(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物：
【化１】
0005905028.tif 000056
又は医薬として許容し得るその塩
(式中、
環Pは、1から3個のN原子；又は1個のN原子及び1個のS原子を含有する5から10員のヘテロアリール環から選択され、かつ環Qは、6から14個の炭素原子を有するアリール環、又は、それぞれ独立にS及びNから選択される1個又は2個のヘテロ原子を含有する5から6員のヘテロアリール環から選択され、任意に、環P及び環Qは、1以上の同一又は異なる基R3によって置換され;
R1は、水素又は-C1〜8-アルキルから選択され；
R2は、アリール、ピリジル、チエニル又はピラゾリルから選択され、かつ、1以上の同一又は異なる基R3によって任意に置換され;
X及びYは独立に、C=O、及びC=Sからなる群から選択され;
R3は、P上で置換される場合、ハロゲン、-C1〜8-アルキル、及びアリールからなる群から選択され；
R3は、Q上で置換される場合、ハロゲン、-OH、-C1〜8-アルキル、-O-C1〜8-アルキル、-O-アリール、ヘテロアリール、及び-C1〜8アルキル-O-C1〜8アルキルからなる群から選択され；
R3は、R2上で置換される場合、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N3、-C1〜8-アルキル、-O-C1〜8-アルキル、-C1〜8ハロアルキル、-アリール（アミノスルホニルで置換されていてもよい）、イミダゾリル（アルキルで置換されていてもよい）、イミダゾリルアルキル、及びピペラジニルアルキル（アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択される。)。
【請求項２】
環Pが、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピラジン、ピリミジン、キノキサリン、キナゾリン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリダジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピリド[2,3-b]ピラジンから選択され、かつ、環Qが、フェニル、ナフチル、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピラジン、ピリミジンから選択され、任意に、環P及び環Qが、1以上の同一又は異なる基R3によって置換される、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が、水素又は-C1〜8-アルキルから選択される、請求項1又は2記載の化合物。
【請求項４】
R2が、1以上の同一又は異なる基R3によって任意に置換されたアリールである、請求項1、2又は3記載の化合物。
【請求項５】
XとYが両方ともC=Oである、請求項1から4のいずれか1項記載の化合物。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、式(I)の化合物、又は医薬として許容し得るその塩：
2,4,6-トリクロロ-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-ヨード-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2,6-ジクロロベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
2,4,6-トリクロロ-N'-[3-[2-(2-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)エチニル]-4-メチルベンゾイル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-[2-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)エチニル]-4-メチルベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-[2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)エチニル]-4-メチルベンゾヒドラジド、
N'-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(キノキサリン-2-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2,6-ジクロロベンゾイル)-4-メチル-3-[(イミダゾ(1,2-b)ピリダジン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(6-フルオロ-3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド、
N'-(2-クロロ-6-フルオロベンゾイル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2011年1月21日に出願された、参照により本明細書に組み込まれるインド特許出願第184/MUM/2011号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤としての新規のジアリールアセチレンヒドラジドに、その調製のためのプロセスに、及び温血動物におけるチロシンキナーゼに関連する障害の治療的処置のための医薬組成物の調製における該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
(発明の背景)
タンパク質チロシンキナーゼは現在、いくつかの障害の治療における、特に増殖性障害の治療における薬物開発のための重要な分子標的と認識されている。チロシンキナーゼ活性の調節不全は、それによって癌細胞が、成長、増殖、及び生存に対する正常な生理的制約を逃れるような主要機構として現れる。
【０００４】
チロシンキナーゼ(TK)は、ATPからポリペプチド中のチロシン残基へのリン酸の移動を触媒する酵素である。ヒトゲノムは、約90個のTK遺伝子及び43個のTK様遺伝子を含有しており、その産物は、細胞の増殖、生存、分化、機能、及び運動性を含めた、非常に様々な細胞事象を制御する。
【０００５】
TKは、2つの主なクラス、すなわち受容体型TKと非受容体型TKに分類される。どちらのタイプのTKの活性も厳しい制御下にあり、その結果、非増殖性細胞のチロシル(tyrosyl)リン酸化タンパク質のレベルは非常に低い。受容体TKは、リガンドが細胞外ドメインに結合すると、結果として受容体オリゴマー化、自己抑制的な膜近傍相互作用の混乱、及び該キナーゼの活性化ループ内の調節チロシンの自己リン酸化が起こり、活性化されるようになる。活性化後、自己リン酸化によって、シグナルタンパク質のための結合部位が作られ、シグナルタンパク質が膜に集められ、複数のシグナル経路が活性化される。
【０００６】
c-Ablなどの非受容体型TKは、抑制性の細胞タンパク質、脂質によって、また、分子内の自己抑制を通して、不活性な状態で維持される。非受容体型TKは、阻害剤の解離を通した様々な細胞内シグナルによって、また、膜貫通受容体への動員(オリゴマー化及び自己リン酸化が引き起こされる)によって、また、他のキナーゼによるトランスリン酸化を通して活性化される。TKシグナル伝達は、リン酸チロシル(tyrosyl)を加水分解するチロシンホスファターゼの作用を通して、また、抑制分子の導入によって、一部停止される。
【０００７】
変異、過剰発現、又は正常に機能していない自己調節機構に起因するTK活性の調節不全は、癌を含めた多くの疾患に関与している。TKの複数レベルの調節を考慮すると、TKが癌細胞においていくつかの方式で調節不全にされることは当然である。血液の癌におけるTK活性化の共通の機構は、通常、均衡型の(balanced)染色体転座の結果としての、受容体型又は非受容体型TKとパートナータンパク質との融合である。この機構の主要な例は、Bcr-Abl、すなわちCMLにおける非受容体型融合TKである。ここでは、Bcrにおける四量体形成ドメインは、オリゴマー化及び自己リン酸化を通したAbl触媒活性の自己抑制に打ち勝つ。いくつかの受容体TKと共に、融合タンパク質における膜近傍抑制ドメインの不在は、活性化に寄与する。TK調節不全の第2の重要な機構は、キナーゼの自己調節を混乱させる変異である。急性骨髄性白血病(AML)におけるFms様チロシンキナーゼ3(FLT3)受容体における変異は、リガンドの非存在下で該TKを活性にする;別の例では、非小細胞性肺癌のサブセットにおける上皮成長因子受容体(EGFR)のキナーゼドメインにおける小さな欠失及び点変異は、受容体のそのリガンドに対する感受性を増大させ、受容体シグナル伝達を変化させる。TK調節不全の第3の機構は、受容体TK、そのリガンド、又はこれらの両方の発現増大又は異常発現である。例としては、乳癌における受容体TK ErbB2(HER-2/neu)の過剰発現、及びt(11;17)を伴う隆起性皮膚線維肉腫における血小板由来増殖因子(PDGF)(すなわち受容体TKリガンド)の変異型の過剰発現が挙げられる。最後に、TK活性の増大は、TK活性を制限する因子の減少、例えば、チロシンホスファターゼ活性の減衰又はTK阻害タンパク質の発現の低下などに起因し得る。異常なTK活性化は、悪性細胞の生存、増殖、及び細胞障害性薬物抵抗性を増大させる可能性があり;腫瘍においては、血管新生、侵襲性、及び転移の潜在的可能性を増大させる可能性がある。
【０００８】
TKファミリーの酵素は、治療的介入のための重要なクラスの標的として現れる。TKは、複数の機構を通して薬理学的に阻害することができる。抗TK薬物発見における重要な焦点領域の1つは、ATP又は基質の結合を妨げることによってキナーゼの触媒活性を直接的に阻害することができる小分子の設計及び開発である。TKを対象とする治療法の重要な利点は、癌細胞における標的TKの阻害をその薬物の臨床反応と相関させる薬力学研究を実現する可能性である。
【０００９】
血液の癌において調節不全にされるTKは、CMLの直接的原因として関与しているBcr-Ablである。イマチニブメシラート(Gleevec(登録商標))、すなわち2-フェニルアミノピリミジン化合物は、いくつかのTK、すなわちAbl、Abl関連遺伝子産物(ARG)、c-Kit、及びPDGF受容体(PDGFR)を阻害するので、CMLにおける注目すべき臨床効果が実証されている。この化合物は、慢性期のほとんどの患者において血液学的及び細胞遺伝学的寛解をもたらすが、この疾患の移行期及び急性転化期においてはそれほど有効ではない。この化合物は、第一選択の単独療法として認可される予定である最初のTK阻害剤であり、CMLの治療に大変革をもたらしている。最近、イマチニブメシラートが、β-細胞ストレスの条件下でβ-細胞アポトーシスを予防することが示されている(PNAS、2008、vol.105、18895-18900)。これは、イマチニブ療法の患者において、II型糖尿病の改善が示されているという知見と共に、糖尿病の治療においてキナーゼ阻害剤が有益であると証明することができるという仮説をもたらす。チロシンキナーゼEGFRは、非小細胞肺癌(NSCLC)を罹患する患者の治療のためのTarceva(登録商標)及びIressa(登録商標)などの小分子阻害剤を用いて標的化されている。Sutent(登録商標)は、血管内皮増殖因子受容体(VEGFR)、Kit、及びPDGFRを含めたチロシンキナーゼに対する複合的な作用により、ある種の腫瘍の治療のために認可されている。小分子阻害剤を用いる他のキナーゼの阻害としては、チロシンキナーゼFLT3(大抵の場合の急性骨髄性白血病(AML)の芽球上に発現する)、チロシンキナーゼFGFR1、FGFR3、c-FMS、JAK、及びSYK(広範な悪性血液障害における)、及びALK、c-Met、及びRET(固形腫瘍の宿主における)が挙げられる。
【００１０】
ATP拮抗型キナーゼ阻害剤を用いてTKを阻害することで、キナーゼの酵素活性が妨げられる。治療的療法は、長期間かけて薬物抵抗性をもたらすことが多い。薬物抵抗性は、薬物結合によって及ぼされる圧力を防止するために生じる変異が大きな原因であることがかなり頻繁である。したがって、発癌遺伝子Bcr-ablの阻害を通した、CMLを治療するためのGleevec(登録商標)での成功にもかかわらず、この薬物に対する臨床的抵抗性が観察されている。薬物抵抗性の複数の機構のうち、Bcr-Ablキナーゼの変異が、特に問題であり、Gleevec(登録商標)に対する抵抗性の50〜90%は、キナーゼドメインにおける変異に起因する。今までに、22個を超える変異が報告されており、最も一般的なもののいくつかは、G250E、Q252H、Y253F/H、E255K/V、T315A/I、F317L/V、M351T、F359V、及びH396Rである。
【００１１】
ニロチニブ(Tasigna(登録商標))及びダサチニブ(Sprycel(登録商標))などの第二世代の薬剤は、多くの臨床的に関連する変異を抑制することが可能である。しかし、CMLの現在の標準治療、すなわちGleevec(登録商標)に対して、これらはどちらも、T315I変異(ゲートキーパー変異としても公知である)を抑制しない(この変異が、単独で生じる最も大きな変異であるにもかかわらず)。ゲートキーパー残基の変異は、タンパク質がATPに結合して、機能を続けることを可能にする。同時に、Gleevec(登録商標)は、ATPが利用しない、ATP結合部位の近くの疎水性ポケットを使用し、選択的に拒絶される。実際、ATP拮抗型である、ほとんどすべての小分子阻害剤は、この疎水性ポケットを利用して、ATPよりもはるかに高い力を獲得し、Gleevec(登録商標)も例外ではない。したがって、キナーゼの大抵の小分子阻害剤が、ATP拮抗型であることから、数多くのキナーゼ全体を通してゲートキーパー及びその変異が周知であることは当然である。
【００１２】
様々なシグナル伝達経路に関与する、少なくとも8のメンバー(Src、Fyn、Lyn、Yes、Lck、Fgr、Hck、及びBlk)からなるSrcファミリーは、細胞質タンパク質チロシンキナーゼの主要ファミリーに相当する。このチロシンキナーゼファミリーの典型的なメンバーは、多くの細胞型において増殖及び移動応答に関与するSrcである。Src活性は、様々な癌、例えば乳房、結腸、膵臓、及び肝臓腫瘍において高められることが示されている。Src活性の高度な上昇はまた、転移及び予後不良に関与する。アンチセンスSrcメッセージは、ヌードマウスにおいて結腸腫瘍細胞の成長を遅らせ、これは、Src阻害剤が、腫瘍成長を遅らせるであろうことを示唆している。さらに、Srcはまた、細胞増殖における役割に加えて、低酸素応答を含めたストレス応答経路においても作用する。
