(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
0005963402.tif 000059
[式中、Ｒ1は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ3は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
【化２】
0005963402.tif 000060
[式中、Ｒ4は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、ピリジル基、若しくはナフチル基、又は水素原子を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有するフェニル基、ピリジル基、又はナフチル基を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｘは、窒素原子又は酸素原子を表し、Ｒ7及びＲ8は、Ｘに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子若しくは炭素原子が窒素原子又は酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキ
ル基、又は水素原子を表す。]
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化３】
0005963402.tif 000061
[式中、Ｒ9は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基を表し、Ｒ10は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【請求項３】
前記一般式（３）に表される化合物が、N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、及びN−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）から選択されることを特徴とする、請求項２に記載の皮膚外用剤。
【化４】
0005963402.tif 000062
【化５】
0005963402.tif 000063
【化６】
0005963402.tif 000064
【化７】
0005963402.tif 000065
【請求項４】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化８】
0005963402.tif 000066
[式中、Ｒ11は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基を表し、Ｒ12は、水素原子、又は炭素数１〜４の直鎖若しくは分岐のアルキル基を表す。]
【請求項５】
前記一般式（４）に表される化合物が、Ｎ−（ｐ−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、及びＮ−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の皮膚外用剤。
【化９】
0005963402.tif 000067
【化１０】
0005963402.tif 000068
【請求項６】
前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の皮膚外用剤。
【化１１】
0005963402.tif 000069
[式中、Ｒ13は、無置換又は置換基を有するフェニル基、ナフチル基又はビフェニル基を表す。]
【請求項７】
前記一般式（５）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物６）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物７）、及びN−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物８）から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の皮膚外用剤。
【化１２】
0005963402.tif 000070
【化１３】
0005963402.tif 000071
【化１４】
0005963402.tif 000072
【化１５】
0005963402.tif 000073
【化１６】
0005963402.tif 000074
【化１７】
0005963402.tif 000075
【化１８】
0005963402.tif 000076
【化１９】
0005963402.tif 000077
【請求項８】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化２０】
0005963402.tif 000078
[式中、Ｒ14は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、ピリジル基、若しくはナフチル基、又は水素原子を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有するフェニル基、ピリジル基、又はナフチル基を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ17及びＲ18は、それぞれ独立に、水素原子若しくは炭素原子が窒素原子若しくは酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は水素原子を表す。]
【請求項９】
前記一般式（６）に表される化合物が、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノール（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノール（化合物１８）、及びトリフェニルメチルアミン（化合物２１）から選択されることを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【化２１】
0005963402.tif 000079
【化２２】
0005963402.tif 000080
【化２３】
0005963402.tif 000081
【請求項１０】
前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（７）に表される化合物であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【化２４】
0005963402.tif 000082
[式中、Ｒ19は、無置換若しくは置換基を有するフェニル基、ピリジル基、若しくはナフチル基、又は水素原子を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ20及びＲ21は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有するフェニル基、ピリジル基、又はナフチル基を表し、前記置換基は炭素数１〜４のアルキル基及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選ばれる。Ｒ22は、水素原子若しくは炭素原子が窒素原子若しくは酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐のアルキル基、又は水素原子を表す。]
【請求項１１】
前記一般式（７）に表される化合物が、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノール（化合物１５）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノール（化合物１６）、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）、及びトリフェニルメタノール（化合物２２）から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の皮膚外用剤。
【化２５】
0005963402.tif 000083
【化２６】
0005963402.tif 000084
【化２７】
0005963402.tif 000085
【化２８】
0005963402.tif 000086
【化２９】
0005963402.tif 000087
【請求項１２】
前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１１の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１３】
前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、請求項１〜１２の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１４】
化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、請求項１〜１３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項１５】
色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、請求項１〜１４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤に関し、詳しくは、１）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする皮膚外用剤に関する。
【０００２】
【化１】
0005963402.tif 000002
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【０００３】
【化２】
0005963402.tif 000003
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｘは、窒素原子又は酸素原子を表し、Ｒ７及びＲ８は、Ｘに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
【背景技術】
【０００４】
紫外線暴露をはじめとする多様な皮膚への刺激により生じる色素沈着症状には、日焼け等の一時的な色素沈着症状のほか、シミ、くすみ、肝斑、老人性色素斑等の慢性的な色素沈着症状が存在する。特に、慢性的な色素沈着症状は、他人の見た目の印象に大きな影響を与えるため、肌に関する調査を実施した場合には、肌トラブルとして必ず上位に位置付けられる皮膚症状である。
【０００５】
色素沈着症状は、様々な情報伝達物質、サイトカイン等が複雑に絡み合うことにより調節され、最終的には色素細胞（メラノサイト）のメラニン産生が亢進されることにより生じる。また、色素沈着が生じる作用機序に関する研究成果を基に、数多くの美白剤が開発され化粧料等に利用されている。前記の美白剤としては、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、カテコ−ル、エラグ酸、コウジ酸等の美白剤がよく知られている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。さらに近年では、新たな作用機序を有する美白剤として、α−MSH（MSH：Melanocyte stimulating hormone）阻害剤のマメ科クララ（苦参）より得られる植物抽出物（例えば、特許文献１を参照）、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤のスイカズラ科スイカズラより得られる植物抽出物（例えば、特許文献２を参照）、エンドセリン−１産生抑制剤のハヤトウリ果実抽出物（例えば、特許文献３を参照）等の美白剤が見い出されてる。しかしながら、これらの美白剤には、一定の美白効果（色素沈着予防又は改善効果）が認められるものの、使用者が望む様な高い美白効果及び持続性が十分に得られているとは言い難い。一方、現在に至る広範な美白素材探索研究により、新規美白剤の創出が難しい状況となっているため、従来の美白剤を複数組み合わせたり、美白剤の効果を増強させる成分を美白剤と組み合わせたり、製剤化技術を改良することなどにより、高い美白効果を得るための試みが盛んに行われている。しかしながら、この様な試みにおいても、十分に満足のいく美白効果が得られているとは言い難い。
【０００６】
立体的に嵩高い芳香族基又は複素芳香族基、特に、ジフェニルメチル基又はトリフェニルメチル基、有機低分子化合物、ペプチド及び核酸合成における水酸基またはアミノ基の有効な保護基として広く知られている（例えば、非特許文献３及び非特許文献４を参照）。また、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基など、その化学構造中に立体的に嵩高い置換基を有する化合物の生理活性に関する研究も盛んに行われている。この様な化合物が有する生理活性としては、抗腫瘍活性(例えば、非特許文献５を参照)、抗真菌作用（例えば、特許文献４を参照）、抗ヒスタミン作用（例えば、非特許文献６を参照）、ドパミン取り込み阻害作用（例えば、非特許文献７を参照）、カルシム拮抗作用（例えば、非特許文献８を参照）などの生物活性をが報告されている。また、本出願人は、前記一般式（２）に表される化合物に、優れたメラニン産生抑制作用が存することを既に報告している（例えば、特許文献５を参照）。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物は、嵩高い置換基を有するために、汎用性の基材への溶解性が必ずしも良好であるとは言えない。このため、皮膚外用剤における前記一般式（２）に表される化合物の含有量を低減しながら、色素沈着予防又は改善効果を維持又は増強する技術が切望されていた。
【０００７】
