(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＩＶ感染に関連した早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、式（Ｉ）
【化１】
0005905385.tif 000090
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む前記剤、
ここで：
【化２】
0005905385.tif 000091
は、芳香環を意味し、ＶはＣ又はＮであり、且つ、ＶがＮである場合、ＶはＺのオルト、メタ、又はパラ位にあり、すなわちそれぞれピリダジン基、ピリミジン基、又はピラジン基を形成し、
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、及び、
ZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、及びWはCである。
【請求項２】
請求項１に記載の剤であって、
前記化合物が択一的に以下のうちから選ばれる、前記剤：
（１）
【化３】
0005905385.tif 000092
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し
R’’は、請求項１において定義されたとおりであり、
nは、請求項１において定義されたとおりであり、
n’は、請求項１において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である、又は
（２）それらの医薬的に許容できる塩。
【請求項３】
請求項１〜２のいずれか１項に記載の剤であって、前記化合物が、択一的に以下のうちから選ばれる、前記剤、
（１）
【化２１】
0005905385.tif 000093
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、請求項１において定義されたとおりであり、
nは、請求項１において定義されたとおりであり、
n’は、請求項１において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である、又は
（２）その医薬的に許容できる塩。
【請求項４】
ＨＩＶ感染に関連した早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、以下のうちから選ばれる化合物を含む前記剤、
(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム  クロリド
(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム  クロリド
(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
または、それらの医薬的に許容できる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、早期老化に関連した疾患を処置する為に有用な組成物の製造の為の化合物の使用にささげられる。該化合物及びそれらを含む組成物並びに本発明に従う組成物は、特には、早老症を抑制し、予防し、及び／又は治療する為に用いられうる。
【背景技術】
【０００２】
本発明は早期老化に焦点を当てる。該早期老化は、種々の疾患を患う患者において直面され、特にはハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）及びＨＩＶ感染を患う患者において直面されうる。
【０００３】
ハッチンソン−ギルフォードプロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）は、早期老化の多くの特徴により表現型的に特徴付けられる稀な遺伝子疾患である。それは、出生後成長遅延、顔面中部形成不全、小顎症、早期のアテローム性動脈硬化症、皮下脂肪の不在、脱毛症、及び全身性骨異形成により臨床的に特徴付けられる（Khalifa,  1989  -  Hutchinson-Gilford  progeria  syndrome:  report  of  a  Libyan  family  and  evidence  of  autosomal  recessive  inheritance.  Clin.  Genet.  35,  125-132.）。出生時で、患者の外見は一般的に正常であるが、１歳齢までに、患者は重度の成長遅延、脱毛、及び硬皮性皮膚変化を示す。彼らは、１０代のときでさえ、平均して約１ｍの身長及び通常は１５ｋｇ未満の体重である。死亡の年齢は、７〜２８歳であり、１３．４歳の中央値を有する。死亡の８０％超が、心臓発作又はうっ血性心不全に起因する。
【０００４】
早期老化症候群は、ＨＩＶ感染を患う患者において観察されてきた。該早期老化の基礎を成す一つの機械的な経路は、ＨＧＰＳに関して及び下に示されるとおり、核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる。実際に、最近、それがＨＧＰＳにおいて分かったので、ＨＩＶに対するプロテアーゼインヒビターが、プレラミンＡのラミンＡへの変化も防ぐと仮定されている。
【０００５】
早期老化を患う患者の多くは、LMNA  pre-mRNAのエキソン１１における潜在的５’スプライス部位の使用を活性化するヘテロ接合性サイレント変異を有する。この異常スプライシングイベントは、ドミナントネガティブな効果を有する切り取られたタンパク質（プロジェリン）の産生をもたらし、これが観察された表現型に関与する（De  Sandre-Giovannoli  et  al.,  2003  -  Lamin  A  truncation  in  Hutchinson-Gilford  progeria.  Science  300,  2055  /  Pendas  et  al.,  2002a  -  Defective  prelamin  A  processing  and  muscular  and  adipocyte  alterations  in  Zmpste24  metalloproteinase-deficient  mice.  Nat.  Genet.31,  94-99.）。
【０００６】
特にハッチンソン−ギルフォードプロジェリア及びＨＩＶ感染に関連付けられる早期老化症候群の多くは、ＬＭＮＡエキソン１１：c.1824C>T、における繰り返しのデノボ点変異に起因する。この変異は、特にラミンＡをコードする遺伝子の部分に局在化される（De  Sandre-Giovannoli  et  al.,  2003  /  De  Sandre-Giovannoli  and  Levy,2006  -  Altered  splicing  in  prelamin  A-associated  premature  aging  phenotypes.  Prog.  Mol.  Subcell.  Biol.  44,  199-232）。その予測された効果は、コドン６０８（p.G608G）でのサイレントアミノ酸変化である。実際には、この配列変化は、サイレントでなく、なぜなら、それがエキソンスプライシングエンハンサーでありうるところにおいて起こるからである。結果として、隠れスプライス部位が、該変異アレルから出た転写物において活性化され、これが該変異の５ヌクレオチド上流に位置されている。
【０００７】
これまで、治療的アプローチは、主に、脂質アンカー（ファルネシル脂質アンカー）に付けられるプロジェリンに焦点があてられてきた。この脂質アンカーは、特定の細胞酵素（プロテインファルネシルトランスフェラーゼ）によりプロジェリンに取り付けられる。マウスモデルにおける実験は、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビター（ＦＴＩ）が、プロジェリアを有するヒトにおいて有益な効果を有しうると示唆している（Fong  et  al.,  2006  -  A  protein  farnesyltransferase  inhibitor  ameliorates  disease  in  a  mouse  model  of  progeria.  Science  311,  1621-1623）。より最近に、Nicolas  Levyのチームは、該脂肪酸の該プロジェリンへの固定を防ぎ、そしてすなわちその毒性を減少する為に、スタチンとアミノビスホスホネートの組み合わせを用いた（Varela  et  al.,  2008  -  Combined  treatment  with  statins  and  aminobisphosphonates  extends  longevity  in  a  mouse  model  of  human  premature  aging.  Nat.  Med.  14,  767-772.）。
【０００８】
国際公開第2006/081444号パンフレットにおいて、ラミンの異常にファルネシル化された形に対するファルネシル化により特徴付けられる疾患又は状態が起きやすい対象からの細胞における少なくとも１つの細胞欠陥を減少する為の方法であって、該細胞に、ファルネシルトランスフェラーゼインヒビターの治療的に有効な量を投与することを含む前記方法が報告されている。
【０００９】
最近、国際公開第2008/003864号パンフレットにおいて、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）レダクターゼインヒビター及びファルネシル−ピロホスフェートシンターゼインヒビター又はそれらの関連する生理学的に許容できる塩の一つの、細胞内のプレニル化タンパク質の蓄積及び／又は持続に関連した病理学的又は非病理学的状況、例えばプロジェリア間、拘束性皮膚障害又は生理学的な加齢などの、ヒト又は動物の処置における使用の為の組成物の調製において使用する方法が報告された。
【００１０】
国際公開第2008/115870号パンフレットにおいて、置換されたキノリンが記載されており、これはガンを処置するために有用である。
【００１１】
米国特許出願公開第2008/0161353号明細書において、他の置換されたキノリンが、神経学的状態を処置するための剤として開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
今、本明細書内以下の式（Ｉ）において定義されたとおりの式（Ｉ）の誘導体が、本明細書以下の実験データにおいて示されるとおり、隠れスプライスの使用を阻害でき及びプロジェリン産生をもたらす異常スプライシングの効率的な阻害を示すことが発見され、そして、そのような活性に基づき、該化合物が早期老化及び、特には、プロジェリアの処置において有用であることが発見された。
【００１３】
本発明は、それ故に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、以下で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する方法に関し、該方法は、以下の式（Ｉ）において定義されたとおりの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量を、それを患う患者に投与することからなる少なくとも１つの工程を含む。
【００１５】
本発明は、さらに、以下で定義されるとおりの、いくつかの特定の誘導体それ自体に関する。
【００１６】
また、本発明は、該特定の化合物の少なくとも１つを含む医薬組成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】変異型構築物及び野生型構築物のクローニングの模式的な説明の図である。
【図１Ｂ】ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、培養されたHeLa細胞におけるトランスフェクションにより確認されたことを示す図である。
【図１Ｃ】ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ合成された放射性標識基質を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏスプライシング実験により確認されたことを示す図である。
【図２Ａ】ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１、イントロン１１、及びエキソン１２の一部がルシフェラーゼｃＤＮＡに連結されたプラスミドを説明する図である。
【図２Ｂ】ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後のルシフェラーゼアッセイの結果を示す図である。
【図２Ｃ】ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後のＲＴ−ＰＣＲの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、プロジェリン産生をもたらす異常スプライシングの阻害に基づく新規アプローチに基づく。
【００１９】
「プロジェリン」とも呼ばれる、ドミナントネガティブ変異体として作用する、エキソン１１の最後の１５０塩基対を欠く切り取られたラミンＡタンパク質は、ＨＧＰＳ患者において見られる特徴的な兆候に関与すると推定される。ラミンＡ／Ｃスプライシングの同様の変化が年老いた個体において観察されるとするならば、隠れスプライス部位の使用を阻害する治療的分子が、生理学的な加齢の間のプロジェリンの蓄積に関連した副作用を防ぐであろうということがここに提案される。言い換えると、本発明に従う化合物が、ＬＭＮＡのエキソン１１における隠れ５’スプライス部位（cryptic  5’  splice  site）の使用を防ぎ、プロジェリンに関連付けられる有害な効果を打破することを許す。
【００２０】
第一の局面に従い、本発明の主題は、ＨＩＶ感染に関連した早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の剤であって、式（Ｉ）
【化１】
0005905385.tif 000002
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を含む前記剤に関し、
ここで：
【化２】
0005905385.tif 000003
は、芳香環を意味し、ＶはＣ又はＮであり、且つ、ＶがＮである場合、ＶはＺのオルト、メタ、又はパラにあり、すなわちそれぞれピリダジン、ピリミジン、又はピラジン基を形成する、
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C4)アルコキシ基、フェノキシ基、及び(C1-C3)アルキル基から選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよい、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、１、２、又は３であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、モルホリニル基又はモルホリノ基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C4)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、及び、
ZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、及びWはCである。
【００２１】
特定の実施態様に従い、本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(I’)
【化３】
0005905385.tif 000004
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
ここで
【化４】
0005905385.tif 000005
は、芳香環を意味し、VはC又はNであり、且つ、VがNである場合、VはZのオルト、メタ、又はパラにあり、すなわちそれぞれ、ピリダジン基、ピリミジン基、又はピラジン基を形成し、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ZはN又はCであり、
