(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0006002228.tif 000098
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨ（ただし、Ｒ３は、Ｘが−Ｏ−である場合は−Ｈである）である）の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
式： 
【化２】
0006002228.tif 000099
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
式：
【化３】
0006002228.tif 000100
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
式：
【化４】
0006002228.tif 000101
の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
式：
【化５】
0006002228.tif 000102
を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化６】
0006002228.tif 000103
を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項８】
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩と、１つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物を含有するパッチ。
【請求項１１】
請求項９に記載の医薬組成物を含有する局所ゲル。
【請求項１２】
請求項９に記載の医薬組成物を含有する局所クリーム。
【請求項１３】
請求項９に記載の医薬組成物を含有する局所用噴射剤。
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩が、その溶媒和物である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶媒和物が、
ａ）２θで７．００、１７．２６、１２．３０、および２３．３４＋／−−０．２；または
ｂ）２θで７．００、８．５９、１２．３０、１６．７６、１７．２６、および２３．３４＋／−−０．２；または
ｃ）２θで７．００、８．５９、１０．１３、１１．８９、１２．３０、１２．９１、１３．９５、１６．７６、１７．２６、２３．３４＋／−−０．２
でピークを含むＣｕＫα源（λ＝ＸÅ）から得られたＸ線粉末回折パターンによって特性付けられた２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル・エタノール溶媒和物結晶である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬品を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
筋萎縮症を治療するための医薬品を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は選択的アンドロゲン受容体調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（ＡＲ）は、ミネラルコルチコイド（ｍｉｎｅｒａｌｏｃｏｒｔｏｃｏｉｄ）受容体（ＭＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、およびグルココルチコイド受容体（ＧＲ）も含むステロイド核ホルモン受容体サブファミリーの一部である。内因性ステロイド性アンドロゲン（例、テストステロンおよび５α−ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ））は、主要な循環性ホルモンであり、様々な生理学的プロセスの調節に重要な役割を果たす。アンドロゲンのタンパク同化（例、組織構築）作用には、筋肉の量および強度の増加ならびに骨の量および密度の増加が含まれるが、他方アンドロゲン性（例、男性化）作用には内部生殖組織（例、前立腺および精嚢）、外性器、男性の発毛パターン、および性欲の発達が含まれる。臨床的には、アンドロゲン補充療法は、男性性腺機能低下症、筋肉疲労症、および悪液質を含む様々な状態および障害の治療において使用されてきた。
【０００３】
しかし、ステロイド性アンドロゲン療法には限界がある。例えば、ステロイド性アンドロゲンの調製物は、不良な経口生体内利用率および非経口投与後の活性の短い持続期間をもたらす肝臓内での急速な分解、血漿レベルの変動、肝毒性、または他のステロイドホルモン受容体、例えばＧＲ、ＭＲ、およびＰＲとの交差反応性などの欠点があることが見いだされている。さらに、経口タンパク同化性非ステロイド性およびステロイド性アンドロゲンは、非経口アンドロゲンに比較して性腺機能正常の男性および女性において高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の大きな低下を生じさせることが観察されている。ＨＤＬの低下は、心血管の健康障害の不良な転帰を生じさせると提案されている。
【０００４】
このため、ステロイド性アンドロゲン療法の代替法に対する必要が依然としてある。より詳細には、他のステロイドホルモン受容体と比較して大きな親和性でＡＲに結合する非ステロイド性ＡＲアゴニストに対する必要が依然としてある。いっそうより詳細には、タンパク同化性組織、例えば筋肉または骨においてアンドロゲンアゴニスト活性を提示するが、アンドロゲン性組織、例えば前立腺または精嚢においては部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストまたはアンタゴニスト活性しか示さない組織選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）に対する必要が依然としてある。ＳＡＲＭは、性組織への増殖性または肥大性作用を最小限に抑えながら、伝統的アナボリックステロイドの利点、例えば筋肉または骨の成長を提供することができる。
【０００５】
公表された特許文献１および特許文献２は、低分子非ステロイド性ＳＡＲＭを開示している。それでも、改良された効力および／または薬物動態特性、例えば曝露生体内利用率（ｂｉｏａｖｉａｌａｂｉｌｉｔｙ）を備える新規な非ステロイド性ＳＡＲＭ化合物に対する必要が存在する。有効なＳＡＲＭ化合物に対する必要がさらに存在する。さらに、前立腺肥大の副作用を伴わずに筋肉量を構築するＳＡＲＭ化合物に対する必要が存在する。アンドロゲンおよびＳＡＲＭ化合物は、経口経路によって送達された場合に有効な曝露でＨＤＬを低下させることが公知である。そこで、ＨＤＬ濃度を有意には低下させないＳＡＲＭ化合物に対する必要が存在する。本発明は、経皮経路によって送達された場合の効果的用量でＨＤＬ低下の最少リスクを有する好ましいアンドロゲン受容体調節化合物を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０９／１０５２１４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０６／１２４４４７号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このため、本発明は、ＡＲアゴニストである新規な化合物を提供する。より好ましくは、本化合物はＳＡＲＭである。そのような新規な化合物は、前立腺肥大またはＨＤＬ低下のリスクを最小限に抑えながら筋萎縮症、性腺機能低下症、または悪液質の強力で有効な治療に対する必要を満たすことができよう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式：
【化１】
0006002228.tif 000002
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｘは、−ＣＨ２−または−Ｏ−である；
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨ（ただし、Ｒ３は、Ｘが−Ｏ−である場合は−Ｈである）である）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明は、患者における筋萎縮症を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法をさらに提供する。特定の態様では、本発明は、不使用、外傷、固定術、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。いっそうより特別には、本発明は、股関節もしくは膝関節置換術、股関節骨折、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本発明の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【００１０】
さらに、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬製剤を提供する。本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および１つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。また別の実施形態では、本発明は、溶媒和物を含む医薬組成物であって、該溶媒和物分子がエタノールおよびイソプロパノールを含む医薬組成物を提供する。また別の実施形態では、本発明は、股関節もしくは膝関節置換術、股関節骨折、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防するための医薬組成物であって、本発明の化合物を１つ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。さらにまた別の実施形態では、本医薬組成物は、１つ以上の他の治療薬をさらに含んでいる。また別の実施形態では、本医薬組成物がＨＤＬを低下させるリスクは最小である。
【００１１】
さらに、本発明は、療法において使用するための、特に筋萎縮症を治療または予防するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、筋萎縮症を治療する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。また別の実施形態では、本発明は、療法、特に股関節もしくは膝関節置換術、股関節骨折、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防するための、本発明の化合物またはその医薬上の塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、股関節もしくは膝関節置換術、股関節骨折、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防するための、本発明の化合物またはその医薬上の塩を提供する。さらにその上、本発明は、筋萎縮症を治療または予防するための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。また別の実施形態では、本発明は、股関節もしくは膝関節置換術、股関節骨折、脊髄損傷、または脳卒中に関連する筋萎縮症を治療または予防するための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上の塩の使用を提供する。
【００１２】
本発明は、性腺機能低下症または悪液質を治療または予防するための、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程による方法もまた提供する。本発明は、患者における性腺機能低下症または悪液質を治療または予防するための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法をさらに提供する。さらに、本発明は、療法において使用するための、特に性腺機能低下症を治療または予防するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、性腺機能低下症を治療または予防する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。同様に、本発明は、療法において使用するための、特に悪液質を治療または予防するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、悪液質を治療または予防する際に使用するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにその上、本発明は、性腺機能低下症または悪液質を治療または予防するための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。本発明は、性腺機能低下症または悪液質の治療または予防のための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１３】
本発明は、筋衰弱を備える高齢転倒者における転倒関連傷害を予防する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程による方法もまた提供する。本発明は、筋衰弱を備える高齢転倒者における転倒関連傷害の予防のための方法であって、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程による方法もまた提供する。さらに、本発明は、療法において使用するための、特に筋衰弱を備える高齢転倒者における転倒関連傷害を予防するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、筋衰弱を備える高齢転倒者における転倒関連傷害を予防する際に使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにその上、本発明は、筋衰弱を備える高齢転倒者における転倒関連傷害の予防のための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１４】
本発明は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）の副作用を逆転する、治療する、または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与する工程による方法もまた提供する。本発明は、患者におけるＡＤＴの副作用の逆転、治療または予防のための方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に有効量の本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を投与する工程を含む方法をさらに提供する。さらに、本発明は、療法において使用するための、特にＡＤＴの副作用を逆転、治療または予防するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにいっそう、本発明は、ＡＤＴの副作用を逆転、治療または予防する際に使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。さらにその上、本発明は、ＡＤＴの副作用を逆転、治療、または予防するための医薬品を製造するための、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明は、本発明の化合物を合成するために有用な中間体およびプロセスをさらに含んでいる。
【００１６】
本発明の化合物が有用であると考えられる特定の方法は、筋肉疲労状態または筋萎縮症の治療または予防においてである。筋肉疲労は、加齢の自然な結果として発生することがある（例、サルコペニア）。または、筋萎縮症は、不使用または不活動（例、股関節もしくは膝関節置換術または股関節骨折に続く）、外傷、固定化（例、四肢のギプス固定術または副子固定術）、ならびに脊髄損傷または脳卒中の二次的結果として生じることがある（Ｈａｆｅｒ−Ｍａｃｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｒｅｈａｂ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．；４５（２）：２６１−２７２（２００８）を参照されたい）。そこで、本明細書で使用する用語「筋萎縮症」は、筋肉疲労と同義語であり、患者が健康状態、例えば癌、ＨＩＶに起因して、または長期間に及ぶ不活動の結果もしくは有意な期間の不活動が筋肉量の消失を生じるかまたは生じる可能性がある術後の補助的治療のために、筋肉量を消失した状態を意味する。さらに本明細書で使用する用語「不使用、外傷、固定化、脊髄損傷または脳卒中に関連する筋萎縮症」は、不使用もしくは不活動（例、股関節もしくは膝関節置換術または股関節骨折に続いて発生する）、外傷、固定化（例、四肢のギプス固定術もしくは副子固定術）、脊髄損傷または脳卒中の発生の二次的結果として発生する筋萎縮症を意味する。さらに、脊髄損傷または脳卒中の状況では、本発明の化合物は、標準リハビリテーション療法（例、理学もしくは作業療法、運動、介助付き歩行、および／または筋力トレーニング）にとっての補助方法として使用できる。さらにいっそう、本発明の化合物は、高齢者における転倒のリスクを評価する客観的測定値における変化によって証明されるように、下肢筋萎縮症に起因する転倒の結果としての併存疾患を治療または予防するために使用することができる（Ｃｌｏｓｅ  ａｎｄ  Ｌｏｒｄ，ＢＭＪ  ２０１１；３４３：ｄ５１５３を参照されたい）。
【００１７】
本発明の化合物が前立腺癌のためのホルモン療法の副作用の逆転、治療、または予防において有用であると考えられるまた別の特定の方法は、アンドロゲン枯渇療法（ＡＤＴ）またはアンドロゲン抑制療法とも呼ばれている。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形１に係わる代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンのスペクトログラムである。このＸＲＤスペクトログラムは、下記の実施例１Ｃに記載したように入手した。
【図２】２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形２に係わる代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。このＸＲＤスペクトログラムは、下記の実施例１Ｄに記載したように入手した。
【図３】２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶エタノール溶媒和物に係わる代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。このＸＲＤスペクトログラムは、下記の実施例１Ｅに記載したように入手した。
【図４】２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶イソプロパノール溶媒和物に係わる代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。このＸＲＤスペクトログラムは、下記の実施例１Ｆに記載したように入手した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語「有効量」は、哺乳動物における筋萎縮症、性腺機能低下症、または悪液質を治療するために必要とされる本発明の化合物の用量を意味すると見なされる。本発明の化合物は、一般に広範囲の用量範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの用量は、通常は約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内に含まれる。一部の例では、上述の範囲の下限より少ない用量レベルが十分である可能性があるが、他の場合には、好ましいベネフィット／リスクプロファイルを維持しながらより多い用量を使用でき、このため上方用量範囲は決して本発明の範囲を限定することは企図していない。実際に投与される化合物の量は医師によって、治療すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、ならびに患者の症状の重症度を含む関連する状況を考慮して決定される可能性が高いと理解されたい。
【００２０】
本明細書で使用する用語「治療する工程」（または「治療する」もしくは「治療」）は、現在の症状、状態、または障害の進行もしくは重症度を予防する、抑制する、緩徐化する、停止する、または逆転する工程を意味する。本明細書で使用する用語「予防する工程」（または「予防する」もしくは「予防」）は、症状、状態、または障害の出現もしくは発生を予防する、抑制する、または阻害する工程を意味する。症状、状態、または障害は、「急性」または「慢性」事象として存在する可能性がある。急性事象では、化合物は、症状、状態、または障害の発現時に投与され、該事象が消失すると中止されるが、他方慢性症状、状態、または障害は、該事象の全経過を通して治療される。本発明は、急性および慢性両方の治療を企図している。
【００２１】
本発明の化合物は、多数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して医薬上許容される酸付加塩を形成することができる。医薬上許容される塩およびそれらを調製するための一般的方法は、当分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，２ｎｄ  Ｒｅｖｉｓｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，‘‘Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，’’  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。
【００２２】
当業者であれば、本発明の化合物が以下のＩ（ａ）：
【化２】
0006002228.tif 000003
I(a)
に図示したように３つまでのキラル中心を含有できるコアから構成されることを理解できるであろう。
【００２３】
本発明は、全ての個別エナンチオマー、ならびにラセミ化合物を含む前記化合物のエナンチオマーの混合物を企図しているが、下記のＩ（ｂ）：
【化３】
0006002228.tif 000004
I(b)
に図示した絶対配置を備える化合物が本発明の好ましい化合物である。
【００２４】
本発明の化合物の異性体は、本明細書で使用および開示するクロマトグラフィ分離法から最初に溶出されるもの（より短い保持時間）から始めて異性体１、異性体２などと表示する。
【００２５】
当業者であれば、本発明の化合物においては所定の変数の選択によって追加のキラル中心を作り出せることを理解できるであろう。本発明は、全ての個別エナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにラセミ化合物を含む前記化合物のエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物を企図している。
【００２６】
当業者であればさらに、全てのキラル中心に対するカーン・インゴールド・プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）（Ｒ）または（Ｓ）の呼称は、特定の化合物の置換パターンに依存して変動することを理解できるであろう。単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、キラル試薬から開始して、または立体選択的もしくは立体特異的合成技術によって調製することができる。または、単一のエナンチオマーもしくはジアステレオマーは、混合物から、標準キラルクロマトグラフィまたは結晶化技術によって、本発明の化合物の合成における任意の便宜的時点に単離することができる。本発明の化合物の単一のエナンチオマーおよびジアステレオマーは、本発明の好ましい実施形態である。
【００２７】
ＡＲの調節剤として、本発明の化合物は、筋萎縮症を治療するために有用な場合がある。さらに、本発明の化合物は、性腺機能低下症を治療するために有用な場合がある。さらにいっそう、本発明の化合物は、悪液質を治療するために有用な場合がある。本発明のまた別の実施形態は、ＡＲの調節によって改善または予防できる疾患または状態を治療するための本発明の化合物である。本発明のまた別の実施形態は、ＡＲの調節によって改善または予防できる疾患または状態を治療するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用である。
【００２８】
本発明の化合物は、好ましくは様々な経路によって投与される医薬組成物として製剤化される。好ましくは、そのような組成物は経皮的送達のために適切であり、パッチ、局所ゲル、局所用噴射剤、または塗り薬として製剤化される。そのような医薬組成物および該医薬組成物を調製するためのプロセスは、当分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，２００５）を参照されたい。