【００１３】
さらに、Lyn及びSrcなどのSrcファミリーキナーゼは、喘息、アレルギー性鼻炎、及び他のアレルギー性疾患において重要な役割を果たす、マスト細胞及び好塩基球のFcイプシロン受容体誘導性脱顆粒において重要である。
【００１４】
チロシンキナーゼのSrcファミリーに属するリンパ球特異的キナーゼ(Lck)は、T細胞及びナチュラルキラー(NK)細胞において発現され、T-細胞受容体の活性化及びT-細胞受容体を介するシグナル伝達を担う。この活性化カスケードは、IL-2及びインターフェロン(IFN)-γなどの炎症性サイトカインの上方調節を、最終的にはTリンパ球の活性化及び増殖をもたらし、免疫応答を生じる。したがって、Lckの阻害は、関節リュウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、及び臓器移植拒絶反応のようなT-細胞介在性疾患の治療に有用であるであろう免疫抑制効果を誘発する可能性がある。
【００１５】
旧来のチロシンキナーゼ阻害剤(大部分は現在臨床で使用されているBcr-Ablキナーゼ阻害剤である)は、以下の特許文献に記載されている:
・米国特許第5,521,184号('184特許):メタンスルホン酸4-[(メチル-1-ピペラジニル)メチル]-N-[4-メチル-3-[[4-(3-ピリジニル)-2-ピリミジニル]アミノ]-フェニル]ベンズアミド(イマチニブメシラート、Gleevec(登録商標))を例示している
・米国特許第7,169,791号('791特許):4-メチル-N-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-5-トリフルオロメチル-フェニル]-3-(4-ピリジン-3-イル-ピリミジン-2-イルアミノ)-ベンズアミド(ニロチニブ、Tasigna(登録商標))を例示している
・米国特許第6,596,746号('746特許):N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ)チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、Sprycel(登録商標))を例示している
【００１６】
臨床における第二世代のTK阻害剤、すなわちニロチニブ及びダサチニブは、イマチニブに対して抵抗性が現れている患者に追加的な治療選択肢を提供しているが、副作用に関しては、ある種の欠点が存在する。特に、ダサチニブの場合、効力の増大が、おそらく、Kit、PDGFR、及びエフリン受容体(EphA2)チロシンキナーゼなどの広範囲のタンパク質キナーゼ(これらは、造血、組織間質液圧力の制御、及び血管新生に直接的に関与する)に対するダサチニブの阻害活性に関連するであろう不都合なオフターゲット毒性に関連する可能性がある。これらの影響が、骨髄抑制及び胸水などのダサチニブ療法に関連する毒性のいくつかについての生理学的説明を提供することができる。それに加えて、非常に強力なAblキナーゼ阻害を用いる治療は、CMLを罹患する患者における心毒性の発生の潜在的可能性を有する。
【００１７】
臨床における第二世代のTK阻害剤は、イマチニブ療法に対して抵抗性が現れている患者のための治療の代替法を提供するが、これらの現在実用化されている治療法は、いずれも有効ではないので、T315I変異を有する患者の予後は良好ではない。したがって、T315I変異を有する患者の治療に関する、まだ満たされていない医学的必要性が存在する。オマセタキシン(ホモハリントニン)は現在、T315Iを有するCML患者について、FDAによって評価中である。しかし、これは、特定できない作用機序を有する静脈内薬物である。臨床段階の他の薬物候補としては、Deciphera社の化合物DCC-2036(PCT公開番号WO 2008/046003)及びAriad社の化合物AP24534(ポナチニブ、PCT公開番号WO 2007/075869)が挙げられる。
【００１８】
したがって、経口的に活性であり、かつ、特にhERG/QT延長に関する心毒性の軽減に関して既存の治療法よりも安全であり、かつ、T315I変異体を含めたキナーゼ変異に対して効果的である(現在、そのための認可された治療法は存在しない)、より新しい選択的TK阻害剤の必要性が存在する。本発明は、Ablチロシンキナーゼ及びT315I変異体を含めたその変異形の強力な阻害剤である、ジアリールアセチレンヒドラジドを含有する新規の化合物を記述する。
【発明の概要】
【００１９】
本発明は、式(I)の化合物
【化１】
0005905028.tif 000002
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
環Qがピリジルである場合、環Pはヘテロアリールであるという条件で、環P及び環Qは独立に、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、6から14個の炭素原子を有するアリール環、又は、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から14員のヘテロアリール環から選択され;
R1及びR2は独立に、水素、-C1〜8-アルキル、-C2〜10-アルケニル、-C2〜12-アルキニル、-C3〜12-シクロアルキル、-C4〜12-シクロアルキルアルキル、-C3〜12-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され(ここでは、該アリール環は、6から14個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール環は、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員の環系を含有する)、かつ、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換され;
X及びYは独立に、C=O、C=S、及びSO2からなる群から選択され;
R3は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N3、-C1〜8-アルキル、-C3〜12-シクロアルキル、-(C1〜8-アルキル)-C3〜12-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル(O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有する)、-(C1〜8-アルキル)-ヘテロシクロアルキル(O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有する)、-O-C1〜8-アルキル、-O-C3〜12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-C1〜8アルキル-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル-NH(C1〜8アルキル)、-O-C1〜8アルキル-N(C1〜8アルキル)2、-O-C1〜8アルキル-(ヘテロアリール)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル、-C2〜10アルケニル、-C2〜12アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2;-アリール、-(C1〜4-アルキル)-アリール、ヘテロアリール、又は-(C1〜4-アルキル)-ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここでは、該アリール環は、6から14個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール環は、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員の環系を含有し、前述のR3基はそれぞれ、C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、C1〜4-ハロアルキル、-OH、-COOH、-CN、-NO2、ハロ、-NH2、及び-SO2NH2からなる群から選択される単一の基で任意に置換され得る。
【００２０】
本発明はまた、式(I)の化合物又はそのN-オキシドと、医薬として許容し得るその担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物の調製のための、式(I)の化合物又はその塩若しくはN-オキシドの使用も提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、チロシンキナーゼ依存性の障害の治療のための方法であって、こうした治療の必要がある哺乳類に有効量の式(I)の化合物又はその塩若しくはN-オキシドを投与することを含む前記方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物
【化２】
0005905028.tif 000003
又は医薬として許容し得るその塩に関する。
式中、
環Qがピリジルである場合、環Pはヘテロアリールであるという条件で、環P及び環Qは独立に、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、6から14個の炭素原子を有するアリール環、又は、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から14員のヘテロアリール環から選択され;
R1及びR2は独立に、水素、-C1〜8-アルキル、-C2〜10-アルケニル、-C2〜12-アルキニル、-C3〜12-シクロアルキル、-C4〜12-シクロアルキルアルキル、-C3〜12-シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、及びヘテロアリールアルキルラジカルからなる群から選択され(ここでは、該アリール環は、6から14個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール環は、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員の環系を含有する)、かつ、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換され;
X及びYは独立に、C=O、C=S、及びSO2からなる群から選択され;
R3は、ハロゲン、-OH、-CN、-NO2、-N3、-C1〜8-アルキル、-C3〜12-シクロアルキル、-(C1〜8-アルキル)-C3〜12-シクロアルキル、-ヘテロシクロアルキル(O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有する)、-(C1〜8-アルキル)-ヘテロシクロアルキル(O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有する)、-O-C1〜8-アルキル、-O-C3〜12-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-C1〜8アルキル-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル-O-C1〜8アルキル、-O-C1〜8アルキル-NH(C1〜8アルキル)、-O-C1〜8アルキル-N(C1〜8アルキル)2、-O-C1〜8アルキル-(ヘテロアリール)、-C(O)-C1〜8アルキル、-COOH、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1〜8アルキル、-C(O)N(C1〜8アルキル)2、-C(O)O-C1〜8アルキル、-C1〜8ハロアルキル、-C2〜10アルケニル、-C2〜12アルキニル、-OC(O)-NH2、-OC(O)-NH(C1〜8アルキル)、-OC(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH2、-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)2、-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-(C1〜8アルキル)、-NH-C(O)O-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)O-C1〜8アルキル、-NH-C(O)-NH2、-NH-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NH(C1〜8アルキル)、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)2、-NH-C(O)-NH-SO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-NHSO2-C1〜8アルキル、-N(C1〜8アルキル)-C(O)-N(C1〜8アルキル)-SO2-C1〜8アルキル、-S-C1〜8アルキル、-S(O)-C1〜8アルキル、-SO2-C1〜8アルキル、-S-アリール、-S(O)-アリール、SO2-アリール、-SO2NH2、-SO2NH-(C1〜8アルキル)、-SO2N(C1〜8アルキル)2;-アリール、-(C1〜4-アルキル)-アリール、ヘテロアリール、又は-(C1〜4-アルキル)-ヘテロアリール基からなる群から選択され、ここでは、該アリール環は、6から14個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール環は、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員の環系を含有し、前述のR3基はそれぞれ、C1〜4-アルキル、C1〜4-アルコキシ、C1〜4-ハロアルキル、-OH、-COOH、-CN、-NO2、ハロ、-NH2、及び-SO2NH2からなる群から選択される単一の基で任意に置換され得る。
【００２３】
本発明はまた、上で定義した通りの式(I)の化合物と、医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００２４】
さらに提供されるのは、少なくとも1種のチロシンキナーゼ酵素と関係がある状態を治療する方法であって、こうした治療の必要がある哺乳類種に、上で定義した通りの有効量の式(I)の化合物を投与することを含む前記方法である。