一方、アミノ基及びカルボキシル基を有するアミノ酸、取り分け、生体機能分子の蛋白質を構成する約２０種類のα−アミノ酸には、様々な生物活性が報告されている。さらに、前記アミノ酸を構造変換した様々なアミノ酸誘導体が合成され、その生理活性及び安全性などに関する研究が盛んに行われている。前記α−アミノ酸の内、セリンに関しては、肌荒れ改善作用（例えば特許文献６を参照）、美白作用（例えば、特許文献７を参照）等が知られている。さらに、セリン誘導体、例えば、N−メチル−Ｌ−セリンは真皮ヒアルロン酸産生促進作用（例えば、特許文献８を参照）、O−アシルセリンは消臭作用（例えば、特許文献９を参照）、N−（ベンゾイル）セリンは抗老化作用（例えば、特許文献１０を参照）を有することが報告されている。しかしながら、前記一般式（１）に表される化合物が、色素沈着予防又は改善効果を有すること、及び、色素沈着予防又は改善効果を増強する作用効果を有することは、発明者の知る限り報告されていない。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物及び前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を前記一般式（２）に表される化合物が効果的に増強することにより、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００９−０６７８０４号公報
【特許文献２】特開２００３−０８１７４７号公報
【特許文献３】特開２００８−０９４７３７号公報
【特許文献４】特開平０９−２５５６３４号公報
【特許文献５】WO２０１０−０７４０５２号公報
【特許文献６】特開平１１−０６０４３５号公報
【特許文献７】特開平１１−０４９６３０号公報
【特許文献８】特開平０６−１８９７８０号公報
【特許文献９】特表平０９−５０２４４２号公報
【特許文献１０】再表２００７−０１３６６２号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】武田克之ら監修、「化粧品の有用性、評価技術と将来展望」、薬事日報社刊（２００１年）
【非特許文献２】大森敬之、FRAGRANCE JOURNAL 臨時増刊、No．１４、１９９５、  １１８−１２６
【非特許文献３】Theodora W. Green、Protective Groups in Organic Synthesis, A Wiley-Interscience Publication.：１９８１、 P１７３−１７６ and P２７３-２７４
【非特許文献４】泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典、ペプチド合成の基礎と実験.：丸善株式会社、昭和６０年、P３８
【非特許文献５】Naohisa Ogo et. Al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１７（１４）、３９２１−３９２４（２００７）
【非特許文献６】Sasse A., et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、８（５）、１１３９−１１４９（２０００）
【非特許文献７】Dutta AK. et. al., Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry、１１（１７）、２３３７−２３４０（２００１）
【非特許文献８】Shanklin JR Jr., et al., J. Med. Chem.、３４（１０）、３０１１−３０２２（１９９１）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、この様な状況下で為されたものであり、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
この様な状況に鑑みて、本発明者は、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を求め鋭意努力を重ねた結果、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有する皮膚外用剤に、優れた色素沈着予防又は改善作用が存することを見出し、本発明を完成させるに至った。本発明は、以下に示す通りである。
＜１＞  １）下記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）下記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【００１２】
【化１】
0005963402.tif 000004
（１）
[式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１３】
【化２】
0005963402.tif 000005
（２）
[式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｘは、窒素原子又は酸素原子を表し、Ｒ７及びＲ８は、Ｘに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
【００１４】
＜２＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（３）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１５】
【化３】
0005963402.tif 000006
（３）
[式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。]
【００１６】
＜３＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載の皮膚外用剤。
【００１７】
【化４】
0005963402.tif 000007
（４）
[式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
【００１８】
＜４＞  前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜３＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００１９】
【化５】
0005963402.tif 000008
（５）
[式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。]
【００２０】
＜５＞  前記一般式（１）に表される化合物が、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物６）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物７）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜４＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００２１】
【化６】
0005963402.tif 000009
N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）
【００２２】
【化７】
0005963402.tif 000010
N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）
【００２３】
【化８】
0005963402.tif 000011
N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）
【００２４】
【化９】
0005963402.tif 000012
N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）
【００２５】
【化１０】
0005963402.tif 000013
N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）
【００２６】
【化１１】
0005963402.tif 000014
N−（ベンゾイル）セリン（化合物６）
【００２７】
【化１２】
0005963402.tif 000015
N−（２−ナフトイル）セリン（化合物７）
【００２８】
【化１３】
0005963402.tif 000016
N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物８）
【００２９】
【化１４】
0005963402.tif 000017
N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）
【００３０】
【化１５】
0005963402.tif 000018
N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）
【００３１】
【化１６】
0005963402.tif 000019
N−ベンゾイル−O−メチルセリン（化合物１１）
【００３２】
【化１７】
0005963402.tif 000020
N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）
【００３３】
【化１８】
0005963402.tif 000021
N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）
【００３４】
【化１９】
0005963402.tif 000022
N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）
【００３５】
＜６＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００３６】
【化２０】
0005963402.tif 000023
（６）
[式中、Ｒ１４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
【００３７】
＜７＞  前記一般式（２）に表される化合物が、下記一般式（７）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜５＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００３８】
【化２１】
0005963402.tif 000024
（７）
[式中、Ｒ１９は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。]
【００３９】
＜８＞  前記一般式（２）に表される化合物が、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１５）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１６）、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）、トリフェニルメチルアミン（化合物２１）、トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞〜＜７＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【００４０】
【化２２】
0005963402.tif 000025
２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１５）
【００４１】
【化２３】
0005963402.tif 000026
２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１６）
【００４２】
【化２４】
0005963402.tif 000027
２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）
【００４３】
【化２５】
0005963402.tif 000028
２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）
【００４４】
【化２６】
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２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）
【００４５】
【化２７】
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２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）
【００４６】
【化２８】
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トリフェニルメチルアミン（化合物２１）
【００４７】
【化２９】
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トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）
【００４８】
＜９＞  前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜２０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜８＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１０＞  前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１＞〜＜９＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１１＞  化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１２＞  色素沈着予防又は改善用であることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
＜１３＞  更に、好ましい製剤成分を含有することを特徴とする、＜１＞〜＜１２＞の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００４９】
