(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物が、該組成物の経口投与後、少なくとも17時間の間、少なくとも20 ng/mlのタペンタドールの血清濃度を維持する、タペンタドール、即時放出構成部分、胃滞留性制御放出構成部分および遅延放出構成部分を含む１日１回投与用の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項２】
組成物が多層性である請求項1に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項３】
組成物が、第1層、第2層および第3層からなる3層性であり、該第1層が胃滞留性制御放出構成部分を含み、第2層が即時放出構成部分を含み、第3層が遅延放出構成部分を含む、請求項2に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項４】
即時放出構成部分、胃滞留性制御放出構成部分および遅延放出構成部分がタペンタドールを含む、請求項3に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項５】
即時放出構成部分が、組成物中のタペンタドールの全重量の4重量％〜12重量％を含む、請求項4に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項６】
遅延放出構成部分が、組成物中のタペンタドールの全重量の32重量％〜84重量％を含む、請求項4に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項７】
制御放出構成部分が、組成物中のタペンタドールの全重量の18重量％〜65重量％を含む、請求項4に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項８】
組成物の投与10時間後にタペンタドールの血清濃度が平均Tmaxに達する、請求項1に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項９】
1以上の活性成分をさらに含む請求項1に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が疼痛の治療に用いられる請求項1に記載の胃滞留性制御放出医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するのが好ましい、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タペンタドールは、μ-オピオイド受容体アゴニストおよびノルエピネフリン(NE)再取込阻害剤の両方である。化学的には、タペンタドールは、3-(3-ジメチルアミノ-1-エチル-2-メチル-プロピル)フェノールである。US RE39, 593は、鎮痛性組成物としてタペンタドールを開示しており、それは経口で投与できる。
【０００３】
タペンタドールの経口投与のための通常の組成物（すなわち、即時放出組成物）は、胃腸管での活性成分の速やかな放出をもたらし、作用の速やかな開始を引き起こすが、同時に、タペンタドールの短い半減期（4時間）のために、その後の作用の速やかな減少が観察される。それゆえ、種々の強度、すなわち、50mg、75mg、100mgで、ニュサインタ(Nucynta)(登録商標)の販売名でOrtho McNeil Janssenにより市販されているタペンタドールを含む即時放出錠は、感じられる疼痛の除去のためにインビボで活性成分の十分な高濃度を確保するため、1日に4-6回（すなわち、4-6時間毎に）投与されることを要求されている。もし、最初の用量で十分な疼痛の除去が得られなければ、最初の投薬後1時間ですみやかに2番目の用量が投与される。推奨される最大の1日用量は、第1日目は700 mgでその後の日は600 mgである。鎮痛剤のようなその他の活性成分とタペンタドールとの組合せも、製造されている。
【０００４】
KalusらによるUS 2009/0099138は、タペンタドールと1以上の非ステロイド系抗炎症薬剤(NSAID)との組合せを開示している。
Ramesh SeshaによるWO 2009067703は、第2の鎮痛剤と組合せた徐放性タペンタドール塩酸塩を含む医薬組成物を開示している。
【０００５】
Johannes Bartholomaeus らによるUS 2005/0058706は、活性成分の血清ピークレベルが、インビボで組成物の投与後2〜10時間以内に得られる、マトリックス中にタペンタドールまたはその医薬的に許容な塩を含む徐放医薬組成物を開示している。それはまた、12時間間隔での医薬組成物の反復投与でのシミュレーション研究も開示しており、それは、血清レベルが達成され、20 ng/ml以下に下がらず、それゆえ1日に2回の投与により良好な鎮痛効率が保証されることを示した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
頻回の投与は、特に、慢性的な疼痛状態を治療するときに、患者の服薬順守および治療有用性に害を及ぼす投与ミスに加えて血清中の濃度の望ましくな変化に容易につながる。それゆえ、投与で長期間、タペンタドールの治療的血清濃度を維持する制御放出組成物が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
今回、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するのが好ましい、より良好な患者の服薬順守を保証する1日1回投与用のタペンタドールを含む制御放出医薬組成物が開発された。
【０００８】
発明の要旨
一つの態様は、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するのが好ましい、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。
もう一つの態様は、組成物の投与後、少なくとも約14時間、好ましくは少なくとも約17時間、より好ましくは約24時間の間、少なくとも約10 ng/mlのタペンタドールの血清濃度を維持し、好ましくは、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するような、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。好ましくは、タペンタドールの血清濃度が、組成物の経口投与後少なくとも約17時間の間、好ましくは約24時間まで、少なくとも約20 ng/mlに維持される。
【０００９】
さらに、態様は、胃滞留性であるタペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。制御放出構成部分は、胃滞留性であるか、または胃滞留性と遅延制御放出構成部分との組合せであり得る。遅延放出および／または制御放出構成部分は、浸透性および／または生体接着性であり得る。
【００１０】
もう一つの態様は、組成物が多層化組成物である、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該多層化組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。制御放出構成部分は、胃滞留性であり、そして／または遅延制御放出構成部分を含み得る。遅延制御放出構成部分は、浸透性か生体接着性であり得る。
【００１１】
もう一つの態様は、浸透性である、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該制御放出浸透性組成物は、胃滞留性または生体接着性であり得る。
もう一つの態様は、生体接着性である、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該生体接着性組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。該制御放出構成部分は、生体接着性であり、そして／または遅延制御放出構成部分を含み得る。
【００１２】
もう一つの態様は、タペンタドールを含むそのような1日1回の制御放出医薬組成物を製造するための方法およびそれらの使用に関する。
さらにもう一つの態様は、タペンタドールおよび1以上の他の活性成分、好ましくはNSAIDを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。該制御放出構成部分は、胃滞留性、生体接着性、浸透性、遅延制御放出構成成分またはそれらの組合せであり得る。該即時放出構成部分は、タペンタドールおよび／またはメロキシカムのような1以上のNSAIDもしくはそれらの組合せを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、QD投与の試験（実施例19）およびQID投与の参照タペンタドールIR錠のタペンタドールの血清濃度である。
【図２】図２は、1日1回（QD）投与の試験1（実施例20）およびQID投与の参照（ニュサインタ(登録商標)）のタペンタドールの血清濃度曲線である。
