(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ’）
【化１】
0005897590.tif 000105
式中：
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３’、Ｒ３’’は、独立してＨ、ＬＡまたはＨａｌであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）またはＳＯ２Ｈａｌであり、
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒に９員環または１０員環の二環式環系を形成してもよく、ここで非フェニル炭素原子の１個または２個は、独立してＮＨ、ＯまたはＳによって置き換えられていてもよく、ここでＲ５およびＲ６によって形成された環は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＬＡによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の１つは、Ａｒ１、Ｏ（Ａｒ１）、ＮＨ（Ａｒ１）、ＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＳＯ２（Ａｒ１）、ＣＯ（Ａｒ１）またはＳＯ２（Ａｒ１）であってもよく、一方、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の他の２つは、Ａｒ１、Ｏ（Ａｒ１）、ＮＨ（Ａｒ１）、ＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＳＯ２（Ａｒ１）、ＣＯ（Ａｒ１）またはＳＯ２（Ａｒ１）ではなく、
Ａｒ１は、０、１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５または６個の骨格原子を有する単環式の芳香族単素環または複素環であり、それは、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）および／もしくはＳＯ２Ｈａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状のもしくは分枝状の直線状アルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、ならびに
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、
で表される化合物またはその立体異性体または互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（ＩＩ’）に適合し、ここでより詳細に指定していない残基は、式（ＩＩ’）について示した意味を有するが、ここで、
従属式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＯＣ（Ｈａｌ）３であり、
従属式２において、
Ｒ３’、Ｒ３’’は、独立してＨまたはＦであり、
従属式３において、
Ｒ４、Ｒ８は、独立してＨ、ＦまたはＣｌであり、
従属式４において、
Ｒ５、Ｒ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシまたはＣＦ３であり、
従属式５において、
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒にベンゾ−１，２−ジオキソリルを形成し、その中で、２個の酸素原子を架橋する炭素原子は、非置換であるか、またはＦもしくはメチルによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
従属式６において、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
従属式７において、
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
従属式８において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、
従属式９において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
従属式１０において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＨまたはＦであり、
従属式１１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ３’は、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ３’’は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＨまたはＦである、
請求項１に記載の化合物またはその立体異性体または互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
以下のもの：
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−フェニル−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−シアノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，５−ジ−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロピルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−カルバモイルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４，５−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド；
からなる群から選択される化合物またはその立体異性体または互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、またはすべての比率でのそれらの混合物を活性成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む、医薬組成物。
【請求項５】
過剰増殖疾患を処置するための、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
疾患が癌、炎症、膵臓炎または腎臓疾患、疼痛、皮膚の良性の過形成、再狭窄、前立腺、脈管形成または血管新生に関連する疾患、腫瘍血管新生、乾癬、湿疹および強皮症から選択された皮膚疾患、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫およびカポジ肉腫からなる群から選択される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ａ）有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物および／またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩、またはすべての比率でのそれらの混合物、ならびに
ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなる、セット。
【請求項８】
式（ＩＩ’）で表され、式中ＬＧが脱離基であり、残りの置換基が請求項１において式（ＩＩ’）について定義した意味を有する化合物の製造方法であって、
式（Ｖ’）
【化２】
0005897590.tif 000106
で表される化合物を、
式（ＩＶ）
【化３】
0005897590.tif 000107
で表される化合物と反応させて、
式（ＩＩＩ’）
【化４】
0005897590.tif 000108
で表されるカルボン酸エステル化合物を得、
それを次に、式（ＩＩ’）で表されるカルボキサミド化合物に変換する、
前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における過剰増殖疾患、例えば癌の処置において有用である一連のキナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物に関する。また本発明によって包含されるのは、そのような化合物の哺乳動物、特にヒトにおける過剰増殖疾患の処置における使用、およびそのような化合物を含む医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
関連する技術の概要
プロテインキナーゼは、細胞内の広範囲の様々なシグナル伝達プロセスの制御の原因である構造的に関連する酵素の大きいファミリーを構成する(Hardie, G.およびHanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, San Diego, CA)。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに分類され得る（例えばタンパク質チロシン、タンパク質セリン／トレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーの各々に一般的に相当する配列モチーフが、識別された（例えばHanks, S.K., Hunter, T., FASEB J., 9:576-596 (1995)；Knighton, et al., Science, 253:407-414 (1991)；Hiles, et al., Cell, 70:419-429 (1992)；Kunz, et al., Cell, 73:585-596 (1993)；Garcia-Bustos, et al., EMBO J., 13:2352-2361 (1994)）。
【０００３】
プロテインキナーゼは、それらの調節機構によって特徴づけられ得る。これらの機構は、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるトランスリン酸化、タンパク質間相互作用、タンパク質−脂質相互作用およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用を含む。個々のプロテインキナーゼは、１つより多い機構によって調節され得る。
【０００４】
キナーゼは、増殖、分化、アポトーシス、運動性、転写、翻訳および他のシグナリングプロセスを含むがこれらに限定されない多くの様々な細胞プロセスを、リン酸基を加えてタンパク質を標的することにより調節する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質生物学的機能をモジュレートする(modulate)かまたは調節する(regulate)ことができる分子的オン／オフスイッチとして作用する。
【０００５】
標的タンパク質のリン酸化が、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、成長および分化因子など）、細胞周期事象、環境的または栄養的ストレスなどに応答して生じる。適切なプロテインキナーゼは、シグナリング経路において機能して、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャネルもしくはポンプ、または転写因子を活性化するかまたは不活性化する（直接または間接的に）。タンパク質リン酸化の不完全な制御による制御されないシグナリングは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および状態、中枢神経系の疾患および状態を含む多数の疾患、ならびに血管新生に関与していた。
【０００６】
プロテインキナーゼ７０Ｓ６Ｋ、すなわち７０ｋＤａのリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（またＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５  Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼおよびｐｐ７０Ｓ６Ｋとして知られている）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーの要素である。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成成分であるセリントレオニンキナーゼである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋの下流であり、活性化は、多数のマイトジェン、ホルモンおよび成長因子に応答して多くの部位でリン酸化によって生じる。
【０００７】
ラパマイシンがｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害する作用を奏するので、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性はまた、ｍＴＯＲ含有複合体（ＴＯＲＣ１）の制御下にある。ｐ７０Ｓ６Ｋは、ＰＩ３Ｋ下流標的ＡＫＴおよびＰＫＣζによって調節される。Ａｋｔは、ＴＳＣ２を直接リン酸化および不活性化し、それによってｍＴＯＲを活性化する。さらに、ワートマニンによって阻害されるがラパマイシンによって阻害されないｐ７０Ｓ６Ｋの突然変異対立遺伝子についての研究によって、Ｐｌ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の調節とは独立したｐ７０Ｓ６Ｋに対する効果を示し得ることが示唆される。
【０００８】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、タンパク質合成をＳ６リボソームタンパク質のリン酸化によってモジュレートする。Ｓ６リン酸化は、翻訳装置の構成成分をコード化するｍＲＮＡの増大した翻訳と相関し、それには、増大した発現が細胞成長および増殖に必須であるリボソームタンパク質および翻訳伸長因子が含まれる。これらのｍＲＮＡは、オリゴピリミジン経路をそれらの５’転写開始（５’ＴＯＰと称する）で含み、それは翻訳レベルにおけるそれらの調節に必須であることが示された。
【０００９】
翻訳におけるその関与に加えて、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化はまた、細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動および腫瘍転移において重要である細胞応答の調節、免疫応答および組織修復に関与していた。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、ラット線維芽細胞のＳ相への分裂促進的応答駆動進入を無効にし、これは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が細胞周期におけるＧ１からＳ相への進行に必須であることを示す。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１〜Ｓ相における細胞周期増殖の阻害は、ｐ７０Ｓ６Ｋの高リン酸化された活性化された形態の産生の阻害の結果であると確認された。
【００１０】
腫瘍細胞増殖および細胞のアポトーシスからの保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋについての役割は、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化におけるその関与に基づいて支持される。例えば、ノーザンおよびウエスタン分析によって、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅がそれぞれｍＲＮＡおよびタンパク質発現における対応する増大を伴うことが明らかになった(Cancer Res. (1999) 59: 1408-11-Localization of PS6K to Chromosomal Region 17q23 and Determination of Its Amplification in Breast Cancer)。
【００１１】
