(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005961187.tif 000296
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であって、
式中：
Ａｒは
【化２】
0005961187.tif 000297
であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１ａＲ２ｂ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ｂは独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；
または任意のＲ１ａおよびＲ２ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｌ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｌ−（Ｃ１−６ハロアルキル）、および−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび−Ｌ−（Ｃ１−６アルキル）中の前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって任意で置換され；
Ｌは、Ｏ、ＮＲＢ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＢ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ、ＮＲＢＣ（Ｏ）、ＮＲＢＳ（Ｏ）、およびＮＲＢＳ（Ｏ）２から選択され；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、ｐ個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換され；ここで、ｐは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択され；
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により置換され；
Ｃｙ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
ただし、以下の（１）〜（３）のうちの１つが真であることを条件とし：
（１）Ｒ３は−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３であるか；または
（２）Ｒ２は、−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択されるか；または
（３）Ｒ３は−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３であり；そしてＲ２は−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択される；
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；それぞれ任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、およびＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択され；
ｎは０または１であり；
ｒは０または１であり；
Ｃ３−７シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれオキソにより任意で置換されている、
化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−３アルキルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がメチルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、またはフェニルであり；ここで、前記フェニルが、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基により任意で置換される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項６】
各Ｒ２ａが独立してハロである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がメトキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃｌ、Ｆ、メチルまたはＣＮである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がＣｙ３である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｃｙ３が、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で任意で置換される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｃｙ３は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−２−オン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−２−オン環から選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルであり；
ＲＡがＨであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、またはフェニルであり；ここで、前記フェニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基により任意で置換され；
Ｃｙ２が、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基で任意で置換され；
Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；
Ｃｙ３が、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ５がハロであり；
各Ｒ２ａが、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択され；
各Ｒ３ａが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換される、
請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１がメチルまたはエチルであり；
ＲＡがＨであり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、およびフェニルから選択され；ここで、前記フェニルは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるハロ基により置換され；
Ｒ３が、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；
Ｃｙ３が、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−２−オン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−２−オン環から選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４が、Ｈ，ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５が、Ｃ１−３アルキル、ハロ、およびＣＮから選択され；
各Ｒ３ａが、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−３アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、およびＣ３−７シクロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄが、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；
各Ｒｂが、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換され；そして
各Ｒｆが、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される、
請求項１記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化３】
0005961187.tif 000298
を有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１６】
式ＩＩａ：
【化４】
0005961187.tif 000299
を有する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。
【請求項１７】
４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
１−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド；
｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝イミド二炭酸ジメチル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール；
３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
１−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
３’−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，３’−ジクロロ−６’−メトキシ−Ｎ，２’−ジメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−４’−エトキシ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
；
３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４’−（メトキシメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３’−（メトキシメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［１−（３’，５，５’−トリクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２’，５’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ニコチノニトリル；
３−（４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，２’−ジメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
１−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
３’−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−モルホリン−４−イルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’−エトキシ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４’，５−ジクロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−４’−フルオロ−２，３’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３’，４’−トリメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−２，４’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４’，５−ジクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４’−ジメトキシ−３’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−５−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５’−クロロ−６’−メチル−４−（メチルスルホニル）−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−３’−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−３−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリミジン−５−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３’−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−ピリミジン−５−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−３’−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−２’−メトキシ−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，５’−ジクロロ−２’−メトキシ−Ｎ−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’，４’−ジメトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，３’−ジクロロ−Ｎ，２’−ジメチル−６’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（５−｛３−クロロ−２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３’−クロロ−５−フルオロ−２’−メチル−６’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
から選択される、請求項１記載の化合物または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリダジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸メチル；
３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド；
５−｛３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メタノール；
２−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−２−モルホリン−４−イルエタノール  ；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−４−イソプロピルモルホリン−３−オン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチルピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−シアノ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−エトキシ−２−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；および
６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
から選択される、請求項１記載の化合物または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、少なくとも１つの薬剤的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項２０】
ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を阻害するために用いる医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と、薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
ＰＩ３Ｋが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδからなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、およびＰＩ３Ｋγのうちの１以上よりもＰＩ３Ｋδについて選択的な阻害剤である、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
骨関節炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、脈管形成、膵臓炎、腎臓疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、およびシェーグレン症候群から選択される疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２４】
関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、および前記のいずれかに関連する炎症から選択される免疫系疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳腫瘍、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、および血液癌から選択される癌の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
前記血液癌が急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、またはＢ細胞リンパ腫である、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
急性肺損傷（ＡＬＩ）または成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）である肺疾患の治療に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬剤的に許容される塩および薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１０年１２月２０日付で出願された米国特許仮出願第６１／４２５，１０７号の優先権の利益を主張し、該仮出願はその全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の活性を調節し、例えば、炎症性障害、免疫系障害、癌、および他の疾患を含む、ＰＩ３Ｋの活性に関連する疾患の治療で有用なＮ−（１−（置換フェニル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン誘導体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環のＤ３位でホスホイノシチドをリン酸化する、脂質シグナリングキナーゼの大きなファミリーに属する（Cantley, Science, 2002, 296(5573):1655−7）。ＰＩ３Ｋは、それらの構造、調節および基質特異性によって３つのクラス（クラスＩ、ＩＩ、およびＩＩＩ）に分けられる。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、およびＰＩ３Ｋδを含むクラスＩのＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシト−４，５−ビスホスフェート（ＰＩＰ２）のリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシト−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を生じさせる、二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼのファミリーである。ＰＩＰ３は、成長、生存、接着および遊走を含む多数の細胞プロセスを制御する第２のメッセンジャーとして機能する。４つのクラスＩのＰＩ３Ｋイソ型はすべて、触媒サブユニット（ｐ１１０）ならびにそれらの発現、活性化、および細胞内局在化を制御する密に結合された調節サブユニットから構成されるヘテロ二量体として存在する。ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδは、ｐ８５として知られる調節サブユニットと結合し、チロシンキナーゼに依存した機序を介して成長因子およびサイトカインにより活性化され（Jimenez, et al., J Biol Chem., 2002, 277(44):41556−62）、一方、ＰＩ３Ｋγは２つの調節サブユニット（ｐ１０１およびｐ８４）と結合し、その活性化は、Ｇタンパク質複合体型受容体の活性化により引き起こされる（Brock, et al., J Cell Biol., 2003, 160(1):89−99）。ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは遍在的に発現される。対照的に、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδは、白血球で主に発現される（Vanhaesebroeck, et al., Trends Biochem Sci., 2005, 30(4):194−204）。
【０００４】
ＰＩ３Ｋイソ型因子の異なる組織分布は、それらの異なる生物学的機能の要因となる。ＰＩ３ＫαまたはＰＩ３Ｋβのいずれかの遺伝子破壊は胚性致死をもたらし、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβは、少なくとも発生中に、必須および非冗長機能を有することを示す（Vanhaesebroeck, et al., 2005）。対照的に、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδがないマウスは、変更された免疫系を示すものの、生存可能であり、繁殖性であり、そして通常の寿命を有する。ＰＩ３Ｋγ欠損は、マクロファージおよび好中球の炎症部位への動員の低下ならびにＴ細胞活性化の減退に至る（Sasaki, et al., Science, 2000, 287(5455):1040−6）。ＰＩ３Ｋδ−突然変異体マウスはＢ細胞シグナリングにおいて特定の欠損を有し、これは抗原刺激後のＢ細胞発生の減退および抗体応答の低下に至る（Clayton, et al., J Exp Med. 2002, 196(6):753−63; Jou, et al., Mol Cell Biol. 2002, 22(24):8580−91; Okkenhaug, et al., Science, 2002, 297(5583):1031−4）。
【０００５】
ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ−突然変異体マウスの表現型は、これらの酵素が炎症および他の免疫系疾患に関与する可能性があることを示唆し、これは前臨床モデルで実証される。ＰＩ３Ｋγ−突然変異体マウスは、主として、関節リウマチ（ＲＡ）および喘息のマウスモデルにおいて疾患から保護される（Camps, et al., Nat Med. 2005, 11(9):936−43; Thomas, et al., Eur J Immunol. 2005, 35(4):1283−91）。加えて、ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤での野生型マウスの処置は、糸球体腎炎を軽減し、全身性紅斑性狼瘡腎炎（ＳＬＥ）のＭＲＬ−ｌｐｒモデルにおいて生存を延長し、ＲＡのモデルにおいて関節炎および損傷を抑制することが示された（Barber, et al., Nat Med. 2005, 11(9):933−5; Camps, et al., 2005）。同様に、ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤で処置されたＰＩ３Ｋδ−突然変異体マウスおよび野生型マウスはどちらも、喘息のマウスモデルにおいてアレルギー性気道炎症および過敏症が軽減されることが示され（Ali, et al., Nature. 2004, 431(7011):1007−11; Lee, et al., FASEB J. 2006, 20(3):455−65）、そしてＲＡのモデルにおいて疾患が軽減されることが示されている（Randis, et al., Eur. J. Immunol., 2008, 38(5):1215−24）。
【０００６】
炎症性疾患におけるそれらの可能性のある役割に加えて、４つのクラスＩのＰＩ３Ｋイソ型は全て、癌に関与する可能性がある。ｐ１１０αをコードする遺伝子は、乳房、前立腺、結腸および子宮内膜を含む一般的な癌において頻繁に突然変異する（Samuels, et al., Science, 2004, 304(5670):554; Samuels, et al., Curr Opin Oncol. 2006, 18(1):77−82）。これらの突然変異の８０パーセントは、酵素の螺旋形またはキナーゼドメインにおける３つのアミノ酸置換のうちの１つによって表され、キナーゼ活性の重大な上方調節に至り、その結果、細胞培養および動物モデルで発癌性形質転換が起こる（Kang, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2005, 102(3):802−7; Bader, et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 103(5):1475−9）。それらが悪性腫瘍の発生および進行に関与する可能性があるという証拠はあるが、そのような突然変異は他のＰＩ３Ｋイソ型では特定されていない。ＰＩ３Ｋδの一貫した過剰発現が急性骨髄芽球性白血病で観察され（Sujobert, et al., Blood, 2005, 106(3):1063−6）、ＰＩ３Ｋδの阻害剤は白血病細胞の成長を防止することができる（Billottet, et al., Oncogene. 2006, 25(50):6648−59）。ＰＩ３Ｋγの高い発現が慢性骨髄性白血病で見られる（Hickey, et al., J Biol Chem. 2006, 281(5):2441−50）。ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδの発現の変更がさらに脳、結腸および膀胱の癌で観察されている（Benistant, et al., Oncogene, 2000, 19(44):5083−90; Mizoguchi, et al., Brain Pathol. 2004, 14(4):372−7; Knobbe, et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2005, 31(5):486−90）。さらに、これらのイソ型はすべて細胞培養で発癌性であることが示されている（Kang, et al., 2006)。
【０００７】
したがって、免疫および炎症経路の拡大または抑制を目的とする新規かつより有効な医薬（例えば、臓器移植のための免疫抑制剤）、ならびに自己免疫疾患（例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫甲状腺障害、アルツハイマー病、腎炎）、高活性炎症反応を含む疾患（例えば、湿疹）、アレルギー、肺疾患、癌（例えば、前立腺、乳房、白血病、多発性骨髄腫）、および他の治療薬によって引き起こされる免疫反応（例えば、皮膚発疹または接触性皮膚炎または下痢）の予防および治療用薬剤の開発のために、ＰＩ３Ｋなどのキナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が引き続き必要とされている。本明細書中で記載される化合物、組成物、および方法は、これらの必要性などに向けられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化１】
0005961187.tif 000002
の化合物およびその薬剤的に許容される塩を提供し；式中、変数は以下で定義するとおりである。
【０００９】
本発明は、さらに、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの薬剤的に許容される担体を含んでなる組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、ＰＩ３Ｋキナーゼの活性を調節する方法であって、キナーゼを本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩と接触させることを含む方法も提供する。
【００１１】
本発明はさらに、患者において疾患を治療する方法であって、前記疾患がＰＩ３Ｋキナーゼの異常な発現または活性と関連し、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、患者において免疫系疾患を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明はまた、患者において癌を治療する方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
本発明はさらに、患者において肺疾患を治療するための方法であって、前記患者に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００１５】
本発明はまた、本明細書中で記載される方法のいずれかでの使用のための、本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩も提供する。
【００１６】
本発明はさらに、本明細書中で記載される方法のいずれかで使用するための医薬の製造のための、化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化２】
0005961187.tif 000003
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し；式中：
Ａｒは
【化３】
0005961187.tif 000004
であり；
ＸはＣＨまたはＮであり；
ＹはＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ任意で、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＲ１ａＲ２ｂ、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、または４個の基によって置換され；
各Ｒ１ａおよびＲ２ｂは独立してＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；
または任意のＲ１ａおよびＲ２ｂはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって４、５、６、または７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、これは任意で、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の置換基で置換され；
Ｒ２は、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｌ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｌ−（Ｃ１−６ハロアルキル）、および−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキルおよび−Ｌ−（Ｃ１−６アルキル）中の前記Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基によって任意で置換され；
Ｌは、Ｏ、ＮＲＢ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ、Ｓ（Ｏ）ＮＲＢ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲＢ、ＮＲＢＣ（Ｏ）、ＮＲＢＳ（Ｏ）、およびＮＲＢＳ（Ｏ）２であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択され；
Ｃｙ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、ｐ個の独立して選択されるＲ２ａ基で置換され；ここで、ｐは、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒ２ａは、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
Ｒ３は、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、またはＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基により置換される；
Ｃｙ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
ただし、以下のうちの１つが真であることを条件とする：
（１）Ｒ３は−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３であるか；または
（２）Ｒ２は、−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択されるか；または
（３）Ｒ３は−（Ｃ１−４アルキレン）ｒ−Ｃｙ３であり；そしてＲ２は−Ｌ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２および−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２から選択される；
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（＝ＮＲｅ）Ｒｂ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｂ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択され；
Ｒ５は、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ１−４ハロアルコキシから選択され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルから選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルはそれぞれ、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換される；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルから独立して選択され；それぞれ任意で、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；
各Ｒｅは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−４アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−４アルキル）カルバミル、およびＣ１−４アルキルカルボニルから独立して選択され；
各Ｒｆは、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択され；
ｎは０または１であり；そして
ｒは０または１である。
【００１８】
いくつかの実施形態において、Ａｒは
【化４】
0005961187.tif 000005
である。
【００１９】
いくつかの実施形態において、Ａｒは
【化５】
0005961187.tif 000006
である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、Ａｒは
【化６】
0005961187.tif 000007
である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、Ａｒは
【化７】
0005961187.tif 000008
である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、Ａｒは
【化８】
0005961187.tif 000009
である。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ＸはＮであり、ＹはＣＨであるか；またはＸはＣＨであり、ＹはＮである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルバミル、Ｃ１−６アルキルカルバミル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバミル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ、アミノスルホニル、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノスルホニルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノスルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルアミノから選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００２６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１−６アルキルである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＦである。
【００３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣｌである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣＮである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１−３アルキルである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
【００３７】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２、または−Ｃｙ２であり；ここで、Ｃ１−６アルキルは任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基により置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、またはフェニルであり；ここで、前記フェニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基により任意で置換される。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はエトキシである。
【００４２】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシまたはエトキシである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣｙ２である。
【００４４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２はフェニルであり；ここで、フェニルは、ハロから独立して選択される１、２、３、または４個の基により任意で置換される。
【００４５】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ２ａは独立してハロである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＲＡはＨである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はハロである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣｌである。
【００５０】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ、メチルまたはＣＮである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣｙ３である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で任意で置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、フェニル、ピペリジン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、およびピリミジン環から選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で任意で置換される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−２−オン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−２−オン環から選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換される；
【００５６】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、５〜６員ヘテロアリール、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−４アルキル、フェニル−Ｃ１−４アルキル、および（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−４アルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換される。
【００５８】
いくつかの実施形態において：
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換される。
【００５９】
いくつかの実施形態において：
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−３アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、およびＣ３−７シクロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ２−７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
【００６０】
いくつかの実施形態において：
Ｃｙ３は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−２−オン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−２−オン環から選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ２−７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
【００６１】
いくつかの実施形態において：
Ａｒは
【化９】
0005961187.tif 000010
であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
ＲＡはＨであり；
Ｒ２は−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２、または−Ｃｙ２であり；ここで、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａで任意で置換され；
Ｃｙ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基で任意で置換され；
Ｒ３は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂであり；
Ｃｙ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ５はハロである。
【００６２】
いくつかの実施形態において：
Ａｒは
【化１０】
0005961187.tif 000011
であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
ＲＡはＨであり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−Ｃｙ２、または−Ｃｙ２であり；ここで、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａで任意で置換され；
Ｃｙ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基で任意で置換され；
Ｒ３は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂであり；
Ｃｙ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ５はハロであり；
各Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択され；
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ２−７  ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換される。
【００６３】
いくつかの実施形態において：
Ａｒは
【化１１】
0005961187.tif 000012
であり；
Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；
ＲＡはＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、またはフェニルであり；ここで、前記フェニルは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基により任意で置換され；
Ｃｙ２は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ２ａ基で任意で置換され；
Ｒ３は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂであり；
Ｃｙ３は、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および５〜６員ヘテロアリールから選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；そして
Ｒ５はハロであり；
各Ｒ２ａは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択され；
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＲｂＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ２−７  ヘテロシクロアルキルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換され；そして
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、およびＣ１−６ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換される。
【００６４】
いくつかの実施形態において：
Ａｒは
【化１２】
0005961187.tif 000013
であり；
Ｒ１はメチルまたはエチルであり；
ＲＡはＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキレン）ｎ−（４〜７員ヘテロシクロアルキル）、およびフェニルから選択され；ここで、前記フェニルは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるハロ基により置換され；
Ｒ３は、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃｙ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲｆＳ（Ｏ）２Ｒｂ、およびＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂから選択され；
Ｃｙ３は、フェニル、ピペリジン環、ピロリドン−２−オン環、１，３−オキサゾリジン−２−オン環、イソキサゾール環、ピラゾール環、テトラゾール環、トリアゾール環、ピリジン環、ピリミジン環、アゼチジン環、ピロール環、テトラヒドロフラン環、およびモルホリン−２−オン環から選択され；そのそれぞれは、任意で、１、２、３、または４個の独立して選択されるＲ３ａ基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ，ハロ、Ｃ１−３アルキル、ＣＮ、シアノ−Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６ハロアルキルから選択され；
Ｒ５は、Ｃ１−３アルキル、ハロ、およびＣＮから選択され；
各Ｒ３ａは、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、（４〜７員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−３アルキル、（５〜６員ヘテロアリール）−Ｃ１−３アルキル、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＲｄ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、および４〜７員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ任意で、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、シアノ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、およびＣ３−７シクロアルキルから独立して選択される１、２、３、または４個の基により置換され；
各Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、およびＣ２−７ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され；
各Ｒｂは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；そのそれぞれは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、およびアミノから独立して選択される１、２、３、４、または５個の置換基で任意で置換され；そして
各Ｒｆは、Ｃ１−４アルキルカルボニルおよびＣ１−４アルコキシカルボニルから独立して選択される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩ：
【化１３】
0005961187.tif 000014
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、化合物は式ＩＩａ：
【化１４】
0005961187.tif 000015
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【化１５】
0005961187.tif 000016
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶもしくはＶＩ：
【化１６】
0005961187.tif 000017
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＶＩＩもしくはＶＩＩＩ：
【化１７】
0005961187.tif 000018
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＩＩもしくはＩＶ：
【化１８】
0005961187.tif 000019
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、化合物は、式ＩＸａ、式ＩＸｂ、式ＩＸｃ、式ＩＸｄ、式ＩＸｅ、もしくは式ＩＸｆ：
【化１９】
0005961187.tif 000020
の化合物またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、化合物は：
４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル；
１−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン；
１−｛４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン；
３−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド；
｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝イミド二炭酸ジメチル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール；
３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
１−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボニトリル；
３’−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，３’−ジクロロ−６’−メトキシ−Ｎ，２’−ジメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−４’−エトキシ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボニトリル；
｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４’−（メトキシメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３’−（メトキシメチル）−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［１−（３’，５，５’−トリクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（３−フルオロ−２−モルホリン−４−イルピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２’，５’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ニコチノニトリル；
３−（４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（シアノメチル）シクロブタンカルボニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（６−アミノピリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−イソプロポキシピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−Ｎ−エチル−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（モルホリン−４−イルカルボニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，２’−ジメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
１−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−オール；
３’−クロロ−Ｎ−シクロブチル−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−５’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−モルホリン−４−イルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’−エトキシ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４’，５−ジクロロ−３’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４’−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−３’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−Ｎ，Ｎ，２’−トリメチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−４’−フルオロ−２，３’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３’，４’−トリメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’，５−ジクロロ−２，４’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４’，５−ジクロロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−（ジメチルアミノ）−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４’−ジメトキシ−３’，６−ジメチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，３’−ジメトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛３’−クロロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（５−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３’−クロロ−５−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ニコチノニトリル；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５’−クロロ−６’−メチル−４−（メチルスルホニル）−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−３’−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４−クロロ−６−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−５−メチルビフェニル−２−イル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−３−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリミジン−５−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−６’−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３’−エトキシ−５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチルビフェニル−３−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−３’−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−ピリミジン−５−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５’−クロロ−３’’，５’’−ジフルオロ−４−（メチルスルホニル）−１，１’：２’，１’’−ターフェニル−３’−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛５’−クロロ−２’−メトキシ−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝アセトアミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリミジン−５−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，５’−ジクロロ−２’−メトキシ−Ｎ−メチル−３’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’−メトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３’，４’−ジメトキシ−６−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３，３’−ジクロロ−Ｎ，２’−ジメチル−６’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（５−｛３−クロロ−２−メチル−６−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド；
３’−クロロ−５−フルオロ−２’−メチル−６’−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；および
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩
から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、化合物は：
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリダジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボン酸メチル；
３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド；
５−｛３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メタノール；
２−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール；
Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩；
Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
１−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−２−モルホリン−４−イルエタノール；
６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−４−イソプロピルモルホリン−３−オン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン；
４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチルピロリジン−２−オン；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−３−［１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（１，３−チアゾール−４−イルメチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
２−（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）プロパン−１−オール；
Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−シクロブチルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン；
Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン；
５−｛３−シアノ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド；