【図３】図３は、1日1回（QD）投与の試験2（実施例21）およびQID投与の参照（ニュサインタ(登録商標)）タペンタドールの血清濃度曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
一つの態様は、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するのが好ましい、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。
もう一つの態様は、組成物の投与後、少なくとも約14時間、好ましくは少なくとも約17時間、より好ましくは約24時間の間、少なくとも約10 ng/mlのタペンタドールの血清濃度を維持し、好ましくは、タペンタドールの平均Tmaxが、その組成物の投与10時間後に達するような、タペンタドールを含む1日1回の御放出医薬組成物に関する。好ましくは、該血清濃度が、組成物の投与後少なくとも約17時間の間、少なくとも約20 ng/mlに維持される。
【００１５】
タペンタドールの用語は、医薬的に許容な塩、水和物、溶媒和物、多形体、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ラセミ体、エステル、プロドラッグ、誘導体、類縁体、代謝物およびそれらの複合体のようなタペンタドールの種々の形態を含む。
「医薬的に許容な塩」の用語は、哺乳動物のような患者への投与に許容な塩（例えば、所定の投薬計画に対して哺乳類の許容な安全性を有する塩）を意味する。そのような塩は、医薬的に許容な無機塩基または有機塩基および医薬的に許容な無機酸または有機酸から誘導され得る。
【００１６】
本明細書中の活性成分、活性剤および薬物は、区別なく用いられ得る。
タペンタドールの推奨される最大の1日用量は、第1日目は700 mgでその後の日は600 mgである。投与される活性成分の正確な用量および特定の組成物は、多くの因子、例えば、治療される状態、治療の所望期間および活性成分の放出速度に依存する。
【００１７】
活性成分は、全組成物の1〜90重量％存在し得る。
一つの態様において、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。
【００１８】
「即時放出」は、制御放出または遅延放出より実質的に速い放出を意味する。タイプII溶出装置中、37℃、0.1N HClでのUS薬局方（USP）条件下で測定されたとき、本組成物中のタペンタドールの全量の約5〜約10重量％が、溶出開始から約30分以内にインビトロで放出される。
【００１９】
本明細書中で用いられる「制御放出」は、活性成分の放出が即時放出より実質的に遅いことを意味する。そのような制御放出の例は、当該技術で一般的に知られている用語の、持続放出、徐放、長期放出、遅延放出、パルス放出、延長放出、時限放出等を含み、その範囲で、それらは即時放出以外の放出を意味する。制御放出は、レザバー(reservoir)、マトリックス、浸透(osmotic)、胃-滞留(gastro-retention)、生体接着、複合化(complexation)、抱合(conjugation)等のような種々の技術によって達成され得る。
【００２０】
組成物は、限定なしに、錠剤、カプセル剤、カプレット、粉末、ペレット、顆粒、液体分散体、ビーズ等を含む。いくつかの観点において、粉末、ペレットおよび顆粒は、例えば、胃腸管でより大きな安定性を達成するためか、または所望の放出速度を達成するため、適当なポリマーまたは慣用のコーティング材で被覆され得る。
【００２１】
さらに、粉末、ペレットまたは顆粒を含むカプセルは、さらに被覆され得る。錠剤は、ミニ錠剤、多層錠剤、被覆または非被覆錠剤、錠剤の錠剤(tablet in tablet)等であり得、それらは当該技術で知られている。それはキットも含み得る。これらの組成物は経口で投与されることができる。
【００２２】
本明細書で用いられる構成部分は、粉末、粒子、顆粒、ペレット、マイクロスフェア(microspheres)、錠剤、ミニ錠剤、カプセル剤、カプレットもしくはそれらの混合物を含む組成物の実質的に全部もしくは一部、または錠剤中のマトリックスとして、多層錠剤に組み込むことができる層として、多被覆された錠剤もしくはペレットの被覆層として、カプセルまたは錠剤に製剤化されるそのようないくつかのユニットを意味する。本明細書で用いられる「実質的に全部もしくは一部」の用語は、組成物の0.1％〜99.9％まで変化し得る、組成物のほとんど全部もしくは一部を意味する。
【００２３】
即時放出構成部分は、例えば、即時放出粉末、粒子、顆粒、ペレット、マイクロスフェア、錠剤、ミニ錠剤、カプセル剤、カプレットもしくはそれらの混合物のような医薬的即時放出ユニットとして、または錠剤中の即時放出マトリックスとして、多層錠剤に組み込むことができる即時放出層として、多被覆された錠剤もしくはペレットの即時放出被覆層として、カプセルまたは錠剤に製剤化されるそのようないくつかのユニットとして存在し得る。即時放出成分は、組成物中のタペンタドールの全重量の約4〜12重量％のタペンタドールを含む。
【００２４】
制御放出成分は、例えば、長期放出粉末、粒子、顆粒、ペレット、マイクロスフェア、錠剤、ミニ錠剤、カプセル剤、カプレットもしくはそれらの混合物のような医薬的制御放出ユニットとして、または多層錠剤に組み込むことができる長期放出層として、多被覆された錠剤中の長期放出コアもしくは長期放出被覆層として、崩壊錠剤内の長期放出ペレットとして、カプセルまたは錠剤に製剤化されるそのようないくつかのユニットとして存在し得る。制御放出構成部分は、組成物中のタペンタドールの全重量の約10〜90重量％のタペンタドール、好ましくは組成物中のタペンタドールの全重量の約15〜80重量％タペンタドール、より好ましくは約18〜65重量％のタペンタドールを含む。
【００２５】
本明細書で用いられる「コア」の用語は、被覆または層の少なくとも一部で囲まれた組成物の一部であり得る。該コアは、同質であるか、または活性成分もしくは担体／基材もしくはそれらの混合物を含む、粉末、粒子、顆粒、ペレット、錠剤、ミニ錠剤、カプセル剤、カプレットもしくはそれらの混合物を含む内部構造を有し得る。コアは、当業者が理解するように、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加により製造され得る。本明細書で用いられる不活性コアは、被覆または層の少なくとも一部で囲まれた、活性成分を含まない組成物の一部であり得る。
【００２６】
「胃滞留(gastric retention)」、「胃滞留(gastro retention)」または「胃滞留性(gastroretentive)」の用語は、長期間、例えば、数時間〜約24時間、通常約12時間まで、しばしば約3〜18時間、好ましくは約6時間の間、対象の胃腸管(GIT)の上部に保持されることができる医薬組成物を意味する。
【００２７】
「Tmax」の用語は、活性成分を含む組成物の摂取後に活性成分の最大血清濃度に達するときの摂取後の時間を意味する。
本明細書で用いられる「AUC」の用語は、摂取からの時間に対する血清中の活性成分の濃度のグラフにおける「曲線下面積」を意味する。AUCは、通常、0から薬物投与後の任意の時間「t」までまたは無限大まで外挿された時間間隔で与えられる。0から無限大までのAUCは、濃度測定の限られた数を用いて、数学的手法に基づいて見積もられる。
【００２８】
本明細書で用いられる「％」は、それ以外の指示がされていない限り、全組成に関する物質の重量パーセントを意味する。
「含む(comprising)」の用語は、文脈がそれ以外のことを明確に要求しない限り、本明細書で、「含む(including)」、「含む(containing)」または「を特徴とする(characterized by)」と同意語であり、包括的または開放型(open-ended)として定義され、追加の、列挙されない要素もしくは方法工程を除外しない。
【００２９】
1日1回の制御放出医薬組成物は、タペンタドールおよび放出制御剤を含む1以上の医薬的に許容な賦形剤を含み、任意に、結合剤、希釈剤、滑沢剤、流動促進剤および可塑剤等を含み得る。用いられる賦形剤の量は、用いられる活性成分の量に依存するであろう。一つの賦形剤が1以上の機能を果たし得る。
【００３０】
放出制御剤は、親水性剤または疎水性剤として定義され、それらは、ポリマーまたは非ポリマーであることができ、活性剤の速度まはた放出を制御することができる、。放出制御剤は、中性で、半合成および合成の剤またはそれらの混合物であってもよい。放出制御剤は、全組成物の約1〜約70％で用いることができる。
【００３１】
疎水性放出制御剤は、硬化植物油を含むがそれに限定されず、その他の適した剤は、蜜蝋の精製等級；脂肪酸；セチルアルコール、ミリスチルアルコールおよびステアリルアルコールのような長鎖脂肪アルコール；グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレートのような脂肪酸のグリセリルエステル、硬化ヒマシ油のグリセリルエステル等のようなグリセリド；鉱油等またはアセチル化グリセリドのような油；エチルセルロース、ステアリン酸、パラフィン、カルナウバ蝋、タルク；およびステアリン酸のカルシウム、マグネシウム、亜鉛のような塩ならびに当業者に知られたその他の物質を含む。
【００３２】
