(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
作用電極と対電極を有する試料インターフェース、プロセッサ、及び前記プロセッサに接続された信号生成器を含むバイオセンサシステムを使用して生物学的試料中の被分析物濃度を決定するための方法であって、
前記信号生成器により供給された電気入力信号を、前記試料インターフェースの作用電極と対電極を介して、生物学的試料へ提供する工程と、
前記電気入力信号から、前記生物学的試料からの被分析物のレドックス反応に応答する出力信号を生成する工程と、
前記出力信号から独立して、前記生物学的試料から二次の出力信号を生成する工程と、
前記プロセッサにより、生成された各出力信号と所定の各被分析物濃度値とのリファレンス相関の傾きと、バイアスなしの前記試料の前記被分析物濃度を提供する前記出力信号値の仮想的な傾きと、の間の傾き偏差ΔＳ上の、第１の誤差パラメータと第２の誤差パラメータの影響を表し、前記出力信号からの第１の誤差パラメータと、前記二次の出力信号からの第２の誤差パラメータに対応する、複合インデックス関数を決定する工程と、
前記プロセッサにより、前記複合インデックス関数に対応する傾きの補正式から、誤差補正値を決定する工程と、
前記プロセッサにより、前記出力信号と前記誤差補正値から、前記生物学的試料中の前記被分析物濃度を決定する工程と、
を含む方法。
【請求項２】
前記決定された被分析物濃度のパーセントバイアスがΔＳと実質的に線形の関係にあり、前記決定された被分析物濃度の前記パーセントバイアスを電流に関連させる式によって補正を行う、
請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも一つのリファレンス相関がリファレンス機器によって事前に決定されている、
請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記複合インデックス関数が、ゼロに等しくない少なくとも一つの定数を含み、少なくとも第１の項が前記第１の誤差パラメータを表し、少なくとも第２の項が前記第２の誤差パラメータを表す、
請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記第１の項が前記試料の未処理被分析物濃度値を包含し、前記第２の項が前記生物学的試料の％Ｈｃｔに対応する誤差パラメータ、又は、温度を包含する、
請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記第１及び前記第２の各誤差パラメータが、独立して異なる各誤差寄与因子に対応し、各々が、少なくとも０．３の傾き偏差ΔＳｃａｌとのＲ２相関を有する、
請求項４記載の方法。
【請求項７】
前記二つの各項が少なくとも一つの除外テストによって選択され、
前記少なくとも一つの除外テストが、
前記複合インデックス関数に電位を包含するための複数の項を選択し、
選択された各項の各除外値を決定し、
前記複合インデックス関数から除外する一つ以上の項を同定するために前記除外値に少なくとも一つの除外テストを適用し、
前記複合インデックス関数から除外するために同定された少なくとも一つの項を除外する
請求項４記載の方法。
【請求項８】
前記複合インデックス関数が、前記第１の項を修正する第１の重み係数と前記第２の項を修正する第２の重み係数を包含する、
請求項４記載の方法。
【請求項９】
前記ΔＳ値が、少なくとも０．６のΔＳｃａｌとのＲ２相関を有する前記複合インデックス関数から決定される、
請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記試料中の前記被分析物濃度を決定する工程が、複数の各試料から各被分析物濃度を決定する工程を含み、前記複合インデックス関数が、前記複数の各試料について決定された前記各被分析物濃度に対して、前記複数の各試料の各混合バイアスについて５よりも少ない標準偏差値を提供する、
請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記プロセッサがさらに、
第２の複合インデックス関数を決定し、前記複合インデックス関数により異なる各誤差パラメータが修正され、前記第２の複合インデックス関数が少なくとも２個のΔＳ値を提供するか、又は、
前記複合インデックス関数を決定し、前記複合インデックス関数により異なる各誤差パラメータが修正され、前記複合インデックス関数が少なくとも２個のΔＳ値を提供する
請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記プロセッサがさらに、前記少なくとも一つのΔＳ値を正規化し、前記正規化が、リファレンス相関式の傾きに応答するか、正規化された傾き関数に応答している、
請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記二次の出力信号が、前記生物学的試料か又は温度センサに接触する少なくとも一つ以上の二次電極から生成される
請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記電気入力信号が、複数のパルスのシーケンスであり、前記第１の誤差パラメータが、前記複数のパルスのシーケンス中の各パルスの間の比率パラメータである、
請求項１記載の方法。
【請求項１５】
生物学的試料中の被分析物濃度を決定するためのバイオセンサシステムであって、
作用電極と対電極を有し、前記作用電極と対電極を前記生物学的試料と接触させることができる試料インターフェース、
前記試料インターフェースに接続され、前記作用電極と対電極を介して前記生物学的試料に電気入力信号を提供する信号生成器、
前記生物学的試料が形成した前記電気入力信号からの被分析物のレドックス反応に応答する出力信号を読み取るプロセッサ、
前記出力信号から独立して、前記生物学的試料から二次の出力信号を生成する二次センサ
を含み、
前記プロセッサが、
前記プロセッサにより、生成された各出力信号と所定の各被分析物濃度値とのリファレンス相関の傾きと、バイアスなしの前記試料の前記被分析物濃度を提供する前記出力信号値の仮想的な傾きと、の間の傾き偏差ΔＳ上の、第１の誤差パラメータと第２の誤差パラメータの影響を表し、前記出力信号からの第１の誤差パラメータと、前記二次の出力信号からの第２の誤差パラメータに対応する、複合インデックス関数を決定し、
前記複合インデックス関数に対応する傾きの補正式から、誤差補正値を決定し、
前記出力信号と前記誤差補正値から、前記生物学的試料中の前記被分析物濃度を決定する、
ように動作するシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、全体を引用例として取り込む、２００８年１２月８日に提出され、「Complex Index Functions」と題する、米国仮出願第６１／１２０，５２５号の恩典を主張する。
【０００２】
背景
バイオセンサシステムは、生物学的流体、例えば、全血、血清、血漿、尿、唾液、間質または細胞内流体の分析を提供する。通常、システムは、テストセンサに接触した試料を分析する、測定装置を包含する。試料は、通例、液体形態であり、生物学的流体であることに加え、生物学的流体の派生物、例えば、抽出物、希釈物、ろ過物または再構成された沈殿物であることができる。バイオセンサシステムによって実施される分析では、生物学的流体中の一つ以上の被分析物、例えば、アルコール、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン、遊離脂肪酸、トリグリセリド、タンパク質、ケトン、フェニルアラニンまたは酵素の存在および／または濃度を決定する。分析は、生理学的異常の診断および処置に有効であることができる。例として、糖尿病の罹患者は、食餌および／または投薬の調整のため、バイオセンサシステムを使用し、全血中のグルコースレベルを決定することができる。
【０００３】
バイオセンサシステムは、一つ以上の被分析物を分析するように設計することができ、異なる体積の生物学的流体を使用することができる。いくつかのシステムは、単一滴、例えば、体積として０．２５〜１５マイクロリットル（μL）の全血を分析することができる。バイオセンサシステムは、卓上型、携帯型等の測定装置を使用して具現化することができる。携帯型測定装置は、手持ち式であり、試料中の一つ以上の被分析物の同定および／または定量化を許可することができる。携帯型測定システムの例は、ニューヨーク州タリータウンのBayer HealthCareのAscensia（登録商標）Breeze（登録商標）およびElite（登録商標）メータを包含する一方、卓上型測定システムの例は、テキサス州オースティンのCH Instrumentsから入手可能なElectrochemical Workstationを包含する。
【０００４】
バイオセンサシステムは、光学および／または電気化学的方法を使用し、生物学的流体を分析することができる。いくつかの光学システムでは、光同定可能な種、例えば、被分析物あるいは被分析物と反応した化学的インジケータから形成された反応または生成物と相互作用するか、吸収された光を測定することにより、被分析物濃度を決定する。他の光学システムでは、励起ビームを照射されると、被分析物に応答して化学的インジケータが蛍光発光するか、光を放出する。光は、電気化学的方法からの出力信号として同様に処理することができる、電気出力信号、例えば、電流または電位に変換することができる。いずれの光学システムでも、システムは、光を測定し、試料の被分析物濃度に相関付ける。
【０００５】
光吸収光学システムでは、化学的インジケータは、光を吸収する反応生成物を発生させる。化学的インジケータ、例えば、酵素、例えば、ジアホラーゼとともにテトラゾリウムを使用することができる。テトラゾリウムは、通例、被分析物のレドックス反応に応答して、ホルマザン（クロモゲン）を形成する。光源からの入射入力ビームは、試料に向かって誘導される。光源は、レーザ、光放出ダイオード等であることができる。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有することができる。入射ビームが試料を通過するにつれ、反応生成物は、入射ビームの一部を吸収し、したがって、入射ビームの強度を減退または低減させる。入射ビームは、試料から反射して戻るか、試料を通じて検出器に伝達されることができる。検出器は、減退された入射ビーム（出力信号）を収集および測定する。反応生成物によって減退された光の量は、試料中の被分析物濃度の示度である。
【０００６】
光生成光学システムでは、被分析物のレドックス反応に応答して化学的検出器が蛍光発光するか、光を放出する。検出器は、生成された光（出力信号）を収集および測定する。化学的インジケータによって発生した光の量は、試料中の被分析物濃度の示度である。
【０００７】
電気化学的バイオセンサシステムでは、入力信号が試料に適用されたときに、被分析物または被分析物に対応する種の酸化／還元またはレドックス反応により、生成された電気信号から、被分析物濃度を決定する。入力信号は、電位または電流であることができ、定数か、変数か、例えば、ＤＣ信号オフセットでＡＣ信号を適用するときには、その組み合わせであることができる。入力信号は、単一のパルスとしてか、複数のパルス、シーケンスまたはサイクルで適用することができる。酵素または同様の種を試料に加え、レドックス反応中における第一の種から第二の種への電子移動を促進することができる。酵素または同様の種は、単一の被分析物と反応し、したがって、生成された出力信号の一部に特異性を提供することができる。メディエータを使用し、酵素の酸化状態を維持することができる。
【０００８】
電気化学的バイオセンサシステムは、通例、テストセンサ内の電気導体に接続している電気接触を有する、測定装置を包含する。導体は、導電性材料、例えば、固体金属、金属ペースト、導電性炭素、導電性炭素ペースト、導電性ポリマー等から作製することができる。電気導体は、通常、試料容器内に延伸する作用、対、リファレンスおよび／または他の電極に接続する。一つ以上の電気導体が試料容器内に延伸し、電極によって提供されない機能性を提供することもできる。
【０００９】
