(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005956334.tif 000019
｛式中、
Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、そして
Ｒ3は、メチルまたはエチルである}
で表される化合物のワンポット調製方法であって、
ａ）式Ｖ：
【化２】
0005956334.tif 000020
｛式中、
Ｒ1及びＲ2は、式Ｉの化合物について定義された通りであり、
Ｒ4が、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールである}
で表される化合物をヒドラジンと反応させて、以下の式（ＩＩ）：
【化３】
0005956334.tif 000021
（式中、
Ｒ1およびＲ2は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）
で表される化合物を形成し；そして
ｂ）当該式ＩＩの化合物を、以下の式ＩＩＩ：
【化４】
0005956334.tif 000022
（式中、Ｒ3は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）
で表されるアルキル化剤と水及び水不混和性有機溶媒系の存在下で、塩基の存在下で、並びに１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、および塩化トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰＣ）から選ばれる４級ホスホニウム塩又は４級アンモニウム塩である相間移動触媒の存在下でインサイツで反応させることを含む、前記方法。
【請求項２】
式ＩＩＩで表される化合物が、式ＩＩの化合物に対して等モルから２倍のモル過剰量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基は、水酸化物または炭酸塩である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
工程ａ）の後に、工程ｂ）で式ＩＩの化合物をアルキル化剤と反応させる前に、前記有機相を前記水相から分離する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記水不混和性有機溶媒が、芳香族ベースの溶媒及び/又はエーテルである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキル化剤が、ジメチルスルフェートである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＸ：
【化５】
0005956334.tif 000023
｛式中、Ｒ1及びＲ3は、請求項１に定義される通りである｝
で表される化合物の製造方法であって、
請求項１〜７のいずれか一項に定義される方法に従って式Ｉの化合物を提供し、
当該式Ｉの化合物を加水分解することを含む、前記方法。
【請求項９】
式Ｘ：
【化６】
0005956334.tif 000024
｛式中、Ｒ1及びＲ3が、請求項１に定義される通りであり、Ａは、ハロゲン、メチル及びメトキシから独立して選択される、１から３の基によって、それぞれ任意に置換された、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキリデン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１から３の置換基によって任意に置換されたフェニルである｝
で表される化合物の調製方法であって、以下の式ＩＸ：
【化７】
0005956334.tif 000025
｛式中、Ｒ1及びＲ3は、請求項１に定義される通りである｝で表される化合物を、請求項８に定義される方法に従って提供し；そして
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：
【化８】
0005956334.tif 000026
（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの前記化合物に関して定義される通りである）
で表される化合物と反応させることを含む、前記方法。
【請求項１０】
式Ｘの前記化合物は、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物：
【化９】
0005956334.tif 000027
である、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ピラゾールの位置選択的なＮ−アルキル化のためのプロセス、および置換ピラゾールの位置選択的なＮ−アルキル化におけるスルホン酸アルキルの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アルキル化置換ピラゾール、例えば、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）は、例えば、国際公開第０３／０７４４９１号に記載される通り、殺菌剤の調製において貴重な中間体である。
【０００３】
国際公開第９５／２５０９９に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、塩基性条件下で、対応する置換ピラゾールを、アルキルハロゲン化物と反応させることによって調整することができる。しかしながら、置換ピラゾールのＮ−アルキル化におけるアルキルハロゲン化物の使用は、それらの毒性特性の理由で問題がある。さらに、それらの化合物は高価であり、加えて、ピラゾール環２個の窒素原子に対して、低度な位置選択性しか示さない。それらの理由から、かかるプロセスは、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールの大規模な調製に特に適さない。
【０００４】
日本特許第２０００−０４４５４１号に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、対応する置換ピラゾールを、塩基の添加と共に、カルボン酸ジアルキルエステルと反応させることによって調整することができる。カルボン酸ジアルキルエステルの使用は、それらの化合物が低反応性であるため、望ましくない。さらに、かかるＮ−アルキル化の位置選択性は、概して、ピラゾール環上の置換基の化学的性質に依存し、その結果、カルボン酸ジアルキルエステルを用いるＮ−アルキル化は、場合によっては不十分な位置選択性を示す。