中性の放出制御剤は、限定されないが、ペクチン、ゼイン、修飾ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミンまたはコラーゲンのようなタンパク質（例えば、親水性タンパク質）、キトサン、セルロース、デキストラン、タマリンド種子ポリサッカライド、ジェラン、カラゲナン、キサンタンガム、アラビアゴム、グアールガム、ローカストビーンガムのようなオリゴサッカライドおよびポリサッカライド；ヒアルロン酸、ポリヒアルロン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムを含む。
【００３３】
合成放出制御剤は、限定されないが、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリ(エチレングリコール)のようなポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルフェノール、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリビニルハライド、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリグリコライド、ポリシロキサン、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリラクチド、ポリ(酪酸)、ポリ(吉草酸)、ポリ(ラクチド-コ-グリコライド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ラクチド-コ-カプロラクトン)、ポリ酸無水物（例えば、ポリ(アジピン酸無水物)）、ポリオルトエステル、ポリ(フマル酸)、ポリ(マレイン酸)、ポリ酢酸ビニル、ポリスチレン；アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのポリマー；カルボマー、カルボポール(登録商標)；メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシブチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、三酢酸セルロース、硫酸セルロースナトリウム塩ならびにそれらのブレンドおよびコポリマーまたはそれらの混合物から選択される。
【００３４】
多くの医薬組成物が、所定のかつ制御された速度で、規定時間に渡って活性成分を放出するために開発され、そして、それらは一旦定常状態に達すると一定の血清レベルを維持するために必要とされる活性成分の量を連続的に供給する。しかし、インビトロでの優れた放出パターンにもかかわらず、非常にしばしば、活性成分吸収は不満足であり、個体間で大きく変化する。この原因は、その形態のGI通過、特にその胃滞留時間であり得、それが全通過時間の変動の主な原因の一つであると思える。それゆえ、ほとんどの制御放出医薬組成物は、その目的を達成することができない。制御放出医薬組成物用の活性成分は、一般的に短い半減期（4時間未満）を有し、即時放出医薬組成物として頻回投与を必要とする。それゆえ、多くの活性成分の制御放出医薬組成物は、より良い患者の服薬順守およびより良い治療効果のために1日1回の医薬組成物として製造されている。しかし、ほとんどの通常の制御放出医薬組成物は、特に1日1回の投与用の短い半減期薬物に対しては、その医薬組成物の通過時間に依存するため、準最適(suboptimal)吸収を有することが明らかにされている。GITの上部での投薬形態の通過時間が短ければ短いほど、医薬組成物中の活性成分のGIT中の吸収部位に対するより少ない曝露時間をもたらす。胃滞留システムは、活性成分の長期間の吸収をもたらす、GIT中で医薬組成物の曝露時間がより多くなるように、上部のGIT中での医薬組成物のより長い保持のために設計される。
【００３５】
一般に、胃滞留組成物は、局所で作用するか、局所で吸収されるか、または下部のGI管のアルカリ媒体で不安定であるそれら活性成分のために設計される。GITを通して吸収され、安定性問題を有しないタペンタドールのような活性成分は、一般的に、胃滞留医薬組成物として製剤化されない。タペンタドールの胃滞留性の制御放出組成物は、当該技術で知られていない。我々は、制御放出医薬組成物が、胃で該組成物を保持するばかりでなく、胃滞留の間およびGITのより後ろの部分で活性成分の放出も制御することを驚くべきことに見出した。したがって、意図的に医薬組成物の1日1回投与を達成し、それにより患者の服薬順守およびそのようにしてより良い治療効果を増大する、GITでの医薬組成物の滞在中に活性成分の制御放出がある。
【００３６】
本態様の一つにおいて、上記放出プロファイルは、胃滞留性である制御放出構成部分を含む、1日1回の制御放出医薬組成物により達成される。態様における制御放出構成部分は、遅延制御放出構成部分または胃滞留構成部分と遅延制御放出構成部分との組合せであり得る。該胃滞留構成部分は、組成物中のタペンタドールの全重量のうちの約18〜65重量％のタペンタドールを含み、遅延放出構成部分は、組成物中のタペンタドールの全重量のうちの約32〜84重量％のタペンタドールを含む。制御放出胃滞留構成部分を含む、制御放出医薬組成物は、作用の迅速な開始を可能にする、即時放出構成部分をさらに含み得るが、に、該制御放出組成は、迅速な開始および長期放出のための周りに設計され得る。遅延放出の制御放出構成部分は浸透性または生体接着性であり得る。
【００３７】
医薬組成物の胃滞留のために用いることができる異なる技術は、幽門括約筋のサイズより大きい医薬組成物のサイズのために保持される膨張(swelling)システムおよび拡張(expanding)システム、例えばプラグ-タイプ(Plug-Type)システムを含む。このタイプの胃滞留技術において、放出制御剤は、水を吸収し、GITの上部で保持されるのに十分なほど膨張する。「膨張性」の用語は、ポリマーまたはポリマーマトリックスまたはその被覆に関して、使用環境に存在する液体と接触したとき、液体を吸収し拡張することができるポリマーまたはポリマーマトリックスのことを言う。
【００３８】
膨張する放出制御剤の代表例は、限定されないが、ポリエチレンオキシドおよびヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロースを含むセルロースポリマー誘導体のような水溶性ポリマー、ならびにマルトデキストリン、ポリビニル類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、アルギネート、ゼラチン、グアールを含む天然ガム、これらのポリマーの軽度に架橋した種類、澱粉類、澱粉グラフトコポリマーのような非セルロース等から選択される。ポリマーは、一般に、モル当たり50,000〜10,000,000 グラムの間のような、モル当たり50,000 グラムを超える数平均分子量を有する。モル当たり300,000〜8,000 000 グラムの間の分子量を有するポリマーが好ましく、モル当たり約2,000,000〜8,000,000 グラムの間の分子量を有するものが特に好ましい。モル当たり約5,000,000〜8,000,000 グラムの間の数平均分子量を有するポリエチレンオキシド、例えば、ポリオックス(Polyox)303およびポリオックス308が、最も特に好ましい。また、メチルセルロース タイプ／グレードのA15C、A4M、A18 Mおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース タイプ／グレードのK4M、K15M、K100M、E4MおよびF4M (Dow Chemical社)；ナトロソール(Natrosole)HECのようなヒドロキシエチルセルロース；クルセル(Klucel) (グレードH、M、G、J、L、E- Aqualon社)のようなヒドロキシプロピルセルロース；スーパーコル(Supercol)(登録商標)グアール(Guar) U (Aqualon社)のようなグアール；GENUペクチン(Aqualon社)のようなペクチン；GENUカラゲナン(Aqualon社)のようなカラゲナン；ガントレズ(Gantrez)(登録商標)ANコポリマー(AN-119、-139、-149、-169、-179、GAFコーポレーション)のようなポリ(メチルビニルエーテル／無水マレイン酸)；エルバノール(Elvanol)(登録商標)71-30、エルバノール(登録商標)85-80、エルバノール(登録商標)55-65、エルバノール(登録商標)50-42およびエルバノール(登録商標)HV (DuPont)のようなポリビニルアルコール；Aqualon セルロースガム グレード7H4のようなカルボキシメチルセルロースナトリウム；カルポボール(Carpobol)(登録商標)樹脂グレード 934P、940、941、971P、974P、980、981、1382、2984、5984、ETD 2001、ETD 2050のようなポリアクリル酸、ノベオン(Noveon)(登録商標)樹脂グレード AA-1、CA-1およびCA-2のようなポリアクリル酸カルシウム、およびポリアクリル酸ナトリウム (BF Goodrich, Cleveland, Ohio)が特に好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびその組合せがさらに好ましい。
