(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＸＩＩ）の構造を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって：
【化１】
0005903435.tif 000357
式中、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、又はＣＲ３であり；
Ｚは、−ＯＨ又は−ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり；
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１，２，３、又は４であり；
及びｐは、０、１、又は２であることを特徴とする、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで：
Ｚは−ＯＨであり；
各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＣＨ３、Ｆ、又はＣｌであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
及びｐは、０又は１であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで：
Ｚは−ＯＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又は−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり；
Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ６はＨであり；
Ｒ７はＨであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
及びｐは０であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド：
【化２】
0005903435.tif 000358
【請求項５】
請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）又は式（ＸＶ）の構造を有することを特徴とする、請求項３に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド：
【化３】
0005903435.tif 000359
【請求項６】
請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで：
各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＨ３であり；
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
各Ｒ５は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、又は−ＣＨ３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
及びｐは、０又は１であることを特徴とする、請求項１乃至５のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで：
Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗ、又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり；
Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであることを特徴とする、請求項６に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシドであって、ここで：
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３又はシクロブチルであり；
各Ｒ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
及びｐは０であることを特徴とする、請求項７に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項９】
化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそのＮ−オキシドであって、該化合物は：
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；
【化４】
0005903435.tif 000360
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５】
0005903435.tif 000361
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）−２−フェニルブト−１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６】
0005903435.tif 000362
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７】
0005903435.tif 000363
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８】
0005903435.tif 000364
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９】
0005903435.tif 000365
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１０】
0005903435.tif 000366
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１１】
0005903435.tif 000367
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２】
0005903435.tif 000368
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（ｏ−トリル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３】
0005903435.tif 000369
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（ｍ−トリル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４】
0005903435.tif 000370
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（ｐ−トリル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５】
0005903435.tif 000371
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６】
0005903435.tif 000372
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１７】
0005903435.tif 000373
（（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１８】
0005903435.tif 000374
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１９】
0005903435.tif 000375
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２０】
0005903435.tif 000376
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２１】
0005903435.tif 000377
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−エチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２２】
0005903435.tif 000378
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２３】
0005903435.tif 000379
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２４】
0005903435.tif 000380
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−４−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２５】
0005903435.tif 000381
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２６】
0005903435.tif 000382
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２７】
0005903435.tif 000383
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化２８】
0005903435.tif 000384
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化２９】
0005903435.tif 000385
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３０】
0005903435.tif 000386
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３１】
0005903435.tif 000387
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，６−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３２】
0005903435.tif 000388
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４，４，４−トリジューテロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３３】
0005903435.tif 000389
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３４】
0005903435.tif 000390
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３５】
0005903435.tif 000391
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３６】
0005903435.tif 000392
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３７】
0005903435.tif 000393
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３８】
0005903435.tif 000394
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化３９】
0005903435.tif 000395
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４０】
0005903435.tif 000396
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４１】
0005903435.tif 000397
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４２】
0005903435.tif 000398
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４３】
0005903435.tif 000399
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４４】
0005903435.tif 000400
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４５】
0005903435.tif 000401
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４６】
0005903435.tif 000402
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４７】
0005903435.tif 000403
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルペントー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４８】
0005903435.tif 000404
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化４９】
0005903435.tif 000405
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５０】
0005903435.tif 000406
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５１】
0005903435.tif 000407
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−メトキシ−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５２】
0005903435.tif 000408
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−メトキシ−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５３】
0005903435.tif 000409
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５４】
0005903435.tif 000410
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インドル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５５】
0005903435.tif 000411
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５６】
0005903435.tif 000412
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−メチル−２−フェニルペントー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５７】
0005903435.tif 000413
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５８】
0005903435.tif 000414
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化５９】
0005903435.tif 000415
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化６０】
0005903435.tif 000416
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化６１】
0005903435.tif 000417
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−メチル−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６２】
0005903435.tif 000418
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６３】
0005903435.tif 000419
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化６４】
0005903435.tif 000420
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６５】
0005903435.tif 000421
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６６】
0005903435.tif 000422
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルヘクスー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６７】
0005903435.tif 000423
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−３−シクロペンチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６８】
0005903435.tif 000424
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化６９】
0005903435.tif 000425
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７０】
0005903435.tif 000426
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７１】
0005903435.tif 000427
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−４−メチルペントー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７２】
0005903435.tif 000428
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７３】
0005903435.tif 000429
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７４】
0005903435.tif 000430
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７５】
0005903435.tif 000431
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７６】
0005903435.tif 000432
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルプロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７７】
0005903435.tif 000433
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７８】
0005903435.tif 000434
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化７９】
0005903435.tif 000435
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化８０】
0005903435.tif 000436
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化８１】
0005903435.tif 000437
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（４−クロロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８２】
0005903435.tif 000438
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３−ジフルオロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）プロプー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８３】
0005903435.tif 000439
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化８４】
0005903435.tif 000440
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８５】
0005903435.tif 000441
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８６】
0005903435.tif 000442
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８７】
0005903435.tif 000443
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８８】
0005903435.tif 000444
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−５−メトキシ−２−フェニルペントー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化８９】
0005903435.tif 000445
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−６−メトキシ−２−フェニルヘクスー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９０】
0005903435.tif 000446
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−３−メチルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９１】
0005903435.tif 000447
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９２】
0005903435.tif 000448
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化９３】
0005903435.tif 000449
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化９４】
0005903435.tif 000450
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９５】
0005903435.tif 000451
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化９６】
0005903435.tif 000452
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化９７】
0005903435.tif 000453
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロブチル−１−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化９８】
0005903435.tif 000454
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；
【化９９】
0005903435.tif 000455
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；
【化１００】
0005903435.tif 000456
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−メトキシフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；
【化１０１】
0005903435.tif 000457
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）−メタクリル酸；
【化１０２】
0005903435.tif 000458
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル）アクリル酸；
【化１０３】
0005903435.tif 000459
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−２−メチルフェニル）アクリル酸；
【化１０４】
0005903435.tif 000460
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−２−クロロフェニル）アクリル酸；
【化１０５】
0005903435.tif 000461
（Ｚ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）−２−フルオロアクリル酸；
【化１０６】
0005903435.tif 000462
（Ｚ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）−２−クロロアクリル酸；
【化１０７】
0005903435.tif 000463
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−３−フルオロフェニル）アクリル酸；
【化１０８】
0005903435.tif 000464
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−２−フルオロフェニル）アクリル酸；
【化１０９】
0005903435.tif 000465
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸；
【化１１０】
0005903435.tif 000466
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−３−メトキシフェニル）アクリル酸；
【化１１１】
0005903435.tif 000467
（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アクリル酸；
【化１１２】
0005903435.tif 000468
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）塩酸アクリレート；
【化１１３】
0005903435.tif 000469
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１１４】
0005903435.tif 000470
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリレート；
【化１１５】
0005903435.tif 000471
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１１６】
0005903435.tif 000472
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１１７】
0005903435.tif 000473
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１１８】
0005903435.tif 000474
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１１９】
0005903435.tif 000475
（Ｅ）−３−（４−（１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ブチル）フェニル）アクリル酸；
【化１２０】
0005903435.tif 000476
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２１】
0005903435.tif 000477
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２２】
0005903435.tif 000478
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２３】
0005903435.tif 000479
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２４】
0005903435.tif 000480
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１２５】
0005903435.tif 000481
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１２６】
0005903435.tif 000482
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−シクロプロピル−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１２７】
0005903435.tif 000483
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１２８】
0005903435.tif 000484
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−シクロプロピル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１２９】
0005903435.tif 000485
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３０】
0005903435.tif 000486
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３１】
0005903435.tif 000487
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３２】
0005903435.tif 000488
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３３】
0005903435.tif 000489
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタジューテロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３４】
0005903435.tif 000490
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３５】
0005903435.tif 000491
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３６】
0005903435.tif 000492
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３７】
0005903435.tif 000493
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３８】
0005903435.tif 000494
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インドル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１３９】
0005903435.tif 000495
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−３，３，４，４，４−ペンタジューテロ−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４０】
0005903435.tif 000496
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４１】
0005903435.tif 000497
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４２】
0005903435.tif 000498
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４３】
0005903435.tif 000499
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４４】
0005903435.tif 000500
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４５】
0005903435.tif 000501
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４６】
0005903435.tif 000502
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（５−シアノ−２−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４７】
0005903435.tif 000503
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−シアノ−４−メトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４８】
0005903435.tif 000504
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１４９】
0005903435.tif 000505
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５０】
0005903435.tif 000506
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５１】
0005903435.tif 000507
（Ｅ）−３−（４−（１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルブトー１−エン−１−イル）フェニル）プロパン酸；
【化１５２】
0005903435.tif 000508
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５３】
0005903435.tif 000509
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５４】
0005903435.tif 000510
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５５】
0005903435.tif 000511
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５６】
0005903435.tif 000512
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５７】
0005903435.tif 000513
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５８】
0005903435.tif 000514
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（ペンチルオキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１５９】
0005903435.tif 000515
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６０】
0005903435.tif 000516
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６１】
0005903435.tif 000517
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（ペンチルオキシ）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６２】
0005903435.tif 000518
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ヘキシルオキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６３】
0005903435.tif 000519
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６４】
0005903435.tif 000520
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６５】
0005903435.tif 000521
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６６】
0005903435.tif 000522
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸；
【化１６７】
0005903435.tif 000523
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸；
【化１６８】
0005903435.tif 000524
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ブトー１−エン−１−イル）フェニル）アクリル酸
【化１６９】
0005903435.tif 000525
を含むことを特徴とする、化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはそのＮ−オキシド。
【請求項１０】
以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【化１７０】
0005903435.tif 000526
【請求項１１】
以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【化１７１】
0005903435.tif 000527
【請求項１２】
以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【化１７２】
0005903435.tif 000528
【請求項１３】
以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【化１７３】
0005903435.tif 000529
【請求項１４】
以下の式の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【化１７４】
0005903435.tif 000530
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物の、薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
医薬組成物であって、該医薬組成物は、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、静脈注射、皮下注射、経口投与、又は局所投与のために処方されることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、溶液、乳濁液、軟膏、又はローションであることを特徴とする、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
薬において使用するための、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項２０】
哺乳動物の癌を処置するために使用される、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項２１】
哺乳動物の乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、又は子宮癌の処置に使用される、請求項２０の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【請求項２２】
哺乳動物の、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、肺癌、平滑筋腫、子宮筋腫、アルコール中毒、片頭痛、大動脈瘤、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧、深部静脈血栓症、グレーヴス病、関節炎、多発性硬化症、肝硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝疾患、胆汁うっ帯、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、オステオペニア、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、回転性目まい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病、子宮内膜症、又は不妊症の処置に使用される、請求項１乃至１４のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いはＮ−オキシド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１０年９月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／３８３，６５９号（発明の名称「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」）；２０１０年１１月５日に出願された米国仮特許出願６１／４１０，７２７号（発明の名称「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」）；２０１１年２月２５日に出願された米国仮特許出願６１／４４６，９６７号（発明の名称「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」）；２０１１年３月１５日に出願された英国特許出願１１  ０４２８８．４号（発明の名称「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」）の利益を主張するものである。これらはそれぞれ引用によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
技術分野
本明細書には化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物、プロドラッグを含み、そのような化合物を製造する方法、そのような化合物を含む医薬組成物、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、またはエストロゲン受容体媒介性である疾患または疾病を処置する、予防する、または診断するためにそのような化合物を使用する方法が記載されている。
【背景技術】
【０００３】
エストロゲン受容体（「ＥＲ」）は、内因性エストロゲンとのその相互作用によって様々な生物学的作用の誘発を媒介する、リガンドで活性化された転写調節タンパク質である。内因性エストロゲンは１７βエストラジオールおよびエストロンを含む。ＥＲは２つのイソ型、ＥＲ−α及びＥＲ−βを有することがわかっている。
【０００４】
エストロゲンとエストロゲン受容体は乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌、子宮癌、同様に他の疾患または疾病等、多くの疾患または疾病に関与する。
【発明の概要】
【０００５】
１つの態様において、本明細書ではエストロゲン受容体を備えた、エストロゲンの効果を減少させる及び／またはエストロゲン受容体の濃度を減少させ、式（１）の化合物が提示され、それ故疾患または疾病を処置または予防する薬剤として有用である、前記処置または予防においてエストロゲン及び／またはエストロゲン受容体の作用は、疾患または疾病に対しその病因または病理に関係し、または前記疾患または疾病の少なくとも１つの症状の一因となっており、ここでエストロゲン及び／またはエストロゲン受容体の前記作用は望ましくない。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。
【０００６】
１つの態様では、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいはそのＮ−オキシドは、ＥＲ関連の疾患または疾病の処置に役立ち、前記疾患または疾病は以下と関連するＥＲ−α機能障害を含むが、これらに限定されない。癌（例えば骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣および子宮癌）、平滑筋腫（例えば子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えばアルコール中毒、偏頭痛）、心臓血管系障害（例えば大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧）、血液系障害（例えば深部静脈血栓症）、免疫性及び炎症性疾患（例えばグレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症に対する感受性（例えばＢ型肝炎、慢性肝炎）、代謝障害（例えば骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、オステオペニア、骨粗鬆症）、神経性障害（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、回転性めまい）、精神障害（例えば神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病）および生殖障害（例えば初潮の年齢、子宮内膜症、不妊症）。
【０００７】
１つの態様では、本明細書に記載されているのは、式（１）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、その代謝物およびそのプロドラッグである。式（Ｉ）の化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーであると同時にエストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すあるいは全く示さない。幾つかの実施形態において、癌を処置する状況で、式（１）の化合物は、完全なあるいはより長く持続する腫瘍退縮、処置に対する抵抗性の進行の発生率または割合の低下、及び／または腫瘍侵襲性の減少によって特徴付けられた、治療活性の改善を示す。
【０００８】
１つの態様では、本明細書で提供される化合物は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その溶媒和物、その代謝物質またはそのプロドラッグであり：
【０００９】
【化１】
0005903435.tif 000002
【００１０】
ここで、
環Ａは、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
環Ｃは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
Ｒ１はＹ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ２−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｘ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙあるいは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙであり；
Ｘは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、カルボン酸バイオアイソスター、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ９および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここでＡＲはフェニルあるいは単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル（ｄｅｕｔｅｒｏａｌｋｙｌ）、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６とＲ７は独立してＨ、ＯＲ９、ＮＲ８Ｒ８’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＸＣ２−Ｃ６アルケニルおよび−ＸＣ２−Ｃ６アルキニル、またはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールあるいは置換または非置換のベンジルであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
及び、ｐは０、１、２、３、または４である。
【００１１】
任意の及びすべての実施形態に関して、置換基は、記載された代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ１はＹ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｘ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙである。
【００１２】
幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚまたはカルボン酸バイオアイソスターである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚまたはテトラゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚである。幾つかの実施形態において、Ｙは、カルボン酸バイオアイソスターである。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨまたはＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
【００１４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは８、９、または１０員環の複素二環であり；環Ｃは、フェニルあるいは５または６員環の単環式ヘテロアリールである。
【００１５】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５または６員環の単環式ヘテロアリールである。
【００１６】
幾つかの実施形態において、環Ａは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を有する８員環、９員環、または１０員環の複素二環である。
【００１８】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を有する８員環、９員環、または１０員環の二環式ヘテロアリールである。
【００１９】
幾つかの実施形態において、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリニジル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、あるいはプリニルである。
【００２０】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インダゾリルである。
【００２１】
幾つかの実施形態において、環Ａは、ベンゾチアゾリルである。
【００２２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環、または１０員環の複素二環であり；環Ｃは、フェニル、あるいは５員環または６員環の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、；各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。
【００２３】
Ｒ３が環Ａの任意の開放位置（ｏｐｅｎ  ｐｏｓｉｔｉｏｎ）上に存在し得ることを理解されたい。
【００２４】
Ｒ４が環Ｂの任意の開放位置上で存在し得ることを理解されたい。
【００２５】
Ｒ５が環Ｃの任意の開放位置上で存在し得ることを理解されたい。
【００２６】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールである。
【００２７】
幾つかの実施形態において、環Ａは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００２８】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を有する８員環、９員環、または１０員環の複素二環であり、；環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリルまたはプリニルである。
【００２９】
幾つかの実施形態において、環Ａは、８、９、または１０員環の二環式ヘテロアリールであり、少なくとも１つの窒素原子を含み；環Ｂは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールであり；環Ｃは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【００３０】
幾つかの実施形態において環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アゾベンゾチアゾリル、またはプリニルであり；環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり；環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、あるいはトリアジニルである。
【００３１】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式を有する。
【００３２】
【化２】
0005903435.tif 000003
【００３３】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式を有する。
【００３４】
【化３】
0005903435.tif 000004
【００３５】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザベンゾトリアゾリルである。
【００３６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する：
【００３７】
【化４】
0005903435.tif 000005
【００３８】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造を有する：
【００３９】
【化５】
0005903435.tif 000006
【００４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｖ）の構造を有する：
【００４１】
【化６】
0005903435.tif 000007
【００４２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＩ）の構造を有する：
【００４３】
【化７】
0005903435.tif 000008
【００４４】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【００４５】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、あるいはトリアジニルである。
【００４６】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルあるいは６員環ヘテロアリールである。
【００４７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【００４８】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルである。
【００４９】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリルまたはプリニルである。
【００５０】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【００５１】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、あるいはトリアジニルである。
【００５２】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、チエニル、またはピリジニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、チエニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルである。
【００５３】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニルである。
【００５４】
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルである。
【００５５】
幾つかの実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここでＡＲはフェニルあるいは単環式ヘテロアリールであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨであり；Ｒ８およびＲ８’は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【００５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００５７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり；Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【００５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、あるいはシクロブチルである。
【００５９】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙであり；ＹはＣ（＝Ｏ）−Ｚまたはテトラゾリルであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨであり；Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、あるいはシクロブチルであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６０】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＯＨであり；Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈである。
【００６１】
幾つかの実施形態において、環Ａは、ベンゾチアゾリルであり、環Ｃは、フェニルであり；Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。
【００６２】
幾つかの実施形態において、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、及びｐは、０、１、または２である。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は、Ｙである。
【００６４】
幾つかの実施形態において、Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０である。
【００６５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は以下の式である。
【００６６】
【化８】
0005903435.tif 000009
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙであり；ＹはＣ（＝Ｏ）−Ｚまたはテトラゾリルであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨである。
【００６８】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または―ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または―ＣＨ２ＣＨ３である。
【００６９】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【００７０】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＯＨである。
【００７１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＶＩ）の構造を有する：
【００７２】
【化９】
0005903435.tif 000010
【００７３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、二環の中に１−５のＮ原子を含有する８員環、９員環または１０員環のニ環式ヘテロアリールであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨである。
【００７４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザベンゾトリアゾリルである。
【００７５】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インダゾリルまたはベンゾトリアゾリルである。
【００７６】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の構造を有する：
【００７７】
【化１０】
0005903435.tif 000011
【００７８】
ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ３、または、Ｎである。
【００７９】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の構造を有する：
【００８０】
【化１１】
0005903435.tif 000012
【００８１】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造を有する：
【００８２】
【化１２】
0005903435.tif 000013
【００８３】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の構造を有する：
【００８４】
【化１３】
0005903435.tif 000014
【００８５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、または２であり、及び、ｐは、０、１、または２である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である；Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、あるいはシクロブチルであり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のベンジルから独立して選択され；各Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のベンジルから独立して選択される。
【００８７】
幾つかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｗ、または−ＣＦ２−Ｗであり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、―ＣＮ、―ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。
【００８８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＩＩ）の構造を有し：
【化１４】
0005903435.tif 000015
【００８９】
ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ３、または、Ｎであり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚは−ＯＨまたは−ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；
各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
及び、ｐは、０、１、または２である。
【００９０】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＲ３であり、及びＸ２は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり；及びＸ２は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＨまたはＣＲ３であり；及び、Ｘ２はＣＨまたはＣＲ３である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり；及びＸ２は、ＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり；及びＸ２は、Ｎである。
【００９１】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００９２】
幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【００９３】
幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、各Ｒ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
【００９５】
幾つかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、Ｒ４はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は独立して、ＦまたはＣｌである。
【００９６】
幾つかの実施形態において各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ５はそれぞれ、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【００９７】
幾つかの実施形態において、ｍは、０、または１である。幾つかの実施形態において、ｍは、０である。幾つかの実施形態において、ｍは、１である。
【００９８】
幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。他の実施形態において、ｎは２である。
【００９９】
幾つかの実施形態において、ｐは０または１である。幾つかの実施形態において、ｐは０である。幾つかの実施形態において、ｐは１である。
【０１００】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨであり；Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；ｍは、０または１であり；ｎは、０、１、または２であり；ｐは０または１である。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗである。Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４重アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、―ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３またはシクロプロピルである。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨであり；Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＨであり、ｍは０であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは、０である。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはそのＮ−オキシドを有する：
【０１０４】
【化１５】
0005903435.tif 000016
【０１０５】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＩＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−オキシドを有する：
【０１０６】
【化１６】
0005903435.tif 000017
【０１０７】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＶ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、あるいはＮ−オキシドを有する：
【０１０８】
【化１７】
0005903435.tif 000018
【０１０９】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の構造を有する：
【０１１０】
【化１８】
0005903435.tif 000019
【０１１１】
幾つかの実施形態において、各Ｒ３は独立してＦ、Ｃｌまたは−ＣＨ３であり；各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；各Ｒ５は独立してＦ、Ｃｌまたは―ＣＨ３であり；ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、及びｐは０または１である。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルであり；各Ｒ４は独立して、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、ｍは、０であり、ｎは、０、１、または２であり、及びｐは、０である。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３またはシクロブチルであり、
各Ｒ４は独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、及びｐは、０である。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ）の構造を有する：
【化１９】
0005903435.tif 000020
【０１１６】
ここで、
環Ａは８員環、９員環または１０員環のニ環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、フェニル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、または置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールあるいは置換または非置換のベンジルであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１ーＣ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
及びｐは、０、１、または２である。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはアザベンゾチアゾリルであり；環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルである；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり、
【０１１８】
【化２０】
0005903435.tif 000021
【０１１９】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒ３は独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ８およびＲ８’は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ９はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；ｐは０または１である。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式であり、
【０１２１】
【化２１】
0005903435.tif 000022
【０１２２】
環Ｂはフェニル、チエニルまたはピリジニルであり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり；
【０１２３】
【化２２】
0005903435.tif 000023
【０１２４】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒ３は独立してハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択され；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ８およびＲ８｀は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ９はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは０または１である。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、表１に記載された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
【０１２６】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０１２７】
