(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005883501.tif 000172
［式中、
ＸはＮまたはＣ（Ｒ６）である；
Ｒ１はＨ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール；ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
あるいはＲ５とＲ６とは一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ５およびＲ６により形成される環は、所望により、１〜３個のＲ１０により、独立して置換されていてもよい；
Ｒ７は、Ｈ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立して選択される；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
【化２】
0005883501.tif 000173
は、一重結合または二重結合である；
ｎは１または２である；ならびに
ｍは０、１または２である］の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
構造式
【化３】
0005883501.tif 000174
［式中、
Ｒ１はＨ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロプロピルである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロプロピルである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
あるいはＲ５とＲ６とは一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ５およびＲ６により形成される環は、所望により、１〜３個のＲ１０により、独立して置換されていてもよい；
Ｒ７は、Ｈ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１より、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立して選択される；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいアリール；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
ｎは１または２である；ならびに
ｍは０、１または２である］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
構造式
【化４】
0005883501.tif 000175
を有し、ここで、Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、アルキル置換−置換フェニル、ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリール、シクロプロピル置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニルまたは７−アザインドリルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７またはオキセタニルであり、Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、Ｒ６がＨである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ５がＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７が、独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルであり、Ｒ６がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ５が式：
【化５】
0005883501.tif 000176
［式中、
Ｒａは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである；
Ｒｂは、ハロゲン、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである；
Ｒｃは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［これは１〜３個の−Ｆにより置換されている、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）により置換されている］、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、シクロプロピルまたはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である；および
Ｒｄは、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である］の群であり、
Ｒ６がＨまたはアルキルである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
構造式
【化６】
0005883501.tif 000177
を有し、ここで、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、アルキル置換−置換フェニル、ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリール、シクロプロピル置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニルまたは７−アザインドリルからなる群から選択され、
Ｒ６がＨである、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
構造式
【化７】
0005883501.tif 000178
を有し、ここで、
Ｒ１が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ハロ−置換フェニル、アルキル置換−置換フェニル、ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリール、シクロプロピル置換ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニルまたは７−アザインドリルからなる群から選択され、
Ｒ１０が、独立して、アルキルまたはハロであり、
ａが０、１または２である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
構造式
【化８】
0005883501.tif 000179
を有し、ここで、
Ｒ１が、独立して、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒａが６位、８位および／または９位に位置し、独立して、ハロゲン、ＣＮ、アルキルまたはシクロアルキルであり、
ｂが１、２または３である、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ７であり、ここで、Ｒ７がアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ６が水素、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、ここで、Ｒ７がアルキルまたはフェニルである、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ５が式：
【化９】
0005883501.tif 000180
［式中、
Ｒａは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである；
Ｒｂは、ハロゲン、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである；
Ｒｃは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［これは１〜３個の−Ｆにより置換されている、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）により置換されている］、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、シクロプロピルまたはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である；および
Ｒｄは、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、またはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である］の群であり、
Ｒ６がＨまたはアルキルである、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
構造式
【化１０】
0005883501.tif 000181
［式中、
Ｒ１は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒａは６位、８位および／または９位に位置し、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アルキルまたはシクロアルキルである；
Ｒ１０はアルキルまたはハロである；
ＹはＮまたはＣＨである；
ａは０または１である；
ｂは１、２または３である］を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
式：
【化１１】
0005883501.tif 000182
を有する、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
式：
【化１２】
0005883501.tif 000183
を有する、請求項９記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
７−［５−（１−エチルシクロプロピル）ピリジン−３−イル］−１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
７−｛５−［２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）プロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
７−（イソキノリン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
７−［５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
メチル  １−［５−（４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］シクロプロパンカルボキシラート；
１−メチル−７−［５−（フェニルスルホニル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
７−｛５−［２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
メチル  ５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−カルボキシラート
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
９−クロロ−１−メチル−７−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
８−クロロ−７−（イソキノリン−４−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−クロロ−７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
８−フルオロ−７−（４−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−クロロ−７−（４−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−クロロ−７−（５−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−クロロ−７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−クロロ−８−フルオロ−７−（５−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
１−（３−（９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−５−フルオロピリジン−４−イル］エタノン；
９−クロロ−７−（５−フルオロ−４−イソプロピルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
９−フルオロ−７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−フルオロ−７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
１−［５−（９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノール；
１−［５−（９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン；
９−フルオロ−１−メチル−７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−フルオロ−１−メチル−７−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−］キノリン；
９−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−フルオロ−７−イソキノリン−４−イル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−フルオロ−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
９−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
８−フルオロ−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
８−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−８，９−ジフルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも１つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１１年４月２６日付け出願の仮出願ＵＳＳＮ  ６１／４７９，２０９（これを参照により本明細書に組み入れることとする）の利益を主張するものである。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ステロイド−１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）インヒビターに対する低い阻害および影響を伴ってアルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を選択的に阻害する三環式トリアゾール類似体に関する。本発明化合物は、心血管疾患、例えば高血圧または心不全の治療において有用である。本発明はまた、本発明化合物を含む医薬組成物およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルドステロンは、副腎皮質において分泌されるステロイドホルモンである。腎臓の遠位尿細管および集合管の一次細胞において、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）に結合するアルドステロンはナトリウムおよび水の保持ならびにカリウムの排泄をもたらし、そしてそれらは血圧上昇を招く。アルドステロンは、心臓、脈管系および腎臓の線維症およびリモデリングを招く炎症をも引き起こす。この炎症はＭＲ依存的およびＭＲ非依存的メカニズムにより進行しうる（Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｋ．Ｃ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｏｂｅｓ．，ｖｏｌ．１７，２０１０，ｐｐ．１９９−２０４）。
【０００４】
メネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、例えばスピロノラクトンおよびエプレレノンは、ＭＲに結合するアルドステロンの効果を遮断するために既に使用されている。非選択的ＭＲＡスピロノラクトンおよび選択的ＭＲＡエプレレノンは、標準的な療法、例えばアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターおよびループ利尿薬と共に投与された場合、心不全または心筋梗塞の患者における罹患率および致死率を有意に減少させた（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４１，１９９９，ｐｐ．７０９−７１７；Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４８，２００３，ｐｐ．１３８２−１３９０）。しかし、非選択的ＭＲＡスピロノラクトンは他のステロイド受容体にも結合し、それにおいて作用することが可能であり、その結果、その使用は女性化乳房、月経困難およびインポテンスのような性的副作用を伴う（Ｐｉｔｔ，Ｂ．ら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．３４１，１９９９，ｐｐ．７０９−７１７；ＭａｃＦａｄｙｅｎ，Ｒ．Ｊ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．３５，１９９７，ｐｐ  ３０−３４；Ｓｏｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｅ．ら，Ｃｕｒｒ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｐ．，ｖｏｌ．２，２０００，ｐｐ  ４５１−４５６）。また、スピロノラクトンおよびエプレレノンは共に、血漿カリウムレベルの上昇（高カリウム血症）およびアルドステロンレベルの上昇を引き起こすことが公知である。
【０００５】
アルドステロンの効果を遮断する代替方法はその生合成を阻害することである。ＣＹＰ１１Ｂ２は、ステロイド前駆体である１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換における最終的な酸化段階を触媒するミトコンドリアシトクロムＰ４５０酵素である（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８９，１９９２，ｐｐ．１４５８−１４６２）。したがって、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する化合物はアルドステロンの形成を阻害するはずである。そのような化合物、特に、非ステロイド構造の化合物は、ステロイド受容体結合またはＭＲ非依存的炎症経路に由来する有害な影響を伴うことなく、ＭＲＡの有益な効果をもたらすはずである。
【０００６】
ＣＹＰ１１Ｂ１は、糖代謝の重要な調節因子であるコルチゾールのようなグルココルチコイドの形成を触媒する関連酵素である。ヒトＣＹＰ１１Ｂ２とＣＹＰ１１Ｂ１とは９３％以上相同であるため、非選択的化合物は両方の酵素を阻害する可能性がある（Ｋａｗａｍｏｔｏ，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．８９，１９９２，ｐｐ  １４５８−１４６２；Ｔａｙｍａｎｓ，Ｓ．Ｅ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，ｖｏｌ．８３，１９９８，ｐｐ  １０３３−１０３６）。しかし、治療用物質は、ＣＹＰ１１Ｂ１およびコルチゾール産生に対する低い阻害または影響を伴ってＣＹＰ１１Ｂ２およびアルドステロン形成を選択的に阻害することが好ましいであろう。
【０００７】
ＥｌｅｘｏｐｈａｒｍのＷＯ  ２００９／１３５６５１はＣＹＰ１１Ｂ２インヒビターとしての６−ピリジン−３イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン誘導体を記載している。それに記載されている２つの化合物は以下の式のラクタム誘導体である。
【０００８】
【化１】
0005883501.tif 000002
構造的に類似しているラクタムおよびチオラクタム化合物がＬｕｃａｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，８０７７−８０８７により開示されており、それらの化合物はＣＹＰ１１Ｂ２の潜在的インヒビターであると言われている。ＬｕｃａｓらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２３０７−２３０９において、ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的インヒビターとして非常に強力なものとして或るピリジン置換３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを記載しており、ＭｅｒｃｋのＷＯ  ２０１２／０１２４７８は、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する能力を有するものとしてベンゾイミダゾール類似体を記載している。ある論文の要旨は、一連の新規複素環置換４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］キノロンがそのアルドステロンシンターゼ活性に関して評価されたことを報告しており、該化合物の１つがＣＹＰ１１Ｂ１に対するＣＹＰ１１Ｂ２の優れた選択性を示すと報告されている。
【０００９】
Ｂａｙｅｒ  ＡＧのＷＯ  １９９９／４００９４は、アゾール含有三環式環を有するオキサゾリジノン誘導体を、抗微生物活性を有するものとして記載している。それにおいて開示されている該化合物の１つの一例は以下のものである。
【００１０】
【化２】
0005883501.tif 000003
本発明の化合物はアルドステロンレベルの上昇に対する従来の治療の代替手段を提供し、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害する。
【発明の概要】
【００１１】
発明の概括
本発明は、その多数の実施形態において、ＣＹＰ１１Ｂ２のインヒビターまたはその代謝産物、立体異性体、塩、溶媒和物もしくは多形である三環式トリアゾール類似体の新規クラス、そのような化合物の製造方法、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物、１以上のそのような化合物を含む医薬組成物の製造方法、および本発明の三環式トリアゾール類似体の少なくとも１つの有効量を必要な患者に投与することによる、ＣＹＰ１１Ｂ２の抑制に関連した１以上の病態の治療、予防、抑制または改善方法を提供する。
【００１２】
１つの態様において、本出願は、以下の式Ｉに示す一般構造を有する化合物または該化合物の医薬上許容される塩、代謝産物、溶媒和物、プロドラッグもしくは多形を開示する。
【００１３】
【化３】
0005883501.tif 000004
［式中、
ＸはＮまたはＣ（Ｒ６）である；
Ｒ１はＨ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜５回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ７；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜５回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよいヘテロアルアルキルである；
あるいはＲ５とＲ６とは一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ５およびＲ６により形成される環は、所望により、１〜３個のＲ１０により、独立して置換されていてもよい；
Ｒ７は、Ｈ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立して選択される；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜４回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
――は、存在していてもよい二重結合である。
【００１４】
ｎは１または２である；ならびに
ｍは０、１または２である］。
【００１５】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。
【００１６】
本発明のもう１つの態様は、式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量、少なくとも１つの追加的治療用物質の治療的有効量および医薬上許容される担体を含む医薬組成物である。
【００１７】
更に、本発明の組合せは、医薬組成物中の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１つの別の医薬組成物、例えば、治療用物質を含む別の医薬組成物とを、単一のパッケージ内に含むキットとして提供されうる、と想定される。
【００１８】
本発明の化合物は、治療を要する哺乳動物に式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその医薬上許容される塩の治療的有効量を投与することを含む、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防において有用でありうるであろう。ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害することにより治療または予防されうる状態には、高血圧、心不全、例えばうっ血性心不全、拡張機能障害、左室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、低カリウム血症、腎不全、特に慢性腎不全、再狭窄、メタボリックシンドローム、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎不全、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈のフィブリノイド壊死が含まれる。
【００１９】
本発明のもう１つの実施形態は、患者におけるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関連した１以上の状態の治療、改善または予防のための医薬の製造のための、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用である。
【００２０】
詳細な説明
１つの実施形態において、本発明は、種々の部分が前記のとおりである構造式Ｉにより表される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００２１】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＩＩにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２２】
【化４】
0005883501.tif 000005
［式中、
Ｒ１はＨ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロプロピルである；
Ｒ３はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロプロピルである；
Ｒ４はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；所望により、ハロゲンにより、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；あるいは所望により、アルキルまたはハロゲンにより、独立して１回または２回置換されていてもよいシクロアルキルである；
Ｒ５はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
Ｒ６はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜５回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはアリールにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；アリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、アルアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロアリール；あるいは、ヘテロアリール環が、所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよく、アルキル鎖が直鎖状または分枝状であり、所望により、ハロゲンまたは−ＯＲ７により１回以上（例えば、１〜６回）置換されていてもよい、ヘテロアルアルキルである；
あるいはＲ５とＲ６とは一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環または複素環を形成しており、ここで、Ｒ５およびＲ６により形成される環は、所望により、１〜３個のＲ１０により、独立して置換されていてもよい；
Ｒ７は、Ｈ；所望により、ハロゲン、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１、アリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）、ヘテロアリール（所望により、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルにより１回または２回置換されていてもよい）により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１より、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ１１、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ１１により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から、独立して選択される；
Ｒ８は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ９は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
Ｒ１０は、独立して、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＯＲ７；−ＮＲ８Ｒ９；−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７；所望により、ハロゲン、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ８により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいシクロアルキル；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいアリール；所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；あるいは所望により、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、−ＯＲ７、−ＣＮ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７または−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒ７により、独立して１回以上（例えば、１〜３回）置換されていてもよいヘテロアリールである；
Ｒ１１は、独立して、Ｈまたはアルキルである；
ｎは１または２である；ならびに
ｍは０、１または２である］。
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＩＩＩにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２４】
【化５】
0005883501.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて定義されているとおりである］。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＩＶにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２６】
【化６】
0005883501.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ１０は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて定義されているとおりであり、ａは０、１または２である（例えば、式中、ａは０である、またはａは１であり、Ｒ１０はアルキルまたはハロである）］。
【００２７】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式Ｖにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２８】
【化７】
0005883501.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて定義されているとおりである］。
【００２９】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＶＩにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３０】
【化８】
0005883501.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、Ｒａは６、８および／または９位に位置し、独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、または−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、ｂは１、２または３（例えば、１または２）である］。
【００３１】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＶＩＩにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３２】
【化９】
0005883501.tif 000010
［式中、Ｒ１は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、Ｒａは６、８および／または９位に位置し、独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、または−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、Ｒ１０はアルキルまたはハロであり、ＹはＮまたはＣＨであり、ａは０または１であり、ｂは１、２または３（例えば、１または２）である］。
【００３３】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＶＩにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３４】
【化１０】
0005883501.tif 000011
［式中、Ｒ１およびＲ５は、式Ｉにおいて定義されているとおりであり、Ｒａは６、８および／または９位に位置し、独立して、ハロゲン（例えば、−Ｆ、または−Ｃｌ）、−ＣＮ、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）であり、ｂは１、２または３（例えば、１または２）である］。
【００３５】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式ＩＸにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３６】
【化１１】
0005883501.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉまたは式ＩＩにおいて定義されているとおりである］。
【００３７】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の構造式Ｘにより表される式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００３８】
【化１２】
0005883501.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されているとおりである］。
【００３９】
本発明のもう１つの実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの化合物またはそれらの医薬上許容される塩であって、Ｒ１が、Ｈ、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）、フェニル、ハロ−置換フェニル、アルキル置換（例えば、メチルまたはエチル）置換フェニル、ヘテロアリール、アルキル置換またはシクロプロピル置換ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは、例えばピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニルおよび７−アザインドリル（イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾール、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリルがより好ましい）またはヘテロシクロアルキル（例えば、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、アゼチジニルおよびテトラヒドロチオフェニルであるものである。
【００４０】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ１がＨまたはアルキル（例えば、メチル）である、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの実施形態のいずれかである。
【００４１】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ５がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７（例えば、Ｒ７はＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルである）またはオキセタニルである前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの実施形態のいずれか又はそれらの医薬上許容される塩である。
【００４２】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ５がＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ１１）ＳＯ２Ｒ７または−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（例えば、Ｒ７は、各場合において、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフェニルである）であり、Ｒ６がＨ、アルキルまたはシクロアルキルである前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの実施形態のいずれかである。
【００４３】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ５が式：
【００４４】
【化１３】
0005883501.tif 000014
［式中、