染色体１７ｑ２３は、原発性乳腺腫瘍の２０％までにおいて、ＢＲＣＡ２変異を含む乳腺腫瘍の８７％において、およびＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍の５０％において、ならびに他の癌のタイプ、例えば膵臓癌、膀胱癌および神経芽細胞腫において増幅される（M. Barlund, O. Monni, J. Kononen, R. Cornelison, J. Torhorst, G. Sauter, O.-P. KallioniemiおよびKallioniemi A., Cancer Res., 2000, 60:5340-5346を参照）。乳癌における１７ｑ２３増幅がＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子を含むことが、示された(Cancer Res. (2000): 60, pp. 5371-5375)。ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子は、この領域における増幅および過剰発現の標的であると確認され、増幅と予後不良との間の統計的に有意な関連性が、観察された。
【００１２】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床的阻害は、ＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）、すなわち上流のキナーゼｍＴＯＲの阻害剤で処置した腎癌患者において観察された。ｐ７０Ｓ６Ｋ活性の疾患進行と阻害との間の有意な線形の関連性が、報告された。
【００１３】
エネルギーストレスに応答して、腫瘍抑制因子ＬＫＢ１は、ＡＭＰＫを活性化し、それは、ＴＳＣ１／２複合体をリン酸化し、それがｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路を不活性化することを可能にする。ＬＫＢ１における変異によって、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）が発生し、ここでＰＪＳを有する患者は、癌を発症する傾向が一般的な人口より１５倍高い。さらに、肺腺癌の１／３は、不活性化ＬＫＢ１変異を保有する。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋは、代謝疾患および障害に関与していた。ｐ７０Ｓ６Ｋの欠如が年齢および食事誘発肥満に対して保護し、一方インスリン感度を増強することが、報告された。代謝疾患および障害、例えば肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症および高脂血症におけるｐ７０Ｓ６Ｋについての役割は、発見に基づいて支持される。
【００１５】
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害に適していると記載された化合物は、WO 03/064397、WO 04/092154、WO 05/054237、WO 05/056014、WO 05/033086、WO 05/117909、WO 05/039506、WO 06/120573、WO 06/136821、WO 06/071819、WO 06/131835、WO 08/140947およびWO 10/093419に開示されている。      
【００１６】
部分的に、オーロラキナーゼは、細胞の進行を細胞周期および有糸分裂によってモジュレートする。癌細胞生理学の顕著な特徴は、細胞周期および有糸分裂を通じた正常な進行への病理学的変化である。オーロラキナーゼを阻害する数種の化合物はまた、損なわれた染色体整列、有糸分裂チェックポイントの弱化、倍数性および後の細胞死と関連することが、文書で記録されている (Dar et al., Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278)。より具体的には、オーロラＢキナーゼの阻害は、いくつかの臨床試験において用量制限毒性として好中球減少症を引き起こすと示された(Dar et al., Mol Cancer Ther 2010, 9, 268-278)。
【００１７】
さらに、オーロラＢキナーゼの阻害は、ＡＴＰ競合的キナーゼ阻害剤におけるオフターゲットな効果であり得る。これらのオーロラＢキナーゼ阻害剤はまた、好中球減少症をオーロラ阻害によって引き起こした用量制限毒性として示し、およびしたがって限定された治療濃度域を有すると予想されるであろう。さらに、数種のオーロラキナーゼ阻害剤はまた、正常な乳腺上皮細胞培養物における倍数性を誘発し、したがって不都合な長期的な臨床の問題を生じ得る。  
【００１８】
したがって、オーロラＢキナーゼの阻害を実質的になしで済ますかまたは著しく低減するｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤が、過剰増殖疾患、例えば癌の処置において、用量制限毒性としての好中球減少症を低減し、したがってこれらの化合物についての治療濃度域を改善することによって特別の有望さを保持することが、期待される。    
【００１９】
さらに、またキナーゼＡｋｔ（ＰＩ３Ｋ経路においてｐ７０Ｓ６Ｋの上流）を阻害するｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤が、より効率的なＰＩ３Ｋ経路閉鎖を提供し(Choo AY, Yoon SO, Kim SG, Roux PP, Blenis J. Proc. Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 11;105(45):17414-9.)、かつ任意のＡｋｔフィードバックループ活性化の捕獲を可能にする(Tamburini et al. Blood 2008;111:379-82)ことが、期待される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、他の化合物と比較してのクレームしたキナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物の所望の機能的特性を記述するものである。
【発明の概要】
【００２１】
発明の説明
本発明の目的は、過剰増殖疾患、特に上に述べたプロテインキナーゼの活動亢進に関するもの、例えば哺乳動物における癌の処置において有用であり、それらの活性ならびにそれらの可溶性、代謝クリアランスおよび生物学的利用能特徴の両方に関しての優れた薬理学的特性を有する新規なｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を提供することにある。
【００２２】
その結果、本発明は、本明細書中で述べた疾患の処置において有用であり、ｉ）強力なｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤であり、ｉｉ）他の構造的に関連したキナゾリンカルボキサミド化合物（図１を参照）と比較して実質的にスペアであり、または著しく低下したオーロラＢキナーゼ阻害を示す新規なキナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物を提供する。
本発明の好ましい態様において、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤はまた、Ａｋｔの阻害剤である。
【００２３】
化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
0005897590.tif 000002
によって定義され、および／またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩であり、すべての比率でのそれらの混合物を含み、式中：
Ｒ１は、ＨまたはＬＡであり；
Ｒ２は、Ｈａｌ、Ｏ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）（ＬＡ）’、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、Ａｒ、ＣＯＮＨ２またはＡであり；
Ｒ３’、Ｒ３’’は、独立してＨ、ＬＡまたはＨａｌであり、
【００２４】
Ａｒは、０、１、２、３または４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５、６、７、８、９または１０個の骨格原子を有する単環式または二環式の芳香族単素環または複素環であり、それは、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、Ａ、Ａｒ１、ＯＨ、ＳＨ、ＯＡ、Ｏ（Ａｒ１）、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＨ（Ａｒ１）、ＮＡ２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＣＯＮＡ２、ＮＨＣＯＡ、ＮＨＣＯ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨＡ、ＮＨＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２Ａ、ＮＨＳＯ２（Ａｒ１）、ＣＯＡ、ＣＯ（Ａｒ１）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ａ、ＳＯ２（Ａｒ１）および／もしくはＳＯ２Ｈａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、およびここで環のＮ原子は、Ｏ原子によって置換されてＮ−オキシド基を形成してもよく、およびここで、２つの環上の二環式芳香環の場合において、部分的に飽和されていてもよく、
【００２５】
Ａｒ１は、０、１、２または３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子ならびに５または６個の骨格原子を有する単環式の芳香族単素環または複素環であり、それは、非置換であるか、または、互いに独立してＨａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＣＨＯ、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）および／もしくははＳＯ２Ｈａｌによって単置換、二置換もしくは三置換されていてもよく、
【００２６】
Ａは、１、２、３、４、５、６、７または８個のＣ原子を有する非分枝状のもしくは分枝状の直線状または環状アルキルであり、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子によって、および／または−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ  −、−ＮＨＣＯＮＨ−、−Ｎ（ＬＡ）−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−もしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、およびここで、１〜３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、およびここで、１つまたは２つのＣＨ３基は、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯＯＨ、ＮＨＣＯＮＨ２またはＣＮによって置き換えられていてもよく、
【００２７】
ＬＡは、１、２、３または４個のＣ原子を有する非分枝状のもしくは分枝状の直線状アルキルであり、ここで１、２または３個のＨ原子は、Ｈａｌによって置き換えられていてもよく、例えばメチル、エチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、ならびに
Ｈａｌは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、好ましくはＦまたはＣｌ、最も好ましくはＦである。
【００２８】
Ａは、好ましくはメチル、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを示す。
【００２９】
Ａは、さらに好ましくは上に定義したようにアルキル基を示し、ここで１つまたは２つのＣＨ２基は、ＯもしくはＳ原子によって、および／またはＮＨ、Ｎ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯもしくは−ＣＨ＝ＣＨ−基によって置き換えられていてもよく、かつ／あるいはさらに１〜３個のＨ原子は、Ｆおよび／またはＣｌによって置き換えられていてもよく、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシを示す。
【００３０】
好ましい態様において、新規なキナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物は、さらに式（ＩＩ）：
【化２】
0005897590.tif 000003
によって定義され、および／またはその立体異性体もしくは互変異性体、または前記のものの各々の薬学的に許容し得る塩であり、すべての比率でのそれらの混合物を含み、式中：
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、独立してＨ、Ｈａｌ、ＬＡ、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ（ＬＡ）、ＮＨ２、ＮＨ（ＬＡ）、Ｎ（ＬＡ）２、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（ＬＡ）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＣＯＮ（ＬＡ）２、ＮＨＣＯ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ（ＬＡ）、ＮＨＣＯＮＨ２、ＮＨＳＯ２（ＬＡ）、ＣＯ（ＬＡ）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２（ＬＡ）またはＳＯ２Ｈａｌであり、
【００３１】
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒に９員環または１０員環の二環式環系を形成してもよく、ここで非フェニル炭素原子の１個または２個は、独立してＮＨ、ＯまたはＳによって置き換えられていてもよく、ここでＲ５およびＲ６によって形成された環は、非置換であるか、またはＨａｌもしくはＬＡによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
【００３２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の１つは、Ａｒ１、Ｏ（Ａｒ１）、ＮＨ（Ａｒ１）、ＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＳＯ２（Ａｒ１）、ＣＯ（Ａｒ１）またはＳＯ２（Ａｒ１）であってもよく、一方、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の他の２つは、Ａｒ１、Ｏ（Ａｒ１）、ＮＨ（Ａｒ１）、ＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯ（Ａｒ１）、ＮＨＣＯＮＨ（Ａｒ１）、ＮＨＳＯ２（Ａｒ１）、ＣＯ（Ａｒ１）またはＳＯ２（Ａｒ１）ではなく、
ならびに残りの置換基は、式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００３３】
式（Ｉ）および（ＩＩ）のより好ましい態様において、中心のキラル炭素原子の立体化学は、式（Ｉ’）および（ＩＩ’）：
【化３】
0005897590.tif 000004
において示す通りである。
【００３４】
一般的に、１回よりも多く出現するすべての残基は、同一であっても異なっていてもよく、すなわち互いに独立している。本明細書中で、残基およびパラメーターは、他に明確に示さない限り式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉ’）および式（ＩＩ’’）について示した意味を有する。
【００３５】
さらに好ましいのは、式（ＩＩ）および（ＩＩ’）の従属式１〜１２で表される化合物であり、ここで
従属式１において、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＬＡ、Ｏ（ＬＡ）、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）３、ＯＣ（Ｈａｌ）３であり、
従属式２において、
Ｒ１およびＲ２は、Ｈであり、
従属式３において、
Ｒ３’、Ｒ３’’は、独立してＨ、ＯＨまたはＦであり、
【００３６】
従属式４において、
