(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【化１】
0005961281.tif 000007
前記式で、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６のヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４の（５−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−２−イル）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルで置換されたまた置換されていない、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノ、および１Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択されるいずれか一つのヘテロ環を形成し、
Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ同じか異なり、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルである。
【請求項２】
前記誘導体は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル、（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）プロポキシ、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノ、および１Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択されるいずれか一つのヘテロ環を形成し、Ｒ３〜Ｒ５が、いずれもメチルであることを特徴とする請求項１に記載の６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項１または２に記載の６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、
６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（３−（（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（３−（（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（シクロヘキシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［（６−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ベンジルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（２−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール水素酸塩［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ］と、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ジフェニルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−モルホリノピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
からなる群から選択されたことを特徴とする請求項１または２に記載の６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項５】
下記化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物：
【化２】
0005961281.tif 000008
前記式で、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１６のヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４の（５−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−２−イル）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルで置換されたまた置換されていない、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノ、および１Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択されるいずれか一つのヘテロ環を形成し、
Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ同じか異なり、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルである。
【請求項６】
前記誘導体は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、水素、Ｃ６〜Ｃ１６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル、（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）プロポキシ、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノ、および１Ｈ−ピロール−１−イルからなる群から選択されるいずれか一つのヘテロ環を形成し、Ｒ３〜Ｒ５が、いずれもメチルであることを特徴とする請求項５に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項７】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であることを特徴とする請求項５または６に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項８】
前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、
６−アミノ−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−Ａｍｉｎｏ−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ヘキシルアミン）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ヘキサデシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘａｄｅｃｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（３−（（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（３−（（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（シクロヘキシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［（６−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ベンジルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（２−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール水素酸塩［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ］と、
６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
６−（ジフェニルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−モルホリノピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
２，４，５−トリメチル−６−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、
からなる群から選択されたことを特徴とする請求項５または６に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【請求項９】
前記血管新生による疾患は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、乾癬、角膜潰瘍、老化と関連した黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未成熟網膜症、眼科炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視眼科腫瘍、角膜移植拒否、異常創傷癒合、骨疾患、タンパク尿症、腹部大動脈瘤疾患、外傷性関節損傷による退行性軟骨損失、神経系の髄鞘脱落疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚胎膜の未成熟破裂、炎症性腸疾患、歯根膜疾患、動脈硬化症、再狭窄症、中枢神経系の炎症疾患、アルツハイマー疾患、皮膚老化及び癌の浸潤と転移とからなる群から選択された何れか１つであることを特徴とする請求項５または６に記載の血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血管新生（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）とは、既存の微小血管から新たな毛細血管が形成される過程を言う。血管新生が正常に起こる場合は、胚芽発生（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、組織再生及び傷治療、周期的な女性の生殖器系統の変化である黄体が発達される時であり、このような場合にも、厳格に調節されて進行する（Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．，１６，ｐｐ２０７−２４８，１９７６）。
【０００３】
成人の場合、血管内皮細胞は非常に遅く育ち、他種の細胞に比べて、相対的によく分裂しない。血管新生が起こる過程は、一般的に血管新生促進因子の刺激によってプロテアーゼによる血管基底膜の分解、血管内皮細胞の移動、増殖、及び血管内皮細胞の分化による管腔の形成で、血管が再構成されて、新たな毛細血管が生成される。
【０００４】
