(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの３−（インドリル）−および３−（アザインドリル）−４−フェニルマレイミド化合物、その生理学的に許容し得る塩、並びに式Ｉの化合物の溶媒和物およびその塩：
【化３７】
0005980684.tif 000040
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
Ｒ２は，式
【化４３】
0005980684.tif 000041
の基であり、式中Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基；および
Ｒ３は、
【化３８】
0005980684.tif 000042
【化３９】
0005980684.tif 000043
【化４０】
0005980684.tif 000044
【化４１】
0005980684.tif 000045
【化４２】
0005980684.tif 000046
から選ばれ、ここで
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキル−Ｒ１０であって、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、および
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる５または６個の環原子を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして追加のＣ１−Ｃ６アルキル基を炭素原子または窒素原子上に担持し得；
から選ばれ、
Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル，Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ，ＯＨ，またはハロゲンである。
【請求項２】
（１）式Ｉａ：
【化４４】
0005980684.tif 000047
（２）式Ｉｂ：
【化４５】
0005980684.tif 000048
（３）式Ｉｃ：
【化４６】
0005980684.tif 000049
（４）式Ｉｄ：
【化４７】
0005980684.tif 000050
，または
（５）式Ｉｅ：
【化４８】
0005980684.tif 000051
を有し、式中Ｒ１およびＲ７ないしＲ９は請求項１において定義したとおりであり、Ｒ４，Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシ基である請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１，Ｒ７およびＲ９はＨである請求項１または請求項２の化合物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに従った少なくとも１つの式Ｉの化合物と薬学的に許容し得る補助剤を含み、任意に化学療法剤をさらに含んでいる医薬品組成物。
【請求項５】
化学療法剤は抗腫瘍剤、多剤抵抗逆転剤、生物学的応答修飾剤、およびそれらの組合わせから選ばれる請求項４の組成物。
【請求項６】
化学療法剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エクサテカン、ルールトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれたトポイソメラーゼＩ阻害剤である請求項４の組成物。
【請求項７】
トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンまたはトポテカンである請求項６の組成物。
【請求項８】
任意に追加化学療法剤の使用を含む、腫瘍処置に使用するための請求項１ないし３のいずれかに従った式Ｉの化合物。
【請求項９】
追加の化学療法剤は、抗腫瘍剤、多剤抵抗逆転剤、生物学的応答修飾剤およびそれらの組合わせから選ばれる請求項８に従った使用のための化合物。
【請求項１０】
追加の化学療法剤は、トポイソメラーゼＩ阻害剤である請求項８に従った使用のための化合物。
【請求項１１】
トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、ルビテカン、エキサテカン、ルールトテカン、ギマテカン、プロセカン、カルニテシン、ベロテカン、シラテカン、ジフロモテカンおよびそれらの塩から選ばれる請求項１０に従った使用のための化合物。
【請求項１２】
トポイソメラーゼＩ阻害剤は、イリノテカンまたはトポテカンである請求項１０に従った使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド化合物、それらを含有する薬剤組成物、および腫瘍処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脈管形成は、既存の毛細血管の内皮細胞から新しい血管の生成に関する形態発生プロセスである。人体における多くの病理学的事象は、脈管形成に関連があることがわかってきた。脈管形成プロセスは、病理学的に中でもリウマチ性関節炎、乾癬、虚血および悪性病に責任がある。脈管形成は、腫瘍の発生、増殖および進行において重要な役目を果す。腫瘍が約３ｍｍ３の寸法に達した時、それらの増殖はこのプロセスに完全に依存する。一般に脈管形成因子、例えばＶＥＧＦ，ｂＦＧＦ，マトリックスメタロプロテイナーゼおよびセリンプロテアーゼの高い発現と、そして脈管形成の阻害剤、例えばトロンボスポンジンおよびメタロプロテイナーゼ阻害剤の低いレベルを有する腫瘍は、この脈管形成表現型を持たない腫瘍よりも、高い微小血管密度を有し、局所的に一層進行し、一層攻撃的挙動を示し、そして一層頻繁に転移生成する。
【０００３】
それ故脈管形成阻害剤は、気管支癌、乳癌、前立腺癌、膠芽腫、カルポシ肉腫、黒色腫、リンパ腫および多発性骨髄腫のような、これまで効果的治療が知られていない固形腫瘍の処置において強力な治療剤として企図されている。
【０００４】
最近、腫瘍増殖および転移は、キータンパク質中のチロシン、スレオニンおよびセリン残基のホスフォリル化によって細胞内信号形質導入を引金し、それ故細胞増殖、アポプトーシス抵抗および生存を規制するタンパクキナーゼ（ＰＫ）の過剰発現に高度に関係していることが認められている。受容体チロシンキナーゼのターゲット化は癌処置において効果的な戦略であることが証明された。
【０００５】
現在研究室における研究および臨床開発下にあるタンパクキナーゼのいくつかの小分子阻害剤（イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブおよびスニチニブ）は、有望な有効性と許容し得る毒性を示した。これら最初の成功にもかかわらず多数の腫瘍はなお処置抵抗性である。
【０００６】
ＷＯ０２／３８５６１は下記のキナーゼ阻害剤を開示する。
【化１】
0005980684.tif 000002
式中、Ｒはヒドロキシ置換フェニルのようなアリール基である。
【０００７】
類似の構造を有し、匹敵する効果または他の薬理学的活性を有する化合物は、ＥＰ３２８０２６Ａ，ＷＯ０２／１０１５８，ＷＯ０３／０５７２０２，ＷＯ０３／０９５４９２，ＷＯ０３／１０３６６３，ＷＯ９５／０７９１０，ＷＯ００／３８６７５，ＷＯ９７／３４８９０，ＷＯ９１／１３０７１，ＥＰ３８４３４９Ａ，ＥＰ５４０９５６，ＥＰ１２２４９３２Ａ，ＷＯ００／０２１９７，およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ１４（２００４），３２４５−３２５０に開示されている。
【０００８】
ＷＯ２００６／０６１２１２は、式Ｉ：
【化２】
0005980684.tif 000003
の化合物、その生理学的に許容し得る塩、および式Ｉの化合物の溶媒和物を開示する。
式中、
Ｒ１は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり；
Ｒ２は、２個または３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、フェニル、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、Ｏ，Ｎ，およびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６環原子を有するヘテロアリール、そして、Ｏ，Ｎ，およびＳから独立に選ばれた１個または２個のヘテロ原子を含んでいる５または６環原子を有するヘテロサイクリルから独立に選ばれた１個または２個の置換基を持つことができるインドリルまたはアザインドリルおよびこれらの生理学的に許容し得る塩と、式Ｉの化合物の溶媒和物と、その生理学的に許容し得る塩である。これら化合物は脈管形成阻害剤として有用である。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１２７１−１２８１およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７５４９−７５５３は、脈管形成阻害剤としての、３，４−ジアリールマレイミドのデザイン、合成および評価に関する。
【０００９】
本発明は、式Ｉの化合物、その生理学的に許容し得る塩、ならびに式Ｉの化合物の溶媒和物およびその塩に関する。
【化３】
0005980684.tif 000004
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル；
Ｒ２は３個のＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換されたフェニル基、および
Ｒ３は、
【化４】
0005980684.tif 000005
【化５】
0005980684.tif 000006
【化６】
0005980684.tif 000007
【化７】
0005980684.tif 000008
【化８】
0005980684.tif 000009
から選ばれ、ここで
Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、
Ｒ８はＣ１−Ｃ６−アルキル−Ｒ１０であって、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる５または６個の環原子を有する飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基と結合し、そして１，２，３または４個のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を担持し得る飽和ヘテロサイクリル；
ｇ）フェノキシ、
ｈ）ベンジルオキシ、
ｉ）Ｒ１１ＣＯＮＲ１２−、
ｊ）ＮＲ１２Ｒ１２ＣＯ―、
ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、
ｌ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＯ−、
ｍ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣＯＮＨ−、
ｎ）Ｒ１２−ＯＳＯ２Ｏ−、
ｏ）Ｒ１１ＳＯ２Ｏ−、
ｐ）Ｒ１２−ＯＳＯ２−、
ｑ）Ｒ１１ＳＯ２−、
ｒ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
ｓ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、および
ｔ）（Ｒ１２Ｏ）Ｒ１１Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
であり、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＨ，またはハロゲン；
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６―アルキルである。
【００１０】
術語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルキルアミノ」「アルキレン」等は、１ないし６個および好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキルまたはアルキレン基を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシである。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン等である。
【００１１】
ハロゲンはＦ，Ｃｌ，ＢｒおよびＩ，好ましくは、ＦおよびＣｌを意味する。
【００１２】
ヘテロサイクリルの例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モリホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルである。特定の具体例において、ヘテロサイクリルはピペリジニル、モルホリニルとピペラジニルである。ヘテロサイクリルが置換される場合は、置換基は炭素原子または追加の窒素ヘテロ原子上に存在し得る。置換されたヘテロサイクリルの例は４−メチルピペラジニルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルである。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸との付加塩または酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、アミグダリン酸、アスコルビン酸、フマル酸、グルコン酸のようなカルボキシル酸、またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸のようなスルホン酸との有機酸付加塩を含む。
【００１４】
式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩は、また、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属水酸化物のような無機塩基との塩基付加塩、アンモニウム塩、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、トリ（ヒドロキシエチル）アミン、リジン、アルギニンまたはグルタミン酸のような有機塩基との塩を含む。
【００１５】
生理的に許容し得る溶媒和物は特に水和物である。
【００１６】
本発明の一具体例は、Ｒ２が式
【化９】
0005980684.tif 000010
を有する式（Ｉ）の化合物を含む。ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６はＣ１−Ｃ６−アルコキシである。
【００１７】
インドリルまたはアザインドリル基、例えば（ａ）ないし（ｅ）の基は、好ましくはインドリルまたはアザインドリル基の３位を介してマレイミド基へ結合する。
【００１８】
一具体例によれば、本発明は式（Ｉａ）の化合物に関する。
【化１０】
0005980684.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ４ないしＲ９は先に与えた意味を有する。
【００１９】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【化１１】
0005980684.tif 000012
式中、Ｒ１およびＲ４ないしＲ９は先に与えた意味を有する。
【００２０】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｃ）の化合物に関する。
【化１２】
0005980684.tif 000013
式中、Ｒ１およびＲ４ないしＲ９は先に与えた意味を有する。
【００２１】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｄ）の化合物に関する。
【化１３】
0005980684.tif 000014
式中、Ｒ１およびＲ４ないしＲ９は先に与えた意味を有する。
【００２２】
さらなる一具体例によれば、本発明は式（Ｉｅ）の化合物に関する。
【化１４】
0005980684.tif 000015
式中、Ｒ１およびＲ４ないしＲ９は先に与えた意味を有する。
