(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（ＩＩａ）：
【化３２２】
0005961628.tif 000349
［ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成して、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１５員ヘテロシクリル、１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、１〜３つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１２員ヘテロシクリル−アシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミド、アミノスルホニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、アミノスルフィニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミドからなる群から選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体。
【請求項２】
下記の一般式（ＩＩＩａ）：
【化３２３】
0005961628.tif 000350
［ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成して、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１５員ヘテロシクリル、１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１０員ヘテロアリール、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、１〜３つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５〜１２員ヘテロシクリル−アシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミド、アミノスルホニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、アミノスルフィニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミドからなる群から選択される］
で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体。
【請求項３】
医薬としての使用のための、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体。
【請求項４】
前記医薬が、抗増殖活性及び／又はアポトーシス促進性を有する、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体。
【請求項５】
ａ）請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体、及び
ｂ）薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助薬、
を含む、医薬組成物。
【請求項６】
ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患を治療又は予防するための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記障害又は疾患が、増殖性疾患、感染性疾患又は自己免疫疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記増殖性疾患が、癌及び炎症性疾患から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体の、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害するための医薬組成物を製造することにおける使用。
【請求項１１】
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体の、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患を治療又は予防するための医薬組成物を製造することにおける使用。
【請求項１２】
前記障害又は疾患が、増殖性疾患、感染性疾患又は自己免疫疾患である、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患が、癌及び炎症性疾患から選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
以下の化合物：
【化３２４】
0005961628.tif 000351
0005961628.tif 000352
0005961628.tif 000353
0005961628.tif 000354
0005961628.tif 000355
0005961628.tif 000356
0005961628.tif 000357
0005961628.tif 000358
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形又は互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、局所付着キナーゼ（ＦＡＫ／Ｐｙｋ２）を阻害する新型的な２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン誘導体、その製造方法及びその組成物、及びＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する前記化合物の使用、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患を治療する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＦＡＫ（局所付着キナーゼ）は、多種の刺激体（例えば、インテグリン、サイトカイン、ケモカイン及び増殖因子）からの信号を媒介することにより多種の細胞経路及び過程（細胞増殖、細胞移動、細胞の形態と細胞の生存率が含まれる）を制御する非受容体チロシンキナーゼである。ＦＡＫは、ＦＡＣ（局所付着複合体）に関連する増殖因子とインテグリンによって活性化される。ＥＣＭ（細胞外マトリックス）とインテグリンとの結合はＦＡＫの活性化をもたらす。例えば、ｂＦＧＦ、ＥＧＦ又はＰＤＧＦのような、ＥＣＭに関連する増殖因子は、増殖因子の共刺激によって、ＦＡＫの活性化を一層に増加させる。ＦＡＣの組み合わせと分解とは、細胞の接着と運動とに対し非常に重要なことである。ＦＡＫは、他のタンパク質をリン酸化させることをしないが、活性化されたＦＡＫは、自己リン酸化してＳｒｃキナーゼと結合しており、一方、Ｓｒｃキナーゼは、逆に、ＦＡＫの他の部位と他のＦＡＫ結合タンパク質（例えば、Ｃａｓとパキシリン（ｐａｘｉｌｌｉｎ））をリン酸化させる。リン酸化されたＦＡＫは、複数の信号イベントのメディエイター（ｍｅｄｉａｔｏｒ）のドッキング部位を提供して、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲとＧｒｂ２／ＳＯＳ／ＲＡＳ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の活性化によって、細胞の成長と生存の調整に関与する。ＦＡＫの過剰発現は、様々な癌の悪化と関連している。
【０００３】
ＦＡＫを阻害することにより、多種の癌細胞の腫瘍の成長を抑制することができることが既に証明された（Beviglia et al 2003, BioChem J.373:201-210, Smith et al 2005, Melanoma Res.15:357-362, Haider et al 2005, Clin.Cancer Res.11:8829-8836, van Nimwegen et al, 2005, Cancer Res.65:4698-4706, Mitra et al, 2006, Oncogene 25:4429-4440）。しかしながら、健康なヒト間の繊維芽細胞又は不死化乳腺細胞中、ＦＡＫの阻害は、付着の損失、又は死滅を誘導しない（Xu et al, 1996 Cell Growth and Diff.7:413-418）。その他、ＦＡＫ活性の損失（ＦＡＫの再構成−／−細胞キナーゼ−死滅したＦＡＫ）は、マウスにｖ−Ｓｒｃ腫瘍の成長を減らし、血管の生成を減らす。従って、ＦＡＫの阻害は過剰増殖性疾患（例えば、癌）を治療する有効的な治療方法であることができる。
【０００４】
Ｐｙｋ２はＦＡＫファミリーの唯一の関連メンバーであり、４８％のアミノ酸同じ性を持つ。Ｐｙｋ２が腫瘍の成長における作用はまだ十分に明瞭ではないが、一部の証拠によると、Ｐｙｋ２はＦＡＫのノックアウトマウスモデルに補償的作用を発揮することが示される。従って、ＦＡＫとＰｙｋ２の二重阻害は、抗血管生成作用を著しく増加させることができる。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、新型的な化合物である２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供して、それがＦＡＫ／Ｐｙｋ２の阻害活性を具備し、抗増殖及び／又は死滅及び／又は抗感染及び／又は抗細胞運動及び／又は抗血管生成に使用することができ、且つ、哺乳動物（好ましくは、ヒトである）又は動物の障害を治療する方法に使用することができる。例えば、腫瘍の成長と癌転移を抑制することに使用する。また、本発明は、前記２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグの製造方法、前記化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを含む医薬組成物、及び前記２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグが、抗増殖及び／又は死滅及び／又は抗感染及び／又は抗細胞運動及び／又は抗血管生成の作用を有する薬物を製造することにおける使用を提供する。
【０００６】
また、本発明は、２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを使用して、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患、例えば、癌を治療する方法を提供する。
【０００７】
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
【化１】
0005961628.tif 000002
【０００８】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル及び任意に置換されたアルコキシからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯＲ９からなる群から選択され、
【０００９】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
【００１０】
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、及び任意に置換されたアルコキシからなる群から選択され、そして、
Ｒ’’は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル及び任意に置換されたアルコキシからなる群から選択される。
【００１１】
本発明の化合物は、下記の式（Ｉａ）で表示されてもよい。
【化２】
0005961628.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲ’’は、前記の一般式Ｉの定義と同じである。本発明の後述する内容において、式（Ｉ）も式（Ｉａ）も、それが表示する化合物は、すべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー及びこれらの混合物を含む。
【００１２】
一方、式（Ｉ）又は式（Ｉａ）において、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル又は任意に置換されたヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ８及び−ＳＯＲ９からなる群から選択され、
【００１３】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、−ＣＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１１及び−ＳＯＲ１２からなる群から選択され、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
【００１４】
Ｒｘ及びＲｙは、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択され、そして
Ｒ’’は、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択される。
【００１５】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。
【００１６】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１５員ヘテロシクリル、任意の置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１７】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、更に好ましくは、Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、５〜７員アリール、置換された５−７員アリールは、１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール及び１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む置換された５−７員ヘテロアリールからなる群から選択され、且つ、前記の置換された５〜７員アリール又はヘテロアリールは、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル及びＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも一つの基で置換されている。
【００１８】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含むた５〜１５員ヘテロシクリル、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１９】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、アリール、置換されたアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、更に好ましくは、Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、５−７員アリール、置換された５〜７員アリール、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキルフェニル、１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜７員ヘテロアリール、及び１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む置換された５−７員ヘテロアリールからなる群から選択され、且つ、前記置換された５〜７員アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアミノ、ヘテロシクロアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２６及び−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２６から選択される少なくとも一つの基で置換される。ここで、Ｒ２３及びＲ２６は、独立して、水素、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキル及び置換又は未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２３及びＲ２６は、これらと結合している窒素原子と一緒に、置換又は未置換の５−７員ヘテロ環を形成する。Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、及び置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ２４とＲ２５は、独立して、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換又は未置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、５〜７員アリール、置換された５−７員アリール、５〜７員ヘテロアリール及び置換された５−７員ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２０】
一方、本発明は式（Ｉ）又は式（Ｉａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒｘ及びＲｙは、すべて水素である。
【００２１】
一方、本発明は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される式（Ｉ）の化合物のサブクラス又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
【化３】
0005961628.tif 000004
【００２２】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、又は置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキルを形成する。
【００２３】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたモノアルキルアミノ、任意に置換されたジアルキルアミノ、任意に置換されたシクロアミノ、任意に置換されたヘテロシクロアミノ、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたヘテロアリールアミノ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２４、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＮＲ２３ＳＯＲ２５、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２６、−ＳＯＮＲ２３Ｒ２６及び−Ｐ（＝Ｏ）−Ｒ２５からなる群から選択され、あるいは、Ｒ１３Ｒ１４、Ｒ１４Ｒ１５、Ｒ１５Ｒ１６、Ｒ１６Ｒ１７、Ｒ１８Ｒ１９、Ｒ１９Ｒ２０、Ｒ２０Ｒ２１及びＲ２１Ｒ２２は、独立して、これらと結合しているフェニルの炭素原子と一緒に、置換又は未置換の５−８員環（アリール又はヘテロアリールを含む）又はヘテロ環を形成する。ここで、Ｒ２３及びＲ２６は、独立して、水素、置換又は未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル及びアリール（例えば、Ｃ６−１０アリール）からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ２３及びＲ２６は、これらと結合している窒素原子と一緒に、置換又は未置換の５−７員ヘテロ環を形成して、あるいは、Ｒ２３及びＲ２６との中に一つと、これらと結合している窒素原子と一緒に、ヘテロ環（例えば、５〜８員ヘテロ環）を形成し、Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択される。式（Ｉ）も式（Ｉａ）も、それが表示する化合物は、すべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー及びこれらの混合物を含む。
【００２４】
一方、本発明は、式（ＩＩ）又は式（ＩＩａ）で表される式（Ｉ）の化合物のサブクラス又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ基からなる群から選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル（又はＣ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）を形成する。
【００２５】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１５員ヘテロシクリル、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換された１〜３つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロシクリル−アシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミド、アミノスルホニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、アミノスルフィニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミドからなる群から選択される。
【００２６】
一方、本発明は、下記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）で表される式（Ｉ）の化合物のサブクラス又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
【化４】
0005961628.tif 000005
【００２７】
ここで、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアミノ、ヘテロシクロアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２６、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２６から選択される。
【００２８】
Ｒ２３及びＲ２６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、そして、
Ｒ２４及びＲ２５は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールから選択され、基の組み合わせであるＲ１３Ｒ１４、Ｒ１４Ｒ１５、Ｒ１５Ｒ１６、Ｒ１６Ｒ１７、Ｒ１８Ｒ１９、Ｒ１９Ｒ２０、Ｒ２０Ｒ２１とＲ２１Ｒ２２と、独立して、これらと結合しているフェニルの炭素原子と一緒に、置換又は未置換の５−８員環（アリール又はヘテロアリールを含む）又はヘテロ環を形成する。
【００２９】
本発明の以下の記載において、式（ＩＩＩ）も式（ＩＩＩａ）も、それが表示する化合物は、すべての立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー及びこれらの混合物を含む。
【００３０】
一方、本発明は、下記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩＩａ）で表される式（Ｉ）の化合物のサブクラス又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシから選択されるか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、これらと結合している炭素原子と一緒に、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルを形成する。
【００３１】
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１５員ヘテロシクリル、任意に置換された１〜４つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノアシル、任意に置換された１〜３つのＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む５〜１２員ヘテロシクリル−アシル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミド、アミノスルホニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニル、アミノスルフィニル、任意に置換されたモノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル、任意に置換されたジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノスルフィニル及び任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルスルホンアミドからなる群より選択される。
【００３２】
一方、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６及びＲ１７は、独立して、水素、−ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２５、−ＣＯＮＲ２３Ｒ２６及び−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２６から選択される。Ｒ２３〜Ｒ２６の定義は、前記の定義と同じである。
【００３３】
一方、本発明は、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＩＩａ）のいくつかの好ましい化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子を含む任意に置換された５−７員ヘテロシクリルから選択され、あるいは、Ｒ１８Ｒ１９、Ｒ１９Ｒ２０、Ｒ２０Ｒ２１とＲ２１Ｒ２２は、独立して、これらと結合しているフェニルの炭素原子と一緒に、任意に置換された５〜１５（又は５〜１０，５〜８）員環（アリール環又はヘテロアリール環を含む）又はヘテロ環を形成する。ここで、前記置換された環又はヘテロ環は、オキソ（ＯＸＯ）、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は５−７員ヘテロ環−Ｃ１−Ｃ６アルキルに置換される。
【００３４】
一方、本発明は、下記の化合物から選択される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供する。
【化５】
0005961628.tif 000006
【００３５】
一方、本発明は、本発明の前記化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを提供して、それが、医薬として使用される。好ましくは、前記医薬は、抗増殖活性及び／又はアポトーシス促進性を有する。
【００３６】
一方、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、更に、薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤及び／又は補助薬を含む。例えば、防腐剤、吸収遅延剤、充填材、粘着剤、吸着剤、緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、他の担体及び他の不活性化成分を含む。組成物の調製方法は、当技術分野で熟知の技術である。
【００３７】
一方、本発明は、本発明の化合物をＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２と接触させることを含むＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する方法を提供する。
【００３８】
一方、本発明は、本発明の化合物又は組成物を、必要とする個体に治療有効量投与することを含む、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患を治療又は予防する方法を提供する。好ましくは、前記障害又は疾患は、癌、感染性疾患、炎症性疾患又は自己免疫疾患である。更に好ましくは、前記障害又は疾患は癌である。いくつかの実施形態において、前記個体は、哺乳動物であり、より好ましくは、ヒトである。
【００３９】
一方、本発明は、本発明の上記化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグの、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。好ましくは、前記医薬組成物は、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害又は疾患を治療又は予防する。更に好ましくは、前記障害又は疾患は、増殖性疾患である。一つの実施形態において、前記の増殖性疾患は癌である。もう一つの実施形態において、前記の増殖性疾患は、炎症性疾患である。
【００４０】
一方、本発明は、薬学的製造を提供する。前記の製造には、一般式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ）と異なる細胞生長又は細胞毒素を阻害する少なくとも一つの他の活性物質を含み、これらの活性物質は、選択的に、これらの互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの混合物又は薬学的に許容できる酸付加塩であってもよい。
【００４１】
一方、本発明は、本発明の前記化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグの医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口用製剤である。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物の剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、徐放性製剤、溶液及び懸濁液であり、非経口注射の無菌溶液、懸濁液又は乳液であり、局所投与の軟膏又はクリームであり、あるいは、直腸の投与の坐剤である。他の実施形態において、前記医薬組成物は、正確な投与量を一度投与するのに適し単位剤形である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００２−約６ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００５ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、哺乳動物に投与する。他の実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。他の実施形態において、前記医薬組成物は、更に、薬物担体、賦形剤及び／又は助剤を含む。他の実施形態において、前記医薬組成物は、更に、少なくとも一つの治療剤を含む。他の実施形態において、前記治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤と抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。他の実施形態において、前記治療剤は、タキソール（taxol）、ボルテゾミブ（bortezomib）から選択される、又は両方とも選択される。他の実施形態において、前記医薬組成物の投与は、他の治療と連合して使用する。他の実施形態において、前記の他の治療は、放射性療法、化学療法��はこれらの組合せである。他の実施形態において、前記医薬組成物は、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む。
【００４２】
一方、本発明は、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する方法を提供する。前記方法は、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を前記キナーゼを阻害できる量の組成物に接触させて、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２酵素を阻害する。ここで、前記組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、水和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を選択的に阻害する方法を提供する。
【００４３】
一方、本発明は、式Ｉの化合物の化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグの、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する医薬組成物を製造することにおける使用に関する。
いくつかの実施形態において、前記酵素は、少なくとも約１％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約２％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約３％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約４％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約５％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約１０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約２０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約２５％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約３０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約４０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約５０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約６０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約７０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約７５％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約８０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、少なくとも約９０％が抑制される。他の実施形態において、前記酵素は、基本的に完全に抑制される。いくつかの実施形態において、前記接触は、細胞内で発生する。いくつかの実施形態において、前記細胞は、哺乳動物細胞である。いくつかの実施形態において、前記哺乳動物細胞は、ヒト細胞である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を利用して、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を阻害する。一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体、又はプロドラッグを含む組成物を、個体に治療有効量投与することを含むＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害の個体を治療する方法を提供する。一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害を治療する医薬組成物における使用を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与（topical administration）又は直腸投与方法で、式Ｉの化合物を含む組成物を投与する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物は、経口用製剤である。他の実施形態において、前記医薬組成物の剤形は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤、徐放性製剤、溶液及び懸濁液であり、非経口注射の無菌溶液、懸濁液又は乳液であり、局所投与の軟膏又はクリームであり、あるいは、直腸の投与の坐剤である。他の実施形態において、前記医薬組成物は、正確な投与量を一度投与するのに適し単位剤形である。他の実施形態において、前記医薬組成物は、更に、薬物担体、賦形剤及び／又は補助薬を含む。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２−約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された障害の個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物を少なくとも一つの治療剤と組み合わせして使用する。他の実施形態において、前記治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤と抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。他の実施形態において、前記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブから選択される、又は両方とも選択される。いくつかの実施形態において、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された疾患は、炎症性疾患、感染症、自己免疫疾患、脳卒中、虚血、心臓病、神経系疾患、線維化疾患、増殖性疾患、過剰増殖性疾患、非癌性過���増殖性疾患、腫瘍（tumor）、白血病、新生物（neopalsms）、癌（cancer）、悪性腫瘍（carcinoma）、代謝性疾患、悪性疾患、血管再狭窄、乾癬病、動脈硬化障害、関節リウマチ、変形性関節症、心不全、慢性疼痛、神経因性疼痛、眼球乾燥症、狭角緑内障及び広角緑内障からなる群から選択される。他の実施形態において、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された疾患は、炎症性疾患である。他の実施形態において、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された疾患は、増殖性疾患である。他の実施形態において、前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２によって媒介された疾患は、腫瘍（tumor）、白血病、新生物（neopalsms）、癌（cancer）、悪性腫瘍及び悪性疾患からなる群から選択される。他の実施形態において、前記癌（cancer）は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌又は白血病である。他の実施形態において、前記線維化疾患は、硬皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎又は肺線維症である。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を有効量投与する。
【００４５】
一方、本発明は、癌細胞を破壊したり（degrade）、癌細胞の成長を抑制したり、癌細胞を死滅する方法を提供する。前記方法は、前記細胞を、効果的に癌細胞を破壊し、癌細胞生長を抑制し、癌細胞を死滅する投与量の組成物に接触させる。前記組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。
【００４６】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、癌細胞を破壊し、癌細胞の成長を抑制し、癌細胞を死滅する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、前記癌細胞は、脳癌細胞、乳腺癌細胞、肺癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、腎臓癌細胞又は結腸直腸癌細胞を含む。いくつかの実施形態において、前記組成物は、少なくとも一つの治療剤と組み合わせて使用する。他の実施形態において、前記の治療剤は、タキソール、ボルテゾミブから選択される、又は両方とも選択される。他の実施形態において、前記治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤と抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、癌細胞が破壊された。他の実施形態において、１％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、２％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、３％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、４％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、５％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、１０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、２０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、２５％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、３０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、４０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、５０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、６０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、７０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、７５％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、８０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、９０％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、１００％の癌細胞が破壊された。他の実施形態において、基本的にすべての癌細胞が破壊された。いくつかの実施形態において、癌細胞が死滅した。他の実施形態において、１％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、２％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、３％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、４％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、５％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、１０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、２０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、２５％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、３０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、４０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、５０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、６０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、７０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、７５％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、８０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、９０％の癌細胞が死滅した。他の実施形態において、１００％の癌細胞がすべて死滅した。他の実施形態において、基本的にすべての癌細胞が死滅した。いくつかの実施形態において、癌細胞の生長が抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約１％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約２％抑���された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約３％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約４％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約５％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約１０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約２０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約２５％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約３０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約４０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約５０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約６０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約７０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約７５％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約８０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約９０％抑制された。他の実施形態において、癌細胞の生長が約１００％抑制された。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を投与する。
【００４８】
一方、本発明は、個体の増殖性疾患を治療又は予防する方法を提供する。前記方法は、前記個体に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。
【００４９】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、増殖性疾患を治療又は予防する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、前記増殖性疾患は、癌、乾癬病、再狭窄、自己免疫疾患又は動脈硬化障害である。他の実施形態において、前記増殖性疾患は、過剰増殖性疾患である。他の実施形態において、前記増殖性疾患は腫瘍（tumor）、白血病、新生物（neopalsms）、癌（cancer）、悪性腫瘍及び悪性疾患からなる群から選択される。他の実施形態において、前記癌（cancer）は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌又は白血病である。他の実施形態において、前記線維化疾患は、硬皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎又は肺線維症である。他の実施形態において、前記癌は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌又は白血病である。他の実施形態において、前記癌は、脳癌又は副腎皮質癌である。他の実施形態において、前記癌は乳癌である。他の実施形態において、前記癌は卵巣癌である。他の実施形態において、前記癌は膵臓癌である。他の実施形態において、前記癌は、前立腺癌である。他の実施形態において、前記癌は腎臓癌である。他の実施形態において、前記癌は、結腸直腸癌である。他の実施形態において、前記癌は、骨髄細胞性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、膠芽細胞腫である。他の実施形態において、前記癌は、濾胞性リンパ腫である。他の実施形態において、前記癌は、前駆Ｂ細胞性急性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、Ｂ型慢性リンパ性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、中皮腫である。他の実施形態において、前記癌は小細胞系癌である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の投与と他の治療法とを組み合わせて行う。他の実施形態において、前記他の治療法は、放射性療法、化学療法、又はこれらの組合せである。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物を、少なくとも一つの治療剤と組み合わせて投与する。他の実施形態において、前記の治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤及び抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。他の実施形態において、前記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブから選択される、又は両方とも選択される。いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法で、前記組成物を投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、増殖性疾患の個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む有効量の組成物を投与する。
【００５１】
一方、本発明は、個体の炎症性疾患を治療又は予防する方法を提供する。前記方法は、前記個体に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。
【００５２】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、炎症性疾患を治療又は予防する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００５３】
他の実施形態において、炎症性疾患は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、脊椎関節炎、通風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、急性関節リウマチ、腸疾患性関節炎、神経性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、動脈硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、逆流性食道炎、クローン病（Crohn’s disease）、胃炎、喘息、アレルギー、呼吸窮迫症候群、膵臓炎、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、乾癬病、湿疹又は硬皮症からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の投与と他の治療法とを組み合わせて行う。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物と少なくとも一つの治療剤を組み合わせて投与する。いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法で、前記組成物を投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、炎症性疾患の個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を有効量投与する。
【００５４】
一方、本発明は、個体の癌を治療又は予防する方法を提供する。前記方法は、前記個体に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。
【００５５】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、癌を治療又は予防する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００５６】
他の実施形態において、前記癌（cancer）は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌又は白血病である。他の実施形態において、前記線維化疾患は、硬皮症、多発性筋炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎又は肺線維症である。他の実施形態において、前記癌（cancer）は、脳癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌、結腸直腸癌又は白血病である。他の実施形態において、前記癌は、脳癌又は副腎皮質癌である。他の実施形態において、前記癌は乳癌である。他の実施形態において、前記癌は卵巣癌である。他の実施形態において、前記癌は膵臓癌である。他の実施形態において、前記癌は、前立腺癌である。他の実施形態において、前記癌は腎臓癌である。他の実施形態において、前記癌は、結腸直腸癌である。他の実施形態において、前記癌は、骨髄細胞性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、膠芽細胞腫である。他の実施形態において、前記癌は、濾胞性リンパ腫である。他の実施形態において、前記癌は、前駆Ｂ細胞性急性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、Ｂ型慢性リンパ性白血病である。他の実施形態において、前記癌は、中皮腫である。他の実施形態において、前記癌は小細胞系癌である。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の投与と他の治療法とを組み合わせて行う。他の実施形態において、前記他の治療法は、放射性療法、化学療法、又はこれらの組合せである。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物を、少なくとも一つの治療剤と組み合わせて投与する。他の実施形態において、前記の治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤及び抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。他の実施形態において、前記治療剤は、タキソール、ボルテゾミブから選択される、又は両方とも選択される。いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法で、前記組成物を投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の��限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、癌を患う個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を有効量投与する。
【００５７】
一方、本発明は、個体の体内の腫瘍体積を減少し、腫瘍体積の増加を抑制し、腫瘍の増殖を減少し、又は腫瘍の増殖を抑制する方法を提供する。前記方法は、前記の個体に治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。
