(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005963844.tif 000231
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘは、以下の意味を有する：
Ｘは、Ｏであり、
Ｒ１は、
（Ｉ）置換されたアリール、
前記アリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＮＨ2、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ、Ｏ−（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）n−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−ヘテロシクリル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、ｎは、０、１、２または３の値を有してよく、か��それらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
（ＩＩ）非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、
前記ヘテロアリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＮＨ2、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキ���−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
であり、かつ
Ｒ２は、
（Ｉ）非置換のもしくは置換されたブチル−アリール、
前記ブチル−アリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
（ＩＩ）非置換のもしくは置換されたブチル−ヘテロアリール、
前記ブチル−ヘテロアリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
である］で示される化合物、その生理学的に認容性の塩の、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形の、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のための使用であって、前記の生理学的なおよび／または病態生理学的な状態が、“悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、ＨＩＶ感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性／固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症”からなる群から選択される前記使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、前記のアルキル基が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチルエニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニルからなる群から選択される前記使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の使用であって、前記のヘテロシクリル基が、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルからなる群から選択される前記使用。
【請求項４】
請求項１から３までのいずれか１項に記載の使用であって、前記のヘテロアリール基が、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニルからなる群から選択される前記使用。
【請求項５】
請求項１から４までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の化合物が、
化合物９０：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２】
0005963844.tif 000232
化合物９１：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３】
0005963844.tif 000233
化合物９２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化４】
0005963844.tif 000234
化合物９４：
１−［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５】
0005963844.tif 000235
化合物９５：
１−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６】
0005963844.tif 000236
化合物９７：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−ｐ−トリル−ブチル）−尿素
【化７】
0005963844.tif 000237
化合物９８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８】
0005963844.tif 000238
化合物９９：
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化９】
0005963844.tif 000239
化合物１００：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１０】
0005963844.tif 000240
化合物１０１：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１】
0005963844.tif 000241
化合物１０２：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２】
0005963844.tif 000242
化合物１０３：
１−［３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３】
0005963844.tif 000243
化合物１０４：
１−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１４】
0005963844.tif 000244
化合物１０５：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１５】
0005963844.tif 000245
化合物１０６：
１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６】
0005963844.tif 000246
化合物１０７：
酢酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１７】
0005963844.tif 000247
化合物１０８：
１−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８】
0005963844.tif 000248
化合物１０９：
１−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１９】
0005963844.tif 000249
化合物１１０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化２０】
0005963844.tif 000250
化合物１１１：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−尿素
【化２１】
0005963844.tif 000251
化合物１１２：
１−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２２】
0005963844.tif 000252
化合物１１３：
１−［３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２３】
0005963844.tif 000253
化合物１１４：
１−［３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２４】
0005963844.tif 000254
化合物１１５：
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化２５】
0005963844.tif 000255
化合物１１８：
１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２６】
0005963844.tif 000256
化合物１２０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化２７】
0005963844.tif 000257
化合物１２１：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化２８】
0005963844.tif 000258
化合物１２２：
エチル−カルバミン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化２９】
0005963844.tif 000259
化合物１２３：
１−［３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３０】
0005963844.tif 000260
化合物１２４：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３１】
0005963844.tif 000261
化合物１２５：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化３２】
0005963844.tif 000262
化合物１２６：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化３３】
0005963844.tif 000263
化合物１２７：
１−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３４】
0005963844.tif 000264
化合物１２８：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３５】
0005963844.tif 000265
化合物１２９：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３６】
0005963844.tif 000266
化合物１３０：
１−［３−（２−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３７】
0005963844.tif 000267
化合物１３１：
１−（４−オキソ−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化３８】
0005963844.tif 000268
化合物１３２：
炭酸エチルエステル ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化３９】
0005963844.tif 000269
化合物１３３：
１−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４０】
0005963844.tif 000270
化合物１３５：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化４１】
0005963844.tif 000271
化合物１３７：
１−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４２】
0005963844.tif 000272
化合物１３８：
１−［３−（３−シアノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４３】
0005963844.tif 000273
化合物１４４：
１−［３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４４】
0005963844.tif 000274
化合物１４５：
１−｛３−［４−メトキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４５】
0005963844.tif 000275
化合物１４６：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４６】
0005963844.tif 000276
化合物１４７：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４７】
0005963844.tif 000277
化合物１４８：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４８】
0005963844.tif 000278
化合物１４９：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４９】
0005963844.tif 000279
化合物１５０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化５０】
0005963844.tif 000280
化合物１５１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５１】
0005963844.tif 000281
化合物１５２：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５２】
0005963844.tif 000282
化合物１５５：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５３】
0005963844.tif 000283
化合物１５６：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５４】
0005963844.tif 000284
化合物１５７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化５５】
0005963844.tif 000285
化合物１５８：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５６】
0005963844.tif 000286
化合物１５９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化５７】
0005963844.tif 000287
化合物１６０：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５８】
0005963844.tif 000288
化合物１６１：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５９】
0005963844.tif 000289
化合物１６２：
１−｛３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６０】
0005963844.tif 000290
化合物１６３：
１−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６１】
0005963844.tif 000291
化合物１６４：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６２】
0005963844.tif 000292
化合物１６５：
リン酸 モノ−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）エステル
【化６３】
0005963844.tif 000293
化合物１６７：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６４】
0005963844.tif 000294
化合物１６８：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化６５】
0005963844.tif 000295
化合物１６９：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６６】
0005963844.tif 000296
化合物１７０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６７】
0005963844.tif 000297
化合物１７１：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６８】
0005963844.tif 000298
化合物１７４：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６９】
0005963844.tif 000299
化合物１７５：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７０】
0005963844.tif 000300
化合物１７７：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７１】
0005963844.tif 000301
化合物１７８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７２】
0005963844.tif 000302
化合物１７９：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７３】
0005963844.tif 000303
化合物１８０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化７４】
0005963844.tif 000304
化合物１８１：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７５】
0005963844.tif 000305
化合物１８２：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７６】
0005963844.tif 000306
化合物１８３：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７７】
0005963844.tif 000307
化合物１８４：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化７８】
0005963844.tif 000308
化合物１８５：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７９】
0005963844.tif 000309
化合物１８６：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８０】
0005963844.tif 000310
化合物１８８：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８１】
0005963844.tif 000311
化合物１８９：
１−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８２】
0005963844.tif 000312
化合物１９４：
２−メトキシ−４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化８３】
