(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学上有効な単一または複数の成分を、担体粒子および添加剤の非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、有効成分を処理加工する方法であって、
前記有効成分が処理加工の前に微粒子化され、
前記有効成分の非晶質含量が、微粒子化された有効な出発材料に関して低減され、
前記担体粒子は水ではなく、前記添加剤は水ではない、方法。
【請求項２】
前記有効な単一または複数の成分が単独で圧縮力およびせん断力にかけられる、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記有効成分が圧縮およびせん断の間に調整される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記有効成分が、相対湿度を経時的に70%に上昇させることによって調整される、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記有効成分が、少なくとも30℃の、または、少なくとも50℃の、最低の温度で調整される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記有効成分がメカノフュージョンプロセスにかけられる、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記微粒子化が衝撃製粉またはジェット製粉による、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
有効材料が、圧縮およびせん断の後に、別の有効成分、または賦形剤もしくは添加剤などの別の材料と合わせられ、あるいはさらに処理加工される、請求項1から7のいずれか一項に記載の有効成分を処理加工する方法。
【請求項９】
前記有効成分が、処理加工された後にレセプタクルまたは送達装置内に包装される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法によって生成された有効成分が、6カ月の期間にわたって25/60の貯蔵条件下で安定であり、名目上の用量のFPF（微粒子分画）のパーセント値における差が最初のFPFパーセント値の±20%を超えない、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
名目上の用量のFPFのパーセント値における差が15%を超えない、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
名目上の用量のFPFのパーセント値における差が10%を超えない、請求項11に記載の方法。
【請求項１３】
名目上の用量のFPFのパーセント値における差が7%を超えない、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
名目上の用量のFPFのパーセント値における差が5%を超えない、請求項13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、吸入用の有効成分、およびこのような有効成分を作成するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入は、全身作用性薬物の送達に対する、および肺自体に対して局所的に作用するようにデザインされた薬物に対する、非常に魅力的で、速やかで、患者に優しい経路を代表するものである。予測可能であり、かつ再現性のあるやり方で肺に薬物を送達するための技術を開発するのは、とりわけ望ましく、かつ有利である。
【０００３】
吸入を有用な薬物送達経路としている重要な特徴には、開始の速度が速い;非侵襲的な全身経路に対する患者の受容およびコンプライアンスの改善;副作用の低減;生成物の商品寿命の延長;送達の一貫性の改善;より高い用量、よりすぐれた有効性、および標的化の正確さを含めた新形態の治療法へのアクセス;ならびに肺疾患を処置するのに用いる薬物など、局所投与する薬物に対する作用部位の直接的な標的化がある。
【０００４】
しかし、上首尾な乾燥粉末剤および乾燥粉末吸入剤(DPI)、または加圧定量吸入器(pMDI)生成物の背後にある粉末技術には、この投与経路で成功し、著しい生成物の機会を開発したいと願うものに対して著しい技術的障害が依然としてある。粉末を製造および計量するのを可能にする性質を適切に有しているいかなる製剤も、信用でき、予想可能な再懸濁および流動化を提供し、分配装置内での粉末の過剰な滞留を避ける。
【０００５】
配合者が経験する主な問題は、薬物粒子の表面特性における変動である。各有効薬剤の粉末には、それ特有の固有の粘着性または表面エネルギーがあり、これらは化合物によってとてつもなく多岐にわたり得る。さらに、表面エネルギーの性質は、所与の化合物に対してそれが処理加工される方法に応じて変化し得る。例えば、ジェット製粉は、ジェット製粉が用いる衝突の性質が攻撃的であるという理由から、表面特性における著しい変動を生成することで悪評が高い。このような変動は表面エネルギーの増大、粘着性の増大、接着性、および処理加工が誘発する障害の増大をもたらし得る。
【０００６】
粉末製剤の特性を改善するために、とりわけ製剤の流動性および分散性を改善するために、乾燥粉末製剤は、乾燥粉末製剤中の微粒子間の粘着を低減することを意図する添加材料を含むことができる。添加材料は、小型粒子間の結合力に干渉し、粒子を分離させておくのを助け、このような粒子の相互の、存在する場合は製剤中の他の粒子への、および吸入装置の内部表面への接着および粘着を低減すると考えられている。粒子の凝集物が形成される場合、添加材料の粒子を添加するとこれら凝集物の安定性が低下し、その結果、凝集物が吸入装置の作動時に作り出される乱流の空気流中で分解する可能性が高くなり、そこで粒子が装置から排出され、吸入される。
【０００７】
粒子が相互に、または装置自体のいずれかに対して強力に結合する傾向が低下すると、粉末の粘着および接着が低下するだけでなく、より優れた流動の特色を促進することがある。この傾向の低下により各用量に対して計量される粉末の量における変動が低下し、装置からの粉末の放出が改善されるので、これらの効果は用量再現性における改善をもたらす。この傾向の低下はまた、装置を離れる有効材料が患者の下肺に到達する可能性も増大する。
【０００８】
このやり方における添加材料の使用は、WO96/23485およびWO97/03649に開示されている。
【０００９】
微粒子化した薬物粒子の、添加材料との強力な同時製粉は、複合の有効粒子を生成するために行われ得ることも知られている。この同時微粒子化は、WO02/43701に開示されている通り、分散性を改善し得る。さらに、WO02/00197は、それに対して微細な有効粒子および場合により粗い担体粒子を加えることができる複合性の賦形剤粒子を作り出すための、賦形剤材料の微粒子の添加材料との集中的な同時製粉を開示している。微細な賦形剤粒子および添加材料のこの同時微粒子化は、分散性を改善することも示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO96/23485
【特許文献２】WO97/03649
【特許文献３】WO02/43701
【特許文献４】WO02/00197
【特許文献５】EP1498116
【特許文献６】WO 01/19802
【特許文献７】米国特許第6,253,233号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】http://www.fei.com/uploadedFiles/Documents/Content/ particle_morphology.pdf.
【非特許文献２】S. Brunauer、P. H. Emmett、およびE. Teller、J. Am. Chem. Soc、1938年、60巻、309頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
改善された乾燥粉末製剤が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
一態様において、本発明は、薬学上有効な成分または成分(複数)を、賦形剤(例えば、担体粒子)および/または添加剤の非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、有効成分を処理加工する方法に関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、薬学上有効な成分または成分(複数)を、単独で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、有効成分を処理加工する方法に関する。
【００１５】
一態様において、有効成分は微粒子化された有効成分である。
【００１６】
本発明は、上記の方法を用いて得ることができる、または得られた有効成分にさらに関する。
【００１７】
本発明は、本発明の方法によって得ることができる、もしくは得られた有効成分、または必要な場合に適切な薬学的に許容される形態にさらに処理加工されている有効成分を含む吸入装置にさらに関する。
【００１８】
本発明は、本発明の方法によって得ることができる、もしくは得られた有効成分の用量、または必要な場合に適切な薬学的に許容される形態にさらに処理加工されている有効成分を含む、ブリスターまたはカプセルなどのレセプタクル(receptacle)にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】様々な処理加工条件下および25/60貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンの円状率を示す図である。
【図２】様々な処理加工条件下および40/75貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンの円状率を示す図である。
【図３】様々な処理加工条件下および25/60貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンのふくらみ率を示す図である。
【図４】様々な処理加工条件下および40/75貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンのふくらみ率を示す図である。
【図５】様々な処理加工条件下および25/60貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンのCE(円相当)径を示す図である。
【図６】様々な処理加工条件下および40/75貯蔵条件下の経時的なコハク酸スマトリプタンのCE(円相当)径を示す図である。
【図７】処理加工後の経時的なコハク酸スマトリプタンの非晶質含量を示す図である(Std MCB 25/60実験を記載する線は0.015dmと0.010dmとの間で始まり、3カ月で0.000dmを超え、6カ月でdmは上昇し、HumMCB40/75実験を記載する線は0.015dmと0.010dmとの間で始まり、3カ月で0.000 dmである)。
【図８】様々な処理加工条件下および25/60貯蔵条件下のコハク酸スマトリプタンブレンドの安定性を示す図であり、安定性は、吸入装置によって提供される送達された微粒子用量によって、名目上の用量である12.29mgに基づいて測定される(ジェット製粉したDDは3.6mgで始まり、1カ月および2カ月で約6.6mgに上昇し、3カ月で5.5mgに低下し、6カ月で6.4mgに上昇し; DD MCBは6.5mgを超えて始まり、1カ月で6.4mgにわずかに低下し、2カ月で7.6 mgに上昇し、3カ月で5.9mgに低下し、6カ月で6.9mgに上昇し; DD Hum MCBは5.4mgで始まり、1カ月で6.3mgに上昇し、2カ月で7.6mgにさらに上昇し、3カ月で9.1mgにまたさらに上昇し、6カ月で9.5mgにまたさらに上昇し;ジェット製粉したFPDは2mgで始まり、1カ月で2.9mgに上昇し、2カ月で2.7mgに低下し、3カ月で2.6mgに低下し、6カ月で同じままであり;FPD MCBは3.5mgで始まり、1カ月で3.4mgに低下し、2カ月で3.5mgに上昇し、3カ月で3.0mgに低下し、6カ月で3.1mgに上昇し;FPD Hum MCBは3.2mgで始まり、1カ月で3.3mgに上昇し、2カ月で3.5にさらに上昇し、3カ月で3.9mgにさらに上昇し、その後6カ月で3.3mgに低下した)。
【図９】様々な処理加工条件下および40/75貯蔵条件下のコハク酸スマトリプタンブレンドの安定性を示す図であり、安定性は、吸入装置によって提供される送達された微粒子用量によって、名目上の用量である12.29mgに基づいて測定される(ジェット製粉したDDは3.6mgで始まり、1カ月目で7.1mgに上昇し、2カ月で5.2mgに低下し、3カ月で6.0mgに上昇し、6カ月で7.7mgに上昇し; DD MCBは6.5mgを上回って始まり、1カ月で5.52mgに低下し、2カ月で7.7mgに上昇し、3カ月で5.2mgに低下し、6カ月で7.9mgに上昇し;DD Hum MCBは5.4mgで始まり、1カ月で6.5mgに上昇し、2カ月で5.9mgに低下し、3カ月で6.7mgに上昇し、6カ月で8.7mgにまたさらに上昇し;ジェット製粉したFPDは2mgで始まり、1カ月で2.9mgに上昇し、2カ月で2.2mgに低下し、3カ月で2.4mgに上昇し、6カ月で2.9mgに上昇し;FPD MCBは3.5mgで始まり、1カ月で2.8mgに低下し、2カ月で2.9mgに上昇し、3カ月で2.4mgを少々下回って低下し、6カ月で2.4mgに上昇し;FPD Hum MCBは3.2mgで始まり、1カ月で3.3mgに上昇し、2カ月で2.7mgに低下し、この値を3カ月維持し、その後6カ月で2.4mgに低下する)。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本明細書において用いる場合、「円相当径」の語は、粒子の2次元画像と同じ面積を有する円の直径を意味する。円相当径のさらなる詳細は、
http://www.fei.com/uploadedFiles/Documents/Content/ particle_morphology.pdf.