Ｒ４、Ｒ８は、独立してＨ、ＦまたはＣｌであり、
従属式５において、
Ｒ５、Ｒ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、メトキシまたはＣＦ３であり、
従属式６において、
Ｒ５、Ｒ６は、それらが結合しているフェニル基と一緒にベンゾ−１，２−ジオキソリルを形成し、その中で、２個の酸素原子を架橋する炭素原子は、非置換であるか、またはＦもしくはメチルによって単置換もしくは二置換されていてもよく、
【００３７】
従属式７において、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
従属式８において、
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
従属式９において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、
【００３８】
従属式１０において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ５、Ｒ６は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
従属式１１において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３’、Ｒ３’’、Ｒ４、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＨまたはＦであり、
従属式１２において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８は、Ｈであり、
Ｒ３’は、Ｆまたはメチルであり、
Ｒ３’’は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｂｒ、メチル、ＣＨＦ２またはＣＦ３であり、
Ｒ６は、Ｆ、ＣｌまたはＣＦ３であり、
Ｒ７は、ＨまたはＦであり、
ならびに残りの残基は、式（Ｉ）について示した意味を有する。
【００３９】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（Ｉ’）および式（ＩＩ’）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラル中心を有し得る。それらは、したがって様々な鏡像異性体形態において出現し、ラセミ形態または光学的に活性な形態であってもよい。本発明はしたがってまた、光学的に活性な形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体およびこれらの化合物のジアステレオマーに関する。  
【００４０】
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の医薬活性が異なり得るので、鏡像異性体を使用することが、所望され得る。これらの場合において、最終生成物またはさらに中間体を、当業者に知られている化学的もしくは物理的手段によって鏡像異性体化合物に分離するか、またはさらに合成においてそれ自体で使用することができる。
【００４１】
ラセミ体アミンの場合において、ジアステレオマーは、光学的に活性な分割剤との反応によって混合物から生成する。好適な分割剤の例は、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ保護されたアミノ酸（例えばＮ−ベンゾイルプロリンもしくはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または様々な光学的に活性な樟脳スルホン酸のＲおよびＳ形態である。
【００４２】
また有利なのは、光学的に活性な分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲル上で固定化されたキラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助によるクロマトグラフィー的鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、例えば比率８２：１５：３における水性またはアルコール性溶媒混合物、例えばヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。エステル基を含むラセミ体（例えばアセチルエステル）の分割のための的確な方法は、酵素、特にエステラーゼの使用である。
【００４３】
本発明の化合物は、プロドラッグ化合物の形態であり得る。「プロドラッグ化合物」は、本発明の生物学的に活性な化合物に、生体における生理学的条件の下で、例えば各々が酵素的に、または酵素関与を伴わずに行われる酸化、還元、加水分解などによって変換される誘導体を意味する。
【００４４】
プロドラッグの例は、本発明の化合物中のアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化される化合物、例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノ、または水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化もしくはホウ酸塩に変換される化合物、例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシ、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミノ化される化合物、またはスルフヒドリル基が担体分子とジスルフィド架橋を形成する化合物、例えばペプチドであり、それは、薬物を標的および／または細胞のサイトゾルに選択的に送達する。
【００４５】
これらの化合物を、本発明の化合物から、周知の方法に従って製造することができる。プロドラッグの他の例は、本発明の化合物中のカルボキシレートが例えばアルキル、アリール、コリン、アミノ、アシルオキシメチルエステル、リノレノイル(linolenoyl)エステルに変換される化合物である。
【００４６】
本発明の化合物の代謝物はまた、本発明の範囲内である。
【００４７】
本発明の化合物またはそれらのプロドラッグの互変異性、例えばケト−エノール互変異性が生じ得る場合には、個々の形態、例えばケトまたはエノール形態を、あらゆる比率における混合物として別個に、および一緒にクレームする。同一のことが、立体異性体、例えば鏡像異性体、シス／トランス異性体、配座異性体などに該当する。
【００４８】
所望により、異性体を、当該分野において周知の方法によって、例えば液体クロマトグラフィーによって分離することができる。同一のことが、例えばキラル固定相を使用することによって鏡像異性体に該当する。さらに、鏡像異性体を、それらをジアステレオマーに変換すること、すなわち鏡像異性体的に純粋な補助化合物とのカップリング、得られたジアステレオマーのその後の分離および補助残基の切断により単離してもよい。あるいはまた、本発明の化合物のあらゆる鏡像異性体を、光学的に純粋な出発物質を使用して、立体選択的合成から得てもよい。
【００４９】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩または溶媒和物の形態であり得る。「薬学的に許容し得る塩」の用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む薬学的に許容し得る無毒性塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が１つまたは２つ以上の酸性または塩基性基を含む場合において、本発明はまた、それらの対応する薬学的に、または毒物学的に許容し得る塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩を含む。したがって、酸性基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として、またはアンモニウム塩として使用することができる。
【００５０】
そのような塩のより正確な例は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニアもしくは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンもしくはアミノ酸との塩を含む。１つまたは２つ以上の塩基性基、すなわちプロトン化することができる基を含む本発明の化合物は、塩形態において存在し得、本発明において無機または有機酸とのそれらの付加塩の形態において使用することができる。
【００５１】
好適な酸の例は、塩化水素および臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者に知られている他の酸を含む。本発明の化合物が酸性および塩基性基を分子中に同時に含む場合には、本発明はまた、述べた塩形態に加えて、内塩またはベタイン（両性イオン）を含む。
【００５２】
それぞれの塩を、当業者に知られている慣習的な方法によって、例えばこれらを有機もしくは無機酸もしくは塩基と、溶媒もしくは分散剤中で接触させることにより、または他の塩とのアニオン交換もしくはカチオン交換によって得ることができる。本発明はまた、低い生理学的適合性のために、医薬において使用するには直接好適ではないが、例えば化学反応ための中間体として、または薬学的に許容し得る塩の調製のために使用することができる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００５３】
「薬学的に許容し得る溶媒和物」の用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む薬学的に許容し得る溶媒との付加形態を意味する。数種の化合物は、固定されたモル比の結晶性固体状態における溶媒分子を捕獲し、それにより溶媒和物を生成する傾向を有する。溶媒が水である場合には、生成した溶媒和物は、水和物、例えば、一または二水和物である。溶媒がアルコールである場合には、生成した溶媒和物は、アルコラート、例えばメタノラートまたはエタノラートである。溶媒がエーテルである場合には、生成した溶媒和物は、エーテラート、例えばジエチルエーテラートである。
【００５４】
したがって、以下の項目がまた、本発明に従う：
ａ）化合物のすべての立体異性体または互変異性体、およびすべての比率でのそれらの混合物、
ｂ）化合物のプロドラッグ、またはこれらのプロドラッグの立体異性体もしくは互変異性体、
ｃ）化合物ならびに（ａ）および（ｂ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る塩、
ｄ）化合物ならびに（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の下で述べた項目の薬学的に許容し得る溶媒和物。
【００５５】
本明細書中での化合物へのすべての言及は、これらの項目、特に化合物の薬学的に許容し得る溶媒和物、またはそれらの薬学的に許容し得る塩の薬学的に許容し得る溶媒和物を含むことを意味することを、理解するべきである。
【００５６】
さらに、本発明は、本発明の化合物を有効成分として、薬学的に許容し得る担体と一緒に含む医薬組成物に関する。
【００５７】
「医薬組成物」は、担体を構成する１種または２種以上の活性成分および１種または２種以上の不活性成分、ならびに任意の２種または３種以上の成分の組み合わせ、錯体形成または凝集から、あるいは成分の１種または２種以上の解離から、あるいは成分の１種または２種以上の他のタイプの反応または相互作用から直接、または間接的に得られるあらゆる生成物を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容し得る担体を混合することにより作製されたあらゆる組成物を包含する。
【００５８】
本発明の医薬組成物はさらに、活性成分としての１種もしくは２種以上の他の化合物、例えば本発明の１種もしくは２種以上の追加の化合物、またはプロドラッグ化合物もしくは他のｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤を含んでいてもよい。
【００５９】
医薬組成物は、経口、直腸内、局所的、非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む）、点眼（眼適用）、肺（鼻孔吸入もしくは頬側吸入）、または経鼻投与のために好適な組成物を含むが、あらゆる所定の場合において最も好適な経路は、処置する状態の性質および重篤度ならびに活性成分の性質に依存するであろう。それらを、単位剤形において好都合に示し、薬学の当該分野において周知の方法のいずれかによって調製してもよい。
【００６０】
１つの態様において、前記化合物および医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、結腸、類表皮、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頸部、腎臓部、腎臓、肝臓、卵巣、前立腺、結腸直腸、子宮、直腸、食道、精巣、婦人科、甲状腺癌、黒色腫、血液悪性疾患、例えば急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、骨髄細胞白血病、神経膠腫、カポジ肉腫、またはあらゆる他のタイプの固形腫瘍もしくは液性腫瘍の処置のためである。好ましくは、処置するべき癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌または膵臓癌または神経膠芽腫から選択される。
【００６１】
本発明はまた、本発明の化合物の、哺乳動物におけるｐ７０Ｓ６Ｋの活動亢進に関連する過剰増殖疾患ならびにｐ７０Ｓ６Ｋカスケードによってモジュレートされた疾患、または異常な増殖によって媒介された障害、例えば癌および炎症の処置のための医薬の調製のための使用に関する。
【００６２】
本発明はまた、治療的に有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、プロドラッグもしくは水和物、および薬学的に許容し得る担体を含む、哺乳動物における脈管形成または血管新生に関連する疾患を処置するための化合物または医薬組成物に関する。
【００６３】
１つの態様において、前記化合物または医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば関節リウマチ、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症；皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症；糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症、高脂血症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および加齢黄斑変性からなる群から選択された疾患の処置のためである。
【００６４】
本発明はまた、ある量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグをある量の他の抗癌治療と組み合わせて含み、ここで当該化合物、塩、溶媒和物またはプロドラッグの、および化学療法薬の量は、一緒に異常な細胞成長／癌を阻害するにあたり有効である、哺乳動物における異常な細胞成長／癌を阻害するための化合物または医薬組成物に関する。
【００６５】
多くの抗癌治療は、現在当該分野において知られている。１つの態様において、抗癌治療は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン薬、血管新生抑制剤および抗アンドロゲン薬からなる群から選択された化学療法薬である。
【００６６】
他の態様において、抗癌治療は、ベバシズマブ、ＣＤ４０特異性抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ザノリムマブ、ＩＧＦ１Ｒ特異性抗体、リンツズマブ、エドレコロマブ、ＷＸ  Ｇ２５０、リツキシマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、トラスツズマブおよびセツキシマブからなる群から選択された抗体である。
【００６７】