測定装置は、電気接触を通じ、テストセンサの電気導体に入力信号を適用する。電気導体は、電極を通じ、試料容器内に存在する試料に入力信号を伝える。被分析物のレドックス反応により、入力信号に応答して電気出力信号が生成される。ストリップからの電気出力信号は、（アンペロメトリまたはボルタンメトリによって生成されるような）電流、（ポテンシオメトリ／ガルバノメトリによって生成されるような）電位または（クーロメトリによって生成されるような）蓄積電荷であることができる。測定装置は、出力信号を測定し、生物学的流体中の一つ以上の被分析物の存在および／または濃度に相関付けるための処理機能を有することができる。
【００１０】
クーロメトリでは、試料に電位を適用し、被分析物を完全に酸化または還元する。クーロメトリを使用したバイオセンサシステムは、米国特許第６，１２０，６７６号に記載されている。アンペロメトリでは、定数電位（電圧）の電気信号をテストセンサの電気導体に適用する一方、測定される出力信号が電流である。アンペロメトリを使用したバイオセンサシステムは、米国特許第５，６２０，５７９号；第５，６５３，８６３号；第６，１５３，０６９号；および第６，４１３，４１１号に記載されている。ボルタンメトリでは、変動する電位を生物学的流体の試料に適用する。ゲートアンペロメトリおよびゲートボルタンメトリでは、それぞれ、国際公開公報第２００７／０１３９１５号および国際公開公報第２００７／０４０９１３号に記載されているように、パルス化入力を使用することができる。
【００１１】
多くのバイオセンサシステムでは、テストセンサは、生体の外部、内部または部分的に内部で使用するために適応させることができる。生体の外部で使用するときには、生物学的流体の試料をテストセンサ内の試料容器に導入することができる。分析のための試料の導入前、後または中に、テストセンサを測定装置内に置くことができる。生体の内部または部分的に内部のときには、テストセンサを継続的に試料に浸漬させることができるか、試料を断続的にストリップに導入することができる。テストセンサは、試料の体積を部分的に隔離する容器を包含することができるか、試料に対して開放されていることができる。開放されているときには、ストリップは、生物学的流体に接触して置かれた繊維または他の構造の形態を取ることができる。同様に、試料は、分析のため、例えば、連続的なモニタリングのためにストリップを通じて連続的に流動するか、例えば、断続的なモニタリングのために遮断されることができる。
【００１２】
バイオセンサシステムは、生物学的流体の分析中、一つまたは複数の誤差を包含する出力信号を提供することができる。例えば、一つ以上の一部または全体的な出力信号が試料の被分析物濃度に非対応であるか、不適切に対応しているときには、これらの誤差が異常な出力信号に反映されることができる。これらの誤差は、一つ以上の寄与因子、例えば、試料の物理的特性、試料の環境的側面、システムの動作状況、妨害物質等からであることができる。試料の物理的特性は、ヘマトクリット（赤血球）濃度等を包含する。試料の環境的側面は、温度等を包含する。
【００１３】
バイオセンサシステムの測定性能は、正確性および／または精度に換算して画定される。正確性および／または精度の増大は、システムの測定性能の改善、バイアスの低減を提供する。正確性は、被分析物のリファレンス指示値と比較したセンサシステムの被分析物指示値のバイアスに換算して表現することができ、より大きいバイアス値がより少ない正確性を表す。精度は、平均値に対する複数の被分析物指示値におけるバイアスの拡散または分散に換算して表現することができる。バイアスは、バイオセンサシステムから決定された一つ以上の値と、生物学的流体中の被分析物濃度の一つ以上の許容リファレンス値との間の差である。したがって、分析における一つ以上の誤差は、結果として、バイオセンサシステムの決定された被分析物濃度のバイアスをもたらす。
【００１４】
バイアスは、「絶対バイアス」または「パーセントバイアス」に換算して表現することができる。絶対バイアスは、測定の単位、例えば、mg/dLで表現することができる一方、パーセントバイアスは、リファレンス値にわたる絶対バイアス値の百分率として表現することができる。ＩＳＯ標準下では、絶対バイアスを使用して、７５mg/dLよりも少ないグルコース濃度の誤差を表現する一方、パーセントバイアスを使用して、７５mg/dL以上のグルコース濃度の誤差を表現する。用語「混合バイアス」（バイアス／％バイアスとして表現される）は、７５mg/dLよりも少ないグルコース濃度の絶対バイアスおよび７５mg/dL以上のグルコース濃度のパーセントバイアスを表す。被分析物濃度の許容リファレンス値は、リファレンス機器、例えば、オハイオ州イエロースプリングスのYSI Inc.から入手可能なYSI 2300 STAT PLUS（商標）で得ることができる。
【００１５】
ヘマトクリットバイアスは、リファレンス機器で得られたリファレンスグルコース濃度と、相違するヘマトクリットレベルを含有する試料について、バイオセンサシステムから得られた実験グルコース指示値との間の差を指す。リファレンス値とシステムから得られた値との間の差は、特定の全血試料間で変動するヘマトクリットレベルの結果であり、一般的に、下記の式により、百分率として表現することができる：％Ｈｃｔバイアス＝１００％×（Ｇｍ−Ｇｒｅｆ）／Ｇｒｅｆ、ここで、ＧｍおよびＧｒｅｆは、それぞれ、任意のヘマトクリットレベルについて決定されたグルコースおよびリファレンスグルコース濃度指示値である。％Ｈｃｔバイアスの絶対値がより大きいほど、試料のさらなるヘマトクリットレベル（％Ｈｃｔ：赤血球体積／試料体積の百分率として表現される）により、決定されたグルコース濃度の正確性および／または精度が低減する。例として、同じグルコース濃度を含有するが、２０、４０および６０％のヘマトクリットレベルを有する全血試料を分析する場合、校正定数（事例として、４０％ヘマトクリット含有全血試料の傾きおよび切片）の一つのセットに基づき、三つの異なるグルコース指示値がシステムによって報告される。「ヘマトクリット感度」は、試料のヘマトクリットレベルの変化が分析のためのバイアス値に影響する度合いの表現である。ヘマトクリット感度は、パーセントヘマトクリット当たりの混合バイアスの数値的な値、したがって、％Ｈｃｔ当たりのバイアス／％バイアスとして画定することができる。
【００１６】
温度バイアスは、リファレンス温度で得られた被分析物濃度と、同一の試料から異なる実験温度で得られた被分析物濃度との間の差を指す。リファレンス温度で得られた被分析物濃度と、異なる実験温度で得られた被分析物濃度との間の差は、一般的に、下記の式により、百分率として表現することができる：％Ｔｅｍｐバイアス＝１００％×（ＡｍＴｅｍｐ−ＡＲｅｆＴｅｍｐ）／ＡＲｅｆＴｅｍｐ、ここで、ＡｍＴｅｍｐおよびＡＲｅｆＴｅｍｐは、それぞれ、実験およびリファレンス温度における試料の被分析物濃度である。％Ｔｅｍｐバイアスの絶対値がより大きいほど、さらなる温度差により、異なる実験温度で決定されたグルコース濃度の正確性および／または精度が低減する。「温度感度」は、分析が実施された温度の変化が分析のためのバイアス値に影響する度合いの表現である。温度感度は、温度の度合い当たりの混合バイアスの数値的な値、したがって、％バイアス／℃として画定することができる。温度感度は、温度の度合い当たりの傾き偏差、したがって、ΔＳ／℃として画定することもできる。
【００１７】
多くのバイオセンサシステムは、分析に伴う誤差を補正するための一つ以上の方法を包含する。誤差を持つ分析から得られた濃度値は、不正確であることができる。したがって、これらの分析を補正するための能力は、得られた濃度値の正確性および／または精度を増大させることができる。誤差補正システムは、一つ以上の誤差、例えば、リファレンス温度またはリファレンスヘマトクリット値と異なる試料温度または試料ヘマトクリットレベルを補正することができる。
【００１８】
いくつかのバイオセンサシステムは、試料中の異なるヘマトクリット濃度を補正する、誤差補正システムを有する。グルコース測定へのヘマトクリット効果のバイアスを低減させるため、様々な方法および手法が提唱されている。いくつかの方法では、正転および逆転電位パルスからの電流の比率を使用し、ヘマトクリット効果を補正する。ヘマトクリット効果のバイアスを低減させるため、シリカ粒子を使用し、電極表面から赤血球をフィルタリングするか、広い電極間隔をメッシュ層と組み合わせて使用し、テストセンサ中に血を分布させることを包含する、他の方法が提唱されている。
【００１９】
いくつかのバイオセンサシステムは、温度を補正する誤差補正システムを有する。そのような誤差補正システムは、通常、機器または試料温度に応答して、決定された被分析物濃度を具体的なリファレンス温度について改変する。多数のバイオセンサシステムは、相関式からの被分析物濃度の計算に先行して、出力信号を補正することにより、温度誤差を補正する。他のバイオセンサシステムは、相関式から計算された被分析物濃度を補正することにより、温度誤差を補正する。一般的に、温度補正の従来の方法では、分析のバイアスにおいて温度誤差が有する全般的な効果ではなく、特定のパラメータにおける温度の効果に注目する。試料温度の誤差検出および／または補正システムを有するバイオセンサシステムは、米国特許第４，４３１，００４号；第４，７５０，４９６号；第５，３６６，６０９号；第５，３９５，５０４号；第５，５０８，１７１号；第６，３９１，６４５号；および第６，５７６，１１７号に記載されている。
【００２０】
いくつかのバイオセンサシステムは、干渉および他の寄与因子を補正する誤差補正システムを有する。そのような誤差補正システムは、通常、一つ以上の作用電極試薬が欠如した電極を使用し、作用電極信号からの背景干渉信号の減算を許可する。
【００２１】
従来の誤差補正システムは、様々な効果および不都合を併せ持つ一方、どれも理想的ではない。従来のシステムは、通例、具体的な種類の誤差、例として、温度またはヘマトクリットのいずれかを検出し、対処するように誘導される。そのようなシステムは、通常、複数の誤差源について補正する能力を有さない。これらのシステムは、一般的に、特定の試料からの出力信号に基づき、誤差の補正を改変する能力も欠如している。結果的に、従来のバイオセンサシステムは、決定された被分析物濃度値を所望の性能限界の外部に有する、分析結果を提供することができる。
【００２２】
それゆえに、改善されたバイオセンサシステム、とりわけ、試料中の被分析物の濃度の一層正確および／または精密な決定を提供することができる、バイオセンサシステムが今なお要望されている。本発明のシステム、装置および方法は、従来のバイオセンサシステムに伴う不都合の少なくとも一つを克服する。
【００２３】
概要
本発明は、決定された被分析物濃度にバイアスをかけることができる、一つ以上の誤差に対応する、一つ以上の複合インデックス関数により、生物学的試料中の被分析物濃度を出力信号から決定するための関連性を調整する、バイオセンサシステムを提供する。一つ以上の誤差パラメータから得られた傾き偏差、ΔＳ値および正規化された傾き偏差により、バイアスを表すことができる。ΔＳ値は、誤差パラメータから一つ以上の複合インデックス関数で決定された傾き偏差を表す。複合インデックス関数は、重み係数で修正された少なくとも二つの項を包含する。項は、出力信号から抽出されたか、独立した誤差パラメータを包含することができる。
【００２４】
試料中の被分析物濃度を決定するための方法では、試料中の被分析物の濃度に対応する出力信号値を生成する。少なくとも一つの誤差パラメータから少なくとも一つのΔＳ値を決定し、かつ、少なくとも一つの出力信号値を少なくとも一つのリファレンス相関および少なくとも一つのΔＳ値で補正し、試料中の被分析物濃度を決定する。少なくとも一つのΔＳ値を予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）から決定することができる。ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）は、インデックス関数を包含し、少なくとも一つの誤差パラメータをΔＳに関連させる。反応は、電気化学的レドックス反応であることができる。
【００２５】
