(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式ＩＶa：
【化１】
0005956661.tif 000310
｛式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成する（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）。｝
で表される化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物。
【請求項２】
以下の：
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリンエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、及び
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
下記構造：
【化２】
0005956661.tif 000311
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記構造：
【化３】
0005956661.tif 000312
、又は
【化４】
0005956661.tif 000313
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
製薬上許容可能な担体とともに請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項６】
インビトロにおけるＲｈｏキナーゼの活性の阻害用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
癌、末梢または中枢性のニューロン変性、脊髄損傷、勃起不全、アテローム硬化症、高血圧症、大脳血管痙攣、大脳虚血、再狭窄、喘息、緑内障、骨粗鬆症、肝臓または腎臓の繊維性疾患、腎臓透析（上皮安定性）、および炎症の治療用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
末梢性のニューロン変性、中枢性のニューロン変性、繊維性肝臓疾患または繊維性腎臓疾患の治療用医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、Ｒｈｏキナーゼの活性の阻害用医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＲｈｏキナーゼがＲＯＣＫ２である、請求項９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本発明は、米国特許仮出願第60/665,165号（2005年3月25日提出）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新しい製剤の開発は、主要化合物の化学的および生物学的特性の注意深い最適化を要する。例えばうまくいく薬剤候補は、その意図された用途に関して安全且つ有効でなければならない。さらに化合物は、所望の薬物動態的および薬力学的プロフィールを保有しなければならない。この骨の折れる開発は、通常は広範な実験を要する。多くの場合、最適化合物を確定する工程は、数千もの構造的類似化合物の調製を必要とし得る。
【０００３】
考え得る製剤の有用性を限定し得る特性の１つは、化合物がin vivoでタンパク質と複合体を形成する程度である。in vivoで存在する高パーセンテージの化合物が例えば血液および血漿の構成成分により非特異的に結合される場合、これは、組織に利用可能な極少量の遊離化合物のみにその治療的機能を実施させる。したがって当該化合物と種々のタンパク質およびその他の血漿構成成分との結合は、所望の治療作用を達成するためには非許容可能的大投与量の化合物を必要とし得る。
【０００４】
伝統的アプローチは、薬物動態的特性を変更しようと努めてきた。
【０００５】
Ｒｈｏ関連キナーゼは、細胞骨格動力学および細胞運動性の重要な細胞内調節因子である。Ｒｈｏ‐キナーゼは、キオシン軽鎖、ミオシン軽鎖ホスファターゼ結合サブユニットおよびＬＩＭキナーゼ２を含めてリン酸化によりＲｈｏＡの多数の下流標的を調節する。平滑筋細胞中で、Ｒｈｏ‐キナーゼは、カルシウム感作および平滑筋収縮を媒介する。Ｒｈｏ‐キナーゼは、５‐ＨＴおよびフェニレフリンアゴニスト誘導性筋肉収縮を遮断する。非平滑筋細胞中に導入されると、Ｒｈｏキナーゼは張力繊維形成を誘導し、そしてＲｈｏＡにより媒介される細胞形質転換のために必要とされる。Ｒｈｏキナーゼは、種々の細胞プロセス、例えばＮａ／Ｈ交換輸送系活性化、張力繊維形成、アデュシン活性化（これらに限定されない）に参加する。Ｒｈｏキナーゼは、生理学的プロセス、例えば血管収縮、気管支平滑筋収縮、血管平滑筋および内皮細胞増殖、血小板凝集等に関与する。
【０００６】
動物モデルにおけるＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害は、ヒト疾患の治療のためのＲｈｏ‐キナーゼ阻害剤の多数の利点を実証した。これらの例としては、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、大脳虚血、大脳血管攣縮、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性、脊髄損傷のモデルが、そしてＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害が腫瘍細胞増殖および転移を阻害することが示されている新生物では、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収のモデルが挙げられる。患者におけるＲｈｏ‐キナーゼ活性の阻害は、くも膜下出血後の大脳血管攣縮および虚血を制御するために有益である。
【０００７】
哺乳類では、Ｒｈｏ‐キナーゼは2つのアイソフォーム、即ちＲＯＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０‐ＲＯＣＫ）およびＲＯＫ２から成る。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は示差的に発現され、そして特定組織中で調節される。例えばＲＯＣＫ１は、相対的に高レベルで遍在的に発現されるが、一方、ＲＯＣＫ２は心臓および脳組織中で、そして発生段階特定的方法で選択的に発現される。ＲＯＣＫ１はアポトーシス中のカスパーゼ‐３による切断のための基質であり、一方、ＲＯＣＫ２はそうではない。平滑筋特異的塩基性カルポニンは、ＲＯＣＫ２によってのみリン酸化される。
【０００８】
さらに、タンパク質の生理学的役割は、異なると思われる。ＲＯＣＫ１／＋ハプロインサフィシェント・マウスと野生型同腹仔を比較する近年の研究は、種々の病理学的症状に応答して、ＲＯＣＫ１が心臓繊維症の発症に関して重要であるが、しかし心肥大の発症に関しては重要でないということを示したが、このことは、心臓の肥大性および前繊維症性応答をもたらすシグナル伝達経路は異なる、ということを示唆する。しかしながらＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２に特異的な阻害剤の欠如は、そうでなければ区別されるべきそれらのそれぞれの役割を妨げた。
【０００９】
したがって、改良型のＲＯＣＫ特異的キナーゼ阻害剤、例えばＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２を特異的に阻害するキナーゼ阻害剤に対する必要性が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005956661.tif 000002
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００１１】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００１２】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００１３】
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００１４】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
【００１５】
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
【００１６】
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
【００１７】
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
を有する化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物に関する。
【００１８】
本発明は、本発明の化合物ならびに製薬上許容可能な担体および／または希釈剤を含む製剤組成物を包含する。
本発明は、本発明の実質的に純粋な化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩、立体異性体または水和物、ならびに製薬上許容可能な賦形剤および／または希釈剤を含む製剤組成物を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図２】図２は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図３】図３は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図４】図４は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図５】図５は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図６】図６は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図７】図７は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図８】図８は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図９】図９は、本発明の実施形態を表わす種々の化合物を示す。
【図１０】図１０は、実施例８２の化合物によるＲＯＣＫ２の特異的阻害を示す。阻害は、ＰＫＣと同様に、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を阻害するＹ２７６３２と比較される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005956661.tif 000003
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００２１】
Ｘは各々、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００２２】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）FF1B
【００２３】
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００２４】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００２５】
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
【００２６】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００２７】
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
を有する化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物に関する。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ1は‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14または‐ＮＨ‐Ｃ（Ｃ＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14であるよう選択される。
【００２９】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒ4およびＲ5は独立してＨおよびアルキルから選択され、さらに困Ｈである。
【００３０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＩまたはＩＩＩ：
【化３】
0005956661.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは、式Ｉの化合物に関するものと同様である）
の化合物、あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３１】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＶ：
【化４】
0005956661.tif 000005
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３２】
本発明の好ましい一実施形態では、  式ＩＶa：
【化５】
0005956661.tif 000006
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３３】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｖ：
【化６】
0005956661.tif 000007
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３４】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｖa：
【化７】
0005956661.tif 000008
（式中、Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３５】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩ：
【化８】
0005956661.tif 000009
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３６】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩa：
【化９】
0005956661.tif 000010
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３７】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩ：
【化１０】
0005956661.tif 000011
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩa：
【化１１】
0005956661.tif 000012
（式中、Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される））
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００３９】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩＩ：
【化１２】
0005956661.tif 000013
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＶＩＩＩa：
【化１３】
0005956661.tif 000014
（式中、Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４１】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＩＸ：
【化１４】
0005956661.tif 000015
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００４２】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４３】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｃは、2〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４４】
本発明の好ましい一実施形態では、式Ｘ：
【化１５】
0005956661.tif 000016
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００４５】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４６】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００４７】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩ：
【化１６】
0005956661.tif 000017
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
【００４８】
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００４９】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００５０】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩ：
【化１７】
0005956661.tif 000018
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５１】
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５２】
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
【００５３】
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ4は、‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｙ‐Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＣＯ2Ｒ42、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐Ｏ‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｙ‐Ｒ45、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）a‐ＮＲ43Ｒ44から選択され；
Ｒ42は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
【００５４】
Ｒ43およびＲ44は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ43およびＲ44は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｙは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ45は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐ＣＯ2Ｒ48、‐Ｏ‐（ＣＨ2）b‐ＣＯ2Ｒ48および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ46Ｒ47から選択され； 
Ｒ46およびＲ47は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５５】
あるいはＲ46およびＲ47は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ48は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ46Ｒ47、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ａは、0〜6から選択され；
ｂは、0〜6から選択され；
ｃは、2〜6から選択され；
【００５６】
Ｒ5は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）d‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ55および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）d‐ＮＲ53Ｒ54から成る群から選択され；
Ｒ53およびＲ54は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ53およびＲ54は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ55は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐ＣＯ2Ｒ58、‐Ｏ‐（ＣＨ2）e‐ＣＯ2Ｒ58および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ56Ｒ57から選択され；
Ｒ56およびＲ57は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ56およびＲ57は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ58は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ56Ｒ57、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｄは、0〜6から選択され；
ｅは、0〜6から選択され；
【００５７】
Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（ＣＨ2）r‐Ｃ（＝Ｏ）‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64、‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ65および‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）r‐ＮＲ63Ｒ64から成る群から選択され；
Ｒ63およびＲ64は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ63およびＲ64は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ65は、Ｈ、アリール、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐ＣＯ2Ｒ68、‐Ｏ‐（ＣＨ2）s‐ＣＯ2Ｒ68および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ66Ｒ67から選択され；
Ｒ66およびＲ67は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００５８】
あるいはＲ66およびＲ67は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ68は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ66Ｒ67、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｒは、0〜6から選択され；
ｓは、0〜6から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；
ｍは、0〜3から選択され；そして
ｐは、0および1から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００５９】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩa：
【化１８】
0005956661.tif 000019
（式中、Ｒ1は、アリール、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｘ‐Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ＣＯ2Ｒ12、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐ヘテロアリール、‐Ｏ‐（ＣＨ2）y‐シクロアルキル、‐Ｏ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐Ｏ‐（ＣＨ2）z‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15、‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から成る群から選択され；
Ｒ12は、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により１つまたは複数の炭素原子で任意に置換され得る）；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
【００６０】
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００６１】
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
ｚは、2〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００６２】
本発明のさらなる好ましい実施形態では、Ｒ1が‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｒ12、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14、‐ＮＨ‐Ｃ（＝Ｏ）‐Ｘ‐Ｒ15および‐ＮＨ‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14から選択される式ＸＩＩaの化合物が提供される。
【００６３】
本発明の好ましい一実施形態では、式ＸＩＩb：
【化１９】
0005956661.tif 000020
（式中、Ｒ7は、‐（ＣＨ2）y‐ＮＲ13Ｒ14およびＸ‐Ｒ15からなる群から選択され；
Ｒ13およびＲ14は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ13およびＲ14は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｘは、共有結合、Ｏ、ＮＨおよびＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され；
Ｒ15は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
あるいはＲ15は、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐ＣＯ2Ｒ18、‐Ｏ‐（ＣＨ2）x‐ＣＯ2Ｒ18および‐Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ16Ｒ17から選択され；
Ｒ16およびＲ17は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキニル、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、3個までの異種原子を含有する３〜１２員複素環式環から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
【００６４】
あるいはＲ16およびＲ17は一緒になって、3個までの異種原子を有する３〜１２員複素環式環を形成し（これは、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、オキソ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換される）；
Ｒ18は、Ｈ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐ＮＲ16Ｒ17、‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）‐Ｏ‐（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）から成る群から選択され（その各々は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3つの置換基により任意に置換され得る）；
ｘは、0〜6から選択され；
ｙは、0〜6から選択され；
Ｒ2は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
Ｒ3は、各々独立して、低級アルキル、ＣＮ、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノおよびペルフルオロ低級アルキルから成る群から選択され；
ｎは、0〜4から選択され；そして
ｍは、0〜3から選択される）
の化合物あるいはその製薬上許容可能な塩または水和物が提供される。
【００６５】
本発明の好ましい化合物を以下に示す：
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリンエタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド、
【００６６】
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソブチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド、
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド、
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート、
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
【００６７】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド、
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン、
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ)‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（フェニル）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐ピロリジン‐１‐イル）エトキシ］キナゾリン‐４‐アミン、
２‐（（２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ］エチル）（メチル）アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、
【００６８】
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリノエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）イソニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
【００６９】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド、
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（２‐メトキシエチル（メチル）アミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
【００７０】
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド、および
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド。
【００７１】
Ｒ1および／またはＲ4基は化合物の薬物動態的および／または薬力学的プロフィールを調整し、そして非修飾型の即ち親化合物と比較して、薬物動態的特性改善を生じ得る、と考えられる。ある種の実施形態では、活性作用物質は、物理化学的特性、薬物動態、代謝または毒性プロフィールを改善した。好ましい一実施形態では、活性作用物質は、Ｒ1残基を欠く化合物と比較して、優れた溶解性、低いＩＣ50を有し、および／またはin vivoで結合されるタンパク質が実質的に少ない。
【００７２】
好ましくは、本発明の化合物としては、タンパク質および酵素の阻害剤および活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。特定的には、本発明の化合物は、Ｒｈｏ‐キナーゼの機能を調整し得る。本発明の化合物は、癌、ニューロン変性（末梢または中枢性）、脊髄損傷、勃起不全、アテローム硬化症、高血圧症、大脳血管痙攣、大脳虚血、再狭窄、喘息、緑内障、喘息、骨粗鬆症、繊維性疾患（肝臓および腎臓）、腎臓透析（上皮安定性）、ニューロン変性および炎症の治療に有用であり得る。
【００７３】
「異種原子」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましい異種原子は、ホウ素、窒素、酸素、リン、イオウおよびセレニウムである。最も好ましいのは、窒素または酸素である。
【００７４】
「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基のラジカルを指す。ｉ実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に30またはそれより少ない炭素原子を有し（例えば直鎖に関してはＣ1〜Ｃ30、分枝鎖に関してはＣ3〜Ｃ30）、さらに好ましくは20またはそれより少ない炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に3〜10個の炭素原子を有し、さらに好ましくは環構造中に5、6または7個の炭素を有する。
【００７５】
炭素の数が別記されない限り、「低級アルキル」とは、本明細書中で用いる場合、上記のような、しかし1〜6個の炭素原子を、さらに好ましくは1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、類似の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキルである。好ましい実施形態では、アルキルとして本明細書中で呼ばれる置換基は、低級アルキルである。
【００７６】
「シクロアルキル」という用語は、環中に3〜7個の炭素を有する飽和炭素環式基を指す。好ましいシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００７７】
「アラルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、アリール基（例えば芳香族またはヘテロ芳香族基）で置換されるアルキル基を指す。
【００７８】
「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、上記のアルキルと長さおよび考え得る置換において類似するが、しかし少なくとも1つの二重または三重結合をそれぞれ含有する不飽和脂肪族基を指す。
【００７９】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、1〜4個の異種原子を含み得る５‐および６員単環芳香族基、例えばベンゼン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。環構造中に異種原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環化合物」または「複素環式芳香族化合物」とも呼ばれ得る。芳香族環は、１つまたは複数の環位置で、上記のような置換基、例えばハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。「アリール」という用語は、2またはそれより多い炭素が2つの隣接環（環は「縮合環」である）に共通である2またはそれより多い環式環を有する多環式環系も含むが、この場合、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび／または複素環式基である。
【００８０】
「ヘテロシクリル」または「複素環式基」という用語は、３‐〜１０員環構造、さらに好ましくは５‐または６員環を指し、その環構造は1〜4個の異種原子を有する。複素環式化合物は、多環式化合物でもある。複素環式基としては、例えばチオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトン等が挙げられる。複素環式環は、１つまたは複数の位置で、上記のような置換基で、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。
【００８１】
「ポリシクリル」または「多環式基」という用語は、2またはそれより多い炭素が2つの隣接環（例えば環は「縮合環」である）に共通である2またはそれより多い環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび／またはへテロシクリル）を指す。非隣接原子により接合される環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式基の環の各々は、上記のような置換基、例えばハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族または複素環式芳香族部分、‐ＣＦ3、‐ＣＮ等で置換され得る。
【００８２】
本明細書中で用いる場合、「ニトロ」という用語は‐ＮＯ2を意味し；「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、‐Ｆ、‐Ｃｌ、‐Ｂｒまたは‐Ｉを示し；「スルフヒドリル」という用語は、‐ＳＨを意味する；「ヒドロキシル」という用語は、‐ＯＨを意味し；そして「スルホニル」という用語は‐ＳＯ2‐を意味する。
【００８３】
「アミン」および「アミノ」という用語は当業界で認識されており、そして非置換および置換アミンの両方、例えば一般式：
【化２０】
0005956661.tif 000021
（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ“は、各々独立して、原子価の規則により可能にされる基、好ましくはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリールおよび複素環式基を表わす）
により表わされ得る部分を指す。
【００８４】
「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、本明細書中で用いる場合、それに付着された酸素ラジカルを有する上記のようなアルキル基を指す。代表的アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ‐ブトキシ等が挙げられる。低級アルコキシという用語は、1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基を指す。
【００８５】
「オキソ」という用語は、本明細書中で用いる場合、炭素との二重結合を有する酸素原子を指す。
【００８６】
省略形Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ‐トルエンスルホニルおよびメタンスルホニルを指す。当業者の有機化学者により利用される省略形のさらに包括的なリストは、有機化学ジャーナル（Journal of Organic Chemistry）の各巻の第一号に載っている；このリストは、典型的には、省略形の標準リストという表題の表に示されている。上記のリスト中に含入さえる省略形、ならびに当業者の有機化学者により利用されるすべての省略形は、参照により本明細書中で援用される。
【００８７】
本明細書中で用いる場合、各表現、例えばアルキル、ｍ、ｎ、Ｒ等の定義は、それが任意の構造中で1回より多く生じる場合、同一構造中の他の箇所でのその定義とは無関係であるよう意図される。
【００８８】
「置換」または「〜で置換される」とは、このような置換が置換原子および置換基の許容原子価に従っており、そして置換は、例えば再配列、環化、排除等によるといったような転換を自発的に受けない安定化合物を生じる、という暗黙の条件を含む、と理解される。
【００８９】
本明細書中で用いる場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容可能な置換基を含むよう意図される。広範な一態様では、許容可能な置換基としては、有機化合物の非環式および環式、分枝鎖および非分枝鎖、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。例証的置換基としては、例えば本明細書中で上記されたものが挙げられる。許容可能な置換基は、適切な有機化合物に関して、１つまたは複数であり、そして同一であるかまたは異なり得る。本発明の目的のために、窒素のような異種原子は、水素置換基および／または異種原子の原子価を満たす本明細書中に記載された有機化合物の任意の許容可能な置換基を有し得る。本発明は、有機化合物の許容可能な置換基による任意のやり方に限定されるよう意図されない。
【００９０】
「保護基」という語句は、本明細書中で用いる場合、望ましくない化学的転換から潜在的反応性官能基を保護する一時的置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドおよびケトンのそれぞれアセタルおよびケタールが挙げられる。保護基化学の分野が再検討されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991）。
【００９１】
本発明のある種の化合物は、特定の幾何学的または立体異性体形態で存在し得る。本発明は、すべてのこのような化合物、例えば本発明の範囲内に入るようなシス‐およびトランス‐異性体、Ｒ‐およびＳ‐エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）‐異性体、（Ｌ）‐異性体、そのラセミ混合物、ならびにそのその他の混合物を意図する。付加的不斉炭素原子は、アルキル基のような置換基中に存在し得る。すべてのこのような異性体、ならびにその混合物は、本発明に含まれる。
【００９２】
さらに、例えば本発明の化合物の特定のエナンチオマーが望ましい場合、それは、不斉合成により、またはキラル助剤を用いた誘導により調製され得るが、この場合、その結果生じるジアステレオマー混合物は分離され、補助基は純粋な所望のエナンチオマーを提供するよう切断した。あるいは、分子が塩基性官能基、例えばアミノを、または酸性官能基、例えばカルボキシルを含有する場合、ジアステレオマー塩が適切な光学活性酸または塩基を用いて形成され、その後、このようにして形成されたジアステレオマーが、当業界で周知の分別晶出またはクロマトグラフィー手段により分解され、その後、純粋エナンチオマーが回収される。
【００９３】
本発明の目的のために、元素の周期表、ＣＡＳバージョン、Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed, 1986-87, inside coverに従って、化学的素子が同定される。
【００９４】
本発明の化合物は、以下の合成スキームに従って調製され得る：
【化２１】
0005956661.tif 000022
