(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
0005883591.tif 000018
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素原子であり；
Ｒ３は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）−Ａ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、または
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−ＮＲ１５Ｒ１６であり；
Ｒ４は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）ハロゲン原子、または
ｂ）ハロＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）水素原子、
ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｇ）（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
ｈ）シクロアルキルカルボニル基、
ｉ）Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、または
ｊ）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル基を表すか、
あるいはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ１６は、シクロアルキルカルボニル基であり；
Ａ１は、Ｃ１−６飽和炭化水素鎖、Ｃ２−４不飽和炭化水素鎖、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａ２は、Ｃ１−６飽和炭化水素鎖である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ハロＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
以下からなる群：
シクロプロパンカルボン酸[２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド；および
Ｎ−シクロヘキシル−２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。
【０００３】
Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献４参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献５参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書
【特許文献２】英国特許出願公開第２２００１０９号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222
【非特許文献２】Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747
【非特許文献３】Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350
【非特許文献４】Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267
【非特許文献５】Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005883591.tif 000002
〔式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルカルボニル基または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２を表すか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−または低級アルキレン基を形成し；
Ｒ３は、以下のａ）〜ｇ）：
ａ）シアノ基、
ｂ）低級アルコキシカルボニル基、
ｃ）シクロアルキルカルボニル基、
ｄ）アリールカルボニル基、
ｅ）−Ａ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、
ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−ＮＲ１５Ｒ１６、または
ｇ）−ＳＯ２Ｒ１７であり；
Ｒ４は、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）ハロ低級アルキル基、
ｃ）シアノ基、
ｄ）低級アルコキシカルボニル基、または
ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８であり；
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、橋かけ環状炭化水素基、フェニル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ１１およびＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｊ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）シクロアルキル基、
ｄ）橋かけ環状炭化水素基、
ｅ）ヘテロシクロアルキル基、
ｆ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるヘテロアリール基、
ｇ）低級アシル基、
ｈ）シクロアルキルカルボニル基、
ｉ）低級アルコキシ低級アルキル基、または
ｊ）シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ１３およびＲ１４が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
Ｒ１５は、低級アルキル基であり；
Ｒ１６は、シクロアルキルカルボニル基であり；
Ｒ１７は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基であり；
Ｒ１８は、以下のａ）またはｂ）：
ａ）低級アルキル基、または
ｂ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、および低級アルコキシ基から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基を表すか、あるいはＲ１７およびＲ１８が、一緒になって、低級アルキレン基または１，２−フェニレン基を形成し；
Ａ１は、結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基、または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａ２は、低級アルキレン基である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。
【００１１】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１２】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。
【００１３】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。
【００１４】
また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、パーキンソン病、うつ病または高血圧症の治療または予防剤に関する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１７】
本明細書において、「低級」との用語は、特に断らない限り、炭素数１〜６個を有することを意味する。
【００１８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００１９】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ１１およびＲ１２においては、Ｃ１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である。
【００２０】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。
【００２１】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００２２】
「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有し、炭素原子を介して結合する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられる。
【００２４】
「橋かけ環状炭化水素基」とは、炭素数７〜１０個を有し、５〜７員環を有する橋かけ状の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン−２−イル基、アダマンタン−１−イル基などが挙げられる。
【００２５】
「アリール基」とは、Ｃ６−１０芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。
【００２６】
「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ１−６アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員の二環式芳香族複素環を意味し、但し、これらの環は、隣接する酸素原子および／または硫黄原子を含まない。単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはオキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリルまたは１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。二環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられ、好適にはベンゾチアゾリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。
【００２８】
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、エトキシメチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられ、好適にはメトキシメチル基または２−エトキシエチル基である。
【００２９】
「低級アシル基」とは、（Ｃ１−６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。
【００３０】
「シクロアルキルカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロへキシルカルボニル基などを意味する。
【００３１】
「アリールカルボニル基」とは、（アリール）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基などが挙げられる。
【００３２】
「アラルキルカルボニル基」とは、（アラルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、２−フェニルエチルカルボニル基などが挙げられる。
【００３３】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（Ｃ１−６アルコキシ）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキルアミノカルボニル低級アルキル基」とは、シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）―Ｃ１−６アルキル基で表される基を意味し、例えば、シクロプロピルアミノカルボニルメチル基などが挙げられる。
【００３５】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の飽和環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。
【００３６】
「低級アルキレン基」とは、２価の直鎖または分岐鎖状のＣ１−６飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−などの基が挙げられ、好ましくは−ＣＨ（ＣＨ３）−または−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【００３７】
「低級アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖状のＣ２−４２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などの基が挙げられ、好適には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３８】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物においてアトロプ異性体が存在する場合、本発明はそのアトロプ異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子である。
