(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
(A)ヘパリン類似物質、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤。
【請求項２】
前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、請求項１に記載の予防又は治療剤。
【請求項３】
前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、請求項１又は２に記載の予防又は治療剤。
【請求項４】
前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％、及び前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、請求項１〜３のいずれかに記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
きず又はやけどのあとの皮ふのしこり、或いはきず又はやけどのあとの皮ふのつっぱりの改善のために使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
(A)ヘパリン類似物質、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、肉芽組織の形成抑制剤。
【請求項７】
前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、請求項６に記載の肉芽組織の形成抑制剤。
【請求項８】
前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、請求項６又は７に記載の肉芽組織の形成抑制剤。
【請求項９】
前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％、及び前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、請求項６〜８のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
【請求項１０】
きず又はやけどのあとの皮ふのしこり、或いはきず又はやけどのあとの皮ふのつっぱりの改善のために使用される、請求項６〜９のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
【請求項１１】
(A)ヘパリン類似物質、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、外用組成物。
【請求項１２】
前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、請求項１１に記載の外用組成物。
【請求項１３】
前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、請求項１１又は１２に記載の外用組成物。
【請求項１４】
前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の外用組成物。
【請求項１５】
前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、請求項１１〜１４のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤に関する。また、本発明は、肉芽組織の形成を抑制する形成抑制剤に関する。更に、本発明は、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果や肉芽形成抑制作用に優れた外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥厚性瘢痕及びケロイドは、創傷後に肉芽細胞の増殖と細胞外基質の蓄積が過剰になって、過度の組織修復反応が生じることにより、創面の盛り上がり（隆起）、赤み、つっぱり、しこり等の赤色隆起性病変が認められる皮膚組織の異常である。肥厚性瘢痕は、創傷部分を越えて病変が広がり難く、時間経過と共に色調の退色や盛り上がりの減少が認められるという特徴がある一方、ケロイドは、創傷部分を越えて病変が広がることがあり、時間経過によって色調の退色や盛り上がりの減少が認められ難いという特徴がある。但し、肥厚性瘢痕及びケロイドは、いずれも肉芽細胞の増殖と細胞外基質の蓄積が過剰になることに起因して生じる皮膚の赤色化を伴う隆起性病変である点で共通しており、その予防又は治療方策は、肉芽細胞の過剰な増殖の抑制、細胞外基質の過剰な蓄積の抑制、病変部の消炎等が有効であることが知られている。
【０００３】
肥厚性瘢痕及びケロイドの治療には、従来、ステロイド剤やヘパリン類似物質等が使用されている。しかしながら、ステロイド剤では、治療効果自体は優れているものの、皮膚萎縮や毛細血管拡張、易感染性等の副作用をもたらす可能性があり、使用量や使用期間等に注意が必要とされている。一方、ヘパリン類似物質は、肥厚性瘢痕及びケロイドの治療目的で汎用されているが、その治療効果は十分に満足できるものではない。但し、ヘパリン類似物質には、ステロイド剤のような副作用を伴うことないため、ヘパリン類似物質による肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果を向上できる製剤処方を開発できれば、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドで悩まされている患者に福音をもたらすことが期待される。
【０００４】
従来、ヘパリン類似物質の薬効を向上させる製剤処方については種々検討されている。例えば、特許文献１には、ヘパリン類似物質とベタイン類を併用することにより、乾燥性皮膚疾患や炎症性皮膚疾患に伴う肌荒れに対して優れた治療効果が奏され得ることが開示されている。また、特許文献２には、ヘパリン類似物質と非ステロイド性抗炎症剤を併用することにより、乾燥性皮膚疾患や炎症性皮膚疾患に対して優れた治療効果が奏され得ることが開示されている。更に、特許文献３には、ヘパリン類似物質、アラントイン又はその誘導体、及びパントテン酸又はその誘導体を組み合わせることによって、表皮角化細胞の角層細胞への正常な分化を促進できることが開示されている。しかしながら、肥厚性瘢痕及びケロイドは、真皮層における肉芽組織の再生異常が要因となっているため、特許文献１〜３が示す薬理効果（即ち、皮膚表皮で生じる皮膚症状に対する薬理効果）では、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドに対する十分な治療効果は期待できない。