式（ＶＩＩ）の一般的中間体は、スキームＡに例示されたように調製され得る。スキームＡに例示されたように、アントラルアミド（２‐アミノベンズアミド（Ｉ））は、ピリジンのような塩基の存在下で式（ＩＩ）の適切に置換された酸塩化物とカップリングされて、ベンズアミド（ＩＩＩ）を生じる。反応は非プロトン性溶媒、例えばクロロホルム（ＣＨＣｌ3）中で、−20〜50℃の温度で、好ましくは室温で、1〜24時間、好ましくは6時間実行される。あるいはベンズアミド（ＩＩＩ）は、アントラルアミド（２‐アミノベンズアミド（Ｉ））をカップリング剤の存在下で安息香酸で処理することにより生成され得る。適切なカップリング剤としては、Ｎ‐シクロヘキシル‐Ｎ‘‐（４‐ジエチルアミノシクロヘキシル）‐カルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ（登録商標））、ベンゾトリアゾール‐１イル‐オキシ‐トリス‐ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））が挙げられるが、必要な場合には、適切な添加剤、例えば１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）および３‐ヒドロキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロ‐１，２，３‐ベンゾトリアジンを伴う。
【００９５】
化合物（ＩＩＩ）の脱水環化は、塩基として水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を用いて還流塩基性水性条件下で実行されるが、しかし他の塩基、例えば水酸化カリウム（ＫＯＨ）も用いられ得る。化合物（ＩＩＩ）の反応は、混合物の還流温度で、約1〜24時間、好ましくは約4時間実行される。Ｘ＝ＯＭｅ（化合物ＶＩＩ）である場合、フェノール保護基を交換する必要がある。これは、当業者に既知の方法により達成され得る。
【００９６】
化合物（ＩＶ）は、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）を触媒的ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することにより、クロロキナゾリン（Ｖ）に芳香族化される。反応混合物は、1〜6時間、好ましくは4時間、加熱還流される。あるいはオキシ三塩化リン（ＰＯＣｌ3）または塩化オキサリルが、この転換を実行するためにＳＯＣｌ2の代わりに用いられる。
【００９７】
クロロキナゾリンは、適切に保護された５‐アミノインダゾール（ＶＩ）と反応して、アミノキナゾリン（ＶＩＩ）を生じる。反応は、イソプロパノール中で、95℃で、30分〜2時間の反応時間の間実行される。
【化２２】
0005956661.tif 000023
保護化インダゾール（ＶＩ）は、スキームＢに示されたように調製され得る。５‐ニトロ‐インダゾールは、当業者に既知の方法により、好ましくはｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル基を用いて、適切に保護される。ニトロ基は、不活性溶媒、例えばメタノール（ＭｅＯＨ）、１，２ジメトキセタン（ＤＭＥ）、エタノール（ＥｔＯＨ）または酢酸（ＡｃＯＨ）あるいは溶媒の組合せ、好ましくはＭｅＯＨとＤＭＥの組合せ中で、Ｐｄ／Ｃのような金属触媒を用いて水素化によりアミノ基に還元される。反応は、バルーン圧下で、または20〜50ポンド／平方インチ（p.s.i.）の圧力下で、実行され得る。
【化２３】
0005956661.tif 000024
【００９８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、スキームＣに示されたように調製され得る。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ‐保護基官能性の選択的脱保護化を受けて、Ｘ＝ＯＨである化合物（ＶＩＩ）を生じる。これは、当業者に周知の種々の方法により実行され得る。次にフェノール（ＶＩＩ）が、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヘキサメチルシルアジ化ナトリウム（ＮａＨＭＤｓ）またはヘキサメチルシルアジ化カリウム（ＫＨＭＤＳ）、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下で、式（Ｘ）の求電子試薬を用いてアルキル化されて、エーテル（ＸＩ）を生じる。反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、20〜100℃、好ましくは30〜40℃の温度で実行される。求電子試薬（Ｘ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）またはその他の適切な脱離基のいずれかであり得るが、しかし、臭化物を用いるのが好ましい。添加剤、例えばヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）が任意に反応に付加され得る。
【化２４】
0005956661.tif 000025
【００９９】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、スキームＤに示されたように調製され得る。Ｘ＝ＮＯ2である式（ＶＩＩ）の化合物は、不活性溶媒または溶媒の混合物、例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＥ、好ましくはＭｅＯＨとＤＭＥの混合物中で、触媒的水素添加により、アニリノ化合物に還元され得る。転換は、炭素上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような金属触媒の使用により実行される。式（ＸＩＩＩ）の化合物は、好ましくは室温で、カップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３’‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１‐プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ））ならびに適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはＮ‐メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式（ＸＩＶ）のカルボン酸で処理され得る。任意に、ＨＯＢｔのような作用物質が反応に付加され得る。あるいは式（ＸＶＩ）の化合物は、第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはＤＭＡＰの存在下で式（ＸＶ）の酸塩化物で処理して、式（ＸＶＩ）のアミドを生じることにより合成され得る。式（ＸＶ）の酸塩化物は市販されており、あるいは当業者に既知の手法によりカルボン酸から調製され得る。必要な場合、当業者に既知の方法によりインダゾール保護基がこの時点で除去されて、最終化合物が明示され得る。
【化２５】
0005956661.tif 000026
【０１００】
式（ＸＸ）の化合物は、塩基、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＮＭＯまたは炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、水性または無水テトラヒドロフランあるいはジメチルホルムアミド中、またはこのような溶媒の組合せ中で、式（ＸＩＩＩ）のアミンを式（ＸＶＩ）のクロロホルメートと反応させることにより調製され得る。反応は0〜60℃で実行され得るが、しかし室温が好ましい。必要な場合、当業者に既知の方法により、インダゾール保護基は除去されて、式（ＸＸ）の化合物を生じる。
【化２６】
0005956661.tif 000027
【０１０１】
式（ＸＸＶ）の尿素は、スキームＦに示されたように合成され得る。ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、アミン塩基、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯの存在下で、式（ＸＸＩ）のイソシアネートで式（ＸＩＩＩ）のアニリンを処理することにより、Ｒ8が水素である式（ＸＸＩＶ）の尿素が得られる。あるいは、式（ＸＩＩＩ）のアニリンは、４‐ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理され、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが付加される。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのようなアミン塩基の存在下で実行される。式（ＸＸＩＶ）の尿素の合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのような塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルで式（ＸＩＩＩ）のアニリンを処理することである。適切な場合、当業者に既知の方法により保護基（例えばインダゾール）が除去され得る。
【化２７】
0005956661.tif 000028
【０１０２】
式（ＸＸＶＩＩ）のカルバメートは、スキームＧに示されたように合成され得る。ＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、アミン塩基、例えばＥｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯの存在下で、Ｘ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールが式（ＸＸＩＩ）のイソシアネートで処理される。あるいは、Ｘ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールは、４‐ニトロフェニルカルボノクロリデートで処理され、その後、式（ＸＸＩＩ）のアミンが付加される。反応は、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＣＨ2Ｃｌ2のような不活性溶媒中で、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのようなアミン塩基の存在下で実行される。式（ＸＸＶＩ）のカルバメートの合成の別の選択肢は、Ｅｔ3Ｎ、ＤＩＥＡまたはＮＭＯのような塩基の存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）の塩化カルバモイルでＸ＝ＯＨである式（ＶＩＩ）のフェノールを処理することである。適切な場合、当業者に既知の方法により保護基（例えばインダゾール）が除去されて、最終化合物（ＸＸＶＩＩ）が得られる。
【化２８】
0005956661.tif 000029
【０１０３】
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、スキームＨに示されたように合成され得る。化合物（ＶＩＩ）は、Ｏ‐保護基（Ｒ1）官能性の選択的脱保護化を受けて、化合物（ＸＸＸ）を生じる。これは、当業者に周知の種々の方法により実行され得る。次にフェノール（ＸＸＸ）が、塩基、例えば炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）、カリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（ＫＯtＢｕ）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、ヘキサメチルシルアジ化ナトリウム（ＮａＨＭＤｓ）またはヘキサメチルシルアジ化カリウム（ＫＨＭＤＳ）、好ましくはＫ2ＣＯ3の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の求電子試薬を用いてアルキル化されて、エーテル（ＸＸＸＩ）を生じる。反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中で、20〜100℃、好ましくは85℃の温度で実行される。求電子試薬（ＸＸＩＸ）は、塩化物（Ｙ＝Ｃｌ）、臭化物（Ｙ＝Ｂｒ）、ヨウ化物（Ｙ＝Ｉ）またはその他の適切な脱離基のいずれかであり得るが、しかし、臭化物を用いるのが好ましい。添加剤、例えばヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）またはヨウ化カリウム（ＫＩ）が任意に反応に付加され得る。
【０１０４】
当業者に周知であるインダゾール保護基の脱保護化は、所望の化合物（ＸＸＸＩＩ）を生じる。
【０１０５】
当業者は、Ｒ9のその後の修飾が必要であり、そしてスキームＩ〜Ｊに示されたように実施され得る、と理解する。
【化２９】
0005956661.tif 000030
【０１０６】
スキームＩでは、Ｒ9がＺ‐Ｃｌであり、Ｚが適切なリンカーである式（ＸＸＸＩ）のクロロ化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンの存在下で、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で加熱されて、化合物（ＸＸＸＩＶ）を含有するアミンを生じる。添加剤、例えばＮａＩまたはＫＩが任意に反応に付加され得る。適切な場合、当業者に既知の方法により、保護基がこの時点で除去される。
【化３０】
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【０１０７】
スキームＪでは、Ｒ9がＺ‐ＣＯ2Ｈであり、そしてＺが適切なリンカーである式（ＸＸＸＩ）の酸化合物は、好ましくは室温で、カップリング剤（例えばＰｙＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ（登録商標）、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１‐（３‘‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１‐プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡＡ））ならびに適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ＤＭＡＰまたはＮ‐メチルモルホリン（ＮＭＯ））の存在下で、ジクロロメタン、クロロホルムまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミンで処理されて、式（ＸＸＸＶＩ）のアミドを生じる。任意に、ＨＯＢｔのような作用物質が反応に付加され得る。適切な場合、当業者に既知の方法により、この時点で保護基が除去されて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の生成物化合物を生じる。
【０１０８】
上記のスキーム（Ａ〜Ｌ）におけるある種のステップの順序は変更され得る、当業者は理解する。さらに、ある種の条件、例えば溶媒、温度等は、当業者に理解されるように調整され得る。
【０１０９】
上記の加工処理ステップに関与しない反応基は、反応中は標準保護基で保護され、そして当業者に既知の標準手法（T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience）により除去され得る。目下好ましい保護基としては、ヒドロキシル部分のためのメチル、ベンジル、アセテートおよびテトラヒドロピラニル；ならびにアミノ部分のためのＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミドおよびベンジル；カルボン酸部分のためのメチル、エチル、ｔｅｒｔ‐ブチルおよびベンジルエステルが挙げられる。インダゾール部分のための好ましい保護基は、ＢＯＣ、ＣＢｚ、トリフルオロアセトアミドおよびベンジルである。
【０１１０】
タンパク質結合の修飾は、表面技術、即ち溶液からのタンパク質の吸着を阻止するそれらの能力に関する表面の調製およびスクリーニングに基づいている。溶液からのタンパク質の吸着に対して耐性である表面は、「タンパク質耐性」表面として当業者に既知である。官能基は、例えばChapman et al. Surveying for Surface that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 8303-8304；Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17: 5605-5620；Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17: 2841-2850；およびOstuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17: 6336-6343に記載されているように、タンパク質耐性表面に存在する基（単数または複数）を同定するためにスクリーニングされ得る。
【０１１１】
概して、タンパク質結合は、１つまたは複数のヒト血清成分または素の模倣物と結合する本発明の分子の能力を測定することにより査定される。一実施形態では、適切な官能残基は、血清成分、例えば血清タンパク質、さらに好ましくはヒト血清タンパク質（これらに限定されない）の吸着を阻止するそれらの能力に関してこのような残基を含む表面をスクリーニングすることにより同定され得る。候補残基は、それらを固体支持体に付着させ、そしてタンパク質耐性に関して支持体を試験することにより直接的にスクリーニングされ得る。あるいは候補残基は、当該製剤の分子中に組入れられるかまたはそれと連結される。このような化合物は、固体支持体上で合成されるか、あるいは合成後に固体支持体に結合される。直接結合検定の非限定的一例では、このような残基を組入れている固定化候補官能残基または分子は、血清成分を結合するそれらの能力に関して試験される。血清成分は、検出のためにシグナル伝達部分で標識され得るし、あるいはこのような血清成分と結合する標識二次試薬が用いられ得る。
【０１１２】
溶液からのタンパク質の吸着に抵抗性である表面は、「タンパク質耐性」表面として既知である。官能基は、例えばChapman et al. Surveying for Surface that Resist the Adsorption of Proteins, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122: 8303-8304；Ostuni et al. A Survey of Structure-Property Relationships of Surfaces that Resist the Adsorption of Protein, Langmuir 2001, 17: 5605-5620；Holmlin, et al. Zwitterionic SAMs that Resist Nonspecific Adsorption of Protein from Aqueous Buffer, Langmuir 2001, 17: 2841-2850；およびOstuni et al. Self-Assembled Monolayers that Resist the Adsorption of Proteins and the Adhesion of Bacterial and Mammalian Cells, Langmuir 2001, 17: 6336-6343に記載されているように、タンパク質耐性表面に存在する基（単数または複数）を同定するためにスクリーニングされ得る。
【０１１３】
このようなタンパク質耐性を提供する官能残基の同定時に、活性化合物の官能基の置換により、または活性化合物の非必須官能基の取替えにより官能残基が付着され得る既知の生物学的または化学的活性化合物の適切な化学骨格または主鎖を、当業者は容易に確定する。例えば、上記のように、化合物上のピペラジン基の存在は、このような基が官能残基と取り替えられるかまたは置換される、ということを示す。当業者、例えば薬剤師は、少なくとも1つの官能残基で取り替えられるかまたはそれと置換され得る既知の活性化合物上のその他の適切な基を認識する。したがって、下記のように化合物の組合せライブラリーが作製され、この場合、化合物は、化合物の活性部位（特定の所望の活性を有する化合物の必須主鎖）の接合体、例えば化合物Ａとそれに付着され多少なくとも1つの官能残基を含む修飾化合物であって、この場合、各接合体は、それに付着された異なる官能残基、例えば式Ｃを有する残基を有し、各Ｒ基は本明細書中に記載された種々の基から選択される。したがってライブラリーを用いて、改良された薬物動態および／または薬理学的特性、例えば修飾化合物の非特異的タンパク質結合に関して、複数の異なる官能残基をスクリーニングし得る。
【０１１４】
好ましい実施形態では、固体支持体それ自体は、血清成分との相互作用を最小限にするよう選択されるかまたは修飾される。このような支持体および検定系の例は、国際出願WO 02/48676、WO 03/12392、WO 03/18854、WO 03/54515（これらの記載内容は参照により本明細書中で援用される）に記載されている。あるいは本発明の分子は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、そして非結合分子の量が確定される。
【０１１５】
直接結合分析も、液相中で実施され得る。例えば試験化合物は、液相中で１つまたは複数の血清成分と混合され、そして非結合分子が確定される。
【０１１６】
好ましい実施形態の一例では、タンパク質結合低減を示す分子は、以下のように同定される：無水基で終結するチオール分子の自己集合単層が、金表面に形成される。一端にアミン基を、そして他方の端に、例えばアルブミンとの結合に抵抗性であるよう設計された基を有する一組の小分子は次に、アミンと無水物との間の反応により表面に付着される。分子組は、金表面の空間的に異なる領域にスポットされて、タンパク質結合を阻止し得る分子のアレイを作製する。このアレイは次に、蛍光標識されたアルブミンを含有する溶液に曝露される。適切なインキュベーション期間後、金表面は洗浄され、蛍光スキャナーで走査される。アルブミンに結合された固定化化学基が、蛍光シグナルの存在により同定される；アルブミン結合を阻止する基は、アレイのその部分で低蛍光性を有する。蛍光タンパク質が入手可能でない場合には、当該タンパク質に対する抗体を蛍光二次抗体と組合せて用いて、化学基に結合するタンパク質を検出し得る。抗体が入手可能でない場合には、無標識検出方法、例えば表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）またはＭＡＬＤＩ質量分光測定を用いて、アレイ中の個々の素子でのタンパク質の存在を同定し得る。ＳＰＲは、化学基とのタンパク質の結合に関する運動学的情報を提供するという利点も有する。
【０１１７】
この系の使用は、アルブミンに限定されない；薬物導体的利益を有する任意のタンパク質は、結合能力に関して試験され得る。例えば小分子、例えばα‐酸糖タンパク質（ＡＡＧ、ＡＧＰ）およびリポタンパク質を結合する血中タンパク質はアレイに曝露され、そしてタンパク質結合が検出される。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、Ｐ‐糖タンパク質（ＰＧＰ）との結合を阻止し、したがって小分子治療に付される場合に、流出を低減する能力を有する化学基が同定され得る。これは抗癌薬の開発のために特に重要であり、多薬剤耐性（ＭＤＲ）が発現された場合に、有効な治療を提供する。
【０１１９】
トロンビン、抗トロンビンおよび因子Ｘａのようなタンパク質との結合を阻止する、したがって凝固を制御する能力を有する化学基を同定するための方法も用いられる。
【０１２０】
この方法は、タンパク質結合およびＰＫ特性が非常に重要である補充または置換療法として意図される治療薬、例えばホルモンおよびそれらの結合タンパク質、ならびにステロイドおよびそれらの結合タンパク質、例えばテストステロンおよび性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）ヲ改善する基を同定するために有用である。
【０１２１】
以下は、小分子の溶解度を改善し得る基を同定するための表面ベースの方法を記載する。マレイミド基で終結されるチオール分子の自己構成単層が、金表面に形成される。一端にチオール基を有し、他端に親水性である基を有する一組の小分子は次に、チオールおよびマレイミド間の反応により表面に付着される。一組の分子は、金表面の空間的に異なる領域にスポットされて、小分子の溶解度を増大し得る分子のアレイを作製する。極性（例えば水）および疎水性（例えばオクタノール）液体の小滴は次に、アレイの各素子上に置かれる。次に各素子上の2つの液体の接触角度が、ゴニオメーターを用いてアレイの各素子で測定される。あるいは、上記から見た場合、小滴により覆われる表面積を測定する（高接触角度は小面積の小滴を生じ；低接触角度はより大きい面積を被覆する）ことにより、化学基を提示する表面での特定の液体の湿潤性が確定され得る。化学基を提示する表面上の液体の接触角度は、その液体（溶媒）とのその化学基の混和性と反比例する。例えば水が、表面に存在する場合に高接触角度を有する化学基、例えばメチル（ＣＨ3）は、水との低混和性を有し、即ち小分子の溶解度を低減する傾向がある。逆に、水が、表面に提示される場合に低接触角度を有する化学基、例えばカルボキシル（ＣＯＯＨ）は水との高い混和性を有し、即ち小分子の溶解度を増大する傾向がある。したがって化学基組は、表面上の接触角度を用いて迅速にスクリーニングされて、溶解度を改善し、または親水性を低減する基を同定し得る。このアプローチを用いて、本発明により用いられる化学基の溶解度に及ぼす影響を評価し得る。
【０１２２】
細胞の脂質膜を横断する小分子の能力に関する共通パラメーターは、logP（Ｐは、オクタノールおよび水間の化合物の分配計数である）である。したがってオクタノールおよび水に関する化学基を提示する表面の相対的接触角度は、化合物のlogPに及ぼすそれらの潜在的作用に関して多数の組の化学基を等級分けするための迅速な経験的一方法を提供する。
【０１２３】
小分子の溶解度のｐＨ依存性は、異なるｐＨでの溶液の接触角度を測定することにより、この方法で取り扱われ得る。この場合のlogPと等価のパラメーターは、logD（Ｄは、オクタノール中の化合物のすべての種の濃度の合計対種々のｐＨでの水中の化合物のすべての種の濃度の合計の比として定義される分配計数である）である。したがって異なるｐＨで測定される接触角度は、logDと等価の測定値の可能性を提供する。
【０１２４】
細胞膜および細胞を横断して能動的に輸送されるそれらの能力に関して、あるいはこのような油用に対するそれらの耐性に関して、候補化合物をスクリーニングすることも有用である。例えば薬学的に有用な抗癌分子は、標的腫瘍細胞からの能動輸送のためにそれらの有効性に限定され得る、ということが周知である。同様に、大脳毛管内皮細胞の単層は、基底側から頂端側に一方向的にビンクリスチンを輸送して、中枢神経系に抗癌薬が進入するのを有効に防止することが観察されている。いくつかの場合、有益な化学基は、非特異的タンパク質結合を低減するほかに、それらの作用部位に向かう受動的または能動的輸送を増強し、および／または作用部位からの輸送を阻害することにより、薬物動態を改善する。
【０１２５】
脳は、小分子が透過するのが最も難しい組織の1つである。神経血管接合は密であり、そして脳から小分子を掃去するのに主に関与する極少数の能動輸送体を含有する。傍細胞経路（細胞接合部間）は小分子に利用可能でないが、しかし経細胞経路（細胞膜を通して）のみは利用可能である。古典的には、脳を標的にする分子、例えばベンゾジアゼピンは疎水性で、それらに細胞膜を透過させる。本発明は、タンパク質耐性を付与し、ベンゾジアゼピンのような分子に関連した過度のタンパク質結合の一般的問題を軽減する化学基に関する検査と一致する；これは、血清タンパク質との高パーセンテージの結合を説明するために、高用量投与を必要とする。ＰＧＰの結合剤の同定に関して前に記載されたアプローチは、脳中の滞留時間の改善のために分子を最適化するのに役立つ。
【０１２６】
薬学的活性物質の能動輸送の評価のために種々の細胞型の単層を用いる、いくつかのモデル系が利用可能である。例えばＣａｃｏ‐２腸上皮細胞の単層を用いて、腸および血流間の物質の能動輸送を評価し得る。頂端部から基底外側に（そしてその逆も）物質を流動させる表面上に置かれた場合、このような細胞は、生理学的吸収および生物学的利用能を模倣するために用いられ得る生物学的膜を形成する。別の例では、マウス脳毛管内皮細胞（ＭＢＥＣ）系統は、中枢神経系におけるおよびそこからの能動輸送を評価するために確立された。このような細胞の別の例は、ＨＴ２９ヒト結腸癌細胞である。さらに、特定の輸送体タンパク質を発現する単層は、トランスフェクト化細胞を用いて確立され得る。例えばSasaki et al (2002) J. Biol. Chem. 8: 6497は、二重トランスフェクト化マディン・ダービー・イヌ腎細胞単層を用いて、有機陰イオンの輸送を試験した。
【０１２７】
細胞単層の代替物は、もちろん、透過性を検査するために利用され得る。代替物は、典型的には、能動輸送を可能にする生物学的構造を含み、例としては、実験室動物から得られる消化管の器官、ならびに人工マトリックス中に植え付けられた細胞からin vitroで作製された再構成器官または膜が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２８】
別の態様では、本発明は、一般式Ｉの化合物を提供するが、この場合、化合物はＲｈｏ‐キナーゼの阻害薬である。セリン／トレオニンキナーゼであるＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）は、小ＧＴＰ‐結合タンパク質Ｒｈｏのための標的タンパク質として役立つ。それは、多数の細胞機能、例えば限局的接着、運動性、平滑筋収縮および細胞質分裂の重要な媒介物質として役立つ。平滑筋では、ＲＯＣＫは、Ｃａ2+感作および血管緊張において重要な役割を演じる。それは、主にミオシンホスファターゼの阻害により、ミオシンＩＩのミオシンＩＩ軽鎖のリン酸化のレベルを調整し、そして平滑筋収縮におけるアゴニスト誘導性Ｃａ2+感作に寄与する。
【０１２９】
Ｒｈｏは、2つの形態、即ちＲＯＣＫ１（ＲＯＣＫβ；ｐ１６０‐ＲＯＣＫ）およびＲＯＣＫ２（ＲＯＣＫα）で見出される。例えばＲＯＣＫ媒介性経路は血管平滑筋収縮、細胞接着および細胞運動性において重要な役割を演じるため、それは、アテローム硬化症の病因において重要性を増した。ＲＯＣＫ阻害薬は、冠動脈痙攣を抑制することが示されている。ＲＯＣＫの長期阻害は、冠動脈アテローム硬化性病変の発症を遮断することが報告されている。
【０１３０】
ＲＯＣＫ媒介性経路は多数の異なる細胞機能を媒介し、そしてＲＯＣＫ阻害薬は、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳痙攣、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性および脊髄損傷に、ならびにＲｈｏ‐キナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖および転移、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収を阻害することが示されている新生物に罹患しているそれを必要とする患者の治療に、有用であり得る。このような治療はしばしば患者への治療薬の投与によっており、この場合、治療薬は、酵素阻害薬のような治療薬による患者における調節を必要とする特定の経路または酵素に対して高特異性を有する。本発明の一態様では、Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）の阻害薬である化合物が提供され、好ましくは本発明の化合物はＲＯＣＫ２の阻害薬である。
【０１３１】
キナーゼ阻害の確定方法は、当業界で周知である。例えば酵素のキナーゼ活性および試験化合物の阻害能力は、基質の酵素特異的リン酸化を測定することにより確定され得る。市販の検定およびキットが用いられ得る。例えばキナーゼ阻害は、ＩＭＡＰ（登録商標）検定（Molecular Devices）を用いて確定され得る。この検定方法は、蛍光的タグ化ペプチド基質の使用を包含する。当該キナーゼによるタグ化ペプチドのリン酸化は、ホスホ基と三価金属との間の特異的高親和性相互作用により、三価金属ベースのナノ粒子とのペプチドの結合を促進する。ナノ粒子への接近は、蛍光偏光増大を生じる。キナーゼ阻害薬によるキナーゼの阻害は、基質のリン酸化を防止し、それによりナノ粒子との蛍光的タグ化基質の結合を限定する。このような検定は、微量ウエル検定フォーマットと互換性があり、多数の化合物のＩＣ50の同時確定を可能にする。
【０１３２】
本発明の別の態様では、疾患に罹患している患者の治療方法であって、治療的有効量の本発明の化合物をこのような治療を必要とする患者に投与することを包含する方法が提供されるが、この場合、疾患は、心臓血管性疾患、例えば高血圧症、アテローム硬化症、再狭窄、心肥大、高眼圧症、脳虚血、脳痙攣、陰茎勃起不全、中枢神経系障害、例えばニューロン変性および脊髄損傷、ならびにＲｈｏ‐キナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖および転移、新血管形成、動脈血栓性障害、例えば血小板凝集および白血球凝集、喘息、眼内圧の調節および骨吸収を阻害することが示されている新生物である。
【０１３３】
別の態様では、本発明は、治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物（上記の化合物および図に示されたものを含む）を１つまたは複数の製薬上許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方されて含む製薬上許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の製剤組成物は、以下のために適合されるものを含めて、固体または液体形態での投与のために、特定的に処方され得る：（１）経口投与、例えば飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、例えば頬、舌下および全身性吸収のために標的化されるもの、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）例えば滅菌溶液または懸濁液、あるいは徐放性処方物としての、例えば皮下、筋肉内、静脈内または硬膜外注射による非経口投与；（３）皮膚に適用される例えばクリーム、軟膏あるいは制御放出パッチまたはスプレーとしての局所的適用；（４）例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として、膣内または直腸内に；（５）舌下に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に。
【０１３４】
「治療的有効量」という語句は、本明細書中で用いる場合、任意の医学的処置に適用可能な合理的利益／危険比、例えば任意の医学的処置に適用可能な合理的副作用での動物における細胞の少なくとも亜集団においていくつかの所望の治療効果を生じるために有効である本発明の化合物、物質または化合物を含む組成物の量を意味する。
【０１３５】
「製薬上許容可能な」という語句は、合理的利益／危険比に対応して毒性、刺激、アレルギー応答、あるいはその他の問題または合併症を有するヒトまたは動物の組織との接触に用いるのに適している（健全な医学的判断の範囲内で）化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。
【０１３６】
「製薬上許容可能な担体」という語句は、本明細書中で用いる場合、製薬上許容可能な物質、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば滑剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛）、あるいは一器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に対象化合物を運ぶかまたは輸送するのに関与する溶媒封入物質を意味する。各担体は、処方物の他の成分と相溶性であり、そして患者を傷つけないという意味で「許容可能」でなければならない。製薬上許容可能な担体として役立ち得る物質のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばココアバターおよび座薬蝋；（９）油、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギニン酸；（１６）発熱物質非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカルボネートおよび／またはポリ無水物；ならびに（２２）製剤処方物中に用いられるその他の非毒性相溶性物質。
【０１３７】
上記のように、本発明の化合物のある種の実施形態は、塩基性官能基、例えばアミノまたはアルキルアミノを含有し、したがって製薬上許容可能な酸と製薬上許容可能な塩を形成し得る。この点で「製薬上許容可能な塩」という用語は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスでin situに、あるいはその遊離塩基形態での本発明の精製化合物を適切な有機または無機酸と別々に反応させ、したがってその後の精製中に形成される塩を単離することにより、調製され得る。代表的塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えばBerge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19参照）。
【０１３８】
本発明の化合物の製薬上許容可能な塩としては、例えば非毒性有機または無機酸からの化合物の慣用的非毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えばこのような慣用的非毒性塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等由来のもの；有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２‐アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等から調製される塩が挙げられる。
【０１３９】
その他の場合、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有し、したがって製薬上許容可能な塩基と製薬上許容可能な塩を形成し得る。「製薬上許容可能な塩」という用語は、これらの場合、本発明の化合物の相対的非毒性無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与ビヒクルまたは剤形製造プロセスでin situに、あるいはその遊離酸形態での精製化合物を適切な塩基、例えば製薬上許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩と、アンモニアと、あるいは製薬上許容可能な有機第一級、第二級または第三級アミンと別々に反応さることにより、調製され得る。代表的アルカリまたはアルカリ土類塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等が挙げられる。塩基付加塩の形成のために有用な代表的有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えばBerge et al.、上記参照）。
【０１４０】
湿潤剤、乳化剤および滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
【０１４１】
製薬上許容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる：（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ・トコフェロール等；ならびに（３）金属キレート化剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等。
【０１４２】
本発明の処方物としては、経口，鼻，局所（例えば頬および舌下）、直腸、膣および／または非経口投与が挙げられる。処方物は、単位剤形で提示されるのが便利であり、製薬業界で周知の任意の方法により調製され得る。担体物質と組合されて単一剤形を生じ得る有効成分の量は、治療されている宿主、特定投与方式によって変わる。担体物質と組合されて単一剤形を生じ得る有効成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、100％から、この量は、約0.1％〜約99％の有効成分、好ましくは約5％〜約70％、最も好ましくは約10％〜約30％の範囲である。
【０１４３】
ある種の実施形態では、本発明の処方物は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、ならびに高分子担体、例えばポリエステルおよびポリ無水物から成る群から選択される賦形剤；そして本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前記処方物は、本発明の化合物を経口的に生物利用可能にさせる。
【０１４４】
これらの処方物または組成物の調製方法は、本発明の化合物を担体と、そして任意に１つまたは複数の補助成分と会合させるステップを包含する。概して処方物は、本発明の化合物を液体担体と、または微粉砕固体担体、またはその両方と均一に且つ密接に会合させ、次に必要な場合には、生成物を造形することにより調製される。
【０１４５】
経口投与に適した本発明の処方物は、カプセル、カシェ剤、ピル、錠剤、ロゼンジ（風味付けした基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用）、粉末、顆粒の形態であり得るし、あるいは水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油または油中水液体エマルションとして、あるはエリキシルまたはシロップとして、あるいは香錠（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムを使用）および／またはマウスウォッシュ等として存在し、各々が予定量の本発明の化合物を有効成分として含有する。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペーストとしても投与され得る。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉薬、顆粒、トローチ等）では、有効成分は１つまたは複数の製薬上許容可能な担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；（５）溶液凝結遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えばポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、一ステアリン酸グリセロールおよび非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸およびその混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）制御放出剤、例えばクロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル、錠剤およびピルの場合、製剤組成物は緩衝剤も含み得る。類似の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖として、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等としてこのような賦形剤を用いて、軟質および硬質殻ゼラチンカプセル中の充填剤としても、用いられ得る。
【０１４７】
錠剤は、任意に１つまたは複数の補助成分を用いて、圧縮または成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造され得る。
【０１４８】
本発明の製剤組成物の錠剤およびその他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒は、コーティングおよび殻、例えば腸溶性コーティングおよび製剤処方業界で周知のその他のコーティングを伴って任意に刻み目を付けられ、あるいは調製され得る。それらは、所望の放出プロフィールを提供するための例えば種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を用いて、その中の有効成分の緩徐または制御放出を提供するよう処方され得る。それらは、迅速放出のために処方され、例えば凍結乾燥され得る。それらは、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することにより、あるいは使用直前に滅菌水またはその他の滅菌注射用媒質中に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を混入することにより、滅菌され得る。これらの組成物は、任意に不透明剤も含有し得るし、そしてある種の消化管部分のみでまたは選択的に、任意に遅延方式で、それらが有効成分（単数または複数）を放出する組成物のものであり得る。用いられ得る埋込み組成物の例としては、高分子物質および蝋が挙げられる。有効成分は、微量封入形態でもあり得るし、適切な場合には、１つまたは複数の上記の賦形剤を伴う。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容可能なエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。有効成分のほかに、液体剤形は、当業界で一般に用いられる不活性希釈剤、例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３‐ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有し得る。