【００４１】
本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ａ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−ＮＲ１５Ｒ１６である。
【００４２】
本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ１およびＲ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）低級アルコキシカルボニル基、
ｂ）−Ａ１−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、または
ｃ）−Ｃ（Ｏ）−Ａ２−ＮＲ１５Ｒ１６であり、
Ｒ４は、ハロ低級アルキル基である。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル；
シクロプロパンカルボン酸[２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド；
Ｎ−シクロヘキシル−２−(３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド；および
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１または２に示す方法により製造することができる。
【００４５】
【化２】
0005883591.tif 000003
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記定義の通りであり、Ｒ１０は低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）
【００４６】
工程１−１
化合物（X）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XI）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、化合物（X）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。
【００４７】
工程１−２
フェノール誘導体（XI）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフラン、無水酢酸などが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−４０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。また、本反応は必要に応じて、硫酸などの添加剤を加えて行ってもよい。
【００４８】
工程１−３
ニトロフェノール誘導体（XII）を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジン、三臭化ほう素などが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
またこの脱メチル化は、ニトロフェノール誘導体（XII）を、酢酸溶媒中、臭化水素酸またはヨウ化水素酸で処理することによっても行うことができる。その反応温度は、通常、２０℃〜還流温度であり、反応時間は、使用する原料物質、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００４９】
工程１−４
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。
【００５０】
【化３】
0005883591.tif 000004
（式中、Ｒ４は前記定義の通りであり、Ｒ２０は低級アルキル、シクロアルキルを表す。）
【００５１】
工程２−１
アルデヒド誘導体（XIII）を不活性溶媒中（例えば、アセトニトリル、塩化メチレン、ジエチルエーテルなど）、酢酸の存在下、イソシアニド（XIV）と縮合させることにより、エステル誘導体（XV）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。また、本反応は必要に応じて、四塩化チタンなどの添加剤を加えて行ってもよい。
【００５２】
工程２−２
エステル誘導体（XV）を適切な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、水など）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）の存在下、加水分解することにより、アルコール誘導体（XVI）が得られる。その反応温度は通常、２０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。
【００５３】
工程２−３
アルコール誘導体（XVI）を適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することによりケトン誘導体（XVII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルなどが挙げられる。酸化剤としては二酸化マンガン、三酸化硫黄ピリジン錯体−ジメチルスルホキシド、４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜３０℃ であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、酸化剤、反応温度によって異なるが、通常１５分〜３日である。
【００５４】
以下、スキーム１の工程１−１〜工程１−３と同様にして、化合物（XVII）から化合物（IC）を合成することができる。
【００５５】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００５７】
このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。
【００５８】
本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム排泄促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【００６０】
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調製することができる。
【００６１】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【００６４】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００６５】
参考例１−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(1.5g)およびテトラヒドロフラン(30mL)の混合物にアルゴン雰囲気下、塩氷冷しメチルマグネシウムブロミド(1.0mol/L テトラヒドロフラン溶液、5.3mL)を加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物に塩化アンモニウム水溶液、水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：5%-30％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.46g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.39(3H, d, J=6.3Hz), 1.81(1H, d, J=2.5Hz), 3.90(3H, s), 5.19-5.27(3H, m), 7.06(1H, s), 7.27-7.47(6H, m)
【００６６】
参考例１−２
(５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシフェニル)シクロヘキシルメタノール
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドおよびメチルマグネシウムブロミドの代わりに５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアルデヒドおよびシクロヘキシルマグネシウムクロリドを用い、参考例１−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.90-1.90(11H, m), 3.87(3H, s), 4.70-4.85(1H, m), 5.05-5.25(2H, m), 6.82(1H, s), 6.98(1H, s), 7.20-7.50(5H, m)  
【００６７】
参考例２−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノン
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノール（参考例１−１）(1.46g)、トリエチルアミン(3.7mL)およびジメチルスルホキシド(20mL)の混合物にスルファトリオキシドピリジン錯体(2.14g)を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物に氷水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：2%-22％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(1.22g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.48(3H, d, J=0.6Hz), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 6.99(1H, s), 7.15(1H, s), 7.30-7.44(5H, m)
【００６８】
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノールの代わりに対応するアルコールを用い、参考例２−１と同様の方法により、参考例２−２〜参考例２−４を合成した。構造式を表１に示した。
【００６９】
【表１】
0005883591.tif 000005
【００７０】
参考例２−２〜参考例２−４の物性値を以下に示した。
【００７１】
参考例２−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.43(9H, s), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s), 6.89(1H, br), 7.17(1H, s), 7.27(1H, s), 7.31-7.45(5H, m)
【００７２】
参考例２−３ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18-1.47(5H, m), 1.62-2.00(5H, m), 3.76-3.85(1H, m), 3.97(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
【００７３】
参考例２−４
MS(ESI,m/z):359(M+H)+
【００７４】
参考例３−１
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−ブロモエタノン
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)エタノン（参考例２−１）(0.7g)、メタノール(6mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物に臭素(380mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を加えた。室温で2時間撹拌した後、混合物にジエチルエーテルおよび水を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：2%-17％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(520mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97(3H, s), 4.24(2H, s), 5.21(2H, s), 7.02(1H, s), 7.16(1H, s), 7.31-7.44(5H, m)
【００７５】
参考例４−１
シクロプロパンカルボン酸[２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−オキソエチル]メチルアミド
メチルアミン（40%メタノール溶液、5mL）に１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−ブロモエタノン（参考例３−１）(520mg)およびテトラヒドロフラン(1mL)の混合物を室温で加えた。同温度にて30分間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−メチルアミノエタノンを得た。