【００２９】
本発明の例示された化合物の全部がアンドロゲン受容体アゴニストであるが、所定のクラスの化合物が好ましい。以下の段落は、そのような好ましいクラスを記載している：
ａ）ｎは、１である；
ｂ）ｎは、２である；
ｃ）Ｘは、−ＣＨ２−である；
ｄ）Ｘは、−Ｏ−である；
ｅ）Ｒ１は、−ＣＨ３である；
ｆ）Ｒ１は、−ＣＨ２ＣＨ３である；
ｇ）Ｒ２は、−ＣＨ３である；
ｈ）Ｒ２は、Ｈである；
ｉ）Ｒ３は、−Ｈである；
ｊ）Ｒ３は、−ＯＨである；
ｋ）Ｒ１は、Ｒ３が−ＯＨである場合は−ＣＨ２ＣＨ３である；
ｌ）Ｒ１は、Ｘが−Ｏ−である場合は−ＣＨ２ＣＨ３である；
ｍ）Ｒ１は、Ｘが−ＣＨ２−である場合は−ＣＨ３である；
ｎ）本発明の化合物は、遊離塩基である；
ｏ）本発明の化合物は、エタノール溶媒和物である；
ｐ）本発明の化合物は、イソプロパノール溶媒和物である。
【００３０】
本発明の化合物の好ましい実施形態は、以下の式：
【化４】
0006002228.tif 000005
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。
【００３１】
本発明の化合物のまた別の好ましい実施形態は、以下の式：
【化５】
0006002228.tif 000006
（式中、
ｎは、１または２である；
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）の本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。
【００３２】
本発明の化合物のまた別の好ましい実施形態は、以下の式：
【化６】
0006002228.tif 000007
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。前記実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であることが好ましい。さらに前記実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３が−ＯＨである場合は−ＣＨ２ＣＨ３であるのが好ましい。
【００３３】
本発明の化合物のさらにまた別の好ましい実施形態は、以下の式
【化７】
0006002228.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である；
Ｒ３は、−Ｈまたは−ＯＨである）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。前記実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３であることが好ましい。さらに前記実施形態では、Ｒ１は、Ｒ３が−ＯＨである場合は−ＣＨ２ＣＨ３であるのが好ましい。
【００３４】
本発明の化合物のまた別の好ましい実施形態は、以下の式：
【化８】
0006002228.tif 000009
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。前記実施形態では、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００３５】
本発明の化合物のまた別の好ましい実施形態は、以下の式：
【化９】
0006002228.tif 000010
（式中、
Ｒ１は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である；
Ｒ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３である）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩に関する。前記実施形態では、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ３であることが好ましい。
【００３６】
本発明のさらにまた別の好ましい実施形態は、以下の式：
【化１０】
0006002228.tif 000011
の化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３７】
本発明の特に好ましい実施形態は、化合物、２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化１１】
0006002228.tif 000012
またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３８】
本発明の別の特に好ましい実施形態は、化合物、２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化１２】
0006002228.tif 000013
またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３９】
本明細書で使用する以下の用語は、下記に指示した意味を有する：「ａｂｓ」は、絶対を意味する；「ＣＭＶプロモータ」は、サイトメガロウイルスプロモータを意味する；「Ｂｎ」は、ベンジルを意味する；「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；「ＣＳ−ＦＢＳ」は、活性炭処理ウシ胎児血清を意味する；「ＤＭＡＣ」は、ジメチルアセトアミドを意味する；「ＤＭＥＭ」は、ダルベッコ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ）の変法イーグル培地を意味する；「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する；「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシドを意味する；「ＤＴＴ」は、ジチオトレイトールを意味する；「ＥＤＴＡ」は、エチレンジアミン四酢酸を意味する；「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する；「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味する；「Ｅｘ」は、実施例を意味する；「ＦＢＳ」は、ウシ胎児血清を意味する；「ｈ」は、時間を意味する；「ＨＥＫ」は、ヒト胚腎を意味する；「ＨＥＰＥＳ」は、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸を意味する；「ＩＰＭ」は、イソプロピルミリステートを意味する；「ＬＤＡ」は、リチウムジイソプロピルアミドを意味する；「ＭＣＰＢＡ」は、メタ−クロロ過安息香酸を意味する；「ＭｅＯＨ」は、メタノールを意味する；「ＭＴＢＥ」は、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを意味する；「ｍｉｎ」は、分を意味する；「ＮＣＳ」は、Ｎ−クロロスクシンイミドを意味する；「Ｐｒｅｐ」は、調製物を意味する；「ｒｅｌ」は、相対物を意味する；「ＳＦＣ」は、超臨界液体クロマトグラフィを意味する；「ＴＢＡＦ」は、テトラ−ブチルアンモニウムフルオライドを意味する；「ＴＢＤＭＳ」は、ｔ−ブチルジメチルシリルを意味する；「ＴＢＤＰＳ」は、ｔ−ブチルジフェニルシリルを意味する；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する；「ＴＥＭＰＯ」は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシドを意味する；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する；「ＴＭＳ」は、トリメチルシリルを意味する；「ＴＫプロモータ」は、チミジンキナーゼプロモータを意味する；および「ＸＲＤ」は、Ｘ線回折を意味する。
【００４０】
下記のスキームでは、全ての置換基は、他に指示しない限り上記に規定したとおりである。試薬および出発物質は、一般に当業者であれば容易に入手可能である。その他は、公知の構造的に類似の化合物の合成法に類似である有機および複素環化学の標準技術ならびに任意の新規方法を含む下記の調製物および実施例の項に記載した方法によって作成することができる。
【００４１】
本発明の化合物は、３つまで、またはそれ以上のキラル中心を含んでいる。当業者であれば、ジアステレオマーまたはエナンチオマーを分離および同定するために有用な一般的技術が存在することは認識できるであろう。そのような技術には、ジアステレオマーを分離するためのシリカゲルクロマトグラフィ、エナンチオマーを分離するためのキラルクロマトグラフィ、公知の配置を備える出発物質を使用する、またはキラル中心で規定の立体化学、または例えばシスまたはトランスなどの１つの相対ジアステレオマー配置を提供することが公知である合成技術を利用する合成法が含まれる。
【化１３】
0006002228.tif 000014
【００４２】
スキーム１は、式（８）のアミノアルコールの形成を図示している。
【００４３】
工程Ａでは、式（１）の環状オレフィンは、式（２）のエポキシドに酸化される。オレフィン（１）は、酸化剤、例えばＭＣＰＢＡを用いて不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の０〜４０℃で２〜２４時間にわたり処理されてエポキシド（２）が得られる。
【００４４】
工程Ｂでは、式（２）のエポキシドは、式（３）のアジドアルコールを提供するために開環される。この反応は、水とＭｅＯＨの溶媒混合液中でアジド源、例えばアジ化ナトリウムを使用して、塩化アンモニウムの存在下の５０〜７０℃の温度で２〜２４時間にわたり進行する。または、この反応は、溶媒、例えばＤＭＦ中でルイス酸、例えば過塩素酸リチウムを添加して、または添加せずに５０〜１００℃、好ましくは約９０℃で１２〜７２時間にわたり実施できる。
【００４５】
工程Ｃでは、アジド（３）は、式（４）のアミンに還元させられ、該アミンはフルオロ−ベンゾニトリルと直接的に反応させることができる（スキーム５）。該アミン（４）は、パラジウム触媒、例えば１０％のパラジウム炭素の上方で、不活性溶媒、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中において約１０〜４０℃での水素化によって得ることができる。
【００４６】
または、工程Ｂ１（式中、Ｒ２は、メチルである）では、アミン（４）はエポキシド（２）から直接的に水酸化アンモニウムとの反応によって得ることができる。この反応は、圧力容器中の水／ＥｔＯＨの溶媒混合液中において７０〜１００℃で約２〜１８時間にわたり進行する。
【００４７】
式（４）（式中、Ｒ２＝Ｈである）のアミンに関して、メチル基は工程Ｄ〜Ｇを使用して導入することができる。工程Ｄでの該アミン（４）のＢＯＣ基を用いた保護は、式（５）の保護アミノアルコールを生じさせる。該アミンを保護するための好ましい条件は、アセトンと水の溶媒混合液中において、無機塩基、例えばＮａＨＣＯ３の存在下でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを使用する。
【００４８】
スキーム１の工程Ｅでは、保護アミノアルコール（５）は、ケトン（６）へ酸化される。当業者であれば、そのような酸化を実施するための多数の方法があることを認識できるであろう。好ましい条件は、周知のスワーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化を使用する。そこで、塩化オキサリルおよびＤＭＳＯは不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはＴＨＦ中において−８０〜−６０℃の温度で化合され、その温度で約５〜２０分間にわたって反応性中間体である塩化ジメチルクロロスルホニウムを生成するために反応させられる。この後に、アルコール（５）が再び−８０〜−６０℃の温度で添加されて約３０〜６０分間にわたり反応させられる。最後に、有機塩基、例えばＴＥＡが同じ温度で加えられる。少なくとも２当量の塩基、典型的には５〜６当量のＴＥＡが加えられ、この反応液は１〜２４時間にわたり室温へ加温するに任される。
【００４９】
または、アルコール（５）はアネーリ（Ａｎｅｌｌｉ）の条件を用いて酸化することができるが、このときＴＥＭＰＯは触媒として、約５ｍｏｌ％の触媒負荷量で臭化カリウムの存在下において、ジクロロメタンと次亜塩素酸ナトリウム水溶液の二相性溶媒系中において使用されるが、このとき炭酸カリウムまたは他の無機塩基が次亜塩素酸ナトリウム溶液を約ｐＨ＝７．５〜８へ調整するために加えられる。ジクロロメタン中のＴＥＭＰＯ＋アルコール（５）は、−５〜５℃の温度へ冷却される。この温度は、ｐＨ調整次亜塩素酸ナトリウム溶液の添加中およびケトン（６）を提供するために約２０分間〜４時間にわたって進行する反応の残りを通して維持される。
【００５０】
工程Ｆでは、ケトン（６）は、式（７）の第３級アルコールを提供するために臭化メチルマグネシウムとのグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）反応を受ける。この反応は、不活性溶媒、例えばジエチルエーテルまたはＴＨＦ中で進行する。グリニャール試薬である臭化メチルマグネシウムは、緩徐に−８０〜５℃の温度、好ましくは−５〜５℃の温度で加えられ、この反応は１２〜４８時間かけて室温へ加温するに任される。
【００５１】
工程Ｇでは、ＢＯＣ保護基は、式（８）の非保護アミンを生じさせるために除去される。ｂｏｃ基、例えばジオキサン中のＨＣｌを除去するための酸性条件は、当分野において周知である。
【００５２】
当業者であれば様々な保護基を使用できる。例えば、式（４）のアミンは、溶媒系、例えばアセトン／水中の臭化ベンジルを用いて、無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でビス−アルキル化によって保護し、４０℃から該溶媒の還流温度へ加熱してジベンジルアミノアナログを提供することができる。ケトンへの酸化およびその後の臭化メチルマグネシウムとの反応は、第３級アミノアルコールを提供できる。ベンジル基は、当分野において一般的であるＰｄ触媒、例えばパラジウムブラックまたは水酸化パラジウム炭素を用いた水素化を使用して除去できる。
【００５３】
当業者であれば、アミン（４）の一部は純粋立体異性体、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノールとして市販で入手できるので、そこで工程Ａ〜Ｃの必要を排除できることを認識できるであろう。
【化１４】
0006002228.tif 000015
【００５４】
スキーム２は、式（１２）および（１４）のアミノアルコールの形成を図示しているが、このときキラリティは、ヤコブセン（Ｊａｃｏｂｓｅｎ）化学を用いて式（９）（式中、Ｙ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、またはＯである）のメソエポキシドから出発して導入される。
【００５５】
例えば、工程Ａでは、メソエポキシド（９）は、キラル（サレン）Ｃｒ（ＩＩ）錯体またはキラル（サレン）Ｃｏ（ＩＩ）錯体、例えば（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（ＩＩ）を使用してアジドトリメチルシランを用いる非対称性開環を受ける（Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４１９７−４１９９を参照されたい）。この反応は、適切に室温〜６０℃で４〜２４時間実施する。
【００５６】
工程Ｂでは、アジド（１０）は、上記でスキーム１、工程Ｃについて記載したように、式（１１）のアミンに還元させる。この後にフッ化物アニオン、例えばＴＢＡＦを用いてＴＭＳ基の除去を行うと、キラルアミノアルコール（１２）を得ることができる。
【００５７】
メチル基を挿入することが所望である場合は、ＢＯＣ基を用いて保護されたアミンを用いたまた別の保護基操作（工程Ｄ）、ＴＭＳの除去（工程Ｄ１）および次にスキーム１における工程Ｅ、Ｆ、およびＧに正確に類似する工程Ｅ、Ｆ、およびＧにしたがった式（１４）のアミノアルコールの合成を実施することができる。
【００５８】
他のキラルサレン錯体、例えば（１Ｓ，２Ｓ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（ＩＩ）の使用は、中間体（１０）〜（１４）について示した立体化学とは反対の立体化学を備える分子の入手をもたらす。ベンゾニトリルへの結合（スキーム５）後、ジアステレオマー（アミノおよびヒドロキシル基のシスおよびトランス）は、シリカゲルクロマトグラフィを使用して便宜的に分離することができる。
【化１５】
0006002228.tif 000016
【００５９】
スキーム３は、式（１５）（式中、Ｙ＝ＣＨ２またはＯである）のキラルジオールから出発する、式（１９）のシス−アミノアルコールの形成を図示している。
【００６０】
工程Ａでは、ジオール（１５）は不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のＴＢＤＭＳＣｌ（１．１当量）と有機塩基、例えばＴＥＡの存在下において室温で２〜５日間にわたり反応させると、シリルオキシ−ヒドロキシ（１６）が得られる。
【００６１】
工程Ｂでは、（１６）の他のヒドロキシル基が標準条件を使用してメシル化されると、メシレート（１７）が得られる。この反応は、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中で、２，６−ルチジンおよび有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下において塩化メタンスルホニルを用いて進行する。この反応は、−２０℃〜室温で４〜２４時間にわたり実施する。
【００６２】
スキーム３、工程Ｃでは、メシレート（１７）がアジ化ナトリウムを用いたＳＮ２置換を受けると式（１８）のアジ化シリルオキシが得られるが、このとき反応中の炭素原子での立体化学は反転させられている。この反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ中の６０〜１３０℃で２日間〜２週間にわたり進行する。相間移動触媒、例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えることができる。
【００６３】
工程Ｄでは、アジ化シリルオキシ（１８）は、上記でスキーム１、工程Ｃについて記載した条件を使用して、シリルオキシアミン（１９）に還元させる。
【００６４】
ジオールのエナンチオマー（１５）を使用すると、他のシスエナンチオマーの入手をもたらす。
【化１６】
0006002228.tif 000017
【００６５】
スキーム４は、式（２３ａ）および（２３ｂ）のシクロペンチルおよびシクロヘキシルアミノジオールの形成を図示している。
【００６６】
工程Ａでは、式（２０）のオレフィンは、ＭＣＰＢＡを使用してエポキシド（２１ａ）および（２１ｂ）へ酸化される。この反応は、０℃〜室温で４〜２４時間にわたりジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の二相性溶媒系中で実施する。追加のＭＣＰＢＡおよび重炭酸ナトリウム水溶液は、必要に応じて加えることができる。ジアステレオマーエポキシドは、クロマトグラフィによって分離され、工程ＢおよびＣへ個別に運ばれる。
【００６７】
工程Ｂでは、上記でスキーム１、工程Ｂについて記載したように、エポキシド（２１ａ）または（２１ｂ）がアジ化ナトリウムを用いて開環されると、アジドアルコール（２２ａ）および（２２ｂ）が得られる。
【００６８】
工程Ｃのアジド（２２ａ）または（２２ｂ）の還元は、アミノアルコール（２３ａ）または（２３ｂ）が提供されるスキーム１、工程Ｃと類似である。
【化１７】
0006002228.tif 000018
【００６９】
スキーム４Ａに図示されているのは、Ｄａｖｉｅｓの化学（Ａｃｉｒｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６，３７５１−３７６１；Ａｃｉｒｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６，３７６２−３７７０；Ｂｏｎｄ，Ｃ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００９，７４，６７３５−６７４８を参照されたい）を使用して、式（２５ａ〜ｄ）、特に（２５ｃ）および（２５ｄ）（式中、アミンおよび隣接ヒドロキシルは相互に対してシスである）のアミノジオールの全４種のジアステレオマーを得るための代替方法である。
【００７０】
ジベンジルアリルアミン（２４）は、シクロヘキセンから臭素化、それに続くジベンジルアミンを用いた臭化物置換によって得ることができる（Ｄａｖｉｅｓを参照されたい）。または、置換は、ベンジルアミンを用いて、その後にベンジルアリルアミンの臭化ベンジルを用いたベンジル化によって実施できる。または、ジベンジルアリルアミン（２４）は、対応するケトン上でのジベンジルアミンまたはベンジルアミンを用いた還元的アミノ化、その後の臭化ベンジルを用いたベンジル化によって直接的に入手できよう。式（２４）（式中、Ｒ２＝Ｍｅである）のジベンジルアリルアミンは、５−クロロ−１−メチル−シクロペンテンまたは対応するシクロヘキセンを得るために２−メチル−２−シクロペンテン−１−オールまたは２−メチル−２−シクロヘキセン−１−オールをＮＣＳおよびジメチルスルファイドを用いて処理することによって得ることができる。（Ｆｕｎｋ，Ｒ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８５，４１，３４７９−３４９５，ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ４６ｂを参照されたい）。上述したように、同一の置換化学が適用される。当業者であれば、アルコールを塩化チオニルを用いて処理することによって塩化物もまた得られることを認識できよう。
【００７１】
当業者であれば、さらにジアステレオマー（２５ａ〜ｄ）を得るために適用できる文献から入手できる他の方法があることを認識できよう。例えば、（ジベンジルアミンではなくむしろ）類似のアセトアミドから出発して、Ｗｈｉｔｔｅｎおよび共同研究者ら（Ｗｈｉｔｔｅｎ，Ｊ．Ｐ．，ＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｊ．Ｒ．，ａｎｄ  Ｗｈａｌｏｎ，Ｍ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０，４３９９−４４０２を参照されたい）は、全４種のジアステレオマー（式中、ｎ＝１、Ｒ２＝Ｈである）を入手した。さらにその上、Ｄｏｎｏｈｏｅおよび共同研究者ら（Ｂｌａｄｅｓ，Ｋ．，Ｄｏｎｏｈｏｅ，Ｔ．Ｊ．，Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｓｔｅｍｐ，Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，４７０１−４７０４）は、類似のアリルトリクロロアセトアミドを使用して、クイヌクリジン−Ｎ−オキシドの存在下で触媒性四酸化オスミウムを用いてシン（ｓｙｎ）選択性を達成した。
【化１８】
0006002228.tif 000019
【００７２】
スキーム５は、本発明の化合物である式（２９）および（３１）のアミノベンゾニトリル（立体化学は図示していない；Ｒ３ａはＨである、またはＸ＝ＣＨ２である場合はＲ３ａはさらにまたＯＴＢＤＰＳであってよい；Ｒ４＝ＨまたはＴＢＤＭＳである）の形成を示している。
【００７３】
工程Ａでは、式（２６）のフルオロ−ベンゾニトリルは、その合成がスキーム１〜４ａに記載されている式（２７）のアミンとの求核性芳香族置換を受ける。この反応は、不活性溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＡＣ、またはＤＭＳＯ、好ましくは７／１対１０／１の比率にあるＤＭＳＯ／水の溶媒混合液中で、無機塩基、好ましくは炭酸リチウム、さらに炭酸ナトリウムの存在下において進行する。この反応は１００〜１５０℃、好ましくは約１３０℃で１６〜４８時間にわたり圧力容器中で実施する。または、この反応は、マイクロ波放射線を使用して、単純に有機塩基、例えば追加の溶媒を使用せずにジイソプロピルエチルアミンを用いて、１７０〜１９０℃、好ましくは１８０℃で上首尾で実施することができ、その結果として式（２８）のアミノベンゾニトリルが得られる。
【００７４】
工程Ｂでは、シリル保護基（Ｒ３ａまたはＲ４）を含有するアミノベンゾニトリル（２８）は、スキーム２、工程Ｃについて記載したように、フッ化物アニオン、例えばＴＢＡＦを用いて脱保護する。
【００７５】
所望であれば、式（２８）（式中、Ｒ２＝Ｒ４＝Ｈである）の化合物は、工程ＣおよびＤを使用して化合物（３１）（式中、Ｒ２＝ＣＨ３である）へさらに合成することができる。工程Ｃでは、アミノベンゾニトリル（２８）のヒドロキシルは、スキーム１、工程Ｅについて上述したようにスワーン条件を使用してα−ケトアミノベンゾニトリル（３０）へ酸化する。
