(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａによって表される化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
0005890312.tif 000351
式中、Ｂは、結合又は（ＣＲ9Ｒ10）p（式中、ｐは１若しくは２である）からなる群から選択され；
Ａは、フェニル、Ｓ、Ｎ若しくはＯから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、４〜７員複素環、架橋した６〜１０員複素環及び架橋した６〜１０員シクロアルキルからなる群から選択される環であり；
Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル、ＲfＲgＮ−、ＲfＲgＮ−カルボニル、ＲfＲgＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲfＲgＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、フェニル−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、そしてここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｒbから選択される１以上の置換基で場合によって置換され；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換されていてもよく；Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6アルケニルオキシ及びＣ3〜6アルキニルオキシは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜4アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜4アルコキシ−、ＲfＲgＮ−カルボニル、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルコキシ−、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロシクリルＣ1〜6アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲbから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ又はＣ3〜6アルキニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲaＲa'Ｎ−又はシアノから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、そしてＣ3〜6シクロアルキル及びＣ3〜6シクロアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲaＲa'Ｎ−、シアノ及びＣ1〜6アルキルから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよいか；或いは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、ＮＲh又はＳ（Ｏ）rから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合によって有する５〜７員飽和、部分不飽和又は不飽和環を形成することができ、ここで、ｒは０、１又は２であり、ここで形成された５〜７員環は、場合によって１以上のＲe基により炭素上で置換され、形成された環は、−Ｏ−、ＣＨ2、−（ＣＨ2）2−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲh；又は−ＣＨ2ＮＲh−から選択される部分により場合によって架橋されていてもよく；
Ｒ1が水素であるならば、Ｒ2は水素であり得ず；
Ｒ3は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここでＣ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、１以上のハロゲンにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは０、１若しくは２である）、ＲfＲgＮ−、ＲfＲgＮ−カルボニル、ＲfＲgＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲfＲgＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−及びＣ1〜6アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ又はＣ3〜6アルキニルオキシは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
ｍは１又は２であり；
Ｒ5は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはＣ1〜6アルコキシ又はＲfＲgＮ−からなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜6アルコキシは、１以上のハロゲンで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、ＲfＲgＮ−、ＲfＲgＮ−カルボニル−、ＲfＲgＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲfＲgＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキルスルホニルＮ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ−からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、場合によってＲbから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'により場合によって置換されていてもよく、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ2〜6アルキニルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ7及びＲ8は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル及びＣ3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニルは、Ｒpにより場合によって置換され、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒp'により場合によって置換され；Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"により場合によって置換されるか；或いはＲ7及びＲ8は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ（Ｒh）、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１つの基を場合によって有し得るシクロプロピル環又は４〜６員環を形成し；
Ｒ9及びＲ10は、水素、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル及びＣ3〜6シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニルは、Ｒpにより場合によって置換され、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'により場合によって置換され；Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"により場合によって置換されるか；或いはＲ9及びＲ10は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ（Ｒh）、Ｏ又はＳ（Ｏ）r（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１つの基を場合によって有し得るシクロプロピル環又は４〜６員環を形成し；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）n−又は−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ11）−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ11は、Ｈ、Ｃ1〜3アルキル、ＣＮからなる群から選択され；
ｑは０、１、２又は３であり；
Ｒa及びＲa'は、それぞれの出現について独立して、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択されるか、或いはＲa及びＲa'は、一緒に出現する場合は、４〜６員複素環を形成することができ、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、ハロゲン、オキソ及びヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、複素環は、ハロゲン、アルキル、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒbは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ1〜6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル、ＲaＲa'Ｎ−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa'ＮＳＯ2−及びＣ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル又はＣ1〜6アルコキシは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒcは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）、Ｃ1〜6アルキル−ＮＲa−、Ｃ1〜6アルキルＣ3〜6シクロアルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜6アルキル、ＲaＲa'Ｎ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'Ｎ−ＳＯ2−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）からなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜6アルコキシは、Ｒtにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒdは、それぞれの出現について独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル又はＣ1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲaＲa'Ｎ−から選択される１以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｒeは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキルオキシ−、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）、ＲaＲa'Ｎ−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ2〜4アルケニル及びＣ2〜4アルキニルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"により場合によって置換されていてもよく；
Ｒf及びＲgは、それぞれの出現について独立して、水素、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ1〜4アルキル及びＲp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択されるか、
或いはＲf及びＲgは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ＲaＲa'Ｎ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）からなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換された４〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｃ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシは、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ４アルキルＳ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）からなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒpは、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ及びＣ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）からなる群から選択され；
Ｒp'は、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w−及びＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、ここで、Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"で場合によって置換されており；
Ｒp"は、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｒtは、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びＣ1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6アルケニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ3〜6アルキニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びＣ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；Ｃ3〜6アルケニル及びＣ3〜6アルキニルは、Ｒpから選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換され、Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"から選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換されている。
【請求項２】
Ａがフェニル又はピリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａがフェニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが２−ピリジニルである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがピペリジニル又はピロリジニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが結合である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）2−である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗが−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ11）−である請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が、ハロゲン、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、又は５〜６員単環式ヘテロアリールからなる群から選択される請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、フリル、フラザニル、イミダゾリル、チアゾリル；チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はオキサゾリルからなる群から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、フリル、チエニル、ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル又はオキサゾリルからなる群から選択される請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ2が、フリル及びイソチアゾリルから選択される請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、３−フリル及び５−イソチアゾリルから選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルからなる群から選択される請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2がエチルである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ1がＨ又はＣ1〜4アルコキシである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ1がＣ1〜4−アルキルアミノである請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ1が、Ｃｌ若しくはＦからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により場合によって置換されたメトキシ又はエトキシである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、ヒドロキシル、シアノ又は−ＮＨ2により場合によって置換されたＣ1〜4アルコキシである請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1がシアノメトキシ又はシアノメチルアミノである請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式ＩＩによって表される請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
0005890312.tif 000352
式中、Ｚ1がＣＲ5であり、Ｚ2がＣＲ6であるか又はＺ1がＮであり、Ｚ2がＣＲ6であるか又はＺ2がＮであり、Ｚ1がＣＲ5であり；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲfＲgＮ−、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ及びＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、式中、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１若しくは２個のヘテロ原子を有する５員単環式ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは１以上のＲb基により場合によって置換され；
Ｒ3は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ4は、Ｈ、ヒドロキシル又はメチルからなる群から選択され；
Ｒ5は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜4アルコキシは、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項２３】
Ｒ1が、Ｈ、ヒドロキシル又はシアノ、ＮＨ2若しくはヒドロキシルにより場合によって置換されたＣ1〜4アルコキシから選択される請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ1が、Ｃｌ若しくはＦから選択される１、２又は３個の置換基により場合によって置換されたメトキシ又はエトキシである請求項２２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2が、フリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びピロリルからなる群から選択される請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ2が：
0005890312.tif 000353
から選択される請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ2が、シクロプロピル、ハロゲン又はＣ1〜4アルキルから選択される請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚ1がＣＨである請求項２２〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｚ2がＣＲ6である請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ6が、（Ｎ，Ｎジ−Ｃ1〜4アルキル）アミノ）により置換されたＣ1〜4アルキル又は（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1〜4アルキルアミノ）により置換されたＣ3〜4アルケニルである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ6が、ＲaＲa'Ｎにより置換されたＣ1〜4アルキル（ここで、Ｒa及びＲa'は、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素含有４〜６員複素環を形成する）であるか又はＲ6が、ＲaＲa'Ｎにより置換されたＣ3〜4アルケニル（ここで、Ｒa及びＲa'一緒になって窒素含有４〜６員複素環を形成する）である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ6が、ＲaＲa'Ｎで置換されたＣ1〜6アルキル−ＮＨ−であり、ここで、Ｒa及びＲa'はＣ1〜4アルキル基であるか又はＲa及びＲa'はそれらが結合している窒素と一緒になって、窒素含有４〜６員複素環を形成する請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ6が、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシからなる群から選択される請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ6がメトキシ又はエトキシである請求項３３記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ6がシス−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロプ−１−エン−１−イルである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ6がシス−３−（ピペリジン−１−イル）−プロプ−１−エン−１−イルである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ6が３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルアミノである請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ5が、それぞれの出現について独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はメトキシからなる群から選択される請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ｍが１である請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
請求項１の化合物であって、式ＩＶによって表される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
0005890312.tif 000354
式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）−カルボニル、ＲfＲgＮ−、ＲfＲgＮ−カルボニル、ＲfＲgＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲfＲgＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、フェニル−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｒbから選択される１以上の置換基で場合によって置換され；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換されていてもよく；Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6アルケニルオキシ及びＣ3〜6アルキニルオキシは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ2は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ2〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜4アルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜4アルコキシ−、ＲfＲgＮ−カルボニル、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルコキシ−、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルコキシ、ヘテロシクリルＣ1〜Ｃ6アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲbから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換され、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ又はＣ3〜6アルキニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲaＲa'Ｎ−もしくはシアノから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ3〜6シクロアルキル及びＣ3〜6シクロアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲaＲa'Ｎ−、シアノ及びＣ1〜6アルキルから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよいか；或いは
Ｒ1及びＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、ＮＲh又はＳ（Ｏ）r（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合によって有する５〜７員飽和、部分不飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、形成された５〜７員環は、場合によって１以上のＲe基により炭素上で置換され、形成された環は、ＣＨ2、−（ＣＨ2）2−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲh；又は−ＣＨ2ＮＲh−から選択される部分により場合によって架橋されていてもよく；Ｒ1が水素であるならば、Ｒ2は水素であり得ず；
Ｒ5は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはＣ1〜6アルコキシ又はＲfＲgＮ−からなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはＣ1〜6アルコキシは、１以上のハロゲンで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ6は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、ＲfＲgＮ−、ＲfＲgＮ−カルボニル−、ＲfＲgＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲfＲgＮＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキルスルホニルＮ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ1〜6アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール−Ｃ1〜6アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ1〜6アルコキシ−からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲbから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒcから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲd基により置換され、Ｃ1〜6アルキル及びＣ1〜6アルコキシは、Ｒp'により場合によって置換されていてもよく、Ｃ2〜6アルケニル及びＣ2〜6アルキニルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ3〜6シクロアルコキシは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒa及びＲa'は、それぞれの場合で、水素及びＣ1〜6アルキルからなる群から独立して選択されるか、或いはＲa及びＲa'は、一緒に出現する場合、４〜６員複素環を形成することができ、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、ハロゲン、オキソ及びヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、複素環は、ハロゲン、アルキル、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒbは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ1〜6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル、ＲaＲa'Ｎ−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−；ＲaＲa'ＮＳＯ2−及びＣ1〜6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択される、ここで、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル又はＣ1〜6アルコキシは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒcは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）、Ｃ1〜6アルキル−ＮＲa−、Ｃ1〜6アルキルＣ3〜6シクロアルキル−、Ｃ3〜6シクロアルキルＣ1〜6アルキル、ＲaＲa'Ｎ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'Ｎ−ＳＯ2−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ3〜6アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ1〜6アルコキシは、Ｒtにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒdは、それぞれの出現について独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルキルカルボニル又はＣ1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲaＲa'Ｎ−から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；
Ｒeは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ3〜6アルケニルオキシ、Ｃ3〜6アルキニルオキシ、Ｃ3〜6シクロアルコキシ、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜4アルコキシ−、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）、ＲaＲa'Ｎ−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ１〜アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ2〜4アルケニル及びＣ2〜4アルキニルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；ここで、Ｃ1〜4アルキル及びＣ1〜4アルコキシは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；そしてここで、Ｃ3〜6シクロアルキル又はＣ3〜6シクロアルコキシはＲp"により場合によって置換されていてもよく；
Ｒf及びＲgは、それぞれの出現について独立して、水素、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換された、Ｃ1〜4アルキル及びＲp"から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択されるか、
或いはＲf及びＲgは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ＲaＲa'Ｎ−、Ｃ1〜6アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒa）−；Ｃ1〜6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）からなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換された４〜７員ヘテロシクリルを形成し、そしてここでＣ1〜6アルキル又はＣ1〜6アルコキシは、ＲaＲa'Ｎ、ハロゲン、ヒドロキシ及びシアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）からなる群から選択される少なくとも１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒpは、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−，ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ及びＣ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w−（式中、ｗは０、１又は２である）からなる群から選択され；
Ｒp'は、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w−及びＣ3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、そしてここで、Ｃ3〜6シクロアルキルはＲp"で場合によって置換されており；
Ｒp"は、それぞれの出現について独立して、ＲaＲa'Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルコキシカルボニル、ＲaＲa'Ｎ−カルボニル、ＲaＲa'ＮＳＯ2−、Ｃ1〜4アルコキシ、Ｃ1〜4アルキルＳ（Ｏ）w及びＣ1〜6アルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、そしてここでＣ1〜6アルキルは、Ｒpから選択される１以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｒtは、ＲfＲgＮ−、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びＣ1〜6アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒhは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6アルケニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ3〜6アルキニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ（Ｏ）2−及びＣ1〜6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル、からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ1〜6アルキルは、Ｒp'から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；ここで、Ｃ3〜6アルケニル及びＣ3〜6アルキニルは、Ｒpから選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換され、Ｃ3〜6シクロアルキルは、Ｒp"から選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換されている。
【請求項４１】
Ｒ1が、水素、メトキシ、エトキシ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＮ，−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＮＨ2；−ＮＨＣＨ2ＣＮ又は−Ｏ−（ＣＨ2）2−ＯＨからなる群から選択される請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ2が、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ3〜5シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルオキシ、Ｃ3〜5シクロアルキル−Ｃ1〜2アルキル−又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群から選択される請求項４０又は４１の化合物。
【請求項４３】
Ｒ2が、フリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びピロリルからなる群から選択される請求項４０〜４２のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ2が、３−フリル及び５−イソチアゾリルからなる群から選択される請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−エチル安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピル−安息香酸；６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシ−安息香酸；６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸；３−エチル−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニル−メチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸；６−（１−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−フラン−３−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メチル−ベンゼンスルホニルメチル）安息香酸；６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｅ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エトキシ−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸；６−（２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルスルホニルメチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリジン−２−イルスルホニルメチル）安息香酸；３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シアノ−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸塩酸塩；６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；２−（２−アミノエトキシ）−３−エチル−６−ベンゼンスルホニルメチル安息香酸塩酸塩；２−（３−アミノプロポキシ）−６−ベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエン−２−イル）安息香酸；６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−フェニル安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（３−ピリジル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−３−イル）安息香酸；２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−安息香酸；６−ベンゼンスルホニルメチル−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチオキシ−３−（チエン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；２−（２−アミノエチルアミノ）−６−ベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸；２−（２−アミノプロポキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−ベンゼンスルホニルメチル−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸；２−（３−アミノプロピル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）ナフタレン−１−カルボン酸；３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチルフラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロプ−１−イン−１−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−メトキシ安息香酸；６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（カルバモイルメトキシ）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸；（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸；６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノ安息香酸；６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−メトキシナフタレン−１−カルボン酸；６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｚ）−２−（シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；（Ｚ）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２，４−ジメトキシ安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメチルアミノ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−５−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸；６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸からなる群から選択される化合物；又はその薬剤的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４６】
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩、６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノ安息香酸、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメチルアミノ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸、及び６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシ−安息香酸からなる群から選択される化合物。
【請求項４７】
（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、６−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸、（Ｚ）−２−（シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸、及び（Ｚ）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）安息香酸からなる群から選択される化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む肥満治療用及び／又は肥満制御用医薬組成物。
【請求項４９】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む体重減少誘発用医薬組成物。
【請求項５０】
３０ｋｇ／ｍ2より大きいボディーマスインデックスで表される肥満用の請求項４８又は４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物及び薬剤的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項５２】
組成物が単位用量で処方される請求項４８〜５１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５３】
組成物が経口投与用に処方される請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５４】
組成物が静脈内又は皮下投与用に処方される請求項４８〜５２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５５】
対象において抗肥満プロセスの多臓器刺激の誘発に有効な細胞内ＭｅｔＡＰ２の阻害を確立するために十分な量の化合物を含有する請求項４８〜５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は２００９年１０月９日に出願された米国特許出願第６１／２５０，１９３号、および２００９年１０月９日に出願された米国特許出願第６１／２５０，２３９号の優先権を主張し、該出願は各々、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
世界中の１１億人以上が過体重であると報告されている。肥満は米国のみで９千万人以上に影響を及ぼすと見積もられている。米国の２０歳以上の人口の２５％が医学的に肥満であると考えられている。過体重または肥満が問題（例えば可動性の制限や映画館または飛行機の座席などの窮屈な空間での不快感、社会的困難など）をもたらす一方で、これらの症状、特に医学的肥満は、健康の他の側面、すなわち過体重または肥満であることに関連する、これにより悪化するまたは引き起こされる疾患や他の不都合な健康状態に影響を与える。米国での肥満関連症状による死亡率は、年間３００，０００人以上であると見積もられている(O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; and Hill et al. (1998) Science, 280: 1371)。
【０００３】
過体重または肥満に関する治癒的処置は存在しない。過体重または肥満の対象の治療のためのセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬、選択性セロトニン再取り込み阻害薬、腸リパーゼ阻害薬などの従来の薬物療法、または胃の縮小手術もしくは胃バンディングなどの従来の外科手術は、効き目がごく短期間であることまたは高い再発率をもたらすことが示されており、さらに患者への有害な副作用が示されている。
【０００４】
ＭｅｔＡＰ２は、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼなどの新たに翻訳された特定のタンパク質から酵素的にアミノ末端のメチオニン残基を除去することにより少なくとも一部で機能するタンパク質をコードする(Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807)。ＭｅｔＡＰ２遺伝子の発現の増加が歴史的に様々な癌の形態と関連付けられている。ＭｅｔＡＰ２の酵素活性を阻害する分子が同定されており、また様々な腫瘍タイプ(Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861)並びに微胞子虫症、リーシュマニア症、およびマラリアなどの感染症(Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)の治療への有効性について研究されている。とりわけ肥満および肥満性糖尿病動物でのＭｅｔＡＰ２活性の阻害は、一部では脂肪の酸化を増加させることにより、および一部では食物の摂取を減らすことにより、体重の減少を導く(Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10730)。
【０００５】
そのようなＭｅｔＡＰ２阻害薬は、過度の肥満症である患者やＩＩ型糖尿病、肝臓脂肪症、および循環器疾患を含む脂肪症に関連する症状の患者にも同様に有用であるかもしれない（例えばインスリン抵抗性の改善、肝臓脂質量の減少、および心仕事量の減少により）。したがって、ＭｅｔＡＰ２を調節可能な化合物は、肥満および関連する疾患、ならびにＭｅｔＡＰ２モジュレータ治療に良好に応答する他の病気の治療に対処するために必要とされる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; and Hill et al. (1998) Science, 280: 1371
【非特許文献２】Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807
【非特許文献３】Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861
【非特許文献４】Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34
【非特許文献５】Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 10730
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、例えばＭｅｔＡＰ２のモジュレータとすることができる化合物、並びにそれらの薬剤としての使用、その製造プロセス、並びに単独でまたは他の薬剤との組み合わせの両方で活性成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成物を提供し、並びにヒト等の恒温動物でのＭｅｔＡＰ２活性の阻害のための、医薬としてのこれらの化合物の使用および／または医薬製造においての使用を提供する。具体的には、本発明は、肥満、ＩＩ型糖尿病、および他の肥満関連症状の治療に有用な化合物に関する。また、記載の化合物の少なくとも１つの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
ある実施形態では、式Ｉａ：
0005890312.tif 000002
に示される化合物または薬学的に許容可能な塩、立体異性体、エステル類、もしくはそのプロドラッグが本明細書にて提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ６、Ｒ５、Ｂ、ｑ、およびｍは本明細書中に定義されている通りである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示の特徴と詳細をここで具体的に記載する。本発明のさらなる説明の前に、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲での特定の用語をここに集める。これらの定義は本開示の残部を踏まえて解釈され、当業者によるように理解されるべきものである。特に明記されない限り、明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は当業者が通常理解するのと同様の意味をもつ。
【００１０】
定義
「治療(treating)」は、症状、疾患、障害などの改善をもたらす、あらゆる作用、例えば緩和、減少、調節または排除を含む。
【００１１】
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をもつ不飽和の直鎖または分岐炭化水素、例えば２〜６個または３〜４個の炭素原子をもつ直鎖または分岐基（本明細書では例えばそれぞれＣ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ３−Ｃ４アルケニルと表される）などを示す。アルケニル基の例として、限定されないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニルなどが挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合した直鎖または分岐アルキル基（アルキル−Ｏ−）を示す。アルコキシ基の例としては、限定されないが、１〜６個または２〜６個の炭素原子をもつアルコキシ（本明細書でそれぞれＣ１−Ｃ６アルコキシおよびＣ２−Ｃ６アルコキシと表される）などが挙げられる。アルコキシ基の例として、限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐アルケニル基（アルケニル−Ｏ）を示す。アルケノキシ基の例として、これに限定されないが、３〜６個の炭素原子をもつアルケニル基を有する基（例えばＣ３−Ｃ６アルケニルオキシとも表される）が挙げられる。「アルケノキシ」基の例として、これに限定されないが、アリルオキシ、ブテニルオキシなどが挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される「アルキニルオキシ」という用語は、酸素に結合した直鎖または分岐アルキニル基（アルキニル−Ｏ）を示す。アルキニルオキシ基の例としては、これに限定されないが、Ｃ３−Ｃ６アルキニルオキシ、例えばプロピニルオキシが挙げられる。
【００１５】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子をもつ直鎖または分岐基（本明細書ではそれぞれＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ１−Ｃ３アルキルと表される）などの飽和の直鎖または分岐炭化水素を示す。アルキル基の例として、これに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐炭化水素、例えば２〜６個または３〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分岐基（本明細書ではそれぞれＣ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ３−Ｃ６アルキニルと表される）などを示す。アルキニル基の例としては、これに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニルなどが挙げられる。
【００１７】
「架橋シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個の非隣接原子がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基によって結合している４〜７員の単環式シクロアルキル基として定義される。「架橋シクロアルキル」は、部分的に不飽和のまたは飽和の１またはそれ以上のフェニル環と融合させることができる。架橋シクロアルキル基の例として、これに限定されないが、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、、ビシクロ［２．２．２］オクテンなどが挙げられる。
【００１８】
「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を示す。「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＮ基を示す。
【００１９】
「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素に結合したシクロアルキル基（シクロアルキル−Ｏ−）を示す。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば３〜６個または４〜６個の炭素原子の飽和または部分的に不飽和(unsatured)の単環式炭化水素基（本明細書ではそれぞれ例えば「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル」と表される）を示し、シクロアルカンから得られる。シクロアルキル基の例として、これに限定されないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、シクロブタン、シクロプロパン、またはシクロペンタンが挙げられる。
【００２１】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す。
【００２２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１またはそれ以上のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を有する単環式で４〜６員の芳香族環系を示す。可能な場合、前記ヘテロアリール環は炭素または窒素を介して隣接する基と結合することができる。ヘテロアリール環の例としては、これに限定されないがフラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、およびピリミジンが挙げられる。
【００２３】
「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」または「複素環基(heterocyclic group)」という用語は当技術分野で公知であり、４〜７員の飽和または部分的に不飽和の環構造であり、環構造には窒素、酸素、および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子が含まれる。複素環(heterocycle)は部分的に不飽和または飽和の１またはそれ以上のフェニル環と融合することができる。ヘテロシクリル基の例としては、これに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、およびピペラジンが挙げられる。
【００２４】
「架橋ヘテロシクリル」は、明細書中で使用される場合、２個の非隣接原子がＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基により結合している、飽和またはまたは部分的に不飽和の４〜７員の単環式複素環基として定義される。「架橋複素環」は、部分的に不飽和のまたは飽和の１またはそれ以上のフェニル環と融合することができる。架橋複素環基の例としては、これに限定されないが、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］ヘプタン、２−オキサビシクロ［２．２．２］ヘプテンなどが挙げられる。
【００２５】
「ヘテロシクリルアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル−アルキル−Ｏ−基を示す。
【００２６】
「ヘテロシクリルオキシアルキル」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−アルキル−基を示す。
【００２７】
「ヘテロシクロオキシ」という用語は、ヘテロシクリル−Ｏ−基を示す。「シクロアルキルオキシ」という用語は、シクロアルキル−Ｏ−基を示す。
【００２８】
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール−Ｏ−基を示す。
【００２９】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＯＨ基を示す。
【００３０】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を示す。
【００３１】
「薬学的または薬理学的に許容可能な」は、動物またはヒトに適宜投与した場合に、拒絶反応、アレルギー反応、または他の有害反応を起こさない分子的実体(molecular entity)および組成物を含む。ヒトへの投与に関しては、FDA Office of Biologies 標準に従い、無菌性、発熱性、一般的安全性、および純度基準を満たすべきである。
【００３２】
「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、薬剤投与と適合する任意のおよび全ての溶媒、分散媒、被覆剤、等張剤、および吸収遅延剤などを示す。薬学的に活性な物質のための、当該媒体および薬剤の使用は当業者に公知である。組成物はまた、補足、追加、増強された治療的機能をもたらす他の活性化合物を含有してもよい。
【００３３】
「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、１またはそれ以上の薬学的に許容可能な担体と共に処方される本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物を示す。
【００３４】
「個体(individual)」、「患者」または「対象」は、同じ意味で用いられ、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、および最も好ましくはヒトを含むあらゆる動物が含まれる。本発明の化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができる、獣医学的治療を必要とする動物、例えば飼育されている動物（例えばイヌ、ネコなど）、家畜（例えばウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、および実験動物（例えばラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類にも投与することができる。本発明の方法で処置する哺乳類は、望ましくは肥満治療または減量が望まれる哺乳類である。「調節(Modulation)」は、拮抗作用(antagonism)（例えば阻害）、作動作用(agonism)、部分的拮抗作用および／または部分的作動作用を含む。
【００３５】