しかし、血管新生が自律的に調節されず、病的に成長することで引き起こされる疾患がある。病理学的状態で表われる血管新生に関連した疾患としては、血管腫、血管線維腫、血管奇形及び心血管疾患である動脈硬化、血管癒着、浮腫性硬化症があり、血管新生による眼科疾患としては、角膜移植性血管新生、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症、新生血管による角膜疾患、斑点の変性、翼状片、網膜変性、後水晶体線維増殖症、顆粒性結膜炎などがある。関節炎のような慢性炎症性疾患、乾癬、毛細血管拡張症、化膿性肉芽腫、脂漏性皮膚炎、ニキビのような皮膚科疾患、アルツハイマー及び肥満も血管新生と関連があり、癌の成長と転移は、必ず血管新生に依存する（Ｄ´Ａｍａｔｏ  ＲＪ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１０２（９），ｐｐ１２６１−１２６２，１９９５；Ａｒｂｉｓｅｒ  ＪＬ，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，３４（３），ｐｐ４８６−４９７，１９９６；Ｏ´Ｂｒｉｅｎ  ＫＤ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９３（４），ｐｐ６７２−６８２，１９９６；Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８６，ｐｐ３５３−３６４，１９９６）。
【０００５】
特に、癌の場合、血管新生は、癌細胞の成長と転移とに重要な役割を果たす。腫瘍は、新生血管を通じて成長と増殖とに必要な栄養と酸素とを供給され、また腫瘍まで侵透した新生血管は、転移する癌細胞が血液循環系に入る機会を与えることによって、癌細胞を転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）させる（Ｆｏｌｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｔｙｌｅｒ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｓ．Ｂ．Ｄａｙ  ｅｄ．）Ｒａｖｅｎ  ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐｐ９４−１０３，１９７７；Ｐｏｌｖｅｒｉｎｉ  ＰＪ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｒａｌ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，６（３），ｐｐ２３０−２４７，１９９５）。癌患者が死亡する主原因は、転移であり、現在臨床で使われる化学療法や免疫療法が、癌患者の生存率を高めるのに寄与することができないことはまさに癌の転移のためである。
【０００６】
炎症性疾患の代表的な疾患である関節炎は、自己免疫異常が原因であるが、病気が進行しながら、関節の間の滑液腔に生じた晩成炎症が血管新生を誘導して軟骨が破壊される。すなわち、炎症を誘導するサイトカインの助けで滑液細胞と血管内皮細胞とが滑液腔で増殖を行って、血管新生が進行しながら、軟骨部に発生する結合組織層である関節パンヌスを形成して、クッション役割を行う軟骨が破壊される（Ｋｏｃｈ  ＡＥ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，２９，ｐｐ４７１−４７９，１９８６；ＳｔｕｐａｃｋＤＧｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｚ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｒｃｓ．，３２（５），ｐｐ５７８−５８１，１９９９；Ｋｏｃｈ  ＡＥ，Ａｔｒｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．，４１（６），ｐｐ９５１−９６２，１９９８）。
【０００７】
毎年、全世界的に数百万人が失明する多くの眼科疾患も、血管新生が原因となっている（Ｊｅｆｆｒｅｙ  ＭＩ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０３，ｐｐ１２３１−１２３６，１９９９）。その代表的な例として、老人に起こる退化斑（ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、早熟兒の網膜症、新生血管性緑内障と新生血管による角膜疾患のような疾病は、血管新生が原因となる疾病である（Ａｄａｍｉｓ  ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，３，ｐｐ９−１４，１９９９）。そのうち、糖尿病性網膜症は、糖尿病の合併症で網膜にある毛細血管が硝子体を侵襲して、結局、目が見えなくなる疾病である。
紅斑と鱗屑の皮膚が特徴である乾癬も、皮膚に生じる晩成の増殖性疾患であるが、治癒されず、苦痛と奇形とを伴う。正常である場合、角質細胞が１ヶ月に一回増殖するのに比べて、乾癬患者は、少なくとも一週間に一回増殖する。このような早い増殖を行うためには、多くの血液が供給されなければならないので、血管新生が活発に起こるしかない（Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５９，ｐｐ４０−４８，１９７２）。
【０００８】
血管新生抑制剤を、このような各種血管新生関連疾患の治療剤として適用することができるので、最近、血管新生を抑制させて、前記疾患を治療しようとする研究が活発に進められている。このような血管新生抑制剤は、通常、患者に長期的に投与しなければならないために、毒性が少なく、経口投与が可能なものであって初めて、最も理想的な治療剤として使うことができる。したがって、血管新生抑制剤として、毒性の少ない薬剤の開発が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは、特定構造の６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩が、優れた血管新生抑制効果を有することを確認することによって、本発明を完成した。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療のための薬学組成物を提供するところにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【化１】
0005961281.tif 000002
前記式で、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６のヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４の（５−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−２−イル）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、５員環〜６員環をなすヘテロ環化合物であり、Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ同じか異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキルのうち何れか１つであり得る。
【００１２】
また、本発明は、化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ニワトリの絨毛尿膜モデルで血管内皮成長因子のような新生血管形成誘導物質の処理による新生血管形成の増加を抑制するので、血管新生による疾患の予防または治療のための薬剤として有用に使われる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明の一実施例による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造するための中間体化合物のそれぞれの化学式を開示した図面である。
【図２】本発明の一実施例による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩のそれぞれの化学式を開示した図面である。
【図３】化合物６ａ及び６ｉの血管新生抑制に対するＩＣ５０を示した図面である。
【図４】ＣＡＭにＡ５４９肺癌細胞を接種した後、化合物６ａ及び６ｉの腫瘍形成による血管新生及び腫瘍成長の抑制効果を観察した結果である。
【図５】化合物６ａ及び６ｉのＶＥＧＦ−誘導性ＲＯＳ消去能を観察した結果である。
【図６】黄斑変性の危険因子であるアンジオテンシンＩＩ（Ａｎｇ  ＩＩ）をＡＲＰＥ−１９細胞株に処理して化合物６ａのＲＯＳ消去能を観察した結果である。
【図７】黄斑変性の危険因子である４−ヒドロキシノネナール（４−ＨＮＥ）をＡＲＰＥ−１９細胞株に処理して化合物６ａのＲＯＳ消去能を観察した結果である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、下記化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：
【化２】
0005961281.tif 000003
前記式で、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ１６のヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４の（５−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−２−イル）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、５員環〜６員環をなすヘテロ環化合物であり、Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ同じか異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキルのうち何れか１つであり得る。
【００１６】
より望ましくは、本発明による前記誘導体は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル、（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）プロポキシ、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、５員環〜６員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノまたは１Ｈ−ピロール−１−イルのうち何れか１つであり、Ｒ３〜Ｒ５が、いずれもメチルであり得る。
【００１７】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であり得る。
【００１８】
本発明による前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、具体的に、６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（３−（（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（３−（（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（シクロヘキシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［（６−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ベンジルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（２−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール水素酸塩［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ］と、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ジフェニルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−モルホリノピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６���ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌと、２，４，５−トリメチル−６−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、からなる群から選択されうる。
