(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１５：
【化２０１】
0006002810.tif 000148
の化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は２’位、６’位、および７’位の１つ以上に位置し、（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、
化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
式１３：
【化２１４】
0006002810.tif 000149
の化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は２’位、５’位、および６’位の１つ以上に位置し、（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、
化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
式１４：
【化２１５】
0006002810.tif 000150
の化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、
化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
式１６：
【化２１６】
0006002810.tif 000151
の化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、
化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
式３５：
【化２２３】
0006002810.tif 000152
の化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳＣＨ３である、
化合物もしくはその立体化学的配座、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
治療有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体化学的配座、もしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその薬学的に許容され得る水和物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
がん、黄斑変性または関節炎と診断された患者の処置において使用するための、請求項６および７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
がんを有する患者において、ＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンとの会合を阻害することにより癌性細胞を標的化するための、請求項６および７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行特許出願の利益
本特許出願は、２０１１年２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／４３９，４７０号の利益を主張します。米国仮特許出願第６１／４３９，４７０号の全内容が、本特許出願に参考として援用される。
【０００２】
発明の背景
１．発明の分野
本発明は、抗チューブリン活性を有する二環式および三環式のピリミジンチロシンキナーゼ阻害剤に関する。本発明の組成物は、単一の剤において強力な血管内皮細胞増殖因子受容体阻害活性とともに細胞傷害活性の二元的活性を有するものである。本発明の組成物を、経口で活性な抗血管新生剤を提供するために水溶性の塩にしてもよい。また、このような組成物を、患者を処置するために使用する方法も提供する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景技術の記載
抗チューブリン剤は、最も好結果のがんの化学療法剤の一例であり、さまざまながんにおいて臨床使用されている。チューブリンに対する結合に応じて３つの相違する類型の抗チューブリン結合剤が特定されている。
【０００４】
タキサン、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセルは、がんの化学療法において単独療法として、および併用の両方で充実性腫瘍において、いくつかある中でも特に、乳がん、肺がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび膀胱がんにおいて非常に好結果の剤である。タキサン（例えば、エポチロン）の結合部位は、微小管を構成しているアルファベータ（αβ）−ヘテロ二量体のβ−サブユニットの内部表面に存在している。このような化合物は微小管重合を増大させ、微小管安定化剤と称される。
【０００５】
第２の類型の抗チューブリン結合剤はビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびビンデシンである。このような化合物は、白血病、リンパ腫、小細胞肺がんおよび他のがんにおいて臨床使用されており、また、チューブリンのβ−サブユニットに結合するが、タキサンとは相違する異なる部位に結合する。さらに、タキサンとは異なり、ビンカは微小管重合阻害剤である。
【０００６】
コルヒチン部位結合剤は第３の類型の抗チューブリン結合剤を構成し、これには、コルヒチン、およびβ−チューブリンにα−チューブリンとの接触面で結合するさまざまな小分子が包含される。コルヒチン結合剤は、チューブリンの重合を阻害するものである。コンブレタスタチン（ＣＡ）はコルヒチン部位結合剤の一類型であり、その水溶性類似体ＣＡ４Ｐ（Ｚｙｂｒｅｓｔａｔ７）は、転移性未分化甲状腺がん（ＡＴＣ）および卵巣がん用としてＦＤＡに承認されており、他の型のがんに対してもＦａｓｔ  Ｔｒａｃｋ指定が認められている。いくつかのコルヒチン部位結合剤が、現在臨床試験中であり、ＣＡ４ＰのＦＤＡの承認により、がんの処置のためのコルヒチン部位結合剤の実現可能が確立されている。
【０００７】
抗有糸分裂剤は、がんの化学療法において、単独療法として、および併用の両方で、これまでにない好結果を有するが、抗有糸分裂剤を用いたがんの化学療法の不成功率は高い。この不成功は、非常に多くの場合、Ｐ−糖タンパク質（Ｐｇｐ）の過剰発現により腫瘍細胞から化学療法剤が排出されることに起因する多剤耐性（ＭＤＲ）によるものである。Ｐｇｐの過剰発現は、臨床場面でいくつかの腫瘍において報告されており、したがって、特に患者が化学療法を受けた後のその臨床的重要性が証明されている。Ｐｇｐの過剰発現は、腫瘍の臨床的耐性という点で、ＭＲＰ１レベルの上昇よりも重要なようである。したがって、新しい微小管標的化薬の臨床的成功は、かなりの程度で、該薬物がＰｇｐ耐性に供されないことに依存する。
【０００８】
βＩＩＩ−チューブリンは、タキサンおよびビンカアルカロイドが結合するβ−チューブリンのアイソフォームである。βＩＩＩ−チューブリンは、とりわけ肺、乳房、卵巣および胃の腫瘍におけるタキサンおよびビンカに対する臨床的耐性において大きな役割を果たしている。化学療法抵抗性におけるβＩＩＩ−チューブリンの重要性は公表されており、当業者に知られている。βＩＩＩ−チューブリンによる腫瘍の耐性は、コルヒチン部位結合剤によって回避され得ることが示されており、タキサンおよびビンカに耐性の腫瘍に対する臨床的に重要な代替薬としての、チューブリンのコルヒチン部位に結合する新しい薬剤の開発の緊要な重要性を強調する。
【０００９】
本発明の組成物はコルヒチン部位に結合し、βＩＩＩ−チューブリン耐性を回避するものであると考えられる。イキサベピロンの最近のＦＤＡ承認により、βＩＩＩ−チューブリン耐性を解決することの必要性が証明された。臨床的証拠により、ＰｇｐとβＩＩＩ−チューブリンの両方がタキサンとビンカでの処置の不成功の最も重要な機構であることが示唆されている。したがって、タキサンおよび／またはビンカに応答しないか、あるいは抵抗性を発現したかのいずれかである多くの患者に有用であり得る、Ｐｇｐおよび／またはβＩＩＩ−チューブリン媒介性の腫瘍の耐性を回避する新しい薬物の緊急の必要性が存在している。本発明の化合物により、両方の耐性機構が解決し、タキサンおよびビンカアルカロイドに対して抵抗性の患者のためのまだ対処されていない必要性が満たされると考えられる。
【００１０】
不充分な水溶性は、タキサンの臨床的使用に問題となっており、同様にイキサベピロンの重要な欠点でもある。抗有糸分裂剤の可溶性製剤の開発には多大な努力が継続してなされている。例えば、アブラキサン（アルブミンを含むパクリタキセル）では、投与時間が３時間（クレモフォア溶媒の場合）から約１時間に低減される。しかしながら、水溶性の抗有糸分裂剤が非常に切望されている。本発明の組成物は、そのＨＣｌ（または他の酸）の塩として高度に水溶性であり、他の抗有糸分裂剤に伴う溶解性の問題点が回避される。
【００１１】
チューブリンの異なる部位または重複する部位に作用する２種類以上の抗有糸分裂剤の併用では、多くの場合、相乗的または相加的効果がもたらされる。ディスコデルモリドとパクリタキセル、ビンブラスチンとパクリタキセル、コルヒチン類似体Ｃｌ−９８０とドセタキセル、パクリタキセル＋ビノレルビンまたはドセタキセル＋ビノレルビンおよびエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍａｓｔｉｎｅ）とビンブラスチンまたはパクスリタキセ（ｐａｘｌｉｔａｘｅ）のいずれかはすべて、併用において、いずれかの薬物単独よりも優れている。コルヒチン部位結合剤であるＣＡ４Ｐは、パクリタキセルおよびビンカアルカロイドと多施設臨床試験中であり、ＡＶＥ８０６３と称されるＣＡ４Ｐの誘導体もそうである（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）（オムラブリン（Ｏｍｒａｂｕｌｉｎ））。したがって、タキサンまたはビンカの部位とは相違するコルヒチン部位に作用する類似体は、単独療法としての使用、特に、他の抗有糸分裂剤との併用化学療法において非常に望ましい。本発明の組成物は、コルヒチン部位に作用すると考えられる。
【００１２】
血管新生は、既存のものからの新しい血管の形成である。血管新生は、成体において創傷治癒、月経周期および妊娠の際に起こる。このような場合を除き、正常な成体では血管新生は必要とされない。腫瘍細胞は、１〜２ｍｍのサイズを超えると、血管新生の状態になり、増殖ならびに転移に必要とされる栄養分を供給する。したがって、血管新生は、さまざまな腫瘍型の発生および転移における緊要な要素であり、悪性疾患の重要なホールマークである。血管新生の主な媒介因子は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）およびその受容体ＶＥＧＦＲ２である。他の増殖因子、例えば血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）も血管新生に関与している。腫瘍増殖を抑止する抗血管新生剤（ＡＡ）により、がん処置に対する新しいパラダイムが定義された。抗ＶＥＧＦ抗体であり、最初のＦＤＡ承認ＡＡであるベバシズマブでは、慣用的な化学療法剤との併用において、転移性結腸直腸がん、非小細胞肺がんおよび乳がんの患者の全生存率（ＯＳ）または無進行生存期間（ＰＦＳ）が有意に増大する。ごく最近、ベバシズマブはグリア芽腫用に承認された。スニチニブおよびソラフェニブの２つの小分子ＶＥＧＦＲ２阻害剤は（他の受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤とともに）、進行腎細胞癌、肝細胞がん（ソラフェニブ）、および消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）用に承認されている。いくつかのＲＴＫ阻害剤（承認済および開発中のどちらも）、例えばＶＥＧＦＲ２阻害剤が現在、数百というの数の治験で臨床試験中である（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ参照）。ＡＡの形態のＲＴＫ阻害剤により、さまざまながんの処置のための新しい組の標的がもたらされるが、現在、単独使用すると、ＡＡ（例えば、マルチキナーゼ標的化剤）は、長期的にはほとんどの患者で腫瘍の増殖または転移制御がもたらされる可能性が非常に低いと一般的に認識されており、例外はごくわずかである。充実性腫瘍の不均一性ならびに単一機構標的（血管新生など）の回避能と転移能は、ＡＡ単独での好結果でない原因の２つである。また、ほとんどのＡＡは、腫瘍増殖を停止させるが腫瘍が根絶されないので、細胞増殖抑制性である（例外はごくわずか）ことが充分に確立されている。したがって、最も実現可能ながん処置選択肢を得るためのＡＡの有用性は、細胞増殖抑制性ＡＡと細胞傷害性の慣用的な化学療法剤および／または放射線との併用にあると判断されている。
【００１３】
ＡＡが細胞増殖抑制性であること、およびがんの処置におけるその主な有用性は細胞傷害剤との併用にあり得ることの認識により、ＦＤＡ承認ＡＡおよび開発中のものと、細胞傷害性化学療法剤とを伴った多くのコンビナトリアル臨床試験に至っている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ参照）。このような併用のいくつかは非常に結果がよく、実際、併用により結腸直腸がん、肺がんおよび乳がんにおいて、全生存期間および／または無進行生存期間の全体的な改善（ｏｖｅｒａｌｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒ）がもたらされたベバシズマブの承認の根拠となった。現在進行中のＡＡと特にＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗チューブリン剤を用いた莫大な数の臨床試験（例えば限定されないが、パクリタキセルとソラフェニブ、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘａｌ）とソラフェニブ、パクリタキセルとスニチニブ、ドセタキセルとスニチニブ、パクリタキセルとベバシズマブ、ドセタキセルとベバシズマブ、パクリタキセルとアニチニブ、ドセタキセルとアンキシチニブ、ビンクリスチンとベバシズマブ、およびビンブラスチンとベバシズマブなど）により、放射線ありおよびなしでの併用化学療法プロトコルにおけるこのような２種類の薬剤の重要性の強力な証拠が得られている。また、ＶＥＧＦＲ２阻害剤と抗チューブリン剤の莫大な数の好結果の前臨床試験によっても、この併用が裏付けられている。この併用療法の理論的解釈の説明を試みる２つの機構は、化学療法剤を近い一定間隔で比較的低用量を用いて長期無薬物期間なしで（メトロノーム式療法）で送達すると腫瘍の血管の内皮細胞が優先的に損傷されることである。抗血管新生療法によってこのような内皮細胞のほとんどが既に破壊または阻害されており、したがって、ワンツーパンチのように併用効果が内皮細胞において増幅され、その後、慣用的な化学療法剤または放射線により腫瘍細胞の死滅という改善がもたらされる。第２の機構は、Ｊａｉｎによって提案され広く認められており、巨大分子の透過性を低減させ、その結果として間質液圧（ＩＦＰ）と低酸素状態を低減させ、腫瘍に対する血液灌流に一過的改善をもたらすことによって、ＡＡが新しい血管の形成の阻害を引き起こし、また、未熟な腫瘍の血管に負荷刺激を与えて死滅させ、残りの腫瘍の血管構造の一過的正常化をもたらすというものである。併用している細胞傷害剤がＡＡの非存在下よりずっと効率的に腫瘍に浸透し得るのは、この血液灌流の改善の一過的時間枠の間である。したがって、細胞増殖抑制性ＡＡと細胞傷害剤の併用により、いずれかの薬物単独にはない強力な相加的または相乗的効果がもたらされる。腫瘍の血管構造の正常化に関する前臨床証拠および臨床証拠の詳細、ならびに放射線ありおよびなしでの併用化学療法における有益性は文献にたくさん見られる。
【００１４】
単一の剤において強力な血管内皮細胞増殖因子受容体阻害活性とともに細胞傷害活性の二元的活性を有する組成物の必要性が存在している。本発明は、かかる単一の剤の組成物を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の要旨
本発明は、二元的（併用）活性、すなわち、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害活性と抗チューブリン活性を有する二環式および三環式ピリミジン組成物を提供することにより上記の必要性を満たすものである。
【００１６】
本発明は、式５：
【００１７】
【化１】
0006002810.tif 000002
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＩＩ，図６（組成物９８〜１００によって特定）、およびシリーズＸＩＶ，図７（組成物１０１〜１０３によって特定）、およびシリーズＸＶａ，図７、組成物１０４に示す。組成物１０４は本明細書において、「ＲＰ２４９」および／または「ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４９」とも称する。
【００１８】
本発明は、式７：
【００１９】
【化２】
0006002810.tif 000003
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式７によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＶ，組成物１０１〜１０３，図７、およびシリーズＸＶａ，組成物１０４〜１０５，図７に示す。
【００２０】
本発明は、式８：
【００２１】
【化３】
0006002810.tif 000004
の組成物であって、式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式８によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶｂ，図８（組成物１０６によって特定）に示す。組成物１０６のＨＣｌ塩は本明細書において、「ＲＰ２４８」および／または「ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４８」とも称する。式８（および本明細書における式２１）に示した化学構造の下側の右端の環は、該環内に二重破線で示しているように、完全不飽和であっても、部分不飽和であっても、部分飽和であってもよいことは認識されよう。
【００２２】
本発明は、式９：
【００２３】
【化４】
0006002810.tif 000005
