(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉａ）の構造を有する繰り返し単位を含むポリマー：
【化１】
0005956337.tif 000036
式中、Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１は、Ｘ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、およびＸ２はＯであり、Ｘ３はＯ、およびＳから選択され；
−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環の一部であるように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、および最大３０個の炭素原子を
含むアルキル基からなる群から選択され；
化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＲ２ａは、
【化２】
0005956337.tif 000037
がヒドロキシ−トリプトファン、メルカプト−トリプトファン、ヒドロキシ−プロリンおよびメルカプト−プロリンからなる群から選択されるアミノ酸を定義するように選択され；
Ａ１は、
【化３】
0005956337.tif 000038
であり；
この際、前記ポリマーは、３７℃でＰＢＳ溶液において完全に水和し、水和した場合に３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、
この際、下記式
【化４】
0005956337.tif 000039
で表されるモノマーが、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、少なくとも３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するように、前記化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【請求項２】
化学式（Ｉ）の構造を有する繰り返し単位を含むポリマー：
【化５】
0005956337.tif 000040
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１は、Ｘ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、およびＸ２はＯであり、Ｘ３はＯ、およびＳから選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、および最大３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＲ２は、
【化６】
0005956337.tif 000041
がメルカプト−フェニルアラニン、サイロニンおよびサイロキシンからなる群から選択されるアミノ酸を定義するように選択され；
Ａ１は、
【化７】
0005956337.tif 000042
であり；
この際、前記ポリマーは、３７℃でＰＢＳ溶液において完全に水和し、水和した場合、３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、
この際、下記式
【化８】
0005956337.tif 000043
で表されるモノマーが、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）の変数が選択される。
【請求項３】
化学式（Ｉ）の構造を有する繰り返し単位を含むポリマー：
【化９】
0005956337.tif 000044
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１は、Ｘ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、およびＸ２はＯであり、Ｘ３はＯ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、および最大３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＲ２は、
【化１０】
0005956337.tif 000045
がシステイン、トレオニン、セリン、リシンおよびメルカプト−アラニンからなる群から選択されるアミノ酸を定義するように選択され；
Ａ１は、
【化１１】
0005956337.tif 000046
であり；
この際、前記ポリマーは、３７℃でＰＢＳ溶液において完全に水和し、水和した場合、３７℃未満のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、
この際、下記式
【化１２】
0005956337.tif 000047
で表されるモノマーが、３７℃でリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）の変数が選択される。
【請求項４】
前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、２０重量％未満の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される、請求項１または２に記載のポリマー。
【請求項５】
前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、１０重量％超の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される、請求項３に記載のポリマー。
【請求項６】
化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の構造を有する２個の異なる繰り返し単位を含むポリマーであって、前記ポリマーは、ＣＯＯＲ４がペンダントフリーカルボン酸基であるようにＲ４が水素である第一の繰り返し単位、およびＣＯＯＲ４がペンダントカルボキシレート基であるようにＲ４が最大３０個炭素原子を含むアルキル基である第二の繰り返し単位を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項７】
前記ＡＡ基の１％〜５０％がペンダントフリーカルボン酸基を有する、請求項６に記載のポリマー。
【請求項８】
Ａｒ基の少なくとも５０％がヨウ素原子および臭素原子からなる群から選択される２〜４個の原子で置換される、請求項１〜７のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項９】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−である、請求項１〜８のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１０】
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が全て酸素である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１１】
ポリアルキレンオキシドブロックコポリマーであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１２】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＯであり、およびＡｒが、ヨウ素原子および臭素原子からなる群から選択される２〜４個の原子で置換されていてもよいフェニル基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のポリマー。
【請求項１３】
化学式（ＩＩＩ）に従う構造を有するポリアルキレンオキシドブロック繰り返し単位をさらに含む、請求項１、２、または３に記載のポリマー：
【化１３】
0005956337.tif 000048
式中、Ｂは、−Ｏ−（（ＣＨＲ６）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；各Ｒ６は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；ｐは、１〜４の範囲の整数であり；ｑは１〜１００の範囲の整数であり；およびＡ２は、
【化１４】
0005956337.tif 000049
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【請求項１４】
Ｒ６が−ＣＨ２−である、請求項１３に記載のポリマー。
【請求項１５】
請求項３に記載のポリマーを含む薬物輸送インプラント。
【請求項１６】
請求項３に記載のポリマーを含む塞栓治療製品。
【請求項１７】
請求項３に記載のポリマーを含むヘルニア修復メッシュ。
【請求項１８】
請求項３に記載のポリマーを含む心臓デバイスを埋め込むための外膜。
【請求項１９】
請求項３に記載のポリマーを含むブリッジ材料。
【請求項２０】
請求項３に記載のポリマーを含む組織シーラント。
【請求項２１】
請求項３に記載のポリマーを含む接着防止剤。
【請求項２２】
請求項３に記載のポリマーを含む神経再生グラフト。
【請求項２３】
請求項３に記載のポリマーを含む埋込型組織支持体。
【請求項２４】
請求項３に記載のポリマーを含む組織再生スキャフォールド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の参照
本出願は、いずれも２００９年７月３１日に出願された米国特許仮出願第６１／２３０，５５８号および第６１／１０４，７２８号に対して米国特許法（３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．）第１１９条（ｅ）項に基づく優先権を主張するものであり、双方の開示はすべての目的で全体として参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究の記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所からの助成（Ｇｒａｎｔ  Ｎｏ．  ＥＢ００１０４６）によって、全体または一部がサポートされた。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
発明の分野
本発明は、天然代謝産物のモノマー類似体から合成された新規生体吸収性ポリマーに関する。特に、本発明は、そこから調製されたポリマーに対して、特に有利な分解プロフィール（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｐｒｏｆｉｌｅ）などの有利な合成、加工および材料特性を与えるアミノ酸の新規モノマーおよび類似体から合成されたコポリマー（ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
米国特許第５，０９９，０６０号明細書は、３−（４−ヒドロキシ−フェニル）プロピオン酸およびＬ−チロシンアルキルエステル（デスアミノチロシル−チロシンアルキルエステル）に基づくジフェノールモノマーを開示している。その後の関連の特許は、例えば、米国特許出願公開第２００６００３４７６９号明細書に開示された３，５−ジ−ヨードデスアミノチロシル−チロシンエステル（Ｉ２ＤＴＲ、式中Ｒはアルキル基であり、例えば、Ｅ＝エチル、Ｈ＝ヘキシル、Ｏ＝オクチル、など）のようなハロゲン化されたＸ線不透過性ジフェノールモノマーを含み、この基礎的なモノマー構造の変化に関する。この両方の明細書の開示は参照により本明細書中に取り込まれる。これらのモノマーは、多くの用途において有用であるが、以下で説明されるようにいくつかの制限がある。
【０００５】
これらの技術との関連において、「分解」との語は、ポリマーの分子量および機械的強度の減少の結果として起こるポリマー主鎖の化学的な切断につながるプロセスとして定義される。生理的条件下でポリマー分解の速度は、主に個々のポリマーの繰り返し単位を一緒に連結させるために使われる骨格のタイプによって決定される。したがって、例えば非常に不安定な無水物結合を含むポリマーなどのポリ酸無水物（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）は、ポリエステルより速く分解しがちである。対照的に、「吸収」との語は、埋め込み型装置（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ  ｄｅｖｉｃｅ）の質量の減少につながるプロセスとして定義される。吸収の速度は、主にポリマー自体またはそれの分解産物の溶解度によって制御される。インプラント（ｉｍｐｌａｎｔ）の全体質量が埋め込む部位から消失すると、インプラントの吸収は終わる。分解および吸収は、常に相伴っていない。単に例示的な例を提供することを目的として、水中における角砂糖は任意の化学分解プロセスなしで「吸収する」（例えば、質量を失って最終的に消える）。同様に、２つの異なるポリ酸無水物の分解および吸収のプロフィールを比較して、両方のモノマーが水媒体に触れると分解しようとすることを期待できるが、より可溶性分解産物に分解するモノマーがより速く質量を失うことになり、したがって、患者に埋め込む際により速く吸収するモノマーになる。
【０００６】
上述の特許出願で提供されるモノマーは、２つのフェノール性水酸基を持ち、完全な芳香族主鎖構造に結果として生じるホモポリマーを制限する。このようなポリマーは、一般的に良好な機械的性質を有するが、分解速度が遅い。また、モノマーが水に難溶である場合、ポリマーの分解中に形成された分解産物も、しばしば水に難溶である。この性質は、分解するポリマーがその分解を伴って時間スケールで吸収されるのを防ぐことができる。したがって、分解および吸収のプロセスが同時に発生する必要がある場合、このようなポリマーは、医療用インプラント材料としていくつか使用制限がある。前述の難溶性モノマーから調製された前述のホモポリマーは著しい質量の損失を示さないが、ホモポリマー主鎖の分解がポリマー分子量の減少および機械的強度の損失をもたらす。結果として、吸収されることを目的としている前述のホモポリマーから作られた埋め込み型医療装置および薬物輸送インプラントは、ポリマーの分子量または機械的強度の減少の測定によって判断した結果、それらの有用寿命の終わりに依然として実質上溶解されていない。
【０００７】
長期的な治療法の一環として交換されることを目的としている薬物輸送インプラントおよび埋め込み型医療装置にとって、これは特に問題である。例えば、本質的に全てのホルモンがポリマー主鎖の分解および質量損失の結果として放出されていた場合、避妊ホルモン（ｂｉｒｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｈｏｒｍｏｎｅ）を輸送するためのポリマーのインプラントは、ポリマー分解の最終段階に交換されることを目的としている。しかしながら、前述のホモポリマーの多くから形成されたインプラントは、交換用装置を埋め込む必要がある時に実質上溶解されないだけではなく、次の交換用装置を埋め込むべき時にかなりの質量が残されるであろう。これは、交換用装置を定期的な速度で引き続き埋め込みながら、患者が様々な吸収段階において、体内のいくつか使い切ったポリマー薬物輸送インプラントに耐えることが期待される支持できない状況を作る。
【０００８】
非芳香族性アミノ酸のホモポリマーが提案されている。例として、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリセリン、ポリロイシンがある。しかしながら、例えばポリアミノ酸などの生体材料としてそれらの明らかな潜在性にも関わらず、実際はほとんど現実的な応用が発見されていない。主な問題は、ポリアミノ酸のほとんどは、非常に取扱いにくく（例えば、従来の温度または溶剤製造方法によって加工困難である）、それによってそれらの有用性が制限される。
【０００９】
乳酸およびリシンから生じるコポリマーのエレガントな合成はＢａｒｒｅｒａらによって報告された（Ｂａｒｒｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌ．，（２８），４２５−４３２  （１９９５））。リシン残基は、化学的にコポリマーへの細胞接着促進ペプチドを付加させるために利用された。
【００１０】
アミノ酸およびヒドロキシ酸のその他のポリマーは、米国特許第３，７７３，７３７号明細書によって開示されている。非芳香族性コポリマーは、開環重合による環状モノマーから調製されたランダムなコポリマーであった。コポリマーの組成は、環状モノマーの２種類の相対的反応性および使用される正確な重合条件に大きく依存する。組成を制御することおよびポリマーの性質を予測することは困難である。また、ポリマーの微細構造および配列に大きなバッチ間変動があるかもしれない。さらに、以前の報告のほとんどは、低分子量（Ｍｗ＜１０，０００）のポリマーについてのみ説明している。
【００１１】
成功的に商業化された医学的用途のための分解性ポリマーは非常に少ない。ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）およびそれらのコポリマーは代表的な例である。しかしながら、これらのポリマーは、分解して組織刺激性の酸を形成する。チロシンならびにグリコール酸および乳酸などのヒドロキシ酸のポリマーは、既に合成されていて、米国特許第６，２８４，８６２号明細書に開示されている。組織適合性の材料として利用するのに適した生体吸収ポリマーの必要性がいまだに残っている。
【００１２】
例えば、再生医学の新興分野において多くの研究者は、生体内での機能的な新な組織を作るための生体材料のスキャフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）に単離された細胞集団を移植することにより、新たな組織を設計する手法を提案している。分解速度および吸収速度が組織成長の速度に対応するように調節可能な生体吸収性材料が必要とされている。特定のポリマー特性が開発中の特定の用途の要求に最適に適合できるためには、多くの異なる材料のライブラリーが入手可能であることが望ましい。