１−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−２−メチルアミノエタノンおよび塩化メチレン(8mL)の混合物にトリエチルアミン(0.54mL)およびシクロプロパンカルボニルクロリド (0.18mL)を順次加えた。室温下１時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：15%-45％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(230mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.81-0.86(2H, m), 0.99-1.03(2H, m), 1.80-1.85(1H, m), 3.24(3H, s), 3.94(3H, s), 4.52(2H, s), 5.17(2H, s), 7.15(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.48(5H, m)
【００７６】
参考例５−１ 
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチル(19.1g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(90mL)の混合物に、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル(18.5mL)、ヨウ化銅(I)(3.25g)をアルゴン雰囲気下加えた。85℃で終夜撹拌した後、混合物に塩化メチレンを加えた。不溶物を濾去した。濾液を水、28%アンモニア水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒：5%-50％塩化メチレン/ヘキサン、グラジエント溶出）にて精製し、表題化合物(8.80g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 3.95(3H, s), 5.20(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30-7.50(6H, m)
【００７７】
５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに５−ベンジルオキシ−２−ヨード−４−メトキシベンズアルデヒドを用い、参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２および参考例５−３を合成した。構造式を表２に示した。
【００７８】
【表２】
0005883591.tif 000006
【００７９】
参考例５−２および参考例５−３の物性値を以下に示した。
【００８０】
参考例５−２ 
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.00(3H, s), 5.24(2H, s), 7.19(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.69(1H, s), 10.25(1H, s)
【００８１】
参考例５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.11-1.66(6H, m), 2.92-3.03(2H, m), 3.54-3.80(2H, m), 3.94(3H, s), 5.11-5.27(2H, m), 6.74(1H, s), 7.11(1H, s), 7.27-7.42(5H, m)
【００８２】
参考例６−１ 
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（参考例５−２）(230mg)およびアセトニトリル(4mL)の混合物に室温下ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニド(0.088mL)および酢酸(0.044mL)を加えた。同温度にて2時間撹拌した後、混合物を60℃で10時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：35%酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物(100mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.27(9H, s), 2.11(3H, s), 3.92(3H, s), 5.20(2H, s), 5.49(1H, br), 6.05(1H, s), 7.12(1H, s), 7.28(1H, s), 7.29-7.46(5H, m)
【００８３】
参考例６−２
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)シクロヘキシルカルバモイルメチル
ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドの代わりにシクロヘキシルイソシアニドを用い、参考例６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.94-1.36(5H, m), 1.54-1.71(4H, m), 1.88-1.94(1H, m), 2.11(3H, s), 3.65-3.74(1H, m), 3.92(3H, s), 5.17-5.24(2H, m), 5.52(1H, d, J=8.0Hz), 6.11(1H, s), 7.12(1H, s), 7.29-7.47(6H, m)
【００８４】
参考例７−１
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソアセトアミド
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチル（参考例６−１）(655mg)およびメタノール(8mL)の混合物に室温下5mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加えた。同温度で1時間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドを得た。
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ヒドロキシアセトアミドおよびジメチルスルホキシド(6mL)の混合物に三酸化硫黄ピリジン錯体(685mg)およびジメチルスルホキシド(2mL)の混合物を加えた。同温度にて１時間撹拌した後、混合物に水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：5%-25％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(480mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.43(9H, s), 3.96(3H, s), 5.18(2H, s), 6.89(1H, br), 7.17(1H, s), 7.27(1H, s), 7.31-7.45(5H, m)
【００８５】
参考例７−２
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミド
酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルメチルの代わりに酢酸(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)シクロヘキシルカルバモイルメチル（参考例６−２）を用い、参考例７−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.18-1.47(5H, m), 1.62-2.00(5H, m), 3.76-3.85(1H, m), 3.97(3H, s), 5.18(2H, s), 6.95(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, s), 7.31-7.45(6H, m)
【００８６】
参考例８−１
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−２−オキソアセトアミド
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミド（参考例７−２）(0.5g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)の混合物に水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、60mg）をアルゴン雰囲気下、氷冷下加えた。同温度で20分間撹拌した後、混合物にヨードメタン(0.29mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、混合物に2mol/L塩酸、氷水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィー（溶出溶媒：5%-30％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.27g)を得た。
MS(ESI,m/z):450[M+H]+
【００８７】
参考例８−２
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−(２−メトキシエチル)−２−オキソアセトアミド
２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロヘキシル−２−オキソアセトアミドおよびヨードメタンの代わりに２−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソアセトアミド（参考例７−１）および２−ブロモエチルメチルエーテルを用い、参考例８−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
MS(ESI,m/z):494[M+H]+
【００８８】
参考例９−１
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸エチル
ジエチルホスホノ酢酸エチル(291mg)およびテトラヒドロフラン(5mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷冷中、水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、52mg）を加えた。同温度にて10分間撹拌した後、５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド(0.31g)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物を加えた。室温で1時間撹拌した後、混合物に氷冷下水、2mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水／エタノールで粉砕して表題化合物(0.29g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.39(3H, t, J=7.2Hz), 3.94(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.2Hz), 5.21(2H, s), 6.20(1H, d, J=15.9Hz), 7.15(1H, s), 7.20(1H, s), 7.32-7.46(5H, m), 7.93-7.99(1H, m)
【００８９】
参考例１０−１
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１２−１）(4.19g)、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(60mL)およびメタノール(60mL)の混合物を50℃で2時間撹拌した。塩化メチレン(20mL)を加えた後、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却後、混合物に2mol/L塩酸(120mL)を加えた。有機溶媒を減圧下留去した。不溶物を濾取し、表題化合物(3.7g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.94(3H, s), 4.04(3H, s), 7.63(1H, s)
【００９０】
参考例１０−２
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)アクリル酸エチル（参考例９−１）を用い、参考例１０−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
【００９１】
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するアルデヒドを用い、参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２および参考例１０−３を合成した。構造式を表３に示した。
【００９２】
【表３】
0005883591.tif 000007
