(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005890310.tif 000013
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0005890310.tif 000014
又はその薬学上許容可能な塩と
を含む、癌又は前癌症候群の治療用の組合せ物。
【請求項２】
構造（Ｉ）の化合物が、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態であり、構造（ＩＩ）の化合物が、塩酸塩の形態である、請求項１記載の組合せ物。
【請求項３】
１つ又は複数の薬学上許容可能な担体をさらに含んでなり、組合せキットの形態である、請求項１又は２に記載の組合せ物。
【請求項４】
癌又は前癌症候群の治療用の組合せ物であって、治療上有効な量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドとＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩を含んでなり、
前記各化合物が、一定期間以内に投与され、
前記各化合物が、持続時間にわたって投与される、組合せ物。
【請求項５】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドの量が０．２５ｍｇ〜９ｍｇから選択され、前記量が１日当たり１回投与され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩の量が１０ｍｇ〜３００ｍｇから選択され、前記量が１日当たり１回投与される、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項６】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が、１２時間以内の間隔で１〜３日間連続して投与され、次いで、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが３〜７日間連続して投与され、任意で、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項７】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が２日間連続して１２時間以内の間隔で投与され、次いで、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが４〜６日間連続して投与され、任意で、次いで１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項８】
７日間の期間のうちの２日間はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が１２時間以内の間隔で投与され、
前記７日間の期間のうちの他の日はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われるか、又はＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項９】
Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が少なくとも５日間連続して１２時間以内の間隔で投与される、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項１０】
１４日間の期間のうちの５日間はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシド及びＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が１２時間以内の間隔で投与され、
前記１４日間の期間のうちの他の日はＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われるか、又は、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が単独で投与され、任意で、次いで、１サイクル以上の反復投薬が行われる、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項１１】
化合物Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミドジメチルスルホキシドが先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与されるか、かつ／又は、化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド塩酸塩が先ず１〜３日間負荷用量で投与され、次いで、前記化合物の維持用量が投与される、請求項４又は５に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記癌が、Ｒａｓ／Ｒａｆについて野性型又は突然変異型のいずれかであり、且つＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野性型又は突然変異型のいずれかである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１４】
構造（Ｉ）の化合物：
【化３】
0005890310.tif 000015
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含んでなり、
構造（ＩＩ）の化合物：
【化４】
0005890310.tif 000016
又はその薬学上許容可能な塩との組合せ治療に用いられる、癌又は前癌症候群の治療剤。
【請求項１５】
構造（ＩＩ）の化合物：
【化５】
0005890310.tif 000017
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含んでなり、
構造（Ｉ）の化合物：
【化６】
0005890310.tif 000018
又はその薬学上許容可能な塩との組合せ治療に用いられる、癌又は前癌症候群の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類の癌を治療する方法、及びこのような治療に有用な組合せに関する。特に、前記方法は、ＭＥＫ阻害剤：Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ａｋｔ阻害剤：Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む新規組合せ、それを含む医薬組成物、及び癌の治療においてこのような組合せを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌を含む過増殖性障害の有効な治療は、腫瘍学分野における継続的な目標である。一般的に、癌は、細胞の分裂、分化及びアポトーシス細胞死を制御する正常なプロセスの調節解除に起因する。アポトーシス（プログラム細胞死）は、胚発生、並びに神経変性疾患、心血管疾患及び癌等の各種疾患の病変形成において重要な役割を果たす。アポトーシスのキナーゼ調節に関与している経路のうち最も広く研究されている経路のうちの１つは、細胞表面の成長因子受容体から核への細胞内シグナル伝達である（Ｃｒｅｗｓ及びＥｒｉｋｓｏｎ，Ｃｅｌｌ，７４：２１５−１７，１９９３）。
【０００３】
細胞外の成長因子によって活性化された受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞内タンパク質を細胞膜に動員し、それによって、癌において一般に過活性化される鍵となるシグナル伝達構成要素を活性化する。前記構成要素は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋと称する）及びグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）−結合タンパク質ＲＡＳを含む。
【０００４】
ＰＩ３Ｋタンパク質ファミリーは、特にそのキナーゼドメイン内に配列相同性を共有する１５のメンバーから成るが、しかし、それらは、基質特異性及び調節様式が異なる（Ｖｉｖａｎｃｏ及びＳａｗｙｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００２．２：４８９−５０１）。クラスＩ  ＰＩ３キナーゼは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）として知られているイノシトール含有脂質の３位をリン酸化する。クラスＩファミリーのメンバーの一次基質であるＰｔｄＩｎｓ−４，５−Ｐ２（ＰＩＰ２）は、これらキナーゼによってＰｔｄＩｎｓ−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）に変換される。ＰＩＰ３は、プレクストリン相同ドメインを含有するタンパク質を、それらが活性化される細胞膜に動員する重要な二次伝達物質である。これらのタンパク質のうち最も研究されているのは、細胞の生存、成長及び増殖を促進するＡＫＴである。ＡＫＴシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋの活性化によって調節され得る。３つのＡＫＴ遺伝子ファミリーのメンバーであるＡＫＴ１、ＡＫＴ２及びＡＫＴ３は、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼをコードし、これは、活性化されると、細胞質及び核に移動し、そこでｍＴＯＲ（ＴＯＲＣ１）を含む多数の基質をリン酸化する。
【０００５】
ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路は、中でもヒトの癌において最も一般に活性化される経路である。腫瘍形成及び腫瘍進行におけるこの経路の機能及び重要性は、十分に確立されている（Ｓａｍｕｅｌｓ及びＥｒｉｃｓｏｎ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｐ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２００６．１８：７７−８２）。したがって、腫瘍におけるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達の調節解除は、無制限の生殖能及びアポトーシスの回避を含む悪性腫瘍の多数の特徴を示す細胞表現型の一因となる（Ｈａｎａｈａｎ及びＷｅｉｎｂｅｒｇ，Ｃｅｌｌ．２０００．１００：５７−７０）。多数の生殖細胞及び体細胞の遺伝的変化が、これらの経路を活性化する場合がある。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達経路の体細胞活性化は、最も一般的には、（触媒ｐ１１０αキナーゼサブユニットをコードする）ＰＩ３ＫＣＡにおける活性化突然変異を通して、又は腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮ（ＰＩ３Ｋの負の調節因子）の機能喪失突然変異、欠失、若しくはプロモータのメチル化によるサイレンシングを通して生じる（Ｖｉｖａｎｃｏ及びＳａｗｙｅｒｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．２００２．２：４８９−５０１）。より頻度は低いが、ＰＩ３Ｋ独立性膜動員を導くＡＫＴ１の活性化突然変異も、乳房、卵巣、及び結腸直腸癌で同定されている（Ｃａｒｐｔｅｎら．Ｎａｔｕｒｅ．２００７．４４８：４３９−４４）。
