(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド又はその薬学的に許容される塩の、心的外傷後ストレス障害を病む患者における過剰な驚愕反応の治療のための医薬の製造のための使用。
【請求項２】
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド  塩酸塩が用いられる、請求項１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、心的外傷後ストレス障害の予防又は治療のための医薬の製造のためのテトラヒドロキノリン誘導体の使用及び心的外傷後ストレス障害の予防又は治療のための当該テトラヒドロキノリン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの不安は、特定の環境条件に対する異常な情動反応の一群の複雑で相互に関連した形態である。臨床的症状及び神経生物学的基質の違いに基づき、ヒトの不安は、不安障害の５つのサブタイプに細分化される；これらのサブタイプは、全般性不安障害（ＧＡＤ）、パニック性不安障害（ＰＡＤｓ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢｓ）、強迫性障害（ＯＣＤｓ）及び心的外傷後ストレス障害（以下、ＰＴＳＤｓと略す。）を含む。
【０００３】
オレキシン受容体拮抗薬は、覚醒度を減少し、睡眠を促進する、新規なタイプの神経系又は向精神性薬である。動物及びヒトにおけるそれらの作用機作は、脳内のオレキシン受容体の遮断及び睡眠覚醒系の調節と関連する。現在、オレキシン受容体拮抗薬の、睡眠障害及び不眠症の治療における使用について開発がすすめられている。
【０００４】
国際公開公報第０１／６８６０９号及び国際公開公報第２００５／１１８５４８号は、特定のテトラヒドロキノリン誘導体がオレキシン受容体拮抗薬であること、そして不安の治療に一般に使用できることを開示する。しかしながら、ＵＳ２００７／０１６０５３８Ａ１は、いくつかのタイプの不安の治療に対するオレキシン受容体拮抗薬の使用を開示するが、特にストレス関連性不安（そして特にＰＴＳＤｓ）を除外している。
【発明の概要】
【０００５】
驚くべきことに、ＵＳ２００７／０１６０５３８Ａ１の教示にもかかわらず、下記の式Ｉのオレキシン受容体拮抗薬が、ＰＴＳＤｓの予防又は治療のための医薬の製造に用いることができ、そしてＰＴＳＤｓの予防又は治療に適していることが見出された。
【０００６】
本発明の種々の態様を以下に示す：
ｉ）  本発明によれば、式Ｉの化合物
【化１】
0005883222.tif 000002
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシを表し、
Ｒ３は、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表し、そして
Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表す。）
又は当該式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩は、ＰＴＳＤの予防又は治療のための医薬の製造のために用いることができ、そしてＰＴＳＤの予防又は治療に好適である。
【０００７】
以下の段落では、本発明の化合物の種々の化学的部分の定義をしており、他の表現によりなされた定義が、より広い又はより狭い定義を与えない限り、当該定義は、本明細書及び請求項を通じて、一律に適用される：
【０００８】
−「アルキル」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、１から４の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和アルキル基を意味する。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、２つの異なる整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０００９】
−「アルコキシ」という用語は、単独で使用する場合も、組み合わせて使用する場合も、１から４の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖飽和アルコキシ基を意味する。アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、２つの異なる整数である。）という用語は、ｘからｙ個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を意味する。
【００１０】
−「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくは、フッ素又は塩素を意味する。
【００１１】
−「アリール」という用語は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから成る群よりそれぞれ独立に選択される置換基により１〜３回置換されていてもよいフェニル基を意味する。アリールの代表的な例は、フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル及び４−メトキシ−フェニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
−アリール−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル（ｘ及びｙは、２つの異なる整数である。）という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したアリール基により置換された、本明細書で定義した（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基を意味する。アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例は、ベンジル、２−フェニル−エチル及び２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