【００３９】
ポリマーを再圧縮するのに十分な力が加えられなければ、展開(unfoldable)システムとして知られているもう一つのシステムもまた、組成物の胃滞留の本発明に用いることができ、該システムにおいては、組成物が元の形より大き過ぎて胃から腸へ通過することができないようにポリマーが拡張するか、または展開する。それらは、ポリマーの４面体、環またはプランナー(planner)膜のような異なった幾何学的形態で利用可能である。
【００４０】
胃滞留のもう一つの好ましい方法は、幽門括約筋の大きさより大きい医薬組成物の大きさに保持することである。その態様の一つにおいて、医薬組成物の少なくとも一つの寸法は、投与前、13 mm以上である。制御放出医薬組成物を胃に保持するために用いられる、その他のタイプの胃滞留技術は、浮遊(floating)システム、いかだ(raft)システム、低密度システム、流体力学的平衡システム(HBS)、発泡システム、ガス力付与(gas empowered)システム、生体接着もしくは粘膜接着システム、高密度(沈降)システムまたは非浮遊性活性成分送達システム、非発泡システム、マイクロバルーン／中空マイクロスフェア、超多孔性ヒドロゲルシステム、磁気システム等である。
【００４１】
もう一つの態様において、タペンタドールの1日1回の制御放出医薬組成物は、即時放出構成部分を含む層および／または制御放出構成部分を含む層を含み得る多層組成物であり、ここで、制御放出構成部分は胃滞留性であるか、または胃滞留性と遅延制御放出構成部分の組合せである。制御放出層は、生体接着性もしくは浸透推進(osmotically driven)層または胃滞留性と生体接着性もしくは浸透推進との組合せシステムであり得る。
【００４２】
本発明の多層の1日1回の制御放出医薬組成物は、種々の方法で設計され得る。そのような多層組成物の一つは、コア-シェル(core-shell)タイプであり、ここで、胃滞留構成部分と遅延制御放出構成部分とが、コアとして二層錠またはコアとして錠剤の錠剤(tablet in tablet)を構成し、ここで、遅延制御放出構成部分が内核として、胃滞留構成部分が外核として、そして該核を覆う被覆の形態で即時放出構成部分がシェルとして存在する。もう一つのそのような多層組成物は、単純な層タイプであり、その場合、胃滞留構成部分、遅延制御放出および即時放出構成部分は、次から次へと配置することによって層を形成して組成物を生じ、該組成物中で、即時放出構成部分は、二つの制御放出の中間に存在し得る、すなわち、自己脱着型システムであるか、または最上層もしくは最下層として存在し得る。
【００４３】
活性成分の遅延制御放出は、1以上の活性成分ならびに活性成分の放出を遅らせるであろうpH依存性またはpH非依存性ポリマー、脂肪アルコール、脂肪酸エステルおよび天然もしくは合成ワックス等からなる群から選択される1以上の放出制御剤ならびに1以上の医薬的に許容な賦形剤を混合することにより達成され得る。さらに、遅延制御放出構成部分は、浸透推進システムまたは生体接着性であり得る。
【００４４】
さらにもう一つの態様において、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物は、浸透推進放出システムである。浸透放出推進システムに対して、該放出システムの少なくとも一つ、好ましくは全ての表面、好ましくは放出媒体と接触するかまたは接触するようになり得るものの少なくとも一つ、好ましくは全ての表面は、半透過性であり、好ましくは半透過性被覆と一緒に提供され、それゆえ、該表面は、放出媒体に透過性であるが、活性成分に実質的、および好ましくは完全に非透過性であり、それにより、該表面および／または任意に該被覆は、活性成分を放出するための少なくとも一つの開口部を含む。このことは、好ましくは、送達開口部、浸透性医薬組成物コア、半透過膜および圧力を与えるポリマー部分を有する錠剤の形態のシステムを意味すると解釈される。そのようなシステムの有用な例は、特に、プッシュ-プル(Push-Pull)(登録商標)システム、遅延型プッシュ-プル(登録商標)システム、多層プッシュ-プル(Multi-Layer Push- Pull)(登録商標)システム、プッシュ-スティックシステム(Push-Stick System)のようなOROS(登録商標)システムおよび特定の場合にL-OROS(登録商標)を含む。基本的浸透圧ポンプシステム、制御された多孔性浸透圧ポンプシステム、浸透圧破裂浸透圧ポンプシステム、一体型浸透圧システム、OROS-CTのようなその他のタイプの浸透圧活性成分送達システムが、徐放を達成するために用いられることもできる。
【００４５】
もう一つの態様において、タペンタドールを含む1日1回の制御放出医薬組成物は、生体接着性または粘膜接着性組成物であることができ、この場合、該組成物は、GIT滞留時間を増大するため、GITのいずれかの部分で保持され、該組成物のGITへの曝露を増大し、そのようにして活性成分の長時間吸収を促進し得る。生体接着性および粘膜接着性は区別なく用いられ得る。
【００４６】
「pH依存性ポリマー」の用語は、胃のpHで比較的不溶性で不透過性であるが、小腸および大腸のpHでより溶解性または崩壊性または透過性であるポリマーを意味する。pH依存性ポリマーは、限定されないが、ポリアクリルアミド類、炭水化物の酸フタレート、アミロース アセテート フタレート、セルロース アセテート フタレート、その他のセルロースエステル フタレート、セルロース エーテル フタレート、ヒドロキシプロピルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルエチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、メチルセルロース フタレート、ポリビニル アセテート フタレート、ポリビニル アセテート 水素 フタレート、酢酸セルロース フタレート ナトリウム、デンプン 酸 フタレートのようなフタレート誘導体、ヒドロキシプロピルエチルセルロース アセチル スクシネートのようなスクシネート類、セルロース アセテート トリメリテート、スチレン-マレイン酸 ジブチル フタレート コポリマー、スチレン-マレイン酸 ポリビニルアセテート フタレート コポリマー、スチレンとマレイン酸とのコポリマー、アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマーのようなポリアクリル酸誘導体、ポリメタクリル酸とそのエステル、ポリ アクリルメタクリル酸コポリマー、シェラック、ならびにビニルアセテートとクロトン酸のコポリマーおよびそれらの組合せから選択される。
【００４７】
好ましいpH-依存性ポリマーは、シェラック、フタレート誘導体、特に、セルロース アセテート フタレート、ポリビニルアセテート フタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート；セルロース アセテート トリメリテート；ポリアクリル酸誘導体、特に、アクリル酸と少なくとも1つのアクリル酸エステルを含むコポリマー、アクリル酸とアクリル酸エステルとのコポリマーとブレンドされたポリメチル メタクリレート；およびビニルアセテートとクロトン酸とのコポリマーを含む。
【００４８】
pH依存性ポリマーの特に好ましい群は、セルロース アセテート フタレート、ポリビニルアセテート フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性アクリル酸コポリマー、およびアクリル酸と少なくとも１つのアクリル酸エステルを含むコポリマーを含む。より好ましい遅延放出ポリマーは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性アクリル酸コポリマーである。このタイプのコポリマーは、商標オイドラギット(Eudragit)(登録商標)-Lおよびオイドラギット(登録商標)-Sによって、RohmPharma Corpから市販されている。オイドラギット(登録商標)-Lおよびオイドラギット(登録商標)-Sは、メタクリル酸とメチルメタクリレートとのアニオン性コポリマーである。オイドラギット(登録商標)-Lとオイドラギット(登録商標)-Sとの混合物も用いられ得る。
【００４９】
活性成分の遅延制御放出のためのpH依存性ポリマーは、組成物からの活性成分の放出を遅らせる放出制御剤である。このタイプのポリマーの非限定の例は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル セルロース、ヒドロキシプロピル メチル セルロース、ヒドロキシエチル セルロース、カルボキシ メチルセルロース ナトリウム、カルボキシメチル セルロース カルシウム、メチル セルロースを含むセルロース誘導体、ならびにマルトデキストリン、ポリビニル類、ポリビニルアルコールのような非セルロース類、およびアクリル酸エステルとメタクリル酸エステルのコ-ポリマー（オイドラギット(登録商標)RSまたはRL）を含む。
【００５０】
種々の天然または合成ワックスが用いられ得る。これらのワックスは、動物、植物または鉱物源に由来することができる。好ましくは、用いられるワックスは、起源は合成であり得る。最も好ましくは、ワックスは、約500〜約2000の間の分子量を有する、エチレンの長鎖ポリマーである。そのような化合物は、本明細書において、ポリエチレンワックスと呼ばれる。カーボワックスおよびハロワックスのようなその他の合成ワックスも用いられ得る。