Ｒａは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
Ｒｂは、ハロゲン、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
Ｒｃは、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［これは１〜３個の−Ｆにより置換されている（例えば、−ＣＦ３）、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＯＣＦ３）により置換されている］、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、シクロプロピルまたはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＣＦ３）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である；および
Ｒｄは、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＣＦ３）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である］の群であり、Ｒ６がＨまたはアルキルである、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸの実施形態のいずれか又はその医薬上許容される塩である。
【００４５】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ６がＨであり、Ｒ５が式：
【００４６】
【化１４】
0005883501.tif 000015
［式中、
Ｒａは、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
Ｒｂは、−ＯＨ、または所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＣＦ３）である；
Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル［これは１〜３個の−Ｆにより置換されている（例えば、−ＣＦ３）、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＯＣＦ３）により置換されている］、所望により１〜３個の−Ｆにより置換されていてもよい−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル（例えば、−ＯＣＦ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）（Ｃ１−Ｃ３−アルキル）またはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＣＦ３）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］；および
Ｒｄは、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、またはヘテロアリール［これは、所望により、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキル（これは１〜３個の−Ｆにより置換されている）（例えば、−ＣＦ３）またはシクロプロピルにより置換されていてもよく、該ヘテロアリール環はトリアゾールまたはオキサジアゾールである］である］の群である、前記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶまたはＩＶの実施形態のいずれか又はその医薬上許容される塩である。
【００４７】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが１であり、Ｒａが６位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４８】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが１であり、Ｒａが８位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００４９】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが１であり、Ｒａが９位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５０】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが２であり、Ｒａが６位および８位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５１】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが２であり、Ｒａが６位および９位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５２】
本発明のもう１つの実施形態は、ｂが２であり、Ｒａが８位および９位において置換されている、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５３】
本発明のもう１つの実施形態は、Ｒ５が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換アルキル、ヒドロキシ置換ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７または−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７はアルキルまたはフェニルである）であり、Ｒ６が水素、−ＣＮ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ置換アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ７（ここで、Ｒ７はアルキルまたはフェニルである）である、前記実施形態のいずれかにおける式ＶＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸもしくはＸの化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００５４】
本発明のもう１つの実施形態は、以下の化合物が除外される、式ＶＩもしくはＶＩＩの化合物またはその医薬上許容される塩である：９−フルオロ−７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；９−フルオロ−７−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；１−［５−（９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノール；１−［５−（９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン；９−フルオロ−１−メチル−７−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；９−フルオロ−１−メチル−７−（５−フェニル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；９−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン  ９−フルオロ−７−イソキノリン−４−イル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；および９−フルオロ−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；９−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；８−フルオロ−１−メチル−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン；または８−フルオロ−７−ピリジン−３−イル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン。
【００５５】
前記および本開示の全体において用いる以下の用語は、特に示されていない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００５６】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００５７】
「哺乳動物（哺乳類）」はヒトおよび他の哺乳動物である。
【００５８】
以下の定義は、特に示されていない限り、用語が単独で用いられるか又は他の用語と組合せて用いられるかに無関係に適用される。したがって、「アルキル」の定義は「アルキル」、および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に適用される。
【００５９】
「アルキル」は、鎖内に約１〜約２０個の炭素原子を含む、直鎖状または分枝状でありうる脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約１２個の炭素原子を含有する。より好ましいアルキル基は鎖内に約１〜約６個の炭素原子を含有する。分枝状は、１以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖状または分枝状でありうる鎖内に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。
【００６０】
「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素残基を意味する。好ましいのはフルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましいのはフルオロおよびクロロである。
【００６１】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【００６２】
「ハロアルキル」は、アルキル基が既に記載されているとおりである、ハロ−アルキル−基を意味する。親部分への結合は該アルキルを介したものである。適当なハロアルキル基の非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、またはハロゲン（例えば、−Ｆ）でトリ置換された１以上の末端炭素を有するアルキル基、例えば、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＦ３）、−ＣＨ（ＣＦ３）２などが含まれる。
【００６３】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、所望により、前記で定義されたとおりの同じ又は異なりうる１以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど、および部分飽和種、例えばインダニル、テトラヒドロナフチルなどが含まれる。
【００６４】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが含まれる。
【００６５】
「アルアルキル」は、アリールおよびアルキルが既に記載されているとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアルアルキルは低級アルキル基を含む。適当なアルアルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合は該アルキルを介したものである。
【００６６】
「ヘテロシクロアルキル」は、環系内の原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。隣接酸素および／または硫黄原子は該環系内に存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクロアルキルの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクロアルキル環内のいずれかの−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などとして保護された状態で存在することが可能であり、そのような保護も本発明の一部とみなされる。該ヘテロシクロアルキル環の窒素または硫黄原子は、所望により、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化されていてもよい。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキセタニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。
【００６７】
「ヘテロアリール」は、環原子の１以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄の単独体または組合せである、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族単環式または多環式環系を意味する。ただし、該環は隣接酸素および／または硫黄原子を含まない。環窒素のＮ−オキシドも含まれ、また、環窒素がアルキル基により置換されていて第四級アミンを形成している化合物も含まれる。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロアリールの基本名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、所望により、対応するＮ−オキシドへと酸化されていてもよい。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリミジル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、ナフチリジル（例えば、１，５または１，７）、ピリド［２，３］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ピリドピリミジニル、７−アザインドリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」なる語はまた、部分飽和ヘテロアリール基、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどを意味する。全ての可能な異性体、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルが想定される。
【００６８】
「ヘテロアルアルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが既に記載されているとおりであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアルアルキルは低級アルキル基を含有する。適当なアルアルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合は該アルキルを介したものである。
【００６９】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、ＯまたはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基が存在しないこと、および別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮまたはＳ基が存在しないことに注目すべきである。したがって、例えば、環：
【００７０】
【化１５】
0005883501.tif 000016
においては、２および５と表示された炭素に直接結合している−ＯＨが存在しない。
【００７１】
また、互変異性体、例えば、
【００７２】
【化１６】
0005883501.tif 000017
なる部分は本発明の或る実施形態においては等価だとみなされる。
【００７３】
Ｒ５とＲ６とが一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員炭素環を形成している場合、「炭素環」は、炭素の２つが該縮合環間で共有されている５〜７個の炭素原子から構成されるシクロアルキル、アリールまたは部分不飽和環を意味する。Ｒ５とＲ６とが一緒になって、Ｒ５およびＲ６が結合しているピリジル環と縮合している５〜７員複素環を形成している場合、「複素環」は、炭素の２つが該縮合環間で共有されている、Ｎ、ＳまたはＯから選択される１、２または３個のヘテロ原子および炭素原子から構成される完全飽和、部分飽和または芳香族環を意味する。代表的な環には、
【００７４】
【化１７】
0005883501.tif 000018
が含まれる。
【００７５】
ある部分が所望により置換されていてもよい場合、それは、与えられた部分における置換に利用可能な各炭素およびヘテロ原子（存在する場合）が、独立して、置換されていない、または置換されていることが可能であることを意味し、ここで、置換されている場合には、該各炭素およびヘテロ原子は、当業者により合理的だと理解される安定な構造の生成をもたらす、各存在において同じ又は異なる、特定されている数の置換基により置換されている。
【００７６】
明示的に示されていない限り、またはそれ以外であると示されていない限り、「浮遊（ｆｌｏａｔｉｎｇ）」結合と共に構造式に示されている可変基、例えば、構造式ＩＶまたはＶＩＩにおけるＲ１０は、それぞれが結合している環内のいずれかの利用可能な炭素原子上に存在することが可能である。
【００７７】
本発明は式Ｉの化合物の全ての立体異性体を含む。式Ｉの化合物内に存在する不斉中心は全て、お互いから独立して、（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置を有しうる。キラル炭素への結合が本発明の構造式において直線として示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該式内に含まれる、と理解される。同様に、化合物名が、キラル炭素に関するキラル表示を伴わずに示されている場合、キラル炭素の（Ｒ）および（Ｓ）立体配置の両方、したがって個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物が、該名称に含まれる、と理解される。特定の立体異性体またはそれらの混合物の製造が、そのような立体異性体または混合物が得られた実施例において特定されているかもしれないが、これは、全ての立体異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれることを決して制限するものではない。
【００７８】
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに全ての比率における２以上の立体異性体の混合物、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。したがって、エナンチオマーは、エナンチオマー的に純粋な形態、左旋性鏡像体および右旋性鏡像体の両方、ラセミ化合物の形態、ならびに全ての比率におけるそれらの２つのエナンチオマーの混合物の形態としての本発明の対象である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス形態およびトランス形態ならびに全ての比率におけるこれらの形態の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望により、通常の方法による、例えばクロマトグラフィーまたは晶出による混合物の分離により、合成のための立体化学的に均一な出発物質の使用により、あるいは立体選択的合成により行われうる。所望により、立体異性体の分離の前に誘導体化が行われうる。立体異性体の混合物の分離は式Ｉの化合物の合成中の中間工程で行われることが可能であり、あるいはそれは最終的なラセミ生成物に対して行われることが可能である。絶対的立体化学は、既知立体配置の立体生成性（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）中心を含有する試薬で必要に応じて誘導体化された結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶学的方法により決定されうる。本発明の化合物が互変異性化を受けうる場合には、全ての個々の互変異性体およびそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明は、全てのそのような異性体、ならびにそのようなラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異性体およびそれらの混合物の塩、溶媒和物（水和物を含む）および溶媒和塩を含む。
【００７９】
本明細書に記載されている又は本発明において特許請求されている特定の式または実施形態、例えば式Ｉ（これは本明細書における式ＩＩ〜Ｘの全ての実施形態の化合物を含む）またはいずれかの他の一般構造式の化合物あるいは特定の化合物としての本発明の化合物に対する言及は、特に示されていない限り、該式または実施形態の範囲内に含まれる特定の化合物、およびその塩、特に医薬上許容される塩、そのような化合物の溶媒和物およびその溶媒和塩形態（そのような形態が可能な場合）を含むと意図される。
【００８０】
式Ｉの化合物においては、原子はそれらの自然同位体存在度を示すことが可能であり、あるいは、同じ原子番号を有するが、天然で優勢に見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体に関して、該原子の１以上が人工的に濃縮されることが可能である。本発明は式Ｉの化合物の全ての適当な同位体変異を含むと意図される。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体形態はプロチウム（１Ｈ）およびジュウテリウム（２Ｈ）を含む。プロチウムは、天然で見出される主要水素同位体である。ジュウテリウムに関する濃縮は、ある治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加または投与要件の緩和をもたらすことが可能であり、あるいは、生物学的サンプルの特徴づけのための標準として有用な化合物を与えうる。式Ｉに含まれる同位体濃縮化合物は、過度な実験を伴うことなく、当業者によく知られた通常の技術により、あるいは適当な同位体濃縮試薬および／または中間体を使用する本明細書中のスキームおよび実施例に記載されている方法に類似した方法により製造されうる。
【００８１】
式Ｉの化合物が１以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明は、対応する生理的または毒物学的に許容される塩、特に、医薬上利用可能な塩をも含む。したがって、酸性基を含有する式Ｉの化合物は、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として、本発明において使用されうる。そのような塩の例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、またはアンモニアもしくは有機アミン（例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸）との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。１以上の塩基性基、すなわち、プロトン化されうる基を含有する式Ｉの化合物は、無機または有機酸とのそれらの酸付加塩の形態で、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸など（これらに限定されるものではない）との塩として、本発明において使用されうる。式Ｉの化合物が分子内に酸性基および塩基性基を同時に含有する場合には、本発明は、挙げられている塩に加えて、内部塩またはベタイン（両性イオン）をも含む。塩は、当業者に公知の通常の方法により、例えば、溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と一緒にすることにより、あるいは他の塩からのアニオン交換またはカチオン交換により、式Ｉの化合物から得られうる。本発明はまた、低い生理的適合性ゆえに医薬における使用に直接的には適していないが例えば化学反応のための又は生理的に（すなわち、医薬上）許容される塩の製造のための中間体として使用されうる、式Ｉの化合物の全ての塩を含む。
【００８２】
更に、本発明の化合物は無定形形態および／または１以上の結晶形態で存在することが可能であり、したがって、式Ｉの化合物の全ての無定形形態および結晶形態ならびにそれらの混合物が本発明の範囲内に含まれると意図される。また、本発明の化合物の幾つかは水との溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成しうる。本化合物のそのような溶媒和物および水和物、特に医薬上許容される溶媒和物および水和物は、同様に、非溶媒和物および無水形態と共に、本発明の範囲内に含まれる。
【００８３】
本発明の範囲内の化合物へインビボで変換をもたらす、本発明の化合物の任意の医薬上許容されるプロドラッグ修飾も、本発明の範囲内である。例えば、所望により、利用可能なカルボン酸基のエステル化により、または化合物中の利用可能なヒドロキシ基上のエステルの形成により、エステルが製造されうる。同様に、不安定なアミドが製造されうる。本発明の化合物の医薬上許容されるエステルまたはアミドは、特にインビボにおいて酸（または変換が生じる流体もしくは組織のｐＨに応じて−ＣＯＯ−）またはヒドロキシ形態へと再び加水分解されうるプロドラッグとして作用するように製造されることが可能であり、それ自体が本発明の範囲内に含まれる。医薬上許容されるプロドラッグ修飾の例には、フェニルエステルで置換された−Ｃ１−６アルキル、および−Ｃ１−６アルキルエステルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
したがって、該一般構造式に含まれる化合物、本明細書に記載されている及び特許請求されている実施形態および特定の化合物は、特に示されていない限り、それらの塩、全ての可能な立体異性体および互変異性体、物理的形態（例えば、無定形および結晶形態）、溶媒和および水和形態、およびこれらの形態の任意の組合せ、ならびにそれらの塩、それらのプロドラッグ形態、およびそれらのプロドラッグ形態の塩（そのような形態が可能な場合）を包含する。
【００８５】
本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）を阻害することにより、アルドステロンの合成を阻害するのに有効であり、したがって、それらは、アルドステロンレベルの上昇に関連した障害の治療および予防に有用な物質である。したがって、本発明の目的は、アルドステロンシンターゼの阻害を要する患者においてアルドステロンシンターゼを阻害するための、より詳しくは、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するための方法であって、該患者においてアルドステロン合成を阻害するのに有効な、より詳しくは、ＣＹＰ１１Ｂ２を選択的に阻害するのに有効な量の式Ｉの化合物を該患者に投与することを含む方法を提供することである。ＣＹＰ１１Ｂ２の選択的インヒビターは、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２を優先的に阻害する化合物を意味すると意図される。式Ｉの化合物によるＣＹＰ１１Ｂ２の阻害およびＣＹＰ１１Ｂ１の阻害は、例えば、後記の阻害アッセイにおいて調べられうる。
【００８６】
一般に、アルドステロンシンターゼインヒビターとしての活性を有する化合物は、後記のＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにおいて、約１０μＭ以下、好ましくは約２５０ｎＭ以下、最も好ましくは約１００ｎＭ以下ののＩＣ５０を有する化合物として特定されうる。一般に、ＣＹＰ１１Ｂ１と比較してＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に対して選択的であるアルドステロンシンターゼインヒビターは、Ｖ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイと比較した場合のＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにおいて、ＣＹＰ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも３倍大きな阻害、好ましくは、ＣＹ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも２０倍の阻害、より好ましくは、ＣＹ１１Ｂ１に対する場合と比較してＣＹＰ１１Ｂ２に対する少なくとも１００倍の阻害を示すものである。
【００８７】
本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２を阻害するその能力により、高血圧、低カリウム血症、腎不全（例えば、慢性腎不全）、再狭窄、シンドロームＸ、腎症、心筋梗塞後症候群、冠状動脈性心疾患、コラーゲンの形成の増加、高血圧および内皮機能不全の後の線維症およびリモデリング、心血管疾患、腎不全、肝疾患、血管疾患、脳血管疾患、網膜症、ニューロパシー、異常インスリン症、内皮機能不全、心不全（例えば、うっ血性心不全）、拡張機能障害、左室拡張機能障害、拡張期心不全、収縮機能障害、虚血、心筋および血管線維症、心筋壊死病変、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、心臓病変、血管壁肥大、内皮肥厚または冠状動脈の壊死のリスクを治療および／または改善するのに有用である。
【００８８】
投与すべき化合物の投与量は個々の場合に左右され、通常どおり、最適な効果を得るために個々の状況に適合化される。したがって、それは、治療される障害の性質および重症度、そしてまた、治療されるヒトまたは動物の性別、年齢、体重および個々の応答性、使用される化合物の作用の効力および持続時間、治療が急性であるか慢性であるか予防的であるか、あるいは式Ｉの化合物に加えて他の活性化合物が投与されるかどうかに左右される。これらの要因の考慮は、病態の進行を予防、対抗または阻止するのに必要な治療的に有効または予防的に有効な投与量を決定する目的のための通常の技量の臨床家の認識範囲内に十分に含まれる。該化合物は、患者に問題とされる医学的状態を治療または予防するのに適当な時間の長さ（数日間、数か月間、数年間または患者の余生にわたって継続する治療経過を含む）にわたって毎日、慢性的に投与されると予想される。
【００８９】
一般に、所望の結果を得るためには、約０．００１〜３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ、特に０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ（各場合においてｍｇ／ｋｇ体重）の１日量が約７５ｋｇの成体への投与に適している。１日量は、好ましくは、単一用量で投与され、特に、より大きな量が投与される場合には、幾つかの、例えば２つ、３つ又は４つの個別の用量に分割されることが可能であり、あるいは、限定的なものではないが例えば、１日量として０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇなどでありうる。幾つかの場合には、個々の応答に応じて、与えられた１日量から増加または減少させることが必要かもしれない。
【００９０】
「患者」なる語は、医学的状態の予防または治療のために本活性物質を使用する動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む。患者への該薬物の投与は、自己投与、および別人による患者への投与を含む。患者は、既存の疾患または医学的状態の治療を要する者であることが可能であり、あるいは該疾患または医学的状態のリスクを予防または軽減するための予防的治療を望む者でありうる。
【００９１】
治療的有効量なる語は、組織、系、動物またはヒトにおいて予防されることが研究者、獣医、医師または他の臨床家により望まれる生物学的または医学的応答を惹起する、薬物または医薬物質の量を意味すると意図される。特定の１日量は、例えば高血圧の治療のための治療的有効量であると同時に、例えば心筋梗塞の予防のための予防的有効量でもありうると理解される。
【００９２】
本発明の治療方法においては、該化合物は、通常の無毒性の医薬上許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投与単位製剤中で、例えば経口、非経口または直腸のようないずれかの適当な投与経路により投与されうる。本明細書中で用いる非経口なる語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。経口製剤、特に固体経口投与単位、例えば丸剤、錠剤またはカプセル剤が好ましい。
【００９３】
したがって、本発明はまた、式Ｉの化合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。経口使用の場合、有効成分を含有する本発明の医薬組成物は、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または顆粒剤、乳剤、硬または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態でありうる。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知のいずれかの方法により製造されることが可能であり、そのような組成物は、薬学的に優美で風味のある製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の物質を含有しうる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒性の医薬上許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア、ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクでありうる。医薬組成物は、他の通常の添加剤、例えば湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒、可溶化剤、貯留効果を達成するための物質、浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤または抗酸化剤をも含有しうる。
【００９４】
経口即時放出および時間制御放出剤形ならびに腸溶経口剤形が使用されうる。錠剤はコーティングされていないことが可能であり、あるいは美的目的、風味を消すために、または他の理由で、公知技術によりコーティングされていることが可能である。また、胃腸管内の崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長期にわたって徐放作用を得るために、コーティングが用いられうる。例えば、時間遅延物質、例えばグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートが使用されうる。
【００９５】
経口用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分が水もしくは混和性溶媒、例えばプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノール、または油媒体、例えばラッカセイ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として提供されうる。
【００９６】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含有する。油性懸濁剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、例えば液体パラフィン中に有効成分を懸濁させることにより製剤化されうる。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。風味のある経口製剤を得るために、甘味剤および香味剤が加えられうる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されうる。シロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースが配合されうる。
【００９７】
本発明はまた、式Ｉの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることを含む、医薬組成物の製造方法を含む。また、式Ｉの化合物を医薬上許容される担体と一緒にすることにより製造される医薬組成物が含まれる。該担体は１以上の医薬上許容される賦形剤から構成される。更に、本発明の化合物の治療的有効量は、本明細書に記載されている投与量での、アルドステロンシンターゼの阻害、ＣＹＰ１１Ｂ２の阻害、アルドステロンバランスの乱れの正常化または本明細書に記載されている医学的状態のいずれかの治療もしくは予防に有用な医薬の製造のために使用されうる。
【００９８】
該医薬組成物中の式Ｉの活性化合物およびその医薬上許容される塩の量は、限定的なものではないが例えば、遊離酸／遊離塩基の重量に基づいた場合に１用量当たり０．１〜２００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇでありうるが、医薬組成物のタイプおよび有効成分の効力に応じて、それはより低く又はより高くなりうるであろう。医薬組成物は、通常、遊離酸／遊離塩基の重量に基づいた場合に０．５〜９０重量％の該活性化合物を含む。
【００９９】
式Ｉの化合物はアルドステロンシンターゼを阻害するため、ヒト用医薬および獣医用医薬における医薬上活性な化合物としての使用のほかに、それらは、アルドステロンシンターゼおよびアルドステロンレベルに対するそのような効果が意図される科学的手段として又は生化学的研究のための補助として、そしてまた、診断目的に、例えば、細胞サンプルまたは組織サンプルのインビトロ診断において使用されうる。式Ｉの化合物は他の医薬上活性な化合物の製造のための中間体としても使用されうる。
【０１００】
