(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005963777.tif 000055
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化２】
0005963777.tif 000056
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化３】
0005963777.tif 000057
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ２およびＲ８は一体となって、エチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ２およびＲ６は一体となって、メチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ１２およびＲ１４は一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である。］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉ）
【化４】
0005963777.tif 000058
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化５】
0005963777.tif 000059
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化６】
0005963777.tif 000060
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である。］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＮである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＣＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、
【化７】
0005963777.tif 000061
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１が、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍが、０、１または２であり、
Ｒ２０が、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１つが水素ではない、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化８】
0005963777.tif 000062
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素またはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択される、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＹがＯである、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＹがＣＨＲ２６またはＣＲ２７Ｒ２８である、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
医薬としての使用のための、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
癌または神経変性障害の処置または予防における使用のための、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
癌または神経変性障害の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１５】
同時または連続投与のための、治療的有効量の請求項１ないし１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬物を含む、組合せ剤。
【請求項１６】
以下の式を有する、８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化９】
0005963777.tif 000063
【請求項１７】
以下の式を有する、８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１０】
0005963777.tif 000064
【請求項１８】
以下の式を有する、８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１１】
0005963777.tif 000065
【請求項１９】
以下の式を有する、８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１２】
0005963777.tif 000066
【請求項２０】
以下の式を有する、５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンである化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１３】
0005963777.tif 000067
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、プリン誘導体およびその薬学的に許容される塩、それらの製造方法、疾患の処置におけるそれらの使用、医薬の製造のための、単独使用または少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせた、および場合により薬学的に許容される担体と組み合わせた使用、疾患の処置のための該医薬の使用、ならびに温血動物、とりわけヒトへ該プリン誘導体を投与することを含む、該疾患の処置法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)・スーパーファミリーは、４種の種々のＰＩ３Ｋ関連脂質またはタンパク質キナーゼを含む。クラスＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、それらの基質特異性が異なる脂質キナーゼであり、一方、クラスＩＶ・ＰＩ３Ｋ（ＰＩＫＫとも称される）は、タンパク質キナーゼである。クラスＩ・ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼは、イノシトール脂質のＤ−３’位へのリン酸基の移動を触媒し、ホスホイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−ジホスフェート（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−トリホスフェート（ＰＩＰ３）を産生する脂質キナーゼ類のファミリーを含み、これが、プレクストリン相同性、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のホスホリン脂質結合ドメインを含むタンパク質を、種々のシグナリング複合体に、しばしば原形質膜でドッキングさせることにより、シグナル伝達カスケードのセカンドメッセンジャーとして作用する((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70: 535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615 (2001))。２種のクラス１・ＰＩ３Ｋの中で、クラス１Ａ・ＰＩ３Ｋは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構成的に関連している触媒的ｐ１１０サブユニット(α、β、δアイソフォーム)から成るヘテロ二量体である。クラス１Ｂサブクラスは、一つのファミリーメンバーであり、ｐ１０１またはｐ８４である２個の調節サブユニットの一つと関連している触媒的ｐ１１０γサブユニットからなるヘテロ二量体を有する(Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67: 481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15: 566 (2005))。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、クラス１Ａ・ＰＩ３Ｋの活性化および局在化をもたらす、活性化受容体および細胞質チロシンキナーゼ類上の特異的配列状況中のホスホチロシン残基と結合するＳｒｃ相同性（ＳＨ２）ドメインを含む。クラス１Ｂ・ＰＩ３Ｋは、ペプチドリガンドおよび非ペプチドリガンドの種々のレパートリーと結合するＧタンパク質共役受容体により直接活性化される(Stephens et al., Cell 89: 105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17: 615−675 (2001))。その結果、クラスＩ・ＰＩ３Ｋの得られたリン脂質産物は、上流受容体と、増殖、生存、走化性、細胞輸送、運動性、代謝、炎症性およびアレルギー性応答、転写および翻訳を含む下流細胞活動を関連させる(Cantley et al., Cell 64: 281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335: 85 (1988); Fantl et al., Cell 69: 413 (1992))。
【０００３】
多くの場合、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３は、ウイルス癌遺伝子ｖ−Ａｋｔのヒトホモログの産物であるＡｋｔを原形質膜に集め、そこで、Ａｋｔは増殖および生存に重要な多くの細胞内シグナル伝達経路の接点として働く(Fantl et al., Cell 69: 413−423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5: 921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2: 489 (2002))。ＰＩ３Ｋの異常制御は、しばしばＡｋｔ活性化を介して生存を高め、ヒト癌における最も多い事象の一つであり、多くのレベルで起こることが示されている。ホスホイノシチド類をイノシトール環の３’位で脱リン酸化し、そうすることによりＰＩ３Ｋ活性に拮抗する腫瘍サプレッサー遺伝子ＰＴＥＮは、種々の腫瘍で機能が消失している。他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＡｋｔのための遺伝子は増幅され、それらの遺伝子産物の増加したタンパク質発現が数種のヒト癌において証明されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御するように働くｐ８５αの変異および転座がヒト癌において報告されている。また、下流シグナル伝達経路を活性化するＰＩＫ３ＣＡにおける体細胞性ミスセンス変異が広範なヒト癌において相当な頻度で報告されている(Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102: 802 (2005); Samuels et al., Science 304: 554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7: 561−573 (2005))。これらの観察は、ホスホイノシトール−３キナーゼおよびこのシグナル伝達経路の上流および下流要素の脱制御が、ヒト癌および増殖性疾患と関連する最も一般的な脱制御の一つであることを示す(Parsons et al., Nature 436: 792 (2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4: 988−1004 (2005))。
【０００４】
ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）は、クラスＩＶ・ＰＩ３Ｋのメンバーである。ｍＴＯＲは、栄養シグナルおよび種々の他の刺激を伝達し、細胞増殖、増殖、生存、自食作用、種々のタイプの分化および代謝を含む広範な細胞機能を制御するシグナル伝達ネットワークを構築する。哺乳動物細胞において、ｍＴＯＲタンパク質は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２と称される２種の異なる物質の複合体として見出される。ｍＴＯＲＣ１複合体（すなわちｒａｐｔｏｒと結合したｍＴＯＲと称される）は、数多く研究されている。栄養および増殖因子のインプットを取り込むのはｍＴＯＲＣ１であり、それは、主に４ＥＢＰ１またはＲＰＳ６のようなタンパク質合成制御因子を介する細胞増殖制御に関与している。ｍＴＯＲＣ１制御は、活性化のためのＰＩ３ＫおよびＡｋｔ活性化に必要であり、このことは、ｍＴＯＲＣ１がＰＩ３Ｋ経路のエフェクターであることを意味する。ｍＴＯＲは、ｍＴＯＲ複合体２（ｍＴＯＲＣ２）に結合するとき、Ｓ４７３（Ａｋｔ１の番号）のリン酸化によるＡｋｔの活性化に関与することが示されている（Sarbassov et al., Science 307:7098 (2005)）。故に、ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔの上流アクティベーターと見なされている。故に、興味深いことに、ｍＴＯＲは、Ａｋｔの上流および下流の両方に重要であると考えられ得る。故に、ｍＴＯＲの触媒的阻害は、上流および下流エフェクターの両方に作用することにより、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路における強力な阻害として作用するユニークな方法を意味し得る。
【０００５】
ｍＴＯＲ阻害と自食作用の関連もまた報告されている（Ravikumar et al., Nat Genet. 36(6):585−95 (2004)）。自食作用は、ニューロン・ホメオスタシスに必須であり、その機能障害は神経変性と関連している。神経における自食作用の喪失は、マウスにおける神経変性疾患の原因となり（Komatsu et al., Nature 441:880−4 (2006); Hara et al., Nature 441:885−9 (2006)）、このことは、自食作用が、神経におけるタンパク質ホメオスタシスの維持に重要な役割を果たすことを示唆する。神経変性疾患は、顕著な特徴の一つとしてミスフォールドしたタンパク質の包含により特徴付けられる。自食作用の誘導は、ミスフォールドしたタンパク質の排除を増強し、故に、神経変性タンパク質病（Proteinopathies）の治療として提案される。
【０００６】
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチントン（Ｈｔｔ）タンパク質をコード化するＩＴ１５遺伝子の変異がＨｔｔのＥｘｏｎ１における伸張ポリグルタミン鎖をもたらす、常染色体優性神経変性障害である。この変異Ｈｔｔタンパク質の細胞内凝集および脳萎縮（特に、皮質および線条体）は、ＨＤの顕著な特徴である。それは、臨床的に、精神障害および体重減少の他に、運動障害および認知機能障害をもたらす。
【０００７】
ｍＴＯＲの阻害は、ＨＤのインビトロおよびインビボモデルにおいて、自食作用を誘導し、変異Ｈｔｔ凝集および変異Ｈｔｔにより仲介される細胞死を低減する（Ravikumar et al., Nat Genet. 6(6):585−95 (2004)）。故に、ｍＴＯＲ阻害は、ＨＤに特有の破壊された細胞過程の薬剤介入および調節の機会を提供する。
【０００８】
上記を鑑み、クラスＩ ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤は、増殖性疾患および他の障害、特に、ＨＤの処置に有用であると見なされている。
【０００９】
本発明は、クラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ阻害活性を有する新規プリン誘導体、それらの製造法、医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の概要】
【００１０】
発明の概要
第一の面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
0005963777.tif 000002
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化２】
0005963777.tif 000003
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化３】
0005963777.tif 000004
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ２およびＲ８は一体となって、エチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ２およびＲ６は一体となって、メチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ１２およびＲ１４は一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１１】
第二の面において、本発明は、式（Ｉ）
【化４】
0005963777.tif 000005
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化５】
0005963777.tif 000006
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化６】
0005963777.tif 000007
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００１２】
定義
本明細書で用いる用語“ハロゲン”または“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００１３】
本明細書で用いる用語“Ｃ１−３アルキル”は、３個までの炭素原子を有する完全飽和の分枝状または非分枝状炭化水素基を意味する。Ｃ１−３アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソ−プロピルが挙げられる。
【００１４】
本明細書で用いる用語“Ｃ１−３アルコキシ”は、Ｃ１−３アルキル−Ｏ−(ここで、Ｃ１−３アルキルは、上記で定義の通りである)を意味する。Ｃ１−３アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよび２−プロポキシが挙げられる。
【００１５】
本明細書で用いる用語“ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル”は、上記で定義のＣ１−３アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−３アルキル基の水素原子の１つが、ＯＨにより置換されている。ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルの代表的な例としては、ヒドロキシル−メチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−ヒドロキシ−プロピルおよび３−ヒドロキシ−プロピルが挙げられるが、これに限定されない。
【００１６】