誤差パラメータから複合インデックス関数を決定するための方法では、試料中の決定された被分析物濃度のパーセントバイアスに対応する、少なくとも一つの誤差パラメータを決定する。リファレンス相関の傾きと、バイアスなしの試料中の被分析物濃度を提供するであろう、出力信号値のラインの仮想的な傾きとの間における傾きの差を表す、少なくとも一つのΔＳ値に対し、少なくとも一つの複合インデックス関数により、少なくとも一つの誤差パラメータを関連させる。複合インデックス関数は、重み係数によって修正された項として取り込まれた、少なくとも一つの誤差パラメータを包含する。
【００２６】
複合インデックス関数に包含するための項を選択するための方法では、複合インデックス関数に電位を包含するための項として、複数の誤差パラメータを選択する。選択された各項について、第一の除外値を決定する。一つ以上の除外テストを除外値に適用し、複合インデックス関数から除外する一つ以上の項を同定する。少なくとも一つの項の除外後、残りの項について第二の除外値を決定する。第二の除外値において、一つ以上の除外テスト下の複合インデックス関数から除外する残りの項が同定されない場合、残りの項は、複合インデックス関数に包含される。
【００２７】
測定装置で使用するため、ヘマトクリット調整されたドナー血液試料から複合インデックス関数を決定するための方法では、複数の環境的状況において、公知のリファレンスグルコース濃度を有する、ヘマトクリット調整された複数の血液試料の実験グルコース濃度を複数のテストセンサで決定する。リファレンス温度およびリファレンス％Ｈｃｔにおいて決定された公知のグルコース濃度から、複数のテストセンサのリファレンス相関の傾きおよび切片を決定する。複数のドナー血液試料について、リファレンスグルコース濃度を決定する。ヘマトクリット調整された複数の血液試料のグルコース濃度データを、複数のドナー血液試料グルコース濃度データと混合することができる。一つ以上の出力信号値について、データから項を選択する。一つ以上の物理的特性、環境的状況、濃度値等について、項を選択することもできる。任意の係数に加え、項の重み係数を決定する。重み係数および任意の定数に応じ、選択された項の組み合わせから複合インデックス関数を決定する。
【００２８】
試料中の被分析物濃度を決定するためのバイオセンサシステムは、測定装置およびテストセンサを包含する。測定装置は、センサインタフェースおよび記憶媒体に接続されたプロセッサを有する。テストセンサは、センサによって形成された容器に近接する、試料インタフェースを有する。プロセッサは、センサインタフェースから、試料中の被分析物の濃度に対応する出力信号値を決定する。プロセッサは、誤差パラメータから少なくとも一つのΔＳ値を決定し、記憶媒体内に存在する少なくとも一つのΔＳ値および少なくとも一つのリファレンス相関で出力信号値を補正する。
【００２９】
バイオセンサシステムは、誤差パラメータに応答して、少なくとも一つのΔＳ値で被分析物濃度と出力信号との間の相関を調整する。プロセッサは、試料インタフェースからの出力信号に応答して、傾き調整された相関から被分析物濃度を決定する。
【００３０】
試料中の被分析物濃度を決定するためのもう一つの方法では、試料から一つ以上の出力信号を生成する。一つより多い誤差パラメータに対応する、少なくとも一つの複合インデックス関数を決定する。少なくとも一つの複合インデックス関数に応答して、出力信号から試料中の被分析物濃度を決定する。
【００３１】
下記の図および詳細な説明を検討すると、当業者には、本発明の他のシステム、方法、特徴および効果が明らかであるか、明らかになる。すべてのそのような追加的なシステム、方法、特徴および効果がこの説明に包含され、本発明の範囲内にあり、下記の請求項によって保護されることが意図されている。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
本発明は、下記の図面および説明を参照してより良好に理解することができる。図中の構成要素は、必ずしも一定の縮尺ではなく、代わりに、本発明の原理を例証することに重点を置いている。
【図１Ａ】試料中の被分析物濃度を決定するための方法を表す。
【図１Ｂ】複合インデックス関数に包含するための項を選択するための方法を表す。
【図１Ｃ】測定装置で使用するため、ヘマトクリット調整されたドナー血液試料から複合インデックス関数を決定するための方法を表す。
【図２】比率パラメータに基づく％バイアスとインデックス関数との間の相関を図示する。
【図３】Ｓｃａｌと、Ｓｈｙｐと、ΔＳと、Ａｃｏｒｒと、Ａｃａｌと、ΔＡとの間の関係を図示する。
【図４】入力信号が複数のパルスを包含する、ゲートパルスシーケンスを図示する。
【図５Ａ】ΔＳとＲ４／３インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図５Ｂ】ΔＳと複合インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図６Ａ】２１℃の血液試料のΔＳとＲ４／３インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図６Ｂ】２１℃の血液試料のΔＳと複合インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図６Ｃ】１８℃の血液試料のΔＳとＲ４／３インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図６Ｄ】１８℃の血液試料のΔＳと複合インデックス値との相関のグラフを図示する。
【図６Ｅ】ヘマトクリット感度のグラフを混合バイアス対％Ｈｃｔとして図示する。
【図６Ｆ】非補正および複合インデックス補正で補正された被分析物濃度について、混合バイアスをリファレンスグルコース濃度に相関付ける、グラフを図示する。
【図７】生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定する、バイオセンサシステムの概略表記を図示する。
【００３３】
詳細な説明
バイオセンサシステムは、出力信号の中間信号または他の源から抽出された複合インデックス関数により、出力信号から生物学的試料中の被分析物濃度を決定するための相関を調整する。被分析物は、光同定可能な種またはレドックス反応に応答して、出力信号を生成することができる。中間信号は、出力信号等の一つ以上の一部であることができる。少なくとも一つの複合インデックス関数を包含する予測関数は、分析における一つ以上の誤差について、出力信号から被分析物濃度を決定するための相関を調整する。少なくとも一つの複合インデックス関数を包含する予測関数を使用し、誤差を包含する被分析物濃度を補正することもできる。そのような誤差は、結果として、決定された被分析物濃度のバイアス、したがって、低減した正確性および／または精度をもたらすことができる。複合生物学的試料を分析するときに実質的な恩典を提供する、補正システムに加え、補正システムを使用し、他の種類の分析の測定性能を改善することができる。
【００３４】
複合インデックス関数は、重み係数によって修正された項の組み合わせを包含する。複合インデックス関数に包含される項は、一つ以上の除外テストで選択することができる。予測関数および／または複合インデックス関数は、分析における一つ以上の誤差に起因する、被分析物濃度と出力信号との間の相関のバイアス／％バイアスに応じる。一つ以上の誤差パラメータから得られた一つ以上のΔＳ値により、相関の％バイアスを表すことができる。ΔＳ値は、一つ以上の誤差パラメータから決定された、被分析物濃度と出力信号との間の相関の傾き偏差を表す。したがって、予測または複合インデックス関数がより密接にΔＳ（ΔＳ＝ｆ（ＣＩｎｄｅｘ））に相関付けられるほど、分析における誤差の補正で関数がより良好である。
【００３５】
傾きまたは傾きの変化に応じた複合インデックス関数を正規化して、出力信号の変化の統計的効果を低減させ、出力信号の変動の分化を改善し、出力信号、その組み合わせ等の測定を標準化することができる。傾き偏差を正規化することができるため、ΔＳ／Ｓ＝ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）に換算して複合インデックス関数を表現することもできる。調整された相関は、出力信号から試料中の被分析物濃度を決定するために使用されることができるか、被分析物濃度を補正するために使用されることができ、従来のバイオセンサと比較して改善された測定性能を提供することができる。インデックス関数およびΔＳ値を使用した誤差補正のより詳細な処置は、２００８年１２月６日に提出され、「Slope-Based Compensation」と題する、国際公開公報第２００９／１０８２３９号に見ることができる。
【００３６】
図１Ａは、生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定するための方法を表す。１０２では、生物学的流体の試料中の光同定可能な種または被分析物の酸化／還元（レドックス）反応のいずれかに応答して、バイオセンサシステムが出力信号を生成する。１０４では、バイオセンサシステムが出力信号を測定する。１０６では、少なくとも一つの複合インデックス関数および出力信号を包含する補正式から、被分析物濃度を決定する。１１０では、被分析物濃度を表示し、将来の参照のために記憶し、および／または追加的な計算のために使用することができる。
【００３７】
図１Ａの１０２では、生物学的流体の試料中の光同定可能な種または被分析物の酸化／還元（レドックス）反応に応答して、バイオセンサシステムが出力信号を生成する。光学センサシステム、電気化学的センサシステム等を使用し、出力信号を生成することができる。
【００３８】
図１Ａの１０４では、バイオセンサシステムは、試料に適用された入力信号に応答して、例えば、被分析物のレドックス反応から、被分析物によって生成された出力信号を測定する。システムは、連続的または断続的に出力信号を測定することができる。例として、バイオセンサシステムは、ゲートアンペロメトリック入力信号のパルス中に、断続的に出力信号を測定することができ、結果として、各パルス中に複数の電流値が記録される。システムは、出力信号をディスプレイ上に示し、および／または出力信号あるいは出力信号の一部をメモリ装置に記憶することができる。
【００３９】
図１Ａの１０６では、少なくとも一つの複合インデックス関数および出力信号を包含する補正式から、試料の被分析物濃度を決定することができる。複合インデックス関数は、予測関数の部分を形成することができる。図２は、比率パラメータ（Ｒ５／４）に基づく％バイアスとインデックス関数との間の相関を図示する。比率パラメータＲ５／４は、７個のパルスを包含するゲートアンペロメトリパルスシーケンスの第４および第５パルスに応答して、被分析物によって生成された電流間の関係を表す。他の比率パラメータおよびインデックス関数を使用することができる。したがって、分析の出力信号、例えば、ゲートアンペロメトリシーケンスに応答して被分析物によって生成された中間電流から、生物学的流体中の測定された被分析物濃度、例えば、全血中のグルコースの％バイアスを決定または相関付けることができる。
【００４０】
％バイアスと予測関数との間の関係は、下記のように表すことができる：
【００４１】
【数１】
0006002274.tif 000002
【００４２】
ここで、％バイアスが（ΔＡ／Ａｒｅｆ）＊１００％に等しく、ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）がａ１＊ｆ（Ｉｎｄｅｘ）＋ａ０に等しい。ΔＡは、測定または計算された被分析物濃度Ａｃａｌとリファレンス被分析物濃度Ａｒｅｆ（生物学的試料中の公知の被分析物濃度）との間の差である。ｆ（Ｉｎｄｅｘ）は、単一の誤差パラメータ、誤差パラメータの組み合わせまたは他の値であることができる。したがって、式１に項を代入すると、結果として、％バイアスとインデックス関数との間に下記の関係がもたらされる：
【００４３】
【数２】
0006002274.tif 000003
【００４４】
式２の項を再配置すると、結果として、下記の関係がもたらされる：
【００４５】
【数３】