本明細書に開示された化合物はエストロゲン受容体モジュレーターである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物はエストロゲン受容体に対して高い特異性を有し、所望の組織選択的な薬理活性を有する。所望の組織選択的な薬理活性は限定されないが、乳腺細胞でのＥＲアンタゴニスト活性、及び子宮細胞での最小限のＥＲアゴニスト活性を含み、またはＥＲアゴニスト活性を全く含まない。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、ごくわずかなまたは最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する、十分なエストロゲン受容体アンタゴニスト活性を示すエストロゲン受容体ディグレーダーである。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、最小限またはごくわずかなエストロゲン受容体アゴニスト活性を有する。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）の化合物の活性代謝物、互変体、薬学的に許容可能な溶媒和物、薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグから選択される化合物が提供される。
【０１３０】
また、式（Ｉ）の化合物の治療上効果的な量を含む医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩が記載される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な添加物も含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注入、皮下注入、経口投与または局性投与のために調合される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル、分散剤、懸濁液、溶液、乳濁液、軟膏またはローションである。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、医薬組成物はさらにコルチコステロイド、抗嘔吐性の薬剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、キナーゼインヒビター、抗体、ＨＳＰ９０インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビター、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）インヒビターおよびアロマターゼインヒビターから選択される１つ以上の追加の治療上活性な薬剤を含む。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体媒介性、あるいはエストロゲン受容体依存性である疾患または疾病を持ったヒトに投与する工程を含む方法が本明細書で提供されている。幾つかの実施形態において、前記ヒトは式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の他に１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤を既に投与されている。幾つかの実施形態において、前記方法は式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の他に１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤を既に投与する工程もさらに含む。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の他の１つ以上の追加の薬学的に活性な薬剤は、次のものから選択される：コルチコステロイド、抗嘔吐性薬剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症薬、キナーゼインヒビター、抗体、ＨＳＰ９０インヒビター、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）インヒビターおよびアロマターゼインヒビター。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、抗エストロゲン治療後疾患進行した閉経後の女性の、ホルモン受容体に陽性な転移性乳癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、化合物は哺乳動物の乳房または生殖器官の、ホルモン依存性の良性疾患または悪性疾患を処置するために使用される。
【０１３５】
本明細書に記載された医薬製剤は、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、口腔、局所、または直腸投与経路を含むが、これらに限定されない様々な方法によって、哺乳動物に投与される。本明細書に記載された医薬製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散剤、固体剤形、散剤、即時放免製剤、徐放製剤、速溶解製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出性製剤、拡張放出製剤、拍動性の放出製剤、多粒子製剤、および即時混合徐放製剤を含むが、これらに限定されない。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に経口で投与される。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の全身に投与される。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の静脈に投与される。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮下に投与される。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物に局所的に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（ｒｕｂｓ）、スメア、薬用スティック、薬用包帯、鎮痛剤、クリームまたは軟膏など様々な局所的に投与可能な組成物に調合される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物の皮膚に局所的に投与される。
【０１４１】
別の態様において、エストロゲン受容体の活性が疾患または疾病の病状及び／または症状の一因となっている疾患、障害または疾病を処置する薬剤を製造する際に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が使用される。１つの態様において、疾患または疾病は、本明細書で特定された疾患または疾病のいずれかである。
【０１４２】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、（ａ）哺乳動物の全身に投与され；及び／または（ｂ）哺乳動物に経口投与され；及び／または（ｃ）哺乳動物の静脈に投与され；及び／または（ｄ）哺乳動物に注入によって投与され；及び／または（ｅ）哺乳動物に局所的に投与する；及び／または（ｆ）哺乳動物に非全身的にまたは局在的に投与される、さらなる実施形態がある。
【０１４３】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の前記化合物の単回投与を含む、さらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）化合物が一回投与され、（ｉｉ）化合物が、１日に複数回にわたって哺乳動物に投与され、（ｉｉｉ）断続的に、または（ｉｖ）継続的に投与される、さらなる実施形態を含む。
【０１４４】
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施形態があり、該実施形態は、（ｉ）一度の投与として、化合物は継続的にまたは断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が、６時間毎であり、（ｉｉｉ）化合物が、８時間毎に哺乳動物に投与され、（ｉｖ）化合物が、１２時間毎に哺乳動物に投与され、（ｖ）化合物が、２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態において、前記方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減らされ、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が、再開される。１つの実施形態において、休薬期間の長さは、２日から１年と異なる。
【０１４５】
少なくとも１つの化合物が式（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する化合物を、哺乳動物に投与する工程を含む、哺乳動物中のＥＲ活性を減少させる方法も提供されている。幾つかの実施形態において、該方法は哺乳動物中の乳腺細胞、卵巣細胞、結腸細胞、前立腺細胞、子宮内膜細胞または子宮細胞中のＥＲ活性を減少させる工程を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物中のＥＲ活性化を減少させる方法は、哺乳動物中のエストロゲンのエストロゲン受容体への結合を減少させる工程を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物中のＥＲ活性化を減少させる方法は、哺乳動物中のＥＲ濃度を減少させる工程を含む。
【０１４６】
１つの態様で、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、あるいはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置するための薬剤の製造に、式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩が用いられる。幾つかの実施形態において、該疾患または疾病は、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、子宮内膜癌または子宮癌である。幾つかの実施形態において、疾患または疾病は、本明細書に記載されている。
【０１４７】
本明細書に開示された幾つかの場合において、エストロゲン感受性、エストロゲン受容体依存性、あるいはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病の処置または予防に、式（Ｉ）の化合物あるいは薬学的に許容可能な塩が用いられる。幾つかの実施形態において、前記疾患または疾病は、本明細書に記載されている。
【０１４８】
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、哺乳動物はヒトである。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、エストロゲン受容体の活性を低減、減少、または排除するために使用される。
【０１５０】
製品が提供され、当該製品はパッケージング材；式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、あるいはその薬学的に許容可能な溶媒和物、またはその組成物を示すラベルを含み、当該化合物はそれらがエストロゲン受容体の効果の低減、減少、または排除、エストロゲン受容体活性の減少または排除から利益を得る疾患または疾病の１つ以上の徴候の処置、予防または改善のために使用される。
【０１５１】
本明細書に記載される、化合物、方法及び組成物の他の目的、特徴及び利点は、後述する詳細な説明から明らかとなるであろう。しかし、詳細な説明と具体的な例は、具体的な実施形態を示しているが、本開示の精神及び範囲内での様々な変更及び修正が、この詳細な説明から当業者に明白となるため、例示目的としてのみ与えられることを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【０１５２】
エストロゲン受容体α（ＥＲ―α；ＮＲ３Ａ１）およびエストロゲン受容体β（ＥＲ―β；ＮＲ３Ａ２）は、大きな核受容体スーパーファミリーを構成するステロイドホルモン受容体である。核受容体は一般的なモジュール構造を共有する。該構造は最小限のＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合領域（ＬＢＤ）を含む。ステロイドホルモン受容体はリガンドで制御された転写因子として作用する、可溶性の細胞内タンパク質である。脊椎動物は５つの密接に関連するステロイドホルモン受容体（エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、プロゲステロン受容体、グルココルチコイド受容体、鉱質コルチコイド受容体）を含んでおり、これらは広範囲の生殖活性、代謝活性および発育活性を制御する。ＥＲの活性は、１７βエストラジオールおよびエストロンを含む内因性エストロゲンの結合によって制御される。
【０１５３】
ＥＲ―α遺伝子は６ｑ２５．１に位置し、５９５のａ．ａタンパク質をコードする。ＥＲ−β遺伝子は染色体１４ｑ２３．３上に存在し、５３０のａ．ａタンパク質を生成する。しかしながら、選択的スプライシングと転写開始部位により、これらの遺伝子の各々は複数のイソ型を生じさせることができる。ＤＮＡ結合ドメイン（Ｃドメインと呼ばれる）およびリガンド結合領域（Ｅドメイン）に加えて、これらの受容体はＮ末端（Ａ／Ｂ）ドメイン、ＣとＥのドメインを連結するヒンジ（Ｄ）ドメインおよびＣ末端伸長（Ｆドメイン）を含んでいる（Ｇｒｏｎｅｍｅｙｅｒ  ａｎｄ  Ｌａｕｄｅｔ；  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ２：  １１７３−１３０８、  １９９５）。ＥＲ―αとＥＲ−βのＣ及びＥのドメインは良く保存される一方（それぞれ９５％および５５％のアミノ酸同一性）、Ａ／Ｂ、Ｄ及びＦのドメインはあまり保存されていない（３０％以下のアミノ酸同一性）。両方の受容体は女性の生殖器官の制御および発達に関係するだけでなく、中枢神経系、心臓血管系および骨の代謝において様々な役割を果たす。
【０１５４】
ステロイドホルモン受容体のリガンド結合ポケットは、リガンド結合領域内に深く埋めこまれている。結合に際して、リガンドはこのドメインの疎水性コアの一部になる。従って、ほとんどのステロイドホルモン受容体はホルモンが欠如すると不安定になり、ホルモンの結合能力を維持するためにＨｓｐ９０などシャペロンの補佐が必要である。Ｈｓｐ９０との相互作用は、これらの受容体の核転座も制御する。リガンド結合は受容体を安定させて、連続した構造変化を開始し、前記変化はシャペロンを放出し、様々な受容体ドメイン間の相互作用を変更し、タンパク質相互作用表面を再構築し、当該タンパク質相互作用表面は、これらの受容体が核へ転座し、ＤＮＡを結合し、クロマチン再構築複合体および転写機構との相互作用に従事することを可能にする。ＥＲはＨｓｐ９０と相互に作用することができるが、この相互作用はホルモン結合に必要とされず、細胞状況によってａｐｏ−ＥＲは細胞質あるいは核であり得る。生物物理学の研究は、リガンド結合ではなくＤＮＡ結合が受容体の安定性に寄与することを示した（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４０：  ６６４６−６６５２、  ２００１）。
【０１５５】
ＥＲもエストロゲン反応要素（ＥＲＥ）（正経路）と呼ばれる特異的ＤＮＡ配列モチーフに結合することで直接ＤＮＡと相互作用することができ、またはタンパク質間相互作用（非正経路）によって間接的に相互作用することができる（Ｗｅｌｂｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １６：  １０７３−１０８９、  ２００９）。非正経路では、ＥＲは、ＳＰ−１、ＡＰ−１およびＮＦ−κＢを含む他の転写因子に連結していることが示された。これらの相互作用は、細胞の増殖及び分化を制御するＥＲ能力において重大な役割を果たすように思われる。
【０１５６】
両方の型のＥＲ  ＤＮＡ相互作用は、それぞれのＥＲ−ＥＲＥ複合体（Ｋｌｉｎｇｅ、  Ｓｔｅｒｏｉｄ  ６５：  ２２７−２５１，  ２０００）によって補充される、転写コレギュレーターによる遺伝子の活性化または抑制をもたらし得る。コレギュレーターの補充は、主として２つのタンパク質相互作用表面、ＡＦ２およびＡＦ１によって媒介される。ＡＦ２はＥＲ  Ｅドメインに位置し、その構造は、リガンドによって直接制御される  （Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ３８９：  ７５３−７５８、  １９９７）。全的アゴニスト（Ｆｕｌｌ  ａｇｏｎｉｓｔｓ）は、補活性化因子の補充を促進するように思われるが、弱いアゴニストおよびアンタゴニストは、補抑制化因子の結合を促進する。ＡＦ１を有するタンパク質の制御は、それほどよく理解されていないが、セリンのリン酸化によって制御することができる（Ｗａｒｄ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｅｌ、  Ｂｉｏｆａｃｔｏｒｓ  ３５：５２８−５３６、２００９）。関係するリン酸化部位のうちの１つ（Ｓ１１８）は、タモキシフェンなどのアンタゴニストの存在下でＥＲの転写活性を制御するように思われ、これは乳癌の処置において重要な役割を果たす。全的アゴニストは特定の構造の中でＥＲを阻止しているように思われるが、弱いアゴニストは、異なる構造間の平衡状態においてＥＲを維持する傾向があり、コレギュレーターのレパートリーにおける細胞依存の違いを、細胞依存性の方法においてＥＲ活性を調節させる（Ｔａｍｒａｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１７：２５９３−２６０２、２００３）。ＤＮＡを有するＥＲとＤＮＡの相互作用は動的で、限定されないが、プロテアソームによるＥＲの分解を含む（Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  １１：  ６９５−７０７、  ２００３）。リガンドによるＥＲの分解は、エストロゲン感受性及び／または利用可能な抗ホルモン処置に耐性がある疾患または疾病に対する魅力的な治療戦略を与える。
【０１５７】
ＥＲシグナル伝達は、乳房、排卵、子宮内膜の肥厚を含む女性生殖器官の発達および維持に重要である。また、ＥＲシグナル伝達は骨量、脂質代謝、癌などに役割を果たしている。乳癌の約７０％はＥＲ―αを発現し（ＥＲ―α陽性）、成長と生存をエストロゲンに依存する。他の癌、例えば卵巣癌および子宮内膜癌もまた、その成長及び生存はＥＲ―αのシグナル伝達によるものと思われる。Ｅｒ―αアンタゴニストであるタモキシフェンは、閉経前及び閉経後の女性の両方の初期及び進行したＥＲ―α陽性の乳癌を処置するために使用されてきた。ステロイドベースのＥＲアンタゴニストであるフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標））は、タモキシフェンによる治療にも関わらず進行した女性の乳癌を処置するために使用されている。ステロイド性のあるいは非ステロイド性のアロマターゼインヒビターもヒトの癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、ステロイド性の及び非ステロイド性のアロマターゼインヒビターは、閉経後の女性のアンドロステンジオンおよびテストステロンからのエストロゲンの生産を遮断し、それにより癌のＥＲ依存性の成長を遮断する。これらの抗ホルモン薬剤に加えて、幾つかの場合において進行性のＥＲ陽性乳癌は、例えばアンスラシリン、プラチン、タキサンのような、様々な他の化学療法剤により処置される。幾つかの場合には、ＥＲＢ−Ｂ／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ受容体の遺伝子増幅を保護するＥＲ陽性乳癌が、モノクローナル抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））または小分子ｐａｎ−ＥＲＢ−Ｂインヒビターであるラパチニブにより処置される。この多くの抗ホルモン、化学療法、小分子、および抗体ベースの標的治療にもかかわらずＥＲ−α陽性の乳房を有する多くの女性が、侵攻性の転移性疾患を進行させ、及び新規の治療を必要としている。重要なことに、既知の抗ホルモンや他の治療上で進行する大多数のＥＲ陽性腫瘍は、その成長と生存をＥＲ―αに依然として依存していると思われる。したがって、転移性疾患と所望の耐性において活性を持つ新規ＥＲ―α標的薬剤が必要である。
【０１５８】
１つの態様では、本明細書に記載されているのは、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である化合物である。特定の実施形態において、本明細書に記載されているＳＥＲＭは選択的なエストロゲン受容体ディグレーダー（ＳＥＲＤ）である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、細胞ベースのアッセイにおいて、安定状態にあるＥＲ―αレベルが減少する（すなわちＥＲ分解）という結果をもたらし、またエストロゲン感受性疾患または疾病及び／または抗ホルモン治療への耐性を発達させた疾患または疾病に有用である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、核内エストロゲン受容体のレベルを最小限にする。
【０１５９】
乳癌の進行および進展においてＥＲ−αは中心的な役割を果たすことから、本明細書に開示された化合物は、単独での、または乳癌において他の重要な経路を調節する他の薬剤と併用する乳癌の処置に役立ち、それらの化合物はＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｅｒＢ−Ｂ２および３、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ軸、ＨＳＰ９０、ＰＡＲＰまたはヒストンデアセチラーゼを標的とするものを含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
乳癌の進行および進展においてＥＲ−αは中心的な役割を果たすことから、本明細書に開示された化合物は、単独での、または乳癌において他の重要な経路を調節する他の薬剤と併用する乳癌の処置に役立ち、それらの化合物はアロマターゼインヒビター、アンスラシリン、プラチン、窒素マスタードアセチル化剤、タクサンを含むが、これらに限定されない。乳癌を処置するのに使用する例示的な薬剤は、限定されないが、パクリタキセル、アナストロゾール、エキセメスタン、シクロホスファミド、エピルビシン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、トラスツズマブ、ペグフィルグラスティム、フィルグラスチム、タモキシフェン、ドセタキセル、トレミフェン、ビノレルビン、カペシタビン、イクサベピロンを含み、本明細書に記載されている他のものも含む。
【０１６１】
ＥＲ−α機能障害のようなＥＲ関連の疾患または疾病（本明細書に開示された薬剤は治療上関連する）は癌（骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣および子宮癌）、平滑筋腫（子宮平滑筋腫）、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（アルコール中毒、偏頭痛）、心臓血管系障害（大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧）、血液系障害（深部静脈血栓症）、免疫及び炎症疾患（グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変）、感染症（Ｂ型肝炎、慢性肝炎に対する感受性）、代謝障害（骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、オステオペニア、骨粗鬆症）、神経性の障害（アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、回転性めまい）、精神障害（神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病）および生殖障害（初潮の年齢、子宮内膜症、不妊症）に関係する。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物の癌を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、体癌、前立腺癌、子宮癌、結腸癌あるいは肺癌である。幾つかの実施形態において、癌は、乳癌である。幾つかの実施形態において、癌は、ホルモン依存性癌である。幾つかの実施形態において、癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態において、癌は、エストロゲン感受性癌である。幾つかの実施形態において、癌は、抗ホルモン処置に耐性がある癌である。幾つかの実施形態において、癌は、エストロゲン感受性癌または抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン受容体依存性癌である。幾つかの実施形態において、抗ホルモン処置はタモキシフェン、フルベストラン、ステロイド性アロマターゼインヒビター、非ステロイド性アロマターゼインヒビター耐性剤から選択される少なくとも１つの薬剤による処置を含む。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は抗エストロゲン治療後に疾患進行した、閉経後の女性内でのホルモン受容体陽性の転移性乳癌を処置するために使用される。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物中の乳房または生殖器官のホルモン依存性の良性または悪性疾患を処置するために使用される。幾つかの実施形態において、良性または悪性疾患は、乳癌である。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、ここで、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の癌を処置するために使用され、ここで哺乳動物は化学療法未処置である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は少なくとも１つの抗癌剤により癌の治療を受けている哺乳動物の癌を処置するために使用される。１つの実施形態において、癌は、ホルモン難治性癌である。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の子宮内膜症の処置において使用される。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は哺乳動物の平滑筋腫の処置において使用される。幾つかの実施形態において、平滑筋腫は、子宮平滑筋腫、食道平滑筋腫、皮膚平滑筋腫または小腸平滑筋腫である。幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、哺乳動物の類繊維腫（例えば子宮類線維症）の処置において使用される。
【０１６９】
化合物
式（１）の化合物は、その薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、その活性代謝物およびその薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、エストロゲン受容体モジュレーターである。特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、エストロゲン受容体アンタゴニストである。特定の実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、最小のエストロゲン受容体アゴニスト活性を有するあるいはエストロゲン受容体アゴニスト活性を全く有さないエストロゲン受容体ディグレーダーおよびエストロゲン受容体アンタゴニストである。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示された化合物は、エストロゲン受容体ディグレーダーおよびエストロゲン受容体アンタゴニストであり、最小限のエストロゲン受容体アゴニスト活性を示すあるいはエストロゲン受容体アゴニスト活性を全く示さない；及び／または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌細胞株に対する抗増殖活性を示し；及び／または、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌細胞株に対するインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での最大の抗増殖の効果を示し；及び／またはヒト子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ）においてごくわずかなアゴニスト活性を示し；及び／またはヒト子宮内膜細胞株（Ｉｓｈｉｋａｗａ）でアゴニズムがなく；及び／または未成熟ネズミ子宮のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でのアッセイにおける最小のアゴニズムを示すあるいはアゴニズムを全く示さない；及び／または未成熟ネズミ子宮のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）でのアッセイにおける逆のアゴニズムを示し；及び／またはインビボでの異種移植片アッセイにおける乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頚癌細胞株あるいはこれらの癌を有する他の齧歯類モデルの抗腫瘍活性を示す。
【０１７１】
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、代謝物質またはプロドラッグが本明細書で提供される：
【０１７２】
【化２３】
0005903435.tif 000024
【０１７３】
ここで、
環Ａは、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールあるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
環Ｂは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
環Ｃは、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；
Ｒ１はＹ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｘ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙ、あるいは−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙであり、
Ｘは、ＮＲ８、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、カルボン酸バイオアイソスター、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ９および−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ここでＡＲがフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６とＲ７は独立してＨ、ＯＲ９、ＮＲ８Ｒ８’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｘ−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｘ−Ｃ２−Ｃ６アルキニルあるいはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールあるいは置換または非置換のベンジルであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、及び置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
及び、ｐは０、１、２、３、または４である。
【０１７４】
実施形態のいずれか及び全てに関して、置換基は、挙げられる代替物のサブセットの中から選択される。例えば、幾つかの実施形態において、Ｒ１はＹ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｙ、−Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、―Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙ、−Ｘ−Ｃ１−Ｃ６アルキニレン−Ｙ、−Ｘ−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙ、または−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｙである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙである。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここでＡＲがフェニルあるいは単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、カルボン酸バイオアイソスター、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ９、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、ここでＡＲがフェニルか単環式のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚあるいはカルボン酸バイオアイソスターである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚあるいはテトラゾリルである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ１０である。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０または−ＮＨＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨまたは−ＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨである。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールあるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールあるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｃは、フェニルあるいは５員環または６員環の単環式ヘテロアリールである。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは、６員環の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に１−３のＮ原子を含有する６員環の単環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは環の中に１または２のＮ原子を含有する６員環の単環式ヘテロアリールである。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、環Ａは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を含有する８員環、９員環または１０員環の複素二環である。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を含有する８員環、９員環または１０員環の二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を含有する９員環の二環式ヘテロアリールである。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、あるいはプリニルである。幾つかの実施形態において、環Ａは、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザベンゾトリアゾリルである。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールまたは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｂは、フェニル、ナフチル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリール、あるいは８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｃは、フェニルあるいは５員環または６員環の単環式ヘテロアリールであり；各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシからそれぞれ独立して選択され；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され；各Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。
【０１８４】
Ｒ３が環Ａの任意の開放位置上で存在し得ることを理解されたい。
【０１８５】
Ｒ４が環Ｂの任意の開放位置上で存在し得ることを理解されたい。
【０１８６】
Ｒ５が環Ｃの任意の開放位置上で存在し得ることを理解されたい。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、環Ａは、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールである。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、環Ａは、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、環Ａは、環の中に少なくとも１つの窒素原子を含有する８員環、９員環または１０員環の複素二環であり；環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリルまたはプリニルである。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、環Ａは、少なくとも１つの窒素原子を環上に有する８員環、９員環または１０員環の二環式ヘテロアリールであり；環Ｂは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールであり；環Ｃは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、環Ａは、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、あるいはプリニルであり；
環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり；環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、あるいはトリアジニルである。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式を有する。
【０１９３】
【化２４】
0005903435.tif 000025
【０１９４】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式を有する。
【０１９５】
【化２５】
0005903435.tif 000026
【０１９６】
幾つかの実施形態において、Ａは以下の式を有する。
【０１９７】
【化２６】
0005903435.tif 000027
【０１９８】
幾つかの実施形態において、Ａは以下の式を有する。
【０１９９】
【化２７】
0005903435.tif 000028
【０２００】
幾つかの実施形態において、Ａは以下の式を有する。
【０２０１】
【化２８】
0005903435.tif 000029
【０２０２】
幾つかの実施形態において、Ａは以下の式を有する。
【０２０３】
【化２９】
0005903435.tif 000030
【０２０４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザベンゾトリアゾリルである。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する：
【０２０６】
【化３０】
0005903435.tif 000031
【０２０７】
幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の構造を有する：
【０２０８】
【化３１】
0005903435.tif 000032
【０２０９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の式（Ｖ）の構造を有する：
【０２１０】
【化３２】
0005903435.tif 000033
【０２１１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の式（ＸＩ）の構造を有する：
【０２１２】
【化３３】
0005903435.tif 000034
【０２１３】
幾つかの実施形態において、Ｙは、―Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリル、随意に置換されたピペリジニル、随意に置換されたピロリジニル、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＡＲ−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、及び−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり；ここでＡＲがフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨであり；Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールあるいは置換または非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールあるいは置換または非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリール、あるいは置換または非置換のベンジルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルである。幾つかの実施形態において、Ｒ８’は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、あるいはトリアジニルである。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルまたは６員環ヘテロアリールである。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはトリアジニルである。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、環Ｃはフェニルである。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、イノリジニル、アザイノリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、あるいはプリニルである。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、５員環ヘテロアリールまたは６員環ヘテロアリールである。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、あるいはトリアジニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニル、チエニルまたはピリジニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、チエニルである。幾つかの実施形態において、環Ｂは、ピリジニルである。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、環Ｂは、フェニルである。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、
【０２２５】
【化３４】
0005903435.tif 000035
【０２２６】
は、
【０２２７】
【化３５】
0005903435.tif 000036
【０２２８】
である。
【０２２９】
幾つかの実施形態において、
【０２３０】
【化３６】
0005903435.tif 000037
【０２３１】
は、
【０２３２】
【化３７】
0005903435.tif 000038
【０２３３】
である。
【０２３４】
幾つかの実施形態において、
【０２３５】
【化３８】
0005903435.tif 000039
【０２３６】
は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、３−ジフルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２、６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２、３−ジクロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、５−ジクロロフェニル、２、６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メチル−６−クロロフェニル、２−メチル−３−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、２−メチル−６−フルオロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−３−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２−シアノ−４−メトキシフェニル、２−クロロ−４−シアノフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、４−フェニルフェニル、２−メチルチオフェン−３−イル、４−メチルチオフェン−３−イル、３−メチルチオフェン−２−イル、２−トリフルオロメチルチオフェン−３−イル、４−トリフルオロメチルチオフェン−３−イル、３−トリフルオロメチルチオフェン−２−イル、２−エチルチオフェン−３−イル、４−エチルチオフェン−３−イル、３−エチルチオフェン−２−イル、２−クロロチオフェン−３−イル、４−クロロチオフェン−３−イル、３−クロロチオフェン−２−イル、２−フルオロチオフェン−３−イル、４−フルオロチオフェン−３−イル、３−フルオロチオフェン−２−イル、２−シアノチオフェン−３−イル、４−シアノチオフェン−３−イル、３−シアノチオフェン−２−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、２−フルオロピリジン−３−イル、２−クロロピリジン−３−イル、２−メチルピリジン−３−イル、２−エチルピリジン−３−イル、２−メトキシピリジン−３−イル、２−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、２−シアノピリジン−３−イル、２−ヒドロキシピリジン−３−イル、４−フルオロピリジン−３−イル、４−クロロピリジン−３−イル、４−メチルピリジン−３−イル、４−エチルピリジン−３−イル、４−メトキシピリジン−３−イル、４−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、４−シアノピリジン−３−イル、４−ヒドロキシピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、３−フルオロピリジン−４−イル、３−クロロピリジン−４−イル、３−メチルピリジン−４−イル、３−エチルピリジン−４−イル、３−メトキシピリジン−４−イル、３−トリフルオロメチルピリジン−４−イル、３−シアノピリジン−４−イルまたは３−ヒドロキシピリジン−４−イルである。
【０２３７】
幾つかの実施形態において、
【０２３８】
【化３９】
0005903435.tif 000040
【０２３９】
は、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２、３−ジフルオロフェニル、２、４−ジフルオロフェニル、２、５−ジフルオロフェニル、２、６−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２、３−ジクロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、２、５−ジクロロフェニル、２、６−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−メチル−３−クロロフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−５−クロロフェニル、２−メチル−６−クロロフェニル、２−メチル−３−フルオロフェニル、２−メチル−４−フルオロフェニル、２−メチル−５−フルオロフェニル、２−メチル−６−フルオロフェニル、３−メチル−４−フルオロフェニル、２−トリフルオロメチル−３−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−４−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−５−クロロフェニル、２−トリフルオロメチル−６−クロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、３−ヒドロキシメチルフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、２−メチルスルホニルフェニル、３−メチルスルホニルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−フェニルフェニル、３−フェニルフェニル、あるいは４−フェニルフェニルである。
【０２４０】
幾つかの実施形態において、環Ｂはフェニルであり、環Ｃはフェニルである。
【０２４１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗあるいは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、あるいは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ２フルオロアルキレン−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ２アルキレン−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピルまたはシクロブチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピルまたはシクロブチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３またはシクロブチルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
【０２４５】
幾つかの実施形態において、環Ｃは、フェニルであり、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗまたは−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０２４７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、あるいはシクロブチルである。
【０２４８】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙであり；ＹはＣ（＝Ｏ）−Ｚまたはテトラゾリルであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨ；Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピルあるいはシクロブチルであり；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４９】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＯＨであり；Ｒ６はＨであり；Ｒ７はＨである。
【０２５０】
幾つかの実施形態において、環Ａは、ベンゾチアゾリルであり、環Ｃは、フェニルであり；Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙであり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗである；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンである。
【０２５１】
幾つかの実施形態において、各Ｒ３は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；各Ｒ５は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、２、３または４であり、及びｐは、０、１、または２である。
【０２５２】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はＹである。幾つかの実施形態において、Ｙは、Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ１０である。
【０２５３】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は以下の式である。
【０２５４】
【化４０】
0005903435.tif 000041
【０２５５】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｙである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は―Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚである。幾つかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨＣＨＣ（＝Ｏ）−Ｚである。
【０２５６】
幾つかの実施形態において、Ｒ１は−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｙである；ＹはＣ（＝Ｏ）−Ｚまたはテトラゾリルである；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨである。
【０２５７】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２５８】
幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。幾つかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈである。
【０２５９】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３または−ＮＨＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは−ＯＨ、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２６０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の式（ＶＩ）の構造を有する：
【０２６１】
【化４１】
0005903435.tif 000042
【０２６２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、二環に１−５のＮ原子を含んでいる８員環、９員環または１０員環のニ環式ヘテロアリールであり；Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、または−ＮＨＯＨである。
【０２６３】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザベンゾトリアゾリルである。
【０２６４】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インダゾリルまたはベンゾトルアゾリルである。
【０２６５】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有する：
【０２６６】
【化４２】
0005903435.tif 000043
【０２６７】
ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ３、または、Ｎである。
【０２６８】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）の構造を有する：
【０２６９】
【化４３】
0005903435.tif 000044
【０２７０】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の構造を有する：
【０２７１】
【化４４】
0005903435.tif 000045
【０２７２】
幾つかの実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（Ｘ）の構造を有する：
【０２７３】
【化４５】
0005903435.tif 000046
【０２７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルである；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され；Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり；ｍは、０、１、または２であり、ｎは、０、１、または２であり、及びｐは、０、１、または２である。
【０２７５】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）または−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；Ｒ２は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−Ｗ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＦ２−Ｗであり；Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、シクロプロピル、あるいはシクロブチルであり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９および−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され；各Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、あるいは置換または非置換のベンジルから独立して選択され、各Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のベンジルから独立して選択される。
【０２７６】
幾つかの実施形態において、Ｚは、ＯＨ、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｗ、または−ＣＦ２−Ｗであり；各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択される。
【０２７７】
幾つかの実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシあるいは置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。幾つかの実施形態において、各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、またはＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される。
【０２７８】
幾つかの実施形態において、ｍは、０、１、２または３である。幾つかの実施形態において、ｍは、０、１、または２である。幾つかの実施形態において、ｍは、０または１である。
【０２７９】
幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、２または３である。幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態において、ｎは、０または１である。
【０２８０】
幾つかの実施形態において、ｐは、０、１、２または３である。幾つかの実施形態において、ｐは、０、１、または２である。幾つかの実施形態において、ｐは０または１である。
【０２８１】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＲ３である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨである。
【０２８２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は以下の式（ＸＩＩ）の構造を有する：
【化４６】
0005903435.tif 000047
【０２８３】
ここで、
Ｘ１は、ＣＨ、ＣＲ３、または、Ｎであり、
Ｘ２はＮ、ＣＨまたはＣＲ３であり；
Ｚは―ＯＨまたは―ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、
各Ｒ４は独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
各Ｒ５は独立してハロゲン、―ＣＮ、―ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
及びｐは、０、１、または２である。
【０２８４】
幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨまたはＣＲ３であり、及びＸ２は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり；及びＸ２は、Ｎである。幾つかの実施形態において、Ｘ１はＣＨまたはＣＲ３であり；及びＸ２はＣＨまたはＣＲ３である。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨであり；及びＸ２は、ＣＨである。幾つかの実施形態において、Ｘ１は、Ｎであり；及びＸ２は、Ｎである。
【０２８５】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨである。幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＲ１０である。幾つかの実施形態において、Ｚは―ＯＨ、―ＯＣＨ３または―ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【０２８６】
幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨ、―ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。幾つかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０２８７】
幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨ、―ＣＨ３、ＦまたはＣｌである。幾つかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【０２８８】
幾つかの実施形態においてＲ３は独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、各Ｒ３は、それぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
【０２８９】
幾つかの実施形態において、各Ｒ４は、独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルである。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は、独立してＦ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。幾つかの実施形態において、各Ｒ４は、独立してＦあるいはＣｌである。
【０２９０】
幾つかの実施形態において各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルである。幾つかの実施形態において、各Ｒ５は、独立して、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ３である。
【０２９１】
幾つかの実施形態において、ｍは、０または１である。幾つかの実施形態において、ｍは、０である。幾つかの実施形態において、ｍは、１である。
【０２９２】
幾つかの実施形態において、ｎは、０、１、または２である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは２である。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、ｐは０または１である。幾つかの実施形態において、ｐは０である。幾つかの実施形態において、ｐは１である。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨであり、Ｒ６はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；Ｒ７はＨ、−ＣＨ３、ＦまたはＣｌであり；各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ４は独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、ｐは０または１である。
【０２９５】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４重アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルまたは−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗである。Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ４重アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗである。幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、−ＣＨ２ＣＤ３またはシクロプロピルである。
【０２９６】
幾つかの実施形態において、Ｚは、−ＯＨであり、Ｒ６は、Ｈであり；Ｒ７は、Ｈであり；ｍは、０であり；ｎは、０、１、または２であり；及びｐは、０である。
【０２９７】
幾つかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の構造、その薬学的に許容可能な塩、またはそのＮ−オキシドを有する：
【０２９８】
【化４７】
0005903435.tif 000048
【０２９９】
幾つかの実施形態において、式（ＸＩＩ）の化合物は式（ＸＩＶ）の構造、その薬学的に許容可能な塩、またはそのＮ−オキシドを有する：
【０３００】
【化４８】
0005903435.tif 000049
【０３０１】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＶ）の構造、その薬学的に許容可能な塩、またはそのＮ−オキシドを有する：
【０３０２】
【化４９】
0005903435.tif 000050
【０３０３】
幾つかの実施形態において、式（Ｘ）の化合物は式（ＸＶＩ）の構造、その薬学的に許容可能な塩、またはそのＮ−オキシドを有する：
【０３０４】
【化５０】
0005903435.tif 000051
【０３０５】
幾つかの実施形態において、各Ｒ３は独立してＦ、Ｃｌまたは―ＣＨ３であり；各Ｒ４は独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；各Ｒ５は独立してＦ、Ｃｌまたは―ＣＨ３であり；ｍは、０または１であり、ｎは、０、１、または２であり、及びｐは０または１である。
【０３０６】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＤ３、−ＣＤ２ＣＤ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−Ｗまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｗであり；Ｗは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０３０７】
幾つかの実施形態において、Ｗはヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、あるいはシクロヘキシルであり；各Ｒ４は独立して、Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。ｍは、０であり；ｎは、０、１、または２であり、ｐは、０である。
【０３０８】
幾つかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３またはシクロブチルであり、各Ｒ４は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり；ｍは、０であり；ｎは、０、１、または２であり、及びｐは、０である。
【０３０９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（ＸＶＩＩ）の構造を有する；
【０３１０】
【化５１】
0005903435.tif 000052
【０３１１】
ここで、
環Ａは８員環、９員環または１０員環のニ環式ヘテロアリールであり；
環Ｂは、フェニル、５員環または６員環の単環式ヘテロアリールであり；
Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、テトラゾリルまたはカルボン酸バイオアイソスターであり；
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＯＨまたは−ＮＲ８ＯＲ１０であり；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｗ、−Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキレン−Ｗ、−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキレン−Ｗであり、Ｗは、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
各Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＮＲ８Ｒ８’、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、―ＯＣＯ２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルコキシ、置換または非置換のフェニル、及び置換または非置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ８およびＲ８’は独立してＨ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルケニル、置換または非置換のＣ２−Ｃ６アルキニル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のフェニル、置換または非置換の単環式ヘテロアリールまたは置換または非置換のベンジルであり；
各Ｒ９は、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
各Ｒ１０は、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、置換または非置換のＣ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換または非置換のＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、置換または非置換のＣ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、あるいは置換または非置換のベンジルから独立して選択され、
ｍは、０、１、または２であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｐは、０、１、または２である。
【０３１２】
幾つかの実施形態において、環Ａは、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリルまたはアザベンゾチアゾリルであり；環Ｂは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり、
【０３１３】
【化５２】
0005903435.tif 000053
【０３１４】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’、あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、各Ｒ５は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは０または１である。
【０３１５】
幾つかの実施形態において、環Ａはインダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり、環Ｂはフェニル、チエニルまたはピリジニルであり；Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり、
【０３１６】
【化５３】
0005903435.tif 000054
【０３１７】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６フルオロアルキルであり；各Ｒ３は独立して、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、各Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、  −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、各Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｐは０である。
【０３１８】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式である。
【０３１９】
【化５４】
0005903435.tif 000055
【０３２０】
環Ｂはフェニル、チエニル、またはピリジニルであり、
Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり、
【０３２１】
【化５５】
0005903435.tif 000056
