(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質、
プロテアーゼインヒビター、および、
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸、前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸の塩、前記Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸の塩、および、それらの組み合わせからなる群から選択される化合物、を含むことを特徴とする固体の単一経口医薬組成物。
【請求項２】
前記タンパク質が組み換えタンパク質であることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記タンパク質が、酵素、インスリン、グルカゴン、インターフェロン・ガンマ、インターフェロン・アルファ、成長ホルモン、エリスロポエチン、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及びパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）からなる群から選択されることを特徴とする請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記タンパク質がパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）であることを特徴とする請求項１又は２記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が、前記Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸または前記Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸の塩であり、前記塩が、一ナトリウム塩、ジナトリウム塩、および、それらの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項６】
前記プロテアーゼインヒビターがセルピンであり、前記セルピンがトリプシンインヒビターであることを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項７】
前記プロテアーゼインヒビターが、リママメトリプシンインヒビター、アプロチニン、大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）及びオボムコイドからなる群から選択されることを特徴とする請求項６記載の組成物。
【請求項８】
被験体にタンパク質を経口投与するためのものである請求項１乃至７のいずれか１つに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タンパク質、吸収エンハンサー、および、プロテアーゼインヒビターを含む経口組成物と、これを投与するための方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
進歩した生物工学により、医薬品産業にとっての生物学的に活動的なペプチドの利用可能性はかなり上昇した。しかしながら、ペプチド薬の発達における限定因子は、経口的に与えられる場合の相対的な無効性である。非経口投与されるペプチド薬は、しばしば患者の低コンプライアンスに関連付けて考えられるが、ほぼ全てのペプチド薬が非経口投与される。
【０００３】
インスリンは糖尿病を患う患者を処置するために用いられる薬物であり、インスリン依存性真性糖尿病の唯一の処置法である。真正糖尿病は、高血糖をもたらす絶対的な又は相対的なインスリン不足の症状により特徴化されるとともに、２１世紀におけるヒトの健康に対する主要な脅威のひとつである。糖尿病の人の世界的な数は、２０１０年には２億２千万人に、２０２５年には３億人にまで上昇する見込みである。Ｉ型糖尿病は、主にインスリンを作り出す膵臓の衰弱により引き起こされる。ＩＩ型糖尿病は、インスリンの活動に対する身体の反応性の欠如に関係する。
【０００４】
全ての糖尿病患者のおよそ２０％−３０％は、血糖値を維持するために毎日インスリン注射を使用している。全ての糖尿病患者の約１０％が、インスリン注射に完全に依存している。
【０００５】
現在のところ、インスリン投与の唯一の方法は注射である。毎日のインスリン注射は、患者にとって相当な苦痛の原因である。注射部位での脂肪異栄養症、脂肪萎縮症、脂肪肥大症、および、時折起こる高血糖などの副作用が起こることが知られている。さらに、インスリンの皮下投与は、門脈を介して膵臓から直接的に肝臓へと分泌されたインスリンによって通常は行われる代謝の持続型の微調節を一般的には行わない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、インスリンとインスリンなどのペプチドの投与の代わりとなる解決策の必要性に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの実施形態において、本発明は、最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質と、プロテアーゼインヒビターと、および、吸収エンハンサーとを含む組成物を提供し、吸収エンハンサーは、腸管粘膜バリアを介したタンパク質の吸収を高める。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質と、プロテアーゼインヒビターと、および、ＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む組成物を提供する。
【０００９】
別の実施形態において、本発明は、最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質を経口投与するための方法を提供し、それによって、前記タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその活性を維持し、この方法は、タンパク質と、プロテアーゼインヒビターと、吸収エンハンサーとを含む医薬組成物を被験体に経口投与する工程を含み、吸収エンハンサーは腸管粘膜バリアを介したタンパク質の吸収を高める。
【００１０】
別の実施形態において、本発明は、被験体の真性糖尿病を処置するための方法を提供し、この方法は、インスリン、エクセナチドまたはそれらの組み合わせと、プロテアーゼインヒビターと、および、吸収エンハンサーとを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を含み、吸収エンハンサーは、腸管粘膜バリアを介したタンパク質の吸収を高め、これによって真性糖尿病を処置する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の製剤での処置後の血糖値の変化を示すグラフである。
【図２】図２は、本発明の製剤での処置後の血中Ｃ−ペプチドレベルの変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、タンパク質とプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを有する組成物および方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質と、プロテアーゼインヒビターと、および、吸収エンハンサーとを含む組成物および方法を提供する。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、腸管粘膜バリアを介したタンパク質の吸収を高める。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、腸管粘膜バリアを介して、最大１０００００ダルトンの分子量を有するタンパク質の吸収を高める。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の組成物は、活性薬剤と、プロテアーゼインヒビターと、担体とを含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、様々な生物学的、化学的、物理的バリアを介して様々なタンパク質を送達するために用いられ、環境的に分解しやすいタンパク質を送達するのに特に適している。別の実施形態において、本発明の組成物は、様々な生物学的、化学的、物理的バリアを介して活性タンパク質を送達するために用いられ、環境的に分解しやすい活性タンパク質を送達するのに特に適している。別の実施形態において、医薬組成物は、活性タンパク質と、ＳＮＡＣと、プロテアーゼインヒビターと、ＥＤＴＡまたはＮａ−ＥＤＴＡとを含む。別の実施形態において、組成物は、活性タンパク質と、ＳＮＡＣと、プロテアーゼインヒビターと、オメガ３脂肪酸とを含む。別の実施形態において、組成物は、活性タンパク質と、ＳＮＡＣと、プロテアーゼインヒビターと、ＥＤＴＡまたはＮａ−ＥＤＴＡと、オメガ３脂肪酸とを含む。別の実施形態において、本明細書に記載の組成物は経口医薬組成物である。別の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、カプセル化された経口医薬組成物である。別の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、液体の経口剤形である。別の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、乾燥した経口剤形である（錠剤など）。
【００１４】
別の実施形態において、本発明のタンパク質は、１０００−５０００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は５０００−１００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は１００００−２００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は２００００−３００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は４００００−５００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は５００００−６００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は６００００−７００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は７００００−８００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は８００００−９００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は９００００−１０００００ダルトンの分子量を有する。別の実施形態において、本発明のタンパク質は１０００００−１５００００ダルトンの分子量を有する。
【００１５】
別の実施形態において、タンパク質は１−５０キロダルトン（ｋＤａ）の分子量（ＭＷ）を有する。別の実施形態において、ＭＷは１−４５ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−４０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−３５ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−３０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−２５ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−２０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３５−５０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−９０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−８０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−７０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１−６０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０−１００ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１０−８０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは１５−８０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２０−８０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは２５−８０ｋＤａである。別の実施形態において、ＭＷは３０−８０ｋＤａである。各々の可能性が本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００１６】