【００２３】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１およびＲ７は互いに独立してＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキル、そして特にＨである。
【００２４】
さらなる一具体例によれば、Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはハロゲン、そして特にＨである。
【００２５】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６―アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、および
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子上に追加のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
から選ばれる。
【００２６】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、
ｄ）ヒドロキシ、および
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ
から選ばれる。
【００２７】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ａ）アミノ、
ｂ）Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、および
ｃ）ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ
から選ばれる。
【００２８】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｄ）ヒドロキシ、および
ｅ）Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ
から選ばれる。
【００２９】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｆ）１個の窒素ヘテロ原子と、任意にＯ，ＮおよびＳから独立に選ばれた１個または２個の追加のヘテロ原子を含んでいる環原子５個または６個の飽和ヘテロサイクリルであって、窒素原子を介してＣ１−Ｃ６−アルキル基へ結合し、そして炭素原子または窒素原子において追加のＣ１−Ｃ６−アルキル置換基を持つことができるヘテロサイクリル、
である。
【００３０】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｇ）フェノキシ、および
ｈ）ベンジルオキシ
から選ばれる。
【００３１】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｉ）Ｒ１１ＣＯＮＲ１２−、および
ｊ）ＮＲ１２Ｒ１２ＣＯ−
から選ばれる。
【００３２】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｋ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＮＨ−、
ｌ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨＣＯＯ−、および
ｍ）Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＯＣＯＮＨ−
から選ばれる。
【００３３】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｎ）Ｒ１２−ＯＳＯ２Ｏ−、
ｏ）Ｒ１１ＳＯ２Ｏ−、
ｐ）Ｒ１２−ＯＳＯ２−、および
ｑ）Ｒ１１ＳＯ２−
から選ばれる。
【００３４】
さらなる一具体例によれば、Ｒ１０は、
ｒ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）Ｏ−、
ｓ）（Ｒ１２Ｏ）２Ｐ（Ｏ）−、および
ｔ）（Ｒ１２Ｏ）Ｒ１１Ｐ（Ｏ）Ｏ−
から選ばれる。
【００３５】
さらなる一具体例によれば、本発明の化合物は式ＩＩ，式ＩＩＩまたは式ＩＶの化合物である。
【化１５】
0005980684.tif 000016
【化１６】
0005980684.tif 000017
【化１７】
0005980684.tif 000018
【００３６】
本発明の化合物は、公知の方法に従って、例えばＷＯ０２／３８５６１，ＥＰ３２８０２６，ＷＯ０３／０９５４５２，ＷＯ０３／１０３６６３およびＷＯ２００６／０６１２１２に開示された方法に従って製造することができる。本発明の目的のため、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９９）４０：１１０９−１１１２に報告されている修飾された操作が特に効率的であることが証明された。この操作は以下の反応系列によって示すことができる。
【化１８】
0005980684.tif 000019
【００３７】
インドールグリオキシルエステルが、強塩基の存在下不活性溶媒中フェニルアセタミド誘導体とワンポット反応において反応させられる。好ましくは、テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテルが不活性溶媒として使用される。塩基として例えばカリウムｔ−ブトキサイドを使用することができる。反応の間生成する水は、例えば分子ふるいの使用によって除去される。
【００３８】
出発物質として使用されるフェニルアセタミドは、酸クロライドへ変換され、そしてアンモニアで加水分解される対応する酢酸から容易に得られる。インドールグリオキシルエステル（Ｒ＝メチル、エチル）は、対応するインドール誘導体のメチルまたはエチルオキサリルクロライドによるフリーデルクラフト型アシル化によって合成された。Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５（４３），１２５７７−１２５９４参照。対応するアザインドールグリオキシルエステルは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６−６２２７に報告されている方法に従うか、またはアルミニウムクロライドの存在下フリーデルクラフトアシル化によって製造することができる。Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０００）ｖｏｌ．２，ｎｏ．１０，１４８５−１４８７参照。４−および６−アザインドール出発化合物は、２−クロロ−３−ニトロピリジンまたは３−ニトロ−４−クロロピリジンをビニルマグネシウムブロマイドと反応させ、７−クロロ置換４−または６−アザインドールを得ることによって製造することができる。クロロ置換分は次に接触水素化によって除去される。この反応はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７，２３４５−２３４７（２００２），およびＪ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．２９，３５９−３６３（１９９２）に記載されているように実施される。４−アザインドール出発化合物は、Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．３，２０，３７０１−３７０６（２００５）に開示された操作に従って合成することもできる。
【００３９】
５−および７−アザインドール出発化合物は、２−または４−アミノピリジンをジ−ｔ−ブチル−ジ−カーボネートと反応させて２−または４−ｔ−ブトシキカルボニルアミノピリジンとし、これをｔ−ブチルリチウムの存在下ヨウ化メチルおよびジメチルホルムアミドと反応させることによって製造することができる。得られた生成物は次に強酸と反応させ、５−または７−アザインドールを得る。この反応はＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  ７，８７７−８８２（１９９６）に記載されている。
【００４０】
本発明の化合物は抗新生物活性を有し、それ故腫瘍、特に星状細胞腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌、頚癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胆のう癌、胃腸支質腫瘍、胚芽細胞腫瘍、神経膠腫、頭頚癌、肝臓癌、リンパ腫、肉腫、肺癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、甲状腺癌、神経芽腫、前立腺癌、腎臓癌、皮膚癌、落屑性頚癌、胃癌、睾丸癌のような固形腫瘍の処置または予防のために使用することができる。本発明の化合物は、頚部癌、結腸直腸癌、胃腸支質腫瘍、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、および膵臓癌の処置または予防に特に有効である。
【００４１】
さらなる一具体例によれば、本発明の化合物は白血病の処置または予防に使用することができる。本発明に従った白血病は、特に急性リンパ球白血病（急性リンパ芽球白血病またはＡＬＬとしても知られる）、急性骨髄形成白血病（急性骨髄性白血病またはＡＭＬとしても知られる）、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ），混合系統白血病および慢性骨髄性白血病を含む。これらの白血病およびこれらの白血病のさらなるサブタイプは、当業者に良く知られた形態学的、組織化学的および免疫学的技術によって定義される。
【００４２】
さらなる一具体例において、本発明はＡＭＬまたはＡＬＬの処置に関する。
【００４３】
本発明のさらなる一具体例によれば、白血病はＦＬＴ３の発現に対し陽性である白血病細胞によって特徴付けられる。本発明の特定具体例において、白血病は同じ細胞タイプの非悪性細胞に比較して、ＦＬＴ３の高い発現を示す白血病細胞によって特徴付けられる。
【００４４】
本発明のさらなる一具体例は、本発明の化合物と、下に例を与えた抗腫瘍剤、多剤抵抗逆転剤、生物学的応答修飾剤およびそれらの組合わせを含む化学療法剤との組合わせである。
【００４５】
好適な抗腫瘍剤は、ＤＮＡの完全性および合成に影響する化合物、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤；アルキル化剤；インターカレーティング剤またはＤＮＡ−結合抗生物質；タキサン類のような抗有糸分裂化合物；ビンカアルカロイドまたはコルヒチン誘導体；タンパクキナーゼ阻害剤のような標的化癌療法のための化合物；細胞膜受容体および可溶性デコイ受容体へ結合する抗体；細胞代謝に影響する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、プリンもしくはピリミジンアナログよりなる群から選ぶことができる。
【００４６】
抗腫瘍剤の例は、アフリベルセプト、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イフオスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メクロレサミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、６−チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、レチノ酸、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、５−ＦＵ（５−フロロウラシル）、テニポシド、アマサクリン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビン、ボルテゾミブ、クロファラビン、カペシタビン、アクチノマイシンＤ、エピルビシン、ビンデシン、メトトレキセート、チオグアニン（６−チオグアニン）、ティピファルニブである。
【００４７】
タンパクキナーゼ阻害剤である抗腫瘍剤の例は、イマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、ゲフィニチブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、ボスニチブ、プゾパニブ、アキシチニブ、ネラチニブ、バタラニブ、パゾパニブ、ミドスタウリンおよびエンザスタウリンを含む。
【００４８】
抗体である抗腫瘍剤の例は、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、ベバシズマブ、マパツムマブ、コナツムマブ、レキサツムマブ等を含む。
【００４９】
多剤抵抗性逆転剤の例は、ＰＳＣ８３３、Ｐ−グリコタンパクによって仲介される抗腫瘍剤の流出の強力な阻害剤である。
【００５０】
好適な生物学的応答修飾剤は、モノクローナル抗体、およびインターフェロン、インターロイキンおよびコロニー刺激因子のようなサイトカイン、例えばリツキサン、ＣＭＡ−６７６、組換えインターフェロンアルファ、インターロイキン−２、インターロイキン−３、エリスロポエチン、エポエチン、Ｇ−ＣＳＦ，ＧＭ−ＣＳＦ，フィルグラスチム、サルグラモスチムおよびトロンボポイエチンよりなる群から選ぶことができる。
【００５１】
特定具体例によれば、さらなる化学療法剤はトポイソメラーゼＩ阻害剤、そして特にＰｏｍｍｉｅｒ，Ｙ．（２００６），Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ６：７８９−８０２によって記載されたようなカムプトセチンまたはその誘導体である。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、イリノテカン（特にイリノテカン塩酸塩）、トポテカン（特にトポテカン塩酸塩）、ルビテカン、エキサテカン（特にエキサテカンメシレート）、ルールトテカン、ギマテカン、プロセカン、カレニテシン、ベロテカン（特にベロテカン塩酸塩）、シラテカンまたはジフロモテカンおよびそれらの塩を含む。
【００５２】
本発明の化合物のこれら化学療法剤に対する重量比は５：１ないし１：５００、特に３：１ないし１：２００である。本発明のこの組合わせは増強された抗腫瘍活性を示す。
【００５３】
本発明のさらなる具体例は、式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、または上で規定した追加の化学療法剤とのそれらの組合わせを含む薬剤組成物である。一般に、薬剤組成物は式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、または上で規定した組合わせの腫瘍処置有効量を含む。
【００５４】
本発明のさらなる具体例は、腫瘍処置方法に使用のための式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物である。さらなる具体例によれば、前記方法は追加の治療剤（式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物以外）の使用を含む。追加の治療剤は上で規定した治療剤でよい。
【００５５】
使用のため本発明の化合物または組合わせは標準的薬剤投与形に組込むことができる。例えば、化合物または組合わせは全身的また局所的に経口または非経口的に投与する時有用であり、この目的のため通常の薬剤補助剤、希釈剤およびアジュバント、例えば水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム類、ポリアルキレングリコール等のような有機および無機不活性担体材料と混合される。これらの製剤は固体形、例えば錠剤、カプセル、そして特に哺乳類に適した味の良い食品添加物と共に、または混合して使用することができ、またはそれらは液体形、例えば、溶液またはエリキサーとして投与することができる。添加することができる薬剤補助剤およびアジュバントは、保存剤、抗酸化剤、抗微生物剤および他の安定化剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、固結防止化合物、芳香および着色添加物、圧縮性を改善する、または活性成分の遅延、持続または制御放出を創出する組成物、および製剤の浸透圧を変更する、もしく緩衝剤として作用する種々の塩類を含む。
