(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
0005903433.tif 000022
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
0005903433.tif 000023
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と
を組み合わせてなる医薬。
【請求項２】
前記構造（Ｉ）の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１２００ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、前記構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回投与される、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬を薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
【請求項５】
ヒトにおいて癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、薬剤または組み合わせキット。
【請求項６】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項５に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が１ｍｇ〜９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項７に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項９】
前記癌が、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される、請求項５に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１０】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項９に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１１】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が１ｍｇ〜９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１０に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に少なくとも１４日にわたって投与される、請求項１１に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１３】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項９に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１４】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１０に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１５】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１２に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１６】
ヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療するための薬剤または組み合わせキットであって、
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、薬剤または組み合わせキット。
【請求項１７】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１８】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が１００ｍｇ〜８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が１ｍｇ〜９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、請求項１７に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項１９】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて任意の１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、請求項１８に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項２０】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、請求項１６に記載の薬剤または組み合わせキット。
【請求項２１】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と共に癌の治療に用いるための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる薬剤。
【請求項２２】
５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と共に癌の治療に用いるための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含んでなる薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における癌の治療方法、またそのような治療に有用な組み合わせに関する。特に、本方法は、ＶＥＧＦＲ阻害剤：５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド(N-{3-[3-cyclopropyl-5-(2-fluoro-4-iodo-phenylamino)6,8-dimethy;-2,4,7-trioxo-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-d]pyrimidin-1-yl]phenyl}acetamide)またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる新規な組み合わせ、その組み合わせを含んでなる医薬組成物およびそのような組み合わせを癌の治療において使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、癌は、細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程が制御不能になることから生じる。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生および様々な疾患（神経細胞変性疾患、循環器疾患、癌等）の発病において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関わる、最もよく研究されている経路の１つが、細胞表面の増殖因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である（Crews and Erikson, Cell, 74:215-17, 1993)。
【０００３】
血管新生の過程は、既に存在している血管系からの新しい血管の発達である。血管新生は、本明細書において、（ｉ）内皮細胞の活性化、（ｉｉ）血管透過性の上昇、（ｉｉｉ）それに続く、暫定的なフィブリンゲル細胞外基質の形成に至る基底膜の溶解および血漿成分の血管外遊出、（ｉｖ）内皮細胞の増殖および動員、（ｖ）機能性毛細血管の形成するための動員された内皮細胞の再構成、（ｖｉ）ループ状毛細血管の形成並びに（ｖｉ）新しく形成された血管への基底膜の沈着および血管周囲細胞の動員を伴うものとして定義される。正常な血管新生は胚発生から成熟を通して組織増殖中は活発であり、その後、成人期に相対的な休止状態に入る。正常な血管新生は、創傷治癒時および女性の生殖周期の特定の段階でも活性化される。不適切なまたは病的な血管新生は、各種網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化症、慢性炎症性疾患および癌を含めた幾つかの疾患状態と関係づけられている。疾患状態における血管新生の役割については、例えばFan et al, Trends in Pharmacol Sci. 16:54-66、Shawveret al, DDT Vol. 2, No.2 February 1997、Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:27-31で論じられている。
【０００４】
癌においては、固形腫瘍の増殖が血管新生に依存することが判明している。白血病の進行並びに悪性腹水および胸水に関係する液体の蓄積にも、血管新生促進因子が関与している（Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6を参照のこと）。
【０００５】
血管新生の過程の中心となるのが血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）と、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）と称されるその受容体である。ＶＥＧＦおよびＶＥＧＦＲが固形腫瘍の血管化、造血器癌の進行および血管透過性の調節において果たす役割には、科学界において大きな関心が寄せられている。ＶＥＧＦはポリペプチドであり、不適切または病的な血管新生と関連づけられている（Pinedo, H. M. et al The Oncologist, Vol.5, No.90001, 1-2, Apr. 2000）。ＶＥＧＦＲはタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）であり、細胞の増殖、分化および生存の調節に関わるタンパク質における特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する（A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111、S. A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993, 57-64、J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,5(6),377-387、R. F. Paulson, Semin. Immunol.1995, 7(4), 267-277、A. C. Chan, Curro Opin. Immunol.1996, 8(3), 394-401）。
