(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２６】
0005956423.tif 000028
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又はピリダジニルであるか、或いは
ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又はピリダジニルであるか、或いは、
ここで、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０、１又は２である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル又はピリジニルであるか、或いは、
ここで、フェニル及びピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、アルキル、フェニル、又は１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、アルキル、又は１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであるか、或いは、
ここで、フェニル及びピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが、１である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
下記：
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；及び
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
下記：
８−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；及び
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
より選択される、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化２７】
0005956423.tif 000029
又は
ｂ）式（ＩＶ）の化合物の存在下での式（Ｉａ）で示される化合物の反応：
【化２８】
0005956423.tif 000030
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、請求項１で定義のとおりであり、そしてＸは、ハロゲンである］を含む、方法。
【請求項１４】
治療上活性な物質としての使用のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１８】
糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療又は予防のために有用な有機化合物、及び特に糖尿病、メタボリックシンドローム及び肥満症の処置のためのホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤に関する。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
0005956423.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又はピリダジニルであるか、或いは、
ここで、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ２は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル又はピリダジニルであるか、或いは、
ここで、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジル及びピリダジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ａは、−（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ｎは、０、１又は２である］を有する新規な化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００３】
白色脂肪組織（ＷＡＴ）の主要な生理的役割は、他の組織が必要とするときエネルギーを供給することである。哺乳動物では、白色脂肪組織は、エネルギー過剰時にトリアシルグリセロール（ＴＡＧ）の形で予備燃料を蓄積する、主要なエネルギー貯蔵所である。ＴＡＧからの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の放出は、カテコールアミン類により刺激され、そしてインスリン、グルカゴン及びエピネフリンのようなホルモンにより調節される。トリグリセリドのホルモン調節加水分解を担うと考えられているＷＡＴにおける最も重要な酵素は、ホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）である。
【０００４】
血中非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）の上昇をもたらす脂肪細胞の脂肪分解の調節異常は、肥満症、及び２型糖尿病の発生を包含する併存症に関連している。肥満又はインスリン抵抗性の対象は、内臓脂肪組織の貯蔵物が増加している。これらの貯蔵物は、高レベルのＨＳＬタンパク質を含有し、そして脂肪分解のインスリン介在性抑制に対して抵抗性であるため、脂肪分解活性の増強を示す。この結果、遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の血漿レベルが上昇し、そしてこれが、肝臓、膵臓及び筋肉のようなＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積に起因するインスリン抵抗性を更に悪化させる。したがって、ＨＳＬ活性の上昇に起因するＦＦＡの血漿レベルの上昇が、肥満及び２型糖尿病の個人におけるインスリン抵抗性に寄与しかつこれを悪化させる。ＨＳＬの阻害を介して過剰な血漿ＦＦＡ及びトリグリセリドレベルを回復させることは、肝臓、筋肉及び膵臓のような、ＷＡＴ以外の組織におけるトリグリセリドの蓄積を減少させ、これにより、肝臓のブドウ糖産生量が低下し、筋肉の脂肪酸酸化が増加し、そしてβ細胞機能が改善するであろう。
【０００５】
また、上昇したＦＦＡは、アテローム性動脈硬化症及び心筋機能不全を含む増大した心血管リスクと関連する。更に、高い脂肪分解活性及び上昇したＦＦＡは、高血圧性ラットにおいてインシュリン耐性及び高血圧の増大を招く。ＦＦＡは、肝臓に集まり、そしてＴＡＧの産生の増大を導き、これが超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）に内包され、それが分泌される。それゆえ、ＨＳＬの活性を減少させることは、ＦＦＡの血中への放出を低下させ、したがってＴＡＧ合成のための肝臓へのＦＦＡの供給を制限するだろう。したがって、ＨＳＬ阻害薬は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び（非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の処置として有益な効果を有するかもしれない。
【０００６】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびに前述のそれらの塩及びエステル、ならびに治療上活性な物質としてのこれらの使用；該化合物、中間体、医薬組成物、又は該化合物、それらの薬学的に許容しうる塩もしくはエステルを含有する医薬の製造方法；疾病の治療又は予防のための、特に糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防における、該化合物、塩又はエステルの使用；ならびに糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、該化合物、塩又はエステルの使用である。
【０００７】
「アルキル」という用語は、単独で又は組み合わされて、１〜８個の炭素原子を有し、特に１〜６個の炭素原子を有し、そして更に特に１〜４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖アルキルを意味する。例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、メチルブチル、ジメチルプロピル、エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、メチルペンチル、ジメチルブチル、トリメチルプロピル及びエチルメチルプロピルである。特定の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びジメチルプロピルである。
