(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物：
【化１】
0005890012.tif 000065
（式中、
ｎは０または１であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ３は−ＣＮであり、
Ｒ４は各場合において−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
以下の式の化合物：
【化２】
0005890012.tif 000066
（式中、
ｎは０、１、または２であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は水素および−ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ３は−Ｆまたは−Ｃｌであり、
Ｒ４は各場合において−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
以下の式の化合物：
【化３】
0005890012.tif 000067
（式中、
ｎは０または１であり、
Ｒ１およびＲ２は水素および−ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ３は水素、−ＣＮ、−Ｃｌ、−ＯＣＨ３、または−ＣＨ３であり、
Ｒ４は各場合において−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＮであり、ｎが０または１であり、Ｒ４が−Ｆである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記化合物が、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル：
【化４】
0005890012.tif 000068
である、請求項１または４のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
前記化合物が、４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル：
【化５】
0005890012.tif 000069
である、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
前記化合物が、４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル：
【化６】
0005890012.tif 000070
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル：
【化７】
0005890012.tif 000071
である、請求項１または４のいずれかに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記化合物が、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル：
【化８】
0005890012.tif 000072
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩と、１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１１】
療法に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
慢性腎疾患の治療に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
糖尿病性腎症の治療に使用するための請求項１２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
慢性腎疾患を治療するための医薬の製造に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
糖尿病性腎症を治療するための医薬の製造に使用するための請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロンシンターゼを阻害するのに有用な化合物および塩ならびにその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルドステロンシンターゼはアルドステロンを産生するための律速酵素である。高い血漿アルドステロンレベルは、慢性腎疾患を引き起こす進行性腎疾患に関連している。ラットにおけるアルドステロンの注入は、腎臓の線維症および腎臓障害のマーカーである高タンパク尿を生じることが観察されている。腎疾患の動物モデルにより、アルドステロンシンターゼ阻害剤が腎疾患の治療に有用であることが示されている。
【０００３】
腎疾患の主な原因は糖尿病性腎症および高血圧症を生じる糖尿病である。アルドステロンシンターゼ阻害剤はまた、特にアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と組み合わされた場合、抵抗性高血圧症の治療に有用であると示されている。また、研究により、鬱血性心不全（ＣＨＦ）を患っている患者において著しく高いレベルのアルドステロンが示されている。アルドステロン遮断は、ＣＨＦを患っている患者の生存率を改善することが示されている。
【０００４】
アルドステロンシンターゼ阻害剤は、例えば特許文献１および特許文献２に開示されている。アルドステロンシンターゼ阻害剤化合物は、コルチゾール、テストステロンおよび／またはエストラジオールの産生も阻害する潜在性を有する。コルチゾール、テストステロンおよび／またはエストラジオールの阻害は、現在のアルドステロンシンターゼ阻害剤の望ましくない副作用である。したがって、新規アルドステロンシンターゼ阻害剤を発見する必要がある。さらに、コルチゾール、テストステロンおよび／またはエストラジール産生の阻害と比較してアルドステロンの産生を選択的に阻害する新規アルドステロンシンターゼ阻害剤を発見する必要性も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，０５７，５２１号
【特許文献２】欧州特許公開第０１６５９０４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、代替のアルドステロンシンターゼ阻害剤を提供する。また、本発明は、コルチゾール、テストステロンおよび／またはエストラジオールの産生と比較してアルドステロン産生を選択的に阻害し得る化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の式の化合物：
【化１】
0005890012.tif 000002
（式中、
ｎは０、１、または２であり、
ｍは１または２であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され、
Ｒ３は、水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＣＮから独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００８】
本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、慢性腎疾患を治療する方法を提供する。
【０００９】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、糖尿病性腎症を治療する方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、鬱血性心不全または高血圧症を治療する方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１種以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。特定の実施形態において、組成物はさらに、１種以上の他の治療剤を含む。
【００１２】
さらに、本発明はまた、療法に使用するため、特に慢性腎疾患、糖尿病性腎症、鬱血性心不全、または高血圧症を治療するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１３】
さらに、本発明は、慢性腎疾患の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はまた、糖尿病性腎症の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、鬱血性心不全および高血圧症の治療に使用するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００１４】
なおさらに、本発明は、慢性腎疾患、糖尿病性腎症、鬱血性心不全、または高血圧症を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００１５】
本発明はまた、有効量の本発明の化合物およびアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）アンタゴニストのうちの１種以上を共投与することを含む、慢性腎疾患を治療する方法を提供する。ＡＣＥ阻害剤としては、ベナゼプリル（ロテンシン（Ｌｏｔｅｎｓｉｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、カプトプリル（カポテン（Ｃａｐｏｔｅｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、エナラプリル／エナラプリラト（経口および注射可能なバソテック（Ｖａｓｏｔｅｃ）（登録商標）として米国で市販されている）、ホシノプリル（モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、リシノプリル（ゼストリル（Ｚｅｓｔｒｉｌ）（登録商標）およびプリニビル（Ｐｒｉｎｉｖｉｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、モエキシプリル（ユニバスク（Ｕｎｉｖａｓｃ）（登録商標）として米国で市販されている）、ペリンドプリル（アセオン（Ａｃｅｏｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、キナプリル（アクプリル（Ａｃｃｕｐｒｉｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、ラミプリル（アルテース（Ａｌｔａｃｅ）（登録商標）として米国で市販されている）、およびトランドラプリル（マビック（Ｍａｖｉｋ）（登録商標）として米国で市販されている）が挙げられる。ＡＲＢとしては、カンデサルタン（アタカンド（Ａｔａｃａｎｄ）（登録商標）として米国で市販されている）、イルベサルタン（アバプロ（Ａｖａｐｒｏ）（登録商標）として米国で市販されている）、オルメサルタン（ベニカー（Ｂｅｎｉｃａｒ）（登録商標）として米国で市販されている）、ロサルタン（コザール（Ｃｏｚａａｒ）（登録商標）として米国で市販されている）、バルサルタン（ディオバン（Ｄｉｏｖａｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、テルミサルタン（ミカルディス（Ｍｉｃａｒｄｉｓ）（登録商標）として米国で市販されている）、およびエプロサルタン（テベテン（Ｔｅｖｅｔｅｎ）（登録商標）として米国で市販されている）が挙げられる。本発明はさらに、有効量の本発明の化合物および利尿薬を共投与することを含む、糖尿病または高血圧症または鬱血性心不全を治療する方法を提供する。利尿薬としては、トルセミド（デマデックス（Ｄｅｍａｄｅｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、フロセミド（ラシックス（Ｌａｓｉｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、ブメタニド（ブメックス（Ｂｕｍｅｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、エタクリン酸（エデクリン（Ｅｄｅｃｒｉｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、トルセミド（デマデックス（Ｄｅｍａｄｅｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、アミロリド（ミダモル（Ｍｉｄａｍｏｒ）（登録商標）として米国で市販されている）、アセタゾラミド（ダイアモックス（Ｄｉａｍｏｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、パマブロム（アクア−バン（Ａｑｕａ−Ｂａｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、マンニトール（アリドール（Ａｒｉｄｏｌ）（登録商標）またはオスミトロール（Ｏｓｍｉｔｒｏｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、トライムテレン（ｔｒａｉｍｔｅｒｅｎｅ）（ジレニウム（Ｄｙｒｅｎｉｕｍ）（登録商標）として米国で市販されている）、スピロノラクトン（アルダクトン（Ａｌｄａｃｔｏｎｅ）（登録商標）として米国で市販されている）、アミロリド（ミダモル（Ｍｉｄａｍｏｒ）（登録商標）として米国で市販されている）、インダパミド（ロゾール（Ｌｏｚｏｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、ヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル（ＨｙｄｒｏＤＩＵＲＩＬ）（登録商標）として米国で市販されている）、メトラゾン（ザロキソリン（Ｚａｒｏｘｏｌｙｎ）（登録商標）またはマイクロックス（Ｍｙｋｒｏｘ）（登録商標）として米国で市販されている）、メチクロチアジド（アクアテンセン（Ａｑｕａｔｅｎｓｅｎ）（登録商標）またはエンデュロン（Ｅｎｄｕｒｏｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、ヒドロコロルチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｏｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）（アクアジドＨ（Ａｑｕａｚｉｄｅ  Ｈ）（登録商標）またはエシドリックス（Ｅｓｉｄｒｉｘ）（登録商標）またはミクロジド（Ｍｉｃｒｏｚｉｄｅ）（登録商標）として米国で市販されている）、クロロチアジド（ディウリル（Ｄｉｕｒｉｌ）（登録商標）として米国で市販されている）、ベンドロフルメチアジド（ナツレチン（Ｎａｔｕｒｅｔｉｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、ポリチアジド（レネッセ（Ｒｅｎｅｓｅ）（登録商標）として米国で市販されている）、ヒドロフルメチアジド（サルロン（Ｓａｌｕｒｏｎ）（登録商標）として米国で市販されている）、およびクロルタリドン（タリトン（Ｔｈａｌｉｔｏｎｅ）（登録商標）として米国で市販されている）が挙げられる。完全なリストに関しては、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，２０１２  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＰＤＲ  Ｎｅｔｗｏｒｋ（２０１１）も参照のこと。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、４−［（４Ｒ）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル半水和物についての代表的なＸ線粉末回折（ＸＲＤ）パターンのスペクトログラムである。ＸＲＤスペクトログラムは以下の実施例１ａに記載したように得た。
【図２】図２は、４−［（４Ｒ）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル；リン酸についての代表的なＸＲＤパターンのスペクトログラムである。ＸＲＤスペクトログラムは以下の実施例１ｂに記載したように得た。
【００１７】
「窒素保護基」という用語は、計画された反応条件に対して安定であり、さらに再生アミンと適合する試薬および反応条件により選択的に除去され得る部分を意味する。そのような基は当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，第７章，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照のこと。
【００１８】
当業者は、本発明の化合物が以下のＩおよびＩ（ａ）に示すように、互変異性型で存在し得ることを理解するであろう。本出願において、本発明の化合物の特定の互変異性の１つに対する言及が与えられる場合、互変異性型およびそれらの全ての混合物の両方を包含することが理解される。
【化２】
0005890012.tif 000003
【００１９】
当業者は、本発明の化合物が、以下のＩ（ｂ）における「＊」により表される、少なくとも１つのキラル中心を含有するコアからなることを理解するであろう。
【化３】
0005890012.tif 000004
【００２０】
本発明は、全ての個々の鏡像異性体、およびラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体の混合物を意図するが、以下のＩ（ｃ）に示した絶対配置を有する化合物が本発明の好ましい化合物である。