本発明によれば、色素沈着予防又は改善用に好適な皮膚外用剤を提供することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物、並びに、前記一般式（２）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用が増強され、優れた色素沈着予防又は改善作用を発揮されると考えられる。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【００５１】
＜本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適であり、優れた色素沈着の予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（１）に表される化合物と前記一般式（２）に表される化合物を共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物が有するメラニン産生抑制作用を前記一般式（１）に表される化合物が効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善効果が発揮する。このため、前記一般式（２）に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用を維持又は増強しながら、皮膚外用剤中の前記一般式（２）に表される化合物含有量を低減することが出来る。皮膚外用剤中の前記一般式（２）に表される化合物の含有量を低減することは、優れたメラニン産生抑制作用を有しながら溶解性に課題を有する前記一般式（２）に表される化合物の使用可能性を広げることに繋がる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体の内、好ましいものとしては、前記一般式（３）に表される化合物又は前記一般式（４）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、前記一般式（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物に付いては、その化学構造中に不斉炭素を有するため、（Ｌ）体、（Ｄ）体又はラセミ体、更には、（Ｌ）体及び（Ｄ）体が任意の混合比率であるラセミ混合物等の様々な存在形態が考えられる。本発明の前記一般式（１）に表される化合物は、（Ｄ）体、（Ｌ）体、ラセミ体、ラセミ混合物等の存在可能な形態を全て包含する。また、前記一般式（１）に表される化合物及びその光学異性体の内、特に好ましいものとしては、（Ｌ）体が好適に例示出来る。これは、色素沈着予防又は改善作用の薬効面、安全性面などの性質に優れるためである。また、本発明の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の１種又は２種以上を選択し、本発明の皮膚外用剤に含有させることが出来る。
【００５２】
ここで前記一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、具体例を挙げれば、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N−プロピルアミノフェニル基、N−ブチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、N，N−ジプロピルアミノフェニル基、N，N−ジブチルアミノフェニル基、アセチルフェニル基、プロピオニルフェニル基、ブチリルフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、エトキシカルボニルフェニル基、プロピルオキシカルボニルフェニル基、ブチルオキシカルボニルフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N−プロピルアミノピリジル基、N−ブチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、N，N−ジプロピルアミノピリジル基、N，N−ジブチルアミノピリジル基、アセチルピリジル基、プロピオニルピリジル基、ブチリルピリジル基、メトキシカルボニルピリジル基、エトキシカルボニルピリジル基、プロピルオキシカルボニルピリジル基、ブチルオキシカルボニルピリジル基、フルオロピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、ナフチル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、Ｎ−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N−プロピルアミノナフチル基、N−ブチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、N，N−ジプロピルアミノナフチル基、N，N−ジブチルアミノナフチル基、アセチルナフチル基、プロピオニルナフチル基、ブチリルナフチル基、メトキシカルボニルナフチル基、エトキシカルボニルナフチル基、プロピルオキシカルボニルナフチル基、ブチルオキシカルボニルナフチル基、フルオロナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、ビフェニル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、���チルオキシビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N−プロピルアミノビフェニル基、Nブチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、N，N−ジプロピルアミノビフェニル基、N，N−ジブチルアミノビフェニル基、アセチルビフェニル基、プロピオニルビフェニル基、ブチリルビフェニル基、メトキシカルボニルビフェニル基、エトキシカルボニルビフェニル基、プロピルオキシカルボニルビフェニル基、ブチルオキシカルボニルビフェニル基、フルオロビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基等が好適に例示出来、これらの内、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェニル基などが好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ１が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。前記Ｒ２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（１）に表される化合物の内、前記Ｒ３が水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、好ましい化合物としては、N−（メチルベンゾイル）セリ���、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物、並びに、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、前記一般式（２）に表される化合物有するメラニン産生抑制作用を効果的に増強し、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。さらに、かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用における前記一般式（１）に表される化合物の薬理学的な増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。これにより、前記一般式（２）に表される化合物が有する薬理的な効果を維持又は増強しながら、前記一般式（２）に表される化合物の皮膚外用剤における含有量を低減することが出来る。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、天然のアミノ酸の誘導体であり、化合物自身が高い安全性を有する。加えて、皮膚外用剤に含有させた場合にも、皮膚感作性及び刺激性等において高い安全性を有する。また、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、皮膚外用剤の製造に使用される汎用的な極性又は非極性媒体への溶解性が高いため、多様な形態の皮膚外用剤の応用が可能であり、その製造も容易である。
【００５３】
ここで前記一般式（３）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表す。前記Ｒ９は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）における置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ９が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ９の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対し、パラ位が好ましい。また、前記Ｒ１０は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアシル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、アセチル基が好適に例示出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、前記Ｒ１０が、水素原子、メチル基、アセチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
さらに、前記一般式（３）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−ベンゾイル−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−メチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−メチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−メチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−メチルセリン、N−ベンゾイル−O−エチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−エチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−エチルセリン、N−（ナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−エチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−エチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−エチルセリン、N−ベンゾイル−O−アセチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−アセチルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−アセチルセリン、N−ベンゾイル−O−プロピオニルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（アミノベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ブロモベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（クロロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（フルオロベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（ナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシナフトイル）−O−プロピオニルセリン、N−（ビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エチルビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（メトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、N−（エトキシビフェニルカルボニル）−O−プロピオニルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例���出来る。前記一般式（３）に表される化合物の内、より好ましい化合物を挙げれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−メチルセリン、N−（メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン、N−（ナフトイル）−O−メチルセリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−ベンゾイル−Ｏ−メチルセリン（化合物１１）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−メチルセリン（化合物１２）、N−（p−メチルベンゾイル）−O−アセチルセリン（化合物１３）、N−（２−ナフトイル）−O−メチルセリン（化合物１４）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５４】
ここで前記一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。前記Ｒ１１は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）における置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ１１が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１１の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。また、前記Ｒ１２は、水素原子、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、前記Ｒ１２が、水素原子、メチル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