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
WはN又はCであり、
且つ、基V、Z、Y、X、及びWの多くとも２つがNである。
【００２２】
この特定の実施態様の一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関する。
【００２３】
この特定の実施態様の一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
【００２４】
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
【００２５】
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、且つWがCである。
【００２６】
この特定の実施態様の他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(I’)の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、且つWがNである。
【００２７】
一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
【００２８】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、且つWがCである。
【００２９】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、且つWがCである。
【００３０】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、且つWがNである。
【００３１】
一つの特定の変形において、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(I)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に向けられており、ここで
ZがN又はCであり、YがN又はCであり、XがN又はCであり、且つWがCであり、
nは、1に等しく、
Rは、水素原子、-COOH基、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基であり、
R’は水素原子であり、
R’’は水素原子であり、且つ
基Z、Y、及びXの多くとも２つがNである。
【００３２】
さらに、他の特定の変形において、式(I)の化合物は、以下のとおりの式(IIa)の化合物又はその医薬的に許容できる塩として定義されてよく、
【化５】
0005905385.tif 000006
ここで、
ZがN又はCであり、YがN又はCであり、XがN又はCであり、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が-COOH基、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
【００３３】
それ故に、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(IIa)の化合物に及ぶ。
【００３４】
本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(IIb)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
【化６】
0005905385.tif 000007
ここで
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’及びR’’は上記で定義されたとおりである。
【００３５】
本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(IIc)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関し、
【化７】
0005905385.tif 000008
ここで
YはN又はCであり、
XはN又はCであり、
R5は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)フルオロアルキル基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’及びR’’は、上記で定義されたとおりである。
【００３６】
第一の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia-1)
【化８】
0005905385.tif 000009
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、且つ
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基である。
【００３７】
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ia-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R、R’’、及びnは、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、且つ
R及びR’は、同時には水素原子又はメチル基でなく、且つ、Rは臭素原子でない。
【００３８】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia’-1)
【化９】
0005905385.tif 000010
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が水素原子、-COOH基、又は(C1-C3)アルキル基であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
【００３９】
第二の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib-1)
【化１０】
0005905385.tif 000011
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、-COOH基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
【００４０】
本発明はさらに、式(Ib-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R’及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、
nは1であり、且つ
Rは(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
【００４１】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib’-1)
【化１１】
0005905385.tif 000012
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が(C1-C3)フルオロアルコキシ基又は(C1-C4)アルコキシ基である。
【００４２】
第三の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic-1)
【化１２】
0005905385.tif 000013
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、及び特には水素原子であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
【００４３】
本発明はさらに、上記で定義されたとおりの式(Ic-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに関し、
ここで
R、R’、R’’、及びnは、上記で定義されたとおりであり、且つ
R及びR’は、同時には水素原子でない。
【００４４】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic’-1)
【化１３】
0005905385.tif 000014
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
R3及びR4の少なくとも１つが水素原子であり、且つ、他方が(C1-C3)アルキル基である。
【００４５】
第４の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Id-1)
【化１４】
0005905385.tif 000015
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOH基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、及び-NO2基のうちから選ばれる基を表し、
nは1又は2であり、及び有利には1であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、及び特には水素原子であり、且つ
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子である。
【００４６】
上記で定義されたとおりである式(Id-1)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものも、本発明の一部をなし、ただし、R’が水素原子である場合、Rは-NO2基と異なる。
【００４７】
式(I’)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(Ia-1)、(Ib-1)、(Ic-1)、及び(Id-1)の化合物は、１又はそれより多い不斉炭素原子を有しうる。それらは、すなわち、エナンチオマーの形又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物は、ラセミ混合物も含めて、本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
一つの局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００４９】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５０】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５１】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
【００５２】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５３】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５４】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５５】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５６】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５７】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５８】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００５９】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがCであり、且つWがNである。
【００６０】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのパラ位にあり、YがCであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００６１】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００６２】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがNであり且つZのメタ位にあり且つNR’’に連結された結合のオルト位にあり、YがNであり、XがNであり、TがCであり、UがCであり、且つWがCである。
【００６３】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがCであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
【００６４】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがNであり、UがCであり、且つWがCである。
【００６５】
他の局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、YがCであり、XがCであり、TがCであり、UがNであり、且つWがCである。
【００６６】
本発明の化合物は、遊離塩基の形又は医薬的に許容できる酸との付加塩の形で存在しうる。
【００６７】
式（Ｉ）の化合物の適切な生理的に許容できる酸付加塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩を包含する。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩は、溶媒和物（例えば水和物）を形成してよく、及び、本発明はそのような溶媒和物全てを包含する。
【００６９】
本発明の文脈において、
語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を意味すると理解され、そして特には塩素、フッ素、又は臭素を示す、
語「(C1-C3)アルキル」は、本明細書内において用いられるときに、C1-C3の通常の、二級の、又は三級の飽和炭化水素を示す。例は、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピルであるがこれらに限定されない、
語「(C1-C3)アルコキシ」は、本明細書内において用いられるときに、O-(C1-C3)アルキル部分を示し、ここでアルキルは上記で定義されたとおりである。例は、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシであるがこれらに限定されない、
語「フルオロアルキル基」及び「フルオロアルコキシ基」は、上記で定義されたとおりのアルキル基及びアルコキシ基をそれぞれ示し、該基は少なくとも１つのフッ素原子により置換されている。例は、パーフルオロアルキル基、例えばトリフルオロメチル又はパーフルオロプロピルなど、である、及び
語「患者」は、ヒト又は哺乳類、例えばネコ又はイヌなど、に及びうる。
【００７０】
一つの実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでTがCであり、且つZ、V、Y、X、U、及びWは上記で定義されたとおりである。
【００７１】
他の実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでWがCであり、且つ、Z、V、Y、X、U、及びTは上記で定義されたとおりである。
【００７２】
他の実施態様に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZがNであり、VがCであり、UがCであり、TがCであり、且つ、W、Y、及びXは上記で定義されたとおりである。
【００７３】
一つの好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００７４】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００７５】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００７６】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはNである。
