(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種を含む、アルデヒド化合物、アミン化合物及び共役ジエン化合物を環化付加反応させてテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる触媒。
【化１】
0005981747.tif 000018
（式中、Ｒ1はフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２アリール基である。）
【化２】
0005981747.tif 000019
（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２アリール基を示し、Ｒ2とＲ3が結合して炭素環を形成していても良い。) 
【請求項２】
前記アルデヒド化合物が下記一般式（３）で示される化合物であり、前記アミン化合物が下記一般式（４）で示される化合物であり、前記共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であり、かつ前記テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物である、請求項１に記載の触媒。
【化３】
0005981747.tif 000020
（式中、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていて良いＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基の炭化水素基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いエステル基を示す。）
【化４】
0005981747.tif 000021
（Ｒ5は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するカルボニル基、またはＣ６〜Ｃ１２のアリール基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を示す。）
【化５】
0005981747.tif 000022
（式中、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有するシロキシ基を表し、但し、Ｒ6とＲ9が結合して炭素環を形成していても良い。）
【化６】
0005981747.tif 000023
（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は前記と同じ。）
【請求項３】
一般式（１）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、ｎ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｉ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｎ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｉ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｓｅｃ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブタンスルホン酸、またはヘキサフルオロシクロペンテニルスルホン酸である請求項１または２に記載の触媒。
【請求項４】
一般式（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、ビス（フルオロスルホニル）イミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド、ビス(ヘプタフルオロプロパンスルホニル)イミド、ビス(ノナフルオロブタンスルホニル)イミド、またはシクロヘキサフルオロプロパン−１，３−ビス(スルホニル)イミドである請求項１または２に記載の触媒。
【請求項５】
一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホンイミドまたはそれらの混合物である請求項１または２に記載の触媒。
【請求項６】
一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物及び下記一般式（５）で示される共役ジエン化合物を環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示されるテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
【化７】
0005981747.tif 000024
（式中、Ｒ1はフッ素原子、フッ素原子を含有するC1〜C6のアルキル基、フッ素原子を含有するC2〜C6のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２のアリール基である。）
【化８】
0005981747.tif 000025
（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２のアリール基を示し、Ｒ2とＲ3が結合して炭素環を形成していても良い。)
【化９】
0005981747.tif 000026
（式中、Ｒ4は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていて良いＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基の炭化水素基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いエステル基を示す。）
【化１０】
0005981747.tif 000027
（Ｒ5は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するカルボニル基、またはＣ６〜Ｃ１２のアリール基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を示す。）
【化１１】
0005981747.tif 000028
（式中、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有するシロキシ基を表し、但し、Ｒ6とＲ9が結合して炭素環を形成していても良い。）
【化１２】
0005981747.tif 000029
（式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は前記と同じ。）
【請求項７】
一般式（１）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、ｎ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｉ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｎ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｉ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｓｅｃ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブタンスルホン酸、またはヘキサフルオロシクロペンテニルスルホン酸である請求項６に記載のテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