【発明の概要】
【００１３】
発明の概要
この必要性は、本発明の好ましい実施形態によって満たされる。本発明の実施形態は、脂肪族−芳香族のモノマーおよびそれらに由来する生理的条件下で加水的に分解する生体吸収性ポリマーの新規クラスを提供する。モノマーはチロシン類似体および置換基を有するアミノ酸のジペプチドであり、その置換基を介してジペプチドモノマーが重合できる。モノマーの溶解度およびポリマーの機械的性質は、ジペプチドへ導入するアミノ酸の選択によって変化させることができる。
【００１４】
本発明は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）から選択される構造を有する繰り返し単位を含むポリマーを提供する。
【００１５】
【化１】
0005956337.tif 000002
【００１６】
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１は、Ｘ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＯ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大３０個の炭素原子を含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが−Ｘ３Ｈ置換アミノ酸を定義するように選択され、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【００１７】
【化２】
0005956337.tif 000003
【００１８】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択され；
各Ａ１は独立して、
【００１９】
【化１７】
0005956337.tif 000004
【００２０】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【００２１】
一態様において、本発明のポリマーは、３７℃でＰＢＳ溶液において完全に水和した場合、３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有する。前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００２２】
他の態様において、本発明のポリマーは、３７℃で前記ＰＢＳ溶液において完全に水和した場合、３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有する。前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００２３】
他の態様において、本発明のポリマーは、３７℃で前記ＰＢＳ溶液において完全に水和した場合、３７℃未満のガラス転移温度または結晶融解温度を有する。前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００２４】
他の態様において、本発明のポリマーは、３７℃で前記ＰＢＳ溶液において完全に水和した場合、３７℃未満のガラス転移温度または結晶融解温度を有する。前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００２５】
アルキル、ヘテロアルキル、アルケニルおよびヘテロアルケニル基は、直鎖または分岐である。ヘテロアルキルおよびヘテロアルケニル基は、１〜８個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子は、独立してＯ、ＳおよびＮ−メチルから選択される。末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）の例として、分子量４００〜４，０００の末端メトキシのポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、末端メトキシのポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ならびに末端メトキシのＰＥＧおよびＰＰＧのブロック重合体が挙げられる。
【００２６】
置換パターンが化学的に実現可能である限り、芳香環は、１〜４の同定された基で置換されていてもよい。２個超のニトロ基を含む置換基の任意の組合せは、潜在的に爆発しやすく、これらの教示から明示的に除外されている。
【００２７】
化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むポリマーは、本明細書中に「化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマー」または「化学式（１）および（Ｉａ）ポリマー」と呼ぶことができる。化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーは、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位のいずれか一つまたは両方を含むポリマーを含有する。米国特許第５，０９９，０６０号明細書に開示されたモノマーのようなデスアミノチロシル−チロシン由来の繰り返し単位などの他の繰り返し単位が存在してもよい。
【００２８】
他の態様において、本発明は、化学式（Ｉ）ならびに化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）ポリマーの繰り返し単位を含むコポリマーを提供する。この際、ＡＡおよびＸ３は、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈおよび
【００２９】
【化４】
0005956337.tif 000005
【００３０】
がα−アミノ酸を定義するように選択され、式中、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３ＨはＮ−アルキル置換されたものであってもよい。さらなる特定の実施形態において、α−アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。本発明のポリマーを調製することができるα−アミノ酸は、システイン、トレオニン、セリン、リシン、サイロニン、サイロキシン、ヒドロキシ−プロリン、メルカプト−プロリン、ヒドロキシ−ロイシン、メルカプト−ロイシン、ヒドロキシ−イソロイシン、メルカプト−イソロイシン、ヒドロキシ−トリプトファン、メルカプト−トリプトファン、メルカプト−アラニン、メルカプト−バリンおよびメルカプト−フェニルアラニンを含むが、これらに限定されない。
【００３１】
化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーの実施形態中には、四つの異なるポリマー実施形態が含まれる。第一のポリマー実施形態によれば、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーの分解産物が、生理的条件下で類似のデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルのポリマーより速く吸収できるように、およびポリマーは血管または冠動脈ステントなどの耐荷重医療インプラント（Ｌｏａｄ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｉｍｐｌａｎｔ）において好適である本来の物理的性質を有するように、ＡＡおよびＸ３が選択される。
【００３２】
本発明の目的に対して、「生理的条件」は、３７℃で、０．１ＭのｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）における保管として定義される。また、より速く吸収するポリマーは、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含み、望ましい吸収速度を与えるために、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの生理的条件下でのＰＢＳ溶解度を有し、好ましくは少なくとも約５ｍｇ／ｍＬの生理的条件下でのＰＢＳ溶解度を有するモノマーを少なくとも１０ｍｏｌ％含むものとして定義される。化学式（Ｉ）または化学式（Ｉａ）のいずれかの繰り返し単位を含むモノマーは、ＰＢＳ溶解度の必要な度合が確保されるという条件で、他の部分または置換基を含有してもよい。この全てが、過度の実験なしで、当業者によって容易に決定できる。本発明による実施形態は、前記モノマーの９０ｍｏｌ％までを含むポリマー、および完全に前記モノマーからなるポリマーを含む。
【００３３】
「耐荷重医療インプラント」は、インプラントの圧縮、曲げ、または伸長に起因する力に耐えられるようにそれらの使用目的に必要である埋め込み型の医療装置として定義される。形状、サイズ、および耐荷重医療インプラントの使用に大幅の変動があるため、耐荷重医療インプラントに適しているポリマーの物理的機械的性質は、以下の必要条件を除いて、一般的な用語で記述することができない。一般的なルールとして、耐荷重医療インプラントは、（ｉ）生理的条件下で完全に水和した場合、３７℃超のガラス転移温度を有する非晶質ポリマー、および（ｉｉ）生理的条件下で完全に水和した場合、３７℃超の結晶融解温度を有する結晶性ポリマーからのみ作ることができる。それに加えて、生理的条件下で完全に水和した場合、平衡含水率は、一般的に２０重量％未満であり、好ましくは１０重量％未満であり、より好ましくは５重量％未満である。これらの必須のポリマー特性は、化学式（Ｉ）の繰り返し単位、化学式（Ｉａ）の繰り返し単位、他の繰り返し単位、およびそれらの組合せを含むポリマー主鎖構造の化学組成を慎重に最適化することによって達成できる。
【００３４】
第一のポリマー実施形態による化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）ポリマーの例として、化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３が、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがセリン、トレオニン、ヒドロキシリシン、システインから選択されたアミノ酸を定義するように、ならびに化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３は、
【００３５】
【化５】
0005956337.tif 000006
【００３６】
がシス−ヒドロキシ−プロリン、トランス−ヒドロキシ−プロリン、シス−メルカプト−プロリンおよびトランス−メルカプト−プロリンから選択されたアミノ酸を定義するように選択されるポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明の第二のポリマー実施形態によれば、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーの分解産物が生理的条件下で類似のデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルのポリマーより速く吸収することを必要としないように、ＡＡおよびＸ３が選択される。すなわち、それらはほぼ同じ速度またはより遅い速度で吸収する。一方、この実施形態によるポリマーは、まだ耐荷重医療インプラントの使用に適した本来の物理的性質を有する。
【００３８】
この実施形態によるポリマーは、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含み、望ましい吸収の遅速性を与えるために約３ｍｇ／ｍＬ未満の生理的条件下でのＰＢＳ溶解度を有するモノマーを少なくとも１０ｍｏｌ％含むこと、ならびに望ましい耐荷重固有の物理的特性のために必須なガラス転移または結晶融解温度および平衡含水率を有するものとして定義される。第二のポリマー実施形態によるポリマーの例として、化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３が、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがメルカプト−フェニルアラニン、サイロニンおよびサイロキシンから選択されたアミノ酸を定義するように選択されるポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の第三のポリマー実施形態によれば、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーの分解産物が生理的条件下で類似のデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルのポリマーより必ずしも速く吸収されず、このポリマーが耐荷重医療インプラントの使用に適した本来の物理的性質を有さないように、ＡＡおよびＸ３が選択される。この実施形態によるポリマーは、生体適合性ポリマーの他の用途に実用性を持ち、例えば、薬物輸送インプラント、ブリッジ材料、組織シーラント、接着防止剤、剛性が必須でない組織スキャフォールドなどがある。
【００４０】
耐荷重医療インプラントの使用に適合した固有の物理的特性を欠いているポリマーとして、以下が挙げられる。当該ポリマーが非晶質であれば、生理的条件下で完全に水和した場合にガラス転移温度が３７℃未満である、また、当該ポリマーが結晶性であれば、生理的条件下で完全に水和した場合に結晶融解温度が３７℃未満である。それに加えて、生理的条件下で完全に水和した場合に平衡含水率が通常２０重量％を超える。
【００４１】
この実施形態によるポリマーは、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含み、望ましい吸収速度を与えるために生理的条件下でのＰＢＳ溶解度を有するモノマーの少なくとも１０ｍｏｌ％から重合され、望ましい固有の物理的特性のために、必須なガラス転移または結晶融解温度および平均含水率を有するものとして定義される。本発明のこの実施形態によるポリマーとして、化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３が、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがヒドロキシ−ロイシン、メルカプト−ロイシン、ヒドロキシ−イソロイシン、メルカプト−イソロイシンおよびメルカプト−バリンから選択されたアミノ酸を定義するように選択されるポリマーは挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本発明の第四のポリマー実施形態によれば、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーの分解産物が生理的条件下で類似のデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルのポリマーより速く吸収できるように、およびこのポリマーが耐荷重医療インプラントの使用に適した本来の物理的性質を有さないように、ＡＡおよびＸ３が選択される。この実施形態によるポリマーは、化学式（Ｉ）または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含み、望ましい吸収速度を与えるために生理的条件下でのＰＢＳ溶解度を有するモノマーを少なくとも１０ｍｏｌ％から重合され、ならびに望ましい固有の物理的特性のために必須なガラス転移または結晶融解温度および平均含水率を有するものとして定義される。本発明のこの実施形態によるポリマーの例として、化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３が、（Ｒ２−ＨＮ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがシステイン、トレオニン、セリン、リシンおよびメルカプト−アラニンから選択されたアミノ酸を定義するように選択されるポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４３】
それぞれのポリマー実施形態に関わらず、同一の化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位が、望ましい吸収特性と本来の物理的特性との両方を提供することができる。あるいは、一組の化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位は、望ましい吸収速度を提供するよう選択され、本来の物理的特性を提供するよう選択された第二組の化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位と組み合わせられる。ペンダントフリーカルボン酸基を有する繰り返し単位を含めて付加の繰り返し単位が存在してもよく、それらは望ましい分解特性および本来の物理的特性にも貢献する。各ポリマー実施形態に適した繰り返し単位の選択は、過度の実験なしで、当業者によって容易に決定できる。
【００４４】
各ポリマー実施態様に関わらず、本発明は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）によるポリマーを提供し、式中Ｘ１およびＸ２はＯであり、この際、ポリマーは、ヒドロキシ−フェニルオキシ−、ヒドロキシ−フェニルアミノ−またはヒドロキシ−フェニルチオアルカンもしくはアルケン酸とアミノ酸とのダイマーであるモノマーから調製される。
【００４５】
