(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロキソプロフェンナトリウム２水和物、及び、ペパーミント抽出物、を含有する、下部尿路症状の予防及び／又は治療用経口投与用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含有する、頻尿等の下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を予防又は治療する組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
わが国の高齢化の進行に伴い、排尿に関して様々症状を訴える患者が増えている。最近では、排尿に関する症状は、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状の3つに分類されており、これらの症状を総称して、下部尿路症状（Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ：ＬＵＴＳ）と呼ばれている。下部尿路症状には、頻尿、尿意切迫感、尿失禁、排尿遅延、残尿感等の症状が含まれる。いずれの症状においても原因となりうる基礎疾患（前立腺肥大や高血圧など）がある場合にはまずその治療が行われるが、加齢による頻尿や切迫性尿失禁等の場合によく処方される抗コリン薬が追加される場合もある。しかし、抗コリン薬は、効果が高い反面、口渇や便秘等の副作用の発現率が高いという問題点があった。
【０００３】
ロキソプロフェンナトリウムは、シクロゲオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系解熱鎮痛薬として知られており、有効性及び安全性に優れ、臨床で幅広く使用されている。また、ロキソプロフェンナトリウムは、夜尿症の治療や、夜間頻尿に対して排尿回数の減少効果があることが報告されている（例えば、特許文献１、非特許文献１〜３参照）。
【０００４】
ペパーミントは、シソ科の多年生顕花植物で、その香油を採取するために国内外で広く栽培されている。ペパーミントの地上部位から得られるペパーミント抽出物（ペパーミントオイル）は、主に香料として用いられるほか、感冒の症状、激しい腹痛、頭痛、消化不良、関節痛、悪心など多くの症状に使用されている（例えば、非特許文献４）。
【０００５】
しかしながら、ロキソプロフェンナトリウムと、ペパーミント抽出物を併用した場合の抗頻尿効果について知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７５４７６８８号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】臨床医薬  ２１巻  １号  ８９〜９５頁  ２００５年
【非特許文献２】Ａｃｔａ．Ｍｅｄ．Ｏｋａｙａｍａ，２００４，Ｖｏｌ．５８（１），４５−４９
【非特許文献３】Ａｃｔａ．Ｍｅｄ．Ｏｋａｙａｍａ，２００８，Ｖｏｌ．６２（６），３７３−３７８
【非特許文献４】キャサリン・Ｅ．ウルブヒリト他  編  ハーブ＆サプリメント  産調出版株式会社  ２００７年１月１０日発行
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述のように、既存の抗コリン作用に基づく下部尿路症状の治療剤は、汎用されていて有効率が高いものの、副作用率が２０．９％〜５４．６％と高いという問題点がある。すなわち、本発明の課題は、有効性が高く、かつ副作用の少ない優れた下部尿路症状の予防及び／又は治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びペパーミント抽出物を併用することにより、下部尿路症状に対して優れた効果が得られることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の（１）〜（３）を提供するものである。
（１）ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及び、ペパーミント抽出物、を含有する、下部尿路症状の予防及び／又は治療用組成物。
（２）ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である、上記（１）に記載の下部尿路症状の予防及び／又は治療用組成物。
（２ａ）ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とペパーミント抽出物の配合比が、ロキソプロフェンナトリウム無水物として１重量部あたり０．０１〜１００重量部である、上記（１）又は（２）に記載の下部尿路症状の予防及び／又は治療用組成物。
