(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化５Ａ】
0006002144.tif 000065
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；式中、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）２であり、ｎは１〜３０である、化合物。
【請求項２】
式：
【化６Ａ】
0006002144.tif 000066
の、請求項１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化７Ａ】
0006002144.tif 000067
の、請求項１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式
【化８Ａ】
0006002144.tif 000068
の、請求項２に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式：
【化９Ａ】
0006002144.tif 000069
の、請求項２に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が（Ｅ）異性体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が（Ｚ）異性体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ｎが１〜１０の整数である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１〜６の整数である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ１−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８；および
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８
から選択される化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物と、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物を含む物質の組成物であって、前記化合物がある剤形で存在する、組成物。
【請求項１３】
治療のための、請求項１に記載の化合物を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、２０１０年１２月１０日に出願された米国仮特許出願第６１／４２２，０４７号の優先権の利益を主張するものであり、その開示全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
本発明は、（特に）化学修飾のない三環物質およびヒドロキシル化三環物質と比して特定の利点を有する、化学修飾されたヒドロキシル化三環化合物を含む。本明細書に記載される化学修飾されたヒドロキシル化三環化合物は、（特に）創薬、薬物療法、生理学、有機化学および高分子化学の分野に関連し、および／またはそのような分野における１つまたは複数の用途を有する。
【背景技術】
【０００３】
臨床的鬱病（大鬱病性障害または単極性鬱病とも称される）は、一般的な精神疾患であり、持続的な気分の落ち込み、日常活動への興味の喪失、快感を得る能力の低下を特徴とする。
【０００４】
一般に、一時的な気分の落ち込みを表すのに用語「鬱」が用いられているが、臨床的鬱病は、身体、気分、および思考が関与する重篤な疾患であり、治そうとする、または治したいという意思で単純に治せるものではない。臨床的鬱病は日常生活に支障を来す疾患であることが多く、個人の仕事、家庭や学校での生活、睡眠や食事の習慣、全般的な健康状態および生活を楽しむことができるかどうかに影響する。臨床的鬱病の経過は多様である：鬱は生涯に一度だけ起こることもあれば、再発を繰り返すこともあり、徐々に現れることもあれば、急激に現れることもあり、持続が数ヶ月間であることもあれば、一生涯の障害となることもある。鬱の罹患は自殺の主要なリスク因子である；加えて、鬱を患う人は、他の原因による死亡率も高まる。臨床的鬱病は、通常は精神療法、抗鬱薬、またはこれら２つの組み合わせによって治療される。
【０００５】
ニューロパチーは、１つまたは複数の末梢神経の疾患である。４つの主要な神経損傷形態は、多発ニューロパチー、自律神経ニューロパチー、単ニューロパチー、および多発性単神経炎である。より一般的な形態は末梢性多発ニューロパチーであり、これは主に下肢に影響する。たとえば腸管ニューロパチーなど、それほど一般的でない形態のニューロパチーもある。
【０００６】
糖尿病（すなわち糖尿病性ニューロパチー）を別にすると、ニューロパチーに共通する原因は、帯状疱疹感染、ＨＩＶ−ＡＩＤＳ、毒素、アルコール中毒、慢性外傷（反復動作による障害など）または急性外傷（手術を含む）、神経毒性およびセリアック病などの自己免疫性病態である。癌では、末梢神経上の癌（たとえば腫瘍による圧迫）の直接的な結果として、多数の化学療法薬の副作用として、および電気的傷害の結果として、神経因性疼痛がよく見られる。多くの場合にニューロパチーは「特発性」であり、すなわち原因が不明である。
【０００７】
神経因性疼痛は通常、定常的な灼熱感および／または「チクチクする感じ」および／または「電気ショックを受けているような感じ」および／またはくすぐり感として知覚される。この違いは、「通常の」痛みが痛みの神経のみを刺激するのに対し、ニューロパチーは多くの場合に同じ範囲にある痛みの感覚神経および痛み以外の感覚神経（触覚、温覚、冷覚）の双方の発火を引き起こし、脊髄および脳が通常は受けることを想定していない信号を発することによるものである。
【０００８】
神経因性疼痛の治療は困難であり得る。無作為化比較試験の系統的レビューにより、最良の治療は三環系薬、抗痙攣薬、およびカプサイシンであることが明らかとなった。三環系抗鬱薬（ＴＣＡ）は、数々の適用で用いられている；主に臨床的鬱病、神経因性疼痛、夜尿症、およびＡＤＨＤの治療に適応されるが、頭痛（片頭痛を含む）、不安、不眠症、禁煙、神経性過食症、過敏性腸症候群、ナルコレプシー、病的泣きまたは病的笑い、持続性吃逆、間質性膀胱炎、およびシガテラ中毒に対する使用、および統合失調症における補助薬としての使用も奏効している。
【０００９】
一般に、三環系抗鬱薬は、神経細胞による神経伝達物質ノルエピネフリン、ドーパミン、またはセロトニンの再取り込みの阻害により作用すると考えられている。三環系薬はまた、ムスカリン受容体およびヒスタミンＨ１〜Ｈ４受容体に対しても様々な程度の親和性を有し得る。一般にはノルエピネフリンおよびドーパミンが刺激性の神経伝達物質と考えられるが、三環系抗鬱薬はＨ１ヒスタミンに対する作用も高めるため、多くが鎮静作用を有し、抗ヒスタミン化合物としてもまた有用であり得る。
【００１０】
抗鬱薬および抗痙攣薬は、悪夢、眠気、霧視、胃腸の動きおよび分泌の低下、排尿困難、高熱、および口渇など、中枢神経系に有害な効果を生じる可能性があるため、その有用性は限られている。加えて、ＦＤＡは、三環系抗鬱薬を含む全ての抗鬱薬について、自殺行動を増加させることがあるとして「黒枠」警告を発している。結果として、三環系薬による薬物療法は、その使用に関連するこうしたおよび／または他の副作用を低減することができれば、改良されることになる。従って、いまだ対処されていないこととして、新規三環化合物の開発が極めて必要とされている。
【００１１】
三環系抗鬱薬の代謝により親分子がヒドロキシル化されることが報告されている。さらに、ある種の親三環分子（ｔｒｉｃｙｌｉｃ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）のヒドロキシル化された形態は、活性を維持しながらも副作用を低減することが示されている。非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３。例をあげれば、Ｅ−１０−ヒドロキシノルトリプチリン（ノルトリプチリンおよびアミトリプチリンの主要なヒドロキシ代謝物）は、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬としての活性を有しながらも、親分子と比較したとき抗コリン作用が低下することが示されている。
【００１２】
ＴＣＡのヒドロキシル化代謝物は活性を示しているものの、体内でのその天然の形成は、患者の遺伝子構造を含む多くの要因の影響を受け得る。そのため、同じ用量の所与のＴＣＡであっても、個々の患者によって生成されるヒドロキシル化代謝物の量は大きく異なり得る。従って、その治療薬としての潜在的な利益を実現できるように、かかる代謝物の生成および量をさらに良好に制御することが必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｃ．Ｎｏｒｄｉｎ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．（１９９５）ｖｏｌ．２８（１），２６〜４０
【非特許文献２】Ｂ．Ｐｏｌｌｏｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｆｅｒｒａｌ、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｅａｌｉｔｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９８９）
【非特許文献３】Ｂｅｒｔｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．（１９８６）Ｖｏｌ．４０，ｎｏ．３，２６１〜７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、当該技術分野における上記および他の必要に対処しようとするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
特定の実施形態では、化合物が提供され、この化合物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環化合物残基を含む。
【００１６】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、式：
【化１】
0006002144.tif 000002
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩を含み；
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下の構造：
【化２】
0006002144.tif 000003
を有する化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩を含み；
式中、
Ｙは、ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００１８】
「ヒドロキシル化三環残基」は、１つ以上の水溶性非ペプチドオリゴマーを（直接的または間接的に）結合する働きをする１つ以上の結合の存在によって改変された三環化合物の構造を有する化合物である。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環物質は、以下の構造を有し
【化３】
0006002144.tif 000004
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択される。
【００１９】
本発明の特定の実施形態では、組成物が提供され、この組成物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物と、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
【００２０】
特定の実施形態では、組成物が提供され、この組成物は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環化合物残基を含む化合物を含み、ここで化合物は、ある剤形で存在する。
【００２１】
本発明の特定の実施形態では、剤形が提供され、この剤形は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物を含み、ここで化合物は、ある単位剤形で存在する。
【００２２】
本発明の特定の実施形態では、方法が提供され、この方法は、水溶性非ペプチドオリゴマーをヒドロキシル化三環化合物に共有結合するステップを含む。
【００２３】
本発明の特定の実施形態では、方法が提供され、この方法は、安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物を投与するステップを含む。
【００２４】
当業者には、以下の詳細な説明と併せて読むことで、本発明のこれらのおよび他の実施形態および特徴がさらに完全に明らかとなるであろう。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式
【化１】
0006002144.tif 000005
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり；および
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目２）
Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式
【化２】
0006002144.tif 000006
の、項目１または２に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目４）
式
【化３】
0006002144.tif 000007
の、項目１〜３のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアリール（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）、Ｎ−ピペリジノ−、Ｎ−モルホリノ−、およびＮ
−ピロリジノから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目５）
Ａが、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）から選択される、項目４に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、−ＮＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される、項目４または５に記載の化合物。
（項目７）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜３０個のモノマーから構成される、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜１０個のモノマーから構成される、項目１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜１０個のモノマーから構成される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
式
【化４】
0006002144.tif 000008
の、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）から選択される、化合物。
（項目１４）
ｍが２である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
式：
【化５】
0006002144.tif 000009
の、項目１３または１４に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；式中、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）２である、化合物。
（項目１６）
式：
【化６】
0006002144.tif 000010
の、項目１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
式：
【化７】
0006002144.tif 000011
の、項目１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
（項目１８）
式
【化８】
0006002144.tif 000012
の、項目１６に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
式：
【化９】
0006002144.tif 000013
の、項目１８に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
（項目２０）
前記化合物が（Ｅ）異性体である、項目１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物が（Ｚ）異性体である、項目１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
ｎが１〜１０の整数である、項目１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
ｎが１〜６の整数である、項目１３〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ１−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０ＯｍＰＥＧ２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１
１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ｍＰＥＧ８；および
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ｍＰＥＧ８
から選択される化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
式：
【化１０】
0006002144.tif 000014
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋であり、
ｍは、１または２の整数であり、
Ｒ３およびＲ８は、各々独立に、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択され、
ｎは、１〜１２の整数である、化合物。
（項目２６）
式：
【化１１】
0006002144.tif 000015
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋であり；およびｍは、１〜２の整数である、化合物。
（項目２７）
式：
【化１２】
0006002144.tif 000016
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ１は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ｎは、２または３であり、
Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、
Ｒ８は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、
Ｒ１２は、ジアルキルアミノ（各アルキルが独立に２〜４個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニルから選択される、化合物。
（項目２８）
式：
【化１３】
0006002144.tif 000017
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、各々独立に、水素およびハロから選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ａは、４−（β−ヒドロキシエチル−ピペリジノ）および−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択される）から選択される、化合物。
（項目２９）
式：
【化１４】
0006002144.tif 000018
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ＝ＣＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３、およびＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ１６は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１７は、低級アルキルであり、
Ｒ１８は、低級アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１９から選択され（ｎは１〜３の整数であり、かつＲ１９は、フェニルと、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルとから選択され；およびフェニル基が、３，４位に、アルキリデンジオキシ（最大６個の炭素原子を有する）、シクロアルキリデンジオキシ（最大６個の炭素原子を有する）、およびエチレンジオキシから選択される置換基を有する）、または
Ｒ１７およびＲ１８は、合わせて、場合により置換されていてもよい複素環を形成する
、化合物。
（項目３０）
式：
【化１５】
0006002144.tif 000019
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１８は、水素および低級アルキルから選択される、化合物。
（項目３１）
式：
【化１６】
0006002144.tif 000020
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１８は、水素および低級アルキルから選択される、化合物。
（項目３２）
式：
【化１７】
0006002144.tif 000021
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、およびベンジルから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目３３）
式：
【化１８】
0006002144.tif 000022
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、水素およびハロから独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目３４）
式：
【化１９】
0006002144.tif 000023
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、水素およびハロから独立に選択され、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、または
Ｒ２２およびＲ２３は、合わせてカルボニルを形成してもよく；
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目３５）
式：
【化２０】
0006002144.tif 000024
の、項目１に記載の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であって；
式中、
Ｒ８は、水素およびハロから選択され、
Ｒ２４は、水素および−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され；およびＲ１８は、水素および低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｒ２５は、水素および−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され；およびＲ１８は、水素および低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである、化合物。