−ヘテロアリールという用語は、単独の場合も、組合わせの場合も、酸素、窒素及び硫黄から選択される１、２又は３個の、同じでも異なっていてもよいヘテロ原子を含む、５−〜１０−員の単環又は二環式芳香環を意味する。ヘテロアリール基は、未置換であっても、又は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、トリフルオロメチル又はトリフルオロメトキシから独立に選択される３個までの置換基により置換されていてもよい。そのようなヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、シノリニル、イソベンゾフラニルである。好ましいヘテロアリール基は、未置換であるか、又はメチル、エチル若しくはメトキシにより１回置換されたピリジルである。
【００１４】
−ヘテロアリール−（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル（ｘ及びｙは、２つの異なる整数である。）という用語は、１個の水素原子が本明細書で定義したヘテロアリール基により置換された、本明細書で定義した（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基を意味する。ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基の代表的な例は、ピリジン環上において、メチル、メトキシ、塩素又はトリフルオロメチルにより任意に１回置換された２−（ピリジン−３−イル）−エチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
−「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。”Salt  selection  for  basic  drugs”、Int.  J.  Pharm.（1986）、33、201−217を参照してもよい。
【００１６】
ｉｉ）  本発明の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ１が、メトキシ又はエトキシ（そして、好ましくはメトキシ）を表すような化合物又は塩である。
【００１７】
ｉｉｉ）  本発明の別の好ましい態様によれば、上記態様ｉ）又はｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ２が、メトキシ又はエトキシ（そして、好ましくはメトキシ）を表すような化合物又は塩である。
【００１８】
ｉｖ）  本発明の１つの変形によれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ３が、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すような化合物又は塩である。
【００１９】
ｖ）  上記態様変形ｉｖ）の亜変形によれば、上記態様ｉｖ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ３が４−トリフルオロメチル−フェニル−メチル、２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル又は３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル（そして、特に２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル）を表すような化合物又は塩である。
【００２０】
ｖｉ）  本発明の別の変形によれば、上記態様ｉ）、ｉｉ）又はｉｉｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ３が、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表すような化合物又は塩である。
【００２１】
ｖｉｉ）  上記態様変形ｖｉ）の亜変形によれば、上記態様ｖｉ）に定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ３が（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−メチル、２−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−エチル又は３−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−プロピル（そして、特に２−（４−トリフルオロメチル−３−ピリジル）−エチル）を表すような化合物又は塩である。
【００２２】
ｖｉｉｉ）  本発明のさらなる好ましい態様によれば、上記態様ｉ）〜ｖｉｉ）の１つに定義した式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（より好ましくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、特にメチル又はエチル、とりわけメチル）を表すような化合物又は塩である。
【００２３】
ｉｘ）  一般的に、ＰＴＳＤｓの予防又は治療に用いられ、又はそのような目的に好適な、態様ｉ）〜ｖｉｉｉ）のいずれか一つに従う式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、フェニル基を保持する炭素原子が（Ｒ）配置であり、そして基Ｒ３を保持する炭素原子が（Ｓ）配置である、すなわち、式Ｉの化合物が、下記のＩａの配置を有するような化合物又は塩である。
【００２４】
【化２】
0005883222.tif 000003
【００２５】
ｘ）  態様ｉ）〜ｖ）及びｖｉｉｉ）又はｉｘ）の特に好ましい変形によれば、ＰＴＳＤｓの予防又は治療に用いられ、又はそのような目的に好適な式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、２−｛６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド又はその薬学的に許容される塩の１つである。
【００２６】
ｘｉ）  態様ｘ）の好ましい亜態様によれば、ＰＴＳＤｓの予防又は治療に用いられ、又はそのような目的に好適な式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩は、（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド又はその薬学的に許容される塩の１つ（そして、特に（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド  塩酸塩）である。
【００２７】
ｘｉｉ）  本発明の別の態様は、ＰＴＳＤを病む患者を治療する方法に関し、当該方法は、当該ＰＴＳＤを治療するのに十分な量の、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２８】
