(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
非経口投与に適応した医薬品組成物であって、式
【化１】
0005890785.tif 000014
［式中：
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；ここで、Ｒ７は、単糖類もしくは二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、この場合、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；または、ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２であり、ここで、Ｎ（Ｒ１４）は、化合物のＣ−１０炭素に結合されており；ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、ｎが０〜１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであり、またはＢは、２〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルである。］の１種もしくは複数の抗菌化合物またはその薬学的に許容される塩、およびその組み合わせ、ならびに
１種または複数の酸性化剤を含み、
１種または複数の水性希釈剤中で再構成することができる医薬品組成物。
【請求項２】
ＡがＣＨ２である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
Ｂがアルケニレンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
Ｃが３−アミノフェニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ＶがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
Ｗがフッ素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１０が水素である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも１種の化合物がＣＥＭ−１０１である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
１種または複数の増量剤をさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
増量剤の少なくとも１種が、マンニトール、スクロース、およびグリシンからなる群から選択される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
増量剤の少なくとも１種がマンニトールである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
酸性化剤が、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
酸性化剤がＬ−酒石酸である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＣＥＭ−１０１の濃度が少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬに再構成可能な、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
ＣＥＭ−１０１の濃度が少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬに再構成可能な、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
抗酸化剤、キレート剤、またはその組み合わせをさらに含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
非経口投与用の医薬品組成物に希釈するのに適応した、凍結乾燥された医薬品組成物であって、ＣＥＭ−１０１、酸性化剤、アルカリ化剤、および少なくとも１種の追加の賦形剤を含む組成物。
【請求項１９】
酸性化剤が約０．０１：１から約０．５：１の範囲の比でＬ−酒石酸である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
賦形剤が、グリシン、スクロース、もしくはマンニトール、またはその組み合わせである、請求項１８から１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
賦形剤が、ＣＥＭ−１０１に対して約０．５：１から約５：１の範囲の比で存在する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
請求項１８に記載される凍結乾燥された医薬品組成物を含み、医薬品組成物の希釈のためのビヒクルをさらに含み、さらに前記医薬品組成物の前記希釈用指示書を含むキット。
【請求項２３】
非経口投与に適応した医薬品組成物の使用であって、細菌感染、原虫感染、または細菌感染または原虫感染と関係する障害の治療用の医薬の製造のための、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物を含む使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年３月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／３１２，４１７号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）による優先権を主張し、その全体は参照によって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本明細書に記載される発明は、トリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質などのマクロライド抗生物質の非経口投与に適応した医薬品組成物に関する。本明細書に記載される発明は、細菌性、原生動物、および他の感染の治療におけるそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
１個または複数のデオキシ糖、通常、クラジノースおよびデソサミンが結合する大ラクトン環を特徴とするマクロライド抗生物質は、好気性および嫌気性グラム陽性菌に対して活性である抗菌薬であり、気道および軟部組織感染を含む、多くの感染の治療のために処方される。マクロライドは、ポリケチド類の天然物に属するが、細菌のリボソームの５０Ｓサブユニットに可逆的に結合し、タンパク質合成を遮断し、細菌成長および増殖を阻止することにより作用する。この作用は主として静菌的であるが、ある種のフルオロケトライドトリアゾール含有マクロライドは殺菌性である。他のマクロライドは、より高濃度で殺菌性であり得る。
【０００４】
ケトライドは、１４員マクロライドエリスロマイシンＡの半合成誘導体であるが、気道感染を治療するために使用される薬物の種類に属する。これらの薬物は、細菌のリボソーム上の２つの部位に結合する能力のためにマクロライド耐性の細菌に対して有効である。それでも、２３Ｓ細菌リボソームの転写後メチル化によるなどで、マクロライドに対して獲得菌耐性が生じることがある。この耐性は、マクロライド、リンコサミドおよびストレプトグラミンに対する交差耐性をもたらす。まれではあるが、獲得耐性はまた、エステラーゼまたはキナーゼなどの薬物を不活性化する酵素の産生、ならびに細胞からマクロライドを輸送する活性なＡＴＰ依存性の流出タンパク質の産生に起因する場合がある。肺炎球菌のかなりの部分は、現在利用可能な抗生物質に耐性がある。
【０００５】
エリスロマイシンおよび半合成誘導体アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンは、上市されたマクロライド抗生物質に属する。テリスロマイシンおよびセスロマイシンは抗生物質のケトライド群に属する。経口投与は、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、およびアジスロマイシンを含む、多くのマクロライドおよびケトライドに遂行されてきた。しかし、既知のマクロライドおよびケトライド、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、およびアジスロマイシンのなどの特に承認されたマクロライドの静脈内（ＩＶ）および筋肉内（ＩＭ）投与などの対応する非経口投与は、投与での薬理学的な疼痛、ＱＴ延長、肝毒性、炎症、および他の有害事象の観察によって妨げられてきた。例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシンは、非経口的に投与された場合、疼痛があると報告され、これらの使用の制約、患者適合性および他の不利益を伴う問題を引き起こしている。さらに、クラリスロマイシンおよびテリスロマイシンは、非経口的に投与された場合、受け入れがたいＱＴ延長をもたらすと報告されている。理論によって束縛されるものではないが、本明細書において、承認されたマクロライドの非経口投与に関連した薬物動態学（ＰＫ）および／または薬力学（ＰＤ）的挙動は、これらの有害事象の１つまたは両方の原因となり、かつ／または悪化させると考えられる。さらに、理論によって束縛されるものではないが、本明細書において、非経口的に心臓組織に投与されたマクロライドの組織への優先的な分布はまた、報告によると、ＱＴ延長の原因となり、かつ／または悪化させ得ると考えられる。
【０００６】
現在、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシン、２種のマクロライドのみが、米国外で静脈内（ＩＶ）投与用に承認され、アジスロマイシンのみが米国内で承認されている。目下のところ、世界中のどこにも非経口投与用に承認されたケトライドはない。たとえ承認されたとしても、ＩＶ投与されたクラリスロマイシンおよびアジスロマイシンの使用は、前述の有害事象観察により厳しく制限され得る。したがって、現在の、および進展しつつある耐性の絶えず存在する問題と取り組むマクロライド、特にケトライドの代替非経口製剤、ならびに細菌性、原生動物および他の感染の治療においてそのような非経口製剤を使用する方法に対する必要性が存在する。本明細書において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物などのトリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質の非経口投与に適応した医薬品組成物、ならびに細菌性、原生動物および他の感染の治療におけるこれらの使用方法が提供される。
【０００７】
この点において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物などのトリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質が、ＩＶおよびＩＭ投与を含む非経口投与用に製剤化することができることが発見された。この点においてまた、ＣＥＭ−１０１および関連化合物などのトリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質が、注射で薬理学的な疼痛の原因とならないことが発見された。さらに、この点において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物などのトリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質が、心臓組織に蓄積せず、ＱＴ延長  ｐｒｏｌｏｇａｔｉｏｎの原因とならないことが発見された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
国際特許出願、公開番号第２００４／０８０３９１号において、トリアゾール含有およびフルオロケトライド抗生物質のファミリーが開示されている。それらの抗生物質の例証は、式：
【化１】
0005890785.tif 000002
［式中：
