(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ、ＩＢ及びＩＤ：
【化７６】
0005840794.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシである］
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体、ただし、化合物Ｎ−（５−（（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）エチニル）ピリジン−２−イル）アセトアミドを除く。
【請求項２】
化合物が、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
３−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
（ＲＳ）−２−メチル−ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
である、請求項１に記載の式ＩＡのエチニル誘導体。
【請求項３】
化合物が、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド、又は
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
である、請求項１に記載の式ＩＢのエチニル誘導体。
【請求項４】
化合物が、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
である、請求項１に記載の式ＩＤのエチニル誘導体。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の調製プロセスであって、下記の変法：
ａ）式：
【化７７】
0005840794.tif 000064
で表される化合物と式：
【化６６】
0005840794.tif 000065
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化７８】
0005840794.tif 000066
（式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
ｂ）式：
【化７９】
0005840794.tif 000067
で表される化合物と式：
【化６９】
0005840794.tif 000068
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化８０】
0005840794.tif 000069
（式中、Ｘを除く置換基は、請求項１に記載のとおりであり、Ｘはハロゲンである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
ｃ）式：
【化８１】
0005840794.tif 000070
で表される化合物と式：
【化７２】
0005840794.tif 000071
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化８２】
0005840794.tif 000072
（式中、Ｙ’を除く置換基は、請求項１に記載のとおりであり、Ｙ’はハロゲンである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含むプロセス。
【請求項６】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の少なくとも１つ及びその薬学的に許容しうる塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
医薬として使用するための、エナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、又はエナンチオマーとして純粋な形態；及びその薬学的に許容しうる塩として適用される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１０】
統合失調症、認知疾患、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症の治療又は予防に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005840794.tif 000002
［式中、
Ｙは、Ｎ又はＣＨであるが；但し、Ｕ、Ｖ又はＷの少なくとも１個がＮである場合、Ｙは、ＣＨのみであることができ；
Ｕは、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり；
Ｖ及びＷは、独立して、Ｎ又はＣＨであるが；但し、Ｕ、Ｖ又はＷの１個のみが、同時に窒素であることができ；
Ｒ４は、水素、メチル又はハロゲンであり；
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
【０００２】
今般、驚くべきことに、一般式Ｉの化合物が代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のアロステリックモジュレーターであることが見いだされた。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質と神経性受容体との相互作用によって起こる。
【０００４】
グルタミン酸は、脳内の主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において独自の役割を果たしている。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第１の主要なグループ（すなわち、イオンチャンネル型受容体）は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかには、サブタイプさえある。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性に従って、これら８つの受容体は、３つのサブグループにさらに分割することができる：
【０００６】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループＩＩに属し、そして、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グループＩＩＩに属する。
【０００７】
第１グループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性神経障害（例えば、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損）ならびに慢性及び急性疼痛の治療又は予防のために使用することができる。
【０００８】
これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植により引き起こされた脳機能不全、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠により引き起こされた低酸素、心停止及び低血糖である。さらなる治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、エイズにより引き起こされた認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソニズム又は薬物により引き起こされたパーキンソニズム、ならびにグルタミン酸欠乏機能につながる病状、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病などである。
【０００９】
完全又は部分的にｍＧｌｕＲ５によって介在される障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性変性過程（例えば、アルツハイマー病、老年認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症）、精神疾患（例えば、統合失調症及び不安症）、鬱病、疼痛及び薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)）。
【００１０】
選択的モジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって受容体を調節する、アロステリック機構を通じて作用する化合物を同定することである。最近になって、ｍＧｌｕＲ５のアロステリックモジュレーターが、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬学的実体として出現した。アロステリックモジュレーターは、例えば、WO2008/151184、WO2006/048771、WO2006/129199及びWO2005/044797に、そして、Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005に記載されている。
【００１１】
近年、幾つかの脳の発達障害の病態生理を理解するうえで、シナプスでのタンパク質合成がＩ型代謝型グルタミン酸受容体の活性化によって引き起こされることを示唆する、大きな利益がもたらされた。そのような障害としては、脆弱性Ｘ症候群、自閉症、特発性自閉症（idiopatic autism）、結節性硬化症複合体障害（tuberous sclerosis complex disorder）、神経線維腫症１型又はレット症候群が含まれる（Annu. Rev. Med., 2011, 62, 31.1-31.19 and Neuroscience 156, 2008, 203-215）。