【０３２２】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６重アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、各Ｒ３は独立してハロゲン、―ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ７はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ８およびＲ８’は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ９はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは０または１である。
【０３２３】
幾つかの実施形態において、環Ａは以下の式であり、
【０３２４】
【化５６】
0005903435.tif 000057
【０３２５】
環Ｂはフェニル、チエニルまたはピリジニルであり；Ｙは―Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ、以下の式であり、
【０３２６】
【化５７】
0005903435.tif 000058
【０３２７】
Ｚは−ＯＨ、−ＯＲ１０、−ＮＲ８Ｒ８’あるいは−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；各Ｒ３は独立してハロゲン、―ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり；各Ｒ４はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ９、−ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＣＯ２Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシから独立して選択され、各Ｒ５は独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ１−Ｃ４フルオロアルキルであり、Ｒ６は、Ｈであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ８およびＲ８’は独立してＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒ９はＨ及びＣ１−Ｃ６アルキルからそれぞれ独立して選択され、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは０である。
【０３２８】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０３２９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）、式（Ｘ）、式（ＸＩ）、式（ＸＩＩ）、式（ＸＩＩＩ）、式（ＸＩＶ）、式（ＸＶ）、式（ＸＶＩ）または式（ＸＶＩＩ）の構造を有する。
【０３３０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、表１に提示された化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である：
【０３３１】
【表１−１】
0005903435.tif 000059
【０３３２】
【表１−２】
0005903435.tif 000060
【０３３３】
【表１−３】
0005903435.tif 000061
【０３３４】
【表１−４】
0005903435.tif 000062
【０３３５】
【表１−５】
0005903435.tif 000063
【０３３６】
【表１−６】
0005903435.tif 000064
【０３３７】
【表１−７】
0005903435.tif 000065
【０３３８】
【表１−８】
0005903435.tif 000066
【０３３９】
【表１−９】
0005903435.tif 000067
【０３４０】
【表１−１０】
0005903435.tif 000068
【０３４１】
【表１−１１】
0005903435.tif 000069
【０３４２】
【表１−１２】
0005903435.tif 000070
【０３４３】
【表１−１３】
0005903435.tif 000071
【０３４４】
【表１−１４】
0005903435.tif 000072
【０３４５】
【表１−１５】
0005903435.tif 000073
【０３４６】
【表１−１６】
0005903435.tif 000074
【０３４７】
【表１−１７】
0005903435.tif 000075
【０３４８】
【表１−１８】
0005903435.tif 000076
【０３４９】
【表１−１９】
0005903435.tif 000077
【０３５０】
【表１−２０】
0005903435.tif 000078
【０３５１】
【表１−２１】
0005903435.tif 000079
【０３５２】
【表１−２２】
0005903435.tif 000080
【０３５３】
【表１−２３】
0005903435.tif 000081
【０３５４】
【表１−２４】
0005903435.tif 000082
【０３５５】
【表１−２５】
0005903435.tif 000083
【０３５６】
【表１−２６】
0005903435.tif 000084
【０３５７】
【表１−２７】
0005903435.tif 000085
【０３５８】
【表１−２８】
0005903435.tif 000086
【０３５９】
【表１−２９】
0005903435.tif 000087
【０３６０】
【表１−３０】
0005903435.tif 000088
【０３６１】
【表１−３１】
0005903435.tif 000089
【０３６２】
【表１−３２】
0005903435.tif 000090
【０３６３】
【表１−３３】
0005903435.tif 000091
【０３６４】
【表１−３４】
0005903435.tif 000092
【０３６５】
【表１−３５】
0005903435.tif 000093
【０３６６】
【表１−３６】
0005903435.tif 000094
【０３６７】
【表１−３７】
0005903435.tif 000095
【０３６８】
【表１−３８】
0005903435.tif 000096
【０３６９】
【表１−３９】
0005903435.tif 000097
【０３７０】
【表１−４０】
0005903435.tif 000098
【０３７１】
【表１−４１】
0005903435.tif 000099
【０３７２】
【表１−４２】
0005903435.tif 000100
【０３７３】
【表１−４３】
0005903435.tif 000101
【０３７４】
【表１−４４】
0005903435.tif 000102
【０３７５】
【表１−４５】
0005903435.tif 000103
【０３７６】
【表１−４６】
0005903435.tif 000104
【０３７７】
【表１−４７】
0005903435.tif 000105
【０３７８】
【表１−４８】
0005903435.tif 000106
【０３７９】
【表１−４９】
0005903435.tif 000107
【０３８０】
【表１−５０】
0005903435.tif 000108
【０３８１】
【表１−５１】
0005903435.tif 000109
【０３８２】
【表１−５２】
0005903435.tif 000110
【０３８３】
【表１−５３】
0005903435.tif 000111
【０３８４】
【表１−５４】
0005903435.tif 000112
【０３８５】
【表１−５５】
0005903435.tif 000113
【０３８６】
【表１−５６】
0005903435.tif 000114
【０３８７】
【表１−５７】
0005903435.tif 000115
【０３８８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容可能な塩の治療上効果的な量を哺乳動物へ投与する工程を含む、哺乳動物におけるエストロゲン受容体依存性あるいはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、エストロゲン受容体依存性あるいはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、癌、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、心臓血管系障害、血液系障害、免疫及び炎症疾患、感染に対する感受性、代謝障害、神経性障害、精神障害および生殖障害から選択される。幾つかの実施形態において、エストロゲン受容体依存性あるいはエストロゲン受容体媒介性の疾患または疾病は、骨癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮癌、アルコール中毒、偏頭痛、大動脈瘤、心筋梗塞に対する感受性、大動脈弁硬化症、循環器疾患、冠動脈疾患、高血圧、深部静脈血栓症、グレーブス病、関節炎、多発性硬化症、硬変、Ｂ型肝炎、慢性肝炎、骨密度、胆汁鬱滞、尿道下裂、肥満症、変形性関節症、オステオペニア、骨粗鬆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、回転性めまい、神経性食欲不振、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、大鬱病性障害、精神病、初潮の年齢、子宮内膜症および不妊症から選択される。幾つかの実施形態において、画前記方法は哺乳動物放射線療法に投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、前記方法の化合物は手術の前または後に投与される。特定の実施形態において、前記方法は哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０３８９】
幾つかの実施形態において、哺乳動物に治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む、哺乳動物の癌を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、または子宮癌である。特定の実施形態において、癌は、乳癌である。特定の実施形態において、癌は、ホルモン依存性癌である。特定の実施形態において、癌は、エストロゲン受容体依存性癌である。特定の実施形態において、癌は、エストロゲン感受性癌である。特定の実施形態において、癌は抗ホルモン治療に耐性がある。特定の実施形態において、癌は、抗ホルモン治療に耐性のあるエストロゲン感受性癌またはエストロゲン受容体依存癌である。幾つかの実施形態において、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼインヒビターおよび非ステロイド性アロマターゼインヒビターから選択される少なくとも１つの薬剤での処置を含む。幾つかの実施形態において、前記方法は哺乳動物放射線療法に投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、前記方法の化合物が手術の前または後に投与される。特定の実施形態において、前記方法は哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０３９０】
幾つかの実施形態において、抗エストロゲン療法の後に、疾患が進行している閉経後の女性のホルモン受容体に陽性な悪性乳癌を処置する方法が提供され、該方法は、女性にエストロゲン受容体分解化合物である式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、該方法は哺乳動物の放射線療法に投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、該方法の化合物は、手術の前または後に投与される。特定の実施形態において、該方法は哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０３９１】
幾つかの実施形態において、哺乳動物における乳房または生殖器官のホルモン依存性の良性または悪性疾患を処置する方法が提供され、該方法は効果的な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の哺乳動物に投与する工程を含む。特定の実施形態において、良性または悪性の疾患は、乳癌である。幾つかの実施形態において、該方法は哺乳動物の放射線療法において投与する工程をさらに含む。特定の実施形態において、該方法の化合物は、手術の前または後に投与される。特定の実施形態において、該方法は哺乳動物に少なくとも１つの追加の抗癌剤を投与する工程を含む。
【０３９２】
幾つかの実施形態において、これらの方法は哺乳動物に以下から選択された少なくとも１つの追加の治療薬を投与する工程をさらに含む；アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化二砒素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテーパ；アズトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビアンサフィドジメシレート；ビセレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナーナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルマスティン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンガル；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダーベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デクソロマプラティン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアミン；メシル酸デザグアミン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロロキシフェンシトラート；プロピオン酸ドロモスタノロン；ドゥアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラティン；エンプロメイト；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロオシタビン；フォスクィダン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン―シスプラチン；ゲムツツマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモフォスティン；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；イマチニブメシル酸；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組み換え型のインターロイキンＩＩ、またはｒｌＬ２を含む）；インターフェロンα−２ａ；インターフェロンα−２ｂ；インターフェロンα−ｎ１；インターフェロンα−ｎ３；インターフェロンβ−ｌａ；インターフェロンγ−ｌｂ；イプロプラティン；塩酸イリノテカン；イクサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソームシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オクシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリクサファ；プララトレクセート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタマスティン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組み換え型のＨＰＶの２価ワクチン；組み換え型のＨＰＶの４価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンガル；塩酸サフィンガル；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼーネ；シプレウシル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルフォスエートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロマスティン；スピロプラティン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェナール；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸トレクサトロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トシツモマブおよびＩ１３１ヨウ素トシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；トリメトレキサートグルクロン酸；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンレウロジン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾキジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラティン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；また塩酸ゾルビシン。
【０３９３】
様々な変更に対する上述される基の任意の併用は、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者によって選択される。
【０３９４】
化合物の合成
本明細書中に記載の式（Ｉ）の化合物は、標準的な合成技術を使用して、または当該技術分野で知られている方法を本明細書中に記載されている方法と併用して合成される。更に、本明細書提示の溶媒、温度、およびその他の反応条件は異なることがある。
【０３９５】
式（Ｉ）の化合物の合成に使用された出発物質は、限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、などの商業的供給源から合成、または得ることができる。本明細書に記載の化合物、異なる置換基を有する他の関連化合物は本明細書に記載されている、またはＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ  Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，  ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｖｏｌｓ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ  （Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００、  ２００１），  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  （Ｗｉｌｅｙ  １９９９）；の中で見出されるものを含む、既知の技術および物質を使用して合成される。化合物の調製のための一般的な方法は、本明細書で提示された式に見られる様々な成分を導入させるための、適切な試薬および条件を用いて修正され得る。
【０３９６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の例示化合物は次の模式図で概説されるように調製される。
【０３９７】
【化５８】
0005903435.tif 000116
【０３９８】
保護基を持った構造１の化合物の酸性のプロトンに関する窒素の保護（ｂｅａｒｉｎｇ）は、構造２の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、保護基はテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）である。幾つかの実施形態において、窒素保護のための条件として、ジヒドロピラン（ＤＨＰ）、有機酸および適切な溶媒を必要とする。幾つかの実施形態において、有機酸はピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）であり、適切な溶媒はジクロロメタンである。幾つかの実施形態において、反応は室温で行われる。出発物質の窒素を保護するための他の条件は、水素化ナトリウム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のｐ−メトキシベンジル塩化物（ＰＭＢＣｌ）の使用を含む。出発物質の窒素を保護する他の条件は、ｐ−メトキシベンジルアルコール（ＰＭＢＯＨ）、硫酸およびトルエンの使用を含み、反応は約１１０℃下で行われる反応をさらに含む。出発物質の窒素を保護する他の条件は既知であり、限定されないが、メトキシメチルエーテル（ＭＯＭ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル（Ａｃ）、あるいはトリフェニルメチル（トリチル）のような保護基を含む。保護基の作製またはそれらの除去に適応可能な技術の詳細は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、  ＮＹ，  １９９９及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載されており、これら文献はこのような開示のための引用により本明細書に組み込まれる。
【０３９９】
Ｘがハロゲンまたは他の適切な脱離基である場合、構造２の化合物を薗頭反応条件下で反応させ、保護されたアセチレン（例えばトリメチルシリルアセチレン）により、構造３の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、薗頭カップリング反応条件は、パラジウム触媒および銅ハロゲン塩の使用を含む。幾つかの実施形態において、薗頭反応条件は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、ＣｕＩおよびトリエチルアミンの使用を含む（ｉｎ）。１つの実施形態において、反応は、約８０℃下で行われる。他の適切な反応条件はＲａｆａｅｌ  Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ  ａｎｄ  Ｃａｒｍｅｎ  Ｎａｊｅｒａ  （２００７）Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １０７  （３）：  ８７４−９２２に記載されている。
【０４００】
構造３の化合物のシリル保護基は、構造４の化合物を提供するために、適切な反応条件下で取り除かれる。幾つかの実施形態において、シリル保護基はメタノール中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）により取り除かれる。他の実施形態において、シリル保護基はテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）により取り除かれる。
【０４０１】
幾つかの実施形態において、構造５の化合物を調製するために、基礎的な条件下でＲ２−Ｘと構造４のアセチレンを反応させる。これらの場合では、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルまたは、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたは、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはその他同種のものであり、およびＸは適切な脱離基である。幾つかの実施形態において、Ｒ２部分（ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、―ＳＲ９、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、―ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１０など）は、他の適切な条件によって導入される。
【０４０２】
幾つかの実施形態において、構造２の化合物は構造５の化合物を提供するために、薗頭反応条件下のアルキニル−トリメチルシランあるいは末端アルキンと共役させる。幾つかの実施形態において、構造２の化合物とのアルキニル−トリメチルシランの共役は、高温（例えば約８０−９０℃）に適切な溶媒（例えばジメチルアセトアミド）に塩基（例えば炭酸セシウム）、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）２、ｄｐｐｆ）および銅ハロゲン塩（例えばＣｕＩ）の使用を含む。幾つかの実施形態において、構造２の化合物との末端アルキンの共役は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩおよびトリエチルアミンの使用を含み、反応を高温下（例えば約８０−１２０℃）で行う。
【０４０３】
【化５９】
0005903435.tif 000117
【０４０４】
構造５、６および７の化合物は、構造８の化合物を得るために適切な反応条件下でその後一緒に共役する。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、有機金属反応剤の使用を含む。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、パラジウム触媒の使用を含む。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２、ジメチルホルムアミド／水中のＫ２ＣＯ３の使用を含む。他の適切な反応条件は、Ｃｈｅｎｇｘｉａｎｇ  Ｚｈｏｕ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００５、  ７０、  ３７６５−３７７７；Ｃｈｅｎｇｘｉａｎｇ  Ｚｈｏｕ，  Ｄａｎｉｅｌ  Ｅ．  Ｅｍｒｉｃｈ，  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００３，  １５７９−１５８２；Ｔｓｕｔｏｍｕ  Ｋｏｎｎｏ，  Ｋｅｎ−ｉｃｈｉ  Ｔａｋｕ，  Ｔａｋａｓｈｉ  Ｉｓｈｉｈａｒａ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １２７  （２００６）  ９６６−９７２．に記載されていたものを含む。
【０４０５】
その後、構造８の化合物の保護基は、構造９の化合物を提供するために適切な反応条件下で取り除かれる。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、酸の使用を含む。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、塩化水素酸とエタノールの使用を含み、反応を約７０℃下で行う。
【０４０６】
構造９の化合物のエステル基の加水分解は、構造１０のカルボン酸化合物を提供する。幾つかの実施形態において、加水分解反応は、テトラヒドロフランとエタノールの混合物中の水酸化リチウムの使用を含む。他の加水分解反応条件が知られている。
【０４０７】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、模式図３で概説されるように調製される。
【０４０８】
【化６０】
0005903435.tif 000118
【０４０９】
幾つかの実施形態において、模式図３に記載されていた工程の反応条件は模式図１および模式図２に記載された通りである。
【０４１０】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、模式図４に概説されるように調製される。
【０４１１】
【化６１】
0005903435.tif 000119
【０４１２】
幾つかの実施形態において、構造２２の化合物を提供するために、構造６のフェニルハロゲン化物、および構造２１のボロン酸と構造５の化合物を適切な反応条件下で反応させる。幾つかの実施形態において、適切な反応条件は、有機金属反応剤の使用を含む。幾つかの実施形態において、触媒は、パラジウム触媒である。その後、構造２２の化合物のアルデヒドは、構造８の化合物を提供するために、適切な反応条件下でアルケンに変化する。適切な反応条件はホーナーウォッズワースエモンズオレフィン化反応またはウィッティヒオレフィン化反応条件を含む。
【０４１３】
代替的に、構造２４の化合物を提供するために、適切な触媒の存在下で、ホウ素化する薬剤と構造５の化合物を反応させる。幾つかの実施形態において、適切な触媒は白金触媒など有機金属反応剤である。幾つかの実施形態において、触媒の量は、一般的に収率または純度ではなく、反応の速度に影響を与える。幾つかの実施形態において、溶媒は、一般的に収率または純度ではなく、反応の速度に少ない影響を与える。幾つかの実施形態において、温度は、一般的に収率または純度ではなく、反応の速度に著しい影響を与える。その後、構造２６の化合物を提供するために、構造２４の化合物および構造２５のフェニルハロゲン化物によりスズキクロスカップリングが行われる。幾つかの実施形態において、塩基の２つまたは３つの相当物（例えばＣｓ２ＣＯ３）がスズキクロスカップリングの中で使用される。幾つかの実施形態において、塩基の１．３の相当物（例えばＣｓ２ＣＯ３）がスズキクロスカップリングの中で使用される。幾つかの実施形態において、溶媒はこの反応速度および位置選択性に著しい影響を及ぼす。幾つかの実施形態において、ジオキサン、ＤＭＥ、または２−ＭｅＴＨＦが使用される。幾つかの実施形態において、水分はスズキクロスカップリングの速度および位置選択性に著しい影響を及ぼす。その後スズキクロスカップリングは、構造２２の化合物を提供するために、構造２６の化合物と構造２０のフェニルハロゲン化物の間で行われる。代替的に、構造２６の化合物は構造２７の化合物を提供するために、適切な反応条件下でアルケンに変化する。さらに別の代替手順として、スズキクロスカップリングは、構造２７の化合物を提供するために、構造２４の化合物および構造２８のフェニルハロゲン化物により行われる。その後スズキクロスカップリングは、構造８の化合物を提供するために、構造２７の化合物と構造２０のフェニルハロゲン化物の間で行われる。
【０４１４】
模式図１、２、３および４はインダゾール、ベンゾトリアゾール化合物の合成を記載しているが、他のヘテロアリールおよび環は、インダゾールとベンゾトリアゾールの位置で使用することができる。幾つかの実施形態において、フェニル基のうちの任意の１つは適切なヘテロアリールと交換され得る。
【０４１５】
幾つかの例においては、構造９または構造１７の化合物を調製するために、構造８または構造１６の化合物のエステル基が他の基に変換され、ここでＯＲ１０がＮＨＯＨ、ＮＲ８Ｒ８’、ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０またはＮＨＣ（Ｏ）Ｒ８である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物のアクリル酸基は模式図５に示されるようなアクリルアミド基へ合成される。
【０４１６】
【化６２】
0005903435.tif 000120
【０４１７】
幾つかの実施形態において、構造２９のアクリル酸化合物は適切な反応条件下で酸塩化物に変換され、次に、形成される酸塩化物を構造３０のアクリルアミド化合物を形成するために、適切なアミド形成反応条件下で化合物（すなわちＲ８Ｒ８’ＮＨ）を含んでいる適切なアミノにより反応させる。幾つかの実施形態において、酸塩化物の形成に適切な反応条件は、室温下での塩化オキサリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンの使用を含む。幾つかの実施形態において、構造２９の化合物由来のアクリル酸塩化物から構造３０のアクリルアミド化合物を形成する、適切なアミドを生ずる反応条件は、トリエチルアミン、ジオキサンまたはジクロロメタンの使用、及びおよそ０℃までの冷却を含む。幾つかの実施形態において、適切なアミドを生ずる反応条件は、炭酸カリウム、テトラヒドロフランおよび水の使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なアミドを生ずる反応条件は、水素化ナトリウムとジメチルホルムアミドの使用を含む。
【０４１８】
代替的な実施形態において、カップリング剤が、構造２９のアクリル酸化合物と模式図６で概説したような化合物（すなわちＲ８Ｒ８’ＮＨ）から構造３０のアミドを形成するために使用される。
【０４１９】
【化６３】
0005903435.tif 000121
【０４２０】
幾つかの実施形態において、構造（３０）のアクリルアミド化合物を形成するために、適切なカップリング条件下で、構造（２９）のアクリル酸化合物を適切なアミノ含有化合物と反応させる。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、室温での（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジメチルアミノピリジン、及びテトラヒドロフランの使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、室温でのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、トリエチルアミン、及びジクロロメタン、あるいはジメチルホルムアミドの使用を含む。幾つかの実施形態において、適切なカップリング条件は、室温での１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、テトラヒドロフラン及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）の使用を含む。
【０４２１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はカルボン酸バイオアイソスターを含む。幾つかの実施形態において、模式図７に概説するように、カルボン酸バイオアイソスターは調製される。
【０４２２】
【化６４】
0005903435.tif 000122
【０４２３】
幾つかの実施形態において、構造（３２）の化合物を提供するために、構造（３１）のアクリロニトリル化合物を、塩酸ヒドロキシルアミン、トリエチルアミン及びジメチルスルホキシドにより、７５℃でおよそ２４時間処理する。幾つかの実施形態において、アクリル酸化合物に関する模式図１乃至４に概説されるように、構造（３１）のアクリロニトリル化合物が調製される。代替的に、構造（３２）の化合物を提供するために、構造（３１）のアクリロニトリル化合物を水溶性ヒドロキシルアミン及びエタノールで処理し、反応物をおよそ１６時間還流させる。幾つかの実施形態において、構造（３３）の化合物を提供するために、構造（３２）の化合物を、２−エチルヘキシルクロロホルメートにより、０℃でおよそ１時間処理し、次にキシレンにより１３０℃でおよそ２時間処理する。代替的な実施形態において、構造（３３）の化合物を提供するために、構造（３２）の化合物を室温下でのＣＤＩ、ＤＢＵ、及びテトラヒドロフランにより、およそ１６時間処理する。幾つかの実施形態において、構造（３５）の化合物を提供するために、構造（３２）の化合物を、室温下での１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）とテトラヒドロフランにより、およそ１時間処理し、次に室温下でのＢＦ３エーテラートによりおよそ１時間処理する。幾つかの実施形態において、構造（３６）の化合物を提供するために、構造（３２）の化合物を室温下でのＴＣＤＩ、ＤＢＵ及びアセトニトリルにより、およそ４時間処理する。幾つかの実施形態において、構造（３４）のテトラゾールを提供するために、構造（３１）のアクリロニトリル化合物を、ＴＭＳＮ３、Ｂｕ２Ｓｎ（Ｏ）及びトルエンにより還流で処理する。
【０４２４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＲ４置換基を含み、その際Ｒ４は−ＯＲ９であり、Ｒ９は置換又は非置換の芳香環である。そのような場合において、−ＯＲ９置換基は模式図８（そこで、環Ｄは芳香環を表わし、Ｒ１０１は随意の置換基である）に概説されるように導入される。
【０４２５】
【化６５】
0005903435.tif 000123
【０４２６】
幾つかの実施形態において、構造（３９）及び（４３）のエーテル化合物を形成するために、ＹがＦ、Ｃｌ又はＢｒなどのハロゲン化物であるとき、その後、ＳＮＡｒ反応を使用する。幾つかの実施形態において、ＳＮＡｒ反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシド中の炭酸カリウム又は炭酸セシウムをおよそ７０乃至１４０℃下で加熱しながらの使用を含む。幾つかの実施形態において、構造（３９）及び（４３）のエーテル化合物を形成するために、ＹがＢｒ又はＩなどのハロゲン化物であるとき、その後、カップリング反応は、１００℃下でのＣｕＢｒ、（１−（ピリジン−２−イル）ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｎｅ、炭酸セシウム及びジメチルスルホキシドの使用を含む。代替的に、構造（３９）及び（４３）のエーテル化合物を形成するために、ＹがＢｒ又はＩなどのハロゲン化物であるとき、その後、カップリング反応は、ＣｕＩ、ピコリン酸及びリン酸カリウムの使用を含む。幾つかの実施形態において、エーテル化合物を形成するために、Ｙが−Ｂ（ＯＨ）２であるとき、その後、構造（３９）及び（４３）のカップリング反応は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、モレキュラーシーブ（４Å）、トリエチルアミン及びジクロロメタンの室温での使用を含む。
【０４２７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物はＲ４置換基を含み、その際、Ｒ４は置換又は非置換の芳香環である。そのような場合において、置換又は非置換の芳香環は模式図９（そこで、環Ｄは芳香環を表わし、Ｒ１０１は随意の置換基である）に概説されるように導入される。
【０４２８】
【化６６】
0005903435.tif 000124
【０４２９】
幾つかの実施形態において、構造（４５）の化合物を提供するために、構造（４４）の化合物を、ビス（ピナコラート）ジボロン、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＤＣＭ、酢酸カリウム及び１，４−ジオキサンにより、９０℃下でおよそ１２乃至２４時間処理する。幾つかの実施形態において、構造（４５）の化合物と構造（４６）の化合物との間のスズキクロスカップリング反応が構造（４８）の化合物を提供する。幾つかの実施形態において、スズキクロスカップリング反応は、水酸化カリウム、１，４−ジオキサン及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆＤＣＭの７０℃でのおよそ１２乃至２４時間の使用を含む。幾つかの実施形態において、構造（４８）の化合物を提供するために、構造（４４）の化合物と構造（４７）の化合物との間のスズキクロスカップリング反応が行われる。幾つかの実施形態において、鈴木クロスカップリング反応は、およそ９０℃下でのＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２又はＰｄ（ＰＰｈ３）４、炭酸カリウム及びトルエン／エタノール（４：１）の使用を含む。
【０４３０】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物を実施例で概説されるように合成する。
【０４３１】
本明細書を通して、基及びそれらの置換基は、安定した部分及び化合物を提供するために、当業者により選択され得る。
【０４３２】
保護基の生成及びそれらの除去に適用可能な技術についての詳細な記載は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９９，及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ＮＹ，  １９９４に記載されており、これらの文献はそのような開示のための引用により本明細書に組み込まれる。
【０４３３】
化合物のさらなる形態
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の立体中心を保有しており、各立体中心は、Ｒ配置又はＳ配置のいずれかにおいて独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体及びエピマーの形態の全て、並びにそれらの適切な混合物を含む。本明細書に提供される化合物及び方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、及びツザメン（Ｚ）異性体の全て、並びにそれらの適切な混合物を含む。
【０４３４】
所望の場合、立体異性体は、立体選択的合成及び／又はキラル・クロマトグラフィカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物／塩を形成し、該ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、前記化合物の個々の立体異性体として調製される。幾つかの実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載されている化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解性の差に基づく分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、又はジアステレオマー塩の形成と再結晶による分離によって、又はクロマトグラフィーによって、又はそれらの任意の組み合わせによって行われ得る。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  ”Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ，  １９８１。幾つかの実施形態において、立体異性体は立体選択的合成によって得られる。
【０４３５】
特定の実施形態において、本明細書に示される化合物は、アトロプ異性体として存在する。アトロプ異性体は、回転に対する立体ねじれ障壁（ｓｔｅｒｉｃ  ｓｔｒａｉｎ  ｂａｒｒｉｅｒ）が配座異性体を単離出来るように、単結合のまわりの束縛回転から結果として生じる立体異性体を指す。アトロプ異性体は軸性キラリティーを示す。アトロプ異性体の分離は可能である。幾つかの実施形態において、アトロプ異性体の分離は選択的結晶化などのキラル分割（ｃｈｉｒａｌ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）方法により可能である。アトロプ異性体は随意にＮＭＲ又は他の適切な特徴づける手段によって特徴付けられる。
【０４３６】
例えば、構造
【０４３７】
【化６７】
0005903435.tif 000125
【０４３８】
を有する化合物のアトロプ異性体は、
【０４３９】
【化６８】
0005903435.tif 000126
【０４４０】
を含む。
【０４４１】
本明細書に記載される方法及び組成物は、非晶質形態並びに結晶形態（多形体としても知られる）での使用を含む。一つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物は、本開示の範囲内に含まれる。さらに、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和物の形態並びに水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和物の形態で存在し得る。本明細書に示される化合物の溶媒和物の形態も、本明細書で開示されていると考慮される。
【０４４２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。幾つかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも投与することが容易であるため、しばしば有用である。例えば、それらは、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。さらに又は代替的に、プロドラッグは、親薬物よりも医薬組成物において、改善された溶解性を有する。幾つかの実施形態において、プロドラッグの設計は、効果的な水溶性を増加させる。プロドラッグの例は、本明細書に記載される化合物であるが、それに限定されず、活性な実体（ａｃｔｉｖｅ  ｅｎｔｉｔｙ）を提供するために、該化合物はエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、代謝的に加水分解される。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが活性部分を明らかにするために代謝された場合の酸基に結合した、短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボで投与すると、プロドラッグは、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態の化合物へと化学的に転換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１つ以上の工程又は過程によって、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態の化合物へと酵素的に代謝される。
【０４４３】
本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、エステル、エーテル、カーボネート、チオカーボネート、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第３級アミンの第４の誘導体（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸共役（ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）、リン酸エステル及びスルホン酸エステルを含むが、これらに限定されない。例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ａ．  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｗ，  １９８５  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，  Ｗｉｄｄｅｒ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄ．；  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  １９８５，  ｖｏｌ．  ４２，  ｐ．  ３０９−３９６；  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５，  ｐ．１１３−１９１；  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １９９２，  ８，  １−３８などの参考文献の各々は引用によって本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物中の水酸基を使用してプロドラッグが形成され、ここで、カルボン酸基はアシロキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテル及びその同種のものである。幾つかの実施形態において、エステル又はアミド（すなわち「プロドラッグ」）を提供するために、カルボキシル基を使用し、該エステル又はアミド（すなわち「プロドラッグ」）はその後、カルボン酸基を提供するためにインビボで代謝される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、アルキルエステルプロドラッグとして調製される。
【０４４４】
プロドラッグがインビボで代謝され、本明細書に明記されるような化合物を生成するような、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物の幾つかは、別の誘導体又は活性化合物のプロドラッグであり得る。
【０４４５】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。芳香環構造上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少させるか、最小にするか、又は除去するだろう。具体的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少させるか、最小にするか、又は除去するための適切な置換基は、ほんの一例であるが、ハロゲン、重水素又はアルキル基である。
【０４４６】
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば放射性同位体を使用して）標識化されるか、あるいは、限定されないが、発色団又は蛍光部分、生物発光ラベル、又は化学発光ラベルの使用を含む別のその他の手段により標識化される。
【０４４７】
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、これは、１つ以上の原子が、通常自然の中で見られるように原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されるという事実を除けば、本明細書に示される様々な式及び構造において列挙されるものと同一である。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体を含み、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。一つの態様において、本明細書に記載の同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれる化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。一つの態様において、重水素などの同位体での置換は、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増加、又は必要投与量の減少などをもたらす。
【０４４８】
追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする有機体に投与されると代謝され、代謝物を生成し、その後この代謝物が使用され、望ましい治療効果を含む望ましい効果をもたらす。
【０４４９】
「薬学的に許容可能な」は、本明細書に使用されるように、化合物の生物学的活性又は特性を抑止せず、比較的無毒である、担体又は希釈剤などの物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさずに、又は該物質が含まれる組成物のいかなる成分とも有害な様子（ｍａｎｎｅｒ）で相互作用せずに、個体に投与され得ることを示す。
【０４５０】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、投与される有機体に対して著しい刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性及び特性を抑止しない、化合物の製剤を指す。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させることにより得られる．薬学的に許容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物を塩基と反応させて塩を形成することによっても得ることができる。
【０４５１】
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として、随意に形成及び／又は使用される。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、（１）化合物の遊離塩基形態を、薬学的に許容可能な、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸及びその同種の無機酸；又は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１、２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］ｏｃｔ−２−ｅｎｅ−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸及びその同種の有機酸、と反応させることによって形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換される時に形成される塩を含む。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と配位結合する。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニン、リジン及びその同種のアミノ酸と反応して塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物と反応して塩を形成するために使用される、許容可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及びその同種を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、リジン塩、ナトリウム塩又は他の適切なアミノ酸塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供される化合物は、Ｎ−メチルグルカミン塩として調製される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、塩酸塩として調製される。
【０４５２】
薬学的に許容可能な塩についての言及が、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。幾つかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒和物のいずれかを含み、水、エタノール及びその同種の薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化の過程の中で形成される。水和物は溶媒が水である場合に形成され、あるいはアルコラートは溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載される過程の間に、都合よく調製又は形成される。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和物の形態と同様に溶媒和物の形態で随意に存在する。
【０４５３】
本明細書に記載されている方法及び製剤は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶形（多形体としても知られている）又は薬学的に許容可能な塩、と同様に同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
【０４５４】
特定の専門用語
特に他の記載のない限り、明細書及び請求項を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義が与えられる。明細書及び付加される請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈がはっきりと他に指示していない限り、複数形の指示対象を含む。他に指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。本出願において、「又は」、あるいは「及び」の使用は、他に記載のない限り、「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と同様に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は限定されない。本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成的な目的のみのためであり、記載される内容を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【０４５５】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分枝（ｂｒａｎｃｈｅｄ）基又は直鎖基である。幾つかの実施形態において、「アルキル」基は、１乃至６つの炭素原子を有する（本明細書に表示される場合は常に、「１乃至６」などの数字の範囲は、所定の範囲内の各整数を指し、例えば、「１乃至６つの炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子など、６つの炭素原子を含む６つまでの炭素原子から成る部分を含むことを意味するが、本定義は、数字の範囲が指定されない用語「アルキル」のことにも及ぶ）。一つの態様において、アリキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルからなる基から選択される。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ｂｕｔ−２−ｅｎｙｌ、ｂｕｔ−３−ｅｎｙｌなどを含むが、一切限定されない。
【０４５６】
「重アルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素で置換される際のアルキル基を指す。
【０４５７】
用語「アルキレン」は二価のアルキルラジカルを指す。上述の一価のアルキル基のいずれかは、随意に、アルキルから第２の水素原子を抽出したことによるアルキレンである。典型的なアルキレン基は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−及びその同種のものを含むが、それらに限定されない。
【０４５８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一つの態様において、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、ここでＲは、アルケニル基の残りの部分を指し、Ｒは同じであるか異なり得る。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３を含む。構造に依存して、アルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルケニレン基）であり得る。
【０４５９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一つの態様において、アルキニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、ここでＲは、アルキニル基の残りの部分を指す。アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３を含む。構造に依存して、アルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アルキニレン基）であり得る。
【０４６０】
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、その際、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０４６１】
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘとｙは、ｘ＝１、ｙ＝１と、ｘ＝２、ｙ＝０の群から選択される。
【０４６２】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２πの電子を含有する非局在化されたπ電子系を有する平面の環を指し、その際ｎは整数である。芳香族は、随意に置換される。用語「芳香族」は、炭素環式アリ−ル（「アリ−ル」、例えばフェニル）及び複素環式アリ−ル（又は「ヘテロアリ−ル」或いは「ヘテロ芳香族」）基（例えばピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式、又は縮合環の多環式（即ち、近接する炭素原子の対を共有する環）の基を含む。
【０４６３】
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である環又は環系を指す。従って、該用語は、炭素環と、環の骨格が炭素とは異なる原子を少なくとも一つ含有する複素環とを区別する。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の２つの環のうち少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式炭素環の両方の環は芳香族である。
【０４６４】
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である、芳香環を指す。アリール基は随意に置換される。一つの態様において、アリールはフェニル又はナフタレニルである。一つの態様において、アリールはフェニルである。一つの態様において、アリールはＣ６−Ｃ１０アリールである。構造に依存して、アリール基は、随意に、モノラジカル又はジラジカル（即ち、アリーレン基）である。
【０４６５】
用語「シクロアルキル」は、単環式又は多環式の脂肪族、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（即ち骨格原子（ｓｋｅｌｅｔａｌ  ａｔｏｍｓ））の各々は、炭素原子である。シクロアルキルは、飽和又は部分的に不飽和の部分を含む。シクロアルキルは芳香環と随意に縮合し、付着点は芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３乃至１０つの環の原子（ｒｉｎｇ  ａｔｏｍ）を有する基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、及びシクロオクチルの中から選択される。シクロアルキル基は、随意に、置換又は非置換である。構造に依存して、シクロアルキル基は随意にモノラジカル、又はジラジカルである（即ち、シクロプロパン−１，１−ｄｉｙｌ、シクロブタン−１，１−ｄｉｙｌ、シクロペンタン−１，１−ｄｉｙｌ、シクロヘキサン−１，１−ｄｉｙｌ、シクロヘキサン−１，４−ｄｉｙｌ、シクロヘプタン−１，１−ｄｉｙｌ及びその同種のシクロアルキレン基であり、これらに限定されない）。一つの態様において、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
【０４６６】
用語「ハロ」、又は代替的に「ハロゲン」又は「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを意味する。
【０４６７】
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子によって置換されるアルキルを指す。一つの態様において、フルオロアルキルはＣ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
【０４６８】
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子であり、該炭素以外の原子は、例えば、酸素、窒素（例えば−ＮＨ−又は−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、又はそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を指す。一つの態様において、ヘテロアルキルはＣ１−Ｃ６へテロアルキルである。
【０４６９】
用語「複素環」又は「複素環式」は、環の中に１乃至４つのヘテロ原子を含有する、ヘテロ芳香環（ヘテロアリールとしても知られている）及びヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環基としても知られている）を示し、その際、環の中の各ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択され、ここで各複素環基は、任意の環が２つの隣接するＯ又はＳ原子を含まないという条件で、その環系に４乃至１０つの原子を有する。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）は、その環系内に３つの原子だけを有する基を含むが、芳香族複素環基は、その環系内に少なくとも５つの原子を有しなければならない。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。３員環の複素環基の例は、アジリジニルである。４員環の複素環基の例はアゼチジニルである。５員環の複素環基の例は、チアゾリルである。６員環の複素環基の例はピリジルであり、１０員環の複素環基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−ｏｎｙｌ、イソインドリン−１−ｏｎｙｌ、イソインドリン−１，３−ｄｉｏｎｙｌ、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−ｏｎｙｌ、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−ｏｎｙｌ、イソインドリン−１，３−ジチオニル（ｄｉｔｈｉｏｎｙｌ）、ベンゾ［ｄ］オキサゾル−２（３Ｈ）−ｏｎｙｌ、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−ｏｎｙｌ、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−ｏｎｙｌ、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。前述の基は、可能な場合は、Ｃ−付加（Ｃ−結合）又はＮ−付加のいずれかである。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）又はピロール−３−イル（Ｃ−付加）の両方を含む。更に、イミダゾール由来の基は、イミダゾル−１−イル又はイミダゾル−３−イル（両方ともＮ−付加）、あるいはイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イル、又はイミダゾル−５−イル（全てＣ−付加）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。複素環は、ピロリジン−２−ｏｎｅなど、１つ又は２つのオキソ（＝Ｏ）部分で随意に置換される。幾つかの実施形態において、二環式複素環の２つの環の少なくとも１つは芳香族である。幾つかの実施形態において、二環式複素環の両方の環は芳香族である。
【０４７０】
用語「ヘテロアリール」、又は代替的に「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例は以下及びその同種を含む：
【０４７１】
【化６９】
0005903435.tif 000127
【０４７２】
単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、及びフラザニルを含む。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環の中に０乃至４つのＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは環の中に１乃至４つのＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、０乃至３つのＮ原子、０乃至１つのＯ原子、及び０乃至１つのＳ原子を環の中に含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、単環式又は二環式ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、単環式ヘテロアリールは、５員環又は６員環のヘテロアリールである。幾つかの実施形態において、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。構造に依存して、ヘテロアリール基は、随意に、モノラジカル又はジラジカル（即ち、ヘテロアリーレン基）である。
【０４７３】
「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロ脂環」基は、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基を指す。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、アリール又はヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、フェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合される。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルはフェニル又は単環式ヘテロアリールと縮合され、分子の残りに対する付着点は、縮合されたフェニル又は縮合された単環式ヘテロアリールの炭素原子を通したものである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−ｏｎｙｌ、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ｄｉｏｎｙｌ、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−ｏｎｙｌ又はチアゾリジン−２−ｏｎｙｌである。用語「ヘテロ脂環式」は、限定されないが、単糖類、二糖類及びオリゴ糖類も含む、炭水化物の全ての環形態を含む。一つの態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。別の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０へテロシクロアルキルである。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは環の中に０乃至２つのＮ原子を含有する。幾つかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、環の中に０乃至２つのＮ原子、０乃至２つのＯ原子又は０乃至１つのＳ原子を含有する。
【０４７４】
「アザ」は、複素環の名前に加えられた時、環が複素環内で１又は２つの追加のＮ原子を含むことを示す。
【０４７５】
用語「結合」又は「単結合」は、２つの原子間、又は２つの部分間の化学結合を示し、その場合、結合によって連結された原子はより大きな部分構造の一部であると考慮される。一つの態様において、本明細書に記載の基が結合である場合、言及の基は存在せず、これにより残存する確認された基の間の、結合の形成が可能になる。
【０４７６】
用語「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」は、分子の具体的な断片又は官能基を指す。化学部分は、しばしば、分子へ埋め込まれた又は付加されたとわかる化学成分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｙ）である。
【０４７７】
用語「カルボン酸バイオアイソスター」は、カルボン酸部分として、類似する物理的、生物学的、及び／又は化学的な性質を示す、官能基又は部分を指す。カルボン酸バイオアイソスターの例は、以下及びその同種を含むがそれらに限定されない。
【０４７８】
【化７０】
0005903435.tif 000128
【０４７９】
用語「随意に置換された」又は「置換された」は、言及の基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、フルオロアルコキシ及び一置換及び二置換のアミノ基を含むアミノ、及びそれらの保護誘導体から個別及び独立して選択される１つ以上の追加の基によって随意に置換されることを意味する。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン及びアリールスルホンから独立して選択される。幾つかの別の実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フロオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フロオロアルコキシ、−ＳＣ１Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＳ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。幾つかの実施形態において、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立して選択される。幾つかの実施形態において、置換基は１つ又は２つの先述の基で置換される。幾つかの実施形態において、脂肪族炭素原子上の随意の置換基（非環式又は環式、飽和又は不飽和の炭素原子であり、芳香族炭素原子を除く）は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０４８０】
製剤、組成物又は成分に関連する用語「許容可能な」は、本明細書で使用されるように、処置されている被験体の全体的な健康に対して持続性の悪影響がないことを意味する。
【０４８１】
用語「調節する」は、本明細書に使用されるように、標的の活性を変化させるように、標的と直接的又は間接的に相互作用することを意味し、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を拡張することを含むがそれらに限定されない。
【０４８２】
用語「モジュレーター」は、本明細書に使用されるように、標的と直接的又は間接的に相互作用する分子を指す。相互作用は、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、又はそれらの組み合わせの相互作用を含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、モジュレーターはアンタゴニストである。幾つかの実施形態において、モジュレーターはディグレーダーである。
【０４８３】
明細書に使用されるような「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」又は「ＳＥＲＭ」は、異なる組織におけるエストロゲン受容体の活性を特異的に調節する分子を指す。例えば、幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、いくつかの組織におけるＥＲアンタゴニスト活性、及び他の組織におけるＥＲアゴニスト活性を示す。幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、幾つかの組織におけるＥＲアンタゴニスト活性を示し、他の組織において最小のＥＲアゴニスト活性を示すあるいは全く示さない。幾つかの実施形態において、ＳＥＲＭは、乳房組織、卵巣組織、子宮内膜組織、及び／又は子宮頚部組織におけるＥＲアンタゴニスト活性を示すが、子宮組織においては最小のＥＲアゴニスト活性を示すあるいは全く示さない。
【０４８４】
本明細書に使用される用語「アンタゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、核ホルモン受容体の転写活性を誘発したアゴニストを減少させる、小分子薬剤を指す。
【０４８５】
本明細書に使用される用語「アゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で核ホルモン受容体の転写活性を増加させる、小分子薬剤を指す。
【０４８６】
本明細書に使用される用語「インバースアゴニスト」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、既知のアゴニストの不在下で存在する核ホルモン受容体の転写活性の基底レベルを低下させる、小分子薬剤を指す。
