(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶融加工された固体分散生成物を含む製剤であって、
（ａ）１以上の活性剤、
（ｂ）生成物の総重量に対して１０から９０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマー、および
（ｃ）生成物の総重量に対して５から６０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールのグラフトコポリマー
を含む、製剤。
【請求項２】
固体分散生成物が５から２０％（重量／重量）の少なくとも１の可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
可塑剤が数平均分子量６００から６，０００ダルトンのポリエチレングリコールである、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
医薬として許容されるグラフトコポリマーが、一般構造：
−（ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ））ｎ−
を持つビニルアルコールポリマー鎖および一般構造：
ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ
を持つポリアルキレングリコール鎖を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーがＮ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーがＮ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートまたはビニルプロピオネートのコポリマーから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
活性剤が本質的に非結晶の状態で存在する、請求項１から６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
活性剤がイブプロフェン、フェノフィブラートおよびパラセタモールから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
（ａ）１以上の活性剤、混合物の総重量に対して１０から９０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーおよび５から６０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーをブレンドすること、
（ｂ）ブレンドを加熱して均質な溶融物を得ること、
（ｃ）このようにして得られた溶融物を１以上のノズルを通じて押し出すこと、および
（ｄ）溶融物を凝固させて固体分散生成物を得ること
を含む、請求項１に記載の製剤を調製する方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）が押出機の中で行われ、ブレンドが押出機の混合部の中で混合作用に供される、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶融加工された固体分散生成物を含む製剤であって、活性剤がポリマーマトリックス中に分散された製剤およびかかる製剤を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
熱可塑性ポリマーのマトリックス中で活性剤、例えば薬剤などの固体分散物を形成するための、溶融加工により生産される製剤が一般に知られている。
【０００３】
水溶性ポリマー、例えばビニルピロリドンコポリマーまたはヒドロキシプロピルセルロースなどの溶融押出が欧州特許ＥＰ０２４０９０４およびＥＰ０２４０９０６中に記述されている。
【０００４】
固体分散物の薬剤放出特性およびこれら分散物の長期的な安定性は、薬剤が分散されるポリマーマトリックスの組成により影響される可能性がある。
【０００５】
例えば、ＥＰ０５４４１４４Ａ１は、溶融押出により生産される徐放医薬製剤を記述し、この製剤においてポリマーマトリックスは水溶性ポリメタクリレートおよび水不溶性ヒドロキシプロピルセルロースの混合物を含む。かかる固体分散生成物は、長期的な薬剤放出特性を保持すること、即ち良好な保存安定性をもたらすことおよび機械的ストレス下で安定なままであること、従って消化管中で錠剤からの規則正しい薬剤放出を可能にすることが報告されている。
【０００６】
水溶性および水不溶性セルロース誘導体の混合物を含むポリマーマトリックスを有する、溶融加工された固体分散物がＷＯ９６／２５１５１中に記述されている。このポリマー混合物の比は、薬剤放出速度を決定し、従って医薬製剤中で用いられた時に徐放効果の調整を可能にする。
【０００７】
溶けやすいポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであるコリコートＩＲは、主に錠剤用の瞬間放出コーティングの生産に用いられる。
【０００８】
ＷＯ２００７／１１５３８１は、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばコリコートＩＲなどの使用を、即ち水溶性および溶出速度が低い薬剤、例えばイトラコナゾールなどの固体分散物を生産するための使用を記述する。コリコートＩＲのマトリックス中に１５、２０または２５％のイトラコナゾールを含む溶融押出物は、２０％のガラス状または結晶のイトラコナゾールを含む物理的混合物よりも顕著に早い薬剤放出を示すことが報告された。一方、コリコートＩＲ中に４０％のイトラコナゾールを含む溶融押出物は、薬剤多形体、分離したガラス状の薬剤相および顕著により遅い薬剤放出速度を含むことが示された。
【０００９】
Ｊａｎｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ３０：２８８−２９４，２００７）は、コリコートＩＲ中のイトラコナゾールの固体分散物の中にポリマーが半結晶として現れること、ならびにポリマーの結晶度が押出工程の間に熱および剪断力への曝露のために上昇したことを報告する。
【００１０】
Ｓｉｘ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９３（１）：１２４−１３１，２００４）は、イトラコナゾール、２相系を形成する比較的遅く溶出するポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ１００および比較的早く溶出するポリマーであるＰＶＰＶＡ６４から調製され、溶出速度増加を示す固体分散物を記述する。
【００１１】
水溶性担体、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など、および結晶化阻害剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）などを含む医薬製剤がＷＯ０１／３４１１９中に記述されている。
【００１２】