【化４】
0005890012.tif 000005
【００２１】
本発明の化合物の異性体は、異性体１、異性体２などとして標識され、本明細書に利用され、開示されるクロマトグラフ分離方法から（短い保持時間で）溶出するために最初に開始される。
【００２２】
さらに、当業者は、さらなるキラル中心が特定の可変物の選択により本発明の化合物において作製されてもよいことを理解するであろう。本発明は、全ての個々の鏡像異性体またはジアステレオマー、ならびにラセミ体を含む前記化合物の鏡像異性体およびジアステレオマーの混合物を意図する。
【００２３】
当業者はまた、全てのキラル中心についてのカーン−インゴルド−プレローグ（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ）（Ｒ）または（Ｓ）の指定が、特定の化合物の置換パターンに応じて変化することを理解するであろう。単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、キラル試薬で開始して、または立体選択的もしくは立体特異的合成技術により調製されてもよい。あるいは、単一の鏡像異性体またはジアステレオマーは、本発明の化合物の合成における任意の簡便な点で標準的なキラルクロマトグラフまたは結晶化技術により混合物から単離されてもよい。
【００２４】
本発明の化合物は、シクロペンチルピラゾールまたはテトラヒドロインダゾールであり、したがって、複数の無機酸および有機酸のいずれかと反応して薬学的に許容可能な酸付加塩を形成する。薬学的に許容可能な塩およびそれらを調製するための一般的な方法は当該技術分野において周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，１９７７年１月を参照のこと。本発明の好ましい薬学的に許容可能な塩は、塩酸またはリン酸と形成されるものである。
【００２５】
本発明の化合物は好ましくは、種々の経路により投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくは、このような化合物は経口投与用である。このような医薬組成物およびそれを調製するためのプロセスは当該技術分野において周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら，ｅｄｓ．，１９ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【００２６】
本発明の化合物は一般に広い投薬範囲にわたって有効である。例えば、１日当たりの投薬は通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。一部の場合において、上述の範囲の下限未満の投薬レベルが十分以上であってもよく、他の場合、より多くの用量がいかなる有害な副作用も引き起こさずに利用されてもよく、したがって、上記の投薬範囲は本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。実際に投与される化合物の量は、治療される病態、選択される投与経路、投与される実際の化合物（複数も含む）、個々の患者の年齢、体重、および反応、ならびに患者の症状の重症度を含む、関連状況を考慮して医師により決定されることは理解されるであろう。
【００２７】
本明細書に使用される場合、「治療している」および「治療する」という用語は、それを必要とする患者において、腎疾患などの疾患の進行を減速または遅延することを意味する。糖尿病および高血圧症は慢性腎疾患の２つの主な原因である。慢性腎疾患を患っている多くの患者において、糖尿病および高血圧症は同時に存在する。慢性腎疾患（糖尿病性腎症）を患っている糖尿病患者はＥＳＲＤに対する進行が速くなる可能性がある。それらはまた、大部分が心臓疾患などの心血管系の合併症に起因して死亡の高い危険性もある。慢性腎疾患は糸球体濾過率に基づいて分類され、ここで、濾過率はステージ１からステージ５またはＥＳＲＤに減少する。アルドステロンシンターゼの概要に関して、文献を参照のこと。例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ  １４，２３９５−２４０１（２００３）；Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，２１，９８−１０１（１９８２）；およびＣｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１１，３０８７−３０９４（２００５）を参照のこと。本明細書に使用される場合、「慢性腎疾患」という用語は、３ヶ月より長い間存続する腎疾患を指す。
【００２８】
本明細書に使用される場合、「有効量」という語句は、１回以上の用量で、本明細書に記載される病態またはその有害作用を治療するのに十分な本発明の化合物の量、あるいは本発明の目的を達成するためにアルドステロンシンターゼを阻害するのに十分な本発明の化合物の量を意味する。
【００２９】
本明細書に使用される場合、「共投与」という語句は、資格のある介護士により決定される場合、一定期間にわたって別々、同時または連続した、本発明の化合物および本明細書に記載される別の化合物の投与を意味する。
【００３０】
本明細書に使用される場合、「患者」とは、哺乳動物、好ましくはヒトを指す。
【００３１】
本発明の例示的な化合物の全ては有用なアルドステロンシンターゼ阻害剤であるが、特定のクラスの化合物が好ましい。以下の段落にこのような好ましいクラスを記載する。
【００３２】
ａ）Ｒ１およびＲ２は両方−ＣＨ３である；
ｂ）Ｒ１およびＲ２は両方水素である；
ｃ）Ｒ１は−ＣＨ３であり、Ｒ２は水素である；
ｄ）ｍは１である；
ｅ）ｍは２である；
ｆ）Ｒ３は−ＣＮである；
ｇ）Ｒ３は−Ｆである；
ｈ）Ｒ３は−Ｃｌである；
ｉ）Ｒ３は−ＣＨ３である；
ｊ）Ｒ３は水素である；
ｋ）ｎは０である；
ｌ）ｎは１である；
ｍ）ｎは２である；
ｎ）Ｒ４は−Ｆである；
ｏ）Ｒ４は−Ｃｌである；
ｐ）Ｒ４は−Ｂｒである；
ｑ）Ｒ４は−ＣＨ３である；
ｒ）Ｒ４は−ＣＮである；
ｓ）Ｒ４置換基はＲ３に対してメタ位にある；
ｔ）Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｆである；
ｕ）Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｃｌである；
ｖ）Ｒ３は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである；
ｗ）Ｒ３は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｆである；
ｘ）Ｒ３は−Ｃｌであり、Ｒ４は−Ｃｌである；
ｙ）Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｆである；
ｚ）Ｒ３は−Ｆであり、Ｒ４は−Ｃｌである；
ａａ）本発明の化合物は遊離塩基である；
ｂｂ）本発明の化合物は塩酸塩である；
ｃｃ）本発明の化合物はリン酸塩である。
【００３３】
本発明の化合物の好ましい実施形態は、以下の式の本発明の化合物
【化５】
0005890012.tif 000006
（式中、ｎは０、１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は水素、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、Ｒ４は各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３および−ＣＮから独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３４】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の式の本発明の化合物
【化６】
0005890012.tif 000007
（式中、ｎは０または１であり、Ｒ１およびＲ２は、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は水素、−ＣＮ、ハロ（Ｃｌ）、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３であり、Ｒ４は各場合において、ハロ（Ｆ）、−ＣＨ３および−ＯＣＨ３から独立して選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３５】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが０または１であり、ｍが１または２であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３から独立して選択される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３６】
本発明の化合物のさらなる好ましい実施形態は、ｎは０または１であり、ｍは１であり、Ｒ１およびＲ２は、水素、−ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３７】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、ｎが０または１であり、ｍが２であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３８】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが１であり、ｍが１または２であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は−ＣＮであり、Ｒ４は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３９】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが１であり、ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＮであり、Ｒ４が−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４０】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、ｎが１であり、ｍが２であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３が−ＣＮであり、Ｒ４が−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＨ３である、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４１】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが１であり、ｍが１または２であり、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＮであり、Ｒ４が−Ｆである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４２】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが１であり、ｍが２であり、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＮであり、Ｒ４が−Ｆである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４３】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、ｎが０、１、または２であり、ｍが１または２であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３が−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ４が各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４４】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが０、１、または２であり、ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３が−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ４が各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４５】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｎが０、１、または２であり、ｍが２であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３が−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ４が各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４６】
本発明の化合物の別の好ましい実施形態は、ｎが０、１または２であり、ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が、水素および−ＣＨ３から独立して選択され、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は各場合において、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３および−ＣＮから独立して選択される、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４７】
本発明の化合物のさらに好ましい実施形態は、ｍが１であり、Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ３であり、Ｒ３が−ＣＮであり、ｎが０または１であり、Ｒ４が−Ｆである、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００４８】
本発明の化合物の特に好ましい実施形態は、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）ベンゾニトリル：
【化７】
0005890012.tif 000008
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００４９】
本発明の別の特に好ましい化合物の実施形態は、４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル：
【化８】
0005890012.tif 000009
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５０】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリルである。
【００５１】
本発明の別の特に好ましい化合物は、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル：
【化９】
0005890012.tif 000010
またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５２】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、異性体１またはその薬学的に許容可能な塩である。
【００５３】
本発明のさらに特に好ましい化合物は、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリルである。
【００５４】
本発明のなおさらに特に好ましい化合物は、４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、異性体１である。
【００５５】
本発明の化合物はアルドステロンシンターゼの阻害剤である。したがって、本発明は、アルドステロンシンターゼを阻害する量の本発明の化合物を前記治療の必要のある患者に投与することを含む、アルドステロンシンターゼを阻害する方法を提供する。本発明の化合物の投与により治療される患者は哺乳動物、好ましくはヒトであることが好ましい。
【００５６】
アルドステロンシンターゼの阻害剤として、本発明の化合物は、慢性腎疾患、糖尿病性神経障害、鬱血性心不全、および高血圧症の治療に有用であると考えられる。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする患者に投与することを含む、慢性腎疾患を治療する方法を提供する。
【００５８】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、糖尿病性腎症を治療するための方法であって、前記方法は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【００５９】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物およびＡＣＥ阻害剤をそれを必要とする患者に共投与することを含む、慢性腎疾患を治療するための方法を提供する。