別の実施形態において、ＭＷは２０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは２５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは３０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは３５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは４０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは４５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは５０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは５５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは６０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは６５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは７０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは７５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは８０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは８５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは９０ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは９５ｋＤａ未満である。別の実施形態において、ＭＷは１００ｋＤａ未満である。
【００１７】
別の実施形態において、本発明のタンパク質はインスリンである。別の実施形態において、本発明の方法および組成物のインスリンはヒトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは組換えインスリンである。別の実施形態において、インスリンは組み換えヒトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは牛インスリンである。別の実施形態において、インスリンは豚インスリンである。別の実施形態において、インスリンはクジラインスリンである。別の実施形態において、インスリンはインスリンの金属錯体（例えば、インスリンの亜鉛錯体、プロタミン亜鉛インスリン、または、グロビン亜鉛）である。
【００１８】
別の実施形態において、インスリンは内因性インスリンである。別の実施形態において、インスリンは即効性インスリンである。別の実施形態において、インスリンはレンテインスリンである。別の実施形態において、インスリンはセミレンテインスリン（semilente insulin）である。別の実施形態において、インスリンはウルトラレンテインスリンである。別の実施形態において、インスリンはＮＰＨインスリンである。別の実施形態において、インスリンはグラルギンインスリンである。別の実施形態において、インスリンはリスプロインスリンである。別の実施形態において、インスリンはアスパルトインスリンである。別の実施形態において、インスリンは上記のタイプのインスリンのいずれかの２以上の組み合わせである。別の実施形態において、インスリンは当該技術分野で知られている任意の他のタイプのインスリンである。各々の可能性が本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００１９】
１つの実施形態において、本発明の方法および組成物で利用されるインスリンの量は、ヒトにおいて０．５−３ユニット（ｕ）／ｋｇである。１つの実施形態において、本発明の方法および組成物におけるインスリンを測定するために用いられる単位は、ＵＳＰインスリンユニットである。１つの実施形態において、インスリンを測定するために用いられるユニットはミリグラムである。別の実施形態において、インスリンのひとつの国際ユニット（ＩＵ）は、４５．５ｍｇのインスリンに等しい。
【００２０】
別の実施形態において、インスリンの量は０．１−１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２−１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３−１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５−１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．１−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．７−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．２−２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−１．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−１．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−２．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２−３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１−５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２−５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は３−５ｕ／ｋｇである。
【００２１】
別の実施形態において、インスリンの量は０．１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．３ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．４ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．６ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は０．８ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．４ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．６ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は１．８ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２．２ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は２．５ｕ／ｋｇである。別の実施形態において、インスリンの量は３ｕ／ｋｇである。
【００２２】
別の実施形態において、インスリンの量は１−１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２−１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３−１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５−１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は７−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２−２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−１２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−１５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−２５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０−３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０−５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０−５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０−５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０−１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０−１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００−１５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００−２５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００−３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００−３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００−５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００−５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００−５００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００−１０００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００−１０００ｕである。
【００２３】
別の実施形態において、インスリンの量は１ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は４ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は６ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は８ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１４ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１６ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１８ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２２ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２５ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は８０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１２０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１４０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１６０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は１８０ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は２００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は３００ｕである。別の実施形態において、インスリンの量は５００ｕである。
【００２４】
別の実施形態において、タンパク質はインスリン分泌促進剤である。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−１である。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−１アナログである。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−１模倣物質である。別の実施形態において、タンパク質はインクレチン模倣物質である。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−１インクレチンを模倣する。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−２である。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−２アナログである。別の実施形態において、タンパク質はＧＬＰ−２模倣物質である。
【００２５】
別の実施形態において、タンパク質はエクセナチドである。別の実施形態において、本発明の経口製剤は胃でのエクセナチド分解を防ぐ。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は血糖値を制御する。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は血糖値の制御を助ける。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤はインスリンの膵臓生産を誘発する。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は、２型（非インスリン依存性）糖尿病を処置するために用いられる。別の実施形態において、本発明のエクセナチド製剤は、他の糖尿病医薬品と併用して用いられる。
【００２６】