【００７６】
工程Ｄでは、α−ケトアミノベンゾニトリル（３０）は、臭化メチルマグネシウムとのグリニャール反応を受けると、式（３１）のα−メチル−α−ヒドロキシアミノベンゾニトリルが生じる。この反応は、不活性溶媒、例えばＴＨＦ中の０℃〜室温で１５分間〜２４時間にわたり進行する。
【００７７】
式（２６）の２−クロロ−３−アルキル−４−フルオロ−ベンゾニトリル（式中、Ｒ１＝ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である）は、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリルから強有機塩基、例えばジイソプロピルアミンおよびｎ−ブチルリチウムを使用してインサイチューで生成できるＬＤＡを使用して単一工程で合成する。ＬＤＡは、溶媒、例えばＴＨＦ中のベンゾニトリルへ−８０〜−６０℃、好ましくは−７０℃で４〜２０時間にわたり滴下する。ヨードメタンまたはヨードエタンは同じ温度で約２〜３時間をかけて加え、温度は約１２〜２４時間にわたり−１０〜５℃へ上昇させる。
【００７８】
アミノベンゾニトリル（２９）および（３１）のジアステレオマーまたはエナンチオマーは、例えばシリカゲルクロマトグラフィまたはキラルクロマトグラフィなどの技術によって分離することができる。
【実施例】
【００７９】
調製物および実施例
以下の「調製物および実施例」は、本発明を詳細に例示し、本発明の化合物の典型的な合成を提示する。試薬および出発物質は、当業者であれば容易に入手できる、または容易に合成できる。「調製物および実施例」は、限定するためではなく例示するために提示されていること、および当業者であれば様々な修飾を加えられることを理解できよう。
【００８０】
以下の「調製物および実施例」の命名は、一般にＳＹＭＹＸ（登録商標）Ｄｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．２．ＮＥＴ内のＩＵＰＡＣの命名機能を使用して実施する。
【００８１】
絶対立体化学が公知である図面には「絶対」と表示されている。アミノ基とヒドロキシル基との間のシスまたはトランス関係だけが公知である図面には「相対」と表示されており、対応する図面は楔形結合を使用する相対立体化学を示している。立体化学的名称に関して、単環上のジアステレオマー関係は、一般にシス／トランス命名法を使用して指示する。単環上に３つのキラル中心を有するそれらの小数の化合物上のジアステレオマー関係は、例えば、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）異性体および（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ）異性体がどちらもジアステレオマー混合物中に存在することを示すｒｅｌ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）によって指名する。
【００８２】
調製物１
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル
【化１９】
0006002228.tif 000020
無水ＴＨＦ（５．８Ｌ）中のジイソプロピルアミン（４７４ｍＬ、３．３５ｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下の−５℃でヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（１．２４Ｌ、３．１０ｍｏｌ）を３時間かけて滴下して加え、生じた混合液を−５℃でさらに１時間にわたり撹拌する。ＬＤＡ溶液は、−７０℃で６時間かけて無水ＴＨＦ（５．８Ｌ）中の２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（４００ｇ、２．５８ｍｏｌ）の溶液に滴下し、その後に−７０℃で一晩撹拌する。インドメタン（６４３ｍＬ、１０．３２ｍｏｌ）を２．５時間かけて滴下し、温度を１７時間にわたり−５℃へ上昇させる。飽和塩化アンモニウム水溶液（３Ｌ）を加える。この溶液を水（３．５Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×２Ｌ）を用いて抽出する。有機相を分離して合わせ、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると黒色固体が得られる。この固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４０）で溶出するシリカゲルパッドに通して精製すると、標題化合物（３２３ｇ、７４％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８３】
調製物２
２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２０】
0006002228.tif 000021
標題化合物は、基本的には調製物１に記載した方法にしたがって、２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾニトリル（１２．２ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（１８．４ｇ、９．４３ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を使用して調製する。粗生成物を、シリカゲル上で１５〜５０％のジクロロメタン／ヘキサンを使用して精製すると、光沢のある白色結晶として標題化合物（４．０６ｇ、２８％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｑｄ，Ｊ＝７．５，２．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【００８４】
調製物３
１−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン
【化２１】
0006002228.tif 000022
ジクロロメタン（７７０ｍＬ）中の１−メチルシクロペンテン（２５ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で５℃へ冷却する。ＭＣＰＢＡ（８７．５ｇ、０．３６ｍｏｌ、１．５当量、７１ｗｔ％）を少しずつ加え、この混合液を室温で一晩撹拌する。この反応混合液を珪藻土のパッドに通して濾過する。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）および１０％のチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を用いて洗浄する。水浴温度を２０℃未満に維持しながら有機部分を減圧下で濃縮すると標題化合物（２４ｇ、９９％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．４２（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８（Ｍ＋）。
【００８５】
調製物４
トランス−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール
【化２２】
0006002228.tif 000023
ガラス製圧力容器中で、１−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｇ、０．２５ｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（５０ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）、およびエタノール（１００ｍＬ）の溶液を９０℃で４時間にわたり加熱する。この反応混合液を濃縮し、残留物をイソプロパノール（１００ｍＬ）を用いて２回共蒸発させると、ＮＭＲによると４５％まで純粋である標題化合物（２８．４ｇ）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １１５（Ｍ＋）．この粗物質は、それ以上の精製を行わずに次の工程（実施例１）において使用する。
【００８６】
調製物５
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロペンタノール
【化２３】
0006002228.tif 000024
アセトン（６７５ｍＬ）および水（４８ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（９．３ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８．０２ｇ、２０３ｍｍｏｌ）の溶液に臭化ベンジル（１６．１ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を１回で加え、この混合液を一晩還流させる。熱を除去し、反応液を減圧下で濃縮する。残留物を１Ｍ  ＨＣｌで希釈し、エーテルを用いて洗浄する。水層は水酸化ナトリウムを用いてアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機部分を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させて濾過して減圧下で濃縮すると、黄色油として標題化合物（１６．９８ｇ、８９％）が得られる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋１）。
【００８７】
調製物６
（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロペンタノン
【化２４】
0006002228.tif 000025
ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．２８ｍＬ、７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下の−６０℃でジクロロメタン（７５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１０．７ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、１５分間にわたり−６０℃で撹拌する。ジクロロメタン（７５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロペンタノール（１７．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を−６０℃で３０分間撹拌する。ＴＥＡ（４６ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温へ加温するに任せ、１時間撹拌する。水（１００ｍＬ）を加え、この反応液を一晩撹拌する。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、橙色油として標題化合物（１３．９６ｇ、８３％）が得られる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋１）。
【００８８】
調製物７
（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−メチル−シクロペンタノール（エナンチオ富化）
【化２５】
0006002228.tif 000026
ジエチルエーテル（１４９ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）シクロペンタノン（８．３１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で臭化メチルマグネシウム（２９．７ｍＬ、８９．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３Ｍ）を緩徐に加える。この混合液を−７８℃で４時間にわたり撹拌し、次にこの反応液を室温へ加温するに任せる。この反応液に水を加えると、結果としてエマルジョンが生じる。水相を塩基性に維持しながらエマルジョンを崩壊させるために１Ｍの塩酸水溶液を加える。この水相は、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出する。合わせた有機部分は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮させる。生じた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、生成物が得られる。この物質を１Ｍ塩酸中に溶解させ、ＥｔＯＡｃを用いて４回抽出する。合わせた有機層は硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、橙色固体として標題化合物（３．４９ｇ、４０％）が得られる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）。
【００８９】
調製物８
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール（エナンチオ富化）
【化２６】
0006002228.tif 000027
パラジウムブラック（１．６１７ｇ）、ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）、および（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−メチル−シクロペンタノール（３．４９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）をパー（Ｐａｒｒ）瓶中で化合し、室温で一晩、５０〜６０ｐｓｉで水素化する。ＥＳ／ＭＳによって変化が観察されないので、追加のパラジウムブラック（０．５１ｇ）を加え、３０℃／６０ｐｓｉで６時間にわたり水素化を継続する。明白な変化は生じない。この反応液を濾過し、ＭｅＯＨ中の新鮮パラジウムブラック（１．０４ｇ）を用いた水素化へ再付託する。２０時間後、ＥＳ／ＭＳは依然として出発物質を示しており、生成物は観察されない。この混合液を濾過して濃縮した。この物質をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中でのパラジウムブラック（１．０２ｇ）を使用する水素化に２４時間にわたり３０℃／６０ｐｓｉで再付託する。反応の進行中に変化は生じない。水素化は、約５２時間にわたり６０℃で４５〜６０ｐｓｉで加熱しながら継続する。出発物質は、ＧＣ−ＭＳによると依然として存在する。この混合液を濾過して濃縮する。生じた物質は、２４時間にわたり３０℃／６０ｐｓｉでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のパラジウムブラック（１．５７ｇ）を使用する水素化に再付託する。ＥＳ／ＭＳは、少量の出発物質が依然として存在するが１つのベンジル基が除去された証拠を提供する。２０％の水酸化パラジウム炭素（０．４１ｇ）を加え、水素化を２０時間にわたり３０℃／６０ｐｓｉで持続する。ＥＳ／ＭＳは出発物質を全く示さないが、生成物のピークも観察されない。この反応混合液を濾過して濃縮する。生じた物質は、２３時間にわたり３０℃／６０ｐｓｉでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の新鮮パラジウムブラック（１．２０ｇ）を使用する水素化に再付託する。ＥＳ／ＭＳは、依然として生成物の形成を示さない。水素化は、４０℃で２４時間にわたり加熱しながら持続する。ＥＳ／ＭＳによる変化は見られない。２０％の水酸化パラジウム炭素（２．０５ｇ）を加え、水素化を６７時間にわたり室温／６０ｐｓｉで持続する。この反応液を濾過して濃縮する（少量のアリコート（７４ｍｇ）は、６０℃／６０ｐｓｉでｔ−ブタノール（２５ｍＬ）中の酸化ルテニウム（ＩＶ）（１０４ｍｇ）を用いて一晩水素化する。これは、ＥＳ／ＭＳによって示されるように、脱保護を伴わずにベンゼン環の還元を生じさせる）。生じた物質を２１時間にわたり４０℃／５０〜６０ｐｓｉでＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２０％の水酸化パラジウム炭素（１．０１ｇ）を使用する水素化に再付託する。ＥＳ／ＭＳでは、１１６（Ｍ＋１）で少量の生成物およびモノベンジル化中間体については２０６（Ｍ＋１）での有意なピークが存在する。パラジウムブラック（１．０１ｇ）を加え、水素化を２３時間にわたり３０℃／６０ｐｓｉで持続する。ＥＳ／ＭＳは、出発物質またはピーク１１６（Ｍ＋１）を備える中間体を全く示さず、１５８では潜在的不純物を示している。この反応混合液を珪藻土に通して濾過して減圧下で濃縮すると、黄褐色油として粗標題化合物（１．６１ｇ、定量的）が得られる。この物質は、それ以上精製せずに次の工程（実施例２）で使用するが、後になって部分的にラセミ化されていることが見いだされる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８４−７．８５（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），３．０３−３．０５（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノールのまた別の調製物１
（調製物９〜１２）
調製物９
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［−２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート
【化２７】
0006002228.tif 000028
ＭｅＯＨ（１．４５Ｌ）中のトランス−２−アミノシクロペンタノール塩酸塩（１００ｇ、７２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下の室温で炭酸ナトリウム（７７ｇ、７２６．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１８２ｍＬ、８３５．７ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を一晩撹拌する。この混合液をろ紙を通して濾過し、メタノールを蒸発させる。生じた残留物を水で希釈し、３０分間撹拌するとオフホワイトの固体が得られるので、これを濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させると、淡いクリーム色の固体として標題化合物が（１７２．４ｇ、８９％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．７２（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），４．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【００９１】
調製物１０
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソシクロペンチル）カルバメート
【化２８】
0006002228.tif 000029
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド（２．２ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）および臭化カリウム（８．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２８５ｍＬ）中のラセミトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート（７５ｇ、２８３ｍｍｏｌ）の溶液に加える。この混合液を５℃に撹拌しながら冷却する。新しく調製した氷冷（５℃）の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（７６６ｍＬ、５６６ｍｍｏｌ、１０ｇの固体炭酸カリウムの添加によってｐＨを７．５〜８へ調整）は、５℃未満の温度を維持しながら、撹拌して反応混合液に加える。この混合液を５℃でさらに３０分間撹拌する。この反応混合液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を用いて希釈する。有機層を分離して蒸発させる。油性赤色残留物は、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／３）を用いて溶出するシリカゲルパッドに通して精製すると、クリーム色の固体として標題化合物（４３ｇ、７６％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ６．９９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），３．７６（ｑ，１Ｈ），１．６３−２．３１（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
【００９２】
調製物１１
ｔｅｒｔ−ブチル−２−［ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］カルバメート
【化２９】
0006002228.tif 000030
ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソシクロペンチル）カルバメート（ラセミ形）（２５ｇ、１２５．５ｍｍｏｌ）の溶液を−５℃へ冷却する。臭化メチルマグネシウム（１２５ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３Ｍ）を加え、温度を０℃で維持する。この反応液を強力に撹拌し、２２℃へ２時間かけて加温し、その後に一晩室温へ加温するに任せる。この反応混合液を５℃へ冷却し、冷却した（５℃）の飽和塩化アンモニウム溶液（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチする。この混合液を室温へ加温する。相を分離し、水相はＭＴＢＥ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると、粗物質として標題化合物（２６．４ｇ、７８％）が得られるのでそれ以上精製せずに使用する。
【００９３】
調製物１２
２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール塩酸塩
【化３０】
0006002228.tif 000031
ジクロロメタン（２１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチルカルバメート（２５ｇ、１０４．５ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中の塩化水素（１５６ｍＬ、６ｍｏｌ、４Ｍ）を加え、この反応液を室温で３時間撹拌する。この溶媒を蒸発させ、生じた物質を一定重量へ真空下で乾燥させると、暗褐色油として標題化合物（２０．４ｇ）が得られるので、これをそれ以上精製せずに次の工程において使用する。ＧＣ−ＭＳ  １１５．１（Ｍ＋）；ＧＣ−ＭＳ分析は、約３／２の比率にあるシス／トランス混合物を証明している。
【００９４】
２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノールの第２の代替調製物
（調製物１３〜１８）
調製物１３
［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジドシクロペントオキシ］−トリメチル−シラン
【化３１】
0006002228.tif 000032
シス−１，２−エポキシシクロペンタン（１１．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）は、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（ＩＩ）（１．５８ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この混合液を５分間にわたり室温で撹拌し、アジドトリメチルシラン（２０．９ｍＬ、１８．１ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を用いて処理し、１６時間にわたり５０℃へ加熱する。この反応液をＥｔＯＡｃ、ヘキサン、およびジエチルエーテルを用いて希釈し、その後に珪藻土を添加する。この混合液を珪藻土のパッドに通して濾過し、次にこのパッドをジエチルエーテルおよびヘキサンを用いてすすぎ洗う。ろ液を濃縮すると、黒色油として粗生成物が得られる。粗物質（６６０ｇ、０〜２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４染色を用いてＴＬＣ上で観察された）をシリカゲル上で精製すると、標題化合物（１５．９８ｇ（６１％））が淡黄色油として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｓ，９Ｈ）。
