
0005989664.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．１−３．８（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．９１％、質量（Ｍ＋１）：６０７．３０。
【０２７６】
Ｎ−（４−（４−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７６）：
【化１１７】
0005989664.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．９４％、質量（Ｍ＋１）：６２３．２５。
【０２７７】
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７７）：
【化１１８】
0005989664.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．７（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．８１％、質量（Ｍ＋１）：５８９．３５。
【０２７８】
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７８）：
【化１１９】
0005989664.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．２（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，３Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２７％、質量（Ｍ＋１）：６０７．３５。
【０２７９】
Ｎ−（４−（４−（３−クロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７９）：
【化１２０】
0005989664.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，６Ｈ）、７．１８−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７０％、質量（Ｍ＋１）：６０７．２５。
【０２８０】
Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８０）：
【化１２１】
0005989664.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．５５％、質量（Ｍ＋１）：５６１．１０。
【０２８１】
Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８１）：
【化１２２】
0005989664.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、６．９（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｍ，４Ｈ）、８．３（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３９％、質量（Ｍ＋１）：５６１．１０。
【０２８２】
Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８２）：
【化１２３】
0005989664.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，６Ｈ）、６．１（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．７５（ｍ，６Ｈ）、８．３（ｍ，３Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９８％、質量（Ｍ＋１）：５６１．１０。
【０２８３】
Ｎ−（４−（４−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３８９）：
【化１２４】
0005989664.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７（ｍ，２Ｈ）、２．３（ｍ，６Ｈ）、２．５（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．３（ｍ，７Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：８９．９３％、質量（Ｍ＋１）：５９９．３５。
【０２８４】
Ｎ−（４−（４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９０）：
【化１２５】
0005989664.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，３Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，２Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、９．９（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．５４％、質量（Ｍ＋１）：５９０．３５。
【０２８５】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジクロロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９１）：
【化１２６】
0005989664.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，６Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．５４％、質量（Ｍ＋１）：６３９．１５。
【０２８６】
Ｎ−（４−（４−（２，６−ジメトキシベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３９２）：
【化１２７】
0005989664.tif 000139
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２−２．６（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．５（ｍ，６Ｈ）、３．８（ｓ，６Ｈ）  ６．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，２Ｈ）、８．３８（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｄ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：６３１．２０。
【０２８７】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１１３）：
【化１２８】
0005989664.tif 000140
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．４（ｍ，２Ｈ）、０．９（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｓ，２Ｈ）、２．１−２．２（ｄ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８４％、質量（Ｍ＋１）：４６５．０５。
【０２８８】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（シクロペンチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１１４）：
【化１２９】
0005989664.tif 000141
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｍ，５Ｈ）、１．４−１．５（ｍ，４Ｈ）、１．５９−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９（ｓ，２Ｈ）、２．４（ｄ，３Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９４％、質量（Ｍ＋１）：４９３．１０。
【０２８９】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１１５）：
【化１３０】
0005989664.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１９（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．５（ｍ，１Ｈ）、１．７−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｓ，１Ｈ）、３．５９−３．７（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４６（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．２５％、質量（Ｍ＋１）：４９５．１０。
【０２９０】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１１８）：
【化１３１】
0005989664.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．１３（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、４．１（ｍ，２Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−  ８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、１０．６−１０．７（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８３％、質量（Ｍ＋１）：５５５．３５。
【０２９１】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１１９）：
【化１３２】
0005989664.tif 000144
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２１（ｑ，１Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｍ，３Ｈ）、３．０−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．６−  ７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、１０．６−１０．７（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６４％、質量（Ｍ＋１）：５３７．３５。
【０２９２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３０）：
【化１３３】
0005989664.tif 000145
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．９５（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．８（ｓ，２Ｈ）、２．９９−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．５（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．８２−７．１９（ｍ，７Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．２１％、質量（Ｍ＋１）：５６１．４０。
【０２９３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３１）：
【化１３４】
0005989664.tif 000146
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８−１．９５（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．８（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５１％、質量（Ｍ＋１）：５１９．３５。
【０２９４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１２０）：
【化１３５】
0005989664.tif 000147
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．９−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｂｓ，１Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−  ８．６（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｓ，１Ｈ）、１０．４（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９７％、質量（Ｍ＋１）：５５５．２５。
【０２９５】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１２５）：
【化１３６】
0005989664.tif 000148
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０（ｓ，２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−４．８５（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９６％、質量（Ｍ＋１）：５５３．２５。
【０２９６】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３２）：
【化１３７】
0005989664.tif 000149
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．８（ｓ，２Ｈ）、２．８５−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２２−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１８％、質量（Ｍ＋１）：５５５．２５。
【０２９７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−エチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３４）：
【化１３８】
0005989664.tif 000150
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｄ，２Ｈ）、１．５９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．３−２．５（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．５６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）  １０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８８％、質量（Ｍ＋１）：５３３．１。
【０２９８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３６）：
【化１３９】
0005989664.tif 000151
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１−１．２１（ｄ，６Ｈ）、１．８２−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．６−７．８（ｄ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９５％、質量（Ｍ＋１）：５５１．３。
【０２９９】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３７）：
【化１４０】
0005989664.tif 000152
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６０％、質量（Ｍ＋１）：５５５．３。
【０３００】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３８）：
【化１４１】
0005989664.tif 000153
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８２−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．３（ｄ，１Ｈ）、７．４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９８％、質量（Ｍ＋１）：５５３．３。
【０３０１】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１３９）：
【化１４２】
0005989664.tif 000154
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９６（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．１５−２．４４（ｓ，２Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９２．２５％、質量（Ｍ＋１）：４９５．３５。
【０３０２】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（シクロペンチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４０）：
