(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
0005903160.tif 000048
〔式中、
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基であり、
該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)０−３(フェニル)−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基)または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基
【化２】
0005903160.tif 000049
ii) 式(IIｂ)の基
【化３】
0005903160.tif 000050
および
iii) 式(IIｃ)の基
【化４】
0005903160.tif 000051
から選択され、
Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであり；
(＊)はＲ５がＲ４およびピロロトリアジノン基に結合する炭素原子に結合するところであり；
Ｗ１は−ＣＲ１１基およびＷ２は窒素原子またはＷ１は窒素原子およびＷ２は−ＣＲ１２基であり；
Ｇ１は−ＣＲ１４基およびＧ２は窒素原子またはＧ１は窒素原子およびＧ２は−ＣＲ１５基またはＧ１は−ＣＲ１４基およびＧ２は−ＣＲ１５基であり；
Ｇ３は窒素原子または−ＣＲ１６基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；
Ｒ１７はａ) 式(IIIa)の基
【化５】
0005903160.tif 000052
であり、
Ｇ４は窒素原子または−ＣＲ２２基であり；
Ｇ５およびＧ６は各々独立して窒素原子または炭素原子であり、Ｇ５およびＧ６の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｇ７は−ＮＨ基または−ＣＨ基であり；
Ｇ８は窒素原子または−ＣＲ２３基であり；
Ｇ９は窒素原子または−ＣＲ２４基であり；
Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【請求項２】
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜６員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−ＯＲ８基、−ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)(フェニル)−ＯＲ８から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基)、または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は式(II−ａ２)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)、(IIｂ−３)、(IIIａ−１)、(IIIａ−３)、(IIIａ−５)または(IIIａ−１４)
【化６】
0005903160.tif 000053
の基であり、
・ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して水素原子、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ’は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＹが−ＮＲ’−基である場合、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式(Ｉａ)
【化７】
0005903160.tif 000054
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは請求項１または２に定義したとおりである。〕
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ｉｂ)
【化８】
0005903160.tif 000055
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは請求項１〜３のいずれかに定義したとおりである。〕
のものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、メチル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−(ＣＨ２)−(フェニル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−(ＣＨ２)ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)２Ｏ(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−(ＣＨ２)２ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−１−(イミダゾリル基)、−(ＣＨ２)０−１−(オキサゾリル基)、−(ＣＨ２)０−１−(オキサジアゾリル基)、−(ＣＨ２)０−１−(ピラゾリル基)または−(ＣＨ２)０−１−(モルホリニル基)であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
該イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびモルホリニル基は非置換であるかまたはから選択される１個以上の置換基で置換されておりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり、
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基(該基は非置換または−ＮＲ’Ｒ”基で置換されているプリニル基である)；
ii) 式(IIｂ)の基(該基は−ＮＲ’−ピリジニル基、−Ｓ−ピリジニル基、−ＮＲ’−ピリミジニル基、−Ｓ−ピリミジニル基または−ＮＲ’−トリアジニル基から選択され；該ピリジニル基、ピリミジニル基およびトリアジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)；および
iii) 式(IIｃ)の基(該基は−ＮＲ’−プリニル基、−Ｓ−プリニル基、−ＮＲ’−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル基、−ＮＲ’−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基または−ＮＲ’−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル基から選択され；該プリニル基、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル基、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基およびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子または−ＮＲ’Ｒ”基で置換されている)
から選択される基であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってピロリジニル−プリニル基またはピロリジニル−ピリミジニル基を形成し；該ピロリジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；プリニル基は非置換であるかまたは−ＮＲ’Ｒ”基で置換されており；ピリミジニル基は非置換であるかまたは−ＣＮ基または−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
次のものの一つである、請求項１に記載の化合物：
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピコリンアミド；
