(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノマロンアミドを、酸の不存在下、一般式［１］
【化１】
0005905614.tif 000014
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物を得る工程と、
を含み、酸性化合物が、塩酸であり、酸性塩が、塩酸塩であり、塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩である５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項２】
一般式［１］で表される化合物が、トリアジンを不純物として含有しない一般式［１］で表される化合物である、請求項１に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項３】
酸性溶媒が、塩酸である請求項１又は請求項２に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項４】
酸性溶媒が、０．３ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌ塩酸である請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項５】
塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２〜４のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項６】
塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３〜４のカルボン酸のアルカリ金属塩である請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項７】
塩が、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム又はリンゴ酸ナトリウムである請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法。
【請求項８】
２−アミノマロンアミドを、酸の不存在下、一般式［１］
【化２】
0005905614.tif 000015
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶を得る工程と、
を含み、酸性化合物が、塩酸であり、酸性塩が、塩酸塩であり、塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩であり、
結晶の４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性塩又はその水和物を得る工程で用いられた酸性化合物の結晶中での含有率が０．１質量％以下である５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶の製造方法。
【請求項９】
色差（ΔＥ）が３以下である請求項８に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶の製造方法。
【請求項１０】
色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性塩又はその水和物を得る工程で用いられた酸性化合物の結晶中での含有率が０．０５質量％以下である請求項８に記載の５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法及びその結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（以下、「化合物Ａ」ともいう）は、制癌剤として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
化合物Ａは、例えば、２−アミノマロンアミドから製造される（例えば、非特許文献１及び特許文献１、２参照）。
非特許文献１には、２−アミノマロンアミドをエチルホルムイミダートと反応させることによって化合物Ａが得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、収率が低く、満足できるものではない。
【０００３】
特許文献１には、２−アミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩をベンゼンスルホン酸の存在下、オルトギ酸トリメチルと反応することによって化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩が得られることが記載されている。さらに、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を炭酸水素ナトリウムで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。
しかし、この製造方法は、遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成すること、大過剰のオルトギ酸トリメチルが必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。また、得られた化合物Ａは、着色し、保存安定性に劣るものである。特許文献１の試験例１及び試験例２には、化合物Ａのスルホン酸塩及び化合物Ａの塩酸塩は安定であったが、化合物Ａは藍色又は青色に変色したことが記載されている。さらに、特許文献１には、保存安定性に優れる化合物Ａを得るためには、化合物Ａに微量の酸を含有させることが必要であると記載されている。そして、実施例６には、約２．５％の安息香酸を含有する化合物Ａが記載されている。しかし、安定性についての具体的な記載はない。
【０００４】
特許文献２には、硫酸の存在下、２−アミノマロンアミドをオルトギ酸トリエチルと反応させることによって化合物Ａの粗結晶が得られることが記載されている。しかし、この製造方法は、大過剰のオルトギ酸トリエチルが必要であること、大量の活性炭が必要であること、等の欠点を有する。従ってこの製造方法は、工業的に優れた製造方法とは言い難い。さらに、特許文献２には、化合物Ａの粗結晶を酸と反応させた後、アンモニアで中和することによって化合物Ａが得られることが記載されている。しかし、安定性についての具体的な記載はない。
【０００５】
化合物Ａの製剤化においては、酸性物質を含有させることにより、青色の着色を防止できることが知られている（例えば、特許文献３参照）。特許文献３には、「本化合物はそれ自体、酸素、熱、光等によって着色を示す性状を有しており、例えば経口剤に応用した場合、共存する賦形剤の相互作用を受け、さらに複雑な反応経路でより一層顕著な着色を示す傾向が認められる。」と記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレット
【特許文献２】特開昭５８−２４５６９号公報
【特許文献３】特開昭６０−１８５７２７号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティー（J．Am．Chem．Soc．）、第７４巻、第２８９２〜２８９４頁、１９５２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これまで、化合物Ａは、青色に着色し、保存安定性に問題があるとされていた。そして、保存安定性に優れた化合物Ａを得るためには、（１）化合物Ａの酸性塩の製造、（２）酸性物質の共存、又は、（３）微量の酸性物質の含有、が必要であるとされていた。また、添加物を併用しなくとも保存安定性に優れる化合物Ａは、これまで全く知られていない。一方、医薬の原薬は、混合物ではなく、安定な、単一の化合物であることが強く要求されている。