【０００５】
国際公開第２００６／０４５５０４号に従って、Ｎ−アルキル化置換ピラゾールは、対応する置換ピラゾールを、リン酸トリアルキルと反応させることによって、位置選択的に調整することができる。
【発明の概要】
【０００６】
容易かつ安価に得られる出発物質から出発して、ＤＦＰＥを商業規模で調製するための改善されたプロセスを見出す必要性が引き続き存在する。
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005956334.tif 000002
の化合物の調製のためのプロセスに関し、式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩ：
【化２】
0005956334.tif 000003
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物
は、式ＩＩＩ：
【化３】
0005956334.tif 000004
（式中、Ｒ3は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させられる。
【０００８】
上記の置換基の定義に現れるアルキル基は、直鎖または分枝鎖であり得る。例えば、アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得、好ましくは、メチルまたはエチルである。ハロゲンは、概してフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは、フッ素である。Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル基は、言及されたＣ1−Ｃ4アルキル基に由来し、好ましくは、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
アリールは、単環、または共に縮合されるかもしくは共有結合で結合される複合環であり得る、芳香族炭化水素環系を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アントラセニル、フェナントレニル、およびビフェニルが挙げられる。
【０００９】
ヘテロアリールは、その中の少なくとも１個の酸素、窒素、または硫黄原子が環員として存在する、一環、二環、または三環系を含む芳香族環系を指す。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、およびナフチリジニルが挙げられる。
【００１０】
Ｒ2は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり得る。これは、アルキル、アリール、およびヘテロアリール基が１個以上の同一のまたは異なる置換基を担持しても、しなくてもよいことを意味する。通常は、３個以下の置換基が同時に存在する。置換基の例としては、次のものが挙げられる：ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルケニルオキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アルキルカルボニル、ハロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アルコキシアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ。
【００１１】
好ましい任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ８アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ８アルキル、
Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ８アルキル、Ｃ2−Ｃ８アルケニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ８アルケニル、Ｃ3−Ｃ８シクロ−Ｃ2−Ｃ８アルケニル、Ｃ2−Ｃ８アルキニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ８アルキニル、Ｃ1−Ｃ８アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ８アルコキシ、Ｃ3−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ2−Ｃ８アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ2−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ８アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ2−Ｃ８アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ８アルキルチオ、ハロ−Ｃ1−Ｃ８アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ８シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ８アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ８アルキニルチオ、
Ｃ1−Ｃ８アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ８アルケニルカルボニル、Ｃ2−Ｃ８アルキニルカルボニル、Ｃ1−Ｃ８アルコキシ−Ｃ1−Ｃ８アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1−Ｃ８アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ８ジアルキルアミノである。
【００１２】