２−((２−アミノピリジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ベンジル−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(ピリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−(３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−３−フェニル−２−(１−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミノ)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(４,６−ジアミノ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(２−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(メチル(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(メチル(９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−((４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((１Ｓ)−１−(５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
((Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２,６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(モルホリノメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２,４−ジアミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−(１−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−アミノ−４−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−(１−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(イソオキサゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−Ｎ−プロピル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−メチルオキサゾール−５−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−プロピル２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキシレート；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)酢酸エチル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((２Ｓ,４Ｒ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((２Ｓ,４Ｒ)−２−(５−(アミノメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)シクロプロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)シクロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【請求項７】
ホスホイノシチド３−キナーゼ(ＰＩ３Ｋ)の阻害により改善され得る病態または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
該病態または疾患が呼吸器疾患；アレルギー性疾患；炎症性または自己免疫仲介；機能障害および神経学障害；心血管疾患；ウィルス感染；代謝／内分泌機能障害；神経学障害および疼痛；骨髄および臓器移植拒絶反応；骨髄異形成症候群；骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)；癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
該病態または疾患が白血病、リンパ腫および固形腫瘍、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ヒトまたは動物身体の処置において同時に、別々にまたは逐次的に使用するための(ｉ) 請求項１〜６のいずれかに記載の化合物；および(ii) アデノシドＡ２Ａアゴニスト、心血管障害処置剤、糖尿病処置剤および肝疾患処置剤、抗アレルギー剤、抗コリン剤、抗炎症剤、抗感染剤、β２−アドレナリンアゴニスト、ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２)阻害剤、化学療法剤、コルチコステロイド、ＩＫＫβ／ＩＫＢＫＢ(ＩｋＢキナーゼベータまたはＩＫＫ２)阻害剤、免疫抑制剤、ヤヌスキナーゼ(ＪＡＫ)阻害剤、局所作用性ｐ３８マイトージェン−活性タンパク質キナーゼ(ｐ３８ＭＡＰＫ)阻害剤、ホスホジエステラーゼ(Phosphosdiesterase)(ＰＤＥ)IV阻害剤および脾臓チロシンキナーゼ(Ｓｙｋ)阻害剤から成る群から選択される他の化合物を含む、組み合わせ製剤。
【請求項１２】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞が細胞外刺激により活性化されたとき、二次メッセンジャーの刺激に関与する細胞内シグナリングカスケードが開始され、それが最終的に該刺激に対する該細胞の応答を生じさせる。ホスホイノシチド３−キナーゼ群(ＰＩ３Ｋ)は、とりわけ、極めて多様な種類の刺激に対する初期シグナリング事象に関与する酵素である。ＰＩ３Ｋはホスファチジルイノシトール(ＰｔｄＩｎｓ)、ＰｔｄＩｎｓ−４−ホスフェート(ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ)およびＰｔｄＩｎｓ−４,５−ビスホスフェート(ＰｔｄＩｎｓ(４,５)Ｐ２)のイノシトール環の３−ヒドロキシル基をリン酸化する。得られた３−ホスホイノシチド類は多数の下流エフェクタータンパク質の正確な局在化および続く活性化を仲介し、これらはプレクストリン相同(ＰＨ)ドメインのような特異的脂質結合配列を介して脂質に結合する(Vanhaesebroeck B, 2010, Nat Rev Mol Cell Biol 5: 11381-6)。
【０００２】
ＰＩ３Ｋファミリーは、基質優先性および構造特性により３群(ＰＩ３ＫクラスＩ、クラスIIおよびクラスIII)に分けられる。
【０００３】
最も特性解明されているのは、優先基質ＰｔｄＩｎｓ−(４,５)Ｐ２を有するＰＩ３ＫクラスＩである。当該クラスは４種のアイソフォームを含み、かっては、ｐ８５タイプの調節サブユニットに結合するクラスＩＡ(ｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、ｐ１１０ｄ)とｐ１０１サブユニットおよびｐ８７サブユニットにより制御されるクラスＩＢ(ｐ１１０ｇ)にさらに分けられていた。ｐ１１０ａ(ＰＩ３ＫａまたはＰＩ３Ｋα)およびｐ１１０ｂ(ＰＩ３ＫｂまたはＰＩ３Ｋβ)アイソフォームは遍在的に発現されるが、ｐ１１０ｇ(ＰＩ３ＫｇまたはＰＩ３Ｋγ)および特にｐ１１０ｄ(ＰＩ３ＫｄまたはＰＩ３Ｋδ)はより制限された発現パターンを有し、白血球で大きな役割を有すると考えられている(Kok K, Trends Biochem Science 34: 115-127, 2009)。
【０００４】
ＰＩ３ＫｄおよびＰＩ３Ｋｇの両者とも、極めて多くの刺激による免疫細胞の活性化に関与する。活性ｐ１１０ｄの薬物阻害または遺伝的欠損が、インビトロで抗ＣＤ３、抗ＣＤ３／ＣＤ２８、超抗原または抗原のような種々の刺激に応答するＴ細胞増殖およびサイトカイン産生を阻害すること(Ji H, Blood 2007; Okkenhaug K, Science 2002; Garcon F, 2009; Soond DR, Blood 2010; Herman SEM, Blood June 3, 2010; William O, Chemistry & Biology 17, 2010)およびインビボでコンカナバリンＡおよび抗ＣＤ３誘発サイトカイン産生ならびに抗原依存的組織保持を抑制すること(Soond DR, Blood 2010; Jarmin SJ, JCI 2008)が示されている。さらに、機能的ｐ１１０ｄの非存在下または薬物阻害下の抗ＩｇＭ(Bilancio A, Blood 107, 2006)、ＬＰＳおよびオリゴデオキシヌクレオチド類のようなトール様受容体アゴニスト(Dil N, Mol Immunol 46, 2009)に応答するインビトロでのＢ細胞増殖抑制およびサイトカイン放出抑制または抗原特異的Ｔ細胞刺激能障害(Al-Alwan M, JI 2007)により証明されるとおり、Ｂ細胞機能は機能的ＰＩ３Ｋｄ活性に非常に依存している。インビボで、ＰＩ３Ｋｇ欠損マウスは、免疫付与により部分的に抑制された抗体産生を示す(Garcon F, 2009; Durand CA, JI 2009)。さらなる研究により、Ｔ細胞アポトーシス阻害およびＴＨ１７分化におけるＰＩ３Ｋｄの重要な役割が証明されている(Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010)。