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；ここで、Ｒ７は、単糖類もしくは二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、この場合、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；または、ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２であり、ここで、Ｎ（Ｒ１４）は、化合物のＣ−１０炭素に結合されており；ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル*ａｋｙｌ、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ）２であり；
Ｂは、ｎが０〜１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであり、またはＢは、２〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルであり、そのそれぞれは、場合によって置換されている。］
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグである。
【０００９】
これらの化合物のさらなる例証は、構造：
【化２】
0005890785.tif 000003
を有する、ケミカルアブストラクツ登録番号７６０９８１−８３−７のＣＥＭ−１０１、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、Ｓ．ニューモニアエ（ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対する強力な活性を示すこと、ならびに市中感染メチシリン耐性スタピュロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（ＣＡ−ＭＲＳＡ）、エンテロコッキ（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、Ｍ．アウィム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）に対する活性の広範なスペクトルを有すること、およびマラリアの動物モデルにおいて有効性を示すことを含む、耐性菌株に対する活性を保持する、非常に強力なマクロライドである。また、これらは、レギオネッラ*Ｌｅｇｉｎｅｌｌａ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、ミュコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）およびウレアプラスマ（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａ）などの変則的な細菌に対して、および尿生殖*ｇｅｎｉｔｏｕｒｉｎｉａｒｙ路感染を引き起こす淋菌および他の生命体に対して活性である。例示として、ＣＥＭ−１０１は、アジスロマイシンより８〜１６倍強力であり、アジスロマイシン耐性株に対して活性である。理論によって束縛されるものではないが、この点において、耐性株に対する、ＣＥＭ−１０１および関連化合物の活性は、目下利用可能なマクロライドについての細菌のリボソーム上の１つまたは２つの部位と比較して、３つの部位に結合するそれらの能力によって推進され得ると考えられる。
【００１１】
一実施形態において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物などの、トリアゾール含有マクロライドおよびケトライド、およびフルオロケトライド、ならびにその組み合わせからなる群から選択される１種または複数の抗生物質化合物を含む、ＩＶおよび／またはＩＭ投与を含む非経口投与に適応した医薬品組成物が提供される。別の実施形態において、本化合物はトリアゾール含有フルオロケトライドである。別の実施形態において、本組成物は濃縮物である。別の実施形態において、組成物は、凍結乾燥された、冷凍乾燥された、または噴霧乾燥された粉末などの固形物である。別の実施形態において、組成物は、投与前に、注射用無菌水（ＳＷＦＩ）を含む、水などの１種または複数の水性希釈剤中で、希釈、再溶解、再構成、および／または再懸濁できる。別の実施形態において、組成物は、１種または複数の酸性化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、１種または複数の水性希釈剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は１種または複数の安定剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は１種または複数の抗酸化剤をさらに含む。別の実施形態において、組成物は、増量剤、凝集剤、固化剤などの１種または複数の賦形剤をさらに含む。
【００１２】
実施形態は、式：
【化３】
0005890785.tif 000004
［式中：
Ｒ１０は、水素またはアシルであり；
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；ここで、Ｒ７は、単糖類もしくは二糖類、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、またはＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、この場合、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；または、ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（＝ＮＲ１１）、ＣＨ（ＮＲ１２、Ｒ１３）、または−Ｎ（Ｒ１４）ＣＨ２であり、ここで、Ｎ（Ｒ１４）は、化合物のＣ−１０炭素に結合されており；ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、Ｒ１２およびＲ１３はそれぞれ、水素、ヒドロキシ、アルキル*ａｋｙｌ、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、およびカルバモイルからなる群から独立して選択され；Ｒ１４は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ジメチルアミノアルキル、アシル、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルであり；
Ｗは、Ｈ、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、またはＯＨであり；
Ａは、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｏ）２であり；
Ｂは、ｎが０〜１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであり、またはＢは、２〜１０個の炭素の不飽和炭素鎖であり；
Ｃは、水素、ヒドロキシ、アルキル、アラルキル、アルキルアリール、アルコキシ、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノアリール、アルキルアミノアリール、アシル、アシルオキシ、スルホニル、ウレイド、またはカルバモイルであり、そのそれぞれは、場合によって置換されている。］
の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグである。
【００１３】
別の実施形態において、ＡはＣＨ２である。別の実施形態において、Ｂはアルケニレンである。別の実施形態において、Ｃは置換フェニルである。別の実施形態において、Ｃはアミノフェニルである。別の実施形態において、Ｃは３−アミノフェニルである。別の実施形態において、ＶはＣ（Ｏ）である。別の実施形態において、Ｗはフルオロである。別の実施形態において、Ｗは水素である。別の実施形態において、ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。別の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
【００１４】
上記の抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１または関連化合物は、国際公開第２００４／０８０３９１号または国際公開第２００９／０５５５５７号に記載されているように、または従来の手順によって、または記載された手順もしくは公知の手順と類似した手順によって調製することができる。
【００１５】
別の実施形態において、本化合物は、ＣＥＭ−１０１、または、その１種もしくは複数の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステル、またはプロドラッグ、またはその組み合わせである。
【００１６】
別の実施形態において、組成物は、賦形剤が、マンニトール、スクロース、グリシン、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されないものである。
【００１７】
別の実施形態において、組成物は、酸性化剤が、アスコルビン酸、クエン酸、および／または酒石酸、またはその組み合わせを含むが、これらに限定されないものである。別の実施形態において、酸性化剤は、Ｌ−酒石酸などの酒石酸である。
【００１８】
組成物の別の実施形態において、酸性化剤の濃度は、約３０ｍＭから約７０ｍＭである。組成物の別の実施形態において、酸性化剤の濃度は、約５０ｍＭから約６０ｍＭである。組成物のさらなる実施形態において、酸性化剤の濃度は約６０ｍＭである。組成物の別の実施形態において、ＣＥＭ−１０１または関連化合物と酸性化剤の比は、約１００：１から約２：１の範囲である。組成物の別の実施形態において、ＣＥＭ−１０１または関連化合物と酸性化剤の比は、約２０：１から約５：１の範囲である。前述の各実施形態において、組成物は、本明細書に記載される濃縮物として使用することができ、または代替として、凍結乾燥、冷凍乾燥、または噴霧乾燥された粉末などの組成物の乾燥形態として使用することができる。
【００１９】
本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（約５％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（約０．６％）、水酸化ナトリウム（約０．０５％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１（５．０％）などの本明細書に記載される化合物、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。一変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物である。別の変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物としての、再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。別の変形において、組成物は、投与のための、希釈剤中での再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。
【００２０】