本明細書で用いる用語“アミノ−Ｃ１−３アルキル”は、上記で定義のＣ１−３アルキル基を意味し、ここで、Ｃ１−３アルキル基の水素原子の１つが、１級アミノ基により置換されている。ヒドロキシ−Ｃ１−３アルキルの代表的な例としては、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、２−アミノ−プロピルおよび３−アミノ−プロピルが挙げられるが、これに限定されない。
【００１７】
発明の詳細な説明
本発明は、クラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの阻害により仲介される疾患、病状および／または障害の処置または予防に有用であり得る、化合物およびその医薬製剤を提供する。
態様１：上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様２：上記の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
態様３：態様１または態様２に記載の化合物（ＸがＮである）、またはその薬学的に許容される塩。
態様４：態様１または態様２に記載の化合物（ＸがＣＨである）、またはその薬学的に許容される塩。
【００１８】
態様５：態様１ないし４のいずれかに記載の化合物（Ｒ１が、
【化７】
0005963777.tif 000008
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１が、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍが、０、１または２であり、
Ｒ２０が、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
である）、またはその薬学的に許容される塩。
【００１９】
態様６：態様５に記載の化合物（Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１つが水素ではない）、またはその薬学的に許容される塩。
態様７：態様１ないし４のいずれかに記載の化合物（Ｒ１が、
【化８】
0005963777.tif 000009
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択される）、またはその薬学的に許容される塩。
【００２０】
態様８：態様１ないし７のいずれかに記載の化合物（ＹがＯである）、またはその薬学的に許容される塩。
態様９：態様１ないし７のいずれかに記載の化合物（ＹがＣＨＲ２６またはＣＲ２７Ｒ２８である）、またはその薬学的に許容される塩。
【００２１】
態様１０：３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
【００２２】
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
【００２３】
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
【００２４】
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
【００２５】
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（３−メチル−モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
から選択される、態様１または態様２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００２６】
態様１１：３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
【００２７】
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
【００２８】
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
【００２９】
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
【００３０】
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
から選択される、態様１または態様２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【００３１】
１個または２個以上の不斉炭素原子が式（Ｉ）の化合物に存在し得るため、対応する式（Ｉ）の化合物は、純粋な光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在し得る。かかる純粋な光学異性体の全ておよびラセミ混合物を含むそれらの混合物の全ては、本発明の一部である。
【００３２】
本明細書で用いる用語“異性体”は、同一分子式を有するが、原子の配列および配置が異なる、種々の化合物を意味する。また、本明細書で用いる用語“光学異性体”または“立体異性体”は、本発明の化合物に存在し得る立体異性体配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に結合し得ることが理解される。用語“キラル”は、それらの鏡像パートナーを重ね合わせることができない特性(property of non−superimposability)を有する分子を意味し、それに対して用語“アキラル”は、それらの鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を意味する。故に、本発明は、化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体対である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、“ラセミ”混合物である。該用語は、ラセミ混合物を示すのに適当なとき、使用される。“ジアステレオ異性体”少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ Ｒ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋エナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知の分解された化合物には、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性−または左旋性)によって、（＋）または（−）を指定することができる。本明細書に記載の任意の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心または軸を含み、絶対立体化学という観点からは、（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび別の立体異性体形態を生じさせる場合がある。
【００３３】
出発物質および方法の選択によっては、化合物は、可能性のある異性体の１つの形態またはその混合物、例えば純粋な光学異性体、または不斉炭素原子の数によってラセミ異性体混合物およびジアステレオ異性体混合物のような異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオ混合物および光学的に純粋な形態を含む、そのような可能性のある異性体全てを含むことを意図する。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて製造され得るか、または常套技術を用いて分解され得る。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換されたシクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス−またはトランス−配置を有し得る。
【００３４】
本発明の中間体および化合物は、異なる互変異性体形態で存在し得ることも可能であり、全てのかかる形態は、本発明の範囲内に包含される。用語“互変異性体”または“互変異性体形態”は、低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピックな互変異性体とも称する）にはプロトンの移動による相互変換、例えば、ケト−エノールおよびイミン−エナミン異性化が含まれる。プロトン互変異性体の特定の例は、プロトンが２個の環窒素間で移動し得るイミダゾール基である。原子価互変異性体には幾つかの結合電子の再編成による相互変換が含まれる。
【００３５】
得られる異性体混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、構成要素の物理化学的相違に基づき、純粋な、または実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離され得る。
【００３６】
最終生成物または中間体の得られるラセミ化合物は、例えは光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離し、その光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによる既知の方法により光学アンチポード（対掌体）へと分割され得る。特に塩基性部分は、それ故、例えば光学活性酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸)によって形成された塩の分別結晶により、本発明の化合物をその光学アンチポードへと分割するために使用され得る。ラセミ生成物はまた、キラル吸着剤を用いて、キラルクロマトグラフィー、例えば高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割され得る。
【００３７】
本明細書で用いる用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。“塩類”は、特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”とは、生物学的有効性を有し、本発明の化合物の特性を有する塩を意味し、典型的に、生物学的に、または他に望ましくない塩ではない。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基、またはそれらと類似する基の存在により、酸および／または塩基性塩を形成し得る。
【００３８】
一態様において、本発明は、本明細書に記載の遊離形の式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様において、本発明は、本明細書に記載の塩形態の式（Ｉ）の化合物に関する。別の態様において、本発明は、本明細書に記載の酸付加塩形態の式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、本明細書に記載の薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物に関する。別のさらなる態様において、本発明は、遊離形の実施例に記載の化合物のいずれか１つに関する。別のさらなる態様において、本発明は、塩形態の実施例に記載の化合物のいずれか１つに関する。別のさらなる態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例に記載の化合物のいずれか１つに関する。別のさらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態の実施例に記載の化合物のいずれか１つに関する。
【００３９】
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成され得て、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。
【００４０】
塩を形成させ得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などを含む。塩を形成させ得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基と共に形成され得る。
【００４１】
塩を形成させ得る無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および、周期表のＩ〜ＸＩＩの列の金属の塩を含む。ある態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適当な塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
【００４２】
塩を形成させ得る有機塩基は、例えば第１級、第２級および第３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【００４３】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基部分または酸部分から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適当な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など）と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論量の適当な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が、実用的な場合に望ましい。さらなる好適な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley−VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
【００４４】
さらに、本発明の化合物（それらの塩を含む）はまた、水和物の形態で得られ得るか、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的に、または計画的に、薬学的に許容される溶媒（水を含む）との溶媒和物を形成し得る。故に、本発明は、溶媒和物形態および非溶媒和物形態の両方を包含することを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）と１種またはそれ以上の溶媒分子との分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、医薬分野で常用されるもの、例えば、水、エタノールなどであり、受容者に無害であることが公知である。用語“水和物”は、溶媒分子が水である場合の複合体を意味する。
【００４５】
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤(co−crystal former)と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式（Ｉ）の化合物から、既知の共結晶形成法によって製造され得る。このような手順は、結晶化条件下で式（Ｉ）の化合物を共結晶形成剤と共に溶液中で、粉砕、加熱、共昇華、共融または接触させ、形成した共結晶を単離することを含む。好適な共結晶形成剤は、国際公開ＷＯ ２００４／０７８１６３に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
【００４６】
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的に、または設計により、多形を形成し得る。
【００４７】
本明細書に記載の式はまた、化合物の標識されていない形態または同位体標識された形態を示すことも意図される。同位体標識された化合物は、１個以上の原子が、選択された原子量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書に記載の式で示される構造を有する。本発明の化合物に挿入され得る同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。本発明は、本明細書に記載の種々の同位体標識された化合物を含み、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射性同位体が存在する化合物、または２Ｈおよび１３Ｃのような非放射性同位体が存在する化合物を含む。かかる同位体標識された化合物は、薬物または基質組織分布アッセイを含む代謝試験(１４Ｃを用いる)、反応動態試験(例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる)、検出または造影法、例えば陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射線コンピュータ断層撮影(ＳＰＥＣＴ)に、または患者の放射活性処置に有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、特にＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に好ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の慣用の方法または実施例に記載された方法と同様の方法によって、以前に用いた同位体標識していない反応材に代えて適当な同位体標識された反応材を用いて製造され得る。
【００４８】
さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に基づくある種の治療利益、例えばインビボ半減期の延長または必要投与量の減少または治療指数の改善をもたらし得る。本明細書中、重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基とみなされることが理解される。重水素のようなより重い同位体の濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本明細書で用いる用語“同位体濃縮係数”は、特定の同位体についての同位体量と天然での存在量の比率を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記載されているとき、かかる化合物は各指定の重水素原子について少なくとも３５００(各指定の重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７．５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２．５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３．３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６．７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)、または少なくとも６６３３．３(９９．５％重水素取り込み)の同位体濃縮係数を有する。
【００４９】
本発明によると、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されていてもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
【００５０】
本発明の化合物は、化学分野で周知の方法と同様の方法を含む合成経路により、特に本明細書の記載に照らして合成され得る。出発物質は、一般的に、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.)のような商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を用いて容易に製造され得る（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1−19, Wiley, New York (1967−1999 ed.)またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer−Verlag, Berlin, 参考文献を含む(Beilstein online databaseにより利用可能)に一般的に記載の方法により製造される）。