【００５６】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物、または上で規定した組合わせの治療有効量は、哺乳類へ全身投与することができ、この全身投与は、（１）前記化合物または組合わせの動脈内、皮内また経皮（皮下を含む）および最も普通には筋肉内または静脈内送達のための、またはそれらの送達のための貯蔵庫として役立つ水溶液、乳化液または懸濁液のような適当な液体形において前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の適当な体組織またはキャビティー中への注射または注入と、（２）例えば式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物または組合わせの粉末が遅延、持続または制御放出のための固形インプラント組成物として役立つためその中に分散された生両立性および生分解性材料のマトリックスを含む適当な固体形中の前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の適当な体組織または空洞中への滴下、または（３）経皮放出のための適当な固体または液体形、例えば経皮パッチまたは皮下インプラント中の前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物の摂取または投与を含む。
【００５７】
ここに記載した投与形は、この投与形から活性成分の制御、持続および／または遅延放出を提供するように処方することができる。
【００５８】
全身投与のための好ましい経口投与形は、固体、例えば速溶性ウェーファー、錠剤、カプセル、カプレット等と、そして液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン等である。哺乳類へ経口投与に適した特別のタイプの薬剤組成物を使用することができ、そして限定なしで処置される哺乳類の舌の裏へ送達される口内ペーストのような製剤、哺乳類の食物へ添加することによって送達される顆粒形または食し得る成分と共に活性成分が消費される噛むことができる形、または処置される哺乳類による咀嚼の間、消費されない成分からの浸出によって活性成分が送達される噛むことができる形を含む。錠剤およびカプセルが好ましい投与形態である。
【００５９】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物または上で規定した組合わせの治療有効量は、前記哺乳類へ局所的に投与することもでき、この局所投与は、（１）前記化合物または組合わせの局所部位への遅延放出、制御放出および／または持続性放出を提供する成分を含んでいる送達のための適当な液体形中に前記化合物または組合わせを含んでいる薬剤組成物、または前記化合物または組合わせの貯蔵庫として役立ち、その後その遅延、持続および／または制御放出を提供する薬剤組成物の異常な脈管形成および／または脈管機能不全を生じている局所部位への注射または注入、または（２）放出のため固体インプラントとして役立つための適当な固体形にある前記化合物または組合わせを含んでおり、任意に前記化合物または組合わせの局所部位への遅延、持続および／または制御放出を提供する薬剤組成物の滴下を含む。
【００６０】
式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物の治療的に有効な量は、処置すべき哺乳類へ、前記哺乳類の体表面ｍ２あたり１日あたりのミリグラム数で表した量、ｍｇ／ｍ２／日において投与される。投与量、すなわち式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの治療有効量は、通常約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もっと好ましくは約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。式Ｉの化合物と抗癌剤のような化学治療法剤との組合わせの場合、投与は同時、例えば合剤として、または別々に、または逐次的に与えることができる。式Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶの化合物の投与量は通常上に与えたとおりであるが、化学治療剤の投与量は、約０．２ｍｇ／ｍ２／日ないし約２０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｍ２／日ないし約１５００ｍｇ／ｍ２／日、もっと好ましくは約１．０ｍｇ／ｍ２／日ないし約１０００ｍｇ／ｍ２／日の範囲であろう。
【００６１】
当業者は、好ましい投与ルートおよび対応する投与形態および量を決定するばかりでなく、投与療法、すなわち投与頻度を決定する必要がある。一般的に、選択は、１日１回投与（ｓ．ｉ．ｄ．）または１日２回投与（ｂ．ｉ．ｄ．）の可能性であり、前者は一層速いそして深長な療法を提供し、後者は深長でないがもっと持続的な療法を提供するであろう。
【００６２】
本発明の化合物または組合わせの抗腫瘍活性は以下のアッセイによって決定された。
【００６３】
抗増殖効果の評価（ＭＴＴアッセイ）
テスト化合物の抗増殖活性は、以前記載されたように（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ６５，５５−６３），３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）アッセイによって決定された。指数増殖期にある細胞が９６ウェル平底プレートへ移された。１０，０００個の生存細胞を含んでいる細胞懸濁液（２００μｌ）が各ウェルへプレートされ、異なる濃度の化合物の１００μｌと共に３７℃において５％ＣＯ２と共に３日インキュベートされた。時点（３日）の終りに，ＭＴＴストック溶液（５ｍｇ／ｍｌ）（Ｂｉｏｍｏｌ，ドイツ）の１０μｌ／ウェルが加えられた。細胞は次に３７℃において５％ＣＯ２と共に４時間インキュベートされた。可溶化溶液（０．０１Ｍ  ＨＣｌ中１０％ＳＤＳ）１００μｌが加えられ、そして細胞は３７℃において５％ＣＯ２と共に一夜インキュベートされた。プレートがＥＬＩＳＡ−リーダーＥＬＸ８００（ＢＩＯ−ＴＥＫソフトウェアＫＣ４）上で５６２ｎｍ吸光度において読まれた。各実験は３回実施された。
【００６４】
細胞サイクル分析によるＮｉｃｏｌｅｔｔｉアポプトシスアッセイ
癌細胞が１２ウェル平底プレートへ移された。１．５×１０５個生存細胞を含んでいる細胞懸濁液（１ｍｌ）が各ウェルへプレートされ、そして種々濃度の剤へ暴露前に一夜インキュベートされた。細胞は次に単独で適用された剤、イリノテカン単独、または剤とイリノテカンまたはトポテカンとの組合わせの種々の濃度を有する媒体中で３７℃において５％ＣＯ２と共にインキュベートされた。インキュベーション後、細胞はＰＢＳで洗浄され、トリプシン化およびペレット化され、そしてヨウ化プロピジウムバッファー（０．１％クエン酸ナトリウム、０．１％トリトンＸ−１００，５０ｍｇ／ｍｌヨウ化プロピジウムを含有）と混合され、４℃で１時間インキュベートされた。細胞サイクルサブ−Ｇ１−分画分析は、ＦＡＣＳサイトメーター（ＢＤ  ＦＡＣＳ  ＣａｌｉｂｕｒＴＭ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，ドイツ）を用いて以前記載されたとおりに実施された。各実験は３回実施された。
【００６５】
ＧＳＫ−３β、ＶＥＧＦＲ−２，ＦＬＴ−３，ＣＨＫ１キナーゼアッセイ
ＩＣ５０値はＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ．，Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ；Ｄｕｎｄｅｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ；Ｄｅｎｄｅｅ  ＤＤ２  １ＳＷ；ＵＫ（ＩＣ５０Ｐｒｏｆｉｌｅｒ）において実施された。
ｈｔｔｐ：ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｓｖｐ３／ｋｐｓｅｒｖｉｃｅｓ
各アッセイプロトロールの詳細はＭｉｌｌｉｐｏｒｅのウェブサイト上で見ることができる。
ｗｗｗ．ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ．ｃｏｍ／ｄｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ／ｄｄ３／ａｓｓａｙｐｒｏｔｏｃｏｌｓ．
他のキナーゼアッセイデータは、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ  ＧｍｂＨ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇ，ドイツによって実施された、Ｐｅｉｆｅｒｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，７５４９−７５５３からのものである。
【００６６】
薬物
ＤＭＳＯ中テスト化合物の２６ｍｍｏｌ／ｌ作業溶液が調製され、そして部分標本で−２０℃において貯蔵された。イリノテカンおよびトポテカンはマインツ大学病院の薬局から得た。ストック溶液はイリノテカンについては２９．６ｍｍｏｌ／ｌに、トロテカンについては、４．７５ｍｍｏｌ／ｌに調製され、部分標本として４℃において貯蔵された。薬物は使用直前所望の濃度を得るため培養培地中に希釈された。
【００６７】
細胞ライン
ヒト結腸癌細胞ラインＨＣＴ−１１６，ＨＴ−２９，Ｃａｃｏ−２，ＳＷ４８０，および胃癌細胞ラインＭＫＮ−４５は、ＤＳＭＺ，ドイツから得た。ＨＣＴ−１１６，ＨＴ−２９およびＳＷ４８０細胞は１０％ＦＣＳを補給したＲＰＭＩ  １６４０中で、ＭＫＮ−４５は２０％ＦＣＳを補給したＲＰＭＩ  １６４０中で、そしてＣａｃｏ−２細胞は８０％ＭＥＭ（Ｅｒｌｅ’ｓ塩添加）＋２０％ＦＣＳ＋非必須アミノ酸中で日常的に培養された。すべての細胞は５％ＣＯ２を含む雰囲気のもとインキュベーター中３７℃に保たれた。インキュベーション後、細胞はＰＢＳで洗浄され、トリプシン化され、ペレット化され、そしてＰＩバッファー（０．１％クエン酸ナトリウム、０．１％トリトンＸ−１００，５０ｍｇ／ｍｌヨウ化プロピジウム含有）と混合され、４℃で１時間インキュベートされた。細胞サイクルサブ−Ｇｌ分画分析はフローサイトメーター（ＢＤ  ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕ  ＴＭ，ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｈｅｉｄｅｒｂｅｒｇ  ドイツ）を用いて以前記載されたように（Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １３９，２７１−２７９）実施された。各実験は３回実施された。
同じ分析はＨＵＶＥＣ細胞を使って実施された。１．５×１０４細胞が各ウェルへプレートされ、そしてテスト化合物で４日間処理された。
【００６８】
本発明の化合物の抗腫瘍性のインビボ研究
本発明の化合物の抗腫瘍有効性はＨＴ−２９ヒト結腸腺癌細胞に対して調べられた。テストした化合物は、低いマイクロモル範囲までの濃度で使用される時、初期投与量依存性細胞毒性を示した（表１）。ＷＯ２００６／０６１２１２の実施例１の化合物が比較化合物として使用された。
【００６９】
表１：ＭＴＴアッセイにより検出された、３日間本発明の化合物で処理したＨＴ−２９結腸癌細胞の生存率（％）
【表１】
0005980684.tif 000020
【００７０】
追加の研究において、イリノテカンと組合わせた式Ｉのいくつかの化合物（実施例１ないし９）の効果が決定された。結果は表２に示される。
【００７１】
表２：式Ｉの化合物をイリノテカンと組合わせることによるヒトＨＴ−２９癌細胞のアポプトシスの増強
【表２】
0005980684.tif 000021
以下の実施例は限定なしで本発明を例証する。
【実施例】
【００７２】
赤外スペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３３０ＦＴ−ＩＲ分光光度計上で記録された。１Ｈ（３００ＭＨｚ，デジタル解像度０．３７６８Ｈｚ）および１３Ｃ（７５ＭＨｚ，デジタル解像度１．１２９９Ｈｚ）ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ３００上に記録され、そしてデータは以下のように報告される。外部標準としてＭｅ４Ｓｉからの化学的シフトｐｐｍ、多重およびカップリング定数（Ｈｚ）。ＥＩ−質量スペクトルはＶａｒｉａｎ  ＭＡＴ４４Ｓ（８０ｅＶ）上に、そしてＦＤ−質量スペクトルはＦｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ７（５ｋＶ）上に記録された。明確性のみのため、ＦＤ−質量スペクトルに対しては最高測定信号が与えられる。元素分析はＨａｅｒｅｕｓ  ＣＨＮ急速、Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ機器１１０６で実施された。燃焼分析は特記しない限り計算値と±０．４と一致した。融点／分解温度はＤｒ．Ｔｏｔｔｏｌｉに従ったＢｕｃｈｉ装置上で決定され、補正しなかった。適切な場合、テスト化合物のためのカラムクロマトグラフィ−はメルクシリカゲル（０．０１５−０．０４０ｍｍ）と共にＭＰＬＣ−システムＢ−６８０（Ｂｕｃｈｉ）を用いて実施された。反応の進行はメルクシリカゲル６０Ｆ−２５４プレートで実施される薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によってモニターされた。必要な場合、反応は４オングストローム分子ふるいを用いて窒素雰囲気中で実施された。すべての試薬および溶媒は商業ソースから取得し、そして受取った状態で使用された。
【００７３】
Ｎ−１置換インドール−３−グリオキシル酸エチルの調製のための一般的操作１
Ｆａｕｌｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９８，６３，６，１９６１−１９７３およびＺｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００４，１４，１２，３２４５−３２５０の修飾操作が使用された。インドール−３−グリオキシル酸エチルと、ＣｓＣＯ３またはＫＣＯ３（１．３当量）と、そして対応する脂肪族ブロモーまたはクロモー置換剤のＤＭＦ中の撹拌懸濁液を窒素下７５〜８０℃へ８時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、セライト（登録商標）上で濾過した。混合物を水（４×４０ｍｌ）で洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムフロマトグラフィーにより精製した。
【００７４】
３−フェニル−４−インドリルマレイミドの調製のための一般的操作２
Ｐｅｉｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６／０６１２１２およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４，１２７１−１２８１の操作を３−フェニル−４−インドリルマレイミドを製造するために用いた。
【００７５】
実施例１
３−（１−［２−アンモニオエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドクロライド
【化１９】
0005980684.tif 000022
２−ブロモエチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルの製造のため、Ｗｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６，１００５８−１００６６の修飾した方法が使用された。水８０ｍｌ中のＮａＨＣＯ３（２４．４ｍｍｏｌ；２．０ｇ）の溶液と、水５０ｍｌ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２４．４ｍｍｏｌ；５．３３ｇ）とが、クロロホルム１００ｍｌ中の２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド（２４．４ｍｍｏｌ；５．０ｇ）の撹拌懸濁液へ添加された。反応は５時間還流させた。室温へ冷却後、有機相を分離し、そして水相をクロロホルムで抽出した。合併した有機層はＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製された。２−ブロモエチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（６．８６ｍｍｏｌ；２８．２％）が無色オイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．９８（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．４４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ；ＣＨ２Ｂｒ）；１．４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００７６】