より好ましい任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ3−Ｃ6シクロ−Ｃ2−Ｃ4アルケニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニル、ハロ−Ｃ2−Ｃ4アルキニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、ハロ−Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、Ｃ2−Ｃ4アルキニルオキシ、ハロ−Ｃ2−Ｃ4アルケニルオキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルケニルチオ、Ｃ2−Ｃ4アルキニルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルキルカルボニル、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルカルボニル、Ｃ2−Ｃ4アルケニルカルボニル、Ｃ2−Ｃ4アルキニルカルボニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ−Ｃ1−Ｃ4アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ、およびＣ1−Ｃ4ジアルキルアミノである。
【００１３】
さらにより好ましい任意の置換基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノである。
【００１４】
任意に置換されたアリールの典型的例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２，３−ジシアノフェニル、２，４−ジシアノフェニル、２，５−ジシアノフェニル、２，６−ジシアノフェニル、３，４−ジシアノフェニル、３，５−ジシアノフェニル、２，３−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、２，３−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２，６−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，４−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、３，５−ビス（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、５−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−５−メチルフェニル、２−クロロ−５−メトキシフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、５−クロロ−２−メチルフェニル、５−メトキシ−２−メチルフェニル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−クロロ−２−メトキシフェニル、および２−メトキシ−５−メチルフェニルが挙げられる。
【００１５】
任意に置換されたヘテロアリールの典型的例としては、５−メチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、３，５−ジメチルピラゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシピラゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、４−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ビス−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２，４−ジメチルイミダゾール−１−イル、２−エチル−４−トリフルオロメチルイミダゾール−１−イル、２−メチル−４−トリフルオロメトキシイミダゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３−メチル−５−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、３，５−ビス−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、および３，５−ジメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−エチル−３−トリフルオロメチル［１，２，４］チアゾール−１−イル、５−メチル−３−トリフルオロメトキシ［１，２，４］チアゾール−１−イルが挙げられる。
単独のまたは別の置換基の一部としてのアルコキシは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ｎ−ブトキシ、または２−ｔｅｒｔ−ブトキシである。
【００１６】
単独のまたは別の置換基の一部としてのアルケニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エテニル、アリル、プロペン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−３−イル、ヘキセン−１−イル、または４−メチル−ペンテン−３−イルである。
【００１７】
単独のまたは別の置換基の一部としてのアルキニルは、言及された炭素原子の数に応じて、例えば、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、１−メチル−２−ブチニル、ヘキシン−１−イル、または１−エチル−２−ブチニルである。
【００１８】
好ましくは、Ｒ1は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ8アルキル、フェニル、またはフェニル−Ｃ1−Ｃ8アルキルであり、ここでアルキル、フェニル、およびフェニルアルキルは、１個以上の、例えば、１個から３個の、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、およびアミノでそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ8アルキルまたはＣ1−Ｃ8ハロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、ここでフェニルおよびベンジルは、ハロゲン、例えば、１個から３個のハロゲン原子でそれぞれ任意に置換される。より好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキルである。最も好ましくは、Ｒ2は、メチルまたはエチルである。