別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１０ｍｃｇ−１ｍｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１０ｍｃｇ−２５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、２５ｍｃｇ−５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、５０ｍｃｇ−６０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、６０ｍｃｇ−７０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、７０ｍｃｇ−８０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、８０ｍｃｇ−９０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、９０ｍｃｇ−１００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１００ｍｃｇ−１１０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１１０ｍｃｇ−１２５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１２５ｍｃｇ−１５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１５０ｍｃｇ−１７５ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、１７５ｍｃｇ−２００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、２００ｍｃｇ−２２０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、２２０ｍｃｇ−２４０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、２４０ｍｃｇ−２６０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、２６０ｍｃｇ−３００ｍｃｇである。
【００２７】
別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、３００ｍｃｇ−３５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、３５０ｍｃｇ−４００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、４００ｍｃｇ−４５０ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、４５０ｍｃｇ−５００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、５５０ｍｃｇ−６００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、６００ｍｃｇ−７００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、７００ｍｃｇ−８００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、８００ｍｃｇ−９００ｍｃｇである。別の実施形態において、本明細書に記載の製剤中のエクセナチドの量は、９００ｍｃｇ−１ｍｇである。
【００２８】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１週間に２回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を２日ごとに１回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１日１回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１日２回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１日３回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１日４回摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を１日５回摂取する。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の用量を定める。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の毎日の用量を定める。別の実施形態において、当業者は本明細書に記載のエクセナチド製剤の毎日の投与計画を定める。
【００２９】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも１５分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも３０分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも４５分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は食事の少なくとも６０分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも７５分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも９０分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも１００分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも１２０分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも１５０分前に摂取する。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤を食事の少なくとも１８０分前に摂取する。
【００３０】
別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は、エクセナチドを含む注入可能な剤形に関連する副作用を減少させる。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は、エクセナチドを有する注入可能な剤形に関連する副作用である吐き気を減少させる。別の実施形態において、本明細書に記載のエクセナチド製剤は、エクセナチドを有する注入可能な剤形に関連する副作用である吐き気を誘発しない。
【００３１】
別の実施形態において、タンパク質はグルカゴンである。別の実施形態において、タンパク質はインターフェロン・ガンマである。別の実施形態において、タンパク質はインターフェロン・アルファである。別の実施形態において、タンパク質は成長ホルモンである。別の実施形態において、タンパク質はエリスロポエチンである。別の実施形態において、タンパク質は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）である。別の実施形態において、タンパク質はオメンチン（ｏｍｅｎｔｉｎ）である。別の実施形態において、タンパク質はカルシトニンである。別の実施形態において、タンパク質はＰＴＨである。別の実施形態において、タンパク質はＰＹＹである。
【００３２】
別の実施形態において、タンパク質は、当該技術分野で知られている任意の他のタンパク質である。別の実施形態において、タンパク質は成長ホルモンである。別の実施形態において、成長ホルモンはソマトトロピンである。別の実施形態において、成長ホルモンはインスリン成長因子−１（ＩＧＦ−１）である。別の実施形態において、成長ホルモンは当該技術分野で知られている任意の他の成長ホルモンである。
【００３３】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物は、ヒト血清アルブミンを投与するために用いられる。１つの実施形態において、ヒト血清アルブミンは、薬学的に活性な成分とはみなされていないが、活性成分に対して治療上有用な担体として本発明の文脈では使用可能である。タンパク質の各々のタイプは、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００３４】
１つの実施形態において、タンパク質は、酵素である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、受容体リガンド、輸送体、または、貯蔵タンパク質である。１つの実施形態において、タンパク質は、構造タンパク質である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、酵素は、酸化還元酵素、トランスフェラーゼ、加水分解酵素、脱離酵素、イソメラーゼ、または、リガーゼである。いくつかの実施形態において、酸化還元酵素は、供与体のアルデヒド又はオキソ基、供与体のＣＨ−ＣＨ基、供与体のＣＨ−ＮＨ（２）基、供与体のＣＨ−ＮＨ基、ＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨ、供与体のＣＨ−ＯＨ基、供与体としての窒素化合物、供与体の硫黄属、供与体のヘム基、供与体としてのジフェノールおよび関連物質、受容体（acceptor）としての過酸化物、供与体としての水素、分子酸素の取り込みによる単一の供与体、対の供与体、受容体、酸化金属イオンとしての超酸化物、ＣＨまたはＣＨ（２）基、供与体としての鉄硫黄タンパク質、供与体としての還元フラボドキシン、供与体中のリンまたはヒ素、または、ｘ−ｙ結合を形成するｘ−Ｈおよびｙ−Ｈに作用する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、トランスフェラーゼは、アシルトランスフェラーゼ又はグリコシルトランスフェラーゼである。いくつかの実施形態において、トランスフェラーゼは、アルデヒド又はケトン残基を転移する。いくつかの実施形態において、トランスフェラーゼは、メチル基以外のアルキル基またはアリール基を転移する。いくつかの実施形態において、トランスフェラーゼは、窒素含有基、リン含有基、硫黄含有基、または、セレン含有基を転移する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、加水分解酵素は、グリコシラーゼであるか、または、エーテル結合、ペプチド結合、ペプチド結合以外の炭素−窒素結合、酸無水物、炭素−炭素結合、ハロゲン化結合（halide bonds）、リン−窒素結合、硫黄−窒素結合、炭素−リン結合、硫黄−硫黄結合、または、炭素−硫黄結合に作用する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、脱離酵素は、炭素−炭素脱離酵素、炭素−酸素脱離酵素、炭素−窒素脱離酵素、炭素−硫黄脱離酵素、炭素−ハロゲン化脱離酵素、リン−酸素脱離酵素、または、他の脱離酵素である。
【００３９】
いくつかの実施形態において、イソメラーゼは、ラセマーゼまたはエピメラーゼ、シス−トランス−イソメラーゼ、分子内酸化還元酵素、分子内トランスフェラーゼ、分子内脱離酵素、または、他のイソメラーゼである。
【００４０】
いくつかの実施形態において、リガーゼは、炭素−硫黄結合、炭素−窒素結合、炭素−炭素結合、リン酸エステル結合、または、窒素−金属結合を形成する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、輸送体タンパク質は、アネキシン、ＡＴＰ−結合カセット輸送体、ヘモグロビン、ＡＴＰアーゼ、カルシウムチャネル、カリウムチャネル、ナトリウムチャネル、または、溶質輸送体である。
【００４２】
いくつかの実施形態において、貯蔵タンパク質は、アルブミン、ラクトグロブリン、カセイン、オボムチン、フェリチン、ホスビチン、ラクトフェリン、または、ビテロゲニンを含む。１つの実施形態において、アルブミンは、アビジン、オボアルブミン、血清アルブミン、パルブアルブミン、ｃ−反応性タンパク質プレアルブミン、コンアルブミン、リシン、ラクトアルブミン、メトヘムアルブミン、または、トランスサイレチンを含む。
【００４３】
いくつかの実施形態において、構造タンパク質は、アミロイド、コラーゲンエラスチン、または、フィブリリンを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、タンパク質は、ウイルスタンパク質、細菌タンパク質、無脊椎動物のタンパク質、または、脊椎動物のタンパク質である。いくつかの実施形態において、タンパク質は、組換えタンパク質である。１つの実施形態において、タンパク質は、組み換えタンパク質である。１つの実施形態において、組換えタンパク質は、組み換えヒトタンパク質である。
【００４５】
上記のタンパク質のいくつかの分子量は、以下のとおりである。インスリン−６キロダルトン（ｋＤａ）；グルカゴン−３．５ｋＤａ；インターフェロン，２８ｋＤａ、成長ホルモン−２１．５−４７ｋＤａ；ヒト血清アルブミン−６９ｋＤａ；エリスロポエチン−３４ｋＤａ；Ｇ−ＣＳＦ−３０−３４ｋＤａ。したがって、１つの実施形態において、このようなタンパク質の分子量は、本発明の方法によって投与するのに適切である。  
【００４６】