【００９５】
調製物１４
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−トリメチルシリルオキシシクロペンチル］カルバメート
【化３２】
0006002228.tif 000033
ＥｔＯＨ（１４１ｍＬ）中の［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アジドシクロペントオキシ］−トリメチル−シラン（１５．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のパラジウム炭素（１．８２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温で一晩水素化（６０ｐｓｉ）する。この反応混合液を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を用いてすすぎ洗う。ろ液を真空中で濃縮し、アセトン（８１ｍＬ）中に溶解させる。水（８１ｍＬ）および炭酸ナトリウム（８．１７ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を加える。この混合液を０℃に冷却し、その後にジ−ｔ−ブチルカーボネート（１８．６ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この反応液を室温で７２時間にわたり撹拌し、その後に真空中で濃縮してアセトンを除去する。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機抽出物は硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色固体として標題化合物（１５．５ｇ、７３％）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ−ＮＨＢｏｃ）＋，２０２（Ｍ−Ｓｉ（Ｍｅ３））＋。
【００９６】
調製物１５
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチル］カルバメート
【化３３】
0006002228.tif 000034
ＴＨＦ（１１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−トリメチルシリルオキシシクロペンチル］カルバメート（１５．５ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオライド（８５．０ｍＬ、８５．０ｍｍｏｌ）を室温で１時間にわたり撹拌する。水（５０ｍＬ）を加え、この混合液を真空中で濃縮してＴＨＦを除去する。生じた混合液をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分を食塩液（２×３０ｍＬ）を用いて洗浄し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色油として１４．７ｇの粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル（３３０ｇ）上で２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製すると、白色固体として標題化合物（１０．２５ｇ、９０％）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｎａ）。
【００９７】
調製物１６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−オキソシクロペンチル］カルバメート
【化３４】
0006002228.tif 000035
ＴＨＦ（１６６ｍＬ）中の塩化オキサリル（６．４７ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）の混合液を窒素雰囲気下で−７２℃へ冷却し、ＤＭＳＯ（１０．５９ｍＬ、１４９．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。この混合液を５分間撹拌し、その後にｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロペンチルカルバメート（１０．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を加える。撹拌は、４５分間にわたり−７５℃で持続する。温度を−６８℃未満に維持しながらトリエチルアミン（３７．４ｍＬ、２６８．３ｍｍｏｌ）を緩徐に加える。添加が完了した後、反応液を室温へ一晩緩徐に加温させる。この反応液を以前に完了させたパイロット反応液からの反応混合液（２００ｍｇのスケール）と化合する。水（１００ｍＬ）を加え、この反応液を真空中で濃縮してＴＨＦを除去する。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色油として１２．４１ｇの粗生成物が得られる。この物質をシリカゲル（３３０ｇ、１０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、標題化合物（９．１７ｇ、９３％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ５．０４−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １９９（Ｍ＋）．［ａ］Ｄ２０＝＋９６．９°（ｃ  １．０，ＣＨＣｌ３）［文献（Ａｕｂｅ，Ｊ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｍ．Ｓ．；Ｙａｎｔｉｓｓ，Ｒ．Ｋ．；Ｃｏｏｋ，Ｓ．Ｍ．；Ｔａｋｕｓａｇａｗａ，Ｆ．  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９２，２２，３００３−３０１２）［ａ］Ｄ２５＝＋１２５°（ｃ  ０．２，ＣＨＣｌ３）］。
【００９８】
調製物１７
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］カルバメート
【化３５】
0006002228.tif 000036
ジエチルエーテル（２２７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−オキソシクロペンチル］カルバメート（９．０４ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム（３７．８ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３．０Ｍ）を滴下する。この反応液を室温に加温して、２時間撹拌する。アリコートを取り出してＮＭＲによって分析すると、反応が完了したように見えることが示された。反応液は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加えて白色沈降物を溶解させた。層を分離し、水性部分はＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分は硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色油（９．４８ｇ）が得られる。ＧＣ−ＭＳおよびＮＭＲによる分析は、約２０％の出発物質が依然として残留することを証明した。この物質（７．２５ｇ）をジエチルエーテル（２２７ｍＬ）中に再溶解させて０℃へ冷却した。臭化メチルマグネシウム（１３．２ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）は、７℃未満の温度を維持しながら少しずつ加える。この反応液を室温に加温し、また別の部分の臭化メチルマグネシウム（１５．１ｍＬ、４５．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。この反応液を室温で一晩撹拌し続けたが、その時点にＧＣ−ＭＳは５％の出発物質が残留していることを示した。この反応液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を用いて注意深くクエンチする。水（２００ｍＬ）および５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合液はＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分は硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、濃琥珀色油（６．９７ｇ）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８（Ｍ−ｔＢｕ）＋．ＧＣ−ＭＳ分析は、約６８：３２の比率のシス／トランス混合物を証明している。それ以上の精製を行わずに使用する。
【００９９】
調製物１８
（２Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール塩酸塩
【化３６】
0006002228.tif 000037
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］カルバメート（シスおよびトランスジアステレオマーの混合物）（６．６６ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（４６．４ｍＬ、１８５．６ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（６２ｍＬ）の溶液を室温で１時間にわたり撹拌する。この反応液を真空中で濃縮し、次にＭｅＯＨ中に再溶解させて再濃縮させると、褐色油として標題化合物（５．０９ｇ）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１６（Ｍ＋１）。
【０１００】
調製物１９
２−アミノ−１−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩
【化３７】
0006002228.tif 000038
臭化メチルマグネシウム（４．７ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３Ｍ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−シクロヘキシルカルバメート（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で滴下する。添加が完了した後、反応液が室温に加温するに任せ、２２時間撹拌する。この反応液を希塩酸でクエンチし、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出する。有機部分を合わせて硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル）カルバメート、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５２（Ｍ＋Ｎａ）、および環化化合物である７ａ−メチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，３−ベンゾキサゾール−２−オンの推定混合物として粗標題化合物（１．０２ｇ）が産生する。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５６（Ｍ＋１）．粗物質は、それ以上精製せずにそのまま使用した。
【０１０１】
この物質を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で３日間にわたり撹拌しながら１２Ｍ塩酸（１．１ｍＬ）を用いて処理する。この反応液を真空中で濃縮し、ＭｅＯＨで希釈し、再濃縮させて真空中で乾燥させると、標題化合物が得られる（７３０ｍｇ、２工程に対して９４％）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １３０．１（Ｍ＋１）。
【０１０２】
調製物２０
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化３８】
0006002228.tif 000039
４−ブロモテトラヒドロピラン（２０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を撹拌し、１８時間にわたり９０℃で加熱する。この混合液を室温に冷却し、有機層を水相から分離する。生成物だけを含有する有機層を乾燥させるための硫酸ナトリウムを含有する事前に計量したフラスコ内に注入すると、淡黄色油として標題化合物（９．９９ｇ、９８％）が生じる。この標題化合物は、揮発性が濾過、洗浄および真空中での濃縮を妨害するので、硫酸ナトリウムの上方に保存する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．６６（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０１−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
調製物２１
４，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン
【化３９】
0006002228.tif 000040
ＭＣＰＢＡ（２９．２８ｇ、１３０．６ｍｍｏｌ、７７ｗｔ／ｗｔ％）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（９．９９ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、１時間撹拌し、その後に１８時間にわたり撹拌しながら室温へ加温するに任せる。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を注意深く加え、この混合液を強力に撹拌する。有機層を水相から分離し、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、標題化合物（９．７ｇ、８２％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．０９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
調製物２２
トランス−４−アジドテトラヒドロピラン−３−オール
【化４０】
0006002228.tif 000041
アジ化ナトリウム（５０．４ｇ、７７５ｍｍｏｌ）をメタノール（４８４ｍＬ）および水（９７ｍＬ）中の４，７−ジオキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（９．７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２３．０ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、６５℃の窒素雰囲気下で１８時間にわたり加熱する。この混合液を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）を加える。メタノールを真空中で除去し、残留している水層はＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出する。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、黄褐色油として標題化合物（５．６３ｇ、４１％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ５．４０−５．３３（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１０５】
調製物２３
トランス−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール
【化４１】
0006002228.tif 000042
メタノール（１５７ｍＬ）中のトランス−４−アジドテトラヒドロピラン−３−オール（５．６３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）および１０％のＰｄ／Ｃ（２．０９ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合液を１８時間にわたり室温で水素化（４５ｐｓｉ）する。この混合液を珪藻土に通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮すると、黄褐色半固体として標題化合物（４．８ｇ、定量的）が得られる。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １１８．１（Ｍ＋１）。
【０１０６】
調製物２４
トランス−４−アジドテトラヒドロフラン−３−オール
【化４２】
0006002228.tif 000043
標題化合物は、３，４−エポキシテトラヒドロフランを使用して、基本的には調製物２２について記載した方法にしたがって調製する。粗生成物は、淡黄色油（１０．５ｇ）として得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １２９（Ｍ＋）。
【０１０７】
調製物２５
トランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート
【化４３】
0006002228.tif 000044
エタノール（２４７ｍＬ）中のトランス−４−アジドテトラヒドロフラン−３−オール（９．５５ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のパラジウム炭素（７８７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を用いて処理し、室温の６０ｐｓｉの水素下で１６時間にわたり撹拌する。この反応混合液を珪藻土に通して濾過し、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を用いてすすぎ洗う。ろ液を真空中で濃縮し、アセトン（７７ｍＬ）中に溶解させる。水（７７ｍＬ）および炭酸ナトリウム（７．７９ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を０℃へ冷却し、その後にジ−ｔ−ブチルカーボネート（１７．８ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）を加える。この反応液を室温で７２時間にわたり撹拌し、その後に真空中で濃縮する。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、白色固体として標題化合物（１０．７１ｇ、７１％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４．８２−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４４（ｍ，９Ｈ）。
【０１０８】
調製物２６
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート
【化４４】
0006002228.tif 000045
ＴＨＦ（１３７ｍＬ）中の塩化オキサリル（３．２０ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合液を窒素雰囲気下で−７８℃へ冷却し、ＤＭＳＯ（５．２４ｍＬ、７３．８ｍｍｏｌ）を滴下して処理する。この混合液を−７８℃で２０分間撹拌し、その後にトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を加える。−７８℃での撹拌を１時間にわたり持続する。トリエチルアミン（１８．５ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温へ加温させる。この反応液を１６時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）を加え、この反応液を真空中で濃縮してＴＨＦを除去する。この混合液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）を用いて抽出し合わせた有機物を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙色油として６．４ｇの粗生成物が得られる。粗生成物は、シリカゲル上で精製すると（２２０ｇ、１５〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色油として標題化合物（２．２０ｇ、４４％）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ）＋，１４３（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）＋。
【０１０９】
調製物２７および２８
シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメートおよびトランス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート
【化４５】
0006002228.tif 000046
ジエチルエーテル（５３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カルバメート（２．１２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム（１０．５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３．０Ｍ）を少しずつ加える。この反応液を室温に加温して、１６時間撹拌する。反応液は、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を用いて注意深くクエンチする。反応混合液をＥｔＯＡｃ（３×７０ｍＬ）を用いて抽出し、合わせた有機部分をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色油として粗生成物（２．１１ｇ）が得られる。この物質をシリカゲル上で精製する［８０ｇ、１０〜３０％のＥｔＯＡｃ／（１：１  ジクロロメタン／ヘキサン）］。第１溶出ジアステレオマーは、無色油（１．０４ｇ、４５％）として得られたラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（およびエナンチオマー）である。実施例１０のＮＭＲに基づいて割り当てられたシス立体化学。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｎａ）．第２溶出生成物は、白色固体（４６０ｍｇ、２０％）として得られたラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（およびエナンチオマー）である。実施例１１のＮＭＲに基づいたトランス立体化学。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１１０】
調製物２９
トランス−４−アミノ−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩
【化４６】
0006002228.tif 000047
ラセミｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（４５０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌ、ジオキサン（５ｍＬ）、およびメタノール（０．８ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌する。この反応混合液を真空中で濃縮する。生じた残留物をジクロロメタン中でスラリー化し、真空中で濃縮し、その後にＭｅＯＨ中で溶解させて真空中で濃縮すると、黄褐色油として粗標題化合物が得られる（３６６ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １１８（Ｍ＋１）。
【０１１１】
調製物３０
シス−４−アミノ−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩
【化４７】
0006002228.tif 000048
標題化合物は、シス−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］カルバメート（ラセミ形）を使用して、基本的には調製物２９について記載した方法にしたがって調製する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８−８．１７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３９（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０１１２】