４−エトキシ−２−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；および
６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル；
または前記のいずれかの薬剤的に許容される塩
から選択される。
【００７４】
前記種のそれぞれについてのいくつかの実施形態において、化合物はＲ１が結合している式Ｉ中の炭素原子で（Ｒ）−立体配置を有する。
【００７５】
前記種のそれぞれについてのいくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ１が結合している式Ｉ中の炭素原子で（Ｓ）−立体配置を有する。
【００７６】
明快さのための別々の実施形態の文脈で記載される本発明のある特徴は、１つの実施形態で組み合わせて提供することもできると理解される。反対に、簡潔さのために本発明の文脈で１つの実施形態で記載される本発明の種々の特徴は、任意の好適な副組み合わせで提供することもできる。
【００７７】
本明細書の様々な場所で、二価連結置換基が記載されている。特に各二価連結置換基が連結置換基の順方向および逆方向の両方を含むことが意図される。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が明らかに連結基を必要とする場合、基について列挙されるマーカッシュ変数は連結基であると理解される。
【００７８】
「ｎ員」という用語（ここで、ｎは、整数である）は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分中の環形成原子の数を記載する。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の一例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の一例であり、そして１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。
【００７９】
定義全体を通して、「Ｃｎ−ｍ」という用語は、Ｃ１−４、Ｃ１−６などを示すように参照され、ここで、ｎおよびｍは整数であり、炭素の数を示し、ここで、ｎ−ｍは、端点を含む範囲を示す。
【００８０】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、ｎ〜ｍ個の炭素を有する直鎖または分枝であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどの高級同族体が挙げられる。
【００８１】
本明細書中で用いられる場合、「アルキレン」という用語は、二価アルキル連結基を指す。アルキレン基の例としては、限定されないが、エタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ブタン−１，３−ジイル、ブタン−１，２−ジイル、２−メチル−プロパン−１，３−ジイルなどが挙げられる。
【００８２】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルケニル」は、１以上の炭素・炭素二重結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、限定されないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
【００８３】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキニル」は、１以上の炭素・炭素三重結合を有し、そしてｎ〜ｍ個の炭素を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、限定されないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
【００８４】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、式−Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８５】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８６】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８７】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８８】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００８９】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９０】
本明細書中で用いられる場合、「アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。
【００９１】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９２】
本明細書中で用いられる場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９３】
本明細書中で用いられる場合、「アミノスルホニルアミノ」という用語は式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２の基を指す。
【００９４】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９５】
本明細書中で用いられる場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノスルホニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９６】
本明細書中で用いられる場合、「アミノカルボニルアミノ」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【００９７】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルアミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９８】
本明細書中で用いられる場合、「ジ（Ｃｎ−ｍアルキル）アミノカルボニルアミノ」という用語は、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、各アルキル基は独立してｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は、独立して１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９９】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルカルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１００】
本明細書中で用いられる場合、「チオ」という用語は式−Ｓ−Ｈの基を指す。
【０１０１】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルチオ」という用語は式−Ｓ−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０２】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルフィニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０３】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（Ｏ）２−アルキルの基を指し、ここで、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０４】
本明細書中で用いられる場合、「アミノ」という用語は、式−ＮＨ２の基を指す。
【０１０５】
本明細書中で用いられる場合、「カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
【０１０６】
本明細書中で用いられる場合、「カルボニル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１０７】
本明細書中で用いられる場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【０１０８】
本明細書中で用いられる場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）アミノ」という用語は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、２つのアルキル基はそれぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１０９】
本明細書中で用いられる場合、「ジ（Ｃｎ−ｍ−アルキル）カルバミル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２の基を指し、ここで、２つのアルキル基はそれぞれ、独立して、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１０】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍハロアルコキシ」は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の一例はＯＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基はフッ素化のみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１１】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃｎ−ｍハロアルキル」という用語は、単独または他の用語と組み合わせて用いられて、１個のハロゲン原子から２ｓ＋１個までの同一または異なっていてもよいハロゲン原子を有するアルキル基を指し、ここで、「ｓ」はアルキル基中の炭素原子の数であり、アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基はフッ素化のみである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
【０１１２】
本明細書中で用いられる場合、「フェニル−Ｃ１−４アルキル」という用語は、式−Ｃ１−４アルキレン−フェニルの基を指す。
【０１１３】
本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」は、環化アルキルおよび／またはアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４縮合環を有する）基ならびにスピロ環を含み得る。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィドにより任意で置換され得る。シクロアルキル基は、シクロアルキリデンをも含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはチエニル誘導体などの、シクロアルキル環と縮合した（即ち、共通の結合を有する）１以上の芳香環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含有するシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子により結合させることができる。
【０１１４】
本明細書中で用いられる場合、「５〜６員ヘテロアリール」は、イオウ、酸素、または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子環員および５〜６個の環員を有する単環式芳香族ヘテロ環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、１、２、３または４個のＮヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分中の任意の環形成ＮはＮ−オキシドであり得る。
【０１１５】
５員環ヘテロアリールは、１以上（例えば、１、２、または３）の環原子がＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、５個の原子を有する環を有するヘテロアリールである。例となる５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および１，３，４−オキサジアゾリルである。
【０１１６】
６員環ヘテロアリールは、１以上（例えば、１、２、または３）の環原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される、６個の環原子を有する環を有するヘテロアリールである。例となる６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニルおよびピリダジニルである。
【０１１７】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、式−アルキレン−ヘテロアリールの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールアルキルは、５〜６員ヘテロアリール環であり、ここで、ヘテロアリール環は単環式であり、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子環員を有する。
【０１１８】
本明細書中で用いられる場合、「４〜７員ヘテロシクロアルキル」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１以上の環形成ヘテロ原子を有し、そして４〜７個の環員を有する非芳香族ヘテロ環を指す。ヘテロシクロアルキル基はスピロ環を含む。「４〜７員ヘテロシクロアルキル」基の例としては、ピロリジン２−オン、１，３−イソキサゾリジン−２−オン、ピラニル、アゼチジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、アゼパニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィド（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、またはＳ（Ｏ）２など）により任意で置換することができる。ヘテロシクロアルキル基を環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子により結合させることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重または三重結合を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の二重結合を含有する。
【０１１９】
本明細書中で用いられる場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は式アルキレン−ヘテロシクロアルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルアルキルは４〜７員ヘテロシクロアルキル環であり、ここで、ヘテロシクロアルキル部分は単環式であり、窒素、イオウおよび酸素から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子環員を有する。
【０１２０】
本明細書中で用いられる場合、「シアノ−Ｃ１−６アルキル」という用語は式−Ｃ１−６アルキレン−ＣＮの基を指す。
【０１２１】
本明細書中で用いられる場合、「ＨＯ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、式−Ｃ１−６アルキレン−ＯＨの基を指す。
【０１２２】
本明細書中で用いられる場合、「Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−６アルキル」という用語は、式−Ｃ１−６アルキレン−（Ｃ１−４アルコキシ）の基を指す。
【０１２３】
本明細書中で記載される化合物は不斉であり得る（例えば、１以上の立体中心を有する）。別段の指示がない限り、全ての立体異性体、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーが意図される。不斉置換された炭素原子を含有する本発明の化合物を光学活性またはラセミ形態で単離することができる。ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によるなど、光学活性形態を光学不活性出発物質からどのように調製するかについての方法は、当該技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中で記載される化合物で存在することができ、すべてのそのような安定な異性体が本発明において想定される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体として、単離することができる。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ１に結合した炭素で（Ｒ）−立体配置を有する。いくつかの実施形態において、化合物は、Ｒ１に結合した炭素で（Ｓ）−立体配置を有する。
【０１２５】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野で公知の任意の方法によって実施することができる。例となる方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分割酸を用いた分別再結晶を含む。分別再結晶方法のための好適な分割剤は、例えば、光学活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸のＤおよびＬ形または様々な光学活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別結晶化法に好適な他の分割剤としては、α−メチルベンジルアミンの立体異性体的に純粋な形態（例えば、ＳおよびＲ形、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
【０１２６】
ラセミ混合物の分割はさらに、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填されたカラム上での溶出によって実施することができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者が決定することができる。
【０１２７】
本発明の化合物は互変異性型も含む。互変異性型は、単結合の隣接する二重結合での交換とあわせてプロトンの付随する移動から生じる。互変異性型は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例としいては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占め得る環状形態、例えば、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性型は、適切な置換によって平衡状態にあるか、または１つの形態に立体的に固定され得る。例えば、プリンは９Ｈおよび７Ｈ互変異性型：
【化２０】
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を含む。本発明の化合物は、９Ｈおよび７Ｈ互変異性型の両方を含むことができる。
【０１２８】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含むことができる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれる。
【０１２９】
「化合物」という用語は、本明細書中で用いられる場合、表される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むことが意図される。名称または構造によって１つの特定の互変異性型と特定される本明細書中の化合物は、特に明記しないかぎり他の互変異性型を含むことが意図される。
【０１３０】
全ての化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩は、水および溶媒などの他の物質とともに見出すことができるか（例えば、水和物および溶媒和物）または単離することができる。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物、またはそれらの塩は実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成されるかまたは検出される環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物で富化された組成物を含み得る。実質的な分離には、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはそれらの塩を含有する組成物が含まれ得る。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は当該技術分野で慣例的である。
【０１３２】
「薬剤的に許容される」という表現は、本明細書中では、健全な医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症がなく人間や動物の組織と接触した使用に好適であり、妥当な便益・リスク比に相応する化合物、物質、組成物、および／または投与形態を指すのに用いられる。
【０１３３】
「周囲温度」および「室温」という表現は、本明細書中で用いられる場合、当該技術分野で理解され、概して、おおよそ反応が実施される部屋の温度、例えば反応温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
【０１３４】
本発明はさらに、本明細書中で記載される化合物の薬剤的に許容される塩も含む。本明細書中で用いられる場合、「薬剤的に許容される塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変えることによって親化合物が修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬剤的に許容される塩の例としては、限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられる。本発明の薬剤的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成された親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本発明の薬剤的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒中、または二者の混合物中で反応させることによって調製することができ；溶媒は通常、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、もしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)（そのそれぞれは全体として参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見出される。
【０１３５】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多くの可能な合成経路のいずれかにしたがって合成することができる。
【０１３６】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点にまで及び得る温度で出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所与の反応は、１つの溶媒中または複数の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
【０１３７】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を含み得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)（その全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる）で見出すことができる。
【０１３８】
反応は、当該技術分野で公知の任意の好適な方法にしたがってモニターすることができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光学、分光光度法（例えば、ＵＶ−可視）、質量分析法などの分光学的手段、または高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法などによってモニターすることができる。化合物は、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（「Preparative LC−MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」 Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs J. Combi. Chem. 2004, 6(6), 874−883（その全体が参照することによって本明細書中に組み込まれる））および順相シリカクロマトグラフィーを含む様々な方法によって当業者により精製され得る。
【０１３９】
式Ｉの化合物は、スキームＩで示されるようにして形成することができる。化合物（ｉ）は、Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、化合物（ｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基は、Ｒ３−Ｍ（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｒ３−ＭはＲ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４である）である）と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸塩もしくは炭素塩塩基）の存在下でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは、環状アミン（ここで、ＭはＨであり、アミン窒素と結合している）であり得、化合物（ｉｉ）とのカップリングは、塩基中で、またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施され、ケトン（ｉｉｉ）を得る。ケトン（ｉｉｉ）の還元的アミノ化は、アミン中間体（ｖ）を提供することができる。あるいは、ケトン（ｉｉｉ）を還元してアルコールを得ることができ、これをメシレートに変え、アジ化ナトリウムと反応させて、アジド誘導体（ｉｖ）を得ることができる。化合物（ｉｖ）のアジドをトリメチルホスフィンまたはＴＭＳＩなどの適切な還元条件下でアミン（ｖ）に変換することができる。アミン（ｖ）を適切なアルキル化剤ＲＡＸ（例えば、ＭｅＩ）と反応させるか、または還元的アミノ化条件下で反応させて、化合物（ｖｉ）を得ることができる。最後に、化合物（ｖｉ）をヘテロアリールハライド化合物（例えば、Ａｒ−Ｘ）と反応させて、式Ｉの化合物を得ることができる。アミン（ｖ）のＲＡ−Ｘとの反応は省略することができ、式Ｉの化合物（式中、ＲＡはＨである）を得る。
【化２１】
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【０１４０】
別法として、式Ｉの化合物はスキームＩＩで示されるようにして形成することもできる。ケトン化合物（ｉ）をＮ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミドでハロゲン化して、化合物（ｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を得ることができる。ケトン（ｉｉ）を還元して、アルコール（ｉｉｉ）を得ることができ、これをメシレートに変換し、アジ化ナトリウムと反応させて、アジド誘導体（ｉｖ）を得ることができる。化合物（ｉｖ）のアジドをトリメチルホスフィンまたはＴＭＳＩなどの適切な還元条件下でアミン（ｖ）に変換することができる。アミン（ｖ）を（例えば、Ｂｏｃ２Ｏと反応させることによって）好適な保護基で保護し、キラルクロマトグラフィーによって精製して、アミン化合物（ｖ）の単一のエナンチオマーを得ることができる。アミノ基を脱保護し（例えば、Ｐ＝Ｂｏｃである場合、ＴＦＡ）、適切なアルキル化剤ＲＡＸ（例えば、ＭｅＩ）と反応させ、結果として得られる第２アミンをヘテロアリールハライド化合物（例えば、Ａｒ−Ｘ）と反応させて、化合物（ｖｉ）を得ることができる。アミン（ｖ）のＲＡ−Ｘとの反応を省略することができ、化合物（ｖｉ）（式中、ＲＡはＨである）を得る。最後に、（ｖｉ）のハロ基をＲ３−Ｍ（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｒ３−ＭはＲ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４である））と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖｉｉ）の誘導体を得ることができる。別法として、Ｒ３−Ｍは環状アミン（式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｖｉ）に対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えばアルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施され、式Ｉの化合物（ｖｉｉ）を得る。
【化２２】
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【０１４１】
ＬがＯ、Ｎ、またはＳである式Ｉの化合物は、スキームＩＩＩで示されるようにして形成することができる。チオール、フェノールまたはアミン（ｉ）は、ミツノブ条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的アルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を用いてアルキル化することができ、それぞれ、チオエーテル、エーテル、またはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得る。（ｉｉ）のハロ基（例えば、Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）をＲ３−Ｍ（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｒ３−ＭはＲ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４である））と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。別法として、Ｒ３−Ｍは環状アミン（式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）へのカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えばアルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施されて、式（ｉｉｉ）の化合物を得る。ケトン（ｉｉｉ）は、スキームＩおよびＩＩで示されるのと類似した方法を用いて変換することができ、式Ｉの化合物（ｉｖ）を得る。あるいは、ハロ−ケトン（ｉｉ）は、スキームＩおよびＩＩで示されるのと類似した方法を用いて変換することができ、ハロ中間体（ｖ）を得る。スキームＩおよびＩＩで記載された類似の方法によるＲ３−Ｍのハロ中間体（ｖ）とのスズキ、スティル、ネギシまたはブッフバルドカップリングは式Ｉの化合物（ｉｖ）も提供することができる。
【化２３】
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【０１４２】
式Ｉの化合物はスキームＩＶで示したようにして形成することができる。化合物（ｉ）を好適なアシル化試薬（例えば、Ｒ１−ＣＯＣｌ）でアシル化してエステルを形成することができ、これをＢＦ３／ＨＯＡｃ複合体）などのルイス酸条件下で再配列させてケトン（ｉｉ）を得ることができる。ＮＸＳ（例えば、ＮＸＳ＝Ｎ−クロロスクシンアミド、Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−ヨードスクシンアミド）を使用したケトン（ｉｉ）のハロゲン化によって、化合物（ｉｉｉ）（式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）を得ることができる。標準的条件（例えば、Ｔｆ２Ｏ）を使用してフェノールをトリフレート（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のトリフレート基をＲ２−Ｍ（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ２−ＭはＲ２−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２−Ｓｎ（Ｂｕ）４）である）と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ２−Ｍは環状アミン（式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）に対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えばアルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施され、ケトン（ｖ）を得る。（ｖ）のハロ基をＲ３−Ｍ（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭはＲ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４である）と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えばパラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基（例えば、重炭酸塩または炭素塩塩基）の存在下で）カップリングさせて、式（ｖｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）に対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施され、ケトン（ｖｉ）を得る。ケトン（ｖｉ）を、スキームＩおよびＩＩで示されるのと類似した方法を用いて変換して、式Ｉの化合物（ｖｉｉｉ）を得ることができる。
【０１４３】
あるいは、ハロ−ケトン（ｖ）を、スキームＩおよびＩＩで示されるのと類似した方法を用いて変換して、ハロ中間体（ｖｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩおよびＩＩで記載した類似の方法によるＭ−Ｒ３の化合物（ｖｉｉｉ）とのスズキ、スティル、ネギシまたはブッフバルドカップリングによって式Ｉの化合物（ｖｉｉ）も得ることができる。
【０１４４】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスにおいて使用することができるケトンは、以下のスキームＶで示されるようにして形成することができる。カルボン酸（ｉ）はカップリング剤（例えば、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵまたはＥＤＣ）で活性化し、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミド誘導体（ｉｉ）を得ることができる。アミド（ｉｉ）を次いで式Ｒ１−ＭｇＸ（Ｘ＝ハロ）のグリニャール試薬と反応させて、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで示されるような類似の方法を使用してケトン（ｉｉｉ）を変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２４】
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【化２５】
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【０１４５】
スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩのプロセスで使用することができるケトンは、以下のスキームＶＩで示されるようにして形成することもできる。カルボン酸（ｉ）をカップリング剤（例えばＨＢＴＵまたはＨＡＴＵ）で活性化することができ、次いでＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルボキサミドを得ることができる。チオール、フェノールまたはアミンは、ミツノブ条件（例えば、Ｒ’ＯＨ、ＤＥＡＤ、Ｐｈ３Ｐ）または標準的アルキル化条件（Ｒ’−Ｌｇ、Ｌｇ＝脱離基）を用いてアルキル化して、それぞれチオエーテル、エーテルまたはアルキルアミン誘導体（ｉｉ）を得ることができる。（ｉｉ）のハロ基（例えば、Ｘ＝ＢｒまたはＩ）をＲ３−Ｍ（式中、Ｍは、ボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属（例えば、Ｒ３−Ｍは、Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ３−Ｓｎ（Ｂｕ）４）である））と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉｉ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ３−Ｍは環状アミン（ここで、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｉ）に対するカップリングは塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、アルコキシド塩基）の存在下）で実施されて、式Ｉのアミド（ｉｉｉ）を得る。化合物（ｉｉｉ）と式Ｒ１−ＭｇＸ（Ｘ＝ハロ）のグリニャール試薬との反応はケトン（ｉｖ）を提供することができる。ケトン（ｉｖ）を、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２６】
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【０１４６】
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスで使用することができる化合物はさらに、スキームＶＩＩで示されるようにして形成することもできる。ハロ−ケトン（ｉ）は、標準的シアン化条件（例えば、Ｐｄ（０）およびＺｎ（ＣＮ）２）を用いてシアノ−ケトン（ｉｉ）に変えることができる。（ｉｉ）のシアノ基の酸または塩基条件下での加水分解によって、カルボン酸を得ることができ、これはカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）および適切なアミン（ＨＮＲｃＲｄ）を用いてアミンにカップリングさせて、アミド（ｉｉｉ）を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子とともに、任意で環化して、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それによって、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員ヘテロシクロアルキルである化合物を提供する）。アミド（ｉｉｉ）のケトンは、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２７】
0005961187.tif 000028
【０１４７】
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスで使用することができるさらなる化合物を、スキームＶＩＩＩで示されるようにして形成することができる。ケトン（ｉ）は、標準的ニトロ化条件（例えば、ＨＮＯ３）を用いてニトロ−ケトン（ｉｉ）に変えることができる。（ｉｉ）のニトロ基の標準的条件下（例えば、Ｆｅ、Ｚｎ、Ｐｄ／Ｃ上Ｈ２）での還元によってアミノ化合物を得ることができ、これを適切なアシル化剤（例えば、ＲＣ＝ＯＣｌ、ＲＯＣ＝ＯＣｌ、ＳＯ２Ｃｌ、ＲＲＮＣ＝Ｏ）でアシル化して、ケトン（ｉｉｉ）を得ることができる。ケトン（ｉｉｉ）は、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。いくつかの実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子とともに、任意で環化して、４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成することができる（それによって、Ｒ３がＣ（Ｏ）Ｒｂであり、Ｒｂが４〜７員ヘテロシクロアルキルである化合物を提供する）。
【化２８】
0005961187.tif 000029
【０１４８】
スキームＩ〜ＩＩＩのプロセスで使用することができるさらなる化合物をスキームＩＸで示す様にして形成することができる。標準的ニトロ化条件（例えば、ＢＢｒ３）を使用してエーテル（ｉ）をフェノール（ｉｉ）に変換することができる。標準的シアン化条件（例えば、ＣｕＣＮまたはＰｄ（０）およびＺｎ（ＣＮ）２）を使用してハロ−フェノール（ｉｉ）をシアノ−フェノール（ｉｉｉ）に変換することができる。Ｔｆ２Ｏを使用して、フェノール（ｉｉｉ）をトリフレート（ｉｖ）に変換することができる。（ｉｖ）のトリフレート基をＲ２−Ｍ（式中、Ｍはボロン酸、ボロン酸エステルまたは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ２−ＭはＲ２−Ｂ（ＯＨ）２またはＲ２−Ｓｎ（Ｂｕ）４である））と、標準的スズキ条件または標準的スティル条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えば、重炭酸塩または炭酸塩塩基）の存在下）でカップリングさせて、式（ｖ）の誘導体を得ることができる。あるいは、Ｒ２−Ｍは環状アミン（式中、ＭはＨであり、アミン窒素に結合している）であり得、化合物（ｉｖ）に対するカップリングは、塩基中またはブッフバルド条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および塩基（例えばアルコキシド塩基）の存在下）で加熱することによって実施され、ケトン（ｖ）を得る。酸または塩基条件下での（ｖ）のシアノ基の加水分解によりカルボン酸を得ることができ、これを、カップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣ）および適切なアミン（ＨＮＲ１Ｒ２）を用いてアミンにカップリングさせて、アミド（ｖｉ）を得ることができる。アミド（ｖｉ）のケトンを、スキームＩ、ＩＩおよびＩＩＩで示されるような類似の方法を用いて変換して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化２９】
0005961187.tif 000030
【０１４９】
式Ｉの化合物をスキームＸで示す様にして形成することができる。（ｉ）のハロ（Ｘ１）基をＲ３−Ｍ（式中、Ｍは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭはＺｎ（Ｒ３）２である）；Ｒ３−Ｍを生成するための適切な非限定的出発物質をスキームＸに示す）と、標準的ネギシ条件下（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉ）の保護されたアミノ誘導体を得ることができる。式（ｉｉ）中の窒素保護基Ｐｇ（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ）を様々な標準的条件下（例えば、ＢｏｃについてはＴＦＡまたはＨＣｌ、ＣｂｚについてはＰｄ／Ｃ上Ｈ２）で除去して遊離アミンを得ることができ、これを様々なアルキル化、アリール化、アシル化、またはスルホニル化条件（例えば、Ｒ３ａ−Ｘ２；式中、Ｘ２＝ハロまたは他の脱離基、Ｒ３ａ＝アルキル、アリール、アシル、スルホニルおよび塩基、例えばＴＥＡ）でさらに反応させて、式（ｉｉｉ）の化合物を得ることができる。式（ｉｉｉ）の化合物を、スキームＩで記載される条件を用いて式Ｉの化合物に変換することができる。
【化３０】
0005961187.tif 000031
【０１５０】
あるいは、式Ｉの化合物をスキームＸａで示す様にして形成することができ、ここで、保護されたアミノ誘導体（ｉｉ）をアルコールに還元することができ、これを脱離基（例えば、Ｌｇ＝メシレートまたはハロ、例えばＣｌまたはブロモ）に変換して、式（ｉｖ）の化合物を得ることができる。化合物（ｉｖ）の脱離基をアジ化ナトリウムと置換してアジド誘導体を得ることができ、これを還元（例えば、トリメチルホスフィンまたはＰｄ／Ｃ上Ｈ２）して、対応するアミノ誘導体（ｖ）を得ることができる。アミノ誘導体の標準的条件下でのプリン化と、その後の窒素保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ）の様々な標準的条件下（例えば、ＢｏｃについてはＴＦＡまたはＨＣｌ、ＣｂｚについてはＰｄ／Ｃ上Ｈ２）での除去により、遊離アミンを得ることができ、これを様々なアルキル化、アリール化、アシル化、スルホニル化条件下（例えば、Ｒ３ａ−Ｘ１；式中、Ｘ１＝ハロおよびＲ３ａ＝アルキル、アリール、アシル、スルホニルおよび塩基、例えばＴＥＡ）でさらに反応させて、式（ｖｉｉ）の化合物を得ることができる。プリン保護基が存在する場合、除去して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化３１】
0005961187.tif 000032
【０１５１】
式Ｉの化合物をスキームＸＩで示す様にして形成することができる。（ｉ）のハロ基Ｘ１をアルケン（例えば、アクリレートまたはアクリルアミド）と標準的ヘック条件下（例えば、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下）））でカップリングさせて、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。アルケン（ｉｉ）をニトロメタンとのＤＢＵの存在下で反応させて、ニトロ誘導体（ｉｉｉ）を得ることができ、これを標準的条件下（例えば、ＮｉＣｌ２／ＮａＢＨ４）で還元して、遊離アミンを得ることができ、これを閉じてラクタム（ｉｖ）を形成する。ラクタムを標準的条件下（Ｒ３ａ−Ｘ２；Ｘ２＝ＴＥＡまたはＮａＨなどの塩基の存在下でハロ）でアルキル化して、Ｎ−アルキル−ラクタム（ｖ）を得ることができる。式（ｖ）の化合物およびラクタム（ｖ）のＬｉＡｌＨ４などの好適な還元剤での還元から誘導されるピロリジンを、スキームＩで記載する条件を用いて式Ｉの化合物に変換することができる。
【化３２】
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【０１５２】
式Ｉの化合物はスキームＸＩＩで示されるようにして形成することができる。（ｉ）のハロ基Ｘ１をＲ３−Ｍ（式中、Ｍは適切に置換された金属である（例えば、Ｒ３−ＭはＲ３Ｂ（ＯＨ）２であり；Ｒ３−Ｍを生成するための適切な非限定的出発物質をスキームＸＩＩに示す）と標準的スズキ条件下（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下）でカップリングさせて、式（ｉｉ）のアルケンを得ることができる。アルケン（ｉｉ）のｍＣＰＢＡでのエポキシ化によってエポキシド（ｉｉｉ）を得ることができ、これを第２級または第１級アミン（アミン＝ＮＨＲｃＲｄ；第１級アミンについてはＲｃ＝Ｈ）と反応させて、式（ｉｖ）のアミノ化合物を得ることができる。第２級または第３級アミン誘導体（ｉｖ）をカルボニルジアミダゾールまたはホスゲンとさらに反応させて、オキサゾリジノン（ｖ）またはアセチル−ハライド（例えば、ＴＥＡなどの塩基の存在下でクロロ−アセチルクロリド）を形成してＮ−アシル誘導体を得ることができ、これを塩基（例えば、ＮａＨ）での処理によってモルホリノン誘導体（ｖｉ）に変換することができる。式（ｉｖ、ｖ、およびｖｉ）の化合物を、標準的条件（例えば、Ｐｇ＝ＴＨＰ、次いでＴＦＡまたはＨＣｌなどの酸で処理する）を用いて脱保護して、式Ｉの化合物を得ることができる。
【化３３】
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【０１５３】
式Ｉの化合物をスキームＸＩＩＩで示されるようにして合成することができる。（ｉ）のハロ基（例えば、Ｘ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を標準的条件下でボロン酸エステル（ｉｉ）に変換することができる（例えば、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下でピナクル（pinnacle）ボロネートエステル）。ボロネート（ｉｉ）をアリールハライドまたはヘテロアリールハライド（例えば、Ｒ３−Ｘ２）とスズキ条件下（例えば、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒および例えばＮａ２ＣＯ３などの塩基の存在下）で反応させて、式（ｉｉｉ）の化合物を得ることができる。式（ｉｉｉ）の化合物は、スキームＩで記載される条件を使用して式Ｉの化合物に変換することができる。
【化３４】
0005961187.tif 000035
【０１５４】
方法
本発明の化合物は、例えば、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含む１以上の様々なキナーゼの活性を調節することができる。「調節する」という用語は、ＰＩ３Ｋファミリーの１以上のメンバーの活性を増大または減少させる能力を指すことが意図される。したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋを本明細書中で記載される化合物または組成物のいずれか１以上と接触させることによってＰＩ３Ｋを調節する方法で使用することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１以上のＰＩ３Ｋの阻害剤として作用することができる。さらなる実施形態において、調節量の本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩を投与することによって、受容体の調節を必要とする個体においてＰＩ３Ｋの活性を調節するために本発明の化合物を用いることができる。いくつかの実施形態において、調節は阻害である。
【０１５５】
癌細胞成長および生存が複数のシグナリング経路によって影響を受けることを考えると、本発明は、薬物耐性キナーゼ突然変異体によって特徴づけられる疾患状態を治療するために有用である。加えて、それらがその活性を調節するキナーゼにおいて異なる選好を示す異なるキナーゼ阻害剤を、組み合わせて用いることができる。このアプローチは、複数のシグナリング経路を標的とすることによって疾患状態の治療において非常に効率的であり、薬物耐性が細胞において生じる可能性を低減し、そして疾患の治療の毒性を低減すると判明し得る。
【０１５６】
本発明の化合物が結合および／または調節（例えば、阻害）するキナーゼには、ＰＩ３Ｋファミリーの任意のメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、またはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋγである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３ＫはＰＩ３Ｋδである。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋは突然変異を含む。突然変異は、１つのアミノ酸の別のアミノ酸での置換、または１以上アミノ酸の欠失であり得る。そのような実施形態では、突然変異はＰＩ３Ｋのキナーゼドメインにおいて存在し得る。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、複数の本発明の化合物を用いて１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、複数の本発明の化合物を使用して、複数のキナーゼ、例えば少なくとも２つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγおよびＰＩ３Ｋδ）を阻害する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において，１以上の化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、１つのキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）の活性を阻害する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において，１以上の化合物を別のキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用して、複数のキナーゼ（例えば、ＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδ）、例えば少なくとも２つのキナーゼの活性を阻害する。
【０１６１】
本発明の化合物は選択的であることができる。「選択的」とは、化合物が少なくとも１つ他のキナーゼよりもそれぞれ高い親和性または効力でキナーゼを結合または阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαおよび／またはＰＩ３ＫβよりもＰＩ３ＫγまたはＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγよりも）ＰＩ３Ｋδの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は（例えば、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋδよりも）ＰＩ３Ｋγの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態において、選択性は、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約２００倍、少なくとも約５００倍または少なくとも約１０００倍であり得る。選択性は、当該技術分野で慣例的な方法によって測定することができる。いくつかの実施形態において、選択性を各酵素のＫｍのＡＴＰ濃度で試験することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物の選択性は、特定のＰＩ３Ｋキナーゼ活性と関連した細胞アッセイによって決定することができる。
【０１６２】
本発明の別の態様は、個体（例えば、患者）におけるキナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋ）関連疾患または障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする個体に、治療有効量または用量の１以上の本発明の化合物またはその医薬組成物を投与することによる方法に関する。ＰＩ３Ｋ関連疾患は、過剰発現および／または異常な活性レベルを含むＰＩ３Ｋの発現または活性に直接的もしくは間接的に関連する任意の疾患、障害または状態を含み得る。いくつかの実施形態において、疾患は、Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢ）、ラパマイシンのほ乳動物標的（ｍＴＯＲ）、またはホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）と関連づけることができる。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ関連疾患は、炎症、アテローム性動脈硬化症、乾癬、再狭窄、良性前立腺肥大、骨障害、膵臓炎、脈管形成、糖尿病性網膜症、アテローム性動脈硬化症、関節炎、免疫学的障害、腎臓疾患、または癌であり得る。ＰＩ３Ｋ関連疾患はまた、ＰＩ３Ｋ活性の調節によって、予防、改善、または治癒することができる任意の疾患、障害または状態も含み得る。いくつかの実施形態において、疾患はＰＩ３Ｋの異常な活性により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、疾患は変異ＰＩ３Ｋによって特徴づけられる。そのような実施形態では、突然変異はＰＩ３Ｋのキナーゼドメインで存在し得る。
【０１６３】
ＰＩ３Ｋ関連疾患の例としては、例えば、関節リウマチ、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、または前記のいずれかに関連する炎症をはじめとする系に関与する免疫系疾患が挙げられる。
【０１６４】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、乳癌、前立腺癌、結腸癌、子宮内膜癌、脳癌、膀胱癌、皮膚癌、子宮癌、卵巣癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、胃癌、または血液癌などの癌が挙げられる。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、血液癌は、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）もしくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、またはＢ細胞リンパ腫である。
【０１６６】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、肺疾患、例えば急性肺損傷（ＡＬＩ）および成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）が挙げられる。
【０１６７】
ＰＩ３Ｋ関連疾患のさらなる例としては、骨関節炎、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、骨障害、関節炎、糖尿病性網膜症、乾癬、良性前立腺肥大、炎症、脈管形成、膵臓炎、腎臓疾患、炎症性腸疾患、重症筋無力症、多発性硬化症、またはシェーグレン症候群などが挙げられる。
【０１６８】
本明細書中で用いられる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系中の示された部分をくっつけることを指す。例えば、ＰＩ３Ｋを本発明の化合物と「接触させる」とこは、ＰＩ３Ｋを有するヒトなどの個体または患者への本発明の化合物の投与、ならびに、例えば、ＰＩ３Ｋを含有する細胞または精製された調製物を含有する試料に本発明の化合物を導入することを含む。
【０１６９】
本明細書中で用いられる場合、交換可能に使用される「個体」または「患者」という用語は、ほ乳動物、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、馬、または霊長類をはじめとする任意の動物、最も好ましくはヒトを指す。
【０１７０】
本明細書中で用いられる場合、「治療有効量」という表現は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められる生物学的または薬物応答を発揮する活性化合物または医薬品の量を指す。いくつかの実施形態において、患者または個体に投与される化合物、またはその薬剤的に許容される塩の投与量は、約１ｍｇ〜約２ｇ、または約５０ｍｇ〜約５００ｍｇである。
【０１７１】
本明細書中で用いられる場合、「治療する」または「治療」という用語は、（１）疾患の予防；例えば、疾患、状態または障害に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病状または症状をまだ経験もしくは呈示していない個体における疾患、状態または障害の予防；（２）疾患の阻害；例えば、疾患、状態もしくは障害の病状または症状を経験または呈示する個体における疾患、状態もしくは障害の阻害（即ち、病状および／または症状のさらなる進行の停止）；および（３）疾患の改善；例えば、疾患、状態または障害の病状または症状を経験または呈示する個体における疾患、状態または障害の改善（即ち、病状および／または症状の逆転）、例えば疾患の重篤度の低減の１以上を指す。
【０１７２】
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制薬、ならびにＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＪＡＫ、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃＫｉｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤、例えば、国際公開第２００６／０５６３９９号で記載されているもの、または他の薬剤、例えば治療抗体を、ＰＩ３Ｋ関連疾患、障害または状態の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることができる。１以上のさらなる医薬品を患者に対して同時または連続して投与することができる。
【０１７３】
併用療法での使用のための抗体の例としては、限定されないが、トラスツズマブ（例えば、抗ＨＥＲ２）、ラニビズマブ（例えば、抗ＶＥＧＦ−Ａ）、ベバシズマブ（商品名アバスチン、例えば抗ＶＥＧＦ、パニツムマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、セツキシマブ（例えば、抗ＥＧＦＲ）、リツキサン（抗ＣＤ２０）およびｃ−ＭＥＴに対する抗体が挙げられる。
【０１７４】
以下の薬剤の１以上を本発明の化合物と組み合わせて使用することができ、非限定的な一覧として提示する：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（camptostar）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート（methoxtrexate）、テモゾロマイド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（leucovirin）、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ，テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン（chlorotrianisene）、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ネイベルベン（Navelbene）、アナストラゾール（Anastrazole）、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼヴァリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Lerozole）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イフォスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス（Campath）、クロファラビン、クラドリビン、アフィジコロン（ａｐｈｉｄｉｃｏｌｏｎ）、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドクス、トリミドクス、アミドクス、３−ＡＰ、ＭＤＬ−１０１，７３１、およびベンダムスチン（Treanda）。
【０１７５】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム（proteosome）阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、サリドマイド、レブリミド、およびＤＮＡ損傷剤、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチンなどが挙げられる。
【０１７６】
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
【０１７７】
Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の例としては、米国特許第５，５２１，１８４号、国際公開第０４／００５２８１号、および米国特許出願第６０／５７８，４９１号で開示される属および種の化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０１７８】
好適なＦｌｔ−３阻害剤の例としては、国際公開第０３／０３７３４７号、国際公開第０３／０９９７７１号、および国際公開第０４／０４６１２０号で開示されているような化合物およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０１７９】