【０１５０】
不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および沈殿防止剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤も含み得る。
【０１５１】
懸濁液は、有効化合物のほかに、沈殿防止剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガカントならびにその混合物を含有する。
【０１５２】
直腸または膣投与のための本発明の製剤組成物の処方物は座薬として提示され、これは、１つまたは複数のの本発明の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬蝋またはサリチレートを含有する１つまたは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製され得るし、そして室温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔中では融解して、有効化合物を放出し得る。
【０１５３】
膣投与に適している本発明の処方物としては、適切であると当業界で既知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物も挙げられる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉薬、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。有効化合物は、滅菌条件下で、製薬上許容可能な担体と、ならびに必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴射剤と混合され得る。
【０１５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の有効化合物のほかに、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、蝋、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有し得る。
【０１５６】
粉薬およびスプレーは、本発明の化合物のほかに、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アンモニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを付加的に含有し得る。
【０１５７】
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達を提供するという付加的利点を有する。このような剤形は、適切な媒質中に化合物を溶解するかまたは分散することにより製造され得る。皮膚を通しての化合物の流動を増大するために、吸収増強剤も用いられ得る。このような流動の速度は、速度制御膜を提供するかまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散することにより制御され得る。
【０１５８】
眼用処方物、眼用軟膏、粉薬、溶液等も、本発明の範囲内に入るものとして意図される。
【０１５９】
非経口投与に適した本発明の製剤組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物を、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、処方物を意図されたレシピエントの血液と等張にさせる溶質、あるいは沈殿防止剤または増粘剤を含有し得る１つまたは複数の製薬上許容可能な滅菌等張水性または非水性溶液、分散液または乳濁液、使用直前に滅菌注射用溶液または分散液中で再構成され得る滅菌粉末と組合せて含む。
【０１６０】
本発明の製剤組成物中に用いられ得る適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロプレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびその適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動度は、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により、保持され得る。
【０１６１】
これらの組成物は、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤も含有し得る。本発明の化合物に及ぼす微生物の作用の防止は、種々の抗細菌および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等の含入により保証され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物中に含むことも望ましい。さらに、注射用製剤形態の長期吸収は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延する作用物質の含入によりもたらされ得る。
【０１６２】
いくつかの場合、薬剤の作用を延長するためには、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、貧水溶性を有する結晶または非晶質物質の液体懸濁液の使用により成し遂げられ得る。その場合、薬剤の吸収速度は、その溶解速度によっており、そしてこれは結晶サイズおよび結晶形態によっている。あるいは非経口投与薬剤形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解するかまたは懸濁することにより成し遂げられる。
【０１６３】
注射用でポー剤形態は、ポリラクチド‐ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に本発明の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬剤対ポリマーの割合、ならびに用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度は制御され得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー剤注射用処方物も、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることにより調製される。
【０１６４】
本発明の化合物が製剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体、あるいは例えば0.1〜99％（さらに好ましくは10〜30％）の有効成分を製薬上許容可能な担体と組合せて含有する製剤組成物として、与えられ得る。
【０１６５】
本発明の調製物は、経口的に、非経口的に、局所的にまたは直腸に投与され得る。それらは、もちろん、各投与経路に適した形態で投与される。例えばそれらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座薬等、注射、注入または吸入による投与；ローションまたは軟膏により局所投与；ならびに座薬による直腸投与により投与される。経口投与が好ましい。
【０１６６】
「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、例としては、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、関節包内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、角皮下、関節内、被膜内、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」および「末梢的に投与される」という語句は、本明細書中で用いる場合、それが患者の系に入り、したがって代謝およびその他の同様のプロセスを受けるよう、中枢神経系に直接的にとは別の方法での化合物、薬剤またはその他の物質の投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１６８】
これらの化合物は、任意の適切な投与経路により、例えば経口的に、鼻に（例えばスプレーにより）、直腸に、膣内に、非経口的に、嚢内に、ならびに局所的に（例えば粉薬、軟膏または点薬による）、例えば頬におよび舌下に、治療のためにヒトおよびその他の動物に投与され得る。
【０１６９】
選択される投与経路と関係なく、適切な水和形態で用いられ得る本発明の化合物および／または本発明の製剤組成物は、当業者に既知の慣用的方法により、製薬上許容可能な剤形に処方される。
【０１７０】
本発明の製剤組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性を伴わすに、特定の患者、組成物および投与方式に関して所望の治療応答を達成するために有効である有効成分の量を得るよう、変わり得る。
【０１７１】
選択投与量レベルは、種々の因子、例えば用いられる本発明の特定化合物あるいはそのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定化合物の排出または代謝速度、吸収の速度および程度、治療持続期間、用いられる特定化合物と組合せて用いられる他の薬剤、化合物および／または物質、治療されている患者の年齢、性別、体重、症状、全身健康および以前の医療歴、ならびに医療業界で周知の同様の因子によっている。
【０１７２】
当業界の通常技術を有する医師または獣医師は、必要とされる製剤組成物の有効量を容易に確定し、処方し得る。例えば医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために、そして所望の効果が達成されるまで漸次投与量を増大するために、必要とされるより低いレベルで製剤組成物中に用いられる本発明の化合物の用量投与を開始し得る。
【０１７３】
概して、本発明の化合物の適切な1日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は一般に、上記の因子によっている。一般的には、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内および皮下用量は、指示された鎮痛作用のために用いられる場合、約0.0001〜約100 mg／体重1kg／日の範囲である。
【０１７４】
所望により、有効化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6またはそれより多い細分用量として、任意に単位剤形で投与され得る。好ましい用量投与は、1回投与／日である。
【０１７５】
本発明の化合物は単独で投与され得るが、製剤処方物（組成物）として化合物を投与するのが好ましい。
【０１７６】
本発明による化合物は、他の製剤との類似性により、ヒト医学または獣医学に用いるための任意の便利な方法での投与のために、処方され得る。
【０１７７】
別の態様では、本発明は、上記のように、１つまたは複数の製薬上許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤と一緒に処方される治療的有効量の１つまたは複数の本発明の化合物を含む製薬上許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記載されるように、本発明の製剤組成物は、以下のために適合されるものを含めて、固体または液体形態での投与のために、特定的に処方され得る：（１）経口投与、例えば飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス剤、粉薬、顆粒、舌に適用するためのペースト；（２）例えば滅菌溶液または懸濁液としての、例えば皮下、筋肉内または静脈内注射による非経口投与；（３）皮膚、肺または粘膜に適用される例えばクリーム、軟膏またはスプレーとしての局所的適用；（４）例えばペッサリー、クリームまたは発泡体として、膣内または直腸内に；（５）舌下または頬に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に。
【０１７８】
「治療」という用語は、予防、治療および治癒を包含するよう意図される。
【０１７９】
この治療を受けている患者は、それを必要とする任意の動物、例えば霊長類、特にヒト、ならびにその他の哺乳類、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；そして一般的な家禽類およびペットである。
【０１８０】
本発明の化合物は、このようなものとして、あるいは製薬上許容可能な担体と混合して投与され得るし、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよび糖ペプチドのような抗微生物剤と一緒にも投与される。したがって連結的療法は、最初に投与されたものの治療効果が、その後のものが投与された場合に、完全に消失されない方法での有効化合物の逐次、同時および分離投与を包含する。
【０１８１】
動物食餌への本発明の有効化合物の付加は、好ましくは、有効量で有効化合物を含有する適切な食物プレミックスを調製し、そして完成飼料中にプレミックスを混入することにより成し遂げられる。
【０１８２】
あるいは有効成分を含有する中間体濃縮物または食餌補足物が、食餌中に配合され得る。このような食餌プレミックスおよび完成飼料が調製され、投与される方法は、参考書に記載されている（例えば”Applied Animal Nutrition”, W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969または”Livestock Feeds and Feeding” O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977）。
【０１８３】
近年、製薬産業は、マイクロ乳化技術を導入して、いくつかの親油性（水不溶性）製剤の生物学的利用能を改善した。例としては、トリメトリン（Dordunoo, S.K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(2), 1685-1713, 1991）およびＲＥＶ5901（Sheen, P.C., et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991）が挙げられる。その他の事柄の中で、マイクロ乳化は、好ましくは、循環系の代わりにリンパ系に吸収を選択的に向けて、それにより肝臓を迂回して、肝胆嚢循環における化合物の破壊を防止することにより、生物学的利用能増強を提供する。
【０１８４】
本発明の一態様では、処方物は、本発明の化合物および少なくとも1つの両親媒性担体から形成されるミセルを含有するが、この場合、ミセルは、約100 nm未満の平均直径を有する。さらに好ましい実施形態は、約50 nm未満の平均直径を有するミセルを提供し、さらに好ましい実施形態は、約30 nm未満、あるいは約20 nm未満でさえある平均直径を有するミセルを提供する。
【０１８５】
すべての適切な両親媒性担体が意図されるが、目下好ましい担体は一般に、一般的に安全と認められている（ＧＲＡＳ）状態を有する、そして本発明の化合物を可溶化し、そして溶液が複合水相（例えばヒト消化管中に見出されるもの）と接触するようになる後期段階でそれをマイクロ乳化するものである。通常は、これらのよう要件を満たす両親媒性成分は、2〜20のＨＬＢ（親水性〜親油性平衡）値を有し、そしてそれらの構造はＣ‐６〜Ｃ‐２０の範囲の直鎖脂肪族ラジカルを含有する。例は、ポリエチレン‐グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
【０１８６】
特に好ましい両親媒性担体は、飽和および一不飽和ポリエチレングリコール化脂肪酸グリセリド、例えば完全または一部硬化された種々の植物油から得られるものである。このような油は、三‐、二‐および一脂肪酸グリセリド、ならび対応する脂肪酸の二および一ポリエチレングリコールエステルからなるのが有益であり、特に好ましい脂肪酸組成物は、カプリン酸4〜10、カプリン酸3〜9、ラウリン酸40内意ｓ50、ミリスチン酸14〜24、パルミチン酸4〜14およびステアリン酸5〜15％を含む。別の有用なクラスの両親媒性担体としては部分的エステル化ソルビタンおよび／またはソルビトールが挙げられ、飽和または一不飽和脂肪酸（ＳＰＡＮシリーズ）または対応するエトキシル化類似体（ＴＷＥＥＮシリーズ）を有する。
【０１８７】
Gelucireシリーズ、Labrafil、LabrasolまたはLauroglycol（すべてGattefosse Corporation, Saint Priest, Franceにより製造および販売）、ＰＥＧ・一オレエート、ＰＥＧ・一ラウレートおよび二ラウレート、レシチン、ポリソルベート８０等（米国および全世界の多数の会社により製造および販売）を含めた市販両親媒性担体が特に意図される。
【０１８８】
本発明で用いるために適した親水性ポリマーは、易水溶性であり、小胞形成脂質と共有結合され得るもの、ならびに毒性作用を伴わずに（即ち生物適合性である）in vivoで耐容性であるものである。適切なポリマーとしては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸‐ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが挙げられる。好ましいポリマーは、約100または120ダルトンから約5,000または10,000ダルトンまで、さらに好ましくは約300ダルトン〜約5,000ダルトンの分子量を有する者である。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、約100〜約5,000ダルトン、さらに好ましくは約300〜約5,000ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、750ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。本発明に用いられるポリマーは、標準ペギル化技法で用いられる5000ダルトンまたはそれ以上という大きいＭＷと比較して、有意に小さい分子量、約100ダルトンを有する。ポリマーは、その中の単量体の数によっても定義される；本発明の好ましい一実施形態は、少なくとも約3個の単量体を利用し、このようなＰＥＧポリマーは3個の単量体からなる（約150ダルトン）。
【０１８９】
本発明で用いるのに適切であり得るその他の親水性ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミドおよび誘導化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。
【０１９０】
ある種の実施形態では、本発明の処方物は、ポリアミド、ポリカルボネート、ポリアルキレン、アクリルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタンおよびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド‐コ‐カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、ならびにその配合物、混合物またはコポリマーから成る群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
【０１９１】
本発明の処方物の放出特質は、カプセル封入物質、カプセル封入薬の濃度、および放出変更因子の存在によっている。例えば放出は、例えば胃におけるように低ｐＨでのみあるいは腸におけるように高ｐＨで放出するｐＨ感受性コーティングを用いて、ｐＨ依存性であるよう操作され得る。腸溶性コーティングは、胃を通過後まで放出が生じるのを防止するために用いられ得る。異なる物質中にカプセル封入されたシアンアミドの多数のコーティングまたは混合物を用いて、胃中での初期放出を、その後、腸中での後期放出を獲得し得る。放出は、カプセルからの拡散による水の取り込みまたは薬剤の放出を増大し得る塩または孔形成剤の含入によっても操作され得る。薬剤の溶解度を変える賦形剤も、放出速度を制御するために用いられ得る。マトリックスの分解またはマトリックスからの放出を増強する作用物質も混入され得る。それらは、化合物によって、別個の相として（即ち微粒子として）付加される薬剤に付加されるか、あるいはポリマー相中に同時溶解され得る。すべての場合に、その量は0.1〜30％（w/wポリマー）であるべきである。分解増強因子の種類としては、無機塩、例えば硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸およびアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛および水酸化亜鉛、ならびに有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばトゥイーンＲＴＭおよびプルロニックＲＴＭが挙げられる。マトリックスに微細構造を付加する孔形成剤（即ち水溶性化合物、例えば無機塩および糖）は、微粒子として付加される。
【０１９２】
取込みは、腸中の粒子の滞留時間を変更することによっても操作され得る。これは、例えばカプセル封入物質、粘膜接着ポリマーで粒子をコーティングするか、あるいは選択することにより達成され得る。例としては、遊離カルボキシル基を有する大半のポリマー、例えばキトサン、セルロースおよび特にポリアクリレートが挙げられる（本明細書中で用いる場合、ポリアクリレートは、アクリレート基および修飾アクリレート基、例えばシアノアクリレートおよびメタクリレートを指す）。
【実施例】
【０１９３】
ここでは本発明は一般的に記載されており、本発明は以下の実施例を参照することによりさらに容易に理解されるが、それらは本発明のある種の態様および実施形態の例証のために含入されているだけであって、本発明を限定するものではない。
【０１９４】
以下の実施例および調製物に用いられる略号を以下に示す：
Ａｃ2Ｏ            無水酢酸
ＡｃＯＨ            酢酸
Ｂｎ                ベンジル
セライト（登録商標）          珪藻土
１，２ＤＣＥ        １，２‐ジクロロエタン
ｄ                  ダブレット
ｄｄ                ダブルダブレット
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ              １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ              １‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐３‐エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エチルアルコールまたはエタノール
Ｅｔ2Ｏ            エチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ            トリエチルアミン
ｇ                  グラム
【０１９５】
ＨＯＢｔ            １‐ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高圧液体クロマトグラフィー
ｈ                  時間（単数または複数）
ｈｒ                時間（単数または複数）
ｍ                  多重項
ｍｉｎｓ．          分
ＭｅＯＨ            メチルアルコールまたはメタノール
ｍｉｎ              分（単数または複数）
ｍｍｏｌ            ミリモル
ｍｍｏｌｅ          ミリモル
ＭＳ                質量分光測定
ＮＭＲ              核磁気共鳴
ｏ／ｎ              一晩
iＰｒＯＨ          イソ‐プロパノール
ＰＰＡＡ            １‐プロパンホスホン酸環状無水物
ＰｙＢＯＰ（登録商標）        ベンゾトリアゾール‐１‐イル‐オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ                  四重項
ＲＴ（またはｒｔ）  室温（約20〜25℃）
ｓ                  一重項
ｓａｔ．            飽和
ｔ                  三重項
ＴＢＡＦ            フッ化テトラ‐ブチルアンモニウム
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ｖ／ｖ              容量／容量
ｗｔ／ｖ            重量／容量
【０１９６】
SynPep Co., 6905 Sierra Ct. Dublin, CA 94568により質量分光測定を実行し、あるいはW ZQ 2000単一四重極ＭＳ検出器を用いるＬＣ‐ＭＳ：Waters 2695分離モジュールでそれを記録した。別記しない限り、質量分光測定はＥＳＩモードで実行した。
【０１９７】
Mercuryソフトウエアを用いて、Varian 400 MHz機で、1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０１９８】
ＹＭＣ  ＰｒｏＣ１８カラム（4.6×50 mm、5 μm粒子サイズ）を用いて、Agilent 1100シリーズ機で、分析的ＨＰＬＣを実行した。別記しない限り、当該方法は、5-95-10（緩衝液Ｂを用いて10分間掛けて5％の緩衝液Ａを95％に増大する勾配を指す）を用いた。緩衝液Ａは、0.1％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏであり、緩衝液Ｂは0.0085％ＴＦＡ／ＭｅＣＮを指す。
【０１９９】
移動相として緩衝液Ａ（0.1％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ）および緩衝液Ｂ（0.0085％ＴＦＡ／ＭｅＣＮ）の組合せを用いて、ＹＭＣ‐Ｐａｃｋ  ＰｒｏＣ１８（直径150×20 mm）カラムを用いて、Waters Delta機（600および515ポンプ）で、分取ＨＰＬＣを実施した。
【０２００】
本発明の化合物の以下の実施例の合成がこのような実施例に明白に記載されない限りにおいて、合成は一般的条件で本明細書中に記載されたものと同様であり、そして適切な出発物質は実施例の化合物を合成するために容易に選択され得る。
【０２０１】
実施例１
【化３１】
0005956661.tif 000032
ＣＨＣｌ3（260 mL）中のアントラニルアミド（7.0 g, 51.41 mmol）の溶液に、ピリジン（8.13 g, 102.8 mmol, 8.28 mL）を付加し、その後、塩化ｍ‐アニソイル（9.20 g, 53.94 mmol, 7.35 mL）を徐々に付加した。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次に真空濃縮して、その後、高真空下で乾燥して、生成物（13.89 g, mmol, 100％）を得た。
【０２０２】
実施例２
２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３２】
0005956661.tif 000033
2 NＮａＯＨ（250 mL）の溶液を、実施例１からのアミド（13.89 g, 51.41 mmol）に付加し、反応混合物を4時間還流した。反応を周囲温度に冷却し、次に1 NＨＣｌでｐＨ＝7に調整した。その結果生じた固体を周囲温度で2時間撹拌し、次に濾過した。濾過固体を水、エーテルで洗浄し、高真空下で一晩乾燥した。粗生成物をＭｅＯＨ（1×）およびトルエン（2×）から共沸させて、高真空下で数時間乾燥して、２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（15.5 g, mmol,％）。
【０２０３】
実施例３
２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３３】
0005956661.tif 000034
２‐（３‐メトキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（11.6 g, 45.98 mmol）に、ＣＨ2Ｃｌ2（120 mL）を付加し、混合物を−78℃に冷却した。次にＣＨ2Ｃｌ2中のＢＢｒの1 M溶液（60 mL, 60.0 mmol）を滴下して、反応物を−78℃で1時間、次に室温で3時間撹拌した。反応を−78℃に冷却し、ＭｅＯＨ（20 mL）で注意深くクエンチした。氷浴を除去し、系を周囲温度で0.5時間撹拌させた。10％w/wＮａＨＣＯ3溶液でｐＨを7に調整した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、次にトルエン（3×）から共沸させて、高真空下で一晩乾燥して、２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（11.0 g, mmol, 100％）。
【０２０４】
実施例４
３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート
【化３４】
0005956661.tif 000035
２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（11.0 g, 45.98 mmol）に、ピリジン（16.06 mL, 15.71 g, 0.199 mmol）を付加し、その後、無水酢酸（145 mL）を付加し、反応混合物を105℃に加熱し、3.5時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に氷水（800 mL）上に注いで、2時間撹拌した。次に固体を濾過し、水、エタノール、エーテルで、そして最後にヘキサンで洗浄し、高真空下で数時間乾燥して、３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートを得た（8.4 g, mmol, 65％）。
【０２０５】
実施例５
３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート
【化３５】
0005956661.tif 000036
３‐（４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートに、塩化チオール（100 mL）およびＤＭＦ（2 mL）を付加し、反応物を4時間加熱還流した。フラスコを室温に冷却させた後、真空濃縮した。粗生成物をトルエン（2×50 mL）で共沸させて、ＣＨ2Ｃｌ2（300 mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3（3×50 mL）、水（1×50 mL）およびブライン（1×50 mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃縮して、３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテートを得た（9.77 g, mmol, 100％）。
【０２０６】
実施例６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化３６】
0005956661.tif 000037
３‐（４‐クロロキナゾリン‐２‐イル）フェニルアセテート（9.77 g, 29.97 mmol）をイソプロパノール（290 mL）中に溶解し、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（6.99 g, 29.97 mmol）を付加した。溶液を95℃に加熱し、0.25時間撹拌した。ゼラチン状形成が現れ、これを手でばらばらにすると、次第に溶解し、その後、黄色沈殿が生じる。反応物をさらに0.25時間撹拌し、周囲温度に冷却して、濾過した。濾過固体をエーテルで洗浄し、次に高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（14.58 g, mmol, 98％）を得た。
【０２０７】
実施例７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化３７】
0005956661.tif 000038
無水ＭｅＯＨ（400 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アセトキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（5.85 g, 11.8 mmol）の溶液に、28％（wt/v）ＮＨ4ＯＨ溶液（6.50 mL）を付加した。反応混合物を、周囲温度で48時間撹拌した。粗生成物を濾過し、エーテルで、その後ヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.85 g, mmol, 91％）を得た。
【０２０８】
実施例８
【化３８】
0005956661.tif 000039
ＣＨＣｌ3（700 mL）中のアントラニルアミド（24.0 g, 176.28 mmol）および塩化３‐ニトロベンゾイル（34.5 g, 186.3 mmol）の溶液に、ピリジン（30 ml）を室温で滴下した。反応混合物を周囲温度で8時間撹拌した。溶媒を真空除去して、残渣を高真空下で乾燥して、生成物（73 g, mmol, ％）を得た。
【０２０９】
実施例９
２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化３９】
0005956661.tif 000040
実施例８からのアミドの懸濁液を2 NＮａＯＨ（800 mL）中に取り、7時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に3 NＨＣｌでｐＨを7に調整した。懸濁液を室温で2時間撹拌し、濾過し、濾過固体を水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥して、２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（45 g, mmol,96％、アントラニルアミドから）。
【０２１０】
実施例１０
４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン
【化４０】
0005956661.tif 000041
塩化チオニル（70 mL）中の２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（5.7 g, 21.32mmol）の懸濁液に、ＤＭＦ（2 mL）を付加した。反応混合物を4.5時間還流した。次に反応物を真空濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（400 mL）およびＣＨＣｌ3（500 mL）の混合物中に懸濁した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリンをオフホワイト色固体として得た（6.0 g, 97％）。
【０２１１】
実施例１１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４１】
0005956661.tif 000042
イソプロパノール（300 mL）中の４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン（6.3 g, 21.9 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（5.10 g, 21.9 mmol）の懸濁液を、95℃で1.5時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾過固体をイソプロパノールで洗浄した。生成物を高真空下で数時間乾燥して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（8.3 g, mmol, 79％）。
【０２１２】
実施例１２
【化４２】
0005956661.tif 000043
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（300 mL／100 mL）の混合物中の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（9.0 g,18.65 mmol）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、10％Ｐｄ／Ｃ（1.25 g）の存在下で室温で水素添加した。反応物を16時間撹拌し、反応混合物をセライトTMを通して濾過した。セライトTMのパッドをＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）の1:1混合物で洗浄した。次に濾液を真空濃縮し、高真空下で一晩乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（8.8 g, mmol, ％）。
【０２１３】
実施例１３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４３】
0005956661.tif 000044
無水ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）酢酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（38 μL, 0.22 mmol）の懸濁液を、室温で10分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）および無水ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化し、付加して、1時間撹拌した。別の0.3当量の上記の酸を活性化し、付加した。さらに1時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。Ｈ2Ｏ（3×）で抽出し、有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカ（1:1 ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（123 mg, 0.20 mmol, 90％）。
【０２１４】
実施例１４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（メチルアミノ）アセトアミド
【化４４】
0005956661.tif 000045
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（123 mg, 0.20 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、塩化２‐メトキシアセチル  Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド（95 mg, 0.22 mmol, 100％）を得た。
【０２１５】
実施例１５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４５】
0005956661.tif 000046
無水ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（45 mg, 0.44 mmol）および４‐ニトロフェニルカルボノクロリデート（47 mg, 0.23 mmol）を付加した。溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミン（36 μL, 0.33 mmol）を付加し、16時間撹拌した。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）ウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２１６】
実施例１６
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素
【化４６】
0005956661.tif 000047
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法１５〜５０、  90分）を用いて生成物を精製して、１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）尿素（20 mg, 0.042 mmol）を得た。
【０２１７】
実施例１７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４７】
0005956661.tif 000048
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中の２‐（ジメチルアミノ）酢酸（57 mg, 0.55 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（286 mg, 0.55 mmol）、ＤＩＥＡ（240 μL, 1.38 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（500 mg, 1.10mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の1.5当量の上記の酸を活性化して、16時間撹拌した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。残渣をシリカ（9:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（570 mg, 1.06 mmol, 96％）。
【０２１８】
実施例１８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化４８】
0005956661.tif 000049
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（560 mg, 1.04 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴で粉砕して、塩化２‐メトキシアセチル  Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（ジメチルアミノ）アセトアミド（325 mg, 0.74 mmol, 71％）を得た。
【０２１９】
実施例１９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化４９】
0005956661.tif 000050
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 22.0 mmol）、塩化４‐メトキシアセチル（40 μL, 0.44 mmol）、Ｅｔ3Ｎ（61 μL, 0.44 mmol）の懸濁液を、室温で30分間撹拌した。次に反応物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2滴で粉砕した。固体を高真空下で濾過して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（98 mg, 85％）。
【０２２０】
実施例２０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド
【化５０】
0005956661.tif 000051
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（95 mg, 0.18 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）を用いて生成物を精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐メトキシアセトアミド（45 mg, 59％）を得た。
【０２２１】
実施例２１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５１】
0005956661.tif 000052
