(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩：
【化１】
0005963843.tif 000126
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化２】
0005963843.tif 000127
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、これらの各々は、所望により１〜４回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである]。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化４】
0005963843.tif 000128
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである。］。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物またはその医薬上許容される塩：
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、
【化６】
0005963843.tif 000129
【化７】
0005963843.tif 000130
および
【化８】
0005963843.tif 000131
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【請求項４】
式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
【化９】
0005963843.tif 000132
（ＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルを表し［ここで、１〜４個の環原子は、ヘテロ原子である（従って、残余の環原子は炭素である）］、これらは所望により、後記により１〜４回置換されていてもよい：ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、ヒドロキシピロリジニル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキル-１Ｈ-テトラゾリル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニル、ここでアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ残基から選択される前記炭化水素基の各々は、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシルおよびＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から各々出現時に独立して選択される１以上の残基によりさらに置換されていてもよい；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【請求項５】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
【化１０】
0005963843.tif 000133
（ＩＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の化合物：
【化１１】
0005963843.tif 000134
（ＩＶ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【請求項７】
式（Ｖ）の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物：
【化１２】
0005963843.tif 000135
（Ｖ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩：
[式中
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ２アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、ピペリジンまたはピペラジンを表し、これらは後記により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルにより所望により１〜２回置換されていてもよい：ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ；および
Ｒ４は、Ｈである]。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、４-ピペリジニルまたは１-ピペラジニルを表し、これらは、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより所望により１〜３回置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって１〜２回所望により置換されていてもよい、但しＣ１-Ｃ６アルキルがＮ原子と結合する場合には、該置換基Ｃ１-Ｃ６アルキルは非置換であることはない；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【請求項１０】
下記から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩：
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-アゼチジン-３-オール、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-ピペリジン-４-オール、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
（２Ｓ,４Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-メチル-ピペリジン-４-オール、
１-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-オン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、
[２-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-ヒドロキシメチル-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-アミノ-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-エタノン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ベンジル）-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン、
（Ｒ）-２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
（Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（（Ｅ）-３-ピペラジン-１-イル-プロペニル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（Ｓ）-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
（Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール、
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロペノン,
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロパン-１-オン、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピオニル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-Ｎ-ピペリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（ピペリジン-４-イルメトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
{４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル}-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシルアミン、
（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-カルボン酸 {４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシル}-アミド、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペリジン-４-オール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（２-ピペラジン-１-イル-エトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
２-エチル-３-{４-[２-（（Ｒ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エトキシ]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-オール、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-イルアミン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-イルアミン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-ピラゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｒ）-４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（５-ピペリジン-４-イル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチル エステル、
４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-シクロヘキシルアミン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-シクロヘキシル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、および
（Ｓ）-１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＧＰＲ４調節に感受性疾患または症状の処置において使用するための医薬組成物であって、前記疾患または症状が、骨粗しょう症（年少者の、更年期の、更年期後の、外傷後の、加齢を原因とする、またはコルチコステロイド治療または不活性）、歯肉炎、歯周炎、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血症、腫瘍誘導性高カルシウム血症、代謝性骨疾患、癌、固形腫瘍、心臓脈管障害、動脈硬化、心筋梗塞、手足病、末梢動脈閉塞性疾患、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症創傷治癒、皮膚疾患、炎症性および閉塞性気道疾患、喘息、内因性および外因性喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重症な喘息、気管支炎喘息、運動誘導性喘息、職業喘息および細菌感染後に誘導された喘息、急性肺損傷、急性呼吸不全症候群、慢性閉塞性肺気道または肺疾患、慢性気管支炎、これらに関連のある呼吸困難、肺気腫、他の薬剤治療の結果おこる気道の過活動増悪、気管支炎、急性アラキン酸の、カタル性、クラープス、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、クリコーシス(chlicosis)、脱毛、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症、綿肺症、好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫および薬物反応に関連した気道に影響する好酸球性関連障害、ニューモシスティス・カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ・ブルーセイ、およびクリチディア・ファシキュラータから選択される生物感染、住血吸虫症およびマラリアから選択される寄生疾患、腫瘍浸潤および転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮、自己免疫疾患、呼吸疾患、免疫介在性疾患、移植拒絶反応、炎症性疼痛、内臓性疼痛、慢性疼痛、腫瘍疼痛、腎臓尿細管性アシドーシス、クローン疾患、および炎症性腸疾患から選択される、医薬組成物。
【請求項１２】
医薬上許容し得る担体と共に、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロピリミジン誘導体、この製造方法、これらを含む組合せ物および医薬組成物、ならびに自己免疫疾患、血管新生、疼痛、および／または炎症性疾患などを包含し得る疾患および障害の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
技術背景：
実施可能な理想的処置がいまだ存在しないため、リウマチ性関節炎および他の自己免疫疾患の処置のための新規かつ革新的アプローチに対する必要性が存在する。さらに、ＧＰＲ４レセプターは自己免疫系と関連する可能性があると考えられている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
それ故に、本発明は、低分子化合物、特に選択的なＧＰＲ４化合物、特にＧＰＲ４レセプターアンタゴニストとのＧＰＲ４レセプター相互作用に取り組むものである。このアプローチは、自己免疫系が関与する疾患または障害の処置、例えば、例として特に、炎症過程と関連のある疼痛の処置、炎症性疾患または障害の処置、または血管新生が関与する疾患または障害の処置のための革新的な道筋を提供し得る。
【０００４】
ＷＯ２００９/１４４２０１は、ＧＰＲ４レセプター相互作用に関連する疾患または障害の処置にて有効であり得るイミダゾピリジン誘導体を記述している。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
本発明は、一実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を記述する：
【化１】
0005963843.tif 000002
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化２】
0005963843.tif 000003
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、これらの各々は、所望により１〜４回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである。]。
【０００６】
本発明は、別の実施形態において、式（Ｉ’）の化合物またはその医薬上許容される塩を記述する：
【化３】
0005963843.tif 000004
（Ｉ’）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化４】
0005963843.tif 000005
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである。］。
【０００７】
本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物、またはその塩、例えば、その医薬上許容される塩は、ＧＰＲ４相互作用を、例えばＧＰＲ４アンタゴニストとして調節し得る。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ’’）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化５】
0005963843.tif 000006
（Ｉ’’）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、
【化６】
0005963843.tif 000007
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。］。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化７】
0005963843.tif 000008
（ＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである]。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化８】
0005963843.tif 000009
（ＩＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【００１１】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９】
0005963843.tif 000010
（ＩＶ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化１０】
0005963843.tif 000011
（Ｖ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【００１３】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
式中、Ｒは、ピペリジンおよびピペラジンから選択され、これらの各々は、所望により１回以上後記により置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；または所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；および
残りの置換基は上記に定義される。]。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
［式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル、特にエチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル、特にＨまたはメチルである；
Ｒは、５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルを表し、ここで１〜４個の環原子はヘテロ原子（残余の環原子、即ち炭素である）であり、これらは所望により、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、ヒドロキシピロリジニル-カルボニル、例えば、３-ヒドロキシピロリジン-２-イル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキル-１Ｈ-テトラゾリル、例えば、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニルにより１〜４回置換されていてもよい、ここで前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、各々の出現時にアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から独立して選択される１以上の残基により置換されていてもよい；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルを表し［ここで、１〜４個、特に１または２個の環原子はヘテロ原子（それ故に、残余の環原子が炭素である）である]、これらは所望により、後記により１〜２回以上置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；または所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルを表し［ここで、１から４個、特に１または２個の環原子は、ヘテロ原子（それ故に、残余の環原子は炭素である）である］、これらは所望により後記により１〜２回置換されていてもよい：ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ２アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、ピペリジンまたはピペラジンを表し、これは所望により、後記により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルにより１〜２回置換されていてもよい：ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、ピペリジンまたはピペラジンを表し、これは所望により、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって１〜２回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、４-ピペリジニルまたは１-ピペラジニルを表し、これらは所望により、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって１〜２回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、４-ピペリジニルまたは１-ピペラジニルを表し、これらは所望により、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより所望により１〜３回置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって１回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、前記式の化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、４-ピペリジニルまたは１-ピペラジニルを表し、これらは所望により、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより所望により１〜３回置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって１回置換されていてもよい、但しＣ１-Ｃ６アルキルがＮ-原子に結合している場合には、Ｃ１-Ｃ６アルキルは非置換ではあることはない；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、例えば、前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒは、アゼチジン、ピペリジン、またはピペラジンを表し、これらの各々は所望により、後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；但し、アゼチジン、ピペリジン、またはピペラジンが、Ｎ原子で置換される場合には、該置換基は非置換Ｃ１-Ｃ６アルキルではない。]。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ２アルキル、特にエチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒ４は、Ｈである；および
Ｒは、
【化１１】
0005963843.tif 000012
の群から選択される（式中＊は、結合位置を表す）]。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒ４は、水素である；および
Ｒは、後記から選択される、
【化１２】
0005963843.tif 000013
（式中、＊は、結合場所を表す）]。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、前記式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒ４は、水素である；および
Ｒは、下記の群から選択される
【化１３】
0005963843.tif 000014
（式中＊は、結合位置を表す）]。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、前記式式（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒ４は、水素である；および
Ｒは、下記の群から選択される
【化１４】
0005963843.tif 000015
（式中＊は、結合位置を表す）]。
【００２８】
別の実施形態において、本発明は、特に、前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物、またはその医薬上許容される塩に関し、
ここで該化合物は、下記の群から選択される：
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-アゼチジン-３-オール、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-ピペリジン-４-オール、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（２Ｓ,４Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-メチル-ピペリジン-４-オール、
１-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-オン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、
[２-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-ヒドロキシメチル-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-アミノ-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-エタノン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ベンジル）-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン、
（Ｒ）-２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（（Ｅ）-３-ピペラジン-１-イル-プロペニル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（Ｓ）-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
（Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール、
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロペノン、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロパン-１-オン、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピオニル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-Ｎ-ピペリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（ピペリジン-４-イルメトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
{４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル}-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシルアミン、
（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-カルボン酸 {４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシル}-アミド、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペリジン-４-オール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（２-ピペラジン-１-イル-エトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-３-{４-[２-（（Ｒ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エトキシ]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-オール、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-イルアミン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-イルアミン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-ピラゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｒ）-４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（５-ピペリジン-４-イル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-シクロヘキシルアミン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-シクロヘキシル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、および
（Ｓ）-１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン。
【００２９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、特に、前記式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）、またはその医薬上許容される塩の化合物に関し、該化合物は、後記から選択される：
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-メチル-ピペリジン-４-オール、
３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-ヒドロキシメチル-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（３-メチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン、
２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-ジメチルアミノメチル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-（３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
（３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ-[１,５-]-ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール、
{４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル}-（３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-カルボン酸 {４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシル}-アミド、
２-エチル-３-{４-[２-（３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エトキシ]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、および
１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン。
【００３０】
本明細書で使用されるとおり、用語「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素をさす。ハロゲン置換基および部分、例えば、ハロゲン（ハロアルキル）により置換されたアルキルは、モノ-、ポリ-または過ハロゲン化され得る。
【００３１】
本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロ原子」は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素をさす。
【００３２】
本明細書で使用されるとおり、用語「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する完全な飽和分枝または非分枝炭化水素部分をさす。別段の記載がなければ、アルキルは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する炭化水素部分をさす。アルキルの代表的な例示は、次のものに限定しないが、メチル、エチル、ｎ-プロピル、ｉｓｏ-プロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ-ヘキシル、３-メチルヘキシル、２,２-ジメチルペンチル、２,３-ジメチルペンチル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、ｎ-ノニル、ｎ-デシルなどを含む。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１またはそれ以上、例えば、１、２または３の置換基を含有するアルキル基である。
【００３３】
本明細書で使用されるとおり、用語「アルキレン」は、１〜２０個の炭素原子を有する本明細書に規定されたとおりの二価アルキル基をさす。それは、１〜２０個の炭素原子を含み、別段の定めがなければ、アルキレンは、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する部分をさす。アルキレンの代表的なものは、メチレン、エチレン、ｎ-プロピレン、ｉｓｏ-プロピレン、ｎ-ブチレン、ｓｅｃ-ブチレン、ｉｓｏ-ブチレン、ｔｅｒｔ-ブチレン、ｎ-ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ-ヘキシレン、３-メチルヘキシレン、２,２- ジメチルペンチレン、２,３-ジメチルペンチレン、ｎ-ヘプチレン、ｎ-オクチレン、ｎ-ノニレン、ｎ-デシレンなどを包含するが、これらに限定されない。
【００３４】
置換アルキレンは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１またはそれ以上、例えば、１、２または３の置換基を含有するアルキレン基である。
【００３５】
本明細書で使用されるとおり、用語「ハロアルキル」は、本明細書に規定されたとおりの１以上のハロ基により置換される本明細書に規定されたとおりのアルキルをさす。ハロアルキルは、過ハロアルキルを包含するモノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、該アルキル基内の１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、該アルキル内の２またはそれ以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。通常、ポリハロアルキルは、１２まで、または１０、または８、または６、または４、または３、または２までのハロ基を含有する。ハロアルキルの非限定的な例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを包含する。過ハロアルキルは、ハロ原子で置換された全ての水素原子を有するアルキルをさす。
【００３６】
本明細書で使用されるとおり、用語「アルコキシ」は、アルキル-Ｏ-（ここで、アルキルは、上記した本明細書に定義されるものである）をさす。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２-プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ-、シクロヘキシルオキシ-などを包含するが、これに限定するものではない。通常、アルコキシ基は、１-１６、１-１０、１-７、より好ましくは １-４個の炭素原子を有する。
【００３７】
置換アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシまたはアルコキシ基から選択される１またはそれ以上、例えば、１、２または３の置換基を含有するアルコキシ基である。
【００３８】
同様に、「アルキルアミノカルボニル(crabonyl)」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ-カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アルキルアミノ」、「ハロアルキル」のようなその他の基の各アルキル部分は、「アルキル」の上記規定に記述したとおりの同じ意味を有する。
【００３９】
本明細書で使用されるとおり、用語「シクロアルキル」は、３-１２個の炭素原子の飽和または不飽和単環式、二環式、三環式またはスピロ環炭化水素基をさす。別段の定めがなければ、シクロアルキルは、３から９個の環炭素原子または３から７個の環炭素原子を有する環式炭化水素基をさす。
【００４０】
置換シクロアルキルは、独立して、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、ヒドロキシピロリジニル-カルボニル、例えば、３-ヒドロキシピロリジン-２-イル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキル-１Ｈ-テトラゾリル、例えば、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニルからなる群から選択される１、または２、または３、または４、またはそれ以上の置換基により置換されたシクロアルキル基であり、ここで前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から、各々出現時に独立して選択される１以上の残基によりさらに置換されていてもよい。単環式炭化水素基の例示としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを包含するが、これらに限定するものではない。二環式炭化水素基の例示には、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６-ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６-トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを包含する。三環式炭化水素基の例示には、アダマンチルなどを包含する。
【００４１】
同様に、「シクロアルキルオキシ」、「シクロアルコキシアルキル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「シクロアルコキシ-カルボニルアルキル」、「シクロアルキルスルホニル」、「ハロシクロアルキル」のような他の各シクロアルキル部分は、「アルキル」の上記規定に記述したとおりの同じ意味を有する。
【００４２】
本明細書で使用されるとおり、用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子を有する芳香族性炭化水素基をさす。通常、アリールは、６〜２０個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式アリールである。さらに、本明細書で使用されるとおり用語「アリール」は、一緒に縮合される一つの芳香環または複数の芳香環であり得る芳香族の置換基をさす。非限定的な例示には、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを包含する。
【００４３】
置換アリールは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニルからなる群から独立して選択される１〜５（例えば、１、２、または３）の置換基により置換されたアリール基であり、前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）は、出現時に、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から独立して選択される１以上の残基によりさらに置換され得る。
【００４４】
同様に、「アリールオキシ」、「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールオキシ-カルボニルアルキル」のような他の基の各アリール部分は、「アリール」の上記定義に記述したものと同じ意味を有する。
【００４５】
本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロシクリル」は、飽和または部分的飽和であり、好ましくは単環式または多環式環（多環式環の場合には、特に二環式、三環式またはスピロ環）であり；そして、３〜２４、より好ましくは４〜１６、さらに好ましくは５〜１０および最も好ましくは５または６の環原子を有する複素環基を指す；ここで、１またはそれ以上の、好ましくは１〜４の、特に１または２の環原子は、ヘテロ原子である（それ故に、残余の環原子は炭素である）。結合環（すなわち、分子に結合している環）は、好ましくは４〜１２の、特に５〜７の環原子である。用語「ヘテロシクリル」は、ヘテロアリールを除外する。複素環基は、ヘテロ原子または炭素原子にて結合され得る。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環ならびにスピロ環を包含できる。複素環の例示は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１,４-ジオキサン、モルホリン、１,４-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３-ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３-ジオキサン、１,３-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００４６】