より具体的には、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）のポリマーは、フェニオキシアルカン酸、フェニルアミノアルカン酸またはフェニルチオアルカン酸とアミノ酸とのダイマーであるモノマーから形成される各実施形態に関わらず提供される。フェノキシ−、フェニルアミノ−およびフェニルチオアルカン酸は、予想外に、２個またはそれ以上のアミノ酸を組み合わせたモノマーから作られたポリマーからは得られない化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）に有用な物理的特性に貢献する。当該有利な物理的特性としては、任意の重要度の順序で、不斉中心を有さないことが挙げられ、これによりアミノ酸と結合したときにジアステレオマーを生じることがない。また、ＣＯＯＨ基が不斉炭素に結合していないため、モノマーを作るためのカップリング中にラセミ化しない。さらに、フェノキシ−、フェニルアミノ−およびフェニルチオアルカン酸エステルは、放射線不透過性ポリマーが望ましい場合、チロシンなどの芳香族アミノ酸よりヨウ素化しやすく、芳香環がポリマーへ良好な機械的特性を与える。
【００４６】
本発明の他の態様において、少なくとも２つの異なる繰り返し単位（すなわち、化学式（Ｉａ）の繰り返し単位と化学式（Ｉ）および／または化学式（Ｉａ）の繰り返し単位と）を有するコポリマーが提供される。この際、化学式（ＩＩ）の繰り返し単位において、ＣＯＯＲ４がペンダントフリーカルボン酸基になるためＲ４は水素である。また、化学式（ＩＩａ）の繰り返し単位において、ＣＯＯ４がペンダントアルキルエステル基になるためＲ４は最大１８個の炭素原子を含むアルキル基である。提供されるコポリマーの中には、ＡＡ基の約１〜約５０％がペンダントフリーカルボン酸基を有するコポリマーも含まれる。提供される他のコポリマーの中には、ＡＡ基の約５％を超え且つ３３％未満がペンダントフリーカルボン酸基を有するコポリマーも含まれる。
【００４７】
臭素またはヨウ素で十分に置換された芳香環を多数有するポリマーは、本質的に放射線不透過性である。したがって、本発明はまた、いずれの特別なポリマー実施形態に関わらず、少なくとも一つの芳香環、好ましくは双方の芳香環がＸ１に対してオルト位で、少なくとも一個のヨウ素または臭素原子で置換される化学式（Ｉ）および（Ｉａ）によるポリマーを提供する。各実施形態のより詳細な態様において、Ａｒ基の少なくとも５０％が、２〜４個のヨウ素原子、臭素原子、またはそれらの組合せで置換されている。
【００４８】
本発明は、このように、部分的には、フェノキシ−、フェニルアミノ−およびフェニルチオアルカン酸が一定に保たれ、モノマーおよびポリマーの特性がフェノキシ-、フェニルアミノ−およびフェニルチオアルカン酸に結合したアミノ酸を変えることによって修飾されると、有用なポリマーが得られるという認識に基づいている一方、フェノキシ-、フェニルアミノ−およびフェニルチオアルカン酸をアミノ酸または他のアミノ酸類似体によって同時に置換しないと、このようなポリマーは得られない。新規モノマー、生成されたポリマー、およびそれらのそれぞれの特性は、前に開示されたデスアミノチロシル−チロシンアルキルエステルモノマーおよびそこから重合されたポリマーに加えて新たな有用な生体材料を示している。
【００４９】
本発明によるポリマーは、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリカルバメート、ポリチオカーボネート、ポリカーボノジチオネートおよびポリチオカルバメートを含む。ポリウレタン、ポリ（カルバメート）、ポリチオカーボネート、ポリカーボノジチオネートおよびポリチオカルバメートと同様に、ポリカーボネート、特にポリ（アミドカーボネート）は、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，１９８，５０７号明細書に開示されたプロセスによって製造される。ポリエステル、特にポリ（エステルアミド）は、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，２１６，１１５号明細書に開示されたプロセスによって製造される。ポリイミノカーボネートは、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第４，９８０，４４９号明細書に開示されたプロセスによって製造される。ポリエーテルは、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第６，６０２，４９７号明細書に開示されたプロセスによって製造される。
【００５０】
任意の特定なポリマー実施形態に関わらず、本発明によって提供される化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）および／または化学式（ＩＩａ）による繰り返し単位を含むポリマーはまた、他の繰り返し単位と共重合することができる。例えば、本発明は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）および／または化学式（ＩＩａ）による繰り返し単位を含むポリマーを提供し、当該ポリマーは、下記化学式（ＩＩＩ）による構造を有する繰り返しのポリ（アルキレンオキシド）ブロック単位とブロック共重合する。
【００５１】
【化６】
0005956337.tif 000007
【００５２】
式中、Ｂは、−Ｏ−（（ＣＨＲ６）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；各Ｒ６は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；ｐは、約１〜４の範囲の整数であり；ｑは約１〜約１００の範囲の整数であり；およびＡ２は化学式（ＩＩ）および（ＩＩａ）におけるＡと同様である。本発明によるブロックコポリマーは、約０．１〜約２５％のアルキレンオキシドのモル分率を含有するコポリマーを含む。本発明による他のブロックコポリマーは、約０．５〜約１０％のアルキレンオキシドのモル分率を含む。本発明によるさらに他のブロックコポリマーは、約１〜約５％のアルキレンオキシドのモル分率を含有するコポリマーを含む。
【００５３】
任意の特定なポリマー実施形態に関わらず、本発明はまた、２つの異なる化学式（Ｉ）および／または化学式（ＩＩ）の構造を有する繰り返し単位コポリマーを提供し、当該コポリマーはＲ２が水素である第一の繰り返し単位、および、Ｒ２が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基である第二の繰り返し単位を有する。Ｒ２がアルキルであるコポリマーは、Ｎ−置換重合体と呼ばれ、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許出願第１１／８７３，９７９号明細書に開示された方法によって、Ｎ−置換モノマーから製造される。
【００５４】
本発明によるＮ−置換コポリマーは、Ｎ−置換モノマーのモル分率が約１〜約９０％であるコポリマーを含む。本発明によるＮ−置換コポリマーは、Ｎ−置換モノマーのモル分率が約５〜約２５％であるコポリマーも含む。まだ本発明による他のＮ−置換コポリマーは、Ｎ−置換モノマーのモル分率が約７．５〜約１２．５％であるコポリマーを含む。
【００５５】
任意の特定なポリマー実施形態に関わらず、本発明によるポリマーは、熱分解温度がガラス転移温度または結晶融解温度より高いポリマーを含む。このようなポリマーは、溶融加工（ｍｅｌｔ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）することができ、押し出しおよび注入成形などの従来のポリマー成形技術により特定な用途のために異なる三次元構造に成形することができる。以前のチロシン−由来のジフェニル化合物から重合されてなるポリマーを開示している特許で記載された溶液流延および圧縮成形技術は、溶融加工できるかどうかにも関わらず本発明によって提供されるすべてのポリマーにも使用することができる。
【００５６】
したがって、本発明の他の態様によれば、本発明のポリマーから作られた血液接触または組織埋め込み型医療装置が提供される。好ましくは、当該装置は熱製造によって製造される。このような装置は、ヘルニア修復装置を含む。耐荷重医療装置は、第一および第二のポリマー実施形態から製造されるが、耐荷重しない医療装置は、すべての四つのポリマー実施形態から製造することができる。
【００５７】
本発明の第一および第二のポリマー実施形態から製造された耐荷重医療装置は、身体内腔の治療用ステントを含む。身体内腔として、任意の血管、食道、尿路、胆管および中枢神経系（脳および脊髄）の脳室などが挙げられるが、これらに限定されない。透視画像が装置の位置を導くために使用できるように、好適なステントは、本発明の第一および第二のポリマー実施形態による放射線不透過性ポリマーから製造されるまたは本発明の第一および第二のポリマー実施形態による放射線不透過性ポリマーでコーティングされる。本発明によって提供される放射線不透過性で生体吸収性ステントは、ステントを配置する間でＸ線透視法によって、本質的に見えるように表示するために十分なハロゲン原子を有する生体吸収性ポリマーから製造される。
【００５８】
本発明のポリマーから製造された医療装置は、塞栓治療製品である。本発明による塞栓治療製品は、本発明のすべての四つのポリマー実施形態による生体適合性、生体吸収性ポリマーの微粒子製剤を含む。本発明による塞栓治療製品は、本発明によって提供される放射線不透過性ポリマーから形成された塞栓治療製品であり、本質的に放射線不透過性の塞栓治療製品を表示するために十分な数のハロゲン原子を含む。
【００５９】
本発明によって提供されるポリマーは、また特に有用である他の具体的な用途としては新しい組織を構築するために単離された細胞集団が移植されている再生医学のためのスキャフォールドの製造が挙げられる。Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｉｓｓｕｅ  ｏｎ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（Ｇｕｅｓｔ  Ｅｄ．：  Ｊｏａｃｈｉｍ  Ｋｏｈｎ）、２１（１１）、２２−２６（１９９６）中に記載されているような細胞の接着および成長を準備するために、Ｍｉｋｏｓら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、１４、３２３−３２９  （１９９３）またはＳｃｈｕｇｅｎｓら、Ｊ．  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．、３０、４４９−４６２  （１９９６）または米国特許第６，１０３，２５５号明細書によって記載されているような多孔装置にポリマーが形成される。したがって、本発明は、本発明によって提供されるポリマーから形成される、インビトロまたはインビボのどちらかで細胞の接着および増殖のための多孔質構造を有する組織スキャフォールドも提供する。
【００６０】
本発明によって提供されるポリマーを用いることができる他の具体的な用途として、点眼薬輸送用装置を含み、薬剤的に活性な部分を徐放のためにポリマーマトリックス中に混合させる埋め込み型薬物輸送装置の製造が挙げられる。Ｇｕｔｏｗｓｋａら、Ｊ．  Ｂｉｏｍａｔｅｒ．  Ｒｅｓ．、２９，  ８１１−２１  （１９９５）およびＨｏｆｆｍａｎ、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒ．  Ｒｅｌ．、６、２９７−３０５  （１９８７）によって記載されているように部位特異的なまたは全身性の薬物輸送システムとして、本発明によって提供されるポリマーは、生物学的または薬剤的に活性化合物の治療的に有効であるのに十分な量と併用されている。したがって、本発明は、また、本発明によって提供されるポリマーと組み合わせて、生物学的または生理学的に活性な化合物の治療的に有効な量を含む、埋め込む型薬物輸送装置を必要とする患者の体に埋め込むことによって、部位特異的なまたは全身の薬物輸送のための方法を提供する。
【００６１】
任意の特定なポリマー実施形態に関わらず、本発明によって提供されるポリマーは、良好なフィルム形成特性を有する。ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー部分を有する本発明によって提供されるポリマーに観察された重要な現象は、水溶液中において、ポリマーゲルまたはポリマー溶液の温度依存性相転移である。温度が上昇するにつれ、ポリマーゲルは、崩壊状態（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ  ｓｔａｔｅ）へと相転移するが、一方、ポリマー溶液は一定の温度または一定の温度範囲において沈殿する。ポリ（アルキレンオキシド）部位を有する本発明のポリマー、および特に加熱しながら約３０〜４０℃で相転移を起こすポリマーは、薬物放出用の生体材料および医療用埋め込み材料として用いることができる。具体的な用途としては、室温では溶液として存在し、患者へ注射する際に固体の薬物放出装置を形成するために沈殿する注射薬物輸送システムと同様に接着防止および組織再生用のフィルムおよびシートが挙げられる。
【００６２】
したがって、本発明は、また、Ｕｒｒｙら、  Ｍａｔ．  Ｒｅｓ．  Ｓｏｃ．  Ｓｙｍｐ．  Ｐｒｏｃ．、２９２、２５３−６４  （１９９３）によって記載されているように、手術接着を防止するためのバリアとして用いられる、むき出したまたは負傷した組織に応用するための、本発明によって提供されるポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーから製造されたシートまたは被膜（ｃｏａｔｉｎｇ）を提供する。それに加えて、本発明は、また、傷害組織間に本発明によって提供されるポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーのシートまたは被膜をバリアとして挿入することによって、傷害組織間の接着形成を防止する方法を提供する。
【００６３】
ポリ（アルキレンオキシド）部位は、本発明によって提供されるポリマーの表面接着を減少させる。ポリ（アルキレンオキシド）のモル分率が増加するにつれ、表面接着は減少する。したがって、本発明によって提供されてポリ（アルキレンオキシド）部位を有するポリマーを含むコーティングは、準備されうる。それは、細胞接着に抵抗性で、血液と接触する表面上への血栓を形成しないコーティングとして有用である。かようなポリマーは、またこのコーティングにおいて、および他の医療用途においても同様に、バクテリア接着に抵抗性である。したがって、本発明は、また、本発明によって提供される（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーでコートされた表面を有する、血液接触性装置および医療インプラントを提供する。
【００６４】
被覆された表面は、好ましくポリマーの表面である。したがって、本発明によって提供される方法は、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー部位を含む本発明によって提供されるポリマーで被覆されて表面を有する血液接触性装置または医療インプラントを患者の体内に埋め込むことをさらに含む。
【００６５】
細胞挙動を変えるためのポリマーコーティングの能力を調整するために、本発明によって提供されるブロックコポリマーにおけるポリ（アルキレンオキシド）部位のモル分率を変えることによって、ポリマーの親水性／疎水性比を低くすることができる。ポリ（アルキレンオキシド）のレベルが増加すると、細胞の接着、移動および増殖が阻害される一方、ペンダントフリーカルボン酸基の量が増加すると、細胞の接着、移動および増殖が促進される。したがって、本発明は、また、生細胞、組織、または生細胞を含む体液を本発明によって提供されるポリマーと接触させることによって、細胞の接着、移動および増殖を制御する方法を提供する。
【００６６】
ペンダントフリーカルボン酸基を介して、薬物を含む、生物学的および薬剤的活性化合物の誘導体を、カルボン酸ペンダント鎖に結合している共有結合によって、ポリマー主鎖にくっつけることができる。これは、薬物およびポリマー主鎖間にある共有結合の加水分解によって、生物学的または薬剤的活性化合物の継続的な放出を提供する。したがって、本発明はまた、Ｒ４がポリマー主鎖に共有結合している生物学的に、または薬剤的に活性な化合物である化学式によるポリマーを提供する。
【００６７】
本発明の他の特徴は、本発明の原理およびこれらを実現するために目下熟考されたベストモードを開示する下記の説明および特許請求の範囲中で指摘されうるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００６８】
好適な実施形態の詳細な説明
本発明は、化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）の構造を有する新規モノマー化合物を提供する。
【００６９】
【化７】
0005956337.tif 000008
【００７０】
式中、
Ａｒは、非置換またはハロゲン原子、ハロメチル基、ハロメトキシ基、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択された１〜４の置換基で置換されたフェニレン環であり；
Ｒ１はＸ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜６個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または、−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａは窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜６個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大１８個の炭素原子含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（ＩＶ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがアミノ酸を定義するように選択され、化学式（ＩＶａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【００７１】