で見ることができる。
【００２１】
本発明は、一態様において、有効な成分または成分(複数)を単独で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、有効成分を処理加工する方法に関する。本明細書において有効成分単独の処理加工に対する言及は、文脈から他の方法で明らかでない場合は、2つまたはそれを超える有効成分単独を処理加工することに対する言及を含む。
【００２２】
一態様において、有効成分単独の処理加工は、有効成分が、処理加工の間、いかなる他の固体材料など、いかなる他の物質と混合されず、またはコーティングされないことを示す。一態様において、有効成分単独の処理加工は、薬剤生成物中への包含に適し得る他の材料の非存在下の処理加工を示す。例えば、処理加工は賦形剤の非存在下で行われる。本発明は、特定の一態様において、有効な成分または成分(複数)単独を、ステアリン酸マグネシウムの非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、有効成分を処理加工する方法に関する。
【００２３】
一態様において、有効成分単独の処理加工は、室温の、または周囲の条件よりも高いもしくは低い相対湿度の空気、またはガス状の溶媒など、処理加工工程に適し、または処理加工工程を促進もしくは改善するガスまたはガス(複数)の存在下で行うことができる。この状況におけるガスは、薬学的に許容される材料を代表するとみなされず、処理加工工程から除外されない。
【００２４】
理論によって拘泥しようとするものではないが、有効な薬剤または薬剤(複数)を圧縮力およびせん断力にかけると、有効成分の非晶質含量を低減すると考えられ、有効成分の循環を増大することもあり、有効成分のこれらの特性は、改善された安定性、流動性、および分散性など、吸入の送達に対する粒子の特性における改善をもたらし得る。
【００２５】
有効成分は圧縮力およびせん断力にかけられる。
【００２６】
有効成分が容器中に配置され、容器の壁と、容器内で回転する容器内の内側エレメントの面との間の有効成分に対して力が発揮されるのが適切である。一態様において、内側エレメントの回転が、壁と内側エレメントの面との間の空間における有効成分に印加される圧縮力およびせん断力をもたらす。
【００２７】
一態様において、圧縮力およびせん断力は、適切には容器の壁と内側エレメントとの間である、予め決定された幅の間隙においてに印加される。
【００２８】
一態様において、圧縮力およびせん断力は、以下に記載する通り、有効成分をメカノフュージョン(mechanofusion)(機械化学的結合(MCB)としても知られている)、Cyclomix、またはHybridiserプロセスにかけることによって実現される。一態様において、圧縮力およびせん断力は、以下に記載するメカノフュージョン技術の使用によって実現される。
【００２９】
一態様において、本発明において処理される有効成分は、本明細書に記載する動的水蒸気吸着(DVS)分析などによって測定して、非処理の有効成分または微粒子化された有効成分に比べた場合、非晶質含量が低減している。一態様において、本発明において処理される有効成分は、ジェット製粉によって微粒子化した同じ有効成分に比べた場合、またはMCB工程を受けていない材料と比べた場合、非晶質含量が低減しており、本明細書に開示するDVSなどによって測定して、ジェット製粉に比べた場合、適切には最高10%、最高20%、最高30%、最高40%、最高50%、または最高60%、70%、80%、90%、もしくはそれを超えて非晶質含量が低減している。一態様において、非晶質含量は検出可能ではない。
【００３０】
一態様において、有効成分は処理加工前には粒子の形態である。
【００３１】
以下のプロセスは限定的なものではなく、圧縮力およびせん断力を提供するのに適するものである。
【００３２】
メカノフュージョンは、第1の材料を第2の材料上に機械的に融合するためにデザインされた乾燥プロセスとして以前に記載されている。「メカノフュージョン」および「メカノフューズした」の語の使用は、特定の器具において行われる製粉プロセスではなく、特定のタイプの製粉プロセスに対する言及と解釈されるものと想定されることに留意されたい。圧縮製粉プロセスは、内側のエレメントと容器の壁との間の特定の相互作用を頼りにして、他の製粉技術と異なる原理にしたがって(コミュニケーション技法(Communication technique))作用するものであり、圧縮製粉プロセスは、制御された実質的な圧縮力によるエネルギーの提供に基づくものである。
【００３３】
有効成分を、メカノフュージョン機器(例えば、メカノフュージョンシステム(Hosokawa Micron Ltd))またはNobilta (Hosokawa Micron Ltd)またはナノキュラ(Hosokawa Micron Ltd)機器の容器中に供給し、そこで遠心力にかけ、容器の内壁に対して押し付ける。有効成分はドラム壁の固定された空隙と歪曲した内側エレメントの間で、ドラムとエレメントとの間の高い相対速度で圧縮される。内壁と歪曲したエレメントとは一緒に間隙またはニップ(nip)を形成し、そこで粒子は一緒に押し付けられる。その結果、有効成分は、内側のドラム壁と内側のエレメント(内側のドラム壁よりも大きな湾曲を有する)との間に捕捉されるときに、非常に高いせん断力および非常に強い圧縮応力を経験する。粒子は、十分なエネルギーで相互に対して押し付けられて、局所的に温度が上昇し、柔軟になり、砕け、ねじまがり、平らになり、それによって、試料中の非結晶/無秩序の材料の量は低減する。
【００３４】
外側の容器または内側のエレメントのいずれかは回転して相対的な動きを供給することができる。代替の一実施形態において、外側の容器および内側のエレメントは相互に対して回転することがある。
【００３５】
外側の容器と内側のエレメントの表面との間の間隙は比較的小さく、典型的に10mm未満であり、好ましくは5mm未満であり、より好ましくは3mm未満であり、より好ましくは2mm未満であり、好ましくは1mm未満であり、または好ましくは0.5mm未満である。この間隙は固定され、その結果、ボールミルおよび媒体ミルなどのいくつかの他の形態のミルにおいて提供されるよりも、圧縮エネルギーのよりよい制御をもたらす。あるいは、ブレンドプロセスにわたってより小さい間隙を有するローターの逐次的な使用を用いてもよい。このような取組みは、より穏やかな力を許容し、その後、強度のより大きい製粉プロセスをもたらすようなより小さな間隙を有するローターを用いる、最初の粉末の処理加工にわたって制御を提供するのに役に立つ。
【００３６】
本発明において用いることができる別の圧縮製粉プロセスは、Cyclomix法である。Cyclomixは、壁の近くを移動するパドルを有する高速の回転軸を有する固定の円錐型容器を含んでいる。パドルの回転速度は速いため有効成分は壁に向かって推進され、その結果、有効成分は壁とパドルとの間で非常に高いせん断力および圧縮応力を経験する。このような効果は上記に記載したメカノフュージョンにおけるものと同様であり、温度を上昇させ、有効成分の粒子を柔軟にし、砕き、ねじまげ、平らにするのに十分であり得る。
【００３７】
用いられる装置は、1Nを超える力を発揮することができるのが好ましい。当業者であれば、有効成分に対して発揮される圧縮力は、ドラム壁に対して圧縮される場合はローターによって粉末に対して分け与えられる力、処理加工チャンバー内の粉末の体積、粉末の重量、粉末の密度、および流れに対する抵抗を指示する粉末成分の固有の粘着性を含めた複数の因子によって影響を受けることを理解されよう。これらの他に、速度、温度、湿度、粉末の量、機械のタイプは、本発明による適切な形態の有効成分を達成するために独立に変えることができる。
【００３８】
別の一態様において、圧縮力およびせん断力は、Hybridiser(登録商標)法によって行うことができる。有効成分をHybridiser中に供給する。粉末がステーター(stator)容器内側の高速ローター上のブレードによって衝撃を受け、容器内で再循環するとき、粉末を超高速の衝撃、圧縮、およびせん断にかける。典型的な回転速度は5,000rpmから20,000rpmの範囲にある。
【００３９】
有効成分の個々の粒子を分離し、有効成分の緊密に結合した凝集物を壊すのに十分な高度の力が上記のプロセスによって印加されることが適切である。
【００４０】
一般に、製粉媒体表面の衝撃は存在せず、その結果磨耗、したがって汚染は最小化する。
【００４１】
回転の速度は、処理加工を通して200rpmから10,000rpmの範囲の間で変化することができる。典型的な処理加工能力は4000〜5000rpmの間であり、これはエンジン能力の80%に等しい。しかし、より遅い速度で粉末を処理加工チャンバー中に導入するのが好ましい。すでに動いている粉末を処理加工するのはより容易であるため、より遅い速度で粉末を導入すると目詰まりを防止する。容器表面上にできたあらゆるこびりついた材料を壊すのにスクレーパー(scraper)も存在してもよい。微細な粘着性の出発材料を用いるととりわけ有利である。
【００４２】
局所温度は、ドラム容器壁中に組み立てられた加熱/冷却ジャケットを用いることによって制御することができる。
【００４３】
有効成分は容器を通して再循環させることができる。
【００４４】
圧力およびせん断力を適切な時間の間発揮させて、例えば、本明細書に開示するDVSによって測定する通り、有効成分の非晶質含量における低減を実現する。時間が1分と24時間との間、例えば、5分と12時間との間、例えば、10分と2時間との間が適切である。
【００４５】
これらの圧縮製粉プロセスは、特にこれらがすでに微粒子化された形態(適切には<10μmMMAD)である場合、有効成分のサイズの低減を殆んどまたはまったく生成しないのが適切である。観察することができるひとつの物理学的変化は、より丸い形状への粒子の可塑的な変形である。
【００４６】
有効成分を、圧縮およびせん断の前に微粒子化してもよい。微粒子化はあらゆる適切な方法によるものであってよい。微粒子化は、製粉または粉砕などにより、固体材料の粒子の平均直径を低減するプロセスである。一態様において、微粒子化した有効成分は、十分な力を有効成分に印加する機械的プロセスにかけられている有効成分であり、このプロセスは、粗い粒子を、下記に論じる通り空気力学直径の質量中央値が50μmMMADを超えない微粒子に壊すことができる。
【００４７】
一態様において、有効成分の微粒子化は、以下の方法の一つまたは組合せを用いて実現することができる:ボール製粉、ジェット製粉、ジェットブレンド、高圧ホモジネーション、またはあらゆる他の製粉方法。
【００４８】
ボール製粉は、多くの先行技術の同時製粉プロセスにおいて用いられている製粉方法である。遠心的および惑星状のボール製粉も用いることができる。
【００４９】
ジェット製粉は、固体を、低ミクロンからサブミクロン範囲の粒子サイズに低減することができる。水平の粉砕空気ノズルからのガス流によって粉砕エネルギーが作り出される。ガス流によって作り出された流動床における粒子は、ミルの中央に向かって加速され、その中で衝突する。ガス流およびその中を運ばれる粒子は激しい乱気流を作り出し、粒子が互いに衝突すると粒子が粉末化する。
【００５０】
高圧ホモジナイザーは、高圧でバルブを通して強制される粒子を含む液体を伴い、高いせん断および乱気流の条件を生成する。適切なホモジナイザーには、最高4000バールの圧力が可能であるEmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Nitro Soavi高圧ホモジナイザー(最高2000バールの圧力が可能である)、およびMicrofluidics Microfluidisers(最高圧力2750バール)が含まれる。
【００５１】
あるいは、微粒子化された有効成分は、高エネルギー媒体ミルまたは撹拌ビーズミル、例えば、Netzsch高エネルギー媒体ミル、またはDYNO-ミル(Willy A.Bachofen AG、スイス)を用いることによって生成することができる。
【００５２】
一態様において、本発明は、別の粉末材料の非存在下で、(場合により微粒子化した)有効成分を圧縮力およびせん断力にかける、有効成分を処理加工する方法に関する。
【００５３】
2つの異なる粉末を合わせるのに、先行技術の様々な圧縮方法が用いられている。このように先行技術、例えば、EP1498116における有効成分が、希釈剤、滑沢剤、およびコーティング剤などの材料と組み合わせて用いられる。それとは対照的に、本発明を他の粉末の非存在下で行い、したがって、例えば、粉末化した賦形剤、滑沢剤、およびコーティング剤の非存在下で、有効成分に対して効果が得られる。
【００５４】
一態様において、有効成分の処理加工を、あらゆる他の有効成分の非存在下で行う。一態様において、有効成分の処理加工を、あらゆる賦形剤の非存在下で行う。一態様において、有効成分の処理加工を、あらゆる他の滑沢剤またはコーティング剤の非存在下で行う。
【００５５】
本発明のさらなる一態様において、圧縮およびせん断の工程の間に有効成分が調整される。
【００５６】
本明細書で用いられる「調整」の語は、制御された相対湿度、温度、回転速度、および/または間隙幅の条件下で、有効成分を圧縮力およびせん断力にかけることによって有効成分を処理することを伴う。
【００５７】