本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（約５％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（約０．６％）、水酸化ナトリウム（約０．０５％）、１−チオグリセリン（約０．５％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物のさらなる実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（５．０％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、１−チオグリセリン（０．５０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。一変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物である。別の変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物としての、再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。別の変形において、組成物は、投与のための、希釈剤中での再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。
【００２１】
本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（約５％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（約０．６％）、水酸化ナトリウム（約０．０５％）、マンニトール（約３〜２０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（５．０％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、マンニトール（５．０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（５．０％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、マンニトール（１０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。一変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物である。別の変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物としての、再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。別の変形において、組成物は、投与のための、希釈剤中での再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。
【００２２】
本明細書の組成物の別の実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいてＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（約５％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（約０．６％）、水酸化ナトリウム（約０．０５％）、マンニトール（約３−２０％）、１−チオグリセリン（約０．５％）および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物のさらなる実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（５．０％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、マンニトール（５．０％）、１−チオグリセリン（０．５０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。本明細書の組成物のさらなる実施形態は、重量対重量または重量対体積パーセントに基づいて、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物（５．０％）、Ｌ−（＋）−酒石酸（０．５８％）、水酸化ナトリウム（０．０４６％）、マンニトール（１０％）、１−チオグリセリン（０．５０％）、および注射用水（１００％まで）を含むものである。一変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物である。別の変形において、組成物は、投与される濃縮物、または、代替として、投与前の希釈に適応可能である濃縮物としての、再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。別の変形において、組成物は、投与のための、希釈剤中での再構成に適応可能な乾燥残留物または固形物である。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書の組成物は、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される約５０ｍｇ／ｍＬの化合物、マンニトール、グリシン、スクロース、およびその組み合わせから選択される、約５０、約１００、または約２００ｍｇ／ｍＬの１種または複数の賦形剤*ｅｘｃｉｐｅｎｔｓ、Ｌ−（＋）−酒石酸などの約６ｍｇ／ｍＬの酒石酸*ｔａｒｔａｒｔｉｃ、約０．５ｍｇ／ｍＬの水酸化ナトリウム、および注射用無菌水を含むものである。一変形において、合計体積は、１ｍＬ、２ｍＬ、４ｍＬ、８ｍＬ、または１６ｍＬである。
【００２４】
前述の各実施形態において、凍結乾燥された製剤が調製されてもよい。凍結乾燥された製剤は、ＳＷＦＩ、生理学的なＰＢＳなどのＰＢＳ、生理食塩水、１ＮＮａＣｌ、０．５ＮＮａＣｌなどの食塩水、Ｄ５Ｗ、リンゲルなどを含むが、これらに限定されない、投与のための種々様々の任意のＩＶ溶液中での溶解によって再構成することができる。
【００２５】
組成物の別の実施形態は、アルカリ化剤をさらに含むものである。一実施形態において、アルカリ化剤は水酸化ナトリウムである。一実施形態において、組成物のｐＨは２．５以上である。別の実施形態において、組成物のｐＨは、約３．７から約４．４の間にある。さらなる実施形態において、組成物のｐＨは、約３．８から約４．２の間にある。さらなる実施形態において、組成物のｐＨは約４である。アルカリ化剤の相対量は、酸性化剤の量、またはＣＥＭ−１０１または関連化合物と酸性化剤との比に依存し得ることが理解されるはずである。
【００２６】
本明細書の組成物の一実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約５ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約１０ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約３０ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物の別の実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物のさらなる実施形態は、ＣＥＭ−１０１の濃度が、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬであるものである。本明細書の組成物の別の実施形態において、ＣＥＭ−１０１または関連化合物の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ未満である。
【００２７】
本明細書の組成物の一実施形態において、ＣＥＭ−１０１の飽和溶解度は、少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬである。本明細書の組成物の別の実施形態において、ＣＥＭ−１０１の飽和溶解度は、少なくとも約８０ｍｇ／ｍＬである。本明細書の組成物の別の実施形態において、ＣＥＭ−１０１または関連化合物の濃度は、約１００ｍｇ／ｍＬ未満である。
【００２８】
本明細書の組成物のさらなる実施形態は、抗酸化剤および／またはキレート剤をさらに含むものである。一実施形態において、キレート剤はＥＤＴＡである。一実施形態において、抗酸化剤は、１−チオグリセリン（モノチオグリセロールまたはＭＴＧとも呼ばれる）である。一実施形態において、抗酸化剤の濃度は約５ｍｇ／ｍＬである。
【００２９】
すべての場合において、上記の組成物が、代替として重量対重量パーセントに基づいて表わされてもよいことが理解されるはずである。
【００３０】
抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１を含む非経口投与に適応したそのような医薬品組成物の調製の例は、以下の実施例に提供される。
【００３１】
一実施形態において、本明細書に記載される医薬品組成物は直接投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される医薬品組成物は、追加希釈の後に投与される。別の実施形態において、本明細書に記載される医薬品組成物は、追加の再溶解、再構成、および／または再懸濁後、投与される。
【００３２】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される非経口投与に適応した医薬品組成物の治療有効量を含む、単回投与または複数回投与の医薬品投薬単位である。一実施形態において、投薬単位は、アンプル、バイアル、充填済み注射器、またはバッグである。一実施形態において、投薬単位は単回投与単位である。別の実施形態において、投薬単位は複数回投与単位である。
【００３３】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される非経口投与に適応した医薬品組成物を調製する方法であって、
必要とされる注射用水のおよそ５０〜８０％に、必要とされる量の酒石酸および水酸化ナトリウムを溶解し、第１の溶液を形成するステップと、
上記溶液に必要とされる量の１−チオグリセリンを溶解し、追加の溶液を形成するステップと、
必要とされる量のＣＥＭ−１０１を上記溶液に溶解し、場合によって、注射用水をさらに添加するステップと、
溶液を注射用水で最終体積に構築するステップとを含む方法である。前記のそれぞれにおいて、１つまたは複数のステップは、場合によって、窒素および／またはアルゴンなどの不活性雰囲気下に行われる。前記のそれぞれにおいて、１つまたは複数のステップは、場合によって、窒素が吹き込まれたおよび／またはアルゴンが吹き込まれた注射用水を使用して行われる。別の実施形態において、本明細書に記載される方法は、窒素を吹き込む、および／または窒素パージするステップを含む。
【００３４】
別の実施形態において、本明細書に記載される方法は、製剤を殺菌するステップを含む。
殺菌は、約１００℃から約１２５℃、または約１２１℃の温度などでオートクレーブにかけるステップ（最終殺菌）、ＳＵＰＯＲメンブレンフィルター（０．２μｍ）−親水性ポリエーテルスルホン、ＤＵＲＡＰＯＲＥメンブレンフィルター（０．２２μｍ）−ポリフッ化ビニリデン（親水性）、ナイロンメンブレンフィルター（０．２μｍ）−親水性ナイロンなどを使用する濾過などの濾過をするステップを含むが、これらに限定されない任意の従来の工程段階によって遂行されてもよい。
【００３５】
別の実施形態において、本明細書に記載される組成物は、非経口投与用の組成物を調製するために使用される前に、再溶解、再構成、またはさもなければ再懸濁されてもよい固形物である。例示として、固形物は、凍結乾燥、冷凍乾燥、噴霧乾燥などによって調製された粉末、半晶質、または結晶性物質である。固形物は、フルオロケトライド＊ｆｌｕｏｒｏｋｅｔｏｌｉｎｅｓ、トリアゾール含有マクロライド、トリアゾール含有ケトライド、およびトリアゾール含有フルオロケトライドを含むＣＥＭ−１０１および／または関連する化合物、および場合によって、１種または複数の酸性化剤、アルカリ化剤、および／または１種または複数の増量剤などの賦形剤を含む。この点において、固形物が、ＣＥＭ−１０１および／または関連化合物の溶液、酸性化剤、および希釈剤から調製されてもよいことが理解される。固形物が、ＣＥＭ−１０１および／または関連化合物の溶液、酸性化剤、アルカリ化剤および希釈剤から調製されてもよいことがさらに理解される。固形物が、ＣＥＭ−１０１および／または関連化合物の溶液、酸性化剤、アルカリ化剤、増量剤および希釈剤から調製されてもよいことがさらに理解される。理論によって束縛されるものではないが、この点において、１種または複数の増量剤が、急速な再溶解、再構成、または再懸濁をもたらす、得られた固形物の特性に少なくとも部分的に寄与し得ると考えられる。理論によって束縛されるものではないが、この点において、賦形剤は、生理学的に許容される製剤のオスモル濃度に寄与し得ることが理解される。
