(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、
ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下である口腔内崩壊錠剤であって、
生理活性成分がホルモン様物質であり、
結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有するが、水膨潤性高分子を含有しない第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子、及び、糖アルコール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種の賦形剤を含む
ことを特徴とする前記口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
ホルモン様物質がジエノゲストである請求項１記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項３】
一錠中の生理活性成分の１成分あたりの含有量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下である請求項１又は２のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項４】
崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項５】
乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部〜６０質量部含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項６】
乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部〜２０質量部であり、
乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部〜２０質量部であり、かつ
乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部〜５質量部である被覆粒子を含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項７】
生理活性成分の平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下である請求項１〜６のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項８】
核粒子の平均粒子径が５０μｍ〜２００μｍである請求項１〜７のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項９】
被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ〜２５０μｍである請求項１〜８のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１０】
乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１〜９：１である請求項１〜９のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１１】
水不溶性セルロース系高分子が、エチルセルロースである請求項１〜１０のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１２】
乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のエチルセルロースを含有する請求項１１記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１３】
錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を有する請求項１〜１２のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１４】
結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ〜２００μｍの核粒子上に、
平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分であるホルモン様物質および水溶性セルロース系高分子を含有するが、水膨潤性高分子を含有しない第一のコーティング層を施し、次いで、
さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、糖アルコール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種の賦形剤を添加して、打錠することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【請求項１５】
さらに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加する工程を含む、請求項１４に記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【請求項１６】
水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施す請求項１４または１５記載の製造方法。
【請求項１７】
得られた錠剤の外側に第三のコーティング層を施してもよい請求項１４〜１６に記載の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホルモン様物質などの微量で生理活性を示す生理活性成分を含有する口腔内崩壊錠剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