0005963844.tif 000313
化合物１９５：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；塩酸塩
【化８４】
0005963844.tif 000314
化合物１９６：
３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化８５】
0005963844.tif 000315
化合物１９７：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化８６】
0005963844.tif 000316
化合物１９８：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化８７】
0005963844.tif 000317
化合物１９９：
１−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８８】
0005963844.tif 000318
化合物２００：
ｒａｃ １−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８９】
0005963844.tif 000319
化合物２０１：
１−（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９０】
0005963844.tif 000320
化合物２０２：
１−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９１】
0005963844.tif 000321
化合物２０３：
１−［３−（３−メトキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９２】
0005963844.tif 000322
化合物２０４：
１−｛３−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９３】
0005963844.tif 000323
化合物２０５：
１−｛３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９４】
0005963844.tif 000324
化合物２０６：
メタンスルホン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化９５】
0005963844.tif 000325
化合物２０７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化９６】
0005963844.tif 000326
化合物２０８：
エチル−カルバミン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化９７】
0005963844.tif 000327
化合物２０９：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化９８】
0005963844.tif 000328
からなる群から選択される前記使用。
【請求項６】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の治療または予防が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節によって行われる前記使用。
【請求項７】
請求項１から６までのいずれか１項に記載の使用であって、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節が、チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／トレオニンキナーゼからなる群から選択される１もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる前記使用。
【請求項８】
請求項７に記載の使用であって、前記の酵素が、Erk、Erk1、Erk2からなる群から選択される前記使用。
【請求項９】
請求項１から８までのいずれか１項に記載の使用であって、１もしくはそれより多くの酵素が調節される前記使用。
【請求項１０】
請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の調節が阻害である前記使用。
【請求項１１】
請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用であって、化合物９０、９１、９２、９４、９５、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１８、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３５、１３７、１３８、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７４、１７５、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８８、１８９、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８および２０９からなる群から選択される少なくとも１種の化合物が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路もしくはその酵素に対する調節作用または阻害作用を高い選択性でもたらすことができまたはそれらの作用を有することができ、かつ前記の多重な作用機構および治療アプローチをこのシグナル経路または酵素で使用することができる前記使用。
【請求項１２】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の医薬品が、少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含む前記使用。
【請求項１３】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用であって、前記の医薬品が、放射線療法および／または手術による治療の前および／または間および／または後で投与される前記使用。
【請求項１４】
請求項１２に記載の使用であって、前記の更なる薬理学的に有効な物質が、ＤＮＡトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩインヒビター、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび／または成長因子受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質”からなる群から選択され、前記の更なる薬理学的に有効な物質は、“アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、５−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンＤからなる群から選択される前記使用。
【請求項１５】
化合物９０：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物９１：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物９２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物９４：
１−［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物９５：
１−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物９７：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−ｐ−トリル−ブチル）−尿素
化合物９８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物９９：
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１００：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１０１：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０２：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０３：
１−［３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０４：
１−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０５：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１０６：
１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０７：
酢酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
化合物１０８：
１−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１０９：
１−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１１０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
化合物１１１：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−尿素
化合物１１２：
１−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１１３：
１−［３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１１４：
１−［３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１１５：
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１１８：
１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１２０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
化合物１２１：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
化合物１２２：
エチル−カルバミン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
化合物１２３：
１−［３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１２４：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１２５：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１２６：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１２７：
１−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１２８：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１２９：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１３０：
１−［３−（２−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１３１：
１−（４−オキソ−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１３２：
炭酸エチルエステル ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
化合物１３３：
１−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１３５：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
化合物１３７：
１−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１３８：
１−［３−（３−シアノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４４：
１−［３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４５：
１−｛３−［４−メトキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４６：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４７：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４８：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１４９：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
化合物１５１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５２：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５５：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５６：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
化合物１５８：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１５９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１６０：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１６１：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１６２：
１−｛３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１６３：
１−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１６４：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１６５：
リン酸 モノ−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）エステル
化合物１６７：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１６８：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
化合物１６９：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１７０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１７１：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１７４：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１７５：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１７７：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１７８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１７９：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
化合物１８１：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８２：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８３：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８４：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
化合物１８５：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８６：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８８：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１８９：
１−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物１９４：
２−メトキシ−４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
化合物１９５：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；塩酸塩
化合物１９６：
３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
化合物１９７：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
化合物１９８：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
化合物１９９：
１−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２００：
ｒａｃ １−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０１：
１−（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０２：
１−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０３：
１−［３−（３−メトキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０４：
１−｛３−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０５：
１−｛３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
化合物２０６：
メタンスルホン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステル
化合物２０７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
化合物２０８：
エチル−カルバミン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステルおよび
化合物２０９：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
からなる群から選択されるピリドピラジン、その生理学的に認容性の塩、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形。
【請求項１６】