【０００８】
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わされて、３〜８個の炭素原子を有し、そして特に３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。例は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、ジメチルシクロプロピル、シクロブチル、メチル−シクロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。特定の例は、シクロプロピルである。
【０００９】
「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わされて、−ＯＨ基を意味する。
【００１０】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、先で定義したようなアルキルを意味する。ヒドロキシアルキルの例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル及びジヒドロキシプロピルである。特定の例は、ヒドロキシエチル及びヒドロキシメチルプロピルである。
【００１１】
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わされて、式：アルキル−Ｏ−［式中、用語「アルキル」は前記で示した意味を有する］の基を意味する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ及びtert−ブトキシである。
【００１２】
「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、単独で又は組み合わされて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。特定の例は、フッ素又は塩素である。
【００１３】
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先で定義したようなアルキルを意味する。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル又はペンタフルオロエチルである。特定の例は、トリフルオロエチルである。
【００１４】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独で又は組み合わされて、１個以上の水素原子がハロゲンで置き換えられている、先で定義したようなアルコキシを意味する。ハロアルコキシの例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエトキシ、トリフルオロジメチルエトキシ又はペンタフルオロエトキシである。特定の例は、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシである。
【００１５】
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わされて、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００１６】
「スルホニル」という用語は、単独で又は組み合わされて、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００１７】
「保護基」という用語は、アミノ基又はヒドロキシ基のような官能基の反応性を遮断するために使用される基のことを指す。保護基の例には、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）又はベンジル（Ｂｎ）がある。特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１８】
保護基の開裂は、水素化のような当業者に公知の標準法を用いて、或いは酸、例えばＨＣｌもしくはＴＦＡ、又は塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、行うことができる。
【００１９】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、その遊離塩基又は遊離酸の生物学的作用及び特性を保持し、生物学的にも他の意味でも望ましくないものでない塩のことを指す。この塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と、特に塩酸と、並びに酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。更にこれらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製することができる。無機塩基に由来する塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩には、第１級、第２級、及び第３級アミン、天然置換アミンを包含する置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などが挙げられるが、これらに限定されない。特定の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造過程において達成できるか、又は例えば、当初は無水の式（Ｉ）の化合物の吸湿特性の結果として起こることもある（水和）。薬学的に許容しうる塩という用語はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００２１】
「薬学的に許容しうるエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換し戻すことができる誘導体を与えることを意味する。かかる化合物の例には、生理学的に許容し得、かつ代謝的に不安定なエステル化合物、例えば、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどが挙げられる。更には、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、代謝的に不安定なエステルと類似の、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる均等物が、本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、幾つかの不斉中心を含有することができ、そして光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形で存在することができる。
【００２３】
Cahn-Ingold-Prelog順位則により、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置であることができる。
【００２４】
また、本発明の実施態様は、先に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルであり、特に先に記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、より特に特に先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ１が、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、フェニル又はピリジニルであるか、或いは、ここで、フェニル及びピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、フェニル、又は１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキル、又は１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、アルキルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、tert−ブチル又は２，２−ジメチルプロピルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１が、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１が、クロロフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