本明細書で提供されるように、プロテアーゼインヒビターは、本発明のタンパク質を開裂から守る。別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターが本発明のインスリンを開裂から守ることを提供する。別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターが被験体の腸でタンパク質吸収を促進することを提供する。別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターが被験体の腸でインスリン吸収を促進することを提供する。
【００４７】
別の実施形態において、セルピンは：アルファ１−アンチトリプシン、アンチトリプシンに関連するタンパク質、アルファ１−アンチキモトリプシン、カリスタチン、タンパク質Ｃインヒビター、コルチゾール結合グロブリン、チロキシン結合グロブリン、アンジオテンシノーゲン、センテリン（Ｃｅｎｔｅｒｉｎ）、タンパク質Ｚに関連するプロテアーゼインヒビター、内臓脂肪由来セリンプロテアーゼインヒビター、単球好中球エラスターゼインヒビター、プラスミノーゲン活性剤インヒビター−２、扁平細胞癌抗原−１（ＳＣＣＡ−１）、扁平細胞癌抗原−２（ＳＣＣＡ−２）、マスピン、ＰＩ−６、メグシン（Ｍｅｇｓｉｎ）、ＰＩ−８、ＰＩ−９、ボマピン（Ｂｏｍａｐｉｎ）、ユコピン（Ｙｕｋｏｐｉｎ）、ハーピン／ヘッドピン（Ｈｕｒｐｉｎ／Ｈｅａｄｐｉｎ）、アンチトロンビン、へパリン補助因子ＩＩ、プラスミノーゲン活性剤インヒビター１、グリア由来のネキシン／プロテアーゼネキシンＩ、色素上皮由来因子、アルファ２−抗プラスミン、補体１−インヒビター、４７ｋＤａ熱ショックタンパク質（ＨＳＰ４７）、ニューロセルピン、または、パンクピン（Ｐａｎｃｐｉｎ）である。
【００４８】
別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターがリママメトリプシンインヒビター、アプロチニン、大豆トリプシンインヒビター（ＳＢＴＩ）、またはオボムコイドなどの（ただしこれらに限定されない）トリプシンインヒビターであることを提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターがシステインプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明のシステインプロテアーゼインヒビターがシステイン、１型システイン（またはステフィン（stefins））、２型システイン、ヒトシステインＣ、Ｄ、Ｓ、ＳＮ、およびＳＡ、システインＥ／Ｍ、システインＦ、３型システイン、またはキニノーゲンを含むことを提供する。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターがトレオニンプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明のトレオニンプロテアーゼインヒビターが、ボルテゾミブ、ＭＬＮ−５１９、ＥＲ−８０７４４６、ＴＭＣ−９５Ａを含むことを提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターがアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターが、α２−マクログロブリン、ペプスタチンＡ、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター１１、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター１、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター２、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター３、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター４、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター５、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター６、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター７、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター８、アスパラギン酸プロテアーゼインヒビター９、ペプシンインヒビターＤｉｔ３３、アスパルチルプロテアーゼインヒビター、または、プロテアーゼＡインヒビター３を含むことを提供する。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、プロテアーゼインヒビターがメタロプロテアーゼインヒビターであることを提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明のメタロプロテアーゼインヒビターが、アンギオテンシン−１転換酵素抑制ペプチド、抗出血性（Ａｎｔｉｈｅｍｏｒｒａｇｉｃ）因子ＢＪ４６ａ、ベータ−カゼイン、プロテイナーゼインヒビターＣｅＫＩ、毒液メタロプロテイナーゼインヒビター（Ｖｅｎｏｍ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ＤＭ４３、カルボキシペプチターゼＡインヒビター、ｓｍｐＩ、ＩＭＰＩ、アルカリンプロテイナーゼ、ｉｎｈ、ラテキシン（Ｌａｔｅｘｉｎ）、カルボキシペプチターゼインヒビター、抗出血因子ＨＳＦ、テスカチン−３、ＳＰＯＣＫ３、ＴＩＭＰ１、メタロプロテイナーゼインヒビター１、メタロプロテイナーゼインヒビター２、ＴＩＭＰ２、メタロプロテイナーゼインヒビター３、ＴＩＭＰ３、メタロプロテイナーゼインヒビター４、ＴＩＭＰ４、推定上のメタロプロテイナーゼインヒビター  ｔａｇ−２２５、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、ＷＡＰ、カザール、免疫グロブリン、または、クニッツおよびＮＴＲドメイン含有タンパク質１を含むことを提供する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、プロテアーゼインヒビターは、自殺阻害剤、遷移状態阻害剤、または、キレート剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明のプロテアーゼインヒビターは、ＡＥＢＳＦ−ＨＣｌ、（イプシロン）−アミノカプロン酸、（アルファ）１−アンチキモトリプシン、アンチパイン、アンチトロビンＩＩＩ、（アルファ）１−アンチトリプシン（［アルファ］１−プロテイナーゼインヒビター）、ＡＰＭＳＦ−ＨＣｌ（４−アミジノフェニル−メタン  スルホニル−フッ化物）、スプロチニン（ｓｐｒｏｔｉｎｉｎ）、ベンズアミジン−ＨＣｌ、キモスタチン、ＤＦＰ（ジイソプロピルフルオロ−リン酸塩）、ロイペプチン、ＰＥＦＡＢＬＯＣ（登録商標）ＳＣ（４−（２−アミノエチル）−ベンゼンスルホニルフッ化物塩酸塩）、ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフッ化物）、ＴＬＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−７−アミノ−２−ヘプタノン（ｈｅｐｔａｎｏｎｅ）ＨＣｌ）、ＴＰＣＫ（１−クロロ−３−トシルアミド−４−フェニル−２−ブタノン）、イセチオン酸ペンタミジン、ペプスタチン、グアニジウム、アルファ２−マクログロブリン、亜鉛のキレート剤、または、ヨード酢酸、亜鉛である。各々の可能性は本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００５４】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物で利用されるプロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．４ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．６ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．８ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１．５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２．５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき７ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１５ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき７０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１００ｍｇである。
【００５５】
別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１−１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２−１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３−１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．５−１ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．１−２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．２−２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．３−２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき０．５−２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１−２ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１−１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２−１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３−１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５−１０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１−２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２−２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３−２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５−２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０−２０ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０−１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０−１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０−１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０−１００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０−２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき２０−２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき３０−２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき５０−２００ｍｇである。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１００−２００ｍｇである。
【００５６】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物で利用されるプロテアーゼインヒビターの量は、１つの用量単位につき１０００ｋ.ｉ.ｕ.（カリクレイン失活剤ユニット）である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１２ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき２０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき４０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき７０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５０ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき２００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき７００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１５００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき３０００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき４０００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５０００ｋ.ｉ.ｕ.である。第１または第２プロテアーゼインヒビターの各々の量は、本発明の別の実施形態を表す。
