(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
イロプロスト又はその薬学的に許容される塩、ベラプロスト又はその薬学的に許容される塩、２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド又はその薬学的に許容される塩、及び、｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸又はその薬学的に許容される塩、から選択される、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩を含み、
マシテンタン又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて用いられることが意図される、肺高血圧症用の薬品。
【請求項２】
前記プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する少なくとも１種の化合物又はその薬学的に許容される塩は、２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬品。
【請求項３】
２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド又はその薬学的に許容される塩は、１日２回投与され、マシテンタン又はその薬学的に許容される塩は、１日１回投与される、請求項２に記載の薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する少なくとも１種の化合物、又はその薬学的に許容される塩を配合した、マシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）、すなわち、下式（Ｉ）の化合物、
【０００２】
【化１】
0005956026.tif 000002
【０００３】
又はこの化合物の薬学的に許容される塩を含む生産品、並びにエンドセリン（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｎ）が関与する疾患の治療において、同時に、別々に又はある期間に渡って、治療のために使用する本生産品に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０５３５５７は、式（Ｉ）の化合物を含むエンドセリン受容体拮抗剤、及びエンドセリンが関与する種々の疾患（すなわち、心不全、狭心症、肺及び全身性高血圧症並びに勃起不全）の治療における当該エンドセリン受容体拮抗剤の使用を記載する。
【０００５】
プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物は、特に、下記の文献に記載されている：
−ＵＳ４，６８３，３３０（特許文献１）は、化合物、トレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ）並びにその塩及び類似体を記載する；
−ＵＳ４，５３９，３３３（特許文献２）はエポプロステノールナトリウム（ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ  ｓｏｄｉｕｍ）を記載する；
−ＵＳ４，６９２，４６４（特許文献３）は、化合物、イロプロスト（ｉｌｏｐｒｏｓｔ）並びにその塩及び類似体を記載する；
−ＵＳ４，４７４，８０２（特許文献４）は、化合物、ベラプロスト（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）並びにその塩及び類似体を記載する；
−ＵＳ７，２０５，３０２（特許文献５）は、他の化合物と共に、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する５，６−ジフェニルピラジン誘導体並びにその塩及び類似体、特にコードネームＭＲＥ−２６９及びＮＳ−３０４で知られる化合物（Ｋ．Ｋｕｗａｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００７）、３２２（３）、１１８１−１１８８（非特許文献１））を記載する。
【０００６】
さらに、ＷＯ２００４／０１７９９３（特許文献６）は、肺動脈高血圧症の治療のために、エンドセリン受容体拮抗剤、ボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）を、プロスタサイクリ
ン受容体アゴニスト、エポプロステノールナトリウムと共に使用することを記載する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第４６８３３３０号明細書
【特許文献２】米国特許第４５３９３３３号明細書
【特許文献３】米国特許第４６９２４６４号明細書
【特許文献４】米国特許第４４７４８０２号明細書
【特許文献５】米国特許第７２０５３０２号明細書
【特許文献６】国際公開第２００４／０１７９９３号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋ．Ｋｕｗａｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００７）、３２２（３）、１１８１−１１８８
【発明の概要】
【０００９】
本出願人は、マシテンタンの、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物との組み合わせが、エンドセリンが関与する疾患の治療において、強い相乗効果を奏することを見出した。加えて、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物に関連して生じえる副作用（例えば、潮紅又は全身性高血圧症）の軽減が期待される。
【００１０】
従って、本発明の第一の主題は、マシテンタン、又はその薬学的に許容される塩、及び、少なくとも１種の（そして好ましくは１種の）プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む生産品に関する。