【０００５】
このような従来技術を背景として、ヘパリン類似物質による肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果を向上できる製剤処方の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０００−１４３４８６号公報
【特許文献２】特開２０００−３８３５２号公報
【特許文献３】特開２０１１−２３１１２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ヘパリン類似物質による肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果、或いはヘパリン類似物質による肉芽組織の形成抑制作用を向上できる製剤処方を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、(A)ヘパリン類似物質と、(B)アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩とを併用することによって、ヘパリン類似物質を単独で使用する場合に比べて、肉芽組織の形成抑制作用が高く、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドを効果的に予防又は治療できることを見出した。特に、(A)ヘパリン類似物質と、(B-1)アラントイン、及び／又はそれらの誘導体と、(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及び／又はそれらの塩とを組み合わせることによって、肉芽組織の形成抑制作用が著しく向上し、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドに対して格段に優れた予防又は治療効果を奏し得ることをも見出した。本発明は、これらの知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００９】
即ち、本発明は、以下に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  (A)ヘパリン類似物質、並びに(B)アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤。
項２．  前記(B)成分として、少なくとも(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１に記載の予防又は治療剤。
項３．  前記(B)成分として、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１又は２に記載の予防又は治療剤。
項４．前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で１０〜２００００重量部含む、項１〜３のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項５．  前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、項３又は４に記載の予防又は治療剤。
項６．  前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、項１〜５のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項７．  前記(B)成分を総量で０．０１〜１５重量％含む、項１〜６のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項８．  前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％、及び前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、項３〜７のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項９．  きず又はやけどのあとの皮ふのしこり、或いはきず又はやけどのあとの皮ふのつっぱりの改善のために使用される、請求項１〜８のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項１０．  (A)ヘパリン類似物質、並びに(B)アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、肉芽組織の形成抑制剤。
項１１．  前記(B)成分として、少なくとも(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１０に記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１２．  前記(B)成分として、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する、項１０又は１１に記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１３．  前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B)成分を総量で１０〜２００００重量部含む、項１０〜１２のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１４．  前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、項１２又は１３に記載の形成抑制剤。
項１５．  前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、項１０〜１４のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１６．  前記(B)成分を総量で０．０１〜１５重量％含む、項１０〜１５のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１７．  前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％、及び前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、請求項１２〜１６のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１８．  きず又はやけどのあとの皮ふのしこり、或いはきず又はやけどのあとの皮ふのつっぱりの改善のために使用される、項１０〜１７のいずれかに記載の肉芽組織の形成抑制剤。