【０００５】
さらに、不活性化ＰＩ３Ｋｄを有するマウス由来の細胞でまたはＰＩ３Ｋｄの薬物阻害により肥満細胞脱顆粒が減少し(Ali K, Nature 431: 1007-1011, 2004; Ali K, Journal of Immunology 180: 2538-2544, 2008)、ＦｃＥ受容体を介する好塩基球活性化がＰＩ３Ｋｄの薬物阻害により抑制される(Lannutti BJ, Blood Oct. 2010)。
【０００６】
好中球機能の点では、ＰＩ３Ｋｄ阻害は、アガロース下遊走アッセイにおいて、細胞分極および指向性運動を阻害することにより、マウス好中球のｆＭＬＰへの遊走を阻害し(Sadhu C, JI 170, 2003)、マウスＰＩ３Ｋｄ欠損または阻害剤処置好中球は、ＬＴＢ４に対するインビトロ走化性のわずかな(２５％)減少を示し、一方で、インビボでＬＰＳに応答した肺における蓄積は８０％以上減少し、ＰＩ３Ｋｄの内皮細胞におけるＰＭＮ経内皮遊走を仲介するための重要な役割を示唆する(Puri KD, Blood 103, 2004)。さらに、マウスにおける空気嚢へのＴＮＦ誘発好中球浸潤およびエラスターゼ放出はＰＩ３Ｋｄ選択的阻害剤により一部阻害される(Sadhu C, Biochem Biophys Res Comm 308, 2003)。さらに、ヒト好中球による酸化的バーストのＴＮＦ仲介誘発は、ＰＩ３Ｋｄ活性に依存する(Condliffe AM, Blood 106, 2005)。
【０００７】
リンパ球活性化におけるＰＩ３Ｋｄの優勢な役割とは対照的に、ＰＩ３Ｋｇは種々のメディエーター類およびケモカイン類により誘発される種々の免疫細胞の走化性(Martin AL, JI 180, 2008; Thomas MS, J Leukoc Biol 84, 2008; Jarmin SJ, JCI 2008; Matthew T, Immunology 126, 2008)、ならびにｆＭＬＰ、ＩＬ−８またはＣ５ａのようなＧＰＣＲ仲介刺激により誘発される生得的免疫(immuce)細胞の脱顆粒および酸化的バースト(Ｃondliffe AM, Blood 106, 2005; Yum HK, JI 167, 2001; Pinho V, JI 179, 2007)に主に影響すると考えられる。
【０００８】
上記知見は、選択的ＰＩ３ＫｄまたはデュアルＰＩ３Ｋｄ／ＰＩ３Ｋｇ薬物阻害が呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫性疾患(リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症(myastenia gravias)、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病(thromocytopenic purpura)、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、類天疱瘡を含むが、これに限定されない水疱形成疾患、強皮症、皮膚筋炎など)、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経学障害および疼痛(例えばリウマチ性関節炎または骨関節症と関連する疼痛、背部痛、一般的炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)ならびに骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍(例えば膵癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頚部癌、非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、黒色腫、神経内分泌の癌、中枢神経系の癌、脳腫瘍、骨癌、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または光線性角化症(ＡＫ)を含むが、これらに限定されない前悪性および悪性皮膚状態)のような多様な疾患を処置するための有望な方法であることを表す。
【０００９】
この知見を支持する相当な実験的証拠がある。アレルギー性肺炎症の齧歯類モデルにおいて、ＰＩ３ＫｄまたはＰＩ３Ｋｄ／ｇデュアル阻害の遺伝的または薬理学的不活性化が細胞流入、粘液産生、サイトカイン産生および気道反応性亢進を減少させる(Nashed et al. 2007, Eur J Immunol 37: 416; Lee et al. 2006, FASEB J 20: 455 & Lee KS et al. 2006, J Allergy Clin Immunol 118: 403; Doukas J, JPET 2009; 328: 758; Par SJ, ERJ 2010)。さらに、ＬＰＳ誘発肺好中球浸潤がＰＩ３Ｋｄ阻害により阻止され(Puri KD, Blood 2004; 103: 3448)、ＬＰＳまたはタバコの煙への暴露に応答した炎症がデュアルＰＩ３Ｋｄ／ｇ阻害剤により抑制される(Doukas J, JPET 2009; 328: 758)。さらに、ＰＩ３Ｋｄは酸化的ストレスおよび慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)に関連するコルチコステロイド処置に対する応答の減少に関与すると考えられる。この概念は、タバコの煙が誘発する炎症がブデソニドでの処置に応答性を維持するのに対し、野生型またはＰＩ３Ｋｇ欠損マウスがコルチコステロイド処置に対する耐性を獲得するとの知見に基づく(Marwick JA, JRCCM 179: 542-548, 2009)。同様の結果がＰＩ３Ｋｄ選択的阻害剤で得られた(To Y, AJRCCM 182: 897-904, 2010)。さらに、インビトロでの酸化的ストレスによるコルチコステロイド耐性誘発がＰＩ３Ｋｄ阻害により阻止される(To Y, AJRCCM 2010)。ＣＯＰＤ患者において、肺マクロファージはＰＩ３Ｋｄ発現増加およびその下流エフェクターＡｋｔのリン酸化増加を示し、非選択的ＰＩ３Ｋ阻害またはＰＩ３Ｋｄ選択的阻害がＣＯＰＤ患者由来のＰＢＭＣにおけるデキサメサゾンの阻害効果減少を回復させる(To Y, AJRCCM 182: 897-904, 2010; Marwick JA, JACI 125: 1146-53, 2010)。
【００１０】
さらに、ＰＩ３Ｋｄ阻害は接触過敏症モデルで有効であった(Soond DR, Blood Jan 2010)。実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、ＰＩ３Ｋｄ欠損またはＰＩ３Ｋｄの薬物阻害がＴ細胞活性化および機能を減少させ、ＣＮＳにおけるＴ細胞数を減少させ、多発性硬化症および他のＴｈ１７介在自己免疫性疾患におけるＰＩ３Ｋｄ阻害剤の治療利益を示唆する(Haylock-Jacobs S, J. Autoimmun 2010)。この線に沿って、ＰＩ３Ｋｄの遺伝的欠損または薬物阻害は、炎症性関節炎マウスモデルにおける関節侵食を減少させた(Randis TM, Eur J Immunol 38, 2008)。
【００１１】
代謝性疾患に関して、ＰＩ３Ｋｄ過発現は過剰な血管収縮に関与しているように見え、ＰＩ３Ｋｄ阻害はＩ型糖尿病のマウスモデルにおいて血管収縮性応答を正常化し、糖尿病性患者における血管機能不全を処置するためのＰＩ３Ｋｄ阻止の治療可能性を示唆する(Pinho JF, Br. J. Pharmacol 161, 2010)。
【００１２】
ＰＩ３ＫｄまたはＰＩ３Ｋｄ／ｇデュアル阻害の遺伝的または薬物不活性化が慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または骨髄増殖性疾患のような白血病を含むが、これに限定されない癌の処置に有効であることを支持する相当な実験的証拠もある。この面において、選択的ＰＩ３Ｋｄ阻害剤ＣＡＬ−１０１はインビトロで種々の腫瘍細胞に対して抗増殖性特性を示し、慢性リンパ球性白血病のようなＰＩ３Ｋｄ活性脱制御を伴う癌患者において効果を示した(Hermann SE, Blood 116: 2078-88, 2010; Lannutti BJ, Blood Oct. 2010)。
【００１３】