一態様において、有効成分は、低い相対湿度の条件下で調整されてよい。有効成分が相対湿度10%未満の条件下で処理されるのが好ましい。
【００５８】
一態様において、有効成分は高湿度の大気下で調整されてよい。有効成分が5%から90%の範囲の相対湿度下で調整されるのが好ましい。より高い湿度の条件下の処理加工を意図する場合、50%から90%、55%から87%、60%から84%、65%から80%、および70%から75%の範囲の相対湿度が好ましい。低湿度の条件下の処理加工を意図する場合、5%から50%、7.5%から40%、10%から30%、12.5%から20%の範囲、最も好ましくは15%未満の相対湿度が好ましい。液体窒素など、極低温の調製の場合は、低湿度の範囲は5%未満である。
【００５９】
有効成分は、有機溶媒など、大気を含んでいる溶媒の下で調整されてよい。溶媒にはアルコールおよび/またはアセトンが含まれる。当業者であれば、このような条件下での処理加工に付随する危険性の性質を理解されよう。適切な環境には、5:95%(w/w)、またはより好ましくは2.5:97.5%(w/w)、または最も好ましくは1:99%(w/w)の比率のエタノール/窒素が含まれる。あるいは、5:95%(w/w)、またはより好ましくは2.5:97.5%(w/w)、または最も好ましくは1:99%(w/w)の比率のメタノール/窒素を用いてもよい。あるいは、5:95%(w/w)、またはより好ましくは2.5:97.5%(w/w)、または最も好ましくは1:99%(w/w)の比率のアセトン/窒素を用いてもよい。溶媒を、ガス線内に蒸気として導入してもよい。溶媒は、0%から、例えば、処理加工時間で5%(w/w)に増大して、増大量の蒸気として導入してもよい。あるいは、定常の蒸気状態を達成した後、処理加工時間で溶媒蒸気を容器内で低減してもよい。
【００６０】
湿度も、有効成分の処理の間、経時的に変化することができる。この湿度に粒子を曝露する時間の長さも変化してよい。
【００６１】
本明細書において用いる場合、「水」は賦形剤でもなく、または添加材料でもない。
【００６２】
別の一態様において、有効成分は最低温度で調整される。温度が、少なくとも30℃、一態様において35℃、一態様において40℃、一態様において50℃、または50℃を超えるのが好ましい。処理加工温度は、外部または一体型の冷却ジャケットによって制御され得る。あるいは、処理加工温度はまた、適切に加熱または冷却された大気によって制御され得る。あるいは、温度は、有効成分の処理の間、経時的に変化してもよい。例えば、加熱した大気を、所望の温度を達成するまで処理時間とともに増大する温度によって導入してもよい。あるいは、定常の加熱状態が実現した後、処理加工時間とともに容器内の温度を低下させてもよい。
【００６３】
本発明の粒子は、適切には固体状態の安定性によって特徴付けることができる。固体状態の安定性は、当技術分野においてよく知られている技術を用いて評価することができる。DVSなどの特定の技術を用いてもよい。粉末のエアロゾルの性能を特徴付けるのに用いられる別の方法は、微粒子分画を決定することによるものである。微粒子分画は、浮遊する粒子のサイズ分布を記載するものである。サイズ分布、または微粒子分画、または浮遊する粒子を測定する一方法は、Casacadeインパクタを用いるなど、インパクタ試験によるものである。用いることができる特定の一技術はACI(Anderson Cascade Impactor)である。各段階のカットオフサイズは、ACIが操作される流速に依存する。
【００６４】
原子間力顕微鏡法(AFM)は、表面トポグラフィー分析または固体-固体相互作用測定のいずれかにおける生成物の表面特性を決定するのに用いられ得る。
【００６５】
表面トポグラフィー分析は、探針と基体との間の連続的な接触を必要とする走査プローブ法を用いるものである。突出または表面の変形に遭遇すると、プローブは反応し、カンチレバーの屈曲をもたらす。これが光ダイオード検出器上のレーザー偏向によって同定される。変化するシグナルがデジタル的に解釈され、表面の基体は3次元画像として再構成される。
【００６６】
タッピングモードとして一般に知られている、間欠接触モードを用いることも可能であり、この場合AFMチップは試料表面とかみ合い、それによって脆弱な表面を破壊する横力を低減する。この様式は、発振チップの振幅における変化を測定するものである。チップが基礎をなす基体表面に遭遇すると、発振チップの振幅における変動が、レーザーの偏向によって記録される。
【００６７】
固体-固体相互作用測定は、対象の粒子をカンチレバーの先端上に固定する。このような配置下で、対象の粒子と基体との間の力を決定するのは可能である。測定されたカンチレバーの偏向を移動(displacement)の関数としてプロットすることにより、対象の粒子と基体との間の相互作用の図を決定することができる。
【００６８】
粒子の形態は、粒子の円状率およびふくらみ率を測定することができる、Morphologi G3(Malvern Instruments)などの顕微鏡によって評価してもよい。
【００６９】
本発明の方法を用いて産生される有効成分を含む粒子の空気力学直径の質量中央値(MMAD)は、好ましくは10μmを超えず、有利には5μmを超えず、より好ましくは3μmを超えず、最も好ましくは1μmを超えない。
【００７０】
したがって、有利には、有効成分を含む少なくとも90重量%の粒子が、MMAD 10μmを超えず、有利には5μmを超えず、好ましくは3μmを超えず、より好ましくは1μmを超えない直径を有する。一態様において、有効成分を含む少なくとも少なくとも90重量%の粒子が、10μmから2μmの範囲の、好ましくは5μmから1μmの範囲の、有利には3μmから0.5μmの範囲の、特に有利には2μmから0.05μmの範囲の空気力学直径の質量中央値を有する。
【００７１】
有効成分を含む粒子は、肺の所望の部分への吸入に適するサイズであってよく、例えば、肺の深部における吸収には3μmから0.1μm、呼吸細気管支における吸収には5μmから0.5μm、高部の呼吸器系に対する送達には10μmから2μm、および肺胞への送達には2μmから0.05μmの範囲のMMADを有する。
【００７２】
さらに、上記で論じた有効な粒子は、5μmから250μm、好ましくは10μmから100μm、有利には20μmから75μm、特に有利には40μmから50μmの範囲の幾何学的直径を有する賦形剤粒子とともに配合することができる。粒子の幾何学的直径は通常350μmを超えない。
【００７３】
一態様において、本発明のプロセスの生成物は、微粒子化されている同じ材料(例えば、衝撃製粉、またはより適切にはジェット製粉されている)に比べた場合、処理直後の非晶質含量は低い。
【００７４】
一態様において、本発明のプロセスの生成物は、微粒子化されている同じ材料(例えば、衝撃製粉、またはより適切にはジェット製粉されている)に比べた場合、処理直後の、送達用量は高く、かつ/または微粒子用量は高い。
【００７５】
一態様において、本発明のプロセスの生成物は、適切にはBETによって決定して(BET法および理論はS. Brunauer、P. H. Emmett、およびE. Teller、J. Am. Chem. Soc、1938年、60巻、309頁において論じられる(BETは論文の著者らの名前に由来する)、微粒子化されている同じ材料(例えば、衝撃製粉、またはより適切にはジェット製粉)に比べた場合、処理直後の表面積は低い。「処理直後」は、適切には処理の日もしくはそのごく直後、その後1もしくは2日に評価して、または前記特性が本質的に維持される貯蔵条件下で維持して、処理の日の生成物の特性を意味する。
【００７６】
一態様において、本発明のプロセスの生成物は、微粒子化されている同じ材料(例えば、衝撃製粉、またはより適切にはジェット製粉)に比べた場合、処理直後に、高い円状率およびふくらみ率を有する。
【００７７】
一態様において、本明細書に開示する方法によって生成される有効成分は、25/60の貯蔵条件下で、6カ月(例えば、5カ月、4カ月、3カ月、2カ月、または適切には1カ月)の期間を超えて安定であり、名目上の用量のFPFのパーセント値における差は、最初のFPFパーセント値の±20%を超えない(例えば、±15%、±10%、±7%、または適切には±5%)。例えば、FPFのパーセント値における差が±20%を超えない場合、名目上の用量が10mgで、名目上の用量の最初のFPF値が50%である場合(すなわち、FPD5mg)、6カ月後に得られるFPF値は、名目上の用量の70%を超えてはならず(すなわちFPD7mgを超え)、または30%未満(すなわちFPD3mg未満)であってはならない。名目上の用量の開始のFPFパーセント値は、有効成分を調製した直後に取ることができるが、その後あらゆる時間に取ることができ、この状況において時間の経過に対する言及は、最初のFPFパーセント値を得た後に経過した時間の量を意味する。
【００７８】
本明細書において用いる場合、「25/60貯蔵条件」の語は、25℃および相対湿度60%で維持される環境を意味する。
【００７９】
本明細書において用いる場合、「40/75貯蔵条件」の語は、40℃および相対湿度75%で維持される環境を意味する。
【００８０】
本発明は、あらゆる適切な薬学的に有効な薬剤で行うことができる。用いることができる特定の有効な薬剤には、それだけには限定されないが、以下に列挙する下記のクラスの1つまたは複数の薬剤が含まれる。
【００８１】
1)アドレナリン作用薬、例えば、アンフェタミン、アプラクロニジン、ビトルテロール、クロニジン、コルテロール(colterol)、ドブタミン、ドーパミン、エフェドリン、エピネフリン、エチルノルエピネフリン、フェノテロール、フォルモテロール、グアナベンズ、グァンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イソエタリン、イソプロテレノール、イソタリン(isotharine)、メフェンテリン(mephenterine)、メタラミノール、メタンフェタミン、メトキサミン、メトペンテルミン(methpentermine)、メチルドパ、メチルフェニデート、メタプロテレノール、メタラミノール、ミトドリン(mitodrine)、ナファゾリン、ノルエピネフリン、オキシメタゾリン、ペモリン、フェニレフリン、フェニルエチルアミン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、チラミン、およびキシロメタゾリン。
【００８２】
2)アドレナリンアンタゴニスト、例えば、アセブトロール、アルフゾシン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブシンドロール、ブナゾシン、ブチロフェロン、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、クロルプロマジン、ドキサゾシン、バッカクアルカロイド、エスモロール、ハロペリドール、インドラミン、ケタンセリン、ラベタロール、レボブノール、メドロキサロール、メチプラノロール、メトプロロール、ネビボロール、ナドロール、ナフトピジル、オクスプレノロール、ペンブトロール、フェノチアジン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、ピンドロール、プラゾシン、プロパフェノン、プロプラノロール、ソタロール、タムスロシン、テラゾシン、チモロール、トラゾリン、トリマゾシン、ウラピジル、およびヨヒンビン。
【００８３】
3)アドレナリン作動性神経遮断薬、例えば、ベタニジン、デブリソキン、グアベンキサン、グアナドレル、グアナゾジン、グアネチジン、グアノクロール、およびグアノキサン。
【００８４】
4)中毒を処置/治療するための薬物、例えば、ブプレノルフィン。
【００８５】
5)アルコール依存症を処置するための薬物、例えば、ジスルフィラム、ナロキソン、およびナルトレキソン。
【００８６】
6)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を含む、アルツハイマー病のマネージメントのための薬物、例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、およびタクリン。
【００８７】
7)麻酔薬、例えば、アメトカイン、ベンゾカイン、ブピバカイン、ヒドロコルチゾン、ケタミン、リグノカイン、メチルプレドニゾロン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、およびチロスリシン。
【００８８】
8)アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えば、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル塩酸塩、リシノプリル、モエキシプリル塩酸塩、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル。
【００８９】
9)アンジオテンシンII受容体遮断薬、例えば、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、メドキソミル、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタン。
【００９０】
10)抗不整脈薬、例えば、アデノシン、アミドダロン(amidodarone)、ジソピラミド、フレカイニド酢酸塩、リドカイン塩酸塩、メキシレチン、プロカインアミド、プロパフェノン、およびキニジン。
