(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する微粒子化されたジエノゲスト、並びに、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を含有し、ジエノゲストの量が素錠１００質量部に対して、０．１質量部〜２質量部であることを特徴とする経口医薬用直打錠剤。
【請求項２】
錠剤１錠あたり０．１ｍｇ〜５ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜５００ｍｇである、請求項１記載の直打錠剤。
【請求項３】
素錠１００質量部に対して、成分(B)の賦形剤粒子を７０質量部〜９９質量部含有する、請求項１又は２記載の直打錠剤。
【請求項４】
乳糖単独粒子が、無水乳糖単独粒子、乳糖水和物単独粒子又はこれらの混合物である、請求項１〜３のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項５】
結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項６】
結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプンおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５記載の直打錠剤。
【請求項７】
崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５又は６記載の直打錠剤。
【請求項８】
流動化剤が、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および酸化チタンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５〜７のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項９】
滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項５〜８のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項１０】
素錠１００質量部に対して、成分（A）０．１質量部〜２質量部、成分（B）７０質量部〜９９質量部、成分（C）０．１質量部〜５質量部の滑沢剤、及び成分（D）０質量部〜２９．８質量部の結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含む、請求項１〜９のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項１１】
口腔内崩壊錠剤である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の直打錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の直打錠剤の外側にコーティング層を有する経口医薬用被覆錠剤。
【請求項１３】
(A)粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する微粒子化されたジエノゲストと、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を乾式混合する第一の乾式混合工程、
得られた乾式混合物に、結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を乾式混合してもよい第二の乾式混合工程（任意選択工程）、
得られた乾式混合物に、滑沢剤を乾式混合する第三の乾式混合工程、及び
得られた乾式混合物を、直接打錠する打錠工程を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項記載の経口医薬用直打錠剤の製造方法。
【請求項１４】
第一の乾式混合工程において、篩過処理を行う請求項１３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジエノゲストを有効成分として含有する直接打錠法により製造された経口医薬用錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジエノゲストはホルモン様物質の１種であり、医薬製剤の有効成分として既に使用されている。例えば、ジエノゲストを有効成分とする医薬製剤は、子宮内膜症治療剤「ディナゲスト錠１ｍｇ」として販売されている。ジエノゲストは、微量で生理活性を示す生理活性成分であるため、例えば、一錠中のジエノゲストの含有量は、１ｍｇと極めて少ない量となっている。
一般的に、経口医薬用錠剤を製造するに当たり、直接打錠法を用いると、造粒工程や乾燥工程などが不要で、湿式造粒法等より製造効率がよいとされており、これは商業的生産の観点から大きな利点である。また製剤の安定性や溶出性などにおいても利点があるとされている。しかしながら、医薬製剤の有効成分を微量配合してなる医薬用錠剤を直接打錠法で製造すると、有効成分の含量均一性の確保や打錠中の１錠あたりの重量及び含量の変動を抑えることが極めて困難であるとの問題がある。そこで、医薬製剤の有効成分を微量配合してなる医薬用錠剤の製造方法として、一般的に造粒工程を含む製造方法が選択されやすい。