（３）経口投与用である、上記（１）、（２）、（２ａ）のいずれか１に記載の下部尿路症状の予防及び／又は治療用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、有効性と安全性を兼ね備えた下部尿路症状の予防及び／又は治療用組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明における「ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物」は、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム１水和物、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を含む。本発明においては、ロキソプロフェンナトリウム２水和物が好ましく、かかるロキソプロフェンナトリウム２水和物は、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手可能である。
【００１２】
本発明における「ペパーミント抽出物」は、ペパーミントの葉や茎等の地上部位を水やアルコール又はその混合物で抽出したものである。かかる「ペパーミント抽出物」は、市販されているペパーミントオイルをさらに水やアルコール又はその混合物で抽出したもの、或いはペパーミントの葉や茎又はそれらの抽出物を水蒸気蒸留にてさらに抽出したものを含む。ペパーミント抽出物は、ペパーミントエッセンスやペパーミントパウダーとして医薬品添加物事典２００５に収載されており、市販されているため、容易に入手可能である。
また、ペパーミント抽出物は、予めミントフレーバーとして加工されたものを使用してもよい。ミントフレーバーは、医薬品添加物事典２００５に収載されており、市販されているため、容易に入手可能である。
本発明における「ペパーミント抽出物」としては、市販されているミントフレーバー、ペパーミントエッセンス、又はペパーミントパウダーが好ましい。これら「ペパーミント抽出物」に含まれる成分として下記の（１）〜（７）に列記したものが知られている。
（１）炭化水素類として、（１−ａ）モノテルペン類のαピネン、βピネン、リモネン、メンテン、フェランドレン、サビネン、ミルセン、シス‐オシメン、ρシメン、テルピノレン、αテルピネン、γテルピネン、（１−ｂ）セスキテルペン類のβカリオフィレン、トランスβファルネセン、αムウロレン、ゲルマクレンD、γカジネン、βボールボネン；
（２）アルコール類として、（２−ａ）モノテルペノ‐ル類のメントール、イソメントール ネオ‐メントール、ピペリトール、ピペリテノール、イソピペリテノール、α‐テルピネオール、リナロール、テルピネン‐４‐オール、（２−ｂ）セスキテルペノ‐ル類のビリテ゛ィフロロール、１０‐α‐カジノール、（２−ｃ）その他アルコール類の３‐オクタノ‐ル；
（３）ケトン類として、メントン、イソ‐メントン、ネオメントン、ピペリトン、イソピペリトン、プルゴン；
（４）酸化物として、１，８‐シネオール、メントフラン、ピペリテノン、トランス‐ピペリトンオキサイド、カリオフィレンオキサイド；
（５）エステル類として、メンチルアセテート、ネオメンチルアセテート、イソメンチルアセテート、メンチルブチレート、メンチルイソバレレート；
（６）クマリン類として、エスクレチン；
（７）その他の成分として、メントフラン
上記の成分中、「ペパーミント抽出物」に高含有率で含まれる成分として、メントール（Ｌ−メントール）、メントン（Ｌ−メントン）、メンチルアセテート、１，８‐シネオール、ネオ‐メントール、イソ‐メントン、メントフラン、リモネン、βカリオフィレン、プルゴン等を挙げることができるが、本発明の「ペパーミント抽出物」はなんらこれらの高含有率成分を含むもののみに限定されるものではない。
【００１３】
本発明の組成物における、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とペパーミント抽出物の含有比率は、ロキソプロフェンナトリウム（無水物）に換算した１重量部あたりのペパーミント抽出物の含有比率として、通常０．００１〜１０００重量部の範囲であり、０．０１〜１００重量部の範囲が好ましく、０．１〜２０重量部がより好ましい。
さらに、本発明の組成物は、ロキソプロフェンナトリウムまたはその水和物およびペパーミント抽出物以外の、下部尿路症状の予防又は治療の効果を有する成分、例えば、グリシンやグルタミン酸またはその塩等を配合することも可能である。
