(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
珪藻土を精製するための方法であって、
天然のコロイド構造を保持したまま、珪藻土が溶解しない液体における粗珪藻土の懸濁液を調製すること、前記懸濁液から珪藻土を分離すること、珪藻土を無機酸または有機酸で処理すること、このようにして得られた生成物を３００℃以下の温度で熱処理すること、得られた生成物を酸化処理に供すること、および精製した生成物を乾燥することを含む珪藻土の精製方法。
【請求項２】
請求項１記載の精製の工程のいずれかと同時に、超音波照射を行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
懸濁液の調製に用いる液体が水である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
珪藻土をふるい分けによって、懸濁液から分離する請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
網目サイズ０．５ｍｍ以下のふるいを使用してふるい分けを行う請求項４に記載の方法。
【請求項６】
分離工程において、超音波照射を行う請求項１に記載の方法。
【請求項７】
酸処理のために、鉱酸を使用する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
酸処理工程において、希釈液として水を使用する請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
希釈液を濃酸の量の３倍量使用することにより、酸性溶液の濃度を６〜１２質量％とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
酸化剤を用いることによって、酸処理の有効性を強化する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
酸処理と同時に、超音波照射を行う請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
熱処理を３００℃未満の温度で行う請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
熱処理を２５０±２５℃の温度で行う請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
珪藻土を、１０分間〜２４時間熱処理することを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
酸化処理において、有機または無機の酸化剤を使用する請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
液相のｐＨを、酸化剤に応じて選択する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
酸化処理において、０〜５０質量％の過酸化水素溶液を使用する請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
酸化処理の持続時間が、１分間〜３日間である請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
酸化処理と同時に、超音波照射を行う請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
乾燥を、５０〜９０℃で行う請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
乾燥を、大気圧下または減圧下で行う請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
乾燥を、気圧２０±１０トルで行う請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
乾燥時間は、１時間〜３時間である請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
超音波処理の周波数および出力は、それぞれ１６〜４２ｋＨｚおよび０．１〜１０ｋＷである請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の賦形剤の調製方法に関し、より詳しくは、製薬産業での利用に適する珪藻土の精製方法に関する。
【０００２】
本発明の基本原理は、本発明による精製方法を実施する際に、珪藻土の天然のコロイド構造が変化しない工程のみを用いるということにある。
【背景技術】
【０００３】
珪藻土（珪質土、珪藻岩）は、主に非晶質二酸化ケイ素を含む鉱物であり、珪藻類(珪藻綱)の化石被殻（硬質で多孔質の細胞壁又は外層）に由来する天然のコロイド構造および高い比表面積を有している。珪藻土は、珪藻類の被殻のほかに、様々な量の鉱物（例えば、モンモリロナイト、カオリナイト、石英、長石、方解石）を含んでいる。