置換されたヘテロシクリルは、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、ヒドロキシピロリジニル-カルボニル、例えば、３-ヒドロキシピロリジン-２-イル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキル-１Ｈ-テトラゾリル、例えば、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニルから独立して選択される１〜４、例えば、１、または２、または３、または４個の置換基により置換されるヘテロシクリル基であり、ここで前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から出現時に独立して選択される１以上の残基により、さらに置換され得る。
【００４７】
同様に、「ヘテロシクリルオキシ」、「ヘテロシクリルオキシアルキル」、「ヘテロシクリルオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロシクリル部分は、「ヘテロシクリル」の上記定義に記述したものと同じ意味を有する。
【００４８】
本明細書で使用されるとおり、用語「ヘテロアリール」は、１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員単環式または二環式または三環式芳香環系をさす。通常、ヘテロアリールは、５〜１０員環系（例えば、５〜７員単環または８-１０員二環）または５〜７員環系である。通常、ヘテロアリール基は、２-または３-チエニル、２-または３-フリル、２-または３-ピロリル、２-、４-、または５-イミダゾリル、３-、４-、または５-ピラゾリル、２-、４-、または５-チアゾリル、３-、４-、または５-イソチアゾリル、２-、４-、または５-オキサゾリル、３-、４-、または５-イソオキサゾリル、３-または５-１,２,４-トリアゾリル、４-または５-１,２、３-トリアゾリル、テトラゾリル、２-、３-、または４-ピリジル、３-または４-ピリダジニル、３-、４-、または５-ピラジニル、２-ピラジニル、および ２-、４-、または５-ピリミジニルを包含する。
【００４９】
また、用語「ヘテロアリール」は、該ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上に存在する場合、１以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環と縮合されるヘテロ芳香環内の基をさす。非限定的な例示には、１-、２-、３-、５-、６-、７-、または８- インドリジニル、１-、３-、４-、５-、６-、または７-イソインドリル、２-、３-、４-、５-、６-、または７-インドリル、２-、３-、４-、５-、６-、または７-インダゾリル、２-、４-、５-、６-、７-、または８-プリニル、１-、２-、３-、４-、６-、７-、８-、または９-キノリジニル、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリニル、１-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-イソキノリニル、１-、４-、５-、６-、７-、または８-フタルアジニル、２-、３-、４-、５-、または ６-ナフチリジニル、２-、３- 、５-、６-、７-、または８-キナゾリニル、３-、４-、５-、６-、７-、または８-シンノリニル、２-、４-、６-、または７-プテリジニル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-４ａＨカルバゾリル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-カルバゾリル、１-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、または９-カルボリニル、１-、２-、３-、４-、６-、７-、８-、９-、または１０-フェナンスリジニル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、または９-アクリジニル、１-、２-、４-、５-、６-、７-、８-、または９-パーイミジニル、２-、３-、４-、５-、６-、８-、９-、または１０-フェナンスロリニル(phenathrolinyl)、１-、２-、３-、４-、６-、７-、８-、または９-フェナジニル、１-、２-、３-、４-、６-、７-、８-、９-、または１０-フェノチアジニル、１-、２-、３-、４-、６-、７-、８-、９-、または１０-フェノキサジニル、２-、３-、４-、５-、６-、またはｌ-、３-、４-、５-、６-、７-、８-、９-、または１０-ベンズイソキノリニル、２-、３-、４-、またはチエノ[２,３-ｂ]フラニル、２-、３-、５-、６-、７-、８-、９-、１０-、または１１-７Ｈ-ピラジノ[２,３-ｃ]カルバゾリル、２-、３-、５-、６-、または７-２Ｈ- フロ[３,２-b]-ピラニル、２-、３-、４-、５-、７-、または８-５Ｈ-ピリド[２,３-ｄ]-ｏ-オキサジニル、１-、３-、または５-１Ｈ-ピラゾロ[４,３-ｄ]-オキサゾリル、２-、４-、または５-４Ｈ-イミダゾ[４,５-ｄ] チアゾリル、３-、５-、または８-ピラジノ[２,３-ｄ]ピリダジニル、２-、３-、５-、または６- イミダゾ[２,１-ｂ]チアゾリル、１-、３-、６-、７-、８-、または９-フロ[３,４-ｃ]シンノリニル、１-、２-、３-、４-、５-、６-、８-、９-、１０、または１１-４Ｈ-ピリド[２,３-c]カルバゾリル、２-、３-、６-、または７-イミダゾ[１,２-ｂ][１,２,４]トリアジニル、７-ベンゾ[ｂ]チエニル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾキサゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンズイミダゾリル、２-、４-、４-、５-、６-、または７-ベンゾチアゾリル、１-、２-、４-、５-、６-、７-、８-、または９-ベンズオキサピニル、２-、４-、５-、６-、７-、または８-ベンゾキサジニル、１-、２-、３-、５-、６-、７-、８-、９-、１０-、または１１-１Ｈ-ピロロ[１,２-b][２]ベンズアザピニルが含まれる。通常、縮合ヘテロアリール基には、２-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-キノリニル、１-、３-、４-、５-、６-、７-、または８-イソキノリニル、２-、３-、４-、５-、６-��または７-インドリル、２-、３-、４-、５-、６-、または７-ベンゾ[ｂ]チエニル、２-、４-、５- 、６-、または７-ベンゾキサゾリル、２-、４-、５-、６-、または７-ベンズイミダゾリル、および２-、４-、５-、６-、または７-ベンゾチアゾリルを包含するが、これに限定するものではない。
【００５０】
置換ヘテロアリールは、後記から選択される１以上の置換基を含有するヘテロアリール基である；ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニル、ここで前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々が、各出現時にハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から独立して選択される１以上の残基によりさらに置換されていてもよい。
【００５１】
同様に、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシアルキル」、「ヘテロアリールオキシカルボニル」のような他の基の各ヘテロアリール部分は、「ヘテロアリール」の上記規定に記述されたものと同じ意味を有する。
【００５２】
本明細書で使用されるとおり、用語「異性体」は、同じ分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる別の化合物を意味する。また、本明細書で使用されるとおり、用語「光学異性体」または「立体異性体」は、本発明の得られる化合物として存在でき、幾何異性体を含む多様な立体異性配置のいずれかををさす。置換基がキラル中心の炭素原子に結合し得ることは当然であることは理解される。用語「キラル」は、鏡像体の対にて重ね合わせることができない性質を有する分子をさし、用語「アキラル」は、鏡像体の対にて重ね合わせることができる分子をさす。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「エナンチオマー」は、互いに重なり合わない鏡像である一対の立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切である場合にはラセミ混合物を指定するために使用する。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対的立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ-Ｓシステムに従い特定される。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(-)に指定できる。本明細書に記載する特定の化合物は、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の点で(Ｒ)-または(Ｓ)-と定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。
【００５３】
出発物質および方法の選択によって、該化合物は、対称的な炭素原子の数に拠って、可能な異性体またはその混合物、例えば、純粋な光学異性体、または異性体混合物として、例えば、ラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物のうちの一つの形態で存在できる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含む、全てのかかる可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)-および(Ｓ)-異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法による分割により製造できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ-またはｔｒａｎｓ-配置を有し得る。全ての互変異性体が含まれることも意図する。
【００５４】
本明細書で使用されるとおり、用語「塩」または「塩類」は、発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩をさす。「塩」は、特に「医薬上許容し得る塩」である。用語「医薬上許容される塩」は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
【００５５】
医薬上許容し得る酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/水素リン酸塩/二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。
【００５６】
塩類を生じ得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。
【００５７】
塩類を生じ得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸などを含む。医薬上許容し得る塩基付加塩類は無機および有機塩基と共に形成できる。
【００５８】
塩類生じ得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ欄までの金属を含む。ある実施態様では、塩類は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来する；特に適切な塩類はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。
【００５９】
塩類を生じ得る有機塩基は、例えば、１級、２級および３級アミン、自然に存在する置換アミンを含む、置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある種の有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００６０】
本発明の医薬上許容し得る塩類は、慣用の化学法により塩基性または酸性基により合成できる。一般に、かかる塩類は、化学量論量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)とこれらの化合物の遊離酸形態とを反応させることにより、または適切な化学量論量の酸とこれらの化合物の遊離塩基形態とを反応させることにより製造することができる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、実行可能であるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適当な塩類のさらなる一覧は、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【００６１】
本明細書に記載したいずれの式も、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態も表わすことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されている以外、本明細書に示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に統合できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉを含む。本発明は、ここで定義した種々に同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在するものを含む。かかる同位体標識された化合物は、代謝試験(１４Ｃで)、反応動態試験(例えば、２Ｈまたは３Ｈで)、薬物または基質組織分布アッセイおよび患者の放射活性処置における検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、先に用いた非同位体標識試薬の代わりに好適な同位体標識試薬を用いて、当業者には既知の従来技術によるか、または下記のスキームまたは実施例および製造に記述した方法と類似の方法により製造できる。
【００６２】
さらに、重い同位体、特に、重水素(すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療上の利点、例えば、インビボの半減期の増加または必要用量減少または治療係数の改善をもたらし得る。この文脈において重水素が本発明の化合物の置換基と見なされることは理解される。かかる重い同位体(特に重水素)の濃度は同位体富化指数により定義されてもよい。本明細書で使用されるとおり用語「同位体富化指数」は、特定の同位体の同位体量と天然量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と指定されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００(各指定された重水素原子について５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。
【００６３】
本発明の医薬上許容し得る溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されていてよい、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６-アセトン、ｄ６-ＤＭＳＯであるものを含む。
【００６４】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成できる。これらの共結晶は、既知の共結晶形成法により製造できる。かかる方法は、粉砕、加熱、共昇華、共融解、または、共結晶形成剤の結晶化条件下での接触、およびそれにより形成された共結晶の単離を含む。好適な共結晶形成剤は、ＷＯ ２００４/０７８１６３に開示されたものを含む。従って、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
【００６５】
本明細書で使用されるとおり、用語「医薬上許容し得る担体」は、当業者には既知のとおり、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素、そのような物質およびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printinｇ Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合ではない限り、治療組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００６６】
本発明の化合物の「治療有効量」なる用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、症状の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない一つの態様において、用語「治療有効量」は、対象に投与したとき、(１）（i）ＧＰＲ４により媒介されるか、または(ii）ＧＰＲ４活性と関連するか、または（iii）ＧＰＲ４の活性（正常または異常）を特徴とする、障害または疾患の症状を少なくとも部分的に改善、阻害、予防および／または軽減する；または（２）ＧＰＲ４活性を低減するかまたは阻害する；または（３）ＧＰＲ４の発現を低減または阻害する、ために有効な本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語「治療有効量」は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＧＰＲ４の活性を少なくとも一部低下または阻害するのに、またはＧＰＲ４の発現を部分的に低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。
【００６７】
本明細書で使用されるとおり、用語「対象」は、動物を意味する。典型的に動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを含む。ある実施形態において、対象は霊長類である。さらに別の態様において、対象はヒトである。
【００６８】
本明細書で使用されるとおり、用語「本発明の化合物」は、式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の定義の化合物をさす。
【００６９】
本明細書で使用されるとおり、用語「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」は、所定の状態、症状または障害または疾患の低減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少をさす。
【００７０】
本明細書で使用されるとおり、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」または「処置」なる用語は、一実施形態において、疾患または障害を緩和すこと（すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床的症状の進行を遅延または停止または低減すること）である。別の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」とは、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの低減または改善を意味する。さらに他の実施形態において、「処置する」、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。さらに他の実施形態において、「処置」、「処置すること」または「処置する」は、疾患または障害の発病または発症または進行の予防または遅延をいう。
【００７１】
本明細書で使用されるとおり、かかる処置により生物学的、医学的またはクオリティ・オブ・ライフにおける利益を受けるならば、対象は「処置を必要とする」。
【００７２】
本明細書で使用されるような単数表現の冠詞および本発明、特に特許請求の範囲の文脈で使用される類似の用語は、ここで特に断りのない限り、または明らかに文脈から矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含することを意図する。
【００７３】
本明細書に記載する全ての方法は、ここに断らない限り、または文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適当な順番で実施できる。ここに提供する任意のおよび全ての実施例、または例示的用語、例えば「のような」は、単に本発明をより良く説明することを意図し、それ以外に請求された本発明の範囲を限定するものではない。
【００７４】
本発明の化合物の任意の不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミ体またはエナンチオマー的に富化された、例えば(Ｒ)-、(Ｓ)-または(Ｒ,Ｓ)-配置で存在し得る。ある実施形態において、各不斉原子は、(Ｒ)-または(Ｓ)-配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰または少なくとも９９％エナンチオマー過剰を有する。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ-(Ｚ)-またはｔｒａｎｓ-(Ｅ)-形態で存在する。
【００７５】
従って、本明細書で使用されるとおり、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはその混合物の一つの形態、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。
【００７６】
得られるあらゆる異性体混合物を、構成成分の物理化学の相違点に基づいて、純粋または実質的に純粋な幾何異性体または光学異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００７７】
最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ体は、既知方法により、例えば、光学活性酸または塩基と共に得たそのジアステレオマー塩類を分割し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離させることにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分をこのように用いて、例えば、光学活性酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-Ｏ,Ｏ’-ｐ-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー-１０-スルホン酸）と共に形成された塩の分別結晶により本発明の化合物をその光学アンチポードに分割し得る。ラセミ体生成物を、キラル吸着剤を使用したキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)によっても分割できる。
【００７８】
さらに、本発明の化合物（その塩類を含む）は、その水和物の形でも得ることができるか、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は固有にまたは設計により、医薬上許容し得る溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し得る；それ故、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物(医薬上許容し得るその塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、医薬分野で一般的に使用され、受け手に無毒であることが知られた、例えば、水、エタノールなどである。用語「水和物」は、溶媒分子が水であるときの複合体をいう。
【００７９】
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、固有にまたは設計により多形を形成し得る。
【実施例】
【００８０】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、概説したような下記反応順により製造できる。一実施形態において、一般的に購入し得る好適に置換されたフェニルプロピオニトリルを、例えば好適なエステルＲ１ＣＯＯＣ１-６アルキルと反応させて、中間体（１）を形成させて、これを例えば加熱下でヒドラジンと反応させて、アミノピラゾール中間体（２）を形成させ、これを好適に置換されたジケトンと反応させて、中間体（３）を形成させることにより、中間体３を形成する。
【化１５】
0005963843.tif 000016
【００８１】
中間体（３）を、多くの基質と便宜的に反応させて、本発明の化合物、例えば、中心のトリアゾロ-、オキサジアゾロ-、イミダゾメチレン-、ビニル-、またはアリル-リンカー（ｘ＝１として）などを担持する化合物（これは、一般式（ＩＩＩ）に関する本発明の化合物を提供する）を形成させてもよい。
【００８２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物を、触媒の存在または非存在下で、例えば水素と便宜的に反応させて、以下に示した一般式（Ｖ）の化合物を提供してもよい：
【化１６】
0005963843.tif 000017
【００８３】
また、中間体（３）を、その他の反応体と反応させて、ヒドラジン中間体（１５）（下記スキームを参照されたい）を提供し、これを、例えばアクリレートと好適に反応させて反応させて、イミダゾール中間体（１６）を形成させ、次いで好適な活性化ラジカルＲと反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を得る。
【化１７】
0005963843.tif 000018
【００８４】
ピラゾロピリミジン部分を合成するための別の経路を、下記スキームに示す。特別な変換を、反応スキーム６に示し、特定の例示と共に一般的な工程を説明する。活性化されたニトリル（２４）を、所望により置換されたベンズアルデヒドとシアノケトン（２３）との縮合反応により得た。中間体（２４）の水素化により、得られるケトニトリル（２５）を、好適なジケトンと反応させて、閉環した中間体（２７）を提供し、これを便宜的にヒドラジド誘導体（２９）に変換し得る。中間体（２７）および（２９）を、さらに様々な本発明の化合物を得るために反応させてもよい、即ち実験の章で示す。
【化１８】
0005963843.tif 000019
【００８５】
中間体（２９）は、一般式ＩＩの発明の化合物を製造するために、特に有用である。例えば、中間体（２９）を、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、上記定義を表す）の好適なカルボン酸と、例えばカップリング条件下に、例えばＨＯＢＴ/ ＥＤＣと反応させて、共役ヒドラゾン（以下に図示したとおり）を提供し、次いでこれを、例えば塩化トシルと、例えば、有機塩基の存在において、閉環化合物、即ち一般式ＩＩのオキサジアゾール化合物とする。
【化１９】
0005963843.tif 000020
【００８６】
実験の章
略語：
【表１】
0005963843.tif 000021
【００８７】
１Ｈ-ＮＭＲスペクトルを、Varian GeminI 500 MHz ＮＭＲ分光計で記録した。有意なピークを順にまとめた：多重度（ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、広幅）およびプロトンの数。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルを、Hewlett Packard 5989A 質量分光計上で記録した。質量スペクトル分析法の結果を、電荷質量比として報告した。分取ＨＰＬＣ精製を、溶出系としてアセトニトリル/水またはＭｅＯＨ/水を用いて、XTerraTM RP18 19x150mM カラムにより行った。これらの実施例にて使用される全ての試薬、出発物質および中間体は、販売供給元から入手できるか、または当業者には既知の方法により容易に製造される。
【００８８】
ピラゾロピリミジン構成要素の合成
反応スキーム１：
【００８９】
３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）の合成
【化２０】
0005963843.tif 000022
（１）工程Ａ：２-（４-ブロモ-ベンジル）-３-オキソ-ペンタンニトリル（１）
トルエン（８１ ｍｌ、１３９ ｍｍｏｌ）中のカリウム ｔｅｒｔ.ペンチレートの１.７ Ｍ 溶液を、室温でＴＨＦ(２００ ｍｌ)中の３-（４-ブロモ-フェニル）-プロピオニトリル（９.７０ ｇ、４６.２ ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、続いてプロピオン酸エチル（１８.９ ｍｌ、１８５ ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を２０分間継続させた。該反応混合物を、１Ｎ 塩酸を注意深く添加して急冷させ、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ｎ-ヘキサン３：７）により精製して、黄色油として１を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３ [Ｍ＋ＮＨ４]＋、２６４ [Ｍ−Ｈ]-１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ、１２１℃）δ（ｐｐｍ）：７.４８（ｄ、２Ｈ）、７.２１（ｄ、２Ｈ）、３.２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２.８４（ｂｒ、１Ｈ）、２.６１（ｂｒ、２Ｈ）、１.０８（ｔ、３Ｈ）.
【００９０】
（２）工程Ｂ：４-（４-ブロモ-ベンジル）-５-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミン（２）
エタノールおよび酢酸の１：１混合物(３５ ｍｌ)中の２-（４-ブロモ-ベンジル）-３-オキソ-ペンタンニトリル（１、１０.４ ｇ、３９.１ ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１.９ ｍｌ、３９.１ ｍｍｏｌ）の混合物を、ミクロウェーブ反応器中にて１４０℃で１５分間加熱した。冷却後に、反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、飽和重炭酸ナトリウム、続いて塩水により数回洗浄した。該有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させ、２およびそのＮ-アセトアミドの混合物を得た。後者を２に変換するために、該粗生成物を、１Ｎ 水酸化ナトリウムにとり、Ｎ-アセトアミドがＬＣ-ＭＳ（１０-２０分間）により検出できなくなるまで、マイクロウェーブ反応器中で１６０℃に加熱した。反応混合物を、酢酸エチルで抽出して、該有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、白色粉末として２を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０[Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.４１（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、３.５６（ｓ、２Ｈ）、２.３４（ｑ、２Ｈ）、１.９０（ｓ、２Ｈ）、０.９９（ｔ、３Ｈ）.
【００９１】
（３）工程Ｃ：３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）
ジオキサンおよびトリフルオロ酢酸１：１の混合物(１２０ ｍｌ)を、４-（４-ブロモ-ベンジル）-５-エチル-２Ｈ-ピラゾール-３-イルアミン（２）（７.９ ｇ、２８.２ ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でアセチルアセトン（２.９ ｍｌ、２８.２ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、終夜攪拌した。該混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて中和して、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、乾燥状態まで蒸発させて、オフホワイト固体として３を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４４[Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.４１（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、２Ｈ）、２,６７（ｑ、２Ｈ）、２,６４（ｓ、３Ｈ）、２.５０（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【００９２】
反応スキーム２：
【化２１】
0005963843.tif 000023
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロペナール（７）の合成
【化２２】
0005963843.tif 000024
（１）工程Ａ：（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（４）
３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）（５２５ ｍｇ、１.４７ ｍｍｏｌ）を、アクリル酸メチル（２６４ ul、２.９３ ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル-メチルアミン（６２２ ul ｍｌ、２.９３ ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰｔＢｕ３）２（１５ ｍｇ、０.０３ ｍｍｏｌ）の添加後、ジオキサン(１５ ｍｌ)に溶解した。該混合物を、５分間１３０℃でマイクロ波オーブン内にて加熱した。次いで、該混合物を、減圧下でエバポレートした。該残渣を、酢酸エチルで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により、黄色固体を得た。該粗生成物を、ジエチルエーテルからの再結晶により精製して、無色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.６２（ｓ、１Ｈ）、７.５９（ｄ、２Ｈ）、７.２３（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.５３（ｄ、１Ｈ）、４.１（ｓ、２Ｈ）、３.７（ｓ、３Ｈ）、３.３（ｓ、６Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）,１.１５（ｔ、３Ｈ）.
【００９３】
（２）工程Ｂ：（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロパ-２-エン-１-オール（６）
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（４）（７８０ ｍｇ、２.３ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン(２３ ｍｌ)に溶解して、-７８℃に冷却した。
ジクロロメタン（５.８ ｍｌ、７ ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＨの１.２Ｍ溶液を滴加した。該混合物を、３ｈ（ＴＬＣコントロール）、-７８℃で攪拌した。次いで、該混合物を、水を用いて急冷して、蒸発させた。該残渣を、酢酸エチルで希釈して、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（酢酸エチル/ヘキサン（１：１）、シリカゲル）、無色油を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２２ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２７（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、６.４５（ｄ、１Ｈ）、６.２５（ｄｔ、１Ｈ）、４.８（ｔ、１Ｈ）、４.０８（ｍ、２Ｈ）、４.０（ｓ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６（ｓ、３Ｈ）、２.４５（ｓ、３Ｈ）、１.１（ｔ、３Ｈ）.
【００９４】
（３）工程Ｃ：（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロペナール（７）
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロパ-２-エン-１-オール（６）（６５０ ｍｇ、２.０２ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル(２０ ｍｌ)に溶解した。ＭｎＯ２（１.７６ ｇ、２０.２ ｍｍｏｌ）を添加して、黒色の懸濁液を、２.５時間室温で加熱した。反応混合物を、セライト上で濾過し、アセトニトリルで洗浄した。該濾液を、蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ｃＨｅx（０-４０％）肌色の粉末を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２０ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.６７（ｄ、１Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、７.４４（ｄ、２Ｈ）、７.３１（ｄ、２Ｈ）、６.６７（ｄｄ、１Ｈ）、６.４９（ｓ、１Ｈ）、４.２０（ｓ、２Ｈ）、２.７４（ｑ、２Ｈ）,２.７２（ｓ、３Ｈ）、２.５７（ｓ、３Ｈ）、１.２１（ｔ、３Ｈ）.
【００９５】
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリル酸（５）の合成
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリル酸メチルエステル（４）（２.９４ ｇ、８.４ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ(２５ ｍｌ)に溶解して、１Ｍ ＬｉＯＨ（２５ｍｌ）を添加した。反応混合物を、終夜室温で攪拌した。次いで、０.５Ｍ ＨＣｌを、ｐＨ３.５に達するまで添加した。該混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出して、該有機層を、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸留後、該生成物を、ＥｔＯＡｃからの再結晶により精製して、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２.３（ｓ、１Ｈ）、７.５５（ｄ、２Ｈ）、７.５２（ｄ、１Ｈ）、７.２５（ｄ、２Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、６.４５（ｄ、１Ｈ）、４.０８（ｓ、２Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.５（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【００９６】
反応スキーム３：
【化２３】
0005963843.tif 000025
【００９７】
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノール（８）の合成
水酸化カリウム（１.９６ｇ、３４.９ ｍｍｏｌ）を、アルゴン通気したジオキサンおよび水の１：１ 混合物(３０ ｍｌ)に溶解した。３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）（４ｇ、１１.６２ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４２６ ｍｇ、０.４６５ ｍｍｏｌ）、およびテトラメチルキサントホス（８９４ ｍｇ、１.８５９ ｍｍｏｌ）の添加後、該混合物を、アルゴンで通気して、１時間１００℃で攪拌した。次いで、該混合物を、１Ｎ ＨＣｌで処理し、酢酸エチルで抽出した。この合わせた有機層を、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ｎ-ヘプタン）により精製して、黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８２ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.１５（ｓ、１Ｈ）、７.０３（ｄ、２Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、６.６８（ｄ、２Ｈ）、３.９７（ｓ、２Ｈ）、２.７（ｑ、２Ｈ）、４.２０（ｓ、２Ｈ）、２.７４（ｑ、２Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２.５５（ｓ、３Ｈ）、１.２（ｔ、３Ｈ）.
【００９８】
[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-酢酸メチルエステル（９）の合成
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノール（８）（１ｇ、３.５５ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ (３０ ｍｌ)に溶解して、ＮａＨ（無機油中６０％、０.１７１ ｇ、４.２７ ｍｍｏｌ）の添加後に、該混合物を２０分間室温で攪拌した。次いで、メチル ２-ブロモアセテート（０.３８２ ｍｌ、３.９１ ｍｍｏｌ）を添加して、該混合物を、１６時間室温で攪拌した。該混合物を、Ｈ２Ｏを用いて反応停止させた。該混合物を濃縮した。該残渣を、酢酸エチルで希釈して、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５４ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.０９（ｄ、２Ｈ）、６.８（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.７（ｓ、２Ｈ）、３.９７（ｓ、２Ｈ）、３.６８（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.５０（ｓ、３Ｈ）、１.１５（ｔ、３Ｈ）.