本発明の更なる実施態様は、Ｒ２が、フェニル又はピリジニルであるか、或いは、ここで、フェニル及びピリジニルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ及びヒドロキシハロアルキルより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ２が、ハロアルキル及びハロアルコキシより独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
本発明はまた、Ｒ２が、トリフルオロエチルフェニル、又はトリフルオロメトキシフェニルである、先に記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３５】
本発明の特定の実施態様は、Ａが、−Ｃ（Ｏ）−である、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
また、本発明の実施態様は、Ａが、−（ＣＨ２）ｎ−である、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
本発明の特定の実施態様は、ｎが、１である、先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の特定の例は、下記：
８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；及び
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオンより選択される。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物の更なる特定の例は、下記：
８−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；及び
８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオンより選択される。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明の目的である。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成は、以下の一般スキームに示される。反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者には公知である。鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物が反応中に生成される場合、これらの鏡像異性体又はジアステレオ異性体は、本明細書に記載の方法、或いは、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化のような当業者に公知の方法によって分離することができる。本製造法の以下の説明において使用される置換基及び指数は、本明細書における所与の意味を有する。
【００４３】
先に記載の式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）の化合物、及びジメチルアルミニウムクロリドと、トルエンのような溶媒中、還流温度で加熱することにより、スキーム１に概説されるように容易に入手できる。また閉環反応は、溶媒としてジオキサン中で、そして有機金属試薬としてトリメチルアルミニウムで実施することができる。この変換により、一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４４】
スキーム１に概説されるように一般式（Ｉ）の化合物を調製するための代わりの順序は、式（ＩＩａ）の化合物と、先に記載の一般式（ＩＩＩ）の化合物及びジメチルアルミニウムクロリドと反応させることにより、最初に式（ＩＩａ）の化合物に対する閉環反応を実施して、一般式（Ｉａ）の化合物を与えること、その後、これを引き続き官能化して一般式（Ｉ）の化合物を与えることからなる。一般式（Ｉ）の化合物への一般式（Ｉａ）の化合物の変換は、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて、−７８℃〜室温の間の温度で、一般式（ＩＶ）［式中、Ｘは、ハロゲン、特にＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｃｌであり、そしてＡが−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ヨウ素又は臭素である］の化合物との反応により達成することができる。
【００４５】
【化２】
0005956423.tif 000003
【００４６】
スキーム１で使用する出発物質は、市販の化合物又は文献に記載されている化合物から、当技術分野において公知の又はスキーム２に概説されている、一般反応手順を適用して調製することができる。
【００４７】
したがって、化合物（Ｖ）（ここで、保護基は、例えばＢｏｃである）のアルキル化は、塩基としてＬＤＡを用い、ＴＨＦのような溶媒中、−５℃のような低温で、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを用いて、式（ＶＩ）の化合物を生成する。次に一般式（ＶＩ）の化合物は、酢酸エチル／水中、室温で、ＲｕＣｌ３／ＮａＩＯ４で選択的に酸化されて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生成することができる。続いて、保護基がＢｏｃの場合、塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸のような酸で保護基の除去により、一般式（ＩＩａ）の化合物を生成する。式（ＩＩ）の化合物への式（ＩＩａ）の化合物の変換は、ＴＨＦのような溶媒中、水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムのような塩基を用いて、−７８℃〜室温の間の温度で、一般式（ＩＶ）［式中、Ｘは、ハロゲン、特にＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−である場合、Ｃｌであり、そしてＡが−（ＣＨ２）ｎ−である場合、ヨウ素又は臭素である］の化合物との反応について先に記載されたのと同様にして達成することができる。
【００４８】
【化３】
0005956423.tif 000004
【００４９】
また本発明の実施態様は、先に定義された式（Ｉ）：
【化４】
0005956423.tif 000005
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）の化合物の存在下での式（ＩＩ）で示される化合物の反応：
【化５】
0005956423.tif 000006
特に、式：Ａｌ（アルキル）３又はＡｌ（アルキル）２Ｘの有機アルミニウム試薬、特にジメチルアルミニウムクロリド又はトリメチルアルミニウムの存在下、溶媒、特にトルエン中、室温〜溶媒の還流の間を包含する温度で、特にトルエンの還流温度での反応
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、先に定義のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、特に塩素である］；
或いは
ｂ）式（ＩＶ）の化合物の存在下での式（Ｉａ）で示される化合物の反応；
【化６】
0005956423.tif 000007
特に、塩基、特に水素化ナトリウム又はｎ−ブチルリチウムの存在下、溶媒、特にＴＨＦ中、−７８℃〜室温の間を包含する温度での反応
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＡは、先に定義のとおりであり、そしてＸは、ハロゲン、特にＡが−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−の場合、塩素であり、そしてＡが−（ＣＨ２）ｎ−の場合、ヨウ素又は臭素である］を含む、方法である。
【００５０】
特定の中間体は、下記：
４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；
４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン；及び