請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量を含む、PI3K-Aktシグナル伝達経路および／またはras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択される１もしくは複数のシグナル伝達経路の調節によって治療できる生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬組成物であって、前記の生理学的なおよび／または病態生理学的な状態が、“悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、ＨＩＶ感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性／固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症”からなる群から選択される前記医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の医薬組成物であって、前記の有効物質が、患者の体重１ｋｇ当たりに０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの単位用量で存在する前記医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１７または１８に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、更に、少なくとも１種の製剤学的に認容性の賦形剤および／または助剤を含有する前記医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７から１９までのいずれか１項に記載の医薬組成物であって、前記組成物が、少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含有する前記医薬組成物。
【請求項２１】
請求項２０に記載の医薬組成物であって、前記の更なる薬理学的に有効な物質が、“ＤＮＡトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩインヒビター、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび／または成長因子受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質”からなる群から選択され、前記物質は、“アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジン、クラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、５−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンＤ”からなる群から選択される前記医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５に記載の少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量と、請求項２０から２１までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質の薬理学的に有効な量とを含むキット。
【請求項２３】
化合物９３：
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９９】
0005963844.tif 000329
化合物９６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペラジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素；塩酸塩
【化１００】
0005963844.tif 000330
化合物１１６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１０１】
0005963844.tif 000331
化合物１１７：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化１０２】
0005963844.tif 000332
化合物１１９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−プロピルアミノ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１０３】
0005963844.tif 000333
化合物１３４：
１−［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０４】
0005963844.tif 000334
化合物１３９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１０５】
0005963844.tif 000335
化合物１４０：
１−｛３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０６】
0005963844.tif 000336
化合物１４１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０７】
0005963844.tif 000337
化合物１４２：
１−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０８】
0005963844.tif 000338
化合物１５３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１０９】
0005963844.tif 000339
化合物１５４：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１１０】
0005963844.tif 000340
化合物１６６：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１１１】
0005963844.tif 000341
化合物１７２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１１２】
0005963844.tif 000342
化合物１７３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１１３】
0005963844.tif 000343
化合物１７６：
１−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１４】
0005963844.tif 000344
化合物１８７：
１−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１５】
0005963844.tif 000345
からなる群から選択される化合物の、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のための使用であって、前記の生理学的なおよび／または病態生理学的な状態が、“悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、ＨＩＶ感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性／固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症”からなる群から選択される前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の生物学的作用を有するピリドピラジン誘導体ならびに前記誘導体を、哺乳動物、特にヒトにおけるシグナル伝達経路によって媒介および／または調節される生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療のために用いる使用に関する。
【０００２】
先行技術
シグナル伝達カスケードのras-Raf-Mek-Erkは、細胞成長、細胞増殖、アポトーシス、接着、遊走およびグルコース代謝に中心的な役割を担う。従って、癌、神経変性および炎症性疾患などの疾患の病因への根本的な関与がras-Raf-Mek-Erkシグナル経路について実証されている。これらのシグナルカスケードの個々の構成要素は、従って、様々な疾患プロセスにおける介入のための重要な治療的攻撃点である（Weinstein-Oppenheimer C.R. et al. 2000、Chang F. et al. 2003、Katso R. et al 2001およびLu Y. et al 2003）。
【０００３】
ras-Raf-Mek-Erkシグナル経路の分子的特定および生物学的特性を、まず以下に別々に説明する。
【０００４】
複数の成長因子類、サイトカイン類およびオンコジーン類は、それらの成長促進シグナルをＧタンパク質結合rasの活性化を介して変換し、前記活性化により、セリン−トレオニンキナーゼRafの活性化と、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ１および２（MAPKK1/2もしくはMek1/2）の活性化をもたらし、かつMAPK 1および2といった細胞外シグナル調節キナーゼ（Erk1および2）としても知られるキナーゼのリン酸化と活性化をもたらす。他のシグナル経路と比較して、前記のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路は、リガンド類、チロシンキナーゼ受容体類、Ｇタンパク質類、キナーゼ類および核転写因子類を含む数多くのプロトオンコジーン類とつながっている。例えばEGFA（Mendelsohn J. et al., 2000）などのチロシンキナーゼは、しばしば、過剰発現および突然変異によって引き起こされた腫瘍事象において、構成的に活性なシグナルを下流のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路へと媒介する。Ras突然変異は、全てのヒトの腫瘍の３０％において変異されており（Khleif S.N. et al., 1999、Marshall C., 1999）、その際、膵癌においては、９０％の最高の発生率が見出されている（Friess H. et al., 1996、Sirivatanauksorn V. et al., 1998）。c-Rafについては、様々な腫瘍において脱調節発現および／または活性化が説明されている（Hoshino R. et al., 1999、McPhillips F. et al., 2001）。B-Raf点突然変異体は、全てのヒトの悪性メラノーマの６６％に、全ての卵巣癌の１４％に、そして全ての結腸癌の１２％に検出された（Davies H. et al., 2002）。従って、Erk1/2が細胞成長、細胞増殖および細胞分化などの多くの細胞プロセスに主として関与することは驚くべきことではない（Lewis T.S. et al., 1998、Chang F. et al., 2003）。
【０００５】
更に、Rafキナーゼ類のメンバーは、また、Mek-Erk非依存性の抗アポトーシス機能を有し、その分子ステップは、まだ完全には説明されていない。Ask1、Bcl-2、AktおよびBag1は、前記のMek-Erk非依存性のRaf活性にとっての可能な相互作用パートナーとして説明されている（Chen J et al., 2001、Troppmaier J. et al., 2003、Rapp U.R. et al., 2004、Gotz R. et al., 2005）。現在では、Mek-Erk依存性のシグナル伝達機構とMek-Erk非依存性のシグナル伝達機構の両方とも、上流のrasおよびRafの刺激の活性化を制御すると想定されている。
【０００６】
前記のras-Raf-Mek-Erkシグナル経路の個々の構成要素の様々なインヒビターは、既に公開され特許化されている。
【０００７】
キナーゼインヒビターの分野、特にras-Raf-Mek-Erk経路およびPI3K-Akt経路における現在の開発状況は、H.T. Arkenau et al, 2011、M.S. Chapman & J.N. Miner, 2011およびP. Liu et al, 2009のレビューにおいて記載されている。これらの文献は、公開された低分子ras-Raf-Mek-ErkインヒビターおよびPI3Kインヒビターの広範なリストを含んでいる。
【０００８】
２００６年に承認されたキナーゼインヒビターであるソラフェニブ（Bay 43-9006；WO 99/32111、WO 03/068223）は、Raf、VEGFR2/3、Flt-3、PDGFR、c-Kitといったセリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼならびに他のキナーゼの比較的非特異的な阻害パターンを示す。脈管形成に誘発される進行腫瘍疾患において（例えば腎細胞癌において）、また高いB-Raf突然変異率を有するメラノーマにおいても前記インヒビターがとても重要視されている。PI3K-Aktシグナル経路におけるキナーゼの阻害は、Bay 43-9006については記載されていない。PLX-4032およびGSK2118436（Arkenau H.T. et al, 2011）などの他のRaf特異的インヒビターは、現在では臨床評価の段階にある。
【０００９】
幾つかのMek1/2インヒビター（AZD-6244、XL-518、GSK1120212など）は、現在、臨床試験を受けている（MS Chapman & JN Miner, 2011によるレビュー）。しかしながら、これらのMekインヒビターに関しては、Erk1もしくはErk2との相互作用も、いかなるPI3K-Aktシグナル経路阻害機能もまたはその同時のモジュレーションもまだ開示されていない。
【００１０】
特許明細書WO 2009/077766は、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをRAFインヒビターとして記載している。
【００１１】
更に、特許明細書WO 2008/040820、WO 2008/009908およびWO 2005/123733は、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを、農業化学的な殺真菌剤および除草剤それぞれとして記載している。
【００１２】
韓国の発明のKR 2008004646は、低酸素により誘導可能な転写因子１（HIF-1）遺伝子の発現を阻害する２−アルケニルオキシ−３−エチニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン誘導体およびそれらの製薬塩に関する。
【００１３】
特許明細書WO 04/104002およびWO 04/104003は、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンであって、その６位もしくは７位において尿素基、チオ尿素基、アミジン基もしくはグアニジン基で置換されていてよい前記ピラジンを記載している。これらの化合物は、キナーゼの、特にチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼのインヒビターもしくはモジュレーターとしての特性を有し、医薬品としての使用が特定されている。しかしながら、これらの化合物を、脂質キナーゼのモジュレーターとして、単独でまたはチロシンキナーゼおよびセリン／トレオニンキナーゼと組み合わせて使用することは記載されていない。
【００１４】
更に、特許明細書WO 99/17759は、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンであって、なかでも６位においてアルキル置換、アリール置換およびヘテロアリール置換されたカルバメートを有する前記ピラジンを記載している。これらの化合物は、セリン−トレオニンプロテインキナーゼを調節するために使用されるべきである。
【００１５】
特許明細書WO 05/007099は、なかでも、尿素置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンを、セリン／トレオニンキナーゼPKBのインヒビターとして記載している。前記の癌疾患の治療における使用は、これらの化合物について記載されている。しかしながら、これらの生物学的特性を有する尿素置換されたピリドピラジンの特定の例は示されていない。
【００１６】
６位および７位で尿素で置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンの更なる例は、特許明細書WO 05/056547に示されている。前記の特許明細書における化合物は、プロテインキナーゼ、特にGSK-3、SykおよびJAK-3のインヒビターとして説明されている。前記の増殖性疾患の治療における使用は、なかでもこれらの化合物について示されている。これらの化合物を、脂質キナーゼのモジュレーターとして、単独でまたはセリン／トレオニンキナーゼと組み合わせて使用することは記載されていない。
【００１７】
特許出願WO 04/005472は、なかでも６位においてカルバメートで置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンであって、抗細菌性物質として細菌の増殖を抑える前記ピリジンを記載している。抗腫瘍作用は記載されていない。
【００１８】
一定のジフェニルキノキサリンおよびピリド［２，３−ｂ］ピラジンであって、フェニル環に特定のアルキルピロリジン基、アルキルピペリジン基もしくはアルキルスルホンアミド基を有し、追加的に６位もしくは７位において尿素置換基もしくはカルバメート置換基を有してもよい前記化合物は、特許明細書WO 03/084473、WO 03/086394およびWO 03/086403において、セリン／トレオニンキナーゼAktの活性のインヒビターとして記載されている。前記の癌疾患の治療における使用は、これらの化合物について記載されている。そこに例として記載されるピリド［２，３−ｂ］ピラジン化合物については、生物学的効果の明確な指示は示されていない。
【００１９】
特許明細書WO 03/024448は、アミド置換およびアクリルアミド置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンであって、追加の置換基としてカルバメートを含んでよく、かつ細胞増殖疾患の治療のためのヒストンデアセチラーゼインヒビターとして使用できる前記ピラジンを記載している。
【００２０】
刊行物（S. Laufer, J. Med. Chem. 2010, 53(3), 1128-1137）は、新規のｐ３８αマイトジェン活性化プロテインキナーゼインヒビターのための主要な化合物としてのピリジニルピリドピラジンを記載している。
【００２１】
もう一つの刊行物（M.R. Dobler, Pest Management Science, 2010, 66(2), 178-185）においては、ピリド［２，３−ｂ］ピラジンは、チューブリン重合促進剤として記載されている。
【００２２】
刊行物（Temple C. et al. 1990）においては、６−エチルカルバメート置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジン誘導体の合成が一例として記載されている。抗腫瘍作用は、開示されておらず、または明らかにされてもいない。
【００２３】
６−エチルカルバメート置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンの更なる誘導体の合成は、R. D. Elliottによる刊行物（J. Org. Chem. 1968）に記載されている。これらの化合物の生物学的効果は、記載または開示されていない。
【００２４】
C. Templeによる刊行物（1968）は、６−エチルカルバメート置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成および潜在的な抗マラリア薬としての調査を記載している。抗腫瘍作用は、開示されておらず、または明らかにされてもいない。
【００２５】