【００１２】
陽性アロステリックモジュレーターが先行技術に記載されている。これらは、それら自体では受容体を直接活性化しないが、アゴニスト刺激応答を著しく高め、効力及び有効性の最大値を増大させる化合物である。これらの化合物が結合すると、その細胞外Ｎ末端結合部位でのグルタミン酸部位アゴニストの親和性を増加させる。従って、アロステリック調節は、適切な生理学的受容体活性化を増強するための魅力的な機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的アロステリックモジュレーターが不足している。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、典型的には、水溶解性が十分ではなく、低い経口バイオアベイラビリティを示す。
【００１３】
したがって、これらの欠点を克服し、かつ、ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的アロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物が依然として必要とされている。
【００１４】
式Ｉの化合物は、有益な治療特性を有することにより識別される。それらは、ｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関連する障害の治療又は予防において使用することができる。
【００１５】
アロステリックモジュレーターである化合物の最も好ましい適応症は、統合失調症及び認知である。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩（この場合、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物、又はそれらのエナンチオマーとして純粋な形態もしくはジアステレオマーとして純粋な形態も適用される）、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造プロセス、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体のアロステリックモジュレーターに関する障害（例えば、統合失調症、認知、脆弱性Ｘ症候群又は自閉症）の治療又は予防における使用、そして、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１７】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、問題になっている用語が単独で現れるか又は組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
【００１８】
本明細書で使用される場合、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を示す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’が先に定義したとおりの低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ’を示す。
【００２０】
用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を示す。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＮ、Ｏ又はＳヘテロ原子を含有する５又は６員芳香族環、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル又はピラジニルを示す。
【００２２】
用語「薬学的に許容しうる塩」又は「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２３】
本発明の一つの実施態様は、式Ｉ−１：
【化２】
0005840794.tif 000003
［式中、
Ｙは、Ｎであり；
Ｕは、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｖ及びＷは、独立して、Ｎ又はＣＨであるが；但し、Ｕ、Ｖ又はＷの１個のみが、同時に窒素であることができ；
Ｒ１は、ハロゲンによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２４】
式Ｉ−１の化合物は、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
３−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
（ＲＳ）−２−メチル−ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド
２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
である。
【００２５】
本発明の一つの実施態様は、式ＩＡ：
【化３】
0005840794.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２６】
式ＩＡの化合物の例は、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
３−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
（ＲＳ）−２−メチル−ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
である。
【００２７】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＢ：
【化４】
0005840794.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２８】
式ＩＢの化合物の具体例は、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド、又は
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
である。
【００２９】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＣ：
【化５】
0005840794.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３０】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＤ：
【化６】
0005840794.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３１】
式ＩＤの化合物の例は、下記：
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド、又は
Ｎ−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
である。
【００３２】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＥ：
【化７】
0005840794.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様は、式ＩＦ：
【化８】
0005840794.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシによって場合により置換されている、フェニル又はヘテロアリールであり；
Ｒは、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ＣＦ３又はＳ−低級アルキルであり；
Ｒ３／Ｒ３’は、互いに独立して、水素、低級アルキル又は低級アルコキシであるか；
又はＲ３及びＲ３’は、一緒になって、Ｃ３−５−シクロアルキル−、テトラヒドロフラン−又はオキセタン−環を形成する］
で表される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３４】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記のスキーム１〜４に示される。本反応及び生じた生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者に公知である。下記のプロセスの説明において使用される置換基及び指数は、本明細書で先に示された意味を有する。
【００３５】
式Ｉの化合物は、後述の方法により、実施例に与えられる方法により、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シーケンスは、スキームに表示されたものに限定されず、出発物質及びそれらそれぞれの反応性に依存して、反応工程シーケンスは、自由に変えることができる。出発物質は、市販のものであるか、あるいは下記に示される方法と同様の方法によって、本記載もしくは実施例で引用された参考文献に記載されている方法によって、又は当技術分野において公知の方法によって調製することができるかのいずれかである。
【００３６】
本発明の式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容しうる塩は、当技術分野において公知の方法、例えば、後述するプロセス変法によって調製することができ、該プロセスは、