項１９．  (A)ヘパリン類似物質、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種、並びに(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、外用組成物。
項２０．  前記(A)成分１００重量部当たり、前記(B-1)成分を５〜１００００重量部、及び前記(B-2)成分を５〜１００００重量部含む、項１９に記載の外用組成物。
項２１．  前記(A)成分を０．０１〜５重量％含む、項１９又は２０に記載の外用組成物。
項２２．  前記(B-1)成分を０．０１〜５重量％含む、項１９〜２１のいずれかに記載の外用組成物。
項２３．  前記(B-2)成分を０．０１〜１０重量％含む、項１９〜２２のいずれかに記載の外用組成物。
項２４．  肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療に使用される、項１９〜２３のいずれかに記載の外用組成物。
項２５．  肉芽組織の形成を抑制するために使用される、項１９〜２４のいずれかに記載の外用組成物。
項２６．  きず又はやけどのあとの皮ふのしこり、或いはきず又はやけどのあとの皮ふのつっぱりの改善のために使用される、項１９〜２５のいずれかに記載の外用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ヘパリン類似物質を単独で使用する場合に比べて、格段に優れた肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果を奏することができる。また、本発明によれば、肉芽組織が過剰に形成されるのを抑制できるので、皮膚の盛り上がり、赤み、つっぱり、しこり等の、肉芽組織の過剰な形成によって生じる皮膚疾患や皮膚症状を効果的に予防又は治療することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験例２において、実施例４のクリーム剤を塗布した群の内、４名の被験者について、患部及び健常皮膚の色を分光測色計で測定した結果を示す。
【図２】試験例２において、比較例２のクリーム剤を塗布した群の内、４名の被験者について、患部及び健常皮膚の色を分光測色計で測定した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
１．肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤
本発明の予防又は治療剤は、ヘパリン類似物質（以下、(A)成分と表記することもある）と、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(B)成分と表記することもある）を含有し、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療に使用されることを特徴とする。以下、本発明の予防／又は治療剤について詳述する。
【００１３】
(A)成分
本発明の予防又は治療剤は、(A)成分としてヘパリン類似物質を含有する。ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１４】
本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシやブタ等の気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の予防又は治療剤では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００１５】
本発明の予防又は治療剤における(A)成分の配合量については、該予防又は治療剤の製剤形態等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．１〜１重量％が挙げられる。
【００１６】
(B)成分
本発明の予防又は治療剤は、(B)成分として、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有する。このように、ヘパリン類似物質と前記(B)成分を組み合わせて使用することによって、ヘパリン類似物質が単独で有する肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果を飛躍的に向上させることが可能になる。
【００１７】
アラントインは、５−ウレイドヒダントインとも称される化合物であり、抗炎症作用や鎮痒作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００１８】
アラントインの誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインヒドロキシアルミニウム等が挙げられる。これらのアラントインの誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１９】
グリチルリチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２０】
グリチルリチン酸の誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリル等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２１】
グリチルリチン酸及びその誘導体の塩としては、薬理学上許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩、二カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらのグリチルリチン酸及びその誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２２】
グリチルレチン酸は、抗炎症作用や抗アレルギー作用等を有することが知られている公知の薬剤である。
【００２３】
グリチルレチン酸の誘導体としては、薬学的に許容できることを限度として特に制限されないが、具体的には、グリチルレチン酸ピリドキシン、グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニド等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸の誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２４】
