(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
それぞれが異なるセットの活性成分を含有している個人に対する化粧品および／または栄養化粧品および／またはスキンケア製品のセットの適合性を評価する方法であって、
前記方法は、
あらかじめ決められたセットの単一ヌクレオチドの位置で一塩基多型の存在または不在を確認するために、個人の遺伝物質のサンプルを試験する工程であって、それぞれの位置は、発現した際に１つ以上の前記活性成分と相互作用する遺伝子の内部の位置である、工程、
単一ヌクレオチドの位置での一塩基多型の存在または不在にしたがって、それぞれの位置での１以上の重み付けを特定する工程、および、
発現した際に活性成分と相互作用する遺伝子に従ってあらかじめ定められた有効な成分のセットのそれぞれを前記単一ヌクレオチドの位置の１つ以上に関連付ける工程、
成分スコアを決定するために、それぞれの有効な製品の成分に関連する単一ヌクレオチドの位置について位置の重み付けを組み合わせる工程、および、
所定の製品に関して、製品内の有効成分を特定し、関連する成分スコアを用いて前記製品のスコアを決定する工程であって、スコアが個体に対する製品の適合性を示す、工程、
を含む、方法。
【請求項２】
試験する工程は、一塩基多型が所定の単一ヌクレオチド位置に存在する場合に、一塩基多型がヘテロ接合またはホモ接合の変異型で存在しているかどうかを測定する工程を含み、それぞれの位置について重み付けを特定する前記工程は、ヘテロ接合の変異型に様々な重み付けを適用する工程を含んでいる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
所定の単一ヌクレオチド位置について、一塩基多型が存在しない場合（野生型）、その位置には比較的高い重み付けが与えられ、一塩基多型がホモ接合体の変異型で存在している場合、その位置には比較的低い重み付けが与えられ、および、一塩基多型がヘテロ接合の変異型で存在している場合、中程度の重み付けが与えられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
機能の欠損を示す一塩基多型が存在する場合、１つの位置には比較的低い重み付けが与えられ、機能の獲得を示す一塩基多型が存在する場合、その位置には比較的高い重み付けが与えられる、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項５】
製品のスコアを決定する前記工程は、製品スコアが、あらかじめ定められた閾値スコアを超える製品スコアを有している製品内の有効成分の数を特定する工程と、その製品内の有効成分の総数の一部または割合として、その数を表す工程を含む、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６】
それぞれの位置について１つ以上の重み付けを特定する工程は、異なる成分について異なる重み付けを決定する工程を含む、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７】
個体について定められたライフスタイルおよび／または外部の要因に従って、重み付けおよび／またはスコアを修正する工程を含む、請求項１乃至６のいずれか１つに記載の方法。
【請求項８】
成分の用量および／または製品の組成に従って、重み付けおよび／またはスコアを修正する工程を含む、請求項１乃至７のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、遺伝子解析を用いた製品の選択に関し、とりわけ、スキンケア製品、化粧品、「薬用化粧品（ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ）」、および「栄養化粧品（ｎｕｔｒｉｃｏｓｍｅｔｉｃ）」製品の選択に関する。本発明は、成分有効性を決定するために、有効成分とその標的との間の間接的または直接的な反応関係を評価する遺伝子解析にも関し、とりわけ、その有効成分がスキンケア製品、化粧品、「薬用化粧品」、および「栄養化粧品」内の成分であるような場合に、（必ずというわけではないが）関する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝的特徴、食事、ホルモン値、個人衛生、および太陽からの紫外線暴露を含む多くの因子が、皮膚組織の健康と外観に影響を及ぼす。専門家たちは、皮膚の健康に重要な役割を果たす「活性」成分のリストを長い間認識してきた。これらの決定的な皮膚増強成分は次のものを含んでいる：多種多様な抗酸化剤、特定の脂肪酸、他の湿潤剤、様々なビタミン、鉱物、補助因子、および、薬草や植物材料を含む植物要素。有効成分の有効性は、生物学的経路で特定の役割を果たすその能力に依存する。この役割は、望ましい応答を誘発するために、経路内の他の分子と相互に作用するその能力によるものである。確かに、有効成分とその標的の間の間接的または直接的な反応関係により、成分は、製品の最も優れた効果を引き出すことができる。
【０００３】
一塩基多型（ＳＮＰ）はゲノムのばらつきのもっとも重要で基本的な形態である。一塩基多型は疾患感受性および薬物応答の個体差の原因である。生物学的経路における特定の分子機能性を評価するための一塩基多型（ＳＮＰ）の検出は、患者の全身の健康状態を評価するために、薬理遺伝学で使用される。ＳＮＰは、疾患に対する感受性を特定するために、対象となる経路を考慮して、患者で特定される。これらの方法は、ＳＮＰの直接的な供給源であり、以下の質問に回答するものであるとみなすことができる：「このＳＮＰは疾患または欠損に関連付けられるものか？」
【０００４】
図１は、一塩基多型（ＳＮＰ）に関して分子を試験する共通のプロセスの描写を示す。この検査は、処置されている人がある疾患に対する易罹患性を有しているかどうか判断する結果をもたらすために行われる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の第１の態様によれば、個人に対する化粧品および／または栄養化粧品および／またはスキンケア製品のセットの適合性を評価する方法が提供される。方法は、あらかじめ決められたセットの単一ヌクレオチドの位置で一塩基多型の存在または不在を確認するために、遺伝物質のサンプルを試験する工程を含む。それぞれの位置での１以上の重み付けは、その位置での一塩基多型の存在または不在、および、前記の製品のそれぞれに関して製品スコアを測定するために用いられる単一ヌクレオチド位置の重み付けに従って特定され、スコアは個体に対する製品の適合性を示している。
【０００６】
製品のスコアを測定するために重み付けを使用する工程は、特定の製品内のそれらの成分に関連付けられる重み付けを組み合わせる工程を含むこともある。
【０００７】
試験工程は、一塩基多型が所定の単一ヌクレオチド位置に存在する場合、一塩基多型が、ヘテロ接合またはホモ接合の変異型で存在しているかどうかを測定する工程を含んでもよく、それぞれの位置について重み付けを特定する前記工程は、ヘテロ接合の変異型に様々な重み付けを適用する工程を含んでいる。所定の単一ヌクレオチド位置について、その位置には、一塩基多型が存在しない場合（野生型）、比較的高い重み付けが与えられ、一塩基多型がホモ接合体の変異型で存在している場合、比較的低い重み付けが与えられ、および、一塩基多型がヘテロ接合の変異型で存在している場合、中程度の重み付けが与えられる。
【０００８】
位置に適用される重み付けは、内部に単一ヌクレオチドの位置が見られる発現した遺伝子と、有効成分との相互作用の値に依存することもある。機能の欠損を示す一塩基多型が存在する場合、１つの位置には比較的低い重み付けが与えられ、機能の獲得を示す一塩基多型が存在する場合、その位置には比較的高体重が与えられることもある。