【００９９】
２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エタノール（１０）の合成
[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-酢酸メチルエステル（９）（１.２ ｇ、３.４０ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ(３６ ｍｌ)に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（１.８６７ ｍｌ、３.７３ ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと反応混合物に添加して、攪拌を３時間室温で継続した。該混合物を、水により急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて二回洗浄した。該水層を、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。該合わせた有機層を、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該生成物を、クロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.１６（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｄ、２Ｈ）、６.４５（ｓ、１Ｈ）、４.１（ｓ、２Ｈ）、４.０３（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、２.７５（ｑ、２Ｈ）、２.７０（ｓ、３Ｈ）、２.５５（ｓ、３Ｈ）、２.４３（ｔ、１Ｈ）、１.２２（ｔ、３Ｈ）.
【０１００】
メタンスルホン酸 ２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチルエステル（１１）の合成
２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エタノール（１０）（２００ ｍｇ、０.６２ ｍｍｏｌ）、メタン塩化スルホニル（０.０５ｍｌ、０.６２ ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０.０９ ｍｌ、０.６２ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、該反応を、ＣＨ２Ｃｌ２および水の添加により急冷した。該有機層を、次いで水およびＮａＣｌ溶液で抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.１７（ｄ、２Ｈ）、６.７８（ｄ、２Ｈ）、４.５５（ｍ、２Ｈ）、４.２０（ｍ、２Ｈ）、４.１１（ｓ、２Ｈ）、３.０７（ｓ、３Ｈ）、２.７３（ｍ、２Ｈ）、２. １７（ｓ、３Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）.
【０１０１】
反応スキーム４：
【化２４】
0005963843.tif 000026
【０１０２】
１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）の合成
（１）工程Ａ：ベンズヒドリリデン-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アミン（１２）
ジフェニルメタンイミン（７.５３ ｇ、３９.５ ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４４７ ｍｇ、０.７１８ ｍｍｏｌ）、およびナトリウム ｔｅｒｔ-ブトキシド（６.９ ｇ、７１.８ ｍｍｏｌ）を、トルエン(１００ ｍｌ)に溶解した。反応混合物を、１０５℃に加熱して、５分間攪拌した。次いで、３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）（１３ ｇ、３５.９ ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８１ ｍｇ、０.３６ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、１２時間１１０℃で攪拌した。該有機層を、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出して、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。該沈殿物を、シクロヘキサンに懸濁し、濾過して、肌色の固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.７５（ｄ、２Ｈ）、７.４-７.５（ｍ、３Ｈ）、７.２７（ｍ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、７.００（ｄ、２Ｈ）、６.６５（ｍ、２Ｈ）、６.４６（ｓ、１Ｈ）、４.０６（ｓ、２Ｈ）、２.７１（ｓ、３Ｈ）、２.５８（ｑ、２Ｈ）、２.５６（ｓ、３Ｈ）、１.０９（ｔ、３Ｈ）.
【０１０３】
（２）工程Ｂ：４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニルアミン（１３）
ベンズヒドリリデン-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アミン（１２）（３.９７ ｇ、８.９３ ｍｍｏｌ）を、水（４０ ｍｌ）、ＥｔＯＨ（１０ ｍｌ）、および濃ＨＣｌ（１０ ｍｌ）の混合物に溶解して、１ｈ室温で攪拌した。反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ １１に塩基性化した。該有機層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮し、橙色の油を得た。該粗製生成物を、クロマトグラフィーにより精製して（シクロヘキサン中の２-５０％ ＥｔＯＡｃ）、黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６.８２（ｄ、２Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、６.４３（ｄ、２Ｈ）、４.７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３.８５（ｓ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１０４】
（３）工程Ｃ：４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゼンジアゾニウム塩（１４）
三フッ化ホウ素エーテル（２.４ｍｌ、１９.１ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ(３０ ｍｌ)に溶解して、-５０℃に冷却した。４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニルアミン（１３）（１.７９ ｇ、６.３８ ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと添加して、反応混合物を、１０分間-５０℃で攪拌した。次いで、イソペンチル亜硝酸塩（１.５ｇ、１２８ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、終夜攪拌した。反応混合物を、濃縮して、さらなる精製せずに次の工程で使用した。
【０１０５】
（４）工程Ｄ：[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ヒドラジン（１５）
該粗製 ４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゼンジアゾニウム塩（１４）（１.８ｇ、６.１６ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ(４０ ｍｌ)に溶解した。塩化スズ(ＩＩ）（１.７５ ｇ、９.２４ ｍｍｏｌ）の添加後に、反応混合物を、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、濃縮して、次の工程でさらなる精製せずに使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９６ [Ｍ＋Ｈ]＋.
【０１０６】
（５）工程Ｅ：５-アミノ-１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸 エチルエステル（１６）
[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ヒドラジン（１５）（１.８ ｇ、６.１ ｍｍｏｌ）を、水/ＡｃＯＨ（１：３）(４０ ｍｌ)に溶解して、（Ｅ）-エチル ２-シアノ-３-エトキシアクリレート（１.２４ ｇ、７.３ ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１.１ ｇ、１３.４ ｍｍｏｌ）の添加後に、反応混合物を３時間１００℃で攪拌した。炭酸ナトリウムを、添加した（ｐＨ １１）。該有機層を、２回ＥｔＯＡｃで抽出して、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０-９０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.７７（ｓ、１Ｈ）、７.３９（ｍ、４Ｈ）、６.５０（ｓ、１Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、６.５０（ｓ、１Ｈ）、５.７５（ｂｒ、２Ｈ）、４.３４（ｑ、２Ｈ）、４.２１（ｓ、２Ｈ）、２.７６（ｑ、２Ｈ）、２.７３（ｓ、３Ｈ）、２.５７（ｓ、３Ｈ）、１.３７（ｔ、３Ｈ）、１.２４（ｔ、３Ｈ）.
【０１０７】
（６）工程Ｆ：１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸 エチルエステル（１７）
５-アミノ-１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸 エチルエステル（１６）（９２３ ｍｇ、１.７６ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ(１５ ｍｌ)に溶解して、イソアミル亜硝酸塩（６２０ ｍｇ、５.２９ ｍｍｏｌ）の添加の後に、反応混合物を１２時間７０℃で攪拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発させて、クロマトグラフィー（シクロヘキサン中１０-５０％ ＥｔＯＡｃ、３０分間）により精製し、黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.３６（ｓ、１Ｈ）、８.０８（ｓ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、２Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、６.５０（ｓ、１Ｈ）、４.３５（ｑ、２Ｈ）、４.２１（ｓ、２Ｈ）、２.７６（ｑ、２Ｈ）、２.７４（ｓ、３Ｈ）、２.５８（ｓ、３Ｈ）、１.３９（ｔ、３Ｈ）、１.２３（ｔ、３Ｈ）.
【０１０８】
（７）工程Ｇ：{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル}-メタノール（１８）
１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルボン酸 エチルエステル（１７）（６１８ ｍｇ、１.５３ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン(１０ ｍｌ)に溶解して、-７０℃で冷却した。ＴＨＦ（３.１ ｍｌ、３.１ ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＨの１Ｍ 溶液を添加して、反応混合物を、２時間-７０℃で攪拌した。該混合物を、水により急冷し、ジクロロメタンで希釈した。該混合物を濾過して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、黄色泡沫物を得た。該生成物を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.８（ｓ、１Ｈ）、７.６（ｓ、１Ｈ）、７.４４（ｄ、２Ｈ）、７.２３（ｄ、２Ｈ）、６.３７（ｓ、１Ｈ）、４.５７（ｓ、２Ｈ）、４.０９（ｓ、２Ｈ）、２.７７（ｑ、２Ｈ）、２.７（ｓ、３Ｈ）、２.５０（ｓ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１０９】
（８）工程Ｈ：１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）
{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル}-メタノール（１８）（５００ ｍｇ、１.３８ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン(１０ ｍｌ)に溶解して、二酸化マンガン（１.２ｇ、１３.８ ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を、３時間室温で攪拌した。該混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下でエバポレートした。該生成物を、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６０ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.９７（ｓ、１Ｈ）、８.３９（ｓ、１Ｈ）、８.１５（ｓ、１Ｈ）、７.５８（ｄ、２Ｈ）、７.３８（ｄ、２Ｈ）、６.５１（ｓ、１Ｈ）、４.２２（ｓ、２Ｈ）、２.７７（ｑ、２Ｈ）、２.７４（ｓ、３Ｈ）、２.５８（ｓ、３Ｈ）、１.２４（ｔ、３Ｈ）.
【０１１０】
反応スキーム５：
【化２５】
0005963843.tif 000027
【０１１１】
１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-カルバルデヒド（２２）の合成
（１）工程Ａ：３-（４-アジド-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（２０）
エタノール（４５ ｍｌ）/水（１５.００ ｍｌ）中の３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）（１０ ｇ、２９.０ ｍｍｏｌ）、ナトリウムアジド（３.７８ ｇ、５８.１ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）(０.５５３ ｇ、２.９０ ｍｍｏｌ)、Ｎ,Ｎ'-ジメチルエチレンジアミン（０.４６９ ｍｌ、４.３６ ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０.２８８ ｇ、１.４５２ ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを、１時間１００℃でマイクロウェーブ照射に供した。該反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄した。該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、ＨＶ下で濃縮した。該粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ /ヘプタン ５％〜４０％）、淡黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０６[Ｍ] ＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、３６０ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２３（ｄ、２Ｈ）、６.９６（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.１５（ｓ、２Ｈ）、２.７５（ｑ、２Ｈ）、２.７３（ｓ、３Ｈ）、２.５８（ｓ、３Ｈ）、１.１９（ｔ、９Ｈ）.
【０１１２】
（２）工程Ｂ：３-[４-（４-ジエトキシメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（２１）
アセトニトリル(３３ ｍｌ)中の３-（４-アジド-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（２０）（２ ｇ、６.５３ ｍｍｏｌ）、プロピオンアルデヒド ジエチルアセタール（１.２９４ ｇ、９.７９ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１.４９２ ｇ、７.８３ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２４時間攪拌した。該反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水および塩水で洗浄した。該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、ＨＶ下で濃縮した。該粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ＤＣＭ ０％〜５０％）、淡黄色油を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３５ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、３６０ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.６９（ｓ、１Ｈ）、７.８１（ｄ、２Ｈ）、７.３９（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、５.７４（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｓ、２Ｈ）、３.６１（ｑ、４Ｈ）、２.７２（ｑ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１７（ｔ、９Ｈ）.
【０１１３】
（３）工程Ｃ：１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-カルバルデヒド（２２）
ジオキサン(３０ ｍｌ)中の３-[４-（４-ジエトキシメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（２１）（２.１９ ｇ、５.０４ ｍｍｏｌ）および４Ｎ ＨＣｌ（５０ ｍｌ、２００ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて急冷して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、ＨＶ下で濃縮した。該生成物を、白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、３６０ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０.１１（ｓ、１Ｈ）、９.５０（ｓ、１Ｈ）、７.８６（ｄ、２Ｈ）、７.４４（ｄ、２Ｈ）、６.８０（ｓ、１Ｈ）、４.１６（ｓ、２Ｈ）、２.７３（ｑ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｓ、３Ｈ）、１.１８（ｔ、３Ｈ）.
【０１１４】
反応スキーム６：
【化２６】
0005963843.tif 000028
【０１１５】
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-安息香酸 ヒドラジド（２９）の合成
（１）工程Ａ：３-オキソペンタンニトリル（２３）
付加攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた４つ首フラスコ(１０００ ｍｌ)に、カリウム t-ブトキシド（３６.５ ｇ、３２３.１ ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ(２００ ｍｌ)を投入した。プロピオン酸エチル（３０ ｇ、２９３.７ ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４.４ ｇ、３５２.５ ｍｍｏｌ）の混合物を、得られる溶液に、バッチ温度を約 ２０℃に維持しながら４５分間かけて添加した。該バッチを、さらに１時間２０℃で攪拌して、０℃に冷却して、バッチ温度を約０℃に維持しながら、その後ｐＨ〜７まで１Ｎ ＨＣｌ（４００ ｍｌ）を添加した。この有機物を、酢酸エチルで抽出して（３００ ｍｌ）、１５％ ＮａＣｌ（２００ ｍｌ）で洗浄した。該有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾過して、真空濃縮し、幾らかの残留溶媒と共に生成物の残渣を得た。この油状粗生成物２３を、さらなる精製なしに次の工程において直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３.４２（ｓ、２Ｈ）、２.６０（ｍ、２Ｈ）、１.０５（ｔ、３Ｈ）.
【０１１６】
（２）工程Ｂ：４-（２-シアノ-３-オキソペンタ-１-エニル）ベンゾニトリル（２４）
付加攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた４つ首フラスコ(１０００ ｍｌ)に、３-オキソペンタンニトリル（２３）（２１.８ ｇ、１３５ ｍｍｏｌ、６０％）、４-ホルミルベンゾニトリル（１７.７ ｇ、１３５ ｍｍｏｌ）、Ｌ-プロリン（３.６５ ｇ、２７ ｍｍｏｌ、０.２eq）、およびＥｔＯＨ(２００ ｍｌ)を入れた。該混合物を、２２℃で１６時間攪拌して、おおよそ１２０ ｍｌの容量まで濃縮した。ＭＴＢＥ(１００ ｍｌ)を添加して、該混合物を、２２℃で約３０分間攪拌した。該沈殿物を、真空濾過により回収した。該固体を、ＭＴＢＥ(５０ ｍｌ)で洗浄した。それを、真空オーブン内にて５０℃で乾燥させて、該生成物２４をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８.２０（ｓ、１Ｈ）、８.１０（ｄ、２Ｈ）、７.８１（ｄ、２Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、１.２８（ｔ、３Ｈ）.
【０１１７】
（３）工程Ｃ：４-（２-シアノ-３-オキソペンチル）ベンゾニトリル（２５）
水素化反応器に、４-（２-シアノ-３-オキソペンタ-１-エニル）ベンゾニトリル（２４）（２０ ｇ、９５.１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ/Ｃ（２ ｇ、１０％、ウェット）、ＭｅＯＨ（１００ ｍｌ）、およびＭｅＣＮ（１００ ｍｌ）を入れた。該混合物を、水素吸収が停止するまで５０ psi 水素下にて２５℃で２時間攪拌した。該混合物を、セライトパッドを通して濾過し、触媒を除去した。それを、減圧下で濃縮して、生成物２５（２０ ｇ、９９％）を油として得た。該生成物を、さらなる精製なしに次の工程の反応に直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７.７０（ｄ、２Ｈ）、７.４１（ｄ、２Ｈ）、３.６９（ｔ、１Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.７１（ｍ、２Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１１８】
（４）工程Ｄ：４-（（５-アミノ-３-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）メチル）ベンゾニトリル（２６）
付加攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた４つ首フラスコ(５００ ｍｌ)に、４-（２-シアノ-３-オキソペンチル）ベンゾニトリル（２５）（５ ｇ、２３.６ ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（５０ ｍｌ）を入れた。該溶液を攪拌して、ヒドラジン（１.６５ ｇ、３３ ｍｍｏｌ、６４％,１.４ eq）を添加した。該バッチを、６５℃で３時間攪拌した。該溶媒を、真空により濾過し、該残渣を、ＭＴＢＥ（５０ ｍｌ）と共に室温で３０分間スラリー化した。該沈殿物を、真空濾過により回収して、該固体を、ＭＴＢＥで洗浄して、白色固体として生成物２６を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７.６２（ｄ、２Ｈ）、７.３０（ｄ、２Ｈ）、６.４２-６.８０（ｓ、br、３Ｈ）、３.７９（ｓ、２Ｈ）、２.５６（ｍ、２Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）.
【０１１９】
（５）工程Ｅ： ４-（（２-エチル-５,７-ジメチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イル）メチル）安息香酸（２７）
付加攪拌器、熱電対およびコンデンサーを備えた４つ首フラスコ(５００ ｍｌ)に、４-（（５-アミノ-３-エチル-１Ｈ-ピラゾール-４-イル）メチル）ベンゾニトリル（２６）（１２.８ ｇ、５６.５ ｍｍｏｌ）、ペンタン-２,４-ジオン（６.８ ｇ、６７.９ ｍｍｏｌ、１.２等量）、ＨＯＡｃ(２０ ｍｌ)および濃縮したＨＣｌ（４０ ｍｌ）を投入した。該混合物を、１１０℃で４３時間攪拌した。それを、室温まで冷却し、水(３００ ｍｌ)を添加した。徐々に、該溶液は懸濁液となった。それを、室温で１時間攪拌した。該沈殿物を、真空濾過により回収して、該固体を水で洗浄した。該固体を、真空オーブンにて５０℃で５時間乾燥させた。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２.６１-１２.８９（ｓ、ｂｒ、１Ｈ）、７.８３（ｄ、２Ｈ）、７.３０（ｄ、２Ｈ）、６.８１（ｓ、１Ｈ）、４.１１（ｄ、２Ｈ）、２.６７（ｍ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１２０】
（６）工程Ｆ：４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-安息香酸メチルエステル（２８）
４-（（２-エチル-５,７-ジメチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イル）メチル）安息香酸（２７）（１.６ｇ、５.１７ ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ ｍｌ）に溶解して、次いでＴＭＳＣｌ（１.９８３ ｍｌ、１５.５２ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、１６時間室温で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。該化合物を、さらなる精製なしに次の工程において使用する。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７.８５（ｄ、２Ｈ）、７.３３（ｄ、２Ｈ）、６.７７（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１２１】
（７）工程Ｇ：４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-安息香酸 ヒドラジド（２９）
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）安息香酸メチルエステル（２８）（２.１３ ｇ、６.５９ ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ ｍｌ）に溶解して、ヒドラジン水和物（９.１ ｍｌ、１９８ ｍｍｏｌ）の添加後に、該混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物を濾過して、白色固体を得た。これを、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２４ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７.６５（ｄ、２Ｈ）、７.３５（ｄ、２Ｈ）、６.５（ｓ、１Ｈ）、４.２（ｓ、２Ｈ）、４.１（ｂｒ、１Ｈ）、３.８２（ｓ、３Ｈ）、２.７５（ｑ、２Ｈ）、１.２（ｔ、３Ｈ）.
【０１２２】
ピペリジン、アゼチジンおよびピペラジン構成要素の合成
反応スキーム７：
【化２７】
0005963843.tif 000029
４-ビニル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３０）
４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（２.５ ｇ、１２.５ ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル(２５ ｍｌ)に溶解して、０℃に冷却した。ＴＨＦ（１６.３ ｍｌ、１６.３１ ｍｍｏｌ）中の１Ｍ 臭化ビニルマグネシウム溶液を、０℃で滴加した。９０分間０℃で攪拌した後、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて急冷して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、さらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル ４：１）。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５.９５（ｄｄ、１Ｈ）、５.３０（ｄ、１Ｈ）、５.１２（ｄ、１Ｈ）、３.８４（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、１.７（ｍ、２Ｈ）、１.５５（ｍ、３Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）.
【０１２３】
４-アリル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３１）
この化合物を、臭化アリルマグネシウムを用いて、３０と同様にして合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４０ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５.８７（ｍ、１Ｈ）、５.２２（ｄ、１Ｈ）、５.１５（ｄ、１Ｈ）,３.８２（ｄｔ、２Ｈ）、３.２（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｄ、２Ｈ）、１.５-１.６（ｍ、５Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）.
【０１２４】
反応スキーム８：
【化２８】
0005963843.tif 000030
【０１２５】
３-アリル-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステルの合成（３２）
３-オキソ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１.３７ｇ、８ ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（１０ ｍｌ）に溶解して、Ｅｔ２Ｏ（１０.４ ｍｌ、１０.４ ｍｍｏｌ）中の臭化アリルマグネシウムの１Ｍ 溶液を、０℃で滴加した。攪拌を、室温で終夜継続する。反応混合物を、Ｈ２Ｏを用いて急冷させて、ＥｔＯＡｃで２回抽出して、該有機層を、塩水で洗浄して、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾去し、減圧下で濃縮して、オレンジ色の油を得た。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン １５-２５％）、黄色油として該生成物を得る。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１２ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５.７（ｍ、１Ｈ）、５.１３（ｓ、１Ｈ）、５.１（ｄ、１Ｈ）、３.７２（ｍ、４Ｈ）、２.３８（ｄ、２Ｈ）、２.０（ｂｒ、１Ｈ）、１.３（ｓ、９Ｈ）.