【００９１】
11)抗生物質および抗細菌薬(ベータラクタム系、フルオロキノロン系、ケトライド系、マクロライド系、スルホンアミド系、およびテトラサイクリン系を含む)、例えば、アクラルビシン、アモキシシリン、アムホテリシン、アジスロマイシン、アズトレオナム、クロルヘキシジン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、コリスチメテート、ダクチノマイシン、ジリスロマイシン、ドリペネム、エリスロマイシン、フサファンギン、ゲンタマイシン、メトロニダゾール、ムピロシン、ナタマイシン、ネオマイシン、ナイスタチン、オレアンドマイシン、ペンタミジン、ピマリシン、プロベネシド、ロキシスロマイシン、スルファダイアジン、およびトリクロサン。
【００９２】
12)抗凝固薬、例えば、アブシキシマブ、アセノクマロール、アルテプラーゼ、アスピリン、ベミパリン、ビバリルジン、セルトパリン(certoparin)、クロピドグレル、ダルテパリン、ダナパロイド、ジピリダモール、エノキサパリン、エポプロステロール、エプチフィバチド、フォンダパリン(fondaparin)、ヘパリン(低分子量ヘパリンを含む)、ヘパリンカルシウム、レピルジン、フェニンジオン、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ、チンザパリン、チロフィバン、およびワーファリン。
【００９３】
13)抗痙攣薬、例えば、チアギャビンおよびビガバトリンを含むGABA類似物質;ペントバルビタールを含むバルビツレート;アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、オキサゼパム、およびゾラゼパムを含むベンゾジアゼピン;フェニトインを含むヒダントイン;ラモトリジンを含むフェニルトリアジン;ならびに、アセタゾラミド、カルバマゼピン、エトサクシミド、ホスフェニトイン、ギャバペンチン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ピラセタム、プレガバリン、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、トピラメート、バルプロ酸、およびゾニサミドを含む種々の抗痙攣薬。
【００９４】
14)抗うつ薬、例えば、アミネプチン、アミトリプチリン(三環系および四環系のアミトリプチリン)、アモキサピン、ブトリプチリン、シアノプラミン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドスレピン、ドチエピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、レボプロチリン、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ミアンセリン、ミルトラザピン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、セチプチリン、チアネプチン、およびトリミプラミンを含む三環系および四環系の抗うつ薬;クロボキサミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびベンラフェキシンを含む選択的セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI);シタロプラム、エスシタロプラム、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、イフォキセチン、ミルナシプラン、ノミフェンシン、オキサプロチリン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ベンラフェキシン、ビクアリン(viqualine)、およびジメルジンを含む選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI);デメキシプチリン、デシプラミン、オキサプロチリン、およびレボキセチンを含む選択的ノルアドレナリン再取込み阻害薬(NARI);ミルトラザピンを含むノルアドレナリンおよび選択的セロトニン再取込み阻害薬(NASSA);アミフラミン、ブロファロミン、クロルジリン、α-エチルトリプタミン、エトペリドン、イプロクロシド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、メバナジン、メジホキサミン、モクロベミド、ニアルアミド、パルギリン、フェネルジン、フェニプラジン、ピルリンドール、プロカルバジン、ラサギリン、サフラジン、セレギリン、トロキサトン、およびトラニルシプロミンを含むモノアミン酸化酵素阻害薬(MAOI);ベナクチジンおよびジベンゼピンを含むムスカリン作用性アンタゴニスト;ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、タンドスピロン、およびチアスピロン(tiaspirone)を含むアザスピロン(azaspirone);ならびにアセタフェナジン(acetaphenazine)、アデメチオニン、S-アデノシルメチオニン、アドラフィニル、アメセルギド、アミネプチン、アムペロジド、ベナクチジン、ベンモキシン、ビネダリン、ブ
プロピオン、カルバマゼピン、カロキサゾン、セリクラミン、コチニン、フェゾラミン、フルペンチキソール、イダゾキサン、キタンセリン(kitanserin)、レボプロチリン、リチウム塩、マプロチリン、メジホキサミン、メチルフェニデート、メトラリンドール(metralindole)、ミナプリン、ネファゾドン、ニソキセチン、ノミフェンシン、オキサフロザン、オキシトリプタン、フェニヒドラジン(phenyhydrazine)、ロリプラム、ロキシンドール、シブトラミン、テニロキサジン、チアネプチン、トフェナシン、トラザドン(trazadone)、トリプトファン、ビロキサジン、およびザロスピロンを含む他の抗うつ薬。
【００９５】
15)抗コリン薬、例えば、アトロピン、ベンズアトロピン(benzatropine)、ビペリデン、シクロペントレート、グリコピロレート、ヒヨスチン、イプラトロピウム臭化物、オルフェナジン(orphenadine)塩酸塩、オキシトロピウム臭化物、オキシブチニン、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロパンテリン、プロピベリン、テレンゼピン、チオトロピウム、トリヘキシフェニジル、トロピカミド、およびトロスピウム。
【００９６】
16)抗糖尿病薬、例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン。
【００９７】
17)解毒薬、例えば、デフェロキサミン、塩化エドロホニウム、フルマゼニル、ナルメフェン、ナロキソン、およびナルトレキソン。
【００９８】
18)制吐薬、例えば、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ベスタヒスチン(bestahistine)、ブロモプリド、ブクリジン、クロルプロマジン、シンナリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、ジフェニドール、ドンペリドン、ドラセトロン、ドロナビノール、ドロペリドール、グラニセトロン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メトクロプラミド、メトピマジン、ナビロン、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、プロメタジン、スコポラミン、トリエチルペラジン、トリフルオペラジン、トリフルプロマジン、トリメトベンザミド、およびトロピセトロン。
【００９９】
19)抗ヒスタミン薬、例えば、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニルアミン、カルビノキサミン、セチリジン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、シプロヘプタジン、デスロラタジン、デクスメデトミジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、およびトリメプラジン。
【０１００】
20)抗感染薬、例えば、アシクロビル、アデフォビル、アマンタジン、シドフォビル、エファビレンツ、ファムシクロビル、フォスカーネット、ガンシクロビル、イドクスウリジン、インジナビル、イノシンプラノベクス、ラミブジン、ネルフィナビル、ネビラピン、オセルタミビル、パリビズマブ、ペンシクロビル、プレコナリル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ルプリントリビル(ruprintrivir)、サキナビル、スタブジン、バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、およびインターフェロンを含む、抗ウイルス薬(ヌクレオシドおよび非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬およびプロテアーゼ阻害薬を含む);ダプソンを含むAIDS補助薬;トブラマイシンを含むアミノグリコシド;アムホテリシン、カスポファンギン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィン、およびボリコナゾールを含む抗真菌薬;キニーネを含む抗マラリア薬;カプレオマイシン、シプロフロキサシン、エタンブトール、メロペネム、ピペラシリン、リファンピシン、およびバンコマイシンを含む、抗結核薬;セファゾリン、セフメタゾール、セフォペラゾン、セフォキシチン、セファセトリル、セファレキシン、セファログリシン、およびセファロリジンを含むベータ-ラクタム系;セファロスポリンCおよびセファロチンを含む、セファロスポリン系;セファマイシンA、セファマイシンB、セファマイシンC、セファピリン、およびセフラジンなどのセファマイシン系;クロファジミンなどの抗らい菌薬;アモキシリン、アンピシリン、アミルペニシリン、アジドシリン、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、ヘプチルペニシリン、ヘタシリン、メタペニシリン、メチシリン、ナフシリン、2-ペンテニルペニシリン、ペニシリンN、ペニシリンO、ペニシリンS、およびペニシリンVを含むペニシリン系;シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびテマフロキサシンを含むキノロン系;ドキシサイクリンおよびオキシテトラサイクリンを含むテトラサイクリン系;リネゾリド、トリメトプリム、およびスルファメトキサゾールを含む種々の抗感染薬。
【０１０１】
21)抗悪性腫瘍薬、例えば、ドロロキシフェン、タモキシフェン、およびトレミフェン。
【０１０２】
22)抗パーキンソン薬、例えば、アマンタジン、アンドロピニロール(andropinirole)、アポモルフィン、バクロフェン、ベンセラジド、ビペリデン、ベンズトロピン、ブロモクリプチン、ブジピン、カベルゴリン、カルビドパ、エリプロジル、エンタカポン、エプタスチグミン、エルゴリン、ガランタミン、ラザベミド、レボドパ、リスリド、マジンドール、メマンチン、モフェギリン、オルフェナドリン、トリヘキシフェニジル、ペルゴリド、ピリベジル、プラミペキソール、プロシクリジン、プロペントフィリン、ラサギリン、レマセミド、ロピネロール(ropinerole)、セレギリン、スフェラミン(spheramine)、テルグリド、およびトルカポン。
【０１０３】
23)抗精神病薬、例えば、アセトフェナジン、アリザプリド、アミスルプリド、アモキサピン、アンペロジド、アリピプラゾール、ベンペリドール、ベンズキナミド、ブロムペリドール、ブラマート(buramate)、ブタクラモール、ブタペラジン、カルフェナジン、カルピプラミン、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロカプラミン、クロマクラン、クロペンチキソール、クロスピラジン、クロチアピン、クロザピン、シアメマジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、メトフェナゼート(metofenazate)、モリンドロン(molindrone)、オランザピン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパメロン(pipamerone)、ピペラセタジン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、クエチアピン、レモキシプリド、リスペリドン、セルチンドール、スピペロン、スルピリド、チオリダジン、チオチキセン、トリフルペリドール、トリフルプロマジン、トリフロペラジン、ジプラシドン、ゾテピン、およびズクロペンチキソール;脂肪族化合物、ピペリジン、およびピペラジンを含むフェノチアジン;チオキサンテン、ブチロフェノン、および置換されているベンズアミド。
【０１０４】
24)抗リウマチ薬、例えば、ジクロフェナク、ヘパリノイド、ヒドロキシクロロキン、およびメトトレキセート、レフルノミド、およびテリフルノミド。