【化１４３】
0005989664.tif 000155
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，３Ｈ）、１．４５−１．６（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．８（ｍ，３Ｈ）、１．８６−２．２（ｍ，５Ｈ）、２．６−３．２（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．３５％、質量（Ｍ＋Ｎａ）：５１５．１５。
【０３０３】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４１）：
【化１４４】
0005989664.tif 000156
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８６−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．４−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．２５−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７７％、質量（Ｍ＋１）：５５５．０５。
【０３０４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４２）：
【化１４５】
0005989664.tif 000157
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．８６−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．３−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２５−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８０％、質量（Ｍ＋１）：５３７．３０。
【０３０５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４３）：
【化１４６】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８６−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．５６％、質量（Ｍ＋１）：５１９．１０。
【０３０６】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４４）：
【化１４７】
0005989664.tif 000159
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１２−０．２（ｄ，２Ｈ）、０．２−０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．８−  ０．８６（ｍ，１Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．７−３．２（ｓ，２Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９１％、質量（Ｍ＋１）：４６５．３５。
【０３０７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４５）：
【化１４８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｓ，２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１２％、質量（Ｍ＋１）：４６５．３５。
【０３０８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（２，３−ジメトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４６）：
【化１４９】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｓ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，７Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．８４％、質量（Ｍ＋１）：５６１．４０。
【０３０９】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４７）：
【化１５０】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．７６−２．２（ｍ，５Ｈ）、２．３−２．４（ｓ，２Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７８％、質量（Ｍ＋１）：４９５．４０。
【０３１０】
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２４）：
【化１５１】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，４Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｓ，２Ｈ）、６．８−７．２（ｍ，８Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６９％、質量（Ｍ＋１）：５１７．３５
【０３１１】
Ｎ−（４−（４−（２−メトキシベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４８）：
【化１５２】
0005989664.tif 000164
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．２（ｓ，２Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．３６−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６９％、質量（Ｍ＋１）：５５５．０。
【０３１２】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１４９）：
【化１５３】
0005989664.tif 000165
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．８６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９７％、質量（Ｍ＋１）：５５４．９５。
【０３１３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（２−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５０）：
【化１５４】
0005989664.tif 000166
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８５（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，８Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：５１９．０５。
【０３１４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５１）：
【化１５５】
0005989664.tif 000167
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８−０．９（ｄ，３Ｈ）、１．０−１．４（ｍ，８Ｈ）、１．５−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．８（ｍ，９Ｈ）、２．０−２．１（４Ｈ）、２．６−２．８５（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：５０７．４０。
【０３１５】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５２）：
【化１５６】
0005989664.tif 000168
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２１−１．３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８５（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，８Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．３１％、質量（Ｍ＋１）：５１９．３５。
【０３１６】
メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５３）：
【化１５７】
0005989664.tif 000169
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８−０．９（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．３（ｍ，６Ｈ）、１．４−  １．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，６Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．５−２．６（ｓ，２Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２０％、質量（Ｍ＋１）：５０７．１５。
【０３１７】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，３，４−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５４）：
【化１５８】
0005989664.tif 000170
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．３（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，１Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９９％、質量（Ｍ＋１）：５５５．３５。
【０３１８】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５５）：
【化１５９】
0005989664.tif 000171
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．３（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，３Ｈ）、２．６−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．５（ｍ，２Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％、質量（Ｍ＋１）：５７５．０５。
【０３１９】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１５６）：
【化１６０】
0005989664.tif 000172
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｄ，３Ｈ）、１．２３−１．３（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．４（ｍ，３Ｈ）、１．５９−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．２（ｓ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．５６％、質量（Ｍ＋１）：５０９．０５。
【０３２０】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１６３）：
【化１６１】
0005989664.tif 000173
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．４（ｍ，７Ｈ）、１．５６−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．６−  １．６５（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．４（ｓ，２Ｈ）、２．６−３．４（ｍ，５Ｈ）、３．８−３．９（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６−  ７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．３２％、質量（Ｍ＋１）：５０９．１５。
【０３２１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１６４）：
【化１６２】
0005989664.tif 000174
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．７（ｓ，２Ｈ）、２．９−３．２（ｍ，１Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．５２％、質量（Ｍ＋１）：５４４．７。
【０３２２】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（４−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８４）：
【化１６３】
0005989664.tif 000175
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．５−  ３．６（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８１％、質量（Ｍ＋１）：５５３．２。
【０３２３】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８５）：
【化１６４】
0005989664.tif 000176
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．６（ｍ，４Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、７．０−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：５８７．１。
【０３２４】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（４−（シクロペンチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８６）：
【化１６５】
0005989664.tif 000177
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｍ，１Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，７Ｈ）、１．５−１．６（ｍ，６Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：５２７．６。
【０３２５】
Ｎ−（３−クロロ−４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８７）：
【化１６６】
0005989664.tif 000178
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｍ，１Ｈ）、１．０−１．４（ｍ，４Ｈ）、１．５−１．６（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，３Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．４（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．７（ｍ，３Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．５３％、質量（Ｍ＋１）：５２９．５５。
【０３２６】
（Ｓ）−Ｎ−（３−クロロ−４−（２−メチル−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８８）：
【化１６７】
0005989664.tif 000179
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８（ｍ，１Ｈ）、１．０−１．３（ｍ，４Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，１Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、４．０−４．１（ｍ，１Ｈ）、４．５５−４．６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１７％、質量（Ｍ＋１）：５８９．５５。
【０３２７】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１８９）：
【化１６８】
0005989664.tif 000180
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．９２％、質量（Ｍ＋１）：５６９．３。
【０３２８】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−２−メチル−４−（１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９０）：