【００７７】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのパラにあり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００７８】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはCであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００７９】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはCであり、VはCであり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００８０】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのメタにあり且つNR’’に連結された結合のオルトにあり、YはNであり、XはCであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００８１】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つWはCである。
【００８２】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはNであり且つZのメタにあり且つNR’’に連結された結合のオルトにあり、YはNであり、XはNであり、TはCであり、UはCであり、且つ、WはCである。
【００８３】
他の好ましい局面に従い、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式（I）の化合物に関し、ここでZはNであり、VはCであり、YはCであり、XはCであり、TはNであり、UはCであり、且つWはCである。
【００８４】
特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ia）
【化１５】
0005905385.tif 000016
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し
R’’は、上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【００８５】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ib）
【化１６】
0005905385.tif 000017
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-NR1R2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、フェノキシ基、及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1又は2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、好ましくは1であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C4)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
【００８６】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ic）
【化１７】
0005905385.tif 000018
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NR1R2基、-COOR1基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、有利には1であり、
R’は、水素原子であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【００８７】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Id）
【化１８】
0005905385.tif 000019
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Ｒは、独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【００８８】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ie）
【化１９】
0005905385.tif 000020
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは、水素原子を表し、
R’’は、上記で定義された通りであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基である。
【００８９】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（If）
【化２０】
0005905385.tif 000021
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子である。
【００９０】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ig）
【化２１】
0005905385.tif 000022
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
R’は水素原子又はハロゲン原子である。
【００９１】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ih）
【化２２】
0005905385.tif 000023
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【００９２】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ii）
【化２３】
0005905385.tif 000024
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【００９３】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ij）
【化２４】
0005905385.tif 000025
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は水素原子である。
【００９４】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ik）
【化２５】
0005905385.tif 000026
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
【００９５】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Il）
【化２６】
0005905385.tif 000027
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【００９６】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Im）
【化２７】
0005905385.tif 000028
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【００９７】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Io）
【化２８】
0005905385.tif 000029
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は-NO2基、-CN基、及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、該アルキルはヒドロキシル基により一置換されていてもよく、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)フルオロアルキル基である。
【００９８】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ip）
【化２９】
0005905385.tif 000030
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子である。
【００９９】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iq）
【化３０】
0005905385.tif 000031
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、N-メチルピペラジニル基、(C1-C3)アルコキシ基、及びモルホリノ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１００】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Ir）
【化３１】
0005905385.tif 000032
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
R’は、水素原子又は、-NR1R2基、モルホリノ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１０１】
他の特定の実施態様に従い、本発明の追加の主題は、
早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式（Iee）
【化３２】
0005905385.tif 000033
の化合物又はその医薬的に許容できる塩であり、ここで
Rは独立に、水素原子、(C1-C3)アルキル基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には2であり、
R’は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１０２】
式(Ia)〜(Iee)の化合物の上記定義されたファミリーのうち、いくつかが、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としてのそれらの使用にとってより特に好ましい。これらの好ましい化合物は特には、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)又はその医薬的に許容できる塩の一つに属する。
【０１０３】
従って、本発明はさらに、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Io)、(Ip)、(Ir)の化合物及びそれらの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物に関する。
【０１０４】
さらに、上記で記載されたとおりのそれらの使用にとって好ましいそのような化合物のうち、それらのいくつか、すなわち式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Ie)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、及び(Io)の化合物が、以下に記載されるとおり、それらの使用にとってより特に好ましい。
【０１０５】
すなわち、より特定の実施態様に従い、本発明は、特には、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１０６】
さらに、このより特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ia’)
【化３３】
0005905385.tif 000034
の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子、-COOR1基、又は(C1-C3)アルキル基を表し、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’’は水素原子であり、
nは、1又は2である。
【０１０７】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ib)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで、
Rは、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、及びフェノキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
【０１０８】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは１であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
【０１０９】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ie)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは水素原子を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又はハロゲン原子である。
【０１１０】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ii)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は(C1-C3)アルコキシ基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
【０１１１】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ij)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)フルオロアルコキシ基及び(C1-C3)アルキル基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは2であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
【０１１２】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Ik)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは水素原子であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、より好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は水素原子である。
【０１１３】
他のより特定の実施態様に従い、本発明は特に、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の式(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に焦点を当て、
ここで
Rは独立に、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基及び-CN基のうちから選ばれる基を表し、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは水素原子であり、
nは、上記で定義されたとおりであり、及びより好ましくは1であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子である。