【００５１】
説明の目的のために、以下記載の反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な記載については、以下の実施例部分を参照のこと。当業者は、本発明の化合物を合成するために他の合成経路が使用されてもよいことを認識し得る。特定の出発物質および反応材はスキームに記載され、以下に説明されるが、他の出発物質および反応材が、種々の誘導体および／または反応条件を提供するために容易に代用され得る。さらに、以下に記載の方法によって製造された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて、本明細書の記載に照らしてさらに修飾され得る。
【００５２】
さらなる局面において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、
（ａ）式（Ｉ）の化合物において、ＸがＮであるとき、式（ＩＩａ）
【化９】
0005963777.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１０】
0005963777.tif 000011
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物と反応させるか、または
【００５３】
ｂ）式（Ｉ）の化合物において、ＸがＣＨであるとき、式（ＩＩｂ）
【化１１】
0005963777.tif 000012
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、式（Ｉ）に定義の通りであり、ＰＧは保護基である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）
【化１２】
0005963777.tif 000013
［式中、Ｒ１は式（Ｉ）に定義の通りである］
で示される化合物と反応させ、その後、
ｉ）得られた化合物を、要すれば、還元、酸化または他の官能基化を行い、
ｉｉ）存在する保護基を切断し、
ｉｉｉ）そのようにして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を回収し、および／または
ｉｖ）要すれば、光学的に活性な異性体の混合物をそれらの個々の光学的に活性な異性体に分けることを含む方法に関する。
【００５４】
該反応は、常套法に従って行われ得る。例えば、上記の工程（ａ）に記載の反応は、好適な金属触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、好適な塩基、例えばフッ化セシウム、好適な溶媒、例えばアセトニトリル／水の存在下、かつ好適な温度、例えば５０ないし１５０℃で、より好適には９０ないし１３０℃で行われ得る。
【００５５】
上記の工程（ｂ）に記載の反応は、好適な触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）、好適な酸化剤、例えば酢酸銅（ＩＩ）、好適な溶媒、例えば酢酸の存在下、かつ好適な温度、例えば０ないし５０℃で、またはより好適な室温で行われ得る。
【００５６】
他に特記されない限り、本明細書の範囲内で、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない、容易に除去可能な基のみが、“保護基”と称される。かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体およびそれらの除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15／I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.−D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特性は、それらが、例えば、加溶媒分解、還元、光分解または生理的条件下での別の反応（例えば、酵素的切断）により（すなわち、望まれない二次的反応を生じることなく）容易に除去され得ることである。
【００５７】
少なくとも１個の塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の方法により製造され得る。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、該化合物を金属化合物、例えば好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えば水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムで、対応するカルシウム化合物で、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンで、または化学量論量もしくはほんの少し過剰量の好ましく使用される塩形成材で処理することにより形成され得る。本発明の化合物の酸付加塩は、慣習的な方法で、例えば、該化合物を酸または好適なアニオン交換材で処理することにより得られる。酸性および塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩のような塩類を、例えば、弱塩基を用いて等電点まで中和することによって、またはイオン交換体で処理することによって形成され得る。
【００５８】
塩は、当業者に公知の方法に従って遊離化合物に変換され得る。金属塩およびアンモニウム塩は、例えば、好適な酸で処理することにより変換され、酸付加塩は、例えば、好適な塩基性物質で処理することにより変換され得る。
【００５９】
不斉炭素原子を含む化合物に関して、該化合物は、個々の光学的に活性な異性体形またはそれらの混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物として存在する。本発明は、個々の光学的に活性なＲおよびＳ異性体の両方、ならびにその混合物、例えばラセミ混合物またはジアステレオマー混合物を包含する。さらに、本発明は、幾何異性体および位置異性体の全てを包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含むとき、シス形およびトランス形の両方、ならびにその混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００６０】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶のような当業者に周知の方法により、その物理化学的相違に基づき、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適当な光学的に活性な化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物のようなキラル補助基）と反応させてエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋なエナンチオマーに変換すること（例えば、加水分解）により分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得て、それは本発明の一部とみなされる。エナンチオマーはまた、市販のキラルＨＰＬＣカラムの使用により分離され得る。
【００６１】
本発明はさらに、本方法の全ての変形を含み、ここで、本発明の方法の何れかの段階で得られ得る中間産物は出発物質として使用され、残りの工程が行なわれるか、または出発物質が反応条件下でインサイチュウで形成されるか、または反応成分がそれらの塩類もしくは光学的に純粋な物質の形態で使用される。本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般に公知の方法によって互いに変換され得る。
【００６２】
説明を目的として、以下に示す反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体を合成するための可能性のある経路を提供する。個々の反応工程をより詳細に記載するために、以下の実施例部分を参照のこと。当業者は、他の合成経路が本発明の化合物を合成するために使用され得ることを認識し得る。特定の出発物質および反応材が以下のスキームおよび記載に示されるが、他の出発物質および反応材が、種々の誘導体および／または反応条件を供するために容易に代用され得る。さらに、以下に記載の方法により製造される化合物の多くが、当業者に周知の従来の化学を用いて、本明細書の記載に照らしてさらに修飾され得る。
【００６３】
スキーム１. プリン化合物の合成のための一般的方法１
【化１３】
0005963777.tif 000014
【００６４】
一般的に、式Ｉａの化合物は、市販の中間体Ｖから出発して、４工程のスキーム１に従い製造され得る。上記のスキームにおける個々の工程について、工程１は、官能基化されたモルホリノ中間体ＶＩのような求核分子を用いる塩素置換による中間体ＶＩＩの製造を含む。中間体ＩＸは、ジイソプロピルエチルアミンのような適当な塩基の存在下、ジメチルアセトアミドのような溶媒中、加熱しながら中間体ＶＩＩと中間体ＶＩＩＩを反応させることにより製造され得る。工程３は、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、臭素を用いることにより行われ得る、中間体ＩＸから中間体ＩＩａへの臭素化を含む。式Ｉａの標的化合物は、種々の市販のボロン酸または合成されたボロン酸、あるいは市販のパラジウム複合体によって例示されることが多い金属触媒を用いる、式ＩＩＩまたはＩＶのエステルを用いて、中間体ＩＩａをカップリングすることにより製造され得る。
【００６５】
スキーム２．ピロロピリミジン化合物の合成のための一般的方法
【化１４】
0005963777.tif 000015
【００６６】
一般的に、式Ｉｂの化合物は、市販の中間体Ｘから出発して、５工程のスキーム２に従い製造され得る。上記のスキーム２における個々の工程について、工程１は、官能基化されたモルホリノ中間体ＶＩのような求核分子を用いる塩素置換による中間体ＸＩの製造を含む。中間体ＸＩＩは、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルアセトアミドのような溶媒中、加熱しながら中間体ＸＩと中間体ＶＩＩＩを反応させることにより製造され得る。工程３は、水素化ナトリウムのような塩基およびテトラヒドロフランのような溶媒の存在下、ベンジルクロライドまたはＳＥＭ−クロライドのような適当な保護期を用いることにより行われる中間体ＸＩＩから中間体ＩＩｂへの保護を含む。工程４は、酢酸のような適当な溶媒、酢酸銅および市販のパラジウム触媒のような酸化剤の存在下、中間体ＩＩｂを適当なボロン酸とカップリングさせることを含む。構造Ｉｂで例示される標的化合物への最後の工程は、酸塩基またはパラジウムのような適当な触媒を用いる保護基の除去を含む。
【００６７】
スキーム３．ボロン酸エステルの合成のための一般的方法
【化１５】
0005963777.tif 000016
式ＩＶのボロン酸エステル（式中、Ｒ１は式（Ｉ）に記載の通りである）は、スキーム３に従い製造され得る。この工程は、市販のパラジウム触媒の存在下、ジオキサンのような溶媒中、８０℃ないし１２０℃の範囲の温度で、式ＸＩＩＩの置換アリールブロマイドまたはヘテロアリールブロマイドをビス（ピナコレート）ジボロンと反応させることを含む。
【００６８】
以下、“本発明の薬物”と称される、遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、インビトロで試験したとき、有益な薬理学的特性を示し、故に、治療における医薬として有用であり得るか、または化合物研究の例えばツール化合物としての使用に有用であり得る。
【００６９】
本発明の薬物は、クラスＩ ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの阻害剤である。クラスＩ ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲに対する本発明の化合物の阻害特性は、以下に記載の試験において評価され得る。
【００７０】
生物学的アッセイ
試験１：ＰＩ３キナーゼアッセイ
ＰＩ３ＫキナーゼＧｌｏアッセイ：５０ｎＬの化合物希釈物を、黒色３８４ウェル低体積Non Binding Styrene(ＮＢＳ)プレート(Costar Cat. No. NBS＃3676)に分配した。メタノール中の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されたＬ−ａ−ホスファチジルイノシトール(ＰＩ)をガラス製試験管に移し、窒素ビーム下に乾燥させた。次いで、それを３％オクチルグルコシド（ＯＧ）にボルテックス処理により再懸濁させ、４℃で貯蔵した。KinaseGlo Luminescent キナーゼアッセイ(Promega, Madison/WI, USA)は、キナーゼ反応後に溶液に残るＡＴＰ量を定量することにより、キナーゼ活性を測定する均一ＨＴＳ法である。
【００７１】
５μＬのＰＩ／ＯＧとＰＩ３Ｋサブタイプの混合物を添加した（表１）。キナーゼ反応を、最終体積１０μＬ中に１０ｍＭ ＴＲＩＳ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、３ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１μＭ ＡＴＰを含む５μlのＡＴＰミックスの添加により開始させ、室温で反応させた。１０μlのKinase Gloで反応を停止させ、プレートを１０分後、Synergy 2リーダーで、ウェルあたり０．１秒の積分時間を使用して読み出した。２．５μMのパン−クラス１ ＰＩ３キナーゼ阻害剤(標準)をアッセイプレートに添加して、キナーゼ反応の１００％阻害とし、０％阻害を溶媒ビークル(９０％ＤＭＳＯの水溶液)で得た。標準を参照化合物として使用し、全アッセイプレートに１６希釈点のデュプリケートの形態で包含させた。
【００７２】
ＰＩ３Ｋのクローニング
ＰＩ３Ｋα構築物は、ｐ８５α ｉＳＨ２ドメインおよび各ｐ１１０アイソフォームの融合物である。ｐ８５αフラグメントおよびｐ１１０アイソフォーム遺伝子を、以下に記載する胎盤、精巣および脳由来の市販ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲにより作製した一本鎖ｃＤＮＡからＰＣＲにより得た。
【００７３】
ＰＩ３Ｋα構築物およびタンパク質
ＢＶ１０７５：バキュロウイルスＢＶ１０７５のための構築を、ｐ８５フラグメントおよびベクターpBlueBac4.5にクローン化したｐ１１０αフラグメントから成る３者ライゲーション（three−part ligation）により作製した。ｐ８５フラグメントはＮｈｅ／Ｓｐｅで消化したプラスミドｐ１６６１−２であった。このクローン由来のｐ１１０αフラグメントを配列決定により確認し、ＬＲ４１０においてＳｐｅＩ／ＨｉｎｄＩＩＩフラグメントとして使用した。バキュロウイルス発現ベクターＬＲ４１０の作製のために、インサートをGateway適合pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターに移すためのゲイトウェイＬＲ反応を使用した。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅ／ＨｉｎｄＩＩＩで消化させた。これにより構築物ＰＥＤ １５３．８が得られた。ｐ８５構成要素(ｉＳＨ２)を、鋳型としてＯＲＦ３１８および順方向プライマーＫＡＣ１０２８（５’−ｇｃｔａｇｃａｔｇｃｇａｇａａｔａｔｇａｔａｇａｔ−ｔａｔａｔｇａａｇ−ａａｔａｔａｃｃ）(配列番号１)および２種の逆方向プライマーＫＡＣ１０２９（５’−ｇｃｃｔｃｃａｃｃａｃ−ｃｔｃｃｇｃｃｔｇ−ｇｔｔｔａａｔｇｃｔｇｔｔｃａｔａｃｇｔｔｔｇｔｃ）(配列番号２)およびＫＡＣ１０３９（５’−ｔａｃｔａｇｔｃ−ｃｇｃｃｔｃｃａｃ−ｃａｃｃｔｃｃｇｃｃｔｃｃａｃｃａｃｃｔｃｃｇｃｃ）(配列番号３)を使用するＰＣＲにより作製した。２種の逆方向プライマーは重複し、１２ｘＧｌｙリンカーおよびｐ１１０α遺伝子のＮ末端配列をＳｐｅＩ部位に取り込む。ＰＣＲフラグメントをpCR2.1 TOPO(Invitrogen)にクローニングした。得られたクローンのうち、ｐ１６６１−２が配列決定により正しいと決定された。このプラスミドをＮｈｅおよびＳｐｅＩで消化し、得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製した。
【００７４】
ｐ１１０αクローニングフラグメントを、クローンＬＲ４１０(上記参照)のＳｐｅＩおよびＨｉｎｄＩＩＩでの酵素消化により作製した。ＳｐｅＩ部位はｐ１１０α遺伝子のコーディング部位に存在する。得られたフラグメントをサブクローニングのためにゲル単離および精製した。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)をＮｈｅおよびＨｉｎｄＩＩＩでの酵素消化により作製した。切断ベクターをQiagenカラムから精製し、その後ウシ腸アルカリホスファターゼ(ＣＩＰ)(BioLabs)で脱リン酸化した。ＣＩＰ反応の完了後、切断ベクターを再びカラム精製して、最終ベクターを作製した。Roche Rapidリガーゼをメーカー仕様で用いて３者ライゲーションを行った。最終プラスミドを配列決定により確認した。
【００７５】
ＢＶ１０７５（配列番号：４）のタンパク質配列：
【表１】
0005963777.tif 000017
【００７６】
ＰＩ３Ｋα構築物の精製
ＰＩ３Ｋαを２回のクロマトグラフィー工程により精製した：Ｎｉセファロース樹脂(GE Healthcare)上の固定化金属親和性クロマトグラフィー(ＩＭＡＣ)およびSuperdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を使用するゲル濾過。全緩衝液を４℃に冷却し、溶解を氷上で冷やしながら行った。カラム分画を室温で行った。
【００７７】
典型的に１０ＬのＴｎ５細胞培養からの凍結細胞を、“溶解緩衝液”(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、５ｍＭ イミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０．１ｕｇ／ｍＬ オカダ酸(ＯＡＡ)、５ｍＭ ＢＭＥ、１ｘEDTA無添加コンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテル(２０錠／１Ｌ緩衝液、Roche Applied Sciences)、ベンゾナーゼ(２５Ｕ／ｍＬ緩衝液、EMD Biosciences))に、１：６ｖ／ｖペレット対溶解緩衝液比で再懸濁させ、密接に適合した杵を使用する２０回のダウンシングにより機械的に溶解させた。溶解物を４５,０００ｇで３０分間遠心分離し、上清を予め平衡化したＩＭＡＣカラムに充填した(３ｍＬ樹脂／１００ｍＬ溶解物)。カラムを３−５カラム体積の溶解緩衝液で洗浄し、続いて３−５カラム体積で、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５％グリセロール、４５ｍＭ イミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０．１μｇ／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×Completeプロテアーゼ阻害剤カクテル−ＥＤＴＡ不含有で２回目の洗浄をした。タンパク質を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、０．５Ｍ ＮａＣｌ、５％グリセロール、２５０ｍＭ イミダゾール、１ｍＭ ＮａＦ、０.１μg／ｍＬ ＯＡＡ、５ｍＭ ＢＭＥ、１×EDTA無添加コンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテルで溶出した。適切な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、それに従いプールした。タンパク質をさらに２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７.５、０.５Ｍ  ＮａＣｌ、５％グリセロール、１ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ、１×EDTA無添加コンプリートプロテアーゼ阻害剤カクテルで平衡化したSuperdex 200 26/60カラムでのゲル濾過により精製した。適切な画分をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、それに従いプールした。当量の透析緩衝液(２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、５０％グリセロール、５ｍＭ ＮａＦ、５ｍＭ ＤＴＴ)をプールに添加し、２回変えて透析緩衝液に対して透析した(一晩１回交換)。タンパク質を−２０℃で貯蔵した。