【０１０５】
25)抗不安薬、例えば、アジナゾラム、アルピデム、アルプラゾラム、アルセロキスロン(alseroxlon)、アムフェニドン(amphenidone)、アザシクロノール、ブロマゼパム、ブロムイソバルム、ブスピロン、カプトジアミン、カプリド、カルブクロラル(carbcloral)、カルブロマール、クロラールベタイン、クロルジアゼポキシド、クロベンゼパム、エンシプラジン、フレシノキサン、フルラゼパム、ヒドロキシジン、イプサピラオン(ipsapiraone)、レソピトロン、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロキサピン、メクロカロン、メデトミジン、メタカロン、メチプリロン、メトミダート、ミダゾラム、オキサゼパム、プロパノロール(propanolol)、タンドスピロン、トラザドン(trazadone)、ゾルピデム、およびゾピクロン。
【０１０６】
26)食欲刺激薬、例えば、ドロナビノール。
【０１０７】
27)食欲抑制薬、例えば、フェンフルラミン、フェンテルミン、およびシブトラミン;ならびに抗肥満処置、例えば、膵リパーゼ阻害薬、セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害薬、ならびに抗食欲不振薬。
【０１０８】
28)ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム、ブロマゼパム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロプラゾラム、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラム。
【０１０９】
29)ビスホスホネート、例えば、アレンドロン酸ナトリウム、クロドロン酸ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、イバンドロン酸、パミドロン酸二ナトリウム、イセドロネートナトリウム(isedronate sodium)、チルドロン酸、およびゾレドロン酸。
【０１１０】
30)血液調整薬(Blood modifier)、例えば、シロスタゾール、およびジピリダモール、ならびに血液因子。
【０１１１】
31)心血管薬、例えば、アセブタロール(acebutalol)、アデノシン、アミロライド、アミオダロン、アテノロール、ベナゼプリル、ビソプロロール、ブメタニド、カンデサルタン、カプトプリル、クロニジン、ジルチアゼム、ジソピラミド、ドフェチリド、ドキサゾシン、エナラプリル、エスモロール、エタクリン酸、フレカニド(flecanide)、フロセミド、ゲムフィブロジル、イブチリド、イルベサルタン、ラベトロール(labetolol)、ロサルタン、ロバスタチン、メトラゾン、メトプロロール、メキシレチン、ナドロール、ニフェジピン、ピンドロール、プラゾシン、プロカインアミド、プロパフェノン、プロプラノロール、キナプリル、キニジン、ラミプリル、ソタロール、スピロノラクトン、テルミサルタン、トカイニド、トルセミド、トリアムテレン、バルサルタン、およびベラパミル。
【０１１２】
32)カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、フルナリジン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、およびベラパミル。
【０１１３】
33)中枢神経系刺激薬、例えば、アンフェタミン、ブルシン、カフェイン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、エフェドリン、フェンフルラミン、マジンドール、メチルフェニデート、モダフミル(modafmil)、ペモリン、フェンテルミン、およびシブトラミン。
【０１１４】
34)コレステロール低下薬、例えば、アシピモックス、アトルバスタチン、シプロフィブラート、コレスチポール、コレスチラミン(colestyramine)、ベザフィブラート、エゼチミベ、フェノフィブラート、フルバスタチン、ゲムフィブロジル、イスパキュラ、ニコチン酸(nictotinic acid)、オメガ-3トリグリセリド、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン。
【０１１５】
35)嚢胞性線維症マネージメントのための薬物、例えば、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)感染ワクチン(例えば、Aerugen(商標))、α1-アンチトリプシン、アミカシン、セファドロキシル、デヌフォソール(denufosol)、デュラマイシン(duramycin)、グルタチオン、マンニトール、およびトブラマイシン。
【０１１６】
36)診断薬、例えば、アデノシン、およびアミノ馬尿酸。
【０１１７】
37)栄養補助食品、例えば、メラトニン、およびビタミンEを含むビタミン
【０１１８】
38)利尿薬、例えば、アミロライド、ベンドロフルメサイアザイド、ブメタニド、クロルタリドン、シクロペンチアジド、フロセミド、インダパミド、メトラゾン、スピロノラクトン、およびトラセミド。
【０１１９】
39)ドーパミンアゴニスト、例えば、アマンタジン、アポモルフィン、ブロモクリプチン、カベルゴリン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、およびロピネロール(ropinerole)。
【０１２０】
40)勃起不全を処置するための薬物、例えば、アポモルフィン、アポモルフィン二酢酸塩、モキシシリト、フェントラミン、ホスホジエステラーゼ5型阻害薬、例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、およびヨヒンビン。
【０１２１】
41)胃腸薬、例えば、アトロピン、ヒヨスチアミン、ファモチジン、ランソプラゾール、ロペラミド、オメプラゾール、およびレベプラゾール(rebeprazole)。
【０１２２】
42)ホルモンおよび類似物質、例えば、コルチゾン、エピネフリン、エストラジオール、インスリン、オスタボリン-C(Ostabolin-C)、上皮小体ホルモン、およびテストステロン。
【０１２３】
43)ホルモン薬、例えば、デスモプレシン、ランレオチド、ロイプロリド、オクトレオチド、ペグビソマント、プロチレリン、サルコトニン(salcotonin)、ソマトロピン、テトラコサクチド、チロキシン、およびバソプレシン。
【０１２４】
44)低血糖薬、例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、およびグリキドンを含むスルホニル尿素;メトホルミンを含むビグアナイド;ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、およびアカルボースを含むチアゾリジンジオン。
【０１２５】
45)免疫グロブリン
【０１２６】
46)免疫調節薬、例えば、インターフェロン(例えば、インターフェロンベータ-Iaおよびインターフェロンベータ-Ib)、ならびにグラチラマー。
【０１２７】
47)免疫抑制薬、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸、ラパマイシン、シロリムス、およびタクロリムス。
【０１２８】
48)肥満細胞安定化薬、例えば、クロモグリク酸、ヨードキサミド(iodoxamide)、ネドクロミル、ケトチフェン、トリプターゼ阻害薬、およびペミロラスト。
【０１２９】
49)片頭痛を処置するための薬物、例えば、アルモトリプタン、アルペロプリド(alperopride)、アミトリプチリン、アモキサピン、アテノロール、クロニジン、コデイン、コプロキサモール(coproxamol)、シプロヘプタジン、デキストロプロポキシペン(dextropropoxypene)、ジヒドロエルゴタミン、ジルチアゼム、ドキセピン、エルゴタミン、エレトリプタン、フルオキセチン、フロバトリプタン、イソメトヘプテン、リドカイン、リシノプリル、リスリド、ロキサピン、メチセルジド、メトクロプラミド、メトプロロール、ナドロール、ナラトリプタン、ノルトリプチリン、オキシコドン、パロキセチン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロクロルペラジン、プロパノロール(propanolol)、プロポキシフェン、プロトリプチリン、リザトリプタン、セルトラリン、スマトリプタン、チモロール、トルフェナム酸、トラマドール、ベラパミル、ゾルミトリプタン、および非ステロイド性抗炎症薬。
【０１３０】
50)乗物酔いを処置するための薬物、例えば、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、およびスコポラミン。
【０１３１】
51)粘液溶解薬、例えば、N-アセチルシステイン、アンブロキソール、アミロライド、デキストラン、ヘパリン、脱硫酸ヘパリン、低分子量ヘパリン、および組換えヒトDNA分解酵素。
【０１３２】
52)多発性硬化症のマネージメントのための薬物、例えば、ベンシクラン、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン、およびプレドニゾロン。
【０１３３】
53)筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、オルフェナドリン、キニーネ、およびチザニジン。
【０１３４】
54)NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン。
【０１３５】
55)非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アルミノプロフェン、アンフェナク、アミノプロピロン、アミキセトリン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、ブフェキサマック、カルプロフェン、セレコキシブ、コリン、シンコフェン、シンメタシン、クロメタシン、クロプリアク(clopriac)、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、ロキソプロフェン、マジプレドン(mazipredone)、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、ロフェコキシブ、サリチル酸塩、スリンダク、チアプロフェン酸、トルフェナメート(tolfenamate)、トルメチン、およびバルデコキシブ。
【０１３６】
56)核酸医薬、例えば、オリゴヌクレオチド、囮ヌクレオチド、アンチセンスヌクレオチド、および他の遺伝子ベースの医薬分子。
【０１３７】
57)オピエートおよびオピオイド、例えば、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルフィン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カルビフェン、シプラマドール(cipramadol)、クロニタゼン、コデイン、リン酸コデイン、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジフェノキシラート、ジピパノン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、L-アルファアセチルメタドール、レボルファノール、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メサドン、メトポン、モルフィン、ナルブフィン、ナロルフィン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナゾシン、ホルコデイン(pholcodeine)、レミフェンタニル、スフェンタニル、トラマドール、およびこれらの制吐薬との組合せ。
【０１３８】
58)眼科調製物、例えば、ベタキソロールおよびケトチフェン。
【０１３９】
59)骨粗鬆症調製物、例えば、アレンドロネート、エストラジオール、エストロピタート(estropitate)、ラロキシフェン、およびリセドロネート。
【０１４０】
60)他の鎮痛薬、例えば、アパゾン、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、ベンジダミン、カフェイン、カンナビノイド、クロニキシン、エトヘプタジン、フルピルチン、ネホパム、オルフェナドリン、ペンタゾシン、プロパセタモール、およびプロポキシフェン。
【０１４１】
61)他の抗炎症薬、例えば、B細胞阻害薬、p38MAPキナーゼ阻害薬、およびTNF阻害薬。
【０１４２】