例えば、特許文献１には、迅速に溶解するジエノゲスト経口医薬製剤を得る方法として、微粒子化されたジエノゲストとして知られている１５〜５０μｍのジエノゲスト粒子、及びバインダー溶液を用意し、該ジエノゲスト粒子を充填剤及び崩壊剤を混合し、次いでこれらをバインダー溶液と混合し、顆粒化し、乾燥し、篩いを通して顆粒状物を製造することが開示されている。特許文献２には、微粒子化されたジエノゲスト、キシリトール、予めゼラチン状にしたデンプン懸濁液（ｓｌｕｒｒｙ）などを混合し、２４メッシュの篩で顆粒化された後、５０℃で４時間乾燥され、錠剤化される口腔内崩壊錠が開示されている。特許文献３には、ジエノゲスト、フィラー、崩壊剤、滑沢剤及び接着成分（ａｄｈｅｓｉｖｅ）からなるジエノゲスト固形製剤が開示されている。接着成分としてヒプロメロースの５０％エタノール溶液が使用され、顆粒化、乾燥工程を経た製造方法により作製されている。
一方、ジエノゲストを含有する錠を直接打錠法で製造する試みとして、特許文献４の実施例には、素錠Ｃとして、ジエノゲスト（１錠あたり１ｍｇに相当）、Ｄ−マンニトール（パーテックＭ１００：メルク、Ｄ50＝７０μｍ）、結晶セルロース（セオラスＰＨ―１０１：旭化成ケミカルズ、Ｄ50＝５０μｍ）、クロスポビドン、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合して打錠した錠剤が開示されている。しかし、ジエノゲストの粒径は記載されておらず、また、ジエノゲストの含量均一性（含量偏析）についても言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】中国特許公開ＣＮ１０２６７０５１９Ａ
【特許文献２】中国特許公開ＣＮ１０１９２６７８２Ａ
【特許文献３】中国特許公開ＣＮ１０１８７４８０６Ａ
【特許文献４】ＷＯ２０１３／１６１１０３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ジエノゲストを低含量（微量）で含有するにも係わらず、ジエノゲストの含量偏析を抑制した経口医薬用直打錠剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、ジエノゲスト原薬が微粒子化され、１錠中のジエノゲストの含有量が少ない錠剤を、より工程が少なく製造効率のよい直接打錠法により効率的に製造できる経口医薬用直打錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、微粒子化されたジエノゲスト原薬と、種々の賦形剤粒子とを、それぞれジエノゲスト０．５％となるように混合し、混合紛体における混合均一性試験及び偏析試験を行ったところ、賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤の単独粒子を用いることにより、直打錠剤を製造できるとの知見に基づいてなされたものである。
すなわち、本発明は、上記目的を達成する以下の態様を有する。
(1-1)(A)微粒子化されたジエノゲスト、並びに、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を含有することを特徴とする経口医薬用直打錠剤。
(1-2)錠剤１錠あたり０．１ｍｇ〜５ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜５００ｍｇである、(1-1)の直打錠剤。
(1-3)素錠１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のジエノゲストを含有する(1-1)又は(1-2)の直打錠剤。【０００６】
(1-4)ジエノゲストが、粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する、(1-1)〜(1-3)のいずれかの直打錠剤。
(1-5)素錠１００質量部に対して、成分(B)の賦形剤粒子を７０質量部〜９９質量部含有する、(1-1)〜(1-4)のいずれかの直打錠剤。
(1-6)乳糖単独粒子が、無水乳糖単独粒子、乳糖水和物単独粒子又はこれらの混合物である、(1-1)〜(1-5)のいずれかの直打錠剤。
(1-7)成分(A)と成分(B)が乾式混合されている、(1-1)〜(1-6)のいずれかの直打錠剤。
(1-8)結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤をさらに含有する、(1-1)〜(1-7)のいずれかの直打錠剤。
(1-9)結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプンおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)の直打錠剤。【０００７】
(1-10)崩壊剤が、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)又は(1-9)の直打錠剤。
(1-11)流動化剤が、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素および酸化チタンからなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)〜(1-10)のいずれかの直打錠剤。