【００７８】
試験２：ｍＴＯＲ生化学アッセイ
ｍＴＯＲ相互作用化合物のＩＣ５０値を、ＦＲＡＰ１／ｍＴＯＲ ＴＲ−ＦＲＥＴトレーサーアッセイ（Invitrogen by Life Technologies）を用いて評価した。ＦＲＡＰ１／ｍＴＯＲ（ＰＶ４７５３）およびＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−Ａｎｔｉ−ＧＳＴ 抗体（ＰＶ５５９４）（全容量１４μＬ）をＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ−３８４プラス（Perkin−Elmer）３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した。化合物をＤＭＳＯで連続希釈し（１２点、４ｘ希釈係数）、次いで、１μＬの希釈した化合物を各ウェルに添加し、Ｂｉｏｍｅｋ  ＦＸ（Beckman Coulter）を用いてピペッティングすることにより混合した。５μＬのｍＴＯＲキナーゼ トレーサー３１４（ＰＶ６０８７）を各ウェルに添加し、混合し、プレートを室温にて１時間インキュベートした。成分の終濃度は、６ｎＭ ＦＲＡＰ１／３ｎＭ ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ Ｅｕ−Ａｎｔｉ−ＧＳＴ 抗体／５０ｎＭ ｍＴＯＲ キナーゼトレーサー３１４／非標識化合物、４．８＊１０−６−２０μＭである。最終アッセイ緩衝液組成は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７である。プレートを、プレートリーダー（Perkin Elmer, EnVision）中、励起３４０ｎｍおよび２種の波長の発光１ ６６５ｎｍおよび発光２ ６１５ｎｍを用いて測定した。各ウェルのＴＲ−ＦＲＥＴ比（発光１ ６６５／発光２ ６１５）を、GraphPad Prismソフトウェアを用いて化合物濃度に対してプロットし、ＩＣ５０値を、異常値を除外して非線形回帰を用いて決定した。
【００７９】
試験３：ＴＳＣアッセイ
以下は、構成的に活性なｍＴＯＲの阻害のための化合物を試験するための、ＴＳＣ１−／−マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）を利用するハイコンテストイメージングアッセイの記述である。該アッセイは、市販の抗体を用いるホスホ−Ｓ６（２４０／２４４）の染色および蛍光標識した二次抗体での検出に基づく。このアッセイにより、ｍＴＯＲを阻害する化合物についてのＩＣ５０値が得られる。ｐＳ６ ２４０／２４４レベルの変化を視覚化し、測定するための、イメージングプロトコールおよび画像認識アルゴリズムを本明細書に記載する。
【００８０】
ハイコンテントイメージングおよび分析を用いるｐＳ６染色の定量
１．  ０日目：細胞のプレーティング。サブコンフルエントのＴＳＣ１−／−ＭＥＦを、トリプシン処理により採取し、増殖培地に再懸濁し、計数した。１６６,６６６細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調整し、３０μＬを、マルチチャンネル電動ピペットを用いて３８４ウェルプレートの複数のウェルに添加した。その結果、５０００細胞／ウェルがプレーティングされた。プレートを短時間スピンダウンし、３７℃および５％ＣＯ２でプレーティングした。
【００８１】
２．  １日目：細胞プレートを、３８４ウェルプレートウォッシャーを用いてＰＢＳ不含有溶液（グルコース、重炭酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳおよびフェノールレッドを含む）中で洗浄した。洗浄プロトコールは３０μＬ／ウェルまで吸引し、その後、６０μＬ／ウェルのＰＢＳ不含有溶液を加える。吸引および添加工程を８回繰り返し、３０μＬ／ウェルの終容量を残す。細胞プレートを３７℃および５％ ＣＯ２で２時間置く。
化合物処理。化合物用量反応をＤＭＳＯ中で調整する。その後、用量反応物を媒体で１：５０に希釈する。希釈された化合物１０μｌを３０ｕｌの細胞に添加し、最終的に１：２００希釈の元の化合物および最終０．５％のＤＭＳＯが得られる。化合物処理をトリプリケートで行う。プレートを３７℃および５％ ＣＯ２で２時間置く。その後、細胞を、１０μＬ／ウェルの５ｘ濃縮 Mirsky’s fixativeを添加して固定する。これにより１ウェルあたり全量５０μＬおよび１ｘMirsky’s fixativeの濃度となる。細胞プレートを短時間スピンダウンし、室温で１時間インキュベートする。その後、細胞を、吸引により３０μＬ／ウェルまで容量を下げ、次いで６０μＬ／ウェル  １ｘＴＢＳを添加するプロトコールを用いて、３８４ウェルプレートウォッシャーを用いて洗浄する。吸引および添加工程を８回繰り返し、次いで、さらなる吸引工程を行い、１０μＬ／ウェルの最終容量を残す。その後、ブロック緩衝液（１ｘＴＢＳ＋０．１％トライトンＸ−１００＋０．１％ＢＳＡ）を２５μＬ／ウェルで添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートする。その後、細胞プレートを吸引により１０μＬ／ウェルまで容量を下げる。一次抗体（ホスホ−Ｓ６  リボソームタンパク質（Ｓｅｒ２４０／２４４）（６１Ｈ９）ウサギ ｍＡｂ 細胞シグナリング  ＃４８３８）を、ブロック緩衝液で１：１５０に希釈し、次いで、１０μＬ／ウェルを細胞プレートに添加する。プレートを４℃で一晩インキュベートする。
【００８２】
３．  ２日目：細胞プレートを、上記に詳述した１ｘＴＢＳ法を用いて洗浄し、次いで二次抗体溶液を１０μＬ／ウェル（二次抗体溶液：ブロック緩衝液＋Hoechst １０ｕｇ／ｍｌ＋ヤギ抗ウサギ Ｃｙ５ 二次抗体（希釈  １：１５０））（ヤギ抗ウサギ ＩｇＧ Ｃｙ５： Chemicon International ＃AP187 / Hoechst 33342： Invitrogen ＃H3570）で添加する。プレートを室温で１時間インキュベートし、次いで、上記に詳述したプロトコールを用いて、最後の吸引工程はせず、１ｘＴＢＳで洗浄して、終容量９０μＬ  ＴＢＳ／ウェルとする。
イメージング。プレートの底を７０％エタノールで拭き、次いでInCell 1000 自動化落射蛍光顕微鏡を用いて画像化する。倍率１０ｘを用い、１領域（フィールド）を１ウェルあたり画像化し、これは典型的に１ウェルあたり、およそ計４００個の細胞を捕らえる。Hoechst33342イメージは、３６０ｎｍの励起（Ｄ３６０＿４０ｘ  フィルター）、４６０ｎＭの放射（ＨＱ４６０＿４０Ｍ  フィルター）および２００ミリ秒の暴露時間を用いて得られる。Ｃｙ５イメージは、６２０ｎｍの励起（Ｃｈｒｏｍａ  ６２０＿６０Ｘ  フィルター）、７００ｎＭの放射（Ｃｈｒｏｍａ  ＨＱ７００＿７５Ｍ  フィルター）および２００ミリ秒の暴露時間を用いて得られる。ダブルバンドパスミラーを全ての画像に用いる。
【００８３】
４．  画像分析：ＩｎＣｅｌｌ分析ソフトウェアを、デュアル オブジェクト アルゴリズムを用いて、画像を分析するために用いる。初めに、核をトップハット区画および１０μｍ２の最小核エリアを用いてＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２ 画像中で検出する。次に、細胞を核の円周囲０．７μｍを用いて定義する。該周囲内部のＣｙ５蛍光強度を測定し（細胞強度）、結果を“１細胞あたりの平均”に基づき報告する。
５．  ＩＣ５０計算：ＩＣ５０値を、細胞強度値をｙ軸上に、用量応答値をｘ軸上にプロットして計算する。ＩＣ５０値は、ｍＴＯＲに対する化合物の有効性を表す。
【００８４】
試験４：自食作用アッセイ
自食作用は、アミノ酸および脂肪酸が再利用されるのを可能にする、リソソーム区画における大量の細胞質ゾルを分解する異化経路である。自食作用の重要な調節因子の１つは、保存されたセリン／スレオニンキナーゼであるラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）であり、それは、栄養、増殖因子およびエネルギーを利用可能なとき、自食プロセスの開始を阻止する。ｍＴＯＲ阻害剤による自食作用誘導を定量するために、本発明者らは、レトロウイルスから哺乳動物細胞への送達、安定な発現、蛍光顕微鏡による分析に適する、ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３レポーターを用いる。
【００８５】
ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３レポーター
ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３コンストラクトのアミノ酸配列を以下に示す（配列番号：５）。ｍＣｈｅｒｒｙ配列に下線を付し、ＧＦＰ配列を太字とし、ＬＣ３Ａ配列を囲む。
【表２】
0005963777.tif 000018
視覚化し、自食経路の変化を測定するための、イメージングプロトコールおよび画像認識アルゴリズムを以下に記載する。
【００８６】
ハイコンテストイメージングおよび分析を用いる自食作用の定量化
１．  ０日目：細胞播種。サブコンフルエントなＨ４ ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３細胞をトリプシン処理により集め、増殖培地中に再懸濁し、計数する（Ｈ４細胞：ヒト神経膠腫細胞株（ＡＴＣＣ））。６６，０００細胞／ｍＬの細胞懸濁液を調整し、マルチチャンネル電動ピペットを用いて３８４ウェルプレートのウェルに３０μＬを添加する。これにより、２０００細胞／ウェルが播種される。該細胞プレートを短時間スピンダウンし、３７℃および５％ＣＯ２に置く。
【００８７】
２．  １日目：化合物処理。化合物用量反応をＤＭＳＯ中で調整する。次いで、用量反応を媒体で１：５０に希釈する。１０ｕｌの希釈した化合物を３０ｕｌの細胞に添加し、最終的に元の化合物の１：２００希釈物、かつ０．５％ ＤＭＳＯを得る。化合物処理をトリプリケートで行う。３８４ウェルプレートを３７℃および５％ＣＯ２に置く。化合物処理を１６−１８時間行う（以下の特記１を参照のこと）。
【００８８】
３．  ２日目：細胞固定。２５μｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２を添加した５ｘ濃縮 Mirsky’s fixativeを１０μＬ／ウェル添加することにより細胞を固定する。これにより、１ウェルあたり全量５０μＬ、１ｘMirsky’s fixativeの濃度および５μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２となる。３８４ウェルプレートを短時間スピンダウンし、室温で１時間インキュベートする。その後、細胞を、吸引により１０μＬ／ウェルまで容量を下げ、次いで１００μＬ／ウェル  １ｘＴＢＳを添加するプロトコールを用いて、３８４ウェルプレートウォッシャーを用いて洗浄する。吸引および添加工程を４回繰り返し、１００μＬ／ウェルの最終容量を残す。プレートをアドヒシブＰＣＲホイルを用いて密封する。
【００８９】
４．  イメージング。プレートの底を７０％エタノールで拭き、次いでInCell 1000 自動化落射蛍光顕微鏡を用いて画像化する。倍率２０ｘを用い、４つの異なる領域（フィールド）を１ウェルあたり画像化し、これは典型的に１ウェルあたり、およそ計４００個の細胞を捕らえる。Hoechst33342イメージは、３６０ｎｍの励起（Ｄ３６０＿４０ｘ  フィルター）、４６０ｎＭの放射（ＨＱ４６０＿４０Ｍ  フィルター）および１５０ミリ秒の暴露時間を用いて得られる。ＧＦＰイメージは、４７５ｎｍの励起（Ｓ４７５＿２０ｘ  フィルター）、５３５ｎＭの放射（ＨＱ５３５＿５０Ｍ  フィルター）および１秒の暴露時間を用いて得られる。ｍＣｈｅｒｒｙ画像は、５３５ｎｍの励起（Ｑ５３５＿５０ｘ  ｆｉｌｔｅｒ）、６２０ｎＭの放射（ＨＱ６２０＿６０Ｍ  フィルター）および１秒の暴露時間を用いて得られる。４重のバンドパスミラーを全ての画像に用いる。
【００９０】
５．  画像分析。ＩｎＣｅｌｌ分析ソフトウェアを、マルチターゲット分析アルゴリズムを用いて、画像を分析するために用いる。初めに、核をトップハット区画および５０μｍ２の最小核エリアを用いてＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２ 画像中で検出する。次に、斑点（オルガネラ）をマルチ−トップハットセグメンテーションを用いて細胞内部のｍＣｈｅｒｒｙ画像中で同定する。第３に、ｍＣｈｅｒｒｙ斑点の遮蔽を、ＧＦＰ画像上に移す。
第４に、ｍＣｈｅｒｒｙ斑点遮蔽部の内部のＧＦＰ蛍光強度を測定する（参照強度）。
【００９１】
６．  “オルガネラ”パラメーターは、ｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３レポーターのｍＣｈｅｒｒｙ−陽性斑点を反映し、“ＬＣ３斑点／細胞”を計数するために使用される。この目的のために、１細胞あたりのオルガネラの数が計算され、所定のウェルにおける全ての細胞について平均化した(細胞当たりの平均)。ｍＣｈｅｒｒｙ−陽性 ＬＣ３  斑点数（ｙ軸）を、化合物用量応答値（ｘ軸）に対してプロットし、ＥＣ５０値を各化合物について計算する。ＥＣ５０値は、自食作用活性化（例えば、ｍＣｈｅｒｒｙ−陽性 ＬＣ３  斑点数の増加）の点から化合物の有効性をを表す。
【００９２】
特記
１．  自食作用の調節およびｍＣｈｅｒｒｙ−ＧＦＰ−ＬＣ３の再分配は、化合物処理の３−４時間後には既に観察できる。しかしながら、よりロバストな効果が１６−１８時間の処理で観察される。
【００９３】
実施例の化合物は、上記のアッセイで試験したとき、以下の表１に示される値を示した。
【表３】
0005963777.tif 000019
【００９４】
本明細書で用いる用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に公知であり得る、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味料、香味剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む(例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289−1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される
【００９５】
用語“治療的有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせ得る量、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、病状を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防するなどの量の本発明の化合物を意味する。一つの非限定的な態様において、用語“治療的有効量”は、対象に投与されたとき、（１）（ｉ）クラスＩ・ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲが介在する、または（ｉｉ）クラスＩ・ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲ活性に関連する、または（ｉｉｉ）クラスＩ・ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの(正常なまたは異常な)活性によって特徴付けられる、病状、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防する、および／または寛解させる；または（２）クラスＩ・ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。別の非限定的な態様において、用語“治療的有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質または培地に投与したとき、クラスＩ・ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲの活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を意味する。上記のクラスＩ ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲについての態様で記載された用語“治療的有効量”の意味はまた、他の何れかの関連するタンパク質／ペプチド／酵素、例えばクラスＩＩまたはＩＩＩ・ＰＩ３Ｋについて同じ意味で適用する。
【００９６】
本明細書で用いる用語“対象”は、動物を意味する。典型的には、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを意味する。ある態様において、対象は、霊長類である。さらに他の態様において、対象はヒトである。
【００９７】
本明細書で用いる用語“阻害”は、所定の病状、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の顕著な減少を意味する。
【００９８】
本明細書で用いる、何らかの疾患または障害についての用語“処置”は、一つの態様において、疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる)ことを意味する。他の態様において、“処置”は、患者に認識されないものを含む身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることを意味する。さらに他の態様において、“処置”は、疾患または障害を、身体的に(例えば認識可能な症候の安定化)、生理学的に(例えば身体パラメーターの安定化)またはその両方を調節することを意味する。
【００９９】
本明細書で用いる、何れかの特定の疾患または障害についての用語“予防”は、疾患または障害の何らかの症状が現れる前に、対象に本発明の化合物を投与することを意味する。
【０１００】
本明細書で用いるとき、対象が、処置により、生物学的に、医学的にまたはクォリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、処置を“必要とする”。
【０１０１】