【０００６】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ／細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）キナーゼ（以下、ＭＥＫと称する）は、多数の細胞過程の調節に関与していることが知られている。Ｒａｆファミリー（Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ等）は、ＭＥＫファミリー（ＭＥＫ−１、ＭＥＫ−２等）を活性化し、ＭＥＫファミリーは、ＥＲＫファミリー（ＥＲＫ−１及びＥＲＫ−２）を活性化する。概して言えば、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路のシグナル伝達活性は、ｍＲＮＡ翻訳を制御する。これは、細胞周期と関係する遺伝子を含む。したがって、この経路の過活性化は、無制御の細胞増殖を導き得る。すべてのヒト悪性腫瘍の約３０％でＥＲＫの過活性化によるＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路の調節解除がみられている（Ａｌｌｅｎ，ＬＦら，Ｓｅｍｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００３．３０（５  Ｓｕｐｐｌ  １６）：１０５−１６）。ＲＡＳ（ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの両方を通じてシグナル伝達することができる）は、すべての癌の１５％において突然変異型の発癌性タンパク質を有している（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈら．Ｎａｔｕｒｅ．２００２．４１７：９４９−５４）。また、特定の腫瘍の種類（例えば、黒色腫）において、活性化ＢＲＡＦ突然変異が高頻度で同定されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｈ．ら．Ｎａｔｕｒｅ．２００２．４１７：９４９−５４）。ＭＥＫ自体における活性化突然変異は、ヒト癌ではそれほど頻繁に生じないと思われるが、ＭＥＫは、ＥＲＫ経路において中心的な役割を果たしているので、ヒト癌を治療するための重要な薬物標的であると考えられる。さらに、ＭＥＫ阻害活性は、ＥＲＫ１／２活性の阻害及び細胞増殖の抑制を有効に誘導し（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２７６，Ｎｏ．４，ｐｐ．２６８６−２６９２，２００１）、化合物が腫瘍形成及び／又は癌等の望ましくない細胞増殖によって引き起される疾患に対する効果を示すと予測される。
【０００７】
これらの所見から、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成及び／又は癌における細胞の生存又はアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることが実証されている。
【０００８】
これらの所見から、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路が腫瘍形成及び／又は癌における細胞の生存又はアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることが実証されている。
【０００９】
癌の作用を受けている個体のより有効な及び／又は強化された治療を提供する新規療法を提供することが有用である。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005890310.tif 000002
又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）の化合物：
【化２】
0005890310.tif 000003
又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せを提供する。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩との組合せを、上記ヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩との組合せを、上記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記組合せが、一定期間以内に投与され、
前記組合せが、持続時間にわたって投与される方法を提供する。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、それを必要としているヒトにおける癌を治療する方法であって、治療上有効な量のＮ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩との組合せを、上記ヒトにインビボ投与することを含み、
前記化合物の組合せが、順次投与される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ、ＨＣＴ−８及びＣＯＲ−Ｌ２３についての細胞増殖阻害−用量応答曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、抗増殖性活性を示す組合せに関する。好適には、前記方法は、Ｎ―｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）−６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物（以後、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物）であって、
構造Ｉ：
【化３】
0005890310.tif 000004
によって表される化合物と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩（以後、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩、好適には塩酸塩）であって
構造ＩＩ：
【化４】
0005890310.tif 000005
によって表される化合物とを共投与することにより癌を治療する方法に関する。
【００１６】
化合物Ａは、その薬学上許容可能な塩及び溶媒和物と共に、特に癌の治療においてＭＥＫ活性の阻害剤として有用であることが、国際出願日が２００５年６月１０日である国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に開示され、請求されている。国際公開日が２００５年１２月２２日である国際特許公開第２００５／１２１１４２号は、参照することによって全開示が本明細書に組み込まれ、化合物Ａは、実施例４−１の化合物である。化合物Ａは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号に記載の通り調製することができる。化合物Ａは、引用することにより本明細書の一部とされる２００６年１月１９日公開の米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号に記載の通り調製することができる。
【００１７】
好適には、化合物Ａは、ジメチルスルホキシド溶媒和物の形態である。好適には、化合物Ａは、ナトリウム塩の形態である。好適には、化合物Ａは、水和物、酢酸、エタノール、ニトロメタン、クロロベンゼン、１−ペンタン、イソプロピルアルコール、エチレングリコール及び３−メチル−１−ブタノールから選択される溶媒和物の形態である。これら溶媒和物及び塩の形態は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００５／０１１０８２号又は米国特許出願公開第２００６／００１４７６８号の記載から当業者によって調製され得る。
【００１８】
化合物Ｂは、その薬学上許容可能な塩と共に、特に癌の治療においてＡＫＴ活性の阻害剤として有用であることが、国際出願日が２００８年２月７日である国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に開示され、請求されている。国際公開日が２００８年８月１４日である国際特許公開第２００８／０９８１０４号は、引用することにより本明細書の一部とされ、化合物Ｂは、実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９号に記載の通り調製することができる。
【００１９】
好適には、化合物Ｂは、塩酸塩の形態である。前記塩の形態は、２００９年１月３０日出願の米国仮出願第６１／１４８４９０号の記載から当業者によって調製され得る。
【００２０】
治療上有効な量の本発明の組合せの投与は、治療上有効な量の構成要素化合物の個々の投与と比較したとき、前記組合せが以下の改善された特性のうちの１つ以上を提供するという点で個々の構成要素化合物よりも有利である：ｉ）最も活性の高い単剤よりも優れた抗癌効果、ｉｉ）相乗的又は高度に相乗的な抗癌活性、ｉｉｉ）副作用プロファイルを低く抑えながら強化された抗癌効果を提供する投薬プロトコール、ｉｖ）毒性作用プロファイルの低下、ｖ）治療濃度域の拡大、又はｖｉ）構成化合物のうちの一方又は両方の生物学的利用能の上昇。
【００２１】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル原子を含有していてもよく、又は２つの鏡像異性体として存在していてもよい。したがって、本発明の化合物は、精製された鏡像異性体又は鏡像異性的に濃縮された混合物に加えて、鏡像異性体の混合物を含む。また、全ての互変異性体及び互変異性体の混合物が、化合物Ａ及びその薬学上許容可能な塩又は溶媒和物、並びに化合物Ｂ及びその薬学上許容可能な塩の範囲内に含まれることを理解されたい。
【００２２】