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（20 mg, 0.044 mmol）および塩化１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボニル（880 μL, 0.088 mmol,ＣＨ2Ｃｌ2中の0.1 M溶液）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（12 μL, 0.088 mmol）、触媒量のＤＭＡＰおよびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）を付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、2当量の塩化１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボニルおよびＥｔ3Ｎの各々を付加した。室温で16時間、撹拌を継続した。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（130 mg, 46％）。
【０２２２】
実施例２２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５２】
0005956661.tif 000053
ＭｅＯＨ（5.7 mL）およびＨ2Ｏ（345 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐１‐（２，２，２‐トリフルオロアセチル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.15 mmol）の懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（108 mg, 0.78 mmol）を付加した。反応混合物を2時間還流した。室温に冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で有機層を乾燥し、真空濃縮した。水性層を1 NＮａＯＨで塩基性にして、ＣＨＣｌ3（3×）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮した。2つの有機層を併合して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（65 mg, 79％）。
【０２２３】
実施例２３
（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド
【化５３】
0005956661.tif 000054
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（65 mg, 0.12 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得た。分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）を用いて生成物を精製して、（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド（64 mg, 100％）を得た。
【０２２４】
実施例２４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５４】
0005956661.tif 000055
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（85 mg, 0.19 mmol）およびメチル２‐クロロ‐２‐オキソアセテート（35 μL, 0.38 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（53 uL, 0.38 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（18 mg, 18％）。
【０２２５】
実施例２５
メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート
【化５５】
0005956661.tif 000056
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐メトキシ‐２‐オキソアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（18 mg, 0.033 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕して、黄色固体を得て、メチル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニルアミノ）‐２‐オキソアセテート（15 mg, 100％）を得た。
【０２２６】
実施例２６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５６】
0005956661.tif 000057
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオン酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（95 mg, 69％）。
【０２２７】
実施例２７
（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド
【化５７】
0005956661.tif 000058
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（95 mg, 0.15 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド（29 mg, 43％）を得た。
【０２２８】
実施例２８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化５８】
0005956661.tif 000059
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボン酸一水和物（14 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２２９】
実施例２９
（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド
【化５９】
0005956661.tif 000060
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｓ）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（22 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１‐メチルピロリジン‐２‐カルボキサミド（25 mg, 25％）を得た。
【０２３０】
実施例３０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６０】
0005956661.tif 000061
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロピオン酸（21 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（49 μL, 0.28 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（95 mg, 69％）。
【０２３１】
実施例３１
（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド
【化６１】
0005956661.tif 000062
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.16 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、（２Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐アミノプロパンアミド（24 mg, 38％）を得た。
【０２３２】
実施例３２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６２】
0005956661.tif 000063
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐モルホリノ酢酸（16 mg, 0.11 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（57 mg, 0.11 mmol）、ＤＩＥＡ（96 μL, 0.55 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の0.5当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加し、1.5時間撹拌した。2つのさらなる0.5当量の活性酸を各付加間に撹拌しながら付加した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の油生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２３３】
実施例３３
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド
【化６３】
0005956661.tif 000064
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.16 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド（24 mg, 38％）を得た。
【０２３４】
実施例３４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６４】
0005956661.tif 000065
ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ：飽和ＮａＨＣＯ3（110 mL：30 mL：50 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 2.21 mmol）の懸濁液に塩化２‐クロロアセチル（1 mL, 12.6 mmol）を付加し、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の塩化２‐クロロアセチル（0.5 mL）を付加し、2時間撹拌し続けた。真空濃縮して揮発性物質を除去し、残渣を5％クエン酸（2×50 mL）、水（2×100 mL）および飽和ＮａＣｌ（1×50 mL）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（1.02 g, 87％）。
【０２３５】
実施例３５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６５】
0005956661.tif 000066
ＤＭＦ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（112 mg, 0.223 mmol）、１‐イソプロピルピペラジン（52 mg, 0.406 mmol）、ＤＩＥＡ（51 mg, 0.402 mmol）の懸濁液を、75℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、残渣を氷水中に注ぎ入れた。その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥した。粗生成物を、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ（9:1）を移動相として用いて分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（60 mg, 0.094mmol, 42％）を得た。
【０２３６】
実施例３６
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド
【化６６】
0005956661.tif 000067
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（60 mg, 0.094mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐（４‐イソプロピルピペラジン‐１‐イル）プロパンアミド（61 mg, 0.11 mmol, 100％）を得た。
【０２３７】
実施例３７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６７】
0005956661.tif 000068
ＤＭＦ：ＴＨＦ（3 mL: 4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐クロロアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 1.89 mmol）の懸濁液に、モルホリン（1.8 mL, 20.6 mmol）を付加した。反応混合物を室温で2.5分間撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、揮発性物質を除去した。残渣を氷水中に注ぎ入れ、その結果生じた白色固体を濾過し、高真空下で数時間乾燥した。粗生成物を、無水ＥｔＯＨを用いて再結晶化して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（830 mg, 75％）を得た。
【０２３８】
実施例３８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド
【化６８】
0005956661.tif 000069
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（Ｒ）‐２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）プロパンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（805 mg, 1.39 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）の溶液を付加し、室温で3時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（1.5 mL）を付加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物をエチルエーテル（200 mL）で希釈し、固体を濾過して、高真空下で数時間乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド（917 mg, 100％）を得た。
【０２３９】
実施例３９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化６９】
0005956661.tif 000070
ＣＨ2Ｃｌ2（0.5 mL）中の２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）酢酸（34 mg, 0.22 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（11 mg, 0.22 mmol）、ＤＩＥＡ（300 μL, 1.72 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。別の1当量の上記の酸を活性化して、それをもう一度反応混合物に付加した。16時間撹拌し、さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２４０】
実施例４０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド
【化７０】
0005956661.tif 000071
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（22  mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）アセトアミド（33 mg, 33％）を得た。
【０２４１】
実施例４１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７１】
0005956661.tif 000072
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）および塩化モルホリン‐４‐カルボニル（51 μL, 0.44 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（61 μL, 0.44 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化モルホリン‐４‐カルボニルおよびＥｔ3Ｎを付加した。2時間撹拌後、別の2当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎの両方を付加し、周囲温度で16時間撹拌し続けた。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（12:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（80 mg, 65％）。
【０２４２】
実施例４２
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド
【化７２】
0005956661.tif 000073
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（モルホリン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（25 mg, 0.044 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）モルホリン‐４‐カルボキサミド（24 mg, 100％）を得た。
【０２４３】
実施例４３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７３】
0005956661.tif 000074
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）および塩化４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル塩酸塩（88 mg, 0.44 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（92 μL, 0.66 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化４‐メチルピペラジン‐１‐カルボニル塩酸塩および3当量のＥｔ3Ｎを付加した。周囲温度で16時間撹拌し続けた。反応物を真空濃縮し、残渣をシリカ（8:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（160 mg, 100％）。
【０２４４】
実施例４４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド
【化７４】
0005956661.tif 000075
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（１‐メチルピペラジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（165 mg, 0.22 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）により精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐４‐メチルピペラジン‐１‐カルボキサミド（88 mg, 69％）を得た。
【０２４５】
実施例４５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７５】
0005956661.tif 000076
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（75 mg, 0.17 mmol）および塩化ジメチルカルバミン酸（30 μL, 0.33 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（46 μL, 0.33 mmol）および触媒量のＤＭＡＰを付加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、各々2当量の塩化ジメチルカルバミン酸およびＥｔ3Ｎを付加した。2時間撹拌後、別の2当量の当該塩化物およびＥｔ3Ｎを付加した。当該塩化物およびＥｔ3Ｎの3回目の付加時に、温度を45℃に上げた。反応混合物を48時間撹拌した。真空濃縮し、残渣をシリカ（10:1 ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを単離した（62 mg, 70％）。
【０２４６】
実施例４６
３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素
【化７６】
0005956661.tif 000077
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３，３‐ジメチルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（50 mg, 0.10 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕し、黄色固体を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  70分）により精製して、３‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐１，１‐ジメチル尿素（36 mg, 86％）を得た。
【０２４７】
実施例４７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７７】
0005956661.tif 000078
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（150 mg, 0.33 mmol）および１‐（イソシアナトメチル）ベンゼン（162 μL, 1.32 mmol）の懸濁液に、Ｅｔ3Ｎ（1.38 mL, 9.9 mmol）を付加した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空濃縮した。残渣をＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2滴を用いて粉砕して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（100 mg, 52％）。
【０２４８】
実施例４８
１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐ベンジル尿素
【化７８】
0005956661.tif 000079
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（３‐ベンジルウレイド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（30 mg, 0.051 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、１‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐３‐ベンジル尿素（25 mg, 100％）を得た。
【０２４９】
実施例４９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化７９】
0005956661.tif 000080
ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（126 mg, 0.278mmol）、１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐カルボン酸（79 mg, 0.347 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（212 mg, 0.455 mmol）およびＤＩＥＡ（250 μL, 1.43 mmol）の懸濁液を、室温で72時間撹拌した。反応混合物をさらなるＣＨ2Ｃｌ2（50 mL）で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２５０】
実施例５０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド
【化８０】
0005956661.tif 000081
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ピペリジン‐４‐カルボキサミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（ mg,  mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、高真空下で数時間放置した。粗生成物をエチルエーテルで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ピペリジン‐４‐カルボキサミド（97 mg, 0.21 mmol, 75％、2段階に亘って）を得た。
【０２５１】
実施例５１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８１】
0005956661.tif 000082
ＤＭＦ（35 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.800 g, 1.76 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル２‐ブロモアセテート（130 μL, 0.88 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.972 g, 7.04 mmol）の混合物を、80℃で2時間加熱した。その時に、付加的ｔｅｒｔ‐ブチル２‐ブロモアセテート（130 μL, 0.88 mmol）を付加し、80℃での加熱をさらに1.5時間継続した。混合物を室温に冷却させて、真空濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水（3×）で抽出した。Ｎａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.950 g, 1.68 mmol, 95％）を得た。
【０２５２】
実施例５２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸
【化８２】
0005956661.tif 000083
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの溶液をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）およびＴＦＡ（2 mL）中で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（0.43 mg, 0.10 mmol）を得た。
【０２５３】
実施例５３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【化８３】
0005956661.tif 000084
ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（120 mg, 0.29 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（150 mg, 0.29 mmol）、ＤＩＥＡ（152 μL, 0.87 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、Ｎ‐メチルプロパン‐２‐アミン（30 μL, 0.29 mmol）を付加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法５〜２５、  80分）により精製して、エチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴でさらに洗浄して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピル‐Ｎ‐メチルアセトアミド（12 mg, 0.025 mmol, 9％）を得た。
【０２５４】
実施例５４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド
【化８４】
0005956661.tif 000085
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（4 mL: 0.5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（125 μL, 0.72 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メトキシエタンアミン（21 μL, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、エチルエーテルおよびＣＨ2Ｃｌ2滴でさらに洗浄して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メトキシエチル）アセトアミド（25 mg, 0.053 mmol, 22％）を得た。
【０２５５】
実施例５５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化８５】
0005956661.tif 000086
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（4 mL: 1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（250 μL, 0.44 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、３‐アミノピリジン（23 mg, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を50℃で1.5時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）アセトアミド（11 mg, 0.023 mmol, 9％）を得た。
【０２５６】
実施例５６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン
【化８６】
0005956661.tif 000087
ＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（100 mg, 0.24 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（125 mg, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（125 μL, 0.24 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１‐メチルピペラジン（27 μL, 0.24 mmol）を付加し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン（32 mg, 0.065 mmol, 27％）を得た。
【０２５７】
実施例５７
２‐クロロ‐Ｎ‐（ジメチルアミノ）アセトアミド
【化８７】
0005956661.tif 000088
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中の２‐クロロ酢酸（214 mg, 2.27 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（1.18, 2.27 mmol）、ＤＩＥＡ（1.18 mL, 6.81 mmol）の懸濁液を、室温で10〜15分間撹拌した。活性酸のこの溶液をＮ１，Ｎ１‐ジメチルエタン‐１，２‐ジアミン（249 μL, 2.27 mmol）およびＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）の懸濁液に付加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。さらなるＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ（3×）で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥して、真空濃縮して、所望の生成物２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ））アセトアミドを得た。
【０２５８】
実施例５８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化８８】
0005956661.tif 000089
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（80 mg, 0.18 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（40 mg, 0.25 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（162 mg, 1.17 mmol）の懸濁液を、室温で4時間撹拌した。その時に、2当量の２‐クロロ‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドおよびＫ2ＣＯ3の各々を付加した。16時間撹拌し続けた。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.18 mmol）を得た。
【０２５９】
実施例５９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド
【化８９】
0005956661.tif 000090
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.18 mmol）に、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（19 mg, 0.039 mmol, 22％）を得た。
【０２６０】
実施例６０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９０】
0005956661.tif 000091
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（120 mg, 0.26 mmol）、イソプロピル２‐クロロアセテート（45 mL, 0.36 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（125 μL, 0.24 mmol）の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。真空濃縮して、粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 mmol）を得た。
【０２６１】
実施例６１
イソプロピル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート
【化９１】
0005956661.tif 000092
１，４‐ジオキサン（0.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐イソプロピル‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 mmol）の懸濁液に、１，４‐ジオキサン（3 mL）中の塩酸の4 M溶液を付加して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）を用いて精製して、イソプロピル２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセテート（28 mg, 0.062 mmol, 24％）を得た。
【０２６２】
実施例６２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９２】
0005956661.tif 000093
乾燥ＤＭＦ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（100 mg, 0.22 mmol）、２‐（クロロメチル）オキサゾール（31 mg, 0.26 mmol）、ＫＩ（44 mg, 0.27 mmol）およびＫ2ＣＯ3（122 mg, 0.88 mmol）の懸濁液を、70℃で1時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ入れて、濾過し、高真空下で数時間乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２６３】
実施例６３
Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン
【化９３】
0005956661.tif 000094
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（２‐（ジメチルアミノ）エチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（オキサゾール‐２‐イルメトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン（12 mg, 0.028 mmol）を得た。
【０２６４】
実施例６４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン
【化９４】
0005956661.tif 000095
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）、ＤＩＥＡ（28 μL, 0.16 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、モルホリン（8.7 mg, 0.10 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のモルホリンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐モルホリノエタノン（13 mg, 0.027 mmol, 17％）を得た。
【０２６５】
実施例６５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド
【化９５】
0005956661.tif 000096
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（29μL, 0.16 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）を付加した。室温で15分間、混合物を撹拌後、メタンアミンを15分間溶液に通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、さらに15分間、メタンアミンを発泡させた後に、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐メチルアセトアミド（46 mg, 0.11 mmol, 68％）を得た。
【０２６６】
実施例６６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド
【化９６】
0005956661.tif 000097
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（29μL, 0.16 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）を付加した。室温で15分間、混合物を撹拌後、ジメチルアミンを15分間溶液に通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、さらに15分間、ジメチルアミンを発泡させた後に、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去し、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（26 mg, 0.059 mmol, 37％）を得た。
【０２６７】
実施例６７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化９７】
0005956661.tif 000098
無水ＤＭＦ（1.2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（50 mg, 0.11 mmol）、２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐インダゾール（22 mg, 0.13 mmol）、ＫＩ（22 mg, 0.13 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（76 mg, 0.55 mmol）の溶液を、50℃で100分間加熱した。各々1.2当量の２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールおよびＫＩを付加し、さらに35分間加熱した。各々2.4当量の２‐（クロロメチル）‐１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾールおよびＫＩを2.0当量のＫ2ＣＯ3と一緒に付加し、1時間加熱した。溶液をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水性飽和ＮａＣｌ（2×）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4下で乾燥し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２６８】
実施例６８
Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン
【化９８】
0005956661.tif 000099
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐２‐（３‐（（１‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐２‐イル）メトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン（5.4 mg, 0.012 mmol）を得た。
【０２６９】
実施例６９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）アセトアミド
【化９９】
0005956661.tif 000100
ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（80 mg, 0.16 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（46 mg, 0.088 mmol）、ＤＩＥＡ（28 μL, 0.16 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロプロピルメタンアミン（7.1 mg, 0.10 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロプロピルメタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シクロプロピルメチル）アセトアミド（60 mg, 0.13 mmol, 81％）を得た。
【０２７０】
実施例７０
（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１００】
0005956661.tif 000101