本明細書で用いる用語“ａ”、“ａｎ”、“ｔｈｅ”および同様の用語は、本明細書の記載（特に特許請求の範囲の記載）で用いられるとき、他に特記しない限り、または、本明細書の記載に明らかに矛盾しない限り、単数および複数の双方を含むと解釈されるべきである。何れかの、および全ての例または例示的表現（例えば、“のような”）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に記載しない限り、本発明の範囲を限定することを意図しない。
【０１０２】
用語“本発明の化合物”（他に特に記載されない限り）は、式（Ｉ）の化合物、実施例に記載の化合物、かかる化合物の薬学的に許容される塩、および／またはかかる化合物の水和物もしくは溶媒和物、ならびに、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含む）、互変異性体および同位体標識された化合物（重水素化化合物を含む）を意味する。
【０１０３】
本発明の化合物は、クラスＩ ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ酵素の阻害により調節される疾患、病状および障害の処置に有用である；従って、本発明の化合物（そこで使用される組成物および製造方法を含む）は、本明細書に記載の治療適用のための医薬の製造において使用され得る。故に、本発明の別の態様は、治療的有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物である。本発明の別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤もしくは担体を含む医薬組成物が提供される。
【０１０４】
典型的な製剤は、本発明の化合物および担体、希釈剤または賦形剤を混合することにより製造される。好適な担体、希釈剤および賦形剤は、当業者に周知であり、炭水化物、ワックス、水溶性および／または膨潤性ポリマー、親水性または疎水性物質、ゼラチン、オイル、溶媒、水などのような物質が挙げられる。使用される特定の担体、希釈剤または賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段および目的によって変わり得る。溶媒は、一般的に、哺乳動物への投与に安全である（ＧＲＡＳ）として当業者に認識される溶媒に基づいて選択される。一般的に、安全な溶媒は、水のような非毒性水性溶媒および水に可溶性または混和性の他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒としては、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）など、およびそれらの混合物が挙げられる。製剤はまた、１種またはそれ以上の緩衝液、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、抗酸化剤、不透過剤(opaquing agents)、流動促進剤、処理助剤、着色剤、甘味剤、香料、風味剤および、薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）の洗練された体裁を提供するか、または医薬品（すなわち、医薬）の製造の助けとなる他の既知の添加剤も含んでよい。
【０１０５】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して製造され得る。例えば、バルク薬物（すなわち、本発明の化合物または該化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の既知の複合体形成物質との複合体））を、添加剤の１種または複数の存在下で好適な溶媒に溶解させる。本発明の化合物は、典型的に、容易に制御可能な薬物投与量を提供し、患者に洗練されかつ取り扱いやすい製品を供するために、医薬品剤形に製剤される。
【０１０６】
本発明の医薬組成物（または製剤）は、薬剤を投与するのに使用される方法に応じて種々の方法で包装され得る。一般的に、販売品は、その中に適当な形態の医薬製剤が配置された容器を包含する。好適な容器は当業者に周知であり、瓶（プラスチック製およびガラス製）、サシェ剤、アンプル、プラスチック製袋、金属製シリンダなどのような材料が挙げられる。容器はまた、パッケージ内容に無分別にアクセスることを防止するために、不正開封集合体も含み得る。加えて、容器は、その上に容器の内容物を記載するラベルが付されている。該ラベルはまた、適当な警告を含み得る。
【０１０７】
一態様において、本発明は、ＰＩ３Ｋおよび／またはｍＴＯＲにより仲介される腫瘍および／または癌性細胞増殖のような細胞性増殖性疾患の処置に関する。疾患は、ＰＩ３Ｋα、Ｒｈｅｂの過剰発現もしくは増幅、ＰＩＫ３ＣＡの体細胞突然変異もしくは生殖細胞変異、またはＰＴＥＮ、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２の体細胞突然変異、またはｐ８５−ｐ１１０複合体を上方制御するように働くｐ８５αの変異および転座を示すものを含み得る。特に、本化合物は、例えば、肉腫；肺；気管支；前立腺；乳房(孤発性乳癌およびカウデン病罹患者を含む)；膵臓；消化器癌；結腸；直腸；結腸癌腫；結腸直腸腺腫；甲状腺；肝臓；肝内胆管；肝細胞；副腎；胃；胃の；神経膠腫；神経膠芽腫；子宮内膜；黒色腫；腎臓；腎盂；膀胱；子宮体；子宮頸；膣；卵巣；多発性骨髄腫；食道；白血病；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳；脳の癌腫；口腔および咽頭；喉頭；小腸；非ホジキンリンパ腫；黒色腫；絨毛結腸腺腫；新生物；上皮特性の新生物；リンパ腫；乳癌腫；基底細胞癌腫；扁平上皮細胞癌腫；光線性角化症；固形腫瘍を含む腫瘍疾患；頭頚部の腫瘍；真性多血症；本態性血小板血症；骨髄異型を伴う骨髄線維症；およびワルデンシュトレーム疾患（身体の部位、臓器等のみを掲げている場合、そこに発生する上皮癌、腺癌、肉腫その他の腫瘍を含む）を含む、ヒトまたは動物(例えばマウス)癌の処置に有用であり得る。
【０１０８】
他の態様において、(例えばＰＩ３Ｋにより仲介される)病状または障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、喘息、ＣＯＰＤ、ＡＲＤＳ、レフレル症候群、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)感染(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫、薬剤応答により誘発される気道に影響する好酸球関連障害、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、自己免疫性血液学的障害(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン−ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓溶解疾患、急性動脈性虚血、末梢血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流傷害、網膜症、例えば糖尿病性網膜症または高圧酸素誘発網膜症、および眼内圧上昇または眼性水性体液の分泌の増加により特徴付けられる状態、例えば緑内障からなる群から選択される。
【０１０９】
ｍＴＯＲキナーゼ活性の調節異常への確立しているか、または潜在的な分子連鎖を伴うさらなる症候群は、例えば、“K. Inoki et al. ; Disregulation of the TSC−mTOR pathway in human disease, Nature Genetics, vol 37, 19−24”；“D. M. Sabatini; mTOR and cancer: insights into a complex relationship, Nature Reviews, vol. 6, 729−734”；および“B. T. Hennessy et al. ; Exploiting the PI3K／Akt pathway for cancer drug discovery, Nature Reviews, vol. 4, 988−1004”に記載されており、以下の通りである。
・例えば、心臓、肺、心−肺同時、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植の移植受容者の処置、臓器または組織移植拒絶；例えば骨髄移植後の移植片対宿主疾患
・再狭窄
・結節硬化症
・リンパ脈管筋腫症
・網膜色素変性症および他の網膜変性障害
・脳脊髄炎、インスリン依存性真性糖尿病、狼瘡、皮膚筋炎、関節炎およびリウマチ性疾患を含む、自己免疫疾患
・ステロイド耐性急性リンパ芽球性白血病
・強皮症、肺線維症、腎臓線維症、嚢胞性線維症を含む、線維症
・肺高血圧
・免疫調節疾患剤
・多発性硬化症
・ＶＨＬ症候群
【０１１０】
・カーニー複合疾患
・家族性腺腫性ポリポージス
・若年性ポリポージス症候群
・バート−ホッジ−デューブ症候群
・家族性肥大型心筋症
・ウォルフ−パーキンソン−ホワイト症候群
・パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病およびｔａｕ変異により引き起こされる認知症、脊髄小脳失調症３型、ＳＯＤ１変異により引き起こされる運動神経疾患、ニューロンセロイド脂褐素症／バッテン病（小児神経変性疾患）のような神経変性障害
・滲出型および非滲出型黄斑変性症
・筋萎縮（萎縮、カヘキシー）およびダノン病のようなミオパシー
・結核菌、グループＡストレプトコッカス、ＨＳＶタイプＩ、ＨＩＶ感染を含む、細菌およびウイルス感染
・神経線維腫症１型を含む神経線維腫症、および
・ポイツ−ジェガーズ症候群、カウデン病。
【０１１１】
ｍＴＯＲＣ１の阻害活性を有する化合物は、免疫調節および進行した腎細胞癌腫または結節性硬化症（ＴＳＣ）胚細胞変異関連障害のような増殖性疾患の処置において有益性が示されている。
【０１１２】
ｍＴＯＲ Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼ活性またはクラスＩ ＰＩ３キナーゼ活性の触媒的阻害、特に二重クラスＩ ＰＩ３−キナーゼ類およびｍＴＯＲキナーゼ阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路依存性疾患の処置に有用であり得る。悪性神経膠腫における二重ＰＩ３キナーゼ／ｍＴＯＲ阻害剤の有効性は、最近示された（Cancer Cell 9,341−349）。
【０１１３】
上記使用のために、必要投与量は、当然、投与方法、処置すべき特定の状態および望む効果によって変わる。一般に、満足いく結果が、約０．０３ないし約１００．０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば約０．０３ないし約１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量で全身的に得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトに指示される１日投与量は約０．５ｍｇないし約３ｇ、例えば約５ｍｇないし約１．５ｇの範囲であり、簡便には、例えば、１日４回までに分割して、または持続形態で投与される。経口投与のための好適な単位投与量形態は約１．０ないし約５００ｍｇの有効成分を含む。
【０１１４】
一般的に、本発明の化合物は、医薬組成物として以下の経路のいずれか一つにより投与され得る：経口投与、全身投与(例えば、経皮、鼻腔内または坐薬により)、または非経腸投与(例えば、筋肉内、静脈内または皮下)。好ましい投与方法は、疾患の程度により調節できる簡便な１日投与量レジメンを用いる経口投与である。組成物は錠剤、丸剤、カプセル、半固体、散剤、徐放性製剤、溶液、懸濁液、エリキシル、エアロゾルまたは任意の他の適当な組成物の形態をとり得る。本発明の化合物の別の好ましい投与方法は吸入である。これは呼吸管に直接治療剤を送達させる有効な方法である。
【０１１５】
本発明の化合物は、例えば上記の通り、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与され得る。かかる塩は、慣用法により製造され得るか、または遊離化合物として同程度の活性を示し得る。
【０１１６】
結果として、本発明は以下に述べる、物、方法、使用等もまた提供する：
・例えば上記のような、ＰＩ３Ｋ（例えば、ＰＩ３キナーゼα）および／またはｍＴＯＲ酵素の活性により仲介される病状、障害または疾患の予防または処置のための方法であって、かかる処置を必要とする対象において、該対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。一態様において、かかる処置を必要とする対象における、癌または神経変性障害の予防または処置のための方法であって、該対象に有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・例えば本明細書に記載の方法の何れかにおける、医薬としての使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩。
・例えば本明細書に記載の方法の何れかにおける、医薬品としての使用のための、特に１種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ仲介疾患における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防における使用のための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・特に１種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ仲介疾患の処置または予防のための、本明細書に記載の方法の何れかにおける、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防のための本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
・１種またはそれ以上のホスファチジルイノシトール ３−キナーゼ仲介疾患の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。一態様において、癌または神経変性障害の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。別の態様において、神経変性障害は、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である。さらに別の態様において、神経変性障害はハンチントン病である。
【０１１７】
ＰＩ３Ｋは、並列のシグナル伝達経路を統合するセカンドメッセンジャー結節として働き、ＰＩ３Ｋ阻害剤と他の経路の阻害剤の組合せがヒトの癌および増殖性疾患の処置に有益であり得るとの証拠が増えている。
【０１１８】
ヒト乳癌のおよそ２０−３０％がトラスツマブの標的であるＨｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過発現する。トラスツマブはＨｅｒ２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を発現する患者の幾分かでの永続的な応答が証明されているが、これらの患者の下位集団のみが応答する。最近の研究は、この限界のある応答率はトラスツマブとＰＩ３Ｋ阻害剤またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤の組合せにより相当改善できることが示されている(Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91: 187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82: 666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6: 117 (2004))。
【０１１９】
多様なヒト悪性腫瘍が活性化変異体または増加したレベルのＨｅｒ１／ＥＧＦＲを発現し、そしてタルセバ、ゲフィチニブおよびアービタックスを含む、多くの抗体および小分子阻害剤が、この受容体チロシンキナーゼに対して開発されている。しかしながら、ＥＧＦＲ阻害剤はある種のヒト腫瘍(例えば、ＮＳＣＬＣ)で抗腫瘍活性が証明されているものの、ＥＧＦＲ発現腫瘍を有する全患者の全体的患者生存を増加させない。これは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む、Ｈｅｒ１／ＥＧＦＲの多くの下流標的が、種々の悪性腫瘍で高頻度で変異または脱制御されているとの事実により説明され得る。例えば、ゲフィチニブはインビトロアッセイにおいて腺癌細胞株の増殖を阻害する。それにも係わらず、これらのゲフィチニブに対する耐性細胞株のサブクローンが選択でき、ＰＩ３／Ａｋｔ経路の活性上昇を証明する。この経路の下方制御または阻害は、耐性サブクローンをゲフィチニブ感受性とする(Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92: 1711 (2005))。さらに、ＰＴＥＮ変異を有し、ＥＧＦＲを過発現する細胞株の乳癌のインビトロモデルにおいて、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＥＧＦＲ両方の阻害は相乗作用を生じる(She et al., Cancer Cell 8: 287−297(2005))。これらの結果は、ゲフィチニブとＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤の組合せが、癌における魅力的な治療標的であり得ることを示す。
【０１２０】
ＡＥＥ７７８(Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ／ＥｒｂＢ２、ＶＥＧＦＲおよびＥＧＦＲの阻害剤)とＲＡＤ００１(Ａｋｔの下流標的であるｍＴＯＲの阻害剤)の組合せは、神経膠芽腫異種移植モデルにおいていずれかの薬剤単独よりも大きな併用効果を生じる(Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4: 101−112 (2005))。
【０１２１】
抗エストロゲン類、例えばタモキシフェンは、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘発を介して乳癌増殖を阻害する。最近、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路活性化が、ｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態を、その細胞周期を停止させる阻害活性が減弱され、それ故に抗エストロゲン耐性を付与するように変えることが示されている(Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276: 40888, (2001))。Donovanらにより報告されている通り、ＭＥＫ阻害剤での処置を介するＭＡＰＫシグナル伝達阻害は、ホルモン耐性乳癌細胞株におけるｐ２７の異常なリン酸化状態を逆転させ、そうしてホルモン感受性を回復する。同様に、Ａｋｔによるｐ２７Ｋｉｐのリン酸化もその細胞周期停止における役割を無くす(Viglietto et al., Nat Med. 8: 1145 (2002))。
【０１２２】
従って、さらなる面において、式Ｉの化合物は、ホルモン依存性癌、例えば乳および前立腺癌の処置に有用であり得る。この使用により、慣用の抗癌剤で癌に一般に見られるホルモン抵抗性を回復することが目的である。
【０１２３】