（項目３６）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーがポリ（アルキレンオキシド）である、項目２５〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
前記ポリ（アルキレンオキシド）がポリ（エチレンオキシド）である、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜３０個のモノマーから構成される、項目２５〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜１０個のモノマーから構成される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
前記水溶性非ペプチドオリゴマーが１〜６個のモノマーから構成される、項目３８に記載の化合物。
（項目４１）
前記ポリ（アルキレンオキシド）が、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む、項目３６に記載の化合物。
（項目４２）
前記三環化合物残基が安定した連結を介して共有結合する、項目１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
前記三環化合物残基が分解可能な連結を介して共有結合する、項目１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
前記連結がエーテル連結である、項目１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
前記連結がエステル連結である、項目１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物と、場合により薬学的に許容可能な賦形剤とを含む組成物。
（項目４７）
項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を含む物質の組成物であって、前記化合物がある剤形で存在する、組成物。
（項目４８）
水溶性非ペプチドオリゴマーをヒドロキシル化三環化合物に共有結合するステップを含む方法。
（項目４９）
項目１〜４５のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、治療方法。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ」「ａｎ」「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、該当する対象の複数形も含む。
【００２６】
本発明について説明および権利請求するにあたり、下記の定義に基づいて以下の専門用語を使用する。
【００２７】
「水溶性非ペプチドオリゴマー」は、室温で水に対して少なくとも３５％（重量）可溶、特定の実施形態では７０％（重量）超、および特定の実施形態では９５％（重量）超可溶なオリゴマーを指す。一般に、「水溶性」のオリゴマーの未濾過調製水溶液は、濾過後の同じ溶液で伝達される光の量の少なくとも７５％、特定の実施形態では少なくとも９５％を伝達する。特定の実施形態では、水溶性オリゴマーは水に対して少なくとも９５％（重量）可溶であるか、または水に対して完全に可溶である。「非ペプチド」に関しては、オリゴマーはアミノ酸残基数が３５％（重量比）未満のときに非ペプチドである。
【００２８】
「モノマー」「モノマーサブユニット」「モノマー単位」という用語は、本明細書では同義に用いられ、ポリマーまたはオリゴマーの基本構造単位のうちの１つを示す。ホモオリゴマーの場合、単一の繰り返し構造単位でオリゴマーが形成される。コオリゴマーの場合、２つ以上の構造単位が一定のパターンあるいはランダムに繰り返され、オリゴマーが形成される。特定の実施形態において、本発明に関連して用いられるオリゴマーは、ホモオリゴマーである。水溶性非ペプチドオリゴマーは一般に、直列に結合されてモノマー鎖を形成する１つ以上のモノマーを含む。オリゴマーは、単一のモノマータイプ（すなわちホモオリゴマー）からでも２つまたは３つのモノマータイプ（すなわちコオリゴマー）からでも形成可能である。
【００２９】
「オリゴマー」は、１から３０個のモノマーを有する分子である。本発明で用いる具体的なオリゴマーは、詳細については後述する、直鎖、分岐鎖またはフォーク状などの多岐にわたる幾何学的形状を有するものを含む。
【００３０】
「ＰＥＧ」または「ポリエチレングリコール」とは、本明細書で使用する場合、水溶性ポリ（エチレンオキシド）を包含することを意図している。特に明記しないかぎり、「ＰＥＧオリゴマー」、オリゴエチレングリコールは、実質的にすべての（好ましくはすべての）モノマーサブユニットがエチレンオキシドサブユニットであるものであるが、オリゴマーがたとえばコンジュゲーション用に明確なエンドキャッピング部分または官能基を含むものであってもよい。本発明で用いるＰＥＧオリゴマーは、たとえば合成変換時に末端酸素が置き換わるか否かに応じて、「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−」または「−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−１ＣＨ２ＣＨ２−」という２つの構造のうちの１つを含む。前述のとおり、ＰＥＧオリゴマーの変数「ｎ」は約１〜３０、特定の実施形態では約２〜約３０の範囲をとり、末端基およびＰＥＧ全体の構造は様々であり得る。ＰＥＧが官能基Ａを、たとえば小分子薬物との連結用にさらに含む場合、その官能基がＰＥＧオリゴマーに共有結合すると、（ｉ）酸素−酸素結合（−Ｏ−Ｏ−、過酸化物連結）、または（ｉｉ）窒素−酸素結合（Ｎ−Ｏ、Ｏ−Ｎ）の形成は生じない。
【００３１】
用語「エンドキャップされた」および「末端がキャップされた」は、本明細書では、エンドキャッピング部分を有するポリマーの末端または端点を示して同義的に用いられる。エンドキャッピング部分は、ヒドロキシまたはＣ１〜２０アルコキシ基、特定の実施形態ではＣ１〜１０アルコキシ基、および特定の実施形態ではＣ１〜５アルコキシ基を含み得る。従って、エンドキャッピング部分の例には、アルコキシ（たとえば、メトキシ、エトキシおよびベンジルオキシ）、ならびにアリール、ヘテロアリール、シクロ、ヘテロシクロなどが含まれる。エンドキャッピング部分は、ポリマー中の末端モノマーの１つ以上の原子を含み得る［たとえば、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−およびＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−中のエンドキャッピング部分「メトキシ」］。加えて、前述の各々の飽和、不飽和、置換および非置換形態が想定される。さらに、エンドキャッピング基はシランであってもよい。エンドキャッピング基はまた、検出可能標識を含んでもよい。ポリマーが検出可能標識を含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーがカップリングされる部分（たとえば活性薬剤）の量または位置は、好適な検出器を使用して決定することができる。かかる標識としては、限定なしに、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識で用いられる部分、発色剤（たとえば色素）、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどがあげられる。好適な検出器としては、光度計、フィルム、分光計などがあげられる。エンドキャッピング基にはまた、リン脂質も含まれ得る。ポリマーがリン脂質を含むエンドキャッピング基を有する場合、ポリマーおよび得られるコンジュゲートに固有の特性が付与される。例示的なリン脂質としては、限定なしに、ホスファチジルコリンと称されるリン脂質クラスから選択されるものがあげられる。具体的なリン脂質としては、限定なしに、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステロイルホスファチジルコリン、ベヘノイルホスファチジルコリン、アラキドイルホスファチジルコリン、およびレシチンからなる群から選択されるものがあげられる。
【００３２】
用語「標的部分」は、本明細書では、本発明のコンジュゲートを標的範囲に局在させるよう促進する、たとえば、細胞への侵入、透過または貫通、または受容体との結合を促進する分子構造を示すのに用いられる。特定の実施形態では、標的部分は、ビタミン、補因子、抗体、抗原、受容体、ＤＮＡ、ＲＮＡ、シアリルルイスＸ抗原、ヒアルロン酸、糖類、細胞特異的レクチン、ステロイドまたはステロイド誘導体、ＲＧＤペプチド、細胞透過性または細胞標的性部分、細胞表面受容体に対するリガンド、血清成分、または様々な細胞内もしくは細胞外受容体に特異的なコンビナトリアル分子を含む。また、標的化部分は、脂質またはリン脂質を含むものであってもよい。例示としてのリン脂質は、限定することなく、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミンを含む。これらの脂質は、ミセルまたはリポソームなどの形をとってもよい。標的化部分は、検出可能なラベルをさらに含むものであってもよく、あるいは、検出可能なラベルが標的化部分として機能するものであってもよい。コンジュゲートが検出可能なラベルを含む標的化基を有する場合、ポリマーおよび／またはポリマーが結合される部分（活性剤など）の量および／または分布／場所を、好適な検出器で判断することが可能である。このようなラベルは、限定することなく、蛍光剤、化学発光剤、酵素標識に用いられる部分、比色剤（染料など）、金属イオン、放射性部分、金粒子、量子ドットなどを含む。
【００３３】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「分岐」とは、分岐点からの２つ以上のポリマー「アーム」を有するオリゴマーを示す。
【００３４】
オリゴマーの幾何学的形状または全体としての構造に関する「フォーク状」とは、分岐点から延在する２つ以上の官能基（一般に１つ以上の原子を介して）を有するオリゴマーを示す。
【００３５】
「分岐点」とは、オリゴマーが直鎖構造から１つ以上の別のアームに分岐またはフォーク状に分かれる１つ以上の原子を含む二分岐点を示す。
【００３６】
「反応性」または「活性化された」という表現は、従来の有機合成条件下で容易にまたは実用的な速度で反応する官能基を示す。これは、反応しないか、反応に強力な触媒または非実用的な反応条件を必要とする基（すなわち「非反応性」または「不活性」基）とは対照的である。
【００３７】
反応混合物内の分子上に存在する官能基に関して「容易に反応しない」とは、その基が反応混合物中で所望の反応を生むのに効果的な条件下でほぼ原形を保つことを示す。
【００３８】
「保護基」は、特定の反応条件下で分子内の特定の化学的反応性官能基の反応を防止または阻止する部分である。保護基は、保護対象となる化学的反応性基のタイプ、ならびに使用される反応条件、分子内における別の反応基または保護基の存在次第で異なることがある。保護対象となることが可能な官能基には、一例として、カルボン酸基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、カルボニル基などがあげられる。代表的な保護基としては、カルボン酸に対する場合はエステル（ｐ−メトキシベンジルエステルなど）、アミド、ヒドラジド；アミノ基に対する場合はカルバメート（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）やアミド；ヒドロキシル基に対する場合はエーテルやエステル；チオール基に対する場合はチオエーテルやチオエステル；カルボニル基に対する場合はアセタールやケタールなどがあげられる。このような保護基は当業者間で周知であり、たとえば、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９ならびにそこに引用されている参考文献に記載されている。
【００３９】
「保護された形態」の官能基とは、保護基を有する官能基を示す。本明細書で使用する場合、「官能基」という用語またはその同義語は、その保護された形態を包含する。
【００４０】
「生理学的に切断可能な」結合または「加水分解可能な」結合または「分解可能な」結合は、生理学的条件下で水と反応する（すなわち加水分解される）比較的弱い結合である。水中における結合の加水分解しやすさは、二つの中心原子を接続する連結の一般的なタイプだけではなく、これらの中心原子に結合する置換基にも左右されることがある。加水分解的に不安定または弱い適切な連結としては、カルボン酸エステル、リン酸エステル、無水物、アセタール、ケタール、アシルオキシアルキルエーテル、イミン、オルトエステル、ペプチド、オリゴヌクレオチド、チオエステル、および炭酸塩があげられるが、これに限定されるものではない。
【００４１】
「酵素的に分解可能な連結」は、１つ以上の酵素によって分解され得る連結を意味する。
【００４２】
「安定した」連結または結合とは、水中で実質的に安定している、すなわち生理学的条件下で長期間にわたって適当な程度まで加水分解されない結合、通常共役結合を示す。加水分解的に安定した連結の例として、炭素−炭素結合（脂肪族鎖におけるものなど）、エーテル、アミド、ウレタン、アミンなどがあげられるが、これに限定されるものではない。通常、安定した連結は、生理学的条件下で１日あたりの加水分解率が約１〜２％未満のものである。代表的な化学結合の加水分解率は、たいていの標準的な化学テキストに掲載されている。
【００４３】
「実質的に」または「本質的に」とは、ほぼ全面的にまたは完全にということを意味し、たとえば、９５％以上、特定の実施形態では９７％以上、特定の実施形態では９８％以上、特定の実施形態では９９％以上、および特定の実施形態では９９．９％以上を意味する。
【００４４】
「単分散」とは、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーが、クロマトグラフィまたは質量分析で測定した場合に分子量が明確な単一値であり、なおかつモノマー数も明確なオリゴマー組成物を示す。単分散オリゴマー組成物は、ある意味では純粋すなわち、モノマー数が大きく分布するのではなく実質的に単一かつ限定的（整数として）である。単分散オリゴマー組成物は、ＭＷ／Ｍｎ値が１．０００５以下、一層好ましくはＭＷ／Ｍｎ値が１．００００である。ひいては、単分散コンジュゲートを含む組成物とは、すなわち、組成物中の全てのコンジュゲートの実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布でなく、単一の確定可能な（整数としての）数のモノマーを有することを意味し、オリゴマーが小分子薬物由来の部分に結合していないならば、１．０００５のＭＷ／Ｍｎ値、より好ましくは１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有し得る。しかしながら、単分散コンジュゲートを含む組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の非コンジュゲート物質を含んでもよい。
【００４５】
オリゴマー組成物に関する「二峰性」は、組成物中の実質的にすべてのオリゴマーについて、モノマー数が大きく分布するのではなく限定的で異なる２種類の数（整数として）のうちの１つであり、分子量の分布を分率と分子量でプロットした場合に、２つの識別可能な別のピークとして現れるオリゴマー組成物を示す。特定の実施形態では、本明細書に記載される二峰性オリゴマー組成物について、各ピークはその平均に関して略対称であり、ただし２つのピークのサイズは異なり得る。特定の実施形態では、二峰性分布における各ピークの多分散度指数Ｍｗ／Ｍｎは、１．０１以下、特定の実施形態では１．００１以下、および特定の実施形態では１．０００５以下であり、および特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値である。ひいては、二峰性コンジュゲートを含む組成物とは、すなわち、組成物中の全てのコンジュゲートの実質的に全てのオリゴマーが、大きい分布でなく、２つの確定可能な異なる（整数としての）数のモノマーのうちの一方を有することを意味し、オリゴマーが小分子薬物由来の部分に結合していないならば、１．０１以下、特定の実施形態では１．００１以下および特定の実施形態では１．０００５以下のＭＷ／Ｍｎ値、および特定の実施形態では１．００００のＭＷ／Ｍｎ値を有し得る。しかしながら、二峰性コンジュゲートを含む組成物は、溶媒、試薬、賦形剤などの１つ以上の非コンジュゲート物質を含むことができる。
【００４６】
「ヒドロキシル化三環物質」は、典型的には約１０００ダルトン未満の分子量を有し、かつ本明細書に記載されるヒドロキシル化三環系治療薬としてのある程度の活性を有する有機、無機、または有機金属化合物を指す。上述のとおり、ヒドロキシル化三環物質は、以下の式の化合物を含む
【化４】
0006002144.tif 000025
式中、Ｒ１〜Ｒ９およびＹは、上記に定義するとおりである。ヒドロキシル部分の位置は、それぞれの三環物質毎に異なり得る。たとえば、以下の式の三環物質
【化５】
0006002144.tif 000026
は、１０位にヒドロキシル化を示し得る一方、以下の式の化合物
【化６】
0006002144.tif 000027
は、２位にヒドロキシル化を示し得る。特定の実施形態では、ヒドロキシル化によってキラル中心が形成され得る。本開示がエナンチオマーの混合物ならびに個々のエナンチオマーを包含することは理解される。
【００４７】
「生体膜」は、少なくともいくつかの外来物質あるいは、そうでなければ望ましくない材料に対する関門として機能する、細胞または組織で構成される膜である。本明細書で使用する場合、「生体膜」は、たとえば、血液脳関門（ＢＢＢ）、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳関門、血液精巣関門、ならびに膣粘膜や尿道粘膜、肛門粘膜、頬粘膜、舌下粘膜、および直腸粘膜を含む粘膜関門をはじめとする生理学的保護関門に関連した膜を含む。文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、「生体膜」という用語は、中部消化管（胃および小腸など）に関連した膜を含まない。
【００４８】
「親三環物質」は、ヒドロキシル化されると、本明細書に開示されるヒドロキシル化三環部分を生じる三環式分子を示す。
【００４９】
「生体膜通過率」は、化合物が血液脳関門（「ＢＢＢ」）などの生体膜を通過する機能の尺度となる。生体膜での分子の輸送を評価するには、多岐にわたる方法を用いることができる。所与の生体関門（たとえば、血液脳脊髄液関門、血液胎盤関門、血液乳汁関門、腸管関門など）に関連する生体膜通過率を評価する方法は、本明細書および／または関連文献に記載があり、および／または当業者が判断し得る。
【００５０】
本発明に関連して「代謝低下」は、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物（すなわち、小分子薬物それ自体）または参照標準物質の代謝速度と比較したときの、水溶性オリゴマー−小分子薬物コンジュゲートの代謝の速度および／または程度の測定可能な低下を示す。特に「初回通過代謝の低下」の場合、小分子薬物（または参照標準物質）および対応するコンジュゲートが経口投与されることを除き、同じ「代謝低下」が求められる。経口投与薬物は胃腸管から門脈循環中に吸収され、肝臓を通過した後に体循環に達し得る。肝臓は薬物代謝または生体内変化の一次的な部位であるため、薬物は体循環に達する前に相当量が代謝され得る。初回通過代謝の程度、ひいてはその任意の低下は、数多くの異なる手法で計測することができる。たとえば、所定の時間間隔で動物血液試料を採取し、血漿または血清の代謝物レベルを液体クロマトグラフィー／質量分析法により分析してもよい。初回通過代謝および他の代謝過程に関連する「代謝低下」を計測する他の技法が公知であり、本明細書および／または関連文献に記載され、および／または当業者により決定され得る。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、以下の値の少なくとも１つを満たす代謝低下を提供し得る：少なくとも約３０％；少なくとも約４０％；少なくとも約５０％；少なくとも約６０％；少なくとも約７０％；少なくとも約８０％；および少なくとも約９０％。「生物が経口利用可能な」化合物（小分子薬物またはそのコンジュゲートなど）は、好ましくは経口投与時にバイオアベイラビリティを備えるものである。特定の実施形態では、化合物のバイオアベイラビリティは２５％超、および特定の実施形態では７０％超であり、ここで化合物のバイオアベイラビリティとは、投与された薬物のうち、代謝されていない形態で体循環に達する割合である。
【００５１】
「アルキル」は、約１〜２０原子長さの範囲の炭化水素鎖を指す。特定の実施形態では、かかる炭化水素鎖は飽和であり、および分枝鎖または直鎖であってよい。特定の実施形態では炭化水素鎖は直鎖状である。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、２−エチルプロピル、３−メチルペンチルなどが含まれる。本明細書で使用されるとき、「アルキル」には、３個以上の炭素原子が参照される場合のシクロアルキルが含まれる。
【００５２】
「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルにより例示される直鎖であっても分岐鎖であってもよい。
【００５３】
「非干渉置換基」とは、分子中に存在する場合、一般に同一分子に含まれる他の官能基に対して非反応性である基のことである。
【００５４】
「アルコキシ」とは、Ｒがアルキルまたは置換アルキル、特定の実施形態ではＣ１〜Ｃ２０アルキル（メトキシ、エトキシ、プロピルオキシなど）、および特定の実施形態ではＣ１〜Ｃ７である−Ｏ−Ｒ基を示す。
【００５５】
「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容されるキャリア」とは、患者に対して毒物学的作用を有意に引き起こすことのない、本発明の組成物に含まれていてもよい成分を示す。
【００５６】
「アリール」という用語は、最大１４個の炭素原子を有する芳香族基を意味する。アリール基としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニルなどがあげられる。「置換フェニル」および「置換アリール」はそれぞれ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（Ｃ１〜６アルキルなど）、アルコキシ（Ｃ１〜６アルコキシなど）、ベンジルオキシ、カルボキシ、アリールなどから選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ（置換基１〜２個、１〜３個または１〜４個など）で置換されたフェニル基およびアリール基を示す。
【００５７】
「薬理学的有効量」「生理学的有効量」「治療有効量」は、本明細書では同義に用いられ、血流または標的組織において所望のレベルの活性剤および／またはコンジュゲートを提供するのに必要な、組成物中に存在する水溶性オリゴマー−小分子薬剤コンジュゲートの量を意味する。厳密な量は、特定の活性剤、組成物の成分と物理的特徴、意図した患者個体群、患者の検討事項などの多数の要因に左右されることがあり、本明細書に記載の情報ならびに関連の文献で入手可能な情報に基づいて当業者が容易に判断できるものである。
【００５８】
「二官能性」オリゴマーは、そこに含まれる（一般に末端にて）２つの官能基を有するオリゴマーである。官能基同士が同じである場合、オリゴマーはホモ二官能性であると言われる。官能基同士が異なる場合、オリゴマーはヘテロ二官能性（ｈｅｔｅｒｏｄｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ）であると言われる。
【００５９】
本明細書に記載の塩基性反応剤または酸性反応剤は、中性で帯電されたその対応の任意の塩形態を含む。
【００６０】
「患者」という用語は、本明細書に記載されているようなコンジュゲートを投与することで予防可能または治療可能な症状があるか症状になりやすい生命体を示し、人間と動物の両方を含む。
【００６１】
「任意の」または「場合により」とは、その後ろで説明される状況が起こるかもしれないが必ずしもそうとはかぎらないことを意味するため、説明にはその状況が起こる場合と起こらない場合が含まれる。