好適なＲＡＦ阻害剤の例としては、国際公開第００／０９４９５号および国際公開第０５／０２８４４４号で開示されているような化合物、およびそれらの薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０１８０】
好適なＦＡＫ阻害剤の例としては、国際公開第０４／０８０９８０号、国際公開第０４／０５６７８６号、国際公開第０３／０２４９６７号、国際公開第０１／０６４６５５号、国際公開第００／０５３５９５号、および国際公開第０１／０１４４０２号で開示されているような化合物、およびそれら薬剤的に許容される塩が挙げられる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、イマチニブをはじめとする１以上の他のキナーゼ阻害剤と組み合わせて、特にイマチニブまたは他のキナーゼ阻害剤に対して耐性の患者を治療するために用いることができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を多発性骨髄腫などの癌の治療において化学療法薬と併用することができ、化学治療薬単独に対する応答と比較して、その毒性効果の悪化なしに治療応答を改善する可能性がある。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる医薬品の例としては、例えば限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン［ＭＰ］、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケード（ボルテゾミブ）を挙げることができる。多発性骨髄腫の治療で使用されるさらなる追加の薬剤としては、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＲＡＦおよびＦＡＫキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加効果または相乗効果は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤と追加の薬剤とを組み合わせた望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の、デキサメタゾンなどの薬剤に対する耐性は、本発明のＰＩ３Ｋ阻害剤での治療に対して可逆的である可能性がある。薬剤は、単一もしくは連続投与形態で本発明の化合物と組み合わせることができるか、または別の投与形態として同時もしくは連続して投与することができる。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドを患者に対して本発明の化合物と組み合わせて投与し、この場合、デキサメタゾンを連続的ではなく間欠的に投与する。
【０１８４】
いくつかのさらなる実施形態において、本発明の化合物と他の治療薬との組み合わせを、骨髄移植もしくは幹細胞移植の前、最中、および／または後の患者に投与することができる。
【０１８５】
製剤処方および投与形態
医薬として用いられる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、調剤分野において周知の方法で調製することができ、局所または全身性治療のどちらが望ましいか、そして治療される場所に応じて、様々な経路によって投与することができる。投与は、局所（経皮、表皮、眼および粘膜へ、例えば鼻内、膣および直腸送達を含む）、肺（例えば、例えばネブライザーによるなどの、粉末またはエアゾルの吸入または吹送による；気管内もしくは鼻内）、経口または非経口であり得る。非経口投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内または注射もしくは注入；あるいは頭蓋内、例えばクモ膜下または脳室内投与を含む。非経口投与は、単一ボーラス投与の形態であり得るか、または例えば連続潅流ポンプによるものであってもよい。局所投与用の医薬組成物および処方は、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末を含み得る。通常の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要または望ましくあり得る。
【０１８６】
本発明は、活性成分として、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を、１以上の薬剤的に許容される担体（賦形剤）と組み合わせて含有する医薬組成物も含む。いくつかの実施形態において、組成物は局所投与に適している。本発明の組成物を作製する際、活性成分を典型的には賦形剤と混合する、賦形剤により希釈する、または例えば、カプセル、サシェ、紙、もしくは他の容器などの形態の担体内に封入する。賦形剤が希釈剤として機能する場合、固体、半固体、または液体材料である可能性があり、これは活性成分のビヒクル、担体または媒体としての働きをする。したがって、組成物は、錠剤、ピル、粉末、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアゾル（固体としてまたは液体媒体中）、例えば最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、無菌注射液、および無菌パッケージ化粉末の形態であり得る。
【０１８７】
処方を調製する際、活性化合物を粉砕して、適切な粒子サイズにした後、他の成分と組み合わせることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを２００メッシュ未満の粒子サイズまで粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒子サイズは、処方中で実質的に均一な分布を提供するように粉砕することによって、例えば約４０メッシュに調節することができる。
【０１８８】
本発明の化合物は、湿式粉砕などの公知粉砕手順を用いて粉砕して、錠剤処方および他の処方タイプに適切な粒子サイズを得ることができる。本発明の化合物の微粉化（ナノ粒子）製剤は、当該技術分野で公知のプロセスによって調製することができる。例えば、国際公開第２００２／０００１９６号を参照のこと。
【０１８９】
好適な賦形剤の数例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含まれる。処方は：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；安息香酸メチルおよび安息香酸プロピルヒドロキシなどの防腐剤；甘味料；および矯味矯臭剤をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当該技術分野で公知の手順を用いることによって患者に投与した後、活性成分の即時放出、持続放出または遅延放出を提供するように処方することができる。
【０１９０】
組成物を単位投与形態に処方することができ、各投与量は、約５〜約１０００ｍｇ（１ｇ）、さらに通常は約１００〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。「単位投与形態」という用語は、ヒト対象および他のほ乳動物のための単位用量として好適な物理的に独立した単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算された、あらかじめ決められた量の活性材料を好適な医薬賦形剤とあわせて含有する。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、約５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する。当業者はこれが、約５〜約１０、約１０〜約１５、約１５〜約２０、約２０〜約２５、約２５〜約３０、約３０〜約３５、約３５〜約４０、約４０〜約４５、または約４５〜約５０ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は約５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。当業者はこれが約５０〜約１００、約１００〜約１５０、約１５０〜約２００、約２００〜約２５０、約２５０〜約３００、約３５０〜約４００、または約４５０〜約５００ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は約５００〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する。当業者はこれが約５００〜約５５０、約５５０〜約６００、約６００〜約６５０、約６５０〜約７００、約７００〜約７５０、約７５０〜約８００、約８００〜約８５０、約８５０〜約９００、約９００〜約９５０、または約９５０〜約１０００ｍｇの活性成分を含有する組成物を具体化することを理解するであろう。
【０１９４】
本発明の方法および使用において類似した投与量の本明細書中で記載される化合物を用いることができる。
【０１９５】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であることができ、一般的に、薬剤的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、医師により、治療される状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況にしたがって決定されると理解される。
【０１９６】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主な活性成分を医薬賦形剤と混合して、本発明の化合物の均一な混合物つを含有する固体プレ処方組成物を形成する。これらのプレ処方組成物を均一という場合、活性成分は典型的には組成物全体にわたって均一に分散され、したがって、組成物を錠剤、丸剤およびカプセルなどの等しく有効な単位投与形態に容易に細分することができる。この固体プレ処方を次いで、例えば、約０．１〜約１０００ｍｇの本発明の活性成分を含有する前述の種類の単位投与形態に細分する。
【０１９７】
本発明の錠剤または丸剤は、コーティイングするか、または他の方法で組み合わせて、持続性作用の利点を提供する投与形態を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与量および外部投与量成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃中での崩壊に抵抗し、内部成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅らせる働きをする腸溶層（enteric layer）によって分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングのために様々な物質を使用することができ、そのような材料は、多数のポリマー酸ならびにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む。
【０１９８】
本発明の化合物および組成物を経口投与のために、または注射により組み入れることができる液体形態は、水溶液、好適にはフレーバー付シロップ、水性もしくは油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油、または落花生油などの食用油、ならびにエリキシルおよび類似の医薬ビヒクルとのフレーバー付エマルジョンを含む。
【０１９９】
吸入または吹送用組成物は、薬剤的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中溶液および懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、上述の好適な薬剤的に許容される賦形剤を含んでもよい。いくつかの実施形態において、局所または全身性効果のために組成物を経口または鼻呼吸器経路によって投与する。組成物を不活性気体の使用により組成物を霧状にすることができる。霧化溶液を霧化装置から直接吸い込むことができるか、または霧化装置をマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸機に取り付けることができる。溶液、懸濁液、または粉末組成物を適切な方法で処方を送達する装置から経口または経鼻投与することができる。
【０２００】
局所処方は１以上の従来の担体を含むことができる。いくつかの実施形態において、軟膏は、水および、例えば、液体パラフィン、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール、白色ワセリンなどから選択される１以上の疎水性担体を含有することができる。クリームの担体組成物は、グリセロールおよび１以上の他の成分、例えばグリセリンモノステアレート、ＰＥＧ−グリセリンモノステアレートおよびセチルステアリルアルコールと組み合わせた水に基づくことができる。ゲルは、イソプロピルアルコールおよび水を、好適には例えば、グリセロール、ヒドロキシエチルセルロースなどの他の成分と組み合わせて使用して処方することができる。いくつかの実施形態において、局所処方は、少なくとも約０．１、少なくとも約０．２５、少なくとも約０．５、少なくとも約１、少なくとも約２、または少なくとも約５重量％の本発明の化合物を含有する。局所処方は、好適には、例えば１００ｇのチューブ中にパッケージ化することができ、これに任意で選定された適応症、例えば乾癬または他の皮膚状態の治療のための使用説明書が添付される。
【０２０１】
患者に投与される化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与の目的、例えば予防もしくは治療、患者の状態、投与方法などに応じて変化するであろう。治療適用において、組成物をすでに疾患にかかっている患者に対して、疾患およびその合併症の症状を治癒または少なくとも部分的に停止するために十分な量で投与することができる。有効量は治療される疾患状態ならびに担当臨床医の判断によって、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な状態などの因子に依存して変わる。
【０２０２】
患者に投与される組成物は、前述の医薬組成物の形態であることができる。これらの組成物を通常の殺菌技術によって殺菌することができるか、または滅菌ろ過することができる。水溶液をそのまま使用するためにパッケージ化することができるか、または凍結乾燥することができ、凍結乾燥性剤を投与前に無菌水性単体と組み合わせる。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１、さらに好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。前記賦形剤、担体、または安定剤の使用の結果、薬剤塩が形成されると理解される。
【０２０３】
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、治療が施される特定の使用、化合物の投与方法、患者の健康および状態、ならびに処方する医師の判断にしたがって変わり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）、および投与経路をはじめとする多数の因子に応じて変わり得る。例えば、本発明の化合物は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの非経口投与化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液中で提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は１日につき約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施形態において、用量範囲は１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。投与量は、疾患または障害の種類および進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的効率、賦形剤の処方、およびその投与経路などの変数によって変わる可能性が高い。有効量はインビトロまたは動物モデル試験系から得られる用量−応答曲線から外挿することができる。
【０２０４】
本発明の組成物は、化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制薬などの１以上のさらなる医薬品をさらに含むことができ、その例を本明細書中に列挙する。
【０２０５】
標識された化合物およびアッセイ法
本発明の別の態様は、画像化技術だけだなく、ヒトを含む組織試料中のＰＩ３Ｋを限局および定量化するため、および標識された化合物の結合の阻害によってＰＩ３Ｋリガンドを特定するためのインビボおよびインビトロ両方でのアッセイでも有用な標識された本発明の化合物（放射標識、蛍光標識など）に関する。したがって、本発明は、そのような標識された化合物を含むＰＩ３Ｋアッセイを含む。
【０２０６】
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物をさらに含む。「同位体で」または「放射標識された」化合物は、１以上の原子が、自然で典型的に見出される（天然に存在する）原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えまたは置換される本発明の化合物である。本発明の化合物中に組み込むことができる好適な放射性核種としては、限定されないが、３Ｈ（三重水素のＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。この放射標識された化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射標識された化合物の具体的な適用によって変わるであろう。例えば、インビトロＰＩ３Ｋ様式および競合アッセイに関して、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓまたはを組み入れた化合物が一般的に最も有用であろう。放射性イメージング適用に関して、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般的に最も有用であろう。
【０２０７】
「放射標識された」または「標識された化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を組み入れた化合物であると理解される。いくつかの実施形態において、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓおよび８２Ｂｒからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、本明細書中で記載される任意の化合物の１以上のＨ原子はそれぞれ重水素原子によって置換される。
【０２０８】
本発明は、放射性同位体を本発明の化合物に組み入れるための合成法をさらに含むことができる。放射性同位体を有機化合物に組み入れるための合成法は、当該技術分野で周知であり、当業者は本発明の化合物に適用可能な方法を容易に認識するであろう。
【０２０９】
標識された本発明の化合物をスクリーニングアッセイで使用して、化合物を特定／評価することができる。例えば、標識された、新たに合成または特定された化合物（即ち、試験化合物）を、ＰＩ３Ｋと接触する場合のその濃度変化を、標識のトラッキングを通してモニターすることによってＰＩ３Ｋと結合するその能力について評価することができる。例えば、（標識された）試験化合物を、ＰＩ３Ｋ（即ち、標準化合物）と結合することが知られている別の化合物の結合を減少させるその能力について評価することができる。したがって、試験化合物がＰＩ３Ｋとの結合について標準化合物と競合する能力は、その結合親和性と直接的に相関する。反対に、いくつかの他のスクリーニングアッセイでは、標準化合物を標識し、試験化合物を標識しない。このように、標準化合物と試験化合物との間の競合を評価するために、標識された標準化合物の濃度をモニターし、そして試験化合物の相対的結合親和性をこのように確認する。
【０２１０】
キット
本発明はさらに、例えば、癌などのＰＩ３Ｋ関連疾患または障害の治療または予防において有用な医薬キットも含み、これは、治療有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含有する１以上の容器を含む。そのようなキットは、当業者には容易に明かであるように、所望により、例えば、１以上の薬剤的に許容される担体を有する容器、さらなる容器などの１以上の様々な通常の医薬キット構成要素をさらに含むことができる。投与される成分の量、投与のガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物またはラベルとしてのいずれかの使用説明書もキット中に含めることができる。
【０２１１】
本発明を具体的な実施例によってさらに詳細に記載する。以下の実施例は、例示説明目的のために提供され、本発明を決して制限することを意図するものではない。当業者らは、本質的に同じ結果をもたらすように変更または改変することができる様々な重要性の低いパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、本明細書中で記載される少なくとも１つのアッセイによるとＰＩ３Ｋ阻害剤であることが判明している。
【実施例】
【０２１２】
１つ以上のキラル中心を含む以下の実施例の化合物は、他に断りがない限り、ラセミ体形態、すなわち異性体混合物として得られた。実施例全体にわたる点に、Ｒ１に結合される炭素での立体化学は、現在理解されているように示されている。
【０２１３】
実施例１  ４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化３５】
0005961187.tif 000036
ステップ１  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化３６】
0005961187.tif 000037
塩化メチレン（２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化メチレン（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後に、反応物を０℃まで温め、０℃の水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を減圧下で除去し、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．９１ｇ、９６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δ１２．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ。
【０２１４】
ステップ２  ３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル
【化３７】
0005961187.tif 000038
Ｎ−メチルピロリジノン（１５ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（４．９ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（２．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を２００℃で１時間加熱した。得られた混合物を室温まで放冷し、その後、酢酸エチルおよび１ＮのＨＣｌで希釈した。有機層と水層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル（３．７ｇ、９６％）を得た。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１０．０；実測値：２１０．１。
【０２１５】
ステップ３  ６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化３８】
0005961187.tif 000039
塩化メチレン（７０ｍＬ）中の３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾニトリル（３．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホネート無水物（４．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、その後室温で３０分間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２．５４ｇ、３ステップについて単離収率４２％）。Ｃ１１Ｈ８ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４２．０；実測値：３４２．１。
【０２１６】
ステップ４  ６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
【化３９】
0005961187.tif 000040
トルエン（７０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．５４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、その後８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残渣はシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して精製し、所望の生成物（２．１ｇ、９９％）を得た。Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８８．１；実測値：２８８．１。
【０２１７】
ステップ５  ６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
【化４０】
0005961187.tif 000041
メタノール（０．９８ｍＬ）およびアセトニトリル（０．９９ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃でさらに４時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣は次のステップに直接使用した。Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８９．１；実測値：２８９．１。
【０２１８】
ステップ６  ４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化４１】
0005961187.tif 000042
イソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１７ＣｌＦＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０７．１；実測値：４０７．１。
【０２１９】
実施例２  ４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド
【化４２】
0005961187.tif 000043
ステップ１  ６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化４３】
0005961187.tif 000044
エタノール（４ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（０．８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．３４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。混合物を冷却し、１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固し、粗生成物を得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０６．１；実測値：３０６．０。
【０２２０】
ステップ２  ６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化４４】
0005961187.tif 000045
メタノール（１．９ｍＬ）およびアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は６５℃でさらに４時間加熱した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣は次のステップに直接使用した（９８ｍｇ、９３％）。Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０７．１；実測値：３０６．９。
【０２２１】
ステップ３  ４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド
【化４５】
0005961187.tif 000046
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（０．０８６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た（４９ｍｇ、４１％）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２５．１；実測値：４２５．０。
【０２２２】
実施例３  Ｎ−［１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化４６】
0005961187.tif 000047
ステップ１  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン
【化４７】
0005961187.tif 000048
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン（８．９ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ社）の混合物に、塩化メチレン（３８．４ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍの三臭化ホウ素を−７８℃で加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を０℃まで温め、０℃の水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で蒸発乾固した後、残渣は次のステップに直接使用した（８．２ｇ、９８％）。Ｃ９Ｈ９ＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３０．０；実測値：２３０．１。
【０２２３】
ステップ２  ６−アセチル−４−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化４８】
0005961187.tif 000049
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン（８．６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の混合物にトリエチルアミン（１６ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）、次にトリフルオロメタンスルホネート無水物（９．４ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、室温で３０分間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１１ｇ、２ステップについて単離収率７８％）。Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦ３ＮＯ６Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６２．０；実測値：３６２．１。
【０２２４】
ステップ３  １−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタノン
【化４９】
0005961187.tif 000050
６−アセチル−４−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル  トリフルオロメタンスルホネート（３．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、トルエン（８０ｍＬ）中の（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）および水中の飽和炭酸水素ナトリウム（８０ｍＬ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２．３５ｇ、９２％）。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０８．０；実測値：３０８．１。
【０２２５】
ステップ４  １−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタンアミン
【化５０】
0005961187.tif 000051
メタノール（１ｍＬ）およびアセトニトリル（１ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃でさらに４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次のステップに直接使用した。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０９．１；実測値：３０９．１。
【０２２６】
ステップ５  Ｎ−［１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化５１】
0005961187.tif 000052
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタンアミン（５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２７．１；実測値：４２７．１。
【０２２７】
実施例４  ４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化５２】
0005961187.tif 000053
ステップ１  １−［３−ブロモ−４−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］エタノン
【化５３】
0005961187.tif 000054
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）、および過酸化ベンゾイル（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を還流で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物は次のステップに直接使用した。Ｃ１０Ｈ１０Ｂｒ２ＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５５．１；実測値：３５５．１。
【０２２８】
ステップ２  ６−アセチル−４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
【化５４】
0005961187.tif 000055
水（０．５ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（１００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物に、硫酸（０．９５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で加え（反応はシアン化水素を産生し、良好な換気と共にドラフトチャンバー内で実施しなければならない）、次にアセトニトリル（２ｍＬ）中の６−アセチル−３−（ブロモメチル）−４−クロロ−３’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を固体のシアン化ナトリウムを加えることによってｐＨを９に保ちながら、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して精製した。Ｃ１７Ｈ１１ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１３．１；実測値：３１３．１。
【０２２９】
ステップ３  ６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル
【化５５】
0005961187.tif 000056
メタノール（０．４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（０．０２０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃でさらに４時間加熱し、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次のステップに直接使用した（２０ｍｇ、１００％）。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１４．１；実測値：３１３．９。
【０２３０】
ステップ４  ４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロ−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボニトリル
【化５６】
0005961187.tif 000057
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３−（シアノメチル）−３’−フルオロビフェニル−２−カルボニトリル（１７ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）中の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た（８ｍｇ、３０％）。Ｃ２２Ｈ１６ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３２．１；実測値：４３２．１。
【０２３１】
実施例５  １−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン
【化５７】
0005961187.tif 000058
ステップ１  １−（６−アミノ−４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン
【化５８】
0005961187.tif 000059
メタノール（８０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタノン（４．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を、水素のバルーン圧下、Ｐｔ／Ｃ５％（４４３ｍｇ）の存在下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、濾過物は減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た（４．０ｇ、１００％）。Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７８．１；実測値：２７８．１。
【０２３２】
ステップ２  １−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化５９】
0005961187.tif 000060
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３'−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５２．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）の混合物に塩化４−クロロブタノイル（０．０４４ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）中のカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。得られた残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％で溶出して精製し、生成物を得た（４０ｍｇ、３０％）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４６．１；実測値：３４６．１。
【０２３３】
ステップ３  １−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］ピロリジン−２−オン
【化６０】
0005961187.tif 000061
メタノール（０．４ｍＬ）およびアセトニトリル（０．４ｍＬ）中の１−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）ピロリジン−２−オン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（３４ｍｇ、８０％）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮＯ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３０．１；実測値：３３０．０。
【０２３４】
ステップ４  １−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン
【化６１】
0005961187.tif 000062
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］ピロリジン−２−オン（３４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６５．２；実測値：４６５．１。
【０２３５】
実施例６  １−｛４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン  トリフルオロアセタート
【化６２】
0005961187.tif 000063
ステップ１  １−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ニトロビフェニル−２−イル）エタノン
【化６３】
0005961187.tif 000064
トルエン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の飽和炭酸水素ナトリウム中の６−アセチル−４−クロロ−３−メチル−２−ニトロフェニル トリフルオロメタンスルホネート（９．６ｇ、２６ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（５．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１１ＣｌＦ２ＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２６．０；実測値：３２６．０。
【０２３６】
ステップ２  １−（６−アミノ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン
【化６４】
0005961187.tif 000065
エタノール（２２ｍＬ）中の鉄（１．５０ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）（＜１０μｍ）の懸濁液がフラスコ内にあった。水中の６．０Ｍの塩化水素（０．３７４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液は６０℃で２時間撹拌した。水中の５．０Ｍの塩化アンモニウム（３．８６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次にエタノール（５．２ｍＬ）中の１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（ヒドロキシアミノ）−５−メチルビフェニル−２−イル］エタノン（１．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、真空下に蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解させ、２、３分撹拌した。層を分離し、酢酸エチルの層はブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下に蒸発させ、所望の生成物を得た（０．９５ｇ、７２％）。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９６．１；実測値：２９６．０。
【０２３７】
ステップ３  １−（６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）ピロリジン−２−オン
【化６５】
0005961187.tif 000066
塩化メチレン（２ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４１ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に塩化４−クロロブタノイル（０．０４２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、テトラヒドロフラン（０．８４ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで室温に２時間処理をした。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜４０％で溶出して）精製し所望の生成物を得た（１５ｍｇ、１２％）。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６４．１；実測値：３６４．１。
【０２３８】
ステップ４  １−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］ピロリジン−２−オン
【化６６】
0005961187.tif 000067
メタノール（０．１ｍＬ）中、１−（６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）ピロリジン−２−オン（０．０１５ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０３２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムおよびアセトニトリル（０．１ｍＬ）の混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４８．１；実測値：３４８．０。
【０２３９】
ステップ５  １−｛４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝ピロリジン−２−オン  トリフルオロアセタート
【化６７】
0005961187.tif 000068
エタノール（０．２ｍＬ）中の１−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］ピロリジン−２−オン（０．０１４ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（０．０１１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中に、流速３０ｍＬ／分で、アセトニトリル勾配で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８３．１；実測値：４８３．１。
【０２４０】
実施例７  ３−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化６８】
0005961187.tif 000069
ステップ１  ３−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化６９】
0005961187.tif 000070
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３'−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にクロリド炭酸  ２−クロロエチル（０．０４１ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩加熱した。テトラヒドロフラン（０．７９ｍＬ）中の１．０Ｍのカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを混合物に０℃で加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。濾過物はヘキサン中の酢酸エチル０〜６０％で溶出してシリカゲル上に供し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１０％）。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４８．１；実測値：３４８．０。
【０２４１】
ステップ２  ３−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化７０】
0005961187.tif 000071
メタノール（０．１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１ｍＬ）中の３−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（１０ｍｇ、７０％）。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮＯ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３２．１；実測値：３３２．１。
【０２４２】
ステップ３  ３−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化７１】
0005961187.tif 000072
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（６．３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、３−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３'−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．１；実測値：４６７．１。
【０２４３】
実施例８  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７２】
0005961187.tif 000073
ステップ１  １−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エタノン
【化７３】
0005961187.tif 000074
６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．０９２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２．９ｍＬ）中のジブチルオキソスタンナン（１３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）は還流で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固し、シリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（８５ｍｇ、７０％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３１．１；実測値：３３１．０。
【０２４４】
ステップ２  １−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エタンアミン
【化７４】
0005961187.tif 000075
メタノール（０．９ｍＬ）およびアセトニトリル（０．９ｍＬ）中の１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エタノン（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１９８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（４５ｍｇ、５３％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦＮ４（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１５．１；実測値：３１５．１。
【０２４５】
ステップ３  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化７５】
0005961187.tif 000076
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−２−イル］エタンアミン（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦＮ９（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５０．１；実測値：４５０．１。
【０２４６】
実施例９  Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド
【化７６】
0005961187.tif 000077
ステップ１  Ｎ−アセチル−Ｎ−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）アセトアミド
【化７７】
0005961187.tif 000078
塩化メチレン（２ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３'−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化アセチル（０．０３８ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜６０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（５７ｍｇ、４０％）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６２．１；実測値：３６２．０。
【０２４７】
ステップ２  Ｎ−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］アセトアミド
【化７８】
0005961187.tif 000079
メタノール（０．６ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）中のＮ−アセチル−Ｎ−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）アセトアミド（５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値：３２１．０。
【０２４８】
ステップ３  Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝アセトアミド
【化７９】
0005961187.tif 000080
６−ブロモ−９Ｈ−プリン （２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］アセトアミド（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．４ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３９．１；実測値：４３９．３。
【０２４９】
実施例１０  ジメチル｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝イミド二炭酸
【化８０】
0005961187.tif 000081
ステップ１  ジメチル（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）イミド二炭酸
【化８１】
0005961187.tif 000082
塩化メチレン（２ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３'−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、次にクロロ蟻酸メチル（０．０３３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に触媒量のＤＭＡＰおよびさらに１当量のクロロ蟻酸メチルを加えた。反応物を室温で週末にかけて撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％で溶出して精製し、ビスアシル化された生成物を得た（６７ｍｇ、５０％）。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦＮＯ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９４．１；実測値：３９４．１。
【０２５０】
ステップ２  ジメチル（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）イミド二炭酸
【化８２】
0005961187.tif 000083
メタノール（０．６ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）中のジメチル（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）イミド二炭酸（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１３１ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（６７ｍｇ、１００％）。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９５．１；実測値：３９５．１。
【０２５１】
ステップ３  ジメチル｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝イミド二炭酸
【化８３】
0005961187.tif 000084
６−ブロモ−９Ｈ−プリン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ジメチル［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］イミド二炭酸（６６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１３．１；実測値：５１３．２。
【０２５２】
実施例１１  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８４】
0005961187.tif 000085
ステップ１  １−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エタノン
【化８５】
0005961187.tif 000086
ピリジン（２ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３'−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノンの懸濁液（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に１，２−ヒドラジンジカルボキサルデヒド（０．０９５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、次にクロロトリメチルシラン（０．６９ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。混合物を１００℃で一晩加熱した。減圧での溶媒の蒸発によって固体を産生し、水で処理して、ジクロロメタンで抽出した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％、その後ジクロロメタン中のメタノール０〜１０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（４４ｍｇ、３７％）。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３０．１；実測値：３３０．０。
【０２５３】
ステップ２  １−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エタンアミン
【化８６】
0005961187.tif 000087
メタノール（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エタノン（４４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（１５ｍｇ、３４％）。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦＮ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３１．１；実測値：３３１．１。
【０２５４】
ステップ３  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化８７】
0005961187.tif 000088
イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エタンアミン（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１６ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＦＮ８（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４９．１；実測値：４４９．１。
【０２５５】
実施例１２  Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化８８】
0005961187.tif 000089
ステップ１  Ｎ−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化８９】
0005961187.tif 000090
塩化メチレン（１ｍＬ）中の１−（６−アミノ−４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に４−ジメチルアミノピリジン（３３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、次にメタンスルホニルクロリド（０．０１７ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、３０％）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮＯ５Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３４．０；実測値：４３４．１。
【０２５６】
ステップ２  Ｎ−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化９０】
0005961187.tif 000091
メタノール（０．２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）中のＮ−（６−アセチル−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（２１ｍｇ、８４％）。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＮＯ４Ｓ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１８．０；実測値：４１８．０。
【０２５７】
ステップ３  Ｎ−｛４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−イル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
【化９１】
0005961187.tif 000092
イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’−フルオロ−３−メチルビフェニル−２−イル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ４Ｓ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５３．１；実測値：５５３．１。
【０２５８】