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式９によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩａ，図８（組成物１０７〜１１１によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’、５’および６’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は、好ましくは、上側の２つの環の一方または両方の２’位、５’位および６’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置し得ることは認識されよう。
【００２４】
本発明は、式１７：
【００２５】
【化５】
0006002810.tif 000006
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１７によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩ，図１（組成物４〜８によって特定）に示す。
【００２６】
本発明は、式１：
【００２７】
【化６】
0006002810.tif 000007
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩａ，図１（組成物１５および１６によって特定）に示す。
【００２８】
本発明は、式２：
【００２９】
【化７】
0006002810.tif 000008
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩｂ，図２（組成物１７および１８によって特定）に示す。
【００３０】
本発明は、式１８：
【００３１】
【化８】
0006002810.tif 000009
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１８によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩＩ，図２（組成物２２〜２４によって特定）に示す。
【００３２】
本発明は、式２４：
【００３３】
【化９】
0006002810.tif 000010
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳであり；そして式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＶ，図３（組成物２７によって特定）に示す。
【００３４】
本発明は、式１９：
【００３５】
【化１０】
0006002810.tif 000011
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして式中、ＹはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ）４、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｙは、該環の１つ以上の位置に結合していてもよく、同じであっても異なっていてもよい、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１９によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＶＩＩＩａ，図３（組成物５０〜５７によって特定）に示す。
【００３６】
本発明は、式２０：
【００３７】
【化１１】
0006002810.tif 000012
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして式中、ＹはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ）４、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｙは、該環の１つ以上の位置に存在してよく、同じであっても異なっていてもよい、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２０によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＶＩＩＩｂ，図４（組成物５８〜６５によって特定）に示す。
【００３８】
本発明は、式３２：
【００３９】
【化１２】
0006002810.tif 000013
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、そして式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸ（ａ），図４（組成物７４および７７〜８２によって特定）、ならびにシリーズＸ（ｂ），図５（組成物８３および８６〜９１によって特定）に示す。Ｒ４が式３２に示したフェニル環の１つ以上の箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【００４０】
本発明は、式３：
【００４１】
【化１３】
0006002810.tif 000014
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ｎは１または２である、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩ，図５（組成物９２（ｎ＝１のとき）および組成物９３（ｎ＝２のとき）によって特定）に示す。
【００４２】
本発明は、式４：
【００４３】
【化１４】
0006002810.tif 000015
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＩ，図６（組成物９４〜９７によって特定）に示す。
【００４４】
本発明は、式１０：
【００４５】
【化１５】
0006002810.tif 000016
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１０によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩ（ｂ），図９（組成物１１２によって特定）に示す。
【００４６】
本発明は、式１１：
【００４７】
【化１６】
0006002810.tif 000017
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る（ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｔｈｅｒｅｏｆ）を含む組成物を提供する。式１１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩ（ｃ），図９（組成物１１３によって特定）に示す。
【００４８】
本発明は、式１２：
【００４９】
【化１７】
0006002810.tif 000018
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩＩ，図１０（組成物１１４〜１１８によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’位、６’位および７’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、６’位および７’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【００５０】
本発明は、式３３：
【００５１】
【化１８】
0006002810.tif 000019
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳである、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩＩＩ，図１０（組成物１２１によって特定）に示す。
【００５２】
本発明は、式３５：
【００５３】
【化１９】
0006002810.tif 000020
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得るを含む組成物を提供する。式３５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸ，図１１（組成物１２５によって特定）に示す。
【００５４】
本発明は、式２１：
【００５５】
【化２０】
0006002810.tif 000021
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得るを含む組成物を提供する。式２１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩ，図１１（組成物１３８によって特定）に示す。
【００５６】
本発明は、式１３：
【００５７】
【化２１】
0006002810.tif 000022
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ａ），図１２（組成物１３９〜１４１によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’、５’および６’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、５’位および６’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【００５８】
本発明は、式１４：
【００５９】
【化２２】
0006002810.tif 000023
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ｂ），図１２（組成物１４２〜１４４によって特定）に示す。
【００６０】
本発明は、式１５：
【００６１】
【化２３】
0006002810.tif 000024
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＶ，図１３（組成物１４６〜１５０によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’位、６’位および７’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、６’位および７’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【００６２】
本発明は、式１６：
【００６３】
【化２４】
0006002810.tif 000025
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１６によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ｃ），図１２（組成物１４５によって特定）に示す。
【００６４】
また、本発明の式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５の組成物（図１〜１３に示したもの）の水溶性の塩、例えば、ＨＣＬ塩（または他の酸のもの）なども本明細書において提供する。
【００６５】
患者に式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５の組成物ならびにその塩からなる群より選択される有効量の組成物を、該患者を処置するために投与することを含む、がんを有する患者の処置方法を本明細書において開示する。さらに、患者に式１〜５、７〜２１、２４、３２および３５によって特定される有効量の本発明の組成物ならびにその塩を、黄斑変性または関節炎を有する患者を処置するために投与することを含む、黄斑変性または関節炎の患者の処置方法を本明細書において開示する。さらに、がんを有する患者の処置方法であって、式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５ならびにその塩のうちの治療有効量の少なくとも１種類を該患者に投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む方法。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式５：
【化４９】
0006002810.tif 000026
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目２）
Ｒ１とＲ２が各々ＣＨ３であり、ＸがＮＨである、項目１に記載の組成物。
（項目３）
式５：
【化５０】
0006002810.tif 000027
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式５の組成物を含む医薬組成物。
（項目４）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目３に記載の医薬組成物。
（項目５）
式５：
【化５１】
0006002810.tif 000028
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式５の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目６）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目５に記載の方法。
（項目７）
式５：
【化５２】
0006002810.tif 000029
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式５の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目８）
式７：
【化５３】
0006002810.tif 000030
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目９）
式７：
【化５４】
0006002810.tif 000031
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式７の組成物を含む医薬組成物。
（項目１０）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
式７：
【化５５】
0006002810.tif 000032
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式７の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１２）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
式７：
【化５６】
0006002810.tif 000033
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式７の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１４）
式８：
【化５７】
0006002810.tif 000034
の組成物であって、
式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１５）
式８：
【化５８】
0006002810.tif 000035
の組成物が、
式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式８の組成物を含む医薬組成物。
（項目１６）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
式８：
【化５９】
0006002810.tif 000036
の組成物が、
式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式８の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１８）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
式８：
【化６０】
0006002810.tif 000037
の組成物が、
式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式８の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目２０）
式１：
【化６１】
0006002810.tif 000038
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目２１）
式１：
【化６２】
0006002810.tif 000039
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１の組成物を含む医薬組成物。
（項目２２）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目２１に記載の医薬組成物。
（項目２３）
式１：
【化６３】
0006002810.tif 000040
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目２４）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
式１：
【化６４】
0006002810.tif 000041
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目２６）
式２：
【化６５】
0006002810.tif 000042
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目２７）
式２：
【化６６】
0006002810.tif 000043
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式２の組成物を含む医薬組成物。
（項目２８）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目２７に記載の医薬組成物。
（項目２９）
式２：
【化６７】
0006002810.tif 000044
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式２の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目３０）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
式２：
【化６８】
0006002810.tif 000045
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式２の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目３２）
式３：
【化６９】
0006002810.tif 000046
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ｎは１または２である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目３３）