(1-12)滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよびステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１種である、(1-8)〜(1-11)のいずれかの直打錠剤。
(1-13)素錠１００質量部に対して、成分（A）０．１質量部〜５質量部、成分（B）７０質量部〜９９質量部、成分（C）０．１質量部〜５質量部の滑沢剤、及び成分（D）０質量部〜２９．８質量部の結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含む、(1-1)〜(1-12)のいずれかの直打錠剤。
(1-14)口腔内崩壊錠剤である、(1-1)〜(1-13)のいずれかの直打錠剤。
(1-15)(1-1)〜(1-14)のいずれかの直打錠剤の外側にコーティング層を有する経口医薬用被覆錠剤。【０００８】
(2-1)(A)微粒子化されたジエノゲストと、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を乾式混合する第一の乾式混合工程、
得られた乾式混合物に、結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を乾式混合してもよい第二の乾式混合工程（任意選択工程）、
得られた乾式混合物に、滑沢剤を乾式混合する第三の乾式混合工程、及び
得られた乾式混合物を、直接打錠する打錠工程を含むことを特徴とする、(1-1)〜(1-14)のいずれかの経口医薬用直打錠剤の製造方法。
(2-2)第一の乾式混合工程において、篩過処理を行う(1-16)の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ジエノゲストを低含量（微量）で含有するにも係わらず、ジエノゲストの含量偏析を抑制した経口医薬用直打錠剤を提供することができる。本発明の経口医薬用直打錠剤は、添加剤の選択により、口腔内崩壊錠剤として機能しうる。又、態様(2-1)及び(2-2)の製造方法によると、ジエノゲスト原薬が微粒子化され、１錠中のジエノゲストの含有量が少ない錠剤を、より工程が少ないため製造効率がよく、かつ、類縁物質の生成を低減しうる直接打錠法により製造できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１−１におけるＤ−マンニトール（Ｄ50＝８３μｍ）を用いたジエノゲスト偏析試験を示す図である。
【図２】実施例１−２におけるＤ−マンニトール（Ｄ50＝１５０μｍ）を用いたジエノゲスト偏析試験を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明で医薬活性成分として使用するジエノゲストは、１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１９−ノル−１７α−プレグナ−４,９−ジエン−２１−ニトリル(17-hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile)の化学名を有する化合物である。ジエノゲストは、製品名「ディナゲスト錠１ｍｇ」、効能・効果は「子宮内膜症」として、日本で販売されている。
本発明では、ジエノゲストを微粒子化（マイクロナイズ）された形態で用いることが好ましい。微粒子化することにより、製剤の含量均一性を得やすいという利点がある。
本発明において用いられるジエノゲストの好ましい平均粒子径は、０．５μｍ〜２０μｍであり、より好ましくは１μｍ〜１５μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。
また、本発明において用いられるジエノゲストは、好ましくは、粒径２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有する、さらに好ましくは、粒径２５μｍ以下の粒子を９９質量％以上含有することが好ましい。
なお、本明細書において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
【００１２】
本発明において、粉体の微粒子化の工程は、常法により実施され、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミル、ボールミルなどを用いることができる。
本発明において、粒子径の測定方法は特に限定されないが、例えば、レーザー回折法、画像イメージング法等を用いることができる。測定装置として、例えば、レーザー回折・散乱式  粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００II（日機装株式会社）、レーザー回折式粒度分布測定装置（乾式・湿式）（例えば、マスターサイザー３０００（Malvern））、湿式フロー式粒子径・形状分析装置（例えば、FPIA-3000（Malvern））、静的自動画像分析装置（例えば、モフォロギ G3（Malvern））等を用いることができ、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いた乾式測定が簡便であり多用される。測定条件は、一般的に測定対象物の粒度が正確かつ再現性をもって測定できる条件が選択され、当業者であれば適切な条件設定が可能である。例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、有効成分のジエノゲストを乾式で測定するとき、測定レンジは０．５μｍ〜１７５μｍで行うことが好ましい。