本発明の化合物は、溶質（本発明では、化合物Ａ又はその塩及び／又は化合物Ｂ又はその塩）及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体であると理解される溶媒和物を形成することができる。本発明の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物活性に干渉することはできない。好適な溶媒の例としては、水、メタノール、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。好適には、使用される溶媒は、薬学上許容可能な溶媒である。好適な薬学上許容可能な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、ジメチルスルホキシド、エタノール及び酢酸が挙げられる。好適には、使用される溶媒は水である。
【００２３】
本発明の化合物の薬学上許容可能な塩は、当業者によって容易に調製される。
【００２４】
また、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び／又は化合物Ｂ若しくはその薬学上許容可能な塩がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せを使用して癌を治療する方法も本発明で検討される。本発明の化合物の薬学上許容可能なプロドラッグは、当業者によって容易に調製される。
【００２５】
投薬プロトコールに言及する場合、用語「日」、「１日当たり」等は、真夜中に始まり次の真夜中に終わる１暦日内の時間を指す。
【００２６】
本発明で使用する用語「治療」及びその派生語は、治療的療法を意味する。特定の病態に関して、治療は、以下を意味する：（１）病態の生物学的徴候のうちの１つ以上の病態を寛解又は予防する、（２）（ａ）病態を導くか若しくは病態の原因となる生物学的カスケードにおける１以上の点、又は（ｂ）病態の生物学的徴候のうちの１つ以上に干渉する（３）病態又はその治療に関連する症状、作用、又は副作用のうちの１以上を軽減する、あるいは（４）病態又は病態の生物学的徴候のうちの１つ以上の進行を遅らせる。これらによる予防的療法も検討される。当業者は、「予防」が絶対的な用語ではないことを認識する。医学では、「予防」とは、病態又はその生物学的徴候の可能性又は重篤度を実質的に低下させるか、又はこのような病態又はその生物学的徴候の発生を遅らせるために薬物を予防的に投与することを指すと理解される。例えば、被験体が強い癌の家族歴を有している場合、又は被験体が発癌物質に曝露された場合等、被験体が癌を発現するリスクが高いと考えられる場合、予防的療法が適切である。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「有効な量」は、例えば、研究者又は臨床医によって求められている組織、系、動物、又はヒトの生物学的反応又は医学的反応を誘発する薬物又は医薬剤の量を意味する。更に、用語「治療上有効な量」は、このような量を投与されていない対応する被験体と比較したとき、疾患、障害又は副作用の治療、治癒、予防又は寛解を改善させるか、あるいは疾患又は障害の進行速度の低下させる任意の量を意味する。また、この用語は、正常な生理機能を強化するのに有効な量を範囲内に含む。
【００２８】
本発明で使用する用語「組合せ」及びその派生語は、治療上有効な量の化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩との同時投与又は任意の方式による別々の連続投与を意味する。好ましくは、投与が同時ではない場合、互いに近接した時間に化合物を投与する。更に、同じ剤形で化合物を投与するかどうかは重要ではなく、例えば、ある化合物を局所的に投与してもよく、他の化合物を経口で投与してもよい。好適には、両方の化合物を経口で投与する。
【００２９】
本発明で使用する用語「組合せキット」は、本発明に係る化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩とを投与するために用いられる１つ又は複数の医薬組成物を意味する。両方の化合物を同時に投与する場合、組合せキットは、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩とを、錠剤等の単一の医薬組成物に又は別々の医薬組成物に含有することができる。化合物を同時には投与しない場合、組合せキットは、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩とを、別々の医薬組成物に含有する。組合せキットは、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩とを、単一の包装内の別々の医薬組成物に、又は別々の包装内の別々の医薬組成物に含むことができる。
【００３０】
１つの態様では、以下の構成要素：
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩
を含む組合せキットが提供される。
【００３１】
本発明の１つの実施形態では、組合せキットは以下の構成要素：
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物、及び
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩を含み、
前記構成要素は、順次、別々に、及び／又は同時に投与されるのに好適な形態で提供される。
【００３２】
１つの実施形態では、組合せキットは、
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を含む第１の容器と、
薬学上許容可能な担体を伴う、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩を含む第２の容器と、前記第１の容器及び第２の容器を収容するための収容手段を含む。
【００３３】
「組合せキット」は、用法・用量に関する説明書等の説明書を備えていてもよい。このような用法・用量に関する説明書は、例えば、薬物の製品ラベルによって医師に提供される種類であってもよく、患者に対する説明書等の医師によって提供される種類であってもよい。
【００３４】
別段の定義がない限り、本発明に記載される全ての投薬プロトコールにおいて、投与される化合物のレジメンが治療の開始と共に始まり治療の終わりと共に終わる必要はなく、両方の化合物が投与される連続日数、及び構成要素化合物のうちの１つのみが投与される任意の連続日数、又は（投与される化合物の量を含む）指示された投薬プロトコールが治療の過程における幾つかの点で生じることのみを必要とする。
【００３５】
本発明で使用する用語「化合物Ａ２」は、化合物Ａ又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物を意味する。
【００３６】
本発明で使用する用語「化合物Ｂ２」は、化合物Ｂ又はその薬学上許容可能な塩を意味する。
【００３７】
本発明で使用する用語「負荷用量(loading dose)」は、薬物の血中濃度レベルを急速に上昇させるために被験体に投与される、維持用量よりも高い投薬量を有する化合物Ａ又は化合物Ｂの単回用量又は短期間レジメンを意味すると理解される。好適には、本発明で使用する短期間レジメンは、１〜１４日間、好適には１〜７日間、好適には１〜３日間、好適には３日間、好適には２日間、好適には１日間である。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を治療上有効なレベルに上昇させることができる。いくつかの実施形態では、「負荷用量」は、薬物の血中濃度を前記薬物の維持用量と併せて治療上有効なレベルに上昇させることができる。「負荷用量」は、１日当たり１回投与されてもよく、あるいは１日当たり２回以上（例えば、１日当たり４回以内）投与されてもよい。好適には、「負荷用量」は、１日当たり１回投与される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００３８】
本発明で使用する用語「維持用量(maintenance dose)」は、連続的に投与され（例えば、少なくとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療上有効なレベルまでゆっくり上昇させるか、又はこのような治療上有効なレベルを維持することを意図する用量を意味すると理解される。維持用量は、一般に、１日当たり１回投与され、維持用量の日用量は、負荷用量の合計日用量よりも低い。
【００３９】
好適には、「一定期間」以内に本発明の組合せを投与する。
【００４０】
本発明で使用する用語「一定期間」及びその派生語は、ある化合物Ａ２及び化合物Ｂ２の投与と他の化合物Ａ２及び化合物Ｂ２の投与との間の時間間隔を意味する。別段の定義がない限り、一定期間は、同時投与を含んでもよい。本発明の両方の化合物を１日当たり１回投与する場合、一定期間は、単一日の間の化合物Ａ２及び化合物Ｂ２の投与のタイミングを指す。本発明の一方又は両方の化合物を１日当たり２回以上投与する場合、一定期間は、指定の日における各化合物の最初の投与に基づいて計算される。一定期間を計算する場合、指定の日の間の最初の投与後の本発明の化合物の全ての投与は考慮されない。
【００４１】
好適には、化合物が「一定期間」以内に投与されるが、同時には投与されない場合、前記化合物は、約２４時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約２４時間になり、好適には、約１２時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約１２時間になり、好適には、約１１時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約１１時間になり、好適には、約１０時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約１０時間になり、好適には、約９時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約９時間になり、好適には、約８時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約８時間になり、好適には、約７時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約７時間になり、好適には、約６時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約６時間になり、好適には、約５時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約５時間になり、好適には、約４時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約４時間になり、好適には、約３時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約３時間になり、好適には、約２時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約２時間になり、好適には、約１時間以内の間隔で両方とも投与され、この場合一定期間は約１時間になる。本発明で使用するとき、化合物Ａ２の投与と化合物Ｂ２の投与との間隔が約４５分間未満である場合は、同時投与とみなされる。