グリチルレチン酸及びその誘導体の塩としては、薬理学上許容されるものである限り特に制限されないが、具体的には、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩等が挙げられる。これらのグリチルレチン酸及びその誘導体の塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２５】
本発明の予防又は治療剤において、(B)成分として、アラントイン、アラントインの誘導体、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸の塩、グリチルリチン酸の誘導体、グリチルリチン酸の誘導体の塩、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸の塩、グリチルレチン酸の誘導体、及びグリチルレチン酸の誘導体の塩の中から、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００２６】
これらの(B)成分の内、アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(B-1)成分と表記することもある）を使用する場合であれば、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはアラントインが挙げられる。
【００２７】
また、これらの(B)成分の内、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種（以下、(B-2)成分と表記することもある）を使用する場合であれば、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果をより一層向上させるという観点から、好ましくはグリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩、より好ましくはグリチルリチン酸及び／又はその塩、更に好ましくはグリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、特に好ましくはグリチルリチン酸二カリウムが挙げられる。
【００２８】
これらの、(B)成分の中でも、より一層卓越した肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果を奏させるという観点から、好ましく(B-1)成分、更に好ましくは(B-1)成分と(B-2)成分の組み合わせが挙げられる。
【００２９】
本発明の予防又は治療剤において、(A)成分と(B)成分の比率については、特に制限されないが、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果をより一層向上させるという観点から、(A)成分１００重量部当たり、(B)成分が総量で１０〜２００００重量部、好ましくは３０〜７０００重量部、更に好ましくは３０〜５０００重量部、より一層好ましくは３０〜１６００重量部、特に好ましくは５０〜７００重量部が挙げられる。
【００３０】
より具体的には、(B)成分として(B-1)成分を単独で使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、(B-1)成分が５〜１００００重量部、好ましくは５０〜２０００重量部、更に好ましくは３０〜７００重量部、より一層好ましくは６０〜３５０重量部が挙げられる。(B)成分として(B-2)成分を単独で使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、(B-2)成分が５〜１００００重量部、好ましくは５０〜５０００重量部、更に好ましくは１０〜３０００重量部、より一層好ましくは３０〜１０００重量部、特に好ましくは６０〜３５０重量部が挙げられる。また、(B)成分として(B-1)成分及び(B-2)成分を組み合わせて使用する場合であれば、(A)成分１００重量部当たり、(B-1)成分が５〜１００００重量部、好ましくは５０〜５０００重量部、更に好ましくは５０〜２０００重量部、更に好ましくは３０〜７００重量部、より一層好ましくは６０〜３５０重量部、(B-2)成分が５〜１００００重量部、好ましくは５０〜５０００重量部、更に好ましくは１０〜３０００重量部、より一層好ましくは３０〜１０００重量部、特に好ましくは６０〜３５０重量部が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の予防又は治療剤における(B)成分の配合量については、該予防又は治療剤の製剤形態、前述する(A)成分と(B)成分の比率等に応じて適宜設定すればよいが、例えば０．０１〜１５重量％、好ましくは０．０５〜８重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％が挙げられる。
【００３２】
より具体的には、(B)成分として(B-1)成分を単独で使用する場合であれば、(B-1)成分の配合量として、例えば０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．０５〜２重量％、より一層好ましくは０．１〜２重量％が挙げられる。(B)成分として(B-2)成分を単独で使用する場合であれば、(B-2)成分の配合量として、例えば０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．０５〜３重量％、より一層好ましくは０．１〜３量％が挙げられる。また、(B)成分として(B-1)成分及び(B-2)成分を組み合わせて使用する場合であれば、(B-1)成分の配合量として、例えば０．０１〜５重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、更に好ましくは０．０５〜２重量％、より一層好ましくは０．１〜２重量％、(B-2)成分の配合量として、例えば０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．０５〜３重量％、より一層好ましくは０．１〜３量％が挙げられる。
【００３３】
その他の成分
本発明の予防又は治療剤は、前記(A)成分及び(B)成分の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含有していてもよい。このような薬理成分としては、例えば、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等）、局所麻酔剤（プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、清涼化剤（メントール、カンフル等）、ビタミン類（ビタミンＡ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン等）等が挙げられる。