【化８】
0005956337.tif 000009
【００７２】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択される。一つの実施形態によれば、
【００７３】
【化９】
0005956337.tif 000010
【００７４】
は、プロリン環を定義する。
【００７５】
化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）の類似体は、その内容全体が参照により本明細書に取り込まれるＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０３３６４０号に既に開示されている。
【００７６】
したがって、本発明の一つの態様において、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の構造を有する生体適合性ポリマーが提供される。
【００７７】
【化１０】
0005956337.tif 000011
【００７８】
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択された１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１はＸ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大３０個の炭素原子を含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが−Ｘ３Ｈ置換アミノ酸を定義するように選択され、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【００７９】
【化１１】
0005956337.tif 000012
【００８０】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択され；
各Ａ１は独立して、
【００８１】
【化１８】
0005956337.tif 000013
【００８２】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【００８３】
この際、前記ポリマーは、３７℃で、前記ＰＢＳ溶液中において完全に水和した場合、３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、および、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、少なくとも約３ｍｇ／ｍＬの溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００８４】
この態様の一つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、式中、ＡＡおよびＸ３は、
【００８５】
【化１３】
0005956337.tif 000014
【００８６】
がアミノ酸を定義するように、ヒドロキシ−トリプトファン、メルカプト−トリプトファン、ヒドロキシ−プロリンおよびメルカプト−プロリンからなる群から選択される。
【００８７】
この態様の他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約２０重量％未満の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される。
【００８８】
他の態様において、本発明は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）から独立的に選択される構造を有する繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供する：
【００８９】
【化１４】
0005956337.tif 000015
【００９０】
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択された１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１はＸ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大３０個の炭素原子を含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが−Ｘ３Ｈ置換アミノ酸を定義するように選択され、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【００９１】
【化１５】
0005956337.tif 000016
【００９２】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択され；
各Ａ１は独立して、
【００９３】
【化１９】
0005956337.tif 000017
【００９４】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【００９５】
この際、前記ポリマーは、３７℃で、前記ＰＢＳ溶液中において完全に水和した場合、３７℃超のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、および、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【００９６】
この態様の一つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、式中、ＡＡおよびＸ３は、
【００９７】
【化１７】
0005956337.tif 000018
【００９８】
がアミノ酸を定義するように、メルカプト−フェニルアラニン、サイロニンおよびサイロキシンからなる群から選択される。
【００９９】
この態様の他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約２０重量％未満の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される。
【０１００】
他の態様において、本発明は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）から独立的に選択される構造を有する繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供する：
【０１０１】
【化１８】
0005956337.tif 000019
【０１０２】
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択された１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１はＸ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大３０個の炭素原子を含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが−Ｘ３Ｈ置換アミノ酸を定義するように選択され、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【０１０３】
【化１９】
0005956337.tif 000020
【０１０４】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択され；
各Ａ１は独立して、
【０１０５】
【化２０】
0005956337.tif 000021
【０１０６】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【０１０７】
この際、前記ポリマーは、３７℃で、前記ＰＢＳ溶液中において完全に水和した場合、３７℃未満のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、および、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ超の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【０１０８】
この態様の一つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、式中、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが、ヒドロキシ−ロイシン、メルカプト−ロイシン、ヒドロキシ−イソロイシン、メルカプト−イソロイシンおよびメルカプト−バリンからなる群から選択されるアミノ酸を定義する。
【０１０９】
この態様の一つの実施形態において、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約１０重量％超の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される。
【０１１０】
他の態様において、本発明は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）から独立的に選択される構造を有する繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供する：
【０１１１】
【化２１】
0005956337.tif 000022
【０１１２】
式中、
Ａｒは、ハロゲン、ハロメチル、ハロメトキシ、メチル、メトキシ、チオメチル、ニトロ、スルホキシドおよびスルホニルからなる群から独立して選択された１〜４の置換基で置換されていてもよいフェニレン環であり；
Ｒ１はＸ−（ＣＨ２）ｉであり、ｉは１〜４から選択される整数であり；
Ｘ、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立して、Ｏ、ＳおよびＮＲ３からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され、または−Ｎ−Ｒ２ａ−ＡＡ−が複素環を定義するように、Ｒ２ａはＮＲ２の窒素原子およびＡＡの両方と共有結合するアルキレン基であり；
Ｒ３は、水素および１〜３０個の炭素原子を含むアルキル基からなる群から選択され；
ＡＡは、ＣＯＯＲ４ペンダント基を有し、Ｒ４は水素、最大３０個の炭素原子を含むアルキル、ヘテロアルキルおよびアルキルアリール基、ならびに分子量１００〜１０，０００の末端アルキルのポリ（アルキレンオキシド）基からなる群から選択され；
化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが−Ｘ３Ｈ置換アミノ酸を定義するように選択され、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈは、
【０１１３】
【化２２】
0005956337.tif 000023
【０１１４】
がＸ３Ｈ−置換アミノ酸を定義するように選択され；
各Ａ１は独立して、
【０１１５】
【化２１】
0005956337.tif 000024
【０１１６】
から選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【０１１７】
この際、前記ポリマーは、３７℃で、前記ＰＢＳ溶液中において完全に水和した場合、３７℃未満のガラス転移温度または結晶融解温度を有し、および、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の繰り返し単位を含むモノマーが、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約３ｍｇ／ｍＬ未満の溶解度を有するように、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数が選択される。
【０１１８】
この態様の一つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、式中、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈが、システイン、トレオニン、セリン、リシンおよびメルカプト−アラニンからなる群から選択されるアミノ酸を定義する。
【０１１９】
この態様の一つの実施形態において、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）の変数は、３７℃で、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（０．１Ｍ、ｐＨ７．４）中において、約１０重量％超の平衡含水率を有するポリマーを提供するように選択される。
【０１２０】
上記態様のいずれかの一つの実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、式中、（Ｒ２−ＮＨ−）ＡＡ−Ｘ３Ｈがα−アミノ酸を定義するように、化学式（Ｉ）のＡＡおよびＸ３Ｈが選択され、および
【０１２１】
【化２４】
0005956337.tif 000025
【０１２２】
がα−アミノ酸を定義するように、化学式（Ｉａ）のＡＡおよびＸ３Ｈが選択される。
【０１２３】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記α−アミノ酸は天然に存在するアミノ酸である。
【０１２４】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記α−アミノ酸は必須アミノ酸である。
【０１２５】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の構造を有する２個の異なる繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、前記ポリマーは、ＣＯＯＲ４がペンダントフリーカルボン酸基であるようにＲ４が水素である第一の繰り返し単位、およびＣＯＯＲ４がペンダントカルボキシレート基であるようにＲ４が最大３０個炭素原子を含むアルキル基である第二の繰り返し単位を含む。
【０１２６】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、上記の通り、ＡＡ基の約１〜約５０％はペンダントフリーカルボン酸基を有する。
【０１２７】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、Ａｒ基の少なくとも５０％は、ヨウ素原子および臭素原子からなる群から選択される２〜４個の原子で置換される。
【０１２８】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０１２９】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は全て酸素である。
【０１３０】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリ（ホスファジン）（ｐｏｌｙ（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅ）、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（イミノ−カーボネート）、ポリエーテル、ポリ−ウレタン、ポリ（カルバメート）、ポリ（チオカーボネート）、ポリ（カーボノジ−チオネート）またはポリ（チオカルバメート）であることを特徴とする。
【０１３１】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーであることを特徴とする。
【０１３２】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ２−であり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はＯであり、およびＡｒは、ヨウ素原子および臭素原子からなる群から選択される２〜４個の原子で置換されていてもよいフェニル基である。
【０１３３】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位を含み、化学式（ＩＩＩ）による構造を有するポリ（アルキレンオキシド）ブロック繰り返し単位をさらに含む生体適合性ポリマーを提供する：
【０１３４】
【化２５】
0005956337.tif 000026
【０１３５】
式中、Ｂは、−Ｏ−（（ＣＨＲ６）ｐ−Ｏ）ｑ−であり；各Ｒ６は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ３のアルキルであり；ｐは、１〜約４の範囲の整数であり；ｑは１〜約１００の範囲の整数であり；およびＡ２は、
【０１３６】
【化２２】
0005956337.tif 000027
【０１３７】
からなる群から選択され、
式中、Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３０のアルキル、アルケニルまたはアルキニル、およびＣ２−Ｃ３０のヘテロアルキル、ヘテロアルケニルまたはヘテロアルキニルから選択され；および
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３０のアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン、Ｃ１−Ｃ３０のヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレンまたはヘテロアルキニレン、Ｃ５−Ｃ３０のヘテロアルキルアリーレン、ヘテロアルケニルアリーレンまたはヘテロアルキニルアリーレン、Ｃ６−Ｃ３０のアルキルアリーレン、アルケニルアリーレンまたはアルキニルアリーレン、およびＣ５−Ｃ３０のヘテロアリーレンから選択される。
【０１３８】
上記態様のいずれかの他の実施形態において、本発明は、化学式（Ｉ）または（Ｉａ）の繰り返し単位、および化学式（ＩＩＩ）の第三の繰り返し単位を含む生体適合性ポリマーを提供し、この際、Ｒ６は−ＣＨ２−である。