0006002274.tif 000004
【００４６】
補正を下記のように表現することができる：
【００４７】
【数４】
0006002274.tif 000005
【００４８】
ここで、Ａｃｏｒｒが補正または補正被分析物補正であり、Ａ０が分析からの初期被分析物値である。ΔＡを式３から得ることができる一方、式３のＡｒｅｆは、生物学的試料の分析中に入手可能であることができない。しかし、Ａｒｅｆの代用として、分析からの初期被分析物値Ａ０を使用することができる。したがって、下記の関係により、式３を近似することができる：
【００４９】
【数５】
0006002274.tif 000006
【００５０】
最後に、式５を式４に代入すると、結果として、下記の関係がもたらされる：
【００５１】
【数６】
0006002274.tif 000007
【００５２】
式６から、測定された被分析物濃度とリファレンス被分析物濃度との間の差ΔＡは、分析における一つ以上の誤差に起因してバイアスをかけられることができる、初期被分析物値Ａ０に基づいている。したがって、測定された被分析物濃度の補正のベースになるリファレンス点または値がない。本出願および請求項中で提示するこれらおよび他の式は、「＝」記号を包含することができる一方、記号を使用し、等価、関係、予想等を表す。
【００５３】
一つ以上の誤差パラメータから得られた一つ以上の傾き偏差ΔＳにより、被分析物濃度と出力信号との相関における％バイアスを表すこともできる。誤差を含有する出力信号の一部は、出力信号の仮想的な傾きとリファレンス相関の傾きとの間の偏差に反映される。一つ以上の誤差パラメータから、この傾きの偏差を反映する一つ以上のΔＳ値を決定することにより、分析の測定性能を増大させることができる。一つ以上の誤差パラメータから、分析の一つ以上のΔＳ値を決定することができる。ΔＳ値と、一つ以上の誤差パラメータの値との間の関係をインデックス関数によって記載することができる。リファレンス相関式に加え、インデックス関数を事前に決定し、バイオセンサシステムに記憶することができる。分析前、中または後に誤差パラメータ値を決定することができる。
【００５４】
傾き補正式は、出力信号値を使用し、補正された被分析物濃度を提供する。傾き補正式は、他の値を使用することもできる。傾き補正式は、出力信号と公知の被分析物濃度との間のリファレンス相関を調整することにより、誤差を補正し、補正または補正された被分析物濃度を提供する。
【００５５】
傾き補正式は、下記のように表すことができる：
【００５６】
【数７】
0006002274.tif 000008
【００５７】
ここで、Ａｃｏｒｒが補正された被分析物濃度、ｉがバイオセンサシステムからの出力信号の値、Ｉｎｔがリファレンス相関式の切片であり、Ｓｃａｌがリファレンス相関式の傾きであり、ΔＳがＳｃａｌと、誤差なしの試料の被分析物濃度を提供する、出力信号値のライン（Ｓｈｙｐ）の仮想的な傾きとの間における傾きの偏差を表す。リファレンス相関式のＩｎｔおよびＳｃａｌ値は、バイオセンサシステム内のプログラム番号割当（ＰＮＡ）表、もう一つの探索表等として具現化することができる。少なくとも一つのΔＳ値および出力信号を包含する、他の傾き補正式を使用することができる。
【００５８】
式７は、傾き偏差ΔＳを使用して決定された、補正された被分析物濃度の表記であり、ここで、ΔＳは、被分析物分析に伴う本質的に総合的な誤差に関連する、本質的に総合的な傾き偏差である。総合的な傾き偏差は、一つ以上の誤差源が原因であることができる。被分析物濃度への実質的に線形の応答を有する、任意の信号で式７を使用することができる。他の信号、例えば、ほぼまたは部分的に線形の信号で式７を使用することができる。ΔＳが出力信号の一つ以上の誤差に対応する一方、ｉは、試料の被分析物濃度に対応しない、誤差を含有する出力信号の一部を表す。したがって、Ｓｈｙｐ＝Ｓｃａｌ＋ΔＳである。出力信号ｉとの比較のため、ＩｎｔおよびＳｃａｌの一つ以上の値をバイオセンサシステム内に記憶し、試料のＡｃｏｒｒを決定することができる。
【００５９】
ΔＳの値を試料から実験的に決定し、式７に代入した場合、それらの試料の決定された被分析物濃度におけるバイアスは、十分に補正される。あるいは、ΔＳに予測関数を代入した場合、その後、決定された被分析物濃度におけるバイアスを補正するための補正式の能力は、予測関数から生成された値がΔＳにどの程度良く相関付けられるかに依存する。式７では、予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）をΔＳに代入することができる。したがって、式７は、下記のように書き換えることができる：
【００６０】
【数８】
0006002274.tif 000009
【００６１】
予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）は、ｂ１＊ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）＋ｂ０の一般的な形態を有することができ、ここで、ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）が複合インデックス関数であり、他の値またはインデックスをｆ（ＣＩｎｄｅｘ）と組み合わせて使用し、ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を提供することができる。例として、複合インデックス関数をｂ１およびｂ０値の一つまたは両方と共にか、なしで使用し、予測関数を提供することができる。複数の複合インデックス関数を混合し、ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）と、したがって、試料の補正された被分析物濃度を提供することができる。
【００６２】
ΔＳおよび複合インデックス関数が完璧に相関付けられた理論条件では、ｂ１（傾きを表す）とｂ０（切片を表す）は、それぞれ、１とゼロである。予測関数がΔＳを近似しているときには、ｂ１＝１±０．２であれば、ｂ１の代用として理論値である１を使用することができ、好ましくは、ｂ１＝１±０．１５であれば、ｂ１の代用として１を使用することができ、より好ましくは、ｂ１＝１±０．１であれば、ｂ１の代用として１を使用することができる。予測関数がΔＳを近似しているときには、ｂ０＝０±０．３であれば、ｂ０の代用として理論値であるゼロを使用することができ、好ましくは、ｂ０＝０±０．２であれば、ｂ０の代用としてゼロを使用することができ、より好ましくは、ｂ０＝０±０．１であれば、ｂ０の代用としてゼロを使用することができる。他の偏差カットオフを使用し、ｂ１、ｂ０または両方の理論値を使用することができるときを決定することができる。ｂ１および／またはｂ０に理論値１および０を代入することに加え、同一または他の偏差カットオフに基づき、探索表等からの所定値を代入することができる。
【００６３】
図１Ａの１０８では、補正された被分析物濃度値を表示、将来の参照のために記憶および／または追加的な計算のために使用することができる。
【００６４】
図３は、Ｓｃａｌと、Ｓｈｙｐと、ΔＳと、Ａｃｏｒｒと、Ａｃａｌと、ΔＡとの間の関係を示す。ラインＡは、傾きＳｃａｌを有し、バイオセンサシステムからの電流値の形態をとる出力信号を、試料についてＹＳＩまたは他のリファレンス機器から得た被分析物濃度値に関連させる、リファレンス相関を表す。バイオセンサシステムによる試料の分析中に使用されると、ラインＡのリファレンス相関は、不正確および／または不精密な被分析物濃度値を提供することができる、一つ以上の誤差を有する、出力信号電流値を包含することができる。ラインＢは、傾きＳｈｙｐを有し、システムから得られた電流値を、リファレンス機器から得られたような試料の被分析物濃度値に関連させる、誤差補正された相関を表す。誤差補正された相関が調整または修正され、一つ以上の誤差が低減または実質的に除去されている。ΔＳは、これらの相関ライン間の傾きの差である。ΔＡは、非補正または未補正の決定された被分析物濃度値（Ａｃａｌ）と、誤差補正または補正された、決定された被分析物濃度値（Ａｃｏｒｒ）との間の差である。
【００６５】
補正または補正なしでは、特定の出力信号値は、誤差補正されたＳｈｙｐラインよりもＳｃａｌリファレンス相関ラインから、異なる試料被分析物濃度を提供する。誤差補正されたＳｈｙｐラインから得られたＡｃｏｒｒ値は、試料中の被分析物濃度のより正確な値を提供する。したがって、式７は、ΔＳを使用し、電流値ＳｃａｌおよびＩｎｔを補正された被分析物濃度値Ａｃｏｒｒに転換する。この方式では、ΔＳを通じ、パーセントバイアスを式７に結び付けることができる。ΔＳのパーセントバイアスへの結び付きを通じ、バイアス分布の中心に向かってパーセントバイアス値を引き寄せることができる。ΔＳがバイアスに対応するにつれ、ΔＳを変化させると、試料の補正された被分析物濃度に残ったバイアス量に影響する。
【００６６】
分析における一つ以上の誤差へのΔＳの対応性は、予測関数によって表すことができる。一つ以上の予測関数を決定するには、一つ以上の誤差（ΔＳｃａｌ）に応答した相関式の傾きの偏差は、下記のように、例えば、工場校正中の実験データから決定することができる：
【００６７】
【数９】
0006002274.tif 000010
【００６８】
ここで、ｉがバイオセンサシステムからの出力信号の値であり、Ｉｎｔがリファレンス相関式の切片であり、Ａｒｅｆが例えば、リファレンス機器から得られた試料のリファレンス被分析物濃度であり、Ｓｃａｌがリファレンス相関式、例えば、ｉ＝Ｓｃａｌ＊Ａｒｅｆ＋Ｉｎｔの傾きである。各リファレンス被分析物濃度で一つ以上のΔＳｃａｌ値を決定することができる。この方途では、複数の公知の被分析物濃度について、バイオセンサシステムおよび応じて決定されたΔＳｃａｌ値から出力信号値を得ることができる。式９からΔＳｃａｌ値を取り、誤差パラメータに相関付けることにより、初期予測関数を決定することができる。
【００６９】
予測関数は、被分析物濃度分析における一つ以上の誤差について、測定された被分析物濃度を補正する。一つ以上の予測関数を使用することができる。総合的な傾き偏差ΔＳに完璧に相関付けられた予測関数は、被分析物濃度の最終の総合的な誤差補正を提供するであろう。そのような完璧に相関付けられた仮想的な予測関数を使用し、測定された被分析物濃度の総合的な傾き偏差ΔＳと、したがって、バイアスとの厳密な原因を把握することが求められることなく、分析におけるすべての誤差を補正することができる。予測関数は、少なくとも一つのインデックス関数を包含し、一つ以上のインデックス関数が複合数であることができる。好ましくは、予測関数は、少なくとも一つの複合インデックス関数を包含する。
【００７０】
インデックス関数は、少なくとも一つの誤差パラメータに対応する。インデックス関数は、誤差パラメータ、例えば、ヘマトクリットまたは温度に相関付けられ、傾き偏差ΔＳへのこの誤差パラメータの影響力を表す、計算された数であることができる。したがって、誤差パラメータは、出力信号における一つ以上の誤差に対応する、任意の値であることができる。ΔＳｃａｌと誤差パラメータとの間のプロットの回帰式として、インデックス関数を実験的に決定することができる。
【００７１】
被分析物の分析からの誤差パラメータ値、例えば、出力信号からの中間信号または被分析物出力信号から独立した源、例えば、熱電対、追加的な電極等からの誤差パラメータ値を使用し、インデックス関数を決定することができる。したがって、誤差パラメータは、分析の出力信号から直接的または間接的に抽出することができ、および／または出力信号から独立して得ることができる。任意の誤差パラメータを使用し、項、例えば、２００８年１２月６日に提出され、「Slope-Based Compensation」と題する、国際公開公報第２００９／１０８２３９号等に記載された項を形成することができる。
【００７２】