好ましくは、Ｒ3は、メチルである。
【００１９】
本発明に従ったプロセスは、好ましくは、Ｒ1がＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｒ2がＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ3がメチルまたはエチルである、式Ｉの化合物の調製のために好適である。
特に、本発明に従ったプロセスは、好ましくは、Ｒ1がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ2がメチルまたはエチルであり、Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物の調製のために好適である。
本発明に従ったプロセスは、Ｒ1がジフルオロメチルである、式Ｉの化合物の調製に特に好適である。
本発明に従ったプロセスは、Ｒ1がジフルオロメチルであり、Ｒ2がエチルであり、Ｒ3がメチルである、式Ｉの化合物の調製に特に非常に好適である。
好ましくは、式ＩＩＩの化合物は、硫酸ジメチルである。
【００２０】
好ましくは、反応は、二相性溶媒系中、特に液体−液体二相性溶媒系、例えば、水および水非混和性有機溶媒を含む溶媒系中で行われる。「水非混和性」という用語は、本発明に係るプロセスの条件下で、有機溶媒が水と混合される際、２つの分離液相が形成されることを意味する。好適な有機溶媒としては、任意にハロゲン化された芳香族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、任意にハロゲン化された炭化水素溶媒、またはエーテル溶媒がある。該定義において、ハロゲンは、概して、フッ素、塩素、臭素、および／またはヨウ素、好ましくはフッ素、臭素、および／または塩素である。好ましい溶媒は、芳香族ベースの有機溶媒、例えば、フェニル基、および／またはエーテルを含有する溶媒である。好ましい例は、トルエン、キシレン、メシチレン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、デカリン、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびアニソールである。場合によっては、１つを越える種類の溶媒が用いられてもよい。好ましくは、トルエンおよび水、またはキシレンおよび水の混合物が、溶媒として用いられる。
【００２１】
反応が、一相溶媒系を用いて行われる場合、溶媒は、好ましくは、トルエンおよびキシレンを有する、上述の有機溶媒であり、特にトルエンが好ましい。
【００２２】
好ましくは、プロセスは、相間移動触媒を用いて行われる。好適な相間移動触媒は、例えば、（アルキル）4Ｐ+Ｈａｌ-、（アリール）4Ｐ+Ｈａｌ-、アルキルアリール−Ｐ+Ｈａｌ-等の第四級ホスホニウム塩であるか（Ｈａｌは、ハロゲン化物を指す）、または例えば、テトラアルキルアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物、テトラアリールアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物、アルキルアリールアンモニアハロゲン化物もしくは水酸化物等の第四級アンモニア塩であり、それらは、例えば、Ｃ．Ｍ．Ｓｔａｒｋｓ，Ｃ．Ｌ．Ｌｉｏｔｔａ，Ｍ．Ｃ．Ｈａｌｐｅｒｎ，Ｐｈａｓｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ；Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ；Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４に記載される。
【００２３】
好ましくは、相間移動触媒は、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン
（ＤＡＢＣＯ）、塩化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＣ）、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム（Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６（登録商標））、塩化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＣ）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）、および塩化トリフェニルホスホニウム（ＴＰＰＣ）から選択される。
【００２４】
相間移動触媒は、概して、本発明の反応において、式Ｉの化合物の１ｍｏｌ当たり０．００１から０．１ｍｏｌの量で用いられる。式Ｉの化合物の１ｍｏｌ当たり０．０１から０．０５ｍｏｌの量が好ましい。
【００２５】
好ましくは、プロセスは、塩基の存在下で行われる。塩基は、任意の好適な塩基であってもよい。好適な塩基は、例えば、水酸化物および炭酸塩、例えば、アルカリ水酸化物およびアルカリ炭酸塩である。好ましい例は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、またはアルカリ炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等である。好ましくは、水酸化ナトリウムが、塩基として用いられる。好ましくは、塩基は、ｐＨが９から１３、好ましくは、９．５から１２．５、より好ましくは、１０．５から１２、最も好ましくは、１０．８から１１．５となるような量で提供される。
【００２６】
好ましくは、本発明に従った反応は、０℃から１００℃、好ましくは、１０℃から５０℃、特に１５℃から５０℃の温度範囲内で行われる。
【００２７】