【０００９】
単一ヌクレオチドの位置の重み付けを使用する工程は、あらかじめ定められた有効な製品の成分のセットのそれぞれを前記単一ヌクレオチド位置の１つ以上に関連付ける工程、成分スコアを決定するために、それぞれの有効な製品の成分に関連する単一ヌクレオチドの位置について位置の重み付けを組み合わせる工程、および、所定の製品に関して、製品内の有効成分を特定し、関連する成分スコアを用いて前記製品のスコアを決定する工程を含んでもよい。前記製品のスコアを決定する工程は、製品スコアが、あらかじめ定められた閾値スコアを超える製品スコアを有している製品内の有効成分の数を特定する工程と、その製品内の有効成分の総数の一部または割合として、その数を表す工程を含んでもよい。
【００１０】
それぞれの位置について１つ以上の重み付けを特定する工程は、異なる成分について異なる重み付けを決定する工程を含む。
【００１１】
該方法は、個体について定められたライフスタイルおよび／または外部の要因に従って、重み付けおよび／またはスコアを修正する工程を含んでもよい。該方法は、成分の投与および／または製品の組成に従って、重み付けおよび／またはスコアを修正する工程を含んでもよい。
【００１２】
本発明の第２の態様によれば、個体に合わせた化粧品、栄養化粧品、および／または、スキンケア製品を製造する方法が提供される。該方法は、あらかじめ定められたセットの単一ヌクレオチドの位置で一塩基多型の存在または不在を特定するために、個体について遺伝物質のサンプルを試験する工程と、その位置で一塩基多型の存在または不在にしたがって、それぞれの位置の重み付けを特定する工程を含む。該方法はさらに、あらかじめ定められたセットの有効な製品の成分の各々を、前記単一ヌクレオチド位置の１つ以上に関連付ける工程、成分スコアを決定するために、それぞれの有効な製品の成分に関連する単一ヌクレオチドの位置について位置の重み付けを組み合わせる工程、成分スコアを用いて有効な製品の成分のサブセットを選択する工程、および、前記個体用の製品を製造するために、成分のサブセットを混合する工程を含む。
【００１３】
本発明の第３の態様によれば、化粧品、栄養化粧品、および／または、スキンケア製品に用いられる１つの成分または成分の組み合わせの有効性に影響を及ぼす、１つ以上の一塩基多型ＳＮＰを特定する方法が提供され、該方法を用いて、ユーザーに対する製品の適合性を試験することができる。該方法は、１つの成分または成分の組み合わせによって影響を受ける１つ以上の生物学的経路に関連する１つの遺伝子または遺伝子の組み合わせを特定する工程と、それぞれの遺伝子に関して、前記遺伝子内に存在し得るＳＮＰを特定する工程を含む。該方法は、成分の影響を受ける１つ以上の生物学的経路の能力に大きな影響を及ぼすＳＮＰを特定するために、特定されたＳＮＰを評価する工程をさらに含む。
【００１４】
評価する工程は、特定されたＳＮＰの多くの特徴および／または効果を考慮に入れてもよく、特徴の１つは、ユーザーの母集団またはユーザーの母集団のサブグループ内におけるＳＮＰの広まりであり、あらかじめ定められた閾値の普及率よりも大きな普及率を有しているＳＮＰには、前記閾値よりも普及率が低いＳＮＰに比べて高い評価が割り当てられる傾向がある。評価する工程の際に考慮に入れられるさらなる特徴は、以下の１つ以上を含んでもよい：マイナー対立遺伝子頻度、機能母集団型、ヘテロ接合頻度、および生物学的経路。
【００１５】
該方法はさらに、成分の影響を受ける１つ以上の生物学的経路の能力に大きな影響を及ぼす特定されたＳＮＰの情報を、ＳＮＰが関連付けられる成分と一緒に、マッピングする工程と、ユーザーに対する製品の適合性を試験する際にマッピングされた情報を参照することができるように、マッピングされた情報をデータベースに保存する工程を含んでもよい。
【００１６】
該方法はさらに、特定されたＳＮＰが関連付けられる成分を含む、化粧品、栄養化粧品、および／または、スキンケア製品に、特定されたＳＮＰをマッピングする工程と、ユーザーのために製品を選択する際に、マッピングされた情報を参照することができるように、マッピングされた情報をデータベースに保存する工程を含んでもよい。
【００１７】
１つの成分または成分の組み合わせは、１つの成分または成分の組み合わせの影響を受ける生物学的経路またはそれぞれの生物学的経路に関連する遺伝子またはそれぞれの遺伝子の内部に、１以上の特定されたＳＮＰが存在するため、有効性を減少させたことが分かるかもしれない。１以上の特定されたＳＮＰが、成分によって修正される１以上の遺伝子中に欠陥を形成するため、１つの成分または成分の組み合わせは、１以上の特定されたＳＮＰの存在によってその有効性を増加させたことがわかるかもしれない。
【００１８】
本発明の第４の態様によれば、消費者のために化粧品、栄養化粧品、または、スキンケア製品を選択する方法が提供され、該方法は、本発明の上記の第３の態様の方法を駆使して特定されたＳＮＰを検知するために、消費者から得られた生体サンプルを試験する工程と、検知されたＳＮＰに基づいて、広範な利用可能な製品から化粧品、栄養化粧品、または、スキンケア製品を選択する工程を含む。
【００１９】
製品の選択は、ともに作用する２つ以上の成分の任意の相乗効果も考慮に入れてもよい。消費者から得られた生体サンプルを試験する工程は、検知されるＳＮＰを増幅するために選択されたプライマーを使用する工程を含んでもよい。プライマーは多くの基準によって選択されてもよく、基準は、プライマー長、プライマー中の末端ヌクレオチド、適切なＧＣ（グアニン−シトシン）量、およびＴｍを含む。
【００２０】
上に示した方法は、コンピューター、携帯型コンピューターデバイス、または携帯電話の１つに接続したＤＮＡ配列デバイスを用いて実行されてもよい。ＤＮＡ配列デバイスはＵＳＢスティックに一体化されてもよい。該方法は、マイクロチップ、フィールド・プログラマブル・アレイ、またはデジタル信号プロセッサー（ＤＳＰ）の形態のハードウェアを用いて実行されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＳＮＰに関して分子を試験するためのプロセスの描写である。
【図２】その生物学的標的と相互作用する成分によって誘発された生物学的経路の活性化を例証するシグナル伝達カスケードを示す。
【図３】顧客に助言を与えるために、スキンケア製品を処方する際の相乗作用で作用する成分向けのＳＮＰの選択を示す描写である。
【図４】特定の成分の有効性を試験するために使用されてもよいＳＮＰを特定するための手順を例証するフローチャートである。
【図５】ＳＮＰ検知手順を使用して製品スコアを決定する方法を一般的に描いたフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下の議論では、「コスメティックス」および化粧品について言及している。この用語は、スキンケア製品などの製品、および、目に見えるまたは目に見えない有意な効果（例えば、気分を改善する）をもたらすために、皮膚およびそれ以外の組織と何らかの方法で相互に作用するように意図された、「栄養化粧品」（すなわち、嚥下性の栄養補助食品）などのその他の製品を含むように意図されている。この用語は、例えば、浸潤クリーム剤やアフターシェイブローションなどの化粧品とは従来では呼ばれないかもしれない製品も包含する。
【００２３】
先に議論されたように、専門家たちは皮膚の健康に重要な役割を果たす「有効」成分のリストを長い間、認めていた。もちろん新しい有効成分も時々発見されている。遺伝子時代は、カスタマイズされたやり方、つまり、その人に特有のやり方で、遺伝学の深い理解を利用する可能性を切り開いている。有効成分の標的で見られる一塩基多型（ＳＮＰ）は、予想された反応の質についての情報（すなわち、貧弱な標的は貧弱な反応に等しい）を与える。同じように、一般的に非常に有意な成分は、その標的が機能の欠如に関連するＳＮＰを有していれば、効果がなくなる。