【００１１】
本発明のさらなる主題は、エンドセリンが関与する疾患の治療において、同時に、別々に又はある期間に渡って、治療のために使用するための、少なくとも１種の（そして好ましくは１種の）プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩を配合した、マシテンタン、又はその薬学的に許容される塩を含む生産品に関する。
【００１２】
以下の段落では、本特許出願において使用される種々の用語の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用されることを意図している。
【００１３】
マシテンタンは、式（Ｉ）の化合物の推奨されるＩＮＮであり、従って、本特許出願においては、式（Ｉ）の化合物を指すために、この名称を使用する。
【００１４】
治療用途に関連する場合の、「同時に」又は「同時の」という用語は、本特許出願において、関連する治療における使用が、２又はそれ以上の活性成分の同じ経路による同時投与にあることを意味する。
【００１５】
治療用途に関連する場合の、「別々に」または「別々の」という用語は、本特許出願において、関連する治療における使用が、２又はそれ以上の活性成分の、少なくとも２つの異なる経路によるほぼ同時の投与にあることを意味する。
【００１６】
「ある期間に渡る」治療上の投与という用語は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分を異なる時に投与すること、そして特に、一の活性成分の全投与が完結した後に、他方又は他の活性成分の投与を開始する投与法を意味する。このように、活性成分の
一方を数カ月間投与した後に、１又は２以上の他方の活性成分を投与することが可能である。この場合には同時投与は生じない。ある期間に渡る治療上の投与の別の態様は、各活性成分について異なる投与頻度を採用する、配合剤の２又はそれ以上の活性成分の期間に渡る投与であり、この場合、ある時点においては、配合剤のすべての活性成分の同時投与が生じる一方、他の時点においては、配合剤の活性成分の一部のみが投与されてもよい（例えば、マシテンタンのＮＳ−３０４との配合剤の場合、ある期間に渡る治療上の投与は、マシテンタンを１日１回投与する一方、ＮＳ−３０４を一日に２回投与するようなものであり得る。）。
【００１７】
「エンドセリンが関与する疾患」は、特に、高血圧症、肺高血圧症（肺動脈高血圧症を含む。）、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症又は肺線維症である。
【００１８】
「プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物」は、本特許出願に記載した「プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニストＥＣ５０測定試験」に付した場合、５００ｎＭ又はそれ未満のＥＣ５０値を持つ化合物を意味する。
【００１９】
プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物の具体的な例は、トレプロスチニル及びその薬学的に許容される塩、エポプロステノール及びその薬学的に許容される塩、イロプロスト及びその薬学的に許容される塩、ベラプロスト及びその薬学的に許容される塩、２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド（ＮＳ−３０４）及びその薬学的に許容される塩、並びに｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ−２６９）及びその薬学的に許容される塩を含む。
【００２０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の、無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Ｓａｌｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｄｒｕｇｓ」、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．（１９８６）、３３、２０１−２１７を参照してもよい。
【００２１】
さらに、マシテンタン又はプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物に対するいかなる言及も、適切かつふさわしい意味合いになるように、その薬学的に許容される塩にも言及するものと理解されるべきである。
【００２２】
好ましくは、本発明の生産品は、マシテンタン及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物を、同時に、又はある期間に渡って行われる治療上の使用に用いることを意図するような生産品である。
【００２３】
本発明の好ましい変形の１つによれば、マシテンタン、及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物は、同時に投与されることが意図される。
【００２４】
本発明の別の好ましい変形によれば、マシテンタン、及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物は、ある期間に渡って投与されることが意図される。
【００２５】
本発明の生産品の治療上の使用のために意図される期間は、少なくとも１週間、そして好ましくは少なくとも１カ月又はそれ以上（例えば、６カ月）である。この期間はまた、本生産品を受ける患者の全生涯であってもよい。本発明に従う投与の特定の態様によれば、マシテンタンの投与は、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物の投与と交互に行ってもよく、そしてそのような投与の間隔は２〜３日を超えない（