ａ）式：
【化９】
0005840794.tif 000010
で表される化合物と式：
【化１０】
0005840794.tif 000011
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化１１】
0005840794.tif 000012
（式中、置換基は、上述したとおりである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
ｂ）式：
【化１２】
0005840794.tif 000013
で表される化合物と式：
【化１３】
0005840794.tif 000014
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化１４】
0005840794.tif 000015
（式中、置換基は、上述したとおりである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程、又は
ｃ）式：
【化１５】
0005840794.tif 000016
で表される化合物と式：
【化１６】
0005840794.tif 000017
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化１７】
0005840794.tif 000018
（式中、置換基は、上述したとおりである）
で表される化合物にする工程、又は
ｄ）式：
【化１８】
0005840794.tif 000019
で表される化合物と式：
Ｒ−ｈａｌ
で表される適切な化合物を反応させて、式：
【化１９】
0005840794.tif 000020
（式中、Ｒは、ハロゲンであり、そして、その他の置換基は、上述したとおりである）
で表される化合物にする工程、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換する工程を含む。
【００３７】
式Ｉの化合物の調製は、さらに、スキーム１〜５及び実施例１〜１６により詳細に記載される。
【００３８】
【化２０】
0005840794.tif 000021
【００３９】
式Ｉのエチニル化合物は、例えば、適切なアミン１と適切に置換されたアリールアセチレン２のSonogashiraカップリングによって、対応するエチニル化合物３を生成することから得ることができる。エチニル化合物３を、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンなどの塩基を用いて、適切に置換された酸塩化物４とカップリングさせるか、又はＤＭＦのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基及びＨＡＴＵ又はＴＢＴＵなどのペプチドカップリング試薬を用いて、適切に置換された酸５とカップリングさせると、所望の一般式Ｉのエチニル化合物が生成する。また、その後の時点で、式Ｉ（式中、Ｒ＝Ｈ）の化合物をアルキル化することによって、Ｒ置換基を導入することも可能である。
【００４０】
【化２１】
0005840794.tif 000022
【００４１】
一般的に、式Ｉの化合物を合成するために使用する工程シーケンスは、また、特定の場合において修飾することができ、例えば、スキーム１に記載した手順と同様の手順を用いて、最初にアミドカップリングを実行して適切に置換されたアミド誘導体６を形成し、続いて、適切に置換されたアリールアセチレン２とSonogashiraカップリングを行うこともできる。Ｒ置換基の導入もまた、対応する中間体（式中、Ｒ＝Ｈ）をアルキル化することによって合成シーケンスの様々な時点で実現することができる。
【００４２】
【化２２】
0005840794.tif 000023
【００４３】
式ＩＢのエチニルピリミジン化合物は、適切に置換されたアリールアセチレン２と５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン７のSonogashiraカップリングによって、対応するメタンスルファニル誘導体８を生成することから得ることができる。チオエーテル化合物を、ジクロロメタンのような溶媒中、ｍＣＰＢＡなどの酸化剤で酸化すると対応するスルホニル誘導体９が生成する。スルホニル誘導体と適切に置換されたアミン１０を、ＴＨＦのような溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させると、所望の（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン１１が生成する。化合物１１を、ジクロロメタンのような溶媒中、ピリジンなどの塩基を用いて、適切に置換された酸塩化物４とカップリングさせるか、又はＤＭＦのような溶媒中、ヒューニッヒ塩基などの塩基及びＨＡＴＵ又はＴＢＴＵなどのペプチドカップリング試薬を用いて、適切に置換された酸５とカップリングさせると、所望の一般式ＩＢのエチニルピリミジン化合物が生成する。
【００４４】
【化２３】
0005840794.tif 000024
【００４５】
特定の場合において、ジハロゲン化化合物１２とアセチレン誘導体２を選択的に反応させて、付加体１３を生成することも可能である。次に、求核付加（Ｙ’＝好ましくは、Ｃｌ、Ｆ）又はパラジウム触媒カップリング（Buchwald）反応（Ｙ’＝好ましくは、Ｂｒ又はＩ）によって、アミド基を直接導入することができる。Ｒ基は、カップリング工程により直接的に、又は一般式Ｉ−１の化合物のアルキル化を介してのいずれかで導入することができる。当然ながら、Ｘ及びＹ’によっては、反応シーケンスを逆にして、最初にアミド基を導入し、続いて、Sonogashira反応（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくは、Ｂｒ、Ｉ）を行うことで、アセチレン部分を導入することができる。
【００４６】
【化２４】
0005840794.tif 000025
【００４７】
式Ｉの化合物は、適切に置換されたアミド誘導体６とエチニルトリメチルシラン１４のSonogashiraカップリングによって、対応する５−トリメチルシラニルエチニル誘導体１５を生成することから得ることができる。インサイチュー脱シリル化を伴う１５と適切に置換されたハロゲン化アリール１６のSonogashiraカップリングによって、所望の式Ｉの化合物が生成する（スキーム５）。
【００４８】
【表１】
0005840794.tif 000026
0005840794.tif 000027
【００４９】
実験項：
実施例１
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化２５】
0005840794.tif 000028
工程１：５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
【化２６】
0005840794.tif 000029
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４８０mg、０．６８mmol、０．０５当量）をＴＨＦ（５０ml）に溶解した。２−アミノ−５−ヨードピリジン（３ｇ、１３．６mmol）及びフェニルアセチレン（２．７９ｇ、２７．３mmol、２．０当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（５．５８ml、４０．９mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（１１１mg、０．４１mmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（７０mg、０．４１mmol、０．０３当量）を加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして、酢酸エチル（３回）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタンに懸濁し、濾過して、固体を蒸発乾固した。所望の５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（１．６ｇ、収率６２％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  １９５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５０】
工程２：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化２７】
0005840794.tif 000030
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）（６５mg、０．３３mmol）をジクロロメタン（３ml）に溶解した。ピリジン（５２mg、５３μl、０．６７mmol、２当量）及び塩化ピバロイル（４８mg、５０μl、０．４０mmol、１．２当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液で、そして、ジクロロメタン（２回）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン：ジクロロメタン（５０：５０）で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（４０mg、収率４３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２７９．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５１】
