(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
モルフィナンおよびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物を調製するための方法であって：
（ａ）該モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む第１の混合物を造粒して、複数のモルフィナン保護顆粒を形成するステップであって、該モルフィナン保護顆粒中のモルフィナンは、酸化的分解に対して実質的に耐性のある、ステップと；
（ｂ）造粒流体の存在下で、該複数のモルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む第２の混合物を造粒して、複数の錠剤顆粒を形成するステップと；
（ｃ）該複数の錠剤顆粒を、ポリエチレンオキシドポリマーおよび必要に応じて少なくとも１種の添加剤を含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む該薬学的組成物を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記モルフィナンが、アドルミン、アロクリプトピン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ブルボカプニン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カナジン、カパウリン、ケレリトリン、ケリドニン、コダミン、コデイン、コプチシン、コレキシミン、コルルミン、コリブルビン、コリカバミン、コリカビン、コリダリン、コリジン、コリツベリン、クラリン、コタルニン、クリプトピン、シクロアルテノール、シクロアルテノン、シクロラウデノール、デヒドロレチクリン、デソモルフィン、デキストロプロポキシフェン、デキストロルファノール、ジアセチルモルフィン、ジセントリン、ジヒドロサンギナリン、ジプロパノイルモルフィン、エピポルフィロキシン、エチルモルフィン、オイパベリン、ファガリン、フェンタニル、グラウシン、ホモケリドノイン、ヒドロコドン、ヒドロコタルニン、ヒドロモルホン、ヒドロキシテバイン、イソボルジン、イソコリブルビン、イソコリジン、イソコリパルミン、イソキノリン、ラウダニジン、ラウダニン、ラウダノシン、レボルファノール、マグノフロリン、メコン酸、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキサミン、α−ナルトレキソール、β−ナルトレキソール、ナルトレキソン、ナフタフェナントリジン、ナルセイン、ナルセイノン、ナルコトリン、ナルコチン、ネオピン、ニコモルフィン、ノルラウダノソリン、ノルサンギナリン、ノスカピン、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシサンギナリン、パラウジン、パパベリン、パパベラルジン、パパベルビン、ペルパリン、ペチジン、フェナントレン、フタリド−イソキノリン、ポルフィロキシン、プロトピン、プソイドコデイン、プソイドモルフィン、レチクリン、サルタリジン、シノアクチン、サンギナリン、スコウレリン、ソムニフェリン、ステホリジン、タペンタドール、テトラヒドロプロトベルベリン、テバイン、トラマドール、およびキサンタリンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ステップ（ａ）および（ｂ）の造粒が、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、スフェロナイザー、およびこれらの組合せから選択されるデバイスを使用して行われる、請求項１または２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
前記ステップ（ａ）または（ｂ）の添加剤が、結合剤、充填剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗菌剤、およびこれらの添加剤のいずれかの組合せから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記薬学的組成物が、顆粒、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、２層錠剤、口内崩壊錠剤、硬カプセル剤、および多層カプセル剤から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
（ｄ）前記複数のモルフィナン保護顆粒、前記アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む第３の混合物を造粒して、複数の即放性顆粒を形成するステップをさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（ｅ）前記即放性顆粒を少なくとも１種の添加剤とブレンドして、即放性層を形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記モルフィナンがヒドロコドンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記モルフィナンがオキシコドンである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
複数のモルフィナン保護顆粒およびアセトアミノフェンを含む薬学的組成物の調製のための方法であって、該方法は以下：
（ａ）該モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む第１の混合物を造粒して、該複数のモルフィナン保護顆粒を形成するステップであって、該モルフィナン保護顆粒中のモルフィナンは、酸化的分解に対して実質的に耐性のある、ステップと；
（ｂ）造粒流体の存在下で、該複数のモルフィナン保護顆粒、該アセトアミノフェン、および少なくとも１種のその他の添加剤を含む第２の混合物を造粒して、複数の錠剤顆粒を形成するステップと；
（ｃ）該複数の錠剤顆粒を、放出制御ポリマーおよび必要に応じて少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアとブレンドして、徐放性層を含む該薬学的組成物を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項１１】
（ｄ）造粒流体の存在下で、モルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種のその他の添加剤を含む第３の混合物を造粒して、複数の即放性顆粒を形成するステップ、ならびに（ｅ）該即放性顆粒を少なくとも１種の添加剤とブレンドして、即放性層を形成するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記モルフィナン保護顆粒中のモルフィナンの全重量の３０％未満が、該顆粒の表面に露出される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアが、前記モルフィナンを化学的に変化させる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記モルフィナンがオキシコドンであり、分解物が１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記モルフィナンがヒドロコドンであり、分解物がヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記放出制御ポリマーが親水性ポリマーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１７】
前記親水性ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年１２月２１日に出願された米国特許出願第１２／９７３，９６２号の一部継続出願であり、この米国特許出願第１２／９７３，９６２号は、２００９年１２月２２日に出願された米国仮特許出願第６１／２８４，６５１号に対する優先権を主張し、各出願はその全体が本明細書により参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、モルフィナンの薬学的組成物の安定した固体剤形を生成する方法に関する。詳細には本発明は、モルフィナンの薬学的組成物の固体剤形に組み込まれていてもよい、モルフィナン保護顆粒を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
薬学的組成物中の活性な薬学的成分（ＡＰＩ）の分解を最小限に抑えることは、研究開発において現在進行中の課題である。分解は、薬学的組成物に適合性のない薬学的キャリアを含むＡＰＩの物理的または化学的な不安定性から、またはＡＰＩと組成物中のヘッドスペース酸素または残留水との反応によって、生じる可能性がある。
【０００４】
酸化は、薬学的組成物におけるＡＰＩ分解の一般的メカニズムである。酸化的分解のプロセスは、自動酸化、求核付加、求電子付加、または電子移動などの様々なメカニズムを介して生じる可能性がある。このメカニズムとは無関係に、薬学的組成物中のＡＰＩの分解によって形成された分解物化合物は、組成物に、潜在的に有害な性質を与える可能性がある。
【０００５】
分解物が、ＩＣＨガイドラインＱ３ＡおよびＱ３Ｂにより定められるよりも高いレベルで薬学的組成物中に存在する場合、その分解物は、組成物の使用および販売が許可される前に必要な承認手続きの一部として、品質認定の手続きを受けなければならない。不純物安全性の確認では、典型的には多数の動物モデルを使用したコストのかかる研究が行われ、開発プロセスに著しい危険性がもたらされる。薬学的組成物の分解物が発癌性または催奇性であることがわかった場合、その組成物はＦＤＡの認可を得られなくなり、ＡＰＩを商品化する機会が減少する。
【０００６】
その結果、薬学的組成物用の機能性キャリアを選択するプロセスが特に難しくなる。機能性薬学的キャリアは、典型的には、持続放出プロファイルなどの所望の性能特性が組成物に主に与えられるように選択される。さらに、組成物中のＡＰＩに化学的に適合する機能性キャリアを選択することが望ましい。ある組成物では、体内でＡＰＩの所望の性能を実現するために、ＡＰＩに不適合であり得る機能性キャリアを組み込むことが必要と考えられる。この状況において、ＡＰＩの分解を防止する有効手段の特定は、首尾良く得られる治療組成物の開発の必要不可欠な部分である。
【０００７】
例えばＡＰＩの固体剤形の製剤は、化合物の投与後に所望の放出プロファイルを実現するために、放出調節薬学的キャリアを組み込んでもよい。ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーなどのポリマーキャリアを、持続放出プロファイルが組成物に与えられるように薬学的組成物に組み込んでもよい。ＰＥＯポリマーは、ラジカル重合プロセスの後にポリマーの酸化的分解を行って所望の分子量を得るプロセスにより、生成される。得られるＰＥＯポリマーキャリアは、残留過酸化物と、ＰＥＯポリマーを組み込む任意の薬学的組成物中でＡＰＩ分子の酸化を引き起こす可能性のある生成プロセスから得たその他の酸化性の種（ｏｘｉｄａｔｉｖｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ）を、保持していてもよい。典型的には、抗酸化剤またはｐＨ低下添加剤などのその他の添加剤をＡＰＩ組成物に組み込んで、薬学的組成物中でのＰＥＯポリマーなどの不適合性であるキャリアの存在下、ＡＰＩの分解を最小限に抑えてもよい。しかし固体剤形の組成物において、この手法は、溶液または懸濁液などのその他の剤形の場合よりもそれほど有効ではない。
【０００８】
広く普及している種類の鎮痛性ＡＰＩであるモルフィナンは、酸化的分解を特に受け易く、特に残留過酸化物またはその他の酸化性の種を含有するＰＥＯポリマーキャリアまたはその他の薬学的キャリアを組み込んだ組成物において受け易い。モルフィナンの生理学的影響は、化学構造の小さな変化に敏感であることがよく知られているので、分解物の形成は、内部でモルフィナンが分解を受け易い薬学的組成物に望ましくない性質を導入する可能性がある。モルフィナン組成物の固体剤形では、モルフィナンの分解を防止するための追加の抗酸化剤添加剤またはｐＨ低下添加剤の導入は、特に固体剤形に調合した場合、今日まで比較的効果がなかった。
【０００９】
薬学的組成物の固体剤形中でＡＰＩの分解を防ぐ方法が、当技術分野で求められている。詳細には、薬学的組成物の固体剤形中で特に酸化的分解を受け易いモルフィナンＡＰＩを安定化させる方法が求められている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
したがって、簡単に言うと、この開示の一態様は、モルフィナンおよび少なくとも１種のその他の活性な薬学的成分を含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法を提供する。この方法は、３つのステップを含む。第１のステップでは、モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにする。第２のステップは、モルフィナン保護顆粒、活性な薬学的成分、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成することを含む。第３のステップでは、顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成する。