【００９３】
参考例１０−３の物性値を以下に示した。
【００９４】
参考例１０−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93(3H, s), 5.16(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.67(1H, s)
【００９５】
参考例１１−１
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−(３−メトキシプロピル)−２−トリフルオロメチルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸（参考例１０−３）(489mg)、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(441mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(352mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(8mL)の混合物に室温で３−メトキシプロピルアミン(205mg)を加えた。1.5時間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(530mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.80-1.95(2H, m), 3.31(3H, s), 3.45-3.60(4H, m), 3.93(3H, s), 5.17(2H, s), 6.20-6.35(1H, br), 7.08(1H, s), 7.11(1H, s), 7.25-7.50(5H, m)
【００９６】
参考例１１−２
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−Ｎ−(５−メチル−チアゾール−２−イル)−２−トリフルオロメチルベンズアミド
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸(489mg)、２−アミノ−５−メチルチアゾール(257mg)、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(4mL)および塩化メチレン(4mL)の混合物にアルゴン雰囲気下氷冷下、ヘキサフルオロりん酸１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウム(856mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.78mL)および４−ジメチルアミノピリジン(1mg)を順次加えた。室温で15時間撹拌した後、混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し表題化合物(0.46g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.31(3H, d, J=1.3Hz), 4.00(3H, s), 5.11(2H, s), 6.19(1H, s), 7.15(1H, s), 7.24(1H, s), 7.30-7.40(5H, m), 11.90(1H, br)
【００９７】
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸および３−メトキシプロピルアミンまたは２−アミノ−５−メチルチアゾールの代わりに対応するカルボン酸およびアミンを用い、参考例１１−１または参考例１１−２と同様の方法により、参考例１１−３〜参考例１１−１４を合成した。構造式を表４に示した。
【００９８】
【表４】
0005883591.tif 000008
【００９９】
参考例１１−３〜参考例１１−１４の物性値を以下に示した。
【０１００】
参考例１１−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.97(3H, s), 5.19(2H, s), 7.07-7.10(1H, m), 7.17-7.18(2H, m), 7.34-7.45(5H, m), 7.74-7.78(1H, m), 8.24-8.32(3H, m)
【０１０１】
参考例１１−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.70-1.83(10H, m), 2.48 (1.5H, s), 2.91 (1.5H, s), 2.93-3.01 (0.5H, m), 3.93 (1.5H, s), 3.97 (1.5H, s), 4.49-4.56 (0.5H, m), 5.09-5.34(2H, m), 6.68 (0.5H, s), 6.74 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, s), 7.11 (0.5H, s), 7.29-7.42(5H, m)
【０１０２】
参考例１１−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.80 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.92 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.95-1.46(7H, m), 1.88-1.96(1H, m), 2.89-2.93(1H, m), 2.97-3.15(2H, m), 3.19 (1.5H, s), 3.23-3.30(1H, m), 3.35 (1.5H, s), 3.44-3.48(1H, m), 3.67-3.79(1H, m), 3.94 (1.5H, s), 3.94 (1.5H, s), 5.09-5.29(2H, m), 6.73 (0.5H, s), 6.77 (0.5H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.42(5H, m)
【０１０３】
参考例１１−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.60(2H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.00-3.60(2H, m), 3.90-4.00(5H, m), 4.10-4.20(1H, m), 5.19(2H, s), 5.50-5.70(1H, m), 7.07(1H, s), 7.11(1H, s), 7.30-7.50(5H, m)
【０１０４】
参考例１１−７
MS(ESI,m/z):437[M+H]+
【０１０５】
参考例１１−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.90-3.10(3H, m), 3.93(3H, s), 5.18(2H, s), 5.70(1H, br s), 7.00-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m)
【０１０６】
参考例１１−９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.56-0.59(2H, m), 0.82-0.86(2H, m), 2.82-2.86(1H, m), 3.94(3H, s), 5.19(2H, s), 5.69(1H, br), 6.08(1H, d, J=15.4Hz), 7.11(1H, s), 7.15(1H, s), 7.32-7.44(5H, m), 7.82(1H, d, J=15.4Hz)
【０１０７】
参考例１１−１０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.21-1.71(6H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.56-3.81(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.70(1H, s), 7.22(1H, s), 7.27-7.40(5H, m)
【０１０８】
参考例１１−１１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.24-1.68(6H, m), 3.02-3.19(2H, m), 3.60-3.79(2H, m), 3.88(3H, s), 5.05-5.18(2H, m), 6.77(1H, s), 6.87(1H, s), 7.27-7.42(5H, m)
【０１０９】
参考例１１−１２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.65-1.85(6H, m), 2.05-2.20(9H, m), 3.88(3H, s), 5.13(2H, s), 6.11(1H, brs), 6.80-6.85(1H, m), 7.20-7.55(6H, m)
【０１１０】
参考例１１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.35(5H, m), 1.45-1.75(5H, m), 3.55-3.70(1H, m), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 7.60(1H, s), 8.55-8.65(1H, m)
【０１１１】
参考例１１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.60-1.65(6H, m), 1.85-2.05(9H, m), 3.92(3H, s), 4.01(3H, s), 7.57(1H, s), 8.24(1H, brs)
【０１１２】
参考例１２−１
３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例２１−１）(4.33g)、炭酸カリウム(6.15g)、ジメチル硫酸(6.95mL)およびアセトン(150mL)の混合物を3日間還流させた。水を加えた後、混合物を減圧濃縮した。混合物に酢酸エチルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：5%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(4.23g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.89 (3H, s), 4.007 (3H, s), 4.013 (3H, s), 7.29 (1H, s)
【０１１３】
参考例１３−１
(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル)フェニルメタノン
水素化ナトリウム（60%鉱油混合物、368mg）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物に室温下(２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル)フェニルメタノン(1.382g)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物を加えた。1時間撹拌した後、混合物にクロロメチルメチルエーテル(0.47mL)を加えた。2時間撹拌した後、混合物に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を水で洗浄した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：0%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.17g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.51(3H, s), 5.18(2H, s), 7.03(1H, s), 7.18(1H, s), 7.43-7.48(2H, m), 7.56-7.61(1H, m), 7.79-7.84(2H, m)
【０１１４】
参考例１４−１
７，８−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン
７，８−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン(567mg)および塩化メチレン(9.5mL)の混合物に三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、7.13mL）を加えた。室温で19時間撹拌した後、混合物にメタノールを０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣に水およびジエチルエーテルを加えた。分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(500mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.00-2.15(2H, m), 2.85(2H, t, J=6.7Hz), 2.89(2H, t, J=6.9Hz), 6.83(1H, s), 7.24(1H, s), 9.39(1H, brs), 9.89(1H, brs)
