(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイス用の用量設定機構であって：
薬物送達デバイスハウジング（２０５）；
ハウジング（２０５）内に位置し、そして用量設定中及び用量送達中、回転可能である用量ダイヤル構成部材（１０４）；
用量設定中回転可能で、そして用量送達中回転不可であり、好ましくは、遠位端に位置する、クラッチ歯（１０９）を有するクラッチ（１０５）が、用量設定中、用量ダイヤル構成部材（１０４）をドライバ（１０６）に連結し、そして用量送達中、用量ダイヤル構成部材（１０４）とドライバ（１０６）を連結しない、該クラッチ（１０５）；
を含み、
クラッチ（１０５）と係合可能なクラッチリング（１０２）：
を備え、
クラッチリング（１０２）は、クラッチリング（１０２）とクラッチ（１０５）の間の相対回転が用量設定中可能となり、そしてクラッチリング（１０２）とクラッチ（１０５）の間の相対回転が用量投薬中阻止されるように、クラッチ（１０５）のクラッチ歯（１
０９）と係合し、
クラッチリング（１０２）が、ハウジング（２０５）のまたはハウジング内に位置するインサートのらせん方向の第一の経路（１００）と軸方向の第２の経路（１０１）を組み合わせたトラックと係合する半径方向の突出部（１０３）を有し、所定の最小用量未満の用量を設定中、半径方向の突出部（１０３）が、クラッチリング（１０２）をらせん方向に動かすことを可能にするトラックの第一の経路（１００）にあり、所定の最小用量に等しいか、又はそれより大きい用量を設定中、半径方向の突出部（１０３）は、クラッチリング（１０２）が軸方向にのみ動くことを可能にするトラックの第二の経路（１０１）にある、
ことを特徴とする、上記機構。
【請求項２】
クラッチリング（１０２）は、所定の最小用量に到達するまで第一の回転可能構成、及び第二の回転不可構成において、ハウジング（２０５）と係合し、クラッチリング（１０２）がその第一の回転可能構成で回転できるようにすることが、用量の投薬を阻止する、請求項１記載の機構。
【請求項３】
クラッチ（１０５）のハウジング（２０５）に対する回転が設定用量の投薬を阻止する、請求項１又は２に記載の機構。
【請求項４】
クラッチリング（１０２）の遠位面と接触する付勢部材（１１１）を更に含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の機構。
【請求項５】
第一のトラック経路（１００）が、所定の最小設定用量に対して直接比例するらせん方向の距離を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の機構。
【請求項６】
半径方向の突出部（１０３）がトラックの第一の経路（１００）にあるとき、設定用量は送達できない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の機構。
【請求項７】
トラックの第一（１００）と第二（１０１）の経路の間の遷移点に位置する逆止部材（１１２）を更に含んでなる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の機構。
【請求項８】
インサートは、デバイスの組立て中、ハウジング（２０５）の内側に取り付けることができる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の機構。
【請求項９】
クラッチリング（１０２）が、第一の回転不可構成、第二の回転可能構成及び第三の回転不可構成においてクラッチ歯（１０９）と係合し、そしてトラックの組合わせらせん方向（１００）・軸方向（１０１）経路が、第一の経路（１００）の前に突起部（１０３）が係合するトラックの軸方向のねじ溝（２５０）によって、プライミング用量が所定の最小用量より小さくなるように、プライミング用量を設定し、及びデバイスから排出することを可能にするように構成された、請求項１に記載の機構。
【請求項１０】
クラッチリング（１０２）が、スプリング、クラッチリング突出部（１０３）を有する可撓性ワッシャスプリング、及びクラッチ（１０５）上に形成されたクラッチ歯（１０９）を解除可能に係合させるためのクラッチリング歯（１０９）と一体的に成形される、請求項１〜３及び５〜９のいずれか１項に記載の機構。
【請求項１１】
少なくとも、薬剤の所定の最小用量を送達するための方法であって：
ドライバ及び用量ダイヤルスリーブを近位軸方向に動かすドライバ（１０６）とクラッチ係合にある用量ダイヤルスリーブ（１０４）をデバイスハウジング（２０５）に対して第一の方向に回転させることにより用量を設定する工程；
少なくとも用量の投薬中回転不可様式でクラッチ（１０５）と係合するクラッチリング（１０２）を、所定の最小用量に到達するまでらせん方向経路（１００）中を動かし、その後、クラッチリング（１０２）を軸方向経路（１０１）に動かす工程；
を含んでなる、上記方法。
【請求項１２】
クラッチリング（１０２）がらせん方向経路（１００）にあり、そして用量が所定の最小用量より小さいとき、設定用量の投薬が阻止される、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般的に、最小及び／又は最大の可能な用量設定を制御する薬物送達デバイス用の用量設定機構、及び薬剤の少なくとも所定の最小用量を設定し送達する方法を対象にする。特に、本特許出願は一般に、治療法が、患者が特定の薬剤の少なくともある最小用量の投与を受けてそしてある最大用量を超えないことを治療法が要求する場合の、ペン型薬物送達デバイスなどの薬物送達デバイスを対象にする。そのようなデバイスは多回投与カートリッジからの医薬品の自己投与を備え、そして最小及び／又は最大用量を設定するための用量制限機構を含む。本出願は、使い捨て及び再使用可能型薬物送達デバイスの両方において適用性を見出し得る。しかしながら、本発明の態様は同様に他のシナリオにおいて同等に適用可能である。