濃度値の誤差は、リファレンス相関が決定された温度ではない温度で分析を実施することから生じることができるため、温度を誤差パラメータとして考慮することができる。例として、温度は、全血の試料におけるグルコースの酸化および放散と、光学的に活性な分子の放散とに影響する。任意の源、例えば、熱電対、計算された推定値等から、分析のための温度を決定することができる。したがって、ｆ（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐは、リファレンス温度で決定されたリファレンス相関の傾きと、分析が実施された温度における、温度に影響された被分析物濃度を提供するであろう、ラインの仮想的な傾きとの間の傾きの偏差に温度を関連させる。リファレンス相関式を持つバイオセンサシステムでは、温度ｆ（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐのインデックス関数を記憶することができる。
【００７３】
図４は、入力信号が複数のパルスを包含する、ゲートパルスシーケンスを図示する。パルスの結果である出力信号電流値は、各パルスの上方に図示されている。記録された中間信号電流値は、丸で図示されている。各ｉ値は、入力信号に対応する出力信号の電流値である。ｉ値の添字の第一の数がパルス数を指し示す一方、添字の第二の数は、電流値が記録された出力信号の次数を指し示す。例として、ｉ２，３は、第二のパルスについて記録された第三の電流値を指し示す。
【００７４】
先に論じたように、インデックス関数は、図４に図示したような中間出力信号から抽出された、比率を包含することができる。例として、個々のパルス信号減衰サイクル、例えば、Ｒ３＝ｉ３，３／ｉ３，１、Ｒ４＝ｉ４，３／ｉ４，１等の比率内で中間信号値を比較することができる。もう一つの例では、別個のパルス信号減衰サイクル、例えば、Ｒ３／２＝ｉ３，３／ｉ２，３、Ｒ４／３＝ｉ４，３／ｉ３，３等の比率間で中間信号値を比較することができる。
【００７５】
インデックス関数は、図４に図示した出力信号から抽出された、比率の組み合わせも包含することができる。一つの例では、インデックス関数は、比率分の比率、例えば、Ｒａｔｉｏ３／２＝Ｒ３／Ｒ２、Ｒａｔｉｏ４／３＝Ｒ４／Ｒ３等を包含することができる。もう一つの例では、インデックス関数は、インデックスの組み合わせを包含することができる。例として、組み合わせインデックスＩｎｄｅｘ−１は、Ｉｎｄｅｘ−１＝Ｒ４／３−Ｒａｔｉｏ３／２として表すことができる。もう一つの例では、組み合わせインデックスＩｎｄｅｘ−２は、Ｉｎｄｅｘ−２＝（Ｒ４／３）ｐ−（Ｒａｔｉｏ３／２）ｑとして表すことができ、ここで、ｐおよびｑが独立して正数である。
【００７６】
重み係数によって修正された項の組み合わせを関数が包含するとき、インデックス関数は、複合数である。組み合わせは、好ましくは、線形の組み合わせであるが、項に重み係数を提供する他の組み合わせ方法を使用することができる。各項は、一つ以上の誤差パラメータを包含することができる。複合インデックス関数の例は、下記のように表される：
【００７７】
【数１０】
0006002274.tif 000011
【００７８】
ここで、ａ１が定数であり、ａ２〜ａ１０が独立して重み係数であり、Ｇｒａｗが補正なしの試料の決定された被分析物濃度であり、Ｔｅｍｐが温度である。各重み係数（ａ２〜ａ１０）に続いて、それに伴う項がある。
【００７９】
式１０によって表される複合インデックス関数には、少なくとも三つの基本的な種類の項：（１）出力信号から抽出された個々の比率インデックス、例えば、Ｒ３／２およびＲ４／３、（２）出力信号から抽出された比率インデックスと、温度またはＧｒａｗとの間の相互作用項、例えば、（Ｒ３／２）（Ｇｒａｗ）および（Ｒ３／２）（Ｔｅｍｐ）ならびに（３）温度およびＧｒａｗがある。項は、Ｇｒａｗを包含する、誤差パラメータではない値を包含することができる。先に記載したように、組み合わせインデックス関数を非限定的に包含する、他の項を使用することもできる。項を適切な値に置き換えると、複合インデックス関数を解き、複合インデックス値を提供することができる。複数の項に統計的処理を実施し、一つ以上の定数および重み係数を決定することができる。MINITAB（ペンシルバニア州ステートカレッジのMINTAB, INC.）を包含する、統計的パッケージソフトウェアを使用し、統計的処理を実施することができる。
【００８０】
回帰または他の数学的手法により、定数ａ１を決定することができる。単一の定数を式１０に示す一方、定数が要求されず、；１より多いことができ、０に等しいことができる。したがって、一つ以上の定数を複合インデックス関数に包含するか、しないことができる。予測関数、例えば、例として、式８に対して先に記載したｂ０定数の形成において、一つ以上の定数をインデックス関数と混合することもできる。
【００８１】
重み係数に１を有する項を使用することができる一方、複合インデックス関数は、重み係数によって修正された少なくとも二つの項を包含する。重み係数は、１やゼロではない数値的な値である。好ましくは、誤差パラメータを包含する各項が重み係数によって修正される。より好ましくは、複合インデックス関数の各非定数項が重み係数によって修正される。重み係数は、正または負の値を有することができる。複数の被分析物濃度、異なるヘマトクリットレベル、異なる温度等の組み合わせから収集された実験データの統計的処理を通じ、重み係数を決定することができる。
【００８２】
以下の表１は、５２人のドナーによるドナー調査の２１℃および１８℃における毛細管および静脈血試料から、グルコース出力信号（電流）から取られたデータの多変数回帰の結果である、重み係数およびｐ値を列記する。各ドナーからの各血液試料をグルコースについて二度分析し、データ母集団内の約１０４個のデータ点を与えた。選択された中間出力信号がパルスから記録されたゲートアンペロメトリック入力信号を使用し、試料を分析した。MINITABバージョン１４ソフトウェアを、多変数回帰を実施するように選定されたMulti-Variant Regrssion of Linear Combinations of Multiple Variablesオプションで使用した。他の統計的分析または回帰オプションを使用し、項の重み係数を決定することができる。
【００８３】
【表１】
0006002274.tif 000012
【００８４】
結果としての複合インデックス関数は、下記のように表すことができる：
【００８５】
【数１１】
0006002274.tif 000013
【００８６】
ここで、ΔＳＲｅｇＡは、ΔＳｃａｌ＝（ｉ／Ａｒｅｆ）−Ｓｃａｌとして画定され、ここで、例として、式７に関して先に論じたように、ＡｒｅｆがＹＳＩリファレンス機器から得られたリファレンス被分析物濃度値であり、Ｓｃａｌがリファレンス相関式の傾きである、ΔＳｃａｌを記載する複合インデックス関数である。ΔＳＲｅｇＡ複合インデックス関数からの出力がΔＳｃａｌ値にどの程度良く応じるかを反映するＲ２値は、７７．２％（Ｒ２＊１００％）であった。したがって、Ｒ２値は、複合インデックス関数とＳｃａｌとの間の相関を指示した。より大きいＲ２値は、複合インデックスがΔＳｃａｌの記載においてより良好であることを反映する。
【００８７】
図１Ｂは、複合インデックス関数に包含するための項を選択するための方法を表す。１１２では、複合インデックス関数に電位を包含するための項として、複数の誤差パラメータを選択する。生物学的流体の試料中の光同定可能な種に対応するまたは被分析物のレドックス反応からの出力信号から、誤差パラメータを直接的または間接的に抽出することができる。出力信号から独立して、例えば、熱電対から誤差パラメータを得ることもできる。項は、誤差パラメータではない値を包含することができる。１１４では、一つ以上の数学的手法を使用し、選択された各項の第一の除外値を決定する。数学的手法は、回帰、多変量回帰等を包含することができる。除外値はｐ値等であることができる。数学的手法は、選択された項に関連する重み係数、定数および他の値を提供することもできる。
【００８８】
１１６では、一つ以上の除外テストを除外値に適用し、複合インデックス関数から除外する一つ以上の項を同定する。テスト下の少なくとも一つの項を除外する。１１７では、一つ以上の数学的手法を繰り返し、残りの項の第二の除外値を同定する。１１８では、第二の除外値において、一つ以上の除外テスト下の複合インデックス関数から除外する残りの項が同定されない場合、残りの項は、複合インデックス関数に包含される。１２０では、第二の除外値において、一つ以上の除外テスト下の複合インデックス関数から除外する残りの項が同定された場合、１１７の一つ以上の数学的手法を繰り返し、残りの項の第三の除外値を同定することができる。１１８のように、これらの残りの項を複合インデックス関数に包含することができるか、１２０のように、除外テストにより、除外する一つ以上の項が同定されなくなるまで処理を反復的に繰り返すことができる。
【００８９】
上記の表１は、各項のｐ値も列記する。ｐ値は、項が複合インデックス関数から除去された場合に、複合インデックス関数とΔＳとの間の相関に影響する確率を示す。例として、項の０．０５以上のｐ値は、複合インデックス関数から項を除去すると、複合インデックス関数のΔＳへの相関が低減するであろう確率が５％以上であることを意味する。したがって、ｐ値を除外テストの除外値として使用し、複合インデックス関数から電位を除外するための項を選択することができる。より小さい数値的なｐ値が除外値として選択されるほど、さらなる項が複合インデックス関数から除外される。
【００９０】
除外テストでｐ値を除外値として使用するときには、およそ０．０１〜およそ０．１０の除外ｐ値が好ましく、およそ０．０３〜およそ０．０７の除外ｐ値の値がより好ましい。ｐ値に基づく除外テストに加え、他の除外テストを使用し、複合インデックス関数から除外するための電位項を同定することもできる。複合インデックス関数とΔＳとの間の相関に望ましくない方式で影響しない、項を複合インデックス関数から排除すると、複合インデックス関数とΔＳとの間の所望の相関が許可される。したがって、補正式により、測定性能の所望の改善を達成する一方、より短い分析時間を提供することができる。また、複合インデックス関数からの望ましくない項の排除を通じ、異なるバイオセンサシステムおよび状況を使用して実施された後続の分析の精度を改善することができる。
【００９１】
表１の項に関して、複合インデックス関数からの電位排除のため、０．０５を上回るｐ値を有する項を選択した。したがって、第一の多変数回帰後、複合インデックス関数からの排除に適切であることができる項として、項（Ｒ３／２）（Ｇｒａｗ）、（Ｒ４／３）（Ｇｒａｗ）、ＴｅｍｐおよびＧｒａｗを同定した。（Ｒ４／３）（Ｇｒａｗ）項が最大ｐ値（０．８５２）を示したため、項を排除し、多変数回帰を繰り返した。多変数回帰のこれおよび第三の反復により、ＴｅｍｐおよびＧｒａｗ項が第二および第三に高いｐ値を有することを同定した。（Ｒ４／３）（Ｇｒａｗ）、ＴｅｍｐおよびＧｒａｗ項の排除により、以下の表２に示すように、（Ｒ３／２）（Ｇｒａｗ）項のｐ値が０．０５の除外値下に入ることが予想外に決定された。したがって、（Ｒ３／２）（Ｇｒａｗ）項の重み係数が他の重み係数に対して数値的に小さい（０．００７９９）一方、項は、ΔＳに相関付けるための複合インデックス関数の能力に寄与した。好ましくは、残りの項がテストに合致するまで、除外テストから最も大きい望ましくない逸脱を持つ項の選択および除去の反復的な処理を繰り返す。
【００９２】
【表２】
0006002274.tif 000014
【００９３】
（Ｒ４／３）（Ｇｒａｗ）、ＴｅｍｐおよびＧｒａｗ項の排除後、式１１の複合インデックス関数は、下記のように表すことができる：
【００９４】
【数１２】
0006002274.tif 000015
【００９５】
ΔＳＲｅｇＢ式からの出力がＳｃａｌ値にどの程度良く応じるかを反映するＲ２値は、７７．１％であった。除外テストにより、式１１から除去された項の排除は、項が低減される複合インデックス関数において、ΔＳを記載するための能力の有意な変化の原因にならなかった（０．１）。したがって、表１のデータにおける誤差を記載するための式１２の複合インデックスの能力が保持される一方、式１１に対する項数の有益な低減が提供された。
【００９６】