【００５８】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、腫瘍体積を減少し、腫瘍体積の増加を抑制し、腫瘍の増殖を減少し、又は腫瘍の増殖を抑制する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、腫瘍体積が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも１％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも２％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも３％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は少なくとも４％減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも５％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも１０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも２０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも２５％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも３０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも４０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも５０％が削減された。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも６０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも７０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも７５％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも８０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも８５％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも９０％が減少した。他の実施形態において、腫瘍体積は、少なくとも９５％が減少した。他の実施形態において、前記腫瘍は完全に除去された。いくつかの実施形態において、腫瘍体積は、増加しなくなる。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも１％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも２％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも３％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は少なくとも４％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも５％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも１０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも２０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも２５％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも３０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも４０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも５０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも６０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも７０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも７５％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも８０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも９０％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は、少なくとも９５％が低下した。いくつかの実施形態において、腫瘍の増殖は阻止された。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の投与と他の治療法とを組み合わせて行う。他の実施形態において、前記他の治療法は、放射性療法、化学療法、又はこれらの組合せである。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物と少なくとも一つの治療剤を組み合わせて投与する。他の実施形態において、前記の治療剤は、細胞毒性物質、抗血管形成剤及びと抗腫瘍剤からなる群から選択される。他の実施形態において、抗腫瘍剤は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、抗腫瘍酵素系、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン（mitoxantrones）、白金錯体、生体応答調整剤と生長抑制剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤及び造血成長因子からなる群から選択される。他の実施形態において、前記の治療剤は、タキソール、ボルテゾミブから選択される、又は両方とも選択される。いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法で、前記組成物を投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、前記癌を患う個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を有効量投与する。
【００６０】
一方、本発明は、患者に治療効果を有する方法を提供する。前記治療効果は、多種の癌を抑制し、免疫疾患及び／又は炎症性疾患を抑制するから選択されるものであり、前記方法は、前記患者に有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。前記医薬組成物は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、前記治療効果は、多種の癌を抑制するものである。他の実施形態において、前記治療効果は、免疫疾患を抑制するものである。他の実施形態において、前記治療効果は、炎症性疾患を抑制するものである。
【００６１】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの、多種の癌を抑制し、免疫疾患及び／又は炎症性疾患を抑制する医薬組成物を製造することにおける使用を提供する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の投与と他の治療法とを組み合わせて行う。他の実施形態において、前記他の治療法は、放射性療法、化学療法、又はこれらの組合せである。他の実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物と少なくとも一つの治療剤を組み合わせて投与する。いくつかの実施形態において、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法で、前記組成物を投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．００１mg/kg体重／日〜約１０００mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量の範囲は、約０．５mg/kg体重／日〜約５０mg/kg体重／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．００１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０１ｇ／日〜約７ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０２ｇ／日〜約５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．０５ｇ／日〜約２．５ｇ／日である。他の実施形態において、式Ｉの化合物の用量は、約０．１ｇ／日〜約１ｇ／日である。他の実施形態において、前記下限値より低い投与量のレベルが十分になる。他の実施形態において、前記の上限の範囲より高い投与量のレベルが必要かある。いくつかの実施形態において、単一の投与量で式Ｉの化合物を１回／毎日投与する。他の実施形態において、多投与量で式Ｉの化合物を１回以上（１回を含まない）／毎日投与する。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を２回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を３回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回／毎日投与する。他の実施形態において、式Ｉの化合物を４回以上／毎日投与する。いくつかの実施形態において、癌を患う個体は、哺乳動物である。他の実施形態において、前記個体はヒトである。いくつかの実施形態で、式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩を含む組成物を有効量投与する。
【００６３】
一方、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、多形、互変異性体又はプロドラッグの製造方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
本発明の特許請求の範囲では、特に、本発明の新型的な特徴について述べた。下記の発明を実施するための形態には、本発明のメカニズムを利用した例示的実施形態について述べた。以下の発明の内容を参照することにより、本発明の特徴と利点をよりよく理解することができる。
【００６５】
本明細書では、本発明の好適な実施形態について説明したが、これらの実施形態は、例示的なものだけである。本明細書に記載の本発明の実施形態の変形も本発明を実施することができると理解すべきである。本発明の範囲を逸脱しない前提の下で多種の変形、変更及び代替が可能であることは、当業者にとって理解すべきである。本発明の各側面による保護範囲は、特許請求の範囲によって決定され、また、これらの特許請求の範囲に属する方法と構成及びその均等な方法と構成はすべて本特許請求の範囲に含まれる範囲内に属すると理解すべきである。
【００６６】
本明細書で使用する各章節のタイトルは、文章を調整する目的に使用され、その対象の限定をするものではないと理解すべきである。本願で引用される特許、特許出願、文章、書籍、マニュアルと論文を含み、且つ、これらに限定されないすべての文献又は文献の一部は、引用により本明細書に援用される。
【００６７】
いくつかの化学用語
別の定義がない限り、本明細書のすべての科学的な用語が持っている意味は、特許請求の範囲の対象の属する技術分野の当業者が理解する意味と同じである。別の説明がない限り、本願で引用されるすべての特許、特許出願、公開資料は、引用により本明細書に援用される。本明細書に用語について複数の定義がある場合、本章の定義を基準とする。ＵＲＬ又は他のこのような識別子又はアドレスを引用する場合、これらの識別子は、転換することが可能であり、且つ、インターネット上の具体的な情報と交換することが可能であり、その他、インターネット検索、又は他の適切な参照データ・経路を利用して等価的情報を得ることもできる。得られた参考資料は、これらの情報の入手可能性と公衆伝播性を証明する。
【００６８】
前記の概要説明及び後文の詳細な説明は、例示的なものであり、且つ解釈するためのものだけであり、本発明の対象に何の制限もないと理解すべきである。本願に、別の説明がない限り、単数を使用する場合、複数も含まれる。本明細書に、別の明確な説明がない限り、本明細書と特許請求の範囲で使用された単数形は、指すものの複数形も含まれると理解すべきである。また、別の説明がない限り、使用された「又は」、「あるいは」は、「及び／又は」を意味することと理解すべきである。その他に、使用された用語「含む」及びその他の形式、例えば、「有する」、「含」と「含有」は、限定的なものではない。
【００６９】
参考文献（Carey and Sundberg“ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED.”Vols.A(2000)and B(2001), Plenum Press, New York）の中に、標準的な化学用語の定義を見つけることができる。別の説明がない限り、例えば、質量スペクトル、ＮＭＲ、ＩＲ及びＵＶ／Ｖｉｓ分光スペクトル及び薬理学の方法の本技術分野の技術の範囲内の通常の方法を使用する。具体的な定義を提出しない限り、本明細書の分析化学、有機合成化学、薬物及び薬物化学に関する説明で使用される用語は、本技術分野で公知されたものである。化学合成、化学分析、薬物の製造、製剤及び輸送、及び患者の治療の過程で標準的な技術を使用することができる。例えば、製造者及び販売者によるキットの使用説明、又は本技術分野で公知の方法または本発明の説明で反応を実施して浄化を行う。一般的に、本明細書で引用し、検討されている複数の概要文献及び具体的な文献の説明により、本技術分野の周知の通常の方法により、前記技術及び方法を実施することができる。本明細書では、当業者によって基とその置換基を選択して、安定した構造部分及び化合物を提供することができる。
【００７０】
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得た化学的に同じ置換基を含む。例えば、ＣＨ２ＯはＯＣＨ２と同じである。
【００７１】
別の説明がない限り、使用された汎用化学用語は、任意に置換された態様と同じである。例えば、「アルキル」、「アミン」、「アリール」を挙げるが、これに限定されない。例えば、本発明で使用される「アルキル」は、任意に置換されたアルキルを含む。
【００７２】
本明細書に記載の化合物は、一つ又は複数の立体異性中心を持つことができ、それぞれの立体異性中心はＲ又はＳのコンフォメーション、又はこれらの組み合わせの態様で存在する。類似に、本明細書に記載の化合物は、一つ又は複数の二重結合を持つことができ、それぞれの二重結合は、Ｅ（トランス）又はＺ（シス）のコンフォメーション、又はこれらの組み合わせの態様で存在する。一つの特定された立体異性体、位置異性体（regioisomer）、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマーは、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー及びこれらの混合物を含む。従って、本明細書に記載の化合物はコンフォメーション上で異なる立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、鏡像異性体又はエピマー形式及びこれらの相応の混合物を含む。特定の立体異性体を転換する、又は特定の立体異性体が元の状態を維持する技術、及び立体異性体の混合物を分割する技術は、本技術分野で周知されたものであり、当業者は、具体的な状況に基づいて、適切な方法を選択することができる。例えば、Fumiss et al.(eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816.and Heller, Acc.Chem.Res.1990, 23, 128を参照する。
【００７３】
本明細書で使用する用語「部分」、「化学部分」、「基」、「化学の基」は、分子中の特定の断片又は官能基を意味する。化学部分は、一般的に分子に挿入又は追加された化学的独立体であると認識される。
【００７４】
用語「結合」又は「単結合」は、結合によって二つの原子又は２つの部分を接続して、より大きな構造の部分を得る化学結合を意味する。
【００７５】
用語「任意に選択／任意」又は「任意に選択された／任意的に」は、後述する件又は状況が発生することも可能し、発生していないことも可能するを意味し、当該記載は、前記の件又は状況が発生したことと前記の件又は状況が発生していないことを含む。例えば、下記の定義により、「任意に置換されたアルキル」は、「未置換のアルキル」（置換基によって置換されていないアルキル）、又は「置換されたアルキル」（置換基によって置換されたアルキル）である。その他、任意に置換された基は未置換（例えばＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換（例えばＣＦ２ＣＦ３）、単一の置換（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）又は完全に置換と、単一の置換との間の置換程度（例えばＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２など）である。当業者は、単一又は複数の置換基を含む任意の基について、何の空間的に存在することができない、及び／又は合成することができない置換又は置換モード（例えば、置換されたアルキルは、任意に置換されたシクロアルキルを含み、逆に、シクロアルキルは、任意に置換されたアルキルを含むと定義されている。このように、繰り返しするもの）が導入しないことと理解するべきである。従って、前記置換基は、通常、最大分子量が約１，０００ダルトンであり、更に好ましくは、最大分子量は約５００ダルトン（例えば、ポリペプチド、多糖、ポリエチレングリコール、ＤＮＡとＲＮＡなどの、明らかに大分子置換基を要する場合の以外）であると理解するべきである。
【００７６】
本明細書で使用されたＣ１−ＣｎはＣ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３、．．．．．．Ｃ１−Ｃｎを含む。例えば、前記の「Ｃ１−Ｃ４」基は１〜４つの炭素原子を有することを意味する。すなわち、基は１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、又は４つの炭素原子を含む。Ｃ１−Ｃ２とＣ１−Ｃ３の定義はこれと類似する。従って、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」を挙げて、それは、１〜４つの炭素原子を有するアルキルを意味する。すなわち、前記アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチルから選択される。本明細書での数値の範囲は、例えば「１〜１０」は、範囲に属される各整数を指す。例えば、「１〜１０つの炭素原子」は、前記基が１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、６つの炭素原子、７つの炭素原子、８つの炭素原子、９つの炭素原子、又は１０つの炭素原子を持つことができることを意味する。
【００７７】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用した用語「ヘテロ原子」又は「ヘテロ」は、炭素と水素以外の原子を意味する。ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選択されるが、これらの原子に限定されない。２つ又はより多くのヘテロ原子の実施形態において、前記２つ又はより多くのヘテロ原子は互いに同じであっても良く、又は前記２つ又はより多くの原子の中の一部又は全部が互いに相違であっても良い。
【００７８】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルキル」は、任意に置換された直鎖状又は任意に置換された分岐状の１価の飽和炭化水素を意味する。これは、１−約１０つの炭素原子、より好ましくは１−約６つの炭素原子を有する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−ｌ−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−ｌ−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−ｌ−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−ｌ−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、ヘキシル、及びヘプチルとオクチルなどのより長いアルキル基などを挙げるが、これに限定されない。本明細書で定義された基において、例えば、「アルキル」に数値の範囲がある場合に、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」又は「Ｃ１−６アルキル」は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子で構成することができるアルキルを意味する。本明細書のアルキルは、数値の範囲が規定されていない場合もある。
【００７９】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルキレン」は、前記定義された１価のアルキルによって誘導された２価の基を意味する。例としては、メチレン（−ＣＨ２）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２）などを挙げるが、これらに限定されない。
【００８０】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルケニル」は、任意に置換された直鎖状又は任意に置換された分岐状の１価の炭化水素基を意味する。これは、一つ又は複数のＣ＝Ｃ二重結合を有し、２−約１０つの炭素原子、より好ましく２−約６つの炭素原子を有する。これらの基の中の二重結合はシス又はトランスのコンフォメーションであることができ、また、前記の二つの異性体を含むと理解すべきである。例としては、ビニール（ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロペニル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル及び１，３−ブタジエニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で定義されたアルケニルに数値の範囲がある場合、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」又は「Ｃ２−６アルケニル」は、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子で構成することができるアルケニルを意味する。本明細書のアルケニルは、数値の範囲が規定されていない場合もある。
【００８１】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルケニレン」は、前記定義された１価のアルケニルによって誘導された２価の基を意味する。例としては、エテニレン（ＣＨ＝ＣＨ）及びプロペニレン異性体（例えば、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ）などが含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルキニル」は、任意に置換された直鎖又は分岐状の１価の炭化水素基を意味する。これは、一つ又は複数のＣ≡Ｃ三重結合を有し、且つ、２−約１０つの炭素原子、より好ましく２−約６炭素原子を有する。例としては、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル及び１，３−ブタジイニルなどが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で定義されたアルキニルに数値の範囲がある場合、例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」又は「Ｃ２−６アルキニル」は、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子又は６つの炭素原子で構成することができることを意味する。本明細書のアルキニルは、数値の範囲が規定されていない場合もある。
【００８３】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用した用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」は、それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル構造を意味する。前記のように、そのうちの一つ又は複数の骨格鎖の炭素原子（適切な場合、接続されている水素原子も含まれる）がそれぞれ独立してヘテロ原子（すなわち、炭素以外の他の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、スズ又はこれらの組み合わせを挙げるが、これらに限定されない）に置換される。
【００８４】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」は、それぞれ任意に置換されたアルキル、アルケニル及びアルキニル構造を意味する。前記のように、その中の一つ又は複数の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はこれらの組み合わせに置換される。いくつかの実施形態において、互いに同じのハロゲン原子を使用して、２つ又は複数の水素原子を置換する（例えば、ジフルオロメチル）。他の実施形態によれば、互いに完全同じではないハロゲン原子を使用して、２つ又は複数の水素原子を置換する（例えば、１−クロロ−１−フルオロ−１−ヨードエチル）。ハロアルキルの限定的ではない例としては、フルオロメチル及びブロモエチルである。ハロアルケニルの限定的ではない例としては、ブロモエテニルである。ハロアルキニルの限定的ではない例としては、クロロエチニルである。
【００８５】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「環」、「環状」、「リンク」、及び「員環」は、本明細書に記載の任意に共有結合で閉鎖した構造を意味する。脂環、ヘテロ環、芳香環、ヘテロ芳香環及び多環式縮合環系又は多環式非縮合環系を含む。環は、任意に置換されることができる。環は縮合環系の一部を形成することができる。用語「員」は、環を構成する骨格原子の数値を意味する。従って、例えば、シクロヘキサン、ピリジン、ピラン及びピリミジンは、六員環であり、シクロペンタン、ピロール、テトラヒドロフラン及びチオフェンは五員環である。
【００８６】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「縮合」は、２つ又は複数の環が共に一つ又は複数の結合を持つ環構造を意味する。
【００８７】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「シクロアルキル」は、任意に置換された１価飽和炭化水素環を意味する。それが、３−約１５つの環上炭素原子又は３−約１０つの環上炭素原子を含み、置換基としての他の非環上炭素原子（例えば、メチルシクロプロピル）を含んでも良い。
【００８８】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「芳香族基」は、平面的な一つ又は複数の環の環部分に、４ｎ＋２ｎ個の電子を含む非局在化電子共役系を意味する。ここで、ｎは整数である。芳香環は、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０つ以上の原子で形成することができる。芳香族化合物は、任意に置換されることができ、単環又は縮合環の多環であることができる。用語「芳香族化合物」は、すべての炭素環（例えば、ベンゼン環）、及び１つ又は複数のヘテロ原子を含有する環（例えば、ピリジン）を含む。
【００８９】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アリール」は、任意に置換された芳香族炭化水素基を意味する。これは、６−約２０個の環上炭素原子又は６〜１０つの環上炭素原子を有し、且つ、縮合芳香族環及び非縮合芳香族環を含む。縮合アリールは、２−４つの芳香環縮合の環を含み、他の独立の環は、脂環、ヘテロ環、芳香環、芳香族ヘテロ環、又はこれらの任意の組み合わせであることができる。その他、用語「アリール」は、６〜約１２つの環上炭素原子を含有する縮合環と非縮合環、及び６〜約１０つの環上炭素原子を含有する縮合環と非縮合環を更に含む。なお、単環アリールの限定的ではない例としては、フェニルを含み、縮合環アリールは、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、アズレニルを含み、非縮合的ビアリールは、ビフェニルを含む。
【００９０】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用した用語「ヘテロアリール」は、任意に置換された１価のアリールを意味する。これは、約５〜約２０つ、又は５〜１０つの骨格的な環上原子を含み、ここで、一つ又は複数の環上原子は、ヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立して、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、セレン、スズから選択されるヘテロ原子であるが、これらに限定されない。且つ、その前提は、前記基の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含んでいない。環に２つ又はより多くのヘテロ原子がある実施形態において、前記２つ又はより多くのヘテロ原子は、互いに同じであっても良く、又は、前記２つ又はより多くのヘテロ原子の一部又は全部は、互いに相違であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、任意に置換された少なくとも一つのヘテロ原子を有する１価の縮合ヘテロアリール又は非縮合ヘテロアリールを含む。その他、用語「ヘテロアリール」は、５〜約１２つの骨格的な環上原子を含有する縮合ヘテロアリール及び非縮合ヘテロアリール、及び５〜約１０つの骨格的な環上原子を含む縮合ヘテロアリール及び非縮合ヘテロアリールを含む。例えば、ベンゼン環とフラン環との縮合環を含む。炭素原子又はヘテロ原子によりヘテロアリールと結合することができる。従って、例として、イミダゾールは、その任意の炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル又はイミダゾール−５−イル）又はその窒素原子（イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル）によってマトリックスの分子と接続する。類似に、その任意の又はすべての炭素原子及び／又は任意の又はすべてのヘテロ原子によりヘテロアリール基を更に置換することができる。縮合ヘテロアリールは、２−４つの芳香族ヘテロ環が縮合した縮合環を含むことができ、他の独立環は、脂環、ヘテロ環、芳香環、芳香族ヘテロ環、又はこれらの任意の組み合わせであることができる。ヘテロアリールの限定的ではない例としては、ピリジル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アクリジニル、ビピリジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、アクリジニル、フェナジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、インドリジニル、イソチアゾリル、イソインドリルオキサジアゾリル、インダゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、プリニル、フタラジニル、プテリジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアジニル、チアジアゾリルなど、及び、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシドのような前記の酸化物を含む。
【００９１】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用した用語「ヘテロ環基／ヘテロ環」は、脂肪族ヘテロ環を意味する。本明細書に、ヘテロ環の炭素原子の数を記載する場合（例えば、Ｃ３−Ｃ６ヘテロ環）、前記環には、必ず少なくとも一つの非炭素原子（ヘテロ原子）が存在する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６ヘテロ環」の命名は、環における炭素原子の数だけを意味し、環における原子の総数を意味していない。「４−６員ヘテロ環」の命名は、環における原子の総数を意味する（即ち、４、５、６員ヘテロ環として、少なくとも一つの原子は炭素原子であり、少なくとも一つの原子は、ヘテロ原子であり、残りの２〜４つの原子は炭素原子又はヘテロ原子である）。２つ又はより多くのヘテロ原子を有するヘテロ環として、前記２つ又はより多くのヘテロ原子は互いに同じであっても良く、相違であってもよい。ヘテロ環は、任意に置換することができる。本明細書における「ヘテロ環基／ヘテロ環」は、好ましくは、約５〜約２０つ、又は５〜１０つ、又は５−８つ又は５−６つの骨格的な環上原子を含む。
【００９２】
「ヘテロ環基」の限定的ではない例としては、モルホリン、アジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、ピペリジル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル（2-oxopiperidiyl）、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、（Ｓ、Ｓ−ジオキソチオ）ピペリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプチル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルなどが含まれる。前記用語は、糖類のすべての環状の構造を含み、例えば、単糖、二糖及びオリゴ糖を含むが、これに限定されない。
【００９３】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「炭素環基、炭素環」は、脂環基を意味し、言い換えれば、すべての炭素共有結合により閉鎖した構造を意味する。これは、飽和（すなわち、シクロアルキル）であっても良く、部分的不飽和（すなわち、シクロアルケニル）であっても良い。炭素環は、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は９つ以上の原子により形成することができる。炭素環は、任意に置換することができる。本明細書に記載の「炭素環基、炭素環」は、好ましくは、約５〜約２０つ、又は５〜１０つ、又は５−８つ又は５−６つの骨格的な環上原子を含む。用語「炭素環」と「ヘテロ環」との区別点は、ヘテロ環の環骨格が少なくとも一つの炭素と異なる原子を含むことにある。
【００９４】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「ハロゲン」、「ハロ」又は「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００９５】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル、Ｏ−アルキルを意味する。これは、Ｏ−脂肪族基、Ｏ−炭素環基を含み、ここで、アルキル、脂肪族基、炭素環基は、任意に置換されることができ、また、その中の用語「アルキル」、「脂肪族基」、「炭素環基」は前記の定義と同じである。アルコキシの限定的ではない例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、tert−ブトキシなどを含む。
【００９６】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「スルフィニル」は、２価の−Ｓ（−Ｏ）基を意味する。
【００９７】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「スルホニル」は、２価の−Ｓ（−Ｏ）２基を意味する。
【００９８】
本明細書では単独で又は組み合わせて使用する用語「スルホンアミド」と「スルホンアミド基」は、２価の−Ｓ（−Ｏ）２−ＮＨ−及び−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２基を意味する。
【００９９】
別の説明がない限り、本明細書の単独で又は組み合わせて使用する用語「置換されたアルキル」、「置換されたシクロアルキル」、「置換されたアルケニル」、「置換されたアルキニル」、「置換されたアルコキシ」、「置換されたアリール」、「置換されたアルキルアリール」、「置換されたヘテロアリール」、「置換されたスルホニル」と「置換されたアミノ」の中の置換基は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルと及びＣ１−Ｃ６アルコキシ、単環又は二環アリールと５−７員ヘテロアリールの一つ又は複数の置換基である。
【０１００】
いくつかの薬物用語
本明細書で使用される用語「ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２阻害剤」は、本明細書に記載の前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２キナーゼ試験の測定により、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２活性のＩＣ５０が約１００μＭ以下又は約５０μＭ以下の化合物を意味する。「ＩＣ５０」は、酵素（例えば、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２）の活性を最大レベルの半分に減らした阻害剤の濃度である。本明細書に記載の化合物は、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２を抑制する作用が発見されたものである。本明細書に記載の前記ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２キナーゼ試験の測定により、本明細書の化合物は、好ましくは、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２活性のＩＣ５０は約１０μＭ以下であり、約５μＭ以下であり、更に好ましくは約１μＭ以下であり、最も好ましくは約２００ｎＭ以下である。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「選択」、「選択的に」、「選択的」は、他の酵素と比較して、本明細書の化合物は、ＦＡＫ及び／又はＰｙｋ２酵素のＩＣ５０値がより低い（例えば、少なくとも２倍、５倍、１０倍又はより多くの倍も低い）。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「被験者」、「患者」又は「個体」は、疾患、疾患又は障害などを患っている個体を意味する。哺乳動物及び非哺乳動物を含む。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト、ヒトではない霊長類動物（例えば、チンパンジー、及び他の猿類、及びサル類）、牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜、ウサギ、犬及び猫などの飼育動物、ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類及び魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される方法及び組成物の一実施形態において、前記哺乳動物がヒトである。
【０１０３】
本明細書で使用される用語「治療」と他の類似の同義語に、疾患又は障害の症状を緩和、軽減又は改善し、その他の症状を予防し、症状を誘導する潜在的な代謝原因を改善又は予防し、疾患又は障害を阻害し（例えば、疾患又は障害の発展を阻止し）、疾患又は障害を緩和し、疾患又は障害を好転させ、疾患又は障害に誘導される症状を緩和させ、又は疾患又は障害の症状を停止させるものが含まれ、この他に、前記用語は、予防の目的を含む。前記用語は、治療効果及び／又は予防効果を得ることを含む。前記治療効果は、治療しようとする潜在的な疾患を治癒又は改善することである。その他、潜在的な疾患に関連する一つ又は多種の生理的症状の治癒又は改善も治療効果であり、例えば、患者が依然に潜在的な疾患に影響を受けていても、患者の症状が改善されることが発見された。予防効果として、特定の疾患を患うリスクがある患者に、前記組成物を投与することができ、又は、病気の診断がなされていなくても、前記の疾患の一つ又は多種の生理的症状が現れる患者に前記組成物を投与することができる。
【０１０４】
本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」は、服用後、ある程度に治療しようとする疾患又は障害の一つ又は多種の症状を緩和させることができる少なくとも一つの薬物又は化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、又は疾患の原因の減少、及び／又は軽減する、又は生物システムの任意の他の需要とする変化である。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい障害緩和効果を提供するために需要とする本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加する試験である技術を利用して、任意の個体の障害に適した有効量を測定することができる。
【０１０５】
本明細書で使用される「服用」、「印加」、「投与」などは、化合物又は組成物を生物作用を需要とする部位に輸送することが出来る方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は輸液を含む）、局所投与又は直腸投与方法を含む。当業者は、本明細書の前記化合物及び方法に適用できる投与技術を熟知する。例えば、Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed., Pergamon, and Remington’s, Pharmaceutical Sciences(current edition), Mack Publishing Co., Easton, Paに検討されている内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書で検討されている化合物及び組成物は、経口で投与される。
【０１０６】
本明細書では、製剤、組成物、又は成分に対して使用する用語「許容できる」は、治療を受けた被験者の一般的な健康状況に長期的な有害な影響がないことを意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる」は、本明細書の化合物の生物活性又は性質に影響与えない物質（例えば、担体又は希釈剤）を意味し、また、相対的に無毒なことを意味し、すなわち、前記物質は、個体に投与入され、不良な生物反応、又は不良な形態で組成物に含まれる任意の組成成分と相互作用を起すことがない。
【０１０８】
本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、少なくとも一つの薬学的に許容できる化学成分を任意に混合した生物活性化合物を意味する。前記薬学的に許容できる化学成分は、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤及び／又は賦形剤が含まれるが、これに限定されない。
【０１０９】
本明細書で使用される用語「担体」は、相対的に無毒な化学化合物又は試薬を意味する。これは化合物を細胞又は組織に導入することに役がある。
【０１１０】
本明細書で使用される用語「アゴニスト」は、他の分子の活性又は受容体部位の活性を増強させる分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素活性剤又はホルモン調整剤である。
【０１１１】
本明細書で使用される用語「アンタゴニスト」は、他の分子の活性又は受容体の部位の活性を削除又は抑制する分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素阻害剤又はホルモン調整剤である。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「調整」は、ターゲットと直接又は間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加し、ターゲットの活性を抑制し、ターゲットの活性を制限し、又はターゲットの活性を延長することが含まれる。
【０１１３】
本明細書で使用される用語「調整剤」は、ターゲットと直接又は間接的に相互作用する分子を意味する。前記の相互作用は、アゴニストとアンタゴニストの相互作用が含まれるが、これに限定されない。
【０１１４】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる塩」は、特定の化合物の遊離酸及び遊離塩基の生物効力を維持し、生物学的又は他の方面に不良作用のない塩を意味する。本明細書に記載の化合物は、酸性又はアルカリ性基を持つことができるので、任意の多種の無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸と反応して、薬学的に許容できる塩を形成することができる。これらの塩は、以下の方法により製造される。本明細書の化合物の最終的な分離と精製過程において現場で製造され、又は、本明細書の化合物の遊離塩基の形態により適宜な有機酸又は無機酸と単独で反応して、分離させて得る。薬学的に許容できる塩の例としては、本明細書の前記化合物と無機酸又は有機酸又は無機塩基又は有機塩基との反応によって製造し得る塩を含む。これらの塩は、アセテート（ａｃｅｔａｔｅ）、アクリレート（ａｃｒｙｌａｔｅ）、アジペート（ａｄｉｐａｔｅ）、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩（ａｓｐａｒｔａｔｅ）、安息香酸塩（ｂｅｎｚｏａｔｅ）、ベンゼンスルホン酸塩（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、重硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）、重亜硫酸塩（ｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、臭化物（ｂｒｏｍｉｄｅ）、ブチレート（ｂｕｔｙｒａｔｅ）、ブチン−１，４−ジオエート（ｂｕｔｙｎ−１，４−ｄｉｏａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンファースルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプリレート（ｃａｐｒｌａｔｅ）、クロロベンゾエート（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、塩化物（ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、クエン酸塩（ｃｉｔｒａｔｅ）、シクロペンタンプロピオネート（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デカノエート（ｄｅｃａｎｏａｔｅ）、ジグルコネート（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ジヒドロゲンホスフェート（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ジニトロベンゾエート（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、ドデシルサルフェート（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ）、エタンスルホネート（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ギ酸塩（ｆｏｒｍａｔｅ）、フマル酸塩（ｆｕｍａｒａｔｅ）、グルコヘプタノエート（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロホスフェート（ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、グリコレート（ｇｌｙｃｏｌａｔｅ）、ヘミスルフェート（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタノエート（ｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、ヘキサノエート（ｈｅｘａｎｏａｔｅ）、ヘキシン−１，６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、ヒドロキシ安息香酸塩（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、ｙ−ヒドロキシブチレート（ｙ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ）、塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、臭化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ヨウ化物（ｉｏｄｉｄｅ）、イソブチレート（ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、乳酸塩（ｌａｃｔａｔｅ）、マレイン酸塩（ｍａｌｅａｔｅ）、マロン酸塩（ｍａｌｏｎａｔｅ）、メタンスルホン酸塩（ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、マンデラート（ｍａｎｄｅｌａｔｅ）、メタリン酸塩（ｍｅｔａｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、メトキシ安息香酸塩（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）、メチル安息香酸塩（ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、モノ水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、１−ナフタレンスルホン酸塩（１−ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、２−ナフタレンスルホン酸塩（２−ｎａｐｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ニコチネート（ｎｉｃｏｔｉｎａｔｅ）、硝酸塩（ｎｉｔｒａｔｅ）、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、３−フェニルプロピオネート（３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピクリン酸塩（ｐｉｃｒａｔｅ）、ピバリン酸塩（ｐｉｖａｌａｔｅ）、プロピオネート（ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ピロ硫酸塩（ｐｙｒｏｓｕｌｆａｔｅ）、ピロリン酸塩（ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、プロピオレート（ｐｒｏｐｉｏｌａｔｅ）、フタレート（ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、フェニルアセテート（ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｔｅ）、フェニルブチレート（ｐｈｅｎｙｌｂｕｔｙｒａｔｅ）、プロパンスルホン酸（ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、サリチル酸塩（ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ）、コハク酸塩（ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、サルフェート（ｓｕｌｆａｔｅ）、サルファイト（ｓｕｌｆｉｔｅ）、スベリン酸塩（ｓｕｂｅｒａｔｅ）、セバケート（ｓｅｂａｃａｔｅ）、スルホン酸塩（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、酒石酸塩（ｔａｒｔｒａｔｅ）、チオシアネート（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ）、トシラート（ｔｏｓｙｌａｔｅ）、ウンデカノエート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）及びキシレンスルホン酸塩（ｘｙｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を含む。その他の酸（例えば、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃａｃｉｄ））として、その自身が薬学的に許容できないとしても、中間体として塩の製造に使用して、本明細書の化合物及びその薬学的に許容できる酸付加塩を得ることが出来る（Berge et al., J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19の実施例を参照する）。その他、本明細書に記載の遊離酸基を含むことができる化合物は、適切な塩基（例えば、薬学的に許容できる金属陽イオンの水素酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）と反応することができ、アミノ基と反応することができ、又は薬学的に許容できる有機第一級アミン、第二級アミン又は第三級アミンと反応することができる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩として、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩とアルミニウム塩などを含む。アルカリの説明的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、コリンヒドロキシド、炭酸ナトリウム及びＩＶ’（Ｃ１−４アルキル）４等を含む。塩基付加塩を形成する代表的な有機アミンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びピペラジン（piperazine）などが含まれる。本明細書の前記化合物は、これに含まれる任意のアルカリ性窒素含有基の第４級アンモニウム化合物を更に含むことと理解すべきである。第４級化反応（Quaternization）により、水溶性又は油溶性又は分散可能な製品であるを得ることができる。例えば、上述したBergeらから発表された文献を参照する。
【０１１５】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、溶媒化作用により形成された本明細書化合物と溶媒分子との組み合わせを意味する。いくつかの場合では、溶媒和物は水和物を意味し、すなわち、溶媒分子は水分子であり、本明細書の化合物と水とを組み合わせて水和物を形成する。
【０１１６】
本明細書で使用される用語「多形物」又は「多形」は、異なる結晶格子の形式で存在する本明細書の化合物を意味する。
【０１１７】
本明細書で使用される用語「互変異性体」は、水素原子移動又はプロトン移動などを通して、容易に本明細書の化合物から相互に転換して得られる異性体を意味する。
【０１１８】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容できる誘導体又はプロドラッグ」は、本発明の化合物の任意の薬学的に許容できる塩、エステル、エステルの塩又はその他の誘導体を意味する。これは、受容体に投与された後、直接又は間接的に、本発明の化合物又はその薬物の活性を有する代謝物質又は残基を提供することができる。特に、好ましくは、誘導体又はプロドラッグは、患者に投与される場合、本発明の化合物の生物学的利用率を向上できる化合物（例えば、経口投与された化合物を血液中に更に容易に吸収させる）、又は親化合物を生体器官又は作用部位（例えば、脳又はリンパ系）に輸送することを促進できる化合物である。
【０１１９】
本明細書の前記化合物の薬学的に許容できるプロドラッグは、エステル（ｅｓｔｅｒｓ）、炭酸塩（ｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、チオカーボネート（ｔｈｉｏｃａｒｂｏｎａｔｅｓ）、Ｎ−アシル誘導体（Ｎ−ａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体（Ｎ−ａｃｙｌｏｘｙ ａｌｋｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、第３級アミンの第４級化誘導体（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ tertｉａｒｙａｍｉｎｅｓ）、Ｎ−マンニッヒ塩基（Ｎ−Ｍａｎｎｉｃｈ ｂａｓｅｓ）、シッフ塩基（Ｓｃｈｉｆｆ ｂａｓｅｓ）、アミノ酸結合体（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、リン酸エステル（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ）、金属塩（ｍｅｔａｌ ｓａｌｔｓ）及びスルホン酸エステル（ｓｕｌｆｏｎａｔｅ ｅｓｔｅｒｓ）が含れるが、これに限定されない。各種のプロドラッグの形態は、本技術分野に熟知されるものである。例えば、Design of Prodrugs, Bundgaard, A.Ed., Elseview, 1985 and Method in Enzymology, Widder, K.etal.,Ed., Academic, 1985, vol.42, p.309-396.Bundgaard, H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard, Ed., 1991, 第5章, 113-191ページ及びBundgaard, H., Advanced Drug Delivery Review, 1992, 8, 1-38を参照する。前記の文献は、引用により本明細書に援用される。本明細書の前記プロドラッグは、下記の群の中の物質、及びこれらの物質の組み合わせが含まれるが、これに限定されない。アミンにより誘導されたプロドラッグ、アシルオキシアルキルエステル（ａｃｙｌｏｘｙ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（ａｌｋｏｘｙ ｃａｒｂｏｎｙｌ ｏｘｙ ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、アルキルエステル（ａｌｋｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）、アリルエステル（ａｒｙｌ ｅｓｔｅｒｓ）及びジスルフィド（ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ）を含有するエステル（ｅｓｔｅｒｓ）を含むがこれに限定されないヒドロキシプロドラッグ。