【背景技術】
【０００２】
自己投与注射可能薬剤は多くの場合可変用量注射デバイスを用いて送達される。そのようなデバイスは、特許文献１から公知である。注射に先立って、使用者は、それらがそれらの処方用量に従って必要とする用量、及び／又はそれらの現在の又は予想されるその後の身体状況を選択する。代表例は、患者の用量がそれらの処方用量並びにそれらの予想食物摂取及び活動レベルによって決まる場合の、糖尿病患者に対するインスリン送達デバイスであり得る。通常そのようなデバイスは、デバイスが送達することができる１単位から最大単位までのいずれもの用量、通常はペン型又はシリンジ注射デバイスなどの手動デバイスに対して６０単位又は８０単位を使用者が選択することを可能にする。
【０００３】
特許文献１の薬物送達デバイスは、用量設定機構を受けるためのハウジング、カートリッジ、取り付け用量ダイヤルグリップを備えた用量ダイヤルスリーブ、クリッカー、駆動スリーブ、駆動スリーブをカップリング及びデカップリングするためのクラッチ、回転ピストンロッド及び設定用量を注射するのに押圧されるボタンを含む。特許文献１に開示されるペン型注射デバイスの全説明は参照することにより本明細書に組み入れられる。
【０００４】
用量をダイヤルするために、使用者はダイヤルグリップを回転させる。係合されたクリッカー及びクラッチ手段に関して、ドライブスリーブ、クリッカー及びクラッチ手段及び用量ダイヤルスリーブは、ハウジングに対して及びピストンロッドに対して用量ダイヤルグリップと一緒に回転する。ダイヤルされている用量の聴覚及び触覚フィードバックはクリッカー及びクラッチ手段によってもたらされる。トルクはクリッカー及びクラッチ手段間で鋸歯を通して伝達される。
【０００５】
用量ダイヤルスリーブ上のラセン溝及び駆動スリーブ中のラセン溝は同じリードを有する。これは、用量ダイヤルスリーブがハウジングから伸びること、及び駆動スリーブが同じ度合でピストンロッドに上ることを可能にする。走行の限界（limit of travel）において、用量ダイヤルスリーブ上の半径方向の止め具は更なる動きを防止するためにハウジング上に備えられた止め具を係合する。ピストンロッドの回転は、ピストンロッド上の分解点検及び駆動ねじの反対方向に起因して防止される。
【０００６】
使用者が所望の薬用量を超えて不注意にダイヤルした場合、ペン型注射器は、薬用量がカートリッジから医薬品の投薬なしに下方にダイヤルされることを可能にする。用量ダイヤルグリップは逆回転する。これはシステムを逆に作動するようにさせる。クラッチ手段を通して伝達されるトルクは、ダイヤルした用量減少に対応するクリック音を作り出すために、鋸歯を互いに乗り越えるようにさせる。好ましくは、鋸歯は、各鋸歯の周辺の範囲が単位用量に対応するように配列される。
【０００７】
所望用量がダイヤルされるとき、使用者は次にボタンを押し下げることによりこの用量を投薬し得る。これは、クラッチ手段のドッグツースを係合解除させる用量ダイヤルスリーブに対して軸方向にクラッチ手段を変位させる。しかしながら、クラッチ手段は駆動スリーブに対してキー付きのままである（remains keyed）。用量ダイヤルスリーブ及び関連の用量ダイヤルグリップはこれで自由に回転することができる。軸運動は、投薬中鋸歯は点検されることができないことを確実にするためにクリッカーの可撓性部分を変形する。これは駆動スリーブがハウジングに対して回転することを防止するが、それはそれに対して軸方向に尚自由に動くことができる。この変形はその後、圧力がボタンから取り除かれるとき、クラッチと用量ダイヤルスリーブ間の連結を修復するように駆動スリーブに沿ってクリッカー及びクラッチを戻させるために用いられる。駆動スリーブの縦方向の軸運動は、ねじ込みピストンロッドをハウジングインサート中のねじ込み開口部を通して回転させ、それによりカートリッジ中にピストンを進むようにさせる。
【０００８】
言い換えれば、駆動スリーブは注射中、縦方向、即ち軸方向だけに動く。駆動スリーブ及びピストンロッドは、ピストンロッドの外面及び駆動スリーブの内面上で対応するねじ山を介して係合することから、駆動スリーブの縦運動はピストンロッドを回転するようにさせる。対応するねじ山を介してピストンロッドと係合するねじ込み開口部を備えたハウジングインサートはハウジング内に固定され、即ち回転を防止される。このように、回転ピストンロッドはハウジングインサートにおいてねじ込み開口部を通してねじ込まれ、即ちピストンロッドは、ねじ込み開口部及びピストンロッドの対応するねじ山によって画成されるラセン経路に沿って回転及び縦方向運動の組み合わせを行う。
【０００９】
一度ダイヤル用量が投薬されると、用量ダイヤルスリーブは、用量ダイヤルグリップから伸びる複数の部材をハウジング中に形成される対応する複数の止め具と接触させることによって更なる回転が防止され、このようにゼロ用量位置を決定する。
【００１０】
そのようなペン型薬物送達デバイスは、正式な医学訓練なしに個人による通常の注射を実施するために設計及び開発されている。自己処置はそのような患者がその疾患の効果的な管理を実施するのを可能にするような糖尿病を有する患者の中では、これは益々一般的になっている。医療従事者ではなく、患者はそのような薬物送達デバイスを使用している可能性があることから、１つの必要条件はデバイスが堅固な構造を有することである。薬物送達デバイスはまた、薬物送達デバイス操作及びデバイス動作の理解の両方により使いやすくする必要がある。これは特にインスリン溶液を反復自己注射する必要のある糖尿病患者に当てはまり、そして注射予定のインスリン量は患者によって異なりそして注射剤によっても異なってよい。少なくともその限りでは、ある糖尿病患者は、患者がインスリン溶液の同じ又は恐らく異なる事前セット量の連続測定薬用量を、正確にそして最小の器用さの問題で注射することを可能にする薬物送達デバイスを必要とし得る。ある糖尿病患者の場合、使用者は視力を障害している可能性があり、及び／又は器用さの限られた身体虚弱であり得ることから、これは更なる設計課題を提起する。