【０００９】
本発明は、不純物が少なく、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れる化合物Ａの製造方法及びその結晶の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような状況下、本発明者らは鋭意研究を行った結果、以下の［１］〜［１３］を見出し、本発明を完成させた。前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
【００１１】
［１］  ２−アミノマロンアミドを、酸の不存在下、一般式［１］
【００１２】
【化１】
0005905614.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程と、を含み、酸性化合物が、塩酸であり、酸性塩が、塩酸塩であり、塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩である化合物Ａの水和物の製造方法。
【００１４】
［２］  一般式［１］で表される化合物が、トリアジンを不純物として含有しない一般式［１］で表される化合物である、［１］に記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
【００１７】
［３］  酸性溶媒が、塩酸である［１］又は［２］に記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
【００１８】
［４］  酸性溶媒が、０．３ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌ塩酸である［１］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
【００１９】
［５］  塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２〜４のカルボン酸のアルカリ金属塩である［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
【００２０】
［６］  塩が、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３〜４のカルボン酸のアルカリ金属塩である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
［７］  塩が、酢酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム又はリンゴ酸ナトリウムである［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物Ａの水和物の製造方法。
【００２２】
［８］  ２−アミノマロンアミドを、酸の不存在下、前記一般式［１］で表される化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを酸性化合物と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を得る工程と、
得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の結晶を得る工程と、
を含み、酸性化合物が、塩酸であり、酸性塩が、塩酸塩であり、塩が、カルボン酸のアルカリ金属塩であり、
結晶の４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性塩又はその水和物を得る工程で用いられた酸性化合物の結晶中での含有率が０．１質量％以下である化合物Ａの水和物の結晶の製造方法。
【００２３】
［９］  色差（ΔＥ）が３以下である［８］に記載の化合物Ａの水和物の結晶の製造方法。
【００２４】
［１０］  色差（ΔＥ）が３以下であり、酸性塩又はその水和物を得る工程で用いられた酸性化合物の結晶中での含有率が０．０５質量％以下である［８］に記載の化合物Ａの水和物の結晶の製造方法。
【発明の効果】
【００２５】
本発明によれば、不純物が少なく、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れる化合物Ａの製造方法及びその結晶の製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】化合物Ａの水和物の粉末Ｘ線回折パターンの一例を示す図である。
【図２】化合物Ａの水和物の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）の一例を示す図である。
【図３】化合物Ａの水和物の写真である。
【図４】６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の化合物Ａの水和物の状態を示す写真である。
【図５】参考例２における反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
【図６】参考例３の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
【図７】参考例４の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
【図８】比較例１の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
【図９】比較例２の反応終了時の反応液の状態を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明について以下に詳述する。本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。さらに本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
【００２８】
なお、本明細書において以下の用語は、特に断らない限り以下のように定義される。
Ｃ１−３アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する。
ハロゲン化炭化水素類とは、塩化メチレン、クロロホルム又はジクロロエタンを意味する。
アルコール類とは、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール又は２−メチル−２−プロパノールを意味する。
エーテル類とは、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル又はジエチレングリコールジエチルエーテルを意味する。
ケトン類とは、アセトン、２−ブタノン又は４−メチル−２−ペンタノンを意味する。
エステル類とは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルを意味する。
アミド類とは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又は１−メチル−２−ピロリドンを意味する。
アルカリ金属塩とは、リチウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩を意味する。
【００２９】
マンセル表色系とは、アルバード・Ｈ・マンセルが創案した表色系であり、色を色相、明度および彩度の３属性によって表わしたものである。色相（Ｈ）は色の種類を表すものであり、マンセル表色系では赤（Ｒ）、黄（Ｙ）、緑（Ｇ）、青（Ｂ）、紫（Ｐ）の５つの基本色相と、黄赤（ＹＲ）、黄緑（ＹＧ）、青緑（ＢＧ）、青紫（ＰＢ）、赤紫（ＲＰ）の５つの中間色相の合計１０色相で表わし、さらに１０色相の各色相内で等級を最大が１０となるように等歩度で表現している。色相（Ｈ）は、色彩計又は色差計などの測定装置によって測定することができる。
【００３０】
＜化合物Ａの水和物の結晶＞