ｘｉｉｉ）  本発明のさらに別の態様は、ＰＴＳＤを病む患者の症状を軽減する方法に関し、当該方法は、当該患者のＰＴＳＤの症状を軽減するのに十分な量の、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００２９】
ｘｉｖ）  本発明のさらなる態様は、ＰＴＳＤを病む傾向がある患者において、ＰＴＳＤの発症を予防する方法に関し、当該方法は、当該患者のＰＴＳＤの発症を予防するのに十分な量の、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３０】
ｘｖ）  さらに、本発明のさらなる態様は、ＰＴＳＤを病む傾向がある患者（すなわち、心的外傷ストレスを受けた患者）において、ＰＴＳＤの症状を軽減する方法に関し、当該方法は、当該患者のＰＴＳＤの症状を軽減するのに十分な量の、上記態様ｉ）に定義した式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【００３１】
上記の態様ｘｉｉ）〜ｘｖ）に記載の方法に関し、式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩に関して上記態様ｉ）〜ｘｉ）言及された好適性は、当該方法に準用される。
【００３２】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、当業者に知られた方法により製造することができる（例えば、国際公開公報第０１／６８６０９号及び国際公開公報第２００５／１１８５４８号を見よ。）。
【００３３】
式Ｉの化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、ＰＴＳＤｓの予防又は治療のための医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】驚愕反応試験の結果を示すグラフ。
【００３５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition(2005、Part  5、”Pharmaceutical  Manufacturing”  ［Lippincott  Williams  &  Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００３６】
ＰＴＳＤｓの治療のために供される本発明の化合物又は薬学的に許容される塩の用量は、投与方法、治療される対象の年齢及び体重並びに患者の状態によって変わり、最終的には担当医によって決定される。目安として、予防上又は治療上、ＰＴＳＤｓの症状を和らげるか又は除くために患者に与えられる式Ｉの化合物の量は、１日当たり１ｍｇ〜１０００ｍｇ（すなわち、１日当たり０．０１５〜１５ｍｇ／ｋｇ体重）、特に１日当たり５ｍｇ〜５００ｍｇ（すなわち、１日当たり０．０７５〜７．５ｍｇ／ｋｇ）、そして特に、１日当たり１０ｍｇ〜２００ｍｇ（すなわち、１日当たり０．１５〜３ｍｇ／ｋｇ）である。
【００３７】
本発明の特定の態様を下記の実施例に記載するが、本発明をより詳細に説明するためのものであり、その範囲を限定するものでは全くない。
【００３８】
発明化合物の薬理学的性質
ラットにおける恐怖増強的驚愕に対する式Ｉの化合物の効果
実験方法：
情動反応性に対する効果を評価するために、式Ｉの化合物を動物に投与することができる。試験薬剤非投与の場合と比べた反応性の減少は、投与された化合物が恐怖と不安を減少させることを示す。ここで使用する「対照哺乳動物」は、非処理哺乳動物（すなわち、薬剤を投与されないか、又は評価すべき同じ組み合わせの薬剤を投与されない動物）及び／又は訓練対照哺乳動物（すなわち、学習した行動を示すように訓練を受けた哺乳動物）でありえる。
【００３９】
音響驚愕に対する情動反応の低下の兆候は、恐怖増強的音響驚愕動物モデルにおいて見出された。ビヒクル（ＰＥＧ４００）により処置した対照及びジアゼパムの経口投与による積極的処置と比較して、音響驚愕反応性の低下により評価した抗不安様活性は、式Ｉの化合物による処置の１時間後に観察された。これは、特徴的な情動反応性で特徴付けられるＦｉｓｃｈｅｒ  Ｆ３４４系の実験用ラットで観察された。ヒト医学においては、健常な対象と比較し、ＰＴＳＤ不安を病む患者において、音響驚愕反応性の増強が観察された（Exaggerated  acoustic  startle  reflex  in  Gulf  War  veterans  with  posttraumatic  stress  disorder、Am.  J.  Psychiatry  （1996）、153（1）、64−68）。
【００４０】
ラットの恐怖増強的驚愕においては、光のような中性刺激は、軽度のフットショックのような嫌悪刺激と、反復的に対になる。動物に強度の音響刺激を与える場合に、驚愕刺激に先だって光刺激を与えると、増強された驚愕反応が誘因される（古典的な恐怖の条件付け増強）。ベンゾジアゼピン系抗不安薬は反応の増強を弱める。驚愕反応は、聴覚驚愕室（ａｕｄｉｔｏｒｙ  ｓｔａｒｔｌｅ  ｃｈａｍｂｅｒｓ）を用いて記録された。暗所にて９５−ｄＢに順応させた後、光の存在下又は非存在下において、９０、９５又は１０５ｄＢの音響刺激（持続時間５０−ｍｓ）を、無作為に交互に１０回与えた。各試行タイプの驚愕反応の大きさを、各ラットについて全試験を通じて平均した。
【００４１】
結果：
４グループのラットについて、上記の試験を行った後に得られた結果を図１に要約した：
−ビヒクルのみで処置した１２匹のラットから成る第一のグループ（図１において「対照１」と記載。）、
−１０７ｍｇ／ｋｇの（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド  塩酸塩により経口処置された１２匹のラットから成る第二のグループ（図１において「化合物Ａ」と記載。）、
−ビヒクルのみで処置した１６匹のラットから成る第三のグループ（図１において「対照２」と記載。）、及び
−３ｍｇ／ｋｇのジアゼパムにより経口処置された１２匹のラットから成る第四のグループ（図１において「ジアゼパム」と記載。）。
【００４２】
（Ｒ）−２−｛（Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド  塩酸塩（化合物Ａ、「対照１」のグループのラットと比較。）による経口処置は、ジアゼパム（「対照２」のグループのラットと比較。）による経口処置と同様に、Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｆ３４４系ラットの驚愕反応の大きさを顕著に減ずることが明らかである。
【図１】
0005883222.tif 000004