【００５７】
別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５０−５０００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき５００−４０００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき１００−１０００ｋ.ｉ.ｕ.である。別の実施形態において、プロテアーゼインヒビターの量は１つの用量単位につき２００−１５００ｋ.ｉ.ｕ.である。
【００５８】
別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜バリアを介して本発明のタンパク質の吸収を高める物質を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜バリアを介してインスリンの吸収を高める物質をさらに含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸管粘膜バリアを介してエクセナチドの吸収を高める物質をさらに含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、消化器系におけるエクセナチドの分解を減少させる物質をさらに含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、胃におけるエクセナチドの分解を減少させる物質をさらに含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、腸におけるエクセナチドの分解を減少させる物質をさらに含む。このような物質は、「エンハンサー」として本明細書に表されている。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸またはプロテアーゼインヒビターと共に用いられると、腸で吸収されるタンパク質の能力を高める。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸およびプロテアーゼインヒビターと共に用いられると、腸で吸収されるインスリンの能力を高める。本明細書で提供されるように、エンハンサーは、オメガ３脂肪酸およびプロテアーゼインヒビターと共に用いられると、腸で吸収されるエクセナチドの能力を高める。
【００５９】
１つの実施形態において、エンハンサーは、ジデカノイルホスファチジルコリン（ＤＤＰＣ）である。１つの実施形態において、エンハンサーは、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはエグタズ酸ＥＧＴＡなどのキレート剤である。別の実施形態において、ＥＤＴＡはナトリウムＥＤＴＡである。いくつかの実施形態において、エンハンサーはＮＯ供与体である。いくつかの実施形態において、エンハンサーは、胆汁酸、胆汁酸のグリシン共役形態、または、アルカリ金属塩である。１つの実施形態において、吸収の強化は、α−ガラクトシダーゼとβ−マンナナーゼの組み合わせを利用することで達成される。いくつかの実施形態において、エンハンサーはカプリン酸ナトリウムなどの脂肪酸である。１つの実施形態において、エンハンサーはグリココール酸ナトリウムである。１つの実施形態において、エンハンサーはサリチル酸ナトリウムである。１つの実施形態において、エンハンサーは、ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトピラノシドである。いくつかの実施形態において、界面活性剤は吸収エンハンサーとして機能する。１つの実施形態において、エンハンサーは、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルキトサン塩化物（ＴＭＣ）などのキトサン（ｃｈｉｔｉｓａｎ）塩化物である。
【００６０】
１つの実施形態において、本発明のＮＯ供与体は、３−（２−ヒドロキシ−１−（１−メチルエチル）−２−ニトロソヒドラジノ（ｎｉｔｒｏｓｏｈｙｄｒａｚｉｎｏ））−１−プロパナミン、Ｎ−エチル−２−（１−エチル−ヒドロキシ−２−ニトロソヒドラジノ）−エタンアミン、または、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミンを含む。
【００６１】
別の実施形態において、胆汁酸はコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はケノデオキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はタウロコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はタウロケノデオキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はグリココール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はグリコケノコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３ベータ−モノヒドロキシコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸はリトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は５ベータ−コラン酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３，１２−ジオール−７−オン−５ベータ−コラン酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３アルファ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は３ベータ−ヒドロキシ−１２−ケトコール酸である。別の実施形態において、胆汁酸は１２アルファ−３ベータ−ジヒドロコール酸（dihydrocholic acid）である。別の実施形態において、胆汁酸はウルソデスオキシコール酸である。
【００６２】
１つの実施形態において、エンハンサーは非イオン性界面活性剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは非イオン性ポリオキシエチレンエーテル表面活性薬剤（例えば、６から１９のＨＬＢ値を有するものであり、この場合、ポリオキシエチレン単位の平均数は４から３０である）である。１つの実施形態において、エンハンサーは陰イオン性界面活性剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは陽イオン性界面活性剤である。１つの実施形態において、エンハンサーは両性界面活性剤である。１つの例において、アシルカルニチンなどの双性イオン界面活性剤は、吸収エンハンサーとして機能する。
【００６３】
別の実施形態において、吸収エンハンサーは高分子薬物に効果的な経口吸収エンハンサーである。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、とても水に溶けやすい。別の実施形態において、吸収エンハンサーは胃腸管で十分に、すなわち、８５％以上吸収される。別の実施形態において、吸収エンハンサーは粗形状である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは微粒子化される。別の実施形態において、吸収エンハンサーはアモルファスである。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、Ｎ− （５−クロロサリシロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、Ｎ−（１０−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）デカン酸（ＳＮＡＤ）である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、ＣＮＡＣ、ＳＮＡＤ、ＳＮＡＣ、一ナトリウムおよび／またはそのジナトリウム塩、エタノール、その他のトリウム塩のエタノール溶媒和物、および、そのナトリウム塩の一水和物、および、それらの組み合わせである。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾイル）−アミノカプリル酸（４−ＭＯＡＣ）および、その薬学的に許容可能な塩、および／または、４−ＭＯＡＣのアモルファスならびに多形形態である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル］−アミノ）オクタン酸（同様に、８−（Ｎ−２−ヒドロキシ−５−クロロベンゾイル）アミノカプリル酸）としても知られている）（５−ＣＮＡＣ）、および、その薬学的に許容可能な塩、および／または、５−ＣＮＡＣのアモルファスならびに多形形態である。別の実施形態において、吸収エンハンサーは、４−［（２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾイル）アミノ］ブタノエート（同様に、４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゾイル）アミノ］ブタン酸としても知られている）（４−ＣＮＡＢ）、および、その一ナトリウム塩、および／または、４−ＣＮＡＢのアモルファスおよび多形形態を含む、その薬学的に許容可能な塩である。
【００６４】
別の実施形態において、本発明のＳＮＡＤとプロテアーゼインヒビターには、血糖値を低下させる相乗的な効果がある。別の実施形態において、本発明のＳＮＡＣとプロテアーゼインヒビターには、血糖値を低下させる相乗的な効果がある。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、効果的な量の１以上の吸収エンハンサーを送達する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、所望の効果のために、活性薬剤を送達するのに十分な量を有する。
【００６６】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの２．５重量％乃至９９．４重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの２．５重量％乃至１０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの８重量％乃至１５重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの１０重量％乃至２０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの１５重量％乃至３０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの２０重量％乃至４０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの３０重量％乃至５０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの４０重量％乃至６０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの５０重量％乃至７０重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、吸収エンハンサーの７０重量％乃至９９．４重量％の量を含む。別の実施形態において、本発明の組成物中の吸収エンハンサーの量は、送達に効果的な量であり、当業者に知られている方法によって、任意の特定の担体または生物学的あるいは化学的に活性な薬剤に関して定められる。
【００６７】
別の実施形態において、吸収エンハンサーはペプチドである。別の実施形態において、吸収エンハンサーはアミノ酸である。別の実施形態において、吸収エンハンサーはアミノ酸由来である。
【００６８】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物で利用されるエンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．３ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．４ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．６ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．８ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１．５ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２．５ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき７ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１５ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき７０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１００ｍｇである。
【００６９】