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（67 mg, 0.13 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（37 mg, 0.072 mmol）、ＤＩＥＡ（23 μL, 0.13 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレート（16 mg, 0.084 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２７１】
実施例７１
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０１】
0005956661.tif 000102
（３Ｒ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド（45 mg, 0.094 mmol）を得た。
【０２７２】
実施例７２
（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレート
【化１０２】
0005956661.tif 000103
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（50 mg, 0.098 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（28 mg, 0.054 mmol）、ＤＩＥＡ（17 μL, 0.098 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレート（16 mg, 0.084 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐アミノピロリジン‐１‐カルボキシレートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗製（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートを得た。
【０２７３】
実施例７３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０３】
0005956661.tif 000104
（３Ｓ）‐ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド）ピロリジン‐１‐カルボキシレートに、1:1のＴＦＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）の溶液を付加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｓ）‐ピロリジン‐３‐イル）アセトアミド（33 mg, 0.069 mmol）を得た。
【０２７４】
実施例７４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセトアミド
【化１０４】
0005956661.tif 000105
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、１‐メチルピペリジン‐４‐アミン（10 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の１‐メチルピペリジン‐４‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（１‐メチルピペリジン‐４‐イル）アセトアミド（49 mg, 0.097 mmol, 69％）を得た。
【０２７５】
実施例７５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アセトアミド
【化１０５】
0005956661.tif 000106
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン塩酸塩（13 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐アミン塩酸塩を付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（テトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐４‐イル）アセトアミド（32 mg, 0.065 mmol, 46％）を得た。
【０２７６】
実施例７６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド
【化１０６】
0005956661.tif 000107
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐アミニウム４‐メチルベンゼンスルホネート（24 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐アミニウム４‐メチルベンゼンスルホネートを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（（Ｒ）‐テトラヒドロフラン‐３‐イル）アセトアミド（41 mg, 0.085 mmol, 61％）を得た。
【０２７７】
実施例７７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン
【化１０７】
0005956661.tif 000108
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、ピペリジン（7.7 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のピペリジンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐１‐（ピペリジン‐１‐イル）エタノン（29 mg, 0.061 mmol, 43％）を得た。
【０２７８】
実施例７８
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド
【化１０８】
0005956661.tif 000109
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メチルプロパン‐２‐アミン（6.7 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２‐メチルプロパン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ｔｅｒｔ‐ブチルアセトアミド（36 mg, 0.061 mmol, 55％）を得た。
【０２７９】
実施例７９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド
【化１０９】
0005956661.tif 000110
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、塩酸エタンアミン（7.4 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の塩酸エタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐エチルアセトアミド（19 mg, 0.043 mmol, 31％）を得た。
【０２８０】
実施例８０
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド
【０２８１】
【化１１０】
0005956661.tif 000111
【０２８２】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロブタンアミン（6.5 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロブタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロブチルアセトアミド（36 mg, 0.077 mmol, 55％）を得た。
【０２８３】
実施例８１
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド
【化１１１】
0005956661.tif 000112
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、アミノアセトニトリル一硫酸塩（14 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のアミノアセトニトリル一硫酸塩を付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（シアノメチル）アセトアミド（12 mg, 0.027 mmol, 19％）を得た。
【０２８４】
実施例８２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１１２】
0005956661.tif 000113
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロパン‐２‐アミン（5.4 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のプロパン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（40 mg, 0.086 mmol, 61％）を得た。
【０２８５】
実施例８３
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（Ｒ）‐ｓｅｃ‐ブチルアセトアミド
【化１１３】
0005956661.tif 000114
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、（Ｒ）‐ブタン‐２‐アミン（6.6 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の（Ｒ）‐ブタン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１５〜４０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（Ｒ）‐ｓｅｃ‐ブチルアセトアミド（34 mg, 0.073 mmol, 52％）を得た。
【０２８６】
実施例８４
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド
【化１１４】
0005956661.tif 000115
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2.0 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）に、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）を付加した。室温で15分間撹拌後、溶液に15分間アンモニアを通して発泡させた。溶液を15分間撹拌し、その後、さらに15分間アンモニアを発泡させた後、別の1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶媒を真空除去して、粗製物質を分取ＨＰＬＣ（方法１０〜３５、  90分）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）アセトアミド（27 mg, 0.066 mmol, 47％）を得た。
【０２８７】
実施例８５
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド
【化１１５】
0005956661.tif 000116
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２，２‐トリフルオロエタンアミン（9.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２，２，２‐トリフルオロエタンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２，２，２‐トリフルオロエチル）アセトアミド（16 mg, 0.032 mmol, 23％）を得た。
【０２８８】
実施例８６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド
【化１１６】
0005956661.tif 000117
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、シクロヘキサンアミン（9.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のシクロヘキサンアミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐シクロヘキシルアセトアミド（27 mg, 0.055 mmol, 39％）を得た。
【０２８９】
実施例８７
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐イル）アセトアミド
【化１１７】
0005956661.tif 000118
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐アミン（7.6 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２０〜４５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐イル）アセトアミド（22 mg, 0.046 mmol, 33％）を得た。
【０２９０】
実施例８８
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド
【化１１８】
0005956661.tif 000119
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、２，２‐ジメチルプロパン‐１‐アミン（7.9 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量の２，２‐ジメチルプロパン‐１‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２５〜５０、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐ネオペンチルアセトアミド（40 mg, 0.083 mmol, 59％）を得た。
【０２９１】
実施例８９
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド
【０２９２】
【化１１９】
0005956661.tif 000120
【０２９３】
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2：ＤＭＦ（2 : 0.1 mL）中の２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）酢酸（70 mg, 0.14 mmol）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（40 mg, 0.077 mmol）、ＤＩＥＡ（24μL, 0.14 mmol）の懸濁液を、室温で15分間撹拌した。活性酸のこの溶液に、プロプ‐２‐イン‐１‐アミン（5.0 mg, 0.091 mmol）を付加した。30分後、1.0当量のＤＩＥＡおよび0.55当量のＰｙＢＯＰ（登録商標）を付加した。溶液を15分間撹拌後、0.65当量のプロプ‐２‐イン‐１‐アミンを付加し、混合物をさらに30分間撹拌した。溶媒を真空除去して、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１５〜２８、  90分および０〜１５、  90分）を用いて精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐（プロプ‐２‐イニル）アセトアミド（14 mg, 0.031 mmol, 22％）を得た。
【０２９４】
実施例９０
２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１２０】
0005956661.tif 000121
二塩化エチレン63 mL中のイソ‐プロピルアミン（5.0 g, 7.20 mL, 84.6 mmol）の溶液を、−10℃に冷却した。これに、二塩化エチレン10.5 mL中の臭化α‐ブロモアセチル（8.53 g, 3.68 mL, 42.3 mmol）の溶液を付加した。反応混合物を10分間撹拌した。臭化水素酸イソ‐プロピルアンモニウムを混合物から濾過し、次に濾液を真空濃縮して、２‐ブロモ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドを白色固体として得た（5.30 g, 29.4 mmol, 70％）。
【０２９５】
実施例９１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１２１】
0005956661.tif 000122
ＤＭＦ（3.6 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.3 g, 0.66 mmol）、Ｎ‐イソプロピルブロモアセトアミド（0.132 g, 0.726 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.183 mg, 1.32 mmol）の溶液を、30℃で一晩加熱した。粗生成物を氷水（約50 mL）上に注ぎ、懸濁液を約0.5時間撹拌して、濾過し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。粗生成物を無水ＥｔＯＨ（10 mL）から再結晶化して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.160 g, mmol, 45％）を得た。
【０２９６】
実施例９２
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化１２２】
0005956661.tif 000123
ＴＦＡ（20 mL）およびＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.30 g, 7.79 mmol）の溶液を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、粗残渣に約50 mLのＥｔ2Ｏを付加した。その結果生じた明黄色懸濁液を15分間撹拌し、濾過し、乾燥して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（4.1 g, mmol, ％）を得た。
【０２９７】
実施例９３
４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミド
【化１２３】
0005956661.tif 000124
無水ベンゼン（30 mL）中の４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（4.95 g, 21.8 mmol）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（1.75 mL）を付加した。その結果生じた混合物を75℃で3.5時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣を高真空下で乾燥した。残渣を無水ＴＨＦ（30 mL）中に溶解し、0℃に冷却した。冷却溶液に、ＴＨＦ（約50 mL）中のアンモニアの飽和溶液を付加した。沈殿が生じ始め、室温で12時間撹拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を高真空下で乾燥して、４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく用いた（6.0 g）。ＨＰＬＣ保持時間  4.438分。
【０２９８】
実施例９４
２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド
【化１２４】
0005956661.tif 000125
ＤＭＥ／ＭｅＯＨ（総容積200 mL）の1:1混合物および10％Ｐｄ／Ｃ（0.7 g）中の４，５‐ジメトキシ‐２‐ニトロベンズアミド（5.8 g,25.6 mmol）の懸濁液を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、室温で水素添加した。反応物を16時間撹拌し、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過した。セライト（登録商標）のパッドをＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（200 mL）の1:1混合物で洗浄した。次に濾液を真空濃縮し、高真空下で一晩乾燥して、２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミドを得た（5.0 g, 25.5 mmol, 99％）。
【０２９９】
実施例９５
４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）ベンズアミド
【化１２５】
0005956661.tif 000126
ＣＨＣｌ3（100 mL）中の２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド（3.1 g, 15.8 mmol）の溶液に、酸塩化物（3.41 g, 15.8 mmol）をＣＨＣｌ3（40 mL）およびピリジン（12 mL）中の溶液として付加した。その結果生じた混合物を室温で16時間撹拌した。次に混合物を55℃で2時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残渣を水／1 NＨＣｌで粉砕して、固体を生じ、これを1 NＨＣｌおよび水で洗浄した。固体を真空下で乾燥し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、真空下で乾燥して、所望の生成物を得て、これを次のステップに直接用いた（3.0 g）。ＨＰＬＣ保持時間  8.33分。
【０３００】
実施例９６
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１２６】
0005956661.tif 000127
2 NＮａＯＨ（120 mL）中の４，５‐ジ‐メトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）フェニル‐ベンズアミド（4.25 g）の懸濁液を、105℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させた。混合物を、冷却しながら6 N ＨＣｌで中和した。固体を分離し、これを濾過により収集して、Ｅｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（4.00 g, 10.6 mmol, 67％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  7.9分。
【０３０１】
実施例９７
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１２７】
0005956661.tif 000128
メタンスルホン酸中の２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）フェニル‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.83 g, 10.2 mmol）およびメチオニン（2.1 g, 14.1 mmol）の混合物を、110℃で4時間加熱した。さらなるメチオニン（0.75 g）を付加し、加熱をさらに1.5時間継続した。混合物を室温に冷却させて、氷水（300 mL）中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過により収集した。固体を飽和ＮａＨＣＯ3中に懸濁し、発泡が鎮まった後、固体を再び濾過により収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.2 g, 8.83 mmol, 87％）。ＨＰＬＣ保持時間  7.06分。
【０３０２】
実施例９８
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１２８】
0005956661.tif 000129
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.2 g, 8.83 mmol）、Ａｃ2Ｏ（40 mL）およびピリジン（5 mL）の混合物を、105℃で4時間加熱した。混合物を氷水（300 mL）上に注いだ。混合物を1時間撹拌し、この時に、生成されていた固体を濾過により収集した。固体を水およびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た。ＭＳ405.2（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.23分。
【０３０３】
実施例９９
４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１２９】
0005956661.tif 000130
ＤＭＦ（1.4 mL）を伴うＳＯＣｌ2（60 mL）中の２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.0 g, 7.42 mmol）の懸濁液を、5時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させて、揮発性物質を真空除去した。残渣をＣＨＣｌ3（300 mL）中に取り、水（100 mL）、飽和ＮａＨＣＯ3（100 mL）、水（100 mL）およびブライン（100 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、所望の生成物４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た（3.14 g, 7.42 mmol, 100％）。ＨＰＬＣ保持時間  11.30分（５‐９５‐１３方法）。
【０３０４】
実施例１００
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３０】
0005956661.tif 000131
ＩＰＡ（180 mL）中の４‐クロロ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.14 g, 7.42 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.85 g, 7.93 mmol）の混合物を、95℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、固体を濾過により収集した。固体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ）に付して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（2.70 g, 4.36 mmol, 59％）。ＭＳ620.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.10分（５‐９５‐１３方法）。
【０３０５】
実施例１０１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３１】
0005956661.tif 000132
ＭｅＯＨ（160 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.6 g）および28％ＮＨ4ＯＨ（2.8 mL）の混合物を、室温で24時間撹拌した。固体を分離し、これを濾過により収集した。固体をヘキサンで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.6 g）。ＭＳ578.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  7.66分。
【０３０６】
実施例１０２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ)‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１３２】
0005956661.tif 000133
ＤＭＦ（5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.61 g, 1.06 mmol）、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（0.475 g, 3.31 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.533 mg, 3.86 mmol）の混合物を、85℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過により収集して、真空下で乾燥した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ)‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.37 g, 0.578 mmol, 55％）を得た。ＭＳ640.3（Ｍ＋１  Ｃｌ同位体パターン）。
【０３０７】
実施例１０３
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１３３】
0005956661.tif 000134
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.35 g, 0.55 mmol）および４‐メチルピペラジンの混合物を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物を得た。低い方の走行スポットを単離し、次にＣＨ2Ｃｌ2（6 mL）およびＴＦＡ（5 mL）中に取った。混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して固体を得て、これをＥｔ2Ｏで粉砕して、濾過し、真空下で乾燥して、所望の生成物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.111 g, 0.184 mmol, 33％）を得た。ＭＳ604.5（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.10分。
【０３０８】
実施例１０４
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン
【化１３４】
0005956661.tif 000135
ＤＭＳＯ（3 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.26 g, 0.55 mmol）の氷冷溶液に、3〜4分間、ジメチルアミンを発泡させた。混合物を85℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物を得た。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（5 mL）およびＴＦＡ（5 mL）中に取った。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して固体を得て、真空下で乾燥して、所望の生成物６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐アミン（0.173 g, 0.315 mmol, 57％）を得た。ＭＳ548.5（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間  5.38分。
【０３０９】
実施例１０５
２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１３５】
0005956661.tif 000136
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中の５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.200 g, 0.31 mmol）およびピロリジン（0.385 g, 5.41 mmol）の混合物を、75℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時に、それを水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した固体を濾過により収集して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、所望の化合物２‐（３‐フルオロ‐４‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.15 g, 0.261 mmol, 84％）を得た。ＭＳ575.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.40分。
【０３１０】
実施例１０６
４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐フェニル）フェニル）ベンズアミド
【化１３６】
0005956661.tif 000137
ＣＨＣｌ3（180 mL）中の２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド（8.42 g, 38.86 mmol）およびピリジン（11.64 g, 147.4 mmol）の混合物に、塩化３‐フェニルベンジル（7.23 g, 36.86 mmol）を付加し、反応を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、生成物２‐（ベンゾイルアミノ）‐４，５‐ジメトキシベンズアミドを、さらに精製せずに直ぐに用いた。ＨＰＬＣ保持時間  7.92分。
【０３１１】
実施例１０７
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１３７】
0005956661.tif 000138
2 NＮａＯＨ（185 mL, 370 mmol）および４，５‐ジ‐メトキシ‐２‐（３‐フェニル）フェニル）ベンズアミド（38.9 mmol）の混合物を、16時間加熱還流した。混合物を室温に冷却させ、1 N ＨＣｌでｐＨ7に調整した。粗生成物を溶液から濾過し、ケークをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（9.97 g, 27.82 mmol, 76％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  7.23分。
【０３１２】
実施例１０８
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１３８】
0005956661.tif 000139
メタンスルホン酸（100 mL）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６，７‐ジメトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（9.97 g, 27.8 mmol）の溶液に、Ｌ‐メチオニン（5.00 g, 33.49 mmol）を付加し、反応物を100℃で24時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、氷水（800 mL）上に注ぎ、その結果生じた沈殿を濾過して、水で洗浄した。粗生成物にエタノール（400 mL）を付加し、懸濁液を60℃で1時間撹拌した。次に生成物を濾過し、ケークをエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.84 g, 11.15 mmol, 40％）。ＨＰＬＣ保持時間  6.37分。
【０３１３】
実施例１０９
２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１３９】
0005956661.tif 000140
無水酢酸（40 mL, 43.2 g, 423.16 mmol）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.40 g, 9.87 mmol）の混合物に、ピリジン（4 mL, 3.91 g, 49.46 mmol）を付加し、反応物を105℃で3時間撹拌した。懸濁液を室温に冷却し、氷水（800 mL）上に注ぎ、20分間撹拌した。粗生成物を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た（186〜036, 3.6 g, 9.32 mmol, 94％）。ＨＰＬＣ保持時間  7.81分。
【０３１４】
実施例１１０
４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１４０】
0005956661.tif 000141
ＳＯＣｌ2（40 mL）中の２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシ‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.6 g, 9.32 mmol）の混合物に、ＤＭＦ（1 mL）を付加し、反応物を16時間還流で撹拌した。混合物を室温に冷却させて、次に揮発性物質を真空除去した。粗生成物をＣＨＣｌ3（300 mL）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液（3×150 mL）、水（2×150 mL）およびブライン（1×150 mL）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶液を真空濃縮して、４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（4.0 g, 9.88 mmol）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  11.12分（５‐９５‐１３方法）。
【０３１５】
実施例１１１
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４１】
0005956661.tif 000142
イソ‐プロパノール（130 mL）中の４‐クロロ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルアセテート（4.00 g, 9.88 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.42 g, 10.37 mmol）の混合物を、95℃で2時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、粗生成物を濾過し、次にエーテル、イソ‐プロパノールおよびヘキサンで洗浄して、真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.33 g, 7.20 mmol, 77％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ602（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  6.47分。
【０３１６】
実施例１１２
５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４２】
0005956661.tif 000143
ＣＨ3ＯＨ（300 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.30 g, 7.15 mmol）の混合物に、28％ＮＨ4ＯＨを付加し、反応物を室温で16時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、その結果生じた固体をトルエンで、次にヘキサンで粉砕した後、濾過し、５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（4.40 g, 7.87 mmol）を得た。ＭＳ560（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  7.62分。
【０３１７】
実施例１１３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐［６‐（２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐２‐（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４３】
0005956661.tif 000144
ＤＭＦ（20 mL）中の５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 1.79 mmol）、ｔｅｒｔ‐ブチルブロモアセテート（0.174 g, 0.132 mL, 0.895mmol）、炭酸カリウム（0.99 g, 7.16 mmol）の混合物を、80℃で2時間撹拌した。次にｔｅｒｔ‐ブチルブロモアセテートの第二部分（0.174 g, 0.132 mL, 0.895mmol）を付加し、反応物を80℃でさらに2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空除去した。粗生成物をジクロロメタンおよび水間に分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐［６‐（２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐２‐（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートをさらに精製せずに直ちに用いた。ＭＳ618（Ｍ−Ｂｕ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.48分。
【０３１８】
実施例１１４
２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）酢酸
【化１４４】
0005956661.tif 000145
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐［６‐（２‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐２‐オキソエトキシ）‐２‐（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.79 mmol）に、ＴＦＡ（15 mL）を室温で付加し、溶液を2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、次に粗生成物をエーテルで粉砕して、濾過し、真空下で乾燥して、２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）酢酸（0.775 g, 1.50 mmol, 84％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ518（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間5.95分。
【０３１９】
実施例１１５
２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン
【化１４５】
0005956661.tif 000146
ＤＭＦ（1 mL）／ＣＨ2Ｃｌ2（7 mL）中の２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）酢酸（0.25 g, 0.48 mmol）の混合物に、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（0.25 g, 0.48 mmol）およびＤＩＥＡ（0.186 g, 0.251 mL, 1.44 mmol）を付加した。次に混合物を15分間撹拌し、１‐メチルピペラジン（0.048 g, 0.053 mL, 0.48 mmol）を付加し、反応物を室温で3時間撹拌した。次に揮発性物質を真空除去した。ＣＨ2Ｃｌ2付加時に、粗生成物が沈殿し、これをその後、濾過した。ケークをエーテル、ヘキサン、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2で、そして最後にヘキサンで洗浄した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（25〜55％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ、実行時間90分）により精製して、２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エタノン（0.015 g, 5％）を得た。ＭＳ600（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間5.22分。