１以上の追加的な医薬上活性な物質（または治療用物質）が、式Ｉの化合物と組合せて投与されうる。追加的な活性物質は（単数または複数）、式Ｉの化合物とは異なる医薬上活性な物質（単数または複数）を意味すると意図される。一般に、抗高血圧物質、抗アテローム性動脈硬化物質、例えば脂質改変化合物、抗糖尿病物質および／または抗肥満物質を含むいずれかの適当な追加的な活性物質（単数または複数）が、単一投与製剤中で、式Ｉの化合物とのいずれかの組合せ（一定の用量の薬物の組合せ）で使用されることが可能であり、あるいは、活性物質の同時または連続的投与を可能にする、１つの又は２以上の別々の投与製剤として患者に投与されうる（別々の活性物質の共投与）。使用されうる追加的な活性物質の例には、以下のものが含まれるが、それらに限定されるものではない：アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター（例えば、アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、セロナプリル（ｃｅｒｏｎａｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、エナラプリラート（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）、リシノプリル（ｌｉｓｉｎｏｐｒｉｌ）、モエキセプリル（ｍｏｅｘｅｐｒｉｌ）、モベルチプリル（ｍｏｖｅｌｔｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テモカプリル（ｔｅｍｏｃａｐｒｉｌ）またはトランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）および神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の二重インヒビター、例えばオマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、サムパトリラート（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）およびファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）；アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えば、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ））、中性エンドペプチダーゼインヒビター（例えば、チオファン（ｔｈｉｏｒｐｈａｎ）およびホスホラミドン（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｏｎ））、アルドステロンアンタゴニスト、レニンインヒビター（例えば、ジ−およびトリ−ペプチドの尿素誘導体（米国特許第５，１１６，８３５号を参照されたい）、アミノ酸および誘導体（米国特許第５，０９５，１１９号および第５，１０４，８６９号）、非ペプチド結合により連結されたアミノ酸鎖（米国特許第５，１１４，９３７号）、ジ−およびトリ−ペプチド誘導体（米国特許第５，１０６，８３５号）、ペプチジルアミノジオール（米国特許第５，０６３，２０８号および第４，８４５，０７９号）ならびにペプチジル  ベータ−アミノアシルアミノジオールカルバマート（米国特許第５，０８９���４７１号）；また、以下のものに開示されている種々の他のペプチド類似体：米国特許第５，０７１，８３７号、第５，０６４，９６５号、第５，０６３，２０７号、第５，０３６，０５４号、第５，０３６，０５３号、第５，０３４，５１２号および第４，８９４，４３７号、ならびに小分子レニンインヒビター、例えばジオールスルホンアミドおよびスルフィニル（米国特許第５，０９８，９２４号）、Ｎ−モルホリノ誘導体（米国特許第５，０５５，４６６号）、Ｎ−複素環式アルコール（米国特許第４，８８５，２９２号）およびピロールイミダゾロン（米国特許第５，０７５，４５１号）；また、ペプスタチン誘導体（米国特許第４，９８０，２８３号）およびスタトン含有ペプチドのフルオロ−およびクロロ−誘導体（米国特許第５，０６６，６４３号）、エナルクレイン（ｅｎａｌｋｒｅｉｎ）、ＲＯ  ４２−５８９２、Ａ  ６５３１７、ＣＰ  ８０７９４、ＥＳ  １００５、ＥＳ  ８８９１、ＳＱ  ３４０１７、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−２，７−ジイソプロピル−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］−オクタンアミドヘミフマラート）  ＳＰＰ６００、ＳＰＰ６３０およびＳＰＰ６３５）、エンドセリン受容体アンタゴニスト、血管拡張物質、カルシウムチャネルブロッカー（例えば、アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ニフェジピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルジピン（ｎｉｌｕｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、ニソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）  ベラパルミル（ｖｅｒａｐａｒｍｉｌ））、カリウムチャネルアクチベーター（例えば、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）、ピナシジル（ｐｉｎａｃｉｄｉｌ）、クロマカリム（ｃｒｏｍａｋａｌｉｍ）、ミノキシジル（ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ）、アプリルカリム（ａｐｒｉｌｋａｌｉｍ）、ロプラゾラム（ｌｏｐｒａｚｏｌａｍ））、利尿薬（例えば、ヒドロクロロチアジド（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｏｔｈｉａｚｉｄｅ））、例えばループ利尿薬、例えばエタクリン酸、フロセミド（ｆｕｒｏｓｅｍｉｄｅ）、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）およびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）、交換神経遮断薬、ベータ遮断薬（例えば、アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール（ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ベタキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔｏｐｒｏｌｏｌ）、酒石酸メトプロロール、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、プロプレノロール（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、チモロール（ｔｉｍｏｌｏｌ）；アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン（ｄｏｘａｚｏｃｉｎ）、プラゾシンまたはアルファメチルドーパ）、中枢性アルファアドレナリンアゴニスト、末梢血管拡張薬（例えば、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ））、脂質低下物質（例えば、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）  ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、エゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ））；即時放出または制御放出形態におけるナイアシン（ｎｉａｃｉｎ）、特に、ＤＰアンタゴニスト、例えばラロピプラント（ｌａｒｏｐｉｐｒａｎｔ）（ＴＲＥＤＡＰＴＩＶＥ（登録商標））および／またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターと組合されたナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト、例えばアシピモクス（ａｃｉｐｉｍｏｘ）およびアシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）；ナイアシン受容体半アゴニスト；代謝改変物質、例えばインスリン感作物質および関連化合物（例えば、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、スチグリプチン（ｓｔｉｇｌｉｐｔｉｎ）、メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；または前記疾患の予防もしくは治療に有益な他の薬物、例えばニトロプルシド（ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ）およびジアゾキシド（ｄｉａｚｏｘｉｄｅ）。
【０１０１】
一般に、本発明の化合物は、当業者に公知の種々の方法により、およびそれらに類似した公知方法により製造されうる。本明細書中に開示されている本発明は以下の製造例および実施例により例示されるが、それらは本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。代替的なメカニズム的経路および類似構造は当業者に明らかであろう。実施者はこれらの方法には限定されず、当業者は、具体的な化合物の代替的製造方法の案出を補助するために、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＡｂｓｔｒａｃｔｓまたはＢｅｉｌｓｔｅｉｎのような資料を自由に利用するであろう。
【０１０２】
本発明の化合物は、適当な物質を使用する以下のスキームの方法により製造されることが可能であり、後記の具体的な実施例により更に例示される。更に、本明細書に記載されている方法を用いることにより、当業者は、本出願において特許請求されている本発明の追加的な化合物を容易に製造することが可能である。
【０１０３】
該合成スキームの全体においては、特に示されていない限り、以下の意味を有する略語を用いる。
【０１０４】
ＡＩＢＮ＝２，２’−アザビスイソブチロニトリル；Ａｃ＝アセタート；ａｑ，Ａｒ＝アリール；ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、Ｂｕ＝ブチル，ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；ＢｕＬｉ，ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム；ＣＢＺ，Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル；ｃｏｎｃ，ｃｏｎｃ．＝濃縮；ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル；Ｃｙ＝シクロヘキシル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デス・マーチン・ペリオディナン），ＤＭＰ＝１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン；ＤＩＢＡＬ，ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウムヒドリド；ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ．＝等量；ＥＤＣ＝Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−エチルカルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ，ｈｒ＝時間；ＨＡＴＵ＝Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムヘキサフルオロホスファートＮ−オキシド；ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ＝均一系時間分解蛍光；ＩＰＡ，ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム；ローソン試薬＝２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド；ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ｍｉｎ，ｍｉｎ．＝分；μＷ＝マイクロ波；Ｍｓ＝メタンスルホニル；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムヘキサメチルジシラジド；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＯＭｓ，メシル＝メタンスルホニル；オキソン，ＯＸＯＮＥ（登録商標）＝カリウムペルオキシモノスルファート；過酸化一硫酸カリウム；ＰＢＳ＝リン酸緩衝食塩水；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）；ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリジンアセトン）二パラジウム；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム−活性炭；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＡ＝ポリリン酸；Ｐｒ＝プロピル；Ｐｙ＝ピリジル；ＰｙＢＯＰ＝（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート；ＲＴ，ｒｔ＝室温；ｓａｔ．＝飽和；ＴＢＡＦ＝テトラブチルアンモニウムフルオリド；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；トリフラート，ＯＴｆ＝トリフルオロメタンスルホナート；およびＴＭＳ＝トリメチルシラン。
【０１０５】
縮合トリアゾールは文献公知であり、当業者により種々の方法により製造されうる。スキーム１に示されている１つのそのような方法は、ピリジルボロン酸またはエステル、例えば２との、ハロゲン化ベンゾラクタム、例えば１の初期鈴木カップリングを含む。そのようなカップリングは種々の方法で実施可能であり、例えば、混合溶媒系、例えば２−メチルプロパン−２−オールおよび水中、塩基、例えば炭酸カリウム、および触媒、例えばビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）３（「触媒３」）の存在下、１および２を加熱して、カップリング生成物４を得ることにより行われうる。ついで、溶媒、例えばトルエン中の２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジオキシド（ローソン試薬）存在下の４の加熱はラクタム４からチオラクタム５への変換を引き起こしうる。ついで、溶媒、例えばシクロヘキサノール中の高温でのヒドラジドとの５の反応は縮合トリアゾール生成物６を与えうる。
【０１０６】
【化１８】
0005883501.tif 000019
縮合トリアゾールの代替的製造方法をスキーム２に示す。このアプローチにおいては、ベンゾラクタム１を、まず、溶媒、トルエン中、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジオキシド（ローソン試薬）で処理して、チオラクタム７を得る。ついで、溶媒、例えばシクロヘキサノール中の７およびヒドラジンの加熱は該チオラクタムからトリアゾール８への変換を引き起こす。ついで、前記の１から４への変換に用いたのと同じ条件下の、ピリジルボロン酸またはエステル、例えば２との、８の鈴木カップリングは、縮合トリアゾール６を与えうる。これらのカップリングにおいて使用されるピリジルボロン酸およびエステルは商業的に入手可能であり、あるいはスキーム８、１１〜１５および１９〜２１に略記されている方法により合成されうる。
【０１０７】
【化１９】
0005883501.tif 000020
スキーム３に示されているとおり、縮合トリアゾールは、鈴木カップリング相手が有効に「逆転」された方法によっても製造されうる。したがって、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ブロミド８および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱して、ボロナートエステル９を得ることが可能である。ついで、混合溶媒、例えばアセトニトリルおよび水中の、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基、例えばＫ３ＰＯ４の存在下の加熱により、エステル９はピリジルブロミド１０とカップリングされて、縮合トリアゾール６を与えうる。あるいは、化合物９および１０は、混合溶媒、例えば２−メチルプロパン−２−オールおよび水中、触媒３および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱することによりカップリングされうる。これらの反応において使用される臭化ピリジル１０は商業的に入手可能であり、あるいはスキーム４および４に略記されている方法により合成されうる。
【０１０８】
【化２０】
0005883501.tif 000021
臭化ピリジルは商業的に入手可能であり、文献公知であり、当業者により種々の方法により製造されうる。スキーム４に示されている１つのそのような方法は、溶媒、例えばジクロロメタン中で（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール１０を塩素化試薬、例えば塩化チオニルにさらすことから開始して、３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン１１を得る。混合溶媒系、例えばエタノールおよび水中、シアン化ナトリウムと１１とを反応させて１２を得、ついで、溶媒、例えばエタノール中、高温で、酸、例えば硫酸で後続処理を行って、エチルエステル１３を得る。塩基、例えば水素化ナトリウム、および求電子試薬、例えばヨウ化メチルに１３をさらして、アルキル化生成物１４を得、ついで更に、還元剤、例えばリチウムボロヒドリドで高温でエステル基を還元して、アルコール１５を得る。アルコール１５の酸化を、種々の方法により、例えば、溶媒、例えばジクロロメタン中の塩化オキサリル、ジメチルスルホキシドおよびトリエチルアミンでの処理により行って、アルデヒド１６を得ることが可能である。１６は、溶媒、例えばｔｅｒｔ−ブタノール中、ＮａＣｌＯ２およびＮａＰＯ３にさらされると、カルボン酸１７へと更に酸化され、ついで、混合溶媒系、例えばメタノールおよびジエチルエーテル中の、（トリメチルシリル）ジアゾメタンでの１７の最終処理は、メチルエステル１８を与える。
【０１０９】
【化２１】
0005883501.tif 000022
アミド側鎖を含有する縮合トリアゾールは、スキーム５に示されているとおりに製造されうる。ボロナートエステル９および臭化ピリジル１７は、種々の方法により、例えば、混合溶媒系、例えばアセトニトリルおよび水中、触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および塩基、例えばＫ３ＰＯ４の存在下で加熱することによりカップリングされて、１９を与えうる。カルボン酸１９は、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）およびジイソプロピルエチルアミンにさらされると、第一級または第二級アミンとのカップリングを引き起こして、アミド２０を与えうる。
【０１１０】
【化２２】
0005883501.tif 000023
ピリジルボロナートエステルは商業的に入手可能であり、文献公知であり、当業者により種々の方法により製造されうる。スキーム６に示されている１つのそのような方法は、溶媒、例えばトルエン中、３，５−ジブロモピリジン２１をｎ−ブチルリチウムおよびアセトンで低温で処理することから開始して、２２を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ブロミド２２および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱して、ボロナートエステル２３を得る。
【０１１１】
【化２３】
0005883501.tif 000024
アルコールまたはエーテル側鎖を含有するトリアゾールは、スキーム７に示されているとおりに製造されうる。トリアゾールブロミド８およびボロナートエステル２３は、種々の方法により、例えば、混合溶媒系、例えば２−メチルプロパン−２−オールおよび水中、触媒、例えば３および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱することによりカップリングされて、２４を与えうる。ついで、溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、塩基、例えば水素化ナトリウムおよびヨウ化アルキルでアルコール２４を処理して、エーテル２５を得る。
【０１１２】
【化２４】
0005883501.tif 000025
ピリジルボロン酸は商業的に入手可能であり、文献公知であり、当業者により種々の方法により製造されうる。スキーム８に示されている１つのそのような方法は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン２６を（トリフルオロメチル）トリメチルシランおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することから開始して、２７を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ブロミド２７および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱して、ボロン酸２８を得る。
【０１１３】
【化２５】
0005883501.tif 000026
ピリジルボロン酸の代替的製造方法をスキーム９に略記する。このアプローチにおいては、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、（トリフルオロメチル）トリメチルシランおよびテトラブチルアンモニウムフルオリドでメチル５−ブロモピリジン−３−カルボキシラート２９を処理して３０を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、ブロミド３０および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱して、ボロン酸３１を得る。
【０１１４】
【化２６】
0005883501.tif 000027
トリフルオロメトキシ側鎖を含有するピリジルボロン酸の製造方法をスキーム１０に略記する。溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸ジスルフィドおよびハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンでアルコール１５を初期処理に付して、付加体３２を得る。ついで、溶媒、例えばジクロロメタン中、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン３３およびＨＦ−ピリジンに３２を低温でさらして、トリフルオロメトキシ誘導体３４を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、３４および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱してボロン酸３５を得る。
【０１１５】
【化２７】
0005883501.tif 000028
シクロプロピル置換基を含有するピリジルボロン酸は種々の方法により合成されうる。スキーム１１に示されている１つのそのような方法は、混合溶媒系、例えばメタノールおよびジエチルエーテル中、（５−ブロモピリジン−３−イル）酢酸３６を（トリメチルシリル）ジアゾメタンで処理してメチルエステル３７を得ることを含む。ついで、混合溶媒系、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン中、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび１，２−ジブロモエタンに３７をさらすことにより、シクロプロピル誘導体３８を得る。溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、３８および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱してボロン酸３９を得る。
【０１１６】
【化２８】
0005883501.tif 000029
オキサジアゾール置換基を含有するピリジルボロン酸は、スキーム１２に略記されているとおりに合成されうる。このアプローチにおいては、メチルエステル３８を、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理して、カルボン酸４０を得る。活性化剤、例えば（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）および塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、酸４０は、カルボキシミドアミドとの縮合を受けて中間体を与え、これは、溶媒、例えばトルエン中で加熱されると環化して、オキサジアゾール４１を与えうる。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、４１および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱してボロン酸４２を得る。
【０１１７】
【化２９】
0005883501.tif 000030
オキサジアゾール側鎖を含有する縮合トリアゾールは種々の方法により合成されうる。スキーム１３に略記されている１つのそのような方法は、触媒、例えば３および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、臭化アリール８およびボロン酸３９を加熱することから開始して、カップリング生成物４３を得る。ついで、溶媒、例えば、エタノール中、エステル４３、アミドオキシム４４（ここで、Ｒ１４はヘテロアリールの置換基でありうるであろう）および塩基、例えばナトリウムエトキシドを加熱して、オキサジアゾール４５を得る。
【０１１８】
【化３０】
0005883501.tif 000031
オキサジアゾール置換基を含有するピリジルボロン酸は、スキーム１４に示されているとおりに合成されうる。カップリング剤、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、および塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンの存在下、カルボン酸１７（ここで、Ｒ１５はヘテロアリールの置換基でありうるであろう）をヒドラジドとの初期反応に付して、４６を得る。ついで、４６は、活性化剤、例えばＰＯＣｌ３にさらされると、脱水環化を受けて、オキサジアゾール４７を与える。ついで、混合溶媒系、例えばｔｅｒｔ−ブタノールおよび水中、触媒、例えば３、および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、４７およびボロン酸エステル９を加熱して、トリアゾール４８を得る。
【０１１９】
【化３１】
0005883501.tif 000032
オキサジアゾール側鎖を含有する縮合トリアゾールは種々の方法により合成されうる。スキーム１５に略記されている１つのそのような方法は、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、臭化アリール１８および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱することから開始して、４９を得る。多数の方法により、例えば、触媒、例えば３、および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下で加熱することにより、ボロン酸４９を臭化アリール８とカップリングさせてカップリング生成物５０を得ることが可能である。ついで、溶媒、例えばエタノール中、５０、アミドオキシム４４および塩基、例えばナトリウムエトキシドを加熱して、オキサジアゾール５１を得る。
【０１２０】
【化３２】
0005883501.tif 000033
スルホン側鎖を含有するピリジルボロン酸は種々の方法により製造されうる。スキーム１６に示されているとおり、１つのそのような方法は、溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩基、例えば水素化ナトリウムおよび活性化剤、例えばメタンスルホニルクロリドでアルコール１０を初期処理して、メシラート５２を得る。エタンチオールおよび塩基、例えば水素化ナトリウムに５２をさらして、付加体５３を得、これを酸化剤、例えばＯＸＯＮＥ（登録商標）で処理してスルホン５４を得る。塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびハロゲン化アルキル、例えばヨードメタンに５４をさらしてアルキル化を行って、５５を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、５５および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱してボロン酸５６を得る。
【０１２１】
【化３３】
0005883501.tif 000034
オキセタンで置換されたピリジルボロン酸は、スキーム１７に示されているとおりに製造されうる。触媒、例えばヨウ化ニッケル、塩基、例えばナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＮａＨＭＤＳ）、リガンド、例えばトランス−２−アミノシクロヘキサノール５８および３−ヨードオキセタンの存在下、（５−ブロモピリジン−３−イル）ボロン酸５７を加熱して、カップリング生成物５９を得る。ついで、溶媒、例えば１，４−ジオキサン中、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下、５９および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを加熱してボロン酸６０を得る。
【０１２２】
【化３４】
0005883501.tif 000035
ビニルシクロプロパンで置換されたピリジルボロン酸は、スキーム１８に記載されているとおりに製造されうる。溶媒、例えばテトラヒドルフラン中、還元剤、例えば水素化アルミニウムリチウムでエステル３８を初期処理して、アルコール６１を得る。ついで、種々の方法により、例えば、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（デス・マーチン・ペリオディナン）での処理により、アルコール６１を酸化して、アルデヒド６２を得ることが可能である。メチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよび塩基、例えばナトリウムアミドにアルデヒド６２をさらしてウィッティヒオレフィン化を引き起こさせて、ビニルシクロプロパン６３を得る。ついで、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、リガンド、例えばトリシクロヘキシルホスフィン、および塩基、例えば酢酸カリウムの存在下の加熱により、６３はそのボロン酸誘導体６４に変換されうる。
【０１２３】
【化３５】
0005883501.tif 000036
置換シクロプロピル側鎖を含有する縮合トリアゾールは種々の方法により製造されうる。スキーム１９に略記されている１つのそのような方法は、触媒、例えば３、および塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、臭化アリール８およびボロン酸６４を加熱することから開始して、カップリング生成物６５を得る。ついで、溶媒、例えば酢酸エチル中、触媒、例えばロージウム−アルミナの存在下、６５を水素化して、エチルシクロプロピル誘導体６６を得る。
【０１２４】
【化３６】
0005883501.tif 000037
当業者に知られるとおり、全てのスキームにおいて、式Ｉの生成物および全ての合成中間体は、再結晶、トリチュレーション、分取薄層クロマトグラフィー、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２９２３に記載されているとおり）または逆相ＨＰＬＣにより、望ましくない副生成物、試薬および溶媒から精製されうる。ＨＰＬＣにより精製された化合物は、対応する塩として単離されうる。
【０１２５】
また、幾つかの場合には、式Ｉの最終化合物および合成中間体はシスおよびトランス異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物に含まれうる。当業者に知られるとおり、そのようなシスおよびトランス異性体、エナンチオマーおよびジアステレオマーは、結晶化（晶出）、ホモキラル固定相を使用するクロマトグラフィー、ならびにシス／トランス異性体およびジアステレオマーの場合には順相および逆相クロマトグラフィーを含む種々の方法により分離されうる。
【０１２６】
化学反応は、ＬＣＭＳによりモニターし、反応生成物の純度および同一性は、ＬＣＭＳ（エレクトロスプレーイオン化）およびＮＭＲによりアッセイした。１Ｈ  ＮＭＲに関するデータは、ケミカルシフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒ  ｓ＝幅広一重線、ｂｒ  ｍ＝幅広多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）および積分と共に示されている。特に示されていない限り、挙げられている全てのＬＣＭＳイオンは［Ｍ＋Ｈ］である。全ての温度は、特に示されていない限り、摂氏度である。
【０１２７】
実施例においては、キラル炭素を有する幾つかの中間体および最終化合物はラセミ化合物として製造され、幾つかのキラル中間体は分割され、エナンチオマーは、エナンチオマー下流中間体および最終生成物を合成するために別々に使用された。幾つかの場合には、ラセミ最終生成物が分割されたかもしれない。キラル化合物をキラルＨＰＬＣ精製により分離した場合、「エナンチオマーＡ」または「ｅｎｔＡ」は、第１溶出エナンチオマー、およびこのエナンチオマーから誘導された下流化合物を意味する。「エナンチオマーＢ」または「ｅｎｔＢ」は、第２溶出エナンチオマー、およびこのエナンチオマーから誘導された下流化合物を意味する。「ｒａｃ」なる語はラセミ混合物を意味する。その結果、化学命名法は、Ｓおよび／またはＲエナンチオマーが得られたことを示しているかもしれないが、別々のエナンチオマーＡおよび／またはＢの絶対的立体化学は決定されなかった。
【０１２８】
以下の実施例は、本発明が更に詳細に理解されうるように記載されている。それらは、本発明とみなされる唯一の属概念を構成するものと解釈されるべきではなく、また、いずれの様態においても本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１２９】
中間体Ａ
３−ブロモ−４，５−ジメチルピリジン（Ａ）の合成：
【０１３０】
【化３７】
0005883501.tif 000038
激しく撹拌しながら、３，４−ジメチルピリジン（２０ｇ，０．１８６ｍｏｌ）を氷冷発煙硫酸（４００ｍＬ）にゆっくり加えた。該溶液を１５５℃に加熱し、臭素（１２．２ｍＬ，０．２２３ｍｏｌ）を非常にゆっくり滴下した。該反応物を１５５℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、該混合物を注意深く氷水中に注ぎ、１０％  水酸化ナトリウム水溶液を使用して塩基性化した。ついで該化合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて油を得、これをカラムクロマトグラフィー（２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
中間体Ｂ
３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルピリジン（Ｂ）の合成：
【０１３２】
【化３８】
0005883501.tif 000039
ナトリウム金属（０．１６５ｇ，０．００７２ｍｏｌ）およびメタノール（２．５ｍＬ）から新たに調製したナトリウムメトキシドに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した３，５−ジブロモ−４−メチル−ピリジン（１．０ｇ，０．００４０ｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、氷水でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０１３３】
中間体Ｄ
２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ）の合成：
【０１３４】
【化３９】
0005883501.tif 000040
工程Ａ：メチル５−ブロモニコチナート（Ｃ）
メタノール（４０ｍＬ）中の（１．０ｇ，０．００５ｍｏｌ）に０〜５℃で塩化チオニル（０．７ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を加えた。該混合物を還流下で一晩加熱し、塩化チオニルを蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。合せた有機溶媒を蒸発させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．１３（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０１３５】
工程Ｂ：２−（５−ブロモピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（Ｄ）
化合物メチル５−ブロモニコチナート（０．９ｇ，０．００４２ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中に取り、−３０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド（４．２ｍＬ，０．０１２６ｍｏｌ，テトラヒドロフラン中の３Ｍ）を加え、同じ温度で３時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０１３６】
中間体Ｅ
３−ブロモ−５−フルオロ−４−メチルピリジン（Ｅ）の合成：
【０１３７】
【化４０】
0005883501.tif 000041
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１０．０８ｍＬ，０．０７３８ｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（４６ｍＬ，０．０７３８ｍｏｌ，１．６Ｍ）を−７８℃で加え、ついでそれを０℃に加温し、３０分間撹拌し、ついでそれを−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン（１０．０ｇ，０．０５６ｍｏｌ）の溶液を加え、３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（４ｍＬ，０．０６２ｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温に２時間配置した。反応物を飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）溶液でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋３）：１９２．２。
【０１３８】
中間体Ｅに関して記載されている化学法を用いて、表ＩＮ−１の中間体Ｆを製造した。
【０１３９】
【表１】
0005883501.tif 000042
中間体Ｈ
３−ブロモ−４−シクロプロピル−５−メチルピリジン（Ｇ）の合成：
【０１４０】
【化４１】
0005883501.tif 000043
工程Ａ：中間体Ｇ
室温の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のヨウ化銅（１．０８２ｇ，０．００５６ｍｏｌ）、ジメチルスルフィド（２．７８ｍＬ，０．０３８０ｍｏｌ）および３−ブロモ−５−メチルピリジン（１．０ｇ，０．００５６ｍｏｌ）の混合物に、フェニルクロロホルマート（０．７６４ｍＬ，０．００６０ｍｏｌ）を加え、該混合物を４０〜５０分間撹拌した。−２５〜−２０℃のこの懸濁液にシクロプロピルマグネシウムブロミド（１２．１３ｍＬ，０．００６０ｍｏｌ，テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ溶液）を３０〜４０分かけて加えた。該混合物をこの温度で３０分間撹拌し、ついで１．０〜１．５時間かけて室温にゆっくり加温した。該反応混合物を２０％  塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチし、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２０％  塩化アンモニウム（２５ｍＬ）、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。０〜５％  酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーは粗製表題化合物を与えた。
【０１４１】
工程Ｂ：３−ブロモ−４−シクロプロピル−５−メチルピリジン（Ｈ）
粗ジヒドロピリジン（１．４ｇ，０．００４１ｍｏｌ）および硫黄（０．１３２ｇ，０．００４１ｍｏｌ）の混合物をデカリン（１０ｍｌ）中、還流温度で３時間加熱し、ついで室温に冷却した。まず、ヘキサンで、ついで２〜５％  酢酸エチル−ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製は表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．６１（ｍ，２Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋１）２１４．０。
【０１４２】
中間体Ｈに関して記載されている化学法を用いて、表ＩＮ−２における以下の中間体を製造した。
【０１４３】
【表２】
0005883501.tif 000044
中間体Ｍ
３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｍ）の合成：
【０１４４】
【化４２】
0005883501.tif 000045
工程Ａ：３，５−ジブロモピリジン−４−オール（Ｋ）
水（４０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２．３５ｇ，０．０４２ｍｏｌ）の撹拌溶液にピリジン−４−オール（２．０ｇ，０．０２１ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。前記溶液に０℃で臭素をゆっくり加え、３時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、固体を冷水、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１．８。