本発明に従った反応では、式ＩＩＩの化合物は、通常、式ＩＩの化合物に対して、等モル量で、または過剰量で、好ましくは、最大１０倍モル過剰量で、特に最大５倍モル過剰量で、より特に等モルから２倍モル過剰量で、さらにより特に等モルから１．５モル過剰量で、使用される。式ＩＩの化合物に対して、若干のモル過剰の式ＩＩＩの化合物、例えば、等モル超から１．４モル過剰、例えば、１．０５から１．３モル過剰が最も好ましい。
【００２８】
本発明に従ったプロセスは、二相性溶媒系中、塩基および相間移動触媒の存在下での、式ＩＩ（式中、Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、Ｒ2は、エチルである）の、式ＩＩＩの化合物（式中、Ｒ3は、メチルである）の化合物との反応による、式Ｉ（式中、Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、Ｒ2は、エチルであり、Ｒ3は、メチルである）の化合物の調製のために特に非常に好適である。
【００２９】
特に、本発明に従ったプロセスは、０℃から１００℃の温度範囲、二相性溶媒系中、塩基および相間移動触媒の存在下での、式ＩＩ（式中、Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、Ｒ2は、エチルである）の化合物の、式ＩＩＩ（式中、Ｒ3は、メチルである）の化合物との反応による、式Ｉ（式中、Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、Ｒ2は、エチルであり、Ｒ3は、メチルである）の化合物の調製のために特に非常に好適であり、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物に対して等モルから２倍過剰量で使用される。
【００３０】
式ＩＩの化合物は既知であるか、または、文献内で既知のプロセスと同様に調製することができる。例えば、かかる化合物は、それらがオルトギ酸トリメチルとの反応およびその後のヒドラジンとの反応による２ステップの合成を用いて、それらがその上に基づく、３−オキソ−カルボン酸エステルから調製することができる。かかる反応は、例えば、日本特許第２０００−０４４５４１号に記載される。式ＩＩの化合物の調製のためのさらなる合成経路は、日本特許第２００１−３２２９８３号に記載され、ここで、例えば、エチル３−トリフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートは、エチル３−クロロ−４，４，４−トリフルオロ−２−ホルミル−２−ブテン酸エステルから出発して、ヒドラジンとの反応によって調製される。式ＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能である。
【００３１】
また、本発明は、式ＩＩの化合物の位置選択的なアルキル化における、式ＩＩＩの化合ｓ物の使用に関する。また、本発明は、式ＩＩの化合物の位置選択的なアルキル化のためのプロセスに関し、式中、式ＩＩＩの化合物は、アルキル化剤として使用される。
【００３２】
表１は、本発明の式Ｉの化合物の例を示す。
【表１】
0005956334.tif 000005
本発明は、高度な位置選択性により、かつ低コストで、置換ピラゾールが、制御された方法で、高収率でアルキル化されることを可能にする。
【００３３】
本発明のさらなる利点は、所望の生成物エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）を、連続的真空蒸留によって精製して、最初に、所望でないエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）、次いでＤＦＰＥを除去できるということである。また、それは結晶化によって精製することもできる。
【００３４】
したがって、プロセスは、このプロセスで形成された、式Ｉの化合物を、式ＩＶ：
【化４】
0005956334.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ3は、上記に定義される通りである）の任意の化合物から、蒸留によって分離するステップを含んでもよい。
【００３５】
プロセスは、例えば、結晶化によって、式Ｉの化合物を精製することを含んでもよい。
【００３６】
本発明のプロセスのための出発物質は、入手の容易性および扱いの簡易性によって識別され、また安価でもある。
【００３７】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：
【化５】
0005956334.tif 000007
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
ａ）式Ｖ：
【化６】
0005956334.tif 000008
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉの化合物に関して定義される通りであり、Ｒ4は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物を、
水および水非混和性有機溶媒の存在下で、ヒドラジンと反応させて、式ＩＩ：
【化７】
0005956334.tif 000009
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物を形成すること、および
ｂ）式ＩＩの化合物を、アルキル化剤とインサイツで反応させて、式Ｉの化合物を生成すること、を含む。
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の好ましい定義は、上記に提供される定義と同じである。最も好ましくは、Ｒ1は、ジフルオロメチルであり、Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ4は、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、より好ましくは、Ｃ1−Ｃ6アルキル、例えば、エチルであり、Ｒ3は、メチルである。
【００３９】
例えば、式ＩＩの化合物を、アルキル化剤とインサイツで反応させることは、アルキル化剤との反応前に、式ＩＩの化合物が粗反応混合物から単離されないことを意味する。したがって、式ＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の調製は、「ワンポット」反応であり得、例えば、ステップｂ）は、同一の槽内でステップａ）の後に行われてもよい。これは、プロセスのための設備の要件を簡素化する。