【００２４】
成分の予測される性能は、その生物学的標的のクロス確認を用いて評価することができる。この方法は、成分とその直接的または間接的な標的の間のタンパク質間相互作用を評価するために、ＳＮＰの検出を利用する。この手法は、成分の構造特性とその生物学的標的の間の依存関係を見つけることができ、したがって、化粧品の成分有効性の指標を提供することができる。
【００２５】
特定の標的に対する化粧品の成分の有効性を評価する道具として、一塩基多型（ＳＮＰ）の検出を使用するために、選択された生物学的経路の有効性を評価するために成分をＳＮＰと関連させる系統的な方法が必要である。先に議論されたように、生物学的経路内の特定の分子の有効性を評価するためにＳＮＰを検知することが知られており、薬理遺伝学で使用されている。しかしながら、有効な化粧品の成分（ＡＣＩ）に対する反応の増減に関連付けられるＳＮＰを特定し、その後、その特定の化粧品が個体に有効である可能性があるかどうかを決定するべく、前記ＳＮＰの少なくとも１つをそれが有しているかどうかを決定するために個体を試験することを実践するのは、新しいことである。
【００２６】
本明細書に記載の方法は、特定のＳＮＰが疾患または障害に関連しているかどうかを調べる代わりに、成分の標的を疑うことにより、すなわち、有効成分に関連する標的中のＳＮＰの存在または不在を特定する／評価することによって、その成分の効果を適切と認めることを目的としているという意味で、薬理遺伝学で使用される方法とは異なる。そうすることで、成分が有効であるかどうか判断することが可能である。
【００２７】
該方法は、成分の有効性に影響を与えるのに十分に「強力な」ＳＮＰに成分を一致させる（すなわち、ＳＮＰの存在が有効性に対してかなりの効果を有している）。影響は、有効性の減少、有効性の全消失、または有効性の増加であってもよい。対象となる生物学的経路内部の成分の直接的な標的（例えば、受容体）をチェックして、それが機能的であることを確認する。直接標的の機能性は、その標的の機能を歪めるまたはその機能を強化することもあるＳＮＰの存在または不在を決定することによって評価される。ＳＮＰに関連付けられる影響、または「重み付け」の程度は、以下で詳細に説明する得点法によって決定される。これらの重み付けは一般に２進法の重み付けではなく、むしろある程度の粒度を有している。
【００２８】
全体の方法には６つの工程がある：
工程１：成分（様々な化粧品の）およびその生物学的標的の特定
工程２：成分の標的中のＳＮＰの特定と選択
工程３：成分に関連する特定のＳＮＰを増幅するための特定のプライマーの設計
工程４：標的および関連するＳＮＰに成分を一致させること
工程５：成分とＳＮＰに関連する有効性との間の相関関係
工程６：適用：（考慮されている）それぞれの化粧品の組成に関連する一群のＳＮＰの選択とその結果
【００２９】
これらの６つの工程をこれより詳細に考慮する。
【００３０】
工程１：成分とその標的の特定
皮膚の健康は、６つの健康カテゴリーまたは「中心的存在」（日焼け止め剤、抗酸化剤、コラーゲン刺激、水和、および、補充）に基づく。各成分はこれらのカテゴリーの１つ以上に関係する。各成分は皮膚の特定の生物学的経路をとるために製品に含まれている。これらの経路は次のとおりである：解毒のための抗酸化経路、生体異物経路、抗老化経路、および、皮膚美白経路。さらに、各成分はこの経路の中に１つの特定の標的（または生物学的標的）を有しており、それは直接および／または間接標的であり得る。直接標的は成分と物理的な相互作用がある分子である。該標的は通常、標的となる生物学的経路にとって重要な意味を持つタンパク質である。成分は、例えば、図２に示されるように、この経路の活性化に反応するシグナル伝達カスケードを誘発する生物学的標的と相互作用する。特定の経路に遺伝子を包含することは、データベース、例えば、ＧｅｎｅＣａｒｄｓ（ＲＴＭ）データベースおよびＫＥＧＧ  ＧＥＮＥＳデータベース、ならびに、選択された出版物から集められた情報に基づき得る。遺伝子は、列挙された成分および有効性の結果との関連性が提案または確立されているが、遺伝子の関連性は皮膚に限定されない。
【００３１】
通常の老化プロセスを例にとる。老化とはつまるところ、皮膚の構造および外観に影響を与える真皮と表皮の変化をもたらすものである。皮膚の通常の老化に影響を与える複合的なプロセスの多くが依然として研究されているなか、科学者たちは現在、酸化的損傷を老化作用の主たる誘因と認めており、酸化的損傷のひとつの最も大きな原因は、日光に晒されることに起因するＵＶ放射である。科学者たちは、日光に過度に晒されることで繊細な皮膚組織内部での炎症プロセスが引き起こされる可能性があり、このことが老化プロセスを加速させる結果になるということを知っている。これらの酸化プロセスの背後にあるメカニズムが一層よく理解されるようになるにつれ、我々は今では、生涯にわたってＵＶ放射に軽度または中程度晒された程度の累積効果でも、真皮と表皮の組織内で深刻な病理学的変化を引き起こしかねないということを理解するようになった。太陽放射に晒されることを完全に避けることは不可能であるため、皮膚をより良く保護することができるように、これらの酸化プロセスについてしっかりと理解を深めることが重要である。
【００３２】
皮膚組織は、酸化的損傷から繊細な真皮組織を保護するのを助けるために、酵素的および非酵素的防御系の驚くべき集合体を含んでいる。これらの酵素系は、化粧品成分の標的として使用される以下の酵素を含んでいる：スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼ、グルタチオン系、チオレドキシン還元酵素、リポアミド系、およびＮＡＤＰＨ  ユビキノン（Ｕｂｉｑｉｎｏｎｅ）還元酵素。これらの酵素系の作用機序はきわめてよく理解されているが、あまりにも複雑すぎるためここではすべてを説明することはできない。これらの系は、活性酸素種および酸化的損傷に関連付けられるその他のフリーラジカルの病原効果から繊細な組織を保護することができる。これらの系は、とりわけ皮膚の老化の間、または、皮膚が太陽により損傷を受けている間に、フリーラジカルが皮膚組織に酸化的損傷を引き起こすチャンスを得る前に、フリーラジカルを破壊することによって作用する。しかしながら、有効であろうとするためには、これらの分子は直接標的を必要とする。したがって、該方法は、特定の化粧品成分に反応するＳＮＰの能力に影響を与えることにより、これらの分子に対して直接的な影響を及ぼすＳＮＰの選択を特定する工程を含む。酵素系に加えて、多くの非酵素的抗酸化剤があり、これらも皮膚を保護するのを助ける。周知の非酵素的抗酸化剤は下記を含んでいる：ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチンおよびリコピンを含むカロテノイド、ビオフラボノイド、オリゴマープロアントシアニジン（例えば、ブドウ種子抽出物）、コエンザイムＱ１０、およびポリフェノール（例えば、緑茶）。これらの抗酸化剤は酵素的抗酸化剤と相乗的に作用することで、フリーラジカルとそれらが引き起こす酸化的損傷からの最大保護を与える。それぞれのタイプの酵素的および非酵素的な抗酸化系が独特の特徴および効果を有しているため、すべての系が十分に良く表され、皮膚組織内で完全に機能的であることが重要である。典型的な化粧品成分とそれらの生物学的作用のリストが以下に与えられる。
【００３３】
工程２：成分の標的中のＳＮＰの特定と選択