【０１４５】
工程Ｂ：３，５−ジブロモピリジン−４−オール（Ｌ）
乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン−４−オール（ＩＮ−１１；２．５ｇ，０．００９８８ｍｏｌ）の−１００℃の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｔ−ブチルリチウム（１５．６ｍＬ，０．０２４７ｍｏｌ）を滴下し、−１００℃で２時間撹拌した。該反応混合物を−１００℃で水（１．７７ｇ，０．０９８８ｍｏｌ）でクエンチし、該反応混合物をゆっくりと室温にした。該反応混合物を蒸発させた。得られた粗製物をジクロロメタン中の０〜１２％  メタノールによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．１８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１７３．８。
【０１４６】
工程Ｃ：３−ブロモ−４−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（Ｍ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合物中の３−ブロモピリジン−４−オール（Ｌ）（０．５ｇ，０．００２８７ｍｏｌ）の撹拌溶液に２−クロロ−２，３−ジフルオロ酢酸（０．７４ｇ，．００５７４ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．４７ｇ，０．００３４４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で４５分間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、水（１０．０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０．０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物を、ジクロロメタン中の０〜８％  メタノールを使用するシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（ＩＮ−１３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６０６−８．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８−８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．３７（ｔ，Ｊ＝５８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３．８。
【０１４７】
中間体Ｎ
３−ブロモ−５−シクロプロピル−４−メチルピリジン（Ｎ）の合成：
【０１４８】
【化４３】
0005883501.tif 000046
１，４−ジオキサン（３５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との混合物中の３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（１．０ｇ，０．００３９ｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．３４ｇ，０．００３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（２．５９ｇ，０．００７９７ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。２０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１４ｇ，０．０００１９９ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）床で濾過し、該セライト床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘキサン中の０〜２．５％  酢酸エチルによるシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物（ＩＮ−１４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０３−０．９９（ｍ  ２Ｈ），０．７１−０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２１１．８。
【０１４９】
中間体Ｐ
３−ブロモ−５−シクロプロピルイソニコチノニトリル（Ｏ）：
【０１５０】
【化４４】
0005883501.tif 000047
工程Ａ：３，５−ジブロモイソニコチノニトリル（ＩＮ−１５）
ギ酸中の３，５−ジブロモイソニコチンアルデヒド（２．０ｇ，０．００７５ｍｏｌ）の溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｍＬ）および濃硫酸（５滴）をアルゴン雰囲気下で加えた。該反応混合物を還流温度に８時間加熱した。８時間後、該混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５１】
工程Ｂ：３−ブロモ−５−シクロプロピルイソニコチノニトリル（Ｐ）
１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との混合物中の３，５−ジブロモイソニコチノニトリル（Ｏ）（２．２５ｇ，０．００８５９ｍｏ）およびシクロプロピルボロン酸（０．７３ｇ，０．００８５９ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（５．５９ｇ，０．０１７１ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。２０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．３１ｇ，０．０００４２９ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物をセライト（ＣＥＬＩＴＥ）床で濾過し、該セライト床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘキサン中の０〜１２％  酢酸エチルによるシリカゲル（６０−１２０）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．０４−０．９８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２２．９。
【０１５２】
中間体Ｑ
３−ブロモ−４−クロロ−５−フルオロピリジン（Ｑ）の合成：
【０１５３】
【化４５】
0005883501.tif 000048
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．４８ｍＬ，０．００３４ｍｏｌ）の撹拌溶液にヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（２．３９ｍＬ，０．００３６９ｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で滴下し、−７８℃で３０分間撹拌した。前記撹拌混合物に−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン中の３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．５ｇ，０．００２８４ｍｏｌ）の溶液を加え、４５分間撹拌した。４５分後、乾燥テトラヒドロフラン中のヘキサクロロエタンの溶液を前記反応混合物に−７８℃で加え、−７８℃で３０分間撹拌した。該反応混合物をゆっくりと室温に加温し、１時間撹拌した。該反応を塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合せた有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた粗製物をヘキサンによるシリカゲルクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０９．９。
【０１５４】
中間体ＲおよびＳ
（Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノールおよび（Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノール（ＩＮ−１８およびＩＮ−１９）の合成：
【０１５５】
【化４６】
0005883501.tif 000049
０℃に冷却されたメタノール（１１０．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２．０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（４．８ｇ，０．０２４ｍｏｌ）の撹拌溶液にナトリウムボロヒドリド（１．７ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で０．７５時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮してラセミ混合物を得た。該ラセミ混合物をキラルＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ）、移動相：ｎ−ヘプタン：０．１％  ジエチルアミン（エタノール中）、流速：１．０ｍＬ／分）により分離して２つの異性体を得た。ＭＳ（Ｍ＋２）：２０４．１。
【０１５６】
中間体Ｔ
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｔ）の合成：
【０１５７】
【化４７】
0005883501.tif 000050
５−ブロモ−３−ピリジンアミン（２ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジクロロメタン（４０ｍＬ）中のトリエチルアミン（６．６ｍＬ，４７．３９ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、ついでベンゼンスルホニルクロリド（３．２１ｍＬ，２３．６９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて褐色溶液を得た。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、淡黄色固体を得た。該固体をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１０Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、ついでメタノールを完全に蒸留除去し、酢酸エチルでの抽出を行った。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５．２。
【０１５８】
中間体Ｕ
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド（ＩＮ−２１）の合成：
【０１５９】
【化４８】
0005883501.tif 000051
５−ブロモ−３−ピリジンアミン（０．８ｇ，４．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジクロロメタン（２０ｍＬ）中のトリエチルアミン（２．６ｍＬ，１８．４８ｍｍｏｌ）を０℃で不活性雰囲気下で加えた。該反応混合物を１５分間撹拌し、ついでエチルスルホニルクロリド（０．８８ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。該反応混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、高真空下で濃縮して、淡黄色固体を得た。該固体をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、１０Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を１時間撹拌し、ついでメタノールを完全に蒸発させ、酢酸エチルでの抽出を行った。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６．９。
【０１６０】
中間体Ｖ
５−ブロモ−４−メチルニコチノニトリル（Ｖ）：
【０１６１】
【化４９】
0005883501.tif 000052
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２．０ｇ，７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化銅（１．０７ｇ，１１．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を１５０℃で６時間加熱し、それを冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、５０％  酢酸エチル／ヘキサン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９９．１。
【０１６２】
中間体Ｙ
３−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルピリジンの合成：
【０１６３】
【化５０】
0005883501.tif 000053
工程Ａ：３，５−ジブロモ−４−（１Ｈ）−ピリドン（Ｗ）
水（４０ｍＬ）中のピリジン−４−オン９（２ｇ，２１．０３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２．３５ｇ，４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に臭素（７．５８ｍＬ，１４７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。該反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌した。沈殿物を濾取し、多量の水、ついでヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５３．８。
【０１６４】
工程Ｂ：３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン（Ｘ）
３，５−ジブロモ−４−（１Ｈ）−ピリドン（Ｗ，１．０ｇ，３．９７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（５ｍＬ）を加え、該混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を氷／水（２５ｇ）中に注ぎ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性化した。該混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１．８。
【０１６５】
工程Ｂ：３−ブロモ−４−クロロ−５−シクロプロピルピリジン（Ｙ）
３，５−ジブロモ−４−クロロピリジン（Ｘ，０．５ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．１７ｇ，２．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の炭酸セシウム（１．１９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を窒素で１５分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０７５ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。該反応混合物をセライト床で濾過し、濾過床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これを、１０〜４０％  酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３３．０。
【０１６６】
中間体ＡＡ
３−ブロモ−４−シクロプロピルピリジン（ＡＡ）の合成：
【０１６７】
【化５１】
0005883501.tif 000054
工程Ａ：３−ブロモ−４−ビニルピリジン（Ｚ）
乾燥テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドの０℃の撹拌懸濁液に、一定の撹拌を行いながら、ｎ−ブチルリチウム（３．８７ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えたところ、黄色が観察された。該黄色懸濁液を室温で４０分間撹拌した。４０分後、該反応混合物を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−ブロモイソニコチンアルデヒド（０．６ｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を滴下したところ、黄色が消失した。反応物を０℃〜室温で３時間撹拌した。該反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），５．９５−５．９１（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋２）：１８５．８。
【０１６８】
工程Ｂ：３−ブロモ−４−シクロプロピルピリジン（ＡＡ）
エーテル（２０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ビニルピリジン（Ｚ，０．４ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸パラジウム（触媒）およびジアゾメタン（製造に必要，Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素−１．０３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ；４０％  水酸化カリウム，１０ｍＬ；エーテル，２０ｍＬ）を０℃で１０分間にわたって少しずつ加えた。該反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。該反応混合物をセライト床で濾過し、真空下で濃縮して粗製化合物を得て、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６２（ｓ，１Ｈ），８．３４−８．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８０−０．７６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋２）：２００．２。
【０１６９】
中間体ＥＥ
４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（ＥＥ）の合成
【０１７０】
【化５２】
0005883501.tif 000055
工程Ａ：Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（ＢＢ）
メタノール（２５０ｍＬ）中の２−フルオロベンズアルデヒド（２０．０ｇ，０．１６１ｍｏｌ）とジメトキシ−エチルアミン（１６．９ｇ，０．１６１ｍｏｌ）との混合物を６５℃で１．５時間加熱した。該溶液を室温に一晩冷却し、ナトリウムボロヒドリド（６．１ｇ，０．１６１ｍｏｌ）の分割物で４０分間にわたって処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、水（５００ｍＬ）でクエンチした。該生成物混合物を約５００ｍＬに濃縮し、ジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。該エーテル性抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４−６．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０１７１】
工程Ｂ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＣ）
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２，２−ジメトキシエタンアミン（ＢＢ；３３．０ｇ，０．１５４ｍｏｌ）を２００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、ピリジン（５０．２ｇ，０．４１７ｍｏｌ）を加えた。０℃で、ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホニルクロリド（５８．０ｇ，０．２０１ｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応を室温まで加温し、変換が完了するまで撹拌を継続した。後処理のために、該反応混合物を２Ｍ  水性塩酸で２回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで２回および飽和塩化ナトリウム水溶液で１回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．２６−３．２４（ｍ，８Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
工程Ｃ：Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＩＮ−ＤＤ）
塩化アルミニウム（６．３４ｇ，０．０４７ｍｏｌ）を１５０ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた。０℃で、１５０ｍＬのジクロロメタン中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＣＣ；５．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）の溶液を加え、５０℃まで２時間加熱した。ついで溶液を氷水中に注ぎ、層を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、ついで、合せた有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（ＩＮ−３０）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５４（ｓ，１Ｈ），８．６１−８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６７−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０１７３】
工程Ｄ：４−ブロモ−８−フルオロイソキノリン（ＥＥ）
四塩化炭素（１５ｍＬ）中のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＤＤ；０．６ｇ，０．００４１ｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．０８ｇ，０．００６０３ｍｏｌ）、ついでＡＩＢＮ（０．０６ｇ，０．０００４１ｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間加熱した。ついで四塩化炭素を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．４６（１Ｈ，ｓ），８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１７４】
実施例１
【０１７５】
【化５３】
0005883501.tif 000056
工程Ａ．６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．５６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．３ｍｇ，８．９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１８ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含有する密封可能なチューブに窒素を通した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（４．９ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）を加えた。該チューブに再び窒素を通し、それを密封し、１００℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１５％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳｍ／ｚ  ２２５．２７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，２．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１７６】
【化５４】
0005883501.tif 000057
工程Ｂ．６−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
実施例１工程Ａからの表題化合物（２００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（１８０ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）にトルエン（１．８ｍＬ）を加えた。該懸濁液を還流温度まで４５分間加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１５％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，２．２，８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０１７７】
【化５５】
0005883501.tif 000058
工程Ｃ．７−（ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例１工程Ｂからの表題化合物（２０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（６．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（０．５０ｍｌ，０．０８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを還流温度まで６時間加熱した。該反応を室温まで冷却し、ジメチルスルホキシドで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、シリンジフィルターに通過させた。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４９．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５，１．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
実施例２
【０１７９】
【化５６】
0005883501.tif 000059
工程Ａ．（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレンイミン
３，４−ジヒドロ−１−（２Ｈ）−ナフタレノン（７２．４ｇ，０．４９５ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３９ｇ，１．９８ｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１６２ｇ，１．９８ｍｏｌ）、メタノール（５００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を６時間還流した。該反応混合物を水（２Ｌ）で希釈し、エーテル（８００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶化させて表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
【化５７】
0005883501.tif 000060
工程Ｂ．１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン
ポリリン酸（６００ｇ、１２０℃に予め加熱）と実施例２工程Ａからの表題化合物（７０ｇ，０．４３４ｍｏｌ）との混合物を２０分間撹拌した。反応が完了した後、該反応混合物を氷上に注ぎ、生じた固体を集めた。それをクロロホルムおよびジエチルエーテルから再結晶して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
【化５８】
0005883501.tif 000061
工程Ｃ．７−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の実施例２工程Ｂからの表題化合物（１７．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２５．２ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を室温で加え、ついで該混合物を１６時間還流した。該反応混合物を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、分離した有機層を０．１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１２：１〜３：１）による精製は粗生成物を与え、これを酢酸エチルおよび石油エーテル（ｖ：ｖ＝１：１０）から再結晶して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ９．５６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．０７（ｍ，４Ｈ）。
【０１８２】
【化５９】
0005883501.tif 000062
工程Ｄ．７−（３−ピリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−オン
実施例２工程Ｃからの表題化合物（０．３００ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（０．２００ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３６８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を含有する密封可能なチューブに窒素を通した後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１４．０ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）を加えた。それに再び窒素を通し、密封し、１００℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１２％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ｍ／ｚ  ２３９．０９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．８，１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８３】
【化６０】
0005883501.tif 000063
工程Ｅ．７−（３−ピリジニル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンザゼピン−２−チオン
実施例２工程Ｄからの表題化合物（０．２００ｇ，０．８３９ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（０．２５５ｇ，０．６２９ｍｍｏｌ）をトルエン（１．７ｍＬ）に懸濁させ、ついで還流温度に数時間加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１０％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．２０（ｍ，２Ｈ）。
【０１８４】
【化６１】
0005883501.tif 000064
工程Ｆ．８−（３−ピリジニル）−１−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１］ベンザゼピン
実施例２工程Ｅからの表題化合物（９．０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトヒドラジド（３．２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（０．５０ｍＬ）を含有するフラスコを１２０℃で一晩加熱した。ついで該反応を濃縮して残渣を得、これをジメチルスルホキシドで希釈し、トリフルオロ酢酸で酸性化し、シリンジフィルターに通過させた後、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合せた。１Ｍ  塩酸を加え、該溶液を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．５９（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
表１の化合物は全て、実施例１または２に記載されている化学法を用いて製造した。
【０１８６】
【表３】
0005883501.tif 000065
0005883501.tif 000066
0005883501.tif 000067
実施例２２
【０１８７】
【化６２】
0005883501.tif 000068
工程Ａ．６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２−（１Ｈ）−オン（１．００ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）および２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（０．８９５ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）をトルエン（１１０ｍＬ）に懸濁させ、ついで１１０℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを加えて混合物を得、これを濾過して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３．９５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８８】
【化６３】
0005883501.tif 000069
工程Ｂ．７−ブロモ−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ａからの表題化合物（０．２００ｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）、ギ酸ヒドラジド（０．０９９ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（６．００ｍｌ，０．８２６ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを１２０℃に１６時間加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１５％メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．９０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５４（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．０８（ｍ，２Ｈ）。
【０１８９】
【化６４】
0005883501.tif 000070
工程Ｃ．２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロパノール
不活性雰囲気の窒素でパージされ維持された５０００ｍＬ  四頚丸底フラスコにトルエン（３０００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピリジン（２６４ｇ，１．１２ｍｏｌ）の溶液を加えた。該溶液を−７８℃に冷却し、ついでヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．６Ｍ，４７５ｍＬ，１．２４ｍｏｌ）を加えて溶液を得、これを−７８℃で２時間撹拌した。ついでアセトン（１０８ｇ，１．８６ｍｏｌ）を加えた。１時間後、該反応混合物を３５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。生じた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル１：１０〜１：５）による精製は表題化合物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），１．６１（ｓ，６Ｈ）。
【０１９０】
【化６５】
0005883501.tif 000071
工程Ｄ．２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］−２−プロパノール
不活性雰囲気の窒素でパージされ維持された５０００ｍＬ  四頚丸底フラスコに１，４−ジオキサン（２０００ｍＬ）中の実施例２２工程Ｃからの表題化合物（１６０ｇ，３９５ｍｍｏｌ）の溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４０ｇ，４９８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２４０ｇ，１．６３ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｇ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。ついで該反応を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留溶液をヘキサンで希釈し、濾過した。ＨＣｌガスを該濾液に通気した。得られた混合物を濾過し、固体をジクロロメタンで希釈し、ついで減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏで希釈し、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびヘキサンで順次洗浄した。水層を飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７〜８に調節し、ついでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）。
【０１９１】
【化６６】
0005883501.tif 000072
工程Ｅ．２−［５−（４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
実施例２工程Ｂからの表題化合物（０．０７５ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）、実施例２２工程Ｄからの表題化合物（０．１０３ｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）およびビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０．６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を含有する密封可能なチューブにｔｅｒｔ−ブタノール（３．３ｍＬ）を加えた。該チューブに窒素を通した後、炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）および水（０．４２ｍＬ）を加えた。それに再び窒素を通し、それを密封し、１００℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシドで希釈し、シリンジフィルターに通過させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。
【０１９２】
表２の化合物は全て、実施例２２に記載されている化学法を用いて製造した。ピリジルボロン酸は、実施例２２工程ＣおよびＤに記載されているとおりに製造し、または商業的に入手した。