【０４８７】
本明細書に使用される用語「ディグレーダー」は、核ホルモン受容体に結合し、続いて、前記受容体の安定状態のタンパク質のレベルを減少させる小分子薬剤を指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のディグレーダーは、安定状態のエストロゲン受容体のレベルを少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％又は少なくとも９５％低下させる。
【０４８８】
本明細書に使用される用語「選択的エストロゲン受容体ディグレーダー」又は「ＳＥＲＤ」は、他の受容体に対してエストロゲン受容体に優先的に結合し、続いて、安定状態のエストロゲン受容体のレベルを低下させる小分子薬剤を指す。
【０４８９】
用語「ＥＲ依存性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下で、生じないか、又は同じ程度まで生じないであろう疾患又は疾病を指す。
【０４９０】
用語「ＥＲ媒介性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲン受容体の不在下で生じ、エストロゲン受容体の存在下では生じ得る疾患又は疾病を指す。
【０４９１】
用語「ＥＲ感受性」は、本明細書に使用されるように、エストロゲンの不在下で、生じ得ない、又は同じ程度まで生じ得ない疾患又は疾病を指す。
【０４９２】
本明細書で使用される用語「癌」は、無制御に増殖する傾向にあり、場合によっては、転移（拡大）する傾向がある細胞の異常な増殖を指す。癌の種類は、転移の有無に関わらず、疾患の任意の病期での、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、子宮、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、又は他の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫又は基底細胞癌）、又は血液腫瘍（白血病及びリンパ腫瘍など）を含むが、これらに限定されない。
【０４９３】
癌のさらなる限定しない例は、以下のものを含む：急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、異型奇形腫様／横紋筋肉腫様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫及び悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頚部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、目癌、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞性（肝）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞腫（膵内分泌部）、カポージ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリーセル白血病、肝臓癌、肺非小細胞癌、肺小細胞癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、髄上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、肺非小細胞癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球症、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽種及びテント上の原始神経外胚葉性瘍、脳下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、腫瘍のユーイング肉腫ファミリー、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞性肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）癌、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）癌、テント上の原始性神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞性リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍。
【０４９４】
用語「併用投与」などは、本明細書で使用されるように、単一の患者に対する選択された治療薬の投与を含むことを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与の経路で、あるいは同じ又は異なる時間に投与される処置レジメンを含むように意図される。
【０４９５】
用語「効果的な量」又は「治療上効果的な量」は、本明細書で使用されるように、処置されている疾患又は疾病の１つ以上の症状をある程度和らげるであろう、投与されている薬剤又は化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は緩和、あるいは生体系における任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療上の使用のための「効果的な量」は、疾患の症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例で適切な「効果的な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
【０４９６】
用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」又は「増強すること（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、本明細書で使用されるように、効力又は持続時間のいずれかにおいて、所望の効果を増加させるか、又は延長することを意味する。従って、治療薬の効果を増強することに関して、用語「増強すること」は、効力又は持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療薬の効果を増加させるか、又は延長する能力を指す。「増強に効果的な量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、所望の系において別の治療薬の効果を増強するのに十分な量を指す。
【０４９７】
本明細書で使用される用語「薬学的な組み合わせ」は、１つ以上の活性成分の混合又は組み合わせに由来する生成物を意味し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の両方が、ひとつの実体の形態、又は投与量で、患者に同時に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、及び助剤が、特定の介在する時間制限なしで一斉に、同時に、又は連続して、別個の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、そのような投与は、患者の身体内で２つの化合物の効果的なレベルをもたらす。後者は、カクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０４９８】
用語「キット」及び「製品」は、同義語として使用される。
【０４９９】
本明細書に開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝されるときに形成される、その化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」は、本明細書で使用されるように、特定の物質が生物によって変化させられることによる過程（限定されないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応を含む）の全体を指す。従って、酵素は、化合物への特定の構造的変化をもたらし得る。例えば、シトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応及び還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び、遊離スルフィヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書で開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与、及び宿主から採取した組織サンプルの解析により、又は、化合物のインビトロでの肝細胞との培養、及び、結果として生じる化合物の分析のいずれかにより、随意に同定される。
【０５００】
用語「被験体」又は「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、哺乳類網の任意の構成員、つまり、ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、及び他の類人猿及びサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及び、ネコなどの飼育動物；ラット、マウス及びモルモット及びその同種の、げっ歯類を含む実験動物を含むが、それらに限定されない。一つの態様において、哺乳動物はヒトである。
【０５０１】
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的及び／又は治療的に、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、又は寛解させること、追加の症状を予防すること、疾患又は疾病の阻害、例えば、疾患又は疾病の進行を遅らせること、疾患又は疾病を和らげること、疾患又は疾病を退行させること、疾患又は疾病によって引き起こされる疾病を和らげること、あるいは、疾患又は疾病の症状を止めることを含む。
【０５０２】
投与経路
適切な投与経路は、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、点眼投与、肺内投与、経粘膜投与、経皮投与、膣内投与、経耳投与、経鼻投与、及び、局所投与を含むが、これらに限定されない。加えて、ほんの一例として、非経口送達は、筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入、と同様に、くも膜下腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、及び、鼻腔内の注入を含む。
【０５０３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、しばしばデポ製剤又は拡張放出製剤で、例えば、器官への直接的な化合物の注入を介して、全身よりもむしろ局所に投与される。具体的な実施形態において、長期間作用性製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）又は筋肉内注入により投与される。さらに、他の実施形態において、薬物は、標的とするドラッグデリバリーシステム、例えば、臓器特異性抗体（ｏｒｇａｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）でコーティングされたリポソームにおいて、送達される。そのような実施形態において、リポソームは、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。さらに別の他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、速放性製剤の形態、拡張放出製剤の形態、又は、中間放出製剤の形態で提供される。さらに別の他の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与される。
【０５０４】
医薬組成物／製剤
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に処方される。医薬組成物は、活性な化合物を薬学的に使用される製剤に加工することを促進する、薬学的に許容可能な不活性成分を１つ以上使用する従来の様式で処方される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の要約は、例えば、 Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ中の：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）の中で見られ、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５０５】
幾つかの実施形態において、治療上効果的な量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【０５０６】
式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分が本明細書に提供される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、その中で式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩が、併用療法の場合と同様に他の活性成分と混合される、医薬組成物として投与される。他の実施形態において、医薬組成物は、他の医療薬剤又は医薬品、担体、アジュバント、防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤を含む。別の他の実施形態において、医薬組成物は、他の治療上有用な物質を含む。
【０５０７】
医薬組成物は、本明細書に使用されているように、担体、賦形剤、結合剤、充填材、懸濁化剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤又はそれらの１つ以上の組み合わせなど他の化学成分（すなわち薬学的に許容可能な不活性成分）を伴う、式（Ｉ）の化合物の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩を指す。医薬組成物は、哺乳動物への化合物の投与を促進する。
【０５０８】
治療上効果的な量は、特に、疾患の重症度、被検体の年齢及び相対的な健康、使用される化合物の効能及び他の要因に依存する。化合物は、単独で又は混合物の成分として１以上の治療薬剤と組み合わせて随意に使用される。
【０５０９】
本明細書に記載の医薬調製剤は、複数の投与経路によって被検体に投与可能である。この投与経路には、経口、非経口（例えば静脈内、皮下、筋肉内）、経鼻、口腔、局所、直腸、又は経皮投与経路が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬調製剤は、水性液体分散、自己乳化分散、固溶体、リポソーム分散、エアゾール剤、固体剤形、散剤、即時放出製剤、徐放製剤、速溶性製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ  ｒｅｌｅａｓｅ）製剤、多粒子製剤、及び混合された即時放出製剤及び放出制御製剤を含むが、これらに限定されない。
【０５１０】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、ほんの一例ではあるが、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、粉砕、乳化、カプセル剤化、封入、又は打錠過程の手段によって、従来の様式で製造される。
【０５１１】
医薬組成物は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、遊離酸又は遊離塩基の形態、或いは薬学的に許容可能な塩の形状で、活性成分として含むだろう。さらに、本明細書に記載される方法及び医薬組成物は、Ｎ−オキシド（適切な場合）、結晶形、非晶相、と同様、同じ種類の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、非溶媒和物の形態、又は水、エタノール及びその同種の薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和物の形態で存在する。本明細書に提示される化合物の溶媒和物の形態はまた、本明細書に開示されるべきだと考慮される。
【０５１２】
本明細書に記載される医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含み、任意の適切な剤形に処方され、この剤形には、水溶性の経口分散、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、懸濁液、固形経口剤形、放出制御製剤、速溶製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、拡張放出製剤、拍動性放出製剤、多粒子製剤、及び混合された即時放出製剤及び放出制御製剤の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０５１３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、静脈注入、皮下注入、経口投与又は局所投与のために処方される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、液体、懸濁液、ゲル、分散、溶液、乳濁液、軟膏又はローションである。
【０５１４】
経口で投与される医薬調製剤は、ゼラチン製の押し込み型カプセル剤、と同様に、グリセロール又はソルビトールなどのゼラチン及び可塑剤によって作られた軟らく、密封されたカプセル剤を含む。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び随意に安定化剤との混合物中の活性成分を含有する。幾つかの実施形態において、押し込み型カプセル剤は、カプセル剤皮及び活性成分に加えて他のいずれの成分も含まない。軟カプセル剤において、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなど適切な液体中で溶解又は懸濁され得る。幾つかの実施形態において、安定化剤が加えられる。
【０５１５】
経口投与用の全ての製剤は、そのような投与に適した用量であるべきである。
【０５１６】
一つの態様において、固形経口剤形は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、以下のものの１つ以上と混合することにより調製される：抗酸化剤、香料、及び結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定化剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤などの担体。
【０５１７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形剤形は、錠剤（懸濁錠剤、速溶性錠剤、咬合崩壊錠剤、急速崩壊性錠剤、発泡錠又はカプレットを含む、丸剤、散剤、カプセル剤、固形分散、固溶体、生物内浸食性剤形、放出制御製剤、拍動性放出剤形、多粒子剤形、ビーズ剤、ペレット剤、果粒剤の形態である。他の実施形態において、医薬調製剤は散剤の形態である。また他の実施形態において、医薬調製剤は錠剤の形態である。他の実施形態において、医薬調製剤はカプセル剤の形状である。
【０５１８】
幾つかの実施形態において、固形剤形、例えば錠剤、発泡錠剤及びカプセル剤は、バルク混合組成物を形成するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、１以上の医薬賦形剤と混合させる。バルク混合物は、錠剤、丸剤及びカプセル剤など、等しく効果的な単位剤形へ容易に細分される。幾つかの実施形態において、個々の単位投与量はフィルムコーティングを含む。これらの処方は従来の処方技術で製造される。
【０５１９】
従来の処方技術は、例えば以下の方法の一つ、又はその組み合わせを含む：（１）乾燥混合、（２）直接打錠、（３）粉砕、（４）乾燥又は非水性の造粒、（５）湿式造粒法又は（６）溶解。他の方法は、例えば噴霧乾燥、パンコーティング、溶解造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えばワースターコーティング）、タンジェンシャルコーティング（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌ  ｃｏａｔｉｎｇ）、上面噴霧、製錠、押出加工及びその同種を含む。
【０５２０】
幾つかの実施形態において、錠剤は最終的な打錠された錠剤を包むフィルムを含む。幾つかの実施形態において、フィルムコーティングは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の製剤からの遅延放出を提供する。他の実施形態において、フィルムコーティングは患者の服薬に役立つ（例：Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティング又は糖衣）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは、典型的に錠剤の量の約１％乃至約３％の範囲内にある。
【０５２１】
カプセル剤は、例えば、上記の化合物の製剤のバルク混合物をカプセル剤内に入れることにより調製される。幾つかの実施形態において、製剤（非水溶性懸濁液及び溶液）はソフトゼラチンカプセル剤内に入れられる。他の実施形態において、製剤は標準的なゼラチンカプセル剤内、或いはＨＰＭＣを含むカプセル剤などの非ゼラチンカプセル剤に入れられる。他の実施形態において、製剤は粒城（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）カプセル剤に入れられ、ここでカプセル剤は全体を飲み込むか、或いは開けられて食事前に食べ物の上に中身を振りかける。
【０５２２】
様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の粒子、又はその薬学的に許容可能な塩、及び１つ以上の賦形剤は、乾燥混合され、錠剤などの塊に打錠され、この塊は、経口投与後、約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、又は約６０分未満以内でほぼ崩壊し、それにより製剤を胃腸液へ放出するような医薬組成物を提供するのに十分な硬さを有する。
【０５２３】
また他の実施形態において、発泡散剤も調製される。発泡塩は経口投与のために水の中で薬を分散するために使用されている。
【０５２４】
幾つかの実施形態において、薬学的な固形経口剤形は活性化合物の制御放出を提供するために処方される。制御放出は、拡張した時間を超える所望の特性に従って、活性化合物が、それが組み入れられる剤形から放出されることを指す。制御放出特性は、例えば、持続放出、長期放出、拍動性放出、及び遅延放出特性を含む。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、予め定められた特性に従い拡張された時間を超えて、薬剤を被験体に送達することを可能にする。このような放出速度は、治療上効果的なレベルの薬剤を長期間提供し、それにより、従来の速放性剤形と比べて、副作用を最小化するとともにより長い薬理反応を提供する。このようなより長い反応時間は、対応する短期作用型の速時性製剤では達成されない多数の固有の利点を提供する。
【０５２５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の固形剤形は、腸溶コーティングされた遅延放出経口剤形として処方され、すなわち、腸溶コーティングを利用して小腸又は大腸における放出に作用するような本明細書に記載の医薬組成物の経口剤形である。一つの態様において、腸溶コーティングされた剤形は、顆粒剤、散剤、ペレット剤、ビーズ剤、又は活性成分及び／又は他の組成成分の不活性成分を含む、打錠又は成形又は押出された錠剤／モールド（コーティング又は非コーティング）であって、それら自体はコーティングされている又は非コーティングされていない。一つの態様において、腸溶コーティングされた経口剤形は、ペレット剤、ビーズ剤又は果粒剤を含有するカプセル剤の形状をしている。
【０５２６】
噴霧又はパンコーティングなどの従来のコーティング技術を使用して、コーティングは施される。コーティングの厚みは、局所送達が消化管内の所望の部位に到達するまで、経口剤形が傷付かずに残存することを確実にするのに十分なものでなければならない。
【０５２７】
他の実施形態において、本明細書に記載されている製剤は拍動性剤形を使用して送達される。拍動性剤形は、制御された遅延時間後の予め定められた時点、又は特定の部位にて、１つ以上の即時放出パルスを提供することが可能である。典型的な拍動性剤形及びそれらの製造方法は米国特許第５，０１１，６９２号、５，０１７，３８１号、５，２２９，１３５号、５，８４０，３２９号、及び５，８３７，２８４号に開示されている。一つの実施形態において、拍動性剤形は、少なくとも２つの粒子の群（すなわち多粒子）を含み、その各々は本明細書に記載されている製剤を含有している。第１の粒子の群は、哺乳動物による摂取の際に、活性化合物のほぼ即時的な用量を提供する。第１の粒子の群はコーティングされていないか、コーティング及び／又密封材を含む。一つの態様において、第２の粒子の群はコーティングされた粒子を含む。第２の粒子の群を覆うコーティングにより、第２の用量の放出前に、摂取後約２時間乃至約７時間の遅延が提供される。医薬組成物に適切なコーティングは、本明細書又は当該技術分野で説明されている。
【０５２８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の粒子、又はその薬学的に許容可能な塩、及び被験体に対する経口投与のために少なくとも１つの分散剤又は懸濁化剤を含む医薬製剤が提供される。幾つかの実施形態において、製剤は、懸濁のための散剤及び／又は顆粒であり、水と混合すると、ほぼ均一な懸濁液が得られる。
【０５２９】
一つの態様において、経口投与のための液体製剤剤形は、限定されないが、薬学的に許容可能な水性経口分散剤、乳濁液、溶液、エリキシル剤、ゲル及びシロップを含む群から選択された水性懸濁液形態である。Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  ｐｐ．  ７５４−７５７  （２００２）を参照のこと。式（Ｉ）の化合物の粒子、又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、液体剤形は：ａ）崩壊剤、（ｂ）分散剤、（ｃ）湿潤剤、（ｄ）少なくとも１つの防腐剤、（ｅ）粘度増強剤、（ｆ）少なくとも１つの甘味料、及び（ｇ）少なくとも１つの香料のような添加剤を含む。幾つかの実施形態において、水性分散液は、結晶性のインヒビターを更に含む。
【０５３０】
式（Ｉ）の化合物を含む、口腔（ｂｕｃｃａｌ）製剤、又はその薬学的に許容可能な塩は、当該技術分野では既知の様々な製剤を使用して投与される。例えば、そのような製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、第４，５９６，７９５号、第４，７５５，３８６号、及び第５，７３９，１３６号を含むが、それらに限定されない。更に、本明細書に記載の口腔剤形は、生体内浸食性（加水分解性）のポリマー担体をさらに含み、該ポリマー担体はまた、この剤形を頬粘膜に接着させるように役立つ。口腔投与又は舌下投与のために、組成物は、従来の様式で処方された、錠剤、ロゼンジ、又はゲルの形態を取る。
【０５３１】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、経皮剤形の調製された部分である。一つの実施形態において、本明細書に記載される経皮製剤は、少なくとも３つの成分：（１）式（Ｉ）の化合物の製剤、又はその薬学的に許容可能な塩；（２）浸透促進剤；及び（３）水性のアジュバントを含む。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム剤、及び軟膏基剤及びその同種のさらなる要素を含むが、それらに限定されない。幾つかの実施形態において、経皮製剤は、吸収を促進するとともに皮膚から経皮製剤が取り除かれることを防ぐために、織布基材又は不織布基材をさらに含む。他の実施形態において、本明細書に記載の経皮製剤は、肌への拡散を促進するために、飽和状態又は過飽和状態を維持する。
【０５３２】
一つの態様において、本明細書に記載される化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを使用し、またポリマー又は接着剤中で溶解及び／又は分散される、脂溶性の乳濁液又は緩衝水溶液であり得る。一つの態様において、そのようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達、又は、要求に応じた（ｏｎ  ｄｅｍａｎｄ）送達に合わせて構築される。またさらに、本明細書に記載される化合物の経皮送達は、イオン泳動的パッチ及びその同種の手段によって達成される。一つの態様において、経皮パッチは、活性化合物の制御送達を提供する。一つの態様において、経皮デバイスは、基材を含む包帯、随意に担体を有する化合物が入っている容器、随意に、長時間にわたって制御された速度及び予め定められた速度で宿主の皮膚に化合物を送達するための律速障壁（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｂａｒｒｉｅｒ）であり、かつ皮膚にデバイスを固定するための手段である。
【０５３３】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、筋肉内注入、皮下注入、又は静脈内注入に適した医薬組成物へと処方される。一つの態様において、筋肉内注入、皮下注入、又は静脈内注入に適した製剤は、生理学的に許容可能な滅菌した水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液、又は乳濁液、及び滅菌した注入可能な溶液又は分散液に再構築するための滅菌した散剤を含む。適切な水溶性及び非水溶性の担体、希釈剤、溶媒、又は、ビヒクルは、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール及びその同種）、植物油、及び、オレイン酸エチルなどの有機エステルを含む。幾つかの実施形態において、皮下注入に適した製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加剤を含む。注入可能な剤型の長期的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤の使用によりもたらされる。
【０５３４】
静脈内注入のために、本明細書に記載される化合物は、水溶液、好ましくは、ハンクス液、リンガー液、又は、緩衝生理食塩水など生理学的に相溶性（ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）のある緩衝液に処方される。
【０５３５】
経粘膜投与のために、浸透されるべき障壁に好適な浸透剤が製剤で使用される。そのような浸透剤は、一般的に、当該技術分野において既知である。他の非経口注入用に、適切な製剤は、好ましくは、生理学的に相溶性のある緩衝剤又は賦形剤とともに、水溶液又は非水溶液を含み得る。そのような賦形剤は既知である。
【０５３６】
非経口注入は、大量（ｂｏｌｕｓ）注入及び／又は持続的な注入を含む。注入用の製剤は、添加防腐剤とともに単位剤形、例えば、アンプル又は複数用量の容器にある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、油性又は水性のビヒクル中の滅菌した懸濁液、溶液、又は乳濁液として、非経口注入に適した形態である。一つの態様において、活性成分は、使用前は、例えば発熱物質のない滅菌水などの、適切なビヒクルとの構成のための散剤形態である。
【０５３７】
特定の実施形態において、例えば、リポソーム又は乳濁液など、医薬化合物の送達システムが利用され得る。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、例えば、カルボキシルメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリル酸）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、デキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを随意に含む。
【０５３８】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、局所的に投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト剤、薬用スティック、鎮痛剤、クリーム剤、又は軟骨剤など、様々な局所的に投与可能な組成物へと処方され得る。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定化剤、浸透圧促進剤、緩衝剤、及び防腐剤を随意に含む。
【０５３９】
投薬の方法及び処置レジメン
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、エストロゲン受容体活性の減少から利益を得る哺乳動物における、疾患又は疾病の処置のための薬の調製に使用される。そのような処置を必要とする哺乳動物における、本明細書に記載のあらゆる疾患や疾病を処置するための方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物、プロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物を、治療上効果的な量で先述の哺乳動物に投与する工程を含む。
【０５４０】
特定の実施形態において、本明細書中に記載されている化合物を含有する組成物は、予防的及び／又は治療的処置のために投与される。特定の治療上の適用において、組成物は、その疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を治すか、少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で、既に疾患や疾病で苦しんでいる患者に投与される。この使用に効果的な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、及び薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に依存する。治療上効果的な量は、限定されないが、投与量漸増臨床試験を含む方法により随意に定められる。
【０５４１】
予防上の適用において、本明細書に記載の化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病の影響を受け易く、又はさもなければその危険性がある患者に投与される。そのような量は、「予防上効果的な量又は用量」であると定義される。この使用において、正確な量は、患者の健康状態、体重及びその同種にも左右される。患者に使用される際、この使用に効果的な量は、疾患、障害、又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態及び薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。一つの態様において、予防的治療は、疾患の少なくとも１つが治療され現在寛解期にある哺乳動物に対して、その疾患又は疾病の症状が戻ることを予防するために、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与する工程を含む。
【０５４２】
患者の疾病が改善されない特定の実施形態において、患者の疾患又は疾病の症状を改善、もしくは、さもなければ制御又は制限するために、医師の判断により、化合物の投与は、慢性的に、つまり、患者の生涯にわたる長期間施される。
【０５４３】
患者の疾状が改善される特定の実施形態において、投与される薬物の投与量は、一時的に減少するか、一定時間の間一時的に停止される（即ち休薬期間）。特定の実施形態において、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日又は２８日以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の投与量の減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、及び１００％を含む、１０％から１００％の間である。
【０５４４】
一旦患者の症状が改善すると、必要ならば維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態において、投与量もしくは投与頻度、又はその両方は、その症状に応じて、改善された疾患、障害、又は疾病が持続する量まで減らされる。しかし、特定の実施形態において、任意の症状の再発により、患者は断続的な処置を長期にわたり必要とする。
【０５４５】
そのような量に相当する所与の薬剤の量は、特定の化合物、処置を必要とする被験体又は宿主の疾患状態及びその重症度、固有の性質（例えば体重、性別）などの要因次第で変わるが、それにもかかわらず、例えば投与される特定の薬剤、投与の経路、処理される疾病、及び処理される被験体又は宿主を含む、症例を囲む特定の環境に応じて定められる。
【０５４６】
しかし一般的に、成人の処置に使用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ乃至５０００ｍｇの範囲内にある。一つの態様において、成人の処置のために使用される用量は１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一つの実施形態において、所望の用量は、都合よく、単回投与量であるか、同時もしくは適切な間隔、例えば１日に２、３、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割用量である。
【０５４７】
一つの実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の適切な１日の投与量は、体重１ｋｇにつき約０．０１乃至５０ｍｇ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、剤形における活性の１日の投与量又は量は、本明細書に示される範囲よりも低いあるいは高く、これは、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づく。様々な実施形態において、１日の投与量及び単位投与量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処理されるべき疾患又は疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患又は疾病の重症度、及び実施者の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
【０５４８】
そのような治療レジメンの毒性及び治療効果は、限定されないが、細胞培養又は実験動物における標準の製薬の手順によって測定され、限定されないが、ＬＤ５０とＥＤ５０の測定を含む。毒性と治療効果間の用量比は、治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０間の比率として表現される。特定の実施形態において、細胞培養アッセイと動物実験から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物に使用する治療上効果的な１日の投与量範囲及び／又は治療上効果的な単位投与量を処方する際に使用される。幾つかの実施形態において、本明細書中に記載の化合物の１日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態において、１日の投与量及び／又は単位投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路次第で、この範囲内で変動する。
【０５４９】
併用処置
特定の例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の他の治療薬と併用して投与することは適切である。特定の実施形態において、医薬組成物は１つ以上の抗癌剤をさらに含む。
【０５５０】
一つの実施形態において、本明細書中に記載される化合物のうちの一つの治療効果は、アジュバントの投与により高められる（即ち、アジュバントはそれ自体で最小限の治療上の利益を有するが、別の治療薬と併用すると、患者にとって総合的な治療状の利益が高められる）。又は、幾つかの実施形態において、患者が受ける利益は、治療上の利益も有する別の治療薬（これは処置レジメンも含む）とともに本明細書中に記載されている化合物のうちの一つを投与することによって増大する。
【０５５１】
一つの具体的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の治療薬と同時投与され、ここで、式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、及び第２の治療薬は、処置されている疾患、障害、又は疾病の異なる態様を調節し、それにより、いずれの治療薬の単独での投与よりも大きな総合的利益を与える。
【０５５２】
任意の場合において、処置されている疾患、障害又は疾病にかかわらず、患者が受ける総合的利益は、２つの治療薬を単に加えたものであるか、又は患者は相乗的な利益を受ける。
【０５５３】
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物の様々な治療上効果的な投与量は、本明細書中に開示されている化合物が、追加の治療上効果的な薬物、アジュバント及びその同種の一つ以上の追加の薬剤と併用して投与される場合に、医薬組成物を処方する際及び／又は処置レジメンにおいて利用されるだろう。併用処置レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の、治療上効果的な投与量は、活性それ自身のために上文で説明されたものに類似した手段により随意に決定される。更に、本明細書に記載の予防／処置の方法は、メトロノーム投与の使用、即ち、毒性副作用を最小限に抑えるためにより低用量をより頻繁に提供することを含む。
【０５５４】
幾つかの実施形態において、併用処置レジメンは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２の薬剤での処置前、処置間、又は処置後に開始され、第２の薬剤での処置間における任意の時点、又は第２の薬剤での処理が終了するまで続く処置レジメンを含む。それはまた、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び併用して使用されている第２の薬剤が、処置期間中、同時に又は異なる時点に、及び／又は治療期間中の短い間隔又は長い間隔で投与される処置も含む。併用処置は、患者の臨床管理を援助するために様々な時点で開始及び停止される定期的な処置をさらに含む。
【０５５５】
緩和が求められる疾病を、処置し、予防し、寛解するための投与量レジメンは、様々な要因（例えば、被験体が苦しんでいる疾患、障害又は疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、医学的状態）によって変更される。従って、幾つかの例において、実際に利用される投与量レジメンは、本明細書に説明される投与レジメンから逸脱する。
【０５５６】
本明細書中に記載の併用療法に関して、同時投与化合物の投与量は、使用される併用薬物の種類、利用される特定の薬物、処理される疾患又は疾病などによって異なる。更なる実施形態において、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の他の治療薬と同時投与されたとき、１つ以上の他の治療薬と同時か、又は連続的に投与される。
【０５５７】
併用療法において、多数の治療薬（その一つは、本明細書中に記載の化合物のうちの一つである）は、任意の順で、又は同時でも投与される。投与が同時の場合、複数の治療薬は、ほんの一例ではあるが、一つの統一された形態、又は複数の形態で（例えば、一つの丸剤、又は二つの別個の丸薬として）提供される。
【０５５８】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、併用療法と同様に、疾患又は疾病が発症する前、その最中、又はその後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは異なる。従って、一つの実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、予防薬として使用され、疾患や疾病の発症を防ぐために、疾病や疾患が発症する傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態において、化合物及び組成物は、症状が発症している間、又は発症後出来る限り早くに、被験体に投与される。具体的な実施形態において、本明細書中に記載の化合物は、疾患又は疾病の発症が検出されたか、あるいは疑われた後、出来る限り早く投与され、疾患の処置が必要とされる期間投与される。幾つかの実施形態において、処置に必要な時間は異なり、処置の期間は各被験体の特定の必要性に合うように調節される。例えば、具体的な実施形態において、本明細書中に記載の化合物、又は化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヵ月乃至約５年間投与される。
【０５５９】
＜併用療法における使用のための典型的な薬剤＞
幾つかの実施形態において、癌を含む増殖性疾患などのエストロゲン受容体依存性、又はエストロゲン受容体媒介性の疾病又は疾患の処置のための方法は、式（Ｉ）の化合物、あるいは薬学的に許容可能な塩を、少なくとも１つの追加の治療薬と併用して、哺乳動物に投与する工程を含む。
【０５６０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、以下のものと併用し、以下のものとはホルモン遮断療法、化学療法、放射線療法、モノクローナル抗体又はその併用である。
【０５６１】
ホルモン遮断療法は、エストロゲンの産出を遮断するか、エストロゲン受容体を遮断する薬剤の使用を含む。幾つかの実施形態において、ホルモン遮断療法は、エストロゲン受容体モジュレーター及び／アロマターゼ阻害薬の使用を含む。エストロゲン受容体モジュレーターは、トリフェニルエチレン誘導体（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、３−ヒドロキシタモキシフェン、イドキシフェン、ＴＡＴ−５９（４−ヒドロキシタモキシフェンのリン酸化誘導体）及びＧＷ５６３８（タモキシフェンのカルボン酸誘導体））；非ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばラロキシフェン、ＬＹ３５３３８１（ＳＥＲＭ３）及びＬＹ３５７４８９）；ステロイド性エストロゲン受容体モジュレーター（例えばＩＣＩ−１８２，７８０）を含む。アロマターゼ阻害薬はステロイド性アロマターゼ阻害薬及び非ステロイド性アロマターゼ阻害薬を含む。ステロイド系アロマターゼ阻害薬は、そのようなエキセメスタンを含むが、これに限定されない。非ステロイド性アロマターゼ阻害薬は、アナストロゾール及びレトロゾールなどを含むが、これらに限定されない。
【０５６２】
化学療法は、抗癌剤の使用を含む。
【０５６３】
モノクローナル抗体は、トラスツズマブ（ハーセプチン）を含む。
【０５６４】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用して使用するための、少なくとも１つの追加の治療薬は、以下の１つ以上を含む：アビラテロン；アバレリクス；アドリアマイシン；アクチノマイシン；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アロプリノール；アリトレチノイン；アルトレタミン；アムボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アミノレブリン酸；アミホスチン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アズトマイシン；バチマスタット；塩酸ベンダムスチン；ベンゾデパ；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ビスナフィドジメシラート；ビゼレシン；ブレオマイシン；硫酸ブレオマイシン；ボルテゾミブ；ブレキナー・ナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベティマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼルシン；カペシタビン；セデフィンゴール；セツキシマブ；クロラムブシル；シロレマイシン；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダサチニブ；塩酸ダウノルビシン；ダクチノマイシン；ダルベポエチンアルファ；デシタビン；デガレリクス；デニロイキンジフチトクス；デキソルマプラチン；塩酸デクスラゾキサン；デザグアニン；メシル酸デザグアミン；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エルトロンボパグオラミン；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エポエチンアルファ；エルブロゾール；塩酸エルロチニブ；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；エベロリムス；エキセメスタン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；フォストリエシンナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ゲムシタビン−シスプラチン；ゲムツズマブオゾガミシン；酢酸ゴセレリン；酢酸ヒストレリン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イイモホシン；イブリツモマブチウクセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；インターロイキンＩｌ（組換インターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、（インターフェロンアルファ−２ａ）；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；イクサベピロン；酢酸ランレオチド；ラパチニブ；レナリドミド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；レバミソール；リポソーマルシタラビン；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトキサレン；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；ミトマルシン；マイトマイシンＣ；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ナンドロロンフェンプロピオネート；ネララビン；ニロチニブ；ノコダゾイ；ノフェツモマブ；ノガラマイシン；オファツムマブ；オプレルベキン；オルマプラチン；オキサリプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；パリフェルミン；塩酸パロノセトロン；パミドロネート；ペグフィルグラスチム；ペメトレキセド二ナトリウム；ペントスタチン；パニツムマブ；塩酸パゾパニブ；ペメトレキセド二ナトリウム；プレリキサフォル；プララトレキサート；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルフォスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロクサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；プロマイシン；塩酸プロマイシン；ピラゾフリン；キナクリン；塩酸ラロキシフェン；ラスブリカーゼ；組み換えＨＰＶ２価ワクチン；組み換えＨＰＶ４価ワクチン；リボプリン；ログレチミド；リツキシマブ；ロミデプシン；ロミプロスチム；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；サルグラモスチム；セムスチン；シムトラゼン；シプロイセル−Ｔ；ソラフェニブ；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；リンゴ酸スニチニブ；タリソマイシン；クエン酸タモキシフェン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモゾロミド；テモポルフィン；テムシロリムス；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；サリドマイド；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；塩酸トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ及びＩ  １３１  ヨードトシツモマブ；トラスツズマブ；酢酸トレストロン；トレチノイン；リン酸トリシビリン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バルルビシン；バプレオチド；ベルテポルフィン；ビンブラスチン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボリノスタット；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；ゾレドロン酸；及び塩酸ゾルビシン。
【０５６５】
幾つかの実施形態において、少なくとも１つの追加の化学療法薬は、ほんの一例であるが、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化又は非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、シスプラチンなど白金ベースの化合物、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツズマブ、メトトレキサート、タキソル、テモゾロミド、チオグアニン又はホルモン（抗エストロゲン、抗アンドロゲン、又はゴナドトロピン放出ホルモンアナログ、アルファインターフェロンなどのインターフェロン、ブスルファン又はメルファラン又はメクロレタミンなどの窒素マスタード、トレチノインなどのレチノイド、イリノテカン又はトポテカンなどのトポイソメラーゼインヒビター、ゲフィチニブ又はイマチニブなどのチロシンキナーゼインヒビター、又はアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロン、ドロナビノールを含む、化学療法によって誘発される徴候又は症状を処置するための薬剤から選択される。
【０５６６】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の抗癌剤と併用して投与されるか処方される。幾つかの実施形態において、１つ以上の抗癌剤は、アポトーシス促進剤である。抗癌剤の例は、限定されないが、以下のいずれかを含む：ゴシポール、ゲナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、 腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ  １１−７０８２、ＰＫＣ４１２、又はＰＤ１８４３５２、パクリタキセル、及びパクリタキセルのアナログ。共通の構造特徴として、基礎的なタキサン骨格を有している化合物はまた、安定した微小管によりＧ２−Ｍ期中の細胞を停止させる能力を有することが示されており、本明細書に記載の化合物と併用して癌を治療するのに随意に役立つ。
【０５６７】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用した使用のための抗癌剤のさらなる例は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達のインヒビター、例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ  ４３−９００６、ウォルトマンニン、又はＬＹ２９４００２；Ｓｙｋインヒビター；ｍＴＯＲインヒビター；及び抗体（例えばリツキサン）を含む。
【０５６８】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用した使用のための抗癌剤のさらなる例は、アロマターゼインヒビターを含む。アロマターゼインヒビターは、ステロイド性アロマターゼインヒビター及び非ステロイド性アロマターゼインヒビターを含む。ステロイド性アロマターゼインヒビターは、エキセメスタンを含むが、それに限定されない。非ステロイド性アロマターゼインヒビターは、アナストロゾール、及びレトロゾールを含むがそれらに限定されない。
【０５６９】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用した使用のための、また別の抗癌剤の例は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然物、又は例えば窒素マスタード（例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）などのホルモン、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）、又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含む。代謝拮抗物質の例は、葉酸アナログ（例えばメトトレキサート）、又はピリミジンアナログ（例えば、シタラビン）、プリンアナログ（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）を含むが、これらに限定されない。
【０５７０】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用した使用のための、天然物の例は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）、又は生物学的応答修飾物質（例えば、インターフェロンアルファ）を含むが、それらに限定されない。
【０５７１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と併用した使用のためのアルキル化剤の例は、窒素マスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば，ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど），又はトリアゼン（デカルバジンなど）を含むが、これらに限定されない。
【０５７２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、第２の抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド）、ゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（例えばロイプロリド）と併用して、癌を処置するために使用される。
【０５７３】
癌の処置又は予防のために本明細書に記載された方法及び組成物において使用される、他の薬剤は、白金錯体化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換された尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制剤（例えばミトタン、アミノグルテチミド）を含む。
【０５７４】
安定した微小管によりＧ２Ｍ期中の細胞を停止させることにより作用する抗癌剤の例は、限定されないが、以下の市販されている薬物及び開発中の薬物を含む：エルブロゾール、ドラスタチン１０、ミボブリンイセチオネート、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモリド、ＡＢＴ−７５１、アルトリルチン（アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣなど）、スポンギスタチン（スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８、及びスポンギスタチン９など）、塩酸セマドチン、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ  Ｎ−オキシド、エポチロンＡ  Ｎ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミノエポチロンＢ、２１−ヒドロキシエポチロンＤ、２６−フロオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ、ソブリドチン、硫酸ビンクリスチン、クリプトフィシン５２、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン、オンコシジンＡ１、フィジアノリドＢ、ラウリマライド、ナルコシン、ナスカピン、ヘミアステルリン、バナドセンアセチルアセトネート、インダノシンエロイテロビン（デスメチルエロイテロビン及びデスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ−エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、ジアゾナミドＡ、タッカロノリドＡ、ジオゾスタチン、（−）フェニルアヒスチン、ミオセベリンＢ、リン酸レスベラスタチンナトリウム。
【０５７５】
一つの態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、血栓溶解剤（例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ又は組織プラスミノーゲンアクチベーター）、ヘパリン、チンザパリン、ワルファリン、ダビガトラン（例えばダビガトランエテキシレート）、Ｘａ因子インヒビター（例えばフォンダパリヌクス、ドラパリヌクス、リバロキサバン、ＤＸ−９０６５ａ、オタミキサバン、ＬＹ５１７７１７、又はＹＭ１５０）、チクロピジン、クロピドグレル、ＣＳ−７４７（プラスグレル、ＬＹ６４０３１５）、キシメラガトラン又はＢＩＢＲ  １０４８と併用して同時投与される。
【０５７６】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、抗癌剤及び／又は放射線療法により生じる吐き気又は嘔吐を処置するために、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、抗嘔吐薬と併用して使用される。
【０５７７】
抗嘔吐薬は、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン及びザチセトロンなど）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン又はその他のもの）、ドーパミンアンタゴニスト（限定されないが、ドンペリドン、ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロマジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、メトクロプラミドなど）、抗ヒスタミン剤（限定されないが、シクリジン、ジフェンヒドラミン、ジメンヒドリナート、メクリジン、プロメタジン、ヒドロキシジンなどのＨ１ヒスタミン受容体アンタゴニスト）、カンナビノイド（限定されないが、カンナビス、マリノール、ドロナビノールなど）、及びその他のもの（限定されないが、トリメトベンズアミド；ショウガ、エメトロール、プロポフォールなど）を含むがこれらに限定されない。
【０５７８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、貧血症の処置に有用な薬剤と併用して使用される。そのような貧血症処置剤は、例えば、持続性エリスロポエチン受容体アクチベーター（エポエチン−αなど）である。
【０５７９】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、好中球減少症の処置に有用な薬剤と併用して使用される。好中球減少症の処置に有用な薬剤の例は、限定されないが、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など好中球の産生及び機能を調整する造血成長因子を含むが、これに限定されない。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチムを含む。
【０５８０】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、コルチコステロイドとともに投与される。コルチコステロイドは、以下のものを含むが、これらに限定されない：ベタメタゾン、プレドニゾン、アルクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコルト、デオキシコルチコステロン、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルトン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルクロロロン、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン／コルチゾール、ヒドロコルチゾンアセポネート、ヒドロコルチゾンブテプレート、ヒドロコルチゾンブチレート、ロテプレドノール、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン／プレドニゾロン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、及びウロベタゾール。
【０５８１】
一つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）と併用して哺乳動物に投与される。ＮＳＡＩＤは、以下のものを含むが、これらに限定されない：アスピリン、サリチル酸、ゲンチシン酸、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸コリン、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、カルプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブトン、ケトロラク（ｋｅｔｏｌｏｒａｃ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）トロメタミン、ナプロキセン、オキサプロジン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、メフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ＣＯＸ−２特異的インヒビター（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ＣＳ−５０２、ＪＴＥ−５２２、Ｌ−７４５，３３７及びＮＳ３９８を含むが、これらに限定されない）。
【０５８２】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、鎮痛剤と同時投与される。
【０５８３】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、放射線療法（あるいは放射線治療）と併用して使用される。放射線療法は、電離放射線による、癌及び他の疾患の処置である。放射線療法は皮膚、舌、喉頭、脳、乳房、前立腺、結腸、子宮及び／又は子宮頚部の癌など局所的な固形腫瘍を処置するために随意に使用される。また、それは白血病及びリンパ腫（それぞれ造血細胞及びリンパ系の癌）を処置するためも随意に使用される。
【０５８４】
癌細胞に放射線を送達するための技術は、腫瘍又は体腔に放射性移植片を直接配置するものである。これは、内部放射線治療と呼ばれる（近距離照射療法、組織内照射及び腔内照射は内部放射線治療の種類である）。内部放射線治療の使用により、放射線量は小さな範囲に集中し、患者は数日間入院する。内部放射線治療は、舌、子宮、前立腺、結腸及び子宮頚部の癌に対して頻繁に使用される。
【０５８５】
用語「放射線療法」又は「電離放射線」は、α、β、及びγ放射線及び紫外線を含むが、これらに限定されずに、放射線の全ての形態を含む。
【０５８６】
キット／製品
本明細書に記載される治療上の適用での使用のために、キット及び製品もまた本明細書に記載される。そのようなキットは、バイアル、チューブ及びその同種の１つ以上の入れ物を収容するように仕切られている運搬器具、パッケージ又は入れ物を含み、これらの入れ物の各々は、本明細書中に記載の方法で使用される、個別の要素の１つを含む。適切な入れ物は、例えば、ボトル、バイアル、シリンジ、及び試験管を含む。入れ物は、例えば、ガラス又はプラスチックなどの任意の許容可能な素材から形成される。
【０５８７】
例えば、入れ物は、本明細書に記載の化合物を１つ以上含み、随意に、組成物中、又は本明細書に記載の別の薬剤と併用して含むことが出来る。入れ物は滅菌したアクセスポートを随意に有する（例えば、入れ物は静脈注入用の溶液バッグ又は皮下注入針で貫通可能なストッパーを備えるバイアルである）。そのようなキットは、識別記載、又はラベル、又は本明細書中に記載の方法での使用に関する取扱説明書とともに化合物を含む。
【０５８８】
キットは、典型的には１つ以上の追加の入れ物を含み、各入れ物は、本明細書に記載の化合物の使用に関する商業的観点及びユーザーの観点から望ましい１以上の様々な材料（随意に濃縮形態である試薬、及び／又は器具）を備える。そのような材料の限定しない例は、限定されないが、緩衝剤、希釈剤、フィルター、注入針、シリンジ、内容物及び／又は使用に関する指示が載っている運搬器具、パッケージ、入れ物、バイアル及び／又はチューブのラベル、及び使用説明書を含む添付文書を含む。一連の取扱説明書も典型的に含まれるだろう。
【０５８９】
ラベルは、随意に、入れ物の表面にあるか、入れ物と一体となって存在する。ラベルを形成している文字、数字、又は他の字体が入れ物本体に取り付けられたり、成形されたり、又はエッチングされた場合、ラベルは随意に入れ物の表面にあり、また、ラベルが、添付文書として、入れ物を保持する容器（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）又は運搬器具（例えば、パッケージインサート）の内部に存在する場合、ラベルは入れ物と一緒についていてもよい。ラベルは、内容物が具体的な治療上の適用のために用いられることを示すために随意に使用される。ラベルは、本明細書に記載の方法などでの、内容物の使用についての指示を随意に示す。
【実施例】
【０５９０】
これらの実施例は、例示目的でのみ提供され、本明細書に提供される請求項の範囲を制限するものではない。
【０５９１】
実施例１：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１）の調製
【０５９２】
【化７１】
0005903435.tif 000129
【０５９３】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム、及びＮ２インレットを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（１０１ｍＬ）を加えた。この溶液に対して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３ｍＬ、２５３．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、その後、ＰＰＴＳ（１．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で４８時間撹拌した。ＴＬＣが完了した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の０乃至１０％酢酸エチル）、浅黄色油として表題化合物（１３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１５０（ｍ，２Ｈ）。
【０５９４】
実施例２：５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２）の調製
【０５９５】
【化７２】
0005903435.tif 000130
【０５９６】
工程１：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール
【０５９７】
【化７３】
0005903435.tif 000131
【０５９８】
２５０ｍＬの圧力管に、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１１．９ｇ、４２．３ｍｍｏｌ；中間体１）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１．４８ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ／トリエチルアミン（５：１、８５ｍＬ）を加えた。この混合物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、次にトリメチルシリルアセチレン（９ｍＬ、６３．５ｍｍｏｌ）を加えた。圧力管を密閉し、８０℃で２日間加熱した。ＬＣＭＳが完了した後、反応混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）とともにセライト（登録商標）によってろ過した。ろ液を濃縮し、次の工程で直接使用される未精製の生成物を得た。ＬＣＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９９】
注：この反応を使用して調製されるこの化合物及び他の化合物のために、代替的な手順が、トリエチルアミンのようなアミン、又は単一の溶媒としてピリジンを使用して用いられた。
【０６００】
工程２：５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６０１】
【化７４】
0005903435.tif 000132
【０６０２】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール（１２．６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液に、固形のＫ２ＣＯ３（０．５８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として生じた混合物を、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣが完了した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の０乃至１０％酢酸エチル）、浅黄色固形物として表題化合物（４．７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０６０３】
実施例３：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３）の調製
【０６０４】
【化７５】
0005903435.tif 000133