成分の標的は遺伝子に関連するタンパク質に対応する。ひとたび遺伝子が特定されると、この遺伝子のＳＮＰリストが例えばＮＣＢＩのウェブサイトから得られる。その後、特定のＳＮＰの関連性を示す主要なパラメータのリストにしたがってＳＮＰを選択する。考慮すべき主要なパラメータのリストは次のとおりである：
−マイナー対立遺伝子頻度：一塩基多型（ＳＮＰ）について、そのマイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）は、与えられた母集団中のＳＮＰほど頻繁ではない対立遺伝子の頻度である。
マイナー対立遺伝子頻度（ＭＡＦ）は、さほど一般的ではない対立遺伝子が与えられた母集団で生じる頻度を指す。５％以上のマイナー対立遺伝子頻度を備えたＳＮＰは、ＨａｐＭａｐ計画によって標的とされた。ＭＡＦは、複合形質を求めるゲノムワイド関連研究で広く使用されている。
−機能：タンパク質レベルのＳＮＰの結果それはタンパク質の機能に効果があるか？
−ヘテロ接合頻度：高ヘテロ接合性は遺伝的変動が多いことを意味する。低ヘテロ接合性は遺伝的変動に乏しいことを意味する。
−主な母集団：このＳＮＰで最も高いスコアを備えた母集団。
−生物学的経路：生物系に対するＳＮＰの効果の明記
−遺伝子ＩＤ：ＮＣＢＩに対するＳＮＰＬｉｎｋに対応する遺伝子
【００３４】
ＳＮＰに関連した影響因子を決定するために、ＳＮＰに関する質問をすることによって、それぞれのパラメータに重要性を割り当てる方法を実行する。ＳＮＰに関する重要なパラメータについての各質問には、「はい」または「いいえ」で答えることができる。質問の目的は、ＳＮＰを選択するための重要なパラメータの発生を評価することである。答えが「はい」であれば、１点を割り当て、答えが「いいえ」であれば０点を割り当てる。これらのパラメータのそれぞれがＳＮＰの選択にとって等しく重要である。最終結果は、ＳＮＰ影響因子（ＳＩＦ）として知られている各ＳＮＰの影響因子を表わすスコア（１−５）である。最も高いＳＩＦスコアは、用いられるＳＮＰの機能（獲得または損失）に対する高い影響を示している。
【００３５】
ＳＩＦ値はどのように評価されるか：
１−ＳＮＰは成分に対する効果が乏しい。
２−ＳＮＰは成分に対する効果が弱い。
３−ＳＮＰは成分に対して穏やかな効果がある。
４−ＳＮＰは成分に対して中程度の影響を有する。
５（最も高い影響因子）−ＳＮＰは成分にかなりの効果がある。
【００３６】
一致プロセスについては、スコア５のＳＮＰのみが選択される。したがって、ＳＮＰが本明細書で言及されるとき、それは一般に５のＳＩＦを備えたＳＮＰを意味しており、しばしば機能的なＳＮＰと呼ばれる。この例は以下の表１でみられ、これはトコフェロールとコラーゲンに関連付けられるＭＭＰ−１のＳＩＦを示している。
【００３７】
図４は、複数の成分（「成分のリスト」）を含む特定の製品内の特定の成分（「成分１」）の有効性を試験するために用いられてもよいＳＮＰを特定する手順を例証するフローチャートである。ＳＮＰは、成分代謝経路と成分との直接的な相互作用について定め、第２、第３の相互作用も同様である。これらの値は以下のように設定することができる：
・第１レベルの相互作用：成分と直接的に相互作用する第１のタンパク質（化学的相互作用または成分修飾の原因である受容体または酵素）この標的が機能していない場合、成分の代謝に重大な影響。
・第２レベルの相互作用：成分の代謝に関与するカギとなる分子。この標的が機能していない場合、成分の代謝にある程度の影響。
・第３レベルの相互作用：成分の代謝に関与する分子であるが、この標的が機能していない場合、成分の代謝にわずかな影響。
【００３８】
第２および第３のレベルの相互作用は、例えば、成分の代謝経路内で機能する酵素との相互作用であり得る。それぞれのレベルの相互作用について、適切な遺伝子と関連するＳＮＰが特定される。上に特定された５つの試験（質問）を適用して、ＳＮＰを選択すべきかどうか判断する。手順の結果は、この場合、１組のＳＮＰ｛ＳＮＰ１、ＳＮＰ４、ＳＮＰ６、ＳＮＰ７｝である。
【００３９】
選択されるＳＮＰは一般に、全母集団内でよく表れている（例えば、母集団内で５％以上の頻度）。しかしながら、状況によっては、母集団（すなわち、少数の母集団）内の１つ以上のグループに非常に特有のＳＮＰが選択されてもよく、したがって、実際には全母集団内でよく表れていなくてもよい。
【００４０】
もちろん、成分の代謝に有意な影響を有する、あるいは、逆に成分の代謝に有害な影響を有する、ＳＮＰが選択されてもよい。ＳＮＰを選択する際には、このような状況は両方とも考慮することが重要である。
【００４１】
工程３：成分に関連する特定のＳＮＰを増幅するための特定のプライマーの設計
この方法の重要な態様の１つは、正しい遺伝子型を標的にするために特定のプライマーを設計することである。ＤＮＡを増幅するために、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、ＳＮＡＰ、またはＬＡＰＭアッセイなどの複数の標準的な方法を使用することができる。これらの技術はすべて正確なプライマーの選択に基づく。正しいプライマーを選択するために用いられるパラメータが知られているが、最終的な結末と設計されるプライマーの有効性は新しい。少数のＳＮＰのために設計されたプライマーが以下に記載されている。プライマーは、プライマー長、プライマー中の末端ヌクレオチド、適切なＧＣ量、およびＴｍを含む、多くの基準にしたがって選択された。
【００４２】
ポリメラーゼ連鎖反応−制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）解析、ＴａｑＭａｎ  ＰＣＲ方法 （Ｒｙｃｈｌｉｋ，ｅｔ  ａｌ，１９８９）、インベーダー方法（Ｌｏｗｅ，Ｔ．，Ｊ．ｅｔ  １９９０）、一本鎖構造多型解析（Ｐａｌｌａｎｓｃｈ，Ｌ，ｅｔ  ａｌ，１）、対立遺伝子に特異的なプライマーＰＣＲ分析（Ｌｕｃａｓ，  Ｋ．，ｍ．  ｅｔ  ａｌ  １９９１）、および、対立遺伝子に特異的なオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション分析（Ｌｕｃａｓ，Ｋ．，ｍ．ｅｔ  ａｌ  １９９１）などのＳＮＰ遺伝子型決定方法が開発されてきた。近年では、ＤＮＡチップに基づく技術が有望である。なぜなら、これらの技術は多くのＳＮＰを同時に遺伝子型決定することが可能だからである。特異的なＤＮＡ配列の増幅は正確なＳＮＰ遺伝子型決定に必要である。ＤＮＡは高い配列相同性を示しており、特定の領域にプライマーを設計し、特定の増幅産物を得ることが必要である。ＰＣＲ方法またはＳＮＡＰを含む複数の核酸増幅方法がこれまで開発されてきた（Ｄｖｅｋｓｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  １９９５；  Ｏｕ，Ｃ．−Ｙ．ｅｔ  ａｌ，１９８８；  Ｍａｃｋ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ，１９８８）。そのなかで、ループ媒介性の等温増幅（ＬＡＭＰ）方法（Ｄｖｅｋｓｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ  １９９５）が非常に将来有望である。というのも、この方法は、等温条件下で特異性が高く、かつ、迅速にＤＮＡを増幅することができるからである。４つの特異的に設計されたプライマーと鎖置換反応を含む１つのＤＮＡポリメラーゼを増幅反応に用いる。
【００４３】
本明細書に記載されているプライマー選択パラメータは一般的であり、様々なプライマー選択ソフトウェアのなかで同じ方法で必ずしも実行されるわけではない。加えて、様々なプログラムが、プログラムが考慮しなければならない潜在的なプライマーの数を減らすために選択基準を適用しつつ、潜在的に優れた候補をふるい落とさないようにして、プライマー選択のタスクを非常に異なるように攻撃する。これらのパラメータの独特な組み合わせがプライマーを独特なものにする。