【００６２】
用語「薬学的に許容される塩」および「その塩」は、本発明における化合物の酸付加塩または塩基付加塩を示す。薬学的に許容される塩は、親化合物の活性を保持し、かつそれが投与される対象に対して、およびそれが投与される状況において、有害なまたは望ましくない効果を与えることのない任意の塩である。薬学的に許容される塩には、無機酸および有機酸の双方の塩が含まれる。薬学的に許容される塩としては、酢酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、重硫酸、重酒石酸、酪酸、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸、クロロ安息香酸、クエン酸、エデト酸、エジシル酸、エストール酸、エシル、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプト酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキサミン酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硝酸、メチル硫酸、粘液酸、ムコン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、ｐ−ニトロメタンスルホン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、フタル酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、スルホン酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、トルエンスルホン酸などの酸性塩が含まれる。他の許容される塩は、たとえば、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；第１版（２００２年６月１５日）に見ることができる。
【００６３】
塩が提供される場合、その塩は、当業者に公知の技法を用いて、別の塩または遊離形態の化合物に変換されてもよいことが理解される。
【００６４】
上記に指摘したとおり、本発明は、（特に）安定したまたは分解可能な連結によって水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合したヒドロキシル化三環残基を含む化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
本明細書で使用されるとき、分子中の原子と直接接触しない結合は、分子の原子上の利用可能な位置のいずれか一つに存在し得る置換基を示す。たとえば、以下の構造ではＲが存在し、これは、特定の原子上の水素を置き換えることによる分子上の原子のいずれか一つであり得る：
【化７】
0006002144.tif 000028
【００６６】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はヒドロキシル部分を介してリンカーに結合する。
【００６７】
特定の実施形態では、化合物は、式
【化８】
0006002144.tif 000029
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、および
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００６８】
本明細書で使用されるとき、構造
【化９】
0006002144.tif 000030
は結合を表し、この結合は単結合または二重結合から選択され得る。
【００６９】
特定の実施形態では、Ｙは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００７０】
特定の実施形態では、化合物は、式
【化１０】
0006002144.tif 000031
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７１】
特定の実施形態では、化合物は、式
【化１１】
0006002144.tif 000032
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびアリール（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）、Ｎ−ピペリジノ−、Ｎ−モルホリノ−、およびＮ−ピロリジノから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００７２】
特定の実施形態では、Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）から選択される。
【００７３】
特定の実施形態では、Ａは、−ＮＣＨ３および−Ｎ（ＣＨ３）２から選択される。
【００７４】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーはポリ（アルキレンオキシド）である。
【００７５】
特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）はポリ（エチレンオキシド）である。
【００７６】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜３０個のモノマーから構成される。
【００７７】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜１０個のモノマーから構成される。
【００７８】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜１０個のモノマーから構成される。
【００７９】
特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）は、アルコキシまたはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む。
【００８０】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１２】
0006002144.tif 000033
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
ｎは、１〜３０の整数であり、
ｍは、１〜４の整数であり、
Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）から選択される。
【００８１】
特定の実施形態では、ｍは２である。
【００８２】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１３】
0006002144.tif 000034
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；式中、Ａは−Ｎ（ＣＨ３）２であり、およびｎは１〜３０の整数である。
【００８３】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１４】
0006002144.tif 000035
の化合物；または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；式中、ｎは１〜３０の整数である。
【００８４】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１５】
0006002144.tif 000036
の化合物；または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；式中、ｎは１〜３０の整数である。
【００８５】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１６】
0006002144.tif 000037
の化合物；または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；式中、ｎは１〜３０の整数である。
【００８６】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１７】
0006002144.tif 000038
の化合物；または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；式中、ｎは１〜３０の整数である。
【００８７】
特定の実施形態では、化合物は（Ｅ）異性体である。
【００８８】
特定の実施形態では、化合物は（Ｚ）異性体である。
【００８９】
特定の実施形態では、ｎは１〜１０の整数である。
【００９０】
特定の実施形態では、ｎは１〜６の整数である。特定の実施形態では、ｎは２〜６の整数である。
【００９１】
特定の実施形態では、
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ１−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６；
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８；および
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８；から選択される化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９２】
特定の実施形態では、化合物は、式
【化１８】
0006002144.tif 000039
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｙは、−ＣＨ２−、−ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｓ−、ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｓ−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＨＮ−、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｃ＝Ｎ−、および−Ｓ−（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、アルキル、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（各アルキル基が独立に１〜６個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の各々は、水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ケト、チオケト、アミノ、アシルアミノ、アシル、アミド、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ジオキソ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキル（この各々は、独立に、場合により置換されていてもよい）から独立に選択され；ただしＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の少なくとも１つはヒドロキシル基であり、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり；およびＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９３】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化１９】
0006002144.tif 000040
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋であり、
ｍは、１〜２の整数であり、
Ｒ３およびＲ８は、各々独立に、水素およびハロゲンから選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択され、
ｎは、１〜１２の整数であり、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９４】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２０】
0006002144.tif 000041
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、Ｙは、−（ＣＨ２）ｍ−および−ＣＨ＝ＣＨ−から選択される架橋であり；ｍは、１〜２の整数であり；Ｘは、任意のスペーサー部分であり；およびＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９５】
特定の実施形態では、化合物残基は、式：
【化２１】
0006002144.tif 000042
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ１は、水素、メチル、およびエチルから選択され、
ｎは、２または３であり、
Ｒ３は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、
Ｒ８は、水素、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、メチルメルカプト、およびエチルメルカプトから選択され、
Ｒ１２は、ジアルキルアミノ（各アルキルが独立に２〜４個の炭素原子を有する）、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニルから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９６】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２２】
0006002144.tif 000043
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ａは、アミノ、アルキルアミノ（アルキルは低級アルキルである）、ジアルキルアミノ（各アルキルは低級アルキルである）、Ｎ−ピペリジノ−、Ｎ−モルホリノ−、およびＮ−ピロリジノから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９７】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２３】
0006002144.tif 000044
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、各々独立に、水素およびハロから選択され、
ｎは、１〜３の整数であり、
Ａは、４−（β−ヒドロキシエチル−ピペリジノ）および−ＮＲ１３Ｒ１４（Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立に、水素および低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９８】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２４】
0006002144.tif 000045
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｙは、ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ＝ＣＨから選択され、
Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メトキシ、ＣＦ３、およびＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２から選択され、
Ｒ１６は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１７は、低級アルキルであり、
Ｒ１８は、低級アルキルおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１９から選択され（ｎは１〜３の整数であり、かつＲ１９は、フェニルと、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＦ３、低級アルキルおよび低級アルコキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルとから選択され；およびフェニル基が、３，４位に、アルキリデンジオキシ（最大６個の炭素原子を有する）、シクロアルキリデンジオキシ（最大６個の炭素原子を有する）、およびエチレンジオキシから選択される置換基を有する）、または
Ｒ１７およびＲ１８は、合わせて、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【００９９】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２５】
0006002144.tif 000046
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１８は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１００】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２６】
0006002144.tif 000047
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は低級アルキル基であり；Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され；Ｒ８は、水素、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１８は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１０１】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２７】
0006002144.tif 000048
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ２０およびＲ２１は、水素および低級アルキルから選択され、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、およびベンジルから選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１０２】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２８】
0006002144.tif 000049
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、水素およびハロから独立に選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１０３】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化２９】
0006002144.tif 000050
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ３およびＲ８は、水素およびハロから独立に選択され、
Ｒ２２およびＲ２３は、各々独立に、水素、ヒドロキシル、アルコキシ、およびアシルオキシから選択され、または
Ｒ２２およびＲ２３は、合わせてカルボニルを形成してもよく、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１０４】
特定の実施形態では、化合物は、式：
【化３０】
0006002144.tif 000051
の化合物、または少なくとも１つのその薬学的に許容される塩であり；
式中、
Ｒ８は、水素およびハロから選択され、
Ｒ２４は、水素および−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され；およびＲ１８は、水素および低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｒ２５は、水素および−ＮＲ１７Ｒ１８（Ｒ１７は、水素および低級アルキルから選択され；およびＲ１８は、水素および低級アルキルから選択される）から選択され、
Ｘは、任意のスペーサー部分であり、
ＰＯＬＹは、水溶性非ペプチドオリゴマーである。
【０１０５】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒｉｍｉｎｅ）、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、エスリカルバゼピンアセテート、クロルプロマジン、プロメタジン、クロザピン、ロキサピン、およびエスリカルバゼピンから選択される親三環物質のヒドロキシル化された残基である。
【０１０６】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は１０−ＯＨノルトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はＥ−１０−ＯＨノルトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は１０−ＯＨアミトリプチリンである。特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基はＥ−１０−ＯＨアミトリプチリンである。
【０１０７】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、以下の構造を有するヒドロキシル化三環化合物の残基である。
【化３１】
0006002144.tif 000052
【０１０８】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、以下の構造を有するヒドロキシル化三環化合物の残基である。
【化３２】
0006002144.tif 000053
【０１０９】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーはポリ（アルキレンオキシド）である。
【０１１０】
特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）はポリ（エチレンオキシド）である。
【０１１１】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜３０個のモノマーから構成される。
【０１１２】
特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜１０個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは１〜６個のモノマーから構成される。特定の実施形態では、水溶性非ペプチドオリゴマーは２〜６個のモノマーから構成される。
【０１１３】
特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）は、アルコキシ、メチル、またはヒドロキシエンドキャッピング部分を含む。
【０１１４】
特定の実施形態では、単一の水溶性非ペプチドオリゴマーがヒドロキシル化三環化合物残基に結合する。
【０１１５】
特定の実施形態では、２個以上の水溶性非ペプチドオリゴマーがヒドロキシル化三環化合物残基に結合する。
【０１１６】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、安定した連結を介して共有結合する。
【０１１７】
特定の実施形態では、ヒドロキシル化三環化合物残基は、分解可能な連結を介して共有結合する。
【０１１８】
特定の実施形態では、連結はエーテル連結である。
【０１１９】
特定の実施形態では、連結はエステル連結である。
【０１２０】