【０１２０】
本明細書で使用される用語「補強／向上」などのような単語は、必要とする効果の効力を高めること、又は必要とする効果の持続時間を延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示する場合、用語「増強」は、他の治療剤が系統に作用する効果又は持続時間を高める又は延長する能力を意味する。
【０１２１】
本明細書で使用される用語「増強効果の用量（作用を有効に増強できる量）」は、他の治療剤が需要とする系統に作用効果を高めることが出来る量を意味する。
【０１２２】
本明細書で使用される用語「薬物の組み合わせ」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与」などは、一つを超える活性成分を混合、又は組み合わせて得た薬物治療である。これは、活性成分の固定な組み合わせと非固定な組み合わせを含む。用語「固定な組み合わせ」は、単一の個体又は単一の剤型の形態で患者に少なくとも一つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも一つの併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定な組み合わせ」は、単独の個体の形態で患者に少なくとも一つの本明細書に記載の化合物、及び少なくとも一つの併用剤を同時に投与し、組み合わせ投与し、又は、可変な時間間隔に順次投与することを意味しており、ここで、このような投与は、患者体内に有効的なレベルの二種又は多種な化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、三種又はより多い活性成分を投与する。
【０１２３】
本明細書で使用される用語「連合投与」と「．．．．．．と組み合わせて投与」及びこれらの同義語などは、同じ患者に選択された治療薬を投与し、且つ、同じ又は異なる投与経路又は同じ又は異なる投与回数を介して薬物を投与することを含む治療策略を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と他の薬物を連合投与する。これらの用語は、動物に二種又はより多い薬物を投与して動物体内に前記薬物及び／又はその代謝物質を同時に存在させる意味を包含する。これらの用語は、異なる組成物を同時に投与し、異なる時間に異なる組成物を投与及び／又は異なる活性成分を含有する一つの組成物を投与することを含むことを意味する。このように、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と他の薬物を一つの組成物に混合して投与する。
【０１２４】
本明細書で使用される用語「代謝物」は、化合物の代謝の際に形成した前記化合物の誘導体を意味する。
【０１２５】
本明細書で使用される用語「活性代謝物質」は、化合物の代謝の際に形成した前記化合物の活性を有する誘導体を意味する。
【０１２６】
本明細書で使用される用語「代謝的」は、生体が特定された物質を転換させるすべての工程（加水分解反応及び酵素触媒反応が含まれるが、これらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物を特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロームＰ４５０は、多種な酸化還元反応を触媒し、ウリジンジホスフェートグルクロニル転移酵素（uridine diphosphate glucuronyl transferase）は、グルクロン酸（glucuronic acid）分子が芳香族アルコール（aromatic alcohols）、脂肪族アルコール（aliphatic alcohols）、カルボン酸（carboxylic acids）、アミン（amines）と遊離スルフヒドリル基（free sulphydryl groups）に転移することを触媒する。代謝的に関するより多くの情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill(1996)を参照する。
【０１２７】
合成方法と実施例
本発明では、前記化合物の合成方法を提供した。いくつかの実施形態において、下記の方法により、本明細書に記載の化合物を製造することができる。以下の方法及び実施例は、これらの方法を説明することである。これらのプロセス及び実施例は、何の方式でも本発明を限定するものと理解すべきではない。当業者が熟知している標準的な合成技術を使用し、また、当技術分野で熟知された方法及び本明細書に記載の方法を組み合わせて使用して、本明細書に記載の化合物を合成することができる。
例として、下記の式（Ｉ）の化合物の製造について説明する。式（Ｉ）の化合物の中に、Ｒ１とＲ２の一つは水素であり、Ｒ５とＲ６の一つは水素であり、且つ、Ｒ’’は、水素である。
【０１２８】
一般的な合成方法Ｉ：２，４−ジクロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化６】
0005961628.tif 000007
【０１２９】
一般的な合成方法ＩＩ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化７】
0005961628.tif 000008
【０１３０】
ステップＡ：無水エタノール（ＥｔＯＨ、anhydrous ethanol）に金属ナトリウム（１．５当量）をバッチにして添加する。金属ナトリウムが完全に反応して消した後、得られたナトリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ、Sodium ethoxide）溶液に、それぞれ１，１，２−トリカルボキシレート（中間体ｉ、１．０当量）及び尿素（１．０当量）を添加する。反応液を還流させて一晩を過ごした後、室温に冷却し、エタノールを回転蒸発させる。残留物を水に溶解させて、希塩酸（２Ｎ）でｐＨ値を酸性に調整する。溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィー（silicagelchromatography）によって残留物を精製して中間体ｉｉである２−（２、４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテートを製造し得る。
【０１３１】
ステップＢ：中間体ｉｉである２−（２、４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）アセテート（１．０当量）のホスホリル三塩化物（ＰＯＣｌ３、phosphoryl trichloride）溶液にＮ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）を徐々にドロップする。ドロップした後、反応液を１００℃まで加熱し、１〜１２時間継続して反応する。大部分のホスホリル三塩化物を減圧蒸発させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して、残留物がアルカリ性になるように調整し、酢酸エチルで抽出し、有機相を混合する。飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウム（anhydrous sodium sulfate）で乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して中間体ｉｉｉである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセテートを製造し得る。
【０１３２】
ステップＣ：０℃で、中間体ｉｉｉである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）アセテート（１．０当量）のテトラヒドロフラン溶液にジイソブチルアルミニウムハイドライド（３．０〜４．０当量）をドロップする。ドロップした後、反応液を徐々に室温まで昇温させ、２〜１２時間継続して反応させる。希塩酸（１Ｎ）で反応をクエンチした後、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を混合する。飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、中間体ｉｖである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エタノールを得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１３３】
ステップＤ：中間体ｉｖである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エタノール（１．０当量）のジクロロメタン溶液にメタンスルホニルクロリド（２．０当量）、トリエチルアミン（２．０当量）及び触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加する。室温で反応液を１〜１２時間攪拌させた後、溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、中間体ｖである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エチルメタンスルホネートを製造し得る。
【０１３４】
ステップＥ：中間体ｖである２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エチルメタンスルホネート（１．０当量）のＮ−メチルピロリドンの溶液に４−メトキシベンジルアミン（１．５当量）及びトリエチルアミン（１０．０当量）を添加する。反応液を１３０℃まで加熱し、１〜３時間反応させる。室温に冷却した後、反応液を水に投入する。酢酸エチルで水相を抽出し、有機相を混合する。飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製して、中間体ｖｉである２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１−Ａ３）を製造し得る。
【０１３５】
中間体Ａ１
２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化８】
0005961628.tif 000009
ステップＡ：２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル
【化９】
0005961628.tif 000010
一般的な合成方法Ｉに従い、トリエチルエタン−１，１，２−トリカルボキシレート（１０ｇ、４１mmol）及び尿素（２，４４ｇ、４１mmol）を原料として、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（淡い黄色の固体、４．６ｇ、収率３５％）を製造し得る。
ステップＢ：２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル
【化１０】
0005961628.tif 000011
一般的な合成方法Ｉに従い、２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル（２．５ｇ、１２mmol）、ホスホリル三塩化物（２０ml）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ml）を原料として、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（淡い黄色のオイル、８６０mg、収率２７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２０−４．２５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、１．２７−１，３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１３６】
ステップＣ：（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エタノール
【化１１】
0005961628.tif 000012
一般的な合成方法Ｉに従い、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（８６０mg、３．２mmol）及びジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、１０ml、１０mmol）を原料として、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エタノール（無色オイル、７２０mg、収率９９％）を製造し得る。
【０１３７】
ステップＤ：２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸エチル
【化１２】
0005961628.tif 000013
一般的な合成方法Ｉに従い、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）エタノール（７２０mg、３．２mmol）、メタンスルホニルクロリド（８１４mg、７．１mmol）及びトリエチルアミン（１ml）を原料として、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸エチル（淡い黄色のオイル、６６０mg、収率６８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．３９−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３８】
ステップＥ／中間体Ａ１：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な合成方法Ｉに従い、２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸エチル（４８０mg、１．５７mmol）及び（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３２５mg、２．３７mmol）を原料として、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（黄色の固体、６６０mg、収率６８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８−７．２０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６．８Ｈｚ）、６．８６−６．８８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．５４−３．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．９５−３．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０１３９】
中間体Ａ２
（±）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１３】
0005961628.tif 000014
ステップＡ：（±）−１，１，２−プロパントリカルボン酸トリエチル
【化１４】
0005961628.tif 000015
無水のエタノール（５００ml）に金属ナトリウム（９ｇ、０．３９mol）をバッチにして添加する。金属ナトリウムが完全に反応して消した後、０℃で、得られたナトリウムエトキシド溶液にマロン酸ジエチル（５０ｇ、０．３１mol）をドロップする。ドロップして、且つ、０℃で反応液を３０分間継続攪拌した後、それに（±）−２−ブロモプロパン酸エチル（５６．５ｇ、０．３１mol）をドロップする。反応液を室温まで昇温し、１２時間加熱還流させる。室温に冷却して、溶媒を回転蒸発させた後、残留物を砕氷に注入する。酢酸エチルで三回水相を抽出し、有機相を混合する。飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、（±）−１，１，２−プロパントリカルボン酸トリエチル（６７．８ｇ、収率８３．４％）を製造し得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１４０】
ステップＢ：（±）−２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル
【化１５】
0005961628.tif 000016
一般的な合成方法Ｉに従い、（±）−１，１，２−プロパントリカルボン酸トリエチル（１４．２ｇ、５５mmol）、金属ナトリウム（１．９ｇ、８３mmol）及び尿素（３．３ｇ、５５mmol）を原料として、（±）−２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（赤黄色のオイル、６ｇ、収率４８％）を製造し得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１４１】
ステップＣ：（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル
【化１６】
0005961628.tif 000017
一般的な合成方法Ｉに従い、（±）−２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（６ｇ、１２mmol）、ホスホリル三塩化物（３０ml）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５ml）を原料として、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（黄色のオイル、２．３ｇ、収率３１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．３１−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２５（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２２−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０１４２】
ステップＤ：（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール
【化１７】
0005961628.tif 000018
一般的な合成方法Ｉに従い、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（２．３ｇ、８mmol）及びジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、１０ml、１０mmol）を原料として、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（淡い黄色のオイル、２６０mg、収率１３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１７−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．８３（ｍ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、１Ｈ）、１．４０−１，３８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１４３】
ステップＥ：（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル
【化１８】
0005961628.tif 000019
一般的な合成方法Ｉに従い、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（２６０mg、１．１mmol）、メタンスルホニルクロリド（２４７mg、２．１mmol）及びトリエチルアミン（０．２ml）を原料として、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル（淡い黄色のオイル、３００mg、収率８７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．７３−４．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．５３−４．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１０．４Ｈｚ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１４４】
ステップＦ／中間体Ａ２：
（±）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な合成方法Ｉに従い、（±）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル（３００mg、０．９４mmol）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１９２mg、１．４mmol）及びトリエチルアミン（２ml）を原料として、（±）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（黄色の固体、１９０mg、収率６３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１８−７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８８−６．８６（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、３．３５−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１１−３．０７（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．３１−１．２９（ｍ、３Ｈ）。
【０１４５】
中間体Ａ３
（Ｓ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化１９】
0005961628.tif 000020
ステップＡ：（Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシ）プロピオン酸エチル
【化２０】
0005961628.tif 000021
１０−１５℃で、（Ｌ）−乳酸エチル（１２４ｇ、１．０５mol）及びトリエチルアミン（１２６ｇ、１．２５mol）のトルエン溶液にメタンスルホニルクロリド（１２４ｇ、１．０８mol）をドロップし、約２時間で完全にドロップした。反応液を室温に昇温し、濾過して、テトラヒドロフランで固体を洗浄する。ろ過液は、水で洗って乾燥されて、濃縮して、（Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシ）プロピオン酸エチル（１９９ｇ、収率９６．７％）を製造し得る。
【０１４６】
ステップＢ：（Ｓ）−１，１−ジベンジル２−エチルプロパン−１，１，２−トリカルボキシレート
【化２１】
0005961628.tif 000022
（Ｓ）−２−（メチルスルホニルオキシ）プロピオン酸エチル（２８．４ｇ、０．１mol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４００ml）溶液にジベンジルマロネート（２３．５ｇ、０．１２mol）、フッ化セシウム（１５．２ｇ、０．１mol）を加入して、反応化合物を５０℃で２日間攪拌する。室温に冷却して、反応液を水に注入して、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーで分離して、（Ｓ）−１，１−ジベンジル２−エチルプロパン−１，１，２−トリカルボキシレート（２３ｇ、収率６０％）を製造し得る。
【０１４７】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）マロン酸
【化２２】
0005961628.tif 000023
（Ｓ）−１，１−ジベンジル−２−エチルプロパン−１，１，２−トリカルボキシレート（２３ｇ、０．０６mol）のメタノール（５００ml）にパラジウム炭素（１０％、２ｇ）を加入して、反応混合物が水素ガスで１２時間攪拌する。触媒が濾過して除去される。ろ過液を濃縮して、（Ｓ）―２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−マロン酸（１０ｇ、収率８３％）を製造し得る。
【０１４８】
ステップＤ：（Ｓ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル
【化２３】
0005961628.tif 000024
（Ｓ）−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）マロン酸（５ｇ、２５mmol）及び尿素（１．８ｇ、２９．４mmol）の無水酢酸（aceticanhydride）（１５ml）の懸濁液を、マイクロ波により６０℃まで加熱し、３０分間攪拌し、室温に冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、製品である（Ｓ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（２．８５ｇ、収率５０％）を製造し得る。
【０１４９】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）−プロピオン酸エチル
【化２４】
0005961628.tif 000025
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｓ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（５．６ｇ、２５mmol）、ホスホリル三塩化物（２０ml）、及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（５ml）から、塩素置換反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（黄色のオイル、２．８ｇ、収率４０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．３０−４．３６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１６−４．２５（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２２−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０１５０】
ステップＦ：（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール
【化２５】
0005961628.tif 000026
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（１．０ｇ、３．５５mmol）及びジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、１０．６ml、１０．６mmol）から、還元反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（淡い黄色のオイル、２００mg、収率２５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｓ，１Ｈ），１．３８−１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１５１】
ステップＧ：（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル
【化２６】
0005961628.tif 000027
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（２００mg、０．８３mmol）、メタンスルホニルクロリド（１９１mg、１．６６mmol）及びトリエチルアミン（１６６mg、１．６６mmol）から、から、エステル化反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル（淡い黄色のオイル、１８５mg、収率７０％）を製造し得る。
【０１５２】
ステップＨ／中間体Ａ３：（Ｓ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｓ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル（１８５mg、０．５７８mmol）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（１２０mg、０．８６７mmol）及びトリエチルアミン（１１７mg、１．１５６mmol）から、環化反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｓ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（黄色のオイル、１２０mg、収率６４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６−７．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８６−６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．１２−（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１０．０Ｈｚ）、１．２９−１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１５３】
中間体Ａ４
２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化２７】
0005961628.tif 000028
中間体Ａ４は、次のスキームに従い合成される。
【化２８】
0005961628.tif 000029
ステップＡ：２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）−酢酸エチル
【化２９】
0005961628.tif 000030
２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（２００mg、０．７４mmol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ml）の溶液に（４−メトキシベンジル）メタンアミン（１１２mg、０．８２mmol）及びＮ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１１５mg、０．８９mmol）を添加する。反応混合物を６０℃まで加熱し、１時間攪拌した後、水でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、それぞれ希塩酸（１Ｎ）、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、製品である２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸エチルを製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．８８−６．９０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、６．４Ｈｚ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、４．６０−４．６２−（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１１−４．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、１．２１−１．２６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０１５４】
ステップＢ：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン
【化３０】
0005961628.tif 000031
２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸エチル（３７０mg、１．０mol）、ヨウ化メタン（２８４mg、２．０mmol）、炭酸カリウム（６９０mg、５．０mmol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ml）溶液を密封管に投入し、窒素気体を導入して、８０℃まで加熱し、１時間後に室温に冷却し、水（１００ml）に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、製品である２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２７０mg、収率７７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３７−７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８４−６．８６（Ｄ２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、６Ｈ）。
【０１５５】
ステップＣ／中間体Ａ４：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
窒素ガスの保護で、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−オン（２７０mg、０．７７mol）のテトラヒドロフラン（１０ml）の溶液に、ジボラン（Ｂ２Ｈ６、ｄｉｂｏｒａｎｅ）（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、３．８５ml、３．８５mmol）をドロップする。ドロップした後、加熱し還流させて一晩を過ごした後、室温に冷却した後、メタノール（２ml）をドロップしてクエンチさせる。大部分の溶媒を回転除去した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を分離させて、製品である２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５６mg、収率６０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６−７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８６−６．８８（Ｄ２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０１５６】
中間体Ａ５
（Ｒ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３１】
0005961628.tif 000032
中間体Ａ５は、次のスキームに従い合成される。
【化３２】
0005961628.tif 000033
【０１５７】
ステップＡ：（Ｒ）−２−アセトキシプロパン酸
【化３３】
0005961628.tif 000034
０℃で、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（６０ｇ、０．６７mol）の酢酸溶液（４００ml）にＮａＮＯ２（９３ｇ、１．３４mol）をバッチにして添加する。反応液を室温まで昇温させた後、室温で反応混合物を１２時間攪拌する。残りの酢酸を回転乾燥して、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である（Ｒ）−２−アセトキシプロパン酸（３０ｇ、収率３５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ，１１．７０（ｓ，２Ｈ），５．０２−５．０７（ｑ，１Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．４６−１．５２（ｄ，３Ｈ）。
【０１５８】
ステップＢ：（Ｒ）−エチル−２−ヒドロキシプロパノエート
【化３４】
0005961628.tif 000035
−４０℃で、（Ｒ）−２−アセトキシプロパン酸（３０ｇ、０．２３mol）のエタノール溶液（５００ml）に、スルフリルジクロリド（sulfuryldichloride）（５４ｇ、０．４５mol）をゆっくりドロップする。反応液を室温まで昇温させ、室温で反応混合物を２４時間攪拌する。混合物中の溶媒を回転除去して、水を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である（Ｒ）−エチル−２−ヒドロキシプロパノエート（１５ｇ、収率５８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ，４．２２−４．２７（ｍ，３Ｈ），２．８７−２．８７（ｑ，１Ｈ），１．４１−１．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０−１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１５９】
ステップＣ：（Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシ）−プロピオン酸エチル
【化３５】
0005961628.tif 000036
１０〜１５℃で、（Ｒ）−エチル−２−ヒドロキシプロパノエート（１５ｇ、０．１３mol）及びトリエチルアミン（１５．４ｇ、０．１５mol）のテトラヒドロフラン溶液（３００ml）にメタンスルホニルクロライド（１５ｇ、０．１３mol）をドロップする。約３０分間、ドロップを完了する。反応液を室温まで昇温させた後、ろ過して、テトラヒドロフランで固体を洗浄する。ろ液を水で洗浄した後、乾燥し、濃縮して、（Ｒ）−２−（メチルスルホニルオキシ）−プロピオン酸エチル（１５ｇ、収率６０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ、５．１１−５．１４（ｑ、１Ｈ）、４．２４−４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．８１−３．１７（ｑ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６１−１．４３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１，３０−１，３２（ｍ、３Ｈ）。
【０１６０】
ステップＤ：（Ｒ）−１，１−ジベンジル−２−エチルプロパン−１，１，２−トリカルボキシレート
【化３６】
0005961628.tif 000037
（Ｒ）−エチル−２−（メチルスルホニルオキシ）プロパノエート（１５ｇ、０．０７６mol）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ml）溶液に、ジベンジルマロネート（２１．５ｇ、０．０７６mol）及びフッ化セシウム（１１．５ｇ、０．０７６mol）を添加する。５０℃で、反応混合物を２日間撹拌して、室温に冷却した後、反応液を水に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である（Ｒ）−１，１−ジベンジル−２−エチルプロパン−１、１，２−トリカルボキシレート（１１ｇ、収率４０％）を製造し得る。
【０１６１】
ステップＥ：（Ｒ）−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）マロン酸
【化３７】
0005961628.tif 000038
（Ｒ）−１，１−ジベンジル−２−エチルプロパン−１、１，２−トリカルボキシレート（１１ｇ、０．０２９mol）のメタノール（２００ml）溶液に、パラジウム炭素（２ｇ）を添加する。水素ガスで反応液を１２時間撹拌して、触媒をろ過除去して、ろ液を回転乾燥して、粗製品である（Ｒ）−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）マロン酸（３．５ｇ、収率６０％）を製造し得る。
【０１６２】
ステップＦ：（Ｒ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル
【化３８】
0005961628.tif 000039
（Ｒ）−２−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）マロン酸（３．５ｇ、０．０１７mol）及び尿素（１．０３ｇ、０．０１７mol）の無水酢酸（２０ml）の懸濁液を、マイクロ波で６０℃まで加熱し、３０分間攪拌して、室温に冷却させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチさせ、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である（Ｒ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（２．０ｇ、収率５２％）を製造し得る。
【０１６３】
ステップＧ：（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）−プロピオン酸エチル
【化３９】
0005961628.tif 000040
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｒ）−２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（２．０ｇ、８．８７mmol）、ホスホリル三塩化物（２０ml）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ml）から、塩素置換反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）−プロピオン酸エチル（１．０ｇ、収率４０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ，４．３０−４．３６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１７−４．２４（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．５６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．２２−１．２５（ｍ、３Ｈ）。
【０１６４】
ステップＨ：（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール
【化４０】
0005961628.tif 000041
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロピオン酸エチル（１．０ｇ、３．５５mmol）及びジイソブチルアルミニウムハイドライド（１．０Ｍのｎ−ヘキサン溶液、１０．６ml、１０．６mmol）から、還元反応を行い、分離し、精製した後、製品である（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（７０mg、収率１０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ（４．１４−４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１，３８−１．４０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６５】
ステップＩ：（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）−メタンスルホン酸プロピル
【化４１】
0005961628.tif 000042
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（７０mg、０．５８mmol）、メタンスルホニルクロリド（６７mg、０．５８mmol）及びトリエチルアミン（６０mg，１．６６mmol）を原料として、（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）−メタンスルホン酸プロピル（６０mg、収率６５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６９−４７４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．４９−４．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１０．４Ｈｚ）、４．０６−４．４９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．４８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１６６】
ステップＪ／中間体Ａ５：（Ｒ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４２】
0005961628.tif 000043
一般的な合成方法Ｉに従い、（Ｒ）−２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）メタンスルホン酸プロピル（６０mg、０．１８８mmol）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（３９mg、０．２８mmol）及びトリエチルアミン（３８mg、０．３７５mmol）を原料として、（Ｒ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４５mg、収率７４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１６−７．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８６−６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５４（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．３３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１０．０Ｈｚ）、１．２９−１．３１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０１６７】
中間体Ａ６：
２’，４’−ジクロロ−７’−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］
【化４３】
0005961628.tif 000044
中間体Ａ６は次のスキームに従い合成された。
【化４４】
0005961628.tif 000045
【０１６８】
ステップＡ：トリエチルエタン−１，１，２−トリカルボキシレート
【化４５】
0005961628.tif 000046
無水エタノール（１０００ml）に金属ナトリウム（２３．０ｇ、１mol）をバッチにして添加する。金属ナトリウムが完全に消した後、氷浴で反応液を０℃まで降温して、ジエチルマロネート（１６０．２ｇ、１mol）をドロップして、０．５時間継続攪拌した後、室温に昇温させ、エチル−２−クロロアセテート（１２２．６ｇ、１mol）を添加して１時間継続攪拌し、３時間昇温還流させた後、室温まで降温する。エタノールを回転蒸発させた後、氷水に投入する。酢酸エチルで水相を三回抽出し、有機相を混合して、飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発させて、製品であるトリエチルエタン−１，１，２−トリカルボキシレート（淡黄色のオイル、１８０．０ｇ、収率７３．１％）を得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１６９】
ステップＢ：２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−酢酸エチル
【化４６】
0005961628.tif 000047
無水エタノール（１５００ml）に金属ナトリウム（２５．２ｇ、１．１mol）をバッチにして添加する。金属ナトリウムが完全に反応して消した後、得られたナトリウムエトキシド溶液に、それぞれトリエチルエタン−１，１，２−トリカルボキシレート（１８０．０ｇ、０．７３mol）及び尿素（４３．９ｇ、０．７３mol）を添加する。反応液を還流させて一晩を過ごした後、室温に冷却し、エタノールを回転蒸発させ、残留物を水に溶解させ、希塩酸でｐＨ値を酸性に調整して、溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、製品である２−（２，４，６−トリオキソヘキサヒドロピリミジン−５−イル）−酢酸エチル（淡黄色の固体、８２．８ｇ、収率３５．０％）を製造し得る。
【０１７０】
ステップＣ：２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル
【化４７】
0005961628.tif 000048
中間体である２−（２，４，６−トリヒドロキシピリミジン−５−イル）酢酸エチル（５０．０ｇ、０．２４mol）のホスホリル三塩化物（４００．０ml）溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０．０ml）をゆっくりドロップする。ドロップした後、反応液を１００℃まで加熱し、２時間継続して反応させる。反応液を室温に冷却した後、過量のホスホリル三塩化物を回転蒸発させ、残留物を砕氷に投入する。重炭酸ナトリウムでｐＨ値を弱アルカリ性に調整する。酢酸エチルで水相を三回抽出し、有機相を混合する。飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、製品である２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（淡黄色の固体、３４．４ｇ、収率５４．６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ４．２４ｐｐｍ（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７１】
ステップＤ：２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸エチル
【化４８】
0005961628.tif 000049
中間体である２−（２，４，６−トリクロロピリミジン−５−イル）酢酸エチル（４３．３ｇ、０．１６mol）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．０ml）溶液に、４−メトキシベンジルアミン（２４．２ｇ、０．１７mol）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４．９ｇ、０．１９mol）を添加して、反応液を６０℃まで加熱し、１時間反応させる。水を添加して反応をクエンチさせて、酢酸エチルで水相を三回抽出し、有機相を混合して、順次に希塩酸、飽和食塩水で有機相を洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、製品である２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸エチル（淡黄色の固体、２７．１ｇ、収率４５．６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２９ｐｐｍ（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３−６．８５ｍ（１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７２】
ステップＥ：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−スピロ［１，３］シクロプロパン−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４９】
0005961628.tif 000050
窒素ガスの保護で、中間体である２−（２，４−ジクロロ−６−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリミジン−５−イル）酢酸エチル（２７．１ｇ、７３．２mmol）及びの炭酸カリウム粉末（１０１．１ｇ，７３２．４mmol）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００．０ml）溶液に、４０℃で１，２−ジブロモエタン（1,2-dibromoethane）（２７．５ｇ、１４６．４mmol）をドロップする。ドロップした後、反応液を８０℃まで加熱し、１時間反応させる。水を添加して反応をクエンチさせて、酢酸エチルで水相を三回抽出し、有機相を混合して、飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を回転乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、製品である２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−スピロ［１，３］シクロプロパン−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（白い固体、２１．２ｇ、収率８２．７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５３〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．１４（ｑｄ、Ｊ＝４．３、１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７９（ｑｄ、Ｊ＝４．３、１．６Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７３】
ステップＦ／中間体Ａ６：２’，４’−ジクロロ−７’−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］
【化５０】
0005961628.tif 000051
窒素ガスの保護で、中間体である２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−スピロ［１，３］シクロプロパン−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（１４．０ｇ，４０．０mmol）のテトラヒドロフラン（２００．０ml）溶液に、９４％ボランメチルスルフィド錯体（borane-methylsulfide complex）（８．２ml、８０．０mmol）をドロップする。ドロップした後、反応液を６０℃まで加熱して反応させて、一晩を過ごす。反応が完了した後、０℃でメタノールをドロップして反応をクエンチさせ、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を精製して、製品である２’，４’−ジクロロ−７’−（４−メトキシベンジル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］（白い固体、８．４ｇ、収率６２．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０ｐｐｍ（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．８２（ｑ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１７４】
中間体Ｂ１
２−メトキシ−４−モルホリノアニリン
【化５１】
0005961628.tif 000052
ステップＡ：４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン
【化５２】
0005961628.tif 000053
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（4-fluoro-2-methoxy-1-nitrobenzene）（１００ｇ、０．５８４mol）及びモルホリン（６０ｇ、０．６８９mol）のジメチルスルホキシド（dimethylsulfoxide）（６０ml）溶液に、炭酸カリウム（１２０ｇ、０．８７０mol）を添加して、混合物を７０℃で６時間反応させた後、氷水に投入して、ろ過して、水でろ過ケーキを洗浄し、乾燥させて、製品である４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン（１００ｇ、収率７２％）を製造し得る。
【０１７５】
ステップＢ／中間体Ｂ１：２−メトキシ−４−モルホリノアニリン
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン（１００ｇ、０．４２mol）のテトラヒドロフラン（２ｌ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、１０ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で１２時間攪拌した後、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥させて、製品である２−メトキシ−４−モルホリンアニリン（８７ｇ、収率１００％）を製造し得る。
【０１７６】
中間体Ｂ２
２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノアニリン
【化５３】
0005961628.tif 000054
ステップＡ：５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化５４】
0005961628.tif 000055
濃硫酸（１５０ml）を−２０℃に冷却させて、３−クロロベンズアルデヒド（3-chloro benzaldehyde）（１５ｇ、１０７mmol）及び硝酸カリウム（１１．９ｇ、１１７mmol）を徐々に添加して、温度を−１０℃以下に維持する。添加終了後、３０分間継続攪拌して、氷水に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、収率６０．６％）を製造し得る。
【０１７７】
ステップＢ：２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン
【化５５】
0005961628.tif 000056