【００１１】
この開示の別の態様では、オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法が提供される。この方法は３つのステップを含む。第１のステップでは、オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによってオキシコドン保護顆粒が形成されるようにする。次のステップでは、オキシコドン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する。第３のステップは、顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成することを含む。
【００１２】
この開示の追加の態様は、徐放性層および即放性層を含む２層錠剤を調製するための方法を提供する。この方法は４つのステップを含む。第１のステップでは、オキシコドンまたはヒドロコドンと少なくとも１種の添加剤とを含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンまたはヒドロコドンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにする。次のステップでは、モルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成する。第３のステップでは、顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を形成する。最後のステップでは、第１のステップからのモルフィナン保護顆粒を含む混合物を、アセトアミノフェンおよび少なくとも１種の添加剤と共に造粒して、即放性層を形成する。
【００１３】
この開示のさらなる態様は、オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒を包含する。顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含む。さらに顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００１４】
この開示の別の態様は、ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒を提供する。顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、この顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００１５】
この開示のさらに別の態様は、モルフィナンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒を提供し、この顆粒は、モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、この顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップを含むプロセスによって調製される。
【００１６】
この開示の追加の態様は、オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のオキシコドン含有顆粒と、少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物を包含する。複数の顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含み、この顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００１７】
この開示の別の態様は、ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のヒドロコドン含有顆粒と、少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物を提供する。複数の顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、この顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００１８】
さらに別の態様は、複数のオキシコドン保護顆粒およびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物を提供し、この組成物は、（ａ）オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、この顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによって複数のオキシコドン保護顆粒が形成されるようにするステップと；（ｂ）複数のオキシコドン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと；（ｃ）顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成するステップとを含むプロセスによって調製される。
【００１９】
本発明のその他の特徴および繰返しを、より詳細に以下に記述する。
（項目１）
モルフィナンおよび少なくとも１種のその他の活性な薬学的成分を含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法であって：
（ａ）該モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップと；
（ｂ）該モルフィナン保護顆粒、活性な薬学的作用物質、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと；
（ｃ）該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む該固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含む方法。
（項目２）
前記活性な薬学的作用物質がアセトアミノフェンである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記モルフィナンが、ステップ（ａ）で形成された前記モルフィナン保護顆粒の全重量の約９０％までを構成する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記モルフィナンが、アズルミン、アロクリプトピン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ブルボカプニン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カナジン、カパウリン、ケレリトリン、ケリドニン、コダミン、コデイン、コプチシン、コレキシミン、コルルミン、コリブルビン、コリカバミン、コリカビン、コリダリン、コリジン、コリツベリン、クラリン、コタルニン、クリプトピン、シクロアルテノール、シクロアルテノン、シクロラウデノール、デヒドロレチクリン、デソモルフィン、デキストロプロポキシフェン、デキストロルファノール、ジアセチルモルフィン、ジセントリン、ジヒドロサンギナリン、ジプロパノイルモルフィン、エピポルフィロキシン、エチルモルフィン、オイパベリン、ファガリン、フェンタニル、グラウシン、ホモケリドノイン、ヒドロコドン、ヒドロコタルニン、ヒドロモルホン、ヒドロキシテバイン、イソボルジン、イソコリブルビン、イソコリジン、イソコリパルミン、イソキノリン、ラウダニジン、ラウダニン、ラウダノシン、レボルファノール、マグノフロリン、メコン酸、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキサミン、α−ナルトレキソール、β−ナルトレキソール、ナルトレキソン、ナフタフェナントリジン、ナルセイン、ナルセイノン、ナルコトリン、ナルコチン、ネオピン、ニコモルフィン、ノルラウダノソリン、ノルサンギナリン、ノスカピン、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシサンギナリン、パラウジン、パパベリン、パパベラルジン、パパベルビン、ペルパリン、ペチジン、フェナントレン、フタリド−イソキノリン、ポルフィロキシン、プロトピン、プソイドコデイン、プソイドモルフィン、レチクリン、サルタリジン、シノアクチン、サンギナリン、スコウレリン、ソムニフェリン、ステホリジン、タペンタドール、テトラヒドロプロトベルベリン、テバイン、トラマドール、およびキサンタリンから選択される、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記モルフィナンのｄ９０が、前記モルフィナン保護顆粒中の前記添加剤のｄ９０よりも小さく、または該モルフィナンのｄ９０が、該モルフィナン保護顆粒中の該添加剤のｄ９０の約８０％未満である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記モルフィナンの約９０％未満が、前記モルフィナン保護顆粒の表面に露出する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記モルフィナン保護顆粒が、約２０００マイクロメートル未満のｄ９０を有する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ステップ（ａ）および（ｂ）の造粒が、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、スフェロナイザー、およびこれらの組合せから選択されるデバイスを使用して行われる、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ステップ（ａ）または（ｂ）の添加剤が、充填剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗菌剤、放出制御ポリマー、およびこれらの添加剤のいずれかの組合せから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記ステップ（ａ）のモルフィナン保護顆粒が、前記活性な薬学的作用物質および少なくとも１種の添加剤と共に造粒されて、即放性層を形成する、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記モルフィナンが、酸化的分解に対して実質的に耐性である、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記固体剤形の薬学的組成物が、顆粒、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、２層錠剤、口内崩壊錠剤、硬カプセル剤、および多層カプセル剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記モルフィナンがヒドロコドンであり、前記活性な薬学的作用物質がアセトアミノフェンである、項目１に記載の方法。
（項目１４）
オキシコドンおよびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物を調製するための方法であって：
（ａ）該オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによってオキシコドン保護顆粒が形成されるようにするステップと；
（ｂ）該オキシコドン保護顆粒、該アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと；
（ｃ）該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む該固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含む方法。
（項目１５）
前記オキシコドンが、ステップ（ａ）で形成された前記オキシコドン保護顆粒の全重量の約９０％までを構成する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記オキシコドンのｄ９０が、前記オキシコドン保護顆粒中の前記添加剤のｄ９０よりも小さく、または該オキシコドンのｄ９０が、該オキシコドン保護顆粒中の該添加剤のｄ９０の約８０％未満である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記オキシコドンの約９０％未満が、前記オキシコドン保護顆粒の表面に露出する、項目１４に記載の方法。
（項目１８）
前記オキシコドン保護顆粒が、約２０００マイクロメートル未満のｄ９０を有する、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記ステップ（ａ）および（ｂ）の造粒が、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、スフェロナイザー、およびこれらの組合せから選択されるデバイスを使用して行われる、項目１４に記載の方法。
（項目２０）
前記ステップ（ａ）または（ｂ）の添加剤が、充填剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗菌剤、放出制御ポリマー、およびこれらの添加剤のいずれかの組合せから選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２１）