【０００６】
ＶＥＧＦの３つのＰＴＫ受容体：ＶＥＧＦＲ１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ２（Ｆｌｋ−１およびＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ３（Ｆｌｔ−４）が特定されている。これらの受容体は血管新生に関係し、またシグナル伝達にも関与している（Mustonen, T. et al J. Cell. Biol. 1995: 129:895-898、Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997、McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No 90001, 3-10, Apr. 2000）。
【０００７】
特に興味深いのがＶＥＧＦＲ２であり、これは主に内皮細胞で発現する膜貫通受容体ＰＴＫである。ＶＥＧＦによるＶＥＧＦＲ２の活性化は、腫瘍血管新生を惹起するシグナル伝達経路における重要なステップである。ＶＥＧＦの発現は腫瘍細胞にとって構成的であり、またある刺激に応答して上方制御され得る。このような刺激の１つが低酸素状態であり、ＶＥＧＦの発現が腫瘍および関係する宿主組織の両方において上方制御される。ＶＥＧＦリガンドは、ＶＥＧＦＲ２の細胞外ＶＥＧＦ結合部位に結合することによってＶＥＧＦＲ２を活性化する。これがＶＥＧＦＲの受容体の二量体化と、チロシン残基のＶＥＧＦＲ２の細胞内キナーゼドメインでの自己リン酸化につながる。このキナーゼドメインは、ホスフェートをＡＴＰからチロシン残基に移動するように作用し、その結果、ＶＥＧＦＲ２の下流にシグナル伝達タンパク質のための結合部位が設けられ、最終的に血管新生に至る（Ferrara and Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997、McMahon, G. The Oncologist, Vol. 5, No.9000l, 3-10, Apr. 2000）。
【０００８】
この結果、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインの拮抗作用によりチロシン残基のリン酸化がブロックされ、血管新生の開始が中断され得る。具体的には、ＶＥＧＦＲ２キナーゼドメインのＡＴＰ結合部位の阻害はＡＴＰの結合を阻み、またチロシン残基のリン酸化を阻み得る。したがって、ＶＥＧＦＲ２に関係した血管新生促進シグナル伝達経路のこのような中断により腫瘍血管新生は阻害され、不適切な血管新生を伴う癌または他の疾患に対して有効な治療となるはずである。
【０００９】
マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと称する）は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路を媒介するキナーゼとして細胞増殖の調節に関与していることが知られていて、Ｒａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ等）はＭＥＫファミリー（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２等）を活性化し、ＭＥＫファミリーはＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１およびＥＲＫ−２）を活性化する。
【００１０】
癌、特には結腸直腸癌、膵臓癌、肺癌、乳癌等においては、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達経路の活性化が観察されることが多い。
【００１１】
加えて、増殖因子、サイトカイン等のシグナル分子によって生成されるシグナルが集まってＭＥＫ−ＥＲＫを活性化するため、これらの機能の阻害剤は、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達を、ＲＴＫ、ＲａｓおよびＲａｆ等の上流キナーゼの機能の抑制よりもっと効果的に抑制すると考えられる。
【００１２】
更に、ＭＥＫ阻害活性を有する化合物がＥＲＫ１／２の活性の阻害を効果的に引き起こし、また細胞増殖を抑制することも（The Journal of Biological Chemistry, vol. 276, No. 4, pp. 2686-2692, 2001）公知であり、この化合物は、望ましくない細胞増殖（腫瘍発生および／または癌等）によって引き起こされる疾患に効果を発揮すると期待される。
【００１３】
癌の作用に苦しんでいる個人に、より効果的および／または強力な治療を施す新規な治療を提供することが有用と考えられる。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の一つの態様によれば、
（ｉ）構造（Ｉ）：
【化１】
0005903433.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化２】
0005903433.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなる組み合わせを提供する。
【００１５】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを上記ヒトにインビボ投与することを含んでなる。
【００１６】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせをそのようなヒトにインビボ投与することを含んでなり、この組み合わせがある特定期間内で投与され、かつこの組み合わせがある期間にわたって投与される。
【００１７】
本発明の一つの態様によれば、治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法を提供し、該方法は、治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを上記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、この組み合わせの化合物は順次投与される。
【発明の具体的説明】
【００１８】
本発明は、抗増殖活性を示す組み合わせに関する。適切には、本方法は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩（以下、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩）である構造Ｉ：
【化３】
0005903433.tif 000004
で表わされる化合物と、
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物（以下、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物）である構造ＩＩ：
【化４】
0005903433.tif 000005
で表わされる化合物との併用投与により癌を治療する方法に関する。
【００１９】
化合物Ａは、その薬学的に許容可能な塩と共に、ＶＥＧＦＲ活性の阻害剤として特には癌の治療において有用であると国際出願日が２００１年１２月１９日、国際公開番号が第ＷＯ０２／０５９１１０号、また国際公開日が２００２年８月１日である国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号（当該文献の全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）において開示、請求されている。化合物Ａは実施例６９の化合物である。化合物Ａを、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号の記載通りに調製し得る。
【００２０】
適切には、化合物Ａは一塩酸塩の形態である。この塩の形態は、当業者によって、国際出願日が２００１年１２月１９日の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７号の記載に従って調製し得る。
【００２１】
化合物Ａは、一塩酸塩として市販されている。化合物Ａは、一般名パゾパニブおよび商品名ヴォトリエント（Votrient、登録商標）として知られている。
【００２２】
化合物Ｂは、その薬学的に許容可能な塩および溶媒和物と共に、ＭＥＫ活性の阻害剤として特には癌の治療において有用であると国際出願日が２００５年６月１０日、国際公開番号が第ＷＯ２００５／１２１１４２号、また国際公開日が２００５年１２月２２日である国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号（当該文献の全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）において開示、請求されている。化合物Ｂは、実施例４−１の化合物である。化合物Ｂを、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号の記載通りに調製し得る。化合物Ｂを、２００６年１月１９日公開の米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書の記載通りに調製し得る（当該文献の全開示内容は引用することにより本明細書の一部とされる）。
【００２３】
適切には、化合物Ｂはジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。適切には、化合物Ｂはナトリウム塩の形態である。適切には、化合物Ｂは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタンシ（pentanci）、イソプロピルアルコール、エチレングリコールおよび３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これらの溶媒和物および塩の形態は、当業者によって、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号または米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号明細書の記載に従って調製し得る。
【００２４】
治療上有効量の本発明の組み合わせの投与は、その組み合わせの個々の成分化合物よりも、組み合わせたほうが、治療上有効量の成分化合物を別々に投与する場合と比較して、１つ以上の以下の向上した特性が得られる点で有利である。すなわち（ｉ）最も活性の高い剤単独よりも高い抗癌作用、（ｉｉ）相乗的または高い相乗的抗癌活性、（ｉｉｉ）低副作用プロファイルの高抗癌活性を提供する投与プロトコル、（ｉｖ）毒性作用プロファイルにおける毒性低下、（ｖ）治療域の拡大または（ｖｉ）成分化合物の一方または両方のバイオアベイラビリティの上昇である。
【００２５】