【００５５】
前記一般式（４）に表される化合物の内、前記一般式（５）に表される化合物に含まれない化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  メチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  エチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  エチルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエス���ル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  エチルエステル、N−（ベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（アミノベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（クロロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（フルオロベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（ピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N-（エトキシピリジンカルボニル）セリン  プロピルエステル、N−（ナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシナフトイル）セリン  プロピルエステル、N−（フェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン  プロピルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（４）に表される化合物の内、このましい化合物をあげれば、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル、N−（ナフトイル）セリン  メチルエステル、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、N−（p−メチルベンゾイル）セリン  メチルエステル（化合物９）、N−（２−ナフトイル）セリン  メチルエステル（化合物１０）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５６】
ここで前記一般式（５）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。前記Ｒ１３は、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、前記一般式（１）における置換基Ｒ１と同様の置換基が好適に例示出来、好ましいものとしては、メチルフェニル基、エチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来、さらに好ましくは、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（５）に表される化合物の内、前記Ｒ１３が４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、フェニル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、芳香族環上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１３の芳香族環上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、芳香族環上のセリン構造が結合したアミド結合に対しパラ位が好ましい。
【００５７】
前記一般式（５）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、N−（ベンゾイル）セリン、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（プロピルベンゾイル）セリン、N−（ブチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（エトキシベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシベンゾイル）セリン、N−（ブチルオキシベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシベンゾイル）セリン、N−（アミノベンゾイル）セリン、N−（N’−メチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’−エチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジメチルアミノベンゾイル）セリン、N−（N’，N’−ジエチルアミノベンゾイル）セリン、N−（クロロベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ピリジンカルボニル）セリン、N−（メチルピリジンカルボニル）セリン、N−（エチルピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルピリジンカルボニル）セリン、N−（メトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（エトキシピリジンカルボニル）セリン、N−（プロピルオキシピリジンカルボニル）セリン、N−（ヒドロキシピリジンカルボニル）セリン、N−（アミノピリジンカルボニル）セリン、N−（クロロピリジンカルボニル）セリン、N−（フルオロピリジンカルボニル）セリン、N−（トリフルオロメチルピリジンカルボニル）セリン、
N−（ナフトイル）セリン、N−（メチルナフトイル）セリン、N−（エチルナフトイル）セリン、N−（プロピルナフトイル）セリン、N−（メトキシナフトイル）セリン、N−（エトキシナフトイル）セリン、N−（プロピルオキシナフトイル）セリン、N−（ヒドロキシナフトイル）セリン、N−（アミノナフトイル）セリン、N−（クロロナフトイル）セリン、N−（フルオロナフトイル）セリン、N−（トリフルオロメチルナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（メチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（エチルフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルフェニルベンゾイル）セリン、N−（メトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（エトキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（プロピルオキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（ヒドロキシフェニルベンゾイル）セリン、N−（アミノフェニルベンゾイル）セリン、N−（クロロフェニルベンゾイル）セリン、N−（フルオロフェニルベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルフェニルベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、N−（メチルベンゾイル）セリン、N−（エチルベンゾイル）セリン、N−（メトキシベンゾイル）セリン、N−（フルオロベンゾイル）セリン、N−（トリフルオロメチルベンゾイル）セリン、N−（ナフトイル）セリン、N−（フェニルベンゾイル）セリン、N−（ベンゾイル）セリン、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましくは、N−（p−メチルベンゾイル）セリン（化合物１）、N−（p−エチルベンゾイル）セリン（化合物２）、N−（p−メトキシベンゾイル）セリン（化合物３）、N−（p−フルオロベンゾイル）セリン（化合物４）、N−（p−トリフルオロメチルベンゾイル）セリン（化合物５）、N−（２−ナフトイル）セリン（化合物６）、N−（４−フェニルベンゾイル）セリン（化合物７）、N−（ベンゾイル）セリン（化合物８）、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【００５８】
前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されているセリン又はセリン誘導体を出発原料とし、下記の製造方法に従い合成することも出来るし、「ペプチド合成の基礎と実験（丸善）」等に記載の方法に従い、製造することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。
【００５９】
斯くして得られた一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、後述する前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．０００１質量％〜２０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜１０質量％、さらに好ましくは、０．００５〜５質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（１）、前記一般式（３）〜（５）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が０．０００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向にあり、また２０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向がるため、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【００６０】
【化３０】
0005963402.tif 000033
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  （化合物１のＬ体）
【００６１】
＜製造例１：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物１のＬ体）の製造方法＞
[工程１]  p−メチルベンゾイルクロリドの合成
十分に乾燥させたナスフラスコにp−トルイル酸（１００ｇ、０．７３４mol）（東京化成工業株式会社）とトルエン（５００mL）（和光純薬工業株式会社）を入れ、p−トルイル酸を溶解させた。この溶液に塩化チオニル（１３２．４mL、  １．８４mol）（和光純薬工業株式会社）を１時間掛け滴下した。滴下後、２時間加熱還流を行った。反応後、室温まで冷却した後、ロ−タリ−エバポレ−タで残存する塩化チオニル及びトルエンを留去した。濃縮液にトルエン（２００mL）を添加し、濃縮を２回繰り返した。最終的に得られた残渣をテトラヒドロフラン（２００mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、次工程に付した。
[工程２]   N−（p−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリンの合成
ナスフラスコにＬ−セリン（１００ｇ、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、炭酸カリウム（１３１．５g、０．９５２mol）（和光純薬工業株式会社）、水（1L）を入れ、激しく撹拌した。この溶液に、工程１で調製したp−メチルベンゾイルクロリドをテトラヒドロフラン（和光純薬工業株式会社）に溶解し、３０分掛けて滴下した。途中、炭酸カリウムを追添加しながら、ｐＨ８付近を維持した。滴下終了後、１時間撹拌した。反応液を別容器に準備した水（１L）に添加後、塩酸にてpＨ３以下にし、４℃に冷却した。析出した結晶をろ過した後、エタノ−ル（和光純薬工業株式会社）/水＝６／４の混合溶媒にて再結晶し、目的物を１０６．０ｇ（収率 ６４．７％）で得た。
【００６２】
＜化合物１のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００６３】
【化３１】
0005963402.tif 000034
N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン  （化合物１のラセミ体）
【００６４】
＜製造例２：  N−（p−メチルベンゾイル）−ＤＬ−セリン（化合物１のラセミ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のラセミ体を合成した。
【００６５】
＜化合物１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．６８（２Ｈ、m）、４．１９（1H、m）、７．２６（２H、d）、７．７６（２Ｈ、d）、８．０７（１Ｈ、d）．
【００６６】
【化３２】
0005963402.tif 000035
N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン  （化合物１のＤ体）
【００６７】
＜製造例３：  N−（p−メチルベンゾイル）−Ｄ−セリン（化合物１のＤ体）の製造方法＞
p−トルイル酸（東京化成工業株式会社）及びＤ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１のＤ体を合成した。
【００６８】