【０６０５】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ；中間体２）及び無水のＴＨＦ／ＴＭＥＤＡ（９：１、９３ｍＬ）を加えた。この溶液をＩＰＡ／ドライアイス槽中で−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１７．４ｍＬ溶液、２７．８４ｍｍｏｌ）を１５分にわたって滴下的に加えた。結果として生じた混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、次に、ヨードエタン（２．２３ｍＬ、２７．８４ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下的に加えた。混合物を、室温まで徐々に暖め、１時間撹拌し、次に４０℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳが完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し（ヘキサン中の０乃至１０％酢酸エチル）、浅黄色固形物として表題化合物（１．４２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
注：この反応を使用してこの化合物及び他の化合物を調製するために、リチウムが０℃のＴＨＦ内で塩基として用いられ、その後還流でハロゲン化アルキルによるアルキル化された。
【０６０７】
実施例４：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（中間体４）の調製
【０６０８】
【化７６】
0005903435.tif 000134
【０６０９】
工程１：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【０６１０】
【化７７】
0005903435.tif 000135
【０６１１】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（４．５ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）及び無水のジクロロメタン（１１４ｍＬ）を加えた。この容器に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．３ｍＬ、１１３．６ｍｍｏｌ）を室温で一度に加え、その後ＰＰＴＳ（０．５７ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。完成した後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。該未精製の生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の０乃至１０％酢酸エチルで溶出し、透明な油として表題化合物（３．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１９８［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０６１２】
工程２：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【０６１３】
【化７８】
0005903435.tif 000136
【０６１４】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．８７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６２ｍＬ）を加えた。この混合物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気した。トリメチルシリルアセチレン（３．５ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。完成した後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）によってろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し、濃縮した。未精製の生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出し、浅黄色油として表題化合物（３．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：２１６［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０６１５】
工程３：５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【０６１６】
【化７９】
0005903435.tif 000137
【０６１７】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（５９ｍＬ）中の１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（３．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液に、固形のＫ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。結果として生じた混合物を、室温で５時間撹拌した。反応物をＴＬＣでモニターした。完成した後、反応混合物をろ過し、濃縮し、原料を得た。この未精製の生成物を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出し、浅黄色固形物として表題化合物（２．６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：１４４［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０６１８】
工程４：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
【０６１９】
【化８０】
0005903435.tif 000138
【０６２０】
磁気スターラーバー、ゴムセプタム及びＮ２インレットを備えた２００ｍＬ丸底フラスコに、５−エチニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及び無水のＴＨＦ（１１０ｍＬ）を加えた。その後、この溶液を、氷槽中で０℃まで冷却した。その後、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ、２７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分にわたって滴下的に加えた。結果として生じた反応混合物を、０℃で１時間攪拌した。０℃のこの混合物に、ヨードエタン（４．４ｍＬ、５５ｍｍｏｌ））を５分にわたって滴下的に加えた。該混合物を、室温まで徐々に暖め、１時間撹拌し、次に、還流で一晩加熱した。反応物をＬＣＭＳでモニターした。完成した後、反応混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機物を、水（１００ｍｌ）で洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過し、濃縮し、未精製の生成物を得た。この原料を、シリカゲルカラム上で精製し、ヘキサン中の５％酢酸エチルで溶出し、浅黄色油として表題化合物（１．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ， １Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３６（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｔ，３Ｈ）ＬＣＭＳ：１７２［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０６２１】
中間体１乃至４に関して概説された手順に従って、既知の出発物質又は市販の出発物質から表２内の中間体を調製した。
【０６２２】
【表２−１】
0005903435.tif 000139
【０６２３】
【表２−２】
0005903435.tif 000140
【０６２４】
実施例５：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１５）の調製
【０６２５】
【化８１】
0005903435.tif 000141
【０６２６】
工程１：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾール
【０６２７】
【化８２】
0005903435.tif 000142
【０６２８】
５−ブロモ−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９１５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ；中間体１に関して概説された手順に従って５−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−インダゾールから調製された）、ヨウ化銅（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラクロロパラジウム酸ナトリウム（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１−フェニル−１Ｈ−インドール（１２８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ：Ｈ２Ｏ（９：１、１０ｍＬ）の混合物を、３回の真空／窒素サイクルにより脱気した。反応物にエチニルトリメチルシランを加え、混合物を８０℃で９０分間加熱し、次に、室温まで冷却した。反応混合物を、セライト（登録商標）によってろ過し、セライト（登録商標）を酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を洗浄し（２×５０ｍＬ  飽和（ｓａｔ’ｄ）ＮａＨＣＯ３）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧化で濃縮した。原料をシリカゲルカラム上で精製し、所望の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２９】
工程２：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６３０】
【化８３】
0005903435.tif 000143
【０６３１】
中間体２（工程２）及び中間体３に関して概説された手順に従って、４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｑ，２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。
【０６３２】
中間体１５に関して概説された手順に従って、５−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インダゾールから表３内の中間体を調製した。
【０６３３】
【表３】
0005903435.tif 000144
【０６３４】
実施例６：５−（シクロプロピルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１７）の調製
【０６３５】
【化８４】
0005903435.tif 000145
【０６３６】
１Ｌの３首丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３１．２ｇ、１１１ｍｍｏｌ；中間体１）及びトリエチルアミン（５００ｍＬ）を加えた。フラスコを、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、その後、Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、３つの真空／Ｎ２サイクルで再び脱気した。次に、エチニルシクロプロパン（トルエン中の７０％、２０．９ｇ、２２２ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１：１００−１：２０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でさらに精製し、表題化合物（２７．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，３Ｈ），０．９２−０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．７３（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３７】
実施例７：５−（４−メチルｐｅｎｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体１８）の調製
【０６３８】
【化８５】
0005903435.tif 000146
【０６３９】
トリエチルアミン（３０ｍＬ）中の５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ；中間体１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２０３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルｐｅｎｔ−１−ｙｎｅ（２．２３ｇ、２７．８ｍｍｏｌをＮ２雰囲気化で加えた。結果として生じた混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過した。ろ液を、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至１０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーにより精製し、黄色固形物として表題化合物（２．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｄ，２Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）ＬＣＭＳ：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
実施例８：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｏｌ（中間体１９）の調製
【０６４１】
【化８６】
0005903435.tif 000147
【０６４２】
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４．０ｇ、５０ｍｍｏｌ；中間体１）及びトリエチルアミン（３００ｍＬ）を加えた。フラスコを、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、その後Ｎ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３．５ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、３つの真空／Ｎ２サイクルで再び脱気した。Ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｏｌ（８．４ｇ、１５０ｍｍｏｌ）をシリンジによって加え、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、溶媒を蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（１：１００−１：２０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上でさらに精製し、表題化合物（１１．１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），３．８９−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例９：４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（中間体２０）の調製
【０６４４】
【化８７】
0005903435.tif 000148
【０６４５】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１７．０ｇ、６０．７ｍｍｏｌ；中間体１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．８０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１７０ｍＬ）の混合物に、ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（６．８０ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。結果として生じた混合物を、Ｎ２雰囲気下において８０℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の３０乃至５０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（８．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，１Ｈ）、４．９０（ｂｒ，１Ｈ）、３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｔ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，２Ｈ）、２．４８−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
実施例１０：５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２１）の調製
【０６４７】
【化８８】
0005903435.tif 000149
【０６４８】
工程１：４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン
【０６４９】
【化８９】
0005903435.tif 000150
【０６５０】
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の３−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３１．３ｇ、０．１７６ｍｏｌ）を１０℃で複数回で加えた。結果として生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。完了した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）を、１０℃で反応混合物へゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄して、表題化合物（２０ｇ）を得て、該表題化合物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．０８（ｔ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ，２Ｈ），１．９８（ｄ，３Ｈ）。
【０６５１】
工程２：５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０６５２】
【化９０】
0005903435.tif 000151
【０６５３】
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（６００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルアニリン（２０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（８．１ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。結果として生じた混合物を、室温で４時間撹拌した。完了した後、ｐＨが７乃至８になるまで、水性ＮａＯＨ（５０％）を反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至４０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（１６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５８（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ），７．３８ （ｄ，１Ｈ）。
【０６５４】
工程３：５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６５５】
【化９１】
0005903435.tif 000152
【０６５６】
乾燥したジクロロメタン（１０００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２３ｇ、０．２８ｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（２．２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物を、その温度で一晩攪拌した。完了した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を、反応混合物へゆっくりと加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中０乃至２％のＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、次に石油エーテルから再結晶化させ、表題化合物（５５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５７】
実施例１１：５−（シクロプロピルエチニル）−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２２）の調製
【０６５８】
【化９２】
0005903435.tif 000153
【０６５９】
高圧チューブ内で、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（８．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ；中間体２１）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３．７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３０ｍＬ）の混合物を、真空／窒素の３つのサイクルにより脱酸素化した。エチニルシクロプロパン（８．９ｇ、１３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。チューブを密閉し、反応混合物を１２０℃で６３時間加熱した。完了した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）を通してろ過した。ろ液を真空内で濃縮し、残留物をシリカゲル（石油エーテル中の０乃至１０％酢酸エチル）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（４．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，３Ｈ），０．９３−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９−０．７４（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
中間体１７乃至２０及び２２に関して概説された手順に従って、中間体１（あるいは４−ブロモ異性体）から表４内の中間体を調製した。
【０６６１】
【表４】
0005903435.tif 000154
【０６６２】
実施例１２：５−（４−クロロｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体２９）の調製
【０６６３】
【化９３】
0005903435.tif 000155
【０６６４】
乾燥したピリジン（１０ｍＬ）中の４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ；中間体２０）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で滴下的に加えた。結果として生じた溶液を、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物を真空内で濃縮した。残留物を氷水へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル中の０乃至２０％ＥｔＯＡｃ）上でさらに精製し、表題化合物（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｔ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），２．４１−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
実施例１３：５−（３，３−ジフルオロｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３０）の調製
【０６６６】
【化９４】
0005903435.tif 000156
【０６６７】
工程１：３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）プロピオルアルデヒド
【０６６８】
【化９５】
0005903435.tif 000157
【０６６９】
５００ｍＬの３首丸底フラスコに、３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｏｌ（１１．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ；中間体１９）、ジクロロメタン（３００ｍＬ）、及びＭｎＯ２（３８．４ｇ、４４２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を、室温で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をろ過した。ろ液を、無水の硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（１：１００−１：２０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（６．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９１−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ）,１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７０】
工程２：５−（３，３−ジフルオロｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６７１】
【化９６】
0005903435.tif 000158
【０６７２】
５００ｍＬの丸底フラスコに、乾燥したジクロロメタン（２００ｍＬ）、トリエチルアミン・３ＨＦ（８．０６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）、及びＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（８．６１ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。結果として生じた溶液を室温で１０分間撹拌した。３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）プロピオルアルデヒド（３．２１ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を混合物へ加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（１：１００−１：２０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（１．７１ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ），６．９９（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
実施例１４：５−（４−フルオロｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３１）の調製
【０６７４】
【化９７】
0005903435.tif 000159
【０６７５】
乾燥したジクロロメタン（２５ｍｌ）中の、４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ；中間体２０）の溶液に、トリエチルアミン・３ＨＦ（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を、室温で３０分間撹拌した。完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）をゆっくりと加えることによって、反応溶液を中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル中０乃至２０％のＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，２Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ）ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
実施例１５：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３２）の調製
【０６７７】
【化９８】
0005903435.tif 000160
【０６７８】
工程１：５−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０６７９】
【化９９】
0005903435.tif 000161
【０６８０】
ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（４０ｍＬ）中の，４−ヨード−２−メチルアニリン（１．０９ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮＯ２（０．３９ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）及び水（１ｍＬ）を１０℃で加えた。結果として生じた混合物を、室温で６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（石油エーテル中の０乃至４０％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（０．９０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１３．２３（ｂｒ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）。
【０６８１】
工程２：５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６８２】
【化１００】
0005903435.tif 000162
【０６８３】
乾燥したジクロロメタン（２０ｍｌ）中の、５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（０．９０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。結果として生じた混合物を一晩撹拌した。完了した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を、反応混合物へゆっくりと加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至５％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーにより精製し、表題化合物（１．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），５．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，２Ｈ）。
【０６８４】
工程３：１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（３，３，３−トリフルオロｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６８５】
【化１０１】
0005903435.tif 000163
【０６８６】
無水のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、３．２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロｐｒｏｐ−１−ｅｎｅ（０．５５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。結果として生じた混合物を、その温度で１５分間撹拌し、その後ＺｎＣｌ２（エチルエーテル中で１Ｍ、６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、その後室温で３０分間撹拌した。５−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２雰囲気下において８０℃で６時間加熱した。完了した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）でクエンチし、次に、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至２０％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（２９９ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），５．９１（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８７】
実施例１６：５−（４−クロロｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３３）の調製
【０６８８】
【化１０２】
0005903435.tif 000164
【０６８９】
工程１：４−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ
【０６９０】
【化１０３】
0005903435.tif 000165
【０６９１】
５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．８０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、中間体２１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５０ｍＬ）の混合物に、ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（２．０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。結果として生じた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（石油エーテル中の０乃至２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物（２．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），２．４８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
工程２：５−（４−クロロｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０６９３】
【化１０４】
0005903435.tif 000166
【０６９４】
ピリジン（５０ｍＬ）中の、４−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（４．６ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（１０．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌した。完了した後、反応溶液を水（２５０ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル中０乃至１０％のＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物（２．６２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），２．９８（ｔ，１Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ）， ２．０６−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９５】
実施例１７： ４−フルオロ−５−（４−フルオロｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３４）の調製
【０６９６】
【化１０５】
0005903435.tif 000167
【０６９７】
乾燥したジクロロメタン（１００ｍｌ）中の、４−（４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−３−ｙｎ−１−ｏｌ（３．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ；中間体３３、工程１）の溶液に、トリエチルアミン・３ＨＦ（７．６ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（８．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌した。完了した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）をゆっくりと加えることによって反応溶液を中和した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中ｎｏ０乃至２０％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、次に石油エーテルから再結晶化させ、表題化合物（１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２７（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ），５．８９（ｄｄ，１Ｈ），４．６０（ｄｔ，２Ｈ），３．９１−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｔ，２Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
実施例１８：５−（３−メトキシｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体３５）の調製
【０６９９】
【化１０６】
0005903435.tif 000168
【０７００】
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、０．４２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−１−ｏｌ（１．０１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ；中間体１９）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、ヨードメタン（１．６７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、氷水（１００ｍＬ）へ注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムにより乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：３０）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（０．７１４ｇ、収率６７．３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ， １Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４５（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．８３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．７６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５５（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０１】
中間体１９、２０及び３５に関して概説された手順に従って、中間体１から表５内の中間体を調製した。
【０７０２】
【表５】
0005903435.tif 000169
【０７０３】
実施例１９：Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（中間体３９）の調製
【０７０４】
【化１０７】
0005903435.tif 000170
【０７０５】
３Ｌの３首丸底フラスコに、（トリメチルシリル）アセチレン（１１６ｇ、１．１９ｍｏｌ）及び乾燥したＴＨＦ（４００ｍＬ）を加えた。溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ヘキサン中のブチルリチウム（２．５Ｍ、５００ｍＬ、１．２５ｍｏｌ）を２時間にわたって滴下的に加えた。結果として生じた混合物を１０分間０℃まで暖め、次に、−７８℃まで再度冷却した。ＨＭＰＡ（２３４ｇ、１．３１ｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。この溶液に、ヨードエタン（２００ｇ、１．２８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温に温まることを可能にし、一晩撹拌した。完了した後、反応混合物を水（４ｘ６００ｍＬ）、その次にブライン（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水の硫酸ナトリウムにより乾燥させ、ろ過した。ヘキサン及びＴＨＦを７５乃至１１０℃で蒸留して取り除いた。Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシランを１２５乃至１３５℃の間で蒸留し、９１ｇの無色の液体（６１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２０  （ｑ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ），０．１１（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０８．８，８３．３，１３．７，１３．４，  ０．０．
【０７０６】
実施例２０：中間体３の代替的な調製
【０７０７】
【化１０８】
0005903435.tif 000171
【０７０８】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３９．６ｇ、０．１４２ｍｏｌ；中間体１）、Ｃｓ２ＣＯ３（６０．０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．３５ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．９３ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ（１６０ｍＬ）の混合物を、３回の真空／窒素サイクルにより脱気した。Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（２３．２ｇ、１８４ｍｍｏｌ；中間体３９）加え、結果として生じた混合物をＮ２下において８０℃で５時間加熱した。ＬＣＭＳが完了した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、次にろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１Ｌの石油エーテル；次に１ＬのＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５０；その次に、副産物が洗い落とされるまで、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／３０；その後生成物を収集するためにＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）を使用して、シリカゲルカラム（３００−４００メッシュ、直径２０ｃｍ及び高さ１５ｃｍ）上で精製し、黄色の油（３３ｇ）が得られ、この油は時間がたつと４℃の冷蔵庫内で凝固した。結果として生じた固形物を、石油エーテル（２００ｍＬ、次に３×５０ｍＬ）でさらに洗浄し、オフホワイトの固形物としての表題化合物（２６ｇ、７３％）を得た。
【０７０９】
実施例２１：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４０）の調製
【０７１０】
【化１０９】
0005903435.tif 000172
【０７１１】
窒素を、５−ブロモ−４−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１９．７ｇ、６５．９ｍｍｏｌ；中間体２１）及びＤＭＡ（６０ｍＬ）の溶液へ泡立たせて入れた。５分後、ＣｕＩ（１．２５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．４８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．６６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４．３ｇ、１０５．４ｍｍｏｌ）及びｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（１１．６ｇ、９２．３ｍｍｏｌ；中間体３９）を、Ｎ２による泡立ちを継続させながら、連続的に加えた。反応混合物をＮ２下において８０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、次にろ過した。ろ液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（１：３０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、白色固形物として表題化合物（１５．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，１Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１２】
実施例２２：１−（５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル）エタノン（中間体４１）の調製
【０７１３】
【化１１０】
0005903435.tif 000173
【０７１４】
工程１：１−（５−ヨード−１Ｈ−インドル−１−イル）エタノン
【０７１５】
【化１１１】
0005903435.tif 000174
【０７１６】
５−ヨード−１Ｈ−インドル（５３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４６ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．８１ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）、及び１，２−ジクロロエタン（５．５ｍＬ）の溶液を、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、洗浄し（５０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ、次に５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物（６００ｍｇ、９６％）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０７１７】
工程２：１−（５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１Ｈ−インドル−１−イル）エタノン
【０７１８】
【化１１２】
0005903435.tif 000175
【０７１９】
ＴＢＡＦ（３．５６ｍＬ、０．５Ｍ  ＴＨＦ、１．７８ｍｍｏｌ）の脱気した（３ｘ真空／窒素サイクル）の溶液に、ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ；中間体３９）を加えた。１−（５−ヨード−１Ｈ−インドル−１−イル）エタノン（２５４ｍｇ、０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（６９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を含む反応容器へ移す前に、前記溶液を室温で数分間撹拌した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、その次に５０ｍＬのブライン）、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、オレンジ色の油として表題化合物（１８０ｍｇ、９６％）を回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
【０７２０】
実施例２３：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４２）の調製
【０７２１】
【化１１３】
0005903435.tif 000176
【０７２２】
工程１：４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン
【０７２３】
【化１１４】
0005903435.tif 000177
【０７２４】
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の、３−クロロ−２−メチルアニリン（３０ｇ、０．２１２ｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４５．２ｇ、０．２５４ｍｏｌ）を１０℃で複数回で加えた。結果として生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。完了した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５００ｍＬ）を、１０℃で反応混合物へゆっくりと加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を石油エーテルで洗浄し、表題化合物（３０ｇ）を得て、該表題化合物をさらなる精製をせずに次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｄ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），３．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。
【０７２５】
工程２：５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール
【０７２６】
【化１１５】
0005903435.tif 000178
【０７２７】
酢酸（４５０ｍＬ）中の、４−ブロモ−３−クロロ−２−メチルアニリン（１１ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（５．４ｇ、７８．３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。結果として生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。完了した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を石油エーテルとともに粉砕すると、黄色固形物として表題化合物（４．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）７．６２（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ）。
【０７２８】
工程３：５−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７２９】
【化１１６】
0005903435.tif 000179
【０７３０】
乾燥したジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール（８．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（８．７２ｇ、０．１０４ｍｏｌ）の混合物に、室温でｐ−ＴｓＯＨ（０．６５７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた混合物を室温で一晩撹拌した。完了した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。有機層を分離させ、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至３％ＥｔＯＡｃ）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（８．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（Ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０７３１】
工程４：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７３２】
【化１１７】
0005903435.tif 000180
【０７３３】
２０ｍＬのマイクロ波管内で、トリエチルアミン（６ｍＬ）を通して窒素によって１０分間泡立たせた。５−ブロモ−４−クロロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．００ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（３．７０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、窒素の雰囲気下で加え、窒素の泡立ちをさらに５分間継続した。次に、Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（１．８０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ；中間体３９）を加え、すぐにチューブを密閉した。反応混合物をマイクロ波リアクター内において１２０℃で３時間加熱した。これらの反応物（１回の反応当たり４×２ｇスケール）の４つを結合させ、水（１００ｍｌ）と混合させ、酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０乃至３％酢酸エチル）上でカラムクロマトグラフイーによって精製し、表題化合物（４．５ｇ、９０％）を得て、該表題化合物を石油エーテル（８ｍＬ）とともに粉砕した。固形物を収集し、乾燥させ、浅黄色の粉末（３．５ｇ）を得た。この粉末を酢酸エチル（２ｍｌ）から再結晶化させ、浅黄色の結晶として純粋な表題化合物（３．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，１Ｈ），３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｑ，２Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７０（ｍ，  １Ｈ），１．６０−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３４】
実施例２４：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル（中間体４３）の調製
【０７３５】
【化１１８】
0005903435.tif 000181
【０７３６】
工程１：５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド
【化１１９】
0005903435.tif 000182
【０７３７】
Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍｌ）中の２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（４２ｇ、０．２９６ｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（６３ｇ、０．３５４ｍｏｌ）が、６０℃で３０分間３つの部分に追加された。結果として生じる混合物を、Ｎ２の下で、この温度で６時間加熱した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：反応混合物を氷水に注いだ。石油エーテル（３００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。有機層を分離し、水層を石油エーテル（３００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−０．５−％のＥｔＯＡｃ）のカラムクロマトグラフイーによって精製し、５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１７．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ、１Ｈ）。
【０７３８】
工程２：（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドＯメチル・オキシム
【０７３９】
【化１２０】
0005903435.tif 000183
【０７４０】
ＤＭＥ（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（１７．３８ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、Ｏ−塩酸メチルヒドロキシルアミン（７．２３ｇ、８６．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、９４．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で１４時間加熱した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：反応混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をシリカゲル（石油エーテル中の０−２％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製して、（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドＯメチル・オキシム（１９．６５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０７４１】
工程３：５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
【０７４２】
【化１２１】
0005903435.tif 000184
【０７４３】
（Ｅ）−５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドＯメチル・オキシム（１９．６５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水化物（８０ｍＬ）および乾燥したＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物を、９０℃で８４時間加熱した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：有機溶媒を蒸発させ、結果として生じる混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０−２０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、白色固形物（９．３ｇ）として、５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１３．８３（ｂｒ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）
【０７４４】
工程４：５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル
【０７４５】
【化１２２】
0005903435.tif 000185
【０７４６】
乾燥したジクロロメタン（１００ｍｌ）中の５−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル（９．３ｇ、４３．２６ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．３６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（４２４ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、室温で加えた。結果として生じる混合物を一晩撹拌した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：飽和している水溶性のＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）を、反応混合物にゆっくり加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０〜１０％  ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、淡黄色固形物として５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾルを得た（７．８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．０７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．３３（ｍ、１Ｈ）
【０７４７】
工程５：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル
【０７４８】
【化１２３】
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【０７４９】
窒素を、５−ブロモ−７−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル（７．５ｇ、２５．３３ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（１００ｍｌ）の溶液中に泡立たせた。５分後、ＣｕＩ（２４１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２８４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（７０４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８９ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）及びｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（４．４６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ；中間体３９）を加え、連続的にＮ２バブリングを行った。結果として生じる反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。混合物は、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、ブライン（３ｘ５０ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（１：３０  ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、黄色固形物として純粋生成物（３．６ｇ）と、不純生成物（２ｇ；さらに精製して追加的に１．４７ｇを得た）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６０）（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３４（ｍ、１H）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、２．０７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５０】
実施例２５：ｔｅｒｔ−ブチる−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−カルボキシラート（中間体４４）の調製
【０７５１】
【化１２４】
0005903435.tif 000187
【０７５２】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−ヨード−１Ｈ−インドル−１−カルボキシラート
【０７５３】
【化１２５】
0005903435.tif 000188
【０７５４】
ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の７−フルオロ−５−ヨード−１Ｈ−インドル（６５１ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２ｘ２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および２５のｍＬブライン）、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題の化合物（７８０ｍｇ、８６％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、１Ｈ）、１．５９（ｓ、９Ｈ）。
【０７５５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドル−１−カルボキシラート
【０７５６】
【化１２６】
0005903435.tif 000189
【０７５７】
ＴＢＡＦ（４．０ｍＬ、０．５ＭのＴＨＦ、２．００ｍｍｏｌ）の脱気した（３ｘ真空／窒素循環）溶液に、ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（２６７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ；中間体３９）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチル７−フルオロ−５−ヨード−１Ｈ−インドル−１−カルボキシラート（３６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を含有する反応槽へ移す前に、その溶液が数分間室温で撹拌した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、洗浄し（５０ｍＬ水、ついで、５０ｍＬブライン）、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製し、褐色油（２６０ｍｇ、９１％）として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）、δ７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、２．５１（ｑ、２Ｈ）、１．６８（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）。
【０７５８】
実施例２６：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル（中間体４５）の調製
【０７５９】
【化１２７】
0005903435.tif 000190
【０７６０】
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル
【０７６１】
【化１２８】
0005903435.tif 000191
【０７６２】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル（１０．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ；中間体１）、酢酸（４ｍｌ）、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（２５．３ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１００  ｍＬ）の混合物を、２時間Ｎ２下で還流した。その反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチル（４２０ｍＬ）で希釈し、ついで、水（２７０ｍＬ）により洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：２０）中でＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルカラムにより精製し、黄色固形物として表題の化合物（６．０ｇ、収量７８．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）。
【０７６３】
工程２：５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７６４】
【化１２９】
0005903435.tif 000192
【０７６５】
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾル（６．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（５３０．７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間室温で撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（３７０ｍＬ）で希釈し、水（２３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：１００〜１：１５）中でＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、黄色の固形物（６．２ｇ、収量７４．３％）としての表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、５．７６（ｄｄ、１Ｈ）、３．８４−３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．６４（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．４７（ｍ、２Ｈ）。
【０７６６】
実施例２７：５−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４６）の調製
【０７６７】
【化１３０】
0005903435.tif 000193
【０７６８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．２ｇ、２０．７ｍｍｏｌ；中間体４５）、ＤＭＡ（２０ｍｌ）、ＣｕＩ（３９３．３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４６５．０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０．８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イルトリメチルシラン（３．４ｇ、２６．９ｍｍｏｌ；中間体３９）を順に入れ、同時に、その溶液を通してＮ２を泡立たせ。結果として得られた反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物はＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液の有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：３０）中でＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、黄色の固形物としての表題の化合物（３．９ｇ、収量６９．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７６−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、５．７９（ｄｄ、１Ｈ）、３．８８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｑ、２Ｈ）、２．２４−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６９】
実施例２８：５−（３−シクロプロピルプロプ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４７）の調製
【０７７０】
【化１３１】
0005903435.tif 000194
【０７７１】
工程１：（３−シクロプロピルｐｒｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）トリメチルシラン
【０７７２】
【化１３２】
0005903435.tif 000195
【０７７３】
５００のｍＬの３−首丸底フラスコに、（トリメチルシリル）アセチレン（１５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）および乾燥したＴＨＦ（７５ｍＬ）を入れた。その溶液を−７８℃に冷却し、ヘキサン（２．５Ｍ、７５ｍＬ、１８８ｍｍｏｌ）中のｎ−ブチルリチウムの溶液を、３０分間滴下的に加えた。結果として生じる混合物は１０分間０℃で撹拌し、ついで、−７８℃に再び冷却した。ＨＭＰＡ（４０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７８℃で３０分間撹拌した。その後、（ブロモメチル）シクロプロパン（２０．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温まで暖めて、一晩攪拌した。完成後、反応混合物を、水（４ｘ１００ｍＬ）およびブライン（２ｘ１００ｍＬ）により順に洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。ヘキサンとＴＨＦを、ついで７５〜１１０℃で蒸留し、その後１３８〜１４２℃で蒸留して表題の化合物（１２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．２７（ｄ、２Ｈ）、０．９１−０.８４（ｍ、１Ｈ）、０．４３−０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．１９−０．１４（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０７７４】