【００６０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、本発明の化合物およびＡＲＢをそれを必要とする患者に共投与することを含む、慢性腎疾患を治療するための方法を提供する。
【００６１】
本発明の化合物、またはその塩は、当該技術分野において公知の種々の手順により調製でき、それらの一部を以下のスキーム、調製例、および実施例に例示する。記載した経路の各々についての特定の合成工程は、本発明の化合物、またはその塩を調製するために、異なる方法で組み合わされてもよいか、または異なるスキームからの工程と併せられてもよい。以下のスキームにおける各工程の生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィー、濾過、粉砕、または結晶化を含む、従来の方法によって回収され得る。
【００６２】
特定の立体化学中心は特定されていないままであり、特定の置換基は、明確さのために以下のスキームにおいて除外されているが、スキームの教示を限定するものと決して解釈されるべきではない。さらに、個々の異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィーなどの方法により本発明の化合物の合成において任意の簡便な点で分離され得る。さらに、以下のスキームに記載される中間体は複数の窒素保護基を含有する。可変保護基は、各発生において、特定の反応条件および実施される特定の変換に応じて同じであっても、異なっていてもよい。保護および脱保護条件は当業者に周知であり、文献に記載されている。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，第７章，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，（１９９９）を参照のこと。
【００６３】
本明細書に使用される略語は、Ａｌｄｒｉｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７，Ｎｏ．１，１９８４に従って定義される。他の略語は以下のように定義される：「ＡＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’−ビナフタレンを指し、「ブレデレック試薬」はｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタンを指し、「Ｒｈ２Ｃｌ２（ＣＯＤ）２」はシクロオクタジエンロジウムクロリド二量体を指し、「ＣＭＶ」はサイトメガロウイルスを指し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを指し、「ＤＭＥＡ」はジメチルエチルアミンを指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＤＭＦ−ＤＭＡ」はジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたは１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミドを指し、「ＤＭＥＭ」はダルベッコ改変イーグル培地を指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＯＣ」は１１−デオキシコルチコステロンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＥｔＯＨ」はエチルアルコールまたはエタノールを指し、「Ｅｘ」は実施例を指し、「ＦＡ」はギ酸を指し、「フラッシュクロマトグラフィー」はシリカゲル上での精製を指し、「ＨＥＣ」はヒドロキシエチルセルロースを指し、「ＩＳ」は内部標準を指し、「ＩＰＡ」はイソプロピルアルコールまたはイソプロパノールを指し、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを指し、「ＭｅＯＨ」はメチルアルコールまたはメタノールを指し、「ＭＴＢＥ」はメチルｔ−ブチルエーテルを指し、「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリドンを指し、「ＰｄＡｌｌｙＣｌ」はπ−アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体を指し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指し、「ホスフィンリガンド」は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンを指し、「Ｐｒｅｐ」は調製例を指し、「ＳＦＣ」は「超臨界流体クロマトグラフィー」を指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＴＨＰ」はテトラヒドロピラニルを指し、「Ｔｒ」は反応時間を指し、「Ｔｏｓｙｌ」はトルエンスルホニルを指す。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
以下のスキームにおいて、他に示さない限り、全ての置換基は以前に定義した通りである。試薬および出発物質は一般に当業者に容易に利用可能である。他のものは、公知の構造的に類似した化合物の合成と類似した有機および複素環化学の標準的な技術、ならびに以下の任意の新規手順を含む調製例および実施例に記載されている手順により作製され得る。
【００６５】
【化１０】
0005890012.tif 000011
スキームＩは、（Ｉ）の化合物を得るためにブレデレック試薬およびヒドラジンで処理され得る化合物（３）を得るための１，４マイケル付加中でのアリールボロン酸（２）を用いた適切な式（Ｉ）の化合物のアルキル化を示す。可変基は以前に定義した通りである。
【００６６】
例えば、当業者は、１，４マイケル付加を促進するのに有用な種々の条件が存在することを認識するであろう。したがって、酢酸パラジウムなどのパラジウム（ＩＩ）触媒と共にビス（１，５−シクロオクタジエンロジウムクロリド）、ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート、または三塩化アンチモンなどの適切な触媒を、適切なアリールボロン酸（２）と共に使用してもよい。ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどの適切なホスフィン試薬またはキラルｂｉｎａｐ（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルをキラル付加を試みるために使用してもよい。イソプロピルアルコール、ジオキサンおよび水または酢酸などの酸を含むＴＨＦなどの適切な溶媒と共に酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸カリウムなどの適切な無機塩基、またはトリエチルアミンなどの有機塩基を、式（３、工程１）の化合物を得るために反応を促進するために使用してもよい。次いでケトンを、ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールまたはｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（ブレデレック試薬）を用いてアルキル化して、ジメチルアミノメチレン付加物、化合物（４、工程２）を得ることができ、次いでそれを環化して、ヒドラジン、ヒドラジン水和物、またはヒドラジン塩酸塩を使用してピラゾールを生成して、工程４における本発明の化合物を得ることができる。あるいは、式（３）の化合物を、ブレデレック試薬との反応により中間体化合物（４）を単離せずに本発明の化合物に直接取り出すことができ、次いでヒドラジン試薬とのインサイチュでの反応により、本発明の化合物を得る、工程３。
【００６７】
あるいは、Ｒ１およびＲ２が両方水素である場合、リチウムヘキサメチルジシリルアジドなどの塩基の存在下でヨード−アルキル試薬を使用してｇｅｍジアルキル官能基を挿入してもよい。
【００６８】
【化１１】
0005890012.tif 000012
あるいは、ピラゾールの位置異性体の混合物として適切に保護されたテトラヒドロインダゾール−４−オンは、クロマトグラフィーにより分離できるかまたは混合物として反応できる。ピラゾール保護基はいずれかの窒素原子に存在でき、任意に割り当てた。当業者は、ピラゾール保護の位置は、示した後の反応の結果に影響を与えずに交換できることを認識するであろう。「ＰＧ」はアミノ基についての保護基である。このような保護基は周知であり、当該技術分野において理解されている。化合物５は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でイソプロピルマグネシウムクロリドまたはブロミドを用いた、適切に置換された４−ヨードフェニル類似体の処理により調製されるグリニヤール試薬を用いてアルキル化されて、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−オール（６、工程５）を生じることができる。一実施形態において、カルビノール（６）は単一変換において脱水され、脱保護されて、メタノールなどのアルコール溶媒中のＨＣｌまたはＴＦＡなどの酸との処理によりアルケン（７、工程６）を生じることができる。次いで化合物（７）は水素化により還元されて化合物（８、工程７）を生じることができる。あるいは、工程はＤＣＭ中のＴＦＡを用いた（６）の処理により段階的に達成されてもよく、得られたオレフィンは、Ｐｔ（ＯＨ）２などの触媒を使用した水素化により還元され、ＭｅＯＨ中のＫＯＨなどの塩基を用いて脱保護されて化合物（８）を生じることができる。
【００６９】
【化１２】
0005890012.tif 000013
スキームＩＩＩは、アリールボロン酸を用いた適切な式（９）の化合物のアルキル化により、水素化および脱保護の後に化合物（１０）を生じ、本発明の化合物が得られることを示す。当業者は、（８）の化合物を得るために工程１０の順序が置き換えられてもよいことを認識できる。
【００７０】
例えば、保護されるテトラヒドロインダゾール−４−オン位置異性体（５）は、クロマトグラフィーにより分離できるか、またはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中のＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基と共に混合物として反応でき、得られたエノラートはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）を用いてクエンチして、位置異性体の混合物としてエノールトリフラート（９、工程８）を生じ、クロマトグラフにより分離できるか、または混合物として反応できる。化合物９は、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉｙａｕｒａクロスカップリング条件下で適切なボロン酸（２）と反応して化合物１０、工程９を生じることができる。当業者は、このようなクロスカップリング反応を促進するのに有用な種々の条件が存在することを認識するであろう。したがって、適切なパラジウム試薬としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリシクロヘキシルホスフィンと共にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、または酢酸パラジウム（ＩＩ）が挙げられる。適切な塩基としては、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、または三塩基性リン酸カリウム一水和物が挙げられる。化合物（１０）は水素化され、得られた生成物は脱保護されて、式の化合物（Ｉ、工程１０）を生じることができる。当業者は、最後の２つの変換が置き換えられて（８）の化合物を生じることができることを認識できる。
【実施例】
【００７１】
調製例および実施例
以下の調製例および実施例を本発明についてさらに例示する。反対に示さない限り、本明細書に例示される化合物は、Ｓｙｍｙｘ（登録商標）Ｄｒａｗバージョン３．２（Ｓｙｍｙｘ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．）またはＩＵＰＡＣＮＡＭＥ  ＡＣＤＬＡＢＳを使用して命名し、番号付けする。
【００７２】
調製例１
５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−オン
２，２−ジメチルシクロペンタノン（５０．０ｇ、４４５．７５ｍｍｏｌ）を、ｔ−アミルアルコール（５５７ｍＬ）中のアリルジエチルホスフェート（１６５．４ｇ、８４６．９２ｍｍｏｌ）の溶液に加える。炭酸カリウム（７５．５ｇ、５３７．１２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｇ、２２．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃にて１２時間加熱する。その混合物を周囲温度まで冷却し、アセトン（５００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過し、濃縮乾固する。粗物質を真空（２０ｍｍＨｇにて６０℃）下で希釈して、標題化合物（３０ｇ、６１％、２７２．３４ｍｍｏｌ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｄｔ，Ｊ＝５．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ）。
【００７３】
調製例２
（４，５−ジフルオロ−２−メチル−フェニル）ボロン酸
ｎ−ブチルリチウム（４．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１時間にわたって−７８℃にて無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の１−ブロモ−４，５−ジフルオロ−２−メチルベンゼン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリメチル（１．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加える。反応混合物を同じ温度でさらに１時間攪拌し、クエンチし、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化する。得られた混合物を酢酸エチル（３×）で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
【００７４】
調製例３
（＋／−）−４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−シクロペンチル）ベンゾニトリル
ビス（１，５−シクロオクタジエンロジウムクロリド（１．０９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３．０５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７２ｍＬ）に加え、混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌する。この溶液を６０℃にて、４−シアノフェニルボロン酸（８０．０４ｇ、５４４．６８ｍｍｏｌ）、５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−オン（２４ｇ、２１７．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０．６５ｇ、２９４．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１４４ｍＬ）、およびイソプロピルアルコール（１６．７ｍＬ）の混合物に加える。その混合物を６０℃にて１６時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。粗混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルで濾過し、濃縮乾固する。残渣を６：１のヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４１ｇ、８８％、１９２．２４ｍｍｏｌ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５６−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【００７５】
調製例４
（＋／−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン
３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（９．４７ｇ、６０ｍｍｏｌ）、シクロペント−２−エノン（４．９３ｇ、６０ｍｍｏｌ）、三塩化アンチモン（１．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（９．８４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１．３５ｇ、６ｍｍｏｌ）に酢酸（３００ｍＬ）をアルゴン雰囲気下で加える。反応物を室温にて一晩攪拌する。反応混合物を濾過し、水中に注ぐ。その物質を酢酸エチル（３×）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）、ブライン（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。その物質を、石油エーテル中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製して、黄色の油状物（６．９ｇ、５８％）として標題化合物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４−６．９５（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．２３（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【００７６】
以下の化合物を、実質的に（＋／−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノンについて記載されているように調製する。
【００７７】
【表１−１】
0005890012.tif 000014
【表１−２】
0005890012.tif 000015
【００７８】
調製例２６
（＋／−）−（２Ｚ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン
（＋／−）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロペンタノン（６．９ｇ、３５ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８０ｍＬ）を加え、８０℃にて一晩攪拌する。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。残渣を、クロロホルム中の２％メタノールで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油状物（８．５ｇ、９６％）として粗混合物を得る。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）２３４。
【００７９】
以下の化合物を、実質的に（＋／−）−（２Ｚ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノンについて記載されているように調製する。
【００８０】
【表２】
0005890012.tif 000016
【００８１】
ａ．反応物を真空中で濃縮した後、残渣を酢酸エチルおよび水で希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。５０％酢酸エチルおよび石油エーテル、続いて２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を得る。
ｂ．（ａ）と同様の処理をする。５０％酢酸エチルおよび石油エーテル、続いて４％メタノール／ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を得る。
ｃ．反応物をトルエン中のブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルメタンジアミンで実施し、６０℃で一晩加熱する。（ａ）に記載したように処理し、クロマトグラフィーは２％メタノール／ジクロロメタンを利用する。
【００８２】
調製例３８
（＋／−）−４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４，４−ジエチル−３−オキソ−シクロペンチル］ベンゾニトリル
リチウムヘキサメチルジシリルアジド（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（＋／−）−４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−３−オキソ−シクロペンチル］ベンゾニトリル（０．９６ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液にアルゴン雰囲気下で−３０℃にて滴下して加え、１時間攪拌する。同じ温度にて、ヨードエタン（１２．４８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌する。飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を加えることにより反応物をクエンチする。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黒色固体（０．９９ｇ、８３．４％）として粗生成物を得る。これをさらに精製せずに次の工程に使用する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９７（Ｍ＋１）。
【００８３】
以下の化合物を、実質的に（＋／−）−４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４，４−ジエチル−３−オキソ−シクロペンチル］ベンゾニトリルについて記載されているように調製する。
【００８４】
【表３】
0005890012.tif 000017
【００８５】
調製例４０
（３Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）シクロペンタノン
ビス（ノルボルナジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，’−ビナフチル（０．３０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解する。溶液を窒素で２時間脱気する。３−クロロフェニルボロン酸（４．９５ｇ、３１．６７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２４ｍＬ）および水（６ｍＬ）に溶解する。混合物をさらに２時間脱気する。２つの溶液を合わせ、窒素ストリーム下で２時間攪拌する。２−シクロペンテノン（２．０ｇ、２４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）をシリンジにより連続して反応物に加える。これを窒素ストリーム下で完了するまで攪拌する。反応物を珪藻土のパッドにより濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、透明な黄色の油状物として標題化合物（４．２３ｇ、８９．２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９（１Ｈ，Ｍ），２．２５（２Ｈ，Ｍ），２．４５（２Ｈ，Ｍ），２．６５（１Ｈ，Ｍ），３．３５（１Ｈ，Ｍ），７．１（１Ｈ，Ｄ），７．２５（３Ｈ，Ｍ）。
【００８６】
以下の化合物を、実質的に（３Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）シクロペンタノンについて記載されているように調製する。
【００８７】
【表４】
0005890012.tif 000018
【００８８】
調製例４５
４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノン
５，５−ジメチルシクロペント−２−エン−１−オン（４２．０ｇ、３４３．１５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェニルボロン酸（９４．４７ｇ、５１４．７２ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（５６．３０ｇ、６８６．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（１１３０ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７．７０ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）、および三塩化アンチモン（７．８３ｇ、３４．３１ｍｍｏｌ）の溶液を周囲温度にて１６時間攪拌する。溶媒を少量まで蒸発させ、トルエンを使用して残留酢酸を除去する。ＭＴＢＥ（５００ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過し、捨てる。ＭＴＢＥ溶液を水（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、ヘキサンからヘキサン１０％ＭＴＢＥで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（７２ｇ、８７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ），３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１５９（ｓ，３Ｈ），１．１３７（ｓ，３Ｈ）。
【００８９】
調製例４６
４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−シクロペンチル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（１．７５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（３３ｇ、１３７．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（９．６６ｇ、８２．２６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルピロリドン（１４８．５０ｍＬ）の溶液に１２５℃にて加え、混合物を１５分間攪拌する。π−アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体（０．７６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を溶液に加え、その混合物を３０分間攪拌する。珪藻土（１５ｇ）を加え、混合物を室温に冷却する。混合物を珪藻土で濾過し、ＭＴＢＥ（４５０ｍＬ）で洗浄する。水（４５０ｍＬ）を加え、その混合物をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出する。その混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、標題化合物（３４ｇ、９７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．３３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１６８（ｓ，３Ｈ），１．１４７（ｓ，３Ｈ）。
【００９０】
調製例４７
１−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オンおよび２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オン
２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（１２．８ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２５．４ｍＬ、１８２．４ｍｍｏｌ）に加える。次いでｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７．７４ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温にて１６時間攪拌する。暗溶液のｐＨを１．０Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に調整し、その混合物を分離漏斗に移す。有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固する。残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９．０ｇ、３４％）を１．５：１比の位置異性体として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
調製例４８
４−［４−ヒドロキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリルおよび４−［４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
４−ヨードベンゾニトリル（６．２１ｇ、２６．８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０．０ｍＬ）に加え、０℃に冷却する。イソプロピルマグネシウムクロリド（１６．１１ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下で０℃にて６０分間攪拌する。１−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オンおよび２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オン（６．２４ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の１．５：１の混合物をＴＨＦに溶解し、この溶液を０℃にてアニオンに滴下して加え、次いで室温まで加温する。黄褐色の溶液をＨＣｌ（３．０ｍＬ、１Ｎ）でクエンチし、濃縮乾固する。残渣を、６０％ヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得る。この反応を同じスケールで２回実施し、両方の実施の生成物を合わせて、位置異性体（８．９８ｇ、５３％）の混合物として標題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
以下の化合物を、適切なハロゲン化アリールを使用して、実質的に４−［４−ヒドロキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリルおよび４−［４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【００９３】
【表５】
0005890012.tif 000019
【００９４】
調製例５２
４−（６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
４−［４−ヒドロキシ−１−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリルおよび４−［４−ヒドロキシ−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル（８．５６ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（２０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ  ＨＣｌに加え、８０℃で２．０時間加熱し、濃縮乾固する。残渣をジクロロメタン／水に溶解し、分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー８０％酢酸エチル／ヘキサンにより精製して、標題化合物（３．２１ｇ、６７％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２２（Ｍ＋Ｈ），２２０（Ｍ−Ｈ）。
【００９５】
以下の化合物を、実質的に４−（６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【００９６】
【表６】
0005890012.tif 000020
【００９７】
調製例５５
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロインダゾール
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オール（０．７６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）、トリエチルシラン（６．０４ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．１６ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）に加え、室温にて２．０時間攪拌する。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、標題化合物（０．６２２ｇ、８６％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），５．９８（ｔ，１Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ）。
【００９８】
調製例５６
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニル）−６，７−ジヒドロインダゾール（０．６２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０．０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）に加える。酸化白金（ＩＶ）（０．２２ｇ）を加え、反応物を室温にて６．０時間、４０ｐｓｉの水素下で攪拌する。その混合物を珪藻土のプラグで濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（０．５０３ｇ、８０％）を得る。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ），Ｔｒ＝２．７０４分。