上記のように、特定のポリマーの組み合わせにより固体分散生成物の物理化学的性質を適合させるためのアプローチが存在している。それでもなお、固体分散生成物の調製およびこの生成物の中に分散された活性剤の薬剤放出速度の正確な調整を可能にする、さらなるポリマーの組み合わせを同定することへのニーズがある。
【００１３】
コリコートＩＲは溶融加工された固体分散生成物中の担体として提案されているが、ある特定の場合に容認できない残余薬剤の結晶度レベルが観察されている。このことは、ある特定の難溶性薬剤に対するコリコートＩＲの溶出力が不十分であることを指し示す。また、均質な溶融物を得るのに必要とされる高い押出温度は望ましくない。
【００１４】
驚くべきことに、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマー、例えばコリコートＩＲなど、および熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーの混合物を薬剤固体分散物のためのマトリックスポリマーとして用いることができ、薬剤放出速度は前記ポリマーの比によって調整可能であることが今や見出されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】欧州特許第０２４０９０４号明細書
【特許文献２】欧州特許第０２４０９０６号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第０５４４１４４号明細書
【特許文献４】国際公開第９６／２５１５１号
【特許文献５】国際公開第２００７／１１５３８１号
【特許文献６】国際公開第２００１／３４１１９号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｊａｎｓｓｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ３０：２８８−２９４，２００７）
【非特許文献２】Ｓｉｘ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ９３（１）：１２４−１３１，２００４）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は、溶融加工された固体分散生成物を含む製剤であって、
（ａ）１以上の活性剤、
（ｂ）固体分散生成物の総重量に対して１０から９０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマー、および
（ｃ）固体分散生成物の総重量に対して５から６０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールのグラフトコポリマー
を含む製剤を提供する。
【００１８】
固体分散生成物は医薬として許容されるポリマー（ｂ）および（ｃ）のマトリックスを含み、活性剤は均質に分布している。
【００１９】
ポリマー（ｂ）および（ｃ）により形成されるマトリックスは、全体にわたって化学的および物理的に均一である、または（熱力学において規定されるように）ただ１つの相からなる、前記ポリマーの均質な混合物であり得る。
【００２０】
または、ポリマー（ｂ）および（ｃ）の混合物は、互いに非混和性である２以上の相を含む相分離またはミクロ相分離の多成分系を形成してもよい。従って、１のポリマーが他のポリマー中に散在した領域を形成してもよく、または２のポリマーが個々のポリマー相が絡み合って連結した共連続構造を形成する。ポリマーが互いに混和性でない２以上の相を形成する場合、活性剤はグラフトポリマー相もしくは熱可塑性ポリマー相またはこれら両方の中に存在可能である。個々の相の中に存在する活性剤の濃度は、活性剤の分配係数により決定される。
【００２１】
本発明は、本明細書において記述される製剤を調製する方法をさらに提供し、この方法は
（ａ）１以上の活性剤、混合物の総重量に対して１０から９０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーおよび５から６０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーを含む混合物から、均質な溶融物を調製すること、
（ｂ）このようにして得られた溶融物を１以上のノズルを通じて押し出すこと、および
（ｃ）溶融物を凝固させて、固体分散生成物を得ること
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】イブプロフェン、コリドンＶＡ６４および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのイブプロフェンの放出を示す。
【図２】イブプロフェンおよびコリドンＫ１７および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのイブプロフェンの放出を示す。
【図３】フェノフィブラートおよびコリドンＶＡ６４および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのフェノフィブラートの放出を示す。
【図４】フェノフィブラートおよびコリドンＫ１７および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのフェノフィブラートの放出を示す。
【図５】パラセタモールおよびコリドンＶＡ６４および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのパラセタモールの放出を示す。
【図６】パラセタモールおよびコリドンＫ１７および様々なパーセンテージのコリコートＩＲを含む固体分散生成物からのパラセタモールの放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本明細書において用いられる用語「医薬として許容される」とは、この化合物を含む本発明の製剤が医学的治療もしくは美容治療もしくは医学的予防に必要とされる量で投与された時に急性毒性を引き起こさない化合物、または本発明の製剤を含む栄養製品の最大推奨摂取量の消費により取り込まれる化合物をいう。好都合には、本発明の製剤の全構成成分は医薬として許容される。
【００２４】
本明細書において記述される固体分散生成物中で用いられる医薬として許容される熱可塑性ポリマーは、固体溶融可能な溶媒として働く能力があるポリマーである。これらのポリマーは、活性剤の分散のための、特に溶出のためのマトリックスを形成する。好ましくは、前記ポリマーは、好都合には使用条件下で、特に製剤が経口投与を意図される場合は消化管内の生理的条件下で、少なくとも部分的に水媒体中で可溶性または膨潤性である。最も好ましくは、前記ポリマーは水溶性ポリマーである。
【００２５】