実施例１３  Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９２】
0005961187.tif 000093
ステップ１  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化９３】
0005961187.tif 000094
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）を撹拌した溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濾過し、不溶性スクシンイミドを除去した。濾過物を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンの混合物から再結晶化した（１１．４ｇ、８０％）。
【０２５９】
ステップ２  ６−アセチル−２−ブロモ−４−クロロ−３−メチルフェニル  トリフルオロメタンスルホネート
【化９４】
0005961187.tif 000095
塩化メチレン（２００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）に−７８℃でトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、次にトリフルオロメタンスルホネート無水物（１０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温までゆっくりと温め、室温で３０分間撹拌した。混合物を室温で減圧下に蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１３．６ｇ、８６％）。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＦ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９４．９；実測値：３９４．９。
【０２６０】
ステップ３  １−（６−ブロモ−４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン
【化９５】
0005961187.tif 000096
トルエン（３０ｍＬ）中の６−アセチル−２−ブロモ−４−クロロ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（３．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）並びに水（３０ｍＬ）中の飽和炭酸水素ナトリウムの二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３８５ｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２．５ｇ、９３％）。Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２３．０；実測値：３２３．０。
【０２６１】
ステップ４  １−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エタノン
【化９６】
0005961187.tif 000097
１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−クロロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．２０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）ボロン酸（０．１２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および水中のＮａ２ＣＯ３１０％（０．９８ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３０％）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値：３５８．０。
【０２６２】
ステップ５  １−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エタンアミン
【化９７】
0005961187.tif 000098
メタノール（０．６ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エタノン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（６０ｍｇ、１００％）。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４２．１；実測値：３４２．１。
【０２６３】
ステップ５  Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化９８】
0005961187.tif 000099
イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（３６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、１−［４−クロロ−６−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−メチルビフェニル−２−イル］エタンアミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５８ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７７．１；実測値：４７７．１。
【０２６４】
実施例１８  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン
【化９９】
0005961187.tif 000100
ステップ１  １−（３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１００】
0005961187.tif 000101
１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ニトロフェニル）エタノン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのメタノール中、水素のバルーン圧下、Ｐｔ／Ｃ１０％の０．５ｇの存在下で一晩、水素添加した。触媒を濾過し、濾過物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（４．４ｇ、１００％）。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１４．１；実測値：２１４．１。
【０２６５】
ステップ２  １−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン
【化１０１】
0005961187.tif 000102
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の１−（３−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に塩化４−クロロブタノイル（０．０５８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドを反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水性塩化アンモニウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、２０％）。Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８２．１；実測値：２８２．１。
【０２６６】
ステップ３  １−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン
【化１０２】
0005961187.tif 000103
メタノール（０．２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の１−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−オン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（１１ｍｇ、５０％）。Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８３．１；実測値：２８３．１。
【０２６７】
ステップ４  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オン
【化１０３】
0005961187.tif 000104
イソプロピルアルコール（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（８．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、１−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピロリジン−２−オン（１１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０２６８】
実施例１９  ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド
【化１０４】
0005961187.tif 000105
ステップ１  ６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル
【化１０５】
0005961187.tif 000106
トルエン（５０ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−２−シアノ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（４．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）並びに水（５０ｍＬ）中の飽和炭酸水素ナトリウムの二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、８０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１．９４ｇ、４８％）。Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０６．０；実測値：３０６．０。
【０２６９】
ステップ２  ６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化１０６】
0005961187.tif 000107
エタノール（０．９ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボニトリル（０．２０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（０．０７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。冷却後、混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜８０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（６１ｍｇ、２９％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２４．１；実測値：３２４．０。
【０２７０】
ステップ３  ６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド
【化１０７】
0005961187.tif 000108
メタノール（０．７ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７ｍＬ）中の６−アセチル−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（６１ｍｇ、９９％）。Ｃ１６Ｈ１３ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０８．１；実測値：３０８．０。
【０２７１】
ステップ４  ４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチル−６−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−２−カルボキサミド
【化１０８】
0005961187.tif 000109
イソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、６−（１−アミノエチル）−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−３−メチルビフェニル−２−カルボキサミド（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４３．１；実測値：４４３．１。
【０２７２】
実施例２０  Ｎ−（１−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１０９】
0005961187.tif 000110
ステップ１  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１１０】
0005961187.tif 000111
アセトン（２００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（４．３ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１ｇ、７６ｍｍｏｌ）の混合物を還流で一晩加熱した。蒸発乾固した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（８．８ｇ、８４％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７７．０；実測値：２７７．０。
【０２７３】
ステップ２  １−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エタノン
【化１１１】
0005961187.tif 000112
１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．１０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）並びに水中の１０％の炭酸ナトリウム（０．５７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を５分間Ｎ２で泡だたせ、１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して精製し、所望の生成物（６０ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．１。
【０２７４】
ステップ３  ５−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン
【化１１２】
0005961187.tif 000113
メタノール（０．７ｍＬ）およびアセトニトリル（０．７ｍＬ）中の１−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エタノン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（６０ｍｇ、１００％）。Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２１．１；実測値：３２１．１。
【０２７５】
ステップ４  Ｎ−（１−｛５−クロロ−３−［２−（ジメチルアミノ）ピリミジン−５−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１１３】
0005961187.tif 000114
イソプロピルアルコール（０．７ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（４１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３９．２；実測値：４３９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）  δ  １２．９１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．２９（２Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｍ）、３．４６（３Ｈ、ｓ）、３．１６（６Ｈ、ｓ）、２．０６（３Ｈ、ｓ）、１．４７（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０２７６】
実施例６０  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール
【化１１４】
0005961187.tif 000115
ステップ１  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
【化１１５】
0005961187.tif 000116
酢酸（２００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、不溶性スクシンイミドを濾去して、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサン（２５．８ｍｇ、７７％）の混合物から再結晶化した。Ｃ９Ｈ９ＣｌＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１１．０；実測値：３１１．０。
【０２７７】
ステップ２  １−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１１６】
0005961187.tif 000117
アセトン（２００ｍＬ）中の（１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、ジメチル硫酸（３．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８．９ｇ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を還流で一晩加熱した。蒸発乾固した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜２０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（８．９９ｇ、８６％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２４．９；実測値：３２４．９。
【０２７８】
ステップ３  １−［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エタノン
【化１１７】
0005961187.tif 000118
イソプロピルアルコール（１ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に１，２−エタンジオール（０．０５２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機相はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜５０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、１１％）。Ｃ１５Ｈ２１ＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９８．１；実測値：２９８．０。
【０２７９】
ステップ４  １−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピペリジン−４−オール
【化１１８】
0005961187.tif 000119
メタノール（０．２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の１−［５−クロロ−３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エタノン（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（３９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（７ｍｇ、５０％）。Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９９．１；実測値：２９９．１。
【０２８０】
ステップ５  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピペリジン−４−オール
【化１１９】
0005961187.tif 000120
イソプロピルアルコール（０．１ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、１−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピペリジン−４−オール（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （０．００８２ｍＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１７．２；実測値：４１７．１。
【０２８１】
実施例６１  ３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
【化１２０】
0005961187.tif 000121
ステップ１  メチル  ３’−アセチル−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキシラート
【化１２１】
0005961187.tif 000122
１，４−ジオキサン（９．３ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．８００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）および［４−フルオロ−３−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．６８４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）並びに水中の１０％の炭酸ナトリウム（４．５８ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、次に１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をより多くの酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、粗生成物に濃縮した。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５１．１；実測値：３５１．１。
【０２８２】
ステップ２  ３’−アセチル−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
【化１２２】
0005961187.tif 000123
メタノール（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のメチル  ３’−アセチル−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および７．０Ｍのアンモニアの混合物を、封管内に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固した後、残渣を次のステップに直接使用した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３６．１；実測値：３３６．０。
【０２８３】
ステップ３  ３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド
【化１２３】
0005961187.tif 000124
メタノール（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の３’−アセチル−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム （１１５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物をその後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を次のステップに直接使用した（３６ｍｇ、７０％）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．１。
【０２８４】
ステップ４  ３’−クロロ−４−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−３−カルボキサミド
【化１２４】
0005961187.tif 000125
イソプロピルアルコール（０．４ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−４−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−３−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５５．１；実測値：４５５．１。
【０２８５】
実施例６２  ３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【化１２５】
0005961187.tif 000126
ステップ１  メチル  ３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
【化１２６】
0005961187.tif 000127
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および水中の１０％の炭酸ナトリウム（５．７３ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で泡だたせ、脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに５分間Ｎ２で泡だたせ、次に１００℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層をさらなる酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。
【０２８６】
ステップ２  ３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化１２７】
0005961187.tif 000128
メタノール（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のメチル  ３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）および７．０Ｍのアンモニアの混合物を、封管内に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発乾固した後、残渣を次のステップに直接使用した。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３６．１；実測値：３３６．０。
【０２８７】
ステップ３  ３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド
【化１２８】
0005961187.tif 000129
メタノール（０．３ｍＬ）およびアセトニトリル（０．３ｍＬ）中の３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を次のステップに直接使用した（２０ｍｇ、８０％）。Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦＮＯ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２０．１；実測値：３２０．１。
【０２８８】
ステップ４  ３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−カルボキサミド
【化１２９】
0005961187.tif 000130
イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５５．１；実測値：４５５．０。
【０２８９】
実施例６３  １−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１３０】
0005961187.tif 000131
ステップ１  ３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
【化１３１】
0005961187.tif 000132
メタノール（１０ｍＬ）中、メチル  ３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）および水中の３．７５Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を次のステップに直接使用した（７０４ｍｇ、６１％）。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３７．１。
【０２９０】
ステップ２  １−［（３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１３２】
0005961187.tif 000133
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４２ｍＬ）中の３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−カルボン酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、 アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中の酢酸エチル０〜６０％で溶出して精製し、所望の生成物を得た（２５ｍｇ、３ステップに３０％）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０２９１】
ステップ３  １−｛［３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１３３】
0005961187.tif 000134
メタノール（０．２ｍＬ）およびアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の１−［（３’−アセチル−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−イル）カルボニル］アゼチジン−３−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、封管内に６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた粗生成物を次のステップに直接使用した（２１ｍｇ、８４％）。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８５．１；実測値：３８５．１。
【０２９２】
ステップ４  １−（｛３’−クロロ−３−フルオロ−６’−メトキシ−２’−メチル−５’−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ビフェニル−４−イル｝カルボニル）アゼチジン−３−カルボニトリル
【化１３４】
0005961187.tif 000135
イソプロピルアルコール（０．２ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（１１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、１−｛［３’−（１−アミノエチル）−５’−クロロ−３−フルオロ−２’−メトキシ−６’−メチルビフェニル−４−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−カルボニトリル（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下に９０℃で一晩加熱した。混合物を蒸発させ、得られた混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２０．２；実測値：５２０．１。
【０２９３】
実施例７１  Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化１３５】
0005961187.tif 000136
ステップ１  １−（６−ブロモ−４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン
【化１３６】
0005961187.tif 000137
水（５ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（５ｍＬ）中の６−アセチル−２−ブロモ−４−クロロ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、８０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（０．４０ｇ、９３％）。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＦＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４１．０；実測値：３４１．０。
【０２９４】
ステップ２  １−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エタノン
【化１３７】
0005961187.tif 000138
水（１ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間泡だたせ、８０℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜３５％で溶出して）フラッシュし、所望の生成物（４０ｍｇ、３８％）を得た。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値：３５８．１。
【０２９５】
ステップ３  １−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エタンアミン
【化１３８】
0005961187.tif 000139
メタノール（０．６ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）中の１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エタノン（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（８６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た（３５ｍｇ、８７％）。Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値：３５９．１。
【０２９６】
ステップ４  Ｎ−｛１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化１３９】
0005961187.tif 000140
エタノール（０．７ｍＬ）中の１−［４−クロロ−６−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル］エタンアミン（３５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱した。残渣を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中に、流速３０ｍＬ／分で、アセトニトリル勾配で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７７．２；実測値：４７７．１。
【０２９７】
実施例７２  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化１４０】
0005961187.tif 000141
ステップ１  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタノン
【化１４１】
0005961187.tif 000142
水（１ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０４９ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（１ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０９３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２で５分間泡だたせ、その後８０℃で週末にかけて加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜３０％で溶出して）フラッシュし、所望の生成物（３７ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０２９８】
ステップ２  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタンアミン
【化１４２】
0005961187.tif 000143
メタノール（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタノン（３７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（７１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、所望の生成物（３５ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．２。
【０２９９】
ステップ３  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’−フルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化１４３】
0005961187.tif 000144
エタノール（０．６ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’−フルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタンアミン（３５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。残渣を濃縮し、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、水中の１．０Ｍの塩化水素（０．５０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中に、流速３０ｍＬ／分で、アセトニトリルに勾配で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２０ＣｌＦＮ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４８．１；実測値：４４８．１。
【０３００】
実施例７６  Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化１４４】
0005961187.tif 000145
ステップ１  １−（６−ブロモ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン
【化１４５】
0005961187.tif 000146
水（７０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（２．８ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（７０ｍＬ）中の６−アセチル−２−ブロモ−４−クロロ−３−メチルフェニルトリフルオロメタンスルホネート（６．７ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．９ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、８０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜１５％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（５．６ｇ）。Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＣｌＦ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５９．０；実測値：３５９．０。
【０３０１】
ステップ２  １−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エタノン
【化１４６】
0005961187.tif 000147
水（２ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（２ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、次に４−ピリジニルボロン酸（０．０８２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、８０℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜３５％で溶出して）フラッシュし、所望の生成物（１３ｍｇ、６．５％）を得た。Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ２ＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５８．１；実測値：３５８．１。
【０３０２】
ステップ３  １−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エタンアミン
【化１４７】
0005961187.tif 000148
メタノール（０．１ｍＬ）およびアセトニトリル（０．１ｍＬ）中、１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エタノン（０．０１３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．０２８ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９１ｍＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５９．１；実測値：３５９．１。
【０３０３】
ステップ４  Ｎ−［１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化１４８】
0005961187.tif 000149
エタノール（０．３ｍＬ）中の１−（４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−ピリジン−４−イルビフェニル−２−イル）エタンアミン（０．０１３ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（０．０１１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中に、流速３０ｍＬ／分で、アセトニトリル勾配で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７７．１；実測値：４７７．１。
【０３０４】
実施例１０６  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１４９】
0005961187.tif 000150
ステップ１  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタノン
【化１５０】
0005961187.tif 000151
水（２ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液にトルエン（２ｍＬ）中の１−（６−ブロモ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル）エタノン（０．２０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えて、次に１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、その後９０℃で一晩加熱した。有機層を濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜２０％で溶出して）フラッシュし、所望の生成物を得た（９４ｍｇ、４０％）。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１９．１；実測値：４１９．１。
【０３０５】
ステップ２  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタンアミン
【化１５１】
0005961187.tif 000152
メタノール（０．６ｍＬ）およびアセトニトリル（０．６ｍＬ）中、１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタノン（０．０９４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウムの混合液（０．５６ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２０．２；実測値：４２０．１。
【０３０６】
ステップ３  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３'，５'−ジフルオロ−５−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５２】
0005961187.tif 000153
エタノール（０．６ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロ−５−メチルビフェニル−２−イル｝エタンアミン（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（０．０５３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。残渣を濃縮し、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中、水中の１．０Ｍの塩化水素（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で一晩処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６６．１；実測値：４６６．１。
【０３０７】
実施例１０８  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５３】
0005961187.tif 000154
ステップ１  ６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化１５４】
0005961187.tif 000155
クロロホルム（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−９Ｈ−プリン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびp−トルエンスルホネート一水和物（０．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液は０℃で冷却し、ジヒドロピラン（３．４ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜５０％で溶出して）精製し、所望の生成物（７．０ｇ、９８％）を得た。
【０３０８】
ステップ２  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール
【化１５５】
0005961187.tif 000156
メタノール（２００ｍＬ）中１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２３ｇ、８３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（５．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で反応停止処理した。得られた混合物を約３０ｍＬまで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ（Ｍ−ＯＨ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０、
２６３．０；実測値：２６１．０、２６３．０。
【０３０９】
ステップ３  １−（１−アジドエチル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン
【化１５６】
0005961187.tif 000157
塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノール（１３．４ｇ、４７．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で冷却し、当該溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（５．５ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。冷却中に水（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。得られた粗メシル酸塩をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）中に溶解し、アジ化ナトリウム（６．２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％で溶出して）精製し、所望の生成物（１２．２ｇ、８２％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ（Ｍ−Ｎ３）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０、２６３．０；実測値：２６１．０、２６３．０。
【０３１０】
ステップ４  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン
【化１５７】
0005961187.tif 000158
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の１−（１−アジドエチル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルベンゼン６−（１−アジドエチル）−２−ブロモ−４−クロロ−３−メチルフェニル  メチルエーテル（５．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのトリメチルホスフィン（２２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、濃縮し、所望の生成物を得た（５．０ｇ、９８％）。についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０、２６３．０；実測値：２６０．０、２６２．９。
【０３１１】
ステップ５  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５８】
0005961187.tif 000159
エタノール（１００ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（７．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を１００ｏＣで（窒素でフラッシュして）一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜６５％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８０．１、４８２．１；実測値：４８０．０、４８２．１。
【０３１２】
ステップ６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１５９】
0005961187.tif 000160
マイクロ波照射用の瓶の中にＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０４６ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０２０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１０％炭酸ナトリウム溶液（０．２３ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１１ｇ、０．００９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、次に１００℃で２時間加熱した。冷却した反応物を、水中の６．０Ｍの塩化水素（０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で、室温で約３０分間直接処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１３．１；実測値：４１３．１。
【０３１３】
実施例１１３  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１６０】
0005961187.tif 000161
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート
【化１６１】
0005961187.tif 000162
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１０ｇ、４７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン（６．６ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９．９ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。２時間後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上で（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ０〜５％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（６．０ｇ、６７％）。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＣｌＯ（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０、２６３．０；実測値：２６１．０、２６３．０。材料はキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のＥｔＯＨ２％で１５ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷約６０ｍｇ／注入）上に分離し、２つの鏡像異性体を分離した。
【０３１４】
ステップ２  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１６２】
0005961187.tif 000163
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（０．８４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）（キラル分離から２番目のピーク）の混合物をジオキサン（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍの塩化水素で、室温で２時間処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミンを得て、エタノール中（６ｍＬ）で６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン(０．８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より)およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）と合わせ、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチルの０〜６５％で溶出して）、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８０．１、４８２．１；実測値：４８０．０、４８２．０。
【０３１５】
ステップ３  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１６３】
0005961187.tif 000164
マイクロ波照射用の瓶の中に、ステップ２で単離されたＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（５−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．０４６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１０％の炭酸ナトリウム（０．６０ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間泡だたせ、次に１００℃で２時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水中の６．０Ｍの塩化水素（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で約３０分間直接処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ｐｒｅｐ  ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の単一の鏡像異性体生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２５．１；実測値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ８．２７〜７．９９（６Ｈ、ｍ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、５．７１（１Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．４０（３Ｈ、ｓ）、１．９４（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３１６】
実施例１１７  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル  トリフルオロアセタート
【化１６４】
0005961187.tif 000165
ステップ１  １−｛５−クロロ−３−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エタノン
【化１６５】
0005961187.tif 000166
トルエン（４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および水中の１０％の炭酸ナトリウム（３．０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の二相溶液をＮ２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間泡だたせ、１００℃で一晩加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、有機層をシリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して）精製し、所望の生成物（０．２２ｇ、４５％）を得た。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３７．１；実測値：３３７．１。
【０３１７】
ステップ２  １−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エタノン
【化１６６】
0005961187.tif 000167
１−｛５−クロロ−３−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エタノン（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中、水中の１．０Ｍの塩化水素（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチル０〜６０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（０．１３ｇ、７５％）。Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６５．１；実測値：２６５．０。
【０３１８】
ステップ３  ［４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル
【化１６７】
0005961187.tif 000168
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エタノン（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、０．０１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次にクロロアセトニトリル（０．０３７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、水で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中の酢酸エチル０〜４０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（０．１ｇ、６７％）。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０４．１；実測値：３０４．１。
【０３１９】
ステップ４  ｛４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル
【化１６８】
0005961187.tif 000169
メタノール（０．９ｍＬ）およびアセトニトリル（０．９ｍＬ）中、［４−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセトニトリル（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（０．２５４ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ−ＮＨ２）＋ついてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８８．１；実測値：２８８．０。
【０３２０】
ステップ５  （４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル  トリフルオロ酢酸
【化１６９】
0005961187.tif 000170
エタノール（１ｍＬ）中の｛４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル（０．１２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（０．１２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中に、流速３０ｍＬ／分で、アセトニトリル勾配で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋ついてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２３．１；実測値：４２３．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）  δ  ９．０６（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．４４（２Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、５．７３（１Ｈ、ｍ）、５．５５（２Ｈ、ｓ）、３．４２（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、１．５３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３２１】