幾つかのPI3Kインヒビター（NVP-Bez-235、GDC-0941、XL-147など）は、臨床試験を受けている（Maira S.M., et al, 2010によるレビュー）。
【００２６】
発明の詳細な説明
本発明の課題は、哺乳動物、特にヒトにおける、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のために使用できる新規化合物を提供することである。
【００２７】
前記の本発明の課題は、驚くべきことに、一態様においては、一般式（Ｉ）
【化１】
0005963844.tif 000002
［式中、
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘは、以下の意味を有する：
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｒ１は、
（Ｉ）非置換のもしくは置換されたアリール、
前記アリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＮＨ2、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−ＯＨ、Ｏ−（ＣＨ2）n−Ｏ、Ｏ−（−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−）n−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、Ｏ−ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−ヘテロシクリル、ＳＯ2アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、ｎは、０、１、２または３の値を有してよく、かつ��れらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基およびアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
（ＩＩ）非置換のもしくは置換されたヘテロアリール、
前記ヘテロアリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−ＮＨ2、ＮＨ−アルキル−ＯＨ、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基、アルキ���−ヘテロアリール置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、
（ＩＩＩ）ＮＲ３Ｒ４、
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−シクロアルキル、アルキル−ヘテロシクリル、アルキル−アリールまたはアルキル−ヘテロアリールであってよく、かつそれらの部分に関する前記のアルキル置換基、シクロアルキル置換基、ヘテロシクリル置換基、アリール置換基およびヘテロアリール置換基、アルキル−シクロアルキル置換基、アルキル−ヘテロシクリル置換基、アルキル−アリール置換基またはアルキル−ヘテロアリール置換基もさらに置換されていてよく、または
Ｒ３およびＲ４は、一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを意味し、その際、それらの部分に関するシクロアルキルおよびヘテロシクリルもさらに置換されていてよく、
であり、かつ
Ｒ２は、
（Ｉ）非置換のもしくは置換されたアルキル−アリール、
前記アルキル−アリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
（ＩＩ）非置換のもしくは置換されたアルキル−ヘテロアリール、
前記アルキル−ヘテロアリール基は、１もしくはそれより多くの同一もしくは異なるＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロアリール、ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、ＮＨ−アルキル−アリール、ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル、ＮＨＳＯ2−シクロアルキル、ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、ＮＨＳＯ2−アリール、ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−アリール、ＮＨＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−ヘテロシクリル、Ｓ−アリール、Ｓ−ヘテロアリール、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−ヘテロシクリル、Ｏ−アリール、Ｏ−ヘテロアリール、Ｏ−アルキル−シクロアルキル、Ｏ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アルキル−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル、ＯＣ（Ｏ）−シクロアルキル、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、ＯＣ（Ｏ）−アリール、ＯＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−アリール、ＯＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＳＯ2−アルキル、ＯＳＯ2−シクロアルキル、ＯＳＯ2−ヘテロシクリル、ＯＳＯ2−アリール、ＯＳＯ2−ヘテロアリール、ＯＳＯ2−アルキル−アリール、ＯＳＯ2−アルキル−ヘテロアリール、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、Ｃ（Ｏ）−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2−アルキル、ＣＯ2−シクロアルキル、ＣＯ2−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アリール、ＣＯ2−ヘテロアリール、ＣＯ2−アルキル−シクロアルキル、ＣＯ2−アルキル−ヘテロシクリル、ＣＯ2−アルキル−アリール、ＣＯ2−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ2、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−アリール、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（シクロアルキル）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）2、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−アリール、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ−アルキル、ＳＯ2ＮＨ−アリール、ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、ＳＯ2ＮＨ−アルキル−アリール、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｏ−アルキル、ＳＯ2Ｏ−アリール、ＳＯ2Ｏ−アルキル−アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールで置換されていてよく、
である］による化合物、その生理学的に認容性の塩の、それらのラセミ体の形、その純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形、またはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形、またはそれらの互変異性体の形であって、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できるものの製造によって解決された。
【００２８】
好ましい一実施態様においては、一般式（Ｉ）で示され、アルキル基が、"メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチルエニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル"からなる群から選択される化合物であって、哺乳動物における、PI3K-Aktシグナル伝達経路および／またはras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路からなる群から選択されるシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できる前記化合物が製造される。
【００２９】
更なる好ましい一実施形態においては、一般式（Ｉ）で示され、ヘテロシクリル基が、"テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
【００３０】
更なる好ましい一実施形態においては、一般式（Ｉ）で示され、ヘテロアリール基が、"ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
【００３１】
好ましい一実施態様においては、一般式（Ｉ）で示され、アルキル基が、"メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−オクチル、エチルエニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクチニル"からなる群から選択され、かつ／またはヘテロシクリル基が、"テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル"からなる群から選択され、かつ／またはヘテロアリール基が、"ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、アクリジニル"からなる群から選択される化合物は、前記の使用のために製造される。
【００３２】
前記の本発明の課題は、驚くべきことに、更なる一態様においては、以下の化合物：
化合物９０：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２】
0005963844.tif 000003
【００３３】
化合物９１：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３】
0005963844.tif 000004
【００３４】
化合物９２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化４】
0005963844.tif 000005
【００３５】
化合物９３：
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５】
0005963844.tif 000006
【００３６】
化合物９４：
１−［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６】
0005963844.tif 000007
【００３７】
化合物９５：
１−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７】
0005963844.tif 000008
【００３８】
化合物９６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペラジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素；塩酸塩
【化８】
0005963844.tif 000009
【００３９】
化合物９７：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−ｐ−トリル−ブチル）−尿素
【化９】
0005963844.tif 000010
【００４０】
化合物９８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０】
0005963844.tif 000011
【００４１】
化合物９９：
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１１】
0005963844.tif 000012
【００４２】
化合物１００：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１２】
0005963844.tif 000013
【００４３】
化合物１０１：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３】
0005963844.tif 000014
【００４４】
化合物１０２：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１４】
0005963844.tif 000015
【００４５】
化合物１０３：
１−［３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５】
0005963844.tif 000016
【００４６】
化合物１０４：
１−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６】
0005963844.tif 000017
【００４７】
化合物１０５：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１７】
0005963844.tif 000018
【００４８】
化合物１０６：
１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８】
0005963844.tif 000019
【００４９】
化合物１０７：
酢酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１９】
0005963844.tif 000020
【００５０】
化合物１０８：
１−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０】
0005963844.tif 000021
【００５１】
化合物１０９：
１−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１】
0005963844.tif 000022
【００５２】
化合物１１０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化２２】
0005963844.tif 000023
【００５３】
化合物１１１：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−尿素
【化２３】
0005963844.tif 000024
【００５４】
化合物１１２：
１−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２４】
0005963844.tif 000025
【００５５】
化合物１１３：
１−［３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２５】
0005963844.tif 000026
【００５６】
化合物１１４：
１−［３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２６】
0005963844.tif 000027
【００５７】
化合物１１５：
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化２７】
0005963844.tif 000028
【００５８】
化合物１１６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化２８】
0005963844.tif 000029
【００５９】
化合物１１７：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化２９】
0005963844.tif 000030
【００６０】
化合物１１８：
１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３０】
0005963844.tif 000031
【００６１】
化合物１１９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−プロピルアミノ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化３１】
0005963844.tif 000032
【００６２】
化合物１２０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化３２】
0005963844.tif 000033
【００６３】
化合物１２１：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化３３】
0005963844.tif 000034
【００６４】
化合物１２２：
エチル−カルバミン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化３４】
0005963844.tif 000035
【００６５】
化合物１２３：
１−［３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３５】
0005963844.tif 000036
【００６６】
化合物１２４：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３６】
0005963844.tif 000037
【００６７】
化合物１２５：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化３７】
0005963844.tif 000038
【００６８】
化合物１２６：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化３８】
0005963844.tif 000039
【００６９】
化合物１２７：
１−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化３９】
0005963844.tif 000040
【００７０】
化合物１２８：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４０】
0005963844.tif 000041
【００７１】
化合物１２９：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４１】
0005963844.tif 000042
【００７２】
化合物１３０：
１−［３−（２−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４２】
0005963844.tif 000043
【００７３】
化合物１３１：
１−（４−オキソ−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化４３】
0005963844.tif 000044
【００７４】
化合物１３２：
炭酸エチルエステル ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化４４】
0005963844.tif 000045
【００７５】
化合物１３３：
１−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４５】
0005963844.tif 000046
【００７６】
化合物１３４：
１−［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４６】
0005963844.tif 000047
【００７７】