【化１６９】
0005989664.tif 000181
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，３Ｈ）、１．４（ｍ，２Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｓ，２Ｈ）、４．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６１−  ７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３６％、質量（Ｍ＋１）：５６９．３。
【０３２９】
Ｎ−（４−（（２Ｒ）−４−（１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）エチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９１）：
【化１７０】
0005989664.tif 000182
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、１．８−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．６−４．８（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．６（ｍ，６Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．６（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．０３％、質量（Ｍ＋１）：５６７．５。
【０３３０】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）エチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９２）：
【化１７１】
0005989664.tif 000183
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３（ｄ，６Ｈ）、１．４−１．６（ｍ，３Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．６−４．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，６Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．３９％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５５。
【０３３１】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０７）：
【化１７２】
0005989664.tif 000184
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．５−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８−１．８５（ｍ，３Ｈ）、２．０−２．１（ｍ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．９９（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．０３％、質量（Ｍ＋１）：４７９．３。
【０３３２】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２５）：
【化１７３】
0005989664.tif 000185
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．６（ｍ，６Ｈ）、１．８−２．４（ｍ，６Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．４−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３７％、質量（Ｍ＋１）：４９５．１０。
【０３３３】
Ｎ−（４−（（２Ｓ）−２Ｒ−メチル−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１１）：
【化１７４】
0005989664.tif 000186
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．２−１．８（ｍ，６Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，３Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．４−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．８０％、質量（Ｍ＋１）：４９５．２０。
【０３３４】
Ｎ−（４−（（Ｒ）−２−メチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１２）。
【化１７５】
0005989664.tif 000187
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．２−１．８（ｍ，６Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，３Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．４−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８０％、質量（Ｍ＋１）：４９５．２０。
【０３３５】
（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４４４および４４５）。
【化１７６】
0005989664.tif 000188
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５（ｍ，１Ｈ）、１．９（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，７Ｈ）、３．３（ｍ，５Ｈ）、３．５６−３．８（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９％、ＲＴ３１．１５分および３６．５７分、質量（Ｍ＋１）：４８１．２０。
【０３３６】
実施例８。式Ｉｊで示される化合物の調製：
【化１７７】
0005989664.tif 000189
【０３３７】
中間体ＬＩの合成。ＤＣＭおよびピリジンの混合液（１：１）中の適切なアミンＬ（９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、スルホニルクロリドＸＬＩＸ（１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で、続いて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して７８％の収率で生成物ＬＩを得た。
【０３３８】
中間体ＬＩＩの合成。ＴＨＦおよび水（１：１）中のスルホンアミドＬＩ（９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（４．７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層をクエン酸で酸性化して濾過した。こうして得られた固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、そして減圧下でトルエンにより共沸させて酸ＬＩＩ（収率７５％）を取得し、さらなる精製を行うことなくこれを次の工程に供した。
【０３３９】
中間体ＬＩＩＩの合成。ＤＭＦ中の酸ＬＩＩ（６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｙＢｏＰ（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（４．７５ｇｍ、９．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、５分間撹拌させた。次いで、Ｂｏｃ保護ピペラジン／置換ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）ＸＸＩＸ（１．１３ｇｍ、６．０９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下、同一温度で反応混合物に添加して、室温で一晩撹拌した。反応終了後、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：９）により精製し、５６％の収率で生成物ＬＩＩＩを得た。
【０３４０】
中間体ＬＩＶの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌの溶液にＢｏｃ保護アミンＬＩＩＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて生成物ＬＩＶを得た（収率８４％）。
【０３４１】
式Ｉｊで示される化合物の合成。ＤＣＭ中のアミンＬＩＶ（０．２５ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ＳＴＡＢ（０．２６ｇｍ、１．２６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を５０℃で２時間撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、２２〜４５％の収率で生成物を得た。
【０３４２】
適切なアミンＬおよび適切なアルデヒドを用いて、以上の方法に従って以下の化合物を調製した。
【０３４３】
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（ＸＩＶ−１）（化合物４１１）：
【化１７８】
0005989664.tif 000190
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１−０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．６（ｍ，２Ｈ）、０８−  ０．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２−２．３（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，４Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．３−８．５（ｍ，４Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：４５２．５。
【０３４４】
Ｎ−（５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１２）：
【化１７９】
0005989664.tif 000191
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３（ｓ，２Ｈ）、２．３５−２．４（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３−８．５（ｍ，３Ｈ）、８．９−９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８６％、質量（Ｍ＋１）：５０６．４。
【０３４５】
Ｎ−（５−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１３）：
【化１８０】
0005989664.tif 000192
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．８（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．０（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．３−８．５（ｍ，４Ｈ）、８．９−９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９３．７８％、質量（Ｍ＋１）：５２４．５。
【０３４６】
Ｎ−（６−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１４）：
【化１８１】
0005989664.tif 000193
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．４−３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６−３．８（ｓ，２Ｈ）、６．６−７．０（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，４Ｈ）、８．９−９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．０％、質量（Ｍ＋１）：５２４．３。
【０３４７】
Ｎ−（６−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１５）：
【化１８２】
0005989664.tif 000194
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．２−１．４（ｍ，４Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，３Ｈ）、３．４−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９−４．３（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．７５（ｍ，９Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３５％、質量（Ｍ＋１）：４５２．３。
【０３４８】
Ｎ−（６−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピリジン−３−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１６）：
【化１８３】
0005989664.tif 000195
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．２−２．７（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，４Ｈ）、８．６−８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：５０６．３。
【０３４９】
Ｎ−（５−（４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４５１）
【化１８４】
0005989664.tif 000196
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２（ｍ，２Ｈ）、０．６（ｍ，２Ｈ）、０．８−１．０（ｍ，１Ｈ）、１．２（ｓ，２Ｈ）、２．５−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，４Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．０％、質量（Ｍ＋１）：４５３．２５。
【０３５０】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４５）：
【化１８５】
0005989664.tif 000197
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５−２．８（ｍ，４Ｈ）、３．１−３．８（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，４Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９７．７４％、質量（Ｍ＋１）：５３７．４０。
【０３５１】
Ｎ−（５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１２）：
【化１８６】
0005989664.tif 000198
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．５−２．８（ｍ，６Ｈ）、３．１−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．５−３．８（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，４Ｈ）、８．８−８．８５（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９２．８５％、質量（Ｍ＋１）：５０７．３０。
【０３５２】
実施例９。式Ｉｋで示される化合物の調製：
【化１８７】
0005989664.tif 000199
上記式中、Ｌは、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−であり、
かつＲ１は、アルキル、カルボシクリル、またはアリールである。
【化１８８】
0005989664.tif 000200
【０３５３】
Ｎ１−（４−ニトロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン（ＬＶＩ）の合成。アルゴン雰囲気下で室温に保持された無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，６−ジ−メチルピペラジン（ＬＶ、５．０ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＨＦ中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（３８．５４ｍＬ、９６．３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、トリメチルシリルクロリド（５．５ｍＬ、４３．８ｍｍｏｌ）を添加して反応混合物を１時間撹拌し、その後、４−ニトロベンゾイルクロリド（７．８ｇｍ、４２．０５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチして、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ＬＶＩを提供した（１０．３７ｇｍ、収率９０％）。