２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオンより選択される。
【００５１】
本発明の更なる目的は、記載された方法のいずれか一つに従って製造される、先に記載の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００５２】
また本発明の目的は、治療上活性な物質としての使用のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
同様に、本発明の目的は、先に記載の式（Ｉ）の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物である。
【００５４】
また本発明の目的は、例えば、酵素ホルモン感受性リパーゼに関連する障害に起因する疾病の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
また本発明の特定の実施態様は、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
本発明の更なる特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
また本発明の更なる特定の実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
本発明はまた、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００６０】
また本発明の実施態様は、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６２】
本発明の更に特定の実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防用の医薬の製造のための先に記載の式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００６３】
また本発明の目的は、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための方法であって、有効量の先に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００６４】
また本発明の実施態様は、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法であって、有効量の先に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００６５】
本発明の特定の実施態様は、糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の先に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００６６】
本発明の更に特定の実施態様は、II型糖尿病の治療又は予防のための方法であって、有効量の先に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法である。
【００６７】
アッセイ手順
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−Ｈｉｓ６の産生：
１）クローニング：    市販のヒト脳ポリＡ＋ＲＮＡからｃＤＮＡを調製して、重複ＰＣＲ法において鋳型として使用することにより、３’−Ｈｉｓ６タグを持つ完全長ヒトＨＳＬＯＲＦを作成した。この完全長インサートを、ｐＦａｓｔ−ＢＡＣベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのＤＮＡ配列を検証した。３'Ｈｉｓ６タグを持つ正しい完全長クローンからのＤＮＡを使用することにより、大腸菌（E. coli）株ＤＨ１０ＢＡＣを形質転換した。生じたバクミドＤＮＡを使用することにより、タンパク質生成のための力価測定したバキュロウイルス原液を作成した。コードされたＨＳＬの配列は、Ｃ末端Ｈｉｓ６タグが追加されたSwissprotエントリーＱ０５４６９に一致する。
【００６８】
２）タンパク質精製：    培養：５．５Ｌ、ヒト完全長ＨＳＬ−Ｈｉｓ６を高発現する５種の細胞、４８時間、２５μM Ｅ−６４を含有する。細胞数：１．７８×１０１０細胞／mL、９０％生存。
【００６９】
細胞を解凍した。氷上で、細胞を、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、１０mM イミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール、２μgペプスタチン/mL、２μgロイペプチン/mL、２μgアンチパイン/mLを含有する基本緩衝液（４℃でｐＨ８．０）に懸濁して、３．７５×１０７細胞/mLで４７５mLの最終容量とした。３×３０秒間サニテーションを行い、Lubrol PXを０．２％最終濃度まで加え、次に４℃で１５分間撹拌し、そして２５ｋ×ｇ、６０分間、４℃で遠心分離した。可溶性タンパク質は、予め洗浄した平衡化Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Qiagen 30210）６０mLと混合して、次に４℃で４５分間、回転撹拌し、１０００rpmで５分間遠心分離して、樹脂を５分間沈降させた。上清を除去し、樹脂を遠心分離管中で０．２％ Lubrol PXを含有する基本緩衝液５容量を用いて洗浄した。再度遠心分離を行い、次に上清を捨てた。樹脂は、使い捨てフィルターユニット（Nalge 450-0080）中の０．８μm膜上に注いで、０．２％ Lubrol PXを含有する基本緩衝液５容量で洗浄した。次いでこれを、６０mMイミダゾールを含有する基本緩衝液（４℃でｐＨ７．５）３０容量で洗浄した。タンパク質は、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、２００mM イミダゾール、１０mM ２−メルカプトエタノール（４℃でｐＨ７．５）５容量で溶出した（樹脂を緩衝液と一緒に４℃で３０分間回転撹拌することにより）。樹脂を０．２μm膜使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP U02RE）上に捕捉して、そして溶出液をリザーバー中に集めた。溶出液は、３０ｋ ＭＷＣＯ遠心分離フィルター装置（Sartorius Vivascience Vivacell 100、VC1022）を用いて２０mLまで濃縮した。次にこれを、１０％グリセロール、２５mMトリス−Ｃｌ、３００mM ＮａＣｌ、０．２mM ＥＤＴＡ、０．２mM ＤＴＴ（４℃でｐＨ７．５）２Ｌに対して４℃で２回一晩透析した。タンパク質は、０．２２μm使い捨てフィルターユニット（Millipore SCGP00525）を用いて濾過した。タンパク質濃度は、２８０nmの吸光度から、２８０＝０．６７cm−１mg−１を用いて算出した。収量は合計で２３５mgであった。タンパク質は−８０℃で貯蔵した。
【００７０】
ヒトホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）酵素阻害アッセイ：
ＨＳＬ酵素活性は、比色アッセイにより、三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（Aldrich, St. Louis, MO）を基質として用いて測定した。典型的には、１００mM ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）中の１．５mM 三酪酸２，３−ジメルカプト−１−プロパノール（ＤＭＰＴ）、０．２mg/mL脂肪酸不含ＢＳＡを、４℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液とした。試験化合物（ＤＭＳＯ中２mM 原液）をＤＭＳＯに連続して３倍希釈した。化合物溶液は、１．５mM ＤＭＰＴ含有溶液中に２４倍希釈して、穴当たり１８μLを３８４穴マイクロプレート（Corning Costar）に加えた。穴当たり１２μLのヒトＨＳＬ（１５μg/mL）を加え、この反応混合物を３７℃で２０分間インキュベートした。ＤＭＳＯ＋１．２％ ＳＤＳ及び０．６％ Triton X-100中の１２mM ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）６μLを加えて、この混合物を室温で１５分間インキュベートした。生成物の産生量は、Envision Reader（PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT）で４０５nmの吸光度を読みとることによりモニターした。