前記ステップ（ａ）からのオキシコドン保護顆粒が、前記アセトアミノフェンおよび少なくとも１種の添加剤と共に造粒されて、即放性層を形成する、項目１４に記載の方法。
（項目２２）
前記オキシコドンが、酸化的分解に対して実質的に耐性である、項目１４に記載の方法。
（項目２３）
前記固体剤形の薬学的組成物が、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、約０．５ｗ／ｗ％未満含有する、項目１４に記載の方法。
（項目２４）
前記固体剤形の薬学的組成物が、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択されるいずれか１種または複数の分解物の各々を、約０．５ｗ／ｗ％未満含有する、項目１４に記載の方法。
（項目２５）
前記固体剤形の薬学的組成物が、顆粒、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、ミニ錠剤、２層錠剤、口内崩壊錠剤、硬カプセル剤、および多層カプセル剤から選択される、項目１４に記載の方法。
（項目２６）
前記固体剤形の薬学的組成物が２層錠剤である、項目２１に記載の方法。
（項目２７）
前記徐放性層中の前記添加剤が、少なくとも１種の抗酸化剤、結合剤、賦形剤、および流動促進剤を含み、前記即放性層中の該添加剤が、結合剤、流動促進剤、崩壊剤、および滑沢剤を含む、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
徐放性層および即放性層を含む２層錠剤を調製するための方法であって：
（ａ）オキシコドンまたはヒドロコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンまたはヒドロコドンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップと；
（ｂ）該ステップ（ａ）のモルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと；
（ｃ）該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、該徐放性層を形成するステップと；
（ｄ）該ステップ（ａ）のモルフィナン保護顆粒、アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、該即放性層を形成するステップと
を含む方法。
（項目２９）
オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性がある顆粒であって、該顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含み、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する、顆粒。
（項目３０）
４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される前記分解物のいずれか１種または複数の各々を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する、項目２９に記載の顆粒。
（項目３１）
前記オキシコドンの約９０％未満が前記顆粒の表面に露出する、項目２９に記載の顆粒。
（項目３２）
前記オキシコドンが、前記顆粒の全重量の約１０％から約６０％を構成する、項目２９に記載の顆粒。
（項目３３）
前記添加剤が、結合剤、充填剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗菌剤、およびこれらの組合せから選択される、項目２９に記載の顆粒。
（項目３４）
前記添加剤が、微晶質セルロース、α化デンプン、Ｎａ２ＥＤＴＡ、クエン酸、およびこれらの組合せを含む、項目２９に記載の顆粒。
（項目３５）
前記オキシコドンが、（＋）−オキシコドン、（−）−オキシコドン、およびこれらの組合せである、項目２９に記載の顆粒。
（項目３６）
前記オキシコドンが、前記添加剤のｄ９０よりも小さいｄ９０を有する、項目２９に記載の顆粒。
（項目３７）
前記オキシコドンのｄ９０が、前記添加剤のｄ９０の約８０％未満である、項目３６に記載の顆粒。
（項目３８）
オキシコドンに加え少なくとも１種のその他の薬学的に活性な作用物質を含む、項目２９に記載の顆粒。
（項目３９）
ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒であって、該顆粒は、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する、顆粒。
（項目４０）
モルフィナンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある顆粒であって、該モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、該顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されそれによってモルフィナン保護顆粒が形成されるようにするステップを含むプロセスによって調製される顆粒。
（項目４１）
前記モルフィナンがオキシコドンである、項目４０に記載の顆粒。
（項目４２）
前記モルフィナンがヒドロコドンである、項目４０に記載の顆粒。
（項目４３）
オキシコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のオキシコドン含有顆粒と、少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物であって、該複数の顆粒が、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって取り囲まれた内部領域であって、オキシコドンを実質的に含む内部領域を含み、該顆粒が、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する、薬学的組成物。
（項目４４）
ヒドロコドンの酸化的分解に対して実質的に耐性のある複数のヒドロコドン含有顆粒と、少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアとを含む、薬学的組成物であって、該複数の顆粒が、少なくとも１種の添加剤を実質的に含む外部領域によって囲まれた内部領域であって、ヒドロコドンを実質的に含む内部領域を含み、該顆粒が、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵された後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する、薬学的組成物。
（項目４５）
複数のオキシコドン保護顆粒およびアセトアミノフェンを含む固体剤形の薬学的組成物であって：
（ａ）該オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒の表面に露出するオキシコドンの量が実質的に低減されそれによって該複数のオキシコドン保護顆粒が形成されるようにするステップと；
（ｂ）該複数のオキシコドン保護顆粒、該アセトアミノフェン、および少なくとも１種の添加剤を含む混合物を造粒して、顆粒状混合物を形成するステップと；
（ｃ）該顆粒状混合物を、ポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーとブレンドして、徐放性層を含む固体剤形の薬学的組成物を形成するステップと
を含むプロセスによって調製される組成物。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
詳細な説明
本発明は、モルフィナンと少なくとも１種の添加剤とを組み合わせて混合物を形成し、この混合物を造粒することによって、モルフィナン保護顆粒を調製する方法を提供する。得られるモルフィナン保護顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を最小限に抑える物理構造を有する。モルフィナン保護顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を実質的に減少させ、それによってモルフィナンと、顆粒を取り囲む環境内の酸化性の種、即ち組成物中のキャリアおよび残留水と大気中の酸素および水分とを含むがこれらに限定されない酸化性の種との接触度を低減させることによって、酸化などの分解の様々なメカニズムに対してモルフィナンを安定化させることができる。
【００２１】
さらに、抗酸化剤およびｐＨ調整剤を含むがこれらに限定されない化学保護添加剤が、モルフィナン保護顆粒を形成する添加剤混合物に含まれる場合、顆粒内に含有されるモルフィナンは、分解に対してさらに保護される。モルフィナン保護顆粒を取り囲む環境に含有される任意の酸化性の種は、モルフィナンに到達することができる前に、顆粒内に配置された化学保護添加剤と反応し得る。
【００２２】
モルフィナン保護顆粒は、高剪断湿式造粒機を含むがこれらに限定することのない、当技術分野で公知の任意のデバイスを使用して調製されてもよい。造粒に使用される特定のデバイスは、顆粒サイズ、顆粒密度、および顆粒多孔度を含むがこれらに限定することのないものであって、その全てがモルフィナンの分解に対する顆粒の保護特性に影響を及ぼす可能性のある、結果的に得られる顆粒の物理的性質に影響を及ぼす可能性がある。顆粒の形成に使用される造粒法とは無関係に、顆粒内でのモルフィナンおよび添加剤の分布は、造粒前の混合物中の添加剤粒子に対するモルフィナン粒子のサイズと、疎水性およびイオン電荷を含むがこれらに限定されないモルフィナンおよび添加剤の化学的性質と、顆粒の調製に使用される造粒溶液に溶解した添加剤の存在とを含むがこれらに限定することのない、少なくともいくつかの因子から影響を受ける。
【００２３】
本発明の方法により調製されたモルフィナン保護顆粒は、錠剤およびカプセル製剤を含むがこれらに限定されない薬学的組成物の固体剤形に、組み込まれてもよい。分解に対する保護に加え、顆粒の形態でモルフィナンを含むことにより、得られる組成物にいくつかのその他の有利な態様が与えられる。顆粒中のモルフィナンは保護されるので、キャリアの選択は、モルフィナンに対する適合性以外の制約を満足させるように選択されてもよい。組成物中のキャリアは、代わりに、キャリアのコスト、特定のキャリアにより与えられる所望の調節放出特性を含むがこれらに限定することのない因子に基づいて、選択されてもよい。さらに、顆粒サイズ、顆粒に含まれる添加剤、および顆粒の物理構造を含めたモルフィナン保護顆粒の特性の変形例を、薬学的組成物の放出プロファイルまたはその他の薬物動態特性の制御に使用してもよい。
【００２４】
モルフィナン保護顆粒、モルフィナン保護顆粒の調製方法、およびモルフィナン保護顆粒を含む薬学的組成物の固体剤形に関する様々な実施形態の詳細な記述を、以下に詳述する。
【００２５】
（Ｉ）モルフィナン保護顆粒
本発明の方法によって調製された顆粒は、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量を実質的に低減させることによって、顆粒内に含有されるモルフィナンを安定化させる。この点に関し、著しく少ないモルフィナンが、顆粒の外側の環境において任意の酸化性の種と接触し、モルフィナン保護顆粒内に含有される抗酸化剤を含むがこれに限定されない化学保護添加剤でモルフィナンを取り囲むことにより、分解に対するモルフィナンの化学保護をさらに提供してもよい。モルフィナン保護顆粒の物理構造は、モルフィナンの分解に対する顆粒の保護効力に影響を及ぼす可能性があり、さらに、錠剤およびカプセルを含むがこれらに限定されない薬学的組成物の様々な固体剤形に含めることに関する顆粒の適切性に、影響を及ぼす。
【００２６】
（ａ）顆粒構造
顆粒の物理構造は、添加剤混合物中に分散されかつ顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が実質的に低減されるように造粒された、モルフィナンを含む。モルフィナン保護顆粒の任意の実施形態の特定の物理構造は、顆粒を調製する方法と、顆粒に含まれる特定のモルフィナンおよび添加剤とに関連した少なくともいくつかの因子により影響を受ける。顆粒の物理構造に対するこれら因子の影響について、以下に詳述する。
【００２７】
一般に、顆粒の物理構造は、顆粒全体にわたるモルフィナンおよび添加剤の本質的にランダムな空間分布から、添加剤の本質的に全てを含有する外部領域によって取り囲まれた明確に表わされた内部領域内にモルフィナンの本質的に全てが含有される、高度に規則性のある分布に至るまで、変化し得る。ある実施形態では、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量は、顆粒中のモルフィナンの全重量の約１００％未満である。その他の実施形態では、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量は、顆粒中のモルフィナンの全重量の約９５％未満、約９０％未満、約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、および約５％未満である。
【００２８】
顆粒に含有される添加剤は、顆粒を取り囲むまたは顆粒内の分解化合物と化学的に相互に作用することにより、モルフィナンの分解に対するさらなる保護をもたらし得る。例えば、顆粒中のモルフィナンを保護する際の添加剤の有効性は、添加剤の少なくとも１種が抗酸化剤、キレート剤、またはｐＨ調整剤を含むがこれらに限定するものではない場合、強化され得る。顆粒に含まれる添加剤の様々な実施形態について、以下に詳述する。