本明細書では、「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医者または他の臨床医学者の求める、組織、系、動物、もしくはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。本発明の化合物は、疾患を処置するための治療有効量で投与される。あるいは、化合物の治療有効量は、減量をもたらす量などの所望の治療効果および／または予防効果を達成するために必要とされる量である。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本発明の組成物中で使用される化合物中に存在することができる酸性基または塩基性基の塩を示す。本発明の組成物中に含まれ、自然状態では塩基性である化合物は、様々な無機酸および有機酸を有する種々様々な塩を形成することができる。薬学的に許容可能な塩基性化合物の酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩すなわち薬理学的に許容可能なアニオンを含有する塩を形成するものであり、当該非毒性酸付加塩は、これに限定されないが、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロネート(glucaronate)、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。本発明の組成物中に含まれ、酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンを有する塩基塩を形成することができる。塩の例として、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩が挙げられ、特にカルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄の塩が挙げられる。本発明の組成物に含まれる化合物は塩基性部分または酸性部分を含み、様々なアミノ酸を有する薬学的に許容可能な塩も形成することができる。本開示の化合物は、酸性基と塩基性基の両方、例えば１つのアミノ基と１つのカルボン酸基とを含有することができる。その場合、化合物は酸付加塩、両性イオン、または塩基塩として存在することができる。
【００３７】
本開示の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在してもよい。「立体異性体」という用語は、明細書中で使用される場合、幾何異性体、光学異性、またはジアステレオマーの全てからなる。これらの化合物は、不斉炭素原子(stereogenic carbon atom)周囲の置換基の立体配置にしたがって記号「Ｒ」または「Ｓ」で表してもよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、光学異性体およびジアステレオマーを含む。光学異性体またはジアステレオマーの混合物は学術用語で「（±）」と表わしてもよいが、当業者なら化学構造が不斉中心を暗に示しうることが認識できよう。
【００３８】
本開示の化合物は、１またはそれ以上の不斉中心および／または二重結合含んでもよく、したがって幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーとして存在してもよい。光学異性体およびジアステレオマーは、不斉炭素原子周囲の置換基の立体配置にしたがって記号「（＋）」、「（−）」、「Ｒ」、または「Ｓ」で表してもよいが、当業者なら化学構造が不斉中心を暗に示しうることが認識できよう。炭素−炭素二重結合周囲の置換基の配置またはシクロアルキルまたは複素環周囲の置換基の配置から生じる幾何異性体もまた、本発明の化合物中に存在することができる。記号「（実線＋破線の二重線）」は、本明細書に記載のように、単結合、二重結合、または三重結合であってもよい結合を示す。炭素−炭素二重結合周囲の置換基は「Ｚ」または「Ｅ」の立体構造で表され、前記「Ｚ」および「Ｅ」という用語は、ＩＵＰＡＣ標準に従い使用される。特に明記されない限り、二重結合を描く構造は「Ｅ」異性体と「Ｚ」異性体の両方を包含する。炭素−炭素二重結合の周囲の置換基は、あるいは「シス」または「トランス」と表すことができ、「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し「トランス」は二重結合の相対する側にある置換基を表す。炭素環周囲の置換基の配置もまた、「シス」または「トランス」で表すことができる。「シス」は環平面と同じ側にある置換基を表し、「トランス」という用語は、環平面の相対する側にある置換基を表す。置換基が環平面と同じ側および相対する側の両方に配置される化合物の混合物は「シス／トランス」と表される。
【００３９】
「立体異性体」という用語は、明細書中で使用される場合、全ての幾何異性体、光学異性体、またはジアステレオマーの全てからなる。本発明はこれらの化合物の様々な立体異性体とその混合物を包含する。
【００４０】
本発明の化合物の個々の光学異性体およびジアステレオマーは、不斉中心または立体中心を含む市販の開始物質から合成することができ、またはラセミ混合物を製造した後、当業者に公知の分離方法を用いることにより合成することができる。これらの分離方法は、次に例示される：（１）光学異性体の混合物のキラル補助基への接触、再結晶またはクロマトグラフィーにより得られた混合物のジアステレオマーの分離、および補助基からの光学的に純粋な生成物の遊離、（２）光学的活性な分離剤を使用した塩の形成、（３）キラル液体クロマトグラフィカラムでの光学異性体混合物の直接分離、または（４）立体選択的な(steroselective)化学試薬または酵素試薬を用いた速度論的光学分離(kinetic resolution)。ラセミ混合物はまた、キラル固定相クロマトグラフィーまたはキラル溶媒中の化合物の結晶化などの公知の方法によって、その成分である光学異性体に分離することができる。立体選択的合成、すなわち新たな立体中心の製造中または既存物の変換中に単一の反応物質が立体異性体の不均衡な混合物を形成する化学反応または酵素反応は当業者に公知である。立体選択的合成は、エナンチオおよびジアステレオ選択的変換の両方を包含する。例えばCarreira and Kvaerno、Classics in Stereoselective Synthesis、Wiley-VCH:Weinheim、2009を参照のこと。
【００４１】
本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒により溶媒和された、並びに非溶媒和された形態で存在することができ、本発明が溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含することを意図する。一実施形態では、化合物は非晶質である。一実施形態では、化合物は単一の結晶多形(single polymorph)である。別の実施形態では、化合物は、結晶多形の混合物である。別の実施形態では、化合物は結晶形態である。
【００４２】
本発明はまた、１またはそれ以上の原子が自然状態で見られる通常の原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数をもつ原子により置き換わっている点を除いて、本明細書に記述した化合物と同一である本発明の同位体で標識された化合物を包含する。本発明の化合物に組み込まれることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌである同位体が挙げられる。例えば本発明の化合物では、１またはそれ以上の重水素で置き換わったＨ原子が含まれてもよい。
【００４３】
特定の同位体で標識された上記化合物（例えば３Ｈと１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイで有用である。トリチウム同位体（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は特に容易な製造と検出性のため好ましい。さらに、重水素（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換はよりよい代謝的安定性（例えばインビボでの半減期の増加や必要用量の減少）をもたらす特定の治療上の利点を可能にし、したがって、この置換は一部の状況において好ましい。本発明の同位体で標識された化合物は、本明細書の実施例において、概して非同位体標識の試薬に同位体標識の試薬を置き換えることにより上記手順に類似した手順に従って製造することができる。
【００４４】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて上記化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物を生じる化合物を示す。変換は、様々な位置（腸管腔内または腸、血液もしくは肝臓通過時など）で、様々な機序により（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼ、酸化および／または還元代謝などにより）起こるかもしれない。プロドラッグは当業者に公知である（例えばRautio, Kumpulainen et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255を参照のこと）。例えば本発明の化合物またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸基官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどの基で、酸基の水素原子を置き換えることより形成されたエステルを含むことができる。
【００４５】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は天然に生じるＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭化水素のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られる基）から互いに独立して選択される）などの基で、アルコール基の水素原子を置き換えることにより形成することができる。
【００４６】
本発明の化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、例えばアミドもしくはカルバミン酸塩、Ｎ−アシルオキシアキル誘導体、（オキソジオキソレニル）メチル誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、またはイミンもしくはエナミンを生成することにより形成することができる。さらに、第二級アミンが代謝的に開裂され生物活性の第一級アミンを発生させるかもしれず、または第三級アミンが代謝的に開裂され生物活性の第一級アミンもしくは第二級アミンを発生させるかもしれない。例えばSimplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519およびその参考文献を参考のこと。
【００４７】
Ｉ．スルホン化合物
ある実施形態において、本発明は、式Ｉａ及び／又は式Ｉｂの化合物及びそれらの薬剤的に許容される塩、立体異性体、エステル及びプロドラッグを提供し： 
0005890312.tif 000003
式中、ｔは０又は１であり；ここで、
ｔが１である場合、
Ｘは、ＣＲ４又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ３又はＮであるか；或いは
ｔが０である場合、
Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ４’であり；
Ｂは、結合又は（ＣＲ９Ｒ１０）Ｐ（ここで、ｐは１若しくは２である）からなる群から選択され；
Ａは、フェニル、Ｓ、Ｎ若しくはＯから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、Ｃ３〜６シクロアルキル、４〜７員複素環、架橋した６〜１０員複素環及び架橋した６〜１０員シクロアルキルからなる群から選択される環であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲｆＲｇＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、前記フェニル若しくはヘテロアリールは、場合によってＲｂから選択される１以上の置換基で置換され；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換されていてもよく；Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ及びＣ３〜６アルキニルオキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ−、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲｂから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ又はＣ３〜６アルキニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲａＲａ’Ｎ−もしくはシアノから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲａＲａ’Ｎ−、シアノ及びＣ１〜６アルキルから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、ＮＲｈ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を場合によって有する５〜７員飽和、部分不飽和又は不飽和環を形成することができ、ここで、形成された５〜７員環は、場合によって１以上のＲｅ基により炭素上で置換され、そしてここで、形成された環は、−Ｏ−、ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲｈ；又は−ＣＨ２ＮＲｈ−から選択される部分により場合によって架橋されていてもよく；
Ｒ１が水素であるならば、Ｒ２は水素でありえない；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、１以上のハロゲンにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは０、１若しくは２である）、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲｆＲｇＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−及びＣ１〜６アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ又はＣ３〜６アルキニルオキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ４’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル（ここで、不飽和結合は窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６アルキニル（ここで、不飽和結合は窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）カルボニル及びＣ１〜６アルキル−カルボニル−からなる群から選択され、ここで、Ｃ３〜６アルケニル及びＣ３〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、そしてＣ１〜６アルキルは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、そしてＣ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
ｍは１又は２であり；
Ｒ５は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ又はＲｆＲｇＮ−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜６アルコキシは、１以上のハロゲンで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲｆＲｇＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＮ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシ−からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲｂから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ’により場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよい；Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルは、Ｒｐにより場合によって置換され、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐ’により場合によって置換され；Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”により場合によって置換されるか；或いはＲ７及びＲ８は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ（Ｒｈ）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１つの基を有していてもよいシクロプロピル環又は４〜６員環を形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、水素、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニルは、Ｒｐにより場合によって置換され、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ’により場合によって置換され；Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”により場合によって置換されるか；或いはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｎ（Ｒｈ）、Ｏ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１つの基を有していてもよいシクロプロピル環又は４〜６員環を形成し；
Ｗは、−Ｓ（Ｏ）ｎ−又は−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１１）−であり；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル又はＣＮからなる群から独立して選択され；
ｑは０、１、２又は３であり；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの出現について、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から独立して選択されるか、或いはＲａ及びＲａ’は、一緒に出現する場合、４〜６員複素環を形成することができ、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ及びヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、複素環は、ハロゲン、アルキル、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ１〜６アルキルＮ（Ｒａ）−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｎ（Ｒａ）カルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；ＲａＲａ’ＮＳＯ２−及びＣ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル又はＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｃは、それぞれの出現について、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１又は２である）、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａ−、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ＲａＲａ’Ｎ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）からなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜６アルコキシは、Ｒｔにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒｄは、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲａＲａ’Ｎ−から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；
Ｒｅは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１又は２である）、ＲａＲａ’Ｎ−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル及びＣ２〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれの出現について独立して、水素、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ１〜４アルキル及びＲｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択されるか、
或いはＲｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲａ’Ｎ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）からなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換された４〜７員ヘテロシクリルを形成し、ここで、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜４アルコキシは、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１若しくは２である）からなる群から選択される少なくとも１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１若しくは２である）からなる群から選択され；
Ｒｐ’は、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−及びＣ３〜６シクロアルキル（ここで、ｗは０、１又は２であり、Ｃ３〜６シクロアルキルは独立してＲｐ”で置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｐ”は、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ及びＣ１〜６アルキル（ここで、ｗは０、１又は２であり、Ｃ１〜６アルキルはＲｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒｔは、ＲｆＲｇＮ−、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択され、
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６アルキニル（ここで、いかなる不飽和結合は窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）カルボニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；ここで、Ｃ３〜６アルケニル及びＣ３〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”から選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換されている。
【００４８】
たとえば、Ａは、ある実施形態では、フェニル又はピリジニル、架橋シクロアルキル、たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル又はビシクロ［２．２．２］オクタニル、架橋ヘテロシクリル、たとえば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン又はビシクロ［２．２．２］オクタンとすることができる。一実施形態では、Ａはピペリジニル又はピロリジニルとすることができる。
【００４９】
ある実施形態において、Ｂは結合である。別の実施形態では、ｍは１であり及び／又はＷは−ＳＯ２−である。Ｂが結合であり、Ｗが−ＳＯ２−である場合、たとえば、Ａは、複素環窒素原子を介して式Ｉａ又はＩｂの−Ｓ（Ｏ）２に結合した窒素含有架橋複素環とすることができ、たとえば、Ａは、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン又は７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプテンとすることができる。
【００５０】
Ｒ２は、ある実施形態では、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５〜６員単環式ヘテロアリール又はＣ４〜Ｃ６ヘテロシクリルからなる群から選択することができる。たとえば、Ｒ２は、フリル、フラザニル、イミダゾリル、チアゾリル；チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル又はオキサゾリルからなる群から選択することができ、たとえば、Ｒ２は、３−フリル及び５−イソチアゾリルから選択することができる。
【００５１】
異なる実施形態では、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル又はシクロプロピルからなる群から選択することができる。
【００５２】
Ｒ１は、ある実施形態において、Ｈ又はＣ１〜Ｃ４アルコキシとすることができ、たとえば、Ｒ１は、Ｃｌ若しくはＦからなる群から選択される１、２又は３個の置換基により場合によって置換されたメトキシ又はエトキシとすることができるか、或いはＲ１は、ヒドロキシル、シアノ又は−ＮＨ２により場合によって置換されたＣ１〜Ｃ４アルコキシとすることができる。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している環と一緒になって： 
0005890312.tif 000004
からなる群から選択される部分を形成することができ、ここで、結合点は式Ｉに関連する。
【００５４】
ある実施形態では、以下に示す化合物が想定され：
0005890312.tif 000005
式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ又はＮＲ４’であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は前記定義のとおりである。
【００５５】
式ＩＩにより表される化合物も本明細書中では想定され： 
0005890312.tif 000006
式中、Ｚ１はＣＲ５であり、Ｚ２はＣＲ６であるか又はＺ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ６であるか又はＺ２はＮであり、Ｚ１はＣＲ５であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲｆＲｇＮ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ＲｆＲｇＮ−、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員単環ヘテロアリール及び４〜５員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、１以上のＲｂ基により場合によって置換され；前記ヘテロシクリルはＲｃにより場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル又はメチルからなる群から選択され；
Ｒ５は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜４アルコキシからなる群から選択される、ここで、Ｃ１〜４アルキル又はＣ１〜４アルコキシは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよい。
【００５６】
例えば、Ｒ１は、Ｈ、ヒドロキシル又はＮＨ２若しくはヒドロキシルにより場合によって置換されたＣ１〜４アルコキシから選択することができるか、或いはＲ１は、Ｃｌ若しくはＦから選択される１、２又は３個の置換基により場合によって置換されたメトキシ又はエトキシとすることができる。
Ｒ２は、シクロプロピル、ハロゲン又はＣ１〜４アルキルから選択されるか、或いはＲ２は、フリル、チエニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びピロリルからなる群から選択することができ、例えば：
0005890312.tif 000007
から選択される。
【００５７】
式ＩＩのＺ１は、例えばＣＨとすることができ、Ｚ２はＣＲ６である。
【００５８】
式Ｉ若しくはＩＩ又は他の式のＲ６は、例えば、（Ｎ，Ｎジ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ）により置換されたＣ１〜４アルキル又は（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ２−４アルキルアミノ）により置換されたＣ３〜４アルケニルであり、たとえば、Ｒ６はシス−３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−プロプ−１−エン−１−イルである。他の実施形態では、Ｒ６は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシ、たとえば、メトキシ又はエトキシからなる群から選択することができる。Ｒ５は、それぞれの出現について独立して、水素、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はメトキシからなる群から選択することができる。
【００５９】
式ＩＩＩにより表される化合物も本明細書中で提供され：
0005890312.tif 000008
式中、Ｚ１はＣＲ５であり、Ｚ２はＣＲ６であるか又はＺ１はＮであり、Ｚ２はＣＲ６であるか又はＺ２はＮであり、Ｚ１はＣＲ５であり；そしてＸはＳ又はＮＲａであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は上で定義されている。
【００６０】
式ＩＶにより表される化合物又はその薬剤的に許容される塩、エステル、立体異性体もしくはプロドラッグも本明細書中で提供し：
0005890312.tif 000009
式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）−カルボニル、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲｆＲｇＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールはＯ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ここで、前記フェニル又はヘテロアリールは、Ｒｂから選択される１以上の置換基で場合によって置換され；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換されていてもよく；Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６アルケニルオキシ及びＣ３〜６アルキニルオキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルコキシ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル、フェノキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルコキシ−、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリルＣ１〜６アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシからなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲｂから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換され、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ又はＣ３〜６アルキニルオキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲａＲａ’Ｎ−もしくはシアノから選択される１以上の置換基により場合によって置換され、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシル、ＲａＲａ’Ｎ−、シアノ及びＣ１〜６アルキルから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよいか；或いは
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している炭素と一緒になって、Ｏ、Ｒｈ又はＳ（Ｏ）ｒ（式中、ｒは０、１又は２である）から選択される１、２又は３個の原子／基を有する５〜７員飽和、部分不飽和又は不飽和環を形成してもよく、ここで、形成された５〜７員環は、場合によって１以上のＲｅ基により炭素上で置換され、形成された環は、ＣＨ２、−（ＣＨ２）２−、シス−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＲｈ；又は−ＣＨ２ＮＲｈ−から選択される部分により場合によって架橋されていてもよく；Ｒ１が水素であるならば、Ｒ２は水素ではない；
Ｒ５は、それぞれの出現について独立して、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはＣ１〜６アルコキシ又はＲｆＲｇＮ−からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜６アルコキシは、１以上のハロゲンで場合によって置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、ＲｆＲｇＮ−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−、ＲｆＲｇＮ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲｆＲｇＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキルスルホニルＮ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、フェニル、フェニルオキシ、フェニル−Ｃ１〜６アルキル−、フェニル−Ｃ１〜６アルキオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ−、ヘテロシクリル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル−及びヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルコキシ−からなる群から選択され、ここで、前記ヘテロアリールは、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１、２若しくは３個のヘテロ原子を有し、そして場合によってＲｂから選択される１以上の置換基で置換された５〜６員単環であり；前記ヘテロシクリルは、Ｒｃから選択される１以上の置換基で場合によって置換された４〜７員環であり、前記ヘテロシクリルが−ＮＨ部分を含むならば、この窒素は、場合によって１以上のＲｄ基により置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキル及びＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐ‘、Ｃ２〜６アルケニルにより場合によって置換されていてもよく、Ｃ２〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ“から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲａ’は、それぞれの出現について独立して、水素及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択されるか、或いはＲａ及びＲａ’は、一緒に出現する場合、４〜６員複素環を形成することができ、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、オキソ及びヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、ここで、複素環は、ハロゲン、アルキル、オキソ又はヒドロキシルからなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｂは、それぞれの出現について独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ（式中、ｗは、０、１若しくは２である）、Ｃ１〜Ｃ６アルキルＮ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）カルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；ＲａＲａ’ＮＳＯ２−及びＣ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル又はＣ１〜６アルコキシは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ“から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐ‘から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｃは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１又は２である）、Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａ−、Ｃ１〜６アルキルＣ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜６アルキル、ＲａＲａ’Ｎ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’Ｎ−ＳＯ２−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）からなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ１〜６アルコキシは、Ｒｔにより場合によって置換されていてもよく；
Ｒｄは、それぞれの出現について独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル又はＣ１〜６アルキルスルホニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル及びＲａＲａ’Ｎ−から選択される１以上の置換基により場合によって置換されており；
Ｒｅは、それぞれの出現について独立して、ヒドロキシル、シアノ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ３〜６アルキニルオキシ、Ｃ３〜６シクロアルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルコキシ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは０、１又は２である）、ＲａＲａ’Ｎ−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）−、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択され、ここで、Ｃ２〜４アルケニル及びＣ２〜４アルキニルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ１〜４アルキル及びＣ１〜４アルコキシは、Ｒｐ‘から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；Ｃ３〜６シクロアルキル又はＣ３〜６シクロアルコキシは、Ｒｐ”により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｆ及びＲｇは、それぞれの出現について独立して、水素、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ１〜４アルキル及びＲｐ”から選択される１以上の置換基により場合によって置換されたＣ３〜７シクロアルキルからなる群から選択されるか、
或いはＲｆ及びＲｇは、それらが結合している窒素と一緒になって、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＲａＲａ’Ｎ−、Ｃ１〜６アルキルカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−からなる群から選択される１以上の置換基によって場合により置換された４〜７員ヘテロシクリル；Ｃ１〜６アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒａ）−、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒａ）を形成し、ここで、Ｃ１〜６アルキル又はＣ１〜６アルコキシは、ＲａＲａ’Ｎ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ；Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１若しくは２である）からなる群から選択される１以上の置換基により場合によって置換されていてもよく；
Ｒｐは、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ及びＣ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−（式中、ｗは、０、１又は２である）からなる群から選択され；
Ｒｐ’は、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ−及びＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、Ｃ３〜６シクロアルキルはＲｐ”で場合によって置換されており；
Ｒｐ”は、それぞれの出現について独立して、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、ＲａＲａ’Ｎ−カルボニル、ＲａＲａ’ＮＳＯ２−、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルＳ（Ｏ）ｗ及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、ｗは０、１又は２であり、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐから選択される１以上の置換基により場合によって置換されていおり；
Ｒｔは、ＲａＲａ’Ｎ−、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル及びＣ１〜６アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒｈは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６アルケニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６アルキニル（ここで、いかなる不飽和結合も窒素に直接結合しない）、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−及びＣ１〜６アルキル−Ｎ（Ｒａ）カルボニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルは、Ｒｐ’から選択される１以上の置換基により場合によって置換され；Ｃ３〜６アルケニル及びＣ３〜６アルキニルは、Ｒｐから選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換され、Ｃ３〜６シクロアルキルは、Ｒｐ”から選択される少なくとも１つの置換基により場合によって置換されている。
【００６１】
たとえば、Ｒ１は、水素、メトキシ、エトキシ、−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＮ又は−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＯＨからなる群から選択することができる。ある実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、Ｃ３〜５シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜５シクロアルキル−Ｃ１〜２アルキル−又はＯ、Ｎ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールからなる群から選択することができ、たとえば、Ｒ２は、フリル、チエニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル及びピロリルからなる群から選択することができ、たとえば、３−フリル又は５−イソキサゾリルとすることができる。
【００６２】
以下からなる群から選択することができる化合物、並びにそれらの薬剤的に許容される塩及び立体異性体が本明細書中で提供される：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−エチル安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピル−安息香酸；６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシ−安息香酸；６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸；３−エチル−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−安息香酸；６−（１−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（フラン−３−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メチル−ベンゼンスルホニルメチル安息香酸；６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｅ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エトキシ−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸；６−（２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルスルホニルメチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリジン−２−イルスルホニルメチル）安息香酸；３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シアノ−２−メトキシ−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；２−（２−アミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸塩酸塩；６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；２−（２−アミノエトキシ）−３−エチル−６−ベンゼンスルホニルメチル安息香酸塩酸塩；２−（３−アミノプロポキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエン−２−イル）安息香酸；６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−フェニル安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（３−ピリジル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−３−イル）安息香酸；２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）−安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチオキシ−３−（チエン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；２−（２−アミノエチルアミノ）−６−ベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸；２−（２−アミノプロポキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−ベンゼンスルホニルメチル−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸；２−（３−アミノプロピル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）ナフタレン−１−カルボン酸；３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチルフラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロプ−１−イン−１−イル）安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−メトキシ安息香酸；６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（カルバモイルメトキシ）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸；（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸；２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩；６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸；６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノ安息香酸；６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；２−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−メトキシナフタレン−１−カルボン酸；６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；（Ｚ）−２−（２−シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロプ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；（Ｚ）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロプ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２，４−ジメトキシ安息香酸；６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメチルアミノ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−５−イル）安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸；３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸；６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸。
【００６３】
本明細書中で記載される化合物を製造するための手順を、スキーム１〜１２に関して以下で記載する。以下で記載する反応において、反応性官能基（たとえばヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ基）を保護して、それらが望ましくない反応に関与するのを回避する必要があるかもしれない。そのような基を組み入れること、並びにそれらの導入及び除去のために必要な方法は当業者に公知である。（たとえば、Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)を参照）。脱保護ステップは、本明細書中で開示するように又はたとえば下記の一般式Ｉで例示するように、合成の最終ステップであり、保護基の除去により式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶの化合物を得る。以下のスキームで用いられる出発物質は、購入することができるか又は化学文献で記載されている方法若しくはその適応により、当業者に公知の方法を用いて製造することができる。ステップを実施する順序は、導入される基及び使用される試薬に応じて変わるかもしれないが、当業者には明かであろう。
【００６４】
スキーム１で表されるように、合成法は、一般的に、中間体１Ｆを形成することを含み、これは以下で例示される種々の方法で達成することができる。次いで、保護基の除去により中間体１Ｆから一般式Ｉの化合物を製造することができる。合成プロセスにおける具体的なステップを以下でさらに詳細に説明する。
スキーム１
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【００６５】
ＬＧ１は、ステップ１（ｉ）における好適な脱離基（たとえばハロゲン化物、トリフレート又はトシレート）である。構造１Ａを、適切なチオール（たとえばアリールチオール、ヘテロアリールチオール、アリールアルキルチオール、ヘテロアリールアルキルチオール、シクロアルキルチオール又はヘテロシクロアルキルチオール）で、塩基（たとえば炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（たとえばＤＭＦ若しくはエタノール）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃まで１〜６時間加熱又は室温）で処理して、チオエーテル１Ｂを得ることができる。１Ａをチオエーテル１Ｂに変換するための種々の適切な試薬及び条件は当業者に知られている［たとえば、Peach in Patai The Chemistry of the Thiol Group, pt2;Wiley: New York, 1974, pp.721を参照］。
【００６６】
ステップ１（ｉｉ）において、構造１Ｂを、酸化剤（たとえば３−クロロ過安息香酸）で、好適な溶媒（たとえばジクロロメタン）中、好適な条件下（たとえば室温又はそれ以下）で処理して、スルフィニル誘導体１Ｆ（ｎ＝ｌ）を得ることができる。或いは、１Ｂを酸化剤（たとえば過酸化水素）で、好適な溶媒（たとえば酢酸）中、適切な条件下（たとえば５０〜１００℃に１〜６時間加熱するなど）で処理して、スルホニル誘導体１Ｆ（ｎ＝２）を得ることができる。１Ｂを１Ｆに酸化するための種々の適切な試薬及び条件が当業者には知られている［たとえば、Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides; Wiley: New York, 1988, pp.233-378, pp235-255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulfur; Plenum: New York 1977, pp.385-390. Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.1541-1542を参照］。
【００６７】
代替のステップ１（ｉｉｉ）の構造１Ｃを、アルキル化剤（たとえばハロゲン化アルキル、アルキルトリフレート又は硫酸アルキル（さらに置換されていても、置換されていなくてもよい））で、塩基（たとえば水素化ナトリウム若しくはリチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下、適切な溶媒（たとえばジメチルホルムアミド若しくはテトラヒドロフラン）中、適切な条件下（たとえば室温以下、たとえば０℃）で処理して、１Ｆを得ることができる。１Ｃをモノアルキル化して１Ｆ（Ｒ７若しくはＲ８＝Ｈ）にするか又は１Ｃをジアルキル化して１Ｆ（Ｒ７及びＲ８≠Ｈ）にするための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, Wiley: New York, 2001, pp.548-551］。
【００６８】
代替のステップ１（ｉｖ）の構造１Ｄを種々の条件下で処理して、１Ｆを得、そしてＲ２において置換基を導入することができる。ＬＧ２のＲ２への変換は、いくつかのステップやいくつかの中間体の製造を必要とする。保護基も必要である可能性がある。ＬＧ２が好適な官能基（たとえばハロゲン化物又はトリフレート）であるならば、炭素−炭素結合の形成により置換基を導入して、１Ｆを得ることができる。パラジウム触媒（たとえば塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）の存在下、塩基（たとえば炭酸セシウム）の存在下、適切な溶媒（たとえばジクロロメタン若しくはテトラヒドロフラン）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１０℃で１０分〜１時間マイクロ波照射することによるなど）で、アリール又はヘテロアリール又はアルキルボラン、ボロネート若しくはボロン酸（たとえば置換フェニルボロネート若しくはトリアルキルボラン）を用いることにより、炭素−炭素結合を形成して、１Ｆを得ることができる。オルガノボラン、ボロネート及びボロン酸を１Ｄにカップリングするための種々の適切な試薬及び条件が当業者には知られている［たとえば、Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457;Suzuki, Modern Arene Chemistry (2002), 53-106を参照］。
【００６９】
代替法として、パラジウム触媒（たとえば塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）の存在下、適切な溶媒（たとえばジメトキシエタン若しくはテトラヒドロフラン）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１６０℃で１０分から１時間マイクロ波照射することによるなど）で、アリールもしくはヘテロアリール又はビニルスタンナンを用いることにより、炭素−炭素結合を形成して、１Ｆを得ることができる。スタンナンを１Ｄにカップリングさせるための種々の適切な試薬及び条件が当業者には知られている［たとえば、Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.931-932;De Souza, Current Organic Synthesis (2006), 3(3), 313-326を参照］。
【００７０】
代替の実施形態では、触媒（たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒）及び塩基又は塩（たとえばトリブチルアミン又は酢酸カリウム）の存在下、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１６０℃で１０分〜１時間マイクロ波照射することによるなど）でアルケン（たとえば置換アクリレート）を用いることにより、炭素−炭素結合を形成して、１Ｆを得ることができる。アルケンを１Ｄにカップリングするための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, Wiley: New York, 2001, pp.930-931を参照］。或いは、触媒（たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒及び／又はハロゲン化銅（Ｉ）などの銅触媒）及び塩基又は塩（たとえばトリブチルアミン若しくは酢酸カリウム）の存在下、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１６０℃で１０分〜１時間マイクロ波照射することによる）、有機亜鉛試薬（たとえばアルキル亜鉛ハロゲン化物）を用いることにより炭素−炭素結合を形成して、１Ｆを得ることができる。有機亜鉛試薬を１Ｄにカップリングするための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, Wiley: New York, 2001, pp.540-541を参照］。触媒（たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒及び／又はハロゲン化銅（Ｉ）などの銅触媒）及び塩基又は塩（たとえばトリブチルアミン若しくは酢酸カリウム）の存在下、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１６０℃で１０分〜１時間マイクロ波照射することによる）、アルキン（たとえば置換アセチレン）を用いることにより、炭素−炭素結合を形成して、１Ｆを得ることもできる。アルキンを１Ｄにカップリングするための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Chinchilla, Najera, Chemical Reviews (2007), 107(3), 874-922を参照］。
【００７１】
ＬＧ２が好適な官能基（たとえばハロゲン化物若しくはトリフレート）であるならば、炭素−窒素結合の形成により置換基を導入して、１Ｆを得ることができる。適切な条件下（たとえばパラジウム若しくは銅触媒の存在下で加熱）で第１若しくは第２アミン又はＮＨ部分を含む複素環（たとえばピペリジン、ピラゾール若しくはピロリジノン）を使用することにより、炭素−窒素結合を形成して、１Ｆを得ることができる。そのような部分を１Ｄにカップリングするための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［Mauger, Mignani Aldrichimica Acta (2006), 39(1), 17］。ＬＧ２が好適な官能基（たとえばハロゲン化物若しくはトリフレート）であるならば、それを別の官能基（たとえばボロン酸若しくはボロン酸エステル又はトリアルキルスタンナン）に変換することができ、Ｒ２置換基を、前述の様なアリール（若しくはヘテロアリール）トリフレート又はハロゲン化物にカップリングすることによって導入することができるか又は触媒（たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒）の存在下でのシアン化亜鉛での処理を用いて、ニトリルを導入することができる。ＬＧ２が同一又は異なる好適な官能基（たとえばカルボン酸、アルデヒド、ケトン又はアミン）である場合、さらなる化学反応を実施して、前記基を５員複素環又は６員複素環に変換することができる。そのような変換は、当業者に周知である［たとえば、Joule, Mills and Smith, Heterocyclic Chemistry 3rd Ed., Chapman &Hall, London 1995を参照］。
【００７２】
１Ｅをアルキル化して、１Ｆ（式中、Ｒ１は置換アルコキシ基である）を得ることができる。１Ｅを、塩基（たとえば炭酸セシウム又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ハロゲン化アルキル（たとえば臭化エチル、２−ブロモエタノール若しくは２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロミド）又はスルホン酸アルキル（たとえばアルキルトリフレート若しくはアルキルトシレート）で処理して、１Ｆを得ることができる。或いは、１Ｅをホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）及び脱水剤（たとえばアゾジカルボン酸ジエチル）の存在下、アルコールで処理して、１Ｆを得ることができる。１Ｅを１Ｆに変換するための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Mitsunobu, Synthesis (1981) 1を参照］。
【００７３】
ステップ１（ｖｉ）は、一般式Ｉの化合物を、保護基の除去により１Ｆから製造することができることを示す。たとえば、全ての一般式Ｉの化合物中に存在するカルボン酸は、カルボン酸エステルとして保護することができる。保護基を切断する方法としては、限定されるものではないが、強力な求核試薬を適切な溶媒（たとえばトリメチルシラン酸カリウム／テトラヒドロフランもしくは水酸化リチウム／テトラヒドロフラン／水）中又は強酸（たとえば水性塩酸中で加熱）を用いることが挙げられる。
【００７４】
例示的なステップ１（ｖｉｉ）では、化合物１Ａを適切な溶媒（たとえば水、テトラヒドロフラン）中、亜硫酸ナトリウムで処理して、アルキルスルホン酸を得ることができ、これを塩素化剤（たとえば五塩化リン又は塩化チオニル）で処理して、１Ｇ（ＬＧ４＝Ｃｌ）を得ることができる。１Ｇを次いで、ステップ１（ｖｉｉｉ）で示すように、適切な溶媒（たとえばピリジン又はジメチルホルムアミド）中、塩基（たとえばジイソプロピルアミン又は炭酸セシウム）の存在下、環状アミン（たとえばピペリジン又はモルホリン）で処理して、１Ｆ（式中、ＡはＮ結合複素環である）を得ることができる。
【００７５】
代替のステップにおいて、ステップ１（ｉｘ）で示すように、１Ｅをスルホニル化剤（たとえばトリフルオロメタンスルホニルクロリド）で処理して、１Ｈ（式中、ＬＧ３は適切な脱離基（たとえばトリフレート）である）を得ることができる。１Ｈを次に、種々の条件下で処理して、Ｒ２で種々の置換基を導入し、１Ｆを得ることができる。ステップ１（ｘ）で示されるように、ステップ１（ｉｖ）で炭素−炭素及び炭素−窒素結合の形成により置換基を導入するために記載された方法を用いて、１Ｈを１Ｆに変換することができる。