62)ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、テオフィリン、テオブロミン、IBMX、ペントキシフィリン、およびパパベリンを含む、非特異的ホスホジエステラーゼ阻害薬;ミルリノン、アムリノン、およびなどオルプリノンなどのビピリジンを含むホスホジエステラーゼ3型阻害薬;イミダゾロン、例えば、ピロキシモン(piroximone)およびエノキシモン;イミダゾリン、例えば、イマゾダン(imazodan)および5-メチル-イマゾダン;イミダゾ-キノキサリン;およびジヒドロピリダジノン(dihydropyridazinones)、例えば、インドリダン、およびLYI 81512(5-(6-オキソ-l,4,5,6-テトラヒドロ-ピリダジン-3-イル)-l,3-ジヒドロ-インドール-2-オン);ジヒドロキノリノン化合物、例えば、シロスタミド、シロスタゾール、およびベスナリノン;モタピゾン(motapizone);ホスホジエステラーゼ4型阻害薬、例えば、シロミラスト、エタゾレート、ロリプラム、オグレミラスト、ロフルミラスト、ONO 6126、トラフェントリン、およびザルダベリン、ならびにキナゾリンジオン、例えば、ニトラキアゾン(nitraquazone)およびニトラキアゾン類似体を含む;キサンチン誘導体、例えば、デンブフィリン(denbufylline)およびアロフィリン;テトラヒドロピリミドン(tetrahydropyrimidones)、例えば、アチゾラム(atizoram);ならびにオキシムカルバメート、例えば、フィラミナスト;ならびにシルデナフィル、ザプリナスト、バルデナフィル、タダラフィル、ジピリダモール、およびWO 01/19802に記載されている化合物、特に、(S)-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-[N-(2-ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン、2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-1、7-ナフチリジン-7-イル)-4-(3-クロロ-4-メトキシベンジルアミノ)-5-[N-(2-モルホリノエチル)カルバモイル]-ピリミジン、および(S)-2-(2-ヒドロキシメチル-1-ピロリジニル)-4-(3-クロロ-4-メトキシ-ベンジルアミノ)-5-[N-(1,3,5-トリメチル-4-ピラゾリル)カルバモイル]-ピリミジン)を含む、ホスホジエステラーゼ5型阻害薬。
【０１４３】
63)カリウムチャネルモジュレーター、例えば、クロマカリム、ジアゾキシド、グリベンクラミド、レブクロマカリム、ミノキシジル、ニコランジル、およびピナシジル。
【０１４４】
64)プロスタグランジン、例えば、アルプロスタジル、ジノプロストン、エポプラスタノール(epoprostanol)、およびミソプロストール。
【０１４５】
65)呼吸器薬、および気管支拡張薬を含む、呼吸器疾患を処置するための薬剤、例えば、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルモテロール、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール、インダカテロール、レバルブテロール、メタプロテレノール、オルシプレナリン、ピクメテロール、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリンなどのβ2-アゴニスト;誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬;抗ムスカリン薬イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、オキシトロピウム、チオトロピウム、グリコピロレートなど;アミノフィリン、テオフィリンなどのキサンチン;アデノシン受容体アンタゴニスト、サイトカイン、例えば、インターロイキンおよびインターフェロン;サイトカインアンタゴニストおよびケモカインアンタゴニスト、例えば、サイトカイン合成酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害薬、インテグリン阻害薬、ロイコトリン(leukotorine)受容体アンタゴニスト、プロスタサイクリン類似体、およびアブルカスト、エフェドリン、エピネフリン、フェンロイトン(fenleuton)、イロプロスト、イラルカスト、イソエタリン、イソプロテレノール、モンテルカスト、オンタゾラスト、プランルカスト、プソイドエフェドリン、シベナデト(sibenadet)、テポキサリン、ベルルカスト、ザフィルルカスト、およびジロートン。
【０１４６】
66)鎮静薬および睡眠薬、例えば、アルプラゾラム、ブタルビタール、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、エスタゾラム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾルピデム、およびゾピクロン。
【０１４７】
67)セロトニンアゴニスト、例えば、l-(4-ブロモ-2,5-ジメトキシフェニル)-2-アミノプロパン、ブスピロン、m-クロロフェニルピペラジン、シサプリド、バッカクアルカロイド、ゲピロン、8-ヒドロキシ-(2-N,N-ジプロピルアミノ)-テトラリン、イプサペロン(ipsaperone)、リゼルギン酸ジエチルアミド、2-メチルセロトニン、メザコプリド(mezacopride)、スマトリプタン、チアスピロン(tiaspirone)、トラゾドン、およびザコプリド。
【０１４８】
68)セロトニンアンタゴニスト、例えば、アミトリプチリン(amitryptiline)、アザタジン、クロルプロマジン、クロザピン、シプロヘプタジン、デクスフェンフルラミン、R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル)-l-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ピペリジン-メタノール、ドラセトロン、フェンクロニン、フェンフルラミン、グラニセトロン、ケタンセリン、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、オンダンセトロン、リスペリドン、リタンセリン、トリメトベンズアミド、およびトロピセトロン。
【０１４９】
69)ステロイド薬、例えば、アルクロメタゾン、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチクソコルト(butixocort)、シクレソニド、クロベタゾール、デフラザコルト(deflazacort)、ジフルコルトロン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオメトロン(fluometholone)、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオネート、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、ナンドロロンデカノエート、硫酸ネオマイシン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロフレポニド(rofleponide)、トリアムシノロン、およびトリアムシノロンアセトニド。
【０１５０】
70)交感神経模倣薬、例えば、アドレナリン、デキサムフェタミン(dexamfetamine)、ジピレフィン(dipirefin)、ドブタミン、ドーパミン、ドペキサミン、イソプレナリン、ノルアドレナリン、フェニレフリン、シュードエフェドリン、トラマゾリン、およびキシロメタゾリン。
【０１５１】
71)硝酸塩、例えば、三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、および一硝酸イソソルビド。
【０１５２】
72)皮膚および粘膜の薬剤、例えば、ベルガプテン、イソトレチノイン、およびメトキサレン。
【０１５３】
73)禁煙補助薬、例えば、ブプロピオン、ニコチン、およびバレニクリン。
【０１５４】
74)トゥーレット症候群を処置するための薬物、例えば、ピモジド。
【０１５５】
75)尿路感染症を処置するための薬物、例えば、ダリフェニシン(darifenicin)、オキシブチニン、臭化プロパンテリン、およびトルテリジン(tolteridine)。
【０１５６】
76)ワクチン(例えば、固形ワクチン)。
【０１５７】
77)眩暈を処置するための薬物、例えば、ベタヒスチン、およびメクリジン。
【０１５８】
78)治療用タンパク質およびペプチド、例えば、アシル化インスリン、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド、エキセンジン、インスリン、インスリン類似体、インスリンアスパルト、インスリンデテミル、インスリングラルギン、インスリングルリジン、インスリンリスプロ、インスリン亜鉛、イソフェンインスリン、中性の、定型的な、不溶性のインスリン、およびプロタミン亜鉛インスリン。適切なタンパク質は固体のタンパク質である。
【０１５９】
79)抗癌薬、例えば、アントラサイクリン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、メトトレキセート、タキサン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、および5-フルオロウラシル。
【０１６０】
80)あらゆる前述の薬学的に許容される塩または誘導体。
【０１６１】
さらに、本発明において用いられる有効成分は、小分子、タンパク質、炭水化物、またはこれらの混合物であってよい。
【０１６２】
特定の指示またはクラスの下に上記に列挙した薬物は、他の適応症において利用を見出し得ることに留意されたい。複数の有効薬剤を、本発明の実践において用いることができる。本発明において作成した有効成分を他の有効成分と組み合わせてもよく、場合により、適切に吸入用の薬物を形成するために本発明のプロセスによって作成してもよい。
【０１６３】
言及することができる2つの薬物の特定の組合せには、ステロイドとβ2-アゴニストとの組合せが含まれる。このような組合せの例として、ベクロメタゾンとフォルモテロールと;ベクロメタゾンとサルメテロールと;フルチカゾンとフォルモテロールと;フルチカゾンとサルメテロールと;ブデソニドとフォルモテロールと;ブデソニドとサルメテロールと;フルニソリドとフォルモテロールと;フルニソリドとサルメテロールと;シクレソニドとフォルモテロールと;シクレソニドとサルメテロールと;モメタゾンとフォルモテロールと;およびモメタゾンとサルメテロールとがある。他の組合せには、β2-アゴニストと抗ムスカリン薬と、ならびにステロイドとLAMA(長時間作用性ムスカリン拮抗薬/アンタゴニスト)とLABA(長時間作用型ベータ2-アゴニスト)との組合せ、例えば、ステロイドとチオトロピウム(LAMA)とフォルモテロール(LABA)との組合せが含まれる。
【０１６４】
一態様において、本発明で用いるためのAPIは、衝撃製粉によって、またはより適切にはジェット製粉によって微粒子化することができる。
【０１６５】
当業者であれば、圧入硬度などの物理的パラメータは、本発明の教示による作業に適するこれらの有効成分(本明細書において有効な薬剤成分またはAPIとも呼ばれる)の同定において助けとなることも理解されよう。さらに、当業者であれば、本発明による作業に適するようにするために、不適切なAPIを改変するのに必要とされるプロセスを理解されよう。例えば、ビッカース硬さ試験、ブリネル硬さ試験、ヌープ硬さ試験、マイヤー硬さ試験、ロックウェル硬さ試験、ショア押込硬度、またはバーコル硬さ試験を用いて標的のAPIの適合性を評価することができる。本発明による作業に不適切であることが最初に見出されているAPIは、例えば、作業前または作業の間に極低温で処理してもよい。
【０１６６】
本発明の一実施形態において、本明細書に記載するあらゆる方法を用いて得ることができる、または得られた、適切には乾燥粉末などの粉末の形態における有効成分が提供され、乾燥粉末は、適切には、水または他の液体を10%(w/w)未満、より好ましくは7%(w/w)未満、または最も好ましくは5%(w/w)未満含んでいる。
【０１６７】
本発明のさらなる一実施形態において、本発明による方法によって作成される有効成分を、添加剤、担体、および/または香味剤、または他の賦形剤などのさらなる成分と組み合わせて含む、組成物、好ましくは医薬組成物が提供される。
【０１６８】
一態様において、添加材料は、有効成分間の、および有効成分と医薬組成物中に存在する他の粒子との間の粘着を低減する傾向がある抗接着性の材料である。
【０１６９】
添加材料は、適切には、例えば、より良好な用量再現性をもたらす乾燥粉末吸入剤における、医薬組成物のより良好な流動をもたらすための、減摩剤(滑剤)であってよい。
【０１７０】
抗接着材料に対して、または減摩剤に対して言及がなされる場合、言及は、これらが通常は抗接着材料または減摩剤と呼ばれない場合でも、粒子間の粘着を低減することができる材料、または吸入器中の粉末の流動を改善する傾向がある材料を含むものとする。例えば、ロイシンは、本明細書において規定する抗接着材料であり、一般に抗接着材料と考えられているが、ロイシンは抗接着であると一般的に考えられていないとしても、やはり本明細書で規定する抗接着材料である、というのは、ロイシンは有効成分間の、および有効成分と医薬組成物中に存在する他の粒子との間の粘着を低減する傾向があるからである。
【０１７１】
添加材料は、WO1997/03649に開示されている通り、有効成分の表面に接着する傾向がある粒子の形態であってよい。あるいは、添加材料は、WO2002/43701に開示されている通り、同時製粉方法によって有効成分の表面上にコーティングされてよい。したがって、本発明の一態様において、方法は、有効成分の表面上を添加材料で(例えば、同時製粉方法によって)コーティングするさらなる工程をさらに含むことができる。