【０１２６】
反応スキーム９：
【化２９】
0005963843.tif 000031
（Ｓ）-４-アリル-４-ヒドロキシ-２-メチル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３５）の合成
（１）工程Ａ：（Ｓ）-２-メチル-１-（（Ｓ）-１-フェニル-エチル）-ピペリジン-４-オン（３３）
火炎乾燥させた丸底フラスコ内で、（Ｅ）-ブタ-２-エノイン酸 メトキシ-メチル-アミド（Einhorn et al., Synth. Coｍmun. 20(8),1105-1112（1990））（８.０ ｇ、６１.９ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５０ ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（６８.１ｍｌ、６８.１ ｍｍｏｌ）中の臭化ビニルマグネシウムの１Ｍ 溶液を、０℃で添加して、次いで該混合物を、１時間室温で攪拌した。（Ｓ）-（-）-α-メチルベンジルアミン（１５.８ ｍｌ、１２４ ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、その後水（１５ ｍｌ）を添加した。該反応を、室温で１時間攪拌した。ＴＨＦを、蒸発させて、水（１５０ ｍｌ）を添加した。次いで、該混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて３回抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、２０％ ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン）、第一分画物（Ｘ線により確認した）として（Ｓ,Ｓ）生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２-７.６.７（ｍ、５Ｈ）、４.０３（ｍ、１Ｈ）、３.４（ｍ、１Ｈ）、２.６-２.８（ｍ、２Ｈ）、２.２-２.４（ｍ、２Ｈ）、１.３-１.６（ｍ、２Ｈ）、１.３（ｄ、３Ｈ）、１.１５（ｄ、３Ｈ）.
【０１２７】
（２）工程Ｂ：（Ｓ）-２-メチル-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３４）
２首丸底フラスコ中で（Ｓ）-２-メチル-１-（（Ｓ）-１-フェニル-エチル）-ピペリジン-４-オン（３３）（０.８ ｇ、３.６８ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８ ｍｌ）に溶解した。ＢＯｃ２Ｏ（９６４ ｍｇ、４.４２ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。Ｐｄ（ＯＨ）２（１３０ ｍｇ、０.１８４ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、終夜室温で水素化した。該混合物を、セライト上で濾過して、ＴＨＦを用いて濯ぎ、蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン、１０-２０％）、白色固体として生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４.７１（ｍ、１Ｈ）、４.２４（ｄｄｄ、１Ｈ）、３.３２（ｄｄｄ、１Ｈ）、２.６８（ｄｄ、１Ｈ）、２.４８（ｄｄｄ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、１Ｈ）、２.２６（ｍ、１Ｈ）、１.５０（ｓ、９Ｈ）、１.１９（ｄ、３Ｈ）.
【０１２８】
（３）工程Ｃ：（Ｓ）-４-アリル-４-ヒドロキシ-２-メチル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル （３５）
アルゴン通気した乾燥２首丸底フラスコ中で、（Ｓ）-２-メチル-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３４）（０.６ ｇ、２.８１ ｍｍｏｌ）（２５ ｍｌ）を、エーテル（１０ ｍｌ）に溶解した。Ｅｔ２Ｏ（３.６６ ｍｌ、３.６６ ｍｍｏｌ）中の臭化アリルマグネシウムの１Ｍ 溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を、０℃で２時間攪拌した。該混合物を、ＮＨ４Ｃｌ溶液を用いて急冷させて、エーテルで抽出した。該有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、２０-３０％ ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン）、白色固体として生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５.８５（ｍ、１Ｈ）、５.０５（ｄ、１Ｈ）、５.０（ｄ、１Ｈ）、４.１８（ｍ、１Ｈ）、３.７（ｄｄ、１Ｈ）、３.１（ｄｄ、１Ｈ）、２.１（ｄ、２Ｈ）、１.３５（ｓ、９Ｈ）、１.３-１.５（ｍ、５Ｈ）、１.２（ｄ、３Ｈ）.
【０１２９】
反応スキーム１０：
【化３０】
0005963843.tif 000032
【０１３０】
４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン（３８）の合成
（１）工程Ａ：１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸 メチルアミド（３６）
ＤＭＦ（１０ ｍｌ）中の１-ベンジルピペリジン-４-カルボン酸（１ ｇ、４.５６ ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｎ 溶液の９.１２ ｍｌ、１８.２ ｍｍｏｌ）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１.７５ ｇ、９.１ ｍｍｏｌ）、および１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０.７ ｇ、４.５６ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いで、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。真空乾燥により、無色固体を得て、さらなる精製なしに次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３３ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.６５（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、７.２１-７.３２（ｍ、５Ｈ）、３.４２（ｓ、２Ｈ）、２.７９（ｍ、２Ｈ）、２.５４（ｄ、３Ｈ）、２.０３（ｍ、１Ｈ）、１.８８（ｍ、２Ｈ）、１.５０-１.６１（ｍ、４Ｈ）.
【０１３１】
（２）工程Ｂ：１-ベンジル-４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン（３７）
ジクロロメタン（１０ ｍｌ）中の１-ベンジル-ピペリジン-４-カルボン酸メチルアミド（３６）（８５３ ｍｇ、３.６７ ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却して、五塩化リン（８４１ ｍｇ、４ ｍｍｏｌ）を滴加した。該混合物を、室温で５時間攪拌して、-５℃に冷却し、トリメチルシリルアジド（３８７ ul、３.６７ ｍｍｏｌ）を、滴加した。反応混合物を３時間室温で攪拌して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により急冷した。該有機層を、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させて、無色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.３１-７.３８（ｍ、５Ｈ）、４.０１（ｓ、３Ｈ）、３.３３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３.０７（ｂｒ. ｍ、５Ｈ）、１.７５-２.０（br. m、４Ｈ）.
【０１３２】
（３）工程Ｃ：４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン（３８）
Ｐｄ（ＯＨ）２（Ｃに対して２０ ％、３０ ｍｇ）を、エタノール（１５ ｍｌ）中の１-ベンジル-４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン（３７）（１５０ ｍｇ、０.５８ ｍｍｏｌ）溶液に添加して、該混合物を、４〜５バールのＨ２にて５０℃で１６時間水素化した。該触媒を濾去し、該溶媒を、蒸発させて、無色固体として３８を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４.０２（ｓ、３Ｈ）、３.１７（ｍ、１Ｈ）、３.０９（ m、２Ｈ）、２.７０（ｍ、２Ｈ）、１.８６（ｍ、２Ｈ）、１.６８（ｍ、２Ｈ）.
【０１３３】
反応スキーム１１：
【化３１】
0005963843.tif 000033
【０１３４】
４-ヒドロキシ-４-（２-ヒドロキシ-エチル）-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４１）の合成
（１）工程Ａ：４-エトキシカルボニルメチル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３９）
酢酸エチル（１.９５ ｍｌ、２０ ｍｍｏｌ）を、-７８℃で、ＴＨＦ（２０ ｍｌ、２０ ｍｍｏｌ）中のＬＩＨＭＤＳの１Ｍ 溶液に滴加した。１０分間-７８℃で攪拌の後、ＴＨＦ（８ ｍｌ）中の４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３.９８ｇ、２０ ｍｍｏｌ）を、-７８℃で滴加し、乾燥氷/アセトン浴をとり外して、温度をゆっくりと０℃まで到達させた。この温度で、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２５ ｍｌ）の添加により急冷させて、該混合物を、Ｅｔ２Ｏで二回抽出して、該有機層を、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、該生成物を黄色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８６ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：４.１７（ｑ、２Ｈ）、３.８１（ｄｔ、２Ｈ）、３.１９（ｄｔ、２Ｈ）、２.４４（ｓ、２Ｈ）、１.６６（ｄ、２Ｈ）、１.４０（ｄｄ、２Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）、１.２７（ｔ、３Ｈ）.
（２）工程Ｂ：４-カルボキシメチル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４０）
ＮａＯＨ（１３.５ ｍｌ、２７ ｍｍｏｌ）の２Ｍ 水溶液を、４-エトキシカルボニルメチル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３９）（５.１７ｇ、１８ ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。室温で１時間攪拌の後、メタノールを、蒸発させて、得られる残渣を、水で処理し、Ｅｔ２Ｏで二回抽出し、水層を、２Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで二回抽出し、該合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５８ [Ｍ−Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３.８４（ｄ、２Ｈ）、３.２２（ｔ、２Ｈ）、２.５４（ｓ、２Ｈ）、１.７３（ｄ、２Ｈ）、１.５６（ｔｄ、２Ｈ）、１.４４（ｓ、９Ｈ）.
【０１３５】
（３）工程Ｃ：４-ヒドロキシ-４-（２-ヒドロキシ-エチル）-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４１）
ＴＨＦ（１５.８ ｍｌ、１５.８ ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ボラン溶液を、徐々に、２-（１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-４-ヒドロキシピペリジン-４-イル）酢酸（４０）（１.０２ ｇ、３.９４ ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。０℃で１時間、該混合物の攪拌後、室温で１６時間、該反応を、ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加により急冷し、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、次いで水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/ｎ-ペンタン）、生成物を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４６ [Ｍ＋Ｈ]＋；１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３.９６（ｔ、２Ｈ）、３.７８（ｍ、２Ｈ）、３.２３（ｍ、２Ｈ）、１.７６（ｔ、２Ｈ）１.７０（ｄ、２Ｈ）、１.４９（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）.
【０１３６】
４-ヒドロキシ-４-プロパ-２-イニル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４３）の合成
（１）工程Ａ：４-ヒドロキシ-４-（３-トリメチルシラニル-プロパ-２-イニル）-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４２）
３-ブロモプロペニル-１-トリメチルシラン（１.１５ ｇ、６.０２ ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（２５ｍｌ）に溶解して、０℃に冷却した。削り屑状マグネシウム（０.１９５ ｇ、８.０３ ｍｍｏｌ）、および臭化亜鉛（０.１００ ｇ、０.４４ ｍｍｏｌ）を添加し、２時間０℃で攪拌を継続した。Ｔｅｒｔ-ブチル-４-オキソピペリジン-１-カルボキシレート（０.８０ ｇ、４.０２ ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を、室温で４８時間継続した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈して、水を用いて急冷させた。該有機層を、分離し、塩水で洗浄し、乾燥させて、濃縮した。該粗製材料を、シリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油として得た。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：３.６９（ｄ、２Ｈ）、３.００ ３.０３-２.９６（ｍ、２Ｈ）、２.２３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１.６６-１.６２（ｍ、１Ｈ）、１.５０ -１.４２（ｍ、５）、１.２９（ｓ、９Ｈ）、０.００（ｓ、９Ｈ）.
【０１３７】
（２）工程Ｂ：４-ヒドロキシ-４-プロパ-２-イニル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４３）
４-ヒドロキシ-４-（３-トリメチルシラニル-プロパ-２-イニル）-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４２）（０.４９ ｇ、１.５９ ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ ｍｌ）に室温で溶解した。炭酸カリウム（０.６６ ｇ、４.７８ ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を２時間室温で継続させた。次いで、反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈し、該有機層を、分離して、水で洗浄し、濃縮して、該表題化合物を黄色油として得て、さらなる精製なしに次の工程に使用した。
１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：５.１４（ｓ、１Ｈ、OH）、３.６９.３.６３（ｍ、１Ｈ）、３.０８-３.０２（ｍ、３Ｈ）、２.２２（ｓ、１Ｈ）、１.５３-１.４２（ｍ、４Ｈ）、１.３０（ｓ、９Ｈ）.
【０１３８】
合成例
反応スキーム１２：
【化３２】
0005963843.tif 000034
Ｒは、例えば４-ヒドロキシ-ピペリジン-４-イル-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ.ブチルエステルを表すか、または上記ラジカルＲとして本明細書に規定されたとおりの他のラジカルを表し、ｘは０または１である。
【０１３９】
実施例１
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-ピペリジン-４-オール
【化３３】
0005963843.tif 000035
（１）工程Ａ：４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
４-ビニル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３０）（３６３ ｍｇ、１.６ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１２ ｍｌ）に溶解し、３-（４-ブロモ-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（３）（５００ｍｇ、１.４５ ｍｍｏｌ）を、添加して、その後ジイソプロピルエチルアミン（０.５ ｍｌ、２.９ ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をアルゴンにより通気した後に、Ｐｄ（ｔ-Ｂｕ３Ｐ）２（１４.８ｍｇ、０.０３ ｍｍｏｌ）を添加して、該混合物を、マイクロ波オーブン内にて１０分間１３０℃で攪拌した。次いで、該混合物を、冷却して、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて処理して、酢酸エチルで抽出した。該有機層を、水および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン/酢酸エチル １：１）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２８（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.５０（ｄ、１Ｈ）、６.２９（ｄ、１Ｈ）、４.７５（ｓ、１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.６８（ｍ、２Ｈ）、３.１１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.６７（ｍ、２Ｈ）、１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.３９（ｓ、９Ｈ）、１.１９（ｍ、２Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）.
【０１４０】
（２）工程Ｂ：４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-ピペリジン-４-オール（Ｒ’＝Ｈ）
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（１９０ ｍｇ、０.３８７ ｍｍｏｌ、実施例１、工程Ａ）を、１-プロパノール（１ｍｌ）に溶解し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３.８８７ ｍｌ、３.８７ ｍｍｏｌ）の添加の後に、該混合物を、マイクロ波オーブン内にて３０分間１７０℃で攪拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、塩水を用いて洗浄した、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、および減圧下でエバポレートした。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（アセトニトリル/水）。
ＬＣ/ＭＳ：１.８１分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２８（ｄ、２Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.４６（ｄ、１Ｈ）、６.２９（ｄ、１Ｈ）、４.５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、２Ｈ）、２.８２（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６-２.７（ｍ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、１.５４（ｍ、２Ｈ）、１.４４（ｍ、２Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１４１】
実施例２
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-アゼチジン-３-オール
【化３４】
0005963843.tif 000036
（１）工程Ａ：３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
この化合物を、３-アリル-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３２）を用いて、実施例１の工程Ａと同様に合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２２（ｄ、２Ｈ）、７.１０（ｄ、２Ｈ）、６.７２（ｓ、１Ｈ）、６.４０（ｄ、１Ｈ）、６.１９（ｄｔ、１Ｈ）、５.６７（ｓ、１Ｈ）、４.０１（ｍ、２Ｈ）、３.９９（ｓ、２Ｈ）、３.７１（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６１（ｓ、３Ｈ）、２.４６（ｓ、３Ｈ）、１.３３（ｓ、９Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）.
【０１４２】
（２）工程Ｂ：３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-アゼチジン-３-オール（Ｒ’＝Ｈ）
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル （４７.７ｍｇ、０.１ ｍｍｏｌ）を、９５％ ＣＦ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ）に溶解して、３０分間０℃で攪拌した。該溶媒を、室温で減圧下に蒸発させて、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ 溶液で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて二回抽出した。該有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、減圧下でエバポレートして、黄色油を得た。該粗製物を、さらに分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２/ＣＨ３ＯＨ/ＮＨ３濃＝８０：１８：２）により精製した。
ＬＣ/ＭＳ：１.６４ 分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２５（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.４０（ｄ、１Ｈ）、６.２４（ｄｔ、１Ｈ）、５.３５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４.００（ｓ、２Ｈ）、３.４１（ｄ、２Ｈ）、３.２６（ｄ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１４３】
実施例３
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール 
【化３５】
0005963843.tif 000037
（１）工程Ａ：４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ） 
この化合物を、４-アリル-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３１）を用いて、実施例１の工程Ａと同様に合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０５ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２５（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.３３（ｄ、１Ｈ）、６.２０-６.２８（ｍ、１Ｈ）、４.４１（ｓ、１Ｈ）、４.００（ｍ、２Ｈ）、３.６１（ｄ、２Ｈ）、３.０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.２６（ｄ、２Ｈ）、１.３９（ｍ、４Ｈ）、１.３７（ｓ、９Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１４４】
（２）工程Ｂ：４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程Ａ）（５５５ ｍｇ、１.１ ｍｍｏｌ））を、ジオキサン（１１ ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌに溶解して、１時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を、減圧下でエバポレートし、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２/ＣＨ３ＯＨ/ＮＨ３濃９０：９：１）。
ＬＣ/ＭＳ：１.９５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０５ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２５（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.１８-６.３６（ｍ、２Ｈ）、４.１９（ｓ、１Ｈ）、４.００（ｓ、２Ｈ）、２.７６（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.６０（ｍ、２Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.２３（ｄ、２Ｈ）、１.３７（ｍ、４Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１４５】
実施例４
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-ピペリジン-４-オール ハイドロクロライド
【化３６】
0005963843.tif 000038
（１）工程Ａ：４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
実施例３の工程Ｂ（３１６ ｍｇ、０.６３ ｍｍｏｌ）を、メタノール（１２ ｍｌ）に溶解した。１０％ Ｐｄ-Ｃ（３１.６ ｍｇ）の添加後に、該混合物を、室温で１２時間水素化した。次いで、該反応混合物を、セライトを通して濾過して、減圧下でエバポレートした。該粗生成物を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ/ヘプタン ２０-４０％）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.０６（ｍ、４Ｈ）、６.７４（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｓ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.５５（ｍ、２Ｈ）、３.４４（ｍ、２Ｈ）、３.０２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４７（ｓ、３Ｈ）、１.５６（ｍ、２Ｈ）、１.３７（ｓ、９Ｈ）、１.２８-１.３５（ｍ、４Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、０.８４（ｍ、２Ｈ）.
（２）工程Ｂ：４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-ピペリジン-４-オール
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：０.８６分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、８分間で、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８.４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.０８（ｄ、２Ｈ）、７.０５（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、５.７５（ｓ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、２Ｈ）、３.３８（ｍ、２Ｈ）、３.０３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.５２-１.５８（ｍ、４Ｈ）、１.３３-１.４１（ｍ、２Ｈ）、１.１１（ｓ、３Ｈ）、０.８４（ｍ、２Ｈ）.
【０１４６】
実施例５
（２Ｓ,４Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-メチル-ピペリジン-４-オール
【化３７】
0005963843.tif 000039
この化合物を、（Ｓ）-４-アリル-４-ヒドロキシ-２-メチル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３５）を用いて実施例１の工程Ａと同様に合成し、その後、実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ-脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.９８分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２４（ｄ、２Ｈ）、７.１１（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.２１-６.３６（ｍ、２Ｈ）、４.３２（ｓ、１Ｈ）、４.００（ｓ、２Ｈ）、２.７８（ｍ、１Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.５７（ｍ、１Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.３４（ｍ、２Ｈ）、１.５５（ｍ、２Ｈ）、１.２８（ｄｄｄ、１Ｈ）、１.１７（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）、０.９８（ｄｄ、１Ｈ）、０.９２（ｄ、３Ｈ）.
【０１４７】
反応スキーム１３：
【化３８】
0005963843.tif 000040
実施例番号３から開始して、またスキーム１３に従って、置換基Ｒ’’を、例えば、還元的アミン化方法（実施例６）またはアミンとカルボン酸との標準的カップリング反応（実施例７）を用いて、以下の実施例６および７に示したとおりに導入できる。
【０１４８】
実施例６
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール
【化３９】
0005963843.tif 000041
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール（実施例３）（１００ ｍｇ、０.２４７ ｍｍｏｌ）、（Ｓ）-２,３-ジヒドロキシプロパナール（２２.３ ｍｇ、０.２４７ ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８１ ｍｇ、０.３８３ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.０５０ ｍｌ、０.２８７ ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１.５ ｍｌ）に溶解して、３時間７０℃で攪拌した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により黄色油を得た。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃ）により精製した。
ＬＣ/ＭＳ：１.７５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中で、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７９ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２６（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.３３（ｄ、１Ｈ）、６.２８（ｍ、１Ｈ）、４.５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４.３（ｂｒ、１Ｈ）、４.１７（ｂｒ、１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.５７（ｍ、１Ｈ）、３.３２（ｍ、２Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、２.３５（ｍ、４Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.２３（ｍ、１Ｈ）、１.４４（ｍ、４Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１４９】
実施例７
１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン ハイドロクロライド 
【化４０】
0005963843.tif 000042
（１）工程Ａ：[２-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール（実施例３）（１５０ ｍｇ、０.３７１ ｍｍｏｌ）、２-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸（７０.２ ｍｇ、０.３７１ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０７ ｍｇ、０.５５６ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（６８.１ ｍｇ、０.４４５ ｍｍｏｌ）、およびＮＥｔ３（０.０６７ ｍｌ、０.４８２ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ ｍｌ）に溶解して、３時間６０℃で攪拌した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により茶色油を得た。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２５（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｍ、１Ｈ）、６.３０（ｍ、１Ｈ）、６.２３（ｍ、１Ｈ）、４.５３（ｄ、１Ｈ）、４.００（ｓ、２Ｈ）、３.６-４.０（ｍ、２Ｈ）、３.４７（ｍ、１Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.９４（ｍ、１Ｈ）、２.７２（ｍ、３Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.２７（ｍ、２Ｈ）、１.４５（ｍ、４Ｈ）、１.２４（ｓ、９Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
（２）工程Ｂ：１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノンジヒドロクロリド（Ｒ’＝Ｈ）
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.８３分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.７４（ｂｒ、２Ｈ）、７.２７（ｄ、２Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.７７（ｍ、１Ｈ）、６.３３（ｄ、１Ｈ）、６.２７（ｍ、１Ｈ）、３.９５-４.１（ｍ、５Ｈ）、４.０２（ｓ、２Ｈ）、３.３（ｍ、１Ｈ）、３.０３（ｍ、１Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.５４（ｍ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、２.３１（ｄ、２Ｈ）、１.５１（ｍ、２Ｈ）、１.３５（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）、１.０５（ｍ、１Ｈ）.