医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーは、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマー、例としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ならびにＮ−ビニルピロリドンおよびビニルアセテートもしくはビニルプロピオネートのコポリマーまたは１以上のこれらポリマーの混合物からなる群より選択することができる。例として、６０％（重量／重量）の１−ビニル−２−ピロリドンおよび４０％（重量／重量）のビニルアセテートのコポリマー、例えばコリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦ）など、および１−ビニル−２−ピロリドンホモポリマー、例えばコリドンＫ１７などが挙げられる。
【００２６】
用語「グラフトコポリマー」とは、第一のポリマー鎖が第二のポリマー鎖上にグラフトされたコポリマーをいう。言い換えれば、グラフトコポリマーは、異なる化学組成を有するポリマー鎖の側面にある１種の「伸長物」であるポリマー鎖を持つ。
【００２７】
本明細書において記述される、固体分散生成物の中に含有される医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーは、ビニルアルコールポリマー鎖がポリアルキレングリコール鎖の側部から伸びるコポリマーである。
【００２８】
グラフトコポリマーはポリアルキレンオキサイドをビニルアセテートでグラフトすることにより得ることができ、グラフト共重合はフリーラジカルにより開始される。この目的のため、重合条件下でフリーラジカルに分解する従来の重合開始剤を用いることができる。または、重合は高エネルギー放射線により開始される。
【００２９】
グラフトコポリマーを調製する１つの方法は、適切なポリアルキレンオキサイドをビニルアセテート中に溶解し、重合開始剤を加えて、連続的にまたはバッチ式で重合を行うことである。別の可能な手法は、いくらかの、例として１０％の重合させる混合物であって、ポリアルキレンオキサイド、ビニルアセテートおよび開始剤からなる混合物を最初に取って重合温度まで加熱し、重合が始まった後に残りの重合させる混合物を重合の進行と共に加える半連続的なものである。グラフトコポリマーはまた、ポリアルキレンオキサイドを最初に取って重合温度まで加熱し、ビニルアセテートおよび開始剤を一度に、バッチ中にまたは好ましくは連続的に加える場合にも得ることが可能である。
【００３０】
グラフトコポリマーの加水分解はビニルアルコール単位を含有するグラフトコポリマーを導くものであって、塩基、例えばＮａＯＨまたはＫＯＨなど、または酸を加えることにより、および必要な場合は混合物を加熱することにより行われる。このタイプのポリマーは欧州特許ＥＰ０２１９０４８およびＤＥ１０７７４３０中に記述されている。
【００３１】
数平均分子量が２，０００から１００，０００、特に４，０００から５０，０００のポリエチレンオキサイドが、グラフト化の基部として好ましくは用いられる。前記グラフトコポリマー中のビニルアルコールポリマーに対するポリアルキレングリコールの重量比は、通常は１：０．２から１：１０の範囲内であり、好ましくは１：０．５から１：６である。ビニルアセテート−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーのうち最大で１５％までのアセテート基が加水分解され得る。本発明による用いられるポリビニルアルコール−ポリアルキレングラフトコポリマーは、適切にはＦｉｋｅｎｔｓｃｈｅｒによるＫ値が１０から２００、好ましくは２０から１００である（１重量％強度のエチルアセテート溶液の中で２５℃で決定される。）。
【００３２】
１つの実施形態において、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングラフトコポリマーのビニルポリマー鎖は、一般構造：
−（ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ））ｎ−
を持つポリビニルアルコール鎖および一般構造：
ＨＯ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｍ−Ｈ
を持つポリアルキレングリコール鎖であって、式中、Σｎは２５０から１０００、特に６５０から８５０であり、ｍは１００から５００、特に２００から３００である。記号「ｎ」は個々のポリビニルアルコール鎖の繰り返し単位の数を指し示し、Σｎはポリビニルアルコール−ポリアルキレングラフトコポリマー分子あたりのビニルアルコール繰り返し単位の総数を意味することが意図される。
【００３３】
好ましいポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例としてコリコートＩＲ（ＢＡＳＦ  ＡＧ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツから入手可能）は、約７５％（重量／重量）のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）単位および約２５％（重量／重量）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位および場合により、グラフトコポリマーの流動性を改善することができる０．３％（重量／重量）のコロイダルシリカから構成される。かかるポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、２０％（重量／重量）水溶液中での粘度が約９０ｍＰａ・ｓから約１４０ｍＰａ・ｓ、特に約１１５ｍＰａ・ｓのもの、および数平均分子量が約４５，０００ダルトンのものを包含する。
【００３４】
本発明の１つの実施形態において、熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーに対するポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーの重量比は、約１：１から約１：８、特に約１：２から約１：５である。
【００３５】
本明細書において記述される固体分散生成物は、生成物の総重量に対して約１から最大６０％（重量／重量）まで、例えば最大４０％（重量／重量）まで、最大３０％（重量／重量）まで、最大２０％（重量／重量）までまたは約１から約１０％（重量／重量）の１以上の活性剤を含むことができる。
【００３６】
特に、本明細書において記述される固体分散生成物の中に含まれる活性剤は、薬学的活性剤、美容的活性剤および栄養補給剤を含む群から選択することができる。本発明は水不溶性または水難溶性（または「親油性の」）化合物に特に有用である。化合物は、２５℃での水への溶解性が１ｇ／１００ｍｌ未満であると水不溶性または水難溶性とみなされる。
【００３７】
適切な薬学的活性成分の例としては以下が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
鎮痛剤および抗炎症薬、例えばフェンタニル、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、メロキシカム、トラマドールおよびＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブおよびロフェコキシブなど；
抗不整脈薬、例えばプロカインアミド、キニジンおよびベラパミルなど；
抗菌および抗原虫剤、例えばアモキシシリン、アンピシリン、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セフプロジル、セフロキシムアキセチル、セファレキシン、クロラムフェニコール、クロロキン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クラブラン酸、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フルクロキサシリンナトリウム、ハロファントリン、イソニアジド、カナマイシンサルフェート、リンコマイシン、メフロキン、ミノサイクリン、ナフシリンナトリウム、ナリジクス酸、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、フェノキシメチル−ペニシリンカリウム、ピリメタミン−スルファドキシンおよびストレプトマイシンなど；
抗凝血剤、例えばワルファリンなど；
抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドチエピン、ドキセピン、フルオキセチン、レボキセチン、アミネプチン、セレギリン、ゲピロン、イミプラミン、リチウムカーボネート、ミアンセリン、ミルナシプラン、ノルトリプチリン、パロキセチン、セルトラリンおよび３−［２−［３，４−ジヒドロベンゾフロ［３，２−ｃ］ピリジン−２（１Ｈ）−イル］エチル］−２−メチル−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンなど；
抗糖尿病薬、例えばグリベンクラミドおよびメトホルミンなど；
抗てんかん薬、例えばカルバマゼピン、クロナゼパム、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、レベチラセタム、フェノバルビトン、フェニトイン、プリミドン、チアガビン、トピラマート、バルプロミドおよびビガバトリンなど；
抗真菌剤、例えばアンホテリシン、クロトリマゾール、エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾールナイトレート、ナイスタチン、テルビナフィンおよびボリコナゾールなど；
抗ヒスタミン薬、例えばアステミゾール、シンナリジン、シプロヘプタジン、デカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジン、フルナリジン、レボカバスチン、ロラタジン、ノラステミゾール（ｎｏｒａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、オキサトミド、プロメタジンおよびテルフェナジンなど；
抗高血圧薬、例えばカプトプリル、エナラプリル、ケタンセリン、リシノプリル、ミノキシジル、プラゾシン、ラミプリル、レセルピン、テラゾシンおよびテルミサルタンなど；
抗ムスカリン剤、例えばアトロピンサルファートおよびヒヨスチンなど；
抗悪性腫瘍剤および代謝拮抗剤、例えば白金化合物、例えばシスプラチンおよびカルボプラチンなど；タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセルなど；テカン、例えばカンプトテシン、イリノテカンおよびトポテカンなど；ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビンクリスチンおよびビノレルビンなど；ヌクレオシド誘導体および葉酸アンタゴニスト、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびメトトレキサートなど；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードなど、例としてシクロホスファミド、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、またはニトロソウレア、例としてカルムスチン、ロムスチン、または他のアルキル化剤、例としてブスルファン、ダカルバジン、プロカルバジン、チオテパなど；抗生物質、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシンおよびマイトマイシンなど；ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブなど；ポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシドおよびテニポシドなど；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；アントラキノン誘導体、例えばミトキサントロンなど；
抗偏頭痛薬、例えばアルニジタン、ナラトリプタンおよびスマトリプタンなど；
抗パーキソニズム薬、例えばブロモクリプチンメシレート、レボドパおよびセレギリンなど；
統合失調症治療薬、催眠剤および鎮静剤、例えばアルプラゾラム、ブスピロン、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、クロザピン、ジアゼパム、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルラゼパム、９−ヒドロキシリスペリドン、ロラゼパム、マザペルチン、オランザピン、オキサゼパム、ピモジド、ピパンペロン、ピラセタム、プロマジン、リスペリドン、セルフォテル、セロクエル、セルチンドール、スルピリド、テマゼパム、チオチキセン、トリアゾラム、トリフルペリドール、ジプラシドンおよびゾルピデムなど；
抗卒中剤、例えばルベルゾール、ルベルゾールオキサイド、リルゾール、アプチガネル、エリプロディルおよびレマセミドなど；
鎮咳薬、例えばデキストロメトルファンおよびレボドロプロピジン（ｌａｅｖｏｄｒｏｐｒｏｐｉｚｉｎｅ）など；
抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ガンシクロビル、ロビリド、チビラピン、ジドブジン、ラミブジン、ジドブジン／ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、アバカビル、ロピナビル、アンプレナビル、ネビラピン、エファビレンツ、デラビルジン、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、アデフォビルおよびヒドロキシウレアなど；
β−アドレナリン受容体遮断薬、例えばアテノロール、カルベジロール、メトプロロール、ネビボロールおよびプロパノロールなど；
心臓変力剤、例えばアムリノン、ジギトキシン、ジゴキシンおよびミルリノンなど；
コルチコステロイド、例えばベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンなど；
殺菌剤、例えばクロルヘキシジンなど；
利尿薬、例えばアセタゾラミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドおよびイソソルビドなど；
酵素；