【００４４】
工程４：標的と関連するＳＮＰに成分を一致させること
各成分は人によって「代謝される」能力を有している。この能力はその人の遺伝的体質に基づいている。多くの成分の代謝経路が特定されており、ＳＮＰの存在により不活性になるか、あるいは、ＳＮＰが成分によって修正される短所または欠点を形成するために非常に有意な成分となる、このような多くの成分を詳細に記したリストが作成される。ＳＮＰと成分との関連性は、成分と経路の生物学的標的との関係に起因する。成分は生物学的経路に影響を及ぼし（例えば、成分は経路で代謝される）、あるいは、経路の要素に作用して、結果的に表現型を変化させる。成分−標的反応の有効性のモデルを用いることは特に有益であることがわかっている。
【００４５】
ひとたび成分がその標的と関連するＳＮＰとに一致すると、今後の参考のために、このデータを表またはデータベースに入力することができる。この表をリアルタイム拡張して、化粧品産業で日々発見される新しい成分を反映させることができる。製品の識別力を高めるために、消費者は２以上のＳＮＰについて試験を受けることで、製品内のあらゆる有効性と、消費者の皮膚構造にとって最もふさわしい組み合わせを知ることができる。以下の表２と３は、ＳＮＰを成分に一致させた結果から得られた情報の例を示している。表２は老化防止成分の情報を示しており、表３は皮膚美白成分の情報を示している。
【００４６】
工程５：成分とＳＮＰに関連する有効性との間の相関関係
成分がその標的内の特定のＳＮＰによって影響されるとき、その成分が効果的であるどうか判断することができる。最終的な決定は、成分のあらかじめ判断された有効性を反映する。標的が機能的でない場合、その成分は推奨されない。対照的に、標的がＳＮＰの影響を受けない場合、その成分は推奨される。ＳＮＰが再度、成分の有効性を増強させている場合、この成分の投与は、試験によって特定される遺伝子型を考慮して、推奨されるよりも前に（とりわけ、成分が高用量で有害な（例えばレチノール）場合）検討されてもよい。これは試験の有効性に関して与えられた相関関係に影響する。
【００４７】
工程６：適用：クリームの組成における一群のＳＮＰの選択とその結果
化粧品内の３つの主要な成分に関連するＳＮＰを試験する可能性は、製品全体の有効性を反映する。いくつかの成分は相乗的に作用し、したがって、１つの成分が標的中のＳＮＰにより効率的でない場合、成分間で予想される相乗作用は生じない。したがって、以下の方法にしたがって、複数の製品の成分を検査することが望ましい。
【００４８】
１．クリーム組成物を評価する。混合物中の３つ以上の成分を特定する。
２．成分の有効性の評価：
３．スキンケア製品において相乗作用で働く成分の有効性を試験する。
【００４９】
相乗作用という単語は、２またはそれ以上の成分が組み合わされることで、個別の効果の和よりも大きな効果を生みだすということを示す。言い換えれば、全体の和は個別な部分よりも大きく、すなわち、１＋１＝３となる。これが生じるのは、成分が互いに相補的であり、それらが一緒になってより優れた結果をもたらすときである。これらの成分の各々の有効性を上記の方法によって（すなわち、関連するＳＮＰを特定して）評価することができ、それぞれのＳＩＦを特定することができる。１つの成分が効率的でない（ＳＩＦ＝５）場合、予想される相乗作用は生じない。したがって、製品は相乗作用特性を失うことになる。例えば、ビタミンＣが酸化ビタミンＥを再生成すると、薬用化粧品製剤での組み合わせは、−とりわけ、ＵＶ保護に関して相乗的である。
【００５０】
図４は、スキンケア製品の製剤の際に相乗的に作用する成分に関するＳＮＰの選択と、顧客に与えられる最終的な助言を示す描写である。
【００５１】
（一致プロセスの詳細な例と、ＳＮＰ結果の解釈方法：）
興味深いことに、ＳＮＰは異なる種類のデータを与え、各ＳＮＰの結果に応じてカスタマイズされた手法を採用しなければならない。それぞれの結果についてコードを作成する（例えば、推奨する、推奨しない、付加価値はない、など）。
【００５２】
（実施例１：）
クリームＳｔｒｉｖｅｃｔｉｎ  ＳＤは有効成分としてナイアシンを包含している。関連するＳＮＰがどのように選択されるかをここで例証する。
【００５３】
成分としてのナイアシンの潜在的な直接標的：
【００５４】
選択を助けるために、ナイアシンの可能な標的の選択に関する情報を、確立されたデータベースを用いて探すことができる。例えば、ナイアシンについて、この情報は、http://www.t3db.Org/toxins/T3D2841#target 1  で見ることができる。
１．ナイアシン受容体１
２．ニコチンアミドＮ−メチルトランスフェラーゼ
３．ニコチナート−ヌクレオチド・ピロホスホリラーゼ［カルボキシル化］
４．Ｇ−タンパク質共役受容体１０９Ｂ
【００５５】
ひとたびこの情報が得られると、質問をすることができる：「ナイアシンはその受容体に結合することで作用する。ナイアシン受容体−１は機能しているのか？」。その後、ナイアシン受容体−１内でＳＮＰを探す。
【００５６】
−科学的根拠：ＨＭ７４（ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会はシンボル：Ｇタンパク質共役受容体１０９Ｂ［ＧＰＲ１０９Ｂ］；  ＭＩＭ＃  ６０６０３９）を承認した。これは、推定ＧｉＧタンパク質共役ケモカイン受容体をコードするもので、近年になってナイアシンの受容体であることが確認され、リポタンパク質代謝に対するナイアシンの影響の媒介物質として提唱された［Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；  Ｔｕｎａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；  Ｗｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００３］。選択されていない対照母集団に由来する母集団ハプロタイプの評価は、ＨＭ７４とＨＭ７４ＡのＳＮＰが頻発するだけではなく、これらの遺伝子のコード配列を識別する役目を果たすことを示す。従来の研究は、これらの受容体が生理学的用量ではナイアシンに比較的無反応であること［Ｗｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３］、および、これらの受容体からの反応を誘い出すには薬理学的用量が必要とされることを示唆している。したがって、相対的なナイアシン反応に対するこれらのＳＮＰ（特に鑑識眼のあるＳＮＰ）の影響は重要である。なぜなら、これらの受容体の有力かつ選択的なリガンドの発見が、ハプロタイプに基づいた様々な薬理学的反応によって制限されることもあるからである。ＨＭ７４（ｐ．Ｐｈｅ１９８Ｌｅｕ、ｐ．Ｈｉｓ２５３Ａｒｇ；  図２参照）の非同義のヌクレオチド変化は、２つの予測された膜貫通受容体（ＴＭＲ）ドメイン（ＴＭＲ５および６）に含まれ、これらのドメインの方向感覚の喪失（ｄｉｓｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）につながることもある［Ｗｉｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３］。
−選択されたＳＮＰ  ＩＤ：ＨＭ７４：ｐ．Ｈｉｓ２５３Ａｒｇ  ｃ．７５８Ａ４Ｇ  ｒｓ２４５４７２６ｃ
ＨＭ７４：ｐ．Ｐｈｅ１９８Ｌｅｕ  ｃ．５９２Ｔ４Ｃ  ｒｓ７３０９２９７