【００１１】
インスリンに加えて、他の薬剤はそれらが治療的に有効になる前に送達すべき最小用量を必要とする。患者が治療的に有効な最小用量未満の用量を送達することが可能な可変用量デバイスは、使用者が用量計算の誤りによるか又は間違った用量を誤って選択することにより無効量を送達し得る可能性をもたらす。同様に、幾つかの薬剤は最大用量が超えるべきではないことを必要とする。これは、薬剤の副作用のリスク若しくは重度増加又は過剰若しくは望ましくない作用など、安全対策のためであり得る。現在の可変用量送達デバイスは、通常送達機構が提供することができる最大用量によって制限される最大用量を有し、しかしながら、これは薬剤の最大勧奨又は所定用量に必ずしも関連していない。
【００１２】
本発明は少なくとも２つのアプリケーションを有する。第１は、画成用量窓内の可変用量となる必要がある単一活性薬剤の送達であり、即ちその用量はある最小用量より多い必要があり、そしてある最大用量を超えてはいけない。第２の用途は活性薬剤の組み合わせ製剤の送達に関するもので、ここでは少なくとも１つの薬剤は好ましくは可変用量として送達され、そして少なくとも１つの他の薬剤は好ましくは固定用量として送達され、そしてここではこの固定用量は例えば±１０％の公称固定用量だけ画成用量窓内で安全に変動し得る。
【００１３】
本開示に基づく最小及び／又は最大用量制限送達デバイスは、それが治療的に有効になる前に送達しようとする最小用量を必要とする薬剤に使用し得るが、ここでは用量調節の程度が必要となり得る。この用量調節は、患者の体重又はそれらの病状の重度に応じて用量を調整することを含み、多くの理由で必要となり得る。最小及び／又は最大用量制限送達デバイス（ｍｉｎ／ｍａｘデバイス）はまた、患者による投薬ミスの可能性を減少させるために、完全可変（即ち０〜ｍａｘ用量）デバイスの代わりに使用し得る。可変用量ペンよりもむしろｍｉｎ／ｍａｘデバイスを用いることは、患者が規定用量窓を外れて、即ち高すぎるか又は低すぎる用量を誤って送達し得るリスクを減少させる。
【００１４】
Ｍｉｎ／ｍａｘデバイス利用の１つの例は、患者がｍｉｎ／ｍａｘ送達デバイスを小児が自己投与することができるように小児に与えることができて、そして患者がｍｉｎ／ｍａｘデバイスの最小及び最大レベルは、いずれの過量摂取又は過少摂取の可能な重大性を限定することを知り得る場合である。そのようなデバイスが適用し得る場合の別の例は、長時間作用型インスリンを服用する患者に対してである。通常可変用量ペンは、患者がその目標血中グルコースレベルに達するようにそれらの用量を「調節している（titrating）」ときに必要とされる。しかしながら、一度目標血中グルコースレベルが実現されると、長時間作用型インスリンの用量は通常比較的長時間にわたって多かれ少なかれ変わらないままである。この期間中、患者のインスリン用量が１日毎の基準で一定であるか又はほんのわずかの単位だけ変化する場合、患者の長時間作用型インスリンニーズは最小及び／又は最大用量制限送達デバイスによって効果的に満たされ得る。
【００１５】
表１（下記に提供される）は、単一の１〜８０単位可変用量デバイスの代わりに使用し得る、送達デバイスの実例ファミリー、「Ｐｅｎ１」〜「Ｐｅｎ４」を示す。Ｐｅｎ１〜４の各々はほぼ同じ基本機構で設計及び製作されるが、各ペンは異なる最小及び／又は最大用量を設定するために使用される更なる又は別の部材を含む。患者はそれらの安定な長時間作用型インスリン用量に応じて特定のＰｅｎを処方され得る。例えば、表１によれば、１日当り３０単位の長時間作用型インスリンを処方された患者は、それぞれ１８単位の最小用量及び４２単位の最大用量を有する、Ｐｅｎ２を処方され得る。どのような数の機械的部材でも、軸方向及び／又は回転止め具、戻り止め、クラッチ、圧縮フィンガ、又は類似の部材を含んで、これらの所定のｍｉｎ／ｍａｘ用量を確実にするようなペン設計に使用することができる。
【００１６】
糖尿病患者のインスリン用量は経時的に徐々に変わり得る。それ故、用量が増加するにつれてＰｅｎ間の円滑な移行を可能にするために、Ｐｅｎ間に少量の用量範囲の重複があってよい。例えば、表１ａによれば、１日当り４０単位の長時間作用型インスリンを処方された患者は、患者がその用量を経時的に減少させることを期待する場合はＰｅｎ２が、又は患者がその用量を経時的に増加させることを期待する場合はＰｅｎ３が投与され得る。「ファミリー」中のペンの数及び表１中に示される選択用量範囲は一例に過ぎない。本発明のｍｉｎ／ｍａｘデバイスを用いることにより、用量選択のときのミスはペンの動作窓内に限定される。用量を上方にダイヤルすること又は用量をペンの用量範囲未満に送達することは可能となり得ず、そしてこれは患者にその誤りを警告し得る。
【００１７】
特に用量誤り又は薬物／デバイスの取り違えをもたらし得る類似デバイスとの混同のリスクがある場合、ｍｉｎ／ｍａｘデバイスはまた他の医薬品の送達に適用し得る。１つのそのような例は速効作用型インスリン及び長時間作用型インスリンであり得る。これらのインスリンはいずれも「単位」で計られ、しかしながら、同じ単位数の各インスリンタイプは非常に異なる効果を有する可能性があり、そして患者には１日を通じて異なる回数で服用しようとする各薬物の異なる用量が処方され得る。長時間作用型及び速効作用型インスリンの取り違えは低血糖症を引き起こし得て、そして潜在的に致死的になる。両タイプのインスリンは注射ペンデバイスによって送達され得る。ペンは異なるデザイン、色、形状から成りそして異なるラベルを持っていても、患者はそれらのインスリンペンを取り違えることが分かっている場合、「自動操縦」効果が起こり得るというようなルーチンベースで患者はそれらの注射を行う。