実施例２
Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
【化２８】
0005840794.tif 000031
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）及び塩化ブチリルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２６５．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５２】
実施例３
ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
【化２９】
0005840794.tif 000032
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）及び塩化バレリルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２７９．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５３】
実施例４
３−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−ブチルアミド
【化３０】
0005840794.tif 000033
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）及び塩化イソバレロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２７９．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５４】
実施例５
（ＲＳ）−２−メチル−ペンタン酸（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アミド
【化３１】
0005840794.tif 000034
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）及び塩化（ＲＳ）−２−メチルバレロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２９３．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５５】
実施例６
２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化３２】
0005840794.tif 000035
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド
【化３３】
0005840794.tif 000036
５−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ、５．７８mmol）をＤＭＦ（４０ml）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．６４ｇ、６．９４mmol、１．２当量）を加えた。室温で１５分後、ヒューニッヒ塩基（６．０ml、３４．７mmol、６当量）及び２−（メチルチオ）酢酸（７３６mg、６．９４mmol、１．２当量）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で３回、そして、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で３回抽出し、蒸発乾固した。粗生成物をペンタンに懸濁し、濾過して、固体を蒸発乾固した。所望のＮ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド（３１２mg、収率２１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２５８．９／２６０．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５６】
工程２：２−メチルスルファニル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化３４】
0005840794.tif 000037
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチルスルファニル−アセトアミド（実施例６、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２８３．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５７】
実施例７
２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化３５】
0005840794.tif 000038
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化３６】
0005840794.tif 000039
２−アミノ−５−ブロモピリミジン及び塩化ピバロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２５８．０／２５９．９  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５８】
工程２：２，２−ジメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化３７】
0005840794.tif 000040
Ｎ−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例７、工程１）及びフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２８０．１  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００５９】
実施例８
２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化３８】
0005840794.tif 000041
工程１：２−メチルスルファニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン
【化３９】
0005840794.tif 000042
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２０mg、０．１６mmol、０．０５当量）をＴＨＦ（５０ml）に溶解し、５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリミジン（８４０mg、４．１mmol）及びフェニルアセチレン（４１０μl、４．１mmol、１当量）を室温で加えた。トリエチルアミン（１．３６ml、１２．３mmol、３当量）、トリフェニルホスフィン（２８mg、０．１２mmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１９mg、０．０８mmol、０．０３当量）を加え、混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で１回、そして、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル  １００：０→５０：５０）によって精製した。所望の２−メチルスルファニル−５−フェニルエチニル−ピリミジンを明黄色の固体（４００mg、４４％）として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２２７．３  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６０】
工程２：２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン
【化４０】
0005840794.tif 000043
２−メチルスルファニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例８、工程１）（３６０mg、１．６０mmol）をジクロロメタン（２０ml）に溶解し、０〜５℃で、３−クロロ過安息香酸（８７０mg、３．５０mmol、２．２当量）を数回に分けて加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって精製した。所望の２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジンを白色の固体（４００mg、９７％）として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２５９．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６１】
工程３：メチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン
【化４１】
0005840794.tif 000044