【０１５０】
反応スキーム１４：
【化４１】
0005963843.tif 000043
方法Ａは、還元的アミン化方法に関し、方法Ｂは、例えばザラゴザ試薬を用いて、アミン誘導体を用いるアルコールのＮ-アルキル化に関する。
【０１５１】
実施例８
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール ジヒドロヒロリド（方法Ａ）
【化４２】
0005963843.tif 000044
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロペナール（７）（１００ ｍｇ、０.３１３ ｍｍｏｌ）、（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル ２-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-１-カルボキシレート（６７.７ ｍｇ、０.３１３ ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０３ ｍｇ、０.４８５ ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０.０６３ ｍｌ、０.３６３ ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（２ｍｌ）に溶解し、４時間室温で攪拌した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により黄色油を得た。
該粗生成物を、クロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、酢酸エチル/メタノール）、白色泡沫状物を得た。Ｂｏｃ保護を、実施例３の工程Ｂと同様にして実施した。
ＬＣ/ＭＳ：１.７７分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４２０ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２.５（ｂｒ、１Ｈ）、１０.３（ｂｒ、１Ｈ）、９.９（ｂｒ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、２Ｈ）、７.２２（ｄ、２Ｈ）、６.８５（ｄ、１Ｈ）、６.８３（ｓ、１Ｈ）、６.３２（ｍ、１Ｈ）、４.１０（ｓ、２Ｈ）、３.９７（ｍ、３Ｈ）、３.６-３.７５（ｍ、３Ｈ）、３.１-３.５（ｍ、６Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.５３（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１５２】
実施例９
２-エチル-５,７-ジメチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ｂ）
【化４３】
0005963843.tif 000045
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロパ-２-エン-１-オール（６）（１００ ｍｇ、０.３１１ ｍｍｏｌ）を、プロピオニトリル（２ ｍｌ）に溶解して、（Ｓ）-２-メチル-ピペラジン（３１.２ ｍｇ、０.３１１ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.２７２ ｍｌ、１.５５６ ｍｍｏｌ）および（シアノメチル）-トリメチルホスホニウムヨウ化物（ザラゴザ試薬）（１７８ ｍｇ、０.７７８ ｍｍｏｌ）の添加の後に、該混合物を、２時間９５℃で攪拌した。次いで、該混合物を、減圧下でエバポレートした（ＨＶ）。該残渣を、酢酸エチルで希釈して、５％ ＮａＨＣＯ３およびＮａＣｌ溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により茶色の油を得た。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/その後メタノール）により精製して、肌色の油を得た。
ＬＣ/ＭＳ：１.６９分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２８（ｄ、２Ｈ）、７.１０（ｄ、２Ｈ）、６.７４（ｄ、１Ｈ）、６.４３（ｄ、１Ｈ）、６.１８（ｄｔ、１Ｈ）、４.０（ｓ、２Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.６-２.８（ｍ、６Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.５（ｓ、３Ｈ）、１.８５（ｍ、１Ｈ）、１.５５（ｍ、１Ｈ）、１.１（ｔ、３Ｈ）、０.９（ｄ、３Ｈ）.
【０１５３】
実施例１０
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ａ）
【化４４】
0005963843.tif 000046
【０１５４】
この化合物を、（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル ２-（メトキシメチル）ピペラジン-１-カルボキシレートを用いて、実施例８と同様に合成した。
ＬＣ/ＭＳ：４.７７分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水中（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）で、勾配２-９８％アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.３０（ｄ、２Ｈ）、７.１４（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.４６（ｄ、１Ｈ）、６.１７（ｄｔ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、２Ｈ）、３.２９（ｍ、３Ｈ）、３.２４（ｓ、３Ｈ）、３.０８（ｍ、２Ｈ）、３.００（ｍ、１Ｈ）、２.９３（ｍ、１Ｈ）、２.７９（ｍ、１Ｈ）、２.７６（ｍ、２Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、２.０５（ｍ、１Ｈ）、１.８１（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１５５】
実施例１１
２-アミノ-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-エタノン ジヒドロクロリド（方法Ｂ）
【化４５】
0005963843.tif 000047
この化合物を、ｔｅｒｔ-ブチル ２-オキソ-２-（ピペラジン-１-イル）エチルカルバメートを用いて実施例９（方法Ｂ）と同様に合成して、その後実施例３の工程Ｂと同様にＢｏｃ-脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.２９分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１.６（ｂｒ、１Ｈ）、８.２０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７.３５（ｄ、２Ｈ）、７.２０（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.７４（ｄ、１Ｈ）、６.３１（ｄｔ、１Ｈ）、４.４０（ｍ、１Ｈ）、４.０３（ｓ、２Ｈ）、３.９３（ｍ、１Ｈ）、３.８７（ｍ、４Ｈ）、３.５２（ｍ、１Ｈ）、３.４５（ｍ、２Ｈ）、３.１９（ｍ、１Ｈ）、３.０５（ｍ、１Ｈ）、２.９１（ｍ、１Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４７（ｓ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）.
【０１５６】
実施例１２
２-エチル-５,７-ジメチル-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ベンジル）-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン ハイドロクロライド（方法Ａ）
【化４６】
0005963843.tif 000048
この化合物を、４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン（３８）を用いて、実施例８と同様に合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.７７分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４７１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.３１（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.４６（ｄ、１Ｈ）、６.２２（ｄｔ、１Ｈ）、４.００（２s、５Ｈ）、３.０９（ｄ、２Ｈ）、２.９８（ｍ,１Ｈ）、２.９３（ｍ、２Ｈ）、２.６５（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４７（ｓ、３Ｈ）、２.０８（ｔ、２Ｈ）、１.９７（ｄ、２Ｈ）、１.６７-１.７６（ｍ、２Ｈ）. 
【０１５７】
実施例１３
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン トリハイドロクロライド（方法Ｂ）
【化４７】
0005963843.tif 000049
（１）工程Ａ：（Ｒ）-２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、Ｒ’＝Ｂｏｃ
【０１５８】
この化合物を、（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル ２-（ジメチルカルバモイル）ピペラジン-１-カルボキシレートを用いて、実施例８と同様に合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５６１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２８（ｄ、２Ｈ）、７.１４（ｄ、２Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、６.４３（ｄ、１Ｈ）、６.１５（ｄｔ、１Ｈ）、４.７６（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、２Ｈ）、３.５８（ｍ、２Ｈ）、３.０３（ｍ、４Ｈ）、２.９２（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２.８１（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、２.２０（ｍ、１Ｈ）、１.９２（ｍ、１Ｈ）、１.３８（ｂｒ ｓ、９Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１５９】
（２）工程Ｂ：（Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
（Ｒ）-２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程Ａ）（８０ ｍｇ、０.１４３ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ ｍｌ）に溶解して、-７８℃で冷却した。ＤＩＢＡＨ（１.５７７ ｍｌ、１.５７７ ｍｍｏｌ）の添加の後に、該混合物を、３時間-７８℃で攪拌した。次いで、該混合物を、水により急冷させて、セライト上で濾過した。次いで、酢酸エチルで抽出して、水およびＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。該粗生成物を、クロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）により精製して、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２９（ｄ、２Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.４６（ｄ、１Ｈ）、６.１５（ｄｔ、１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.７０（ｄ、１Ｈ）、３.０６（ｄｄ、１Ｈ）、３.００（ｄｄ、１Ｈ）、２.８９（ｍ、１Ｈ）、２.７６（ｍ、１Ｈ）、２.６-２.７（ｍ、４Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.２１（ｂｒ、６Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.３９（ｓ、９Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１６０】
（３）工程Ｃ：（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン（Ｒ’＝Ｈ）
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ｂから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.３８分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.３９（ｄ、２Ｈ）、７.２１（ｄ、２Ｈ）、６.８５（ｍ、１Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、６.３１（ｍ、１Ｈ）、４.０６（ｓ、２Ｈ）、３.５-４.０（ｍ、１２Ｈ）、２.８８（ｓ、６Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１６１】
実施例１４
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（（Ｅ）-３-ピペラジン-１-イル-プロペニル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ｂ） 
【化４８】
0005963843.tif 000050
この化合物を、ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステルを用いて実施例８と同様に合成し、続いて実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ-脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.８５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９０ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０.０１（ｂｒ、１Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、７.２２（ｄ、２Ｈ）、６.８６（ｓ、１Ｈ）、６.８２（ｍ、１Ｈ）、６.３２（ｍ、１Ｈ）、４.０９（ｓ、２Ｈ）、３.９５（ｄ、２Ｈ）、３.２５-３.７（ｍ、８Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１６２】
反応スキーム１５：
【化４９】
0005963843.tif 000051
スキーム１５は、以下の実施例１５および１６に記述したとおり、カルボン酸誘導体とアミン基質（式中、Ｒ’’は、そのヒドロキシ基を含まない前記カルボン酸誘導体を示す）との「ペプチド」カップリング反応を記述する。
【０１６３】
実施例１５
（Ｓ）-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン 
【化５０】
0005963843.tif 000052
この化合物を、（Ｓ）-３-ヒドロキシ-２-（メチルアミノ）プロパン酸を用いて、実施例７の工程Ａと同様に実施例１４から合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.５０分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.３１（ｄ、２Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.４６（ｄ、１Ｈ）、６.２１（ｄｔ、１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.２５-３.７（ｍ、９Ｈ）、３.０７（ｄ、２Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.３５（ｍ、４Ｈ）、２.１５（ｓ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１６４】
実施例１６
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノンジヒドロクロリド
【化５１】
0005963843.tif 000053
この化合物を、（２Ｓ,３Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-３-ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸を用いて、実施例７の工程Ａと同様に実施例１４から合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.４９分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１.８（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、１０.３（ｂｒ ｄ、１Ｈ）、８.５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７.３８（ｄ、２Ｈ）、７.２１（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、６.７８（ｍ、１Ｈ）、６.３６（ｄｔ、１Ｈ）、４.６８（ｍ、２Ｈ）、４.４５（ｍ、１Ｈ）、４.２４（ｍ、１Ｈ）、４.０６（ｓ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、２Ｈ）、３.６６（ｍ、１Ｈ）、３.４７（ｍ、１Ｈ）、３.３３（ｍ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、３Ｈ）、３.００（ｍ、２Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.０６（ｍ、１Ｈ）、１.９２（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１６５】
反応スキーム１５（１）：
【化５２】
0005963843.tif 000054
反応スキーム１５（１）は、例えば、上記に示したような、そして以下の実施例１７に例示したような好適に置換されたオキシラン誘導体を用いて、一般式（Ｉ）のラジカルＲに含まれるＮ原子のアルキル化反応を記述する。Ｒ’’’は、例えばジアルキルシリル基として、適切な保護基を表す。
【０１６６】
実施例１７
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール ジヒドロクロリド
【化５３】
0005963843.tif 000055
（１）工程Ａ：（Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール（Ｒ’’’＝ＴＢＤＭＳ）
【０１６７】
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（（Ｅ）-３-ピペラジン-１-イル-プロペニル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（実施例１４）（１５０ ｍｇ、０.３２ ｍｍｏｌ）、および（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチルジメチル（オキシラン-２-イルメトキシ）シラン（０.１ ｍｌ、０.３２ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９０ ｍｇ、０.６５ ｍｍｏｌ）を、エタノール（０.９ ｍｌ）に溶解し、マイクロウェーブ中６分間１２０℃で攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール/ＥｔＯＡｃ（０-４０％））により精製して、黄色油を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５７８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.２９（ｄ、２Ｈ）、７.１２（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、６.４４（ｍ、１Ｈ）、６.１８（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｂｒ、１Ｈ）、４.０２（ｓ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、２Ｈ）、３.０２（ｍ、２Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.４９-２.５（ｍ、８Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.３５（ｍ、１Ｈ）、２.２０（ｍ、１Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）、０.８５（ｓ、９Ｈ）、０.０３（ｓ、６Ｈ）.
【０１６８】
（２）工程Ｂ：（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール ジヒドロクロリド（Ｒ’’’＝Ｈ）
（Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール（工程Ａ、Ｒ’’’＝ＴＢＤＭＳ）（１７５ ｍｇ、０.３ ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ ｍｌ）に溶解した。Ｈ２Ｏ（３.６ ｍｌ、１.８ ｍｍｏｌ）中の０.５Ｍ ＨＣｌを添加して、反応混合物を１時間室温で攪拌した。反応混合物を、蒸発させて、高真空にて乾燥させて、黄色固体を得た。
ＬＣ/ＭＳ：０.７３分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間にて水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２.３（ｂｒ、１Ｈ）、１１.３（ｂｒ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、２Ｈ）、７.２２（ｄ、２Ｈ）、６.８７（ｍ、１Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、６.３２（ｍ、１Ｈ）、４.０７（ｓ、２Ｈ）、４.０２（ｍ、１Ｈ）、３.９３（ｍ、２Ｈ）、３.４-３.６（ｍ、１０Ｈ）、３.４２（ｍ、１Ｈ）、３.３（ｍ、１Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１６９】
反応スキーム１６：
【化５４】
0005963843.tif 000056
反応スキーム１６は、カルボン酸基質と、好適なアミン、例えば、ピペリジン誘導体またはピペラジン誘導体との「ペプチド」カップリング反応を述べる。従って、Ｎ-Ｐｉｐは、ピペリジンまたはピペラジン部分を表し得る（ここで、１つのＨ原子が除去され、この部分は任意の置換を含む）。
【０１７０】
実施例１８
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロペノン ハイドロクロライド 
【化５５】
0005963843.tif 000057
工程Ａ：４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
ＥＤＣ（０.５７５ｇ、３ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ ｍｌ）中の（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリル酸（５）（６７１ ｍｇ、２ ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ-ピペラジン（０.４１ ｇ、２.２ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２４ ｍｇ、２.４ ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０.３６ｍｌ、２.６ ｍｍｏｌ）の溶液に添加して、該反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。該混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて急冷させて、２回ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。該有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾去し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ/シクロヘキサン ５０-１００％）により精製して、黄色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.５９（ｄ、２Ｈ）、７.４４（ｄ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、２Ｈ）、７.１７（ｄ、１Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、４.０３（ｓ、２Ｈ）、３.６８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３.５６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３.３７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１７１】
工程Ｂ：（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロペノン（Ｒ’＝Ｈ）
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.５１分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７.５９（ｄ、２Ｈ）、７.４６（ｄ、１Ｈ）、７.２４（ｄ、２Ｈ）、７.１８（ｄ、１Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、４.０７（ｓ、２Ｈ）、３.９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３.７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ、３.１０（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１７２】
実施例１９
３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロパン-１-オン ハイドロクロライド
【化５６】
0005963843.tif 000058
【０１７３】
工程Ａ：４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピオニル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（実施例１８の工程Ａ）（０.３５３ｇ、０.７ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨに溶解した。Ｐｄ（ＯＨ）２（３５.３ｍｇ、０.７ ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加し、該混合物を、１時間室温で水素化した。次いで、反応混合物を、セライト上で濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２/ＣＨ３ＯＨ/ＮＨ３Ｏ ９５：４.５：０.５）により精製して、黄色油を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.０８（ｓ、４Ｈ）、６.７４（ｓ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.３４（ｍ、２Ｈ）、３.２２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.７３（ｔ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.５５（ｔ、２Ｈ）、２.４７（ｓ、３Ｈ）、１.３９（ｓ、９Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１７４】
工程Ｂ：３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロパン-１-オン（Ｒ’＝Ｈ）
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.５１分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７.０９（ｓ、４Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、３.９９（ｓ、２Ｈ）、３.６３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３.０２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.７３（ｔ、２Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.６０（ｔ、２Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１４（ｔ、３Ｈ）.
【０１７５】
反応スキーム１７：
【化５７】
0005963843.tif 000059
反応スキーム１７は、カルボン酸基質（２７）と、好適なアミン、例えば、所望により基Ｒ’により置換されていてもよいアミノメチルピペリジン誘導体とを用いるアミドカップリング反応を記述する。
【０１７６】
実施例２０
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-Ｎ-ピペリジン-４-イルメチル-ベンズアミド
【化５８】
0005963843.tif 000060
この化合物を、４-（（２-エチル-５,７-ジメチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イル）メチル）安息香酸（２７）および１-Ｂｏｃ-４-（アミノメチル）ピペリジンから、実施例１８と同様に工程Ａから合成し、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢＯＣ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.６３分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８.６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８.５０（ｔ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１０（ｓ、２Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.１５（ｄｄ、２Ｈ）、２.７３-２.８８（ｍ、２Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.７０-１.８９（ｍ、３Ｈ）、１.３７（ｍ、２Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１７７】
反応スキーム１８：
【化５９】
0005963843.tif 000061
反応スキーム１８は、フェノール基質８と、好適に置換されたヒドロキシメチレン誘導体とのアルキル化を記述しており、ここでＲ（ｉｖ）は、４-ピペリジニル-またはシクロヘキシル-ラジカルを表し、これらの各々は、以下の実施例に示したように所望により置換されていてもよい。
【０１７８】
実施例２１
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（ピペリジン-４-イルメトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン ハイドロクロライド（Ｒ’＝Ｈ）
【化６０】
0005963843.tif 000062
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノール（８）（０.１２ ｇ、０.４ ｍｍｏｌ）、Ｎ-Ｂｏｃ-４-ピペリジンメタノール（０.１１ ｇ、０.４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（０.１３ ｇ、０.４９ ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０.１２ ｇ、０.４９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１２時間攪拌した。次いで、それを酢酸エチルで希釈し、該有機層を、５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。該有機層を、再度塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。それを、次いで減圧下で濃縮して、該粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、該表題化合物を、白色固体として得た。Ｂｏｃ脱保護を、実施例３の工程Ｂと同様にして実施した。
ＬＣ/ＭＳ：１.９５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.８７（ｂｒ、１Ｈ）、８.５５（ｂｒ、１Ｈ）、７.０８（ｄ、２Ｈ）、６.８０（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、３.９６（ｓ、２Ｈ）、３.７８（ｄ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.８５（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、１.８６（ｍ、２Ｈ）、１.４５（ｍ、２Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０１７９】
実施例２２
{４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル}-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン 
【化６１】
0005963843.tif 000063
【０１８０】
この化合物を、Ｂｏｃ-ｃｉｓ-３-ヒドロキシ-Ｌ-プロリンを用いて実施例２１と同様に合成し、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：２.０７分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９２[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.５（ｂｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７.０９（ｄ、２Ｈ）、６.８１（ｄ、２Ｈ）、６.７（ｓ、１Ｈ）、４.６５-４.５９（ｍ、３Ｈ）、４.５０（ｄｄ、１Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.７９（ｄ、２Ｈ）、３.３６-３.３３（ｍ、１Ｈ）、３.２１-３.１７（ｍ、１Ｈ）、３.１４（ｄｄ、１Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.３４-２.３０（ｍ、１Ｈ）、２.０８.２.０２（ｍ、１Ｈ）、１.９５-１.９１（ｍ、１Ｈ）、１.８３-１.７９（ｍ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１８１】
実施例２３
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシルアミン 
【化６２】
0005963843.tif 000064
【０１８２】
この化合物を、ｔｅｒｔ-ブチル（１Ｓ,４Ｓ）-４-（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルカルバメートを用いる実施例２１と同様に合成して、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.８５分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中の、勾配５-１００％アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４.４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＭｅＯＨ-ｄ４、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.２０（ｔ、３Ｈ）１.６３-１.８９（ｍ、８Ｈ）１.９８-２.１０（ｍ、１Ｈ）２.６８- ２.７９（ｍ、５Ｈ）２.９０（ｓ、３Ｈ）３.９１（ｄ、２Ｈ）４.１６（ｓ、２Ｈ）６.８６（ｍ、２Ｈ）７.０３（ｓ、１Ｈ）７.１０（ｍ、２Ｈ）.
【０１８３】
実施例２４
（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-カルボン酸 {４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシル}-アミド 
【化６３】
0005963843.tif 000065
この化合物を、（２Ｓ,３Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル）-３-ヒドロキシピロリジン-２-カルボン酸を用いて実施例７と同様に合成して、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.８８分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：６.８９-７.０３（ｍ、３Ｈ）、６.７３（ｄ、２Ｈ）、４.６３（ｄ、１Ｈ）、４.１２（ｄ、１Ｈ）、４.０５（ｓ、２Ｈ）、３.９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３.７４（ｄ、２Ｈ）、３.５６（ｓ、１Ｈ）、３.３７-３.５０（ｍ、１Ｈ）、）３.３２（ｄ、１Ｈ）、２.８０（ｓ、３Ｈ）、２.６０-２.６８（ｍ、５Ｈ）、２.０６-２.１９（ｍ、１Ｈ）、２.０１（ｄ、１Ｈ）、２.０１（ｄ, １Ｈ）、１.８２（ｄ、Ｊ=４.８０ Ｈｚ、１Ｈ）、１.５４-１.７０（ｍ、５Ｈ）、１.４６（ｄｄ、２Ｈ）、１.０８（ｔ、３Ｈ）. 