【００２５】
以下は、本明細書で使用する用語の定義である。ここで基又は用語について提供される最初の定義は、別段の指示のない限り、本明細書全体を通して、個々に又は別の群の一部として、その基又は用語に適用される。
【００２６】
上及び下で使用される一般用語は、別段の指示のない限り、本開示の文脈では、次の意味を有することが好ましい。
【００２７】
用語「C1〜8-アルキル」とは、1から8個の炭素原子(両端が含まれる)(例えば、1、2、3、4、5、6、7、又は8個の炭素原子)を有する線状又は分岐したアルキル鎖、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)をいう。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２８】
用語「C2〜10-アルケニル」とは、2から10個の炭素原子(両端が含まれる)(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)を含有し、かつ、1位には存在しない少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む炭化水素鎖をいい、これは、(E)又は(Z)立体配置を有し得る。アルケニル基の非限定的な例としては、2-プロペニル(アリル)、2-メチル-2-プロペニル、及び(Z)-2-ブテニルが挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアルケニル基は、直鎖であっても分岐していても、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００２９】
用語「C2〜12-アルキニル」とは、1位には存在しない少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有し、かつ、2から約12個の炭素原子(両端が含まれる)(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子)を有するヒドロカルビルラジカル(2から約10個の炭素原子(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個の炭素原子)を有するラジカルが好ましい)をいう。アルキニル基の非限定的な例としては、2-プロピニル及び3-ブチニルが挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアルキニル基は、直鎖であっても分岐していても、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３０】
用語「アルコキシ」又は「-O-C1〜8アルキル」は、酸素結合を介して他の分子に結合するアルキル基を表す。こうした基の代表的な例は、-OCH3及び-OC2H5である。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアルコキシ基は、直鎖であっても分岐していても、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３１】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素(フルオロ)、塩素(クロロ)、臭素(ブロモ)、又はヨウ素(ヨード)を意味する。
【００３２】
同様に、「ハロアルキル」又は「ハロアルコキシ」とは、1個以上のハロゲン原子で置換された-C1〜8-アルキル又はアルコキシ基をいう。
【００３３】
用語「C3〜12-シクロアルキル」は、3から約12個の炭素原子(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子)の非芳香族の単環系又は多環系を表す。単環としては、限定はされないが、シルコプロピル(cylcopropyl)、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。単純な多環シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフスチル(perhydronapththyl)、パーヒドロインデニルなどが挙げられ;橋かけ多環基としては、アダマンチル及びノルボルニルなど、スプリロ多環(spriromulticyclic)基として例えばスピロ(4,4)ノナ-2-イルが挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのシクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３４】
用語「C4〜12-シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基と直接的に結合した、4から約12個の炭素原子(例えば、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子)を有する環を含有するラジカルをいう。シクロアルキルアルキル基は、アルキル基内のあらゆる炭素原子で、主要構造と結合することができ、安定な構造が作りだされることとなる。こうした基の非限定的な例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、及びシクロペンチルエチルが挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのシクロアルキルアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３５】
用語「C3〜12-シクロアルケニル」とは、1位には存在しない少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を伴う、3から約12個の炭素原子(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の炭素原子)を有する環を含有するラジカル(シクロプロペニル、シクロブテニル、及びシクロペンテニルなど)をいう。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのシクロアルケニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３６】
用語「O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル」は、3から約12個の環原子(例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12個の環原子)の非芳香族の単環系又は多環系を表す。単環としては、限定はされないが、ピペリジン、テトラヒドロ-2H-ピラン、テトラヒドロ-2H-チオピラン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ヘキサヒドロピリミジン、1,3-オキサジン、及び1,3-チアジナンシルコプロピル(thiazinanecylcopropyl)が挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべての「O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル」は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３７】
用語「アリール」とは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナプチル(tetrahydronapthyl)、インダニル、及びビフェニルなどの、単環、二環、及び三環の芳香族系を含めた、6から14個の炭素原子を有する芳香族ラジカルをいう。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３８】
用語「ヘテロアリール」とは、別段の指定がない限り、N、O、又はSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を伴う、置換された又は非置換の5から14員の芳香族複素環ラジカルをいう。ヘテロアリールは、単環、二環、又は三環系であり得る。ヘテロアリール環ラジカルは、あらゆるヘテロ原子又は炭素原子で、主要構造と結合することができ、安定な構造が作りだされることとなる。こうしたヘテロアリール環ラジカルの例としては、限定はされないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾイル(tetrazoyl)、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、及びフタラジニルが挙げられる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００３９】
用語「アリールアルキル」とは、上で定義した通りのアルキル基と直接的に結合した、上で定義した通りのアリール基(例えば-CH2C6H5及び-C2H4C6H5)をいう。或いは、アリールアルキル基は、例えば-(C1〜6-アルキル)-アリールなどということもできる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４０】
用語「ヘテロアリールアルキル」とは、アルキル基と直接的に結合したヘテロアリール環ラジカルをいう。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル基内のあらゆる炭素原子で、主要構造と結合することができ、安定な構造が作りだされることとなる。或いは、ヘテロアリールアルキル基は、例えば-(C1〜6-アルキル)-ヘテロアリールなどということもできる。そうではない旨の記述又は列挙がない限り、本明細書に記述又は主張するすべてのヘテロアリールアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００４１】
以下に言及する式(I)の好ましい化合物及びそのN-オキシドの群と共に、上に言及した一般的定義による置換基の定義を合理的に使用して、例えば、より一般的な定義をより具体的な定義と、又は、特に好ましいと位置づけられる定義と置き換えることができる。
【００４２】
いかなる不斉炭素原子も、(R)-、(S)-、又は(R,S)-立体配置で存在することができる。したがって、該化合物は、立体異性体の混合物として、又は純粋な立体異性体として存在することができる。本発明はまた、式(I)の化合物の可能な互変異性体にも関する。
【００４３】
化合物、塩などについて、複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども意味するものとみなされる。
【００４４】
式(I)の化合物の塩は、生理学的に許容し得る塩である。生理学的に許容し得る塩は、その水への溶解度が、出発化合物又は基本化合物と比較して高いことが原因で、医療用途に特に適している。本発明の化合物の生理学的に許容し得る適切な酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸の塩、又は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、タータルティック酸（tartartic acid）、アミノ酸(グルタミン酸又はアスパラギン酸など)などの有機酸の塩であり得る。生理学的に許容し得る適切な塩基性塩の例は、アンモニウム塩、又は適切な有機アミン(第三モノアミン、例えばトリエチルアミン又はトリス(2-ヒドロキシエチル)アミンなど)、アルカリ金属塩(ナトリウム塩及びカリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など)である。同じ分子内に、塩基性の基と酸性の基が存在する場合、式(I)の化合物は、分子内塩をなす可能性もある。
【００４５】
単離又は精製目的では、医薬として許容し難い塩、例えばピクリン酸塩又は過塩素酸塩を使用することも可能である。治療的使用では、医薬として許容し得る塩又は遊離の化合物のみが用いられ、したがってこれらが好ましい。
【００４６】
遊離の形の新規化合物と、塩の形の新規化合物(例えば新規化合物の精製及び同定における中間体として使用される塩を含めて)との間の密接な関係を考慮すると、遊離の化合物への上記又は下記のあらゆる言及が、適宜、対応する塩への言及でもあることを理解するべきである。
【００４７】
以下の実施態様は、本発明を例示するものであり、特許請求の範囲を、例示された具体的実施態様に限定することを意図しない。本明細書に定義された実施態様を、独立に、或いはあらゆる定義、特許請求の範囲、又は本明細書に定義されたあらゆる他の実施態様と共に使用することができることも理解するべきである。したがって、本発明は、種々の独立に記述した実施態様のすべての可能な組み合わせ及び置き換えを意図する。
【００４８】
一実施態様では、具体的に提供されるのは、環Qがピリジルである場合、環Pはヘテロアリールであるという条件で、環P及び環Qが独立に、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、6から14個の炭素原子を有するアリール環、又は、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子(例えば、1、2、3、又は4個のヘテロ原子)を含有する5から14員のヘテロアリール環から選択される、式(I)の化合物である。
【００４９】
一実施態様では、Pは、キノリニル、ピリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリダジニル、ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、ピラジニル、キナゾリニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、ナフチル、及び2H-ピラゾリルからなる群から選択される。
【００５０】
一実施態様では、Pは、単一のR3ラジカル又は独立に選択される2つのR3ラジカルで置換される。好ましくは、Pは、単一のR3ラジカルで置換される。一実施態様では、Pが、単一のR3ラジカルで置換される場合、R3ラジカルは、ハロ(例えばCl又はF)及びC1〜6アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル))からなる群から選択される。好ましくは、Pが、単一のR3ラジカルで置換される場合、R3ラジカルは、Cl、F、Me、及びt-Buからなる群から選択される。好ましくは、Pが、独立に選択される2つのR3ラジカルで置換される場合、R3ラジカルは、C1〜6アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)、及びアリール(例えばフェニル)からなる群から選択される。