別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．１−１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．２−１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．３−１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．５−１ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．１−２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．２−２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．３−２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき０．５−２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１−２ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１−１０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２−１０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３−１０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５−１０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１−２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２−２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３−２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５−２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１０−２０ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１０−１００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２０−１００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３０−１００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５０−１００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１０−２００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき２０−２００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき３０−２００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき５０−２００ｍｇである。別の実施形態において、エンハンサーの量は、１つの用量単位につき１００−２００ｍｇである。エンハンサーの各々のタイプおよび量は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７０】
いくつかの実施形態において、オメガ３脂肪酸は、チーア、エゴマ、亜麻、クルミ、スベリヒユ、コケモモ、シーバックソーン、および、アサの種などの植物の供給源で発見されることがある。いくつかの実施形態において、オメガ３脂肪酸は、アサイーパームの果実で発見されることもある。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、合成オメガ３脂肪酸の形態で提供されている。１つの実施形態において、本発明の方法および組成物のオメガ３脂肪酸は、魚油の形態で組成物に提供されている。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、キャノーラ油の形態で提供されている。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、亜麻仁油の形態で提供されている。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、当該技術分野で知られている他の任意のオメガ３脂肪酸に富んだ供給源の形態で提供されている。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、合成オメガ３脂肪酸の形態で提供されている。オメガ３脂肪酸の各々の形態は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７１】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物のオメガ３脂肪酸は、オメガ３多価不飽和脂肪酸である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、ＤＨＡ、オメガ３多価不飽和の、２２−カルボン脂肪酸であり、４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸としても表される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、−リノレン酸（９，１２，１５−オクタデカトリエン酸（ｏｃｔａｄｅｃａｔｒｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、ステアリドン酸（６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸（ｏｃｔａｄｅｃａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸はエイコサトリエン酸（ＥＴＡ；１１，１４，１７−エイコサトリエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ；５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、エイコサヘキサエン酸（「ＥＰＡ」としても表される；５，７，９，１１，１４，１７−エイコサヘキサエン酸（ｅｉｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ））である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ；７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、テトラコサヘキサエン酸（６，９，１２，１５，１８，２１−テトラコサヘキサエン酸）である。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸は、当該技術分野において知られている他の任意のオメガ３脂肪酸である。各々のオメガ３脂肪酸は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、被験体の胃において組成物の消化を抑制するコーティングを含む。１つの実施形態において、コーティングは被験体の胃において組成物の消化を抑制する。１つの実施形態において、本発明のコーティングされた剤形は、ｐＨがアルカリ性の範囲になると、薬物を放出する。１つの実施形態において、コーティングは単層であり、この場合、他の実施形態では、コーティングは多層で適用される。１つの実施形態において、コーティングは腸管粘膜と選択的に結合して、付着部位での薬物の放出を可能にする生接着性ポリマーである。１つの実施形態において、腸内コーティングは腸内膜コーティングである。いくつかの実施形態において、コーティングは、生分解性多糖、キトサン、水性アクアテリック（ａｑｕａｔｅｒｉｃ）、アクアコートＥＣＤ、アゾポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、酢酸フタル酸ポリビニル、ハイドロゲル、プルシンカップ、または、それらの組み合わせを含む。１つの実施形態において、ｐＨ感受性コーティングは、当業者に知られている所望の放出部位および／または特性に従って使用される。
【００７３】
１つの実施形態において、コーティングは腸内コーティングである。腸内コーティングの方法は当該技術分野においてよく知られており、例えば、Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｆ、Ｓｉｅｐｍａｎｎ Ｊらによる文献「Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating: importance of the partivle size. J Control Release 2005; 105(3): 226-39」、および、Ｈｕｙｇｈｅｂａｅｒｔ Ｎ、Ｖｅｒｍｅｉｒｅ  Ａの文献「Remon JP. In vitro evaluation of coating polymers for enteric coating and human ileal targeting. Int J Pharm 2005; 298(1): 26-37」に記述されている。各々の方法は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７４】
別の実施形態において、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、すなわち、アクリルポリマーは、腸内コーティングとして使用される。医薬製剤のコーティングのためのアクリルポリマーの使用は、当該技術分野でよく知られている。Ｅｕｄｒａｇｉｔアクリルポリマーは安全であると証明されており、身体によっては吸収も代謝もされず、むしろ除去される。
【００７５】
別の実施形態において、コーティングはゼラチンコーティングである。別の実施形態において、マイクロカプセル化は胃での分解に対してインスリンを保護するために使用される。別の実施形態において、コーティングはゼラチンコーティングである。別の実施形態において、マイクロカプセル化は胃での分解に対してエクセナチドを保護するために使用される。ゼラチンコーティングの利用方法およびマイクロカプセル化の方法は、当該技術分野においてよく知られている。各々の方法は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７６】
別の実施形態において、コーティングは、膜コーティングである。別の実施形態において、コーティングは、エチルセルロースである。別の実施形態において、コーティングは、エチルセルロースの水性分散、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｅ １５である。別の実施形態において、コーティングは、 胃耐性コーティング、例えば、官能基としてのポリマー含有カルボン酸基である。別の実施形態において、コーティングは、モノシリックマトリックスである。別の実施形態において、コーティングは、セルロース・エーテル（例えば、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）である）。各々のタイプのコーティングは、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００７７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の活性タンパク質、プロテアーゼインヒビター、および、吸収エンハンサーを含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の活性タンパク質、プロテアーゼインヒビター、オメガ３脂肪酸、および、吸収エンハンサーを含む組成物を提供する。別の実施形態において、本発明は、本発明の活性タンパク質、プロテアーゼインヒビター、オメガ３脂肪酸、ＥＤＴＡまたはＮａ−ＥＤＴＡ、および、吸収エンハンサーを含む組成物を提供する。