工程２：５−（３−シクロプロピルｐｔｏｐ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【０７７５】
【化１３３】
0005903435.tif 000196
【０７７６】
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ；中間体１）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ（１１．２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、３−シクロプロピルプロプ−１−ｙｎ−１−イル）トリメチルシラン（７．９ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で追加された。結果として生じる混合物を、Ｎ２下で８０℃で１６時間撹拌した。完成後、反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（石油エーテル中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）上のカラムクロマトグラフイーによって精製し、黄色の固形物として表題の化合物（３．４ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．０６−０.９６（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０.４６（ｍ、２Ｈ）、０．３０−０.２５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７７】
実施例２９：（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（中間体４８）の調製
【０７７８】
【化１３４】
0005903435.tif 000197
【０７７９】
工程１：（６−クロロｈｅｘ−１−ｙｎ−１−イル）トリメチルシラン
【０７８０】
【化１３５】
0005903435.tif 000198
【０７８１】
−７８℃で無水Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）中の６−クロロヘキサ−１−ｙｎ−（１００ｍＬ、９４．６ｇ、０．８２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍのヘキサン中、３６０ｍＬ、０．９０ｍｏｌ）を４０分間加えた。結果として生じる混合物を、−７８℃で３０分間攪拌した。クロロトリメチルシラン（１２５ｍＬ、１．０ｍｏｌ）が、ついで加えた。混合物を、室温まで暖めて、濾過した。反応混合物を、室温で飽和している水溶性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）で慎重にクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ２００ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、ブライン（２００ｍＬ）により洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥しそして真空内で濃縮して、表題の化合物（１４４ｇ、収量９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．６５（ｔ、２Ｈ）、２．２５（ｔ、２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．１２（ｓ、９Ｈ）。
【０７８２】
工程２：（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン
【０７８３】
【化１３６】
0005903435.tif 000199
【０７８４】
０℃で無水ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のジイソプロピルアミン（１５３ｇ、１．５２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６０８ｍＬ、１．５２ｍｏｌ）を滴下的に加えた。その混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで、−７８℃まで冷却した。この混合物に、無水のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（６−クロロｈｅｘ−１−ｙｎ−１−イル）トリメチルシラン（１４４ｇ、０．７６ｍｏｌ）の溶液を滴下的に加えた。結果として生じる混合物を、室温まで暖め、１６時間攪拌した。反応混合物を、飽和している水溶性のＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）で室温まで慎重にクエンチし、ついで、ペンタン（２ｘ２００ｍＬ）により抽出した。結合した有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥した。溶媒は回転蒸発装置により蒸発させた。残留物を１６０−１６２℃／７６０Ｔｏｒｒで蒸留し、無色の液体として表題の化合物（８１ｇ、収量７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ３．０５−３.０１（ｍ、１Ｈ）、２．２６−２.２０（ｍ、２Ｈ）、２．１７−２.１０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ、２Ｈ）、０．１１（ｓ、９Ｈ）。
【０７８５】
実施例３０：５−（シクロブチルエチニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（中間体４９）の調製
【０７８６】
【化１３７】
0005903435.tif 000200
【０７８７】
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（６．８ｇ、２４．２ｍｍｏｌ；中間体１）、ＤＭＡ（３０ｍｌ）、ＣｕＩ（０．４６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．３５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．２ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）および（シクロブチルエチニル）トリメチルシラン（５．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ；中間体４８）をが、順に入れ、同時にＮ２を混合により泡立たせた。結果として生じる混合物を、Ｎ２雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈し、濾過した。濾液の有機層が分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、ブライン（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル中で０−１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、黄色の油として表題の化合物（４．８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、１Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．３０−３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．０３−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．５５（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８８】
表６の中間体を、中間体４９のために概説された手順に従って、中間体４５及び４８から調製した。
【０７８９】
【表６】
0005903435.tif 000201
【０７９０】
実施例３１：３−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−メトキシベンゾフラン（中間体５１）の調製
【０７９１】
【化１３８】
0005903435.tif 000202
【０７９２】
工程１：７−メトキシベンゾフラン−３−イル・トリフルオロメタンスルフォナート
【０７９３】
【化１３９】
0005903435.tif 000203
【０７９４】
トリフルオロメタンスルホン無水物（４．６ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）は、−２０℃で７−メトキシベンゾフラン−３（２Ｈ）−ｏｎｅ（１．８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）の溶液に滴下的に加えた。結果として生じる混合物を、−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に、飽和した水溶性のＮａＨＣＯ３（２２ｍＬ）で中和した。有機層を分離し、水（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、黄色の油として表題の化合物（２．３ｇ、収量７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０７９５】
工程２：３−（Ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−７−メトキシベンゾフラン
【０７９６】
【化１４０】
0005903435.tif 000204
【０７９７】
表題の化合物は、基本手順Ｂに従って、７−メトキシベンゾフラン−３−イルトリフルオロメタンスルフォナートおよび中間体３９を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：２０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７９８】
実施例３２：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン２−イル）−３−メチルピロリジン（中間体５２）の調製
【０７９９】
【化１４１】
0005903435.tif 000205
【０８００】
工程１：（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイル（ジメタンスルフォナート）
【０８０１】
【化１４２】
0005903435.tif 000206
【０８０２】
ジクロロメタン（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジオール（３０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１００ｍＬ、０．７２ｍｏｌ）を加えた。その溶液を−２０℃まで冷却した、塩化メタンスルホニル（４９ｍＬ、０．６３ｍｏｌ）を、激しい撹拌により１時間滴下的に加え、結果として生じる混合物をさらに1時間攪拌し、同時に温度を−２０℃と−１５℃の間に維持した。混合物を０℃まで暖め、ついで１Ｎの冷たいＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物は、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮した。結果として生じる生成物（７５．９ｇ、クワント）は、次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ４．４１−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄｑ、２Ｈ）、３．０２（ｄ、６Ｈ）、２．１３（ｔｄ、１Ｈ）、１．９５（ｔｄ、１Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
【０８０３】
工程２：（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン１−イル）プロパン１−ｏｌ
【０８０４】
【化１４３】
0005903435.tif 000207
【０８０５】
（Ｒ）−２−メチルブタン−１，４−ジイルジメタンスルフォナート（３７．５ｇ、０．１４４ｍｏｌ）を、きれいな（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−ｏｌ（５４．８ｇ、０．７３０ｍｏｌ）に加えた。その混合物の発熱を最小限にするために、室温水浴で撹拌した。２４時間後、反応物は、ジクロロメタン（１ｍｌ）、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１ｍｌ）および結果として生じる沈澱を溶かすために充分な水（１ｍｌ）で希釈した。有機層を結合し、分離して、水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層は、シリカゲル・クロマトグラフィー（１０：７；酢酸エチル：ヘキサン→１０：７：２：１；酢酸エチル：ヘキサン：メタノール：トリエチルアミン）によって混合され、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、精製して、浅黄色油として（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン１−イル）プロパン１−ｏｌ（１７．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．３３（ｔ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ、２．７９（ｄｄ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．２０（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：１４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０６】
工程３：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン２−イル）−３−メチルピロリジン
【０８０７】
【化１４４】
0005903435.tif 000208
【０８０８】
ブチロニトリル（４ｍＬ）中の１，４−ジヨードベンゼン（２．０７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）、（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−メチルピロリジン１−イル）プロパン１−ｏｌ（０．６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、（ＣｕＩ（８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、１２５℃で一晩加熱した。当該混合物を、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、ジクロロメタン中の０−１０％のメタノールを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヨードフェノキシ）プロパン２−イル）−３−メチルピロリジン（１．１ｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．５７（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６６−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０９】
実施例３３：（２−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｉｎｄｅｎ−５−イル）ボロン酸（中間体５３）の調製
【０８１０】
【化１４５】
0005903435.tif 000209
【０８１１】
工程１：（４−ブロモ−１，２−フェニレン）ジメタノール
【０８１２】
【化１４６】
0005903435.tif 000210
【０８１３】
水素化リチウムアルミニウム（３２０ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ）を、室温でＴＨＦ中の５−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、３時間還流で加熱し、−３０℃に冷却し、ついで水によりクエンチした。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮し、表題の化合物（１．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ）、７．３３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｔ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、２Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ）。
【０８１４】
工程２：４−ブロモ−１，２−ｂｉｓ（ブロモメチル）ベンゼン
【０８１５】
【化１４７】
0005903435.tif 000211
【０８１６】
三臭化リン（４．０ｇ、１５．２１ｍｍｏｌ）を、０℃で１，２−ジクロルエタン（１ｍＬ）中の４−ブロモ−１，２−フェニレンジメタノール（１．１ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる混合物を、室温で一晩撹拌し、水（２０ｍＬ）によりクエンチし、ついで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。有機層を飽和している水溶性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮し、白色固形物として表題の化合物（１．５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、４Ｈ）。
【０８１７】
工程３：ジエチル５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２，２（３Ｈ）−ジカルボン酸
【０８１８】
【化１４８】
0005903435.tif 000212
【０８１９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１２３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）は、Ｎ２下で、室温でＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中のＥｔＯＨ（２ｍｌ）に小分けして付加された。付加が完了後、略透明で無色の溶液は５分間撹拌した。この溶液に、マロン酸ジエチル（２３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）も加え、ついで４−ブロモ−１，２−ビス（ブロモメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。すぐに、沈澱物が形成し、結果として生じる混合物を３０分間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をは、石油エーテル中で０−１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、表題の化合物（３６０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２０−７．１８（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、６Ｈ）。
【０８２０】
工程４：エチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【０８２１】
【化１４９】
0005903435.tif 000213
【０８２２】
塩化リチウム（６６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジエチル５−ブロモ−１Ｈ−インデン−２，２（３Ｈ）−ジカルボン酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に加えた。混合物を、１６０℃で一晩中撹拌した。室温まで冷却した後に、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、飽和している水溶性ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮して、表題の化合物（１２０ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．３９−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．１９  （ｔ、３Ｈ）。
【０８２３】
工程５：エチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート
【０８２４】
【化１５０】
0005903435.tif 000214
【０８２５】
エチル５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯ２Ｋ（６６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下で４時間９０℃に加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル中で０−１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（４０ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０１（ｍ、４Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０８２６】
工程６：（２−（エトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ｙｎ−デン−５−イル）ボロン酸
【０８２７】
【化１５１】
0005903435.tif 000215
【０８２８】
エチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキシラート（１６ｇ、５０％の純度、２５．３ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（２４ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（５．２ｇ、０．０６８ｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。アセトンを蒸発させ、水性残留物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮し、白色固形物として表題の化合物（３．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（ｓ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、２Ｈ）、３．３６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０７（ｍ、４Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）。
【０８２９】
実施例３４：５−（４−ヨードフェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソオキサゾール（中間体５４）の調製
【０８３０】
【化１５２】
0005903435.tif 000216
【０８３１】
工程１：エチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオラート
【０８３２】
【化１５３】
0005903435.tif 000217
【０８３３】
トリエチルアミン（２０ｍｌ）中の１，４−ジヨードベンゼン（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５８０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１１５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）の混合物に、エチルプロピオラート（５９０ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）をＮ２下に加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、水（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル中の０−１０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物（３６０ｍｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．８６（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｑ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）。
【０８３４】
工程２：５−（４−ヨードフェニル）イソオキサゾール−３−ｏｌ
【０８３５】
【化１５４】
0005903435.tif 000218
【０８３６】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のエチル３−（４−ヨードフェニル）プロピオラート（４２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（３９１ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（メタノール中５Ｍ、１．７ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、その後、真空中に濃縮した。残留物を水（１５ｍＬ）で再び溶解し、２Ｍの水溶性のＨＣｌによりｐＨ２〜３まで酸性化した。沈澱物を濾過によって濃縮し、表題の化合物（２２８ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１１．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０８３７】
工程３：５−（４−ヨードフェニル）−３−（メトキシメトキシ）イソキサゾール
【０８３８】
【化１５５】
0005903435.tif 000219
【０８３９】
Ｅｔ３Ｎ／ＤＭＳＯ（１０：１  ｖ／ｖ（５．５ｍＬ））中の５−（４−ヨードフェニル）イソキサゾール−３−ｏｌ（１２８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロ（メトキシ）メタン（４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下的に加えた。０．５時間０℃で撹拌した後に、反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層をＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：２０）中のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、白色固形物として表題の化合物（５５ｍｇ、４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、ＬＣＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４０】
実施例３５：３−（４−ヨードフェニル）−５−（メトキシメトキシ）イソキサゾール（中間体５５）の調製
【０８４１】
【化１５６】
0005903435.tif 000220
【０８４２】
工程１：エチル３−（４−ヨードフェニル）−３−オキソプロパナート
【０８４３】
【化１５７】
0005903435.tif 000221
【０８４４】
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中のＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）の溶液を、−７８℃のＥｔ２Ｏ（８０ｍＬ）中のＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。結果として生じる溶液を、−７８℃で４５分間撹拌した。この溶液に、Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）中の４−塩化ヨードベンゾイル（１６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で加えた。反応混合物を、室温まで暖め、１５時間攪拌した。反応混合物は、氷で冷やした硫酸（３００ｇ、１０％）に注ぎ、１５分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ８０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層は、ＭｇＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮して、明るいオレンジ油として表題の化合物（９ｇ、４７％）を得た。化合物はケトン形態およびエノール形態の混合物（３：１）として存在する。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：（ケトン形態）δ７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、３Ｈ）；（エノール形態）δ１２．５５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｑ、２Ｈ）、５．６５（ｓ、１Ｈ）、４．５９（ｑ、２Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。
【０８４５】
工程２：３−（４−ヨードフェニル）イソオキサゾール−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【０８４６】
【化１５８】
0005903435.tif 000222
【０８４７】
エチル３−（４−ヨードフェニル）−３−オキソプロパナート（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）は、０℃で、塩酸ヒドロキシルアミン（６６０ｍｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（７９５ｍｇ、１９．８ｍｍｏｌ）および水（１２ｍＬ）の溶液にゆっくり加えた。反応混合物を０℃で１時間維持した。沈澱物は濾過によって収集し、水ですすぎ、真空下に乾燥して、白色固形物として表題の化合物（２．０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６、１００ＭＨｚ）：δ１７６．１、１６４．６、１３９．１、１２９．２、１２９．０、９８．６、３４．４。
【０８４８】
工程３：３−（４−ヨードフェニル）−５−（メトキシメトキシ）イソキサゾール
【０８４９】
【化１５９】
0005903435.tif 000223
【０８５０】
水素化ナトリウム（３６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）は、０℃の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（４−ヨードフェニル）イソキサゾール−５（４Ｈ）−ｏｎｅ（２．０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。クロロ（メトキシ）メタン（１．１２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下的に加えた。混合物を、２時間室温で撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：２０）中のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、蒼白な固形物として表題の化合物（９６０ｍｇ、４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５１】
実施例３６：４−ヨードベンゾフラン（中間体５６）の調製
【０８５２】
【化１６０】
0005903435.tif 000224
【０８５３】
工程１：１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−ヨードベンゼン
【０８５４】
【化１６１】
0005903435.tif 000225
【０８５５】
３−ヨードフェノール（５．３５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）が、０℃の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（１．４６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）の懸濁液に加えた。水素放出後、の水素放出が終わった後、１５−クラウン−５（０．５３５ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（７．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を３時間１３０℃で加熱し、室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ１５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、水（１ｍｌ）およびブライン（１ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、石油エーテル（１：５０）中のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、表題の化合物（６．３６ｇ、８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．３０−７．２６（ｍ、、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｔ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）。
【０８５６】
工程２：４−ヨードベンゾフラン
【０８５７】
【化１６２】
0005903435.tif 000226
【０８５８】
ポリリン酸（３．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍｌ）中の１−（２，２−ジメトキシエトキシ）−３−ヨードベンゼン（３．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間還流した。反応混合物を氷水上に注ぎ、ＥｔＯＡｃにより抽出し、濃縮して、原料が得られ、当該原料は石油エーテルを使用して、シリカゲルカラムにより精製することによって、４−ヨードベンゾフランと６−ヨードベンゾフランの１：１混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５９−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．１５−７．１１（ｔ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）。
【０８５９】
実施例３７：１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼン（中間体５７）の調製
【０８６０】
【化１６３】
0005903435.tif 000227
【０８６１】
三酸化クロム（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）は、（４−ブロモフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、濃縮したＨ２ＳＯ４（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１００）上でカラムクロマトグラフイーによって精製して、白色固形物として９６０ｍｇの１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ、２Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１３３．４、１３２．８、１３２．１、１３０．４、１１９．７（ｑ、Ｊ＝３２０Ｈｚ）。
【０８６２】
実施例３８：１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルフィニル）ベンゼン（中間体５８）の調製
【０８６３】
【化１６４】
0005903435.tif 000228
【０８６４】
メタ−クロロ過安息香酸（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）（トリフルオロメチル）スルファン（１．７ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１２時間室温で撹拌した後に、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝０：１００乃至１：５０）上のカラムクロマトグラフイーによって精製して、白色固形物として８５９ｍｇの１−ブロモ−４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．７９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、１００ＭＨｚ）：δ１３４．８、１３３．０、１２８．７、１２７．４、１２４．４（ｑ、Ｊ＝３３０Ｈｚ）。
【０８６５】
実施例３９：２−（４−ヨードフェノキシ）ピラジン（中間体５９）の調製
【０８６６】
【化１６５】
0005903435.tif 000229
【０８６７】
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のクロロピラジン（１２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４９ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）および４−ヨードフェノール（２６３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、９．５時間１００℃で加熱し、ついで、室温で一晩撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で洗浄した。水洗浄物を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を逆抽出した。有機抽出物を混合し、Ｈ２Ｏ（２×４０ｍＬ）により洗浄し、ブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中０％−２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、白い半固形として２８９ｍｇの２−（４−ヨードフェノキシ）ピラジン（４−ヨードフェノール１５％を含有）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５７（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）。
【０８６８】
表７中の中間体を中間体５９のために概説された手順に従って調製した。
【０８６９】
【表７】
0005903435.tif 000230
【０８７０】
実施例４０：３−（４−ブロモフェノキシ）ピリジン（中間体６２）の調製
【０８７１】
【化１６６】
0005903435.tif 000231
【０８７２】
３−ヨードピリジン（６０２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（５６０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）プロパン２−ｏｎｅ（５３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、９時間１００℃で加熱し、ついで室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。濾液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）により洗浄した。水洗浄物を、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で逆抽出した。有機抽出物を結合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中０％−２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、澄んだ液体として２５０ｍｇの３−（４−ブロモフェノキシ）ピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３９−８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．０７（ｍ、２Ｈ）。
【０８７３】
表８中の中間体を中間体６２のために概説された手順に従って調製した。
【０８７４】
【表８】
0005903435.tif 000232
【０８７５】
実施例４１：１−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシベンゼン（中間体６５）の調製
【０８７６】
【化１６７】
0005903435.tif 000233
【０８７７】
トリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−クロロフェノール（１５６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、フェニル・ボロン酸（１８７ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２０８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（４オングストローム）およびジクロロメタン（７．５ｍＬ）の混合物に加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌し、ついで、追加のフェニル・ボロン酸（１８６、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、さらに７時間室温で撹拌し、ジクロロメタンと共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（１００％のヘキサン）によって精製して、澄んだ液体として１−ブロモ−２−クロロ−４−フェノキシベンゼン（９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、１Ｈ）。
【０８７８】
表９内での中間体を、中間体６５のために概説された手順に従って調製した。
【０８７９】
【表９】
0005903435.tif 000234
【０８８０】
実施例４２：２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（中間体７４）の調製
【０８８１】
【化１６８】
0005903435.tif 000235
【０８８２】
工程１：５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【０８８３】
【化１６９】
0005903435.tif 000236
【０８８４】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を、室温におけるジクロロメタン（１００ｍＬ）に４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（７．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（水中３５％、１０ｍＬ）の混合物にゆっくり加えた。結果として生じる混合物を、室温で１６時間攪拌した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：５〜１：１）によりカラムクロマトグラフイーによって精製して、白色固形物として、表題の化合物（２．０ｇ、３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、２Ｈ）、２．８０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０８８５】
工程２：２−ブロモ−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【０８８６】
【化１７０】
0005903435.tif 000237
【０８８７】
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中の臭素（０．３ｍＬ）を、酢酸（１０ｍｌ）中の５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）と０℃の水（１ｍｌ）との混合物に５分以上にゆっくり加えた。結果として生じる混合物を１時間０℃で撹拌した。ワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）：反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離し、飽和している水溶性のＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）およびブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、真空内で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１５０ｍＬ）１：４から再結晶し、白色固形物として表題の化合物（６６０ｍｇ、４３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ６．９１（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、２．７３−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：２３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８８８】
実施例４３：３−フルオロ−４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（中間体７５）の調製
【０８８９】
【化１７１】
0005903435.tif 000238
【０８９０】
０℃の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ヨード安息香酸（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（１．２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）が追加され、続いて触媒のＤＭＦ（７滴）が追加された。反応混合物は室温まで暖め、２時間撹拌し、ついで真空内で濃縮し、黄色の固形物として１．２ｇの３−フルオロ−４−ヨードベンゾイル塩化物を得た。酸塩化物（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジメチルアミン（２．１ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を追加し、続いてトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、ついでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。結果として生じる固形物をジエチルエーテルで撹拌し、濾過して、白色固形物として３５３ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９１（ｄｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）。
【０８９１】
表１０中の中間体を、中間体７５のために概説された手順に従って調製した。
【０８９２】
【表１０】
0005903435.tif 000239
【０８９３】
基本手順Ａ：ハロ−ヘテロ複素環のＯＨまたはＮＨのための保護基のインストレーション。
【０８９４】
最も一般的な保護基は、特にインダゾルのための、ＴＨＰであった：すなわち、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１−１０化学当量）が、適切なハロ−ヘテロ複素環（１．０化学当量）、ＰＰＴＳ（あるいはｐＴｓＯＨ、０．０５−０．３化学当量）、及びジククロロメタン（〜２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。反応物を６−４８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結するまで）Ｎ２下に撹拌し、水によりクエンチし、ついで、ジクロロメタンにより抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−ヘテロ複素環を得た。ＴＨＰが適切な保護基でない場合、ＭＯＭを一般にインストールした：すなわち、水素化ナトリウム（１．１化学当量）を、０℃で適切なハロ−ヘテロ複素環（１．０化学当量）の溶液および適切な溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦなど）に加えた。クロロメチルメチルエーテル（１−２化学当量）を加え、ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで、反応物を適切な温度（０−６０℃）で撹拌した。反応物を、水でクエンチし、適切な溶媒で抽出した。抽出物を、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、保護されたハロ−ヘテロ複素環を得た。一般にはそれほど使用しない他の保護基はアセチル、ＢＯＣ、ＳＥＭ、トリチル基を含む。
【０８９５】
基本手順Ｂ：ハロゲン−ヘテロ複素環のアルキニル−トリメチルシランとの結合。
【０８９６】
【化１７２】
0005903435.tif 000240
【０８９７】
適切なハロゲン−ヘテロ複素環（１．０化学当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３−３．０化学当量）、ＣｕＩ（０．０５−０．２化学当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０５−０．２化学当量）、ｄｐｐｆ（０．０５−０．２化学当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１−２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／窒素サイクルにより脱気した。適切なアルキニル−トリメチルシラン（１．３−２．０化学当量）を加え、反応物を２−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結するまで）Ｎ２下で８０℃に加熱した。その反応物を、室温にまで冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、ついで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機物を混合し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、アルキニル−ヘテロ複素環を得た。
【０８９８】
注：代替の塩基はＫ２ＣＯ３とＣｓＦを含む；代替のリガンドは１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウム塩化物とＰｈ３Ｐを含む；代替の触媒はＰｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む；代替の溶媒はＴＨＦとピロリジンを含む。代替の温度は７０−１００℃を含む。水分は、この反応の速度に影響を与えるように見える：無水のＣｓ２ＣＯ３および無水の溶媒が使用した時、１％の水（溶媒に対してｖ／ｖ）が反応物に加えた、そしてＣｓ２ＣＯ３及び／又は溶媒は無水でないとき、水は加えなかった。
【０８９９】
代替の手順も特にヨード−複素環で使用した：適切なアルキニル−トリメチルシラン（２．１化学当量）を、ＴＢＡＦ（２．０化学当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の脱気した溶液に加えた。５−３０分後、適切なハロ−複素環（１．０化学当量）、ＣｕＩ（０．０５−０．３化学当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５−０．２化学当量）を加えた。その反応物を２−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）Ｎ２下の室温で撹拌し、ついで水で希釈し、適切な溶媒により抽出した。抽出物を混合し、乾燥し、濃縮し、ついでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、アルキニル−複素環を得た。
【０９００】
注：代替の触媒はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を含む；共溶媒はトリエチルアミンとピロリジンを含む；臭素−複素環を使用する時、反応温度は増加した（８０−１２０℃）。
【０９０１】
基本手順Ｃ：アルキニル−複素環のマルチ成分クロスカップリング。
【０９０２】
【化１７３】
0005903435.tif 000241
【０９０３】
適切なアルキニル−複素環（１．０化学当量）、アリル−ヨウ化物（３．０化学当量）、アリル−ボロン酸（３．０化学当量；注１）、Ｋ２ＣＯ３（３．０化学当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／水（２：１、５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルにより脱気し、ついで４５℃で加熱した。１０分（あるいは、均質の場合）の後、ＤＭＦ中のＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．０１化学当量）の溶液を加えた（注２）。その反応物を、４−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで；注３）４５℃で撹拌し、室温まで冷却し、水によりクエンチし、ついで酢酸エチルにより抽出した。抽出物を水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、所望のテトラ−置換アルケンを得た。
【０９０４】
注１：この基本手順の模式図によって定義されないボロン酸も利用された。（Ｅ）−（４−（２−シアノビニル）フェニル）ボロン酸は一例である；４−ブロモフェニルボロン酸は別の例である。
【０９０５】
注２：特定の例において、化学製品をすべて、室温で単に混合し、脱気し、ついで、加熱した。他の例では、ボロン酸はＤＭＦ／水溶液として最後に加えた。
【０９０６】
注３：アルキニル−ヘテロ複素環の不完全な転換が観察された時（特に、オルト−置換されたアリル−ヨウ化物により）、付加的なアリル−ヨウ化物、アリル−ボロン酸及びＫ２ＣＯ３（各々、１−３化学当量）を加え、８−２４時間加熱を継続した。いくつかの例において、これは複数回繰り返し、転換と収量を改善した。
【０９０７】
基本手順Ｄ：アルキニル−複素環の代替のマルチ成分クロスカップリング。
【０９０８】
【化１７４】
0005903435.tif 000242
【０９０９】
工程１：ビス（ピナコラート）ジボリル−アルケンの形成。
【０９１０】
【化１７５】
0005903435.tif 000243
【０９１１】
適切なアルキニル−ヘテロ複素環（１．０化学当量）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０１−１．０２化学当量）、Ｐｔ（ＰＰｈ３）４（０．００２５−０．０３化学当量；注１）、及び溶媒（２ｍＬ／ｍｍｏｌのジオキサン、ＤＭＥ、２−ＭｅＴＨＦ、ＰｈＭｅまたはＤＭＡ；注２）の溶液を、３つの真空／Ｎ２により脱気し、ついで、１−８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）Ｎ２下で８０−１２０℃に加熱した（注３）。その反応物を室温まで冷却し、ついで、１）工程２に直接持ち込み、２）濃縮して、粗製の残留物［通常、泡］を得る、又は３）シリカゲル・クロマトグラフィーによって濃縮し、精製して、純粋のビス（ピナコラート）ジボリル−アルケンを得る、のいずれかである。
【０９１２】
注１：最も一般的には、０．０１化学当量を利用した。
【０９１３】
注２：最も一般的には、２−ＭｅＴＨＦまたはジオキサンを利用した。
【０９１４】
注３：最も一般的には、反応物を還流した。
【０９１５】
工程２：ビス（ピナコラート）ジボリル−アルケンのクロスカップリング。
【０９１６】
【化１７６】
0005903435.tif 000244
【０９１７】
ビス（ピナコラート）ジボリル−アルケン（１．０化学当量）、適切な４−ヨードアリル−アルデヒド（１．０化学当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２−０．１化学当量；注１）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３−３化学当量；注２）、溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ：ジオキサン、ＤＭＥ、２−ＭｅＴＨＦ、ＰｈＭｅ、ＤＭＡ；注３及び４）、及び水（０−３％のｖ／ｖ；  注５）の混合物を、１−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）Ｎ２（注７）下で２０−４０℃（注６）にて激しく撹拌した。その反応物を、ついで、１）工程３に持ち込んだ、或いは２）１−アリル−２−（ピナコラート）ボリル−アルケンを分離するために処理した、のいずれかであった：［その反応物はエーテル（あるいは酢酸エチル）で希釈し、水により洗浄した（１−３回）。水相はエーテル（あるいは酢酸エチル）により逆抽出した。抽出物を組み合わし、乾燥し、濾過し、濃縮し、ついでシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製した。］
【０９１８】
注１：最も一般的には、０．１化学当量を使用した。代替の触媒はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）を含む。
【０９１９】
注２：最も一般的には、２又は３化学当量を使用した。Ｃｓ２ＣＯ３の水分はこの反応に影響を与える、注５参照。
【０９２０】
注３：最も一般的には、２−ＭｅＴＨＦまたはジオキサンを使用した。
【０９２１】
注４：ビス（ピナコラート）ジボリル−アルケンを、工程１から、溶液としてこの工程に持ち込むとき、溶媒（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、溶媒の最終的な容量を略４ｍＬ／ｍｍｏｌにするために加える。
【０９２２】
注５：最も一般的に、無水のＣｓ２ＣＯ３および無水の溶媒を使用し、そこで、１−２％の水（溶媒に対するｖ／ｖ）を反応物に加えた。Ｃｓ２ＣＯ３及び／又は溶媒は無水ではないとき、水を加えなかった。
【０９２３】
注６：最も一般的には、反応を室温で実行した。
【０９２４】
注７：いくつかの例では、この反応物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気した。
【０９２５】
工程３：１−アリル−２−（ピナコラート）ボリル−アルケンのクロスカップリング
【０９２６】
【化１７７】
0005903435.tif 000245
【０９２７】
１−アリル−２−（ピナコラート）ボリル−アルケン（１．０化学当量）、適切なハロゲン化アリルまたはハロゲン化ヘテロアリル（１．３−２化学当量；注１）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２−０．１化学当量；注２）、溶媒（４ｍＬ／ｍｍｏｌ：ジオキサン、ＤＭＥ、２−ＭｅＴＨＦ、ＤＭＳＯ；注３及び４）、及びＫＯＨ（３−６Ｍ、５−６化学当量；注５）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルにより脱気し、ついで１−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）Ｎ２下で８０−１００℃（注６）に加熱した。その反応物を、室温まで冷却し、エチルエーテル（あるいは、酢酸エチル）で希釈し、水（１−３回）により洗浄した。水相を、エチルエーテル（或いは、酢酸エチル）で逆抽出した。抽出物を結合し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで、シリカゲル・クロマトグラフィーによって精製して、所望のテトラ−置換アルケンを得た。
【０９２８】
注１：最も一般的には、ヨウ化物または臭化物の１．５化学当量を使用した。
【０９２９】
注２：最も一般的には、０．１化学当量を使用した。代替の触媒はＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を含む。
【０９３０】
注３：最も一般的には、２−ＭｅＴＨＦまたはジオキサンを使用した。
【０９３１】
注４：１−アリル−２−（ピナコラート）ボリル−アルケンを、工程２からこの工程に直接持ち込む時、追加の溶媒またはＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は加えなかった。ハロゲン化アリル（あるいは、ハロゲン化ヘテロアリル）およびＫＯＨを加えた。
【０９３２】
注５：最も一般的には、６化学当量のＫＯＨを使用し、ＫＯＨの水溶液は４Ｍまたは６Ｍである。いくつかの化合物、特に敏感な官能性を有するものについては、Ｋ２ＣＯ３（６化学当量、水溶性の４Ｍ）は、ＫＯＨの代わりに、単独の溶媒又は共溶媒溶解として使用しる。
【０９３３】
注６：最も一般的には、反応物を還流した。
【０９３４】
基本手順Ｅ：四置換されたアルケンのアリル−アルデヒドのオレフィン化。
【０９３５】
【化１７８】
0005903435.tif 000246
【０９３６】
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−ｅｎｅ−（ＤＢＵ、１．１化学当量）を、室温で適切なアリル−アルデヒド（１．０化学当量）、ホスホノ酢酸トリエチル（１．１−１．３化学当量）、塩化リチウム（２．０化学当量）および室温で無水のアセトニトリル（２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の混合物に滴下的に加えた。結果として生じる混合物を１−４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）撹拌し、ついで濃縮した。ジクロロメタン（あるいは、酢酸エチル若しくはエーテル）を加え、混合物を水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のアクリル酸エステルを得た。
【０９３７】
注１：幾つかの例においては、代替のホスホン酸塩試薬を、所望のアルケンを与えるために利用した。
【０９３８】
注２：代替の反応条件：−７８℃または０℃でのＴＨＦ中のホスホン酸塩の１−２化学当量が、ｎ−ＢｕＬｉまたはＮａＨ（１−２化学当量）により処理した。その後、アリル−アルデヒド（１化学当量）を加え、ＴＬＣ及び／又はＬＣＭＳによって完結されるまで、反応は−７８℃、０℃または室温で継続した。
【０９３９】
基本手順Ｆ：保護基の除去。
【０９４０】
ＴＨＰを除去：ＨＣｌ（注１）の溶液を、室温でエタノール（２−５ｍＬ／ｍｍｏｌ；注２）中の保護された複素環（１．０化学当量）の溶液に加えた。その混合物を２−８時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）７０℃（注３）に加熱し、室温まで冷却し、濃縮して、未精製生成物を得た。これは次の工程で直接行われるか、或いはシリカゲル・クロマトグラフィーによって精製するかのいずれかである。
【０９４１】
注１：最も一般的には、ジエチルエーテル中の２ＭのＨＣｌ又はエチルアルコール中の１．２５Ｍ  のＨＣｌを使用した。最も一般的には、使用するＨＣｌ溶液の体積は、溶媒の体積の１０％であった。
【０９４２】
注２：最も一般的には、濃度は５ｍＬ／ｍｍｏｌであった。幾つかの例においては、メタノールまたはイソプロパノールを使用した。
【０９４３】
注３：いくつかの例では、反応物を８０℃に還流で加熱した。
【０９４４】
様々な条件がＭＯＭ保護基を取り除くために利用され、前記条件は、ＭＯＭ保護基が、１）ＴＨＰを除去するために上述と同じもの、２）還流ＴＨＦ中のエーテルを含むＨＣｌ、３）還流するエチルアルコール中の水溶性のＨＣｌ、４）８０〜１００℃のジオキサン／水中のＨＣｌ、及び５）還流トリフルオロ酢酸を含む。他の保護基（アセチル、ＢＯＣ、ＳＥＭ、トリチル）は標準条件下で除去された。
【０９４５】
基本手順Ｇ：アクリル酸に対するアクリル酸エステルの加水分解。
【０９４６】
【化１７９】
0005903435.tif 000247
【０９４７】
ＬｉＯＨ（２−２０化学当量；注１）の水溶液を、室温のエタノール／テトラヒドロフラン（１：１、１０ｍＬ／ｍｍｏｌ；注２）に適切なエステル（１．０化学当量）の溶液に加え、混合物を、４−２４時間（ＴＬＣまたはＬＣＭＳによって完結されるまで）撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍの水溶性）の溶液をｐＨが３になるまで加えた（注３）。混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（或いは、ジクロロメタン又はエーテル）で抽出した。有機層を、水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィーまたは予備のＨＰＬＣによって精製して、所望のアクリル酸を得た。
【０９４８】
注１：最も一般的には、水溶性のＬｉＯＨの２Ｍの溶液を使用したか、あるいは、ＬｉＯＨは最小の水の量で溶かした。幾つかの例においては、ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用した。
【０９４９】
注２：いくつかの例では、単一の溶媒（エチルアルコール、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）を使用した。
【０９５０】
注３：つぎのものを含む代替のワークアップ（ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順を使用した：すなわち、ｉ）水溶性のＨＣｌの代わりに飽和ＮＨ４Ｃｌを使用すること、及び２）酸冷却に先立ち、ロータリー・エバポレーションによって有機溶媒の除去。
【０９５１】
実施例４４：（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（化合物１）の調整
【０９５２】
【化１８０】
0005903435.tif 000248
【０９５３】
工程１（Ｅ）エチル３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９５４】
【化１８１】
0005903435.tif 000249
【０９５５】
５−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ、中間体３）、ヨードベンゼン（６ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸（６．４９ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０８ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１、４９２ｍＬ）の溶液を、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、ついで、均質な溶液になるまで、４５℃で加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中のＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（３８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じる混合物を、４５℃で一晩撹拌した。完結後、反応混合物を、室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５００ｍＬ）により抽出した。結合した有機物を、水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して未精製生成物を得た。この原料を、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中の０−５０％の酢酸エチルにより溶出され、わずかにオフホワイト白の泡として表題の化合物（３．７１ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４２３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９５６】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９５７】
【化１８２】
0005903435.tif 000250
【０９５８】
エチルアルコール（６９ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（３．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）を室温で加えた。結果として生じる混合物を、ついで７０℃で２時間加熱した。完結後、混合物を、室温まで冷却し、濃縮して、原料を得た。この原料を、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中の０−１００％の酢酸エチルにより溶出され、わずかにオフホワイト白の固形物（２．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５９】
実施例４５：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物２）の調製
【０９６０】
【化１８３】
0005903435.tif 000251
【０９６１】
（ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、５９ｍＬ）中の（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２．５ｇ、５．９ｍｍｏｌ；化合物１）溶液に、ＬｉＯＨ（２．８ｇ、１１８ｍｍｏｌ；水の最小量で溶解された）の水溶液を、室温で加えた。結果として生じる混合物を一晩撹拌した。反応物をＬＣＭＳによって監視し、完結後、ｐＨが３になるまで、１Ｎの水溶性のＨＣｌを加えた。ついで混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、原料を得た。この原料は、シリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン中の０−２０％のメタノールにより溶出して、浅黄色固形物として表題の化合物（１．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３０（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．１１（ｍ、６Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、２．４４（ｑ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６２】
実施例４６：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３）の調製
【０９６３】
【化１８４】
0005903435.tif 000252
【０９６４】
工程１：（Ｅ）エチル３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９６５】
【化１８５】
0005903435.tif 000253
【０９６６】
磁気スターラーバー、ゴム隔壁およびＮ２入口が設けられた１００−ｍＬの丸底フラスコに、５−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．４８ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸（０．５１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．３２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水（２：１、３９ｍＬ）を入れた。この混合物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、ついで、１０分間４５℃に加熱した。加熱を継続し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）中のＰｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２（０．００３ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下的に加えた。結果として生じる混合物を、４５℃で一晩撹拌した。反応物をＴＬＣによって監視した。完結後、反応混合物を、室温まで冷却し、水（１００ｍｌ）によりクエンチし、酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）により抽出した。結合した有機物を、水（１００ｍＬ）により洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した粗製生成物を得た。この原料を、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中の０−２５％の酢酸エチルにより溶出して、わずかにオフホワイト白の固形物として表題の化合物（０．２８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：４２４［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９６７】
工程２：（Ｅ）エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９６８】