【００１３】
本発明では、成分(A)である微粒子化されたジエノゲストに加えて、成分(B)として、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を使用する。
本明細書において、「単独粒子」とは、添加剤成分として単一の添加剤で構成される粒子を意味し、２以上の添加剤が造粒処理されたもの（例えば、結晶セルロースと軽質無水ケイ酸のプレミックス品、乳糖水和物とヒドロキシプロピルセルロースのプレミックス品、乳糖とコーンスターチのプレミックス品等）は含まれない。
【００１４】
賦形剤粒子は、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子及び結晶セルロース単独粒子のうちから、２種又は３種を混合して作製されてもよい（例えば、Ｄ−マンニトール単独粒子と乳糖単独粒子の混合等）。また、例えば、Ｄ−マンニトール単独粒子であれば、異なるメディアン径をもつ複数のＤ−マンニトール単独粒子を混合して作製されてもよい。
本発明に用いられる賦形剤粒子のメディアン径は、８０μｍ〜３００μｍが好ましく、より好ましくは８５μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは９０μｍ〜２００μｍである。本明細書において、粒子のメディアン径は、「Ｄ50」と記載する場合がある。
【００１５】
ここで、Ｄ−マンニトール単独粒子としては、β型結晶で、メディアン径のＤ50が８３μｍのグラニュトール（登録商標）Ｓ（フロイント産業株式会社製）、Ｄ50が１５０μｍのパーテック（登録商標）Ｍ２００（メルク株式会社製）、Ｄ50が１４４μｍのマンニットＳ（三菱商事フードテック株式会社製）やＤ50が２５０μｍのＰＥＡＲＩＴＯＬ（登録商標） ３００ＤＣ（ＲＯＱＵＥＴＴＥ（ロケット）製）などを用いることができる。
本発明に用いられるＤ−マンニトール単独粒子の好ましいメディアン径は、８０μｍ〜３００μｍであり、より好ましくは８５μｍ〜２５０μｍ、さらに好ましくは１００μｍ〜２５０μｍ、とりわけ好ましくは１２０μｍ〜２００μｍである。
【００１６】
乳糖単独粒子としては、無水乳糖であるＤ50が１５０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）２１ＡＮ、Ｄ50が１８０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ２２ＡＮやＤ50が１２８μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ２４ＡＮ（これらはいずれもＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。又、乳糖水和物であるＤ50が９４μｍのダイラクトーズ（登録商標）ＳやＤ50が１７１μｍのダイラクトーズＲ（共にフロイント産業製）、Ｄ50が１９１μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ（登録商標）７０、Ｄ50が１４５μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ ８０、Ｄ50が１２５μｍのＴａｂｌｅｔｔｏｓｅ １００、Ｄ50が１３３μｍのＦｌｏｗＬａｃ（登録商標）９０やＤ50が１２６μｍのＦｌｏｗＬａｃ １００（これらはいずれもＭｅｇｇｌｅ Ｐｈａｒｍａ製）、Ｄ50が１１０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ１１ＳＤやＤ50が１４０μｍのＳｕｐｅｒＴａｂ ＧＲ（共にＤＦＥ ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。
【００１７】
結晶セルロース単独粒子としては、Ｄ50が９０μｍのセオラス（登録商標）ＵＦ−７０２、Ｄ50が９０μｍのセオラスＰＨ−１０２、Ｄ50が１７０μｍのセオラスＰＨ−２００（これらはいずれも旭化成ケミカルズ株式会社製）、Ｄ50が１８０μｍのＶＩＶＡＰＵＲ（登録商標）１２やＤ50が１７０μｍのＶＩＶＡＰＵＲ １４（共にＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ製）などを用いることができる。
尚、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）は、結晶セルロース単独粒子ではないので、本発明における成分(B)として使用することができない。
【００１８】
本発明の直打錠剤としては、錠剤１錠あたり０．１ｍｇ〜５ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜５００ｍｇであるのが好ましく、より好ましくは錠剤１錠あたり０．２５ｍｇ〜２ｍｇのジエノゲストを含有し、錠剤の重量が５０ｍｇ〜２００ｍｇである。又、素錠１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のジエノゲストを含有するのが好ましく、より好ましくは、０．２５質量部〜２質量部のジエノゲストを含有するのが望ましい。