【００７６】
別のステップ１（ｘｉ）で示すように、１Ａを、塩基（たとえば重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、適切な溶媒（たとえばジメチルアセトアミド／水）中、そして適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜６時間加熱するなど）、適切なスルフィナート（たとえばアリールスルフィナート、ヘテロアリールスルフィナート、アリールアルキルスルフィナート、シクロアルキルスルフィナート又はヘテロシクロアルキルスルフィナート）で処理して、スルホン１Ｆを得ることができる。
【００７７】
さらに詳細には、一般式ＩＩの化合物は、スキーム２で概略を示す一般的合成経路を用いて、適切に置換された２−メチル安息香酸から製造することができる。
スキーム２
0005890312.tif 000011
【００７８】
ステップ２（ｉ）に含まれる化合物２Ａを適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）中、酸化剤（たとえば（ジアセトキシヨード）ベンゼン／臭化カリウム若しくはペルオキシ二硫酸又は臭素酸ナトリウム）で処理して、ラクトン２Ｂを得ることができる。ステップ２（ｉｉ）で示すように、アリールハロゲン化物２Ｂをステップ１（ｉｖ）に記載されているものなど種々の試薬で処理して、フェニル環を誘導体化し、２Ｃを得ることができる。
【００７９】
ステップ２（ｉｉｉ）で示すように、２Ｃを塩基（たとえば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（たとえばＤＭＦ若しくはエタノール）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜６時間加熱するなど）、適切なチオール（たとえばアリールチオール若しくはヘテロアリールチオール又はアリールアルキルチオール）で処理して、チオエーテル２Ｄを得ることができる。ステップ２（ｉｖ）において、化合物２Ｄをステップ１（ｉｉ）で記載する様な酸化剤（たとえば３−クロロ過安息香酸）で処理して、一般式ＩＩのスルフィニル誘導体を得ることができる。或いは、２Ｄを、ステップ１（ｉｉ）で記載する様な酸化剤（たとえば過酸化水素）で処理して、一般式ＩＩのスルホニル誘導体を得ることができる。
【００８０】
或いは、スキーム３で概要を示すような一般的合成法を用いて、３Ａなどの適切に置換された２−カルボキシベンジルハライドから、一般式ＩＩの化合物を製造することができる。
スキーム３
0005890312.tif 000012
【００８１】
化合物３Ａを、ステップ１（ｉ）で記載されている方法を用いて適切なチオール（たとえばアリールチオール）で処理して、チオエーテル３Ｂ（ステップ３（ｉ））を得ることができる。３Ｂを、ステップ１（ｉｉ）で前述の方法を用いて、酸化剤（たとえば過酸化水素）で処理して、３Ｃを得ることができる：ステップ３（ｉｉ）。ステップ３（ｉｉｉ）では、ステップ１（ｉｖ）で前述した方法を用いて、３Ｃをさらに誘導体化させて、３Ｄを得ることができる。化合物３Ｄを変換させて（ステップ３（ｉｖ））、ステップ１（ｖｉ）で記載するように残存する保護基を除去することにより（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。或いは、３Ａを、ステップ１（ｘｉ）で前述するように適切なスルフィナート（たとえばアリールスルフィナート）で処理して、スルホン３Ｃを得ることができる（ステップ３（ｖ））。
【００８２】
一般式ＩＩの化合物は、４Ｂなどの適切に置換された２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸から、スキーム４で概要を示す合成経路を用いて、製造することができる。
スキーム４
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【００８３】
ステップ４（ｉ）で概略を示すように、たとえば、化合物４Ａを適切な溶媒（たとえば酢酸）中、適切な条件下（たとえば０℃などの室温以下まで冷却する）、臭素で処理して、４Ｂを得ることができる。４Ｂを、適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）中、触媒アミン（たとえばジイソプロピルアミン）の存在下、適切な条件下（たとえば０℃などの室温以下まで冷却する）、臭素化剤（たとえばＮ−ブロモスクシンイミド）で処理して、臭化アリール４Ｃを得ることができる（ステップ４（ｉｉ））。４Ｃを、塩基（たとえば炭酸カリウム又は水素化ナトリウム）の存在下、適切な溶媒（たとえば無水アセトン又はテトラヒドロフラン）中、適切な条件下（たとえば還流加熱など）、アルキル化剤（たとえば硫酸ジメチル）で処理して、メチルエーテル４Ｄを得ることができる（ステップ４（ｉｉｉ））。当該技術分野で周知である４から４Ｄを製造するための代替の方法は、４Ｃの、塩基（たとえば炭酸セシウム又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ハロゲン化アルキル（たとえばヨードメタン）での処理［たとえば、Feuer and Hooz in Patai The chemistry of the ether linkage;Wiley: New York, 1967, pp.446-460を参照］又はトリフェニルホスフィン及び脱水剤（たとえばジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下、アルコール（たとえばメタノール）での処理［たとえば、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1を参照］を含むことができる。ステップ４（ｉｖ）におけるように、４Ｄを、適切な溶媒（たとえば１，２−ジクロロエタン）中、フリーラジカル開始剤（たとえばＡＩＢＮ）の存在下、適切な条件下（たとえば強い光源下で加熱する）、臭素化剤（たとえば１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン又はＮ−ブロモスクシンイミド）で処理して、４Ｅと４Ｆとの混合物を得ることができる。４Ｅ及び４Ｆは、クロマトグラフィー法又は他の方法により分離することができる。代替のハロゲン化条件は、当該技術分野で公知であり、４Ｅ及び４Ｆを製造するために使用することができる［たとえば、Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond;Wiley: New York, 1973, pp.549を参照］。
【００８４】
化合物４Ｅを適切なチオール（たとえばアリールチオール）で処理して、ステップ１（ｉ）で記載する方法を用いてチオエーテル４Ｇを得ることができる。ステップ１（ｉｖ）で記載する方法を用いて、４Ｇを誘導体化させて、４Ｈを得ることができる。ステップ１（ｉｉ）で記載する方法を用いて、化合物４Ｈを次いで酸化剤で処理して、スルホキシド４Ｉを得ることができる。ステップ４（ｖｉｉｉ）において、ステップ１（ｖｉ）で記載するように、４Ｉを変換して、保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００８５】
別のスキームにおいて、一般式ＩＩの化合物は、スキーム５で記載される合成経路を用いて、４Ｅ又は４Ｆから製造することができる。
スキーム５
0005890312.tif 000014
【００８６】
ステップ５（ｉ）において、化合物４Ｅ若しくは４Ｆ又は４Ｅ及び４Ｆの混合物を、適切な溶媒（たとえばジメチルアセトアミド／水）中、塩基（たとえば重炭酸ナトリウム）の存在下、適切な条件下（たとえば室温で撹拌するか又はたとえば５０〜１２０℃で１〜５時間加熱する）、アリール（又はヘテロアリール）スルフィナート（たとえば置換ベンゼンスルフィナート）で処理して、スルホン５Ａを得ることができる。或いは、化合物４Ｇ（ステップ５（ｉｉ））を、ステップ１（ｉｉ）で記載する方法を用いて、酸化剤で処理して、スルホン５Ａを得ることができる。ステップ５（ｉｉｉ）で示すように、ステップ１（ｉｖ）中で記載される方法を用いることにより、化合物５Ａを誘導体化して、５Ｂを得ることができる。
【００８７】
或いは、ステップ１（ｉｉ）で記載される方法を用いて、４Ｈを酸化剤で処理して、スルホン５Ｂを得ることができる。ステップ１（ｖｉ）中で記載されるような保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、化合物５Ｂを変換して、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００８８】
別の実施形態では、スキーム６で記載される合成経路を用いて、一般式ＩＩの化合物を５Ａから製造することができる。
スキーム６
0005890312.tif 000015
【００８９】
ステップ６（ｉ）で示すように、化合物５Ａをジボロネート（たとえばビス−ピナコラートジボロン）で、パラジウム触媒（たとえば塩化パラジウムｄｐｐｆ付加物）及び塩基（たとえば酢酸カリウム又はジイソプロピルアミン）の存在下、適切な溶媒（たとえばジオキサン／水）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１６０℃で１０分〜１時間マイクロ波照射によるなど）処理して、６Ａを得ることができる。ハロゲン化アリールをアリールボラン（又はアリールボロネート）に変換するための種々の適切な試薬及び条件は当業者に知られている［たとえば、Marshall Chemtracts (2000), 13(4), 219-222を参照］。化合物６Ａを、アリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物で、ホスフィン（たとえばトリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスホニウムテトラフルオロボレート）などの好適な試薬、塩基（たとえば炭酸セシウム）及び触媒（たとえばトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム）の存在下、適切な溶媒（たとえば水／ジオキサン）中、適切な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は８０〜１２０℃で１０分から１時間マイクロ波照射することによるなど）で処理して、６Ｂを得ることができる。アリールボラン又はアリールボロネート、たとえば６Ａを、アリールハロゲン化物又はヘテロアリールハロゲン化物とカップリングさせて６Ｂを得るための種々の適切な試薬及び条件は、当業者には知られている［たとえば、Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457を参照］。化合物６Ｂをステップ１（ｖｉ）で記載されるように、任意の保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００９０】
別のスキームにおいて、一般式ＩＩの化合物は、スキーム７で記載される経路により５Ｂから製造することができる。
スキーム７
0005890312.tif 000016
【００９１】
化合物５Ｂを、ステップ１（ｉｉｉ）で記載される方法を用いてメチル化剤（たとえばハロゲン化メチル、メチルトリフレート又は硫酸メチル）で処理して、７Ａを得ることができる。化合物７Ａを次いで、ステップ１（ｖｉ）で記載されるように、保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸へ加水分解することによる）により変換して、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００９２】
或いは、一般式ＩＩの化合物は、スキーム８で記載される合成経路により５Ａから製造することができる。
スキーム８
0005890312.tif 000017
【００９３】
たとえば、化合物５Ａを、スタンナン（たとえば１−エトキシビニルトリブチルスタンナン）で、パラジウム触媒（たとえばテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム）及び付加物（たとえば塩化リチウム、酢酸カリウム又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（たとえばジオキサン）中、好適な条件下（たとえば８０〜１２０℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１７０℃で１０〜４５分間マイクロ波照射することによる）で処理し、続いて水性酸（たとえば１Ｍの塩酸）とともに撹拌して、ケトン８Ａを得ることができる（ステップ８（ｉ））。ステップ８（ｉｉ）において、化合物８Ａを、ブレデリック試薬で、好適な溶媒（たとえばジオキサン）中、適切な条件下（たとえば６０〜１００℃で１〜２時間加熱するか又は１２０〜１７０℃で１０〜４５分間マイクロ波照射することによる）で処理して、８Ｂを得ることができる。８Ｂを、ヒドロキシルアミン塩酸塩で、好適な溶媒（たとえばエタノール／ピリジン）中、適切な条件下（たとえば１２時間まで還流加熱）で処理して、８Ｃを得ることができる（ステップ８（ｉｉｉ））。ステップ８（ｉｖ）で記載するように、化合物８Ｃを適切な溶媒（たとえばエタノール）中に溶解させ、加熱して（たとえば、還流温度以上で、密封容器中で数時間）、８Ｄを得ることができる。次いで、ステップ１（ｖｉ）で記載するようにして、化合物８Ｄを、保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により変換して一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００９４】
一般式ＩＩの化合物は、スキーム９で記載される合成経路により８Ａから製造することもできる。
スキーム９
0005890312.tif 000018
【００９５】
たとえば、化合物８Ａを、（たとえば臭素／酢酸で）臭素化して、ブロモケトン９Ａを得ることができる。ステップ９（ｉ）におけるように、他の方法を用いて、当該技術分野で周知の変更された条件を用いて８Ａをハロゲン化するために、他の方法を用いることができる［たとえば、Huyser in Patai The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond; Wiley: New York, 1973, pp.549を参照］。ステップ９（ｉｉ）において、化合物９Ａを、ギ酸中ギ酸アンモニウムで、適切な条件下（たとえば４０〜１００℃で１〜１２時間加熱するなど）で処理して、９Ｂを得ることができる。９Ｂを、ステップ１（ｖｉ）で記載するように、保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により変換して一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００９６】
別の実施形態では、一般式ＩＩＩの化合物を、スキーム１０で記載される合成経路により、１０Ａから製造することができる。化合物１０Ａを、スキーム５で記載される方法により製造して、５Ａを合成することができる。
スキーム１０
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【００９７】
ステップ１０（ｉ）において、化合物１０Ａを、好適な溶媒（たとえばトルエン）中、パラジウム触媒（たとえばビス−（トリブチルホスフィン）パラジウム）の存在下、適切な条件下（たとえば室温で撹拌するか又は８０℃までの温度で加熱する）、スタンナン（たとえば３−トリブチルスタンニル−（Ｚ）−プロプ−２−エン−１−オール）で処理して、１０Ｂを得ることができる。１０Ｃを得るための１０Ｂの誘導体化は、ステップ１（ｉｖ）で記載される方法を用いることによって達成することができる。（ステップ１０（ｉｉ））。１０Ｃ中に存在するアリル型アルコールを次に修飾してステップ１０（ｉｉｉ）で脱離基を導入することができる。たとえば、１０Ｃを適切な溶媒（たとえばジクロロメタン）中ハロゲン化剤（たとえば四臭化炭素／トリフェニルホスフィン）で処理して、アルキルハロゲン化物を得ることができる。当該技術分野で公知の別の方法を用いて、１０Ｃを対応するアルキルハロゲン化物に変換することができる［たとえば、Larock Comprehensive Organic Transformations;VCH: New York 1989, p.353を参照］。或いは、１０Ｃを修飾して、塩基の（たとえばジイソプロピルエチルアミン）存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、スルホニルクロリド（たとえばメタンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド）での処理により、代替の脱離基（そのようなメシレート、トシレート又はトリフルオロメチルスルホネート）を導入することができる。蒸発後、残留物を適切な溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中に溶解させ、アミン（たとえばジエチルアミン）で処理し、混合物を撹拌して、１０Ｄを得ることができる。
【００９８】
化合物１０Ｄを、ステップ１（ｖｉ）で記載されるような保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、ステップ１０（ｉｖ）におけるように変換させて、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。或いは、化合物１０Ｄを適切な溶媒（たとえばメタノール又は酢酸エチル）中に溶解させ、触媒（たとえば炭素上パラジウム）を添加し、そして混合物を水素雰囲気下で撹拌して、１０Ｅを得ることができる。ステップ１０（ｖ）。当該技術分野で公知の多くの方法を用いて、１０Ｄを１０Ｅに変換することができる［たとえば、Rylander Hydrogenation methods;Academic Press New York, 1985を参照］。ステップ１（ｖｉ）で記載されるような保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、化合物１０Ｅを変換して、一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【００９９】
別の実施形態では、一般式ＩＩの化合物を、スキーム１１で概略を記載する合成経路を用いて４Ｅから製造することができる。
スキーム１１
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【０１００】
化合物４Ｅを、ステップ１１（ｉ）におけるように、適切な反応条件下、ルイス酸（たとえば−７０℃で冷却しながらジクロロメタン中三臭素化ホウ素又は室温でジクロロメタン中塩化アルミニウム及びジメチルアニリン）で処理して、１１Ａを得ることができる。化合物４Ｅは、当業者に公知の他の方法により脱メチル化することができる［たとえば、Greene, Wuts Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1991), pp. 146-149を参照］。次に化合物１１Ａを、ステップ１（ｉ）で記載される方法を用いて、チオール（たとえばアリールチオール）で処理して、チオエーテル１１Ｂを得ることができる。次に１１Ｂを、ステップ１（ｉｉ）で記載される方法を用いて、酸化剤（たとえば過酸化水素）で処理して、スルホン１１Ｃを得ることができる。１１Ｃは、ステップ１（ｉｖ）で記載される方法を用いることにより１１Ｄを得るように誘導体化することができる。１１Ｄを、塩基（たとえば炭酸セシウム又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ハロゲン化アルキル（たとえば臭化エチル、２−ブロモエタノール又は２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロミド）で処理して、１１Ｅを得ることができる。或いは、１１Ｄを、ホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）及び脱水剤（たとえばジエチルアゾジカルボキシレート）の存在下、アルコールで処理して、１１Ｅを得ることができる。１１Ｄを１１Ｅに変換するための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Larock Comprehensive Organic Transformations;VCH: New York 1989, p.445を参照］。
【０１０１】
１１Ｅは、ステップ１（ｖｉ）で記載される保護基の除去（たとえば、エステルをカルボン酸に加水分解することによる）により、変換して一般式ＩＩの化合物を得ることができる。
【０１０２】
別の実施形態では、化合物５Ａは、ステップ１１（ｉ）で記載される方法を用いることによってステップ１１（ｖｉｉ）により脱メチル化して、１１Ｃを得ることができる。
【０１０３】
さらに別の実施形態では、ナフタレン環などの二環式環を有する一般式ＩＩの化合物は、スキーム１２で記載される合成経路を用いて１２Ａから製造することができる。
スキーム１２
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【０１０４】
ステップ１２（ｉ）では、たとえば、ステップ４（ｉｖ）で記載する方法を用いて、化合物１２Ａを臭素化剤で処理して、ブロミド１２Ｂを得ることができる。次に１２Ｂを、ステップ１（ｉｖ）で記載する方法を用いて、適切なチオール（たとえばアリールチオール）で処理して、チオエーテル１２Ｃを得ることができる。次いで、１２Ｃを、ステップ１（ｉｉ）で記載する方法を用いて、酸化剤（たとえば過酸化水素）で処理して、スルホン１２Ｄを得ることができる。ステップ１（ｖｉ）で記載するように（たとえばエステルをカルボン酸に加水分解することによる）保護基の除去によって１２Ｄを変換して、１２Ｅを得ることができる。
【０１０５】
更に別の実施形態では、式Ｉａ又はＩｂの化合物（式中、ＷはＳ（Ｏ）（ＮＲ１１）を表す）、例えば一般式ＩＶの化合物を、スキーム１３中で記載する合成経路を用いて製造することができる。
スキーム１３
0005890312.tif 000022
【０１０６】
ステップ１３（ｉ）では、たとえば、１３Ａを、好適な溶媒（たとえばジクロロメタン）中、好適な条件下（たとえば室温又はそれ以下）、酸化剤（たとえば３−クロロ過安息香酸）で処理して、スルフィニル誘導体１３Ｂを得ることができる。１３Ａを１３Ｂに酸化するための種々の適切な試薬及び条件は当業者には知られている［たとえば、Drabowicz, Kielbasinski, Mikolajczyk in Patai, Rappoport, Stirling The Chemistry of Sulphones and Sulphoxides;Wiley: New York, 1988, pp.233-378, pp235-255. Madesclaire Tetrahedron 1986, 42, 549-5495. Oae The Organic Chemistry of Sulfur; Plenum: New York 1977, pp.385-390. Smith, March, March ’s Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.1541-1542を参照］。
【０１０７】
ステップ１３（ｉｉ）では、酸化マグネシウム、ヨードベンゼンジアセテート及び酢酸ロジウム二量体の存在下、トリフルオロアセトアミドで処理することにより、１３Ｂを１３Ｃに変換することができる。ステップ１３（ｉｉｉ）又はステップ１３（ｖ）におけるトリフルオロアセテート基の除去は、メタノールなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基で処理することにより達成することができる。１３Ｃ中のＰＧ基がＭｅであるならば、環化生成物１３Ｄを形成することができる。或いは、ＰＧ基が、例えばｔｅｒｔ−ブチル基であるならば、１３Ｅが生成される。１３Ｅを、アルキルオキソニウムフルオロボレートでの処理によりアルキル化して、１３Ｆを得ることができる。ステップ１（ｖｉ）について記載した条件を用いて、１３Ｄ又は１３Ｆを一般式ＩＶの化合物に変換することができる。
【０１０８】
或いは、Ｒ１１がＣＮ基である化合物１３Ｈは、ヨードベンゼンジアセテートの存在下、シアンアミドでの処理により１３Ａから製造することができる。ステップ１３（ｉ）で記載する様な１３Ｇのその後の酸化により１３Ｆを得、これは、ステップ１（ｖｉ）について記載する条件を用いて一般式ＩＶの化合物に変換することができる。
【０１０９】
たとえば、本明細書中で開示、記載する合成スキームを用いて、式Ｉａ又はＩｂの化合物：
0005890312.tif 000023
を得ることができることは、当業者には理解される。
【０１１０】
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶ又はたとえば、前記一般式Ｉの化合物、或いは前記スキームで記載する中間体のいずれも、当業者に公知の１以上の標準的合成法を用いてさらに誘導体化することができる。そのような方法は、置換、酸化又は還元反応を含むことができる。これらの方法を用いて、適切な官能基の修飾、導入又は除去により、一般式Ｉの化合物又は任意の先立つ中間体を得ることができるか又は修飾することができる。特定の置換法としては、アルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、チオアシル化、ハロゲン化、スルホニル化、ニトロ化、ホルミル化、加水分解及びカップリング手順が挙げられる。これらの手順を用いて、官能基を親分子上に導入することができるか（たとえば芳香族環のニトロ化又はスルホニル化）又は２つの分子を共にカップリングすることができる（たとえばアミンをカルボン酸とカップリングしてアミドを得るか；又は２つの複素環間に炭素−炭素結合を形成する）。たとえば、フェノールをアルコールと、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ホスフィン（たとえばトリフェニルホスフィン）及び脱水剤（たとえばジエチル、ジイソプロピル若しくはジメチルアゾジカルボキシレート）の存在下でカップリングすることにより、アルコール又はフェノール基をエーテル基に変換することができる。或いは、好適な塩基（たとえば水素化ナトリウム）を用い、続いてアルキル化剤（たとえばハロゲン化アルキル又はスルホン酸アルキル）を添加してアルコールを脱プロトン化することにより、エーテル基を形成することができる。
【０１１１】
別の実施例では、第１若しくは第２アミンは、還元的アルキル化プロセスを用いてアルキル化することができる。たとえば、アミンを、溶媒（たとえばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素又はエタノールなどのアルコール）中、そして必要ならば、酸（たとえば酢酸）の存在下、アルデヒド及びボロハイドライド（たとえばナトリウムトリアセトキシボロハイドライド又はシアノボロハイドライド）で処理することができる。
【０１１２】
別の実施例では、ヒドロキシ基（フェノール性ＯＨ基を含む）は、当業者に公知の条件を用いて、ハロゲン原子又はスルホニルオキシ基（たとえばトリフルオロメチルスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニル）などの脱離基に変換することができる。たとえば、脂肪族アルコールをハロゲン化炭化水素（たとえばジクロロメタン）中、塩化チオニルと反応させて、対応するアルキルクロリドを得ることができる。塩基（たとえばトリエチルアミン）もこの反応で用いることができる。
【０１１３】
別の実施例では、エステル基は、エステル基の性質に応じて、酸若しくは塩基触媒加水分解により対応するカルボン酸に変換することができる。酸触媒加水分解は、有機又は無機酸（たとえば水性溶媒中トリフルオロ酢酸もしくはジオキサンなどの溶媒中塩酸などの鉱酸）で処理することにより達成できる。塩基触媒加水分解は、アルカリ金属水酸化物（たとえばメタノールなどの水性アルコール中水酸化リチウム）での処理により達成することができる。
【０１１４】
別の実施例では、化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、塩基（たとえばｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウムなどのリチウム塩基）で、場合によって低温（たとえば−７８℃）にて溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中で処理することによりハロゲン−金属交換に付すことができ、混合物を次いで求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、たとえば、ジメチルホルムアミドを求電子剤として用いることにより、ホルミル基を導入することができる。芳香族ハロゲン置換基はさらに、パラジウム触媒反応に付して、カルボン酸、エステル、シアノ又はアミノ置換基などの基を導入することもできる。
【０１１５】
特定の酸化法には、脱水素化並びに芳香族化、脱カルボキシル化及びある官能基への酸素の付加が含まれる。たとえば、アルデヒド基は、当業者に周知の条件を用いた対応するアルコールの酸化により製造することができる。たとえば、アルコールを酸化剤（たとえばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）で、溶媒（たとえばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中で処理することができる。たとえば塩化オキサリル及び活性化量のジメチルスルホキシドで処理し、続いてアミン（たとえばトリエチルアミン）の添加によりクエンチするなどの、別の酸化条件を用いることができる。そのような反応は、適切な溶媒（たとえばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、適切な条件下（たとえば室温以下、たとえば−７８℃まで冷却し、続いて室温まで温める）で実施することができる。別の実施例では、酸化剤（たとえば３−クロロペルオキシ安息香酸などのペルオキシ酸）を用いて、不活性溶媒（たとえばジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素）中、周囲温度付近で、硫黄原子を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化することができる。
【０１１６】
特定の還元法には、特定の官能基からの酸素原子の除去、芳香族環を含む不飽和化合物の飽和（又は部分飽和）が含まれる。たとえば、第１アルコールを、対応するエステル又はアルデヒドから、金属水素化物（たとえばメタノールなどの溶媒中水素化リチウムアルミニウム又はナトリウムボロハイドライド）を用いて還元することにより生成させることができる。別法として、−ＯＨ基を、対応するカルボン酸から、金属水素化物（テトラヒドロフランなどの溶媒中、たとえば水素化リチウムアルミニウム）を用いて還元することにより生成させることができる。別の実施例では、金属触媒（たとえば炭素などの固体支持体上のパラジウム）の存在下、溶媒（たとえばテトラヒドロフランなどのエーテル若しくはメタノールなどのアルコール）中、接触水素化によるか又は酸（たとえば塩酸）の存在下で金属（たとえばスズ若しくは鉄）を用いた化学的還元により、ニトロ基をアミンに還元することができる。さらなる実施例では、たとえば金属触媒（たとえば炭素などの固体支持体上のパラジウム）又は溶媒（たとえばテトラヒドロフラン）中ラネーニッケルの存在下、好適な条件下（たとえば室温以下、たとえば−７８℃に冷却するか又はたとえば還流加熱する）、接触水素化によるニトリルの還元により、アミンを得ることができる。
【０１１７】
一般式Ｉ及びＩＶの化合物の塩を、一般式Ｉ又はＩＶの化合物と適切な酸又は塩基との、好適な溶媒又は溶媒の混合物（たとえばジエチルエーテルなどのエーテルもしくはエタノールなどのアルコール又は水性溶媒）中、従来の手順を用いた反応により製造することができる。一般式Ｉ又はＩＶの化合物の塩を、通常のイオン交換クロマトグラフィー手順を用いた処理により他の塩と交換することができる。
【０１１８】
一般式Ｉ又はＩＶの化合物の特定のエナンチオマーを得ることが望ましい場合、これは、エナンチオマーを分離するための任意の好適な通常の手順を用いることにより、エナンチオマーの対応する混合物から生成することができる。たとえば、ジアステレオマー誘導体（たとえば塩）は、一般式Ｉ又はＩＶの化合物のエナンチオマーの混合物（例えばラセミ化合物）と適切なキラル化合物（たとえばキラル塩基）との反応により製造することができる。次いで、ジアステレオマーを、結晶化などの任意の通常の手段により分離することができ、所望のエナンチオマーを回収することができる（たとえばジアステレオマーが塩である場合は、酸での処理による）。或いは、エステルのラセミ混合物を種々の生体触媒を用いた速度論的加水分解により分離することができる（たとえば、Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker;New York 2000を参照）。
【０１１９】
別の分離プロセスでは、一般式Ｉ又はＩＶの化合物のラセミ化合物を、キラル高性能液体クロマトグラフィーを用いて分離することができる。或いは、前記プロセスのうちの１つで適切なキラル中間体を用いることにより、特定のエナンチオマーを得ることができる。本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合は、中間体又は最終生成物に関してクロマトグラフィー、再結晶及び他の通常の分離手順も用いることができる。
【０１２０】
II．方法
本発明の別の態様では、MetAP２活性を調節する方法が提供される。このような方法は前記受容体を本明細書に記載の化合物と接触させることを含む。いくつかの実施形態において、上記の方法の一つ又は複数により使用される化合物は、本明細書に記載の一般（generic）化合物、亜属（subgeneric）化合物又は特定化合物の一つであり、式Ｉa、Ｉb、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物等が挙げられる。本明細書に記載の化合物のMetAP２を調節又は阻害する能力は、該技術分野において周知の手順及び／又は本明細書に記載の手順により評価することができる。本発明の別の態様では、患者におけるMetAP２の発現又は活性に関連する疾患を治療するための方法が提供される。例えば、意図する方法には、開示化合物を細胞内MetAP２の阻害を保証するに十分な量を投与することにより、患者におけるMetAP２基質開裂を効果的に阻害すること、並びに、例えば、患者における血管新生を減少させない程度の量の開示化合物を投与することにより、患者における抗肥満プロセスを多臓器に渡って刺激することが含まれる。
【０１２１】
特定の実施形態において、本発明は有効量の開示化合物を投与することにより患者における肥満症を治療又は軽減する方法が提供される。また本明細書では、体重減少を、それを必要とする患者において誘導するための方法が提供される。
【０１２２】
他の意図する治療方法は、患者に本明細書で開示化合物を投与することにより、肥満症関連疾患又は合併症を治療又は軽減する方法を含む。例えば、本明細書では、治療を必要とするＩＩ型糖尿病患者を治療する方法が意図される。
【０１２３】
合併性の例としては、心障害、内分泌障害、呼吸器疾患、肝障害、骨障害、精神障害、代謝障害及び繁殖障害が挙げられる。
【０１２４】
心障害の例としては、高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症及び肺高血圧症が挙げられる。内分泌障害の例としては２型糖尿病及び成人潜在性自己免疫性糖尿病が挙げられる。呼吸器疾患の例としては、肥満低換気症候群、喘息及び閉塞性睡眠時無呼吸が挙げられる。肝障害の例としては、非アルコール性脂肪性肝疾患が挙げられる。骨障害の例としては、背痛及び荷重関節の変形性関節症が挙げられる。代謝障害の例としては、プラーダー−ヴィリ症候群及び多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。繁殖障害の例としては、性機能障害、勃起不全、不妊症、産科合併症及び胎児異常が挙げられる。精神障害の例としては、体重が関連するうつ病及び不安神経症が挙げられる。
【０１２５】
また本発明により、治療を必要とする患者において心臓血管病（例えば、アテローム性動脈硬化、心発作、脳卒中又は心不全）を治療する又はそのリスクを最小限に抑える方法が提供され、前記方法は治療有効量の開示化合物を前記患者に投与することを含む。治療を受ける患者は、例えば肥満であり、過体重であり及び/又は２型糖尿病等の糖尿病を患っている。また、治療を必要とする患者（例えば、肥満及び／又は糖尿病の患者）の血清中のトリグリセリドを減少させる方法が提供され、前記方法は治療有効量の開示化合物を前記患者に投与することを含むが、ここで前記治療有効量は血管新生を実質的に調節又は抑制しない。特定の実施形態では、患者の血清中に含まれる高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）を改善又は増加させる方法が提供され、前記方法は治療有効量の開示化合物を患者に投与することを含む。
【０１２６】
また、低密度リポタンパク質コレステロールの増加を含む高コレステロール血症、高脂血症及び／又は低αリポ蛋白血症を患う糖尿病患者を治療する方法が本明細書において提供され、前記方法は治療有効量の開示化合物を前記患者に投与することを含む。そのような治療有効量は、いくつかの実施形態においては、血管新生を実質的に調節又は抑制しない場合がある。例えば、治療を必要とする患者において高脂血症及び／又は高コレステロール血症を治療する方法が提供され、前記方法は前記患者に有効量の以下を投与することを含む：ａ）各々が以下からなる群から選択される一つ又は複数の治療薬：ナイアシン、スタチン、フィブラート、アンジオテンシン変換酵素阻害薬及びコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミベ、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、ゲムフィブロジル及びフェノフィブラート）；並びにｂ）開示化合物。そのような投与により、ナイアシン投与の好ましくない血管拡張効果による紅潮を最小限に抑えることができる。
【０１２７】
具体的には、ある実施形態において、本発明は前記医療適用を扱う方法を提供し、前記方法は治療有効量の本明細書に記載の化合物、例えば式Ｉa、Ｉb、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物等を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１２８】
肥満又は「過体重」への言及は除脂肪体重に対して脂肪の割合が過多であることを意味する。過剰な脂肪蓄積は脂肪組織細胞の大きさ（肥大）並びに数（過形成）の増加を伴う。肥満は絶対重量、体重身長比、皮下脂肪の分布並びに社会的又は審美的な基準の面から様々に測定される。広く知られている体脂肪の尺度は肥満度指数（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは身長の２乗（メートル表記）に対する体重（キログラム表記）の比を指す。肥満度指数は下記のいずれかの式を用いて正確に計算できる：体重（ｋｇ）／身長２（ｍ２）（国際単位）又は７０３×体重（ポンド）／身長２（インチ２）（米国）。
【０１２９】
米国疾病予防管理センター（ＣＤＣ）によれば、過体重の成人は２５ｋｇ／ｍ２〜２９．９ｋｇ／ｍ２のＢＭＩを有し、肥満の成人は３０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩを有する。４０ｋｇ／ｍ２超のＢＭＩは病的肥満又は極度の肥満を示している。また、肥満は、胴周りが男性に関しては約１０２ｃｍ、そして女性に関しては約８８ｃｍである患者を意味する場合がある。子供に関しては、過体重及び肥満の定義には、体脂肪に対する年齢及び性別の効果を考慮に入れる。異なる遺伝的背景を有する患者は、上記の一般指針とは異なるレベルの肥満であると見なされる場合がある。
【０１３０】
本発明の化合物は左室肥大のリスクを減少させるなどの、肥満症の二次転帰のリスクを減少させるのにも有効である。過体重ではあるが肥満ではない、例えばＢＭＩが約２５〜３０ｋｇ／ｍ２である患者などの、肥満症のリスクがある患者を治療する方法も意図される。特定の実施形態において、患者はヒトである。
【０１３１】
過剰な脂肪が身体の様々な部位で選択的に生じる場合があり、ある身体部分で起こる脂肪組織の発達が、他の身体部分で起こる脂肪組織の発達よりも健康に対してより危険な場合があるという事実を、ＢＭＩは考慮していない。例えば、「中心性肥満」は、典型的には「リンゴ形」の体型を伴うが、腹部脂肪及び内臓脂肪を含めた特に腹部における過度な肥満症に起因し、「末端部肥満」よりも高い合併症のリスクを伴う。「末端部肥満」は、典型的には「西洋ナシ形」の体型を伴うが、特に臀部における過度な肥満症に起因する。腰−臀部比（ＷＨＲ）測定を中心性肥満の指標として使用することができる。中心性肥満を示すＷＨＲの最小値は様々に設定されているが、典型的には中心性肥満の成人は、女性の場合は約０．８５超、男性の場合は約０．９超のＷＨＲを有している。
【０１３２】
過剰脂肪組織の除脂肪体重に対する比を説明する、対象が過体重であるか又は肥満であるかを決定する方法には、対象の身体組成を得ることが含まれる。身体組成は、腹部、肩甲下部、腕、殿部及び大腿部等の、身体の複数の場所における皮下脂肪の厚さを測定することにより得ることができる。次に、これらの測定は全体脂肪を約４％の誤差で推定するのに用いられる。別の方法には生体インピーダンス法（ＢＩＡ）があり、電流が身体を通過するときの電気抵抗から体脂肪を推定する。別の方法では大型の水槽を使用して身体の浮力を測定する。体脂肪が増加すると浮力は大きくなり、一方で筋肉量が増加するほど沈みやすい結果となるだろう。
【０１３３】
別の態様では、本発明は過体重又は肥満の対象を治療する方法を提供し、前記方法には対象において過体重又は肥満であることに関係する少なくとも１種の生物マーカーのレベルを測定すること、並びに有効量の開示化合物を投与し患者において目標レベルに到達させることが含まれる。生物マーカーの例としては、体重、肥満度指数（ＢＭＩ）、腰−臀部比ＷＨＲ、血漿アディポカイン及びそれらの２つ以上の組み合わせが挙げられる。
【０１３４】
特定の実施形態において、上記の方法の一つ又は複数により使用される化合物は、本明細書に記載の一般（generic）化合物、亜属（subgeneric）化合物又は特定化合物であり、式Ｉａ、Ｉｂ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで表わされる化合物等が挙げられる。
【０１３５】
本発明の化合物は、そのような治療を必要とする患者（動物及びヒト）に対し、最適な治療効能を与えるであろう用量で投与することができる。任意の特定の適用における使用に必要な用量は患者によって異なり、さらに選択された特定の化合物又は組成物によってだけでなく、投与経路、治療される病気の性質、患者の年齢及び状態、同時投薬又はその後患者に与えられる特別食、並びに当業者が認識するであろう他の因子によっても異なり、その適切な用量は最終的には指導医の自由裁量となる。上記の臨床症状及び疾患を治療するために、本発明の化合物は、従来の無毒な薬理学的に許容される担体、免疫賦活剤及び賦形剤を含む用量単位剤形で、経口的に、皮下に、局所的に、非経口的に、吸入噴霧により又は直腸的に、投与することができる。非経口投与は皮下注射、静脈内又は筋肉内注射若しくは点滴を含むことができる。
【０１３６】
治療は望むだけ長期間又は短期間継続することができる。前記組成物は、例えば１日に１〜４回又はそれ以上の回数の投与計画に基づき投与することができる。適切な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約６ヶ月、少なくとも約１年又は無期限とすることができる。治療期間は所望の結果、例えば体重減少目標が達成された場合に終了させることができる。治療計画には矯正段階を含むことができ、その期間中に体重減少を与えるに十分な量が投与され、その後に維持段階が続き、例えばその期間中に体重増加を防止するに十分な低用量が投与される。適切な維持的用量は本明細書で提供される用量範囲の下部で見出されるだろうが、矯正的用量および維持的用量は、本明細書の開示に基づいて、必要以上の実験無しに当業者により個々の対象に対して容易に確立することができる。維持的用量は、体重を食事制限及び運動、バイパス手術又はバンディング手術等の肥満学的処置もしくは他の薬物を使用する治療を含む、他の手段により以前から制御している患者の体重を維持するために使用することができる。
【０１３７】
ＩＩＩ．医薬組成物及びキット
本発明の別の態様により、薬理学的に許容される担体と一緒に製造される、本明細書にて開示する化合物を含む医薬組成物が提供される。具体的には、本開示により一つ又は複数の薬理学的に許容される担体と一緒に製剤される、本明細書にて開示する化合物を含む医薬組成物が提供される。これらの製剤は、経口投与、直腸内投与、局所的、口腔投与、非経口（例えば、皮下投与、筋内投与、皮内投与又は静脈内投与）直腸内投与、膣内投与又はエアロゾル投与に適切な製剤を含むが、任意の場合における最も適切な投与形態は治療される症状の重症度及び使用される特定の化合物の性質に依存するだろう。例えば、開示される組成物は単位用量として製剤することができ及び／又は経口投与又は皮下投与用に製剤することができる。
【０１３８】
本発明の例示的な医学組成物は、例えば固形、半固形又は液体形態の薬剤形態で使用することができ、外用、内用又は非経口適用に適切な有機又は無機担体若しくは賦形剤との混合物における活性成分として、本発明の化合物の一つ又は複数を含む。活性成分は、例えば、通常は無毒の薬理学的に許容される担体と一緒に、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、水剤、乳剤、懸濁剤及び使用に適した他の形態用に配合することができる。目的の活性化合物は疾患の過程又は症状に対し所望の結果を生むに十分な量で医薬組成物に含まれる。
【０１３９】
錠剤等の固体組成物を製造するために、主要活性成分は医薬担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム質、並びに例えば水等の他の医薬品希釈剤等の従来的な錠剤化成分と混合することができ、本発明の化合物又はその薬理学的に許容できる無毒な塩の均一混合物を含む固形の予備処方組成物（preformulation composition）を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言う場合、それは活性成分が組成物全体に一様に分散し、その結果前記組成物が錠剤、丸剤及びカプセル剤等の同等に効果的な単位用量形に容易に、さらに分割できることを意味する。
【０１４０】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖剤、散剤、粒剤等）において、目的の組成物は一つ又は複数の薬理学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又は以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸等の充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア等の結合剤；（３）グリセロール等の保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤；（５）パラフィン等の溶解遅延剤；（６）第４級アンモニウム化合物等の吸収促進剤；（７）例えば、アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート等の湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土等の吸収剤；（９）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム及びそれらの混合物等の滑沢剤；並びに（１０）着色料。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、前記組成物は緩衝剤も含むことができる。同じような種類の固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量のポリエチレングリコール等の賦形剤を用いる軟及び硬ゼラチンカプセル剤において充填剤としても使用することができる。
【０１４１】
錠剤は、任意に一つ又は複数の副成分と一緒に、圧縮又は成形されることにより製造することができる。圧縮錠剤は結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて製造することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた目的の組成物の混合物を、適切な機械において成形することにより製造することができる。錠剤、並びに糖剤、カプセル剤、丸剤及び粒剤等の他の固形剤型は、製薬的製剤化分野において周知の腸溶コーティング及び他のコーティング等のコーティング及びシェルで任意に実現又は製造することができる。
【０１４２】
吸入又は吹入用の組成物は、薬理学的に許容される水性又は有機溶媒若しくはその混合物、並びに散剤中に水剤及び懸濁剤を含む。経口投与用の液体剤型には、薬理学的に許容される乳剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。目的の組成物に加えて、液体剤型には当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含まれる場合があり、前記不活性希釈剤には例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、シクロデキストリン並びにそれらの混合物等が挙げられる。
【０１４３】
懸濁剤は、目的の組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタハイドロキサイド、ベントナイト、寒天及びトラガント、並びにそれらの混合物等の懸濁化剤を含むことができる。
【０１４４】
直腸内投与又は膣内投与用の製剤は坐薬として提供することができ、坐薬は目的の組成物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチレートを含む一つ又は複数の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより製造することができ、坐薬は室温で固体であるが、体温と同等の温度では液体であり、従って体腔で溶解し活性薬剤を放出する。
【０１４５】
目的の組成物を経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、水剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。活性成分は薬理学的に許容される担体と無菌条件下で混合することができ、必要な場合は任意の保存剤、緩衝液又は噴射剤とも混合することができる。
【０１４６】
軟膏剤、パスタ剤、クリーム剤及びゲル剤は、目的の組成物に加えて、動物性又は植物性脂肪、油剤、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、滑石及び酸化亜鉛又はそれらの混合物等の賦形剤を含むことができる。
【０１４７】
散剤及び噴霧剤は、目的の組成物に加えて、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末又はこれら物質の混合物等の賦形剤を含むことができる。噴霧剤はクロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパン等の揮発性の非置換炭化水素等の通例の噴射剤をさらに含むことができる。
【０１４８】
あるいは、本発明の組成物及び化合物はエアロゾルにより投与することができる。これは前記化合物を含む水性エアロゾル、リポソーム製剤又は固体粒子を製造することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン噴霧剤）懸濁液が使用される場合もある。音波噴霧器が、目的の組成物中に含まれる化合物を分解するかもしれない剪断に薬剤を曝すことを最小限にするという理由で使用することができる。通常、水性エアロゾルは目的の組成物の水溶液又は懸濁液を、従来的な薬理学的に許容される担体及び安定剤と一緒に製剤することにより製造される。前記担体及び安定剤は、特定の目的の組成物が必要とするものにより異なるが、典型的には非イオン性界面活性剤（トウィーン、プルロニック又はポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシン等のアミノ酸、緩衝液、塩、糖類若しくは糖アルコールが含まれる。エアロゾルは一般的には等張液から製造される。
【０１４９】
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は、目的の組成物を、一つ又は複数の薬理学的に許容される無菌等張で水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁剤又は乳剤もしくは使用直前に無菌の注射剤又は分散液に再構成することができる無菌の散剤と一緒に含み、それらは、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、製剤に所望の受容者の血液との等張性を与える溶質若しくは懸濁化又は粘稠化剤を含むことができる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性及び非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）及びそれらの適切な混合物、オリーブ油等の植物油、並びにオレイン酸エチル及びシクロデキストリン等の注射用有機酸エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティング材料の使用、分散液の場合には必要とされる粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１５１】
別の態様では、本発明は開示化合物及び腸内物質；並びにその薬理学的に許容される担体又は賦形剤を含む経腸性医薬製剤を提供する。腸内物質は胃の酸性環境で実質的に不溶性であり、腸液で、特定のｐＨにおいてほとんどが可溶性であるポリマーを意味する。小腸は胃と大腸の間にある胃腸管（腸）の一部であり、十二指腸、空腸及び回腸を含む。十二指腸のｐＨは約５．５であり、空腸のｐＨは約６．５であり、回腸末端部のｐＨは約７．５である。従って、腸内物質は例えばｐＨ約５．０、約５．２、約５．４、約５．６、約５．８、約６．０、約６．２、約６．４、約６．６、約６．８、約７．０、約７．２、約７．４、約７．６、約７．８、約８．０、約８．２、約８．４、約８．６、約８．８、約９．０、約９．２、約９．４、約９．６、約９．８又は約１０．０まで、可溶性ではない。腸内物質の例としては、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、酢酸コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル（ＨＰＭＣＡＳ）、酢酸トリメリト酸セルロース、コハク酸メチルセルロースヒドロキシプロピル、酢酸コハク酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロース、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸マレイン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸のコポリマー、メチルビニルエーテル及び無水マレイン酸（Ｇａｎｔｒｅｚ  ＥＳシリーズ）のコポリマー、エチル  メチアクリラート−メチルメタクリラート−クロロトリメチルアンモニウム  エチル  アクリラート  コポリマー、ゼイン、シェラック及びコーパルコロホリウム（collophorium）等の天然樹脂、並びにいくつかの市販の腸内分散系（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＥＭＭ３０Ｄ、Ｅｓｔａｃｒｙｌ  ３０Ｄ、Ｃｏａｔｅｒｉｃ及びＡｑｕａｔｅｒｉｃ）が挙げられる。上記物質のそれぞれの溶解性は周知であるかｉｎ  ｖｉｔｒｏで容易に測定できるかのどちらかである。前記は可能性のある物質の列挙であるが、本開示の利益を受ける当業者は、その列挙が包括的ではなく、本発明の目的に沿うであろう他の腸内物質が存在することを認めるであろう。
【０１５２】
都合が良いことに、本発明により例えば体重減少を必要とする消費者により使用されるためのキットも提供される。このようなキットは上で記述されたような適切な剤形と、炎症を媒介、軽減又は防止するためにこのような剤形を使用する方法を記述する説明書を含む。前記説明書により消費者又は医療関係者は、当業者に周知の投与方法に従って剤形を投与することができるだろう。このようなキットは都合良くパッケージ化することができ、単体又は複数のキット単位で販売できる。このようなキットの例としては、いわゆるブリスター包装が挙げられる。ブリスター包装は包装産業において周知であり、調剤のユニット投薬形態（錠剤、カプセル剤等）のパッケージ化のために広く使用されている。ブリスター包装は一般的に、好ましくは透明な塑性物質から成る箔で覆われた比較的硬い材料からなる。包装過程の間に、凹所がプラスチック箔に形成される。前記凹所は包装される錠剤又はカプセル剤の大きさ及び形を有する。次に、錠剤又はカプセル剤が前記凹所に配置され、比較的硬い物質からなるシートが、凹所が形成された方向と反対側の箔の表面でプラスチック箔に対して密閉される。結果として、錠剤又はカプセル剤はプラスチック箔とシートの間にある凹所において密閉される。好ましくは、前記シートの硬さは、凹所に手で圧力を加えることにより錠剤又はカプセル剤をブリスター包装から取り除くことができ、それによる開口が凹所の場所でシートにおいて形成されるような硬さである。錠剤又はカプセル剤はそれから前記開口を介して取り除くことができる。
【０１５３】
キットに記憶補助を備えることが望ましい場合があり、例えば、前記記憶補助は錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形態として存在し、その数字は規定の錠剤又はカプセル剤を摂取するべき投与計画の日付に対応している。記憶補助の別の例としてはカードに、例えば「第１週目、月曜日、火曜日、．．．略．．．．第２週目、月曜日、火曜日、．．．」略と印刷されたカレンダーが挙げられる。記憶補助の他の変形例は容易に明白であろう。「一日量」は特定の日に摂取される単一の錠剤又はカプセル剤若しくはいくつかの丸剤又はカプセル剤とすることができる。また、第一化合物の一日量は一つの錠剤又はカプセル剤とすることができ、一方で第二化合物の一日量はいくつかの錠剤又はカプセル剤とすることができ、逆の場合も同じである。記憶補助はこのことを反映するべきである。
【０１５４】
第二の活性薬剤又は第二の活性薬剤を投与することを含む方法及び組成物もまた本明細書が意図するものである。例えば、過体重又は肥満であることに加え、対象又は患者は過体重又は肥満症関連合併症、すなわち過体重又は肥満であることよって、伴う、悪化する又は引き起こされる疾患及び他の有害な健康状態をさらに有していてもよい。開示化合物を、これらの過体重又は肥満症関連疾患を治療することを以前より示されている少なくとも一つの他の薬剤と併用することが本明細書が意図する。
【０１５５】
例えば、ＩＩ型糖尿病は肥満症と関連づけられている。ＩＩ型糖尿病の特定の合併症、例えば、障害及び早期死亡は、持続した体重減少（Astrup、A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-5 15）により予防、軽減、回避することができる。ＩＩ型糖尿病を治療するために投与される薬剤には、スルホニルウレア（例えば、クロルプロパミドアミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）；ビグアナイド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾン）；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン及びサクサグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１模倣剤（例えば、エクセナチド及びリラグルチド）；並びにαグルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びミグリトール）が含まれる。
【０１５６】
心臓の障害及び症状、例えば高血圧症、異脂肪血症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓症及び肺高血圧症は、過体重又は肥満症と結び付けられている。例えば高血圧症は、過剰な脂肪組織が腎臓により作用し結果として高血圧にする物質を分泌するために、肥満症と結び付けられている。さらに、肥満症であると、一般的により多量のインスリンが産生され（過剰な脂肪組織が原因で）、この過剰なインスリンがまた血圧を上昇させる。高血圧症の治療法の主要な選択肢は体重減少である。高血圧症を治療するために投与される薬剤には、クロルタリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持性利尿薬（例えば、塩酸アミロライド、ベンザミル、スピロノラクトン及びトリアムテレン）；末梢性薬剤（peripheral agent）（例えば、レセルピン）；中枢性アルファアゴニスト（central alpha-agonist）（例えば、塩酸クロニジン、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン及びメチルドパ）；α遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン及び塩酸テラゾシン）；β遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール，塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、コハク酸メトプロロール、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール及びマレイン酸チモロール）；α遮断薬とβ遮断薬の併用（例えば、カルベジロール及び塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジン及びミノキシジル）；カルシウムアンタゴニスト（例えば、塩酸ジルチアゼム及び塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン及びニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン及びイルベサルタン）；レニン阻害剤（例えば、アリスキレン）；並びにそれらの組み合わせが挙げられる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。
【０１５７】
Carrら(The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89、No. 6 2601-2607)は、過体重又は肥満であることと異脂肪血症の関連性を考察した。異脂肪血症は典型的にはスタチンで治療される。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるスタチンは、対象においてコレステロールの産生を鈍化させ及び／又はコレステロールの沈着を動脈から除去する。スタチンには、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（velostatin）、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン（carvastatin）、クリルバスタチン、ベバスタチン（bevastatin）、セフバスタチン（cefvastatin）、ロスバスタチン、ピタバスタチン及びグレンバスタチンが含まれる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。Eckel(Circulation (1997) 96:3248-3250)は、過体重又は肥満であることと虚血性心疾患の間にある関連性を考察する。虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤には、スタチン、ナイトレート（例えば、二硝酸イソソルビド及び一硝酸イソソルビド）、β遮断薬及びカルシウムチャネル拮抗剤が含まれる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。
【０１５８】
Ｗｏｎｇら（Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443）は、過体重又は肥満であることと心筋症の間にある関連性を考察する。心筋症を治療するために投与される薬剤には、変力薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、抗不整脈剤（例えば、ソタロール（Sotolol）、アミオダロン及びジソピラミド）並びにβ遮断薬が含まれる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。Ｙｕｓｅｆら（Lancet (2005) 366(9497): 1640-1649）は、過体重又は肥満であることと心筋梗塞の間にある関連性を考察する。心筋梗塞を治療するために投与される薬剤には、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、β遮断薬、抗不整脈剤並びに血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、レテプラーゼ（Retaplase）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ及びウロキナーゼ）が含まれる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。
【０１５９】