本発明の化合物の利点は、ヒドロキシル化三環物質の活性をある程度保持しながらも、同時に代謝の低下を示すその能力であると考えられる。理論による拘束を望むものではないが、本明細書に記載される、ヒドロキシル化三環残基とオリゴマーとを含有する化合物は（オリゴマーを含まない「元の」ヒドロキシル化三環構造とは対照的に）、三環物質を代謝し得る基質に対する化合物の全体的な親和性がオリゴマーの働きにより低下するため、それほど容易には代謝されないと考えられる。加えて（およびここでも、理論による拘束は望むことなく）、オリゴマーによりもたらされた余分なサイズが（オリゴマーを含まない「元の」ヒドロキシル化三環構造とは対照的に）、血液脳関門を通過する化合物の能力を低減する。ヒドロキシル化三環物質の残基とオリゴマーとの間の連結が分解可能な場合であっても、化合物はなお利点（初期吸収時の初回通過代謝の回避など）を提供する。
【０１２１】
個別的なオリゴマー（たとえば、比較的不純な組成物とは対照的に、単分散または二峰性のオリゴマー組成物のもの）を使用してオリゴマー含有化合物を形成することにより、対応する小分子薬物に関連する特定の特性を変化させることができる。たとえば、本発明の化合物は、非経口、経口、経皮、口腔、経肺、または経鼻などの数多くの好適な投与経路のいずれかで投与するとき、血液脳関門を越える透過の低下を示す。特定の実施形態では、経口送達が意図される場合、本発明の化合物は血液脳関門の通過の遅延を示し、通過が最小限に抑えられ、または事実上そこを通過しない一方、胃腸（ＧＩ）壁はなお通過して体循環に入り込む。さらに、本発明の化合物は、オリゴマーを一切含まない化合物の生物活性およびバイオアベイラビリティと比較して、一定の生物活性ならびにバイオアベイラビリティを維持する。
【０１２２】
血液脳関門（「ＢＢＢ」）に関連して、この関門は、血液から脳への薬物の輸送を制限する。この関門は、緊密な接合部によって接合された固有の内皮細胞の連続層からなる。ＢＢＢの全表面積の９５％超を含む脳の毛細血管は、ほとんどの溶質および薬物が中枢神経系に入り込む際の主要な経路に相当する。
【０１２３】
血液脳関門通過能の程度が容易には分からない化合物について、かかる能力は、本明細書に記載されるインサイチュラット脳灌流（「ＲＢＰ」）モデルなどの好適な動物モデルを使用して決定することができる。簡潔に言えば、ＲＢＰ技法は、頸動脈へのカニューレ挿入と、続く制御条件下での化合物溶液による灌流、その後の血管空間に残った化合物を除去する洗浄段階を含む（かかる分析は、たとえば、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡなどの医薬品開発業務受託機関により行われ得る）。ＲＢＰモデルの一例では、カニューレを左頸動脈に入れ、側枝を結紮する。分析物を含有する生理学的緩衝液（必須ではないが、典型的には５マイクロモル濃度レベル）を、シングルパス灌流実験で約１０ｍＬ／分の流量で灌流させる。３０秒後、灌流を停止し、化合物を含有しない緩衝液で脳血管の内容物をさらに３０秒間洗い流す。次に脳組織を摘出し、液体クロマトグラフィーによりタンデム質量分析検出法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて化合物濃度を分析する。或いは、化合物の分子極性表面積（「ＰＳＡ」）（分子中の極性原子（通常は酸素、窒素および結合水素）の表面寄与合計として定義される）の計算値に基づき血液脳関門透過性を推定してもよい。ＰＳＡは、血液脳関門輸送などの化合物の輸送特性と相関があることが示されている。化合物のＰＳＡを決定する方法は、たとえば、Ｅｒｔｌ，Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３７１４−３７１７；およびＫｅｌｄｅｒ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１９９９，１６，１５１４−１５１９に見ることができる。
【０１２４】
血液脳関門に関連して、水溶性非ペプチドオリゴマー−小分子薬物コンジュゲートは、水溶性非ペプチドオリゴマーと結合していない小分子薬物の通過率と比較したとき低下した血液脳関門通過率を示す。本明細書に記載される化合物の例示的な血液脳関門通過率の低下としては、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物の血液脳関門通過率と比較したときの少なくとも約５％；少なくとも約１０％；少なくとも約２５％；少なくとも約３０％；少なくとも約４０％；少なくとも約５０％；少なくとも約６０％；少なくとも約７０％；少なくとも約８０％；または少なくとも約９０％の低下が含まれる。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートの血液脳関門通過率の低下は、少なくとも約２０％である。
【０１２５】
上記に指摘したとおり、本発明の化合物は三環残基を含む。所与の化合物が（その化合物が水溶性非ペプチドオリゴマーを含むか否かとは無関係に）、抗鬱薬、抗痙攣薬として、または鎮痛薬として作用することができるかどうかを決定するアッセイについては、後述する。
【０１２６】
以下の段落で式に関して用いる変数、表記法、および記号は、他の段落とは関係ないこともある。従って、各段落の表記法および記号の定義は、通常その段落だけに限定され、特に指示がない限り、他の段落の解釈に用いるべきではない。
【０１２７】
ある場合には、親三環物質および／またはヒドロキシル化三環物質は、商業的供給元から入手することができる。加えて、親三環物質および／またはヒドロキシル化三環物質は、化学合成によって得ることができる。三環物質の例ならびに三環物質を調製するための合成手法は、文献、およびたとえば、独国特許出願公開第２０３０４９２Ａ１号明細書、独国特許出願公開第２０３０４９２Ａ号明細書、独国特許第２０３０４９２Ｂ２号明細書、独国特許第２０３０４９２Ｃ３号明細書、英国特許第１１９１８００Ａ号明細書、米国特許第２５５４７３６号明細書、米国特許第２９４８７１８号明細書、米国特許第３１７７２０９号明細書、米国特許第３２０５２６４号明細書、米国特許第３２４４７４８号明細書、米国特許第３２７１４５１号明細書、米国特許第３２９９１３９号明細書、米国特許第３３１２６８９号明細書、米国特許第３４０９６４０号明細書、米国特許第３４１９５４７号明細書、米国特許第３４３８９８１号明細書、米国特許第３４４２９４９号明細書、米国特許第３４５４５５４号明細書、米国特許第３４６７６５０号明細書、米国特許第３５２７７６６号明細書、米国特許第３５７４８５２号明細書、米国特許第３６２２５６５号明細書、米国特許第３６３７６６０号明細書、米国特許第３６６３６９６号明細書、米国特許第３７５８５２８号明細書、米国特許第３９６３７７８号明細書に記載されている。これらの（および他の）三環物質の各々は、水溶性非ペプチドオリゴマーに（直接、あるいは１つ以上の原子を介して）共有結合することができる。加えて、これらの三環物質の各々は、ヒドロキシル化三環物質に変換することができる。
【０１２８】
小分子薬剤の例示としての分子量としては、約９５０未満、約９００未満、約８５０未満、約８００未満、約７５０未満、約７００未満、約６５０未満、約６００未満、約５５０未満、約５００未満、約４５０未満、約４００未満、約３５０未満、約３００未満の分子量があげられる。
【０１２９】
本発明で用いられる小分子薬剤は、キラルであれば、ラセミ混合物中にあってもよく、単一の光学的に活性なエナンチオマーなどの光学的に活性な形態であってもよく、あるいはエナンチオマーの組み合わせまたは比（すなわち、スカレミック混合物）であってもよい。また、小分子薬剤は、１つ以上の幾何異性体を有することがある。幾何異性体に関して、組成物は、単一の幾何異性体または２つ以上の幾何異性体の混合物を含み得る。本発明で用いる小分子薬剤には、その普通の活性形態が可能なものであり、あるいは、若干の修飾を有するものであってもよい。たとえば、小分子薬剤は、オリゴマーの共有結合の前または後に、標的化剤、タグまたはこれに結合されたトランスポーターを有するものであってもよい。あるいは、小分子薬剤は、リン脂質（ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＳＰＥ」、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミンすなわち「ＤＰＰＥ」など）といったこれに結合された脂溶性部分または小さな脂肪酸を有するものであってもよい。しかしながら、場合によっては、小分子薬剤部分が脂溶性部分に対する結合を含まないことが好ましい。水溶性非ペプチドオリゴマーへのカップリング用の三環物質は、オリゴマーとの共有結合に適した遊離ヒドロキシル、カルボキシル、チオ、アミノ基など（すなわち、「ハンドル」）を有する。また、反応性基の導入、好ましくはその既存の官能基のうちの１つをオリゴマーと薬剤との安定した共有連結の形成に適した官能基に変換することによって三環物質を修飾することができる。
【０１３０】
したがって、各オリゴマーは、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドなどのアルキレンオキシド；ビニルアルコール、１−プロペノールまたは２−プロペノールなどのオレフィンアルコール；ビニルピロリドン；ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはヒドロキシアルキルメタクリレート（この場合、アルキルは好ましくはメチルである）；乳酸またはグリコール酸などのα−ヒドロキシ酸；ホスファゼン、オキサゾリン、アミノ酸、単糖などの炭化水素、マンニトールなどのアルジトール；Ｎ−アクリロイルモルホリンから選択される最大３種類のタイプのモノマーで構成される。好ましいモノマータイプとしては、アルキレンオキシド、オレフィンアルコール、ヒドロキシアルキルメタクリルアミドまたはメタクリレート、Ｎ−アクリロイルモルホリン、α−ヒドロキシ酸があげられる。好ましくは、各オリゴマーが独立して、この群から選択される２つのモノマータイプのコオリゴマーであるか、一層好ましくは、この群から選択される１つのモノマータイプのホモオリゴマーである。
【０１３１】
コオリゴマーにおける２つのモノマータイプは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドといった２つのアルキレンオキシドなどの同一のモノマータイプであってもよい。好ましくは、オリゴマーは、エチレンオキシドのホモオリゴマーである。通常は、必ずしもそうである必要はないが、小分子を共有結合的に結合していないオリゴマーの末端をキャップして、これを非反応性にする。あるいは、末端が反応性基を含むものであってもよい。末端が反応性基である場合、反応性基は、最終的なオリゴマーの形成条件下または小分子薬剤に対するオリゴマーの共有結合時に非反応性であるように選択されるか、必要に応じて保護される。一般的なひとつの末端官能基に、特にオリゴエチレンオキシドについてのヒドロキシルまたは−ＯＨがある。
【０１３２】
水溶性非ペプチドオリゴマー（本明細書にて提供するさまざまな構造における「ＰＯＬＹ」など）は、多数の異なる幾何学的形状のうち、どのような形状をとるものであってもよい。たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーは、直鎖状、分枝状、またはフォーク状であってもよい。最も一般には、水溶性非ペプチドオリゴマーは直鎖または分岐鎖であり、たとえば、１つの分岐点を有する。本明細書の説明の多くはオリゴマーの例としてポリ（エチレンオキシド）に焦点を当てているが、本明細書にて提示する説明と構造は、上述した水溶性非ペプチドオリゴマーのうち、いずれでも包含するよう容易に拡大適用可能である。
【０１３３】
リンカー部分を除いた水溶性非ペプチドオリゴマーの分子量は、概して比較的低い。水溶性ポリマーの分子量の例示的な値としては、約１５００ダルトン未満；約１４５０ダルトン未満；約１４００ダルトン未満；約１３５０ダルトン未満；約１３００ダルトン未満；約１２５０ダルトン未満；約１２００ダルトン未満；約１１５０ダルトン未満；約１１００ダルトン未満；約１０５０ダルトン未満；約１０００ダルトン未満；約９５０ダルトン未満；約９００ダルトン未満；約８５０ダルトン未満；約８００ダルトン未満；約７５０ダルトン未満；約７００ダルトン未満；約６５０ダルトン未満；約６００ダルトン未満；約５５０ダルトン未満；約５００ダルトン未満；約４５０ダルトン未満；約４００ダルトン未満；約３５０ダルトン未満；約３００ダルトン未満；約２５０ダルトン未満；約２００ダルトン未満；および約１００ダルトン未満があげられる。
【０１３４】
水溶性非ペプチドオリゴマー（リンカーを除く）の分子量の例示としての範囲は、約１００から約１４００ダルトン、約１００から約１２００ダルトン、約１００から約８００ダルトン、約１００から約５００ダルトン、約１００から約４００ダルトン、約２００から約５００ダルトン、約２００から約４００ダルトン、約７５から１０００ダルトン、約７５から約７５０ダルトンがあげられる。
【０１３５】
好ましくは、水溶性非ペプチドオリゴマーのモノマー数は、以下の範囲すなわち、約１〜約３０（これらの値も含む）、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１５、約１〜約１２、約１〜約１０のうちの１つ以上に入る。特定の場合には、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）で直列になっているモノマー数は、１、２、３、４、５、６、７または８のうちの１つである。別の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のモノマーを含む。さらに他の実施形態では、オリゴマー（および対応するコンジュゲート）が、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０のモノマーを直列に含む。従って、たとえば、水溶性非ペプチドオリゴマーがＣＨ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−を含む場合、「ｎ」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０であってもよい、かつ以下の範囲：約１〜約２５；約１〜約２０；約１〜約１５；約１〜約１２；約１〜約１０；および約１〜約６の１つ以上に含まれ得る整数である。
【０１３６】
水溶性非ペプチドオリゴマーが１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約５９、１０３、１４７、１９１、２３５、２２７９、３２３、３６７、４１１、および４５５ダルトンの分子量を有するメトキシエンドキャップ型オリゴ（エチレンオキシド）に対応する。オリゴマーが１１、１２、１３、１４、または１５個のモノマーを有する場合、これらの値は、それぞれ約４９９、５４３、５８７、６３１、および６７５ダルトンに対応する分子量を有するメトキシエンドキャップ型オリゴ（エチレンオキシド）に対応する。
【０１３７】
水溶性非ペプチドオリゴマーを三環物質に結合させる場合（１個以上のモノマーを段階的に付加してオリゴマーを三環物質上に事実上「成長」させる場合とは対照的に）、活性形態の水溶性非ペプチドオリゴマーを含む組成物は単分散であり得る。
しかしながら、二峰性組成物を用いる場合、この組成物は上記の任意の２つの数のモノマーを中心とした二峰性分布を持つことになる。たとえば、二峰性オリゴマーは、モノマーサブユニットについての以下の例示としての組み合わせのうちのいずれを有するものであってもよい。１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−７、１−８、１−９、１−１０など；２−３、２−４、２−５、２−６、２−７、２−８、２−９、２−１０など；３−４、３−５、３−６、３−７、３−８、３−９、３−１０など；４−５、４−６、４−７、４−８、４−９、４−１０など；５−６、５−７、５−８、５−９、５−１０など；６−７、６−８、６−９、６−１０など；７−８、７−９、７−１０など；８−９、８−１０など。
【０１３８】
場合によっては、水溶性非ペプチドオリゴマーの活性化された形態を含む組成物が、上述したような一定範囲のモノマー単位を有する三峰性または四峰性のものである。オリゴマーの十分に定義された（すなわち、二峰性、三峰性、四峰性など）混合物を含むオリゴマー組成物を、オリゴマーの所望のプロファイルを得るように精製された単分散オリゴマーを混合して（モノマー数だけが異なる２種類のオリゴマーの混合物は二峰性であり、モノマー数だけが異なる３種類のオリゴマーの混合物は三峰性であり、モノマー数だけが異なる４種類のオリゴマーの混合物は四峰性である）調製することが可能であり、あるいは、所望かつ定義された分子量の範囲にあるオリゴマーの混合物を得るように「中心カット（ｃｅｎｔｅｒ  ｃｕｔ）」を回収する多分散オリゴマーのカラムクロマトグラフィで得ることが可能である。
【０１３９】
特定の実施形態では、単分子または単分散の組成物から水溶性非ペプチドオリゴマーを得るのが好ましい。すなわち、組成物中のオリゴマーは、分子量の分布ではなく同一の離散分子量値を有するのが好ましい。単分散オリゴマーの中には、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能なものなど商業ソースから購入可能なものもあるし、あるいは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈなどの市販の開始材料から直接調製することも可能である。水溶性非ペプチドオリゴマーは、Ｃｈｅｎ  Ｙ．，  Ｂａｋｅｒ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  ６８７０〜６８７３  （１９９９）、国際公開第０２／０９８９４９号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されているようにして調製可能である。
【０１４０】
存在する場合、スペーサー部分（これを介して水溶性非ペプチドポリマーが三環物質に結合する）は、単結合、単一の原子、たとえば酸素原子または硫黄原子、２個の原子、または多数の原子であってもよい。特定の実施形態では、スペーサー部分は天然で直鎖状である。スペーサー部分「Ｘ」は加水分解に安定であり、および特定の実施形態では酵素に安定である。特定の実施形態では、スペーサー部分「Ｘ」は、約１２原子未満、および特定の実施形態では約１０原子未満、および特定の実施形態では約８原子未満および特定の実施形態では約５原子未満の鎖長を有するものであり、ここで長さは、単一の鎖中の原子数を意味し、置換基は数えない。たとえば、Ｒｏｌｉｇｏｍｅｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’ｄｒｕｇといったような尿素連結は、３原子の鎖長（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−）を有するとみなされる。特定の実施形態では、連結はさらなるスペーサー基を含まない。
【０１４１】
特定の実施形態では、スペーサー部分「Ｘ」は、エーテル、アミド、ウレタン、アミン、チオエーテル、尿素、または炭素−炭素結合を含む。以下に考察し、および例に示すような官能基が、典型的には連結の形成に用いられる。特定の実施形態では、スペーサー部分はまた、以下に詳述するとおり、他の原子も含む（またはそれに隣接する、またはその隣に位置する）。
【０１４２】
より具体的には、特定の実施形態では、本発明のスペーサー部分Ｘは、以下のいずれかであってよい：「−」（すなわち共有結合、これは安定性または分解性で、三環残基と水溶性非ペプチドオリゴマーとの間にあり得る）、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、−Ｃ（Ｓ）−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、二価シクロアルキル基、−Ｎ（Ｒ６）−（Ｒ６は、Ｈ、またはアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールおよび置換アリールから選択される有機ラジカルである）。さらなるスペーサー部分としては、アシルアミノ、アシル、アリールオキシ、１個以上５個以下の炭素原子を含むアルキレン架橋、アルキルアミノ、約２個以上４個以下の炭素原子を有するジアルキルアミノ、ピペリジノ、ピロリジノ、Ｎ−（低級アルキル）−２−ピペリジル、モルホリノ、１−ピペリジニル、４−（低級アルキル）−１−ピペリジニル、４−（ヒドロキシル−低級アルキル）−１−ピペリジニル、および４−（メトキシ−低級アルキル）−１−ピペリジニルがあげられる。
【０１４３】
しかしながら、本発明の目的で、原子の群はこれがオリゴマーセグメントにすぐ隣接している場合は連結とはみなされず、この原子の群は、オリゴマー鎖を単に伸ばしただけの群であるという点でオリゴマーのモノマーと同一である。
【０１４４】
水溶性非ペプチドオリゴマーと小分子との間の連結「Ｘ」は一般に、オリゴマー（またはオリゴマーを三環物質に「成長させる」ことが望ましい場合は新生オリゴマー）の末端にある官能基と三環物質内の対応する官能基との反応によって形成される。以下、例示的な反応を簡単に説明する。たとえば、オリゴマーのアミノ基を小分子のカルボン酸または活性化されたカルボン酸誘導体と反応させるかその逆によって、アミド結合を生成することができる。あるいは、オリゴマーのアミンと薬剤の活性化された炭酸塩（炭酸スクシンイミジルまたは炭酸ベンゾトリアジルなど）との反応またはその逆では、カルバミン酸塩の結合が形成される。オリゴマーのアミンと薬剤のイソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）との反応またはその逆では、尿素結合（Ｒ−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ’）が形成される。さらに、オリゴマーのアルコール（アルコキシド）基とハロゲン化アルキルまたは薬剤内のハロゲン化物との反応またはその逆では、エーテル結合（ｌｉｎｋａｇｅ）が形成される。さらに別のカップリング法においては、アルデヒド官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を持つ小分子を還元的アミノ化によってオリゴマーのアミノ基とカップリングし、オリゴマーと小分子の間に第二級アミンの連結を形成する。
【０１４５】
特定の実施形態において、水溶性非ペプチドオリゴマーは、アルデヒド官能基を有するオリゴマーである。この点について、オリゴマーは以下の構造を有することになる。ＣＨ３Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−（ＣＨ２）ｐ−Ｃ（Ｏ）Ｈ［この場合、（ｎ）は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０のうちの１つであり、（ｐ）は１、２、３、４、５、６、７のうちの１つである］を有する。好ましい（ｎ）の値としては３、５、７があげられ、好ましい（ｐ）の値としては２、３、４があげられる。
【０１４６】
一般に、官能基を持たない水溶性非ペプチドオリゴマーの末端が、非反応性になるようにキャップされる。オリゴマーがコンジュゲートの形成用以外で末端にさらに官能基を含む場合、その基は連結「Ｘ」の形成条件下で非反応性であるように選択されるか、連結「Ｘ」の形成時には保護される。
【０１４７】
上述したように、水溶性非ペプチドオリゴマーは、コンジュゲーションの前に少なくとも１つの官能基を含む。官能基は一般に、小分子に含まれるまたは小分子に導入される反応性基に応じて、小分子との共有結合のための求電子基または求核基を含む。オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求核基の例としては、ヒドロキシル、アミン、ヒドラジン（−ＮＨＮＨ２）、ヒドラジド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２）、チオールがあげられる。特定の実施形態では、求核剤には、アミン、ヒドラジン、ヒドラジド、チオールがあり、特定の実施形態では、アミンがある。オリゴマーに対して共有結合される小分子薬剤のほとんどは、遊離のヒドロキシル、アミノ、チオ、アルデヒド、ケトンまたはカルボキシル基を有する。
【０１４８】