ＰＩ３Ｋ経路の標的化またはＰＩ３キナーゼ群、特にＰＩ３ＫｄまたはＰＩ３Ｋｄ／ｇの調節が疾患の処置または予防ために治療上有用であると考えられる状態は、呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫仲介疾患(リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚筋炎および類天疱瘡を含むが、これに限定されない水疱形成疾患)、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経学障害および疼痛(例えばリウマチ性関節炎または骨関節症と関連する疼痛、背部痛、一般的炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)ならびに骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍(例えば膵癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頚部癌、非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、黒色腫、神経内分泌の癌、中枢神経系の癌、脳腫瘍、骨癌、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または光線性角化症(ＡＫ)を含むが、これらに限定されない前悪性および悪性皮膚状態)を含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
ＰＩ３Ｋ経路の調節またはＰＩ３キナーゼ群の調節を含む処置により利益を受けると考えられる多数の状態を考慮して、ＰＩ３Ｋ経路を調節する新規化合物およびこれらの化合物の使用が、広範な患者に相当な治療利益を提供するはずであることが容易に認識される。
【００１５】
ここで提供されるのは、ＰＩ３Ｋ経路の標的化またはＰＩ３キナーゼ群の阻害が治療上有用である状態の処置に使用するための新規ピロロトリアジノン誘導体である。
【００１６】
本明細書に記載する化合物は強力なＰＩ３Ｋ阻害剤、特にＰＩ３ＫｄまたはデュアルＰＫ３Ｋｄ／ｇ阻害剤である。この特性により、それらは呼吸器疾患(喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎)、炎症性または自己免疫性疾患(リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、急性播種性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、乾癬、先端皮膚炎、血管皮膚炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、アクネ、慢性蕁麻疹、強皮症、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎ならびに尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患)、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経学障害および疼痛(例えばリウマチ性関節炎または骨関節症と関連する疼痛、背部痛、一般的炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)ならびに骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(例えば真性多血症、本態性血小板血症または骨髄線維症)、癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍(例えば膵癌、膀胱癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、肝細胞癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頚部癌、非小細胞性肺癌および小細胞肺癌、黒色腫、神経内分泌の癌、中枢神経系の癌、脳腫瘍、骨癌、軟組織肉腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または光線性角化症(ＡＫ)を含むが、これらに限定されない前悪性および悪性皮膚状態)のような病態または疾患の処置または予防に有用である。
【００１７】
本明細書に記載する化合物は、特に新生物疾患(例えば白血病、リンパ腫、固形腫瘍)、移植片拒絶、骨髄移植適用(例えば、移植片対宿主病)、自己免疫性疾患(例えばリウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎ならびに尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患、呼吸器炎症疾患(例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス)、皮膚炎症性疾患(例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹または乾癬)、前悪性および悪性皮膚状態(例えば基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)または光線性角化症(ＡＫ))、神経学障害および疼痛(例えばリウマチ性関節炎または骨関節症と関連する疼痛、背部痛、一般的炎症性疼痛、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛または中枢性疼痛)のような病態または疾患の処置または予防に有用である。
【００１８】
本明細書に記載する化合物は、特に白血病、リンパ腫および固形腫瘍、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症から選択される病態または疾患の処置または予防に有用である。
【００１９】
一つの態様において、本明細書に記載する化合物は、特に白血病、リンパ腫および固形腫瘍、リウマチ性関節炎、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌および光線性角化症から選択される病態または疾患の処置または予防に有用である。
【００２０】
本発明により、ある種のピロロトリアジノン誘導体が新規かつ強力なＰＩ３Ｋ阻害剤であり、故に、これらの疾患の処置または予防に使用できることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
それ故に、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0005903160.tif 000002
〔式中、
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ｎは０、１、２または３であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基であり、
該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３Ｒ８基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)０−３(フェニル)−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基)または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
【００２２】
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基
【化２】
0005903160.tif 000003
ii) 式(IIｂ)の基
【化３】
0005903160.tif 000004
および
iii) 式(IIｃ)の基
【化４】
0005903160.tif 000005
から選択される基であり、
Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであり；
(＊)は、Ｒ５がＲ４およびピロロトリアジノン基に結合する炭素原子に結合している点を表し；
Ｗ１は−ＣＲ１１基であり、かつＷ２は窒素原子であるかまたはＷ１は窒素原子であり、かつＷ２は−ＣＲ１２基であり；
Ｇ１は−ＣＲ１４基であり、かつＧ２は窒素原子であるかまたはＧ１は窒素原子であり、かつＧ２は−ＣＲ１５基であるかまたはＧ１は−ＣＲ１４基であり、かつＧ２は−ＣＲ１５基であり；
Ｇ３は窒素原子または−ＣＲ１６基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；
【００２３】
Ｒ１７は下記ａ)〜ｄ)
【化５】
0005903160.tif 000006