本発明の化合物Ａの水和物の結晶は、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が６以下であり、酸性化合物の含有率が０．１質量％以下であることを特徴とする。
【００３１】
化合物Ａの水和物の結晶は、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後における保存前との色差（ΔＥ）が６以下であるが、保存安定性の観点から、３以下であることが好ましい。ここで結晶の色差は、分光色差計を用いて反射法で測定される。
【００３２】
化合物Ａの水和物の結晶は、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前において無色、淡黄色又は黄色であることが好ましく、無色又は淡黄色であることがより好ましい。
【００３３】
化合物Ａの水和物の結晶は、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存する前において無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ〜６Ｙであることが好ましい。
【００３４】
化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率は、０．１質量％以下であることが好ましく、０．０５質量％以下であることがより好ましい。なお、化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率は、酸性化合物の種類に応じて適宜選択される通常用いられる分析方法で測定される。例えば、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）、イオンクロマトグラフィ、及びガスクロマトグラフィによって測定することができる。例えば、実施例６の水和物の結晶に含まれる酸性化合物の含有率をイオンクロマトグラフィによって測定した結果、酸性化合物の含有率は０．０５質量％以下（定量限界以下）であった。
化合物Ａの水和物の結晶に含まれる酸性化合物としては、後述する鉱酸類、スルホン酸類及びカルボン酸類を挙げることができる。スルホン酸類及びカルボン酸類であることが好ましい。
【００３５】
＜化合物Ａの水和物の製造方法＞
本発明の第一の製造方法は、２−アミノマロンアミドを、カルボン酸類の存在下、一般式［１］
【００３６】
【化２】
0005905614.tif 000003
【００３７】
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含み、必要に応じてその他の工程を含んで構成される。
なお、第一の製造方法は、本発明に対する参考例として示すものである。
【００３８】
また本発明の第二の製造方法は、２−アミノマロンアミドを、硫酸の不存在下、かつ、トルエンスルホン酸の不存在下、一般式［１］
【００３９】
【化３】
0005905614.tif 000004
【００４０】
（式中、Ｒはそれぞれ独立にＣ１−３アルキル基を示す）で表される化合物と反応させて、化合物Ａを得る工程と、得られた化合物Ａを酸性化合物と反応させて、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を得る工程と、得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させて、化合物Ａの水和物を得る工程とを含み、必要に応じてその他の工程を含んで構成される。
【００４１】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との色差が小さい、（３）保存安定性が優れる、（４）不純物が少ない、等の特徴を有している。また安定性向上のために、微量の酸を含有させる必要がないため、化合物Ａの水和物は、高純度である。さらに、酸の混入量を一定にコントロールする必要がないため、化合物Ａの水和物を大量に優れた生産性で製造することが可能である。
さらに本発明の化合物Ａの水和物の製造方法は、（５）遺伝毒性を有するベンゼンスルホン酸エステルが生成しない、（６）大過剰のオルトギ酸トリエステルを必要としない、等の特徴を有している。
すなわち、本発明の製造方法は、化合物Ａの水和物の工業的な製造方法として有用である。
【００４２】
また、別の態様では、本発明の化合物Ａの水和物の製造方法は、より低温で均一な結晶形に制御できるという特徴も有している。
本発明の製造方法によって、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との色差が小さい、（３）保存安定性に優れる、（４）不純物が少ない、化合物Ａの水和物を製造することが初めて可能になった。
すなわち、本発明の製造方法は、化合物Ａの水和物の工業的な製造方法として有用である。
【００４３】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、無色、淡黄色又は黄色であることが好ましく、無色又は淡黄色であることがより好ましい。
【００４４】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物は、無色又はマンセル表色系での色相（Ｈ）が１Ｙ〜６Ｙであることが好ましい。
【００４５】
（第一の工程）
化合物Ａは、（Ａ）２−アミノマロンアミドに、カルボン酸類の存在下、一般式［１］で表される化合物を反応させること又は（Ｂ）２−アミノマロンアミドに、硫酸の不存在下、かつ、トルエンスルホン酸の不存在下、一般式［１］で表される化合物を反応させることで製造することができる。なお、（Ｂ）においては、鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下、一般式［１］で表される化合物を反応させることが好ましい。式中、Ｒは前記と同様の意味を有する。
【００４６】
【化４】
0005905614.tif 000005
【００４７】
一般式［１］で表される化合物としては、例えば、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチル等が知られている。
【００４８】
市販の一般式［１］で表される化合物は、不純物として、トリアジン等の塩基性化合物を含有することがある。この場合、カルボン酸類の存在下で、反応を行うことが好ましい。
一般式［１］で表される化合物が、トリアジン等の塩基性化合物を含有しない場合、この反応は、カルボン酸類を使用せずに実施することができる。
【００４９】
この反応は、溶媒の存在下に実施されることが好ましい。使用される溶媒は、通常溶媒として用いられるものであれば特に限定されない。例えば、ハロゲン化炭化水素類；アルコール類；エーテル類；ケトン類；エステル類；アミド類；アセトニトリル及びジメチルスルホキシド等が挙げられる。これらは１種単独でも２種以上を混合して使用してもよい。また一般式［１］で表される化合物を溶媒として使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、エタノール及び２−プロパノールがより好ましく、２−プロパノールがさらに好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されない。２−アミノマロンアミドに対して、１倍量〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１０倍量〜３０倍量(ｖ／ｗ)がより好ましく、１５倍量〜２５倍量（ｖ／ｗ）がさらに好ましい。
【００５０】
第一の工程においては、Ｒがメチル基又はエチル基である化合物を用いることが好ましく、エチル基である化合物を用いることがより好ましい。
一般式［１］で表される化合物の使用量は、２−アミノマロンアミドに対して、１倍モル〜１０倍モルが好ましく、１倍モル〜５倍モルがより好ましく、２倍モル〜３倍モルがさらに好ましい。
【００５１】