オリゴマーまたは小分子のいずれかに存在し得る求電子官能基の例としては、カルボン酸、カルボン酸エステル、特にイミドエステル、オルトエステル、カーボネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルデヒド、ケトン、チオン、アルケニル、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、スルホン、マレイミド、ジスルフィド、ヨード、エポキシ、スルホネート、チオスルホネート、シラン、アルコキシシラン、およびハロシランがあげられる。これらの群のさらに具体的な例として、スクシンイミジルエステルまたは炭酸塩、イミダゾイルエステルまたは炭酸塩、ベンゾトリアゾールエステルまたは炭酸塩、ビニルスルホン、クロロエチルスルホン、ビニルピリジン、ピリジルジスルフィド、ヨードアセトアミド、グリオキサール、ジオン、メシレート、トシレート、およびトレシレート（２，２，２−トリフルオロエタンスルホネート）があげられる。
【０１４９】
また、チオン、チオン水和物、チオケタールなどのこれらの群のうちのいくつかの硫黄類似体、２−チアゾリジンチオンなど、ならびに上記の部分のいずれかの水和物または保護化誘導体（アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール、チオケタール、チオアセタールなど）も含まれる。
【０１５０】
カルボン酸の「活性化された誘導体」とは、誘導体化していないカルボン酸よりも通常はかなり容易に求核剤と反応するカルボン酸誘導体を示す。活性化されたカルボン酸は、たとえば、酸ハロゲン化物（酸クロリドなど）、無水物、炭酸塩、エステルを含む。このようなエステルとしては、一般形−（ＣＯ）Ｏ−Ｎ［（ＣＯ）−］２のイミドエステル；たとえば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル（ＮＨＳ）エステルまたはＮ−ヒドロキシフタルイミジルエステルがあげられる。さらなるエステルとしては、イミダゾリルエステルおよびベンゾトリアゾールエステルがあげられる。さらなるエステルとしては、共有の米国特許第５，６７２，６６２号明細書に記載されるとおり、プロピオン酸またはブタン酸エステルがあげられる。これらは−（ＣＨ２）２〜３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｑの形の群を含み、ここでＱは、Ｎ−スクシンイミド、Ｎ−スルホスクシンイミド、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−グルタルイミド、Ｎ−テトラヒドロフタルイミド、Ｎ−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、ベンゾトリアゾール、７−アザベンゾトリアゾール、およびイミダゾールから場合により選択される。
【０１５１】
他の求電子基としては、炭酸スクシンイミジル、マレイミド、炭酸ベンゾトリアゾール、グリシジルエーテル、炭酸イミダゾイル、炭酸ｐ−ニトロフェニル、アクリレート、トレシレート、アルデヒド、およびオルトピリジルジスルフィドがあげられる。
【０１５２】
これら求電子基を、ヒドロキシ、チオまたはアミノ基などの求核剤と反応させ、さまざまな結合タイプを形成する。本発明で好ましいのは、加水分解的に安定した連結の形成を好む反応である。たとえば、オルトエステル、スクシンイミジルエステル、イミダゾリルエステル、ベンゾトリアゾールエステルを含むカルボン酸やその活性化された誘導体は、上記のタイプの求核剤と反応して、それぞれエステル、チオエステル、アミドを形成し、このうちアミドが加水分解的に最も安定である。炭酸スクシンイミジル、炭酸イミダゾリル、炭酸ベンゾトリアゾールをはじめとする炭酸塩は、アミノ基と反応してカルバミン酸塩を形成する。イソシアネート（Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）はヒドロキシル基またはアミノ基と反応して、それぞれ、カルバミン酸塩（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’）または尿素（ＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’）連結を形成する。アルデヒド、ケトン、グリオキサール、ジオン、これらの水和物またはアルコールアダクト（すなわち、アルデヒド水和物、ヘミアセタール、アセタール、ケトン水和物、ヘミケタール、ケタール）を、好ましくはアミンと反応させた後、必要があれば得られるイミンを還元して、アミン連結を得る（還元アミン化）。
【０１５３】
求電子官能基のなかには、チオールなどの求核基が結合する求電子二重結合を含むか追加可能であって、たとえば、チオエーテル結合を形成する。これらの基として、マレイミド、ビニルスルホン、ビニルピリジン、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミドがあげられる。他の基は、求核基で置き換え可能な脱離基を含み、これには、クロロエチルスルホン、ピリジルジスルフィド（切断可能なＳ−Ｓ結合を含む）、ヨードアセトアミド、メシレート、トシレート、チオスルホネート、トレシレートが含まれる。エポキシドは、求核剤によって開環することで反応し、たとえばエーテルまたはアミン結合を形成する。オリゴマーと小分子の上述したものなどの相補的反応性基を伴う反応は、本発明のコンジュゲートの調製に利用される。
【０１５４】
場合によっては、コンジュゲーションに適した官能基が三環物質にないこともある。この場合、コンジュゲーションに適した官能基を持つように、「もとの」三環物質を修飾（または「官能化」）することが可能である。たとえば、三環物質にアミド基はあるがアミン基が望ましい場合、Ｈｏｆｍａｎｎ転位、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位（アミドがアジドに変換されたら）またはＬｏｓｓｅｎ転位（アミドがヒドロオキサミドに変換された後、トリレン−２−塩化スルホニル／塩基で処理したら）によって、このアミド基を修飾してアミン基にすることが可能である。
【０１５５】
カルボキシル基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、カルボキシル基を持つ小分子三環物質をアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとカップリングして、小分子三環物質をオリゴマーに共有結合的に連結しているアミド基を有するコンジュゲートを提供する。これは、たとえば無水有機溶媒中にてカルボキシル基を持つ小分子三環物質とアミノ末端オリゴマーエチレングリコールとをカップリング試薬（ジシクロヘキシルカルボジイミドすなわち「ＤＣＣ」など）の存在下で組み合わせて実現可能である。
【０１５６】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製可能であるが、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質をオリゴマーエチレングリコールハロゲン化物とカップリングし、エーテル（−Ｏ−）連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば水素化ナトリウムを用いてヒドロキシル基を脱プロトン化した後、ハロゲン化物末端オリゴマーエチレングリコールと反応させて実現可能である。
【０１５７】
さらに、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質部分のコンジュゲート（たとえば、式Ｉに包含される構造を有する三環物質部分など）を調製することが可能であり、この場合、ヒドロキシル基を持つ小分子三環物質部分を、ハロホルメート基［たとえば、ＣＨ３（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−ハロ、式中ハロは、クロロ、ブロモ、ヨードである］を持つオリゴマーエチレングリコールにカップリングし、炭酸塩［−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−］連結小分子コンジュゲートを得る。これは、たとえば、三環物質部分と、ハロホルメート基を持つオリゴマーエチレングリコールとを求核触媒（４−ジメチルアミノピリジンすなわち「ＤＭＡＰ」など）の存在下で組み合わせ、対応する炭酸塩連結コンジュゲートを得ることにより実施可能である。
【０１５８】
もうひとつの例では、まずケトン基を還元して対応するヒドロキシル基を形成することで、ケトン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製することが可能である。その後、ヒドロキシル基を持った小分子三環物質を本明細書に記載のようにしてカップリング可能である。
【０１５９】
さらに別の例では、アミン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製することが可能である。ひとつの方法において、アミン基を持つ小分子三環物質とアルデヒドを持つオリゴマーとを好適な緩衝液に溶解させた後、好適な還元剤（ＮａＣＮＢＨ３など）を加える。還元後、得られるのはアミン基含有小分子三環物質のアミン基とアルデヒドを持つオリゴマーのカルボニル炭素との間のアミン連結である。
【０１６０】
アミン基を持つ小分子三環物質のコンジュゲートを調製するためのもうひとつの方法では、一般にカップリング試薬（ＤＣＣなど）の存在下にて、カルボン酸を持つオリゴマーとアミン基を持つ小分子三環物質とを組み合わせる。得られるのは、アミン基含有小分子三環物質のアミン基とカルボン酸を持つオリゴマーのカルボニルとの間に形成されるアミド連結である。
【０１６１】
本発明のコンジュゲートは、血液脳関門通過率の低下を示し得る。さらに、コンジュゲートは、非修飾親小分子薬物の生物活性の少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、またはそれ以上を維持する。
【０１６２】
本明細書に開示される全範囲のコンジュゲートが記載のとおり挙動すると考えられるが、最適なサイズのオリゴマーを以下のとおり同定することができる。
【０１６３】
初めに、単分散または二峰性の水溶性オリゴマーから得られるオリゴマーを小分子薬物とコンジュゲートする。特定の実施形態では、この薬物は、生物が経口利用可能なものであり、そのままでは無視できない血液脳関門通過率を示す。次に、適切なモデルを用いてコンジュゲートの血液脳関門通過能力を決定し、非修飾親薬物と比較する。結果が好ましい場合、すなわち、たとえば通過率が大幅に低下した場合、コンジュゲートの生物活性をさらに評価する。特定の実施形態では、本発明に係る化合物は親薬物と比べて高度の生物活性、すなわち、親薬物の生物活性の約３０％超、特定の実施形態では親薬物の生物活性の約５０％超を維持する。
【０１６４】
上記のステップが、モノマータイプは同じであるがサブユニットの数が異なるオリゴマーを使用して１回以上繰り返され、結果が比較される。
【０１６５】
非コンジュゲート小分子薬物と比較して血液脳関門通過能力が低下したコンジュゲートのそれぞれについて、次にその経口バイオアベイラビリティを評価する。これらの結果に基づき、すなわち、小分子内における所与の位置または箇所での所与の小分子に対する種々のサイズのオリゴマーのコンジュゲートの比較に基づき、生体膜通過の低下と、経口バイオアベイラビリティと、生物活性との間のバランスが最適なコンジュゲートを提供するのに最も効果的なオリゴマーのサイズを決定することが可能である。小さいオリゴマーサイズによってかかるスクリーニングが実行可能となり、得られるコンジュゲートの特性を効果的に調整することが可能となる。オリゴマーサイズを小刻みに漸増変化させ、実験計画手法を利用することにより、生体膜通過率の低下と、生物活性と、経口バイオアベイラビリティとのバランスが好ましいコンジュゲートを効果的に同定することができる。ある場合には、本明細書に記載されるオリゴマーの結合が、薬物の経口バイオアベイラビリティを実際に増加させるのに有効である。
【０１６６】
例えば、当業者であれば常法による実験を用いて、まず分子量と官能基の異なる一連のオリゴマーを調製した後、コンジュゲートを患者に投与して定期的に血液および／または尿のサンプルを採取して必要なクリアランスのプロファイルを得ることで、経口生物学的利用率を改善するのに最適な分子サイズと連結を判断することができる。試験したコンジュゲートごとに一連のクリアランスのプロファイルが得られてしまえば、好適なコンジュゲートを特定することが可能である。
【０１６７】
動物モデル（齧歯類と犬）を使用して、経口薬剤輸送について研究することも可能である。また、ｉｎ  ｖｉｖｏ以外の方法として、齧歯類の反転腸管の組織切片やＣａｃｏ−２細胞の単層膜組織培養モデルがあげられる。これらのモデルは、薬剤の経口薬剤生物学的利用率を予測する上で有用である。
【０１６８】
三環物質または三環物質と水溶性非ペプチドポリマーとのコンジュゲートが三環系治療薬としての活性を有するかどうかを決定するため、そのような化合物を試験することが可能である。三環化合物は、哺乳類および鳥類において鎮静、催眠、抗不安、静穏、抗痙攣、および筋弛緩効果を有する。三環化合物はまた、哺乳類において抗鬱および鎮痛作用も示す。
【０１６９】
製薬業界では、様々な細胞株を使用した受容体に対するインビトロ結合試験がルーチンとなっている。
【０１７０】
鎮静作用：チムニー試験：この試験では、マウスが垂直なガラス円筒を３０秒以内に逆に登って外に出る能力を決定する。有効な投薬量では、マウスの５０％がこれに失敗する（ＥＤ５０）。
【０１７１】
皿試験：ペトリ皿（１０ｃｍ径、高さ５ｃｍ、部分的にかんな屑に埋まっている）の中にいるマウスは、未処置の場合、極めて短時間でよじ登って抜け出す。３分を過ぎても皿内に残っているマウスは、静穏化されていることを示す。ＥＤ５０は、マウスの５０％が皿内に残る試験化合物の用量に等しい。
【０１７２】
台試験：未処置のマウスは１分未満で台を離れ、標準的なマウス飼育箱の床に這い戻る。静穏化されたマウスは１分を過ぎても台に留まる。ＥＤ５０（腹腔内投与）は、マウスの５０％を台に留まらせる化合物の量を同定することにより決定される。
【０１７３】
ニコチン拮抗試験：６匹の群のマウスに試験化合物を注射する。３０分後、対照（未処置）マウスを含むマウスにサリチル酸ニコチン（２ｍｇ／ｋｇ）を注射する。対照マウスは過刺激、すなわち（１）疾走痙攣、続いて（２）強直性伸展性痙攣；続いて（３）死亡を示す。ＥＤ５０（腹腔内投与）は、マウスの５０％が過刺激を示さない化合物の量を同定することにより決定される。
【０１７４】
ストリキニーネ（硫酸塩としての）に対する拮抗作用：この試験は、マウスに試験化合物を経口投与し、３０分後、３ｍｇ／ｋｇの硫酸ストリキニーネを腹腔内投与することからなる。４時間後の生存マウスが、筋弛緩薬および鎮痙薬としての化合物の活性を示す。
【０１７５】
抗鬱薬の主な機能は、鬱病者を正常に機能する状態に戻すことである。これは、健常者に過刺激をもたらすアンフェタミンなどの精神刺激剤とは慎重に区別する必要がある。
【０１７６】
抗鬱活性の評価には、これまで、および現在も、多くの異なる方法が用いられている。一般にそれらの方法は、レセルピンまたはテトラベナジンなどの抑制薬に対する拮抗または特定の化合物（すなわちヨヒンビンまたは３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン）の毒性の相乗的増加、および新規化合物と他の公知の抗鬱薬との薬物作用の比較を伴う。一つの試験単独では、新規化合物が抗鬱薬であるか否かを決定することはできないが、様々な試験によってエビデンスが示されるプロファイルにより、抗鬱作用が（それが存在する場合には）確定されることになる。かかる試験をいくつか以下に記載する。
【０１７７】
オキソトレモリン（ｏｘｏｔｅｒｍｏｒｉｎｅ）：［１−（４−ピロリジノ−２−ブチニル）−２−ピロリジノン］による低体温試験。オキソトレモリン（ならびにアポモルヒネおよびテトラベナジン）はマウスに体温低下反応を生じさせる。この反応は、アトロピンなどの抗コリン薬およびイミプラミンなどの抗鬱薬により遮断される。マウスに１ｍｇのオキソトレモリンを腹腔内注射する。薬物投与前および投与３０分後に、体温の低下を電子体温計で直腸計測する。対照マウス（オキソトレモリン単独）と処置マウス（オキソトレモリンおよび試験化合物）との摂氏約４度の差が、試験化合物の拮抗作用の指標に用いられる。
【０１７８】
ヨヒンビン凝集毒性の増強：マウスに抗鬱薬を注射し、３０分後、３０ｍｇの生理食塩水中塩酸ヨヒンビンを注射する。２時間後、ＬＤ５０を決定する。通常、３０ｍｇのヨヒンビンではマウスは死亡しない。抗鬱薬の存在下でヨヒンビンを投与すると、ヨヒンビンの毒性の増加が認められる。試験化合物のＥＤ５０値を決定する。
【０１７９】
アポモルヒネ齧り行動の増強：マウスに試験化合物を腹腔内投与し、１時間後、塩酸アポモルヒネ１０ｍｇ／ｋｇを皮下注射する。次にマウスを、裏側がセロファンの吸収紙を底面に敷いたプラスチック箱（６”×１１”×５”）に入れる。３０分経過後の紙の破損度を０〜４で点数化する。３点および４点は、化合物がこの試験におけるアポモルヒネの増強薬であることを示す。
【０１８０】
三環誘導体それ自体または三環物質もしくはその誘導体のコンジュゲートが活性（鎮痛活性など）を有するかどうかを決定するため、そのような化合物を試験することが可能である。たとえば、Ｋｏｌｅｓｎｉｋｏｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９０：２４７−２５２に記載されるとおり、目的の化合物をマウスに局所投与し、鎮痛を評価することができる。簡潔に言えば、尾の遠位部分（２〜３ｃｍ）を、目的の化合物を含有するＤＭＳＯ溶液に所定の時間、典型的には２分間浸す。このようにして投与された薬剤の鎮痛作用は尾の曝露された部分に限られるため、試験は、治療溶液に浸された尾の一部で実施する。抗侵害受容、すなわち鎮痛は、そのベースライン潜時の２倍以上の個々の動物のテールフリック潜時として定義される。ベースライン潜時は、典型的には２．５〜３．０秒の範囲であり、最大カットオフ潜時を１０秒として鎮痛動物における組織損傷を最小限に抑える。ＥＤ５０値を決定することができる。
【０１８１】
三環誘導体それ自体または三環物質またはその誘導体のコンジュゲートの鎮痛活性を評価する別の手法では、「ライジング試験」が行われ得る。簡潔に言えば、０．７％酢酸溶液をマウスに腹腔内投与し、１０分間ライジング反応を数える。その後、試験化合物をマウスに［たとえば、注射（たとえば皮下注射）により］投与し、抗侵害受容を以下の式：％阻害＝［（対照反応数−試験反応数）／対照反応数］×１００を用いてパーセント阻害として定量化する。
【０１８２】
また、本発明は、薬学的賦形剤との組み合わせで本明細書に記載のコンジュゲートを含む医薬品も含む。通常は、コンジュゲート自体が固体状（沈殿物など）であり、これを固体または液体状のいずれかの好適な薬学的賦形剤と組み合わせることが可能である。
【０１８３】
例示としての賦形剤には、限定することなく、炭水化物、無機塩、抗微生物剤、酸化防止剤、界面活性剤、緩衝液、酸、塩基、およびこれらの組み合わせからなる群から選択されるものを含む。
【０１８４】
糖、アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などの誘導体化糖および／または糖ポリマーなどの炭化水素が賦形剤として含まれていてもよい。具体的な炭化水素賦形剤としては、たとえば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、スターチなどの多糖、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールがあげられる。
【０１８５】
賦形剤には、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせなどの無機塩または緩衝液を含むことも可能である。
【０１８６】
調製物は、微生物の成長を防止または遅らせるための抗微生物剤を含むものであってもよい。本発明に適した抗微生物剤の非限定的な例として、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１８７】
調製物には酸化防止剤も含有させることが可能である。酸化防止剤は、酸化を防止して調製物中のコンジュゲートまたは他の成分の劣化を防ぐために用いられる。本発明で用いられる好適な酸化防止剤としては、たとえば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、重硫酸ナトリウム、スルホン酸ナトリウムホルムアルデヒド、メタ重亜硫酸ナトリウム、これらの組み合わせがあげられる。
【０１８８】
界面活性剤を賦形剤として含有してもよい。例示としての界面活性剤には、「Ｔｗｅｅｎ  ２０」および「Ｔｗｅｅｎ  ８０」などのポリソルベート、Ｆ６８およびＦ８８などのプロロニック（いずれもＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ  Ｏｌｉｖｅ，  ＮＪから入手可能）；ソルビタンエステル；レシチンといったリン脂質および他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸および脂肪酸エステルなどの脂質；コレステロールなどのステロイド；ＥＤＴＡ、亜鉛、他のこのような好適なカチオンなどのキレート化剤がある。
【０１８９】
薬学的に許容される酸または塩基も賦形剤として調製物中に含有させることができるものである。使用可能な酸の非限定的な例として、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される酸があげられる。好適な塩基の例として、限定することなく、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、フマル酸カリウム、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される塩基があげられる。
【０１９０】
組成物中のコンジュゲートの量は多数の要因次第で変わるが、組成物を単位用量の容器で保存する場合は、治療有効用量であると最適であろう。治療有効用量は、コンジュゲートの量を増やしながら繰り返し投与して、どの量で臨床的に望ましい端点が得られるかを判断することで、実験的に定められるものである。
【０１９１】
組成物中の個々の賦形剤の量は、賦形剤の活性と、組成物の特定の必要性に応じて変わる。一般に、個々の賦形剤の最適量は、常法による実験すなわち、さまざまな量の賦形剤（低量から高量まで）を含有する組成物を調製し、安定性および他のパラメータを試験した上で、有意な副作用を伴わずに最適な効果が得られる範囲を求めることで決定される。
【０１９２】
しかしながら、一般に、賦形剤は組成物中に、約１重量％〜約９９重量％、特定の実施形態では約５重量％〜９８重量％、特定の実施形態では約１５〜９５重量％の量の賦形剤で存在し、特定の実施形態では３０重量％未満が好ましい。
【０１９３】
上述した薬学的賦形剤ならびに他の賦形剤、薬学的組成物に関する一般的な教示内容は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  （１９９５）、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ‘ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  ＮＪ  （１９９８）、Ｋｉｂｂｅ，  Ａ．Ｈ．，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  ２０００に記載されている。
【０１９４】
薬学的組成物は、さまざまな形態をとり得るものであり、この点に関して本発明は何ら限定されるものではない。例示としての調製物は、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップ、薬用キャンディなどの経口投与に適した形態、経皮パッチ、スプレー、坐剤および粉末である。
【０１９５】
経口投与により活性のあるコンジュゲートの経口剤形には、錠剤、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、懸濁液、溶液、エリキシル剤、シロップが含まれ、任意にカプセル化された複数の顆粒、ビーズ、粉末またはペレットも含まれる。このような剤形は、医薬製剤の分野の人々には周知であり、関連のテキストに説明されている従来の方法で調製される。
【０１９６】