【００１９】
本発明による化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、下記反応式１のような製造方法によって製造可能である：
【化３】
0005961281.tif 000004
【００２０】
より詳細には、ピリドキシン塩酸塩にＳＯＣｌ２とジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）とを加えた後、還流撹拌して化合物１を得て、前記化合物１を酢酸に懸濁させた反応液に亜鉛粉末を少量添加し、還流撹拌して化合物２を得て、前記化合物２をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させた反応液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）を添加し、撹拌して化合物３を得て、前記化合物３をＤＭＦに溶解させた反応液にＫ２ＣＯ３と塩化ベンジル（ＰｈＣＨ２Ｃｌ）とを添加し、撹拌して化合物４を得て、前記化合物４とＮａＯｔＢｕ、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、及び２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）をトルエンに溶解させた反応液にアミン化合物を添加し、還流撹拌して化合物５を得て、前記化合物５をメタノールに溶解させた反応液にＰｄ／Ｃ添加し、水素気流下で撹拌して化合物６が得られる。一方、前記化合物５をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた反応液にＢＣｌ３を添加して、化合物６が得られることもできる。
【００２１】
また、本発明は、下記化学式１で表される６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物を提供する：
【化４】
0005961281.tif 000005
前記式で、
【００２２】
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたはフェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、水素、Ｃ１〜Ｃ１６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ１６のヒドロキシアルキル、Ｃ２〜Ｃ４の（５−ヒドロキシ−トリメチルピリジン−２−イル）アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、５員環〜６員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノまたは１Ｈ−ピロール−１−イルのうち何れか１つであり、Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ同じか異なり、水素またはＣ１〜Ｃ４のアルキルのうち何れか１つであり得る。
【００２３】
望ましくは、本発明による前記誘導体は、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルまたは フェニルのうち何れか１つであり、Ｒ２が、水素、Ｃ６〜Ｃ１６のアルキル、Ｃ１〜Ｃ６のヒドロキシアルキル、（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）プロポキシ、Ｃ５〜Ｃ６のシクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ４のアルキルフェニル、ニトロフェニル、ハロフェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イルまたはピリジン−２−イルのうち何れか１つであるか、またはＲ１とＲ２とが互いに連結されて、５員環〜６員環をなすヘテロ環化合物であって、ピロリジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、６−モルホリノ、または１Ｈ−ピロール−１−イルのうち何れか１つであり、Ｒ３〜Ｒ５が、いずれもメチルであり得る。
【００２４】
前記薬剤学的に許容可能な塩は、シュウ酸、マイレン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、及び安息香酸からなる群から選択された有機酸であるか、または塩酸、硫酸、リン酸、及び臭化水素酸からなる群から選択された無機酸によって形成される酸付加塩の形態であり得る。
【００２５】
前記誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、具体的には、６−アミノ−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−Ａｍｉｎｏ−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ヘキシルアミン）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ヘキサデシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘａｄｅｃｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（３−（（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（３−（（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（シクロヘキシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［（６−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ベンジルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（２−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール水素酸塩［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ］と、６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、６−（ジフェニルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリ���チル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−モルホリノピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、２，４，５−トリメチル−６−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］と、からなる群から選択されうる。
【００２６】
前記血管新生による疾患は、リウマチ性関節炎、骨関節炎、敗血症性関節炎、乾癬、角膜潰瘍、老化と関連した黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症、未成熟網膜症、眼科炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視眼科腫瘍、角膜移植拒否、異常創傷癒合、骨疾患、タンパク尿症、腹部大動脈瘤疾患、外傷性関節損傷による退行性軟骨損失、神経系の髄鞘脱落疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚胎膜の未成熟破裂、炎症性腸疾患、歯根膜疾患、動脈硬化症、再狭窄症、中枢神経系の炎症疾患、アルツハイマー疾患、皮膚老化及び癌の浸潤と転移とからなる群から選択された何れか１つであり得る。
【００２７】
本発明による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ニワトリの絨毛尿膜モデルで血管内皮成長因子のような新生血管形成誘導物質の処理による新生血管形成の増加を抑制するので、血管新生による疾患の予防及び治療用有効成分として有用に使われる。
【００２８】
本発明による薬学組成物の適容量及び適用方法は、剤型及び使用目的によって異なる。
【００２９】
本発明による薬学組成物は、組成物総重量に対して、前記６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を０．１〜５０重量％で含みうる。
【００３０】
また、本発明による薬学組成物は、薬学組成物の製造に通常使う適切な担体、賦形剤及び希釈剤をさらに含みうる。
【００３１】
このような担体、賦形剤及び希釈剤としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アカシアゴム、アルギン酸、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、非晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が挙げられる。
【００３２】
本発明による薬学組成物は、それぞれ通常の方法によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアロゾルなどの経口型剤型、外用剤、座剤及び滅菌注射溶液の形態に剤型化して使われる。
【００３３】
製剤化する場合には、通常使う充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩解剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を使って調剤される。経口投与のための固型製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固型製剤は、前記化合物に少なくとも１つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）またはラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチンなどを混ぜて調剤する。
【００３４】
また、単純な賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような潤滑剤も使われる。経口のための液状製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、よく使われる単純希釈剤である水、リキッドパラフィン以外に、さまざまな賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれうる。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、座剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使われる。座剤の基剤としては、ハードファット（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、トウイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが使われる。