【請求項８】
一般式（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、ビス（フルオロスルホニル）イミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド、ビス(ヘプタフルオロプロパンスルホニル)イミド、ビス(ノナフルオロブタンスルホニル)イミド、またはシクロヘキサフルオロプロパン−１，３−ビス(スルホニル)イミドである請求項６に記載のテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
【請求項９】
一般式（１）ないし（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物が、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホンイミドまたはそれらの混合物である請求項６に記載のテトラヒドロピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたアミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応によりテトラヒドロピリジン環を有する化合物（以下、テトラヒドロピリジン化合物と称す。）の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロピリジン化合物は多くのアルカロイド合成の出発原料として重要な化合物である（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。テトラヒドロピリジン化合物は、イミン化合物とイソプレンや２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンなどの共役ジエン化合物とのアザディールス−アルダー反応により製造できることが知られている。しかしながら、このアザディールス−アルダー反応を利用して実用的な収率でテトラヒドロピリジン化合物を得ようとすると、窒素原子への酸触媒の強い配位のため、イミン化合物に対し１当量以上の酸触媒の添加が必要であった。このような反応の例として、例えば、以下の二つの文献を例示することが出来る。
【０００３】
一つ目は、アザディールス−アルダー反応触媒としてトリフルオロ酢酸を触媒に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸を溶媒に用い、アザディールス−アルダー付加物を４２％〜９５％の共役ジエン化合物に依存した収率で合成する方法が報告されている（非特許文献４）。触媒として用いるトリフルオロ酢酸は、イミン化合物に対し１当量必要である。
【０００４】
また、Ｎ−スルホニル−トルエンスルホンアミドとトリフルオロホウ素エーテラート錯体を利用し、アザディールス−アルダー付加物をジエン化合物に依存した４４％〜７５％の適度な収率で合成する方法が報告されている（非特許文献５）。ルイス酸として用いるトリフルオロホウ素エーテラート錯体はＮ−スルホニル−トルエンスルホンアミドに対し等量使用され、ジエン化合物に対し１．５当量必要であることが示されている。
【０００５】
上述のような基質に対し１当量以上の触媒を使用する反応に対し、基質よりも少ない使用量で反応を進行させる触媒も見出されている。例えば、小林らはＳｃ（ＯＴｆ）3を触媒として基質に対し２０ｍｏｌ％用いることで、例えばＮ−ベンジリデンベンゼンアミンと２，３−ジメチル−１，３−ブタジエンのアザディールス−アルダー反応により収率４０％弱の低活性ながらテトラヒドロピリジン化合物が合成できると報告している（非特許文献６）。
【０００６】
また、小林らはダニシェフスキージエン(Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ‘ｓ  ｄｉｅｎｅ)と言う非常に電子リッチな反応性の高い特殊なジエンを利用するが、水系で中性のアルカリ金属塩を利用することでアザディールス−アルダー反応による含窒素６員複素環化合物の合成を行うとの報告がある（特許文献１）。使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少ない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−２３８２６８号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ），Ｅｌｓ  ｅｖｉｅｒ，１９８２，ｖｏｌ．３８，ｐ．３０８７
【非特許文献２】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，（Ｕｎｉｔ  ｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ），ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９８，ｐ．６３３
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ，(Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔｅｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ)，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈ  ｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００９，ｖｏｌ．１３１，ｐ．４５９８
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋ  ｉｎｇｄｏｍ），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，２００２，ｖｏｌ．  ４３，ｐ．１０７１
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋ  ｉｎｇｄｏｍ），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．，２００２，ｖｏｌ．  ４３，ｐ．１０７１
【非特許文献６】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（Ｇｅｒｍａｎｙ），Ｔｈｉｅｍｅ  Ｐｕ  ｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９５，ｐ．１１９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、アザディールス−アルダー反応におけるテトラヒドロピリジン化合物の合成において、非特許文献４および５に記載の方法では酸触媒を基質に対し１当量以上使用することが必要である。したがって、これら提案の方法は、使用する触媒量を低減させると言う課題を有する。