【００４２】
好適には、本発明の組合せが「一定期間」投与されるとき、化合物は、「持続時間」にわたって共投与される。
【００４３】
本発明で使用する用語「持続時間」及びその派生語は、本発明の両方の化合物が指定の連続日数にわたって「一定期間」以内に投与され、任意で、次いで、ある連続日数、構成要素化合物のうちの一方のみが投与されることを意味する。
【００４４】
「一定期間」の投与に関して：
好適には、両方の化合物は、少なくとも１日間一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも１日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも１４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも３０日間になる。
【００４５】
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも１日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも２日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも１４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、この場合持続時間は少なくとも３０日間になる。治療の過程中に、両方の化合物が３０日間を超えて一定期間以内に投与される場合、前記治療は、長期間治療であるとみなされ、癌の状態の再評価又は患者の病態の変化等の変化する事象によってプロトコールの変更が認められるまで続く。
【００４６】
更に、「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも２日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも３日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも４日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも５日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも６日間投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも２日間投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも２１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも３７連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が１〜３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが３〜７日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が３〜６日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが１〜４日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが２日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ａ２のみが３〜７日間連続して投与される。
【００４７】
更に、「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも２日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも３日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも４日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも５日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも６日間投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも３日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも４日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも５日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも６日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも５連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも１日間投与され、この場合持続時間は少なくとも６連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも７連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも３日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも８連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも４日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも５日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも１０連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも７日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも２日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも９連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも１４日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも２１連続日間になり、好適には、治療の過程中に、両方の化合物が少なくとも３０日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが少なくとも７日間連続して投与され、この場合持続時間は少なくとも３７連続日間になる。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が１〜３連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが３〜７日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が３〜６連続日間一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが１〜４日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が５日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが２日間連続して投与される。好適には、治療の過程中に、両方の化合物が２日間連続して一定期間以内に投与され、次いで、化合物Ｂ２のみが３〜７日間連続して投与される。
【００４８】
更に、「一定期間」の投与に関して：
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１〜３日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ａ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００４９】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１〜３日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５０】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの３日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ａ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５１】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの３日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５２】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの２日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ａ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５３】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの２日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５４】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ａ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５５】
好適には、治療の過程中に、７日間の期間のうちの１日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記７日間の期間のうちの他の日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好適には、この７日間のプロトコールを２サイクル、すなわち１４日間繰り返し、好適には、４サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５６】
好適には、治療の過程中に、１４日間の期間のうちの１〜５日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記１４日間の期間のうちの他の日は化合物Ａ２を単独で投与する。好適には、この１４日間のプロトコールを２サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５７】