血液癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)において、慢性的転座が構成的に活性化されたＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼに関与する。罹患患者は、Ａｂｌキナーゼ活性の阻害の結果として、小分子チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブに応答する。しかしながら、最初はイマチニブに応答した進行段階の疾患の患者でも、Ａｂｌキナーゼドメインにおける耐性付与変異のために、その後再発する。インビトロ試験は、ＢＣＲ−Ａｂ１がＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を使用してその作用を顕在化することを証明している。加えて、同経路中の２種以上のキナーゼの阻害は、耐性付与変異に対するさらなる保護を提供する。
【０１２４】
従って、別の面において、本発明の化合物は、血液学的癌、例えば慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)の処置において、キナーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種のさらなる薬剤、例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）と組み合わせて使用される。この使用により、少なくとも１種の該さらなる薬剤に対する抵抗性を回復または予防することが目的である。
【０１２５】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化が細胞生存を駆動するため、放射線療法および化学療法を含む癌細胞のアポトーシスを誘導する治療と組み合わせた該経路の阻害は、応答の改善をもたらす(Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55: 178−194 (2005))。一例として、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンの組合せが、インビトロ増殖およびアポトーシスアッセイならびに卵巣癌の異種移植モデルにおけるインビボ腫瘍効果の両方において相乗効果が証明されている(Westfall and Skinner, Mol. Cancer Ther. 4: 1764−1771 (2005))。
【０１２６】
癌および増殖性疾患に加えて、クラス１Ａおよび１Ｂ ＰＩ３キナーゼ類の阻害剤が、他の疾患領域においても治療的に有用であるとの証拠が蓄積されつつある。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋアイソフォーム産物であるｐ１１０βの阻害が、せん断誘発性血小板活性化(shear−induced platelet activation)に関与することが示されている(Jackson et al., Nature Medicine 11: 507−514 (2005))。それ故に、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、単剤として、または抗血栓治療と組み合わせて有用であり得る。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の産物であるアイソフォームｐ１１０δは、Ｂ細胞機能および分化(Clayton et al., J. Exp. Med. 196: 753−763 (2002))、Ｔ細胞依存性および非依存性抗原応答(Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22: 8580−8590 (2002)) および肥満細胞分化(Ali et al., Nature 431: 1007−1011 (2004))に重要である。それ故に、ｐ１１０δ阻害剤がＢ細胞駆動自己免疫性疾患および喘息の処置に有用であり得ることが予測される。最後に、ＰＩ３ＫＣＧ遺伝子のアイソフォーム産物であるｐ１１０γの阻害は、Ｔ細胞応答を減少させるが、Ｂ細胞応答を減少させず(Reif et al., J. Immunol. 173: 2236−2240 (2004))、その阻害は、動物モデルにおいて自己免疫性疾患に有用であることが証明されている(Camps et al., Nature Medicine 11: 936−943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11: 933−935 (2005))。
【０１２７】
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物を、ヒト対象または動物への投与に適する薬学的に許容される添加剤と共に、単独で、または他の治療剤、例えば他の抗癌剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。
【０１２８】
本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌を有するヒト対象または動物の処置方法をさらに提供する。それ故に、本発明は、処置を必要とするヒト対象または動物の処置方法であって、治療有効量の本発明の化合物を単独でまたは１種以上の他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。特に、組成物は、組合せ治療剤と共に製剤しても、別々に投与してもよい。本発明の化合物と共に使用するのに好適な抗癌剤としては、以下に記載するキナーゼ阻害剤、抗エストロゲン類、抗アンドロゲン、他の阻害剤、癌化学療法剤、アルキル化剤、キレート化剤、生物学的応答修飾剤、癌ワクチン、アンチセンス治療のための薬剤が挙げられるが、これらに限定されない：
【０１２９】
Ａ. キナーゼ阻害剤：本発明の化合物と共に抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤は、上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)キナーゼ類の阻害剤、例えば小分子キナゾリン類、例えばゲフィチニブ(ＵＳ５４５７１０５、ＵＳ５６１６５８２、およびＵＳ５７７０５９９)、ＺＤ−６４７４(ＷＯ０１／３２６５１)、エルロチニブ(タルセバ（登録商標）、ＵＳ５,７４７,４９８およびＷＯ９６／３０３４７)、およびラパチニブ(ＵＳ６,７２７,２５６およびＷＯ０２／０２５５２)；ＳＵ−１１２４８(ＷＯ０１／６０８１４)、ＳＵ５４１６(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＳＵ６６６８(ＵＳ５,８８３,１１３およびＷＯ９９／６１４２２)、ＣＨＩＲ−２５８(ＵＳ６,６０５,６１７およびＵＳ６,７７４,２３７)、バタラニブまたはＰＴＫ−７８７(ＵＳ６,２５８,８１２)、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ(ＷＯ０２／５７４２３)、Ｂ４３−ゲニステイン(ＷＯ−０９６０６１１６)、フェンレチニド(レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン)(ＵＳ４,３２３,５８１)、ＩＭ−８６２(ＷＯ０２／６２８２６)、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）(ＷＯ９４／１０２０２)、ＫＲＮ−９５１、３−[５−(メチルスルホニルピペラジンメチル)−インドリル]−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン類、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１(ＵＳ５,６２１,１００)、Ｃａｎｄ５(ＷＯ０４／０９７６９)を含む血管内皮細胞増殖因子受容体(ＶＥＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えばペルツズマブ(ＷＯ０１／００２４５)、トラスツマブ、およびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)阻害剤、例えばＬＹ−３１７６１５(ＷＯ９５／１７１８２)、およびペリホシン(ＵＳ２００３１７１３０３)；ソラフェニブ(ＢＡＹ ４３−９００６)、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５ ＡＭＧ−５４８、およびＷＯ０３／８２２７２に開示されるその他のものを含むＲａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤；線維芽細胞増殖因子受容体(ＦＧＦＲ)キナーゼ阻害剤；ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン(ＷＯ９７／２０８４２およびＷＯ９９／０２１６２)を含む細胞依存性キナーゼ(ＣＤＫ)阻害剤；血小板由来増殖因子受容体(ＰＤＧＦＲ)キナーゼ阻害剤、例えばＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３ Ａｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えばＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）(イマチニブ)を含む。
【０１３０】
Ｂ. 抗エストロゲン類：本発明の化合物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのエストロゲン標的剤は、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む選択的エストロゲン受容体モジュレーター(ＳＥＲＭ)；Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含むアロマターゼ阻害剤；Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含むエストロゲン受容体下方制御剤(ＥＲＤ)を含む。
【０１３１】
Ｃ. 抗アンドロゲン類：本発明の化合物と組み合わせて抗癌治療に使用するためのアンドロゲン標的剤は、フルタミド、ビカルタミド、フィナステリド、アミノグルテアミド、ケトコナゾール、およびコルチコステロイドを含む。
【０１３２】
Ｄ. 他の阻害剤：本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用するための他の阻害剤は、ティピファルニブまたはＲ−１１５７７７(ＵＳ２００３１３４８４６およびＷＯ９７／２１７０１)、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７を含むタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；メルバロンおよびジフロモテカン(diflomotecan)( ＢＮ−８０９１５)を含むトポイソメラーゼ阻害剤；ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含む有糸分裂キネシン紡錘タンパク質(ＫＳＰ)阻害剤；プロテアソームモジュレーター、例えばボルテゾミブまたはベルケイド（登録商標）(ＵＳ５,７８０,４５４)、ＸＬ−７８４；および非ステロイド性抗炎症剤Ｉ(ＮＳＡＩＤ)を含むシクロオキシゲナーゼ２(ＣＯＸ−２)阻害剤を含む。
【０１３３】
Ｅ. 癌化学療法剤：本発明の化合物と組み合わせて抗癌剤として使用する特定の癌化学療法剤は、アナストロゾール(Arimidex（登録商標）)、ビカルタミド(Casodex（登録商標）)、ブレオマイシンスルフェート(Blenoxane（登録商標）)、ブスルファン(Myleran（登録商標）)、ブスルファン注射(Busulfex（登録商標）)、カペシタビン(Xeloda（登録商標）)、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン(Paraplatin（登録商標）)、カルムスチン(BiCNU（登録商標）)、クロラムブシル(Leukeran（登録商標）)、シスプラチン(Platinol（登録商標）)、クラドリビン(Leustatin（登録商標）)、シクロホスファミド(Cytoxan（登録商標）またはNeosar（登録商標）)、シタラビン、シトシンアラビノシド(Cytosar−U（登録商標）)、シタラビンリポソーム注射(DepoCyt（登録商標）)、ダカルバジン(DTIC−Dome（登録商標）)、ダクチノマイシン(Actinomycin D, Cosmegan)、ダウノルビシン塩酸塩(Cerubidine（登録商標）)、ダウノルビシンシトレートリポソーム注射(DaunoXome（登録商標）)、デキサメサゾン、ドセタキセル(タキソテール（登録商標）)、ドキソルビシン塩酸塩(アドリアマイシン（登録商標）、Rubex（登録商標）)、エトポシド(Vepesid（登録商標）)、フルダラビンホスフェート(Fludara（登録商標）)、５−フルオロウラシル(Adrucil（登録商標）、Efudex（登録商標）)、フルタミド(Eulexin（登録商標）)、テザシチビン、ゲムシタビン(ジフルオロデオキシシチジン)、ヒドロキシウレア(Hydrea（登録商標）)、イダルビシン(Idamycin（登録商標）)、イホスファミド(IFEX（登録商標）)、イリノテカン(Camptosar（登録商標）)、Ｌ−アスパラギナーゼ(ELSPAR（登録商標）)、ロイコボリンカルシウム、メルファラン(Alkeran（登録商標）)、６−メルカプトプリン(Purinethol（登録商標）)、メトトレキサート(Folex（登録商標）)、ミトキサントロン(Novantrone（登録商標）)、ミロタルグ、パクリタキセル(タキソール（登録商標）)、フェニックス(Yttrium90/MX−DTPA)、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン２０(Gliadel（登録商標）)、タモキシフェンシトレート(Nolvadex（登録商標）)、テニポシド(Vumon（登録商標）)、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン(Tirazone（登録商標）)、注射用トポテカンヒドロクロライド(Hycamptin（登録商標）)、ビンブラスチン(Velban（登録商標）)、ビンクリスチン(Oncovin（登録商標）)、およびビノレルビン(Navelbine（登録商標）)を含む。
【０１３４】
Ｆ. アルキル化剤：本発明の化合物と組み合わせて使用するためのアルキル化剤は、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはクロレチジン、オキサリプラチン(ＵＳ４,１６９,８４６、ＷＯ０３／２４９７８およびＷＯ０３／０４５０５)、グルフォスファミド、マフォスファミド、エトポフォス(ＵＳ５,０４１,４２４)、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；イロフルベン(アシルフルベン)；ペンクロメジン；ピラゾロアクリジン(ＰＤ−１１５９３４)；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン(５−アザ−２−デオキシシチジン)；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ(ＭｉｔｏＥｘｔｒａ)；ＴＬＫ−２８６(Telcyta（登録商標）)；テモゾロミド；トラバクテジン(ＵＳ５,４７８,９３２)；ＡＰ−５２８０(シスプラチンのプラチネート製剤)；ポルフィロマイシン；およびクレアラジド(メクロエタミン)を含む。
【０１３５】
Ｇ. キレート化剤：本発明の化合物と組み合わせて使用するためのキレート化剤は、テトラチオモリブデート(ＷＯ０１／６０８１４)；ＲＰ−６９７；キメラＴ８４.６６(ｃＴ８４．６６)；ガドフォスベセット(Vasovist（登録商標）)；デフェロキサミン；および所望によりエレクトロポレーション(ＥＰＴ)と組み合わせたブレオマイシンを含む。
【０１３６】
Ｈ. 生物学的応答修飾剤：本発明の化合物と組み合わせて使用するための生物学的応答修飾剤、例えば免疫調節剤は、スタウロスポリンおよびＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１およびミドスタウリン(ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９７／０７０８１、ＷＯ８９／０７１０５、ＵＳ５,６２１,１００、ＷＯ９３／０７１５３、ＷＯ０１／０４１２５、ＷＯ０２／３０９４１、ＷＯ９３／０８８０９、ＷＯ９４／０６７９９、ＷＯ００／２７４２２、ＷＯ９６／１３５０６およびＷＯ８８／０７０４５参照)を含むその巨環アナログ；スクアラミン(ＷＯ０１／７９２５５)；ＤＡ−９６０１(ＷＯ９８／０４５４１およびＵＳ６,０２５,３８７)；アレムツズマブ；インターフェロン類(例えばＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど)；インターロイキン類、特にＩＬ−２またはアラデスロイキンならびにＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列の７０％を超えるアミノ酸配列を有するその活性生物学的変異体；アルトレタミン(Hexalen（登録商標）)；ＳＵ １０１またはレフルノミド(ＷＯ０４／０６８３４およびＵＳ６,３３１,５５５)；イミダゾキノリン類、例えばレスキモドおよびイミキモド(ＵＳ４,６８９,３３８、５,３８９,６４０、５,２６８,３７６、４,９２９,６２４、５,２６６,５７５、５,３５２,７８４、５,４９４,９１６、５,４８２,９３６、５,３４６,９０５、５,３９５,９３７、５,２３８,９４４、および５,５２５,６１２)；およびベンズアゾール類、アントラキノン類、チオセミカルバゾン類、およびトリプタンスリン類(ＷＯ０４／８７１５３、ＷＯ０４／６４７５９、およびＷＯ０４／６０３０８)を含むＳＭＩＰを含む。
【０１３７】
Ｉ. 癌ワクチン類：本発明の化合物と組み合わせて使用するための抗癌ワクチン類は、Avicine（登録商標）(Tetrahedron Lett. 26: 2269−70 (1974))；オレゴボマブ(OvaRex（登録商標）)；Theratope（登録商標）(STn−KLH)；黒色腫ワクチン；Ｒａｓタンパク質の５種の変異を指向するＧＩ−４０００シリーズ(ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６)；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＩＮＧＮ−２０１(ＷＯ９５／１２６６０)；ＨＰＶ−１６ Ｅ７をコードするＳｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１；ＭＡＧＥ−３ワクチンまたはＭ３ＴＫ(ＷＯ９４／０５３０４)；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；腫瘍に特異的Ｔ細胞を刺激するＡＣＴＩＶＥ；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびリステリア・モノサイトゲネスベースのワクチン類を含む。
【０１３８】