＜化合物１のＤ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ２．３６（３Ｈ、s）、３．８０（２Ｈ、d）、４．４７（１H、q）、７．２９（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．２９（１Ｈ、d）．
【００６９】
【化３３】
0005963402.tif 000036
N−（４−エチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物２のＬ体）
【００７０】
＜製造例４：  化合物２のＬ体の製造方法＞
p−エチルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物２のＬ体を合成した。
【００７１】
＜化合物２のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(CD３OD)：δ  １．２７（３H、ｔ)、２．７３（３H、q）、４．０２（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．３４（２H、d）、７．８２（２H、d）．
【００７２】
【化３４】
0005963402.tif 000037
N−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物３のＬ体）
【００７３】
＜製造例５：  化合物３のＬ体の製造方法＞
p−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物３のＬ体を合成した。
【００７４】
＜化合物３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ３．８７（３H、s）、４．００（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．０２（２H、d）、７．８８（２H、d）．
【００７５】
【化３５】
0005963402.tif 000038
N−（４−フルオロベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物４のＬ体）
【００７６】
＜製造例６：  化合物４のＬ体の製造方法＞
p−フルオロベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物４のＬ体を合成した。
【００７７】
＜化合物４のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０１（２H、m）、４．７１（１H、m）、７．２２（２H、m）、７．９６（２H、m）．
【００７８】
【化３６】
0005963402.tif 000039
N−（４−トリフルオロメチルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物５のＬ体）
【００７９】
＜製造例７：  化合物５のＬ体の製造方法＞
p−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物５のＬ体を合成した。
【００８０】
＜化合物５のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD）：δ  ４．０２（２H、m）、４．７４（１H、m）、７．８１（２H、d）、８．０７（２H、d）．
【００８１】
【化３７】
0005963402.tif 000040
N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン（化合物７のＬ体）
【００８２】
＜製造例８：  化合物７のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリン（２．００g、１９．０mmol）（株式会社ペプチド研究所）をテトラヒドロフラン（１９mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、氷冷下、撹拌しながら、２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（１９mL）を加えた。ついで、２-ナフトイルクロリド（３．６４g、１９．１mmol）（東京化成工業株式会社）を加えた。水浴をはずし、室温に戻して１６時間撹拌後、減圧下にてテトラヒドロフランを留去した。氷冷下、撹拌しながら、塩酸（４mL）（和光純薬工業株式会社）を加え、pH２以下にした。固体を濾取し、これを水にてよく洗浄した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０mL）（東京化成工業株式会社）を加え、不溶物を濾取した。これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テルにて徹底的に洗浄した。更に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエ−テル：酢酸エチル（＝４：１）及びｎ−ヘキサンにて順次洗浄し、化合物７のＬ体を２．９２g（収率 ５９．２％）で得た。
【００８３】
＜化合物７のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０４（２H、m）、４．７７（１H、m）、７．５９（２H、m）、７．９４（４H、m）、８．４６（１H、s）．
【００８４】
【化３８】
0005963402.tif 000041
N−（４−フェニルベンゾイル）−Ｌ−セリン（化合物８のＬ体）
【００８５】
＜製造例９：  化合物８のＬ体の製造方法＞
４−フェニルベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＬ−セリン（株式会社ペプチド研究所）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物８のＬ体を合成した。
【００８６】
＜化合物８のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CD３OD)：δ  ４．０３（２H、m）、４．７５（１H、m）、７．４５（３H、m）、７．７３（４H、m）、７．９９（２H、s）、８．３７（１H、d）．
【００８７】
【化３９】
0005963402.tif 000042
N−（４−メチルベンゾイル）−Ｌ−セリン  メチルエステル（化合物９のＬ体）
【００８８】
＜製造例１０：  化合物９のＬ体の製造方法＞
Ｌ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５g、９．９６mmol）（東京化成工業株式会社）をジクロロメタン（３０mL）（和光純薬工業株式会社）に分散し、トリエチルアミン（２．２５g、２２．２mmol）（和光純薬工業株式会社）を加え、氷冷下、撹拌しながら、p−メトキシベンゾイルクロリド（１．７８g、１１．５mmol）（東京化成工業株式会社）／ジクロロメタン（５mL）溶液を３分掛けて滴下した。水浴をはずし、室温にて戻して６時間撹拌後、反応液を酢酸エチル（１００mL）（和光純薬工業株式会社）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３０mL）、１Ｎ塩酸（５０mL）及び飽和食塩水（３０mL、６０mL×２）にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下にて濃縮し、化合物９のＬ体を１．８８g（収率 ７９．５％）で得た。
【００８９】
＜化合物９のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR（CDCｌ３)：δ  ２．４１（３H、s）、２．５８（１H、brs）、３．８３（３H、s）、４．０７（２H、m）、４．８８（１H、m）、７．０６（１H、d）、７．２５（２H、d）、７．７３（２H、d）．
【００９０】
【化４０】
0005963402.tif 000043
N−（２−ナフトイル）−Ｌ−セリン  メチルエステル（化合物１０のＬ体）
【００９１】
＜製造例１１：  化合物１０のＬ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＬ−セリン  メチルエステル塩酸塩（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物９のＬ体と同様の方法に従い、化合物１０のＬ体を合成した。
【００９２】
＜化合物１０のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．６７（３H、s）、３．８４（２H、m）、４．６１（１H、m）、５．１２（１H、ｔ）、７．６２（２H、m）、８．０２（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７５（１H、d）．
【００９３】
【化４１】
0005963402.tif 000044
N−ベンゾイル−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１１のラセミ体）
【００９４】
＜製造例１２：  化合物１１のラセミ体の製造方法＞
ベンゾイルクロリド（和光純薬工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１１のラセミ体を合成した。
【００９５】
＜化合物１１のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ３．２８（３H、s）、３．７２（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．６２（２Ｈ、m）、７．５１（３H、m）、７．８８（２H、s）、８．５８（１H、d）．
【００９６】
【化４２】
0005963402.tif 000045
N−（４−メチルベンゾイル）−ＤＬ−O−メチルセリン（化合物１２のラセミ体）
【００９７】
＜製造例１３：  化合物１２のラセミ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１２のラセミ体を合成した。
【００９８】
＜化合物１２のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR（d６−DMSO）：δ  ２．３６（３H、s）、３．２８（３H、s）、３．７１（２H、m）、４．６３（１H、m）、７．２８（２H、d）、７．８０（２H、d）、８．４９（１H、d）．
【００９９】
【化４３】
0005963402.tif 000046
N−（ｐ−メチルベンゾイル）−０−アセチル−Ｌ−セリン  （化合物１３のＬ体）
【０１００】
＜製造例１４：  化合物１３のＬ体の製造方法＞
p−メチルベンゾイルクロリド（シグマアルドリッチ社）及びO−アセチル−Ｌ−セリン塩酸塩（シグマアルドリッチ社）用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１３のＬ体を合成した。
【０１０１】
＜化合物１３のＬ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  １．９１（３H、s）、２．３６（３H、s）、４．２８（１H、dd）、４．４６（１H、dd）、４．７１（１H、m）、７．２９（２H、q）、７．７８（２H、q）、８．６８（１H、d）．
【０１０２】
【化４４】
0005963402.tif 000047
N−（２−ナフトイル）−DL−O−メチルセリン  （化合物１４のラセミ体）
【０１０３】
＜製造例１５：  化合物１４のラセミ体の製造方法＞
２−ナフトイルクロリド（東京化成工業株式会社）及びＤＬ−O−メチルセリン（東京化成工業株式会社）を用い、前記化合物１のＬ体と同様の方法に従い、化合物１４のラセミ体を合成した。
【０１０４】
＜化合物１４のラセミ体の物理恒数＞
１H−NMR(d６−DMSO)：δ  ３．３１（３H、s）、３．７８（２H、m）、４．７２（１H、m）、７．６２（２H、m）、８．０１（４H、m）、８．５３（１H、s）、８．７８（１H、d）．
【０１０５】
＜本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、化粧料（但し、医薬部外品を含む）に好適な皮膚外用剤であり、優れた色素沈着の予防又は改善効果を有する。前記一般式（２）に表される化合物は、優れたメラニン産生抑制作用を有するが、その化学構造中に立体的に嵩高い置換基を有するために皮膚外用剤の作製に使用される基剤への溶解性が必ずしも高いとは言えず、製剤化における制約となっていた。前記一般式（２）に表される化合物を皮膚外用剤として使用する場合、前記一般式（１）に表される化合物と共に皮膚外用剤に含有させることにより前記一般式（２）に表される化合物の含有量を低減しながら、色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させることが出来る。本発明の前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（７）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、かかる化合物の内、特に好ましいものを具体的に挙げれば、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１５）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１６）、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）、トリフェニルメチルアミン（化合物２１）、トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０６】