【００３４】
また、本発明の予防又は治療剤は、所望の製剤形態にするために、必要に応じて、基材や添加剤が含まれていてもよい。このような基剤や添加剤については、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、低級アルコール（エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）等の水性基剤；油類（オリーブ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ラード、スクワラン、魚油等）、鉱物油（流動パラフィン、パラフィン、ゲル化炭化水素、ワセリン等）、ワックス類・ロウ類（ミツロウ、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、セレシン、ライスワックス、マイクロクリスタリンワックス等）、エステル油（ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、オレイン酸エチル等）、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸（ステアリン酸、オレイン酸、パルミチン酸、ベヘン酸、リノール酸、ラノリン等）、脂肪酸エステル（パルミチン酸セチル、パルミチン酸イソプロピル、リノール酸エチル等）、高級アルコール（ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等）、コレステロール、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、２−エチルヘキサン酸セチル、シリコーンオイル（ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等）等の油性基剤；ＰＯＥ（１０〜５０モル）フィトステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ジヒドロコレステロールエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）オレイルエーテル、ＰＯＥ（２〜５０モル）セチルエーテル、ＰＯＥ（５〜５０モル）ベヘニルエーテル、ＰＯＥ（５〜３０モル）ポリオキシプロピレン（５〜３０モル）２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ（１０〜５０モル）ポリオキシプロピレン（２〜３０モル）セチルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル、これらのリン酸・リン酸塩（ＰＯＥセチルエーテルリン酸ナトリウムなど）、ＰＯＥ（２０〜６０モル）ソルビタンモノオレート、ＰＯＥ（１０〜６０モル）ソルビタンモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜８０モル）グリセリルモノイソステアレート、ＰＯＥ（１０〜３０モル）グリセリルモノステアレート、ＰＯＥ（２０〜１００モル）・ポリオキシプロピレン変性シリコーン、ＰＯＥ・アルキル変性シリコーン、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノパルミチン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジパルミチン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコール、ジリシノレイン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（５〜１００）、ポリソルベート（２０〜８５）、グリセリン脂肪酸エステル（モノステアリン酸グリセリン等）、水素添加大豆リン脂質、水素添加ラノリンアルコール等の界面活性剤；清涼化剤（メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ水、ハッカ油等）、防腐剤（メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸等）、着香剤（シトラール、１，８−シオネール、シトロネラール、ファルネソール等）、着色剤（タール色素（褐色２０１号、青色２０１号、黄色４号、黄色４０３号等）、カカオ色素、クロロフィル、酸化アルミニウム等）、粘稠剤（カルボキシビニルポリマー、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、カラギーナン等）、ｐＨ調整剤（リン酸、塩酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン等）、湿潤剤（ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液、Ｄ−ソルビトール液、マクロゴール等）、安定化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、ＤＬ−アラニン、グリシン、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、クロロゲン酸、カテキン、ローズマリー抽出物等）、酸化防止剤、紫外線吸収剤、キレート剤、粘着剤、緩衝剤、溶解補助剤、可溶化剤、保存剤等の添加剤が挙げられる。
【００３５】
製剤形態・用途
本発明の予防又は治療剤は、外用剤として、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防が求められる皮膚部位、又は肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの病変部に適用して使用される。また、本発明の予防又は治療剤は、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドを効果的に予防又は治療できるので、例えば、傷・火傷の後の皮膚の変色（赤み、くすみ）、引きつれ（つっぱり）、しこり、弾力の低下等の改善目的で使用することができる。
【００３６】
本発明の予防又は治療剤は、経皮適用できる剤型である限り、その製剤形態については、特に制限されず、液状、固形状、半固形状（ゲル状、軟膏状、ペースト状）等のいずれであってもよい。
【００３７】