【００３６】
別の実施形態において、本明細書に記載される組成物は増量剤を含む。例示の増量剤は、マンニトール、スクロースなどの糖または炭水化物、グリシンなどのアミノ酸、およびその組み合わせを含む。別の実施形態において、増量剤対ＣＥＭ−１０１または関連化合物の比は、約１：２から約１０：１の範囲にある。別の実施形態において、増量剤対ＣＥＭ−１０１または関連化合物の比は、約１：１から約５：１の範囲にある。別の実施形態において、増量剤対ＣＥＭ−１０１または関連化合物の比は、約１：１から約４：１の範囲にある。
【００３７】
別の実施形態は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物、酸性化剤、アルカリ化剤、および少なくとも１種の追加の賦形剤を含む、非経口投与用の医薬品組成物を得るための希釈に適応した、凍結乾燥された医薬品組成物である。とりわけ、賦形剤は、増量剤、等張化剤、安定剤、緩衝剤、抗酸化剤および／または凍結防止剤として機能してもよい。
【００３８】
凍結乾燥された組成物の一実施形態において、酸性化剤は、アスコルビン酸、クエン酸または酒石酸である。別の実施形態において、酸性化剤はＬ−酒石酸である。一実施形態において、Ｌ−酒石酸は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物に対して、約０．０１：１から約０．５：１の範囲の比で存在する。
【００３９】
凍結乾燥された組成物の一実施形態において、アルカリ化剤は水酸化ナトリウムである。
【００４０】
凍結乾燥された組成物の一実施形態は、賦形剤グリシン、スクロース、またはマンニトール、または関連する増量剤を含む。別の実施形態において、マンニトールなどの増量剤は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物に対して、約０．５：１から約５：１の範囲の比で存在する。別の実施形態において、増量剤は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物に対して、約１：１から約４：１の範囲の比で存在するマンニトールである。別の実施形態において、増量剤は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物に対して、約１：１から約４：１の範囲の比で存在するグリシンである。別の実施形態において、増量剤は、ＣＥＭ−１０１または関連化合物に対して、約１：１から約４：１の範囲の比で存在するスクロースである。
【００４１】
別の実施形態において、組成物は安定剤を含む。例示の安定剤は、アスコルビン酸、システイン、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、グルタチオン、１−チオグリセリン、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどを含むが、これらに限定されない抗酸化剤、キレート剤などを含む。抗酸化剤を含む安定剤の例示の濃度は、０．０５％、０．１５％、０．２５％、０．５％および１．０％などを含むが、これらに限定されない。抗酸化剤の例示の水準は、ＥＤＴＡを除いて、０．２５％、０．５％および１．０％などを含むが、これらに限定されない。ＥＤＴＡの例示の水準は、０．０５％、０．１５％および０．２５％を含むが、これらに限定されない。
【００４２】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される凍結乾燥された医薬品組成物の治療有効量を含む、単回投与または複数回投与医薬品投薬単位を含む。一実施形態において、投薬単位は、アンプルまたはバイアルである。一実施形態において、投薬単位は単回投与単位である。一実施形態において、投薬単位は複数回投与単位である。
【００４３】
さらなる実施形態は、本明細書に記載される凍結乾燥された組成物の治療有効量を含む医薬品投薬単位を含み、場合によって、医薬品組成物の希釈用のビヒクルをさらに含む、キットを含む。別の態様において、キットは、使用のための説明書を含んでもよい。例示の一キットにおいて、ＣＥＭ−１０１または関連化合物は、単回投与または複数回投与の濃縮物として存在する。濃縮物は、直接投与されてもよく、または代替として、本明細書に記載される０．５Ｎまたは１Ｎ食塩水、Ｄ５Ｗ、リンゲル液、ＰＢＳなどの適切な担体を含有する、５００ｍＬＩＶバッグなどの投与のために希釈剤へさらに希釈されることが理解される。
【００４４】
例示の別のキットにおいて、ＣＥＭ−１０１または関連化合物は、単回投与、または複数回投与固形物として存在する。一変形において、キットはまた、再構成溶液を含む。再構成溶液は、直接投与される濃縮物、または代替として、本明細書に記載される０．５Ｎまたは１Ｎ食塩水、Ｄ５Ｗ、リンゲル液、ＰＢＳなどの適切な担体を含有する、５００ｍＬＩＶバッグなどの、投与のための希釈剤へさらに希釈される濃縮物を調製するためであってもよいことが理解される。
【００４５】
本明細書の記載およびクレームにおいて、塩基性であるＣＥＭ−１０１、および塩基性である関連化合物は、酸含有溶液中ではプロトン化形態で存在することが理解されよう。したがって、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、非経口投与に適応した医薬品組成物の文脈において、遊離塩基のみならずプロトン化形態をも示す。本明細書に記載される酸性化剤およびアルカリ化剤は、水性系中でともに使用される場合、緩衝剤を形成し、代替としてＬ−酒石酸／ＮａＯＨ緩衝剤、クエン酸／ＮａＯＨ緩衝剤などと表わされてもよいことが理解されよう。
【００４６】
本明細書において使用される場合、用語「アルキル」は、場合によって分岐した、炭素原子の鎖を含む。本明細書において使用される場合、用語「アルケニル」および「アルキニル」は、場合によって分岐した、炭素原子の鎖を含み、少なくとも１個の二重結合または三重結合をそれぞれ含む。アルキニルがまた１個または複数の二重結合を含んでいてもよいことが理解されるはずである。特定の実施形態において、アルキルは、有利には、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含む限定された長さのものであることがさらに理解される。特定の実施形態において、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ、有利には、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２−Ｃ４を含む限定された長さのものであってもよいことがさらに理解される。この点において、より短いアルキル、アルケニル、および／または、アルキニル基は、より小さい親油性を化合物に加え得るので、異なる薬物動態学の挙動を有することが理解される。例示のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、炭素原子の鎖を含み、場合によって分岐し、鎖の少なくとも一部は環である。シクロアルキルアルキルがシクロアルキルの部分集合であることは理解されるはずである。シクロアルキルが多環式であってもよいことは理解されるはずである。例示のシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエタ−２−イル、アダマンチルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語「シクロアルケニル」は、炭素原子の鎖を含み、場合によって分岐し、少なくとも１個の二重結合を含み、鎖の少なくとも一部は環である。１個または複数の二重結合が、シクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分中にあってもよいことは理解されるはずである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルがそれぞれ、シクロアルケニルの部分集合であることは理解されるはずである。シクロアルキルが多環であってもよいことは理解されるはずである。例示のシクロアルケニルは、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどを含むが、これらに限定されない。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖が、有利には、限定された長さのものであり、Ｃ３〜Ｃ２４，Ｃ３〜Ｃ１２，Ｃ３〜Ｃ８，Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含むことはさらに理解されるはずである。この点において、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するより短いアルキルおよび／またはアルケニル鎖は、より小さい親油性を化合物に加え得るので、異なる薬物動態学の挙動を有することが理解される。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアルキル」は、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含み、場合によって、分岐した原子の鎖を含む。例示のヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を含む。特定の変形において、例示のヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。本明細書において使用される場合、ヘテロシクリルおよび複素環を含む用語「シクロヘテロアルキル」は、ヘテロアルキルなどの、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子の両方を含む、原子の鎖を含み、場合によって分岐し、鎖の少なくとも一部は環である。例示のヘテロ原子は、窒素、酸素、および硫黄を含む。特定の変形において、例示のヘテロ原子はまた、リンおよびセレンを含む。例示のシクロヘテロアルキルは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、単環式および多環式芳香族炭素環基を含み、そのそれぞれは、場合によって、置換されていてもよい。本明細書に記載される例示の芳香族炭素環基は、フェニル、ナフチルなどを含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、芳香族複素環基を含み、そのそれぞれは、場合によって、置換されていてもよい。例示の芳香族複素環基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリルなどを含むが、これらに限定されない。
【００５０】
本明細書において使用される場合、用語「アミノ」は、ＮＨ２基、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノを含み、ここで、ジアルキルアミノ中の２個のアルキル基は同じ、または異なっていてもよい（すなわち、アルキルアルキルアミノ）。例示として、アミノは、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどを含む。さらに、アミノがアミノアルキル、またはアシルアミノなどの別の用語によって修飾されるか、または修飾する場合、アミノという用語の上記変形がそこに含まれることは理解されるはずである。例示として、アミノアルキルは、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどを含む。例示として、アシルアミノは、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどを含む。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「アミノおよびその誘導体」は、本明細書に記載されるアミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどを含み、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。用語「アミノ誘導体」はまた、尿素、カーバマートなどを含む。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「ヒドロキシおよびその誘導体」は、ＯＨ、およびアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロアリールアルキニルオキシ、アシルオキシなどを含み、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。用語「ヒドロキシ誘導体」はまたカーバマートなどを含有する。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「チオおよびその誘導体」は、ＳＨ、およびアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロアルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチオ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアルケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオなどを含み、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。用語「チオ誘導体」はまた、チオカルバマートなどを含む。