鉱酸類としては、例えば、塩酸、硝酸、リン酸及び硫酸が挙げられる。またスルホン酸類としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。
【００５２】
カルボン酸類としては、ギ酸及び酢酸等の脂肪族カルボン酸；乳酸、リンゴ酸、クエン酸及び酒石酸等のヒドロキシ酸；安息香酸及びフタル酸等の芳香族カルボン酸；並びにシュウ酸、フマル酸及びマレイン酸等のジカルボン酸等が挙げられる。ギ酸及びシュウ酸が好ましく、シュウ酸がより好ましい。
カルボン酸類の使用量は、２−アミノマロンアミドに対して０．００１倍モル〜０．０５倍モルが好ましく、０．００１倍モル〜０．０１倍モルがより好ましく、０．００２倍モル〜０．０１倍モルがさらに好ましい。
【００５３】
反応温度は、０℃〜１５０℃が好ましく、７０℃〜１００℃がより好ましく、７５℃〜８５℃がさらに好ましい。
反応時間は、５時間〜５０時間が好ましく、５時間〜１０時間がより好ましい。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
【００５４】
第一の工程で得られる化合物Ａは、単離して次の工程に用いることもできるが、単離せずにそのまま次の工程に用いることが好ましい。
第一の工程で得られる化合物Ａにおいて、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
【００５５】
化合物Ａの製造方法は、既に知られている。例えば、特開昭５８−２４５６９号公報には、硫酸の存在下、２−アミノマロンアミドをオルトギ酸トリエチルと反応させることによって化合物Ａの粗結晶が得られることが記載されている。
本発明者らは、特開昭５８−２４５６９号公報に記載の製造方法に準じて、化合物Ａの製造を試みた。しかし、この反応液は濃青色に着色した。また硫酸に代えて、ｐ−トルエンスルホン酸を用いて反応を行った。しかし、この場合も反応液は濃青色に着色した。
一方、第一の工程による化合物Ａの製造方法においては、反応液の着色が抑制された。
【００５６】
（第二の工程）
第一の工程で得られた化合物Ａを、酸性化合物と反応させることによって、化合物Ａの酸性塩又はその水和物を製造することができる。
【００５７】
【化５】
0005905614.tif 000006
【００５８】
化合物Ａを、酸性化合物と反応させる方法は特に制限されず、通常用いられる方法から適宜選択することができる。具体的には例えば、化合物Ａを含む溶液又は懸濁液に酸性化合物を含む溶液を添加することで、化合物Ａを酸性化合物と反応させることができる。
酸性化合物としては特に制限されず、塩酸及び硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸；並びにシュウ酸が挙げられる。鉱酸が好ましく、塩酸がより好ましい。
酸性塩としては、塩酸及び硫酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びトルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩；並びにシュウ酸との塩が挙げられる。鉱酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
【００５９】
第二の工程における反応温度、反応時間は特に制限されず、用いる酸性化合物の種類等に応じて適宜選択できる。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
【００６０】
第二の工程で得られる化合物Ａの酸性塩は、単離せずにそのまま次の工程に用いることができるが、単離することが好ましい。
第二の工程で得られる化合物Ａの酸性塩において、溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶が存在する場合、本発明は、これらを包含する。
【００６１】
（第三の工程）
第二の工程で得られた化合物Ａの酸性塩又はその水和物を、酸性溶媒の存在下、塩と反応させることによって、化合物Ａの水和物を製造することができる。
【００６２】
【化６】
0005905614.tif 000007
【００６３】
酸性溶媒としては、例えば、鉱酸の水溶液が挙げられる。具体的には塩酸、硫酸及び硝酸が挙げられ、塩酸が好ましい。塩酸を用いることによって、より低温条件下で均一な化合物Ａの水和物の結晶を製造することができる。
酸性溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物Ａの酸性塩に対し、５倍量（ｖ／ｗ）〜５０倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
酸性溶媒の濃度は、特に限定されない。例えば塩酸を用いる場合、塩酸の濃度は、０．３ｍｏｌ／Ｌ〜０．８ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌがより好ましい。
【００６４】
塩としては、有機酸塩が好ましく用いられる。有機酸塩としてはカルボン酸の塩が挙げられ、カルボン酸のアルカリ金属塩が好ましく、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２〜４であるカルボン酸のアルカリ金属塩がより好ましく、第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３〜４であるカルボン酸のアルカリ金属塩がさらに好ましい。
カルボン酸のアルカリ金属塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム及びコハク酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく、ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種がより好ましく、ギ酸ナトリウムがさらに好ましい。
第一酸解離定数（ｐＫａ１）が２〜４であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、マレイン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。
第一酸解離定数（ｐＫａ１）が３〜４であるカルボン酸のアルカリ金属塩としては、ギ酸リチウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、クエン酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びフマル酸ナトリウムが挙げられる。ギ酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム及びクエン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種が好ましく、ギ酸ナトリウムがより好ましい。
【００６５】
塩の使用量は、化合物Ａの酸性塩の種類、塩の種類並びに酸性溶媒の種類及び濃度に応じて適宜選択できる。例えば塩を添加した後の化合物Ａの懸濁液又は溶液のｐＨが１〜４となるように塩の使用量を調整することが好ましく、ｐＨが１．５〜２．５となるように塩の使用量を調整することがより好ましい。
具体的には、０．４ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸に化合物Ａの塩酸塩を溶解させた後、ギ酸ナトリウムと反応させる場合、好ましいギ酸ナトリウムの使用量は、化合物Ａの塩酸塩に対して、１．８倍モル〜３．０倍モルである。
【００６６】
第三の工程は、化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液に塩を添加することによって行うこともでき、化合物Ａの酸性塩溶液に塩を添加する方法が好ましい。
具体的には、化合物Ａの酸性塩を酸性溶媒に加え、必要に応じて加熱して化合物Ａの酸性塩溶液を調製し、これに塩を添加することで行うことができる。