【０１９３】
【表４】
0005883501.tif 000073
0005883501.tif 000074
0005883501.tif 000075
0005883501.tif 000076
実施例４８
【０１９４】
【化６７】
0005883501.tif 000077
工程Ａ．７−［５−（２−エトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の実施例２２工程Ｅからの表題化合物（８０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，２６ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を０℃で３０分間撹拌し、ついでヨードエタン（０．０２５ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を１時間撹拌し、ついで０．１％  トリフルオロ酢酸水溶液でクエンチした。ついでそれを水およびアセトニトリルで希釈し、シリンジフィルターに通過させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３３５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．１６（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，６Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９５】
実施例４９
【０１９６】
【化６８】
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0005883501.tif 000079
工程Ａ．３−ブロモ−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，４６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）中の実施例２２工程Ｃからの表題化合物（１００ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。室温に加温し、１時間撹拌した後、該溶液を０℃に再び冷却し、ヨードメタン（３５μｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、該反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
【化６９】
0005883501.tif 000080
工程Ｂ．［５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
実施例４９工程Ａからの表題化合物（０．０７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０９３ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．０９０ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２８ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１７ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを、更に精製することなく使用した。
【０１９８】
【化７０】
0005883501.tif 000081
工程Ｃ．７−［５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（３０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、実施例４９工程Ｂからの表題化合物（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ，６．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ｔｅｒｔ−ブタノール（１．３ｍＬ）および水（１６７μＬ）を加えた。該反応を９０℃に一晩加熱した。ついで該反応を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）。
【０１９９】
表３の化合物は全て、実施例４８または４９に記載されている化学法を用いて製造した。
【０２００】
【表５】
0005883501.tif 000082
実施例５３
【０２０１】
【化７１】
0005883501.tif 000083
0005883501.tif 000084
工程Ａ．３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン
ジクロロメタン（０．６Ｌ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（３８．８ｇ，０．２０６ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にジクロロメタン（２００ｍＬ）中の塩化チオニル（１４９ｍＬ，２．０５ｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を還流温度で一晩撹拌した。ついで該反応を減圧下で濃縮し、得られた残渣をジエチルエーテルから再結晶して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．６６（ｓ，１Ｈ），８．６９−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ）。
【０２０２】
【化７２】
0005883501.tif 000085
工程Ｂ．（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセトニトリル
５００ｍＬの酢酸エチルに溶解した実施例５３工程Ａからの表題化合物の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣を４００ｍＬのエタノールに室温で溶解し、９０ｍＬの水中のシアン化ナトリウムの溶液に加えた。ついで該混合物を還流温度で一晩撹拌した。該混合物を室温に冷却し、水中に注いだ。それをジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ）。
【０２０３】
【化７３】
0005883501.tif 000086
工程Ｃ．エチル（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセタート
エタノール（１０ｍＬ）と濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）との混合物に３ｍＬのエタノール中の実施例５３工程Ｂからの表題化合物（０．５０ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。該混合物を９０℃で一晩撹拌した。該反応を氷中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。ついでそれを酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４４［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），１．２７−１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０２０４】
【化７４】
0005883501.tif 000087
工程Ｄ．エチル２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−メチルプロパノアート
１０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（２５１ｍｇ，５．３３ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例５３工程Ｃからの表題化合物（５２０ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のヨードメタン（０．２９ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、得られた混合物を２時間かけて室温に加温した。ついで該反応を水の添加によりクエンチし、抽出し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１〜２０：１）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３−８．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，２Ｈ），１．１８−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０２０５】
【化７５】
0005883501.tif 000088
工程Ｅ．２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−メチル−１−プロパノール
エタノール（１．２Ｌ）中の実施例５３工程Ｄからの表題化合物（９３ｇ，０．３４ｍｏｌ）の溶液にリチウムボロヒドリド（１６．６ｇ，０．７５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流温度に加熱し、一晩撹拌した。ついで該反応を室温に冷却し、氷上に注いだ。該混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１〜８／１）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），４．８２−４．８６（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ）。
【０２０６】
【化７６】
0005883501.tif 000089
工程Ｆ．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパナール
ジクロロメタン中の塩化オキサリルの溶液（２．０Ｍ，０．８６９ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、ついでジクロロメタン（１ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．２５０ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で加えた。１５分間の撹拌の後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例５３工程Ｅからの表題化合物（０．２００ｇ，０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた反応物を３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（０．６００ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応をゆっくりと室温に加温し、一晩撹拌した。それを水の添加によりクエンチし、ついでジクロロメタンで抽出した。合せた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２５〜１００％  酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．８７［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。
【０２０７】
【化７７】
0005883501.tif 000090
工程Ｇ．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパン酸
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．２ｍＬ）中の実施例５３工程Ｆからの表題化合物（０．１００ｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にｍリン酸ナトリウム一水和物の水溶液（２．０Ｍ，０．６５８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、塩化ナトリウムの水溶液（２．０Ｍ，０．７７ｍｌ，１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応を室温に加温し、それにおいて、完了するまで撹拌して。該反応物を減圧下で濃縮し、ついで０．１％  トリフルオロ酢酸水溶液で希釈し、シリンジフィルターに通過させた。ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．９７［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ）。
【０２０８】
【化７８】
0005883501.tif 000091
工程Ｈ．メチル２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルプロパノアート
ジエチルエーテル（８．６ｍＬ）およびメタノール（５．７ｍＬ）中の実施例５３工程Ｇからの表題化合物（０．３５０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（２．０Ｍ，１．０８ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を１時間撹拌した後、酢酸でクエンチした。ついで該反応溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％  酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９．８３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０２０９】
【化７９】
0005883501.tif 000092
工程Ｉ．７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ａからの表題化合物（１００ｍｇ，０．４１３ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（４０．８ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（２．００ｍｌ，０．４１３ｍｍｏｌ）を含有するフラスコを還流温度で２日間加熱した。ついで該反応を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１５％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．９９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．００−２．９８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０２１０】
【化８０】
0005883501.tif 000093
工程Ｊ．１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例５３工程Ｉからの表題化合物（０．１００ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１１５ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１１１ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３５ｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０２１ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。該反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜１２％  メタノール）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．９８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  （ｓ，１Ｈ），８．５０（１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０２１１】
【化８１】
0005883501.tif 000094
工程Ｋ．メチル２−メチル−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］プロパノアート
実施例５３工程Ｊからの表題化合物（１２．５ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）、実施例２６工程Ｈからの表題化合物（８．０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．２ｍｇ，６．２μｍｏｌ）を含有するバイアルにアセトニトリル（０．３４ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通した後、水（０．０４ｍＬ）中のリン酸三カリウム（１９．７ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密栓し、１００℃に一晩加熱した。ついで該反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をジメチルスルホキシドで希釈し、シリンジフィルターに通過させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．１１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）。
【０２１２】
実施例５４
【０２１３】
【化８２】
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工程Ａ．２−メチル−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
実施例５３工程Ｊからの表題化合物（３０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）、実施例５３工程Ｇからの表題化合物（４６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．２ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにトルエン（８８０μＬ）およびエタノール（１８０μＬ）を加えた。該バイアルに十分に窒素を通した後、水（１８０μＬ）中のリン酸三カリウム（７８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。ついで該バイアルを密栓し、９０℃に一晩加熱した。該反応物を水の添加によりクエンチし、ついで酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
【化８３】
0005883501.tif 000096
工程Ｂ．Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］プロパンアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２９０μＬ）中の実施例５４工程Ａからの表題化合物（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１３ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの溶液（２Ｍ，１７μＬ，０．０３４ｍｍｏｌ）、ついでジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で一晩撹拌した。ついで該反応をトリフルオロ酢酸で酸性化し、シリンジフィルターに通過させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，６Ｈ）。
【０２１５】
実施例５５
【０２１６】
【化８４】
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工程Ａ．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オール
３−アセチル−５−ブロモピリジン（２．２７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を含有するフラスコにテトラヒドロフラン中の（トリフルオロメチル）トリメチルシランの溶液（０．５Ｍ，４０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。ついでテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０Ｍ，１１．４ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）を加え、該反応が完了するまで、該反応を室温で撹拌した。ついで該反応を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜５０％酢酸エチル）により精製してラセミ表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６９．８５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５（１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。該ラセミ表題化合物を、１０％  エタノールＣＯ２で溶出するキラルＡＤカラム上の超臨界流体クロマトグラフィーにより分割した。エナンチオマーＡに関するデータ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．８５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。エナンチオマーＢに関するデータ：ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．８３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１７】
【化８５】
0005883501.tif 000098
工程Ｂ．［５−（１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中の実施例５５工程Ａからの表題化合物［エナンチオマーＢ（０．６４７ｇ，２．４０ｍｍｏｌ）］、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２２ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．４３９ｇ，０．４７９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２６９ｇ，０．９５８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．７０５ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
【化８６】
0005883501.tif 000099
工程Ｃ．１，１，１−トリフルオロ−２−［５−（１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］プロパン−２−オール
実施例５３工程Ｉからの表題化合物（０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、実施例５５工程Ｂからの表題化合物（０．５６３ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３１ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９１２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ）および水（３．０ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｍ  塩酸水溶液を加え、該溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），９．１３（１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）。
【０２１９】
表４の化合物は全て、実施例５５に記載されている化学法を用いて、実施例５５工程Ａの表題化合物のエナンチオマーＡまたはエナンチオマーＢから製造した。
【０２２０】
【表６】
0005883501.tif 000100
実施例６１
【０２２１】
【化８７】
0005883501.tif 000101
工程Ａ．２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
テトラヒドロフラン中の（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．５Ｍ，２．３１ｍＬ，１．１６ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモピリジン−３−カルボキシラート（０．１０ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）混合物にテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液（１．０Ｍ，０．４６３ｍＬ，０．４６３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温に加温し、１６時間撹拌した。ついでそれを減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）により精製した。得られた物質をＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により更に精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．８６［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２２２】
【化８８】
0005883501.tif 000102
工程Ｂ．［５−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
１，４−ジオキサン（２１６μＬ）中の実施例６１工程Ａからの表題化合物（１４ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１．９ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（７．９ｍｇ，８．６μｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（４．８５ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１２．７ｍ５ｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９０．１３［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２２３】
【化８９】
0005883501.tif 000103
工程Ｃ．２−［５−（４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール
ｔｅｒｔ−ブタノール（５７７μＬ）および水（７２μＬ）中の実施例６１工程Ｂからの表題化合物（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、実施例２２工程Ｂからの表題化合物（１１．７ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６８ｍｇ，５．１９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１．５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｍ  塩酸水溶液を加え、該溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．７９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．９４，８．３４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ）。
【０２２４】
実施例６２
【０２２５】
【化９０】
0005883501.tif 000104
工程Ａ．（５−ブロモピリジン−３−イル）メチルメタンスルホナート
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油油中の６０％分散液，０．０６４ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）懸濁液にテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の（５−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（０．２００ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間の撹拌の後、メタンスルホニルクロリド（０．０９９ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。ついで該反応を室温に加温し、完了まで撹拌した。ついで該反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６７．８６［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２２６】
【化９１】
0005883501.tif 000105
工程Ｂ．３−ブロモ−５−［（エチルスルファニル）メチル］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油油中の６０％分散液，０．０９４ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にエタンチオール（０．１４０ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温に加温し、３０分間撹拌した。ついでそれを０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（１ｍＬ）中の実施例６２工程Ａからの表題化合物（０．２５０ｇ，０．９３９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。ついで該反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３．９１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２２７】
【化９２】
0005883501.tif 000106
工程Ｃ．３−ブロモ−５−［（エチルスルホニル）メチル］ピリジン
アセトン（２．０ｍＬ）中の実施例６２工程Ｂからの表題化合物（９６ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の溶液にＯＸＯＮＥ（登録商標）（７６３ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で一晩撹拌し、ついで濾過し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２６５．９１［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２２８】
【化９３】
0005883501.tif 000107
工程Ｄ．３−ブロモ−５−［２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例６２工程Ｃからの表題化合物（９０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃に冷却した。これにナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、ついでヨードメタン（２１μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。６０分間の撹拌の後、追加的なナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２１μＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０分間撹拌した後、追加的なナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．９１ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（３．２０μＬ，０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。ついで該反応を室温に加温し、完了まで撹拌した。該反応を水性酢酸（２重量％）でクエンチし、ついで酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０〜１００％酢酸エチル）は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９３．８９［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），１．８４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
【０２２９】
【化９４】
0005883501.tif 000108
工程Ｅ．｛５−［２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝ボロン酸
１，４−ジオキサン（０．５１０ｍＬ）中の実施例６２工程Ｄからの表題化合物（０．０３０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０５２ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１９ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１２ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０３０ｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
【化９５】
0005883501.tif 000109
工程Ｆ．７−｛５−［２−（エチルスルホニル）プロパン−２−イル］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（０．０２０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、実施例６２工程Ｅからの表題化合物（０．０２１ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１３２ｍｇ，１．５９９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３３ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（０．９０ｍＬ）および水（０．１０ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、ついでＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  塩酸水溶液を加え、該溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．１３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，６Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．４３，３Ｈ）。
【０２３１】
実施例６３
【０２３２】
【化９６】
0005883501.tif 000110
工程Ａ．３−ブロモ−５−（オキセタン−３−イル）ピリジン
（５−ブロモピリジン−３−イル）ボロン酸（１１０ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ニッケル（５．１０ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２．４７３ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、ナトリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１００ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（０．５ｍＬ）をバイアルに加えた。該反応を窒素下で１０分間撹拌した後、２−プロパノール（０．２ｍＬ）中の３−ヨードオキセタン（５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該バイアルを密封し、８０℃で一晩加熱した。ついで該反応物をエタノールの補助によりセライトで濾過した。該溶液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．９０［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），５．１１−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ）。
【０２３３】
【化９７】
0005883501.tif 000111
工程Ｂ．［５−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の実施例６３工程Ａからの表題化合物（４５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３８．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２３．６ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６１．９ｍｇ，０．６３１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを、更に精製することなく使用した。
【０２３４】
【化９８】
0005883501.tif 000112
工程Ｃ．７−［５−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（０．０２０ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、実施例６３工程Ｂからの表題化合物（０．０１７ｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１３２ｍｇ，１．５９９μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３３ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（０．９０ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、ついでＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４．９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，３Ｈ），５．２０−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．８５−４．８４（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．４２（ｍ  １Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ）。
【０２３５】
実施例６４
【０２３６】
【化９９】
0005883501.tif 000113