錠剤およびカプレットは、たとえば、標準的な錠剤処理方法と装置を用いて製造可能である。本明細書に記載のコンジュゲートを含む錠剤やカプレットの調製には、直接打錠や顆粒成型の技術が好ましい。コンジュゲートだけでなく、錠剤やカプレットは通常、薬学的に許容される不活性キャリア材料、たとえば、バインダー、潤滑剤、崩壊剤、フィラー、安定剤、界面活性剤、着色剤、流動化剤などを含む。バインダーは、錠剤に結合性をもたせ、錠剤が損なわれないようにするものである。好適なバインダー材料としては、スターチ（コーンスターチおよびα化したスターチを含む）、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースを含む）、ポリエチレングリコール、ワックス、ならびにアカシアアルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、セルロースポリマー（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどを含む）、Ｖｅｅｇｕｍなどの天然ガムおよび合成ガムがあげられるが、これに限定されるものではない。潤滑剤は、粉末の流れをよくして、圧力を緩和した際の粒子キャッピング（すなわち粒子の破損）を防いで錠剤を製造しやすくするのに用いられる。有用な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸があげられる。崩壊剤は、錠剤を崩壊しやすくするために用いられるものであり、通常は、スターチ、クレー、セルロース、アルギン、ガムまたは架橋ポリマーである。フィラーとしては、たとえば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、アルミナ、タルク、カオリン、粉末セルロース、および微結晶性セルロースなどの材料、ならびにマンニトール、尿素、スクロース、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、およびソルビトールなどの可溶性材料があげられる。安定剤は、従来技術において周知のように、酸化反応など薬剤の分解反応を阻害あるいは遅延させるのに用いられる。
【０１９７】
特定の実施形態では、経口剤形はカプセルであり、その場合、コンジュゲートを含有する組成物は、液体またはゲル（たとえば、ゲルキャップの場合）または固体（顆粒、ビーズ、粉末またはペレットなどの粒子状物質を含む）の形態でカプセル化され得る。好適なカプセルとしては、ハードカプセルおよびソフトカプセルがあげられ、通常はゼラチン、スターチまたはセルロース材料で作られる。２ピースのハードゼラチンカプセルについては、ゼラチンバンドなどで封止するのが好ましい。
【０１９８】
実質的に乾燥状態（一般に粉末あるいはケークの形をとり得る凍結乾燥物または沈殿物として）の非経口製剤、ならびに一般に液体である注射用に調製された製剤も含まれ、これは乾燥状態の非経口製剤を再構成する段階を必要とする。注射前に固体組成物を再構成するための好適な希釈剤の例として、注射用静菌水、５％デキストロース水溶液、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー液、生理食塩水、滅菌水、脱イオン水、およびこれらの組み合わせがあげられる。
【０１９９】
特定の実施形態では、非経口投与を想定した組成物は、非水溶液、懸濁液またはエマルション（いずれも一般に滅菌されている）の形をとり得る。非水性溶媒または溶媒剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油やトウモロコシ油などの植物油、ゼラチン、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルがあげられる。
【０２００】
本明細書に記載の非経口製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散助剤などのアジュバントを含むものであってもよい。製剤は、滅菌剤を加え、細菌を捕捉するフィルタを用いた濾過、放射線照射または加熱によって滅菌される。
【０２０１】
また、コンジュゲートは、従来の経皮パッチまたは他の経皮輸送系を用いて皮膚から投与可能であり、ここで、当該コンジュゲートは、皮膚に貼り付けられたときに薬剤送達装置として作用する積層構造内に含まれている。そのような構造において、コンジュゲートは、上側の裏打ち層の下にある層すなわち「リザーバ」に含まれる。積層構造は、単一のリザーバを含むものであってもよいし、複数のリザーバを含むものであってもよい。
【０２０２】
コンジュゲートを直腸投与用の坐剤として処方することも可能である。坐剤に関しては、カカオバター（カカオ脂）、ポリエチレングリコール、グリセリンゼラチン、脂肪酸、およびこれらの組み合わせなどの（室温では固体のままであるが、体温で軟化、溶融または溶解する賦形剤など）坐剤の基剤材料とコンジュゲートを混合する。坐剤は、たとえば、以下の段階を実施（必ずしもここにあげた順序でなくてもよい）して調製可能である。坐剤の基剤材料を溶融させて溶融物を形成し、コンジュゲートを（坐剤の基剤材料の溶融前または溶融後のいずれかで）取り入れ、溶融物を型に注ぎ、溶融物を冷却して（溶融物の入った型を室温環境に置くなど）坐剤を形成し、型から坐剤を取り出す。
【０２０３】
また、本発明は、コンジュゲートによる治療に応答する症状のある患者に、本明細書に記載したようなコンジュゲートを投与する方法を提供するものである。この方法は、通常は経口的に、治療有効量のコンジュゲート（好ましくは医薬品の一部として提供される）を投与することを含む。経肺、経鼻、頬側、直腸、舌下、経皮、非経口投与などの他の投与モードについても企図される。本明細書で使用する場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、動脈内、腹腔内、心臓内、くも膜下腔内、および筋肉内注射、ならびに点滴注射を含む。
【０２０４】
非経口投与を用いる場合は、上述したものよりも若干大きな、分子量が約５００から３０Ｋダルトンの範囲にある（分子量が約５００、１０００、２０００、２５００、３０００、５０００、７５００、１００００、１５０００、２００００、２５０００、３００００またはそれをさらに上回るなど）オリゴマーを使う必要があるかもしれない。
【０２０５】
この投与方法を用いて、特定のコンジュゲートの投与により治療や予防が可能な症状であれば、どのような症状でも治療できる。特定のコンジュゲートでどの症状を有効に治療できるかは、当業者であれば自明であろう。実際の投与用量は、被検体の年齢や体重、全身状態、ならびに治療する症状の重篤度、医療行為従事者の判断、投与されるコンジュゲートによって決まる。治療有効量は当業者間で周知であるおよび／または関連の参考テキストおよび文献に説明されている。通常は、治療有効量は、約０．００１ｍｇから１０００ｍｇの範囲、好ましくは０．０１ｍｇ／日から７５０ｍｇ／日の用量、一層好ましくは０．１０ｍｇ／日から５００ｍｇ／日の用量である。
【０２０６】
特定のコンジュゲート（繰り返すが、好ましくは医薬品の一部として提供される）の単位薬用量も、臨床医の判断や患者側の需要などに応じて、多岐にわたる投与スケジュールで投与可能である。具体的な投与スケジュールは、当業者であれば分かるか、常法で実験的に決定可能である。例示としての投与スケジュールとしては、限定することなく、１日５回、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、週３回、週２回、週１回、月２回、月１回、およびこれらのいずれかの組み合わせがあげられる。臨床端点に達したら、組成物の投与を中断する。
【０２０７】
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、親薬物と比べて初回通過代謝の低下を示し得る。このような結果は、腸を通過することにより実質的に代謝される多くの経口投与薬物にとって有用である。このように、所望のクリアランス特性を提供するオリゴマー分子のサイズ、連結、および共有結合の位置を選択することにより、コンジュゲートのクリアランスを調節することができる。当業者は、本明細書の教示に基づき理想的なオリゴマー分子サイズを決定することができる。特定の実施形態では、あるコンジュゲートについて、対応する非コンジュゲート小薬物分子と比較したときの初回通過代謝の低下として、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０；少なくとも約４０；少なくとも約５０％；少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％および少なくとも約９０％があげられる。
【０２０８】
従って、本発明は、活性薬剤の代謝を低下させる方法を提供する。この方法は、単分散または二峰性コンジュゲートを提供するステップであって、各コンジュゲートが、安定した連結によって水溶性オリゴマーに共有結合した小分子薬物に由来する部分を含み、ここで前記コンジュゲートは、水溶性オリゴマーと結合していない小分子薬物の代謝率と比較したとき代謝低下を示す、ステップと；コンジュゲートを患者に投与するステップとを含む。典型的には投与は、経口投与、経皮投与、頬側投与、経粘膜投与、腟内投与、直腸投与、非経口投与、および肺内投与からなる群から選択される一つの種類の投与によって行われる。
【０２０９】
本コンジュゲートは多くの種類の代謝を低下させるのに有用であるが（第Ｉ相代謝および第ＩＩ相代謝の双方を含め、低下させることができる）、小分子薬物が肝酵素（たとえば、シトクロムＰ４５０アイソフォームの１つ以上）により、および／または１つ以上の腸内酵素により代謝される場合には、特に有用である。
【０２１０】
本明細書で参照する全ての論文、書籍、特許、特許公報および他の刊行物は、全体として参照により援用される。本明細書の教示と参照によって援用される技術との間に不一致がある場合、本明細書の教示の意味が優先されるものとする。
【実施例】
【０２１１】
以上、特定の好ましい実施形態および特定の実施形態に関して本発明を説明してきたが、上記の説明ならびに以下の実施例は、例示を意図したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、改変は、本発明が属する分野の当業者には自明であろう。
【０２１２】
添付の実施例で取り上げる非ＰＥＧ化学試薬はすべて、特に明記しないかぎり、業務入手可能なものである。ＰＥＧマーの調製については、たとえば、米国特許出願公開第２００５／０１３６０３１号明細書に記載されている。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（核磁気共鳴）データはいずれも、ＮＭＲスペクトロメータで生成した。特定の化合物のリストならびに化合物の供給源は以下に提供する。
【０２１４】
実施例１
１０−ヒドロキシアミトリプチリン誘導体の調製
アミトリプチリンの１０−ヒドロキシ誘導体は、以下のスキームに基づき調製した。
【化３３】
0006002144.tif 000054
【化３４】
0006002144.tif 000055
【０２１５】
１０，１１−ジブロモ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２）の調製。２００ｍＬ四塩化炭素中の臭素（３５ｍＬ、６８１．１ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、得られた溶液を、６００ｍＬ四塩化炭素中のジベンゾスベレノン（１）（１００ｇ、４８４．９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに１５分の時間をかけて添加した。５時間後のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質の完全な消費が示された。反応混合物を濾過し、得られた沈殿物を少量の四塩化炭素で洗浄して減圧乾燥すると、１６８ｇ（９５％）の１０，１１−ジブロモ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２）が得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．４、３６８．４、３７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：７．９７（２Ｈ，ｄ）、７．６９〜７．６４（４Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５３（２Ｈ，ｍ）、６．３４（２Ｈ，ｓ）。
【０２１６】
１０−ブロモ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）の調製。水酸化ナトリウム（５１．５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、１．８Ｌメタノール中の１０，１１−ジブロモ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（２）（１５７．０ｇ、４２８．９ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに添加し、得られた混合物を窒素下で７０℃に加熱した。６時間後のＬＣ／ＭＳ分析により、出発物質の消費が明らかとなった。スラリーを室温に放冷し、固体を減圧濾過により回収し、少量のメタノールで洗浄して減圧乾燥すると、１１３ｇ（９２％）の１０−ブロモ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）が得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８６．５、２８８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：８．０５（１Ｈ，ｄ）、７．８９〜７．６３（６Ｈ，ｍ）、７．４２（１Ｈ，ｍ）、６．６７（１Ｈ，ｓ）。
【０２１７】
１０−ピペリジン−１−イル−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４）の調製。１６００ｍＬのｔ−ブタノール中の１０−ブロモ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（３）（１１３ｇ、３９６．３ｍｍｏｌ）のスラリーを調製し、そこにピペリジン（７８．３ｍＬ、７９２．６ｍｍｏｌ）、続いてカリウムｔ−ブトキシド（６２．３ｇ、５５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で５時間８５℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌した。溶媒および揮発分を減圧除去し、得られた半固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、分液漏斗において水（２００ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。水相を廃棄し、有機相を減圧濃縮すると、黄色の油が得られた。メタノール（４００ｍＬ）と研和すると濃厚な白色沈殿物が形成され、それを減圧濾過により回収し、減圧乾燥して、８０ｇ（７５％）の１０−ピペリジン−１−イル−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４）を得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：８．０１（１Ｈ，ｄ）、７．８１〜７．６７（６Ｈ，ｍ）、７．３５（１Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｓ）、２．８９（４Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．６０（６Ｈ，ｍ）。
【０２１８】
５−シクロプロピル−１０−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５）の調製。１０−ピペリジン−１−イル−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（４）（２０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷水浴で冷却した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の臭化シクロプロピルマグネシウム（１２４ｍｍｏｌ、１．７９当量）の溶液を、冷却した反応混合物に１時間の時間をかけて添加した。添加後１５分のＬＣ／ＭＳ分析から、反応が完了したことが明らかとなった。反応を２００ｍＬの水でクエンチし、テトラヒドロフランを減圧除去した。得られた淡黄色スラリーを一晩撹拌し、固体を減圧濾過により回収して減圧乾燥した。粗製５−シクロプロピル−１０−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５）（６９ｍｍｏｌ）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（６）の調製。５−シクロプロピル−１０−ピペリジン−１−イル−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（５）（６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を１００ｍＬ酢酸に溶解し、次に４８％ＨＢｒ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１００℃の油浴で加熱した。１８時間後のＬＣ／ＭＳ分析から、出発物質が消費されたことが示された。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、次に分液漏斗においてエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。水相を廃棄し、その後、合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水相を廃棄し、有機相をシリカゲルプラグで濾過して減圧濃縮すると、濃厚な褐色油が得られ、これをアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解して減圧乾燥した。次に残渣をトルエン（２００ｍＬ）に溶解し、再び減圧乾燥した。得られた粗製５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（６）を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：７．９８（１Ｈ，ｄ），７．６７〜７．２５（７Ｈ，ｍ）、５．７６（１Ｈ，ｔ）、４．４６（１Ｈ，ｄ）、３．７３（１Ｈ，ｄ）、３．６４（２Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．５０（２Ｈ，ｍ）。
【０２２０】
（Ｓ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ａ）の調製。セプタムキャップ付きの乾燥した４０ｍＬバイアルにおいて、Ｒ−ＣＢＳ触媒、トルエン中１Ｍ（３．９８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中２．０Ｍボラン−硫化ジメチル（１．６９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬ乾燥テトラヒドロフランを予め混合した。この予備混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴で−２０℃に冷却した。次に、分子篩で保存していた５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（６）（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、滴下して添加した。反応物を約９０分間かけて徐々に室温に至らせた。完了後、反応物を０℃に冷却し、１ｍＬメタノールを添加して反応をクエンチした。さらに１５分間撹拌した後、１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。次に反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分離した。次に有機層を分離し、蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより５〜２５％ヘキサン：酢酸エチル勾配を用いて精製した。０．９０ｇ（８９％）の（Ｓ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ａ）が淡黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３．３（２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（Ｒ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ｂ）の調製。セプタムキャップ付きの乾燥した４０ｍＬバイアルにおいて、Ｓ−ＣＢＳ触媒、トルエン中１Ｍ（３．９８ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン中２．０Ｍボラン−硫化ジメチル（１．６９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）、および１０ｍＬ乾燥テトラヒドロフランを予め混合した。この予備混合物をアセトニトリル／ドライアイス浴で−２０℃に冷却した。次に、分子篩で保存していた５−（３−ブロモ−プロピリデン）−５，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（６）（１．００ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液を、滴下して添加した。反応物を約９０分間かけて徐々に室温に至らせた。完了後、反応物を０℃に冷却し、１ｍＬメタノールを添加して反応をクエンチした。さらに１５分間撹拌した後、１ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムを添加した。次に反応混合物を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分離した。次に有機層を分離し、蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより５〜２５％ヘキサン：酢酸エチル勾配を用いて精製した。０．８６ｇ（８５％）の（Ｓ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ｂ）が淡黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３．３（２（Ｍ−Ｈ２Ｏ）＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０ＭＨｚ）：７．４８（１Ｈ，ｄ）、７．３３〜７．１２（７Ｈ，ｍ）、５．９１（１Ｈ，ｔ）、５．１２〜４．７０（１Ｈ，２ｘｍ）、３．６５（１Ｈ，ｄ）、３．４４（１Ｈ，ｔ）  ３．０６（１Ｈ，ｄｄ）、２．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）。
【０２２２】