【００５１】
一実施態様では、Pは、非置換である。
【００５２】
一実施態様では、Pは、3-キノリニル、3-ピリジニル、6-キノリニル、2-ベンゾチアゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリダジニル、3-ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、2-ピラジニル、7-クロロ-3-キナゾリニル、3-キナゾリニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピリド[2,3-b]ピラジニル、イミダゾ[1,2-b]ピリダジニル、6-メチル-3-キノリニル、3-ナフチル、5-t-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾリル、6-クロロ-3-キノリニル、6-フルオロ-3-キノリニル、及び2-キノリニルからなる群から選択される。
【００５３】
別の実施態様によれば、具体的に提供されるのは、環Pが、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から14員のヘテロアリール環である、式(I)の化合物である。好ましくは、該ヘテロアリール環は、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、チアゾール、キノリン、ベンゾチアゾール、ピラジン、ピリミジン、キノキサリン、キナゾリン、イミダゾ[1,2-a]ピラジン、イミダゾ[1,2-a]ピリダジン、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、ピリド[2,3-b]ピラジン、シンノリン、フタラジンからなる群から選択される。
【００５４】
さらに別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、環Pが任意に置換されたナフチル環である化合物から選択される。該ナフチル環は、1以上の同一又は異なるラジカルR3で任意に置換される。
【００５５】
さらに別の実施態様では、具体的に提供されるのは、環Qが、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から14員のヘテロアリール環である、式(I)の化合物である。好ましくは、該ヘテロアリール環は、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、及びチアゾールからなる群から選択される。Qが、それぞれ独立にO、S、及びNから選択される1から4個のヘテロ原子を含有する5から14員のヘテロアリール環である一実施態様では、該ヘテロアリール環は、非置換である。
【００５６】
一実施態様では、Qは、単一のR3ラジカルで置換される。一実施態様では、Qは、独立に選択される2つのR3ラジカルで置換される。一実施態様では、Qは、非置換である。
【００５７】
一実施態様では、Qは、以下からなる群から選択されるヘテロアリール環である:
【化３】
0005905028.tif 000004
式中、破線は、式(I)の化合物の残部への付着点を示す(すなわち、左の破線は、1,2-アセチレン結合への付着点であり、右の破線は、Xへの付着点である)。
【００５８】
さらに別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、環Qが任意に置換されたフェニル環である(ここでは、置換基は、-C1〜8-アルキル、-O-C1〜8-アルキル、又はハロ基から選択される)化合物から選択される。好ましくは、-C1〜8-アルキル基はメチルであり、-O-C1〜8-アルキルはメトキシであり、ハロ基はフッ素(すなわちフルオロ)、塩素(すなわちクロロ)、及び臭素(すなわちブロモ)から選択される。最も好ましくは、ハロ基は、フッ素(すなわちフルオロ)である。一実施態様では、Qは、単一のR3ラジカルで置換される、又は非置換である。
【００５９】
一実施態様では、Qは、フェニル;
【化４】
0005905028.tif 000005
からなる群から選択されるアリール環である。
【００６０】
別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、Xが、C=O及びC=Sから選択される化合物から選択される。好ましくは、Xは、C=Oである。
【００６１】
別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、Yが、C=O及びSO2から選択される化合物から選択される。一実施態様では、Yは、C=Oである。代替実施態様では、Yは、SO2である。
【００６２】
別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、XとYが同じでも異なってもよく、かつX及びYが独立に、C=O又はSO2から選択される化合物から選択される。好ましくは、XとYは両方とも、C=Oである。
【００６３】
さらに別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、XがC=Oであり、かつYがSO2である化合物から選択される。
【００６４】
さらに別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、XがC=Sである化合物から選択される。
【００６５】
さらに別の実施態様では、好ましい式(I)の化合物は、XがC=Sであり、かつYがC=Oである化合物から選択される。
【００６６】
別の実施態様では、式(I)の化合物は、R1が水素である化合物から選択される。
【００６７】
さらに別の実施態様では、具体的に提供されるのは、R1が、-C1〜8-アルキル、-C2〜10-アルケニル、-C2〜12-アルキニル、-C3〜12-シクロアルキル、-C4〜12-シクロアルキルアルキル、又は-C3〜12-シクロアルケニル基から選択される、式(I)の化合物である。
【００６８】
別の実施態様では、式(I)の化合物は、R1が、水素及びC1〜6アルキル、好ましくは水素及びC1〜4アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル))からなる群から選択される化合物から選択される。一実施態様では、R1は、水素、メチル、及びt-ブチルからなる群から選択される。
【００６９】
別の実施態様では、式(I)の化合物は、R2が、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、又はヘテロアリールアルキルラジカルから選択され(ここでは、該アリール環は、6から14個の炭素原子を含有し、該ヘテロアリール環は、O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1から4個のヘテロ原子を有する5から14員の環系を含有する)、かつ、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換される化合物から選択される。
【００７０】
さらに別の実施態様では、具体的に提供されるのは、R2が、1以上の同一又は異なるラジカルR3によって任意に置換された、フェニル、ピリジン、チオフェン、又はピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である、式(I)の化合物である。
【００７１】
一実施態様では、R2が、フェニル、ピリジン、チオフェン、又はピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である場合、該アリール又はヘテロアリール環は、-C1〜6-アルキル(例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル))、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード)、-C1〜6-ハロアルキル(例えば-C1〜6-フルオロアルキル又は-C1〜6-クロロアルキル)、-O-C1〜6-アルキル(例えばメトキシ又はエトキシ)、-N3、-NO2、-(C1〜8-アルキル)-ヘテロシクロアルキル(O、S、及びNからそれぞれ独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を有する3から12個の環原子を含有する)、-(C1〜4-アルキル)-ヘテロアリール基、及びアリールで置換され得;ここでは、前述のR3基はそれぞれ、C1〜4-アルキル(例えばメチル又はエチル)、C1〜4-アルコキシ(例えばメトキシ又はエトキシ)、C1〜4-ハロアルキル(例えばCF3)、-OH、-COOH、-CN、-NO2、ハロ(例えば、フルオロ、クロロ、又はブロモ)、-NH2、及び-SO2NH2からなる群から選択される単一の基で任意に置換され得る。
【００７２】
一実施態様では、R2は、フェニル、ピリジン、チオフェン、及びピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である場合、該アリール又はヘテロアリール環は、非置換であり得る。
【００７３】
一実施態様では、R2が、フェニル、ピリジン、チオフェン、及びピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である場合、該アリール又はヘテロアリール環は、単一のR3ラジカルで置換され得る。
【００７４】
一実施態様では、R2が、フェニル、ピリジン、チオフェン、及びピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である場合、該アリール又はヘテロアリール環は、独立に選択される2個のR3ラジカルで置換され得る。
【００７５】
一実施態様では、R2が、フェニル、ピリジン、チオフェン、及びピラゾールから選択されるアリール又はヘテロアリール環である場合、該アリール又はヘテロアリール環は、独立に選択される3個のR3ラジカルで置換され得る。
【００７６】
一実施態様では、R2ラジカルは、
【化５】
0005905028.tif 000006
からなる群から選択されるアリール又はヘテロアリール環である。
【００７７】
別の実施態様では、具体的に提供されるのは、XとYとが両方ともC=Oであり、かつR1が水素であり、かつR2がアリール又はヘテロアリールである、式(I)の化合物である。
【００７８】
さらに別の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物のN-オキシドを提供する。
【００７９】
さらに別の実施態様では、本発明は、式(I)の化合物及び生理学的に許容し得るその塩を提供する。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の非限定的な例によって例示することができる:
【表１】
0005905028.tif 000007
0005905028.tif 000008
0005905028.tif 000009
0005905028.tif 000010
【００８１】
本発明は、式(III)のヒドラジドと式(II)のジアリールアセチレン化合物との縮合による式(I)の化合物の調製のためのプロセスを提供し、下のスキーム1に表す。ここでは、P、Q、X、Y、R1、及びR2は、式(I)の化合物について上で定義した通りであり、かつLは脱離基である。
【化６】
0005905028.tif 000011
【００８２】
縮合反応は、不活性な溶媒中の不活性な塩基及び/又は適切な触媒の存在下で実施されることが好ましい。或いは、活性化型である式(II)の化合物を、対応する酸(すなわちX=COかつL=OHである場合)からインサイチューで生成し、次いで、式(III)の化合物と縮合させて、式(I)の化合物を生成することができる。
【００８３】
活性化型の式(II)の誘導体(すなわち-X-L)は、特に、酸ハロゲン化物、エステル、反応性のエステル、反応性の無水物、又は反応性の環状アミドである。
【００８４】
X-Lが酸ハロゲン化物基である式(II)は、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、又は塩化オキサリルなどのハロゲン化剤を用いる、対応する酸(すなわちX=COかつL=OHである場合)の処理によって得ることができる。
【００８５】
式(II)の反応性のエステルは、特に、例えば、例えば酢酸ビニル、カルバモイルビニルエステルを用いる対応するエステルのエステル転移反応によって、又はC2〜5アルコキシアセチレンでの処理によって入手可能なビニルエステルである。他の活性なエステルは、N,N'-二置換型アミジノエステル(例えば、適切なN,N'-二置換型カルボジイミド(例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)を用いる対応する酸の処理によって入手可能)又はN,N'-二置換型アミジノエステル(例えば、N,N-二置換型シアンアミドを用いる対応する酸の処理によって入手可能)などのアミジノタイプのもの、適切なアリールエステル、特に、電子求引性置換基によって適切に置換されたフェニルエステル(例えば、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの縮合剤の存在下での、適切に置換されたフェノール(例えば、4-ニトロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール、又は2,3,4,5,6-ペンタクロロ-フェノール)を用いる対応する酸の処理によって入手可能)である。他の適切な活性なエステルとしては、シアノメチルエステル(例えば、塩基の存在下でのクロロアセトニトリルを用いる対応する酸の処理によって入手可能)、チオエステル(特に、非置換の又は置換された、例えばニトロで置換された)、フェニルチオエステル(例えば、非置換の又は置換された、例えばニトロで置換されたチオフェノールを用いる対応する酸の処理によって、特に無水物又はカルボジイミド法によって入手可能)、アミノ又はアミドエステル(例えば、N-ヒドロキシアミノ又はN-ヒドロキシアミド化合物(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド、N-ヒドロキシピペリジン、N-ヒドロキシフタルイミド、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール)を用いる対応する酸の処理によって、例えば無水物又はカルボジイミド法によって入手可能)が挙げられる。