式３：
【化７０】
0006002810.tif 000047
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ｎは１または２である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式３の組成物を含む医薬組成物。
（項目３４）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目３３に記載の医薬組成物。
（項目３５）
式３：
【化７１】
0006002810.tif 000048
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ｎは１または２である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式３の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目３６）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
式３：
【化７２】
0006002810.tif 000049
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ｎは１または２である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式３の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目３８）
式４：
【化７３】
0006002810.tif 000050
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目３９）
式４：
【化７４】
0006002810.tif 000051
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式４の組成物を含む医薬組成物。
（項目４０）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目３９に記載の医薬組成物。
（項目４１）
式４：
【化７５】
0006002810.tif 000052
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式４の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目４２）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
式４：
【化７６】
0006002810.tif 000053
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式４の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目４４）
式９：
【化７７】
0006002810.tif 000054
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目４５）
式９：
【化７８】
0006002810.tif 000055
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式９の組成物を含む医薬組成物。
（項目４６）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
式９：
【化７９】
0006002810.tif 000056
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式９の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目４８）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
式９：
【化８０】
0006002810.tif 000057
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式９の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目５０）
式１０：
【化８１】
0006002810.tif 000058
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目５１）
式１０：
【化８２】
0006002810.tif 000059
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１０の組成物を含む医薬組成物。
（項目５２）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目５１に記載の医薬組成物。
（項目５３）
式１０：
【化８３】
0006002810.tif 000060
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１０の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目５４）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
式１０：
【化８４】
0006002810.tif 000061
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１０の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目５６）
式１１：
【化８５】
0006002810.tif 000062
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目５７）
式１１：
【化８６】
0006002810.tif 000063
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１１の組成物を含む医薬組成物。
（項目５８）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目５７に記載の医薬組成物。
（項目５９）
式１１：
【化８７】
0006002810.tif 000064
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１１の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目６０）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
式１１：
【化８８】
0006002810.tif 000065
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１１の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目６２）
式１２：
【化８９】
0006002810.tif 000066
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目６３）
式１２：
【化９０】
0006002810.tif 000067
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および
（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１２の組成物を含む医薬組成物。
（項目６４）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目６３に記載の医薬組成物。
（項目６５）
式１２：
【化９１】
0006002810.tif 000068
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１２の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目６６）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
式１２：
【化９２】
0006002810.tif 000069
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１２の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目６８）
式１３：
【化９３】
0006002810.tif 000070
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目６９）
式１３：
【化９４】
0006002810.tif 000071
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１３の組成物を含む医薬組成物。
（項目７０）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目６９に記載の医薬組成物。
（項目７１）
式１３：
【化９５】
0006002810.tif 000072
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１３の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目７２）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
式１３：
【化９６】
0006002810.tif 000073
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１３の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目７４）
式１４：
【化９７】
0006002810.tif 000074
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目７５）
式１４：
【化９８】
0006002810.tif 000075
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１４の組成物を含む医薬組成物。
（項目７６）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目７５に記載の医薬組成物。
（項目７７）
式１４：
【化９９】
0006002810.tif 000076
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１４の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目７８）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
式１４：
【化１００】
0006002810.tif 000077
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１４の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目８０）
式１５：
【化１０１】
0006002810.tif 000078
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目８１）
式１５：
【化１０２】
0006002810.tif 000079
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１５の組成物を含む医薬組成物。
（項目８２）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目８１に記載の医薬組成物。
（項目８３）
式１５：
【化１０３】
0006002810.tif 000080
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１５の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目８４）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
式１５：
【化１０４】
0006002810.tif 000081
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１５の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目８６）
式１６：
【化１０５】
0006002810.tif 000082
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目８７）
式１６：
【化１０６】
0006002810.tif 000083
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１６の組成物を含む医薬組成物。
（項目８８）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目８７に記載の医薬組成物。
（項目８９）
式１６：
【化１０７】
0006002810.tif 000084
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１６の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目９０）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
式１６：
【化１０８】
0006002810.tif 000085
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１６の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目９２）
式１７：
【化１０９】
0006002810.tif 000086
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目９３）
式１７：
【化１１０】
0006002810.tif 000087
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１７の組成物を含む医薬組成物。
（項目９４）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目９３に記載の医薬組成物。
（項目９５）
式１７：
【化１１１】
0006002810.tif 000088
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１７の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目９６）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
式１７：
【化１１２】
0006002810.tif 000089
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１７の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目９８）
式１８：
【化１１３】
0006002810.tif 000090
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目９９）
式１８：
【化１１４】
0006002810.tif 000091
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１８の組成物を含む医薬組成物。
（項目１００）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目９９に記載の医薬組成物。
（項目１０１）
式１８：
【化１１５】
0006002810.tif 000092
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１８の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１０２）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１０１に記載の方法。
（項目１０３）
式１８：
【化１１６】
0006002810.tif 000093
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１８の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１０４）
式１９：
【化１１７】
0006002810.tif 000094
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ）４、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｙは、前記環の１つ以上の位置に存在していてもよく、同じであっても異なっていてもよい、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１０５）
式１９：
【化１１８】
0006002810.tif 000095
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式１９の組成物を含む医薬組成物。
（項目１０６）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１０５に記載の医薬組成物。（項目１０７）
式１９：
【化１１９】
0006002810.tif 000096
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式１９の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１０８）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
式１９：
【化１２０】
0006002810.tif 000097
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式１９の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１１０）
式２０：
【化１２１】
0006002810.tif 000098