【０１１４】
特定の実施態様において、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、上記で定義されたとおりの式(Ib)、(Ie)、又は(Ij)の化合物又はその医薬的に許容できる塩に関する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施態様に従い、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の化合物は、
-(1) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-ピリジン-2-イル-アミン
-(2) 2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(3) (4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン
-(4) ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン
-(5) 2-(8-クロロ-キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(6) (8-クロロ-キノリン-2-イル)-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(7) 6-(キノリン-2-イルアミノ)-ニコチノニトリル
-(8) キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン
-(9) ピリジン-2-イル-キノリン-3-イル-アミン
-(10) (3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(11) キノリン-3-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(12) (5-ニトロ-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(13) (5-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-3-イル-アミン
-(14) 2-(キノリン-3-イルアミノ)-イソニコチン酸
-(15) キノリン-6-イル-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-アミン
-(16) (6-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-6-イル-アミン
-(17) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(18) 8-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(19) 4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(20) 4-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(21) 3-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(22) 3-メチル-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(23) 6-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(24) 6-((3-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(25) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(26) 6-クロロ-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(27) 4-メチル-N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(28) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(29) 8-クロロ-N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(30) 2-((4-メチルキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(31) N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(32) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(33) 2-(キノリン-2-イルアミノ)イソニコチノニトリル
-(34) N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(35) 8-クロロ-N-(3-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(36) 8-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(37) 8-クロロ-N-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(38) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(39) N-(5-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(40) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル
-(41) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(42) N-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(43) 8-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(44) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)ニコチン酸
-(45) 4-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(46) 3-メチル-N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(47) 5-シアノ-2-(キノリン-2-イルアミノ)ピリジン-1-イウム  クロリド
-(48) 2-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-4-メチルピリジン-1-イウム  クロリド
-(49) 8-クロロ-N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(50) 8-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(51) 8-クロロ-N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(52) 6-((8-クロロキノリン-2-イル)アミノ)-2-メチルニコチノニトリル
-(53) 8-クロロ-N-(4-クロロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(54) 8-メチル-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(55) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(56) 8-クロロ-N-(3-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(57) 8-フルオロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(58) 8-ブロモ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(59) メチル 6-(キノリン-2-イルアミノ)ニコチネート
-(60) メチル 6-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(61) メチル 6-[(3-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(62) メチル 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(63) 8-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(64) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-ニトロキノリン-2-アミン
-(65) 2-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2,8-ジアミン
-(66) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-5-アミノキノリン-2-アミン
-(67) メチル 6-[(4-メチルキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-カルボキシレート
-(68) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(69) 2-[(8-クロロキノリン-2-イル)アミノ]ピリジン-3-オール
-(70) 8-クロロ-N-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(71) 6-クロロ-N-(5-フルオロピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(72) N-(6-エチルピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(73) N-(5-フルオロピリジン-2-イル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(74) 3-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(75) 4-N-(8-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(76) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(77) 8-クロロ-N-(4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(78) 4-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(79) N-(4-メトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(80) 3-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(81) 1-N,1-N-ジメチル-4-N-(3-メチルキノリン-2-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン
-(82) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(83) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(84) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(85) N-(4-ニトロフェニル)キノリン-2-アミン
-(86) N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(87) 8-クロロ-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(88) 8-クロロ-N-(3-フルオロフェニル)キノリン-2-アミン
-(89) 2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム  クロリド
-(90) 8-クロロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(91) 3-メチル-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(92) 3-メチル-N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(93) 3-メチル-N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(94) 8-クロロ-N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(95) 3-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム  クロリド
-(96) 6-クロロ-N-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)キノリン-2-アミン
-(97) 4-メチル-2-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}キノリン-1-イウム  クロリド
-(98) 8-ブロモ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(99) 8-フルオロ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(100) 8-メチル-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(101) N-(4-ブトキシフェニル)-8-クロロキノリン-2-アミン
-(102) N-(4-フェノキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(103) 8-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(104) 8-クロロ-N-[3-クロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-2-アミン
-(105) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(106) N-(3-ニトロピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(107) N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(108) N-(3-メトキシピリジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(109) 6-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(110) 8-ブロモ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(111) 8-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(112) 8-クロロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(113) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(114) 4-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(115) 3-メチル-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(116) 8-フルオロ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(117) 8-メトキシ-N-(ピラジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(118) N-(ピリジン-3-イル)キノリン-3-アミン