本発明の化合物は１つ以上のキラル原子を有し得て、あるいは別の形で２つのエナンチオマーとして存在可能となり得る。このため、本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物および精製エナンチオマーまたは鏡像異性的強化混合物が含まれる。また、全ての互変異性体および互変異性体の混合物が化合物Ａおよびその薬学的に許容可能な塩並びに化合物Ｂおよびその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物の範囲内に含まれることがわかる。
【００２６】
本発明の化合物は、溶質（本発明においては化合物Ａもしくはその塩および／または化合物Ｂもしくはその塩）と溶媒とで構成される可変の化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成し得る。本発明の目的に適うそのような溶媒は溶質の生物学的活性を干渉し得ない。適切な溶媒の例には、限定するものではないが水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノールおよび酢酸が含まれる。適切には、使用する溶媒は薬学的に許容可能な溶媒である。適切には、使用する溶媒は水またはジメチルスルホキシドである。
【００２７】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、当業者によって容易に調製される。
【００２８】
また、本発明では本発明の組み合わせを使用して癌を治療する方法も考えられ、この方法においては化合物Ａもしくはその薬学的に許容可能な塩および／または化合物Ｂもしくはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物をプロドラッグとして投与する。本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
【００２９】
投与プロトコルに言及する際、用語「日」、「１日あたり」等とは、深夜０時から次の日の深夜０時までのカレンダー上の１日の間の時間のことである。
【００３０】
本明細書で使用の用語「治療」およびその派生語は、「治癒効果のある療法」を意味する。ある特定の症状(condition)に関し、治療とは（１）その症状(condition)の１つ以上の生物学的な徴候の症状(condition)を回復させるまたは防止すること、（２）その症状(condition)につながるもしくはその症状(condition)の原因である生物学的カスケードにおける１つ以上の段階（ａ）またはその症状(condition)の１つ以上の生物学的徴候（ｂ）に干渉すること、（３）その症状(condition)またはその治療に関係する１つ以上の症状、作用または副作用を緩和する、あるいは（４）その症状(condition)またはその症状(condition)の１つ以上の生物学的徴候の進行を遅延させることを意味する。「治療」では予防的療法も想定している。当業者ならば、「予防」が絶対的な用語ではないことがわかる。医学において、「予防」とは、薬剤を予防的に投与することによってある症状(condition)もしくはその生物学的な徴候に見舞われる可能性またはその重症度を実質的に低下させる、あるいはそのような症状(condition)またはその生物学的な徴候の発現を遅延させることであると理解される。予防的療法は、例えば、患者の癌発症リスクが高いと考えられる場合（患者の家族に癌を発症したものが多い、あるいは患者が発癌物質に曝されている等）に適切である。
【００３１】
本明細書で使用の用語「有効量」とは、例えば研究者または臨床医が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す薬剤または医薬品の量を意味する。更に、用語「治療上有効量」とは、そのような量を投与していない同じような患者と比較した場合に、ある疾患、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防もしくは回復またはある疾患または障害の進行速度の低下をもたらす量を意味する。この用語は、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量も含む。
【００３２】
本明細書で使用の用語「組み合わせ」およびその派生語は、治療上有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との同時投与または何らかの形での別々の順次投与を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、これらの化合物を時間的に互いに近接させて投与する。更に、これらの化合物を同じ剤形で投与するか否かは問題ではなく、例えば一方の化合物を局所的に投与し、もう一方の化合物を経口で投与し得る。適切には、両方の化合物を経口で投与する。
【００３３】
本明細書で使用の用語「組み合わせキット」とは、本発明に従って化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを投与するのに使用する医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、この組み合わせキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを１つの医薬組成物（錠剤等）または別々の医薬組成物中に含有し得る。これらの化合物を同時に投与しない場合、組み合わせキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを別々の医薬組成物中に含有する。組み合わせキットは、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを、１つのパッケージ内の別々の医薬組成物中にまたは別々のパッケージ内の別々の医薬組成物中に含んでなり得る。
【００３４】
一態様によれば、成分：
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを
含んでなる組み合わせが提供される。
【００３５】
本発明の一つの態様によれば、組み合わせキットは以下の成分：
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物とを含んでなり、
これらの成分は順次、個別および／または同時投与に適した形態で提供される。
【００３６】
一つの態様によれば、組み合わせキットは、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩が入った第１容器と、
薬学的に許容可能な担体と共に化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が入った第２容器と、
第１容器および第２容器を収容するための容器手段とを含んでなる。
【００３７】
また、「組み合わせキット」は、指示（用量および投与方法についての指示等）に従っても与えられ得る。このような用量および投与方法についての指示は、例えば薬品ラベルによって医師に提供される類のものになり得る。あるいは、医師が出す類のもの、例えば患者への説明書になり得る。
【００３８】
特に定義がない限り、本明細書に記載の全ての投与プロトコルにおいて、投与する化合物の投与計画は治療開始時に始めて治療終了時に終わらせる必要はなく、両方の化合物を投与する連続する日数さらには成分化合物の一方だけを投与する任意の連続する日数、またはその指示された投与プロトコル（投与する化合物の量を含めたものである）が一連の治療の間のある時点に存在しさえすればよい。
【００３９】
本明細書で使用の用語「化合物Ａ２」は、化合物Ａまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００４０】
本明細書で使用の用語「化合物Ｂ２」は、化合物Ｂまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を意味する。
【００４１】
本明細書で使用の用語「負荷量」とは、薬剤の血中濃度レベルを急速に上昇させるための、患者に投与する維持量より多い用量の化合物Ａまたは化合物Ｂの単回投与または短期間投与計画を意味すると理解される。適切には、本明細書で採用する短期間投与計画は１〜１４日、適切には１〜７日、適切には１〜３日、適切には３日、適切には２日、適切には１日である。一部の態様によれば、「負荷量」は、薬剤の血中濃度を治療有効レベルにまで上昇させ得る。一部の態様によれば、「負荷量」は、薬剤の維持量との併用により薬剤の血中濃度を治療有効レベルにまで上昇させ得る。「負荷量」を１日１回または１日２回以上（例えば、１日あたり最高４回）投与し得る。適切には、「負荷量」が１日１回投与される。適切には、負荷量は維持量の２〜１００倍、適切には２〜１０倍、適切には２〜５倍、適切には２倍、適切には３倍、適切には４倍、適切には５倍の量である。適切には、負荷量を１〜７日、適切には１〜５日、適切には１〜３日、適切には１日、適切には２日、適切には３日にわたって投与し、続いて維持投与プロトコルに従う。
【００４２】
本明細書で使用の用語「維持量」とは、連続して投与する（例えば、少なくとも２回）用量を意味すると理解され、化合物の血中濃度レベルをゆっくりと治療有効レベルにまで上昇させる、またはそのような治療有効レベルを維持することを目的としている。この維持量は一般に１日１回投与され、維持量の１日量は負荷量の総１日量よりも少ない。
【００４３】
適切には、本発明の組み合わせを「特定期間」内で投与する。
【００４４】
本明細書で使用の用語「特定期間」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与と、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方の投与との間の時間的な間隔を意味する。特に定義されない限り、特定期間には同時投与も含まれ得る。本発明の両方の化合物を１日１回投与する場合、特定期間とは、１日のうちの化合物Ａ２および化合物Ｂ２の投与のタイミングのことである。本発明の一方または両方の化合物を１日２回以上投与する場合は、特定期間は、ある特定の日における各化合物の１回目の投与に基づいて計算される。特定期間を計算する際は、本発明の化合物のある特定の日における１回目の投与だけを考慮し、それより後の投与はどれも考慮しない。
【００４５】
適切には、化合物が「特定期間」内で投与されるが同時には投与されない場合、両方の化合物を互いに約２４時間以内に投与される。この場合、特定期間は約２４時間となる。適切には両方の化合物が互いに約１２時間以内に投与され、この場合、特定期間は約１２時間となる。適切には両方の化合物が互いに約１１時間以内に投与され、この場合、特定期間は約１１時間となる。適切には、両方の化合物が互いに約１０時間以内に投与され、この場合、特定期間は約１０時間となる。適切には両方の化合物が互いに約９時間以内に投与され、この場合、特定期間は約９時間となる。適切には、両方の化合物が互いに約８時間以内に投与され、この場合、特定期間は約８時間となる。適切には両方の化合物が互いに約７時間以内に投与され、この場合、特定期間は約７時間となる。適切には両方の化合物が互いに約６時間以内に投与され、この場合、特定期間は約６時間となる。適切には両方の化合物が互いに約５時間以内に投与され、この場合、特定期間は約５時間となる。適切には両方の化合物が互いに約４時間以内に投与され、この場合、特定期間は約４時間となる。適切には両方の化合物が互いに約３時間以内に投与され、この場合、特定期間は約３時間となる。適切には両方の化合物が互いに約２時間以内に投与され、この場合、特定期間は約２時間となる。適切には両方の化合物が互いに約１時間以内に投与され、この場合、特定期間は約１時間となる。本明細書において、化合物Ａ２の投与と化合物Ｂ２の投与との間隔が約４５分未満ならば同時投与と考える。