【００８６】
他の活性化型の式(II)は、無水物であり得る。無水物は、対応するエステルなどの炭酸半誘導体、例えば炭酸アルキルセミエステル(例えば、ハロギ酸、例えばクロロギ酸を用いる対応する酸の処理によって入手可能)を伴うもの;アルキルエステル、又は、1-アルコキシカルボニル-2-アルコキシ-1,2-ジヒドロキノリン、例えば1-アルコキシカルボニル-2-エトキシ-1,2-ジヒドロキノリンを伴うもの;ジハロゲン化、特にジ塩素化リン酸(例えば、オキシ塩化リンを用いる対応する酸の処理によって入手可能)を伴う無水物;又は、有機酸を伴う無水物、例えば有機カルボン酸(例えば、非置換又は置換型アシルハライド、例えば、塩化ピバロイル、又は塩化トリフルオロアセチルを用いる対応する酸の処理によって入手可能)を伴う混合された無水物であり得る。無水物はまた、有機スルホン酸(例えば、適切な有機スルホン酸ハロゲン化物、例えばアルカン-若しくはアリール-、例えばメタン-スルホニルクロリド、又はp-トルエンスルホニルクロリドなどを用いる、対応する酸の塩、例えばアルカリ金属塩などの処理によって入手可能)を伴う、又は有機ホスホン酸(例えば、適切な有機ホスホン酸無水物又はホスホン酸シアニドを用いる対応する酸の処理によって入手可能)を伴うものであり得る。
【００８７】
適切な環状アミドは、特に、芳香族特性の5員のジアザ環を伴う、例えばイミダゾール(例えば、N,N'-カルボニルジイミダゾールを用いる対応する酸の処理;イミダゾリド法によって入手可能)、又はピラゾール(例えば3,5-ジメチルピラゾール)を伴うアミドである。
【００８８】
活性化型の式(II)は、対応する酸(すなわちX=COかつL=OHである場合)からインサイチューで生成されることが好ましい。例えば、N,N'-二置換型アミジノエステルは、式(II)の酸(すなわちX=COかつL=OHである場合)の混合物と式(III)の化合物とを、適切な縮合剤、例えばN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で反応させることによって、インサイチューで形成することができる。酸の反応性の混合された無水物はまた、プロピルホスホン酸無水物又はシアノホスホン酸ジエチルとの反応によって、有機ホスホン酸を用いて、適切な塩基、例えばトリエチルアミン又は4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジンの存在下でインサイチューで生成することができる。
【００８９】
この反応は、通常、適切な溶媒若しくは希釈剤又はこれらの混合物の存在下で、また、必要であれば縮合剤の存在下で、それ自体が公知である方式で実施することができ、反応条件は、特に、式(II)の酸基がどのように活性化されるかに依存する。慣例的な縮合剤は、例えば、カルボジイミド(N,N'-ジエチル-、N,N'-ジイソプロピル、N,N'-ジシクロヘキシル-、又はN-エチル-N'-(3-ジエチルアミノプロピル)-カルボジイミドなど);適切なカルボニル化合物(例えば、カルボニルジイミダゾール、又は1,2-オキサゾリウム化合物、例えば3'-スルホン酸2-エチル-5-フェニル-1,2-オキサゾリウム、及び過塩素酸2-tert-ブチル-5-メチル-イソオキサゾリウム)、又は適切なアシルアミノ化合物(例えば2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1,2-ジヒドロキノリン)である。縮合を助けるために通常使用される塩基は、無機塩基(炭酸ナトリウム又はカリウムなど)又は有機塩基(ピリジン、トリエチアミン(triethyamine)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、又は4-(ジメチルアミノ)ピリジンなど)である。
【００９０】
或いは、本発明における式(I)の化合物の調製は、上で(スキーム1について)記述したのと同様の縮合方法を使用して、式(IV)の化合物と式(V)の化合物とを反応させることによって実施することができる(スキーム2);式中、P、Q、X、Y、R1及びR2、並びにLは、上で定義した通りである。
【化７】
0005905028.tif 000012
【００９１】
式(IV)の化合物は、スキーム1について記述した通りのカップリング手順を利用して(上記参照)、式(II)の化合物と式(IIIa)のヒドラジンから調製することができる(スキーム3)。
【化８】
0005905028.tif 000013
【００９２】
同様の方式で、式(IIIa)と式(V)の化合物の反応によって、式(III)の化合物を調製することができる(スキーム4)。
【化９】
0005905028.tif 000014
【００９３】
上の出発化合物(II)、(IIIa)、及び(IV)が、カップリング反応を妨害する可能性がある官能基を含有する場合、これらの官能基は、好都合なことに後に除去することができる、トリアルキルシリル、ウレタン基、例えばtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニル、ベンジルエステルなどのような適切な保護基を使用して保護されることが好ましい。
【００９４】
式(II)の化合物は、文献において公知である方法によって調製することができる。式(II)の化合物の調製のための適切な手法は、スキーム5に提供される。
【化１０】
0005905028.tif 000015
【００９５】
スキーム5に図示する通り、式(VIII)の環Pのエチニル部分は、式IXの環Qとカップリングされる、或いは、式(VII)の環Qのエチニル部分は、式VIの環Pとカップリングされる;式中、「W」は、OTf、Cl、Br、又はI、好ましくはBr又はIを表し;X(上で定義した通り)とLは、OH又はO-アルキルを表す。カップリング反応は、周知の従来技術の方法、例えば、金属触媒によるカップリング反応、例えば、パラジウム触媒による薗頭(Sonogashira)カップリング反応(Malleron, J-L.、Fiaud, J-C.、Legros, J-Y.らの文献「パラジウム触媒による有機反応のハンドブック(Handbook of Palladium Catalyzed Organic Reactions)」、San Diego:Academic Press社(1997年)を参照のこと)を使用して実施することができる。或いは、式(II)の化合物は、タンデムな脱ハロゲン化水素によって、式(IIa)のビシナル・ジハロ化合物(ここではZはハロを表す)から調製される。
【００９６】
スキーム6に示す通り、式(I)の化合物の合成のために、上と同様の戦略、すなわち、式(VIII)の環Pのエチニル部分と、式(XI)におけるQ環との、又は、式(X)の環Qのエチニル部分と、式(VI)のP環とのカップリングを利用することができる;式中、P、Q、W、X、Y、R1及びR2は、上で定義した通りである。
【化１１】
0005905028.tif 000016
【００９７】
式(X)及び式(XI)の化合物は、好都合には、スキーム7に示す通り、それぞれ式(VII)及び式(IX)の化合物を用いる式(III)のヒドラジドのアシル化によって調製することができる;式中、L、Q、W、X、Y、R1及びR2は、上で定義した通りである。
【化１２】
0005905028.tif 000017
【００９８】
上の出発化合物(VI)、(VII)、(VIII)、及び(IX)が、カップリング反応を妨害する可能性がある官能基を含有する場合、好都合なことに後に除去することができる適切な保護基を使用して保護される。
【００９９】
以下の実施例及び本明細書で提供された追加の情報と組み合わせて、記述済みの合成手法(上記参照)を用いて、実施者は、本明細書に開示する幅広い化合物を調製することができる。
【０１００】
所望される場合、式(I)の入手可能な化合物は、式Iの別の化合物又はそのN-オキシドに転換される、かつ/又は式(I)の遊離の化合物は、塩に転換される、かつ/又は式(I)の化合物の入手可能な塩は、遊離の化合物又は別の塩に転換される、かつ/又は式(I)の化合物の異性体の混合物は、個々の異性体に分離される。
【０１０１】
塩形成基を伴う式(I)の化合物の塩は、当業者に公知の方式で調製することができる。したがって、式(I)の化合物の酸付加塩は、酸、塩交換を用いる、又は適切なアニオン交換試薬を用いる処理によって得ることができる。
【０１０２】
立体異性体混合物は、周知の適切な分離方法によって、その対応する個々の立体異性体に分離することができる。例えば、ジアステレオ異性体混合物は、分別晶出、クロマトグラフィー、溶媒分配、及び他の公知の手順によって、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。この分離は、式(I)の化合物それ自体において、又は前駆体化合物の段階で行うことができる。鏡像異性体は、周知の技術によって、例えば、鏡像異性体-純粋なキラルな酸又は塩基を用いるジアステレオマー塩の形成を通して;適切なキラル誘導体化剤を用いる誘導体化及び分離(例えば分別晶出、分留による)によって、又は誘導体化されたものの酵素的又は化学的加水分解などの速度論的分割によって分割することができる。或いは、鏡像異性体は、クロマトグラフィーによって、例えばキラルクロマトグラフィー固定相を使用するキラルHPLCによって分割することができる。
【０１０３】
本明細書に言及した転換と類似の反応はまた、適切な中間体の段階でも行うことができることが強調されるべきである。
【０１０４】
塩は、すべての出発化合物及び一時的生成物(transient)において、これらが塩形成基を含有する場合、存在することができる。塩はまた、こうした化合物の反応中にも、反応がそれによって妨害されないという条件で、存在することができる。
【０１０５】
生じる異性体混合物は、すべての反応段階で、その個々の異性体、例えばジアステレオマー又は鏡像異性体に、又は異性体の任意の混合物、例えばラセミ又はジアステレオマー混合物に分離することができる。
【０１０６】
好ましい実施態様では、式(I)の化合物は、実施例に定義されたプロセス及びプロセスステップに従って、又はこれと同様に調製される。
【０１０７】
式(I)の化合物(その塩を含めて)はまた、水和物又は溶媒和化合物の形で入手可能である。
【０１０８】
式(I)の化合物(その塩及びN-オキシドを含めて)は、該当する場合には、上及び下に記述した通りの価値ある薬理学的性質を有する。
【０１０９】
一実施態様では、本発明は、チロシンキナーゼ依存性の障害を治療するための方法であって、こうした治療の必要がある哺乳類に有効量の式(I)の化合物又はその塩を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１１０】
式(I)の化合物(その塩又はN-オキシドを含めて)は、受容体型及び非受容体型チロシンキナーゼ(これらはすべて、ヒト細胞を含めた哺乳類の細胞における成長調節及び形質転換における役割を果たす)を様々な程度で阻害する。受容体型チロシンキナーゼは、EGFファミリーのキナーゼ、例えばErbB2キナーゼ(HER-2)、ErbB3キナーゼ、ErbB4キナーゼ;インシュリン様増殖因子受容体型キナーゼ(IGF-1キナーゼ)、特にPDGF-受容体型チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばPDGF-α及びPDGF-β受容体型キナーゼ、JAK-2、CSF-1-受容体型キナーゼ、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PI 3-キナーゼ又はPI3K)、AKT、CDK、mTOR、Kit-受容体型キナーゼ、Flt-3、Flt-4、FGFR-1、FGFR-3、FGFR-4、c-Met、RON、c-Ret、ALK、及びVEGF-受容体型キナーゼであり得る。非受容体型チロシンキナーゼは、Abl/Bcr-Ablキナーゼなどのキナーゼ、Arg、Srcファミリー由来のキナーゼ、c-Srcキナーゼ、c-Yes、Lck、Lyn、及びFynであり得る。
【０１１１】
本発明の化合物は、特にAbl/Bcr-Ablキナーゼ(その変異型を含めて);Lyn及びLckキナーゼを阻害することが判明している。
【０１１２】
式(I)の化合物(その塩又はN-オキシドを含めて)は、キナーゼのP-ループの変異体、すなわちL248V、G250E、Q252H、Y253F、及びE255K;キナーゼのC-ヘリックス変異体、すなわちD276G及びE279K;キナーゼのATP結合領域変異体、すなわちV299L、T315I、及びF317L;キナーゼのSH2-コンタクト(contact)変異体、すなわちM351T;キナーゼの基質結合領域変異体、すなわちF359V;キナーゼのA-ループの変異体、すなわちL384M、H396P、H396R、及びG398R;並びにキナーゼのC-末端ローブ変異体、すなわちF486Sを含めた、Abl/Bcr-Ablキナーゼの変異型を、様々な程度で阻害する。
【０１１３】
本発明の化合物は、Abl/Bcr-Ablキナーゼの特に重要な変異体、すなわちQ252H、Y253F、M351T、H396Pを阻害することが判明しており、より具体的には、式(I)の化合物は、高耐性型の変異型キナーゼ、すなわちT315I変異体を阻害する。
【０１１４】
本発明の化合物を使用して、チロシンキナーゼ依存性の障害、特に、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群、メラノーマ、胚細胞性腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肥満細胞症、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、星状細胞腫、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、全身性強皮症、前立腺及び結腸直腸癌及び他の固形腫瘍、糖尿病寛解期を治療することができる。
【０１１５】
これらの研究に基づくと、本発明による式(I)の化合物は、特に増殖性疾患における、特にTK依存性の障害に対する治療効果を示す。
【０１１６】