【００９９】
調製例５７
１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オンおよび２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オン
２，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール−４−オン（ＵＳ２００９／１１１８０Ａ１）（５．０ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のジヒドロピラン（３．４ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物をｐ−トルエンスルホン酸（０．１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、内容物を分離漏斗に移す。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５．３２ｇ、６６％）を位置異性体の混合物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【０１００】
調製例５８
（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネートおよび（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート
１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オンおよび２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インダゾール−４−オン（２．０３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、その溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１０．１４ｍＬ、１０．１４ｍｍｏｌ）で処理する。１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（３．６８ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて滴下して加え、室温で１７時間にわたって加温する。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ジエチルエーテルで希釈し、有機物を０．１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、８５：１５のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、位置異性体の３：１の混合物として標題化合物（２．３ｇ、５１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋Ｈ），２６９（Ｍ−ＴＨＰ）。
【０１０１】
調製例５９
３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート、（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（０．５０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０．０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．６０１ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）に加え、窒素ストリームで脱気する。その溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、窒素下で１７時間、８０℃に加熱する。その混合物を周囲温度に冷却し、珪藻土のプラグで濾過する。濾液を酢酸エチルで希釈し、層を分離する。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、９：１のヘキサン／酢酸エチルから４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、単一の位置異性体として標題化合物（０．４９２ｇ、５５％）の一つを得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０（Ｍ＋Ｈ），２３６（Ｍ−ＴＨＰ）。
【０１０２】
以下の化合物を、適切なボロン酸を使用して、実質的に３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【０１０３】
【表７】
0005890012.tif 000021
【０１０４】
調製例６１
３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．４９２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃｗｔ／ｗｔ％（０．１５ｇ）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に加え、その混合物を４５〜３５ｐｓｉの水素下で７２時間攪拌する。その混合物を珪藻土のプラグで濾過し、濃縮乾固する。残渣を７：３のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、単一の位置異性体として標題化合物（０．１６２ｇ、３３％）の一つを得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
以下の化合物を、実質的に３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【０１０６】
【表８】
0005890012.tif 000022
【０１０７】
調製例６３
２−フルオロ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート、（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）トリフルオロメタンスルホネート（０．２０１ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）および（４−シアノ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１０３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７．０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３（０．１２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）に加え、その混合物を窒素ストリームで脱気する。溶液をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０７ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて６時間窒素下で、さらに７２時間室温で加熱する。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣をさらに精製せずに次の反応に取る（０．２３１ｇ、１２５％）。
【０１０８】
調製例６４
４−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル
２−フルオロ−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルおよび２−フルオロ−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−６，７−ジヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．０８ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に加え、溶液を室温にて６．０時間攪拌する。Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えて反応物を塩基性にし、次いでそれを酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で逆抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、９９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１０２ｇ、６０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】
調製例６５
（＋／−）−（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリルおよび
調製例６６
（＋／−）−（シス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリル
ビス（１，５−シクロオクタジエンロジウムクロリド）（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に加え、その混合物を窒素雰囲気下で３０分間攪拌する。この溶液を、４−シアノフェニルボロン酸（２．３１ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、６−メチルシクロヘキサ−２−エン−１−オン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８０  ４５（１０），１８５２−１８６３）（１．２８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ、１５．６９ｍｍｏｌ）、およびイソプロピルアルコール（１．１ｍＬ）の混合物に６０℃にて加える。その混合物を６０℃にて１６時間攪拌し、次いで濃縮乾固する。粗混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルにより濾過し、濃縮乾固する。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、第１の溶出異性体として（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、２２％）および第２の溶出異性体として（シス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、２２％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１０】
調製例６７
（＋／−）−（シス／トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
（シス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．６７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）に加え、１２０℃にて１６時間攪拌する。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびヒドラジン（０．０７ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）に加え、８０℃にて１．０時間攪拌する。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（＋／−）−（シス／トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．３６０ｇ、５８％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１１】
調製例６８
（＋／−）−４−（４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキシル）−３−メチル−ベンゾニトリル
４−シアノ−２−メチルフェニルボロン酸（０．８１ｇ、５ｍｍｏｌ）、６，６−ジメチルシクロヘキサ−２−エノン（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８１，５９，２０９６−２１１５）（０．５５ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＳｂＣｌ３（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（０．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で酢酸（３０ｍＬ）に加える。反応混合物を室温にて３日間攪拌する。その混合物を濾過し、濾液を水（１５０ｍＬ）中に注ぐ。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体（０．６ｇ、５０％）として標題化合物を得る。ＧＣ／ＭＳ  ２４１（Ｍ＋１）。
【０１１２】
以下の化合物を、実質的に（＋／−）−４−（４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキシル）−３−メチル−ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【０１１３】
【表９】
0005890012.tif 000023
ａ．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ）。
【０１１４】
調製例７１
（＋／−）−４−（４−メトキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール
４−（４−メトキシフェニル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール（０．１４１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０９０ｇ）を加える。その混合物を水素（４０ｐｓｉ）下で４時間攪拌する。その混合物を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発乾固する。残渣を、９８：２のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１２１ｇ、８５％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９（Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例１
４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル
【化１３】
0005890012.tif 000024
ＤＭＦ−ＤＭＡ（４６．２６ｇ、３８８．２２ｍｍｏｌ）を（＋／−）４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−シクロペンチル）ベンゾニトリル（４６ｇ、２１３．５２ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を１００℃にて１６時間攪拌する。過剰なＤＭＦ−ＤＭＡを真空により除去する。イソプロピルアルコール（２４８ｍＬ）、続いてヒドラジン一水和物（１０．６９ｇ、３２４．６１ｍｍｏｌ）および酢酸（１１．１２ｍＬ）を加える。その混合物を８０℃にて１２時間加熱する。その混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を蒸発乾固する。水（５０ｍＬ）を加え、その混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、１：１のヘキサン−酢酸エチルで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。鏡像異性体の混合物を、４０％ＩＰＡ／６０％ｎ−ヘキサン（２％ＤＭＥＡ）、カラムサイズ、２０μｍ、８×２５ｃｍ、３００ｍＬ／分の流速、ＵＶ検出２５４ｎｍ、および５ｇ／５分の負荷を使用して、キラルＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤにより精製する。Ｒ鏡像異性体（異性体１）を５．５３分で溶出する画分を回収することにより得る。
【０１１６】
Ｒ鏡像異性体を、４：１のヘキサン−アセトンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、黄色の固体として標題化合物（９．２ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）を得る。ＥＳ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）  ２３８（Ｍ＋１），１ＨＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１１７】
実施例１ａ
４−［（４Ｒ）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル半水和物