胃腸剤、例えばシメチジン、シサプリド、クレボプリド、ジフェノキシレート、ドンペリドン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、メサラジン、メトクロプラミド、モサプリド、ニザチジン、ノルシサプリド、オルサラジン、オメプラゾール、パントプラゾール、ペルプラゾール（ｐｅｒｐｒａｚｏｌｅ）、プルカロプリド、ラベプラゾール、ラニチジン、リドグレルおよびスルファサラジンなど；
止血剤、例えばアミノカプロン酸など；
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、例えばリトナビル、ロピナビル、インジナビル、サクイナビル、５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルフォリン−４−イルアミド、１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド、［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ’−［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド、アンプレナビル；ＤＭＰ−３２３；ＤＭＰ−４５０；ネルフィナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ダルナビル、ＲＯ０３３−４６４９、フォスアンプレナビル、Ｐ−１９４６、ＢＭＳ１８６，３１８、ＳＣ−５５３８９ａ；ＢＩＬＡ１９０６ＢＳ、チプラナビルなど；
脂質調節剤、例えばアトルバスタチン、フェノフィブラート、フェノフィブリン酸、ロバスタチン、プラバスタチン、プロブコールおよびシンバスタチンなど；
局所麻酔剤、例えばベンゾカインおよびリグノカインなど；
オピオイド鎮痛剤、例えばブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、オキシコドンおよびモルヒネなど；
副交感神経作用薬および抗認知症薬、例えばＡＩＴ−０８２、エプタスチグミン、ガランタミン、メトリホネート、ミラメリン、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、サブコメリン、タルサクリジン、キサノメリン、メマンチンおよびラザベミドなど；
ペプチドおよびタンパク質、例えば抗体、ベカプレルミン、シクロスポリン、タクロリムス、エリスロポエチン、免疫グロブリンおよびインスリンなど；
性ホルモン、例えばエストロゲン：抱合エストロゲン、エチニルエストラジオール、メストラノール、エストラジオール、エストリオール、エストロン；プロゲストーゲン；クロルマジノンアセテート、シプロテロンアセテート、１７−デアセチルノルゲスチメート、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジドロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ゲストデン、３−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、プロゲステロンおよびキンゲスタノールアセテートなど；
刺激剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィルなど；
血管拡張剤、例えばアムロジピン、ブフロメジル、アミルナイトライト、ジルチアゼム、ジピリダモール、グリセリルトリナイトレート、イソソルビドジナイトレート、リドフラジン、モルシドミン、ニカルジピン、ニフェジピン、オキシペンチフィリンおよびペンタエリスリトールテトラナイトレートなど；
これらのＮ−オキサイド、これらの医薬として許容される酸または塩基付加塩、これらの水和物、これらの溶媒和化合物、これらの立体化学異性形態およびこれらの多形体。
【００３９】
医薬として許容される酸付加塩は、塩基形の活性成分を適した有機酸および無機酸を使用して処理することにより好都合に得ることが可能である酸付加塩の形態を含む。
【００４０】
酸性プロトンを含有する活性成分は、適した有機塩基および無機塩基を使用した処理により、これらの非毒性の金属またはアミン付加塩の形態に変換することができる。
【００４１】
用語「付加塩」はまた、活性成分が形成することが可能な水和物および溶媒付加塩の形態を含む。かかる形態の例は水和物、アルコラートなどである。
【００４２】
活性成分のＮ−オキサイド形態は、１または数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキサイドへと酸化された活性成分を含む。
【００４３】
用語「立体化学異性形態」は、活性成分が持ち得る全ての可能な立体異性形態を規定する。特に、不斉中心はＲ−またはＳ−立体配置を持つことができ、１以上の二重結合を含有する活性成分はＥ−またはＺ−立体配置を持つことができる。
【００４４】
本明細書において記述される固体分散生成物は、少なくとも１の可塑剤、例えば５から２０％（重量／重量）の少なくとも１の可塑剤をさらに含んでもよい。
【００４５】
本明細書において用いられる用語「可塑剤」は、固体分散生成物中に含有されるポリマーを可塑化する能力がある全ての化合物を包含する。可塑剤は、熱溶融押出工程の間の加工温度、押出機トルクおよび圧力を低下させるのを可能にするため、ポリマーのガラス転移温度または軟化点を低下させることが可能であるべきである。可塑剤はまた一般にポリマー溶融物の粘度を低減させ、これによって熱溶融押出の間の加工温度および押出機トルクを低下させるのを可能にする。
【００４６】
本発明において有用な可塑剤としては、例として、限定されることなく、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、有機小分子、脂肪族ヒドロキシル基を持つ低分子量ポリオール、エステル型の可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単一ブロックポリマーおよびポリ（エチレングリコール）が挙げられる。
【００４７】
かかる可塑剤は、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクテート、エチルラクテート、ブチルラクテート、エチルグリコレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレートおよびアリルグリコレートであることができる。全てのかかる可塑剤は例えばＡｌｄｒｉｃｈまたはＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給源から市販されている。
【００４８】
ＰＥＧ系の可塑剤は市販されているか、または種々の方法、例えばＰｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ、Ｅｄ．；Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ）中に開示される方法などにより作成することができ、この文献の教示は参照により本明細書中に取り込まれる。例としては、数平均分子量が６００から６，０００ダルトン、特に１，０００から２，０００ダルトンであるポリエチレングリコールが挙げられる。