Ｊ. アンチセンス治療：本発明の化合物と組み合わせて使用する抗癌剤はまた、アンチセンス組成物、例えばＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−ベータ２−特異的アンチセンスオリゴヌクレオチド類）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン(Genasense（登録商標）)；ＪＦＳ２；アプリノカルセン(ＷＯ９７／２９７８０)；ＧＴＩ−２０４０(Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼ ｍＲＮＡ アンチセンスオリゴ)(ＷＯ９８／０５７６９)；ＧＴＩ−２５０１(ＷＯ９８／０５７６９)；リポソーム封入ｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド(LErafAON)(ＷＯ９８／４３０９５)；およびＳｉｒｎａ−０２７(ＶＥＧＦＲ−１ ｍＲＮＡを標的とするＲＮＡｉベースの治療剤)を含む。
【０１３９】
本発明の化合物はまた、医薬組成物において気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤と組み合わせてもよい。かかる気管支拡張剤としては、抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、およびチオトロピウムブロマイド、およびβ−２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばサルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、カルモテロール、ミルベテロールおよび、とりわけフォルモテロールまたはインダカテロールが挙げられる。併用抗ヒスタミン剤としては、セチリジンヒドロクロライド、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが挙げられる。
【０１４０】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、血栓溶解疾患、心臓疾患、卒中などの処置に有用な１種以上の化合物を含む組合せを提供する。かかる化合物としては、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝血剤、抗血小板剤(例えば、PLAVIX；硫酸クロピドグレル)、スタチン(例えば、LIPITORまたはアトルバスタチンカルシウム)、ZOCOR(シンバスタチン)、CRESTOR(ロスバスタチン)など)、ベータブロッカー(例えば、アテノロール)、NORVASC(アムロジピンベシレート)、およびＡＣＥ阻害剤(例えば、リシノプリル)が挙げられる。
【０１４１】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、抗高血圧の処置に有用な１種以上の化合物を含む組合せを提供する。かかる化合物としては、ＡＣＥ阻害剤、脂質低下剤、例えばスタチン、LIPITOR(アトルバスタチンカルシウム)、カルシウムチャネルブロッカー、例えばNORVASC(アムロジピンベシレート)が挙げられる。
【０１４２】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、フィブラート、ベータブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集阻害剤からなる群から選択される１種以上の化合物を含む組合せを提供する。
【０１４３】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、リウマチ性関節炎を含む炎症性疾患の処置に適当な化合物を含む組合せを提供する。かかる化合物はＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体(例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＣＤＰ−８７０)およびＤ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子(例えばENBREL)、ＩＬ−１阻害剤、受容体アンタゴニストまたは可溶性ＩＬ−１Ｒα(例えばKINERETまたはＩＣＥ阻害剤)、非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンイブプロフェン、フェナメート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばCELEBREX(セレコキシブ)、PREXIGE(ルミラコキシブ))、メタロプロテアーゼ阻害剤(好ましくはＭＭＰ−１３選択的阻害剤)、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経腸もしくは経口金製剤からなる群から選択され得る。
【０１４４】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、骨関節症の処置に適当な化合物を含む組合せを提供する。かかる化合物は、標準非ステロイド性抗炎症剤(以下、NSAID)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチレート類、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛剤および関節内治療、例えばコルチコステロイドおよびヒアルロン酸類、例えばヒアルガンおよびシンビスクからなる群から選択され得る。
【０１４５】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物ならびに抗ウイルス剤および／または抗敗血症化合物を含む組合せを提供する。かかる抗ウイルス剤は、Viracept、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビルからなる群から選択され得る。かかる抗敗血症化合物は、Valantからなる群から選択され得る。
【０１４６】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(セルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ｄｏｐａ、Requip、Mirapex；ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン)；ｃｏｍＰ阻害剤(例えばタスマール)；Ａ−２阻害剤；ドーパミン再取り込み阻害剤；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ニコチンアゴニスト；ドーパミンアゴニスト；および神経型一酸化窒素合成酵素の阻害剤)から成る群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含む組合せを提供する。
【０１４７】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物および１種またはそれ以上の抗アルツハイマー剤を含む組合せを提供する。かかる抗アルツハイマー剤は、ドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、NEUROTIN、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホネート(metryfonate)からなる群から選択され得る。
【０１４８】
本発明は、さらなる面において、本発明の化合物ならびに骨粗鬆症剤および／または免疫抑制剤を含む組合せを提供する。かかる骨粗鬆症剤は、ＥＶＩＳＴＡ(ラロキシフェンヒドロクロライド)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォサマックス(fosomax)からなる群から選択され得る。かかる免疫抑制剤は、ＦＫ−５０６およびラパマイシンからなる群から選択され得る。
【０１４９】
好ましい態様の別の面において、１種またはそれ以上の本発明の化合物および本明細書に記載の組合せパートナーを含むキットが提供される。代表的キットは、ＰＩ３Ｋ阻害剤化合物(例えば、本発明の化合物)と、ＰＩ３Ｋ阻害量の化合物(複数可)を投与することにより細胞増殖性疾患を処置するための指示書を含む添付文書または他のラベルとを含む。
【０１５０】
遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を含み、さらに組合せパートナー(一つの投与量単位形態としてまたは複数部分のキットとして)を少なくとも１種の薬学的に許容される担体および／または希釈剤と共に含む組合せ医薬組成物を、薬学的に許容される担体および／または希釈剤とこれらの有効成分の混合による慣用法により製造し得る。
【０１５１】
結果として、本発明はさらに以下の態様を提供する：
・治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および同時のまたは逐次的投与のための他の治療剤を含む、例えば本明細書に記載の何れかの方法で使用するための、組合せ。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の治療剤を含む、製品。
・治療において使用するための、例えば本明細書に記載の何れかの治療法において使用するための、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および他の治療剤を含む、組合せ製剤としての製品。一態様において、治療とは、癌または神経変性障害の処置または予防である。別の態様において、治療とは、パーキンソン病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置または予防である。さらに別の態様において、治療とは、ハンチントン病の処置または予防である。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および他の治療剤を含む、組合せ医薬組成物。
・本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、他の治療剤、および所望により１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤を含む、組合せ医薬組成物。かかる組合せ医薬組成物は、一つの投与量単位形態または複数部分のキットであり得る。
・治療的有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、および例えば上記の他の治療剤の、例えば同時または逐次的共投与を含む、上記の方法。
・ａ)本明細書に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物である第一剤、およびｂ)他の治療剤、例えば上記のものを含む、医薬組合せ、例えばキットであって、かかるキットはその投与のための指示書を含んでいてよい。
【０１５２】
本発明の化合物の以下の例は、発明の範囲を限定することなく本発明を説明する。かかる化合物の製造方法を以下に記載する。
【実施例】
【０１５３】
実施例
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０１５４】
分析方法
ＮＭＲ：
プロトンスペクトルを、他に特記されない限り、Bruker 400 MHz ultrashield 分光計で記録する。化学シフトを、メタノール（δ ３．３１）、ジメチルスルホキシド（δ ２．５０）、またはクロロホルム（δ ７．２６）と比較してｐｐｍで記載する。少量の乾燥サンプル（２−５ｍｇ）を、適当な重水素化溶媒（１ｍＬ）に溶解する。シミングを自動化し、スペクトルを６４またはそれ以上のスキャンで得る。
【０１５５】
ＬＣ／ＭＳ：
サンプルをＭｅＣＮ、ＤＭＳＯまたはＭｅＯＨのような好適な溶媒に溶解し、自動化されたサンプルハンドラーを用いてカラム中に直接入れる。分析を、以下の方法のうち１つを用いて行う：
方法１：化合物を、流速４ｍＬ／分で２分間、勾配溶出（２０−８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭギ酸アンモニウム）しながら、Inertsil ＯＤＳ−３ カラム（Ｃ１８、５０ｘ４．６ｍｍ、３μｍ）で分析する。
方法２：酸性移動相（０．１％ギ酸）および急勾配（fast gradient）を用いるＧＥＮＥＲＡＬ ＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：２０−８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ＯＤＳ３ Ｃ−１８、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
方法３：中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）および速い（２０−８０％）勾配を用いるＧＥＮＥＲＡＬ ＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：２０−８０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ＯＤＳ３ Ｃ−１８、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
【０１５６】
方法４：酸性移動相（０．１％ギ酸）および急勾配（４０−９０％）を用いる、非極性（脂肪性）化合物のためのＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：４０−９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil Ｃ８−３、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
方法５：中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）および急勾配（４０−９０％）を用いる、非極性（脂肪性）化合物のためのＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：４０−９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil Ｃ８−３、３．０ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
方法６：広範な（５−９５％）勾配および酸性移動相（０．１％ギ酸）を用いるＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil Ｃ８−３、３．０ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
【０１５７】
方法７：広範な（５−９５％）勾配および中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）を用いるＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：５−９５％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil Ｃ８−３、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃。
方法８：酸性移動相（０．１％ギ酸）および緩勾配（０−１００％）を用いる、極性化合物のためのＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：０−１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ＯＤＳ３（Ｃ−１８、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃）。
方法９：中性移動相（５ｍＭ ＮＨ４＋ＨＣＯＯ−）および緩勾配（０−１００％）を用いる、極性化合物のためのＬＣ／ＭＳ法。エレクトロスプレー質量スペクトル（＋）および（−）、ＤＡＤ−ＵＶクロマトグラム２００−４００ｎｍ、スキャン範囲１２０−１５００Ｄａ。勾配：０−１００％ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏで２分（２ｍＬ ／分）、２μＬ注入。カラム：Inertsil ＯＤＳ−３（Ｃ−１８、３ｃｍｘ３３ｍｍｘ３．０μｍ、４０℃）。
【０１５８】
方法１０：化合物を、流速２ｍＬ／分で２分間、勾配溶出（５−９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／５ｍＭギ酸アンモニウム）しながら、Inertsil ＯＤＳ−３カラム（Ｃ８、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ、３．０ｕｍ）で分析する。
方法１１：化合物を、流速２ｍＬ／分で２分間、勾配溶出（５−９０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ／０．１％ギ酸）しながら、Inertsil ＯＤＳ−３カラム（Ｃ８、３０ｍｍｘ３．０ｍｍ、３．０ｕｍ）で分析する。
【０１５９】
ＨＰＬＣ精製は、Ｃ８またはＣ１８カラム（３０ｘ１００ｍｍ、５ｕｍ、ｂｒａｎｄ：Sunfire or XTerra）を用いる。サンプルをＭｅＣＮ、ＤＭＳＯまたはＭｅＯＨ（最大５ｍＬ）のような好適な溶媒に溶解し、自動化されたサンプルハンドラーを用いてカラムに直接注入する。精製を、２種の方法を用いて適当な勾配を用いて行う（他に特記されない限り）。方法１は、５％−９５％ＡＣＮ水溶液中、０．１％ＴＦＡで構成される。方法２は、５％−９５％ＡＣＮ水溶液中、１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＨで構成される。
【０１６０】
ボロン酸エステル中間体の合成
本発明の化合物の製造に用いるボロン酸エステル中間体は、市販されているか、または文献に記載の方法もしくは類似の方法で製造され得るか、または本明細書に記載の方法もしくは類似の方法で製造され得る。
【０１６１】
ボロン酸エステル１：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジオキサン（１２ｍＬ）中の４−ブロモ−７−アザインドール（０．４８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロンを添加し、次いでビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．０６７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０分間、窒素を用いて脱気し、次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）触媒（０．０８８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液をさらに５分間脱気した。バイアルを密封し、油浴中に入れた。反応を、１２０℃で１６時間、加熱した。完了後、反応混合物を環境温度まで冷却し、懸濁液を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ＥｔＯＡＣ／ヘプタンの０−１００％勾配を用いてＢｉｏｔａｇｅで直接精製した。さらなる精製を、分取ＨＰＬＣ（３％ ｎ−プロパノール／アセトニトリルないし３％ ｎ−プロパノール／水を用いる５％−９５％勾配）を用いて行い、白色固体を得た（０．０５４ｇ、９．２％）。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析。質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４５．４。1H NMR (CDCl3) δ 9.03 (1H, brs), 8.24 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.86 (1H,d), 1.31 (12H,s).