【００３５】
本発明による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使容量は、患者の年齢、性別、体重によって変わりうるが、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、望ましくは、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇの量を一日１回ないし数回投与することができる。また、６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の投与量は、投与経路、疾病の程度、性別、体重、年齢などによって増減されうる。したがって、前記投与量は、如何なる面でも、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３６】
前記薬学組成物は、ラット、マウス、家畜、人間などの哺乳動物に多様な経路に投与される。投与のあらゆる方式は、予想されうるが、例えば、経口、直腸または静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜または脳血管内（ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒｏｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注射によって投与される。
【００３７】
本発明による６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、５０％致死量（ＬＣ５０）が２ｇ／ｋｇ以上に安全性が確保されたものであって、本発明の薬学組成物に使うことができる。
【００３８】
以下、下記実施例を通じて本発明をより詳細に説明する。但し、このような実施例によって、本発明が限定されるものではない。
【００３９】
＜実施例１＞４，５−ビス（クロロメチル）−２−メチルピリジン−３−オール塩酸塩［４，５−ｂｉｓ（ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−２−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ；１］の合成
ピリドキシン・ＨＣｌ（５ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ）にＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）とＤＭＦ（０．２ｍＬ、２．５８３ｍｍｏｌ）とを加えた後、８０℃で３時間還流撹拌した。反応液を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。析出された固体を減圧濾過し、フィルタリングされた固体をＥｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥させて目的化合物１（５．５ｇ、９３％）を白色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４２（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．９６（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４０】
＜実施例２＞２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；２］の合成
化合物１（１０ｇ、４１．２３ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）懸濁液に亜鉛粉末（８．０８ｇ、１２３．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ分けて入れ、１３０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、反応液を減圧濾過し、１０Ｍ  ＮａＯＨ溶液を使って濾液のｐＨを６に調節した。前記濾液を塩で飽和させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬＸ６）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物２（５．２ｇ、９２％）を白色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４１】
＜実施例３＞６−ブロモ−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−Ｂｒｏｍｏ−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ］の合成
化合物２（２．５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ、２．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮させた後、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とで希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬＸ３）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物３（３．２２ｇ、８０％）を薄黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ５．５６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４２】
＜実施例４＞３−（ベンジルオキシ）−６−ブロモ−２，４，５−トリメチルピリジン［３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−６−ｂｒｏｍｏ−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎｅ；４］の合成
化合物３（６．５ｇ、３０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（２０．７８ｇ、１５０．０４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（５．２ｍＬ、４５．１２ｍｍｏｌ）を順に加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬＸ１０）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過して減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡＣ：Ｈｅｘ＝１：２０）で精製して、目的化合物４（８．９ｇ、９７％）を白色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３８７．４３（ｍ、５Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４３】
＜実施例５＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；（５ａ−１）］の合成
化合物４（３ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（１．３６ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、トリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム［（Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、２０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ］、２，２´−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１´−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ、２４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にベンゾフェノンイミン（１．７３ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（３０ｍＬＸ５）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物５ａ−１（３．２８ｇ、８３％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７７．４８（ｍ、１３Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４４】
＜実施例６＞５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；（５ａ−２）］の合成
メタノール（５０ｍＬ）に塩化アセチル（２ｍＬ）を氷冷下で少しずつ落として溶かし、その溶液を化合物５ａ−１（２ｇ、４．９２０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）混合溶液に加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、反応液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬＸ４）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物５ａ−２（９９２ｍｇ、８３％）を薄黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３１７．４５（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４５】
＜実施例７＞６−アミノ−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール（６−Ａｍｉｎｏ−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ａ）の合成
化合物５ａ−２（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で３時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して得た残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ａ（３１ｍｇ、１００％）をオレンジ色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４４（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４６】