【０１７２】
添加材料は、アミノ酸およびその誘導体、ならびにペプチドおよびその誘導体から選択される1つまたは複数の化合物を含むことができる。アミノ酸、ペプチド、およびペプチドの誘導体は、適切には生理学的に許容され、吸入時に有効成分の許容される放出をもたらす。
【０１７３】
添加剤は、1つまたは複数のあらゆる以下のアミノ酸を含むことができる:ロイシン、イソロイシン、リジン、バリン、メチオニン、およびフェニルアラニン。添加剤は、アスパルテームまたはアセスルファムKなど、アミノ酸の塩または誘導体であってよい。添加剤が、アミノ酸から本質的になるのが好ましく、ロイシンからなるのがより好ましく、L-ロイシンが有利である。L-、D-、およびDL-型のアミノ酸を用いることもできる。上記で指摘した通り、ロイシンは、吸入時に有効成分のとりわけ効率的な分散をもたらすことが見出されている。
【０１７４】
添加剤は、1つまたは複数の水溶性物質を含むことができる。水溶性物質は、完全に、または部分的に水中に溶解できることがあり、水中に完全に不溶ではない物質であってよい。これが下肺に到達すれば、身体による添加剤の吸収を助け得る。添加剤は双極イオンを含むことができ、双極イオンは双性イオンであってよい。組成物の肺における分散を助けるために、添加剤として展着剤を含むのも有利である。適切な展着剤には、リン脂質(例えば、DPPC(ジパルミトイルホスファチジルコリン)とPG(ホスファチジジルコリン)との混合物)を含む、知られている肺表面活性剤(例えば、ALEC(商標))などの表面活性剤が含まれる。他の適切な表面活性剤には、例えば、ジパルミトイルホスファチジルザンオーラミン(dipalmitoyl phosphatidyl than olamine)(DPPE)、ジパルミトイルホスファチジルイノシトール(DPPI)が含まれる。
【０１７５】
添加剤は、ステアリン酸金属塩またはその誘導体、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、またはステアリル乳酸ナトリウムを含むことができる。ステアリン酸金属塩、例えば、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、またはステアリン酸リチウムを含むのが有利である。添加材料が、ステアリン酸マグネシウム、例えば、植物のステアリン酸マグネシウム、または植物もしくは動物いずれかの起源であってよく、パルミテートもしくはオレエートなどの他の脂肪酸成分も含むことがある、市販のステアリン酸金属塩のあらゆる形態を含むのが好ましい。
【０１７６】
添加剤は、1つまたは複数の表面活性材料を含み、または1つまたは複数の表面活性材料からなっていてよい。表面活性材料は、それが溶解される液体の表面張力を低減する能力がある物質であってよい。表面活性材料は、特に、固体状態において表面活性である材料であってよく、水溶性もしくは水分散性であってよく(例えば、レシチン、特にダイズレシチン)、または本質的に水不溶性であってよく(例えば、固体状態の脂肪酸、例えば、オレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸、もしくはそれらの誘導体(例えば、エステルおよび塩)、例えば、ベヘン酸グリセリルであってよい。このような材料の特定の例として、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ならびに天然および合成の肺表面活性剤の他の例;ラウリン酸およびその塩、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム;トリグリセリド、例えば、Dynsan 118およびCutina HR;ならびに一般的な糖エステルがある。あるいは、添加剤はコレステロールであってよい。
【０１７７】
他の可能な添加材料には、安息香酸ナトリウム、室温で固体である硬化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、およびデンプンが含まれる。添加剤としてやはり有用なものには、フィルム形成剤、脂肪酸およびその誘導体、ならびに脂肪および脂肪様材料がある。
【０１７８】
一態様において、添加剤粒子はラクトースからなる。添加剤粒子はラクトース細粒であってよい。添加剤のラクトースは、製剤構築の様々な段階に加えることができ、または添加剤のラクトースはより大型のラクトース担体粒子の処理加工の結果として形成されてもよい。前記処理加工は、より大型の担体粒子に接着することがあるより小型のラクトース粒子を生成し、または組成物の様々な成分と組み合わさってよい。
【０１７９】
一態様において、複数の様々な添加材料を用いることができる。
【０１８０】
担体粒子は、あらゆる許容される不活性な賦形剤材料または材料の組合せであってよい。例えば、先行技術において頻繁に用いられる担体粒子は、糖アルコール、多価アルコール、および結晶の糖から選択される1つまたは複数の材料からなっていてよい。他の適切な担体には、無機塩(例えば、塩化ナトリウムおよび炭酸カルシウム)、有機塩(例えば、乳酸ナトリウム)、ならびに他の有機化合物(例えば、多糖およびオリゴ糖)が含まれる。担体粒子が多価アルコールを含むのが有利である。特に、担体粒子は結晶の糖、例えば、マンニトール、デキストロース、またはラクトースの粒子であってよい。担体粒子がラクトースからなるのが好ましい。このような賦形剤の適切な例には、LactoHale 300 (Friesland Foods Domo)、LactoHale 200 (Friesland Foods Domo)、LactoHale 100 (Friesland Foods Domo)、PrismaLac 40 (Meggle)、InhaLac 70 (Meggle)が含まれる。
【０１８１】
担体粒子(存在する場合)と有効成分とを混合する割合は、用いる吸入装置、用いる有効粒子のタイプ、および必要とされる用量に依存する。担体粒子は、有効成分および担体粒子の合計の重量に基づいて、少なくとも50%、より好ましくは70%、有利には90%、最も好ましくは95%の量において存在することができる。
【０１８２】
本発明は、微粒子化した有効成分(複数)、またはより適切には微粒子化した有効成分を、粉末材料の非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程と、次いで、有効成分(複数)、またはより適切には有効成分を、別の有効成分、賦形剤、または添加剤などの別の薬剤と合わせる工程とを含む、有効成分を処理加工する方法にも関する。
【０１８３】
本発明は、微粒子化した有効成分(複数)、またはより適切には微粒子化した有効成分を、単独で圧縮力およびせん断力にかける工程と、次いで、有効成分(複数)、またはより適切には有効成分を、別の有効成分、賦形剤、または添加剤などの別の薬剤と合わせる工程とを含む、有効成分を処理加工する方法にさらに関する。
【０１８４】
本発明は、医薬組成物、好ましくは吸入用の医薬組成物、より好ましくは乾燥粉末吸入用の粉末において用いるための有効成分を提供する。好ましくは有効成分が加圧計量吸入器(pMDI)用の医薬組成物において用いるためのものであってよい。
【０１８５】
本発明は、医薬において用いるために本発明の方法によって得られる有効成分、および、疾患(例えば、上記に列挙した、知られている有効成分での処置に認められている疾患を含む)を防止または処置するための薬物の調製における本発明の方法によって得られる有効成分の使用にさらに関する。
【０１８６】
本発明の別の一実施形態において、本発明による粉末を、能動装置または受動装置を用いて投与することができる。
【０１８７】
本発明の一実施形態において、吸入装置は、圧縮ガス源または代替のエネルギー源が用いられる能動装置である。適切な能動装置の例には、Aspirair(商標)(Vectura)、Microdose(商標)、およびNektar Therapeuticsによって生成される能動吸入装置(米国特許第6,253,233号によって網羅される通り)が含まれる。
【０１８８】
代替の一実施形態において、吸入装置は、患者の息が装置における機動力を提供する唯一のガス源である受動装置である。「受動」乾燥粉末吸入装置の例には、Rotahaler(商標)およびDiskhaler(商標)(GlaxoSmithKline)およびTurbohaler(商標)(Astra-Draco)、Monohaler(商標)(Miat)、GyroHaler(商標)(Vectura)およびNovolizer(商標)(Viatris GmbH)が含まれる。
【０１８９】
用量のサイズは、有効成分、送達装置、および処置する疾患に応じて、マイクログラムからミリグラムまで変化することができる。適切には、用量は、有効成分1ngから50mgまでの範囲であり、より好ましくは10μgから20mgが好ましく、最も好ましくは100μgから10mgがより好ましい。当業者であれば、有効成分の用量は、有効な薬剤成分の性質によるものであり、したがって1mgから10mg、より好ましくは2mgから8mg、より好ましくは3mgから7mg、最も好ましくは4mgから5mgの用量が必要とされることを理解されよう。あるいは、5mgから15mg、より好ましくは6mgから14mg、より好ましくは7mgから13mg、最も好ましくは8mgから12mgの用量が必要とされる。あるいは、10mgから20mg、より好ましくは12mgから18mg、より好ましくは14mgから16mg、最も好ましくは14.5mgから15.5mgの用量が必要とされる。あるいは、20mgから25mg、より好ましくは21gから24g、より好ましくは22mgから23mg、最も好ましくは22.5mgの用量が必要とされる。上記で言及する用量は名目上の用量である。
【０１９０】
本明細書における用量に対する言及は、一般に、計量用量(MD)(または名目上の用量(ND)、この2語は交換可能に用いられ得る)に対する言及である。MDは、ブリスターもしくはカプセル、またはレセプタクル(receptacle)を維持する製剤における有効な薬物成分の用量である。
【０１９１】
放出用量(ED)または送達用量(DD)(この2語は交換可能に用いられ得る)は、作動後、装置から放出される有効薬剤の合計質量である。これは、装置の内部表面または外部表面上、またはカプセルもしくはブリスターなどを含めた計量系中に残された材料を含まない。EDは用量均一サンプリング装置(DUSA)として頻繁に確認される器具において、装置から放出される合計質量を収集し、これを確証されている定量的な湿式化学アッセイ(重量法が可能であるが、これはあまり正確ではない)によって回収することによって測定される。
【０１９２】
微粒子用量(FPD)は、規定される限度よりも小型の空気力学的粒子サイズ中に存在する、作動後に装置から放出される有効薬剤の合計質量である。この限度は、3μm、2μm、または1μmなど、代替の限度であると明確に記述されなければ、一般に、5μm MMADであると理解される。
【０１９３】
微粒子分画(FPF)は、通常、FPD(<5μmMMADである用量)を、装置を離れる用量である送達用量(DD)によって除すと定義される。FPFはパーセント値として表される。本明細書において、DDのFPFはFPF(DD)と言及され、FPF(DD)=(FPD/DD)×100%として算出される。
【０１９４】
微粒子分画(FPF)は、FPDを計量用量(MD)によって除したものと規定することもでき、MDはブリスターまたはカプセル中の用量であり、パーセント値として表される。本明細書において、MDのFPFはFPF(MD)と言及され、FPF(MD)=(FPD/MD)×100%として算出され得る。
【０１９５】
本発明の一実施形態によると、本発明にしたがって調製される有効成分の用量を維持するレセプタクルが提供される。レセプタクルはカプセルまたはブリスターであってよく、好ましくはホイルブリスターである。
【０１９６】
本発明にしたがって、適切には粉末の形態である有効成分は、予め計量されていてよい。粉末は、化学的および物理的な保護を提供するが、全体の性能に有害ではない、ホイルブリスター中に保持されていてよい。実際、このように包装されている製剤は、長期間にわたって安定である傾向があり、これは特に商業的および経済的観点から非常に有益である。
【０１９７】
一実施形態において、本発明による組成物は、単一用量の粉末を含むレセプタクル中に保持されており、その内容は前述の装置の一つを用いて分配され得る。
【０１９８】
貯蔵装置も用いることができる。
【０１９９】
本発明は、有効成分を別の粉末材料の非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程と、場合により、次いで有効成分を、別の有効成分、賦形剤、または添加剤などの別の薬剤と合わせる工程と、次いで有効成分をレセプタクルまたは薬物送達装置内に包装する工程とを含む、有効成分を処理加工する方法にも関する。
【０２００】
一態様において、本発明は、成分を、別の粉末材料の非存在下で圧縮力およびせん断力にかける工程を含む、医薬組成物において用いるための成分を処理加工する方法に関する。
【０２０１】