から選択される基であり、
Ｇ４は窒素原子または−ＣＲ２２基であり；
Ｇ５およびＧ６は各々独立して窒素原子または炭素原子であり、Ｇ５およびＧ６の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｇ７は−ＮＨ基または−ＣＨ基であり；
Ｇ８は窒素原子または−ＣＲ２３基であり；
Ｇ９は窒素原子または−ＣＲ２４基であり；
Ｇ１０は窒素原子または−ＣＲ２５基であり；
Ｇ１１は窒素原子または−ＣＲ２６基であり；
Ｇ１２は窒素原子または−ＣＲ２７基であり；
Ｇ１３は窒素原子または−ＣＲ２８基であり；
Ｇ１４およびＧ１５は各々独立して窒素原子または炭素原子であり、Ｇ１４およびＧ１５の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｇ１６は−ＮＨ基または−ＣＨ基であり；
Ｇ１７は窒素原子または−ＣＲ２９基であり；
Ｇ１８は窒素原子または−ＣＲ３０基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体に関する。
【００２４】
式(IIIａ)の基
【化６】
0005903160.tif 000007
中の点線はＣ５ヘテロアリール環中に二重結合があり、その位置がＧ５、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ８またはＧ９のいずれが窒素原子または炭素原子であるかによって変わり得ることを意味する。
【００２５】
本発明は、さらに、該化合物の製造に有用であるここに記載する合成方法および中間体を提供する。
【００２６】
本発明はまたヒトまたは動物身体の治療による処置に使用するためのここに記載する本発明の化合物にも関する。
【００２７】
本発明はまた本発明の化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明はまた、ホスホイノシチド３−キナーゼ群(ＰＩ３Ｋ)の阻害により改善され得る病態または疾患の処置に使用するためのここに記載する本発明の化合物に関し、具体的に、病態または疾患は呼吸器疾患、アレルギー疾患、炎症または自己免疫仲介疾患、機能障害および神経障害、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経障害および疼痛、骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され、より具体的に病態または疾患は白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症(ＣＦ)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および光線性角化症(ＡＫ)から選択され、好ましくは、病態または疾患は呼吸器疾患、アレルギー疾患、炎症または自己免疫仲介疾患、機能障害および神経障害、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経障害および疼痛、骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、癌および血液系腫瘍、白血病、リンパ腫および固形腫瘍から選択され、より具体的に病態または疾患は白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚筋炎、喘息から選択される水疱形成疾患、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症(ＣＦ)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および光線性角化症(ＡＫ)から選択され、さらに具体的には、病態または疾患は白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症(ＣＦ)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および光線性角化症(ＡＫ)である。
【００２９】
本発明はまたホスホイノシチド３−キナーゼ群(ＰＩ３Ｋ)の阻害により改善され得る病態または疾患の処置用医薬の製造におけるここに記載する本発明の化合物の使用にも関し、具体的に、病態または疾患は上に定義したとおりである。
【００３０】
本発明はまたホスホイノシチド３−キナーゼ群(ＰＩ３Ｋ)の阻害により改善され得る病態または疾患の処置方法も提供し、具体的に、病態または疾患は上に定義したとおりである。
【００３１】
本発明はまた(ｉ) ここに記載する本発明の化合物および(ii) 呼吸器疾患、アレルギー疾患、炎症または自己免疫仲介疾患、機能障害および神経障害、心血管疾患、ウィルス感染、代謝／内分泌機能障害、神経障害および疼痛、骨髄および臓器移植拒絶反応、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害(ＭＰＤ)、癌および血液悪性疾患、白血病、リンパ腫および固形腫瘍の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる活性物質を含む組み合わせも提供し、より具体的に、病態または疾患は白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、皮膚脈管炎、皮膚エリテマトーデス、皮膚筋炎、尋常性天疱瘡、類天疱瘡および表皮水疱症を含むが、これらに限定されない水疱形成疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症(ＣＦ)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および光線性角化症(ＡＫ)から選択され、さらに具体的に病態または疾患は白血病、リンパ腫および固形腫瘍、関節リウマチ(ＲＡ)、多発性硬化症(ＭＳ)、筋萎縮性側索硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、Ｉ型糖尿病、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、嚢胞性線維症(ＣＦ)、特発性肺線維症、サルコイドーシス、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、湿疹、乾癬、基底細胞癌(ＢＣＣ)、扁平上皮細胞癌(ＳＣＣ)および光線性角化症(ＡＫ)である。
【００３２】
ここで使用される用語Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖基を包含する。例はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、１,１−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１,１−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、１,３−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基およびイソ−ヘキシル基を含む。
【００３３】
アルキル基が場合により置換されていてよいと記載されているとき、それは非置換でも、１個以上の置換基、例えば１個、２個または３個の置換基で置換されていてもよい、上に定義した直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
【００３４】
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基は、１個以上、好ましくは、１個、２個または３個のハロゲン原子に結合したアルキル基、例えばＣ１−Ｃ４またはＣ１−Ｃ２アルキル基である。好ましくは、該ハロアルキル基は−ＣＣｌ３、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３から選択する。
【００３５】
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルは、１個以上、好ましくは、１個または２個、より好ましくは、１個のヒドロキシル基で置換されていてよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を包含する。このような基の例は、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチルを含む。
【００３６】
ここで使用する用語Ｃ１−Ｃ４アルコキシ(またはアルキルオキシ)は、１〜４個の炭素原子のアルキルを有する直鎖または分枝鎖オキシ含有基を包含する。
【００３７】