【００４６】
適切には、本発明の組み合わせが「特定期間」にわたって投与される場合、化合物がある「投与期間」にわたって併用投与される。
【００４７】
本明細書で使用の用語「投与期間」およびその派生語は、本発明の両方の化合物が「特定期間」内で指示された連続日数にわたって投与され、任意の成分化合物の一方だけがある連続日数にわたって投与されることを意味する。
【００４８】
「特定期間」投与に関し、適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも２日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３０連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３０日となる。治療中、両方の化合物が特定期間内で３０日を越えて投与される場合、治療は長期治療と見なされ、変更事象（癌の状態の再評価、患者の体調における変化等）によりプロトコルを修正する時まで継続する。
【００４９】
更に、「特定期間」投与に関し、適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも２日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２日にわたって投与し、この場合、投与期間は少なくとも３日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも６連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１０日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１１連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１０連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも７連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも２１連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３０連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で１〜３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが３〜７連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で３〜６連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが１〜４連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが２連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２だけが３〜７連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で７日の期間中の１〜３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で７日の期間中の２日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。
【００５０】
更に、「特定期間」投与に関し、適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも２日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも２日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも３日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも４日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも５日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも６日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも６連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも４日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけを少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも６連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１０日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも５連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１１連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも１日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも６連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも３連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも８連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも４連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも５連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも１０連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも７連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも２連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも９連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも１４連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも２１連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で少なくとも３０連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが少なくとも７連続日にわたって投与され、この場合、投与期間は少なくとも３７連続日となる。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で１〜３連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが３〜７連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で３〜６連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが１〜４連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で５連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが２連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で２連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２だけが３〜７連続日にわたって投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で７日の期間中の１〜３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、治療中、両方の化合物が特定期間内で７日の期間中の２日間にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。
【００５１】
更に、「特定期間」投与に関して、適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の１〜３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返えされ、適切には繰り返して連続投与される。
【００５２】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の１〜３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５３】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５４】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の３日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５５】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の２日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５６】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の２日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５７】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の１日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５８】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で７日の期間中の１日にわたって投与され、その７日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、この７日間プロトコルが２サイクルまたは１４日間、適切には４サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００５９】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で１４日の期間中の１〜５日にわたって投与され、その１４日の期間の残りの日数にわたって化合物Ａ２だけが投与される。適切には、この１４日間プロトコルが２サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００６０】