ディーンスターク（Dean-Stark）装置を備える丸底フラスコに、５−クロロ−２−ニトロベンズアルデヒド（１２．０ｇ、６４．７mmol）、エチレングリコール（８．０ｇ、１２９．３mmol）、パラトルエンスルホン酸（p-toluenesulfonicacid）（０．２ｇ）及びトルエン（１５０ml）を添加して、８時間加熱還流させた後、ジクロロメタンを添加して希釈し、飽和食塩水で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（１３．４ｇ、収率９０．０％）を製造し得る。
【０１７８】
ステップＣ：４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４−ニトロフェニル）モルホリン
【化５６】
0005961628.tif 000057
２−（５−クロロ−２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン（１３．４ｇ、５８．４mmol）をモルホリン（１５０ml）に溶解させてなる溶液を、１６時間加熱還流させて、室温に冷却して、ジクロロメタンを添加して希釈して、水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４−ニトロフェニル）モルホリン（１５．９ｇ、収率９７．１％）を製造し得る。
【０１７９】
ステップＤ：５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒド
【化５７】
0005961628.tif 000058
アセトン及び水の混合溶媒（１００ml／１００ml）に４−（３−（１，３−ジオキソラン−２−イル）４−ニトロフェニル）モルホリン（１５．９ｇ、５６．７mmol）及びパラトルエンスルホン酸（２．０ｇ）を添加した後、４時間加熱還流させて、酢酸エチルを添加して希釈する。それぞれ飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で有機相を洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、製品である５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒドを得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１８０】
ステップＥ：（５−モルホリノ−２−ニトロフェニル）メタノール
【化５８】
0005961628.tif 000059
５−モルホリノ−２−ニトロベンズアルデヒドをテトラヒドロフランとエタノールとの混合溶媒（１００ml／１００ml）に分散させて、水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｇ）をゆっくり添加して、室温で１時間撹拌して、エーテルと飽和塩化アンモニウム（saturated ammoniumchloride）との水溶液を添加した後、エーテルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である（５−モルホリノ−２−ニトロフェニル）メタノール（８．５ｇ、二段の収率６２．３％）を製造し得る。
【０１８１】
ステップＦ：４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ニトロフェニル）モルホリン
【化５９】
0005961628.tif 000060
（５−モルホリノ−２−ニトロフェニル）メタノール（３．０ｇ、１２．６mmol）、トリエチルアミン（２．５４ｇ、２５．２mmol）及び４−Ｎ、Ｎ’−ジメチルピリジン（０．２ｇ）のジクロロメタン（１００ml）溶液に、tert−ブチルクロロジメチルシラン（tert-butylchlorodimethylsilane）（２．８３ｇ、１８．９mmol）を添加する。添加した後、室温で２時間撹拌して、酢酸エチルで希釈する。飽和食塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ニトロフェニル）モルホリン（４．０ｇ、収率９０．９％）を製造し得る。
【０１８２】
ステップＧ／中間体Ｂ２：２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノアニリン
４−（３−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ニトロフェニル）モルホリン（４．０ｇ、０．１１mol）のメタノール溶液（２５０ml）に、ラネーニッケル（ＲａｎｅｙＮｉ）（１．０ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で１時間攪拌して、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥して、製品である２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノアニリン（３．４８ｇ、収率９５．１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．７２−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．６２−６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．８４−３．８６（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．００−３．０３（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、０．９０−０．９１（ｍ、９Ｈ）、０．０８−０．０９（ｍ、６Ｈ）。
【０１８３】
中間体Ｂ３
２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン
【化６０】
0005961628.tif 000061
ステップＡ：３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール
【化６１】
0005961628.tif 000062
ピロカテコール（pyrocatechol）（６０ｇ、０．５４mol）をエーテル（２ｌ）に溶解させて、０℃で発煙硝酸（fumingnitricacid）（２４ml）をドロップする。ドロップした後、徐々に室温まで昇温させ、２０分間放置させて、氷水に投入し、エーテルで抽出する。有機相を混合して、希炭酸ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、製品である３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（２５ｇ、収率３０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．６２（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、７．２３−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８９−６．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７９（ｂｒ、１Ｈ）。
【０１８４】
ステップＢ：５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン
【化６２】
0005961628.tif 000063
３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（１１ｇ、０．０７１mol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５００ml）溶液に、順次に炭酸カリウム（２９ｇ、０．２１３mol）、１，２−ジブロモエタン（１４．７ｇ、０．０７８mol）を添加して、１１０℃まで加熱し、２時間攪拌した後、室温に冷却し、水に投入し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（８ｇ、収率６２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４８−７．５０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、７．０９−７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、６．８８−６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．４０−４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．３４−４．３６（ｍ、２Ｈ）。
【０１８５】
ステップＣ／中間体Ｂ３：２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン
５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン（８ｇ、０．０４４mol）のメタノール溶液（２５０ml）にパラジウム炭素（１０％、２ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で攪拌して一晩を過ごした後、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより、精製して、目的物である２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（６．５ｇ、収率９７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６１−６．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．３０−６．３３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２，４Ｈｚ）、４．２２−４．２７（ｍ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０１８６】
中間体Ｂ４
８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン
【化６３】
0005961628.tif 000064
ステップＡ：Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド
【化６４】
0005961628.tif 000065
室温で、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（中間体Ｂ３、４．５ｇ、３０mmol）のエタノール溶液（５０ml）に無水酢酸（３．０ｇ、３０mmol）をゆっくりドロップする。ドロップした後、室温で５分間攪拌し、溶媒を回転乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるＮ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（５．５ｇ、収率９５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７１−６．７５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５９−６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．２３−４．３０（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）。
【０１８７】
ステップＢ：Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド
【化６５】
0005961628.tif 000066
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（５．５ｇ、２８．５mmol）のクロロホルム溶液（２０ml）を−２０℃まで冷却し、臭素（１．６ml、３０mmol）のクロロホルム溶液（５ml）をゆっくりドロップする。反応液の温度を−１０℃以下に維持して、ドロップした後、０℃で１０分間攪拌して、迅速に水でクエンチさせて、ジクロロメタンで抽出する。有機相を混合して、それぞれ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるＮ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（５ｇ、収率６４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４−７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、４．３２−４．４０（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８８】
ステップＣ：Ｎ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド
【化６６】
0005961628.tif 000067
Ｎ−（８−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（５ｇ、１８．４mmol）のトルエン溶液（５０ml）に、モルホリン（１．９ｇ、２２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６８ｇ、１．８４mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．７５ｇ、３．６８mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（potassiumtert-butoxide）（４．１ｇ、３６．８mmol）を添加して、混合物を密封管に置かせて、１３０℃で反応させて一晩を過ごした後、室温に冷却させて、濾過した後、ろ液を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるＮ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（２ｇ、収率４０％）を製造し得る。
【０１８９】
ステップＤ／中間体Ｂ４：８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン
Ｎ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）アセトアミド（２ｇ、７．１９mmol）のメタノール溶液（１００ml）に、濃塩酸（５ml）を添加した後、室温で攪拌して一晩を過ごした後、大部分の溶媒を回転除去し、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ値を７〜８に調整し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１、４］ダイオキシン−５−アミン（１ｇ、収率６０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．３８−６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２７−６．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．２８−４．３２（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．８８（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、２．９５−２．９７（ｔ、４Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０１９０】
中間体Ｂ５
７−アミノ−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロライド
【化６７】
0005961628.tif 000068
ステップＡ：６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６８】
0005961628.tif 000069
０℃で、５−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（８．３ｇ、４７．１５mmol）のポリリン酸溶液（polyphosphoricacid）（１００ml）に、アジ化ナトリウム（sodiumazide）（３．６ｇ、５５．４mmol）をバッチにして徐々に添加する。３０分間以内に、すべて添加した後、室温まで徐々に昇温して１６時間継続撹拌した後、氷水に投入し、ろ過して沈殿物を収集した後、乾燥させて、製品である６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（６．８ｇ、収率７５．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．７７−６．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．５８−６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．７２−（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１１−２．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９９−２．０５（ｍ、２Ｈ）。
【０１９１】
ステップＢ：６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化６９】
0005961628.tif 000070
６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（６．８ｇ、３５．６mmol）のアセトニトリル（acetonitrile）溶液（５０ml）を−１０℃まで冷却して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（trifluoromethanesulfonicanhydride）（１５．０ml、１０６．８mmol）を徐々にドロップして、２０分間攪拌した後、硝酸カリウム（３．９４ｇ、３９．０mmol）をバッチにして添加して、室温まで徐々に昇温させて、５時間継続撹拌した後、重炭酸ナトリウムと氷水との溶液（１００ml）に投入し、ｐＨ値を９に調整して、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（黄色の固体、４．６８ｇ、収率５５．７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８−６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．７７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２５−２．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．１５−２．２０（ｍ、２Ｈ）。
【０１９２】
ステップＣ：１−エチル−６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化７０】
0005961628.tif 000071
６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１９．０mmol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（３０ml）を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（６０％の鉱物油の混合物、１．１５ｇ、２８．５mmol）をバッチにして徐々に添加する。３０分攪拌した後、ヨウ化エチル（１．８４ml、２２．９mmol）を徐々にドロップして、室温まで昇温させ、２時間継続撹拌する。反応終了後、氷水に投入し、ろ過して製品である１−エチル−６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンの灰白色固体（３．７７ｇ、収率７８．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８１−７．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、７．０８−７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、３．７６−３．９４（ｓ＋ｍ、５Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．３２（ｍ、４Ｈ）、１．１６−１．２６（ｍ、３Ｈ）。
【０１９３】
ステップＤ／中間体Ｂ５：７−アミノ−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロライド
１−エチル−６−メトキシ−７−ニトロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．６ｇ、１８．０mmol）のエタノール（４５ml）溶液にパラジウム炭素（１０％、０．４５ｇ）及びヒドラジン（８５％、８．７８ml、０．１８mol）を添加して、９０℃まで加熱し、６時間後、室温に冷却し、大部分の溶媒を回転除去し、アセトンで残留物を希釈して（４０ml）、０℃まで冷却した後、濃塩酸を添加し、溶媒を回転除去し、目的物である７−アミノ−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロライド（４．３ｇ、収率８７．７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．６５（ｂｒ、２Ｈ）、７．６４−７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７−７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．５０−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．２２（ｍ、２Ｈ）、１．１２−１．１５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０１９４】
中間体Ｂ６
５−アミノイソインドリン−１−オン
【化７１】
0005961628.tif 000072
ステップＡ：メチル−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾエート
【化７２】
0005961628.tif 000073
２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルエステル（６９６mg、３．５７mmol）、アゾビスイソブチルニトリル（azobisisbutyronitrile）（５８．６mg、０．３５７mmol）及びＮ−ブロモコハク酸イミド（N-bromosuccinimide）（７８５mg、４．４６mmol）を密封管に置かせて、四塩化炭素（３５ml）を添加して、窒素ガスを導入した後、８０℃まで加熱し、２２時間撹拌した後、室温に冷却し、固体をろ過除去し、ろ液を回転乾燥させて、粗製品であるメチル−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾエートの淡褐色固体を得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０１９５】
ステップＢ：５−ニトロイソインドリン−１−オン
【化７３】
0005961628.tif 000074
メチル−２−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゾエートをアンモニウムガスのメタノール溶液（７Ｎ、５ml）に溶解させて、室温で２時間攪拌した後、回転乾燥させて、黄色固体を得て、酢酸エチル（１５ml）で研磨し、−２０℃まで冷却して、濾過して、製品である５−ニトロイソインドリン−１−オンの黄色の固体を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．２５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５１（ｓ、２Ｈ）。
【０１９６】
ステップＣ／中間体Ｂ６：５−アミノイソインドリン−１−オン
５−ニトロイソインドリン−１−オン（６０mg，０．３３７mmol）をメタノールに溶解させて、パラジウム炭素（１０％、５０mg）を添加し、水素ガス雰囲気で１時間撹拌して、触媒を濾過し除去して、ろ液を回転乾燥させて、目的物である５−アミノイソインドリン−１−オン（３８mg，収率７６．２％）を製造し得る。
【０１９７】
中間体Ｂ７
ベンゾフラン−７−アミンヒドロクロライド
【化７４】
0005961628.tif 000075
ステップＡ：２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド
【化７５】
0005961628.tif 000076
０℃で、濃硝酸（６５％、４ｇ）を２−ヒドロキシベンズアルデヒド（2-hydroxy benzaldehyde）（５．０ｇ、４１mmol）の酢酸（５０ml）溶液に徐々にドロップした後、室温まで徐々に昇温させて、２時間撹拌した後、４０℃まで加熱し、５時間継続撹拌した後、氷（７５ｇ）と水（５００ｇ）との混合物に投入し、ろ過して沈殿物を収集した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して製品である２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．８ｇ、収率２６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３４−８．３７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、８．１０−８．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、７．１２−７．１６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１９８】
ステップＢ：メチル−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート
【化７６】
0005961628.tif 000077
ディーンスターク（Dean-Stark）装置を備える丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（2-hydroxy-3-nitro benzaldehyde）（４．３ｇ、２５．７mmol）、ジメチル２−ブロモマロネート（５．９５ｇ、２８．３mmol）、炭酸カリウム（５．３２ｇ、３８．６mmol）、テトラブチル臭化アンモニウム（tetra-n-butyl ammoniumbromide）（０．８ｇ、２．５mmol）のトルエン（ｔｏｌｕｅｎｅ）溶液（１００ml）を添加して、５時間加熱還流させて、室温に冷却した後、溶媒を回転乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるメチル−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（４．６ｇ、収率８１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１−８．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、８．０２−８．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０１９９】
ステップＣ：７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸
【化７７】
0005961628.tif 000078
メチル−７−ニトロベンゾフラン−２−カルボキシレート（４．１２ｇ、１８．６mmol）をエタノール（１００ml）に溶解させて、水酸化カリウム（２．０８ｇ、３７．１mmol）を添加して、１時間加熱還流させ、室温で冷却した後、溶媒を回転乾燥させる。水で残留物を希釈し、濃塩酸でｐＨ値を調整し、不溶解物を析出させて、３０分間攪拌して、ろ過して沈殿物を収集し、水で洗浄して、乾燥して製品である７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（３．５４ｇ、収率９２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８−８．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、８．０６−８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、７．６４１−７．６４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４Ｈｚ）、７．４７−７．５１（ｍ、２Ｈ）。
【０２００】
ステップＤ：７−ニトロベンゾフラン
【化７８】
0005961628.tif 000079
７−ニトロベンゾフラン−２−カルボン酸（３．５４ｇ、１７．１mmol）及び酸化銅（０．１６ｇ、２mmol）をキノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）（３０ml）に懸濁させて、１７０℃まで加熱して、１時間後に室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である７−ニトロベンゾフラン（２．５６ｇ、収率９２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２７−８．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４６−７．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２１５−７．２２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０２０１】
ステップＥ／中間体Ｂ７：ベンゾフラン−７−アミンヒドロクロライド
７−ニトロベンゾフラン（２．５６ｇ、１５．７mmol）のメタノール溶液（１００ml）にラネーニッケル（ＲａｎｅｙＮｉ）（約２００mg）及びヒドラジン水和物（hydrazine hydrate）（２．５ｇ、５０mmol）を添加する。明らかな放熱現象が現れる。この混合物を５０℃まで加熱し、１時間後に室温に冷却し、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥する。酢酸エチルで残留物を希釈して、塩化水素のメタノール溶液（１Ｎ）を添加して、不溶解物を析出させて、濾過して沈殿物を収集し、乾燥させて目的物であるベンゾフラン−７−アミンヒドロクロライド（２．０２５ｇ、収率７６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２−８．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．５７−７．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．３５−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０４７−７．０５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２，４Ｈｚ）。
【０２０２】
中間体Ｂ８
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化７９】
0005961628.tif 000080
３−アミノクロトノニトリル（3-aminocrotononitrile）（１６．５ｇ、０．２mol）のｎ−ペンタノール（n-pentanol）（４０ml）溶液に、メチルヒドラジン（methylhydrazine）（１２．９ｇ、０．２８mol）を添加して、３時間加熱還流させて、過剰のｎ−ペンタノール及びメチルヒドラジンを回転除去する。得られた残留物をヘプタン（１５０ml）で研磨して、ろ過して沈殿物を収集して、４０℃で真空乾燥して目的物である１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１３．５ｇ、収率６０．４％）を製造し得る。
【０２０３】
中間体Ｂ９
３，４，５−トリメトキシアニリン
【化８０】
0005961628.tif 000081
ステップＡ：１，２，３−トリメトキシ−５−ニトロベンゼン
【化８１】
0005961628.tif 000082
１０℃で、３，４，５−トリメトキシ安息香酸（１０ｇ、４７mmol）を硝酸（２０ml）及び酢酸（４０ml）の混合溶媒に、バッチにして添加する。室温で３０分間攪拌した後、氷水に投入し、ろ過して沈殿物を収集し、水で洗浄し、エタノールで再結晶して、製品である１，２，３−トリメトキシ−５−ニトロベンゼン（６．６４ｇ、収率６６．１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．５１（ｓ、２ｈ）、３．８７（ｓ、６Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０２０４】
ステップＢ／中間体Ｂ９：３，４，５−トリメトキシアニリン
１，２，３−トリメトキシ−５−ニトロベンゼン（６．６４ｇ、３１．２mmol）のエタノール溶液（２５０ml）に、パラジウム炭素（１０％、３００mg）及びヒドラジン水和物（８５％、５．７ml）を添加して、大量のガスが放出された後、混合物を１時間加熱還流させ、室温に冷却させた後、ろ過し、溶媒を回転乾燥した後、製品である３，４，５−トリメトキシアニリン（白色固体、５．５ｇ、収率９６．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．８６（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０５】
中間体１０Ｂ
１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
【化８２】
0005961628.tif 000083
ステップＡ：１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
【化８３】
0005961628.tif 000084
４−ニトロインドール（５ｇ、３１mmol）を無水Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２００ml）に溶解させて、研磨された水酸化カリウム（１．７４ｇ、３１mmol）をバッチにして添加する。添加した後、１，３−ジブロモプロパン（1,3-dibromopropane）（１８ｇ、８９mmol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液をドロップして、室温で１２時間撹拌した後、水で希釈して、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離して製品である１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（８．１８ｇ、収率９４％）を製造し得る。
【０２０６】
ステップＢ：４−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）モルホリン
【化８４】
0005961628.tif 000085
１−（３−ブロモプロピル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（８．１８ｇ、２８．９mmol）を無水Ｎ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２００ml）に溶解させて、研磨された炭酸カリウム（１２ｇ、８７mmol）をバッチにして添加する。添加した後、モルホリン（１２．６ｇ、１４４．８mmol）のＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液をドロップして、８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、製品である４−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）モルホリンを得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。
【０２０７】
ステップＣ／中間体１０：１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミン
４−（３−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）モルホリンのメタノール溶液（１００ml）にパラジウム炭素（１０％）を添加して、水素ガス雰囲気で１２時間撹拌し、触媒を濾過除去し、ろ液を回転乾燥させて、目標物である１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミンの茶色の固体（５ｇ、二段の収率６７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１２、Ｊ＝２，４Ｈｚ）。
【０２０８】
中間体Ｃ１
２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド
【化８５】
0005961628.tif 000086
イサト酸無水物（isatoic anhydride）（１０ｇ、６１．３mmol）のテトラヒドロフラン（２００ml）懸濁液に、メチルアミンのメタノール溶液（４０％、１０ml）をドロップして、室温で１６時間撹拌した後、溶媒を回転乾燥させて、製品である２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（９ｇ、収率９７．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．６０−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）。
【０２０９】
中間体Ｃ２
４−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【化８６】
0005961628.tif 000087
ステップＡ：４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール
【化８７】
0005961628.tif 000088
ヘキサメチルホスホラストリアミド（hexamethyl phosphorous triamide）（１００ml）に、水素化ナトリウム（６０％の鉱物油の混合物、１．０ｇ、２５mmol）を添加して、３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（中間体Ｂ３の合成から得た物、１．５５ｇ、１０mmol）のヘキサメチルホスホラストリアミド溶液（２０ml）をゆっくりドロップして、１０分間以内、ドロップを完成する。ドロップした後、ジヨードメタン（０．９４ml、１１．６mmol）を添加して、３０分間継続攪拌して、氷水でクエンチさせ、エーテルで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール（１．３２ｇ、収率７９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５９−７．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．８Ｈｚ）、７．０６−７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、６．９１−６．９６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ）、６．２１９−６．２２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
【０２１０】
ステップＢ：ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン
【化８８】
0005961628.tif 000089
４−ニトロベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール（２．０ｇ、１２mmol）のエタノール溶液（８０ml）に、ラネーニッケル（ＲａｎｅｙＮｉ）（約０．５ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で４時間攪拌した後、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（１．０４ｇ、収率６３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６４−６．６８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．２９−６．３５（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、６．４Ｈｚ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｂｒ、２Ｈ）。
【０２１１】
ステップＣ：［１，３］ジオキソール［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アジェット−６（７Ｈ）−オン（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アゼト−６（７Ｈ）−オン）
【化８９】
0005961628.tif 000090
抱水クロラール（chloralhydrate）（１．３９ｇ、８．４mmol）及び硫酸ナトリウム（６．９１ｇ、４８．７mmol）の水溶液（２３．１ml）に、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−アミン（１．０ｇ、７．３mmol）、硫酸ヒドロキシルアミン（hydroxylaminesulfate）（６．２４ｇ、３８mmol）及び希塩酸（１．２Ｎ、７．７ml）を添加して、６０℃で１．５時間攪拌した後、２５℃で放置して一晩を過ごした後、ろ過して褐色固体を収集して、水で洗浄し、真空乾燥した後、これをメタンスルホン酸（methanesulfonicacid）に溶解させて、４５℃まで加熱し、３０分後に０℃まで冷却し、氷（２００ｇ）に投入して、濃い赤色の固体が析出する。これを濾過して収集した後、乾燥して、製品である［１，３］ジオキソール［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アジェット−６（７Ｈ）−オン（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アゼト−６（７Ｈ）−オン）（６３５mg、収率５３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．５９−６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．１３（ｓ、２Ｈ）。
【０２１２】
ステップＤ：４−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸
【化９０】
0005961628.tif 000091
水酸化ナトリウム（４．６ｇ、１１５mmol）の水溶液（３５ml）に、［１，３］ジオキソール［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アジェット−６（７Ｈ）−オン（［１，３］ジオキソロ［４’，５’：５，６］ベンゾ［１，２−ｂ］アゼト−６（７Ｈ）−オン）（２．３５ｇ、１４．４mmol）を添加して、３０分以内に、過酸化水素溶液（３０％、２１ml）をゆっくりドロップする。希塩酸でｐＨ値を７に調整し、ろ過して沈殿物を収集し、これを乾燥して製品である４−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（１．６８ｇ、収率６４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．４０−７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２５−６．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．０４（ｓ、２Ｈ）。
【０２１３】
ステップＥ／中間体Ｃ２：４−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
メチルアミン（０．４３ｇ、１３．９mmol）のアセトニトリル溶液（２０ml）に、４−アミノベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（１．６８ｇ、９．３mmol）、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（N,N'-diisopropyl ethyl aminne）（３．２４ml、１８．６mmol）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl uroniumhexafluorophosphate）（ＨＡＴＵ、４．２８ｇ、１１．２mmol）を添加する。常温で混合物を１２時間撹拌した後、回転乾燥させ、ジクロロメタンを添加して希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品である４−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（１．４８ｇ、収率８２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９５−６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２４−６．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．９７（ｓ、２Ｈ）、２．９４−２．９５（ｍ、３Ｈ）。
【０２１４】
中間体Ｃ３
（２−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化９１】
0005961628.tif 000092
２−アミノ安息香酸（５．０ｇ、３６．５mol）のテトラヒドロフラン溶液（５０ml）にＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（N,N'-carbonyldiimidazole）（６．５ｇ、４０．１mol）を添加して、常温で１時間撹拌した後、ピロリジン（３．５ｇ、４０．１mmol）を添加して、継続攪拌して一晩を過ごした後、溶媒を回転乾燥させ、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥して、製品である（２−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（５．４ｇ、収率６６％）を得て、精製せずに直接、次のステップの反応に使用する。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１２−７．２１（ｍ、２Ｈ）、６．６６−６．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．４７（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８７−１．９４（ｍ、４Ｈ）。
【０２１５】
中間体Ｃ４
２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化９２】
0005961628.tif 000093
ステップＡ：Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９３】
0005961628.tif 000094
２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（2-nitrobenzene-1-sulfonylchloride）（３０ｇ、０．１４mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、メチルアミンの水溶液（３０％、１５．３ｇ）及びトリエチルアミン（３８ml、０．２７mol）を徐々にドロップして、室温で１時間撹拌した後、溶媒を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより、残留物を分離し精製して、製品であるＮ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２６ｇ、収率９０％）を製造し得る。
【０２１６】
ステップＢ／中間体Ｃ４：２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２６ｇ、０．１２mol）のメタノール溶液（５００ml）に、パラジウム炭素（１０％、２ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で３時間攪拌した後、触媒をろ過し除去して、ろ液を回転乾燥して、目的物である２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２２ｇ、収率９８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４５−７．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．２４−７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．６Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、６．６０−６．６５（ｍ、１Ｈ）、５８．９（ｓ、２Ｈ）、２．３７０−２．３７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０２１７】
中間体Ｃ５
２−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
【化９４】
0005961628.tif 000095
ステップＡ：２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化９５】
0005961628.tif 000096
０℃で、プロパン−１−アミン（propan-1-amine）（２．３６ｇ、０．０４mol）のテトラヒドロフラン溶液（１００ml）に、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（2-nitrobenzene-1-sulfonylchloride）（８．８８ｇ、０．０４mol）及びトリエチルアミン（４．０５ｇ、０．０４mol）を徐々に添加して、室温で４時間攪拌した後、溶媒を回転乾燥させて、粗製品である２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（９．１８ｇ、収率９３．９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７９（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、３．０５−３．１０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５１−１．６０（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２１８】
ステップＢ／中間体Ｃ５：２−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド
２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（８．６４ｇ、０．０３５mol）のメタノール溶液（１００ml）に、パラジウム炭素（１０％、３．５ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で１２時間撹拌した後、触媒をろ過除去して、ろ液を回転乾燥し、残留物をエーテルに溶解させて、塩化水素ガスを吹き込んで、製品である２−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド（８．６１ｇ、収率９８．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．５０−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、６．８８−６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．６７−６．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２８−１．３７（ｓｅｘｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．７２−０．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２１９】
中間体Ｃ６
２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
【化９６】
0005961628.tif 000097
ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９７】
0005961628.tif 000098
０℃で、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（６．８ｇ、３０．８mol）のジクロロメタン溶液（１００ml）に、シクロブタンアミン（cyclobutanamine）（２．２ｇ、３１mmol）及びトリエチルアミン（１４ｇ、１３８．６mol）を徐々に添加して、室温で４時間攪拌した後、溶媒を回転乾燥して、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品であるＮ−シクロブチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７ｇ、収率８８．９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ、２Ｈ）、５．４５−５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６９（ｍ、２Ｈ）。
【０２２０】
ステップＢ／中間体Ｃ６：２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−シクロブチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７ｇ、２７．３mmol）のメタノール溶液（１００ml）に、パラジウム炭素（１０％）を添加して、水素ガス雰囲気で１２時間撹拌した後、触媒をろ過除去して、ろ液を回転乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品である２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（６ｇ、収率９７．１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８−７．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２２１】
中間体Ｃ７
２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド
【化９８】
0005961628.tif 000099
ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化９９】
0005961628.tif 000100
０℃で、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（２２．１ｇ、１００mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、シクロペンタンアミン（９ｇ、１０５．９mmol）及びトリエチルアミン（１４ｇ、１３８．６mol）を徐々に添加して、室温で４時間攪拌した後、溶媒を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品であるＮ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２３ｇ、収率８５．２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６−８．１８（ｍ、１Ｈ）、７．８４−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２５−５．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１，３９−１．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０２２２】
ステップＢ／中間体Ｃ７：２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２３ｇ、８５．２mmol）のメタノール溶液（５００ml）に、パラジウム炭素（１０％）を添加し、水素ガス雰囲気で１２時間撹拌した後、触媒をろ過し除去して、ろ液を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品である２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド（２０ｇ、収率９７．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７１−７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．５０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１，３６（ｍ、２Ｈ）。
【０２２３】
中間体Ｃ８
２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド
【化１００】
0005961628.tif 000101
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
【化１０１】
0005961628.tif 000102