【００２９】
顆粒の外部領域の密度および多孔度は、顆粒中のモルフィナンが分解するのを保護する際、外部領域の有効性に影響を及ぼす可能性がある。より高い密度およびより低い多孔度を有する外部領域は、顆粒の外側からの分解化合物による浸透に対して、より耐性であり得る。顆粒の外部領域の密度および多孔度は、顆粒に含まれる特定のモルフィナンおよび添加剤と、顆粒の調製に使用されるデバイスとを含むがこれらに限定されない少なくともいくつかの因子により影響を受ける可能性がある。例えば、高剪断湿式造粒機を使用して調製した顆粒は、流動床造粒機を使用して調製された類似の組成物による顆粒に比べ、より高い密度およびより低い多孔度を有し得る。
【００３０】
様々な実施形態における顆粒のｄ９０は、顆粒の意図される使用、特に顆粒が組み込まれる特定の固体剤形に基づいて、選択され得る。顆粒の特定のｄ９０は、顆粒の組成および顆粒の調製に使用した造粒デバイスを含むがこれらに限定することのない様々な因子により影響を受ける可能性がある。顆粒のｄ９０は、結合剤および充填剤を含むがこれらに限定されない添加剤を、その他のタイプの添加剤よりも高い割合で有する顆粒組成物の場合に、より大きくてもよい。
【００３１】
様々な実施形態では、顆粒は、約２０００μｍ未満の平均ｄ９０を有し得る。その他の実施形態では、顆粒は、約１８００μｍ未満、約１５００μｍ未満、約１０００μｍ未満、約９００μｍ未満、約８００μｍ未満、約７００μｍ未満、約６００μｍ未満、約５００μｍ未満、約４００μｍ未満、約３００μｍ未満、約２００μｍ未満、約１５０μｍ未満、および約１００μｍ未満の平均ｄ９０を有し得る。カプセルを含むがこれに限定されない固体剤形に顆粒が組み込まれる例示的な一実施形態では、顆粒は、平均ｄ９０が約１０００μｍ未満であり得る。錠剤を含むがこれに限定されない固体剤形に顆粒が組み込まれる別の例示的な実施形態では、顆粒は、平均ｄ９０が約８００μｍ未満であり得る。さらに別の実施形態では、顆粒は、平均ｄ９０が約１５０μｍから約２００μｍに及び得る。
（ＩＩ）顆粒組成物
本発明の方法を使用して調製された顆粒の組成物は、モルフィナンと少なくとも１種の添加剤とを含む。顆粒の特定の組成物は、顆粒の物理構造、顆粒内に含有されるモルフィナンの安定性、および薬学的組成物の特定の乾燥剤形に組み込まれるための顆粒の適切性を含むがこれらに限定することのない、顆粒の様々な性質に影響を及ぼす可能性がある。
【００３２】
顆粒の物理構造に影響を及ぼす可能性のある組成物の一態様は、顆粒の形成に使用される混合物中の添加剤粒子の、ｄ９０に対するモルフィナン粒子のｄ９０である。本明細書で使用されるｄ９０は、化合物の個々の粒子の９０％が、指定された直径よりも短い粒子直径を表す。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、または流動床造粒機を含むがこれらに限定されない造粒デバイスを使用して、モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤の混合物を造粒する場合、化合物がモルフィナンであるか添加剤であるかに関わらず、混合物中のその他の化合物に対してより小さいｄ９０を有する化合物は、顆粒の内部領域付近で凝集する傾向があり、より大きなｄ９０を有する化合物は、顆粒の外部領域付近で凝集する傾向がある。
【００３３】
当業者が理解できるように、モルフィナンが顆粒の全質量の極めて低い割合を占めている顆粒組成物では、添加剤粒子に対するモルフィナン粒子のサイズは、前述のように得られる顆粒の物理構造に同じ影響を及ぼし得ない。非限定的な例として、顆粒が、約５重量％のモルフィナンおよび約９５重量％の添加剤を含有する混合物を使用して調製され、モルフィナンのｄ９０が添加剤のｄ９０よりも大きい場合、モルフィナン粒子の相対的な不足によって、個々のモルフィナン粒子が添加剤粒子により取り囲まれている顆粒をもたらすことができ、このモルフィナン粒子は、顆粒の内部領域および外部領域の両方に配置され得る。
【００３４】
一実施形態では、モルフィナンのｄ９０は添加剤のｄ９０よりも小さい。別の実施形態では、モルフィナンのｄ９０は添加剤のｄ９０の約８０％未満である。さらにその他の実施形態では、モルフィナンのｄ９０は、添加剤のｄ９０の約７５％未満、約７０％未満、約６５％未満、約６０％未満、約５５％未満、または約５０％未満である。
【００３５】
モルフィナンおよび添加剤のｄ９０値は、顆粒の調製に使用される特定のデバイスの能力により影響を受ける可能性もある。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、または流動床造粒機を含むがこれらに限定されない造粒デバイスを使用して、モルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤の混合物を造粒する場合、特定の化合物のｄ９０が閾値ｄ９０よりも下に低下するなら、その化合物の粒子は造粒される前に凝集する傾向があり、その結果、顆粒ごとに化合物の不均質分布を有する顆粒が得られる。
【００３６】
その他の実施形態では、モルフィナンおよび添加剤のその他の性質は、１種または複数の添加剤に対するモルフィナンの疎水性およびイオン電荷を含むがこれらに限定されない顆粒の物理構造に、影響を及ぼす可能性がある。非限定的な例示的な例として、モルフィナンが添加剤に対して疎水性である場合および極性造粒流体が造粒プロセスに使用される場合、疎水性反発力は、モルフィナンを顆粒の内部領域に位置付ける傾向があり得る。
【００３７】
一実施形態では、顆粒の組成物は、１種のモルフィナン化合物を含む。その他の実施形態では、顆粒の組成物は、各顆粒内に、１種または複数の追加のモルフィナン化合物をさらに含み得る。任意の数の種々のモルフィナンは、顆粒に含まれる全てのモルフィナンが物理的かつ化学的に適合性がある限り、顆粒の組成物に含めてもよい。
【００３８】
本明細書に定義される酸は、酸と、この酸の、薬学的に許容される任意の塩を指す。
【００３９】
（ａ）モルフィナン
顆粒の様々な実施形態の組成物は、モルフィナンを含む。一実施形態では、モルフィナンは、顆粒の全重量の約９０％までの量で顆粒に含まれてもよい。その他の実施形態では、モルフィナンは、顆粒の全重量の最大約８０％、最大約７０％、最大約６０％、最大約５０％、最大約４０％、最大約３０％、最大約２０％、最大約１０％、最大約１％、および最大約０．５％に及ぶ量で、顆粒に含むことができる。
【００４０】
顆粒の様々な実施形態に含まれるモルフィナンは、オピウム、天然オピウム誘導体、半合成オピウム誘導体、および合成オピウム誘導体から選択され得る。顆粒の様々な実施形態に適切なモルフィナンの非限定的な例には、アズルミン、アロクリプトピン、アポルフィン、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン、ブルボカプニン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カナジン、カパウリン、ケレリトリン、ケリドニン、コダミン、コデイン、コプチシン、コレキシミン、コルルミン、コリブルビン、コリカバミン、コリカビン、コリダリン、コリジン、コリツベリン、クラリン、コタルニン、クリプトピン、シクロアルテノール、シクロアルテノン、シクロラウデノール、デヒドロレチクリン、デソモルフィン、デキストロプロポキシフェン、デキストロルファノール、ジアセチルモルフィン、ジセントリン、ジヒドロサンギナリン、ジプロパノイルモルフィン、エピポルフィロキシン、エチルモルフィン、オイパベリン、ファガリン、フェンタニル、グラウシン、ホモケリドノイン、ヒドロコドン、ヒドロコタルニン、ヒドロモルホン、ヒドロキシテバイン、イソボルジン、イソコリブルビン、イソコリジン、イソコリパルミン、イソキノリン、ラウダニジン、ラウダニン、ラウダノシン、レボルファノール、マグノフロリン、メコン酸、メタドン、モルフィン、ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキサミン、α−ナルトレキソール、β−ナルトレキソール、ナルトレキソン、ナフタフェナントリジン、ナルセイン、ナルセイノン、ナルコトリン、ナルコチン、ネオピン、ニコモルフィン、ノルラウダノソリン、ノルサンギナリン、ノスカピン、オピウム、オリパビン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシサンギナリン、パラウジン、パパベリン、パパベラルジン、パパベルビン、ペルパリン、ペチジン、フェナントレン、フタリド−イソキノリン、ポルフィロキシン、プロトピン、プソイドコデイン、プソイドモルフィン、レチクリン、サルタリジン、シノアクチン、サンギナリン、スコウレリン、ソムニフェリン、ステホリジン、タペンタドール、テトラヒドロプロトベルベリン、テバイン、トラマドール、およびキサンタリンが含まれる。例示的な実施形態では、顆粒に含まれるモルフィナンは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ナルブフィン、ナロキソン、ブプレノルフィン、およびナルトレキソンから選択され得る。別の例示的な実施形態では、顆粒中のモルフィナンがオキシコドンまたはヒドロコドンである。
【００４１】
顆粒の実施形態に含まれるモルフィナンのいずれかは、出発物質が（−）の光学活性を有しているのか（＋）の光学活性を有しているのかに応じて、偏光の回転に対して（−）または（＋）配向を有し得、これらを本明細書では、それぞれ（−）−モルフィナンおよび（＋）−モルフィナンと呼ぶ。より具体的には、各キラル中心は独立して、Ｒ配置またはＳ配置を有し得る。
【００４２】
例示的な例として、顆粒の実施形態は、縮合炭素環構造を保有するモルフィナン化合物を含み得る。モルフィナン化合物の環原子には、下記の式（Ｉ）に図示されるように番号が付され得る。モルフィナン化合物は非対称中心を有し、コアモルフィナン化合物は、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９を含むがこれらに限定されない少なくとも４個のキラル炭素を有し得る。様々な実施形態では、キラル炭素Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４、およびＣ−９の配置は、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が共にモルフィナン分子のα面またはβ面のいずれかに配向していることを条件に、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳ、またはＳＳＳＳであり得る。
【００４３】
【化１】
0005897036.tif 000002
顆粒の様々な実施形態において、モルフィナンは、微細化された固体、結晶、粒子、粉末、または当技術分野で公知の任意のその他の微細化された固体形態を含むがこれらに限定することのない、任意の固体形態で提供され得る。モルフィナンの、任意の微細化された固体形態は、モルフィナン粒子のｄ９０が上述の１種または複数の添加剤のｄ９０よりも小さいものである限り、使用し得る。
【００４４】
（ｂ）添加剤
顆粒の様々な実施形態は、モルフィナンに加えて１種または複数の添加剤を含む。一般に、１種または複数の添加剤は、顆粒の形成を容易にするための混合物中のモルフィナンおよび添加剤化合物の粒子の接着と、顆粒中のモルフィナンの周りでの物理障壁の形成と、酸化を含むがこれに限定されないモルフィナン分解の様々なメカニズムの化学的阻止とを含むがこれらに限定することのない、少なくとも１つまたは複数の所望の物理的または化学的性質を、顆粒に与えるように選択される。１種または複数の添加剤の非限定的な例には、結合剤、充填剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、および抗菌剤が含まれる。
【００４５】
一実施形態では、１種または複数の添加剤は、結晶、粒子、粉末、または当技術分野で公知の任意のその他の微細化された固体形態を含むがこれらに限定することのない固体形態に造粒される混合物に、導入され得る。別の実施形態では、１種または複数の添加剤は、溶媒に溶解されまたは懸濁され、造粒中に結合剤流体として造粒デバイス内で混合物に噴霧され得る。
【００４６】
（ｉ）結合剤
一般に結合剤は、各顆粒を構成する粒子を互いに結合させることによって顆粒に構造的完全性を与えるための、顆粒の様々な実施形態に含まれた添加剤である。様々な実施形態の製剤に適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびこれらの組合せが含まれる。ポリペプチドは、約１００から約３００，０００ダルトンに及ぶアミノ酸を任意に配列させたものであり得る。
【００４７】
一実施形態では、結合剤は、結晶、粒子、粉末、または当技術分野で公知の任意のその他の微細化された固体形態を含むがこれらに限定することのない固体形態に造粒される混合物に導入され得る。別の実施形態では、結合剤は、溶媒に溶解されまたは懸濁され、造粒中に結合剤流体として造粒デバイス内で混合物に噴霧され得る。
【００４８】
（ｉｉ）充填剤