【０００４】
珪藻土は、ローム質であり、土状であり、軟質であり、分散容易であり、きめ細かく、かつ通常淡色のケイ素を含有する沈降性の鉱物である。珪藻土は、ジュラ紀初期の塩水湖および淡水湖、並びに海の中の珪藻化石の被殻の大量の堆積物から形成される天然起源のものである。数々の珪藻土の存在が世界中で知られている。
【０００５】
珪藻土は、様々な産業分野で利用されている。化学産業、化粧品産業、および製薬産業では、高い吸着能力を有する、比較的化学反応性の小さい一般的な助剤として、長い間用いられている。
【０００６】
化学産業において使用する時、珪藻土粒子の高い比表面積が有効に利用される。人工の二酸化ケイ素誘導体（例えばアエロジル（登録商標））の比表面積も同様に高いが、珪藻土は、圧縮を含む医薬製剤方法において、人工のシリカ製品よりもはるかに有利な特性を示す。珪藻土は、マクロ細孔、メソ細孔およびミクロ細孔からなる、好ましい多孔構造を有しており、この多孔構造は、親水的材料および疎水的材料、またはエマルジョンまたはコロイド系を含む混合物の製剤過程において、有利な濡れ性と吸着特性とを発揮する。
【０００７】
珪藻土は、有機物に由来する天然起源の物質であるため、その純度は、製品の特性に重大な影響を及ぼす。珪藻土は、天然鉱床を採掘し、鉱物を分離し、焼成し、そして化学的に精製することにより生産される(非特許文献１)。
【０００８】
製薬産業で使用されるケイ素含有製剤の共通の特徴は、これらの材料が、焼成により精製されることである。焼成された珪藻土は、米国薬局方で承認されている。薬局方収載の基準に開示された製造方法の原理は、エアジェットミル、またはふるい分けにより、粗製珪藻土を分離し、酸処理により、ケイ素含有部分を炭酸塩から分離し、生じた物質を高温（焼成温度900〜1000℃）で熱処理（焼成）することにある。熱処理において、揮発性の不純物は蒸発して除去され、固体物質は部分的に溶融し、このようにして、ビーズが形成される。処理後の物質を粉砕し、さらに酸溶解性の成分を取り除くために、酸処理を適宜繰り返してもよい。珪藻土の粉末を乾燥し、大きさに従って分類する。この方法によると、十分な化学的純度を有する生成物が得られるが、珪藻類に由来する珪藻土の天然の構造は破壊され、そのため、マクロ細孔構造及びメソ細孔構造の多くの部分が破壊される。
【０００９】
従来技術において、焼成工程を有しない精製方法は存在しない。例えば、特許文献１の発明では、焼成工程は必須である。特許文献２は、エネルギー効率のよい焼成方法を開示しており、これは、本発明の方法で用いられるよりも、著しく高い温度での珪藻土の処理を含んでいる。
【００１０】
特許文献３は、珪藻土の精製方法、および珪藻土から潤滑油を除去する方法に関し、この方法は、珪藻土を湿潤させ、湿潤した固体を、酸、好ましくは硫酸を用いて処理し、ろ過し、中和し、乾燥することを含んでいる。
【００１１】
特許文献４は、シュウ酸塩またはリン酸塩を用いて行う酸処理による珪藻土の精製に関し、この方法では、その後混合物を完全に撹拌するか、超音波処理するか、または沸騰させるかする。次いで、固体を沈殿させ、鉄を含有する沈殿物を、磁気的に取り除く。
【００１２】
特許文献５は、２工程で珪藻土を精製する方法に関する。第１工程では、無機不純物の構造を熱処理により変化させる。次いで、第２工程では、精製された二酸化ケイ素生成物が得られるまで、低温で加熱しながら、材料を硫酸で処理する。
【００１３】
特許文献６は、ホウ素不純物を含まない、シリコン半導体の製造に適する珪藻土の精製方法を開示している。この方法は、酸処理（その後、任意に塩基性試薬を用いて中和を行ってもよい）の工程と、珪藻土を適当なｐＨにおいて加熱するとともに分離する工程と、任意に珪藻土を、例えば硝酸アルミニウムなどの適当な塩で処理する工程とを含んでいる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第2,164,500号明細書
【特許文献２】米国特許第4,325,844号明細書
【特許文献３】中国特許出願第100346868号明細書
【特許文献４】中国特許出願第1401567号明細書
【特許文献５】中国特許出願第1322673号明細書
【特許文献６】特開2001-097711号公報