【０３２０】
実施例１１６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４６】
0005956661.tif 000147
５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.055 g, 0.098 mmol）、２‐ブロモエチルメチルエーテル（0.031 g, 0.021 mL, 0.226 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（0.036 g, 0.26 mmol）およびＤＭＦ（2.5 mL）の混合物を、85℃で3.5時間撹拌した。混合物を氷水（200 mL）上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をエーテル中に溶解し、水で洗浄して、有機層を真空濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、7:2.6:0.4（ＣＨ2Ｃｌ2：ＥｔＯＡｃ：ＣＨ3ＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.110 g）を得た。ＨＰＬＣ保持時間7.89分。
【０３２１】
実施例１１７
２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１４７】
0005956661.tif 000148
ＴＦＡ（4 mL）を、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.110 g, mmol）に付加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、次にヘキサン（1×）から共沸させて、粗生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐（フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.024 g, 0.046 mmol, 47％、２ステップに亘って）を得た。ＭＳ518.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  6.47分。
【０３２２】
実施例１１８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１４８】
0005956661.tif 000149
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.5 g, 2.68 mmol）、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（1.32 g, 0.76 mL, 9.17 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（1.55 g, 11.21 mmol）およびＤＭＦ（15 mL）の混合物を、85℃で2.5時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.55 g, 2.49 mmol, 93％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間8.22分。
【０３２３】
実施例１１９
６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（フェニル）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン
【化１４９】
0005956661.tif 000150
ＤＭＳＯ（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.25 g, 0.40 mmol）の溶液を0℃に冷却した。これに、ジメチルアミンガス（溶液中に15分間発泡させる）を付加して、反応物を徐々に85℃に加熱して、2時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製した。粗生成物に、ＴＦＡ（5 mL）を付加し、反応物を室温で1時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、濾過し、真空下で乾燥して、６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（フェニル）フェニル）キナゾリン‐４‐アミン（0.096 g, 0.18 mmol, 45％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ531（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間  5.18分。
【０３２４】
実施例１２０
２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１５０】
0005956661.tif 000151
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.25 g, 0.040 mmol）の混合物に、ピロリジン（0.143 g, 0.16 mL, 2.00 mmol）を付加し、反応物を85℃で4時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製して、２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.042 g, 0.075 mmol, 19％）を得た。ＭＳ557（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.34分。
【０３２５】
実施例１２１
２‐（（２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド
【化１５１】
0005956661.tif 000152
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.25 g, 0.40 mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ‐ジメチル‐２‐（メチルアミノ）アセトアミド（0.232 g, 2.00 mmol）を付加し、反応物を85℃で4時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製した。生成物に、ＴＦＡ（4 mL）を付加し、反応物を室温で2時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、２‐（（２‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシキナゾリン‐６‐イルオキシ）エチル）（メチル）アミノ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（0.178 g, 0.30 mmol, 74％）を得た。ＭＳ602.6（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.24分。
【０３２６】
実施例１２２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１５２】
0005956661.tif 000153
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.30 g, 0.44 mmol）の混合物に、１‐メチルピペラジン（0.903 g, 1.00 mL, 9.02 mmol）を付加し、反応物を85℃で3時間撹拌した。混合物を氷水（100 mL）上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ‐0.1％ＮＨ4ＯＨを有する）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得て、これを次のステップに採用した。ＨＰＬＣ保持時間  6.00分。
【０３２７】
実施例１２３
２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１５３】
0005956661.tif 000154
ＴＦＡ（4 mL）を、５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートに付加し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、粗生成物をエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.166 g, 0.283 mmol, 64％、２ステップに亘って）を得た。ＭＳ586.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.06分。
【０３２８】
実施例１２４
２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリンエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１５４】
0005956661.tif 000155
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.25 g, 0.40 mmol）の混合物に、モルホリン（1.32 g, 1.33 mL, 15.2 mmol）を付加し、反応物を85℃で48時間撹拌した。混合物を氷水上に注ぎ、粗生成物を濾過した。次に生成物をＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に溶解し、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ）により精製して、２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐モルホリンエトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.131 g, 0.20 mmol, 50％）を得た。ＭＳ572.2（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.27分。
【０３２９】
実施例１２５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１５５】
0005956661.tif 000156
ＤＭＳＯ中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.25 g, 0.402 mmol）、１‐メチル‐１，４‐ジアゼパン（0.23 g, 0.25 mL, 2.00 mmol）の混合物を85℃で2.5時間撹拌した。懸濁液を氷水上に注ぎ、濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＣＨ3ＯＨの混合物中に再溶解して、溶液を真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、10％ＣＨ2Ｃｌ2／ＣＨ3ＯＨ‐0.1％ＮＨ4ＯＨを有する）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得て、これを次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間  5.96分。
【０３３０】
実施例１２６
２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン
【化１５６】
0005956661.tif 000157
ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中の５‐（２‐［（３‐フェニル）フェニル）］‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの溶液に、ＨＣｌを１，４ジオキサン（8 mL）中の4.0 M溶液として付加し、反応物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、粗生成物をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐［（３‐フェニル）フェニル）‐Ｎ‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチル‐１，４‐ジアゼパン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐アミン（0.063 g, 0.105 mmol, 26％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ600.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間5.01分。
【０３３１】
実施例１２７
５‐メトキシ‐２‐ニトロベンズアミド
【化１５７】
0005956661.tif 000158
無水ベンゼン（50 mL）中の５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（7.5 g, 38.0 mmol）の懸濁液に、塩化チオニル（3.8 mL, 52.05 mmol）を付加し、その後、無水ＤＭＦ（0.4 mL）を付加した。その結果生じた混合物を5時間還流して、その時に、揮発性物質を真空除去した。残渣を無水ＴＨＦ（60 mL）中に溶解し、ＴＨＦ（60 mL）中のアンモニアの氷冷飽和溶液に付加した。その結果生じた不均質反応混合物を室温に上げさせて、室温で48時間撹拌を継続した。揮発性物質を真空除去して、残渣をさらに精製することなく次のステップのために用いた。ＨＰＬＣ保持時間  3.29分。
【０３３２】
実施例１２８
５‐メトキシ‐２‐アミノベンズアミド
【化１５８】
0005956661.tif 000159
メタノール（150 mL）中の５‐メトキシ‐２‐ニトロベンズアミド（38.0 mmol）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で10％Ｐｄ‐Ｃ（1.2 g）を付加し、その後、蟻酸アンモニウム（18.0 g, 285.4 mmol）を付加した。その結果生じた反応混合物を2.5時間還流し、この時に、混合物を室温に冷却させて、セライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水で洗浄して、固体（4.74 g）を得た。濾液を酢酸エチル（2×300 mL）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、前の固体と併合した。その結果生じた固体を真空下で乾燥して、５‐メトキシ‐２‐アミノベンズアミド（4.74 g, 35.7 mmol, 94％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間3.16分。
【０３３３】
実施例１２９
５‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミド
【化１５９】
0005956661.tif 000160
ＣＨＣｌ3（120 mL）中の２‐アミノ‐５‐メトキシベンズアミド（2.42 g, 14.6 mmol）およびピリジン（6 mL）の懸濁液に、塩化３‐ニトロベンジル（3.0 g, 16.1 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を室温で6時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、その結果生じた固体をＥｔ2Ｏで洗浄して、５‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミド（6.15 g）を得て、これを直接次のステップに採用した。ＨＰＬＣ保持時間6.58分。
【０３３４】
実施例１３０
６‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１６０】
0005956661.tif 000161
3 NＮａＯＨ（160 mL）中の前のステップからのアミド（6.0 g）の懸濁液を、100℃で9時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、撹拌を室温で一晩継続した。混合物を6 NＨＣｌでｐＨ7に中和した。固体を沈殿させて、濾過により収集し、真空下で乾燥して、所望の生成物６‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（4.0 g, 13.5 mmol, 95％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間6.721分。
【０３３５】
実施例１３１
６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１６１】
0005956661.tif 000162
Ｎ2雰囲気下で−78℃に冷却したＣＨ2Ｃｌ2（30 mL）中の６‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.9 g, 13.1 mmol）の懸濁液に、ＢＢｒ3をＣＨ2Ｃｌ2（20 mL, 20.0 mmol）中の1.0 M溶液として付加した。その結果生じた混合物を−78℃で1時間撹拌し、次に室温に暖めて、この時、さらに3時間撹拌した。混合物を−78℃に再冷却して、一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（60 mL）の付加により反応をクエンチして、室温に暖めた。撹拌を室温で1時間継続し、この時点で沈殿が生じた。飽和ＮａＨＣＯ3溶液を付加し、黄色固体を濾過により収集して、Ｅｔ2ＯおよびＥｔＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して、６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2.96 g, 10.5 mmol, 80％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.588分。
【０３３６】
実施例１３２
２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１６２】
0005956661.tif 000163
６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2.92 g, 10.3 mmol）、Ａｃ2Ｏ（30 mL）およびピリジン（4 mL）の混合物を、105℃で4時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、氷水（300 mL）中に注ぎ入れた。その結果生じたスラリーを室温で2〜3時間撹拌し、次に固体を濾過により収集し、水、ＥｔＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.35 g, 10.3 mmol, 100％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間6.559分。
【０３３７】
実施例１３３
４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１６３】
0005956661.tif 000164
ＳＯＣｌ2（65 mL）中の２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（3.30 g, 10.1 mmol）の懸濁液を、ＤＭＦ（2 mL）に付加した。混合物を2.5時間還流し、その時点で揮発性物質を真空除去した。残渣をＣＨＣｌ3（450 mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3（200 mL）および水（200 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、生成物４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キキナゾリン‐６‐イルアセテートを得た（3.53 g, 10.3 mmol）。ＨＰＬＣ保持時間  9.748分。
【０３３８】
実施例１３４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１６４】
0005956661.tif 000165
ＩＰＡ（80 mL）中の４‐クロロ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐６‐イルアセテート（1.63 g, 4.74 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.16 g, 4.28 mmol）の混合物を、95℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、黄色固体を濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（2.14 g, 3.96 mmol, 84％）。ＨＰＬＣ保持時間  9.649分。
【０３３９】
実施例１３５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１６５】
0005956661.tif 000166
ＭｅＯＨ（200 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.84 g, 1.55 mmol）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で10％Ｐｄ‐Ｃを付加した。混合物をＨ2の大気下（バルーン圧）で、室温で48時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。揮発性物質を真空除去して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.811 g, 1.59 mmol）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.51分。
【０３４０】
実施例１３６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１６６】
0005956661.tif 000167
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.50 g, 0.98 mmol）、塩化ニコチノイル塩酸塩（0.224 g, 1.26 mmol）およびＤＩＥＡ（0.45 g, 3.48 mmol）の懸濁液を、室温で7時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.374 g, 0.608 mmol, 62％）を得た。
【０３４１】
実施例１３７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１６７】
0005956661.tif 000168
ＭｅＯＨ（50 mL）中の５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.374 g, 0.607 mmol）および28％ＮＨ4ＯＨ（0.45 mL）の混合物を、室温で24時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.318 g, 0.554 mmol, 91％）を得た。
【０３４２】
実施例１３８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１６８】
0005956661.tif 000169
ＤＭＦ（2 mL）中の５‐（６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.127 g, 0.221 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン（0.065 g, 0.45 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.131 mg, 0.948 mmol）の混合物を、70℃で2時間加熱した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（75 mL）で希釈し、水（10 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。
【０３４３】
当該物質をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド（0.077 g, 0.141 mmol, 64％）を得た。ＭＳ545.3（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  3.67分。
【０３４４】
実施例１３９
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１６９】
0005956661.tif 000170
ＤＭＦ（1 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.107 g, 0.186 mmol）、１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（0.056 g, 0.403 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.068 mg, 0.492 mmol）の混合物を、70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させ、その時に、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（75 mL）で希釈し、水（10 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。
【０３４５】
当該物質をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド（0.078 g, 0.147 mmol, 79％）を得た。ＭＳ532.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.5分。
【０３４６】
実施例１４０
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１７０】
0005956661.tif 000171
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.570 g, 1.12 mmol）、塩化ブチル（0.18 g, 1.69 mmol）およびＤＩＥＡ（0.65 g, 5.03 mmol）の混合物を、室温で7時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を水で粉砕した。その結果生じた固体を濾過により収集し、水で洗浄して、真空下で乾燥した。
【０３４７】
残渣をＭｅＯＨ（50 mL）中に取り、28％ＮＨ4ＯＨ（0.9 mL）を付加した。混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ／Ｅｔ2Ｏで粉砕して、生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.354 g, 0.657 mmol, 59％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  6.342分。
【０３４８】
実施例１４１
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化１７１】
0005956661.tif 000172
ＤＭＦ（1.2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.107 g, 0.199 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン塩酸塩（0.065 g, 0.451 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（0.065 mg, 0.451 mmol）の混合物を、70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（75 mL）で希釈し、水（10 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。
【０３４９】
当該物質をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ジメチルアミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド（0.037 g, 72.6 μmol, 36％）を得た。ＭＳ510.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.16分。
【０３５０】
実施例１４２
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（３‐ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化１７２】
0005956661.tif 000173
ＤＭＦ（1.2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.106 g, 0.197 mmol）、３‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルプロパン‐１‐アミン（0.081 g, 0.451 mmol）、Ｋ2ＣＯ3（0.065 mg, 0.512 mmol）の混合物を、70℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（75 mL）で希釈し、水（10 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。当該物質を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）により精製した。
【０３５１】
精製物質をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（３‐（ジメチルアミノ）プロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド（0.057 g, 0.109 mmol, 55％）を得た。ＭＳ524.6（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間。
【０３５２】
実施例１４３
４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミド
【化１７３】
0005956661.tif 000174
ＣＨＣｌ3（120 mL）中の２‐アミノ‐４，５‐ジメトキシベンズアミド（5.05 g, 25.7 mmol）および塩化３‐ニトロベンゾイル（5.2 g, 28.0 mmol）の懸濁液に、室温でピリジン（50 mL）を滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、濾過し、高真空下で乾燥して、４，５‐ジメトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミドを得て、これを次のステップで直接用いた。
【０３５３】
実施例１４４
６，７‐ジメトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１７４】
0005956661.tif 000175
４，５‐ジ‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミド（9.5 g）の懸濁液を2 NＮａＯＨ（200 mL）中に取り、8時間還流した。反応混合物を室温に冷却させて、一晩放置した。ｐＨを3 N ＨＣｌで7に調整し、混合物を濾過した。濾過固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して、６，７‐ジメトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（6.2 g, 18.9 mmol, 74％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  6.15分。
【０３５４】
実施例１４５
６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１７５】
0005956661.tif 000176
メタンスルホン酸（40 mL）中の６，７‐ジメトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（5.72 g, 17.5 mmol）およびＬ‐メチオニン（3.1 g, 20.7 mmol）の混合物を、100℃で4.5時間加熱した。メチオニンのさらなるアリコート（0.45 g, 1.36 mmol）を付加し、メタンスルホン酸（10 mL）を付加して、混合物をさらに2時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、氷水（約500 mL）中に注ぎ入れ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和した。固体を分離し、これを濾過により収集し、真空下で乾燥して、所望の６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（7.3 g）。ＨＰＬＣ保持時間  5.486分。
【０３５５】
実施例１４６
ベンジル３‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシベンゾエート
【化１７６】
0005956661.tif 000177
無水ＤＭＦ（40 mL）中のイソバニリン酸１（4.3 g, 25.5 mmol）およびＫ2ＣＯ3（10.5 g, 0.152 mmol）の氷冷混合物に、臭化ベンジル（8.7 g, 6.05 mL, 51.1 mmol）を付加した。その結果生じた反応混合物を室温で一晩撹拌した。臭化ベンジルの付加的アリコートを付加（1.0 mL）し、撹拌を1.5時間継続した。反応混合物をブライン（100 mL）中に注ぎ入れ、固体を濾過により収集して、水で洗浄し、高真空下で乾燥して、ベンジル３‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシベンゾエートを白色固体として得た（7.99 g, 23.0 mmol, 90％）。
【０３５６】
実施例１４７
ベンジル５‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエート
【化１７７】
0005956661.tif 000178
Ｎ2雰囲気下で−10℃に冷却したＡｃ2Ｏ（62 mL）中のベンジル３‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシベンゾエート（6.32 g, 18.1 mmol）の溶液に、発煙硝酸（1.5 mL, 37.1 mmol）を一部ずつ付加した。撹拌を−10℃で10分間継続し、次に室温で3時間撹拌した。反応混合物を注意深く氷水中に注ぎ入れ、5 NＮａＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ3および0.5ＮａＯＨで約ｐＨ＝5に調整した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（3×200 mL）で抽出した。併合有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮した。残渣をヘプタンと共沸させて、ベンジル５‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエートを赤色油として得た（6.55 g, 16.7 mmol, 93％）。
【０３５７】
実施例１４８
５‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸
【化１７８】
0005956661.tif 000179
ＥｔＯＨ（10 mL）中のベンジル５‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシ‐２‐ニトロベンゾエート（1.4 g, 3.56 mmol）の溶液に、1NＮａＯＨ（4.27 mL, 4.27 mmol）を付加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その時点で、ＮａＯＨの付加的アリコート（4.27 mL, 4.27 mmol）を付加した。撹拌を室温で一晩継続した。混合物を水（20 mL）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（2×25 mL）で洗浄した。水性層を0.5 NＨＣｌで酸性にしてｐＨ＝2として、ＥｔＯＡｃ（3×50 mL）で抽出した。併合有機物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、５‐（ベンジルオキシ）‐４‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸得た（1.02 g, 3.37 mmol, 94％）。
【０３５８】
実施例１４９
４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐ニトロベンズアミド
【化１７９】
0005956661.tif 000180
無水ＴＨＦ（100 mL）中の４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐ニトロ安息香酸（10.0 g, 33.3 mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（4.90 mL, 56.2 mmol）を付加し、その後、無水ＤＭＦを1滴付加した。混合物を室温で16時間撹拌し、この時点で、混合物を水（300 mL）および水酸化アンモニウム（50 mL）中に注ぎ入れた。固体を分離し、これを濾過により収集して、真空下で乾燥した。固体を還流メタノール（500 mL）中に取り、不溶性固体を濾過により収集して、真空下で乾燥し、４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐ニトロベンズアミド（6.50 g, 21.5 mmol, 65％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間6.154分。
【０３５９】
実施例１５０
４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐アミノベンズアミド
【化１８０】
0005956661.tif 000181
酢酸／メタノール（80 mL／80 mL）中の４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐ニトロベンズアミド（6.60 g, 21.9 mmol）および鉄粉末（8.14 g, 0.146 mol）の混合物を、85±5℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させて、鉄を濾過により除去し、揮発性物質を真空除去した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム中に取り、混合物を酢酸エチル（600 mL×3）で抽出した。併合有機層を水（1×150 mL）、ブライン（1×150 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐アミノベンズアミド（5.2 g, 19.1 mmol, 87％）を得た。ＭＳ273.2（Ｍ＋）。ＨＰＬＣ保持時間4.585分。
【０３６０】
実施例１５１
４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐（３‐ニトロベンゾイルアミノ）ベンズアミド
【化１８１】
0005956661.tif 000182
クロロホルム（600 mL）中の６‐メトキシ‐７‐ベンジルオキシ‐２‐アミノベンズアミド（4.86 g, 17.9 mmol）およびピリジン（10 mL）の懸濁液に、塩化３‐ニトロベンゾイル（3.60 g, 19.4 mmol）を徐々に付加した。その結果生じた反応混合物を室温で24時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を減圧下で除去し、その結果生じた残渣を真空下で乾燥した。残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、淡黄色固体を定量的収量で得た（注：多少のピリジン、ＨＣｌを伴う）。ＨＰＬＣ保持時間8.384分。
【０３６１】
実施例１５２
６‐（ベンジルオキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１８２】
0005956661.tif 000183
4NＮａＯＨ（200 mL）中の４‐メトキシ‐５‐ベンジルオキシ‐２‐（３‐ニトロフェニルアミノ）ベンズアミド（8.00 g, 多少のピリジン、ＨＣｌを保有）の懸濁液を、100±5℃で10時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させて、6NＨＣｌでｐＨを7〜7.5に調整した。個体を分離し、これを濾過により収集して、水（100 mL）で洗浄し、真空下で乾燥して、６‐（ベンジルオキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.22 g, 7.99 mmol, 47％、2ステップに亘って）。ＭＳ404（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  8.026分。
【０３６２】
実施例１５３
６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化１８３】
0005956661.tif 000184
トリフルオロ酢酸（45 mL）中の６‐（ベンジルオキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.21 g, 7.95 mmol）の懸濁液に、75±5℃で2.5時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3溶液中に取った。淡い黄色固体を分離し、これを濾過により収集した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（2.38 g, 7.60 mmol, 96％）。ＨＰＬＣ保持時間  5.486分。
【０３６３】
実施例１５４
７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１８４】
0005956661.tif 000185
６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（2.3 g, 7.34 mmol）、Ａｃ2Ｏ（40 mL）およびピリジン（4 mL）の混合物を、105℃で3.5時間加熱した。反応混合物を冷却させて、氷水（約300 mL）中に注ぎ入れ、その結果生じたスラリーを2時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水、ＥｔＯＨおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥して、７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（2.6 g, 7.31 mmol, 99％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  6.24分。