＜実施例８＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヘキシル−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−ｈｅｘｙｌ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｂ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にヘキシルアミン（０．９７ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１００℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１５）で精製して、目的化合物５ｂ（１．５８ｇ、９７％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３４７．４８（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．５７１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２５１．３５（ｍ、６Ｈ）、０．８７０．９２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４７】
＜実施例９＞６−（ヘキシルアミン）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｂ］の合成
化合物５ｂ（１００ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｂ（７２ｍｇ、９９％）を薄黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４７（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９２（ｓ、３Ｈ）、１．５０１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、６Ｈ）、０．８３０．８６（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４８】
＜実施例１０＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−ヘキサデシル−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−ｈｅｘａｄｅｃｙｌ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｃ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に１−ヘキサデシルアミン（１．９６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して、目的化合物５ｃ（１．４２ｇ、６３％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２４７．４９（ｍ、５Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、１．５６１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１３１．３６（ｍ、２６Ｈ）、０．８５０．９１（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００４９】
＜実施例１１＞６−（ヘキサデシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｈｅｘａｄｅｃｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｃ］の合成
化合物５ｃ（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｃ（７３ｍｇ、９０％）を薄褐色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．３６３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．５２１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１５１．３７（ｍ、２６Ｈ）、０．７９０．８６（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５０】
＜実施例１２及び実施例１３＞３−（（５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロパン−１−オール［３−（（５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐａｎ−１−ｏｌ；（５ｄ−１）］＆５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−（（５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）オキシ）プロピル）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（３−（（５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｏｘｙ）ｐｒｏｐｙｌ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；（５ｄ−２）］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に３−アミノ−１−プロパノール（０．６ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で４時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、目的化合物５ｄ−１（５５０ｍｇ）を黄色の固体で、化合物５ｄ−２（６３０ｍｇ）を薄黄色の固体でそれぞれ得た。
５ｄ−１：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３１７．４８（ｍ、５Ｈ）、５．４７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．９３（ｓ、３Ｈ）、１．６４１．７４（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
５ｄ−２：１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３０７．４７（ｍ、１０Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４３．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５１】
＜実施例１４＞６−（（３−ヒドロキシプロピル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（３−Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；（６ｄ−１）］の合成
化合物５ｄ−１（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｄ−１（７０ｍｇ、１００％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、５．１６（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）、１．７０１．６０（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【００５２】
＜実施例１５＞６−（３−（（５−ヒドロキシ−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）アミノ）プロポキシ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（３−（（５−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；（６ｄ−２）］の合成
化合物５ｄ−２（１００ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｄ−２（６４ｍｇ、９７％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５３】
＜実施例１６＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−シクロヘキシル−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｅ］の合成
化合物４（１．８ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（８２０ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にシクロヘキシルアミン（０．８１ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１９）で精製して、目的化合物５ｅ（１．７３ｇ、９０％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２９７．４８（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）、３．９２４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０４２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、３Ｈ）、１．０９１．７７（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。
【００５４】
＜実施例１７＞６−（シクロヘキシルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｅ］の合成
化合物５ｅ（１００ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｅ（７１ｍｇ、９８％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．１０１．６６（ｍ、１０Ｈ）ｐｐｍ。
【００５５】
＜実施例１８＞Ｎ−ベンジル−５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌ−５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｆ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にベンジルアミン（０．８ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で４時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：１５）で精製して、目的化合物５ｆ（１．６ｇ、９７％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２４７．５２（ｍ、１０Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５６】
＜実施例１９＞６−（ベンジルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｆ］の合成