【００５４】
本明細書において使用される場合、用語「アシル」は、ホルミルおよびアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニル、アシルカルボニルなどを含み、そのそれぞれは場合によって置換されていてもよい。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「カルボニルおよびその誘導体」は、基Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＨ）およびその置換アミノ誘導体を含む。
【００５６】
本明細書において使用される場合、用語「スルホニル基またはその誘導体」は、ＳＯ３Ｈおよびその塩ならびにそのエステルおよびアミドを含む。
【００５７】
本明細書において使用される用語「場合によって、置換された」は、場合によって置換された基上の水素原子の他の官能基への置き換えを含む。他のそのような官能基は例示として、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などを含むが、これらに限定されない。例示として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／または、スルホン酸のいずれも、場合によって置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書において使用される場合、用語「場合によって置換されたアリール」、および「場合によって置換されたヘテロアリール」は、場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリール上の水素原子の他の官能基への置き換えを含む。他のそのような官能基は、例示として、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体、などを含むが、これらに限定されない。例示として、アミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／または、スルホン酸のいずれも、場合によって置換されていてもよい。
【００５９】
例示の置換基は、基−（ＣＨ２）ＸＺｘ［式中、ｘは０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシ、場合によって置換されたアロイルオキシを含む）、アルキル（Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含む）、アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含む）、シクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含む）、シクロアルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含む）、アルケニル（Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含む）、アルキニル（Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含む）、ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含む）、ハロアルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含む）、ハロシクロアルキル（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含む）、ハロシクロアルコキシ（Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含む）、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６ルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択され；または、Ｚｘは、−Ｃ０２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、ここでＲ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから各出現時に独立して選択される。］を含むが、これらに限定されない。
【００６０】
単糖類、または単純な糖は、１個のポリヒドロキシアルデヒドまたはケトン単位からなる。代表的な単糖類は、例証のみとして、Ｄ−グルコース，Ｄ−マンノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−ガラクトース、Ｌ−フコースなどの六炭糖；Ｄ−リボースまたはＤ−アラビノースなどの五炭糖、およびＤ−リブロースまたはＤ−フルクトースなどのケトースを含む。二糖類は、グリコシド結合が結合した２個の単糖単位を含む。二糖類は、例えば、スクロース、ラクトース、マルトース、セロビオースなどを含む。オリゴ糖は、通常、グリコシド結合が結合した２から１０の単糖単位を含む。
【００６１】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、一般に、生体系に投与された場合、１つまたは複数の自発的な化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、および／または代謝化学反応（複数可）、またはその組み合わせの結果として生物学的に活性な化合物を発生させる任意の化合物を指す。インビボにおいて、プロドラッグは、通常、酵素（エステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生化学作用または他のインビボプロセスによって作用を受け、薬理学的により活性な薬物を遊離または再生する。この活性化は、内因性の宿主酵素またはプロドラッグの投与の前、後、または間に宿主に投与される非内因性の酵素の作用によって生じてもよい。プロドラッグ使用のさらなる詳細は、米国特許第５，６２７，１６５号；およびＰａｔｈａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．  Ｂｉｏｃａｔａｌ．  ７７５−７９７  （２０００）に記載されている。プロドラッグは、有利には、標的送達、安全、安定性などの目標が達成されるとすぐに本来の薬物に変換され、次に、プロドラッグ形成基から放出された残基が続いて急速に除去されることが理解される。
【００６２】
プロドラッグは、最終的にインビボで切断して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの化合物上に存在する１個または複数の官能基にする基を結合させることによって、本明細書に記載される化合物から調製することができる。例示のプロドラッグは、前記基がアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステルならびにヒドロキシル、チオールのエステル、および結合している基がアシル基であるアミン、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ホスファートまたはスルファートを含むが、これらに限定されない。活性エステルとも呼ばれる例示のエステルは、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−アセトキシエチル、β−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；エトキシカルボニルオキシメチル、ａ−エトキシカルボニルオキシエチル、β−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキル基、；ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなどのジ低級アルキルアミノアルキル基を含むジアルキルアミノアルキル基；２−（イソブトキシカルボニルペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなどの２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基；フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのラクトン基を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
さらなる例示のプロドラッグは、本明細書に記載される化合物の溶解度および／または安定性を増加するために機能するアミドまたはリン基などの化学部分を含む。アミノ基についてのさらなる例示のプロドラッグは、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ（Ｃ３〜Ｃ２０）〜アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）〜シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；場合によって置換されたアロイルであって、非置換アロイル、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換され、そのそれぞれが、場合によって１から３個のハロゲン原子の１個もしくは複数でさらに置換されているアロイルなどの、アロイル；アリールまたはヘテロアリール基が、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換され、そのそれぞれが、場合によって１から３個のハロゲン原子でさらに置換されている、場合によって置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル、および場合によって置換されたヘテロアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；ならびに、ヘテロアリール基が、非置換であるか、またはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換され、そのそれぞれが、場合によって１から３個のハロゲン原子でさらに置換されている、ヘテロアリール部分にＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子、ならびにアルカノイル部分に２から１０個の炭素原子を有する、場合によって置換されたヘテロアリールアルカノイルを含むが、これらに限定されない。説明された基は網羅的でなく例示であり、従来の方法によって調製することができる。
【００６４】