【０３６４】
実施例１５５
４‐クロロ‐７‐メトキシキ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐６‐イルアセテート
【化１８５】
0005956661.tif 000186
７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）‐４‐オキソ‐３，４‐ジヒドロキナゾリン‐６‐イルアセテート（1.70 g, 4.79 mmol）、塩化チオニル（30 mL）および無水ＤＭＦ（0.6 mL）の混合物を、2.5時間還流した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＣＨＣｌ3（500 mL）中に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、４‐クロロ‐７‐メトキシキ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐６‐イルアセテート（1.6 g, 4.23 mmol, 88％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  9.75分。
【０３６５】
実施例１５６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８６】
0005956661.tif 000187
４‐クロロ‐７‐メトキシキ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐６‐イルアセテート（1.60 g, 4.23 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.0 g, 4.28 mmol）の混合物を、無水イソ‐プロパン（60 mL）中で5時間還流した。混合物を室温に冷却させて、この時点で、固体を濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.2 g, 4.23 mmol, 100％）。ＨＰＬＣ保持時間＝7.75分。
【０３６６】
実施例１５７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８７】
0005956661.tif 000188
ＭｅＯＨ（100 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.150 g, 2.01 mmol）の懸濁液に、28％ＮＨ4ＯＨ溶液（0.7 mL）を付加した。混合物を室温で20時間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.800 g, 1.51 mmol, 75％）。ＨＰＬＣ保持時間  6.57分。
【０３６７】
実施例１５８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ)‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８８】
0005956661.tif 000189
ＤＭＦ（10 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.70 g, 1.32 mmol）、４‐（３‐クロロプロピル）モルホリン（0.32 g, 1.96 mmol）およびＫ2ＣＯ3（1.33 g, 9.62 mmol）の混合物を、80℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、揮発物を真空除去した。粗生成物を絡むクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：97:3〜94:6〜90:10）により精製して、所望の化合物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ)‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ保持時間（5.76分）。
【０３６８】
実施例１５９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１８９】
0005956661.tif 000190
ＭｅＯＨ（60 mL）中の５‐（７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ)‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.215 g）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（0.21 g）およびＮＨ4ＣＯ2（0.21 g）を付加した。混合物を60℃で40分間加熱し、この時点で、ＮＨ4ＣＯ2の付加的部分（0.095 g）を付加して、加熱をさらに20分間継続した。混合物を濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（300 mL）中に取り、水およびブラインで洗浄した。混合物を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、揮発性物質を真空除去した。当該物質を、0.2 gを用いて同一実験と併合し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）に付して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。ＨＰＬＣ保持時間4.67分。
【０３６９】
実施例１６０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化１９０】
0005956661.tif 000191
ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.076 g, 0.121 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（0.040 g, 0.30 mmol）および塩化ブトリル（0.026 g）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）中に取り、ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過した。
【０３７０】
残渣をＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド（0.066 g, 0.110 mmol, 91％）を得た。ＭＳ596.3（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.60分。
【０３７１】
実施例１６１
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）イソニコチンアミド
【化１９１】
0005956661.tif 000192
ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.064 g, 0.102 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（0.041 g, 0.32 mmol）および塩化イソニコチノイル（0.022 g, 0.123 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）中に取り、ＮａＨＣＯ3溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過した。
【０３７２】
残渣をＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中に取り、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏおよびヘキサンで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）イソニコチンアミド（0.073 g, 0.098 mmol, 96％）を得た。ＭＳ631.3（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  3.94分。
【０３７３】
実施例１６２
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化１９２】
0005956661.tif 000193
ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.035 g, 0.056 mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（0.036 g, 0.28 mmol）および塩化イソニコチノイル塩酸塩（0.013 g, 0.073 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ9:1）により精製した。
【０３７４】
粗製物質をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（2.5 mL）を付加した。混合物を室温で2.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（３‐モルホリノプロポキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミドを得た。ＭＳ631.7（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  3.779分。
【０３７５】
実施例１６３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【０３７６】
【化１９３】
0005956661.tif 000194
【０３７７】
ＭｅＯＨ（100 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.40 g, 0.70 mmol）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でＰｄ／Ｃを付加した。混合物をＨ2の大気下（バルーン圧）で、室温で48時間撹拌した。混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライト（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液を真空濃縮して、所望の生成物ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.23 g, 0.43 mmol, 61％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.748分。
【０３７８】
実施例１６４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９４】
0005956661.tif 000195
ＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（80 mL:20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.538 g, 0.995 mmol）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ3（30 mL）を、その後、塩化２‐クロロアセチル（0.5 mL）を付加した。その結果生じた混合物を室温で3時間撹拌し、その時点で、塩化２‐クロロアセチルの付加的アリコート（0.5 mL）を付加した。混合物を室温でさらに2時間撹拌した。層を分離し、有機層を50％クエン酸（2×50 mL）、水（2×100 mL）およびブライン（1×50 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。
【０３７９】
粗混合物をＤＭＦ／ＴＨＦ（10 mL 1:1 v/v）中に溶解し、モルホリン（1.5 mL）を付加した。混合物を室温で4時間撹拌し、その時点でそれを水（200 mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（2×300 mL）で抽出した。併合有機層を水（1×100 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮した。
【０３８０】
残渣をＭｅＯＨ（50 mL）中に取り、28％ＮＨＯＨ（0.8 mL）を付加した。その後の混合物を室温で24時間撹拌して、その時点で、揮発性物質を真空除去して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.330 g, 0.527 mmol, 53％、3ステップに亘って）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.181分。
【０３８１】
実施例１６５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９５】
0005956661.tif 000196
ＤＭＦ（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.330 g, 0.527 mmol）、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（0.287 g, 2.00 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.330 mg, 2.39 mmol）の混合物を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、それを水（200 mL）で希釈し、その結果生じた沈殿を濾過により収集した。固体をＥｔＯＡｃ（250 mL）中に取り、水（1×100 mL）およびブライン（1×100 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮して、５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得て、これを、さらに精製せずに用いた（0.300 g, 0.436 mmol, 83％）。ＨＰＬＣ保持時間5.842分。
【０３８２】
実施例１６６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９６】
0005956661.tif 000197
ＤＭＦ（2 mL）およびＴＨＦ（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.280 g, 0.407 mmol）の混合物に、ピロリジン（0.8 mL）を付加した。その結果生じた混合物を85℃で2時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、揮発性物質を真空除去し、残渣を氷水（200 mL）中に取った。その結果生じた沈殿を濾過により収集して、ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ83:17）に付して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.085 g, 0.118 mmol, 29％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間3.81分。
【０３８３】
実施例１６７
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）モルホリノアセトアミド
【化１９７】
0005956661.tif 000198
ＣＨ2Ｃｌ2（4 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.085 g, 0.118 mmol）の混合物に、ＴＦＡ（6 mL）を付加した。その結果生じた混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド（0.090 g, 0.0112 mmol, 95％）を得た。ＭＳ623.2（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  3.806分。
【０３８４】
実施例１６８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９８】
0005956661.tif 000199
ジクロロメタン（60 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.51 g, 4.65 mmol）およびＤＩＥＡ（3.08 g, 17.7 mmol）の溶液に、塩化ブチリル（0.72 g, 6.76 mmol）を付加した。その結果生じた反応混合物を室温で84時間撹拌し、この時点で、固体を分離した。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥した（1.32 g）。濾液を真空濃縮して、水で粉砕し、付加的生成物（1.0 g）を得た。2つの固体を併合して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.32 g, 3.80 mmol, 82％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間7.079分。
【０３８５】
実施例１６９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化１９９】
0005956661.tif 000200
ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐（アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.205 g, 0.38 mmol）の混合物に、ＤＩＥＡ（0.180 g, 1.4 mmol）および塩化ブチル（0.055 g, 0.52 mmol）をそれぞれ付加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2（60 mL）中に取り、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過して、真空濃縮した。
【０３８６】
残渣をＭｅＯＨ（40 mL）中に取り、28％ＮＨ4ＯＨ（0.25 mL）を混合物に付加した。混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.130 g, 0.24 mmol, 63％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  6.49分。
【０３８７】
実施例１７０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２００】
0005956661.tif 000201
ＤＭＦ（2.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.102 g, 0.168 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン塩酸塩（0.053 g, 0.37 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.090 mg, 0.65 mmol）の混合物を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、真空濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ29:1）に付した。
【０３８８】
単離後、生成物をＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中に取り、ＴＦＡ（2 mL）を付加した。混合物を室温で3.5時間撹拌し、揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミドを得た。ＭＳ540.5（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.55分。
【０３８９】
実施例１７１
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２０１】
0005956661.tif 000202
ＤＭＦ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.106 g, 0.175 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド（0.051 g, 0.418 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.053 mg, 0.383 mmol）の混合物を、85℃で3時間加熱した。混合物を真空濃縮して、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ9:1）に付した。
【０３９０】
上記からの生成物をＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中に取り、ＴＦＡ（2.5 mL）を付加した。混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、真空下で乾燥した。残渣を分取ＨＰＬＣ（方法１０‐３５‐９５）により精製して、所望の生成物Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド（0.021 g, 35.7 μmol, 20％）を得た。ＭＳ589.3（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間4.31分。
【０３９１】
実施例１７２
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２０２】
0005956661.tif 000203
ＤＭＦ（8 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.475 g, 0.898 mmol）、２‐クロロ‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルエタンアミン（0.28 g, 1.94 mmol）およびＫ2ＣＯ3（1.18 mg, 2.54 mmol）の混合物を、85℃で3時間加熱した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ中に取った。固体を濾過により除去し、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ93:7次に90:10）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.087 g, 0.145 mmol, 16％）を得た。ＭＳ600.4（Ｍ＋１）。
【０３９２】
実施例１７３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２０３】
0005956661.tif 000204
ＭｅＯＨ（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシ‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.085 g, 0.142 mmol）および10％Ｐｄ／Ｃの混合物を、水素ガスを充填したバルーンを用いて、室温で水素添加した。反応物を55℃で1時間加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.065 g, 0.128 mmol, 90％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間3.42分。
【０３９３】
実施例１７４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２０４】
0005956661.tif 000205
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐アミノフェニル）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.067 g, 0.142 mmol）およびジ‐イソ‐プロピルエチルアミン（0.075 g, 0.58 mmol）の混合物に、塩化ニコチノイル（0.032 g, 0.18 mmol）を付加した。反応物を室温で8時間撹拌し、その時点で、揮発性物質を真空除去した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中に取り、ＴＦＡ（2.5 mL）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、揮発性物質を真空除去して、残渣をＥｔ2ＯおよびＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。分取ＨＰＬＣ（１０‐３５‐９０方法）を用いて精製を成し遂げて、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（ジメチルアミノ）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド（0.017 g, 29.6 μmol, 21％）を得た。ＭＳ575.3（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間3.81分。
【０３９４】
実施例１７５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２０５】
0005956661.tif 000206
ＣＨ2Ｃｌ2（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.230 g, 0.43 mmol）およびジ‐イソ‐プロピルエチルアミン（0.180 g, 0.14 mmol）の混合物に、塩化ニクチノイル（0.097 g, 0.54 mmol）を付加した。反応物を室温で6時間撹拌し、その時点で、揮発性物質を真空除去し、残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ9:1）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.168 g, 0.26 mmol, 60％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.924分。
【０３９５】
実施例１７６
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２０６】
0005956661.tif 000207
ＭｅＯＨ（15 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.163 g, 0.299 mmol）の懸濁液に、ＮＨ4ＯＨ水溶液（0.12 mL）を付加した。混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、真空下で乾燥し、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.102 g, 0.188 mmol, 63％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間5.04分。
【０３９６】
実施例１７７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２０７】
0005956661.tif 000208
ＤＭＦ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシ‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.108 g, 0.179 mmol）、１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（0.054 g, 0.389 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.052 mg, 0.449 mmol）の溶液を、85℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、揮発性物質を真空除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ9:1）により精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た。当該物質を次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間5.802分。
【０３９７】
実施例１７８
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド
【化２０８】
0005956661.tif 000209
ＣＨ2Ｃｌ2（15 mL）およびＴＦＡ（2.2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニコチンアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの溶液を、室温で1時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで洗浄して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ニコチンアミド（0.086 g, 0.127 mmol, 71％、2つのステップに亘って）を得た。ＭＳ562.4（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間4.92分。
【０３９８】
実施例１７９
２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐３‐（２‐メトキシエトキシ）ベンゾエート
【化２０９】
0005956661.tif 000210
Ｎ2雰囲気下で0℃に冷却したＤＭＦ（110 mL）中の３‐ヒドロキシ‐４‐メトキシ安息香酸（9.6 g, 57.1 mmol）の混合物に、Ｋ2ＣＯ3を徐々に付加した。混合物を30分間撹拌し、この時点で、２‐ブロモエチルメチルエーテル（10.7 mL, 114.2 mmol）を徐々に付加した。混合物を室温で1時間、次に80℃で12時間撹拌して、この時点で、２‐ブロモエチルメチルエーテルの別の部分（8.0 mL, 85.7 mmol）を付加した。加熱を2時間継続し、この時点で、ＴＬＣは、完全反応を示した。反応混合物を室温に冷却させて、氷水中に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（4:1 v/v, 3×300 mL）で抽出した。併合抽出物をブライン（1×300 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮して、２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐３‐（２‐メトキシエトキシ）ベンゾエートを暗色油として得た（15.05 g, 52.9 mmol, 93％）。ＭＳ307.3（Ｍ＋Ｎａ）。ＨＰＬＣ保持時間5.80分。
【０３９９】
実施例１８０
２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンゾエート
【化２１０】
0005956661.tif 000211
Ｎ2雰囲気下でＡｃＯＨ（54 mL）中の２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐３‐（２‐メトキシエトキシ）ベンゾエート（15.05 g, 52.9 mmol）の溶液に、濃ＨＮＯ3（13.5 mL）を一部ずつ付加した。反応物を室温で72分間撹拌した。混合物を氷水（約800 mL）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（2×400 mL）で抽出した。併合有機物を水（2×200 mL）およびブライン（1×200 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、真空濃縮した。残渣をヘプタン（2×300 mL）と共沸させて、残留ＡｃＯＨを除去して、２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンゾエートを暗色油として得た（15.5 g, 47.1 mmol, 89％）。ＨＰＬＣ保持時間6.24分。
【０４００】
実施例１８１
４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロ安息香酸
【化２１１】
0005956661.tif 000212
ＥｔＯＨ（40 mL）中の２‐メトキシエチル４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンゾエート（5.0 g, 15.2 mmol）の溶液に、2 NＮａＯＨ（40 mL, 76.0 mmol, 5当量）を付加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水（100 mL）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（1×100 mL）で洗浄した。1 NＨＣｌを用いて水性層を酸性にしてｐＨ＝1とした（固体が沈殿し始め、これをＥｔＯＡｃの付加により溶解した）。水性混合物をＥｔＯＡｃ（2×200 mL）で抽出した。併合有機物をブライン（1×100 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、濾過し、真空濃縮して、４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロ安息香酸をオフホワイト色固体として得た（3.55 g, 12.4 mmol, 86％）。ＨＰＬＣ保持時間4.94分。
【０４０１】
実施例１８２
４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンズアミド
【化２１２】
0005956661.tif 000213
Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ（50 mL）中の４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロ安息香酸（3.35 g, 12.4 mmol）の溶液に、塩化オキサリル（2.25 mL, 1.7当量, 25.5 mmol）および2滴のＤＭＦを付加した。混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、さらに2滴のＤＭＦを付加して、室温での撹拌を1時間継続した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析は酸塩化物中間体の完全形成を示したので、混合物を真空濃縮して、酸塩化物中間体を黄色固体として得た。固体を無水ＴＨＦ（50 mL）中に溶解し、この溶液に、カニューレによりＴＨＦ（15 mL）中のＮＨ3の飽和溶液を付加した。沈殿物が生成し始めたら、撹拌を室温で12時間継続した。混合物を真空濃縮して、４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンズアミドをオフホワイト色固体として得た（4.5 g,多少のＮＨ4Ｃｌを含有。混合物を次のステップに直接用いた）。ＨＰＬＣ保持時間8.55分。
【０４０２】
実施例１８３
２‐アミノ‐４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）ベンズアミド
【化２１３】
0005956661.tif 000214
ＤＭＥ（200 mL）およびＭｅＯＨ（200 mL）中の４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐ニトロベンズアミド（4.5 g,多少のＮＨ4Ｃｌを含有）および10％Ｐｄ／Ｃ（約0.5 g）の混合物を、Ｈ2のバルーン下で、室温で12時間、水素添加した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空濃縮して、２‐アミノ‐４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）ベンズアミドをオフホワイト色固体として得た（2.8 g, 11.6 mmol）。ＨＰＬＣ保持時間2.80分。
【０４０３】
実施例１８４
４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）‐（３‐ニトロフェニル）アミノベンズアミド
【化２１４】
0005956661.tif 000215
ＣＨＣｌ3（40 mL）中の２‐アミノ‐４‐メトキシ‐５‐（２‐メトキシエトキシ）ベンズアミド（1.78 g, 7.40 mmol）およびピリジン（2.4 mL, 29.6 mmol）の混合物に、塩化３‐ニトロベンゾイル（1.44 g, 7.8 mmol）を付加した。混合物を室温で2.5時間撹拌し、この時点で、混合物を真空濃縮して、所望の生成物を得て、これをさらに精製せずに次のステップで直接用いた。
【０４０４】
実施例１８５
７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化２１５】
0005956661.tif 000216
前記ステップからの粗生成物（理論値7.4 mmol）を2 NＮａＯＨ（40 mL）中に取り、4時間還流した。混合物を室温に冷却させて、1 N ＨＣｌでｐＨ＝7に中和した。中和時に沈殿が生じ、これを濾過により収集し、Ｅｔ2Ｏで洗浄した。固体をトルエン（2×50 mL）と共沸させて、任意の残留水を除去し、高真空下で乾燥して、７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンをオフホワイト色固体として得た（2.60 g, 7.00 mmol, 95％、2つのステップに亘って）。ＨＰＬＣ保持時間  6.2分。
【０４０５】
実施例１８６
４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン
【化２１６】
0005956661.tif 000217
無水ＴＨＦ（30 mL）中の７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（1.65 g, 4.46 mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（1.3 mL, 14.7 mmol）および2滴のＤＭＦを付加した。混合物を2時間還流し、この時点で、混合物を真空濃縮して、ＣＨＣｌ3（100 mL）中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3（3×50 mL）、水（2×50 mL）およびブライン（1×50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリンを得た（1.18 g, 3.03 mmol, 68％）。ＨＰＬＣ保持時間9.55分。
【０４０６】
実施例１８７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２１７】
0005956661.tif 000218
イソ‐プロパノール（30 mL）中の４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）‐２‐（３‐ニトロフェニル）キナゾリン（0.500 g, 1.28 mmol）および５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.314 g, 1.34 mmol）の混合物を、95℃で30分間、そして95℃で8時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、固体を濾過により収集した。ケークをイソ‐プロパノールおよびＥｔ2Ｏで洗浄し、ＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔＯＡｃで粉砕し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（0.560 g, 0.955 mmol, 71％）。ＭＳ587（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間7.21分。
【０４０７】
実施例１８８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐２‐（３‐（アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２１８】
0005956661.tif 000219
ＤＭＥ（100 mL）およびＭｅＯＨ（100 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（ニトロフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.560 g, 0.95 mmol）および10％Ｐｄ／Ｃ（約0.1 g）の混合物を、Ｈ2のバルーン下で、室温で12時間、水素添加した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐２‐（３‐（アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートをオフホワイト色固体として得た（0.510 g, 0.92 mmol, 97％）。ＨＰＬＣ保持時間5.62分。
【０４０８】
実施例１８９
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２１９】
0005956661.tif 000220
ＣＨ2Ｃｌ2（1 mL）中の２‐モルホリノ酢酸（0.034 g, 0.24 mmol）、ＤＩＥＡ（0.165 mL, 0.94 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（0.125 g, 0.24 mmol）の混合物を、室温で10分間撹拌し、この時点で、それを、ＣＨ2Ｃｌ2（10 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐２‐（３‐（アミノフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.260 g, 0.47 mmol）の溶液に付加した。その後、室温で1時間撹拌し、この時点で、２‐モルホリノ酢酸（0.034 g, 0.24 mmol）およびＰｙＢＯＰ（登録商標）（0.125 g, 0.24 mmol）のさらなるアリコートを付加した。その結果生じた混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で、混合物を真空濃縮して、次のステップに直接採用した。ＨＰＬＣ保持時間5.35分。
【０４０９】
実施例１９０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミド
【化２２０】
0005956661.tif 000221
ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（７‐メトキシ‐６‐（２‐（メトキシエトキシ）‐２‐（３‐（２‐モルホリノアセトアミド）フェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.321 g, 0.47 mmol）の懸濁液に、ＴＦＡ（3 mL）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で1.5時間撹拌し、この時点で、それを真空濃縮して、残渣をＨＰＬＣ（１０‐３５‐９０方法）で精製して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）‐２‐モルホリノアセトアミドトリフルオロ酢酸塩（0.141 g, 0.202 mmol, 43％、2ステップに亘って）を得た。ＭＳ584（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間4.40分。
【０４１０】
実施例１９１