好適には、治療の過程中に、１４日間の期間のうちの１〜５日間は化合物Ａ２及び化合物Ｂ２を一定期間以内に投与し、前記１４日間の期間のうちの他の日は化合物Ｂ２を単独で投与する。好適には、この１４日間のプロトコールを２サイクル、すなわち２８日間繰り返し、好適には、連続投与する。
【００５８】
好適には、「一定期間」中に化合物が投与されない場合、前記化合物は順次投与される。本発明で使用する用語「順次投与」及びその派生語は、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を２日間以上連続して１日当たり１回投与し、次いで、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を２日間以上連続して１日当たり１回投与することを意味する。また、本発明では、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方と化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方との順次投与間で利用される休薬日も考えられる。本発明で使用する休薬日は、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方の順次投与後且つ化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されない期間である。好適には、休薬日は、以下から選択される期間になる：１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間。
【００５９】
好適には、「一定期間」中に化合物が投与されない場合、前記化合物は順次投与される。本発明で使用する用語「順次投与」及びその派生語は、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を１日間以上連続して投与し、次いで、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を１日間以上連続して投与することを意味する。また、本発明では、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方と化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方との順次投与間で利用される休薬日も考えられる。本発明で使用する休薬日は、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方の順次投与後且つ化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方の投与前の、化合物Ａ２も化合物Ｂ２も投与されない期間である。好適には、休薬日は、以下から選択される期間になる：１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、１４日間。
【００６０】
順次投与に関して：
好適には、２〜３０日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、２〜３０日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、２〜２１日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、２〜２１日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、２〜１４日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、２〜１４日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、３〜７日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３〜７日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。
【００６１】
好適には、１〜３０日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜３０日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、１〜２１日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、１〜１４日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１〜１４日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。好適には、２〜７日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの一方を投与し、次いで、２〜１０日間の休薬日を設け、次いで、２〜７日間連続して化合物Ａ２及び化合物Ｂ２のうちの他方を投与する。
【００６２】
好適には、化合物Ｂ２を順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Ａ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、１４日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３日間連続して化合物Ａ２を投与する。
【００６３】
好適には、化合物Ｂ２を順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Ａ２を投与する。好適には、１〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、２１日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、１４日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ｂ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３日間連続して化合物Ａ２を投与する。
【００６４】
好適には、化合物Ａ２を順序の最初に投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、化合物Ｂ２を投与する。好適には、１〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、３〜２１日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、３〜２１日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、２１日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、任意の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、１４日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、１〜１４日間の休薬日を設け、次いで、１４日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、３〜１４日間の休薬日を設け、次いで、７日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、３日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、３〜１０日間の休薬日を設け、次いで、３日間連続して化合物Ｂ２を投与する。好適には、７日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、１日間化合物Ｂ２を投与する。好適には、６日間連続して化合物Ａ２を投与し、次いで、１日間化合物Ｂ２を投与する。好適には、１日間化合物Ｂ２を投与し、次いで、７日間連続して化合物Ａ２を投与する。好適には、１日間化合物Ｂ２を投与し、次いで、６日間連続して化合物Ａ２を投与する。
【００６５】
「一定期間」の投与及び「連続」投与に続いて反復投薬を行ってもよく、続いて交互投薬プロトコールを行ってもよく、また、前記反復投薬又は交互投薬プロトコールの前に休薬日を設けてもよいことは理解される。
【００６６】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量であり、好適には、前記量は、約０．２５ｍｇ〜約９ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．２５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．５ｍｇ〜約８ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約０．５ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約１ｍｇ〜約７ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約５ｍｇである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ａの量は、約０．１２５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ａ２の量は、０．１２５ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇであってよい。好適には、選択された量の化合物Ａ２は、１日２回投与される。好適には、選択された量の化合物Ａ２は、１日１回投与される。好適には、化合物Ａ２の投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００６７】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量であり、好適には、前記量は、約２５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約５５ｍｇ〜約２２５ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約７０ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約１００ｍｇである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ又は５００ｍｇであってよい。好適には、選択された量の化合物Ｂ２は、１日２回投与される。好適には、選択された量の化合物Ｂ２は、１日１回投与される。好適には、化合物Ａ２の投与は、負荷用量で開始される。好適には、負荷用量は、維持用量の２〜１００倍、好適には２〜１０倍、好適には２〜５倍、好適には２倍、好適には３倍、好適には４倍、好適には５倍の量である。好適には、負荷用量は、１〜７日間、好適には１〜５日間、好適には１〜３日間、好適には１日間、好適には２日間、好適には３日間投与され、次いで、維持投薬プロトコールが実施される。