【化１８６】
0005903435.tif 000254
【０９６９】
塩化水素酸（２．７ｍＬ、エチルエーテル中２Ｍ）を、室温のエチルアルコール（２７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（０．２８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、結果として生じる混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応物をＴＬＣによって監視し、完結後、混合物を、室温まで冷却し、濃縮して、浅黄色の固形物を得た。この固形物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（５０ｍＬ）により洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して原料を得た。この原料は、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中の０−５０％の酢酸エチルにより溶出して、表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７０】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニルアクリル酸
【０９７１】
【化１８７】
0005903435.tif 000255
【０９７２】
ＬｉＯＨ（０．２２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の水溶液を、室温のＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、２４ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた、結果として生じた混合物を、一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。完結後、ｐＨが３になるまで、１Ｎの水溶性のＨＣｌを加えた。ついで、混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、水（１００ｍＬ）により洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、原料を得た。この原料を、シリカゲルカラムにより精製し、ジクロロメタン中の０−２０％のメタノールにより溶出して、わずかにオフホワイト白の固形物（０．１２ｇ）として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１５．６５（ｂｒ、１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７３】
化合物４−１７５を、基本手順Ｃ、Ｆ（随意に）、及びＧに従ってアルキニル中間体から調製した。アルキニル中間体を、ｉ）本明細書に記載されている、あるいはｉｉ）基本手順Ａ（随意に）及びＢに従って既知若しくは市場で入手し得るハロ−複素環又はアリルハライドから調製した。
【０９７４】
実施例４７：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）−２−メチルアクリル酸（化合物１７６）の調製
【０９７５】
【化１８８】
0005903435.tif 000256
【０９７６】
工程１：（Ｅ）−４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド
【０９７７】
【化１８９】
0005903435.tif 000257
【０９７８】
表題の化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３、ヨードベンゼンおよび（４−ホルミルフェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：３５３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９７９】
工程２：（Ｅ）−エチル２−メチル−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９８０】
【化１９０】
0005903435.tif 000258
【０９８１】
０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮａＨ（８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散）の懸濁液に、エチル２−（ジエトキシホスホルイル）プロパンアート（０．３６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、１時間０℃で撹拌し、ついで、（Ｅ）−４−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズルデヒド（０．４４ｇ、１つｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。結果として生じた混合物を、徐々に室温まで暖め、一晩攪拌した。結合した有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色油として原料を得た。ＬＣＭＳ：４３７［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９８２】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）−２−メチルアクリル酸
【０９８３】
【化１９１】
0005903435.tif 000259
【０９８４】
表題の化合物を、基本手順ＦおよびＧにしたがって、（Ｅ）−エチル２−メチル−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．５５（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．２１−７．１１（ｍ、８Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、２．４０（ｑ、２Ｈ）、１．９２（ｄ、３Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９８５】
化合物１７７−１８９を、化合物１７６または基本手順Ｃ、Ｅ、ＦおよびＧのために概説された手順に従って、適切なボロン酸またはホスホン酸塩から調製した。
【０９８６】
化合物１９０−１９２を、基本手順Ｃ、Ｆ及び任意にＧに従って、適切なボロン酸から調製した。
【０９８７】
実施例４８：（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（化合物１９３）の調製
【０９８８】
【化１９２】
0005903435.tif 000260
【０９８９】
工程１：（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド
【０９９０】
【化１９３】
0005903435.tif 000261
【０９９１】
磁気スターラーバー、還流凝縮器、内部温度計およびＮ２入口を備えた丸底フラスコに、５−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０．０ｇ、１９７ｍｍｏｌ；中間体３）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５０．４ｇ、１９９ｍｍｏｌ）および無水２−メチルテトラヒドロフラン（３９３ｍＬ）、続いてＰｔ（ＰＰｈ３）４（１．８３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、Ｎ２下に５時間８３℃（内部温度；９５℃の油浴）に加熱し、ついで、室温まで冷却した。２−メチルテトラヒドロフラン（３９３ｍＬ）、炭酸セシウム（１２８．１ｇ、３９３ｍｍｏｌ）および水（１１．８ｍＬ、１．５％ｖ／ｖ）を加え、反応物を４℃に冷却した。４−ヨードベンズアルデヒド（４５．６ｇ、１９７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６．９０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気した。混合物を、室温まで暖め、一晩撹拌した。水溶性のＫＯＨ溶液（４Ｍ、２７５ｍＬ、１１００ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロヨードベンゼン（７０．６ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、Ｎ２下に７時間７５℃（内部温度；９０℃の油浴）に加熱し、ついで、室温まで冷却した。層を分離し、有機層をブライン（８００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製生成物は、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％の酢酸エチル）によって精製して、浅黄色泡として表題の化合物（８２．６ｇ、位置異性体の７：１の混合物）を得た。主要な異性体；（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒドのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．７８−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．４３−７．２７（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４０５［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９９２】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【０９９３】
【化１９４】
0005903435.tif 000262
【０９９４】
磁気スターラーバー、付加漏斗およびＮ２入口を設けた丸底フラスコに、（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド（８２．６ｇ、１６９ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノ酢酸エチル（４０．６ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１４．５ｇ、３３８ｍｍｏｌ）および無水アセトニトリル（３３８ｍＬ）を入れた。その反応物を０℃に冷却し、ついで、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気した。アセトニトリル（６０ｍＬ）中のＤＢＵ（２７．８ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、３５分以上滴下的に加え、ついで、氷水浴槽を取り除いた。その反応物を１時間室温で撹拌し、濃縮し、ついで、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の間で分割した。層を分離し、有機層をブライン（４００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した。原料は、シリカゲルカラム（３００ｇ、ヘキサン中の２０％の酢酸エチル）を通し、浅黄色泡として表題の化合物（８９．６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．５０−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．２７（ｄｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｔ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．９４−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７５［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【０９９５】
実施例４９：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）塩酸アクリレート（化合物１９４）
【０９９６】
【化１９５】
0005903435.tif 000263
【０９９７】
磁気スターラーバーを設けた丸底フラスコに、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２５５．９ｇ、４５７．８ｍｍｏｌ；化合物１９３）及びＨＣｌ（７３２ｍＬ、エチルアルコール中１．２５Ｍ）の溶液を入れた。その反応物を２．５時間８０℃で加熱し、室温まで冷却し、ついで、オレンジのゲルに濃縮した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２．３Ｌ）を加えた。５分間撹拌した後に、固形物は沈殿し始めた。混合物を、室温で２時間撹拌し、その後、濾過した。固形物はＭＴＢＥ（７００ｍＬ）により洗浄し、乾燥して、オフホワイト白色の固形物として表題の化合物（１９３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．３３（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、２．３８（ｑ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９９８】
実施例５０：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物１９５）の調製
【０９９９】
【化１９６】
0005903435.tif 000264
【１０００】
磁気スターラーバーを設けた丸底フラスコに、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）塩酸アクリレート（１９８．５ｇ、３８８ｍｍｏｌ；化合物１９４）およびエチルアルコール（５１７ｍＬ）を入れた。水（３８８ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２７．９ｇ、１１６４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。エチルアルコールを回転蒸発によって取り除いた。また、残りの溶液を、０℃に冷却し、２Ｍの水溶性のＨＣｌによりｐＨ３まで酸性化した。ジクロロメタン（５００ｍＬ）を加え、混合物が撹拌し、ついで、層を分離した。有機層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、及び濃縮した。原料を、シリカ・カラム（８００ｇ、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）を通し、濃縮した。当該原料を、ＤＣＭ（４００ｍＬ）中で溶解し、アセトニトリル（５００ｍｌ）を加えた。ＤＣＭのおよそ２００ｍＬを回転蒸発によって取り除いた（固形物は沈殿し始めた）。アセトニトリル（５５０ｍＬ）を加え、その後水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を静かに注ぎ、ついで、アセトニトリル：ＤＣＭ（１０：１；５５０ｍＬ）を加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、溶媒を再び静かに注ぎ、ついで、アセトニトリル：ＤＣＭ（１０：１；５５０ｍＬ）を加えた。混合物を再び室温で１．５時間撹拌し、ついで濾過した。固形物をアセトニトリル：ＤＣＭ（１０：１；  ５５０ｍＬ）で再懸濁し、１．５時間室温で撹拌し、濾過し、洗浄し、オフホワイト白色の粉末剤として表題の化合物（１２３．９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１００１】
実施例５１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（化合物１９６）の調製
【１００２】
【化１９７】
0005903435.tif 000265
【１００３】
工程１：（Ｅ）−４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド
【１００４】
【化１９８】
0005903435.tif 000266
【１００５】
磁気スターラーバー、還流凝縮器およびＮ２入口を備えた丸底フラスコに、５−（ｂｕｔ−１−ｙｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ；中間体３）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２０．１７ｇ、７９．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）白金（０）（０．９８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および無水１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）を入れた。この混合物を３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、４時間間還流した。ついで溶液を、室温まで冷却し、４−ヨードベンズアルデヒド）（１８．２５ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−ジクロロ（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５．５２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５１．２４ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）を加えた。この混合物は３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、ついで、水（４．７ｍＬ）が加えた。この混合物を、６時間室温で撹拌した。２，４−ジクロロヨードベンゼン（１２．８ｍＬ、９４．４ｍｍｏｌ）および６Ｍの水溶性のＫＯＨ（６２．９ｍＬ）を加え、混合物を３つの真空／Ｎ２により脱気し、４時間再還流した。完結後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）／シリカ・パッドによって濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を水（６００ｍＬ）により洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製生成物は、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％の酢酸エチル）によって精製し、黄色泡として表題の化合物（２７．２ｇ、位置異性体の７：１混合物）を得た。主要な位置異性体用データ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８１−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．５８（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４２１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１００６】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１００７】
【化１９９】
0005903435.tif 000267
【１００８】
磁気スターラーバー、ゴム隔壁およびＮ２入口を備えた丸底フラスコに、（Ｅ）−４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド（２６．７ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルホスホノ酢酸エチル（１２．７ｍＬ、６３．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４．５３ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）、及び無水アセトニトリル（１０６ｍＬ）を入れた。アセトニトリル（２７ｍＬ）中のＤＢＵ（８．７ｍＬ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、追加の漏斗によって滴下的にゆっくり加えた。結果として生じる混合物を、室温で４時間撹拌した。完結後、反応物はＤＣＭで濃縮し再融解した。この溶液を水（３００ｍＬ）により洗浄し、ブライン（２５０  ｍＬ）により洗浄し、濃縮硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％の酢酸エチル）によって精製し、浅黄色の泡として表題の化合物（２９．０ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３７−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、２Ｈ）、３．９１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；
ＬＣＭＳ：４９１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１００９】
工程３：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０１０】
【化２００】
0005903435.tif 000268
【１０１１】
ＨＣｌ（５．０ｍＬ、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ）の溶液を、エチルアルコール（２５ｍＬ）中の（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（３．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で加えた。反応混合物は７０℃で２時間撹拌した。完結後、混合物を、室温まで冷却し、濃縮して、浅黄色固形物を得た。この原料をＤＣＭに溶かし、水（５０ｍＬ）により洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして濃縮した。未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）によって精製し、浅黄色固形物として表題の化合物（２．３７ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１２】
実施例５２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物１９７）の調製
【１０１３】
【化２０１】
0005903435.tif 000269
【１０１４】
水（３．２ｍＬ）におけるＬｉＯＨ（０．２３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２．３７ｇ、４．８ｍｍｏｌ；化合物１９６）溶液に加えた。結果として生じる混合物を、一晩撹拌した。完結後、ｐＨが３になるまで、１Ｎの水溶性のＨＣｌを加えた。混合物を、水で洗浄し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層は、水（５０ｍＬ）により洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製生成物を、０．１％のＴＦＡ存在下の水において８０−９５％のアセトニトリルを用いて予備の逆相ＨＰＬＣカラムにより精製し、オフホワイト白色の固形物として表題の化合物（１．３ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｒ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４４−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０１５】
化合物１９８〜３１３を、基本手順Ｄ、Ｅ、Ｆ（随意に）及びＧに従ってアルキニル中間体から調製した。アルキニル中間体は、ｉ）本明細書に記載されているか、あるいはｉｉ）基本手順Ａ（随意に）及びＢに従って、既知或いは市場で入手できるハロゲン複素環（あるいは、ハロゲン化アリール）から調製したか、のいずれかであった。
【１０１６】
実施例５３：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート（中間体７７）の調製
【１０１７】
【化２０２】
0005903435.tif 000270
【１０１８】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−ヨードフェニル）アクリレート
【１０１９】
【化２０３】
0005903435.tif 000271
【１０２０】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−（Ｅ−３−エトキシ−３−オキソ−１−プロペン−１−イル）フェニルボロン酸（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応物を箔により覆い、２６時間撹拌し、ついで、ＥｔＯＡｃで希釈した。結果として生じる混合物を水（２×１００ｍＬ）により洗浄し、チオ硫酸ナトリウム（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。原料を、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、黄色の油として、２．６ｇの（Ｅ）−エチル３−（４−ヨードフェニル）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、４．１９（ｑ、２Ｈ）、１．２６（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２１】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０２２】
【化２０４】
0005903435.tif 000272
【１０２３】
表題の化合物を、基本手順Ｄ及び工程１−２に従って、中間体３と、（Ｅ）−エチル３−（４−ヨードフェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、３Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、）１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、１２Ｈ）、１．０１（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１０２４】
化合物３１４−３２６を、基本手順Ｄ（工程３；Ｋ２ＣＯ３変更）Ｆ及びＧに従って、中間体７７から調製した。
【１０２５】
実施例５４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（カルボキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３２７）の調製
【１０２６】
【化２０５】
0005903435.tif 000273
【１０２７】
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｚ）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（中間体７７）およびエチル２−（３−ブロモフェニル）アセタートを基本手順Ｄ、工程３に従って結合した。この結合で使用するＫＯＨは、両方のエステルの加水分解を引き起こした。そこで、反応を１２ＭのＨＣｌにより処理し、ＴＨＰを取り除くために８０分間８０℃で加熱した。冷却後、反応をジエチルエーテルとＨ２Ｏで希釈した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。原料は、逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）によって精製して、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（カルボキシメチル）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０９（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０２８】
化合物３２を、化合物３２７のために概説された手順に従って、エチル２−（４−ブロモフェニル）アセタートから調製した。
【１０２９】
化合物３２９−３３４を、中間体３と、および基本手順Ｄ、Ｆ並びに随意にＧに従って、適切なハロゲン化アリール中間体から調製した。ハロゲン化アリール中間体は、本明細書に記載されていたか、または文献において知られている。
【１０３０】
実施例５５：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３３５）の調製
【１０３１】
【化２０６】
0005903435.tif 000274
【１０３２】
磁気スターラーバー、ゴム隔壁およびＮ２入口を備えた１０−ｍＬ回収フラスコに、（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−メトキシフェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、化合物７）と、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）とを入れた。この溶液を、氷浴で０℃に冷却した。ついで、ＢＢｒ３（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下的に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完結後、反応物を０℃でメタノール（５ｍＬ）でクエンチした。結果として生じた混合物を、減圧下に濃縮して、未精製生成物を得た。当該未精製生成物は、逆相のＣ−１８カラムにより直接精製し、０．１％のＴＦＡの存在下で水における４０−１００％のアセトニトリルにより溶出し、オフホワイト白色の固形物として表題の化合物（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３２（ｂｒ、１Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｔ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．５９−６．５３（ｍ、３Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、２．３７（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３３】
実施例５６：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３３６）の調製
【１０３４】
【化２０７】
0005903435.tif 000275
【１０３５】
磁気スターラーバー、ゴム隔壁およびＮ２入口を備えた１０−ｍＬ回収フラスコに、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（１４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、化合物１４の合成による中間体）を入れた。この溶液を、ＩＰＡ／ドライアイス浴槽内で−７８℃に冷却した。ついで、ＢＢｒ３（２４１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を注射器によって滴下的に加えた。反応混合物を、１時間０℃に徐々に暖めた。完結後、反応物を０℃でメタノール（５ｍＬ）によりクエンチした。結果として生じた混合物を、減圧下に濃縮して、未精製生成物を得た。ついで、この未精製生成物をＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．１５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の水溶液を室温で加えた。結果として生じた混合物を、一晩撹拌した。反応はＬＣＭＳによって監視した。完結後、ｐＨが３になるまで、１Ｎの水溶性のＨＣｌを加えた。ついで、混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、水（１００ｍＬ）により洗浄し、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、原料を得た。この原料を、逆相のＣ−１８カラムにより精製し、０．１％のＴＦＡの存在下で水における４０−１００％のアセトニトリルにより溶出して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０７（ｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｂｒ、１Ｈ）、９．３３（ｂｒ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、１Ｈ）、７．００−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８１−６．７６（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｄｔ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、２．４３−２．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０３６】
化合物３３７を、化合物３３６のために概説された手順に従って調製した。
【１０３７】
実施例５７：（Ｅ）−３−（４−（１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）プロパン酸（化合物３３８）の調製
【１０３８】
【化２０８】
0005903435.tif 000276
【１０３９】
磁気スターラーバーおよびゴム隔壁を備えた１０−ｍＬ回収フラスコに、化合物１（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１：１、２．５ｍＬ）を入れた。この溶液に、炭素（１３ｍｇ、１０％のＰｄ／Ｃ）上にパラジウムを１つの部分に加えた。フラスコは水素バルーンが設けられており、結果として生じる混合物を室温で３６時間撹拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、濃縮し、０．１％のＴＦＡの存在下で水中の３０−１００％のアセトニトリルを使用して、ＲＰ−Ｃ１８カラムにより精製し、表題の化合物（２４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）：δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．１７−６．９７（ｍ、６Ｈ）、６．８−６．７３（ｍ、４Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ、４Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ）（ＮＨとＣＯ２Ｈのプロトンは観察されなかった）。ＬＣＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０４０】
実施例５８：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３３９）の調製
【１０４１】
【化２０９】
0005903435.tif 000277
【１０４２】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０４３】
【化２１０】
0005903435.tif 000278
【１０４４】
表題の化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３と、４−ヨードフェノールと、（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：４３９［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１０４５】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０４６】
【化２１１】
0005903435.tif 000279
【１０４７】
ＴＨＦ（１ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２２２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（０．１ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート酸（０．２４ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（３３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルにより吸収し、０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出しながらシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の固形物として表題の化合物１３９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑｔ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４７−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【１０４８】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１０４９】
【化２１２】
0005903435.tif 000280
【１０５０】
表題の化合物を、基本手順ＦおよびＧにしたがって、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＮＨ及びＣＯＯＨは観察されず、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｑｔ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０５１】
化合物３４０−３４５を、化合物３３９のために概説された手順に従って調製した。
【１０５２】
実施例５９：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３４６）の調製
【１０５３】
【化２１３】
0005903435.tif 000281
【１０５４】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０５５】
【化２１４】
0005903435.tif 000282
【１０５６】
表題の化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３、３−ヨードフェノール、および（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。
【１０５７】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０５８】
【化２１５】
0005903435.tif 000283
【１０５９】
炭酸カリウム（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（１０１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に加えた。１５分間撹拌した後に、ヨードブタン（２４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温で１５時間撹拌した。追加のヨードブタン（２４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０時間６０℃で撹拌し、その後４８時間室温で撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。濾液を、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の０−２０％のＥｔＯＡｃ）によってれ精製し、白い泡として９７ｍｇの（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．６７−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８０（ｍ、３Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ、３Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．３１−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９５［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１０６０】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１０６１】
【化２１６】
0005903435.tif 000284
【１０６２】
表題の化合物は、基本手順ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ブトキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１１（ｂｓ、１Ｈ）、１２．３３（ｂｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１０−７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．６６−６．７２（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、１．５２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．９２（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０６３】
化合物３４７−３５９を、化合物３４６のために概説された手順に従って調製した。
【１０６４】
実施例６０：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３６０）の調製
【１０６５】
【化２１７】
0005903435.tif 000285
【１０６６】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０６７】
【化２１８】
0005903435.tif 000286
【１０６８】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（３５２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ；化合物３３９、工程１）、１，３−ジオキソラン−２−ｏｎｅ（２９６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物は、９０℃まで一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルに注いだ。有機層をブライン（３ｘ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンによりシリカゲルを溶出しつつフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡として１８２ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７８（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、１Ｈ）、４．１４（ｑｔ、２Ｈ）、４．１７−３．８８（ｍ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１０６９】
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１０７０】
【化２１９】
0005903435.tif 000287
【１０７１】
表題の化合物を、基本手順ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＮＨ、ＣＯＯＨおよびＯＨは観察されず、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．１２（ｄｄ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、２Ｈ）、６．７９（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｑｔ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０７２】
実施例６１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３６１）の調製
【１０７３】
【化２２０】
0005903435.tif 000288
【１０７４】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（メチルチオ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０７５】
【化２２１】
0005903435.tif 000289
【１０７６】
表題の化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３、２−ヨードチオアニソール及び（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０９−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、２Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．２７（ｍ、６Ｈ）、２．０９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。
【１０７７】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０７８】
【化２２２】
0005903435.tif 000290
【１０７９】
カリウム・ペルオキシモノスルファート（５２１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１、６ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（メチルチオ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（１５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、その反応物を一晩撹拌した。ＤＣＭと水を加え、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（ｘ２）で洗浄した。有機層を混合し、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、そして濃縮した。原料を、シリカゲルカラムにより精製し、ヘキサン中の０−５０％の酢酸エチルにより溶出し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７７−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、７．４１−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．４５（ｄ、１Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．６９（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、３Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１０８０】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１０８１】
【化２２３】
0005903435.tif 000291
【１０８２】
表題の化合物を、基本手順Ｆ及びＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１３．１４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４２−２．３０（ｍ、２Ｈ）、０．８３（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８３】
実施例６２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３６２）の調製
【１０８４】
【化２２４】
0005903435.tif 000292
【１０８５】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０８６】
【化２２５】
0005903435.tif 000293
【１０８７】
（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ；化合物３４６、工程１）、ＣｕＢｒ（３．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、２−ヨードピリジン（１０３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、１−（ピリジン−２−イル）プロパン２−ｏｎｅ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１ｍＬ）の混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、５時間８０℃で加熱し、２時間９０℃で加熱し、ついで、１４時間室温で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過した。有機濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％−３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、白い泡として１９３ｍｇの（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９５（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、２Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．３８−２．４８（ｍ、３Ｈ）、１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｔ、３Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０８８】
注：他の誘導体については、ＣｕＩ、ピコリン酸およびＫ３ＰＯ４を、ＣｕＢｒ、１−（ピリジン−２−イル）プロパン２−ｏｎｅ、及びＣｓ２ＣＯ３の代わりに使用した。また、いくつかの場合には、銅触媒とリガンドは必要とされず、様々な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３またはＫ２ＣＯ３）および溶媒（ＴＨＦ、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ）を使用した。
【１０８９】
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１０９０】
【化２２６】
0005903435.tif 000294
【１０９１】
表題の化合物を、基本手順ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−（ピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１４（ｄｄ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、２．４３（ｑ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９２】
化合物３６３−３８１を、化合物３６２のために概説された手順に従って調製した。
【１０９３】
実施例６３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（３−（（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３８２）の調製
【１０９４】
【化２２７】
0005903435.tif 000295
【１０９５】
表題の化合物を、中間体６５のために概説された手順と、ついで一般的な手順ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート（化合物３４６、工程１）および（６−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１０９６】
実施例６４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３８３）の調製
【１０９７】
【化２２８】
0005903435.tif 000296
【１０９８】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート
【１０９９】
【化２２９】
0005903435.tif 000297
【１１００】
表題の化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３と、１−ブロモ−４−ヨードベンゼンと、および（Ｅ）−（４−（３−エトキシ−３−ｏｘｏｐｒｏｐ−１−en−１−イル）フェニル）ボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、４．１３（ｑｔ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２２（ｔ、３Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１０１】
工程２：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレート
【１１０２】
【化２３０】
0005903435.tif 000298
【１１０３】
トルエン／エチルアルコール（４：１、５ｍＬ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２１２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で一晩加熱した。反応を行わず、追加のピリミジン−５−イルボロン酸（６７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４時間間９０℃で加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルに注いだ。有機層を、ブライン（３ｘ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、０−１００％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出しつつ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、、黄色の泡として１００ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７６−７．６７（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４８（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．１４（ｑｔ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。
【１１０４】
工程３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１１０５】
【化２３１】
0005903435.tif 000299
【１１０６】
表題の化合物を、基本手順ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず、９．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、２．４８（ｑｔ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１０７】
化合物３８４を、化合物３８３のために概説された手順に従って調製した。
【１１０８】
実施例６５：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３８５）の調製
【１１０９】
【化２３２】
0005903435.tif 000300
【１１１０】
工程１：（Ｅ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド
【１１１１】
【化２３３】
0005903435.tif 000301
【１１１２】
表題の化合物を、基本手順Ｄに従って、中間体３と、４−ヨードベンズアルデヒドと、及び１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、５．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【１１１３】
工程２：（Ｅ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）ベンズアルデヒド
【１１１４】
【化２３４】
0005903435.tif 000302
【１１１５】
１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）中の（Ｅ）−４−（２−（４−ブロモフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド（１．１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（４７１ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（１７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルに注いだ。有機層を、ブライン（３ｘ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、０−２０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出しつつ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、緑がかった泡として９００ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８２（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、２Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、２．４８−２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．００（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、１２Ｈ）、０．８８（ｔ、３Ｈ）。
【１１１６】
工程３：（Ｅ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）ベンズアルデヒド
【１１１７】
【化２３５】
0005903435.tif 000303
【１１１８】
１，４−ジオキサン中の（Ｅ）−４−（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と、２−ヨードピリジン（０．０６２ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）と、およびＫＯＨ（６Ｍ水溶液、０．４０ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素により脱気した。ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる混合物は７０℃に一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、酢酸エチルに注いだ。有機層を、ブライン（３ｘ）により洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、０−５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出しつつ、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して黄色の泡として、８２ｍｇの表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１１９】
工程４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸
【１１２０】
【化２３６】
0005903435.tif 000304
【１１２１】
表題の化合物を、基本手順Ｅ、ＦおよびＧに従って、（Ｅ）−４−（２−（４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒドから調製した。ＨＰＬＣ精製の後にＴＦＡ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δＮＨおよびＣＯＯＨは観察されず、８．６７（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．０２−７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４３−７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄｄ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ）、２．４７（ｑｔ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１２２】
化合物３８６−３９５を、化合物３８５のために概説された手順に従って調製した。
【１１２３】
実施例６６：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸と、（Ｅ）−３−（４−（（Ｚ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（１：１混合物）（化合物３９６）の調製
【１１２４】
【化２３７】
0005903435.tif 000305
【１１２５】
ジオキサン（２ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（２２５ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ；化合物３８３、工程１）、Ｎ−メチルアニリン（１２５ｕＬ、１．１５ｍｍｏｌ）、パラジウム酢酸（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２５０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩加熱した。その反応物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、洗浄し（２×２０ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。原料を、シリカゲルカラムにより精製し、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（４−（メチル（フェニル）アミノ）フェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート、及び（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレートの混合物を得た。ＬＣＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。基本手順ＦおよびＧに従って、この混合物は１：１混合物として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ）、７．３０−７．２０（ｍ、８Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、６．９８−６．８８（ｍ、７Ｈ）、６．８２（ｄ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）、０．９９−０．９０（ｍ、６Ｈ）；ＬＣＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ）＋
【１１２６】
化合物３９７を、化合物３９６のために概説された手順に従って調製した。
【１１２７】
実施例６７：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物３９８）の調製
【１１２８】
【化２３８】
0005903435.tif 000306
【１１２９】
室温のＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；化合物１６）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードメタン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出し、濃縮して、（Ｅ）−メチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリレートを得た。この残留物を、ＴＨＦ−ＭｅＯＨ（３．８ｍＬ）中で再溶解し、ＬｉＯＨ（８９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ；最小  の量の水で溶かされた）の水溶液を、室温で加えた。反応混合物をは、一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃにより抽出し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して原料を得た。この未精製生成物を、０．１％のＴＦＡの存在下で水中の５０−１００％のアセトニトリルを使用して、ＲＰ−Ｃ１８カラムにより精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．４８−７．１１（ｍ、８Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３０】
実施例６８：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸（化合物３９９）の調製
【１１３１】
【化２３９】
0005903435.tif 000307
【１１３２】
工程１：（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレート
【１１３３】
【化２４０】
0005903435.tif 000308
【１１３４】
ヨードメタン（８０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレート（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ；化合物１５５の調製中の中間体）、Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および室温のＤＭＦ（５．６ｍＬ））の混合物に加えた。結果として生じる混合物を、一晩撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃにより抽出した。その抽出物は、水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮し、ついで、ヘキサン中の０−５０％のＥｔＯＡｃを使用して、シリカゲルカラムにより精製して、表題の化合物を得た。ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３５】
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリル酸
【１１３６】
【化２４１】
0005903435.tif 000309
【１１３７】
表題の化合物を、基本手順Ｇに従って、（Ｅ）−エチル３−（４−（（Ｅ）−２−シクロブチル基−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルビニル）フェニル）アクリレートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．３１−７．１２（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、３．４６−３．３９（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．３２（ｍ、１Ｈ）：ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１３８】
化合物４００を、化合物３９９のために概説された手順に従って調製した。
【１１３９】
実施例６９：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物４０１）の調製
【１１４０】
【化２４２】
0005903435.tif 000310
【１１４１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリレート（１０５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）；化合物１９４の遊離塩基）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、加熱し、ジフルオロヨードメタンをさらに１０分間泡立たて、混合物をさらに１．５時間加熱した。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、室温まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（２×２５ｍＬのＨ２Ｏ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。原料はシリカゲルカラムにより精製し、所望の中間体を含有する混合物を得た。ＬＣＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。基本手順Ｇに従って、この中間体により表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｔ、１Ｈ）、７．７７（ｑ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、２Ｈ）、２．４１（ｑ、２Ｈ）、０．９２（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４２】
化合物４０２を、基本手順Ｇに従って、そのエチルエステルから調製した。このエチルエステルを、化合物４０１に対するエチルエステルの前駆体の精製中に分離した。
【１１４３】
実施例７０：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−１−（１−アセチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物４０３）の調製
【１１４４】
【化２４３】
0005903435.tif 000311
【１１４５】
室温のＤＣＭ（５．６ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ；化合物１９５）の溶液に、無水酢酸（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、ついでＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を週末の間に室温で撹拌し、水でクエンチし、ついでＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、水により洗浄し、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製生成物を得た。この原料をヘキサン中の０−２０％の酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラムにより精製し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３４（ｂｒ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｑ、２Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１４６】
化合物４０４−４０６は、化合物４０３のために概説された手順に従って調製した。
【１１４７】
実施例７１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物４０７）の調製
【１１４８】
【化２４４】
0005903435.tif 000312
【１１４９】
表題の化合物を、基本手順Ｇに従って、化合物１９３から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９１−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４７［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１５０】
実施例７２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アクリルアミド（化合物４０８）の調製
【１１５１】
【化２４５】
0005903435.tif 000313
【１１５２】
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（０．２６ｇ、０．５ｍｍｏｌ；化合物４０７）ＤＭＡＰ（９２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、メタン・スルホンアミド（０．１９ｇ、２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１ＮのＨＣｌによりクエンチし、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を濃縮して未精製生成物を提供し、当該未精製生成物を、ＤＣＭ中で５％のメタノールを使用して、シリカゲルカラムにより精製し、浅黄色固形物を得た。この固形物をＥｔＯＨ（１ｍｌ）で再溶解し、ＨＣｌ（１ｍＬ、エチルアルコール中の１．２５ＮのＨＣｌ）を加えた。その反応物を３時間７０℃で加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ついで、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を水、ブラインにより洗浄し、、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製生成物を得た。この原料を、０．１％のＴＦＡの存在下で水において４０−１００％のアセトニトリルを使用して、ＲＰ−Ｃ１８カラムにより精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１３（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３―７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５２４のＭ＋Ｈ）＋。