合成した化合物
以下の化合物についての実験手順を以下表１にまとめる。
【表１−１】
0005961187.tif 000171
【表１−２】
0005961187.tif 000172
【表１−３】
0005961187.tif 000173
【表１−４】
0005961187.tif 000174
【表１−５】
0005961187.tif 000175
【表１−６】
0005961187.tif 000176
【表１−７】
0005961187.tif 000177
【表１−８】
0005961187.tif 000178
【表１−９】
0005961187.tif 000179
【表１−１０】
0005961187.tif 000180
【表１−１１】
0005961187.tif 000181
【表１−１２】
0005961187.tif 000182
【表１−１３】
0005961187.tif 000183
【表１−１４】
0005961187.tif 000184
【表１−１５】
0005961187.tif 000185
【０３２２】
以下の化合物についての実験手順を表２にまとめる。
【表２−１】
0005961187.tif 000186
【表２−２】
0005961187.tif 000187
【表２−３】
0005961187.tif 000188
【表２−４】
0005961187.tif 000189
【表２−５】
0005961187.tif 000190
【表２−６】
0005961187.tif 000191
【表２−７】
0005961187.tif 000192
【０３２３】
分析データ
上記実施例の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（またはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を表３に以下示す。
【表３−１】
0005961187.tif 000193
【表３−２】
0005961187.tif 000194
【表３−３】
0005961187.tif 000195
【表３−４】
0005961187.tif 000196
【表３−５】
0005961187.tif 000197
【０３２４】
実施例１１８  Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１７０】
0005961187.tif 000198
ステップ１  ４−フルオロ−３−メチルフェニル酢酸
【化１７１】
0005961187.tif 000199
４−フルオロ−３−メチルフェノール（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（９６ｍＬ）の溶液を氷浴に０℃で冷却した。トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を溶液に導入し、次に塩化アセチル（２．３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。氷浴を取り除き、混合物を１時間撹拌した。混合物をその後、塩化メチレンで抽出し、０．５Ｎ  ＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発し、４−フルオロ−３−メチルフェニル酢酸（３．９ｇ、定量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、６Ｈ）。
【０３２５】
ステップ２  １−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１７２】
0005961187.tif 000200
三フッ化ホウ素酢酸複合体（４７ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中の４−フルオロ−３−メチルフェニル酢酸（３．９ｇ、２３ｍｍｏｌ）を１５５℃で１４時間加熱した。混合物をその後、氷浴に０℃まで冷却し、氷を混合物に直接加えた。次に氷浴を取り除き、混合物に加えた氷が溶解するまで混合物を撹拌した。混合物をその後、冷水で希釈し、濾過した。単離した錆色の固体を冷水で洗浄し、空気中に乾燥させ、１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３．２ｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １１．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。
【０３２６】
ステップ３  １−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１７３】
0005961187.tif 000201
１−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および酢酸（２０ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．８ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をその後、真空下に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（０〜５０％）で精製して、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．３ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １２．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ４  １−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン
【化１７４】
0005961187.tif 000202
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）およびヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をその後、６０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。単離した残渣を、シリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶出して精製し、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．２４ｇ、８０％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６１．０、２６３．０；実測値：２６０．９、２６２．９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．３５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）。
【０３２８】
ステップ５  １−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン  トリフルオロアセタート
【化１７５】
0005961187.tif 000203
アセトニトリル（１．３ｍＬ）およびメタノール（１．３ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（１４０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（６４０ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１時間加熱した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６５℃で３時間加熱した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ  ２）ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン  トリフルオロアセタート（１５０ｍｇ、７０％）を得た。Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＦＯ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４５．０、２４７．０；実測値：２４４．９、２４６．９。
【０３２９】
ステップ６  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１７６】
0005961187.tif 000204
１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン  トリフルオロアセタート（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン(１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．０ｍＬ）の混合物を、９５℃で１時間加熱した。得られた混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ｐＨ  １０）ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４０ｍｇ、４７％）を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６４．０、４６６．０；実測値：４６４．１、４６６．１。
【０３３０】
ステップ７  Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸（１３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、水（０．２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（０．４０ｍＬ）をマイクロ波照射用の瓶に加えた。混合物を窒素下で５分間脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（５．１ｍｇ、４．４μｍｏｌ）を混合物に加え、その後、瓶を密封し、窒素下で５分間泡だたせた。混合物を８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物をその後、水中の４．０Ｍの塩化水素（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ  １０）ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、Ｎ−｛１−［５−フルオロ−２−メトキシ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た（１３ｍｇ、６６％）。Ｃ２2Ｈ２3ＦＮ5Ｏ3Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５６．１；実測値：４５６．０。
【０３３１】
実施例１１８〜１２３の化合物についての実験手順を以下表４にまとめる。
【表４−１】
0005961187.tif 000205
【表４−２】
0005961187.tif 000206
【０３３２】
分析データ
実施例１１８〜１２３の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（またはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を以下の表５に示す。
【表５】
0005961187.tif 000207
【０３３３】
実施例１２４  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１７７】
0005961187.tif 000208
ステップＡ  ２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸
【化１７８】
0005961187.tif 000209
所望の化合物を、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンを出発物質として使用して、実施例１、ステップ３の手順に従って収率９７％で調製した。Ｃ９Ｈ６ＢｒＣｌＦ３Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０．９、３８２．９；実測値：３８０．８、３８２．９。
【０３３４】
ステップＢ  １−（６−ブロモ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）エタノン
【化１７９】
0005961187.tif 000210
水（５０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウムの溶液（２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中の２−アセチル−６−ブロモ−４−クロロフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸の溶液（４．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、次に（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５分間脱気し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を、炭酸水素ナトリウム、水、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜１０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（３．７ｇ、８２％）。Ｃ１４Ｈ９ＢｒＣｌＦ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．９、３４６．９；実測値：３４４．９、３４６．８。
【０３３５】
ステップＣ  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル｝エタノン
【化１８０】
0005961187.tif 000211
１−（６−ブロモ−４−クロロ−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル）エタノン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中の炭酸ナトリウム（２８０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）で処理し、さらに窒素で５分間脱気し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ６０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含むアセトニトリル／水勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（１９０ｍｇ、５４％）を得た。
【０３３６】
ステップＤ  １−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル｝エタンアミン
【化１８１】
0005961187.tif 000212
１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル｝エタノン（１９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）中の酢酸アンモニウム（３６０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液、およびアセトニトリル（２ｍＬ）を、６５℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸（約１００μＬ）で反応停止処理し、炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（３ｘ６０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（６０ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．１；実測値：４０６．１。
【０３３７】
ステップＥ  Ｎ−｛１−［４−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビフェニル−２−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
エタノール（２．８ｍＬ）中の１−｛４−クロロ−６−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３’，５’−ジフルオロビフェニル−２−イル｝エタンアミン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波中１３０℃で３０分間加熱した。代替として、当該反応物をベンチトップ上に９０℃で一晩加熱してもよい。反応混合物を室温まで冷却し、水中の６Ｍの塩化水素（０．４９ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含むアセトニトリル／水勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって直接精製し、所望の生成物を得た（２９ｍｇ、４３％）。Ｃ２２Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ７（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．１；実測値：４５２．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３２−８．２３（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．３６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９−４．９６（ｍ、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３３８】
実施例１２５  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１８２】
0005961187.tif 000213
ステップＡ  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン
【化１８３】
0005961187.tif 000214
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、次にヨウ化メチル（１．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０％−５％−２５％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（５．１ｇ、９６％）。Ｃ９Ｈ９ＢｒＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．９、２６４．９；実測値：２６２．９、２６４．９。
【０３３９】
ステップＢ  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
【化１８４】
0005961187.tif 000215
所望の化合物を、１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＤの手順に従って収率５６％で調製した。Ｃ９Ｈ１２ＢｒＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．０、２６６．０；実測値：２６３．９、２６５．９。
【０３４０】
ステップＣ  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１８５】
0005961187.tif 000216
エタノール（６９ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン（２．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液を６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３．６ｇ、１３ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、還流で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム（１５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮した。ジクロロメタン中のアセトニトリル（５％〜１０％）、その後ヘキサン中の酢酸エチル（６０％〜１００％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（３．９ｇ、９８％）を得た。Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１、４６８．１；実測値：４６６．０、４６８．０。
【０３４１】
ステップＤ  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
水（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）並びに１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を炭酸カリウム（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．６μｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５分間脱気し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を水中の６Ｍの塩化水素（１７０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）で直接処理しながら冷却し、室温で約３０分間撹拌した。反応混合物をメタノールでわずかに希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含むアセトニトリル／水勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって直接精製し、所望の生成物（６ｍｇ、１５％）を得た。Ｃ１９Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１；実測値：４１５．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．７２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝２．３  Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０−８．０９（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１−５．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４２】
実施例１２６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１８６】
0005961187.tif 000217
ステップＡ  １−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタノン
【化１８７】
0005961187.tif 000218
テトラヒドロフラン（０．３８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および４−モルホリンエタノール（２３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）をジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（３５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の滴下で−１０℃で処理し、−１０℃で１５分間撹拌し、２０℃まで３０分間温めた。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、粗油に濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（０％〜６０％）を用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（１５ｍｇ、３１％）。Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＣｌＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．０、３７８．０；実測値：３７５．９、３７８．０。
【０３４３】
ステップＢ  １−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エタノン
【化１８８】
0005961187.tif 000219
所望の化合物を、１−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタノンおよび炭酸セシウム（炭酸ナトリウムの代わりに）を出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＣの手順に従って収率６２％で調製した。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１；実測値：３７５．１。
【０３４４】
ステップＣ  １−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エタンアミン
【化１８９】
0005961187.tif 000220
所望の化合物を、１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エタノンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＤの手順に従って収率９８％で調製した。Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．２；実測値：３７６．１。
【０３４５】
ステップＤ  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
所望の化合物を、１−［５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−３−ピリジン−４−イルフェニル］エタンアミンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＥの手順に従って収率１２％で調製した。Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９４．２；実測値：４９４．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．９（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２６−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．２９（ｍ、２Ｈ）、５．８６−５．７２（ｍ、１Ｈ）、４．０８−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．３１−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２１−２．１４（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３４６】
実施例１２７  Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１９０】
0005961187.tif 000221
ステップＡ  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン
【化１９１】
0005961187.tif 000222
１，２−ジメトキシエタン（４８ｍＬ）および水（２４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（１．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、トリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（０．２２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５分間脱気し、９０℃で２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、大部分のＤＭＥを除去し、酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈し、セライトで濾過した。水層を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、茶色の粗泡に濃縮した。ヘキサン（０％〜６０％）中の酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（１．２ｇ、４５％）。Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２．１；実測値：２６２．０。
【０３４７】
ステップＢ  ６−アセチル−４−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−４−イルフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸
【化１９２】
0005961187.tif 000223
所望の化合物を、１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノンを出発物質として用いて、実施例１、ステップ３の手順に従って収率８１％で調製した。Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦ３ＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４．０；実測値：３９３．９。
【０３４８】
ステップＣ  １−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノン
【化１９３】
0005961187.tif 000224
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）中の６−アセチル−４−クロロ−３−メチル−２−ピリジン−４−イルフェニル  トリフルオロメタンスルホン酸（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、ジクロロメタン（１：１）と複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（４１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５分間脱気し、トルエン中の２．０Ｍのジメチル亜鉛（０．７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し、セライトで濾過し、固体物を除去した。酢酸エチルの層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、茶色の粗ゴムに濃縮した。ヘキサン（０％〜２０％）中の酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．１８ｇ、６９％）を得た。Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．１；実測値：２６０．１。
【０３４９】
ステップＤ  １−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタンアミン
【化１９４】
0005961187.tif 000225
所望の化合物を、１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタノンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＤの手順に従って収率４０％で調製した。Ｃ１５Ｈ１８ＣｌＮ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１；実測値：２６１．０。
【０３５０】
ステップＥ  Ｎ−［１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
所望の化合物を、１−（５−クロロ−２，４−ジメチル−３−ピリジン−４−イルフェニル）エタンアミンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＥの手順に従って収率３２％で調製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮ６（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１；実測値：３７９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １２．９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６７−８．６４（ｍ、２Ｈ）、８．３２−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、５．６９−５．６０（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５１】
実施例１２８  Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−メチル−４’−（メチルスルホニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１９５】
0005961187.tif 000226
ステップＡ  １−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタンアミン
【化１９６】
0005961187.tif 000227
所望の化合物を、１−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタノンを出発物質として用いて、実施例１２４、ステップＤの手順に従って収率９５％で調製した。Ｃ１５Ｈ２３ＢｒＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１、３７９．１；実測値：３７７．１、３７９．１。
【０３５２】
ステップＢ  Ｎ−｛１−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化１９７】
0005961187.tif 000228
所望の化合物を、１−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エタンアミンを出発物質として用いて、実施例１２５、ステップＣの手順に従って収率５０％で調製した。Ｃ２５Ｈ３３ＢｒＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７９．１、５８１．１；実測値：５７９．２、５８１．２。
【０３５３】
ステップＣ  Ｎ−｛１−［５−クロロ−６−メチル−４'−（メチルスルホニル）−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ビフェニル−３−イル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
所望の化合物を、Ｎ−｛１−［３−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］エチル｝−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン、［４−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸、および炭酸ナトリウム（炭酸カリウムの代わりに）を出発物質として用いて、実施例１２５、ステップＤの手順に従って収率２７％で調製した。Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１．２；実測値：５７１．３。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０７（ｍ、３Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１５−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３５４】
さらなる化合物について実験手順を以下表６にまとめる。
【表６】
0005961187.tif 000229
【０３５５】
さらなる化合物について実験手順を以下表７にまとめる。
【表７−１】
0005961187.tif 000230
【表７−２】
0005961187.tif 000231
【０３５６】
以下の化合物について実験手順を以下表８にまとめる。
【表８−１】
0005961187.tif 000232
【表８−２】
0005961187.tif 000233
【表８−３】
0005961187.tif 000234
【０３５７】
上の化合物についての１Ｈ  ＮＭＲデータ（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｏｖａ５００分光計、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００分光計、またはＶａｒｉａｎ（またはＭｅｒｃｕｒｙ）３００分光計）およびＬＣＭＳ質量スペクトルデータ（ＭＳ）を表９に以下示す。
【表９−１】
0005961187.tif 000235
【表９−２】
0005961187.tif 000236
【表９−３】
0005961187.tif 000237
【表９−４】
0005961187.tif 000238
【表９−５】
0005961187.tif 000239
【表９−６】
0005961187.tif 000240
【表９−７】
0005961187.tif 000241
【０３５８】
実施例１６３  Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピリダジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化１９８】
0005961187.tif 000242
１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０３０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、実施例１１３、ステップ２  キラル中間体より）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリダジン（０．０１５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ社）、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（０．１５ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．３ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間泡だたせ、次いで９０℃で一晩加熱した。冷却した反応物を、水中の６．０Ｍの塩化水素（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で、室温で約３０分間、直接処理した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．１。
【０３５９】
実施例１６４  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化１９９】
0005961187.tif 000243
ステップ１  １−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン
１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ、実施例６０、ステップ２より）、ビス(アセトニトリル) 塩化パラジウム(II)（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２'，６'−ジメトキシ−１，１'−ビフェニル（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物に４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下に加え、その後、混合物をＮ２で脱気した。反応物をその後、１００℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出して）精製し、所望の生成物（１．３ｇ、６５％）を得た。Ｃ１６Ｈ２３ＢＣｌＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２５．１；実測値：３２５．１。
【０３６０】
ステップ２  １−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタノン
マイクロ波照射用の瓶に１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エタノン（０．０４０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１，３−チアゾール（０．０２４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液（０．３０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間泡だたせ、その後９５℃で一晩加熱した。冷却した反応物をシリカゲルカラム上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜３０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８２．０；実測値：２８２．０。
【０３６１】
ステップ３  １−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタンアミン
メタノール（０．０５ｍＬ）／アセトニトリル（０．０５ｍＬ）中、１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタノン（６．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５３ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、次のステップに直接使用した。Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯＳ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値：２６６．０。
【０３６２】
ステップ４  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
エタノール（０．１ｍＬ）中の１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］エタンアミン（５．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（５．８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．０１０ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０３６３】
実施例１６５  Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２００】
0005961187.tif 000244
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
亜鉛（０．２２７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０４３４ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）（４．１ｍＬ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、その後室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０２９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌し続けた。その後、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（０．８２ｇ、２．９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ社）の溶液を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した後、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（０．９８７ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、実施例６０、ステップ２より）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５２ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０２７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜３０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（０．５７ｇ、５６％）。Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７６．１；実測値：３７６．１。
【０３６４】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
メタノール（４ｍＬ）／アセトニトリル（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．５６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１．０Ｍのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を６５℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ１８Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７７．２；実測値：３７７．１。
【０３６５】
ステップ３  Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
エタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（０．３６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．４３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より）およびＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１００％で溶出して）精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートを得た。Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５５７．３；実測値：５５７．３。単離されたＢｏｃ中間体を塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で、室温に１時間処理した。混合物を乾燥させて取り除き、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。塩のうち４ｍｇは分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値：３７３．１。
【０３６６】
実施例１６６  Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化２０１】
0005961187.tif 000245
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例１６５より）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、その後、反応物を室温で３０分間撹拌した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．１。
【０３６７】
実施例１６７  メチル  ３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラートトリフルオロ酢酸
【化２０２】
0005961187.tif 000246
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例１６５より）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にメチルクロロ炭酸塩（１．６μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を０℃加え、反応物をその後、室温で３０分間撹拌した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３１．２；実測値：４３１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、５．６８（１Ｈ、ｍ）、４．３１（３Ｈ、ｍ）、４．１４（１Ｈ、ｍ）、４．０２（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．５５（３Ｈ、ｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３６８】
実施例１６８  ３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ−メチルアゼチジン−１−カルボキサミド  トリフルオロアセタート
【化２０３】
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塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例１６５より）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にメチルイソチオシアナート（１．３μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をその後、室温で３０分間撹拌した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３０．２；実測値：４３０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１８（２Ｈ、ｍ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、６．３１（１Ｈ、ｍ）、５．６８（１Ｈ、ｍ）、４．２０（３Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）、１．４４（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３６９】
実施例１６９  Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリフルオロアセタート
【化２０４】
0005961187.tif 000248
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）（８．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、実施例１６５より）およびＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１．６μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物をその後、室温で３０分間撹拌した。粗混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５１．１；実測値：４５１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２２（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１５（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、５．６７（１Ｈ、ｍ）、４．２１（３Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）、１．４５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３７０】
実施例１７０  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２０５】
0005961187.tif 000249
ステップ１  ベンジル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
亜鉛（１．１５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．１０１ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１４９ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌し続けた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラートベンジル（４．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ社）の溶液を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した後、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−３−ヨード−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタノン（５．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、実施例６０、ステップ２より）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．１４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を７０℃で一晩温めた。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（２．５ｇ、４４％）。Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３８．１；実測値：３８８．１。
【０３７１】
ステップ２  ベンジル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
エタノール（１６．１ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）中、２．０  Ｍアンモニア中のベンジル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の混合物にチタン テトラエタノラート（２．７０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。溶液はＮ２下に６０℃で一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．３６６ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）を上述の混合物に０℃で加え、溶液は室温でもう１時間撹拌した。反応混合物を水中の２Ｍのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体はアセトニトリルに洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た（２．４７ｇ、９８％）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８９．２；実測値：３８９．１。
【０３７２】
ステップ３  ベンジル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中のベンジル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２．４７ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物にジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜３０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（１．８ｇ、５８％）。Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５１１．２；実測値：５１１．０。物質をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のＥｔＯＨ２0％で１５ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷約２０ｍｇ／注入）上に供して、２つの鏡像異性体を分離した（保持時間：７．０８分および８．４６分）。
【０３７３】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート
ベンジル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）(前のステップのキラル分離から２番目のピーク)および炭素（１００ｍｇ）上のパラジウム５％をメタノール（４０ｍＬ）中に合わせ、水中の０．２５ＭのＨＣｌ（１１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＨ２のバルーン圧下に室温で１時間水素添加した。懸濁液をその後、濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た（０．４ｇ）。Ｃ１８Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３５５．２；実測値：３５５．１。
【０３７４】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
アセトニトリル（０．２ｍＬ）／メタノール（０．２ｍＬ）／ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物にアセトン（４８μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３９７．２；実測値：３９７．２。
【０３７５】
ステップ６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート（１９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０μＬ）中、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（６０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）で室温に２時間処理した。得られた混合物を濃縮乾固し、１−［５−クロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エタンアミン二塩酸塩を得た。エタノール（０．３ｍＬ）中のＨＣｌ塩、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を水中の６．０ＭのＨＣｌ（８０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）で室温に１０分間処理し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．１。
【０３７６】
実施例１７１  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２０６】
0005961187.tif 000250
ステップ１  ベンジル３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
ベンジル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．４５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例１７０、ステップ３より、キラル中間体）を塩化メチレン（６ｍＬ）中、ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌで室温に２時間処理した。反応混合物を乾燥させて取り除き、ＨＣｌ塩としてベンジル  ３−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラートを得た。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８９．２；実測値：３８９．１。上述のＨＣｌ塩の混合物、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエタノール（９ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲル上で（ジクロロメタン中のＭｅＯＨ０〜５％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（２つのステップに０．２５ｇ、５５％）。Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０７．２；実測値：５０７．１。
【０３７７】
ステップ２  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
ベンジル  ３−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（２５５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）とパラジウム５％（１２５ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）中で合わせ、水中の０．２５ＭのＨＣｌ（５．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＨ２のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮しＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７３．２；実測値：３７３．１。上述で作成したアゼチジン中間体はメタノール（０．５ｍＬ）／アセトニトリル（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で合わせ、次にホルムアルデヒド３７％（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。
【０３７８】
実施例１７２  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２０７】
0005961187.tif 000251
ステップ１  １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