【００１８】
今回提案のｍｉｎ／ｍａｘデバイスはこの取り違え発生を防止するのに資する。例えば、速効作用型及び長時間作用型インスリンの両方が各々表１によるｍｉｎ／ｍａｘデバイスのファミリーを備えると仮定する。患者には１日当り５０単位の長時間作用型インスリン（長時間作用型Ｐｅｎ３を必要とし得る）、及び食事と一緒に１５単位の速効作用型インスリン（Ｐｅｎ１を必要とし得る）が処方される。最も危険な取り違えは、患者が長時間作用型インスリンよりもむしろ速効作用型インスリンの５０単位を誤って送達する場合に起こり得る。患者がｍｉｎ／ｍａｘデバイスでこれを行うのを試みた場合、次いで患者は速効作用型インスリン（Ｐｅｎ１）を手に取り得て、それらが２２単位を超えてダイヤルし得ないことを見出し得る。このことは、これが正しいインスリンペンではなくそれ故間違ったインスリンタイプであるという事実を患者に警告し、そしてそれ故間違ったインスリンが送達されるのを防止し得る。
【００１９】
このｍｉｎ／ｍａｘ概念は使い捨てデバイス及び再使用可能デバイスの両方に同様に提供され得る。
【００２０】
ある医薬品はまた、送達デバイス又は針の正しい動作を確認するために使用者が「プライミング」用量を実施することを必要とする。これは通常２単位の「エアショット」を送達し、次いで医薬品が針から出るのが見えるのをチェックすることによって達成される。表１に示されるｍｉｎ／ｍａｘ概念はこれを許容し得ない。プライミング機能性が必要な場合、例えば１〜２単位の範囲の第２の許容「用量窓」も各ペン機構内に導入され得る。これを適用可能にする方法の例は表２に示される。表１及び２はいずれも偶数単位だけを示すが、これは明確さのためだけに行われ、デバイスは奇数及び偶数単位又は可能な１／２単位を送達するのに構成され得る。
【００２１】
記述のように、本開示デバイスはまた、活性薬剤の組み合わせ製剤の送達が必要な治療法にも有用であり得て、ここでは少なくとも１つの薬剤は好ましくは可変用量で送達され、そして少なくとも１つの他の薬剤は好ましくは固定用量で送達される。患者が医薬品の組み合わせを必要とする場合、そのときはそれらの医薬品が、一個の針を通した１つの注射において単一注射デバイスによる送達のために単一製剤（即ち両方の薬物が事前に定義された割合で混ぜ合わされそして１つの一次パックで供給される）として提供することができる場合に利点がある。しかしながら、薬物の１つが使用者選択可能可変用量の送達を必要とし、並びに第２の薬物が治療的に有効になる最小用量以上の用量を必要としそして所定の最大用量を超えてはいけない場合に、そのとき薬物送達デバイスは、それがこの範囲外の用量を送達することを防止されるように構成されることは有益である。
【００２２】
例えば、患者には、長時間作用型インスリン（通常可変用量デバイスで送達される）及びＧＬＰ−１（通常固定用量として送達される）の併用療法が処方され得る。ＧＬＰ−１はプログルカゴン遺伝子の転写産物から由来するグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）であり、そしてそれが消化管ホルモンとして腸管Ｌ細胞により分泌される体内に見出される。ＧＬＰ−１は、それ（及びそのアナログ）を糖尿病の有力な処置法として広範囲な検討の対象とする幾つかの生理学的性質を有する。患者が２つの注射を行う必要があることを回避するために、２つの医薬品は単一製剤にプレミックスされる。両薬剤は固定比率でプレミックスされるので、ＧＬＰ−１用量も変動することなしに長時間作用型インスリン用量をも変動させることが可能ではない。しかしながら、ＧＬＰ−１用量が所定の許容誤差内、例えば公称固定用量前後の±１０％で変動することは容認可能である。それ故、それらの間に長時間作用型インスリンの可変用量、及び所定の「固定」用量の±１０％内に入るＧＬＰ−１用量の送達を可能にし得るプレミックスデバイスのファミリーを提供することは、ｍｉｎ／ｍａｘ制限デバイスのファミリーを用いて可能である。
【００２３】
表３は例えば、２０ｍｇ±１０％に「固定」されるＧＬＰ−１用量と併せた２２〜７６単位からいずれの長時間作用型インスリンの送達を可能にする６ｍｉｎ／ｍａｘペン型注射デバイスのファミリーを示す。ファミリー内の各Ｐｅｎは異なる最小及び最大用量閾値を有してよく、そして２つの医薬品の適切な混合比で充填した薬剤の一次パック又はカートリッジを供給し得る。ペンデバイスのファミリーは、薬剤の適切な混合比カートリッジでプレフィルドした使い捨て機械デバイスとして供給され得る。あるいは、デバイスのファミリーは再使用可能機械デバイスとして供給し得る。後者の場合には、デバイスは好ましくは特定の混合比カートリッジ専用であり、即ち正しい混合比カートリッジだけが各ペンファミリー部材に装填することができる。
【００２４】
第３の別の方法は、最小及び最大用量機能性でプログラミングすることができる、単一電子デバイスを介するペンデバイスの「ファミリー」を提供することである。好ましくは、ｍｉｎ／ｍａｘ電子デバイスは、必要な最小及び最大閾値がその特定のカートリッジ及び混合比に対してであり得る、デバイスに装填時に自動的に伝え得るコード化カートリッジを装填し得る。
【００２５】
ペン型デバイスなどの可変用量薬物送達デバイスで最小設定可能用量を実現する１つの特定の手段は、所定の最小用量が到達されるまでデバイスの投薬を防止する機構を含むことである。最大用量機構もまた最小用量機構で使用することができる。
【００２６】