プロドラッグはそれ自体著しい生物学的活性を有しなくてもよいが、その代りに、１つまたは複数の自発的化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、および／または代謝化学反応（複数可）、またはその組み合わせを受け、投与後、インビボで、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載される化合物を生成することが理解される。しかし、いくつかの場合、プロドラッグが生物学的に活性であることは理解される。また、プロドラッグが、しばしば、改善された経口生体利用率、薬力学的半減期などによって薬物有効性または安全性を改善する役目を果たし得ることは理解される。プロドラッグはまた、望ましくない薬物特性を単純に覆う、または薬物送達を改善する基を含む、本明細書に記載される化合物の誘導体を指す。例えば、本明細書に記載される１種または複数の化合物は、有利には遮断されるかまたは最小限に抑えられる望ましくない性質を示すことがあり、低い経口薬物吸収、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、および低い患者の受容性（悪い味、臭気、注射部位での疼痛など）、その他などの臨床的な薬物適用において薬理学的な、医薬品の、または薬物動態学の障壁になり得る。この点において、プロドラッグ、または可逆的な誘導体を使用する他の戦略は、薬物の臨床応用の最適化に有用となり得ることが理解される。
【００６５】
本明細書において使用される場合、用語「組成物」は、一般に、所定量の指定された成分を含む任意の生成物、ならびに所定量の指定された成分の組み合わせから直接または間接的にもたらされる任意の生成物を指す。本明細書に記載される組成物が、本明細書に記載される単離された化合物から、または本明細書に記載される化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、および他の形態から調製することができることは理解されるはずである。また、組成物が、本明細書に記載される化合物の様々な非晶性、非−非晶性（ｎｏｎ−ａｍｏｒｐｈｏｕｓ）、部分結晶性、結晶性、および／または他の形態論上の形態から調製することができることは理解されるはずである。また、組成物が、本明細書に記載される化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることは理解されるはずである。したがって、本明細書に記載される化合物を記述するそのような医薬品組成物が、本明細書に記載される化合物の様々な形態論上の形態および／または溶媒和物もしくは水和物形態のそれぞれ、または任意の組み合わせを含むことは理解されるはずである。例示として、組成物は、１種または複数の担体、希釈剤、および／または賦形剤を含んでもよい。本明細書に記載される化合物、またはそれを含有する組成物は、本明細書に記載される方法に適切な任意の従来の剤形において治療有効量で製剤化することができる。本明細書に記載される化合物、またはそのような製剤を含む、それを含有する組成物は、本明細書に記載される方法のための種々様々の従来の経路によって、および、種々様々の投薬量書式において、公知の手順（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，（２１ｓｔ  ｅｄ．，  ２００５）を全体として参照）を使用して投与されてもよい。
【００６６】
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織系、動物またはヒトにおける生物学的または医学的な応答を誘発する活性化合物または医薬品薬剤の量を指し、治療されている疾患または障害の症候の緩和を含む。一態様において、治療有効量は、任意の医療に適用できる妥当な利益／リスク比で疾患またはその疾患の症候を治療するまたは緩和することができる量である。しかし、本明細書に記載される化合物および組成物の日々の合計使用が、健全な医学的判断の範囲で主治医によって決定することができることは理解されるはずである。任意の特定の患者についての明確な治療上有効な用量水準は、治療されている障害および障害の重症度；使用される固有の化合物の活性；使用される固有の組成物；患者の年齢、体重、健康状態、性別および食事：使用される固有の化合物の投与の時間、投与の経路、および排泄の速度；治療の期間；使用される固有の化合物とともに併用してまたは同時に使用される薬物；および当業界の研究者、獣医、医師または他の臨床医に周知の類似の因子を含む様々な因子に依存する。
【００６７】
エリスロマイシン、クラリスロマイシン、およびアジスロマイシンなどのマクロライドは、非経口投与で疼痛を誘発することが報告された。本明細書に記載されるように、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、他のマクロライドおよびケトライド抗生物質と比較して、疼痛をほとんどまたはまったく誘発しないことが発見された。別の実施形態は、非経口投与で疼痛がほとんどまたは実質的にまったくない、本明細書に記載される、抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１または関連化合物を含む非経口投与に適応した医薬品組成物である。
【００６８】
クラリスロマイシンなどのマクロライド、および特に他のテリスロマイシンなどのケトライドは、ＱＴ作用を誘発することが報告された。さらに、クラリスロマイシンが心臓組織に蓄積されたことが報告された。したがって、理論によって束縛されるものではないが、この点において、心臓での高い水準が、マクロライドおよびケトライドで観察される、ＱＴ延長などのＱＴ作用を説明すると考えられる。理論によって束縛されるものではないが、この点においてまた、そのようなＱＴ作用は、経口送達と比較した場合、非経口送達に関連した薬物動態学（ＰＫ）および薬力学＊ｐｈａｒｍａｃｏｄｙａｎａｍｉｃｓ（ＰＤ）によって悪化すると考えられる。そのようなＰＫおよびＰＤは、所望のＣｍａｘより高い、およびまたは、所望のＴｍａｘより早い可能性によりクラリスロマイシンの使用を限定し得る。本明細書に記載されるように、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、他のマクロライド、特にケトライドと比較して、ＱＴ作用をほとんどまたはまったく誘発しないことが発見された。この点において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、他のマクロライドおよびケトライドと比較して、高い心臓組織内濃度を示さないことが発見された。したがって、理論によって束縛されるものではないが、この点において、心臓での低い水準は、ＱＴ延長などのＱＴ作用がほとんどまたはまったくないことを説明すると考えられる。
【００６９】
ＣＥＭ−１０１および関連化合物の非経口投与が急速であり得ることがまた発見された。理論によって束縛されるものではないが、他の公知のマクロライドおよびケトライドは、非経口的に投与された場合、経口投与後のＰＫと比較して、化合物のＰＫに関連した望ましくない付随の作用により速やかに投与することができないと考えられる。例えば、他のマクロライドおよびケトライドを投与する場合、経口経路などの他の使用される送達ルートより、非経口投与はより高いＣｍａｘおよび／またはより短いＴｍａｘをもたらし得ることが理解される。したがって、変更されたＱＴ延長などのＰＫパラメーター、および疼痛に関連した副作用は、非経口的に他のマクロライドおよびケトライドを投与する場合、より問題になり得る。したがって、他のマクロライドおよびケトライドは、ＱＴ作用、疼痛、および炎症などの望まれない副作用を伴う非経口投与に関連したＰＫおよびＰＤを均衡させようと努力して、必然的によりゆっくり投与され得る。
【００７０】
理論によって束縛されるものではないが、この点において、公知の非経口組成物の比較的低いｐＨは、炎症の一因となる、悪化させる、またはを引き起こすと考えられる。理論によって束縛されるものではないが、この点において、低ｐＨの組成物のゆっくりした投与は、ｐＨの長期の変化により投与部位で炎症の一因となる、炎症を悪化させる、または引き起こすと考えられる。したがって、マクロライドの目下の非経口製剤は、炎症の副作用によって制限または排除され得る。この点において、非経口組成物の急速な注入は、患者の炎症反応を減少および／または回避することが発見された。しかし、本明細書に記載されるように、目下のマクロライドおよびケトライドの急速な注入は、急速な注入に伴い得る他の望ましくない副作用によって排除される。
【００７１】
さらに、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、投与部位でまたはその近くで、ｐＨの長期の変化によって引き起こされる疼痛および／またはＱＴ作用、および／または炎症などの付随の望まれない副作用なしで注入および／または速やかに投与することができることが発見された。したがって、また、本明細書において、ＣＥＭ−１０１および関連化合物の急速な非経口投与に適応した組成物および方法が記載される。
【００７２】
エリスロマイシンおよびクラリスロマイシンの現在の製剤は、マクロライドの低い溶解度に打ち勝つために少なくとも１：１の比のラクトビオン酸を含む。同様に、アジスロマイシンのの現在の製剤は、マクロライドの低い溶解度に打ち勝つために少なくとも１：１の比のクエン酸を含む。予想外に、ＣＥＭ−１０１および関連化合物は、相当により低い相対量の酸性化剤で可溶化し得ることが見出された。例として、透明溶液としてのＣＥＭ−１０１および関連化合物は、ＣＥＭ−１０１に対する比で約１：２，１：５，１：１０などの、酒石酸などの酸性化剤を含む。
【００７３】
本発明の別の実施形態として、細菌感染、原虫感染、または細菌感染もしくは原虫感染と関係する障害の治療の方法であって、本明細書に記載される抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１または関連化合物を含む非経口投与に適応した医薬品組成物の治療有効量をその必要性のある対象に投与するステップを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の別の実施形態として、非経口投与に適応した医薬品組成物の使用であって、本明細書に記載される抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１または関連化合物を含む、細菌感染、原虫感染、または細菌感染もしくは原虫感染と関係する障害の治療のための使用が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施形態として、非経口投与に適応した医薬品組成物の使用であって、本明細書に記載される抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１または関連化合物を含む、細菌感染、原虫感染、または細菌感染もしくは原虫感染と関係する障害の治療用の医薬の製造のための使用が提供される。
【００７６】
さらなる実施形態として、上記の方法または使用は、対象が哺乳動物、魚類、鳥または爬虫類であるものである。本発明の別の実施形態として、対象が哺乳動物である方法または使用が提供される。本発明の別の実施形態として、対象がヒトである方法または使用が提供される。
【００７７】
例示の一実施形態において、本明細書に記載される使用または方法は、中程度または重い市中感染性肺炎（ＣＡＰ）の治療のためのものである。したがって、本方法は、本明細書に記載される１種または複数の化合物の、ＣＡＰにかかっている、またはＣＡＰからの救済を必要とする患者への非経口投与を含む。
【００７８】
別の実施形態において、本明細書に記載される使用または方法は、重い市中感染性肺炎（ＣＡＰ）の治療のためのものである。一実施形態は、本明細書に記載される使用または方法を含み、ＣＥＭ−１０１または関連化合物、および重いＣＡＰの治療のための別の抗生物質の非経口共投与をさらに含むものである。
【００７９】