【００４９】
製剤中で用いられる可塑剤の量は、可塑剤の組成、物理的性質、可塑化されるポリマーに対する効果、製剤の他の構成成分との相互作用、治療化合物を可溶化する能力または医薬製剤の調製において考慮される他の因子に依存する。製剤中に存在する可塑剤の量は可塑剤の性質に影響する。例として、可塑剤がＰＥＧである時、ＰＥＧの含量は製剤の約４０％（重量／重量）を一般に超えない。
【００５０】
様々な添加物を本発明の製剤中に包含することができ、これら添加物は例えば滑沢剤、充填剤、崩壊剤、保存料もしくは安定化剤、例えば抗酸化剤、光安定化剤、ラジカルスカベンジャーおよび微生物攻撃に対する安定化剤など、染料、例えばアゾ染料など、有機もしくは無機の顔料、例えば酸化鉄もしくは二酸化チタンなど、または天然起源の染料、ｐＨ調節剤、同様に製剤の風味および／もしくは臭いを変えるもしくはマスクする化合物、例えば甘味料、香味料および着臭剤などである。
【００５１】
固体分散生成物のマトリックスは、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマー、熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーおよび場合により存在する可塑剤により形成される。固体分散生成物中の活性剤は本質的に非結晶の状態で存在することが特に好ましい。このことは、活性剤の本質的に非晶質の領域がマトリックス中に散在した状態および活性剤がマトリックス中に分子的に分散した状態、または多成分系を構成するポリマー相の少なくとも１の中でマトリックスが相分離した多成分系から構成される状態を包含する。ポリマー相中での活性剤の前記分散物が、活性剤およびポリマーの系が全体にわたって化学的および物理的に均一または均質であるようなものである時、かかる固体分散物は「固溶体」または「分子分散物」と呼ばれる。分子分散物の状態は、ポリマー相中の活性剤の最大限可能な均質度に相当する。
【００５２】
公知の分析方法がかかる固体分散物の状態を調査するのに用いることが可能で、これら方法としては例えば示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または広角Ｘ線散乱測定（ＷＡＸＳ測定）がある。本質的に非結晶の状態についてのＤＳＣ分析測定では、結晶純物質と共に生じ、通常は吸熱である融解ピークが欠如する。本質的に非結晶の状態を同定する別の可能性は、ＷＡＸＳ分析における典型的なＸ線回折シグナルの強度低減および／または欠如である。
【００５３】
固体分散生成物は、１以上の活性剤、１以上の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマー、同様に１以上の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーをブレンドすること、ブレンドを加熱して均質な溶融物を得ることおよび溶融物を凝固させて固体分散生成物を得ることにより、生産が可能である。用語「溶融物」および「溶融」は広く解釈されるべきである。本明細書における目的のため、これらの用語は固体状態から液体状態への変化を意味するのみならず、ガラス状態またはゴム状態への転移をいうことも可能であり、混合物の１の構成成分を他の構成成分の中に多少、均質に組み入れることが可能である。特定の場合、１の構成成分が溶融し、他の構成成分が溶融物中に溶解し、このようにして溶液を形成して、冷却すると有利な溶出性を持つ固体分散物を形成することができる。ブレンドおよび加熱は、加熱用にジャケットが付いたミキサーまたはニーダー中で好都合に実施される。
【００５４】
本発明の製剤を生産する好ましい方法は、
（ａ）１以上の活性剤、混合物の総重量に対して１０から９０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーおよび５から６０％（重量／重量）の少なくとも１の医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーをブレンドすること、
（ｂ）ブレンドを加熱して均質な溶融物を得ること、
（ｃ）このようにして得られた溶融物を１以上のノズルを通じて押し出すこと、および
（ｄ）溶融物を凝固させて固体分散生成物を得ること
を含む。
【００５５】
ステップａ）からｃ）はこの目的に適した１以上の装置中で実施することができ、この装置としては例えば押出機またはニーダー押出機などがある。好ましくは、ブレンドは押出機の混合部の中で混合作用に供される。
【００５６】
押出機これ自体は公知である。押出機は、長手方向に幾つかの部に分割されたハウジングまたはバレルを含む。押出機の上流側には、活性剤、医薬として許容される熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマー、医薬として許容されるポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーならびに任意のさらなる構成成分、例えば本明細書において記述される可塑剤および／または添加物などを供給するための開口部が供えられる。通常は粉末形態の成分を押出機のバレル中に容易に供給することが可能なよう、通常、ホッパーがこの開口部の上に配置される。バレルは運搬方向でダイに至り、ここで分散物が吐出される。
【００５７】
押出機は少なくとも１つの回転シャフトを含む。または、２個または最大で６個までの回転シャフトを含んでもよい。シャフトは共回転であっても逆回転であってもよい。隣接するシャフト上に置かれた加工素子が密接にかみ合う。
【００５８】
各シャフトは縦に並べて軸方向に置かれた複数の加工素子を担う。加工素子は供給運搬部、少なくとも１の混合部および排出部を規定する。供給運搬部は最も遠い上流、押出機ホッパーの近くに位置し、少なくとも１の混合部は供給運搬部の下流に位置し、排出部は最も下流、押出機の排出口近くに位置する。本明細書において用いられる用語「下流」とは、押出機の中で材料が運搬される方向、即ち運搬方向をいう。
【００５９】
供給運搬部、同様に排出部の加工素子はねじ型素子により形成される。好ましくは、これらのねじ型素子は供給方向および均一なピッチのねじ山（ｆｌｉｇｈｔ）を持つウォームねじを形成する。このようにして、供給運搬部において、粉末は例えば供給速度０．５から１．５ｈまたは０．５から１．０ｋｇ／時で押出機中に供給され、下流方向に運搬される。
【００６０】