ここで使用する用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子を有する飽和単環式または多環式炭素環基を包含する。所望により置換されていてよいＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基は、典型的に非置換であるか、または同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。典型的にＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基上の置換基はそれ自体非置換である。多環式シクロアルキル基は２個以上の縮合シクロアルキル基、好ましくは、２個のシクロアルキル基を含む。典型的に、多環式シクロアルキル基はデカヒドロナフチル(デカリル)基、ビシクロ[２.２.２]オクチル基、アダマンチル基、カンフィル基またはボロニル基を含む。
単環式シクロアルキル基の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルを含む。
【００３８】
ここで使用する用語Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニルは、３〜１０個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子を有する一部不飽和の炭素環基を包含する。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基は典型的に非置換であるか、または同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。典型的に、シクロアルケニル基上の置換基はそれ自体非置換である。
例はシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルおよびシクロデセニルを含む。
【００３９】
ここで使用する用語Ｃ６−Ｃ１４アリール基は、典型的にＣ６−Ｃ１４、より好ましくは、Ｃ６−Ｃ１０単環式または二環式アリール基、例えばフェニル、ナフチル、アントラニルおよびフェナントリルを包含する。フェニル該好ましい。該所望により置換されていてよいＣ６−Ｃ１４アリール基は、典型的に非置換であるか、または同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。Ｃ６−Ｃ１４アリール基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。特記されない限り、Ｃ６−Ｃ１４アリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。
【００４０】
ここで使用する用語５〜１４員ヘテロアリール基は、少なくとも１個のヘテロ芳香環を含み、かつＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、典型的に５〜１４員環系、好ましくは、５〜１０員環系、より好ましくは、５〜６員環系を包含する。５〜１４員ヘテロアリール基は単環でも、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個の縮合環でもよい。
【００４１】
該所望により置換されていてよい５〜１４員ヘテロアリール基は典型的に非置換であるか、または同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。５〜１４員ヘテロアリール基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。特記されない限り、５〜１４員ヘテロアリール基上の置換基は、典型的にそれ自体非置換である。
【００４２】
例はピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、フリル基、ベンゾフラニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、チエニル基、ピロリル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、シンノリニル基、トリアゾリル基、インドリジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、イソインドリル基、イミダゾリジニル基、プテリジニル基、チアントレニル基、ピラゾリル基、２Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基、チエノ[２,３−ｄ]ピリミジニル基および種々のピロロピリジル基を含む。
【００４３】
ここで使用する用語５〜１４員ヘテロシクリル基は、典型的に、炭素原子の１個以上、例えば１個、２個、３個または４個、好ましくは、炭素原子の１個または２個がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子に置き換わっている非芳香族性の、飽和または不飽和のＣ５−Ｃ１４炭素環式環系、好ましくは、Ｃ５−Ｃ１０炭素環式環系、より好ましくは、Ｃ５−Ｃ６炭素環式環系を包含する。ヘテロシクリル基は単環でも、少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む２個の縮合環でもよい。５〜１４員ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。
【００４４】
該所望により置換されていてよい５〜１４員ヘテロシクリル基は典型的に非置換であるか、または同一でも異なってもよい１個、２個または３個の置換基で置換されている。典型的に、５〜１４員ヘテロシクリル基上の置換基はそれ自体非置換である。
【００４５】
５〜１４員ヘテロシクリル基の例はピペリジル、ピロリジル、ピロリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、トリアゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、オキシラニル、チアラニル、アジリジニル、オキセタニル、チアタニル、アゼチジニル、４,５−ジヒドロ−オキサゾリル、２−ベンゾフラン−１(３Ｈ)−オン、１,３−ジオキソール−２−オン、テトラヒドロフラニル、３−アザ−テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４−アザチアニル、オキセパニル、チエファニル、アゼパニル、１,４−ジオキセパニル、１,４−オキサチエパニル、１,４−オキサアゼパニル、１,４−ジチエパニル、１,４−チアゼパニル、１,４−ジアゼパニル、トロパニル、(１Ｓ,５Ｒ)−３−アザ−ビシクロ[３.１.０]ヘキシル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２,３−ヒドロベンゾフラニル、１,２,３,４−テトラヒドロピリジニル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジニル、イソインドリニルおよびインドリニルを含む。
【００４６】
５〜１４員ヘテロシクリル基が２個以上の置換基を有するとき、該置換基は同一でも異なってもよい。
【００４７】
ここで使用する二環式Ｎ含有ヘテロアリール基は、２個の環が縮合しており、少なくとも環の一方で、炭素原子がＮに置き換わっており、場合により該基を形成するあらゆる環の１個、２個、３個または４個、好ましくは、１個、２個または３個のさらなる炭素原子がさらにＮで置換されていてよい、Ｃ８−Ｃ１０員環系である。
【００４８】
例はインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロ[２,３−ｂ]ピリジニル、ピロロ[２,３−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｃ]ピリジニル、ピロロ[３,２−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｂ]ピリジニル、イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[４,３−ｄ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｃ]ピリジニル、ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル、イソインドリニル、インダゾリル、プリニル、インドリニル、イミダゾ[１,２−ａ]ピリジニル、イミダゾ[１,５−ａ]ピリジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジニル、ピロロ[１,２−ｂ]ピリダジニル、イミダゾ[１,２−ｃ]ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、アザキナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピリド[３,２−ｄ]ピリミジニル、ピリド[４,３−ｄ]ピリミジニル、ピリド[３,４−ｄ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｄ]ピリミジニル、ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル、ピリド[２,３−ｂ]ピラジニル、ピリド[３,４−ｂ]ピラジニル、ピリミド[５,４−ｄ]ピリミジニル、ピラジノ[２,３−ｂ]ピラジニルおよびピリミド[４,５−ｄ]ピリミジニルを含む。