【０１３９】
モノマー化合物は、重合されて医療用途のための組織適合の生体分解性ポリマーを形成する。ジフェノールモノマーは、加水分解に安定で生物分解不可能である従来考えられていたポリマーを合成するプロセスなどの、ジフェノールモノマーを使用する任意の従来の重合プロセスに使用することができる。
【０１４０】
この中には、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，６５８，９９５号明細書に開示されているように、ポリ（アルキレンオキシド）を有するこれらのポリマーのランダムブロックコポリマーの他に、上記のポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミノ−カーボネート、ポリアリーレート、ポリウレタン、ポリホスファジンポリホスホネートおよびポリエーテルが含まれる。
【０１４１】
ポリマー構造を表した様々なポリマー化学式の説明は、立体異性体を含むホモポリマーおよびヘテロポリマーを含んでもよいこともまた理解される。ホモポリマーは、全て同じ型のモノマーから構成されるポリマーを指定するために本明細書に用いられる。ヘテロポリマーは、コポリマーとも称される２個以上の異なる型のモノマーから構成されるポリマーを指定するために本明細書に用いられる。ヘテロポリマーまたはコポリマーは、ブロック、ランダムまたは交互として知られる種類のものであってもよい。さらに、様々なポリマー化学式の説明に関して、本発明の実施形態による生成物は、ホモポリマー、ヘテロポリマーおよび／またはこれらのポリマーの混合物から構成することができる。
【０１４２】
ポリイミノカーボネートは、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第４，９８０，４４９号明細書によって開示される適切な方法の一つを経由してジフェノールモノマーから合成される。ある方法によれば、ジフェノール化合物の一部が、適切なジシアネートに転換し、次いでジフェノール化合物およびジシアーネトの等モル量が、金属アルコキシドまたは金属水酸化物などの強塩基触媒の存在下で重合される。
【０１４３】
化学式（Ｉ）のモノマー化合物は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−リンカーを有するポリカーボネートを形成するために、ホスゲンと反応させてもよい。この方法は、基本的に、ジオールからポリカーボネートへと重合するための従来の方法である。適切なプロセス、関連する触媒および溶媒は、本分野で公知であり、その教示が参照として本明細書に取り込まれるＳｃｈｎｅｌｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ、  （Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６４）中に教示される。
【０１４４】
本発明のポリカーボネートポリマーを製造するために用いられる他の方法は、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第６，１２０，４９１号明細書および第６，４７５，４７７号明細書に開示されている。ポリカーボネートはまた、０．１Ｍのピリジンまたはトリエチルアミンを含むメチレンクロライド中において化学式（Ｉ）を溶解させることによって製造することができる。約１０〜約２５重量％、好ましくは約２０重量％の濃度でホスゲンのトルエン溶液を、一定の速度で、典型的には約２時間を超えて、シリンジポンプまたは他の方法を用いて、添加する。この反応混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水を用いて撹拌することによってクエンチし、その後、ポリマーをイソプロパノール（ＩＰＡ）で沈殿させることによって単離される。次いで、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ  １５のような強酸樹脂とともにＴＨＦポリマー溶液をかき混ぜることによって、残留のピリジン（使用されていれば）を除去する。
【０１４５】
米国特許第５，２１６，１１５号明細書によって開示されたカルボジイミドを介したプロセスにおいて、脂肪族のまたは芳香族のポリ（エステルアミド）を形成するための触媒として４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（ＤＰＴＳ）を用いて、化学式（Ｉ）のモノマー化合物を直接的に脂肪族または芳香族ジカルボン酸と反応させてもよい。米国特許第５，２１６，１１５号明細書の開示は、参照として、本明細書に取り込まれる。本発明の一つの実施形態によるジあるボン酸は、化学式（Ｖ）の構造を有する：
【０１４６】
【化２７】
0005956337.tif 000028
【０１４７】
この際、脂肪族コポリマーに対して、Ｒ５は、飽和または不飽和、置換または非置換の最大１８個炭素原子、好ましくｋは２〜１２個の炭素原子を含むアルキル基から選択され、場合によっては、最大８個のＮ、Ｏ、ＰまたはＳ原子を含んでもよい。芳香族コポリマーに対して、Ｒ３は、最大２４個の炭素原子、好ましくは１３〜２０この炭素原子を含むアリールおよびアルキルアリール基から選択され、場合によっては、最大８個のＮ、Ｏ、ＰまたはＳ原子を含んでもよい。Ｎ−ヘテロ原子は、ポリマーＴｇおよび溶融粘度を下げるためにＮ−置換されていてもよい。
【０１４８】
該プロセスより、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−リンカーを有するポリマーから形成される。出発原料としてのジカルボン酸が、重要な天然に存在する代謝物または生体適合性高の化合物のどちらかであるように、Ｒ５は選択されていてもよい。したがって。脂肪族のジカルボン酸出発原料は、クレブス回路として知られる細胞内呼吸経路の中間体ジカルボン酸を含む。ジカルボン酸としては、α−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸およびオキサロ酢酸が挙げられる（化学式ＶのＲ５はそれぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である）。
【０１４９】
他の天然に存在する脂肪族のジカルボン酸は、ビートジュース中に見出されるアジピン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）４である）である。さらに他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸は、大規模に研究され、Ｌａｕｒｅｎｃｉｎ  ｅｔ  ａｌ、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、２４、１４６３−８１（１９９０）によってポリ（ビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸無水物）の臨床評価の一部として無毒であることが見出されたセバシン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）８である）である。
【０１５０】
他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸としては、シュウ酸（Ｒ５は単結合である）、マロン酸（Ｒ５は−ＣＨ２−である）、グルタル酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）３である）、ピメリン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）５である）、スベリン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）６である）およびアゼライン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）７である）が挙げられる。したがって、Ｒ５は、（−ＣＨ２−）Ｑを表わし、この際、Ｑは０から８である。適切な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸、イソフタル酸およびビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパンのようなビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）アルカンである。
【０１５１】
Ｒ５もまた化学式（ＶＩ）の構造を有する：
【０１５２】
【化２８】
0005956337.tif 000029
【０１５３】
式中、ａは１から３であり、ｍは１から５００，０００であり、Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を含む低級アルキル基である。Ｒ４は好ましくは水素であり、ａは好ましくは１であり、ｍは好ましくは約１０から約１００、より好ましくは約１０から約５０である。
【０１５４】
化学式（ＶＩ）の二塩基酸は、周知の方法にしたがって、ポリ（アルキレンオキシド）の酸
化によって形成される。かような化合物の一例は、市販されているビスカルボキシメチル
ポリ（エチレングリコール）である。
【０１５５】
Ｒ５は化学式（ＶＩＩ）の構造を有することもできる：
【０１５６】
【化２９】
0005956337.tif 000030
【０１５７】
式中、ａ、ｍおよびＲ８、ならびにこれらの好適な種類は、化学式（ＶＩ）について上述したのと同様である。Ｒ７は、単結合、または直鎖および分岐の、１８までの炭素原子を含むアルキルおよびアルキルアリール基である。
【０１５８】
化学式（ＶＩＩ）のジカルボン酸は、化学式（Ｖ）の構造を有するジカルボン酸で二官能化（ｂｉｓ−ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ）されたポリ（アルキレンオキシド）であり、この際、Ｒ５は化学式Ｖで上述したのと同様であり、好適には１２までの炭素原子を含む。
【０１５９】
ジカルボン酸で二官能化された化学式（ＶＩＩ）のポリ（アルキレンオキシド）は、（ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤によって介される）ジカルボン酸、ピリジンまたはトリエチルアミン存在下の無水物（例えば、無水コハク酸）あるいはトリエチルアミンのような酸受容体存在下のジカルボン酸クロリド（例えば、アジピン酸クロリド）のいずれかの過剰量とともに非官能性のポリ（アルキレンオキシド）を反応させることによって準備される。
【０１６０】
米国特許第６，４７５，４７７号明細書、また同時継続で共同所有された米国特許第１０／５９２，２０２号明細書（双方の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる）の開示にしたがって製造される放射線不透過性ジフェノール化合物から製造されるポリマーのような、少なくとも一つの臭素−またはヨウ素−置換芳香族環を有する本発明の化学式（Ｉ）のモノマー性出発原料から製造されるポリマーは、放射線不透過性である。本発明のヨウ素化および臭素化ジフェノールモノマーはまた、他のポリマー性生体材料に対する放射線不透過性、生体適合性の非毒性添加物として用いることもできる。
【０１６１】
本発明の臭素およびヨウ素置換芳香族モノマーは、過度の実験を要することなく、上記で参照した特許化された特許および継続出願（現在は公開されている）により導かれる当業者によって容易に用いることができる公知のヨウ素化および臭素化技術によって準備される。本発明のハロゲン化芳香族モノマーの原料となる、ハロゲン化芳香族化合物は、オルト指向性（ｏｒｔｈｏ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ハロゲン化を受ける。「オルト指向性」の用語は、フェノキシアルコール基に対してハロゲン原子の配向性を指定するために本明細書で用いられる。
【０１６２】
ポリ（アルキレンオキシド）を有する本発明の化学式（Ｉａ）ポリマーのランダムまたはブロックコポリマーは、開示が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，６５８，９９５号明細書に開示されている方法にしたがって準備することができる。ポリ（アルキレンオキシド）は、好ましくは通常ユニットあたり約１０，０００未満の分子量を有するポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットである。より一般的には、ポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットは、ユニットあたり約４０００未満の分子量を有する。その分子量は、好ましくは、ユニットあたり約１０００〜約２０００である。
【０１６３】
ブロックコポリマー中のポリ（エチレングリコール）ユニットのモル分率は、０を超えて１未満であり、通常は０を超えて約０．５までである。より好ましくは、モル分率は約０．２５未満であり、さらにより好ましくは約０．１未満である。より好適なバリエーションにおいて、モル分率は約０．００１を超えて約０．０８までの範囲であり、最も好ましくは、約０．０２５〜約０．０３５である。
【０１６４】
特に示さない限り、本明細書に記載されたモル分率は、ポリマー中のポリ（アルキレングリコール）および非−グリコールユニットの全モル量に基づく。
【０１６５】
出願人は、ハロゲン化の程度およびフリーなカルボン酸ユニットのモル分率が増加するにつれ、ポリマーのガラス転移温度が高くなることも見出した。最終用途に対して所望の範囲内にポリマーのガラス転移温度を維持するために、ヨウ素化のレベルがより高い、および／またはフリーのカルボン酸ユニットのモル分率がより高いポリマー中で、ポリ（アルキレンオキシド）の重量パーセンテージがより高いものが通常用いられる。ポリマー溶融特性に不利に影響を与えることなく、ポリ（アルキレンオキシド）の量を下げる、または除去するように、Ｎ−アルキル化は、ポリマーガラス転移温度を低下させるための代替的方法を提供する。したがって、本発明は、発明ポリマーの物理的−機械的特性を微調整するために、ポリマー化学者が自由に使えるより多くの道具を提供する。
【０１６６】
化学式（Ｉａ）のポリマーは、さらなる補正をすることなく溶離液としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を使って、ポリスチレン標準に対するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）から算出される、約２０，０００を超える、好ましくは約８０，０００を超える重量平均分子量を有する。
【０１６７】
本発明のポリマーは、ペンダントフリーカルボン酸基（Ｒ６＝Ｈ）を有する化学式（Ｉ）のモノマーから重合されるポリマーを含むように規定される。しかしながら、コポリマーとフリーのカルボン酸基との交差反応なしに、ペンダントフリーカルボン酸基を有する対応するモノマーから、ペンダントフリーカルボン酸基を有するポリマーを重合することはできない。したがって、ペンダントフリーカルボン酸基を有する本発明によるポリマーは、Ｒ８がベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である化学式（ＩＶ）の構造を有する本発明のベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルモノマーのホモポリマーおよびコポリマーから製造される。
【０１６８】
その開示が参照によって本明細書に組みこまれる、同時継続で共同所有された米国特許第６，１２０，４９１号明細書によって開示される、パラジウム触媒水素化分解反応によるベンジル基の選択的除去を通じて、ベンジルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、対応するフリーカルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに転換しうる。
【０１６９】
その参照によって本明細書に組みこまれる、上記で参照した米国特許出願第１０／５９２，２０２号明細書によって開示される酸分解の方法によるｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去を介して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、対応するフリーカルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに転換しうる。
【０１７０】
ポリマー主鎖が不安定であるとより厳しい加水分解技術を用いることができないため、触媒的水素化分解または酸分解が必要となる。
【０１７１】
同様にかようなポリマーから製造される装置の分解／吸収性を調整するために、本発明のポリマー中のフリーカルボン酸ユニットのモル分率は、本発明にしたがって調整されうることを出願人は見出した。例えば、ポリ（ＤＴＥ−コ−３５ｍｏｌ％ＤＴカーボネート）、（約３５％のフリーカルボン酸ユニットを含むチロシン由来のポリカーボネート）は、約１５日間で９０％吸収される一方、フリーカルボン酸の量がより低いポリカーボネートは、生体内で望ましくより長い耐用期間を有するであろうことを出願人は見出した。さらに、好適なモル分率の範囲内でポリマー中のフリーカルボン酸の量を調整することによって、得られるポリマーを異なる装置寿命が求められる種々の用途に適用することができる。一般的には、フリーカルボン酸ユニットのモル分率が高くなるにつれ、生体内の装置の寿命がより短くなり、より短い寿命であることが求められる用途にそのような装置がより適するようになる。６ヶ月以上の寿命が求められる一定の実施形態においては、フリーカルボン酸ユニットの現在の好適な範囲であるポリマーが求められる傾向にある。
【０１７２】