尚他の態様において、抗癌治療は、他のプロテインキナーゼ、例えばＡｋｔ、Ａｘｌ、ｄｙｒｋ２、ｅｐｈａ２、ｆｇｆｒ３、ｉｇｆ１ｒ、ＩＫＫ２、ＪＮＫ３、Ｖｅｇｆｒ１、Ｖｅｇｆｒ２、Ｖｅｇｆｒ３（またＦｌｔ−４として知られている）、ＫＤＲ、ＭＥＫ、ＭＥＴ、Ｐｌｋ１、ＲＳＫ１、Ｓｒｃ、ＴｒｋＡ、Ｚａｐ７０、ｃＫｉｔ、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｊａｋ２、ＰＩ３Ｋ、ＮＰＭ−Ａｌｋ、ｃ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＦＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ＴＡＫ１、ＬｉｍＫ、Ｆｌｔ−３、ＰＤＫ１およびＥｒｋの阻害剤である。
【００６８】
本発明はさらに、哺乳動物における癌を処置するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物を、放射線療法と組み合わせて投与することを含み、ここで当該化合物の量は、哺乳動物における癌を処置するにあたり有効な放射線療法と組み合わせてである、前記方法に関する。放射線療法を投与するための手法は、当該分野において知られており、これらの手法を、本明細書中に記載した併用療法において使用することができる。本発明の化合物のこの併用療法における投与を、本明細書中に記載したように決定することができる。本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させ、かつ／またはその成長を阻害する目的のための放射線での処置に対してより感受性にすることができることが、考えられる。
【００６９】
したがって、本発明はさらに、哺乳動物における異常な細胞を放射線での処置に対して感作するための方法であって、哺乳動物に、ある量の本発明の化合物を投与することを含み、当該量が、異常な細胞を放射線での処置に対して感作するのに有効である、前記方法に関する。この方法における化合物の量を、本明細書中に記載したそのような化合物の有効な量を確認するための手段に従って決定することができる。本発明はまた、哺乳動物における異常な細胞成長を阻害する方法であって、ある量の本発明の化合物またはその同位体で標識された誘導体、ならびにある量の血管新生防止剤、シグナル伝達阻害剤および増殖防止剤から選択された１種または２種以上の物質を含む、前記方法に関する。
【００７０】
実際の使用において、本発明の化合物を、活性成分として、薬学的担体と、慣用の薬学的配合技術に従って密な混合において合わせることができる。担体は、投与、例えば経口または非経口（静脈内を含む）のために所望される製剤の形態に依存して広範囲の様々な形態を採り得る。経口剤形のための組成物を調製するにあたって、通常の薬学的媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などのいずれも、使用してもよい。
【００７１】
経口液体製剤の場合において、通常の薬学的媒体、例えば懸濁液、エリキシル剤および溶液；または担体、例えばデンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのいずれも、使用してもよい。経口固体製剤の場合において、組成物は、例えば散剤、硬質および軟質カプセルならびに錠剤の形態を採り得、固体経口製剤が、液体製剤よりも好ましい。
【００７２】
投与のそれらの容易さのために、錠剤およびカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態を表し、その場合において、固体の医薬担体を、当然使用する。所望により、錠剤を、標準的な水性または非水性技術によって被覆してもよい。そのような組成物および製剤は、少なくとも０．１パーセントの活性化合物を含まなければならない。これらの組成物中の活性化合物の百分率を、当然変化させてもよく、好都合には当該単位の重量の約２パーセント〜約６０パーセントにあり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量が得られる程度である。活性化合物をまた、例えば液体点滴薬またはスプレーとして鼻腔内に投与することができる。
【００７３】
錠剤、丸剤、カプセルなどはまた、結合剤、例えばトラガカントゴム、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン；賦形剤、例えばリン酸二カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味剤、例えばスクロース、ラクトースまたはサッカリンを含んでいてもよい。投薬単位形態がカプセルである場合には、それは、上記のタイプの材料に加えて、液体担体、例えば脂肪油を含んでいてもよい。
【００７４】
様々な他の材料は、コーティングとして、または剤形の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤を、セラック、糖または両方で被覆してもよい。シロップまたはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料および風味料、例えばサクランボまたはオレンジ風味を含んでいてもよい。
【００７５】
本発明の化合物をまた、非経口的に投与してもよい。これらの活性化合物の溶液または懸濁液を、界面活性剤、例えばヒドロキシ−プロピルセルロースと好適に混合した水中に調製することができる。分散系をまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその油中の混合物中に調製することができる。保存および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための防腐剤を含む。
【００７６】
注射可能な使用に適している医薬的形態は、無菌の注射可能な溶液または分散系の即時の調製のための無菌の水性溶液または分散系および無菌の散剤を含む。すべての場合において、形態は、無菌でなければならず、容易なシリンジ可能性(syringability)が存在する程度に流動性でなければならない。それは、製造および保存の条件下で安定でなければならず、微生物、例えば細菌および真菌の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物および植物油を含む溶媒または分散媒であり得る。
【００７７】
投与のあらゆる好適な経路を、哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効な用量を提供するために使用してもよい。例えば、経口、直腸内、局所的、非経口、点眼、肺、経鼻などを、使用してもよい。投薬形態は、錠剤、トローチ、分散系、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアゾールなどを含む。好ましくは、本発明の化合物を、経口的に投与する。
【００７８】
使用する活性成分の有効な投与量は、使用する特定の化合物、投与の方式、処置する状態および処置する状態の重篤度に依存して変化し得る。そのような投与量は、当業者によって容易に確認され得る。
【００７９】
本発明の化合物について示した本明細書中に述べた疾患を処置するかまたは予防する場合には、一般的に満足な結果は、本発明の化合物を、好ましくは単一の毎日の用量として示して、動物体重１キログラムあたり約０．０１ミリグラム〜約１００ミリグラムの毎日の投与量で投与する場合に得られる。ほとんどの大型の哺乳動物について、合計の毎日の投与量は、約０．１ミリグラム〜約１０００ミリグラム、好ましくは約０．２ミリグラム〜約５０ミリグラムである。７０ｋｇの成人のヒトの場合において、合計の毎日の用量は、一般的に約０．２ミリグラム〜約２００ミリグラムであろう。この投与計画を調整して、最適な治療的応答を提供してもよい。
【００８０】
本発明はまた、
ａ）有効な量の本発明の化合物、および、
ｂ）有効な量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなる、セット（キット）に関する。
【００８１】
当該セットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。当該セットは、例えば個別のアンプルを含んでもよく、各々は、有効な量の本発明の化合物ならびに／またはその薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにすべての比率でのそれらの混合物、ならびに有効な量のさらなる医薬活性成分を、溶解したかまたは凍結乾燥された形態で含む。
【００８２】
実験の章
本出願中に出現し得るいくつかの略語は、以下のとおりである：
略語
【表１】
0005897590.tif 000005
【００８３】
【表２】
0005897590.tif 000006
【００８４】
本発明の化合物を、以下のスキームおよび例の手順に従って、適切な物質を使用して調製することができ、以下の特定の例によってさらに例証する。
さらに、本明細書中に記載した手順を当該分野における通常の技術と共に利用することによって、本出願中でクレームした本発明の追加の化合物を、容易に調製することができる。しかしながら、例において例示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を形成するものと解釈するべきではない。当該例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変法を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。  
【００８５】
本化合物を、一般的にそれらの薬学的に許容し得る塩、例えば上に記載したものの形態で単離する。単離した塩に対応するアミン非含有塩基を、好適な塩基、例えば水性炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムでの中和、ならびに遊離のアミン非含有塩基の有機溶媒中への抽出、続いて蒸発によって生成することができる。このようにして単離したアミン非含有塩基を、他の薬学的に許容し得る塩に、有機溶媒への溶解、続いて適切な酸の添加およびその後の蒸発、沈殿または結晶によってさらに変換することができる。
【００８６】
本発明を、以下のスキームおよび例に記載した特定の態様への参照によって例示するが、それらには限定されない。スキーム中で他に示さない限り、変数は、上に記載したのと同一の意味を有する。
他に特定しない限り、すべての出発物質を、商業的な供給者から得、さらに精製せずに使用する。他に特定しない限り、すべての温度を℃で表し、すべての反応を室温で行う。化合物を、シリカクロマトグラフィーまたは分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製した。
【００８７】
本発明はまた、式（Ｉ）で表される化合物を以下に記載するスキームおよび実施例に従って製造するためのプロセスに関する。
【００８８】
一般的合成スキーム
【化４】
0005897590.tif 000007
スキーム１。アミノアルコール塩酸塩を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで、溶媒としての２Ｎ水酸化ナトリウムおよびｔ−ブタノールの存在下で処理して、Ｂｏｃ保護されたアミノアルコールＡを得た。塩化チオニルでのスルホキシド中間体への環化に、ルテニウム触媒の存在下での過ヨウ素酸ナトリウムでの酸化を続けて、環状の中間体Ｂを得た。Ｂのアゼチジン部分での求核攻撃および塩酸／メタノールでのin situでのＢｏｃ脱保護によって、所望のアミン二塩酸塩中間体Ｃが得られた。
【００８９】
【化５】
0005897590.tif 000008
スキーム２。還流する置換２−アミノイソフタル酸を、１８５℃で４時間ホルムアルデヒドで処理した。濃水酸化アンモニウムでのその後の処理によって、キナゾリンカルボン酸中間体が得られた。メタノールおよび硫酸での還流条件下でのエステル化によって、メチルエステルが得られ、それを、４−クロロ−キナゾリンカルボン酸メチルエステルＤに、オキシ塩化リンおよびＤＩＥＡでの相転移触媒の存在下での処理において変換した。
【００９０】
【化６】
0005897590.tif 000009
スキーム３。４−クロロキナゾリン誘導体Ｄを、アミン二塩酸塩中間体Ｃと、ヒューニッヒの塩基の存在下で反応させて、キナゾリンメチルエステル中間体を提供した。エステル基の７Ｎアンモニア／メタノール溶液でのアンモノリシスによって、カルボキサミドＥが得られた。
【００９１】
したがって、本発明はまた、式（Ｉ）で表され、式中ＬＧは脱離基であり、残りの置換基は式（Ｉ）について定義した意味を有する化合物の製造方法であって、式（Ｖ）
【化７】
0005897590.tif 000010
で表される化合物を、式（ＩＶ）
【化８】
0005897590.tif 000011
で表される化合物と反応させて、式（ＩＩＩ）
【化９】
0005897590.tif 000012
で表されるカルボン酸エステル化合物を得、
それを次に式（Ｉ）で表されるカルボキサミド化合物に変換する、前記方法に関する。
【００９２】
好ましくは、ＬＡは、メチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチル、最も好ましくはメチルである。
好適な脱離基は、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレート、フェニルスルホネートまたはトリフルオロアセテートである。好ましくは、ＬＧはＣｌである。
【００９３】
詳細な合成
【化１０】
0005897590.tif 000013
【００９４】
Ｂｏｃ保護アミノアルコール（Ａ）
アミノアルコール塩酸塩（１９２．２２ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６２．６３ｍｍｏｌ、１．３７当量）の混合物を、ｔ−ＢｕＯＨ（２５０ｍＬ、６．２５容積）中に懸濁させ、次に２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。内容物を、７５℃（即時の沸騰が観察された）に４時間加温した。内部温度を、次に５０℃に低下させ、内容物を、激しく撹拌しながら水（２Ｌ）に加えた。１５分後、純粋な白色固体（Ａ）が沈殿し、内容物を濾過の前に５℃に冷却した。採集した固体を、水（０．５Ｌ）で洗浄し、真空の下で３５℃で１８ｈ乾燥した（収率９０〜９９％）。
【００９５】
【化１１】
0005897590.tif 000014
環状スルホン（Ｂ）
塩化チオニル（１８４．４２ｍｍｏｌ、２．５当量）をＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）に溶解した溶液を、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中のＡ（７３．６０ｍｍｏｌ）へ滴加する前に−４０℃に冷却した。内部温度を、添加の間−４０℃に維持した。ピリジン（３７２．９４ｍｍｏｌ、５当量）を、次に加え、濃厚な懸濁液を、放置して室温にゆっくり加温した（２〜３時間にわたって）。内容物は黄色溶液となり、それは最終的に緑がかった色となった。当該時点において、内容物を濃縮して、緑色または黄色の残留物とし、それをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、シリカゲル（２５０ｃｃ、ＥｔＯＡｃ中で平衡にした）のプラグを通して濾過した。
【００９６】
濾過を、ＵＶ活性物質がもはや検出されなくなるまで継続した。得られた濾液（〜７００ｍＬ）を濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（２×５０ｍＬ）から再び濃縮し、真空の下で１６ｈ乾燥して、残留ピリジンを除去した。得られた黄色固体を、ＣＨ３ＣＮ（１７０ｍＬ）に溶解し、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（８．０ｍｍｏｌ、０．１１当量）、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（８８．３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびＨ２Ｏ（１７０ｍＬ）で処理した。暗い溶液を、室温で１８時間撹拌した。当該時点において、内容物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発によって濃縮し、真空の下で１６時間乾燥して、Ｂを黄褐色固体として得た（８２〜８９％）。第２の抽出によっては、追加の生成物は得られなかった。    
【００９７】
【化１２】
0005897590.tif 000015
アゼチジンフェニルエタンアミン二塩酸塩（Ｃ）