【０３５４】
Ｎ１−（４−ニトロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジン（ＬＶＩＩ）のＮ４−アルキル化。ジクロロエタン中のアミンＬＶＩ（０．５ｇｍ、１．９ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．２ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇｍ、５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、粗混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ）により精製して、５０〜６０％の収率で生成物ＬＶＩＩを得た。
【０３５５】
Ｎ４−アルキル−Ｎ１−（４−ニトロベンゾイル）−２，６−ジメチルピペラジンの還元（ＬＶＩＩＩ）。１５ｍｌのエタノールおよびエチルアセテート（１：１）中のニトロ化合物（ＬＶＩＩ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＳｎＣｌ２（０．４１８ｇｍ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌させた。ＮａＨＣＯ３の１０ｍｌの飽和溶液の添加により混合物をクエンチして、エチルアセテートで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して５０〜５５％の収率でアミン生成物ＬＶＩＩＩを得た。
【０３５６】
式Ｉｋで示される化合物の合成。ＤＣＭおよびピリジンの５ｍＬの混合物（１：１）中のアミン（ＬＶＩＩＩ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で、８−キノリンスルホニルクロリド（０．１４ｇｍ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で、続いて１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して５０〜６５％の収率で生成物を得た。
【０３５７】
適切なアルデヒドを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を生成させた。
【０３５８】
Ｎ−（５−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）ピラジン−２−イル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９５）：
【化１８９】
0005989664.tif 000201
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．１−０．１５（ｍ，２Ｈ）、０．３−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．９（ｍ，１Ｈ）、１．１−１．４（ｄ，６Ｈ）、１．９９−２．３（ｍ，４Ｈ）、２．４−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．８−４．２（ｄ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４６％、質量（Ｍ＋１）：４７９．５０。
【０３５９】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０４）：
【化１９０】
0005989664.tif 000202
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．３（ｄ，６Ｈ）、１．４−１．６（ｍ，２Ｈ）、１．９−２．６７（ｍ，８Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，３Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９２％、質量（Ｍ＋１）：５０９．５。
【０３６０】
Ｎ−（４−（４−（シクロヘキシルメチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９８）：
【化１９１】
0005989664.tif 000203
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９−１．０（ｍ，２Ｈ）、１．１−１．４（ｍ，１１Ｈ）、１．４５−  １．５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．８−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．７（ｍ，２Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５３％、質量（Ｍ＋１）：５２１．６０。
【０３６１】
Ｎ−（４−（４−（４−フルオロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９６）：
【化１９２】
0005989664.tif 000204
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．１−０．１５（ｍ，２Ｈ）、１．０−１．４（ｄ，６Ｈ）、１．９９−２．３（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．３−３．６（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．２（ｍ，１Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．２３−７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．０２％、質量（Ｍ＋１）：５３３．５５。
【０３６２】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９４）：
【化１９３】
0005989664.tif 000205
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，６Ｈ）、１．３（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，７Ｈ）、７．６１−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．３４％、質量（Ｍ＋１）：５５１．５５。
【０３６３】
Ｎ−（４−（４−（４−クロロ−３−フルオロベンジル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９７）：
【化１９４】
0005989664.tif 000206
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．４（ｄ，６Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．５５−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．２７％、質量（Ｍ＋１）：５６７．５０。
【０３６４】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（２，３，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１９９）：
【化１９５】
0005989664.tif 000207
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｄ，６Ｈ）、１．１−１．４（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．８（ｍ，３Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８２％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５５。
【０３６５】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（２，３，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２００）：
【化１９６】
0005989664.tif 000208
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｄ，６Ｈ）、１．２５−１．４（ｍ，４Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．５（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９２％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５５。
【０３６６】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（３，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０１）：
【化１９７】
0005989664.tif 000209
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｄ，６Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，２Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．１３％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５。
【０３６７】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（２，４，６−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０２）：
【化１９８】
0005989664.tif 000210
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｄ，６Ｈ）、１．３−１．４（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，３Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．２１％、質量（Ｍ＋１）：５６９．６。
【０３６８】
Ｎ−（４−（２，６−ジメチル−４−（２，４，５−トリフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０３）：
【化１９９】
0005989664.tif 000211
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．４（ｄ，６Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．５−２．７（ｍ，２Ｈ）、３．６（ｓ，２Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２７（ｍ，６Ｈ）、７．４−７．８（ｍ，４Ｈ）、８．３−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．３４％、質量（Ｍ＋１）：５６９．５。
【０３６９】
実施例１０：式ＩＩで示される化合物の調製：
【化２００】
0005989664.tif 000212
上記式中、Ｒ１は、アルキルまたはアリールであり、かつＬは、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−である。
【化２０１】
0005989664.tif 000213
【０３７０】
４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−２−オン（ＬＸＩ）の合成。ＥＤＣＩ（０．３９４ｇｍ、２．０５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２７６ｇｍ、２．０５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中の４−ニトロ安息香酸（ＬＸ、０．２５３ｇｍ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物の温度を０℃に低下させ、この時点で、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍｌ、６．１５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた溶液（または懸濁液）を室温で３０分間撹拌した。次いで、２−ピペラジノン（ＬＩＸ、２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温にして６時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈してエチルアセテート（３×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（３×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、エチルアセテート：ヘキサン、４：６）により精製して、灰白色固体として純粋な生成物ＬＸＩ（０．３ｇｍ、６０％）を得た。
【０３７１】
中間体ＬＸＩＩの合成。無水ＤＭＦ中の４−（４−ニトロベンゾイル）ピペラジン−２−オン（ＬＸＩ）（０．１ｇｍ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却して、窒素雰囲気下で水素化ナトリウム（０．０２ｇｍ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、混合物に適切なアルキルブロミド（Ｒ１−Ｌ−Ｂｒ）（０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０：１２０、エチルアセテート：ヘキサン、３：７）により精製し、６５〜７２％の収率で生成物ＬＸＩＩを得た。
【０３７２】
中間体ＬＸＩＩＩの合成。１５ｍＬのメタノール中の化合物ＬＸＩＩ（０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（０．２１５ｇｍ、３．８５ｍｍｏｌ）および濃塩酸（０．２ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を６０℃に加熱して６時間撹拌した。反応終了後、溶媒を蒸発させ、残渣に１０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、そしてエチルアセテート（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、そして減圧下で濃縮して６０〜７０％の収率でアミンＬＸＩＩＩを得た。
【０３７３】
式ＩＩで示される化合物の合成。０℃のピリジンおよびジクロロメタンの５ｍＬの１：１混合液中のアミンＬＸＩＩＩ（０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８−キノリンスルホニルクロリド（ＸＬＩＸ、０．０６６ｇｍ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌させた。反応終了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、希ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、そして濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、５５〜６０％の収率で灰白色固体として純粋な生成物を得た。
【０３７４】
適切なアルキルブロミドを用いて、以上の方法に従って以下の化合物を調製した。
【０３７５】
Ｎ−（４−（４−（シクロプロピルメチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１５）：
【化２０２】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．２−０．４（ｍ，２Ｈ）、０．４５−０．８（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．８（ｓ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５−４．０（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、８．７９−８．８（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．４８％、質量（Ｍ＋１）：４６５．２。
【０３７６】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−オキソピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１６）：
【化２０３】
0005989664.tif 000215
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２−４．０（ｍ，６Ｈ）、４．５（ｓ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，７Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．４（ｍ，３Ｈ）、８．７９−８．８（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．０６％、質量（Ｍ＋１）：５３７．４５。