次に上の生成物（６．６８ｍｍｏｌ，１．５４ｇ），２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．６８ｍｍｏｌ，１．４５ｇ），およびＣｓ２ＣＯ３（９．８２ｍｍｏｌ，３．２０ｇ）を用いて、一般的操作１が追従された。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝５：４：１）によって達成され、２−（１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．５４ｍｍｏｌ，６８％）が白色結晶として得られた。ｍｐ１１４−１１５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３５７，２９７７，１７２７，１６８６，１６３８，１５１８；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６０（７．５９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４４（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３７（ｍ，４Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３，インドール−ＣＨ２）；３．５４（ｑ，３Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２−Ｎ）；１．４３（ｔ，３Ｈ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．４３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００７７】
次に２−（１−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（２ｍｍｏｌ，０．７７ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．８ｍｍｏｌ，０．４１ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（６ｍｍｏｌ，６ｍｌ）を使用して、一般的操作２が追従された。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：６）によって達成され、３−（１−｛２−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．８ｍｍｏｌ，４３％）がオレンジ色結晶として得られた。ｍｐ  ９７−９８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３３０，２９８７，１６９８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５２１（９１．９８％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３６（ｍ．１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８６（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７８（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．４６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．３６（ｔ，３Ｊ＝５．７８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００７８】
エタノール５０ｍｌおよび２．３Ｍエタノール性ＨＣｌ（３．４２ｍｍｏｌ，１．５ｍｌ）中の３−（１−｛２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．８ｍｍｏｌ，０．４ｇ）の撹拌溶液を８０℃へ３時間過熱した。沈澱を濾過し、エタノールで洗い、赤色結晶として標題化合物（０．６６ｍｍｏｌ，８６％）を得た。ｍｐ＝２７７．１℃；ＩＲ［ｃｍ−１］３１５１，２９７７，１６９８；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４２３．５（１．２％，Ｍ＋），１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．１２（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．１４（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；８．１０（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６３（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１８（ｔ，３Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８２（ｔ，３Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．３８（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．５５（ｔ，３Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３８（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；３．２５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ５；計算値Ｃ，６０．３３；Ｈ，５．２８；Ｎ，９．１８；実験値Ｃ，６０，３６；Ｈ，５．２９；Ｎ，９．０９
【００７９】
実施例２
３−（１−［３−アンモニオプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドクロライド
【化２０】
0005980684.tif 000023
実施例１と同じ操作を用いてｔ−ブチル−（３−ブロモプロピル）カーバメート（７．１４ｍｍｏｌ，７８％）を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）４．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；３．２４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．０２（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；１．４１（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００８０】
次に上の生成物（７．１４ｍｍｏｌ，１．７ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、ＣｓＣＯ３（９．２１ｍｍｏｌ，３．０ｇ）を使用して一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって達成され、２−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５．３ｍｍｏｌ，７４％）が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ８９−９０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３９２，２９７７，２９３６，１７２７，１６９８，１６１９，１５１５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３７４（８．９％，Ｍ＋）；
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２４（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ３）；３．１８（ｑ，３Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ），１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３））；１，４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００８１】
次に２−（１−｛３−［ｔ−ブトキシカルボニル］アミノ］プロピル｝−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．８ｍｍｏｌ，２．５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１４．４ｍｍｏｌ，１４．４ｍｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって達成された。３−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．５ｍｍｏｌ，３６．８％）がオレンジ色結晶として得られた。ｍｐ１７８−１７９℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３４０８、１７１４，１６８９，１６１３，１５１５；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５３５．５（１００％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９５（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６０（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．３２（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．６５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；４．２６（ｔ，３Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．８５（ｓ、３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ、６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；３．１６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）；２．１１（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２ＣＨ２）；１．４４（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）
【００８２】
エタノール１５０ｍｌおよび２．３Ｍエタノール性ＨＣｌ（１１．２５ｍｍｏｌ，４．９ｍｌ）中の３−（１−｛３−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．５ｍｍｏｌ，１．３２ｇ）の撹拌溶液を８０℃に３時間加熱した。沈澱を濾過し、エタノールで洗い、標題化合物をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２７４−２７５℃；ＩＲ［ｃｍ−１＝３１４５，２９５８，１７６１，１７０８，１５９７，１４９９；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４３８（５．６％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１１．１１（ｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．９６（ｂｓ，３Ｈ，ＮＨ３）；７．６２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ，２×Ａｒ−Ｈ）；６．３６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４２（ｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３６（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．７５（ｄｄ，２Ｈ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｊ＝１２．３Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ）；２．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）：元素分析Ｃ２４Ｃ２６ＣｌＮ３Ｏ５に対する計算値Ｃ，６１．０８；Ｈ，５．５５；Ｎ，８．９０；実験値Ｃ，６０．９６；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．８８
【００８３】
実施例３
３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２１】
0005980684.tif 000024
Ｇａｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄ．２００５，４８，１１，７９７−８０９の修飾操作を使用した。２−ブロモエタノール（６．６ｍｍｏｌ，０．８３ｇ＝０．４７ｍｌ）と、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６．６ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、イミダゾール（７．３ｍｍｏｌ，０．５ｇ）の混合物を窒素雰囲気下室温で３時間撹拌した。水を加えて反応を止め、ジエチルエーテルで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって達成され、（２−ブロモエトキシ）（ｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．４ｍｍｏｌ，９６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．９１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２）；３．４１（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；０．９３（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．１１（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【００８４】