重合後、全てが組織適合性モノマー由来の、有益な物理的、化学的特性を有する有用な多様な物品を製造するために、本発明の好適な実施形態にしたがってポリマーの適切な試案は、合成ポリマーの分野で一般的に用いられる多様な公知の方法のいずれによっても達成することができる。有用な物品は、押出し、圧縮成形、射出成形、溶媒キャスト、回転成形、湿式紡糸、これらの２以上の組み合わせなどのような従来のポリマー成形技術によって成形することができる。ポリマーから製造された成形物品は、とりわけ医療インプラント用途に対する分解性生体材料として有用である。かような用途しては、代用血管およびステントとして成形品を使用することが挙げられる。
【０１７３】
本発明によるポリマーとしては、ポリエーテル、ポリウレタン、ポリ（カルバメート）、ポリ（チオカーボネート）、ポリ（カーボノジチオネート）およびポリ（チオカルバメート）が挙げられ、それらは、従来法に従って本発明のジフェノール化合物から製造することができる。
【０１７４】
Ｊ．Ｐ．ＧｒｅｅｎｓｔｅｉｎおよびＭ．Ｗｉｎｉｔｚ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６１）およびＢｏｄａｎｓｚｋｙ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８４）中で開示されているように、化学式のモノマーはペプチド化学の標準手順で製造される。
【０１７５】
具体的に、当該モノマーは、化学式（Ｖ）の構造を有する芳香族化合物と、化学式（ＶＩａ）または化学式（ＶＩｂ）の構造を有するアミノ酸と、をカップリングさせることによって製造される：
【０１７６】
【化３０】
0005956337.tif 000031
【０１７７】
【化３１】
0005956337.tif 000032
【０１７８】
より具体的に、開示が参照によって本発明に取り込まれる米国特許第５，５８７，５０７号明細書および第５，６７０，６０２号明細書中に開示された手順に従って、ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、カルボジイミド介在性のカップリング反応によって、当該二つの化合物をカップリングさせる。適切なカルボジイミドは前記文献中に開示される。好適なカルボジイミドは、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）である。粗モノマーは、最初に５０％の酢酸および水から、次に比率２０：２０：１の酢酸エチル、ヘキサンおよびメタノールから、二回再結晶させることができる。またはその代わりに、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーが用いられ、１００：２の塩化メチレン：メタノールの混合物を移動相として用いる。より詳細な製造方法は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１０／０４２９１７中に開示され、開示が参照によって本明細書に取り込まれる。
【０１７９】
ヒドロキシフェニルオキシ−酢酸およびセリンは、二つの適切な反応物の例に過ぎない。その他の化学式（Ｖ）の芳香族化合物ならびにその他の化学式（ＶＩａ）および化学式（ＶＩｂ）のアミノ酸は、描かれた反応スキーム中、それぞれ、デスアミノチロシンおよびセリンに代替することができる。
【０１８０】
一つの実施形態によれば、化学式（Ｖ）がヒドロキシ−フェニルオキシカルカノン酸またはアルケン酸を定義するように、Ｘ１、Ｘ２およびＲ１は選択される。化学式（Ｖ）の酸の例として、４−ヒドロキシ−フェニルオキシエタン酸、４−ヒドロキシ−フェニルオキシプロパン酸、４−ヒドロキシ−フェニルオキシブタン酸などが挙げられる。
【０１８１】
他の実施形態によれば、化学式（ＶＩａ）および化学式（ＶＩｂ）がα−アミノ酸を定義するように、Ｒ２、Ｒ２ａ、ＡＡおよびＸ３が選択される。化学式（ＶＩａ）のα−アミノ酸は、Ｎ−アルキル置換されていてもよい。より具体的な実施形態において、当該α−アミノ酸は、天然に存在するアミノ酸である。さらにより具体的な実施形態において、当該α−アミノ酸は、必須アミノ酸である。さらにより具体的に、システイン、トレオニン、セリン、リシン、サイロニン、サイロキシン、ヒドロキシ−プロリン、メルカプト−プロリン、ヒドロキシ−ロイシン、メルカプト−ロイシン、ヒドロキシ−イソロイシン、メルカプト−イソロイシン、ヒドロキシ−トリプトファン、メルカプト−トリプロファン、メルカプト−アラニン、メルカプト−バリンおよびメルカプト−フェニルアラニンから選択されたアミノ酸を定義するために、Ｒ２、ＡＡおよびＸ３は選択されてもよい。
【０１８２】
他の実施形態によれば、化学式（ＩＶ）または化学式（ＩＶａ）のモノマーは、ヒドロキシフェニルオキシ−、ヒドロキシフェニルアミノ−またはヒドロキシフェニルチオアルカンもしくはアルケン酸およびアミノ酸のアミドダイマーである。化学式（ＶＩ）および（ＶＩａ）のこの実施形態の具体的な例として、セリン−Ｎ−[２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル]エチルエステル、サイロキシン−Ｎ−[２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル]エチルエステル、ヒドロキシプロリン−Ｎ−[２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル]エチルエステルなどが挙げられる。
【０１８３】
本発明の目的のために、「変数の組み合わせ」という用語は、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）、化学式（ＩＩａ）、化学式（ＩＶ）、化学式（ＩＶａ）、化学式（Ｖ）、化学式（ＶＩａ）および化学式（ＶＩｂ）中におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４およびＡＡの変数の組み合わせを意味する。本発明は、ここで開示された四つのポリマー実施形態中の一において、耐荷重および非−耐荷重医療インプラントに用いるための適切性に関連した分解産物の溶解度と固有の物理的ポリマー特性を持つ、ポリ（アルキレンオキシド）ブロック共重合度および変数の組み合わせを有するポリマーを提供する。
【０１８４】
この結果を達成する変数の組み合わせは、ここで記載された分解産物の溶解度と固有の物理的ポリマー特性との四つの組み合わせ中の一を有するポリマーを達成する目的とともに本明細書によって導かれた当業者によって、過度の実験を要することなく、容易に決定される。適宜な変数の組み合わせが選択されると、モノマーの合成およびモノマーのポリマーへの重合は、本質的に従来型である。チオアミドモノマー（Ｘ２＝Ｓ）は、Ａ．Ｋｊａｅｒ（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，  ６，  １３７４−８３  （１９５２））によって記載された方法を用いて製造することができる。モノマーまたはポリマー中のアミド基はまた、Ｋａｌｅｔａら，  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ８（８），  １６２５−１６２８  （２００６）によって記載されたローソン試薬のフッ素誘導体（ｆ６ＬＲ）を用いて、チオアミドへと転換することできる。まずモノマーが形成され、次いでアミノ基がチオアミド基へ転換されるので、第２の方法は好ましい。本発明はまた、ＣＯＯＲ４のような他のカルボキシ基がチオ基で置換されたポリマーを含む。
【０１８５】
アミドモノマーを対応するチオアミドに変換するために、モノマーのフェノール基はまず、上記の米国特許出願第１１／８７３，９７９号明細書に開示されているように、Ａｃ２Ｏ／ピリジンでモノマーを処理することで、それらをジアセチルエステルへと変換することによって保護される。次いで、保護されたモノマーをｆ６ＬＲと反応させた後に、塩基加水分解によってチオアミドを得る。この変換はまた、同様な手順を用いてポリマーに実施することができる。
【０１８６】
本発明のＮ−置換モノマーおよびポリマー（Ｒ２＝１〜６個炭素原子のアルキル）は、市販のＮ−置換した原料を、非置換のアミド基を含むモノマーの原料のために、置換することによって、または、Ｎ−置換されていない原料を用いて、アミド基を含むモノマーを置換することによって、製造することができる。かような転換は、上記の米国特許出願第１１／８７３，９７９号明細書に開示され、その一つの実施形態において、アラニン、システイン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンから、化学式（ＩＶｂ）のＮ−置換α−アミノ酸化合物の製造が開示され、その後４−ヒドロキシ−フェニルアルカン酸とカップリングして化学式（ＩＶ）の構造を有するＮ−置換モノマーを提供することが開示される。
【０１８７】
ヒドロキシフェノキシ−、ヒドロキシフェニルアミノおよびヒドロキシフェニルチオアルカン酸が非−キラル性（ｎｏｎ−ｃｈｉｒａｌ）であるため、別途に開示がない限り、本発明の生成物は、Ｒ、Ｓエナンチオマーである。しかしながら、好ましくは、キラル生成物が望まれた場合、このキラル生成物はＬ−アミノ酸誘導体に相当する。また、キラル生成物は、Ｒ、Ｓ混合物からエナンチオマーを分離して一つまたはその他の立体異性体を提供するための精製技術によって、得ることができる。かような技術は、当分野で周知である。
【０１８８】
本発明によるポリマーは、Ｎ−置換アミド基を含む複数の繰り返し単位を含有することができ、この際、Ｎ−置換基およびＮ−置換の程度は所望の加工方法によって加工可能なポリマーを提供するのに有効である。好ましくは、Ｎ−置換の最少量が用いられる。例えば、注入成形のような、熱的に加工可能な同じポリマーを製造するために、約２５モルパーセントまで規定の溶媒中で溶解する非溶解性ポリマーを提供するために、最小限の量は１〜３モルパーセントの範囲でありうる。これは、過度の実験を要することなく、当業者によって容易に決定される。Ｎ−メチル置換基が好ましい。
【０１８９】
モノマー化合物は重合されて、医療用途のための生体分解性ポリマーを形成する。当該モノマーは、加水分解に安定で非生体分解性である従来考えられていたポリマーを合成するプロセスなどの、モノマーの−Ｘ１Ｈおよび−Ｘ３Ｈ基を用いた任意の従来の重合プロセスに用いることができる。これには、開示が参照によって本明細書に取り込まれる米国特許第５，６５８，９９５号明細書に開示されているように、ポリ（アルキレンオキシド）と、これらとのランダムブロックコポリマーと同様に、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリアリーレート、ポリウレタン、ポリ（ウレタンカーボネート）、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリエーテル、ポリ（カルバメート）、ポリ（カーボノジチオネート）、ポリ（チオカーボネート）およびポリ（チオカルバメート）が含まれる。
【０１９０】
ポリマー構造が表される種々のポリマー化学式の提示は、立体異性体を含むホモポリマーおよびヘテロポリマーを含みうることもまた理解される。全て同じ型のモノマーから構成されるポリマーを呼ぶために本明細書では、ホモポリマーが用いられる。コポリマーとも称される、２以上の異なる型のモノマーから構成されるポリマーを呼ぶために本明細書では、ヘテロポリマーが用いられる。ヘテロポリマーまたはコポリマーは、ブロック、ランダムおよび交互（ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ）として知られる種類のものであってもよい。さらに、種々のポリマー式の提示に関して、本発明の実施形態による生成物は、ホモポリマー、ヘテロポリマーおよび／またはこれらのポリマーの混合物から構成されうる。繰り返し単位は、化学式（Ｉ）および化学式（Ｉａ）によって描かれたもの以外に存在してもよい。
【０１９１】
ポリイミノカーボネートは、開示が参照によって組み込まれる米国特許第４，９８０，４４９号明細書によって開示される適切な方法の一を経て、ジヒドロキシおよびジフェノールモノマーから合成される。ある方法によれば、ジヒドロキシまたはジフェノール化合物の一部が、適切なジシアネートに転換し、次いで、ジヒドロキシまたはジフェノール化合物およびジシアネートの等モル量が、金属アルコキシドまたは金属水酸化物のような強塩基触媒の存在下で重合される。
【０１９２】
化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）のモノマー化合物は、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−リンカーを有するポリカーボネートを形成するために、ホスゲンと反応させてもよい。方法は、基本的にジオールをポリカーボネートへと重合させる従来法である。適切なプロセス、関連する触媒および溶媒は、本分野で公知であり、教示が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｓｃｈｎｅｌｌ、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ、（Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９６４）中で教示される。Ｘ１およびＸ３が独立してＯ、ＳおよびＮＲ３から選択されるため、化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）モノマーとホスゲンの反応はまた、ウレタンリンカー（−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−）、カーボノ−ジチオエートリンカー（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｓ−）、カルバメートリンカー（−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−）、チオ−カーボネートリンカー（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−）およびチオ−カルバメートリンカー（−Ｓ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３−）を生じうる。
【０１９３】
本発明のポリカーボネートポリマーを製造するために用いられる他の方法は、開示が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許第６，１２０，４９１号明細書、および６，４７５，４７７号明細書である。ポリカーボネートおよび他のホスゲン誘導体は、０．１Ｍピリジンまたはトリエチルアミンを含むメチレンクロライド中に化学式（ＩＶ）および／または化学式（ＩＶａ）のモノマーを溶解させることによって製造することもできる。約１０〜約２５重量％、好ましくは約２０重量％の濃度でホスゲンのトルエン溶液を、一定速度、典型的には約２時間をかけて、シリンジポンプまたは他の方法を用いて、添加する。反応混合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）および水を用いて攪拌することによってクエンチし、その後、ポリマーをイソプロパノール（ＩＰＡ）で沈殿させることによってポリマーを分離する。次いで、ＡＭＢＥＲＬＹＳＴ  １５のような強酸樹脂とともにＴＨＦポリマー溶液を攪拌することによって、残留のピリジン（使用されれば）を除去する。
【０１９４】
両方のＸ３基がＯである場合に脂肪族の、または芳香族のポリ（エステルアミド）を形成するために、米国特許第５，２１６，１１５号明細書によって開示されているカルボジイミドを介するプロセス中で、４−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−ｐ−トルエンスルフォネート（ＤＰＴＳ）を触媒として用いて、化学式（ＩＶ）および／または化学式（ＩＶａ）のモノマー化合物を直接的に脂肪族の、または芳香族のジカルボン酸と反応させてもよい。米国特許第５，２１６，１１５号明細書の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の一実施形態によるジカルボン酸は、化学式（ＶＩＩ）の構造を有する：
【０１９５】
【化３２】
0005956337.tif 000033
【０１９６】
式中、脂肪族コポリマーに対しては、Ｒ５は、飽和または不飽和、置換または非置換の１８個まで、好ましくは２〜１２個の炭素原子を含むアルキル基またはヘテロアルキル基から選択される。ヘテロアルキル基は、最大８個のＮ、Ｏ、ＰまたはＳ原子を含む。芳香族のコポリマーに対しては、Ｒ５は、２４個までの、好ましくは１３から２０個の炭素原子を含むアリールおよびアルキルアリール基から選択され、場合によっては、８個までのＮ、Ｏ、ＰまたはＳ原子を含んでいてもよい。脂肪族および芳香族の両方のコポリマーに対しては、Ｎ−ヘテロ原子は、ポリマーＴｇおよび溶融粘度を下げるためにＮ−置換されていてもよい。
【０１９７】
当該プロセスにより、−Ｘ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ１−リンカーを有するポリマーが形成される。出発原料として用いられたジカルボン酸が、重要な天然素材の代謝物か、高い生体適合性化合物のどちらかであるように、Ｒ５は選択されうる。したがって、脂肪族のジカルボン酸出発原料は、クレブス回路として知られる細胞内呼吸経路の中間体ジカルボン酸を含む。ジカルボン酸としては、α−ケトグルタル酸、コハク酸、フマル酸およびオキサロ酢酸が挙げられる（化学式（ＶＩＩ）のＲ５がそれぞれ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−である）。
【０１９８】