更に、特許文献２は、軸方向の変位の機能として回転する連結部材を有する注射デバイスを示す。連結部材が軸方向に変位するとき、連結部材は回転するように、更なる部材上でねじ又はトラックにより係合されるねじを備えている。特許文献２より公知のデバイスは、最大用量機構も最小用量機構も含まない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２７】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０７８２３９Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００６／１１４３９６Ａ１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
本発明の目的は、注射デバイスの使用者が特定薬剤の事前選択された最小の有効用量以下の用量を設定し投与するリスクを低下させ、又は除去するデバイスを提供することである。
【００２９】
この目的は、特許請求範囲の請求項１で定義された用量設定機構及び請求項１４で定義された方法で解決される。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
ペン形デバイスなどの薬物送達デバイスの変動可能用量において、最小設定可能用量を実施する一つの具体的手段は、最小用量の閾値に到達した後、薬剤化合物の投与のみを可能とするらせん方向及び軸方向の組み合せクラッチ経路又はトラックを含むことである。これは、用量設定中及び用量送達中、経路に乗る一つ又はそれ以上の半径方向の突出部を有するクラッチリングを使用することにより達成される。本発明のトラックは、用量設定機構のハウジングに不可欠であり、又は用量設定機構の組立て又は製造の間ハウジングに位置付けできる別々のインサートとして構成されてもよい。別々の最大用量機構は、また、最小用量機構と一緒に使用できる。
【００３１】
本発明の一つの可能な例示的実施態様によると、薬物送達デバイス用の用量設定機構は、ハウジング、ハウジングに位置し、そして用量の設定及び用量の送達の間、回転可能な用量ダイヤル設定構成部材を有する。用量設定中、回転可能で、用量送達中、配転不可である、クラッチ歯を備えた遠位端を有するクラッチが存在する。クラッチと係合可能なクラッチリングは、第一の回転可能構成及び第二の回転不可構成においてハウジングと係合する。デバイスが、例えば、ＷＯ第２００４／０７８２３９号Ａ１に開示されたデバイスの構成と類似の構成を有する場合、クラッチの回転は、用量を投与することを可能にするため阻止しなければならない。その結果、クラッチリングがその第一の回転可能構成にある限り、クラッチリングがその第一の構成において回転を可能とすることは用量の投与を阻止する。本発明によると、クラッチリングは、０用量と所定の最小用量の間でその第一の回転可能構成にある。
【００３２】
好ましくは、クラッチリングは、クラッチリングとクラッチ間の相対回転が用量設定中可能となり、そしてクラッチリングとクラッチ間の相対回転が用量投与中不可となるように、クラッチのクラッチ歯と係合する。
【００３３】
クラッチリングは、注射デバイスの製造及び／又は組立ての間、ハウジングの内側部分、又はハウジング内に取り付けられ（affixed）、さもなければ、位置するインサート部分であるらせん方向及び軸方向の組み合わせトラックと係合する一つ又はそれ以上の半径方向の突出部を有することができる。好ましい実施態様において、用量の設定中、使用者が所定の最小用量以下の用量を設定したとき、半径方向の突出部は、クラッチリングをらせん方向に動くことを可能にするトラックの第一の経路にある。設定用量が所定の最小用量と同等、又はそれより大きいとき、半径方向の突出部は、クラッチリングが軸方向のみに動くことを可能にするトラックの第二の経路にある。
【００３４】
好ましくは、用量設定機構は、クラッチの遠位端上でクラッチリングをクラッチ歯と係合させるために、クラッチリングの遠位面に接触するスプリングなどの付勢部材を含む。最も好ましい実施態様において、第一のトラック経路は、所定の最小設定用量に直接比例するらせん方向の距離を有する。クラッチリングの半径方向の突出部がトラックの第一の経路にあるとき、そのような位置における設定用量は送達できない。何故ならば、らせん方向経路は、用量ダイヤルとクラッチを出発位置に逆回転させるからである。クラッチリング上の突出部が用量の送達中、らせん経路へ再進入することを阻止するために、設定用量が所定の最小用量より大きいか、又は同等であるとき、機構が第一のトラックと第二のトラックの間で遷移点に位置する逆止部材を有することは好ましい。
【００３５】
デバイスが、「エアショット」、又は所定の最小送達可能用量以下の「プライミング用量」を送達することを可能とするために、デバイスはらせん方向及び軸方向の経路の第二のセットを含む。
【００３６】
更に、本発明は、また、使用者が薬剤の小さすぎる用量を送達することを阻止する一つ又はそれ以上の方法に関する。そのような方法の一つが、デバイスハウジングに対して第一の方向における用量ダイヤルスリーブを回転することにより用量を設定することを含む薬剤の少なくとも所定の最小用量を送達することを含み、ここで、スリーブは、ドライバとスリーブを近位軸方向に動かすドライバとクラッチ係合にある。方法は、更に、所定の最小用量に到達するまで、らせん方向経路にクラッチリングを動かせ、その後、軸方向の経路にクラッチリングを動かすことを含む。用量ダイヤルスリーブ及びクラッチは、クラッチリングがらせん方向経路にあり、そして用量が所定の最小値より小さいとき、係合を解除することを阻止する。
【００３７】
使用者は、所定の最小用量と等しい用量、又はそれより大きい用量をダイヤル設定により要求し、そしてその後、要求用量のレベルにダイヤルを逆方向に戻す場合、手動で最小用量機能を置き換えることができる。更に、最小用量以下の用量カウント数は、ダイヤル設定した用量が正規の最小用量より小さいことを識別するために、赤などの異なった色に着色してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本提案薬物送達デバイスの種々態様のこれら並びに他の利点は、添付図面を適切に参照して下記の詳細な説明を読むことにより当業者に明らかになるものである。