−ＳＮＰ試験結果：顧客をスクリーニングした際に突然変異が見つかった場合、この人にはクリームのＳｔｒｉｖｅｃｔｉｎ  ＳＤが不活性であるとは決断を下すことができる。
結果は機能の損失である。
−推薦：この製品は推奨されない（ＮＲ）。
【００５７】
製品を区別する力を高めるために、顧客は２度以上のＳＮＰで試験を受けて、製品内のあらゆる有効性と皮膚構造に最適な成分の組み合わせとを得る。顧客との意思疎通は融通の利くものであり、顧客の必要性（例えば、アンチエイジングクリーム、皮膚美白クリーム、コラーゲンクリームなどを）に応じて、１つのタイプのスキンケア製品を質問することが可能である。
【００５８】
（実施例２：）
顧客Ａはスキン製品、Ｅｌｅｍｉｓ（ＲＴＭ）の Ｐｒｏ−ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｍａｒｉｎｅ  ｃｒｅａｍを使いたいと考えている。この製品はコラーゲンの生成を刺激するためにナイアシンを含んでいる（この情報はデータベースに提供されている）ことが知られている。その後、顧客に１つ以上のＳＮＰ試験を受けてみるように薦めることができる。この例では、次のＳＮＰが示唆される：
１．ＳＮＰ１  ＭＭＰ−１（コラーゲン分解に関連する）
試験の起こりうる結果は次のとおりである：
・顧客ＡはＳＮＰ  ＭＭＰ１の突然変異した変異体を有している。コラーゲンの分解はこの顧客Ａで非常に活発である。この場合、コラーゲンを含むすべての製品が必要不可欠であり、Ｅｌｅｍｉｓ（ＲＴＭ）の Ｐｒｏ−ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｍａｒｉｎｅ  ｃｒｅａｍに加えて、高く推奨される。必要に応じて、顧客には他の製品のリストも与えることができる。
・顧客Ａは、ＳＮＰ  ＭＭＰ１の突然変異した変異体を持っていなかった。コラーゲンの分解は顧客Ａでは緊急の課題ではない。
その場合、製品は有益ではあるが、必要不可欠ではない。環境要因を考慮すれば、個体の遺伝子型（対象となる任意のＳＮＰを含む）は特定の表現型をもたらすことが認識されよう。
【００５９】
本実例では、そのような要因は成分の投与を含み（または含まない）、成分は、経路に作用する（または、影響を及ぼす）ことによって、特定の表現型または表現型の結果をもたらす。工程４〜６に含まれる手続きをよりよく理解しやすくするために、さらなる例をここで示す。
【００６０】
それぞれの有効成分は、様々な遺伝子型、例えば、野性型（ＷＴ）、変異型（Ｍｕｔ）、および、ヘテロ接合型（Ｈｅｔ）などにしたがって、重み付けが与えられる。表４は、有効成分ナイアシンの場合にどのようにして重みづけが適用されるかを例証している。相互作用のレベルが第１、第２、または、第３のレベルであるかどうかに依存して、異なる重み付けが適用される。高い重み付けは遺伝子型の比較的好ましい影響を表しており、一方で、低い重み付けは比較的にさほど好ましくない影響を表している。この例において、表４は、ある人にとってのナイアシンに関して、第１〜第３のレベルの相互作用のいずれかでＷＴ遺伝子型が存在することは、ナイアシンが非常に有用であることを示唆しており、その一方で、第１のレベルの相互作用で変異した遺伝子型が存在することは、ナイアシンがほとんどまたはまったく有用でないことを示唆している。他の遺伝子型（表中）の存在は、変動する中間レベルの有用性を示している。
【００６１】
表４に類似する重み付け表は、対象となる製品群（例えば、所定の化粧品会社によって製造および販売されているすべてのスキンケア製品）内の有効成分のすべてから構成されている。これらの表は、例えば、顧客が適切な製品を選択するのを助ける販売員または美容アドバイザー（ｂｅａｕｔｉｃｉａｎ）「コンサルタント」）によって使用されるＰＯＳ端末と一体化するか、あるいはＰＯＳ端末で利用可能になる。
【００６２】
遺伝物質のサンプルは、エンドユーザ（例えば、顧客）から得られ、その遺伝物質を試験することで、様々な重み付け表（例えば表４）に含まれる遺伝子標的に特異的な遺伝子型を決定する。表５は２つの有効成分（すなわち、ナイアシン、レチノール）に関する所定の個体での結果を例証している。各有効成分につき３つの遺伝子型（ＳＮＰ）を試験するが、この数は成分と５段階の試験（図４のように）を依存して増減させることができる。
【００６３】
それぞれのＳＮＰについて、最大の可能なスコアは１０であり、したがって、この例（３つのＳＮＰ）では、１成分当たり、各成分の最高スコアは３０である。この特定のエンドユーザに関しては、成分１（ナイアシン）が３０点中１５点であり、成分２（レチノール）が２０点中１３点である。
【００６４】
コンサルタントはこれらのスコアを直接用いて、適切な製品の選択について顧客に助言することができる。例えば、コンサルタントは、顧客が最も高いスコアを出した成分を確認し、これらの高スコアを出した成分を含む製品を選んでもよい。そのプロセスは、以下のように、さらに自動化された方法で実行されてもよい。
【００６５】
それぞれの製品について、比較的高いスコア（表５のように）を出した成分のみが選択されている。表６は、３人の顧客（Ａ乃至Ｃ）と２つの製品に関して得られたスコアを例証している。第１の製品はコラーゲン増強（ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｂｏｏｓｔｉｎｇ）製品であり、第２の製品は抗酸化製品である。コラーゲン増強製品は４つの有効成分（１−４）を含み、一方で、抗酸化製品は４つの有効成分（５−８）を含んでいる。
【００６６】
説明の便宜上、各成分につき３つのＳＮＰが選択されたと仮定する。このことは、各成分の最高点が３０であることを意味している（もちろん、既に説明したように、任意の所定のＳＮＰにより多くのまたはより少ないＳＮＰを用いることで、異なる最高点を生じさせてもよい）。表８の結果を使用して、各生成物について、個体に対して比較的高い有効性を有する成分が選択される。この例において、１５以上のスコアは高い有効性を示しており、低いスコアは有効性が乏しいことを示している。このプロセスは以下の表７で例証されており、「選択された成分」との項目の欄がこれらの成分を特定しており、成分は、各個体および各製品に関して比較的高い有効性を有している。このデータを使用し、高い有効性を持っていると考えられる製品中の成分の総数の割合を決定することによって、各個人と各製品に関して、全製品のスコアを決定する。したがって、個人Ａのコラーゲン増強製品について、成分１と２が高い有効性を持っていると考えられるが、その一方で、成分３と４は有効性が低いと考えられ、このことは、成分の５０％が高い有効性を持っていることを意味している。これは次のように表現されてもよい：ＰＯＳ（選択された成分の合計／すべての成分）×１００
【００６７】
各人（顧客）に関して、コンサルタントは、その人に対する相対的な有用性によって製品を評価することができることが表７から容易に明白である。したがって、例えば、個人Ａについては、抗酸化製品が高く推奨される一方で、コラーゲン増強製品は推奨されないかもしれない。
【００６８】
図４で考慮されるＳＮＰ選択プロセスは、母集団の遺伝的な差、例えば、アジアの母集団とヨーロッパの母集団間の差の本質的に説明するものであるかもしれない。もちろん、例えば、ＳＮＰの選択を調節するために、または、ＳＮＰの重み付けを調節するために、ＰＯＳ端末に顧客の民族性の詳細を入力することによって、これらの差について追加の説明がなされてもよい。
【００６９】
図５は、ＳＮＰ検知プロセスを用いて、一連の製品の各々について、製品のスコアを決定する方法を一般に例証するフローチャートを示している。 
【００７０】
【表１】
0005905121.tif 000002
【００７１】
【表２】