【００１０】
非特許文献６の提案では、基質に対し２０ｍｏｌ％の触媒量で反応を進行させるもので、触媒量の低減と言う点からは課題を解決した触媒と考えることが出来る。しかし、スカンジウムは希少金属で、調製が困難である高価な触媒であるため、工業的な使用に適するものではない。
【００１１】
特許文献１では、水系中の反応で、使用するアルカリ金属塩触媒の量もイミン化合物に対し１０ｍｏｌ％と少量でよいと言う特徴を有すが、ダニシェフスキージエンという特別なジエンを使用することが要求されている点に課題が残る。ダニシェフスキージエンは、４−メトキシ−３−ブテン−２−オンを塩化亜鉛とエチルアミンの共存下にトリメチルシリルクロライドと１２時間かけて反応させることにより得られ、その取得に多くの手間がかかることが知られている。また、生成物は含窒素６員複素環化合物で、テトラヒドロピリジン化合物ではない。
【００１２】
更に、一般的にアザディールス-アルダー反応は一旦イミン化合物を合成し、共役ジエン化合物と反応させることにより調製され、イミン化合物を蒸留単離取得する操作が必要である。また、脂肪族アルデヒドを用いる場合には、生成するイミン化合物は分解しやすいことが知られており、蒸留単離後ただちに使用することが求められる。
【００１３】
そこで、本発明においては、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応を高収率で促進するための経済性に優れたアザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたテトラヒドロピリジン化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、上記従来技術の問題点を解決するために鋭意研究を続けた結果、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系におけるアザディールス−アルダー反応によるテトラヒドロピリジン化合物の製造において、フッ素含有する特定のスルホン酸化合物触媒の存在下に反応を行うことで、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
すなわち本発明は、一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種を含む、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系における環化付加反応させてテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる触媒およびテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。より具体的には、一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種を含む、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物と下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される共役ジエン化合物とを環化付加反応させて、下記一般式（５）で示されるテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる、アザディールス−アルダー反応用触媒に関するものである。さらに本発明は、アザディールス−アルダー反応用触媒として一般式（１）または（２）で表されるスルホン酸基を有する化合物の少なくとも１種の存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物と下記一般式（４）で示されるアミン化合物および下記一般式（５）で示される共役ジエン化合物とを環化付加反応させることを含む、下記一般式（５）で示されるテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関するものである。
【００１６】
【化１】
0005981747.tif 000002
（式中、Ｒ1はフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２のアリール基の炭化水素基。）で示されるスルホン酸化合物の置換基である。
【００１７】
【化２】
0005981747.tif 000003
（式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２のアリール基を示し、Ｒ2とＲ3が結合して炭素環を形成していても良い。)
【００１８】
【化３】
0005981747.tif 000004
（式中、Ｒ4はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子で置換されていて良いＣ１〜Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ２０のアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基の炭化水素基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いエステル基を示す。）
【００１９】
【化４】
0005981747.tif 000005
（Ｒ5は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ２０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ２０のアルキル基若しくはＣ２〜Ｃ２０のアルケニル基で置換されていても良いＣ３〜Ｃ２０のシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するスルホニル基、またはＣ１〜Ｃ５のアルキル基若しくはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基で置換されていても良いＣ６〜Ｃ１２のアリール基を有するカルボニル基、Ｃ６〜Ｃ１２のアリール基で置換されていても良いＣ１〜Ｃ１０のアルキル基を示す。）
【００２０】
【化５】
0005981747.tif 000006
（式中、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ１０のアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ１〜Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリールオキシ基、またはＣ１〜Ｃ４のアルキル基を有するシロキシ基を表し、但し、Ｒ6とＲ9が結合して炭素環を形成していても良い。）
【００２１】
【化６】
0005981747.tif 000007
(式中、Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は前記と同じ。)