【００１４】
本発明の組成物は、下部尿路症状の予防及び／又は治療に用いられるものである。下部尿路症状には、蓄尿症状として頻尿、尿失禁（尿漏れ）、尿意切迫感があり、排尿症状には、尿の勢いが弱くなる、排尿遅延、腹圧排尿等があり、排尿後症状には、残尿感等がある。本発明の組成物は、蓄尿症状及び排尿後症状の予防又は治療に使用されるのが好ましく、頻尿、尿失禁、尿意切迫感、残尿感の予防又は治療に対して使用されるのがより好ましく、頻尿の予防及び／又は治療に対して使用されるのが特に好ましい。
【００１５】
本発明の組成物は、経口用又は非経口用のいずれでもよいが、経口用が好ましい。本発明の組成物が経口用である場合、その剤形は特に限定されないが、固形製剤が好ましい。
【００１６】
本発明の組成物の剤形が固形製剤の場合、具体的には、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、又は丸剤等を挙げることができる。本発明の組成物の剤形は、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤が好ましく、錠剤がより好ましい。かかる錠剤においては、口腔内崩壊錠やチュアブル錠、トローチ剤等も含まれる。
【００１７】
かかる製剤を製造する際に使用される医薬品添加物として、薬学的に許容される担体、例えば、乳糖、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース等の賦形剤；結晶セルロース等の結合剤；クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を添加することができ、さらに必要に応じて、崩壊補助剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、分散剤、消泡剤等を添加することができる。
【００１８】
また、本発明の組成物の剤形が、顆粒剤又は錠剤の場合、水溶性の高分子などで顆粒剤や錠剤を、ヒプロメロース等のコーティング剤でコーティングしたものや、糖で錠剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が好ましい顆粒剤及び錠剤の態様として挙げられる。
【００１９】
本発明の組成物の製剤の製造方法は、特に限定されないが、例えば、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法を用いて、製造することができる。
また、本発明の医薬組成物の剤形が錠剤の場合、有効成分と医薬品添加物をともに造粒し、必要に応じて医薬品添加物を添加して混合した後、打錠して錠剤を製造してもよい。ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ペパーミント抽出物とは、同一の顆粒に含まれるように製造してもよいし、互いに接触しないように別顆粒に含まれるように製造してもよい。
【実施例】
【００２０】
本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらになんら限定されるものではない。
【００２１】
（試験例）排尿回数変化及び排尿量変化の検討
１．被験物質
ロキソプロフェンナトリウム２水和物は第一三共株式会社製のものを使用した。以下、ロキソプロフェンナトリウム２水和物の投与量はロキソプロフェンナトリウム無水物換算したものを示す。ペパーミント抽出物は、ペパーミントオイルとして０．５％含有する高砂香料株式会社製のミントフレーバー（ミントフレーバーＨＱ−３２３０）を「ミントフレーバー水溶液」として使用した。また、媒体は、０．５％トラガントゴム水溶液を使用した。
下記のロキソプロフェン投与各群は、ロキソプロフェンナトリウム無水物量に換算したロキソプロフェンナトリウム２水和物を秤量し、これを媒体である計算量の０．５％トラガントゴム水溶液に溶解又は懸濁して投与した。
【００２２】
２．適格ラット選抜スクリーニング
ＳＤ雄性ラット（７週齢、チャールスリバー社）を代謝ゲージに収容し、消灯約３０分前に、媒体（０．５％トラガントゴム水溶液）４．０ｍＬ／ｂｏｄｙを投与した。ゲージ下にデジタル天秤を設置して、天秤上の容器に累積的に排泄尿のみを蓄尿し、その重量変化をＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）（エイディ  インスツルメンツ  ピーティワイ  リミテッド社製）を介してパソコンに記録した。投与から８時間分を解析し、排尿量（重量）、排尿回数及び排尿時刻（投与後時間）を算出した。測定中は、自由飲水、自由摂食とした。