【００６８】
好適には、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択される量であり、好適には、前記量は、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約１５０ｍｇ〜約８５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約３００ｍｇ〜約６０００ｍｇから選択され、好適には、前記量は、約４５０ｍｇである。したがって、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、約７５ｍｇ〜約１，０００ｍｇから選択される量である。例えば、本発明に係る組合せの一部として投与される化合物Ｂ２の量は、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ又は１，０００ｍｇであってよい。
【００６９】
本発明で使用するとき、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２について指定される全ての量は、１用量当たり遊離又は非塩及び非溶媒和化合物の投与量として示される。
【００７０】
癌治療の他の療法的方法と共に本発明の方法を使用してもよい。
【００７１】
療法で使用するために、治療上有効な量の本発明の組合せは、化学物質原料として投与することが可能であるが、１つ又は複数の医薬組成物として前記組合せを提示することが好ましい。したがって、本発明は、化合物Ａ２及び／又は化合物Ｂ２と１つ以上の薬学上許容可能な担体とを含む医薬組成物を更に提供する。本発明の組合せは、上記の通りである。担体は、製剤の他の成分と適合し、医薬製剤化でき、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の態様によれば、化合物Ａ２及び／又は化合物Ｂ２を１つ以上の薬学上許容可能な担体と混合することを含む医薬製剤の調製プロセスも提供される。上述の通り、利用される医薬組合せのこのような要素は、別々の医薬組成物で提示されてもよく、又は１つの医薬製剤に一緒に製剤化されてもよい。
【００７２】
１単位用量当たり所定の量の活性成分を含有する単位用量形態で医薬製剤を提示してもよい。当業者に公知であるように、１用量当たりの活性成分の量は、治療される病態、投与経路、並びに患者の及び年齢、体重、及び病態に依存する。好ましい単位投薬量製剤は、日用量若しくはサブ用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）、又はその適切な割合の活性成分を含有しているものである。更に、薬学分野において周知である任意の方法によってこのような医薬製剤を調製することもできる。
【００７３】
化合物Ａ２及び化合物Ｂ２は、任意の適切な経路によって投与することができる。適切な経路としては、経口、直腸内、鼻内、局所（頬側及び舌下を含む）、膣内、及び非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、鞘内、及び硬膜外を含む）が挙げられる。好ましい経路は、例えば、組合せのレシピエントの病態、及び治療される癌によって変化し得ることが認識される。また、投与される剤の各々は、同一経路によって投与されても異なる経路によって投与されてもよく、且つ化合物Ａ２及び化合物Ｂ２は、１つの医薬組成物／製剤に一緒に配合されてもよいことも認識される。好適には、化合物Ａ２及び化合物Ｂ２は、別々の経口医薬組成物で投与される。
【００７４】
本発明の化合物又は組合せは、カプセル剤、錠剤又は注射可能な調製物等の便利な剤形に組み込まれる。固体又は液剤の医薬担体が使用される。固体の担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水塩、白土、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が挙げられる。液体の担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、生理食塩水及び水が挙げられる。同様に、担体は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の持続放出材料を単独で又はろうと共に含んでもよい。固体の担体の量は広く変化するが、好ましくは、１投薬量単位当たり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体の担体が用いられるとき、調製物は、好適には、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプル等の無菌注射液、又は水性若しくは非水性の液体懸濁剤の形態である。
【００７５】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与については、活性薬物構成要素は、エタノール、グリセロール、水等の経口で無毒な薬学上許容可能な不活性担体と組合せてもよい。散剤は、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトール等の可食性炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。また、着香剤、防腐剤、分散剤及び着色剤が存在してもよい。
【００７６】
上述の成分に加えて、製剤が、対象の製剤の種類を考慮して当技術分野において従来用いられている他の剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適な製剤が、着香剤を含んでもよいことを理解すべきである
【００７７】
上述の通り、治療上有効な量の本発明の組合せ（化合物Ｂ２と組合せられた化合物Ａ２）がヒトに投与される。典型的に、本発明の投与される剤の治療上有効な量は、例えば、被験者の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態、病態の重篤度、製剤の性質、並びに投与経路を含む多くの要因に依存する。最終的に、治療上有効な量は、主治医の裁量による。
【００７８】
公知の手順に従って有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。
【００７９】
公知の手順に従って有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。好適には、一般的に以下の組合せ細胞増殖アッセイに従って、有効性、有利且つ相乗的な特性について本発明の組合せを試験する。１０％のＦＢＳ及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを添加した各細胞種に適切な培養培地中５００細胞／ウェルで３８４ウェルプレートに細胞をプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。３８４ウェルプレートにおいて左から右に化合物Ａ２の希釈液（２０の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって１〜２０μＭから出発して２倍ずつ希釈したものを含む）で細胞を格子状方式（ｇｒｉｄ  ｍａｎｎｅｒ）で処理し、また、３８４ウェルプレートにおいて上から下に化合物Ｂ２（２０の希釈液、化合物を含まないもの、化合物によって１〜２０μＭから出発して２倍ずつ希釈したものを含む）でも処理し、更に７２時間上記の通りインキュベートする。場合によっては、化合物を互い違いの方式（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｍａｎｎｅｒ）で添加し、インキュベーション時間を最高７日間延長してもよい。製造業者のプロトコールに従って、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を使用して細胞増殖を測定し、０．５秒間読み取る発光モードに設定されたＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーでシグナルを読み取る。下記の通りデータを分析する。
【００８０】
ｔ＝０値の百分率として結果を表し、化合物濃度に対してプロットする。ｔ＝０値を１００％に正規化し、化合物の添加時に存在する細胞数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌソフトウェアのＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを使用して濃度に対する細胞の生存率の４−又は６−パラメータ曲線当てはめを用い、細胞増殖の５０％の阻害に必要な濃度（ｇＩＣ５０）を求めて、各化合物及び／又は化合物の組合せについての細胞応答を求める。細胞を含有していないウェルから得られた値を減じることによってバックグラウンド補正を行う。各薬物の組合せについて、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（１９８４）Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，２２，３７−５５；並びにＢｅｒｅｎｂａｕｍ，ＭＣ（１９８１）Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５，２６９−３３５に記載されている方法等の公知の方法に従って組合せ指数（ＣＩ）、最高の単剤に対する超過（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ａｇｅｎｔ，ＥＯＨＳＡ）、及びＢｌｉｓｓ超過（Ｅｘｃｅｓｓ  Ｏｖｅｒ  Ｂｌｉｓｓ，ＥＯＢｌｉｓｓ）を計算する。
【００８１】
腫瘍細胞株における、化合物Ａ、化合物Ｂ、及びこれらの組合せによるインビトロ細胞増殖阻害
方法：
細胞株及び増殖条件
ヒト乳房腫瘍株、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ、ヒト結腸腫瘍株、Ｃｏｌｏ−２０５、ＤＬＤ−１、ＨＣＴ−８、ＨＴ−２９、ＬＳ−１０３４、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＲＫＯ、ＳＷ１４１７、ＳＷ１４６３、ＳＷ４８０、ＳＷ８３７及びＴ８４、並びにヒト肺腫瘍株、Ａ４２７、Ａ５４９、Ｃａｌｕ  ３、Ｃａｌｕ  ６、ＨＣＣ８２７、ＮＣＩ−Ｈ１１５５、ＮＣＩ−Ｈ１３５５、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ７２７、ＳＷ１５７３及びＳＷ９００は、ＡＴＣＣから入手した。ヒト乳房腫瘍株ＥＦＭ−１９は、ドイツ細胞バンク（Ｇｅｒｍａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ）から入手した。ヒト肺腫瘍株ＣＯＲ−Ｌ２３は、欧州細胞バンク（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＵＫ））から入手した。ヒト結腸腫瘍株ＫＭ１２及びヒト肺腫瘍株Ｈｏｐ６２は、米国国立癌研究所から入手した。ＭＶ５２２は、カリフォルニア大学サンディエゴ校から入手した。全ての株は、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有しているＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。