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、簡便で入手し易い触媒を用いて、マイルドで簡便な条件下、かつ簡便な反応プロセスにおいて、種々のテトラヒドロピリジン化合物を高い収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の触媒は、下記一般式（１）で示されるスルホン酸化合物および下記一般式（２）で示されるスルホンイミド化合物の少なくとも１種を含み、一般式（１）で示される化合物および一般式（２）で示される化合物の混合物であることもできる。
【００２４】
【化７】
0005981747.tif 000008
式中、Ｒ1はフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、フッ素原子を含有するＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、またはフッ素原子を含有するＣ６〜Ｃ１２のアリール基で示されるスルホン酸化合物の置換基である。スルホン酸化合物は単種で用いても良く、Ｒ1が異なる複数のスルホン酸化合物の混合物を用いても良い。
【００２５】
Ｒ1としては、具体的に示すと、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ｎ−ヘプタフルオロプロピル基、イソヘプタフルオロプロピル基、ｎ−ノナフルオロブチル基、イソノナフルオロブチル基、ｓｅｃ−ノナフルオロブチル基、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブチル基、トリフルオロビニル基、ペンタフルオロプロペニル基、ヘプタフルオロブテニル基、ノナフルオロペンテニル基、ヘプタフルオロシクロペンテニル基、ノナフルオロシクロへキシル基、ペンタフルオロフェニル基、２，３，５，６−テトラフルオロトルイル基などを挙げることができる。これらの中でより好ましくは、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。
【００２６】
スルホン酸化合物の具体例としては、例えば、フルオロスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、ｎ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｉ−ヘプタフルオロプロパンスルホン酸、ｎ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｉ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｓｅｃ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブタンスルホン酸、ヘキサフルオロシクロペンテニルスルホン酸などを挙げることが出来る。
【００２７】
【化８】
0005981747.tif 000009
式中、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立してフッ素原子、フッ素原子を含有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基、フッ素原子を含有するＣ２〜Ｃ６のアルケニル基、またはフッ素原子を含有するアリール基を示し、あるいはＲ2とＲ3が結合して炭素環を形成していても良いスルホンイミド化合物の置換基である。スルホンイミド化合物は単種で用いても良く、複種のスルホンイミド化合物の混合物を用いても良い。
【００２８】
Ｒ2、Ｒ3としては、具体的に示すと、フッ素原子、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、n-ヘプタフルオロプロピル基、イソヘプタフルオロプロピル基、ｎ−ノナフルオロブチル基、イソノナフルオロブチル基、ｓｅｃ−ノナフルオロブチル基、ｔｅｒｔ−ノナフルオロブチル基、トリフルオロビニル基、ペンタフルオロプロペニル基、ヘプタフルオロブテニル基、ノナフルオロペンテニル基、ヘプタフルオロシクロペンテニル基、ノナフルオロシクロへキシル基、ペンタフルオロフェニル基、パーフルオロメチレン基、パーフルオロジメチレン基、パーフルオロトリメチレン基などを挙げることができる。これらの中で好ましくは、フッ素、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基である。
【００２９】
スルホンイミド化合物の中で好ましいものを具体的に挙げると、ビス（フルオロスルホニル）イミド、ビス(トリフルオロメタンスルホニル)イミド、ビス(ヘプタフルオロプロパンスルホニル)イミド、ビス(ノナフルオロブタンスルホニル)イミド、シクロヘキサフルオロプロパン−１，３−ビス(スルホニル)イミドである。
【００３０】
また、上記のスルホン酸化合物およびスルホンイミド化合物は、混合して用いても良い。
【００３１】
本発明の触媒は、アザディールス−アルダー反応に好適に用いることができ、具体的には、アミン化合物、アルデヒド化合物と共役ジエン化合物の３成分混合系を環化付加反応させてテトラヒドロピリジン化合物を製造するために用いられる。前記アルデヒド化合物が一般式（３）で示される化合物であることができ、前記アミン化合物は、例えば、一般式（４）で示される化合物であることができ、前記共役ジエン化合物が下記一般式（５）で示される化合物であることができ、かつ前記テトラヒドロピリジン化合物が下記一般式（６）で示される化合物であることができる。
【００３２】
アザディールス−アルダー反応における本発明の触媒の使用量は特に制限されるものではない。一般的にはアミン化合物が基準となって触媒の使用量が表現され、通常の使用においては、原料基質であるアミン化合物のモル数に対する触媒のモル数で表した場合０．０１〜１ｍｏｌ／ｍｏｌの範囲で良い。本発明の触媒の活性を考慮し、合成反応後の反応液の処理を考えると、好ましくは０．０２〜０．２ｍｏｌ／ｍｏｌであり、更に好ましくは０．０４〜０．１ｍｏｌ／ｍｏｌである。
【００３３】
［テトラヒドロピリジン化合物の製造方法］
さらに本発明は、上述の触媒存在下に、下記一般式（３）で示されるアルデヒド化合物、下記一般式（４）で示されるアミン化合物と一般式（５）で示される共役ジエン化合物を環化付加反応させることを含む、下記一般式（６）で示されるテトラヒドロピリジン化合物の製造方法に関する。
【化９】
0005981747.tif 000010
式中、Ｒ4は前述の通りである。
【００３４】
一般式（３）中のＲ4としては、具体的に示すと、水素、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基またはトリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基などのアルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などのアルケニル基が挙げられる。シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられ、アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、メトキシフェニル基などを挙げることができる。また、メチルエステル基、エチルエステル基、メトキシメチルエステル基などのエステル基を挙げることが出来る。
【００３５】