上の生成物（６．４ｍｍｏｌ，１．５３ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（５．９９ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（８．１ｍｍｏｌ，２．６３ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成し、淡黄色オイルとして２−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ｝−エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．３７ｍｍｏｌ，７３％）を得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９５８，２９２３，２８５７，１７３６，１６３５，１５１４，１４６１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）３７５（６．０％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２９（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９５（ｔ，３Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１，４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；０．８０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；−０．１７（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【００８５】
２−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１．８ｍｍｏｌ，０．６９ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（１．６ｍｍｏｌ，０．３６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（６ｍｍｏｌ，６ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成され、３−（１−｛２−［｛１−（ｔ−ブチル）１，１−ジメチルシリル｝オキシ］エチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．７ｍｍｏｌ，３９％）をオレンジ色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１８６，２９８０，２９３０，２８７９，１６９２；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５３６（６８％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０６（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．２９（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８４（ｔ，３Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４２（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３１（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．９８（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；０．８２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；−０．１３（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【００８６】
Ｃｓｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ．，２００３，５８ｂ，６７−１０５の修飾操作を使用した。ＴＨＦ１０ｍｌ中の上の生成物の撹拌溶液へテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．７９ｍｍｏｌ，０．２５ｇ）を加えた。反応終了後（ＴＬＣ制御）濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝２：７：１）によって達成され、３−（１−［２−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）マレイミド（０．４ｍｍｏｌ，５８％）が、暗赤色結晶として得られた。ｍｐ１９５−１９６℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２２１，１７４６，１７０５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４２２（１００％、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．３２（ｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８７（ｔ，３Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．５０（ｄ，３Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３７（ｔ，３Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；４．０６（ｑ，３Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２３Ｈ２２Ｎ２Ｏ６：計算値Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．２５；Ｎ，６．６３；実験値Ｃ，６５．３５；Ｈ，５．３３；Ｎ，６．７０
【００８７】
実施例４
３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２２】
0005980684.tif 000025
実施例３と同じ操作を用いて（３−ブロモプロピル）−ｔ−ブチルジメチルシラン（３６．４ｍｍｏｌ，９３％）を合成した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７３（ｔ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；３．５１（ｔ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｂｒ）；２．０２（ｑ，３Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）；０．８９（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；０．０６（ｓ，６Ｈ，２×ＣＨ３）
【００８８】
次に上の生成物（７．９ｍｍｏｌ，２ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７．４ｍｍｏｌ，１．６１ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１０ｍｍｏｌ，３．２５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）によって達成され、２−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．７ｍｍｏｌ，９１％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ５１−５２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１４２，２９５８，２９２４，２８６７，１７２７，１６３８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３８９（５．２％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４６（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４３（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．３３（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２）；３．５８（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）；２．０６（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）；０．９４（ｓ，９Ｈ）；０．０７（ｓ，６Ｈ）
【００８９】
２−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル］オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６．７ｍｍｏｌ，２．６４ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（６．０４ｍｍｏｌ，１．３６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１８ｍｍｏｌ，１８ｍｌ）とを用いて、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）によって達成され、３−（１−｛３−［｛１−（ｔ−ブチル）−１，１−ジメチルシリル｝オキシ］プロピル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（３．０ｍｍｏｌ，４５％）を黄色結晶として得た。ｍｐ９９−１００℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２０１，３０６６，２９５５，２９２３，２８５４，１７７１，１７０１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５５１（８６．４９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．３０（ｂｓ，１Ｈ，イミドール−ＮＨ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３８（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４７（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３４（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６０（ｔ，３Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．０８（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；０．９４（ｓ，９Ｈ，ＳｉＣ（ＣＨ３）３）；０．０７（ｓ，６Ｈ，Ｓｉ（ＣＨ３）２）
【００９０】
実施例３と同じ操作を用いて３−（１−［３−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（２．２５ｍｍｌ，７５％）を合成した。ｍｐ１６０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３６７，２９８０，２８８２，１７０８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝４３７（１００％；Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．９７（ｓ，１Ｈ；インドール−Ｎ）；７．３８（ｍ；２Ｈ；インドール−Ｈ＋イミド−ＮＨ）；７．１７（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４９（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３９（ｔ，３Ｊ＝６．７９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．８６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．６５（ｔ，３Ｊ＝５．６７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；３．５０（ｓ，６Ｈ，２ｘＯＣＨ３）；２．１３（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）；元素分析Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６；計算値Ｃ，６６．０４；Ｈ，５．５４；Ｎ，６．４２；実験値：Ｃ，６５．９３；Ｈ，５．６３；Ｎ，６．３４
【００９１】
実施例５
３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２３】
0005980684.tif 000026
１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン（６ｍｍｏｌ，０．６５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｍｍｏｌ，２．１５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝６：３：１）によって達成され、２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（３．７ｍｍｏｌ，６２％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ７１−７２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１３９，３０４４，２９７７，２９４６，２７９７，２７７２，１７２７，１６４１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝２８８（１９．１５％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２６（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．７６（ｔ，３Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．３１（ｓ，６Ｈ）；１．４４（ｔ，３Ｈ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００９２】
次に上の生成物（３．７ｍｍｏｌ，１．０７ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．７ｍｍｏｌ，０．８３ｇ）と，１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって達成され、黄色結晶として３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．３４ｍｍｏｌ，３６％）を得た。ｍｐ１８４−１８５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９８０，２９２０，１７０１；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４４９（１００％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０４（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．９７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３４（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ））；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７５（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４５（ｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３２（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．８４（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４７（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．３２（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；元素分析Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５：計算値Ｃ，６６．８；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．３５；実験値Ｃ，６６．９１；Ｈ，６．０５；Ｎ，９．２９