調製物３１
（３Ｓ，４Ｒ）−４−トリメチルシリルオキシテトラヒドロフラン−３−アミン
【化４８】
0006002228.tif 000049
［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−トリメチル−シラン（８７０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．；Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｓｃｈａｕｓ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４１９７−４１９９に見いだされる正確な方法にしたがって調製ただし市販で入手可能な（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（ＩＩ）を触媒として使用することを除く）、１０％のパラジウム炭素（２３０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、およびＴＨＦ（２２ｍＬ）の混合液を水素雰囲気（６０ｐｓｉ）下で１６時間にわたり室温で撹拌する。この反応液を珪藻土のパッドに通して濾過し、このパッドはＴＨＦ（５０ｍＬ）を用いてすすぎ洗う。ろ液を真空中で濃縮すると、褐色油として標題化合物が得られる（８２５ｍｇ、定量的）。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋１）。
【０１１３】
調製物３２
（３Ｒ，４Ｓ）−４−トリメチルシリルオキシテトラヒドロフラン−３−アミン
【化４９】
0006002228.tif 000050
標題化合物は、基本的には調製物３１において記載した方法にしたがって、［（３Ｓ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−トリメチル−シラン（９．３４ｇ、４６．４ｍｍｏｌ；Ｊａｃｏｂｓｅｎ，Ｅ．Ｎ．；Ｌａｒｒｏｗ，Ｊ．Ｆ．；Ｓｃｈａｕｓ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，４１９７−４１９９に見いだされる方法に比較して反対の立体化学的配置で調製、ただし市販で入手可能な（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）コバルト（ＩＩ）を触媒として使用することを除く）を用いて調製すると、無色油（７．５５ｇ、９３％）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １７６（Ｍ＋１）。
【０１１４】
調製物３３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−オール
【化５０】
0006002228.tif 000051
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３，４−ジオール（９．３５ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（１４．９ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３．８ｍＬ、９８．８ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合液を室温で４日間撹拌する。この反応液を真空中で濃縮してシリカゲル上で精製すると（３３０ｇ、３５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４染色を使用するＴＬＣ上で観察された）、３．６６ｇ（１９％）の標題化合物が淡黄色油として得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６１（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０１１５】
調製物３４
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホネート
【化５１】
0006002228.tif 000052
窒素雰囲気下で、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−オール（３．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（０．２００ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（２．９０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃へ冷却し、塩化メタンスルホニル（１．２３ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を用いて緩徐に処理する。この反応液を室温に加温して、１６時間撹拌する。２回目の塩化メタンスルホニル（０．３５１ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を加え、この反応液をさらに１６時間にわたり室温で撹拌する。この反応液を希ＨＣｌ水溶液およびジクロロメタンとともに振とうする。層を分離させ、有機部分をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、淡黄色油として標題化合物（３．９９ｇ、８９％）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０１１６】
調製物３５
［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
【化５２】
0006002228.tif 000053
［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−イル］メタンスルホネート（３．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させる。アジ化ナトリウム（１．３２ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を７２時間にわたり６０℃へ加熱する。テトラ−ｎ−ヨウ化ブチルアンモニウム（０．４００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、温度を１４日間にわたり１２０℃へ上昇させる。水を加え、生成物をＥｔＯＡｃ中に抽出する。有機層を水を用いて２回洗浄し、次に硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、淡黄色油として２．９ｇの粗生成物が得られる。粗物質（１２０ｇ、２〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４染色を用いてＴＬＣ上で観察された）をシリカゲル上で精製すると、無色油として標題化合物（１．３ｇ、５３％）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８６（Ｍ−ｔＢｕ）＋。
【０１１７】
調製物３６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−アミン
【化５３】
0006002228.tif 000054
エタノール（２０ｍＬ）中の［（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドテトラヒドロフラン−３−イル］オキシ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．２７ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）および１０％のパラジウム炭素（２５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の混合液を室温の水素バルーン下で１６時間撹拌する。この反応液を珪藻土のパッドに通して濾過し、ろ液を真空中で濃縮すると、無色油として標題化合物（１．０ｇ、８８％）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋１）。
【０１１８】
調製物３７
２−メチルシクロペント−２−エン−１−オール
【化５４】
0006002228.tif 000055
水素化ホウ素ナトリウム（８．８６ｇ、２３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（４３０ｍＬ）中の２−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（２０．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下の−３０℃で加える。この反応液を０℃へ加温し、メタノール（９．４８ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この反応液を室温に加温して、１６時間撹拌する。この反応液をメタノール（９．４８ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を用いて処理し、次に１時間後に再びメタノール（９．４８ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この反応液を７２時間にわたり室温で撹拌し、食塩液（２００ｍＬ）を用いて処理し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）中に抽出する。合わせた有機部分を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して３０℃の水浴を使用して真空中で濃縮すると、無色油として標題化合物（２４．２ｇ、定量的）が得られる。ＧＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８（Ｍ＋）。
【０１１９】
調製物３８
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ−ジフェニル−シラン
【化５５】
0006002228.tif 000056
２−メチルシクロペント−２−エン−１−オール（２３．０６ｇ、２３５．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（３２．０ｇ、４７０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４７０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（５．７４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に室温でｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（９０．４１ｇ、３２８．９４ｍｍｏｌ）を１５分かけて加える。この反応混合液を室温で１６時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）を加え、相を分離させる。水層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、無色油としての粗生成物（１０８ｇ）が得られる。粗生成物（ＫＭｎＯ４染色を用いてＴＬＣ上で観察された生成物）を３３０ｇの０〜２０％のジクロロメタン／ヘキサン上で２０ｇバッチで精製すると、標題化合物が無色油（２５．３ｇ、３２％）として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７２−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，６Ｈ），５．４４−５．４１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
【０１２０】
調製物３９および調製物４０
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン、ジアステレオマー１およびｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン、ジアステレオマー２
【化５６】
0006002228.tif 000057
ＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ％、５．０３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、０．８当量）をジクロロメタン（９４ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２−メチルシクロペント−２−エン−１−イル）オキシ−ジフェニル−シラン（９．４５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加える。この反応液を室温で１６時間撹拌し、次にさらにＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ％、２．５２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、０．４当量）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５６ｍＬ）を用いて処理する。室温で２時間撹拌した後、この反応液を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を加えることによってクエンチし、室温で３０分間撹拌する。この反応液をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）を用いて抽出する。合わせた有機部分は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮する。この粗生成物をシリカゲル上で精製する（３３０ｇ、３０〜６０％のジクロロメタン／ヘキサン）。シリカゲルカラムからの最初の溶出生成物は、ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン（ＮＭＲ分析によって決定された相対立体化学を備えるエナンチオマーの混合物）（３．０３ｇ、３１％、無色油）である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６８−７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．２１−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋１）．シリカゲルカラムからの第２の溶出生成物は、ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン（エナンチオマーの混合物）（５．８２ｇ、５９％、乳白色油）である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７３−７．６９（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４２（ｍ，６Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０１２１】
調製物４１
ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール
【化５７】
0006002228.tif 000058
ｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン（エナンチオマーの混合物）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（７８２ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合液を６０℃で１６時間撹拌する。過塩素酸リチウム（６０４ｍｇ、５．７ｍｍｏｌ）および追加のアジ化ナトリウム（９３１ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を９０℃へ７２時間にわたり加熱し、次に室温へ冷却する。この反応液を水（５０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×７０Ｌ）を用いて抽出する。合わせた有機部分は硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、淡黄色油として標題化合物（２．５１ｇ）が得られる。この物質は、それ以上の精製または特性解析を行わずに粗のまま先へ運ぶ。
【０１２２】
調製物４２
ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール
【化５８】
0006002228.tif 000059
標題化合物は、この反応液を９０℃へ４８時間にわたり加熱し、過塩素酸リチウムの添加およびアジ化ナトリウムの２度目の添加を削除することを除いて、基本的には調製物４１に記載した方法にしたがってｒｅｌ−ｔｅｒｔ−ブチル−［［（１Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−４−イル］オキシ］−ジフェニル−シラン（エナンチオマーの混合物）を使用して調製する。
【０１２３】
調製物４３
ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール
【化５９】
0006002228.tif 000060
ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール（２．２８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、エナンチオマーの混合物）およびエタノール（２９ｍＬ）中の１０％のパラジウム炭素（６１ｍｇ）の混合液を室温で１６時間にわたり水素化（６０ｐｓｉ）する。この反応液を珪藻土のパッドに通して濾過し、このパッドはＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を用いてすすぎ洗う。ろ液を真空中で濃縮し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解させ、真空中で濃縮する。この粗生成物は、シリカゲル上で精製すると（１２０ｇ、１〜６％（メタノール／ジクロロメタン中の２Ｍアンモニア）、不透明な黄色油として標題化合物（４１９ｍｇ、２０％）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋１）。
【０１２４】
調製物４４
ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール
【化６０】
0006002228.tif 000061
標題化合物はを基本的には調製物４３に記載した方法にしたがって、ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アジド−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノールを使用して調製すると、淡黄色油として標題化合物が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０（Ｍ＋１）。
【０１２５】
実施例１
トランス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル、異性体２
【化６１】
0006002228.tif 000062
ガラス製圧力容器中で、ＤＭＳＯ（７２ｍＬ）および水（７．２ｍＬ）中のトランス−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール（８．７５ｇ、５３ｍｍｏｌ、１．５当量）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、および炭酸リチウム（７．８４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の混合液は、この混合液に通して窒素を起泡させることによって１５分間排気させる。この容器を密閉し、１３０℃で３６時間加熱する。室温に冷却した後、混合液を氷／水（７００ｍＬ）の上方で撹拌しながら５℃（内部温度）でクエンチする。１５分後、最初は粘着性の固体がクリーム色の固体に変換するので、これを濾過によって収集して冷水で洗浄する。この固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の上方で３０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過する。ＥｔＯＡｃろ液を濃縮すると、１５ｇの黄色固体が得られる。この物質を不純物を溶出させるためにジクロロメタンおよび最終生成物を溶出させるために１０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィによって精製すると、ラセミ標題化合物（９．２ｇ、９８％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２６５．２／２６７．１（Ｍ＋１）．この化合物は、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解させる。エナンチオマーは、一列に並んだ２本のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２×２５ｃｍ、５μｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって２１ｍｇの注入物に分離する。移動相：２０％のイソプロパノール／二酸化炭素。流量：６５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２１５ｎｍ。各ランは、６．４８ｍｉｎである。第１溶出ピークは異性体１として得られ、第２溶出ピークは標題化合物、異性体２として得られる（４．１３ｇ、１００％エナンチオマー過剰）。エナンチオマー過剰は、２０％のイソプロパノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：２．５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２１５ｎｍ。異性体１：ＴＲ＝２．５３ｍｉｎ。異性体２（標題化合物）：ＴＲ＝３．０６ｍｉｎ。
【０１２６】
実施例１の化合物は、さらにまた２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルと命名または呼ぶことができる。
【０１２７】
実施例１Ａ（代替方法）
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６２】
0006002228.tif 000063
下記の反応は、並行して６バッチで実施する。
【０１２８】
４２０ｍＬの圧力反応装置中のトランス−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール（３４．９３ｇ、２１２．３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（３０ｇ、１７６．９ｍｍｏｌ）、炭酸リチウム（２６．１４ｇ、３５３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２７０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合液から窒素を起泡させることによって１５分間排気させ、密封し、４８時間にわたり１３０℃で強力に撹拌しながら加熱する。室温に冷却した後、３バッチを水（９Ｌ）およびＭＴＢＥ（１Ｌ）の上方に注入し、３０分間撹拌し、珪藻土に通して濾過し、分離漏斗に移す。有機層を分離し、水相はＭＴＢＥ（２×１Ｌ）を用いて２回洗浄する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。この作業を残りの３バッチについて繰り返し、全ロットを合わせて所望の粗生成物（４００ｇ）を単離する。この物質を０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ジクロロメタンを用いて溶出させるシリカゲル上で精製すると、純粋ラセミ標題化合物（トランスジアステレオマー）（２８０ｇ、９９％）が得られる。この化合物を２５％のイソプロパノール／７５％のヘプタンの移動相内に１０．３ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させる。エナンチオマーは、定常状態リサイクル（ＳＳＲ）法（１０．２ｇ／ｈのスループット）を使用してＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（１１×３５ｃｍ、２０μｍ）上での分取的ＨＰＬＣによって１注入物当たり１．１６ｇ（１１３ｍＬ）ずつに分離する。移動相：２５％のイソプロパノール／ヘプタン。流量：８５０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２９０ｎｍ。第１溶出ピークは異性体１（＞９８％エナンチオマー過剰）として得られ、第２溶出ピークは標題化合物、異性体２として得られる（１３７ｇ、９７．７％エナンチオマー過剰）。エナンチオマー過剰は、２５％のイソプロパノール／ヘプタンを用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム上でのＨＰＬＣによって決定する。流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２７０ｎｍ。異性体１：ＴＲ＝６．７ｍｉｎ。所望の異性体は、これらのキラルＨＰＬＣ条件下での第２溶出物である。異性体２（標題化合物）：ＴＲ＝７．９ｍｉｎ。