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】ロイド  デ  アントニド（Lloyd de Antonides）1998, 珪藻岩  米国地質学調査鉱物製品概要（U.S. Geological Survey Mineral Commodity Summaries） 1998; タスナディ  クバクスカ  アンドラス：アスバノク（Tasnady Kubacska Andras: Asvanyok）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従来技術による方法の欠点は、これらの方法が、珪藻土の天然の物理構造を損なわせるか、または破壊する１つまたは複数の工程を含んでいることであり、そのため、化学的に精製された生成物が、珪藻土の天然構造とは異なる構造を有することである。このような生成物は、天然構造を有する珪藻土の優れた圧縮特性を欠くものである。しかし、同時に、珪藻土中に存在する不純物は、製剤の活性成分と相互作用する虞があり、このような相互作用は、活性成分の生物学的利用性、および安定性に影響する虞があるため、好ましい化学的純度の珪藻土を提供することは不可欠である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明の目的は、化学的に精製された形で、珪藻土を生成する新しい方法を提供することである。本発明の方法によると、ミクロ細孔構造、メソ細孔構造、およびマクロ細孔構造を有する珪藻類の外側壁、または外部層（被殻）の本来のボート構造、シリンダ構造、クシ形構造、箱様構造が、原則として保存されるため、粗珪藻土が有する有用性の高い天然構造が保持される。天然の珪藻土の構造を有する珪藻土生成物が生成されるので、製薬産業において、これらの利点を有効に利用することができる。
【００１８】
本発明の原理は、精製方法において、珪藻土のコロイド構造が保持される工程のみを用いることにある。
【００１９】
本発明による方法は、専ら簡単な物理的工程または化学的工程（酸処理または酸化処理、分離、乾燥）を含み、そのため、珪藻土の天然構造が保存される。同時に、驚くべきことには、本発明による方法により得られた生成物の化学的純度は、従来公知の方法により得られたものよりも高いことが観察された。
【００２０】
本発明の第１の態様によれば、製薬産業での使用に適した珪藻土の調製方法が提供され、この方法は、珪藻土の天然構造が保持されており、かつこの方法は、珪藻土が溶解しない液体における粗珪藻土の懸濁液を提供すること、超音波を照射することによって、前記懸濁液から珪藻土を分離すること、同時に超音波を照射することによって、分離した珪藻土を有機酸または無機酸で処理すること、このようにして得られた珪藻土を、３００℃以下の温度で加熱すること、同時に超音波を照射することによって、熱処理した珪藻土を酸化処理によって精製すること、および精製した珪藻土生成物を乾燥することを含んでいる。
【００２１】
本発明によれば、精製方法の第１の工程において、懸濁液の調製のために、珪藻土を溶解しない各種の極性または非極性の有機溶媒を使用することができる。水を使用することが好ましい。
【００２２】
第２の工程における分離は、適切な網目サイズを用いるふるい分けによって行われる。適切な網目の寸法は、０.５ｍｍ以下であり、これは、不純物および珪藻土に付随する物質、例えば方解石の粒子を保持するのに好適である。ふるいは、0.25ｍｍ以下の網目サイズのものを使用することが好ましい。必要に応じて、珪藻土を処理している間、所定の放射プロファイルおよび放射出力を有する超音波を照射してもよい。超音波処理（ソニケーション）に適する周波数帯域は、１６〜４２ｋＨｚであり、連続のまたはパルスの超音波出力は、０.１〜１０ｋＷである。周波数帯域が２０〜４２ｋＨｚであり、超音波出力が０.５〜２ｋＷであると、最も有利である。
【００２３】
分離した珪藻土の酸処理を含む精製方法の第３の工程においては、無機酸または有機酸が用いられる。この処理に好ましい酸としては、塩酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン含有酸、例えば次亜リン酸、亜リン酸、次リン酸、オルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホウ素含有酸、例えばオルトホウ酸、メタホウ酸、ピロホウ酸、塩素含有オキソ酸、例えば次亜塩素酸、次塩素酸、亜塩素酸、塩素酸、過塩素酸、臭素含有オキソ酸、例えば次亜臭素酸、次臭素酸、亜臭素酸、臭素酸、過臭素酸、低濃度のフッ化水素などの無機酸が含まれる。しかし、これらに限定されるものではない。適当な有機酸としては、酢酸、クエン酸、ギ酸、炭酸、酪酸、シュウ酸などが含まれるが、これらに限定されるものではない。塩酸、硝酸、または硫酸のような無機鉱酸が好ましい。
【００２４】
大抵の場合、酸は、濃酸として、またはその水溶液として用いられる。塩酸を用いる場合、本発明の方法において、６〜１２質量％の濃度を有する塩酸、好ましくは、少なくとも３倍容量の水で希釈した濃塩酸溶液を用いるのが、最も効率的である。酸の希釈には、水を用いるのが好ましいが、珪藻土の溶解度が500ｇ/ｄｍ３より小さく、酸と混和する各種の極性液体、または非極性液体を使用してもよい。
【００２５】