適切には、治療中、化合物Ａ２および化合物Ｂ２が特定期間内で１４日の期間中の１〜５日にわたって投与され、その１４日の期間の残りの日数にわたって化合物Ｂ２だけが投与される。適切には、この１４日間プロトコルが２サイクルまたは２８日間にわたって繰り返され、適切には繰り返して連続投与される。
【００６１】
適切には、化合物が「特定期間」中に投与されない場合、これらの化合物は順次投与される。本明細書で使用の用語「順次投与」およびその派生語は、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１日以上の連続日にわたって投与され、化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方がその後に１日以上の連続日にわたって投与されることを意味する。特に定義しない限り、「順次投与」を、また本明細書に記載の全ての投与プロトコルにおいて、治療開始時に始めて治療終了時に終わらせる必要はなく、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方の投与とそれに続く化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方の投与、またはその指示された投与プロトコルが一連の治療のある時点で起こりさえすればよい。また、本発明においては化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方並びに化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方の順次投与の間に休薬期間を設けることが考えられる。本明細書において、休薬期間とは、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の順次投与の一方の投与の後であり且つ化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方の投与の前である、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与していないある日数の期間のことである。適切には、休薬期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日および１４日から選択される日数の期間になる。
【００６２】
順次投与に関し、適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１〜３０連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方が１〜３０連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１〜２１連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方が１〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が１〜１４連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方が１〜１４連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２の一方が２〜７連続日にわたって投与され、続いて２〜１０日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２および化合物Ｂ２のもう一方が２〜７連続日にわたって投与される。
【００６３】
適切には、化合物Ｂ２が順番(sequence)の最初に投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が投与される。適切には、化合物Ｂ２が１〜２１連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が１〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたって投与され、続いて３〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が２１連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が１４連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が１４連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が１４連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が７連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が３連続日にわたって投与され、続いて３〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が３連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いて化合物Ａ２が３連続日にわたって投与される。
【００６４】
適切には、化合物Ａ２が順番の最初に投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が投与される。適切には、化合物Ａ２が１〜２１連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が１〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が３〜２１連続日にわたって投与され、続いて３〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が３〜２１連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が２１連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が１４連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が１４連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が１４連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が７連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が７連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が３連続日にわたって投与され、続いて３〜１４日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が７連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が３連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いて化合物Ｂ２が３連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が７連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２が１日にわたって投与される。適切には、化合物Ａ２が６連続日にわたって投与され、続いて化合物Ｂ２が１日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が１日投与され、続いて化合物Ａ２が７連続日にわたって投与される。適切には、化合物Ｂ２が１日にわたって投与され、続いて化合物Ａ２が６連続日にわたって投与される。
【００６５】
「特定期間」投与および「順次」投与に続いて繰り返し投与を行い得ること、あるいは交互投与プロトコルを実施し得ること、また繰り返し投与または交互投与プロトコルに先立って休薬期間を設け得ることがわかる。
【００６６】
適切には、本発明の組み合わせの一部として投与する化合物Ａ２の量は、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される量である。適切には、この量は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択される。適切には、この量は約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択される。適切には、この量は約１００ｍｇ〜約６００ｍｇから選択される。適切にはこの量は５０ｍｇであり、適切にはこの量は１００ｍｇであり、適切にはこの量は２００ｍｇであり、適切にはこの量は４００ｍｇであり、適切にはこの量は６００ｍｇである。適切には、この量は８００ｍｇである。適切には、この量は１０００ｍｇである。適切には、この量は１２００ｍｇである。したがって、本発明の組み合わせの一部として投与する化合物Ａ２の量は、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明の組み合わせの一部として投与される化合物Ａ２の量は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇおよび１２００ｍｇから適切に選択される。適切には、選択した量の化合物Ａ２は１日１〜４回、１個以上の錠剤として投与される。適切には、選択した量の化合物Ａ２は１日２回、１個以上の錠剤として投与される。適切には、選択した量の化合物Ａ２は１日１回、１個以上の錠剤として投与される。
【００６７】
適切には、本発明の組み合わせの一部として投与する化合物Ｂ２の量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量である。適切には、この量は約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択される。適切には、この量は約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択される。適切には、この量は約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択される。適切には、この量は約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択される。適切には、この量は約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択される。適切には、この量は約５ｍｇである。したがって、本発明の組み合わせの一部として投与する化合物Ａの量は約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量である。例えば、本発明の組み合わせの一部として投与される化合物Ｂ２の量は０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇになり得る。