【０１２９】
実施例１Ｂ
絶対立体化学を決定するための再結晶化および単結晶Ｘ線
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６３】
0006002228.tif 000064
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（２１．６２ｇ、８１．６６ｍｍｏｌ）は、加熱マントル、内部温度計、および撹拌棒を備えた丸底フラスコ内に配置する。アセトン（３３ｍＬ）を加え、スラリーを撹拌して５０℃へ加熱する。この温度で、黄色がかった固体は完全に溶液になる。この溶液を６０℃へ加熱する。ヘプタンは、添加漏斗を使用して緩徐に加える。７５ｍＬを加えた後、溶媒を１滴ずつ加えると濁りが作り出されるが、これは６０℃で撹拌するとほぼ即時に消失する。追加のヘプタン（５０ｍＬ）を加えた後は、溶液が飽和するようになるので、濁りが消失するためにはより長い時間を要する。この溶液が濁ったままとなったら、ヘプタンの添加を停止する。温度を６２℃へ上昇させてアセトン（５ｍＬ）を加えると、この溶液は完全に透明になる。ヘプタン（１００ｍＬ）を滴下すると、この溶液は再び濁る。温度を６７℃へ上昇させ、アセトンを蒸留し、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置内に収集する。スラリーを室温へ徐々に冷却させ、１８時間放置する。生じた白色固体を濾過して高真空上に配置する。高真空上での４時間後、ＮＭＲによって有意な量のアセトンが存在することが観察される。高真空上で追加の時間をかけてもアセトンが除去されなかった。この物質を３０分間にわたりヘキサン中でスラリー化し、濾過し、高真空上に置くと、白色固体として最終化合物（１８．１ｇ）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．０（Ｍ＋１）。
【０１３０】
絶対立体化学の決定：この化合物は、有意な可溶性を有するほぼあらゆる溶媒を用いると溶媒和構造を形成する顕著な傾向を有している。この分子の絶対立体化学の証拠として、結晶は、その立体中心の公知のキラリティを該薬物分子の未知の立体中心のキラリティと関連付けられるようにキラル溶媒を使用して形成した。これは、絶対立体化学を決定する１つの起源として役立った。その決定のために使用した第２の方法は、絶対構造パラメータの精密化によって実施した。大部分は「より重い」塩素原子に起因する異常散乱は、０．０５４（１１）の数値に精密化されたパラメータとして、該化合物の絶対立体化学を直接結論付けるために十分に有意であった。どちらの方法も、Ｘ線結晶学による有機分子の未知の立体中心のキラリティを決定するための一般に許容された方法であり、矛盾のない結果が得られた。試験した構造は、本明細書に記載したようにＳ−（−）−メチルラクテートの「半」溶媒和物として結晶化し、溶媒分子１個に対して薬物分子２個の比率を有していた。２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（３５ｍｇ、上述した１８．１ｇロットから採取した）をＳ−（−）−メチルラクテート（５００μＬ）中に溶解させる。サンプルバイアルは、ｎ−ペンタンを含有する１００ｍＬのＰｙｒｅｘ（登録商標）ボトルである大きな容器内に蓋を被せずに配置し、この大きなボトルには蓋をする。蒸気拡散を一晩発生させ、それによってより多くの揮発性ｎ−ペンタンは２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルおよびＳ−（−）メチルラクテートの溶液中に拡散し、単結晶を成長させる。結晶は、過剰の溶液をデカンテーションすることによって採取した。大きな結晶の１つを単離し、単結晶Ｘ線回折法によって分析した。この溶媒和形の単結晶構造決定からのデータ収集および結果は、以下の特性を有していた。
【０１３１】
単結晶は、１００（２）°Ｋで細いガラス繊維上に装填する。データは、ＣｕＫα放射線源（λ＝１．５４１７８Å）およびＳＭＡＲＴ  ６０００ＣＣＤ面積検出器（Ｂｒｕｋｅｒ−ＡＸＳ社、米国ウィスコンシン州マディソン）を装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８に基づく３軸ゴニオメータ回折計を使用して収集する。セル精密化およびデータ整理は、ＳＡＩＮＴプログラムＶ７．６８ａ（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸＳ８６．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（１９９０）  Ａ４６，４６７−４７３）を使用して実施する。単位セルは、ａ＝７．５４５７（２）Å、ｂ＝１７．１８５８（６）Å、ｃ＝１２．３０１７（４）Åおよびβ＝９７．６８７０（１０）°の単斜晶パラメータを有すると指示される。結晶構造のセル体積は、１５８０．９３（９）Å３であった。分子の計算密度は、１００°Ｋで１．３３１ｇ／ｃｍ３である。この構造は直説法によって解決する（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．ＳＨＥＬＸＳ８６．Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（１９９０）  Ａ４６，４６７−４７３）。全非水素原子パラメータは独立して精密化した。Ｐ２（１）のスペース基の選択は、Ｆ２上のフルマトリックス最小二乗精密化の上首尾の収束によって、１．０３８の最終適合度で確証した（Ｓｈｅｌｄｒｉｃｋ，Ｇ．Ｍ．（１９９３）．ＳＨＥＬＸＳ９３） ．Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ．Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｕｒ  ａｎｏｒｇ  ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｏｅｔｔｉｎｇｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。最終残留因子Ｒ１は０．０３４４であり、ｗＲ２は０．０８９である。最終精密化サイクル後の最大差分ピークおよび正孔は、各々０．２３９および−０．２９８（ｅＡ−３）である。絶対立体化学は、図示したように分子の立体化学が（１Ｒ，２Ｒ）であることを示す絶対構造パラメータの０．０５４（１１）への精密化によって決定する。
【０１３２】
無水形のＸ線粉末回折データ（ＸＲＰＤ）の特性解析
結晶のＸＲＤパターンは、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＣｕＫα源  λ＝１．５４０５６Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器ならびに１ｍｍの発散（ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ）および受光（ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ）スリットならびに０．１ｍｍの検出器スリットを装備したＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折装置上で入手する。各サンプルは、２θで４〜４０°でスキャンする。乾燥粉末を埋込式のトップローディング式のサンプルホルダ内に詰め、スライドガラスを使用して平滑な表面を入手する。結晶形の回折パターンは、周囲温度および相対湿度で収集する。
【０１３３】
結晶学の分野においては、所定の結晶形については、回折ピークの相対強度は例えば結晶形態学や晶癖などの因子の結果として生じる好ましい方向性に起因して変動する可能性があることは周知である。好ましい方向性の作用が存在する場合はピーク強度が変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は変化しない。例えば、Ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＃２３，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＃１８，ｐａｇｅｓ  １８４３−１８４４，１９９５を参照されたい。さらに、結晶学の分野では、任意の所定の結晶形については、角ピーク位置がわずかに変動する可能性があることもまた周知である。例えば、ピーク位置はサンプルが分析される温度もしくは湿度の変動、サンプルの変位、または内部標準の存在もしくは非存在に起因して変動する可能性がある。今回の場合には、２θで±０．１のピーク位置変動性は、指示した結晶形の明快な同定を妨害することなくこれらの潜在的変動を考慮に入れるであろう。
【０１３４】
実施例１Ｃ
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形１
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（４３０ｍｇ）は、アセトン（１ｍＬ）内に溶解させ、それにヘプタン（５ｍＬ）を加える。この混合液を６０℃で撹拌する。この混合液を次に濃縮させると、粘性の白色スラリーが得られるので、この濃度が６０℃で持続するようにヘプタン（３ｍＬ）を組み込む。この物質を真空濾過すると３０８ｍｇ（７２％）が得られるので、さらに７０℃の真空下で一晩乾燥させる。
【０１３５】
結晶形の確証は、特徴的なピーク（°２θの単位で）の何らかの固有の組み合わせ、典型的にはより顕著なピークに基づいて行うことができる。そこで２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形１の調製サンプルは、以下の表１に記載した回折ピーク（２θ値）を有する、および特に１４．８７、１７．９７、および１８．４６から成る群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて９．１８でピークを有するようなＣｕＫα放射線を使用するＸＲＤパターンによって特性付ける；回折角の公差は０．１°である。
【０１３６】
【表１】
0006002228.tif 000065
【０１３７】
実施例１Ｄ
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形２
実施例１Ｂで再結晶化した物質を使用して形２を特性付ける。
【０１３８】
結晶形の確証は、特徴的なピーク（°２θの単位で）の何らかの固有の組み合わせ、典型的にはより顕著なピークに基づいて行うことができる。そこで２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶形２の調製サンプルは、以下の表２に記載した回折ピーク（２θ値）を有する、および特に１７．７７、１６．１５、および１２．５９から成る群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて２０．４５でピークを有するようなＣｕＫα放射線を使用するＸＲＤパターンによって特性付ける；回折角の公差は０．１°である。
【０１３９】
【表２】
0006002228.tif 000066
【０１４０】
実施例１Ｅ
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶エタノール溶媒和物
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（１０４ｍｇ）を小さなサンプルバイアル内へ量り入れる。エタノール（０．５０ｍＬ）を加える。サンプルは週末を越えて撹拌し続ける。単離した物質は、次にＸ線回折法によって特性解析する。パターンは、上記と同一の設定を使用して、しかし０．０１７°２θのより大きな工程サイズおよび１工程当たり０．１秒を用いて相数変換を最小限に抑えるために迅速に収集する。
【０１４１】
結晶形の確証は、特徴的なピーク（°２θの単位で）の何らかの固有の組み合わせ、典型的にはより顕著なピークに基づいて行うことができる。そこで２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶エタノール溶媒和物結晶形の調製サンプルは、以下の表３に記載した回折ピーク（２θ値）を有する、および特に１７．２６、２３．３４、および１２．３０から成る群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて７．００でピークを有するようなＣｕＫα放射線を使用するＸＲＤパターンによって特性付ける；回折角の公差は０．２°である。
【０１４２】
【表３】
0006002228.tif 000067
【０１４３】
実施例１Ｆ
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶イソプロパノール溶媒和物
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（１１４ｍｇ）を小さなサンプルバイアル内へ量り入れる。イソプロパノール（０．５０ｍＬ）を加える。サンプルは週末を越えて撹拌し続ける。単離した物質は、次にＸ線回折法によって特性解析する。
【０１４４】
結晶形の確証は、特徴的なピーク（°２θの単位で）の何らかの固有の組み合わせ、典型的にはより顕著なピークに基づいて行うことができる。そこで２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル結晶イソプロパノール溶媒和物結晶形の調製サンプルは、以下の表４に記載した回折ピーク（２θ値）を有する、および特に６．９３、１７．１２、および２３．１３から成る群から選択される１つ以上のピークと組み合わせて７．０７でピークを有するようなＣｕＫα放射線を使用するＸＲＤパターンによって特性付ける；回折角の公差は０．２°である。
【０１４５】
【表４】
0006002228.tif 000068
【０１４６】
実施例１Ｇ
大規模の再結晶化
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
３Ｌの三ツ首丸底フラスコ内に、アセトン（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（１３１．４ｇ、４９６．３ｍｍｏｌ）を固体全部が溶解するまで５０℃へ加熱する。温度を６０℃へ上昇させ、添加漏斗を使用してヘプタン（およそ１．３５Ｌ）を緩徐に加える。温度を６５℃へ上昇させ、アセトン（およそ１５ｍＬ）を蒸留し、ディーン・スタークトラップを用いて収集する。１時間後、温度を６７℃へ上昇させる。この溶液を結晶２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（１ｇ）を用いてシーディングし、アセトン（およそ８０ｍＬ）を蒸留する。シード結晶は、実施例１Ｂから入手できる、または実施例１もしくは１Ａで入手した固体から形成できる、または当業者には一般的な他の方法、例えば小アリコートの再結晶化を使用して入手できる。１時間後に加熱を停止し、スラリーは緩徐に室温へ冷却するに任せる。白色固体を濾過によって収集し、真空下で一晩放置すると、１１６．０ｇの生成物が得られる。母液からの濾過によって、追加の生成物（５．６ｇ）を収集した。３Ｌフラスコ内で、ヘキサン（１．５Ｌ）中の１１６．０ｇのスラリーに２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（およそ２ｇ）を用いてシーディングし、４時間撹拌する。白色固体を濾過によって収集し、４８時間にわたり窒素流下に放置する。母液から追加の生成物（２．６ｇ）が沈降するので、濾過によって収集する。総量１０９．７ｇの２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルを単離する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．４８（ｄ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２６５．２／２６７．２（Ｍ＋１）．［ａ］Ｄ２０＝＋２０．２°（ｃ  １．０，ＥｔＯＨ）。
【０１４７】
実施例２
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６４】
0006002228.tif 000069
密閉圧力容器中で、ＤＭＳＯ（１４．４ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１．２ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、および炭酸リチウム（１．１０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合液を１３０℃で一晩加熱する。反応液を室温へ冷却させた後、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸を用いて２回洗浄する。有機相を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）を用いて溶出するラジアルクロマトグラフィを使用して精製する。生じた残留物は、１％のメタノール／ジクロロメタンを用いるラジアルクロマトグラフィを使用して再精製する。単離生成物はエーテル／ヘキサンを用いて再結晶化し、濾過によって収集し、減圧下で乾燥させると、白色固体として標題化合物（４５０ｍｇ、２４％）が産生する。第２収穫物（８４ｍｇ）もまた単離する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ）  ２６５／２６７（Ｍ＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．１６（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，５Ｈ），２．１２−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．キラルＨＰＬＣは、この物質が６７％のエナンチオマー過剰を有することを証明した。エナンチオマー過剰は、２０％のエタノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（４．６×１５０ｍｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。異性体１（標題化合物）：ＴＲ＝１．３９ｍｉｎ；異性体２：ＴＲ＝１．９９ｍｉｎ。異性体１（１Ｓ，２Ｒ）の絶対立体化学は、実施例３に記載した異性体１および異性体２に関する保持時間の相関によって公知である。
【０１４８】
エナンチオマー富化物質（５３４ｍｇ）をメタノール（５．５ｍＬ）中に溶解させ、２０％のエタノール／二酸化炭素を使用するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２．１×２５ｃｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによる５００μＬの注入物で精製する。流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。標題化合物は、９９％エナンチオマー過剰で第１溶出ピーク、異性体１（３２６ｍｇ）として単離される。エナンチオマー過剰は、上述のようにＳＦＣによって決定する。
【０１４９】
代替方法（実施例２Ａおよび２Ｂ）
実施例２Ａ
シス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６５】
0006002228.tif 000070
圧力反応容器内で２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１２．４ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１４５ｍＬ）中で新しく調製したラセミ２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール塩酸塩（２０．４ｇ）の溶液に加える。炭酸リチウム（１５．５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）および水（１４．５ｍＬ）を加える。この混合液を撹拌し、１０分間にわたり窒素を用いて排気させる。反応装置を密閉し、反応液を１３０℃で２８時間撹拌する。混合液を室温へ冷却し、水（１Ｌ）およびＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を用いて希釈する。この混合液を室温で１０分間撹拌し、珪藻土のパッドに通して濾過する。有機層を分離し、水層はＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）を用いて抽出する。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、粗物質が得られる。この物質を最初に１００％の塩化メチレンを用いて溶出させるシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製すると、シス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル化合物（５．６ｇ、２０％）が得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．１６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
シス異性体の単離後、塩化メチレン／ＥｔＯＡｃ（９／１）の混合液を使用して溶出を継続すると、（３．６ｇ、１２％）のトランス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルが得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｄ，１Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，１Ｈ），２．０１−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
実施例２Ｂ
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６６】
0006002228.tif 000071
シス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（９．５ｇ）を７０ｍｇの注入物中で、２０％のエタノール／炭素（ｃａｒｂｏｎ）を用いて溶出する直列に並べた２本のＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（２×２５ｃｍ、５μｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって精製する。流量：６５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２１５ｎｍ。各ランは、４．５ｍｉｎである。第１溶出ピークは、標題化合物を異性体１（４．２３ｇ、＞９８％エナンチオマー過剰）として提供する。異性体１（標題化合物）：ＴＲ＝１．４０ｍｉｎ；異性体２：ＴＲ＝１．７７ｍｉｎ。異性体１（１Ｓ，２Ｒ）の絶対立体化学は、実施例３に記載した異性体１および異性体２についての保持時間の相関によって公知である。
【０１５２】
ＳＦＣ精製から得られた物質をＭＴＢＥ（１０Ｌ／Ｋｇ）中に溶解させ、次に木炭（２００ｍｇ）およびシリカゲル（１ｇ）を用いて処理する。この混合液を１時間撹拌し、次に珪藻土のパッドに通して濾過する。ろ液を収集して蒸発させると、白色固体として標題化合物（４．１ｇ）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ・１．１６（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．７１（ｍ，５Ｈ），２．１３−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），５．３０−５．２６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；キラル純度≧９８％ｅｅ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ，２０％  ＥｔＯＨ／ＣＯ２、６５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍ。