【０１１５】
参考例１５−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸(500mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(5.7mL)の混合物に炭酸カリウム(283mg)およびヨードメタン(363mg)を加えた。35分間撹拌した後、混合物に水を加えた。不溶物を濾取し表題化合物(480mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 5.13(2H, s), 6.92(1H, s), 7.25-7.50(5H, m), 7.49(1H, s)
【０１１６】
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシ安息香酸およびヨードメタンの代わりに対応するフェノールおよびハライドを用い、参考例１５−１と同様の方法により、参考例１５−２〜参考例１５−５を合成した。構造式を表５に示した。
【０１１７】
【表５】
0005883591.tif 000009
【０１１８】
参考例１５−２〜参考例１５−４の物性値を以下に示した。
【０１１９】
参考例１５−２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.15-2.30(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.9Hz), 3.05(2H, t, J=6.6Hz), 5.14(2H, s), 5.55(1H, s), 7.02(1H, s), 7.35-7.50(5H, m), 7.51(1H, s)
【０１２０】
参考例１５−３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 7.26(1H, s), 7.30-7.50(5H, m), 7.58(1H, s)
【０１２１】
参考例１５−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.45 (3H, s), 5.39 (2H, s), 7.38 (1H, s), 7.53-7.56 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m), 7.79-7.81 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.43-8.45 (1H, m), 10.00 (1H, br)
【０１２２】
参考例１６−１
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−Ｎ−イソブチリル−４−メトキシベンズアミド
５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンズアミド(100mg)およびピリジン(5mL)の混合物に氷冷下塩化イソブチリル(110mg)を加えた。80℃で15.5時間撹拌した後、混合物にトルエンを加えた。混合物を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕して表題化合物(70mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.25(6H, d, J=6.8Hz), 3.32-3.38(1H, m), 3.92(3H, s), 5.15(2H, s), 6.88(1H, s), 7.31-7.44(6H, m), 8.59(1H, br s)  
【０１２３】
参考例１６−２
シクロヘキサンカルボン酸５−ベンジルオキシ−２−クロロ−４−メトキシベンゾイルアミド
塩化イソブチリルの代わりにシクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、参考例１６−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.19-1.52(5H, m), 1.69-1.74(1H, m), 1.81-1.85(2H, m), 1.96-2.00(2H, m), 3.04-3.11(1H, m), 3.92(3H, s), 5.14(2H, s), 6.88(1H, s), 7.31-7.44(6H, m), 8.56(1H, br s)  
【０１２４】
参考例１７−１
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−２−ブロモ−５−メトキシベンゾニトリル(707mg)、ベンゼンチオール(0.297mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(204mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(238mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(0.658mL)およびトルエン(12.1mL)の混合物をアルゴン雰囲気下、126℃で1.5時間撹拌した。混合物にベンゼンチオール(0.228mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(204mg)、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）(240mg)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン(0.387mL)を加えた。混合物を14時間還流下撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をセライト（登録商標）層に通し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出溶媒:１７％−２０％  酢酸エチル/ヘキサン、グラジエント溶出)で精製し、表題化合物(775mg)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 5.05(2H, s), 6.81(1H, s), 7.09(1H, s), 7.20-7.35(10H, m)
【０１２５】
参考例１８−１
２−ベンゼンスルホニル−４−ベンジルオキシ−５−メトキシベンゾニトリル
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリル(1g)および塩化メチレン(29mL)の混合物にｍ−クロロ過安息香酸(2.3g)を加えた。室温で１３時間撹拌した後、1mol/Lチオ硫酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し表題化合物(1.04g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.93(3H, s), 5.32(2H, s), 7.15(1H, s), 7.35-7.55(7H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.76(1H, s), 7.85-7.95(2H, m)
【０１２６】
参考例１８−２
８−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ[ｂ]チエピン−５−オン
４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−フェニルスルファニルベンゾニトリルの代わりに８−ベンジルオキシ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ]チエピン−５−オンを用い、参考例１８−１と同様の方法により、表題化合物を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.44(2H, t, J=6.6Hz), 5.23(2H, s), 6.13(1H, br), 7.30(1H, s), 7.35-7.50(5H, m), 7.62(1H, s)
【０１２７】
参考例１９−１
Ｎ−シクロプロピル−３−(５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)プロピオンアミド
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミド（参考例１１−９）(0.2g)、10％パラジウム炭素(50mg、50％含水)、酢酸エチル(3mL)およびテトラヒドロフラン(3mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。セライト（登録商標）を加えた後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮した。残渣、シリカゲル(5g)、メタノール(1.5mL)および塩化メチレン(8.5mL)の混合物を10分撹拌した。不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し、表題化合物(0.16g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.34-0.37(2H, m), 0.57-0.61(2H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 6.80(1H, s), 7.08(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.8Hz), 9.77(1H, s)
【０１２８】
参考例１９−２
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル(822mg)および塩化メチレン(35mL)の混合物に室温下、四塩化チタン(0.531mL)を加えた。15分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムグラフィ（溶出溶媒：0%-50％酢酸エチル／ヘキサン、グラジエント溶出）で精製して表題化合物(0.6g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 3.99(3H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.39(1H, s)  
【０１２９】
３−(５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルフェニル)−Ｎ−シクロプロピルアクリルアミドまたは５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するベンジルエーテルを用い、参考例１９−１または参考例１９−２と同様の方法により、参考例１９−３〜参考例１９−２５を合成した。構造式を表６に示した。
【０１３０】
【表６】
0005883591.tif 000010
0005883591.tif 000011
【０１３１】
参考例１９−３〜参考例１９−２５の物性値を以下に示した。
【０１３２】
参考例１９−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.34-0.37(2H, m), 0.57-0.61(2H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.57-2.63(1H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 3.79(3H, s), 6.80(1H, s), 7.08(1H, s), 7.89(1H, d, J=3.8Hz), 9.77(1H, s)
【０１３３】
参考例１９−４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.90(3H, s), 3.99(3H, s), 5.87(1H, s), 7.18(1H, s), 7.39(1H, s)
【０１３４】
参考例１９−５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.81-0.86(2H, m), 0.99-1.03(2H, m), 1.80-1.85(1H, m), 3.24(3H, s), 3.94(3H, s), 4.52(2H, s), 5.17(2H, s), 7.15(1H, s), 7.23(1H, s), 7.30-7.48(5H, m)
【０１３５】
参考例１９−６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.99-1.87(10H, m), 2.87 & 2.95(3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45(1H, m), 4.005 & 4.013(3H, s), 6.08 & 6.12(1H, br), 7.25 & 7.28(1H, s), 7.36 & 7.42(1H, s)
【０１３６】
参考例１９−７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.99-1.87(10H, m), 2.87 & 2.95(3H, s), 3.39-3.47 & 4.37-4.45(1H, m), 4.005 & 4.013(3H, s), 6.08 & 6.12(1H, br), 7.25 & 7.28(1H, s), 7.36 & 7.42(1H, s)