【００１９】
本発明では、先ず、成分(A)と成分(B)が乾式混合されているのが好ましい。この際、成分(A)が成分(B)粒子表面に均一に付着するように乾式混合するのが好ましい。
本発明の錠剤では、成分(A)と成分(B)の混合物を、直打錠剤の素錠粉体として用いることができるが、素錠１００質量部に対して、成分(B)の賦形剤粒子を７０質量部〜９９質量部含有し、残部として結合剤、崩壊剤、流動化剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも１種の添加剤を用いるのが好ましい。残部としては、その他にも抗酸化剤、着色剤、界面活性剤、可塑剤、矯味矯臭剤など、成分(B)以外の添加剤を、本発明が奏する効果を妨げない範囲で添加することもできる。本発明においては、添加剤の配合目的の１つを示す（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースであれば結合剤）が、添加剤は、通常複数の配合目的を有する。本発明において、各添加剤は、製剤学の分野で知られている配合目的のために用いることができる。
【００２０】
結合剤としては、特に限定されないが、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファー化デンプン及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
崩壊剤としては、特に限定されないが、例えば、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、及びカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
【００２１】
流動化剤としては、特に限定されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、及び酸化チタンからなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
滑沢剤としては、特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸からなる群から選択される少なくとも１種を用いるのが好ましい。
本発明では、素錠１００質量部に対して、成分（A）０．１質量部〜５質量部、成分（B）７０質量部〜９９質量部、成分（C）０．１質量部〜５質量部の滑沢剤、及び成分（D）０質量部〜２９．８質量部の結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を含むのが好ましい。
【００２２】
本発明の直打錠剤は、
（１）(A)微粒子化されたジエノゲストと、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を乾式混合する第一の乾式混合工程、
（２）得られた乾式混合物に、結合剤、崩壊剤及び流動化剤からなる群から選ばれる少なくとも１種の添加剤を乾式混合してもよい第二の乾式混合工程（任意選択工程）、
（３）得られた乾式混合物に、滑沢剤を乾式混合する第三の乾式混合工程、及び
（４）得られた乾式混合物を、直接打錠する打錠工程
を有する製造方法により製造するのが好ましい。
この製造方法において、第二の乾式混合工程を任意選択工程(optional step)とし、第三の乾式混合工程を必須工程としているが、本発明のいくつかの好ましい態様の一つでは、両者を任意選択工程(optional step)とすることもできる。また、別の好ましい態様の一つでは、第二の乾式混合工程及び第三の乾式混合工程を必須工程とすることが可能である。
【００２３】
本発明の直打錠剤の製造方法における、乾式混合、篩過処理、打錠、コーティングなどの操作は、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって行われる。
乾式混合工程は、乾式粉体混合機、例えば、Ｖ型混合機、Ｗ型混合機、タンブラー混合機、コンテナミキサー、撹拌混合機等を用いて、常温で行うのが好ましい。
直接打錠工程は、打錠機、例えば、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて、常温で行うのが好ましい。単発式打錠機、ロータリー式打錠機などを用いる場合は、通常、１ｋＮ〜３０ｋＮ、好ましくは、３ｋＮ〜２０ｋＮの打錠圧を採用することが好ましい。この際、得られる錠剤の硬度が３０Ｎ〜１５０Ｎ程度となるように行うのが好ましい。尚、錠剤の硬度は、例えば、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用い、常法で容易に測定することができる。
【００２４】
又、乾式混合工程では、混合前に篩過処理を行うのが好ましい。また、より好ましくは、第一の乾式混合工程において篩過処理が行われることが望ましい。好ましい態様の一つは、（Ｂ）賦形剤粒子は、（Ａ）微粒子化されたジエノゲストと混合する前に篩過処理されることが好ましい。また、別の好ましい態様の一つとして、（Ａ）と（Ｂ）とを混合した後、篩過処理されることがより望ましい。篩過処理は、賦形剤の凝集した粒子を解砕するなど、混合均一性をよくする効果が期待できる。篩過処理に用いられる篩は、特に限定されないが、例えば、１６Ｍｅｓｈ篩（目開き１０００μｍ）、２０Ｍｅｓｈ篩（目開き８５０μｍ）、３２Ｍｅｓｈ篩（目開き５００μｍ）などを用いることができる。