【００７１】
細胞アッセイ
以下のアッセイ法を用いて、無傷細胞（脂肪細胞）において脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した：
【００７２】
３Ｔ３−Ｌ１前脂肪細胞を、９６穴プレート中に２０，０００細胞／穴の密度で２００μL増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ血清／１×抗生物質−抗真菌薬）に蒔いてコンフルエントになるまで培養した。コンフルエントに達した４８時間後に、培地を除去して、分化培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ／１×抗生物質−抗真菌薬、プラス１μM ＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）（ホスホジエステラーゼの阻害薬）、１μM デキサメタゾン、１μMロシグリタゾン、１０μg/mLインスリン）で細胞を脂肪細胞へと分化させた。そして細胞は、該培地中で３日間インキュベートし、次に培地を分化後培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ、プラス１０μg/mLインスリン）に交換して、細胞を更に３日間インキュベートした。次いで培地を維持培地（ＤＭＥＭ／１０％ ＦＢＳ）に交換した。細胞には使用時まで維持培地を３日毎に供給した。脂肪分解アッセイは、９６穴プレート中で分化の開始から９〜１４日後に実施することができる。
【００７３】
脂肪分解アッセイは、以下の通り実施した。脂肪細胞は、Krebs Ringer重炭酸塩ヘペス緩衝液（ＫＲＢＨ）／３％ＢＳＡの２×２００μLで洗浄した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中１０mMであり、最初にＤＭＳＯ中５mMに希釈した。次にこれらをＤＭＳＯ中に５倍連続希釈した（５mM〜３２０pM）。各化合物は次にＫＲＢＨ／３％ＢＳＡ中に２００倍希釈した（最終濃度０．５％ＤＭＳＯ）。得られた溶液は、最終濃度２５μM〜１．６pMの範囲である。希釈化合物１５０μLを各穴に加え（三連測定）、そして細胞を３７℃で３０分間プレインキュベートした。フォルスコリン（最終濃度５０μM）を穴に加えて、細胞を３７℃で１２０分間インキュベートした。１００μLをグリセロール分析のために新しい９６穴プレートに集めた。生成したグリセロールの量を、グリセロール測定キット（Sigma）を用いて測定した。
【００７４】
【表１】
0005956423.tif 000008
【００７５】
先に記載の式（Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩又はエステルは、０．０００１uM〜１０００uMの間のＩＣ５０値を有し、特定の化合物は、０．００１uM〜５００uMの間のＩＣ５０値を有し、更なる特定の化合物は、０．００１uM〜５uMの間のＩＣ５０値を有する。これらの結果は、前記ＨＳＬ酵素阻害アッセイを用いて得られた（uMは、マイクロモル濃度を意味する）。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬（例えば、医薬製剤の形で）として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、体内投与されることができる。しかし、投与をまた、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液剤の剤形で）のように、非経口的に達成することができる。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用の、このような補助剤として使用することができる。
【００７８】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【００７９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【００８０】
注射液剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００８１】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然油又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【００８２】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療有用物質を含有することができる。
【００８３】
本発明により、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩を、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質代謝異常症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、心血管疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のために使用することができる。用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせることができる。一般に、経口投与の場合、例えば、同じ用量からなる、好ましくは１〜３の個別用量に分割されている、体重１kg当たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kg当たり約０．５mg〜４mg（例えば、一人あたり約３００mg）の一日量が適切であるべきである。しかし、先に記載の上限値は、必要が示されれば、これを超えることができることは明らかであろう。
【００８４】
本発明は、実施例により本明細書の以下に例証されるが、これらは限定性を持つものではない。
【００８５】
調製例が、鏡像異性体の混合物として得られる場合、純粋な鏡像異性体は、本明細書に記載されている方法により、又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【００８６】
実施例
実施例１：  ８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化７】
0005956423.tif 000009
【００８７】
工程Ａ）：  ４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
【化８】
0005956423.tif 000010
ＬＤＡ（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２M 溶液、２４．４８mL、０．０４９mol）を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５０mL）に−５℃で加え、次にＴＨＦ（１００mL）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（６．３ｇ、６mL）を滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次に１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（６．８ｇ）を０℃で加え、そして混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔと水に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（８ｇ）を褐色の油状物として得て、これは本質的に純粋であり、更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：２１６．３［（Ｍ−Ｂｏｃ）Ｈ＋］。
【００８８】
工程Ｂ）：  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル
【化９】
0005956423.tif 000011