化合物１３５：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化４７】
0005963844.tif 000048
【００７８】
化合物１３７：
１−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４８】
0005963844.tif 000049
【００７９】
化合物１３８：
１−［３−（３−シアノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化４９】
0005963844.tif 000050
【００８０】
化合物１３９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化５０】
0005963844.tif 000051
【００８１】
化合物１４０：
１−｛３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５１】
0005963844.tif 000052
【００８２】
化合物１４１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５２】
0005963844.tif 000053
【００８３】
化合物１４２：
１−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５３】
0005963844.tif 000054
【００８４】
化合物１４４：
１−［３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５４】
0005963844.tif 000055
【００８５】
化合物１４５：
１−｛３−［４−メトキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５５】
0005963844.tif 000056
【００８６】
化合物１４６：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５６】
0005963844.tif 000057
【００８７】
化合物１４７：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５７】
0005963844.tif 000058
【００８８】
化合物１４８：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５８】
0005963844.tif 000059
【００８９】
化合物１４９：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化５９】
0005963844.tif 000060
【００９０】
化合物１５０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化６０】
0005963844.tif 000061
【００９１】
化合物１５１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６１】
0005963844.tif 000062
【００９２】
化合物１５２：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６２】
0005963844.tif 000063
【００９３】
化合物１５３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６３】
0005963844.tif 000064
【００９４】
化合物１５４：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化６４】
0005963844.tif 000065
【００９５】
化合物１５５：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６５】
0005963844.tif 000066
【００９６】
化合物１５６：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６６】
0005963844.tif 000067
【００９７】
化合物１５７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化６７】
0005963844.tif 000068
【００９８】
化合物１５８：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化６８】
0005963844.tif 000069
【００９９】
化合物１５９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化６９】
0005963844.tif 000070
【０１００】
化合物１６０：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７０】
0005963844.tif 000071
【０１０１】
化合物１６１：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７１】
0005963844.tif 000072
【０１０２】
化合物１６２：
１−｛３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７２】
0005963844.tif 000073
【０１０３】
化合物１６３：
１−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７３】
0005963844.tif 000074
【０１０４】
化合物１６４：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化７４】
0005963844.tif 000075
【０１０５】
化合物１６５：
リン酸 モノ−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）エステル
【化７５】
0005963844.tif 000076
【０１０６】
化合物１６６：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化７６】
0005963844.tif 000077
【０１０７】
化合物１６７：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化７７】
0005963844.tif 000078
【０１０８】
化合物１６８：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化７８】
0005963844.tif 000079
【０１０９】
化合物１６９：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化７９】
0005963844.tif 000080
【０１１０】
化合物１７０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化８０】
0005963844.tif 000081
【０１１１】
化合物１７１：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化８１】
0005963844.tif 000082
【０１１２】
化合物１７２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化８２】
0005963844.tif 000083
【０１１３】
化合物１７３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化８３】
0005963844.tif 000084
【０１１４】
化合物１７４：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８４】
0005963844.tif 000085
【０１１５】
化合物１７５：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８５】
0005963844.tif 000086
【０１１６】
化合物１７６：
１−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８６】
0005963844.tif 000087
【０１１７】
化合物１７７：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８７】
0005963844.tif 000088
【０１１８】
化合物１７８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８８】
0005963844.tif 000089
【０１１９】
化合物１７９：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化８９】
0005963844.tif 000090
【０１２０】
化合物１８０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化９０】
0005963844.tif 000091
【０１２１】
化合物１８１：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９１】
0005963844.tif 000092
【０１２２】
化合物１８２：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９２】
0005963844.tif 000093
【０１２３】
化合物１８３：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９３】
0005963844.tif 000094
【０１２４】
化合物１８４：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化９４】
0005963844.tif 000095
【０１２５】
化合物１８５：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９５】
0005963844.tif 000096
【０１２６】
化合物１８６：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９６】
0005963844.tif 000097
【０１２７】
化合物１８７：
１−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９７】
0005963844.tif 000098
【０１２８】
化合物１８８：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９８】
0005963844.tif 000099
【０１２９】
化合物１８９：
１−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化９９】
0005963844.tif 000100
【０１３０】
化合物１９４：
２−メトキシ−４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化１００】
0005963844.tif 000101
【０１３１】
化合物１９５：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；塩酸塩
【化１０１】
0005963844.tif 000102
【０１３２】
化合物１９６：
３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化１０２】
0005963844.tif 000103
【０１３３】
化合物１９７：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化１０３】
0005963844.tif 000104
【０１３４】
化合物１９８：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化１０４】
0005963844.tif 000105
【０１３５】
化合物１９９：
１−｛３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０５】
0005963844.tif 000106
【０１３６】
化合物２００：
ｒａｃ １−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０６】
0005963844.tif 000107
【０１３７】
化合物２０１：
１−（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０７】
0005963844.tif 000108
【０１３８】
化合物２０２：
１−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０８】
0005963844.tif 000109
【０１３９】
化合物２０３：
１−［３−（３−メトキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１０９】
0005963844.tif 000110
【０１４０】
化合物２０４：
１−｛３−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１０】
0005963844.tif 000111
【０１４１】
化合物２０５：
１−｛３−［３−（２−ジメチルアミノ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１１】
0005963844.tif 000112
【０１４２】
化合物２０６：
メタンスルホン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化１１２】
0005963844.tif 000113
【０１４３】
化合物２０７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化１１３】
0005963844.tif 000114
【０１４４】
化合物２０８：
エチル−カルバミン酸 ３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−ベンジルエステル
【化１１４】
0005963844.tif 000115
【０１４５】
化合物２０９：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［３−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化１１５】
0005963844.tif 000116
からなる群から選択されるピリドピラジン化合物であって、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される、生理学的および／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造のために使用できる化合物の製造によって解決された。
【０１４６】
不明確さを避けるために、上記の明示的な化合物の化学構造と化学名とが、誤って互いに一致しない場合に、その化学構造は、明白に特定の明示的な化合物を規定するものとする。
【０１４７】
一般式（Ｉ）を有する上述の包括的な化合物および好ましい実施形態ならびに明示的に特定されたピリドピラジン化合物９０〜１８９、１９４〜２０９は、以下にまとめて"本発明による化合物"と呼ばれる。
【０１４８】
一般式（Ｉ）を有する本発明による化合物、好ましい実施形態ならびに化合物９０〜１８９、１９４〜２０９を説明するために特定された表現および用語は、詳細な説明および特許請求の範囲に特に記載がない限り基本的に以下の意味を有する。
【０１４９】
本発明の文脈において、表現"アルキル"は、非環式の飽和もしくは不飽和の炭化水素基であって、分枝鎖状もしくは直鎖状であってよく、かつ１〜８個の炭素原子を有する前記基、すなわちＣ1〜Ｃ8−アルカニル、Ｃ2〜Ｃ8−アルケニルおよびＣ2〜Ｃ8−アルキニルを含む。アルケニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、かつアルキニルは、少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。アルキニルは、追加的に、少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有してもよい。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、エチルエニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ3）、プロピニル（−ＣＨ2−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ3）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘキシニル、ヘプテニル、ヘプチニル、オクテニル、オクタジエニルおよびオクチニルである。
【０１５０】
本発明の目的のためには、表現"シクロアルキル"は、１〜３個の環を有する、３〜２０個の、好ましくは３〜１２個の炭素原子を有する環式の非芳香族の炭化水素であって、飽和もしくは不飽和であってよい前記炭化水素、より好ましくはＣ3〜Ｃ8−シクロアルキルを意味する。シクロアルキル基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばシクロアルキル基は、ここに定義されるアリール基、ヘテロアリール基もしくはヘテロシクリル基へと、任意の可能かつ所望の１もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、前記シクロアルキル基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【０１５１】
表現"ヘテロシクリル"は、３員ないし１４員の、好ましくは３員、４員、５員、６員、７員もしくは８員の環式の有機基であって、少なくとも１つのヘテロ原子、任意に２、３、４もしくは５個のヘテロ原子、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む前記有機基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同一もしくは異なっており、かつ前記環式の基は、飽和もしくは不飽和であるが、芳香族ではない。ヘテロシクリル基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばヘテロシクリル基は、ここに定義されるアリール基、ヘテロアリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の１もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、前記ヘテロシクリル基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいヘテロシクリル基は、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアピロリジニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニルおよびオキサジアゾリルである。
【０１５２】