【化１４】
0005890012.tif 000025
４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル（４５ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）に懸濁し、周囲温度にて１時間スラリーにする。固体を真空濾過し、空気乾燥させて、標題化合物（３５ｍｇ、７６％）を得る。
【０１１８】
Ｘ線粉末回折
結晶性固体のＸＲＤパターンを、３５ｋＶおよび５０ｍＡで作動する、ＣｕＫａ源（λ＝１．５４０６０Å）およびＶａｎｔｅｃ検出器を備えた、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ４  Ｅｎｄｅａｖｏｒ  Ｘ線粉末回折計で得る。試料を、２θにおいて０．００８７°のステップサイズおよび０．５秒／ステップの走査速度、ならびに０．６ｍｍの発散、５．２８ｍｍの固定散乱線除去、および９．５ｍｍの検出器スリットで、２θにおいて４〜４０°で走査する。乾燥粉末を石英試料ホルダに充填し、スライドガラスを使用して平滑な表面を得る。結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、回折ピークの相対強度は、結晶形態および晶癖などの要因から生じる好ましい配向に起因して変化し得ることは周知である。好ましい配向の効果が存在する場合、ピーク強度は変化するが、多形体の特徴的なピーク位置は未変化である。例えば、Ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ３３−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ２８  Ｃｈａｐｔｅｒ＜９４１＞Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｓｏｌｉｄｓ  ｂｙ  Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ（ＸＲＰＤ）Ｏｆｆｉｃｉａｌ  ２０１０年１０月１日−２０１１年２月１日を参照のこと。さらに、結晶学の分野において、任意の所与の結晶形態に関して、角ピーク位置はわずかに変化し得ることもまた周知である。例えば、ピーク位置は、試料が分析される温度もしくは湿度、試料の変位、または内部標準の存在もしくは不存在の変化に起因して変化し得る。存在する場合、２θにおいて±０．２のピーク位置の変化は、示される結晶形態の明確な識別を妨げずにこれらの可能な変化を考慮する。結晶形態の確認は、特徴的なピーク（°２θの単位において）、典型的により顕著なピークの任意の固有の組み合わせに基づいてなされ得る。周囲温度および相対湿度で回収される結晶形態回折パターンは、８．８５および２６．７７°２θにてＮＩＳＴ６７５標準ピークに基づいて調整される。
【０１１９】
標題化合物の調製した試料は、以下の表１に記載した回折ピーク（２θ値）を有するとＣｕＫａ放射線を使用してＸＲＤパターンにより特徴付けられる。具体的には、パターンは、０．２°の回折角に対する許容範囲で１２．１９、１５．５３、１７．２３、１７．７８および２０．６１からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と合わせて２３．７５にてピークを含む。
【０１２０】
【表１０】
0005890012.tif 000026
【０１２１】
実施例１ｂ
４−［（４Ｒ）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル；リン酸
【化１５】
0005890012.tif 000027
４−［（４Ｒ）−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）］ベンゾニトリル（４４５ｍｇ）を酢酸イソプロピル（１ｍＬ）に溶解する。この混合物に、１５Ｍのリン酸（１５０μＬ、１．２ｅｑ）を滴下して加える。局所的迅速結晶化が示され、水浴中での簡単な超音波処理により、大きな塊の明るい白色固体が沈殿した。この塊を酢酸イソプロピル（３ｍＬ）を加えることによって破砕し、緩いスラリーを得る。次いで固体を真空濾過し、空気乾燥させて、標題化合物（５８５ｍｇ、９３％）を得る。
【０１２２】
Ｘ線粉末回折
結晶性固体のＸＲＤパターンを実施例１ａに記載したように調製する。
【０１２３】
標題化合物は、以下の表１に記載した回折ピーク（２θ値）を有するとＣｕＫａ放射線を使用してＸＲＤパターンにより特徴付けられる。具体的には、パターンは、０．２°の回折角に対する許容範囲で１２．６９、１６．９７、１８．２５、１９．３９および２２．９２からなる群から選択されるピークのうちの１つ以上と合わせて５．５６にてピークを含む。
【０１２４】
【表１１】
0005890012.tif 000028
【０１２５】
実施例２
４−［（４Ｓ）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【化１６】
0005890012.tif 000029
実施例２を、１０．２５分にて溶出する画分を回収することによって実施例１について記載されている方法によって実質的に調製する。回収した画分を、８０％ヘキサンおよび２０％アセトンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、標題化合物（２ｇ）を得る。
【０１２６】
実施例３
（＋／−）−４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール
【化１７】
0005890012.tif 000030
（＋／−）−４−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−シクロペンタノン（０．２５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（５ｍＬ）に溶解し、攪拌する。ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．３３ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加える。反応物を密閉したバイアル中で１００℃にて１２時間加熱し、室温に冷却し、濃縮乾固する。残渣をイソプロパノール（５ｍＬ）で希釈する。ヒドラジン水和物（０．１１ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、密閉バイアル中で１００℃で５時間加熱する。反応物を真空中で濃縮する。残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色の薄膜として標題化合物（０．０３５ｇ、１３％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２４７．０（Ｍ＋１）。
【０１２７】
以下の実施例を、実質的に（＋／−）−４−（４−クロロフェニル）−６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾールについて記載されているように調製する。
【０１２８】
【表１２−１】
0005890012.tif 000031
【表１２−２】
0005890012.tif 000032
【０１２９】
実施例１４
（＋／−）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
【化１８】
0005890012.tif 000033
エタノール（２００ｍＬ）中の（＋／−）−（２Ｚ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）シクロペンタノン（８．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン水和物（１５ｍＬ）を加え、その混合物を８０℃で一晩加熱する。その混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮する。残渣を、ＤＡＩＳＯ  １０μＣ１８  ２５０×５０ｍｍカラム、９ｍＬ注射を備えたＣＸＴＨ機器、７０ｍＬ／分の流速、２１４ｎｍの波長および０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ中の１０〜８０％アセトニトリルの移動相を使用して分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体（２．１ｇ、２８％）として標題化合物を得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
以下の実施例を、実質的に（＋／−）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾールについて記載されているように調製する。
【０１３１】
【表１３−１】
0005890012.tif 000034
【表１３−２】
0005890012.tif 000035
【表１３−３】
0005890012.tif 000036
【０１３２】
ａ．完了すると、真空中で濃縮して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出する。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。これを、２：１の石油エーテル：酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。次いで粗生成物を上記の分取ＨＰＬＣ条件に供し、酢酸エチル中のＨＣｌで酸性化して、標題化合物として白色固体を得る。
ｂ．触媒量の酢酸を使用する。反応物を室温にて１２時間処理する。
ｃ．塩酸ヒドラジンの代わりにヒドラジン塩酸塩を使用する。
【０１３３】
実施例２７
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール、異性体１
【化１９】
0005890012.tif 000037
ラセミ物質を、２３０ｎｍのＵＶにて２０％３Ａ  ＥｔＯＨ：８０％ＣＯ２、５．０ｍＬ／分の流速で、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ４．６×１５０ｍｍカラムを使用してキラルクロマトグラフィーに供して、純粋な鏡像異性体である、異性体１を得る。次いでこれを、２５％から５０％の酢酸エチル／トルエンのステップ勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで再精製して、標題化合物（０．１２１ｇ、６．１％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２２１．２（Ｍ＋１）。
【０１３４】
以下の実施例を、実質的に４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール、異性体１について記載されているように調製する。
【０１３５】
【表１４−１】
0005890012.tif 000038
【表１４−２】
0005890012.tif 000039
【表１４−３】
0005890012.tif 000040
【０１３６】
ａ．Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｂ．Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、２０％ＩＰＡ（０．２％イソプロピルアミン／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｃ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、０．２％ＤＭＥＡ／メタノール、３０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｄ．Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈカラム、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｅ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣカラム、３０％ＩＰＡ／ＣＯ２、５ｍＬ／分、２３０ｎＭ。キラルクロマトグラフィー後、生成物を、１〜３％ＭｅＯＨ／クロロホルムでのステップ勾配においてクロマトグラフし、２％ＭｅＯＨ／クロロホルムで２回目にクロマトグラフし、エーテルで結晶化して、最終生成物を得る。
ｆ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、１００％ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｇ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、１００％ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｈ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｉ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム、１０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｋ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、１００％エタノール、１８ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｌ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、２０％ＩＰＡ／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｍ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、２０％エタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
ｎ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈカラム、４／１のエタノール／ＡＣＮ、２５ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
【０１３７】
実施例４３
（４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
【化２０】
0005890012.tif 000041
（３Ｓ）−３−（３−クロロフェニル）シクロペンタノン（１．５ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解し、攪拌する。ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．９１ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を反応物に滴下して加える。反応物を１２５℃で１２時間加熱する。次いで室温に冷却し、濃縮乾固する。残渣をイソプロパノール（２０ｍＬ）で希釈する。ヒドラジン水和物（０．３７ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）を反応物に加え、その反応物を１００℃で５時間加熱する。その反応物を真空中で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の薄膜として標題生成物（１．０９９ｇ）を得る。この物質をさらに、２０％のメタノール／ＣＯ２、７０ｍＬ／分の流速、および２２５ｎＭにおけるＵＶ検出で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを利用する、キラルクロマトグラフィーにより精製する。標題化合物（０．４４２ｇ、２６．２％）を透明な油状物として単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２１９．０（Ｍ＋１）。
【０１３８】
以下の実施例を、実質的に（４Ｒ）−４−（３−クロロフェニル）−１，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾールについて記載されているように調製する。
【０１３９】
【表１５】
0005890012.tif 000042
ａ．Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム、１００％ＭｅＯＨ、３０ｍＬ／分、２２５ｎＭ。
【０１４０】
実施例４８
（＋／−）−４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル
【化２１】
0005890012.tif 000043