０℃で、２−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロライド（２２．１ｇ、１００mol）のジクロロメタン溶液（５００ml）に、シクロヘキサンアミン（cyclohexanamine）（１１．９ｇ、１２０．２mmol）及びトリエチルアミン（１４ｇ、１３８．６mol）を徐々に添加して、室温で１時間撹拌した後、溶媒を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品であるＮ−シクロヘキシル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２５．７ｇ、収率９０．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６−８．１９（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ、２Ｈ）、５．２４−５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．３４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．１７−１，３０（ｍ、５Ｈ）。
【０２２４】
ステップＢ／中間体Ｃ８：２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−シクロヘキシル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（２５．７ｇ、９０．５mmol）のメタノール溶液（５００ml）に、パラジウム炭素（１０％）を添加し、水素ガス雰囲気で１２時間撹拌した後、触媒をろ過し除去して、ろ液を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品である２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（２２ｇ、収率９５．７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７２−７．７４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．２７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ、２Ｈ）、４．８４（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．７０（Ｍ、４Ｈ）、１．４６−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．０８−１．２２（ｍ、５Ｈ）。
【０２２５】
中間体Ｃ９
Ｎ−（２−アミノフェニル）アセトアミド
【化１０２】
0005961628.tif 000103
０℃で、ベンゼン−１，２−ジアミン（benzene-1,2-diamine）（１００ｇ、０．９３mol）のジクロロメタン（１Ｌ）に、無水酢酸（８７ml、０．９２mol）をドロップして、０℃で２時間撹拌した後、１２時間静置し、固体を濾過収集して、ジクロロメタン及びエーテルで洗浄して、乾燥して、製品であるＮ−（２−アミノフェニル）アセトアミド（２５ｇ、収率１８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
【０２２６】
中間体Ｃ１０
Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１０３】
0005961628.tif 000104
ステップＡ：Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
【化１０４】
0005961628.tif 000105
炭酸セシウム（cesium carbonate）（２０．２ｇ、０．０６５mol）のアセトニトリル溶液（５００ml）に、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５．３３ｇ、０．０４９mol）及び１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（４．５９ｇ、０．０３３mol）を添加して、室温で１２時間撹拌した後、ろ過して、ろ液を回転乾燥させて、シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を分離し精製して、製品であるＮ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（４．２ｇ、収率５６．１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９２−７．９４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、７．７４−７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）。
【０２２７】
ステップＢ／中間体Ｃ１０：Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド（３．９０ｇ、０．０１７mol）のメタノール／ジクロロメタン溶液（１００ml）に、パラジウム炭素（１０％、１．５ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で８時間攪拌した後、触媒をろ過除去し、ろ液を回転乾燥させて、エーテルで残留物を洗浄して、製品であるＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（３．３ｇ、収率９７．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１６−７．１８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、６．９９−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．７２−６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．０Ｈｚ）、６．５３−６．５７（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．０２−（ｓ、３Ｈ）。
【０２２８】
中間体Ｃ１１
Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド
【化１０５】
0005961628.tif 000106
ステップＡ：Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１０６】
0005961628.tif 000107
炭酸セシウム（５５．７８ｇ、１７１mmol）のアセトニトリル溶液（５００ml）に、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１４．０ｇ、０．１２８mol）及び２−フルオロベンゾニトリル（2-fluoro-benzonitrile）（１０．３７ｇ、８６mmol）を添加して、室温で１２時間撹拌した後、ろ過し、ろ液を回転乾燥させて、水で残留物を希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、回転乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、製品であるＮ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６．０ｇ、収率８８．９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６２−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２２９】
ステップＢ／中間体Ｃ１１：Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド
Ｎ−（２−シアノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１６．０ｇ、７６mmol）のアンモニアのエタノール溶液（５００ml、４mol．Ｌ−１）に、パラジウム炭素（１０％、４ｇ）を添加して、水素ガス雰囲気で２４時間撹拌した後、触媒をろ過し除去して、ろ液を回転乾燥させて、残留物をエーテルに溶解させた後、塩化水素ガスを吹き込んで、製品であるＮ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド（１５．０ｇ、収率９０．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５３−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドをエーテルに溶解させて、塩化水素ガスを吹き込んで、製品であるＮ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド（１５．０ｇ、収率９０．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
一般的な合成方法ＩＩ：６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの合成
【化１０７】
0005961628.tif 000108
ステップＡ：２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ｖｉ、中間体Ａ１〜Ａ４、１．０当量）を含有する無水トルエン溶液に、それぞれに、Ｒ５Ｒ６ＮＨ（中間体Ｂ１−Ｂ１０，１．０−１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５−２０mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ／Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０〜２０mol％）、及び炭酸セシウム／ナトリウム（カリウム）tert−ブトキシド／炭酸カリウム（１．５−４．０当量）を添加する。マイクロ波で又は密封管内に、混合物を１００〜１５０℃まで数時間加熱した後、室温に冷却して、大部分の溶媒を回転蒸発し除去させて、酢酸エチルで残留物を溶解させて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を回転蒸発し除去させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ｖｉｉ）を製造し得る。
【０２３１】
ステップＢ：４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（ｖｉｉ、１．０当量）を含有する無水トルエン溶液に、それぞれに、Ｒ３Ｒ４ＮＨ（中間体Ｃ１−Ｃ１１，１．０−１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５−２０mol％）、（±）−ＢＩＮＡＰ／Ｘ−Ｐｈｏｓ（１０〜２０mol％）、及び炭酸セシウム／ナトリウム（カリウム）tert−ブトキシド／炭酸カリウム（１．５−４．０当量）を添加する。マイクロ波で又は密封管内に、混合物を１００〜１５０℃まで数時間加熱した後、室温に冷却して、大部分の溶媒を回転蒸発し除去させて、酢酸エチルで残留物を溶解させて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し、溶媒を回転蒸発し除去させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４ジアミン（ｖｉｉｉ）を製造し得る。
【０２３２】
ステップＣ：７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４ジアミン（ｖｉｉｉ）を含有する無水トリフルオロ酢酸溶液に、数滴の濃硫酸をゆっくりドロップする。室温で混合物を２〜１２時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチさせる。酢酸エチルで水相を抽出して、有機相を混合して、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、回転乾燥させた後、シリカゲルクロマトグラフィーにより、分離して、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（ｉｘ、実施例１−３７）を製造し得る。
【０２３３】
実施例１
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１０８】
0005961628.tif 000109
ステップＡ：４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１０９】
0005961628.tif 000110
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、２００mg、０．６５mmol）、２−メトキシ−４−モルホリンアニリン（中間体Ｂ１、１６０mg、０．７７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０mg、０．０３３mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４０mg、０．０６４mmol）及び炭酸セシウム（３１５mg、０．９７mmol）を使用して、カップリング反応を行い、分離して、製品である４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（黄色の固体、１００mg、収率３２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．５０−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｔ＋ｓ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９０−２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２３４】
ステップＢ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１１０】
0005961628.tif 000111
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２１mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、４０mg、０．２７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５mg、０．０２４mmol）及び炭酸セシウム（１０５mg、０．３２２mmol）を使用して、カップリング反応を行い、分離して、製品である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、６０mg、収率４８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３９−８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．５２６−６．５３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４７−６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８８（ｔ＋ｓ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９６−２．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．８９−２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０２３５】
ステップＣ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２０mg、０．０３４mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１ml）に、２滴の濃硫酸を添加して、数時間攪拌した後、分離して、目的物である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、１４mg、収率８８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．５５−８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３−７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．６０５−６．６１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４２−６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４８−３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０５−３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７６−２．８１（ｓ＋ｔ，５Ｈ）。
【０２３６】
実施例２
４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【化１１１】
0005961628.tif 000112
ステップＡ：４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【化１１２】
0005961628.tif 000113
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０mg、０．１６６mmol）、４−アミノ−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（中間体Ｃ２、３９mg、０．２０１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０mg、０．０３３mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６mg、０．０３４mmol）及び炭酸セシウム（１０８mg、０．３３１mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、カップリング反応を行い、分離して、製品である４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（黄色の固体、２０mg、収率１９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７−８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．３４−６．３６（ｍ，２Ｈ），５．９０（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．８０（ｍ，３Ｈ），３．３７−３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０７−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８８８−２．８９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．７９−２．８３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２３７】
ステップＢ：４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（２０mg、０．０３１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸をドロップして、反応が完了した後、分離して、目的物である４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（白色の固体、６．３mg、収率３９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７−６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４６−６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３０−６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．２１−６．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．８７（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０４−３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９０−２．９７（ｍ，５Ｈ）。
【０２３８】
実施例３
（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１１３】
0005961628.tif 000114
ステップＡ：（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１１４】
0005961628.tif 000115
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０mg、０．２５mmol）、（２−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロライド（中間体Ｃ３、６８mg、０．３０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２mg、０．１０１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（６２mg、０．１０mmol）、及び炭酸セシウム（３２５mg、１．０mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離して、製品（黄色の固体、６０mg、収率３８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３７−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８５−６．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５２５−６．５３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４６−６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８８（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８０−２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．９４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
【０２３９】
ステップＢ：（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
一般的な合成方法ＩＩに従い、（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（８０mg、０．１２６mmol）のトリフルオロ酢酸（６ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理及び分離を行い、目的物である（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（白い固体、５６mg、収率８６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９６−６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５９−６．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．４４−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．０２−３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６７−２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．７４−１．８３（ｍ，４Ｈ）。
【０２４０】
実施例４
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１５】
0005961628.tif 000116
ステップＡ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１１６】
0005961628.tif 000117
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２０８mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ４、４６mg、０．２５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８mg、０．０４２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２６mg、０．０４２mmol）、及び炭酸セシウム（１３６mg、０．４１６mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、２４時間攪拌して、分離して、製品である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（９４mg、収率７２％）を製造し得る。
【０２４１】
ステップＢ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（９４mg、０．１４９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ml）に、６滴の濃硫酸を添加して、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（白色の固体、６５mg、収率７０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４９（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７−７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６３−６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４３−６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０７−３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７７−２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４２−２．４３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０２４２】
実施例５
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化１１７】
0005961628.tif 000118
ステップＡ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化１１８】
0005961628.tif 000119
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２０７mmol）、２−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド（中間体Ｃ５、６２mg、０．２４７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８mg、０．０４２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２６mg、０．０４２mmol）、及び炭酸セシウム（２７１mg、０．８３１mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（黄色の固体、４０mg、収率２９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１−８．３５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４０−６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．６０−４．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８７（ｍ，４Ｈ），１．３７−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２４３】
ステップＢ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（４０mg、０．０６１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（白色の固体、１６mg、収率４８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２−８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８−７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４０−６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６８−２．７３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２４４】
実施例６
Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１１９】
0005961628.tif 000120
ステップＡ：Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２０】
0005961628.tif 000121
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２０８mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ６、５６mg、０．２４８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８mg、０．０４２mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２０mg、０．０４２mmol）、及び炭酸セシウム（１３６mg、０．４１６mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白い固体、１００mg、収率７１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８−８．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１９．２Ｈｚ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８７−４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０２４５】
ステップＢ：Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．１８１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白色の固体、３９．８mg、収率４９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２−８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０−７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４０−６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５２−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７８−２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．８７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０２４６】
実施例７
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２１】
0005961628.tif 000122
ステップＡ：Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２２】
0005961628.tif 000123
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０mg、０．１６６mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ７、４８mg、０．２０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０mg、０．０３３mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６mg、０．０３４mmol）、及び炭酸セシウム（１０８mg、０．３３１mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白色の固体、９０mg、収率７９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２−８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３−８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８７−７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．３８−６．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５３−４．５７（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８−３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．７９−２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０２４７】
ステップＢ：Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１００mg、０．１４６mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白色の固体、１９．６mg、収率２４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９−８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０−７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４６−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４０−６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５１−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４３−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７７−２．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．４８−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４８】
実施例８
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２３】
0005961628.tif 000124
ステップＡ：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１２４】
0005961628.tif 000125
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（８０mg、０．１６６mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ８、５１mg、０．２０１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０mg、０．０３３mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１６mg、０．０３４mmol）、及び炭酸セシウム（１０８mg、０．３３１mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白い固体、１００mg、収率８６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１−８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２０−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．２４−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．５１６−６．５２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．３６−６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．５８−４．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．７９−２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．６６−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１４（ｍ，５Ｈ）。
【０２４９】
ステップＢ：Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（９０mg、０．１２９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（白色の固体、２０．１mg、収率２７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２−８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０７−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．５２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．９９−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．８４−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０２５０】
実施例９
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化１２５】
0005961628.tif 000126
ステップＡ：Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化１２６】
0005961628.tif 000127
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０mg、０．２５mmol）、Ｎ−（２−アミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｃ９、４１mg、０．２７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６mg、０．０５mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（３１mg、０．０５mmol）、及び炭酸セシウム（１６３mg、０．５mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、２４時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド（１０８mg、収率５１％）を製造し得る。
【０２５１】
ステップＢ：Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド（６０mg、０．１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物（白い固体、１０mg、収率２１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０２５２】
実施例１０
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１２７】
0005961628.tif 000128
ステップＡ：Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１２８】
0005961628.tif 000129
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２０８mmol）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（中間体Ｃ１０、５０mg、０．２５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３８mg、０．０４２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２６mg、０．０４２mmol）、及び炭酸セシウム（２７１mg、０．８３１mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（白い固体、７０mg、収率５２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６−８．４１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），６．４５−６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８７−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２６−３．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．９６９−２．９７３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．８２−２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２５３】
ステップＢ：Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（７０mg、０．１０８mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（白い固体、３６．４mg、収率６４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．６１−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０−３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．０７−３．０８（ｍ，７Ｈ），２．７１−２．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０２５４】
実施例１１
Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１２９】
0005961628.tif 000130
ステップＡ：Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１３０】
0005961628.tif 000131
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１２０mg、０．２５mmol）、Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド（中間体Ｃ１１、６２mg、０．２５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３mg、０．０２５mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３１mg、０．０５mmol）、及び炭酸セシウム（３２５mg、１．０mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、２４時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（白い固体、２０mg、収率１２％）を製造し得る。
【０２５５】
ステップＢ：Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２０mg、０．３０３mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）に、１滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（白い固体、０．６３mg、収率４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ７．９２−７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．５８−６．６０（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．８１−３．８５（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０５（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２５６】
実施例１２
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３１】
0005961628.tif 000132
ステップＡ：Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３２】
0005961628.tif 000133
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．２０８mmol）、６−メチルピリジン−２−アミン（２９mg、０．２６６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１mg、０．０２２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２８mg、０．０４４mmol）、及び炭酸セシウム（１４４mg、０．４４mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、マイクロ波で１２５℃まで加熱して、４時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０mg、収率３３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９８−８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８４（ｂｒ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３９−７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．５９−６．６１（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．５２（ｍ，３Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．５３（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，３Ｈ）。
【０２５７】
ステップＢ：Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４０mg、７２．３ｍmmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、２滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（白色の固体、３．６mg、収率１１．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０２−８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１−６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８−６．５１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．６４−３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０５−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｂｒ，３Ｈ）。
【０２５８】
実施例１３
Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３３】
0005961628.tif 000134
ステップＡ：Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１３４】
0005961628.tif 000135
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０mg、０．１８７mmol）、３，４−ジフルオロアニリン（２９mg、０．２２５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、０．０３７mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２３mg、０．０３７mmol）、及び炭酸セシウム（１２２mg、０．３７４mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（黄色の固体、４６mg、収率４３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９−８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５７−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．１０−３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６６−２．７１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２５９】
ステップＢ：Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４６mg、０．０８０mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（白い固体、２．９mg、収率８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．５９６−６．６０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４０−６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８−６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７９−２．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２６０】
実施例１４
２−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３５】
0005961628.tif 000136
ステップＡ：Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３６】
0005961628.tif 000137
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、１ｇ、３．２mmol）、２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノアニリン（中間体Ｂ２、１．１４ｇ、３．５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４６mg、０．１６mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２００mg、０．３２mmol）、及び炭酸セシウム（２．０８ｇ、６．２mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１１０℃まで加熱して、６時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、収率２６．３％）を製造し得る。
【０２６１】
ステップＢ：２−（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３７】
0005961628.tif 000138
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５００mg、０．８４mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、１５１mg、１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２mg、０．２１mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２００mg、０．４２mmol）、及び炭酸セシウム（５４６mg、１．７mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１４０℃まで加熱して、４時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４１７mg、収率６８．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７９（ｓ，１Ｈ），８．５７−８．６１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９６−６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．７４−３．７７（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７５−２．７９（ｓ＋ｍ，５Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
ステップＣ：２−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２００mg、０．２８２mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（２ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（２−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０mg、収率２２，４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５６−８．５８（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５４−７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４５−４．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．７３−３．７５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．０６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７６−２．８０（ｍ，５Ｈ）。
【０２６３】
実施例１５
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１３８】
0005961628.tif 000139
ステップＡ：４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１３９】
0005961628.tif 000140