本発明の文脈においては、表現"アリール"は、３〜１４個の炭素原子を、好ましくは５〜１４個の、より好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素を意味する。前記のアリール基は、また、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、その際、例えば前記アリール基は、ここに定義されるヘテロシクリル基、ヘテロアリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の１もしくは複数の環員によって、例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピペリジン、フラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、イソキサゾールへと縮合されている。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、前記アリール基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいアリール基は、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラセニルであるが、同様にインダニル、インデニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフチルである。
【０１５３】
表現"ヘテロアリール"は、少なくとも１つのヘテロ原子を、適宜、２、３、４もしくは５個のヘテロ原子を、特に窒素、酸素および／または硫黄を含む、５員、６員もしくは７員の環式の芳香族基を表し、その際、前記のヘテロ原子は、同一もしくは異なる。窒素原子の数は、好ましくは０〜３であり、酸素原子および硫黄原子の数は、好ましくは０または１である。ヘテロアリール基は、二環式系もしくは多環式系の一部であってもよく、例えばヘテロアリール基は、ここに定義されるヘテロシクリル基、アリール基もしくはシクロアルキル基へと、任意の可能かつ所望の１もしくは複数の環員によって縮合されていてもよい。一般式（Ｉ）の化合物への結合は、前記ヘテロアリール基の任意の可能な環員を介して行われうる。好ましいヘテロアリール基は、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾール、テトラゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、フタラジニル、インドリル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニルおよびアクリジニルである。
【０１５４】
本発明の目的のためには、表現"アルキル−シクロアルキル"、"シクロアルキルアルキル"、"アルキル−ヘテロシクリル"、"ヘテロシクリルアルキル"、"アルキル−アリール"、"アリールアルキル"、"アルキル−ヘテロアリール"および"ヘテロアリールアルキル"は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールがそれぞれ前記定義の通りであり、かつ前記のシクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基が、一般式（Ｉ）の化合物へと、アルキル基を介して、好ましくはＣ1〜Ｃ8−アルキル基を介して、より好ましくはＣ1〜Ｃ5−アルキル基を介して結合されていることを意味する。
【０１５５】
"アルキル"、"シクロアルキル"、"ヘテロシクリル"、"アリール"、"ヘテロアリール"、"アルキル−シクロアルキル"、"アルキル−ヘテロシクリル"、"アルキル−アリール"および"アルキル−ヘテロアリール"との関連において、置換されている、という用語は、本発明の意味においては、特に上記詳細な説明と特許請求の範囲に明示的に定義されない限り、１もしくはそれより多くの水素原子を、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨ−アルキル、ＮＨ−アリール、Ｎ（アルキル）2、ＮＯ2、ＳＨ、Ｓ−アルキル、ＳＯ2−アルキル、ＯＨ、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＨ；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＯＭｅ；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＭｅ2；Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−モルホリニル；Ｏ−アルキル−アリール、Ｏ−アリール、−Ｏ−ＣＨ−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＥｔ；ＯＳＯ2Ｍｅ、ＯＳＯ3Ｈ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｈ、ＳＯ3Ｈ、アルキル、アルキル−ＯＨまたは４−メチル−ピペラジン−１−イルメチルにより置換することと理解される。前記の置換基は、同一または異なってよく、かつ前記置換は、前記のアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基およびヘテロアリール基のいかなる任意のかつ可能な位置で行うこともできる。
【０１５６】
本発明の文脈においては、表現"ハロゲン"は、ハロゲン原子であるフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１５７】
多重に置換された基は、多重に、例えば二重に、三重に、異なる原子または同一の原子のいずれかで置換された基として、例えばＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3の場合のような同一の炭素原子で三重に置換された基として、または−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ2の場合のような異なる位置で置換された基として理解されるべきである。多重の置換は、同一もしくは異なる置換基で行うことができる。
【０１５８】
本発明による化合物が少なくとも１つの不斉中心を有する限り、それらの化合物は、そのラセミ体の形で、純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの形で、またはこれらのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物の形で存在してよい。前記混合物は、いかなる任意の混合比の立体異性体において存在することができる。
【０１５９】
このように、例えば本発明による化合物であって、１もしくは複数のキラル中心を有し、かつそのラセミ体として存在する化合物は、その光学異性体に、すなわちエナンチオマーもしくはジアステレオマーに、自体公知の方法によって分離することができる。前記の分離は、キラル相でのカラム分離によって、または光学活性溶剤からの再結晶化によって、または光学活性の酸もしくは塩基を使用することによって、または光学活性試薬、例えば光学活性アルコールなどの試薬を用いた誘導体化と、それに引き続いての残分の分離によって行うことができる。
【０１６０】
本発明による化合物は、それらの二重結合異性体の形で、"純粋な"Ｅ異性体もしくはＺ異性体として、またはこれらの二重結合異性体の混合物の形で存在してよい。
【０１６１】
可能であれば、本発明による化合物は、互変異性体の形で存在しうる。
【０１６２】
前記化合物が十分に塩基性の基、例えば第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミンなどの基を有する場合には、本発明による化合物は、無機酸および有機酸を使用して、それらの生理学的に認容性の塩へと変換することができる。本発明による化合物の製剤学的に認容性の塩は、好ましくは、塩酸、臭素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、スルホ酢酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、ラセミ酸、リンゴ酸、エンボン酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸で形成される。形成される塩は、なかでも、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、スルホ酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、エンボン酸塩、マンデル酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタミン酸塩およびアスパラギン酸塩を含む。本発明による化合物の形成される塩の化学量論は、１の整数倍または１の非整数倍であってよい。
【０１６３】
前記化合物が十分に酸性の基、例えばカルボキシ基などの基を有する場合には、本発明による化合物は、無機塩基および有機塩基を使用して、それらの生理学的に認容性の塩へと変換することができる。可能な無機塩基は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムであり、可能な有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジベンジルエチレンジアミンおよびリシンである。本発明による化合物の形成される塩の化学量論は、１の整数倍または１の非整数倍であってよい。
【０１６４】
同様に好ましいのは、本発明による化合物の溶媒和物、特に水和物であって、例えば溶媒もしくは水溶液からの結晶化によって得ることができるものである。この文脈においては、１つ、２つ、３つまたは任意の数の溶媒分子もしくは水分子が本発明による化合物と結合して、溶媒和物および水和物を形成することができる。
【０１６５】
化学物質が固体を形成し、それが、多形または多形変態と呼ばれる様々な秩序状態で存在することは知られている。多形物質の様々な変態は、それらの物理特性の観点で大きく異なりうる。本発明による化合物は、様々な多形で存在でき、その場合には、一定の変態は転移可能なことがある。
【０１６６】
本発明による化合物は、同様に、任意のプロドラッグの形で、例えばエステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミドまたはホスフェートの形で存在してよく、その際、実際に生物学的に活性な形態は、異化作用によってのみ放出される。
【０１６７】
更に、化学物質は、体内で代謝産物へと変換され、その代謝産物は、場合により同様に所望の生物学的作用を、ことによっては、より異なる形態でさえも誘導しうることが知られている。
【０１６８】
本発明による化合物の相応のプロドラッグおよび代謝産物も、本発明に関連すると見なされるべきである。
【０１６９】
ここで驚くべきことにかつ好ましくは、本発明による化合物が、１もしくはそれより多くのシグナル伝達経路または酵素に対する調節作用もしくは阻害作用を同時にもたらしうるか、またはそれらの作用のいずれかを有することが確かめられた。この文脈において、本発明による化合物は、高い選択性で、調節作用もしくは阻害作用をもたらすかまたはそれらの作用を有することができると判明した。
【０１７０】
本発明による化合物の驚くべき好ましい効果は、１もしくはそれより多くのシグナル伝達経路の処置もしくは調節に影響されやすいまたは前記経路によって媒介される生理学的なおよび／または病態生理学的な状態または臨床像において多重治療アプローチを行うことを可能にする。
【０１７１】
更に驚くべきことにかつ好ましくは、本発明による化合物は、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路もしくは酵素に対する調節作用もしくは阻害作用を高い選択性でもたらしうるかまたはそれらの作用を有しうることと、前記の多重な作用機構および治療アプローチをこのシグナル経路または酵素で使用することもできることが確かめられ、"化合物９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８および／または化合物２０９"からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量と、任意に製剤学的に認容性の賦形剤および／または助剤を含めて、本発明の範囲に含まれる。
【０１７２】
用語"調節"は、本発明によれば、以下の"活性化、部分活性化、阻害、部分阻害"として理解される。この場合に、平均的な当業者の専門知識の範囲内で、かかる活性化、部分活性化、阻害、部分阻害は、通常の測定方法および決定方法によって測定および決定されるべきである。このように、部分活性化は、完全な活性化に対して測定および決定でき、同様に部分阻害は、完全な阻害に対して測定および決定できる。
【０１７３】
用語"阻害する、阻害および／または遅延"は、本発明によれば、以下の"部分的にもしくは完全に阻害する、部分的もしくは完全な阻害および／または遅延"として理解される。この場合に、平均的な当業者の専門知識の範囲内で、かかる阻害する、阻害および／または遅延は、通常の測定方法および決定方法によって測定および決定されるべきである。このように、例えば部分的に阻害する、部分的な阻害および／または遅延は、完全に阻害する、完全な阻害および／または遅延に対して測定および決定できる。
【０１７４】
用語"調節"および"阻害する、阻害および／または遅延"は、"酵素"および／または"キナーゼ"に関して本発明の範囲内で、それぞれの酵素および／またはキナーゼの不活性形（酵素的に不活性）および／または活性形（酵素的に活性）の両方に関連する。これは、本発明の範囲内では、本発明による化合物が、前記酵素および／またはキナーゼの不活性形、活性形または両者の形に対して調節作用を有しうることを意味する。
【０１７５】
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節によって行われる本発明による化合物を製造することによって解決された。
【０１７６】
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路によって媒介される生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用できる本発明による化合物を製造することによって解決された。
【０１７７】
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節によって行われる本発明による化合物を製造することによって解決された。
【０１７８】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用であって、ras-Raf-Mek-Erkシグナル伝達経路の調節が"チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ、受容体チロシンキナーゼ、細胞質チロシンキナーゼ、細胞質セリン／トレオニンキナーゼ"からなる群から選択される、好ましくは"Erk、Erk1、Erk2"からなる群から選択される１もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる使用のために製造される。
【０１７９】
更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用でき、前記の治療または予防が、１もしくはそれより多くの酵素の調節によって行われる化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
【０１８０】
更なる好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、前記の調節は阻害である。
【０１８１】
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、全ての知られている哺乳動物、特にヒトへと、治療および／または予防のために投与することができる。
【０１８２】
もう一つの好ましい実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、前記哺乳動物は、"ヒト、家畜、ウシ、ペット、肉牛、乳牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラクダ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択され、好ましくはヒトである。
【０１８３】
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、全ての知られている生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療および／または予防のために使用することができる。
【０１８４】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記使用のために製造され、その際、前記の生理学的なおよび／または病態生理学的な状態は、"悪性腫瘍、良性腫瘍、炎症性疾患、炎症、疼痛、リウマチ性疾患、関節炎性疾患、ＨＩＶ感染、神経疾患もしくは神経変性疾患、リウマチ、関節炎、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、カポジ肉腫、脳および／または神経系および／または髄膜に由来する腫瘍、痴呆、アルツハイマー病、過剰増殖性疾患、乾癬、子宮内膜症、瘢痕化、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、免疫系疾患、自己免疫疾患、免疫不全疾患、結腸腫瘍、胃腫瘍、腸管腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍、卵巣腫瘍、前立腺腫瘍、白血病、黒色腫、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍、頭部腫瘍、咽頭腫瘍、神経膠腫、胸部腫瘍、子宮癌、子宮内膜癌、子宮膣癌腫、脳腫瘍、腺棘細胞腫、膀胱癌、胃腫瘍、結腸直腸腫瘍、食道癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病、急性白血病、再狭窄、糖尿病、糖尿病性腎障害、線維症、嚢胞性線維症、悪性腎硬化症、血栓性細小血管症候群、臓器移植拒絶、糸球体症、代謝性疾患、充実性／固定腫瘍、リウマチ性関節炎、糖尿病性網膜症、喘息、アレルギー、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、線維症、アテローム性動脈硬化症、心臓病、心血管疾患、心筋疾患、血管系疾患、脈管形成性疾患、腎臓病、鼻炎、グレーブス病、局所的虚血、心不全、虚血、心肥大、腎不全、心筋細胞機能不全、高血圧、血管収縮、卒中発作、アナフィラキシーショック、血小板凝集反応、骨格筋萎縮、肥満、体重過大、グルコースホメオスタシス（glucosis homeostasis）、鬱血性心不全、狭心症、心臓発作、心筋梗塞、高血糖症、低血糖症、高血圧症"からなる群から選択される。
【０１８５】
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質を含む前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
【０１８６】
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質と一緒に治療の前および／または治療の間および／または治療の後に投与される前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
【０１８７】
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、哺乳動物における生理学的なおよび／または病態生理学的な状態の治療または予防のための医薬品の製造に使用するための化合物であって、前記の医薬品が放射線療法および／または手術による治療の前および／または治療の間および／または治療の後に投与される前記化合物を、前記態様、好ましい実施形態および前記の使用に従って製造することによって解決された。
【０１８８】
本発明による化合物は、本発明の範囲内では、前記の組み合わせ療法において、あらゆる公知の薬理学的に有効な物質と一緒に投与することができる。