0005905121.tif 000003
【００７２】
【表３】
0005905121.tif 000004
【００７３】
【表４】
0005905121.tif 000005
【００７４】
個人用の成分スコアリング。成分は高いスコアから低いスコアへとランキングされる。
【００７５】
【表５】
0005905121.tif 000006
【００７６】
遺伝子型に応じてランキングおよび個別化された成分。
【００７７】
【表６】
0005905121.tif 000007
【００７８】
【表７】
0005905121.tif 000008
【００７９】
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８．  Ｋａｔａｙａｍａ  Ｋ，  Ａｒｍｅｎｄａｒｉｚ−Ｂｏｒｕｎｄａ  Ｊ，  Ｒａｇｈｏｗ  Ｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｐｅｎｔａｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｒｏｍ  ｔｙｐｅ  Ｉ  ｐｒｏｃｏｌｌａｇｅｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍａｔｒｉｘ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６８（１４）：９９４１  −４  （１９９３  Ｍａｙ）
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１８．  Ｍｕｒｒａｙ  ＪＣ，  Ｂｕｒｃｈ  ＪＡ，  Ｓｔｒｅｉｌｅｉｎ  ＲＤ，  ｅｔ  ａｌ．  Ａ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｖｉｔａｍｉｎｓ  Ｃ  ａｎｄ  Ｅ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ  ｂｙ  ｆｅｒｕｌｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄａｍａｇｅ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ５９（３）：４８１  −２５  （２００８  Ｓｅｐ）．
１９．  Ｋｈａｎｎａ  Ｓ，  Ｖｅｎｏｊａｒｖｉ  Ｍ，  Ｒｏｙ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｄｅｒｍａｌ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｒｅｄｏｘ−ａｃｔｉｖｅ  ｇｒａｐｅ  ｓｅｅｄ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｉａｎｉｄｉｎｓ．  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ  ３３（８）：１０８９−９６  （２００２  Ｏｃｔ  １５）．
２０．  Ｂａｇｃｈｉ  Ｄ，  Ｂａｇｃｈｉ  Ｍ，  Ｓｔｏｈｓ  ＳＪ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ａｎｄ  ｇｒａｐｅ  ｓｅｅｄ  ｐｒｏａｎｔｈｏｃｙａｎｉｄｉｎ  ｅｘｔｒａｃｔ：  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  １４８（２−３）：１８７−９７  （２０００  Ａｕｇ）．
２１．  Ｂａｄｒｅｓｈｉａ−Ｂａｎｓａｌ  Ｓ，  Ｄｒａｅｌｏｓ  ＺＤ．  Ｉｎｓｉｇｈｔ  ｉｎｔｏ  ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  ｗｏｍｅｎ  ｏｆ  ｃｏｌｏｒ．  Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ６（１  ）：３２−９  （２００７  Ｊａｎ）．
２２．  Ｒｅｎｄｏｎ  Ｍｌ，  Ｇａｖｉｒｉａ  Ｊｌ．  Ｓｋｉｎ  ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ．  Ｉｎ：  Ｄｒａｅｌｏｓ  ＺＤ，  ｅｄ．  Ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｐｐ  １０３−９  （２００５）．
２３．  Ｄｅｒｍａｌ  Ｓａｆｅｔｙ．  Ｉｎ：  Ｇｉｌｌｎｅｒ  Ｍ，  Ｍｏｏｒｅ  ＧＳ，  Ｃｅｄｅｒｂｅｒｇ  Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  １５７．  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｊｏｉｎｔ  ｓｐｏｎｓｏｒｓｈｉｐ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｎａｔｉｏｎｓ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ，  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｕｒ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｔ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｎｃｈｅｍ．Ｏｒｇ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｅｈｃ／ｅｈｃ／ｅｈｃ１５７．ｈｔｍ＃ＳｕｂＳｅｃｔｉｏｎＮｕｍｂｅｒ：８．２  ．１  ．  Ｌａｓｔ  ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １６，  ２００８．
２４．  Ｌｅｖｉｔｔ  Ｊ．  Ｔｈｅ  ｓａｆｅｔｙ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ：  ａ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｓｔ’ｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ２００６  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｉｓｔｅｒ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ５７（５）：８５４−７２  （２００７  Ｎｏｖ）．
２５．  Ｇｕｐｔａ  ＡＫ，  Ｇｏｖｅｒ  ＭＤ，  Ｎｏｕｒｉ  Ｋ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｌａｓｍａ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ５５（６）：  １０４８−６５  （２００６  Ｄｅｃ）