【００４０】
式Ｖの化合物のヒドラジンとの反応後に、有機相は、式Ｉの化合物を含有するであろう。有機相は、式ＩＩの化合物をアルキル化剤と反応させる前に、水相から分離されてもよい。次いでアルキル化剤は、有機相に添加されてもよい。また、アルキル化反応は、二相性溶媒系を用いて行われてもよい。
【００４１】
アルキル化剤は、既知のアルキル化剤から選択されてもよい。好適なアルキル化剤には、例えば、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、亜リン酸アルキル、硫酸アルキル、炭酸アルキル、例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ：
【化８】
0005956334.tif 000010
の化合物が含まれてもよく、式中、
Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ5は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、例えば、エチルであり、
ｎは、０または１である。
【００４２】
好ましいアルキル化試薬は、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物、特にリン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルである。硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルが特に好ましい。
【００４３】
ステップにおいて、ａ）ヒドラジンは、式Ｖの化合物に対して、等モル量で、準等モル量で、または過剰量で使用することができ、好ましくは、ヒドラジンは、式Ｖの化合物に対して、若干の過剰量で使用される。したがって、式Ｖのヒドラジン：化合物のモル比は、好ましくは、１：０．８から１：１．２、好ましくは、１：１．１である。ヒドラジンは、水溶液の形態で使用されてもよい。
【００４４】
ステップａ）における好ましい有機溶媒は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物でのアルキル化について上述した通りである。
【００４５】
プロセスステップａ）は、好ましくは、−２０℃から５０℃、好ましくは、０℃から５０℃、特に５℃から２５℃の温度範囲で行われる。
【００４６】
プロセスステップａ）の反応時間は、概して、１５分から４８時間、好ましくは１５分から１８時間、より好ましくは１５分から５時間または１時間から５時間である。該ステップは、正常圧、上昇圧、または減圧で行うことができる。一実施形態において、該ステップは、正常圧で行われる。
【００４７】
ステップａ）の例としては、次のものを含むプロセスステップが挙げられる：ヒドラジンまたはヒドラジン水和物および有機溶媒を含む溶液を調製すること、有機溶媒中で式Ｖの化合物の懸濁液／溶液を調製すること、溶液および懸濁液、または両方の溶液を混合すること。ヒドラジンを含む溶液は、有機溶媒中で式Ｖの化合物の懸濁液／溶液に添加することができ、またはその逆も可能である。一実施形態において、有機溶媒中の式Ｖの化合物の懸濁液／溶液は、メチルヒドラジンを含む溶液に添加される。
【００４８】
ステップｂ）は、式ＩＩの化合物の式ＩＩＩの化合物との反応について上述した条件と類似した条件下で行われてもよい。好ましくは、ステップｂ）は、上述の本発明に従って、式ＩＩＩの化合物に従って用いて行われる。
【００４９】
式Ｖの化合物は、アルコキシ基−Ｏ−Ｒ2によって置換される二重結合に関して、２つの異性体、Ｅ−およびＺ−異性体で生じる。双方の異性体またはその混合物は、本発明に従ったプロセスで使用することができる。
式Ｖの化合物は、例えば、国際公開第２００８／１１３４４７号に記載される。
【００５０】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉ：
【化９】
0005956334.tif 000011
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり
Ｒ2は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
式ＩＩ：
【化１０】
0005956334.tif 000012
（式中、Ｒ1およびＲ2は、式Ｉの化合物に関して定義される通りである）の化合物
は、液体−液体二相性溶媒系中でアルキル化剤と反応させられる。
【００５１】
好ましくは、二相性溶媒系は、例えば、上述の水および水非混和性有機溶媒である。
【００５２】
アルキル化剤は、既知のアルキル化剤から選択されてもよい。好適なアルキル化剤には、例えば、リン酸アルキル、ホスホン酸アルキル、亜リン酸アルキル、硫酸アルキル、炭酸アルキル、例えば、式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩ：
【化１１】
0005956334.tif 000013
の化合物が含まれてもよく、式中、
Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ5は、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール、好ましくは、水素またはＣ1−Ｃ6アルキル、例えば、エチルであり、
ｎは、０または１である。
【００５３】
好ましくは、アルキル化剤は、式ＩＩＩ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物、より好ましくは、式ＩＩＩの化合物である。より好ましいアルキル化試薬は、式ＩＩＩおよびＶＩの化合物、特にリン酸アルキルおよびスルホン酸アルキルである。硫酸ジメチルおよびリン酸トリメチルが特に好ましい。
【００５４】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＸ：
【化１２】
0005956334.tif 000014
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
上述の通り調製された式Ｉの化合物を加水分解することを含む。
【００５５】