-(119) 8-クロロ-N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(120) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-2-アミン
-(121) N-(ピリジン-4-イル)キノリン-3-アミン
-(122) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-3-アミン
-(123) N-(4-メトキシフェニル)キノリン-3-アミン
-(124) N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(125) N-[2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(126) N-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(127) N-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノキサリン-2-アミン
-(128) N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(129) 8-クロロ-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(130) 4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(131) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-6-アミン
-(132) N-(ピラジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(133) 6-メチル-N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(134) N-(ナフタレン-2-イル)ピリジン-2-アミン
-(135) N-(ピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(136) N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(137) 6-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-3-カルボニトリル
-(138) N-(6-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(139) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)キノキサリン-2-アミン
-(140) N-(3,5-ジクロロ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(141) N-(4-メチル-3-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(142) N-(ピリミジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(143) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-4,7-ジアミン
-(144) 4-(モルホリン-4-イル)-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(145) 4-メトキシ-N-(ピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(146) 4-メトキシ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-7-アミン
-(147) 4-N,4-N-ジメチル-7-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノリン-4,7-ジアミン
-(148) 5,8-ジメチル-N-(5-メチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(149) 5,8-ジメチル-N-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イル)イソキノリン-6-アミン
-(150) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-8-ニトロキノリン-2-アミン
-(151) 6-クロロ-N-(6-エチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(152) 6-クロロ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)キノリン-2-アミン
-(153) 6-クロロ-N-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]キノリン-2-アミン
-(154) N2-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-メチルピリジン-2,3-ジアミン
-(155) N-(4-ブトキシフェニル)-3-メチルキノリン-2-アミン
-(156) 4-N-(6-クロロキノリン-2-イル)-1-N,1-N-ジメチルベンゼン-1,4-ジアミン
-(157) 8-クロロ-N-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)キノリン-2-アミン
-(158) N1-(8-クロロキノリン-2-イル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミン
-(159) N-(3-アミノピリジン-2-イル)キノリン-3-アミン
-(160) 6-クロロ-N-(4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(161) N-(4-エチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(162) N-(5-ブロモ-4-メチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(163) N-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(164) [2-(キノキサリン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]メタノール
-(165) N-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)キノキサリン-2-アミン
-(166) N-(4-メトキシフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)キノリン-7-アミン
-(167) 4-メトキシ-N-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]キノリン-7-アミン
-(168) N-(4-メチルピリジン-2-イル)-4-(モルホリン-4-イル)キノリン-7-アミン
-及びそれらの医薬的に許容できる塩
から選ばれる。
【０１１６】
該化合物のうち、化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)、(9)、(10)、(13)、(15)、(16)、(17)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(45)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(120)、(123)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)が、特に関心のあるものである。
【０１１７】
それ故に、本発明は、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する剤としての使用の為の、化合物(2)、(3)、(4)、(5)、(7)、(8)、(9)、(10)、(13)、(15)、(16)、(17)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(45)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(120)、(123)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)、又はその医薬的に許容できる塩に及ぶ。
【０１１８】
前記化合物のいくつかは、新規であり、且つ、本発明の一部を成す：(2)、(5)、(7)、(8)、(10)、(13)、(15)、(16)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)、(32)、(33)、(34)、(35)、(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(59)、(61)、(82)、(83)、(86)、(102)、(105)、(106)、(107)、(108)、(109)、(113)、(125)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(145)、(146)、及び(147)、又はその医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩。
【０１１９】
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、及び(Iee)の化合物は、1又はそれより多くの不斉炭素原子を含みうる。すなわち、それらは、エナンチオマー又はジアステレオイソマーの形で存在しうる。これらのエナンチオマー、ジアステレオイソマー、及びそれらの混合物（ラセミ混合物を包含する）は、本発明の範囲内に包含される。
【０１２０】
式(I)の化合物のうち、それらのいくつかは新規であり、及び、本発明の一部を成し、並びに、それらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、も同様である。
【０１２１】
特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ig)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でなく、且つ、n及びn’が1であり及びRが水素原子である場合、そのときはR’は-COOH基でない。
【０１２２】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(If)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１２３】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ih)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１２４】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Il)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、R及びR’は同時には水素原子でない。
【０１２５】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Im)の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
Ｒは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
nは、１又は２であり、
n’は、1又は２であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、n及びn’が1であり且つRが水素原子である場合、R’は塩素原子でない。
【０１２６】
簡素化の為に、以下の化合物及びそれらの対応する定義が、「新規化合物」と呼ばれる。
【０１２７】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ia)の化合物
【化３４】
0005905385.tif 000035
又はその医薬的に許容できる塩それ自体を包含し、ここで
R’’及びnは、式(Ia)において定義されたとおりであり、
n’は1であり、
Rは、独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-NO2基、(C1-C3)フロオロアルコキシ基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R’は、水素原子又はハロゲン原子又は、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1は、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’が、同時には水素原子でない場合、
Nが1である場合、RはZに関してオルト位又はパラ位にあるメチル基でなく、ZはNであり、
R’が水素原子である場合、Rは、臭素原子又は塩素原子でなく、
Rが水素原子である場合、R’はメチル基若しくはエチル基、-COOH基、COOC2H5基、又は臭素原子でなく、該臭素原子はNR’’に連結された結合のオルト位にある。
【０１２８】
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ia)の化合物に又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点をあて、ここで、
Rは独立に、水素原子、-NO2基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、-CN基、(C1-C3)アルキル基、-COOR1基、又はハロゲン原子を表し、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基であり、
n’は1であり、
nは、1又は2であり、
ただし、
nが1である場合、Rは、ZがNであるところのZに関してオルト又はパラにあるメチル基でなく、
R’が水素原子である場合、Rは臭素原子又は塩素原子でない。
【０１２９】
さらにこの特定の実施態様に従い、本発明はより好ましくは、式(Ia’)
【化３５】
0005905385.tif 000036
の化合物又はその医薬的に許容できる塩それ自体に焦点を当て、
ここで、
Rは、独立に、水素原子、-COOR1基、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-CN基、ハロゲン原子、又はヒドロキシル基を表し、
R1は、上記で定義されたとおりであり、
R’’は、式(Ia)において定義されたとおりであり、
nは、1又は2である。
【０１３０】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ib)
【化３６】
0005905385.tif 000037