ＡｃＯＥｔ（３００mL）中の４−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（１３ｇ）を、室温でアルゴン雰囲気下、水（３００mL）中のＲｕＣｌ３ｘＨ２Ｏ（１．７１ｇ）及びＮａＩＯ４（４４．０７８ｇ）の激しく撹拌した溶液に加えた。この混合物を室温で３０分間激しく撹拌した。次に水及びＡｃＯＥｔを加え、そして層を分離した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を褐色の油状物（８．７８ｇ）として得て、これを更に精製しないで次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５２．１７（Ｍ＋Ｎａ）＋及び２３０．１３［（Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２）Ｈ＋］。
【００８９】
工程Ｃ）：  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
0005956423.tif 000012
アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（３００mL）に溶解した４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ４−エチルエステル（８．７ｇ）を、トリフルオロ酢酸（６０．３２ｇ、３９．１１mL）で処理し、そして室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔに溶解し、次にこれを３M ＮａＯＨ水溶液、ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配０〜１０％）に付して、所望の生成物を明褐色の粘性油状物（１．４９ｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２３０．１３（ＭＨ＋）。
【００９０】
工程Ｄ）：  ２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１１】
0005956423.tif 000013
４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２ｇ）及び４−（トリフルオルメトキシ）アニリン（３．０９ｇ）を、アルゴン雰囲気下、室温で、トルエン（１００mL）に溶解し、ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド（１モル、３９．２５mL）を加え、混合物を８時間還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、水（９mL）でクエンチし、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配０〜４０％）により精製して、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオンを明褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２９．１（ＭＨ＋）。
【００９１】
工程Ｅ）：  ８−ベンジル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
ペンタンで２回（各４mL）洗浄したＮａＨ（０．０９３ｇ、油中５５％懸濁液）に、室温でアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５mL）中の２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン（０．０９３ｇ）を加え、そして混合物を室温で２０分間撹拌した。次にベンジルブロミド（０．０７３ｇ）を一度に加え、そして質量分析にしたがって変換が完了するまで、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、３M ＨＣｌ水溶液（数滴）でクエンチし、溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲルに吸着さえ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃｏＥｔ／ヘプタン、勾配０〜５０％）に付して、所望の生成物（０．０４６ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：４１９．１５（ＭＨ＋）。
【００９２】
実施例２：  ８−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１２】
0005956423.tif 000014
【００９３】
工程Ａ）：  ４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
0005956423.tif 000015
ペンタンで２回（各６mL）洗浄したＮａＨ（０．３８ｇ、油中５５％懸濁液）に、室温でアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（１５mL）中の４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４ｇ）を加え、そして混合物を室温で５分間撹拌した。次に１−ブロモプロパン（１．０７３ｇ）を一度に加え、そして質量分析にしたがって変換が完了するまで、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を３M ＨＣｌ水溶液（５滴）でクエンチし、次に反応混合物をＡｃＯＥｔと水に分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、所望の生成物を明黄色の半固体（０．２ｇ）として得て、これを更に精製しないで次の工程で直接使用したＭＳ（ＥＳＩ）：２７２．３（ＭＨ＋）。
【００９４】
工程Ｂ）：  ８−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−１−プロピル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．２０５ｇ）及び４−（トリフルオルメトキシ）アニリン（０．２６８ｇ）を、トルエン（１５mL）に、アルゴン雰囲気下、室温で溶解した。ヘキサン中のジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１モル、３．０２mL）を加え、そして混合物を一晩還流した。次に反応混合物を室温に冷却し、水（１mL）を加え、そして混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルに吸着させ、そしてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＡｃＯＥｔ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配０〜５０％、次にＡｃＯＥｔ／ヘプタンで：７０％）により精製して、所望の物質（０．０７２ｇ）を粘性明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３７１．２（ＭＨ＋）。
【００９５】
実施例３：  ８−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１４】
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２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン（０．１０５ｇ）、実施例１工程Ｄ）の生成物を、乾燥ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６モル溶液、０．２２mL）を滴下して処理し、次に−７８℃で２０分間撹拌した。次にＴＨＦ（２mL）中の２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．０７４ｇ）を滴下し、混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、冷却浴を取り外し、そして撹拌を更に７５分間続け、反応混合物の温度が室温に上がるにまかせた。次に反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン、勾配０〜３０％）に付して、所望の生成物（０．０５１ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０３．０（ＭＨ＋）。
【００９６】
実施例４：  ８−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１５】
0005956423.tif 000017