４−クロロ−３−フルオロフェノール（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）に塩化アセチル（１４．１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）をＮ２下に撹拌しながら加えた。得られた混合物は室温で半透明の溶液になり、６０℃で２時間加熱した。得られた混合物に三塩化アルミニウム（２５．０ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を分けて加え、混合物を１８０℃で３０分間加熱した。固体物は高温でゆっくりと溶解した。反応混合物をその後、固体がフラスコ内に薄い層を形成するように、渦をまくようにフラスコを注意深く振りながら室温まで冷却し、その後、氷浴に冷却し一晩撹拌しながら、１．０ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）でゆっくりと反応停止処理した。黄色の沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、黄色の固体として所望の生成物（２３．８ｇ）を得て、精製をさらに行わずに次のステップに直接使用した。
【０３７９】
ステップ２  １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
酢酸（１００ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２３．８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（３４．１ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
【０３８０】
ステップ３  １−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１３ｇ、４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４１．３ｍＬ）に溶解した。ヨウ化メチル（３．９ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（１０ｇ、７０％）。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３２８．９；実測値：３２８．９。
【０３８１】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
亜鉛（０．６８２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０６０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．０８８ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌し続けた。その後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（２．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ社）の溶液を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．０８１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２５％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（０．８ｇ）。Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８０．１；実測値：３８０．１。
【０３８２】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃で冷却したメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た（０．１９ｇ）。Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＦＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８２．１；実測値：３８２．０。
【０３８３】
ステップ６  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（０．０５９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）に塩化シアヌール（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。白色の固体を形成後（１０分）、塩化メチレン（４ｍＬ）を加え、次にｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−２−フルオロ−５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（１９７ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた混合物をその後、ジクロロメタンで希釈した。有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜３０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５３％）。
【０３８４】
ステップ７  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アジドエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（０．６６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−５−（１−クロロエチル）−２−フルオロ−６−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（０．０７０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。エーテルで希釈した後、混合物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗アジ化物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＦＮ４Ｏ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０７．１；実測値：４０７．０。
【０３８５】
ステップ８  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アジドエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（０．０８４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液にＴＨＦ中の１．０Ｍのトリメチルホスフィン（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
【０３８６】
ステップ９  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
エタノール（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−フルオロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２２．５ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、実施例１０８、ステップ１より）およびＤＩＰＥＡ（３３μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（３４ｍｇ）を得た。Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５６１．２；実測値：５６１．２。上述で作成したカップリング生成物を、塩化メチレン（０．２ｍＬ）中、ジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で室温に１時間処理した。反応混合物をその後、蒸発乾固し、Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン二塩酸塩を得た。得られたＨＣｌ塩をメタノール（０．２ｍＬ）／アセトニトリル（０．２ｍＬ）／ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中に溶解し、固体が溶解するまでＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）で処理した。アセトン（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、その後、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１９．２；実測値：４１９．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６(１Ｈ、ｍ)、８．４１(１Ｈ、ｍ)、８．２３(１Ｈ、ｓ)、８．２０(１Ｈ、ｓ)、７．５３(１Ｈ、ｓ)、５．６９(１Ｈ、ｍ)、４．５２(２Ｈ、ｍ)、４．２６(１Ｈ、ｍ)、４．１２(２Ｈ、ｍ)、３．７７(３Ｈ、ｓ)、２．０８(３Ｈ、ｍ)、１．４６(３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ)、１．１１(６Ｈ、ｍ)ｐｐｍ。
【０３８７】
実施例１７３  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２０８】
0005961187.tif 000252
ステップ１  １−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（１８．９ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、実施例６０、ステップ１より）をＤＭＦ（６１ｍＬ）に溶解した。ヨードエタン（７．３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を加え、次に炭酸カリウム（１７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をシリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（１８．９ｇ、９１．７％）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３３９．０；実測値：３３９．０。
【０３８８】
ステップ２  ベンジル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
亜鉛（０．９６７ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（０．０８５ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（０．１３ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌し続けた。その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のベンジル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ社）の溶液を加え、混合物を４０℃で１時間加熱し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−３−ヨード−４−メチルフェニル）エタノン（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリ−（２−フリル）ホスフィン（０．１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応混合物を７０℃で温め、一晩撹拌した。混合物をその後、室温まで冷却し、エーテルと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出して）精製し、所望の生成物を得た（３．８７ｇ、７８％）。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０２．１；実測値：４０２．１。
【０３８９】
ステップ３  ベンジル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
チタン  テトラエタノラート（３．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１９．９ｍＬ、３９．８ｍｍｏｌ）中、２．０Ｍのアンモニア中のベンジル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（３．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。溶液はＮ２下に６０℃でＮ２下に一晩撹拌した。テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４５２ｇ、１１．９ｍｏｌ）を得られた混合物に０℃で加え、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。混合物を水中の２Ｍのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物（２．９９ｇ、９３％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．２。
【０３９０】
ステップ４  ベンジル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３７ｍＬ）中のベンジル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２．９９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．９ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。室温で一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上で（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２５％で溶出して）精製し、所望の生成物（２．１ｇ、５６％）を得た。Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２５．２；実測値：５２５．２。物質をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のＥｔＯＨ２０％で１５ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷〜２０ｍｇ／注入）上に供し、２つの鏡像異性体を分離した（保持時間：７．０８分および８．４６分）。
【０３９１】
ステップ５  ベンジル  ３−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート
ベンジル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、前のステップのキラル分離からの２番目のピーク）を、塩化メチレン（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中、ジオキサン（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の４．０ＭのＨＣｌで室温に２時間処理した。反応混合物を蒸発乾固し、ベンジル  ３−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルフェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート塩酸塩を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０３．２；実測値：４０３．１。エタノール（１ｍＬ）中の上述のＨＣｌ塩、６−ブロモ−９Ｈ−プリン（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、所望の生成物を得た（８３ｍｇ）。Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５２１．２；実測値：５２１．１。
【０３９２】
ステップ６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−エトキシ−４−メチル−３−（１−メチルアゼチジン−３−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
ベンジル  ３−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−カルボキシラート（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム５％（７４ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）中で合わせ、水中の０．２５ＭのＨＣｌ（１．６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をＨ２のバルーン圧下に室温で一晩水素添加した。懸濁液を濾過し、濃縮してＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−５−クロロ−２−エトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミンを得た。Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８７．２；実測値：３８７．１。上述で作成したアゼチジンをメタノール（０．５ｍＬ）／アセトニトリル（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）と合わせ、次にホルムアルデヒド３７％（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．１７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、ＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
【０３９３】
実施例１７４  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリス（トリフルオロアセタート）
【化２０９】
0005961187.tif 000253
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【化２１０】
0005961187.tif 000254
マイクロ波照射用の瓶の中にＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例１１３、ステップ２より、キラル中間体）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）、炭酸ナトリウム（０．０１４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２で５分間脱気し、その後、１２０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物（０．０４０ｇ）を得て、次のステップに直接使用した。Ｃ３３Ｈ４４ＣｌＮ８Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６５１．３；実測値：６５１．２。
【０３９４】
ステップ２  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  トリス（トリフルオロアセタート）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０４０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）に溶解し、その後、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。蒸発乾固をした後、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．０５％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ８Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値：４６７．２。
【０３９５】
実施例１７５  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化２１１】
0005961187.tif 000255
ステップ１  ２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシラート
２，２，２−トリクロロ−１−（４−ヨード−１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノン（１５．０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）、ベンジルアルコール（９．２ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）の混合物を一晩撹拌しながら６０℃で加熱した。室温まで冷却した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（１０．６ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（５４２ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（７５．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物をその後、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、クエン酸水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。生成物はヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１０％で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。Ｃ１７Ｈ１８ＩＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５０．０；実測値：４５０．０。
【０３９６】
ステップ２  ２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシラート
−７８℃で、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヨード−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシラート（１０．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）、および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（９．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）の溶液にヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１１．２ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌しながら滴下添加した。添加が完了した後、混合物を当該温度で３５分間撹拌し、その後、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．８７ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下に濃縮した。生成物はヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１０％で溶出して、クロマトグラフィーによって単離した。Ｃ１９Ｈ２３ＢＮＯ６（Ｍ−［ｔＢｕ＋１］＋１）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７２．２；実測値：３７２．２。
【０３９７】
ステップ３  ベンジル  １−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
２−ベンジル  １−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１，２−ジカルボキシラート（０．５ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、その後、ジオキサン（１ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）に再溶解させた。得られた溶液にＮａＨ（鉱油中に６０％の分散、０．０８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した後、有機相は水（２回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップに使用した所望の粗生成物を得た。Ｃ１９Ｈ２５ＢＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４２．２；実測値：３４２．２。
【０３９８】
ステップ４  ベンジル  ４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、実施例１１３、ステップ２より、キラル中間体）、ベンジル  １−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（０．０２７ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１６ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）／水（０．２ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．６ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間脱気し、その後、９５℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ、５０％）をＣＨ２Ｃｌ２中のＥｔＯＡｃ０〜４０％で溶出してクロマトグラフィーによって精製した。Ｃ３３Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝６１５．２；実測値：６１５．２。
【０３９９】
ステップ５  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メタノール（２．０ｍＬ）中のベンジル  ４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（２０ｍｇ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５％、２０ｍｇ）を加え、反応物をＨ２のバルーン圧下に室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過物に濃縮ＨＣｌ（３０μＬ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、ＴＨＰ基を除去した。溶媒を除去し、粗生成物を得て、精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋：ｍ／ｚについてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４１．１；実測値：４４１．２。
【０４００】
ステップ６  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（２４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのメチルアミンを室温で加え、次にトリエチルアミン（３３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５４．２；実測値：４５４．２。
【０４０１】
実施例１７６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２１２】
0005961187.tif 000256
ステップ１  ベンジル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］−カルバマート
塩化メチレン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エタンアミン塩酸塩（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１１３、ステップ１より作成、キラル中間体）、および炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の混合物にクロロ蟻酸ベンジル（０．４１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た（０．５ｇ、７６％）。Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＣｌＮＯ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３４．０；実測値：４３４．１。
【０４０２】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
アセトニトリル（４．０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中のベンジル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（０．４８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（０．４０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物を、ジクロロメタン（１：１）（１１０ｍｇ、０・１４ｍｍｏｌ）と複合して、真空下に置き、その後、Ｎ２を補充した。反応物を９５℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をヘキサン中ＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．５５ｇ、９０％）を得た。Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５３７．２；実測値：５３７．３。
【０４０３】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−ピペリジン−１−カルボキシラート
炭素上の白金（１０重量％負荷（乾燥量基準）、活性炭素マトリックス、２００ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）／水中の０．２５ＭのＨＣｌ（３．９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その後、反応物を水素雰囲気の３０ｐｓｉ下で室温に３日間撹拌した。混合物をアンモニアで塩基性ｐＨに調節し、その後、溶媒を除去した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、精製をさらに行わずに次のステップで使用した所望の粗生成物を得た（０．１５ｇ）。Ｃ２０Ｈ３２ＣｌＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３８３．２；実測値：３８３．３。
【０４０４】
ステップ４  ６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
塩化メチレン（３０ｍＬ）中の６−クロロプリン（２．７０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロピラン（２．３９ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３溶液２．５％（１００ｍＬ×２）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。油はヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、撹拌した。ヘキサンの層はデカントした。油を放置すると固化し、所望の生成物（４．１７ｇ、９８％）を得た。
【０４０５】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート
１−ブタノール（４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１２２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮ２で約５分間脱気した。混合物を窒素下に１１０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃ０〜８０％で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．２５ｇ）を得た。Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５８５．３；実測値：５８５．３。
【０４０６】
ステップ６  Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
塩化メチレン（１．０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ４−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の４．０ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、精製をさらに行わずに次のステップで使用したＨＣｌ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．２。
【０４０７】
ステップ７  Ｎ−｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
塩化メチレン（５ｍＬ）中のＮ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ピペリジン−４−イルフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に水中の１２．０Ｍのホルムアルデヒド（０．４ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を１０分間撹拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．２％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速３０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物を得た。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ９．６７（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．３５（２Ｈ、ｓ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、５．７５（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．４９（２Ｈ、ｍ）、３．３４（１Ｈ、ｍ）、３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８１（１．５Ｈ、ｓ）、２．８０（１．５Ｈ、ｓ）、２．４４〜２．３１（２Ｈ、ｍ）、２．３６（３Ｈ、ｓ）、１．７９（２Ｈ、ｍ）、１．４９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０４０８】
実施例１７７  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２１３】
0005961187.tif 000257
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（１．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ、実施例１１３，ステップ１のピーク２より）を、酢酸カリウム（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）および４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）と室温で、ジメチルスルホキシド（１５ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）中で合わせた。反応物を窒素で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）をジクロロメタンと複合して（１：１）（０．３ｇ、０．４ｍｍｏｌ）加えた。反応槽を密封し、油浴に９５℃まで加熱した。２０時間加熱した後に、出発物質は消費された。反応物を放冷し、その後ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。その油をシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製して、半固体としてｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバマート（１．１ｇ、６５％）を得た。Ｃ１６Ｈ２４ＢＣｌＯ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３１０．６；実測値：３１０．０。
【０４０９】
ステップ２  メチル  ６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝カルバマート（０．３ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、メチル  ６−ブロモピリジン−２−カルボキシラート（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと複合した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１：１）（０．０５７５ｇ、０．０７０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．００８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、 塩化第一銅（０．０７０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．４６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）中で合わせた。混合物を窒素ガスで５分間脱気し、封管内に１００℃で一晩加熱した。反応物を放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてメチル  ６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．１５ｇ、５０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。
【０４１０】
ステップ３  ６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸
メチル  ６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボキシラート（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解し、水（０．５ｍＬ）中に溶解した水酸化リチウム一水和物（０．０２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。１８時間撹拌した後、反応が完了した。酢酸を加えてｐＨ５に調節し、反応物を濃縮して半固体の残渣を得た。粗生成物をアセトニトリルで希釈し、３倍に濃縮し、残っている水を除去し、最終的に固体の粗残渣として６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸を得た。Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６５．１；実測値：３６５．０。
【０４１１】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート
６−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）と室温で合わせ、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−O−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩（０．０４１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって完了した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として所望の生成物（０．０６ｇ、８３％）を得た。Ｃ２３Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４８．２；実測値：４４８．１。
【０４１２】
ステップ５  ６−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（０．０６ｇｍ、０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。反応は完了し、混合物を真空下に濃縮し、油として粗生成物を得た。Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３４８．１；実測値：３４８．１。
【０４１３】
ステップ６  ６−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
６−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０２５ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）と封管内で合わせた。反応物を油浴中に１０５℃で１８時間加熱した。反応は後処理することなく次のステップに進めた。
【０４１４】
ステップ７  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
６−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０４ｇｍ、０．０７２ｍｍｏｌ、実施例１７７、ステップ６より）をジオキサン（２ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌの溶液に溶解し、１時間撹拌した。反応混合物を後処理することなく、Ｃ−１８カラム上で、ＴＦＡ（ｐＨ２）で緩衝された水：アセトニトリル勾配を溶出して、分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色固体として所望の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６６．１；実測値：４６６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｓ、３Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１５】
実施例１７８  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２１４】
0005961187.tif 000258
ステップ１  ６−クロロピリダジン−４−塩化カルボニル
６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−４−カルボン酸（０．２０ｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ社カタログ番号＃ＡＫ−２６３７２）を窒素下で塩化ホスホリル（８．０ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０８０ｍＬ）に溶解した。反応物を油浴に８０℃まで加熱し、ＬＣ／ＭＳで監視した。３時間加熱した後、出発物質は消費された（一定分量をメタノールに加えることによってメチルエステルについて監視した）。反応混合物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、残りの塩化ホスホリルを除去した。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
【０４１６】
ステップ２  ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド
６−クロロピリダジン−４−塩化カルボニル（０．１８ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２．０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中の２．０Ｍのジメチルアミンを室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、完了した。反応物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、琥珀色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、無色の粘性の油として６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド（０．１６ｇｍ、６０％）を得た。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ３Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１８６．０；実測値：１８５．９。
【０４１７】
ステップ３  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
実施例１７７と類似した手順を用いるが、実施例１７８、ステップ２からの６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミドを用いて、掲題の化合物を調製し、Ｃ−１８カラム上で、水：ＴＦＡでｐＨ  ２まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色の固体として６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリダジン−４−カルボキサミド（０．０１５ｇ、２０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値：４６７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４１８】
実施例１７９  ５−｛３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２１５】
0005961187.tif 000259
ステップ１  ４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例１８７、ステップ２より）をＤＭＦ（２４ｍＬ）に溶解し、シアン化カリウム（０．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃に加熱し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。１８時間加熱した後、反応が完了した。反応物を室温まで放冷し、その後、炭酸カリウム （３．１ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１．３ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。１８時間撹拌した後、反応が完了した。粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（２．１ｇ、６２％）を得、それは凝固した。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０１．９、３０３．９；実測値：３０１．６、３０３．６。
【０４１９】
ステップ２  ４−（１−アミノエチル）−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル
チタンテトライソプロポキシド（０．８２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５．７８ｍＬ）中の４−アセチル−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．７０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）および２．０Ｍのアンモニアの混合物に０℃で加えた。反応物を加熱し、窒素下に６０℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１３１ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水中の２Ｍのアンモニアで反応停止処理し、撹拌して、懸濁液が形成した。スラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶媒を真空下に除去し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機相はその後、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し油として４−（１−アミノエチル）−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．７ｇ、１００％）を得た。粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３０２．９、３０４．９；実測値：３０２．９、３０４．９。
【０４２０】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート
４−（１−アミノエチル）−２−ブロモ−６−クロロ−３−エトキシベンゾニトリル（０．７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応はＬＣ／ＭＳによって完了し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート（０．８５ｇ、９０％）を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８５．９、２８７．９；実測値：２８５．９、２８７．９。ラセミ体の物質をキラルカラムＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈ２０×２５０ｍｍ、エタノール１５％：ヘキサン、１５ｍＬ／分、２５ｍｇ／ｍＬを負荷し、分離した鏡像異性体を得た（ピーク１  保持時間：５．２５分、ピーク２保持時間：６．４５分）。ピーク２の鏡像異性体を合成にさらに使用した。
【０４２１】
ステップ４  ５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
【化２１６】
0005961187.tif 000260
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社カタログ番号＃Ｂ１７０４）を塩化メチレン（３０ｍＬ）中に撹拌し、０℃まで冷却した。塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２．０Ｍの塩化オキサリルをゆっくりと加え、次にＤＭＦ（０．８ｍＬ）を加えた。活発な脱気が認められた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、塩化メチレン（１３０ｍＬ）に再溶解した。ジメチルアミン塩酸塩（９．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで冷却した。トリエチルアミン（５６．１ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）をゆっくりと（５分以上）加え、大きな発熱線が発生し、茶／オレンジ色の固体の懸濁液が認められた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲル上でヘキサン中の酢酸エチル（０〜６０％）を用いて精製し、所望の化合物を得た（２２．０ｇ、１００％）。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２２９．０、２３１．０；実測値：２２８．９、２３０．９。
【０４２２】
ステップ５  ｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸
【化２１７】
0005961187.tif 000261
５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２３ｇ、９８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（２７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンと複合した（１：１）（４．８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（６００ｍＬ）中の酢酸カリウム（３０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、飽和塩化アンモニウム溶液は破棄され、その後水（１Ｌ）で洗浄した。洗浄に用いた水を蒸発させ、所望の化合物を得た（１０ｇ、５０％）。Ｃ８Ｈ１２ＢＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９５．１；実測値：１９５．１。
【０４２３】
ステップ６  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−４−シアノ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート （０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１７９、ピーク２）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）に溶解した炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）中の｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、実施例１７９、ステップ５より）および水（１．０ｍＬに溶解した炭酸カリウム（０．０３４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と管内で合わせた。反応物を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、再度脱気した。管を密封し、油浴に９０℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−４−シアノ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート（０．０４ｇ、６６％）を得た。Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７３．２；実測値：４７３．１。
【０４２４】
ステップ７  ５−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド二塩酸塩
上述のステップからのｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−４−シアノ−３−｛６−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート（０．０４ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで処理し、室温で１時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体の残渣として５−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドを得た（０．０５ｇ、１００％）。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３７３．１；実測値：３７３．１。
【０４２５】
ステップ８  ５−｛３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
５−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０４７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）と封管内に合わせ、１０５℃まで加熱した。１８時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌを加えた。反応物を２時間撹拌し、反応が完了した。当該反応物を真空下に濃縮し、Ｃ−１８カラム上で、水：アセトントリル勾配（ＴＦＡでｐＨ  ２まで緩衝した）で溶出して、分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色固体として５−｛３−クロロ−２−シアノ−６−エトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（０．０２０ｇ、３３％）を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９１．１；実測値：４９１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．３３−８．０５（ｍ、３Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２６】
実施例１８０  ６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２１８】
0005961187.tif 000262
ステップ１  ｛６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル｝ボロン酸
ＴＨＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍのメチルマグネシウム塩化物をＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、カタログ番号＃Ｆ２１１０）に０℃で滴下添加した。室温で１時間撹拌した後、反応物を１ＮのＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗製［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を得た。当該生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。
【０４２７】
ステップ２  ６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−［−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
実施例１７９と類似の手順を用いるが、実施例１７９、ステップ４にある上述ステップ１からの［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸を用いて、掲題化合物を調製し、Ｃ−１８カラム上で、水：ＴＦＡでｐＨ  ２まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して、分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色の固体として６−クロロ−３−エトキシ−２−［６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（０．０１１ｇ、３５％）を得た。Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６４．１；実測値：４６４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．７４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｍ  ２Ｈ）、８．２９−８．１８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４２８】
実施例１８１  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２１９】
0005961187.tif 000263
ステップ１  １−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン
４−クロロ−３−メチル−フェノール（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩化プロピオニル（１．８ｍＬ、２０．ｍｍｏｌ）を合わせ、混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を真空下に濃縮し、余剰な塩化プロピオニルを除去し、油を得た。当該油に三塩化アルミニウム（２．７ｇ、２０．ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をその後、室温まで冷却し、氷浴に冷却しながら１ＮのＨＣｌでゆっくりと反応停止処理した。反応物をＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層を１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、固体として１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得た（１．５ｇ、６０％）。Ｃ１０Ｈ１２ＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９９．０；実測値：１９８．９。
【０４２９】
ステップ２  １−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン
１−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（１．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２０．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を油浴に６５℃まで温め、ＬＣ／ＭＳで監視した。３時間加熱した後、反応が完了した。当該反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、琥珀色の油として１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得た。当該油をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６５℃で１８時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、暗色の油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、油として１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オンを得た（１．８ｇ、８１％）。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９０．９、２９２．９；実測値：２９０．８、２９２．９。
【０４３０】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピル］カルバマート