【０１３７】
参考例１９−８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.02-1.87(10H, m), 3.21 & 3.39(3H, s), 3.40-3.64 & 4.13-4.22(5H, m), 4.00 & 4.01(3H, s), 6.10(1H, br), 7.25 & 7.27(1H, s), 7.40 & 7.42(1H, s)
【０１３８】
参考例１９−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.44-0.48(2H, m), 0.66-0.70(2H, m), 2.73-2.78(1H, m), 3.87(3H, s), 6.39(1H, d, J=15.4Hz), 7.15(1H, s), 7.20(1H, s), 7.57-7.61(1H, m), 8.24(1H, d, J=4.4Hz), 10.11(1H, s)
【０１３９】
参考例１９−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.88(3H, s), 6.98(1H, s), 7.13-7.17(1H, m), 7.22(1H, s), 7.80-7.84(1H, m), 8.09-8.11(1H, m), 8.33-8.35(1H, m), 10.21(1H, br s), 10.87(1H, s)  
【０１４０】
参考例１９−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.36(9H, s), 3.91(3H, s), 7.13(1H, s), 7.31(1H, s), 8.39(1H, br), 10.40(1H, s)
【０１４１】
参考例１９−１２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.13-1.34(5H, m), 1.60-1.63(1H, m), 1.70-1.73(2H, m), 1.79-1.82(2H, m), 3.82(3H, s), 6.83(1H, s), 7.01(1H, s), 9.57(1H, bs), 10.89(1H, s)
【０１４２】
参考例１９−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.06(6H, d, J=6.8Hz), 2.77-2.84(1H, m), 3.82(3H, s), 6.85(1H, s), 7.02(1H, s), 9.58(1H, br s), 10.94(1H, br s)  
【０１４３】
参考例１９−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.37(3H, d, J=1.3Hz), 3.89(3H, s), 7.01(1H, s), 7.18(1H, d, J=1.3Hz), 7.25(1H, s), 10.29(1H, br), 12.40(1H, br)
【０１４４】
参考例１９−１５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.53(2H, br), 0.76-0.80(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 2.88(3H, s), 3.72(1H, br), 3.98(3H, s), 4.52(1H, br), 6.13(1H, s), 6.52(1H, br), 6.86(1H, s), 7.13(1H, s)
【０１４５】
参考例１９−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.40-1.60(2H, m), 1.80-2.10(2H, m), 3.00-3.60(2H, m), 3.90-4.10(5H, m), 4.10-4.20(1H, m), 5.60-5.70(1H, m), 6.07(1H, br s), 7.00-7.10(2H, m)
【０１４６】
参考例１９−１７
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.38-1.69(6H, m), 3.09-3.19(2H, m), 3.61-3.80(2H, m), 3.95(3H, s), 6.05(1H, s), 6.83(1H, s), 7.09(1H, s)
【０１４７】
参考例１９−１８
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：0.99-1.04(2H, m), 1.39-1.85(8H, m), 2.64(1.5H, s), 2.96(1.5H, s), 3.13-3.21(0.5H, m), 3.95(1.5H, s), 3.97(1.5H, s), 4.50-4.59 (0.5H, m), 6.01 (0.5H, s), 6.01 (0.5H, s), 6.81 (0.5H, s), 6.82 (0.5H, s), 7.09 (0.5H, s), 7.10 (0.5H, s)
【０１４８】
参考例１９−１９
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.83-1.89 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.50-3.56 (4H, m), 3.96 (3H, s), 5.99 (1H, s), 6.30 (1H, bs), 7.07 (1H, s), 7.10 (1H, s)
【０１４９】
参考例１９−２０
１H-NMR（CDCl3）δ ppm： 0.82 (1.5H, t, J=7.0Hz), 0.92 (1.5H, t, J=7.0Hz), 1.03-1.22(2H, m), 1.32-1.77(5H, m), 1.89-1.97(1H, m), 3.00-3.17(2H, m), 3.23-3.36(5H, m), 3.45-3.49(1H, m), 3.67-3.79(1H, m), 3.96 (1.5H, s), 3.96 (1.5H, s), 6.02(1H, s), 6.82 (0.5H, s), 6.83 (0.5H, s), 7.08(1H, s)  
【０１５０】
参考例１９−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.83-1.89(2H, m), 3.32(3H, s), 3.50-3.56(4H, m), 3.96(3H, s), 5.99(1H, s), 6.30(1H, bs), 7.07(1H, s), 7.10(1H, s)  
【０１５１】
参考例１９−２２
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.00-1.50(5H, m), 1.60-2.00(5H, m), 3.00-3.15(1H, m), 3.93(3H, s), 5.55(1H, s), 6.86(1H, s), 7.00(1H, s)  
【０１５２】
参考例１９−２３
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.41-1.70 (6H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.64-3.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 5.83 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.84 (1H, s)
【０１５３】
参考例１９−２４
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.10-2.25(2H, m), 3.05-3.15(2H, m), 3.45(2H, t, J=6.6Hz), 4.02(3H, s), 6.08(1H, br), 7.25-7.30(1H, m), 7.59(1H, s)
【０１５４】
参考例１９−２５
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：4.06(3H, s),5.20(2H, s), 7.21(1H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.59(1H, t, J=1.9Hz), 7.70(1H, s), 7.92(2H, d, J=1.9Hz)
【０１５５】
参考例２０−１
２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン(参考例１５−５) (912mg)および塩化メチレン(20mL)の混合物に０℃でｍ−クロロ過安息香酸(1.9g)を加えた。室温で６時間撹拌した後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オンを得た。
２−ベンジルオキシ−３−メトキシメトキシ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン、トリフルオロ酢酸(5mL)、水(1mL)および塩化メチレン(5mL)の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで粉砕し、表題化合物(710mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：5.34(2H, s), 7.34-7.52(6H, m), 7.79(1H, s), 7.91-7.94(1H, m), 7.99-8.02(1H, m), 8.15-8.17(1H, m), 8.25-8.27(1H, m), 11.48(1H, br)
【０１５６】
参考例２１−１
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例１９−２）(5.5g)および塩化メチレン(300mL)の混合物に発煙硝酸(1.71g)を加えた。室温で30分撹拌した後、混合物に水を加えた。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(5.4g)を得た。
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：3.96 (3H, s), 4.03 (3H, s), 7.29 (1H, s),  10.39 (1H, s)
【０１５７】
５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応するフェノールを用い参考例２１−１と同様の方法により、参考例２１−２〜参考例２１−２６を合成した。これらを表７に示した。
【０１５８】
【表７】
0005883591.tif 000012
0005883591.tif 000013
【０１５９】
参考例２１−２〜参考例２１−２６の物性値を以下に示した。
【０１６０】
参考例２１−２
MS(ESI,m/z):375(M-H)-
【０１６１】
参考例２１−３
MS(ESI,m/z):403(M-H)-
【０１６２】
参考例２１−４
MS(ESI,m/z):403(M-H)-
【０１６３】
参考例２１−５
MS(ESI,m/z):447(M-H)-
【０１６４】
参考例２１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.43-0.47(2H, m), 0.65-0.69(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 3.99(3H, s), 6.10(1H, d, J=16.1Hz), 7.38-7.43(1H, m), 7.45(1H, s), 8.39(1H, d, J=4.8Hz), 11.56(1H, br)
【０１６５】
参考例２１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：4.01(3H, s), 7.16-7.19(1H, m), 7.47(1H, s), 7.81-7.85(1H, m), 7.99-8.01(1H, m), 8.33-8.35(1H, m), 11.28(1H, s), 11.62(1H, br s)
【０１６６】
参考例２１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30(9H, s), 4.02(3H, s), 7.53(1H, s), 8.26(1H, br), 11.88(1H, br)
【０１６７】
参考例２１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.12-1.28(5H, m), 1.59-1.79(5H, m), 3.93(3H, s), 7.34(1H, s), 10.92(1H, br s), 11.38(1H, s)
【０１６８】
参考例２１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.04(6H, d, J=6.8Hz), 2.67-2.73(1H, m), 3.93(3H, s), 7.34(1H, s), 10.93(1H, br s), 11.44(1H, s)