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座；および
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１１１）
式２０：
【化１２２】
0006002810.tif 000099
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座；および
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式２０の組成物を含む医薬組成物。
（項目１１２）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１１１に記載の医薬組成物。（項目１１３）
式２０：
【化１２３】
0006002810.tif 000100
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座；および
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式２０の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１１４）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
式２０：
【化１２４】
0006002810.tif 000101
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして
式中、ＹはＨおよびＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座；および
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式２０の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１１６）
式２１：
【化１２５】
0006002810.tif 000102
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１１７）
式２１：
【化１２６】
0006002810.tif 000103
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式２１の組成物を含む医薬組成物。
（項目１１８）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１１７に記載の医薬組成物。（項目１１９）
式２１：
【化１２７】
0006002810.tif 000104
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式２１の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１２０）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
式２１：
【化１２８】
0006002810.tif 000105
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式２１の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１２２）
式２４：
【化１２９】
0006002810.tif 000106
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳであり；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１２３）
式２４：
【化１３０】
0006002810.tif 000107
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳであり；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式２４の組成物を含む医薬組成物。
（項目１２４）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１２３に記載の医薬組成物。（項目１２５）
式２４：
【化１３１】
0006002810.tif 000108
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳであり；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式２４の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１２６）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１２５に記載の方法。
（項目１２７）
式２４：
【化１３２】
0006002810.tif 000109
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳであり；そして
式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式２４の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１２８）
式３２：
【化１３３】
0006002810.tif 000110
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１２９）
式３２：
【化１３４】
0006002810.tif 000111
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式３２の組成物を含む医薬組成物。
（項目１３０）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１２９に記載の医薬組成物。（項目１３１）
式３２：
【化１３５】
0006002810.tif 000112
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式３２の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１３２）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
式３２：
【化１３６】
0006002810.tif 000113
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式３２の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１３４）
式３３：
【化１３７】
0006002810.tif 000114
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳである、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１３５）
式３３：
【化１３８】
0006002810.tif 000115
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳである、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式３３の組成物を含む医薬組成物。
（項目１３６）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１３５に記載の医薬組成物。（項目１３７）
式３３：
【化１３９】
0006002810.tif 000116
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳである、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式３３の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１３８）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１３９に記載の方法。
（項目１３９）
式３３：
【化１４０】
0006002810.tif 000117
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳである、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式３３の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
（項目１４０）
式３５：
【化１４１】
0006002810.tif 000118
の組成物であって、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
組成物。
（項目１４１）
式３５：
【化１４２】
0006002810.tif 000119
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の式３５の組成物を含む医薬組成物。
（項目１４２）
少なくとも１種類の薬学的に許容され得る担体を含む、項目１４１に記載の医薬組成物。（項目１４３）
式３５：
【化１４３】
0006002810.tif 000120
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
治療有効量の少なくとも１種類の式３５の組成物を投与することによる、疾患を有する患者の処置方法。
（項目１４４）
前記疾患が、がん、黄斑変性および関節炎からなる群より選択される少なくとも１つである、項目１４３に記載の方法。
（項目１４５）
式３５：
【化１４４】
0006002810.tif 000121
の組成物が、
式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして
任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして
任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む、
がんを有する患者の処置方法であって、
治療有効量の少なくとも１種類の式３５の組成物を投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む、処置方法。
【００６６】
本発明の充分な説明は、添付の図面と合わせて読むと本発明の好ましい実施形態の以下の説明から得られ得る。添付の図面は以下の通りである。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】図１は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。本明細書で用いる場合、用語「ベンジル」は−ＣＨ２−フェニルを意味する。図１に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図２】図２は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図２に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図３】図３は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図３に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図４】図４は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図４，シリーズＸａの組成物Ｎｏ．８０は、Ｒ基２’，３’−（ＣＨ）４が下側の右の環に結合して、１−ナフチル部分を有する組成物を形成していることを示し、組成物８１は、Ｒ基３’，４’−（ＣＨ）４が下側の右の環に結合して、２−ナフチル部分を有する組成物を形成していることを示す。当業者には、本発明のその他の組成物の多くについて、−（ＣＨ）４であり、かつナフチル部分を有する組成物を形成するために環に結合しているＲ基が記載されることが理解されよう。図４に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図５】図５は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図５，シリーズＸｂの組成物Ｎｏ．８９は、Ｒ基２’，３’−（ＣＨ）４が下側の右の環に結合して、１−ナフチル部分を有する組成物を形成していることを示し、組成物９０は、Ｒ基３’，４’−（ＣＨ）４が下側の右の環に結合して、２−ナフチル部分を有する組成物を形成していることを示す。図５に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図６】図６は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図６に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図７】図７は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図７は、本発明のより好ましい実施形態の化学構造、すなわち、化学組成物Ｎｏ．１０４（また、これは本明細書において試料識別番号ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４９（または「ＲＰ２４９」）としても特定される）の化学構造を示す。図７に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図８】図８は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図８は、本発明の別の好ましい実施形態の化学構造、すなわち、化学組成物Ｎｏ．１０６の化学構造を示す。化学組成物Ｎｏ．１０６のＨＣｌ塩は、本明細書において試料識別番号ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４８（または「ＲＰ  ２４８」）として特定する。図８に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図９】図９は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図９に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図１０】図１０は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図１０に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図１１】図１１は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図１１に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図１２】図１２は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図１２に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図１３】図１３は、本発明の好ましい組成物の化学構造を示す。図１３に示した組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性、および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有する。
【図１４】図１４は、組成物１０４（ＲＰ２４９）に関する６０種類の腫瘍細胞系での米国国立がん研究所のデータを示す。
【図１５】図１５は、ＲＰ２４９がチューブリン会合を阻害し、１．２μＭのＩＣ５０を有することを示す。
【図１６】図１６は、ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−１）に対するＲＰ２４９と既知のＶＥＧＦＲ２阻害剤（ＳＵ５４１６、スニチニブなど）との比較を示す。
【図１７】図１７は、本発明の組成物１０４（ＲＰ２４９）で処置されたＵ２５１側腹動物の体重の変化（動物は側腹に異種移植片の埋入物を有する）を示す。
【図１８】図１８は、本発明の組成物１０４（ＲＰ２４９）の合成スキームを示す。
【図１９】図１９は、ＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６のキナーゼ阻害およびＡ４３１細胞傷害性を、市販の組成物シスプラチン、スニチニブおよびエルロチニブと比較して示す。
【図２０】図２０は、ＨＣｌ（塩酸塩）塩製剤としての組成物１０６に関する６０種類の腫瘍細胞系での米国国立がん研究所のデータを示す。
【図２１】図２１は、５８種類の腫瘍細胞系に対するＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６での米国国立がん研究所の開発的治療プログラムの一用量平均グラフ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｏｎｅ  Ｄｏｓｅ  Ｍｅａｎ  Ｇｒａｐｈ）のデータを示す。
【図２２Ａ】図２２Ａは、５７種類の腫瘍細胞系に関するＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６での米国国立がん研究所の開発的治療プログラムの用量反応曲線（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｐｒｏｇｒａｍ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｕｒｖｅｓ）を示す。
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、５７種類の腫瘍細胞系に関するＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６での米国国立がん研究所の開発的治療プログラムの用量反応曲線（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｐｒｏｇｒａｍ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｕｒｖｅｓ）を示す。
【図２２Ｃ】図２２Ｃは、５７種類の腫瘍細胞系に関するＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６での米国国立がん研究所の開発的治療プログラムの用量反応曲線（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｐｒｏｇｒａｍ  Ｄｏｓｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｕｒｖｅｓ）を示す。