【０１５３】
実施例３
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６７】
0006002228.tif 000072
２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルは、基本的には実施例１に記載したように、２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール塩酸塩および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを使用して調製する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（２５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、ジアステレオマー１（０．５４ｇ）およびジアステレオマー２（１．５６ｇ）が得られる。ジアステレオマー２には、ＡＲを用いて共結晶に基づいてトランス配置が指定される。
【０１５４】
ジアステレオマー１（シス−２−クロロ−４−［［（２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル）（５００ｍｇ）を５：１のメタノール／ジクロロメタン（６ｍＬ）中に溶解させる。エナンチオマーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２．１×２５ｃｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって７５０μＬの注入物に分離する。移動相：２０％のエタノール／二酸化炭素。流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２８０ｎｍ。各ランは、３．１ｍｉｎである。第１溶出ピークは、異性体１（２０６ｍｇ、９９％エナンチオマー過剰）として得られる。異性体１（１Ｓ，２Ｒ）の絶対立体化学は、ＡＲ共結晶のＸ線によって決定する。
【０１５５】
第２溶出ピークは、標題化合物（１Ｒ，２Ｓ）、異性体２（２５６ｍｇ、９９％エナンチオマー過剰）として得られる。エナンチオマー過剰は、２０％のエタノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２．１×２５ｃｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。異性体１：ＴＲ＝１．３７ｍｉｎ；異性体２：ＴＲ＝１．８６ｍｉｎ。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６４．８（Ｍ＋１）。
【０１５６】
実施例４および実施例５
シス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルおよび
トランス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化６８】
0006002228.tif 000073
２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルは、基本的には実施例１に記載したように、２−アミノ−１−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを使用して調製する。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（２５〜５５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、ジアステレオマー１（シス）として第１溶出化合物（４８２ｍｇ）（ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１））およびジアステレオマー２（トランス）として第２溶出化合物（１０１ｍｇ）（ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１））が得られる。実施例６のＮＭＲに基づいて相対立体化学が指定される。
【０１５７】
実施例６および７
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（エナンチオマー１）および
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（エナンチオマー２）
【化６９】
0006002228.tif 000074
シス−２−クロロ−４−［［２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（４５０ｍｇ）のエナンチオマー混合液を２：１：１のメタノール／エタノール／ジクロロメタン（４ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２．１×１５ｃｍ、５μｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって３００μＬの注入物に分離する。移動相：２０％のエタノール／二酸化炭素。流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。第１溶出ピークはエナンチオマー１として得られ、第２溶出ピークはエナンチオマー２として得られる。エナンチオマー過剰は、２０％のエタノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２．１×２５ｃｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。
実施例６、エナンチオマー１：２１６ｍｇ、ＴＲ＝１．４４ｍｉｎ、９９％ｅｅ；ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）；ＮＭＲにより決定されたシス相対立体化学。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１０−１．９０（ｍ，１２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ）。
実施例７、エナンチオマー２：２０５ｍｇ、ＴＲ＝１．８３ｍｉｎ、９９％ｅｅ；ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）．ＡＲを用いたＸ線により決定された絶対立体化学（１Ｓ，２Ｒ）
【０１５８】
実施例８
２−クロロ−３−エチル−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］ベンゾニトリル
【化７０】
0006002228.tif 000075
２−クロロ−３−エチル−４−［［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］ベンゾニトリルは、基本的には実施例１に記載したように、（２Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−シクロペンタノール塩酸塩（調製物１８）および２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製する。粗物質（３５０ｍｇ）をシリカゲルクロマトグラフィ（２０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製すると、ジアステレオマー１（シス）（８２ｍｇ）およびジアステレオマー２（トランス）（２９ｍｇ）が得られる。
実施例８、ジアステレオマー１：ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）．ＮＭＲ分析は、シスジアステレオマーと一致する構造を示す。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．１１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．エナンチオマー過剰は、２０％のＥｔＯＨ／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＳ−Ｈ（２．１×２５ｃｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。７０％ｅｅ、８５％＠ＴＲ＝１．２４ｍｉｎ、１５％＠ＴＲ＝１．７５ｍｉｎ。
ジアステレオマー２：ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）．キラルＬＣは６０％ｅｅを示している。
【０１５９】
下記の表５に記載の化合物は、基本的には実施例１について記載した方法にしたがって、トランス−４−アミノテトラヒドロピラン−３−オール（調製物２３）および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルまたは２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製する。
【０１６０】
【表５】
0006002228.tif 000076
【０１６１】
実施例１０
シス−２−クロロ−３−エチル−４−［［４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化７１】
0006002228.tif 000077
標題化合物は、基本的には実施例１について記載した方法にしたがって、シス−４−アミノ−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（調製物３０）および２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製する。実施例１および２と比較したＮＭＲ分析は、シス相対立体化学を示している。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．４４−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０１６２】
実施例１１
トランス−２−クロロ−３−エチル−４−［［４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル
【化７２】
0006002228.tif 000078
標題化合物は、基本的には実施例１に記載した方法にしたがって、トランス−４−アミノ−３−メチル−テトラヒドロフラン−３−オール塩酸塩（調製物２９）および２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製する。実施例１および２と比較したＮＭＲ分析は、トランス相対立体化学を示している。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．１，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３４（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０１６３】
実施例１２
２−クロロ−４−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化７３】
0006002228.tif 000079
標題化合物は、基本的には実施例１に記載した方法にしたがって、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシテトラヒドロフラン−３−アミン（調製物３６）および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを使用して調製する。この粗生成物は４０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上で精製する。単離生成物をＴＨＦ中に溶解させると、０．５Ｍ溶液が生じる。ＴＢＡＦ（２．０ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を加え、室温で１６時間撹拌する。この溶液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、この溶液を水（２×）で洗浄する。有機部分を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮する。残留物は、１５〜９５％のアセトニトリル／水＋０．１％のギ酸を使用してシリカ結合Ｃ１８上での逆相クロマトグラフィによって精製する。標題化合物を含有する分画を真空中で濃縮してアセトニトリルを除去し、次にＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、真空中で濃縮すると、白色固体として標題化合物（１３４ｍｇ、１９％）が得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
下記の表６に記載の実施例は、基本的には実施例１２について記載した方法にしたがって、適切なＴＭＳまたはＴＢＤＭＳ保護アミノアルコールおよび２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルまたは２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製する。
【０１６５】
【表６】
0006002228.tif 000080
【０１６６】
調製物４６
２−クロロ−３−メチル−４−［（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル
【化７４】
0006002228.tif 000081
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．２２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃でジクロロメタン（１５ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（２．０８ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、１５分間にわたり−６０℃で撹拌する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のトランス−２−クロロ−４−［（３−ヒドロキシテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（３．１３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、実施例９）をこの溶液に加え、−６０℃で３０分間撹拌する。トリエチルアミン（９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合液を室温へ加温して３時間撹拌する。この混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ塩酸を用いて２回洗浄する。有機部分を合わせ、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮すると、橙色の半固体として粗標題化合物（２．５３ｇ、８１％）が得られる。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋１）。
【０１６７】
下記の表７に記載のオキソテトラヒドロピランまたはオキソテトラヒドロフランは、基本的には調製物４６に記載した方法にしたがって、出発物質として適切なアルコールを使用して、１．２〜１．５当量の塩化オキサリル、および２．５〜３当量のＤＭＳＯを用いてＴＨＦ中の−６０℃〜−７５℃で進行させる。
【０１６８】
【表７】
0006002228.tif 000082
【０１６９】
実施例１６および１７
２−クロロ−４−［［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−［［（３Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化７５】
0006002228.tif 000083
ＴＨＦ（２．４ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−４−［［（３Ｓ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ベンゾニトリル（１４８ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃の窒素雰囲気下で臭化メチルマグネシウム（０．４９ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３Ｍ）を滴下して処理する。この反応液を室温に加温して、１６時間撹拌する。この反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０Ｌ）を用いて抽出する。合わせた有機物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、１４３ｍｇの粗生成物が得られる。粗生成物をシリカゲル（２４ｇ、５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製すると、標題化合物が得られる。
実施例１６、３Ｓ，４Ｓ−異性体：カラムから最初に溶出するのは、黄色フィルムとして単離される３Ｓ，４Ｓ−異性体（２５ｍｇ、１６％）である。そのジアステレオ異性、そこで絶対立体化学は、ＮＭＲ分析によって決定する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝９．９，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）。
実施例１７、３Ｓ，４Ｒ−異性体：カラムから２番目に溶出するのは、黄褐色フィルムとして単離される３Ｓ，４Ｒ−異性体（４８ｍｇ、３０％）である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）。
【０１７０】
実施例１８および１９
２−クロロ−４−［［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリルおよび２−クロロ−４−［［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化７６】
0006002228.tif 000084
標題化合物は、基本的には調製物１６および１７について記載した方法にしたがって、２−クロロ−３−メチル−４−［［（３Ｒ）−４−オキソテトラヒドロフラン−３−イル］アミノ］ベンゾニトリルを使用して調製する。この粗生成物はシリカゲル（５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製する。
実施例１８、３Ｒ，４Ｒ−異性体：カラムから最初に溶出する異性体は、白色固体（６０ｍｇ、７％）として単離される３Ｒ，４Ｒ−異性体である。そのジアステレオ異性、そこで絶対立体化学はＮＭＲ分析によって決定する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）。
実施例１９、３Ｒ，４Ｓ−異性体：カラムから２番目に溶出する異性体は、白色固体（１１５ｍｇ、１３％）として単離される３Ｒ，４Ｓ−異性体である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）。
【０１７１】
実施例２０および２１
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（異性体１）および２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル（異性体２）
【化７７】
0006002228.tif 000085
ＴＢＤＭＳ保護標題化合物は、基本的には実施例１に記載した方法にしたがって、ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール（９．８４ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、調製物４４）および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（３．４２ｇ、２０．１７ｍｍｏｌ）を使用して調製する。ＴＨＦ中の粗生成物の０．２Ｍ溶液はＴＢＡＦ（３０．２５ｍＬ、３０．２５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を用いて処理し、室温で１６時間撹拌する。この混合液を水で処理し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮する。生じた残留物は、シリカゲル上で精製すると（２５〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色固体としてラセミ標題化合物（３．２７ｇ、５８％）が得られる。ＮＭＲ分析は、図示した相対立体化学を示している。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０１７２】
この化合物をイソプロパノールおよびクロロホルム（２：１）中に溶解させる。エナンチオマーは、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（０．５×１．５ｃｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって１５０ｍｇの注入物に分離する。移動相：３０％イソプロパノール／二酸化炭素。流量：３００ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２９０ｎｍ。第１溶出ピークは異性体１として得られ、第２溶出ピークは異性体２として得られる。エナンチオマー過剰は、２０％イソプロパノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（４．６×１００ｍｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。検出：２１５ｎｍ。
実施例２０、（異性体１−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）：白色固体（１．５ｇ、２７％）として単離された。ＴＲ＝１．８０ｍｉｎ、＞９９％ｅｅ。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）。
実施例２１、（異性体２−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）：白色固体（１．４ｇ、２５％）として単離された。ＴＲ＝２．７５ｍｉｎ、＞９９％ｅｅ。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）．異性体２の絶対立体化学（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）は、実施例２１の図面について上述したようにＡＲ共結晶のＸ線によって決定する。
【０１７３】
実施例２２
ｒｅｌ−２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化７８】
0006002228.tif 000086
標題化合物は、基本的には実施例１に記載した方法にしたがって、ｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノール（４０９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、調製物４３）および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（１４２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を使用して調製する。ＴＨＦ中の粗生成物の０．２Ｍ溶液はテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ）を用いて処理し、室温で１６時間撹拌する。この混合液を水で処理し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機抽出物を硫酸マグネシウムの上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮する。生じた物質をシリカゲル上で精製すると（２５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、淡黄色油として標題化合物（１５ｍｇ、６％）が得られる。相対立体化学は、ＮＭＲ試験によって決定する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５７（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