【０３７７】
実施例１１：式Ｉｍで示される化合物の調製：
【化２０４】
0005989664.tif 000216
上記式中、Ｒ１は、アリールまたはカルボシクリルであり、かつＬは、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−である。
【化２０５】
0005989664.tif 000217
【０３７８】
（２Ｒ，５Ｓ）−エチル１−ベンジル−５−（ベンジルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＬＸＶ）の合成。トルエン（５ｍＬ）中のジエチルｍｅｓｏ−２，５−ジブロモアジペート（ＬＸＩＶ、０．０００６９ｍｏｌ、２５０ｍｇ）の攪拌溶液にベンジルアミン（０．００２１ｍｏｌ、０．２３４ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物を冷却し、形成された固体を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色液体として生成物を残存させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、２：８）により精製して、７２％の収率でジエチルピロリジン−２，５−カルボキシレートを得た。
【０３７９】
キシレン（５ｍＬ）中のジエチルピロリジン−２，５−カルボキシレート（０．０００３２７ｍｏｌ、１００ｍｇ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下でベンジルアミン（０．０００３２７ｍｏｌ、０．０３５ｍＬ）を添加して、還流下で１８時間加熱した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物を冷却し、そして減圧下で濃縮して黄色液体として生成物を残存させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、４：６）により精製して、５０％の収率で生成物ＬＸＶを得た。
【０３８０】
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（ＬＸＶＩ）の合成。エチル１−ベンジル−５−（ベンジルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（ＬＸＶ、０．００１２２ｍｏｌ、４５０ｍｇ）を、大気圧下、２１０〜２２０℃で、撹拌下しながら３時間加熱し、形成されたエチルアルコールを捕集した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物を室温で冷却し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、２：８）により精製して、４０〜４５％の収率で３，８−ジベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン）を得た。
【０３８１】
数滴のＨＣｌを含有するＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３，８−ジベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（０．０００２５ｍｏｌ、８０ｍｇ）の攪拌溶液に対して、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８ｍｇ）を用いて４時間水素化した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、６：４）により精製して、８０％の収率で３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオン（ＬＸＶＩ）を得た。
【０３８２】
３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（ＬＸＶＩＩ）の合成。無水エーテル（２ｍＬ）中の３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジオンＬＸＶＩ（０．００１０８ｍｏｌ、２５０ｍｇ）の溶液を、窒素雰囲気下、０℃で、無水エーテル（８ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１２２ｍｇ、０．００３１５ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に添加した。反応浴を室温で戻して、撹拌を３０時間継続した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物を冷水でクエンチし、次いで、１時間撹拌した。反応混合物をエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥＡ−ヘキサン、１：１）により精製して、５２％の収率で生成物ＬＸＶＩＩを得た。
【０３８３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＬＸＶＩＩＩ）の合成。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物ＬＸＶＩＩ（０．００１０８ｍｏｌ、２２０ｍｇ）の攪拌溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．００１０８ｍｏｌ、２３７ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈して水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮して粗生成物ＬＸＶＩＩを取得し、さらなる精製を行うことなくこれを次の工程に使用した。
【０３８４】
ｔｅｒｔ−ブチル３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＬＸＩＸ）の合成。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の化合物ＬＸＶＩＩＩ（０．０００２８ｍｏｌ、８５ｍｇ）の攪拌溶液に対して、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を用いて４時間水素化した。反応終了後（ＴＬＣによりチェックした）、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：９）により精製して、８５％の収率で化合物ＬＸＩＸを得た。
【０３８５】
中間体ＬＸＸの合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミンＬＸＩＸ（０．０００２３ｍｏｌ）および適切なアルデヒド（０．０００２３ｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ＳＴＡＢ（０．１００ｇｍ、０．０００４７ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃヘキサン、２：８）により精製して、７０〜７５％の収率で生成物ＬＸＸを得た。
【０３８６】
中間体ＬＸＸＩの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＬＸ（１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて遊離塩基として生成物ＬＸＸＩを得た（収率９４．３０％）。
【０３８７】
式Ｉｍで示される化合物の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸ＶＩＩＩ（０．０００２１ｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０４８ｇ、０．０００２４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０３８ｇ、０．０００２４ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．０００７８ｍｏｌ、２．５ｅｑ）を０℃で添加して、１５分間攪拌した。次いで、アミンＬＸＸＩ（０．０００２１ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃で添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中７０％エチルアセテート）により精製して、４９〜５５％の収率で化合物を得た。
【０３８８】
適切なアルデヒド（Ｒ１−Ｌ−ＣＨＯ）および適切な酸ＶＩＩＩを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を調製した。
【０３８９】
（２Ｒ，５Ｓ）−エチル１−ベンジル−５−（ベンジルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（化合物２１３）：
【化２０６】
0005989664.tif 000218
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、４．６（ｓ，１Ｈ）、７．０（ｄ，１Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９１．４１％、質量（Ｍ＋１）：５１３．３３。
【０３９０】
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２６）：
【化２０７】
0005989664.tif 000219
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，３Ｈ）、７．５−  ７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．１１％、質量（Ｍ＋１）：５３１．２５。
【０３９１】
Ｎ−（４−（３−（３，５−ジフルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２７）：
【化２０８】
0005989664.tif 000220
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、６．６（ｍ，１Ｈ）、６．８（ｄ，２Ｈ）、６．９−７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．３１％、質量（Ｍ＋１）：５４９．２３。
【０３９２】
Ｎ−（４−（３−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２８）：
【化２０９】
0005989664.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２−０．３（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．４（ｍ，４Ｈ）、２．６−２．８（ｍ，２Ｈ）、３．９（ｓ，１Ｈ）、４．７（ｓ，１Ｈ）、７．０−  ７．１（ｍ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２８％、質量（Ｍ＋１）：４７７．４１。
【０３９３】
実施例１２。式Ｉｎで示される化合物の調製：
【化２１０】
0005989664.tif 000222
上記式中、Ｒ１は、アリールまたはカルボシクリルであり、かつＬは、−（ＣＲｃＲｃ）ｍ−である。
【化２１１】
0005989664.tif 000223
【０３９４】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（ＬＸＸＩＩ）の合成。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の酸ＶＩＩＩ（０．００１１７９ｍｏｌ、１ｅｑ）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．２４８ｇ、０．００１２９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．１９８ｇ、０．００１２９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３０ｇ、０．００２３５ｍｏｌ、２ｅｑ）を０℃で添加して、１５分間攪拌した。次いで、実施例１１からのアミンＬＸＩＸ（０．００１１７ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を０℃で添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中７０％エチルアセテート）により精製して、５７％の収率でＬＸＸＩＩを得た。
【０３９５】
Ｎ−（４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（ＬＸＸＩＩＩ）の合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＬＸＸＩＩ（１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて遊離塩基として生成物ＬＸＸＩＩＩを得た（収率９２％）。
【０３９６】
式Ｉｎで示される化合物の合成。ＤＣＭ（５ｍＬ）中のアミンＬＸＸＩＩＩ（０．１１８ｍｍｏｌ）および適切なアルデヒド（０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（０．１ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を３０分間撹拌させた。次いで、ＳＴＡＢ（０．０５０ｇｍ、０．２３６ｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌させた。反応終了後、粗混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ、ＥｔＯＡｃヘキサン、２：１）により精製して、２５〜４５％の収率で生成物を得た。
【０３９７】
適切なアルデヒド（Ｒ１−Ｌ−ＣＨＯ）および適切な酸ＶＩＩＩを用いて、以上に記載の方法により以下の化合物を調製した。
【０３９８】
Ｎ−（４−（３−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２０）：
【化２１２】
0005989664.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９９．８５％、質量（Ｍ＋１）：５１２．６２。
【０３９９】
Ｎ−（４−（８−（４−フルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１９）：
【化２１３】
0005989664.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、６．９−７．２（ｍ，５Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．０７％、質量（Ｍ＋１）：５３０．６２。
【０４００】
Ｎ−（４−（８−（３，５−ジフルオロベンジル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２１８）：
【化２１４】
0005989664.tif 000226
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．８（ｄ，１Ｈ）、４．３（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｔ，１Ｈ）、６．８−６．９（ｍ，２Ｈ）、７．０−  ７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．５（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．６１％、質量（Ｍ＋１）：５４８．６０。
【０４０１】
Ｎ−（４−（８−（シクロプロピルメチル）−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２２１）：
【化２１５】
0005989664.tif 000227
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．２−０．３（ｍ，２Ｈ）、０．４−０．５（ｍ，２Ｈ）、０．８−０．９（ｍ，１Ｈ）、１．６−１．９（ｍ，４Ｈ）、２．１−２．３（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｄ，１Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，４Ｈ）、４．４（ｄ，１Ｈ）、７．０−  ７．２（ｍ，３Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｄ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３７％、質量（Ｍ＋１）：４７７．５９。
【０４０２】
実施例１３。式Ｉｏで示される化合物の調製：
【化２１６】
0005989664.tif 000228
上記式中、Ｒ１は、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、ＯＣＦ３またはＯＣＨ３であり、Ｒ４は、アルキルであり、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−（ＣＲｃＲｃ）−Ｃ（Ｏ）−であり、ｎは、０または１であり、かつｐは、０または１である。
【化２１７】
0005989664.tif 000229
【０４０３】
中間体ＬＸＸＶの合成。置換アミンＬＸＸＩＶ（３０．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に窒素雰囲気下０℃でピリジン（５０ｍｌ）を添加して、１０分間撹拌した。次いで、キノリン−８−スルホニルクロリドＶＩ（８．９４ｇｍ、３９．４ｍｍｏｌ）を同一温度で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンとの共蒸留により痕跡量のピリジンを除去した。得られた残渣にジエチルエーテルを添加し、固体生成物を濾別し、そして空気乾燥させた。さらなる精製を行うことなく、得られた粗生成物（７４％）を次の工程に供した。