本発明はさらに、タンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する腫瘍性疾患の治療のための方法であって、式(I)の化合物又はそのN-オキシド若しくは医薬として許容し得る塩を投与することを含む前記方法に関する。ここでは、ラジカル及び記号は、こうした治療を必要とする温血動物に対する、前記疾患に対して有効な量の、式(I)について上で定義した通りの意味を有する。
【０１１７】
特に、本発明は、障害の原因にかかわらず、前述のチロシンキナーゼ、特にAbl/Bcr-Ablチロシンキナーゼ及びその1以上のいくつかの変異型の阻害に応答する増殖性障害、特に白血病の治療のための方法に関する。この治療は、式(I)の化合物又はそのN-オキシド若しくは医薬として許容し得る塩を投与することを含む。ここでは、ラジカル及び記号は、こうした治療を必要とする温血動物に対する、特定の障害に対して有効な量の、式(I)について上で定義した通りの意味を有する。
【０１１８】
式(I)の化合物は、単独で、或いは、1種以上の他の治療薬との組み合わせで、又は合剤という形をとる可能な併用療法で、又は本発明の化合物と1種以上の他の治療薬との時間をずらした又は互いに独立に与えられる投与で、又は合剤と1種以上の他の治療薬との組み合わせ投与で投与することができる。式(I)の化合物は、他に又はさらに、化学療法、放射線療法、免疫療法、外科的処置、又はこれらの組み合わせと併用して、特に癌治療、例えば白血病又は腫瘍治療のために投与することができる。上述の通りの他の治療戦略において、長期療法も、アジュバント療法がそうであるのと同様に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療法、さらには、例えばリスクのある患者における化学防御療法である。
【０１１９】
可能な組み合わせのための治療薬としては、限定はされないが、1種以上の非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、及び受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ラパチニブ、スニチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、シロリムス、エベロリムス、テムシロリムス;1種以上の他の細胞分裂阻害又は細胞傷害性化合物、例えば化学療法剤、又は代謝拮抗剤を含む群から選択される数種類、例えば葉酸代謝拮抗剤(メトトレキサート、ペメトレキセドなど、プリンアンタゴニスト(6-メルカプトプリン、フルダラビンなど)、又はピリミジンアンタゴニスト(5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビンなど);インダルビシン(indarubicin)、ヒドロキシ尿素、ブスルファン、DNAアルキル化/挿入剤、ポリアミン生合成の阻害剤、微小管脱重合の阻害剤、トポイソメラーゼI及びII阻害剤、プロテオソーム阻害剤、タンパク質キナーゼの、特にセリン/トレオニンタンパク質キナーゼの阻害剤、例えば、タンパク質キナーゼC、アロマターゼ阻害剤が挙げられる。可能な組み合わせのための他の生物学的薬物としては、限定はされないが、インターフェロン(IFN-β)、TGF-β;癌に関与する可溶性受容体又は他の受容体アンタゴニスト、例えばハーセプチン、アバスチンなどが挙げられる。
【０１２０】
本発明による化合物は、ヒトの(予防的及び好ましくは治療的な)管理のためだけではなく、他の温血動物の、例えば商業的に有用な動物、例えばげっ歯類、例えばマウス、ウサギ又はラット、又はモルモットの治療のためのものでもある。こうした化合物はまた、他の化合物との比較を可能にするための、上に述べた試験系における参照標準として使用することもできる。
【０１２１】
一般に、本発明はまた、インビトロ又はインビボでのチロシンキナーゼ活性の阻害のための、式(I)の化合物又はそのN-オキシドの使用にも関する。
【０１２２】
本発明はまた、有効成分として式(I)の化合物又はそのN-オキシドを含み、かつ、特に最初に言及した疾患の治療に使用することができる医薬組成物にも関する。温血動物、特にヒトへの外用的投与(経鼻、頬側、直腸内、又は特に経口投与など)のための、また非経口(parental)投与(静脈内、筋肉内、又は皮下投与など)のための組成物が、特に好ましい。該組成物は、有効成分を、単独で、又は好ましくは医薬として許容し得る担体と共に含む。有効成分の投薬量は、治療される疾患に、また、人種、年齢、体重、及び個人の状態、個々の薬物動態学的データ、並びに投与様式に応じて決まる。
【０１２３】
本発明は特に、式(I)の化合物、その互変異性体、N-オキシド、又は医薬として許容し得る塩、又は水和物、又は溶媒和化合物と、少なくとも1種の医薬として許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
【０１２４】
本発明はまた、ヒト又は動物の体の予防的又は特に治療的な管理のための方法における使用のための医薬組成物に、また、(特に腫瘍の治療のための組成物の形での)該組成物の調製のためのプロセスに、また、疾患、特に上で言及した疾患を治療する方法に関する。
【０１２５】
本発明はまた、活性な成分(有効成分)として式(I)の化合物又はそのN-オキシドを含む医薬調製物の調製のための、プロセスに、また式(I)の化合物又はそのN-オキシドの使用に関する。
【０１２６】
好ましい実施態様では、医薬調製物は、慢性骨髄性白血病(CML)のための、チロシンキナーゼ(1種又は複数)の阻害、例えばBcr-Ablチロシンキナーゼの阻害に応答性である疾患を患う温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類への投与に適しており、かつ、医薬として許容し得る少なくとも1種の担体と共に、Bcr-Abl融合タンパク質の阻害のための有効な量の式(I)の化合物又はそのN-オキシド、或いは塩形成基が存在する場合には医薬として許容し得るその塩を含む。
【０１２７】
前記疾患に対して予防的又は治療的に活性である量で、有効成分として式(I)の新規の化合物又はそのN-オキシドを含む医薬組成物であって、こうした治療を必要とする、特にこうした疾患を患う温血動物、特にヒト又は商業的に有用な哺乳類の、腫瘍性及び他の増殖性疾患の予防的又は特に治療的な管理のための医薬組成物が、同様に好ましい。
【０１２８】
該医薬組成物は、約1%から約95%の有効成分を含み、単回投与剤形は、好ましい実施態様では、約20%から約90%の有効成分を含み、単回型ではない剤形は、好ましい実施態様では、約5%から約20%の有効成分を含む。単位投与剤形は、例えば、コーティング及び非コーティング錠、アンプル、バイアル、座剤、又はカプセルである。さらなる剤形は、例えば、軟膏、クリーム、泥膏、フォーム、チンキ剤、スプレー剤などである。一例は、約0.005gから約1.0gの有効成分を含有するカプセルである。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、それ自体が公知である方式で、例えば従来の混合、顆粒化、コーティング、溶解、又は凍結乾燥プロセスによって調製される。
【０１３０】
例えば、単独で又は担体と共に有効成分を含む凍結乾燥組成物を、使用前に再構成することが可能である場合、有効成分の溶液、また懸濁液又は分散液、特に等張性の水溶液、分散液、又は懸濁液の使用が好まれる。該医薬組成物は、滅菌することができる、かつ/又は賦形剤、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、及び/又は乳化剤、可溶化剤、(浸透圧を調節するための)塩、及び/又は緩衝液を含むことができ、かつ、それ自体が公知である方式で、例えば従来の溶解及び凍結乾燥プロセスによって調製される。前記溶液又は懸濁液は、増粘剤又は可溶化剤を含むことができる。
【０１３１】
経口投与のための医薬組成物は、例えば、有効成分を1種以上の固体担体と組み合わせ、所望される場合、得られた混合物を顆粒化し、該混合物又は顆粒を、(所望される又は必要な場合、追加の賦形剤を包含させることによって)加工し、錠剤又は錠剤内核を形成することによって得ることができる。
【０１３２】
適切な担体は、特に、糖、セルロース調製物、及び/又はリン酸カルシウムなどの充填剤、また、デンプン及び/又はポリ(ビニルピロリドン)などの結合剤、及び/又は、所望される場合、崩壊剤である。追加の賦形剤は、特に、滑沢剤(flow conditioner)及び潤滑剤である。
【０１３３】
錠剤内核は、特に、濃縮された糖溶液(アラビアゴム、タルク、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(エチレングリコール)、及び/又は二酸化チタンを含むことができる)、又はコーティング溶液(適切な有機溶媒又は溶媒混合物中)、又は腸溶コーティングの調製のための適切なセルロース調製物の溶液の使用を介する適切な任意に腸溶性のコーティングを伴って提供することができる。
【０１３４】
経口投与のための医薬組成物としては、ゼラチンからなるハードカプセル、また、ゼラチン及び可塑剤からなる密閉されたソフトカプセルも挙げられる。ハードカプセルは、例えば、充填剤、結合剤、及び/又は滑剤、及び任意に安定剤と混合した、顆粒の形の有効成分を含有することができる。ソフトカプセルでは、有効成分は、適切な液体賦形剤(これに安定剤及び界面活性剤を添加することができる)に溶解又は懸濁されることが好ましい。
【０１３５】
直腸内投与に適した医薬組成物は、例えば、有効成分と座薬基剤との組み合わせからなる座剤である。
【０１３６】
非経口投与については、増粘物質(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び/又はデキストラン)、及び所望される場合には安定剤を含有する、水溶性の形の、例えば水溶性の塩の有効成分の水溶液、又は水性の注射用懸濁液が、特に適している。賦形剤を任意に伴う有効成分は、凍結乾燥物の形であり得、非経口投与の前に、適切な溶媒の添加によって、溶液に再構成することができる。使用される溶液は、例えば、非経口投与については、注入液としても用いることができる。
【０１３７】
本発明はまた、上に言及した病理学的状態の1つ、特にチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、特に対応する腫瘍性疾患の治療のためのプロセス又は方法に関する。式(I)の化合物又はそのN-オキシドは、それ自体で又は特に医薬組成物の形で、好ましくは前記疾患に対して有効な量で、こうした治療を必要とする温血動物、例えばヒトに、予防的又は治療的に投与することができる。体重が約70kgである個人の場合、投与される1日量は、約0.005gから約5g、好ましくは約0.05 gから約1.0gの式(I)の化合物であり得る。
【０１３８】
本発明は特に、上に言及した1以上の疾患、好ましくはチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患、特に腫瘍性疾患の、治療的な、また予防的な管理のための式(I)の化合物若しくはそのN-オキシド又は医薬として許容し得るこれらの塩の、それ自体での、又は少なくとも1種の医薬として許容し得る担体を伴う医薬製剤の形での使用にも関する。
【０１３９】
各場合に使用されることとなる医薬剤形の好ましい用量、組成、及び調製は、上に記述している。
【実施例】
【０１４０】
(実験)
以下の実施例は、本発明を、その範囲を制限することなく例示するための助けとなる。
実施例で使用するいくつかの出発化合物の調製方法は、参考例として記載されている。
【０１４１】
(調製の一般的方法)
一般式(I)の化合物を含めて、本明細書に記述する化合物は、当技術分野で公知の技術によって、例えばスキーム1〜7に表す反応スキームを通して調製することができる。さらに、以下の実施例では、具体的な酸、塩基、試薬、カップリング剤、溶媒などが挙げられる場合、他の適切な酸、塩基、試薬、カップリング剤なども使用することができ、これらは本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。反応条件、例えば、温度、反応時間、又はこれらの組み合わせに対する改変は、本発明の一部と想定される。
【０１４２】
一般的な反応スキームを使用することによって得られる化合物は、不十分な純度のものであり得る。これらの化合物は、当技術分野で公知の有機化合物の精製のための方法のいずれか、例えば、結晶化、又は適切な比の異なる溶媒を使用するシリカゲル若しくはアルミナカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。
【０１４３】
文中では、以下の略語が使用される:
DMSO-ジメチルスルホキシド;DMF-N,N-ジメチルホルムアミド;THF-テトラヒドロフラン;Pd(PPh3)4-テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム;CuI-ヨウ化銅(I)。
【０１４４】
(参考例1)
3-エチニル-4-メチル安息香酸メチル
【化１３】
0005905028.tif 000018
3-ヨード-4-メチル安息香酸メチル(2.0g、7mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.2ml、8mmol)、Pd(PPh3)4(0.42g、0.3mmol)、CuI(0.137g、0.7mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.5ml、11.4mmol)を、THF(20ml)に入れた混合物を、窒素雰囲気中で50℃で12時間加熱した。この反応混合物を、周囲温度に冷却し、Celite(登録商標)床を通して濾過した。この透明な濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチルのn-ヘキサン溶液を用いる溶離)によって精製し、4-メチル-3-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチルを提供した。
【０１４５】
4-メチル-3-[(トリメチルシリル)エチニル]安息香酸メチル(2.3g)のTHF(40ml)溶液に、周囲温度でテトラブチルアンモニウムフルオリド(1.0M(THF中)、3.2ml、11mmol)を添加し、15分間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(2%酢酸エチルのn-ヘキサン溶液を用いる溶離)によって精製し、3-エチニル-4-メチル安息香酸メチルを提供した。
【化１４】
0005905028.tif 000019
【０１４６】
同様に、次のエステル化合物を、対応するヨードエステルから調製した:
3-エチニル-4-フルオロ安息香酸メチル
3-エチニル-4-メトキシ安息香酸メチル
【０１４７】
(参考例2)
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
【化１５】
0005905028.tif 000020
3-エチニル-4-メチル安息香酸メチル(0.341g、2mmol)、3-ヨードキノリン(0.5g、2mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g、0.01mmol)、CuI(0.179g、0.1mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、3mmol)を、DMF(15ml)に入れた混合物を、窒素雰囲気中で周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、未精製生成物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチルのn-ヘキサン溶液を用いる溶離)によって精製し、4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸メチルを提供した。
【０１４８】
上のメチルエステルを、メタノール(20ml)及び水(3ml)に入れた溶液に、水酸化ナトリウム(0.15g、3.71mmol)を添加し、50℃で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に水(10ml)を添加し、pHをクエン酸で4.0〜4.5に調節した。得られた固体を濾過し、続いて水及びジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸を得た。
【化１６】
0005905028.tif 000021
【０１４９】
同様に、次の酸化合物を、対応するエステルから調製した:
4-メチル-3-[(ピリジン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(ベンゾチアゾール-3-イル)エチニル]安息香酸
4-フルオロ-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メトキシ-[(3-キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(ピリド(2,3-b)ピラジン-7-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(6-メチル-3-キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(ナフト-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルエチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(6-クロロ-3-キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(6-フルオロ-3-キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
4-メチル-3-[(2-キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸
【０１５０】
(参考例3)
4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド
【化１７】
0005905028.tif 000022
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸(0.15g、0.5mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.15g、0.7mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1g、0.7mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に入れた混合物を、室温で1時間撹拌した。次いで、ヒドラジン水和物(1.52ml、0.5mmol)を添加し、この混合物をさらに3時間撹拌した。濃縮、及び水での残渣の研和によって、固体が生じ、これを濾過し、続いて水及びジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空中で乾燥させて、淡黄色固体としてヒドラジドを得た。
【化１８】
0005905028.tif 000023
【０１５１】
同様に、次の酸ヒドラジド化合物を、対応する酸から調製した:
4-メチル-3-[2-(3-ピリジル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[2-(6-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド
3-[2-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)エチニル]-4-メチルベンゾヒドラジド
4-フルオロ-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メトキシ-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(ピリド(2,3-b)ピラジン-7-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(6-メチル-3-キノリン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(ナフト-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[5-tert-ブチル-2-フェニル-2H-ピラゾール-3-イルエチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(6-クロロ-3-キノリン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(6-フルオロ-3-キノリン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
4-メチル-3-[(2-キノリン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジド
【０１５２】
(参考例4)
N'-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)-2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジド
【化１９】
0005905028.tif 000024
N'-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)-2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジドを、3-ヨード-4-メチル安息香酸と2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジドとの反応によって調製した。カップリングは、参考例3に記述したのと同様の方式で実施した。
【０１５３】
同様に、次の化合物を、適切な酸化合物とヒドラジドから調製した:
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
3-ヨード-4-メチル-N'-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ベンゾヒドラジド
3-ヨード-N'-(2-ヨード-6-メチルベンゾイル)-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-(2,6-ジクロロベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-[2,6-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
3-ヨード-4-メチル-N'-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]ベンゾ-ヒドラジド
N'-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)-2,4,6-トリメチルベンゾヒドラジド
N'-(2-ブロモ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
3-ヨード-N'-(2-メトキシ-6-メチルベンゾイル)-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-(2-フルオロ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-4-フルオロ-3-ヨードベンゾヒドラジド
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メトキシベンゾヒドラジド
N'-(2-フルオロ-6-ヨードベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N'-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N-tert-ブチル-N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
N-メチル-N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-3-ヨード-4-メチルベンゾヒドラジド
【０１５４】
(参考例5)
6-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸メチル
【化２０】
0005905028.tif 000025
6-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸(0.3g、1.5mmol)、塩化チオニル(0.27ml、3.7mmol)、及びDMF(触媒量)を、メタノール(10ml)に入れた混合物を加熱し、窒素雰囲気中で2時間還流させた。この反応混合物を濃縮して乾燥させ、6-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸メチルを提供した。
【化２１】
0005905028.tif 000026
【０１５５】
同様に、次のエステル化合物を、対応するヨードエステルから調製した:
5-エチニル-2-チオフェンカルボン酸メチル
3-エチニル-4-ピラゾールカルボン酸メチル
2-エチニル-5-チアゾールカルボン酸メチル
【０１５６】
(参考例6)
6-[(キノリン-3-イル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸
【化２２】
0005905028.tif 000027
6-ブロモ-2-ピリジンカルボン酸メチル(0.3g、1.3mmol)、3-エチニルキノリン(0.3g、1.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.11g、0.01mmol)、CuI(0.179g、0.1mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.5ml、3mmol)を、DMF(15ml)に入れた混合物を、窒素雰囲気中で、周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、未精製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチルのn-ヘキサン溶液を用いる溶離)によって精製し、6-[(キノリン-3-イル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸メチルを提供した。
【０１５７】
上のメチルエステルを、メタノール(20ml)及び水(3ml)に入れた溶液に、水酸化ナトリウム(0.15g、3.71mmol)を添加し、50℃で3時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣に水(10ml)を添加し、pHをクエン酸で4.0〜4.5に調節した。得られた固体を濾過し、続いて水及びジエチルエーテルで洗浄し、周囲温度で乾燥させ、6-[(キノリン-3-イル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸を得た。
【化２３】
0005905028.tif 000028
【０１５８】
同様に、次の酸化合物を、対応するハロエステルから調製した:
5-[(キノリン-3-イル)エチニル]チオフェン-2-カルボン酸
3-[(キノリン-3-イル)エチニル]ピラゾール-4-カルボン酸
2-[(キノリン-3-イル)エチニル]チアゾール-5-カルボン酸
【０１５９】
(参考例7)
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]チオ安息香酸
【化２４】
0005905028.tif 000029
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸(0.3g、1.3mmol)とローソン試薬(0.5ml、1.3mmol)とをTHF(10ml)に入れた混合物を、窒素雰囲気中で周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、未精製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチルのn-ヘキサン溶液を用いる溶離)によって精製し、4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]チオ安息香酸を提供した。
【０１６０】
(実施例I.1)
2,4,6-トリクロロ-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]ベンゾヒドラジド
方法A:
【化２５】
0005905028.tif 000030