【００５１】
活性成分の遅延放出は、活性成分または活性成分と賦形剤との混合物の粉末、顆粒、ペレット、錠剤、ミニ錠剤、カプセル剤を放出遅延剤でコーティングすることによっても達成することができる。活性成分の遅延放出は、不活性なコアを活性成分と放出遅延剤とのマトリックスでコーティングすることによっても達成することができる。該活性成分と放出遅延剤は、適当な溶媒中に溶解または分散され、次いで、当該技術で公知の異なる手法で不活性なコアが被覆される。
【００５２】
結合剤の非限定の例は、馬鈴薯デンプン、小麦デンプン、トウモロコシデンプンのようなデンプン類、ヒドロキシプロピル セルロース(HPC)、ヒドロキシエチル セルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース(HPMC)、エチル セルロース、カルボキシ メチル セルロース ナトリウムのようなセルロース類；アカシア、アルギン酸、グアールガムのような天然ガム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ-N-ビニルアミド、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガカント、それらの混合物および当業者に公知のその他の物質ならびにそれらの混合物を含む。
【００５３】
充填剤または希釈剤は、限定されないが、デキストレート類、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、マンニトール、スクロース、デンプン、乳糖、キシリトール、ソルビトール、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウム、二塩基もしくは三塩基性のリン酸カルシウム、硫酸カルシウムまたはそれらの混合物を含む。
【００５４】
滑沢剤は、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、アルミニウムもしくはカルシウム、またはステアリン酸亜鉛、ポリエチレングルコール、グリセリル ベヘネート、鉱油、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、硬化植物油およびタルクまたはそれらの混合物のような当該技術で従来既知のものから選択され得る。
【００５５】
流動促進剤は、限定されないが、二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルクおよび三塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、シリコン ヒドロゲルまたはそれらの混合物を含む。
【００５６】
本制御放出医薬組成物は、任意に界面活性剤または可溶化剤を含み得る。可溶化剤は、組成物中または吸収もしくは作用の部位でのその場所のいずれかで、活性成分を可溶性にすることを助ける。可溶化剤は、限定されないが、界面活性剤、シクロデキストリンおよびその誘導体、親油性物質またはそれらのいずれかの組合せを含む。界面活性剤の非限定の例は、水溶性もしくは水分散性の非イオン性、半極性非イオン性、アニオン性、カチオン性、両性(amphoteric)、または双性イオン(zwitterionic)の界面活性剤またはそれらのいずれかの組合せを含む。
【００５７】
好ましい界面活性剤は、限定されないが、ポリオキシプロピレン (ポリ (プロピレンオキシド))の中央の疎水性鎖とポロキサマーとしてよく知られているポリオキシエチレン (ポリ (エチレンオキシド))から構成されるコポリマーを含む。しかしながら、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム(DSS)、トリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)、ポリオキシエチレン ソルビタンおよびポリオキシアルコール誘導体、4級アンモニウム塩類または当業者に公知の医薬的に許容なその他の界面活性剤のようなその他の剤も用いられ得る。その他の可溶化剤は、必ずしも限定されないが、ビタミンEおよびその誘導体；クエン酸トリアルキルのような一価アルコールエステル、ラクトン類および低級アルコールの脂肪酸エステル；窒素含有溶媒；リン脂質；アセチン、ジアセチンおよびトリアセチンのようなグリセロール アセテート；モノ-、ジ-およびトリグリセリドならびにアセチル化モノ-およびジ-グリセリドのようなグリセロール脂肪酸エステル；プロピレングリコールエステル；エチレングリコールエステルおよびそれらの組合せを含む。
【００５８】
制御放出医薬組成物は、組成物中に塩類、酸類、塩基類、キレート剤のような1以上のオスモゲン(osmogen)を任意に含み得る。活性成分自身、オスモゲンとして作用し得る。適当なオスモゲンの典型的なクラスは、水溶性の有機酸、塩類および水を吸収することができる糖類であり、その結果、取り囲んでいるコーティングのバリアを横切る浸透圧勾配に影響を及ぼす。典型的な有用なオスモゲンは、硫酸マグネシウム。塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、キシリトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、ラフィノース、スクロース、グルコース、フルクトース、乳糖、クエン酸、コハク酸、酒石酸カルシウム ビカーボネート、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、アルファ-d-乳糖一水和物、ならびにその他の類似または等価の物質およびそれらの組合せを含む。特に好ましいオスモゲンは、グルコース、乳糖、スクロース、マンニトール、キシリトールおよび塩化ナトリウムである。
【００５９】
用いられるそれぞれのタイプの賦形剤、例えば、オスモゲン、流動促進剤、結合剤、崩壊剤、充填剤または希釈剤および滑沢剤の量は、当該技術で慣用の範囲内で変化し得る。したがって、例えば、オスモゲンの量は、5〜40重量％の範囲内、特に10〜30重量％、例えば15〜30重量％で変化し得る；流動促進剤の量は、0.1〜10重量％の範囲内、特に0.1〜5重量％、例えば0.1〜0.5重量％で変化し得る；結合剤の量は、約10〜45重量％の範囲内、例えば20〜30重量％で変化し得る；崩壊剤の量は、例えば1重量％のような0.5〜5重量％の範囲内で変化し得る；充填剤または希釈剤の量は、10〜60重量％の範囲内で変化し得る；一方、滑沢剤の量は、0.1〜5.0重量％の範囲内で変化し得る。
【００６０】
1日1回の制御放出医薬組成物は、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、直接圧縮、ダブル圧縮、押出球形化および層化のような種々の方法により製造され得る。その方法は、周囲条件の温度および湿度下で行われ得る。
【００６１】
1日1回の制御放出医薬組成物は、組成物からの活性成分の放出に影響を与えないか、または無視できる、フィルムコーティングまたは糖衣のような1以上の非機能的コーティングを任意に有し得る。制御放出医薬組成物は、組成物からの活性成分の放出を変更する、生体接着コーティング、拡散コーティング、非透過性コーティングおよび半透過性コーティングのような1以上の機能的コーティングをさらに有し得る。
【００６２】
コーティング層は、コーティング剤、乳白剤、味マスキング剤、充填剤、艶出し剤(polishing agents)、着色剤、凝結防止剤、細孔形成剤等を含む群から選択される1以上の賦形剤を含み得る。
コーティング剤は、限定されないが、マルトデキストリンのようなポリサッカライド、メチルまたはエチルセルロースのようなアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース(例えば、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)；ポリビニルピロリドン、アカシア、コム(com)、スクロース、ゼラチン、シェラック、セルロース アセテート フタレート、脂質、合成樹脂、アクリルポリマー、オパドライ(opadry)、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー(例えば、プラスドン(Plasdone)(登録商標)のブランド名で市販)およびオイドラギット(登録商標)のブランド名で市販されているもののようなメタクリル酸をベースとしたポリマーを含む。
【００６３】
コーティングは、水性もしくは非水性の系または適当に水性と非水性の系の組合せから適用される。満足なフィルムを得るために、膜形成剤に加えて賦形剤を含み得る。これらの賦形剤は、ジブチル フタレート、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール(PEG)等のような可塑剤、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびコロイド状二酸化ケイ素等のような凝結防止剤、ポリソルベートおよびラウリル硫酸ナトリウムのような界面活性剤、タルク、沈降炭酸カルシウムのような充填剤、蜜蝋、カルナバ ワックス、合成塩素化ワックスのような艶出し剤および二酸化チタンのような乳白剤等を含み得る。これら全ての賦形剤は、当業者によく知られたレベルで用いられ得る。コーティングは、当該技術で公知のいずれかの方法により成され得る。当該技術で公知の種々のコーティング方法は、パンコーティング、スプレーコーティング、圧縮コーティング、浸漬コーティング等である。