服用感が問題となる薬物を口腔内崩壊錠剤とする試みとして、これまでにいくつかの提案がなされている。例えば、特許文献１には、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有しない核粒子（Ｐ）の表面に、不快な味の薬物及び水膨潤性高分子を含有する膜層（Ａ）と、水不溶性高分子、水溶性物質及び無機化合物を含有する膜層（Ｂ）とを含む複数膜層が形成されてなる薬物含有膜被覆粒子であって、前記複数膜層のうち、膜層（Ａ）が最内膜層であり、前記薬物含有膜被覆粒子全量１００質量％中、核粒子（Ｐ）の質量の割合、薬物の含有量、水膨潤性高分子の含有量、水不溶性高分子の含有量、及び前記膜層（Ｂ）に含まれる水溶性物質の含有量／水不溶性高分子の含有量の比、並びに前記膜層（Ｂ）１００質量％中における無機化合物の含有量を、それぞれ、特定の範囲に規定してなる薬物含有膜被覆粒子が開示されており、この薬物含有膜被覆粒子によれば、不快な味が遮蔽されており、口腔内で少量の水または水なしでも速い崩壊性を有する速崩壊性錠剤に使用可能であるとされている。【０００３】
特許文献２は、口腔内崩壊錠の技術ではないが、薬物の溶出性を制御する技術として、結晶セルロースと乳糖による球形造粒品（ただし、結晶セルロースの含量が５０重量％未満）に、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと共に少なくとも１種の生理活性物質が被覆され、かつ粒子径が実質的に５００μｍ以下である有核散剤が開示されている。これによれば、粒子径が小さくても、薬物の溶出性を精度よく制御できる散剤、前記散剤を含む顆粒剤、錠剤およびカプセル剤を提供できるとしている。また、特許文献３には、不快な味の薬物を含む微粒子を、(1)被膜中の割合が60%以上80%未満であるpH非依存性の水不溶性高分子、および(2)被膜中の割合が20%より大きい40%以下であるpH非依存性の水溶性物質、からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が1分間で0 %−10 %、かつ30分間で80%−100%であり、平均粒子径が350μm以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子が開示されている。この粒子によれば、不快な味を有する種々薬物の口腔内での瞬時の不快感を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出する口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供できるとしている。しかしながら、実施例では、核粒子に対する薬物量が多く（核粒子を１００質量部としたときの薬物量は５０〜２００質量部）、核粒子、薬物及び結合剤を用いて形成された薬物微粒子の構造は、核粒子の外側に薄い薬物層コーティングを形成している構造とは異なる。また、薬物の含有量が少ない場合に課題となりやすい、薬物の含量均一性についての言及はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１２／０３６０７８公報
【特許文献２】第２８２０８２９号公報
【特許文献３】ＷＯ２００５／０３９５４２公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ホルモン様物質などの微量で生理活性を示す生理活性成分を含有する口腔内崩壊錠剤、例えば、一錠中の生理活性成分の含有量が３ｍｇ以下である口腔内崩壊錠剤を製造する場合、素錠用粉体の量が多いと、素錠用粉体中で生理活性成分が分級したり、又、打錠機に輸送する際に生理活性成分が分級したりして、一錠中の生理活性成分の含有量が変動し、含有量の変動が小さい口腔内崩壊錠剤を安定して製造することが困難である。このため、１バッチ当たりの素錠用粉体の量を少なくする、打錠機に輸送する際の分級を防止する等の措置を講じているが、根本的な解決には至っていない。
本発明は、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する医薬用組成物、特に、口腔内崩壊錠剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、このような口腔内崩壊錠剤の効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、上記目的を達成する以下の態様を有する。
(1-1)微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、
ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠剤。
(1-2)賦形剤、水不溶性セルロース系高分子、及び水溶性セルロース系高分子を含有することを特徴とする(1-1)の口腔内崩壊錠剤。
(1-3)賦形剤が糖アルコール及び結晶セルロースである(1-1)または(1-2)の口腔内崩壊錠剤。
(1-4)生理活性成分がホルモン様物質である(1-1)〜(1-3)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。【０００７】
(1-5)ホルモン様物質がジエノゲストである(1-4)の口腔内崩壊錠剤。
(1-6)一錠中の生理活性成分の１成分あたりの含有量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下である(1-1)〜(1-5)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-7)結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子を含む(1-1)〜(1-6)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-8)(1-7)の被覆粒子、及び、賦形剤を含有することを特徴とする(1-1)〜(1-7)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-9)崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する(1-1)〜(1-8)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-10) 乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部〜６０質量部含有する(1-1)〜(1-9)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。【０００８】
(1-11)乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部〜２０質量部であり、
乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部〜２０質量部であり、かつ
乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部〜５質量部である被覆粒子を含有することを特徴とする(1-1)〜(1-10)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-12)生理活性成分の平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下である(1-1)〜(1-11)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-13)核粒子の平均粒子径が５０μｍ〜２００μｍである(1-1)〜(1-12)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。【０００９】
(1-14)被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ〜２５０μｍである(1-1)〜(1-13)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-15)乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１〜９：１である(1-1)〜(1-14)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-16)水不溶性セルロース系高分子が、エチルセルロースである(1-1)〜(1-15)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-17)乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、０．１質量部〜５質量部のエチルセルロースを含有する(1-16)の口腔内崩壊錠剤。
(1-18)錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を有する(1-1)〜(1-17)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。
(1-19)第二のコーティング層が酸化チタンを含有する(1-1)〜(1-18)のいずれかの口腔内崩壊錠剤。【００１０】
(2-1)結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ〜２００μｍの核粒子上に、
平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を施し、次いで、
さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠することを特徴とする、(1-1)〜(1-19)のいずれかの口腔内崩壊錠剤の製造方法。
(2-2)水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施す(2-1)の製造方法。
(2-3)(1-7)の被覆粒子と糖アルコール及び結晶セルロースから選ばれる少なくとも１種とを混合した後、打錠し、次いで、得られた錠剤の外側に第三のコーティング層を施してもよい(2-1)または(2-2)の口腔内崩壊錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する医薬用組成物、特に、口腔内崩壊錠剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明で使用する微量で生理活性を示す生理活性成分としては、例えば、ノルエチステロン、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メチルテストステロン、ジドロゲステロン、エストラジオール、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、プレグナンジオール、唾液腺ホルモン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、エストリオール、結合型エストロゲン、メストラノール、ノルゲストレル、デキサメタゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等のホルモン様物質や、ジノプロストン、リマプロストアルファデクス、ベラプロストナトリウム等のプロスタグランジン、アルファカルシドール、カルシトリオール等の合成ビタミンＤ、メトトレキサート、アナストロゾール、タミバロテン等の腫瘍用薬、ミノドロン酸水和物などの代謝性医薬品などがあげられる。これらのうち、ホルモン様物質が好ましく、特にジエノゲストが好ましい。
本発明の好ましい生理活性成分の一つであるジエノゲスト（17-Hydroxy-3-oxo-19-nor-17α-pregna-4,9-diene-21-nitrile）は、製品名「ディナゲスト錠１ｍｇ」および「ディナゲストＯＤ錠１ｍｇ」として日本で販売されている。効能・効果は子宮内膜症である。
【００１３】
本発明の口腔内崩壊錠剤には、少なくとも１つの生理活性成分が含まれており、２以上の生理活性成分を含んでいてもよい。
本発明で使用する生理活性成分は、微量で生理活性を示すので、例えば、１単位投与形態（例えば、一錠）当たりの生理活性成分の含量が０．１μｇ以上、３ｍｇ以下であるものが例示される。別の態様として、１単位投与形態当たりの生理活性成分の含量が０．３μｇ以上、２ｍｇ以下であるものが例示され、さらに別の態様として、１単位投与形態当たりの生理活性成分の含量が０．５μｇ以上、１ｍｇ以下であるものが例示される。なお、１単位投与形態当たり、２以上の生理活性成分を含む場合には、生理活性成分の１成分あたりの含有量が前記範囲に含まれることを意味するものである。
本発明で使用する生理活性成分がジエノゲストの場合には、１単位投与形態当たりのジエノゲストの含量は、０．１ｍｇ以上、３ｍｇ以下であることが好ましく、より好ましくは、０．２５ｍｇ以上、２ｍｇ以下である。
【００１４】
本発明で使用する生理活性成分としては、その平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下であるのが好ましく、より好ましくは０．３μｍ以上、２０μｍ以下であり、とりわけ好ましくは０．５μｍ以上、１０μｍ以下である。
本発明で使用する生理活性成分がジエノゲストの場合には、微粒子化（マイクロナイズ）されたジエノゲストを用いることが好ましい。微粒子化することにより、製剤の含量均一性を得やすいという利点がある。本発明において、生理活性成分の微粒子化工程に用いる方法および装置は、特に限定されないが、例えば、アトマイザー、ピンミル、ジェットミル、ボールミルなどを用いることができる。