そしてより好ましくは、１日を超えない。）。本発明に従う投与の別の特定の態様によれば、マシテンタンのＮＳ−３０４との配合剤の場合には、ある期間に渡る治療上の投与は、マシテンタンを１日１回投与する一方、ＮＳ−３０４を１日２回投与するものであり得る。
【００２６】
好ましくは、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物は、２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド（ＮＳ−３０４）及びその薬学的に許容される塩、並びに｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝酢酸（ＭＲＥ−２６９）及びその薬学的に許容される塩から選択される。本発明の特に好ましい変形の１つによれば、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物は、２−｛４−［（５，６−ジフェニルピラジン−２−イル）（イソプロピル）アミノ］ブトキシ｝−Ｎ−（メチルスルフォニル）アセタミド（ＮＳ−３０４）又はその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
マシテンタンの投与経路、及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物の投与経路は、好ましくは同じである。特に、マシテンタン及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物の共通の投与経路は経口ルートである。
【００２８】
本発明の生産物の正確な投与用量は、治療を行う医師により決定されなければならないが、１日に患者の体重１ｋｇ当たり０．０５〜２ｍｇ（そして好ましくは、０．１〜１ｍｇ）のマシテンタンが適切と考えられる。同様に、患者の体重１ｋｇ当たり０．５〜３０μｇ（そして好ましくは、１．５〜１５μｇ）の用量のプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物を、１日に２回投与するのが適切と考えられる。
【００２９】
好ましくは、本発明の生産物によって治療されることが意図される疾患は、高血圧症、肺高血圧症、糖尿病性動脈疾患、心不全、勃起不全、狭心症及び肺線維症から選択される。より好ましくは、本発明の生産物によって治療されることが意図される疾患は、高血圧症及び肺高血圧症から選択される。特に、本発明の生産物によって治療されることが意図される疾患は、肺高血圧症（そして特に、肺動脈高血圧症）である。
【００３０】
本発明はまた、少なくとも１種の（そして好ましくは１種の）プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩と組み合わせて、マシテンタン、又はこの化合物の薬学的に許容される塩を活性成分として、そして少なくとも１種の（そして好ましくは１種の）賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明はさらに、少なくとも１種の（そして好ましくは１種の）プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩との組み合わせにおける、マシテンタン、又はこの化合物の薬学的に許容される塩の、エンドセリンが関与する疾患を治療することを意図する医薬の製造のための使用に関する。
【００３２】
さらに、本発明の化合物について示された好適性は、当然のことながら、本発明の医薬組成物及び使用に準用される。
【００３３】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、それは、本発明をより詳細に説明するために供されるものであり、その範囲をいかなる意味においても限定するものではない。
【００３４】
実施例
本発明の有用性を説明するために、１日当たり１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したマシテンタンの、１日に２回、１ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与したＮＳ−３０４との共同作用は、２つの異なる高血圧症モデル、すなわち、肺高血圧症モノクロタリンラットモデル及び自然発症高血圧ラットモデルにおいて試験することができる。当然のことながら、他の共同作用も同様に試験することができる。使用し得るプロトコルは、下記の「本発明化合物の薬理学的特性」と題したパートに詳述する。
【００３５】
本発明化合物の薬理学的特性
試験方法：
本発明化合物の薬理学的特性を示すために、下記の試験方法を使用することができる。
【００３６】
ラットにおける肺高血圧症のモノクロタリンモデル
雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットをＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入し、そしてローカル・ガイドライン（Ｂａｓｅｌ−Ｌａｎｄｓｃｈａｆｔ  ｃａｎｔｏｎａｌ  ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  ｏｆｆｉｃｅ）に沿った条件下で維持する。すべてのラットを、１２：１２時間の明：暗サイクルにて環境制御条件で飼育し、そして餌と水を自由に摂取させる。２．５％イソフルラン（７０％Ｏ２＋３０％Ｎ２Ｏ中）の吸引による麻酔下、テレメトリーシステムを埋め込む。無菌条件下、圧無線周波数トランスミッター（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒａｄｉｏ−ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ）を腹腔内に埋め込み、そして感知カテーテルを肺動脈に挿入する。