【００６４】
鎮痛剤の活性成分に関連する副作用を避けるため、種々の鎮痛剤の組合せも製造されており、その組合せは、より少ない各成分を要求する利点を有することに注目され、それは相加効果を提供し得る。本態様の一つは、タペンタドールおよび／または1以上のその他の活性成分を含む1日1回の制御放出医薬組成物に関する。該組成物は、即時放出構成部分および／または制御放出構成部分を含み得る。制御放出構成部分は、胃滞留性または生体接着性または浸透性または遅延制御放出構成部分またはそれらの組合せであり得る。即時放出構成部分は、タペンタドールおよび／またはメロキシカムのような1以上の活性成分もしくはそれらの組合せを含み得る。タペンタドールは、鎮痛剤；麻酔剤；抗関節炎剤；呼吸器薬；抗癌剤；抗コリン剤；抗痙攣剤；抗うつ剤；抗糖尿病薬；止瀉薬；抗寄生虫薬；抗ヒスタミン剤；抗脂質異常症薬；降圧剤；抗狭心症薬；血管拡張剤；抗生剤および抗ウイルス剤のような抗感染薬；抗炎症薬；抗片頭痛剤；制嘔吐剤；抗腫瘍薬；抗パーキンソン病薬；止痒剤；抗精神病薬；解熱剤；鎮痙剤；抗結核剤；抗潰瘍剤およびその他の胃腸に活性な薬剤；抗不安薬；食欲抑制剤；注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥過多動性障害(ADHD)薬；中枢神経系(CNS)剤と血管拡張剤；βブロッカーと不整脈治療剤；抗アレルギー剤、うっ血除去剤；利尿剤；薬草剤；ホルモン遮断薬；睡眠薬；血糖降下薬；免疫抑制剤；ロイコトリエン阻害剤；分裂抑制剤；筋弛緩剤；麻薬拮抗薬；ビタミン、必須アミノ酸および脂肪酸のような栄養剤；副交感神経遮断薬；精神刺激薬；鎮静剤；ステロイド；交感神経様作用薬；およびトランキライザーならびにそれらの組合せのような1以上の活性成分と、
【００６５】
好ましくは、アセチルサリチル酸、アパゾン、パラセタモール、コデイン、ジヒドロキシコデイン、デキシブプロフェン、アルミノプロフェン、カルバサレート、デスフルラン、ジフルニサール、エンフルラン、エトドラック、エトミデート、フロクタフェニン、ホスホサール、イソフルラン、イソニキシン、ケトロラック、ロルノキシカム、クロニキシネート、ミダゾラム、モフェゾラック、ナプロキセン、ネフォパム、プロポフォール、リマゾリウム、ロフェコキシブ、ロピバカイン、セボフルラン、パレコキシブ、ザルトプロフェン、アセメタシン、スリンダック、インドメタシン、メフェナム酸、ケトプロフェン、ジクロフェナック、ピロキシカム、フルピルチン、モフェゾラック、イブプロフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、アムトルメンチン、フェプラジノール、セレコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、フルプロクアゾン、ネフォパム、アスタキサンチンのようなその他の鎮痛剤、または当該技術で公知のその他の鎮痛剤およびそれらの混合物、好ましくはメロキシカムと組み合わされるか、または同時に投与され得る。
【００６６】
メロキシカムの推奨される1日の最大経口用量は15 mgである。メロキシカムとタペンタドールとの組合せの医薬組成物は、5〜15 mgのメロキシカムと50〜700 mgのタペンタドールを含む。タペンタドール／メロキシカムの組合せの種々の好ましい用量は、100/7.5 mg、100/7.5 mg、150/7.5 mg、150/15 mg、200/7.5 mg、200/15 mg、300/7.5 mg、300/15 mg、400/7.5 mgおよび400/15 mgである。その他の好ましい組合せの医薬組成物は、ジクロフェナックまたはインドメタシンを含む。ジクロフェナックは、医薬組成物中に10 mg〜200 mg、好ましくは25 mg〜150 mgの範囲で存在する。インドメタシンは、医薬組成物中に10 mg〜100 mg、好ましくは25 mg〜75 mgの範囲で存在する。これらの活性成分は、標準温度および圧力で固体か液体のいずれかとして存在し得る。
【００６７】
もう一つの態様において、タペンタドールまたはその他の活性成分との組合せを含む1日1回の制御放出医薬は、疼痛の治療に用いることができる。該疼痛は、急性または慢性であることができ、軽度から中度、中度から重度まで変化し得る。疼痛の治療は、次の治療に限定されないが、慢性の腰痛、急性の腰痛、腹式子宮摘出術後の急性疼痛、腱膜瘤切除からの急性疼痛、腱膜瘤切除手術後の術後疼痛、人工股関節置換手術後の急性疼痛、膝の骨関節炎による中度から重度の慢性疼痛、慢性の腫瘍関連疼痛、慢性の悪性腫瘍関連疼痛、癌疼痛、慢性の悪性腫瘍関連癌疼痛、人工関節置換術待ち、小児および青年の手術後の疼痛、骨粗鬆症に関連する脊椎圧迫骨折からの急性疼痛、選択的関節鏡肩手術後の急性術後疼痛の治療、変形性膝関節症を有する対象の中度から重度の疼痛の治療、末期の関節疾患を有する患者の治療、有痛性の糖尿病性末梢神経障害、慢性の有痛性の糖尿病性末梢神経障害(DNP)による中度から重度の疼痛、慢性の腫瘍関連疼痛の治療、ヘルペス後神経痛を含む。タペンタドールまたはその他の活性成分の組合せを含む1日1回の制御放出医薬は、当該技術で公知のその他の疾患の治療に用いることもできる。
【実施例】
【００６８】
次の実験の詳細は、本発明の理解に役立つために記述されているものであり、以下の特許請求の範囲に記載の発明を何ら限定することを意図しないし、限定するためと解釈されるべきでない。
【００６９】
実施例 1〜8：
【表１−１】
0005905872.tif 000002
【００７０】
【表１−２】
0005905872.tif 000003
【００７１】
実施例1の製造手順：
Ａ）制御放出構成部分（層）：タペンタドールHCL、ヒドロキシ プロピル メチル セルロース、乳糖一水和物および微結晶性セルロースを適当な篩にかけ、十分に混合した。篩にかけた二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムを、前記タペンタドール混合物と十分に混合した。
【００７２】
Ｂ）遅延制御放出構成部分（層）：タペンタドールHCl、オイドラギット、ヒドロキシ プロピル メチル セルロース、乳糖一水和物および微結晶性セルロースを適当な篩にかけ、十分に混合し、次いで篩にかけたステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００７３】
Ｃ）即時放出構成部分（コーティング）：ポリビニル ピロリドン K30を十分な量の水に加え、次いで、ヒドロキシ プロピル メチル セルロース、ポリエチレン グリコールを加え、連続的に撹拌してスラリーを製造し、次いで、スラリー中にタペンタドールHClと二酸化ケイ素を加え、分散体を製造した。
【００７４】
Ｄ）遅延制御放出構成部分は、適当な硬さに圧縮され、次いで、制御放出構成部分を適当なパラメータを有する13.3 mmの丸型パンチを用いて2層錠剤に圧縮した。
Ｅ）圧縮された錠剤を、即時放出構成部分の分散体で被覆した。
【００７５】
実施例2の製造手順：
Ａ）制御放出構成部分(外核)、遅延制御放出構成部分(内核)および即時放出構成部分(外殻)を実施例1と同様に製造した。
Ｂ）遅延制御放出構成部分のブレンドを、適当なパンチを用いて、適当な硬さに圧縮した。制御放出構成部分のブレンドを、内核として遅延制御放出構成部分の錠剤を用いて圧縮し、錠剤型組成の錠剤を製造した。両構成部分の最終圧縮錠剤を、即時放出構成部分の分散体でさらに被覆した。
【００７６】
実施例3の製造手順：
Ａ）制御放出構成部分(層)および遅延制御放出構成部分(層)を、実施例1と同様に製造した。
Ｂ）即時放出構成部分(層)：タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロース＆クロスカルメロース ナトリウムの一部を適当な篩にかけ、十分に混合し、十分な水の量に溶解したポリビニル ピロリドンの溶液で顆粒状にした。該顆粒の水分含量が1.5 重量％以内になるまで顆粒を乾燥し、適当な篩を用いて一定のサイズにし、篩にかけた、前記クロスカルメロース ナトリウムの残りとステアリン酸マグネシウムと混合した。
【００７７】
Ｃ）適当なパラメータを有する13.3 mmの丸型パンチを用いて、遅延制御放出構成部分のブレンド、次いで制御放出構成部分のブレンド、最後に即時放出構成部分の顆粒を圧縮し、制御放出構成部分が即時放出構成部分と遅延制御放出構成部分の間に存在する、3層錠剤を製造した。
【００７８】
実施例4の製造手順：
本方法は、即時放出構成部分が制御放出構成部分と遅延制御放出構成部分の間に存在する以外は、実施例3と同じであった。すなわち、圧縮を遅延制御構成部分を用いて始め、次いで即時放出構成部分、最後に即時放出構成部分の上に制御放出構成部分を圧縮した。
【００７９】
実施例5の製造手順：