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸(0.15g、0.5mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.15g、0.7mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1g、0.7mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に入れた混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジド(0.125g、0.5mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で12時間撹拌した。濃縮、及び水での残渣の研和によって、固体が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、未精製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノールのジクロロメタン溶液を用いる溶離)によって精製し、白色固体として2,4,6-トリクロロ-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]ベンゾヒドラジドを得た。
【０１６１】
方法B:
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]安息香酸と2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジド(シアノホスホン酸ジエチル中)との反応によって、2,4,6-トリクロロ-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]ベンゾヒドラジドも調製した。この縮合反応は、方法Aに記述したのと同様の方式で実施した。
【０１６２】
方法C:
【化２６】
0005905028.tif 000031
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]ベンゾヒドラジドと2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリドとの反応によって、2,4,6-トリクロロ-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]ベンゾヒドラジドも調製した。この縮合反応は、方法Aに記述したのと同様の方式で実施した。
【０１６３】
化合物I.2からI.14、I.21からI.34、I.36からI.40、及びI.43からI.59を、適切な基質を使用して、方法A、B、又はCのいずれかに従うことによって、実施例I.1と同様の方式で調製した。
【０１６４】
(実施例I.15)
2,4,6-トリクロロ-N'-[3-[2-(2-イミダゾ[1,2--a]ピラジン-3-イル)エチニル)]]-4-メチル-ベンゾイル]ベンゾヒドラジド
【化２７】
0005905028.tif 000032
3-エチニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン(0.09g、0.6mmol)、N'-(3-ヨード-4-メチルベンゾイル)-2,4,6-トリクロロベンゾヒドラジド(0.3g、0.6mmol)、Pd(PPh3)4(0.036g、0.03mmol)、CuI(0.008g、0.03mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.75ml、0.9mmol)を、DMF(10ml)に入れた混合物を、窒素雰囲気中で周囲温度で12時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、未精製生成物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノールのジクロロメタン溶液を用いる溶離)によって精製し、2,4,6-トリクロロ-N'-[3-[2-(2-イミダゾ[1,2--a]ピラジン-3-イル)エチニル)]]-4-メチル-ベンゾイル]ベンゾヒドラジドを提供した。
【０１６５】
化合物I.16からI.20、I.35、及びI.41〜I.42を、適切なアルキンを使用して、類似の方式で調製した。
【０１６６】
(実施例I.60)
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゼンスルホニル)-4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチン-イル]ベンゾヒドラジド
【化２８】
0005905028.tif 000033
2-クロロ-6-メチルベンゼン塩化スルホニル(0.06ml、0.4mmol)のクロロホルム(5.0ml)溶液を、4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾヒドラジド(0.10g、0.3mmol)とN-メチルモルフォリン(0.06ml、0.5mmol)とをクロロホルム(5.0ml)に入れた撹拌溶液に、周囲温度で12時間、滴下した。この反応混合物を濃縮し、未精製生成物を濾過し、続いてジエチルエーテルで洗浄し、最後に真空中で乾燥させて、白色固体として所望の生成物を得た。
【０１６７】
(実施例I.61)
N'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-6-[2-(3-キノリル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸ヒドラジド
【化２９】
0005905028.tif 000034
6-[(キノリン-3-イル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸(0.05g、0.2mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.04g、0.2mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.03g、0.2mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に入れた混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。2-クロロ-6-メチルベンゾヒドラジド(0.03g、0.2mmol)を添加し、この混合物を周囲温度で12時間撹拌した。濃縮、及び水での残渣の研和によって、固体が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。この生成物をメタノールで抽出し、真空中で乾燥させて、白色固体としてN'-(2-クロロ-6-メチルベンゾイル)-6-[2-(3-キノリル)エチニル]ピリジン-2-カルボン酸ヒドラジドを得た。
【０１６８】
化合物I.62からI.64を、適切な複素環基質を使用して、方法A、B、又はCのいずれかに従うことによって、実施例I.61と同様の方式で調製した。
【０１６９】
(実施例I.65)
2-クロロ-6-メチル-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]ベンゾイル]チオベンゾ-ヒドラジド
【化３０】
0005905028.tif 000035
4-メチル-3-[(キノリン-3-イル)エチニル]チオ安息香酸(0.15g、0.5mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.15g、0.7mmol)、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1g、0.7mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(15ml)に入れた混合物を、周囲温度で1時間撹拌した。2-クロロ-6-メチルベンゾヒドラジド(0.125g、0.5mmol)を添加し、この混合物を、周囲温度で12時間撹拌した。濃縮、及び水での残渣の研和によって、固体が生じ、これを濾過し、水で洗浄し、最後に、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(10%メタノールのジクロロメタン溶液を用いる溶離)によって精製して、白色固体として2-クロロ-6-メチル-N'-[4-メチル-3-[2-(3-キノリル)エチニル]チオベンゾイル]ベンゾヒドラジドを得た。
【０１７０】
下の表1は、式(I)の化合物の化学構造を例示する。
【表２】
0005905028.tif 000036
0005905028.tif 000037
0005905028.tif 000038
0005905028.tif 000039
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【０１７１】
式(I)の化合物に関するスペクトルデータを、表2に提供する。
【表３】
0005905028.tif 000043
0005905028.tif 000044
0005905028.tif 000045
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0005905028.tif 000050
【０１７２】
(薬理学的活性)
(インビトロ細胞増殖アッセイ)
K562/U937細胞(ウェルあたり2×104)を、試験化合物/ビヒクルと共に、総体積200μLの培地中で、5% CO2と共に37℃でインキュベートした。4日目に、20μL MTT 5mg/mlを加え、細胞を4〜5時間インキュベートし、それに続いて、0.06N HCl中に調製した100μLの10% SDSを添加した。細胞を終夜、5% CO2と共に37℃でインキュベートした。5日目に、参照波長として630nmを用いて、570nmで光学密度を測定した。ビヒクル処理されたウェルにおける光学密度を、試験化合物処理されたウェルの光学密度と比較した。
【表４】
0005905028.tif 000051
【０１７３】
しかし、式(I)の化合物は、U937細胞を使用して細胞増殖について同様にスクリーニングした場合、有意な阻害を少しも示さず、Bcr-Abl産生細胞のみに対する選択性が示唆された。
【０１７４】
(キナーゼアッセイ)
キナーゼアッセイは、Millipore Pharma Services社(その英国薬理学研究室にて)によって実施された。
【０１７５】
(Ablキナーゼ)
最終反応体積25μLにおいて、Abl(ヒト)(5〜10mU)を、8mM MOPS pH7.0、0.2mM EDTA、50μM EAIYAAPFAKKK、10mM Mg(OAc)2、及び[γ-33P-ATP][比活性およそ500cpm/pmol、必要とされる濃度]と共にインキュベートする。この反応は、MgATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3%リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次いで、10μLの反応物を、P30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回、及びメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥及びシンチレーション測定を行う。
【０１７６】
(変異型Ablキナーゼ)
手順は、Ablキナーゼについて上に記述したのとまったく同じであるが、Abl(ヒト)キナーゼを、変異型Abl(Q252H)(ヒト)、Abl(Y253F)(ヒト)、Abl(T315I)(ヒト)、Abl(M351T)(ヒト)、及びAbl(H396P)(ヒト)キナーゼに置き換える。
【０１７７】
(Lckキナーゼ)
最終反応体積25μLにおいて、Lck(ヒト)(5〜10mU)を、50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、250μM 
【化３１】
0005905028.tif 000052
10mM Mg(OAc)2、及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要とされる濃度)と共にインキュベートする。この反応は、MgATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3%リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次いで、10μLの反応物を、P30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回、及びメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥及びシンチレーション測定を行う。
【０１７８】
(Lynキナーゼ)
最終反応体積25μLにおいて、Lyn(ヒト)(5〜10mU)を、50mM Tris pH 7.5、0.1mM EGTA、0.1mM Na3VO4、0.1% β-メルカプトエタノール、0.1mg/mlポリ(Glu,tyr)4:1、10mM Mg(OAc)2、及び[γ-33P-ATP](比活性およそ500cpm/pmol、必要とされる濃度)と共にインキュベートする。この反応は、MgATP混合物の添加によって開始する。室温で40分間インキュベートした後、5μLの3%リン酸溶液の添加によって反応を停止させる。次いで、10μLの反応物を、フィルターマットAにスポットし、75mMリン酸中で5分間3回、及びメタノール中で1回洗浄し、その後乾燥及びシンチレーション測定を行う。
【０１７９】
(阻害率データ分析)
各キナーゼアッセイ内で、コントロール値の割合を、そのキナーゼについての平均の最小(0%)及び最大(100%)コントロール(コントロールにつきn=4)に基づいて、各試験化合物の生データポイントについて算出した(試料-平均最小値/平均最大値-平均最小値×100%)。これらの値から、阻害率を算出した(100-コントロールの平均割合)。
【表５】
0005905028.tif 000053
【表６】
0005905028.tif 000054
【表７】
0005905028.tif 000055
【０１８０】
本出願に引用されたすべての刊行物及び特許出願を、まるで、それぞれ個々の刊行物又は特許出願が、具体的かつ個々に参照によって組み込まれることが示されるかのような程度まで、参照によって本明細書に組み込む。
【配列表】
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