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで、
R’及びR’’は、式(Ib)において定義されたとおりであり、
nは1であり、且つ
Rは、水素原子又は(C1-C3)フルオロアルコキシ基である。
【０１３１】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ic)
【化３７】
0005905385.tif 000038
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)フルオロアルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’’は、式(Ic)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
ただし、
R及びR’は、同時には水素原子でなく、
R’が水素原子である場合、Rは臭素原子でない。
【０１３２】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には式(Ic)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、-NO2基、又は-COOR1基であり、
n、R’’、n’、及びR1は、式(Ic)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、及び好ましくは水素原子である。
【０１３３】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Id)
【化３８】
0005905385.tif 000039
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、及び-NR1R2基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R”は、式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、Rは、-NO2基、-NH2基、又は-COOH基と異なる。
【０１３４】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Id)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)アルキル基、(C1-C3)アルコキシ基、又は(C1-C3)フルオロアルキル基であり、
R’は、水素原子、又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、及び有利には水素原子であり、
R”は、式(I)において定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2である。
【０１３５】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ie)
【化３９】
0005905385.tif 000040
の化合物又はその医薬的に許容できる塩を包含し、
ここで
R、R’、R’’、n、及びn’は、式(I)において定義されたとおりであり、
ただし、
Rが水素原子である場合、R’は臭素原子でない。
【０１３６】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ii’)
【化４０】
0005905385.tif 000041
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R3は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は、独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、R3はメチル基又はトリフルオロメチル基でない。
【０１３７】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ij’)
【化４１】
0005905385.tif 000042
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が水素原子である場合、R4はメチル基でない。
【０１３８】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ij’’)
【化４２】
0005905385.tif 000043
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1である。
【０１３９】
他の特定の実施態様に従い、本発明は式(Ij’’’)
【化４３】
0005905385.tif 000044
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
R4は、(C1-C3)フルオロアルキル基又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には水素原子であり、
n’は、上記で定義されたとおりであり、及び有利には1であり、
ただし、
R’が塩素原子又は水素原子である場合、R4はエチル基又はメチル基でなく、
R’がメチル基又はtert-ブチル基である場合、R4はメチル基でない。
【０１４０】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ik)
【化４４】
0005905385.tif 000045
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシのうちから選ばれる基であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’’は、式(Ik)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基である。
【０１４１】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ik)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは水素原子であり、
R’’は、式(Ik)において定義されたとおりであり、
R’は、水素原子、ハロゲン原子、又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2である。
【０１４２】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Io)
【化４５】
0005905385.tif 000046
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1、2、又は3であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
Rが水素原子であり且つn’が1である場合、R’はヒドロキシル基でない。
【０１４３】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Io)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子、(C1-C3)アルキル基、又は-CN基であり、
nは、1、2、又は3であり
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、及び好ましくは水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R1は、式(Io)において定義されたとおりであり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である。
【０１４４】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ip)
【化４６】
0005905385.tif 000047
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
ただし、
R及びR’は同時には水素原子でなく、
n及びn’が２である場合、そのときはR及びR’は同時にはメチル基でない。
【０１４５】
他の特定の実施態様に従い、本発明は、式(Ir)
【化４７】
0005905385.tif 000048
の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものを包含し、
ここで、
Rは独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は、(C1-C3)アルキル基、-CN基、ヒドロキシル基、-COOR1基、(C1-C3)フルオロアルキル基、(C1-C3)フルオロアルコキシ基、-NO2基、-NR1R2基、及び(C1-C3)アルコキシ基のうちから選ばれる基を表し、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
nは、1又は2であり、及び有利には1であり、
n’は、1又は2であり、
R’は、水素原子又は、(C1-C3)アルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、-COOR1基、-NO2基、-NR1R2基、(C1-C3)アルコキシ基、及び-CN基のうちから選ばれる基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基である。
【０１４６】
さらに、この特定の実施態様に従い、本発明はより特には、式(Ir)の化合物又はその医薬的に許容できる塩そのものに焦点を当て、
ここで
Rは、水素原子又は(C1-C3)アルキル基であり、
R’は、(C1-C3)アルコキシ基又は-NR1R2基であり、
R’’は、水素原子又は(C1-C4)アルキル基であり、
n及びn’は1であり、
R1及びR2は独立に、水素原子又は(C1-C3)アルキル基である。
【０１４７】
該化合物それ自体のうち、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
【０１４８】
それ故に、本発明は、化合物(1)、(2)、(5)-(8)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(75)、(77)-(84)、(86)-(119)、(121)、(124)-(130)、(132)、(135)-(141)、(143)-(147)、(149)-(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩それ自体に及ぶ。
【０１４９】
より好ましくは、化合物(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩が、特に関心があるものである。
【０１５０】
それ故に、本発明はより好ましくは、化合物(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、に及ぶ。
【０１５１】
さらにより好ましくは、本発明は、化合物(2)、(5)、(7)、(10)、(13)、(15)、(16)、(18)、(25)、(26)、(28)、(31)-(36)、(38)、(39)、(41)、(42)、(59)、(61)、(105)-(108)、(125)、(128)、(135)-(138)、(145)-(147)、及びそれらの医薬的に許容できる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アスコルビン酸塩、トリフレート、メシレート、トシレート、ギ酸塩、酢酸塩、及びリンゴ酸塩など、に及ぶ。
【０１５２】
本発明の新規化合物、すなわち式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(Ik)、(Ii’)、(Ij’)、(Ij’’)、(Ij’’’)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)の化合物並びに上記で記載された特定の化合物、は早期老化を抑制し、予防し、又は治療する剤として有用であるだけでなく、ＡＩＤＳ又はガン、より特には結腸直腸ガン、膵臓ガン、肺ガン（非小細胞肺ガンを包含する）、乳ガン、膀胱ガン、胆嚢ガン、肝臓ガン、甲状腺ガン、メラノーマ、子宮／子宮頸部ガン、食道ガン、腎臓ガン、子宮ガン、前立腺ガン、頭頸部ガン、及び胃ガンなどを抑制し、予防し、又は治療する為の剤としても用いられうる。
【０１５３】
本発明の化合物は、当技術分野の当業者により実践される有機合成の慣用の方法により調製されうる。以下に説明された一般的な反応シーケンスは、本発明の化合物を調製する為に有用な一般的方法を表し、範囲又は有用性において限定することは意味されない。
【０１５４】
一般式(I)の化合物は、以下のスキーム１に従い調製されうる。
0005905385.tif 000049
【０１５５】
該スキームにおいて現れるとおり、２つの経路が、本発明に従う式(I)の化合物を回収する為に利用可能である。
【０１５６】
合成は、二者択一的に、式(III)のハロゲノ二環（ここでX、Y、W、T、U、n’、R’、及びR’’は、上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）又は式(V)のクロロ単環（ここでZ、V、n、及びRは上記で定義されたとおりであり、且つ、X’は、塩素原子又は臭素原子である）から出発するカップリング反応に基づく。
【０１５７】
経路(A)に従い、式(III)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。次に、式(IV)の化合物が、式(III)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(III)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌されうる。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
【０１５８】
経路(B)に従い、式(V)の化合物は、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して１〜１．５のモル比で、１〜２のモル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)など、の存在下において、及び、式(V)の化合物の全量に対して2mol%〜10mol%の量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3など、の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、不活性ガス、例えばアルゴン下で、80〜120℃の温度で、例えば90℃で加熱され、及び、15〜25時間、例えば20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされうる。
【０１５９】
式(III)、(IV)、(V)、及び(VI)の出発化合物は、市販入手可能であり、又は、当技術分野の当業者に既知の方法に従い調製されうる。
【０１６０】
本発明の式(I)のいくつかの化合物の化学構造及び分光分析データが、以下の表I及び表IIにそれぞれ記載される。
【０１６１】
【表１】
0005905385.tif 000050
0005905385.tif 000051
0005905385.tif 000052
0005905385.tif 000053
0005905385.tif 000054
0005905385.tif 000055
0005905385.tif 000056
0005905385.tif 000057
0005905385.tif 000058
0005905385.tif 000059
0005905385.tif 000060
0005905385.tif 000061
0005905385.tif 000062
0005905385.tif 000063
0005905385.tif 000064
0005905385.tif 000065