ここで前記一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｘは、窒素原子又は酸素原子を表し、Ｒ７及びＲ８は、Ｘに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。前記Ｒ４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、前記Ｒ４に具体例を挙げれば、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、プロピルオキシフェニル基、ブチルオキシフェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノフェニル基、N−メチルアミノフェニル基、N−エチルアミノフェニル基、N，N−ジメチルアミノフェニル基、N，N−ジエチルアミノフェニル基、クロロフェニル基、ブロモフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ピリジル基、メチルピリジル基、エチルピリジル基、プロピルピリジル基、ブチルピリジル基、メトキシピリジル基、エトキシピリジル基、プロピルオキシピリジル基、ブチルオキシピリジル基、ヒドロキシピリジル基、アミノピリジル基、N−メチルアミノピリジル基、N−エチルアミノピリジル基、N，N−ジメチルアミノピリジル基、N，N−ジエチルアミノピリジル基、クロロピリジル基、ブロモピリジル基、フルオロピリジル基、トリフルオロメチルピリジル基、メチルナフチル基、エチルナフチル基、プロピルナフチル基、ブチルナフチル基、メトキシナフチル基、エトキシナフチル基、プロピルオキシナフチル基、ブチルオキシナフチル基、ヒドロキシナフチル基、アミノナフチル基、N−メチルアミノナフチル基、N−エチルアミノナフチル基、N，N−ジメチルアミノナフチル基、N，N−ジエチルアミノナフチル基、クロロナフチル基、ブロモナフチル基、フルオロナフチル基、トリフルオロメチルナフチル基、メチルビフェニル基、エチルビフェニル基、プロピルビフェニル基、ブチルビフェニル基、メトキシビフェニル基、エトキシビフェニル基、プロピルオキシビフェニル基、ブチルオキシビフェニル基、ヒドロキシビフェニル基、アミノビフェニル基、N−メチルアミノビフェニル基、N−エチルアミノビフェニル基、N，N−ジメチルアミノビフェニル基、N，N−ジエチルアミノビフェニル基、クロロビフェニル基、ブロモビフェニル基、フルオロビフェニル基、トリフルオロメチルビフェニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が、さらに好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記Ｒ４がフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ４の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ４のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表す。また、前記Ｒ５及びＲ６の内、好ましいものとしては、前記Ｒ４に記載した水素原子を除く無置換又は置換基を有する芳香族基と同様の芳香族基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ５及びＲ６の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ５及びＲ６のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記Ｘは、窒素原子又は酸素原子を表す。また、前記Ｒ７及びＲ８は、Ｘに応じた数で存在し、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。前記Ｒ７及びＲ８に関し、好ましいものを具体的に例示すれば、水素原子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基、アミノヘキシル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基等が好適に例示出来、より好ましものとしては、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物の内、前記Ｒ７及びＲ８が、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましいものとしては、前記一般式（６）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、前記一般式（７）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記一般式（２）に表される化合物の内、好ましい化合物を具体的に例示すれば、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１５）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１６）、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）、トリフェニルメチルアミン（化合物２１）、トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、ジフェニルメタノ−ル、ジフェニルメチルアミン、[ビス（４−メチルフェニル）]メタノ−ル、[ビス（４−メトキシフェニル）]メタノ−ル、[２−ナフチル（フェニル）]メタノ−ル、[ジフェニル（４−ピリジル）]メタノ−ル、[ジ−（２−ピリジル）フェニル]メタノ−ル、[ジフェニル（４−メチルフェニル）]メタノ−ル、[ビス（４−メチルフェニル）フェニル]メタノ−ル、トリス（４−メチルフェニル）メタノ−ル、[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メタノ−ル、[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メタノ−ル、２−{[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メチルオキシ}エタノ−ル、２−｛[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチルオキシ｝エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（４−メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−｛[ビス（４−メトキシフェニル）フェニル]メチルアミノ｝エタノ−ル、２−｛[ジフェニル（４−メトキシフェニル）]メチルオキシ｝エチルアミン、２−｛[ビス（４−メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、N−トリフェニルメチル−N−エチルアミン、N，N−[ビス（２−ヒドロキシエチル）]−N−（トリフェニルメチル）アミン、１，２−ヒドロキシ−３−（トリフェニルメチルオキシ）プロパン、N−（トリフェニルメチル）セリン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１５）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル（化合物１６）、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物１９）、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン（化合物２０）、トリフェニルメチルアミン（化合物２１）、トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。前記一般式（２）に表される化合物、前記一般式（６）又は（７）に表される化合物、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。前記一般式（２）に表される化合物��び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、優れたメラニン産生抑制作用を有するが、皮膚外用剤に含有させる場合には、基剤などに対する溶解性が必ずしも高いとは言い難い。しかしながら、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有することにより、前記一般式（２）に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善効果を維持又は向上させ、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）に表される化合物の含有量を効果的に低減することが出来る。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物が有する色素沈着予防又は改善作用における前記一般式（１）に表される化合物の薬理学的な増強効果に加え、前記一般式（２）に表される化合物の標的部位への集積性又は貯留性が高まることにより優れた効果が発揮されると考えられる。
【０１０７】
ここで前記一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。前記Ｒ１４は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、好ましいものを挙げれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ４と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物の内、前記Ｒ１４が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１４の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１４のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ５及びＲ６と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物の内、前記Ｒ１５及びＲ１６が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１５及びＲ１６の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１５及びＲ１６のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ７及びＲ８と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（６）に表される化合物の内、前記Ｒ１７及びＲ１８が、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（６）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルアミノ]エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルアミノ]エタノ−ル、トリフェニルメチルアミン、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、２−[（トリフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１７）、２−[（ジフェニルメチル）アミノ]エタノ−ル（化合物１８）、トリフェニルメチルアミン（化合物２１）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０８】
ここで前記一般式（７）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１９は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、Ｒ２２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表す。前記Ｒ１９は、無置換又は置換基を有する芳香族基、水素原子を表し、好ましいものを挙げれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ４と同様の置換基が好適に例示出来、より好ましくは、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基、水
素原子が好適に例示出来る。前記一般式（７）に表される化合物の内、前記Ｒ１９が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。前記Ｒ１９の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。また、前記Ｒ１９のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。  前記Ｒ２０及びＲ２１は、それぞれ独立に、無置換又は置換基を有する芳香族基を表し、好ましいものを具体的に例示すれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ５及びＲ６と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、ビフェニル基が好適に例示出来る。前記Ｒ２０及びＲ２１の芳香族基がフェニル基の場合には、フェニル基上の置換基の数は、０〜３が好適に例示出来、より好ましくは、０又は１であり、フェニル基上の置換基は、それぞれ独立に存在することが出来る。前記一般式（７）に表される化合物の内、前記Ｒ２０及びＲ２１が、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、フルオロフェニル基である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。また、前記Ｒ２０及びＲ２１のフェニル基上の置換基の置換位置としては、特段の限定はないが、より好ましくは、フェニル基上の炭素原子と結合した位置のパラ位が好ましい。前記Ｒ２２は、水素原子又は炭素原子が複素原子に置換されていても良い炭素数１〜６、より好ましくは、炭素数１〜４の直鎖又は分岐のアルキル基、水素原子を表し、好ましいものを具体的に挙げれば、前記一般式（２）に表される化合物のＲ７又はＲ８と同様の置換基が好適に例示出来、さらに好ましいものとしては、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子が好適に例示出来る。前記一般式（７）に表される化合物の内、前記Ｒ２２が、ヒドロキシエチル基、アミノエチル基、エチル基、水素原子である化合物は、特に、色素沈着予防又は改善効果に優れる。