別の実施形態において、本明細書に記載される使用または方法は、梅毒の治療のためのものである。別の実施形態において、本明細書に記載される使用または方法は、淋菌性尿道炎などの淋菌感染の治療のためのものである。この点において、梅毒および／または淋菌性尿道炎などの淋菌感染の治療において複数回投与を必要とする経口投与は最善ではないことが理解される。本明細書に記載される組成物の非経口投与は、単一の投薬量を含んでもよいことがさらに理解される。別の実施形態において、梅毒および／または淋菌性尿道炎などの淋菌感染を治療する方法であって、本明細書に記載される組成物を非経口的に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。別の実施形態において、梅毒および／または淋菌性尿道炎などの淋菌感染を治療する方法であって、本明細書に記載される組成物の１回量を非経口的に投与するステップを含む方法が本明細書に記載される。
【００８０】
さらなる実施形態は、非経口投与が静脈内注射を含む、本明細書に記載される方法または使用である。一実施形態において、静脈内注射は持続注入である。別の実施形態において、静脈内注射は大量注射である。
【００８１】
さらなる実施形態は、非経口投与が筋肉内注射を含む、本明細書に記載される方法または使用である。一実施形態において、筋肉内注射は持続注入である。別の実施形態において、筋肉内注射は大量注射である。
【００８２】
以下の実施例は、本発明の固有の実施形態をさらに説明するが、決して、以下の例示の実施例は発明を限定するように解釈されるべきでない。
実施例
【００８３】
ＣＥＭ−１０１を含む本明細書の実施例のいずれに関しても、ＣＥＭ−１０１の起源は、溶液、懸濁液もしくは固形物を含む任意の形態またはその混合物であってもよい。固形物の形態は、非晶性の形態、または１種もしくは複数の結晶形、またはその混合物であってもよい。ＣＥＭ−１０１の例示の結晶形は、米国仮出願第６１／３１６，０６３号に記載され、その開示は参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８４】
実施例１。非経口投与用の抗酸化剤を含む緩衝液中のＣＥＭ−１０１の医薬品組成物。この実施例は、ボーラスとしての、または注入によるＣＥＭ−１０１の投与のための、実験室ベンチスケール（通常１０から５００ｍＬ）で３．７〜４．２のｐＨ（目標３．８）を有する５０ｍｇ／ｍＬＩＶ溶液の調製のための方法を提供する。ＣＥＭ−１０１製剤原料は、溶液中にある場合、光から保護し、窒素吹き込みおよびパージによって酸化から保護する。下表の量は１ｍＬスケール用である。
【表１】
0005890785.tif 000005
【００８５】
この方法は下記を含む：場合によって、製造工程のために窒素を吹き込んだ注射用水（ＷＦＩ）を使用し、また、場合によって、クリンプ加工前に個々のバイアルのヘッドスペースを窒素でパージする；酒石酸および水酸化ナトリウムの必要量を褐色メスフラスコへ秤量する；窒素を吹き込んだＷＦＩの必要体積のおよそ８０％をメスフラスコに分注し、すべてまたは実質的にすべての固形材料が、超音波処理または磁石棒で撹拌することによって完全に溶解していることを確認する；溶液が完全にまたは実質的に透明であることを確認する；必要量の１−チオグリセリンを加えて、磁石棒を使用して撹拌することにより完全溶解を確認する；必要量の製剤原料を加えて、撹拌または超音波処理により製剤原料の完全溶解を確認する；結果として生じた溶液が透明であることを確認する。製剤原料が容易に溶解しない場合、場合によって追加の窒素を吹き込んだＷＦＩを加え、撹拌および超音波処理によって混合する。撹拌棒を取り出し、窒素を吹き込んだＷＦＩで最終体積にし上げる。結果として生じた溶液が透明であることを確認する。
【００８６】
２ｍＬ褐色バイアルおよびＦｌｕｏｒｅｔｅｃ  Ｗｅｓｔｅｒ  ＲＳ  １３ｍｍ注射栓を、褐色味を有する透明溶液の各１ｍＬに使用し、結果として得られた溶液は、（ａ）褐色バイアルへ充填し、窒素でパージし、クリンプし、オートクレーブ内で最終殺菌する；または（ｂ）０．２μｍ孔径Ｆｌｕｏｒｏｄｙｎｅフィルターに通して無菌的に濾過し、褐色バイアルへ充填し、窒素でパージし、クリンプする。
【００８７】
実施例２。非経口投与用の緩衝液中のＣＥＭ−１０１の組成物。この実施例は、ボーラスとしての、または注入によるＣＥＭ−１０１の投与のための、実験室ベンチスケール（通常１０から５００ｍＬ）で３．７〜４．２のｐＨ（目標３．８）を有する５０ｍｇ／ｍＬＩＶ溶液の調製のための方法を提供する。ＣＥＭ−１０１製剤原料は、溶液中にある場合、光から保護し、窒素吹き込みおよびパージによって酸化から保護する。下表の量は１ｍＬスケール用である。
【表２】
0005890785.tif 000006
【００８８】
製造工程のために窒素を吹き込んだ注射用水（ＷＦＩ）を使用し、また、クリンプ加工前に個々のバイアルのヘッドスペースを窒素でパージする。酒石酸および水酸化ナトリウムの必要量を褐色メスフラスコへ秤量する。窒素を吹き込んだＷＦＩの必要体積のおよそ８０％をメスフラスコに分注する。すべての固形材料が、超音波処理または磁石棒で撹拌することによって完全に溶解していることを確認する。溶液が完全に透明であることを確認する。次いで、必要量の製剤原料を加えて、撹拌または超音波処理により製剤原料の完全溶解を確認する。結果として生じた溶液が透明であることを確認する。製剤原料が容易に溶解しない場合、追加の窒素を吹き込んだＷＦＩを加え、撹拌および超音波処理によって混合する。撹拌棒を取り出し、窒素を吹き込んだＷＦＩで最終体積にし上げる。結果として生じた溶液が透明であることを確認する。
【００８９】
２ｍＬ褐色バイアルおよびＦｌｕｏｒｅｔｅｃ  Ｗｅｓｔｅｒ  ＲＳ  １３ｍｍ注射栓を、褐色味を有する透明溶液の各１ｍＬに使用し、結果として得られた溶液は、（ａ）褐色バイアルへ充填し、窒素でパージし、クリンプし、オートクレーブ内で最終殺菌する；または（ｂ）０．２μｍ孔径Ｆｌｕｏｒｏｄｙｎｅフィルターに通して無菌的に濾過し、褐色バイアルへ充填し、窒素でパージし、クリンプする。
【００９０】
実施例３Ａ。非経口投与用の非緩衝液中のＣＥＭ−１０１の組成物および０．９％ＮａＣｌ溶液（〜５％ｗ／ｖＣＥＭ−１０１）中での検討。５１．３８ｍｇのＣＥＭ−１０１を１ｍＬ６０ｍＭ酒石酸ｐＨ２．１６に溶解し、終夜混合した。結果として生じた透明溶液（ＨＰＬＣによると５０．４ｍｇ／ｍＬ）は、０．１ｍＬ（５％の初めの製剤）を引き抜くことにより２ロットに分割し、残りに０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ（５％のＮａＣｌ製剤）を加えた。ＮａＣｌを添加すると、結果として生じた溶液は、１時間混合することで透明になった（ＨＰＬＣによると５３．０ｍｇ／ｍＬ）。したがって、およそ５０ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１を含有する酒石酸溶液中での０．９ｗ／ｖ％ＮａＣｌの包含は、ＣＥＭ−１０１溶解性に影響せず、５％（５０ｍｇ／ｍＬに相当）を上回らないで薬物装填したＩＶ製剤は、周囲条件下で０．９％ＮａＣｌの添加でＣＥＭ−１０１の沈澱をもたらさないであろう。
【００９１】
上記製剤の保管上の物理的安定度は、冷蔵庫内で４℃で保管することによって評価し、沈澱を点検した。上記のように５％の初めの製剤のために調製した試料は、少なくとも３日間溶液のままであった。しかし、５％のＮａＣｌ製剤中では一晩後に沈澱が生じた。
【００９２】
実施例３Ｂ。非経口投与用の非緩衝液中のＣＥＭ−１０１の組成物および０．９％ＮａＣｌ溶液（〜８％ｗ／ｖＣＥＭ−１０１）中での検討。およそ９０ｍｇのＣＥＭ−１０１を１ｍＬ６０ｍＭ酒石酸ｐＨ２．１６に溶解し、終夜混合した。結果として生じた透明溶液（ＨＰＬＣによると８３．０ｍｇ／ｍＬ、飽和溶解度）は、０．１ｍＬ（８％の初めの製剤）を抜き取ることにより２ロットに分割し、残りに０．９％ｗ／ｖＮａＣｌ（８％のＮａＣｌ製剤）を加えた。ＮａＣｌを添加すると、結果として生じた溶液は、白色の塊または球を形成した。０．９％ｗ／ｖＮａＣｌを添加するとＣＥＭ−１０１が沈澱することを示唆する。結果として生じた溶液をおよそ２時間混合し、次にＣＥＭ−１０１の濃度をＨＰＬＣによって３．９ｍｇ／ｍＬとして測定した。したがって酒石酸中のＣＥＭ−１０１に見られる最大溶解度８３．０ｍｇ（およそ８％）は、ＣＥＭ−１０１ＩＶ製剤用の目標用量（５０ｍｇ／ｍＬ、５％の薬物装填）より６０％高い。
【００９３】
実施例４。非経口投与用のマンニトールおよび抗酸化剤含有緩衝液中のＣＥＭ−１０１の医薬品組成物。
ａ．ビヒクル（対照としても使用可能）の調製：
１０００ｍＬのビヒクル最終体積を得るための説明：
１．およそ６００ｇの注射用無菌水、ＵＳＰを秤量する。
２．３０ｇのマンニトールを加える。
３．５．７７３ｇのＬ（＋）−酒石酸を秤量し加える。
４．１ＮＮａＯＨ１１．５ｇを加えて、透明になるまで混合する。
５．グローブボックス内窒素下で１−チオグリセリン５ｇを秤量し、溶液に加え、混合し、ｐＨを測定する。
６．０．１もしくは１ＮのＮａＯＨまたは０．１もしくは１ＮのＨＣｌで４．２±０．２にｐＨを調節する。
７．１０００ｍＬの最終体積になるように注射用無菌水の残量を加える。
ビヒクル製剤は、撹拌プレート上で撹拌棒で混合することができる。
ｂ．ＣＥＭ−１０１原料溶液（５ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１）の調製：
１．上記ビヒクルのおよそ６０ｍＬを測定する。
２．５２５ｍｇのＣＥＭ−１０１、（この場合１．０５の補正係数で純度を修正した５００ｍｇ）を秤量し、ビヒクルに加え、混合し、ｐＨを測定する。
３．０．１もしくは１ＮのＮａＯＨまたは０．１もしくは１ＮのＨＣｌで４．２±０．２にｐＨを調節する。
４．１００ｍＬの最終体積になるように対照／ビヒクル品製剤を加える。
原料溶液は、撹拌プレート上で撹拌棒で混合することができる。ガラス棒および／または超音波処理も、原料溶液の調製に使用することができる。
ｃ．ＣＥＭ−１０１の投薬製剤の調製：
１．原料溶液（５ｍｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１）の適した体積を測定する。
２．所望の濃度を達成するために上記ビヒクルの適した体積で原料溶液を希釈する。
３．混合しｐＨを測定する。
投薬製剤は、撹拌プレート上で撹拌棒でまたは反転によって混合することができる。各最終投薬製剤（対照／ビヒクルを含む）は、０．２２μｍＰＶＤＦフィルターに通して濾過する。
【００９４】
実施例５。ある範囲のビヒクル中のＣＥＭ−１０１の溶解度。およそ５０ｍｇのＣＥＭ−１０１を、下表に詳述された各ビヒクルに溶解し、ローラー混合機で少なくとも４８時間混合する。追加のＣＥＭ−１０１をビヒクルに加え、ＣＥＭ−１０１ＡＰＩを２４時間以内に完全に可溶化した。
【００９５】
試料を合計７２時間混合する。混合したら、試料を視覚的に評価し、遠心分離機にかけ、次いで、ＨＰＬＣによる解析に適した濃度に希釈し、飽和溶解度を求める。
【表３】
0005890785.tif 000007
【００９６】
理論によって束縛されるものではないが、この点において、ＣＥＭ−１０１と混合した場合、ビヒクルはインサイチューで塩を形成する化合物であると考えられる。多くのバイアルへおよそ１０００ｍｇの各ビヒクルを秤量することにより検討を行った。次いで、既知量のＣＥＭ−１０１を各バイアルへ加え、結果として得られた混合物はボルテックスで混合し、次にローラー混合機で終夜混合した。
【００９７】
１００ｍｇ／ｍＬの溶解度値は、調べた１モル濃度酸溶液すべて（インサイチュー塩形成体（ｆｏｒｍｅｒｓ）、賦形剤１５〜１９）に見られた。結果として生じた溶液のｐＨ値は、先の表において報告される。
【００９８】
実施例６。抗酸化剤を含んでいない非経口投与用の溶液の特性評価。さらなる検討を、およそ５０ｍｇ／ｍＬの以下の製剤について行い、１０ｍＬのバッチサイズで製造し、以下のように特性評価した。
【表４】
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【００９９】
希釈検討は、０．９％の塩化ナトリウム溶液を使用して行った。１０および５０の希釈比を調べた。沈澱の証拠は、調べたすべての製剤で観察されなかった。
【０１００】
アッセイ分析をＨＰＬＣ法の使用により行い、これは下表に示される。濁った試料は解析前に遠心分離機にかけた。合計不純物は、％ＨＰＬＣピーク面積によって評価する。
【表５】
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【０１０１】