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ａ−Ｅ）および（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ａ−Ｚ）の調製。圧力管において、（Ｓ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ａ）（０．９０ｇ、２．７ｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液中２．０Ｍジエチルアミンに溶解した。管を密閉し、１６時間７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製すると、６７２ｍｇ（６１％）の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ａ−Ｅ）トリフルオロ酢酸塩が透明なガラス固形物として、および１１２ｍｇの（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ａ−Ｚ）トリフルオロ酢酸塩が得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール遊離塩基（８ａ−Ｅ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：８．１０（１Ｈ，ｄ）、７．７６（１Ｈ，ｍ）、７．５１〜７．１５（６Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｔ）、４．４２（１Ｈ，ｄｄ）、３．７８（１Ｈ，ｔ）、２．５７〜２．２７（５Ｈ，ｍ）、２．１２（６Ｈ，ｓ）。（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ａ−Ｚ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６７（０．５Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．０４（７．５Ｈ，ｍ）、５．８０〜５．７３（１Ｈ，ｍ）、５．３７（０．５Ｈ，ｄｄ）、５．０７（０．５Ｈ，ｄｄ）、３．６７〜２．４５（１３Ｈ，ｍ）。
【０２２３】
Ｅ−異性体（８ａ−Ｅ）のエナンチオ純度を、キラルカラムで分析することにより決定した：キラルＬＣ分析：９７．９％キラル純度、Ｃｈｒｏｍｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ  １５０×４．０ｍｍ、５μ。流量：０．８ｍＬ／分。移動相：８０％２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ６．０、２０％ＩＰＡ。検出器：２４０ｎｍの紫外。ピーク保持時間：ピーク１［（Ｓ）−Ｅ−１０−ＯＨ］＝６．２分。ピーク２［（Ｒ）−Ｅ−１０−ＯＨ］＝１１．３分。
【０２２４】
Ｚ−異性体（８ａ−Ｚ）のエナンチオ純度は、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーが十分に分離しなかったため、直接決定することはできなかった。出発物質（（Ｓ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール）（７ａ）をブトキシプロピルアミンと反応させることによりエナンチオマーを十分に分離できたことで、Ｅ−異性体について記載するものと同様のキラルＨＰＬＣ条件を用いたＺ−異性体のエナンチオマー分析が可能となり、Ｚ−異性体はＥ−異性体と同様のエナンチオ純度であると判断された。
【０２２５】
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ｂ−Ｅ）および（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ｂ−Ｚ）の調製。
圧力管において、（Ｒ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール（７ｂ）（０．８６ｇ、２．６ｍｏｌ）を、２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液中２．０Ｍジエチルアミンに溶解した。管を密閉し、１６時間７０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。得られた残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製すると、６３５ｍｇ（６０％）の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ｂ−Ｅ）が透明なガラス固形物として、および１２４ｍｇの（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オールＴＦＡ塩（８ｂ−Ｚ）が透明なガラス固形物として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オールトリフルオロ酢酸塩（８ｂ−Ｚ）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．６７（０．５Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．０４（７．５Ｈ，ｍ）、５．８０〜５．７３（１Ｈ，ｍ）、５．３７（０．５Ｈ，ｄｄ）、５．０７（０．５Ｈ，ｄｄ）、３．６６〜２．４２（１３Ｈ，ｍ）。
【０２２６】
Ｅ−異性体（８ｂ−Ｅ）のエナンチオ純度を、キラルカラムで分析することにより決定した：キラルＬＣ分析：９６．１％キラル純度、Ｃｈｒｏｍｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌ−ＡＧＰ  １５０×４．０ｍｍ、５μ。流量：０．８ｍＬ／分。移動相：８０％２０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ６．０、２０％ＩＰＡ。検出器：２４０ｎｍの紫外。ピーク保持時間：ピーク１［（Ｓ）−Ｅ−１０−ＯＨ］＝６．５分。ピーク２［（Ｒ）−Ｅ−１０−ＯＨ］＝９．５分。
【０２２７】
Ｚ−異性体（８ｂ−Ｚ）のエナンチオ純度は、（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーが十分に分離しなかったため、直接決定することはできなかった。出発物質（（Ｒ）−５−（３−ブロモ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オール）（７ｂ）をブトキシプロピルアミンと反応させることによりエナンチオマーを十分に分離できたことで、Ｅ−異性体について記載するものと同様のキラルＨＰＬＣ条件を用いたＺ−異性体のエナンチオマー分析が可能となり、Ｚ−異性体はＥ−異性体と同様のエナンチオ純度であると判断された。
【０２２８】
実施例２
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩の調製
【化３５】
0006002144.tif 000056
８ｍＬバイアルにおいて、（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｅ）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を３ｍＬテトラヒドロフランに溶解した。撹拌溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％分散体）（２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ｍＰＥＧ４−ＯＴｓ（２２３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間６０℃に加熱した。メタノール（１ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製すると、８７ｍｇの（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩が透明な黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例３
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ１−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ１−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ１−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４８〜７．０４（８Ｈ，ｍ）、５．８１（０．５Ｈ，ｔ）、５．７２（０．５Ｈ，ｔ）、４．９２〜４．８６（０．５Ｈ，ｍ）、４．６８（０．５Ｈ，ｄｄ）、３．８１〜２．５１（１９Ｈ，ｍ）。
【０２３０】
実施例４
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０ＯｍＰＥＧ２−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ２−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．４８〜７．０４（８Ｈ，ｍ）、５．８３（０．５Ｈ，ｔ）、５．７３（０．５Ｈ，ｔ）、４．９０〜４．８５（０．５Ｈ，ｍ）、４．７０〜４．６５（０．５Ｈ，ｍ）、３．８５〜２．５７（２３Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
実施例５
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ６−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例６
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ８−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
実施例７
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ａ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ４−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例８
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ａ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ６−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
実施例９
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−１０−オール（８ａ−Ｅ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ８−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
実施例１０
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ４−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５８（０．６７Ｈ，ｄ）、７．５０〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．６５（０．３３Ｈ，ｄｄ）、４．９９（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７０〜４．６５（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８６〜２．５６（３１Ｈ，ｍ）。
【０２３７】
実施例１１
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ６−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５９（０．６７Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．６５（０．３３Ｈ，ｔ）、４．９９（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７０〜４．６５（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８６〜２．５５（３９Ｈ，ｍ）。
【０２３８】
実施例１２
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ８−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５９（０．６７Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．６８〜５．６３（０．３３Ｈ，ｍ）、４．９９（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７０〜４．６５（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８６〜２．５４（４７Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
実施例１３
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ｂ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ４−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５８（０．６７Ｈ，ｄ）、７．３８〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．７２〜５．６８（０．３３Ｈ，ｍ）、５．００（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７３〜４．６９（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８６〜２．５６（３１Ｈ，ｍ）。
【０２４０】
実施例１４
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ａ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ６−ＯＴｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５８（０．６７Ｈ，ｄ）、７．３９〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．７２〜５．６７（０．３３Ｈ，ｍ）、４．９９（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７２〜４．６８（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８５〜２．５６（３９Ｈ，ｍ）。
【０２４１】
実施例１５
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エントリフルオロ酢酸塩を、テトラヒドロフラン中の（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−１０−オール（８ａ−Ｚ）、水素化ナトリウム、およびｍＰＥＧ８−ＯＭｓから、実施例２に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．７（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５８（０．６７Ｈ，ｄ）、７．４０〜７．０２（７．３３Ｈ，ｍ）、５．８４（０．６７Ｈ，ｔ）、５．６５（０．３３Ｈ，ｔ）、４．９９（０．６７Ｈ，ｄｄ）、４．７０〜４．６６（０．３３Ｈ，ｍ）、３．８６〜２．５４（４７Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
実施例１６
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩の調製。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩を、以下に提供する一般的な反応スキームを用いて調製し、ここでｍＰＥＧｘは、メチルキャップされたエチレングリコール基を表し、ｘは、各ＰＥＧ基中のエチレングリコールサブユニットの数を表す整数である。以下の例では、ｘは４である。
【化３６】
0006002144.tif 000057
【０２４３】
２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１０）の調製。アセトニトリル（２０ｍＬ）中２−ヒドロキシ−５−ジベンゾスベロン（９）（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびｍＰＥＧ４−ＯＭｓ（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら１６時間、８０℃で加熱し、室温に冷却し、次に減圧濃縮乾固した。固形残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。酢酸エチル層を分離した後、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１０）（１．７ｇ、９２％）を、オフホワイトの粘性の油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。この材料を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２４４】
５−シクロプロピル−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１１）の調製。無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１０）（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中シクロプロピルマグネシウムブロミド０．５Ｍ溶液（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しながら１０分間で添加した。室温でさらに１０分間撹拌した後、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温で飽和塩化アンモニウムによりクエンチし、次に酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、シクロプロピル−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１１）（１．２ｇ、１００％）を、黄色の粘性の油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．２（Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ）＋。この材料を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２４５】
５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１２）の調製。氷酢酸（４ｍＬ）中５−シクロプロピル−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オール（１１）（１．２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。酢酸（２ｍＬ）中３３％臭化水素の溶液を撹拌しながら添加し、反応混合物を１０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムに注入し、固形重炭酸ナトリウムでｐＨ約８〜９に塩基性化した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１２）（１．４ｇ、１００％）を粘性の褐色油として得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩（１３−Ｅ）および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩（１３−Ｚ）の調製。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ４−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１２）（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ジメチルアミンの２Ｍ溶液と混合した。得られた混合物をマイクロ波管に密閉して８５℃で１６時間加熱し、次に１１０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温になるまで冷却し、次に蒸発乾固した。粘性の油状の残渣をＬＣＭＳにより確認し（Ｅ，Ｚ異性体の比３：２の混合物）、ＨＰＬＣにより精製して、５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｕｌｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｓａｌｔ）（１３−Ｅ）および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４トリフルオロ酢酸塩（１３−Ｚ）を個別に得た。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４トリフルオロ酢酸塩を、エーテルおよびアセトニトリル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理し、蒸発させ、さらに２回、同様に再度処理して、５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩（１８５ｍｇ）を提供した。５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４トリフルオロ酢酸塩を同様に処理し、５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩（１７７ｍｇ）を得た。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３２〜７．１０（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ）、５．７５（１Ｈ，ｔ）、４．０５（１Ｈ，ｔ）、３．７１（１Ｈ，ｔ）、３．５６〜３．４２（１６Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．１１（７Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６７（７Ｈ，ｍ）。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ４塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３２〜７．０３（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ）、５．７５（１Ｈ，ｔ）、４．０８（１Ｈ，ｔ）、３．７３（１Ｈ，ｔ）、３．６０〜３．４０（１６Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１２（７Ｈ，ｍ）  ２．８２〜２．６７（７Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
実施例１７
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩の調製