【０１８４】
実施例２５
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペリジン-４-オール
【化６４】
0005963843.tif 000066
この化合物を、４-ヒドロキシ-４-（２-ヒドロキシ-エチル）-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４１）を用いて実施例２１と同様に合成し、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.８３分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４０９ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８.３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）７.０８（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.０４（ｔ、２Ｈ）、３.９６（ｓ、２Ｈ）、３.０７（ｍ、４Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.８４（ｔ、３Ｈ）、１.６０-１.７７（ｍ、４Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１８５】
反応スキーム１９：
【化６５】
0005963843.tif 000067
Ｎ-Ｐｉｐは、ピペラジンまたはピペリジン部分を表す。
【０１８６】
実施例２６
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（２-ピペラジン-１-イル-エトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ａ）
【化６６】
0005963843.tif 000068
【０１８７】
（１）工程Ａ：４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
乾燥ＤＭＦ（４ ｍｌ）中、２-（４-（（２-エチル-５,７-ジメチルピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イル）メチル）フェノキシ）エチル メタンスルホネート（１１）（９０ ｍｇ、０.２２３ ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ-ブチル ピペラジン-１-カルボキシレート（４１.５ ｍｇ、０.２２３ ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９２ ｍｇ、０.６６９ ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷却の後、酢酸エチルを添加して、該混合物を、水で抽出して、ＮａＣｌ溶液で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および溶媒の蒸発後に、該残渣を、逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ-ＣＨ３ＣＮ勾配）により、表題生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.１５（ｄ、２Ｈ）、６.７７（ｄ、２Ｈ）、６.４５（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｍ、２Ｈ）、４.０８（ｓ、２Ｈ）、３.５２（ｍ、４Ｈ）、２.８７（ｍ、２Ｈ）、２.７３（ｑ、２Ｈ）、２.７０（ｓ、３Ｈ）、２.５５（ｓ、３Ｈ）、１.５８（ｍ、４Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）.
【０１８８】
（２）工程Ｂ：２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（２-ピペラジン-１-イル-エトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（Ｒ’＝Ｈ）
この化合物を、実施例３の工程Ｂと同様にして工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.７５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：３９４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１.７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９.５２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.８８（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.３３（ｔ、２Ｈ）、３.９８（ｓ、２Ｈ）、３.５７（ｍ、１０Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０１８９】
実施例２７
２-エチル-３-{４-[２-（（Ｒ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エトキシ]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ｂ）
【化６７】
0005963843.tif 000069
この化合物を、２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エタノール（反応スキーム３における上記中間体（１０））および（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル ２-（メトキシメチル）ピペラジン-１-カルボキシレートを用いる実施例９（ザラゴザ試薬を用いるアルキル化反応である）に類似した工程Ａから合成し、その後実施例３の工程Ｂに類似したＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.６３分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０.０-１０.３（ｂｒ、１Ｈ）、７.１３（ｄ、２Ｈ）、６.９０（ｄ、２Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、４.３７（ｍ、２Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.９５（ｍ、１Ｈ）、３.８０（ｍ、２Ｈ）、３.６６（ｍ、２Ｈ）、３.５９（ｍ、４Ｈ）、３.５０（ｍ、２Ｈ）、３.３３（ｓ、３Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｓ、３Ｈ）、１.１４（ｔ、３Ｈ）.
【０１９０】
反応スキーム２０：
【化６８】
0005963843.tif 000070
反応スキーム２０は、反応スキーム１４（方法Ａ）と同様の還元的アミン化方法を述べる。
Ｎ-Ａｚは、ＯＨ、ＮＨ２などにより所望により置換されたアゼチジン部分を表す；およびＮ-ＡｚはＮ-Ｐｉｐであってもよい、すなわちアミノ、ヒドロキシメチルなどにより所望により置換されたピペリジンまたはピペラジン部分を表し得る。
【０１９１】
実施例２８
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-オール 
【化６９】
0005963843.tif 000071
この化合物を、１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）およびアゼチジン-３-オールを用いる実施例９の工程Ａと同様の工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：０.７８分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間にて、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１７ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３、４００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.７９（ｓ、１Ｈ）、７.６０（ｓ、１Ｈ）、７.５３（ｄ、２Ｈ）、７.３０（ｄ、２Ｈ）、６.４９（ｓ、１Ｈ）、４.４６（ｑ、１Ｈ）、４.１８（ｓ、２Ｈ）、３.６６（ｄｄ、２Ｈ）、３.５８（ｓ、２Ｈ）、２.９２-２.９９（ｍ、２Ｈ）、２.７１-２.７９（ｍ、６Ｈ）、２.５７（ｓ、３Ｈ）、１.２２（ｔ、３Ｈ）.
【０１９２】
実施例２９
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-イルアミン 
【化７０】
0005963843.tif 000072
この化合物を、１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）およびｔｅｒｔ-ブチル アゼチジン-３-イルカルバメートを用いて、実施例９の工程Ａに類似した工程Ａから合成し、その後実施例３の工程Ｂに類似したＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.７８分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、８分間で勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＭｅＯＤ、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.４６-８.５１（ｍ、１Ｈ）、７.８６-７.９２（ｍ、１Ｈ）、７.６３ -７.７１（ｍ、２Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、６.９０（ｓ、１Ｈ）、４.５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４.４４-４.５３（ｍ、３Ｈ）、４.３１-４.４４（ｍ、１Ｈ）、４.２５（ｓ、２Ｈ）、２.７３-２.８５（ｍ、５Ｈ）、２.６６（ｓ、３Ｈ）、１.２１（ｔ、３Ｈ）.
【０１９３】
実施例３０
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-イルアミン  
【化７１】
0005963843.tif 000073
この化合物を、１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）およびピペリジン-４-イル-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステルを用いる実施例９の工程Ａと同様の工程Ａから合成して、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.５９分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸））；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８.５２（ｓ、１Ｈ）、７.９０（ｓ、１Ｈ）、７.７１（ｍ、２Ｈ）、７.３６（ｍ、２Ｈ）、７.０３（ｓ、１Ｈ）、４.３７（ｓ、２Ｈ）、４.２９（ｓ、２Ｈ）、３.６３-３.７４（ｍ、２Ｈ）、３.５０（ｄ、１Ｈ）、３.１７（ｔ、２Ｈ）、２.８９（ｓ、３Ｈ）、２.７１-２.８２（ｍ、５Ｈ）、２.３０（ｄ、２Ｈ）、２.０６（ｔ、２Ｈ）、１.２２（ｔ、３Ｈ）. 
【０１９４】
実施例３１
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-ピラゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン 
【化７２】
0005963843.tif 000074
この化合物を、１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）およびｔｅｒｔ-ブチル ピペラジン-１-カルボキシレートを用いて実施例９の工程Ａに類似した工程Ａから合成して、その後実施例３の工程Ｂに類似したＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.７３分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸））；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３０ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.８５（ｂｒ ｓ.、１Ｈ）、７.６２（ｓ、１Ｈ）、７.５３（ｍ、２Ｈ）、７.３２（ｍ、２Ｈ）、６.４９（ｓ、１Ｈ）、４.１９（ｓ、２Ｈ）、３.６０（ｂｒ ｓ.,２Ｈ）、３.２７（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２.８６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２.７０-２.７８（ｍ、５Ｈ）、２.５７（ｓ、３Ｈ）、１.２２（ｔ、３Ｈ）. 
【０１９５】
実施例３２
（（Ｒ）-４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール 
【化７３】
0005963843.tif 000075
この化合物を、１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-３-メチル-１Ｈ-ピラゾール-４-カルバルデヒド（１９）および（Ｒ）-ｔｅｒｔ-ブチル ２-（ヒドロキシメチル）ピペラジン-１-カルボキシレートを用いて、実施例８の工程Ａに類似した工程Ａから合成した。
ＬＣ/ＭＳ：１.６０分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中の、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸））；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４６０[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.２６（ｓ、１Ｈ）、７.６８（ｄ、２Ｈ）、７.５８（ｓ、１Ｈ）、７.２７（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、５.７６（ｓ、２Ｈ）、４.５１（ｂｒ、１Ｈ）、４.０７（ｓ、２Ｈ）、３.３８（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、３.２４（ｍ、１Ｈ）、２.７４（ｍ、１Ｈ）、２.７１（ｍ、１Ｈ）、２.６９（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.５１（ｍ、１Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、１.９１（ｍ、１Ｈ）、１.５９（ｍ、１Ｈ）、１.１４（ｔ、３Ｈ）.
【０１９６】
反応スキーム２１：
【化７４】
0005963843.tif 000076
反応スキーム２１は、トリアゾロ-メチレンリンカー「Ａ」を担持する本発明の化合物の合成を記述する。該アジド中間体（２０）は、反応スキーム５に記述される。反応スキーム５はまた、中間体２０の中間体２２への変換を記述する。上記中間体（２０）を、トリアゾロ-メチレンリンカー「Ａ」および異なる「Ｒ」基、例えば１-ピペリジニル-または４-ピペリジニル基と共に本発明の化合物を合成するために使用してもよい。
Ｎ-Ｐｉｐは、例えば、実施例３３に示したとおりのピペリジンまたはピペラジン部分を表し得る。
【０１９７】
実施例３３
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ａ）
【化７５】
0005963843.tif 000077
ＭｅＯＨ/ＡｃＯＨ（９８：２）（６ ｍｌ）中の、アルデヒド２２（１００ ｍｇ、０.２８ ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４７.８ ｍｇ、０.５６ ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間攪拌した。ＮａＣＮＢＨ３（２６.２ ｍｇ、０.４１６ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、室温で１時間攪拌した。該反応を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。該有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、ＨＶ下で濃縮した。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して（水/アセトニトリル（０.１％ ＴＦＡ））、白色固体を得た。
ＬＣ/ＭＳ：０.７０分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸中の、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸））；
ＭＳ（ＥＳＩ）４３１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ （３６０ ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８.４７（ｓ、１Ｈ）、７.７４（ｄ、２Ｈ）、７.４４（ｄ、２Ｈ）、６.７８（ｓ、１Ｈ）、４.２６（ｓ、２Ｈ）、３.８９（ｓ、２Ｈ）、３.２４-３.３１（ｍ、４Ｈ）、２.７６-２.８８（ｍ、６Ｈ）、２.７５（ｓ、３Ｈ）、２.５９（ｓ、３Ｈ）、１.２２（ｔ、３Ｈ）. 
【０１９８】
実施例３４
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール（方法Ｂ）（Ｒ’＝Ｈ）
【化７６】
0005963843.tif 000078
（１）工程Ａ：４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（Ｒ’＝Ｂｏｃ） 
３-（４-アジド-ベンジル）-２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（２０）（０.２５ ｇ、０.８１ ｍｍｏｌ）および ４-ヒドロキシ-４-プロパ-２-イニル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（４３）（０.２９ｇ、１.２２ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。ヨウ化銅（Ｉ）（０.１８６ ｇ、０.９７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間５０℃で攪拌した。それを、室温まで冷却させて、濃縮した。該残渣を、ジクロロメタンに溶解して、塩水を用いて洗浄した。該有機層を、分離して、乾燥させて濃縮した。この残留粗製物質を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、該表題化合物を黄色泡沫物として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１.２１-１.２５（ｍ、３Ｈ）１.４７（ｓ、９ H）１.６１（ｄ、J=１２.１３ Hz、４Ｈ）２.５８（ｓ、３Ｈ）２.７１-２.８０（ｍ、５Ｈ）２.９４（ｓ、２Ｈ）３.２３（ｔ、Ｊ＝９.２２ Ｈｚ、３Ｈ）３.８３（ｄ、Ｊ＝１０.１１ Ｈｚ、２Ｈ）４.２３（ｓ、２Ｈ）６.５１（ｓ、１Ｈ）７.４０（ｍ、Ｊ＝８.３４Ｈｚ、２Ｈ）７.６０（ｍ、Ｊ＝８.３４ Ｈｚ、２Ｈ）７.７７（ｓ、１Ｈ）.
【０１９９】
（２）工程Ｂ：４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール（Ｒ’＝Ｈ）
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程Ａ）を、実施例３の工程Ｂに記述されたＢｏｃ脱保護のための条件に供した。
ＬＣ/ＭＳ：０.７０分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、５um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中の、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.７９（ｓ、１Ｈ）、７.６０（ｍ、２Ｈ）、７.４０（ｍ、２Ｈ）、６.５１（ｓ、１Ｈ）、４.２２（ｓ、２Ｈ）、３.００-３.０８（ｍ、２Ｈ）、２.９６（ｓ、２Ｈ）、２.８９（ｄ、２Ｈ）、２.７１-２.７９（ｍ、５Ｈ）、２.５８（ｓ、３Ｈ）、１.６３（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、１.２４（ｔ、３Ｈ）.
【０２００】
反応スキーム２２：
【化７７】
0005963843.tif 000079
反応スキーム２２は、中心のオキサジアゾールリンカー「Ａ」を担持する本発明の化合物を製造できる２つの別の経路（方法Ａおよび方法Ｂ）を記述する。双方の方法において、該オキサジアゾールリンカーは、ヒドラゾン誘導体を、適切な脱水素反応を用いて、例えば、塩基の存在下にて塩化トシルを用いて獲得し、所望のオキサジアゾールを得ることができる。
【０２０１】
実施例３５
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（５-ピペリジン-４-イル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（方法Ａ）
【化７８】
0005963843.tif 000080
（１）工程Ａ：４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル
付加攪拌器および熱電対を備えた４つ首フラスコ（５００ ｍｌ）に、窒素通気下にて、酸２７（１０.０ ｇ、３２.３ ｍｍｏｌ、１.０ eq）、ＤＭＦ（１２０ ｍｌ）および２,４,６-トリメチルピリジン（１１.７５ ｇ、９６.９ ｍｍｏｌ）を入れた。３０分間２３℃で反応混合物を攪拌後した後に、４-ヒドラジノカルボニル-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（９.４ｇ、３８.７ ｍｍｏｌ、１.２等量）、ＥＤＣ（１２.３ ｇ、６４.３ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.４８ ｇ、９.６ ｍｍｏｌ）を添加した。該反応混合物を、２３℃で１２時間攪拌した。反応の完了後、それを２３℃でｉ-ＰｒＯＡｃ/ヘプタン（１００ mL、１：１）、続いて水（２５０ ｍｌ）で希釈した。該懸濁液を、１時間２３℃で攪拌した。該固体を、濾過により回収して、水（５０ ｍｌ）で洗浄した。該湿性生成物を、４０℃で１２時間乾燥させて、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７.８９（ｄ、２Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、４.２０（ｓ、２Ｈ）、４.０６-４.１５（ｍ、２Ｈ）、３.０７-３.１７（ｍ、２Ｈ）、２.９７（ｄ、２Ｈ）、２.６８-２.７７（ｍ、５Ｈ）、２.５５（ｓ、３Ｈ）、２.０９（ｄｄ、２Ｈ）、１.８１-１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.３９-１.４４（ｍ、１Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）.
【０２０２】
（２）工程Ｂ：２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（５-ピペリジン-４-イル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン 
付加攪拌器、熱電対および追加漏斗を備えた４つ首フラスコ（５００ ｍｌ）を、４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル（工程Ａ）（１０.０ ｇ、１８.７ ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（３.９２ ｇ、２０.５ ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ ｍｌ）を入れた。トリエチルアミン（２.８３ ｇ ２８.０ mol）を、室温以下のバッチ温度に維持しながら、１０分間かけて添加し、該混合物を、１２時間２３℃で攪拌した。次いで、ＴＦＡ（１０.６ ｇ、９３.６ ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌をさらに６時間室温で継続した。反応完了後に、溶媒を、最終容量が〜３０ ｍＬに達するまで、減圧下でエバポレートした。酢酸エチル（１００ ｍｌ）を添加して、該混合物を、減圧下でエバポレートした。この方法を１回以上繰り返して、確実に全てのＣＨ２Ｃｌ２を除去する。酢酸エチル（１５０ ｍｌ）を添加して、０℃に冷却した。６Ｎ ＮａＯＨ（１００ ｍｌ）溶液を、バッチ温度を０℃に維持しながら、３０分間かけて該反応物に添加した。次いで、該混合物を、０℃で３０分間攪拌した。該有機層を、分離して、６Ｎ ＮａＯＨに続いて水により洗浄した。該有機層を、最終容量〜５０ ｍｌまで、減圧下でエバポレートし、へプタンから結晶化した。該固体を、濾過により回収し、酢酸エチル/ヘプタン（２０ ｍｌ、１：３）で濯いだ。湿性の生成物を、４０℃で１２時間乾燥させて、白色固体を得た。
ＬＣ/ＭＳ：１.５４分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４４６ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７.８９（ｄ、２Ｈ）、７.３６（ｄ、２Ｈ）、６.４８（ｓ、１Ｈ）、４.２０（ｓ、２Ｈ）、３.１６-３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.０５-３.１４（ｍ、１Ｈ）、２.６８-２.８０（ｍ、７ H）、２.５５（ｓ、３Ｈ）、２.０４-２.１３（ｍ、２Ｈ）、１.８０-１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）.
【０２０３】
実施例３６
４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-シクロヘキシルアミン（方法Ｂ）
【化７９】
0005963843.tif 000081
（１）工程Ａ：（４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-シクロヘキシル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル）
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-安息香酸ヒドラジド（２９）（２００ ｍｇ、０.６１８ ｍｍｏｌ）、トランス-４-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸 （２２６ ｍｇ、０.９２８ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１９ ｍｇ、０.６１８ ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９５ ｍｇ、０.６１８ ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０.０８６ ｍｌ、０.６１８ ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ ｍｌ）に溶解して、１６時間室温で攪拌した。次いで、該混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。蒸発により、褐色油を得た。該粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール/ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５４９ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１０.１５（ｓ、１Ｈ）、９.７１（ｓ、１Ｈ）、７.７３（ｄ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、２Ｈ）、６.７７（ｓ、１Ｈ）、６.７０（ｂｒ、１Ｈ）、４.１０（ｓ、２Ｈ）、３.１７（ｍ、１Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.１４（ｍ、１Ｈ）、１.７-１.８５（ｍ、４Ｈ）、１.３-１.４（ｍ、２Ｈ）、１.３７（ｓ、９Ｈ）、１.１７（ｍ、２Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０２０４】
（２）工程Ｂ：４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール（Ｒ’＝Ｂｏｃ）
（４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-シクロヘキシル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル）（工程Ａ）（１１０ ｍｇ、０.２００ ｍｍｏｌ）および塩化トシル（５７.３ ｍｇ、０.３０１ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ ｍｌ）およびＤＭＦ（０.２ ｍｌ）に溶解した。次いで、Ｅｔ３Ｎ（０.１１１ ｍｌ、０.８０２ ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を、４時間室温で攪拌した。該反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を用いて急冷し、二回ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。該有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄して、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。該残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール/ＥｔＯＡｃ）により精製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３１[Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.８６（ｄ、２Ｈ）、７.４０（ｄ、２Ｈ）、６.８２（ｂｒ、１Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｓ、２Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、２.８８（ｍ、１Ｈ）、２.７０（ｑ、２Ｈ）、２.６５（ｓ、３Ｈ）、２.５０（ｓ、３Ｈ）、２.１２（ｍ、２Ｈ）、１.８９（ｍ、２Ｈ）、１.５９（ｍ、２Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ）、１.３０（ｍ、２Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０２０５】
（３）工程Ｃ：４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-シクロヘキシルアミン ハイドロクロライド（Ｒ’＝Ｈ）
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール（工程Ｂ）（６１ ｍｇ、０.１１５ ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ ｍｌ）に溶解した。次いで、ジオキサン（０.２８７ ｍｌ、１.１５０ ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加して、該混合物を、２時間、室温で攪拌した。反応混合物を濃縮した。該残渣を、ジエチルエーテルで磨砕し、黄色固体を濾去した。該化合物を、さらなる精製なしに使用した。
ＬＣ/ＭＳ：１.７２分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：８.１０（ｂｒ、３Ｈ）、７.８５（ｄ、２Ｈ）、７.３９（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｓ、２Ｈ）、３.０７（ｍ、１Ｈ）、２.９７（ｍ、１Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、２.１８（ｍ、２Ｈ）、２.０６（ｍ、２Ｈ）、１.６３（ｍ、２Ｈ）、１.５１（ｍ、２Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０２０６】
実施例３７
１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン 
【化８０】
0005963843.tif 000082
この化合物を、２-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）酢酸を用いて実施例８の工程Ａに類似した実施例３６から合成して、その後実施例３の工程Ｂに類似してＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：１.５５分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.8um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４８８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、６００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：７.８５（ｄ、２Ｈ）、７.３８（ｄ、２Ｈ）、６.７５（ｓ、１Ｈ）、４.２６（ｍ、１Ｈ）、４.１２（ｓ、２Ｈ）、３.７７（ｍ、１Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.３４（ｍ、１Ｈ）、３.２１（ｍ、１Ｈ）、２.９４（ｍ、１Ｈ）、２.６７（ｑ、２Ｈ）、２.６２（ｓ、３Ｈ）、２.４７（ｓ、３Ｈ）、２.３８（ｓ、３Ｈ）、２.０７（ｍ、２Ｈ）、１.７６（ｍ、１Ｈ）、１.６２（ｍ、１Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）.
