(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）
【化１】
0005883453.tif 000012
の化合物を調製するための方法であって、
化学式（ＩＩ）
【化２】
0005883453.tif 000013
の化合物を、化学式（ＩＩＩ）
【化３】
0005883453.tif 000014
の化合物でグリコシル化する工程を含み、
Ｒ１は、アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；カルボネート並びにカルバメートからなる群より選択され；
Ｒ２は、酸素保護基であり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素原子、メチル、Ｃ２−Ｃ５のアルキル、及びアリールより選択され；
Ｘ１は、脱離基である、
ことを特徴とする方法。
【請求項２】
Ｒ２は、４−メトキシフェニル；ベンジル、置換されたベンジル；置換された及び置換されていないアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；並びにカルボネートからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１は、置換された又は置換されていないアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシルからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１は、ベンゾイルである、
ことを特徴とする請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｘ１は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、及び４−ペンテン−１−イルオキシからなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｘ１は、アルファ又はベータである立体化学を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｘ１は、チオクレシルである、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記グリコシル化は、活性剤の存在下で行われる、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記活性剤は、スルホン酸、スルホン酸塩、シリルスルホン酸塩、ＮＩＳ、及びこれらの混合物からなる群より選択される、
ことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性剤は、ＮＩＳ、ＴｆＯＨ、又はＴＭＳＯＴｆである、
ことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記グリコシル化は、溶媒の存在下で行われる、
ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒は、非プロトン性溶媒である、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記溶媒は、ＤＣＭ又はＡＣＮである、
ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の方法を含む、ポリサッカライドを調製するための方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の方法を含む、フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）を調製するための方法。
【請求項１６】
Ｒ１はベンゾイルであり、Ｒ２はベンジルであり、Ｒ３はフェニルであり、Ｒ４は水素原子である、
ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの中間体の調製方法、ポリサッカライド、より具体的にはフォンダパリヌクスの調製のための原料（ビルディングブロック）に関する。
【背景技術】
【０００２】
フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）は、抗凝固活性を有するヘパリンの硫酸化されたペンタサッカライドであり、直鎖の配列は、アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）への結合に必要である。フォンダパリヌクスは、合成化合物であるため、それは、伝統的な抗凝固剤であるヘパリン又はＬＭＷＨ（低分子量ヘパリン）よりも安全な薬剤と考えられている。
【０００３】
【化１】
0005883453.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４８１８８１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１には、フォンダパリヌクスの（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの原料の調製方法が記載されている。しかしながら、選択性が不十分であり、該化合物はカラムクロマトグラフィにより精製される必要があり、工業的プロセスにおける使用には適していない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、フォンダパリヌクス（Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）の（Ｂ−Ｃ）ジサッカライドの原料の中間体を調製するための新しい方法を提供する。該方法の選択性は１００％である。加えて、該プロセスにより得られた化合物は、結晶化により精製され得る。本発明は、工業的プロセスにおける使用に、より適している。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、化学式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
【化２】
0005883453.tif 000003
【０００９】
Ｒ１は、アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル、又は置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；カルボネート並びにカルバメートからなる群より選択され；
Ｒ２は、酸素保護基であり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、水素原子、メチル、Ｃ２−Ｃ５のアルキル、フェニル、及びアリールより選択される。
【００１０】
前述の化合物（Ｉ）は、フォンダパリヌクスのＢ−Ｃジサッカライドの原料の中間体の調製において用いられ得る。
【００１１】
好ましくは、Ｒ１は、ベンゾイルである。
【００１２】
好ましくは、Ｒ２は、４−メトキシフェニル；ベンジル、置換されたベンジル；アルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル、又は置換されたアルキルアシル、アリールアシル及びアルキルアリールアシル；並びにカルボネートからなる群より選択される。
【００１３】
本発明はまた、化学式（ＩＩＩ）の化合物で化学式（ＩＩ）の化合物をグリコシル化することによる化学式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供する。
【００１４】
【化３】
0005883453.tif 000004
【００１５】
【化４】
0005883453.tif 000005
【００１６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、化学式（Ｉ）の化合物に対して定義された通りであり；
Ｘ１は、脱離基である。
【００１７】