【００８２】
細胞増殖阻害アッセイ及び組合せのデータ分析
全ての細胞は、細胞をプレーティングする前に最低７２時間培養した。１ウェル当り１，０００細胞で、すべての細胞について１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩ培地の９６ウェル組織培養プレート（ＮＵＮＣ  １３６１０２）中にて細胞をアッセイした。プレーティングの約２４時間後、１０％のＦＢＳを含有しているＲＰＭＩ培地において、化合物Ａ対化合物Ｂの一定モル比１：１０で、化合物又は２つの剤の組合せの１０、３倍連続希釈液に細胞を曝露した。３日間化合物の存在下で細胞をインキュベートした。製造業者のプロトコールに従ってＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を添加することにより、ＡＴＰレベルを求めた。簡潔に述べると、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（登録商標）を各プレートに添加し、３０分間インキュベートし、次いで、積分時間０．５秒間のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｌプレートリーダで発光シグナルを読み取った。
【００８３】
３日間化合物又は化合物の組合せで処理した後、細胞増殖の阻害を推定し、ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された細胞とシグナルを比較した。ビヒクル（ＤＭＳＯ）で処理された対照ウェルに対する細胞増殖を計算した。対照細胞の増殖の５０％を阻害する化合物の濃度（ＩＣ５０）を、以下の等式ｙ＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））（式中、Ａは、最小応答（ｙｍｉｎ）であり、Ｂは最大反応（ｙｍａｘ）であり、Ｃは曲線の変曲点（ＥＣ５０）であり、Ｄは、ヒル係数である）によって非線形回帰を用いて補間した。処理時に観察されたレベルまで細胞の増殖を阻害する化合物の濃度（総増殖阻害（ＴＧＩ））を同じ曲線当てはめから補間した。
【００８４】
後方補間されたＩＣ５０値、並びにＣｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ（１）によって導かれた互いに排反ではない等式を用いて計算された組合せ指数（ＣＩ）を用いて、効力に対する組合せ効果を評価した：
ＣＩ＝Ｄａ／ＩＣ５０（ａ）＋Ｄｂ／ＩＣ５０（ｂ）＋（Ｄａ×Ｄｂ）／（ＩＣ５０（ａ）×ＩＣ５０（ｂ））
（式中、ＩＣ５０（ａ）は化合物ＡのＩＣ５０であり、ＩＣ５０（ｂ）は化合物ＢのＩＣ５０であり、Ｄａは、化合物Ｂと組合せられた化合物Ａの細胞増殖の５０％を阻害した濃度であり、Ｄｂは、化合物Ａと組合せられた化合物Ｂの細胞増殖の５０％を阻害した濃度である）。一般的に、ＣＩ値＜０．９、０．９〜１．１、又は＞１．１は、それぞれ、相乗作用、相加作用、及び拮抗作用を示す。一般的に、ＣＩ数が小さいほど、相乗作用の強さが大きい。
【００８５】
Ｐｅｔｅｒｓｏｎ及びＮｏｖｉｃｋ（２００７）並びにＰｅｔｅｒｓｏｎ（２０１０）［（２；３）［Ｐｅｔｅｒｓｏｎ及びＮｏｖｉｃｋ，２００７；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，２０１０］に詳細に記載されている通り、非線形混合の概念に基づいて、最高の単剤に対する超過（ＥＯＨＳＡ）によって応答尺度に対する組合せ効果を定量した。ＥＯＨＳＡ値は、組合せの構成要素の投薬量レベルにおいて最も優れた単剤に対する、組合せによって生じる改善の増加（本発明では、「パーセント点」（ｐｐｔ）の差）と定義される。単剤及び組合せ治療について、固定用量比で細胞を化合物に曝露し、用量−応答曲線を実験データに当てはめ、回帰モデルを使用して分析した。用量−応答曲線に沿った指定されたＩＣ５０の総用量レベルでは、ＥＯＨＳＡの統計的推論を行うために用量の組合せ（ＩＣ５０に対応する）を求めた。より具体的には、用量ｄ１の薬物１及び用量ｄ２の薬物２を含む組合せ薬物実験の場合（すなわち、総用量はｄ１＋ｄ２に等しい）は、組合せの平均応答が、用量ｄ１の薬物１又は用量ｄ２の薬物２に対する平均応答よりも優れている場合、正のＥＯＨＳＡを有するといわれる。
【００８６】
結果：
ヒト腫瘍細胞株のパネルにおいて、マイトジェン活性化タンパク質／ＥＲＫキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤である化合物Ａ、ＡＫＴ阻害剤である化合物Ｂ、及びこれらの組合せによる細胞増殖阻害効果を求めた。平均ＩＣ５０（少なくとも２つの独立した実験から得た）及びＩＣ５０における組合せ効果を、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＰＩＫ３ＣＡ及びＰＴＥＮ突然変異状態と共に表１に要約する。化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せは、試験された腫瘍株の大多数において相乗効果及び／又は強化された細胞増殖阻害効果を示した。乳癌細胞株、ＥＦＭ−１９及びＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩは、単剤としての化合物Ｂに対して感受性であった（ＩＣ５０は１μＭ未満）。また、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ細胞は、単剤としての化合物Ａに対して感受性であった。組合せでは、化合物Ａ及び化合物Ｂは、ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ細胞（ＣＩ＝０．３９）において相乗的であり、ＥＦＭ−１９（ＥＯＨＳＡ＝８．３ｐｐｔ）及びＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ（ＥＯＨＳＡ＝２７．８ｐｐｔ）細胞の両方において細胞増殖阻害が強化されていた。表１に示された結腸株は、単剤としての化合物Ａによる細胞増殖阻害に対して感受性であった（ＩＣ５０は０．００１〜０．６３２μＭの範囲）。これらの結腸細胞株の一部は、化合物Ｂに対して軽度の感受性を示した（ＩＣ５０値は０．５μＭ〜５μＭ）。化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せは、ＲＡＳ／ＲＡＦ突然変異及びＰＩＫ３ＣＡ突然変異の両方を有するＲＫＯ、ＨＣＴ８、ＮＣＩ−Ｈ５０８、ＤＬＤ１、及びＴ８４細胞株において、並びにＫＭ１２（ＰＴＥＮ突然変異を有するＲＡＳ／ＲＡＦ野性型）及びＳＷ８３７（ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ野性型を有するＫＲＡＳ突然変異）株において、ＣＩ値０．２〜０．８と相乗的であり及び／又はＥＯＨＳＡ値１０．５〜２３．９ｐｐｔと細胞増殖阻害が強化されていた。組合せは、単剤としての化合物Ａに対して非常に感受性が高かった（ＩＣ５０≦０．０３７μＭ）ＬＳ−１０３４、Ｃｏｌｏ−２０５、ＳＷ１４６３、ＨＴ２９、ＳＷ４８０及びＳＷ１４１７細胞において、ＣＩ値０．８４〜０．９５及びＥＯＨＳＡ値５ｐｐｔ未満と弱い相乗効果又は相加効果を示した。表１に列挙された肺腫瘍株については、化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せは、化合物Ａ単剤（ＩＣ５０は０．００２〜０．３２９μＭ）及び化合物Ｂ単剤（ＩＣ５０は２〜７μＭ）に対して感受性を示していたＫＲＡＳ又はＢＲＡＦ＿Ｖ６００Ｅの突然変異を有するＣＯＲ−Ｌ２３、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ１３５５、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−Ｈ２３、Ｃａｌｕ  ６及びＭＶ５２２細胞株においてＣＩ値０．１７〜０．８０と相乗的であった。化合物Ａ及び化合物Ｂの組合せは、ＮＣＩ−Ｈ１１５５（ＰＴＥＮ突然変異も有する）、ＳＷ１５７３、Ｈｏｐ６２、ＳＷ９００及びＡ４２７を含むＫＲＡＳ突然変異を有する株、及びＲＡＳ／ＲＡＦ突然変異を有しないＨＣＣ８２７（ＥＧＦＲ活性化突然変異）及びＣａｌｕ−３（ＨＥＲ２＋）株で、ＥＯＨＳＡ値８．７〜３０．３ｐｐｔと強化された細胞増殖阻害を示した。しかし、組合せは、０．００２μＭに等しいＩＣ５０で化合物Ａ単剤のみに対して非常に感受性の高かったＮＣＩ−Ｈ７２７  ＫＲＡＳ突然変異���において相加的であった。
【００８７】
ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ、ＨＣＴ−８及びＣＯＲ−Ｌ２３細胞株について、化合物Ａ及び化合物のＢの単剤、並びにこれらの組合せによる細胞増殖阻害の代表的な用量応答曲線を図１に示す。
【表１】
0005890310.tif 000006
ＭＤＡ−ＭＢ−１７５−ＶＩＩ、ＨＣＴ−８及びＣＯＲ−Ｌ２３について細胞増殖阻害の用量応答曲線を以下の図１に図示する。
【００８８】
参考文献一覧表
（１）Ｃｈｏｕ  ＴＣ，Ｔａｌａｌａｙ  Ｐ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｏｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ：ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｒｕｇｓ  ｏｒ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ  １９８４；２２：２７−５５．
（２）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ＪＪ，Ｎｏｖｉｃｋ  ＳＪ．Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  ｂｌｅｎｄｉｎｇ：  ａ  ｕｓｅｆｕｌ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｃｏｎｃｅｐｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｄｒｕｇ  ｓｙｎｅｒｇｙ．Ｊ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ  Ｒｅｓ  ２００７；２７（２−３）：１２５−４６．