【１１５３】
注：他の誘導体については、アミンを、室温でＤＭＦ中のトリエチルアミンを有するＨＡＴＵを使用して、カルボン酸に結合した。
【１１５４】
化合物４０９−４１６を、化合物４０８のために概説された手順に従って調製した。
【１１５５】
実施例７３：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリルアミド（化合物４１７）の調製
【１１５６】
【化２４６】
0005903435.tif 000314
【１１５７】
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロイル塩化物
【１１５８】
【化２４７】
0005903435.tif 000315
【１１５９】
室温のＤＣＭ（９．４ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ；化合物４０７）の溶液に、塩化オキサリル（０．３３ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦの追加（２滴）後、混合物を室温で１時間撹拌した。結果として生じる混合物を濃縮して、浅黄色固形物を得た。この材料を更なる精製をすることなしに使用した。
【１１６０】
工程２：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリルアミド
【１１６１】
【化２４８】
0005903435.tif 000316
【１１６２】
０℃のジオキサン（２．７ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリロイル塩化物（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（２．６ｍＬ、ジオキサン中の０．５Ｍ溶液）およびトリエチルアミン（０．１３６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を連続して加えた。結果として生じる混合物を、室温で暖め、６時間撹拌した。その混合物を濃縮して、残留物を提供し、ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）で再溶解した。ＨＣｌ（０．５ｍＬ（エーテル中の２ＮのＨＣｌ）を加え、反応物を４時間間７０℃で加熱した。ついで、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、水、ブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製生成物を得た。この原料を、０．１％のＴＦＡの存在下で水における４０−１００％のアセトニトリルを使用して、ＲＰ−Ｃ１８カラムにより精製して、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．１１（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、２．３６（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６３】
注：他の誘導体については、アミンは、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムまたはＴＨＦ／水（４：１）を使用してに酸塩化物と結合した。
【１１６４】
化合物４１８−４２７を、化合物４１７のために概説された手順に従って調製した。
【１１６５】
実施例７４：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アクリルアミド（化合物４２８）の調製
【１１６６】
【化２４９】
0005903435.tif 000317
【１１６７】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−en−１−イル）フェニル）アクリル酸（１６３ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ；化合物４０７）およびＣＤＩ（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、７５分間６５℃で加熱し、ついで、室温まで冷却した。ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５７ｕＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、洗浄し（５０ｍＬのＨ２Ｏ、５０ｍＬのブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。原料をシリカゲルカラムにより精製して、中間のアシル・スルホンアミドを得た。表題の化合物を基本手順Ｆに従って、このアシル・スルホンアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ）、７．１８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｔ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ）、２．４０（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１６８】
化合物４２９〜４３４を、化合物４２８のため概説された手順に従って調製した。
【１１６９】
実施例７５：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ（化合物４３５）の調製
【１１７０】
【化２５０】
0005903435.tif 000318
【１１７１】
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル
【１１７２】
【化２５１】
0005903435.tif 000319
【１１７３】
表題化合物を、基本手順Ｃに従い、中間体３、ヨードベンゼン及び（Ｅ）−（４−（２−シアノビニル）フェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：３７６［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１７４】
工程２：（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリルイミドアミド（ａｃｒｙｌｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
【１１７５】
【化２５２】
0005903435.tif 000320
【１１７６】
ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（２６５ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間７５℃で加熱した。冷却後、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）により抽出した。結合した有機物を、ブライン（２ｘ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色の泡として１１６ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４０９［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１７７】
工程３：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【１１７８】
【化２５３】
0005903435.tif 000321
【１１７９】
無水のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリルイミドアミド（５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸２−エチルヘキシル（２０μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、その後ピリジン（９μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、水とＥｔＯＡｃの間に分割した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、結合した有機物をＭｇＳＯ４により乾燥し、濃縮した。残留物をキシレン（１ｍｌ）中に溶解し、１３０℃で２時間加熱し、その後濃縮して、２５ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８０】
工程４：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
【１１８１】
【化２５４】
0005903435.tif 000322
【１１８２】
表題化合物を、基本手順Ｆに従い、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−ｏｎｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ、１Ｈ）、１２．６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、６．８１（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１８３】
化合物４３６を、化合物４３５のため概説された手順に従って調製した。
【１１８４】
実施例７６：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ（化合物４３７）の調製
【１１８５】
【化２５５】
0005903435.tif 000323
【１１８６】
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル
【１１８７】
【化２５６】
0005903435.tif 000324
【１１８８】
表題化合物を、基本手順Ｅに従って、（Ｅ）−４−（２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）ベンズアルデヒド（化合物１９３、工程１）及びジエチル（シアノメチル）ホスホナートから調製した。ＬＣＭＳ：４２８［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１８９】
工程２：（１Ｚ，２Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）−Ｎ’−ヒドロキシアクリルイミドアミド
【１１９０】
【化２５７】
0005903435.tif 000325
【１１９１】
エタノール（２ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル（９２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン（０．１８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ、水中で５０重量％）の混合物を、１６時間還流で加熱した。エタノールを真空で取り除き、ジクロロメタンと水を加えた。水層をジクロロメタン（２ｘ）で抽出し、結合した有機物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の泡として４３３ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４６１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１９２】
工程３：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【１１９３】
【化２５８】
0005903435.tif 000326
【１１９４】
無水のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とカルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＢＵ（０．１１ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、結果として生じる溶液を１６時間室温で撹拌した。その後、反応混合物を、シリカゲル上で直接吸収し、カラムクロマトグラフイー（０〜８５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製し、オフホワイト固形物として１００ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４８７［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１１９５】
工程４：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【１１９６】
【化２５９】
0005903435.tif 000327
【１１９７】
表題化合物を、基本手順Ｆに従い、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１（ｓ、１Ｈ）、１２．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ）、２．３９（ｑ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１１９８】
実施例７７：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−チアジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ（化合物４３８）の調製
【１１９９】
【化２６０】
0005903435.tif 000328
【１２００】
工程１：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−チアジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【１２０１】
【化２６１】
0005903435.tif 000329
【１２０２】
無水のＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリルイミドアミド（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ；化合物４３５、工程２）とチオカルボニルジイミダゾール（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４により乾燥し、１３２ｍｇの黄色の泡を得た。泡を無水のＴＨＦ（１，５ｍｌ）中に溶解し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．１３ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、結果として生じる溶液を、１時間室温で撹拌することを可能にした。その後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間に分割し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合した有機物を水（２ｘ）とブラインで洗浄し、次に、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、所望の生成物とＴＨＰ脱保護された生成物の混合物として未精製の生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、その後１０％のメタノール／ジクロロメタン）によって精製し、オレンジ色の油として５０ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４５１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１２０３】
工程２：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−チアジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅ
【１２０４】
【化２６２】
0005903435.tif 000330
【１２０５】
表題化合物を、基本手順Ｆに従い、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−チアジアゾル−５（４Ｈ）−ｏｎｅから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．１３（ｍ、８Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２０６】
化合物４３９を、化合物４３８のため概説された手順に従って調製した。
【１２０７】
実施例７８：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−チオン（化合物４４０）の調製
【１２０８】
【化２６３】
0005903435.tif 000331
【１２０９】
工程１：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−チオン
【１２１０】
【化２６４】
0005903435.tif 000332
【１２１１】
無水のアセトニトリル（１．５ｍｌ）中の（１Ｚ，２Ｅ）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリルイミドアミド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ；化合物４３５、工程２）とチオカルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（０．１１  ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌを加えた。溶液を４時間室温で攪拌し、その後、シリカゲル上で直接濃縮した。カラムクロマトグラフイー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、オレンジ色の油として６９ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４５１［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１２１２】
工程２：３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−チオン
【１２１３】
【化２６５】
0005903435.tif 000333
【１２１４】
表題化合物を、基本手順Ｆに従い、３−（（Ｅ）−４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）スチリル）−１，２，４−オキサジアゾル−５（４Ｈ）−チオンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１つのＮＨプロトンは観察されず；δ１３．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、７．２５−７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．９５−６．９１（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２１５】
化合物４４１を、化合物４４０のため概説された手順に従って調製した。
【１２１６】
実施例７９：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物４４２）の調製
【１２１７】
【化２６６】
0005903435.tif 000334
【１２１８】
工程１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル
【１２１９】
【化２６７】
0005903435.tif 000335
【１２２０】
表題化合物を、基本手順Ｃに従い、中間体３、ヨードベンゼン、及び（Ｅ）−（４−（２−シアノビニル）フェニル）ボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、２Ｈ）、７．２７−７．１２（ｍ、６Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ）、６．２９（ｄ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、１Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。
【１２２１】
工程２：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール
【１２２２】
【化２６８】
0005903435.tif 000336
【１２２３】
磁気スターラーバーを備えた４０ｍＬバイアルに、無水のトルエン（２ｍＬ）中の（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリロニトリル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアジド（２８９μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、及びｄｉ−ｎ−酸化ブチルスズ（ｂｕｔｙｌｔｉｎ  ｏｘｉｄｅ）（１１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物を、３つの真空／Ｎ２サイクルで脱気し、次に、一晩還流した。反応物をシリカ上に注ぎ、ヘキサン（５０ｍＬ）で溶出し、次にＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２０％のメタノールで溶出した。濾液を濃縮し、未精製の生成物を得て、当該未精製の生成物をシリカゲルカラム上で精製し、ＤＣＭ中の０−１５％のメタノールで溶出し、表題化合物（４９ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２９−７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９２−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．０９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２４】
工程３：５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
【１２２５】
【化２６９】
0005903435.tif 000337
【１２２６】
表題化合物を、基本手順Ｆに従い、５−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル）ビニル）フェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１３．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２５−７．１３（ｍ、７Ｈ）、６．９２（ｄ、２Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２２７】
化合物４４３〜４４８を、化合物４４２のため概説された手順に従って調製し、又はいくつかの場合において、アクリロニトリル中間体を、基本手順Ｄ及びＥに従って調製した。
【１２２８】
実施例８０：（Ｅ）−６−（１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトエ酸（化合物４４９）の調製
【１２２９】
【化２７０】
0005903435.tif 000338
【１２３０】
工程１：（Ｅ）−６−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトアルデヒド
【１２３１】
【化２７１】
0005903435.tif 000339
【１２３２】
表題化合物を、基本手順Ｃに従い、中間体３、ヨードベンゼン、及び（６−ホルミルナフタレン（ｆｏｒｍｙｌｎａｐｈｔｈａｌｅｎ）−２−イル）ボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９７−７．６９（ｍ、５Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２２−７．０７（ｍ、６Ｈ）、５．８７（ｄｄ、１Ｈ）、３．９４−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．６８（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．０９−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４０３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１２３３】
工程２：（Ｅ）−６−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトエ酸
【１２３４】
【化２７２】
0005903435.tif 000340
【１２３５】
過マンガン酸カリウム（１．０Ｍの水溶液の５ｍＬ）を、室温で、（Ｅ）−６−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトアルデヒド（２４０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とアセトン：Ｈ２Ｏ（２：１、１５ｍＬ）の溶液に加えた。反応物を３時間撹拌し、飽和（ｓａｔ）Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、１．０Ｍの水溶性のＨＣｌ溶液によりｐＨ５まで酸性化し、その後２ｘＥｔＯＡｃにより抽出した。有機質層を組み合わせ、水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮した。原料を、更に精製することなく使用した。ＬＣＭＳ：４１９［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１２３６】
工程３：（Ｅ）−６−（１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトエ酸
【１２３７】
【化２７３】
0005903435.tif 000341
【１２３８】
塩化水素酸（１ｍＬ、エーテル中で２Ｍ）を、（Ｅ）−６−（２−フェニル−１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−２−ナフトエ酸（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（５ｍｌ）の溶液に加えた。反応物を３０分間７０℃で加熱し、濃縮し、次に、ＴＨＦ：ＥｔＯＨ（１：１、５ｍＬ）中で再溶解した。Ｈ２Ｏ中の水酸化リチウム（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、１．０Ｍの水溶性のＨＣｌ溶液によりｐＨ３まで酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ（ｘ２）により抽出した。有機質層を組み合わせ、水、その後ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、濃縮した。原料を、逆相Ｃ−１８カラム上で精製し、０．１％のＴＦＡの存在下で、水中の７０−９０％のアセトニトリルで溶出し、ベージュ色の固形物として表題化合物（４２ｍｇ、２６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ１３．０８（ｂｒ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）、７．８２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７．２１−７．０６（ｍ、７Ｈ）、２．４９（ｑ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２３９】
実施例８１：（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−ヒドロキシベンゾフラン−３−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（化合物４５０）の調製
【１２４０】
【化２７４】
0005903435.tif 000342
【１２４１】
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の、（Ｅ）―エチル３−（４−（（Ｅ）−２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（７−メトキシベンゾフラン−３−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリラート（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ；化合物１６４の調製における中間体）の溶液に、ＢＢｒ３（１ｍＬ、ＤＣＭ中で１Ｍ、１ｍｍｏｌ）を滴下的に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了した後、反応物を、０℃でメタノール（５ｍｌ）によりクエンチした。結果として生じる混合物を減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、基本手順Ｇに従って表題化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３１（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．２０−７．１３（ｄｔ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．３８（ｄ、１Ｈ）、２．４５（ｑ、２Ｈ）、０．８９（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２４２】
化合物４５１を、化合物４５０のため概説された手順に従って調製した。
【１２４３】
実施例８２：（Ｅ）−２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）エテンスルホンアミド（化合物４５２）の調製
【１２４４】
【化２７５】
0005903435.tif 000343
【１２４５】
工程１：（Ｅ）−５−（１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾル
【１２４６】
【化２７６】
0005903435.tif 000344
【１２４７】
表題化合物を、基本手順Ｃに従って、中間体３、ヨードベンゼン、及び（４−ブロモフェニル）ボロン酸から調製した。ＬＣＭＳ：４０３［（Ｍ−ＴＨＰ＋Ｈ）＋Ｈ］＋。
【１２４８】
工程２：（Ｅ）−２−（４−（（Ｅ）−１−（１Ｈ−インダゾル−５−イル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）エテンスルホンアミド
【１２４９】
【化２７７】
0005903435.tif 000345
【１２５０】
ＤＭＦ（１．２５ｍＬ）中の（Ｅ）−５−（１−（４−ブロモフェニル）−２−フェニルｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、エテンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を、３つの真空／窒素サイクルにより脱気し、１００℃で一晩加熱し、次に、室温にまで冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）で再融解された残留物を得た。ＨＣｌ（０．５ｍＬ、エタノール中で１．２５Ｎ  ＨＣｌ）を加え、混合物を８０℃で一時間加熱し、水で希釈し、次に、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）により抽出した。結合した有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得た。この原料を、０．１％のＴＦＡの存在下で水中の３０−１００％のアセトニトリルを使用して、ＲＰ−Ｃ１８カラム上で精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５１】
実施例８３：４−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）フェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−２−イル）−３−クロロピリジン−１−オキシド（化合物４５３）の調製
【１２５２】
【化２７８】
0005903435.tif 000346
【１２５３】
（Ｅ）−３−（４−（（Ｅ）−２−（３−クロロピリジン−４−イル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−１−イル）フェニル）アクリル酸（１４．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、化合物２４５）、ｍＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（０．５ｍＬ）の混合物を、１５時間勢いよく撹拌した。追加の出発物質（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を３時間（３  ｄ）継続した。反応物を濃縮し、その後逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ、Ｈ２Ｏ、ＴＦＡ）によって精製し、４−（（Ｅ）−１−（４−（（Ｅ）−２−カルボキシビニル）フェニル）−１−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾル−５−イル）ｂｕｔ−１−ｅｎ−２−イル）−３−クロロピリジン−１−オキシドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、２Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．０５−６．９６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、２．４１（ｑ、２Ｈ）、０．９４（ｔ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【１２５４】
実施例８４：３ｘＥＲＥ  ＭＣＦ−７レポーターアッセイ
ＭＣＦ７細胞を、１０％のＦＣＳで補われたＲＰＭＩ  １６４０において維持した。転写のアッセイを、１０％のチャコール剥離された血清（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｓｔｒｉｐｐｅｄ  ｓｅｒｕｍ）により補足されるＲＰＭＩ  １６４０中の９６−ウェルプレートへと２５０，０００細胞／ｍＬの密度で１００μＬの細胞を播種することにより実行し、一晩付着することを可能にした。細胞を、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して一時的にトランスフェクトした。三重のトランスフェクションを、３００ｎｇ  ３Ｘ  ＥＲＥ−ＴＫ−Ｌｕｃ（レポーターベクター）、５０ｎｇ  ＣＭＶｐＲＬ（正常化ベクター）、及び１３０ｎｇ  ｐＣＭＸ（フィラーＤＮＡ）を使用して実行した。トランスフェクトした細胞を一晩インキュベートし、その後、リガンドにより処理した。ＥＲアゴニストアッセイのため、化合物を連続的に希釈し、チャコール剥離された血清で捕捉される、ＲＰＭＩ  １６４０を加えた５０μＬの化合物を、細胞に加えた。ＥＲアンタゴニストアッセイのため、化合物を連続的に希釈し、チャコール剥離された血清で捕捉される、１７β−エストラジオールを加えた５０μＬの化合物を、細胞に加えた。アンタゴニストアッセイで使用される最終的な１７β−エストラジオール濃度は、０．１ｎＭであった。２４時間のインキュベーション後、培地を取り除き、細胞を、４０μＬのリシス緩衝液（ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）（２５ｍＭトリスリン酸塩、２ｍＭ  ＣＤＴＡ、１０％グリセロール、０．５％トリトンＸ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）中で溶解した。ホタルルシフェラーゼ活性を、４０μＬのルシフェラーゼ緩衝液（２０ｍＭトリシン、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣｏ３）４マグネシウム（ＯＨ）２・５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ、２７０μＭ補酵素Ａ、４７０μＭルシフェリン、５３０μＭ  ＡＴＰ）の追加の直後に測定した。ウミシイタケルシフェラーゼを、４０μＬのセレンテラジン（ｃｏｌｅｌｅｎｔｅｒａｚｉｎｅ）緩衝液（１．１Ｍ  ＮａＣｌ、２．２ｍＭ  Ｎａ２ＥＤＴＡ、０．２２Ｍ  ＫｘＰＯ４（ｐＨ５．１）、０．４４ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１．３ｍＭ  ＮａＮ３、１．４３μＭ  セレンテラジン、５．０に調節された最終的なｐＨ）の追加後に測定した。
【１２５５】
実施例８５：乳癌細胞生存率アッセイ
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のＦＢＳ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中のｍＬ当たり２０，０００の細胞の濃度にまで調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０細胞）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が接着することを可能にした。翌日、１１点の、各化合物の連続する片対数の希釈を、０．３乃至０．０００００３μＭに及ぶ終末濃度にて、１６μＬにおいて細胞に加えた。５日の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位（ＲＬＵ）を測定した。細胞のない３２μＬの培地に加えられるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用し、バックグラウンド値を得た。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した：
（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処置の細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率。
【１２５６】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む、追加のＥＲ＋乳癌細胞株中の生存率効果を、実施例８５に類似しているアッセイにおいて描くことができる。
【１２５７】
実施例８６：細胞ウェスタンアッセイ（ＳＰ１）における乳癌細胞Ｅｒ−α
ＭＣＦ−７細胞を、１０％のチャコール剥離ＦＢＳ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中のｍＬ当たり２００，０００の細胞の濃度にまで調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２００の細胞）を、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が接着することを可能にした。翌日、１１点の、各化合物の連続する片対数の希釈を、０．３乃至０．０００００３μＭに及ぶ終末濃度にて、１６μＬにおいて細胞に加えた。４又は２４時間後の化合物の追加にて、細胞を２０分間固定した（ＰＢＳにおいて１０％のホルマリン）。細胞を、ＰＢＳ  ０．１％のトリトンにおいて透過処理し、ＬＩＣＯＲ遮断緩衝液（５０μｌ／ウェル、９０’）により遮断した。その後、ウェルを、ＬＩＣＯＲ遮断緩衝液／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０において１：１０００に希釈された、ＳＰ１ウサギモノクローナルＡｂ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）により、４℃で一晩インキュベートした。Ｔｗｅｅｎを有するが抗体を有していない遮断緩衝液により処理されたウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗浄し、その後、６０分間、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０と０．０１％のＳＤＳを含むＬＩＣＯＲ遮断緩衝液において希釈された、ヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ  Ｉｎｃ．；１：１０００）とＤＲＡＱ５  ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックに関して１：２０００）によりインキュベートした。細胞を、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄した（５０μｌ／ウェル、各々５’）。プレートを、ＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像システム上でスキャンした。８００ｎｍのチャネルと７００ｎｍのチャネルにおける積分強度を、ＥＲとＤＮＡのレベルをそれぞれ決定するために測定した。パーセントＥＲレベルを以下のように決定した：（積分強度８００ｎｍのサンプル／積分強度７００ｎｍのサンプル）／（８００ｎｍ未処理の細胞の積分強度／７００ｎｍ未処理の細胞の積分強度）ｘ１００＝％ＥＲレベル。
【１２５８】
ＢＴ４７４、ＣＡＭＡ１、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１、ＺＲ−７５−１、Ｔ４７Ｄを含む追加のＥＲ＋乳癌細胞株におけるＥＲ−αの安定状態レベルに対する効果を、実施例８６に類似しているアッセイで描くことができる。
【１２５９】
本明細書に開示された代表的な化合物に関する例示的な生物学的データを、以下の表で提示する：
【１２６０】
【表１１−１】
0005903435.tif 000347
【１２６１】
【表１１−２】
0005903435.tif 000348
【１２６２】
【表１１−３】
0005903435.tif 000349
【１２６３】
【表１１−４】
0005903435.tif 000350
【１２６４】
【表１１−５】
0005903435.tif 000351
【１２６５】
【表１１−６】
0005903435.tif 000352
【１２６６】
【表１１−７】
0005903435.tif 000353
【１２６７】
【表１１−８】
0005903435.tif 000354
【１２６８】
【表１１−９】
0005903435.tif 000355
【１２６９】
【表１１−１０】
0005903435.tif 000356
【１２７０】
実施例８７：イシカワ子宮細胞アルカリフォスファターゼアッセイ
Ｔ２２５中のサブ集密的な（Ｓｕｂｃｏｎｆｕｅｎｔ）イシカワ細胞を、５％チャコールデキストランで処理したＦＢＳ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する、ＤＭＥＭ：Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０：５０フェノールレッド遊離塩基培地からなるエストロゲン遊離塩基培地（ＥＦＢＭ）中で、２４時間インキュベートした。細胞を、翌日、ｍＬにつき２．５×１０５細胞、ウェルにつき１６μＬ（ウェルにつき４０００の細胞）の濃度にて、明確な３８４ウェルプレート中のＥＦＢＭにおいて播種する。各化合物の１２点の片対数の希釈をＤＭＳＯ中で実行し、続いてＥＦＢＭ中で希釈する。ＥＦＢＭ中の化合物の等量を、細胞を播種した直後に加え、細胞を３日間インキュベートする。細胞を５％のホルマリンにより固定し、ＰＢＳでリンスする。アルカリフォスファターゼ基質４−ニトロフェニルリン酸ジナトリウム塩六水和物（Ａｌｋａｌｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ４−Ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ  ｈｅｘａｈｙｄｒａｔｅ）を、２ｍＭのＭｇＣｌ２、１Ｍのジエタノールアミンを含み、ｐＨ９．０に調節された溶液に加える。基質溶液を細胞培養（ウェルにつき１６μＬ）に加え、１乃至３０ｎＭの濃度範囲にある１７β−エストラジオールにより処置される細胞の４０５ｎｍの波長の光電密度が、１．０乃至１．２の吸光度単位に達する時、ＯＤ４０５を、重層プレート分光光度計で測定する。ＤＭＳＯ単独で処置される細胞は、バックグラウンド対照として機能する。サンプルを引いたバックグラウンドにおけるパーセント活性を以下のように測定する：％活性＝１７β−エストラジオールで処置された細胞ｘ１００のＯＤ４０５サンプル／ＯＤ４０５最大。
【１２７１】
実施例８８：卵巣癌細胞の生存率アッセイ
ＢＧ−１細胞を、１０％ＦＢＳ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中のｍＬ当たり２０，０００の細胞の濃度に調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２０細胞）を、３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が接着することを可能にした。翌日、１１点の、各化合物の連続する片対数の希釈を、０．３乃至０．０００００３μＭに及ぶ終末濃度にて、１６μＬにおいて細胞に加えた。５日の化合物曝露の後、１６μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−ＧＬｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）を細胞に加え、各ウェルの相対的な発光単位（ＲＬＵ）を測定した。
細胞のない３２μＬの培地に加えられるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用し、バックグラウンド値を得た。各サンプルのパーセント生存率を以下のように測定した：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／ＲＬＵ未処置の細胞−ＲＬＵバックグラウンド）ｘ１００＝％生存率。
【１２７２】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む、追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株における生存率効果を、実施例８８に類似するアッセイで描くことができる。
【１２７３】
実施例８９：細胞ウェスタンアッセイにおける卵巣癌細胞ＥＲ−α
ＢＧ−１細胞を、１０％のチャコール剥離されたＦＢＳ及び２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有するＲＰＭＩ中のｍＬ当たり２００，０００の細胞の濃度に調節した。１６マイクロリットルの細胞懸濁液（３２００の細胞）を、ポリ−Ｄ−リジン３８４ウェルプレートの各ウェルに加え、細胞を一晩インキュベートし、細胞が接着することを可能にした。翌日、１１点の、各化合物の連続する片対数の希釈を、０．３乃至０．０００００３μＭに及ぶ終末濃度にて、１６μＬにおいて細胞に加えた。４又は２４時間後の化合物の追加時に、細胞を２０分間固定した（ＰＢＳにおいて１０％のホルマリン）。細胞を、ＰＢＳ  ０．１％のトリトンにおいて透過処理し、ＬＩＣＯＲ遮断緩衝液（５０μｌ／ウェル、９０’）により遮断した。その後、ウェルを、ＬＩＣＯＲ遮断緩衝液／０．１％のＴｗｅｅｎ−２０において１：１００に希釈されたＥＲ１Ｄ５（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により４℃で一晩インキュベートした。Ｔｗｅｅｎを有するが抗体を有していない遮断緩衝液により処理されたウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで洗浄し、その後、６０分間、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０と０．０１％のＳＤＳを含むＬＩＣＯＲ遮断緩衝液において希釈された、ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ（商標）８００ＣＷ（ＬＩＣＯＲ  Ｉｎｃ．；１：１０００）とＤＲＡＱ５  ＤＮＡ色素（２ｍＭのストックに関して１：２０００）でインキュベートした。細胞を、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳ中で洗浄した（５０μｌ／ウェル、各々５’）。プレートを、ＬＩＣＯＲ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線画像システム上でスキャンした。８００ｎｍのチャネルと７００ｎｍのチャネルにおける積分強度を、ＥＲとＤＮＡのレベルをそれぞれ決定するために測定した。パーセントＥＲレベルを以下のように決定した：（積分強度８００ｎｍのサンプル／積分強度７００ｎｍのサンプル）／（８００ｎｍ未処理の細胞の積分強度／７００ｎｍ未処理の細胞の積分強度）ｘ１００＝％ＥＲレベル。
【１２７４】
Ａ１８４７、ＳＫＯＶ３、ＳＷ６２６、Ａ２７８０を含む追加のＥＲ＋卵巣癌細胞株におけるＥＲ−αの安定状態レベルに対する効果を、実施例８９に類似するアッセイで描くことができる。
【１２７５】
本明細書に記載の化合物の検査のために熟考された他の癌細胞株は、次のものを含む：ＥＲ陽性子宮内膜細胞株（イシカワ、ＥＣＣ１、ＨＥＣ−１、ＥｎＣａ−１０１）及びＥＲ陽性の頚部細胞株（Ｃａｓｋｉ、ＨｅＬａ、ＳｉＨａ）。
【１２７６】
実施例９０：乳癌モデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７）
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含有する時間放出ペレットを、Ｎｕ／Ｎｕマウスの皮下に移植した。ＭＣＦ−７細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩにおいて成長させた。細胞を沈降し、１Ｘ１０７細胞／ｍＬにて、５０％のＲＰＭＩ（血清遊離）と５０％のマトリゲルにおいて再懸濁した。ＭＣＦ−７細胞を、ペレット移植の２−３日後に、右側腹部に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）を、隔週で監視した。腫瘍が〜２００ｍｍ３の動物の平均量に達したとき、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を、４週間毎日、ビヒクル又は化合物により処置した。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週で監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
【１２７７】
実施例９１：乳癌モデル；異種移植片アッセイ（ＭＣＦ−７誘導体）
ＭＣＦ−７腫瘍（平均腫瘍容積２００ｍｍ３）を有するメスのｎｕ／ｎｕマウス（補足の１７−βエストラジオールペレットを有する；０．７２ｍｇ；６０日の遅延放出）を、経口の胃管栄養によってタモキシフェン（シトラート）により処置した。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）と体重を、週に２回監視した。腫瘍容積が不変なままであった著しい抗腫瘍反応の後、明白な腫瘍成長を、処置のおよそ１００日目に最初に観察した。処置の１２０日目に、タモキシフェンの用量を増加した。急速な腫瘍の成長をタモキシフェン抵抗性と見なし、新しい宿主動物へのインビボの継代のために選択した。タモキシフェン抵抗性の腫瘍からの腫瘍断片（〜１００ｍｍ３／動物）を、メスのｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部へと皮下移植した（１７−βエストラジオールペレット剤を有する（０．７２ｍｇ；６０日の遅延放出））。継代された腫瘍を、一定のタモキシフェンの選択下で維持し、腫瘍容積（長さｘ幅２／２）を毎週監視した。腫瘍容積が〜１５０乃至２５０ｍｍ３に達した時、動物を処置群（平均腫瘍容積２００ｍｍ３）へ無作為化し、タモキシフェンによる処置を終了した（タモキシフェン対照の腕を除いて）。動物を、４週間毎日、ビヒクル又は化合物により処置した。腫瘍容積と体重を、研究の間週に２回監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
【１２７８】
実施例９２：卵巣癌モデル；異種移植片アッセイ（ＢＧ−１）
時間放出ペレット剤（０．７２ｍｇの１７−βエストラジオール／６０日）を、メスのｎｕ／ｎｕマウスの皮下に注入した。ＢＧ−１細胞を、５％のＣＯ２、３７℃で、１０％のＦＢＳ、１０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭの非必須アミノ酸を含む、ＤＭＥＭ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ５０／５０にて成長させた。細胞を沈降し、５Ｘ１０７細胞／ｍＬで、５０％のＤＭＥＭ  Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２（血清遊離）と５０％のマトリゲルにおいて再懸濁した。ＢＧ−１細胞を、ペレット移植の２乃至３日後、右側腹部上に皮下注射した（１００μＬ／動物）。腫瘍容積（長さｘ幅２／２）を、隔週で監視した。腫瘍が〜２５０ｍｍ３の平均量に達したとき、動物を無作為化し、処置を始めた。動物を、４週間毎日、ビヒクル又は化合物により処置した。腫瘍容積と体重を、研究の全体にわたって隔週で監視した。処置期間の終わりに、血漿と腫瘍のサンプルを、薬物動態学及び薬理学的な分析のためにそれぞれ採取した。
【１２７９】
実施例９３：未成熟の子宮湿量アンタゴニスト様式
メスの未成熟のＣＤ−ＩＧＳラット（到達時に生後２１日）を３日間処置した。動物に、３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口投与し、１５分後に、０．１ｍｇ／ｋｇのエチニルエストラジオールの経口量を投与した。４日目の投薬の２４時間後に、血漿を薬物動態学の分析のために集めた。血漿を収集した後すぐに、動物を安楽死させ、子宮を摘出して重さを量った。
【１２８０】
実施例９４：未成熟の子宮湿量アゴニスト様式
メスの未成熟のＣＤ−ＩＧＳラット（到達時に生後２１日）を３日間処置した。動物に、３日間毎日投薬した。ビヒクル又は試験化合物を経管栄養によって経口投与し、１５分後に、ビヒクルの第２の経口量を投与した。４日目の投薬の２４時間後に、血漿を薬物動態学の分析のために集めた。血漿を収集した後すぐに、動物を安楽死させ、子宮を摘出して重さを量った。
【１２８１】
実施例９５：乳癌臨床試験
目的：この研究の目的は、エストロゲン受容体（ＥＲ）陽性の転移性乳癌の第１線又は第２線処置として、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の効果を評価し、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集し、化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【１２８２】
介入：患者に、１日１回又は１日２回、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の１−５０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【１２８３】
評価項目：第一評価項目：腫瘍反応及び／又は疾患管理。
【１２８４】
第二評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学の特性；（ｃ）完全寛解又は部分寛解、或いは定義された時点の安定性の疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行と全生存に対する時間；及び（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【１２８５】
詳細な記載：患者に、１日１回又は２回、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を経口で与える。各投薬サイクル前に、健康診断、血液検査、及び任意の副作用の評価を実行する。１２週毎に、患者の癌は、処置が行われているか測定するためにＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかにより再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は容認できない毒性まで続く。
【１２８６】
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
【１２８７】
包含基準：組織学的に又は細胞学的に確認された湿潤性乳癌、第４期疾患の診断；局所治療により以前に処置されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；閉経後の状態；ＥＲ陽性乳癌；ＨＥＲ２陰性乳癌；高度又は転移性の疾患のための１つまでの以前のホルモン療法；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均余命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；前の放射以来の少なくとも２週、また処置関連の毒性から回復した。
【１２８８】
除外基準：ＨＥＲ２陽性乳癌；転移性疾患のための以前の化学療法レジメン；脳転移の病歴、又は存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄又は幹細胞の移植；病気に治癒的に処置された頚部の上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されない感染；活発な出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活発な心臓病；重大な医学的疾患又は精神的疾患。
【１２８９】
実施例９６：子宮内膜癌臨床試験
目的：この研究の目的は、高度又は転移性の子宮内膜癌の処置において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の効果を評価し、化合物が引き起こし得る任意の副作用についての情報を収集し、化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【１２９０】
介入：患者に、１日１回又は１日２回、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の１−５０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【１２９１】
評価項目：第一評価項目：腫瘍反応及び／又は疾患管理。
【１２９２】
第二評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学の特性；（ｃ）完全寛解又は部分寛解、或いは定義された時点の安定性の疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行と全生存に対する時間；及び（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【１２９３】
詳細な記載：患者に、１日１回又は２回、式（Ｉ）の化合物を経口で与える。各投薬サイクル前に、健康診断、血液検査、及び任意の副作用の評価を実行する。１２週毎に、患者の癌は、処置が行われているか測定するためにＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかにより再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は容認できない毒性まで続く。
【１２９４】
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
【１２９５】
包含基準：組織学的に又は細胞学的に確認された高度又は転移性の子宮内膜癌の診断；局所治療により以前に処置されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；ホルモン受容体陽性子宮内膜癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均余命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５００／ｕｌ；血小板数＞１００，０００／ｕｌ；正常なＰＴ及びＰＴＴ；以前の放射から少なくとも２週、以前の手術又は処置関連の毒性から回復した。
【１２９６】
除外基準：脳転移の病歴、又は存在；同時の治験薬処置；以前の骨髄又は幹細胞の移植；病気に治癒的に処置された頚部の上皮内癌又は非黒色腫皮膚癌を含まない、過去５年以内の他の悪性腫瘍の病歴；制御されない感染；活発な出血、又は輸血を必要とする出血の病歴；活発な心臓病；重大な医学的疾患又は精神的疾患。
【１２９７】
実施例９７：卵巣癌臨床試験
目的：この研究の目的は、重度の卵巣癌の処置において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の効果を評価し、化合物が引き起し得る任意の副作用についての情報を収集し、化合物の薬物動態学の特性を評価することである。
【１２９８】
介入：患者に、１日１回又は１日２回、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の１−５０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【１２９９】
評価項目：第一評価項目：腫瘍反応及び／又は疾患管理。
【１３００】
第二評価項目：（ａ）副作用；（ｂ）薬物動態学の特性；（ｃ）完全寛解又は部分寛解、或いは定義された時点の安定性の疾患を有する患者の割合；（ｄ）進行と全生存に対する時間；及び（ｅ）臨床反応を予測するバイオマーカー。
【１３０１】
詳細な記載：患者に、１日１回又は２回、式（Ｉ）の化合物を経口で与える。各投薬サイクルの前に、健康診断、血液検査（腫瘍マーカー（例えばＣＡ１２５）を含む）、及び任意の副作用の評価を実行する。１２週毎に、患者の癌は、処置が行われているか測定するためにＣＴスキャン又はＭＲＩのいずれかにより再評価される。この研究への参加は、疾患進行又は容認できない毒性まで続く。
【１３０２】
適格性：１８歳以上の女性の被験体。
【１３０３】
包含基準：組織学的に又は細胞学的に確認された重度の卵巣癌の診断；局所治療により以前に処置されていない、ＲＥＣＩＳＴによって定義されるような少なくとも１つの測定可能な標的病変；ＥＲ陽性卵巣癌；ＥＣＯＧ活動状態０−１；平均余命＞１２週；十分な肝臓及び骨髄の機能：ＡＳＴ＜２．５ｘＵＬＮ；ビリルビン＜１．５ｘＵＬＮ；ＡＮＣ＞１，５볯邼볯閽뷯鮼ꇨ辰鷦낕볯醼볯邼볯邼볯邼볯閽뷯鮼귦뢸臣낼볯誏臣낼볯뒼볯ꖻ觥꺁铦蒰臣覂냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩膀믤趉臣讉ꇨ袏臣ꚇ뷧ꊖ胩꺁꿦Ꞁ臣覂鯥ꦾ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†駩隤鿥隺볯뎄믨뮧臣薗귦膀迥꾁귥ꢜ볯貐駦꺁닦鎨雨ꚇ뷧鮼믤趉臣ꢪꯩ袏臣릹듧麃臣뮧ꓦ鮼韧鞰臣뮲駧蒚臣ꚇ뷧閁苣龁ꃩꢃ臣誸髧薆駧袏臣麝믩늉藨꺚蛨貙苣ꮐ臣ꪁ臣膀臩뮎볯뒹믤薆臣ꪂ胦ꮅ飧꺁韧뒭볯뚈뻥閁苣ꪁ臣龄鿦鮼듦몙臣몇ꇨ膀迥꾁볨股苣薿ꛨꢁ臣讂蟥股臣薗귦鮼듦몙臣莿蟨薗볯趇ꓥꪁ賥ꚭ髧뺖苦袏臣뺲ꗧ蒚雧ꎂ胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼볯늼駩Ꞁ볯뎼볯겼볯ꢇ뫥ꚩ꣩㲓牢ਾ†鯧蒚볯鎁臣钠ꧧ꺁鯧蒚臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣颫뫥隈臣꾁믨뮧胦꺁苣릂菣궃苣뎃迥릮뷤袼볯늼볯붙胦몂鷩辰듧麃駧袼볯뎼볯겼볯覼臣ꚇ뷧ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣릊黦銂ꧨꆾ臣膀賥袐觧貁跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ迥꾁뷤ꢔ臣ꚁ볥趁뗨鎁臣鞾苣뮻蓦꺁觥鲽铧ꮁ臣蒁臣꺁菦놠苣躏鯩鞁胣颍룤꺁雨ꒉ臣鞁臣袏臣떽铧鞁臣隌郥ꦉ臣겖觧開藦ꚭ臣릉胦銂ꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 讻藥骼苦薀臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣膀볯ꖗ볯麛迥꾁볯ꖗ볯麛胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣醼裢閼볯趽뷯込뷯螽苣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 閩뻤薠鯧骼곧肸ꧨꆾꃩ꺛볯ꮅ飧趏뿥誏臣込迥꾁雧ꎂ껧蚐胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†곧貺ꧨꆾꃩ꺛볯袼뷯覼觥鲽铧鮼볯芽볯겖觧開藦ꚭ臣릉胦鮼볯莽볯貮藥鮯꟨袏臣ꢃ裥鮯꟨膀裦蒁臣骮뻧閁苣龁駦릂臣覮껥Ꞁ臣뺖苦銂鳦馁苣ꎂ胨꺁觥袐볯袼뷯覼胩財臣ꢅ铧颭臣뺯臣讂駦鎖볯誏臣袼뷯覼蟨誺迥鲿苣袺룦馁苣邃苣ꪂ菣벃苣벃胣ં䐼噉邀볯鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ내臣風볨骼苦薀臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣膀볯ꖗ볯麛迥꾁볯麛胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ苣貵迥ꞁ룤袁苣芀郥閊雨떂苣꾂菣趉臣膀臥랺꣨궖胣股뛦鲤鿦膀迥뎁믤辄臣꾉뷤ꢔ臣閩뻤銂껥財臣讂胣醼볯놀꿦ꮁ胣ꎂ胨꺁駧꾁胣ꚇ뷧貁ꇨ辂苣ꚁ臣讂臣겸껥馁苣龁苣ꮁ볯뒼苣궂菣뎃迥꾁볯늼볯꺁臣骁苣讁臣袂苣趆ꧨꆾ臣貂苣芀臣꺁ꃧ뚩臣꺁迥ꂊ臣膀雧ꎂ胩財迥꾁껥趪臣趁臣蒁꿦Ꞁ臣ꞁ뛧辁胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†臩베胦骼볯颼귦ꖻ룤꺁铧Ꞁ迥뎁ꗥꞀ臣ꮢ꣩鎽胣㲂牢ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 薌郥몟뫦骼뗧钹귥蒚臣袏臣내菨ꚭ髧ꮁꋧ趪臣貂臣颫뫥袏臣ꊻ꟧Ꞁ臣ꖼ볯붙胦꺼볯ꎼ볯ꎼ臣모雦鮼뇥肉닦芙臣袂苣ꖻ觥ꮁ蟥꺽臣貂臣蒁臣蒁胣늼볯ꎼ볯뎼볯ꮁ苣ꎁ臣骮뻧閁苣讂苣蚁臣醰臣辁臣节볯ꒁ臣겸껥꾏菨ꪁ꣦蒚韧覤볯ꖼ볯꾼볯뮴该뚊藦邼裢醼볯뎹鷥馽釥麼볯銼胩鮼跥蚈臣鶂蟨誏臣ꢪꯩ꺁ꧦ붃볯ꆼ볯뒼볯銼볯閼뷯떼볯꺼볯鎃菣ꮃ菣뎃볯醼볯閼뷯떼볯꺼볯ꆼ볯ꎼ볯醼볯閼볯邼볯閽뷯鮼ꇨ辰鷦낕볯醼볯邼볯邼볯邼볯閽뷯鮼귦뢸臣낼볯誏臣낼볯뒼볯ꖻ觥꺁铦蒰臣覂냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩膀믤趉臣讉ꇨ袏臣ꚇ뷧ꊖ胩꺁꿦Ꞁ臣覂鯥ꦾ臣龁胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†駩隤鿥隺볯뎄믨뮧臣薗귦膀迥꾁귥ꢜ볯貐駦꺁닦鎨雨ꚇ뷧鮼믤趉臣ꢪꯩ袏臣릹듧麃臣뮧ꓦ鮼韧鞰臣뮲駧蒚臣ꚇ뷧閁苣龁ꃩꢃ臣誸髧薆駧袏臣麝믩늉藨꺚蛨貙苣ꮐ臣ꪁ臣膀臩뮎볯뒹믤薆臣隻臣ꪂ胦ꮅ飧꺁韧뒭볯뚈뻥閁苣ꪁ臣龄鿦鮼듦몙臣몇ꇨ膀迥꾁볨股苣薿ꛨꢁ臣讂蟥股臣薗귦鮼듦몙臣莿蟨薗볯趇ꓥꪁ賥ꚭ髧뺖苦袏臣뺲ꗧ蒚雧ꎂ胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤馼볯骼귥꺮蛥鲆韧ꢇ뫥ꚩ꣩㲓牢ਾ†鯧蒚볯鎁臣钠ꧧ꺁鯧蒚臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣뒾胥蒚臣込蟩ꚺ臣邭껥薆蛨螗苣覜臣讂苦薀臣ꚇ뷧ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣릊黦銂ꧨꆾ臣膀賥袐觧貁跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣閼臣략臣鞁뻥讂믤辄臣꾉뷤ꢔ臣ꒁ臣ꚁ臣薃ꃥ銂迥蚛臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣隌郥ꦉ臣겖觧開藦ꚭ臣릉胦銂ꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 讻藥骼苦薀臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣膀볯ꖗ볯麛迥꾁볯ꖗ볯麛胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣醼裢閼볯趽뷯込뷯螽苣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 閩뻤薠鯧骼臣꺁ꃧ뚩臣閩뻤薠鯧꾁胣邭껥薆蛨蒵맧꺁韧뚊臣릔雥誏臣込迥꾁軩鮗迥뎁迥꺸臣芁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎩듧ꪁ꣨覼볯ꎂ胨ꮁ胣颍룤꺁雨ꒉ臣鞁臣膀迥꾁뷤ꢔ臣ꚁ胣醼韦醼鯥袏臣銼鯥膀볥袼볯覼臣隌郥ꦉ胣袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ銂뗧ꎏ臣躸臣讂胣蒐諦겖苣ꒂ苣ꮃ觥ꮁ胣ꖁ뫥모雦膀ꇨ늶ꓦ뮟胣誏臣뮻蓦꺁觥鲽铧꺁ꧨꆾ苣龮ꇨ馁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꦁꃦꞀ볯醼볯뎭믤誸臣뎥胦꺁ꋨ鎨뷤芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 薌郥몟뫦骼뻥馀髧ꪁ귥꺮蛥鲆韧꺁꣨궖볯視뗧趉迥꾁雩貵鳦趉뻥꺁諧讅볯ꖼ볯꾼볯뮴该뚊藦邼裢醼볯膍裥ꪁ苨鎇迥뎁ꫩ蒫臣龩菨骼볯뎼볯鲼볯躼볯颽볯겼볯鮼菣ꪃ菣鎃菣鲼볯躼볯颽볯겼볯鮼볯꺼볯麼볯貼볯邼볯込뷯貽볯股냥뾝闦麼볯邼볯貼볯邼볯込뷯貽볯ꎭ룥ꪁ볯뒼迥뎁볯뒼볯鮼믤趉臣讉ꇨ袏臣ꚇ뷧ꊖ胩꺁꿦Ꞁ臣覂냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 ꒙ꓥ몟뫦骼ꛥꂨ迥꾁매銂裥貳臣ꚁ臣讂볯薗냦ꮁ닦銙髧ꮁ蟥꺽臣貂臣骠菩꺁룤꺚蛥貙迥꾁鷩銻觨ꮅ髧骆駧銂郥뺁臣蒁胣躁軥閼맥ꖻ蛥꺁믤꺁苦Ꞁ藨趘臣薗귦鮼郥芙臣뮲꣩겖蟥꺽볯뚈뻥閁苣ꪁ臣龄鿦鮼듦몙臣莿蟨薗볯趇ꓥꪁ賥ꚭ髧뺖苦袏臣뺲ꗧ蒚雧ꎂ胣ં䐼噉邀볯鎼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯邼볯邭껥뎹믦训藨ꢇ뫥ꚩ꣩㲓牢ਾ†鯧蒚볯鎁臣钠ꧧ꺁鯧蒚臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣뒾胥蒚臣邭껥뎹믦训藨꺁苦薀臣ꚇ뷧ꢁ뷤ꢔ臣ꚁ胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ臣릊黦銂ꧨꆾ臣膀賥袐觧貁跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣閼臣략臣鞁뻥讂믤辄臣꾉뷤ꢔ臣ꒁ臣ꚁ臣薃ꃥ銂迥蚛臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣隌郥ꦉ臣겖觧開藦ꚭ臣릉胦銂ꧨꆾ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀戼㹲ਊ䐼噉邀볯鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†믤ꖅ볯ꎂ胨ꮁ胣颍룤꺁雨ꒉ臣鞁臣膀迥꾁뷤ꢔ臣ꚁ胣醼韦醼鯥袏臣醼韦銼鯥膀볥袼볯覼臣隌郥ꦉ胣袏臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥꾏菨ꪁꇥ꺁볯銈볯邼뷯螽볯讽뷯銂諦躸臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨꆾꃩ꺛볯鎁臣钠ꧧ꺁ꧨꆾꃩ꺛臣膀맥醻귧ꮅ臣螗諧꺁铦蒖迥뎁볯袏臣꺎韧誏臣躏룧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꧨ내臣風볨骼苦薀臣膀跥肸臣겖觥ꢁ臣ꚁ胣袏臣떽铧鞁臣膀볯ꖗ볯麛迥꾁볯麛胣込볯ꦼ볯꺁賥袐觧膀迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ苣貵迥ꞁ룤袁苣芀郥閊雨떂苣꾂菣趉臣膀臥랺꣨궖胣股뛦鲤鿦膀迥뎁믤辄臣꾉뷤ꢔ臣閩뻤銂껥財臣讂胣ં䐼噉邀볯鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†臩베胦骼볯颼귦ꖻ룤꺁ꗥꞀ臣ꮢ꣩鎽胣ં䐼噉邀볯鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥ꮐ鿥隺볯뒾胥蒚臣邭껥뎹믦训藨꺁꣨궖볯視뗧趉迥꾁雩貵鳦趉뻥꺁諧讅볯ꖼ볯꾼볯뮴该뚊藦邼裢醼볯膍裥ꪁ苨鎇迥뎁ꫩ蒫臣龩菨骼볯뎼볯鲼볯躼볯颽볯겼볯鮼菣ꪃ菣鎃菣鲼볯躼볯颽볯겼볯鮼볯꺼볯麼볯貼볯邼볯込뷯貽볯股냥뾝闦麼볯邼볯貼볯邼볯込뷯貽볯ꎭ룥ꪁ볯뒼迥뎁볯뒼볯鮼믤趉臣讉ꇨ袏臣ꚇ뷧ꊖ胩꺁꿦Ꞁ臣覂냥ꪁ臣ꢁ苣銼胩芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꒙ꓥ몟뫦骼ꛥꂨ迥꾁매銂裥貳臣ꚁ臣讂볯薗냦ꮁ닦銙髧ꮁ蟥꺽臣貂臣骠菩꺁룤꺚蛥貙迥꾁鷩銻觨ꮅ髧骆駧銂郥뺁臣蒁胣躁軥閼맥ꖻ蛥꺁믤꺁苦Ꞁ藨趘臣薗귦鮼郥芙臣뮲꣩겖蟥꺽볯뚈뻥閁苣ꪁ臣龄鿦鮼듦몙臣莿蟨薗볯趇ꓥꪁ賥ꚭ髧뺖苦袏臣뺲ꗧ蒚雧ꎂ胣ં䐼噉邀볯鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤醼볯醼볯麝뗧ꎏ賥겖뗧邈觧㲩牢ਾ†돦ꖅ臣袂苣閊룤ꮁ臩鞁臣麝뗧ꎏ賥겖뗧邈觧銂ꫨ붣臣讂臣膂臣膀볥袼볯覼臣隌郥ꦉ臣醼볯邼뷯螽臣뒰뫦Ꞁ臣ꦡ苣膀믦貏臣龁냦꺁룤ꮁ뫦ꎧ臣膀臣꺁뻥膀볯邼뷯겼臣邼볯馼볯꺁믦貏臣龁ꏩꦡ냦ꢁ럦袐臣讂胣랷郥ꦉ苣膀돦ꖅ臣袂苣閊룤ꮁ臩鞁臣閊룤ꚃ菣莃菣ꒉ뷥ꮁ뗧뾁뻨肂胣ં䐼噉邀볯鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†裥꺁껥붖뷥讅臣誁臣ꚁ胣ꖻ룤꺁裦蚈苣랷郥馁苣鎁臣ꮁ苣ꎁ臣膀돦ꖅ迥붃臣붣觥銂뷥邈臣讂볯醼볯銼뷯꺁볥袼볯覼臣隌郥ꦉ迥꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮迥붃臣ꦡ胣銼볯邼뷯겼臣ꊅ藩誃菣ꪃ苣ꂃ럧鶡뫦늶볯邼볯钼볯覼胣ꢼ볯貽볯醼볯覼迥꾁볯膽볯ꢼ볯醼볯覼볯ꦁ裥ꪁ뷯ꢼ臣뺯臣ꚁ臩辇볯膀냦袼鋨馕臣貂臣膀믦貏볯袼볯邼뷯겼臣뺯臣ꚁ臩辇볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 뒰苣꒙臣誸꣨邈裥銂臣릁臣蒵臣袐苣鮁臣膀뿥膦臣芁苣낁铦貋臣膀뿥膦臣芁苣낁苣骁臣ꮁ諥놆臣讂胣膍裥ꪁ蟩꺁냦銂臣꺁뻥膀諥袁苣芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯骼뗧ꎏ뫦늶戼㹲 貵迥膀臩꺁臣膂臣뮌雨蒵裦ꦉ苣뾪ꏨ馁苣龁苣ꮁ胣뒰뫦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