本発明において用いられるジエノゲストの好ましい平均粒子径は、０．５μｍ〜２０μｍであり、より好ましくは１μｍ〜１５μｍであり、さらに好ましくは１μｍ〜１０μｍである。
なお、本明細書において、「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明において用いられるジエノゲストは、好ましくは、２５μｍ以下の粒子を９５質量％以上含有し、さらに好ましくは、２５μｍ以下の粒子を９９質量％以上含有することが好ましい。
【００１５】
本発明において、粒子径の測定方法は特に限定されないが、例えば、レーザー回折法、画像イメージング法等を用いることができる。測定装置として、例えば、レーザー回折・散乱式  粒子径・粒度分布測定装置（例えば、マイクロトラックＭＴ３１００II（日機装株式会社）、レーザー回折式粒度分布測定装置（乾式・湿式）（例えば、マスターサイザー３０００（Malvern））、湿式フロー式粒子径・形状分析装置（例えば、FPIA-3000（Malvern））、静的自動画像分析装置（例えば、モフォロギ G3（Malvern））等を用いることができ、好ましくは、乾式でレーザー回折式粒度分布測定装置を用いた測定が好ましい。測定条件は、一般的に測定対象物の粒度が正確かつ再現性をもって測定できる条件が選択され、当業者であれば適切な条件設定が可能である。例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（ＨＥＬＯＳ＆ＬＯＤＯＳ）（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社製）を用いて、本発明で使用する好ましい生理活性成分の一つであるジエノゲストの粒子径を測定するとき、測定レンジは０．５μｍ〜１７５μｍで行うことが好ましい。
【００１６】
本発明の口腔内崩壊錠剤は、以下のａ）〜ｃ）の評価基準のすべてを満たす錠剤であり、これらを満たすことにより、本発明の課題を解決することが可能である。すなわち、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、
ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、
ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつ
ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下である。
本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、好ましくは２５秒以内であり、さらに好ましくは２０秒以内である。ここで、口腔内崩壊時間は、対象とする錠剤について、テクスチャーアナライザー（型番：ＴＡ−ＸＴ  Ｐｌｕs：英弘精機）を用いて下記条件で測定を行い、崩壊時間としたものである。
【００１７】
＜測定方法＞
精製水０．５ｍＬに錠剤を浸し、テクスチャーアナライザーにて応力を測定した。錠剤を水に浸してからプローブが錠剤に接するまでの時間を測定時間とし、応力曲線の中腹にピークが認められない最も短い測定時間を口腔内崩壊時間とした（応力曲線の中腹にピークが認められた場合は、錠剤内部に水が到達しておらず、いわゆる「芯が残った状態」であることを示す）。
＜測定条件＞
Ｐｒｅ-Ｔｅｓｔ  ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
Ｔｅｓｔ  ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
Ｔｒｉｇｇｅｒ  ｔｙｐｅ：Ａｕｔｏ（Ｆｏｒｃｅ）
Ｔｒｉｇｇｅｒ  ｆｏｒｃｅ：５．０ｇ
測定時間：１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０秒
【００１８】
さらに、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、好ましくは８５質量％以上である。
これらに加えて、本発明で対象とする口腔内崩壊錠剤は、ｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、対象とする錠剤について、前記ａ）の方法にて測定した口腔内崩壊に要する時間（口腔内崩壊時間）の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下であり、好ましくは３質量％以下である。本発明の口腔内崩壊錠剤は、口腔内で崩壊した時点での生理活性成分の溶出率が低いため、生理活性成分に起因する好ましくない服用感（例えば苦味、等）が改善される。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様のひとつは、生理活性成分、賦形剤、水不溶性セルロース系高分子、及び水溶性セルロース系高分子を含有する口腔内崩壊錠剤である。賦形剤は、糖アルコール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種であることが好ましく、より好ましくは、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種であり、さらに好ましくは、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースである。また、上記態様において、さらに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましい。このような添加剤を用いることにより、課題を解決する口腔内崩壊錠剤を製造可能である。
【００２０】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様のひとつは、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する核粒子上に、生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を有し、さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を有する被覆粒子を含む錠剤である。このような被覆粒子を用いることにより、課題を解決する口腔内崩壊錠剤を製造可能である。