前記一般式（７）に表される化合物の内、好ましいものを具体的に例示すれば、１−（ジフェニルメチルオキシ）メタノ−ル、３−（ジフェニルメチルオキシ）プロパノ−ル、４−（ジフェニルメチルオキシ）ブタノ−ル、５−（ジフェニルメチルオキシ）ペンタノ−ル、６−（ジフェニルメチルオキシ）ヘキサノ−ル、７−（ジフェニルメチルオキシ）ヘプタノ−ル、８−（ジフェニルメチルオキシ）オクタノ−ル、１−（トリフェニルメチルオキシ）メタノ−ル、３−（トリフェニルメチルオキシ）プロパノ−ル、４−（トリフェニルメチルオキシ）ブタノ−ル、５−（トリフェニルメチルオキシ）ペンタノ−ル、６−（トリフェニルメチルオキシ）ヘキサノ−ル、７−（トリフェニルメチルオキシ）ヘプタノ−ル、８−（トリフェニルメチルオキシ）オクタノ−ル、１−（ジフェニルメチルオキシ）メチルアミン、３−（ジフェニルメチルオキシ）プロピルアミンアミン、４−（ジフェニルメチルオキシ）ブチルアミン、５−（ジフェニルメチルオキシ）ペンチルアミン、６−（ジフェニルメチルオキシ）ヘキシルアミン、７−（ジフェニルメチルオキシ）ヘプチルアミン、８−（ジフェニルメチルオキシ）オクチルアミン、１−（トリフェニルメチルオキシ）メチルアミン、３−（トリフェニルメチルオキシ）プロピルアミン、４−（トリフェニルメチルオキシ）ブチルアミン、５−（トリフェニルメチルオキシ）ペンチルアミン、６−（トリフェニルメチルオキシ）ヘキシルアミン、７−（トリフェニルメチルオキシ）ヘプチルアミン、８−（トリフェニルメチルオキシ）オクチルアミン、１−（ジフェニルメチルアミノ）メタノ−ル、３−（ジフェニルメチルアミノ）プロパノ−ル、４−（ジフェニルメチルアミノ）ブタノ−ル、５−（ジフェニルメチルアミノ）ペンタノ−ル、６−（ジフェニルメチルアミノ）ヘキサノ−ル、７−（ジフェニルメチルアミノ）ヘプタノ−ル、８−（ジフェニルメチルアミノ）オクタノ−ル、１−（トリフェニルメチルアミノ）メタノ−ル、３−（トリフェニルメチルアミノ）プロパノ−ル、４−（トリフェニルメチルアミノ）ブタノ−ル、５−（トリフェニルメチルアミノ）ペンタノ−ル、６−（トリフェニルメチルアミノ）ヘキサノ−ル、７−（トリフェニルメチルアミノ）ヘプタノ−ル、８−（トリフェニルメチルアミノ）オクタノ−ル、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（フルオロフェニル）フェニルメチルオキシ]エ��ノ−ル、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルオキシ]エタノ−ル、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エタノ−ル、２−[（ジフェニルメチル）オキシ]エチルアミン、２−[（メチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（エチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[（ビス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（メトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[（ビス（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（エトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[（ビス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[（ビス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（アミノフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[（ビス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（フルオロフェニル）フェニルメチルオキシエチルアミン、２−[（ビス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（メチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（メチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（エチルフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（エチルフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（メトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（メトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（メトキシフェ���ル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（エトキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（エトキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（ヒドロキシフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（ヒドロキシフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[（アミノフェニル）ジフェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（アミノフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（アミノフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ジフェニル（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン、２−[ビス（フルオロフェニル）フェニルメチルオキシ]エチルアミン、２−[トリス（フルオロフェニル）メチルオキシ]エチルアミン及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、より好ましくは、２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノ−ル（化合物１５）、２−（ジフェニルメチルオキシ）エタノ−ル（化合物１６）、２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物１９）、２−（ジフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物２０）、トリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。
【０１０９】
前記一般式（２）、前記一般式（７）及び（８）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、市販されている化合物を出発原料とし、本出願人により出願されたWO２０１００７４０５２号に記載の製造方法に従い合成することも出来るし、一部は、試薬として販売されている化合物を購入し使用することも出来る。かかる化合物は、そのまま本発明の皮膚外用剤に含有させ使用することも出来るが、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処理し塩の形に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩などが好適に例示出来る。
【０１１０】
斯くして得られた前記一般式（２）、前記一般式（６）及び（７）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、前述の前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と共に皮膚外用剤に含有させることにより、優れた色素沈着予防又は改善効果を発揮する。また、本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（２）、前記一般式（６）及び（７）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種又は２種以上を皮膚外用剤に含有させることが出来る。本発明の皮膚外用剤が、前記の薬理学的な作用を奏するためには、前記一般式（２）、前記一般式（６）及び（７）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩から選択される１種乃至は２種以上を、皮膚外用剤全量に対して、総量で０．００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０５〜３質量％含有することが好ましい。これは、皮膚外用剤全量に対する前記一般式（２）、前記一般式（６）及び（７）に表される化合物の含有量が０．００１質量％より少ないと色素沈着予防又は改善作用が低下する傾向があり、また１０質量％を超える量を配合しても、効果が頭打ちになる傾向があるので、処方の自由度が低下する恐れがあり、前記の皮膚外用剤全量に対する前記の含有量が好ましい。
【０１１１】
【化４５】
0005963402.tif 000048
２−（トリフェニルメチルオキシ）エタノ−ル（化合物１５）
【０１１２】
＜製造例１６：  化合物１５の製造方法＞
エチレングリコ−ル（３．１０g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）及びトリフェニルクロロメタン（１．３９g、４９．９mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（６mL）（和光純薬工業株式会社）に溶解し、４５℃に加温し、２時間撹拌した。反応液に水（５０mL）を注ぎ、トルエン（和光純薬工業株式会社）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリム（和光純薬工業株式会社）で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム（和光純薬工業株式会社）：メタノ−ル（和光純薬工業株式会社）＝９：１）にて精製し、標記化合物（収量０．３７g、収率２４％）を得た。
m．p．１０３−１０６℃
1H-NMR（CDCｌ３）：δ３．２６（t、J＝４．５Hz、２H）、３．７５（t、J＝４．５Hz、２H）、７．２３−７．５４（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３３７、１４４８、１０９３、１０６１．
【０１１３】
【化４６】
0005963402.tif 000049
２−（ジフェニルメチルオキシ）エタノ−ル（化合物１６）
【０１１４】
＜製造例１７：  化合物１６の製造方法＞
エチレングリコ−ル（和光純薬工業株式会社）及びジフェニルクロロメタン（和光純薬工業株式会社）を用い、化合物１５と同様の方法に従い、化合物１６を合成した。
【０１１５】
【化４７】
0005963402.tif 000050
２−（トリフェニルメチルアミノ）エタノ−ル（化合物１７）
【０１１６】
＜製造例１８：  化合物１７の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及びアミノエタノ−ル（２．００g、３２．７mmol）をアセトニトリル（５mL）に溶解し、室温にて一晩撹拌した。反応液に水（１００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過後、乾燥した。固形物をエタノ−ル（和光純薬工業株式会社）及び水混合溶媒系にて再結晶することにより標記化合物（収量０．４３g、収率３９％）を得た。
m．p．９４−９７℃
1H−NMR（DMSO）：δ２．０７（ｔ、J＝６．０Hz、２H）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．０Hz、２H）、７．１５−７．４２（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３２４４、１４８８、１４４２、１０２５．
【０１１７】
【化４８】
0005963402.tif 000051
２−（ジフェニルメチルアミノ）エタノ−ル（化合物１８）
【０１１８】
＜製造例１９：  化合物１８の製造方法＞
エチレングリコ−ル（和光純薬工業株式会社）及びジフェニルクロロメタン（和光純薬工業株式会社）を用い、化合物１７と同様の方法に従い、化合物１８を合成した。
【０１１９】
【化４９】
0005963402.tif 000052
２−（トリフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物１９）
【０１２０】
＜製造例２０：  化合物１９の製造方法＞
トリフェニルクロロメタン（１．００g、３．５８mmol）（和光純薬工業株式会社）及び塩酸エタノ−ルアミン（１．００g、１０．３mmol）（和光純薬工業株式会社）をピリジン（４mL）に溶解し、室温にて３日間撹拌した。反応液に水（２００mL）を注ぎ、析出物を吸引濾過した。固形物をジエチルエ−テルに縣濁し、３（Ｎ）塩酸（和光純薬工業株式会社）を加え、室温にて１５分間撹拌した後、不溶物を吸引濾過した。不溶物を酢酸エチル（和光純薬工業株式会社）及び飽和炭酸水素ナトリウム（和光純薬工業株式会社）水溶液の混合溶液に溶解し、振とう後、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウム（和光純薬工業株式会社）にて乾燥した後、吸引濾過、減圧濃縮し、標記化合物（収量０．３１g、収率２８％）を得た。