２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン
【化２２１】
0005956661.tif 000222
ＣＨＣｌ3（50 mL）中の２‐アミノ‐４‐メトキシ‐５−（２‐メトキシエトキシ）ベンズアミド（2.20 g, 9.16 mmol）および塩化３‐（ベンジルオキシ）ベンゾイル（2.50 g, 10.1 mmol）の混合物に、ピリジン（2.9 mL）を付加した。混合物を、室温で3時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を真空除去した。
【０４１１】
残渣を2 NＮａＯＨ（60 mL）中に取り、一晩加熱還流した。混合物を室温に冷却させて、この時点で、それを1 N ＨＣｌでｐＨ＝7に中和した。混合物を2時間放置し、この時点で、沈殿を濾過により収集した。固体を高真空下で乾燥して、２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オンを得た（3.28 g, 7.58 mmol, 83％）。ＭＳ433（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  7.41分。
【０４１２】
実施例１９２
２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン
【化２２２】
0005956661.tif 000223
ＣＨ2Ｃｌ2（100 mL）中の２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４（３Ｈ）‐オン（3.28 g, 7.58 mmol）の懸濁液に、塩化オキサリル（2.20 mL, 24.8 mmol）および2滴のＤＭＦを付加した。混合物を室温で6時間撹拌した。塩化オキサリルの付加的アリコート（1.20 mL, 13.5 mmol）を付加した。撹拌を室温で一晩継続し、この時点で、混合物を真空濃縮して、CHCl3(１００ ｍＬ)中に取り、飽和ＮａＨＣＯ3（3×50 mL）、水（2×50 mL）およびブライン（1×50 mL）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過し、真空濃縮して、２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリンを得た（1.52 g, 3.37 mmol, 45％）。ＭＳ451（Ｍ＋１  Ｃｌ同位体パターン）。ＨＰＬＣ保持時間10.84分。（１０‐９５‐１３方法）。
【０４１３】
実施例１９３
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２２３】
0005956661.tif 000224
イソ‐プロパノール（100 mL）中の２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐４‐クロロ‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン（1.55 g, 3.44 mmol）およびｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.842 g, 3.61 mmol）の混合物を、95℃で２時間加熱し、この時点で、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの付加的アリコート（0.100 g, 0.43 mmol）を付加した。撹拌を95℃でさらに3時間継続し、この時点で、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐アミノ‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートの第三アリコート（0.050 g, 0.22 mmol）を付加した。撹拌を95℃でさらに1時間継続し、この時点で、混合物を室温に冷却させて、沈殿物を濾過により収集した。固体をイソ‐プロパノールで洗浄し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（2.35 g, 3.44 mmol, 100％）。ＭＳ648（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間7.79分。
【０４１４】
実施例１９４
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐２‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２２４】
0005956661.tif 000225
ＭｅＯＨ（400 mL）およびＤＭＥ（200 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（ベンジルオキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（2.70 g, 4.17 mmol）の懸濁液に、Ｎ2雰囲気下でＰｄ／Ｃ（10％, 湿重量約0.500 g）を付加した。Ｎ2をＨ2と交換して、混合物をＨ2大気（バルーン圧）下で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を真空濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐２‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを得た（2.25 g, 4.04 mmol, 97％）。ＭＳ558（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間6.44分。
【０４１５】
実施例１９５
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２２５】
0005956661.tif 000226
ＤＭＦ（16 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ヒドロキシフェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.400 g, 0.72 mmol）および２‐クロロ‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（0.107 g, 0.79 mmol）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（0.297 mg, 1.44 mmol）を付加した。混合物を80℃で72時間加熱した。混合物を真空濃縮し、次のステップに直接用いた。ＨＰＬＣ保持時間6.76分。
【０４１６】
実施例１９６
２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド
【化２２６】
0005956661.tif 000227
前ステップからの粗製ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐（２‐（イソプロピルアミノ）‐２‐オキソエトキシ）フェニル）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレートを、ＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）およびＴＦＡ（5 mL）中に取った。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣の一部をＨＰＬＣ（10-35-90, 10-30-90, 0-15-90, 5-20-90および20-40-90方法）により精製して、２‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェノキシ）‐Ｎ‐イソプロピルアセトアミド（0.039 g, 68.4 μmol）を得た。ＭＳ557（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間5.48分。
【０４１７】
実施例１９７
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２２７】
0005956661.tif 000228
ジクロロメタン（20 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（６‐アセトキシ‐２‐（３‐アミノフェニル）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.57 g, 1.12 mmol）およびＤＩＥＡ（0.65 g, 5.03 mmol）の溶液に、塩化ブチル（0.180 g, 1.69 mmol）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水で粉砕すると、沈殿を生じた。固体を濾過により収集し、真空下で乾燥した。固体を無水メタノール（50 mL）中に懸濁し、28％水酸化アンモニウム（0.9 mL）を付加した。その結果生じた反応混合物を室温で24時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をエーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.354 g, 0.66 mmol, 59％、２つのステップに亘って）を得た。ＨＰＬＣ保持時間  6.342分。
【０４１８】
実施例１９８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２２８】
0005956661.tif 000229
無水ＤＭＦ（5 mL）中の５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（1.50 g, 2.79 mmol）および炭酸カリウム（1.64 g, 11.8 mmol）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（1.6g, 11.2 mmol）を付加した。その後の混合物を85℃で4時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水に注いだ。固体を分離し、これを濾過により収集して、真空下で乾燥した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.94 g, 1.56 mmol, 60％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間7.479。
【０４１９】
実施例１９９
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２２９】
0005956661.tif 000230
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.174 g, 0.282 mmol）の溶液に、ピリジン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を80℃で1.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ8:1）により精製した。
【０４２０】
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、2 mL）中に取り、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.120 g, 0.198 mmol, 70％、２ステップで）を得た。ＭＳ536（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.61分。
【０４２１】
実施例２００
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３０】
0005956661.tif 000231
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.174 g, 0.290 mmol）の溶液に、ピリジン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を80℃で1.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ8:1）により精製した。
【０４２２】
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、2 mL）中に取り、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.085 g, 0.137 mmol, 47％、２ステップで）を得た。ＭＳ550（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.67分。
【０４２３】
実施例２０１
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３１】
0005956661.tif 000232
ＤＭＦ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.167 g, 0.31 mmol）、１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（0.118 g, 0.85 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.172 mg, 1.25 mmol）の混合物を、80℃で2.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、それを水中に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過により収集し、真空下で乾燥して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ95:5）により精製した。
【０４２４】
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、2 mL）中に取り、室温で4.5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐メトキシエトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（0.091 g, 0.171 mmol, 55％、２ステップで）を得た。ＭＳ497（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.547分。
【０４２５】
実施例２０２
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（２‐メトキシエトキシ）（メチル）アミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３２】
0005956661.tif 000233
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.150 g, 0.250 mmol）の溶液に、２‐メトキシ‐Ｎ‐メチルエタンアミン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を75℃で1.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ8:1）により精製した。2つの化合物を単離し、併合した。
【０４２６】
併合化合物をＣＨ2Ｃｌ2およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、25 mL）中に取り、室温で7時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2およびＥｔ2Ｏで洗浄した。固体を真空下で乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（２‐メトキシエトキシ）（メチル）アミノ）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.100 g, 0.160 mmol, 64％、２ステップで）を得た。ＭＳ554（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.52分。
【０４２７】
実施例２０３
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３３】
0005956661.tif 000234
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.150 g, 0.250 mmol）の溶液に、１‐メチルピペラジン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を85℃で2時間加熱し、この時点で、１‐メチルピペラジンの付加的アリコート（0.2 mL）を付加した。85℃での加熱を1.5時間継続し、この時点で、混合物を室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ9:1:0.1）により精製して、2つの化合物を得た。
【０４２８】
併合化合物をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）中に取り、ＴＦＡ（4 mL）を付加した。その結果生じた混合物を室温で4時間撹拌し、この時点で、揮発性物質を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3で中和し、ＴＨＦ（3×25 mL）で抽出した。併合有機物質をブライン（1×20 mL）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ9:1:0.1）により精製した。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、10 mL）中に取り、室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.067 g, 0.105 mmol, 42％、２ステップで）を得た。ＭＳ565（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.30分。
【０４２９】
実施例２０４
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３４】
0005956661.tif 000235
ＤＭＦ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.120 g, 0.186 mmol）、１‐（２‐ブロモエチル)ピロリジン‐２‐オン（0.25 g, 1.31 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.415 mg, 3.0 mmol）の混合物を、75℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、それを水中に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過により収集し、真空下で乾燥して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ95:5）により精製した。
【０４３０】
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、30 mL）中に取り、室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（0.025 g, 0.043 mmol, 23％、２ステップで）を得た。ＭＳ550（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.30分。
【０４３１】
実施例２０５
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３５】
0005956661.tif 000236
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）キナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.143 g, 0.240 mmol）の溶液に、ピロリジン‐３‐オール（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を75℃で1.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ9:1:0.1）により精製した。
【０４３２】
精製化合物をＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（3 mL  1:1）中に取り、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、2 mL）を付加した。混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.095 g, 0.153 mmol, 64％、２ステップで）を得た。ＭＳ552（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.389分。
【０４３３】
実施例２０６
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３６】
0005956661.tif 000237
ＤＭＦ（3 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.200 g, 0.35 mmol）、２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エチルメタンスルホネート（0.300 g, 1.48 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.410 mg, 2.97 mmol）の混合物を、75℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、その時点で、それを水（50〜80 mL）中に注ぎ入れた。生じた沈殿を濾過により収集し、真空下で乾燥して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ95:5）により精製した。
【０４３４】
精製固体をＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（3 mL  1:1）中に取り、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、30 mL）を付加した。混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（２‐オキソピロリジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（0.108 g, 0.176 mmol, 50％、２ステップで）を得た。ＭＳ580（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.523分。
【０４３５】
実施例２０７
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ））キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３７】
0005956661.tif 000238
ＤＭＳＯ（1.5 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.176 g, 0.31 mmol）、１‐ブロモ‐２‐メトキシエタン（0.120 g, 0.86 mmol）およびＫ2ＣＯ3（0.120 g, 2.8 mmol）の混合物を、75℃で1.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時点で、それを水中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。
【０４３６】
固体をＣＨ2Ｃｌ2（8 mL）中に取り、ＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、18 mL）を付加した。その後、混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐メトキシエトキシ））キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド塩酸塩（0.09 g, 0.160 mmol, 52％、２ステップで）を得た。ＭＳ527（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  5.71分。
【０４３７】
実施例２０８
ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート
【化２３８】
0005956661.tif 000239
無水ＤＭＦ（8 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐ヒドロキシ‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.855 g, 1.50 mmol）および炭酸カリウム（0.950 g, 6.87 mmol）の混合物に、１‐ブロモ‐２‐クロロエタン（0.89 g, 6.2 mmol）を付加し、その結果生じた混合物を85℃で3.5時間加熱した。混合物を室温に冷却させて、この時点で、それを氷水中に注ぎ入れた。固体を沈殿させてし、これを濾過により収集して、真空下で乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.864 g, 1.37 mmol, 91％）を得た。ＨＰＬＣ保持時間7.694。
【０４３８】
実施例２０９
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２３９】
0005956661.tif 000240
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.170 g, 0.299 mmol）の溶液に、１‐メチルピペラジン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を85℃で2.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ9:1:0.1）により精製した。精製化合物をＣＨ2Ｃｌ2（2 mL）およびＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、10 mL）中に取り、室温で4時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、残渣をＥｔ2Ｏで粉砕し、濾過して、真空下で乾燥して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐７‐メトキシ‐６‐（２‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）エトキシ）キナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.085 g, 0.128 mmol, 43％、２ステップで）を得た。ＭＳ595（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.337分。
【０４３９】
実施例２１０
Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド
【化２４０】
0005956661.tif 000241
ＤＭＳＯ（2 mL）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（２‐（３‐ブチルアミドフェニル）‐６‐（２‐クロロエトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐４‐イルアミノ）‐１Ｈ‐インダゾール‐１‐カルボキシレート（0.180 g, 0.300 mmol）の溶液に、（Ｓ）‐Ｎ，Ｎ‐ジメチルピロリジン‐３‐アミン（0.5 mL）を付加した。その後、混合物を80℃で1.5時間加熱し、この時点で、それを室温に冷却させて、氷水（100 mL）中に注ぎ入れた。生成した沈殿を濾過により収集して、真空下で乾燥した。沈殿物を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ2、ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ9:1:0.1）により精製した。
【０４４０】
精製固体をＨＣｌ（１，４ジオキサン中4 M、2 mL）中に取り、室温で2時間撹拌した。揮発性物質を真空除去して、Ｎ‐（３‐（４‐（１Ｈ‐インダゾール‐５‐イルアミノ）‐６‐（２‐（（Ｓ）‐３‐（ジメチルアミノ）ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）‐７‐メトキシキナゾリン‐２‐イル）フェニル）ブチルアミド二塩酸塩（0.090 g, 0.132 mmol, 44％、２ステップで）を得た。ＭＳ609（Ｍ＋１）。ＨＰＬＣ保持時間  4.30分。
【０４４１】
実施例２１１
【化２４１】
0005956661.tif 000242
【０４４２】
実施例２１２
【化２４２】
0005956661.tif 000243
【０４４３】
実施例２１３
【化２４３】
0005956661.tif 000244
【０４４４】
実施例２１４
【化２４４】
0005956661.tif 000245
【０４４５】
実施例２１５
【化２４５】
0005956661.tif 000246
【０４４６】
実施例２１６
【化２４６】
0005956661.tif 000247
【０４４７】
実施例２１７
【化２４７】
0005956661.tif 000248
【０４４８】
実施例２１８
【化２４８】
0005956661.tif 000249
【０４４９】
実施例２１９
【化２４９】
0005956661.tif 000250
【０４５０】
実施例２２０
【化２５０】
0005956661.tif 000251
【０４５１】
実施例２２１
【化２５１】
0005956661.tif 000252
【０４５２】
実施例２２２
【化２５２】
0005956661.tif 000253
【０４５３】
実施例２２３
【化２５３】
0005956661.tif 000254
【０４５４】
実施例２２４
【化２５４】
0005956661.tif 000255
【０４５５】
実施例２２５
【化２５５】
0005956661.tif 000256
【０４５６】
実施例２２６
【化２５６】
0005956661.tif 000257
【０４５７】
実施例２２７
【化２５７】
0005956661.tif 000258
【０４５８】
実施例２２８
【化２５８】
0005956661.tif 000259
【０４５９】
実施例２２９
【化２５９】
0005956661.tif 000260
【０４６０】
実施例２３０
【化２６０】
0005956661.tif 000261
【０４６１】
実施例２３１
【化２６１】
0005956661.tif 000262
【０４６２】
実施例２３２
【化２６２】
0005956661.tif 000263
【０４６３】
実施例２３３
【化２６３】
0005956661.tif 000264
【０４６４】
実施例２３４
【化２６４】
0005956661.tif 000265
【０４６５】
実施例２３５
【化２６５】
0005956661.tif 000266
【０４６６】
実施例２３６
【化２６６】
0005956661.tif 000267
【０４６７】
実施例２３７
【化２６７】
0005956661.tif 000268
【０４６８】
実施例２３８
【化２６８】
0005956661.tif 000269
【０４６９】
実施例２３９
【化２６９】
0005956661.tif 000270
【０４７０】
実施例２４０
【化２７０】
0005956661.tif 000271
【０４７１】
実施例２４１
【化２７１】
0005956661.tif 000272
【０４７２】
実施例２４２
【化２７２】
0005956661.tif 000273
【０４７３】
実施例２４３
【化２７３】
0005956661.tif 000274
【０４７４】
実施例２４４
【化２７４】
0005956661.tif 000275
【０４７５】
実施例２４５
【化２７５】
0005956661.tif 000276
【０４７６】
実施例２４６
【化２７６】
0005956661.tif 000277
【０４７７】
実施例２４７
【化２７７】
0005956661.tif 000278
【０４７８】
実施例２４８
【化２７８】
0005956661.tif 000279
【０４７９】
実施例２４９
【化２７９】
0005956661.tif 000280
【０４８０】
実施例２５０
【化２８０】
0005956661.tif 000281
【０４８１】
実施例２５１
【化２８１】
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【０４８２】
実施例２５２
【化２８２】
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【０４８３】
実施例２５３
【化２８３】
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【０４８４】
実施例２５４
【化２８４】
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【０４８５】
実施例２５５
【化２８５】
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【０４８６】
実施例２５６
【化２８６】
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【０４８７】
実施例２５７
【化２８７】
0005956661.tif 000288
【０４８８】
実施例２５８
【化２８８】
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【０４８９】
実施例２５９
【化２８９】
0005956661.tif 000290
【０４９０】
実施例２６０
【化２９０】
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【０４９１】
実施例２６１
【化２９１】
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【０４９２】
実施例２６２
【化２９２】
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【０４９３】
実施例２６３
【化２９３】
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【０４９４】
実施例２６４
【化２９４】
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【０４９５】
実施例２６５
【化２９５】
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【０４９６】
実施例２６６
【化２９６】
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【０４９７】
実施例２６７
【化２９７】
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【０４９８】
実施例２６８
【化２９８】
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【０４９９】
実施例２６９
【化２９９】
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【０５００】
実施例２７０
【化３００】
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【０５０１】
実施例２７１
【化３０１】
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【０５０２】
実施例２７２
【化３０２】
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【０５０３】
実施例２７３
１．  ＲＯＣＫ結合検定
ＲＯＣＫ‐ＩＩ阻害活性は、ＲＯＣＫ‐ＩＩ検定キット（Molecular Devices, Inc.; Sunnyvale, CA）を用いて測定され得る。
【０５０４】
２．  細胞におけるＲＯＣＫ活性の機能測定
ＭＬＣリン酸化
ミオシン調節軽鎖リン酸化は、血管平滑筋（ＶＳＭ）細胞で測定され得る。ウシ新生仔の肺動脈からＶＳＭ細胞を単離し、第２〜第４継代で用いる。細胞を、10％ＣＯ2中で2 mMグルタミン、100 U/mlペニシリン、100 U/mlストレプトマイシン、10 mMＨｅｐｅｓ（Life Technologies）および10％ウシ胎仔血清（Hyclone）を補足した低グルコースＤＭＥ（JRH Biosciences）中に保持する。実験前に、0.4％ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥ中で72時間、集密単層を血清不足にさせる。静止状態細胞単層を単一細胞に解離して、薄くプレート化する。実験操作のために、1％ウシ血清アルブミン、トランスフェリン（5μg/ml；Collaborative Research）、ヒト高密度リポタンパク質（10μg/ml；Intracel）、20 mMＨｅｐｅｓ、ピルビン酸ナトリウム（110 mg/L）、ペニシリンＧ（100 単位／ml）、ストレプトマイシン（100μg/ml）およびＬ‐グルタミン（0.292 mg/ml）を含有するＤＭＥ中で細胞をプレート化する。10mMジチオトレイトール（Sigma）を補足した氷冷10％トリクロロ酢酸中に細胞を収穫し、13,000 rpmで4℃で15分間遠心分離する。ペレットを氷冷蒸留水で1回、冷アセトンで1回洗浄する。次に試料を試料緩衝液（10 M尿素［＃161-0730, Bio-Rad］, 1×トリス‐グリシン作動緩衝液、150mMジチオトレイトール、0.01％ブロモフェノールブルー）中に入れ、音波処理し、6 mAで電気泳動ゲルに載せて、作動させる。20％メタノールを有する1×トリス／グリシン緩衝液中のニトロセルロースにタンパク質を移し、トリス緩衝生理食塩水中の3％ウシ血清アルブミンで遮断し、抗体でプローブして、室温で2時間、ミオシン調節軽鎖のリン酸化アイソフォームを検出する（Cell Signaling Technologies）。ホースラディッシュペルオキシダーゼ接合二次抗体（NA-131, Amersham; 1:4000）ならびにRenaissance強化型ルミノール試薬（NEN Life Science Products）を化学発光基質として用いて、シグナルを検出する。ＮＩＨイメージを用いて、シグナル強度を標準化し、分析する。
【０５０５】
運動性
細胞運動性は、移動検定を用いて査定し得る。蛍光標識ＨＴ1080ヒト繊維肉腫細胞を、Fluoroblok Transwell 8μM孔96ウエルプレート（Becton Dickenson）中に、40,000細胞／ウエル（無血清無フェノールＭＥＭ中）の密度で植え付ける。0.5％ジメチルスルホキシドの最終濃度で、経ウエル挿入物中で細胞に化合物を付加する。化学誘引物質として10％ウシ胎仔血清を含有する無フェノールＭＥＭ中の底ウエルにも、化合物を付加する。細胞を37℃で4時間インキュベートし、蛍光プレート読取器（Analyst, LJL Biosystems）でプレートの底部から、蛍光を測定する。
【０５０６】
３．  異種移植試験
手順：
・わき腹の皮下に1 mm3腫瘍断片をＨＲＬＮ雌nu/nuマウスに供給する。
・腫瘍が平均サイズ80〜120 mgに到達したら、ペア・マッチを実行し、治療を開始する。
・用量投与溶液を調製する：
・陽性対照（細胞株依存性）‐1日、室温で保存
・ＱＯ１‐1日
・体重：毎日×5次に2×／週で最後まで
・カリパス測定：2×／週で最後まで
・終点：ＴＧＤ。動物は個々にモニタリングされるべきものである。実験の終点は、腫瘍容積1000 mm3または60日である（どちらか最初に出た方）；応答者は、それより長期間追跡調査され得る。終点が到達されると、動物は安楽死されるべきである。
・ＴＬ、ＰＭ、ＲＤまたはＣＥＯに対する任意の悪反応または死を直ちに報告する。
・残りの化合物および用量投与溶液をクライアントに戻す。
・明白な毒性または転移に関して検査するために、終点で一動物／群を剖検する。
・データ、統計量、グラフのみからなることを報告する。
【０５０７】
用量投与指示：
・用量投与容積＝10 mL/kg（0.2 mL/20 gマウス）。体重に応じて容積を調節。
・群平均体重損失＞20％または＞1動物死の場合、用量投与を中止し、動物をモニタリングする。
【０５０８】
実施例２７４
種々の化合物によるＲＯＣＫ２の阻害を確定した。ＩＣ50値を表１に報告する。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の示差的阻害も、表２に示すように、化合物のいくつかに関して観察された。
【０５０９】
【表１】
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【０５１０】
【表２】
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【０５１１】
本発明の化合物の実施例に関して、Ｒｈｏキナーゼに関する阻害活性を確定した。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、上記のように検定され得る。これらの化合物の各々に関して、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の療法に関するそれらの阻害活性を確定した。以下の表２．１、２．２、２．３および２．４は、実施例８２に基づいた本発明の化合物による、ならびに実施例８２に基づいた化合物の位置６、位置７または位置６および７の両方で修飾される化合物による、Ｒｈｏキナーゼ、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害を示す。これらの化合物に関する各々に関するＩＣ50値（μM）は、ＲＯＣＫ２の阻害に関する選択性を示す。
【０５１２】
表２．１：実施例８２に基づいた本発明の化合物によるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害
【表３】
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【０５１３】
表２．２：６、７位置に修飾を有する実施例８２に基づいた本発明の化合物によるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害
【表４】
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【０５１４】
表２．３：６位置に修飾を有する実施例８２に基づいた本発明の化合物によるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害
【表５】
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【０５１５】
表２．４：７位置に修飾を有する実施例８２に基づいた本発明の化合物によるＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の阻害
【表６】
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【０５１６】
参照による援用
本明細書中で引用される特許および出版物はすべて、それらの記載内容が参照により本明細書中で援用される。
【０５１７】
均等物
単なる慣例的な実験を用いて、本明細書中に記載された本発明の特定の実施形態との多数の均等物を、当業者は認識し、確認する。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるよう意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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