この際、該被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠して製造される口腔内崩壊錠剤であるのが好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、賦形剤を核粒子として、その外側に微量の生理活性成分を含有する薄い第一のコーティング層を有し、さらにその外側に水不溶性セルロース系高分子及び水溶性セルロース系高分子を含有する薄い第二のコーティング層を有する被覆粒子を形成し、該被覆粒子と同程度の粒子径を有する賦形剤と混合して打錠することによって製造される、薬物の含量偏析が抑制され、第二のコーティング量が少量であっても効果的に口腔内での生理活性成分の溶出を抑制することができ、その結果として服用感が改善され、かつ、嚥下後には生理活性成分が速やかに放出されるために良好な薬物溶出性を有する口腔内崩壊錠剤である。
【００２１】
本発明の口腔内崩壊錠剤に用いる核粒子には賦形剤及び／又は崩壊剤を使用することができる。該核粒子として、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することが好ましく、糖アルコール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することがより好ましく、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有することがより好ましく、Ｄ−マンニトール及び結晶セルロースを含有することがとりわけ好ましい。
核粒子として用いる結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールの平均粒子径は、好ましくは３０μｍ〜２００μｍであり、より好ましくは、４０μｍ〜１８０μｍである。
【００２２】
本発明で用いる結晶セルロースは市場から容易に入手することができる。例えば、セオラスKG-802、セオラスPH-101、セオラスKG-1000（旭化成ケミカルズ株式会社）等が挙げられる。
クロスポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物である。水にほとんど溶けない。医薬品の添加物として崩壊剤として用いられる。
本発明で用いるクロスポビドンは市場から容易に入手することができる。例えば、コリドンCL（BASFジャパン）、ポリプラスドンXL（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。
本発明で用いる糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール（例えば、パーテックＭ１００：メルク）、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとしてあげられる。これらのうち、エリスリトール、Ｄ−マンニトール又はこれらの混合物が好ましく、Ｄ−マンニトールが最も好ましい。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠剤の第一のコーティング層及び第二のコーティング層に用いる水溶性セルロース系高分子として、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとして挙げられ、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明の口腔内崩壊錠剤の第二のコーティング層に用いる水不溶性セルロース系高分子としては、エチルセルロース（例えば、ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  ７  ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとして挙げられ、より好ましくはエチルセルロースである。
【００２４】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、
乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、生理活性成分の量が１質量部〜２０質量部であり、
乾燥質量にして、核粒子１００質量部に対して、第一のコーティング層の量が３質量部〜２０質量部であり、かつ
乾燥質量にして、核粒子と第一のコーティング層との合計の１００質量部に対して、第二のコーティング層の量が１質量部〜５質量部である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
核粒子１００質量部に対して生理活性成分の量が１〜１５質量部であることがより好ましく、さらに好ましくは、核粒子１００質量部に対して生理活性成分の量が１〜１０質量部である。
また、別の好ましい態様としては、核粒子１００質量部に対して第一のコーティング層の量が３〜１５質量部であることがより好ましく、さらに好ましくは、核粒子１００質量部に対して第一のコーティング層の量が３〜１２質量部である。
【００２５】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、核粒子の平均粒子径が５０μｍ〜２００μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、核粒子の平均粒子径が６０μｍ〜１８０μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、被覆粒子の平均粒子径が５５μｍ〜２５０μｍであるの被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、被覆粒子の平均粒子径が７０μｍ〜２００μｍである被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤に用いる被覆粒子は、第一のコーティング層、第二のコーティング層とも、その膜厚は極めて薄い。生理活性成分は第一のコーティング層に含まれ、その外側を第二のコーティング層で被覆する構成とすることにより、第二のコーティング層のコーティング量が極めて少量であっても、効果的に口腔内での生理活性成分の溶出を抑制することができ、その結果として服用感が改善され、かつ、嚥下後には生理活性成分が速やかに放出されるために良好な薬物溶出性を有する口腔内崩壊錠剤となる。