（３）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  Ｊ．Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｏｆ  Ｎｏｎｌｉｎｅａｒ  Ｂｌｅｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  Ｄｏｓｅ−Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｆｉｌｅｓ．  Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓ２，４８３−５０３．２０１０．
【００８９】
本発明の組合せは上記アッセイにおいて活性であるので、前記組合せは癌の治療において有利な治療的有用性を示す。
【００９０】
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する：脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、脳室上衣腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄性白血病、赤白血病、
悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、
神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰部癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬側癌(buccal cancer)、口腔癌(cancer of the mouth)、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び睾丸癌。
【００９１】
好適には、本発明は、以下から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する：脳（神経膠腫）、膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、コーデン病、レーミット−デュクロス病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫及び甲状腺。
【００９２】
好適には、本発明は、卵巣、乳房、膵臓、及び前立腺から選択される癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する。
【００９３】
好適には、本発明は、ヒトを含む哺乳類における前癌症候群(pre-cancerous syndromes)を治療するか重篤度を低下させる方法に関し、前記前癌症候群は、頸部上皮内癌、意義未確定の単一クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部病変、皮膚のあざ（skin nevi:前黒色腫）、前立腺の上皮内（管内）新生物（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、大腸ポリープ及び重症肝炎又は肝硬変から選択される。
【００９４】
好適には、本発明は、Ｒａｓ／Ｒａｆについて野性型又は突然変異型のいずれかであり且つＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎについて野性型又は突然変異型のいずれかである癌を治療するか又は重篤度を低下させる方法に関する。これは、Ｒａｓ／Ｒａｆ及びＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方について野性型である患者、Ｒａｓ／Ｒａｆ及びＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮの両方について突然変異型である患者、Ｒａｓ／Ｒａｆが突然変異型でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが野性型である患者、並びにＲａｓ／Ｒａｆが野性型でありＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮが突然変異型である患者を含む。
【００９５】
用語「野性型」は、当技術分野において理解されている通り、遺伝子改変を含まないネイティブな集団で生じるポリペプチド又はポリヌクレオチドの配列を指す。また、当技術分野において理解されている通り、「突然変異型」は、それぞれ野性型のポリペプチド又はポリヌクレオチドで見出される対応するアミノ酸又は核酸と比べて、アミノ酸又は核酸の少なくとも１つが改変されているポリペプチド又はポリヌクレオチド配列を含む。突然変異型という用語には、最も広く見出される（野性型）核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の差異が存在する一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【００９６】
Ｒａｓ／Ｒａｆについて野性型又は突然変異型のいずれかであり且つＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎについて野性型又は突然変異型のいずれかである癌は、公知の方法によって同定される。
【００９７】
例えば、野性型又は突然変異型のＲａｓ／Ｒａｆ又はＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞は、ＤＮＡ増幅及びシーケンシング技術、それぞれノーザンブロット及びサザンブロットが挙げられるがこれらに限定されないＤＮＡ及びＲＮＡの検出技術、並びに／又は様々なバイオチップ及びアレイ技術によって同定することができる。野性型及び突然変異型のポリペプチドは、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、免疫細胞化学等の免疫診断技術が挙げられるが、これらに限定されない様々な技術によって検出することができる。
【００９８】
本発明は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せを提供する。
【００９９】
また、本発明は、療法で使用するための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せを提供する。
【０１００】
また、本発明は、癌の治療において使用するための、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せを提供する。
【０１０１】
また、本発明は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩との組合せを含む医薬組成物を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せキットを提供する。
【０１０３】
また、本発明は、薬剤の製造における、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド）又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せの使用を提供する。
【０１０４】
また、本発明は、癌を治療するための薬剤の製造における、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩とを含む組合せの使用を提供する。
【０１０５】
また、本発明は、それを必要としている被験体に、Ｎ−｛３−［３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨード−フェニルアミノ）６，８−ジメチル−２，４，７−トリオキソ−３，４，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１−イル］フェニル｝アセトアミド又はその薬学上許容可能な塩若しくは溶媒和物と、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキシアミド又はその薬学上許容可能な塩との組合せを投与することを含む癌を治療する方法を提供する。
【実施例】
【０１０６】
以下の実施例は、例示のみを意図し、いかなる方法であっても本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０７】
実験の詳細
実施例１−カプセル剤組成物
以下の表Ｉに示される比率の成分を標準的な２部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の組合せを投与するための経口剤形を作製する。
【表２】
0005890310.tif 000007
【０１０８】
実施例２−カプセル剤組成物
以下の表ＩＩに示される比率の成分を標準的な２部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの１つを投与するための経口剤形を作製する。
【表３】
0005890310.tif 000008
【０１０９】
実施例３−カプセル剤組成物
以下の表ＩＩＩに示される比率の成分を標準的な２部分硬質カプセルに充填することによって、本発明の化合物のうちの１つを投与するための経口剤形を作製する。
【表４】
0005890310.tif 000009
【０１１０】
実施例４−錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物を、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【表５】
0005890310.tif 000010
【０１１１】
実施例５−錠剤組成物
以下の表Ｖに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの１つを、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【表６】
0005890310.tif 000011
【０１１２】
実施例６−錠剤組成物
以下の表ＶＩに示されるように、スクロース、微結晶性セルロース及び本発明の組合せの化合物のうちの１つを、示されている比率で１０％のゼラチン溶液と混合し、果粒化する。濡れた状態の果粒を篩にかけ、乾燥させ、デンプン、滑石及びステアリン酸と混合し、次いで、篩にかけ、錠剤に圧縮する。
【表７】
0005890310.tif 000012
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態を上に例証しているが、本発明は、本明細書に開示される正確な説明に限定されるものではなく、以下の請求項の範囲内で行われるすべての変更に対する権利が保持されると理解するものとする。
【図１】
0005890310.tif 000019