化合物５ｆ（１００ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｆ（６６ｍｇ、９０％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１５７．３４（ｍ、５Ｈ）、５．６９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５７】
＜実施例２０＞５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチル−Ｎ−フェニルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−ｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｇ］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にアニリン（０．７１ｍＬ、７．８３８ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：２０）で精製して、目的化合物５ｇ（１．９４ｇ、９３％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２５７．５１（ｍ、９Ｈ）、６．９３６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５８】
＜実施例２１＞２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｇ］の合成
化合物５ｇ（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｇ（７０ｍｇ、９８％）を薄黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．２５７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０７．１６（ｍ、２Ｈ）、６．６８６．７３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００５９】
＜実施例２２＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（２−イソプロピルフェニル）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（２−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｈ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に２−イソプロピルアニリン（１．０３ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製して、目的化合物５ｈ（１．７８ｇ、９９％）を褐色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２５７．４９（ｍ、７Ｈ）、７．０６７．１３（ｍ、１Ｈ）、６．９４７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、３．１３３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６０】
＜実施例２３＞６−（（２−イソプロピルフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（２−Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｈ］の合成
化合物５ｈ（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｈ（７２ｍｇ、９６％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７７．０１（ｍ、４Ｈ）、３．１１３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６１】
＜実施例２４＞５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｉ］の合成
化合物４（２．１８ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９８７ｍｇ、９．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１７７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に４−ニトロアニリン（１．０３ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で６時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３  ｏｎｌｙ）で精製して、目的化合物５ｉ（２．３６ｇ、９１％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５７．４６（ｍ、７Ｈ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６２】
＜実施例２５＞２，４，５−トリメチル−６−（（４−ニトロフェニル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｉ］の合成
化合物５ｉ（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ペンタメチルベンゼン（１２２．４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＢＣｌ３（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）溶液を氷冷下で滴加した後、３０分さらに撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して、目的化合物６ｉ（５６ｍｇ、７４％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６３】
＜実施例２６＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ−（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｊ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に４−ブロモアニリン（８６９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で６時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｊ（１．２３ｇ、６３％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．２５７．４８（ｍ、９Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６４】
＜実施例２７＞６−（（４−ブロモフェニル）アミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（（４−ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｊ］の合成
化合物５ｊ（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ペンタメチルベンゼン（１１２ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に１Ｍ  ＢＣｌ３（０．５ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ）溶液を氷冷下で滴加した後、３０分さらに撹拌した。反応液にＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して、目的化合物６ｊ（７５ｍｇ、９７％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６５】
＜実施例２８＞２，４，５−トリメチル−６−（フェニルアミノ）ピリジン−３−オール水素酸塩［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；（６ｇ−ＨＢｒ）］の合成
化合物５ｊ（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１：１）（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｇ−ＨＢｒ（７６ｍｇ、９８％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．２５７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．９２７．０２（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６６】
＜実施例２９＞Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−アミン［Ｎ−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌ）−５−（ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｋ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に３，４−（メチレンジオキシ）アニリン（１．０１ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｋ（１．５７ｇ、８８％）を褐色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３３７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１６．７２（ｍ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６７】
＜実施例３０＞６−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｂｅｎｚｏ［ｄ］［１，３］ｄｉｏｘｏｌ−５−ｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｋ］の合成
化合物５ｋ（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｋ（７５ｍｇ、１００％）を褐色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６８】
＜実施例３１＞５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチル−Ｎ，Ｎ−ジフェニルピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｌ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にジフェニルアミン（８２９ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で６時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｌ（６９５ｍｇ、３６％）を褐色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３５７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．１７７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８９６．９６（ｍ、５Ｈ）、４．８３（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００６９】