トランスミッターを腹筋（ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｍｕｓｃｕｌａｔｕｒｅ）に縫合し、そして皮膚を閉塞する。受信プラットフォーム（ｒｅｃｅｉｖｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ）が無線信号をデジタル化された入力に変換し、それが専用パーソナル・コンピュータ（Ｃｏｍｐａｑ、Ｄｅｓｋｐｒｏ）に送られる。肺動脈の血圧測定は、参照雰囲気圧（ａｍｂｉｅｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）からの入力を用いて修正する。テレメトリー装置はＤａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ、ＵＳＡ）から入手する。モノクロタリン（ＭＣＴ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）は、３ｍｌ／ｋｇの体積を単回皮下投与（６０ｍｇ／ｋｇ）し、そして対照同齢ラットには、同体積の生理食塩水を投与する。
【００３７】
変形１：慢性効果の評価：
動物を無作為に試験群に分け、そしてＭＣＴの投与後２４ｈ以内に、４週間の治療を開始する。マシテンタン、及びプロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物を、経口ルートで投与する。５分間隔でデータを収集することにより、マシテンタン、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物及びそれらの組み合わせの、肺動脈の血圧に対する効果を測定する。肺動脈圧の時間ごとの平均を各ラットについて計算する。記録の最後にラットを殺す。心臓を摘出し、重量を測定し、そして体重（ＢＷ）に対する臓器重量の割合を算出する。右心室（ＲＶ）と左心室及び隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）を分離し、重量を測定する；ＲＶ／ＢＷ比を、右心室肥大の指標として使用する。ＲＶ／ＢＷ比が小さいほど、試験した事項の右心室肥大を減少させる効果が強いことになる。
【００３８】
変形２：急性効果の評価：
ＭＣＴの投与後４週間、ラットは肺高血圧症になり、そしてマシテンタン、プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニスト特性を有する化合物及びそれらの組み合わせそれぞれの単回経口投与の効果を平均肺動脈圧について評価することができる。
【００３９】
自然発症高血圧ラットモデル
モノクロタリン−処置ラットを自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で置き換えたことを除いては、ラットにおける肺高血圧症のモノクロタリンモデルについて使用したものと同じプロトコルを用いる。ＳＨＲラットはＨａｒｌａｎ（オランダ）から購入する。
【００４０】
プロスタサイクリン受容体（ＩＰ）アゴニストのＥＣ５０の測定試験：
ヒトＩＰ受容体を安定に発現するＣＨＯ細胞を、１０％のウシ胎児血清を含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地中で、空気９５％、ＣＯ２５％の加湿雰囲気において３７℃にて培養する。細胞を、２４−穴プレートに、１ｘ１０５細胞／ウェルで藩種し、４８ｈ培養する。アッセイバッファーを用いた洗浄及び３７℃での１ｈのインキュベーションの後、細胞を、ＩＢＭＸ（５００μＭ）の存在下、種々の濃度の試験化合物に暴露する。上清を除いた後、０．２Ｍの過塩素酸の添加により反応を停止させる。接着細胞を−８０℃にて２ｈ凍結し、そして融解して細胞内ｃＡＭＰを抽出する。上清を試験管内に集め、２Ｍ  ＫＨＣＯ３溶液で中和し、次いで４℃、１４，０００ｇにて１０ｍｉｎ遠心して、ＥＩＡ系によるｃＡＭＰレベルの測定用のサンプルを得る。培養プレートに接着した細胞片のタンパク量を、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液への溶解後に測定する。ｃＡＭＰレベルをタンパク１ｍｇ当たりのｃＡＭＰ（ｐｍｏｌ）で表す。ＥＣ５０値を、濃度−反応曲線の非線形回帰分析から決定し、そして観察される最大効果の半分の反応を誘発する試験化合物濃度の負対数と定義する。
【００４１】
試験結果：
実施例１：マシテンタン、ＮＳ−３０４及びそれらの組み合わせの、モノクロタリン処置ラットの平均肺動脈圧に対する急性効果：
試験は、「試験方法」と題した部分の「ラットにおける肺高血圧症のモノクロタリンモデル」セクションに記載したモノクロタリンモデルに従って、モノクロタリンで処置した肺高血圧症雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおいて行った。モノクロタリンによる処置の２５〜３０日後、各群６匹のラットから成る４群を形成し、試験を行った：
−第１群は、マシテンタンでもＮＳ−３０４でも処置しなかった（対照群）；
−第２群は、マシテンタンでのみ処置した（ｏｓ当たり１０ｍｇ／ｋｇ）；
−第３群は、ＮＳ−３０４でのみ処置した（ｏｓ当たり３０ｍｇ／ｋｇ）；
−第４群は、マシテンタン（ｏｓ当たり１０ｍｇ／ｋｇ）とＮＳ−３０４（ｏｓ当たり３０ｍｇ／ｋｇ）の配合剤で処置した；
平均肺動脈圧を試験期間に渡って測定する。平均肺動脈圧と時間の関係をグラフとしてプロットする。異なる処置の経口投与後、曲線下の面積（ＡＵＣ）をラットの各群について算出する（平均肺動脈血圧が上昇する場合には面積が正であり、平均肺動脈血圧が減少する場合には面積は負である。）。このようにして得られた結果を、下記の表１に要約する。
【００４２】
【表１】
0005956026.tif 000003
【００４３】
肺動脈高血圧症のモノクロタリンモデルにおいて得られたこれらのデータにより、前もってモノクロタリン投与を受けたラットの治療における、マシテンタンとＮＳ−３０４の相乗効果が確認された。