【図２３】図２３は、５７種類の腫瘍細胞系に対するＨＣｌ塩製剤としての組成物１０６での米国国立がん研究所の開発的治療プログラムの平均グラフ（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｍｅａｎ  Ｇｒａｐｈ）のデータを示す。
【図２４】図２４は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図２５】図２５は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図２６】図２６は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図２７】図２７は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図２８】図２８は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図２９】図２９は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【図３０】図３０は、本発明の組成物の合成概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
好ましい実施形態の説明
本明細書で用いる場合、用語「患者」は動物界の構成員（例えば、人間が挙げられるが、これに限定されない）を意味する。
【００６９】
本明細書で用いる場合、用語「有効量」または「治療有効量」は、患者に所望の効果がもたらされるのに必要とされる本発明の任意の組成物またはその塩の量をいう。所望の効果は、処置される疾病に応じて異なる。例えば、所望の効果は腫瘍サイズの低減、がん性細胞の破壊および／または転移の予防（これらのいずれか１つが所望の治療応答であり得る）であり得る。最も基本的レベルでは、治療有効量は、がん性細胞の有糸分裂を抑止するのに必要とされる物質の量である。
【００７０】
注目すべき臨床的成功、ならびに抗血管新生剤（ＡＡ）、特にＶＥＧＦＲ２阻害剤および抗チューブリン剤との併用での現在進行中の何百もの臨床試験により、がんの化学療法におけるこの併用の臨床的重要性が証明されている。２種類の別々の剤の使用を伴う併用化学療法は新しい発想ではないが、本発明は、ＶＥＧＦＲ２阻害とともに抗チューブリン活性の属性を単一分子において有し、したがって、背景技術と比べて新規である組成物を提供する。また、本発明の組成物は高度に水溶性であり、Ｐｇｐ流出に影響されず、したがって、本発明の組成物により、タキサンおよびビンカアルカロイドの重要な欠点のいくつかが解決される。また、本発明の組成物は、ＮＣＩの６０種類の腫瘍パネルのほぼすべての腫瘍細胞（例えば、タキソール耐性であったもの）を１０−７〜１０−８ＭのＧＩ５０値で阻害し、三重陰性乳がんマウスモデルに対して、パクリタキセル単独またはスニチニブ単独よりも良好に毒性なく、強力なインビボ抗腫瘍活性および抗血管新生活性を示した。
【００７１】
本発明は、二元的（併用）活性、すなわち、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害活性と抗チューブリン活性を有する二環式および三環式ピリミジン組成物を提供することにより上記の必要性を満たすものである。
【００７２】
本発明は、式５：
【００７３】
【化２５】
0006002810.tif 000122
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＮＨ、ＮＣＨ３、ＯおよびＳからなる群より選択される、含み；任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＩＩ，図６（組成物９８〜１００によって特定）、およびシリーズＸＩＶ，図７（組成物１０１〜１０３によって特定）、およびシリーズＸＶａ，図７、組成物１０４に示す。組成物１０４は本明細書において、「ＲＰ２４９」および／または「ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４９」とも称する。
【００７４】
本発明は、式７：
【００７５】
【化２６】
0006002810.tif 000123
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、該アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；該置換されている基のいずれかの置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式７によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＶ，組成物１０１〜１０３，図７、およびシリーズＸＶａ，組成物１０４〜１０５，図７に示す。
【００７６】
本明細書で用いる場合、用語「電子求引基」または「ＥＷＧ」は、電子を反応中心から離して求引する官能基である。例えば限定されないが、電子求引基は、ハロゲン（例えば限定されないが、ＣｌおよびＦ）、ニトリル（ＣＮ）、カルボニル（ＣＯ）、トリハライド（例えば限定されないが、−ＣＦ３、および−ＣＣｌ３）、−ＯＣＦ３、ならびにニトロ基（ＮＯ２）である。本明細書で用いる場合、用語「電子供与基」または「ＥＤＧ」は、電子を反応中心へと放出する官能基である。例えば限定されないが、電子供与基は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（例えば限定されないが、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、アルコール基、アルコキシ基（例えば、ＯＣＨ３）、ならびにアミノ基である。
【００７７】
化学反応における極性効果または電子的効果は、置換基によって、静電気力が変更されて近傍の反応中心に影響を及ぼして奏される効果である。全置換基効果は、極性効果と複合立体効果を合わせたものである。求電子性芳香族置換および求核性芳香族置換では、置換基は活性化基と不活化基に分かれ、この場合、活性化または不活化の方向も考慮される。官能基は、例えば、これが結合しているベンゼン分子がより容易に求電子性置換反応に関与する場合、活性化基（または電子供与基）である。不活化基（または電子求引基）は、例えば、ベンゼン分子に結合しており、該ベンゼン環から電子密度を移動させ、求電子性芳香族置換反応を遅くする官能基である。
【００７８】
本発明は、式８：
【００７９】
【化２７】
0006002810.tif 000124
の組成物であって、式中、ＲはＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式８によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶｂ，図８（組成物１０６によって特定）に示す。組成物１０６の塩酸塩の塩製剤は本明細書において、「ＲＰ２４８」および／または「ＲＰ／ＡＧ／１５９−２４８」とも称する。式８（および本明細書における式２１）に示した化学構造の下側の右端の環は、該環内に二重破線で示しているように、完全不飽和であっても、部分不飽和であっても、部分飽和であってもよいことは認識されよう。
【００８０】
本明細書において上記の、および本明細書において後述する本発明の組成物は、注目すべきことに上記のすべての属性を有し、また、チューブリン会合を阻害し、チューブリンのコルヒチン部位（タキサンおよびビンカのものとは相違する）に結合し、ＶＥＧＦＲ２をスニチニブおよびセマクサニブ（ｓｅｍａｘｉｎｉｂ）と同様のレベルで阻害し、ＣＡＭアッセイにおいて抗血管新生活性が得られるものである。当業者には、本発明の組成物は、ＶＥＧＦＲ２阻害剤の細胞増殖抑制活性とともに抗チューブリン剤の細胞傷害活性を単一の剤において兼ね備えており、したがって、２種類の別々の剤、ＶＥＧＦＲ２阻害剤と抗チューブリン剤で腫瘍の耐性が遅延または抑制される場合の併用化学療法のあらゆる利点を有することが認識されよう。本発明の組成物のさらなる利点は、薬物−薬物相互作用の薬物動態学的不都合点、重複する毒性、患者のコンプライアンスの欠如、および２種類の別々の薬物を併用して使用することに伴うコスト高という欠点をもたないことである。最も重要なことには、本発明の単一の剤の組成物では、抗チューブリンの細胞傷害効果が抗血管新生ＶＥＧＦＲ２阻害効果と同じ分子において、該細胞傷害効果が、ＶＥＧＦＲ２抗血管新生効果が奏され得る場所と同じ箇所で同時に発現されるようにもたらされる。腫瘍は通常、不均一系であるため、別途に投与した細胞傷害性の抗チューブリン剤（背景技術のセクションで論考）では、ＶＥＧＦＲ２阻害による腫瘍の血管構造の正常化の一過的時間枠から外れるかもしれず（抗チューブリン剤をメトロノーム式に投与しない限り）、したがって、併用療法の意図が妨げられる。単一の剤におけるＶＥＧＦＲ２活性との抗チューブリン活性により、抗血管新生効果に影響される時点で腫瘍細胞傷害性が発現される。本発明の単一の剤の組成物は、血管形成効果によって血管構造が正常化するとすぐ、またはさらに該正常化中の、細胞傷害作用のための腫瘍内への取り込みに関してオンザスポット型（ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｔ）である。かかるオンザスポット型剤は、腫瘍内への進入において、はるかにより効率的であり、個別に投与される慣用的な細胞傷害剤ほど強力である必要はなく、したがって、併用化学療法に対する大きな障壁の１つである用量関連毒性が低減される。抗有糸分裂活性および抗血管新生活性を有する本発明の組成物は、メトロノーム式投与と一過的血管正常化の２つの機構の調和が保たれたものであり、これにより、併用化学療法におけるＶＥＧＦＲ２阻害剤と抗チューブリン剤の臨床的成功が説明される。したがって、本発明の組成物により、他の抗腫瘍剤および抗チューブリン剤に抵抗性となった圧倒的多数の患者に対して、単独および併用でのがん処置の選択肢がもたらされる。
【００８１】
本発明のさらなる実施形態では、以下に示す構造を有するさらなる組成物を提供する。以下および図１〜１３に示す本発明のこのようなさらなる組成物を、本出願の便宜上、最適化した以下の構造シリーズＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、Ｘ〜ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、およびＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶに入れる。本発明のこのようなさらなる組成物は各々、ＶＥＧＦＲ２阻害、抗チューブリン活性および腫瘍細胞に対する細胞傷害活性を有するものである。本出願人は、ＶＥＧＦＲ２、チューブリンおよび腫瘍細胞の阻害のための本明細書に示した異なるシリーズの組成物のそれぞれに対する構造要件は異なり得る（すなわち、シリーズＩの組成物、例えばＶＥＧＦＲ２阻害のための構造の特徴は、チューブリン阻害のためのものとは異なり、腫瘍細胞の阻害のためのものとも異なり得る）ことを認識している。したがって、本発明の組成物の種々のシリーズ（図１〜１３参照）に示した構造の「最適化」により、３つの主な評価（ＶＥＧＦＲ２、チューブリンおよび腫瘍細胞の阻害）すべてに対する効力の最良のバランスをもたらす化学構造の特徴が得られる。また、本出願に示した化学組成物のすべての構造のＨＣｌ塩または他の酸の塩（おそらく、シリーズＸＩの組成物以外）は、当業者によって容易に合成され得ることに留意するのも重要である。
【００８２】
上記のシリーズ（シリーズＸＩ以外）の各組成物について、抗チューブリン活性のためには、４位は、Ｎ＋ＣＨ３−４−ＯＭｅ−アニリンまたは３つのすべての態様（ＮＣＨ３、４−ＯＭｅ、Ｃ６Ｈ４）を含む一部の変更形態を有する必要があると判断され、したがって、本発明のシリーズの組成物はすべてこの構造要件を含むものである。
【００８３】
シリーズＩ〜ＩＩの組成物は、４−アニリノ部分の大きさおよび配座による拘束に対処したものである。
【００８４】
シリーズＩＩＩの組成物は、最適距離を求めるために４−ＯＭｅＰｈと４位間の鎖長を長くしたものである。
【００８５】
シリーズＩＶの組成物は、ピロールＮＨの活性ならびにその分子内および分子間Ｈ結合能の重要性を示す。
【００８６】
シリーズＶＩＩＩの組成物は、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと７−ベンジル基の最適距離および結合角またはベンジル位原子を示す。また、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンと比べて７−ベンジル部分の活性に最適な配座（１つまたは複数）を決定するために、７−ベンジル基の配座回転を拘束するものである。シリーズＶＩＩＩのＮ５−ＣＨ３類似体において、Ｎ５−Ｈの性質ならびにそのＨ結合能および配座回転拘束能ならびに生物学的活性に対する効果を示す。
【００８７】
シリーズＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、およびＸＸＩＶの組成物はすべて、４−（６’−ＯＭｅ）テトラヒドロキノリンのサイズおよび配座に対処したものである。
【００８８】
シリーズＸＶＩおよびＸＶＩＩの組成物は４位において配座拘束を示す。組成物１０４の４位置換はテトラヒドロキノリンである。図１４は、本発明の二元的作用性抗チューブリン／ＶＥＧＦＲ２阻害剤であり、また、本明細書においてＲＰ２４９およびＲＰ／ＡＧ／１５９−２４９でも特定される組成物１０４に関する６０種類の腫瘍細胞系での米国国立がん研究所のデータを示す。図１５は、ＲＰ２４９がチューブリン会合を阻害して、１．２μＭのＩＣ５０を有することを示す。図１６は、ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−１）に対する本発明の組成物１０４、すなわちＲＰ２４９と、ＳＵ５４１６、スニチニブなどの既知のＶＥＧＦＲ２阻害剤との比較を示す。ＲＰ２４９は、ＶＥＧＦＲ２に対して３０．６μＭであり、１２．９μＭおよび１８．９μＭである現在の標準品に匹敵する。図１７は、本発明の組成物１０４で処置したＵ２５１側腹動物の体重の変化を示す。
【００８９】
本発明は、式９：
【００９０】
【化２８】
0006002810.tif 000125
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３、および（ｄ）５’−ＯＣＨ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式９によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩａ，図８（組成物１０７〜１１１によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’、５’および６’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、６’位および７’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置してよいことは理解されよう。
【００９１】
本発明は、式１７：
【００９２】
【化２９】
0006002810.tif 000126
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｂ）ＮＨ、（ｃ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１７によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩ，図１（組成物４〜８によって特定）に示す。
【００９３】
本発明は、式１：
【００９４】
【化３０】
0006002810.tif 000127
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩａ，図１（組成物１５および１６によって特定）に示す。
【００９５】
本発明は、式２：
【００９６】
【化３１】
0006002810.tif 000128
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩｂ，図２（組成物１７および１８によって特定）に示す。
【００９７】
本発明は、式１８：
【００９８】
【化３２】
0006002810.tif 000129
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１８によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＩＩ，図２（組成物２２〜２４によって特定）に示す。
【００９９】
本発明は、式２４：
【０１００】
【化３３】
0006002810.tif 000130
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳであり；そして式中、ＢｎはＨ、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基、置換ベンジル基、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、前記アルキル基は、フェニル基もしくは置換フェニル基の１つ以上でまたはその組合せで任意選択的に置換されており；任意の前記置換されている基の前記置換基の各々は同じであるか、または異なっており、電子求引基および電子供与基ならびにその組合せからなる群より選択される、含み；任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＩＶ，図３（組成物２７によって特定）に示す。
【０１０１】
本発明は、式１９：
【０１０２】
【化３４】
0006002810.tif 000131
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｃ）Ｏ、および（ｄ）Ｓからなる群より選択され；そして式中、ＹはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ）４、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｙは、該環の１つ以上の位置に結合していてもよく、同じであっても異なっていてもよい、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１９によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＶＩＩＩａ，図３（組成物５０〜５７によって特定）に示す。
【０１０３】
本発明は、式２０：
【０１０４】
【化３５】
0006002810.tif 000132