メタンアミン、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（４２．０５ｇ、３５２．８４ｍｍｏｌ）を４−（３，３−ジメチル−４−オキソ−シクロペンチル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（３４ｇ、１１７．６１ｍｍｏｌ）に加え、その混合物を９０℃にて１６時間攪拌する。その混合物を周囲温度に冷却し、過剰なＤＭＦ−ＤＭＡを蒸発乾固する。粗残渣にイソプロピルアルコール（１６３．２０ｍＬ）、ヒドラジン一水和物（１１．７８ｇ、２３５．２２ｍｍｏｌ）、および酢酸（２０．２２ｍＬ、３５２．８４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃にて２時間攪拌する。その混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を蒸発乾固する。その混合物を水（２００ｍＬ）中に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で抽出する。その混合物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、ヘキサンおよび１０％のＩＰＡで溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３０ｇ、９９％）を得る。ＥＳ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）２５６（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．６２−１２．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０１４１】
実施例４９
４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、異性体１
【化２２】
0005890012.tif 000044
ラセミ体４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１４．４ｇ、５６．４１ｍｍｏｌ）を、０．２％のＤＭＥＡ、カラムサイズ５μｍ、２＊２５ｃｍ、６５ｍＬ／分の流速、ＵＶ検出２１５ｎｍ、および６０ｍｇ／注入（各々５．１分）の負荷を用いて、ＣＯ２（１００バール）およびＭｅＯＨを使用してＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム上でのキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により精製して、黄色の固体として標題化合物を得る、ＲＴ＝２．４分、（５．５ｇ、３８％）。ＥＳ／ＭＳ  （ｍ／ｚ）２５６（Ｍ＋１），１Ｈ  ＮＭＲ（３００．１６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１２．６２−１２．６０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０１４２】
実施例５０
４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル、異性体２
【化２３】
0005890012.tif 000045
４−（６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル）−３−フルオロ−ベンゾニトリル異性体２を、異性体１について記載されているキラルクロマトグラフィー条件を使用して単離する。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２５６（Ｍ＋１）。
【０１４３】
実施例５１
（＋／−）−４−［６，６−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−４−イル］ベンゾニトリル塩酸塩
【化２４】
0005890012.tif 000046
エタノール（１００ｍＬ）および酢酸（４滴）中の（＋／−）−４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロペンチル］ベンゾニトリル（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）に塩酸ヒドラジン（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で３時間加熱する。次いで反応物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間に分配する。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、１：２の酢酸エチル：石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。得られた物質を酢酸エチル中のＨＣｌで処理して、標題化合物（２．３ｇ、７０％）を得る。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２３８．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
実施例５２
（＋／−）−４−［４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【化２５】
0005890012.tif 000047
４−（６，７−ジヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（３．２１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）に加え、室温にて２時間、Ｈ２のバルーン下で水素化する。その混合物を珪藻土のパッドで濾過し、蒸発乾固する。残渣を、５０％〜７０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．１５ｇ、９７％）を得る。
【０１４５】
実施例５３
４−［（４Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【化２６】
0005890012.tif 000048
ラセミ体混合物を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、０．４６×１５ｃｍ  １００％ＭｅＯＨ／０．２％ＤＭＥＡ、０．６ｍＬ／分、２５０ｎｍ）により精製して、第２の溶出異性体Ｔｒ＝３．２１分として標題化合物（１．１９ｇ、３８％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）。ＥＳ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２２４．０（Ｍ＋１）。
【０１４６】
以下の実施例を、実質的に４−［（４Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【０１４７】
【表１６】
0005890012.tif 000049
ａ．キラルクロマトグラフィー条件：（４．６×１５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＪ−Ｈ、１００％ＭｅＯＨ、０．２％ＤＭＥＡ、１．０ｍＬ／分、２２５ｎｍ、第２の溶出鏡像異性体、Ｔｒ＝３．７２６分）
ｂ．キラルクロマトグラフィー条件：（４．６×１５０ｍｍ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、１００％ＥｔＯＨ、０．２％ＤＭＥＡ、１．０ｍＬ／分、２２５ｎｍ、第２の溶出鏡像異性体、Ｔｒ＝３．２８９分）。
【０１４８】
実施例５６
４−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール異性体２
【化２７】
0005890012.tif 000050
４−（４−クロロフェニル）−２−（ｐ−トリルスルホニル）−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール（０．４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＫＯＨ（０．２９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その溶液を６５℃で２時間加熱する。溶液を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を水で希釈する。ＨＣｌを加えてｐＨ４にし、混合物を酢酸エチルで抽出し、層を分離し、水層を酢酸エチルで逆抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１００％ＥｔＯＨ  ０．２％ＤＭＥＡ、２２５ｍｍ、Ｔｒ＝３．３１８分）により精製して、標題化合物（９３ｍｇ、３８％）を第２の溶出異性体として得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
実施例５７
３−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリル−異性体２
【化２８】
0005890012.tif 000051
３−メチル−４−（１−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリルまたは３−メチル−４−（２−テトラヒドロピラン−２−イル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−イル）ベンゾニトリル（０．１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（０．１１ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）に加え、溶液を室温にて２４時間攪拌する。塩基性ｐＨまでＮａ２ＣＯ３水溶液を加える。これを酢酸エチルで希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（３×）で逆抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固する。残渣を、６：４のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体混合物（０．０８８ｇ、７３％）を得る。単一の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１００％ＥｔＯＨ  ０．２％ＤＭＥＡ、２２５ｍｍ、Ｔｒ＝４．１６８分）により得て、第２の溶出異性体として標題化合物（０．０３２ｇ、２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
以下の実施例を、実質的に３−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリル異性体２の方法によって調製する。
【０１５１】
【表１７】
0005890012.tif 000052
ａ．キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１００％ＭｅＯＨ、０．２％ＤＭＥＡ、１．０ｍＬ／分、２２５ｎｍ、第２の溶出鏡像異性体、Ｔｒ＝３．６０８分）による鏡像異性体の精製。
【０１５２】
実施例５９
（＋／−）−２−フルオロ−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリル
【化２９】
0005890012.tif 000053
４−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリル（０．１０２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）５％Ｐｄ／Ｃｗｔ／ｗｔ％（０．０４ｇ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に加え、その混合物を４５〜３５ｐｓｉの水素下で３時間攪拌する。その混合物を珪藻土のプラグにより濾過し、濃縮乾固する。残渣を、１：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０２１ｇ、１８％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
実施例６０
（＋／−）−（トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル
【化３０】
0005890012.tif 000054
（＋／−）−（トランス）−４−（４−メチル−３−オキソ−シクロヘキシル）ベンゾニトリル（０．５５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０．０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（０．６７ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）に加え、１２０℃で１６時間攪拌する。その混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびヒドラジン（０．０７ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）に加え、８０℃で１．０時間攪拌する。その混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（３５％〜５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（＋／−）−（トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．１８ｇ、２９％）を得る。
【０１５４】
実施例６１
４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル−異性体２
【化３１】
0005890012.tif 000055
および
実施例６２
４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル−異性体４
【化３２】
0005890012.tif 000056
（＋／−）−（シス／トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．３６ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および（＋／−）−（トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を合わせ、単一の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１００％ＥｔＯＨ、０．２％ＤＭＥＡ、２２５ｍｍ）により得て、第２の溶出異性体として（シス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル−異性体２（０．０５ｇ、２７％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）、Ｔｒ＝２．９８８分。（トランス）−４−［７−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−４−イル］ベンゾニトリル−異性体４、実施例６１（０．０７ｇ、１９％）。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
実施例６３
（＋／−）−４−（７，７−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−４−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル塩酸塩
【化３３】
0005890012.tif 000057
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５０ｍＬ）中の４−（４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキシル）−３−メチル−ベンゾニトリル（０．６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を９０℃にて２日間攪拌する。その混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １：１からＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：３０で溶出する、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンゾニトリル（０．２ｇ、２７％）を得る。
【０１５６】
塩酸ヒドラジン（０．１４ｇ、２ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中の４−［（２Ｚ）−２−（ジメチルアミノメチレン）−４，４−ジメチル−３−オキソ−シクロヘキシル］−３−メチル−ベンゾニトリル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）に加え、次いで酢酸（２滴）をその混合物に加える。添加が完了した後、反応混合物を８０℃にて３時間攪拌する。その混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１から１：１で溶出する）により精製して、標題化合物を得る。生成物をＨＣｌ／酢酸エチルに加え、真空中で濃縮して、標題化合物（０．１２ｇ、６７％）のＨＣｌ塩を得る。ＥＳ／ＭＳ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
実施例６４
４−（７，７−ジメチル−２，４，５，６−テトラヒドロインダゾール−４−イル）−３−メチル−ベンゾニトリル、異性体２