図５Ａは、ΔＳとＲ４／３インデックス値との相関の表１に関して、先に論じたドナー調査からのデータのグラフである。「ｃａｐ／２１Ｃ」データセットは、約２１℃の毛細管血試料からの相関データを表し、「ｖｅｎ／１８Ｃ」データセットは、約１８℃の静脈血試料からの相関データを表し、「すべて」データセットは、これらの二つの試料と共に、約１８℃の毛細管血試料および約２１℃の静脈血試料からの全般的な相関データを表す。図５Ｂは、式１２から得られた複合インデックス値の関数として、表１のデータについてのΔＳの相関の同様のグラフである。全般的な相関（「すべて」）と異なる温度における個々の相関との間の差は、図５ＡのＲ４／３比率インデックス関数（Ｒ２＝０．６４）よりも図５Ｂの複合インデックス関数（Ｒ２＝０．７７）の方がはるかに小さい。これらのＲ２値間の約０．１３という差は、数値的に小さいものの、Ｒ４／３比率インデックス関数に対し、ΔＳと複合インデックス関数との間の相関が１３％改善したことを表す。結果的に、バイオセンサは、以下の式１３として表された単一の予測関数を使用し、２１℃および１８℃の温度における毛細管および静脈血試料のすべての四つのケースを補正することができる。
【００９７】
【数１３】
0006002274.tif 000016
【００９８】
式１３では、複合インデックス関数であるΔＳＲｅｇＢは、式１２で表されたとおりであり、例として、式８に関して先に記載したように、１．００４３および０．１３０８の値がそれぞれｂ１およびｂ０（「すべて」データの図５Ｂのプロットから）である。
【００９９】
ΔＳに対応する一つ以上の複合インデックス関数を使用すると、混合バイアスの標準偏差によって測定されるバイアス拡散を低減させることができる。混合バイアスの標準偏差がより小さいほど、バイアス拡散がより小さく、試料中の被分析物の分析がより正確および／または精密である。分析の測定性能を改善することにおける補正の有効性は、バイアス母集団の標準偏差（ＳＤ）の低減に直接的に影響する、ΔＳと一つ以上のインデックス関数との間の相関に直接的に関連する。相関係数Ｒ２により、ΔＳと一つ以上のインデックスまたは予測関数との間の相関を測定することができる。そのため、Ｒ２値が高いほど、ΔＳと一つ以上のインデックスまたは予測関数との間の相関がより良好であり、混合バイアスのＳＤ値の低減がより大きく、補正後のバイアス拡散がより小さい。好ましい複合インデックス関数は、ΔＳとのおよそ０．６以上のＲ２相関値を有する。より好ましい複合インデックス関数は、ΔＳとのおよそ０．７以上のＲ２相関値を有する。好ましいインデックスまたは予測関数は、データ母集団の混合バイアスについて、５よりも少ないＳＤ値を提供する。複合インデックス関数を包含する好ましい予測関数は、データ母集団の混合バイアスについて、４よりも少ないＳＤ値を、より好ましくは、データ母集団の混合バイアスについて、３よりも少ないＳＤ値を提供する。
【０１００】
標準偏差とバイアス拡散との間の経験的な関係は、以下の表３に観察される。表１に関して先に記載され、２１℃および１８℃でグルコースについて分析された毛細管血試料について、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックスおよび複合インデックス補正の前後の±１０％混合バイアス限界に入った、混合バイアスの平均値、混合バイアスのＳＤおよび濃度分析（データ母集団）のパーセントを列記している。「Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐ」という略号を使用し、表４に関してさらに論じるように、Ｒ４／３インデックス関数および温度インデックス関数で補正を記載する。
【０１０１】
【表３】
0006002274.tif 000017
【０１０２】
補正なしの決定された被分析物濃度（Ｇｒａｗ）から計算されたような混合バイアスの平均値は、ゼロバイアスに対し、１８℃および２１℃データ母集団の両方がマイナスにオフセットされていることを示した。２１℃では、混合バイアスの−１．０３という平均値は、バイオセンサシステムの誤差内にあると考えられる。しかし、１８℃では、混合バイアスの−９．２９という平均値は、温度誤差に帰すことができると考えられる。より低い温度の１８℃データでは、９という有意により高い数値的な値は、システムからの非補正データが±１０混合バイアス限界のより低い境界に集中し、ゼロバイアスの中心から有意に乖離していることを指示した。したがって、データ母集団のおよそ半分は、±１０混合バイアス限界の境界の外部にあった。
【０１０３】
２１℃データセットでは、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正は、２単位（６．３１５−４．２３＝２．０８５）を上回る標準偏差の低減を提供した。平均すると、５単位以下の標準偏差により、データのおよそ９５％が±１０％混合バイアス限界内に、データのおよそ６３％が±５％混合バイアス限界内に置かれるため、この２単位を上回る低減は、有意である。したがって、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正は、２１℃データのおよそ９８％を±１０％混合バイアス限界の境界内に、データのおよそ７７％を±５％混合バイアス限界の境界内に収めた。
【０１０４】
Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正に対し、複合インデックス関数補正は、追加的に約０．５単位の標準偏差を低減させた。したがって、複合インデックス補正は、データのおよそ９９％を±１０％混合バイアス限界の境界内に、データのおよそ８８％を±５％混合バイアス限界の境界内に収めた。このデータでは、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正に対する複合インデックス補正の改善は、無補正に対してＲ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正で観察されたように大きくない一方、データセットがより少なく集中している（混合バイアスの平均値がより大きい）ときに、摂動に対するシステムの耐性が有意に増大する。
【０１０５】
摂動耐性は、分析において誤差が存在するときに、システムが正確および／または精密な被分析物濃度値をどの程度良く提供するか、として見なすことができる。１０から標準偏差の２倍を差し引き、摂動耐性インジケータ（ＰＲＩ）を提供することにより、摂動耐性を決定する。表３の２１℃データ母集団について、ＰＲＩは、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正では１．５４（１０−２＊４．２３）であり、複合インデックス関数補正では２．６（１０−２＊３．７）である。非補正２１℃データが１の数値的な平均値に実質的に集中しているため、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正に対し、複合インデックス関数補正によって提供されたＰＲＩの約６８％の増大により、データの追加的な１パーセントが±１０％混合バイアス限界の境界内に移行する。
【０１０６】
しかし、１８℃データについて、混合バイアスの平均値の数値的な増大として観察されたように、未補正データの拡散の原因となる誤差により、システムが摂動されると、複合インデックス関数補正によって提供される恩典が有意に増大した。摂動された１８℃データでは、標準偏差は、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正を通じて２．２単位低減し、複合インデックス関数補正を通じてさらに約０．５単位低減した。したがって、複合インデックス関数補正は、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正に対し、両方の温度で標準偏差における約０．５単位のＳＤ低減を提供した。これは、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数による補正に対し、高いバイアスデータを許容可能範囲内に収めるための促進された能力を有する、複合インデックス関数補正を生み出す。
【０１０７】
１８℃データのＰＲＩ値を決定すると、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正が０．５８の値を提供した一方、複合インデックス関数補正は、１．６４の値を提供し、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正を超えて、複合数のＰＲＩが約１８０％増大した。複合インデックス関数補正によって提供されたＰＲＩの６８％の増大により、密接にグループ化された２１℃データの追加的な１％が±１０％混合バイアス限界の境界限界内に移行した一方、複合インデックス関数補正によって提供されたＰＲＩの１８０％の増大により、数値的により高い平均値の１８℃データの３倍相当（３．４％）を超えて±１０％混合バイアス限界の境界限界内に移行した。したがって、非補正データの誤差が大きいほど、±１０％混合バイアス限界の境界内へのバイアスの低減において、より良好な複合インデックス関数補正が実施された。
【０１０８】
複合インデックス関数補正は、より高い２１℃温度では、非補正データ点に対し、±１０％混合バイアス限界の境界内のデータ点の百分率として約１７％（９９．１−８４．９／８４．９＊１００％）の増大を、より低い１８℃温度では、非補正データ点に対し、±１０％混合バイアス限界の境界内のデータ点の百分率として約７８％（９８．１−５５．２／５５．２＊１００％）の増大を提供した。この実質的に集中した未補正データについて、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数と複合インデックス関数補正との間の差が大きくなかった一方、より少数の分析が±１０％混合バイアス限界の境界の外部にあるであろうがため、複合インデックス関数補正によって提供された改善は、有意である。バイアス限界の外部の指示値数を低減させることにより、例として、血液グルコースをモニタリングしているときに、患者による正確な治療のため、より多くの得られた指示値を使用することができる。追加的に、患者による分析の破棄および繰り返しの必要を低減させることもできる。
【０１０９】
図６Ａは、ΔＳとＲ４／３インデックス値との相関について、表１に対して先に論じた２１℃の毛細管および静脈血試料のグラフである。図６Ｂは、同一のデータのΔＳと、式１２の複合インデックス値との相関のグラフである。これらのグラフのＲ２値は、それぞれ、０．５９９８および０．７２６８であり、ΔＳへのＲ４／３インデックス関数の相関に対し、ΔＳへの複合インデックス関数の相関の約２１％（０．７２６９−０．５９９８／０．５９９８）の改善を指示した。同様に、図６Ｃおよび図６Ｄは、１８℃の毛細管および静脈血試料について、Ｒ４／３インデックス値（図６Ｃ）および式１２からの複合インデックス値（図６Ｄ）のΔＳへの相関をプロットする。Ｒ４／３および複合インデックス関数のＲ２値（それぞれ０．６３０７および０．７１５４）の比較は、Ｒ４／３インデックス関数のΔＳへの相関に対し、複合インデックス関数のΔＳへの相関の約１３．５％（０．７１５４−０．６３０７／０．６３０７）の改善を示す。
【０１１０】
傾き偏差、ΔＳおよび／または関連する複合インデックス関数を正規化し、被分析物濃度と出力信号との相関における％バイアスを表すことができる。正規化では、傾き偏差、インデックスもしくは複合インデックス関数または他のパラメータを変数によって調整（乗除等）して、パラメータの変化の統計的効果を低減させ、パラメータの変動の分化を改善し、パラメータ、その組み合わせ等の測定を標準化する。
【０１１１】
以下の表４は、決定された未処理グルコース濃度と、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正および項に温度を包含する複合インデックス関数補正の結果である、補正されたグルコース濃度とを比較する。表１に関して先に論じたドナー調査からのデータについて、データ母集団の混合バイアスの標準偏差（ＳＤ）に加え、±１０％、±８％および±５％混合バイアス限界内に入るパーセントを決定した。選択された中間出力信号がパルスから記録されたゲートアンペロメトリック入力信号を使用し、試料を分析した。
【０１１２】