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１，３１０mg、１．０mmol）、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（中間体Ｂ３、１５１mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３mg、０．２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１２４mg、０．２mmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１９２mg、２．０mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１００℃まで加熱して、１０分間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（黄色の固体、１００mg、収率２４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０−８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．２２−７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．７８−６．８３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１−６．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），６．３１−６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．３２（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９１−２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２６４】
ステップＢ：２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４０】
0005961628.tif 000141
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２３６mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、４２mg、０．２８０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３mg、０．０４７mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２２mg、０．０４６mmol）、及び炭酸セシウム（１５４mg、０．４７２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、５０mg、収率３９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２−８．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７４−６．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４８−６．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．２１−６．２２（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．４６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９７１−２．９７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．９０−２．９４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２６５】
ステップＣ：２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（６０mg、０．１１５mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２７mg、収率６９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．３２（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。一部の信号（−ＣＨ２ＣＨ２−）が残留溶媒ピークに覆われた。
【０２６６】
実施例１６
Ｎ−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【化１４１】
0005961628.tif 000142
ステップＡ：４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１４２】
0005961628.tif 000143
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、２００mg、０．６４５mmol）、８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミン（中間体Ｂ４、１５２mg、０．６４４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８mg、０．１２９mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（８０mg、０．１２９mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１２４mg、１．２９２mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１００℃まで加熱して、１０分間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（黄色の固体、２００mg、収率６１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０１−８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５１−６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９１−２．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０２６７】
ステップＢ：２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４３】
0005961628.tif 000144
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２００mg、０．３９mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、７１mg、０．４７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２mg、０．０７９mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３７mg、０．０７８mmol）、及び炭酸セシウム（２７４mg、０．８４０mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（白い固体、７５mg、収率３１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．６２−８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２−８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．４７−６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．２７−６．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．２７−４．３４（ｍ，４Ｈ），３．８５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．４５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０１−３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９５−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８９−２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２６８】
ステップＣ：Ｎ−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【０２６９】
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（７５mg、０．１２０mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−メチル−２−（２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド（６０mg、収率９９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３−６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２−６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５−４．２８（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５３−３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９２−２．９４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７８−２．８１（ｍ，５Ｈ）。
【０２７０】
実施例１７
２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４４】
0005961628.tif 000145
ステップＡ：７−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン
【化１４５】
0005961628.tif 000146
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、３１０mg、１．０mmol）、７−アミノ−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロライド（中間体Ｂ５、２７１mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３mg、０．２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１２４mg、０．２mmol）、及び炭酸セシウム（１．３０４ｇ、４．０mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、２時間攪拌して、分離し精製して、製品である７−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（黄色の固体、１００mg、収率２０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５−８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６−６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８８−６．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８１（ｍ，６Ｈ），３．５０−３．５４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９４−２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，４Ｈ）。一部の信号（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が残留溶媒ピークに覆われた。
【０２７１】
ステップＢ：２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４６】
0005961628.tif 000147
一般的な合成方法ＩＩに従い、７−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−１−エチル−６−メトキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００mg、０．１９７mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、３５mg、０．２３３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６mg、０．０３９mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２４mg、０．０３９mmol）、及び炭酸セシウム（１２８mg、０．３９３mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（白い固体、３０mg、収率２５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４８−８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５２−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．４５−３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９２−３．００（ｍ，５Ｈ），２．２９−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４−０．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２７２】
ステップＣ：２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０mg、０．０４８mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４．７mg、収率２０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．３７−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２７−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７８（ｍ，３Ｈ），３．６４−３．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．２４（ｍ，８Ｈ），１．０９−１．１２（ｍ，３Ｈ）。
【０２７３】
実施例１８
Ｎ−メチル−２−（２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【化１４７】
0005961628.tif 000148
ステップＡ：５−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）イソインドリン−１−オン
【化１４８】
0005961628.tif 000149
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、３１０mg、１．０mmol）、５−アミノイソインドリン−１−オン（中間体Ｂ６、１４８mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３mg、０．２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１２４mg、０．２mmol）、及び炭酸セシウム（６５４mg、２．０１mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、３時間攪拌して、分離し精製して、製品である５−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）イソインドリン−１−オン（黄色の固体、８０mg、収率１９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．８０５−３．８０９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．５４−３．５５（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．９７（ｍ，２Ｈ）。
【０２７４】
ステップＢ：２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１４９】
0005961628.tif 000150
一般的な合成方法ＩＩに従い、５−（４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）イソインドリン−１−オン（８０mg、０．１９０mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、３４mg、０．２２７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５mg、０．０３８mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１８mg、０．０３８mmol）、及び炭酸セシウム（１２４mg、０．３８０mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、１０mg、収率１０％）を製造し得る。
【０２７５】
ステップＣ：Ｎ−メチル−２−（２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１０mg、０．０１９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（３ml）に、２滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−メチル−２−（２−（１−オキソイソインドリン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド（白色の固体、１．９mg、収率２６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ８．４５−８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００−７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９４−２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０２７６】
実施例１９
２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５０】
0005961628.tif 000151
ステップＡ：Ｎ−（ベンゾフラン−７−イル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５１】
0005961628.tif 000152
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、３１０mg、１．０mmol）、ベンゾフラン−７−アミンヒドロクロライド（中間体Ｂ７、１６９．６mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３mg、０．２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１２４mg、０．２mmol）、及び炭酸セシウム（１．３０４ｇ、４．０mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品であるＮ−（ベンゾフラン−７−イル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２００mg、収率４９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３５−８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．４Ｈｚ），７．５９６−７．６０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ），６．７６８−６．７７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９４−２．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２７７】
ステップＢ：２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５２】
0005961628.tif 000153
一般的な合成方法ＩＩに従い、Ｎ−（ベンゾフラン−７−イル）−４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２５mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、４４mg、０．２９３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５mg、０．０４９mmol）及びカリウムtert−ブトキシド（４７mg、０．４８９mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（６０mg、収率４７％）を製造し得る。
【０２７８】
ステップＣ：２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（６０mg、０．１１５mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（８ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１０mg、収率２２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８−８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３６−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１−７．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９５６−９．９６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８３−６．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５２−３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．８１−２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．７７−２．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）。
【０２７９】
実施例２０
２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５３】
0005961628.tif 000154
ステップＡ：４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１５４】
0005961628.tif 000155
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、１３０mg、０．４２１mmol）、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｂ８、５６mg、０．５０５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、０．０２２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２６mg、０．０４２mmol）、及び炭酸セシウム（２０６mg、０．６３２mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、２．５時間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２０mg、収率９．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１６（ｓ，１Ｈ），６．２５−６．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９２−２．９６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０２８０】
ステップＢ：２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５５】
0005961628.tif 000156
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７５mg、０．１５５mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、２８mg、０．１８５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８mg、０．０３１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１９mg、０．０３１mmol）、及び炭酸セシウム（７６mg、０．２３３mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱し、攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０mg、収率６５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．４７−８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３６−７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５−６．８９（ｍ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），６．２０−６．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．８０１（ｓ，３Ｈ），３．７９９（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９７−２．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８９−２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２８１】
ステップＣ：２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０mg、０．１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３．８mg、収率１０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．８３（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．５７−３．６０（ｍ，５Ｈ），２．８４−２．８９（ｍ，５Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）。
【０２８２】
実施例２１
Ｎ−メチル−２−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【化１５６】
0005961628.tif 000157
ステップＡ：４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２−アミン
【化１５７】
0005961628.tif 000158
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、２００mg、０．６４５mmol）、３，４，５−トリメトキシアニリン（中間体Ｂ９、１１８mg、０．６４５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１８mg、０．１２９mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（８０mg、０．１２９mmol）、及び炭酸セシウム（４２１mg、１．２９１mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、２時間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（白い固体、１００mg、収率６８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９−７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８０（ｓ＋ｓ，１２Ｈ），３．３９−３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９３−２．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０２８３】
ステップＢ：２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５８】
0005961628.tif 000159
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１００mg、０．２１９mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、３９mg、０．２６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０mg、０．０４４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２７mg、０．０４３mmol）、及び炭酸セシウム（１４３mg、０．４３９mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、３０mg、収率２４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．６３−８．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），３．７９−３．８０（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４５−３．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．９２−２．９８（ｍ，５Ｈ）。
【０２８４】
ステップＣ：Ｎ−メチル−２−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０mg、０．０５３mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（６ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−メチル−２−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド（５．８mg、収率２４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０−７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（ｓ，２Ｈ），６．８９−６．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．７７−２．８４（ｍ，５Ｈ）。
【０２８５】
実施例２２
Ｎ−メチル−２−（２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【化１５９】
0005961628.tif 000160
ステップＡ：４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１６０】
0005961628.tif 000161
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ１、３０９mg、１．０mmol）、１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミン（中間体Ｂ１０、２５９mg、１．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８３mg、０．２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１２４mg、０．２mmol）、及び炭酸セシウム（６５２mg、２．０mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１４０℃まで加熱して、３時間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３５mg、収率２５．４％）を製造し得る。
【０２８６】
ステップＢ：２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１６１】
0005961628.tif 000162
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−７−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１３５mg、０．２５４mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、３８mg、０．２５３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６mg、０．０５０mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（２４mg、０．０５０mmol）、及び炭酸セシウム（１２４mg、０．３８０mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１４０℃まで加熱して、３．５時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１００mg、収率６１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９−８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．１９−４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．４９（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．９９（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
ステップＣ：Ｎ−メチル−２−（２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（７−（４−メトキシベンジル）−２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（１００mg、０．１５５mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物であるＮ−メチル−２−（２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−４−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド（１０mg、収率１２％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９５−７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．１９−６．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．２１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５−３．７４（ｍ，７Ｈ），２．９９−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９９（ｍ，３Ｈ）。
【０２８８】
実施例２３
（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１６２】
0005961628.tif 000163
ステップＡ：（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１６３】
0005961628.tif 000164
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ２，１９０mg、０．５８６mmol）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（中間体Ｂ１、１４６mg、０．７０２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７mg、０．０３mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（３６mg、０．０５８mmol）、及び炭酸セシウム（２８７mg、０．８８mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、加熱し、攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（黄色の固体、１００mg、収率３５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７−８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５２（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｔ＋ｓ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．００−３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．２４−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２８９】
ステップＢ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１６４】
0005961628.tif 000165
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６５mg、０．１３１mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、２４mg、０．１６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６mg、０．００７mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（９mg、０．０１４mmol）、及び炭酸セシウム（６４mg、０．１９６mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、加熱し、攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、５５mg、収率４５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３８−８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４６−６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．１５−６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４６−４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４２．８Ｈｚ），３．８６−３．８８（ｔ＋ｓ，７Ｈ），３．７９８−３．８０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．５１−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ），２．９７−３．００（ｓ＋ｍ，４Ｈ），１．２８−１．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０２９０】
ステップＣ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５５mg、０．０９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、５mg、収率１１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３−８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１−７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２−７．６５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．３１−７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４−６．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４３−６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，５Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１１（ｍ，５Ｈ），２．７６−２．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．２０−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミドを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ、キラルテクノロジー会社）コラムを利用して分離させることが出来る。溶出相が０．０２５％のジエチルアミンのエタノール溶液／ヘキサン（１／１）である。二つの鏡像異性体の保持時間が、それぞれ７．２１３分間、１０．８３５分間である。
【０２９１】
実施例２４
（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１６５】
0005961628.tif 000166
ステップＡ：（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化１６６】
0005961628.tif 000167
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７０mg、０．１４１mmol）、（２−アミノフェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノンヒドロクロライド（中間体Ｃ３、３９mg、０．１７２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１８mg、０．０２９mmol）、及び炭酸セシウム（９２mg、０．２８２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９０mg、収率９８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４０−８．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，７．２Ｈｚ），６．８６−６．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２０．４Ｈｚ），６．５１８−６．５２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４５−６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４７−４．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２３．６Ｈｚ），３．８６−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９４−２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．８４−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０２９２】
ステップＢ：（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（９０mg、０．１３８mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（８ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン（黄色の固体、４４．４mg、収率６０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２１−８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８６−７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３１−７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７−７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６１−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．３９−６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６２−３．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３５−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２９３】
実施例２５
（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６７】
0005961628.tif 000168
ステップＡ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化１６８】
0005961628.tif 000169
【０２９４】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８０mg、０．１６１mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ４、３６mg、０．１９４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５mg、０．０１６mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２０mg、０．０３２mmol）、及び炭酸セシウム（１０５mg、０．３２２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（９５mg、収率９１％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２−８．３８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１５．２Ｈｚ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．５０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４０−６．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４９−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．５９−２．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．２２−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０２９５】
ステップＢ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（９５mg、０．１４７mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（８ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（５４mg、収率７０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８−８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８−７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．４６−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４２−６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６６−３．６７（ｔ，１Ｈ），３．３０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．４３−２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．１６−１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２９６】
実施例２６
（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化１６９】
0005961628.tif 000170
ステップＡ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化１７０】
0005961628.tif 000171
【０２９７】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７０mg、０．１４１mmol）、２−アミノ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミドヒドロクロライド（中間体Ｃ５、４３mg、０．１７１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１８mg、０．０２９mmol）、及び炭酸セシウム（１３８mg、０．４２３mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（６０mg、収率６３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３０−８．３４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４９−７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１８−６．５２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８−６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４５−４．６０（ｍ，３Ｈ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２６−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．８２−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２６（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．７９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２９８】
ステップＢ：（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（６０mg、０．０８９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（２４．５mg、収率４９．７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２−８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７６−７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８−７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４２−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６０−６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８−６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３−３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２５−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０６（ｍ，５Ｈ），２．６８−２．７６（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４−１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．７１−０．７４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０２９９】
実施例２７
（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７１】
0005961628.tif 000172
ステップＡ：（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７２】
0005961628.tif 000173
【０３００】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５０mg、０．１０１mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ６、２８mg、０．１２４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１３mg、０．０２１mmol）、及び炭酸セシウム（６６mg、０．２０２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５mg、収率７９．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９−８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３−６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．６６−４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．４９−４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２９．６Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２７−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９９−３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．９６−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０３０１】
ステップＢ：（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５mg、０．０８mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（黄色の固体、４１．１mg、収率９０．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５１−８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４−７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．４Ｈｚ），７．４９−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６８−６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．４５−６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６５−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１５（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３０２】
実施例２８
（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７３】
0005961628.tif 000174
ステップＡ：（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７４】
0005961628.tif 000175