【００３９】
典型的な実施態様は、図面を参照して、本明細書で記載される；
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】本発明の最小／最大機能を受け入れ可能なペン形薬物送達デバイスの一般的なデザインを図示する。
【図２】本発明の用量設定機構の一つの可能な実施態様を示す薬物送達デバイスの断面図を図示する。
【図３】図２で示す用量設定機構の実施態様のトラックの概略の２Ｄ表現を図示する。
【図４】図２で示す用量設定機構の実施態様の逆止部材の拡大断面図を図示する。
【図５】本発明の用量設定機構の更なる実施態様のトラックの概略の２Ｄ表現を図示する。
【００４１】
図１を参照して、例示的なペン形デザイン配置に従った薬物送達デバイス１が示される。薬物送達デバイス１は、第一カートリッジ保持部材２を有するハウジング及び用量設定機構４を含む。薬物送達デバイスは、再設定可能薬物送達デバイス（即ち、再使用可能デバイス）、又は更に、再設定不可薬物送達デバイス（即ち、再使用不可デバイス）であってもよい。カートリッジ保持部材２の第一の端部及び用量設定機構４の第二の端部は連結機能により共に固定される。再設定不可デバイスのために、これらの連結機能は恒久的であり、そして非可逆的であろう。再設定可能デバイスのために、これらの連結機能は解除可能であろう。
【００４２】
この図示された配置では、カートリッジ保持部材２は用量設定機構４の第２の端部内に固定される。取り外し可能キャップ（示されず）は、カートリッジ保持部材又はカートリッジハウジングの第２の端部又は遠位端の向こう側に解除可能に保持される。用量設定機構４は用量ダイヤルグリップ１２及び窓又はレンズ１４を含む。用量スケール配置は窓又はレンズ１４を通して見える。薬物送達デバイス１内に含まれる薬剤の用量を設定するために、使用者は、ダイヤル用量が用量スケール配置を介して窓又はレンズ１４中に見えるようになるように用量ダイヤルグリップ１２を回転する。
【００４３】
図１は、医療送達デバイス１のダイヤル端１８から取り外されるカバーキャップを備えた医療送達デバイス（medical delivery device）１を図示する。この取り外しはカート
リッジハウジング６を露出する。好ましくは、それから多くの用量の医薬品が投薬され得るカートリッジ（示されず）はカートリッジハウジング６中に備えられる。好ましくは、カートリッジは、例えば１日に一度又はそれ以上の回数、比較的頻繁に投与することができる薬剤のタイプを含む。１つのそのような薬剤は長時間作用型か又は短時間作用型インスリンか又はインスリンアナログでる。カートリッジは、カートリッジの第二の端部又は近位端の近くに保持される栓又はストッパを含む。医療送達デバイスはまた、スピンドル（図１には図示されていないが、ドライバが図２における項目１０６として図示される）と係合するドライバを含む。ドライバは、好ましくは、スピンドル又はピストンロッドとねじ付き係合される。また、一般的に、用量ダイヤルスリーブ、ドライバ、ピストンロッドを含む駆動機構の部材は、クラッチ、若しくは直接的に、又は間接的に、解除可能に用量ダイヤルスリーブをドライバに連結する他の解除機構（図示されていない）である。好ましくは、ドライバは、用量の設定中用量ダイヤルスリーブに連結され、及び用量送達中連結を解除される。
【００４４】
カートリッジハウジング６は遠位端及び近位端を有する。好ましくは、カートリッジハウジング６の遠位端は、取り外し可能ニードルアセンブリを取り付けるためにハブ（hub）８を含む。しかしながら、他のニードルアセンブリ連結機構もまた使用し得る。薬物送達デバイス１が再設定可能デバイスを含む場合、カートリッジハウジング６の近位端は用量設定機構４に取り外し可能に連結される。１つの好ましい実施態様では、カートリッジハウジングの近位端はバヨネット連結を介して用量設定機構４に取り外し可能に連結される。しかしながら、当業者には当然のことながら、ねじ山、部分ねじ山、ランプ（ramp）及び戻り止め、スナップロック、スナップフィット、及びルアーロックなどの他のタイプの取り外し可能連結方法も使用し得る。
【００４５】
既述のように、図１に図示される薬物送達デバイスの用量設定機構４は、再使用可能薬物送達デバイスとして利用され得る（即ち、再設定できる薬物送達デバイス）。薬物送達デバイス１が再使用可能薬物送達デバイスを含む場合、カートリッジはカートリッジハウジング６から取り外し可能である。カートリッジは、使用者にカートリッジハウジング６から用量設定機構４を単に連結解除させることにより、デバイス１を破壊することなしにデバイス１から取り外し得る。
【００４６】
使用中、一度キャップが取り外されると、使用者はカートリッジハウジング６の遠位端に備えられるハブ８に好適なニードルアセンブリを取り付けることができる。そのようなニードルアセンブリは、例えばハウジング６の遠位端上にねじ込まれ得て、又は代わりにこの遠位端上にスナップされ得る。使用後、交換可能キャップがカートリッジハウジング６を再カバーするために使用され得る。好ましくは、交換可能キャップの外側寸法は、デバイスが使用されていないで、交換可能キャップがカートリッジハウジング６をカバーする位置にあるときに、全一体（unitary whole）の印象をもたらすように、用量設定機構４の外側寸法に類似又は同一である。
【００４７】
図２は、ドライバ又はドライブスリーブ１０６及び用量ダイヤルスリーブ１０４を有する用量設定機構４の切り取り及び拡大セクションを示す。この一つの実施態様において、最小用量限界機能は、最小用量閾値に到達した後、薬剤化合物の投与のみを可能にするらせん方向及び軸方向の組合せクラッチ経路又はトラック２００（図３参照）を用いて達成される。図３は、好ましくは、用量設定機構の外部本体ハウジング２０５の内面上に示されるらせん方向の部材１００と軸方向の部材１０１を有するらせん方向及び軸方向の組み合わせクラッチ経路の位置２００を示す。