式Ｉの化合物の加水分解は、例えば、国際公開第２００８／１４５２５７号に記載される通り、次のステップを行うことによって達成することができる：
ｉ）   次のステップによって、その化合物をインサイツでけん化し、式ＩＸの化合物の形成をもたらすこと、
ｉｉ） 塩基を添加して、式ＩＸの化合物の陰イオンを形成すること、
ｉｉ’）   酸を添加して、式ＩＸの化合物を形成すること。
【００５６】
さらなる態様では、本発明は、式Ｘ：
【化１３】
0005956334.tif 000015
の化合物の調製のためのプロセスを提供し、式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｒ3は、メチルまたはエチルであり、
Ａは、ハロゲン、メチル、メトキシから独立して選択される、１個から３個の基によって、それぞれ任意に置換された、チエニル、フェニル、またはエチレンであり、
Ｂは、直接結合、シクロプロピレン、環付加ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−、またはビシクロ［２．２．１］ヘプテン環であり、
Ｄは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6アルキリデン、Ｃ1−Ｃ6ハロアルキリデン、フェニル、またはハロゲンおよびトリハロメチルチオから独立して選択される１個から３個の置換基によって任意に置換されるフェニルであり、
【００５７】
上述のプロセスに従って、式ＩＸ：
【化１４】
0005956334.tif 000016
（式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキルであり、Ｒ3は、メチルまたはエチルである）の化合物を提供すること、および
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩ：
【化１５】
0005956334.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、およびＤは、式Ｘの化合物に関して定義される通りである）の化合物と反応させることを含む。
【００５８】
式Ｘの化合物は、好ましくは、式ＸＩＩの化合物（イソピラザム）、式ＸＩＩＩの化合物（セダキサン）、式ＸＩＶの化合物、式ＸＶの化合物（ペンチオピラド）、式ＸＶＩの化合物（ビキサフェン）、式ＸＶＩＩの化合物（フルキサピロキサド）、式ＸＶＩＩＩの化合物、または式ＸＩＸの化合物である。
【化１６】
0005956334.tif 000018
【００５９】
式ＩＸの化合物または対応する酸ハロゲン化物を、式ＸＩの化合物と反応させるステップは、例えば、国際公開第２００４／０３５５８９号、または国際公開第２００９／１３５８６０号に記載される、既知の方法に従って行われてもよい。例えば、式Ｉの化合物を、塩化チオニル、塩化オキサリル、ボスゲン、ＳＦ4、ＤＡＳＴ、デオキソフルオロ、または臭化チオニル等のハロゲン化剤で処理して、酸−ハロゲン、例えば、酸塩化物を得ることができ、次いでそれは、好適な塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＮＥｔ3、ＮａＨＣＯ3、ＫＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、またはＫ2ＣＯ3の存在下で、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、またはＤＭＦ等の溶媒中、例えば、−１０℃から３０℃で、式ＸＩの化合物と反応させることができる。
【００６０】
イソピラザム、セダキサン、ペンチオピラド、フルキサピロキサド、およびビキサフェンは、既知の殺菌剤である。式ＸＩＶの化合物は、例えば、国際公開第２００７／０４８５５６号から既知であり、式ＸＶＩＩＩの化合物は、例えば、国際公開第２０１０／０００６１２号から既知であり、式ＸＩＸの化合物は、例えば、国際公開第２００８／０５３０４４号から既知である。
【００６１】
実施例：
実施例１：二相性溶媒系を用いる、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）の調製
実施例１ａ
１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（６０ｍＬ）、水（７０ｍＬ）、および塩化テトラメチルアンモニウム（０．２ｇ）を混合した。４．６ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液
（０．０３ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を１５℃まで冷却した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１０．８から１１．０に、およびポットの温度を１５℃に維持しながら、１５．１ｇの硫酸ジメチル（０．１２ｍｏｌ）および１１．２ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．０７ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１０．８から１１．０に維持しながら、反応混合物を同一の温度で撹拌させた。底の水相を分離した。有機相を真空中で濃縮して、ＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の７０：３０混合物として、２０．０ｇの粗生成物を得た。
【００６２】
所望のＤＦＰＥ生成物を、９５℃／５ｍｂａｒでの真空蒸留によって精製して、所望でないイソ−ＤＦＰＥを除去し、続いてメタノール−水中で再結晶化させた。
１１．８ｇ（９９．９％、０．０６ｍｏｌ）のＤＦＰＥを得た。また、ＤＦＰＥも単離し、１１０℃／１ｍｂａｒでの真空蒸留によって精製することができる。
【００６３】
実施例１ｂ
１９ｇ（０．１０ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（６０ｍＬ）、水（３５ｍＬ）、および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２ｇ）を混合した。４．６ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液