また、本発明の予防又は治療剤は、皮膚に適用されるものである限り、皮膚外用医薬品、化粧料、皮膚洗浄料等のいずれの製剤形態であってもよい。本発明の予防又は治療剤の製剤形態として、具体的には、クリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、液剤、貼付剤、エアゾール剤、軟膏剤、パック剤等の皮膚外用医薬品；軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、パック、ゲル等の化粧料；ボディーシャンプー、ヘアシャンプー、リンス等の皮膚洗浄料等が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、好ましくは皮膚外用医薬品、更に好ましくはクリーム剤、ローション剤、ジェル剤、乳液剤、パック剤が挙げられる。
【００３８】
また、本発明の予防又は治療剤の用量については、製剤形態、適用する症状の程度等に応じて適宜設定すればよい。本発明の予防又は治療剤の用量の一例として、１回当たり、皮膚１ｃｍ2当たり、前記(A)成分の適用量換算で０．１〜３ｍｇ程度となる量で、1日１〜数回程度の頻度が挙げられるが、かかる範囲に限定されるものではない。
【００３９】
２．肉芽組織の形成抑制剤
本発明の肉芽組織の形成抑制剤は、(A)ヘパリン類似物質と、(B)アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種を含有し、肉芽組織の形成を抑制するために使用されることを特徴とする。
【００４０】
本発明の肉芽組織の形成抑制剤において、(A)成分及び(B)成分の種類、(B)成分の好ましいもの、(B)成分の好ましい組み合わせ態様、(A)成分及び(B)成分の配合量や比率等については、前記「１．肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤」の場合と同様である。
【００４１】
また、本発明の肉芽組織の形成抑制剤において、(A)成分及び(B)成分以外に配合できる他の成分、製剤形態、用量等についても、前記「１．肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤」の場合と同様である。
【００４２】
本発明の肉芽組織の形成抑制剤は、肉芽組織の形成を抑制できるので、肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚の盛り上がり、変色（赤み、くすみ）、つっぱり、しこり、弾力低下等の、肉芽組織の過剰な形成によって生じる皮膚疾患や皮膚症状の予防又は治療目的で使用できる。
【００４３】
３．外用組成物
本発明の外用組成物は、(A)ヘパリン類似物質と、(B-1)アラントイン及びその誘導体よりなる群から選択される少なくとも１種と、(B-2)グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、それらの誘導体、及びそれらの塩よりなる群から選択される少なくとも１種とを含有することを特徴とする。
【００４４】
本発明の外用組成物において、(A)成分、(B-1)成分、及び(B-2)成分の種類、これらの好ましいもの、これらの配合量や比率等については、前記「１．肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤」の場合と同様である。
【００４５】
また、本発明の外用組成物において、(A)成分、(B-1)成分、及び(B-2)成分以外に配合できる他の成分、製剤形態、用量等についても、前記「１．肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療剤」の場合と同様である。
【００４６】
本発明の外用組成物は、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療効果や、肉芽組織の形成抑制作用が卓越しており、肥厚性瘢痕、ケロイド、皮膚の盛り上がり、赤み、つっぱり、しこり等の皮膚疾患や皮膚症状の予防又は治療目的で好適に使用できる。
【実施例】
【００４７】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４８】
試験例１：肉芽組織の形成抑制作用の評価
７週齢（馴化期間１週間を含む）のＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラットの背部正中線上に小切開を加え、約３０ｍｇとなるように調整した滅菌済みコットンペレット（「リッチモンドコットンペレット」、株式会社アグサジャパン製）を１個挿入した後に、切開部を縫合した。縫合から６時間後、コットンペレット埋植部位の皮膚上に表１に示すジェル剤約１ｇを塗布（初回塗布）した。初回塗布から２４時間間隔で、１日１回、合計６日間、コットンペレット埋植部位に表１に示すジェル剤約１ｇを塗布した。最終塗布の翌日に、ラット背部から、コットンペレットを取り巻いて形成された肉芽をコットンペレットと共に摘出した。摘出した肉芽を乾燥した後に重量を測定し、これを肉芽乾燥重量とした。また、コントロールとして、ジェル剤の塗布を行わないこと以外は、前記と同様の方法で、肉芽乾燥重量を求めた。肉芽乾燥重量から埋植したコットンペレットの重量を差し引いた値を肉芽重量とした。なお、本試験では、１群当たり１０匹のラットを使用して肉芽重量の平均値を算出した。また、得られた肉芽重量から、以下の式に従って、肉芽形成抑制率（％）を算出した。
【数１】
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【００４９】
各ジェル剤の塗布によって認められた肉芽形成抑制率を表１に示す。この結果から、ヘパリン類似物質及びアラントインを併用した場合（実施例１及び２）では、ヘパリン類似物質単独の場合（比較例１）に比して、肉芽形成抑制率が１．７倍以上にまで向上していることが確認された。更に、ヘパリン類似物質、アラントイン、及びグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせた場合（実施例３）には、肉芽形成抑制率の飛躍的な向上が認められた。以上の結果から、ヘパリン類似物質及びアラントインの併用、並びにヘパリン類似物質、アラントイン及びグリチルリチン酸二カリウムの併用は、肉芽組織の形成抑制作用が高く、肥厚性瘢痕及び／又はケロイドの予防又は治療に有効であることが明らかとなった。
【００５０】
【表１】
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【００５１】
試験例２：傷あとの治療効果の評価
皮膚の傷あと（擦り傷や切り傷のあと）に、盛り上がり、つっぱり、変色（赤み、くすみ）等が認められ、ケロイドや肥厚性瘢痕の症状がある被験者１０名によって、表２に示すクリーム剤の治療効果を評価した。具体的な試験方法及び試験結果は、以下の通りである。