２−メタンスルホニル−５−フェニルエチニル−ピリミジン（実施例８、工程２）（１００mg、０．３８mmol）、メチルアミン塩酸塩（５２mg、０．７７mmol、２当量）及びＥｔ３Ｎ（２２０μl、１．５５mmol、４当量）をＴＨＦ（１ml）に懸濁し、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラム上に直接装填して、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０→０：１００）で溶離させることによって、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のメチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミンを白色の固体（３８mg、４７％）として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２１０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６２】
工程４：２，２，Ｎ−トリメチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化４２】
0005840794.tif 000045
メチル−（５−フェニルエチニル−ピリミジン−２−イル）−アミン（実施例８、工程３）及び塩化ピバロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２９４．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６３】
実施例９
２，２−ジメチル−Ｎ−（６−フェニルエチニル−ピリダジン−３−イル）−プロピオンアミド
【化４３】
0005840794.tif 000046
トルエン（４ml）中の３−クロロ−６−（フェニルエチニル）ピリダジン（CAS 77778-15-5）（２００mg、０．９３mmol）及びピバルアミド（１１３mg、１．１２mmol、１．２当量）の懸濁液に、炭酸セシウム（３６４mg、１．１２mmol、１．２当量）を加えた。懸濁液を１２０℃で２０時間加熱し、次に、室温まで放冷した。酢酸エチル（１０ml）を加え、不溶性の塩を濾別した。真空下で濃縮した後、残渣を、ヘプタン、続いて、ヘプタン〜６０％酢酸エチル／ヘプタン勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物１９mg（７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２８０．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６４】
実施例１０
２−メトキシ−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
【化４４】
0005840794.tif 000047
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）及び塩化２−メトキシアセチルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２６７．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６５】
実施例１１
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４５】
0005840794.tif 000048
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４６】
0005840794.tif 000049
２−アミノ−５−ブロモピリジン及び塩化ピバロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２５７．１／２５９．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６６】
工程２：Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化４７】
0005840794.tif 000050
Ｎ−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例１１、工程１）及び３−フルオロフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２９７．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６７】
実施例１２
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化４８】
0005840794.tif 000051
５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例１、工程１）（１００mg、０．５１５mmol）をジクロロメタン（５ml）に溶解し、２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸（９１mg、０．７７mmol、１．５当量）、２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボレート（CAS 878-23-9）（２１１mg、０．７７mmol、１．５当量）及びヒューニッヒ塩基（０．２６ml、１．５４mmol、３当量）を加えた。混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオアミド（７０mg、収率４６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２９５．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００６８】
実施例１３
Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化４９】
0005840794.tif 000052
工程１：Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化５０】
0005840794.tif 000053
２−アミノ−５−ヨードピリジン及び２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸から、実施例１２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。
【００６９】
工程２：２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
【化５１】
0005840794.tif 000054
Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド（実施例１３、工程１）及びトリメチルシリルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２９０．８  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７０】
工程３：Ｎ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化５２】
0005840794.tif 000055
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１３、工程２）（９０mg、０．３１mmol）をＴＨＦ（８ml）に溶解した。１−フルオロ−３−ヨードベンゼン（８３mg、０．３７mmol、１．２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１３０μl、０．９３mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１１mg、１５μmol、０．０５当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．８mg、１０μmol、０．０３当量）を窒素下で加え、混合物を７０℃に加熱した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（３７０μl、０．３７mmol、１．２当量）を７０℃で滴下した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、celiteに通して濾過して、濾液を蒸発乾固した。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチル（１００：０→９０：１０）で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望のＮ−［５−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド（６４mg、収率６６％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ３１３．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７１】
実施例１４
Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−２−メトキシ−２−メチル−プロピオンアミド
【化５３】
0005840794.tif 000056