エタノール（２１．４ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−オン（２．５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および２．０Ｍのアンモニアの混合物にチタンテトライソプロポキシド（３．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を加熱し、６０℃で窒素下に３時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、氷浴に冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．４８６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温でさらに２時間撹拌した。反応混合物を水中の２Ｍのアンモニアで反応停止処理し、撹拌し、懸濁液を形成した。スラリーを濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を真空下に濃縮した。残渣を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロパン−１−アミンを得た。当該油を１，４−ジオキサン（４８ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｍＬ）で希釈し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル二炭酸（２．８１ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＬＣ／ＭＳにより完了し、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半固体としてｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピル］カルバマート（２．０ｇ、８０％）を得た。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２７４．９、２７６．９；実測値：２７４．９、２７６．８。ラセミ体の物質をキラルカラムＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍ、エタノール３％：ヘキサン、１８ｍＬ／分、１０ｍｇ／ｍＬを負荷し、分離して、鏡像異性体を得た。ピーク２  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピル］カルバマートを合成にさらに使用した。
【０４３１】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）プロピル］カルバマート  ピーク２（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の炭酸カリウム（０．０５３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）中の３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．０８１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、カタログ番号＃Ｆ２０１８）と管内で合わせた。当該混合物を窒素で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を窒素で脱気し、密封し、油浴に９０℃まで加熱した。反応は１８時間後に完了し、反応混合物を放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、油として粗生成物を得た。生成物をシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、粘性の油としてｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝カルバマートを得た（０．０５ｇ、７７％）。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０９．１；実測値：４０９．１。
【０４３２】
ステップ５  １−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロパン−１−アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝カルバマート（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで希釈し、室温で１時間撹拌した。反応が完了し、反応混合物を濃縮して、半固体として１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロパン−１−アミンを得た（１００％）。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２９２．０；実測値：２９２．０。
【０４３３】
ステップ６  Ｎ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロパン−１−アミン（０．０３０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２．０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０３５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）と封管内で合わせた。反応物を１０５℃まで加熱した。一晩加熱した後、反応物を室温まで放冷し、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌで室温に処理した。２時間撹拌した後、反応物を真空下に濃縮し、残渣を得て、Ｃ−１８カラム上で、水：ＴＦＡでｐＨ  ２まで緩衝したアセトントリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色の固体としてＮ−｛１−［５−クロロ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］プロピル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１２ｇ、５０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２７．１；実測値：４２７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９０（ｍ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．１  Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｍ、３Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９９−１．７６（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３４】
実施例１８２  Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２０】
0005961187.tif 000264
掲題の化合物を、実施例１８１と類似の手順によるが、３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（Ｐｅｐｔｅｃｈ社、カタログ番号＃ＢＥ３５８）を用いて調製した。生成物をＣ−１８カラム上で、水：ＴＦＡでｐＨ  ２まで緩衝したアセトニトリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣによって精製し、非晶質の白色の固体としてＮ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．０１２ｇ、３０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８７．１；実測値：４８７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｍ、２Ｈ）、８．３２（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、６Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３５】
実施例１８３（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メタノール  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２１】
0005961187.tif 000265
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、実施例１１３、ステップ１  ピーク２）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、カタログ番号＃Ｆ２１１０）の混合物に水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、再度Ｎ２で脱気した。反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、水とＥｔＯＡｃに分割した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート（０．１５ｇ、７０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０５．２；実測値：４０５．１。
【０４３６】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（６−ホルミルピリジン−３−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（２．８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分割した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。当該粗生成物を次のステップに使用した。
【０４３７】
ステップ３（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メタノール  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
掲題の化合物を、実施例１７７、ステップ５から始まる類似の手順によるが、上述のステップ２からのｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）カルバマートを用いて調製し、粗生成物を得た。反応生成物をＣ−１８カラム上で、ＴＦＡで緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣ上で精製し、非晶質の白色の固体として（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）メタノール（０．００５ｇ、２０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２５．２；実測値：４２５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４３８】
実施例１８４  ２−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２２】
0005961187.tif 000266
ステップ１  ５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（１４００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０００μＬ、７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、カタログ番号＃Ｂ１７０４）の混合物にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を一晩撹拌し、水とＥｔＯＡｃに分割した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、半透明の油として５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（０．５ｇ、６０％）を得た。Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２４４．９、２４６．９；実測値：２４４．９、２４６．９。
【０４３９】
ステップ２  １−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−２−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の３．０Ｍのメチルマグネシウム塩化物を０℃で滴下添加した。１時間室温で撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（０．１５ｇ、９０％）を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ７Ｈ７ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝１９９．９、２０１．９；実測値：１９９．９、２０１．９。
【０４４０】
ステップ３  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）中の３．０Ｍのメチルマグネシウム塩化物をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下添加した。１時間室温で撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（０．１ｇ、１００％）を得た。当該粗生成物を精製をさらに行わずに次のステップに使用した。Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２１５．９、２１７．９；実測値：２１５．８、２１７．８。
【０４４１】
ステップ４  ２−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
掲題の化合物を、実施例１７７に類似の手順によるが、上述のステップ３からの２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をＣ−１８カラム上で、ＴＦＡで緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣ上で精製し、非晶質の白色の固体として２−（５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（０．００５ｇ、２０％）を得た。Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５３．１；実測値：４５３．０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、６Ｈ）。
【０４４２】
実施例１８５  Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２３】
0005961187.tif 000267
ステップ１  ５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、実施例１８４、ステップ３より）を鉱油（１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）中のＮａＨの混合物にＤＭＦ（５ｍＬ）中で加えた。反応物を３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（３０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水に分割した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、油として粗生成物、５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン（０．０５ｇ、９０％）を得た。Ｃ９Ｈ１３ＢｒＮＯ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２３０．０、２３２．０；実測値：２３０．０、２３１．８。
【０４４３】
ステップ２  Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
掲題の化合物は、実施例１７７に類似の手順によるが、上述のステップ１からの５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジンを用いて調製して、粗生成物を得た。反応生成物をＣ−１８カラム上で、ＴＦＡで緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣ上で精製し、非晶質の白色の固体としてＮ−（１−｛５−クロロ−２−メトキシ−３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチルフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（０．００５ｇ、３０％）を得た。Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値：４６７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３０（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、５．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｓ、６Ｈ）
【０４４４】
実施例１８６  ３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
【化２２４】
0005961187.tif 000268
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［−１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシフェニル）エチル］カルバマート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、実施例１７９、ステップ３）および３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３０．ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｐｅｐｔｅｃｈ社、カタログ番号＃ＢＥ３５８）に水（２ｍＬ）中の炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、再度Ｎ２で脱気した。反応物を１００℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート（０．０３０ｇ、６０％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８０．１；実測値：４８０．１。
【０４４５】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−シアノ−２−エトキシ−５−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−４−シアノ−２−エトキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（６．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に水（２ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ２で脱気した。ジクロロ（ビス｛ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ホスホラニル｝）パラジウム（４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加え、再度Ｎ２で脱気した。反応物を９０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、ＥｔＯＡｃと水に分割した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。生成物はシリカゲル上でヘキサン：ＥｔＯＡｃ勾配で溶出してクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油としてｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−シアノ−２−エトキシ−５−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート（０．０３０ｇ、５０％）を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｎ３Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６０．１；実測値：４６０．２。
【０４４６】
ステップ３  ４−（−１−アミノエチル）−３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−シアノ−２−エトキシ−５−メチル−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート（０．０３０ｇｍ、０．０６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。反応物を真空下に濃縮し、半固体として４−（１−アミノエチル）−３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリル（０．０３５ｇ、１００％）を得た。Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝３６０．１；実測値：３６０．２。
【０４４７】
ステップ４  ３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［（１S）−１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（２，２，２−トリフルオロアセタート）
エタノール（２ｍＬ）中の４−（１−アミノエチル）−３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］ベンゾニトリルに６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物を室温まで放冷し、真空下に濃縮し、固体の残渣として３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）ベンゾニトリルを得た。当該中間体をジオキサン（１ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌに溶解し、１０分間撹拌した。反応物をＣ−１８カラム上で、ＴＦＡで緩衝した水：アセトニトリル勾配で溶出して分取ＨＰＬＣ上で精製し、白色の固体として３−エトキシ−６−メチル−２−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（０．０１０ｇ、１６％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４７８．１；実測値：４７８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）、３．９９−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【０４４８】
実施例１８７  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩
【化２２５】
0005961187.tif 000269
ステップ１  １−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アセチル（３．６ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を４−クロロ−３−フルオロフェノール（５．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）に加え、得られた混合物を６０℃で２時間加熱した。三塩化アルミニウム（７．０ｇ、５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を０℃まで冷却し、１ＮのＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）を３０分以上滴下添加した。沈殿物を水でよく洗浄し、真空下に乾燥させ、所望の化合物（６．６ｇ、１００％）を得た。
【０４４９】
ステップ２  １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
酢酸（８０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（８．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（９．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出して精製し、所望の生成物（１０．５ｇ、９３％）を得た。Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＦＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．９、２６８．９；実測値：２６７．１、２６９．１。
【０４５０】
ステップ３  １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（４．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２．５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜２０％で溶出して精製し、所望の化合物（２．２ｇ、４４％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＦＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８０．９、２８２．９；実測値：２８１．０、２８３．０。
【０４５１】
ステップ４  １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノール
メタノール（３０ｍＬ、８００ｍｍｏｌ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノン（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．８３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物を約３０ｍＬまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、所望の化合物（３．９ｇ、１００％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＦＯ（Ｍ−ＯＨ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６４．９、２６６．９；実測値：２６５．０、２６７．０。
【０４５２】
ステップ５  １−（１−アジドエチル）−３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン
０℃で冷却した塩化メチレン（４２ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタノール（３．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を冷却中に加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチルメタンスルホン酸を得た。メシル酸塩をＤＭＦ（４１ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．８ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜３０％で溶出して精製し、所望の化合物（３．３ｇ、７８％）を得た。Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＦＯ（Ｍ−Ｎ３）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６４．９、２６６．９；実測値：２６５．０、２６７．０。
【０４５３】
ステップ６  １−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の１−（１−アジドエチル）−３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシベンゼン（３．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液にＴＨＦ（１３ｍＬ）中の１．０Ｍのトリメチルホスフィンを室温で加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た（２．９ｇ、９５％）。Ｃ９Ｈ８ＢｒＣｌＦＯ（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６４．９、２６６．９；実測値：２６５．０、２６７．０．。
【０４５４】
ステップ７  Ｎ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
エタノール（３０ｍＬ）中の１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エタンアミン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）およびＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜６５％で溶出して精製し、所望の化合物（２．８ｇ、１００％）を得た。Ｃ１９Ｈ２１ＢｒＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８４．１、４８６．１；実測値：４８４．０、４８６．０。
【０４５５】
ステップ８  ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
マイクロ波照射用の瓶の中にＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社＃７０６５３１）、炭酸ナトリウム（４２０μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間泡だたせ、９０℃で一晩加熱した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１００％で溶出して精製し、所望の化合物（４７ｍｇ、４６％）を得た。Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５８６．３；実測値：５８７．２。
【０４５６】
ステップ９  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン塩酸塩
マイクロ波照射用の瓶の中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−｛３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１０．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを加えた。混合物を３０分間撹拌し、蒸発させた。塩化メチレンおよびＤＩＰＥＡ（１５．６μＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロリド（４．８μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、所望の化合物（４．０ｍｇ、４０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４８１．１；実測値：４８１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  １２．８８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１８（２Ｈ，ｍ）、７．６３（１Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｍ）、５．７８（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、３．９４（５Ｈ，ｍ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｍ）。
【０４５７】
実施例１８８  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２２６】
0005961187.tif 000270
ステップ１  Ｎ−［１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−ビニルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
水（０．２１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−ブロモ−５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、実施例１８７、ステップ７より）の溶液に１，２−ジメトキシエタン（０．７ｍＬ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン：トリビニルボロキシン（１：１）（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（５．２ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で５分間泡だたせ、８０℃で一晩加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１００％で溶出して精製し、所望の化合物（２９ｍｇ、６０％）を得た。Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３２．２；実測値：４３２．１。
【０４５８】
ステップ２  ３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）ベンズアルデヒド
Ｎ−［１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−ビニルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（７００μＬ）中の０．１６Ｍの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹拌した。試薬を２倍にした。水（７００μＬ）中の０．１６Ｍの四酸化オスミウムを加えた。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）を加え、混合物を６０℃にさらに２時間温めた。混合物を蒸発させ、固体をジクロロメタンで抽出した。抽出物はシリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜６０％で溶出して精製し、所望の化合物（５０ｍｇ、２０％）を得た。Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４３４．１；実測値：４３４．１。
【０４５９】
ステップ３  Ｎ−｛１−［５−クロロ−４−フルオロ−２−メトキシ−３−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
３−クロロ−２−フルオロ−６−メトキシ−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）ベンズアルデヒド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．９５ｍＬ）中で、４０℃で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌおよび酢酸（５０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で一晩撹拌した。モルホリン（２０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、トリフルオロ酢酸／ＴＨＦ溶液（１：１）を数滴加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を水中の６．０ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。分取ＬＣＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、所望の化合物（３．４ｍｇ、３５％）を得た。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２１．２；実測値：４２１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  １２．９１（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｍ）、５．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、３．５０（７Ｈ，ｍ）、２．４１（４Ｈ，ｍ）、１．４２（３Ｈ，ｍ）。
【０４６０】
実施例１８９  ５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  トリフルオロアセタート
【化２２７】
0005961187.tif 000271
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エチル］カルバマート
水（０．４４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）（実施例１１３、ステップ１；キラル分離からピーク２）の溶液に１，２−ジメトキシエタン（１．０ｍＬ）、炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ピリジン：トリビニルボロキシン（１：１）（８０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で一晩加熱した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相はＥｔＯＡｃで１回抽出した。１つにまとめた有機溶液はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜１００％で溶出して精製し、所望の化合物（６８ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＯ（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２０９．１；実測値：２０９．０。
【０４６１】
ステップ２  Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エチル］カルバマートを４Ｎ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ）中で３０分間撹拌し、蒸発させ、１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エタンアミン塩酸塩（４８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を得て、１−ブタノール（８６ｍＬ）中でＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）と共に撹拌した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ０〜５０％で溶出して精製し、所望の化合物（７８０ｍｇ、１００％）を得た。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２８．２；実測値：４２８．１。
【０４６２】
ステップ３  Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．７ｍＬ）中で撹拌し、ｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、固体物をジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。
【０４６３】
ステップ４  １−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（イソプロピルアミノ）エタノール
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１４０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．１ｍＬ）中で撹拌した。イソプロピルアミン（１２４μＬ、１．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８２μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。メタノールを加え、分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、所望の化合物（１２．９ｍｇ、８％）を得た。Ｃ２５Ｈ３６ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝５０３．３；実測値：５０３．１。
【０４６４】
ステップ５  ５−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−３−イソプロピル−１，３−オキサゾリジン−２−オン  トリフルオロアセタート
ＴＨＦ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中の１−［３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−（（１Ｓ）−１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］−２−（イスプロピルアミノ）エタノール（７．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３．１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させた。１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。蒸発させ、分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  ２）によって精製し、所望の化合物を得た（２．０ｍｇ、３７％）。Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４５．２；実測値：４４５．１。
【０４６５】
実施例１９０  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−２−モルホリン−４−イルエタノール  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２２８】
0005961187.tif 000272
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−ビニルフェニル）エチル］カルバマート（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例１８９、ステップ１）を塩化メチレン（４．６ｍＬ）中に撹拌し、ｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体物を塩化メチレンで洗浄した。濾液を蒸発させ、所望の化合物を得た。
【０４６６】
ステップ２  １−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−２−モルホリン−４−イルエタノール塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］カルバマート（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をモルホリン（１３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）と共に、エタノール（２．００ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。混合物を８０℃で週末にかけて撹拌した。分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、Ｂｏｃ中間体を得た。Ｃ２１Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ５（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４２９．２；実測値：４２９．２。４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。蒸発させ、塩酸塩（８．８ｍｇ、８％）として所望の化合物を得た。
【０４６７】
ステップ３  １−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−２−モルホリン−４−イルエタノール  ビス（トリフルオロアセタート）
１−ブタノール（０．６７ｍＬ）中の１−｛３−［１−アミノエチル］−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル｝−２−モルホリン−４イルエタノール塩酸塩（４．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）にＤＩＰＥＡ（１２μＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、次に６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（０．３４ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを加えた。混合物を３０分間撹拌した。分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  ２）によって精製し、所望の化合物を得た（３．６ｍｇ、４５％）。Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４４７．２；実測値：４４７．１。
【０４６８】
実施例１９１  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−４−イソプロピルモルホリン−３−オン  トリフルオロアセタート
【化２２９】
0005961187.tif 000273
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−オキシラン−２−イルフェニル）エチル］カルバマート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１９０、ステップ１より）をエタノール（２．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）中に撹拌し、２−プロパンアミン（１２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で週末にかけて撹拌した、分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、所望の化合物を得た（５．７ｍｇ、５％）。Ｃ２０Ｈ３４ＣｌＮ２Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４０１．２；実測値：４０１．１。
【０４６９】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−３−｛２−［（クロロアセチル）（イソプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート
塩化メチレン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  １−｛５−クロロ−３−［１−ヒドロキシ−２−（イソプロピルアミノ）エチル］−２−メトキシ−４−メチルフェニル｝エチル）カルバマート（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次に塩化クロロアセチル（３．９μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  １０）によって精製し、所望の化合物を得た（１７ｍｇ、１００％）。Ｃ２２Ｈ３４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４９９．２；実測値：４９９．２。
【０４７０】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（４−イソプロピル−５−オキソモルホリン−２−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート
０℃に冷却したＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−３−｛２−［（クロロアセチル）（イソプロピル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート（２２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（３．６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ；鉱油中の分散６０％）を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物を水で反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた抽出物はブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、所望の化合物を得た（２０ｍｇ、９７％）。Ｃ２２Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６３．２；実測値：４６３．１。
【０４７１】
ステップ４  ６−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−４−イソプロピルモルホリン−３−オン  トリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−３−（４−イソプロピル−５−オキソモルホリン−２−イル）−２−メトキシ−４−メチルフェニル］エチル｝カルバマート（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを加え、混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、中間体を得た。残渣に１−ブタノール（１．２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）を加え、反応混合物を１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（０．８０ｍＬ）中の４．０ＭのＨＣｌを加えた。混合物を３０分間撹拌した。分取ＬＣ／ＭＳ（ｐＨ  ２）によって精製し、所望の化合物（８．２ｍｇ、３２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４５９．２；実測値：４５９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ）  δ  ８．９２（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、８．１７（２Ｈ，ｍ）、７．６０（１Ｈ、ｓ）、５．８９（１Ｈ、ｂｒ  ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｍ）、４．６３（１Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｍ）、３．９５（３Ｈ，ｍ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．２０（１Ｈ，ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．４３（３Ｈ，ｍ）、１．０４（６Ｈ，ｍ）。
【０４７２】
実施例１９２  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化２３０】
0005961187.tif 000274
ステップ１  メチル（２Ｅ）−３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アクリル酸
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）エチル］カルバマート［実施例１１３、ステップ１、ピーク２］（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を密封管内に入れ、窒素で脱気し、アクリル酸メチル（０．８３ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ），および酢酸パラジウム（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。最後に、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライトで濾過し、セライトはＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃを水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗泡に濃縮した。原材料は２：１のヘキサン／ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０％〜３０％、３０分以上）、白色の泡として所望の生成物（０．６８ｇ、６８％）を得た。Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＯ３（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６７．１；実測値：２６６．９。
【０４７３】
ステップ２  メチル３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−ニトロブタン酸
０℃のニトロメタン（１１ｍＬ）中のメチル（２Ｅ）−３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）アクリル酸（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液を１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．５９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで温めた。反応混合物を６０℃で２１時間加熱し、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の泡に濃縮した、原材料はジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃを用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し（０％〜３０％、３０分以上）、白色の泡として所望の生成物（０．９３ｇ、５３％）を得た。Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ７Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝４６７．２；実測値：４６７．１。
【０４７４】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝カルバマートのジアステレオ異性体
メタノール（１５ｍＬ）中のメチル  ３−（３−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）−４−ニトロブタン酸（０．９２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を塩化ニッケル六水和物（０．９９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、５分間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．８４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を４回に分けて処置した。氷浴を除去し、反応混合物を３０分間撹拌し、６０℃で４．５時間加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。セライトをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾過物を濃縮し、ラクタム炭素でジアステレオ異性体の混合物として所望の生成物を得た。ジアステレオ異性体の混合物をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のエタノール６０％で９ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷〜３ｍｇ／注入）上に分離し、白色の固体としてピーク１（０．３９ｇ、４９％、保持時間：６．２５分）およびピーク２（０．３２ｇ、４０％，保持時間：９．３４分）を得た。
【０４７５】
ステップ４  ４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
塩化メチレン（１ｍＬ）中、別個の反応フラスコ内のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝カルバマートの個別のジアステレオ異性体（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ［ステップ３からピーク１］；７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ［ステップ３からピーク２］）の溶液を各々、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）の液滴で個別に処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を残渣に個別に濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンで数回抽出し、無色の残渣としてピーク１からのジアステレオ異性体（６０ｍｇ、定量）およびピーク２からのジアステレオ異性体（５５ｍｇ、定量）を得て、精製をさらに行わずに、使用した。ピーク１：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮＯ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２６６．１；実測値：２６６．１。ピーク２：Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ計算値：ｍ／ｚ＝２８３．１；実測値：２８３．１。
【０４７６】
ステップ５  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
１−ブタノール（２．４ｍＬ）中、別個の反応フラスコ内の４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ［ステップ４からのピーク１］；４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ［ステップ４からのピーク２］）を各々、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（５４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４），およびＤＩＰＥＡ（８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）で個別に処理し、１０５℃で２０時間加熱した。反応混合物を個別に、回転蒸発装置で４０℃で濃縮し、１−ブタノールを除去し、ＴＨＰを含有する中間体を得た。当該中間体をメタノール（２ｍＬ）および水中の６．０ＭのＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）で希釈し、３０分間撹拌し、ＴＨＰ保護基を除去した。反応混合物をメタノールで個別に希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）上で精製した、ＬＣＭＳ画分を濃縮しアセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃに抽出した。ＥｔＯＡｃを濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再濃縮し、白色の固体物としてピーク１からのジアステレオ異性体（４３ｍｇ、７０％）およびピーク２からのジアステレオ異性体（４２ｍｇ、６９％）を得た。ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２５−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１５−８．０８（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８６−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．２。ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．１３−８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８１−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０４７７】
実施例１９３  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチルピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
【化２３１】
0005961187.tif 000275
ステップ１  ｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝カルバマートのジアステレオ異性体
０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の個別のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝カルバマートのジアステレオ異性体の溶液（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ［実施例１９２、ステップ３からのピーク１］；０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ［実施例１９２、ステップ３からのピーク２］）を各々、鉱油（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）中に分散した水素化ナトリウムで個別に処理した。氷浴を除去し、反応混合物を３０分間撹拌し、６０℃で３０分間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中のヨウ化メチル（０．０６０ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含むアセトニトリル／水勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製した粗油を得て、ピーク１からのジアステレオ異性体（２８ｍｇ、９％、保持時間：２．５２分）およびピーク２からのジアステレオ異性体（５６ｍｇ、１８％，保持時間：２．５１分）を得た。ピーク１：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２；実測値：４１９．１。ピーク２：Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２；実測値：４１９．１。