この物質を、実施例３と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン、実施例１工程Ｄの生成物）、及び２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４６６．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【００９７】
実施例５：  ８−（３，３−ジメチル−ブチリル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１６】
0005956423.tif 000018
この物質を、実施例３と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン、実施例１工程Ｄの生成物）、及び３，３−ジメチル−ブチリルクロリドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２７．１（ＭＨ＋）。
【００９８】
実施例６：  ８−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１７】
0005956423.tif 000019
この物質を、実施例１工程Ｅ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及びヨウ化メチルから、黄色の半固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１（ＭＨ＋）。
【００９９】
実施例７：  ８−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１８】
0005956423.tif 000020
この物質を、実施例１工程Ｅ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及びヨウ化エチルから、オフホワイトの固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３５７．１（ＭＨ＋）。
【０１００】
実施例８：  ８−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化１９】
0005956423.tif 000021
この物質を、実施例１工程Ｅ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及び１−ブロモ−ブタンから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３８５．１（ＭＨ＋）。
【０１０１】
実施例９：  ８−（２，２−ジメチル−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２０】
0005956423.tif 000022
この物質を、実施例１工程Ｅ）と同様にして、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及びヨウ化ネオペンチルから、オフホワイトの半固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９．１（ＭＨ＋）。
【０１０２】
実施例１０：  ８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２１】
0005956423.tif 000023
【０１０３】
工程Ａ）：  ２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２２】
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この物質を、実施例１工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．０３ｇ）、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中０．９M、２０mL）及び４−（２，２，２−トリフルオロエチル）アニリン（１．２ｇ）から、白色の固体（０．７２ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７．１３（ＭＨ＋）。
【０１０４】
工程Ｂ）：  ８−（２−クロロフェニルスルホニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
この物質を、実施例３と同様にして、２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及び２−クロロベンゼンスルホニルクロリドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：５０１．０８（ＭＨ＋）。
【０１０５】
実施例１１：  ８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２３】
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この物質を、実施例３と同様にして、２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン、実施例１０工程Ａ）の生成物、及び３，３−ジメチル−ブチリルクロリドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４２５．２（ＭＨ＋）。
【０１０６】
実施例１２：  ８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２４】
0005956423.tif 000026
【０１０７】
工程Ａ）：  ２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
【化２５】
0005956423.tif 000027
この物質を、実施例１工程Ｄ）と同様にして、４−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１ｇ）、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１M、１７．４mL）及び４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニルアミン（１．２５ｇ）から、明褐色の固体（０．６８５ｇ）として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３．１２（ＭＨ＋）。
【０１０８】
工程Ｂ）  ８−（３，３−ジメチルブタノイル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン
この物質を、実施例３と同様にして、２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−１，７−ジオン及び３，３−ジメチル−ブチリルクロリドから、白色の固体として調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：４４１．１９（ＭＨ＋）。
【０１０９】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成の錠剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                              ２００mg
微晶質セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                    ２５mg
タルク                                  ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２０mg
４２５mg
【０１１０】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体公知の方法で、下記の組成のカプセル剤を製造するための活性成分として使用することができる：
１カプセル剤当たり
活性成分                          １００．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
乳糖                                ９５．０mg
タルク                                ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム              ０．５mg
２２０．０mg