0005905385.tif 000066
0005905385.tif 000067
【０１６２】
【表２】
0005905385.tif 000068
0005905385.tif 000069
0005905385.tif 000070
0005905385.tif 000071
0005905385.tif 000072
0005905385.tif 000073
0005905385.tif 000074
0005905385.tif 000075
0005905385.tif 000076
0005905385.tif 000077
0005905385.tif 000078
0005905385.tif 000079
0005905385.tif 000080
【０１６３】
以下の実施例が、本発明に従う化合物(2)、(3)、(4)、(7)、(8)、(26)、(31)、(82)、(105)、(113)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(146)、(13)、(108)、(16)、(123)、及び(38)の調製を詳細に説明する。得られた産物の構造が、少なくともNMRスペクトルにより確認された。
【０１６４】
実施例
【０１６５】
Ｐｄにより触媒されたアミノ化の為の典型的な手順
tert-ブタノール(2mL)中の2-クロロキノリン(82mg、0.5mmol、1当量)の溶液に、アミノピリジン誘導体／アニリン(0.55mmol、1.1当量)、Cs2CO3(456mg、1.4mmol、2.8当量)、キサントホス(5.8mg、0.01mmol、2mol%)、Pd(OAc)2(2.2mg、0.01mmol、2mol%)が、添加された。反応混合物が、アルゴン下で、９０℃で加熱され及び２０時間撹拌された。反応混合物が、減圧下で濃厚にされた。残留物が、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィにより精製されて、純粋な化合物(2)、(3)、(4)、及び(8)を産出した。
【実施例１】
【０１６６】
2-(キノリン-2-イルアミノ)-イソニコチン酸 - 表１の(2)
0005905385.tif 000081
【実施例２】
【０１６７】
(4-メチル-ピリジン-2-イル)-キノリン-2-イル-アミン - 表１の(3)
0005905385.tif 000082
【実施例３】
【０１６８】
ピリジン-2-イル-キノリン-2-イル-アミン - 表１の(4)
0005905385.tif 000083
【実施例４】
【０１６９】
キノリン-2-イル-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン - 表１の(8)
0005905385.tif 000084
【０１７０】
経路(A)に従い、式(III)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(IV)の化合物が次に、式(III)の化合物に関して１．１のモル比で、2.8モル比にある無機塩基、例えばCs2CO3又はK2CO3など、の存在下において、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量のジホスフィン、例えばキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)又はX-Phos(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル)の存在下において、且つ、式(III)の化合物の全量に対して2mol%量の触媒、例えばPd(OAc)2又はPd2dba3などの存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間、撹拌される。反応混合物は減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が、酢酸エチルにより希釈される。有機相が次に、水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして、減圧下で濃厚にされる。次に、該残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製され得て、純粋な化合物(7)、(26)、(31)、(8)、(82)、(105)、(113)、(128)、(135)、(136)、(137)、(138)、(142)、(146)を産出し得た。
【０１７１】
経路(B)に従い、式(V)の化合物が、プロトン性溶媒、例えばtert-ブタノールなど、中に置かれる。式(VI)の化合物が次に、式(V)の化合物に関して1.1のモル比で、2.8モル比にあるCs2CO3の存在下において、式(V)の化合物の全量に対して2mol%量のキサントホス(4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン)の存在下において、且つ、式(V)の化合物の全量に対して2mol%の量のPd(OAc)2の存在下において、添加される。次に、反応混合物が、アルゴン下で、90℃で加熱され、及び、20時間撹拌される。反応混合物は、減圧下で濃厚にされ、そして、得られた残留物が酢酸エチルにより希釈される。次に、有機相が水で２回洗浄され、硫酸マグネシウムで乾燥され、ろ過され、そして減圧下で濃厚にされる。次に、残留物が、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ−により精製され得て、純粋な化合物(13)、(108)、(16)、(123)、(38)を産出し得た。
【実施例５】
【０１７２】
表１の化合物(7)
経路(A)に従い、32mLのt-BuOH中の2-クロロキノリン(1.3g)、2-アミノ-5-シアノピリジン(1.1 g)、Pd(OAc)2(36.5 mg)、キサントホス(94 mg)、及びCs2CO3(7.4g)の混合物が、化合物(7) (1.6 g)を与えた。
【実施例６】
【０１７３】
表１の化合物(26)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の2,6-ジクロロキノリン(98.5mg)、6-アミノ-3-ピコリンpicoline(59.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物、が、化合物(26) (92.3mg)を与えた。
【実施例７】
【０１７４】
表１の化合物(38)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の2-アミノキノリン (79.2mg)、3-ブロモ-2-メトキシピリジン (71.5mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)の混合物が、化合物(38) (73.5mg)を与えた。
【実施例８】
【０１７５】
表１の化合物(31)
経路（Ａ）に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-アミノ-3-ピコリン (55μL)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(31) (87.1mg)を与えた。
【実施例９】
【０１７６】
表１の化合物(8)
経路(A)に従い、28mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン(1.1g)、4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (1.0mL)、Pd(OAc)2(31.4mg)、キサントホス(80.9 mg)、及びCs2CO3(6.4g)の混合物が、化合物(8) (1.3g)を与えた。
【実施例１０】
【０１７７】
表１の化合物(82)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-メチル-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(81μL)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(82) (64mg)を与えた。
【実施例１１】
【０１７８】
表１の化合物(13)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-アミノキノリン(79mg)、2-ブロモ-5-メチルピリジン (101mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(13) (84.4mg)を与えた。
【実施例１２】
【０１７９】
表１の化合物(105)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-ブロモキノリン(103.5mg)、6-アミノ-3-ピコリン (59.4mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(105) (66.5mg)を与えた。
【実施例１３】
【０１８０】
表１の化合物(108)
経路(B)に従い、2mLのt-BuOH中の、6-アミノキノリン(79.0mg)、2-ブロモ-3メトキシピリジン (94.0mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(108) (75.9mg)を与えた。
【実施例１４】
【０１８１】
表１の化合物(16)
経路(Ｂ)に従い、2mLのt-BuOH中の、6-アミノキノリン(79.3mg)、2-ブロモ-6メチルピリジン、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(16) (81.2mg )を与えた。
【実施例１５】
【０１８２】
表１の化合物(113)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン(81.5mg)、アミノピラジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(113) (60.7mg)を与えた。
【実施例１６】
【０１８３】
表１の化合物(123)
経路(Ｂ)に従い、2mLのt-BuOH中の、3-ブロモキノリン(103.5mg)、p-アニシジン (67.7mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3 (456mg)の混合物が、化合物(386) (65mg)を与えた。
0005905385.tif 000085
【実施例１７】
【０１８４】
表１の化合物(128)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノリン (81.5mg)、2-アミノピリミジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス(5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(128) (53.3mg)を与えた。
【実施例１８】
【０１８５】
表１の化合物(135)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノピリジン (51.7mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(135) (47.7mg)を与えた。
【実施例１９】
【０１８６】
表１の化合物(136)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノ-3メチルピリジン(59.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(136) (35.4mg)を与えた。
【実施例２０】
【０１８７】
表１の化合物(137)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン (82.0mg)、2-アミノ-5-シアノピリジン(65.4mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(137) (79.6mg)を与えた。
【実施例２１】
【０１８８】
表１の化合物(138)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン(82.0mg)、6-アミノ-2-ピコリン (59.4mg)、Pd(OAc)2(2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(138) (89.4mg)を与えた。
【実施例２２】
【０１８９】
表１の化合物(142)
経路(A)に従い、2mLのt-BuOH中の、2-クロロキノキサリン(82.0mg)、2-アミノピリミジン(52.3mg)、Pd(OAc)2 (2.2mg)、キサントホス (5.8mg)、及びCs2CO3(456mg)の混合物が、化合物(142) (47.0mg)を与えた。
0005905385.tif 000086
【実施例２３】
【０１９０】
表１の化合物(146)
経路(A)に従い、14mLのt-BuOH中の、4-メトキシ-7-クロロ-キノリン* (500.0mg)、2-アミノ-4-メチルピリジン (0.310g)、 XPhos (123.0mg)、K2CO3 (1.41g)、及びPd2dba3(118.0mg)の混合物が、化合物146 (500mg)を与えた。
【０１９１】
*4-メトキシ-7-クロロ-キノリンの調製
一つ首丸底フラスコ中に、4,7-ジクロロ-キノリン(5.0g、0.025mol)が、メタノール（１６ｍＬ）中の１．２５Ｍの塩化水素中において溶解された。混合物が加熱されて一晩還流した。１６時間の加熱後、混合物が室温へ冷却された。混合物が、減圧下で濃厚にされた。固形物が、重炭酸ナトリウム(50mL、0.6mol)（飽和水溶液）中に溶解され、そして、溶液がエチルアセテート(100mL、1mol)（4x25ml）により抽出された。有機相が、塩化ナトリウム（50mL、0.8mol）（飽和水溶液）（2x25ml）により洗浄され、そして、Na2SO4で乾燥され、そして、減圧下で濃厚にされて、4-メトキシ-7-クロロ-キノリンを与えた（4,5gの淡い黄色の粉）。
MS(ESI) [M+H]+= 194
【実施例２４】
【０１９２】
薬理学的データ
本発明の化合物が、治療において及び特には早期老化に関連付けられた病理学的又は非病理学的状態を予防し、抑制し、又は治療する為の、活性物質としてのそれらの妥当性を実証した薬理学的試験に付された。
【０１９３】
以下の材料及び方法が用いられた。
【０１９４】
材料及び方法
【０１９５】
ミニ遺伝子構築物が、ＨＧＰＳをもたらす、ＬＭＮＡｍＲＮＡの異常スプライシングを再現する
【０１９６】
ＬＭＮＡのエキソン１１における隠れ５’スプライス部位の使用に関与する因子を同定し及び特徴づける為に、このスプライシングイベントを再現するｅｘ  ｖｉｖｏ系が開発された。変異型構築物及び野生型構築物のクローニング（図１Ａ、模式的な説明の為）が、ＴＯＰＯ−ＴＡクローニングベクターを用いて行われ、該ベクターに、１４２ｎｔｓ（ヌクレオチド）のβグロビン第一エキソン、１３０ｎｔｓのβグロビン第一イントロン、野生型又は変異型の２７０ｎｔｓのＬＭＮＡエキソン１１、３２２ｎｔｓのイントロン１１及び４６ｎｔｓのエキソン１２を含むミニ遺伝子が挿入される。この系を用いて、該ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１中のGGC>GGT変異により活性化されたスプライシングイベントが、培養されたHeLa細胞におけるトランスフェクションにより（図１Ｂ、ＷＴレーン及びＭｕｔレーン）、並びに、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ合成された放射性標識基質を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏスプライシング実験により（パネルＣ）確認された。点変異を有する又は有さないミニ遺伝子構築物のトランスフェクション実験は、プロジェリア患者におけるように、該変異が正常スプライス部位（イントロン１１位置１）の使用から変異の上流の隠れスプライス部位（エキソン１１位置１８１９）の使用への変更をもたらすことを実証した（図１、パネルＣ、ＷＴレーン及びＭｕｔレーンを比較されたい）。１５０分間のｉｎ  ｖｉｔｒｏスプライシングのキネティクスに続き、異常スプライシングは野生型基質によって観察され（図１Ｃ、レーン１〜７）、該変異が隠れスプライス部位の使用についての役得でないことを示唆する。該変異は、単に、この隠れスプライス部位の選択の効率を増大する（図１Ｃ、レーン８〜１５）。