工程Ａ．Ｏ−［２−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−メチルプロピル］Ｓ−メチルカルボノジチオアート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８６９μＬ）中の実施例５３工程Ｅからの表題化合物（１００ｍｇ，０．４３５ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，２０．８６ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、二硫化炭素（５２．４μＬ，０．８６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。ついで該反応を０℃に冷却し、ヨードメタン（３２．６μＬ，０．５２２ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、得られた溶液を室温に加温し、それにおいて、反応が完了するまで撹拌した。ついで該反応溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１．８８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）。
【０２３７】
【化１００】
0005883501.tif 000114
工程Ｂ．３−ブロモ−５−［２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロパニル］ピリジン
ジクロロメタン（５００μＬ）中の１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３９ｍｇ，０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液を含有する小さなプラスチックボトルを−７８℃に冷却した。ついでＨＦ−ピリジン（２００μｌ，０．１５６ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を１０分間撹拌した。ついでジクロロメタン（１００μＬ）中の実施例６４工程Ａ（５０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）からの表題化合物の溶液を加え、該反応を室温に加温した。一晩撹拌した後、該反応を０℃に冷却し、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。ついで該反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．８６［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
【０２３８】
【化１０１】
0005883501.tif 000115
工程Ｃ．｛５−［２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロパニル］−３−ピリジニル｝ボロン酸
ジオキサン（１．３ｍＬ）中の実施例６４工程Ｂからの表題化合物（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３６ｍｇ，０．５３７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（４９．１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３０．１ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７９ｍｇ，０．８０５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物を室温に冷却し、シリンジフィルターに通過させた。ついで、得られた溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得、これを、更に精製することなく使用した。
【０２３９】
【化１０２】
0005883501.tif 000116
工程Ｄ．７−｛５−［２−メチル−１−（トリフルオロメトキシ）−２−プロパニル］−３−ピリジニル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、実施例６４工程Ｃからの表題化合物（６３．１ｍｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２８．３ｍｇ，０．０４０ｍｏｌ）および炭酸カリウム（８３ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（２．２ｍＬ）および水（０．２８ｍＬ）を加えた。該バイアルを密栓し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルで希釈し、ついでＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．９９（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．００（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）。
【０２４０】
実施例６５
【０２４１】
【化１０３】
0005883501.tif 000117
工程Ａ．［５−（１−メトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル］ボロン酸
実施例５３工程Ｈからの表題化合物（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０３５ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２２ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１１４ｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに１，４−ジオキサン（３．９ｍＬ）中を加えた。該反応を８０℃に１６時間加熱した。ついでそれを室温に冷却し、シリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
【化１０４】
0005883501.tif 000118
工程Ｂ．メチル２−［５−（４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチルプロパノアート
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（１０５ｍｇ，０．４２０ｍｍｏｌ）、実施例６５工程Ａからの表題化合物（１１２ｍｇ，０．５０４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．９ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７４ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（４．７ｍＬ）および水（０．５８ｍＬ）を加えた。該バイアルを密栓し、９０℃に一晩加熱した。ついで該反応物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルで希釈し、濾過し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４８．９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２５（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ）。
【０２４３】
【化１０５】
0005883501.tif 000119
工程Ｃ．７−｛５−［２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリジン−３−イル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
エタノール（０．８０ｍＬ）中の実施例６５工程Ｂからの表題化合物（３０ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド（１７．２ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１７．６ｍｇ，０．２５８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルを密封し、マイクロ波中で１５０℃に１５分間加熱した。ついで該反応物を減圧下で濃縮し、アセトニトリルおよび０．１％  トリフルオロ酢酸水溶液で希釈し、シリンジフィルターに通過させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、該溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤの一滴を伴うＣＤＣｌ３）δ  ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），０．９６−０．８９（ｍ，４Ｈ）。
【０２４４】
表５の化合物は全て、実施例６５に記載されている化学法を用いて製造した。
【０２４５】
【表７】
0005883501.tif 000120
実施例７０
【０２４６】
【化１０６】
0005883501.tif 000121
工程Ａ．３−ブロモ−５−［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−プロパニル］ピリジン
実施例５３工程Ｇからの表題化合物（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボヒドラジド（２４．６ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（９３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０４８μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０７μｌ，０．６１５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で一晩撹拌し、ついで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を含有するバイアルにアセトニトリル（１．０ｍＬ）およびオキシ塩化リン（４６μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルを密栓し、７０℃に一晩加熱した。ついで該反応物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、３０分間撹拌し、ついで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル、ついで１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．８２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ），１．１３−１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２４７】
【化１０７】
0005883501.tif 000122
工程Ｂ．７−｛５−［２−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２−プロパニル］−３−ピリジニル｝−１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例５３工程Ｊからの表題化合物（０．０２５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、実施例７０工程Ａからの表題化合物（０．０２５ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１ｍｇ，１．６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３３ｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（０．８９ｍＬ）および水（０．１１ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８１（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．１８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０２４８】
実施例７１
【０２４９】
【化１０８】
0005883501.tif 000123
工程Ａ．メチル（５−ブロモ−３−ピリジニル）アセタート
ジエチルエーテル（１７ｍＬ）およびメタノール（１１ｍＬ）中の（５−ブロモ−３−ピリジニル）酢酸（１．００ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にジエチルエーテル中の（トリメチルシリル）ジアゾメタンの溶液（２．０Ｍ，４．６ｍｌ，９．３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温に加温し、ついで酢酸の滴下によりクエンチした。気体発生が止まったら、該溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２３１．６６［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。
【０２５０】
【化１０９】
0005883501.tif 000124
工程Ｂ．メチル１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）シクロプロパンカルボキシラート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）中の実施例７１工程Ａからの表題化合物（０．５０ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液，０．４３５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間の撹拌の後、１，２−ジブロモエタン（０．５６ｍｌ，６．５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、該反応物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜８０％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２５７．７８［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５１】
【化１１０】
0005883501.tif 000125
工程Ｃ．｛５−［１−（メトキシカルボニル）シクロプロピル］−３−ピリジニル｝ボロン酸
実施例７１工程Ｂからの表題化合物（０．１５０ｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７８ｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０５４ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０３３ｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１７ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにジオキサン（５．９ｍＬ）中を加えた。該反応を８０℃に１６時間加熱した。ついでそれを室温に冷却し、シリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
【化１１１】
0005883501.tif 000126
工程Ｄ．メチル１−［５−（４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）−３−ピリジニル］シクロプロパンカルボキシラート
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（０．１２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、実施例７１工程Ｃからの表題化合物（０．１３ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６．８ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２００ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（５．３ｍＬ）および水（０．６７ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．００［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．１２−８．０３（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
【化１１２】
0005883501.tif 000127
工程Ｅ．７−｛５−［１−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−ピリジニル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例７１工程Ｄからの表題化合物（７５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）、アセトアミドオキシム（３２．１ｍｇ，０．４３３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（７３．７ｍｇ，１．０８３ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにエタノール（２．２ｍＬ）を加えた。該バイアルを密栓し、マイクロ波中で１５０℃に１５分間加熱した。ついで該反応溶液を減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルで希釈し、ついでＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、得られた溶液を濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３７０．９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．１（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），８．１−８．０１（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２５４】
実施例７２
【０２５５】
【化１１３】
0005883501.tif 000128
工程Ａ．１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）シクロプロパンカルボン酸
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の施例７１工程Ｂからの表題化合物（１００ｍｇ，０．３９０ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム素溶液（０．３９０ｍｌ，０．３９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で数時間撹拌した後、該反応物を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１．９５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），１．７６−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
【０２５６】
【化１１４】
0005883501.tif 000129
工程Ｂ．３−ブロモ−５−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］ピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９３ｍＬ）中の実施例７２工程Ａからの表題化合物（４５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシミドアミド（２２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（１１６ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２６μｌ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応を室温で一晩撹拌した。ついでそれを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合せた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ついで、得られた物質をトルエンで希釈し、還流温度まで一晩加熱した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０〜１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．８５［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２５７】
【化１１５】
0005883501.tif 000130
工程Ｃ．｛５−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−ピリジニル｝ボロン酸
実施例７２工程Ｂからの表題化合物（０．０３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０５０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０１８ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０２９ｇ，０．２９４ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中を加えた。該バイアルを密栓し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
【化１１６】
0005883501.tif 000131
工程Ｄ．７−｛５−［１−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］−３−ピリジニル｝−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（０．０２５ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、実施例７２工程Ｃからの表題化合物（０．０２７ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．４ｍｇ，２．０μｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０４１ｇ，０．３００ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（１．１ｍＬ）および水（０．１４ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加え、得られた溶液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．０２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ９．３７（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０２−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２５９】
実施例７３
【０２６０】
【化１１７】
0005883501.tif 000132
工程Ａ．［１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）シクロプロピル］メタノール
テトラヒドロフラン（３．９ｍＬ）中の実施例７１工程Ｂからの表題化合物（２００ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の０℃の冷却（０℃）溶液にヘキサン中のジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍ，１．５６ｍＬ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。ついで水および硫酸マグネシウムを加え、得られた懸濁液を３０分間撹拌し、ついで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９．６７［Ｍ＋２＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．５０（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０２６１】
【化１１８】
0005883501.tif 000133
工程Ｂ．１−（５−ブロモ−３−ピリジニル）シクロプロパンカルバルデヒド
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の実施例７３工程Ａからの表題化合物（１１４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）の溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ（２５４ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を、反応完了まで室温で撹拌した。ついでそれを減圧下で濃縮し、ジクロロメタン中の２％  メタノールで希釈し、シリンジフィルターに通過させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０〜１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．８６［Ｍ＋２＋Ｈ］＋。
【０２６２】
【化１１９】
0005883501.tif 000134
工程Ｃ．３−ブロモ−５−（１−エテニルシクロプロピル）ピリジン
テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロンド−ナトリウムアミド複合体（５１０ｍｇ，０１．２２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の実施例７３工程Ｂからの表題化合物（９７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該反応物を室温で１６時間撹拌した。ついでそれを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）による精製は表題化合物を与えた。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．１，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１０．４，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ），１．１２−１．０５（ｍ，４Ｈ）。
【０２６３】
【化１２０】
0005883501.tif 000135
工程Ｄ．［５−（１−エテニルシクロプロピル）−３−ピリジニル］ボロン酸
ジオキサン（０．８０ｍＬ）中の実施例７３工程Ｃからの表題化合物（０．０３６ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．０８２ｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（０．０２９ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０１８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．０４７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８９．１２［Ｍ］＋。
【０２６４】
【化１２１】
0005883501.tif 000136
工程Ｅ．７−［５−（１−エテニルシクロプロピル）−３−ピリジニル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
実施例２２工程Ｂからの表題化合物（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、実施例７３工程Ｄからの表題化合物（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ，２．８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を含有するバイアルにｔｅｒｔ−ブタノール（１．６ｍＬ）および水（０．１９ｍＬ）を加えた。該バイアルに窒素を通し、該バイアルを密封し、８０℃に一晩加熱した。ついで該反応溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
工程Ｆ．７−［５−（１−エチルシクロプロピル）−３−ピリジニル］−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
酢酸エチル（１．５ｍＬ）中のロージウム（アルミナ上の５％，１５ｍｇ）を含有するフラスコに酢酸エチル（１．５ｍＬ）中の実施例７６工程Ｅからの表題化合物（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。該フラスコに窒素を通し、ついで該フラスコを水素バルーン下に配置した。１時間撹拌した後、該フラスコに窒素を通し、該反応混合物をシリンジフィルターに通過させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をアセトニトリルで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、１０〜１００％  アセトニトリル／水、共に０．１％  ｖ／ｖ  トリフルオロ酢酸）により精製して表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １０．０６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．００（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．１２−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．０１（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２６６】
実施例７４
【０２６７】
【化１２２】
0005883501.tif 000137
工程Ａ．３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド
０℃に冷却したジクロロメタン（５００ｍＬ）中のアニリン（４０ｇ，０．４２９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、一定の撹拌を行いながら、３−クロロプロパノイルクロリド（４９．１ｍＬ，０．５１５ｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×５００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８４．１。
【０２６８】
工程Ｂ．３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ＡｌＣｌ３（１１６．２ｇ，０．８７ｍｏｌ）の撹拌溶液に３−クロロ−Ｎ−フェニルプロパンアミド（７４−１；４０ｇ，０．２２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈し、冷却条件下で１Ｎ塩酸水溶液（５００ｍＬ）でゆっくり洗浄し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをｎ−ペンタン（２５０ｍＬ）と共に０．５時間撹拌し、ｎ−ペンタン（５０ｍＬ）を使用して濾過して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４８．１。
【０２６９】
工程Ｃ．６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７４−２；１５．０ｇ，０．１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１８．４ｇ，０．１１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（３００ｍＬ）で希釈し、固体残渣を濾過し、乾燥して表題化合物（１−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．６３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋２）：２２８．０。
【０２７０】
工程Ｄ．６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（１５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７４−３；１５．０ｇ，０．０６６ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（１３．４ｇ，０．０３３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋２）：２４３．９。
【０２７１】
工程Ｅ．７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（７４−４；０．１７ｇ，０．０００７ｍｏｌ）の撹拌溶液にギ酸ヒドラジド（０．１０５ｇ，０．００１７ｍｏｌ）を室温で加えた。マイクロ波照射条件下、反応物を１４０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋３）：２５２．２。
【０２７２】
工程Ｆ．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と水（３ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（７４−５；０．１４６ｇ，０．０００５ｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１２２ｇ，０．０００８ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ，０．００１５ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０２３ｇ，０．００００２ｍｏｌ）を加え、９０℃で４時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（７４）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５７７−８．５７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．０９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７．１。
【０２７３】
実施例７５
【０２７４】
【化１２３】
0005883501.tif 000138
工程Ａ．７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（７４−４；１．０ｇ，０．００４ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（１．１９ｇ，０．０１６ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を１４０℃で５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋２）：２６６．０。
【０２７５】
工程Ｂ．１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（７５−１；１ｇ，０．００３７ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．８４ｇ，０．０１５ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（１．１ｇ，０．０１１３ｍｏｌ）を加えた。次の２０分間にわたって反応物をアルゴンでパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０６ｇ，０．００００７ｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１２．２。
【０２７６】
工程Ｃ．１−メチル−７−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物中の１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（７５−２；０．５ｇ，０．００１１２ｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．３８１ｇ，０．００１６８ｍｏｌ）の撹拌溶液に水性炭酸ナトリウム（２Ｍ）（１．６８ｍＬ，０．００３３７６ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０４５９ｇ，０．００３３７６ｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｄ，８Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．１。
【０２７７】
表６の化合物は全て、実施例７５に記載されている化学法を用いて製造した。
【０２７８】
【表８】
0005883501.tif 000139
実施例８０
【０２７９】
【化１２４】
0005883501.tif 000140
工程Ａ．６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７４−３；２０ｇ，０．０８８ｍｏｌ）の撹拌溶液に８０℃でＮ−クロロスクシンイミド（１７．７ｇ，０．１３２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、氷冷水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６１（ｂｓ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．９０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６１．２。
【０２８０】
工程Ｂ．６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（１３０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８０−１；１０ｇ，０．０３８ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（７．７ｇ，０．０１９ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋２）：２７７。
【０２８１】
工程Ｃ．７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
シクロヘキサノール（２０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（８０−２；０．４５ｇ，０．００１６ｍｏｌ）の溶液に酢酸ヒドラジド（０．２４１ｇ，０．００３２ｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射条件下で該反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ついで１．５ｇのモレキュラーシーブ粉末を加え、該反応混合物を再びマイクロ波条件下で１９０℃で２時間加熱した。該反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｂｓ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９８．２。
【０２８２】