好ましくは、Ｘ１は、チオアルキル、チオアリール、ハロゲン、イミドイル、４−ペンテン−１−イルオキシより選択され、立体化学は、アルファ又はベータであってもよい。より好ましくは、Ｘ１は、チオクレシルである。
【００１８】
前述のグリコシル化は好ましくは、活性剤及び溶媒の存在下で行われる。好ましくは、活性剤は、スルホン酸、スルホン酸塩、シリルスルホン酸塩、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、又はこれらの混合物であり、より好ましくは、活性剤は、ＮＩＳ、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）、又はトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳＯＴｆ）である。好ましくは、溶媒は、非プロトン性溶媒であり、より好ましくは、溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）及びアセトニトリル（ＡＣＮ）である。
【００１９】
【化５】
0005883453.tif 000006
【００２０】
化合物（Ｉ）は、（Ｂ−Ｃ）’ジサッカライドの調製のために用いられ得る。（Ｂ−Ｃ）’ジサッカライドは、“ＢＣ＋Ａ＋ＤＥ”又は“ＢＣ＋ＤＥ＋Ａ”の合成ストラテジー（（Ｂ−Ｃ）’、（Ｂ−Ｃ）’’、（Ｄ−Ｅ）’及び（Ｄ−Ｅ）’’は、β−アノマージサッカライドを表す）を用いることで、一般にはポリサッカライド、より具体的にはフォンダパリヌクスを調製するために適用され得る。
【００２１】
本プロセスは、いくつかの利点を有する：（１）β−アノマージサッカライドのみが生成されるため、化合物（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）のグリコシル化において高い効率性（高収率及び排他的な立体選択性）が得られる；（２）化合物（Ｉ）から（Ｂ−Ｃ）’への便利な合成プロセス；（３）化合物（ＩＩ）の調製は、特許文献１に開示された方法より容易である；（４）Ｃユニットで使われる保護基を少なくでき、その結果、無駄が少なくなる。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）
（ＩＩａ）から（Ｉａ）への合成
【００２３】
【化６】
0005883453.tif 000007
【００２４】
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ、５ｐａｒｔ）中に（ＩＩａ）（７．６５ｇ、１．２ｅｑ．）、（ＩＩＩ）（１．６２ｇ、１ｅｑ．）、及び分子篩（ＭＳ、３ｇ、１ｐａｒｔ）を入れ、混合物を３０分間かき混ぜた。反応混合物にＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（１５．６ｇ、１．１ｅｑ．）を加え、混合物を−４０℃に冷却し、ＴｆＯＨ（０．４ｍＬ、０．２ｅｑ．）を加えた。反応混合物を１時間、−５０〜−４０℃でかき混ぜた。反応終了後、Ｅｔ３Ｎ（０．４ｍＬ）を加え、１０分間かき混ぜた。反応混合物をろ過し、ＤＣＭ（１４ｍＬ、５ｐａｒｔ）で洗った。ろ液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）（４ｐａｒｔ）で洗い、濃縮した。ＤＣＭ／ｎ−ヘプタンからの結晶化により（Ｉａ）（５．７ｇ、８７％）を得た。
【００２５】
（実施例２）
（Ｉａ）から（Ｉｃ）への合成
【００２６】
【化７】
0005883453.tif 000008
【００２７】
ＴＨＦ（４５ｍＬ、５ｐａｒｔ）中に（Ｉａ）（９．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、３０％ＮａＯＭｅ溶液（４．１ｍＬ、１．５ｅｑ．）を加えた。混合物を、４〜６℃で３０分間かき混ぜた。反応終了後、溶液を中性化するために混合物をアンバーライトに加え、溶媒を除去して油性中間体（Ｉｂ）を得た。ＮａＣｌ（ａｑ）で洗った後、（Ｉｂ）をＴＨＦ中に溶解させ、０〜５℃に冷却し、ＮａＨ（１．８３ｇの油中６０％懸濁液、３ｅｑ．）、ＴＢＡＩ（０．５６ｇ、０．１ｅｑ．）を加えた。
【００２８】
混合物を１０分間かき混ぜて、ベンジルブロミド（４．５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を加えた。混合物を室温で３時間かき混ぜ、水を加え、混合物を蒸発させた。ＤＣＭで抽出し、ＤＣＭ／ｎ−ヘプタンから結晶化させ、（Ｉｃ）を得た（７．１ｇ、８０％）。
【００２９】
（実施例３）
（Ｉｃ）から（Ｉｅ）への合成
【００３０】
【化８】
0005883453.tif 000009
【００３１】
ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（１０／１ｍＬ）に（Ｉｃ）（７．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、ＮａＮ３（４．０ｇ、５ｅｑ．）を加えた。混合物を１２０℃で２４時間かき混ぜた。反応終了後、混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を蒸発させ、粗生成物（Ｉｄ）を得た。その後、粗生成物（Ｉｄ）をピリジン（６ｍＬ、０．８ｐａｒｔ）中に溶解させ、Ａｃ２Ｏ（３ｍＬ、０．４ｐａｒｔ）を加えた。混合物を室温で１６時間かき混ぜた。反応終了後、混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗った。ピリジンの溶媒をトルエンで３回共蒸発させた。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｅ）を得た（６．３ｇ、７８％）。
【００３２】
（実施例４）
（Ｉｅ）から（Ｉｆ）への合成
【００３３】
【化９】
0005883453.tif 000010
【００３４】
８０％ＡｃＯＨ（ａｑ）（６０ｍＬ）に（Ｉｅ）（６．３ｇ、１ｅｑ．）を入れた。混合物を７０℃で５時間かき混ぜた。反応終了後、溶媒を真空で除去した。混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で洗った。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｆ）を得た（５．３ｇ、９７％）。
【００３５】
（実施例５）
（Ｉｆ）から（Ｉｈ）への合成
【００３６】
【化１０】
0005883453.tif 000011
【００３７】
ＤＣＭ／Ｈ２Ｏ（４０／２０ｍＬ）に（Ｉｆ）（４．０ｇ、１ｅｑ．）を入れ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）（２２０ｍｇ、０．２ｅｑ．）及び〔ビス（アセトキシ）ヨード〕ベンゼン（ＢＡＩＢ）（６．８ｇ、３ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１時間かき混ぜた。反応をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）で洗い、エチルアセテートで抽出した。有機層を濃縮し、さらなる精製なしで酸性中間体（Ｉｇ）を得た。その後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）に粗成生物（Ｉｇ）を入れ、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍｇ、０．６４ｅｑ．）及びＭｅＩ（１．１ｍＬ、２．５ｅｑ．）を加えた。反応混合物を室温で１６時間かき混ぜた。反応をＴＬＣでモニターした。反応終了後、反応混合物をエチルアセテートで抽出し、ＮａＣｌ（ａｑ）で洗った。有機層を濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、（Ｉｈ）を得た（３．４ｇ、８０％）。
【００３８】
（関連する出願）
本出願は、米国仮特許出願６１／３８９，８４４（出願日２０１０年１０月５日）に基づく優先権主張の利益を有し、その全体の内容は、本明細書に参照により取り込まれる。