【００９３】
実施例６
３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５）トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２４】
0005980684.tif 000027
１−クロロ−３−ジメチルアミノプロパン（７ｍｍｏｌ，０．７５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（６ｍｍｏｌ，１．３ｇ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（６．６ｍｍｏｌ，２．１５ｇ）を使用して一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジュチルアミン＝６：３：１）によって行い、２−｛１−［２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（３．８ｍｍｏｌ，６３％）を淡黄色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３０２３、２９６２，２９１７，１７３２，１６３０；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３０２（８．２１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４３（ｍ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．３９（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３３（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２７（ｔ，３Ｊ＝６．８ＭＨｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．２２（ｓ，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）；２．２０（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．００（ｑｕｉｎｔ，３Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；１．４２（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００９４】
上の生成物（３．８ｍｍｏｌ，１．１５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．８ｍｍｏｌ，０．８３ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１０ｍｍｏｌ，１０ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：２）によって行い、３−｛１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．７３ｍｍｏｌ，１９％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ１８７−１８８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３９、１７０５，１６１３，１５７８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４６３（３６．７７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０１（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．７８（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；７．３７（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３１（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４９（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．２８（ｍ，８Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ＋Ｎ（ＣＨ３）２）；２．０６（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５（×２／３Ｈ２Ｏ）；計算値Ｃ，６５．６７；Ｈ，６．４３；Ｎ，８．８４；実験値Ｃ，６５．４６；Ｈ，６．１３；Ｎ，８．６２
【００９５】
実施例７
３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２５】
0005980684.tif 000028
１−（２−クロロエチル）ピペリジン（１０ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を用いて一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジエチルアミン＝８：１：１）によって行い、２−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，６６％）を淡黄色オイルとして得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３６，２８５７，１７３０，１６３８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３２８（１８．９９％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４３（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２５（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．７２（ｔ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．４３（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−２＋６））；１．５７（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−３＋５））；１．４３（ｍ，５Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−４）＋ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００９６】
上の生成物（４．６ｍｍｏｌ，１．５１ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（４．６ｍｍｏｌ，１．０４ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１４ｍｍｏｌ，１４ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって行い、３−｛１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．６ｍｍｏｌ，３５％）を黄色結晶として得た。ｍｐ１７９−１８０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１３２，２９３９，２８２９，１７０４，１６２９；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４９１（３１．９７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１８（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．１２（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３５（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１６（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．４４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３４（ｔ，３Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．８５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４８（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｔ，３Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ））；２．４９（ｍ，４Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−２＋６））；１．６２（ｍ，４Ｈ−ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ−３＋５））；１．４６（ｍ，２Ｈ，ピペリジン−ＣＨ２（Ｃ４））；元素分析Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ５（ｘＨ２Ｏ）計算値Ｃ，６６．２６；Ｈ，６．５５；Ｎ，８．２８；実験値Ｃ，６６．５０；Ｈ，６．５７；Ｎ，７．８３
【００９７】
実施例８
３−｛１−（２−モリホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２６】
0005980684.tif 000029
１−（２−クロロエチル）モルホリン（１０ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を用いて一般的操作を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジェチルアミン＝５：５：１）によって行い、２−［１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（３．８ｍｍｏｌ，５５％）を淡黄色結晶として得た。ｍｐ９９−１００℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１６４，２９５５，２８２２，１７１７，１６２５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３３０（１９．６０％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４５（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３７（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２７（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ））；３．７１（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ３＋５））；２．７９（ｔ，２Ｈ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ））；２．４９（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ２＋６））；１．４４（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【００９８】
上の生成物（３．８ｍｍｏｌ，１．２５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（３．８ｍｍｏｌ，０．８５ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１２ｍｍｏｌ，１２ｍｌ）を用いて一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって行い、３−｛１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１ｍｍｏｌ，２７％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２３８−２３９℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１４５，２９５５，１８５７，１６９８，１６１６；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝４９２（４４．９４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．０４（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０７（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．５６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１３（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７８（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３６（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４０（ｔ，３Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．６６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．５２（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ３＋５））；３．３７（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．６８（ｔ，３Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．４０（ｍ，４Ｈ，モルホリン−ＣＨ２（Ｃ２＋６））；元素分析Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ６（×１／２Ｈ２Ｏ）計算値Ｃ，６４．７９；Ｈ，６．０４；Ｎ，８．３９；実験値Ｃ，６４．６３；Ｈ，６．０３；Ｎ，８．２３
【００９９】
実施例９
３−｛１−［３−（４−メチルヘキサヒドロ−１−ピラジンジイウム）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドジクロライド
【化２７】
0005980684.tif 000030
Ｍａｈｅｓｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｍａｚｉｅ，２００５，６０，６，４１１−４１４の修飾操作を用いた。アセトン１００ｍｌ中のＮ−メチルピペラジン（５０ｍｍｏｌ，５．５５ｍｌ）の撹拌溶液を０℃へ冷却した後、２５％ＮａＯＨ水溶液１０ｍｌと、１−ブロモ−３−クロロプロパン（５０ｍｍｏｌ，７．８７ｇ＝４．９２ｍｌ）とを注意深く加えた。反応物を室温で２４時間撹拌した。減圧下混合物を濃縮後、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をエタノールで希釈し、そして２．３Ｍエタノール性ＨＣｌを添加した後、１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン塩酸塩が白色結晶（１２．５ｍｍｏｌ，２５％）として結晶化した。ｍｐ＝２５７℃；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）３．７４（ｔ，２Ｈ，３Ｊ＝６．４Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）；３．３７（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ＋４×ピペラジン−ＣＨ２＋２×ＮＨ）；２．８１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．１９（ｄ，２Ｈ，３Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ）
【０１００】
１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（１２．５ｍｍｏｌ，２．２ｇ）と、２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（１０ｍｍｏｌ，２．１７ｍｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１０．８ｍｍｏｌ，１．５ｇ）を使用し、一般的操作１を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジェチルアミン＝５：５：１）によって実施し、２−｛１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチル（５．３ｍｍｏｌ，４２％）を得た。ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９３６，２７９０，１７２７，１６３８；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）＝３５９．９（２．０５％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；７．３６（ｍ，３Ｈ，インドール−Ｈ）；４．３８（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；４．２５（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．４４（ｍ，８Ｈ，４×ピペラジン−ＣＨ２）；２．３０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．２６（ｔ，３Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；２．００（ｍ，２Ｈ）
【０１０１】
上の生成物（５．３ｍｍｏｌ，１．９ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（５．３ｍｍｏｌ，１．２ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１５ｍｍｏｌ，１５ｍｌ）を使用し、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝８：２）によって行った。生成物をエタノールで希釈し、２．３Ｍエタノール性ＨＣｌを加えた後、３−｛１−［３−（４−メチルヘキサヒドロ−１−ピラジンジイミル）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドジクロライド（０．９３ｍｍｏｌ，２９％）をオレンジ色結晶として結晶化した。ｍｐ２２５−２２６℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３０８８、２９９６，２９５８，１６９５；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝５２０（２７．１２％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．１１（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０９（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．６４（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１５（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．８０（ｔ，３Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７３（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３５（ｄ，３Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４３（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．７０（ｍ，１２Ｈ，４×ピペラジン−ＣＨ２＋２×ＮＨ＋インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；３．６５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３７（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；２．８０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）；２．２４（ｍ，２Ｈ，インドール−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）；元素分析Ｃ２９Ｈ３６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５（×２ＨＣｌ×Ｈ２Ｏ）計算値Ｃ，５７．１４；Ｈ，６．２８；Ｎ，９．１９；実験値Ｃ，５７．１０；Ｈ，６．３０；Ｎ，８．６８
【０１０２】
実施例１０
３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２８】
0005980684.tif 000031
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造するため、Ｃａｔａｒｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９７，３３０，１２，３８３−３８６の修飾操作を使用した。ジェチルエーテル３０ｍｌ中の５−フルオロインドール（７．４ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、ピリジン（０．８ｍｌ）の撹拌溶液を０℃へ冷却した。エチルオキサリルクロライド（８．９ｍｍｏｌ，１．２１ｇ＝１．５ｍｌ）を注意深く２０分にわたって加えた。反応物を０℃において１時間、そして室温で４時間撹拌した。沈澱を濾過し、冷ジェチルエーテルおよび水で洗い、２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（８ｍｍｏｌ，６４．８％）を淡黄色結晶として得た。集めた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製した。ＩＲ［ｃｍ−１］＝３１５８，２９７８，１７２４，１６１４；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝２３５（９．６４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．２２（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４１（ｄｄ，３Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．０６（ｄｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４１（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＯＣＨ３）
【０１０３】
２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造するため、Ｂａｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，２０，６３６８−６３８０の修飾操作を使用した。ジクロロメタン３０ｍｌ中の上の２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（４．８ｍｍｏｌ，１．１ｇ）およびジ−ｔ−ブチルカーボネート（４．８ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）の撹拌懸濁液へＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）の触媒量を加えた。ＤＭＡＰの添加により懸濁液は透明溶液になった。反応物を一夜撹拌し、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製し、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（４．６ｍｍｏｌ，９５．８％）を白色結晶として得た。ｍｐ１３７−１３８℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９７４，１７５３，１７３６，１６６３；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３３５（１０．６１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．１４（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４４（ｑ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４５（ｔ，３Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１０４】
上の生成物（４．５ｍｍｏｌ，１．５ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（４．５ｍｍｏｌ，１．０ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（１３．５ｍｍｏｌ，１３．５ｍｌ）を用い、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝４．７５：４．７５：０．５）によって行い、３−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（１．７ｍｍｏｌ，３９％）を黄色結晶として得た。ｍｐ２３２−２３３℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２８９，１７１６，１５７７；ＦＤ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３９８．１（１．７１％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．９９（ｂｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）；１１．０７（ｂｓ，１Ｈ，イミド−ＮＨ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．９４（ｄｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；５．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ５  計算値Ｃ，６３．６３；Ｈ，４．３２；Ｎ，７．０７；実験値Ｃ，６３．４４；Ｈ，４．４５；Ｎ，６．８６
【０１０５】
実施例１１
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド
【化２９】
0005980684.tif 000032
実施例１０と同じ操作を用いて２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルを製造した。以下の量を用いた。５−ブロモインドール（６．６ｍｍｏｌ，１．２９ｇ）；
エチルオキザリルクロライド（７．５ｍｍｏｌ，１．０２ｇ＝０．８３ｍｌ）；ピリジン（０．７ｍｌ）；ジエチルエーテル（３０ｍｌ）
２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（３．５ｍｍｏｌ，５３％）が淡黄色結晶として得られた。ｍｐ１８２−１８３℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３２２４，１７２０，１６１８；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝２９７（１００％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＤＭＳＯ）１１．７９（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．０１（ｍ，２Ｈ，インドール−Ｈ）；４．０４（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．０７（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１０６】
実施例１０と同じ操作を用いて２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチルを製造した。以下の量を用いた。２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（３．５ｍｍｏｌ，１．０５ｇ）；ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（４ｍｍｏｌ，０．８ｇ）；ＤＭＰＡ；ジクロロメタン（３０ｍｌ）
２−｛１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−２−オキソ酢酸エチルが白色結晶（２．６ｍｍｏｌ，７４，３％）として得られた。ｍｐ１５９−１６０℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝２９６２，１７５１，１７３２，１６６３；ＥＩ−ＭＳｍ／ｚ（相対強度）＝３９７（１２．１７％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；８．５６（ｄ，５Ｊ＝２．０Ｈｚ，インドール−Ｈ）；８．０５（ｄ，３Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．５２（ｄｄ，５Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；４．４４（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４５（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
【０１０７】