【００２６】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１〜９：１である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、乾燥質量にして、第二のコーティング層中の水不溶性セルロース系高分子と水溶性セルロース系高分子の比率が、１：１〜６：１である被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、水不溶性セルロース系高分子として、エチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠剤である。乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部〜５質量部含有する口腔内崩壊錠剤が好ましい。より好ましくは、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部〜３質量部含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられ、さらに好ましくは、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、エチルセルロースを０．１質量部〜２質量部含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、コーティング層に、さらに酸化チタンを含む被覆粒子を含有する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。生理活性成分が光に不安定な成分である場合、コーティング層に酸化チタンを含有させることにより、遮光効果が期待でき、光による分解物産生の抑制効果が期待される。
【００２７】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、上記のように作成した被覆粒子、賦形剤、並びに崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとして、被覆粒子を賦形剤等と混合し、打錠して製造した口腔内崩壊錠剤が挙げられる。本明細書においては、被覆粒子と混合される賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を総称して「外添」とも称する。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を２質量部〜６０質量部含有する口腔内崩壊錠剤である。乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を１０質量部〜５０質量部含有する口腔内崩壊錠剤がより好ましく、乾燥質量にして、錠剤１００質量部に対して、被覆粒子を１５質量部〜４０質量部含有する口腔内崩壊錠剤がさらに好ましい。
【００２８】
本発明の口腔内崩壊錠剤の外添に用いられる賦形剤としては、例えば、糖アルコール、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロサイト、乾燥水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシスターチナトリウム、各種澱粉類などがあげられ、糖アルコールおよび結晶セルロースが好ましく、糖アルコールと結晶セルロースを組み合わせて用いるのが最も好ましい。
糖アルコールとしては、Ｄ−マンニトール（例えば、パーテックＭ１００：メルク）、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールの１種又はこれらの２種以上の混合物が好ましいものとしてあげられる。これらのうち、エリスリトール、Ｄ−マンニトール又はこれらの混合物が好ましい。
結晶セルロースは市場から容易に入手することができる。例えば、セオラスKG-802、セオラスPH-101、セオラスKG-1000（旭化成ケミカルズ株式会社）等が挙げられる。
【００２９】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添に用いられる賦形剤の平均粒子径が４０μｍ〜２５０μｍである口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは外添に用いられる賦形剤の平均粒子径が５０μｍ〜２００μｍである口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添中の賦形剤の平均粒子径が、被覆粒子の平均粒子径の５０％〜３２０％である口腔内崩壊錠剤である。賦形剤の平均粒子径と、被覆粒子の平均粒子径との差は小さい方が好ましい。このように調製することにより、生理活性成分を含有する被覆粒子と外添の賦形剤とを混合した際に、生理活性成分の偏析が抑制される。
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、外添における賦形剤の比率が３０質量％〜９９質量％である口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは外添における賦形剤の比率が４０質量％〜９８質量％である口腔内崩壊錠剤である。
【００３０】
崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等があげられ、クロスポビドンが好ましい。
クロスポビドンは市場から容易に入手することができる。例えば、コリドンCL（BASFジャパン）、ポリプラスドンXL（アイエスピー・ジャパン）等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴールなどがあげられ、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが好ましく、タルクとステアリン酸マグネシウムを組み合わせて用いるのが最も好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠剤は、これまで特定した添加剤の他にも、発明の効果を損なわない限りにおいて、他の添加剤を含有してもよい。
【００３１】
本発明の口腔内崩壊錠剤は、結晶セルロース、クロスポビドン及び糖アルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種を含有する平均粒子径５０μｍ〜２００μｍの核粒子上に、
平均粒子径が０．１μｍ以上、３０μｍ以下の微量で生理活性を示す生理活性成分および水溶性セルロース系高分子を含有する第一のコーティング層を施し、次いで、