【００４８】
一つ又はそれ以上の突出部を有するクラッチリング１０２は、用量の設定と注射の間このトラック内で動く。本発明の別の実施態様は、外部ハウジング内に取り付けられるか、さもなければ、加えられるインサート内にトラックを導入し、その結果デバイスの製造及び組立てを容易にし、そして恐らく低コストでおこなえる。らせん方向のねじ溝１００の出発位置に対する軸方向のねじ溝１０１の出発位置の角度位置は、用量送達が可能となる前にダイヤル設定しなければならない所定の最小用量を決定する。これは、図３において、用量ダイヤルスリーブ１０４の半回転又は１８０°のときを示す。
【００４９】
クラッチリング１０２から伸びる一つ又はそれ以上の突出部１０３が、らせん方向のクラッチ経路１００内に係合する。用量の設定中、ダイヤルグリップ１２が回転し、それが順番に、用量ダイヤルスリーブ１０４及びクラッチ１０５の回転を引き起こす。クラッチ１０５の回転が、直径方向に反対のクラッチリング歯１０８を経由してクラッチリング１０２の回転を引き起こす。ダイヤルグリップ１２の所定の回転の後、クラッチリングの突出部１０３は、らせん方向及び軸方向の組み合わせねじ溝又はトラック２００の軸方向のセクション１０１へ進入し、それにより、ハウジングに対する更なる回転に対してクラッチリングをロックするが、用量ダイヤルスリーブとクラッチは回転できる。何故なら、クラッチリングは、歯を無効にし（override）そして、以下に詳細に説明するスプリング１１１を圧縮する。ダイヤル設定された用量が増加するとき、クラッチリングは、必要な用量をダイヤル設定するまで、らせん方向及び軸方向のねじ溝の軸部分１０１に沿って近位方向において軸方向に走行する。この走行の間、クラッチリング歯１０８は、クラッチ歯１０９上を滑り、それにより、各用量増分をダイヤル設定したとき、触覚的及び聴覚的「クリック音」フィードバックを創造する。この段階で、ピストンロッドは静止して留まり、そして駆動スリーブ１０６は、ナンバスリーブ／用量ダイヤルスリーブ１０４を回転する。
【００５０】
用量送達の間、用量ボタン１１０を押し下げ、クラッチ１０５をナンバスリーブ１０４から係合を解除し、そして、スプリング１１１として示される付勢部材を圧縮し、それにより、クラッチ１０５をクラッチリング１０２にロックする。ナンバ又は用量スリーブ１０４は、それがそのゼロ用量位置に戻るとき回転するが、一方、クラッチリング１０２は、完全な用量送達の後で、回転及び新しい位置への復帰なしで、経路１０１の下方の遠位方向で軸方向に走行する。この新しい位置は、らせん方向のクラッチ経路１００内での回転と等しく、そして所定の最小用量に直接比例する量によりその元の位置に対して回転する。らせん方向及び軸方向のトラック２００の経路１００及び１０１のインターフェースに位置する面取りしたパイプ（ｐｉｐ）などの図４で示す非復帰機能１１２は、用量が送達され、そして代わりに、クラッチリングが遠位方向の下向き経路１０１において軸方向へ走行することを継続するので、クラッチリング１０２の突出部１０３がトラック２００のらせん方向経路１００に再進入することを阻止する。用量の送達中、クラッチ１０５及びその結果、ドライブスリーブ１０６は、回転してロックされ、従って、ダイヤルスリーブ１０４が、押し下げられた用量ボタン１１０（用量送達）と一緒にゼロ位置に向かって動くので、ピストンロッドは回転させられ、その結果前進し、それにより、用量を送達する。
【００５１】
使用者が最小閾値以下の用量を送達しようと試みる場合、クラッチリング突出部１０３がトラック２００のらせん方向のセクション１００に未だあり、従って、クラッチリングが下向きの経路１００へ逆回転し、それにより、ドライブスリーブ１０６がピストンロッド上で巻き戻るので、用量が送達されないという最終結果と共にクラッチ１０５とその結果ドライブスリーブ１０６の回転を可能にする
【００５２】
図３はらせん方向及び軸方向の組み合わせトラック２００の２Ｄ表現を示す。
示された特定の例において、二つのトラックのみが使用され、それで、１８０°に近く、そして所定の最小使用者用量に等しい。しかし、それは同様に９０°、３６０°であってもよく、又は３６０°の他の除数であってもよい。最小用量限界を設定するためにダイヤル角を変更することに加えて、最小用量限界は、また、次の部材：用量ダイヤルスリーブ１０４、駆動スリーブ１０６の内部ねじ山、及び／又は、送りねじ／ピストン（図示されていない）のいずれかのねじ山のピッチを変更することにより異なった薬剤に対しても修正し得る。図３は、また、用量設定及び送達工程における各位置の図式表現を示し、そして以下の位置を含む：
位置１：初期ゼロ用量位置：クラッチリング１０２の半径方向の突出部１０３は、らせん方向のねじ溝１００の基礎部にある。
位置２：最小用量がダイヤル設定される。クラッチリングの半径方向の突出部は、トラック２００軸方向セクション又は経路１０１に進入する。それらは、非復帰機能１１２を通過し、そしてその結果、らせん方向のねじ溝１００に再進入できない。しかし、クラッチは、クラッチリングに対して回転しない。
位置３：完全な要求用量がダイヤル設定される。クラッチリングの突出部は、軸方向のねじ溝１０１に沿って近位方向において軸方向に走行し、そしてクラッチは、クラッチリングに対して回転する。
位置４：用量が送達される。クラッチリングの突出部は、軸方向のねじ溝１０１に沿って遠位方向において軸方向に走行し、第二らせん方向のねじ溝１１３（又は、この経路が３６０°を超えるとき、同一のらせんねじ溝）の出発点に戻る。
【００５３】
本発明の更なる利点は、以下を含む：
ａ．「クリッカー」のみが、最小用量がダイヤル設定された後に作動する（即ち、クラッチリングがクラッチに対して回転する）。従って、使用者に触覚的フィードバックを提供する。