【表４】
0006002274.tif 000018
【０１１３】
ΔＳｃａｌ（記録された電流値から観察された）をＲ４／３と比較することによって決定され、ａ１およびａ０がそれぞれ傾きおよび切片を表す、予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）＝ａ１＊Ｒ４／３＋ａ０でＲ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正を実施した。データの温度感度ΔＳＴも関係を使用して決定した：
【０１１４】
【数１４】
0006002274.tif 000019
【０１１５】
ここで、ｆ（Ｉｎｄｅｘ）Ｔｅｍｐは、先に記載したとおりであり、Ｔが温度であり、ｃ１およびｃ０がそれぞれ傾きおよび切片を表す。
【０１１６】
その後、関係を使用して、補正されたグルコース濃度を決定した：
【０１１７】
【数１５】
0006002274.tif 000020
【０１１８】
ここで、ｉがバイオセンサシステムからの出力信号の値であり、Ｉｎｔがリファレンス相関式の切片であり、Ｇｃｏｒｒが試料の補正されたグルコース濃度である。
【０１１９】
ＹＳＩリファレンス機器によって決定されたような試料のリファレンスグルコース濃度である、Ｇｒｅｆが試料の７５デシリットル当たりグルコースmg（mg/dL）よりも少ない場合、関係Ｇｃｏｒｒ−Ｇｒｅｆを通じ、±１０％、±８％または±５％混合バイアス限界の境界内に入るデータ点（補正されたグルコース試料濃度）の百分率を決定した。関係１００％＊（Ｇｃｏｒｒ−Ｇｒｅｆ）／Ｇｒｅｆを使用し、データ点が７５mg/dLを上回るか、等しいときに境界限界内に入る、補正されたグルコース試料濃度の百分率を決定した。
【０１２０】
先に記載したように、項、定数および重み係数を選択することにより、試料からの中間電流、温度値およびＧｒａｗから決定された誤差パラメータで複合インデックス関数補正を実施した。ｐ値を使用し、複合インデックス関数ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）に項を包含するための除外テストを実施した。その後、ΔＳｃａｌをｆ（ＣＩｎｄｅｘ）と比較し、ｂ１およびｂ０がそれぞれ傾きおよび切片を表す、ΔＳｃａｌ＝ｂ１＊ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）＋ｂ０を得た。ｂ１が約１であり、および／またはｂ０が約ゼロであるとき、ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）は、これらの修正の一つまたは両方なしでΔＳを近似することができる。先のように、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正について、±１０％、±８％または±５％混合バイアス限界の境界内に入る、データ点の百分率（各試料の補正されたグルコース濃度）を決定した。
【０１２１】
最も狭い±５％混合バイアス限界の境界内に入る被分析物濃度の百分率を考慮すると、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正では「すべて」の試料の約７２％が境界内に置かれた一方、複合インデックス関数補正では、試料の約８２％が境界内に置かれた。これは、最も狭い±５％混合バイアス限界内に入る、補正された被分析物濃度値の総合的な数が約１４％（８２−７２／７２＊１００）増大したことを表す。両方の方法が温度差の補正を包含したとしても、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正に対し、複合インデックス関数補正によって提供された測定性能のこの有意な増大が観察された。したがって、±５％混合バイアス限界の測定性能カットオフでは、患者は、複合インデックス関数補正を使用したグルコースバイオセンサシステムにおいて、Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐインデックス関数補正を使用した同一のグルコースバイオセンサシステムよりも約１４％少数の分析を破棄および繰り返すことが求められるであろう。補正が欠如した同一のグルコースバイオセンサシステムは、±５％混合バイアス限界において、グルコース分析の約５６％を破棄することを要求し、非補正システムは、事実上、±５％混合バイアス限界の測定性能カットオフを達成するために無効であろう。Ｒ４／３＋Ｔｅｍｐと複合インデックス関数補正との間で、四つの個々の各データ母集団について、バイアスの標準偏差の有意な減少（平均して〜０．６単位）が観察された。
【０１２２】
図６Ｅは、ヘマトクリット感度のグラフを混合バイアス対％Ｈｃｔとして図示する。非補正の決定されたグルコース濃度に対し、複合インデックス関数補正は、ヘマトクリット感度をおよそ−１．１１（バイアス／％バイアス）／％Ｈｃｔから、およそ−０．３（バイアス／％バイアス）／％Ｈｃｔに低減させ、約７０％の低減であった。したがって、複合インデックス関数補正は、ヘマトクリットバイアスによる測定性能の低減に対する分析システムの感受性を実質的に低減した。
【０１２３】
ΔＳに加え、インデックス関数は、傾き偏差の正規化された形態であるΔＳ／Ｓを表すことができる。したがって、ΔＳ／ＳをΔＳに代入することができる。例として、関係ΔＳ／ＳｃａｌまたはＳ／Ｓｃａｌを通じ、正規化を達成することができる。そのように、リファレンス相関式Ｓｃａｌの傾きにより、式７の傾き偏差ΔＳを正規化し、結果として、ΔＳ／Ｓｃａｌとインデックス関数との間に補正相関をもたらすことができる。
【０１２４】
式７では、ΔＳをＳｃａｌで下記のように除す：
【０１２５】
【数１６】
0006002274.tif 000021
【０１２６】
ΔＳ／Ｓｃａｌに、複合インデックス関数を包含することができる予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を代入し、下記のように表すことができる：
【０１２７】
【数１７】
0006002274.tif 000022
【０１２８】
式１７の予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を下記のように式１６に代入することができる：
【０１２９】
【数１８】
0006002274.tif 000023
【０１３０】
傾き偏差ΔＳを解くと、下記の関係が提供される：
【０１３１】
【数１９】
0006002274.tif 000024
【０１３２】
Ｓｃａｌによる傾き偏差ΔＳの正規化は、Ｓｃａｌの異なる較正から電位効果を実質的に除去することができる。
【０１３３】
式７の傾き偏差ΔＳを乗算により、正規化された傾き関数ＳＮＭＬで正規化し、結果として、ＳＮＭＬと複合インデックス関数との間に補正相関をもたらすこともできる。正規化された傾き関数ＳＮＭＬは、下記のように表すことができる：
【０１３４】
【数２０】
0006002274.tif 000025
【０１３５】
式２０を式７に代入し、ＳＮＭＬを予測関数ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）に置き換えると、下記の関係が提供される：
【０１３６】
【数２１】
0006002274.tif 000026
【０１３７】
図１Ｃは、測定装置での使用のため、ヘマトクリット調整されたドナー血液試料から複合インデックス関数を決定する方法を表す。１２２では、複数の環境的状況において、複数のテストセンサにより、公知のリファレンスグルコース濃度を有する、ヘマトクリット調整された複数の血液試料の実験グルコース濃度を決定する。リファレンス機器を使用し、公知の被分析物濃度を決定することができる。１２３では、リファレンス温度およびリファレンス％Ｈｃｔで決定された公知のグルコース濃度から、複数のテストセンサのリファレンス相関の傾きおよび切片を決定する。１２４では、複数のドナー血液試料のリファレンスグルコース濃度を決定する。ドナー血液試料は、変動するグルコース濃度およびヘマトクリットレベルを有することができる。複数のドナー血液試料のリファレンスグルコース濃度をリファレンス温度で決定することができる。１２５では、場合により、ヘマトクリット調整された複数の血液試料グルコース濃度データを複数のドナー血液試料グルコース濃度データと混合する。１２６では、一つ以上の出力信号値のデータから、項を選択する。一つ以上の物理的特性、環境的状況、濃度値等について、項を選択することもできる。１２７では、項の重み係数および任意の定数を決定する。１２８では、複合インデックス関数に包含するための重み係数および任意の定数に応じ、項を選択する。
【０１３８】
以下の表５は、毛細管および静脈血試料（およそ１０６個の試料）と、試料のヘマトクリット含有量をおよそ２０〜およそ６０％Ｈｃｔに調整するため、静脈血を添加した試料（およそ６０個の試料）とについて、決定されたグルコース濃度データを提供する。したがって、図１Ｃの１２２に一般的に記載されるているように、ヘマトクリット調整された血液試料を作成した。表１に関して先に論じたように、ドナー調査から決定された先行する被分析物濃度と違い、表５のグルコース濃度は、グルコースについて分析された血液試料と異なる血液試料から導出された、複合インデックス関数を使用して決定した。したがって、表５のバイアスを補正するため、測定装置によって具現化された複合インデックス関数は、異なる試料母集団から先に決定した。除外値を０．０５としてｐ値除外テストを使用し、複合インデックス関数に包含するための項を選択した。除外後、複合インデックス関数に残った項は、：Ｒ４／３、Ｒ５／４、Ｒ５／４＊Ｇｒａｗ、Ｒ／５４＊Ｔｅｍｐ、Ｒ４／３＊Ｔｅｍｐ、Ｒ４／３＊Ｒ５／４、Ｒ４／３＊Ｒ５／４＊Ｇｒａｗ、Ｒ４／３＊Ｒ５／４＊ＴｅｍｐおよびＴｅｍｐであった。複合インデックス関数は、各項の正または負の重み係数および初期定数を包含した。
【０１３９】
補正式を使用し、一般的な形態を有する血液試料の補正されたグルコース濃度を決定した：
【０１４０】
【数２２】
0006002274.tif 000027
【０１４１】
ここで、ｆ（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）＝ｂ１＊ｆ（ＣＩｎｄｅｘ）＋ｂ０＝ΔＳ／Ｓであり、傾き偏差の正規化された形態である。
【０１４２】
予測関数がΔＳ／Ｓを近似しているときには、ｂ１＝１±０．２であれば、ｂ１の代用として理論値である１を使用することができ、好ましくは、ｂ１＝１±０．１５であれば、ｂ１の代用として１を使用することができ、より好ましくは、ｂ１＝１±０．１であれば、ｂ１の代用として１を使用することができる。予測関数がΔＳ／Ｓを近似しているときには、ｂ０＝０±０．０３であれば、ｂ０の代用として理論値であるゼロを使用することができ、好ましくは、ｂ０＝０±０．０２であれば、ｂ０の代用としてゼロを使用することができ、より好ましくは、ｂ０＝０±０．０１であれば、ｂ０の代用としてゼロを使用することができる。他の偏差カットオフを使用し、ｂ１、ｂ０または両方の理論値を使用することができるときを決定することができる。ｂ１および／またはｂ０に理論値１および０を代入することに加え、同一または他の偏差カットオフに基づき、探索表等からの所定値を代入することができる。
【０１４３】
このデータ母集団では、ｂ１が１．０８であり、ｂ０が０．０１２であった。したがって、ｂ１を１と推定し、ｂ０を０と推定した。式からｂ１およびｂ０を排除すると、下記のような関係が提供される：
【０１４４】
【数２３】
0006002274.tif 000028
【０１４５】
したがって、ΔＳ／Ｓを表す複合インデックス関数を使用し、試料のグルコース濃度に対応する出力電流値を試料の補正されたグルコース濃度に変換した。あるいは、複合インデックス関数と、下記のように一般的な形態を有する式とを使用し、未補正のグルコース濃度値から、補正されたグルコース濃度値を決定することができる：
【０１４６】
【数２４】
0006002274.tif 000029
【０１４７】
【表５】
0006002274.tif 000030
【０１４８】