さらにその外側に、水不溶性セルロース系高分子および水溶性セルロース系高分子を含有する第二のコーティング層を施すことを特徴とする被覆粒子に、賦形剤、並びに、崩壊剤及び滑沢剤からなる群から選ばれる少なくとも１種を添加して、打錠する工程を含む方法により製造するのが好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠剤の製造方法のいくつかの好ましい態様のひとつとしては、核粒子、第一のコーティング層、第二のコーティング層、及び、外添における添加剤の好ましい態様は前述のとおりである。
【００３２】
ここで、水溶性セルロース系高分子を溶解できる親水性溶媒、水又はこれらの混合物を溶媒として用い、第一のコーティング層及び第二のコーティング層を流動層造粒法により施すのが好ましい。なお、流動層造粒については、流動層造粒乾燥機（例えば、ＭＰ−０１、ＧＰＣＧ−５：いずれもパウレック）等を用いて、常法にて実施することができる。装置、方法等は特に限定されない。ここで、親水性溶媒とは、水との混和性が良好な溶媒を意味する。メタノール、エタノール等の低級アルコール、アセトン等が例示されるがこれらに限定されない。本発明の口腔内崩壊錠剤の製造方法に用いる親水性溶媒としては、エタノールが好ましい。
なお、打錠前の各成分の混合には、例えば、Ｖ型混合機（Ｖ−６００：徳寿工作所）、ボーレコンテナミキサー（PM200：日立製作所）等を用い、各成分を均一に混合してから打錠するのが好ましいが、これらの方法に限定されない。
打錠工程は、打錠機、例えば、単発式打錠機、ロータリー式打錠機等を用いて、常温で行うのが好ましい。単発式打錠機、ロータリー式打錠機などを用いる場合は、通常、１〜３０ｋＮ、好ましくは、３〜２０ｋＮの打錠圧を採用することが好ましい。この際、得られる錠剤の硬度が２０Ｎ〜１５０Ｎ程度となるように行うのが好ましい。尚、錠剤の硬度は、例えば、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用い、常法で容易に測定することができる。
【００３３】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、錠剤の外側にさらに第三のコーティング層を施すことができる。ここで、第三のコーティング層としては、例えば、ＷＯ２０１２／１４７８７３、ＷＯ２０１３／１６１１０３に記載されるようなコーティング層が好ましく、例えば、トレハロース及び/又はエリスリトール、及び平均粒径が０．１μｍ〜５０μｍの水不溶性無機塩類、ケイ酸化合物、水酸化アルミニウム、酸化マグネシウム及び酸化亜鉛からなる群から選ばれる少なくとも１種の水不溶性無機化合物及び/又は水不溶性脂肪酸、その塩またはそのエステルを含有する１００μｍ以下の厚みの皮膜があげられる。あるいは、例えば、(a)酸化チタン、(b)結晶セルロース、クロスポビドン及びアルブミンから選ばれる少なくとも１つ及び(c)糖類又は糖アルコールを含有し、かつ成分(a)１００質量部に対して、成分(b)の割合が５０質量部以上であることを特徴とする、速崩壊性錠剤のコーティング層として１００μｍ以下の厚みの皮膜があげられる。
【００３４】
本発明の口腔内崩壊錠剤のいくつかの好ましい態様の別のひとつとしては、上記のようにして得られた口腔内崩壊錠剤中の生理活性成分の含量が規定量の９０％〜１１０％である口腔内崩壊錠剤である。より好ましくは、口腔内崩壊錠剤中の生理活性成分の含量が規定量の９５％〜１０５％である口腔内崩壊錠剤である。
本発明の口腔内崩壊錠剤の用法・用量は含まれる生理活性成分およびその効能・効果により、適宜決定されるものであり、特に限定されない。例えば、生理活性成分がジエノゲストであるものについては、子宮内膜症の効能・効果について、通常、ジエノゲストとして１日２ｍｇを２回に分け、月経周期２〜５日目より経口投与することができる。
【実施例】
【００３５】
次に、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１〜３（混合粉体流動時の含量偏析評価）
表１に記載の量のＤ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク：平均粒子径７０μｍ）及び/又は結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）を流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１：パウレック）に入れ、予熱混合した。次にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）の５％水溶液にジエノゲスト（２５μｍ以下の粒子が９９％以上のもの）を約１１質量％の濃度で分散させた液を調製し、流動層造粒乾燥機を用いて先の混合物に噴霧し、乾燥した。次に、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）の５％エタノール溶液及びエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  ７  ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）の５％エタノール溶液を表１に記載の比率となるように混和し、流動層造粒乾燥機を用いて先の造粒物に噴霧し、乾燥して、表１に記載の被覆粒子を得た。【００３６】
次いで、得られた被覆粒子と、表１に記載の口腔内崩壊錠剤用素錠用の各成分（Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、タルクおよびステアリン酸マグネシウム）を混合して、口腔内崩壊錠剤用素錠用混合粉体を調製した。参考例１〜３は、混合紛体中の被覆粒子の比率（ｗｔ％）を、それぞれ６０．０質量％、４０．０質量％、２２．２質量％として調製した。
得られた素錠用混合粉体について、Powder Technology, 36, 39-53 (1983)に記載の方法に準じて、偏析試験を実施して、混合粉体流動時の生理活性成分であるジエノゲストの含量偏析を評価した。すなわち、複数のサンプリングポイントを設定して、錠剤２〜３錠分に相当するサンプルを採取し、サンプル中に含まれるジエノゲストの量を測定した。各実施例のジエノゲスト含量（％）の平均と範囲を表１に示す。これらの結果から、参考例１〜３はいずれも変動が９０％〜１１０％の範囲であり、含量偏析が少なく、良好な結果が得られることがわかった。【００３７】
表１
0006002870.tif 000002
【００３８】
実施例１
＜被覆粒子の製造＞