【００４９】
ここで使用する、本発明の一般構造に存在する原子、基、部分、鎖および環は“場合により置換されていてよい”。これは、これらの原子、基、部分、鎖および環が非置換でも、任意の位置を１個以上、例えば１個、２個、３個または４個の置換基で置換され、それにより、非置換原子、基、部分、鎖および環に結合した水素原子が化学的に許容される原子、基、部分、鎖および環に置き換わっていてもよいことを意味する。２個以上の置換基が存在するとき、各置換基は同一でも異なってもよい。置換基は典型的にそれ自体非置換である。
【００５０】
ここで使用する用語ハロゲン原子は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子およびヨウ素原子を包含する。ハロゲン原子は、典型的にフッ素原子、塩素原子または臭素原子、最も好ましくは、塩素またはフッ素である。用語ハロは、接頭辞として使用されるとき、同じ意味を有する。
【００５１】
一カ所以上のキラル中心を含む化合物は、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形態で、ラセミ混合物の形態でおよび１個以上の立体異性体が富化された混合物の形態で使用し得る。記載し、請求する本発明の範囲は化合物のラセミ形態ならびに個々のエナンチオマー、ジアステレオマーおよび立体異性体富化混合物を包含する。
【００５２】
個々のエナンチオマーを製造／単離するための慣用法は、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)を使用するラセミ体の分割を含む。あるいは、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を適当な光学活性化合物、例えば、アルコールとまたは化合物が酸性または塩基性基を含むとき、酸または塩基、例えば酒石酸または１−フェニルエチルアミンと反応させ得る。得られたジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割し、当業者に周知の手段でジアステレオ異性体の一方または両方を対応する純粋なエナンチオマーに変換し得る。本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)を、０〜５０％イソプロパノール、典型的に２〜２０％および０〜５％アルキルアミン、典型的に０.１％ジエチルアミンを含む、炭化水素、典型的にヘプタンまたはヘキサンから成る移動相を用いる、不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー的に富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により富化混合物が得られる。立体異性体集合体を当業者に周知の慣用法により分割し得る。例えば“Stereochemistry of Organic Compounds” by Ernest L. Eliel (Wiley, New York, 1994)参照。
【００５３】
アトロプ異性体は、回転に対する立体歪障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い場所での結合に対する回転妨害に起因する立体異性体である。Oki(Oki, M; Topics in Stereochemistry 1983, 1)は、アトロプ異性体を、ある温度で１０００秒間を越える半減期を有して相互変換される配座異性体として定義している。記載し、請求する本発明の範囲は、ラセミ形態の化合物ならびに個々のアトロプ異性体(その対応するエナンチオマーが“実質的に存在しない”アトロプ異性体)および立体異性体富化混合物、すなわちアトロプ異性体混合物を包含する。
【００５４】
アトロプ異性体の分割は、選択的結晶化のようなキラル分割により可能である。アトロプ−エナンチオ選択的またはアトロプ選択的合成において、一つのアトロプ異性体が他方を低下させて形成される。アトロプ選択的合成は、クニホロンの全合成におけるコーリー・バクシ・柴田(ＣＢＳ)触媒(プロリン由来の不斉触媒)のようなキラル助剤を使用して、または異性化反応が一方のアトロプ異性体に対して他方より好都合であるとき熱力学的平衡に基づく方法により行い得る。
【００５５】
ここで使用する用語薬学的に許容される塩は、患者、例えば哺乳動物への投与が許容される塩基または酸から製造した塩である。このような塩類は薬学的に許容される無機または有機塩基類および薬学的に許容される無機または有機酸類に由来し得る。
【００５６】
薬学的に許容される酸類は無機酸類、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸；および有機酸類、例えばクエン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、粘液酸、アスコルビン酸、シュウ酸、パントテン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、キシナホ酸(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸)、ナパジシル酸(１,５−ナフタレンスルホン酸)などを含む。特に好ましいのは、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キシナホ酸および酒石酸由来の塩類である。
【００５７】
薬学的に許容される無機塩基類由来の塩類は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。特に好ましいのはアンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウムおよびナトリウム塩である。
【００５８】
薬学的に許容される有機塩基類由来の塩類は、アルキルアミン類、アリールアルキルアミン類、ヘテロシクリルアミン類、環状アミン類、天然に存在するアミン類など、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む１級、２級および３級アミン類の塩類を含む。
【００５９】
本発明による他の好ましい塩類は、１当量のアニオン(Ｘ−)がＮ原子の正電荷と会合している４級アンモニウム化合物である。Ｘ−は、例えば、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ニトレート、ホスフェートのような種々の鉱酸類のアニオン、または、例えば、アセテート、マレアート、フマレート、サイトレート、オキサレート、スクシネート、タートレート、マレート、マンデラート、トリフルオロアセテート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートのような有機酸のアニオンであり得る。Ｘ−は好ましくは、クロライド、ブロマイド、アイオダイド、スルフェート、ナイトレート、アセテート、マレアート、オキサレート、スクシネートまたはトリフルオロアセテートから選択されるアニオンである。より好ましくは、Ｘ−はクロライド、ブロマイド、トリフルオロアセテートまたはメタンスルホネートである。
【００６０】
ここで使用するＮ−オキシドは分子に存在する３級塩基性アミン類またはイミン類から、慣用の酸化剤を使用して形成される。
【００６１】
本発明はまた互変異性形態の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体または重水素化誘導体を包含する。
【００６２】
本発明の化合物は溶媒和されていない形態および溶媒和された形態のいずれでも存在し得る。用語溶媒和物は、ここでは、本発明の化合物および一定量の１個以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を言うために使用する。用語水和物は、該溶媒が水であるときに使用する。溶媒和物形態の例は、水、アセトン、ジクロロメタン、２−プロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはそれらの混合物と結合した本発明の化合物である。本発明において１個の溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結合できる、例えば水和物が特に意図される。