【００６８】
本明細書において、化合物Ａ２および化合物Ｂ２について具体的に述べた量は全て、１用量あたりの遊離のまたは塩を形成していない化合物の投与量として示される。
本発明の方法を、他の癌治療法と共に用いてもよい。
【００６９】
治療における使用に関し、治療上有効量の本発明の組み合わせを未加工の化学薬品として投与することも可能だが、本発明の組み合わせを医薬組成物として提供することが好ましい。したがって、本発明では、化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２と１種以上の薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を更に提供する。本発明の組み合わせは上記の通りである。担体は、製剤のその他の成分との適合性があり、製剤処方化が可能であり、また製剤を投与する患者には無害であるという意味で許容可能なものでなくてはならない。本発明の別の態様においては製剤処方の調製方法も提供し、この方法は化合物Ａ２および／または化合物Ｂ２を１種以上の薬学的に許容可能な担体と混合することを含む。上述したように、利用する薬学的組み合わせのそのような成分を別々の医薬組成物として提供し得る、あるいは１つの製剤処方中に一緒に配合し得る。
【００７０】
製剤処方は、１単位用量あたり所定の量の有効成分を含有する単位剤形として提供し得る。当業者には公知のように、１用量あたりの有効成分の量は、治療の対象である症状(condition)、投与経路並びに患者の年齢、体重および体調(condition)に左右される。好ましい単位投与製剤は、１日量またはその分割用量またはその適切な一部の有効成分を含有するものである。更に、このような製剤処方は、薬学技術で周知の方法のいずれを用いても調製し得る。
【００７１】
化合物Ａ２および化合物Ｂ２は、いずれの適切な経路でも投与され得る。適切な経路は、経口投与、直腸内投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与、舌下投与を含む）、膣内投与および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与、髄腔内投与、硬膜外投与を含む）を含む。好ましい経路は、例えば本発明の組み合わせを投与する患者の体調および治療対象の癌に応じて異なり得ることがわかる。投与する各剤を同一または異なる経路で投与し得ること、また化合物Ａ２および化合物Ｂ２をある医薬組成物／製剤に一緒に調合し得ることもわかる。適切には、化合物Ａ２および化合物Ｂ２を別々の医薬組成物として投与する。
【００７２】
本発明の化合物または組み合わせは、カプセル、錠剤または注射剤等の便利な剤形に組み込む。固体または液体の薬学的担体を利用する。固体の担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を含む。液体の担体は、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、生理食塩水および水を含む。同様に、担体は、持続放出材料、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル（単独でまたはワックスと共に）を含み得る。固体の担体の量は多様であり、適切には１投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇになり得る。液体の担体が使用される場合、製剤は適切にはシロップ、エリキシル剤、エマルション、ソフトゼラチンカプセル、無菌注射液（アンプル等）または水性もしくは非水性懸濁液の形態となる。
【００７３】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性を有する薬剤成分は、経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性な担体（エタノール、グリセロール、水等）と組み合わされ得る。粉末は、化合物を適切な微粉度に粉末化し、同様に粉末化した食用炭水化物等の薬学的担体（例えば、デンプン、マンニトール）と混合することによって調製される。香味料、保存料、分散剤および着色料も存在し得る。
【００７４】
上記の成分に加えて、製剤は、問題となっている製剤のタイプに応じた当該分野で慣用の他の剤を含み得ることを理解すべきであり、例えば経口投与に適したものには香味料が含まれ得る。
【００７５】
上述したように、治療上有効量の本発明の組み合わせ（化合物Ｂ２と組み合わせた化合物Ａ２）がヒトに投与される。典型的には、本発明の投与剤の治療上有効量は、例えば患者の年齢および体重、治療を必要としている正確な症状(condition)、その症状(condition)の重症度、製剤の性質および投与経路が含まれる多数の要因に左右される。最終的には、治療上有効量は主治医の判断に委ねられる。
【００７６】
本発明の組み合わせは、概して公知の手順に従って有効性、有利且つ相乗的な特性について試験される。
【００７７】
適切には、本発明の組み合わせが、概して以下の組み合わせアッセイに従って有効性、有利且つ相乗的な特性について試験される。
【００７８】
方法
実験の準備
動物
雌の６〜８週齢のＣＤ−１ヌードマウスがこれらの研究で使用された。全てのマウスをチャールズリバーラボラトリーズ社（ウィルミントン、デラウェア州）から入手した。マウスは無菌条件下で飼育され、無菌操作で取り扱われた。
【００７９】
細胞培養
ＢＲＡＦＶ６００Ｅの変異をコードしているＡ３７５Ｐ  Ｆ１１ｓ細胞株がＡ３７５Ｐヒト黒色腫細胞株（ＡＴＣＣから入手。カタログ番号ＣＲＬ−１６１９）からサブクローニングされた。選択したクローン（Ａ３７５Ｐ  Ｆ１１ｓ）が単離され、Ｖ６００Ｅアミノ酸変化をコードしているＢＲＡＦ（Ｔ１７９９Ａ）における変異が再確認された。
【００８０】
Ａ３７５Ｐ  Ｆ１１ｓ細胞株は、加湿した３７℃、５％ＣＯ２のチャンバにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ培地で培養された。細胞は増殖され、各注入に必要な多数の細胞が得られた。細胞は、コンフルエンシーに達しないように定期的に継代して対数期で増殖させた。
【００８１】
細胞懸濁液からの異種移植腫瘍の定着
０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡへの３７℃での５分間にわたる曝露により、Ａ３７５Ｐ  Ｆ１１ｓ細胞が培養フラスコから収穫された。剥がれた細胞は回収され、遠心分離にかけ（１５００ｒｐｍ、５分、４℃）、すすいでトリプシン溶液が除去された。細胞は、マグネシウムまたはカルシウムを含有しないＰＢＳに再懸濁され、数が数えられた。細胞は上述したように回転させてＰＢＳが除去され、１００μＬの皮下注射によりマウス１匹あたり１７５万個の細胞が送達されるように単細胞懸濁液が５０％マトリゲル：５０％ＰＢＳ（ｖ：ｖ）で調製された。腫瘍は、注射から約４週間後に定着した（約(〜)１５０〜２５０ｍｍ３）。
【００８２】
製剤
化合物を以下のようにしてビヒクルを使用して投与した。
【表Ａ】
0005903433.tif 000006
【００８３】
実験プロトコル
異種移植腫瘍の有効性、投与および測定
同じようなサイズの腫瘍（１００〜３００ｍｍ３）を有するマウスが特定された。腫瘍の長さおよび幅は手持ち型ノギスで測定され、マウスの体重は卓上秤量計を使用して測定された。腫瘍の体積は以下の式：腫瘍体積＝（長さｘ幅２）／２に基づいて計算された。マウスは、ブロックランダム化により必要数の投与群（ｎ＝８マウス／群）に分けられた。このランダム化の工程により各投与群の平均腫瘍体積は研究開始時にほぼ等しくなり、様々な腫瘍体積のマウスは均等に分散した。このようにしてマウスは８匹の群に分けられ、以下の表にまとめたように、ビヒクルまたは化合物を３６日間にわたって１日１回または２回投与した。この研究の間、１週間に２回、マウスの体重および腫瘍はＳｔｕｄｙｌｏｇ動物実験管理ソフトウェア（スタディログシステムズ社、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州、米国）を使用して計測された。
【００８４】
【表Ｂ】
0005903433.tif 000007
【００８５】
データ分析
腫瘍体積が、以下の式：腫瘍体積＝（長さｘ幅２）／２に基づいて計算された。腫瘍増殖曲線を平均値±平均値の標準誤差から作成し、群あたりのマウスの数はｎ＝８であった。腫瘍増殖阻害率（％）が以下の式：１−（薬剤で治療した集団における腫瘍体積／ビヒクルで治療した対照集団における腫瘍体積）を使用して投薬最終日に計算された。
【００８６】
結果
ビヒクルだけで治療したＡ３７５Ｐ  Ｆ１１ｓ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスは、治療期間中、腫瘍体積において着実な増加を見せ、治療２８日目には１２５３ｍｍ３に達した。化合物Ａ（１００ｍｇ／ｋｇ、１日２回）による治療では、治療から４週間後の腫瘍体積は、ビヒクルで治療したマウスより７３．７％小さかった。化合物Ｂ（０．３ｍｇ／ｋｇ、１日１回）で治療したマウスでは、ビヒクルで治療した対照群と比較して腫瘍は７０．４％小さかった。しかしながら、用量が０．１ｍｇ／ｋｇでの腫瘍増殖はビヒクルで治療した対照群と同様であった。化合物Ａおよび０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂで治療したマウスの腫瘍体積は、治療から２８日目ではビヒクルで治療したマウスの腫瘍より８６．３％小さかった。殆どの薬剤治療群において、治療は３７日目まで続けられた。治療期間が長くなると、０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂ単独での活性と、同じ用量を化合物Ａと組み合わせた場合との差が明白になった。化合物Ｂだけの群において、腫瘍体積は薬剤での治療の継続中でさえ増加し始めたが、化合物Ｂを化合物Ａと組み合わせて投与すると、腫瘍体積に増加は見られなかった（表１、表２）。
【００８７】
この研究においては、どの剤（単独または組み合わせ）で治療しても、マウスの体重に大きな影響はなかった（表３）。
【００８８】
【表１−１】
0005903433.tif 000008
【表１−２】
0005903433.tif 000009
【００８９】
【表２−１】
0005903433.tif 000010
【表２−２】
0005903433.tif 000011
【００９０】
【表３−１】
0005903433.tif 000012
【表３−２】
0005903433.tif 000013
【００９１】