他の天然に存在する脂肪族のジカルボン酸は、ビートジュース中に見出されるアジピン酸（Ｒ５が（−ＣＨ２−）４である）である。さらに他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸は、大規模に研究され、Ｌａｕｒｅｎｃｉｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．、２４、１４６３−８１（１９９０）によってポリ（ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン−コ−セバシン酸無水物）の臨床評価の一部として無毒であることが見出されたセバシン酸（Ｒ５が（−ＣＨ２−）８である）である。
【０１９９】
他の生体適合性の脂肪族ジカルボン酸としては、シュウ酸（Ｒ５は単結合である）、マロン酸（Ｒ５は−ＣＨ２−である）、グルタル酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）３である）、ピメリン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）５である）、スベリン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）６である）およびアゼライン酸（Ｒ５は（−ＣＨ２−）７である）が挙げられる。したがって、Ｒ５は、（−ＣＨ２−）Ｑを表わし、この際、Ｑは０から８である。適切な芳香族ジカルボン酸は、テレフタル酸、イソフタル酸およびビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）プロパンのようなビス（ｐ−カルボキシ−フェノキシ）アルカンである。
【０２００】
Ｒ５もまた化学式（ＶＩＩＩ）の構造を有する：
【０２０１】
【化３３】
0005956337.tif 000034
【０２０２】
式中、ａは１から３であり、ｍは１から５００，０００であり、Ｒ４は水素または１〜４個の炭素原子を含む低級アルキル基である。Ｒ４は好ましくは水素であり、ａは好ましくは１であり、ｍは好ましくは約１０から約１００、より好ましくは約１０から約５０である。
【０２０３】
化学式（ＶＩＩＩ）の二価酸（ｄｉａｃｉｄ）は、周知の方法に従って、ポリ（アルキレンオキシド）の酸化によって形成される。かような化合物の一例は、市販されているビスカルボキシメチルポリ（エチレングリコール）である。
【０２０４】
Ｒ５はまた、化学式（ＩＸ）の構造を有する：
【０２０５】
【化３４】
0005956337.tif 000035
【０２０６】
式中、ａ、ｍおよびＲ４、ならびにこれらの好適な種類は、化学式(ＶＩＩＩ)について上述したのと同様である。Ｒ３は、単結合、または直鎖および分岐の、１８個までの炭素原子を含むアルキルおよびアルキルアリール基である。
【０２０７】
化学式（ＩＸ）のジカルボン酸は、化学式（ＶＩＩ）の構造を有するジカルボン酸で二官能化したポリ（アルキレンオキシド）であり、この際、Ｒ５は化学式（ＶＩＩ）で上述したのと同様であり、好適には１２個までの炭素原子を含む。
【０２０８】
ジカルボン酸で二官能化した化学式（ＩＸ）のポリ（アルキレンオキシド）は、官能化されていないポリ（アルキレンオキシド）を過剰量の、ジカルボン酸と反応させるか（ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカップリング剤によって媒介される）、ピリジンもしくはトリエチルアミンの存在下の無水物（例えば、無水コハク酸）と反応させるか、またはトリエチルアミンのような酸受容体の存在下のジカルボン酸クロリドと反応させることによって調製される。
【０２０９】
米国特許第６，４７５，４７７号明細書、また同時継続で共同所有された米国特許第１０／５９２，２０２号明細書（双方の開示は、参照によって本明細書に組み込まれる）の開示にしたがって製造される放射線不透過性ジフェノール化合物から製造されたポリマーのような、少なくとも一つの臭素またはヨウ素−置換芳香族環を有する本発明の化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）のモノマー性出発原料から製造されるポリマーは、放射線不透過性である。本発明のヨウ素化および臭素化ジフェノールモノマーはまた、他のポリマー性生体材料に対する放射線不透過性、生体適合性の非毒性添加物として用いることもできる。
【０２１０】
本発明の臭素およびヨウ素置換芳香族モノマーは、過度の実験を要することなく、上記で参照した特許化された特許および継続出願（現在は公開されている）により導かれる当業者によって容易に用いることができる公知のヨウ素化および臭素化技術によって準備される。本発明のハロゲン化芳香族モノマーの原料となる、ハロゲン化芳香族化合物は、オルト指向性（ｏｒｔｈｏ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ハロゲン化を受ける。「オルト指向性」なる用語は、モノマーのＸ１基または、アミノ酸が芳香環を有する際のＸ３基に対して、ハロゲン原子の配向性を指定するために本明細書で用いられる。
【０２１１】
ポリ（アルキレンオキシド）を有する本発明の化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）および化学式（ＩＩａ）ポリマーのランダムまたはブロックコポリマーは、開示が参照によって組み込まれる米国特許第５，６５８，９９５号明細書に開示されている方法にしたがって、調製することができる。ポリ（アルキレンオキシド）は、好ましくは通常ユニットあたり約１０，０００未満の分子量を有するポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットである。より一般的には、ポリ（エチレングリコール）ブロック／ユニットは、ユニットあたり約４０００未満の分子量を有する。分子量は、好ましくはユニットあたり約１０００〜約２０００である。
【０２１２】
ブロックコポリマー中のポリ（エチレングリコール）ユニットのモル分率は、０を超えて１未満であり、通常は０を超えて約０．５までである。より好ましくは、モル分率は約０．２５未満であり、より好ましくは約０．１未満である。より好適なバリエーションにおいて、モル分率は約０．００１を超えて約０．０８までの範囲であり、最も好ましくは、約０．０２５〜約０．０３５である。
【０２１３】
特に示さない限り、本明細書に記載されたモル分率は、ポリマー中のポリ（アルキレングリコール）および非−グリコールユニットの全モル量に基づく。
【０２１４】
ハロゲン化の程度およびフリーカルボン酸ユニットのモル分率が増加するにつれ、ポリマーのガラス転移温度が高くなる。最終用途に対して所望の範囲内にポリマーのガラス転移温度を維持するために、ヨウ素化のレベルがより高い、および／またはフリーのカルボン酸ユニットのモル分率がより高いポリマー中でポリ（アルキレンオキシド）の重量パーセンテージがより高いものが通常用いられる。ポリマー溶融特性に不利に影響を与えることなく、ポリ（アルキレンオキシド）の量を下げる、または除去するように、Ｎ−アルキル化はポリマーガラス転移温度を低下させるための代替的方法を提供する。したがって、本発明は、発明ポリマーの物理的−機械的特性を微調整するために、ポリマー化学者が自由に使えるより多くの道具を提供する。
【０２１５】
化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）および化学式（ＩＩａ）ポリマーは、さらなる補正をすることなく溶離液としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いてポリスチレン標準に対するゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）から算出された重量平均分子量が、約２０，０００を超える、好ましくは約４０，０００を超える、より好ましくは約８０，０００を超える。言い換えると、当該ポリマーは、好ましくは、化学式（Ｉ）、化学式（Ｉａ）、化学式（ＩＩ）および化学式（ＩＩａ）に描かれた繰り返し単位の約３０〜約５０を有する。
【０２１６】
本発明のポリマーは、ペンダントフリーカルボン酸基（Ｒ４＝Ｈ）を有する化学式（ＩＶ）および化学式（ＩＶａ）モノマーから重合されるポリマーを含むように定義される。しかしながら、コポリマーとフリーカルボン酸基との交差反応なしに、ペンダントフリーのカルボン酸基を有する対応するモノマーから、ペンダントフリーカルボン酸基を有するポリマーを重合することはできない。したがって、ペンダントフリーカルボン酸基を有する本発明によるポリマーは、Ｒ４がベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である化学式（ＩＶ）または化学式（ＩＶａ）の構造を有する本発明のベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステルモノマーのホモポリマーおよびコポリマーから製造される。
【０２１７】
その開示が参照によって本明細書に取り込まれる、同時継続で共同所有された米国特許第６，１２０，４９１号明細書によって開示された、パラジウム触媒水素化分解反応によるベンジル基の選択的除去を通じて、ベンジルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、対応するフリーカルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに転換しうる。同様に参照によって本明細書に取り込まれる米国特許出願第１０／５９２，２０２号明細書によって開示された酸分解方法によるｔｅｒｔ−ブチル基の選択的除去を通じて、ｔｅｒｔ−ブチルエステルホモポリマーおよびコポリマーは、対応するフリーカルボン酸ホモポリマーおよびコポリマーに転換しうる。ポリマー主鎖が不安定であるとより厳しい加水分解技術を用いることができないため、触媒的水素化分解または酸分解が必要となる。
【０２１８】
このようなポリマーから製造された装置の分解を調整するために、本発明に従って、本発明のポリマー中のフリーカルボン酸ユニットのモル分率は、調整することができる。例えば、フリーカルボン酸の量が低いポリマーは、生体内でより長い寿命を有するであろう。さらに、好適なモル分率の範囲内でポリマー中のフリーカルボン酸の量を同様に調整することによって、得られるポリマーを異なる装置寿命が求められる種々の用途に適用することができる。一般的には、フリーカルボン酸ユニットのモル分率が高くなるにつれ、生体内の装置の寿命がより短くなり、より短い寿命であることが求められる用途にそのような装置がより適するようになる。
【０２１９】
重合後、全てが組織適合性モノマー由来の、有益な物理的、化学的特性を有する有用な多様な物品を製造するために、本発明の好適な実施形態にしたがってポリマーの適切な試案は、合成ポリマーの分野で一般的に用いられる多様な公知の方法のいずれによっても達成することができる。有用な物品は、ポリマーの分解温度がガラス転移または結晶融解温度より高い場合の押出しおよび注入成形などの従来のポリマー熱成形技術によって成形することができ、または、押出し成形、射出成形、溶媒キャスト、回転成形、湿式紡糸などの従来の非熱的技術によって成形することができる。２つ以上の方法の組み合わせを使用することができる。ポリマーから製造された成形物品は、とりわけ医療インプラント用途に対する分解性生体材料として有用である。
【０２２０】
一実施形態において、当該医療装置はステントである。ステントが多数の異なるタイプの形を含めることが考えられる。例えば、ステントは拡張ステントであってもよい。他の実施形態において、ステントは、シートステント、網状ステント、自己拡張型ステント、織物ステント、可変ステント、またはスライド−アンド−ロック型ステントの形を有するように構成することができる。ステント製造プロセスは、レーザー切断、エッチング、機械的切断、もしくは他の方法を用いてポリマーの押し出されたシートをカットしながら、カットされた部分をステントへと組み立てるような製造の二次元法、または、類似の固体からの装置の三次元製造をさらに含むことができる。
【０２２１】
他の実施形態において、ポリマーは、本発明のポリマーまたは金属などの他の材料で作られている埋め込み型装置、特にステントの表面にコーティングするように成形される。このようなコーティングは、浸漬、吹き付け塗装、またはこれらの組み合わせなどの技術で、ステント上に形成することができる。さらに、ステントは、少なくとも一種の繊維材料、硬化材料、積層材料、および／または織物材料から構成することができる。医療装置はまた、ステントグラフトまたは動脈塞栓療法に使用される装置であってもよい。
【０２２２】
本発明のポリマーが用いられるステント製品および製造の詳細は、開示が参照によって本明細書に取り込まれる２００４年９月２７日に提出された同時継続で共同所有された米国特許出願第１０／９５２，２０２号明細書中に開示されている。装置の蛍光透視位置を可能にするために、ステントは本発明の放射線不透過性ポリマーから製造されることが好ましい。
【０２２３】
本発明によって提供されるポリマーに関連する特性の有益性が高い組み合わせは、ステントに加え、様々な吸収性医療装置、特に好ましくは放射線不透過性、生体適合性、および様々な生体吸収寿命を有する埋め込む型医療装置を製造するために用いられるのに非常に適している。ポリマーの意図された最終用途のための生体適合性である、およびそれらの意図された最終用途として生理的条件下で毒性のない分解産物へと分解するポリマーが提供される。
【０２２４】
例えば、ポリマーは、治療薬含有および治療薬非含有の吸収性埋め込む型装置、他の医療システムで使用される治療薬を含むおよび含まない装置の部品ならびに／またはコーティング部分において好適である。前記その他の医療システムの例として、筋骨格系または整形外科システム（例えば、腱、靱帯、骨、骨格軟骨、平滑筋）；神経系（例えば、脊髄、脳、目、内耳）；呼吸器系（例えば、鼻腔および副鼻腔、気管、喉頭、肺）；生殖器系（例えば、女性または男性生殖器）；泌尿器系（例えば、腎臓、膀胱、尿道、尿管）；消化器系（例えば、口腔、歯、唾液腺、咽頭、食道、胃、小腸、大腸）；外分泌機能（胆道、胆嚢、肝臓、盲腸、肛門管）、内分泌系（例えば、膵臓／膵島、下垂体、副甲状腺、甲状腺、副腎および松果体）、造血系（例えば、血液および骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、リンパ管）；および外皮系（例えば、皮膚、毛髪、爪、汗腺、皮脂腺）が挙げられる。
【０２２５】
したがって、本明細書に記載のポリマーは、創傷閉鎖装置、ヘルニア修復メッシュ、胃ラップバンド、薬物輸送インプラント、心臓デバイスを埋め込むための外膜、他の心血管系応用のための装置、および胆管ステント、食道ステント、膣ステント、肺気管／気管支ステントなどの非心血管ステントを製造するために用いられる。
【０２２６】
また、吸収性ポリマーは、創傷閉鎖の使用に適したステープルおよびクリップ、骨および／または軟骨に取り付けされた組織、止血（恒常性）、卵管結紮、外科の粘着防止などのほかに、埋め込み型の、放射線不透過性ディスク、プラグ、および例えば癌組織の除去および臓器の除去などの組織の除去の領域を追跡するために用いる他の装置の製造に使用するのに適している。出願人はすでに、本発明の吸収性ポリマーが医療装置、特に埋め込み型の医療装置に対する様々なコーティングの製造に好適に使用できることを認識している。
【０２２７】
さらに、好ましい実施形態において、本発明のポリマーは、前十字靱帯（ＡＣＬ）、腱板／回旋筋カップ（ｒｏｔａｔｏｒ  ｃｕｐ）、および他の骨格変形の矯正、予防、再生および修復を含む用途において用いられる、例えば、放射線不透過性生分解性スクリュー（インターフェアレンススクリュー（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｓｃｒｅｗ））、放射線不透過性生分解性縫合糸アンカーなどを含む種々の外科的装置を製造する際に有利に用いられる。
【０２２８】
本発明のポリマーから有利に形成された他の吸収性装置として、再生医療において用いられる装置が挙げられる。適切な吸収性装置の例として、（血管グラフト、神経再生において用いられるグラフトまたはインプラントのような）再生医療のスキャフォールド（ｓｃａｆｆｏｌｄ）およびグラフトが挙げられる。本発明のポリマーはまた内部の傷を閉じるために用いられるのに有効な種々の装置を形成するために用いられうる。例えば、種々の外科的、化粧用途および心臓創縫合の際に使用される生分解性縫合糸、クリップ、ステープル、鋭い（ｂａｒｂｅｄ）またはメッシュ縫合糸、埋込型組織支持体などに成形されうる。
【０２２９】
歯科用途において使用される多様な吸収性装置は、本発明の好適な実施形態にしたがって有利に形成される。例えば、外科医または歯科医が簡単なＸ線画像によってかようなインプラントの位置および連続機能を確かめることができるように、誘導組織再生に対する装置、義歯装着者に対する歯茎補充、および上顎−顔骨格の再生に対する装置は、放射線不透過性であるから有利である。
【０２３０】
腫瘍および例えば子宮筋腫、腫瘍（すなわち、化学塞栓術）、出血（例えば、出血を伴う外傷の間）および動静脈奇形のような血管奇形を治療するために一時的に治療目的で行われる血液供給制限またはブロック、瘻孔ならびにカテーテルまたはシリンジを使って運搬される動脈瘤用の、生体吸収性の、本質的に放射線不透過性であるポリマー性塞栓治療製品の製造において、本発明のポリマーはまた有用である。本発明のポリマーが用いられる塞栓治療製品および製造方法の詳細は、参照によって開示が組み込まれる、２００４年９月２７日に出願され、同時継続で共同所有された米国特許出願第１０／９５２，２７４号に開示されている。塞栓治療の治療方法は、全身性であるよりむしろそれらの局所的性質により、運搬および治療のＸ線モニタリングを達成するために本発明の放射線不透過性ポリマーから製品が加工されることが好適である。
【０２３１】
さらに、本発明のポリマーは、幅広い範囲の治療薬の運搬装置の製造においても有用である。例えば、前に定義したような調合薬（すなわち、薬）および／または生物剤を含む、および生体分子、遺伝物質、および処理生体物質などを含む、幅広い範囲の治療法とともにかような装置を用いてもよい。ガン、血管内問題、歯の問題、肥満、感染などの治療において治療薬を運搬するための装置を含む、治療薬を体内へ運搬することができる輸送システムは多数作ることができる。