＜実施例３２＞６−（ジフェニルアミノ）−２，４，５−トリメチルピリジン−３−オール［６−（Ｄｉｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｌ］の合成
化合物５ｌ（１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ及びＴＨＦ（１：１）（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（ｓｙｒｉｎｇｅ  ｆｉｌｔｅｒ）（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｌ（６８ｍｇ、８７％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１６７．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７９６．９８（ｍ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７０】
＜実施例３３＞３−（ベンジルオキシ）−２，４，５−トリメチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン［３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ；５ｍ］の合成
化合物４（１．５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（６８０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１０１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液にピロリジン（０．４０ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で４時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｍ（１．０４ｇ、７１％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３３７．４８（ｍ、５Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．８５１．９３（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【００７１】
＜実施例３４＞２，４，５−トリメチル−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｍ］の合成
化合物５ｍ（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｍ（７０ｍｇ、１００％）を桃色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）、１．７８１．８４（ｍ、４Ｈ）ｐｐｍ。
【００７２】
＜実施例３５＞１−（５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン［１−（５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）−４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ；５ｎ］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にＮ−メチルピペラジン（０．７３ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で６時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、目的化合物５ｎ（９１８ｍｇ、４３％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３２７．４７（ｍ、５Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７３】
＜実施例３６＞２，４，５−トリメチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｎ］の合成
化合物５ｎ（１００ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｎ（７２ｍｇ、９９％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８７（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、４Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、６Ｈ）ｐｐｍ。
【００７４】
＜実施例３７＞４−（５−（ベンジルオキシ）−３，４，６−トリメチルピリジン−２−イル）モルホリン［４−（５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−３，４，６−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ；５ｏ］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にモルホリン（０．５９ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で５時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｏ（１．３８ｇ、６７％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３３７．４７（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７５】
＜実施例３８＞２，４，５−トリメチル−６−モルホリノピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｏ］の合成
化合物５ｏ（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で２時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｏ（７１ｍｇ、９９％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７６】
＜実施例３９＞３−（ベンジルオキシ）−２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン［３−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−２，４，５−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｅ；５ｐ］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液にピロール（０．４５ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ＝１：９）で精製して、目的化合物５ｐ（１．４３ｇ、７５％）を薄黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ７．３６７．５０（ｍ、５Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７７】
＜実施例４０＞２，４，５−トリメチル−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌ−１−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｐ］の合成
化合物５ｐ（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で一晩撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｐ（６９ｍｇ、１００％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．１５（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７８】
＜実施例４１＞５−（ベンジルオキシ）−Ｎ，３，４，６−テトラメチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミン［５−（Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙ）−Ｎ，３，４，６−ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ａｍｉｎｅ；５ｑ］の合成
化合物４（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（９０６ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（１３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に２−（メチルアミノ）ピリジン（０．６８ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えた後、１２０℃で１２時間還流撹拌した。反応液を室温に冷やした後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで希釈し、ＥｔＯＡｃ溶液を飽和塩水（２０ｍＬＸ５）で洗浄した。ｍｇＳＯ４で乾燥、濾過した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、目的化合物５ｑ（１．７８ｇ、８１％）を黄色の液体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ）δ８．１７８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．３０７．４８（ｍ、６Ｈ）、６．５５６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００７９】
＜実施例４２＞２，４，５−トリメチル−６−（メチル（ピリジン−２−イル）アミノ）ピリジン−３−オール［２，４，５−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−６−（ｍｅｔｈｙｌ（ｐｙｒｉｄｉｎ−２−ｙｌ）ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ；６ｑ］の合成