【００２５】
本発明のいくつかの好ましい態様の一つでは、本発明の直打錠剤は、速やかな溶出性を示すことが好ましく、好ましくは、日本薬局方に記載された溶出試験法において、１５分以内に平均８５％以上溶出する即放性製剤である。
本発明の別の好ましい態様の一つでは、本発明の直打錠剤は、錠剤１錠あたりのジエノゲストの含量は規定量の９０．０％〜１１０．０％の範囲であり、より好ましくは、９５．０％〜１０５．０％の範囲である。
【００２６】
本発明の直打錠剤は、第十六改正日本薬局方製剤総則１．１．１に定義される口腔内崩壊錠であってもよい。口腔内崩壊錠は、口腔内の唾液又は少量の水により速やかに口腔内で溶解または崩壊させて服用できる錠剤である。
口腔内崩壊錠剤の製造は、実験例３の表２に記載の処方例１、３〜５を参考にして添加剤を選択し、上記の直打錠剤の製造方法に従い、製造することができる。
【００２７】
本発明の直打錠剤は、直打錠剤の外側にコーティング層を有する被覆錠剤としてもよい。コーティング層としては、例えば、フィルムコーティング、糖衣などが挙げられる。
コーティング層は、コーティング剤、及び、必要に応じてコーティング添加剤（可塑剤、着色剤、遮光剤、流動化剤等）を混合し、常法に従い、コーティング装置を用いて直打錠剤（素錠）の外側に形成することが可能である。
【００２８】
フィルムコーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー、ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸コポリマーＬ、メタアクリル酸コポリマーＬＤ、メタアクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、セラック等の天然系高分子、プルラン等の多糖類などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール4000、ポリエチレングリコール6000、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、トリアセチン等が挙げられる。
その他のコーティング添加剤として、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００２９】
糖衣は、糖衣剤及びコーティング添加剤（着色剤、遮光剤等）を混合して直打錠剤（素錠）の外側に形成しうる。
糖衣剤としては、例えば、糖アルコール、糖類等が挙げられ、具体的には、Ｄ−マンニトール、トレハロース、エリスリトール、キシリトール、白糖等が挙げられる。
【００３０】
直打錠剤が口腔内崩壊錠剤のときのコーティング層は、例えば、ＷＯ２０１２／１４７８７３、ＷＯ２０１３／１６１１０３に開示されるようなコーティング層、例えば、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する１００μｍ以下の厚みの皮膜等があげられる。また、例えば、(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上であることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜等が挙げられる。
【００３１】
本発明の直打錠剤は、ジエノゲスト１ｍｇを含有する錠剤とする場合には、例えば、子宮内膜症に対しては、１日２ｍｇを２回に分けて、月経周期２〜５日目より経口投与することが好ましい。
【実施例】
【００３２】
次に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１（ジエノゲストと賦形剤粒子の混合均一性の評価）
ジエノゲスト原薬と各種賦形剤粒子の混合均一性を以下の方法で調べた。
ジエノゲスト原薬は、微粒子化（マイクロナイズ）され、２５μｍ以下の粒子が９９質量％以上のものを用いた。粒子径の測定は、乾式でレーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、測定レンジは０．５μｍ〜１７５μｍで行った。
賦形剤粒子としては、Ｄ−マンニトール単独粒子２種、乳糖単独粒子２種、結晶セルロース単独粒子１種、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）２種を用いた。
Ｄ−マンニトール単独粒子として、β型結晶で、メディアン径のＤ50が８３μｍ（グラニュトール（登録商標）Ｓ）（フロイント産業株式会社）及びＤ50が１５０μｍ（パーテック（登録商標）Ｍ２００）（メルク株式会社）を用いた。
乳糖単独粒子として、無水乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ（登録商標）２４ＡＮ、Ｄ50＝１２８μｍ）（ＤＦＥ ｐｈａｒｍａ）と、乳糖水和物（ダイラクトーズ（登録商標）Ｒ、Ｄ50＝１７１μｍ）（フロイント産業）を用いた。【００３３】
結晶セルロース単独粒子として、Ｄ50が９０μｍ（セオラス（登録商標）ＵＦ−７０２）を用いた。