【０２３２】
ある実施態様において、本明細書で記載した前述の装置（用具）は、（これらの他の機能性に加えて）治療運搬装置としての用途に適用することができる。制御された治療運搬システムを準備してもよく、該システム内では、生物学的にまたは薬剤活性剤および／または受動剤（ｐａｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）のような治療薬が、本発明のポリマーマトリクス内に物理的に埋め込まれている、または分散されている、あるいは物理的に本発明のポリマーと混合されている。制御された治療薬運搬システムは、またコーティングとしてこれらのポリマーを使用していない、またはコーティングに対して他のポリマーまたは物質を用いる、（本発明の少なくとも一のポリマーから構成される）生体吸収性ステント装置のような埋込型医療装置の表面に治療薬を直接適用することによって準備されてもよい。
【０２３３】
Ｒ４が水素である場合、本発明のポリマーのＣＯＯＲ４ペンダント基はまた、治療薬の共有結合によって誘導体化されてもよい。誘導体化されていない治療薬に存在する部分によって、当該共有結合はまた、アミド結合またはエステル結合であってもよい。通常、治療薬は、第１級または第２級アミン、ヒドロキシル、ケトン、アルデヒド、またはカルボン酸基で誘導体化される。化学的結合手順は、開示が参照によって組み込まれる、米国特許第５，２１９，５６４号明細書および５，６６０，８２２号明細書；Ｎａｔｈａｎら、Ｂｉｏ．Ｃｏｎｇ．Ｃｈｅｍ．、  ４、５４−６２（１９９３）およびＮａｔｈａｎ、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２５、４４７６（１９９２）に記載されている。
【０２３４】
治療薬は、最初にモノマーに共有結合し、次いで、モノマーが重合する、または、重合が最初に行われ、次いで治療薬の共有結合が起こる。複合体中で治療薬が活性である場合、加水分解で安定な複合体が利用される。複合体中で治療薬が不活性である場合には、加水分解できる複合体が利用される。
【０２３５】
当業者に公知の従来の技術を使って、本発明のポリマーで運搬される治療薬を物理的に混合することによって治療薬運搬化合物が形成されてもよい。この治療薬運搬実施態様に対して、ポリマーは治療薬の共有結合に対するペンダント基を有する必要はない。
【０２３６】
ポリマー複合体の形態またはポリマーおよび治療薬の物理的混合物の形態であるかどうかにかかわらず、治療薬を含む本発明のポリマー組成物は、全身性運搬が望まれる場合と同様、局所的運搬が望まれる適用に対して適している。実質的に従来の、当業者にとって公知の手順によって、これらを必要とする患者の体内にポリマー複合体および物理的混合物が埋め込まれうる。
【０２３７】
したがって、薬剤溶出ステントのように、その中に物理的に混合された、またはそこへ共有結合した治療薬を本発明のポリマーが有する、本発明の治療薬運搬システムから加工される、またはシステムで被覆されることによって、埋め込み側に対して治療薬を運搬することにも役立つように、埋込型医療装置は、加工されうる。塞栓治療粒子もまた、治療薬の運搬用に加工されうる。
【０２３８】
本発明のポリマーに共有結合する生物学的、または薬剤的活性治療薬の例としては、アシクロビル、セフラジン、メルファレン（ｍａｌｐｈａｌｅｎ）、プロカイン、エフェドリン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、プルンバギン、アトロピン、キニーネ、ジゴキシン、キニジン、生物的活性ペプチド、クロリン（ｃｈｌｏｒｉｎ）ｅ６、セフラジン、セファロチン、プロリンおよびシス−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンのようなプロリン類似体、メルファレン（ｍａｌｐｈａｌｅｎ）、ペニシリン  Ｖ、アスピリンおよび他の非ステロイド性抗炎症薬、ニコチン酸、ケノデオキシコール酸、クロラムブシル、抗がん剤および再狭窄を阻害する抗増殖剤を含む抗増殖剤、エストロゲンのようなホルモンなどが挙げられる。本発明の目的に対して、細胞接着メディエーター、生物的活性リガンドなどを含むように生物学的に活性な化合物が追加で規定される。
【０２３９】
本発明で記載される発明はまた本発明のポリマー−治療薬のコンビネーションを含む、多様な薬の剤形を含む。コンビネーションは、従来の手段による、埋込み用に巨大なマトリクスであってもよいし、投与のために細かい粒子であってもよく、この際、剤形としては、例えば、錠剤、カプセル、経口液体および溶液、ドロップ、点滴製剤および懸濁液、エマルション、経口用パウダー、吸入溶液または粉末、エアロゾール、局所用溶液、懸濁液、エマルション、クリーム、ローション、軟膏、経皮溶液などの従来知られている剤形が挙げられる。
【０２４０】
剤形は、２以上の薬剤的に許容できるキャリアーを含んでいてもよい。そのような材料は、用いられる投与量および濃度で受け手に対して毒性がなく、そのような材料としては、希釈剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、封入材料、浸透促進剤、溶媒、皮膚軟化剤、増粘剤、分散剤、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩のようなバッファー、アスコルビン酸のような抗酸化剤、防腐剤、ポリアルギニンのような低分子量（約１０残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンのようなタンパク質、ポリ（ビニルピロリドン）のような他の親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸、単糖類、二糖類、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の糖質、ＥＤＴＡのようなキレート剤、マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール、ナトリウムのような対イオン、および／またはツイーン（ｔｗｅｅｎ）、プルロニックまたはＰＥＧのようなノニオン性活性剤が挙げられる。
【０２４１】
本発明のポリマー複合体および物理的混合物中に組み込まれる治療薬は、生理的に許容されるキャリアー、賦形剤、安定化剤などの中に供給され、そして、本発明中で製造されるポリマー製剤に捕捉して徐放または持続放出製剤中に供給されうる。ポリマー複合体および物理的混合物とともに、液体キャリアーおよび水性分散液の希釈剤もまた使用に適している。
【０２４２】
本発明のポリマー−治療薬のコンビネーションを用いて、治療を必要とする対象、通常は哺乳類に対して、最大限の効果を提供しうる投与量を投与することができる。投与量および投与方法は、対象により異なり、治療される哺乳類のタイプ、性別、体重、食事、併用している薬剤、全身状態、用いられる特定の化合物、これらの化合物が用いられる特定の使用、および医療の分野の当業者が認識しうる他の因子のような因子に依存する。本発明のポリマー−治療薬のコンビネーションは、治療薬活性を維持する、またはポリマーの完全性を維持するのに適した状況下での保存のために準備され、室温または冷蔵温度での貯蔵に一般的には適している。
【０２４３】
選択される特定の化合物によって、ある状況では好適となる、薬剤の比較的安定な運搬を提供する経皮運搬も選択されうる。経皮運搬は、アルコール性媒体、場合によっては活性剤のような浸透促進剤、および他の任意成分とともに、典型的には、溶液中の化合物の使用を含む。マトリックスおよび容器型経皮運搬システムは、適切な経皮システムの例である。剤形において従来の局所治療とは異なる経皮運搬は、患者に対する治療薬の全身投与量を運搬する。
【０２４４】
本発明のポリマー−薬物製剤は、小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多重膜ベシクルのような、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されてもよい。リポソームは、本明細書で記載されている適切な投与経路のいずれかで用いられうる。例えば、リポソームは、経口で、非経口で、経皮で、または吸入により投与できるように、製剤化されうる。治療薬の毒性は、患部への選択的運搬によって減少することができる。例えば、治療薬がカプセル化されたリポソームであり、静脈注入されるならば、用いられるリポソームは血管細胞によって運搬され、局所的に高い濃度の治療薬が血管壁内で長持間放出され、結果として、治療薬の活性を向上させる。カプセル化されたリポソーム治療薬は、好ましくは非経口で、特には静脈注射によって投与される。
【０２４５】
治療薬の放出のために特定の部位へ、リポソームは標的化される。これは、活性部位で治療薬が治療的に有効である投与量を提供するのに必要な量をしばしば超えること、そしてその結果の、より高い投与量に関連する毒性および副作用を未然に防ぐであろう。
【０２４６】
運搬剤が上述の治療薬と同じ適格基準を満たす限り、本発明のポリマーに組み込まれた治療薬は、所望の標的に対して全身的な運搬を促進する剤を望ましくはさらに組み込みうる。治療薬分子が連結する抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモンまたは他の標的分子とともに、運搬される活性治療薬は、このように組み込まれうる。
【０２４７】
本発明のポリマー−治療薬のコンビネーションは、弁、ステント、管、人工装具などのような成形品にも形成されうる。心血管ステントは、再狭窄を防止する治療薬と組み合わせることができる。埋め込み型医療装置は、感染を防止する治療薬と組み合わせることができる。
【０２４８】
治療的に有効な投与量は、インビトロまたはインビボの方法のどちらかにより決定されうる。本発明の各特定の化合物に対して、所望の最適な投与量を決定するために個々の決定がなされうる。治療的に有効な投与量の範囲は、投与経路、治療対象および患者の状態によって当然に影響されるであろう。種々の適切な投与経路に対して、吸収効率は、薬理学において周知の方法により、各薬物に対して個々に決定されなければならない。したがって、最適な治療効果を得るために求められるように、治療専門家が投与量をタイター（ｔｉｔｅｒ）し、投与の経路を修正することが必要とされるであろう。
【０２４９】
有効な投与量レベルを決定する、すなわち、所望の結果を達成するために必要とされる投与量レベルは、当業者の範囲内であろう。典型的には、化合物の適用は、より低い投与量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで、投与量レベルを増加させていく。治療される治療的状態によって、有利な側面を決定するために、本発明の製剤からの放出速度は、本分野における所定の技術内で変更される。
【０２５０】
典型的な投与量は、約０．００１ｍｇ／ｋ／ｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋ／ｇの範囲、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋ／ｇ〜約１００ｍｇ／ｋ／ｇであり、より好ましくは約０．１０ｍｇ／ｋ／ｇ〜約２０ｍｇ／ｋ／ｇの範囲でありうる。有利には、本発明の化合物は、一日に何回か投与され、他の投与計画もまた有効でありうる。
【０２５１】
本発明の方法を行う際、ポリマー−治療薬のコンビネーションは、単独で用いてもよいし、他の治療または診断薬を組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物は、インビボ、通常、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ネコおよびネズミのような霊長類のような哺乳類において、またはインビトロで利用することができる。
【０２５２】
治療薬運搬の適用において、本発明の放射線不透過性、生体吸収性のポリマーを用いることの一つの主な利点は、治療薬の放出および埋込み型治療運搬システムの存在のモニタリングが容易にできることである。ポリマーマトリクスの放射線不透化性は、共有結合するハロゲン原子によるため、放射線不透化性のレベルは、埋め込みの後、所定時間依然埋込部位に存在する分解された治療剤運搬マトリクスの残存量に直接的に関連する。好適な実施態様において、分解治療運搬システムからの治療放出速度は、ポリマー再吸収性の速度と関連する。そのような好適な実施態様において、放射線不透過性の残余の程度を直接的、量的に測定することにより、埋め込まれる治療運搬システムからの治療的放出のレベルをモニターする方法を主治医に提供するであろう。
【０２５３】
下記非限定的実施例は、本発明の特定の実施態様を説明する。全ての部およびパーセンテージは、他に記載がない限り、モルパーセントにより、特に示さない限り、全ての温度は摂氏である。他に示さない限り、全ての溶媒はＨＰＬＣグレードであり、全ての他の試薬は、分析グレードのものであり、入荷したままで用いた。
【実施例】
【０２５４】
アミノ酸のエチルエステルは、文献（Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８４））に記載の手順通りに、エタノールおよび塩化チオニルとの反応を用いて調製される。生成物は、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、元素分析、および融点によって同定される。
【０２５５】
実施例１  Ｌ−セリン−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル]エチルエステルの合成
５００ｍｌの漏斗およびマグネチックスターラー付きの一口丸底フラスコに、１６．８ｇ（０．１００ｍｏｌ）の（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸（ＨＰＡ）、セリン−エチルエステル塩酸塩（１０．７ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．８１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加える。氷水浴で冷やしながら、当該フラスコにトリエチルアミン（８．８５ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を３０分間撹拌する。次いで、その中に１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩（１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴中で１時間をかけて撹拌する。
【０２５６】
反応混合物を室温でさらに４時間撹拌する。蒸留水（１５０ｍｌ）を反応フラスコに添加し、混合物が分層するまで３０分間撹拌させる。上層を除去する。下層を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させる。当該溶液を０．４Ｍの塩酸溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、０．５Ｍの重曹溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、および２０％の塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、１００メッシュの活性炭で撹拌後、溶液を透明になるまで濾過させる。溶媒をロータリーエバポレーターによって除去し、モノマーを真空で乾燥する。得られたシロップ状の生成物をヘキサン（１００ｍＬ）と一緒に６時間撹拌し、白い粉状の生成物が得られる。生成されたモノマーは、元素分析、１Ｈ  ＮＭＲ分光法およびＨＰＬＣによって同定される。
【０２５７】
実施例２および３  他のアミノ酸エチルエステルの合成
実施例１の手順を用いて、トランスヒドロキシプロリンおよびトレオニンのエチルエステルを（４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸（ＨＰＡ）とカップリングさせる。生成されたモノマーは、実施例１のように元素分析、１Ｈ  ＮＭＲ分光法およびＨＰＬＣによって同定される。
【０２５８】
実施例４および５  ヨウ素化ＨＰＡ−アミノ酸エチルエステルの合成
対応するジヨウ素化モノマーを得るために、実施例１の手順を用いて、サイロニンエチルエステルおよび５−ヒドロキシトリプトファンエチルエステルをジヨード−ＨＰＡ｛３−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェノキシ）酢酸｝をカップリングさせる。得られたモノマーも実施例１〜３のように同定される。
【０２５９】
実施例６  ホスゲンを用いたサイロニン−Ｎ−[２−（３，５−ジヨード−４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチル]エチルエステルの重合
マグネチックスターラーおよびシリンジポンプ付きの１００ｍＬの丸底フラスコに、２．１ｍｍｏｌのジヨード−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−オキソエチルサイロニンエチルエステル、１５ｍＬの塩化メチレン、および０．６６ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のピリジンを加える。反応溶液を撹拌しながら、シリンジポンプを用いて３時間をかけて１ｍｌの塩化メチレン中に溶解される０．２５ｇのトリホスゲン溶液を加える。生成物を２−プロパノールで沈殿させることによって単離する。生成物を４０℃の真空オーブンで乾燥し、ＧＰＣ，ＤＳＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ分光法によって同定する。