本発明の組み合わせは上記のアッセイにおいて有効であることから、本発明の組み合わせは、癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
【００９２】
適切には、本発明は、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を低下させる方法に関する。
【００９３】
適切には、本発明は、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を低下させる方法に関する。
【００９４】
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌を治療するまたはその重症度を低下させる方法に関する。
【００９５】
適切には、本発明は、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１に関して野生型または変異型である、あるいは活性化された受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ等）を有する癌を治療するまたはその重症度を低下させる方法に関する。これは、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１および受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ等）のそれぞれについて野生型、変異型および野生型と変異型との組み合わせの患者を含む。本発明は、例えば遺伝子の変異もしくは増幅またはタンパク質の過剰発現による活性化されたＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１または活性化された受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲ等）を有する癌を治療するまたはその重症度を低下させる方法にも関する。
【００９６】
当該分野で理解されるところの用語「野生型」とは、天然の集団において遺伝子に変更が起きることなく存在するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列のことである。また、当該分野において、「変異型」には、アミノ酸または核酸中に、野生型のポリペプチドまたはポリヌクレオチドのそれぞれにおいて見出される対応するアミノ酸または核酸と比較して少なくとも１つの変更を有するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列が含まれると理解される。変異型という用語には、最も多く見られる（野生型）核酸鎖と比較して、核酸鎖の配列中に１個の塩基対の変異が存在する一塩基変異多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【００９７】
ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−ＫｉｔまたはＰＤＧＦＲに関して野生型であるまたは変異型である、あるいはＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−ＫｉｔまたはＰＤＧＦＲの増幅または過剰発現を有する癌は、公知の方法によって特定される。
【００９８】
例えば、野生型または変異型のＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−ＫｉｔまたはＰＤＧＦＲ腫瘍細胞は、ＤＮＡの増幅およびシークエンシング技法、ＤＮＡ／ＲＮＡ検出技法により特定され得、検出技法には、限定するものではないがノーザンブロット法、サザンブロット法および／または様々なバイオチップ／アレイ技法またはインサイチュハイブリダイゼーションが含まれる。野生型および変異型ポリペプチドは様々な技法により検出し得て、技法には、限定するものではないが免疫診断技法、例えばＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットまたは免疫細胞化学が含まれる。
【００９９】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせを提供する。
【０１００】
本発明は、治療に使用するための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせも提供する。
【０１０１】
本発明は、癌の治療に使用するための、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせも提供する。
【０１０２】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを含んでなる医薬組成物も提供する。
【０１０３】
本発明は、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせキットも提供する。
【０１０４】
本発明は、薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせの使用も提供する。
【０１０５】
本発明はまた、癌の治療用薬剤の製造における、５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物とを含んでなる組み合わせの使用に提供する。
【０１０６】
本発明は癌を治療する方法も提供し、この方法は、治療を必要とする患者に５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩、適切にはその一塩酸塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、適切にはそのジメチルスルホキシド溶媒和物との組み合わせを投与することを含んでなる。
【０１０７】
以下の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、本発明の範囲を限定しようとするものでは全くない。
【実施例】
【０１０８】
実験の詳細
実施例１：カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表Ｉに示す割合で充填することによって、本発明の組み合わせを投与するための経口剤形が形成される。
【表４】
0005903433.tif 000014
【０１０９】
実施例２：カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表ＩＩに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形が形成される。
【表５】
0005903433.tif 000015
【０１１０】
実施例３：カプセル組成物
標準的なツーピースハードゼラチンカプセルに成分を以下の表ＩＩＩに示す割合で充填することによって、本発明の化合物の一方を投与するための経口剤形が形成される。
【表６】
0005903433.tif 000016
【０１１１】
実施例４：錠剤組成物
以下の表ＩＶに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物が、１０％ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
【表７】
0005903433.tif 000017
【０１１２】
実施例５：錠剤組成物
以下の表Ｖに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物の一方が、１０％ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥され、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
【表８】
0005903433.tif 000018
【０１１３】
実施例６：錠剤組成物
以下の表ＶＩに示すようなスクロース、結晶セルロースおよび本発明の組み合わせの化合物の一方が、１０％ゼラチン溶液と共に表に示す割合で混合および顆粒化される。湿潤した顆粒が篩にかけられ、乾燥され、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合され、次に篩にかけられ、打錠される。
【表９】
0005903433.tif 000019
【０１１４】
本発明の好ましい態様を上記により説明してきたが、本発明が本明細書で開示の明確な指示に限定されないこと、また以下の請求項の範囲に含まれる全ての変型に対する権利を留保することを理解されたい。
（１）  （ｉ）構造（Ｉ）：
【化５】
0005903433.tif 000020
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）：
【化６】
0005903433.tif 000021
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と
を含んでなる、組み合わせ。
（２）  前記構造（Ｉ）の化合物が一塩酸塩の形態であり、前記構造（ＩＩ）の化合物がジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である、（１）に記載の組み合わせ。
（３）  （１）または（２）に記載の組み合わせを薬学的に許容可能な担体と共に含んでなる、組み合わせキット。
（４）  前記構造（Ｉ）の化合物の量が５０ｍｇ〜１２００ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、前記構造（ＩＩ）の化合物の量が０．１２５ｍｇ〜１０ｍｇから選択される量でありかつ該量が１日１回投与される、（１）〜（３）のいずれかに記載の組み合わせ。
（５）  癌の治療用薬剤の製造における、（１）〜（４）のいずれかに記載の組み合わせの使用。
（６）  治療を必要とするヒトにおいて癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（６）に記載の方法。
（８）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（７）に記載の方法。
（９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（１０）  治療を必要とするヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（１１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−ェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１０）に記載の方法。
（１２）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１１）に記載の方法。
（１３）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（１４）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１０）に記載の方法。