【００６７】
第三の工程において用いる塩を構成する酸と塩基を、酸、塩基の順で個別に化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液中に添加してもよい。
例えば、塩としてギ酸ナトリウムを用いる代わりに、化合物Ａの酸性塩の懸濁液又は溶液にギ酸を添加した後に水酸化ナトリウム等を添加してもよい。
【００６８】
第三の工程における反応温度は、室温〜６０℃が好ましく、４０℃〜５０℃がより好ましい。
反応時間は、例えば１分間〜２４時間とすることができる。
また反応雰囲気は特に制限されないが、不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。不活性ガス雰囲気としては、アルゴン雰囲気、窒素雰囲気等を挙げることができる。
【００６９】
化合物Ａの水和物の製造方法は、既に知られている。例えば、国際公開第２００９／０３５１６８号パンフレットには、化合物Ａのベンゼンスルホン酸塩を炭酸水素ナトリウムと反応させることによって、化合物Ａの水和物が製造できることが記載されている。また、特開昭５８−２４５６９号公報には、アンモニア水を使用する方法が記載されている。
本発明者らは、これらの製造方法によって、化合物Ａの水和物の製造を試みた。しかし、得られた化合物Ａの水和物は、炭酸水素ナトリウムやアンモニア水の添加量が等量点をわずかに超えたところで青色に着色した。一方、カルボン酸の塩を用いて得られた化合物Ａの水和物は、添加量が等量点を大幅に超えても着色しなかった。
【００７０】
本発明の製造方法によって得られる化合物Ａの水和物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体及び希釈剤等の製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤又は注射剤等の形態で、経口又は非経口で投与することができる。また投与方法、投与量及び投与回数は、患者の年齢、体重及び症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口又は非経口（例えば、注射、点滴及び直腸部位への投与等）投与により、１日、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明の有用性を以下の実施例で説明する。
【実施例】
【００７１】
次に、本発明を参考例、実施例及び比較例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、特に断りのない限り「％」は「質量％」を意味する。また、以下に示す実施例１〜７及び９〜１０は本発明に対する参考例として示すものである。
【００７２】
粉末Ｘ線回折の測定条件
対陰極：Ｃｕ
管電圧：４０ｋＶ
管電流：４０ｍＡ
走査軸：２θ
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件により変動することがある。一般に、２θは、±０．２°の範囲内で誤差が生じる。従って、「２θで表されるＸ°の回折角度」は、「２θで表される（（Ｘ−０．２）〜（Ｘ＋０．２））°の回折角度」を意味する。
【００７３】
以下の試薬を用いた。
２−アミノマロンアミド：立山化成（Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ０９１０２６）
オルトギ酸トリエチル：日宝化学（Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ＯＪ１４０１、純度：９９．５％、不純物としてトリアジン等の塩基性化合物を含む。）（参考例１、２及び４、実施例６及び７、並びに比較例１、２、５及び６）
オルトギ酸トリエチル：和光純薬工業（Ｌｏｔ  Ｎｏ．  ＣＤＭ１７１４）（参考例３及び実施例８）
【００７４】
参考例１
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０ｇ及びギ酸１９．７ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。次いで、５６℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄緑色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
【００７５】
参考例２
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０ｇ及びシュウ酸３８．４ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８０℃で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、５３℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
【００７６】
参考例３
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０ｇ及びオルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、同温度で８時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡黄色であった。次いで、５７℃まで冷却後、水１０ｍＬ次いで濃塩酸８ｍＬを反応混合物に添加した。水冷後、結晶を濾取し、次いでアセトン４０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
【００７７】
参考例４
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０ｇ及びオルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、同温度で１３時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、淡青色であった。反応混合物を５８℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１６ｇを得た。
【００７８】
実施例１
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３５分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、内温５℃で９０分間攪拌した。結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物１２．６ｇを得た。
含水率：８．６％（カール・フィッシャー法）
ＩＲ（ＡＴＲ）１６５５，  １６１９，  １５８４，  １５５１ｃｍ−１
粉末Ｘ線回折のパターンを図１及び表１に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）を図２に示す。
【００７９】
【表１】
0005905614.tif 000008
【００８０】
実施例２
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３３分かけて滴下した。反応混合物を冷却した。結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物１２．８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８１】
実施例３
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でギ酸カリウム１．９ｇの水６ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは３．１であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物０．９０ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８２】