化合物５ｑ（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素気流下の室温で１０時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶かした後、その溶液をシリンジフィルター（Ａｄｖａｎｔｅｃ  ＪＰ０５０ＡＮ）を使って濾過し、濃縮して目的化合物６ｑ（７２ｍｇ、９８％）を黄色の固体で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．４８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【００８０】
＜実験例１＞ＣＡＭ分析を通じる血管新生抑制効果の検討
生体内試験上（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での血管新生抑制効果を確認するために、絨毛尿膜（ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ  ｍｅｍｂｒａｎｅ、ＣＡＭ）分析を実施した（Ｎｇｕｙｅｎ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓ．，４７，ｐｐ３１−４０，１９９４）。
ニワトリの有精卵を、温度３７℃、相対湿度５５％に保持しながら培養させて、１０日目に気嚢（ａｉｒ  ｓａｃ）部位に皮下注射針（ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ  ｎｅｅｄｌｅ、緑十字医療工業、韓国）を用いて最初の小さな穴を開け、窓（ｗｉｎｄｏｗ）を出す有精卵の平らな部位に二番目の穴を開けた。
最初の穴である気嚢部位の穴を通じて空気を抜くことによって、絨毛尿膜（ＣＡＭ）が有精卵の殻から分離になるようにして、その部位を回転研摩機（ｇｒｉｎｄｉｎｇ  ｗｈｅｅｌ、Ｍｕｌｔｉｐｒｏ  ３９５ＪＡ，Ｄｒｅｍｅｌ，Ｍｅｘｉｃｏ）で切断して窓を作った。
次いで、ワットマンフィルターディスク（ｗｈａｔｍａｎ  ｆｉｌｔｅｒ  ｄｉｓｋ  ＃１、ｗｈａｔｍａｎ社，ＵＳＡ）に酢酸コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）３ｍｇ／ｍｌを処理して乾燥させた後、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、２０ｎｇ／ＣＡＭの濃度で濡らした。
作っておいた窓を通じてフィルターディスクを血管上に載せ、実施例の化合物をそれぞれジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で溶かして、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）で希釈して、各濃度別に処理した。
化合物処理３日後、フィルターディスクが載せられたＣＡＭ部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡（Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ６  ｓｔｅｒｅｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ；Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ、ＭＤ，ＵＳＡ）とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、下記表１のように、ＶＥＧＦに誘導された新生血管形成の増加が、本発明による化合物の処理によって濃度依存的に減少することを確認することができた。特に、化合物６ａの血管新生抑制効果をＳＵ４３１２、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）及びα−トコフェロールと比較した結果、化合物６ａは、このような化合物より低濃度で血管新生を抑制することができる優れた血管新生抑制効果を表わした。また、化合物６ｄ−２、６ｇ、６ｋ、６ｌ、及び６ｍも、優れた血管新生抑制効果を表わした。
【００８１】
【表１】
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また、化合物６ａ及び６ｉを濃度別にＣＡＭに処理して、ＩＣ５０を求めた結果、図３のように、それぞれ２ｎＭと１．８ｎＭであった。
【００８２】
＜実験例２＞腫瘍形成による血管新生及び腫瘍成長の抑制効果
ニワトリの有精卵を培養させた９日目に実験例１と同様に窓を作り、ディスク（ｄｉｓｃ）の代わりに、Ａ５４９肺癌細胞をマトリゲル（ｍａｔｒｉｇｅｌ）と１：１で混合し、化合物６ａ及び６ｉを処理して、１．５Ｘ１０６細胞／ＣＡＭの密度で接種させた。接種５日後、腫瘍が形成されたＣＡＭ部分を取り外して、リン酸緩衝溶液を用いて洗った後、立体顕微鏡（Ｓｔｅｍｉ  ＳＶ６  ｓｔｅｒｅｏｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）とＩｍａｇｅ−Ｐｒｏ  Ｐｌｕｓ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍｅｄｉａ  Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ；Ｓｉｌｖｅｒ  Ｓｐｒｉｎｇ、ＭＤ，ＵＳＡ）とを用いてイメージを撮影して、血管枝の個数を測定し、資料を分析した。
その結果、図４のように、濃度別化合物６ａ及び６ｉの処理によって腫瘍形成による血管新生を抑制し、腫瘍の成長も抑制した。
【００８３】
＜実験例３＞ＨＵＶＥＣ細胞でのＶＥＧＦ誘導活性酸素種（ＲＯＳ）消去能の測定
ＶＥＧＦに誘導されたＨＵＶＥＣ細胞内ＲＯＳの消去能を測定するために、ＤＣＦ−ＤＡ（２´，７´−ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）を利用した。ＤＣＦ−ＤＡは、細胞内ＲＯＳの存在時に、蛍光のＤＣＦに酸化して、緑色の蛍光を表わす。０．２％ゼラチンコーティングされた８−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅｓに１Ｘ１０５の濃度でＨＵＶＥＣを分周した後、２４時間培養した。化合物６ａまたは６ｉを３時間前処理し、ＶＥＧＦに１５分間誘導した後、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）で３回洗浄した後、１０μＭのＤＣＦ−ＤＡをＥＢＭ−２培地に入れて、雌牛で３０分間処理した。再びＰＢＳで３回洗浄し、細胞内蛍光の程度を蛍光顕微鏡を使って測定した。
その結果、図５のように、化合物６ａまたは６ｉを処理した場合、ＶＥＧＦに比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。
【００８４】
＜実験例４＞黄斑変性の危険因子誘導活性酸素種（ＲＯＳ）消去能の測定
以前実験例３と同じ方法で実験を行うが、黄斑変性の危険因子である４−ヒドロキシノネナール（４−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ；４−ＨＮＥ）またはアンジオテンシンＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ；Ａｎｇ  ＩＩ）をＡＲＰＥ−１９（ａｄｕｌｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｉｇｍｅｎｔ  ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ−１９）細胞株に処理して、化合物６ａのＲＯＳ消去能を観察した。
その結果、図６及び図７のように、化合物６ａを処理した場合、対照群に比べて、細胞内蛍光の程度が著しく減少したことを確認することができる。黄斑変性の危険因子である４−ＨＮＥまたはＡｎｇ  ＩＩは、ＡＲＰＥ細胞でＲＯＳ発生を通じて細胞損傷を引き起こして、究極的に、ブルッフ膜の損傷及び血管新生を引き起こし、黄斑変性及び失明をもたらすが、前記の実験結果に基づいて、化合物６ａが４−ＨＮＥ及びＡｎｇ  ＩＩのＲＯＳ発生を強力に抑制することによって、黄斑変性の治療効果があると確認された。
【００８５】
＜実験例５＞毒性実験
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウスに化合物６ａを０．５％メチルセルロース溶液にそれぞれ懸濁して、０．５ｇ／ｋｇ、１ｇ／ｋｇ及び２ｇ／ｋｇの容量で１回単回経口投与し、７日間マウスの生存率及び体重を調査した。
このような投与後、動物の斃死有無、臨床症状、体重変化を観察し、血液学的検査と血液生化学的検査とを実施し、部検して肉眼で腹腔臓器と胸腔臓器との異常有無を観察した。
その結果、あらゆる動物で特記すべき臨床症状や斃死された動物はなく、体重変化、血液検査、血液生化学検査、剖検所見などでも、毒性変化は観察されていない。
以上の結果、本発明の化合物は、マウスで２ｇ／ｋｇまで毒性変化を表わさず、したがって、経口投与中間致死量（ＬＤ５０）は、２ｇ／ｋｇ以上である安全な物質と判断された。
【００８６】
下記に、本発明による化合物６ａを含む組成物の製剤例を説明するが、本発明は、それを限定するためのものではなく、単に具体的に説明するためである。
【００８７】
＜製剤例１＞散剤の製造
化合物６ａ  ２０ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、及びタルク１０ｍｇを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
【００８８】
＜製剤例２＞錠剤の製造
化合物６ａ  ２０ｍｇ、トウモロコシ澱粉１００ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して、錠剤を製造した。
【００８９】
＜製剤例３＞カプセル剤の製造
化合物６ａ  １０ｍｇ、トウモロコシ澱粉１００ｍｇ、乳糖１００ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって、前記の成分を混合し、ゼラチンカプセルに充填して、カプセル剤を製造した。
【００９０】
＜製剤例４＞注射剤の製造
化合物６ａ  １０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）、前記の成分含量で製造した。
【００９１】
＜製剤例５＞軟膏剤の製造
化合物６ａ  １０ｍｇ、ＰＥＧ−４０００  ２５０ｍｇ、ＰＥＧ−４００  ６５０ｍｇ、白色ワセリン１０ｍｇ、パラオキシ安息香酸メチル１．４４ｍｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．１８ｍｇ、及び残量の精製水を混合した後、通常の軟膏剤の製造方法によって軟膏剤を製造した。
【００９２】
以上、本発明の内容の特定の部分を詳しく記述したので、当業者において、このような具体的技術は、単に望ましい実施様態であるだけであり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないということは明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、特許請求の範囲と、それらの等価物とによって定義されるものである。
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明は、６−アミノピリジン−３−オール誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、及びそれを有効成分として含有する血管新生による疾患の予防または治療用薬学組成物関連の分野に適用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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