Ｂ（５２．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、アゼチジン（６５．６７ｍｍｏｌ、１．２５当量）で処理し、内容物を、室温で３０〜６０分間撹拌した。固体が沈殿し、それを濾過し、ＭｅＯＨまたはアセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で２時間乾燥して、Ｂｏｃ保護アゼチジンフェニルエタンアミン中間体（６０〜７７％）を白色固体として供給した。
【００９８】
Ｂｏｃ保護アゼチジンフェニルエタンアミン中間体（３８．６１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｍｏｌ、〜５当量）で処理し、内容物を室温で撹拌した。分解が生じ、続いて固体の沈殿が生じた。３時間後、固体を濾過によって採集し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で２時間乾燥して、Ｃを白色またはオフホワイトの固体として得た（６９〜７５％）。
【００９９】
【化１３】
0005897590.tif 000016
４−クロロキナゾリン−８−カルボキシレート（Ｄ）
４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−８−カルボン酸
２−アミノイソフタル酸部分（５０．０ｇ；２７６．０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２５０．０ｍｌ；５．００Ｖ）を合わせ、１４０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、高度の真空の下でロータリーエバポレーター上で蒸留した。残留したホルムアルデヒドを、トルエンとの共沸蒸留によって除去した。残留物をエチルエーテルでスラリーにし、濾過し、固体を真空下で乾燥して、所望の中間体を提供した（５０．３ｇ、収率８９％）。
【０１００】
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸
４−オキソ−４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−８−カルボン酸誘導体（５１．５ｇ；２５１．２６ｍｍｏｌ）を、ＮＨ４ＯＨ（３６０．０ｍｌ；６．９８Ｖ；２８％溶液）に溶解した。酢酸アンモニウム（７７．５ｇ；１，００５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、次に８０℃で７２ｈ、耐圧ビン中で加熱した。反応混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮し、次に氷上で冷却し、濾過した。固体を真空下で乾燥して、所望の生成物（３３．５ｇ、収率６５％）を提供した。
【０１０１】
メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキシレート
４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボン酸誘導体（２８．２ｇ；１３８．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解した。硫酸（２９．４ｍｌ；５５２．４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に、アルゴンの下で滴加した。反応混合物を一晩還流させ、室温に冷却し、次に濃縮した。固体を濾過し、真空下で乾燥して、所望の中間体を硫酸塩として提供した。
【０１０２】
硫酸塩（４０．６ｇ、１２８．３６ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８．８７ｇ、６４．１８ｍｍｏｌ）で処理した。分解に際して、オフホワイトの沈殿が生成した。追加のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ｐＨを６〜７に調整した。オフホワイトの固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空の下で乾燥して、所望の中間体（１７．９０ｇ、収率６４％）を提供した。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出して、さらに１．１０ｇ（収率４％）を提供した。
【０１０３】
メチル４−クロロ−２−メチルキナゾリン−８−カルボキシレート
メチル４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−カルボキシレート（４８．９７ｍｍｏｌ）およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１９５．９９ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中に懸濁させた懸濁液を、ＤＩＥＡ（９ｍＬ、６．６８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ）で処理し、ＰＯＣｌ３（４０ｍＬ、６５．８０ｇ、４２９．１４ｍｍｏｌ）をフラスコにゆっくり加えながら撹拌した。内容物を９０℃に３０分加温し、〜５０℃に冷却し、アセトン／ドライアイス浴中で冷却していた水性２Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ、１６００ｍｍｏｌ）および水（４００ｍＬ）中にゆっくり注いだ（氷がフラスコ中で生成した）。沈殿したオフホワイトの固体を濾過し、１０％水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、得られたケークを、真空下で３５℃で１９ｈ乾燥して、Ｄをオフホワイトの固体として提供した（８．１０ｇ、３６．３８ｍｍｏｌ、７４％）。
【０１０４】
【化１４】
0005897590.tif 000017
キナゾリンカルボキサミドアゼチジン（Ｅ）
Ｃ（１７．６３ｍｍｏｌ）および硫酸ナトリウム（５２．８９ｍｍｏｌ、３当量）をＣＨ３ＣＮ（１０Ｖ）中に懸濁させた懸濁液を、ＤＩＥＡ（１０５．７７ｍｍｏｌ、６当量）で処理し、内容物を、Ｄ（１７．６３ｍｍｏｌ、１当量）の添加の前に１０分間撹拌した。撹拌を、４５〜６０℃で２〜３時間継続し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をフラスコに加えて、反応を停止した。内容物を濃縮して乾燥させ、再びＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）から濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、圧力容器に移送した。圧力容器の内容物を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の７Ｎ  ＮＨ３の添加の前に濃縮して乾燥した。内容物を、次に６０℃に加温し、撹拌を１８時間継続した。当該時点において、内容物を濃縮して残留物とし、それをＥｔＯＡｃ中に懸濁させた。有機物質を水で洗浄した。水層を、全化合物が有機層中にあるまでＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨまたはＭｅＯＨ／アセトン（３０〜５０％）の混合物からの沈殿によってさらに精製した。
【０１０５】
分析的方法論
分析的ＬＣ／ＭＳを、以下の３種の方法を使用して行った：
方法Ａ：Discovery C18、５μｍ、３×３０ｍｍカラムを、４００μＬ／分の流量、試料ループ５μＬ、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸を有する水、移動相（Ｂ）、０．１％のギ酸を有するメタノールで使用し；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）３．２ｍｉｎの線形勾配における１５〜９５％の（Ｂ）の勾配での２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴うＥＳＩ＋様式においてＵＶ／ＶＩＳダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)およびFinnigan LCQ Duo MS検出器を備えたQuaternary Pump G1311A (Agilent)上で試行させる、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で１．４分保持する、（ＩＩＩ）０．１ｍｉｎの線形勾配において９５〜１５％（Ｂ）に低下させる、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で２．３分保持する。
【０１０６】
方法Ｂ：Waters Symmetry C18、３．５μｍ、１ｍＬ／ｍｉｎの流量、試料ループ１０μＬにおける４．６×７５ｍｍカラム、移動相（Ａ）は、０．０５％ＴＦＡを有する水であり、移動相（Ｂ）は、０．０５％ＴＦＡを有するＡＣＮである；保持時間を、分において示す。方法の詳細：（Ｉ）１０分の線形勾配における２０〜８５％の（Ｂ）の勾配での２５４および２８０ｎｍでのＵＶ検出を伴うＥＳＩ＋方式においてＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ検出器G1315B (Agilent)およびAgilent G1956B (SL) MS検出器を備えたBinary Pump G1312A (Agilent)上で試行させる、（ＩＩ）８５％（Ｂ）で１分保持する、（ＩＩＩ）０．２分の線形勾配において２０〜８５％（Ｂ）に低下させる、（ＩＶ）２０％（Ｂ）で３．８分保持する。
【０１０７】
方法Ｃ：勾配：４．２分／流れ：２ｍｌ／分  ９９：０１〜０：１００  水＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；アセトニトリル＋０．１％（Ｖｏｌ．）のＴＦＡ；０．０〜０．２分：９９：０１；０．２〜３．８分：９９：０１→０：１００；３．８〜４．２分：０：１００；カラム：Chromolith Performance RP18e；長さ１００ｍｍ、直径３ｍｍ；波長：２２０ｎｍ。
【０１０８】
分析的キラルＨＰＬＣ
分析的キラルＨＰＬＣを、Agilent 1100 Seriesシステム上でダイセル化学工業からのChiralPak AD-Hカラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して行った。当該方法は、５．０μＬの注入容積、これと共に２５℃で１５分にわたる１００％メタノールの１ｍＬ／分の流量、ならびに２５４および２８０ｎｍにおけるＵＶ検出を使用した。
【０１０９】
分取ＨＰＬＣ
分取ＨＰＬＣを、Waters Atlantis dC18 OBD（登録商標）１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムまたはWaters Sunfire Prep C18 OBD１０μＭ（３０×２５０ｍｍ）カラムのいずれかを使用して行った。カラムを、６０ｍＬ／分の流量で、試料ループ（１０ｍＬ）およびISCO UA-6 UV/Vis検出器を装備したWaters Prep LC 4000 System上で使用した。移動相を、（Ａ）水および（Ｂ）ＨＰＬＣ等級アセトニトリルを含む２つの溶媒容器から取り出した。典型的な分取の試行は、線形勾配（例えば６０分にわたる０〜６０％の溶媒Ｂ）を使用した。
【０１１０】
例
以下に提示する作業例は、本発明の特定の態様を例示することを意図し、いかなる方法においても明細書または特許請求の範囲を限定することを意図しない。
式（Ｉ）による例化合物
【化１５】
0005897590.tif 000018
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：５．６
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：７０  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２２
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：４５
オーロラＢ／ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害比：２８
例１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ［３６６（Ｍ＋１）］。
【０１１１】
【化１６】
0005897590.tif 000019
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１６  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：４７
例２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化１７】
0005897590.tif 000020
【０１１２】
【化１８】
0005897590.tif 000021
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：７．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１０３
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：４１
例３を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化１９】
0005897590.tif 000022
【０１１３】
【化２０】
0005897590.tif 000023
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．２
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：７４    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：４．１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：５６
例４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化２１】
0005897590.tif 000024
【０１１４】
【化２２】
0005897590.tif 000025
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（５）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：０．９
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１１    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１．４
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１００
例５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化２３】
0005897590.tif 000026
【０１１５】
【化２４】
0005897590.tif 000027
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（６）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：９８    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：９．１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２７０
例６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化２５】
0005897590.tif 000028
【０１１６】
【化２６】
0005897590.tif 000029
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（７）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１．３    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１２