Ｓｕｋら（Stroke (2003) 34: 1586-1592）は、過体重又は肥満であることと脳卒中の間にある関連性を考察する。脳卒中を治療するために投与される薬剤には、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール及びチクロピジン）、抗血液凝固剤（例えば、ヘパリン）及び血栓溶解剤が含まれる。Ｓｔｅｉｎら（The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980）は、過体重又は肥満であることと静脈血栓塞栓症の間にある関連性を考察する。静脈血栓塞栓症を治療するために投与される薬剤には、抗血小板薬、抗血液凝固剤及び血栓溶解剤が含まれる。Ｓｚｔｒｙｍｆら（Rev Pneumol Clin (2002) 58(2): 104-10）は、過体重又は肥満であることと肺高血圧症の間にある関連性を考察する。肺高血圧症を治療するために投与される薬剤には、変力薬、抗血液凝固剤、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール及びシルデナフィルが含まれる。肥満低換気症候群、喘息及び閉塞性睡眠時無呼吸等の呼吸の障害及び症状は過体重又は肥満であることに関連付けられている。Ｅｌａｍｉｎ（Chest (2004) 125: 1972-1974）は、過体重又は肥満であることと喘息の間にある関連性を考察する。喘息を治療するために投与される薬剤には、気管支拡張剤、抗炎症剤、ロイコトリエン阻害剤及びＩｇｅ阻害剤が含まれる。具体的な喘息薬にはザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン及びゾペネックス（Xopenex）が含まれる。
【０１６０】
Ｋｅｓｓｌｅｒら（Eur Respir J (1996) 9:787-794)）は、過体重又は肥満であることと閉塞性睡眠時無呼吸の間にある関連性を考察する。閉塞性睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤には、モダフィニル及びアンフェタミンが含まれる。
【０１６１】
非アルコール性脂肪性肝疾患等の肝臓の障害及び症状は過体重又は肥満であることと関連付けられている。Ｔｏｌｍａｎら（Ther Clin Risk Manag (2007) 6: 1153-1163）は、過体重又は肥満であることと非アルコール性脂肪性肝疾患の間にある関連性を考察する。非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤には、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ及びＣ）、インスリン感受性改善薬（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びベタイン）、肝保護剤（hepatoprotectant）並びに高脂血症治療薬が含まれる。
【０１６２】
背痛及び荷重関節の変形性関節症等の骨の疾患及び症状は過体重又は肥満であること関連付けられており、Ｓａａｓｅ（J Rheumatol (1988) 15(7): 1152-1158）は、過体重又は肥満であることと荷重関節の変形性関節症の間にある関連性を考察する。荷重関節の変形性関節症を治療するために投与される薬剤には、アセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク及びナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド類、サプリメント（例えばグルコサミン及びコンドロイチン硫酸）及び人工関節液が含まれる。
【０１６３】
代謝の疾患及び症状、例えば、プラーダー‐ヴィリ症候群及び多嚢胞性卵巣症候群は過体重又は肥満であることと関連付けられている。Ｃａｓｓｉｄｙ（Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923）は、過体重又は肥満であることとプラーダー‐ヴィリ症候群の間にある関連性を考察する。プラーダー‐ヴィリ症候群を治療するために投与される薬剤には、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン及び体重減少薬剤（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン（Benzhetermine）及びトパマックス（Topamax））が含まれる。
【０１６４】
Ｈｏｅｇｅｒ（Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(l):85-97）は、過体重又は肥満であることと多嚢胞性卵巣症候群の間にある関連性を考察する。多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤には、インスリン増感剤、合成エストロゲンとプロゲステロンの併用、スピロノラクトン、エフロルニチン及びクロミフェンが含まれる。精神性機能障害、勃起不全、不妊症、産科合併症及び胎児異常等の生殖の障害及び症状は、過体重又は肥満であることと関連付けられている。Ｌａｒｓｅｎら（Int J Obes (Lond) (2007) 8: 1189-1198）は、過体重又は肥満であることと性機能障害の間にある関連性を考察する。Ｃｈｕｎｇら（Eur Urol (1999) 36(l):68-70）は、過体重又は肥満であることと勃起不全の間にある関連性を考察する。勃起不全を治療するために投与される薬剤には、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、クエン酸シルデナフィル及びバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカノイド（例えば、ヨヒンビン）及びテストステロンが含まれる。Ｐａｓｑｕａｌｉら（Hum Reprod (1997) 1 :82-87）は、過体重又は肥満であることと不妊症の間にある関連性を考察する。不妊症を治療するために投与される薬剤には、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、性腺刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期尿性ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、ホリトロピンアルファ及びホリトロピンベータが含まれる。
【０１６５】
Ｗｅｉｓｓら（American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4): 1091-1097）は、過体重又は肥満であることと産科合併症の間にある関連性を考察する。産科合併症を治療するために投与される薬剤には、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣｌ、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣｌ、ナルブフィンＨＣｌ、オキシモルフォンＨＣｌ、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル及び分娩促進薬が含まれる。
【０１６６】
精神医学的な疾患及び症状、例えば体重関連性のうつ病及び不安神経症は、過体重又は肥満であることと関連関連付けられている。Ｄｉｘｓｏｎら（Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065）は、過体重又は肥満であることとうつ病の間にある関連性を考察する。うつ病を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン及びベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン及びトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ジエノリドカバピロンデスメトキシヤンゴニン及びデキストロアンフェタミン）；精神刺激剤（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート及びアレコリン）；抗精神病剤（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアックス（Symbyax）、テトラベナジン及びカンナビジオール）；並びに気分安定剤（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリギン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オクスカルバゼピン及びトピラメート）が含まれる。
【０１６７】
Ｓｉｍｏｎら（Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830）は、過体重又は肥満であることと不安神経症の間にある関連性を考察する。不安神経症を治療するために投与される薬剤には、セロトニン再取り込み阻害剤、気分安定剤、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム及びロラゼパム）、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤及びβ遮断薬が含まれる。
【０１６８】
本発明の別の態様では、対象において体重減少を促進及び維持するための方法が提供され、その方法は対象において体重減少を引き起こす効果がある量の開示化合物を対象に投与すること；対象において減少した体重を維持するために、治療有効量の異なる体重減少剤を投与すること、が含まれる。体重減少剤にはセロトニン及びノルアドレナリン再取り込阻害剤；ノルアドレナリン再取り込阻害剤；選択的セロトニン再取り込阻害剤；及び腸リパーゼ阻害剤が含まれる。具体的な体重減少剤には、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェタミン（benzhetermine）、ブロモクリプチン、ロルカセリン（Lorcaserin）、トピラメートもしくは、グレリン作用を遮断すること、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）活性を阻害すること、ステアロイルＣｏＡ不飽和酵素１（ＳＣＤ１）活性を阻害すること、ニューロペプチドＹ受容体１の機能を阻害すること、ニューロペプチドＹ受容体２又は４の機能を活性化することもしくはナトリウム・グルコース共輸送体１又は２の活性を阻害することにより食物摂取を調節する働きをする薬剤が含まれる。これらの化合物は該技術分野において周知の投与計画及び投与量において投与される。
【実施例】
【０１６９】
本明細書に記載の化合物は、本明細書に含まれる教示及び該技術分野において周知の合成手順に基づき、多くの方法で製造できる。下記の合成法に関する記述において、溶媒、反応雰囲気、反応温度、実験期間及び精密検査手の選択を含む、提案される反応条件は全て、特に指示のない限り、その反応に対し標準的な条件であるよう選択され得ることを理解されたい。分子の様々な部分に存在する官能基が、提案される試薬及び反応に適合すべきであることは、有機合成の当業者に理解されるところである。反応条件に適合しない置換基は当業者には明らかであると考えられ、従って代替方法が示される。実施例で用いられる出発物質は市販であるか周知の物質から標準方法により容易に製造されるかのいずれかである。
【０１７０】
本明細書で「中間体」とされる化合物の少なくともいくつかは、本発明の化合物と見なされる。
【０１７１】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、実施例化合物に対する三重共鳴５ｍｍプローブ及び中間体化合物に対するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ（４００ＭＨｚ）分光計又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ（３００ＭＨｚ）分光計のいずれかを備えたＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ  Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）分光計を用いて外界温度で記録された。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表現される。以下の略語が使用される：ｂｒ＝ブロードシグナル（broad signal）、ｓ＝一重項（singlet）、ｄ＝二重項（doublet）、ｄｄ＝ダブル二重項（double doublet）、ｄｄｄ＝ダブルダブル二重項（double double doublet）、ｄｔ＝ダブル三重項（double triplet）、ｔｔ＝トリプル三重項（triple triplet）、ｔ＝三重項（triplet）、ｑ＝四重項（quartet）、ｍ＝多重項（multiplet）。
【０１７２】
滞留時間（ｒ／ｔ）及び関連する質量イオンを測定するために以下の方法を用いて質量分析（ＬＣＭＳ）実験を行った。
【０１７３】
方法Ａ
陽イオンエレクトロスプレー並びにＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍのカラム及び２ｍＬ／分の流量を用いた単波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＴ分光計で実験を行った。初期溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％のアセトニトリルで、その後の１４分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに２分間一定に保った。
【０１７４】
方法Ｂ
陽イオン及び陰イオンモードエレクトロスプレー並びにＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  ５μｍ  １００×３．０ｍｍのカラム及び１ｍＬ／分の流量を用いた単波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分光計で実験を行った。初期溶媒系は、最初の１分間は０．１％ギ酸を含む８５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む１５％のメタノールで、その後の１２分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに７分間一定に保った。
【０１７５】
方法Ｃ
ＰＤＡ紫外吸光検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ系に連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００四重極質量分光計で実験を行った。分光計は陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源並びにＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ又はＡｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １．７μｍ及び０．４  ｍＬ／分の流量を用いた単波長ＵＶ２５４ｎｍ検出を有する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％のアセトニトリルで、その後の６分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに０．８分間一定に保った。
【０１７６】
方法Ｄ
ＤＡＤ紫外吸光検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００  ＬＣ系に連結したＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏトリプル四重極質量分光計で実験を行った。分光計は陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源並びにＨｉｇｇｉｎｓ  Ｃｌｉｐｅｕｓ  Ｃ１８  １００×３．０ｍｍのカラム及び１ｍＬ／分の流量を用いたＤＡＤ／ＥＬＳ検出を有する。初期溶媒系は、最初の１．０分間は０．１％ギ酸を含む８５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む１５％のメタノールで、その後の１２分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに７分間一定に保った。
【０１７７】
方法Ｅ
陽イオン及び陰イオンエレクトロスプレー並びにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍのカラム及び２ｍＬ／分の流量を用いたＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ分光計で実験を行った。初期溶媒系は、最初の０．５０分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％のメタノールで、その後の４分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに０．５０分間一定に保った。
【０１７８】
方法Ｆ
陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源並びにＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）  ３０×４．６ｍｍのカラム及び２ｍＬ／分程度の流量を用いるＥＬＳ／ダイオードアレイ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ四重極質量分光計で実験を行った。初期溶媒系は、最初の０．５０分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％のメタノールで、その後の４分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに１分間一定に保った。
【０１７９】
方法Ｇ
ダイオードアレイ検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １０５０  ＬＣ系に連結したＦｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡシングル四重極質量分光計で実験を行った。分光計は陽イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。さらに、検出はＳｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いて達成された。ＬＣはＬｕｎａ  ３μｍ  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８のカラム及び２ｍｌ／分の流量を用いて行われた。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％のメタノールで、その後の４分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに１分間一定に保った。
【０１８０】
方法Ｈ
ダイオードアレイ検出を備えたＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  １１００  ＬＣ系に連結したＷａｔｅｒｓ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ四重極質量分光計で実験を行った。分光計は陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有する。さらに検出はＳｅｄｅｘ  ６５蒸発光散乱検出器を用いて達成された。ＬＣはＬｕｎａ  ３μｍ  ３０×４．６ｍｍ  Ｃ１８のカラム及び２ｍｌ／分の流量を用いて行われた。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含む９５％の水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含む５％アセトニトリルで、その後の４分間に渡って溶媒Ａ（５％）及び溶媒Ｂ（９５％）まで濃度勾配を変化させた。最終溶媒系をさらに１分間一定に保った。
【０１８１】
マイクロ波実験をBiotage Initiato（商標）を用いて行った。Biotage Initiato（商標）は単一モード共振器及び動的場同調を用いており、その両方により再現性及び制御が得られる。温度は４０〜２５０℃まで到達でき、圧力は２０バールまで到達できる。３種類のバイアル（０.５〜２.０ml、２.０〜５.０ml及び５.０〜２０ml）がこのプロセッサに使用可能である。
【０１８２】
分取ＨＰＬＣ精製は、Ｇｅｎｅｓｉｓから得たＣ１８逆相カラム（Ｃ１８）又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘから得たＣ６フェニルカラム（Ｃ６フェニル）（内径１００×２２．５ｍｍ、粒子径７μｍ、２３０又は２５４ｎｍでＵＶ検出、流量５〜１５ｍｌ／分）のいずれかを用いて行い、１００〜０％から０〜１００％までの濃度勾配の０．１％ギ酸を含む水／アセトニトリル又は水／メタノールで、１８ｍｌ／分の流量で溶出させた。所要の生成物を含む画分（ＬＣＭＳ分析で同定）をプールし、有機画分を蒸発により除去し、残りの水性画分を凍結乾燥し、最終産物を得た。
【０１８３】
カラムクロマトグラフィを必要とする化合物は、Ｔｏｕｃｈ  Ｌｏｇｉｃ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（商標）を備えたＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１（商標）フラッシュ精製システム若しくはそれぞれ包装済みのｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＳＰＥカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ又はＲｅｄｉｓｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジのいずれかを用いて手動又は完全自動で精製した。
【０１８４】
略語：ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；Ｄｐｐｆ：ジフェニルホスフィノフェロセン；ＡＩＢＮ：アゾ−ビス−（イソブチロニトリル）、ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド、ＤＩＰＥＡ：ジ−イソプロピルエチルアミン、ＢＩＮＡＰ：１，１’−ビ（２−ナフチルアミン）、ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン、Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
【０１８５】
実施例１：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−エチル安息香酸
0005890312.tif 000024
過酸化水素（３０％水溶液、０．９６１ｍｌ）を酢酸（８．５ｍｌ）中２−（フェニルチオメチル）−５−エチル安息香酸（中間体１、０．２３１ｇ）に滴加した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、白色固体の２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−エチル安息香酸（０．１８６ｇ）を得た。
【０１８６】
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)
LCMS (方法Ａ) r/t 9.39 (M+Na) 327, (M-H) 303
【０１８７】
実施例２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000025
過酸化水素（３０％水溶液、０．１１７ｍｌ）を酢酸（１．７ｍｌ）中エチル  ６−（フェニルチオメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体１９、０．０５７ｇ）の溶液に加え、得られた溶液を撹拌し６０℃で２時間加熱した。冷却後、溶液を乾燥するまで蒸発させ、未精製のスルホンを得た。残渣をジオキサン（１ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム（０．０７２ｇ）を加えた。混合物を撹拌し、マイクロ波中で１６０℃、１５分間加熱した。冷却後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を塩酸（１Ｍ）添加により酸性化させ、その直後にメタノールと０．１％ギ酸を含む水との混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ−安息香酸（０．０２２ｇ）を得た。
【０１８８】
NMR (DMSO-d6) δ 13.2 (br s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.15 (t, 3H)
LCMS (方法Ｂ) r/t 9.16 (M+Na) 357, (M-l) 333
【０１８９】
実施例３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピル安息香酸
0005890312.tif 000026
水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、０．４５ｍｌ）をジオキサン中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピルベンゾエート（中間体２４、０．０３４ｇ）溶液に加え、その溶液を撹拌しマイクロ波中で１６０℃、１５分間加熱した。冷却した溶液をギ酸添加により酸性化させ、その後分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によりメタノールと０．１％ギ酸を含む水との混合物で溶出させ、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピル安息香酸（０．０２４ｇ）を得た。
【０１９０】
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.7 (m, 2H), 1.0 (t, 3H)
LCMS (方法Ｂ) r/t 10.08 (M+Na) 371, (M-H) 347
【０１９１】
実施例４：６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000027
エチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０１９２】
NMR (CDCl3) δ 12.5-11.0 (br s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 3.9 (s, 3H), 2.7 (m, 2H), 1.25 (t, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.50 (M+H) 319
【０１９３】
実施例５：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000028
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシベンゾエート（中間体２５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０１９４】
NMR (CDCl3) δ 7.8 (dd, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.05 (m, 2H), 0.8 (m, 2H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.29 (M+Na) 369 (M-H) 345
【０１９５】
実施例６：６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000029
エチル  ６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体２１）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０１９６】
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 10.35 (M+Na) 391 , (M-H) 367
【０１９７】
実施例７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000030
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾエート（中間体６０）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０１９８】
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.07 (M+Na) 407 & 409 (M-H) 383 & 385
【０１９９】
実施例８：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチル−安息香酸
0005890312.tif 000031
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（中間体２６）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２００】
NMR (CD3OD) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 8.34 (M+Na) 343 (M-H) 319
【０２０１】
実施例９：３−エチル−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000032
エチル  ３−エチル−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体２２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２０２】
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.5 (t, (1H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 2.6 (s, 3H), 1.2 (t, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.90 (M+Na) 371 (M-H) 347
【０２０３】
実施例１０：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000033
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２７）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２０４】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 4H), 7.15 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.35 (M+Na) 395 (M-H) 371
【０２０５】
実施例１１：６−（１−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000034
エチル  ６−（ｌ−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体３）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２０６】
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.0 (br s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.55 (q, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 1.55 (d, 3H), 1.15 (t, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.93 (M+Na) 371
【０２０７】
実施例１２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）−安息香酸
0005890312.tif 000035
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾエート（中間体３０）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２０８】
NMR(CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 7.9 (M+H) 374
【０２０９】
実施例１３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000036
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体３１）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２１０】
NMR (CDCl3) δ 8.6 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.9 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 8.45 (M+H) 390
【０２１１】
実施例１４：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−フェニル安息香酸
0005890312.tif 000037
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−フェニルベンゾエート（中間体３２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２１２】
NMR (CDCl3) δ 7.85 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (m, 4H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 10.36 (M+Na) 405
【０２１３】
実施例１５：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000038
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）ベンゾエート（中間体３３）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２１４】
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-12.9 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.4 (d, 1H), 7.9 (m, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.4 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 5.64 (M+H) 384
【０２１５】
実施例１６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000039
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（中間体４５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２１６】
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-12.5 (br s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 7.51 (M+H) 373
【０２１７】
実施例１７：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000040
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体４１）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２１８】
NMR (DMSO-d6) δ 13.3-12.9 9 (br s, 1H), 8.3 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.2 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 5.2 (s, 2H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.52 (M+Na) 365, (M-H) 341
【０２１９】
実施例１８：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（オキサゾール−５−イル）安息香酸
0005890312.tif 000041
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンゾエート（中間体４２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２２０】
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-12.7 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 5.3 (s, 2H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 8.01 (M+H) 344
【０２２１】
実施例１９：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000042
エチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体２８）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２２２】
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.05 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.32 (M+Na) 409, (M-H) 385
【０２２３】
実施例２０：２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000043
エチル  ２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体６２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２２４】
NMR (CD3OD) δ 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)
【０２２５】
LCMS (方法Ｄ) r/t 8.03 (M+Na) 343
【０２２６】
実施例２１：６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000044
エチル  ６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体２９）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２２７】
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 73.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.46 (M+Na) 429及び431 , (M-H) 405及び407
【０２２８】
実施例２２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000045
未精製メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４９）から出発し、ジオキサンの代わりにメタノールを使用して、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２２９】
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.2 (br s, 1H), 8.5 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t3.51 (M+H) 374
【０２３０】
実施例２３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000046
未精製メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体５７）から出発し、ジオキサンの代わりにメタノールを使用して、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２３１】
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.1 (br s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.5 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.75 (M+H) 390
【０２３２】
実施例２４：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）安息香酸
0005890312.tif 000047
メチル  ６−ベンゼンスルホニルメチル−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート（中間体３４、０．１ｇ）とメタノール（２ｍｌ）中水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、１．２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、８０℃で２時間加熱した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を４〜９８％濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出するＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。得られたゴム状物質をエーテルで摩砕した後、固形物を濾過収集し淡いピンク固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）安息香酸（０．０２５ｇ）を得た。
【０２３３】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.75 (M+H) 390
【０２３４】
実施例２５Ａ及び実施例２５Ｂ：（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸及び（Ｅ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000048
メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体５）のＥ及びＺ異性体の混合物から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。異性体を２０〜４０％の濃度勾配のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ６フェニル）により分離した。
【０２３５】
25A: NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.4 (m, 4H), 7.15 (br d, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.5 (s, 3H), 3.0 (br s, 4H), 1.1 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.27 (M+H) 384
25B: NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (br s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.7 (br s, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (br s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (br s, 4H), 1.2 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.34 (M+H) 484
【０２３６】
実施例２６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エトキシ−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000049
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エトキシ−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１１）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２３７】
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.1 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.30 (M+Na) 409
【０２３８】
実施例２７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
0005890312.tif 000050
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２３９】
NMR (DMSO-d6) 8.3 (s, 1H), 7.65 (m, 4H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.45 (d, 1H), 5.65 (s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.2 (M+Na) 381
【０２４０】
実施例２８：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸
0005890312.tif 000051
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート（中間体１５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２４１】
NMR (DMSO-d6) δ 13.5-13.2 (br s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.7-7.5 (m, 7H), 7.05 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.65 (t, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.67 (M+Na) 425
【０２４２】
実施例２９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
0005890312.tif 000052
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート（中間体１６）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２４３】
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.0 (8.3 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.25 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.14 (M+Na) 439
【０２４４】
実施例３０：６−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000053
メチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼン−スルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２４５】
NMR (DMSO-d6) δ 8.1 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.1 (m, 8H), 2.0 (br s, 2H), 1.2 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.31 (M+H) 486
【０２４６】
実施例３１：３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−３−イルスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000054
エチル  ３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−３−イルスルホニル−メチル）ベンゾエート（中間体４４）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２４７】
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.1 (br s, 1H), 8.9 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.60 (M+H) 374
【０２４８】
実施例３２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000055
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４７、０．０３ｇ）、水酸化リチウム（１Ｍ水溶液、０．４ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、その後４０℃で８時間加熱した。室温で一晩静置した後、６０℃で６時間加熱した。得られた混合物を濃塩酸添加により酸性化した後、イソプロパノール（約０．５ｍｌ）を添加した。その混合物を、４０〜９８％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、透明なガラス状物質として６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシ安息香酸（０．０２ｇ）を得た。
【０２４９】
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.1 (br s, 1H), 9.1 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (m, 2H),
7.1 (d. 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 7.93 (M+Na) 396
【０２５０】
実施例３３：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000056
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体３９）から出発し、実施例３２と同様の方法により製造した。
【０２５１】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.07 (M+Na) 425
【０２５２】
実施例３４：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000057
メチル３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体４０）から出発し、実施例２７と同様の方法により製造した。
【０２５３】
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.1 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.69 (M+H) 374
【０２５４】
実施例３５：３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000058
トリメチルシラン酸カリウム（Potassium trimethylsilanoate）（０．２５７ｇ）を無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中エチル  ３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２３、０．０７６ｇ）溶液に添加した。得られた混合物を室温で３日間撹拌した。混合物を水で希釈し酢酸エチルで洗浄した。濃塩酸を注意深く添加することにより水層を酸性化した後、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を５０〜８０％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、白色固体の３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル）−２−メトキシ安息香酸（０．０１４ｇ）を得た。
【０２５５】
NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 4.85 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)
LCMS (方法Ｄ) r/t 9.6 (M+Na) 375
【０２５６】
実施例３６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シアノ−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000059
ＤＭＦ中における６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（実施例７、０．１ｇ）、シアン化亜鉛（０．０３６ｇ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０１５ｇ）の混合物を撹拌し、マイクロ波中１８０℃で１０分間加熱した。冷却後、その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を３５〜９８％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製し、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シアノ−２−メトキシ安息香酸（０．０２ｇ）を得た。
【０２５７】
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.44 (M+Na) 354, (M-H) 330
【０２５８】
実施例３７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000060
ジオキサン（３ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（実施例７、０．１ｇ）、２−フリルボロン酸（０．０３１ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニウムテトラフルオロボレート（０．００７４ｇ）、炭酸セシウム（０．２５３ｇ）及びトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１２ｇ）の混合物を窒素下でバイアル中に密封し、８０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を２５〜９８％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により２回精製し、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−２−イル）−２−メトキシ安息香酸（０．０３２ｇ）を得た。
【０２５９】
NMR (DMSO-d6) δ 13.6-13.2 (br s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (m, 4H), 7.6 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.65 (d. 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.22 (M+Na) 395, (M-H) 371
【０２６０】
実施例３８：２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000061
塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、２ｍｌ）をジオキサン（０．５ｍｌ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体６、０．０１８ｇ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕した。固形物を濾過収集した後、ＤＣＭ、メタノール、酢酸及び水の混合物を２４０：２０：３：２から１２０：１５：３：２にその比率を変化させることで溶出するシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させた後、残渣を塩酸（１Ｍ）で処理し、乾燥するまで蒸発させ、白色固体の２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩（０．００８ｇ）を得た。
【０２６１】
NMR (DMSO-d6) δ 14.0-13.4 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.91 (M+H) 402
【０２６２】
実施例３９：２−（２−アミノエトキシ）−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000062
２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体７）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
【０２６３】
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.3 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.1 (br s, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.2 (M+H) 436及び438
【０２６４】
実施例４０：２−（２−アミノエトキシ）−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000063
２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体８）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
【０２６５】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H)
【０２６６】
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.02 (M+H) 420
【０２６７】
実施例４１：２−（２−アミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000064
２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸（中間体９）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
【０２６８】
NMR (DMSO-d6) δ 13.7-13.3 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.05 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (t, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.92 (M+H) 432
【０２６９】
実施例４２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000065
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１７）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。クロマトグラフィー後、生成物を塩酸（１Ｍ）で処理し、その後乾燥するまで蒸発させた。残渣をエーテルで摩砕し、固形物を濾過収集した。
【０２７０】
NMR (DMSO-d6) δ 10.4-9.8 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.8 (s, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.99 (M+H) 430
【０２７１】
実施例４３：６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000066
メチル  ６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９４）から出発し、実施例３２と同様の方法により製造した。
【０２７２】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.29 (M+Na) 429, (M-H) 405
【０２７３】
実施例４４：６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000067
メチル  ６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９５）から出発し、実施例２７と同様の方法により製造した。
【０２７４】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.24 (M+Na) 413, (M-H) 389
【０２７５】
実施例４５：６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000068
メチル  ６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９６）から出発し、実施例２７と同様の方法により製造した。
【０２７６】
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (m, 3H), 6.8 (s, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.14 (M+Na) 413 (M-H) 389
【０２７７】
実施例４６：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000069
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−ベンゾエート（中間体９７）から出発し、実施例２７と同様の方法により製造した。
【０２７８】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.21 (M+Na) 425 (M-H) 401
【０２７９】
実施例４７：２−（２−アミノエトキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000070
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−３−エチル安息香酸（中間体１０７）から出発し、実施例３３と同様の方法により製造した。
【０２８０】
NMR (DMSO-d6) δ 13.12.5 (br s, 1H), 8.2 (br s, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.5 (d, 2H), 7.4 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.1 (br s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.76 (M+H) 364
【０２８１】
実施例４８：２−（３−アミノプロポキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000071
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体１０６）から出発し、実施例３３と同様の方法により製造した。
【０２８２】