【０４７８】
ステップ２  ４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−１−メチルピロリジン−２−オン  トリフルオロアセタートのジアステレオ異性体
塩化メチレン（１ｍＬ）中、別個の反応フラスコ内のｔｅｒｔ−ブチル｛１−［５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル−３−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル］エチル｝カルバマートの個別のジアステレオ異性体の溶液（２８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ［ステップ１からのピーク１］；５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ［ステップ１からのピーク２］）を各々、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を液下して個別に処理し、３０分間撹拌した。反応混合物を個別に濃縮し、残渣としてピーク１からのジアステレオ異性体（３８ｍｇ、定量）およびピーク２からのジアステレオ異性体（６５ｍｇ、定量）を得て、精製をさらに行わずに使用した。ピーク１：Ｃ１５Ｈ１９ＣｌＮＯ２（Ｍ−ＮＨ２）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２８０．１；実測値：２８０．１。ピーク２：Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７．１；実測値：２９７．１。
【０４７９】
ステップ３  ４−｛３−クロロ−６−メトキシ−２−メチル−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−１−メチルピロリジン−２−オンのジアステレオ異性体
所望のジアステレオ異性体を、４−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルフェニル］−１−メチルピロリジン−２−オン  トリフルオロアセタートのジアステレオ異性体を出発物質として用いて、実施例１９２、ステップ５の手順に従って、収率４８％（ピーク１）および収率６７％で調製した。ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３１−７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４６−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．２。ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２９−８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．１６−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．９１−５．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｄｄ、Ｊ＝１７．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．２；実測値：４１５．２。
【０４８０】
実施例１９４  Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−
【化２３２】
0005961187.tif 000276
ステップ１  １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン
塩化アセチル（１９ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）中の３，４−ジクロロフェノール［ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社］（３０ｇ、１８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、三塩化アルミニウム（３７ｇ、２８０ｍｍｏｌ）で小分けして処理し、１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を２０℃まで冷却し、溶液を容易には分解できない固体のブロックに固化した。物質を０℃まで冷却し、１ＭのＨＣｌで分けてゆっくりと反応停止処理した。物質の固体のブロックを十分な量のＨＣｌでゆっくりと分解し、不均一な混合物を２０℃で一晩撹拌し、均一性を確保した。固体を濾過し、大量の水で洗浄し、真空下で乾燥させ、黄褐色の固体として所望の生成物（３８ｇ、定量）を得た。
【０４８１】
ステップ２  １−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン
酢酸（７０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノンの溶液（１２ｇ、５９ｍｍｏｌ）をＮ−ヨードスクシンイミド（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をさらなるＮ−ヨードスクシンイミド（８ｇ、３６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、泡の発生が止まるまで飽和炭酸水素ナトリウムで反応停止処理した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥させ、濃縮し、茶色の固体を得た。当該物質をメタノールから再結晶化し、黄褐色の固体として所望の生成物（９．０ｇ、４６％）を得た。Ｃ８Ｈ６Ｃｌ２ＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３０．９、３３２．９；実測値：３３０．８、３３２．９。
【０４８２】
ステップ３  １−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液をヨウ化メチル（６．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。１つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製固体を得た。粗物質をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５％〜３０％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の固体として所望の生成物（１４ｇ、８４％）を得た。Ｃ９Ｈ８Ｃｌ２ＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．９、３４６．９；実測値：３４４．８、３４６．９。
【０４８３】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
亜鉛（４．５ｇ、６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５４ｍＬ）中の１，２−ジブロモエタン（４２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）で懸濁した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、その後、室温まで冷却した。クロロトリメチルシラン（６２０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、１時間撹拌し続けた。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシラート（１７ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を次いで加え、混合物を４０℃で１時間加熱した後、１−（４，５−ジクロロ−３−ヨード−２−メトキシフェニル）エタノン（１４ｇ、４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７１０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２０ｍＬ）中のトリ−（２−フリル）ホスフィン（３６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を素早く加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をその後、ＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム溶液に分割した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜２５％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物を得た（１２ｇ、７７％）。Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１；実測値：３９６．０。
【０４８４】
ステップ５  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃のエタノール（１３ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）中、２．０Ｍのアンモニア中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液をチタンテトライソプロポキシド（１．６ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物をテトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）で０℃で処理し、溶液を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水中の２Ｍのアンモニアで反応停止処理し、濾過した。固体をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物（１．０ｇ、９７％）を得、精製をさらに行わずに用いた。Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ−［ＮＨ２］−［ｔ−Ｂｕ］＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０、３０４．０；実測値：３０１．９、３０４．０。
【０４８５】
ステップ６  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
０℃の塩化メチレン（４９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（４．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液をベンジルクロロホルマート（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗残渣に濃縮して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（５％〜４０％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のラセミ体の生成物を得た（４ｇ、８１％）。当該ラセミ体の物質はキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のエタノール３０％で１２ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷〜１３５ｍｇ／注入）上で分離し、所望のピーク２異性体（１．９ｇ、３８％）を得た。ピーク２異性体：Ｃ２５Ｈ３０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．２；実測値：５３１．２。
【０４８６】
ステップ７  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートの単一鏡像異性体
メタノール（１７ｍＬ）および水中の０．２５ＭのＨＣｌ（５．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート［ステップ６からのピーク２異性体］（０．２９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で脱気し、Ｐｔ／Ｃ５％（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（７３ｍｇ、２５重量％）で処理し、水素のバルーン下で１時間撹拌した。反応混合物をＰｔ／Ｃ５％（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（１００ｍｇ）でさらに処理し、水素のバルーン下でさらに１時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。反応混合物を濃縮し、メタノールを除去し、ジクロロメタンで抽出し、濃縮し、無色の泡として所望の生成物（０．２１ｇ、９９％）を得、精製をさらに行わずに用いた。Ｃ１３Ｈ１４Ｃｌ２ＮＯ３（Ｍ−［ＮＨ２］−［ｔ−Ｂｕ］＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．０、３０４．０；実測値：３０１．９、３０４．０。
【０４８７】
ステップ８  Ｎ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン
１−ブタノール（２．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（０．１１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．１０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４より）、およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を１０５℃で２０時間加熱した。反応混合物を高圧下に４０℃で濃縮し、ブタノールを除去し、ＴＨＰを含む中間体を得た。当該中間体をメタノール（１．５ｍＬ）および水中の６．０ＭのＨＣｌ（０．９４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）で希釈し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｂｏｃを含む中間体を得て、塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解して、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を残渣に濃縮し、メタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製した。ＬＣＭＳ画分を濃縮し、アセトニトリルを除去し、固体の炭酸水素ナトリウムで処理し、ＥｔＯＡｃ内に抽出した。有機相は濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタンから再濃縮し、白色の固体として所望の生成物（３８ｍｇ、３４％）を得た。Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１；実測値：３９３．０。
【０４８８】
ステップ９  Ｎ−｛１−［４，５−ジクロロ−３−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をアセトン（０．０２６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物を得た（１６ｍｇ、５４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３６−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８７−５．５４（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．４０−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．４９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．２Ｈｚ、５．５Ｈ）。Ｃ２０Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．１。
【０４８９】
実施例１９５  Ｎ−｛１−［３−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル］エチル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
【化２３３】
0005961187.tif 000277
アセトニトリル（０．３ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップ８より）の溶液ををＤＩＰＥＡ（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、次に塩化アセチル（５．４  μＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  水酸化ナトリウム（２００μＬ）で処理し、ヒートガンで短時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、水酸化アンモニウム０．１％を含むアセトニトリル／水勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（６．３ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．１５−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、５．８２−５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．５６−４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．１４−４．０３（ｍ、０．５Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、１．８４−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．１；実測値：４３５．０。
【０４９０】
実施例１９６  ２−（３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）エタノール  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３４】
0005961187.tif 000278
メタノール（１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップ８より）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）で処理し、次に｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒド（３６μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、中間シリルエーテルを得た。当該中間体をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、０℃で冷却し、ＴＨＦ中の１．０  Ｍテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（０．６４ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）で処置し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）上で精製し、所望の生成物（１９ｍｇ、５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３１−８．１５（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８５−５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．１７（ｍ、７Ｈ）、３．８８−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ、０．５Ｈ）、３．６３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．４３（ｍ、０．５Ｈ）、３．３２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１、４３９．１；実測値：４３７．１、４３９．１。
【０４９１】
実施例２０６  ３−｛２，３−ジクロロ−６−メトキシ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝アゼチジン−１−イル）アセトニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３５】
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アセトニトリル（１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップ８より）をＤＩＰＥＡ（２２μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、ブロモアセトニトリル（４．３μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（１３ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４８−８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８８−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、４．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０１−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１、４３４．１；実測値：４３２．１、４３４．１。
【０４９２】
実施例２０７  Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３６】
0005961187.tif 000280
ステップ１  ベンジル［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］カルバマート
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（１−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝エチル）−５，６−ジクロロ−２−メトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップ６）の溶液をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、メタノール（約２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ約８）で処理した。メタノールはその後、真空下で除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した水性の懸濁液を得た。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物（１８０ｍｇ、９８％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１、４１１．１；実測値：４０９．１、４１１．１。
【０４９３】
ステップ２  ベンジル（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート
ＴＨＦ（５．８ｍＬ）中のベンジル［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］カルバマート（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（１１０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、２，２，２−トリフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホン酸（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物（１９０ｍｇ、９２％）を得た。Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１、４９３．１；実測値：４９１．１、４９３．１。
【０４９４】
ステップ３  １−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エタンアミン二塩酸塩
メタノール（１１ｍＬ）中のベンジル（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマート（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、水中の０．２５ＭのＨＣｌ（３．９ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素で５分間脱気し、Ｐｔ／Ｃ５％（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（９６ｍｇ、５０重量％）で処理し、水素のバルーン下で１時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥディスポーザブルフィルターで濾過した。濾過物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物（１８０ｍｇ、９９％）を得た。Ｃ１４Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１、３５９．１；実測値：３５７．０、３５９．０。
【０４９５】
ステップ４  Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
所望の化合物を、１−｛４，５−ジクロロ−２−メトキシ−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］フェニル｝エタンアミン二塩酸塩を出発物質として使用して、実施例１９４、ステップ８の手順に従って収率４２％調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．９１−８．７２（ｍ、１Ｈ）、８．５５−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．００−５．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５１−４．１８（ｍ、３Ｈ）、４．１３−３．５０（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．１、４７７．１；実測値：４７５．０、４７７．０。
【０４９６】
実施例２１０  Ｎ−（１−｛４，５−ジクロロ−３−［１−（２，２−ジフルオロエチル）アゼチジン−３−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３７】
0005961187.tif 000281
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−［１−（３−アゼチジン−３−イル−４，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）エチル］−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップ８より）の溶液をトリエチルアミン（１３μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、２，２−ジフルオロエチル  トリフルオロメタンスルホン酸（１２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（１２ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．４０−８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．５５（ｍ、１Ｈ）、４．６６−４．３３（ｍ、７Ｈ）、３．９０−３．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）． Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１、４５９．１；実測値：４５７．１、４５９．１。
【０４９７】
実施例２１１  ５−｛３−シアノ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３８】
0005961187.tif 000282
ステップ１  １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン
所望の化合物を、出発物質としてヨウ化エチルを使用して、実施例１７２、ステップ３の手順に従って収率９０％で調製した。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２．９、３４４．９；実測値：３４２．９、３４４．８。
【０４９８】
ステップ２  １−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタンアミン
所望の化合物を、出発物質として１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノンを使用して、実施例１７９、ステップ２の手順に従って収率２２％で調製した。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ（Ｍ−［ＮＨ２］）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．９；実測値：３２７．０。
【０４９９】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバマートの鏡像異性体
所望のラセミ体化合物を、出発物質として１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタンアミンを使用して、実施例１７９、ステップ３の手順に従って収率８０％で調製した。ラセミ体の物質はキラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のエタノール３０％で１２ｍｌ／分で溶出して、カラム負荷〜３０ｍｇ／注入）上で分離し、所望のピーク２異性体を得た。Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＦＩＯ（Ｍ−［ＮＨＢｏｃ］）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６．９；実測値：３２６．９。
【０５００】
ステップ４  Ｎ−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
塩化メチレン（４８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エチル］カルバマート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２４ｍＬ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を残りのＴＦＡを残らず除去するために、メタノール／トルエン（２×５０ｍＬ）から再蒸発させ、所望のアミン中間体を得た。エタノール（２０ｍＬ）中のアミン中間体の溶液をＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）で処理し、次に６−クロロ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．８１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１７６、ステップ４）で処理し、８０℃で一晩加熱した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜６５％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した粗製残渣に濃縮し、所望の生成物（１．２ｇ、９４％）を得た。Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦＩＮ５Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．１；実測値：５４６．０。
【０５０１】
ステップ５  アセトニトリル（１．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の５−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル
Ｎ−［１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エチル］−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−カルボニトリル（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ１６２８）、炭酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１：１）（３１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）と複合した１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム−（ＩＩ）の溶液を窒素で１０分間脱気し、９５℃で２時間撹拌した．反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮して、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（２５％〜１００％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（８１ｍｇ、５０％）を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２２．２；実測値：５２２．２。
【０５０２】
ステップ６  ５−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸
エタノール（１．２ｍＬ）中の５−［３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−（１−｛［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ｝エチル）フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル（０．０７０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を水中の３Ｍの水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、密封管内に９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水中の１２ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で反応停止処理し、２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をさらに水中の１２ＭのＨＣｌ（０．２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、精製をさらに行わずに用いた所望の生成物（６１ｍｇ、定量）を得た。Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦＮ６Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７．１；実測値：４５７．１。
【０５０３】
ステップ７  ５−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の５−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝ピリジン−２−カルボン酸（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸塩（０．１１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（０．２６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍのジメチルアミンで処理し、次にトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗油を得た。粗物質をヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜７０％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（４．７ｍｇ、７％）を得た。Ｃ２３Ｈ２４ＣｌＦＮ７Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８４．２；実測値：４８４．１。
【０５０４】
ステップ８  ５−｛３−シアノ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド  ビス（トリフルオロアセタート）
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）を窒素で１０分間脱気し、その後、濃縮した硫酸２７μＬを加え（５０ｍＭの溶液を産生し）、その後、再度、窒素で１０分間泡だたせた。当該５０ｍＭの硫酸／ＤＭＡ溶液の２．０ｍＬをマイクロ波照射用の瓶に移し、窒素で脱気した。酢酸パラジウム（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、次にジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。瓶は圧着キャップし、混合物を、再度、窒素を泡立たせてで１０分間脱気し、その後、８０℃で３０分間加熱し、均一な茶色の溶液を得た。当該触媒溶液をすぐに使用した。
【０５０５】
マイクロ波管内、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中の５−｛３−クロロ−６−エトキシ−２−フルオロ−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］フェニル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、亜鉛（１．２ｍｇ、０．０１７９ｍｍｏｌ）、およびシアン化亜鉛（５．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液を、溶液を通して窒素を泡立たせるさせることによって、１０分間脱気した。上述のパラジウム触媒溶液（１５０μＬ）を加え、得られた混合物を再度、窒素で短時間脱気し、１１０℃で１時間加熱した。反応混合物を分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．８５−８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．７７（ｄｄ、Ｊ＝２．２、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４−５．５９（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．５６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ８Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２；実測値：４７５．２。
【０５０６】
実施例２１２  ４−エトキシ−２−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２３９】
0005961187.tif 000283
ステップ１  １−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン
所望の化合物を、出発物質として１−（５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）エタノン（実施例１７２、ステップ２参照）および３−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＰｅｐＴｅｃｈ社、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＢＥ３５８）を使用して、実施例１２７、ステップＡの手順に従って、収率８７％で調製した。Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＦＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．０；実測値：３４３．９。
【０５０７】
ステップ２  １−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン
ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の１−｛５−クロロ−４−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン（１．３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液をエタノール（０．２８ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピル  アゾジカルボキシラート（１．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を液下して処理し、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦの大部分を除去し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗製残渣に濃縮し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（１５％〜６５％）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物（１．２ｇ、８７％）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯ４Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７２．０；実測値：３７２．１。
【０５０８】
ステップ３  １−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタンアミン
所望の化合物を、出発物質として１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノンを使用して、実施例１９４、ステップ５の手順に従って、収率９２％で調製した。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦＮＯ３Ｓ（Ｍ−［ＮＨ２］）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１；実測値：３５６．０。
【０５０９】
ステップ４  ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマートの鏡像異性体
所望のラセミ体化合物を、出発物質として１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタンアミンを使用して、実施例１７９、ステップ３の手順に従って調製した。当該ラセミ体の物質をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のエタノール１０％で１２ｍｌ／分で溶出して）上に分離し、所望のピーク１異性体を得た。Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＦＮ２Ｏ５Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１；実測値：４７３．２。
【０５１０】
ステップ５  １−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタンアミン二塩酸塩
所望の化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）カルバマートを使用して、実施例１７９、ステップ５の手順に従って、定量収率で調製した。Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＦＮ２Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１；実測値：３７３．１。
【０５１１】
ステップ６  Ｎ−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
所望の化合物を、出発物質として１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタンアミン二塩酸塩を使用して、実施例１９４、ステップ８の手順に従って、収率６０％で調製した。Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＦＮ６Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１；実測値：４９１．１。
【０５１２】
ステップ７  ４−エトキシ−２−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−５−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
所望のラセミ体化合物は、出発物質としてＮ−（１−｛５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミンを使用して、実施例２１１、ステップ８の手順に従って、収率８２％で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．１７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９−９．０５（ｍ、１Ｈ）、８．８２−８．６７（ｍ、１Ｈ）、８．５７−８．５２（ｍ、１Ｈ）、８．３８−８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２−５．７０（ｍ、１Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、１．５８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ７Ｏ３Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１；実測値：４８２．２。
【０５１３】
実施例２１３  ６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２４０】
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ステップ１  ４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリル
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−エトキシ−４−フルオロ−３−ヨードフェニル）エタノン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、実施例２１１、ステップ１より）およびシアン化カリウム（０．２９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、オレンジ色の粗油に濃縮した。粗物質を１：１のヘキサン／ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（０％〜３０％、３０分以上）を使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（０．７９ｇ、７７％）を得た。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．９；実測値：３４９．９。
【０５１４】
ステップ２  ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラート
所望の化合物を、出発物質として４−アセチル−６−クロロ−３−エトキシ−２−ヨードベンゾニトリルを使用して、実施例１６５、ステップ１の手順に従って、収率８２％で調製した。Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０１．１；実測値：４０１．１。
【０５１５】
ステップ３  ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラート
所望の化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル  ３−（３−アセチル−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル）アゼチジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１７９、ステップ２の手順に従って、定量収率で調製した。Ｃ１９Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏ３Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．２；実測値：４０２．１。
【０５１６】
ステップ４  ２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシ−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル
所望の化合物を、出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル  ３−［３−（１−アミノエチル）−５−クロロ−６−シアノ−２−エトキシフェニル］アゼチジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１９４、ステップ８の手順に従って、収率９０％で調製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．１；実測値：３９８．１。
【０５１７】
ステップ５  ６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
メタノール（１．５ｍＬ）中の２−アゼチジン−３−イル−６−クロロ−３−エトキシ−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）で処理し、次にアセトアルデヒド（０．０７９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取ＬＣＭＳ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム、トリフルオロ酢酸０．１％を含む水中のアセトニトリル勾配で、流速６０ｍＬ／分で溶出した）によって精製し、所望の生成物（２７ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．０２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、５．８０−５．６１（ｍ、１Ｈ）、４．６９−４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．４２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２１−３．０７（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、１Ｈ）、１．０８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２６．２；実測値：４２６．２。
【０５１８】
実施例２１４  ６−クロロ−３−エトキシ−２−（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）−４−［１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル］ベンゾニトリル  ビス（トリフルオロアセタート）
【化２４１】
0005961187.tif 000285
所望のラセミ体化合物を、出発物質としてアセトンを使用して、実施例２１３、ステップ５の手順に従って、収率３７％で調製した。当該ラセミ体の物質をキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａＰａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、２０ｘ２５０ｍｍ、粒子の大きさ５マイクロン、ヘキサン中のエタノール３０％で１２ｍｌ／分で溶出して）上で分離し、所望のピーク１異性体（保持時間：１３．６分）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．１６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、５．８６−５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．６０−４．４６（ｍ、３Ｈ）、４．４５−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９５−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．４、３．０Ｈｚ、３Ｈ）。Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ７Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋についてＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４０．２；実測値：４４０．２。
【０５１９】
さらなる化合物についての実験手順を以下表１０にまとめる。
【表１０−１】
0005961187.tif 000286
【表１０−２】
0005961187.tif 000287
【表１１−１】
0005961187.tif 000288
【表１１−２】
0005961187.tif 000289
【０５２０】
実施例Ａ  ＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイ
材料：［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社（ウォルサム、マサチューセッツ州）から購入した。脂質キナーゼ基質、Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール  ４，５−ビスホスファート（ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２）Ｄ（＋）−ｓｎ−１、２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、３−Ｏ−ホスホ結合（ＰＩＰ２）、ＣＡＳ  ２０４８５８−５３−７をＥｃｈｅｌｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社（ソルトレークシティー、ユタ州）から購入した。ＰＩ３Ｋδ（ｐ１１０δ  ／ｐ８５α）をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ社（ベッドフォード、マサチューセッツ州）から購入した。ＡＴＰ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ＥＤＴＡ、ＭＯＰＳおよびＣＨＡＰＳをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。Ｗｈｅａｔ  Ｇｅｒｍ  Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ（ＷＧＡ）ＹＳｉ  ＳＰＡシンチレーションビーズをＧＥ  ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ社（ピスカタウェイ、ニュージャージー州）から購入した。
【０５２１】
アッセイ：キナーゼ反応は、最終質量が２５μＬであるＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製のポリスチレン３８４ウェルマトリックス白色プレートで実施した。阻害剤を最初にＤＭＳＯ中に連続希釈し、プレートウェルに加えた後、他の反応要素を加えた。アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。ＰＩ３Ｋアッセイを２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ６．７、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴおよびＣＨＡＰＳ０．０３％中に室温で実施した。反応をＡＴＰの添加によって開始し、最終反応混合物は２０μＭのＰＩＰ２、２０μＭのＡＴＰ、０．２μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ、４  ｎＭのＰＩ３Ｋδから構成された。反応物を２１０分間インキュベートし、クエンチ緩衝液（１５０ｍＭのリン酸カリウム  ｐＨ８．０、グリセロール２０％、２５ｍＭのＥＤＴＡ、４００μＭのＡＴＰ）に懸濁したＳＰＡビーズ４０μＬを加えることにより中断した。ＳＰＡビーズの最終濃度は１．０ｍｇ／ｍＬであった。プレートを密封した後、プレートを室温で一晩振盪し、毎分１８００回転で１０分間遠心分離にかけ、生成物の放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社）上でシンチレーションカウントによって測定した。ＩＣ５０の決定を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ３．０ソフトウェアを用いて、対照の活性に対する百分率対阻害剤濃度の対数の曲線に当てはめることによって行った。表１２に、本明細書に記載したある特定の化合物についてのＰＩ３Ｋδシンチレーション近接アッセイのデータを示す。
【表１２−１】
0005961187.tif 000290
【表１２−２】
0005961187.tif 000291
【表１２−３】
0005961187.tif 000292
【表１２−４】
0005961187.tif 000293
【０５２２】
実施例Ｂ  Ｂ細胞増殖アッセイ
Ｂ細胞を得るために、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｇｕｅ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ社、ピスカタウェイ、ニュージャージー州）上で標準的な密度勾配遠心分離によって、正常な薬物を投与されていないドナーの末梢血からヒトＰＢＭＣを単離し、抗ＣＤ１９マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社、オーバーン、カリフォルニア州）と共にインキュベートする。Ｂ細胞はその後、ａｕｔｏＭａｃｓ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）を用いて、製造者の指示に従って、正の免疫選別（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｔｉｎｇ）によって精製する。
【０５２３】
精製されたＢ細胞（２×１０５／ウエル／２００μＬ）を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％のＦＢＳおよびヤギＦ（ａｂ’）２抗ヒトＩｇＭ（１０μｇ／ｍｌ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバッド、カリフォルニア州）中の９６ウェル極低結合プレートに、様々な量の試験化合物の存在下で、３日間、培養する。Ｂ細胞培養物にその後、［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ウェル）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ボストン、マサチューセッツ州）をさらに１２時間加え、組み入れられた放射能をＧＦ／Ｂ濾過器（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、メリデン、コネチカット州）によって水で濾過することによって分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）で液体シンチレーションカウントによって測定する。
【０５２４】
実施例Ｃ  パイファー細胞増殖アッセイ
パイファー細胞株（瀰漫性大型Ｂ細胞リンパ腫）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ社、バージニア州）から購入し、推奨される培地（ＲＰＭＩおよびＦＢＳ１０％）に維持した。化合物の抗増殖活性を測定するために、試験化合物の濃度域の存在または非存在下で、パイファー細胞を９６ウェル極低結合プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、コーニング、ニューヨーク州）内に培地（２ｘ１０３細胞数／ウェル／２００μｌ）に蒔いた。３〜４日後、ＰＢＳ中の［３Ｈ］−チミジン（１μＣｉ／ｗｅｌｌ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社、ボストン、マサチューセッツ州）をその後、細胞培地にさらに１２時間加えた後、組み入れられた放射能をＧＦ／Ｂ濾過器（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、メリデン、コネチカット州）によって水で濾過することによって分離し、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）で液体シンチレーションカウントによって測定した。表１３に、本明細書に記載の特定の化合物についてのパイファー細胞増殖のデータを示す。
【表１３−１】
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【表１３−２】
0005961187.tif 000295
【０５２５】
実施例Ｄ  Ａｋｔリン酸化アッセイ
Ｒａｍｏｓ細胞（バーキットリンパ腫からのＢリンパ腫）をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ社、バージニア州）から得て、ＲＰＭＩ１６４０およびＦＢＳ１０％に維持する。細胞（ＲＰＭＩ中の３×１０７細胞数／管／３ｍＬ）を様々な量の試験化合物と共に、３７℃で２時間、インキュベートし、その後、ヤギＦ（ａｂ’）２  抗ヒトＩｇＭ（５μｇ／ｍＬ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）で３７℃の水浴内で１７分間、刺激する。刺激された細胞を遠心分離で、４℃で遠心沈殿させ、細胞抽出物全体を溶解バッファ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、ダンバース、マサチューセッツ州）３００μＬを用いて調製する。得られた可溶化液を超音波処理し、浮遊物を回収する。浮遊物中のＡｋｔのリン酸化濃度をＰａｔｈＳｃａｎ  ｐｈｏｓｐｈｏ−Ａｋｔ１（Ｓｅｒ４７３）サンドイッチ法ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）を用いて製造者の指示に従って分析する。
【０５２６】
本明細書に記載内容に加えて本発明の様々な修正は、上の記述から当業者に明白であろう。このような修正もまた、添付の請求項の範囲にあることが意図される。全ての特許、特許出願、および出版物を含む本出願の中で引用される各々の参照文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。