m．p．８７−８９℃．
1H−NMR（CDCｌ３）：δ２．８８（ｔ、J＝５．１Hz、２H）、３．１４（ｔ、J＝５．１Hz、２H）、７．２４−７．５１（m、１５H）．
IR（cm-1）： ３３７８、１５９４、１４４８、１０５４．
【０１２１】
【化５０】
0005963402.tif 000053
２−（ジフェニルメチルオキシ）エチルアミン（化合物２０）
【０１２２】
＜製造例２１：  化合物２０の製造方法＞
塩酸エタノ−ルアミン（和光純薬工業株式会社）及びジフェニルクロロメタン（和光純薬工業株式会社）を用い、化合物１９と同様の方法に従い、化合物２０を合成した。
【０１２３】
トリフェニルメチルアミン（化合物２１）及びトリフェニルメタノ−ル（化合物２２）、ジフェニルメタノ−ル（化合物２３）、ジフェニルメチルアミン（化合物２４）は、東京化成工業株式会社等の試薬メ−カ−より市販の試薬として購入することが出来る。
【０１２４】
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤は、優れた色素沈着予防又は改善作用を有する。かかる作用は、前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が有するメラニン産生抑制作用を、前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が効果的に増強することにより発揮される。また、本発明の皮膚外用剤が有する色素沈着予防又は改善効果とは、既に形成された色素沈着を薄くする又は元の状態に戻す作用に加え、色素沈着を予防する作用も包含される。本発明における色素沈着予防又は改善作用は、色素沈着予防又は改善作用であれば特段の限定なく適用することが出来る。かかる作用の内、特に好ましいものとしては、後述する実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」における色素沈着予防又は改善作用が好適に例示出来る。実施例２の「ヒトにおける皮膚外用剤の色素沈着抑制効果評価」において、色素沈着抑制作用を有する成分としては、コントロ−ル群（評価物質無配合製剤群）と比較して、評価物質配合製剤群に色素沈着予防又は改善効果が認められる成分（コントロ−ル群に比較し、評価物質配合製剤群の△Ｌ＊値が小さい成分）が好適に例示出来、さらに好ましくは、色素沈着予防又は改善効果に統計的な有意差が認められる成分が好適に例示出来る。
【０１２５】
また、本発明の皮膚外用剤としては、医薬品、医薬部外品、化粧品などが好適に例示出来、日常的に摂取出来ることから、化粧品、医薬部外品などに適応することが好ましい。その投与経路としては、かかる成分が連続投与される場合、さらには安全性を考慮した場合、経皮的に投与されることが好ましい。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。また、本発明の皮膚外用剤の剤形としては、化粧料の領域で知られているものであれば特段の限定はなく、ロ−ション製剤、水中油乳化製剤、油中水乳化製剤、複合エマルション乳化製剤等が好適に例示出来るが、特に、水中油乳化剤形、油中水乳化剤形、複合エマルション乳化剤形の様な乳化剤形が好ましい。また、本発明の皮膚外用剤としては、例えば、化粧料などのロ−ション、乳液、エッセンス、クリ−ム、パック化粧料、洗顔化粧料、クレンジング化粧料等が好ましく例示できる。さらに、前記の油中水乳化剤形の製剤としては、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメ−クアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
【０１２６】
本発明の皮膚外用剤においては、前記の必須成分以外に、通常皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエ−テル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコ−ン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエ−テル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤；桂皮酸系紫外線吸収剤；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコール類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＥアセテ−ト等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤；ヘクトライト、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどの有機変性粘土鉱物などが好ましく例示できる。
【０１２７】
本発明の皮膚外用剤においては、通常の化粧料などの皮膚外用剤で使用されている非界面活性剤を含有することが出来る。更に、乳化状態を安定に保つ意味でアルキル変性カルボキシビニルポリマ−及び／又はその塩を含有させることも好ましい。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜０．５質量％であり、より好ましくは０．０５〜０．３質量％である。かかるアルキル変性カルボキシビニルポリマ−には市販品が存し、かかる市販品を購入して使用することが出来る。好ましい市販品としては、日本サ−ファクタント工業株式会社から市販され、炭素数１０〜３０のアルキル基でアルキル変性されている「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−１」、「ペムレン（ＰＥＭＵＲＥＮ；登録商標）ＴＲ−２」、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）１３８２」などがあり、アルキル変性されていないカルボキシビニルポリマ−としては、ＢＦグッドリッチ社（米）から市販されている「カ−ボポ−ル（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）Ｕｌｔｒｅｚ１０」、「カーボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ；登録商標）９４０」などがある。このような親水性高分子は、唯一種を用いても、二種以上を組み合わせて用いても構わない。本発明の水中油型乳化皮膚外用剤は、このような親水性高分子を、０．０５〜１質量％含有することが好ましく、０．０８〜０．５質量％含有することがより好ましい。これより少ないと乳化系が不安定化するし、これより多いと系の粘度が高くなりすぎて、塗布性が悪くなる。
【０１２８】
また、前記の任意成分の中で特に好ましいものとしては、非イオン界面活性剤であり、中でも、親油性の界面活性剤であって、乳化状態において構造形成性に優れるもの好ましく、かかる非イオン界面活性剤としては、ソルビタンステアリン酸エステル、グリセリンモノステアリン酸エステルなどが特に好適に例示できる。かかる成分の好ましい含有量は０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．２〜３質量％である。かかる成分を加えることにより、皮膚との接着性に優れるようになる。
【０１２９】
本発明の皮膚外用剤は、１）前記一般式（１）に表される化合物、その光学異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩と、２）本発明の前記一般式（２）に表される化合物及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤には、色素沈着予防又は改善作用以外の作用を奏するものも存在する。その様な作用の発現を目的として本発明の皮膚外用剤を使用する場合であっても、前記効果が発揮されている場合には、本発明の効果を利用するものであるので、本発明の技術範囲に属する。本発明の色素沈着予防又は改善作用以外の作用としては、肌荒れ予防又は改善作用、抗老化作用、シワ形成予防又は改善作用、抗炎症作用、保湿作用等の作用が好適に例示出来る。
【０１３０】
本発明の皮膚外用剤は、前記の任意成分や必須成分を常法に従って処理することにより製造することが出来る。
【０１３１】
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
【実施例１】
【０１３２】
＜製造例２２：  本発明の皮膚外用剤（乳液）の製造方法１＞
表１及び表２に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜２）を作製した。即ち、イ及びロの成分を８０℃に加熱し、溶解させた後、イの成分をロの成分に徐々に攪拌しながら加え、乳化し、ホモジナイザ−で粒子を均一化した。これに１０％（質量％)の水酸化カリウム水溶液を適量加え、pHを６．５に調整した。最後に水を追加し、総重量が１０００gとなるようにし、攪拌冷却し皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜２）を作製した。同様にして、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」を「水」に置換し「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」の配合量を２．５ｇから１２．５ｇに変更した比較例１、化粧料１に含まれる「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」を「水」に置換し「前記一般式（２）に表される化合物」の配合量を１０ｇから１２．５ｇに変更した比較例２、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「前記一般式（２）に表される化合物」を共に「水」に置換した比較例３を作製した。
【０１３３】
【表１】
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【０１３４】
【表２】
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【実施例２】
【０１３５】
＜試験例１：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価１＞
実施例１に記載の方法に従い製造した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料１〜２）、比較例１〜３の皮膚外用剤（乳液剤型）を用い、色素沈着抑制効果を調べた。自由意思で参加したパネラ−の背部に、試験初日（1日目）に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの試験部位を設け、試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて測定した。試験初日に皮膚明度を測定した後、試験部位に最少紅斑量の２倍量（２ＭＥＤ）の紫外線を１回照射した。紫外線照射終了直後より１日３回、１４日連続して、各試験部位に各検体（化粧料１〜４又は比較例１〜３の化粧料）を５０μＬ塗布した。塗布終了２４時間後（１５日目）に色彩色差計（ＣＲ-３００、コニカミノルタ株式会社）にて各試験部位の皮膚明度（Ｌ＊値）を測定し、試験初日のＬ＊値から１５日目のＬ＊値を引いたΔＬ＊値を算出した。Ｌ＊値は大きいほど皮膚明度が高いことを示す。そのため、ΔＬ＊値が小さいほど、試験初日のＬ＊値と１５日目のＬ＊値との差が小さく、色素沈着が抑制されたと判断することができる。結果を表３に示す。本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜２は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着抑制効果を有することが分かる。また、比較例１及び比較例２も、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、色素沈着抑制作用が認められたが、その効果は化粧料１〜２に比較し弱かった。これにより、本発明の皮膚外用剤である化粧料１〜２は、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を示すことが分かる。
【０１３６】
【表３】
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【実施例３】
【０１３７】
＜製造例２３：  本発明の皮膚外用剤の製造方法２＞
実施例１に記載の化粧料１の処方成分中、「本発明の前記一般式（１）に表される化合物」及び「本発明の前記一般式（２）に表される化合物」の含有量を表４に示した含有量に変更した皮膚外用剤（乳液剤型、化粧料３〜４）を、化粧料１と同様の方法にて作製した。
【０１３８】
【表４】
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【実施例４】
【０１３９】
＜試験例２：  本発明の皮膚外用剤のヒトにおける色素沈着抑制効果評価２＞
実施例１及び３に記載の皮膚外用剤（化粧料１、化粧料３、化粧料４）、比較例３を用いて、実施例２に記載の方法に従いヒトにおける紫外線による色素沈着抑制効果を評価した。結果を表５に示す。化粧料１と同様に、本発明の皮膚外用剤である化粧料３〜４は、比較例３と比べてΔＬ＊値が小さく、優れた色素沈着に対する予防又は改善効果を有することが分かる。
【０１４０】
【表５】
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【実施例５】
【０１４１】
＜製造例２４：  本発明の皮膚外用剤の製造方法３＞
表１及び表２に記載の皮膚外用剤（化粧料１）の処方成分中、「ペムレンＴＲ−２」をPOE（２５）ステアリン酸に置換した皮膚外用剤（乳液、化粧料５）の作製を試みたところ、化粧料５は、製造直後に分離しており、乳化物が得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明は、美白用の化粧料（但し、医薬部外品を含む）等に応用出来る。