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｘは（ａ）ＮＨ、（ｂ）ＮＣＨ３、（ｄ）Ｏ、および（ｅ）Ｓからなる群より選択され；そして式中、ＹはＨ、ＣＨ３、（ＣＨ）４、ＣｌおよびＯＣＨ３からなる群より選択され、Ｙは、該環の１つ以上の位置に結合していてもよく、同じであっても異なっていてもよい、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式２０によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＶＩＩＩｂ，図４（組成物５８〜６５によって特定）に示す。
【０１０５】
本発明は、式３２：
【０１０６】
【化３６】
0006002810.tif 000133
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され、そして式中、Ｒ４は（ａ）２’，６’−ジＣＨ３、（ｂ）２’，５’−ジＯＣＨ３、（ｃ）２’，４’−ジＣｌ、（ｄ）３’，４’−ジＣｌ、（ｅ）２’，３’−（ＣＨ）４、（ｆ）３’，４’−（ＣＨ）４、および（ｇ）３’，４’，５’−トリＯＣＨ３からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸ（ａ），図４（組成物７４および７７〜８２によって特定）、ならびにシリーズＸ（ｂ），図５（組成物８３および８６〜９１によって特定）に示す。式３２の構造から、Ｒ４が該フェニル環の１つ以上の位置（すなわち、該フェニル環の複数の位置）に結合していてもよいことは認識されよう。
【０１０７】
本発明は、式３：
【０１０８】
【化３７】
0006002810.tif 000134
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ｎは１または２である、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩ，図５（組成物９２（ｎ＝１のとき）および組成物９３（ｎ＝２のとき）によって特定）に示す。
【０１０９】
本発明は、式４：
【０１１０】
【化３８】
0006002810.tif 000135
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＩＩ，図６（組成物９４〜９７によって特定）に示す。
【０１１１】
本発明は、式１０：
【０１１２】
【化３９】
0006002810.tif 000136
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１０によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩ（ｂ），図９（組成物１１２によって特定）に示す。
【０１１３】
本発明は、式１１：
【０１１４】
【化４０】
0006002810.tif 000137
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得るを含む組成物を提供する。式１１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩ（ｃ），図９（組成物１１３によって特定）に示す。
【０１１５】
本発明は、式１２：
【０１１６】
【化４１】
0006002810.tif 000138
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１２によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩＩ，図１０（組成物１１４〜１１８によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’位、６’位および７’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、６’位および７’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【０１１７】
本発明は、式３３：
【０１１８】
【化４２】
0006002810.tif 000139
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳである、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式３３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＶＩＩＩ，図１０（組成物１２１によって特定）に示す。
【０１１９】
本発明は、式３５：
【０１２０】
【化４３】
0006002810.tif 000140
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、ＸはＳＣＨ３である、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得るを含む組成物を提供する。式３５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸ，図１１（組成物１２５によって特定）に示す。
【０１２１】
本発明は、式２１：
【０１２２】
【化４４】
0006002810.tif 000141
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得るを含む組成物を提供する。式２１によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩ，図１１（組成物１３８によって特定）に示す。式２１に示した化学構造の下側の右端の環は、該環内に二重破線で示しているように、完全不飽和であっても、部分不飽和であっても、部分飽和であってもよいことは認識されよう。
【０１２３】
本発明は、式１３：
【０１２４】
【化４５】
0006002810.tif 000142
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、（ｂ）６’−ＯＣＨ３、５’−ＯＣＨ３、および（ｃ）５’−ＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１３によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ａ），図１２（組成物１３９〜１４１によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’、５’および６’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、５’位および６’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【０１２５】
本発明は、式１４：
【０１２６】
【化４６】
0006002810.tif 000143
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして
式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ４はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１４によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ｂ），図１２（組成物１４２〜１４４によって特定）に示す。
【０１２７】
本発明は、式１５：
【０１２８】
【化４７】
0006002810.tif 000144
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２は（ａ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｂ）７’−ＯＣＨ３、６’−ＯＣＨ３、（ｃ）７’−ＯＨ、６’−ＯＣＨ３、（ｄ）２’−ＣＨ３、６’−ＯＨ、および（ｅ）６’−ＯＣＦ３からなる群より選択され；そして式中、Ｒ３はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１５によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＶ，図１３（組成物１４６〜１５０によって特定）に示す。Ｒ２は上側の２つの環の一方の２’位、６’位および７’位のうちの１つに位置し得ること、ならびにＲ２は上側の２つの環の一方または両方の２’位、６’位および７’位の１つ以上（複数）の箇所ならびにその組合せの箇所に位置していてもよいことは認識されよう。
【０１２９】
本発明は、式１６：
【０１３０】
【化４８】
0006002810.tif 000145
の組成物であって、式中、Ｒ１はＨ、ＮＨ２、および１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択され；そして式中、Ｒ２はＨおよび１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基からなる群より選択される、含み；そして任意選択で、その立体化学的配座を含み；そして任意選択で、その薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供する。式１６によって具体的に示される組成物の好ましい実施形態を、シリーズＸＸＩＩＩ（ｃ），図１２（組成物１４５によって特定）に示す。
【０１３１】
本発明の式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５の組成物（図１〜１３に示したとおり）の水溶性の塩、例えば、ＨＣＬ塩（または他の酸のもの）なども本明細書において提供する。
【０１３２】
本明細書において、患者に、本発明の組成物、例えば、式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５の組成物ならびにその塩のいずれか１つまたは複数によって特定される有効量の本発明の組成物を、該患者を処置するために投与することを含む、がんを有する患者の処置方法を提供する。本発明の別の実施形態では、患者に、式１〜５、７〜２１、２４、３２および３５ならびにその塩のいずれか１つまたは複数によって特定される有効量の本発明の組成物を、黄斑変性または関節炎を有する患者を処置するために投与することを含む、黄斑変性または関節炎の患者の処置方法を本明細書において開示する。本発明の別の実施形態では、がんを有する患者の処置方法であって、式１〜５、７〜２１、２４、３２、３３および３５の治療有効量の少なくとも１種類の組成物を該患者に、該患者の処置を行なうために投与することによりＶＥＧＦＲ２受容体とチューブリンの会合を阻害することを含む方法を提供する。
【実施例】
【０１３３】
組成物の合成
化合物Ｅ（図１８）をベンズアルデヒドから、当業者に既知の既報の手順を用いて合成した。化合物Ｅ（図１８）をアセトニトリルで処理して二環式の化合物Ｆを得、これをＰＯＣｌ３で塩素化して化合物Ｇを得た。市販の化合物Ｈを用いた４−Ｃｌ基の求核置換とＨＣｌ塩の形成により、組成物１０４（ＲＰ２４９）のＨＣｌ塩の製剤を得た。
【０１３４】
中間体および最終化合物はすべて、純度およびキャラクタライゼーションに関して融点、ＴＬＣ、ＮＭＲ、ＨＲＭＳおよび／または元素分析ならびにクロマトグラフィーによって解析した。中間体および最終化合物を類似体組成物の合成に使用してもよい。
【０１３５】
本発明の組成物の高度に水溶性の塩は当業者によって容易に得られる。全シリーズ（シリーズＸＩ以外）の本発明の組成物はすべて、塩基性窒素を含むものであり、本発明の組成物に関するスキームＡ〜Ｃ（図１８）に示したようにして容易に酸塩を形成し得る。
【０１３６】
シリーズＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、Ｘ〜ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、およびＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶ（図１〜１３に示した構造）の組成物のそのＨＣｌ塩としての合成は、シリーズＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩおよびＸの本発明の組成物に関するスキームＡ、シリーズＸＩＩ〜ＸＶＩＩの本発明の組成物に関するスキームＢ、ならびにシリーズＸＶＩＩＩ、ＸＸおよびＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶの本発明の組成物に関するスキームＣに概略を示した変形法を用いて行なわれ得る。一般的に、この合成方法は、４−オキソ官能基（これは、ＰＯＣｌ３を用いて４−クロロに容易に変換される）を有する親骨格の合成を伴う。図１〜１３に示した全シリーズの組成物の親骨格は、スキームＡ〜Ｃのいずれか、または市販のもの、または文献の方法により直接得られ得るものである。当業者に公知であり、利用可能な文献参考資料から得られ得るスキームＡ、ＢおよびＣの適当な方法の変形により図１〜１３の組成物の構造が得られる。４−クロロ誘導体をスキームＡ〜Ｃの場合のように適切なアニリンで置換すると、ほとんど４−置換型の化合物が得られるはずである。また、アニリンと４−ハロ誘導体を用いるブッフバルト型の択一的なＰｄまたはＣｕ触媒型クロスカップリング反応をこの反応に使用することもできる。また、ＨＣｌ塩に関するスキームＡ〜Ｃに概略を示した方法によって作製される水溶性ＨＣｌ塩または他の酸塩は単純であり、容易に得られる。このような合成方法は常套的であるとともに、文献に充分に解説されている。動物試験のために選択した図１〜１３に示した本発明の組成物のバルク合成は常套的な合成方法に従う。
【０１３７】
組成物１０６（環Ｃ，芳香族）のＨＣｌ塩としての合成
図２４，スキームＡ参照：
２−メチル−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）を図２４，スキームＡに示す。ＨＣｌガスを、Ａ（１ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）攪拌溶液中で３時間起泡させた。大部分の溶媒を真空除去した。残渣を１０ｍＬの蒸留水に溶解させ、アンモニア水溶液でｐＨを８に調整すると黄色懸濁液が生成し、これを濾過した。収集した固形物を、Ｐ２Ｏ５を用いて真空乾燥させ、７３０ｍｇ（７５％）のＥを淡黄色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．４３（ｓ，３Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．９５９（ｄ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ），１２．２６８（ｓ，１Ｈ）。
【０１３８】
４−クロロ−２−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール（Ｆ）。５０ｍＬ容フラスコにＥ（６００ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と１５ｍＬのＰＯＣｌ３を添加した。得られた混合物を４時間還流加熱し、溶媒を減圧除去し、アンモニア水溶液を用いてｐＨを８に調整すると淡褐色の懸濁液が得られた。析出物を濾過によって収集し、４８０ｍｇ（７３％）のＦを黄色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．７５（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ），１２．２０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−メチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール塩酸塩（組成物Ｎｏ．１０６．ＨＣｌ）。５０ｍＬ容フラスコにＦ（１００ｍｇ，４５９．４４μｍｏｌ）、Ｈ（９０ｍｇ，５５１．３３μｍｏｌ）および１０ｍＬのイソプロパノールを添加した。混合物を２４時間還流加熱し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣にシリカゲルとＭｅＯＨを添加し、溶媒を除去した。得られた充填物（ｐｌｕｇ）をシリカゲルカラムに載せた（１％のＭｅＯＨ含有ＣＨＣｌ３を溶離剤とする）。所望のスポット（ＴＬＣ  Ｒｆ＝０．５（１：１０のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３で））を示した画分をプールし、溶媒をエバポレートして乾固させ、残渣を得た。この残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）とジエチルエーテル（１０ｍＬ）を添加し、ＨＣｌガスを室温で５分間起泡させ、１３４ｍｇ（７６．６％）の組成物Ｎｏ．１０６．ＨＣｌを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０７５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ）４．２（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ），１０．８５（ｓ，１Ｈ），１５．９６（ｓ，１Ｈ）  Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ．０．３Ｈ２Ｏの分析  計算値：Ｃ，６５．３０；Ｈ，５．６４；Ｎ，１４．５０，Ｃｌ，１９．１８．実測値Ｃ，６５．３７；Ｈ，５．５０；Ｎ，１４．４８，Ｃｌ，９．０６。
【０１４０】
組成物Ｎｏ．１２５の合成
図２４，スキームＣ参照：
２−メチル−５−プロパ−２−イン−１−イルピリミジン−４，６−ジオール（Ｋ）。５０ｍＬの無水ＭｅＯＨを２５０ｍＬ容フラスコに添加し、この溶液にＩ（３．９６ｇ，２ｍｍｏｌ）とＪ（１．８５ｇ，２ｍｍｏｌ）を溶解させた。この溶液に８００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＮａを添加すると黄色析出物が観察された。得られた混合物を一晩還流した。黄色析出物を濾過によって収集し、次いで１０ｍＬのＨ２Ｏに溶解させた。得られた溶液のｐＨを２Ｎ  ＨＣｌの添加によって６．５に調整すると黄色析出物が得られ、これを濾過によって収集し、Ｐ２Ｏ５で乾燥させ、１．２１ｇ（３７％）のＫを得た；ｍｐ＞３００℃；Ｒｆ  ０．１１（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ６：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，２Ｈ）。
【０１４１】