上の生成物（２．６ｍｍｏｌ，１．０２ｇ）と、３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（２．７ｍｍｏｌ，０．６ｇ）と、１Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（８ｍｍｏｌ，８ｍｌ）を用い、一般的操作２を追従した。精製はカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：メタノール＝４．５：４．５：１）によって行い、３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミド（０．６８ｍｍｏｌ，２６％）をオレンジ色結晶として得た。ｍｐ２５９−２６２℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３４２，１７０８，１６１４；ＦＤ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝４５８．１（３８．２４％，Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１２．０７（ｂｓ，１Ｈ，インドール−ＮＨ）；１１．０８（ｂｓ，１Ｈ  イミド−ＮＨ）；８．０５（ｄ，３Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；７．４０（ｄ，３Ｊ＝８．６Ｈｚ，インドール−Ｈ）；７．２０（ｄｄ，５Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；６．６８（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ，インドール−Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．４３（ｓ，６Ｈ，２×ＯＣＨ３）；元素分析Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ５；計算値Ｃ，５５．１６；Ｈ，３．７５；Ｎ，６．１３；実験値Ｃ，５５．０６；Ｈ，３．８７；Ｎ，６．０１
【０１０８】
実施例１２
３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン
【化３０】
0005980684.tif 000033
【０１０９】
（ａ）ジメチル−２−（３−ニトピリジン−２−イル）マロネート
【化３１】
0005980684.tif 000034
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を用いた。２−クロロ−３−ニトロピリジン（２ｇ，１２．５ｍｍｍｏｌ）を窒素下乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ中のＮａＨ（０．５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ，６０％  ＮａＨ鉱油の混合物）の撹拌懸濁液へ加えた。マロン酸ジメチルエステル（１．４３ｍｌ，１．６５ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。室温で５時間撹拌した後、溶液を水で希釈した。ジエチルエーテルを加えた後、ＤＭＦを除去するため混合物を飽和ＮａＣｌ溶液で４回洗った。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製した。ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロネードが淡褐色オイル（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，４４％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８３（ｐｄｄ， ３Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．４９（ｐｄｄ，３Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．５４（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；５．５６（ｓ，１Ｈ，ＣＨ）；３．８３（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）
【０１１０】
（ｂ）２−メチル−３−ニトロピリジン
【化３２】
0005980684.tif 000035
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）マロネート（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を６Ｍ  ＨＣｌ  ７０ｍｌ中に溶解し、８時間還流した。飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和後、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合併した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、バルブチューブ蒸留（０．３５ミリバール，７０−８０℃）によって精製した。２−メチル−３−ニトロピリジン（０．７ｇ，５．１ｍｍｏｌ，９２％）が淡黄色オイルとして得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７２（ｐｄｄ， ３Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．２７（ｐｐｄ，３Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；７．３５（ｐｄｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；２．８６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１１１】
（ｃ）（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン
【化３３】
0005980684.tif 000036
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。２−メチル−３−ニトロピリジン（０．７ｇ，５．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１５ｍｌに溶かし、窒素下撹拌した。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ−ＤＭＡ）（１．３５ｍｌ，１．２２ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を９０℃へ４０時間加熱した。約１５分後濃い赤色が出現した。溶媒を蒸発後、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミンが赤色オイル（０．１６ｇ，０．８ｍｍｏｌ，７３％）として得られた。このものはさらに精製することなく使用できる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４０（ｐｐｄ， ３Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；８．１６（ｐｐｄ，３Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４）；８．０４（ｄ，３ＪＡＸ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−８）；６．７６（ｄ，３Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；６．１５（ｄ，３ＪＡＸ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；３．０１（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３）
【０１１２】
（ｄ）４−アザインドール
【化３４】
0005980684.tif 000037
Ｃａｓｈ  ｅｔ  ａｌ．（Ｏｒｇ．  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００５，３，３７０１−３７０６）の修飾操作を使用した。メタノール中の８．８％ギ酸の混合物１０ｍｌを注意深く加える前に、１０％Ｐｄ／Ｃの０．２ｇを窒素でフラッシュした。赤色オイルとして得られた粗製（Ｅ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エテンアミン（０．６９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をメタノール中の８．８％ギ酸の混合物１０ｍｌに溶解し、反応へ加えた。赤色が完全に消えるまで反応物を４時間撹拌した。Ｐｄ触媒をセライト（登録商標）を通して濾過することによって除去し、濾液を濃縮した一夜撹拌後、生成物、４−アザインドール（０．２１ｇ，１．８ｍｍｏｌ，７１％）が晶出した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）９．００（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．４８（ｐｐｄ， ４Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．７０（ｐｄｄ，４Ｊ＝１Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．４８（ｐｔ，３Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；７．１２（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．７６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３）
【０１１３】
（ｅ）２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル
【化３５】
0005980684.tif 000038
塩化アルミニウム（３．１ｇ，２３ｍｍｏｌ）と、４−アザインドール（０．３８ｇ，４，６ｍｍｏｌ）とを１００ｍｌ乾燥ジクロロメタン中窒素雰囲気下室温で撹拌した。３０分後エトキザリルクロライド（２．５ｍｌ，３．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を一夜撹拌し、次にエタノール／氷で注意深く加水分解した。ジクロロメタンを添加後、有機相を分離し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗い、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。一夜静置後、２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチル（０．５ｇ，２．３ｍｍｏｌ，５０％）が淡黄色粉末として結晶化した。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１２．２１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ）；８．５８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．４９（ｐｐｄ， ３Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；７．９３（ｐｐｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．２７（ｐｐｄ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．３７（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．３１（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１１４】
（ｆ）２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル
【化３６】
0005980684.tif 000039
ジクロロメタン１０ｍｌ中の２−（４−アザインドール−３−イル）−２−オキソ酢酸エチルの撹拌溶液へジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．４８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）と触媒量のＤＭＡＰを添加した。２時間後溶媒を蒸発し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（０．６ｇ，１．９ｍｍｏｌ，８６％）を淡黄色結晶として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．８６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−２）；８．７２（ｐｄｄ，４Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；８．４２（ｐｐｄ，４Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．３２（ｐｐｄ，３Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；４．４５（ｑ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．７０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）；１．４３（ｔ，３Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）
【０１１５】
（ｇ）３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
分子ふるい（４オングストローム）１５ｇを含有する乾燥ＴＨＦ中の３，４，５−トリメトキシフェニルアセタミド（０．３８ｇ，１．７ｍｍｏｌ）と、２−［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−アザインドール−３−イル］−２−オキソ酢酸エチル（０．５４ｇ，１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下０℃へ冷却した。この温度において１０Ｍ  ｔ−ＢｕＯＫ（３．７ｍｌ，３．６２ｍｍｏｌ）を隔膜を通って添加し、混合物が室温へ昇温するのを許容した。一夜撹拌後、反応物を再び０℃へ冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止した。残渣を濾過し、酢酸エチルで抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝９：１）によって精製した。３−（４−アザインドール−３−イル）−４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−マレイミドが黄色結晶（０．１７ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２６％）として得られた。ｍｐ２７４−２７５℃；ＩＲ［ｃｍ−１］＝３３３８，２９４６，１７１６；ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）＝３８０．７５（１．３７％，Ｍ＋）；３７９．７９（２５．５４％），３７８．７９（７１．１４％）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）１１．９８（ｂｓ，１Ｈ，アザインドール−ＮＨ）；１１．１４（ｂｓ，１Ｈ  イミド−ＮＨ）；８．１２（ｐｐｄ，４Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−５）；８．０４（ｐｄ，３Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−２）；７．８３（ｐｄｄ，４Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）；７．０９（ｐｄｄ，３Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）；６．８７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）；３．３２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ３）