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：５８
例７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化２７】
0005897590.tif 000030
【０１１７】
【化２８】
0005897590.tif 000031
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（８）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．６
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３９
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：４８
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６５
例８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−ブロモ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４２７．１０（Ｍ＋１）］。  
【０１１８】
【化２９】
0005897590.tif 000032
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（９）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：０．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１０．０
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１７
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２６０
例９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４１６．１５（Ｍ＋１）］。  
【０１１９】
【化３０】
0005897590.tif 000033
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１０）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３６
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：４３
例１０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化３１】
0005897590.tif 000034
【０１２０】
【化３２】
0005897590.tif 000035
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１１）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３８２
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２７０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６９０
例１１を、３−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化３３】
0005897590.tif 000036
【０１２１】
【化３４】
0005897590.tif 000037
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２０４
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２５０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６７
例１２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−メトキシ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化３５】
0005897590.tif 000038
【０１２２】
【化３６】
0005897590.tif 000039
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ブロモフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１３）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：０．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２５．０  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：５
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１７
例１３を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−ブロモ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化３７】
0005897590.tif 000040
【０１２３】
【化３８】
0005897590.tif 000041
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−フルオロ−４−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１４）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：８６．０  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２５
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６９
例１４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化３９】
0005897590.tif 000042
【０１２４】
【化４０】
0005897590.tif 000043
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１５）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：６
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１４４
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：８４
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２００  
例１５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，４−ジ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化４１】
0005897590.tif 000044
【０１２５】
【化４２】
0005897590.tif 000045
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１６）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：５．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１８３
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：９１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１７０
例１６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，６−ジ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化４３】
0005897590.tif 000046
【０１２６】
【化４４】
0005897590.tif 000047
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１７）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：８
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：３．７
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１３０
例１７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４５０．１０（Ｍ＋１）］。  
【０１２７】
【化４５】
0005897590.tif 000048
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１８）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：８５．０  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：３６
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２２０
例１８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，４，５−トリ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化４６】
0005897590.tif 000049
【０１２８】
【化４７】
0005897590.tif 000050
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（１９）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：６２．０  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：３６０
例１９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，３，４−トリ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化４８】
0005897590.tif 000051
【０１２９】
【化４９】
0005897590.tif 000052
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２０）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．７
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：６８
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１２０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：３００
例２０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化５０】
0005897590.tif 000053
【０１３０】
【化５１】
0005897590.tif 000054
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−フェニル−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２１）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３１００
例２１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３４８．２０（Ｍ＋１）］。  
【０１３１】
【化５２】
0005897590.tif 000055
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（３−クロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３２４  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７２
例２２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノールおよび３−Ｆ−アゼチジンで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３９９．９（Ｍ＋１）］。  
【０１３２】
【化５３】
0005897590.tif 000056
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−シアノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２３）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２９
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１５０
例２３を、４−（（Ｓ）−１−アミノ−２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリルで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３７３．２０（Ｍ＋１）］。  
【０１３３】
【化５４】
0005897590.tif 000057
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２４）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：８．７
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１０３０
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７７
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１０７
例２４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４００．１０（Ｍ＋１）］。
【０１３４】
【化５５】
0005897590.tif 000058
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２５）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３．１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：４８６．０
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：３７０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２５９
例２５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４００．１０（Ｍ＋１）］。
【０１３５】
【化５６】
0005897590.tif 000059
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（２，５−ジ−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２６）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：５．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３５９
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：９８