NMR (DMSO-d6) δ 13.8-13.2 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (br s, 3H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (m, 3H), 7.0 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 2.9 (br s, 2H), 1.95 (m, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.02 (M+H) 416
【０２８３】
実施例４９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエノ−２−イル）安息香酸
0005890312.tif 000072
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエノ−２−イル）ベンゾエート（中間体１１２）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２８４】
NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (m, 4H), 7.6 (m, 4H), 7.15 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.36 (M+Na) 411, (M-H) 387
【０２８５】
実施例５０：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メチオキシ−３−（チエノ−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000073
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエノ−３−イル）ベンゾエート（中間体１１３）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０２８６】
NMR (DMSO-d6) δ 13.4-13.2 (br s, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 3H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.36 (M+Na) 411
【０２８７】
実施例５１：６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000074
メチル  ６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１１６）から出発し、実施例２７と同様の方法により製造した。
【０２８８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s,1H), 4.75 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (Method C) r/t 4.2 (M+Na) 413 (M-H) 389
【０２８９】
実施例５２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000075
ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１１９、０．０４３ｇ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に溶解させ、水（１滴）を添加し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭに再溶解させ、２回再蒸発させた。残渣を４０〜５５％の濃度勾配のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出する分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。蒸発後、残渣をエーテルで摩砕し、固形物をろ過収集し、白色個体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．０２４ｇ）を得た。
【０２９０】
NMR (DMSO-d6) δ 13.9-13.5 (br s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.7 (s, 2H)
LCMS (Method C) r/t 3.98 (M+Na) 420
【０２９１】
実施例５３：２−（２−アミノエチルアミノ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000076
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体１２１、０．１ｇ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）溶液に添加し、得られた混合物を４５分間撹拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水（１２０：１５：３：２）の混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。画分を含む生成物の体積を５ｍＬまで減少させ、濃塩酸（１ｍｌ）を混合物に添加し、乾燥するまで蒸発させた。固形物をジエチルエーテルで摩砕し、変質（Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）により収集し、６０℃の真空下で乾燥させ、白色個体の２−（２−アミノエチルアミノ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩（０．０５６ｇ）を得た。
【０２９２】
NMR (DMSO-d6) δ 8.1 ( dd, 1H), 7.85 (br, 1H), 7.8-7.75 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.0 (t, 2H), 2.75 (m, 2H)
LCMS (方法C) r/t 2.94 (M+H) 401
【０２９３】
実施例５４：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−［２−（メチルアミノ）−エトキシ］安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000077
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体１２４）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
【０２９４】
NMR (DMSO-d6) δ 8.9 (br, s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75-7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, d1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 3.2 (t, 2H), 2.6 (s, 3H)
LCMS (方法C) r/t 2.95 (M+H) 416
【０２９５】
実施例５５：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
0005890312.tif 000078
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（中間体１２６）から出発し、実施例３と同様の方法により黄色固体として製造した。
【０２９６】
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.1 (d, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.0 (t, 3H)
LCMS (Method C) r/t 3.88 (M+H) 385
【０２９７】
実施例５６：２−（２−アミノプロポキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000079
６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（＾−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体１２８）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
【０２９８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (s, 1H), 8.1 (br, s, 2H), 7.8 (t, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.8 (dd, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.45-3.35 (m, 1H), 1.2 (d, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.98 (M+H) 416
【０２９９】
実施例５７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（ｌ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸
0005890312.tif 000080
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（中間体１３０）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３００】
NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 7.65-7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.15 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.86 (M+H) 385
【０３０１】
実施例５８：２−（３−アミノプロピル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩
0005890312.tif 000081
濃塩酸を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１３１）溶液に添加し、その混合物を３０分間撹拌した。これを乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水（１２０：１５：３：２）の混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質のメチル  ２−（３−アミノプロピル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエートを得た。この物質をジオキサン及び水（３：１）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（０．１８８ｇ）を添加した。反応物をマイクロ波中１５０℃で１時間加熱した。冷却後、濃塩酸を加えその混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水（２４０：２０：３：２）の混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、その後再びＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水（１２０：１５：３：２）の混合物で精製した。画分を含む生成物の体積を５ｍｌまで蒸発により減少させ、濃塩酸（１ｍｌ）を混合物に添加した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過収集し、真空下６０℃で乾燥させ、白色個体の２−（３−アミノプロピル）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩（０．０４５ｇ）を得た。
【０３０２】
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (t, 3H,), 7.75 (m, 3H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.96 (M+H) 400
【０３０３】
実施例５９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）安息香酸
0005890312.tif 000082
ＤＭＦ（２ｍｌ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（中間体１３３、０．１ｇ）、銅（ＩＩ）酸化物（０．００４ｇ）、炭酸セシウム（０．２５４ｇ）及びピラゾール（０．０１８ｇ）の混合物を窒素雰囲気中でマイクロ波バイアルに密封し１００℃で１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを添加し、混合物をセライトを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を４０〜６０％の濃度勾配のアセトニトリル及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出させるＨＰＬＣにより精製し、白色個体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−１−イル）安息香酸（０．０２６ｇ）を得た。
【０３０４】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.4 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.52 (M+H) 373
【０３０５】
実施例６０：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000083
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（中間体１３４）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３０６】
NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.5 (d, 1H), 5.3 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.45 (M+H) 357
【０３０７】
実施例６１：２−（ベンゼンスルホニルメチル）ナフタレン−１−カルボン酸
0005890312.tif 000084
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）ナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１３５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３０８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.7 (m, 3H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.3 (d, 1H), 5.0 (s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.99 (M+Na) 349
【０３０９】
実施例６２：３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000085
メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１３７）から出発し、実施例２４と同様の方法により製造した。
【０３１０】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (dd, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.9 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.78 (M+Na) 411
【０３１１】
実施例６３：３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−安息香酸
0005890312.tif 000086
メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１４０）から出発し、実施例２４と同様の方法により製造した。
【０３１２】
NMR (DMSO-d6) δ 10.2 (br, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.65 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.75 (M+Na) 411
【０３１３】
実施例６４：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチルフラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000087
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチルフラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１４３）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３１４】
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 2.45 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.34 (M+Na) 379
【０３１５】
実施例６５：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000088
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（中間体１４４）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３１６】
NMR (DMSO-d6) δ 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 2.5 (q, 2H), 1.0 (t, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.67 (M+H) 371
【０３１７】
実施例６６：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000089
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１４６）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３１８】
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.2 (t, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.55 (m, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.21 (M+Na) 402
【０３１９】
実施例６７：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−安息香酸
0005890312.tif 000090
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１４９）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３２０】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 1.9 (m, 4H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.97 (M+Na) 388
【０３２１】
実施例６８：６−［２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000091
メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５１）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３２２】
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.2 (s, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.35 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.42 (M+H) 487
【０３２３】
実施例６９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000092
水酸化リチウム一水和物（０．０７５ｇ）をジオキサン（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１５２、０．０９２ｇ）溶液に添加し、得られた溶液を撹拌しマイクロ波中１５０℃で４．５時間加熱した。酢酸エチル及び水を添加し、有機層を分離した後、濃塩酸で酸性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、その後トルエンで共沸した。残渣をエーテルで摩砕し、固形物を濾過収集し、乾燥させ、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．０２７ｇ）を得た。
【０３２４】
NMR (DMSO-d6) δ 7.85 (dd, １H,), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.7 (q, 2H), 0.95 (t, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.44 (M+Na) 393
【０３２５】
実施例７０：６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000093
メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５３）から出発し、実施例６９と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３２６】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.6 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.4 (dd, 4H), 1.3 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.30 (M+H) 488
【０３２７】
実施例７１：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロパ−１−イン−１−イル）安息香酸
0005890312.tif 000094
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（中間体１５４）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３２８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 2.05 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.26 (M+Na) 403
【０３２９】
実施例７２：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000095
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−メトキシベンゾエート（中間体１５５）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３３０】
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 3H), 7.6 (dd, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75, (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.37 (M+Na) 329
【０３３１】
実施例７３：６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000096
メチル  ６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５６）から出発し、実施例２４と同様の方法により製造した。
【０３３２】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.05 (d, 2H), 1.85 (d, 2H), 1.65 (d, 1H), 1.4 (m, 2H), 1.3 (d, 2H), 1.2 (dd, 1H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.25 (M+Na) 401
【０３３３】
実施例７４：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（カルバモイルメトキシ）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸
0005890312.tif 000097
ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（カルバモイルメトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１５９）から出発し、実施例５３と同様の方法により製造した。
【０３３４】
NMR (DMSO-d6) δ 8.3 (br, s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (dd, 3H), 7.6 (d, 3H), 7.55 (br, s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.48 (M+H) 416
【０３３５】
実施例７５：（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000098
（Ｚ）−メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６０）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３３６】
NMR (CDCl3) δ 8.0 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.4 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.7 (br, s, 2H), 3.9 (br, s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.35 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.34 (M+H) 502
【０３３７】
実施例７６：３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000099
メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６５）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３３８】
NMR (DMS06) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.45 (d, 2H), 4.25 (br, s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 3.1 (d, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8 (m, 1H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.37 (M+Na) 404
【０３３９】
実施例７７：２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−安息香酸塩酸塩塩
0005890312.tif 000100
ｔ−ブチル  ３−［３−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ｃａｒｂオキシ−６−（フラン−３−イル）フェノキシ］−アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１６７）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。未精製の生成物をＨＣＬ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍｌ）に溶解させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固形物を濾過収集して２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸塩酸塩塩を得た。
【０３４０】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.65 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (dd, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.9 (m, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.86 (M+H) 414
【０３４１】
実施例７８：６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000101
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６９）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３４２】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 4.4 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.1 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.45 (m, 7H), 1.35 (m, 1H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.57 (M+Na) 427
【０３４３】
実施例７９：６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000102
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１７５）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３４４】
NMR (DMSO-d6) δ 7.45 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (t, 1H), 3.95 (dt, 1H), 3.8 (q, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.55 (t, 1H), 3.4 (q, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.55 (m, 3H,) 1.5 (m, 3H), 1.35 (m, 1H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.01 (M+H) 409
【０３４５】
実施例８０：６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000103
メチル  ６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７６）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３４６】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (m, 4.65 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.9 (m, 4H), 1.45 (m, 4H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.32 (M+Na) 414
【０３４７】
実施例８１：６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000104
メチル  ６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７８）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３４８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.30 (M+Na) 438
【０３４９】
実施例８２：６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000105
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体１８０）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３５０】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (s, 1H), 2.45 (s, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.2 (d, 4H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.41 (M+H) 413
【０３５１】
実施例８３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノ  安息香酸
0005890312.tif 000106
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノベンゾエート（中間体１８４）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３５２】
NMR (DMSO-d6) δ 8.0 (m, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.55 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.39 (M+H) 372
【０３５３】
実施例８４：６−（８−アザビシクロ［３．２．ｌ］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000107
メチル  ６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１８５）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３５４】
NMR (DMSO-d6) δ 8.2 (dd, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.6 (m, 2H), 1.45 (m 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.49 (M+Na) 428
【０３５５】
実施例８５：２−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−メトキシナフタレン−１−カルボン酸
0005890312.tif 000108
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１８７）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３５６】
NMR (DMSO-d6) δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (d, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.90 (M+Na) 379
【０３５７】
実施例８６：６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000109
メチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１９２）から出発し、実施例３と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３５８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (d, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (t, 1H), 6.0 (br, s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.4 (q, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 2.15 (m, 2H), 1.2 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.34 (M+H) 501
【０３５９】
実施例８７：（Ｚ）−２−（シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000110
（Ｚ）−ｔ−ブチル  ２−（シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１９３）から出発し、実施例５３と同様の方法により製造した。
【０３６０】
NMR (CD3OD) δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 6.8 (dd, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.7 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.1 (d,. 2H), 3.25 (m, 4H), 1.3 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.38 (M+H) 527
【０３６１】
実施例８８：（Ｚ）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）安息香酸
0005890312.tif 000111
（Ｚ）−メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）ベンゾエート（中間体１９８、０．０６９ｇ）を水（０．７ｍｌ）及びジオキサン（３ｍｌ）中水酸化リチウム一水和物（０．０５１ｇ）溶液に添加し、得られた混合物を撹拌し６５℃で４日間加熱した。冷却後、その混合物を水で希釈しジエチルエーテルで洗浄した。水層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をメタノール：０．１％ギ酸を含む水（１：１）で溶出させるＨＰＬＣ（Ｃ６フェニルカラム）により精製し、白色固体の（Ｚ）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）安息香酸を得た。
【０３６２】
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (s, 2H), 1.85 (s, 5H), 1.4 (m, 1H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.30 (M+H) 496
【０３６３】
実施例８９：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２，４−ジメトキシ安息香酸
0005890312.tif 000112
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゾエート（中間体２００）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
【０３６４】
NMR (DMSO-d6) δ 7.95 (dd, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.65 (dd, 2H), 6.85 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.16 (M+Na) 425
【０３６５】
実施例９０：６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000113
メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２０５）から出発し、中間体１２４と同様の方法により白色固体として製造した。
【０３６６】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 1.25 (t, 6H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.40 (M+H) 513
【０３６７】
実施例９１：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメチルアミノ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000114
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中５−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−（フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン（中間体２１０、０．１１５ｇ）及びシアン化ナトリウム（０．０３ｇ）溶液を撹拌し６０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を水で希釈し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭ：メタノール：水：酢酸（３５０：２０：３：２）の混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＤＣＭ及びシクロヘキサンから結晶化し、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメチルアミノ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．１０６ｇ）を得た。
【０３６８】
NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (t, 1H), 7.8 (t, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.8 (s, 2H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 4.04 (M+Na) 419
【０３６９】
実施例９２：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000115
アセトニトリル（４ｍｌ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（中間体１３３、０．２０ｇ）、銅（Ｉ）酸化物（０．００８ｇ）、サリチルアルドオキシム（０．０３２ｇ）、イミダゾール（０．０８ｇ）、炭酸セシウム（０．５ｇ）の混合物を窒素下でマイクロ波バイアルに密閉し、１６０℃で１時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え固形物を濾去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を２０〜９８％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出させるＨＰＬＣにより精製し、白色固体の６−ベンゼンスルホニルメチル−３−（イミダゾール−１−イル）−２−メトキシ安息香酸を得た。
【０３７０】
NMR (CD3OD) δ 8.65 (s, 2H), 8.1 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.6 (t, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 2.10 (M+H) 373
【０３７１】
実施例９３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−５−イル）安息香酸
0005890312.tif 000116
ジオキサン（３ｍｌ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸（中間体１３３、０．１ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ）、塩化リチウム（０．１ｇ）及び５−テトラブチルスタンニルチアゾール（０．１ｇ）の混合物を窒素下でマイクロ波バイアルに密閉し１６０℃で４５分間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、固形物を濾去した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を７０〜９8％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出させるＨＰＬＣにより精製し、白色固体の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−５−イル）安息香酸を得た。
【０３７２】
NMR (CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.42 (M+H) 390
【０３７３】
実施例９４：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸
0005890312.tif 000117
６−（フラン−３−イル）−５−メトキシ−２−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−２−λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−４−オン（中間体２１４）から出発し、実施例３と同様の方法によりベージュ色固体として製造した。
【０３７４】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.0 (s, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.63 (M-H) 370
【０３７５】
実施例９５：３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］安息香酸
0005890312.tif 000118
ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］ベンゾエート（中間体２１８）から出発し、実施例５３と同様の方法により製造した。
【０３７６】
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (t, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.75-4.6 (m, 2H), 3.6 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.75 (M+H) 386
【０３７７】
実施例９６：６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000119
ベンジル  ６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２２４）から出発し、実施例２４と同様の方法により製造した。
【０３７８】
NMR (DMSO-d6) d 8.15 (s, 1H), 7.8 (m, 3H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (t, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.3-5.2 (m, 2H), 3.6 (s, 3H)
LCMS (方法Ｃ) r/t 3.99 (M+H) 397
【０３７９】
中間体１：２−（フェニルチオメチル）−５−エチル安息香酸
0005890312.tif 000120
チオフェノール  （０．１２８ｍｌ）を無水ＤＭＦ（１．３ｍｌ）中６−エチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（中間体１８、０．２０２ｇ）及び炭酸カリウム（０．３４４ｇ）の混合物に添加した。得られた混合物を撹拌し１１０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を水で希釈し塩酸（１Ｍ）添加により酸性化した。生じた固形物を濾過収集し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体の２−（フェニルチオメチル）−５−エチル安息香酸（０．２８８ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 4.84 (M-H) 271
【０３８０】
中間体２：エチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000121
３−クロロ過安息香酸（０．０７ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）中エチル  ６−（フェニルチオメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体１９、０．３１５ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、透明なゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（０．０９５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.5 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.15 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.8 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H)
【０３８１】
中間体３：エチル  ６−（１−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000122
水素化ナトリウム（６０％油状分散体（oil dispersion）、０．００９ｇ）を０℃の窒素大気下でＤＭＦ（１ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体２０、０．０７５ｇ）の撹拌及び冷却溶液に添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０１４ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和水溶液）、次いで水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜２０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル  ６−（１−ベンゼンスルホニルエチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（０．０６３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (m, 3H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (d, 1H), 4.5 (q, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 3H), 1.3 (t, 3H), 1.25 (t, 3H)
【０３８２】
中間体４：メチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000123
メタノール（１．２ｍｌ）中メチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンスルホニル−メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物、中間体５、０．０３ｇ）及び炭素上パラジウム（１０％、０．００６ｇ）の混合物を水素の大気（風船）中で１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色油状のメチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０２８ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 3.07 (M+H) 500
【０３８３】
中間体５：メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物）
0005890312.tif 000124
四臭化炭素（０．０５ｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）フェニルスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物、中間体４４、０．０４４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０３９ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、中間体の臭化物を得た。この物質をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解させ、ジエチルアミン（０．１ｍｌ）を添加した。その混合物を２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてメチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエートを得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 3.05 (M+H) 498
【０３８４】
中間体６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000125
ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．２ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１０、０．０３ｇ）及び水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ）の混合物を撹拌し、９０℃で３時間加熱した。その混合物を室温で一晩静置し、その後さらに水酸化リチウム一水和物（０．０１２ｇ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、１００℃で４時間加熱した。冷却後、その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水層をギ酸添加により注意深く酸性化し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、油状の６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．０１９ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 4.27 (M+H) 502
【０３８５】
中間体７：２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（３−クロロベンゼンスルホニル−メチル−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000126
メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（３−クロロベンゼン−スルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１１）から出発して、中間体６と同様の方法により製造し、更なる特徴付けはせずに使用した。
【０３８６】
中間体８：２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000127
メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１３）から出発し、中間体６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.2 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (m, 2H), 1.4 (s, 9H)
【０３８７】
中間体９：２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）安息香酸
0005890312.tif 000128
メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１４）から出発し、中間体６と同様の方法により製造した。
NMR (DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.4 (s, 9H)
【０３８８】
中間体１０：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）−ベンゾエート
0005890312.tif 000129
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロマイド（０．０３２ｇ）溶液を０℃でＤＭＦ（０．５ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３６、０．０５ｇ）及び炭酸セシウム（０．０６５ｇ）の撹拌及び冷却溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温めて、３時間撹拌し、酢酸エチルと水の間で分離させた。有機層を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を２０〜２５％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−エトキシ］−３−（フラン−３−イル）−ベンゾエート（０．０３１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) 7.85 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.95 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.4 (t, 3H)
【０３８９】
中間体１１：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エトキシ−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000130
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３６）及びヨードエタンから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (q, 2H), 1.4 (t, 3H), 1.25 (t, 2H)
【０３９０】
中間体１２：メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（３−クロロベンゼンスルホニル−メチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000131
メチル  ６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３７）及び２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロマイドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０３９１】
中間体１３：メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−６−（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000132
メチル  ６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３８）及び２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロマイドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H),7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 4.9 (br s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０３９２】
中間体１４：メチル  ２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノエトキシ］−３−（フラン−３−イル）−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000133
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体３９）及び２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチルブロマイドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.05 (m, 3H), 6.7 (s, 1H), 5.0 (br s, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０３９３】
中間体１５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゾエート
0005890312.tif 000134
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４）及び２−ブロモエチルメチルエーテルから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H)
【０３９４】
中間体１６：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000135
無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４、０．０８ｇ）、Ν，Ν−ジメチルエタノールアミン（０．０２４ｇ）及びトリフェニルホスフィン（０．０８５ｇ）の混合物を撹拌し、０℃まで冷却した。無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０６５ｇ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン（０．０２８ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．０２２ｇ）を加え、その混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後室温で一晩静置した。その混合物をＳＣＸ−２カラムに添加し、アセトニトリルとその後のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。その塩基性溶出剤を蒸発させた後、残渣をメタノールとその後のメタノール中２Ｍアンモニアで溶出させるＳＣＸ−２カラムを用いて再精製し、ゴム状物質としてメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．０７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 8.0 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (s, 6H)
【０３９５】
中間体１７：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）ベンゾエート