算出された個別のラットのデータを基に、実施の適否を判断し、適格と判断されたラットを選抜した。選抜ラットのそれぞれの個体における媒体投与後４時間までの排尿量（重量）、排尿回数の数値を基礎として、それぞれの同一の個体(ラット)に下記の被験物質を投与したときの投与後４時間までの排尿量（重量）、排尿回数下記の（数１）及び（数２）を用いてそれぞれの個体（ラット）の排尿回数変化率（％）及び排尿量変化率（％）を求め、その平均で各投与群の変化率（％）を算出した。
【００２３】
３．被験物質投与による測定
上記スクリーニングで選抜した適格ラットを上記２のスクリーニングの翌日に、表１の群に割付を行ったうえで代謝ケージに収容し、消灯約３０分前に各群にそれぞれ被験物質を投与した。
【００２４】
【表１】
0005956868.tif 000002
【００２５】
ケージ下にデジタル天秤を設置して天秤上の容器に累積的に排泄尿のみを蓄尿し、その重量変化を、ＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）を介してパソコンに記録した。一晩を通じて測定し、投与から４時間後の排尿量（重量）、排尿回数及び排尿時刻（投与後時間）を算出した。測定中は、自由飲水、自由摂食とした。
なお、排尿回数変化率及び排尿量変化率は以下の式にて算出した。
【００２６】
【数１】
0005956868.tif 000003
【００２７】
【数２】
0005956868.tif 000004
【００２８】
４．併用試験におけるロキソプロフェンの投与量の選択
ロキソプロフェンの投与量による変化率を確認する目的で、媒体投与群、ロキソプロフェン単独投与群（１ｍｇ／ｋｇ，３ｍｇ／ｋｇ，１０ｍｇ／ｋｇ；それぞれロキソプロフェンナトリウム無水物換算量として）で試験を実施した。試験結果を表２に示した。表２に示したように、ロキソプロフェンの３ｍｇ／ｋｇの投与では、排尿回数変化率（％）及び排尿量変化（％）の双方ともに、それぞれ溶媒投与群に対して約３０％以上の抑制効果が発現し、１０ｍｇ／ｋｇでは、約６０％の抑制効果が観察された。一方、ロキソプロフェンの１ｍｇ／ｋｇ投与群では、媒体投与群に比較した抑制効果が弱かったことから、併用試験の効果を確認するためのロキソプロフェンの投与量を１ｍｇ／ｋｇに設定した。
【００２９】
【表２】
0005956868.tif 000005
【００３０】
５．併用効果の確認試験
試験は２回に分けて行った。１回目の試験では媒体投与群、ロキソプロフェン単独投与群（１ｍｇ／ｋｇ）、ロキソプロフェン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ペパーミント抽出物併用投与群で実施し、２回目の試験では、媒体投与群、ペパーミント抽出物単独投与群で実施した。結果を表３及び表４に示す。
【００３１】
【表３】
0005956868.tif 000006
【００３２】
【表４】
0005956868.tif 000007
【００３３】
表３及び表４で示したように、ロキソプロフェン単独投与群及びペパーミント抽出物単独投与群の排尿回数変化率は、媒体投与群と比較して、それぞれ９６％及び９８％であり、ロキソプロフェンナトリウム２水和物、及びペパーミント抽出物の各薬剤の単独投与では、媒体群と差が無いものであった。
一方、ロキソプロフェン＋ペパーミント抽出物併用投与群における排尿回数変化率は７９％であり、約２０％以上の抑制効果が観察された。このことから、ロキソプロフェンナトリウムと、ペパーミント抽出物を併用することにより、排尿回数が著明に減少することが判明した。
また、排尿量については、ロキソプロフェン単独投与群に比較して、ロキソプロフェン＋ペパーミント抽出物併用投与群は、排尿量が明らかに減少した。この排尿量変化は、ペパーミント抽出物を単独で投与した群と比較しても、より減少したことがわかった。
以上の結果から、ロキソプロフェンナトリウムにペパーミント抽出物を併用投与することにより、下部尿路症状、特に頻尿に対するロキソプロフェンナトリウム単独に優る効果が期待できる。さらにロキソプロフェンナトリウムを減量した場合でも単独投与の場合と同等の効果をより高い安全性で実現できると推察された。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明により、下部尿路症状を有する患者に対して、有効性と安全性を兼ね備えた治療用組成物として利用できる。