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）として、Ｄ50が６５μｍ（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ５０）及び、Ｄ50が１２５μｍ（ＰＲＯＳＯＬＶ（登録商標）ＳＭＣＣ９０）（以上、ＪＲＳ Ｐｈａｒｍａ）を用いた。
表１の各処方に従って原料を秤量し、それぞれポリ袋に入れて手動で混合した。ジエノゲスト原薬と賦形剤粒子は、ジエノゲスト０．５％となるように混合した（混合粉体１００ｍｇ中ジエノゲスト０．５ｍｇ含有）。実施例１-３、１−４および１−６は、手動で混合後、２０メッシュ篩（目開き８５０μｍ）で混合品を篩過した後、再度手動混合する処理を行った。
シーフサンプラー（ペンシル型サンプリング器）を用いて、混合品の任意の６箇所から粉末をサンプリングし、ジエノゲスト原薬の含量を測定し（ｎ＝６）、含量のばらつきを変動係数（ＣＶ）（％）により評価した。ＣＶは、標準偏差の値を平均値で割り１００を掛けて算出した。評価結果をまとめて表１に示す。【００３４】
表１  ジエノゲストと各賦形剤粒子の混合均一性の評価
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表中＊１は無水乳糖、＊２は乳糖水和物である。【００３５】
表１の結果から明らかなように、Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子、結晶セルロース単独粒子を用いた実施例１−１〜１−６におけるＣＶは、いずれも５％以下であり、含量のばらつきは小さく、混合均一性がよいことが分かった。特に、乳糖単独粒子と結晶セルロース単独粒子を用いた実施例１−３〜１−６におけるＣＶは、いずれも２％以下であり、優れた混合均一性を示した。一方、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（プレミックス品）を用いた比較例１−７と１−８におけるＣＶは５％以上であり、混合均一性に劣る結果であった。この結果、賦形剤の中でも、２以上の添加剤があらかじめプレミックスされた賦形剤ではなく、添加剤成分として単一の添加剤で構成される単独粒子が、ジエノゲストの直打錠剤作製用の賦形剤として適することが分かった。【００３６】
実施例２（偏析試験）
実施例１で作製した、Ｄ−マンニトール単独粒子を用いた実施例１−１および実施例１−２の混合紛体２種について、それぞれジエノゲストの偏析試験を実施した。試験は、“The Mechanism of Free Surface Segregation.” (Powder Technology,36(1983)39-53)に記載の方法に準じて実施した。すなわち、混合粉体流動時に、複数のサンプリングポイントを設定して、一定量のサンプルを採取し、サンプル中に含まれるジエノゲストの量を測定した。結果を図１及び図２に示す。
図２の結果から、実施例１−２のＤ−マンニトール単独粒子（Ｄ50＝１５０μｍ）を用いた混合紛体は、ジエノゲストの含量偏析の問題がないことが示された。
又、図１の結果から、実施例１のＤ−マンニトール単独粒子（Ｄ50＝８３μｍ）を用いた混合紛体は、一部混合不十分を示唆する傾向が見られたが、この点は混合工程を改良（例えば篩過処理等）することにより解消可能と考えられた。含量の偏析については製剤を製造する上では許容範囲であることが分かった。【００３７】
実施例３（ジエノゲスト含有直打錠の製造）
表２の処方例に従い、直接打錠法によりジエノゲストを含有する直打錠を製造することができる。
まず、篩過処理した賦形剤単独粒子をジエノゲスト（原薬：粒径は２５μｍ以下の粒子が９９質量％以上のもの）と乾式混合する。ここで、必要に応じて、混合粉体を篩過処理してもよい。次に、各処方に従って、結合剤、崩壊剤、流動化剤を添加して乾式混合する。さらに滑沢剤を添加して乾式混合する。得られた混合品を、ロータリー式打錠機を用いて打錠することにより直打錠が得られる。処方例１、３、４、５は、口腔内崩壊錠としても使用できる。【００３８】
表２  ジエノゲスト直打錠の処方例
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【００３９】
実施例４  （フィルムコーティング層を有する被覆錠剤の製造）
表３の処方例に従い、各成分を水及び／又はアルコールに溶解・分散してコーティング液とし、実施例３で製造した処方例１〜７に基づく直打錠剤（素錠）の外側にコーティング装置によりスプレーコーティングすることにより、フィルムコーティング層を有する直打錠剤を得ることができる。
表３  フィルムコーティング層の処方例
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【要約】
(A)微粒子化されたジエノゲスト、並びに、(B)Ｄ−マンニトール単独粒子、乳糖単独粒子および結晶セルロース単独粒子からなる群から選択される少なくとも１種の賦形剤粒子であって、該賦形剤粒子のメディアン径が８０μｍ〜３００μｍの賦形剤粒子を含有する経口医薬用直打錠剤。この経口医薬用直打錠剤によれば、ジエノゲストを低含量（微量）で含有するにも係わらず、ジエノゲストの含量偏析を抑制できる。【図１】
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【図２】
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