充填剤は、顆粒のバルク体積を増大させ、適切な圧縮性特性を顆粒に与えることにより、錠剤を含むがこれに限定されない薬学的組成物の固体剤形に後で含ませるため、添加剤として顆粒組成物の様々な実施形態に含まれ得る。充填剤の非限定的な例には、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが含まれる。充填剤のその他の非限定的な例には、第二硫酸カルシウム（ｄｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）、第三硫酸カルシウム（ｔｒｉｂａｓｉｃ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｓｕｌｆａｔｅ）、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが含まれる。
【００４９】
（ｉｉｉ）抗酸化剤
抗酸化剤は、顆粒中のモルフィナンの酸化を防止するために、顆粒の様々な実施形態に含まれる添加剤である。適切な抗酸化剤には、アノキソマー、Ｎ−アセチルシステイン、ベンジルイソチオシアネート、ｍ−アミノ安息香酸、ｏ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、カフェー酸、カンタキサンチン、α−カロテン、β−カロテン、β−カラオテン、β−アポ−カロテン酸、カルノソール、カルバクロール、カテキン、クロロゲン酸、クエン酸およびその塩、チョウジ抽出物、コーヒー豆抽出物、ｐ−クマル酸、３，４−ジヒドロキシ安息香酸、Ｎ，Ｎ’−ジフェニル−ｐ−フェニレンジアミン（ＤＰＰＤ）、ジラウリルチオジプロピオネート、ジステアリルチオジプロピオネート、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エデト酸、エラグ酸、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、エスクレチン、エスクリン、６−エトキシ−１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン、エチルマルトール、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびＥＤＴＡ塩、ユーカリ抽出物、オイゲノール、フェルラ酸、フラボノイド（例えば、カテキン、エピカテキン、エピガロカテキン（ＥＧＣ））、フラボン（例えば、アピゲニン、クリシン、ルテオリン）、フラボノール（例えば、ダチセチン（ｄａｔｉｓｃｅｔｉｎ）、ミリセチン、ダエンフェロ（ｄａｅｍｆｅｒｏ））、フラバノン、フラキセチン、フマル酸、没食子酸、ゲンチアナ抽出物、グルコン酸、グリシン、グアヤクゴム（ｇｕｍ  ｇｕａｉａｃｕｍ）、ヘスペレチン、α−ヒドロキシベンジルホスフィン酸、ヒドロキシケイ皮酸、ヒドロキシグルタル酸、ヒドロキノン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸、ヒドロキシトリロソール、ヒドロキシ尿素、米ぬか抽出物、乳酸およびその塩、レシチン、レシチンシトレート；Ｒ−α−リポ酸、ルテイン、リコペン、リンゴ酸、マルトール、５−メトキシトリプタミン、モノグリセリドシトレート；モノイソプロピルシトレート；モリン、β−ナフトフラボン、ノルジヒドログアイアレチン酸（ＮＤＧＡ）、シュウ酸、パルミチルシトレート、フェノチアジン、ホスファチジルコリン、リン酸、ホスフェート、フィチン酸、フィチルビクロメル（ｐｈｙｔｙｌｕｂｉｃｈｒｏｍｅｌ）、ピメント抽出物、ポリホスフェート、ケルセチン、ｔｒａｎｓ−レスベラトロール、ローズマリー抽出物、ロスマリン酸、セージ抽出物、セサモール、シリマリン、シナピン酸、コハク酸、ステアリルシトレート、シリンガ酸、酒石酸、チモール、トコフェロール（即ち、α−、β−、γ−、およびδ−トコフェロール）、トコトリエノール（即ち、α−、β−、γ−、およびδ−トコトリエノール）、チロソール、バニリン酸、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシメチルフェノール（即ち、Ｉｏｎｏｘ  １００）、２，４−（トリス−３’，５’−ビ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−ヒドロキシベンジル）−メシチレン（即ち、Ｉｏｎｏｘ  ３３０）、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、ユビキノン、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、チオジプロピオン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、トリプタミン、チラミン、尿酸、ビタミンＫおよび誘導体、ビタミンＱ１０、小麦胚芽油、ゼアキサンチン、またはこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００５０】
別の実施形態では、抗酸化剤は、この抗酸化剤のｄ９０を、造粒前にモルフィナン（または、製剤に含まれるその他のＡＰＩ）のｄ９０よりも小さい値に低減させるため、グラインディング、ミリング、音波処理、またはハンマーミリングを含むがこれらに限定することのない粒径低減プロセスに供し得る。この実施形態では、抗酸化剤の低減されたｄ９０は、顆粒の外面付近ではなくモルフィナン粒子の周りに集まる抗酸化剤の分布をもたらす可能性がある。この物理構造を有する顆粒は、著しく少ない量の抗酸化剤を使用することにより、顆粒の外側に抗酸化剤が配置されている顆粒に比べ、分解に対して顆粒中のモルフィナンを同等に保護することができる。
【００５１】
例示的な実施形態では、顆粒組成物は、クエン酸およびＮａ２ＥＤＴＡを含むがこれらに限定されない少なくとも１種の抗酸化剤を含む。
【００５２】
（ｉｖ）ｐＨ調整剤
顆粒組成物の様々な実施形態では、ｐＨ調整剤は、顆粒中のモルフィナンの酸化を防止するために、顆粒のｐＨを上昇させまたは低下させる添加剤として含めてもよい。例えば、クエン酸を含むがこれに限定されないｐＨ調整剤は、顆粒のｐＨを低下させるために組成物の顆粒に組み込み得る。この例では、より低いｐＨであることにより、固体剤形に組み込まれた放出調節ポリマーに関連付けられた、過酸化物を含むがこれに限定されない様々な酸化性化合物による、顆粒の酸化が防止される。
【００５３】
別の実施形態では、ｐＨ調整剤は、ｐＨ調整剤のｄ９０を、造粒前にモルフィナンのｄ９０よりも低い値に低減させるため、グラインディング、ミリング、音波処理、またはハンマーミリングを含むがこれらに限定されない粒径低減プロセスに供してもよい。この実施形態では、ｐＨ調整剤の低減されたｄ９０は、顆粒の外面付近ではなくモルフィナン粒子の周りに集まるｐＨ調整剤の分布をもたらす可能性がある。ｐＨ調整剤の非限定的な例には、クエン酸、酢酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、乳酸、リン酸、ソルビン酸、安息香酸、炭酸ナトリウム、および重炭酸ナトリウムが含まれる。
【００５４】
（ｖ）キレート剤
顆粒組成物の様々な実施形態では、キレート剤は、金属イオンを含むがこれに限定されない酸化性の種によるモルフィナンの酸化的分解を阻止するために、これらの酸化性の種を固定化するための添加剤として含まれてもよい。キレート剤の非限定的な例には、リシン、メチオニン、グリシン、グルコネート、多糖、グルタメート、アスパルテート、およびＮａ２ＥＤＴＡが含まれる。
【００５５】
（ｖｉ）抗菌剤
顆粒組成物の様々な実施形態では、抗菌剤は、細菌および真菌を含むがこれらに限定されない微生物病原体によるモルフィナンの分解を最小限に抑えるための添加剤として含めてもよい。抗菌剤の非限定的な例には、パラベン、クロロブタノール、フェノール、プロピオン酸カルシウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、Ｎａ２ＥＤＴＡ、および亜硫酸塩であって、二酸化硫黄、重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸水素カリウムを含むがこれらに限定されないものが含まれる。
【００５６】
（ＩＩＩ）顆粒安定性
顆粒組成物の様々な実施形態では、顆粒中のモルフィナンは、モルフィナンと分解性化合物との相互作用に起因して、または環境にもしくは薬学的組成物の固体剤形中の顆粒を取り囲むキャリアに存在する条件に起因して、分解に対して実質的に耐性がある。一実施形態では、顆粒中のモルフィナンは、光、温度、ｐＨ、水、または薬学的組成物中に含まれる添加剤またはキャリアとの反応を含むがこれらに限定されない因子の作用によって、モルフィナンを含有する薬学的組成物の生成および／または貯蔵中にもたらされた、モルフィナンの化学変化から生じる分解物の形成に対して、実質的に耐性がある。薬学的組成物中に形成された特定の分解物は、顆粒中の特定のモルフィナンおよび少なくとも１種の添加剤、ならびに顆粒と共に薬学的組成物に含まれる特定のキャリアに応じて様々である。
【００５７】
ＩＣＨガイドラインＱ３ＡおよびＱ３Ｂを含むがこれに限定されない法定の要件は、分解物の最大許容量を特定し、それよりも高い場合には分解物について報告しなければならずかつ上述の品質認定プロセスを受けなければならない。ＩＣＨガイドラインＱ３Ｂによれば、任意の個々の分解物の量は、その分解物の量が、ＡＰＩの最大日用量１０００ｍｇ以下に対して全ＡＰＩ重量の０．１０％を超える場合、報告しなければならない。平均日用量が１０００ｍｇよりも高いＡＰＩの場合、全ＡＰＩ質量の０．０５％を超える分解物を、報告しなければならない。ＩＣＨガイドラインは、薬学的組成物の有効保存寿命全体を通して適用される。
【００５８】
ＡＰＩ安定性を評価する標準化された方法は、現在のところ存在しないが、薬物開発者は、典型的には潜在的な薬学的化合物を、典型的には温度約４０℃および相対湿度約７５％と定義される加速分解条件での貯蔵期間に供する。加速分解条件での貯蔵期間は、約１日間から約６カ月間まで様々でよいが、典型的には約６カ月間である。ある実施形態では、組成物中のいずれか１種の分解物の形成は、温度約４０℃および相対湿度約７５％で約２カ月間貯蔵した後に、モルフィナンの全質量の約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満に制限することができる。別の実施形態では、組成物中のいずれか１種の分解物の形成は、温度約４０℃および相対湿度約７５％で約６カ月間貯蔵した後に、モルフィナンの全質量の約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満に制限することができる。さらに別の実施形態では、組成物中のいずれか１種の分解物の形成は、温度約４０℃および相対湿度約７５％の加速安定性条件で約４週間貯蔵した後に、モルフィナンの全質量の約０．５％未満、約０．４％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未満、または０．０１％未満に制限することができる。
【００５９】
例示的な実施形態では、モルフィナンとしてのオキシコドンと少なくとも１種の添加剤とを顆粒の形態で組み込む薬学的組成物の場合、顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵した後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される分解物を、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。別の例示的な実施形態では、オキシコドンおよび少なくとも１種の添加剤を顆粒の形態で組み込む薬学的組成物の場合、顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵した後に、１０−ヒドロキシオキシコドン、ジ−ヒドロキシオキシコドン、およびオキシコドンｎ−オキシドから選択される１種または複数の分解物のそれぞれを、オキシコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００６０】
別の例示的な実施形態では、モルフィナンとしてのヒドロコドンおよび少なくとも１種の添加剤を顆粒の形態で組み込む薬学的組成物の場合、顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵した後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される分解物を、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。別の例示的な実施形態では、顆粒の形をしたヒドロコドンおよび少なくとも１種の添加剤を組み込む薬学的組成物の場合、顆粒は、４０℃および７５％の相対湿度で６カ月間貯蔵した後に、ヒドロコドンｎ−オキシドおよびヒドロコドンアルドールダイマーから選択される１種または複数の分解物のそれぞれを、ヒドロコドンの全質量の約０．５ｗ／ｗ％未満で含有する。
【００６１】
（ＩＶ）顆粒の調製方法
様々な実施形態では、顆粒は、モルフィナンと少なくとも１種の添加剤とを組み合わせて混合物を形成し、この混合物を、顆粒の表面に露出するモルフィナンの量が最小限に抑えられるように造粒する（それによって、モルフィナン保護顆粒が形成される）ことによって調製され得る。
【００６２】
顆粒の実施形態に適切なモルフィナンは、上記セクション（ＩＩａ）に詳述されており、適切な添加剤は上記セクション（ＩＩｂ）に記述されている。混合物は、撹拌、振盪、振動、およびブレンディングを含むがこれらに限定することのない、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して形成されてもよい。ある実施形態では、モルフィナンおよび乾燥添加剤を造粒デバイスに投入し、混合した後に、造粒流体を添加することができる。