【０１８９】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、更なる薬理学的に有効な物質は、"ＤＮＡトポイソメラーゼＩおよび／またはＩＩインヒビター、ＤＮＡインターカレーター、アルキル化剤、微小管不安定化因子、ホルモンおよび／または成長因子受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト、成長因子およびそれらの受容体に対する抗体、キナーゼインヒビター、アルキルリン脂質、代謝拮抗物質"からなる群から選択される。
【０１９０】
好ましい一実施形態においては、本発明による化合物は、前記の使用のために製造され、その際、更なる薬理学的に有効な物質は、"アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ（colaspase）、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、オキサリプラチン、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、ビノレルビン、エポチロン、ゲムシタビン、タキソテール、ＢＣＮＵ、ＣＣＮＵ、ＤＴＩＣ、５−フルオロウラシル、ハーセプチン、アバスチン、エルビタックス、ソラフェニブ、グリベック（Gleevec）、イレッサ、タルセバ、ラパマイシン、ペリフォシン、ミルテフォシン、エデルホシン、アクチノマイシンＤ"からなる群から選択される。
【０１９１】
経口投与は、例えば固体形で、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、糖剤、顆粒剤または粉末剤として実施できるが、また飲用溶液の形でも実施できる。経口投与のためには、前記定義の本発明による新規化合物は、通常使用される、公知の生理学的に認容性の助剤および賦形剤、例えばアラビアゴム、タルク、デンプン、糖、例えばマンニット、メチルセルロース、ラクトース、ゼラチン、界面活性剤、ステアリン酸マグネシウム、シクロデキストリン、水性もしくは非水性の賦形剤、希釈剤、分散剤、乳化剤、滑沢剤、保存剤およびフレーバリング（例えばエーテル油）と組み合わせることができる。本発明による化合物は、マイクロ粒子組成物で、例えばナノ粒子組成物で分散させることもできる。
【０１９２】
非経口投与は、例えば滅菌された水性もしくは油性の溶液、懸濁液もしくはエマルジョンの静脈内、皮下もしくは筋内の注射によってか、インプラントによってか、または軟膏、クリーム剤もしくは坐剤によって実施することができる。場合により、投与は、遅延形として行うことができる。インプラントは、不活性材料、例えば生分解性ポリマーまたは合成シリコーン、例えばシリコーンゴムを含んでよい。膣内投与は、例えば膣リングによって行うことができる。子宮内投与は、例えばダイアフラムまたは他の好適な子宮内装置を用いて行うことができる。更に、経皮投与は、特にこの目的のために適した製剤および／または好適な手段、例えば硬膏剤を用いて提供することができる。
【０１９３】
既に説明したように、本発明による新規化合物は、更なる製剤学的に有効な物質と組み合わせることもできる。組合せ療法の枠組みにおいて、個々の有効成分は、同時にもしくは別々に、同じ経路（例えば経口）によってまたは別個の経路（例えば経口と注射として）によって投与することができる。それらは、単位用量において同じまたは異なる量で存在または投与することができる。ある特定の投与計画は、それが好適であるようであれば適用することができる。このように、複数の本発明による新規化合物は、互いに組み合わせることができる。
【０１９４】
投与量は、適応症の種類、疾患の重度、投与様式、年齢、性別、体重および治療されるべき対象の感受性に従って広い範囲にわたって変動しうる。当業者の能力の範囲内で、組み合わされた医薬組成物の"薬理学的に有効な量"が決定されるべきである。投与は、単独用量または複数の個別の用量で行うことができる。
【０１９５】
好適な単位用量は、患者の体重１ｋｇ当たりに、０．００１ｍｇ〜１００ｍｇの有効物質、すなわち本発明による少なくとも１種の化合物と、任意に更なる製剤学的に有効な物質である。
【０１９６】
本発明の更なる一態様においては、従って、"化合物９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８および／または化合物２０９"からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の薬理学的に有効な量と、任意に製剤学的に認容性の賦形剤および／または助剤を含む医薬組成物は、本発明の範囲に含まれる。
【０１９７】
好ましい、特に好ましい医薬組成物は、本発明による前記の好ましい化合物少なくとも１種を含む組成物である。本発明による医薬組成物は、前記定義の本発明による少なくとも１種の化合物に加えて、先に詳細に説明した少なくとも１種の更なる製剤学的に有効な物質を含んでもよい。
【０１９８】
本発明による医薬組成物は、前記定義の本発明による少なくとも１種の新規化合物を、薬理学的に有効な量で、好ましくは単位用量で、例えば前記の単位用量で、好ましくは経口投与を可能にする投与形で含有する。
【０１９９】
本発明による化合物を含む医薬組成物に関して、かつ本発明による化合物の医薬品としての使用に関して、本発明による新規化合物自体の使用に関して、使用および投与のための可能性についてなされた説明が参照される。
【０２００】
本発明の更なる一態様においては、前記の本発明の課題は、驚くべきことに、前記の本発明による好ましい化合物少なくとも１種の薬理学的に有効な量と、前記定義の少なくとも１種の更なる薬理学的に有効な物質の薬理学的に有効な量とを含むキットの製造によって解決された。
【０２０１】
一般式（Ｉ）を有する本発明による化合物の命名は、好ましい例示的実施形態、特に化合物９０〜１８９、１９４〜２０９と一緒に、AutoNom 2000ソフトウェア（ISIS（商標）／Draw 2.5; MDL）を用いて行った。
【０２０２】
本発明による化合物のための一般的合成法
本発明による置換されたピリド［２，３−ｂ］ピラジンの製造のための手順を以下に説明する。
【０２０３】
本発明による化合物は、当業者に公知の相応の手順に従って得ることができる。更に、本発明による化合物の製造のためには、特許明細書WO 2004/104002、WO 2004/104003、WO2007/054556およびWO 2008/138878または文献に公知の相応の方法が参照される。初期化合物、中間化合物およびピリドピラジンの本発明による製造のためには、なかでも、以下の主要文献が参照される。その内容はこれをもって、本願の開示の一体部分になるべきである：
0005963844.tif 000117
【０２０４】
本発明は、以下の実施例を参照して詳細に説明されるが、これらの実施例に制限されるものではない。
【０２０５】
実施例
化合物９０：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１６】
0005963844.tif 000118
融点：１４２℃
【０２０６】
化合物９１：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１７】
0005963844.tif 000119
融点：２９９〜３００℃
【０２０７】
化合物９２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１１８】
0005963844.tif 000120
融点：１３５〜１３８℃
【０２０８】
化合物９３：
１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１１９】
0005963844.tif 000121
融点：１８１〜１８３℃
【０２０９】
化合物９４：
１−［３−（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２０】
0005963844.tif 000122
融点：２２６℃
【０２１０】
化合物９５：
１−［３−（３−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２１】
0005963844.tif 000123
融点：２００〜２０３℃
【０２１１】
化合物９６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペラジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素；塩酸塩
【化１２２】
0005963844.tif 000124
融点：２０９〜２１１℃
【０２１２】
化合物９７：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−ｐ−トリル−ブチル）−尿素
【化１２３】
0005963844.tif 000125
融点：２０２〜２０４℃
【０２１３】
化合物９８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２４】
0005963844.tif 000126
融点：１９５〜１９７℃
【０２１４】
化合物９９：
１−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１２５】
0005963844.tif 000127
融点：１９７〜２００℃
【０２１５】
化合物１００：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１２６】
0005963844.tif 000128
融点：２０５〜２０７℃
【０２１６】
化合物１０１：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２７】
0005963844.tif 000129
融点：２００〜２０３℃
【０２１７】
化合物１０２：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２８】
0005963844.tif 000130
融点：１７３〜１７５℃
【０２１８】
化合物１０３：
１−［３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１２９】
0005963844.tif 000131
融点：２７１〜２７３℃
【０２１９】
化合物１０４：
１−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３０】
0005963844.tif 000132
融点：２２６〜２２８℃
【０２２０】
化合物１０５：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１３１】
0005963844.tif 000133
融点：２８０℃（分解）
【０２２１】
化合物１０６：
１−［３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３２】
0005963844.tif 000134
融点：２０７〜２１０℃
【０２２２】
化合物１０７：
酢酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１３３】
0005963844.tif 000135
融点：２２０℃
【０２２３】
化合物１０８：
１−［３−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３４】
0005963844.tif 000136
融点：２０７〜２０８℃
【０２２４】
化合物１０９：
１−［３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３５】
0005963844.tif 000137
融点：２３８〜２４１℃
【０２２５】
化合物１１０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１３６】
0005963844.tif 000138
【０２２６】
化合物１１１：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルメチル）−尿素
【化１３７】
0005963844.tif 000139
融点：２３０〜２３３℃
【０２２７】
化合物１１２：
１−［３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３８】
0005963844.tif 000140
融点：１５０〜１５３℃
【０２２８】
化合物１１３：
１−［３−（５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１３９】
0005963844.tif 000141
融点：２２４〜２２６℃
【０２２９】
化合物１１４：
１−［３−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１４０】
0005963844.tif 000142
【０２３０】
化合物１１５：
１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ブチル］−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１４１】
0005963844.tif 000143
融点：１９５〜１９６℃
【０２３１】
化合物１１６：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１４２】
0005963844.tif 000144
融点：２４３℃（分解）
【０２３２】
化合物１１７：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化１４３】
0005963844.tif 000145
【０２３３】
化合物１１８：
１−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１４４】
0005963844.tif 000146
融点：２００〜２０３℃
【０２３４】
化合物１１９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−プロピルアミノ−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１４５】
0005963844.tif 000147
融点：１１８〜１２０℃
【０２３５】
化合物１２０：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ｏ−トリル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１４６】
0005963844.tif 000148
融点：１５８〜１６０℃
【０２３６】
化合物１２１：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸エチルエステル
【化１４７】
0005963844.tif 000149
融点：１９０〜１９１℃
【０２３７】
化合物１２２：
エチル−カルバミン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１４８】
0005963844.tif 000150
融点：１９８℃
【０２３８】
化合物１２３：
１−［３−（４−アミノ−３−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１４９】
0005963844.tif 000151
【０２３９】
化合物１２４：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５０】
0005963844.tif 000152
融点：１７３〜１７７℃
【０２４０】
化合物１２５：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１５１】
0005963844.tif 000153
融点：１２３〜１２５℃
【０２４１】
化合物１２６：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１５２】
0005963844.tif 000154
融点：１６６〜１６８℃
【０２４２】
化合物１２７：
１−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５３】
0005963844.tif 000155
融点：１９０〜１９３℃
【０２４３】
化合物１２８：
１−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５４】
0005963844.tif 000156
融点：１４４〜１４６℃
【０２４４】
化合物１２９：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５５】
0005963844.tif 000157
融点：２２５〜２２８℃
【０２４５】
化合物１３０：
１−［３−（２−アミノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５６】
0005963844.tif 000158
融点：１９０〜１９１℃
【０２４６】
化合物１３１：
１−（４−オキソ−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１５７】
0005963844.tif 000159
融点：２１０〜２１１℃
【０２４７】
化合物１３２：
炭酸エチルエステル ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１５８】
0005963844.tif 000160
融点：２１２℃
【０２４８】
化合物１３３：
１−［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１５９】
0005963844.tif 000161
融点：２４７〜２４８℃
【０２４９】
化合物１３４：
１−［３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６０】
0005963844.tif 000162
融点：１４６℃（分解）
【０２５０】
化合物１３５：
２，２−ジメチル−プロピオン酸 ４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニルエステル
【化１６１】
0005963844.tif 000163
融点：２２５℃
【０２５１】
化合物１３７：
１−［３−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６２】
0005963844.tif 000164
融点：２２７〜２３０℃
【０２５２】
化合物１３８：
１−［３−（３−シアノ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６３】
0005963844.tif 000165
融点：２３７〜２４０℃
【０２５３】
化合物１３９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１６４】
0005963844.tif 000166
融点：２２３〜２２５℃
【０２５４】
化合物１４０：
１−｛３−［（Ｓ）−１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６５】
0005963844.tif 000167
融点：１８２〜１８４℃
【０２５５】
化合物１４１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシ−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６６】
0005963844.tif 000168
融点：１３６〜１３９℃
【０２５６】
化合物１４２：
１−｛３−［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６７】
0005963844.tif 000169
融点：１８５〜１８７℃
【０２５７】
化合物１４４：
１−［３−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６８】
0005963844.tif 000170
融点：２４８〜２４９℃
【０２５８】
化合物１４５：
１−｛３−［４−メトキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１６９】