0005890312.tif 000136
ＤＭＦ（１ｍｌ）中２−ブロモエタノール（０．０３４ｇ）溶液をＤＭＦ（１ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体３６、０．１ｇ）及び炭酸セシウム（０．１２７ｇ）の撹拌混合物に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。さらに２−ブロモエタノール（０．０１７ｇ）を添加し、その混合物を室温でさらに３日間撹拌した。炭酸セシウム（０．０８５ｇ）及び２−ブロモエタノール（０．０２４ｇ）を添加し、その混合物を１時間撹拌した。２−ブロモエタノール（０．０１５ｇ）を添加し、その混合物をさらに１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルと水の間で分離し、水層を酢酸エチルでさらに抽出した。その混合性有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ残渣を３０〜５０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。生成物を２５〜３０％の濃度勾配の酢酸エチル及びペンタンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより再び精製し、白色固体のエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾエート（０．０３７ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 3.85 (M+Na) 453
【０３９６】
中間体１８：６−エチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
0005890312.tif 000137
ＴＨＦ（７．３ｍｌ）及び水（３．７ｍｌ）中６−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（中間体７２、０．７ｇ）及びリン酸カリウム（１．９ｇ）の混合物を脱気し、塩化パラジウムｄｐｐｆのＤＣＭとの付加物（０．１３４ｇ）及びトリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌し１００℃で１．５時間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、その後乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜３０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状の６−エチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（０．４３５ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 3.58 (M+H) 163
【０３９７】
中間体１９：エチル  ６−（フェニルチオメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000138
エチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体７３）及びトリエチルボランから出発し、中間体１８と同様の方法により製造した。
LCMS (method E) r/t 4.80 M+H) 331
【０３９８】
中間体２０：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000139
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１）及びトリエチルボランから出発し、中間体１８と同様の方法により製造した。
LCMS (Method E) r/t 4.19 (M+Na) 385
【０３９９】
中間体２１：エチル  ６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000140
エチル  ６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体８４）及びトリエチルボランから出発し、中間体１８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.25 (t, 3H)
【０４００】
中間体２２：エチル  ３−エチル−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000141
エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体６２）及びトリエチルボランから出発し、中間体１８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.4 (t, 3H), 1.2 (t, 3H)
【０４０１】
中間体２３：エチル  ２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000142
エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼン−スルホニルメチル）ベンゾエート（中間体６２）及びトリエチルボランの反応から単離した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (dd, 1H), 7.45 (dt, 1H), 7.25 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４０２】
中間体２４：エチル  ３−エチル−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000143
エチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（中間体８５）及びトリエチルボランから出発し、中間体１８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.7 (q, 2H), 1.35 (t, 3H), 1.2 (t, 3H)
【０４０３】
中間体２５：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピルベンゾエート
0005890312.tif 000144
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．１ｇ）、塩化パラジウムのＤＣＭとの付加物（０．０１ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００３ｇ）及び臭化亜鉛ｎ−プロピル（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、０．９６ｍｌ）を撹拌し、マイクロ波中１６０℃で１０分間加熱した。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を０〜６０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−プロピルベンゾエート（０．０３４ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 4.47 (M+Na) 399
【０４０４】
中間体２６：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000145
ＴＨＦ（９ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．３４７ｇ）、シクロプロピルボロン酸一水和物（０．０８７ｇ）、塩化パラジウムのＤＣＭとの付加物（０．０７ｇ）及び炭酸セシウム（０．８ｇ）をマイクロ波バイアルに密閉し、脱気した。その後その混合物をマイクロ波中１４０℃で１５分間加熱した。冷却後、その混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜６０％の濃度勾配のｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−シクロプロピル−２−メトキシベンゾエート（０．１８７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (dd, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.35 (t, 3H), 1.05 (m, 2H), 0.7 (m, 2H)
【０４０５】
中間体２７：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000146
ＴＨＦ（９ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．３３２ｇ）、メチルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０６７５ｇ）、塩化パラジウムｄｐｐｆのＤＣＭとの付加物（０．０６６ｇ）及び炭酸セシウム（０．７８６ｇ）をマイクロ波バイアルに密閉し脱気した。その混合物をその後マイクロ波中１６０℃で３０分間加熱した。冷却後、その混合物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜５０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−メチルベンゾエート（０．０５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４０６】
中間体２８：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000147
ＴＨＦ（３．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．１３ｇ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０３６ｇ）、塩化パラジウムｄｐｐｆのＤＣＭとの付加物（０．０２６ｇ）及び炭酸セシウム（０．３ｇ）の混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、脱気した。その混合物をマイクロ波中１４０℃で１０分間加熱した。冷却後、その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜６０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾエート（０．０８ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 4.14 (M+Na) 423
【０４０７】
中間体２９：エチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000148
エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体６２）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t,3H)
【０４０８】
中間体３０：エチル  ６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000149
エチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体６４）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.4 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.6 (s, 3H), 1.6 (t, 3H)
【０４０９】
中間体３１：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000150
トルエン（２ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．１ｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾール（０．０７１ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２８ｇ）、フッ化カリウム一水和物（０．１０２ｇ）及び臭化ナトリウム（０．０４５ｇ）の混合物を密閉管中窒素下１２５℃で１８時間加熱した。その混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（オキサゾール−５−イル）ベンゾエート（０．０７５ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 3.81 (M+H) 402
【０４１０】
中間体３２：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−５−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000151
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソチアゾールから出発し、中間体３１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４１１】
中間体３３：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−フェニルベンゾエート
0005890312.tif 000152
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１）及びフェニルボロン酸から出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (m, 4H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４１２】
中間体３４：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピリド−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000153
エチル  ６−ベンゼンスルホニルメチル−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１）及び３−ピリジルボロン酸から出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.8 (s,. 1H), 8.65 (d, 1H), 7.9 (dt, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (tt, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.4 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４１３】
中間体３５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000154
α，α，α−トリフルオロトルエン（５ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（中間体５９、０．２８４ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５ｇ）、２−ブロモチアゾール（０．２６７ｇ）、フッ化カリウム一水和物（０．２５ｇ）及び臭化ナトリウム（０．１１７ｇ）の混合物を脱気し、その後マイクロ波中で１７５℃で２時間加熱した。酢酸エチルを添加し、その混合物そ濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、褐色油状のメチル  ６−ベンゼンスルホニルメチル−２−メトキシ−３−（チアゾール−２−イル）−ベンゾエート（０．０５ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 3.84 (M+H) 404
【０４１４】
中間体３６：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ−ベンゾエート
0005890312.tif 000155
α，α，α−トリフルオロトルエン（１０ｍｌ）及びジオキサン（２ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５２、０．３９ｇ）、フラン−３−イル  ボロン酸（０．１６ｇ）、フッ化カリウム一水和物（０．４５ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１１ｇ）及び臭化ナトリウム（０．１５ｇ）の混合物を脱気し、マイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、その混合性有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を１５〜３０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の６−ベンゼンスルホニルメチル−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．２５ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 4.46 (M+Na) 409
【０４１５】
中間体３７：メチル  ６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000156
メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシ−ベンゾエート（中間体５４）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 11.8 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
【０４１６】
中間体３８：メチル  ６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000157
メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５５）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) 5 11.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.1 (t, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
【０４１７】
中間体３９：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−ベンゾエート
0005890312.tif 000158
メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体６７）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (DMSO-d6) δ 10.5 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.75 (t, 1H), 7.7 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４１８】
中間体４０：メチル  ３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）−ベンゾエート
0005890312.tif 000159
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体７０）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (dt, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
【０４１９】
中間体４１：メチル  ３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000160
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体７１）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.8 (d, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
【０４２０】
中間体４２：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000161
α，α，α−トリフルオロトルエン（２．５ｍｌ）中メチル  ２−ベンゼンスルホニルメチル−５−ブロモベンゾエート（中間体６３、０．２ｇ）、フラン−３−イル  ボロン酸（０．０９１ｇ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６３ｇ）、フッ化カリウム一水和物（０．０．２３ｇ）及び臭化ナトリウム（０．１ｇ）の混合物をマイクロ波バイアルに密閉し、その混合物を脱気し、マイクロ波中１７５℃で３０分間加熱した。冷却後、その混合物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜４０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のメチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．１４９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 8.0 (d, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.7 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5(m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.7 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０４２１】
中間体４３：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（オキサゾール−５−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000162
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモベンゾエート（中間体６３）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキサゾールから出発し、中間体４２と同様の方法により製造した。
LCMS (方法 E) r/t 3.65 (M+H) 358
【０４２２】
中間体４４：メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物）
0005890312.tif 000163
メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物、中間体６０）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体４２と同様の方法により製造した。
LCMS (方法 E) r/t 3.92 (M+Na) 465
【０４２３】
中間体４５：エチル  ３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピリド−３−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000164
ジオキサン（３ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピリド−３−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体８６、０．１３ｇ）、フラン−３−イル  ボロン酸（０．０３８ｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．００９ｇ）、炭酸セシウム（０．３０３ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１５ｇ）の混合物をバイアルに密閉し８０℃窒素下で２時間加熱した。冷却後、その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を３５〜９８％の濃度勾配のメタノール及び０．１％ギ酸を含む水の混合物で溶出させる分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により精製した。残渣をさらにジオキサン（３ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中フラン−３−イル  ボロン酸（０．０３８ｇ）、トリ−ｔ−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート（０．００９ｇ）、炭酸セシウム（０．３０３ｇ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１５ｇ）で再び処理し、密閉し、８０℃でさらに２時間加熱した。冷却後、その混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、０〜５０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ３−（３−フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（３−ピリジルスルホニルメチル）−ベンゾエート（０．０９８ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 3.96 (M+H) 402
【０４２４】
中間体４６：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000165
塩化アセチル（０．１ｍｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に添加し、氷中で冷却し、得られた溶液をエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ピラゾール−５−イル］ベンゾエート（中間体４７、０．０５ｇ）に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。残渣を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で処理し、ＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（３−ピラゾリル）ベンゾエート（０．０４１ｇ）を得た。
LCMS (方法 E) r/t 3.79 (M+H) 401
【０４２５】
中間体４７：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−［１−（２−テトラヒドロ−ピラニル）ピラゾール−５−イル］ベンゾエート
0005890312.tif 000166
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１）及び１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランｙ−２−イル）ピラゾールから出発し、中間体３１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 2H), 7.65 (tt, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 5.1 (dd, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.4 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.8-1.5 (m, 4H), 1.4 (t, 3H)
【０４２６】
中間体４８：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000167
エタノール（３ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体４９、０．０４１ｇ）の溶液を撹拌しマイクロ波中１４０℃で１５分間、次いで１６０℃で７５分間加熱した。冷却後、その溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜５０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 8.5 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４２７】
中間体４９：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000168
ジオキサン（３ｍｌ）中未精製エチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体５６、０．３３ｇ）及びブレデレック試薬（０．２ｍｌ）の混合物を撹拌し、マイクロ波中１５０℃で１０分間加熱した。
冷却後、その溶液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１３ｇ）及びピリジン（０．１５ｍｌ）で処理した。得られた混合物を撹拌し、一晩加熱還流した。冷却後、その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭと水の間で分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（５−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロイソキサゾール−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０４１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) 7.7 (d, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 2H), 7.0 (d, 1H), 5.65 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (m, 2H) 1.4 (t, 3H)
【０４２８】
中間体５０：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000169
ギ酸（５ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシ−ベンゾエート（中間体５１、０．９ｇ）及びギ酸アンモニウム（０．４５ｇ）の混合物をバイアルに密閉し、８０℃で３時間加熱し、その後１００℃で６時間加熱した。室温で一晩静置後、その混合物を１２０℃で４時間加熱した。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、黄色ゴム状物質としてメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（オキサゾール−４−イル）−２−メトキシ−ベンゾエート（０．２２ｇ）を得て、さらなる精製又は特徴付けを直接せずに使用した。
【０４２９】
中間体５１：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000170
酢酸（２．３ｍｌ）中臭素（０．２９ｇ）溶液を酢酸（２０ｍｌ）中メチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体５７、０．９６５ｇ）溶液に２時間に渡って滴加した。その混合物をメタノール（約ｌｍｌ）を含む水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、メタ重亜硫酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色油状のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシベンゾエート（１．２ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)
【０４３０】
中間体５２：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000171
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ溶液、５．８５ｍｌ）を−７０℃の無水ＤＣＭ（４５ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、２．３ｇ）の撹拌及び冷却溶液に滴加した。得られた混合物を−７０℃で４０分間撹拌し、その後室温まで温めた。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）に注いだ。層を分離し、水層をさらなるＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、白色固体のエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．６４ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 3.68 (M+Na) 421及び423
【０４３１】
中間体５３：メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000172
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）から出発し、中間体５２と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 11.9 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.75 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)
【０４３２】
中間体５４：メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000173
塩化アルミニウム（０．７ｇ）をＤＣＭ（８ｍｌ）中メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体６８、０．７６ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．２７ｇ）の撹拌溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。その混合物を酢酸エチルと塩酸（１Ｍ）の間で分離し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣をエーテルで摩砕した。固形物を濾過収集し、白色固体のメチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．６１ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 7.8 (m, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.55 (dt, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.8 (s, 3H)
【０４３３】
中間体５５：メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000174
メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体６９）から出発し、中間体５４と同様の方法により製造した。
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 2H), 6.65 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０４３４】
中間体５６：エチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000175
エチレングリコール（４ｍｌ）中エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６１、０．８２ｇ）、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０４ｇ）及び塩化パラジウム（０．０１ｇ）の混合物を窒素下でバイアルに密閉し、その混合物を撹拌して１４０℃で加熱した。その後、ブチルビニルエーテル（０．８ｍｌ）を添加し、得られた混合物を撹拌し、１４０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｍ塩酸を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、その後その２層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を０〜８０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、油状の未精製エチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（０．３３ｇ）を得た。
LCMS (方法Ｆ) r/t 3.7 (M+Na) 399
【０４３５】
ＮＭＲ分析により、その化合物が約３０％の異性体を含んでいることが示された。その物質はさらなる精製なしに使用された。
【０４３６】
中間体５７：メチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000176
ジオキサン（１５ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５、１．０ｇ）、１−エトキシビニルトリブチルスタンナン（０．９ｍｌ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２９ｇ）及び塩化リチウム（１．０ｇ）の混合物を撹拌しマイクロ波中１５０℃で１５分間加熱した。その溶液を濾過し濾液を１Ｍ塩酸で希釈し、その後室温で５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜７５％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、油状のメチル  ３−アセチル−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（０．９６５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)
【０４３７】
中間体５８：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000177
ジオキサン（３．２ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（中間体５９、０．１５ｇ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチル−ホスフィニウムテトラフルオロボレート（０．０１ｇ）、炭酸セシウム（０．３４ｇ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０．０１６ｇ）及び４−ブロモイソチアゾール（０．０６ｇ）の混合物を脱気し、その後マイクロ波中１２０℃で２０分間加熱した。冷却後、その混合物をエーテルで希釈し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜６０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、油状の未精製メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（イソチアゾール−４−イル）−２−メトキシ−ベンゾエート（０．０４４ｇ）を得た。その物質はさらなる精製又は特徴付けなしで使用した。
【０４３８】
中間体５９：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000178
ジオキサン（１２．５ｍｌ）及び水（１．５ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５、１．０ｇ）、塩化パラジウムｄｐｐｆのＤＣＭとの付加物（０．１２ｇ）、ビス−ピナコラートジボロン（Bis-pinacolatodiboron）（０．６７５ｇ）及び酢酸カリウム（０．７１ｇ）の混合物を密閉したバイアル中１２０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）の間で分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（０．５８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)
【０４３９】
中間体６０：メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（Ｅ及びＺ異性体の混合物）
0005890312.tif 000179
ビス−（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．０３１ｇ）をトルエン（３ｍｌ）中メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体６６、０．２８６ｇ）及び３−トリブチルスタンニル−（Ｚ）−プロパ−２−エン−１−オール（Webb et al、Tetrahedron、2008、64、4778に従って製造、０．２７ｍｌ）の脱気溶液に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌し、その後３０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物をセライトを通して濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を０〜６０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、Ｅ及びＺ異性体の混合物としてメチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエートを得た。
NMR (CDCl3) δ 8.0 (dd, 0.4H), 7.9 (dd, 0.6H), 7.65-7.4 (m, 4H), 7.3 (d, 0.4H), 7.1 (d, 0.6H), 6.95 (d 0.6H), 6.9 (d, 0.4H), 6.3 (dt, 0.4H), 6.1 (dt, 0.6H), 4.55 (2s, 2H), 4.4 (br s, 0.8H), 4.25 (d, 1.2H), 4.0 (s, 1.2H), 3.91 (s, 1.2H), 3.9 (s, 1.8H), 3.88 (s, 1.8H)
【０４４０】
中間体６１：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000180
過酸化水素（３０％水溶液、０．４ｍｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体８７、０．３１４ｇ）溶液に添加した。得られた混合物を撹拌し、６０℃で２時間加熱した。冷却後、その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色ゴム状物質としてエチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（０．３３１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４４１】
中間体６２：エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メチルベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000181
エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−（２−メチルフェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体７７）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.35 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.6 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４４２】
中間体６３：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモベンゾエート
0005890312.tif 000182
メチル  ５−ブロモ−２−（フェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体７８）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.05 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 5.0 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)
【０４４３】
中間体６４：エチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000183
エチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体７９）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.6 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.0 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４４４】
中間体６５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000184
メチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体８０）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４４５】
中間体６６：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000185
メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体８１）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４４６】
中間体６７：メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000186
メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体８２）から出発し、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (DMSO-d6) δ 7.7 (dt, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.8 (s, 3H)
【０４４７】
中間体６８：メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000187
過酸化水素（３０％水溶液、０．４２ｍｌ）を酢酸（５ｍｌ）中メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体７４、０．８２ｇ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分離した。有機層を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色ゴム状物質としてメチル３−ブロモ−６−（３−クロロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（０．７６５ｇ）を得て、さらなる特徴付けはせずに使用した。
【０４４８】
中間体６９：メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000188
メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体７５）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造し、さらなる特徴付けはせずに使用した。
【０４４９】
中間体７０：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000189
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体７６）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.6 (dt, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４５０】
中間体７１：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２ピリド−２−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000190
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルチオメチル）ベンゾエート（中間体８３）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.75 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４５１】
中間体７２：６−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
0005890312.tif 000191
ヨードソベンゼン−１，１−二酢酸（５．３９ｇ）を窒素大気下で無水ＤＣＭ（７０ｍｌ）中５−ブロモ−２−メチル安息香酸（３．０ｇ）及び臭化カリウム（１．６６ｇ）の撹拌及び脱気懸濁液に何回かに分けて添加した。得られた混合物を４０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、その混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）及び亜硫酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜３０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の６−ブロモ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１．３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 8.1 (d, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.3 (s, 2H)
【０４５２】
中間体７３：エチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000192
無水ＤＭＦ（４ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８７、０．４３４ｇ）、チオフェノール（０．１３９ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．３４ｇ）の混合物を撹拌し５０℃で１時間加熱した。室温まで冷却後、その混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（０．３６７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 5H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４５３】
中間体７４：メチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000193
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び３−クロロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４５４】
中間体７５：メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000194
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び４−フルオロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造し、さらなる特徴付けはせずに使用した。
【０４５５】
中間体７６：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（２−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000195
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び２−メトキシチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (t, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (2s, 6H)
【０４５６】
中間体７７：エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−（２−メチルフェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000196
ＴＨＦ（５ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８７、０．２６２ｇ）、２−メチルチオフェノール（０．０９６ｍｌ）及び炭酸カリウム（０．２８ｇ）の混合物を室温で３日間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の間で分離した。分離した有機相を乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜３０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−（２−メチルフェニルチオメチル）ベンゾエート（０．２４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.1 (m, 3H), 6.85 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４５７】
中間体７８：メチル  ５−ブロモ−２−（フェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000197
メチル  ５−ブロモ−２−ブロモメチルベンゾエート（Lartia et al、J Org Chem、2008、73、1732に従って製造した）及びチオフェノールから出発し、中間体７７と同様の方法により製造した。
LCMS (方法E) r/t 4.82 (M+Na) 361
【０４５８】
中間体７９：エチル  ３−ブロモ−６−（３−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000198
エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８７）及び３−クロロチオフェノールから出発し、中間体７７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.9 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.4 (t, 3H)
【０４５９】
中間体８０：メチル  ３−ブロモ−６−（フェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000199
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及びチオフェノールから出発し、中間体７７と同様の方法により製造し、さらなる特徴付けはせずに使用した。
【０４６０】
中間体８１：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000200
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び２−ブロモチオフェノールから出発し、中間体７７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 6.95 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４６１】
中間体８２：メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000201
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体５３、０．６ｇ）、２−メトキシチオフェノール（０．５１８ｇ）及び炭酸カリウム（０．７６６ｇ）の混合物を撹拌し、６０℃で３時間加熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分離し、分離した有機層を水酸化カリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１５％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のメチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−（２−メトキシフェニルチオメチル）−ベンゾエート（０．４６ｇ）を得て、さらなる特徴付けはせずに使用した。
【０４６２】
中間体８３：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピリド−２−イルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000202
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチルベンゾエート（中間体８９）及び２−ピリジンチオールから出発し、中間体８２と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.45 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４６３】
中間体８４：エチル  ６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000203
ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）及び水（１ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体８８、０．２５ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．１２２ｇ）及び４−クロロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．２９ｇ）の混合物を撹拌し、９０℃で５時間加熱した。冷却後、その混合物を水で希釈し、水で洗浄したＣ−１８カラムに充填し、その後カラムを水で流し、ＤＣＭ及び酢酸エチルで溶出させた。有機溶出剤を乾燥（ＭｇＳ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状物質としてエチル  ６−（４−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ−ベンゾエート（０．１５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) 7.6 (2d, 3H), 7.45 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４６４】
中間体８５：エチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000204
４−フルオロベンゼンスルフィン酸ナトリウム（０．５１７ｇ）をジメチルアセトアミド（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８７、０．４ｇ）及び炭酸水素ナトリウム（０．２４ｇ）の懸濁液に添加し、その混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、Ｃ−１８ＳＰＥカラムに充填した。カラムを水で流し、その後ＤＣＭ及び酢酸エチルで溶出させた。有機溶出剤を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を０〜６０％の濃度勾配のｔ−ブチルメチルエーテル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム状物質としてエチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニル−メチル）−２−メトキシベンゾエート（０．３７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４６５】
中間体８６：エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピリド−３−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000205
エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８７）及び３−ピリジンスルホン酸ナトリウム（Crowell et al、J. med. Chem.、1989、32、2436に従って製造した）から出発し、中間体８５と同様の方法により製造した。
【０４６６】
NMR (CDCl3) δ 8.85 (br s, 2H), 7.9 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.35 (t, 3H)
【０４６７】
中間体８７及び中間体８８：エチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート及びエチル  ３−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000206
ＤＣＥ（２５０ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾエート（中間体９０、１２．２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．０ｇ）及びＡＩＢＮ（０．１ｇ）の混合物を撹拌し、５００Ｗのタングステン電球で４０分間照射した。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（１ｇ）を添加し、照射を３０分間続けた。さらにＮ−ブロモスクシンイミド（２．６ｇ）を何回かに分けて添加し、出発物質がなくなるまで照射した。冷却後、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を０〜１００％の濃度勾配のジクロロメタン及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、２つの主な画分を得た。画分１から無色油状の３−ブロモ−６−（ジブロモメチル）−２−メトキシベンゾエート（２．２５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.45 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
【０４６８】
画分２から無色油状のエチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（２．８４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
【０４６９】
中間体８９：メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000207
１，２−ジクロロエタン（４００ｍｌ）中メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾエート（中間体９１、２０ｇ）溶液を撹拌し、５００Ｗのタングステン電球で照射し、触媒量のＡＩＢＮで処理した。ＮＭＲ分析により所望の臭化ベンジルに完全に変換されるまで、固体の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（２０ｇ）を３時間に渡り徐々に添加した。冷却後、その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をシクロヘキサンで摩砕し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を１〜２５％の濃度勾配のＤＣＭ及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、オレンジ色固体のメチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（１６．３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４７０】