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中に少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８２】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にセルピンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にセルピンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にセルピンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にセルピンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にトリプシンインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にトリプシンインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にＳＢＴＩまたはアプロチニンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にＳＢＴＩまたはアプロチニンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にＳＢＴＩまたはアプロチニンとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にシステインプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にシステインプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にシステインプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８５】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にトレオニンプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にトレオニンプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にトレオニンプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８６】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にメタロプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にメタロプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にメタロプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８７】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、本発明のタンパク質のバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、インスリンのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、エクセナチドのバイオアベイラビリティが劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８８】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でエクセナチドのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも２０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも３０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも４０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも５０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも６０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも７０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも８０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも９０％、劇的に、予想外に増加するということを示す。別の実施形態において、本発明は、単一の経口組成物中にアプロチニンまたはＳＢＴＩとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを用いることによって、ヒト被験体でインスリンのバイオアベイラビリティが少なくとも１００％、劇的に、予想外に増加するということを示す。
【００９０】
別の実施形態において、本発明は、処置の頻度を一日に１度または２度に減らすことが可能となるような徐放剤形（例えば、徐放マイクロカプセル化）の使用を提供する。別の実施形態において、インスリン投与量は、投与頻度の減少に応じて増加する。別の実施形態において、エクセナチドの投与量は、投与頻度の減少に応じて増加する。胃で組成物の消化を抑制するコーティング、吸収エンハンサー、剤形などの各々のタイプは、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００９１】
インスリンレベルを測定する方法は、当該技術分野で知られている。１つの実施形態において、組み換えインスリンレベルは、ヒトインスリンのラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）キット、例えば、Ｌｉｎｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ，（ミズーリ州セントチャールズ）によって製造されたキットを用いて測定される。別の実施形態において、Ｃペプチドレベルは、同様に、観察されたインスリンレベルの上昇に対する内因性および外因性のインスリンの相対的な関与を調べるために測定される。別の実施形態において、インスリンＥＬＩＳＡキットが用いられる。別の実施形態において、インスリンレベルは、当該技術分野で知られている任意の他の方法を用いて測定される。別の実施形態において、エクセナチドレベルは、当該技術分野で知られている方法を用いて測定される。各々の可能性が本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【００９２】
別の実施形態において、多重粒子剤形が、胃の中の組成物の消化を抑制するために用いられる。別の実施形態において、多重粒子剤形が、胃の中の組成物の消化を抑制するために用いられる。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質とプロテアーゼインヒビターと吸収エンハンサーとを含む医薬組成物を被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質とプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む医薬組成物を被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被験体に経口投与する。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、インスリンを被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアによる吸収後もその活性を維持する。この方法は、インスリンとプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む医薬組成物を被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアによる吸収後もその活性を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む医薬組成物を被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被験体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。この方法は、タンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、ＥＤＴＡ（またはその塩）とオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被験体に経口投与する。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、インスリンを被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、インスリンのかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその活性を維持する。この方法は、インスリンと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とＮａ−ＥＤＴＡとを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被験体に経口投与する。別の実施形態において、本発明は、エクセナチドを被験体に経口投与する方法を提供し、これによって、エクセナチドのかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその活性を維持する。この方法は、エクセナチドと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とＮａ−ＥＤＴＡとを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって、酵素活性を有するタンパク質をヒト被験体に経口投与する。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、インスリンと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、ＥＤＴＡ（またはその塩）とオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。別の実施形態において、本発明は、ヒト被験体における真性糖尿病を処置する方法を提供し、この方法は、エクセナチドと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、ＥＤＴＡ（またはその塩）とオメガ３脂肪酸とを含む医薬組成物を、被験体に経口投与する工程を備え、これによって真性糖尿病を処置する。
【０１００】
１つの実施形態において、真性糖尿病は、Ｉ型糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、ＩＩ型糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、インスリン依存性糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、非インスリン依存性糖尿病である。別の実施形態において、真性糖尿病は、当該技術分野で知られている任意の他の糖尿病である。各々の可能性は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【０１０１】
１つの実施形態において、インスリン組成物による一日３度の処置が行われる。別の実施形態において、一日２度の処置が行われる。別の実施形態において、一日４度の処置が行われる。別の実施形態において、一日１度の処置が行われる。別の実施形態において、一日４度以上の処置が行われる。各々の可能性は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【０１０２】
様々な実施形態において、本発明の任意の方法は、本発明の任意の組成物を使用することができる。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、インスリンを経口投与するための組成物を提供し、この組成物は、インスリンタンパク質と、少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターと、ＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを含み、これによって、インスリンのかなりの割合が、ヒト被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。
【０１０４】
１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを使用することを提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。１つの実施形態において、本発明は、酵素活性を有するタンパク質を被験体に経口投与するための薬物の製造中に、タンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、Ｎａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供し、これによって、タンパク質のかなりの割合が、被験体の腸管粘膜バリアを介した吸収後もその酵素活性を維持する。
【０１０５】
１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、インスリンタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、Ｎａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。
【０１０６】
１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。１つの実施形態において、本発明は、被験体における真性糖尿病を処置するための薬物の製造中に、エクセナチドタンパク質と少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣまたはＳＮＡＤ、Ｎａ−ＥＤＴＡとオメガ３脂肪酸とを使用することを提供する。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明の方法および組成物は、膵臓による生理的なインスリン分泌をより近似的に模倣するという利点を有する。インスリンが門脈に分泌されると、肝臓は、末梢組織よりも高いインスリン濃度に暴露される。同様に、本発明に従って投与されたインスリンは腸に達し、腸を通って全身で吸収され、門脈系を通って肝臓に至る。この吸収経路はしたがって、膵臓によるインスリンの生理的分泌に類似しており、本実施形態において、インスリンによって制御される肝臓および末梢器官の代謝活動と血糖値とを微妙に調節することができる。対照的に、インスリンが末端静脈系を介してインスリン欠乏性糖尿病の患者に投与されると、門脈中のインスリン濃度は、末梢循環中のインスリン濃度と等しく、門脈および肝臓で低インスリン血症をもたらすとともに、末端静脈系で高インスリン血症をもたらす。１つの実施形態において、これは、異常な糖処理を招くことになる。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の組成物の複数の組成物の様々な成分は、異なる速度で、腸管腔から血流へと吸収される。１つの実施形態において、胆汁酸の吸収はインスリンの吸収よりも著しく速い。