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２３０
例２６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（２，５−ジ−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３８４．１０（Ｍ＋１）］。
【０１３６】
【化５７】
0005897590.tif 000060
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２７）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：５６．０    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：５．６
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１８０
例２７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−トリフルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化５８】
0005897590.tif 000061
【０１３７】
【化５９】
0005897590.tif 000062
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２８）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：６１．０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６９０  
例２８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４６６．１０（Ｍ＋１）］。    
【０１３８】
【化６０】
0005897590.tif 000063
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（２９）    
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．６
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１９．０    
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７．７
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：７５
例２９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４６６．１０（Ｍ＋１）］。    
【０１３９】
【化６１】
0005897590.tif 000064
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３０）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．７
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１９９  
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１８７
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：３７０
例３０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４３２．１０（Ｍ＋１）］。    
【０１４０】
【化６２】
0005897590.tif 000065
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３１）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２８
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７．３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２８５
例３１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化６３】
0005897590.tif 000066
【０１４１】
【化６４】
0005897590.tif 000067
４−［（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−２−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４２
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｕＭ］：＞１０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：３４０
例３２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−フェニル）−エタノールおよび３，３’−ジ−フルオロアゼチジンで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化６５】
0005897590.tif 000068
【０１４２】
【化６６】
0005897590.tif 000069
４−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３３）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４．６
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２１０
例３３を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジ−フルオロ−フェニル）−エタノールおよび３−ヒドロキシアゼチジンで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化６７】
0005897590.tif 000070
【０１４３】
【化６８】
0005897590.tif 000071
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロピルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３４）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：０．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：６３
例３４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−イソプロピル−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化６９】
0005897590.tif 000072
【０１４４】
【化７０】
0005897590.tif 000073
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−カルバモイルフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３５）
【化７１】
0005897590.tif 000074
例３５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−カルバモイルフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３９１．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１４５】
【化７２】
0005897590.tif 000075
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−イソプロポキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３６）
【化７３】
0005897590.tif 000076
例３６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−イソプロポキシ−フェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４０６．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１４６】
【化７４】
0005897590.tif 000077
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３７）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１３０
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２５
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２００
例３７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４０２．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１４７】
【化７５】
0005897590.tif 000078
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３８）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．８
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１１３
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１４０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２８０
例３８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４１４．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１４８】
【化７６】
0005897590.tif 000079
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（３９）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２４６
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：８３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６５０
例３９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［３９１．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１４９】
【化７７】
0005897590.tif 000080
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４０）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１３０
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｕＭ］：＞１０
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｕＭ］：＞１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｕＭ］：＞１
例４０を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４１４．２５（Ｍ＋１）］。    
【０１５０】
【化７８】
0005897590.tif 000081
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−フルオロ−４，５−ジクロロフェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４１）
例４１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−フルオロ−４，５−ジクロロフェニル）−エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４３４．２０（Ｍ＋１）］。    
【０１５１】
【化７９】
0005897590.tif 000082
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．６
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３２
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１２０
例４２を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化８０】
0005897590.tif 000083
【０１５２】
【化８１】
0005897590.tif 000084
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４３）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：４８４
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：２１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６９
例４３を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化８２】
0005897590.tif 000085
【０１５３】
【化８３】
0005897590.tif 000086
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−ジフルオロメチル−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４４）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．７
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：４１
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７．３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：７５
例４４を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（３−（ジフルオロメチル）−４−フルオロフェニル）エタノールで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化８４】
0005897590.tif 000087
【０１５４】
【化８５】
0005897590.tif 000088
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４５）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１．５
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ：３３
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：５．９
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２９０
例４５を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、Ｄの６−フルオロ誘導体を使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化８６】