【０４０４】
中間体ＬＸＸＶＩの合成。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の酸ＬＸＸＶ（０．０００３１５モル）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．０００３４６モル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．０００７８モル）を０℃で添加して、１５分間攪拌した次いで、アミンＩ（０．０００３１５モル）の溶液を０℃で添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌させる。反応終了後、水（２０ｍＬ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中７０％エチルアセテート）により精製して、６５〜７０％の収率でＬＸＸＶＩを得た。
【０４０５】
中間体ＬＸＸＶＩＩの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＬＸＸＶＩ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて９２％の収率で生成物ＬＸＸＶＩＩを得た。
【０４０６】
式Ｉｏで示される化合物の一般的合成手順。ＤＭＦ（５ｍｌ）中のアリール／ヘテロアリール酸（０．０００３１５モル）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．０００３４６モル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．０００７８モル）を０℃で添加して、１５分間攪拌した。次いで、アミンＬＸＸＶＩＩ（０．０００３１５モル）の溶液を０℃で添加し、次いで、得られた混合物を室温で一晩撹拌させた。反応終了後、水（２０ｍｌ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、２：８）により精製して、式Ｉｏで示される化合物を３５〜５０％の収率で得た。
【０４０７】
適切な酸（Ｒ１−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）および適切なＢｏｃ保護アミンＩを用いて、以上に記載の方法により式Ｉｏで示される以下の化合物を調製した。
【０４０８】
Ｎ−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（ＶＩ−１）化合物３１３：
【化２１８】
0005989664.tif 000230
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．５（ｍ，８Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．８（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９９．５５％、質量（Ｍ＋１）：５０９．２。
【０４０９】
Ｎ−（４−（４−（３−フルオロイソニコチノイル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３１７）：
【化２１９】
0005989664.tif 000231
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．３（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．０６％、質量（Ｍ＋１）：５２０．３０。
【０４１０】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド−（Ｄ）（化合物３４２）：
【化２２０】
0005989664.tif 000232
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．９−７．３（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３０％、質量（Ｍ＋１）：５２５．２０。
【０４１１】
Ｎ−（４−（４−（５−メチルピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４６）：
【化２２１】
0005989664.tif 000233
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．９（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，３Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、８．９（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７４％、質量（Ｍ＋１）：５１７．２。
【０４１２】
Ｎ−（４−（４−（オキサゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４７）：
【化２２２】
0005989664.tif 000234
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２〜３．９（ｍ、８Ｈ）、７．０〜７．２（ｍ、４Ｈ）、７．６、８．３〜８．５、９．０（ｍ、１Ｈ）および１０．５の（ｓ、１Ｈ）、（ｍ、４Ｈ）（ｍ、２Ｈ）ＨＰＬＣ純度：９５．６３％、質量（Ｍ＋１）：４９２．１５。
【０４１３】
Ｎ−（４−（４−（チアゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４８）：
【化２２３】
0005989664.tif 000235
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．９（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ  ８．０（ｍ，２Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、  ＨＰＬＣ  Ｐｕｒｉｔｙ：  ９７．１４％、質量（Ｍ＋１）：５０８．２。
【０４１４】
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３４９）：
【化２２４】
0005989664.tif 000236
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．９（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４０％、質量（Ｍ＋１）：４９１．２。
【０４１５】
Ｎ−（４−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３５４）：
【化２２５】
0005989664.tif 000237
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．７（ｍ，６Ｈ）、４．３−４．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，５Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，２Ｈ）  １０．３（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２２％、質量（Ｍ＋１）：４９１．２。
【０４１６】
Ｎ−（４−（４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６５）：
【化２２６】
0005989664.tif 000238
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３０％、質量（Ｍ＋１）：４９２．２。
【０４１７】
Ｎ−（４−（４−（イソオキサゾール−５−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３６５）：
【化２２７】
0005989664.tif 000239
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３０％、質量（Ｍ＋１）：４９１．２。
【０４１８】
Ｎ−（４−（４−（チアゾール−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３７１）：
【化２２８】
0005989664.tif 000240
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．１−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１−８．４（ｍ，４Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．８９％、質量（Ｍ＋１）：５０８．３０。
【０４１９】
Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１７）：
【化２２９】
0005989664.tif 000241
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２−１．６（ｍ，８Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，２Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．７５−３．８（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．６８％、質量（Ｍ＋Ｎａ）：５３１．２。
【０４２０】
Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１８）：
【化２３０】
0005989664.tif 000242
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，８Ｈ）、３．６５−３．８（ｍ，５Ｈ）、７．０−７．５（ｍ，４Ｈ）、７．５６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６５％、質量（Ｍ＋１）：４９５．２。
【０４２１】
Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４１９）：
【化２３１】
0005989664.tif 000243
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６−２．１（ｍ，６Ｈ）、２．２−２．８（ｍ，７Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，４Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．５２％、質量（Ｍ＋１）：４６５．２。
【０４２２】
Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４３０）：
【化２３２】
0005989664.tif 000244
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．６（ｍ，５Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，１Ｈ）、３．０−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，６Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．９６％、質量（Ｍ＋１）：５０９．２。
【０４２３】
Ｎ−（４−（４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物４４３）：
【化２３３】
0005989664.tif 000245
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：１．２−１．４（ｍ，３Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，４Ｈ）、２．９−３．３（ｍ，６Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２５（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．５（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．４４％、質量（Ｍ＋１）：４８４．２５。
【０４２４】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（４−（シクロブチルメチル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物２０６）：
【化２３４】
0005989664.tif 000246
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，８Ｈ）、２．２−２．８（ｍ，５Ｈ）、４．０−４．１（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．１３％、質量（Ｍ＋１）：４７９．１５。
【０４２５】
Ｎ−（４−（４−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３１８）：
【化２３５】
0005989664.tif 000247
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．３（ｓ，３Ｈ）、３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．９６％、質量（Ｍ＋１）：５６７．３０。
【０４２６】
Ｎ−（４−（４−（３，４−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３１９）：
【化２３６】
0005989664.tif 000248
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．８７％、質量（Ｍ＋１）：５６７．３０。
【０４２７】
Ｎ−（４−（４−（２−フルオロ−３−メトキシベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２０）：
【化２３７】
0005989664.tif 000249
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２（ｓ，３Ｈ）、３．４（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８−  ７．０（ｍ，５Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９５．６５％、質量（Ｍ＋１）：５７９．４０。
【０４２８】
Ｎ−（４−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２１）：
【化２３８】
0005989664.tif 000250
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、９．２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．３０％、質量（Ｍ＋１）：５３９．２５。
【０４２９】
Ｎ−（２−メトキシ−４−（４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２２）：
【化２３９】
0005989664.tif 000251
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４（ｓ，３Ｈ）、３．６−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、８．７（ｍ，１Ｈ）、８．９（ｓ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．４９％、質量（Ｍ＋１）：５３８．１０。
【０４３０】
Ｎ−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２３）：
【化２４０】
0005989664.tif 000252
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３８％、質量（Ｍ＋１）：５８６．２７。
【０４３１】
Ｎ−（４−（４−（チアゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２４）：
【化２４１】
0005989664.tif 000253
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，３Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、８．８（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．３０％、質量（Ｍ＋１）：５９２．１５。
【０４３２】
Ｎ−（４−（４−（５−メチルピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−トリフルオロメトキシ）フェニルキノリン−８−スルホンアミド（化合物３２５）：
【化２４２】
0005989664.tif 000254
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．６（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，３Ｈ）、８．９（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．６７％、質量（Ｍ＋１）：６０１．３０。