工程Ｄ：９−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−９−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（８０−３；０．６２ｇ，０．００２０ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４．３３ｇ，０．０１７ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（０．４０８ｇ，０．００４１ｍｏｌ）を加えた。次の２０分間にわたって反応物をアルゴンでパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０７６ｇ，０．００００７ｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、８０℃で１８時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これを中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６．４。
【０２８３】
工程Ｅ：９−クロロ−７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ−［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（５Ｌ）と水（５ｍＬ）との混合物中の９−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（８０−４；０．７１７ｇ，０．００２０ｍｏｌ）および３−ブロモ−４−エチル−５−フルオロピリジン（０．４２３ｇ，０．００２０ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．６６ｇ，０．００６２ｍｏｌ）を加えた。次の２０分間にわたって反応物をアルゴンでパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ジクロロメタン（０．０８４ｇ，０．０００１ｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、９０℃で４時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびそれに続く分取ＨＰＬＣ（分析条件；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ），移動相（Ａ）：水，移動相（Ｂ）：ＭｅＯＨ，流速：１．０ｍＬ／分，勾配Ｔ／％Ｂ：０／２０，６／２５，２５／７５，２７／２０，３０／２０）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｂｓ，４Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．０９−１．０５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４３．２。
【０２８４】
表７の化合物は全て、実施例８０に記載されている化学法を用いて製造した。
【０２８５】
【表９】
0005883501.tif 000141
0005883501.tif 000142
0005883501.tif 000143
実施例１０９
【０２８６】
【化１２５】
0005883501.tif 000144
工程Ａ．３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（１５ｇ，０．１３５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、一定の撹拌を行いながら、冷却条件下（０℃）、３−クロロプロパノイルクロリド（１５．１６８ｍＬ，０．１３５ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。該反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０１．９。
【０２８７】
工程Ｂ．８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（２６．５３ｇ，０．１９９ｍｏｌ）の撹拌溶液に３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド（１０９−１；１０ｇ，０．０４９７ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、冷却条件下で１７％塩酸水溶液（５００ｍＬ）でゆっくり洗浄し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１６６．１。
【０２８８】
工程Ｃ．６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０９−２；７ｇ，０．０４２４ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（９．０６ｇ，０．０５０ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、固体残渣を濾過し、乾燥して表題化合物（１−３）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４５．１。
【０２８９】
工程Ｄ．６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０９−３；８ｇ，０．０３２ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（１３．２６ｇ，０．０３２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６２．０。
【０２９０】
工程Ｅ．７−ブロモ−９−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（２５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１０９−４；３．０ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（４．８１ｇ，０．０６５ｍｏｌ）を加え、ついでモレキュラーシーブを加えた。反応物を１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．２。
【０２９１】
工程Ｆ．９−フルオロ−１−メチル−７−（４−メチルピリジン−３−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１０９−５；１．８ｇ，０．００６３ｍｏｌ）および（４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（１．７３ｇ，０．０１２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（１．８８ｇ，０．０１９１ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２６０ｇ，０．０００３１９ｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６−８．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２２（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２３（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ純度９８．６８％，ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４．７。
【０２９２】
実施例１１０
【０２９３】
【化１２６】
0005883501.tif 000145
工程Ａ．７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
アクリル酸エチル（３０．３８ｍＬ，０．２７６ｍｏｌ）、ｎ−トリブチルスズヒドリド（２２．３ｍＬ，０．０８２８ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド中の５−クロロ−２−ヨードアニリン（１４．０ｇ，０．０５５２ｍｏｌ）の溶液にＡＩＢＮ（３．６ｇ，０．０２２ｍｏｌ）を室温で加えた。該反応混合物を１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物を水で希釈した。水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合せた有機層を冷水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をヘキサン中の０〜２０％酢酸エチルによるシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）：１８１．９。
【０２９４】
工程Ｂ．６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１０−１；２．９２ｇ，０．０１６ｍｏｌ）の溶液に室温でＮ−ブロモスクシンイミド（３．１４ｇ，０．０１７６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。該反応物混合物を室温で１６時間撹拌した。１６時間後、該反応混合物を冷水で希釈し、固体を沈殿させ、該固体を濾過し、該固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），２．８７−２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９．９。
【０２９５】
工程Ｃ．６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１０−２；２．９５ｇ，０．０１１３ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（２．２ｇ，０．００５６６ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘキサン中の７％酢酸エチルを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）：２７５．８。
【０２９６】
工程Ｄ．７−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（８０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１１０−３；１．８ｇ，０．００６５ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（１．２ｇ，０．０１６２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間還流した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），２．９６（ｂｓ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９６．０。
【０２９７】
工程Ｅ：７，８−ジクロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１１０−４；１．０ｇ，０．００３３４ｍｏｌ）に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６．７ｇ，０．０２６７ｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６５ｇ，０．００６６９ｍｏｌ）を加えた。次の２０分間にわたって反応物をアルゴンでパージした。パージ後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ジクロロメタン（０．１３ｇ，０．００００１６ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱し、８時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物をセライト床で濾過し、セライト床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物７，８−ジクロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを褐色半固体として得た（該粗生成物を、更に精製することなく、次工程のために取っておいた）。ＭＳ（Ｍ＋１）３４６．２。
【０２９８】
工程Ｆ．５−（８−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−７−イル）ニコチノニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の７，８−ジクロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１０−５；０．２ｇ，０．０００５７８ｍｏｌ）および５−ブロモニコチノニトリル（０．８３ｇ，０．０００５７８ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（０．３７ｇ，０．００１１５ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。２０分後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ジクロロメタン（０．０２３ｇ，０．００００２８９ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱し、６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、該床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、ジクロロメタン中の５％メタノールを使用するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）カラムクロマトグラフィーにより精製した。再びそれを分取ＨＰＬＣ（分析条件；カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ），移動相（Ａ）：水，移動相（Ｂ）：アセトニトリル，流速：１．０ｍＬ／分，勾配Ｔ／％  Ｂ：０／９５，８／５０，２５／５０，２７／９５，３０／９５）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．９７７−８．９７２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｂｓ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２２．２。
【０２９９】
表８の化合物を、実施例１１０に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３００】
【表１０】
0005883501.tif 000146
0005883501.tif 000147
実施例１２２
【０３０１】
【化１２７】
0005883501.tif 000148
0005883501.tif 000149
工程Ａ．３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３−フルオロアニリン（２０ｇ，０．１８０ｍｏｌ）の撹拌溶液に、一定の撹拌を行いながら、冷却条件下（０℃）、トリエチルアミン（２１．８１６ｇ，０．２１６ｍｏｌ）および３−クロロプロパノイルクロリド（１７．１８ｍＬ，０．１８０ｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５１−７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．８０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０１．９。
【０３０２】
工程Ｂ．７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
塩化アルミニウム（６６．３３ｇ，０．４９７ｍｏｌ）の撹拌溶液に３−クロロ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド（１２２−１；２５．０ｇ，０．１２４ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で５時間加熱した。ついで反応混合物を室温に冷却し、氷冷水（４００ｍＬ）で希釈し、冷却条件下で１７％塩酸水溶液（１５０ｍＬ）でゆっくり洗浄し、酢酸エチル（４×２００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（６−２）を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１６５．９。
【０３０３】
工程Ｃ．６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２２−２；１５ｇ，０．０９０ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（１９．２２ｇ，０．１０８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応物混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、固体残渣を濾過し、乾燥して表題化合物（１−３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０（ｂｓ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．６１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４５．９。
【０３０４】
工程Ｄ．６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２２−３；１３ｇ，０．０２ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（２１．５４ｇ，０．０５３２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６１．８８。
【０３０５】
工程Ｆ．７−ブロモ−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１２２−４；７．０ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（４．８１ｇ，０．０６５ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間加温した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８−７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．９４（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．２。
【０３０６】
工程Ｇ：８−フルオロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１２２−５；５．０ｇ，０．０１７７ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１８．６５ｇ，０．０７０ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（４．３３ｇ，０．０４４ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．２９ｇ，０．００００３ｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、ついでこれを、中性アルミナを使用する中性アルミナカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。粗製物ＬＣＭＳ；ＭＳ（Ｍ＋１）３３０．０。
【０３０７】
工程Ｈ．８−フルオロ−７−（４−メトキシ−５−メチルピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の８−フルオロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１２２−６；０．２４７ｇ，０．００３７５ｍｏｌ）および３−ブロモ−４−メトキシ−５−メチル−ピリジン（０．９０９ｇ，０．００４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸カリウム（１．１０９ｇ，０．０１１２ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１５３ｇ，０．０００１８７ｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．９７（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）：３２５．１。
【０３０８】
表９の化合物を、実施例１２２に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３０９】
【表１１】
0005883501.tif 000150
0005883501.tif 000151
実施例１４３
【０３１０】
【化１２８】
0005883501.tif 000152
0005883501.tif 000153
工程Ａ．２−クロロ−６−ニトロアニリン
１−クロロ−３−ニトロベンゼン（３．１ｇ，０．０１９７ｍｏｌ）およびｏ−メトキシアミン塩酸塩（２．０２ｇ，０．０２３６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。１５℃の浴内で冷却されたＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の塩化第一銅およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．０７ｇ，０．９６５ｍｏｌ）の懸濁液に該溶液を１５分で滴下した。該冷却浴を除去し、該混合物を室温にし、１時間撹拌した。該反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２０−７．９９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６９６−７．６７４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２９（ｂｓ，１Ｈ），６．７０５−６．６６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１１】
工程Ｂ．１−クロロ−２−ヨード−３−ニトロベンゼン
２−クロロ−６−ニトロアニリン（１４３−１；１．０ｇ，０．００５８ｍｏｌ）を塩酸（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴内で冷却した。ついで水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．６８ｇ，０．００９８ｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら、非常にゆっくり加えた。１５分後、該反応混合物を水（１０ｍＬ）中のヨウ化カリウム（４．１ｇ，０．０２４ｍｏｌ）の溶液内へガラスウールで濾過した。得られたオレンジ色混合物を室温で一晩撹拌した。ついでそれを酢酸エチルで抽出し、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８５４−７．８３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８８−７．７６８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２４−７．５８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３１２】
工程Ｃ．３−クロロ−２−ヨードアニリン
エタノール（２０ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨード−３−ニトロベンゼン（１４３−２；１．４ｇ，０．００４９０ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化第一スズ二水和物（５．５ｇ，０．０２４５ｍｏｌ）を少しずつ０℃で加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、氷冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを弱塩基性にした後、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．０４８−７．００８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１３−６．６９３（ｄｄ，Ｊ＝８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５５−６．６３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５（ｂｓ，２Ｈ）。
【０３１３】
工程Ｄ．５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の３−クロロ−２−ヨードアニリン（１４３−３；１．１ｇ，０．００４３ｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（０．２８２ｇ，０．００１７ｍｏｌ）、トリブチルスズヒドリド（１．８ｇ，０．００６４ｍｏｌ）の撹拌溶液にアクリル酸エチル（１．７ｇ，０．１７３ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１５９−７．１１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２１−７．００２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１９−６．８００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９４１−２．６５１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８１．８。
【０３１４】
工程Ｅ．６−ブロモー５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４３−４；０．４ｇ，０．０２２ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．４７ｇ，０．００２６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、固体残渣を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９．９。
【０３１５】
工程Ｆ．６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモー５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４３−５；１．２ｇ，０．００４６ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（１．８ｇ，０．００４６ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオンを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７７．８。
【０３１６】
工程Ｇ．７−ブロモ−６−クロロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１４３−６；０．３ｇ，０．００１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（０．２ｇ，０．００２１３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９８．０。
【０３１７】
工程Ｈ．６−クロロ−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の８−フルオロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１４３−７；０．２０ｇ，０．０００６ｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．９３ｇ，０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．１２７ｇ，０．００１２ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０４８ｇ，０．００００６ｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６５９−８．６５２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１４（ｓ，１Ｈ），７．９０８−７．８８４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８９−７．７６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６６−７．５０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８６−３．１５２（ｍ，２Ｈ），３．０８４−３．０３５（ｍ，２Ｈ），２．６９５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１５．１。
【０３１８】
表１０の化合物を、実施例１４３に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３１９】
【表１２】
0005883501.tif 000154
実施例１４５
【０３２０】
【化１２９】
0005883501.tif 000155
工程Ａ．２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４３−４；１．８ｇ，０．００９９ｍｏｌ）および臭化ニッケル（２．１５ｇ，０．００９９ｍｏｌ）の撹拌溶液にシアン化ナトリウム（０．９７ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物をマイクロ波照射下で２００℃で１０分間加熱した。該反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−１）：１７１．２。
【０３２１】
工程Ｂ．６−ブロモ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル（１４５−１；１．５ｇ，０．００８７ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．８ｇ，０．０１０４６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。それを濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体残渣を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５１．２。
【０３２２】
工程Ｃ．６−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル
トルエン（２０ｍＬ）中の６−ブロモー２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル（１４５−２；１．３ｇ，０．００５２ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（２．１ｇ，０．００５２ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６１２−７．５６１（ｍ，１Ｈ），６．９８０−６．９５９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７９−３．７６９（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０３２３】
工程Ｄ．７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−カルボニトリル
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−チオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボニトリル（１４５−３；０．５ｇ，０．００１８８ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（０．３５ｇ，０．００４７ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８９。
【０３２４】
工程Ｆ．７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−カルボニトリル
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン−６−カルボニトリル（１４５−４；０．２０ｇ，０．０００６ｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．９７ｇ，０．０００６ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．１９０ｇ，０．００１８ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０４８ｇ，０．００００６ｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７３９−８．７３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８５（ｓ，１Ｈ），８．０９５−８．０６６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８２−７．７４２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８２−３．２４０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４３−３．１０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０６．１。
【０３２５】
実施例１４６
【０３２６】
【化１３０】
0005883501.tif 000156
工程Ａ．２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１．０ｇ，０．００６４５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、一定の撹拌を行いながら、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２５ｇ，０．００７０９ｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３ｇ，０．００１２９ｍｏｌ）を室温で加えた。反応物を５時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、ＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、該床を四塩化炭素で十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．９３−７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２３−７．６５３（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）。
【０３２７】
工程Ｂ．ジエチル２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロナート
水素化ナトリウム（０．３ｇ，０．０１２７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに０℃で懸濁させ、マロン酸ジエチル（１．９６ｇ，０．０１１７ｍｏｌ）をゆっくり少しずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１４６−１；２．３ｇ，０．００９８２ｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．８５−７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１２３−１．０７４（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１４．１。
【０３２８】
工程Ｃ．ジエチル２−（２−アミノ−６−フルオロベンジル）マロナート
エタノール（３０ｍＬ）中のジエチル２−（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）マロナート（１４６−２；２．５ｇ，０．００７９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、一定の撹拌を行いながら、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（８．９ｇ，０．０３９５ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で０．５時間〜１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ついでＣＥＬＩＴＥ床で濾過した。濾液を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３溶液で塩基性化し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．１。
【０３２９】
工程Ｄ．５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（２０ｍＬ）中のジエチル２−（２−アミノ−６−フルオロベンジル）マロナート（１４６−３；２．０ｇ，０．００７０６ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩酸（２０ｍＬ）を加えた。該反応混合物を９０℃で１時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、ついで氷冷水中に注いだ。それを酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １０．２１９（ｓ，１Ｈ），７．１６４−７．１０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６９−６．７２５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８４−６．６６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７１−２．８３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７２−２．４３４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：１６６．１。
【０３３０】
工程Ｆ．６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４６−４；０．４５ｇ，０．００２７２ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．５３ｇ，０．００２９ｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩撹拌した。氷冷水を反応物に加えた。分離した固体を濾過し、十分に乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４６．０。
【０３３１】