アルデヒド化合物の具体例としては、例えば、ホルミアルデヒド、ミチルアルデヒド、エチルアルデヒド、ｎ−プロピルアルデヒド、イソプロピルアルデヒド、ビニルアルデヒド、プロペンテニルアルデヒド、ベンズアルデヒド、である。
【００３６】
【化１０】
0005981747.tif 000011
一般式（４）中のＲ5としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基などのアルキル基、フェニル基、トリル基、メトキシフェニル基などのアリール基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、メチルシクロプロピル基、ビニルシクロペンチル基などのシクロアルキル基、フェニルスルホニル基、トルエンスルホニル基、メトキシフェニルスルホニル基などのスルホニル基、フェニルカルボニル基、トリルカルボニル基、４−メトキシフェニルカルボニル基などのカルボニル基、フェニルメチル基、ジフェニルメチル基などの置換アルキル基を挙げることが出来る。
【００３７】
アミン化合物の例を具体的に挙げると、モノメチルアミン、モノエチルアミン、モノｎ−プロピルアミン、モノフェニルアミン、モノトリルアミン、モノフェニルスルホニルアミン、モノトリエンスルホニルアミンなどである。
【００３８】
【化１１】
0005981747.tif 000012
式中、Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9は前述の通りである。
【００３９】
一般式（５）の中のＲ6，Ｒ7，Ｒ8およびＲ9としては、具体的に示すと、水素、ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子)、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのアルキル基、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基などのアルケニル基が挙げられる。アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基などを挙げることができ、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などが挙げられ、アリールオキシ基としてはフェノキシ基、トルイルオキシ基、ナフトキシ基などを挙げることができる。また、シロキシ基としては、トリメチルシロキシ基、ジメチルエチルシロキシ基、メチルジエチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基などを例示することが出来る。Ｒ6とＲ9が環化して良いものとしては、メチレン基およびジメチレン基、トリメチレン基、エチリデン基、２−メチル−１，２，３−プロパントリル基などを挙げることが出来る。
【００４０】
共役ジエン化合物の具体例としては、ブタジエン、１，３−ペンタジエン、イソプレン、２−メチル−１，３−ペンタジエン、２−フェニル−１，３−ブタジエン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエン、１，３−シクロヘキサジエン、１，３−シクロヘプタジエン、１−メトキシ−１，３−ブタジエンなどが挙げられ、イソプレン、２，３−ジメチル−１，３−ブタジエン、シクロペンタジエンが好ましい。
【００４１】
本発明におけるアザディールス−アルダー反応用触媒を用いた反応は、無溶媒でも溶媒を用いても行うことができる。本発明で用いられる溶媒として、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、更にテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドなどの含酸素系溶媒が挙げられる。これらの溶媒の中で好ましいものはクロロベンゼン、ジクロロメタン、テトラクロロエチレンなどの塩素系溶媒、トルエン、エチルベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒である。また、ここに挙げた溶媒は１種類のみで用いてもよく、２種類以上の溶媒を混合しても反応に用いることができる。
【００４２】
溶媒の使用量は基本的に任意に設定することができるが、アザディールス−アルダー反応用触媒、アルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物のそれぞれの濃度が低くなりすぎると反応速度が低下し、反応完結に要する時間が長くかかる。一般的には、例えば、アミン化合物を基準にすると、溶媒は５０００質量％以下の使用量に抑えるのが良い。
【００４３】
本発明の反応において、反応途中に水が副生するため、モレキュラーシーブスやゼオラムのような水分除去能のある固体状物を添加することが適当である。一般に利用されるものは、モレキュラーシーブス３Ａで、ヒートガンなどで加熱した後に利用される。使用量はアミン化合物１ｍｏｌに対し、例えば、約１ｇの水分除去能のある固体状物が添加使用される。但し、この量に限定される意図ではなく、生成する水の量と水分除去能力に応じて適宜決定できる。形状は紛体状が好ましいが、濾過除去し易いことを考えると、例えば、５μｍ〜３００μｍのものが好ましい。
【００４４】
アルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物の反応における使用量は、使用する各化合物の種類や使用するスルホン酸化合物及びスルホンイミド化合物の種類によって、適宜決定できる。例えば、１ｍｏｌのアミン化合物に対して、０．８〜１．２ｍｏｌのアルデヒド化合物、および１．０〜５．０ｍｏｌの共役ジエン化合物とすることができる。
【００４５】
反応温度は用いる溶媒やアルデヒド化合物、アミン化合物および共役ジエン化合物により適する範囲が変るが、一般には−１００℃〜１００℃の範囲で実施され、好ましくは−８０℃〜３０℃の範囲である。
【００４６】
反応時間は５分〜１２０時間の範囲でよく、反応後にトリエチルアミンのような化合物を加えて触媒活性を無くした後に、有機溶媒で有機層の抽出およびカラムクロマトグラフィーを用いて目的物を得ることが出来る。また、更なる精製を行うため、再結晶を実施しても良い。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００４８】
以下の反応は乾燥窒素ガス雰囲気下に行った。トルエン溶媒はケチルラジカルにより乾燥し、蒸留したものを用いた。また、テトラヒドロフラン溶媒およびジクロロメタン溶媒は水素化カルシウムにより乾燥し、蒸留したものを用いた。
【００４９】
実施例１
2,3-ジメチルブタジエンとベンズアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
【化１２】
0005981747.tif 000013
【００５０】