【００６３】
当技術分野で公知の任意の適切な造粒デバイスを、顆粒の調製に使用してもよい。先に論じたように、顆粒を調製するために選択される特定の造粒デバイスは、得られる顆粒の物理的性質に影響を及ぼし得る。顆粒を調製するのに適切なデバイスの非限定的な例には、低剪断湿式造粒機、高剪断湿式造粒機、流動床造粒機、ローラコンパクタ、縦型造粒機（ｖｅｒｔｉｃａｌ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）、振動造粒機、ゲル化機、ペレッタイザー、およびスフェロナイザーが含まれる。造粒デバイスは、上記セクション（ＩＩ）に記述された所望の顆粒物理特性を有する顆粒を調製するために、選択され得る。
【００６４】
例示的な実施形態では、高剪断湿式造粒機を顆粒の調製に使用する。高剪断湿式造粒機は、その他のデバイスにより調製された顆粒に比べてより高い顆粒密度およびより低い顆粒多孔度を含むがこれらに限定することのない、顆粒の保護効果を高める性質を有する顆粒を調製することが可能であり得る。さらに、高剪断湿式造粒機は、その他の造粒デバイスよりも大きいｄ９０の顆粒を調製することが可能であり、モルフィナン組成物のより広く様々な固体剤形に含めるのに適切な顆粒が得られる。
【００６５】
同じ例示的な実施形態では、組成物の乾燥形態でのモルフィナンおよび添加剤が、混合物を形成するために湿式高剪断造粒機内に導入される。モルフィナンおよび乾燥添加剤が、造粒機内に本質的に均質に分布された後、造粒流体を造粒機内に噴霧する。様々な実施形態では、造粒流体は、当技術分野で公知の任意の揮発性の無毒性造粒流体であり得る。適切な造粒流体の非限定的な例には、水、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの組合せが含まれる。その他の実施形態では、添加剤の１種または複数を造粒流体に混合し、その後に造粒流体を造粒機内に噴霧することができる。例示的な実施形態では、α化デンプンを含むがこれに限定されない結合剤を、水を含むがこれに限定されない造粒流体に溶解して、造粒溶液を形成し得、この造粒溶液は、顆粒を調製するために造粒機内に噴霧することができる。
【００６６】
追加の実施形態では、高剪断湿式造粒機で調製された湿潤顆粒は、乾燥デバイスを使用して乾燥させてもよく、その結果、顆粒の全重量の約５％未満、約４％未満、約３％未満、または約２％未満の含水量を有する乾燥した顆粒が得られる。炉、真空炉、および回転ドラム乾燥機を含むがこれらに限定されない当技術分野で公知の任意の適切な乾燥デバイスを使用して、湿潤顆粒を乾燥することができる。
【００６７】
（Ｖ）顆粒を組み込んだ固体剤形
様々な実施形態により調製されたモルフィナン保護顆粒を、様々な固体剤形の薬学的組成物に組み込むことができる。モルフィナン顆粒の実施形態を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の非限定的な例には、顆粒剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。錠剤の非限定的な実施形態には、コーティングされていない錠剤、コーティングされた錠剤、ミニ錠剤、口内崩壊錠剤、および２層錠剤が含まれる。カプセル剤の非限定的な実施形態には、硬カプセル剤および多層カプセル剤が含まれる。特定の製剤の選択に応じて、固体剤形の薬学的組成物は、速放性、徐放性、持続放出、緩慢放出、時間放出、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定することのない放出特性を有し得る。
【００６８】
例示的な実施形態では、固体剤形の薬学的組成物は、２ステッププロセスを介して作製される。まず、モルフィナン保護顆粒が形成される。次いでモルフィナン保護顆粒を、添加剤およびその他の活性な薬学的成分と混合し、次いでこれを造粒して、固体剤形の薬学的組成物を形成する。固体剤形の薬学的組成物は、追加のＡＰＩを含み得る。例示的な実施形態では、固体剤形の薬学的組成物は、モルフィナンおよびアセトアミノフェンを含む。追加の実施形態では、固体剤形の薬学的組成物は、徐放性（ＳＲ）および即放性層（ＩＲ）を含み得る。典型的には、ＳＲ層およびＩＲ層は共に、モルフィナンおよびアセトアミノフェンを含む。前述の実施形態のそれぞれにおいて、ＳＲ層は、典型的にはポリエチレンオキシドポリマーを含む放出制御ポリマーを含む。
【００６９】
（ａ）固体剤形の組成物
モルフィナン保護顆粒を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の様々な実施形態は、顆粒に加えて、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアを含み得る。固体剤形の薬学的組成物の実施形態に適切な、薬学的に許容されるキャリアには、結合剤、充填剤、滑沢剤、賦形剤、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、香味調節剤、甘味剤、分散化剤、着色剤、味マスキング剤、放出制御ポリマー、およびこれらの組合せが挙げられ得るがこれらに限定するものではない。
【００７０】
（ｉ）結合剤
様々な実施形態の製剤に適切な結合剤の非限定的な例には、デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、およびこれらの組合せが挙げられる。ポリペプチドは、約１００から約３００，０００ダルトンに及ぶアミノ酸を任意に配列させたものであり得る。
【００７１】
（ｉｉ）充填剤
充填剤の非限定的な例には、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。充填剤のその他の非限定的な例には、第二硫酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微晶質セルロース、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、加工デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールが挙げられる。
【００７２】
（ｉｉｉ）滑沢剤
滑沢剤の非限定的な例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス、ポリオキシエチレンモノステアレート、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、および軽鉱物油が挙げられる。
【００７３】
（ｉｖ）賦形剤
使用するのに適切な賦形剤には、スクロース、デキストロース、ラクトース、微晶質セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトールなどの薬学的に許容される糖；多価アルコール；デンプン；製造前直接圧縮賦形剤；およびこれらのいずれかの混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７４】
（ｖ）非発泡性および発泡性の崩壊剤
非発泡性崩壊剤の非限定的な例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、それらのα化デンプンおよび加工デンプンなどのデンプン、甘味剤、ベントナイトなどのクレー、微晶質セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、ガー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントなどのゴムが挙げられる。適切な発泡性崩壊剤には、クエン酸と組み合わせた重炭酸ナトリウム、酒石酸と組み合わせた重炭酸ナトリウムが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７５】
（ｖｉ）香味調節剤
適切な香味調節剤には、合成香味油、および香味芳香剤、および／または天然油、植物、葉、花、果実からの抽出物、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定するものではない。香味調節剤のその他の非限定的な例には、シナモン油、ウインターグリーン油、ペパーミント油、クローバー油、干草油、アニス油、ユーカリ油、バニラ油、レモン油、オレンジ油、ブドウおよびグレープフルーツ油などの柑橘油、リンゴ、モモ、セイヨウナシ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、およびアプリコットを含めた果実エッセンスが挙げられる。
【００７６】
（ｖｉｉ）甘味剤
甘味剤の非限定的な例には、グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、およびこれらの混合物（キャリアとして使用しない場合）；サッカリン、およびナトリウム塩などのその様々な塩；アスパルテームなどのジペプチド甘味剤；ジヒドロカルコン化合物、グリシルリジン（ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ）；Ｓｔｅｖｉａ  ｒｅｂａｕｄｉａｎａ（ステビオシド）；スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体；糖アルコール、例えばソルビトール、マンニトール、シリトール、水素添加デンプン加水分解物、および合成甘味剤３，６−ジヒドロ−６−メチル−１，２，３−オキサチアジン−４−オン−２，２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルフェーム−Ｋ）、ならびにこれらのナトリウムおよびカルシウム塩が挙げられる。
【００７７】
（ｖｉｉｉ）分散化剤
分散化剤には、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、ガーゴム、カオリン、ベントナイト、精製木質セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、イソアモルファスシリケート、および微晶質セルロースであって、高ＨＬＢ乳化剤界面活性剤としてのものが挙げられ得るが、これらに限定するものではない。
【００７８】
（ｉｘ）着色剤
適切な着色剤には、食品、薬品、および化粧品用カラー（ＦＤ＆Ｃ）、薬品および化粧品用カラー（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬品および化粧品用カラー（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらのカラーまたは色素は、それらの該当するレーキ、ならびにある特定の天然のおよび誘導された着色剤と共に、様々な実施形態で使用するのに適切であり得る。
【００７９】
（ｘ）味マスキング剤
味マスキング剤には、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）、Ｎｉｓｓｗｏ  ＨＰＣ、およびＰｒｉｍａＦｌｏ  ＨＰ２２などのセルロースヒドロキシプロピルエーテル（ＨＰＣ）；低級置換ヒドロキシプロピルエーテル（Ｌ−ＨＰＣ）；Ｓｅｐｐｉｆｉｌｍ−ＬＣ、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ．ＲＴＭ、Ｍｅｔｏｌｏｓｅ  ＳＲ、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ、ＰｒｉｍａＦｌｏ、ＭＰ３２９５Ａ、Ｂｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８２４、およびＢｅｎｅｃｅｌ  ＭＰ８４３などのセルロースヒドロキシプロピルメチルエーテル（ＨＰＭＣ）；Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）およびＭｅｔｏｌｏｓｅ（登録商標）などのメチルセルロースポリマー；エチルセルロース（ＥＣ）およびそれらの混合物であって、例えばＥ４６１、Ｅｔｈｏｃｅｌ．ＲＴＭ．、Ａｑｕａｌｏｎ（登録商標）−ＥＣ、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ；Ｏｐａｄｒｙ  ＡＭＢなどのポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）などのヒドロキシエチルセルロース；カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の塩であって、例えばＡｕａｌｏｎ（登録商標）−ＣＭＣ；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーであって、例えばＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（登録商標）；モノグリセリド（Ｍｙｖｅｒｏｌ）、トリグリセリド（ＫＬＸ）、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー、アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物であって、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＤ１００、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００；セルロースアセテートフタレート；ＨＰＭＣおよびステアリン酸の混合物などのセピフィルム、シクロデキストリン、およびこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定するものではない。その他の実施形態で、想定される追加の味マスキング剤は、そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，８５１，２２６号、同第５，０７５，１１４号、および同第５，８７６，７５９号に記載されるものである。