実施例5の組成物は、メロキシカムがタペンタドールおよび二酸化ケイ素とともに即時放出構成部分の分散体に加えられた以外は、実施例1と同様に製造した。
【００８０】
実施例6の製造手順：
実施例6の組成物は、メロキシカムがタペンタドールおよび二酸化ケイ素とともに即時放出構成部分の分散体に加えられた以外は、実施例2と同様に製造した。
【００８１】
実施例7の製造手順：
実施例7の組成物は、メロキシカムがタペンタドールとともに即時放出構成部分に加えられた以外は、実施例3と同様に製造した。
【００８２】
実施例8の製造手順：
実施例8の組成物は、メロキシカムがタペンタドールとともに即時放出構成部分に加えられた以外は、実施例4と同様に製造した。
遅延制御放出構成部分は、種々の方法により製造することができる。例えば、
(a) 腸溶ポリマーを用いる熱溶融押出によって
【００８３】
【表２】
0005905872.tif 000004
【００８４】
製造手順：タペンタドールHCl、オイドラギット、ヒドロキシ プロピル メチル セルロースを適当な割合で混合し、次いでクエン酸トリエチルを混合し、適当な網目の篩を通して大きさが一定にされる押出を有する熱溶融押出機に通した。押出物をHPMCASと十分に混合し、乾燥し、最後にステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００８５】
(b) タペンタドールHClペレットを腸溶被覆ポリマーでコーティングすることによって
【表３】
0005905872.tif 000005
【００８６】
製造手順：タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、オイドラギットおよびヒドロキシ プロピル メチル セルロースを十分に混合し、適当な量の水で顆粒状にした。顆粒状の湿潤物を、適当なスクリーンを通り抜ける押出機に通し、次いで、最適なスピード＆時間を有する球形機で球形にした。球形にされたペレットを乾燥し、適当なパラメータを有する流動床プロセッサを用いて、クエン酸トリエチルと一緒のイソプロピルアルコール、ジクロロメタン-メタノール混合物中のHPMCASの溶液で被覆した。最後に、被覆されたペレットをステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００８７】
(c) 担体上のタペンタドールHClを腸溶被覆ポリマーでコーティングすることによって
【表４】
0005905872.tif 000006
【００８８】
製造手順：オイドラギット、HPMCAS、エチル セルロースを、クエン酸トリエチルと一緒に、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン-メタノール混合物(40:60)中に溶解した。前記溶液にタペンタドールHClを加え、次いで、その薬物溶液を、適当なパラメータを用いる流動床プロセッサ中で噴霧乾燥法によりノンパレイルビーズに装填し、薬物装填ペレットを製造した。その薬物装填ペレットをステアリン酸マグネシウムでさらに滑らかにした。
【００８９】
実施例9：
【表５】
0005905872.tif 000007
【００９０】
製造手順：
Ａ）疎水性ポリマー顆粒：全ての成分を適当な篩にかけた。ステロテックスとポリエチレングリコールを予熱されるスチームジャケット付き容器中、60〜70℃で溶融し、この溶融された物質に、撹拌下、タペンタドールHClおよびステアリン酸を加えた。次いで、加熱をやめるが、撹拌は均一物が形成されるまで、30〜45分間継続した。溶融均一物を室温に冷却し、適当な篩を用いて、コミル(co-mill)中で、固化した塊を粉にし、最後に、乾燥した顆粒を適当な篩にかけた。その顆粒を乳糖一水和物および二酸化ケイ素と混合し、次いでステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００９１】
Ｂ）親水性ポリマー顆粒：タペンタドールHCl、乳糖、ヒドロキシ プロピル メチル セルロースおよびキサンタンガムを篩にかけ、十分に混合し、ポビドンを用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、適当な篩を通して一定の大きさにした。その顆粒を乳糖一水和物および二酸化ケイ素と混合し、次いでステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００９２】
Ｃ）それらの疎水性および親水性ポリマー顆粒を、適当な形のパンチおよびダイ(13.3 mm丸型パンチ／21.1×9.7卵型パンチ)を用いて、2層錠に圧縮した。
【００９３】
実施例10：
【表６】
0005905872.tif 000008
【００９４】
製造手順：タペンタドールHCl、ステロテックスの一部、ヒドロキシ プロピル メチル セルロース、オイドラギットの一部、乳糖および微結晶性セルロースを十分に混合し、水とイソプロピルアルコールとの混合物中のポリビニル ピロリドンの溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。ステロテックスおよびオイドラギットの残りを混合し、滑らかにし、適当な形のパンチおよびダイ(13.3 mm丸型パンチ／21.1×9.7卵型パンチ)を用いて、タペンタドールの顆粒と一緒に2層錠に圧縮した。
【００９５】
実施例11：
【表７】
0005905872.tif 000009
【００９６】
製造手順：タペンタドールHCl、マンニトールおよび乳糖一水和物を適当な篩(40 # SS)にかけ、十分に混合し、結合剤としてポリビニル ピロリドンの水溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、適当なサイズの丸型パンチを用いて圧縮した。圧縮した錠剤を、アセトン中の酢酸セルロース、トリアセチンおよびポリエチレングリコールの溶液で被覆した。片／両側に穴／細孔を開けるために、レーザー掘削技術を用いた。
【００９７】
実施例12：
【表８】
0005905872.tif 000010
【００９８】
製造手順：
Ａ）活性層：タペンタドールHCl、マンニトールおよびポリエチレンオキシドを篩にかけ、十分に混合し、結合剤溶液(イソプロピルアルコール中のポビドン)で顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【００９９】
Ｂ）プッシュ-プル層：ポリエチレンオキシド、塩化カリウム、ヒプロメロースおよびヒドロキシ プロピル セルロースを篩にかけ、十分に混合し、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【０１００】
Ｃ）活性層とプッシュ-プル層を、適当なサイズおよび型のパンチを用いて、2層錠に圧縮し；アセトン中の酢酸セルロース、トリアセチンおよびポリエチレングリコールの溶液で被覆した。片／両側に穴／細孔を開けるために、レーザー掘削技術を用いた。
【０１０１】
実施例13：
【表９】
0005905872.tif 000011
【０１０２】
製造手順：タペンタドールHCl、微結晶性セルロースおよび乳糖一水和物を適当な篩(40 # SS)にかけ、十分に混合し、結合剤としてポリビニル ピロリドンの水溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、ヒドロキシ プロピル メチル セルロースおよびステロテックスと単独または組み合わせのいずれかと混合した。上記ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、適当なサイズ＆型のパンチを用いて圧縮した。圧縮した錠剤を、オパドライコーティング分散体を用いてさらに被覆した。
【０１０３】
実施例14：
【表１０】
0005905872.tif 000012
【０１０４】
製造手順：タペンタドールHCl、微結晶性セルロースおよび乳糖一水和物を篩(40 # SS)にかけ、十分に混合し、結合剤としてポリビニル ピロリドンの水溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、適当なサイズ＆型のパンチを用いて圧縮した。圧縮した錠剤を、イソプロピルアルコール、ジクロロメタンおよびアセトンの混合物中の、ポリエチレングリコールを有するか有さないエチル セルロースの溶液を用いて被覆した。
【０１０５】
実施例15：
【表１１】
0005905872.tif 000013
【０１０６】
製造手順：全ての成分を適当な篩にかけた。ステロテックスとポリエチレングリコールを予熱されるスチームジャケット付き容器中、60〜70℃で溶融し、この溶融された物質に、撹拌下、タペンタドールHClおよびステアリン酸を加えた。適切な混合後、加熱をやめるが、撹拌は均一物が形成されるまで、30〜45分間継続した。溶融均一物を室温に冷却し、適当な篩を用いて、コミル中で、固化した塊を粉にし、顆粒を製造した。上記顆粒を微結晶性セルロース、次いでコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合し、次いで、適当なパンチ工具(tooling)を用いて錠剤に圧縮した。圧縮した錠剤をオパドライ溶液でさらに被覆した。
【０１０７】
実施例16：
【表１２】
0005905872.tif 000014