２，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（Ｌ）。１．６４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＫを１５ｍＬのＨ２ＳＯ４（濃）に添加した。この溶液を一晩攪拌し、１００ｍＬの蒸留水を注入し、３×３０ｍＬのＣＨＣｌ３によって抽出した。有機層をプールし、濃縮し、１．３６（８３％）のＬを黄色粉末として得た；ｍｐ＞３００℃；Ｒｆ  ０．３５（ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ  ６：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０１４２】
４−クロロ−２，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｍ）。５０ｍＬ容フラスコに１．６４ｇ（１ｍｍｏｌ）のＬと１０ｍＬのＰＯＣｌ３を添加した。得られた混合物を２時間還流し、溶媒を減圧除去し、暗色残渣を得た。これに３０ｍＬのＣＨＣｌ３と３ｇのシリカゲルを添加した。溶媒をエバポレートし、充填物を得た。この充填物のカラムクロマトグラフィーにより（溶離剤としてヘキサン：酢酸アセチル＝２０：１）、１．５５ｇ（８５％）のＭを黄色固形物として得た；Ｒｆ  ０．２６（１５：１のヘキサン／ＥｔＯＡＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４３】
２，６−ジメチル−Ｎ−［４−（メチルスルファニル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｎ）。５０ｍＬ容フラスコにＭ（９１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、４−（メチルスルファニル）アニリン（７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）を添加した。この溶液に２滴の濃ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を還流した。ＴＬＣにより出発物質５の消失が示された。溶媒を減圧除去した。得られた残渣にシリカゲルとＭｅＯＨを添加し、溶媒を除去すると充填物になった。この充填物をカラムクロマトグラフィーによって分離し、９７ｍｇ（６８％）の７を黄色粉末として得た；Ｒｆ  ０．４（３：１のヘキサン／ＥｔＯＡＣ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓｑ，３Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３０（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．８０（ｄ，２Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）；Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３ＯＳの分析  計算値：Ｃ，６３．１３；Ｈ，５．３０；Ｎ，１４．７３，Ｓ，１１．２４．実測値Ｃ，６２．９９；Ｈ，５．２７；Ｎ，１４．５６，Ｓ，１１．１０。
【０１４４】
Ｎ，２，６−トリメチル−Ｎ−［４−（メチルスルファニル）フェニル］フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（組成物Ｎｏ．１２５）  ２５ｍＬ容丸底フラスコにＮ（１４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を量り入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、溶液を得た。このフラスコにアルゴンを５分間パージした後、氷浴を用いて０℃まで冷却した。この溶液に０℃で水素化ナトリウム（３６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン雰囲気下、０℃で３０分間攪拌した。硫酸ジメチル（１５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に、シリンジの補助を伴って導入し、フラスコを室温まで昇温させた。混合物を室温でさらに３時間攪拌し、攪拌終了時に１Ｎ塩酸（５ｍＬ）を注意深く添加し、反応液をクエンチした。反応溶媒を減圧除去し、残渣を水（２０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。シリカゲル（２００ｍｇ）を添加し、溶媒をエバポレートすると充填物が得られた。カラムクロマトグラフィーにより（ヘキサン：酢酸エチル（５：１）での溶出による）、７８ｍｇ（５２％）の組成物Ｎｏ．１２５を淡黄色固形物として得た：Ｒｆ  ０．５（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン，１：３）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｄ，２Ｈ，），７．３８−７．３９（ｄ，２Ｈ）；Ｃ１６Ｈ１７Ｎ３ＯＳの分析  計算値：Ｃ，６４．１９；Ｈ，５．７２；Ｎ，１４．０４，Ｓ，１０．７１．実測値Ｃ，６４．２６；Ｈ，５．６８；Ｎ，１３．９０，Ｓ，１０．８０。
【０１４５】
本発明の組成物の机上の合成
図２５，スキーム１参照：
ピリミジン複素環上の４−クロロ基は、種々の条件下で適切な求核剤によって置換され得る。置換アニリンによる４−Ｃｌの置換のための典型的な反応手順は、この２つの反応パートナーをｉＰｒＯＨに溶解させ、１〜２滴のＨＣｌ（濃）を添加し、次いで反応溶液を２４時間還流加熱することである。一部の特定の反応に対しては、条件をさらに最適化することができる。かかる変化としては、ｉＰｒＯＨからＢｕＯＨへ、ＨＣｌ（濃）からＨ２ＳＯ４（濃）への変更、またはベンチトップ反応からマイクロ波支援条件への変更が挙げられる。複素環式求核剤による４−Ｃｌの置換では、同様の置換反応ならびに一部のＰｄ−またはＣｕ−触媒型カップリング反応が採用され得る。例えば、Ｘｉ，Ｚ．；Ｌｉｕ，Ｆ．；Ｚｈｏｕ，Ｙ．；Ｃｈｅｎ，Ｗ．ＣｕＩ／Ｌ（Ｌ＝Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ  １，３−Ｄｉｋｅｔｏｎｅｓ）Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃ−Ｎ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｈａｌｉｄｅｓ  ｗｉｔｈ  ＮＨ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００８，６４，４２５４−４２５９；およびＬａｇｉｓｅｔｔｙ，Ｐ．；Ｒｕｓｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．；Ｌａｋｓｈｍａｎ，Ｍ．Ｋ．Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ
Ｃ６−ａｚｏｌｙｌ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００６，４５，３６６０−３６６３を参照のこと。
【０１４６】
図２５，スキーム２参照：
市販の１５８（スキーム２，図２５）は還元的アミノ化によって１５９に変換され得、これをＣ（スキームＡ）で処理すると４が得られるはずである。例えば、Ｂａｘｔｅｒ，Ｅ．Ｗ．；Ｒｅｉｔｚ，Ａ．Ｂ．Ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ  Ａｍｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ  ａｎｄ  Ｂｏｒａｎｅ  Ｒｅｄｕｃｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；Ｏｖｅｒｍａｎ，Ｌ．Ｅ．編，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００２；第５９巻，第１〜１７０頁；およびＧａｎｇｊｅｅ，Ａ．；Ｚｈａｏ，Ｙ．；Ｌｉｎ，Ｌ．；Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｓ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｅ．Ｇ．；Ｒｉｓｉｎｇｅｒ，Ａ．Ｌ．；Ｈａｍｅｌ，Ｅ．；Ｍｏｏｂｅｒｒｙ，Ｓ．Ｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ｔｈａｔ  Ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ  Ｓｉｔｅ  ｏｎ  Ｔｕｂｕｌｉｎ  ａｎｄ  Ｃｉｒｃｕｍｖｅｎｔ  Ｐｇｐ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，８１１６−８１２８を参照のこと。
【０１４７】
図２５，スキーム３参照：
ヨウ化メチルでの市販の１６０（スキーム３，図２５）のメチル化により１６１が得られる。化合物１６０および１６１を接触水素化すると、それぞれ、１６２および１６３が得られる。化合物１６２、１６３および市販の１６４は、それぞれ、１６５〜１６７に変換され得、これをＣ（スキームＡ，図２４）で処理すると、それぞれ、組成物Ｎｏ．５〜７が得られるはずである。アンモニアでＣを処理すると１６８が得られるはずであり、これを１６９とＰｄ−触媒型カップリングさせると組成物Ｎｏ．８が得られる。例えば、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍ．Ｂ．；Ｋｅｒｒ，Ｍ．Ａ．Ｄｉｒｅｃｔ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｄｏｌｅｓ：Ｃｏｐｐｅｒ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｍａｌｏｎｙｌ  Ｃａｒｂｅｎｏｉｄ  Ｉｎｓｅｒｔｉｏｎｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１０，１２，４９５６−４９５９；Ｍａｋｕｃ，Ｄ．；Ｔｒｉｙａｎｔｉ；Ａｌｂｒｅｃｈｔ，Ｍ．；Ｐｌａｖｅｃ，Ｊ．；Ｒｉｓｓａｎｅｎ，Ｋ．；Ｖａｌｋｏｎｅｎ，Ａ．；Ｓｃｈａｌｌｅｙ，Ｃ．Ａ．Ｔｈｅ  Ｈａｌｉｄｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｏｆ  ２−Ｃａｒｂａｍｏｙｌ−７−ｕｒｅｉｄｏ−１Ｈ−ｉｎｄｏｌｅｓ：Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８，４８５４−４８６６；Ｇａｎｇｊｅｅ，Ａ．；Ｚａｗａｒｅ，Ｎ．；Ｒａｇｈａｖａｎ，Ｓ．；Ｉｈｎａｔ，Ｍ．；Ｓｈｅｎｏｙ，Ｓ．；Ｋｉｓｌｕｉｋ，Ｒ．Ｌ．Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｄｅｓｉｇｎｅｄ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５−ｂ］ｉｎｄｏｌｅｓ  ａｓ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ
Ｓｙｎｔｈａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ａｓ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｇｅｎｔｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，１５６３−１５７８；およびＮｇａｓｓａ，Ｆ．Ｎ．；ＤｅＫｏｒｖｅｒ，Ｋ．Ａ．；Ｍｅｌｉｓｔａｓ，Ｔ．Ｓ．；Ｙｅｈ，Ｅ．Ａ．−Ｈ．；Ｌａｋｓｈｍａｎ，Ｍ．Ｋ．Ｐｄ−ｘａｎｔｐｈｏｓ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｄｉｒｅｃｔ  Ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，４６１３−４６１６を参照のこと。
【０１４８】
図２６，スキーム５参照：
市販のインドール１８３および１８４（スキーム５，図２６）をＮａＨおよびＣ（スキームＡ）で処理すると、それぞれ、組成物Ｎｏ．１５および１６が得られ得る。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｊ．Ｐ．；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｄ．Ｍ．；Ｇｏｎｇ，Ｌ．；Ｈｏｇｇ，Ｊ．Ｈ．；Ｍｉｃｈｏｕｄ，Ｃ．；Ｐａｌｍｅｒ，Ｗ．Ｓ．；Ｓｉｄｄｕｒｉ，Ａ．；Ｓｉｌｖａ，Ｔ．；Ｔｉｖｉｔｍａｈａｉｓｏｏｎ，Ｐ．；Ｔｒｅｊｏ−Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−Ｔｅｒｍｉｎａｌ  Ｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ）Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．ＰＣＴ国際出願０６８１７１，２００８を参照のこと。
化合物Ｃ（スキームＡ，図２４）を市販の１８５〜（±）１８６で処理すると、それぞれ、組成物Ｎｏ．１７〜（±）１８が得られ得る。
【０１４９】
図２６，スキーム２６参照：
Ｃ（スキームＡ，図２４）と１９０（スキーム６，図２６）および市販の１９２とのスチルカップリングにより、それぞれ、１９１および１９３が得られるはずである。Ｄ（スキームＡ，予備試験）での１９１および１９３の還元的アミノ化により、それぞれ、２２および（±）２３が得られるはずである。ｐ−アニシジンでの１９１の還元的アミノ化により（±）２４が得られるはずである。例えば、Ｂｅｎｄｅｒ，Ｊ．Ａ．；Ｙａｎｇ，Ｚ．；Ｋａｄｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｍｅａｎｗｅｌｌ，Ｎ．Ａ．Ｄｉａｚａｉｎｄｏｌｅ−ｄｉｃａｒｂｏｎｙｌ−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ａｇｅｎｔｓ．米国特許出願公開０１２４６２３，２００５；およびＢａｋｅｒ，Ｓ．Ｊ．；Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｊ．；Ｈａｎｃｏｘ，Ｔ．Ｃ．；Ｐｅｇｇ，Ｎ．Ａ．；Ｓｈｕｔｔｌｅｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｊ．；Ｄｅｃｈａｕｘ，Ｅ．Ａ．；Ｋｒｉｎｔｅｌ，Ｓ．Ｌ．；Ｐｒｉｃｅ，Ｓ．；Ｌａｒｇｅ，Ｊ．Ｍ．；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｅ．２−（Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ＰＩ３Ｋ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ．ＰＣＴ国際出願１２５８３３，２００８を参照のこと。
【０１５０】
図２６，スキーム７参照：
Ａ（スキームＡ，図２４）と同様にして、化合物１９５（スキーム７，図２６）は２７に変換され得る。例えば、Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊｒ．，Ｐ．Ｅ．；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ａ．Ｊ．；Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，Ｊ．Ａ．Ｎｅｗ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ｏｆ  ７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−２−ａｍｉｎｏｔｈｉｅｎｏ−  ａｎｄ  Ｆｕｒｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９，３６，４２３−４２７を参照のこと。
【０１５１】
図２７，スキーム１２参照：
化合物２１３（スキーム１２，図２７）を市販の２１５〜２２２（スキーム１３，図２７）と反応させると、Ｅ（スキームＡ，図２４）と同様の組成物Ｎｏ．２２３の一般構造を有する組成物が得られ得、これは組成物Ｎｏ．５０〜５７に変換され得る。組成物Ｎｏ．５０〜５７をメチル化すると組成物Ｎｏ．５８〜６５が得られ得る。
【０１５２】
図２８，スキーム１５参照：
Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ａ．Ｊ．；Ｍｏｒｒｉｓ  Ｊｒ．，Ｐ．Ｅ．；Ｐｅｔｔｙ，Ｓ．Ｌ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｃ．Ｈ．Ａｎ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ７−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒｒｏｌｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，８０７１−８０７５の既報の方法論を使用し、市販の組成物２３１、２３４〜２３９（スキーム１５，図２８）は、Ａ（スキームＡ，図２４）と同様の組成物２４０の一般構造を有する化合物に変換され得、これをアセトニトリルとＨＣｌで処理すると対応する二環式体が得られ得、これを塩素化し、続いてＤ（スキームＡ，図２４）で置換させると組成物Ｎｏ．７４、７７〜８２が得られる。組成物Ｎｏ．７４、７７〜８２をメチル化すると組成物Ｎｏ．８３、８６〜９１が得られ得る。
【０１５３】
図２８，スキーム１６参照：
化合物２４４および２４５（スキーム１６，図２８）は、市販の組成物２４１および２４２からパラジウム触媒型ベンジル位Ｃ−Ｈボリル化によって調製され得る。例えば、Ｇｉｒｏｕｘ，Ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｚｙｌｉｃ  Ｂｏｒｏｎａｔｅｓ  ｖｉａ  Ｐａｌｌａｄｉｕｍ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｓ（ｐｉｎａｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｎｚｙｌｉｃ  Ｈａｌｉｄｅｓ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００２，４４，２３３−２３５を参照のこと。化合物２４４および２４５とＧ（スキームＡ，図２４）との鈴木カップリング（Ｈａｖｅｌｋｏｖａ，Ｍ．；Ｄｖｏｒａｋ，Ｄ．；Ｈｏｃｅｋ，Ｍ．Ｔｈｅ  Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａ  Ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ２−，６−  ｏｒ  ８−Ｈａｌｏｐｕｒｉｎｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｂｏｒｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｌｅａｄｉｎｇ  ｔｏ  ２−，６−  ｏｒ  ８−Ａｒｙｌ−  ａｎｄ  −Ａｌｋｅｎｙｌｐｕｒｉｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００１，１７０４−１７１０参照）により、それぞれ、組成物Ｎｏ．（±）９２および（±）９３が得られる。市販の２４６および２４７（スキーム１７，図２８）を、水素化ナトリウムを用いて脱プロトン化し、Ｇ（スキームＡ，図２４）で処理すると組成物Ｎｏ．９４〜９５が得られ得、これをメチル化すると組成物Ｎｏ．９６〜９７が得られ得る。組成物１０４（ＲＰ２４９）を水素化ナトリウムとヨウ化メチルを用いてメチル化すると組成物９８が得られ得る。