【００８０】
（ｘｉ）放出制御ポリマー
放出制御ポリマーは、顆粒を組み込んだ固体剤形の薬学的組成物の様々な実施形態に含めることができる。一実施形態では、放出制御ポリマーは、錠剤コーティングとして使用され得る。２層錠剤を含むがこれに限定されないその他の実施形態では、放出制御ポリマーを顆粒およびその他の添加剤と混合し、その後、錠剤の型での圧縮を含むがこれに限定されない公知のプロセスによって、錠剤を形成し得る。適切な放出制御ポリマーには、親水性ポリマーおよび疎水性ポリマーが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００８１】
適切な親水性ポリマーには、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、セルロースエーテル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微晶質セルロース、ニトロセルロース、架橋デンプン、寒天、カゼイン、キチン、コラーゲン、ゼラチン、マルトース、マンニトール、マルトデキストリン、ペクチン、プルラン、ソルビトール、キシリトール、多糖、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸カルメロースナトリウム（ａｌｇｉｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ）、カルシウムカルメロース、カラゲナン、フコイダン、フルセララン、アラビアゴム、カラギーナンゴム、インドゴム、ガーゴム、カラヤゴム、ローカストビーンゴム、オクラゴム、トラガカントゴム、スクレログルカンゴム、キサンタンゴム、イバラノリ、ラミナラン、アクリルポリマー、アクリレートポリマー、カルボキシビニルポリマー、無水マレイン酸とスチレンのコポリマー、無水マレイン酸とエチレンのコポリマー、無水マレイン酸プロピレンのコポリマーまたは無水マレイン酸イソブチレンのコポリマー）、架橋したポリビニルアルコールおよびポリＮ−ビニル−２−ピロリドン、ポリグルカンのジエステル、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアミド、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、陰イオン性および陽イオン性ヒドロゲル、およびこれらの組合せが含まれるが、これらに限定するものではない。
【００８２】
適切な疎水性ポリマーの非限定的な例には、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートエチルカルバメート、セルロースアセテートヘプタノエート、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートプロピオネート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリマレテート、セルロースアセトアルデヒドジメチルアセテート、セルロースブチレート、セルロースジメチルアミノアセテート、セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジカプリレート、セルロースプロピオネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルローストリオクタノエート、セルローストリプロピオネート、セルローストリメリテート、セルローストリパルミテート、セルローストリバレレート、セルロースバレレートパルミテート、カルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、メチルエチルセルロース、プロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸エステルコポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸グリシジルコポリマー、メタクリル酸アンモニオコポリマー、レシチン、アルミニウムモノステアレート、セチルアルコール、硬化牛脂、硬化ヒマシ油、硬化植物油、１２−ヒドロキシステアリルアルコール、グリセリルモノパルミテート、グリセリルジパルミテート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルトリステアレート、ミリスチルアルコール、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼイン、シェラック、蜜蝋、カルナウバワックス、グリセリルベヘネート、木蝋、パラフィン、鯨蝋、合成ワックス、およびこれらの組合せが含まれる。
【００８３】
（ｂ）固体剤形の生成方法
固体剤形の薬学的組成物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成されてもよい。選択される特定の生成方法は、所望のタイプの固体剤形および所望の放出プロファイルに依存し得る。
【００８４】
（ｉ）錠剤組成物の生成
錠剤の形をした薬学的組成物は、直接圧縮、湿式造粒、乾式造粒、およびこれらの組合せを含むがこれらに限定することはない、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成されてもよい。一実施形態では、モルフィナン保護顆粒を１種または複数のキャリアと組み合わせ、前述の公知の造粒デバイスのいずれかを使用して錠剤顆粒に造粒してもよい。この同じ実施形態では、モルフィナン保護顆粒と１種または複数のキャリアとの組合せから形成された錠剤顆粒は、必要に応じて、滑沢剤を含むがこれに限定されない１種または複数の追加のキャリアとブレンドし、得られた錠剤ブレンドを錠剤の形態に圧縮し得る。別の実施形態では、錠剤顆粒に組み込まれた１種または複数のキャリアは、得られた錠剤に調節放出プロファイルが与えられるよう、放出制御ポリマーを含んでいてもよい。
【００８５】
さらに別の実施形態では、２層錠剤は、前述のものに類似した錠剤造粒およびブレンディングプロセスを使用して、第１の錠剤ブレンドと第２の錠剤ブレンドとを生成することによって形成され得る。この実施形態では、第１の錠剤ブレンドは、第１の錠剤ブレンドを使用して生成された、結果的に得られた錠剤に、速放性プロファイルを与えるため、崩壊剤を含み得る。この実施形態の第２の錠剤ブレンドは、第２の錠剤ブレンドを使用して生成された、結果的に得られた錠剤に、調節放出プロファイルが与えられるよう、放出制御ポリマーを含み得る。第１の錠剤ブレンドおよび第２の錠剤ブレンドは、２層錠剤打錠機を含むがこれに限定されない錠剤形成デバイスに投入され、第１の層が速放性プロファイルを有していてもよくかつ第２の層が調節放出プロファイルを有し得る２層錠剤に打錠され得る。
【００８６】
さらに別の実施形態では、モルフィナン保護顆粒は、得られる錠剤に調節放出プロファイルを与えるために、モルフィナン保護顆粒を固体錠剤形態に組み込む前に、放出制御ポリマーでコーティングし得る。追加の実施形態では、調節放出プロファイルが与えられるように、固体錠剤形態に放出制御ポリマーをコーティングしてもよい。上述の実施形態のその他の組合せを使用して、所望の放出プロファイルまたはその他の所望の性能特性、即ちマスキングされた味覚、許容される舌触りおよび口当たり、ならびに高い安定性を含むがこれらに限定されないその他の所望の性能特性を有する、追加の実施形態を生成してもよい。
【００８７】
（ｉｉ）カプセル組成物の生成
カプセルの形態をした薬学的組成物は、ツーピーステレスコープ硬カプセルへの直接投入を含むがこれに限定されることのない、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して生成することができる。適切な硬カプセルの非限定的な例には、硬デンプンカプセル、硬ゼラチンカプセル、および硬セルロースカプセルが含まれる。一実施形態では、薬学的組成物のカプセル形態は、モルフィナン保護顆粒を硬カプセルに投入し、このカプセルを密封することによって、生成することができる。その他の実施形態では、モルフィナン保護顆粒は、調節放出プロファイルが硬カプセル組成物に与えられるよう、放出制御ポリマーでコーティングすることができる。さらにその他の実施形態では、モルフィナン保護顆粒の一部を放出制御ポリマーでコーティングし、残りのコーティングされていないモルフィナン保護顆粒と組み合わせ、その後、顆粒を硬カプセルに投入することができる。
【００８８】
（ＶＩ）例示的な実施形態
顆粒および固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態について、以下に記述する。
【００８９】
（ａ）オキシコドン保護顆粒
顆粒の例示的な実施形態は、オキシコドン、微晶質セルロース、α化デンプン、Ｎａ２ＥＤＴＡ、およびクエン酸を含む。例示的なオキシコドン保護顆粒の実施形態の全体組成を、以下の表１０に列挙する。この実施形態では、顆粒は、以下の実施例５で記述される湿式造粒法を使用して形成され得る。この実施形態では、オキシコドン顆粒は、約１００μｍから約４００μｍに及ぶ顆粒ｄ９０を有し、約２重量％未満の水を含有する。
【００９０】
（ｂ）２層オキシコドン／ＡＰＡＰ錠剤
固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態は、上述のオキシコドン保護顆粒を含む２層錠剤であってもよい。例示的な２層錠剤は、以下の実施例２に記述される方法を使用して形成されてもよい。この実施形態における２層錠剤の２つの層は、即放性（ＩＲ）層および徐放性（ＳＲ）層を含む。例示的な２層錠剤の実施形態のＩＲ層および徐放性層の全体組成を、以下の表１に列挙する。顆粒形態にあるオキシコドンを組み込んだ例示的な２層錠剤組成物中のオキシコドンの安定性は、以下の実施例２に記述されるように、非保護粉末形態にあるオキシコドンを組み込んだ類似の２層錠剤組成物よりも、著しく良好である。
【００９１】
【表１】
0005897036.tif 000003
（ｃ）ヒドロコドン保護顆粒
顆粒の例示的な実施形態は、ヒドロコドン、微晶質セルロース、α化デンプン、Ｎａ２ＥＤＴＡ、およびクエン酸を含む。例示的なヒドロコドン保護顆粒の実施形態の全体組成を、以下の表１３に列挙する。この実施形態では、顆粒は、以下の実施例６に記述される湿式造粒法を使用して形成することができる。この実施形態では、ヒドロコドン顆粒は、ミリング後に約１００μｍから約４００μｍに及ぶ顆粒ｄ９０を有し、約５重量％未満の水を含有する。
【００９２】
（ｄ）２層ヒドロコドン／ＡＰＡＰ錠剤
固体剤形の薬学的組成物の例示的な実施形態は、上述のヒドロコドン保護顆粒を含む２層錠剤であってもよい。例示的な２層錠剤は、以下の実施例２に記述される方法を使用して形成されてもよい。この実施形態における２層錠剤の２つの層は、即放性（ＩＲ）層と徐放性（ＳＲ）層とを含む。例示的な２層錠剤の実施形態のＩＲ層および徐放性層の全体組成を、以下の表２に列挙する。顆粒形態にあるヒドロコドンを組み込んだ例示的な２層錠剤組成物中のヒドロコドンの安定性は、非保護粉末形態にあるヒドロコドンを組み込んだ類似の２層錠剤組成物よりも、著しく良好である。
【００９３】
【表２】
0005897036.tif 000004
【実施例】
【００９４】
以下の実施例は、本発明の様々な態様を実証する。
【００９５】
（実施例１）
２層錠剤組成物への保護オキシコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施した。
【００９６】
粉末化オキシコドンＨＣｌ、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、およびクエン酸粉末（抗酸化剤）を一緒に混合し、高剪断造粒機に充填した。α化デンプン（ＰＧＳ）およびＮａ２ＥＤＴＡ（抗酸化剤）を含有する水溶液を、高速造粒機に噴霧し、その結果、湿潤顆粒が得られた。次いで湿潤顆粒を、約２％未満の水が顆粒中に残されるまで乾燥した。乾燥した顆粒は、約１００〜３００μｍに及ぶ粒径を有していた。保護オキシコドン顆粒の組成を、表３にまとめる：
【００９７】
【表３】
0005897036.tif 000005
オキシコドン保護顆粒を２つのグループに分け、それぞれが、２層錠剤のＩＲ層およびＳＲ層を形成するのに使用される即放性（ＩＲ）顆粒のバッチと徐放性（ＳＲ）顆粒のバッチとに組み込まれるようにした。ＩＲ顆粒とＳＲ顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成した。各プロセスでは、予め形成された保護オキシコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含む様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧し、その結果、１つのバッチにＩＲ顆粒が形成され、第２のバッチにＳＲ顆粒が形成された。得られたＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒の組成を、表４にまとめる：