【０２０７】
実施例３８
（Ｓ）-１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン ハイドロクロライド
【化８１】
0005963843.tif 000083
【０２０８】
この化合物を、（Ｓ）-２-（ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）-３-ヒドロキシプロパン酸を用いて、実施例８の工程Ａと類似した実施例３６から合成し、その後実施例３の工程Ｂと同様にしてＢｏｃ脱保護を行った。
ＬＣ/ＭＳ：０.７４分間（４.６x５０ ｍＭ、Sunfire C18、5um、４５℃、２ｍｌ/分、８分間で、水（＋０.１％トリフルオロ酢酸）中の、勾配５-１００％ アセトニトリル（＋０.１％ トリフルオロ酢酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：９.１３（ｂｒ、１Ｈ）、８.７４（ｂｒ、１Ｈ）、７.８６（ｍ、２Ｈ）、７.４０（ｄ、２Ｈ）、６.７９（ｓ、１Ｈ）、４.６（ｂｒ、１Ｈ）、４.４９（ｍ、１Ｈ）、４.３２（ｍ、１Ｈ）、４.１５（ｓ、２Ｈ）、３.９３（ｍ、１Ｈ）、３.７９（ｍ、１Ｈ）、３.７０（ｍ、１Ｈ）、３.４０（ｍ、１Ｈ）、３.３３（ｍ、２Ｈ）、３.０３（ｍ、２Ｈ）、２.６８（ｑ、２Ｈ）、２.６４（ｓ、３Ｈ）、２.５０（ｓ、３Ｈ）、２.１２（ｍ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、１Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０２０９】
実施例３９（結合アッセイのための標識化合物）
[３Ｈ]４-２-エチル-３-{４-[３-（４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル）-プロピル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン 
【化８２】
0005963843.tif 000084
【０２１０】
（１）工程Ａ：２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン ジヒドロクロリド
この化合物を、１-イソプロピルピペラジンを用いて実施例１０と同様に合成した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３２ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１２.１（ｂｒ、１Ｈ）、１１.８（ｂｒ、１Ｈ）、７.３７（ｄ、２Ｈ）、７.２１（ｄ、２Ｈ）、６.８４（ｄ、１Ｈ）、６.７７（ｓ、１Ｈ）、６.２９（ｍ、１Ｈ）、４.０５（ｓ、２Ｈ）、３.９３（ｍ、２Ｈ）、３.４-３.８（ｍ、９Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.４９（ｓ、３Ｈ）、１.２８（ｄ、６Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）.
【０２１１】
（２）工程Ｂ：２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン（工程Ａ）（７０ ｍｇ、０.１３ ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ-Ｃ（１４ ｍｇ）の添加後に、該混合物を、２時間、室温でトリチウムを用いて水素化した。次いで、該混合物を、セライト上で濾過し、減圧下でエバポレートした。該粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した（メタノール/水）。該表題化合物を、上記式に示したような４つの異なる位置で（部分的に）トリチウム化した。
ＬＣ/ＭＳ：１.２６分間（２.１x５０ ｍＭ、HSS T3 1.7 um、５０℃、１.２ ｍｌ/分、水（＋０.０５％ 蟻酸＋３.７５ ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）中、勾配２-９８％ アセトニトリル（＋０.０４％ 蟻酸）；
ＭＳ（ＥＳＩ）：４３４ [Ｍ＋Ｈ]＋、１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６、５００ ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：１１.０-１１.８（ｂｒ、２Ｈ）、７.１２（ｍ、４Ｈ）、６.７６（ｓ、１Ｈ）、４.０１（ｓ、２Ｈ）、３.３５-３.８（ｍ、９Ｈ）、３.１０（ｍ、２Ｈ）、２.６６（ｑ、２Ｈ）、２.６３（ｓ、３Ｈ）、２.５８（ｍ、２Ｈ）、２.４８（ｓ、３Ｈ）、１.９６（ｍ、２Ｈ）、１.２８（ｄ、６Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）.
【０２１２】
実施例４０（比較例）
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-３Ｈ-イミダゾ[４,５-b]ピリジン
【化８３】
0005963843.tif 000085
この化合物は、ＷＯ２００９/１４４２０１の実施例番号４６に記述したように製造する。
【０２１３】
遊離形態または医薬上許容される塩形態の本発明の化合物は、例えば、下記に記述した様々な試験に示しとおりのＧＰＲ４アンタゴニストのような、価値のある薬理学的特性を示す。
【０２１４】
ａ）ヒトＧＰＲ４結合アッセイ
ヒトＧＰＲ４レセプターを発現するマウスの前駆Ｂ細胞系３００.１９細胞から調製した膜に結合する[３Ｈ]４（実施例３９）を測定するアッセイ
膜の調製：均質な膜を、Ｎ末端ｃ−ｍｙｃタグを有するヒトＧＰＲ４を安定に発現するマウス前駆Ｂ細胞系３００.１９クローンから調製した。該細胞を、成長培地中、約１x１０６細胞/ｍＬの密度で、Ｔ175 フラスコ内で成長させた。該細胞を、遠心分離（３０００ rpm、３０分間、４℃）により回収して、該ペレットを、氷冷緩衝液Ａ（２０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７.８、１０ ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、１ ｔａｂ/４０ mL プロテアーゼ阻害剤完全体）に懸濁させた。該細胞懸濁を、スピード８にて、２点を各々３０秒間毎あけて、ポリトロンホモジナイザー（PT10/35）を用いて氷上でホモジネートした。該均質物を、１８０００rpm、５０分間、４℃で遠心分離し、該膜タンパク質ペレットを、ポリトロン（２ x ２０ 秒）を用いて冷緩衝液Ａに懸濁した。該タンパク質濃度を、Bio RADタンパク質アッセイおよび標準物としてヒトＩｇＧを用いて決定した。膜タンパク質懸濁液の容量を、終濃度約２ ｍｇ タンパク質/ｍＬに調整した。該懸濁液を、再度氷上で２５０００rpm、２０秒でホモジネート（ポリトロン）して、分割し、−８０℃で貯蔵した。
放射性リガンド結合アッセイ：化合物の連続希釈物（１０ ｍＭ ＤＭＳＯ中で保存）は、化合物をＤＭＳＯに希釈し、その後アッセイ緩衝液（１０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８.０、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ ＣａＣｌ２、０.５％ 脂肪酸-遊離ＢＳＡ、０.０５％ Tweeｎ-20）中で１：５０希釈して製造された。放射性リガンド[３Ｈ]４（実施例３９）（比活性１５００ ＧＢｑ/ｍｍｏｌ）を、使用する直前に、アッセイ緩衝液に直接希釈して、２０ｎＭ 溶液を得る。所望の量の膜（２０ μｇ/ウェル）を、アッセイ緩衝液で希釈した。予め希釈した化合物（５０ μＬ）および[３Ｈ]４（実施例３９）（５０ μL）を、９６ウェルプレートの底においた。膜懸濁液（１００ μＬ）を、添加して、該プレートを６０分間攪拌した。該反応を、細胞収集器を用いて、９６-ウェルＧＦ/Ｃフィルタープレートのフィルター上（０.２５％ ＰＥＩに１時間浸漬した）に移して停止させた。該フィルタープレートを、氷冷洗浄緩衝液により５回洗浄して、乾燥させて、下部で密封した。次いで、Microscint 40(２０ μＬ)を、各ウェルに添加して、プレートの上部を密封した。最終的に、該プレートを、TopCount NXT instrument（Packard instruments）内で、２分間/ウェル計測した。該データは、GraphPAD PrismTM ソフトウェアを用いて分析される。
【０２１５】
親の（移入されていない）マウスの前駆Ｂ細胞系３００.１９から単離した負のコントロールの膜を使用した。５ｎＭ 放射性リガンドおよび[３Ｈ]４（実施例３９）の存在下では、バックグランドのシグナルを単に観察するのみである。この実験は、放射性リガンド実施例３９とヒトＧＰＲ４レセプターとの親和性を確認するものである。
【０２１６】
上記試験方法に基づいて、本発明の化合物は、以下のＩＣ５０値を示す：
【表２】
0005963843.tif 000086
【０２１７】
同様の手法において、追加のヒト血清アルブミン（４％ ＨＳＡ）との結合アッセイが確立されている。このアッセイにおいて、該本発明の化合物は、以下のＩＣ５０値を示した：
【表３】
0005963843.tif 000087
【０２１８】
ｂ）ヒトＧＰＲ４活性に対する細胞を基にしたアッセイ
ヒトＧＰＲ４を安定に発現するＨｅＬａ細胞を、ヒトＧＰＲ４コード配列を含有する構築体を用いて該細胞をトランスフェクトすることにより確立した。該細胞を、１０％ 胎児ウシ血清（ＦＣＳ）、１００ ｕ/ｍｌ ペニシリン、１００ μｇ/ｍｌ ストレプトマイシンおよび４００ μｇ/ｍｌ Ｇ４１８および１０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ ８.０を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）/ハムの組織培養培地 Ｆ１２（ハムＦ１２）中で成長させた。ｃＡＭＰのｐＨ誘発性の形成を、CisBio Inc.により提供されるような均一時間分解蛍光測定法（ＨＴＲＦ）技術を用いて決定した。該細胞を、３８４ウェルプレートに播種して、アッセイを行う前に５％ＣＯ２２４時間３７℃で培養した。培地を、除去して、１０ μｌ緩衝液Ａ（Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水（ＨＢＳ）、１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ８、２ ｍＭ ３-イソブチル１-メチルキサンチン（ＩＢＭＸ））を添加した。化合物の試験のために、２ｘ濃縮した化合物を含む緩衝液Ａを使用した。細胞を、１５分間室温でインキュベートした。緩衝液Ｂ（ＨＢＳ、３０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、特定ｐＨ）（１０ μｌ）を添加して、刺激に対する好適な最終ｐＨとし（下記を参照されたい）、インキュベーションを、１５分間室温で継続させた。最終的に、ｃＡＭＰ-ＸＬ６６５（１０ μｌ）および抗ｃＡＭＰ-クリプテート（１０μｌ）を分配し、プレートを、室温で６０分間インキュベーションした後に、Pherastar reader上で読み取った。データを、６６５ｎｍ/６２０ｎｍ比から計算し、％活性を、ＧＰＲ４活性化の最小値および最大値に従って正規化した。ＨＢＳ：１３０ｍＭ ＮａＣｌ、０.９ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５.４ｍＭ ＫＣｌ、０.８ｍＭ ＭｇＳＯ４、ＣａＣｌ２ １.８ ｍＭ、２５ｍＭ ブドウ糖、１０-３０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ。
【０２１９】
ＨＢＳ緩衝液の調整：
【表４】
0005963843.tif 000088
【０２２０】
化合物を、ＤＭＳＯ中で１０ ｍＭから２ ｍＭまで、新たなストック溶液により希釈して、ＤＭＳＯ中の連続希釈物として使用した。２ｘ濃縮した化合物の溶液を、２０、６.３３、２、０.６３、０.２、０.０６３、０.０２、０.００６３ ｕＭ（μモル）の最終濃度となるよう調整した。
【０２２１】
上記試験方法に基づいて、本発明の化合物は、以下のＩＣ５０値を示した：
【表５】
0005963843.tif 000089
【０２２２】
同様の手法にて、マウス（ｍ）およびラット(ｒ）ＧＰＲ４レセプターについてのアッセイは確立されている。ＧＰＲ４アンタゴニストの種特異性により、本発明の化合物は、マウスのＧＰＲ４アッセイにおいては０.０７から１.９２ μＭの間にＩＣ５０を有し、ラットＧＰＲ４アッセイにおいては０.１８から２.６４ μＭ（マイクロモル）を有する：
【表６】
0005963843.tif 000090
【０２２３】
【表７】
0005963843.tif 000091
【０２２４】
ｃ）ヒトＨ３結合アッセイ
シンチレーション近接結合アッセイ（ＳＰＡ）を、３８４-ウェルポリスチレンプレート中ウェルあたり５０ μＬの最終容量にて実施した。該ウェルの成分を下記のとおり添加した：
−１.５％ ＤＭＳＯ/蒸留水中、１０ μＬ試験化合物
全ての結合を、１.５％ ＤＭＳＯを含む水（１０ μＬ）を添加して決定し、非特異的結合を、Ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ（１０ μＬ終濃度）（１０ μＬ）の添加により決定した。
【０２２５】
−アッセイ緩衝液（５０ｍＭ トリス-ＨＣｌ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７.４）中の、７.５ ｎＭ[３Ｈ]-Ｒ-α-メチルヒスタミン(２０ μＬ)。放射性リガンドの終濃度は３ ｎＭであった。
−終濃度が１０ μｇ/ウェルの膜および２００ μｇ/ウェルのビーズとなるように、２０ μＬのビーズ（ＰＶＴ-ＷＧＡ タイプＡ）およびアッセイ緩衝液中の膜混合懸濁液。一例として、１４７１ μＬの膜（濃度：５.１ ｍｇ/mL）および１５００ μＬのビーズ懸濁液（濃度：１００ ｍｇ/mL）を、アッセイ緩衝液の最終容量１５ ｍＬまで希釈した。
【０２２６】
該プレートを、密封して、室温で振盪し、その後少なくとも１時間、室温に置いた。該プレートを、ウェル毎に１分間計測し、Perkin Elmer TopCount 読み取り器を用いて計測した。
【０２２７】
【表８】
0005963843.tif 000092
【０２２８】
ｄ）マウスのＶＥＧＦ誘導性の血管新生におけるＧＰＲ４活性
ＧＰＲ４の機能活性を、血管新生成長因子の移植モデルにて決定した。パーフルオロ-アルコキシ-テフロンで作った多孔質組織小区分(chamber)を、８ μｇ/ｍｌの組換えヒトＶＥＧＦを含む、あるいは含まない０.８％寒天および２０ Ｕ/ｍｌヘパリンで充たした。該溶液を、フィリング方法の前に３９℃で維持した。マウスを、３％ イソフルラン吸入により麻酔した。皮下移植のために、尾部根元に小さな皮膚の切開部を作り、移植トロカールの挿入を行った。該小区分を、動物の背中の小さな切開口から無菌条件下にて移植した。該皮膚の切開口を、創傷クリップにより閉じた。該化合物を、小区分移植の日に開始して、１日につき２回(bid)、３０ ｍｇ/kｇにて経口投与(po)した。移植４日後に、動物を、ＣＯ２を用いて屠殺した。小区分を、摘出して、各移植片周辺で形成した血管新生した繊維状組織を、注意深く取り出して、これを秤量し、△組織重量％[（（化合物/ＶＥＧＦ）−（化合物なし/ＶＥＧＦなし））/（（化合物なし/ＶＥＧＦ）-化合物なし/ＶＥＧＦなし））x１００]として表した。体重を、マウスの一般的状態を追跡するために使用した。
【０２２９】
【表９】
0005963843.tif 000093
【０２３０】
ｅ）ラット抗原-誘導性の関節炎モデルにおけるＧＰＲ４活性
雌のルイスラットを、２１日目および１４日目（１ ｍｇ/ｍｌ ｍＢＳＡを含有する０.１ ｍｌ）に、完全なフロイントアジュバントと均質化したメチル化ウシ血清アルブミン（ｍＢＳＡ）１：１を用いて、背中への皮内注射により感作させた。０日目に、右膝に、５％ ブドウ糖溶液中の１０ｍｇ/ｍｌ ｍＢＳＡ（抗原を膝に注射した）(５０ｍｌ)を投与し、一方左膝には５％ ブドウ糖溶液単独（ビヒクルを膝に注射した）（５０ｍｌ）を投与した。その後、左および右膝の直径を、関節内注射の直後および２、４および７日目にカリプスにより測定した。本発明の化合物を、経口的強制飼養により１日に２回投与した；５ｍｌ/kｇにてビヒクル（生理食塩水）および０.３ｍｇ/kｇにてデキサメタゾンを、コントロールとして投与した。右膝の膨張を、左膝の膨張の比として計算し、Ｒ/Ｌ膝の膨張比を、時間に対してプロットして、コントロールおよび処置群について、曲線下面積（ＡＵＣ）のグラフを求めた。個々の処置群ＡＵＣの％阻害を、コントロール群のＡＵＣ（０％阻害）に対して計算した。
【０２３１】
【表１０】
0005963843.tif 000094
【０２３２】
ｆ）確立されたラット痛覚過敏症モデル
後足両足の本来の離脱閾値を、アナルゲシメーター（analgesymeter）を用いて各足の背部表面に設置して漸増圧迫刺激により決定した。次いで、遅延炎症性疼痛を、コントロールとして対側の足と共に、一本の後足の足裏への完全なフロイントアジュバント（ＣＦＡ）（２５ μl）の足底内注射により誘導した。３日後に、本発明の化合物（３、１０、および３０ ｍｇ/kｇ）、またはコントロールとしてのジクロフェナク（３０ ｍｇ/kｇ）またはビヒクルを、メチルセルロース５％中の懸濁液として強制飼養により投与した。１時間後に、足の離脱閾値を、同側の足（ＣＦＡ注射）および対側の足（注射しない）の双方にて再度測定した；測定を、投薬３時間および６時間後に繰り返した。痛覚過敏症の反転を、下記の式を用いて計算した：反転（％）＝１００x（投薬後の同側の閾値−投薬前の同側の閾値）（本来の同側の閾値−投薬前の同側の閾値）。
【０２３３】
【表１１】
0005963843.tif 000095
【０２３４】
本発明の化合物は、ＧＰＲ４調節（例えば、阻害）に影響を及ぼす処置に特に有用である、例えばプロトン恒常性が不均衡であるもの、即ち後記からなる群から選択される医薬症状を処置する際に有用であり得る：
骨粗しょう症（年少者の、更年期の、更年期後の、外傷後の、加齢を原因とする、またはコルチコステロイド治療または不活性の）、歯肉炎、歯周炎、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血、腫瘍誘導性高カルシウム血、代謝性骨疾患、癌、固形腫瘍、心臓脈管障害、動脈硬化、心筋梗塞、手足病、末梢動脈閉塞性疾患、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、創傷治癒、皮膚疾患、炎症性および閉塞性気道疾患、喘息、内因性および外因性喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘導性喘息、職業喘息および細菌感染後に誘導された喘息、急性肺損傷、急性/成人性呼吸不全症候群、慢性閉塞性肺気道または肺疾患、慢性気管支、これらに関連のある呼吸困難、肺気腫、他の薬剤治療の結果おこる気道の過活動増悪、気管支炎、急性アルキン酸性、カタル性、クラープス(croupus)、慢性またはフタノイド性（phthinoid）気管支炎、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、クリコーシス（chlicosis）、脱毛(ptilosis)、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症、綿肺症、好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫および薬物反応に関連した気道に影響する好酸球性関連障害、生物感染、例えば、ニューモシスティス・カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ・ブルーセイ、クリチディア・ファシキュラータ、寄生疾患、例えば、住血吸虫症およびマラリア、サルコイドーシスおよびその他の肉芽腫性炎症、腫瘍浸潤および転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮、自己免疫疾患、呼吸疾患、免疫介在性疾患、移植拒絶反応、炎症性疼痛、内臓性疼痛、急性のおよび慢性疼痛、腫瘍疼痛、神経障害性疼痛、腎臓疾患、腎臓尿細管性アシドーシスおよびその他の酸-塩基および代謝の障害、クローン疾患、炎症性腸疾患、過敏性反応。
【０２３５】
ＧＰＲ４感受性疾患または障害とは、通常、下記から選択される疾患または障害をいう：
骨粗しょう症（年少者の、更年期の、更年期後の、外傷後の、加齢を原因とするまたはコルチコステロイド治療または不活性）、歯肉炎、歯周炎、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血、腫瘍誘導性高カルシウム血、代謝性骨疾患、癌、固形腫瘍、心臓脈管障害、動脈硬化、心筋梗塞、手足病、末梢動脈閉塞性疾患、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症、創傷治癒、皮膚疾患、炎症性のおよび閉塞性 気道疾患、喘息、内因性および外因性喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支炎喘息、運動誘導性喘息、職業喘息および細菌感染後に誘導された喘息、急性肺損傷、急性/成人呼吸不全症候群、慢性閉塞性肺気道または肺疾患、慢性気管支炎、これらに関連する呼吸困難、肺気腫、他の薬剤治療の結果おこる気道の過活動増悪、気管支炎、急性アラキン酸性、カタル性、クラープス、慢性またはフタノイド性気管支炎、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、クリコーシス、脱毛、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症、綿肺症、好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫および薬物反応に関連した気道に影響する好酸球性関連障害、生物感染、例えば、ニューモシスティス・カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ・ブルーセイ、クリチディア・ファシキュラータ、寄生疾患 例えば、住血吸虫症およびマラリア、サルコイドーシスおよび他の肉芽腫性炎症、腫瘍浸潤および転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮(amythrophy)、自己免疫疾患、呼吸疾患、免疫介在性疾患、移植拒絶反応、炎症性疼痛、内臓性疼痛、急性および慢性疼痛、腫瘍疼痛、神経障害性疼痛、腎臓疾患、腎臓尿細管性アシドーシスおよびその他の酸-塩基および代謝の障害、クローン疾患、炎症性腸疾患、過敏性反応。
【０２３６】
本発明の化合物は、医薬として使用するための、特にＧＰＲ４レセプターにより、特にＧＰＲ４の阻害により媒介される、疾患または障害の処置において使用するための本発明の化合物を提供する。
【０２３７】
本明細書で使用されるとおり、ＧＰＲ４レセプターの用語「媒介」または「調節」は、本発明の化合物により、特にＧＰＲ４レセプターの阻害に向けられる。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、対象におけるＧＰＲ４レセプター活性を調節する方法、特にＧＰＲ４レセプターにより媒介される対象における障害または疾患を処置する方法を提供するものであり、この方法は治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明は、方法または前段落の用途を提供する、ここでＧＰＲ４レセプターにより媒介されるか、またはＧＰＲ４レセプターの活性により特徴付けられる対象における障害または疾患の処置を提供する。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明は、医薬上許容可能な担体と共に本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明は、１以上の他の好適な活性剤と共に本発明の化合物を含む組合せを提供する。これらに限定されないが、下記分類の剤から選択され得る：抗ＩＬ-１剤、例えば：アナキンラ(Anakinra)；抗サイトカインおよ抗サイトカインレセプター剤、例えば抗ＩＬ-６Ｒ Ａｂ、抗ＩＬ-１５Ａｂ、抗ＩＬ-１７ Ａｂ、抗ＩＬ-１２ Ａｂ；Ｂ細胞およびＴ細胞調節剤、例えば抗ＣＤ２０ Ａｂ；ＣＴＬ４-Ｉｇ、疾患改変抗リュウマチ剤（ＤＭＡＲＤ）、例えばメトトレキサート、レフルナミド、スルファサラジン；非ステロイド様抗炎症剤（非選択的および選択的ＣＯＸ２阻害剤双方を含む）、およびサリチル酸誘導体、アセトアミノフェンを含むが、これらに限定しない抗鎮痛消炎剤および鎮痛剤；天然および合成オピオイド類；免疫細胞の遊走を調節する剤、例えばケモカイインレセプターアンタゴニスト；細胞接着因子の調節剤、例えばＬＦＡ-１、ＶＬＡ-４の阻害剤；抗腫瘍剤、例えばＶＥＧＦ阻害剤、またはＰＤＧＦＲ阻害剤；および細胞毒性、および抗有糸分裂剤。
【０２４２】
本発明の別の実施形態は、ａ）第一薬剤(本発明の化合物、またはその塩、特にその医薬上許容される塩)、およびｂ）少なくとも１つの共剤、例えば免役抑制剤、免役調節薬、抗炎症性剤、化学療法剤または抗感染剤、を含む組合せ、例えば医薬組成物またはキットを記述する。
【０２４３】
発明の概要：
実施形態１は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化８４】
0005963843.tif 000096
（Ｉ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化８５】
0005963843.tif 000097
、
【化８６】
0005963843.tif 000098
【化８７】
0005963843.tif 000099
、
【化８８】
0005963843.tif 000100
、
および
【化８９】
0005963843.tif 000101
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルを表し、これらの各々は、所望により１〜４回置換されていてもよい；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである]。
【０２４４】
実施形態２は、式（Ｉ’）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９０】
0005963843.tif 000102
（Ｉ’）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＣＨ２-ＣＨ２-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-Ｃ（Ｏ）-、-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｏ-、
【化９１】
0005963843.tif 000103
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである］。
【０２４５】
実施形態３は、式（Ｉ’’）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９２】
0005963843.tif 000104
（Ｉ’’）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ａは、後記からなる群から選択される二価の結合基である：
-ＣＨ=ＣＨ-、-ＣＨ=ＣＨ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＣＨ２-ＣＨ２-、-ＣＨ=ＣＨ-Ｃ（Ｏ）-、-ＣＨ２-ＣＨ２-Ｃ（Ｏ）-、-Ｃ（Ｏ）-ＮＨ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-、-Ｏ-ＣＨ２-ＣＨ２-、
【化９３】
0005963843.tif 000105
【化９４】
0005963843.tif 000106
、および
【化９５】
0005963843.tif 000107
（ここで、＊は、連結（または、結合位置）を表す）；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【０２４６】
実施形態４は、実施形態１の規定に従う化合物に関し、これは式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９６】