２６．  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ．  Ｓａｆｅｔｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓａｌｉｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ，  ｂｕｔｙｌｏｃｔｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  Ｃ１２−１５  Ａｌｋｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｃａｐｒｙｌｏｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌｉｃ  ａｃｉｄ，  ｈｅｓｙｌｄｏｄｅｃｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｉｓｏｃｅｔｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｉｓｏｄｅｃｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ＭＥＡ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｅｔｈｙｌｈｅｘｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ｍｅｔｈｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅｓ，  ＴＥＡ−ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ，  ａｎｄ  ｔｒｉｄｅｃｙｌ  ｓａｌｉｃｙｌａｔｅ．  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２２（Ｓｕｐｐｌ  ３）：１  −１０８  （２００３）
２７．  Ｂｕｒａｃｚｅｗｓｋａ  Ｉ，  Ｂｅｒｎｅ  Ｂ，  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  Ｍ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ，  ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １５６（３）：４９２−８  （２００７  Ｍａｒ）．
２８．  Ｓｏｒｇ  Ｏ，  Ａｎｔｉｌｌｅ  Ｃ，  Ｋａｙａ  Ｇ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ  ｉｎ  ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｔｈｅｒ  １９（５）：２８９−９６  （２００６  Ｓｅｐ−Ｏｃｔ）
２９．  Ｏｂｌｏｎｇ  ＪＥ，  Ｂｉｓｓｅｔｔ  ＤＬ．  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．  Ｉｎ：  Ｄｒａｅｌｏｓ  ＺＤ，  ｅｄ．  Ｃｏｓｍｅｃｅｕｔｉｃａｌｓ．  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓａｕｎｄｅｒｓ  ｐｐ  ３６−４２  （２００５）．
３０．  Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅ  Ｓ，  Ｄａｔｅ  Ａ，  Ｐａｔｒａｖａｌｅ  Ｖ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｒｅｔｉｎｏｉｄｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ａｇｉｎｇ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ．  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ａｇｉｎｇ  １  （４）：３２７−４８  （２００６）．
３１．  Ｐｉｅｒａｒｄ−Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ  Ｃ，  Ｃａｓｔｅｌｌｉ  Ｄ，  Ｖａｎ  Ｃｒｏｍｐｈａｕｔ  ＩＶ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｔｅｎｓｉｌｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｃｏｎｔｏｕｒｓ  ｏｆ  ａｇｉｎｇ  ｆａｃｉａｌ  ｓｋｉｎ．  Ａ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｌ，  ｍｅｌｉｂｉｏｓｅ−ｌａｃｔｏｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．  Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ４：２３７−４３  （１９９８）．
３２．  Ｋａｆｉ  Ｒ，  Ｋｗａｋ  ＨＳ，  Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ  ＷＥ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎａｔｕｒａｌｌｙ  ａｇｅｄ  ｓｋｉｎ  ｗｉｔｈ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ａ  （ｒｅｔｉｎｏｌ）．  Ａｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １４３（５）：６０６−１２  （２００７  Ｍａｙ）．
３３．  Ｃｒｅｉｄｉ  Ｐ，  Ｖｉｅｎｎｅ  ＭＰ，  Ｏｎｃｈｏｎｉｓｋｙ  Ｓ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐｒｏｆｉｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｔｏｄａｍａｇｅ  ａｆｔｅｒ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｒｅｔｉｎａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  ３９（６）：９６０−５  （１９９８  Ｄｅｃ）．
３４．  Ｒｉｖｅｒｓ  ＪＫ．  Ｓｕｎｓｃｒｅｅｎｓ．  Ｓｋｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｌｅｔｔ  Ｐｈａｒｍ  Ｅｄ  ２（１  ）：６−７  （２００７  Ｍａｒ）．
３５．  ＵＳ  ＦＤＡ．  ＦＤＡ  ｐｒｏｐｏｓｅｓ  ｎｅｗ  ｒｕｌｅ  ｆｏｒ  ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ．  Ａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｔ：  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｂｂｓ／ｔｏｐｉｃｓ／ＮＥＷＳ／２００７／ＮＥＷ０１６８７．ｈｔｍｌ．  Ｌａｓｔ  ａｃｃｅｓｓｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １５，  ２００８
【図１】
0005905121.tif 000009
【図２】
0005905121.tif 000010
【図３】
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【図４】
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【図５】
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