実施例７。窒素を吹き込みキレート剤を含み、または含まず、抗酸化剤を含む、非緩衝製剤Ｃ溶液の特性評価。開発検討を、製剤Ｃ、実施例Ｃ、およびその対応する偽薬製剤を使用して行った。下表は、製剤Ｃの活性製剤および対応する偽薬の組成物を詳述する。
【表６】
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【０１０２】
窒素を吹き込んだ水中に前もって調製していたビヒクル（６０ｍＭ酒石酸）にまず安定剤を溶解することによって、上記溶液を調製した。溶解したら、次に、ＣＥＭ−１０１ＡＰＩをゆっくり加え、完全溶解が達成されるまで混合した。
【０１０３】
次いで、調製した製剤を、バイアルへ充填し、ＰＴＦＥセプタムを備えたアルミニウム蓋でクリンプし、次いで、オートクレーブ処理した。各バイアルは、クリンプ加工前に窒素パージした。
【０１０４】
ＨＰＬＣ分析は、オートクレーブで処理した、および処理しない試料の両方について行った。アッセイおよび不純物についての要約データは下表の結果を参照されたい。
【表７】
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【０１０５】
安定剤の様々な組み合わせを含む製剤Ｃに見られたアッセイ結果は、およそ１００％であった。両方の製剤に見られた不明の不純生成物は、オートクレーブ処理してＲＲＴ０．９８で見られた不純物ピークを除いて、活性化合物に見られたものと同じであった。
【０１０６】
両方の製剤に見られた不明の不純生成物の合計水準は、活性化合物に見られたものより低かった。このデータは、調べた両方の製剤が、オートクレーブサイクル前後の活性化合物と同じ程度安定であったことを示唆する。
【０１０７】
ある範囲の安定剤を調べた以前の実験の検討は、４％もの高い不純物水準と８８％もの低いアッセイ値を示した。この実施例に詳述されたデータは、これらの製剤および窒素吹き込みを用い、分解生成物の制御における進歩を示す。
【０１０８】
実施例８。凍結乾燥した医薬品組成物用の賦形剤の適合性の測定。賦形剤適合性を、高感度多重セル示差走査熱量測定法（ＨＳ−ＭＣＤＳＣ）を使用して評価する。高感度多重セル示差走査熱量計は、温度の関数として熱容量および熱容量の変化を測定するように設計された分析機器である。
【０１０９】
ＨＳ−ＭＣＤＳＣは、試料の解析を非破壊的に可能にするほど（すなわち、それが保管して生じ得るものより余分な分解の原因とならない）敏感であるので、適合性評価に有用である。この実施例は、ＨＳ−ＭＣＤＳＣを使用して許容されることが見出された薬物／賦形剤混合物についての適合性検討の結果を詳述する。
【０１１０】
ＨＳ−ＭＣＤＳＣにおいて、試料を出入りする熱流（仕事率、φ、μＷで）は、時間（複数可）の関数として測定される。仕事率−時間データの積分は、熱容量（エンタルピー、ΔＨ、μＪで）の変化を与える。熱は普遍的であるので、代表的な試料がセルに収まることができる限り、事実上いかなる試料も、この技法を使用して調べることができ、試料内に生じる、化学的または物理的な、すべてのプロセスの熱流が記録される。これによって、従来の分析技法の範囲を通常外れる複雑系の研究が可能になるが、しばしば、解釈するのが困難な複雑なデータをもたらす。また、試料の調製は最重要であり、不注意な試料調製は、誤った熱流をもたらし得、その結果として正確なデータ解釈を妨害することを意味する。
【０１１１】
ＨＳ−ＭＣＤＳＣにおいて、試料が発生した、または吸収した熱は、理想的には、周囲のヒートシンクで完全に交換され、広い温度範囲で試料を維持する。通常、参照セル（セル＃４）に、試料と類似した熱容量、および類似した量の不活性材料が装填され、データは試料と参照の間の応答差として得られる。したがって、ブランクデータ（実際の試料実験前の空セルでの運転）が、試料データから減じられる場合、温度変動から生じるほとんどのノイズは除去される。
【０１１２】
安定性（個々の成分の）は、物質の試料をセルに装填して時間の関数として熱流を測定することにより、通常、評価される。装置は、いかなる分解プロセスが生じるのも速やかに検出するはずあり、何ら熱応答がないことは、調べている系が安定しているという確信を与える。
【０１１３】
類似した手法を、医薬品活性成分（ＡＰＩ）および賦形剤の二元混合物の試験に採用することができる。広い温度範囲にわたる、活性成分単独および賦形剤単独の熱的挙動が記録され、二元系薬物−賦形剤混合物について求められたものと比較される。薬物−賦形剤混合物において記録される、何らかの予期しない仕事率変化は、２つの成分間の可能な相互作用を示す。
【０１１４】
熱量計データは高感度ＭＣＤＳＣ（ＣＳＣ  Ｍｏｄｅｌ  ４１００  ＭＣＤＳＣ，  ＵＳＡ）を使用して記録した。試料は、ＡＰＩ単独（約５０ｍｇ）、賦形剤単独（約５０ｍｇ）およびＡＰＩ−賦形剤の二元系の対（約２５ｍｇ：２５ｍｇ、１：１の比）を使用して運転した。試料をセルへ直接秤量し、これを準備した金属蓋およびゴム密封円盤を用いて密封して、気密性の密封を確実にした。実験は以下のようにプログラムした。
３０℃で１０８００秒間保持してから、次の温度へ移動する。
加熱：０．５℃／分のスキャン速度で３０℃から４０℃に
保持：４０℃で１０８００秒間等温で
加熱：０．５℃／分のスキャン速度で４０℃から５０℃に
保持：５０℃で１０８００秒間等温で
加熱：０．５℃／分のスキャン速度で５０℃から６０℃に
保持：６０℃で１０８００秒間等温で
加熱：０．５℃／分のスキャン速度で６０℃から７０℃に
保持：７０℃で１０８００秒間等温で
加熱：０．５℃／分のスキャン速度で７０℃から８０℃に
保持：８０℃で１０８００秒間等温で
冷却：８０℃から３０℃に冷却。
【０１１５】
ＭＣＤＳＣは、装填室に含まれる４つのセルからなる。セル１、２および３には試料が充填されるが、第４のセルは常に空にしておき、ブランクとして運転する。分析の前に、セル１から３は試料なしで空で運転して、ブランクの結果を記録し、次いで、これを、分析した試料から得られたその後の結果から減じた。データは、専用ソフトウェアパッケージＣｐＣａｌｃを使用して１０秒毎に記録した。データ分析はＣｐＣａｌｃおよびマイクロソフトエクセルを使用して行った。
【０１１６】
熱量計は、各試料セル中に生じる事象をすべて記録する。ここで採用する手法は、活性成分および賦形剤単独で得られた仕事率−時間データを計算することであった。次いで、計算データを、１：１比の混合物のＡＰＩおよび賦形剤の両方から来るシグナルの平均として「期待される」理論的な痕跡を得るために使用する。次いで、これらのデータは実際の二元混合物で得られたものと比較した。仕事率−時間データ（それらの熱流応答の、実験時間枠にわたって異なる形状または強度）のいかなる有意差も、不適合性を示唆する。ＭＣ−ＤＳＣは、マンニトール、グリシン、およびスクロースが１：１の比でＣＥＭ−１０１と適合することを示した。
【０１１７】
実施例９。凍結乾燥された医薬品組成物を調製するための冷凍乾燥についての賦形剤の性質の特性評価。上記結果に続いて、凍結乾燥の検討は、以下のように、ＣＥＭ−１０１ＩＶ溶液（５０ｍｇ／ｍＬ、上記実施例２に記載されたものと類似の方式で調製した）中の各賦形剤の溶解度を最初に評価することにより行った。
【０１１８】
ＣＥＭ−１０１ＩＶ溶液１ｍＬを透明ガラスバイアル中に分注し、続いて、調査している少量の賦形剤（５０または１００ｍｇいずれか）を注意深く添加した。バイアル中の溶液をボルテックスミキサーを使用して混合し、透明な溶液が観察されるまで超音波で処理した。最終データは以下に示され、冷凍乾燥製剤に使用した各賦形剤の可能な最大量を反映する。その結果として、透明なバイアルはすべて−２５℃２時間で凍結した。次いで、蓋を取り除き、バイアルは小さいティッシュペーパーで覆い、２４時間冷凍乾燥機中に置いた（暗所で）。次いで、ケーキを検査し、下表に詳述する以下の目視観察を行った。
【表８】
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【０１１９】
上記結果に基づいて、ＡＰＩと相互作用のない３種の賦形剤を選択し、様々な比のＡＰＩおよび賦形剤の組み合わせを含有する溶液を調製した。次いで、これらの溶液を−２５℃で凍結し、次いで、暗所で２４時間凍結乾燥した。次いで、結果として生じたケーキを、中身の一体性を判断するために視覚的に検査した。結果は下表に示される。
【表９】
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【０１２０】
ケーキは、５℃、２５℃／６０ＲＨおよび４０℃／７５ＲＨで保存した。試料は、７、１３および２８日に評価した。すべての場合において、３種の増量剤すべてに対してアッセイは変化しなかった。マンニトールおよびグリシン製剤ケーキは、検討を通して白色のままであった。スクロース製剤の試料の一部において、いくぶんケーキの黄変が観察された。
【０１２１】
実施例１０。サルのＩＶ投与後の薬物動態学（ＰＫ）。本明細書に記載されるように調製した、抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１を含む非経口投与に適応した医薬品組成物を、雄（Ｍ）および雌（Ｆ）のカニクイザル（マカカ・ファシクラリス（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｉｃｕｌａｒｉｓ）、２〜５ｋｇ、馴化した若い成体）に、５、１２．５および２５ｍｇ／ｋｇ／ｄで静脈内に毎日１４日または２８日間投与し、ビヒクル処置した動物と比較した。０〜２４時間にＣＥＭ−１０１および毒物動態学の血漿水準を測定する（静脈穿刺、投薬前、次いで０、０．５、１、４、８および２４時間での注入の完了直後）。動物体重も周期的に測定する。
【０１２２】
高用量は、多数回の１μｇ／ｍＬの例示のヒトＣｍａｘ曝露を得るために選択し、低用量は、通常用量のまたはそれをわずかに超える例示のヒト曝露を得るために選択する。用量体積の合計は１５ｍＬ／ｋｇであり、静脈注射は、腕および／または伏在の静脈の１つに使い捨ての留置カテーテルによって約９０分（１０ｍＬ／ｋｇ／ｈ）にわたり行う。静脈または静脈位置は少なくとも７日毎に変える。対照動物はビヒクル単独を受け取る。例示の製剤は、本明細書に記載されるＬ（＋）−酒石酸、Ｄ−マンニトール、ＳＷＦＩ、１ＮＮａＯＨ、および場合によって、１−チオグリセリンを含む、またはこれらから本質的になるビヒクル中のＣＥＭ−１０１である。
【０１２３】
投薬後、一部の動物を安楽死させ、直ちに検死評価する。「回復」群は、投薬をしないでさらに２８日間観察され、次いで、検死評価のために安楽死させる。
【０１２４】
実施例１１。イヌＩＶの投与後の薬物動態学（ＰＫ）。本明細書に記載されるように調製した、抗生物質化合物ＣＥＭ−１０１を含む非経口投与に適応した医薬品組成物を、雄（Ｍ）および雌（Ｆ）のビーグル犬（カニス・ファミリアリス（Ｃａｎｉｓ  ｆａｍｉｌｉａｒｉｓ）、７〜１０ｋｇ、５〜７か月、２〜３週間の馴化）に、５、１０および１５ｍｇ／ｋｇ／ｄで静脈内に毎日１４日または２８日間投与し、ビヒクル処置した動物と比較した。０〜２４時間にＣＥＭ−１０１および毒物動態学の血漿水準を測定する（頚静脈穿刺、投薬前、次いで０、０．５、１、４、８および２４時間での注入の完了直後）。動物体重も周期的に測定する。
【０１２５】
高用量は、多数回の１μｇ／ｍＬの例示のヒトＣｍａｘ曝露を得るために選択し、低用量は、通常用量のまたはそれをわずかに超える例示のヒト曝露を得るために選択する。用量体積の合計は１５ｍＬ／ｋｇであり、静脈注射は、頭および／または伏在の静脈の１つに使い捨ての留置カテーテルによって約９０分（１０ｍＬ／ｋｇ／ｈ）にわたり行う。静脈または静脈位置は少なくとも７日毎に変える。対照動物はビヒクル単独を受け取る。例示の製剤は、本明細書に記載されるＬ（＋）−酒石酸、Ｄ−マンニトール、ＳＷＦＩ、１ＮＮａＯＨ、および場合によって、１−チオグリセリンを含む、またはこれらから本質的になるビヒクル中のＣＥＭ−１０１である。
【０１２６】
投薬後、一部の動物を安楽死させ、直ちに検死評価する。「回復」群は、投薬をしないでさらに２８日間観察され、次いで、検死評価のために安楽死させる。
【０１２７】
サルおよびイヌはともに、疼痛に対し特定の敏感さを誘発し、したがって、被験物質を投与すると疼痛反応として観察することができることが理解される。各場合において、ＣＥＭ−１０１のＩＶ投与後に動物による反応は観察されず、投与には疼痛がなかった、または実質的になかったことを示す。