【０１６９】
参考例２１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 4.02(3H, s), 7.18(1H, d, J=1.2Hz), 7.49(1H, s), 11.78(1H, br), 12.74(1H, br)
【０１７０】
参考例２１−１２
MS(ESI,m/z)=390[M-H]-
【０１７１】
参考例２１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.50(2H, m), 1.60-1.70(2H, m), 3.00-3.50(2H, m), 3.70-3.90(3H, m), 3.98(3H, s), 7.42(1H, s), 8.50-9.00(1H, m), 11.54(1H, br s)
【０１７２】
参考例２１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.37-1.63(6H, m), 3.04-3.60(4H, m), 3.99(3H, s), 7.45(1H, s), 11.71(1H, br s)
【０１７３】
参考例２１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.84-1.79(10H, m), 2.64 (2.5H, s), 2.78 (0.5H, s), 3.99 (2.5H, s), 4.00 (0.5H, s), 4.15-4.23(1H, m), 7.45 (0.8H, s), 7.46 (0.2H, s), 11.70(1H, br s)
【０１７４】
参考例２１−１６
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：2.95(3H, d, J=4.9Hz), 3.98(3H, s), 6.62(1H, brs), 7.19(1H, s), 10.28(1H, brs)
【０１７５】
参考例２１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.78 (1.5H, t, J=7.2Hz), 0.88 (1.5H, t, J=7.2Hz), 1.05-1.78(8H, m), 2.97-3.10 (3.5H, m), 3.20-3.47 (5.5H, m), 3.99(3H, s), 7.46(1H, s), 11.73(1H, br s)  
【０１７６】
参考例２１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.60-1.67(2H, m), 3.13-3.18(2H, m), 3.22(3H, s), 3.32(2H, t, J=6.3Hz), 3.98(3H, s), 7.42(1H, s), 8.66(1H, t, J=5.7Hz), 11.54(1H, br s)
【０１７７】
参考例２１−１９
MS(ESI,m/z)=347[M-H]-
【０１７８】
参考例２１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.40(5H, m), 1.50-2.00(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.94(3H, s), 7.37(1H, s)
【０１７９】
参考例２１−２１
１H-NMR（CDCl3）δ ppm：1.60-1.80(6H, m), 2.00-2.25(9H, m), 3.95(3H, s), 5.35(1H, brs), 7.05(1H, s), 10.37(1H, brs)
【０１８０】
参考例２１−２２
MS (ESI, m/z):260[M-H]-  
【０１８１】
参考例２１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.43-1.66(6H, m), 3.19-3.67(4H, m), 3.92(3H, s), 7.34(1H, s), 10.91(1H, br s)
【０１８２】
参考例２１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.95-2.10(2H, m), 2.75-2.90(2H, m), 3.63(2H, t, J=6.3Hz), 4.00(3H, s), 7.21(1H, s), 11.74(1H, br)
【０１８３】
参考例２１−２６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.96(3H, s), 7.70-7.85(4H, m), 7.95-8.05(2H, m)
【０１８４】
実施例１−１
３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチル（参考例２１−１）(126mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に室温にて塩化アルミニウム(87mg)およびピリジン(0.181mL)を加えた。混合物を2時間還流させた。室温に冷却後、混合物に5mol/L塩酸およびヘキサンを加えた。不溶物を濾取し、表題化合物(100mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.82(3H, s), 7.27(1H, s)
【０１８５】
３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル安息香酸メチルの代わりに対応する３−ニトロベンゼン−１−メトキシ−２−オールを用い、実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜化合物１−２５を合成した。構造式を表８に示した。
【０１８６】
【表８】
0005883591.tif 000014
0005883591.tif 000015
【０１８７】
化合物１−２〜化合物１−２５の物性値を以下に示した。
【０１８８】
化合物１−２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.66-0.80(4H, m), 1.57-1.64 & 1.90-2.03(1H, m), 2.78 & 3.08(3H, s), 4.59 & 4.77(2H, s), 7.27 & 7.30(1H, s), 11.51(1H, br)
【０１８９】
化合物１−３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.82(10H, m), 2.78 & 2.98(3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09(1H, m), 7.31(1H, s), 11.54(1H, br)
【０１９０】
化合物１−４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.82(10H, m), 2.78 & 2.98(3H, s), 3.79-3.86 & 4.01-4.09(1H, m), 7.31(1H, s), 11.54(1H, br)
【０１９１】
化合物１−５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.04-1.82(10H, m), 3.24 & 3.30(3H, s), 3.33-4.39(5H, m), 7.31 & 7.32(1H, s), 11.58(1H, br)
【０１９２】
化合物１−６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.43-0.46(2H, m), 0.64-0.68(2H, m), 2.72-2.78(1H, m), 6.07(1H, d, J=15.8Hz), 7.27(1H, s), 7.35-7.40(1H, m), 8.36(1H, d, J=4.7Hz), 11.20(2H, br)
【０１９３】
化合物１−７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.15-7.18(1H, m), 7.24(1H, s), 7.80-7.84(1H, m), 7.98-8.01(1H, m), 8.33-8.34(1H, m), 11.21(3H, br s)  
【０１９４】
化合物１−８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.29(9H, s), 7.31(1H, s), 8.21(1H, br), 11.45(1H, br)
【０１９５】
化合物１−９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.11-1.36(5H, m), 1.55-1.78(5H, m), 7.00(1H, s), 11.31(1H, s)
【０１９６】
化合物１−１０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.04(6H, d, J=6.8Hz), 2.67-2.73(1H, m), 7.01(1H, s), 11.36(1H, s)  
【０１９７】
化合物１−１１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.36(3H, d, J=1.2Hz), 7.17(1H, d, J=1.2Hz), 7.26(1H, s), 11.40(2H, br). 12.68(1H, br)
【０１９８】
化合物１−１２
MS(ESI, m/z)=376[M-H]-
【０１９９】
化合物１−１３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.30-1.50(2H, m), 1.60-1.70(2H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.70-3.90(3H, m), 7.21(1H, s), 8.60-8.70(1H, m), 11.17(2H, br s)
【０２００】
化合物１−１４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.36-1.63(6H, m), 3.04-3.59(4H, m), 7.23(1H, s), 11.26(2H, br s)
【０２０１】
化合物１−１５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.84-1.79(10H, m), 2.63 (2.5H,s), 2.77 (0.5H, s), 4.15-4.22(1H, m), 7.24(1H, s), 11.24(2H, br s)
【０２０２】
化合物１−１６
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：2.64(3H, d, J=4.7Hz), 7.20(1H, s), 8.45-8.55(1H, m), 11.16(2H, brs)
【０２０３】
化合物１−１７
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.78 (1.5H, t, J=7.1Hz), 0.88 (1.5H, t, J=7.1Hz), 1.05-1.78(8H, m), 2.97-3.10 (3.5H, m), 3.20-3.34 (5.5H, m), 7.23(1H, s), 11.27(2H, br s)
【０２０４】
化合物１−１８
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.59-1.66(2H, m), 3.12-3.17(2H, m), 3.22(3H, s), 7.20(1H, s), 8.60(1H, t, J=5.5Hz), 11.17(2H, br s)
【０２０５】
化合物１−１９
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：0.35-0.38(2H, m), 0.56-0.60(2H, m), 2.18-2.21(2H, m), 2.57-2.62(1H, m), 2.68-2.72(2H, m), 7.22(1H, s), 7.91(1H, d, J=4.1Hz), 10.81(1H, br), 10.98(1H, br)
【０２０６】
化合物１−２０
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.00-1.40(5H, m), 1.50-1.95(5H, m), 2.70-2.90(1H, m), 7.02(1H, s), 10.00-12.00(2H, br)  
【０２０７】
化合物１−２１
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.70(6H, m), 1.90-2.10(9H, m), 6.95(1H, s), 8.06(1H, s), 10.35(1H, brs), 10.88(1H, brs)
【０２０８】
化合物１−２２
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：3.76(3H, s), 7.05(1H, s)