上記で論じた実施形態において、成分は、予防効果または治療効果を有することができる、薬物などの有効薬剤である。しかし、あるいは、成分は、上記に記載した、添加剤、担体、および/または香味剤などの賦形剤、ならびに/あるいは矯味剤など、有効成分以外の薬学的に許容される成分であり、次いで、これらを場合により、有効成分と組み合わせて用いて医薬組成物を提供してもよい。
【０２０２】
有効成分の処理加工に関して行った上記の開示は、文脈から他の方法が明らかでなければ、賦形剤などの他の薬学的に許容される成分を処理加工するための方法に、ならびに成分を含む医薬組成物、成分を含む送達装置、および成分を含む医薬組成物の包装された用量に等しく適用されるものであり、有効成分の処理加工に対する言及は、適宜、他の薬学的に許容される成分の処理加工に対する言及で置き換えることができる。
【０２０３】
成分は、有効成分または賦形剤などの、医薬組成物の他の成分と組み合わせることができる。一態様において、このような他の成分も、別の粉末材料の非存在下で圧縮力およびせん断力にかけることができる。
【０２０４】
本明細書に記載する特定の実施形態は例示によって示すものであり、本発明を限定するものでないことが理解されよう。本発明の主要な特徴を、本発明の範囲から逸脱せずに様々な実施形態において用いることができる。当業者であれば、日常の試験だけを用いて、本明細書に記載する特定の手順に対する多数の同等物を理解し、または確かめることができるであろう。このような同等物は、本発明の範囲内にあるとみなされ、特許請求の範囲によって網羅される。本明細書において言及する出版物および特許出願は全て、本発明が関係する技術分野における技術者のレベルを示すものである。出版物および特許出願は全て、個々の出版物または特許出願の各々が、参照によって組み入れられることを、特に、かつ個々に指摘されるごとく、参照によって同程度まで組み入れられる。「一つの(a)」または「一つの(an)」という言葉の使用は、特許請求の範囲および/または本明細書において「含んでいる(comprising)」の語と組み合わせて用いる場合、「1つ(one)」を意味し得るが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは1つを超える」の意味とも一致する。特許請求の範囲における「または」の語の使用は、代替物のみ、または代替物が相互に排他的であること意味すると明確に指摘しなければ、「および/または」を意味するのに用いられるものであるが、本開示は、唯一の代替、および「および/または」に言及する定義を支持するものである。本出願を通して、「約」の語は、値が、測定に対する誤差の固有の変動を含むことを指摘するために用いられ、方法は、値、または試験対象間に存在する変動を決定するのに用いられる。
【０２０５】
本明細書および特許請求の範囲において用いられる「含んでいる(comprising)」(ならびに「含む(comprise)」および「含む(comprises)」などの含んでいるのあらゆる形)、「有している(having)」(ならびに「有する(have)」および「有する(has)」などの有しているのあらゆる形)、「含んでいる(including)」(ならびに「含む(includes)」および「含む(include)」などの含んでいるのあらゆる形)、または「含んでいる(containing)」(ならびに「含む(contains)」および「含む(contain)」などの含んでいるのあらゆる形)は包括的または拡張可能open-endedであり、さらなる、非列挙のエレメントまたは方法の工程を除外するものではない。
【０２０６】
本明細書で用いられる「またはこれらの組合せ」の語は、その後に先行する列挙したアイテムの全ての順列および組合せを意味する。例えば、「A、B、C、またはこれらの組合せ」は、A、B、C、AB、AC、BC、またはABCの少なくとも1つを含むことを意図するものであり、特定の文脈において順番が重要である場合、BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC、またはCABも含むことを意図するものである。この例に続けて、BB、AAA、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABBなどの1つまたは複数のアイテムまたは語の繰返しを含む組み合わせも特に含まれる。当業者であれば、文脈から他の方法が明らかでなければ、あらゆる組合せのアイテムまたは語の数に対して典型的に制限が存在しないことを理解されよう。
【０２０７】
本明細書に開示し、請求する組成物および/または方法は全て、本開示に鑑みて過度の実験なしに作製し、行うことができる。本発明の組成物および方法を好ましい実施形態に関して記載してきたが、当業者であれば、組成物および/または方法に対して、ならびに本明細書に記載する方法の工程または工程の連続において、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱せずに、変形を適用することができることが明らかであろう。このような同様の代替物および変更は全て当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の精神、範囲、および概念の範囲内にあるとみなされる。
【０２０８】
本発明を、以下に記載する実験データによって説明するが、これは本発明に対する限定ではない。
【０２０９】
(実施例)
実験において、用いた有効成分はコハク酸スマトリプタンであった。以下に列挙する通り、有効成分の異なる処置を、異なる物理特性に対して比較した。
【０２１０】
(実施例1.1)
ジェット製粉したコハク酸スマトリプタン
本実施例は、ジェット製粉したコハク酸スマトリプタンの無秩序/無結晶の含量を試験した。
【０２１１】
方法
ブレンドCSS090120RPAのジェット製粉を、バッチサイズ100gに対して、AS50スパイラルジェットミル(Hosokawa)、コハク酸スマトリプタン(Natco)、供給速度(第1の通過)3.2g/分、供給速度(第2の通過)4g/分、圧縮空気供給、ベンチュリ5バール、粉砕3バールを用いて行った。
【０２１２】
ふくらみ率(分布数)、円状率(分布数)、および円相当径(分布数)を、25μmホイルを用いて材料の1mm3の乾燥分散上でMorphologi G3光学顕微鏡によって測定した。パラメータは、注入圧4バール、注入時間10ms、設定時間120秒であった。倍率×20。トラッシュサイズ(trash size)10ピクセル。およそ5000個の粒子を測定した。
【０２１３】
DVS、試料サイズおよそ100mg。次いで、試料を、以下のプログラムで、Surface Measurement Systems DVS1を用いて分析した: %RH: 0、20、40、50、60、70、80、90、設定工程時間90分で40℃で2つの対称的なサイクル。
【０２１４】
ACI、装置(F1)、ブリスター充填重量17.2mg(スマトリプタンの名目上の用量=12.29mg)。4kPaの圧力を達成するように調節した流速および時間は低下し、空気4リットル(60l/分および4秒の領域において)。
【０２１５】
表面積、Beckman Coulter SA3100 Gas Adsorption ApparatusによるBET-最高60°Cで3〜10時間ガスを抜く。BETプロファイル。分析の間、最高60°C。試料サイズ160mg〜860mg。
【０２１６】
分析の結果を以下に列挙する。
ふくらみ率(Table 1(表1))
円状率(Table 1(表1))
DVS(Table 2および3(表2および3))
ACI(Table 2(表2))
表面積(Table 4(表4))
粒子サイズ(Table 1(表1))
【０２１７】
(実施例1.2)
MCBによって処理加工されるジェット製粉したコハク酸スマトリプタン
方法
ジェット製粉、ふくらみ率、円状率、DVS、ACI、表面積、粒子サイズ、および円相当径を全て、実施例1.1における通りに行った。実施例1.1と同じジェット製粉したバッチを用いた。
【０２１８】
MCB処理加工を、ブレンドCSS090121 RPAおよびHosokawaミニキット、ローター間隙1mm、バッチサイズ20g、粉末加工処理:5分@速度5%(粉末添加)、5分@速度20%、10分間速度80%まで(10%刻みの増大)工程アップを用いて行った。閉ループ冷却ユニット設定値19°C。
【０２１９】
結果
ふくらみ率(Table 1(表1))
円状率(Table 1(表1))
DVS(Table 2および3(表2および3))
ACI(Table 2(表2))
表面積(Table 4(表4))
粒子サイズ(Table 1(表1))
【０２２０】
(実施例1.3)
高湿度でのコハク酸スマトリプタンのジェット製粉およびMCB処理加工
ジェット製粉、ふくらみ率、円状率、DVS、ACI、表面積、粒子サイズ、円相当径を実施例1同様に行った。実施例1.1と同じジェット製粉したバッチを用いた。
【０２２１】
MCB処理加工を、ブレンドCSS090121 KCAに対してHosokawaミニキット、ローター間隙1mm、バッチサイズ20g、外部チャンバーを加湿し、管を通して輸送されることにより供給される高湿度、ソレノイドおよびポンプ(2l/分)、温湿度計によって測定された湿度=81.6%RHに対して行った。粉末加工処理:5分@速度5%(粉末添加)、5分@速度20%、10分間速度80%(10%刻みの増大)まで工程アップ。閉ループ冷却ユニット設定値19°C。
【０２２２】
結果
ふくらみ率(Table 1(表1))
円状率(Table 1(表1))
DVS(Table 2および3(表2および3))
ACI(Table 2(表2))
表面積(Table 4(表4))
粒子サイズ(Table 1(表1))
【０２２３】
(実施例1.4)
低湿度でジェット製粉およびMCB処理加工したコハク酸スマトリプタン
ブレンドCSS080828RPAのジェット製粉を、AS 50スパイラルジェットミル(Hosokawa)、コハク酸スマトリプタン(Natco)、供給速度(第1の通過)3g/分、供給速度(第2の通過)3g/分、圧縮空気供給、ベンチュリ5バール、粉砕3バールを用いて行った。バッチサイズ80g。
【０２２４】
MCB処理加工を、ブレンドCSS080829RPAに対して、Hosokawaミニキット、ローター間隙1mm、バッチサイズ20g、管を通して圧縮空気によって供給される低湿度、ソレノイドおよびポンプ(2l/分)、温湿度計によって測定された湿度=LT 10%RHを用いて、行った。粉末加工処理:5分@速度5%(粉末添加)、5分@速度20%、10分間速度80%(10%刻みの増大)まで工程アップ。19°Cで水道水冷却。
【０２２５】
DVSおよびACI分析を、実施例1.1にしたがって行った。
【０２２６】
粒子サイズは、Malvern Mastersizer 200を用いて乾燥セルの分散で評価した。
【０２２７】
結果
DVS(Table 2(表2))を参照されたい
ACI(Table 2(表2))を参照されたい
表面積4.28m2/g
粒子サイズd0.1μm=0.761、d0.5μm=1.787、d0.9μm = 3.692
【０２２８】
【表１Ａ】
0005883798.tif 000002
【０２２９】
【表１Ｂ】
0005883798.tif 000003
【０２３０】
【表１Ｃ】
0005883798.tif 000004
【０２３１】
【表２Ａ】
0005883798.tif 000005
【０２３２】
【表２Ｂ】
0005883798.tif 000006
【０２３３】
【表３】
0005883798.tif 000007
【０２３４】
【表４】
0005883798.tif 000008
【０２３５】
結論-(実施例1〜4)
DVS分析は、ジェット製粉技術の結果として、表面の無秩序な(非結晶の)構造の形成を指摘している。高湿度(82%RH)および乾燥(10%RH)両方の条件下において、圧縮およびせん断を伴うプロセスによって処理加工した場合、同じ出発材料の非晶質含量は、ジェット製粉よりも処理加工後に非結晶生成物の少ない生成物がもたらされる。この生成物は、とりわけ、ジェット製粉した生成物よりも、より高いレベルの送達される用量および微粒子分画を実証した。圧縮力およびせん断力によって生成される本発明の生成物は、処理後、同じジェット製粉した生成物よりも大きな円状率およびふくらみ率を有する。圧縮力およびせん断力によって生成される本発明の生成物は、例えば、送達される用量によって評価して、ジェット製粉した生成物のプロファイルが高度に変動性である期間において、T=0カ月からT=1カ月まで、変動性の低いプロファイルを有する。このように、本発明のプロセスは、ジェット製粉した生成物と比べて増強された特性を有する有効成分を提供する。
【０２３６】
さらに、Table 3(表3)によって示すように、FPFの変動性は(名目上の用量に基づく場合)、ジェット製粉のみを受けている有効成分に比べてメカノフュージョンされる有効成分では少ない。
【図１】
0005883798.tif 000009
【図２】
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【図３】
0005883798.tif 000011
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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