実施例２３
ｒｅｌ−２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−２−メチル−シクロペンチル］アミノ］−３−エチル−ベンゾニトリル
【化７９】
0006002228.tif 000087
標題化合物は、基本的には実施例２０に記載した方法にしたがって、置換反応のためにはｒｅｌ−（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−２−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル）オキシ−１−メチル−シクロペンタノールおよび２−クロロ−３−エチル−４−フルオロ−ベンゾニトリルを使用して調製し、その後にＴＢＡＦを用いてＴＢＤＰＳを除去する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７４−５．７０（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．０１−０．９７（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋１）。
【０１７５】
実施例２４
２−クロロ−４−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化８０】
0006002228.tif 000088
２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｍＬ、７．３７ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６７０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ（登録商標））の混合液は、２時間にわたり１９０℃および４時間にわたり１８０℃でＣＥＭ（登録商標）マイクロ波装置を用いてマイクロ波にかける。この混合液をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いて洗浄する。この水層は、ジクロロメタンを用いて再度抽出する。合わせた有機相は、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。生じた残留物は、２％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出するラジアルクロマトグラフィを使用して精製する。単離生成物をエーテルおよびヘキサンを用いて再結晶化させると、白色固体としての標題化合物（２３１ｍｇ、２９％）が産生する。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．０（Ｍ＋１）。
【０１７６】
下記の表８に記載の化合物は、基本的には実施例２４に記載した方法にしたがって、適切なキラルアミノアルコール（市販で入手可能）および２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリルを使用して調製する。
【０１７７】
【表８】
0006002228.tif 000089
【０１７８】
実施例２８
２−クロロ−４−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル
【化８１】
0006002228.tif 000090
ＤＭＳＯ（１４．７ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（９９１ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−フルオロ−３−メチル−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（６７１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．）の溶液を１３０℃で４８時間加熱する。室温へ冷却した後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌを用いて希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて２回抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。生じた残留物は、２％メタノール／ジクロロメタンを用いて溶出させるラジアルクロマトグラフィを使用して精製すると、オフホワイトの固体として標題化合物（５２７ｍｇ、６８％）が提供される。ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．２（Ｍ＋１）。
【０１７９】
実施例２９および３０
２−クロロ−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル、ジアステレオマー１および２−クロロ−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］−３−メチル−ベンゾニトリル、ジアステレオマー２
【化８２】
0006002228.tif 000091
ＴＨＦ（３８ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−４−［（３−オキソテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］ベンゾニトリル（２．５３ｇ、９．５６ｍｍｏｌ、調製物４６）の溶液に０℃で臭化メチルマグネシウム（９．５６ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中で３Ｍ）を加え、この反応液を室温へ加温するに任せる。１時間後、反応液は飽和塩化アンモニウム水溶液を用いてクエンチする。ＥｔＯＡｃを加え、混合液を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムの上方に通して乾燥させ、濾過して真空中で濃縮する。生じた残留物は、５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製する。生じた物質は２％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて、その後に１．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて再精製すると、ジアステレオマーが分離される。各生成物をジクロロメタンおよびエーテルを使用して再結晶化させると標題化合物が得られる。
実施例２９、ジアステレオマー１：オフホワイトの固体（５４９ｍｇ、２１％）として単離された。相対立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．７２（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋１）。
実施例３０、ジアステレオマー２：オフホワイトの固体（３００ｍｇ、１１％）として単離された。相対立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８１．２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例３１および３２
２−クロロ−３−エチル−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］ベンゾニトリル、ジアステレオマー１および２−クロロ−３−エチル−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］ベンゾニトリル、ジアステレオマー２
【化８３】
0006002228.tif 000092
標題化合物は、実施例２９および３０に見いだされる調製物に類似する方法でラセミジアステレオマーとして調製する。ジアステレオマーは、１．５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィを使用して分離する。ジアステレオマーは、１０％のアセトン／ジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲルクロマトグラフィを使用してさらに精製および分離する。
実施例３１、ジアステレオマー１：オフホワイトの固体（５５１ｍｇ、１９％）として単離された。相対立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
実施例３２、ジアステレオマー２：オフホワイトの固体（３９２ｍｇ、１３％）として単離された。相対立体化学は未知である。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０１８１】
実施例３３および３４
２−クロロ−３−エチル−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］ベンゾニトリル、異性体１および２−クロロ−３−エチル−４−［［３−ヒドロキシ−３−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］ベンゾニトリル、異性体２
実施例３２（ジアステレオマー２）を２：１のメタノール／ジクロロメタン（９ｍＬ）中に溶解させ、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム（２．１×１５ｃｍ、５μｍ）上での超臨界液体クロマトグラフィによって１，０００μＬの注入物に分離する。移動相：２５％のエタノール／二酸化炭素。流量：７０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。各ランは、３．５ｍｉｎである。第１溶出ピークは異性体１として得られ、第２溶出ピークは異性体２として得られる。エナンチオマー過剰は、２５％のエタノール／二酸化炭素を用いるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−Ｈ（２．１×１５ｃｍ、５μｍ）カラム上でのＳＦＣによって決定する。流量：５ｍＬ／ｍｉｎ。検出：２２５ｎｍ。
実施例３３、異性体１：オフホワイトのフォーム（２５６ｍｇ、４９％）として単離された。ＴＲ＝１．１４ｍｉｎ、９９％ｅｅ。
実施例３４、異性体２：オフホワイトのフォーム（２２１ｍｇ、４２％）として単離された。ＴＲ＝１．８６ｍｉｎ、９９％ｅｅ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ−ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
ステロイドホルモン核受容体結合アッセイ
ヒトＭＲ（ミネラルコルチコイド受容体）、ＧＲ（グルココルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、またはＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現するヒト胚腎ＨＥＫ２９３細胞由来の細胞溶解液を受容体−リガンド競合結合アッセイのために使用してＫｉ値を決定する。典型的な方法を以下に提供する。
【０１８３】
手短には、ステロイド受容体競合結合アッセイは、２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファ（ｐＨ＝７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、２０μｇ／ｍＬのアプロチニンおよび２０μｇ／ｍＬのロイペプチン（アッセイバッファ）を含有するバッファ中で実施する。典型的には、ステロイド受容体結合アッセイは、放射標識リガンド、例えばＭＲ結合については０．２５ｎＭの［３Ｈ］−アルドステロン、ＧＲ結合については０．３ｎＭの［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合については０．３６ｎＭの［３Ｈ］−メチルトリエノロン、およびＰＲ結合については０．２９ｎＭの［３Ｈ］−メチルトリエノロン、ならびに２０μｇの２９３−ＭＲ溶解液、２０μｇの２９３−ＧＲ溶解液、２２μｇの２９３−ＡＲ溶解液、または４０μｇの２９３−ＰＲ溶解液を含んでいる。アッセイは、典型的には９６ウエルフォーマットで実施する。競合する試験化合物は、約０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲内の様々な濃度で加える。非特異的結合は、ＭＲ結合については５００ｎＭのアルドステロン、ＧＲ結合については５００ｎＭのデキサメタゾン、またはＡＲおよびＰＲ結合については５００ｎＭのメチルトリエノロンの存在下で決定する。結合反応液（１４０μＬ）を４℃で一晩インキュベートし、次に７０μＬの低温木炭−デキストランバッファ（５０ｍＬのアッセイバッファ当たり、０．７５ｇの木炭および０．２５ｇのデキストランを含有する）を各反応液に加える。プレートは、４℃でオービタルシェーカ上で８分間混合する。次にプレートを１０分間にわたり３，０００ｒｐｍ、４℃で遠心する。次に結合反応混合液の１２０μＬのアリコートをまた別の９６ウエルプレートに移し、１７５μＬのＷａｌｌａｃ  Ｏｐｔｉｐｈａｓｅ  Ｈｉｓａｆｅ  ３（商標）シンチレーション液を各ウエルに加える。プレートを密閉し、オービタルシェーカ上で強力に振とうする。２時間のインキュベーション後、プレートをＷａｌｌａｃ  ＭＩＣＲＯＢＥＴＡ（登録商標）カウンタで読み取る。
【０１８４】
データを使用して１０μＭでの推定ＩＣ５０および阻害率を計算する。ＭＲ結合についての［３Ｈ］−アルドステロン、ＧＲ結合についての［３Ｈ］−デキサメタゾン、ＡＲ結合についての［３Ｈ］−メチルトリエノロン、またはＰＲ結合についての［３Ｈ］−メチルトリエノロンについてのＫｄは、飽和結合によって決定する。化合物についてのＩＣ５０値は、チェン・プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｈｏｆｆ）式を使用してＫｉへ転換する。
【０１８５】
本明細書の実施例の化合物を基本的には上述したように試験すると、ＡＲについての１μＭより低いＫｉ値を示した。本発明の以下に例示した化合物を基本的には上述したように試験すると、以下の表９に例示したようにＡＲに対する以下の親和性を示した。
【０１８６】
【表９】
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【０１８７】
表９に記載のデータは、表９の化合物がＡＲに対する強力かつ選択的リガンドであることを証明している。
【０１８８】
Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイ
筋組織中のアゴニスト活性の指標として、Ｃ２Ｃ１２  ＡＲ／ＡＲＥレポータアッセイを実施する。手短には、マウス筋芽細胞であるＣ２Ｃ１２細胞をＦｕｇｅｎｅ（商標）試薬を使用してコトランスフェクトする。ＧＲＥ／ＡＲＥ（グルココルチコイド応答エレメント／アンドロゲン応答エレメント）およびルシフェラーゼレポータｃＤＮＡの上流のＴＫプロモータを含有するレポータプラスミドは、ウイルスＣＭＶプロモータを使用してヒトアンドロゲン受容体（ＡＲ）を構成的に発現するプラスミドを用いてトランスフェクトする。細胞は、Ｔ１５０ｃｍ２のフラスコ内で４％のＣＳ−ＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地中でトランスフェクトする。５時間のインキュベーション後、トランスフェクトした細胞をトリプシン化し、９６ウエルプレート内の４％のＣＳ−ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中でプレーティングし、２時間インキュベートし、その後約０．０１ｎＭ〜１０μＭの範囲内の様々な濃度の試験化合物に曝露させる。化合物との２４時間のインキュベーション後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を標準技術によって決定する。データを４パラメータ適合計算法に当てはめてＥＣ５０値を決定する。有効率（％）は、１０ｎＭのメチルトリエノロンを用いて得た最高刺激に比較して決定する。
【０１８９】
上述した調節に類似するステロイドホルモン核ホルモン受容体調節の機能的アッセイは、当業者であれば容易に設計できる。本明細書の実施例に記載の化合物を基本的には上述したように、以下の表１０に例示したように試験した。
【０１９０】
【表１０】
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表１０に記載のデータは、表１０の化合物がヒトＡＲのアゴニストであることを証明している。
【０１９１】
有効性および選択性のインビボモデル
性腺機能低下症誘発性の筋肉減弱性筋萎縮症は、加齢、癌、悪液質、敗血症、除神経、不使用、不活動、熱傷、ＨＩＶ後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、慢性腎または心不全、無負荷／微少重力、および筋ジストロフィなどを含む様々な疾患状態の結果として発生する可能性がある。これらの様々な条件下で筋肉消失をもたらす一連の事象は様々であるが、集合的には筋肉同化および筋肉異化経路における不均衡をもたらすので、筋肉の質量および機能の正味消失が存在し、これは遅延性ラット性腺摘出モデルにおいて肛門挙筋（ＬＡ）および球海綿体筋（ＢＣ）会陰筋湿重量における変化を介して測定することができる。
【０１９２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ系ラット（８週齢）は、承認された手順（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ社）にしたがって去勢（性腺摘出、または「ＧＤＸ」）し、６週間にわたり衰弱させる。年齢適合の疑似手術を実施したラットもまた調製する（疑似手術ラットは、精巣が除去されていない以外は去勢動物と同一手術手順に曝露させられている動物である）。動物を逆１２時間明暗周期（暗１０：００／２２：００）を備える温度調節室（２４℃）に収容し、水と飼料は随意に摂取させる。
【０１９３】
インビボ効果を証明するために、本発明の化合物は経皮的投与によって、去勢した１４週齢のラット（体重：約４００〜４５０ｇ）に毎日投与する。動物は、試験スロットへ割り当てる前に、体重に基づいて、全処置群の出発時体重が相互の５％以内であるように無作為割り付けする。試験化合物は、従来型賦形剤を使用して動物に投与する。例えば、経皮製剤のためには、８１．６％のエタノール、７．６％のミリスチン酸イソプロピル、９．６％の水、０．４％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、０．８２６％のエデトール（エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−２−プロパノール）を使用する。処置を受けていない疑似手術ラットを処置陽性コントロールとして使用し、賦形剤のみで処置された去勢ラットは処置陰性コントロールとして使用する。
【０１９４】
試験動物には、２週間にわたり、例えば０．３、１、または５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのタイムフレームで本発明の化合物を経皮的に投与する。２週間の処置後活性の指標として、試験群におけるＬＡ筋およびＢＣ筋の湿重量を決定し、去勢、賦形剤単独コントロール群からのＬＡおよびＢＣの湿重量と比較する。試験群および賦形剤単独群両方において得た筋肉の湿重量を総体重に比較して標準化する。組織選択性活性の指標として、試験動物からの前立腺（Ｐ）の湿重量を同様に疑似コントロール群からの前立腺の湿重量と比較する。さらに、試験群および疑似コントロール群両方において得た前立腺の湿重量を総体重に比較して標準化する。
【０１９５】
有効性率（％Ｅｆｆ．）値は、以下のように決定できる：％Ｅｆｆ．＝（（試験動物におけるＬＡまたはＢＣまたはＰの湿重量／試験動物の総体重）／（コントロール動物におけるＬＡまたはＢＣまたはＰの湿重量／コントロール動物の総体重））×１００。
【０１９６】
基本的に上述した方法にしたがうと、実施例１の化合物は、以下の表１１に示した有効性および選択性の上述のラットインビボモデルにおいて以下の活性を提示する：
【０１９７】
【表１１】
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【０１９８】
同様に、実施例２の化合物は、以下の表１２に示したような有効性および選択性の上記のラットインビボモデルにおいて以下の活性を提示する：
【表１２】
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【０１９９】
集合的に、これらの結果は、実施例１および実施例２が、２週間の処置後に高度に反応性の横紋筋ＬＡおよびＢＣにおける用量依存性増加を示す選択的アンドロゲン受容体調節剤（ＳＡＲＭ）であること、および遅延性ラット性腺摘出モデルを使用した場合は同一動物におけるアンドロゲン性リスク（前立腺湿重量の増加）の発生率が最小限であることを証明している。
【０２００】
ＡＲ調節剤によって誘発されるＨＤＬコレステロール低下のインビボモデル
ＨＤＬ（高密度リポタンパク質）コレステロールにアンドロゲン受容体調節剤が及ぼす作用を評価するために実施する本試験のためにはカニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙｓ）を使用する。この動物モデルは、ＨＤＬコレステロールを低下させることによってアンドロゲンに応答することが証明されており、ヒトにおける同一応答が予測されると考えられてきた（Ｎａｎｔｅｒｍｅｔ  Ｐ．，ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １４９（４）：１５５１−１５６１）。
【０２０１】
体重がおよそ５〜８ｋｇである青年期雌性サルを、１２時間の明暗周期を備える温度および湿度調節室（温度７２±８°Ｆおよび相対湿度３０％〜７０％）に個別に収容し、水および飼料を随意に摂取させる。本発明の化合物は、２週間にわたりサル６匹／化合物へ局所投与によって毎日投与する。所定の試験において２種以上の化合物を試験する場合は、各群が類似の体重を有するようにサルを群に割り付ける。頸部の背部上の２つの投与部位を剃毛し、化合物は剃毛領域全体に広げることにより１６ゲージ針を備える１ｍＬシリンジを用いて投与する。毎日の投与は、皮膚刺激の可能性を最小限に抑えるために２つの部位間で交互に実施する。試験化合物には、局所投与のために適切な賦形剤、例えば８１．６％のエタノール、７．６％のＩＰＭ、９．６％の水、０．４％のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、および０．８２６％のエデトール（エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−２−プロパノール）の組み合わせを使用して動物に投与する。標準用量は、０．１５ｍＬ／ｋｇである。
【０２０２】
投与を開始する前に、一晩絶食させた後に、臨床病理学的パラメータ（血液学および血漿臨床化学パラメータを含むＣｈｅｍ１８＋ＨＤＬパネルとして規定されている）についてのベースライン値を確立する目的で少なくとも２日間にわたってサルから採血する。投与の１日目を第１日と規定する。血液は、Ｒｏｃｈｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社分析装置を使用してＣｈｅｍ１８＋ＨＤＬパネルを評価するため、１４日間試験の経過中にさらに３回（例えば、第３、７および１３日に）採血する。動物はこの方法の前に一晩絶食させる。サルは毎日、異常（皮膚刺激を含む）および疼痛または苦痛の徴候について観察する。体重は、投与前および試験終了近くに記録する。血液は、第１日および第１４日での曝露を確証するために、薬物動態的エンドポイントを評価するためにさらに収集する。動物の健康状態を評価するために、追加のパラメータを判定する。
【０２０３】
基本的に上述した方法にしたがうと、実施例１の化合物は、以下の表１３に示したように、上述のサルインビボモデルにおいて、３、７および１４回の投与後に以下のＨＤＬ低下の活性を提示する：ＨＤＬコレステロールデータは、投与前の２回のベースライン決定値の算術平均値に比較した低下率として表示した。
【０２０４】
【表１３】
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これらのデータは、実施例１の化合物の経皮送達が、サルにおけるＨＤＬにほんのわずかな作用しか有していないことを証明している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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