【化３４】
0005890012.tif 000058
単一の鏡像異性体をキラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、３：２のＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ０．２％イソプロピルアミン、２２５ｍｍ、１．０ｍＬ／分、Ｔｒ＝３．５０３分）により得て、第２の溶出異性体として標題化合物（０．０３８ｇ、３１％）を得る。ＥＳ／ＭＳｍ／ｚ２６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
以下の実施例を、実質的に３−メチル−４−（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ベンゾニトリルの方法によって調製する。
【０１５９】
【表１８】
0005890012.tif 000059
ａ．キラルクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、４．６×１５０ｍｍ、１００％ＭｅＯＨ、０．２％イソプロピルアミン、１．０ｍＬ／分、２２５ｎｍ、第２の溶出鏡像異性体、Ｔｒ＝４．１７５分）による鏡像異性体の精製。
ｂ．工程１−１２０℃にて２６時間、トルエン中のｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．０ｅｑ）を使用する。
【０１６０】
以下のアッセイに利用される試薬は、商業的供給源から容易に利用可能であるか、または当業者により容易に合成され得る。本明細書に使用される比較化合物はファドロゾールおよびＬＣＩ６９９である。ファドロゾールは、ＡＦＥＭＡ（登録商標）（ノバルティス株式会社（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（日本）の商標）という商標名で乳癌を治療するためにノバルティス株式会社により市販されているアロマターゼ阻害剤である；（２０１１年５月２６日に訪れたｗｗｗ．ｒｉｇｈｔｈｅａｌｔｈ．ｃｏｍ／ｔｏｐｉｃ／Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）。ＬＣＩ６９９はノバルティス株式会社により開発された治験薬である（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ  Ｐｈａｒｍａ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｐｏｒｔ  ＬＣＩ６９９、（コピーライト）Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｒｅｕｔｅｒｓ  ２０１１）。ファドロゾールおよびＬＣＩ６９９についての構造的表現を以下に示す。
【化３５】
0005890012.tif 000060
【０１６１】
アルドステロンシンターゼ阻害剤アッセイ
ヒトｃｙｐ１１Ｂ２を構成的に発現するチャイニーズハムスター線維芽細胞（Ｖ７９、ＡＴＣＣ（商標））を、ＣＭＶプロモーター下でヒトｃｙｐ１１Ｂ２  ｃＤＮＡおよび哺乳動物細胞における選択のためのネオマイシン抗生物質耐性遺伝子を保有する哺乳動物発現ベクターでのトランスフェクションにより樹立する。Ｖ７９細胞を、リポフェクタミントランスフェクション試薬およびヒトｃｙｐ１１Ｂ２  ｃＤＮＡを有するＴ２２５ｃｍ２フラスコ中でトランスフェクトする。陽性クローンを、１ｍｇ／ｍＬにて選択抗生物質ジェネティシンを用いて選択する。
【０１６２】
トランスフェクトした細胞からのアルドステロン産生を、培地中の１μＭのＤＯＣの添加により開始する。２４時間のインキュベーション後、１００μＬの細胞培養培地を収集し、培地中のアルドステロン濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法を使用して決定する。培地を、９６チップヘッドを有するＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＦＸ液体処理システム（有機溶媒の使用のために改変した）を使用して最初に抽出して、内部標準（ＩＳ）溶液を各ウェル（１５％ＡＣＮ／水中の１０μＬの１００ｎｇ／ｍＬ  ｄ７−アルドステロン（Ｃ／Ｄ／Ｎ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ，Ｉｎｃ．Ｑｕｅｂｅｃ，カナダ））に加える。次いでウェルを、ＦＸを使用してＥｔＯＡｃ（１５０μｌ）で３回抽出し、新たな９６ウェルプレート中で有機層を合わせる。溶媒をＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−４中または窒素下で乾燥させる。次いでＦＸを使用して、１５％ＡＣＮ／水（６０μｌ）中で試料を再構成し、プレートを熱融着させる。ＬＣ−ＭＳ法は、バイナリポンプを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣを利用して、Ｂｅｔａｓｉｌ  ２．１×１０ｍｍ  Ｃ１８カラム上で１ｍＬ／分の流速で、各々０．１％のギ酸を含有する水およびＡＣＮの勾配を生成する。試料の２５μｌアリコートを注入し、１分で２０〜１００％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸（ＦＡ）からの勾配を開始する。アルドステロンは０．７分で溶出する。開始条件を１分間保持して、カラムを再平衡させる。ＡＢＩ４０００タンデム質量分析計を、陰イオンモードにおいてＭＳ／ＭＳ分析のために使用する。ＭＳ／ＭＳ法は、アルドステロン（３５９．１９／３３１．０９＆３５９．１９／１８８．８）について多重反応モニタリング（ＭＲＭ）遷移およびＩＳ（３６７．１９／３３９．３＆３６７．１９／１９４．１）について２つをモニターする。アルドステロンおよびＩＳそれぞれからの信号を含むように各遷移からのピーク下面積を合わせる。これらの面積の比を各プレートからの対照と比較して、各試料についての阻害％値を得る。アルドステロンについての検出限界は４０ｐｇ／ｍＬである。
【０１６３】
試験化合物によるアルドステロン産生の阻害を決定するために、Ｖ７９−ｈｃｙｐ１１Ｂ２細胞を、２０，０００個の細胞／ウェルにて９６ウェルプレート中に播種する。１：３希釈増分におけるＤＯＣおよび種々の濃度の試験化合物を細胞培養培地に加える。２４時間のインキュベーション後、１００μｌの細胞培地を収集し、アルドステロン濃度を上記のように決定する。データを４パラメータ−フィットロジスティック曲線に適合して、ＩＣ５０値を決定する。
【０１６４】
本発明の実施例は、約≦０．９００μＭのＩＣ５０で強力なアルドステロンシンターゼ阻害を実証する。代表的な化合物を表１に示す。
【０１６５】
【表１９】
0005890012.tif 000061
【０１６６】
＊これらのデータは別々の実験からの結果である。幾何平均として表した上記のデータは、本発明の実施例がインビトロでの強力なアルドステロンシンターゼ阻害剤であることを示す。
【０１６７】
ラットにおけるアルドステロンシンターゼの阻害
ラットナトリウム欠乏食事モデルを使用してラットにおけるアルドステロン産生に対する化合物の効果を評価する。オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット、６〜７週齢、および約１７５〜１９０グラム（Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ，ＵＳＡ）を使用して研究を実施する。ラットを通常の明周期（１２時間明および１２時間暗）下で個々に収容し、食事（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ９０２２８ナトリウム欠乏食事）および水を自由に与えた。ラットを体重により無作為化し、７日間、Ｔｅｋｌａｄ９０２２８に入れた。７日目に、ビヒクル（１％ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）／０．２５％Ｔｗｅｅｎ８０／０．０５％消泡剤（ＡＦ）、またはアカシア１０％ｗ／ｖ／消泡剤１５１０−ＵＳ０．０５％ｖ／ｖ純水（ＤＩＷ））、陽性対照（１ｍｇ／Ｋｇ、ファドロゾール）、または試験化合物を用いて１０ｍＬ／ｋｇにてラットに経口投与する。投与後３時間で、イソフルラン麻酔下でラットを眼窩から出血（約０．５ｍＬ）させる。投与後６時間で、ラットをＣＯ２により安楽死させ、心穿刺により出血させる。血液試料を少なくとも３０分凝固させ、血清を調製し、分析するまで約−８０℃で保存する。アルドステロン、ステロイド、および化合物暴露を質量分析により分析する。
【０１６８】
ラットＮａ欠乏食事モデルにおけるアルドステロン産生に対する実施例１および４９の効果を以下の表１８に示す。
【０１６９】
【表２０】
0005890012.tif 000062
【０１７０】
このデータは、実施例１および４９がインビボでのアルドステロン産生を阻害することを示す。
【０１７１】
コルチゾール阻害アッセイ
ヒトｃｙｐ１１Ｂ１を構成的に発現するチャイニーズハムスター線維芽細胞（Ｖ７９）を、ＣＭＶプロモーター下でヒトｃｙｐ１１Ｂ１  ｃＤＮＡおよび哺乳動物細胞における選択のためのネオマイシン抗生物質耐性遺伝子を保有する哺乳動物発現ベクターでのトランスフェクションにより樹立する。Ｖ７９細胞を、リポフェクタミントランスフェクション試薬およびヒトｃｙｐ１１Ｂ１  ｃＤＮＡを有するＴ２２５ｃｍ２フラスコ中でトランスフェクトする。陽性クローンを、１ｍｇ／ｍＬにて選択抗生物質ジェネティシンを用いて選択する。トランスフェクトした細胞からのコルチゾール産生を、培地中の１μＭの１１−デオキシコルチゾールの添加により開始する。２４時間のインキュベーション後、培養培地を収集し、培地中のコルチゾール濃度を、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）法を使用して決定する。細胞培地（１００μＬ）を、新たな深いウェルの９６ウェルプレートに移す。９６チップヘッドを有するＢｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＦＸ液体処理システム（有機溶媒での使用のために改変した）を使用してＩＳ溶液を各ウェル（１０μｌの２００ｎｇ／ｍＬ  ｄ４−コルチゾール）に加える。次いでウェルを、ＦＸを使用してＥｔＯＡｃ（３００μｌ）で３回抽出し、新たな深いウェルの９６ウェルプレート中で有機層を合わせる。次いで溶媒をＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−４中または窒素下で乾燥させる。次いでＦＸを使用して、５０％ＭｅＯＨ／水（１００μｌ）中で試料を再構成し、プレートを熱融着させる。
【０１７２】
２つのポンプを備えたＨＰＬＣは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５ミクロン、５ミクロンの粒径で同じ材料の２．１×１０ｍｍの保護カラムを有する２．１×５０ｍｍのカラム上で、０．６ｍＬ／分の流速で水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＯＨの勾配を生成する。試料の４０μｌアリコートを注入し、０．９５分で２０〜１００％ＭｅＯＨからの勾配を開始する。コルチゾールは０．８分で溶出する。次いで開始条件を１分間保持して、カラムを再平衡させる。ＡＢＩ  ＱＴＲＡＰ４０００タンデム質量分析計を、陽イオンモードにおいてＭＳ／ＭＳ分析のために使用する。ＭＳ／ＭＳ法は、それぞれ３６３．０／１２１．０および３６７．３／１２１．０におけるコルチゾールおよびＩＳについての遷移をモニターする。これらをそれぞれ積分して、ピーク面積を得る。コルチゾール／ＩＳ面積比を使用して、標準曲線との比較によりコルチゾール濃度を決定する。コルチゾールについての検出限界は１ｎｇ／ｍＬである。
【０１７３】
試験化合物によるコルチゾール産生の阻害を決定するために、Ｖ７９−ヒトｃｙｐ１１Ｂ１細胞を、２０，０００個の細胞／ウェルにて９６ウェルプレート中に播種する。１：３希釈増分における１１−デオキシコルチゾールおよび種々の濃度の試験化合物を細胞培養培地に加える。２４時間のインキュベーション後、１００μｌの細胞培地を収集し、コルチゾール濃度を上記のように決定する。データを４パラメータ−フィットロジスティック曲線に適合して、ＩＣ５０値を決定する。
【０１７４】
本発明の実施例は、表１９に示すように比較化合物と比較してＶ７９−ｈｃｙｐ１１Ｂ１細胞からのコルチゾール産生を阻害するのに適度な効力を実証する。アルドステロン産生を阻害する相対的選択性対コルチゾール産生を阻害する相対的選択性を、式：選択比＝ＩＣ５０（ｈｃｙｐ１１Ｂ１）／ＩＣ５０（ｈｃｙｐ１１Ｂ２）を使用して計算する。
【０１７５】
【表２１】
0005890012.tif 000063
【０１７６】
＊これらのデータは別々の実験からの結果である。これらのデータは、実施例１および４９が、比較化合物よりコルチゾール阻害に対してアルドステロンの阻害に非常に高い選択性を示すことを実証する。
【０１７７】
テストステロンおよびエストラジオール産生アッセイ
ヒト腺癌細胞株Ｈ２９５Ｒを使用して、インビトロでのテストステロンおよびエストラジオールの産生をモニターする。細胞を５０，０００個の細胞／ウェルにて９６ウェルプレート中に播種し、２．５％ヌーシーラム（Ｎｕｓｅｒｕｍ）を補充したＤＭＥＭ培地中で培養する。１：３希釈増分における種々の濃度の試験化合物を細胞培養培地に加える。４８時間のインキュベーション後、１００μｌの培養培地を収集し、ｄ５−エストラジオールおよびｄ３−テストステロンを、エストラジオールおよびテストステロンそれぞれについてＩＳとして加える。
【０１７８】
等体積の炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム緩衝液（０．５モル／Ｌ、ｐＨ９．４）を試料に加え、続いて新たに調製した塩化ダンシル溶液（５０μｌ、２０ｍｇ／ｍＬ）を加える。試料を混合し、６０分間６０℃でインキュベートする。次いで試料を、ＦＸを使用してＥｔＯＡｃ（３００μｌ）で３回抽出し、新たな深いウェルの９６ウェルプレート中で有機層を合わせる。次いで溶媒をＧｅｎｅＶａｃ  ＨＴ−４中または窒素下で乾燥させる。ＦＸを使用して、５０％ＭｅＯＨ／水（１００μｌ）中で試料を再構成し、プレートを熱融着させる。
【０１７９】
２つのポンプを備えたＨＰＬＣは、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、３．５ミクロン、５ミクロンの粒径で同じ材料の２．１×１０ｍｍの保護カラムを有する２．１×５０ｍｍのカラム上で、０．６ｍＬ／分の流速で水（０．１％ギ酸を含有する）およびＭｅＯＨの勾配を生成する。試料の４０μｌアリコートを注入し、０．９５分で２０〜１００％ＭｅＯＨからの勾配を開始する。ＡＢＩ  ＱＴＲＡＰ４０００タンデム質量分析計を、陽イオンモードにおいてＭＳ／ＭＳ分析のために使用する。ＭＳ／ＭＳ法は、テストステロン（２８９／９７）、エストラジオール（５０６．３／１７１．０）ならびにそれらのそれぞれのＩＳ２９２／１０９および５１１．３／１７１．０についての遷移をモニターする。それらのピークを別々に積分して、ピーク面積を得る。テストステロン／ＩＳおよびエストラジオール／ＩＳの面積比を使用して、それらのそれぞれの標準曲線と比較することによってテストステロンおよびエストラジオール濃度を決定する。テストステロンおよびエストラジオールについての検出限界はそれぞれ０．１ｎｇ／ｍＬおよび０．０１ｎｇ／ｍＬである。
【０１８０】
実施例１および４９は、Ｈ２９５Ｒ細胞からのテストステロンおよびエストラジオール産生の弱い阻害を実証する。その結果を、各化合物についてテストステロンまたはエストラジオールと比較したアルドステロンに対する相対的選択性と共に表２０に示す。
【０１８１】
【表２２】
0005890012.tif 000064
＊試験は表２０の実施例および比較化合物について同時に実施しなかった。
【０１８２】
カニクイザルアルドステロン阻害アッセイ
カニクイザルｃｙｐ１１Ｂ２を構成的に発現するチャイニーズハムスター線維芽細胞（Ｖ７９）を、カニクイザルｃｙｐ１１Ｂ２  ｃＤＮＡを保有する哺乳動物発現ベクターでのトランスフェクションにより樹立する。この細胞株を使用して、カニクイザル酵素からアルドステロン産生を阻害する際の化合物の活性を測定する。細胞培養条件およびアルドステロン検出法を、「アルドステロン阻害アッセイ」に記載した同じプロトコルに従って実施する。実施例１および実施例４９は、カニクイザルアルドステロン阻害アッセイにおいてそれぞれ０．００２４６および０．００４１μＭの相対ＩＣ５０値を示す（ｎ＝１）。
【０１８３】
カニクイザルコルチゾール阻害アッセイ
カニクイザルｃｙｐ１１Ｂ１を構成的に発現するチャイニーズハムスター線維芽細胞（Ｖ７９）を、カニクイザルｃｙｐ１１Ｂ１  ｃＤＮＡを保有する哺乳動物発現ベクターでのトランスフェクションにより樹立する。この細胞株を使用して、カニクイザル酵素からアルドステロン産生を阻害する際の化合物の活性を測定する。細胞培養条件およびコルチゾール検出法を、「コルチゾール阻害アッセイ」に記載した同じプロトコルに従って実施する。実施例１および実施例４９は、カニクイザルコルチゾール阻害アッセイにおいてそれぞれ０．２０９および０．５７９μＭの相対ＩＣ５０値を示す（ｎ＝１）。
【図１】
0005890012.tif 000073
【図２】
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