0005963844.tif 000171
融点：２５６〜２５８℃
【０２５９】
化合物１４６：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７０】
0005963844.tif 000172
融点：１９４〜１９７℃
【０２６０】
化合物１４７：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７１】
0005963844.tif 000173
融点：２２６〜２２９℃
【０２６１】
化合物１４８：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７２】
0005963844.tif 000174
融点：１９６〜１９８℃
【０２６２】
化合物１４９：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７３】
0005963844.tif 000175
融点：２１８〜２２０℃
【０２６３】
化合物１５０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１７４】
0005963844.tif 000176
融点：２１８〜２２０℃
【０２６４】
化合物１５１：
１−［３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７５】
0005963844.tif 000177
融点：２３０〜２３２℃
【０２６５】
化合物１５２：
１−（３−フラン−３−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７６】
0005963844.tif 000178
融点：２１２〜２１６℃
【０２６６】
化合物１５３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１７７】
0005963844.tif 000179
融点：１７２〜１７５℃
【０２６７】
化合物１５４：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピペリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１７８】
0005963844.tif 000180
融点：１７１〜１７４℃
【０２６８】
化合物１５５：
１−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１７９】
0005963844.tif 000181
融点：１９８〜２０１℃
【０２６９】
化合物１５６：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８０】
0005963844.tif 000182
融点：１６８〜１７０℃
【０２７０】
化合物１５７：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１８１】
0005963844.tif 000183
融点：２２３〜２２６℃
【０２７１】
化合物１５８：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８２】
0005963844.tif 000184
融点：１６８〜１７０℃
【０２７２】
化合物１５９：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１８３】
0005963844.tif 000185
融点：２３１〜２３２℃
【０２７３】
化合物１６０：
１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８４】
0005963844.tif 000186
融点：２３３〜２３５℃
【０２７４】
化合物１６１：
１−［３−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８５】
0005963844.tif 000187
融点：１６１〜１６３℃
【０２７５】
化合物１６２：
１−｛３−［１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８６】
0005963844.tif 000188
融点：１８２〜１８４℃
【０２７６】
化合物１６３：
１−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロール−３−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１８７】
0005963844.tif 000189
【０２７７】
化合物１６４：
１−（１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１８８】
0005963844.tif 000190
融点：２０４〜２０８℃
【０２７８】
化合物１６５：
リン酸 モノ−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）エステル
【化１８９】
0005963844.tif 000191
融点：２０２℃
【０２７９】
化合物１６６：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１９０】
0005963844.tif 000192
融点：２０１〜２０３℃
【０２８０】
化合物１６７：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１９１】
0005963844.tif 000193
融点：１８７〜１９０℃
【０２８１】
化合物１６８：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−｛３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−尿素
【化１９２】
0005963844.tif 000194
融点：１７８〜１８０℃
【０２８２】
化合物１６９：
１−（４−メチル−４−フェニル−ペンチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１９３】
0005963844.tif 000195
融点：２０８〜２１０℃
【０２８３】
化合物１７０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１９４】
0005963844.tif 000196
融点：１８５〜１８８℃
【０２８４】
化合物１７１：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化１９５】
0005963844.tif 000197
融点：２７４〜２７６℃
【０２８５】
化合物１７２：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１９６】
0005963844.tif 000198
融点：２０４〜２０６℃
【０２８６】
化合物１７３：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピロリジン−１−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化１９７】
0005963844.tif 000199
融点：１８７〜１９０℃
【０２８７】
化合物１７４：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１９８】
0005963844.tif 000200
融点：２６９〜２７０℃
【０２８８】
化合物１７５：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化１９９】
0005963844.tif 000201
融点：１９８〜２００℃
【０２８９】
化合物１７６：
１−（３−モルホリン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２００】
0005963844.tif 000202
融点：２００〜２０２℃
【０２９０】
化合物１７７：
１−［３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０１】
0005963844.tif 000203
融点：２６６〜２６９℃
【０２９１】
化合物１７８：
１−［３−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０２】
0005963844.tif 000204
融点：２１０〜２１１℃
【０２９２】
化合物１７９：
１−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０３】
0005963844.tif 000205
融点：１３７〜１３８℃
【０２９３】
化合物１８０：
１−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−尿素
【化２０４】
0005963844.tif 000206
融点：２２５〜２２８℃
【０２９４】
化合物１８１：
１−［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０５】
0005963844.tif 000207
融点：１９３〜１９５℃
【０２９５】
化合物１８２：
１−［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０６】
0005963844.tif 000208
融点：２１３〜２１５℃
【０２９６】
化合物１８３：
１−［３−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０７】
0005963844.tif 000209
融点：９８〜１００℃
【０２９７】
化合物１８４：
１−（４−フェニル−ブチル）−３−（３−ピリジン−４−イル−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−尿素
【化２０８】
0005963844.tif 000210
融点：２１９〜２２２℃
【０２９８】
化合物１８５：
１−［３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２０９】
0005963844.tif 000211
融点：２２０〜２２２℃
【０２９９】
化合物１８６：
１−［３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１０】
0005963844.tif 000212
融点：２４１〜２４３℃
【０３００】
化合物１８７：
１−［３−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１１】
0005963844.tif 000213
【０３０１】
化合物１８８：
１−［３−（４−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１２】
0005963844.tif 000214
【０３０２】
化合物１８９：
１−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１３】
0005963844.tif 000215
【０３０３】
化合物１９４：
２−メトキシ−４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化２１４】
0005963844.tif 000216
融点：２２９〜２３３℃
【０３０４】
化合物１９５：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸；塩酸塩
【化２１５】
0005963844.tif 000217
【０３０５】
化合物１９６：
３−｛６−［３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化２１６】
0005963844.tif 000218
融点：２６１℃（分解）
【０３０６】
化合物１９７：
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−フェニル）−プロピオン酸
【化２１７】
0005963844.tif 000219
融点：２３０〜２３２℃
【０３０７】
化合物１９８：
３−｛６−［３−（４−フェニル−ブチル）−ウレイド］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル｝−安息香酸
【化２１８】
0005963844.tif 000220
融点：２５４〜２５６℃
【０３０８】
化合物２００：
ｒａｃ １−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２１９】
0005963844.tif 000221
融点：２２３〜２２４℃
【０３０９】
化合物２０１：
１−（３−｛４−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−フェニル｝−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２２０】
0005963844.tif 000222
融点：１９２〜１９４℃
【０３１０】
化合物２０２：
１−｛３−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２２１】
0005963844.tif 000223
融点：１９１〜１９２℃
【０３１１】
化合物２０３：
１−［３−（３−メトキシメチル−フェニル）−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２２２】
0005963844.tif 000224
【０３１２】
化合物２０４：Ｄ−１１９４２１
１−｛３−［３−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル｝−３−（（Ｒ）−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−尿素
【化２２３】
0005963844.tif 000225
【０３１３】
本発明による化合物のキナーゼ阻害の証拠
セルフリーキナーゼアッセイ（ALPHAテクノロジーを使用）
本発明による化合物の阻害作用を、様々なセリン／トレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼおよび脂質キナーゼに対して酵素アッセイにおいて試験した。組み換えヒトキナーゼ、例えばErk2などのキナーゼを、この場合には、部分的に全長キナーゼとして、部分的に短縮されたが、少なくとも機能的キナーゼドメインからなる断片として使用した。市販のキナーゼタンパク質（Proqinase、Upstate）を、GST（グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ）もしくはHisタグとの組み換え融合タンパク質として使用した。基質の種類に応じて、様々なキナーゼ反応を、好適なALPHA（商標）ビーズ（Perkin-Elmer）を用いることによって定量化した。
【０３１４】
試験
物質試験を、Erkアッセイについて以下に詳細に説明する。Erk2アルファアッセイの選択された試験結果を以下に示す。ＩＣ50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、３．１６ｎＭ〜１００μＭの１０の片対数段階濃度で調査した。
【０３１５】
ａ）MAPK-ALPHAs（例えばErk2）：試験物質、０．６２５ｎｇのErk2（#14-173、Upstate）、１０μＭのATPおよび１５ｎＭのビオチニル化MBP（ミエリン塩基性タンパク質）基質を、３８４ウェルのOptiplate（Perkin-Elmer）で、１５μｌの容量で１時間にわたりインキュベートした。２５ｍＭのトリス、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．１％のTween-20、１００μＭのＮａＶＯ4、２ｍＭのDTTの容量でｐＨ７．５でインキュベートした。次いでキナーゼ反応を、１０μｌのALPHAビーズミックス（１０μｇ／ｍｌ、#6760617/Perkin-Elmer）の添加により停止させ、抗ホスホMBP抗体（３２０ｐＭ、#05-429/Upstate）と一緒に、２５ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＥＤＴＡおよび０．３％のＢＳＡにおいてインキュベートし、一晩静置した。
【０３１６】
翌朝に、Envisionプレートリーダー（Perkin-Elmer）中で蛍光を検出した。
【０３１７】
評価
物質濃度当たりの％阻害値は、Envisionプレートリーダーで測定された生データから以下の式を用いることによって計算した：
【数１】
0005963844.tif 000226
【０３１８】
それぞれの対照について８つの測定を行い、物質サンプルについて２つの測定を行った。０％対照は、ATPを含まないか基質を含まないかのいずれかであり、１００％対照（完全に活性なキナーゼ）は、試験物質を含まない。ＩＣ50値は、GraphPadPrismを使用して決定した。
【０３１９】
本発明による化合物は、１ｎＭまでのErkとPI3KのＩＣ50の効果的な阻害を示した。
【０３２０】
第１表：Erk2アルファキナーゼアッセイ試験結果（１０μＭのATPでのＩＣ50［μＭ］）
【表１】
0005963844.tif 000227
【０３２１】
【表２】
0005963844.tif 000228
【０３２２】
細胞アッセイ：抗増殖作用についての試験（XTTアッセイ）
この試験の原理は、テトラゾリウム色素XTT（ナトリウム ３′−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸、Sigma）の、ミトコンドリア性デヒドロゲナーゼによるホルマザン色素への細胞内還元を基礎とするものである。前記の色素は、代謝的に活性な細胞によってのみ形成され、その測光測定可能な強度は、生存細胞の存在のための定量的な指標である。細胞と物質とを一緒にインキュベートすることによる色素形成の低減は、抗増殖性効果にとってのパラメータとして用いられる。
【０３２３】
試験
腫瘍細胞系統（ATCC）を、９６ウェル型マイクロタイタープレート中に規定の細胞数（Hct116については、１２５０細胞／ウェル）で注入し、次いでインキュベーター中で３７℃、５％ＣＯ2および９５％空気湿度で一晩インキュベートした。試験物質は、ＤＭＳＯ中のストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。ＥＣ50値の決定のために、潜在的なインヒビター物質を、前記細胞へと、１．５８ｎＭ〜５０μＭの最終濃度をもたらす片対数段階希釈で添加した。次いで細胞プレートを、約４８時間にわたりインキュベーター中で３７℃、５％のＣＯ2および９５％の空気湿度においてインキュベートした。
【０３２４】
検出反応のために、基質XTTを、PMS（Ｎ−メチルジベンゾピラジンメチルスルフェート、Sigma）と一緒に混合し、前記細胞に添加することで、こうして３２５μｇのXTT／ｍｌおよび２．５μｇのPMS／ｍｌの最終濃度が得られた。次いで、それを、３７℃、９５％空気湿度で３時間にわたりインキュベートした。細胞性デヒドロゲナーゼにより形成されたホルマザン塩は、その際、４９０ｎｍでの吸収によって定量化できた。
【０３２５】
評価
％阻害値は、それぞれの場合に４９０ｎｍで測定した光学密度についての値から以下の式を用いることによって評価した：
【数２】
0005963844.tif 000229
【０３２６】
それぞれの対照について８つの測定を行い、物質サンプルについて２つの測定を行った。０％対照は、細胞を含まず、１００％対照（増殖対照）は、試験物質を含まない。ＥＣ50値は、GraphPadPrismを使用して決定した。
【０３２７】
本発明による化合物は、１μＭ未満のＥＣ50値をもって細胞増殖の部分的に効果的な阻害を示した。
【０３２８】
第２表：XTTアッセイ試験結果（ＥＣ50［μＭ］）
【表３】
0005963844.tif 000230