（０．０３ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。混合物を１５℃まで冷却した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１０．８から１１．０に、およびポットの温度を１５℃に維持しながら、１５．１ｇの硫酸ジメチル（０．１２ｍｏｌ）および１１．２ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．０７ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１０．８〜１１．０に維持しながら、反応混合物を同一の温度で撹拌させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の７０：３０混合物として、２０．０ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９５％である。
【００６４】
実施例１ｃ
６３．８ｇ（０．３３６ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（２６０ｍＬ）、および水（５２ｍＬ）を混合した。
１８．０ｇの２５％水酸化ナトリウム水溶液（０．１１２ｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。次いで、２時間にわたって、ｐＨを１１．３から１１．６に、およびポットの温度を２５℃に維持しながら、４９．６ｇの硫酸ジメチル（０．３９０ｍｏｌ）
および４５．３ｇの追加的な水酸化ナトリウム（０．２８３ｍｏｌ）を同時に加えた。追加的な水酸化ナトリウム溶液を加えることによってｐＨを１１．３から１１．６に維持しながら、反応混合物を同一の温度で２時間撹拌させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の６２：３８混合物として、６４．５ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９４％である。
【００６５】
実施例２：単相性溶媒系を用いる、エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）の調製
実施例２ａ
３１．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（１１０ｍＬ）、３４．８ｇの炭酸カリウム（０．５ｍｏｌ）、および塩化テトラメチルアンモニウム（１．２ｇ）を混合した。次いで、２時間にわたって、ポットの温度を２５℃に維持しながら、２６．４ｇの硫酸ジメチル（０．２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同一の温度でさらに２時間撹拌させた。水（２００ｇ）を添加して、固体副生成物を溶解させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の５８：４２混合物として、３２．３ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、
９５％である。
【００６６】
実施例２ｂ
３１．９ｇ（０．１７ｍｏｌ）のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレート、トルエン（１１０ｍＬ）、および３４．８ｇの炭酸カリウム（０．５ｍｏｌ）を混合した。次いで、２時間にわたって、ポットの温度を２５℃に維持しながら、２６．４ｇの硫酸ジメチル（０．２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を同一の温度でさらに２時間撹拌させた。水（２００ｇ）を添加して、固体副生成物を溶解させた。底の水相を分離した。有機相のＧＣ分析により、それがＤＦＰＥおよびエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）の５８：４２混合物として、３２．２ｇの粗生成物を含有することが示された。合わせた収率は、９５％である。
【００６７】
実施例３：エチル３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（ＤＦＰＥ）のワンポット調製
トルエン（４５０ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（４８．８ｇ、０．９８ｍｏｌ）の混合物を１５から２０℃で撹拌した。温度を１５から２０℃に維持しながら、２−［１−エトキシ−メト−（Ｚ）−イリデン］−４，４−ジフルオロ−３−オキソ−酪酸エチルエステル（１７５．３ｇ、９１．５％濃度、０．７２ｍｏｌ）を、シリンジポンプを介して２時間にわたって加えた。反応質量を１５から２０℃でさらに３０分間維持して、反応を完了させた。
【００６８】
次いで反応混合物を３０℃まで加温して、固体生成物を溶解させた。底の水相をデカントした。有機相を２％ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、残渣ヒドラジンを除去した。２つの水相を組み合わせ、トルエン（５０ｍＬ）で抽出した。トルエン抽出物は、さらなる３から４％収率のエチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートを含有し、それを生成物溶液と組み合わせた。
【００６９】
粗エチル３−ジフルオロメチルピラゾール−４−カルボキシレートのトルエン溶液を撹拌し、２０℃まで冷却した。水（２６０ｍＬ）、塩化テトラメチルアンモニウム
（１０％水溶液、１５．０ｇ）、および２５％ＮａＯＨ溶液（３６〜６０ｇ）を順番に添加した。ｐＨを１０．５から１２．０に維持しながら、硫酸ジメチル
（９９．５％、９４．５ｇ、０．７５ｍｏｌ）および追加的な２５％ＮａＯＨを２０℃で２時間にわたって同時に加えた。反応の２時間後、底の水相を分離した。
【００７０】
溶媒を除去した後、粗反応質量を真空希釈して、蒸留画分として、４６．５ｇのエチル５−（ジフルオロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（イソ−ＤＦＰＥ）を得た。蒸留残渣は、８６．３ｇのＤＦＰＥおよび１．０ｇ未満のイソ−ＤＦＰＥを含有し、直接加水分解して、対応する酸を得ることができる。