【０４３３】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２６）：
【化２４３】
0005989664.tif 000255
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．３−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．９（ｍ，３Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４８％、質量（Ｍ＋１）：６２１．２５。
【０４３４】
Ｎ−（４−（４−（３，５−ジメチルベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物３２７）：
【化２４４】
0005989664.tif 000256
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．５−４．２（ｍ，８Ｈ）、７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，２Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．８０％、質量（Ｍ＋１）：５７６．２５。
【０４３５】
実施例１４。式Ｉｐで示される化合物の調製：
【化２４５】
0005989664.tif 000257
上記式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、Ｒ３は、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３であり、Ｒ４は、アルキルであり、ＸおよびＹは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され、ｐは、０または１であり、かつｎは、０または１である。
【化２４６】
0005989664.tif 000258
【０４３６】
中間体ＬＸＸＩＸの合成。適切に置換されたアミンＬＸＸＶＩＩＩの攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ピリジン（５０ｍｌ）を添加して、１０分間撹拌した。次いで、キノリン−８−スルホニルクロリドＶＩ（８．９４ｇｍ、３９．４ｍｍｏｌ）を同一温度で反応混合物に添加した。得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去した。トルエンとの共蒸留により痕跡量のピリジンを除去した。得られた残渣にジエチルエーテルを添加し、固体生成物を濾別し、そして空気乾燥させた。さらなる精製を行うことなく、得られた粗生成物ＬＸＸＩＸ（７４％）を次の工程に供した。
【０４３７】
中間体ＬＸＸＸの合成。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の酸ＬＸＸＩＸ（０．０００３１５モル）の攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０６６ｇ、０．０００３４６モル）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．０００３４６モル）、およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．０００７８モル）を０℃で添加して、１５分間攪拌した。次いで、アミンＩ（０．０００３１５モル）の溶液を０℃で添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌させる。反応終了後、水（２０ｍｌ）を添加して、エチルアセテート（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ヘキサン中７０％エチルアセテート）により精製して、４５〜５５％の収率でＬＸＸＸを得た。
【０４３８】
中間体ＬＸＸＸＩの合成。ＭｅＯＨ・ＨＣｌ（１２ｍｌ）の溶液にＢｏｃ保護アミンＬＸＸＸ（４．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下で除去し、水で洗浄し、続いて、ＮａＨＣＯ３を添加してＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、そして減圧下で蒸発させて９４％の収率で生成物ＬＸＸＸＩを得た。
【０４３９】
式Ｉｐで示される化合物の一般的合成手順。無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のトリホスゲン（１．７ｇ、５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、アルコールＬＸＸＸＩＩ（３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２．５ｍｌ、０．０１４モル）を反応混合物に徐々に添加して、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して粗クロロホルメートを残存させ、これを次の工程に使用した。
【０４４０】
無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のアミンＩＸ（２４．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下０℃で、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．００７モル）を添加した。粗クロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍａｔｅ）（２９．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、室温でさらに３０分間撹拌した。反応終了後、水（１０ｍＬ）を添加してＤＣＭ（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、６０〜１２０メッシュ（ｍｅｓｓ）、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ、１：９）により精製して、式Ｉｐで示される化合物を５０〜６０％の収率で得た。
【０４４１】
適切な酸ＬＸＸＶＩＩＩ、適切なアルコールＬＸＸＸＩＩ、および適切なＢｏｃ保護アミンＩを用いて、以上に記載の方法により式Ｉｐで示される以下の化合物を調製した。
【０４４２】
ピリジン−２−イル４−（３−メトキシ−４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＸＩ−３）（化合物３１５）：
【化２４７】
0005989664.tif 000259
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４−３．７（ｍ，８Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．１７％、質量（Ｍ＋１）：５４８．２０。
【０４４３】
（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４３）：
【化２４８】
0005989664.tif 000260
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，４Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．４５％、質量（Ｍ＋１）：５９５．３。
【０４４４】
２−シクロペンチルエチル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１２）：
【化２４９】
0005989664.tif 000261
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｍ，６Ｈ）、１．７（ｍ，６Ｈ）、３．２−３．５（ｍ，８Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．０（ｂｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．１８％、質量（Ｍ＋１）：６２１．４。
【０４４５】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１４）：
【化２５０】
0005989664.tif 000262
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６（ｍ，３Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）、３．３−３．６（ｍ，１０Ｈ）、３．９（ｍ，２Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４５％、質量（Ｍ＋１）：６０９．４。
【０４４６】
（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１６）：
【化２５１】
0005989664.tif 000263
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．６（ｍ，１Ｈ）、１．９−２．０（ｍ，３Ｈ）、３．４−３．７（ｍ，８Ｈ）、３．８（ｍ，２Ｈ）、４．２（ｍ，３Ｈ）、６．９（ｍ，２Ｈ）、７．２（ｍ，２Ｈ）、７．６（ｍ，３Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６％、質量（Ｍ＋１）：６０９．３０。
【０４４７】
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３１１）：
【化２５２】
0005989664.tif 000264
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δ：２．２（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．７（ｍ，８Ｈ）、４．０（ｍ，４Ｈ）、５．２（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，２）、７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，２Ｈ）、８．４（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６３％、質量（Ｍ＋１）：５９５．３５。
【０４４８】
ピリジン−２−イル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物３４４）：
【化２５３】
0005989664.tif 000265
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．０−３．８（ｍ，８Ｈ）、７．０（ｍ，６Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９４．８４％、質量（Ｍ＋１）：６０１．０。
【０４４９】
（Ｓ）−エチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０７）：
【化２５４】
0005989664.tif 000266
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．６（ｑ，２Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，３Ｈ）、３．８−  ４．２（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．０５％、質量（Ｍ＋１）：４８３．２。
【０４５０】
（Ｓ）−イソプロピル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０８）：
【化２５５】
0005989664.tif 000267
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｄ，６Ｈ）、１．４（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．８−  ４．２（ｍ，４Ｈ）、５．０（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７７％、質量（Ｍ＋１）：４９７．３。
【０４５１】
（Ｒ）−エチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０９）：
【化２５６】
0005989664.tif 000268
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｔ，２Ｈ）、１．４（ｑ，２Ｈ）、２．２（ｄ，３Ｈ）、３．４−３．８（ｍ，７Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、８．６（ｍ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２３％、質量（Ｍ＋１）：４８３．２０。
【０４５２】
（Ｒ）−イソプロピル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１０）：
【化２５７】
0005989664.tif 000269
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２（ｄ，９Ｈ）、１．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，２Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．２３％、質量（Ｍ＋１）：４９７．４０。
【０４５３】
（Ｓ）−シクロプロピルメチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１１）：
【化２５８】
0005989664.tif 000270
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．１（ｍ，１Ｈ）、０．２（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｓ，３Ｈ）、２．６−３．２（ｍ，４Ｈ）、２．８−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｄ，２Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、
ＨＰＬＣ純度：９９．０２％、質量（Ｍ＋１）：５０９．３。
【０４５４】
（Ｒ）−シクロプロピルメチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１１２）：
【化２５９】
0005989664.tif 000271
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．３（ｍ，２Ｈ）、０．５（ｍ，２Ｈ）、１．２（ｄ，３Ｈ）、１．３（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，５Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５５−７．６（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｄ，２Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９２．３１％、質量（Ｍ＋１）：５０９．３。
【０４５５】
（Ｒ）−２−シクロヘキシルエチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２１）：
【化２６０】
0005989664.tif 000272
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｍ，２Ｈ）、１．１５−１．２（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．８（ｄ，３Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，２Ｈ）、７．１９−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７３％、質量（Ｍ＋１）：５６５．２５。
【０４５６】
（Ｒ）−２−シクロペンチルエチル−３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２２）：
【化２６１】
0005989664.tif 000273
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２−１．４（ｍ，１０Ｈ）、１．４−１．５６（ｍ，５Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９６％、質量（Ｍ＋１）：５５１．２３。
【０４５７】
（Ｒ）−シクロヘキシル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２３）：
【化２６２】
0005989664.tif 000274
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２３−１．４（ｍ，８Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｍ，２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．８−４．２（ｍ，３Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．７２％、質量（Ｍ＋１）：５３７．５０。
【０４５８】
（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−３−メチル４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２４）：