【０３０３】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５０mg、０．１０１mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロペンチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ７、２９mg、０．１２１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１３mg、０．０２１mmol）、及び炭酸セシウム（６６mg、０．２０２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５mg、収率７７．９％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７−８．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，７．６Ｈｚ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３４−６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．４９−４．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２６．８Ｈｚ），４．４１−４．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．６６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３９（７Ｈ）。
【０３０４】
ステップＢ：（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５mg、０．０７９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（４７mg、収率１００％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３−８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８−７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２−７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６２−６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３９−６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６５−３．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４３−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０８（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．３９（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０３０５】
実施例２９
（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７５】
0005961628.tif 000176
ステップＡ：（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１７６】
0005961628.tif 000177
【０３０６】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（５０mg、０．１０１mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロヘキシルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ８、３１mg、０．１２１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０mg、０．０１１mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１３mg、０．０２１mmol）、炭酸セシウム（６６mg、０．２０２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（５５mg、収率９７．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５−８．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８−７．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．５０８−６．５１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２−６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４９−４．５９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２４．０Ｈｚ），４．３７−４．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，５Ｈ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），１．６８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．２８（ｍ，３Ｈ），０．９８−１．１１（ｍ，５Ｈ）。
【０３０７】
ステップＢ：（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（７０mg、０．０９８mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（３８．３mg、収率６５．４％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３２−８．３６（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７８−７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５９７−６．６０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３５−６．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３−３．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０５−３．０７（ｍ，５Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．６１（ｍ，４Ｈ），０．９４−１．１８（ｍ，７Ｈ），０．８１−０．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０３０８】
実施例３０
（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化１７７】
0005961628.tif 000178
ステップＡ：（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化１７８】
0005961628.tif 000179
【０３０９】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７０mg、０．１４１mmol）、Ｎ−（２−アミノフェニル）アセトアミド（中間体Ｃ９、２６mg、０．１７３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５mg、０．０１６mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２０mg、０．０３２mmol）、及び炭酸セシウム（１０５mg、０．３２２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド（黄色の固体、８０mg、収率９３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９−６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３７−６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４８−４．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２８．４Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．０７−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．９５−２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），２．０２（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．８９（ｍ，３Ｈ）。
【０３１０】
ステップＢ：（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド（８０mg、０．１３１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（８ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド（黄色の固体、４５mg、収率７０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．００（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８−７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３５−６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．８１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６７−３．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，５Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３１１】
実施例３１
（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１７９】
0005961628.tif 000180
ステップＡ：（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１８０】
0005961628.tif 000181
【０３１２】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８０mg、０．１６１mmol）、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（中間体Ｃ１０、３９mg、０．１９５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５mg、０．０１６mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２０mg、０．０３２mmol）、及び炭酸セシウム（１０５mg、０．３２２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８０mg、収率７５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３８−８．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２−７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５１８−６．５２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４４−６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．４６−４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４１．６Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２−３．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９７−３．００（ｍ，４Ｈ），１．２６−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０３１３】
ステップＢ：（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（８０mg、０．１２１mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（８ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２８．４mg、収率４３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２６−８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０−７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５１−７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０３−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６２（ｍ，２Ｈ），６．４１−６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，８Ｈ），１．２０−１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０３１４】
実施例３２
（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１８１】
0005961628.tif 000182
ステップＡ：（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化１８２】
0005961628.tif 000183
【０３１５】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（６０mg、０．１２１mmol）、Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドヒドロクロライド（中間体Ｃ１１、３７mg、０．１４７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１５mg、０．０２４mmol）、及び炭酸セシウム（１１８mg、０．３６２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、２４時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５０mg、収率６０．８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９−８．５１（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．５１６−６．５２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．４４−６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１９（ｂｒ，１Ｈ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１−４．５４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，４０．０Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８６−２．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），１．２６−１．２８（ｍ，３Ｈ）。
【０３１６】
ステップＢ：（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５０mg、０．０７４mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（４ml）に、１滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ−（２−（（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１８．３mg、収率４４．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｂｒ，１Ｈ），６．５４−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２２−６．２３（ｍ，２Ｈ），４．４４−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．７１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５５−３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．２０−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．９８（ｍ，５Ｈ），１．１２−１．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）。
【０３１７】
実施例３３
（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８３】
0005961628.tif 000184
ステップＡ：（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８４】
0005961628.tif 000185
【０３１８】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（７０mg、０．１４１mmol）、６−メチルピリジン−２−アミン（１９mg、０．１７６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３mg、０．０１４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（１８mg、０．０２９mmol）、及び炭酸セシウム（９２mg、０．２８２mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、収率８７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８−８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７０−６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．６１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，４４．４Ｈｚ），３．８７−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５４−３．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１１−３．１４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９９−３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），２．３３（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．２６（ｍ，３Ｈ）。
【０３１９】
ステップＢ：（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、０．１２３mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（４３．２mg、収率７８．５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．４１（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．４９−３．５１（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，７Ｈ），２．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７−０．９１（ｍ，３Ｈ）。
【０３２０】
実施例３４
（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８５】
0005961628.tif 000186
ステップＡ：（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化１８６】
0005961628.tif 000187
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（９０mg、０．１８１mmol）、３，４−ジフルオロアニリン（２８mg、０．２１７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７mg、０．０１９mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２３mg、０．０３７mmol）、及び炭酸セシウム（１２０mg、０．３６８mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、収率６６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７−８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，６．８Ｈｚ），６．４８−６．５３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．５８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２４．０Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．１０−３．１２（ｍ，５Ｈ），２．９４−２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．１３−１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３２１】
ステップＢ：（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
一般的な合成方法ＩＩに従い、（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（７０mg、０．１１９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（５ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（±）−Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（５１．７mg、収率９３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．６１５−６．６２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５７−３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０２−３．０７（ｍ，５Ｈ），１．１０−１．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０３２２】
実施例３５
（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８７】
0005961628.tif 000188
ステップＡ：（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１８８】
0005961628.tif 000189
【０３２３】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（Ｓ）−２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ３、１２０mg、０．３７mmol）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（中間体Ｂ１、８５mg、０．４１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４mg、０．０４mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（４６mg，０．７４mmol）、及び炭酸セシウム（１８１mg、０．５６mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で、加熱し、攪拌して、分離し精製して、製品である（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８８mg、収率４８％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３７−８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．４９−６．５２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．００−３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．６Ｈｚ），１．２４−１．２７（ｍ，３Ｈ）。
【０３２４】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８９】
0005961628.tif 000190
【０３２５】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８８mg、０．１８mmol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、２７mg、０．１８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６mg、０．０２mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２２mg，０．０４mmol）、及び炭酸セシウム（８７mg、０．２７mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０mg、収率４６％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．００（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９−７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．４６−６．４９（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．６１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，４３．２Ｈｚ），３．８７−３．８８（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．１０−３．１２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．９７−３．０１（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０３２６】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（５０mg、０．０８２mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ml）に、４滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（Ｓ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２０mg、収率５０％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．２４−８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４５−６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．１８−６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．４９（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．７６−３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．０９−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９８−２．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３８−１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。ｅ．ｅ．値測定は、９２．７０％である。
【０３２７】
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９０】
0005961628.tif 000191
ステップＡ：（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９１】
0005961628.tif 000192
【０３２８】
一般的な合成方法ＩＩに従い、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（３２mg、０．０６５mmol）、２−アミノ−Ｎ−シクロブチルベンゼンスルホンアミド（中間体Ｃ６、１７mg、０．０７７mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２mg、０．０１３mmol）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（６mg、０．０１３mmol）、及び炭酸セシウム（４２mg、０．１２９mmol）のトルエン溶液を、密封管に置かせて、１３０℃まで加熱して、１２時間攪拌して、分離し精製して、製品である（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０mg、収率４５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３０−８．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７−６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３４−６．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），４．６６−４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４９−４．６０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２９．２Ｈｚ），３．８６−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．００−３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，９．２Ｈｚ），１．９６−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．２４（ｍ，３Ｈ）。
【０３２９】
ステップＢ：（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（２０mg、０．０２９mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ml）に、３滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である（Ｓ）−Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド（１４mg、収率８５％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９−８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１５−８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８−７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４９６−６．５０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．３２−６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），４．８９−４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８８（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．０７−３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１．９７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
【０３３０】
実施例３７
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９２】
0005961628.tif 000193
ステップＡ：４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【化１９３】
0005961628.tif 000194
【０３３１】
一般的な合成方法ＩＩに従い、２，４−ジクロロ−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（中間体Ａ４，１５６mg、０．４６mmol）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（中間体Ｂ１、１１５mg、０．５５mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２mg、０．０４６mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（５７mg、０．０９２mmol）、及び炭酸カリウム（２２５mg、０．６９mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１３０℃まで加熱して、３時間攪拌して、分離し精製して、製品である４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（白色の固体、８６mg、収率３７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３６−８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６−６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５０−６．５１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０３３２】
ステップＢ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９４】
0005961628.tif 000195
【０３３３】
一般的な合成方法ＩＩに従い、４−クロロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８６mg、０．１６９mol）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体Ｃ１、５１mg、０．３３８mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６mg、０．０１７mmol）、（±）−ＢＩＮＡＰ（２２mg、０．０３５mmol）、及び炭酸カリウム（１１０mg、０．３３８mmol）のトルエン溶液を、マイクロ波で１５０℃まで加熱して、３時間攪拌して、分離し精製して、製品である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（白色の固体、７０mg、収率６７％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３６−８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．５１−６．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４２−６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．１９（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．９７−２．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０３３４】
ステップＣ：２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
一般的な合成方法ＩＩに従い、２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−７−（４−メトキシベンジル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（７０mg、０．１１２mmol）のトリフルオロ酢酸溶液（３ml）に、５滴の濃硫酸を添加して、室温で数時間攪拌した後、後処理して、分離し精製して、目的物である２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（黄色の固体、３０mg、収率５３．３％）を製造し得る。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８４（ｓ，１Ｈ），８．５２−８．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），８．２３−８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４１−６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，７Ｈ），３．３３６−３．３３９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．０８−３．１１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９９−３．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．５２（ｓ，６Ｈ）。
【０３３５】
実施例３８
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化１９５】
0005961628.tif 000196
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３−８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６２５−６．６３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４３−６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６４（ｓ，６Ｈ）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３−８．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６２５−６．６３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４３−６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６４（ｓ，６Ｈ）。
【０３３６】
実施例３９
Ｎ−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９６】
0005961628.tif 000197
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１−８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８０（ｍ，４Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１１−１．１７（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．７３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０３３７】
実施例４０
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９７】
0005961628.tif 000198
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８−８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３−７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０１−７．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．７８８−３．７９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７２−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．７６−２．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９１−０．９３（ｍ，６Ｈ）．
【０３３８】
実施例４１
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９８】
0005961628.tif 000199
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５１−８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８２−７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６９−６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４８−６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．８２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５７−３．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．１３−３．１５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．８３−２．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【０３３９】
実施例４２
Ｎ−シクロプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化１９９】
0005961628.tif 000200
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４９−８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３−７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．４７−７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２７−６．６３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４２−６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０−３．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０７−３．０９（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７８−２．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．０７−２．１１（ｍ，１Ｈ），０．４３−０．４６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．３９（ｍ，２Ｈ）．
【０３４０】
実施例４３
Ｎ−エチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２００】
0005961628.tif 000201
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８２（ｍ，７Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．８３（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４１】
実施例４４
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０１】
0005961628.tif 000202
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，７Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４２】
実施例４５
Ｎ−イソブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０２】
0005961628.tif 000203
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４９−６．５１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４−１．６１（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３４３】
実施例４６
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０３】
0005961628.tif 000204
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，４Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３４４】
実施例４７
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０４】
0005961628.tif 000205
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．７，１１．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．
【０３４５】
実施例４８
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０５】
0005961628.tif 000206
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．００（ｍ，７Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，４Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ）．
【０３４６】
実施例４９
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０６】
0005961628.tif 000207
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｓ，６Ｈ）．
【０３４７】
実施例５０
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２０７】
0005961628.tif 000208
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４８】
実施例５１
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２０８】
0005961628.tif 000209
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４９】
実施例５２
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２０９】
0005961628.tif 000210
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５０】
実施例５３
４−（４−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２１０】
0005961628.tif 000211
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５１】
実施例５４
２−（２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２１１】
0005961628.tif 000212
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），，３．３４−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５２】
実施例５５
２−（２−（２−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２１２】
0005961628.tif 000213
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６１（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝３１．１，２２．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝３８．０，６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５３】
実施例５６
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−３−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２１３】
0005961628.tif 000214
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．３３−３．３６（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０３５４】
実施例５７
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（６−モルホリノピリジン−３−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２１４】
0005961628.tif 000215
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．２６−３．３１（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），０．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０３５５】
実施例５８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（５−モルホリノピリジン−２−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２１５】
0005961628.tif 000216
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０３−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５６】
実施例５９
２−（２−（２−エトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２１６】
0005961628.tif 000217
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５７】
実施例６０
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２１７】
0005961628.tif 000218
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−０．８２（ｍ，６Ｈ）．
【０３５８】
実施例６１
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２１８】
0005961628.tif 000219
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３５９】
実施例６２
４−（４−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化２１９】
0005961628.tif 000220
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６０】
実施例６３
Ｎ−（４−（４−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化２２０】
0005961628.tif 000221
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６１】
実施例６４
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２１】
0005961628.tif 000222
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄｄ，Ｊ＝２４．１，７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６２】
実施例６５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２２】
0005961628.tif 000223
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．６２−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６３】
実施例６６
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２３】
0005961628.tif 000224
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６４】
実施例６７
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２４】
0005961628.tif 000225
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６５】
実施例６８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２５】
0005961628.tif 000226
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６６】
実施例６９
２−（２−（４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２２６】
0005961628.tif 000227
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６７】
実施例７０
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２７】
0005961628.tif 000228
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２９．７，２２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．４９（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６８】
実施例７１
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２８】
0005961628.tif 000229
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３６９】
実施例７２
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（１−（イソプロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２２９】