【００５２】
１．試験方法
投与方法
具体的には、被験者を５名ずつの２群に分け、一方の群では表２に示す実施例４のクリーム剤を患部に塗布し、他方の群では表２に示す比較例２のクリーム剤を患部に塗布した。なお、両群とも、クリーム剤の塗布は０．２ｇを１日１回の頻度で１カ月間行った。
【００５３】
【表２】
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【００５４】
患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）の目視評価
各クリーム剤の塗布１ヶ月後に、患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）のそれぞれについて目視にて観察し、下記判定基準に従って治療効果を評点化し、各群の評点の平均値を求めた。なお、患部の盛り上がりの評価については、症状の認められた被験者についてのみ評価を行い、比較例のクリーム剤を塗布した群では２名、実施例のクリーム剤を塗布した群では１名の被験者について評価を行った。
＜判定基準＞
評点
３：クリーム剤の塗布前に比べて、著しく改善した
２：クリーム剤の塗布前に比べて、改善した。
１：クリーム剤の塗布前に比べて、僅かに改善した。
０：クリーム剤の塗布前に比べて、殆ど改善が認められなかった。
【００５５】
皮膚弾力の評価
各クリーム剤の塗布前及び塗布１ヶ月後に、患部の弾力性指標（Ｒ７、純弾性）をキュートメーター（Cutometer MPA 580、株式会社インテグラル製）によって求めることにより、皮膚弾力の測定を行った。また、健常な皮膚部位についても同様に皮膚弾力の測定を行い、健常な皮膚部位における皮膚弾力を１とした場合の患部の皮膚弾力の相対値を求めた。なお、皮膚弾力の評価は、実施例４のクリーム剤を塗布した群の中から、無作為に抽出した３名の被験者に対して行った。
【００５６】
皮膚の色の評価
各クリーム剤の塗布前及び塗布１ヶ月後に、患部の色相（Ｈｕｅ）と明度（Ｖａｌｕｅ）を、分光測色計（分光測色計CM-700d、コニカミノルタ株式会社製）を用いて測定した。また、比較として、健常な皮膚部位における色相と明度についても測定した。本試験では、患部及び健常皮膚部の複数個所に対して測定を行った。なお、皮膚の色の評価は、１群当たり、無作為に抽出した４名の被験者に対して行った。
【００５７】
２．試験結果
患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）を目視評価した結果を表３に示す。この結果から、ヘパリン類似物質、アラントイン及びグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせて使用した場合（実施例４）には、ヘパリン類似物質単独（比較例２）に比べて、患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）の治療効果が高いことが確認された。特に、実施例４のクリーム剤による患部の盛り上がりの治療効果は、比較例２のクリーム剤の場合に比して格段に向上していた。
【００５８】
【表３】
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【００５９】
また、皮膚弾力をキュートメーターで測定した結果を表４に示す。なお、健常皮膚における皮膚弾力を１とした場合の患部の皮膚弾力の相対値は、低い値になる程、弾力が小さくなり、高い値になる程、弾力が高くなる。表４から明らかなように、実施例４のクリーム剤の塗布前の患部は、健常皮膚に比べて弾力が低かったが、実施例４のクリーム剤の塗布後は、健常皮膚と同等又はそれ以上に弾力が高くなっており、患部の症状が効果的に改善していた。
【００６０】
【表４】
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【００６１】
更に、皮膚の色を分光測色計で測定した結果を図１及び２に示す。図１には、実施例４のクリーム剤の塗布した群の内、４名の被験者の結果を示し、図２には、比較例２のクリーム剤の塗布した群の内、３名の被験者の結果を示す。なお、図１及び２において、横軸は色相（Ｈｕｅ）を示しており、右に進むにつれて黄色に近くなり、左に進むにつれて赤色に近くなることを示している。また、図１及び２において、縦軸は、明度（Ｖａｌｕｅ）を示しており、値が大きくなるほど明るいことを示している。
【００６２】
図１に示されるように、実施例４のクリーム剤を塗布した場合には、患部の赤みが減少して明度も増しており、健常皮膚に近い色になっていた。一方、図２に示されているように、比較例２のクリーム剤を塗布した場合には、塗布前に比べて患部の色の変化は殆ど認められなかった。
【００６３】
以上の結果から、ヘパリン類似物質、アラントイン及びグリチルリチン酸二カリウムを組み合わせた場合には、患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）の治療効果が格段に優れており、ケロイドや肥厚性瘢痕を効果的に治療できることが明らかとなった。
【００６４】
製剤例
表５〜７に示す組成のクリーム剤（実施例５〜１９）、表８に示すローション剤（実施例２０〜２５）、表９に示すジェル剤（実施例２６〜３０）、及び表１０〜１２に示す乳液剤（実施例３１〜４８）を調製した。これらの製剤は、いずれも、前記試験例２の場合と同様に、患部の盛り上がり、つっぱり、及び変色（赤み、くすみ）の治療効果が格段に優れており、ケロイドや肥厚性瘢痕を効果的に治療できることが確認された。
【００６５】
【表５】
0005897164.tif 000007
【００６６】
【表６】
0005897164.tif 000008
【００６７】
【表７】
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【００６８】
【表８】
0005897164.tif 000010
【００６９】
【表９】
0005897164.tif 000011
【００７０】
【表１０】
0005897164.tif 000012
【００７１】
【表１１】
0005897164.tif 000013
【００７２】
【表１２】
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【図１】
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【図２】
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