実施例４
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１２０ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１０．０ｇを加え、４０〜５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃で酢酸ナトリウム１０．３ｇの水２５ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは４．０であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン１０ｍＬ及び水２０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン３０ｍＬで洗浄し、灰色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物６．１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８３】
実施例５
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに参考例２に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に５０℃でリンゴ酸ナトリウム３．５ｇの水６ｍＬ溶液を滴下した。反応混合物のｐＨは２．６であった。反応混合物を室温に冷却した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物０．８９ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８４】
実施例６
（１）窒素雰囲気下、２−プロパノール６００ｍＬに２−アミノマロンアミド３０ｇ及びシュウ酸１１５ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１０６ｍＬを１０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８４℃で７時間３０分間撹拌した。５７℃まで冷却後、反応混合物に水３０ｍＬ及び濃塩酸２４ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン１２０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物４９ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２４０ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物２０．０ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液にギ酸ナトリウム１４．３ｇの水４０ｍＬ溶液を３３分かけて滴下した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン２０ｍＬ及び水４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６０ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物１２．８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８５】
実施例７
（１）窒素雰囲気下、２−プロパノール８０ｍＬに２−アミノマロンアミド５．００ｇ及びギ酸２０ｍｇを加え、８１℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１７．７ｍＬを１４分間かけて添加した。次いで、反応混合物を８３℃で６時間３３分間撹拌した。５８℃まで冷却後、水５ｍＬ次いで濃塩酸４ｍＬを反応混合物に滴下した。２０℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン２０ｍＬで洗浄し、黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物８．０５ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２２ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物２．００ｇを加え、４６〜４８℃に加熱して溶解させた。６５℃まで加熱後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２ｍＬを添加した。この溶液を５０℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム１．４３ｇと水４ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃まで冷却して結晶を濾取し、アセトン２ｍＬと水４ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン６ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物１．２３ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８６】
実施例８
（１）窒素雰囲気下、２−アミノマロンアミド５．００ｇに２−プロパノール１００ｍＬを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル１７．７ｍＬを３０分かけて滴下した。次いで、反応混合物を８３〜８４℃で７時間５０分間撹拌した。５０〜６０℃まで冷却後、濃塩酸４ｍＬと水５ｍＬから調製した水溶液を反応混合物に添加した。２０〜３０℃まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン２５ｍＬで洗浄し、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物８．０４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸５０ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、４８〜４９℃に加熱して溶解させた。この溶液に、酢酸ナトリウム４．１１ｇと水１０ｍＬから調製した水溶液を１８分かけて滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物３．２１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８７】
実施例９