２−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（実施例１３、工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから、実施例１３、工程３に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ３３１．０  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７２】
実施例１５
Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５４】
0005840794.tif 000057
工程１：３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５５】
0005840794.tif 000058
２−アミノ−５−ヨードピリジン及び３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸から、実施例１２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。ｍ／ｅ  ＝  ３５９．４  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７３】
工程２：Ｎ−［５−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリジン−２−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５６】
0005840794.tif 000059
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例１５、工程１）及び３−クロロフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ３６５．５／３６７．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７４】
実施例１６
Ｎ−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５７】
0005840794.tif 000060
工程１：Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５８】
0005840794.tif 000061
３−アミノ−６−クロロピリダジン及び塩化ピバロイルから、実施例１、工程２に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ２１４．２／２１６．２  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７５】
工程２：Ｎ−［６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−ピリダジン−３−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化５９】
0005840794.tif 000062
Ｎ−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例１６、工程１）及び３−クロロフェニルアセチレンから、実施例１、工程１に記載のものと同様の化学を使用して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｅ  ＝  ３１４．５／３１６．５  （Ｍ＋Ｈ＋）
【００７６】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をコードするｃＤＮＡを安定的にトランスフェクトされたモノクローナルＨＥＫ−２９３細胞株を生成した；ｍＧｌｕ５陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いた作業のために、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞株を選択して、アゴニストの対ＰＡＭ活性の鑑別を可能にした。細胞を、標準プロトコル（Freshney, 2000）に従って、１mMグルタミン、１０％（v/v）加熱不活性化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg／mlハイグロマイシン及び１５μg／mlブラストサイジンを補充した高グルコースのダルベッコ変法イーグル培地中で培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen, Basel, Switzerland社製）。
【００７７】
実験の約２４時間前に、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リシン被覆した黒色／透明底部の９６ウェルプレートに播種した。細胞に、３７℃で１時間、添加液（１×ＨＢＳＳ、２０mM ＨＥＰＥＳ）中の２．５μM Ｆｌｕｏ−４ＡＭを添加し、添加液で５回洗浄した。細胞をFunctional Drug Screening System 7000（Hamamatsu, Paris, France）内に移し、試験化合物の１１回の半対数段階希釈液を３７℃で加え、細胞を蛍光のオンライン記録と共に１０〜３０分間インキュベートした。この予備インキュベーション工程に続いて、蛍光のオンライン記録と共に、アゴニストＬ−グルタミン酸塩をＥＣ２０（典型的には約８０μM）に対応する濃度で細胞に加えた；細胞の応答性の日毎の変動を説明するために、グルタミン酸塩の完全用量反応曲線の記録によって、グルタミン酸塩のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００７８】
応答を、蛍光におけるピーク増加−基礎（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩の添加なしの蛍光）として測定し、Ｌ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果に対して正規化した。グラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを繰り返しプロットする曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを使用して、最大刺激％でプロットした。使用した単一部位競合分析方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であった［式中、ｙは、最大刺激効果％であり、Ａは、最小のｙであり、Ｂは、最大のｙであり、Ｃは、ＥＣ５０であり、ｘは、競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、曲線の傾斜である（ヒル係数）］。これらの曲線から、ＥＣ５０（半最大刺激が得られた濃度）、ヒル係数ならびにＬ−グルタミン酸塩の飽和濃度で得た最大刺激効果の％における最大応答を計算した。
【００７９】
ＰＡＭ試験化合物を用いた予備インキュベーションの間（すなわち、Ｌ−グルタミン酸塩のＥＣ２０濃度の適用前）に得られた陽性シグナルは、アゴニスト活性を示し、そのようなシグナルの非存在は、アゴニスト活性の欠如を証明していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸塩の添加後に観察されたシグナルの低下は、試験化合物の阻害活性を示した。
【００８０】
上記実施例のリストに、ＥＣ５０＜１００nMを有する全ての化合物について対応する結果を示す。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容されうる塩は、医薬製剤の製造ために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００８３】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００８４】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容されうる塩と治療上不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療有用物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造プロセスも本発明の目的である。
【００８５】
さらに前述のように、先に述べた疾患の予防及び／又は治療において有用な医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用も本発明の目的である。
【００８６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための１日投与量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
【００８７】
本発明の化合物を含む医薬組成物：
下記の組成の錠剤を常法により製造する：
mg／１錠あたり
活性成分                              １００
粉末乳糖                                ９５
白色トウモロコシデンプン                ３５
ポリビニルピロリドン                      ８
カルボキシメチルスターチＮａ            １０
ステアリン酸マグネシウム                  ２
錠剤重量                              ２５０