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A (ＭＳ３Ａ，500mg, 1.0 ｇ/mmol) を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)を加えた。ジクロロメタン (0.25 ml) とベンズアルデヒド(50μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40 ℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、52時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、4,5-ジメチル-2-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率76%(129 mg, 0.38 mmol)で得た。
【００５１】
White solid.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 2.25-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.16 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 3.80 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.14-7.20 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.3 Hz)；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0；
IR (KBr, cm-1) 3029, 1328, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C20H24NO2S ([M+H]+) 342.1529, found 342.1527.；
m.p. 60.8-67.9℃.
【００５２】
実施例２
2,3-ジメチルブタジエンとイソバレルアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
【化１３】
0005981747.tif 000014
【００５３】
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(ＭＳ３Ａ，500mg, 1.0 g/mmol) を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらに窒素雰囲気下、p-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)およびジクロロメタン(0.5 ml)とイソバレルアルデヒド(54μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.5ml, 0.050 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1)により精製したところ、2-イソブチル-4,5-ジメチル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率76%(129 mg, 0.38 mmol)で得た。
【００５４】
Colorless oil.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 0.79 (d, 3H, J = 1.8 Hz), 0.81 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 1.01 (quin, 1H, J = 7.0 Hz), 1.21-1.30 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 2.00 (bs, 1H), 2.31 (s, 3H), 3.34 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 3.81 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 4.02 (dd, 1H, J = 7.0, 14.3 Hz), 7.15 (d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.60 (d, 2H, J = 7.3 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.8, 21.5, 22.4, 22.9, 24.8, 33.9, 40.5, 44.5, 49.3, 120.8, 123.0, 127.0, 129.4, 138.1, 142.9.；
IR (neat, cm-1) 1338, 1161.；
HRMS (FAB+) calcd for C18H28NO2S ([M+H]+) 322.1842, found 322.1837.
【００５５】
実施例３
2,3-ジメチルブタジエンと3-フェニルプロピオンアルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分アaza-Diels-Alder反応
【化１４】
0005981747.tif 000015
【００５６】
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(500mg, 1.0 ｇ/mmol)を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol)およびジクロロメタン(0.25 ml)と3-フェニルプロピオンアルデヒド(66μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液 (0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、4,5-ジメチル-2-(2-フェニルエチル)-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率57%(105 mg, 0.28 mmol)で得た。
【００５７】
Colorless oil.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.40 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.51-1.68 (m, 3H), 2.03 (d, 1H, J = 15.9 Hz), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 3.40 (d, 1H, J = 18.5 Hz), 3.86 (d, 1H, J = 17.6 Hz), 4.00 (dd, 1H, J = 6.9, 14.1 Hz), 7.04-7.22 (m, 7H), 7.58 (d, 2H, J = 8.2 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 16.0, 19.0, 21.6, 33.0, 33.5, 34.0, 44.7, 51.2, 121.0, 123.0, 126.0, 127.1, 128.5, 129.6, 138.1, 141.9, 143.0.；
IR (KBr, cm-1) 3026, 1337, 1162.；
HRMS (FAB+) calcd for C22H28NO2S ([M+H]+) 370.1842, found 370.1849.