中間体９０：エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000208
硫酸ジメチル（２．３ｍｌ）を無水アセトン（７０ｍｌ）中エチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（中間体９２、５．１９ｇ）及び炭酸カリウム（５．６４ｇ）の懸濁液に添加し、得られた混合物を撹拌し、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、その混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をエーテルに溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色油状の未精製エチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾエート（５．４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.25 (s. 3H),1.4 (t, 3H)
【０４７１】
中間体９１：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000209
メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（中間体９３）から出発し、中間体９０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
【０４７２】
中間体９２：エチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000210
ＤＣＭ（１７０ｍｌ）中Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９７ｇ）溶液をＤＣＭ（５０ｍｌ）中エチル  ２−ヒドロキシ−６−メチル安息香酸（Hauser et al、Synthesis、1980 814に従って製造、４．０２ｇ）及びジイソプロピルアミン（０．３１ｍｌ）の撹拌及び冷却溶液に滴加し、その間温度を０℃（±５℃）に維持した。添加完了後、冷却槽を取り除き、その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、エーテルを加えた。得られた固形物を濾過により除去し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を０〜５０％の濃度勾配のエーテル及びペンタンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（５．１９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 12.0 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.5 (s, 3H), 1.45 (t, 3H)
【０４７３】
中間体９３：メチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000211
酢酸（１５０ｍｌ）中臭素（１６．８ｍｌ）溶液を０℃で酢酸中メチル  ６−メチル−２−オキソシクロヘキサ−３−エンカルボキシレート（Hauser et al、Synthesis 1980 814に従って製造、２８．２ｇ）の撹拌及び冷却溶液に滴加した。得られた混合物を撹拌し２４時間加熱還流した。冷却後、その混合物を酢酸エチルと水の間で分離した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、その後乾燥（ＭｇＳＯ４及び活性炭）させ、セライトを通して濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ油状のメチル  ３−ブロモ−２−ヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（３０．８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 11.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.9 (s, 3H), 2.5 (s, 3H)
【０４７４】
中間体９４：メチル  ６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000212
メチル  ３−ブロモ−６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−メトキシベンゾエート、（中間体９８）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.8 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.35 (dt, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
【０４７５】
中間体９５：メチル  ６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000213
メチル  ３−ブロモ−６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９９）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)
【０４７６】
中間体９６：メチル  ６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000214
メチル  ３−ブロモ−６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１００）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.25 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H)
【０４７７】
中間体９７：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000215
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１０１）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.3 (dt, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)
【０４７８】
中間体９８：メチル  ３−ブロモ−６−（２−クロロベンゼンスルホニルメチル）−３−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000216
メチル  ３−ブロモ−６−（２−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１０２）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４７９】
中間体９９：メチル  ３−ブロモ−６−（３−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000217
メチル  ３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１０３）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 2H) 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2s, 6H)
【０４８０】
中間体１００：メチル  ３−ブロモ−６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000218
メチル  ３−ブロモ−６−（２−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１０４）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dt, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４８１】
中間体１０１：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシベンゼンスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000219
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体１０５）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
【０４８２】
中間体１０２：メチル  ３  −ブロモ−６−（２−クロロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000220
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び２−クロロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４８３】
中間体１０３：メチル  ３−ブロモ−６−（３−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000221
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び３−フルオロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.5 (d, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.9 (dt, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H)
【０４８４】
中間体１０４：メチル  ３−ブロモ−６−（２−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000222
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び２−フルオロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４８５】
中間体１０５：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（３−メトキシフェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000223
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び３−メトキシチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (s, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.8 (t, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.1 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 3H)
【０４８６】
中間体１０６：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000224
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１０９）から出発し、中間体６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (s, 1H),4.6 (s, 2H), 3.8 (t, 2H), 3.3 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.5 (s, 9H)
【０４８７】
中間体１０７：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−３−エチル安息香酸
0005890312.tif 000225
ジオキサン（１．４ｍｌ）及び水（０．４ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−３−エチルベンゾエート（中間体１０８、０．１２５ｇ）及び水酸化リチウム（０．０６６ｇ）の混合物を撹拌し、マイクロ波中１３０℃で４５分間加熱した。その混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分離した。水層を塩酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ無色ゴム状物質として６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ｔ−ブトキシアミノエトキシ）−３−エチル安息香酸（０．０７５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (br s, 2H), 3.5 (br s, 2H), 2.7 (q, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.2 (t, 3H)
【０４８８】
中間体１０８：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ）−３−エチルベンゾエート
0005890312.tif 000226
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１０）及び２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルブロマイドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H) 3.85 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (t, 3H)
【０４８９】
中間体１０９：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロポキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000227
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４）及び３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピルブロマイドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (br s, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０４９０】
中間体１１０：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000228
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（中間体１１１）から出発し、中間体５４と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 11.2 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０４９１】
中間体１１１：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000229
ＴＨＦ（９ｍｌ）及び水（４．５ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５、１．３１ｇ）及びリン酸カリウム（２．０２ｇ）の混合物を脱気し、塩化パラジウムｄｐｐｆのＤＣＭとの付加物（０．１３４ｇ）及びトリエチルボラン（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４．６ｍｌ）を添加した。その混合物を撹拌しマイクロ波中１４０℃で１８分間加熱した。その混合物を酢酸エチルと水の間で分離し、有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を５〜４０％の濃度勾配の酢酸エチル及びシクロヘキサンの混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−メトキシベンゾエート（０．７５４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.2 (t, 3H)
【０４９２】
中間体１１２：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエノ−２−イル）−ベンゾエート
0005890312.tif 000230
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５）及び２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェンから出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.55 (s,2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)
【０４９３】
中間体１１３：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（チエノ−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000231
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート  （中間体６５）及びチオフェン−３−ボロン酸から出発し、中間体２８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.5 (s, 3H)
【０４９４】
中間体１１４：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000232
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１５）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体４５と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) 5 11.8 (s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
【０４９５】
中間体１１５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000233
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５）から出発し、中間体５４と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 11.6 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 6.4 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.95 (s, 3H)
【０４９６】
中間体１１６：メチル  ６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000234
メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１１７）及びフラン−３−イル  ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H)
【０４９７】
中間体１１７：メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000235
メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−メトキシベンゾエート（中間体１１８）から出発し、中間体６８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.95 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.85 (2 s, 6H)
【０４９８】
中間体１１８：メチル  ３−ブロモ−６−（４−フルオロフェニルチオメチル）−３−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000236
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）及び４−フルオロチオフェノールから出発し、中間体７３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.45 (d, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.95 (t, 2H), 6.75 (d, 1H), 4.0 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)
【０４９９】
中間体１１９：ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（シアノメトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000237
ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１２０）及びブロモアセトニトリルから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.5 (2s, 4H), 1.65 (s, 9H)
【０５００】
中間体１２０：ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000238
ＴＨＦ（１ｍｌ）中ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１２４ｇ）溶液をＴＨＦ（１ｍｌ）中６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１１４、０．３５８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００３２ｇ）及びｔ−ブタノール（３ｍｌ）の混合物に滴加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。固形物を濾過により除去し、濾液をクエン酸（５％水溶液）、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）させ、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル及びシクロヘキサン（２０％）の混合物で溶出させるシリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ろう質白色固体のｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエートを得た。
NMR (CDCl3) δ 12.2 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 1.7 (s, 9H)
【０５０１】
中間体１２１：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−[２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ]−エチルアミノ）−３−（フラン）−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000239
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチルアミノ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１２２、０．１１５ｇ）を、水（１ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中水酸化リチウム一水和物（０．１６８ｇ）溶液に添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ：水（３５０：２０：３：２）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色のゴムとして、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−エチルアミノ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．１ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.6 (t, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.2 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.9 (s, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). 
【０５０２】
中間体１２２：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000240
トルエン（１．５ｍｌ）中の、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２３、０．０５ｇ）、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）エチレンジアミン（０．０４８ｇ）、パラジウムアセテート（０．００６ｇ）、炭酸セシウム（０．０６５ｇ）および（＋／−））ＢＩＮＡＰ（０．０３４ｇ）の溶液を撹拌し、窒素下で２０時間、１００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液乾燥するまで蒸発させ、残渣を、１０〜３５％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色ゴム質のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．０２３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.68 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
【０５０３】
中間体１２３：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート
0005890312.tif 000241
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８ｇ）を、ＤＣＭ（３ｍｌ）中の、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４、０．０９ｇ）とピリジン（０．１６ｇ）の氷冷溶液に添加し、得られた混合物を５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を１ＭのＨＣｌと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで相分離器で濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、５〜２５％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ）ベンゾエート（０．５８ｇ）を得、その油は静置すると結晶化して白色固体となった。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.3 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H,), 4.85 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
【０５０４】
中間体１２４：６-（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］ −３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000242
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１２５、０．０５４ｇ）を、水（０．３ｍｌ）とジオキサン（１ｍｌ）中の水酸化リチウム一水和物（０．０３４ｇ）溶液に添加し、混合物を撹拌し、１３０℃で３０分加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間に分配した。水層をギ酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸（０．０４３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (t, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.50 (m, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.7 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 
【０５０５】
中間体１２５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000243
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０５４ｇ）を、無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６５ｇ）冷却溶液に、０℃で滴加した。得られた溶液を１０分間室温まで温め、次いで０℃まで再冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４、０．０５ｇ）とｔ−ブチルＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（０．０２５ｇ）の混合物を滴加し、反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。酢酸エチルと水を添加し、有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサン（１：３）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム質のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．０５４ｇ）を得た。
LCMS(方法E)r/t 4.44(M+Na)552
【０５０６】
中間体１２６：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000244
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２７）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
LCMS(方法G)r/t 4.19(M+H)399
【０５０７】
中間体１２７：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート
0005890312.tif 000245
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１０）から出発し、中間体１２３と同様の方法により、白色固体として製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (d, 1H), 7.3 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 (q, 2H), 1.3 (t, 3H). 
【０５０８】
中間体１２８：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−プロポキシ］−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000246
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１２９）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
LCMS(方法E)r/t 4.30(M+H)516
【０５０９】
中間体１２９：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−［２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロポキシ］−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000247
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４）と、２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−プロパノールから出発し、白色固体として、中間体１２５と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.7 (d, 1H), 4.8 (br, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (d, 3H). 
【０５１０】
中間体１３０：メチル  ６−ベンゼンスルホニルメチル−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000248
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２７）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.2 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.4 (s, 3H), 2.65 (q, 2H), 1.1 (t, 3H).
【０５１１】
中間体１３１：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000249
１０％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）中メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパ−１−イン−１−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体１３２、０．２２ｇ）溶液に添加し、混合物を室温、水素（風船）雰囲気下で６０時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、２５〜６０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．１１５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 2H), 7.6 (t, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.5 (m, 2H), 1.4 (s, 9H).
【０５１２】
中間体１３２：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−プロパ−１−イン−１−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000250
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−ベンゾエート（中間体１２３、０．７５６ｇ）、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパルギルアミン（０．６９８ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中トリエチルアミン（０．１５２ｇ）溶液に添加し、混合物を窒素下、７０℃で１７時間加熱した。冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜１０％の濃度勾配の酢酸エチルとＤＣＭの混合物により溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を蒸発させたのち、得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過収集して、白色固体のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（３−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノプロパ１−イン−１−イル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．２２５ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ  （方法Ｇ）ｒ／ｔ  ４．６９（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）４１０
【０５１３】
中間体１３３：６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシ安息香酸
0005890312.tif 000251
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５）から出発し、中間体１２１と同様の方法により製造した。
(DMSO-d6) δ 7.75 (m, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.8 (s, 3H). 
【０５１４】
中間体１３４：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000252
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモベンゾエート（中間体６３）と１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、実施例３７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.95 (d, 1H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 3H), 6.35 (d, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H). 
【０５１５】
中間体１３５：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）ナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000253
ＤＭＡ（２０ｍｌ）中の、メチル  ２−ブロモメチルナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１３６、０．３７７ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．４１６ｇ）、炭酸水素ナトリウム（０．２１３ｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、３０〜７０％の濃度勾配のＤＣＭとペンタンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、不透明なゴム質の２−（ベンゼンスルホニルメチル）−ナフタレン−１−メチルカルボキシレート（０．１５８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)δ 7.9 (dd, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.9 (s, 3H). 
【０５１６】
中間体１３６：メチル  ２−ブロモメチルナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000254
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７４８ｇ）を、アセトニトリル（３０ｍｌ）中メチル２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（０．７ｇ）溶液に添加し、混合物を還流まで加熱した。過酸化ベンゾイル（０．０９３ｇ）を添加し、反応混合物を４時間加熱還流した。冷却後、酢酸エチルを添加し、溶液を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、７．５〜２５％の濃度勾配のＤＣＭとペンタンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体のメチル  ２−ブロモメチルナフタレン−１−カルボキシレート（０．５２９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)δ 7.9 (dd, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.5 (d, 2H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (s, 3H). 
【０５１７】
中間体１３７：メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000255
メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１３８）から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 8.65 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (dd, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.75 (dd, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H). 
【０５１８】
中間体１３８：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000256
酢酸（５ｍｌ）中の、メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１３９、０．２８８ｇ）と、５０％過酸化水素（０．３ｍｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで９０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を乾燥するまで蒸発させた。酢酸エチルを添加し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、２０〜４５％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質のメチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（０．２５８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)δ 8.6 (br, s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.4 (dd, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
【０５１９】
中間体１３９：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000257
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）と２−メルカプトフェノールから出発し、中間体８２と同様の方法により製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５２０】
中間体１４０：メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000258
メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１４１）から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.9 (dd, 1H) 7.5 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.75 (br. s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.6 (s, 3H).
【０５２１】
中間体１４１：メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000259
メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１４２）から出発し、中間体１３８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3):7.6 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.65 (br, s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
【０５２２】
中間体１４２：メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000260
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）と３−メルカプトフェノールから出発し、中間体８２と同様の方法により製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５２３】
中間体１４３：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−（２−メチルフラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000261
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモベンゾエート（中間体６３）と２−メチルフラン−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、実施例３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (s, 2H), 6.55 (d, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 
【０５２４】
中間体１４４：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000262
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾエート（中間体１４５）から出発し、実施例５３と同様の方法により、不透明な固体として製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.75 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (t, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.3 (br, s, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.4 (s, 3H), 2.6 (q, 2H), 1.1 (t, 3H). 
【０５２５】
中間体１４５：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］ベンゾエート
0005890312.tif 000263
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−エチル−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２７）と１−（２−テトラヒドロピラニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルから出発し、中間体３６と同様の方法により不透明な泡として製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５２６】
中間体１４６：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000264
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１４７）とフラン−３−ボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により、白色固体として製造した。
NMR (CDCl3) δδ 7.95 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.55 (d, 6H).
【０５２７】
中間体１４７：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000265
塩化チオニル（０．１７６ｇ）とＤＭＦ（０．０２ｇ）の混合物を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中（４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８、０．１３４ｇ）溶液に添加し、混合物を５０℃まで２時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。得られた残渣にＤＣＭとピペリジン（０．１５７ｇ）を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、５〜２０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（０．１５０ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.3 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.15 (t, 4H), 1.6 (m, 6H). 
【０５２８】
中間体１４８：（４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩
0005890312.tif 000266
エタノール（１ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の、メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９、１．０ｇ）と亜硫酸ナトリウム（０．４４５ｇ）の混合物を撹拌し、２時間加熱環流した。冷却後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、白色固体の（４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（１．０７ｇ）を得、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５２９】
中間体１４９：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000267
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１５０）から出発し、無色の油として、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.95 (dd, 1H), 7.5 (dd, 2H), 7.4 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H). 
【０５３０】
中間体１５０：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000268
メチル  （４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８）とピロリジンから出発し、白色固体として、中間体１４７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (m, 4H), 1.9 (m, 4H).
【０５３１】
中間体１５１：メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000269
メチル  ６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９６）と、Ν，Ν，−ジエチルエチレンジアミンから出発し、中間体１９２と同様の方法により、褐色固体として製造した。
ＬＣＭＳ（方法Ｇ）ｒ／ｔ  ３．３１（Ｍ＋Ｈ）５０１
【０５３２】
中間体１５２：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000270
ＴＨＦ（２ｍｌ）と水（１ｍｌ）中の、リン酸三カリウム（０．２４４ｇ）、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２３、０．２ｇ）の混合物を、アルゴンで脱気したマイクロ波用バイアルに密封した。ＤＣＭと複合体を形成した塩化パラジウム（ＩＩ）ｄｐｐｆ（０．０２ｇ）とトリエチルボラン（０．２９ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中１４０℃で１５分加熱した。冷却後、酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、１０〜１８％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−エチル−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（０．０９２ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (dd, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.25 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 6.7 (q, 2H), 1.0 (t, 3H). 
【０５３３】
中間体１５３：メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000271
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の、メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（２−ヒドロキシベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１３７、０．０８１ｇ）、炭酸セシウム（０．１４４ｇ）およびＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ，Ｎ，−ジエチルアミン塩酸塩（０．０５８ｇ）の溶液を室温で撹拌した。反応が完了したら、水とＤＣＭを添加し、有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、メタノールとＤＣＭ（１：１９）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノエトキシ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．１０１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 7.0 (t, 2H), 6.7 (dd, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.1 (s, 2H), 2.8 (d, 4H), 1.15 (t, 6H). 
【０５３４】
中間体１５４：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000272
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニル−オキシ）ベンゾエート（中間体１２３、０．２ｇ）、プロピン（０．１７４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００８ｇ）および塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ）を、マイクロ波用バイアル中の、ＤＭＦ（２ｍｌ）中ジイソプロピルアミン（０．１６８ｇ）溶液に添加し、混合物をアルゴンで脱気し、マイクロ波中１００℃で１時間加熱した。冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、７〜２５％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。得られた黄色ゴム質をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過収集して、白色固体のメチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾエート（０．０５７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)δ 8.0 (s, 1H), 7.7 (dd, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.8 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). 
【０５３５】
中間体１５５：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000273
中間体１５２の方法に従って、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体６５）とトリエチルボランの反応から単離した。
NMR (CDCl3)δ 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.3 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.8 (d, 3H). 
【０５３６】
中間体１５６：メチル  ６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000274
メチル  ３−ブロモ−６−（シクロヘキサンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５７）から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.1 (d, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.7 (m, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H).
【０５３７】
中間体１５７：メチル  ３−ブロモ−６−シクロヘキサンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000275
メチル  ３−ブロモ−６−（シクロヘキシルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１５８）から出発し、中間体１３８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.15 (d, 2H), 1.95 (d, 2H), 1.75 (d, 1H), 1.6-1.5 (m, 2H), 1.25 (m, 3H). 
【０５３８】
中間体１５８：メチル  ３−ブロモ−６−（シクロヘキシルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000276
中間体８２と同様の方法により製造し、メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）とシクロヘキサンチオールから出発し、さらに精製することなく使用した。
【０５３９】
中間体１５９：ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−（カルバモイルメトキシ）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000277
ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１２０）と２−ブロモアセトアミドから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.8 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 1.6 (s, 9H).
【０５４０】
中間体１６０：（Ｚ）−メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000278
水（０．５ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）中の、（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６１、０．１６３ｇ）、フラン−３−イルボロン酸（０．０４１ｇ）、ＤＣＭと複合体を形成した塩化パラジウム（ＩＩ）ｄｐｐｆ（０．０２５ｇ）、炭酸セシウム（０．２８２ｇ）の混合物を脱気し、次いでマイクロ波中１４０℃で１０分加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、まとめた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜５％の濃度勾配のメタノールとＤＣＭの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状の（Ｚ）−メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエートを得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.9 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.0 (t, 6H).
【０５４１】
中間体１６１：（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000279
（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６２）から出発し、中間体５と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3)δ 7.9 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.25 (d, 2H), 2.7 (d, 4H), 1.1 (t, 6H).
【０５４２】
中間体１６２：（Ｚ）−メチル３−ブロモ−６−（（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000280
トルエン（１２ｍｌ）中の、メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６３、０．９１６ｇ）、３−トリブチルスタンニル−（Ｚ）−プロパ−２−エン−１−オール（Ｗｅｂｂら、Tetrahedron、2008、64、4778に準じて製造、０．８３３ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８５ｇ）の混合物をアルゴンで脱気した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（トルエン中１Ｍ、０．２０ｍｌ）を添加し、混合物を再度脱気し、次いで３０℃まで３時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、ＰＴＦＥコーンで濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜１００％の濃度勾配の、酢酸エチルと１％トリエチルアミン含有のペンタンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（４−フルオロ−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（０．１９８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3)δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.1 (dt, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.1 (dt, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.25 (dd, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H). 