工程Ｇ．６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４６−５；０．４５ｇ，０．００１８４ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（０．７４５ｇ，１．００１８４ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で加熱し、２時間維持した。該反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．３６４（ｓ，１Ｈ），７．５４３−７．５０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９５−６．８７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６８−２．９３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４３−２．８０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）：ＭＳ（Ｍ＋１）：２６０．１。
【０３３２】
工程Ｈ．７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１４６−６；０．２５ｇ，０．０００９６ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（０．１７７ｇ，０．００２４ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で加熱し、一晩維持した。該反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ７．７５５−７．７１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８７−７．４６２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３４−３．００８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．０。
【０３３３】
工程Ｇ．７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１４６−７；０．２ｇ，０．００７０４ｍｏｌ）および４−エチル−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．２１ｇ，０．００８４ｍｏｌ）に炭酸ナトリウム（０．１８６ｇ，０．０１７６ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで次の２０分間にわたりパージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ジクロロメタン（０．２８ｇ，０．００３５２ｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、１００℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびそれに続く分取ＨＰＬＣ（分析条件；カラム：ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３．５μｍ），移動相（Ａ）：水，移動相（Ｂ）：メタノール，流速：１．０ｍＬ／分，勾配Ｔ／％Ｂ：０／２０，８／７０，２５／７０，２７／２０，３０／２０）により精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ６）δ  ８．４５１（ｓ，１Ｈ），８．２３８（ｓ，１Ｈ），７．４２７−７．４０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９７−７．２７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１９−３．１８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１３２−３．０９７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８１２（ｓ，３Ｈ），２．６０４−２．５８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３０−１．０９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２７．１。
【０３３４】
実施例１４７
【０３３５】
【化１３１】
0005883501.tif 000157
工程Ａ．２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロベンゼン
ＣＣｌ４（１００ｍＬ）中の１−クロロ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１０ｇ，０．０５８４ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１２．４ｇ，０．０７０１ｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．８ｇ，０．０１１６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応物を４時間還流した。該反応混合物を濾過し、濃縮し、乾燥させて表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４２−７．９８６（ｍ，１Ｈ），７．９２５−７．９０５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５８−７．６１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８４（ｓ，２Ｈ）。
【０３３６】
工程Ｂ．ジエチル２−（２−クロロ−６−ニトロベンジル）マロナート
水素化ナトリウム（１．８ｇ，０．０７７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に０℃で懸濁させ、マロン酸ジエチル（９．９ｇ，０．０６２３ｍｏｌ）を３つに分けて加え、得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）−１−クロロ−３−ニトロベンゼン（１４７−１；１３ｇ，０．０５１９ｍｏｌ）の溶液を滴下した。該反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６２−７．７４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３５−７．６１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６５−７．３２４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９５−４．１４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．８１７−３．７７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７５−３．６５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２３６−１．２０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３３７】
工程Ｃ．ジエチル２−（２−アミノ−６−クロロベンジル）マロナート
エタノール（２００ｍＬ）中のジエチル２−（２−クロロ−６−ニトロベンジル）マロナート（１４７−２；１３．５ｇ，０．０４１０ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化第一スズ二水和物（５０ｇ，０．２２５ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を７０℃で３０分間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、氷冷水（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液の添加によりｐＨを弱塩基性にした後、酢酸エチル（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３００．１。
【０３３８】
工程Ｄ．５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（８０ｍＬ）中のジエチル２−（２−アミノ−６−クロロベンジル）マロナート（１４７−３；８ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩酸（８０ｍＬ）を加え、該混合物を９０℃で１時間撹拌した。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８２．１。
【０３３９】
工程Ｅ．５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４７−４；１ｇ，０．００５５ｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（０．９５ｇ，０．０１１０ｍｏｌ）の撹拌溶液にリン酸カリウム（３．４ｇ，０．０１６５ｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（０．４５ｇ，０．００１１ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒である酢酸パラジウム（０．１２３ｇ，０．０００５５ｍｏｌ）を加え、１２０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機部分を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：１８８．１。
【０３４０】
工程Ｆ．６−ブロモ−５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４７−５；０．５ｇ，０．００２６７ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（０．４７ｇ，０．００２６ｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、一定の撹拌を行いながら氷冷水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた固体残渣を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６６．１。
【０３４１】
工程Ｇ．６−ブロモ−５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４７−６；０．８ｇ，０．００３０ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（１．２ｇ，０．００３ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１２時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８４．０。
【０３４２】
工程Ｈ．７−ブロモ−６−シクロプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−５−シクロプロピル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１４７−７；０．６ｇ，０．００２１２ｍｏｌ）の撹拌溶液に酢酸ヒドラジド（０．３ｇ，０．００５ｍｏｌ）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間加温した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０５．１。
【０３４３】
工程Ｉ．６−シクロプロピル−７−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−６−シクロプロピル−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１４７−８；０．２５０ｇ，０．０００８２ｍｏｌ）および（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０．１２６ｇ，０．００９ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．２６０ｇ，０．００２４６ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０６６ｇ，０．００００８２ｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機層を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８７−８．５８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４８（ｓ，１Ｈ），７．８８１−７．８５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７９−７．６５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０１−７．３８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３７−３．２０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０５０−３．０１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６７１（ｓ，３Ｈ），２．１７５（ｓ，１Ｈ），０．７５９−０７３９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．０３４−０．０２２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２１．２。
【０３４４】
表１１の化合物を、実施例１４７に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３４５】
【表１３】
0005883501.tif 000158
実施例１５０
【０３４６】
【化１３２】
0005883501.tif 000159
工程Ａ．６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２２−３；３ｇ，０．００１２ｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のＮ−クロロスクシンイミド（１．４ｇ，０．０１０５ｍｏｌ）を７０℃で２時間かけて滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。該反応混合物を冷却し、氷冷水で希釈した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ−１）：２７８．１２。
【０３４７】
工程Ｂ．６−ブロモ−５−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５０−１；３．１ｇ，０．０１１８ｍｏｌ）の撹拌溶液にローソン試薬（２．４ｇ，０．００５９ｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で３時間還流した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ−１）：２７８．１。
【０３４８】
工程Ｃ．７−ブロモ−９−クロロ−８−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（５ｍＬ）中の６−ブロモ−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１５０−２；０．２ｇ，０．０６８０２ｍｏｌ）の撹拌溶液にｎ−ブタノール（２ｍＬ）中のギ酸ヒドラジド（０．１０２ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を８０℃で１時間かけて滴下した。反応物を８０℃で８時間撹拌した。該反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより直接的に精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３０２．１。
【０３４９】
工程Ｄ．９−クロロ−７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−フルオロ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−９−クロロ−８−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノリン（１５０−３；０．１８３ｇ，０．０００６０９ｍｏｌ）および４−エチル−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（０．２０３ｇ，０．００１２１ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸ナトリウム（０．１９２ｇ，０．００１８１ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０２４ｇ，０．０００００２ｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１０分間パージし、８０℃で８時間撹拌した。該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。集めた有機層を真空下で濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．４４（ｓ，１Ｈ），８．６０９（ｓ，１Ｈ），８．３２０（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．７．５８（ｓ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．５１−２．４８（ｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．０４−１．０２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４７．１。
【０３５０】
実施例１５１
【０３５１】
【化１３３】
0005883501.tif 000160
0005883501.tif 000161
工程Ａ．化合物１５１−１
乾燥テトラヒドロフラン中の６−ブロモ−８−クロロ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１５０−２；０．５ｇ，０．００１６９ｍｏｌ）の撹拌溶液にヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ，０．００５０９ｍｏｌ）を５℃で加え、得られた混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＴＬＣによる出発物質の反応完了の後、トリエチルアミンおよびアセトアルデヒドを５℃で加えた。該反応混合物を室温にゆっくり加温し、１時間撹拌した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製化合物を得、これをジクロロメタン中の５％メタノールによるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５１−１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９−１．９８（ｄ，Ｊ＝５．２，３Ｈ）。
【０３５２】
工程Ｂ．７−ブロモ−９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の化合物１５１−１（０．５ｇ）の撹拌溶液に塩化銅（ＩＩ）（０．６８ｇ）を加えた。得られた溶液を６０℃で加熱し、３時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水性アンモニア（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合せた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をジクロロメタン中の５％メタノールによるシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６。
【０３５３】
工程Ｃ．９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の７−ブロモ−９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１５１−２；０．４３ｇ，０．００１３５  ｍｏｌ）の撹拌溶液に４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７５ｇ，０．０１０８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２６ｇ，０．００２７１ｍｏｌ）を加えた。該反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭ（０．０５５ｇ，０．００００６７ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を１００℃に加熱し、８時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、濾過し、該反応混合物をＣＥＬＩＴＥ床で濾過し、ＣＥＬＩＴＥ床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗製表題化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８２．１。
【０３５４】
工程Ｄ．９−クロロ−７−（４−エチル−５−フルオロピリジン−３−イル）−８−フルオロ−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）の混合物中の９−クロロ−８−フルオロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１５１−３；０．４ｇ，０．００１１ｍｏｌ）および３−ブロモ−４−エチル−５−フルオロピリジン（０．２２ｇ，０．００１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸セシウム（０．７１ｇ，０．００２２ｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで２０分間パージした。ついで触媒Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．０４ｇ，０．００００５５ｍｏｌ）を加えた。該反応混合物を９５℃で加熱し、９５℃で６時間撹拌した。該反応混合物を室温に冷却し、該反応混合物をセライト床で濾過し、フィルター床を酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得、これをシリカゲル（６０〜１２０）カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣ（分析条件：カラム：ＸＴＥＲＲＡ  Ｃ１８（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ×５μｍ），移動相（Ａ）：水中の０．０１％アンモニア，移動相（Ｂ）：アセトニトリル，流速：１．０ｍＬ／分，時間／％Ｂ：０／２０，８／５０，２５／５０，２６／２０，３０／２０）により精製して表題化合物（７６）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｂｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．０６−１．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６１．１。
【０３５５】
表１２の化合物を、実施例１５１に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３５６】
【表１４】
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表１３の化合物を、実施例８０に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３５７】
【表１５】
0005883501.tif 000163
実施例１５７
【０３５８】
【化１３４】
0005883501.tif 000164
工程Ａ．３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）およびピリジン（２２ｍＬ）中の２−フルオロアニリン（２０．００ｇ，１８０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の３−クロロプロピオニルクロリド（２５．１４ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。該混合物を不活性雰囲気下で室温で１８時間撹拌した。反応完了後、該混合物を水で希釈した。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機部分を水およびブラインで洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物（白色固体）を得た。この中間体を、更なる精製および特徴づけを行うことなく次工程で直接使用した。
【０３５９】
工程Ｂ．８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３−クロロ−Ｎ−（２−フルオロフェニル）プロパンアミド（１５７−１，１７．２ｇ，８５．３０ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（５６．９ｇ，４２７．０ｍｍｏｌ）の混合物を不活性雰囲気下で１４０℃で４時間加熱した。０℃に冷却した後、氷冷水（３５０ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた沈殿物を濾過し、水およびヘキサンで洗浄した。粗製化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（Ｂ）を得た：収量：７．００ｇ（５０％）；白色固体。この中間体を、特徴づけを行うことなく次工程で直接使用した。
【０３６０】
工程Ｃ．６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）中の８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５７−２；８．３０ｇ，５０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（９．８０ｇ，５５．１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついで冷却し、氷冷水（５００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて表題化合物（白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １０．２０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６１】
工程Ｄ．６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５７−３，２．００ｇ，８．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液にローソン試薬（１．６６ｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間の還流の後、トルエンを留去して粗製生成物を得、ついでこれをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（黄色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ  １２．１４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３６２】
工程Ｅ．７−ブロモ−９−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
ｎ−ブタノール（７ｍＬ）中の６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−チオン（１５７−４；１．７１ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（０．５８ｇ，７．８９ｍｍｏｌ）の懸濁液を不活性雰囲気下で１８時間還流した。外界温度に冷却した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。ついで有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６，５００ＭＨｚ）δ＝７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，ＪＨＦ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２．４６（ｄ，ＪＨＦ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３６３】
工程Ｆ．９−フルオロ−７−（５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の７−ブロモ−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］キノリン（１５７−５；０．２５ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）をトルエン（６．３ｍＬ）に溶解し、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）、５−フルオロピリジン−３−イル−３−ボロン酸（０．１９ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２９ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２．８ｍＬ）を加えた。該混合物を減圧下で脱酸素化し、それに窒素を通した。このサイクルを数回繰返した後、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１ｇ，５ｍｏｌ％）を加え、得られた懸濁液を還流下で１８時間加熱した。冷却後、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥの短い充填体で濾過し、減圧下で蒸発させた。粗製化合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（白色固体）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ  ８．６７（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，２．６Ｈｚ，ＪＨＦ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＪＨＦ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｄ，ＪＨＦ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
表１４の化合物を、実施例１５７に記載されている化学法を用いて製造した。
【０３６５】
【表１６】
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アッセイの説明および結果
Ｖ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２およびＶ−７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイ：
ヒトＣＹＰ１１Ｂ２またはヒトＣＹＰ１１Ｂ１酵素を安定に発現するＶ７９細胞系を、標準的なトランスフェクション法を用いて作製した。Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００試薬を使用して、Ｖ７９細胞をプラスミドｐＴｒｉＥｘ３−Ｈｙｇｒｏ−ｈＣｙｐ１１Ｂ２またはｐＴｒｉＥｘ３−Ｈｙｇｒｏ−ｈＣｙｐ１１Ｂ１でトランスフェクトした。ヒトＣＹＰ１１Ｂ２またはヒトＣＹＰ１１Ｂ１酵素を安定に発現するＶ７９細胞を選択し、１０％  ＦＢＳおよび４００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンで補足されたＤＭＥＭ内で〜２週間維持した。１０％  ＦＢＳおよび４００μｇ／ｍＬ  ヒグロマイシンで補足されたＤＭＥＭ内の、単一コロニーが得られるまでの無限希釈により、単細胞クローンを作製した。クローンＶ７９−ｈＣＹＰ１１Ｂ２−ＣＬＥ９およびＶ７９−ｈＣＹＰ１１Ｂ１−８Ｃ７は、それぞれ、最も多くのアルドステロンおよびコルチゾールを産生すると判定された。それらはインヒビタースクリーニングのために選択された。インヒビターの試験のために、細胞を、８０％コンフルエンシーで、０．５％  トリプシン−ＥＤＴＡで集め、ＰＢＳ中で１回洗浄し、４００，０００細胞／ｍＬの細胞濃度で、ＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させた。２５μｌの細胞を３８４ウェル組織培養処理プレートに加え、０．２５μｌのインヒビターまたはＤＭＳＯ（１％  最終ＤＭＳＯ濃度）と３７℃、５％  ＣＯ２で１時間混合した。インヒビターの存在下のプレインキュベーションの後、５μｌの基質（ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイには１２５ｎＭの最終濃度の１１−デオキシコルチコステロン、またはＣＹＰ１１Ｂ１アッセイには２５０ｎＭ  １１−デオキシコルチゾール）を加えることにより該反応を開始させた。該反応を３７℃、５％  ＣＯ２で３時間行い、上清の回収により停止させた。ＨＴＲＦに基づくアッセイキット（Ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ＨＴＲＦ−ＣｉｓＢｉｏ＃６４ＡＬＤＰＥＢ，Ｃｏｒｔｉｓｏｌ  ＨＴＲＦ−ＣｉｓＢｉｏ＃６３ＩＤＣ００２−ＣＯＲＴ）を使用して、該上清中の産物（ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイにはアルドステロン、およびＣＹＰ１１Ｂ１アッセイにはコルチゾール）の量を測定した。ＧｒａｐｈＰａｄにおけるＳ字形用量反応曲線（可変勾配）フィットを用いて、生成した産物の量をインヒビターの濃度に対してプロットすることにより、該インヒビターに関するＩＣ５０を決定した。
【０３６６】
実施例１〜７５、１４８および１４９の化合物をＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２細胞アッセイにおいて試験したところ、それらは、ヒトＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して、１００００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。一部の化合物は２５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有し、他の一部の化合物は５０ｎＭ以下のＩＣ５０を有していた。
【０３６７】
実施例１〜７５、１４８および１４９の化合物をＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１細胞アッセイにおいて試験した。一部の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の場合比較してＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して少なくとも１０倍選択的であり、他の一部の化合物はＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して少なくとも３０倍選択的であった。本発明の化合物に関して収集されたデータの代表例を以下の表１５に示す。
【０３６８】
【表１７】
0005883501.tif 000167
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化合物７４〜１４７、１５０および１５１を前記方法の変法によりアッセイしたところ、それらはヒトＣＹＰ１１Ｂ２の阻害に関して１００００ｎＭ未満のＩＣ５０を有することが判明した。ＣＹＰ１１Ｂ２アッセイのために、細胞を６００，０００細胞／ｍＬの細胞濃度でＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させ、ＣＹＰ１１Ｂ１アッセイのために、細胞を２８０，０００細胞／ｍＬの細胞濃度でＤＭＥＭ＋０．１％  ＢＳＡ培地内で再構成させた。２５μＬの細胞を３８４ウェル組織培養処理プレートに加え、０．３０μｌのインヒビターまたはＤＭＳＯ（１％  最終ＤＭＳＯ濃度）と３７℃、５％  ＣＯ２で１時間混合した。
【０３６９】
この変法を用いて本発明の化合物の幾つかに関して収集されたデータの代表例を以下の表１６に示す。
【０３７０】
【表１８】
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Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．８１；１７３−１７９（２００２）に記載されているプロトコールを修飾することにより、実施例１５７〜１７０の化合物をＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ２およびＶ７９−ヒト−ＣＹＰ１１Ｂ１に関してアッセイした。Ｖ７９ＭＺＭ１Ｂ１およびＶ７９ＭＺｈ１１Ｂ２細胞（８×１０５細胞／ウェル）を、コンフルエンス状態になるまで、２４ウェル培養プレート上で増殖させた。試験前に、ＤＭＥＭ培地を除去し、該インヒビターを含有する４５０μｌの新鮮ＤＭＥＭを各ウェルに加えた。３７℃で６０分間のプレインキュベーション工程の後、基質デオキシコルチコステロン（エタノール中の０．１５μＣｉの［１，２−３Ｈ］−デオキシコルチコステロン（最終試験濃度１００ｎＭ）を含有する）が溶解された５０μｌのＤＭＥＭの添加により反応を開始させた。インキュベーション時間は、３７℃において、それぞれ、Ｖ７９ＭＺｈ１１Ｂ１細胞に関しては２５分間、そしてＶ７９ＭＺｈ１１Ｂ２細胞に関しては５０分間であった。上清を酢酸エチルで抽出することにより、該酵素反応を停止させた。サンプルを遠心分離（１０．０００ｇ，５分間）し、該溶媒を新鮮なカップ内にピペッティングした。該溶媒の蒸発の後、該ステロイドを４０μｌのメタノール（５０：５０，ｖ／ｖ）に再溶解し、ＨＰＬＣにより分析した。該ステロイドの検出および定量を、ラジオフロー検出器を使用して行った。まず、種々のＩＣ５０値を推定するために、１〜１０．０００ｎＭの範囲の５つの異なる濃度を測定した。以下のＩＣ５０決定のために、第２濃度が約４０〜６０％の阻害を引き起こす各インヒビターの各ＩＣ５０に関して３つの異なる濃度（反復決定）を測定した。インヒビター濃度は全て、用量反応曲線の直線範囲内であったため、各決定に関する相関係数は少なくとも０．９５であった。最終ＩＣ５０値を３つ又は４つの独立したＩＣ５０値の平均として推定し、ＣＹＰ１１Ｂ１とＣＹＰ１１Ｂ２とのＩＣ５０値の比に対応する選択性因子を各物質に関して計算した。
【０３７１】
この変法を用いて本発明の化合物の幾つかに関して収集されたデータの代表例を以下の表１７に示す。
【０３７２】
【表１９】
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本発明はその或る特定の実施形態に関して記載されているが、本明細書に記載されている教示から多数の代替実施態様が当業者に明らかであろう。特定の立体配置の表示を伴わない、または一部のキラル中心に関するそのような表示を伴う、特許請求の範囲における特定の化合物（すなわち、種）の列挙または表示は、１以上の不斉中心の存在により可能となる化合物形態であるラセミ化合物、ラセミ混合物、各エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および各ジアステレオマーを包含すると意図される。本明細書中で引用されている全ての特許、特許出願および刊行物の全体を参照により本明細書に組み入れることとする。