【００９８】
【表４】
0005897036.tif 000006
ＩＲ顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤添加剤とブレンドした。同様に、ＳＲ粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含む様々な添加剤とブレンドした。ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドの組成を、表５にまとめる：
【００９９】
【表５】
0005897036.tif 000007
ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドを２層錠剤打錠機に投入し、ＩＲブレンドを約２９重量％とＳＲブレンドを約７１重量％有する２層錠剤を形成した。
【０１００】
この実験の結果は、保護モルフィナン顆粒を、高剪断湿式造粒のプロセスを使用して形成することができ、固体経口治療組成物に組み込むことができることを実証した。
【０１０１】
（実施例２）
２層錠剤組成物の酸化安定性評価
保護顆粒の形態のモルフィナンを固体剤形の治療組成物に組み込むことによる、組成物の酸化安定性に対する効果を評価するために、以下の実験を実施した。
【０１０２】
保護オキシコドン顆粒ではなく粉末化オキシコドンＨＣｌを、流動床造粒デバイスを使用して形成されたＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒に組み込んだこと以外、実施例１で記述したものに類似したプロセスを使用して、非保護２層錠剤を形成した。実施例１で記述したように、保護オキシコドン顆粒を使用して形成された保護２層錠剤も、得られた。非保護２層錠剤は、非保護２層錠剤が抗酸化剤添加剤およびオキシコドン保護顆粒を欠いていること以外、保護２層錠剤にその組成が類似していたが、２層錠剤の２種の製剤の全オキシコドン含量は、同等であった。
【０１０３】
保護２層錠剤のバッチおよび非保護錠剤のバッチを、環境チャンバ内に配置し、加速安定性条件に曝した。特に、全ての２層錠剤を、温度５５℃および相対湿度８０％で６日間にわたり、環境チャンバ内に保持した。１カ月目の残りの期間および２カ月目の継続期間中に、２層錠剤を温度４０℃および相対湿度７５％に曝した。
【０１０４】
６日間、１カ月間、および２カ月間、環境チャンバ内に配置した後、保護および非保護製剤のサンプルをチャンバから除去し、質量分析に供して、オキシコドンの３種の酸化性分解物：ジヒドロキシオキシコドン、オキシコドンｎ−オキシド、および１０−ヒドロキシオキシコドンの存在を決定した。これらの分析の結果を、以下の表６にまとめる：
【０１０５】
【表６】
0005897036.tif 000008
オキシコドン保護顆粒を組み込んだ２層錠剤の保護製剤は、全ての環境条件に曝された後、全ての分解物を著しく低いレベルで有していた。１０−ヒドロキシオキシコドンは、２層錠剤の保護製剤の任意の環境条件で測定されなかった。
【０１０６】
この実験の結果は、オキシコドンの酸化性分解物の形成が、保護顆粒の形態でオキシコドンを組み込むことによって著しく阻止されることを実証した。特に、保護オキシコドン顆粒を使用して形成された２層錠剤は、非保護オキシコドン粉末を使用して形成された類似の２層錠剤よりも、さらに著しく安定していた。
【０１０７】
（実施例３）
顆粒組成物が酸化的安定性に及ぼす効果
様々な顆粒組成物が、顆粒に被包されたモルフィナンの酸化的安定性に及ぼす効果を評価するため、以下の実験を実施した。
【０１０８】
オキシコドンと、添加剤の様々な組合せとを含有する顆粒を、実施例１に記述されたものに類似する方法を使用して形成した。顆粒の特定の組成を表７にまとめる：
【０１０９】
【表７】
0005897036.tif 000009
顆粒組成物１、２、および３の場合、ＨＰＣおよびＥＤＴＡを造粒溶液に溶解し、残りの成分の乾燥混合物に加えた。顆粒組成物５および６の場合、ＰＧＳおよびＥＤＴＡを造粒溶液に溶解し、残りの成分の乾燥混合物に加えた。
【０１１０】
得られた顆粒を、加速安定性条件で４週間にわたり、４０℃および７５％の相対湿度で貯蔵した。顆粒のサンプルを、貯蔵の直前と、加速安定性条件で１、２、および４週間貯蔵した後に採取し、実施例２で記述したように質量分析に供して、オキシコドンの酸化性分解物の存在を決定した。４週間貯蔵した後に採取したサンプルの分析結果を、以下の表８にまとめる：
【０１１１】
【表８】
0005897036.tif 000010
顆粒組成物１、２、および５の不純物は、全て同等に少量であり、このことは、オキシコドンの造粒が酸化的分解からの保護効果をもたらすことを示している。この保護作用は、いかなる抗酸化剤の添加剤も含まない顆粒組成物１でも実現された。しかし、アスコルビン酸を含有する顆粒組成物３および６は、加速安定性条件で４週間貯蔵した後、さらに高いレベルの酸化性不純物をもたらし、このことは、アスコルビン酸が、オキシコドンの長期分解をもたらす酸化性生成物を生成し得ることを示している。
【０１１２】
この実験の結果は、アスコルビン酸が顆粒組成物に含まれない限り、オキシコドンの酸化的分解に対して、造粒により保護作用が得られることを実証した。
【０１１３】
（実施例４）
造粒組成物が固体剤形のオキシコドン／ＡＰＡＰ製剤の酸化的安定性に及ぼす効果
被包が、様々な固体剤形の製剤におけるモルフィナンの酸化的安定性に及ぼす効果を評価するために、以下の実験を実施した。
【０１１４】
固体剤形の錠剤を、実施例２に記述した方法を使用して形成した。固体剤形の錠剤は、オキシコドンを、実施例３に記述された保護顆粒形態で、または顆粒としてではなく粉末化形態の同じ成分としてのいずれかで、含有していた。どちらの場合も共に、オキシコドンおよび添加剤をＡＰＡＰおよびポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）ポリマーと組み合わせた。各錠剤は、重量ベースで、実施例３に記述されたオキシコドン顆粒組成物を、造粒形態または粉末化形態で１０％、ＡＰＡＰを４６．８％、ＰＥＯポリマーを４３．２％含有していた。
【０１１５】
保護および非保護錠剤の製剤を、加速安定性条件で４週間にわたり、４０℃および７５％の相対湿度で貯蔵した。錠剤のサンプルを、貯蔵の直前と、加速安定性条件で１、２、および４週間貯蔵した後に採取し、実施例２に記述したように質量分析に供して、オキシコドンの酸化性分解物の存在を決定した。４週間貯蔵した後に採取したサンプルのこれら分析の結果を、以下の表９にまとめる：
【０１１６】
【表９】
0005897036.tif 000011
実施例１に記述されたものに類似した方法を使用してオキシコドンが造粒されている、保護錠剤製剤の全ては、造粒されていないオキシコドンおよび同じ添加剤を含有する錠剤に比べ、加速安定性条件で４週間貯蔵した後に著しく低いレベルの不純物を形成した。
【０１１７】
この実験の結果は、錠剤形成プロセスで顆粒を組み込む前に、オキシコドンおよび添加剤を造粒することにより、製剤中の添加剤の特定の組成とは関係なく、ゆるい（ｌｏｏｓｅ）粉末形態にある同じオキシコドンおよび添加剤を使用して形成された錠剤に比べ、優れた安定性の錠剤が得られることを実証した。
【０１１８】
（実施例５）
２層錠剤組成物への保護オキシコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施して、７．５ｍｇオキシコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンの錠剤を調製した。
【０１１９】
粉末化オキシコドンＨＣｌ、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、α化デンプン（ＰＧＳ）、およびクエン酸粉末（抗酸化剤）を一緒に混合し、高剪断造粒機に充填した。α化デンプン（ＰＧＳ）およびＮａ２ＥＤＴＡ（抗酸化剤）を含有する水溶液を、高速造粒機内に噴霧し、その結果、湿潤顆粒が形成された。次いで湿潤顆粒を、約５％未満の水が顆粒中に残されるまで乾燥した。乾燥した顆粒は、ミリング後に約１００〜３００μｍに及ぶ粒径を有していた。保護オキシコドン顆粒の組成を表１０にまとめる：
【０１２０】
【表１０】
0005897036.tif 000012
オキシコドン保護顆粒を２つのグループに分け、それぞれ、即放性（ＩＲ）顆粒のバッチおよび徐放性（ＳＲ）顆粒のバッチに組み込んで、２層錠剤のＩＲ層およびＳＲ層を形成するために使用した。ＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成された。各プロセスにおいて、予め形成された保護オキシコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含めた様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧した結果、１つのバッチにはＩＲ顆粒が形成され、第２のバッチにはＳＲ顆粒が形成された。得られたＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒の組成を表１１にまとめる：
【０１２１】
【表１１】
0005897036.tif 000013
ＩＲ顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤の添加剤とブレンドした。同様にＳＲ粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含めた様々な添加剤とブレンドした。ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドの組成を表１２にまとめる：
【０１２２】
【表１２】
0005897036.tif 000014
ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドを２層錠剤打錠機に投入し、ＩＲブレンドを約２３重量％およびＳＲブレンドを約７７重量％有する２層錠剤へと形成させた。
【０１２３】
この実験の結果は、保護モルフィナン顆粒を、高剪断湿式造粒のプロセスを使用して形成することができ、固体経口治療組成物へと組み込むことができることを実証した。
【０１２４】
（実施例６）
２層錠剤組成物への保護ヒドロコドン顆粒の組込み
保護モルフィナン顆粒を形成しかつ保護モルフィナン顆粒を固体剤形に組み込むことの実行可能性を実証するために、以下の実験を実施して、７．５ｍｇヒドロコドン／３２５ｍｇアセトアミノフェンの錠剤を調製した。
【０１２５】
粉末化ヒドロコドンＨＣｌ、微晶質セルロース（ＭＣＣ）、α化デンプン（ＰＧＳ）、およびクエン酸粉末（抗酸化剤）を一緒に混合し、高剪断造粒機に充填した。α化デンプン（ＰＧＳ）およびＮａ２ＥＤＴＡ（抗酸化剤）を含有する水性溶液を、高速造粒機内に噴霧し、その結果、湿潤顆粒が形成された。次いで湿潤顆粒を、約５％未満の水が顆粒中に残されるまで乾燥した。乾燥した顆粒は、ミリング後に約１００〜３００μｍに及ぶ粒径を有していた。保護ヒドロコドン顆粒の組成を表１３にまとめる：
【０１２６】
【表１３】
0005897036.tif 000015
ヒドロコドン保護顆粒を２つのグループに分け、それぞれを、即放性（ＩＲ）顆粒のバッチと徐放性（ＳＲ）顆粒のバッチへと組み込んで、２層錠剤のＩＲ層およびＳＲ層を形成するために使用した。ＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒は共に、個別の流動床造粒プロセスを使用して形成された。各プロセスにおいて、予め形成された保護ヒドロコドン顆粒と、粉末化アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）と、崩壊剤、結合剤、および充填剤を含めた様々な添加剤とを流動床造粒デバイスに充填し、造粒流体で噴霧した結果、１つのバッチではＩＲ顆粒が形成され、第２のバッチではＳＲ顆粒が形成された。得られたＩＲ顆粒およびＳＲ顆粒の組成を表１４にまとめる：
【０１２７】
【表１４】
0005897036.tif 000016
ＩＲ顆粒を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤の添加剤とブレンドした。同様にＳＲ粒子を、打錠プロセスに備えて、滑沢剤、およびポリエチレンオキシドポリマー、および充填剤を含めた様々な添加剤とブレンドした。ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドの組成を表１５にまとめる：
【０１２８】
【表１５】
0005897036.tif 000017
ＩＲブレンドおよびＳＲブレンドを、２層錠剤打錠機に投入し、ＩＲブレンドを約２３重量％およびＳＲブレンドを約７７重量％有する２層錠剤へと形成させた。
【０１２９】
この実験の結果は、保護モルフィナン顆粒を高剪断湿式造粒のプロセスを使用して形成することができ、かつ固体経口治療組成物へと組み込むことができることを実証した。
【０１３０】
本発明について詳細に記載してきたが、修正および変更が可能であることは明らかである。当業者なら、本開示に照らして、開示される特定の実施形態に多くの変更を行うことができ、それでも本発明の精神および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似した結果を得られ、したがって記述される全ての事項は例示として解釈され、限定を意味するものではないことを理解すべきである。