（１５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１１）に記載の方法。
（１６）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１２）に記載の方法。
（１７）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１３）に記載の方法。
（１８）  治療を必要とするヒトにおいて、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２遺伝子に関して野生型または変異型である、あるいはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質の過剰発現を有する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせがある特定期間内で投与され、かつ
前記組み合わせがある期間にわたって投与される、方法。
（１９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量を１日１回、１個以上の錠剤として投与し、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１８）に記載の方法。
（２０）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（１９）に記載の方法。
（２１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に１〜３連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２０）に記載の方法。
（２２）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１８）に記載の方法。
（２３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（１９）に記載の方法。
（２４）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２０）に記載の方法。
（２５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２１）に記載の方法。
（２６）  治療を必要とするヒトにおいて、脳癌（グリオーマ）、グリア芽細胞腫、星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、バナヤン−ゾナナ症候群（Bannayan-Zonana syndrome）、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽腔癌、頬癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質性腫瘍）および精巣癌から選択される癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩と、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
（２７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（２６）に記載の方法。
（２８）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（２７）に記載の方法。
（２９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて任意の１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２８）に記載の方法。
（３０）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２６）に記載の方法。
（３１）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２７）に記載の方法。
（３２）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２８）に記載の方法。
（３３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（２９）に記載の方法。
（３４）  治療を必要とするヒトにおいて、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＳＯＳ１、ＮＦ１、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ｃ−Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲまたはＥｒｂＢ−２遺伝子に関して野生型または変異型であるかあるいはＥＧＦＲまたはＥｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する癌を治療する方法であって、
治療上有効量の５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩とＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物との組み合わせを、前記ヒトにインビボ投与することを含んでなり、
前記組み合わせの化合物が順次投与される、方法。
（３５）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（３４）に記載の方法。
（３６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドまたはその薬学的に許容可能な塩の量が約１００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択されかつ該量が１日１回、１個以上の錠剤として投与され、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物の量が約１ｍｇ〜約９ｍｇから選択されかつ該量が１日１回投与される、（３５）に記載の方法。
（３７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜３０連続日にわたって投与され、続いて１〜１４日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３０日にわたって投与され、１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（３６）に記載の方法。
（３８）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３４）に記載の方法。
（３９）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３５）に記載の方法。
（４０）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３６）に記載の方法。
（４１）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（３７）に記載の方法。
（４２）  Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜３連続日にわたって投与され、続いて任意の休薬期間があり、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが３〜７日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（３６）に記載の方法。
（４３）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４２）に記載の方法。
（４４）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが１〜２１連続日にわたって投与され、続いて３〜１０日の休薬期間があり、続いてＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが１〜２１日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２９）に記載の方法。
（４５）  前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される、（４４）に記載の方法。
（４６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（９）に記載の方法。
（４７）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（４９）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１３）に記載の方法。
（５０）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（５１）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に２連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが４〜６連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２１）に記載の方法。
（５２）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に７日の期間中の２日にわたって投与され、前記７日の期間の残りの日数にわたって５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが単独で投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２２）に記載の方法。
（５３）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（８）に記載の方法。
（５４）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（１２）に記載の方法。
（５５）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に５連続日にわたって投与され、続いて５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドが２連続日にわたって投与され、任意の１回以上の繰り返し投与サイクルが続く、（２０）に記載の方法。
（５６）  ５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドモノヒドロクロリドおよびＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが互いに１２時間以内に毎日少なくとも７連続日にわたって投与される、（１８）に記載の方法。