【０１５４】
図２９，スキーム１８参照：
Ａ（スキームＡ，図２４）と同様にして、市販の２４８（スキーム１８，図２９）をアセトニトリルとＨＣｌで処理すると、対応する二環式体が得られ得、これを塩素化し、続いてＨで置換させると組成物９９が得られる。Ｅ（スキームＡ，図２４）と同様にして、化合物２４９（例えば、Ｒｅｎ，Ｗ．−Ｙ．；Ｒａｏ，Ｋ．Ｖ．Ｂ．；Ｋｌｅｉｎ，Ｒ．Ｓ．Ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ３−Ａｍｉｎｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅｓ  ｆｒｏｍ  α−Ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ  Ｎｉｔｒｉｌｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｉｅｎｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ．Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２３，１７５７−１７６３参照）を塩素化し、続いてＨ（スキームＡ，図２４）で置換すると、組成物Ｎｏ．１００が得られる。
【０１５５】
化合物２５３〜２５５（スキーム１８，図２９）は、２５０〜２５２から既知の方法論によって調製され得る（Ｇａｎｇｊｅｅ，Ａ．；Ｌｉ，Ｗ．；Ｙａｎｇ，Ｊ．；Ｋｉｓｌｉｕｋ，Ｒ．Ｌ．Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｌａｓｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｎｏｎｃｌａｓｓｉｃａｌ
２−Ａｍｉｎｏ−４−ｏｘｏ−５−ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ−６−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｏ［３，２−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  Ｄｕａｌ  Ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ  Ｒｅｄｕｃｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，６８−７６参照）。Ａ（スキームＡ，図２４）と同様にして、化合物２５３〜２５５は組成物Ｎｏ．１０１〜１０３に変換され得る。
【０１５６】
図２９，スキーム１９、２０および２１参照：
化合物２１３および２１４（スキーム１２，図２７）をＡｌ（ＣＨ３）３と反応させると２５６および２５７（スキーム１９，図２９）が得られ得、これを塩素化し、続いてＨで置換すると組成物Ｎｏ．１０４〜１０５が得られる。例えば、Ｈｏｃｅｋ，Ｍ．；Ｐｏｈｌ，Ｒ．；Ｃｉｓａｒｏｖａ，Ｉ．Ｈｉｇｈｌｙ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｎｉｕｍ  Ｓａｌｔｓ  ａｓ  Ａｎａｌｏｇｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｍｉｎｅｓ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，３０２６−３０３０を参照のこと。
【０１５７】
市販の２５８（スキーム２０，図２９）をオキシ塩化リンで塩素化すると２５９が得られ、これをシクロヘキサノンのカルボアニオンで処理すると２６０が得られる。例えば、Ｔｈｕｒｋａｕｆ，Ａ．；Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ，Ａ．Ｃｅｒｔａｉｎ  Ａｒｙｌ  Ｆｕｓｅｄ  Ｐｙｒｒｏｌｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ；ａ  ｎｅｗ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ＧＡＢＡ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ，米国特許第５３２６８６８号，１９９４を参照のこと。化合物２６０を環化させると２６１が得られる。例えば、米国特許第５３２６８６８号を参照のこと。２６１をＨ（スキームＡ，図２４）で処理すると組成物Ｎｏ．１０６が得られる。
【０１５８】
Ｇ（スキームＡ，図２４）を市販の（±）１８６（スキーム５，図２６）、２６３〜２６４、１８５（スキーム５，図２６）、２６５〜２６８、容易に入手可能な２６９、２７０（Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｓｏｍｅｉ，Ｍ．Ｐｈｏｔｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  １−Ｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８，４８，２４８１−２４８４参照）で処理すると、それぞれ、組成物Ｎｏ．（±）１０７、１０８〜１０９、１１０、１１２〜１１５、１１６（シリル脱保護後）および１１８が得られる。組成物Ｎｏ．１１０をメチル化すると組成物Ｎｏ．１１１が得られる。ＢＢｒ３を用いた組成物Ｎｏ．（±）１１４のＯ−脱メチル化により組成物Ｎｏ．（±）１１７が得られる。例えば、ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．；Ｗａｔｔｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｅ．Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｂｙ  Ｂｏｒｏｎ  Ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６８，２４，２２８９−２２９２を参照のこと。
【０１５９】
Ａ（スキームＡ，図２４）と同様にして、化合物２７２をアセトニトリルとＨＣｌで処理すると対応する二環式体が得られ得、これを塩素化し、続いてＤ（スキームＡ，図２４）で置換させると、それぞれ、組成物Ｎｏ．１１９および１２１が得られる。組成物Ｎｏ．１１９をメチル化すると組成物Ｎｏ．１２０が得られる。
【０１６０】
図３０，スキーム２２参照：
マロノニトリルでの３０３（スキーム２２，図３０）の処理により２７６が得られ、これをアセトニトリルとＨＣｌで処理すると２７９が得られ得る。例えば、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．；Ｙａｍａｇａｔａ，Ｋ．；Ｙｕｋｉｈｉｋｏ，Ｔ．；Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｍ．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｅｎａｍｉｎｏｎｉｔｒｉｌｅｓ．ＶＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ２−Ａｍｉｎｏ−３−ｃｙａｎｏ−４，５−ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｓ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８５，３３，９３７−９４３を参照のこと。２７９と４−メトキシヨードベンゼンを、ヨウ化銅（Ｉ）とＬ−プロリンをキレート配位子として用いて炭酸カリウムの存在下でカップリングさせると２８２が得られる。例えば、Ｇｕｏ，Ｘ．；Ｒａｏ，Ｈ．；Ｆｕ，Ｈ．；Ｊｉａｎｇ，Ｙ．；Ｚｈｏａ，Ｙ．Ａｎ  Ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ  ａｎｄ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  Ｃｏｐｐｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  ｆｏｒ  Ｎ−Ａｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｎｅｓ，Ａｍｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００６，３４８，２１９７−２２０２を参照のこと。２８２の還元的アミノ化により組成物Ｎｏ．１３８（環Ｃ，飽和）が得られる。組成物Ｎｏ．１３８（環Ｃ，飽和）を１０％パラジウム担持炭素または二酸化マンガンで処理すると、組成物Ｎｏ．１３８（環Ｃ，芳香族）が得られ得る。例えば、Ｎａｋａｍｉｃｈｉ，Ｎ．；Ｋａｗａｓｈｉｔａ，Ｙ．；Ｈａｙａｓｈｉ，Ｍ．Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  Ａｒｏｍａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  １，３，５−Ｔｒｉｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｐｙｒａｚｏｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈａｎｔｚｓｃｈ  １，４−Ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅｓ  ｂｙ  Ｐｄ／Ｃ  ｉｎ  Ａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，３９５５−３９５７を参照のこと。
【０１６１】
Ｍ（スキームＣ，図２４）を市販の（±）１８６（スキーム５，図２６）、２６３〜２６４（スキーム２１，図３０）、２４６〜２４７（スキーム１７，図２８）、２６５〜２６８  容易に入手可能な２６９、２７０（例えば、Ｙａｍａｄａ，Ｋ．；Ｓｏｍｅｉ，Ｍ．Ｐｈｏｔｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  １−Ｅｔｈｏｘｙ−２−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄｏｌｅ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９８，４８，２４８１−２４８４参照）（スキーム２１，図３０）で処理すると、それぞれ、組成物Ｎｏ．（±）１３９、１４０〜１４１、１４２〜１４３、１４４〜１４７、１４８（シリル脱保護後）および１５０が得られる。ＢＢｒ３を用いた組成物Ｎｏ．（±）１４８のＯ−脱メチル化により組成物Ｎｏ．（±）１５０が得られる。例えば、ＭｃＯｍｉｅ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．；Ｗａｔｔｓ，Ｍ．Ｌ．；Ｗｅｓｔ，Ｄ．Ｅ．Ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｒｙｌ  Ｍｅｔｈｙｌ  Ｅｔｈｅｒｓ  ｂｙ  Ｂｏｒｏｎ  Ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９６８，２４，２２８９−２２９２を参照のこと。
【０１６２】
生物学的評価
【０１６３】
【表１】
0006002810.tif 000146
ＮＣＩ（米国国立がん研究所）の６０種類の腫瘍パネル（表１）。本発明の組成物１０４は、ＮＣＩの６０種類の腫瘍細胞系のすべてにおいて、注目すべき２桁ナノモル濃度のＧＩ５０を示す。
【０１６４】
【表２】
0006002810.tif 000147
本発明の組成物は、ウシチューブリン会合の有効かつ強力な阻害剤である（組成物１０４，表２）。これは、組成物１０４とチューブリンとの相互作用の直接的な証拠を示す。本発明の組成物１０４はコンブレタスタチン（ＣＡ）と同等である。また、組成物１０４は［３Ｈ］コルヒチン結合の強力な阻害剤でもあり（表２）、したがって、本発明の組成物が、ＣＡと同様にチューブリンのコルヒチン結合部位に結合することを示す。また、組成物１０４を、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ２）および血小板由来増殖因子受容体−β（ＰＤＧＦＲ−β）に対しても評価した（表２）。チロシンキナーゼ阻害値（表２）を、標準品スニチニブならびにセマクサニブ（ＶＥＧＦＲ２）、エルロチニブ（ＰＤＧＦＲ−βおよびＥＧＦＲ）、ＤＭＢＩ（ＰＤＧＦＲ−β）ならびにＰＤ１５３０３５（ＥＧＦＲ）と比較する。ＤＭＢＩは、ＰＤＧＦβ受容体のチロシンキナーゼ活性の強力な阻害剤である。ＤＭＢＩ（ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ  ０８０２７，ＵＳＡ）から市販）では、１００μＭより大きい濃度であってもＥＧＦＲは阻害されない。本発明の組成物１０４は、ＶＥＧＦＲ２に対してスニチニブおよびセマクサニブと同等の効力を有する（表２）。しかしながら、組成物１０４は、標準品と比べると、比較的不充分なＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲ−βの阻害剤である。オフターゲット毒性を排除するため、組成物１０４を、５０種類の他のキナーゼに対するキナーゼプロファイリングサービス（Ｌｕｃｅｏｍｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において評価すると、１０μＭでは活性はみられなかった。組成物１０４は、ＰｇｐおよびＭＲＰの基質ではないようであり、正常細胞型と対比して腫瘍に対して死滅の相対的選択性を有する。
【０１６５】
図１６は、本発明の組成物Ｎｏ．１０４と１０６がＥＧＦＲキナーゼ、Ｆｌｋ−１（ＶＥＧＲ２）キナーゼ、およびＰＤＧＦＲキナーゼの強力な阻害剤であること、ならびに各々はスニチニブと同等であることを示す。
【０１６６】
分子モデル設計およびコンピュータでの試験。組成物１０４のコルヒチン結合部位におけるチューブリンの阻害の構造的根拠を決定した。ＤＡＭＡコルヒチンと複合体形成させた３．５８Δ分解能（ＰＤＢ  ＩＤ  １ＳＡＯ）のαβ−チューブリンのＸ線結晶構造を使用した。種々の小分子コルヒチン部位結合体のファーマコフォアを決定した。組成物１０４ならびに骨格類似体シリーズＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶＩＩＩ、Ｘ〜ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、およびＸＸＩＩ〜ＸＸＩＶについて図１〜１３に示した構造式を有するそのそれぞれの類似体組成物の、コルヒチン結合部位へのドッキングを行なった。また、ＶＥＧＦＲ２のＸ線結晶構造を使用し、本発明者らは、組成物１０４およびその類似体のＶＥＧＦＲ２内へのドッキングも行なった。また、ＳＹＢＹＬを用いたファーマコフォアモデルを、抗チューブリン剤および他の抗腫瘍剤でのＩＣ５０値から決定した。本発明者らは、ＭＯＥおよびＳＹＢＹＬ  ８．２に実装されたプログラムとともに、とりわけＭＯＥ，ＳＹＢＹＬ  Ｇｌｉｄｅ，Ｇｏｌｄのドッキングプログラムを用いている。このようなプログラムにより、ファーマコフォアおよびＣＯＭＦＡおよびＣＯＭＩＳＡの生成が可能である。腫瘍細胞の阻害データとファーマコフォア生成の関係には、ＳＹＢＹＬを用いた抗チューブリン剤ならびに他の抗腫瘍剤に対して成功裏に使用された文献の方法を使用している。
【０１６７】
当業者には、上記の本発明の実施形態に対して、本発明の広い発明思想から逸脱することなく変更がなされ得ることが認識されよう。したがって、本発明は、なんら特定の開示した実施形態に限定されず、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神および範囲に含まれる変形例が包含されることを意図していることが理解されよう。
【図１】
0006002810.tif 000153
【図２】
0006002810.tif 000154
【図３】
0006002810.tif 000155
【図４】
0006002810.tif 000156
【図５】
0006002810.tif 000157
【図６】
0006002810.tif 000158
【図７】
0006002810.tif 000159
【図８】
0006002810.tif 000160
【図９】
0006002810.tif 000161
【図１０】
0006002810.tif 000162
【図１１】
0006002810.tif 000163
【図１２】
0006002810.tif 000164
【図１３】
0006002810.tif 000165
【図１４】
0006002810.tif 000166
【図１５】
0006002810.tif 000167
【図１６】
0006002810.tif 000168
【図１７】
0006002810.tif 000169
【図１８】
0006002810.tif 000170
【図１９】
0006002810.tif 000171
【図２０】
0006002810.tif 000172
【図２１】
0006002810.tif 000173
【図２２Ａ】
0006002810.tif 000174
【図２２Ｂ】
0006002810.tif 000175
【図２２Ｃ】
0006002810.tif 000176
【図２３】
0006002810.tif 000177
【図２４】
0006002810.tif 000178
【図２５】
0006002810.tif 000179
【図２６】
0006002810.tif 000180
【図２７】
0006002810.tif 000181
【図２８】
0006002810.tif 000182
【図２９】
0006002810.tif 000183
【図３０】
0006002810.tif 000184