【０２０９】
化合物１−２３
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.40-1.66(6H, m), 3.16-3.67(4H, m), 7.01(1H, s), 10.78(2H, br s)
【０２１０】
化合物１−２４
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.95-2.10(2H, m), 2.75-2.85(2H, m), 3.58(2H, t, J=6.3Hz), 7.01(1H, s), 11.53(1H, br)
【０２１１】
化合物１−２５
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.27(1H, s), 7.65-7.85(3H, m), 7.90-8.00(2H, m)
【０２１２】
実施例２−１
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例１１−１３）(153mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(0.2mL)の混合物に塩化リチウム (104mg)を加えた。145℃で30分間撹拌した後、混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮した。残渣およびメタノールの混合物ををＳＣＸイオン交換カラム（アルゴノート社製5g）を通し、濾液を減圧下濃縮し、Ｎ−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドを得た。
Ｎ−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド、酢酸エチル(10mL)、塩化アルミニウム(163mg)およびピリジン(0.33mL)の混合物を2時間還流させた。5mol/L塩酸を加えた後、混合物を15分撹拌した。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンおよびヘキサンで粉砕し、表題化合物(30mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.05-1.35(3H, m), 1.55-1.85(5H, m), 1.90-2.10(2H, m), 3.80-3.95(1H, m), 7.23(1H, s)
【０２１３】
実施例２−２
Ｎ−アダマンタン−１−イル−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド
Ｎ−シクロヘキシル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミドの代わりにＮ−アダマンタン−１−イル−３，４−ジメトキシ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチルベンズアミド（参考例１１−１４）を用い、実施例２−１と同様の方法により、表題化合物を合成した。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：1.55-1.70(6H, m), 1.85-2.05(9H, m), 7.17(1H, s), 8.07(1H, brs), 11.05(2H, brs)
【０２１４】
実施例３−１
(６−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−ニトロフェニル)フェニルメタノン
(２−クロロ−５−ヒドロキシ−４−メトキシメトキシフェニル)フェニルメタノン（参考例１３−１）(170mg)および塩化メチレン(10mL)の混合物に室温で発煙硝酸(0.029mL)を加えた。30分間撹拌した後、混合物に1mol/L塩酸、水、塩化メチレンを加えた。分取した有機層を水および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(0.026g)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.02(1H, s), 7.53-7.61(2H, m), 7.68-7.79(3H, m)
【０２１５】
実施例４−１
２，３−ジヒドロキシ−４−ニトロ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン
２−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシ−４−ニトロ−１０，１０−ジオキソチオキサンテン−９−オン（参考例２１−２５）(380mg)、25%臭化水素―酢酸溶液(4mL)および酢酸(2mL)の混合物を８０℃で１時間撹拌した。水を加えた後、混合物を室温で３０分撹拌した。固体を濾取し、表題化合物(140mg)を得た。
１H-NMR（DMSO-d６）δ ppm：7.71 (1H, s), 7.92-7.95 (1H, m), 7.99-8.03 (1H, m), 8.11-8.12 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m)
【０２１６】
試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨ  Ｉ、３’側はＥｃｏＲ  Ｉ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L  ＭｇＳＯ４(2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ(5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼ  ＫＯＤ  ｐｌｕｓ緩衝液(5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤ  ｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行った。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋ  ＰＣＲ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。
【０２１７】
（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲ  Ｉ緩衝液(3.0μL、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂ)、Ｈ２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨ  Ｉ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲ  Ｉ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。  ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。
【０２１８】
（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養を行った。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。
【０２１９】
（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行った。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲ  Ｉ緩衝液（0.9μL、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨ  Ｉ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲ  Ｉ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行った。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。
【０２２０】
（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮ  Ｐｌａｓｍｉｄ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行なったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。
【０２２１】
（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。
【０２２２】
（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１  ＣＯＤＯＮ  ＰＬＵＳ  （ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し，4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。
【０２２３】
（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L  ＮａＣｌ、50mmol/L  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10％ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L  ＣａＣｌ２、0.5％  β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。
【０２２４】
２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[3H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC５０値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポンおよびエンタカポンを同様に試験した。これらの結果を表９に示した。
【０２２５】
【表９】
0005883591.tif 000016
【０２２６】
試験例２
脱共役活性の測定
１）ラット肝臓由来ミトコンドリア画分の調製
ラット肝臓由来ミトコンドリア画分は、Nissinenらの方法（Eur． J． Pharmacol．，1997年，340巻，P．287-294）に従って得られた。すなわち、肝臓は4倍容量の氷冷したバッファーA（0.25 mol/Lショ糖，2 mmol/Lトリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸 （pH6.8）及び0.1mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA））中にてホモジナイズした。粗ミトコンドリア画分は1000 ×g、10分間、4℃で遠心後上清として得た。この画分は8200×g、10分間、4℃で遠心して沈殿させ、再度同量のバッファーAに分散させ、同条件で遠心した。得られた沈殿物は10mgタンパク/mLとなるようバッファーAに再懸濁させてミトコンドリア画分とした。
２）脱共役活性の測定
脱共役活性の測定はHaasioらの方法（Eur． J． Pharmacol．， 2002年，  453巻， P．21-26）に改変を加えて実施した。バッファーB（0.22 mol/Lマンニトール、0.05 mol/L ショ糖、5mmol/L 塩酸カリウム、5mmol/L リン酸二水素カリウム、1mmol/L EDTA、3mmol/L 塩化マグネシウム、及び0.01 mol/L ３−モルフォリノプロパンスルホン酸の混合液を水酸化カリウムでpH7.4に調整）150μLに対し、0.3 mmol/L ２，８−ジメチルフェノサフラニン（サフラニンO，バッファーBに溶解）20μL及びミトコンドリア画分8μLを混合し、暗所にて20分間室温で静置した。静置後、基底の膜ポテンシャルを得るためマイクロプレートリーダーで蛍光（励起波長 520 nm及び蛍光波長 570 nm）を測定した。0.1 mol/L コハク酸ナトリウム二塩基六水和物（バッファーBに溶解）20μLを添加し、6分後に蛍光を測定して最大膜ポテンシャルを得た。その後、試験化合物およびジメチルスルホキシドの混合物を2μLずつ添加し、直ちに混合して蛍光測定を開始した。最終の蛍光測定は、試験化合物添加10分後に行った。ジメチルスルホキシドのみの膜ポテンシャルの基底時及び最大の差を100%と設定し、これを50%低下させた濃度をＥＣ５０として表した。これらの結果を表１０に示した。
【０２２７】
【表１０】
0005883591.tif 000017
【０２２８】
これらの試験の結果、本発明の化合物は、トルカポンまたはエンタカポンに比べて極めて軽微な肝毒性しか示さないことが示唆された。
【産業上の利用可能性】
【０２２９】
本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。
【配列表フリーテキスト】
【０２３０】
<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。
【配列表】
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