【０１６２】
ボロン酸エステル２：［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール
ボロン酸エステルを、スキーム３に記載の一般的方法を用いて合成した。化合物を、黄色油状物として７７％収率で単離した。1H NMR (CD3OD): δ 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, d), 6.90 (1H, d), 4.62 (2H, s), 3.83 (3H, s), 1.32 (12H, s).
【０１６３】
ボロン酸エステル３：［３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタノール
ボロン酸エステルを、スキーム３に記載の一般的方法を用いて合成した。化合物を、褐色固体として２７％収率で単離した。1HNMR (DMSO−d6): δ 7.24 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.99 (1H, s), 5.18 (1H, m), 4.47 (2H, d), 3.75 (3H, s), 1.29 (12H, s).
【０１６４】
ボロン酸エステル４：ＢＯＣ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン
１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、３−ブロモベンジルアミン（０．７９ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（１．８２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．２９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。２時間撹拌後、反応を停止し、溶液を水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去後、粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Biotage、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの０−６０％勾配）を用いて精製した。次いで、所望のボロン酸エステルを、スキーム３に記載の一般的カップリング法を用いて合成した。化合物を褐色固体として５９％収率で単離した。1HNMR (CDCl3): δ 7.61−7.62 (2H, m), 7.27−7.31 (1H, m), 7.24 (1H, t), 4.85 (1H,brs), 4.72 (2 H, brs), 1.37 (9H,s), 1.25 (12 H, s).
【０１６５】
実施例１
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノールの合成
【化１６】
0005963777.tif 000023
ａ）２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２，６−ジクロロ−９Ｈ−プリン（１．２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、モルホリン（５５３ｍｇ、６．３５ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下し、次いでジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ、６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を、沈殿が形成するまで、室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を水に注ぎ、沈殿を濾過した。高真空下で乾燥させることにより、２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリンを、オフホワイト色の固体として単離した（１．５ｇ、９９％）。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析。質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２４０．２。1H NMR (DMSO−d6): 13.21 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 4.18 (4H, brs), 3.72 (4H, t).
【０１６６】
ｂ）２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−クロロ−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ溶液（５ｍＬ）に、シス−２，６−ジメチルモルホリン（１．４２ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃にて４０時間撹拌した。反応の完了後、溶液を水に注いだ。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（１．９６ｇ、９８％）を黄色固体として得た。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析。質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１９．２。1HNMR (DMSO−d6): 12.37 (1H, s), 7.76 (1H, s), 4.38 (2H, d), 4.12 (4H, brs), 3.69 (4H, m), 3.54 (2H, m), 2.40 (2H, m), 1.14 (6H, d).
【０１６７】
ｃ）８−ブロモ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン
２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（８６０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）に、臭素（０．０４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を環境温度にて３時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加した。水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）により精製して、生成物をオフホワイト色固体として得た（３６２．１ｍｇ、３４％）。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析、質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９９．１。1HNMR (CDCl3): 4.31 (2H, d), 4.09 (4H, brs), 3.74 (4H, m), 3.59 (2H, m), 2.51 (2H, m), 1.18 (6H, d).
【０１６８】
ｄ）３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール
丸底フラスコに、８−ブロモ−２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン（３８．２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（５８．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸（３９．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．９ｍｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１ｍＬのアセトニトリル／水 溶媒混合物（１０／１比率）を添加した。懸濁液を１１５℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応の完了後、懸濁液を冷却し、固体を濾取した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール（１８．５ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析、質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１１．２、保持時間１．４０分。1HNMR (CDCl3): 7.34 (1H, d), 7.24 (2H, m), 6.87 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.30 (4H, brs), 3.80 (4H, m), 3.57(2H, m), 2.53 (2H, t), 1.16 (6H, d).
【０１６９】
実施例２
３−（２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェノール
【化１７】
0005963777.tif 000024
ａ）２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２０ｍＬのバイアル中、２，４−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．１９ｇ、１．０１１ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮＭＰ（２ｍＬ）に溶解した。次いで、ジ−イソプロピル−エチルアミン（０．３９２ｇ、０．５１４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびモルホリン（０．２６４ｇ、０．２６４ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。その後、反応混合物を５ｍＬのマイクロ波管に移し、２００℃にて３０分間加熱した。次いで、反応物を室温まで冷却し、３５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。その後、有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、褐色油状物を得た。その後、該油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの２０％ないし１００％勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製した。化合物を白色固体として単離した（２３９．１ｍｇ、８２％収率）。1HNMR (CDCl3): δ 9.67(1H, brs), 6.74(1H, m), 6.29(1H, d), 3.82(8H,dt), 3.72 (8 H, m).
【０１７０】
ｂ）４−ジ−モルホリン−４−イル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２５ｍＬのＤＭＦ中の２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、氷浴を用いて０℃まで冷却した。その後、油中の水素化ナトリウムを添加し（６０重量％、３４．８ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．４当量）、反応物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（１５４μＬ、１４５ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加し、反応物を一晩かけて室温まで温めた。５ｍＬのＨ２Ｏを添加して反応をクエンチし、次いで３０ｍＬのＥｔＯＡｃに注いだ。次いで、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した（２ｘ２５ｍＬ）。その後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で除去して、暗褐色の油状物として得た。該油状物を、０％ないし７０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として単離した（２０５ｍｇ、７９％収率）。1HNMR (CDCl3): δ 6.91 (1H, d), 6.46(1H, d), 5.55 (2H, s), 3.94 (8H, dt), 3.82(8H, brs), 3.57 (2H, t), 0.95 (2H, t), 0.00 (9H, s).
【０１７１】
ｃ）３−［２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール
隔壁を備える２０ｍＬのバイアルに、４−ジ−モルホリン−４−イル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１５ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、酢酸銅（ＩＩ）（３．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、０．２当量）および３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２６．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、次いで酢酸（５ｍＬ）を添加した。その後、反応物を１気圧下で、室温にて１５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液をゆっくり添加して、酸をクエンチした。その後、反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、飽和二炭酸水溶液で洗浄した（２ｘ２０ｍＬ）。その後、有機層を減圧下で除去した。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣシステム（修飾剤として水中の０．１％ＴＦＡを含む、５％ないし１００％  Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ勾配）を用いて直接精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させ、全量３４．６ｍｇのＣ２およびＣ３アリール化生成物を得た。初期の画分は、所望のＣ２アリール化生成物を含んだ（８．１ｍｇ、１６．９％収率）。1HNMR (CDCl3): δ 7.24 (1H, brs), 7.21 (1H, brs), 6.82 (1H, d), 6.44 (1H, s), 5.50 (2H, s), 3.87 (4H, m), 3.83 (4H, m), 3.79 (11H, m), 0.98 (2H, t), 0.00 (9H, s).
【０１７２】
ｄ）３−（２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−フェノール
丸底フラスコに、３−［２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−フェノール（８．１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（７２．４ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ、３０当量）を添加し、次いでアセトン（６ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃にて６時間加熱した。次いで、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。アセトンを減圧下で除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１５ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下で除去して、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（修飾剤として水中のｎ−プロパノールを含む、５％ないし７０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）を用いて直接精製し、所望の生成物を白色固体として得た（４．１ｍｇ、６７．８％収率）。方法７を用いるＬＣ／ＭＳ分析、質量（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３８２．４、保持時間１．０５分。1HNMR (CDCl3): δ 10.15 (1H, brs), 7.15 (1H, t), 7.02 (1H, d), 6.67 (1H, brs), 6.65 (2H, m), 6.52 (1H, s), 3.82 ppm (8H, dt), 3.64 (8H, m).
【０１７３】
実施例３ないし３８
以下の表２の実施例３ないし３８の化合物は、適当なボロン酸またはボロン酸エステル中間体を用いて、実施例１および２に記載の方法と同様の方法により製造され得る。
【表７】
0005963777.tif 000025
【０１７４】
【表８】
0005963777.tif 000026
【表９】
0005963777.tif 000027
【０１７５】
【表１０】
0005963777.tif 000028
【表１１】
0005963777.tif 000029
【０１７６】
【表１２】
0005963777.tif 000030
【表１３】
0005963777.tif 000031
【０１７７】
【表１４】
0005963777.tif 000032
【表１５】
0005963777.tif 000033
【０１７８】
【表１６】
0005963777.tif 000034
【表１７】
0005963777.tif 000035
【０１７９】
【表１８】
0005963777.tif 000036
【０１８０】
【表１９】
0005963777.tif 000037
【表２０】
0005963777.tif 000038
【０１８１】
【表２１】
0005963777.tif 000039
【表２２】
0005963777.tif 000040
【０１８２】
【表２３】
0005963777.tif 000041
【表２４】
0005963777.tif 000042
【０１８３】
【表２５】
0005963777.tif 000043
【表２６】
0005963777.tif 000044
【０１８４】
【表２７】
0005963777.tif 000045
【０１８５】
【表２８】
0005963777.tif 000046
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式（Ｉ）
【化１８】
0005963777.tif 000047
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化１９】
0005963777.tif 000048
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化２０】
0005963777.tif 000049
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、
Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ２およびＲ８は一体となって、エチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ２およびＲ６は一体となって、メチレン架橋を形成するか、
または、Ｒ１２およびＲ１４は一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である。］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩。
［２］  式（Ｉ）
【化２１】
0005963777.tif 000050
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、
【化２２】
0005963777.tif 000051
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１は、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ２０は、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
であるか、または
Ｒ１は、
【化２３】
0005963777.tif 000052
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、水素またはメチルであるか、
または、Ｒ５およびＲ６は、一体となって、エチレン架橋を形成し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨＲ２５またはＣＲ２６Ｒ２７（ここで、Ｒ２５は、ヒドロキシまたはＣ１−３アルコキシであり、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、水素またはハロゲンである）である。］
で示される化合物（ただし、式（Ｉ）の化合物は、２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−フェニル−９Ｈ−プリン以外である）、またはその薬学的に許容される塩。
［３］  ＸがＮである、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］  ＸがＣＨである、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］  Ｒ１が、
【化２４】
0005963777.tif 000053
〔式中、
Ｒ１８およびＲ２２が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
Ｒ１９およびＲ２１が、独立して、水素、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１−３アルコキシ、アミノ−Ｃ１−３アルキル−、Ｃ１−３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−ＮＨ−またはヒドロキシ−Ｃ１−３アルキル−であり、
ｍが、０、１または２であり、
Ｒ２０が、水素、ハロゲンまたはＣ１−３アルコキシである。〕
である、［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］  Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２２の少なくとも１つが水素ではない、［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］  Ｒ１が、
【化２５】
0005963777.tif 000054
〔式中、
Ｒ２３は、水素またはメチルであり、
Ｒ２４は、水素、オキソまたはＣ１−３アルキルである。〕
で示される基からなる群から選択される、［１］ないし［４］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］  ＹがＯである、［１］ないし［７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］  ＹがＣＨＲ２６またはＣＲ２７Ｒ２８である、［１］ないし［７］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］  ３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジモルホリノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェノール；
２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛２−フルオロ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
｛５−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−２−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
２−メトキシ−５−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−安息香酸；
｛４−クロロ−３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−ベンジルアミン；
１−｛３−［６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−エタノール；
２，６−ジ−モルホリン−４−イル−８−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
１−［８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−２−イル］−ピペリジン−４−オール；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−５−メトキシ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
｛３−［２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル］−４−フルオロ−フェニル｝−メタノール；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−アセトアミド；
８−（２−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
３−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニルアミン；
Ｎ−［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；
｛２−［２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル］−フェニル｝−メタノール；
［２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
［３−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェニル］−メタノール；
２−（２，６−ジ−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フェノール；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
６−（３，３−ジメチル−モルホリン−４−イル）−８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２，６−ビス−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−６−モルホリン−４−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−６−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−６−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
８−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−モルホリン−４−イル−６−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−９Ｈ−プリン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−４−（（Ｒ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−２−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２，４−ジ−モルホリン−４−イル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
から選択される、［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］  医薬としての使用のための、［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］  癌または神経変性障害の処置または予防における使用のための、［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］  ［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
［１４］  癌または神経変性障害の処置または予防のための医薬の製造を目的とする、［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
［１５］  同時または連続投与のための、治療的有効量の［１］ないし［１０］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および第２の薬物を含む、組合せ剤。
【配列表】
0005963777000001.app