（１）窒素雰囲気下、実施例６（１）に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物４００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸４．４０Ｌに加えた。５７℃に加熱して溶解させた後、活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）２０．０ｇを添加し４５分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸４００ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を１５℃に冷却し、濃塩酸４００ｍＬを加え１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、２．４ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．６Ｌで洗浄し、次いでアセトン１．６０Ｌで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物３６４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５２Ｌに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物３２０ｇを加え、５７℃に加熱して溶解させた。この反応溶液を濾過し、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸３２０ｍＬで残渣を洗浄し、洗液を反応溶液に合わせ５０℃に調整した。ギ酸ナトリウム２２９ｇと水１．１４Ｌから調製した水溶液を５０℃で６６分間かけて滴下した。反応混合物を１０℃以下に冷却して終夜で静置した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン３２０ｍＬと水６４０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン９６０ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物１９８ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８８】
実施例１０
（１）窒素雰囲気下、実施例７（１）に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を氷浴上で５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物３．１７ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００８９】
実施例１１
（１）窒素雰囲気下、参考例３に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物３．２２ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００９０】
比較例１
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０．０ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物８１．２ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを５分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を５７℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．６ｇを得た。
【００９１】
比較例２
窒素雰囲気下、２−プロパノール２００ｍＬに２−アミノマロンアミド１０．０ｇ及び硫酸４４ｍｇを加え、８０℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル３５．４ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で７時間撹拌した。反応終了時の反応液の色は、濃青色であった。反応混合物を５８℃まで冷却し、水１０ｍＬ及び濃塩酸８ｍＬを順次添加した。反応混合物を５℃まで冷却し、結晶を濾取し、アセトン４０ｍＬで洗浄し、緑色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１５．６ｇを得た。
【００９２】
比較例３
（１）特許文献１（国際公開第２００９／０３５１６８）の実施例６に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド１００ｇを７％塩酸１４５６ｇに加え、７５℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）４．６ｇ及び７％塩酸１４ｇを添加し、７５℃で１０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、７％塩酸２１１ｇによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を２０〜２５℃に冷却し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、２−プロパノール３１４ｍＬで２回洗浄した。減圧乾燥を行い、無色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１３３ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１８ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１．５ｇを加え、４０〜５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．６３ｇの水６ｍＬ溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合物のｐＨは６．６であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン１．５ｍＬ及び水３．０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン４．５ｍＬで洗浄し、青色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物０．５２ｇを得た。
【００９３】
比較例４
窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに比較例３（１）で得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物５．０ｇを加え、４０〜５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に２５％アンモニア水３．９ｍＬを１０分間かけて滴下した。反応混合物のｐＨは６．６であった。滴下終了後、反応溶液を室温に冷却して１時間撹拌した。結晶を濾取し、アセトン５ｍＬ及び水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄し、青色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物０．５４ｇを得た。
【００９４】
比較例５
特許文献１（国際公開第２００９／０３５１６８）の実施例６に記載の方法に準じて、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドを淡黄色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲによって分析した結果、得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドは、約０．１５％の安息香酸を含有していた。
【００９５】
比較例６
（１）窒素雰囲気下、２−プロパノール４００ｍＬに２−アミノマロンアミド２０ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物３２５ｍｇを加え、８２℃に加熱した後、オルトギ酸トリエチル５６．７ｍＬを４時間８分間かけて分割添加した。次いで、反応混合物を７９℃で３時間２１分間撹拌した。５１℃まで冷却後、水２０ｍＬ次いで濃塩酸１５．７ｍＬを反応混合物に滴下した。室温まで冷却後、結晶を濾取し、次いでアセトン１００ｍＬで洗浄し、灰色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物３０．５６ｇを得た。