【０１９７】
ルシフェラーゼ系が活用された。該ルシフェラーゼ系は、非常に感度がよく且つ迅速なアッセイである。線形の結果が、少なくとも８桁の酵素濃度にわたって見られる。さらに、該ルシフェラーゼアッセイは、ハイスループット適用にとってよく適している。ＬＭＮＡ異常スプライシングを抑制する化合物についてのミッドスループットスクリーニング（ＭＴＳ、Mid-throughput  screening）を実施する為に、我々は、ＬＭＮＡ遺伝子のエキソン１１、イントロン１１、及びエキソン１２の一部がルシフェラーゼｃＤＮＡに連結されたプラスミドを構築した（図２）。野生型（WtLMNA-luc)基質及びエキソン１１変異を有する変異型（MutLMNA-luc）基質の両方が構築された。これらの構築物において、我々は、正確なスプライシングがルシフェラーゼ発現をもたらすであろうが、異常スプライシングが開始コドンをスキップしそしてそれによりルシフェラーゼ発現を防ぐであろうように、エキソン１１中にただ一つの開始コドンを作った。ＨｅＬａ細胞中のトランスフェクション後、ルシフェラーゼアッセイ（図２Ｂ）及びＲＴ−ＰＣＲ（図２Ｃ）は、WtLMNA-lucが、主に野生型スプライシング及び大量のルシフェラーゼ活性を生成するが、MutLMNA-lucが減少したルシフェラーゼ発現を有する異常スプライシングプロファイルを再現することを示す（図２Ｂ及びＣ、Ｗｔ及びＭｕｔを比較されたい）。この系をＭＴＳにおいて使用する為に、我々は、ＬＭＮＡ変異を有するルシフェラーゼリポーターのただひとつの組み込まれたコピーを有する安定な２９３細胞株（MutLMNA-luc細胞株）を、ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮからのｆｌｐ系を用いて作った。この系は、我々が、ルシフェラーゼ活性を増大することができる化合物についてのＭＴＳを実施することを許す。
【０１９８】
プラスミド構築物。ＬＭＮＡ配列(エキソン11の1278 bp、イントロン11、及びエキソン11の46 bp)が、対照又は患者の細胞のゲノムＤＮＡから、特定のプライマーによりＰＣＲ増幅された。ＰＣＲ断片は、Concert  Rapid  PCRピュリフィケーションシステム (Invitrogen)により精製され、そして、βGlobinカセットを有するpSpβm3S1プラスミドのBamHI制限部位及びEcoRI制限部位でサブクローニングされて(Labourier  et  al.,  1999  -  Recognition  of  exonic  splicing  enhancer  sequences  by  the  Drosophila  splicing  repressor  RSF1.  Nucleic  Acids  Res.  27,  2377-2386)、βGlo3S1LMNAwt構築物及びβGlo3S1LMNAmut構築物を与えた。次に、キメラβGlo-LMNA配列が、トランスフェクション実験及びｉｎ  ｖｉｔｒｏスプライシング実験において用いられる為に、pcDNA3.1D/V5-His-TOPOベクター(Invitrogen)に挿入された。唯一の開始コドンＡＴＧが、ＬＭＮＡのエキソン１１に維持され、そして、上記で記載されたＬＭＮＡ配列は、それらの3’末端で、FyreflyルシフェラーゼcDNA(LMNAlucWT)へと、イントロン１１の除去が、ルシフェラーゼ活性を有する融合タンパク質をコードする転写物を生成する一方で、変異したエキソン１１の隠れスプライス部位の使用(LMNAlucMut)が該開始コドンを除去し、ルシフェラーゼ発現を防ぐように連結された。両方の配列が、pcDNA3  Flp-Inベクター(Invitrogen)中にクローン化された。
【０１９９】
トランスフェクション及びＲＴ−ＰＣＲ。スプライシングレポーター構築物によるHeLa細胞トランスフェクションが、lipofectAMINE  2000試薬(Invitrogen)を用いて、製造者の指示に従い、実施された。トランスフェクションの２４時間後、全てのＲＮＡが、RNA-PLUSTM (Quantum  Bioprobe)を用いて精製された。ファーストストランドｃＤＮＡ（First  strand  cDNA）が、２μｇのＲＮＡから、Amersham-Pharmacia  First  strand  cDNA合成キットを用いて合成された。ＰＣＲ分析の為に、反応物の１／１５が、Taqポリメラーゼ(Invitrogen)を用いて増幅された。サイクル数は、線形性を維持する為に最小に維持された。ＰＣＲ産物が、エチジウムブロマイドを含む1.5 %アガロースゲルで分離され、そして、ＵＶ光下で可視化された。
【０２００】
LMNAlucMutミニ遺伝子のシングルコピーを有する安定な２９３細胞株が、（Invitrogen）からのFlp-Inシステムを用いて、製造者手順に従い得られた。いくつかのクローンが得られ、そして、ただ一つのクローンが、全てのケミカルライブラリー（293FLP  LMNA  LUC  cells  #8）をスクリーニングする為に用いられた。
【０２０１】
核抽出物調製、スプライシング、そして相補アッセイ。ＨｅＬａ細胞核抽出物が、(Dignam  et  al.,  1983  -  Eukaryotic  gene  transcription  with  purified  components.  Methods  Enzymol.  101,  582-598)に従い調製された。プレｍＲＮＡが、２５μｌの反応において、製造者の条件に従い、２０ユニットのT7  RNAポリメラーゼ、１μｇの適切な線状化プラスミド、及び５μＭの[α-32P]  UTP (3000 Ci/mmol)の存在下におけるｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写により合成された。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写物が、Cerenkov計数により定量された。スプライシング反応が、以前に記載されたとおりの標準的な条件下で実施された（Tazi  et  al.,  1986  -  A  protein  that  specifically  recognizes  the  3'  splice  site  of  mammalian  pre-mRNA  introns  is  associated  with  a  small  nuclear  ribonucleoprotein.  Cell  47,  755-766）。スプライシング産物が、７％変性ポリアクリルアミドゲルでの電気泳動により分析され、そして、オートラジオグラフィーにより明らかにされた。
【０２０２】
材料
293FLP  LMNA  LUC細胞  #8
50mg/mLでのHygromycin  B(invitrogen  10687-010)
Dulbecco's  Modified  Eagle培地(D-MEM) (1X) + GlutaMAX、液状(Invitrogen  31966-021)
Dulbecco's  Phosphate  Buffered  Saline  (D-PBS)(1X)、液状(Invitrogen  14190-169)
Trypsin  2.5%
ウシ胎仔血清(FCS)
ペニシリン(P)
ストレプトマイシン(S)
Passive  Lysis  Buffer  (PLB)  (5X)  (Promega)
Bradford試薬(B6916)
Luciferaseアッセイバッファー
96ウェルプレート、滅菌、V-型(greiner  bio-one  651180)
96ウェルマイクロプレート、滅菌、平底(greiner  bio-one  655180)
96ウェルマイクロプレート、平底、チムニーウェル（Chimney  Well）(greiner  bio-one  655075)
CellTiter  96（商標）AQueous  One  Solution(PromegaG3581)
【０２０３】
方法
【０２０４】
第一日目
【０２０５】
５００μＭでのプレート
滅菌９６ウェルプレート、Ｖ型、に、０．５μｌの薬剤化合物を、５０ｍＭで置き、そして次に、49.5μlの10% DMSOを添加する。
【０２０６】
レプリカプレート
47μlの薬剤を500μMでピペットし、そして、200μLのDMEM + Hygromycin Bを添加する。この段階で、薬剤化合物の濃度は10μM である。１００μｌを、平底の滅菌９６ウェルマイクロプレート（さらに、ルシフェラーゼプレートと呼ばれる）に分配し、そして、５０μｌを他のプレート（さらに、毒性プレートと呼ばれる）に分配する。
【０２０７】
２９３FLP  LMNA  LUC細胞を１回Ｄ−ＰＢＳで洗浄し、次に、１ｍｌのトリプシンＥＤＴＡを添加する。３７℃での２〜３分間のインキュベーションが行われる。次に、９ｍｌのＤＭＥＭ（１０％ＦＣＳを有する、Ｐ／Ｓ）を添加する。
【０２０８】
７μｌの細胞懸濁物をとり、そして、１４μＬのブルートリパンを添加して細胞を計数する。一方で、細胞懸濁物が、１２００ｒｐｍで５分間室温（ＲＴ）で遠心される。
【０２０９】
細胞濃厚物が、１ｍｌ当たり１０５細胞でDMEM + Hygromycin Bと一緒にされて、１００μｌ当たり１０４細胞を有する。
【０２１０】
ルシフェラーゼプレート
１００μｌの懸濁細胞が（１００μｌ当たり１０４細胞）で添加され、その結果化合物の終濃度は５μＭである。
【０２１１】
毒性プレート
５０μｌの懸濁細胞が添加される。化合物の終濃度は５μＭである。
【０２１２】
４８時間後
【０２１３】
毒性プレート
２０μｌのCellTiter  96（商標）  AQueous  One  Solutionがウェル毎に添加される。インキュベーションが、３７℃で２時間行われる。吸収が４９０ｎｍで読み取られる。
【０２１４】
ルシフェラーゼプレート
ウェルの培地が穏やかに除去され、次に、１回、ゆっくりと１５０μｌのＤ−ＰＢＳ  1Xを添加することにより洗浄される。４０μｌのＰＬＢ  1Xが、添加され、そして、室温で３０分間インキュベートされる。
【０２１５】
２０μｌの細胞溶解物が、平底のチムニーウェルの９６ウェルマイクロプレートに置かれる。７０μｌのルシフェリンアッセイ基質が添加される。発光を１秒間読み取る。
【０２１６】
２００μｌのBradford試薬が、残りの細胞溶解物（２０μｌ）上に添加される。インキュベーションが、室温で３０分間行われ、次に吸収を５９５ｎｍで読み取りうる。範囲が作られる必要がある。通常は、５つの異なる濃度が試験される：0.25、0.5、0.75、1、及び1.25mg/ml。
【０２１７】
結果
【０２１８】
本発明に従う化合物が、対照の未処理MutLMNA-luc細胞株と比べて、３〜７倍のルシフェラーゼ活性の増加を示す。
【０２１９】
特に、本発明に従う化合物についての結果は以下のとおりである。
【０２２０】
0005905385.tif 000087
0005905385.tif 000088
0005905385.tif 000089
【０２２１】
それ故に、本発明において開示された化合物について実施された試験の結果は、該化合物が、早期老化を伴う疾患及び核ラミンＡ遺伝子の異常スプライシングに関連付けられうる疾患を抑制し、予防し、及び／又は治療するのに有用でありうることを示す。すべてのうちで、該疾患は、ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群（ＨＧＰＳ）、早老症（プロジェリア）、ＨＩＶ感染に関連した早期老化、筋ジストロフィー、シャルコー・マリー・トゥース病、ウェルナー症候群を包含しうるが、アテローム性動脈硬化、インスリン抵抗性ＩＩ型糖尿病、白内障、骨粗しょう症、及び、皮膚の老化、例えば拘束性皮膚障害（restrictive  dermopathy）も包含しうる。
【０２２２】
この目的の為に、有効量の該化合物が、早期老化を患う患者、および特には早老症を患う患者、及び上記言及された疾患を患う患者に投与されうる。
【０２２３】
また、本発明は、本発明に従う、少なくとも、上記で定義されたとおりの式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)のいずれかの化合物、及び上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又はその医薬的に許容できる塩を、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態、特には早老症、の処置の為の医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
【０２２４】
また、本発明は、上記で定義されたとおりの式(Ia)、(Ia’)、(Ic)、(Id)、(Ii’)、(Ij’)、(Ij’’)、(Ij’’’)、(Ik)、(Io)、(Ip)、及び(Ir)の新規化合物及び、上記で定義されたとおりの(1)、(2)、(5)-(7)、(10)-(16)、(18)、(21)-(44)、(46)-(74)、(105)-(108)、(124)-(130)、(135)-(141)、(145)-(147)、(150)-(154)、(159)、(160)-(165)、(168)、又はそれらのいずれかの医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物を少なくとも含む医薬組成物も包含する。
【０２２５】
すなわち、これらの医薬組成物は、有効量の該化合物、及び１又はそれより多い医薬的添加物を含む。
【０２２６】
上記言及された添加物は、投与の形及び所望の投与方式に従い選ばれる。
【０２２７】
この文脈において、それらは、経腸的又は非経口的投与に適している任意の医薬の形で、適切な添加物と一緒に、例えばプレーンの又はコーティングされたタブレット、ハードゼラチン、ソフトシェルカプセル及び他のカプセル、坐剤、又は、飲用可能なもの、例えば懸濁物、シロップ、又は注入可能な溶液又は懸濁物などの形で、0.1〜1000 mgの活性物質の一日の投与を可能にする用量で、存在しうる。
【０２２８】
また、本発明は、本発明に従う、上記で定義されたとおりの式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、又は(Iee)のいずれかの化合物、及び、上記で定義されたとおりの化合物(1)〜(168)、又は、本発明に従うその医薬的に許容できる塩のうちから選ばれる化合物を少なくとも、早期老化に関連付けられる病理学的又は非病理学的状態、特にはプロジェリアだけでなく、上記で記載された全ての疾患を、抑制し、予防し、及び／又は治療することが意図された医薬組成物の製造の為に使用する方法に関する。
【０２２９】
本発明はさらに、早期老化を患う患者又は上記で記載された疾患のいずれか一つを患う患者の処置の方法に関し、該方法は、それを患う患者への、式(I)、(I’)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Il)、(Im)、(Io)、(Ip)、(Iq)、(Ir)、(Iee)、及び(1)〜(168)のいずれか一つの化合物又はその医薬的に許容できる塩の一つの有効量の投与の工程を少なくとも含む。
【図１Ａ】
0005905385.tif 000094
【図１Ｂ】
0005905385.tif 000095
【図１Ｃ】
0005905385.tif 000096
【図２Ａ】
0005905385.tif 000097
【図２Ｂ】
0005905385.tif 000098
【図２Ｃ】
0005905385.tif 000099