0005963843.tif 000108
（ＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル、特にエチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキル、特にＨまたはメチルである；
Ｒは、５〜１０個の環原子を有するヘテロシクリルを表し［ここで、１〜４個の環原子はヘテロ原子である（従って、残余の環原子は炭素である）］、これらは所望により、ヒドロキシル、チオール、シアノ、ニトロ、オキソ、アルキルイミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキニル、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシ、Ｃ１-Ｃ４-チオアルキル、Ｃ１-Ｃ４-アルケニルオキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルキニルオキシ、ハロゲン、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、カルボキシ、Ｃ１-Ｃ４-アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノカルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル（Ｃ１-Ｃ４-アルキル）アミノ、ヒドロキシピロリジニル-カルボニル、例えば、３-ヒドロキシピロリジン-２-イル-カルボニル、Ｃ１-Ｃ４-アルキル-１Ｈ-テトラゾリル、例えば、１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル、スルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノスルホニルにより１〜４回置換されていてもよく、ここで前記炭化水素基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ残基）の各々は、アミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ４-アルキルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１-Ｃ４-アルキルカルボニル、ハロゲン、ヒドロキシルまたはＣ１-Ｃ４-アルコキシ基から各々出現時に独立して選択される１以上の残基によりさらに置換されていてもよい；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【０２４７】
実施形態５は、実施形態１に規定した化合物に関し、これは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９７】
0005963843.tif 000109
（ＩＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【０２４８】
実施形態６は、実施形態１に規定した化合物に関し、これらは式（ＩＶ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９８】
0005963843.tif 000110
（ＩＶ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【０２４９】
実施形態７は、実施形態１に規定した化合物に関し、これらは、式（Ｖ）の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
【化９９】
0005963843.tif 000111
（Ｖ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は、所望により後記により１〜４回置換されていてもよい：オキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、またはＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより所望により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである。]。
【０２５０】
実施形態８は、実施形態１、２、３、４、５または６のいずれか一つの化合物、またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、Ｃ１-Ｃ２アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、ピペリジンまたはピペラジンを表し、これらは後記により１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルにより１〜２回置換されていてもよい：ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、または所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ；および
Ｒ４は、Ｈである]。
【０２５１】
実施形態９は、実施形態１、２、３、４、５、６または７いずれか一つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩に関する：
[式中、
Ｒ１は、エチルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してメチルである；
Ｒは、４-ピペリジニルまたは１-ピペラジニルを表し、これらは、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、またはモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノにより所望により１〜３回置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキルによって、所望により１〜２回置換されていてもよい、但しＣ１-Ｃ６アルキルがＮ原子と結合する場合には、該置換基Ｃ１-Ｃ６アルキルが非置換であることはない；および
Ｒ４は、Ｈである。]。
【０２５２】
実施形態１０は、前記実施形態のいずれかひとつに記載の化合物、またはその医薬上許容される塩に関し、ここで、該化合物は、後記から選択される：
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-ビニル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-アゼチジン-３-オール、
３-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-３-ヒドロキシ-アゼチジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペリジン-４-オール、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-ピペリジン-４-オール、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（２Ｓ,４Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-メチル-ピペリジン-４-オール、
１-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-オン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、
[２-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-イル）-２-オキソ-エチル]-メチル-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-２-ヒドロキシメチル-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-エチル-３-{４-[（Ｅ）-３-（（Ｓ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-プロペニル]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
２-アミノ-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-エタノン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（１-メチル-１Ｈ-テトラゾール-５-イル）-ピペリジン-１-イル]-プロペニル}-ベンジル）-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｓ）-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-２-イルメチル）-ジメチル-アミン、
（Ｒ）-２-ジメチルカルバモイル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
（Ｓ）-２-ジメチルアミノメチル-４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（（Ｅ）-３-ピペラジン-１-イル-プロペニル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（Ｓ）-１-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン、
（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
（Ｒ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-１,２-ジオール、
（Ｒ）-１-（ｔｅｒｔ-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ）-３-（４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アリル}-ピペラジン-１-イル）-プロパン-２-オール、
（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロペノン、
４-{（Ｅ）-３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-アクリロイル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１-ピペラジン-１-イル-プロパン-１-オン、
４-{３-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-プロピオニル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-Ｎ-ピペリジン-４-イルメチル-ベンズアミド、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（ピペリジン-４-イルメトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
{４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-ピペリジン-１-イル}-（（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-イル）-メタノン、
４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシルアミン、
（２Ｓ,３Ｒ）-３-ヒドロキシ-ピロリジン-２-カルボン酸 {４-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシメチル]-シクロヘキシル}-アミド、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペリジン-４-オール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（２-ピペラジン-１-イル-エトキシ）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{２-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェノキシ]-エチル}-ピペラジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-３-{４-[２-（（Ｒ）-３-メトキシメチル-ピペラジン-１-イル）-エトキシ]-ベンジル}-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-オール、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-アゼチジン-３-イルアミン、
１-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-イルアミン、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-ピラゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
（（Ｒ）-４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-ピラゾール-４-イルメチル}-ピペラジン-２-イル）-メタノール、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（４-ピペラジン-１-イルメチル-[１,２,３]トリアゾール-１-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-４-ヒドロキシ-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
２-エチル-５,７-ジメチル-３-[４-（５-ピペリジン-４-イル-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル）-ベンジル]-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-ピペリジン-１-カルボン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-シクロヘキシルアミン、
４-{Ｎ'-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-ベンゾイル]-ヒドラジノカルボニル}-シクロヘキシル）-カルバミン酸 ｔｅｒｔ-ブチルエステル、
４-{１-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-１Ｈ-[１,２,３]トリアゾール-４-イルメチル}-ピペリジン-４-オール、
１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-２-メチルアミノ-エタノン、および
（Ｓ）-１-（４-{５-[４-（２-エチル-５,７-ジメチル-ピラゾロ[１,５-ａ]ピリミジン-３-イルメチル）-フェニル]-[１,３,４]オキサジアゾール-２-イル}-ピペリジン-１-イル）-３-ヒドロキシ-２-メチルアミノ-プロパン-１-オン。
【０２５３】
実施形態１１は、医薬物として使用するための、特にＧＰＲ４感受性疾患または障害の処置において使用するための、前記実施形態のいずれか一つの化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０２５４】
実施形態１２は、前記実施態様のいずれかの有効量の化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること、それにより下記から選択される疾患または症状を処置することを含む、ＧＰＲ４調節に感受性のある患者を処置するための方法に関する：骨粗しょう症（年少者の、更年期の、更年期後の、外傷後の、加齢を原因とするまたはコルチコステロイド治療または不活性）、歯肉炎、歯周炎、パジェット病、悪性腫瘍の高カルシウム血、腫瘍誘導性高カルシウム血、代謝性骨疾患、癌、固形腫瘍、心臓脈管障害、動脈硬化、心筋梗塞、手足病、末梢動脈閉塞性疾患、眼疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、ブドウ膜炎、関節炎、リウマチ性関節炎、変形性関節症創傷治癒、皮膚疾患、炎症性および閉塞性気道疾患、喘息、内因性および外因性喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重症な喘息、気管支炎喘息、運動誘導性喘息、職業喘息および細菌感染後に誘導された喘息、急性肺損傷、急性/急性呼吸不全症候群、慢性閉塞性肺気道または肺疾患、慢性気管支、関連のある呼吸困難、肺気腫、他の薬剤治療の結果おこる気道の過活動増悪、気管支、急性アラキン酸の、カタル性、クラープス、慢性またはフタノイド性気管支炎、塵肺、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、クリコーシス、脱毛、鉄沈着症、珪肺症、タバコ中毒症、綿肺症、好酸球増多症、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発動脈炎、好酸球性肉芽腫および薬物反応に関連した気道に影響する好酸球性関連障害、生物感染、例えば、ニューモシスティス・カリニ、クルーズ・トリパノソーマ、トリパノソーマ・ブルーセイ、クリチディア・ファシキュラータ、寄生疾患 例えば、住血吸虫症およびマラリア、腫瘍浸潤および転移、異染性白質ジストロフィー、筋ジストロフィー、筋萎縮、自己免疫疾患、呼吸疾患、免疫介在性疾患、移植拒絶反応、炎症性疼痛、内臓性疼痛、慢性疼痛、腫瘍疼痛、腎臓尿細管性アシドーシス、クローン疾患、および炎症性腸疾患。
【０２５５】
実施形態１３は、医薬上許容し得る担体と共に、前記実施態様のいずれかの化合物を含む医薬組成物またはその医薬上許容される塩に関する。
【０２５６】
実施形態１４は、
ａ）前記実施態様のいずれかに記載の化合物、またはその塩、特にその医薬上許容される塩、および
ｂ）少なくとも１つの共剤、例えば免役抑制剤、免役調節薬、抗炎症剤、化学療法剤または抗感染剤、
を含む、組合せ、例えば医薬組成物またはキットに関する。
【０２５７】
実施形態１５は、下記の工程を含む実施形態３、４、５、または６に規定したとおりの式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物の合成方法に関する：
（ａ）Ｒ４により置換されていてもよい４-ブロモ-フェニル プロピオニトリルを、例えば塩基（例えば、ナトリウム t-ブチレート、カリウム t-ペンチレートなど）および溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下にて、エステルＲ１ＣＯＯＣ１-６アルキルと反応させて、中間体（１）を形成させ、これを、例えば加熱下で、ヒドラジンと反応させて、アミノピラゾール中間体（２）を形成させ、これを以下のスキームに示したとおりに、好適に置換されたジケトンと反応させて、中間体（３）を形成させる；
ここで、中間体（３）を、式ＣＨ２=ＣＨ-（ＣＨ２）ｘ-Ｒの化合物と、所望により触媒（例えば、Ｐｄ（ｔ-Ｂｕ３Ｐ）２）の存在下で好適に反応させて、本発明の化合物（例えば、一般式（ＩＩＩ）の化合物、例えば中心のトリアゾロ−、オキサジアゾロ−、イミダゾメチレン−、ビニル−、またはアリル−リンカー（ｘ＝１として）を担持する化合物）を形成させてもよい；ここで、ｘは０または１であり、他の可変部は実施形態３、４、５および６に規定されたとおりである；
【化１００】
0005963843.tif 000112
または
（ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば触媒の存在または非存在下において、例えば水素と反応させて、一般式（Ｖ）の化合物（式中、可変部は、上記段落において提供される）を得る；
【化１０１】
0005963843.tif 000113
または、
（ｃ）中間体（３）を、例えば４つの工程にて反応させてもよい；
（ｉ）塩基、例えばナトリウム t-ブトキシドの存在下にて、ジフェニルメタンイミンと反応させる、（ｉｉ）その後濃ＨＣｌと反応させて、第一級アミンを提供する、（ｉｉｉ）これを、例えばイソペンチル亜硝酸塩と反応させて、ジアゾニウム塩を得る、（ｉｖ）これを、例えば強酸、例えばＨＣｌ中で、塩化スズ（ＩＩ）と反応させて、ヒドラジン中間体（１５）を得る（以下のスキームを参照されたい）、この中間体（１５）を、例えばアクリレート、例えば（Ｅ）-エチル ２-シアノ-３-エトキシアクリレートと反応させて、イミダゾール中間体（１６）を形成させ、これをその後、例えば、イソアミル亜硝酸塩と反応させて、中間体（１７）を形成させて、これを、例えば、ＤＩＢＡＨおよび二酸化マンガンと反応させて、反応スキーム４に示したとおりアルデヒド中間体（１９）を得て、このアルデヒド（１９）を、例えば、還元的アミン化条件下で（例えば、反応スキーム２０に従って）、遊離アミノ基、例えば、ピペリジン-、ピペラジン-、ピロリジン-、またはアゼチジン-誘導体と反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を得る；
【化１０２】
0005963843.tif 000114
または、
（ｄ）シアノケトン（２３）を、標準的な縮合反応条件下で（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム）、所望により置換されたシアノベンズアルデヒドと反応させて、ニトリル（２４）を得て、これを水素化反応により、ケトニトリル（２５）を得て、これを適切なジケトンＲ２-ＣＯ-ＣＨ２-ＣＯ-Ｒ３と反応させて、閉環中間体（２７）を得て、これを便宜的にヒドラジド誘導体（２９）に変換してもよい；
【化１０３】
0005963843.tif 000115
その後すぐ、中間体（２９）を、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、請求項１の規定を表す）のカルボン酸と、例えばペプチドカップリング条件下にて、例えばＨＯＢＴ/ＥＤＣと、反応させて、共役ヒドラゾンを得て、次いでこれを、例えば塩化トシルと、例えば有機塩基の存在下にて反応させて、閉環化合物、即ち、一般式ＩＩの本発明のオキサジアゾール化合物とする。
【化１０４】
0005963843.tif 000116
【０２５８】
実施形態１６は、式（ＩＩ）の化合物の合成方法に関する： 
【化１０５】
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（ＩＩ）
[式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立してＨまたはＣ１-Ｃ６アルキルである；
Ｒは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、シクロヘキサンまたはシクロペンタンを表し、これらの各々は後記により１〜４回置換されていてもよい：所望によりオキソ（＝Ｏ）；ヒドロキシ；ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいアミノ、所望によりＣ１-Ｃ６アルコキシカルボニルにより置換されていてもよいモノＣ１-Ｃ６アルキル-アミノ、ジ-Ｃ１-Ｃ６アルキル-アミノ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、Ｃ１-Ｃ６アルコキシカルボニルまたはトリ-Ｃ１-Ｃ６アルキルシリルオキシにより１回以上置換されていてもよいＣ１-Ｃ６アルキル；所望によりＣ１-Ｃ６アルキルにより置換されていてもよいテトラゾール；ヒドロキシピロリジン-カルボニル基；ヒドロキシピロリジン-アミノカルボニル基またはヒドロキシピロリジン-カルボニルアミノ基；および
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１-Ｃ６アルキル、Ｃ１-Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルである。］または：
式（ＩＩＩ）の化合物を合成するための方法に関する：
【化１０６】
0005963843.tif 000118
（ＩＩＩ）
（式中、この可変部は、上記に定義したとおりである）、または：
式（ＩＶ）の化合物の合成方法に関する：
【化１０７】
0005963843.tif 000119
（ＩＶ）
（式中、この可変部は、上記に定義したとおりである）：または
式（Ｖ）の化合物
【化１０８】
0005963843.tif 000120
（Ｖ）
（式中、この可変部は、上記に定義したとおりである）の合成方法に関し、
これは以下の工程を含むものである：
（ａ）所望によりＲ４により置換されていてもよい４-ブロモ-フェニルプロピオニトリルを、塩基（例えば、ナトリウム t-ブチルレート、カリウム t-ペンチレートなど）および溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下にて、エステルＲ１ＣＯＯＣ１-６アルキルと反応させて、中間体（１）を形成させ、これを、例えば加熱の下にて、ヒドラジンと反応させて、アミノピラゾール中間体（２）を形成させ、これを以下のスキームに示したとおり、好適に置換されたジケトンと反応させて、中間体（３）を形成させる；
この中間体（３）を、便宜的に、式ＣＨ２=ＣＨ-（ＣＨ２）ｘ-Ｒの化合物と、所望により触媒、例えばＰｄ（ｔ-Ｂｕ３Ｐ）２の存在下にて反応させて、例えば、中心のトリアゾロ-、オキサジアゾロ-、イミダゾメチレン-、ビニル-、またはアリル-リンカー（ｘ＝１として）を担持する一般式（ＩＩＩ）の化合物を形成させる；ここで、ｘは０または１であり、他の他の可変部は請求項３、４、５または６に規定したとおりである；
【化１０９】
0005963843.tif 000121
（ｂ）一般式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば水素と、例えば触媒の存在下または非存在下にて反応させて、一般式（Ｖ）の化合物（式中、可変部は、上記段落に示される）を得る；または
【化１１０】
0005963843.tif 000122
（ｃ）中間体（３）を、例えば４つの工程にて反応してもよい；
（ｉ）塩基、例えば、ナトリウム t-ブトキシドの存在下にて、ジフェニルメタンイミンと共に反応させる、（ｉｉ）その後濃ＨＣｌと反応させて、第一級アミンを得る、（ｉｉｉ）これを、例えば、イソペンチル亜硝酸塩と反応させて、ジアゾニウム塩を得る、（ｉｖ）これを、例えば強酸、例えばＨＣｌ中で、塩化スズ（ＩＩ）と反応させて、ヒドラジン中間体（１５）を得て（以下のスキームを参照されたい）、この中間体（１５）を、例えばアクリレート、例えば（Ｅ）-エチル ２-シアノ-３-エトキシアクリレートと反応させて、イミダゾール中間体（１６）を形成させ、次いでこれを、例えばイソアミル亜硝酸塩と反応させて、中間体（１７）を形成して、これを、例えばＤＩＢＡＨおよび二酸化マンガンと反応させて、反応スキーム４に示したようなアルデヒド中間体（１９）を得て、このアルデヒド（１９）を、例えば還元的アミン化条件下にて（例えば、反応スキーム２０に従う）、遊離アミノ基（例えば、ピペリジン-、ピペラジン-、ピロリジン-、またはアゼチジン-誘導体）と反応させて、一般式（ＩＶ）の化合物を得る；
【化１１１】
0005963843.tif 000123
または
（ｄ）シアノケトン（２３）を、所望により置換されたシアノベンズアルデヒドと、標準的縮合反応条件下にて（例えば、メタノール中の水酸化ナトリウム）反応させて、ニトリル（２４）を得て、これを水素化反応によりケトニトリル（２５）を得て、これを好適なジケトンＲ２-ＣＯ-ＣＨ２-ＣＯ-Ｒ３と反応させて、閉環中間体（２７）を得て、これを好適にヒドラジド誘導体（２９）に変換し得る；
【化１１２】
0005963843.tif 000124
その後、中間体（２９）を、例えばペプチドカップリング条件下に、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは、請求項１の規定を表す）のカルボン酸、例えばＨＯＢＴ／ＥＤＣと反応させて、共役したヒドラゾンを提供し、次いでこれを、例えば塩化トシル、例えば有機塩の存在下にて、閉環化合物、即ち一般式ＩＩの本発明のオキサジアゾール化合物とした。
【化１１３】
0005963843.tif 000125