Ｄ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク：平均粒子径７０μｍ）３００ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）３００ｇを流動層造粒乾燥機（ＭＰ−０１、パウレック）に入れ、予熱混合した。次にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）の５％水溶液２４０ｇにジエノゲスト（２５μｍ以下の粒子が９９％以上のもの）３０ｇを分散させた液を調製し、流動層造粒乾燥機を用いて先の混合物に噴霧し、乾燥した。そしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ：日本曹達）の５％エタノール溶液１６８ｇ及びエチルセルロース（ＥＴＨＯＣＥＬ  ＳＴＡＮＤＡＲＤ  ７  ＰＲＥＭＩＵＭ ：ＤＡＷ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）の５％エタノール溶液１６８ｇを混和し、流動層造粒乾燥機を用いて先の造粒物に噴霧し、乾燥して、被覆粒子６５８．８ｇを得た。【００３９】
＜口腔内崩壊錠剤の製造＞
上記で得られた被覆粒子６５８．８ｇに、Ｄ―マンニトール（パーテックＭ１００：メルク）１５８２．２ｇ、結晶セルロース（セオラスＰＨ−１０１：旭化成ケミカルズ）５２５ｇ、クロスポビドン（コリドンＣＬ-Ｆ：ＢＡＳＦ：平均粒子径２０μｍ〜４０μｍ）１５０ｇ、タルク（ＨｉＦｉｌｌｅｒ  ♯０１７：松村産業）６０ｇを添加し、手動混合した。次にステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム植物性：太平化学産業）を添加し、手動混合した後、打錠機（ＨＴ−Ｘ１０ＳＳ−ＵＷ、畑鉄工所）を用いて打圧２．７ｋＮにて圧縮し、口腔内崩壊錠剤を製造した（１００ｍｇ／錠、φ６．５ｍｍ、８Ｒ）。【００４０】
実施例２〜６、参考例４及び比較例１〜４
実施例１に準じて、表２〜３の各実施例、参考例及び比較例に記載の口腔内崩壊錠剤を製造した。なお、表中に記載の実施例の錠剤を製造するに際し、適宜、以下の各成分を用いた。
結晶セルロース（セオラスＫＧ−１０００：旭化成ケミカルズ：平均粒子径５０μｍ）
香料（ドライコート：高田香料）【００４１】
実施例１〜６、参考例４および比較例１〜３で得られた各錠剤の特性を以下の方法で評価した。
試験例１＜硬度＞
得られた錠剤につき、錠剤硬度計（８Ｍ：Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ ＡＧ）を用いて常法にて測定を行った。５錠の測定値の平均値を硬度（ニュートン：N）とした。
試験例２＜口腔内崩壊時間＞
テクスチャーアナライザー（型番：ＴＡ−ＸＴ  Ｐｌｕs：英弘精機）を用いて以下の方法にて口腔内崩壊時間の測定を行った。精製水０．５ｍＬに錠剤を浸し、テクスチャーアナライザーにて応力を測定した。錠剤を水に浸してからプローブが錠剤に接するまでの時間を測定時間とし、応力曲線の中腹にピークが認められない最も短い測定時間を口腔内崩壊時間とした（応力曲線の中腹にピークが認められた場合は、錠剤内部に水が到達しておらず、いわゆる「芯が残った状態」であることを示す）。
＜測定条件＞
Ｐｒｅ-Ｔｅｓｔ  ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
Ｔｅｓｔ  ｓｐｅｅｄ：２．０ｍｍ／ｓｅｃ
Ｔｒｉｇｇｅｒ  ｔｙｐｅ：Ａｕｔｏ（Ｆｏｒｃｅ）
Ｔｒｉｇｇｅｒ  ｆｏｒｃｅ：５．０ｇ
測定時間：１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０秒【００４２】
試験例３＜溶出性＞
得られた錠剤（ジエノゲスト１ｍｇ錠）につき、溶出試験器（型番：ＮＴＲ−８４００ＡＣ：富山産業）を用いて、日局１６改正、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）。１５分での生理活性成分の溶出率を表中に記載した。
試験例４＜口腔内溶出性＞
得られた錠剤（ジエノゲスト１ｍｇ錠）につき、溶出試験器（型番：ＮＴＲ−８４００ＡＣ：富山産業）を用いて、日局１６改正、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施した（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）。表中に記載の各実施例、試験例の試験例２の「口腔内崩壊時間」に相当する時点での生理活性成分の溶出率を表中に記載した。
結果をまとめて表２及び表３に示す。尚、表中の成分についての数値は、質量部である。【００４３】
表２
0006002870.tif 000003
【００４４】
表２に記載の通り、実施例１〜６に記載の口腔内崩壊錠剤は、口腔内崩壊時間、溶出率、口腔内溶出性のすべてについて、基準を満たす結果が得られた。実施例１と２の比較から、第二のコーティング層のエチルセルロースの比率を高めることにより、口腔内溶出性が低下する傾向が認められた。実施例３と４の比較から、第二のコーティング層の比率を高めることにより、口腔内溶出性が低下する傾向が認められた。また、参考例４の結果から、核粒子が結晶セルロースのみでも口腔内崩壊時間の基準を満たすことが確認された。【００４５】
表３
0006002870.tif 000004
【００４６】
表３の比較例１、２に記載の通り、「外添」としてＤ−マンニトール、結晶セルロースを含まないものは口腔内崩壊時間が基準を満たさなかった。
実施例７
下記の表４に組成を示す処方例１〜４について、実施例１に準じて口腔内崩壊錠剤を調製し、硬度などの特性を実施例１と同様の方法にて調べた。その結果、これらの処方の口腔内崩壊錠剤は、いずれも実施例１〜６の口腔内崩壊錠剤と同様の値を示した。尚、表中の成分についての数値は、質量部である。【００４７】
表４
0006002870.tif 000005
【要約】
微量で生理活性を示す生理活性成分を含有し、ａ）口腔内崩壊時間が３０秒以内であり、ｂ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、１５分での生理活性成分の溶出率が８０質量％以上であり、かつｃ）日局１６版、一般試験法に記載の溶出試験法に従い溶出試験を実施したとき（試験液：水９００ｍＬ、３７℃）、口腔内崩壊に要する時間の時点で試験液中の生理活性成分の溶出率が５質量％以下である口腔内崩壊錠剤。この口腔内崩壊錠剤は、低含量（微量）でかつ服用感が問題となる生理活性成分（薬物）について、含量偏析が抑制され、服用感が改善され、かつ良好な薬物溶出性を有する。