酸処理の間に、珪藻土の酸可溶性の不純物は溶解する。酸処理の温度は、大気圧下で、酸または酸希釈溶液の融点と沸点との間の温度である。酸処理の温度が、酸性試薬の沸点に近いことが好ましい。酸処理を酸性試薬混合物の沸点で行うと、特に有利である。必要に応じて、酸処理の間、所定の放射プロファイル、および放射出力を有する超音波を照射してもよい。超音波処理に適した周波数帯域は、１６〜４２ｋＨｚであり、連続のまたはパルスの超音波出力は、０．１〜１０ｋＷである。最も有利な周波数帯は、２０〜４２ｋＨｚであり、パルスの超音波出力は、０．５〜２ｋＷである。
【００２６】
処理の効率は、過酸化水素などの酸化剤を同時に用いることにより改善される。しかし、精製のこの段階では、本発明の方法における酸化工程に関連して、後に述べる各種の酸化剤を、同様に使用することができる。
【００２７】
本発明の方法の第４の工程では、酸処理に供した珪藻土を、焼成炉において、熱処理する。本発明による熱処理の温度は、３００℃以下であり、２５０±２５℃であることが好ましい。熱処理の持続時間は、１０分から２４時間の間であり、６時間であることが好ましい。
【００２８】
第５の工程では、熱処理した生成物を、酸化処理による精製に供する。この工程中、熱処理した珪藻土を、所定の温度において、充分な時間、適当なｐＨを有する酸化剤溶液中で撹拌し、任意的に、同時に、珪藻土および酸化剤の懸濁液を超音波照射に供する。
【００２９】
酸化剤の範囲は、特定の試薬に限定されない。無機酸化剤または有機酸化剤を使用することができる。特に適した酸化剤は、過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ペルオキソ二硫酸、ペルオキソ硫酸）、過マンガン酸（HMnO4）、ならびにその塩（例えば、過マンガン酸カリウム（KMnO4））、重クロム酸（H2Cr2O7）、ならびにその塩（重クロム酸カリウム（K2Cr2O7））、クロム酸またはその塩、塩素水溶液、塩酸および過酸化水素の混合物、アンモニア水溶液および過酸化水素の混合物、酸化性気体（例えば、酸素、オゾン、フッ素、塩素、臭素）である。特に有利な酸化剤は、過酸化水素、ペルオキソ硫酸およびペルオキソ二硫酸、またはその溶液である。
【００３０】
本発明の方法によれば、酸化剤は、飽和溶液または希釈溶液の形で用いられる。実際には、０〜５０質量％の濃度を有する酸化剤溶液が用いられる。酸化剤濃度は、０．０５〜５０質量％が好ましく、１〜４０質量％に調整される。酸化処理の際、液相のｐＨを、酸化剤に応じて選択しなくてはならない。過酸化水素溶液を用いた場合には、アルカリ性のｐＨが特に有利である。
【００３１】
酸化処理の温度は、酸化剤の特性に依存する。例えば、過酸化水素の場合、室温が好ましい。酸化処理の持続時間は、少なくとも１分であるが、より長い時間、珪藻土を酸化剤と接触させることが有利である。酸化処理の適切な時間は、約２５分であるが、精製される珪藻土および酸化反応体の組成によっては、処理時間を１〜３日間にまで長くすることができる。
【００３２】
必要に応じて、酸化処理の間に、所定の照射プロファイルおよび放射出力を有する超音波を照射してもよい。超音波処理に適した周波数帯域は、１６〜４２ｋＨｚであり、連続のまたはパルスの超音波出力は、０.１〜１０ｋＷである。最も有利な周波数帯域は、２０〜４２ｋＨｚであり、超音波出力は、０．５〜２ｋＷである。
【００３３】
酸化処理で得られた生成物を、続いて乾燥させる。乾燥処理は、大気圧下または減圧下で、乾燥棚または流動床乾燥機内で行われる。乾燥処理では、任意に乾燥流体を用いて、湿った生成物を、所定の時間、所定の温度、および所定の圧力で処理する。
【００３４】
最低の乾燥温度は５０℃である。乾燥工程は、酸化工程で用いた溶媒の沸点近くの温度で行うことが有利である。大抵の場合、乾燥工程を９０℃で行うことが特に好ましい。
【００３５】
乾燥は、大気圧下または減圧下で行うのがよい。乾燥に好ましい圧力は、１５kPa未満である。真空を用いることが有利であり、乾燥を２０±１０トルの圧力で行うことが特に好ましい。
【００３６】
乾燥時間は、少なくとも1時間であるが、乾燥温度と乾燥させる溶媒とにより異なる。乾燥時間を数日まで延長させることができる。乾燥は、２０±０．５時間行うのが好ましい。
【００３７】
乾燥を、乾燥流体を用いて行う場合、このプロセスは、流動床乾燥機内で行われる。有利な乾燥流体は、例えば、空気、窒素、希ガスなどの不活性ガスである。
【００３８】
本発明による方法を実施することにより、珪藻土の天然のコロイド構造が保持され、製薬産業での使用に適した純度を有する珪藻土生成物を得ることができる。天然のコロイド構造の保持は、イメージング、すなわち限定されないが、光学顕微鏡もしくは電子顕微鏡を含む表面分析法によって評価される。
【００３９】