【０５４３】
中間体１６３：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000281
メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６４）から出発し、無色の油として、中間体６１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9  (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.1 (ddd, 1H), 6.95 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). 
【０５４４】
中間体１６４：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000282
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート中間体８９）と２−ブロモ−４−フルオロチオフェノールから出発し、中間体７７と同様の方法により製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５４５】
中間体１６５：メチル  ３−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000283
メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６６）から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (br, s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.3 (dd, 1H), 3.1 (d, 1H), 2.05 (s, 1H), 2.0 (s, 1H), 1.95 (m, 1H). 
【０５４６】
中間体１６６：メチル  ３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000284
メチル  （４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８、０．１３４ｇ）と３−ピロリジノール（０．１２ｇ）から出発し、無色の油として、中間体１４７同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.3 (d, 1H), 4.4 (br, s, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.4 (m, 1H), 3.3 (dt, 1H), 3.15 (dt, 1H), 2.4 (s, 1H), 2.0 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
【０５４７】
中間体１６７：ｔ−ブチル  ３−［３−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−カルボキシ−６−（フラン−３−イル）−フェノキシ）−アゼチジン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000285
ブチル  ３−［３−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−（フラン−３−イル）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体１６８）から出発し、実施例３と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (m, 3H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.7 (dd, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.0 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 
【０５４８】
中間体１６８：ｔ−ブチル  ３−［３−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−（フラン−３−イル）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000286
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．０８７ｇ）を、無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中ジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０９９ｇ）溶液に、０℃で滴加した。混合物を１０分室温まで温め、次いで０℃まで再冷却した。ＴＨＦ（１ｍｌ）中の、メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１１４、０．０５ｇ）とＮ−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オル（０．０４５ｇ）の混合物を滴加し、次いで反応混合物を１０分間室温まで温めたのち、５５℃まで６時間加熱した。冷却後、酢酸エチルと水を添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、酢酸エチルとシクロヘキサン（１：３）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ゴム状のｔ−ブチル  ３−［３−（ベンゼンスルホニルメチル）−６−（フラン−３−イル）−２−（メトキシカルボニル）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３１６ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.4 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.9 (d, 4H), 3.85 (s, 3H), 1.4 (s, 9H).
【０５４９】
中間体１６９：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000287
ＴＨＦ（１５ｍｌ）とエタノール（１０ｍｌ）中の、メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７０、０．２６ｇ）とパラジウム炭素（１０％、０．０１ｇ）の混合物を、水素（ｂａｌｌｏｏｎ）雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、１０〜５０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０２９ｇ）を得た。
LCMS(方法G)r/t 4.68(M+H)419.
【０５５０】
中間体１７０：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000288
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエートから出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 1.9 (ddd, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.3 (m, 1H).
【０５５１】
中間体１７１：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000289
トルエン（０．５ｍｌ）中の、メチル ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ビニルスルホニルメチル）ベンゾエート（中間体１７２、０．５ｇ）と、シクロヘキサジエン（０．３４３ｇ）の溶液を、バイアルに密封し、１２５℃で３日間加熱した。冷却後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、１０〜４０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体のメチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（０．４５５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.4 (t, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.2 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 1.9 (ddd, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.6 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.4-1.3 (m, 1H), 1.3 (m, 1H).
【０５５２】
中間体１７２：メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ビニルスルホニルメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000290
メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエタンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７３、０．６８ｇ）と塩化メタンスルホニル（０．４２４ｇ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中トリエチルアミン（０．５６１ｇ）溶液に添加し、得られた混合物を氷浴中で１時間撹拌した。ＤＣＭを添加し、溶液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、１０〜４０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質のメチル３−ブロモ−２−メトキシ−６−（ビニルスルホニルメチル）ベンゾエート（０．５２１ｇ）を得、そのゴムは静置すると結晶化して白色固体となった。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.3 (d, 1H), 6.1 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H).
【０５５３】
中間体１７３：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエタンスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000291
メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７４）から出発し、中間体１３８と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.1 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (m, 2H), 3.2 (t, 2H). 
【０５５４】
中間体１７４：メチル  ３−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチルチオメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000292
メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９）と２−メルカプトールエタノールから出発し、中間体８２と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).
【０５５５】
中間体１７５：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−２−メトキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000293
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６９）製造の際の副産物として単離した。
NMR (CDCl3) δ 7.4 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (q, 1H), 3.8 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.7 (dd, 1H), 3.1 (t, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.5 (s, 2H), 1.55-1.4 (m, 3H). 
【０５５６】
中間体１７６：メチル  ６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000294
メチル  ６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体１７７）から出発し、中間体３６と同様の方法により、白色固体として製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.7 (s, 3H), 1.9 (d, 4H), 1.4 (t, 4H). 
【０５５７】
中間体１７７：メチル  ６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000295
塩化チオニル（０．４７６ｇ）とＤＭＦ（トルエン中１Ｍ溶液、０．３ｍｌ）を、トルエン（３ｍｌ）中（４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８、０．３１６ｇ）溶液に添加し、混合物を７５℃まで２時間加熱した。混合物を冷却して濾過し、固体をトルエンで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させた。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１１１ｇの塩酸塩から単離）溶液を、得られた残渣に添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭと水を添加し、有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、５〜１０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−（７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（０．２７９ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.85 (d, 4H), 1.4 (d, 4H). 
【０５５８】
中間体１７８：メチル  ６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000296
メチル  ３−ブロモ−６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１７９）から出発し、白色固体として、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (t, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 3.3 (t, 4H), 2.0-1.9 (m, 4H). 
【０５５９】
中間体１７９：メチル  ３−ブロモ−６−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニルメチル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000297
メチル  （４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８）と４，４−ジフルオロピペリジン（塩酸塩から単離）から出発し、白色固体として、中間体１７７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.3 (m, 4H), 2.0 (m, 4H). 
【０５６０】
中間体１８０：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000298
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．２］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体１８１）とフラン−３−イルボロン酸から出発し、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (m, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.0 (s, 1H), 2.5 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.5 (s, 1H), 1.25 (m, 3H). 
【０５６１】
中間体１８１：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000299
メチル  ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルチオメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体１８２）から出発し、中間体１３８と同様の方法により製造した。
LCMS(方法G)r/t 4.52(M+H)418.
【０５６２】
中間体１８２：メチル  ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルチオメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000300
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の、メチル  ３−ブロモ−６−ブロモメチル−２−メトキシベンゾエート（中間体８９、０．３３８ｇ）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−チオール（中間体１８３、０．１４８ｇ）および炭酸カリウム（０．３４５ｇ）の混合物を撹拌し、６０℃で３日間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとの間に分配し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜１０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、メチル  ６−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルチオメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（０．２４４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.7 (s, 2H), 2.7 (s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.15 (d, 2H)
【０５６３】
中間体１８３：ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-７-チオール
0005890312.tif 000301
７−ベンジルチオビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．３０１ｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。アンモニアガスを溶液に通し、次いで反応を−３０℃まで温め、ナトリウムを３０分にわたり分けて添加し、混合物を２時間撹拌した。室温まで温めた後、ペンタンと水を添加した。混合物を２ＭのＨＣｌで酸性化し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、淡黄色の油として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−チオール（０．１５１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 2.95 (d, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.4 (d, 1H), 1.3 (m, 2H), 1.25 (m, 1H).
【０５６４】
中間体１８４：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メチルアミノベンゾエート
0005890312.tif 000302
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−ベンゾエート（中間体１２３）とＴＨＦ中の２Ｍメチルアミンから出発し、中間体１２２と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (t, 2H), 7.15 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). 
【０５６５】
中間体１８５：メチル  ６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000303
メチル  ６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート（中間体１８６）から出発し、白色固体として、中間体３６と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.65 (d, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H). 
【０５６６】
中間体１８６：メチル  ６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニルメチル）−３−ブロモ−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000304
メチル  （４−ブロモ−３−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−メタンスルホン酸ナトリウム塩（中間体１４８）と８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから出発し、白色固体として、中間体１７７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.65 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.7 (m, 4H), 1.55 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
【０５６７】
中間体１８７：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000305
メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモ−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１８８）から出発し、白色固体として、中間体４と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.8 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.4 (d, 1H,), 6.85 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
【０５６８】
中間体１８８：メチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモ−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000306
ＤＭＡ（１５ｍｌ）と水（３ｍｌ）中の、メチル  ５−ブロモ−２−ブロモメチル−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１８９、０．７１６ｇ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩（０．６８ｇ）、および炭酸水素ナトリウム（０．３５ｇ）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、油状のメチル  ２−（ベンゼンスルホニルメチル）−５−ブロモ−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート（０．２３６ｇ）を得、その油は静置すると結晶化した。
LCMS(方法H)r/t 3.83(M+Na)471/473
【０５６９】
中間体１８９：メチル  ５−ブロモ−２−ブロモメチル−８−メトキシナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000307
メチル  ８−メトキシ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１９０）から出発し、中間体８９と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.25 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.5 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H). 
【０５７０】
中間体１９０：メチル  ８−メトキシ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000308
メタノール（１３ｍｌ）中の、メチル  ８−ブロモ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（中間体１９１、１．０ｇ）、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗｔ／溶液、５ｇ）、ヨウ化銅（０．３７ｇ）、およびピリジン（１３ｍｌ）の混合物を、撹拌し、３日間加熱環流した。冷却後、混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌと食塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜２５％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、ライラック色の油状のメチル  ８−メトキシ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（０．３３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 
【０５７１】
中間体１９１：メチル  ８−ブロモ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000309
メチル  ２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（５．６ｇ）を酢酸（１２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（１２ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４．８ｇ）を一度に添加し、次いで濃硫酸を滴加した。その後混合物を０℃で３０分撹拌した。酢酸ナトリウム（６．１２ｇ）を添加し、混合物をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、２０〜７０％の濃度勾配のＤＣＭとペンタンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ８−ブロモ−２−メチルナフタレン−１−カルボキシレート（３．２７ｇ）を得た。
NMR (CDCl３) d 7.85 (dd, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.3-7.2 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 2.5 (s, 3H).
【０５７２】
中間体１９２：メチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）−ベンゼンスルホニル−メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000310
アセトニトリル（２．２ｍｌ）中メチル  ６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９６、０．０７ｇ）溶液を、マイクロ波バイアル中の、トリエチルアミン（０．０７ｇ）中Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．２２５ｇ）溶液に添加した。混合物をマイクロ波中、１３０℃で２時間加熱した。冷却後、ＤＣＭと塩酸（１Ｍ）を添加し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により、ｐＨを８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ、メタノール、酢酸および水（３５０：２０：３：２）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色油状のメチル  ６−［２−（３−ジエチルアミノプロピルアミノ）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０８３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.7 (m, 1H), 6.1 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (q, 2H), 3.05 (m, 4H), 3.0 (m, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.35 (t, 6H).
【０５７３】
中間体１９３：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（シアノメトキシ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000311
（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１９４）とブロモアセトニトリルから出発し、中間体１０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (dd, 1H), 7.9 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.05 (m, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.2 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.4-3.25 (br, 2H), 2.75-2.55 (br, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.05 (m, 6H).
【０５７４】
中間体１９４：（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000312
（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸（中間体１９５、０．０９３ｇ）から出発し、無色ゴム質として、中間体１２０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 12.3 (s, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.6 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.3 (,d 1H), 7.2 (s, 2H), 6.9 (dt, 1H), 6.7 (dd, 1H), 6.15 (dt, 1H), 6.05 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.25 (dd, 2H), 2.55 (q, 4H), 1.7 (s, 9H), 1.0 (t, 6H).
【０５７５】
中間体１９５：（Ｚ）−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸
0005890312.tif 000313
（Ｚ）−メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１９６）から出発し、中間体１２１と同様の方法により製造した。
LCMS(方法H)r/t 2.97(M+H)488
【０５７６】
中間体１９６：（Ｚ）−メチル  ６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−３−（フラン−３−イル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000314
（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（中間体１９７）とフラン−３−ボロン酸から出発し、中間体１６０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 8.2 (dd, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.0 (dt, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.15 (dt, 1H), 4.9 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.3 (d, 2H), 2.6 (q, 4H), 1.05 (t, 6H). 
【０５７７】
中間体１９７：（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート
0005890312.tif 000315
塩化アルミニウム（０．３０３ｇ）を、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体１６１、０．５２８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．９１５ｇ）の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を３時間撹拌し、次いで氷、水およびＤＣＭの混合物を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜６％の濃度勾配のメタノールとＤＣＭの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡紫色油状の（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−６−（（２−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−エニル）−４−フルオロベンゼンスルホニル）メチル）−２−ヒドロキシベンゾエート（０．５１４ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.15 (br, s, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.3 (d, 1H), 6.15 (br, s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.7 (br, s, 4H), 1.1 (s, 6H).
【０５７８】
中間体１９８：（Ｚ）−メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000316
（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）ベンゾエート（中間体１９９）から出発し、中間体１６０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (t, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.15 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 1.6 (m, 4H), 1.4 (m, 2H). 
【０５７９】
中間体１９９：（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000317
四臭化炭素（０．２９１ｇ）を、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の、メチル−（Ｚ）  ３−ブロモ−６−（（２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）−２−メトキシベンゾエート（中間体６０、０．３２２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．２２９ｇ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、ピペリジン（０．７２ｍｌ）とＴＨＦ（９ｍｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。残渣を、０〜３％の濃度勾配のメタノールとＤＣＭの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、濁った油状の（Ｚ）−メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（（２−（３−（ピペリジン−１−イル）プロパ−１−エニル）ベンゼンスルホニル）メチル）ベンゾエート（０．２１１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55-7.3 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.8 (d,
1H), 6.2 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.2 (d, 2H), 2.5 (s, 4H), 1.65 (m, 2H), 1.45 (m, 2H).
【０５８０】
中間体２００：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２，４−ジメトキシベンゾエート
0005890312.tif 000318
エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ヨード−２，４−ジメトキシベンゾエート（中間体２０１）から出発し、ジオキサンの代わりにＴＨＦを使用して、中間体１６０と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 1H), 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.8 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 1.35 (m, 3H).
【０５８１】
中間体２０１：エチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−ヨード−２，４−ジメトキシベンゾエート
0005890312.tif 000319
エチル  ６−ブロモメチル−３−ヨード−２，４−ジメトキシベンゾエート（中間体２０２）から出発し、中間体８５と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 6.6 (s, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.8 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
【０５８２】
中間体２０２：エチル  ６−ブロモメチル−３−ヨード−２，４−ジメトキシベンゾエート
0005890312.tif 000320
エチル  ３−ヨード−２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾエート（中間体２０３）から出発し、中間体８７と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 6.5 (s, 1H), 4.55 (d, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 1.35 (d, 3H).
【０５８３】
中間体２０３：エチル  ３−ヨード−２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000321
アセトン（１０ｍｌ）中の、エチル  ２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート（中間体２０４、０．１４４ｇ）、硫酸ジメチル（０．０８５ｍｌ）および炭酸カリウム（０．１８５ｇ）の混合物を、２．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をＤＣＭと水との間に分配し、有機層を相分離器で濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜２０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、エチル  ３−ヨード−２，４−ジメトキシ−６−メチルベンゾエート（０．１５８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 6.45 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.35 (d, 3H), 1.4 (t, 3H).
【０５８４】
中間体２０４：エチル  ２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート
0005890312.tif 000322
ＤＣＭ中の、エチル  ２，４−ジヒドロキシ−６−メチルベンゾエート（０．２５ｇ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム（０．４８ｇ）および炭酸水素カリウム（０．８２５ｇ）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。さらにＤＣＭを添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を５〜２０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として、エチル  ２，４−ジヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルベンゾエート（０．１６ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6) δ 12.25 (br, s, 1H), 11.1 (br, s, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.35 (t, 3H). 
【０５８５】
中間体２０５：メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）−ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000323
トリエチルアミン（０．７６２ｍｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の、メチル  ６−（２−フルオロベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体９６、０．０６５７ｇ）と２−ジエチルアミノメチルアゼチジン二塩酸塩（中間体２０６、０．３１４ｇ）の溶液に添加し、混合物をマイクロ波バイアルに密封し、マイクロ波中１４０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させた。ＤＣＭと水を残渣に添加し、１ＭのＨＣｌの添加により、ｐＨを６に調整した。有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、ＤＣＭ：メタノール：酢酸：水（３５０：２０：３：２）の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、褐色ゴム質の、メチル  ６−［２−（２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−イル）ベンゼンスルホニルメチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．０５１ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.9 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.5 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.05 (s, 2H), 1.15 (m, 6H).
【０５８６】
中間体２０６：２−ジエチルアミノメチルアゼチジン二塩酸塩
0005890312.tif 000324
ｔ−ブチル  ２−ジエチルアミノメチル−アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体２０７）から出発し、実施例３８と同様の方法により製造した。
NMR (DMSO-d6) δ 4.9 (s, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.5 (m, 1H), 2.35 (t, 1H), 1.25 (dt, 6H). 
【０５８７】
中間体２０７：ｔ−ブチル  ２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000325
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中ｔ−ブチル  ２−ジエチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．６１４ｇ）溶液を、氷浴／水浴中で冷却し、ボラン／ＴＨＦ複合体（ＴＨＦ中１Ｍ、７．６８ｍｌ）を１５分かけて滴加した。次いで混合物を室温まで暖め、さらに１８時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、エタノールと水（９：１、２０ｍｌ）を添加した。次いで反応混合物を還流まで３時間加熱した。冷却後、乾燥するまで蒸発させ、残渣を、３５０：２０：３：２〜１２０：１５：３：２の濃度勾配のＤＣＭ：メタノール：酢酸：水の混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の、ｔ−ブチル  ２−ジエチルアミノメチルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．４７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 4.4 (s, 1H), 3.8 (m, 2H), 3.1 (s, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.8 (s, 4H), 2.35 (m, 1H), 2.1 (d, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.15 (t, 6H). 
【０５８８】
中間体２０８：ｔ−ブチル  ２−ジエチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
0005890312.tif 000326
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、ジエチルアミン（０．４５３ｇ）、アゼチジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル（中間体２０９、０．８９１ｇ）、ＨＡＴＵ（２．５３ｇ）およびＤＩＰＥＡ（１．７２ｇ）の溶液を、室温で４時間、アルゴン下で撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルを残渣に添加した。溶液を１ＭのＮａＯＨ、ブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜４％の濃度勾配のメタノールとＤＣＭの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、淡褐色油状のｔ−ブチル  ２−ジエチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．７３３ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 4.9 (dd, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.85 (dt, 1H), 3.4 (m, 4H), 3.2 (dt, 1H), 2.4 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.2 (dt, 6H). 
【０５８９】
中間体２０９：アゼチジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル
0005890312.tif 000327
アゼチジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチルエステル２−メチルエステル（１．０ｇ）を、水（６ｍｌ）とジオキサン（１２ｍｌ）中の、水酸化リチウム一水和物（０．５８６ｇ）溶液に添加し、得られた混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、氷冷の１ＭのＨＣｌを、冷却した残渣に添加した。ＤＣＭを添加し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、無色油状のアゼチジン−１，２−ジカルボン酸−１−ｔ−ブチルエステル（０．９２５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 4.8 (s, 1H), 3.9 (q, 1H), 3.85 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.4 (s, 1H), 1.45 (s, 9H). 
【０５９０】
中間体２１０：５−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−（フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン
0005890312.tif 000328
ホルムアルデヒド（０．１３８ｍｌ）を、メタノール（４ｍｌ）中２−アミノ−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸（中間体２１１、０．１１６ｇ）溶液に６０℃で滴加し、得られた混合物をその温度で０．５時間撹拌した。冷却後、混合物を相分離器で濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過収集し、白色固体の５−（ベンゼンスルホニルメチル）−８−（フラン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジノン−４−オン（０．１１８ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.85 (dd, 2H), 7.7 (t, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.95 (s, 2H).
【０５９１】
中間体２１１：２−アミノ−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）安息香酸
0005890312.tif 000329
メチル  ２−アミノ−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体２１２）から出発し、中間体１２１と同様の方法で、黄色の泡として製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.75 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 4.9 (s, 2H).
【０５９２】
中間体２１２：メチル  ２−アミノ−６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000330
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ベンジルアミノ−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート（中間体２１３）から出発し、中間体１３１と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl３) δ 7.7 (dd, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 3.9 (s, 3H).
【０５９３】
中間体２１３：メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−２−ベンジルアミノ−３−（フラン−３−イル）ベンゾエート
0005890312.tif 000331
メチル  ６−（ベンゼンスルホニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１２３）とベンジルアミンから出発し、中間体１２２と同様の方法で、黄色のゴム質として製造した。
NMR (CDCl３) δ 7.75 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.2 (d, 1H), 7.05 (dd, 2H), 6.7 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
【０５９４】
中間体２１４：６−（フラン−３−イル）−５−メトキシ−２−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−２λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−４−オン
0005890312.tif 000332
炭酸カリウム（１．３８ｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）中メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−{［Ｓ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］メチル｝ベンゾエート（中間体２１５）撹拌溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチルと水を残渣に添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、２０〜７０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製した。単離された生成物をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾過収集し、白色固体の６−（フラン−３−イル）−５−メトキシ−２−オキソ−２−フェニル−１Ｈ−２−λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］［１，２］チアジン−４−オン（０．２３ｇ）を得た。
LCMS(方法G)r/t 3.78(M+H)354.
【０５９５】
中間体２１５：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−｛［Ｓ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］メチル｝ベンゾエート
0005890312.tif 000333
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、メチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２１６、０．９２０ｇ）、トリフルオロアセトアミド（０．５６ｇ）、酸化マグネシウム（０．４０ｇ）、ヨードベンゼンジアセタート（１．２０ｇ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（０．０３０ｇ）の混合物を、室温で２２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、１０〜４０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンで溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質のメチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−｛［Ｓ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］メチル｝ベンゾエート（０．４６ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) d 7.95 (dd, 1H), 7.7 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.2 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (s, 3H). 
【０５９６】
中間体２１６：メチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000334
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−フェニルチオベンゾエート（中間体２１７）から出発し、中間体２と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (t, 1H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
【０５９７】
中間体２１７：メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000335
メチル  ３−ブロモ−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）−ベンゾエート（中間体８０）から出発し、中間体３６と同様の方法により製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０５９８】
中間体２１８：ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］ベンゾエート
0005890312.tif 000336
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の、ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］ベンゾエート（中間体２１９、０．１６ｇ）、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート（０．１２ｇ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ）の混合物を、２時間撹拌した。水を混合物に添加し、有機層を分離し、乾燥（ＮａＳ０４）し、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、１０〜８０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質のｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｎ−メチル−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］ベンゾエート（０．１１ｇ）を得た。
NMR (CDCl３) δ 7.9 (t, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 3.6 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 1.6 (s, 9H).
【０５９９】
中間体２１９：ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−［（Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］ベンゾエート
0005890312.tif 000337
ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−｛［Ｓ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］メチル｝ベンゾエート（中間体２２０）から出発し、中間体２１４と同様の方法により製造した。
NMR (CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.9 (s, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.5 (t, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.65 (s, 9H). 
【０６００】
中間体２２０：ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−｛［Ｓ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］メチル｝ベンゾエート
0005890312.tif 000338
ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２２１）から出発し、中間体２１５と同様の方法により製造した。
LCMS(方法G)r/t 4.87(M+H)524
【０６０１】
中間体２２１：ｔ−ブチル  ６−（ベンゼンスルフィニルメチル）−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−ベンゾエート
0005890312.tif 000339
ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体２２２）から出発し、中間体２と同様の方法により製造した。
LCMS(方法G)r/t 4.76(M+H)413.
【０６０２】
中間体２２２：ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000340
濃硫酸（０．３１ｇ）を、密封したバイアル中の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中硫酸マグネシウム（１．３１ｇ）撹拌懸濁液に添加し、混合物を５分撹拌した後、ＤＣＭ（８ｍｌ）中３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）安息香酸（中間体２２３、０．９６ｇ）とｔ−ブタノール（１．０３ｇ）の溶液を添加した。混合物を封管中で４８時間撹拌した。ＤＣＭと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に添加し、有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濾過した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜１００％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質の、ｔ−ブチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート（０．６７ｇ）を得た。
LCMS(方法G)r/t 5.32(M+Na)419.
【０６０３】
中間体２２３
３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）安息香酸
0005890312.tif 000341
メチル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体２１７）から出発し、実施例３と同様の方法により製造し、更に特徴付けすることなく使用した。
【０６０４】
中間体２２４：ベンジル６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルホンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000342
ベンジル  ６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルフィンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（中間体２２５）から出発し、中間体２と同様の方法により製造した。
LCMS(方法G)r/t 4.17(M+H)487.
【０６０５】
中間体２２５：ベンジル  ６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルフィンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート
0005890312.tif 000343
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の、ベンジル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート（中間体２２６、０．９６ｇ）、シアナミド（０．１９ｇ）およびヨードベンゼンジアセタート（０．７９ｇ）の溶液を、１６時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、０〜５％の濃度勾配の酢酸エチルとＤＣＭで溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、無色ゴム質の、ベンジル  ６−［（Ｎ−シアノ−Ｓ−フェニルスルフィンイミドイル）メチル］−３−（フラン−３−イル）−２−メトキシベンゾエート（０．１７ｇ）を得た。
NMR (CDCl３) δ 7.95 (dd, 1H), 7.6 (m, 3H), 7.5 (m, 6H), 7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.45 (m, 2H), 4.5 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.6 (s, 3H). 
【０６０６】
中間体２２６：ベンジル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）ベンゾエート
0005890312.tif 000344
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の、３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）安息香酸（中間体２２３、０．８３ｇ）、ベンジルブロマイド（０．４６ｇ）および炭酸カリウム（０．５５ｇ）の溶液を、６０℃まで８時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残渣を、０〜１０％の濃度勾配の酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物で溶出する、シリカ上でのクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の、ベンジル  ３−（フラン−３−イル）−２−メトキシ−６−（フェニルチオメチル）−ベンゾエート（０．９６ｇ）を得た。
NMR (CDCl3) δ 7.9 (dd, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.35 (m, 5H), 7.25 (dd, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.4 (s, 2H), 4.1 (s, 2H), 3.6 (s, 3H).
【０６０７】
実施例９７：生物活性
化合物の、組換え型ヒトＭｅｔＡＰ２活性の阻害能力について、下記アッセイを使用して検証した。
【０６０８】
Ｓｆ９細胞中に発現したヒト組換え型Ｆｌａｇ−ＭｅｔＡＰ２に、内在性の活性部位カチオンを除去するために親和性精製とＥＤＴＡ処理を施し、それをＭｎＣｌ２に対して透析し、アッセイで使用するマンガン酵素を産生する。アッセイは、２５℃で３０分間、１００ｍＭのＮａＣｌを含む５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液中、ｐＨ７．５、０．７５ｍＭのメチオニン−アラニン−セリン（ＭＡＳ）基質と５０μｇ／ｍｌアミノ酸オキシダーゼの存在下で、精製したＭｅｔＡＰ２の希釈を使用して行い、約５０，０００ＲＦＵの制御活性を得る。ＭｅｔＡＰ２による基質の切断とアミノ酸オキシダーゼによる遊離メチオニンの酸化は、Ａｍｐｌｅｘ  ｒｅｄ（１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン）により生成される蛍光物質と、酸化工程の間に放出されるＨ２０２を検知する西洋ワサビペルオキシダーゼとを組み合わせて使用することにより、検出、定量化される。蛍光シグナルはマルチウェル蛍光光度計を使用して検出する。化合物は、アッセイ緩衝液に添加する前にＤＭＳＯ中で希釈し、アッセイ中のＤＭＳＯの最終濃度は１％とする。
【０６０９】
ＩＣ５０は、所与の化合物が、制御の５０％阻害を達成する濃度として定義される。ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ  ソフトウェア・パッケージ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．０．５）を使用して計算する。
【０６１０】
本発明の化合物は、本実施例のアッセイにおいて、下記表に示す活性を示した。表中、ＡはＩＣ５０値＜０．２μΜ、ＢはＩＣ５０値０．２μΜ〜２μΜ、ＣはＩＣ５０値＞２μΜを表す。
【表１−１】
0005890312.tif 000345
【表１−２】
0005890312.tif 000346
【表１−３】
0005890312.tif 000347
【表１−４】
0005890312.tif 000348
【表１−５】
0005890312.tif 000349
【表１−６】
0005890312.tif 000350
【０６１１】
参照による引用
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、下記に記載する項目を含め、各刊行物または特許が具体的かつ個別に組み込まれたかのごとく、すべての目的のために、その全体が参照により組み入れられたものとする。矛盾する場合には、本明細書のいかなる定義も含め、本出願が支配するものとする。
【０６１２】
均等物
本発明の特定の実施形態が説明されたが、上記の明細は例示としてのものであり、本発明を制限するものではない。本明細書の検討により、当業者には本発明の多くの変形が明らかとなるだろう。本発明の完全な範囲は、均等物の完全な範囲、および明細書、およびそのような変形と共に、請求項を参照することによって決定されるべきである。
【０６１３】
特に指示がない限り、本明細書および請求項の中に使用される原材料の量、反応条件等を表す全ての数字は、全ての例において、「約」という用語によって修飾されると理解される。従って、それとは反対の指示がない限り、本明細書および添付の請求項に記載される数値パラメータは、本発明によって獲得すべく探求する所望の特性により異なり得る、近似値である。