人工的に延伸された（３０〜５０％からおよそ２０〜６０％まで）ヘマトクリット範囲を包含する試料では、複合インデックス関数補正は、決定された被分析物濃度の少なくとも９６％を±１０％混合バイアス限界の境界内に、決定された被分析物濃度のおおよそ９４％を±８％混合バイアス限界内に収めた。これは、添加静脈試料のおよそ５８％のみが±１０％混合バイアス限界の境界内に入った非補正の分析に対し、有意な改善であり、６０％を上回る改善（９６−５８／５８＊１００）であった。未補正濃度値に対し、補正された濃度値では、四つの各データ母集団の混合バイアスの標準偏差も少なくとも１．５単位減少した。非補正の被分析物濃度に対し、補正された被分析物濃度のより大きい正確性および精度は、図６Ｆのゼロ混合バイアスラインの周辺におけるより密接なグループ化によって示されている。これらの結果は、複合インデックス関数が異なる試料間で移動可能であり、測定装置での先々の使用のため、実験室で決定することができることを確立する。
【０１４９】
図７は、生物学的流体の試料中の被分析物濃度を決定する、バイオセンサシステム７００の概略表記を図示する。バイオセンサシステム７００は、卓上型装置、携帯型または手持ち式装置等を包含する、任意の分析的機器で具現化することができる、測定装置７０２およびテストセンサ７０４を包含する。測定装置７０２およびテストセンサ７０４は、電気化学的センサシステム、光学センサシステム、その組み合わせ等を具現化するように適応させることができる。バイオセンサシステム７００は、少なくとも一つのΔＳ値により、出力信号から被分析物濃度を決定するための相関を調整する。ΔＳ調整された相関は、試料の被分析物濃度の決定におけるバイオセンサシステム７００の測定性能を改善することができる。バイオセンサシステム７００を利用し、グルコース、尿酸、乳酸塩、コレステロール、ビリルビン等の被分析物濃度を包含する、被分析物濃度を決定することができる。具体的な機器構成が示される一方、バイオセンサシステム７００は、追加的な構成要素を持つ機器構成を包含する、他の機器構成を有することができる。
【０１５０】
テストセンサ７０４は、容器７０８と、開口７１２を持つ流路７１０とを形成している、ベース７０６を有する。容器７０８および流路７１０は、脱気口を持つ蓋で被覆することができる。容器７０８は、部分的に閉鎖された体積を画定する。容器７０８は、液体試料を貯留することを補助する組成物、例えば、水膨潤性ポリマーまたは多孔性ポリマーマトリクスを含有することができる。容器７０８および／または流路７１０に試薬を堆積させることができる。試薬は、一つ以上の酵素、バインダ、メディエータ等の種を包含することができる。試薬は、光学システムのための化学的インジケータを包含することができる。テストセンサ７０４は、容器７０８に近接して配設された試料インタフェース７１４を有することもできる。試料インタフェース７１４は、部分的または全面的に容器７０８を包囲することができる。テストセンサ７０４は、他の機器構成を有することができる。
【０１５１】
光学センサシステムでは、試料インタフェース７１４は、試料を視認するための光学ポータルまたは窓を有する。本質的に透明な材料により、光学ポータルを被覆することができる。試料インタフェースは、容器７０８の反対側に光学ポータルを有することができる。
【０１５２】
電気化学的システムでは、試料インタフェース７１４は、作用電極および対電極に接続された導体を有する。電極は、実質的に同一の平面にあるか、一つより多い平面にあることができる。容器７０８を形成しているベース７０６の表面上に電極を配設することができる。電極は、容器７０８内に延伸または突出することができる。絶縁体層は、導体および／または電極を部分的に被覆することができる。試料インタフェース７１４は、他の電極および導体を有することができる。
【０１５３】
測定装置７０２は、センサインタフェース７１８およびディスプレイ７２０に接続された電気回路７１６を包含する。電気回路７１６は、信号生成器７２４、任意の温度センサ７２６および記憶媒体７２８に接続されたプロセッサ７２２を包含する。
【０１５４】
信号生成器７２４は、プロセッサ７２２に応答して、センサインタフェース７１８に電気入力信号を提供する。光学システムでは、電気入力信号を使用し、センサインタフェース７１８内の検出器および光源を動作させるか、制御することができる。電気化学的システムでは、センサインタフェース７１８により、電気入力信号を試料インタフェース７１４に伝達し、生物学的流体の試料に電気入力信号を適用することができる。電気入力信号は、電位または電流であることができ、定数か、変数か、例えば、ＤＣ信号オフセットでＡＣ信号を適用するときには、その組み合わせであることができる。電気入力信号は、単一のパルスとしてか、複数のパルス、シーケンスまたはサイクルで適用することができる。信号生成器７２４は、生成器−記録器として、センサインタフェースからの出力信号を記録することもできる。
【０１５５】
任意の温度センサ７２６は、テストセンサ７０４の容器内における試料の温度を決定する。試料の温度は、測定されるか、出力信号から計算されるか、周囲温度またはバイオセンサシステムを具現化した装置の温度の測定と同一または同様と仮定されることができる。温度は、サーミスタ、温度計または他の温度感知装置を使用して測定することができる。他の手法を使用し、試料温度を決定することができる。
【０１５６】
記憶媒体７２８は、磁気、光学または半導体メモリ、もう一つの記憶装置等であることができる。記憶媒体７２８は、固定されたメモリ装置、着脱可能なメモリ装置、例えば、メモリカードであるか、遠隔からアクセスされる等であることができる。
【０１５７】
プロセッサ７２２は、記憶媒体７２８に記憶されたコンピュータ読取可能なソフトウェアコードおよびデータを使用し、被分析物の分析およびデータ処置を具現化する。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８におけるテストセンサ７０４の存在、テストセンサ７０４への試料の適用、使用者入力等に応答して、被分析物の分析を開始することができる。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８に電気入力信号を提供するように、信号生成器７２４を誘導する。プロセッサ７２２は、温度センサ７２６から試料温度を受信する。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８から出力信号を受信する。試料中の被分析物の反応に応答して、出力信号が生成される。光学システム、電気化学的システム等を使用して、出力信号を生成することができる。プロセッサ７２２は、先に論じたように相関式を使用し、出力信号から、ΔＳ補正された被分析物濃度を決定する。被分析物分析の結果をディスプレイ７２０に出力することができ、記憶媒体７２８に記憶することができる。
【０１５８】
被分析物濃度と出力信号との間の相関式は、グラフ的、数学的、その組み合わせ等で表すことができる。相関式は、一つ以上のインデックス関数を包含することができる。相関式は、記憶媒体７２８に記憶されたプログラム番号（ＰＮＡ）表、もう一つの探索表等によって表すことができる。定数および重み係数も記憶媒体７２８に記憶することができる。記憶媒体７２８に記憶されたコンピュータ読取可能なソフトウェアコードにより、被分析物分析の具現化に関する命令を提供することができる。コードは、本明細書に記載の機能性を記載または制御する、オブジェクトコードまたは任意の他のコードであることができる。被分析物の分析からのデータは、プロセッサ７２２における減衰率、Ｋ定数、比率、関数等の決定を包含する、一つ以上のデータ処置の対象であることができる。
【０１５９】
電気化学的システムでは、センサインタフェース７１８は、テストセンサ７０４の試料インタフェース７１４内の導体に接続しているか、電気的に連通している、接触を有する。センサインタフェース７１８は、信号生成器７２４からの電気入力信号を、接触を通じ、試料インタフェース７１４内のコネクタに伝達する。センサインタフェース７１８は、試料からの出力信号を、接触を通じ、プロセッサ７２２および／または信号生成器７２４にも伝達する。
【０１６０】
光吸収および光生成光学システムでは、センサインタフェース７１８は、光を収集および測定する検出器を包含する。検出器は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルを通じ、液体センサからの光を受信する。光吸収光学システムでは、センサインタフェース７１８は、光源、例えば、レーザ、光放出ダイオード等も包含する。入射ビームは、反応生成物による吸収のために選択された波長を有することができる。センサインタフェース７１８は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルを通じ、光源からの入射ビームを誘導する。検出器は、光学ポータルに対して角度、例えば、４５°に位置し、試料から反射して戻った光を受信することができる。検出器は、試料の光源とは他の側において、光学ポータルに近接して配置され、試料を通じて伝達された光を受信することができる。検出器は、もう一つの場所に位置し、反射および／または伝達された光を受信することができる。
【０１６１】
ディスプレイ７２０は、アナログまたはデジタルであることができる。ディスプレイ７２０は、数値的な指示値を示すように適応されたＬＣＤ、ＬＥＤ、ＯＬＥＤ、真空蛍光または他のディスプレイを包含ことができる。他のディスプレイを使用することもできる。ディスプレイ７２０は、プロセッサ７２２に電気的に連通している。例えば、プロセッサ７２２との無線連通のときには、ディスプレイ７２０が測定装置７０２から別個であることができる。あるいは、例えば、測定装置７０２が遠隔の演算装置、投薬注入ポンプ等と電気的に連通しているときには、測定装置７０２からディスプレイ７２０を排除することができる。
【０１６２】
使用では、液体を開口７１２に導入することにより、分析のための液体試料を容器７０８内に移動させる。液体試料は、流路７１０を通じて流動し、容器７０８に充填される一方、先に含有されていた空気を追い出す。液体試料は、流路７１０および／または容器７０８に堆積された試薬と化学的に反応する。
【０１６３】
テストセンサ７０２は、測定装置７０２に近接して配設されている。近接は、試料インタフェース７１４がセンサインタフェース７１８と電気および／または光学連通にある位置を包含する。電気連通は、センサインタフェース７１８内の接触と試料インタフェース７１４内の導体との間における、入力および／または出力信号の移動を包含する。光学連通は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルとセンサインタフェース７１８内の検出器との間における、光の移動を包含する。光学連通は、試料インタフェース７１４内の光学ポータルとセンサインタフェース７１８内の光源との間における、光の移動も包含する。
【０１６４】
プロセッサ７２２は、温度センサ７２６から試料温度を受信する。プロセッサ７２２は、センサインタフェース７１８への入力信号を提供するように、信号生成器７２４を誘導する。光学システムでは、センサインタフェース７１８は、入力信号に応答して、検出器および光源を動作させる。電気化学的システムでは、センサインタフェース７１８は、試料インタフェース７１４を通じ、試料への入力信号を提供する。プロセッサ７２２は、先に論じたように、試料中の被分析物のレドックス反応に応答して生成された、出力信号を受信する。
【０１６５】
プロセッサ７２２は、試料の被分析物濃度を決定する。測定装置は、少なくとも一つのΔＳ値により、被分析物濃度と出力信号との間の相関を調整する。傾き調整された相関および出力信号から、被分析物濃度を決定する。先に記載したように、正規化手法を使用することもできる。
【０１６６】
本発明の様々な態様を記載した一方、当業者には、本発明の範囲内で他の態様および具現化が可能であることが明らかである。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７】
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