本発明により生成した珪藻土の品質は、この技術分野で公知の方法を用いて試験され、管理される。一例として、対応する薬局方収載のモノグラフの方法が用いられる。二酸化ケイ素含有量は、珪藻土をフッ化水素と反応させる際の質量の減少に基づいて測定される。ヒ素、および特に重金属であるカドミウム、鉛並びに水銀のような金属不純物は、原子吸光分析（AAS）または蛍光X線分光（XRF）で分析される。手引きとしては、EPA6200法に定められているXRF法が、金属不純物の分析に適している。非晶相または結晶相は、X線回折によって検討される。
【００４０】
本発明のさらなる態様によれば、物質の天然のコロイド構造が保持されており、珪藻土が溶解しない液体における珪藻土の懸濁液を調製し、珪藻土を懸濁液から分離し；珪藻土を無機酸または有機酸にて処理し、このようにして得られた生成物を３００℃以下の温度で熱処理し、得られた生成物を酸化処理に供し、かつ精製された生成物を乾燥することによって調製される精製珪藻土が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明による方法は、以下の例によって実証されるが、本発明の方法はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
［実施例１］
市販の珪藻土調製品、および本発明により精製された珪藻土中の不純物の分析結果
表１は、珪藻土の最も重要な不純物を示している。表1において、個々の不純物の濃度（質量％で表す）を、本発明の方法により精製された珪藻土と、焼成により精製した市販の珪藻土とで比較した。試験を、Spectro Xepos エネルギー分散型蛍光Ｘ線分光計を用いて、蛍光Ｘ線分光（XRF）によって行った。
【００４３】
サンプル約３ｇ、３２ｍｍのサンプル瓶を使用し、かつProleneフィルムを使用して、測定を行った。測定中、ヘリウム洗浄を行った。以下の３種類のターゲットを用いた：
ターゲット：                エネルギー            測定時間
１．Mo                      ２５keV              ３００秒
２．Al2O3                    ５０keV              ３００秒
３．ブラッグ結晶、HOPG   １２.５keV範囲          ３００秒
測定では、サンプルに放射Ｘ線を照射し、エネルギー分散測定法により分析を行った。正規化手法を用いて、較正を経験的な方法で行った。
【００４４】
【表１】
0005890425.tif 000002
【００４５】
表１のデータから、本発明の方法により精製した珪藻土が、表１に記載されたほとんど全ての不純物に関して、市販の珪藻土製品に比べて、純度が高い（すなわち、特定の不純物の濃度が低い）ことが明らかである。結果として、本発明の方法によれば、珪藻類の化石の天然コロイド構造を保持しながら、市販の珪藻土調製品よりも高純度の珪藻土賦形剤を生産することができると結論づけることができる。
【００４６】
［実施例２］
１．懸濁及び分離
反応糟において、水７.５ｋｇを用いて、湿った粗珪藻土を分散させ、続いて、0.25ｍｍの網目のふるいを用いてふるい分けをした。
生成物の純度をＸＲＦにより分析した。測定によれば、生成物はＳｉ  ３５質量％、Ｃａ  ８質量％を含んでいた。強熱減量は１６％であった。試験結果（二酸化ケイ素（SiO2）として）は６８質量％であった。
２．酸処理
１で得られた、ふるい分けした画分（懸濁した粒子サイズが0.25ｍｍ未満である）を用いた。
懸濁液に濃塩酸2.875ｋｇ（2.5Ｌ）を１５±５分かけて添加し、その間、発生した硫化水素含有ガスを吸引で除去した。ガスの発生が弱まった後、懸濁液を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を環流温度になるまで加熱し、２４時間環流状態に維持した。次いで、懸濁液は熱いうちに濾過し、反応槽において、７.５kgの熱水に懸濁し、熱いうちに濾過した。最後の懸濁工程を、同量の熱水で５回繰り返した。
生成物を、XRFにより分析に供した。分析値：Ｓｉ  ５０質量％、Ｃａ  ０．１質量％。強熱減量  ９質量％。試験結果：（二酸化ケイ素（SiO2）として）９９質量％
３．熱処理
湿った材料を、炉において、250℃、６.５±０.５時間の熱処理に供した。熱処理生成物を、XRF分析した。分析値：Ｓｉ  ５４質量％、Ｃａ  ０.１質量％。強熱減量  ３質量％。  試験結果：（二酸化ケイ素（SiO2）として）９９質量％。
４．酸化処理
熱処理生成物を容器に移し、３５％過酸化水素溶液  8.325kg（７.５Ｌ）および１０質量％水酸化ナトリウム溶液 ０.５kgを添加した。混合物を、泡立たないように気をつけながら、超音波プローブを用いて、超音波で２５分間処理した。続いて、懸濁液を濾過し、生成物を水1.25ｋｇで洗浄した。
５．乾燥
乾燥棚において、生成物を薄い層に広げて、９０℃で２０±０．５時間乾燥し、大気圧下で冷却し、包装した。
生成物をXRFにより分析に供した。  分析値：Ｓｉ  ５３質量％、Ｃａ  ０.１質量％。強熱減量  ３質量％。試験結果：（二酸化ケイ素（SiO2）として）９９質量％。