【化２６３】
0005989664.tif 000275
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５（ｍ，１Ｈ）、１．６−  １．７（ｍ，２Ｈ）、１．８９−２．０（ｍ，２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，４Ｈ）、３．８−４．８５（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．８３％、質量（Ｍ＋１）：５３９．３０。
【０４５９】
（Ｒ）−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル）３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２６）：
【化２６４】
0005989664.tif 000276
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８−２．２（ｍ，２Ｈ）、２．７−３．２（ｍ，３Ｈ）、３．６−４．０（ｍ，６Ｈ）、５．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，３Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．５２％、質量（Ｍ＋１）：５２５．４５。
【０４６０】
（Ｒ）−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２７）（Ｒ）：
【化２６５】
0005989664.tif 000277
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．２３（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ，３Ｈ）、２．８５−２．９（ｍ，３Ｈ）、３．４１−３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．８９−３．９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．４（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｄ，１Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６７％、質量（Ｍ＋１）：５３９．１。
【０４６１】
（３Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２８）：
【化２６６】
0005989664.tif 000278
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．５７−２．０（ｍ，３Ｈ）、２．８−３．１（ｍ，３Ｈ）、３．６−４．１（ｍ，９Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８０％、質量（Ｍ＋１）：５３９．１。
【０４６２】
（Ｒ）−シクロペンチル３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２９）：
【化２６７】
0005989664.tif 000279
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．８（ｍ，８Ｈ）、２．６−３．０（ｍ，３Ｈ）、３．５−３．８（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．８（ｍ，２Ｈ）、８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．４−８．５（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．６８％、質量（Ｍ＋１）：５２３．５０。
【０４６３】
（Ｒ）−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）３−メチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１２９）（Ｓ）：
【化２６８】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０（ｄ，３Ｈ）、１．８（ｍ，１Ｈ）、２．０−２．２（ｍ，１Ｈ）、２．８−３．３（ｍ，３Ｈ）、４．０−４．２（ｍ，８Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．６−７．７（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）、８．３−  ８．６（ｍ，２Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９６．１６％、質量（Ｍ＋１）：５２５．４５。
【０４６４】
エチル４−（５−（キノリン−８−スルホンアミド）ピコリノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４４７）：
【化２６９】
0005989664.tif 000281
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、３．２−３．６（ｍ，８Ｈ）、４．０−４．２（ｑ，２Ｈ）、７．４−７．８（ｍ，４Ｈ）、８．０−８．６（ｍ，４Ｈ）、９．１−９．２（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９７．７％、質量（Ｍ＋１）：４７０．２。
【０４６５】
エチル４−（６−（キノリン−８−スルホンアミド）ニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物４４６）：
【化２７０】
0005989664.tif 000282
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０−１．２（ｔ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、３．２−３．３５（ｑ，２Ｈ）、３．４−３．６（ｍ，４Ｈ）、３．９９−４．０（ｍ，２Ｈ）、７．５−７．７（ｍ，４Ｈ）、８．３−８．５（ｍ，４Ｈ）、９．１（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．８９％、質量（Ｍ＋１）：４７０．４。
【０４６６】
実施例１５：化合物１０４（ラセミ体）の調製：
【化２７１】
0005989664.tif 000283
【０４６７】
中間体ＬＸＸＸＩＩＩの合成。カルボン酸ＶＩＩＩ（０．２２６ｇｍ、０．６９ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンＸＬ（０．０７９ｇｍ、０．６９ｍｍｏｌ）を用いて、中間体ＬＸＸＶＩの調製（スキーム１３）に使用したのと類似の方法に従って、生成物ＬＸＸＸＩＩＩを調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、５０％の収率で０．１４６ｇｍの純粋な生成物ＬＸＸＸＩＩＩを得た。
【０４６８】
Ｎ−（４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）キノリン−８−スルホンアミド（化合物１０４）（ラセミ体）の合成。ジクロロメタン中のアミンＬＸＸＸＩＩＩ（０．１２５ｇｍ、０．２９ｍｍｏｌ）およびエチルジイソプロピルアミンの溶液に、ピコリルクロリド（ＸＣ、０．０４５ｇｍ、０．３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで加温して、５時間撹拌した。反応終了後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水（２×１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そして濃縮した。次いで、粗物質をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、２５％の収率で０．０３９ｇｍの純粋な化合物１０４（ラセミ体）を得た。
【０４６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｓ，６Ｈ）、３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，２Ｈ）、４．３（ｍ，２Ｈ）、７．０（ｍ，４Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，４Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２（ｍ，１Ｈ）、８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．７５％、質量（Ｍ＋１）：５３０．３。
【０４７０】
実施例１６：化合物１１６（ラセミ体）の調製
【化２７２】
0005989664.tif 000284
【０４７１】
中間体ＸＣＩＩの合成。ピコリン酸ＸＣＩ（０．０９２ｇｍ、０．７５ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルピペラジンＸＬ（０．０８６ｇｍ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、中間体ＬＸＸＶＩの調製（スキーム１３）に使用したのと類似の方法に従って、生成物ＸＣＩＩを調製した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、７７％の収率で０．１２６ｇｍの純粋な生成物ＸＣＩＩを得た。
【０４７２】
化合物１１６（ラセミ体）の合成。カルボン酸ＶＩＩＩ（０．１６４ｇｍ、０．５０ｍｍｏｌ）およびアミンＸＣＩＩ（０．１１０ｇｍ、０．５０ｍｍｏｌ）を用いて、式Ｉｏで示される化合物の調製（スキーム１３）に使用したのと類似の方法に従って、化合物１１６を調製した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、２５％の収率で０．０６６ｇｍの純粋な化合物１１６（ラセミ体）を得た。
【０４７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．８−３．０（ｓ，６Ｈ）、３．３５−３．４（ｍ，２Ｈ）、４．０（ｍ，２Ｈ）、４．５−４．６６（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．３−７．８（ｍ，６Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．６（ｍ，４Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９３．０９％、質量（Ｍ＋１）：５３０．４５。
【０４７４】
実施例１７：式Ｉｑで示される化合物の調製：
【化２７３】
0005989664.tif 000285
【化２７４】
0005989664.tif 000286
【０４７５】
中間体ＸＣＩＩの合成。ＥＤＣＩ（０．０９ｇｍ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６２ｇｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中のカルボン酸（ＶＩＩＩ、０．１５１ｇｍ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。混合物の温度を０℃に低下させ、この時点で、ＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、得られた溶液（または懸濁液）を室温で３０分間撹拌した。次いで、アミンＸＬ（ＶＩ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温にして１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水で希釈してエチルアセテート（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、４０〜５０％の収率で灰白色固体として純粋な生成物ＸＣＩＩＩを得た。
【０４７６】
式Ｉｑで示される化合物の合成。５ｍＬのジクロロメタン中のアミンＸＩ（０．１０２ｇｍ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、適切なクロロホルメート（０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１〜２時間撹拌させた。反応終了後、混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、そした濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（６０〜１２０シリカゲル、２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ）により精製して、３０〜４０％の収率で灰白色固体として式Ｉｑで示される化合物を得た。
【０４７７】
適切なクロロホルメートを用いて、以上の手順に従って以下の化合物を調製した。
【０４７８】
（２Ｓ，６Ｒ）−エチル２，６−ジメチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ＸＸＩＶ−１）（化合物１１７）：
【化２７５】
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１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｔ，３Ｈ）、１．３−１．４（ｄ，６Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，２Ｈ）、４．０−４．４（ｍ，６Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９８．９６％、質量（Ｍ＋１）：４９７．３。
【０４７９】
（２Ｓ，６Ｒ）−イソプロピル２，６−ジメチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０６）：
【化２７６】
0005989664.tif 000288
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．２（ｓ，６Ｈ）、３．０−３．４（ｍ，３Ｈ）、４．０−４．４（ｍ，３Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、７．０−７．３（ｍ，４Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．２−８．４（ｍ，２Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．９６％、質量（Ｍ＋１）：５１１．４。
【０４８０】
（２Ｓ，６Ｒ）−イソブチル２，６−ジメチル−４−（４−（キノリン−８−スルホンアミド）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１０５）：
【化２７７】
0005989664.tif 000289
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．２−３．８（ｍ，８Ｈ）、６．８−７．３（ｍ，５Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、８．３−８．４（ｍ，３Ｈ）、９．０（ｍ，１Ｈ）、１０．４（ｍ，１Ｈ）、ＨＰＬＣ純度：９９．４５％、質量（Ｍ＋１）：４９２．２。
【０４８１】
実施例１８。ＰＫＭ２アッセイ。
手順：
・ＰＫＭ２ストック酵素溶液を反応緩衝液中に希釈した。
・最初に、２μＬの化合物を各ウェルに添加し、次いで、１８０μＬの反応ミックスを添加した。
・化合物との反応混合物（ＡＤＰを含まない）を４℃で３０分間インキュベートした。
・プレートを室温に再平衡化してから、２０μＬのＡＤＰを添加して反応を開始した。
・反応の進行を室温（２５℃）で波長３４０ｎｍの吸光度変化として測定した。
反応ミックス：  反応緩衝液中のＰＫＭ２（５０ｎｇ／ウェル）、ＡＤＰ（０．７ｍＭ）、ＰＥＰ（０．１５ｍＭ）、ＮＡＤＨ（１８０μΜ）、ＬＤＨ（２単位）
反応緩衝液：  １００ｍＭ  ＫＣｌ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０３％ＢＳＡ。
【０４８２】
以上のアッセイを用いて（ｕｓｉｏｎｇ）、ＰＫＭ２を活性化する能力に関して本発明に係る代表的な化合物を試験した。簡潔にするために、表４および５では、ならびに本出願全体を通して、これら化合物の活性化活性は、ＡＣ５０として表される。表４および５に示されるように、「Ａ」は、ＥＣ５０＜１００ｎＭを有するＰＫＭ２のアクチベーターを意味する。「Ｂ」は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０を有するＰＫＭ２のアクチベーターを意味する。「Ｃ」は、５００ｎＭ〜１０００ｎＭのＥＣ５０を有するＰＫＭ２のアクチベーターを意味する。「Ｄ」は、１μΜ〜２０μΜのＥＣ５０を有するＰＫＭ２のアクチベーターを意味する。「Ｅ」は、ＰＫＭ２の活性化が測定可能でなかった化合物を意味する。「Ｎ／Ｃ」は、入手可能でないＡＣ５０データを意味する。
【０４８３】
【表８】
0005989664.tif 000290
【０４８４】
【表９】
0005989664.tif 000291
【０４８５】
【表１０】
0005989664.tif 000292
【０４８６】
このようにいくつかの実施形態のいくつかの態様を記載したが、当業者にとって種々の変更形態、修正形態、および改良形態が容易に考え得ることは、当然認識されるであろう。このような変更形態、修正形態、および改良形態は、本開示の一部であることが意図されており、また本発明の趣旨と範囲内にあることが意図されている。したがって、前述の説明および図面は、例示のみを目的としている。