【０１０９】
このため、別の実施形態において、投薬計画は、間隔を開けて一組の丸剤を消化することを含み、例えば、高濃度のエンハンサーを含む第２の丸剤は、第１の丸剤後に予め決められた間隔を開けて（例えば、３０分）摂取される。別の実施形態において、特定の成分が、インスリンの系への吸収を促進するためにマイクロカプセル化される。別の実施形態において、特定の成分が、エクセナチドの系への吸収を促進するためにマイクロカプセル化される。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明の処置プロトコルは、治療的である。別の実施形態において、処置プロトコルは、予防的である。各々の可能性は本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明の方法および組成物で用いられる固体担体／希釈剤は、ガム、澱粉（例えば、コーンスターチ、事前にゼラチン化した澱粉（ｐｒｅｇｅｌｅｔａｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ））、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、ブドウ糖）、セルロース系材料（例えば、結晶セルロース）、アクリル酸（例えば、ポリアクリル酸メチル）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、または、これらの混合物を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
別の実施形態において、組成物は、結合剤（例えば、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、様々なｐＨおよびイオン強度の緩衝剤（例えば、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、酢酸、リン酸塩）、表面への吸収を防ぐアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（例えば、ツイーン２０、ツイーン８０、プルロニックＦ６８、胆汁酸塩）、界面活性物質（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、グリセロール、ポリエチレングリセロール）、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、二亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール）、安定剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、粘度増加剤（例えば、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例えば、アスパルテーム、クエン酸）、保存料（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（ｆｌｏｗ−ａｉｄｓ）（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマーコーティング（例えば、ポロクサマーまたはポロキサミン）、コーティング剤および塗膜形成剤（例えば、エチルセルロース、アクリル酸、ポリメタクリル酸）、および／または、アジュバントをさらに含む。上記賦形剤の各々は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明の剤形は、即時放出特性、持続放出特性、または、遅延放出特性を達成するために処方される。いくつかの実施形態において、組成物の放出特性は、例えば、結合剤、崩壊剤、充填剤、または、コーティング材料として機能する特定の賦形剤を用いることによって決定される。１つの実施形態において、組成物は、当業者に知られている特定の放出特性を達成するために処方されるであろう。
【０１１４】
１つの実施形態において、組成物は、経口剤形として処方される。１つの実施形態において、組成物は、錠剤、咀嚼錠剤、または、カプセルを含む固体の経口剤形である。１つの実施形態において、カプセルは、ソフトゼラチンカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ハードシェルカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ソフトシェルカプセルである。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、ゼラチン製である。別の実施形態において、本明細書に記載のカプセルは、カラギーナンのような植物性のゲル化物質、および、変性澱粉ならびにセルロースからできている。
【０１１５】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物で使用される、制御放出コーティングまたは徐放コーティングは、脂溶性の徐放性製剤（例えば、脂肪酸、ワックス、オイル）中の製剤を含む。
【０１１６】
別の実施形態において、組成物は同様に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲルなどの高分子化合物の粒子製剤内への、もしくは、粒子製剤上への活性物質の取り込み、または、リポソーム、マイクロエマルション、ミセル、単層または多重膜ベシクル、赤血球ゴースト、または、スフェロプラスト内へのもしくは上への活性物質の取り込みを含む。このような組成物は、物理的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の速度、および、インビボクリアランスの速度に影響を与える。別の実施形態において、活性成分の粒子組成物は、ポリマーでコーティングされる（例えば、ポロクサマーまたはポロキサミン）。
【０１１７】
別の実施形態において、インスリンとオメガ３脂肪酸とを含む組成物は、ベシクル、例えば、リポソームで送達される（Langerの文献「Science 249: 1527-1533 (1990)」、Treatらによる文献「in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)」、Lopez-Beresteinの同書「pp.317-327」を参照。基本的に前記の個所を参照のこと）。別の実施形態において、エクセナチドとオメガ３脂肪酸とを含む組成物は、ベシクル、例えば、リポソームで送達される（Langerの文献「Science 249:1527-1533 (1990)」、Treatらによる文献「in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez- Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989)」、Lopez-Beresteinの同書「pp.317-327」を参照。基本的に前記の個所を参照）。
【０１１８】
例えば、混合、整粒、錠剤形成工程により活性成分を含む医薬組成物の調製は、当該技術分野ではよく理解されている。活性治療成分は、往々にして薬学的に許容可能で、活性成分に適合する賦形剤と混合される。経口投与に関して、本発明の組成物の活性成分は、通常はこの目的のため、ビヒクル、安定剤、または、不活性希釈剤などの添加物と混合されるとともに、通常の方法によって、錠剤、コーティングされた錠剤、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、水溶液、アルコール溶液、または、油性溶液などの適切な投与剤形に変えられる。
【０１１９】
上記の添加物、賦形剤、製剤、および、投与方法の各々は、本発明のそれぞれの実施形態を表す。
【０１２０】
１つの実施形態において、「処置」という用語は、疾患を治癒することを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患を予防することを言う。別の実施形態において、 「処置」という用語は、疾患の発症率を減少させることを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患の症状を改善することを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、寛解に至ることを言う。別の実施形態において、「処置」という用語は、疾患の進行を遅らせることを言う。
【０１２１】
実験の詳細について
例１：インスリン、ＳＮＡＣ、および、プロテアーゼインヒビター経口製剤
材料および実験方法
製剤
投与のＸ［挙げてください］日前、（１）［正確な担体であるもの］中の６ｍｇのインスリン、２５０ｍｇのＳＮＡＣ、１２５ｍｇのＳＢＴＩ、（２）［正確な担体であるもの］中の６ｍｇのインスリン、２５０ｍｇのＳＮＡＣ、２．５ｍｇのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ、（３）［正確な担体であるもの］中の６ｍｇのインスリン、２５０ｍｇのＳＮＡＣ、２．５ｍｇのアプロチニン、１２５ｍｇのＳＢＴＩ、（４）［正確な担体であるもの］中の６ｍｇのインスリン、２５０ｍｇのＳＮＡＣを含有する製剤を調製した。製剤を投与まで冷蔵庫（４℃）で保管した。
【０１２２】
結果
次の実験では、「製剤」の章で記載した製剤を、３人の健康なヒト被験体に経口摂取させた。図１に示すように、製剤（１）および（３）で処置したヒト被験体では、血糖値は著しく減少し、安定した。このような結果は、プロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣの組み合わせを含む製剤がＳＮＡＣのみを含む製剤よりも優れていることを示している。具体的に、ＳＮＡＣとＳＢＴＩとの組み合わせは、用いられた他のいずれの製剤よりも優れている。インスリンと単一のプロテアーゼインヒビターからなる製剤は血糖値降下作用を有しておらず、血糖値の低下の違いは、単一のプロテアーゼインヒビター（ＳＢＴＩまたはアプロチニン）を含む同じ製剤を用いた以前の実験では何も観察されなかったことから、ＳＮＡＣとプロテアーゼインヒビターの効果は相乗的であることに着目することが肝要である。したがって、インスリンとＳＮＡＣと少なくとも１つのプロテアーゼインヒビターの組み合わせとを用いた血糖値の低下に関する結果は、予想外のものであった。ＳＮＡＣとＳＢＴＩを含む製剤は、血糖値を低下させる相乗的で最大限の効果を有している。
【０１２３】
図２に示すように、血中Ｃ−ペプチドレベルは、製剤（１）および（３）で処置したヒト被験体で著しく減少した。このような結果は同様に、ＳＢＴＩのようなプロテアーゼインヒビターとＳＮＡＣの組み合わせは血中Ｃ−ペプチドレベルを低下させる相乗的な効果を有することを示している。
【０１２４】
単一のプロテアーゼインヒビター（ＳＢＴＩまたはアプロチニン）を含む製剤を用いた以前の実験では、Ｃ−ペプチドのレベルの低下はまったく観察されなかったことを強調しておく。したがって、インスリンと、ＳＢＴＩおよびＳＮＡＣなどのプロテアーゼインヒビターとの組み合わせによる血中Ｃ−ペプチドの低下に関する結果は、予想外のものであった。
【０１２５】
例２：オメガ３脂肪酸源の最適化
オメガ３脂肪酸（例えば、明細書で先に挙げたもの）の様々なオメガ３脂肪酸またはオメガ３脂肪酸源を、本発明の方法および組成物における経口投与後のインスリン保存能力に関して比較する。インスリンが魚油の代わりに代替源中で溶解するということを除いて、インスリン錠またはカプセルを上記例で記載されたように処方する。オメガ３脂肪酸の最も効果的な供給源を、以下の例で用いる。
【０１２６】
例３：プロテアーゼインヒビターの最適化
様々なプロテアーゼインヒビター（無毒性か、または、許容可能な毒性特性を有するもの。例えば、明細書で先に挙げたもの）を、本発明の方法および組成物における経口投与後のインスリン保存能力に関して比較する。代替的なプロテアーゼインヒビターをＳＢＴＩおよび／またはアプロチニンの代わりにするということを除いて、インスリンまたはエクセナチド錠またはカプセルを上記例で記載されたように処方する。最適な量を決めるために、プロテアーゼインヒビターの量も変化させる。最も効果的なプロテアーゼインヒビター／その量を、以下の例で用いる。
【０１２７】
例４：エンハンサーの最適化
様々なエンハンサー（例えば、明細書で先に挙げたもの）を、本発明の方法および組成物における経口投与後のインスリンの吸収を促進する能力に関して比較する。代替的なエンハンサーをＥＤＴＡの代わりにするということを除いて、インスリン錠またはカプセルを上記例で記載されたように処方する。最適な量を決めるために、エンハンサーの量も変化させる。最も効果的なエンハンサー／その量を、以下の実験で用いる。
【０１２８】
例５：インスリンのタイプ及び量の最適化
様々なタイプおよび量のインスリン（例えば、明細書で先に挙げたもの）を、本発明の方法および組成物において血糖値を調節する能力に関して比較する。インスリンのタイプおよび量が変化するということを除いて、インスリン錠またはカプセルを上記例で記載されたように処方する。最も効果的なタイプ／量のインスリンを、臨床試験で用いる。
【図１】
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【図２】
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