【０１０８】
製造手順：全ての成分を適当な篩にかけた。水およびアルコール混合物中のタペンタドールHCl、ヒドロキシ プロピル メチル セルロースおよびエチル セルロースを、流動床プロセッサ中、噴霧乾燥法を用いて微結晶性セルロース 球にに装填し、ペレットを形成した。その薬物装填ペレットをカプセルに充填した。
【０１０９】
実施例17：
【表１３】
0005905872.tif 000015
【０１１０】
製造手順：全ての成分を適当な篩にかけた。ステロテックスとポリエチレングリコールを予熱されるスチームジャケット付き容器中、60〜70℃で溶融し、この溶融された物質に、撹拌下、タペンタドールHClを加えた。タペンタドールが十分に混合された後、加熱をやめるが、撹拌は均一物が形成されるまで、30〜45分間継続した。溶融均一物を室温に冷却し、適当な篩を用いて、コミル中で、固化した塊を粉にし、顆粒を製造した。上記顆粒を微結晶性セルロース、次いでコロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと混合し；そして、適当なパンチ工具を用いて錠剤に圧縮した。圧縮した錠剤をオパドライ溶液でさらに被覆した。
【０１１１】
実施例18〜21
【表１４】
0005905872.tif 000016
【０１１２】
実施例18の製造手順：
Ａ）即時放出構成部分：タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの一部を篩(40 # SS)にかけ、十分に混合し、十分な量の水中のPVP溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの残りと混合し、続いてステアリン酸マグネシウムと混合した。
【０１１３】
Ｂ）制御放出構成部分：タペンタドールHCl、HPMC K100M プレミアム CR、乳糖一水和物および微結晶性セルロールを適当な篩(40 # SS)にかけ、十分に混合し、続いてエアロジルおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
【０１１４】
Ｃ）遅延制御放出構成部分：タペンタドールHCl、オイドラギット L100、乳糖一水和物、微結晶性セルロール、HPMC K100M プレミアム CR、HPMC K100 LVCRを篩にかけ、十分に混合し、続いてエアロジルおよびステアリン酸マグネシウムと混合した。
【０１１５】
Ｄ）前記の遅延制御放出構成部分のブレンド、続いて即時放出構成部分のブレンド、最後に制御放出構成部分のブレンドを、13.3 mmの丸型パンチを用いて圧縮し、硬度250 - 300 N、厚さ7.8 - 8.4 mmの3層錠を製造した。
【０１１６】
実施例19の製造手順：
Ａ）即時放出構成部分：実施例18と同じ。
Ｂ）制御放出構成部分：タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの一部を篩にかけ、十分に混合し、十分な量の水中のPVP溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、篩にかけたHPMC K100M プレミアム CRおよびエアロジル 200と混合し、最後にステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
【０１１７】
Ｃ）遅延制御放出構成部分：タペンタドールHCl、乳糖一水和物および微結晶性セルロール、ならびにカルメロースナトリウムの一部を篩にかけ、十分に混合し、十分な量の水中のPVP溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、篩にかけたオイドラギット L100、HPMC K100M プレミアム CRおよびHPMC K100 LVCRと混合し、最後にステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
Ｄ）実施例18のように錠剤を製造した。
【０１１８】
実施例20の製造手順：
Ａ）即時放出構成部分：実施例18と同じ。
Ｂ）制御放出構成部分：HPMC K100 LVCRをHPMC K100M プレミアム CRおよびエアロジル 200とともに、薬物顆粒と混合した以外は実施例19と同じ。
【０１１９】
Ｃ）遅延制御放出構成部分：オイドラギット L100を、タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの一部とさらに混合し、PVP K30溶液を用いて顆粒を製造した以外は実施例19と同じ。
Ｄ）実施例18のように錠剤を製造した。
【０１２０】
実施例21の製造手順：
Ａ）即時放出構成部分：実施例18と同じ。
Ｂ）制御放出構成部分：硬化植物油を適当な篩(40 # SS)にかけ、溶融し、この溶融物に、撹拌下、最初PEG 6000、続いてタペンタドール、乳糖一水和物および微結晶性セルロースを加えた。溶融物を冷却し、大きさを一定にし、篩にかけたHPMC K100M プレミアム CRおよびエアロジル 200と混合した。最後に、上記ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。
Ｃ）遅延制御放出構成部分：実施例20と同じ。
Ｄ）実施例18のように錠剤を製造した。
【０１２１】
実施例22：タペンタドール即時放出(IR) 75 mg錠
【表１５】
0005905872.tif 000017
【０１２２】
製造手順：タペンタドールHCl、乳糖一水和物、微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの一部を適当な篩(40#S.S)にかけ、十分に混合し、精製水中のポリビニル ピロリドン溶液を用いて顆粒状にした。その顆粒を乾燥し、一定の大きさにし、篩にかけた微結晶性セルロールおよびクロスカルメロース ナトリウムの残りと混合した。上記ブレンドをステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、適当な物理学的パラメータで、丸型の8.5 mmの両側平面の丸型パンチを用いて圧縮した。この圧縮錠剤を、錠剤の全重量の3 重量％増加まで、精製水中のオパドライ ピンクを用いてさらに被覆した。
【０１２３】
37℃、100 rpmでのUSP タイプII(パドル タイプ)装置0.1 N HCl 900 ml中に錠剤を置いて、実施例4で製造した錠剤の膨張を測定した。異なる時間間隔で、各溶出容器から錠剤を取り出し、セロファン紙の上に置いた。過剰の媒体を吸い取り、目盛り付きノギスを用いて錠剤の寸法を測定した。実施例4に対する膨張のデータを次に示す。
【０１２４】
【表１６】
0005905872.tif 000018
【０１２５】
次の条件下：媒体：0.1 N HCl, 900 ml & 20容積%のエタノールを含む0.1N HCl, 900 ml; 方法: USP-I, 100 RPM; 時間ポイント: 15, 30, 45, 60, 90, 120分で、用量ダンピング(dose dumping)試験を行った。
【０１２６】
溶出データ
【表１７】
0005905872.tif 000019
【０１２７】
実施例20および21の組成物の0.1 N HClおよび20容積%のアルコールを含む0.1N HCl中の溶出は、0.1 N HClに比べて、アルコール含有媒体中でタペンタドールがゆっくり溶出することを示している。それゆえ、本制御放出医薬組成物からのタペンタドールの用量ダンピングはない。
【０１２８】
一中心(monocentric)の2-ウェー(two-way)交差試験の非盲検無作為臨床試験において、4人の健康なボランティアに、非絶食下(in the fed state)、300 mg タペンタドールの1回錠剤用量として実施例19の組成物が試験として1日1回(QD)投与され、1日4回(QID)で投与される用量75 mgのタペンタドール即時放出製剤(実施例22)が参照として投与され、薬物動態のデータが測定された。試験錠剤は、0時間に投与され、参照錠剤は0、6、12および18時間に投与された。データは、HPLC分析によって実験的に決定された。
【０１２９】
【表１８】
0005905872.tif 000020
【０１３０】
一中心の非盲検無作為、3-処理、3-周期、3-連続の交差経口臨床試験において、15人の健康なボランティアに、非絶食下(in the fed state)、300 mg タペンタドールの1回錠剤用量として実施例20および21の組成物が、それぞれ試験1および試験2として1日1回(QD)投与され、1日4回(QID)で投与される市販の用量75 mgのタペンタドール即時放出製剤(ニュサインタ(登録商標))が参照として投与され、薬物動態のデータが測定された。試験錠剤は、0時間に投与され、参照錠剤は0、6、12および18時間に投与された。データは、HPLC分析によって実験的に決定された。
【０１３１】
基本的な薬物動態のデータを次に表に示す。
【表１９】
0005905872.tif 000021
【図１】
0005905872.tif 000022
【図２】
0005905872.tif 000023
【図３】
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