0005961628.tif 000230
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．１７−９．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．８６−８．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３２−８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７０】
実施例７３
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（３−（メチルスルホンアミド）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２３０】
0005961628.tif 000231
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．３Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７１】
実施例７４
３−（４−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２３１】
0005961628.tif 000232
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７２】
実施例７５
Ｎ−（３−（４−（２−（Ｎ−イソプロピルスルファモイル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化２３２】
0005961628.tif 000233
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．８０（ｓ，１Ｈ），８．９０−９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１−８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．００−７．１９（ｍ，３Ｈ），６．８４−６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７３】
実施例７６
２−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２３３】
0005961628.tif 000234
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．７５（ｍ，８Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７４】
実施例７７
２−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２３４】
0005961628.tif 000235
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７５】
実施例７８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２３５】
0005961628.tif 000236
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，８．４Ｈｚ，４Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７６】
実施例７９
２−（２−（４−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２３６】
0005961628.tif 000237
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，９．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７７】
実施例８０
２−（２−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２３７】
0005961628.tif 000238
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９７−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，５Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．１９（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｓ，２Ｈ），２．２７−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７８】
実施例８１
２−（２−（４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２３８】
0005961628.tif 000239
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．４２（ｍ，１Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．８５（ｍ，４Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３７９】
実施例８２
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−（１−（ピペリジン−１−イル）エチル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２３９】
0005961628.tif 000240
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８．１，９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．５３（ｍ，１０Ｈ），１．０８−０．９４（ｍ，６Ｈ）．
【０３８０】
実施例８３
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２４０】
0005961628.tif 000241
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８１】
実施例８４
２−（２−（４−（３，５−ジメチルモルホリノ）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４１】
0005961628.tif 000242
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，１．８Ｈｚ，６Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８２】
実施例８５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２−モルホリノエチルアミノ）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２４２】
0005961628.tif 000243
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｓ，４Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８３】
実施例８６
２−（２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４３】
0005961628.tif 000244
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５４３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８４】
実施例８７
２−（２−（４−（４−（Ｓ，Ｓ−ジオキソチオ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４４】
0005961628.tif 000245
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０４−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，７Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，６Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８５】
実施例８８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２４５】
0005961628.tif 000246
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，１１．９Ｈｚ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８６】
実施例８９
２−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４６】
0005961628.tif 000247
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，１Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ）．
【０３８７】
実施例９０
２−（２−（４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４７】
0005961628.tif 000248
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．５５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝１７．８，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８８】
実施例９１
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（４−メチルチアゾール−２−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２４８】
0005961628.tif 000249
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１２．３０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３８９】
実施例９２
２−（２−（４−（１，４’−ビピペリジン−１’−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【化２４９】
0005961628.tif 000250
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．４３−４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，７Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９５（ｍ，６Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ）．
【０３９０】
実施例９３
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５０】
0005961628.tif 000251
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５０−６．３７（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｓ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９１】
実施例９４
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５１】
0005961628.tif 000252
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９２】
実施例９５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５２】
0005961628.tif 000253
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．３２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，７Ｈ），３．７１−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．５６（ｍ，６Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９３】
実施例９６
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５３】
0005961628.tif 000254
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．３１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９４】
実施例９７
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５４】
0005961628.tif 000255
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．８２−９．０３（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．５１−６．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２１−３．６７（ｍ，１２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９５】
実施例９８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５５】
0005961628.tif 000256
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，３Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９６】
実施例９９
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５６】
0005961628.tif 000257
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．８６（ｍ，６Ｈ），２．５８−２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９７】
実施例１００
Ｎ４−（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２５７】
0005961628.tif 000258
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．５３（ｓ．１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０３９８】
実施例１０１
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２５８】
0005961628.tif 000259
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．５，４．７Ｈｚ，３Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
【０３９９】
実施例１０２
（Ｒ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２５９】
0005961628.tif 000260
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ），８．２４−８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９１−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４５−６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．１８−６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｓ＋ｍ，７Ｈ），３．７６−３．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），３．００−３．１０（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．９０−３．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．３８−１．４０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０４００】
実施例１０３
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２６０】
0005961628.tif 000261
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０４０１】
実施例１０４
Ｎ−シクロブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６１】
0005961628.tif 000262
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．８７（ｍ，７Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．０５−３．０８（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．４１−１．４９（ｍ，２Ｈ）．
【０４０２】
実施例１０５
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６２】
0005961628.tif 000263
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３６−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０６−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｄ，６Ｈ），Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０４０３】
実施例１０６
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化２６３】
0005961628.tif 000264
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．２８−１．３９（ｍ，２Ｈ），０．７２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
【０４０４】
実施例１０７
Ｎ−イソブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６４】
0005961628.tif 000265
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），０．７２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０４０５】
実施例１０８
Ｎ−シクロペンチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６５】
0005961628.tif 000266
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，４Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．３５（ｍ，１０Ｈ）．
【０４０６】
実施例１０９
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６６】
0005961628.tif 000267
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７２（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，５Ｈ），１．５５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，６Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０４０７】
実施例１１０
Ｎ−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６７】
0005961628.tif 000268
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．２Ｈｚ，７Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．３Ｈｚ，４Ｈ），１．１３（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４０８】
実施例１１１
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化２６８】
0005961628.tif 000269
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．０８−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，２Ｈ）．
【０４０９】
実施例１１２
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２６９】
0005961628.tif 000270
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，６Ｈ），１．３８−１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１０】
実施例１１３
Ｎ−エチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２７０】
0005961628.tif 000271
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４１１】
実施例１１４
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７１】
0005961628.tif 000272
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１３−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０４１２】
実施例１１５
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２７２】
0005961628.tif 000273
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，７Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．７Ｈｚ，９Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０４１３】
実施例１１６
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化２７３】
0005961628.tif 000274
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｍ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
【０４１４】
実施例１１７
Ｎ−tert−ブチル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２７４】
0005961628.tif 000275
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９Ｈ）．
【０４１５】
実施例１１８
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２７５】
0005961628.tif 000276
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．８５（ｍ，７Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ），０．０８２−０．０７２（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．２５（ｍ，２Ｈ），−０．０５−−０．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０４１６】
実施例１１９
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２７６】
0005961628.tif 000277
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．０７（ｍ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．５７−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０４１７】
実施例１２０
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２７７】
0005961628.tif 000278
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，７Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．２０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
【０４１８】
実施例１２１
（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）（ピロリジン−１−イル）メタノン
【化２７８】
0005961628.tif 000279
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０４−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０４１９】
実施例１２２
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２７９】
0005961628.tif 000280
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ）．
【０４２０】
実施例１２３
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５，５−ジメチル−Ｎ４−（６−メチルピリジン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２８０】
0005961628.tif 000281
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
【０４２１】
実施例１２４
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化２８１】
0005961628.tif 000282
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．５３−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．１２−３．００（ｍ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）．
【０４２２】
実施例１２５
Ｎ４−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化２８２】
0005961628.tif 000283
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，７．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２−６．４１（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８１（ｍ，７Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
【０４２３】
実施例１２６
４−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【化２８３】
0005961628.tif 000284
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
【０４２４】
実施例１２７
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化２８４】
0005961628.tif 000285
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１８−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｔ，１Ｈ），２．２４−２．１８（ｔ，２Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，４Ｈ）．
【０４２５】
実施例１２８
２−（２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８５】
0005961628.tif 000286
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．３９−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ），６．１２−６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
【０４２６】
実施例１２９
２−（５，５−ジメチル−２−（８−モルホリノ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ダイオキシン−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８６】
0005961628.tif 000287
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．９７−１０．６４（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），３．８０−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）．
【０４２７】
実施例１３０
２−（５，５−ジメチル−２−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８７】
0005961628.tif 000288
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．１４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，６Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０４２８】
実施例１３１
２−（２−（ベンゾフラン−７−アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８８】
0005961628.tif 000289
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．９１（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．１３−６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．
【０４２９】
実施例１３２
２−（２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２８９】
0005961628.tif 000290
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１１−６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．
【０４３０】
実施例１３３
２−（２−（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−アミノ）−５，５−ジメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２９０】
0005961628.tif 000291
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４３１】
実施例１３４
２−（５，５−ジメチル−２−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化２９１】
0005961628.tif 000292
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，２Ｈ），２．０１（ｍ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．
【０４３２】
実施例１３５
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
【化２９２】
0005961628.tif 000293
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５５−６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９６−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１７−３．００（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４３３】
実施例１３６
Ｎ−tert−ブチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９３】
0005961628.tif 000294
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，７Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．８６（ｍ，５Ｈ），１．６０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４３４】
実施例１３７
Ｎ−イソブチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９４】
0005961628.tif 000295
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８０（ｍ，７Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
【０４３５】
実施例１３８
Ｎ−イソプロピル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９５】
0005961628.tif 000296
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．０１（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ），０．８４−０．８７（ｍ，２Ｈ）．
【０４３６】
実施例１３９
Ｎ−エチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９６】
0005961628.tif 000297
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７６（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９８−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．７７（ｍ，２Ｈ）．
【０４３７】
実施例１４０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９７】
0005961628.tif 000298
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．１９−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．８４−２．５９（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），０．７４（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．１３（ｍ，２Ｈ）．
【０４３８】
実施例１４１
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【化２９８】
0005961628.tif 000299
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２５−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４３９】
実施例１４２
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化２９９】
0005961628.tif 000300
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，９Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｍ，２Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，７Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ），１．２１（ｓ，２Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ）．
【０４４０】
実施例１４３
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド
【化３００】
0005961628.tif 000301
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１２（ｔ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．０８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，７Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４１】
実施例１４４
Ｎ−アリル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０１】
0005961628.tif 000302
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝３４．０，１３．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６８−４．５２（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２５−２．９３（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４２】
実施例１４５
Ｎ−シクロペンチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０２】
0005961628.tif 000303
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，８Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，７Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｍ，１０Ｈ），），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４４３】
実施例１４６
Ｎ−シクロプロピル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０３】
0005961628.tif 000304
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．３６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．９６−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝２２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝２６．４Ｈｚ，５Ｈ），０．８９（ｓ，４Ｈ）．
【０４４４】
実施例１４７
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０４】
0005961628.tif 000305
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｓ，１Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４５】
実施例１４８
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド
【化３０５】
0005961628.tif 000306
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，７Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４６】
実施例１４９
Ｎ−シクロヘキシル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０６】
0005961628.tif 000307
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．７７（ｍ，７Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．１３−２．９８（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，２Ｈ），１．３６−１．２２（ｍ，７Ｈ），１．１２−０．９４（ｍ，５Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，５．１Ｈｚ，３Ｈ）．
【０４４７】
実施例１５０
Ｎ−シクロブチル−２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３０７】
0005961628.tif 000308
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，４Ｈ），２．１２−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，３Ｈ）．
【０４４８】
実施例１５１
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化３０８】
0005961628.tif 000309
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，９．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，７Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８４（ｓ，２Ｈ）．
【０４４９】
実施例１５２
２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３０９】
0005961628.tif 000310
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，７Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．７５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５０】
実施例１５３
Ｎ４’−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’，４’−ジアミン
【化３１０】
0005961628.tif 000311
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５４−６．３１（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．７Ｈｚ，７Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２１−２．９１（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｍ，２Ｈ）．
【０４５１】
実施例１５４
Ｎ２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４’−（６−メチルピリジン−２−イル）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−２’，４’−ジアミン
【化３１１】
0005961628.tif 000312
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２１．９，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８−６．３５（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．６Ｈｚ，７Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３４−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５２】
実施例１５５
Ｎ−（２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）フェニル）アセトアミド
【化３１２】
0005961628.tif 000313
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，４Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５３】
実施例１５６
Ｎ−（２−（２’−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
【化３１３】
0005961628.tif 000314
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０）ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．１５（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．７８（ｍ，７Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．９６（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．９２−０．７８（ｍ，２Ｈ）．
【０４５４】
実施例１５７
Ｎ−メチル−２−（２’−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）−６’，７’−ジヒドロスピロ［シクロプロパン−１，５’−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン］−４’−アミノ）ベンゼンスルホンアミド
【化３１４】
0005961628.tif 000315
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１９．５，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８０−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，７Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５４−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５５】
実施例１５８
Ｎ−メチル−２−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアミド
【化３１５】
0005961628.tif 000316
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６６（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１７．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８２−７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９４−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝２３．３，１４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．８２−２．５６（ｍ，５Ｈ）．
【０４５６】
実施例１５９
２−（２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化３１６】
0005961628.tif 000317
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．６７（ｄ，Ｊ＝３４．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝１８．９，１１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．４０（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．５９（ｍ，５Ｈ）．
【０４５７】
実施例１６０
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）安息香酸
【化３１７】
0005961628.tif 000318
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１１．５４−１０．７６（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．１３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ）．
【０４５８】
実施例１６１
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）ベンズアルデヒド
【化３１８】
0005961628.tif 000319
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５−３．６６（ｍ，７Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１８．５，１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４５９】
実施例１６２
２−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミノ）フェニル）エタノール
【化３１９】
0005961628.tif 000320
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．８Ｈｚ，７Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．
【０４６０】
実施例１６３
Ｎ４−（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン
【化３２０】
0005961628.tif 000321
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．４１−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，６Ｈ），１．７０−１．７４（ｍ，２Ｈ）．
【０４６１】
ＦＡＫ／Ｐｙｋ２活性の生物化学試験
ＧＳＴタグを有するＦＡＫは、インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＰＶ３８３２）から購入され、ＧＳＴタグを有するＰｙｋ２は、インビトロジェン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）（ＰＶ４５６７）から購入される。ＡＴＰの存在下、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ＴＲＦ０１０１）からの蛍光団で標識されたＵＬｉｇｈｔ−ポリＧｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ（１：１：１）ペプチド基質のリン酸化を監視して、ＦＡＫ／Ｐｙｋ２の活性を測定する。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ＡＤ００６６）からのＬＡＮＣＥユーロビウムキレートで標識された抗ホスホチロシン抗体（ＰＹ２０）によってリン酸化されたチロシン残基を認識する。これにより、前記蛍光団とユーロビウムキレートとを緊密に接触（＞１０nm）させて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により３２０nmで励起する場合、供与体であるユーロビウムキレートから受容体である蛍光団にエネルギーを転移することができる。これにより、６６５nmで発光させて、且つ、ＥｎＶｉｓｉｏｎにキャッチされる。従って、前記信号の強度は、ＦＡＫ／Ｐｙｋ２の活性と正相関する。
【０４６２】
ＦＡＫ／Ｐｙｋ２阻害剤の阻害活性を測定するために、まず、保存液として１ｍＭの化合物を含有する１００％ＤＭＳＯを製造して、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３８９７）の中で３倍程度に希釈して１２つの異なる濃度の１００Ｘ保存液を製造し得る。５μｌの各濃度の１００Ｘ保存液を９５μｌ  １Ｘ反応緩衝液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  MgＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ和１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ）を含有するウェルに投入して、５Ｘ保存液を製造し得る。続いて、２μｌの各濃度の５Ｘ保存液を３８４ウェル  ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００７２９９）に投入する。
【０４６３】
ＦＡＫの実験：前記の反応緩衝液で調製された４μｌ  ２．５ｎＭ  ＦＡＫ、１ｕｌ  ８μｇ／μｌ  ＢＳＡ及び１．５μｌ  ６６６ｎＭ  ＵＬｉｇｈｔ−ポリＧｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ（１：１：１）ペプチド基質を、各ウェルに投入する。そして、１．５μｌ  ３３．３μＭ  ＡＴＰを投入して反応を起こす。１２０分間反応した後、１Ｘ  ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＣＲ９７−１００）中に調製された５μｌ  ４０ｍＭ  ＥＤＴＡ終止緩衝液によって反応をクエンチさせる。
【０４６４】
Ｐｙｋ２の実験：前記の反応緩衝液で調製された５μｌ  ２ｎＭ  Ｐｙｋ２及び１．５μｌ  ６６６ｎＭ  ＵＬｉｇｈｔ−ポリＧｌｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ（１：１：１）ペプチド基質を、各ウェルに投入する。そして、１．５μｌ  ４６．６μＭ  ＡＴＰを投入して反応を起こす。４０分間反応した後、１Ｘ  ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＣＲ９７−１００）中に調製された５μｌ  ４０ｍＭ  ＥＤＴＡ終止緩衝液によって反応をクエンチさせる。
【０４６５】
反応をクエンチさせた後、各ウェルに５μｌ  ８ｎＭ  抗ホスホチロシン抗体を投入して、６０分間培養させる。上述した論理によって、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用してプレートを検出する。
【０４６６】
【表１】
0005961628.tif 000322
0005961628.tif 000323
0005961628.tif 000324
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