ｂ.  使用者が、らせん方向のねじ溝１００の端部で非復帰機能を過ぎて最小用量にダイヤル設定することにより、最小用量機能を手動で重ね、そしてその後、反対方向に作動するクリッカーと一緒に要求された投与レベルにダイヤルを逆に設定する。これは、使用者が少量の追加の薬剤を摂取することを望む場合、有用であるかもしれない。使用者がダイヤルを戻して、最小用量の閾値以下を設定するとき、クラッチリングの半径方向の突出部は軸方向のねじ溝セクション１０１に留まり、そして、例えば、位置３ｂへ動く。突出部が回転して拘束するので、「クリッカー」及びクラッチは、今、最小用量閾値以下に操作し、そして、最小用量以下の用量を送達することを可能にする。
ｃ．用量ダイヤルスリーブは、ダイヤル設定された用量が正規の最小用量より小さいことを認識させるために赤などの異なった色に着色する最小用量以下の用量数を印刷してもよい。
ｄ．あるいは、デバイスは、使用者が軸方向−らせん方向−軸方向の組合せねじ溝を含めることにより、わずかなプライミング用量を送達することを可能にするために、図５に示す通りに構成でき、ここで、第一軸方向のねじ溝２５０は、プライムショットを送達することを可能にする。
【００５４】
上記の実施態様は、可能な多くのデザインの内の一つであり、例えば、スプリング１１１はコイルスプリングとして示されるが、それは、同様に、可撓性のワッシャスプリング又は類似の付勢構成部材であってもよい。クラッチリング１０２などの他の機能は、また、修正してもよく、そして完全に又は部分的にスプリングを覆ってもよく、従って、要求された空間の覆いを最小化する。選択肢として、スプリング１１１は、可撓性ワッシャスプリングが、クラッチリング突出部１０３及び戻り止め又は解除可能にクラッチ歯を係合するための類似部材を有するので、クラッチリングと一体的に形成される。
【００５５】
好ましい実施態様において、複数用量内に含まれるインスリンなどの、主薬剤化合物、使用者の選択可能なデバイスは、単一用途で、使用者が代替可能な、二次薬剤の単一用量及び単一投与インターフェースを含むモジュールと一緒に使用できる。主デバイスに連結したとき、二次化合物は主化合物の投与のため、活性化され／送達される。本発明の適用は、具体的に、２つの可能性のある薬剤の組合せとしては、インスリン、インスリン類似体又はインスリン誘導体及びＧＬＰ−１又はＧＬＰ−１類似体を記載するが、鎮痛剤、ホルモン、β−作動薬又はコルチコステロイド若しくは上記薬剤の組合せなどの他の薬剤又は薬剤の組合せも本発明と共に使用できる。
【００５６】
本発明の目的のために、用語「インスリン」は、ヒトインスリン又はヒトインスリンアナログ若しくは誘導体を含む、インスリン、インスリンアナログ、インスリン誘導体又はその混合物を意味するものとする。インスリンアナログの例は、限定されるものではなく、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリン、ここでＢ２８位置のプロリンはＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａによって置換され、そしてここでＢ２９位置においてＬｙｓはＰｒｏによって置換されてよい；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン又はＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。インスリン誘導体の例は、限定されるものではなく、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ＧＬＰ−１」は、限定されるものではなく、エキセナチド（エキセンジン−４（１−３９）、配列Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ2）のペプチド、エキセンジン−３、リラグルチド、又はＡＶＥ００１０（Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−ＮＨ2）を含む、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、又はその混合物を意味するものとする。
【００５８】
βアゴニストの例は、限定されるものではなく、サルブタモール、レボサルブタモール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、インダカテロールである。
【００５９】
ホルモンは、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン （ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、例えば脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は調節活性ペプチド及びそれらのアンタゴニストである。
【００６０】
本薬物送達デバイスの例示的な実施態様が記載されている。しかしながら、当業者には当然のことながら、その変更及び修正は、特許請求の範囲によって規定される本提示薬物送達デバイスの真の範囲及び精神から逸脱することなくこれらの実施態様に対して行われ得る。
【００６１】
【表１】
0005897016.tif 000002
【００６２】
【表２】
0005897016.tif 000003
【００６３】
【表３】
0005897016.tif 000004
【図１】
0005897016.tif 000005
【図２】
0005897016.tif 000006
【図３】
0005897016.tif 000007
【図４】
0005897016.tif 000008
【図５】
0005897016.tif 000009