（２）窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１１ｍＬに得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物１ｇを加え、４６〜４８℃に加熱して溶解させた。６５℃まで加熱後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１ｍＬを添加した。この溶液を５０℃まで冷却後、ギ酸ナトリウム０．７２ｇと水２ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を冷却して結晶を濾取し、アセトン１ｍＬと水２ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン３ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、褐色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物０．６３ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００９６】
比較例７
（１）窒素雰囲気下、比較例６（１）に記載の方法に従い製造した５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物７．００ｇを０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７７ｍＬに加え、６０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して活性炭（日本エンバイロケミカルズ製特製白鷺）３５０ｍｇを添加し、６０℃で３０分間撹拌した。濾過により活性炭を除去した後、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸７ｍＬによって活性炭を洗浄し、洗液を濾液に合わせた。この濾液を５〜１０℃に冷却し、濃塩酸７ｍＬを加え５〜１０℃で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、１．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８ｍＬで洗浄し、次いでアセトン２８ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物６．４４ｇを得た。
（２）得られた５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩二水和物５．００ｇを、窒素雰囲気下、０．４５ｍｏｌ／Ｌ塩酸６０ｍＬに加え、５０℃に加熱して溶解させた。この溶液に対して、ギ酸ナトリウム３．５８ｇと水２０ｍＬから調製した水溶液を滴下した。反応混合物を５℃に冷却して３０分間撹拌した後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトン５ｍＬと水１０ｍＬの混合液で洗浄し、次いでアセトン１５ｍＬで洗浄した。減圧乾燥を行い、淡黄色の結晶として５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物３．２１ｇを得た。赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法）は、実施例１と一致した。
【００９７】
本発明の有用性を以下の試験例で説明する。
なお、各試験例においては、各参考例、実施例又は比較例で得られた最終化合物を使用した。
【００９８】
試験例１
参考例２〜４並びに比較例１及び２の反応液の色を観察した。反応終了時の反応液を図５〜９に、結果を表２に示す。
【００９９】
【表２】
0005905614.tif 000009
【０１００】
参考例２及び３の反応液の色は、淡黄色であった。一方、参考例４の反応液の色は、淡青色、比較例１及び２の反応液の色は、濃青色であった。
化合物Ａの製造を鉱酸類の不存在下、かつ、スルホン酸類の不存在下に行うことで反応液の青色の着色が抑制された。
【０１０１】
試験例２
実施例２及び５並びに比較例３及び４で得られた結晶の色を観察した。結果を表３に示す。
【０１０２】
【表３】
0005905614.tif 000010
【０１０３】
実施例２及び５の結晶の色は、淡黄色であった。一方、比較例３及び４の結晶の色は、青色であった。
実施例２及び５の結晶は青色の着色が抑制された。
【０１０４】
試験例３
試験物質として、実施例６、８及び１０並びに比較例５及び６の化合物を使用した。
試験物質約１ｇを厚さが０．０４ｍｍのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表４に示す。
【０１０５】
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
【０１０６】
【表４】
0005905614.tif 000011
【０１０７】
比較例６の化合物は、比較例５の化合物に比べて、色差が小さかった。
実施例６、８及び１０の化合物は、比較例５及び６の化合物に比べて、色差が小さかった。
さらに実施例６の化合物は、６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した場合にも肉眼で青色の着色は見られなかった。
試験開始前の実施例６の化合物を図３に示す。
６０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した後の実施例６の化合物を図４に示す。
本発明の製造方法で得られた化合物Ａの水和物は、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れていた。
【０１０８】
試験例４
試験物質として、実施例９及び比較例７の化合物を使用した。
試験物質約１ｇを厚さが０．０４ｍｍのポリエチレン製袋を二枚に重ねた保存袋に入れ、それぞれのポリエチレン製袋に封をして、空気雰囲気下、４０℃、相対湿度７５％の条件で２週間保存した。試験前後の結晶の色の変化を、色差によって評価した。結果を表５に示す。
【０１０９】
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
【０１１０】
【表５】
0005905614.tif 000012
【０１１１】
比較例７の化合物は、活性炭を使用して製造された。しかし、色差が大きく、比較例７の化合物は、実施例９の化合物に比べて、保存安定性に劣っていた。一方、実施例９の化合物は、色差が小さかった。
本発明の製造方法で得られた化合物Ａの水和物は、保存前と保存後との色差が小さく、保存安定性に優れていた。
【０１１２】
試験例５
実施例６及び８〜１１の結晶のマンセル表色系における色相（Ｈ）を測定した。結果を表６に示す。
【０１１３】
測色計：日本電色工業株式会社製の分光色差計ＳＥ２０００型
測定法：反射法
【０１１４】
【表６】
0005905614.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の製造方法は、（１）添加物を含有しない、（２）保存前と保存後との色差が小さい、（３）保存安定性が優れる、（４）不純物が少ない、５−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の工業的な製造方法として有用である。
【図１】
0005905614.tif 000016
【図２】
0005905614.tif 000017
【図３】
0005905614.tif 000018
【図４】
0005905614.tif 000019
【図５】
0005905614.tif 000020
【図６】
0005905614.tif 000021
【図７】
0005905614.tif 000022
【図８】
0005905614.tif 000023
【図９】
0005905614.tif 000024