混合部において、加工される材料は混合および練合により均質化される。医薬混合物を練合および可塑化するのにパドル手段または練合ブロックが従来利用されている。これらの練合ブロックは周方向の角度で互いに斜めのカムディスクからなる。カムディスクは、押出機中の一般的運搬方向と直交する当接面を持つ。または、混合部は、ねじ型素子に由来する混合素子を含む加工素子により規定される。「ねじ型素子に由来する」混合素子は、基本形状がねじ素子の形状であるが、運搬効果に加えて調合または混合効果を発揮するように改変されている素子を意味することが意図される。基本的なねじ型素子は正ねじ山（正の送り込み、「右巻き」）のねじ素子を持ってもよく、逆ねじ山（ｒｅｖｅｒｓｅ−ｆｌｉｇｈｔ）（負の送り込み、「左巻き」）のねじ素子またはこれらの組み合わせを持ってもよい。好ましい混合素子は、ねじ型素子になる溝により形成された同心円状の環部分を複数持つ。故に混合素子は、環部分を有する逆向きの溝によってのみ中断される連続的なねじ山を持つ。好都合には、混合素子は環部分の間にねじ部分を含み、このねじ部分は押出機ハウジングと環部分との間の環状の隙間を通じて、剪断作用および伸長を伴って、物質を押し出す圧力蓄積を最初に引き起こす。圧力は次いで再び低減される。
【００６１】
押出機シャフトは、１以上の逆ねじ山部をさらに含むことができ、この逆ねじ山部は好ましくは（最後の）混合部の後ろに配列され、逆ねじ山素子により規定される。逆ねじ山素子は、押出機の一般的な運搬方向を規定する供給運搬部の中に配列することができる、ねじ型エレメントに対して逆ねじ山を有するねじを持つ。このようにして逆ねじ山素子は、押出機の一般的な運搬方向に対して反対の方向に材料を運搬し、所望の度合の混合および／または均質化を可能にするための十分な背圧を生み出す役目をする。逆ねじ山素子は、押出機中に運搬された材料を詰め込むように設計される。故に背圧素子と呼ぶこともできる。
【００６２】
溶融物を均質化して活性剤をマトリックス中に効率的に分散または好ましくは溶出させるため、押出機に供給される物質は溶融される。「溶融」は、１の構成成分を他の構成成分の中に均質に組み入れることが可能である、液体またはゴム状態への転移を意味する。溶融は通常、ポリマーの軟化点より高く加熱することを伴う。通常、最大溶融温度は７０から２００℃、例えば１１０から１９０℃の範囲であり、好ましくは１６０℃より高くなく、例として１４０℃以下である。
【００６３】
押出機に供給された物質から溶融物を形成するため、押出機のハウジングが加熱される。作動温度はまた、用いられる押出機の種類または押出機内部の配置の種類によっても決定されることが理解される。押出機中で構成成分を溶融、混合および溶解するのに必要なエネルギーの一部は加熱素子により提供可能である一方、押出機中での材料の摩擦および剪断もまた、混合物に実質的な量のエネルギーを提供して均質な構成成分溶融物の形成を補助することが可能である。
【００６４】
活性剤の均質な分布および十分な分散度を得るため、溶融物は溶融押出機の加熱されたバレル中で十分な長さの時間、維持される。
【００６５】
押出機から出る押出物はペースト状から粘稠の範囲にある。押出物を凝固させる前に、押出物は実質的に任意の所望の形状へと直接成形することができる。押出物の成形は、表面上に互いに一致するくぼみを有する２つの逆回転ローラーを使用したカレンダーにより好都合に行うことができる。異なるくぼみ形態を有するローラーを用いることにより幅広い範囲の錠剤形態が獲得可能である。ローラーが表面上にくぼみを持たない場合、フィルムを得ることが可能である。または、押出物は射出成形により所望の形状へとかたどられる。または、押出物はプロファイル押出に供されて、凝固の前（ホットカット）または凝固の後（コールドカット）に断片に切られる。
【００６６】
場合により、かかる溶融押出工程から結果として得られた固体分散生成物は顆粒へと製粉または粉砕される。顆粒は次いで圧縮されてもよい。圧縮は、低い空隙率を有する圧縮物、例として錠剤を得るため、顆粒を含む粉末塊を高圧下で濃縮する工程を意味する。粉末塊の圧搾は通常は打錠機中で、より詳細には２つの可動パンチ間の鋼鉄ダイ中で行われる。
【００６７】
本発明の製剤の経口投与のため種々の剤形を用いることができ、これら剤形は液体または半固体の形態、例えばエマルジョン、マイクロエマルジョンおよび懸濁液など、ならびに固体形態、例えば顆粒、カプセル、ペレット、粉末または錠剤などを含む。
【００６８】
エマルジョンおよびマイクロエマルジョンは水中油型であっても油中水型であってもよく、本発明の製剤を分散物または分散相として含有することができる。これらのエマルジョンまたはマイクロエマルジョンは、この目的のために用いられることが知られている乳化剤の存在により安定化させることができる。
【００６９】
顆粒は本発明の製剤でできた固体粒からなり、各粒は粉末粒子の凝集物を表す。顆粒を圧縮するのに滑沢剤が好ましくは用いられる。適切な滑沢剤は、ポリエチレングリコール（例としてＭｗ１，０００から６，０００のもの）、マグネシウムステアレートおよびカルシウムステアレート、ナトリウムステアリルフマレートなどから選択される。ユーザーには、単回投与の調製物、例えば小さい袋（小袋）、紙袋もしくは小ボトル中に詰められた顆粒、または適した寸法を必要とする複数回投与の調製物を提供可能である。しかしながら多くの場合、かかる顆粒は実際の薬剤形態を表さず、特定の薬剤形態の製造における中間体であり、例えば錠剤へと圧搾される錠剤顆粒、ハードゼラチンカプセル内に詰められるカプセル顆粒または摂取前に水中に入れられる経口懸濁液用のインスタント顆粒もしくは顆粒である。
【００７０】
カプセルとして、本発明の製剤は通常、互いにフィットする２部品から構成されるハードシェル内に詰められるか、またはソフトで一体の密閉シェルであり、これらの形状およびサイズは変わり得る。本発明の製剤は、マトリックス中で適切なポリマーの中に、即ちマイクロカプセルおよび微球状体の中に入れるまたは包むまたは埋め込むことも同じく可能である。ハードおよびソフトカプセルは主としてゼラチンからなるが、後者は適切な含量の可塑化物質、例えばグリセロールまたはソルビトールなどを有する。ハードゼラチンカプセルは固体稠度を持つ本発明の製剤、例えば顆粒、粉末またはペレットを受け入れるのに用いられる。ソフトゼラチンカプセルは、半固体の稠度を有する製剤、および必要とされる場合は粘性液体の稠度を有する製剤にも特に適している。
【００７１】
ペレットは、粒子サイズが直径約０．５から２ｍｍの範囲である本発明の製剤の顆粒である。狭い粒子サイズ分布、好ましくは０．８から１．２ｍｍを有するもの、および本質的に丸い形状を有するもののいずれも好ましい。
【００７２】
錠剤は特に経口使用のための固体調製物である。本発明の枠組内の「経口投与」の意味は、詳細には用語「経口（ｐｅｒｏｒａｌ）投与」または「摂取」の意味であり、従って錠剤は消化管の中での活性剤の吸収または作用のためのものである。特定の実施形態はコーティング錠、層錠剤、ラミネート錠剤、活性剤の放出改変を伴う錠剤、マトリックス錠剤、発泡性錠剤、チュアブル錠剤または丸薬である。本発明の製剤は通常、少なくとも一部の必要な錠剤賦形剤、例えばバインダー、充填剤、滑剤および滑沢剤、ならびに崩壊剤などを含む。本発明の製剤の錠剤はまた、必要であれば、他の適切な賦形剤、例えば錠剤化を補助する賦形剤、例えば滑沢剤および滑剤など、例としてマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレートおよびカルシウムステアレート、タルクおよびシリコーン、動物性または植物性の脂肪、とりわけ水素添加形態で室温で固体である脂肪を含んでもよい。コーティング錠は加えて、適切なコーティング材料、例えばコーティング助剤を伴うフィルムコーティング剤、とりわけ下で言及されるものを含む。コーティング錠としては、特に、糖コーティング錠およびフィルムコーティング錠が挙げられる。