５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを実施例１６に記載されるとおり調製し、ここではｍＰＥＧ４−ＯＭｓの代わりにｍＰＥＧ６−ＯＭｓを使用した。５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩を、テトラヒドロフラン中の５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ６−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンおよびジメチルアミン２Ｍ溶液から実施例１６に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３１〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ）、５．７３（１Ｈ，ｔ）、４．０４（１Ｈ，ｔ）、３．７２（１Ｈ，ｔ）、３．５７〜３．３９（２４Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．１１（７Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．５（７Ｈ，ｍ）。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ６塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．２７〜７．０３（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．７７（１Ｈ，ｄｄ）、５．７５（１Ｈ，ｔ）、４．０７（１Ｈ，ｔ）、３．７３（１Ｈ，ｔ）、３．６０〜３．４０（２４Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１２（７Ｈ，ｍ）  ２．７８〜２．６７（７Ｈ，ｍ）。
【０２４９】
実施例１８
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩の調製
５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを実施例１６に記載されるとおり調製し、ここではｍＰＥＧ４−ＯＭｓの代わりにｍＰＥＧ８−ＯＭｓを使用した。５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩および５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩を、テトラヒドロフラン中の５−（３−ブロモ−プロピリデン）−２−ＯｍＰＥＧ８−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンおよびジメチルアミン２Ｍ溶液から実施例１６に記載される手順に従い調製した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３１〜７．１４（５Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄｄ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、５．７３（１Ｈ，ｔ）、４．０４（１Ｈ，ｔ）、３．７１（１Ｈ，ｔ）、３．５４〜３．３９（３２Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．１３（７Ｈ，ｍ）、２．７３〜２．６０（７Ｈ，ｍ）。
５−（３−ジメチルアミノ−プロピリデン）−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−ＯｍＰＥＧ８塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：９．９１（１Ｈ，ｂｓ）、７．２３〜７．０３（５Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｄ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ）、５．７５（１  Ｈ，ｔ）、４．０７（１Ｈ，ｔ）、３．７３（１Ｈ，ｔ）、３．５８〜３．４１（３２Ｈ，ｍ）、３．２３〜３．１５（７Ｈ，ｍ）  ２．７８〜２．６７（７Ｈ，ｍ）。
【０２５０】
実施例１９
５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−２−ＯｍＰＥＧ６−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンの代替的な調製
５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−２−ＯｍＰＥＧ６−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンを、以下に提供する一般的な反応スキームを用いて調製した。ここでｍＰＥＧｘは、メチルキャップされたエチレングリコール基を表し、ｘは、各ＰＥＧ基中のエチレングリコールサブユニットの数を表す整数である。以下の例では、ｘは６である。
【化３７】
0006002144.tif 000058
【０２５１】
２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１５）の調製。２−ヒドロキシジベンゾスベロン（１４）（２．００ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリイソプロピルシリルクロリド（１．８９ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．８５ｍＬ、１０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、有機分を１Ｍ炭酸カリウム（３×５０ｍＬ）、０．５Ｍクエン酸（３×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次に有機溶液を濾過して減圧濃縮すると、３．４ｇ（１００％）の２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１５）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：７．２９〜７．２２（５Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、３．５７（５Ｈ，ｍ）、３．０３（２Ｈ，ｑ）、１．４１（１８  Ｈ，ｄ）。
【０２５２】
（３−（ジメチルアミノ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩の調製。エタノール（５ｍＬ）中３−ブロモプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で水（３ｍＬ）中４０％ジメチルアミンの溶液を添加した。混合物を撹拌し、密閉したマイクロ波管内で１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した後、固形残渣をアセトニトリル中で再結晶化させると、（３−（ジメチルアミノ）プロピル）トリフェニルホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（０．９０ｇ、８２％）が白色固体として得られ、これを次のステップで使用した。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．３（Ｐｈ３ＰＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２）＋。
【０２５３】
ジメチル−｛３−［２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−（５）−イリデン］−プロピル｝−アミン（１６）の調製。２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン（１５）（２．００ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬ乾燥テトラヒドロフランに溶解した。別のフラスコにおいて、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−トリフェニル−ホスホニウムブロミド臭化水素酸塩（２．７２ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ乾燥テトラヒドロフランに懸濁し、氷浴で５℃に冷却した。ヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２．９４ｍＬ、７．３６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、次に反応物を２０分間撹拌した。次に、２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−５−オン溶液を徐々に添加し、反応物を６０℃に加熱した。反応の完了後、それを氷浴で冷却し、水を徐々に添加して反応をクエンチした。次にテトラヒドロフランを蒸去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルプラグに通して残留するトリフェニルホスフィンを除去した。得られた溶液を蒸発させると、１．４ｇ（５８％）のジメチル−｛３−［２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−（５）−イリデン］−プロピル｝−アミン（１６）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−オール塩酸塩（１７）の調製。ジメチル−｛３−［２−トリイソプロピルシラニルオキシ−１０，１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−（５）−イリデン］−プロピル｝−アミン（１６）（１．４０ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬイソプロピルアルコールおよび２０ｍＬ  ２．０Ｍ塩酸に溶解した。混合物を８０℃に加熱し、数時間撹拌した。完了後、反応物を室温に放冷し、水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次に蒸発させて、０．８ｇ（８０％）の５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−オール塩酸塩（１７）を得た。ＨＰＬＣにより、生成混合物は３：２であることが決定された。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。少量のこの材料をＨＰＬＣにより精製し、５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−オール塩酸塩（８６ｍｇ）および５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−オール塩酸塩（９９ｍｇ）を得た。５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｅ−エン−２−オール塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１０．３４（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５〜７．２９（５Ｈ，ｍ）、６．５７（１Ｈ，ｄｄ）、６．４７（１Ｈ，ｄ）、５．６９（１Ｈ，ｔ）、３．１３（４Ｈ，ｂｓ）、２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｍ）。５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプタ−Ｚ−エン−２−オール塩酸塩：１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，２５０ＭＨｚ）：１０．３４（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５〜７．２５（４Ｈ，ｍ）、６．９３（１Ｈ，ｄ）、６．６４（２Ｈ，ｍ）、５．７０（１Ｈ，ｔ）、３．１３（４Ｈ，ｍ）、２．７４（７Ｈ，ｍ）、２．３８（３Ｈ，ｍ）。
【０２５５】
５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−２−ＯｍＰＥＧ６−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン（１８）の調製。５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−２−オール（１７）（２０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）を５００ｕＬアセトニトリルに溶解した。溶液を撹拌し、ｍＰＥＧ６−ＯＴｓ（４０ｍｇ、８９ｕｍｏｌ）を添加した。次に反応物を８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳにより、反応物は５−［３−ジメチルアミノ−プロピリデン］−１０，１１−ジヒドロ−２−ＯｍＰＥＧ６−５Ｈジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテンに変換されることが観察される。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
上記に詳述するスキームおよび当業者の技能を用いて、本開示のさらなる化合物を調製し得る。
【０２５７】
実施例２０
ヒトノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）に対する結合親和性：
本明細書に開示される特定の化合物のｈＮＥＴに対する結合親和性を、ヒトノルエピネフリントランスポーターを発現するＭＤＣＫ細胞から調製した膜における競合的放射性リガンド置換アッセイを用いて計測した。競合結合実験は、漸増濃度の試験化合物の存在下で、ｈＮＥＴ膜を［３Ｈ］ニソキセチン（２ｎＭ）と共にインキュベートすることにより行った。インキュベーションは、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌおよび５ｍＭ  ＫＣｌを含有する緩衝液（ｐＨ７．４）中、４℃で６０分間実施した。結合反応を急速濾過により停止させ、膜を洗浄し、シンチレーションカウンターを使用して膜結合放射能を計測した。非標識リガンドとしての過剰量（１０μＭ）のクロミプラミンの存在下で非特異的結合を計測し、その値を全結合から減じることにより、各試験化合物濃度における特異的結合を求めた。
【０２５８】
濃度対特異的結合プロットの非線形回帰分析からＩＣ５０値を求めた。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正およびこれらのアッセイ条件下で放射性リガンドについて実験的に決定されたＫｄ値を用いて、Ｋｉ値をＩＣ５０値から計算した。
【０２５９】
実施例２１
ナトリウムチャネルアッセイ
摘出心細胞（ヒト心房筋細胞）および神経細胞（ラット後根神経節細胞）において全細胞パッチクランプ法を用いることにより、ナトリウムチャネルに対する本明細書に開示される化合物の効果をインビトロで評価して、その遮断特性を決定し得る。以下の例は、神経細胞を使用したナトリウムチャネルアッセイを参照する。
【０２６０】
摘出したラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞におけるナトリウム電流の電気生理学的パッチクランプ記録を使用して、本明細書に開示される特定の化合物のナトリウムチャネル遮断特性を計測した。ＤＲＧ細胞をＢｌａｉｒ  ａｎｄ  Ｂｅａｎ（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２２：ｐｐ．１０２７７−１０２９０，２００２）の方法に従い摘出し、処理したカバーガラス上に置いた。ナトリウム電流を計測するため、以下を含有する外液で細胞を灌流した（ｍｍｏｌ／Ｌ単位）：１１５  塩化ＴＭＡ、１０  ＮａＣｌ、５  ＣｓＣｌ、１．８  ＣａＣｌ２、１．２  ＭｇＣｌ２、１０  ＨＥＰＥＳ、１１  デキストロース、ｐＨはＴＭＡ−ＯＨで７．４に調整。内液の化学組成は、以下であった（ｍｍｏｌ／Ｌ単位）：１１５  ＣｓＦ、２０  ＣｓＣｌ、１０  ＮａＦ、１０  ＨＥＰＥＳ、５  ＥＧＴＡ；ｐＨはＣｓＯＨで７．２に調整。全細胞型のパッチクランプ法を使用して電流を計測した（Ｃｒｕｍｂ  ＆  Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ，５７（３）：５８９，１９９０）。全細胞電圧固定には、Ａｘｏｐａｔｃｈ  １−Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用した。電圧固定パルスの生成およびデータ収集は、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（バージョン９．２、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を実行するＰＣによって制御した。保持電位−６５ｍＶから−２０ｍＶへの４０ｍｓパルスによりＩＮａを誘発した。０．１および３Ｈｚのペーシングレートを調べた。バッチ溶液中５００ｎＭテトロドトキシンの存在下でさらなる実験を実施し、全ナトリウム電流のうちのテトロドトキシン抵抗成分を分離し、特徴付けた。４つの濃度の各試験化合物を、最低試験濃度から始めて累積的に細胞に加えた。各細胞がそれ自体の対照として働いた。データは、薬物の存在下で達成された電流振幅の低下率として提示する。非線形カーブフィッティングルーチンを利用することにより、ＭｉｃｒｏＣａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ、バージョン６．０ソフトウェアを使用して３パラメータのヒルの方程式を結果に当てはめた。この式は以下であった：
【数１】
0006002144.tif 000059
式中、ｋおよびｎは制約のない変数である（Ｖｍａｘ＝１００）。
【０２６１】
実施例２２
ｈＥＲＧチャネルに対するインビトロ効果
ｈＥＲＧ電流の電気生理学的計測をインビトロで行い、本明細書に開示される特定の化合物によって生じるｈＥＲＧブロックを評価した。ｈＥＲＧ電流は、全細胞型のパッチクランプ法を用いて、クローニングされたヒトｈＥＲＧチャネルを発現するＨＥＫ細胞で計測した。実験は３７±１℃で実施した。全細胞電圧固定には、Ａｘｏｐａｔｃｈ  １−Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を使用した。電圧固定パルスの生成およびデータ収集は、ｐＣｌａｍｐソフトウェア（バージョン９．２、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を実行するＰＣによって制御した。細胞膜を破裂させた後（全細胞モードに入る）、細胞を内液で透析し、０．１Ｈｚでペーシングして、電流動態および振幅を３〜５分間安定させた。細胞を保持電位−７５ｍＶから＋１０ｍＶに５００ｍｓ脱分極し、ピークｈＥＲＧ電流を、−４０ｍＶに戻ったときに誘発された外向き最大のテール電流として計測した（ペーシングレート＝０．１Ｈｚ）。４つの濃度の各試験化合物を、最低試験濃度から始めて累積的に細胞に加えた。各細胞がそれ自体の対照として働いた。データは、薬物の存在下で達成された電流振幅の低下率として提示する。
【０２６２】
非線形カーブフィッティングルーチンを利用することにより、ＭｉｃｒｏＣａｌ  Ｏｒｉｇｉｎ、バージョン６．０ソフトウェアを使用して３パラメータのヒルの方程式を結果に当てはめた。この式は以下であった：
【数２】
0006002144.tif 000060
式中、ｋおよびｎは制約のない変数である（Ｖｍａｘ＝１００）。
【０２６３】
実施例２０〜２２により本開示の特定の化合物を試験して収集したデータを、以下の表１〜表３にまとめる。データからは、本発明のいくつかの化合物がヒトノルエピネフリントランスポーター（ｎｏｒｐｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）における結合親和性を保持することが示唆される（たとえばアミトリプチリンの１０倍以内）。ＮＥＴトランスポーターに対する結合親和性のいくらかの喪失が観察されたが、本開示の特定の化合物は、アミトリプチリンと比較したときｈＥＲＧブロックの効力の低下を示した。特定の三環化合物、たとえば三環系抗鬱薬は、多くの場合に心血管毒性を伴うため、本開示の特定の化合物に観察されたｈＥＲＧブロックの低下は、このような化合物についてのインビボでの心血管安全性プロファイルの向上をもたらし得る。
【０２６４】
【表１】
0006002144.tif 000061
【０２６５】
【表２】
0006002144.tif 000062
【０２６６】
【表３】
0006002144.tif 000063
【０２６７】
実施例２３
ヒスタミン受容体結合アッセイ
組換えヒトＨ１、Ｈ２、Ｈ３またはＨ４ヒスタミン受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜における放射性リガンド結合アッセイを用いて、本明細書に開示される化合物の受容体結合親和性を評価することができる。
【０２６８】
競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で膜を一定濃度の放射性リガンドとインキュベートすることにより行われる。使用する放射性リガンドは各受容体サブタイプに特異的であり、アッセイ条件は表４に記載する。インキュベーション後、膜を洗浄し、結合した放射能を計測する。過剰量の非標識リガンドの存在下で非特異的結合を計測する；この値を全結合から減じることにより、各試験化合物濃度における特異的結合を求める。
【０２６９】
用量反応曲線の非線形回帰分析からＩＣ５０値を求め、これは、試験した最高濃度で結合の＞５０％阻害を示す化合物についてのみ計算する。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を使用し、同じアッセイ条件下で決定される実験的Ｋｄ値を用いて、Ｋｉを求める。
【０２７０】
【表４】
0006002144.tif 000064
【０２７１】
実施例２４
ムスカリン受容体結合アッセイ
組換えヒトＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４またはＭ５ムスカリン性アセチルコリン受容体を発現するＣＨＯ細胞から調製した膜における放射性リガンド結合アッセイを用いて、本明細書に開示される化合物およびそれらの非コンジュゲート対応物の受容体結合親和性を評価することができる。競合結合実験は、様々な濃度の試験化合物の存在下で膜を一定濃度の放射性リガンドとインキュベートすることにより行われる。全ての受容体サブタイプについて、０．８ｎＭの３Ｈ−Ｎ−メチルスコポラミンを放射性リガンドとして使用する。インキュベーションは、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する緩衝液中、２５℃で２時間実施する。インキュベーション後、膜を洗浄し、結合した放射能を計測する。コールドリガンドとして過剰量のアトロピンの存在下で非特異的結合を計測し、その値を全結合から減じると、各試験化合物濃度における特異的結合が求まる。用量反応曲線の非線形回帰分析からＩＣ５０値を求める。ＩＣ５０値は、試験した最高濃度で結合の＞５０％阻害を示す化合物についてのみ計算した。チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ）補正を使用し、事前にこれらのアッセイ条件下で実験的に決定されるＫｄ値を用いて、Ｋｉを求める。
【０２７２】
実施例２５
鎮痛アッセイ
鎮痛アッセイを用いることにより、所与の化合物がマウスの内臓痛を軽減および／または予防できるかどうかを決定することができる。
【０２７３】
このアッセイはＣＤ−１雄マウス（１群につき５〜８匹のマウス）を利用し、各マウスは試験日当日約０．０１５〜０．０３０ｋｇである。マウスは標準的なプロトコルにより処置される。
【０２７４】
マウスに、水溶性非ペプチドオリゴマーの共有結合を含まない化合物、それに対応する、水溶性非ペプチドオリゴマーに共有結合した化合物を含む種類、または対照溶液の単回「前処置」用量を（ＩＶ、ＳＣ、ＩＰまたは経口的に）投与し、その３０分後に酢酸溶液を投与する。動物に、「ライジング」を誘発する刺激薬（酢酸）のＩＰ注射を投与する。ライジングには、以下が含まれ得る：腹部収縮、体躯の捻転および旋回、背湾姿勢および後肢伸展。マウスに０．５％酢酸溶液の単回ＩＰ注射（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を投与する。注射後、動物をその観察箱に戻し、その挙動を観察する。注射後０〜２０分の間、収縮を数える。動物の使用は１回とする。各被験物質を１、３および１０ｍｇ／ｋｇで投与する（ｎ＝５匹動物／用量）。