【００５８】
実施例４
2,3-ジメチルブタジエンとシクロヘキサンカルバルデヒドとp-トルエンスルホンアミドによる3成分aza-Diels-Alder反応
【化１５】
0005981747.tif 000016
【００５９】
窒素雰囲気下、モレキュラーシーブス3A(500mg, 1.0 g/mmol)を入れ、ヒートガンで熱し活性化させた。さらにp-トルエンスルホンアミド(85.6 mg, 0.50 mmol) およびジクロロメタン(0.25 ml)とシクロヘキサンカルバルデヒド(60μl, 0.50 mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃まで冷却し、HOTfのジクロロメタン溶液(0.25ml, 0.10 mol/l)を滴下し、48時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。ろ過によりモレキュラーシーブス3Aを除き、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝5：1) により精製したところ、2-シクロヘキシル-4,5-ジメチル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率74%(129 mg, 0.37 mmol)で得た。
【００６０】
White solid.；
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 0.80-1.30 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.55-1.80 (m, 7H), 2.31 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J = 17.4 Hz), 3.56 (dt, 1H, J = , , 9.9 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 18.3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.1 Hz).；
13C NMR (75.47 MHz, CDCl3) δ 15.8, 18.9, 21.5, 26.1, 26.2, 26.4, 30.2, 30.4, 30.9, 37.5, 45.1, 56.4, 121.0, 123.1, 126.8, 129.4, 138.6, 142.7.；
IR (KBr, cm-1) 1328, 1163.；
HRMS (FAB+) calcd for C20H30NO2S ([M+H]+) 348.1999, found 348.1990.；
m.p. 121.6-124.2 ℃.
【００６１】
参考例１
トリフルオロメタンスルホン酸(HOTf)を触媒とする2,3-ジメチルブタジエンとN-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミドのアザディールス−アルダー反応
【００６２】
【化１６】
0005981747.tif 000017
窒素雰囲気下、乾燥した50 ml 2径フラスコに加熱活性化したモレキュラーシーブス 4A 6gとamberlyst - 15 100mg、p-トルエンスルホンアミド1.66 g(9.70 mmol)を入れて、真空下で30分間減圧し、湿気を取り除いた。 無水トルエン 30 mlとベンズアルデヒド958μl(9.4 mmol)を加えて12時間還流した。室温まで温度が下がったらセライトろ過を行い、ろ液を真空下で濃縮すると白色の固体が得られた。この固体をごく少量のジエチルエーテルで洗い、真空下で濃縮すると白色粉末としてN-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミドが収量 1.96 g、収率 ７７%で得られた。
【００６３】
1H NMR ( 300 MHz , CDCl3 ) : δ 2.49 ( s , 3H ) , 7.35 ( d , J = 8.0 Hz , 2H ) , 7.41-7.51 ( m ,2H ) , 7.59-7.64 ( m , 1H ) , 7.88-7.94 ( m , 4H ) , 9.03 ( s , 1H ) .
【００６４】
窒素雰囲気下、室温でN-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミド(130 mg, 0.50 mmol)にHOTf(2.2μl, 0.025 mmol, 0.050 mol/l)のトルエン溶液(0.5 ml)を加え、-40℃まで冷却した。そして2,3-ジメチルブタジエン(120μl, 1.1 mmol)を加えて-40℃で3時間撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(0.5 ml, 3.59 mmol)を加えて撹拌して触媒活性を無くした後、減圧下で2時間乾燥し低沸点成分を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)により精製したところ、4,5-ジメチル-2-フェニル-1-(トルエン-4-スルホニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを収率97%(166 mg, 0.49 mmol)で得た。N-ベンジリデン-4-メチルベンゼンスルホンアミド合成からのトータル収率は７５％であった。
【００６５】
1H NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 2.11 (d, 1H, J = 17.7 Hz), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 3.48 (dd, 2H, J = 17.7, 191.8 Hz), 5.16 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.22 (m, 7H), 7.56-7.59 (m, 2H)
13C NMR (300.13 MHz, CDCl3) δ 16.0, 18.6, 21.5, 32.4, 44.9, 53.5, 122.2, 123.7, 127.0, 127.3, 127.4, 128.3, 129.4, 137.7, 139.7, 143.0
【産業上の利用可能性】
【００６６】
本発明は、アザディールス-アルダー反応用として有用な性能を示す触媒およびアザディールス−アルダー反応生成物であるテトラヒドロピリジン化合物を提供するもので、種々の有機合成反応が関係する分野に有用である。