0005897590.tif 000089
【０１５５】
【化８７】
0005897590.tif 000090
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（３−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４６）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４．９
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：４２７
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：７．５
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：３９０
例４６を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、３−メチルアゼチジンを使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化８８】
0005897590.tif 000091
【０１５６】
【化８９】
0005897590.tif 000092
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−６−メトキシ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４７）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：２．２
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２７
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１．５
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：２００
例４７を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、Ｄの６−メトキシ誘導体を使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化９０】
0005897590.tif 000093
【０１５７】
【化９１】
0005897590.tif 000094
４−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−（２−メチル−アゼチジン−１−イル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４８）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：３９１
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１１
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：１２０
例４８を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、２−メチルアゼチジンを使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化９２】
0005897590.tif 000095
【０１５８】
【化９３】
0005897590.tif 000096
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（４９）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：５
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：１１６
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：１６
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：５４０
例４９を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、３−フルオロアゼチジンを使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化９４】
0005897590.tif 000097
【０１５９】
【化９５】
0005897590.tif 000098
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（３−シアノ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（５０）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：３．３
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：２４６
Ａｋｔ１  ＩＣ５０［ｎＭ］：８３
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：６５０
例５０を、（Ｓ）−５−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）−２−フルオロベンゾニトリルで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化９６】
0005897590.tif 000099
【０１６０】
【化９７】
0005897590.tif 000100
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−６−フルオロ−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（５１）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：１
ｐＳ６  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８［ｎＭ］：６４
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｎＭ］：５４
例５１を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）エタノールで開始し、化合物Ｄの６−フルオロ誘導体を使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化９８】
0005897590.tif 000101
【０１６１】
【化９９】
0005897590.tif 000102
４−［（Ｓ）−２−アゼチジン−１−イル−１−（４−ベンゾイルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（５２）
ＩＣ５０  ｐ７０Ｓ６Ｋ［ｎＭ］：４４０
オーロラＢ  ＩＣ５０［ｕＭ］：＞１０
例５２を、（Ｓ）−Ｎ−（４−（１−アミノ−２−ヒドロキシエチル）フェニル）ベンズアミドで開始して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。
【化１００】
0005897590.tif 000103
【０１６２】
【化１０１】
0005897590.tif 000104
４−［（Ｓ）−２−（３−フルオロ−アゼチジン−１−イル）−１−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−キナゾリン−８−カルボン酸アミド（５３）
例５３を、（Ｓ）−２−アミノ−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノールで開始し、３−フルオロアゼチジンを使用して、Ａ〜Ｅの一般的な合成に従って調製した。ＬＣＭＳ［４６８．２（Ｍ＋１）］。
【０１６３】
生物学的活性
ｐ７０Ｓ６Ｋ酵素アッセイ
ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤化合物を希釈し、９６ウェルプレート中に蒔いた。以下の構成成分を含む反応混合物を、次に化合物プレートに加えて、酵素反応を開始した；Ｐ７０Ｓ６Ｋ（３ｎＭ、Ｔ４１２Ｅ変異体、Millipore）を、２４μＭのＡＴＰと、１００ｍＭのHepes（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１５％のBrijおよび１μＭの基質ペプチドＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＯＨ（Ｓ６リボソームタンパク質配列から誘導された、ＦＩＴＣ＝フルオレセインイソチオシアネート、ＡＨＡ＝６−アミノヘキサン酸）を含むアッセイ緩衝液中で混合した。
【０１６４】
当該反応を、２５℃で９０分インキュベートし、その後１０ｍＭのＥＤＴＡを加えて、反応を停止した。基質および生成物（リン酸化）ペプチドの比率を、Caliper Life Sciences Lab Chip 3000上で、−１．４ｐｓｉの圧力、ならびにそれぞれ−３０００および−７００の上流および下流電圧を使用して分析した。生成物ピークを、得られたクロマトグラム上の基質ピークの前に分解した。
【０１６５】
化合物の阻害ポテンシャルを評価するために、ＩＣ５０値を、上記の化学合成の章において示したように決定した。
【０１６６】
細胞活性アッセイ
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１Ｘ抗生物質を補足したグルタミンを含むＤＭＥＭ中で成長させた。細胞を、週に２回１：３に分割することにより維持した。
【０１６７】
アッセイのために、細胞を、前の晩に、ウェルあたり４０００個の細胞の密度で、黒色ポリＤリシンで被覆した３８４ウェルプレート中に蒔いた。細胞を、成長培地中で一晩（１６〜２０時間）インキュベートした。適切な濃度での化合物を、ウェルに加え、２時間間インキュベートした。対照は、以下のものを含んでいた：ｉ）一次なし、ｉｉ）ウサギアイソタイプ、ｉｉｉ）ヨウ化プロピジウム（赤色）のみ、およびｉｖ）抗ホスホ−Ｓ６抗体のみ（緑色のみ）。細胞を、次に４％パラホルムアルデヒド中で１５〜２０分間室温で固定し、次にＰＢＳで３×８０ｕｌ洗浄した。
【０１６８】
ＰＢＳ中の０．２％のトリトンＸ１００を有する５０ｕｌの１０％標準ヤギ血清（ＮＧＳ）を加え、室温で３０〜６０分間インキュベートした。抗ホスホ−Ｓ６抗体を、１：８００に希釈し、０．２％のトリトンＸ１００および３０ｕｌ中のＮＧＳを有する２％を、適切なウェルに加えた。ウェルを、摂氏４度で一晩インキュベートした。
【０１６９】
次に、ウェルを、３×８０ｕＬのＰＢＳで洗浄した。二次的な緑色蛍光標識抗体（Alexa Fluor（登録商標）488Ｆ（ａｂ’）２断片ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ））を、０．２％のトリトンＸ１００を有する２％ＮＧＳで１：１５００に希釈し、３０ｕｌを、適切なウェルに加え、それを次に、暗中で室温で６０分間インキュベートした。次に、それらを、４×８０ｕｌのＰＢＳで洗浄した。ヨウ化プロピジウム（１．５ｍＭのストック）を、ＰＢＳで１：１０００に希釈し、５０ｕｌを、適切なウェルに加え、暗中で室温で３０分間インキュベートした。ヨウ化プロピジウムを、洗浄除去しなかった。プレートを、Acumen Explorer上で読み取った。
【０１７０】
赤色および緑色細胞集団を、対照を使用して決定した。緑色細胞（ｐＳ６）の数および細胞（赤色）の総数を、次に計数し、緑色細胞の百分率を、計算した。正の細胞データのパーセントを、対数尺度で化合物の濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、用量反応曲線から計算した。
【０１７１】
オーロラＢキナーゼアッセイ
オーロラＢ阻害剤の阻害剤活性をCaliper Life Sciences LC3000において測定するために、TTP Mosquito液体取扱機器を使用して、１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤（用量反応曲線計算のため）０．２５ｕｌを、３８４ウェルプレートの各ウェル中に配置させた。この反応に、構成成分を、２５ｕｌの最終容積に加えた：
【０１７２】
０．１ｎｇ／ｕｌのＧＳＴ−オーロラＢ（１〜３４４のアミノ酸）、（Carna Biosciences 05-102。ＨｉｓでタグをつけたＩＮＣＥＰとのＮ末端ＧＳＴ融合、受入番号Ｑ９６ＧＤ４）。
１０ｕＭのＡＴＰ(Fluka, 02055)
１ｍＭのＤＴＴ(Sigma, D0632)
１ｍＭのＭｇＣｌ２(Sigma, M1028)
１ｕＭの基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＬＲＲＡＳＬＧ−（ＣＯＮＨ２）、Tufts Peptide Synthesis serviceによって合成された）
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５(Calbiochem, 391338)
０．０１５％のBrij-35 (Sigma, B4184)
【０１７３】
当該反応を、２５Ｃで９０分インキュベートし、次に７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）の添加によって停止した。
【０１７４】
プレートを、Caliper LC 3000上で、Off-Chip可動性シフトアッセイ様式において、以下のパラメーターを１２シッパー(sipper)チップについて使用して読み取った：スクリーニング圧力−１．８ｐｓｉ、上流電圧−２７００、下流電圧−１０００。これらの条件によって、リン酸化されていない基質およびリン酸化された生成物ペプチドが別個のピークとして分解することがもたらされ、基質の生成物への変換の百分率の直接の測定が可能になる。パーセント変換を、阻害剤の濃度に対してプロットして、Ｓ字状の用量反応曲線を形成し、それからＩＣ５０を、XLFitをマイクロソフトエクセルのために使用して計算した。
【０１７５】
ＡＫＴ／ＰＫＢキナーゼアッセイ
ＡＫＴ阻害をCaliper Life Sciences LC3000において測定するために、TTP Mosquito液体取扱機器を使用して、１００％ＤＭＳＯ中の適切な濃度の阻害剤（用量反応曲線計算のため）１２５ｎｌを、３８４ウェルプレートの各ウェル中に配置させた。この反応に、構成成分を、１２．５ｕｌの最終容積に加えた：
【０１７６】
０．１ｎｇ／ｕｌのＨｉｓ−ＡＫＴ（全長）、(Invitrogen, Part # P2999、Lot # 641228C)
１６０ｕＭのＡＴＰ(Fluka, 02055)
１ｍＭのＤＴＴ(Sigma, D0632)
１ｍＭのＭｇＣｌ２(Sigma, M1028)
１ｕＭの基質ペプチド（配列ＦＩＴＣ−ＡＨＡ−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ−ＮＨ２、Tufts Peptide Synthesis serviceによって合成された）
１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５(Calbiochem, 391338)
０．０１５％のBrij-35 (Sigma, B4184)
【０１７７】
当該反応を、２５Ｃで９０分インキュベートし、次に７０ｕｌの停止緩衝液（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１５％のBrij-35、１０ｍＭのＥＤＴＡ(Sigma, E7889)）の添加によって停止した。
【０１７８】
プレートを、Caliper LC 3000上で、Off-Chip可動性シフトアッセイ様式において、以下のパラメーターを１２シッパーチップについて使用して読み取った：スクリーニング圧力−２．３ｐｓｉ、上流電圧−５００、および下流電圧−３０００。
【０１７９】
これらの条件によって、リン酸化されていない基質およびリン酸化された生成物ペプチドが別個のピークとして分解することがもたらされ、基質の生成物への変換の百分率の直接の測定が可能になる。パーセント変換を、阻害剤の濃度に対してプロットして、Ｓ字状の用量反応曲線を形成し、それからＩＣ５０を計算した。
【図１】
0005897590.tif 000109