【００７３】
粉末は、粒子サイズが通常は１ｍｍ未満の本発明の製剤が細かく分散された固体である。顆粒に関して上で述べたことは相応して当てはまる。
【００７４】
本明細書において記述される固体分散生成物は、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーを含まないが代わりに等量のＮ−ビニルラクタムポリマーを含む固体分散物と比較して、含まれる活性剤の環境水媒体への徐放を示す。固体分散生成物からの活性剤の放出は、チャプター＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ３３、２０１０）に従って、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（ｐａｄｄｌｅ）および５００ｍｌの溶出媒体を用いて、温度３７℃、撹拌速度５０ｒｐｍで決定することができる。溶出した活性剤はＨＰＬＣおよびＵＶ／可視光測光法を用いて検出できる。
【００７５】
本明細書において記述される、２０％（重量／重量）のポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマー、例としてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばコリコートＩＲなどを含む固体分散物からの８０％の活性剤放出は、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーを含まないが等量のＮ−ビニルラクタムポリマーを含む固体分散物より少なくとも１０％、例えば少なくとも２０％、少なくとも４０％、少なくとも１００％および最大で２００％までの長い時間がかかり得る。本明細書において記述される、４０％（重量／重量）のポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマー、例としてポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、例えばコリコートＩＲなどを含む固体分散物からの８０％の活性剤放出は、ポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーを含まないが等量のＮ−ビニルラクタムポリマーを含む固体分散物より少なくとも５０％、例えば少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも３００％および最大で１０００％までの長い時間がかかり得る。
【００７６】
熱可塑性Ｎ−ビニルラクタムポリマーとポリビニルアルコール−ポリアルキレングリコールグラフトコポリマーとの混合物を用いることで、調整可能な粘度の達成が可能になる。
【実施例】
【００７７】
［実施例１］
固体分散生成物の調製
表１から３中に指示されるような組成を持つ固体分散生成物を次のように調製した。
【００７８】
医薬化合物、ポリマーおよび賦形剤のブレンドは、表１中に与えられた成分をｒｏｔｏｒ  ｌａｂ  ｍｉｘｅｒ  ＧＴ９５（Ｒｏｔｏｒ  Ｌｉｐｓ  ＡＧ、Ｕｅｔｅｎｄｏｒｆ、スイス）を用いて乾式混合することにより生産した。成分を次いで溶かし、ロッドダイ（７ｍｍ×１３ｍｍ）を備えた実験室用２軸押出機（Ｈａａｋｅ  ＰＴＷ  １６ｍｍ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、ドイツ）を用いて、押出温度約１３０℃で加工した。溶融ロッドを、重量が約２２５ｍｇの単回投与単位（レンチル（ｌｅｎｔｉｌ））に実験室用カレンダーを用いて直接成形した。
【００７９】
【表１】
0005903686.tif 000002
【００８０】
【表２】
0005903686.tif 000003
【００８１】
【表３】
0005903686.tif 000004
【００８２】
さらに、参照の固体分散生成物を表４中に指示される成分から調製した。参照の固体分散生成物は上記のように調製したが、均質な溶融物を得るために押出温度を約１８０℃に上昇させなければならなかった。
【００８３】
【表４】
0005903686.tif 000005
【００８４】
［実施例２］
固体分散生成物の薬剤放出特性についての分析
実施例１中で調製した固体分散生成物のレンチルを、チャプター＜７１１＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、２００８−２００９）に従って、薬剤放出について分析した。この目的を達成するため、０．７ｇの固体分散生成物を５００ｍｌの溶出溶媒（パラセタモールを含む固体分散生成物用として０．０１Ｍ  ＨＣｌ、イブプロフェンを含む固体分散生成物用としてリン酸バッファー  ｐＨ７．２、フェノフィブラートを含む固体分散生成物用としてＨ２Ｏ中の０．０５Ｍ  ＳＤＳ）と共に、ＵＳＰ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ２（ｐａｄｄｌｅ）を用いて、温度３７℃、撹拌速度５０ｒｐｍで混合した。５ｍｌの試料を混合開始から５、１０、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０および１８０分後に取った。溶出媒体中に溶出した薬剤の量をＨＰＬＣおよびＵＶ／可視光測光法により、標品を用いて決定した。多点サンプリングのため、体積補正を適用した。
【００８５】
図１から６中に説明されるように、生成物総重量の２０％（重量／重量）に等しい量のコリドンをコリコートＩＲにより置き換えた固体分散生成物からの薬剤イブプロフェン、フェノフィブラートまたはパラセタモールの放出は、コリコートＩＲを含まない固体分散物からの放出よりも顕著に遅かった。薬剤放出速度は、生成物総重量の４０％（重量／重量）に等しい量のコリドンをコリコートＩＲにより置き換えた固体分散生成物からの放出速度より、なお低かった。
【００８６】
［実施例３］
ラマン分光法による固体分散生成物の分析
実施例１中で調製した固体分散生成物の試料を、ラマン顕微鏡（ＨｏｒｉｂａからのタイプＡｒａｍｉｓ）を用いて残余薬剤の結晶度について分析した。この目的を達成するため、分析される固体分散生成物の押出物であるレンチルを平坦な表面を与えるように粉砕し、次いでラマン分光法により試験した。結果として得られたラマンスペクトルセット（固体分散生成物の各構成成分について１つ）を平滑化、正規化およびベースライン補正を行って、個々の構成成分の均質性および分布の評価のためのモデルを確立するのに用いた。結果を表５中に示す。
【００８７】
【表５】
0005903686.tif 000006
【図１】
0005903686.tif 000007
【図２】
0005903686.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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