【００６３】
さらに、本発明において、１個を越える溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結合できる、例えば二水和物が特に意図される。さらに、本発明において、１個未満の溶媒分子が１分子の本発明の化合物と結合できる、例えばヘミ水和物が特に意図される。さらに、本発明の溶媒和物は、本化合物の非溶媒和物形態の生物学的有効性を保持する、本発明の化合物の溶媒和物として考えられる。
【００６４】
本発明はまた、１個以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数が通常天然で見られる原子質量または質量数と異なる原子で置き換えられた、同位体標識した本発明の化合物も含む。本発明の化合物に取り込むのに適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６ＣＩ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐおよび硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。ある種の同位体標識した本発明の化合物、例えば、放射活性同位体を包含するものは、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射活性同位体トリチウム、３Ｈおよび炭素−１４、１４Ｃは、取り込みの容易さおよび迅速な検出手段の点から、この目的のために特に有用である。重い同位体、例えば重水素、２Ｈでの置換は、大きな代謝性安定性に起因するある種の治療利益、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得て、故に、ある状況下で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占拠率を測定するための陽電子放出トポグラフィー(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
【００６５】
同位体標識した本発明の化合物は、一般的に当業者に知られた慣用的な方法によりまたはここに記載する方法に準じて、他で用いた非標識反応材の代わりに適当な同位体標識した反応材を使用して製造し得る。
【００６６】
好ましい同位体標識した化合物は、本発明の化合物の重水素化誘導体を含む。ここで使用する用語重水素化誘導体は、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素に置き換わっている本発明の化合物を包含する。重水素(Ｄまたは２Ｈ)は、自然界に０.０１５モル濃度％の量で存在する安定な水素の同位体である。
【００６７】
水素重水素交換(重水素取り込み)は、共有結合により結合した水素原子が重水素原子により置換される化学反応である。該交換(取り込み)反応は全体的でも一部でもよい。
【００６８】
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、化合物の重水素化可能であるとして指定した位置に存在する各重水素について同位体濃縮係数(該同位体量と該同位体の天然量の比、すなわち分子内のある場所での水素の変わりの重水素の取り込みの割合)少なくとも３５００(５２.５％重水素取り込み)を有する。
【００６９】
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００(７５％重水素)である。さらに好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)である。重水素化の位置として指定した位置に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化位置と無関係である。
【００７０】
同位体濃縮係数は、質量分析(ＭＳ)および核磁気共鳴(ＮＭＲ)を含む、当業者に知られた慣用の分析法を使用して決定できる。
【００７１】
ここに記載する化合物のプロドラッグも本発明の範囲内である。例えば、本発明の化合物のある種の誘導体は、その誘導体はそれ自体薬理学的活性がほとんどないか全くなくてよいが、体内にまたは身体上に適用したとき、例えば、加水分解的開裂により、所望の活性を有する本発明の化合物に変換し得る。このような誘導体は‘プロドラッグ’と呼ぶ。プロドラッグ使用についてのさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella)およびBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)に見ることができる。
【００７２】
本発明によるプロドラッグは、例えば本発明の化合物に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載された‘プロドラッグの修飾基(pro-moieties)’のような当業者に知られたある種の基に置き換えることにより製造できる。
【００７３】
固体である化合物の場合、本発明の化合物および塩類は種々の結晶形または多形または非晶質形態で存在し得ることは当業者には当然であり、これらの全てが本発明の範囲内にあることが意図される。
【００７４】
ここで使用する用語ＰＩ３Ｋｄ阻害剤は、一般的にＰＩ３Ｋｄアイソフォームの活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりもはるかに効果的に阻害する化合物を意味する。
【００７５】
ここで使用する用語ＰＩ３Ｋｄ／ｇ阻害剤は、一般的にＰＩ３ＫｄアイソフォームおよびＰＩ３Ｋｇアイソフォームの両者の活性を、ＰＩ３Ｋファミリーの他のアイソフォームよりもはるかに効果的に阻害する化合物を意味する。
【００７６】
酵素活性(または他の生物学的活性)の阻害剤としての化合物の相対的効果は、各化合物が活性を所定の程度で阻害する濃度を決定し、次いで結果を比較することにより確立できる。典型的に、好ましい決定法は、生化学アッセイにおいて活性の５０％を阻害する濃度、すなわち、５０％阻害濃度または“ＩＣ５０”である。ＩＣ５０決定は当分野で慣用の方法を使用して達成できる。一般に、ＩＣ５０は、一定範囲の濃度の研究中の阻害剤の存在下の、ある酵素の活性を測定することにより決定できる。実験的に得られた酵素活性値を、次いで使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％酵素活性(阻害剤非存在下の活性と比較して)を示す阻害剤濃度をＩＣ５０値として取る。
【００７７】
従って、ＰＩ３Ｋｄ阻害剤は、代替的に、ＰＩ３Ｋ  ＨＴＲＦアッセイ(Gray et al. Anal Biochem, 2003; 313: 234-45により記載)においてＰＩ３Ｋｄに対して少なくとも約１００μM未満、好ましくは、約５０μM未満、より好ましくは、約２０μM未満、さらに好ましくは、約１０μM未満の５０％阻害濃度(ＩＣ５０)を示す化合物を表す。
【００７８】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基である。
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００７９】
好ましくは、ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子、メチル基またはエチル基である。
典型的に、ｎは０、１または２、好ましくは、０または１、より好ましくは、０である。
【００８０】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基であり；該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３Ｒ８基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)０−３(フェニル)−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は上に定義したとおりである。
【００８１】
好ましくは、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基であり、該シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)０−３(フェニル)−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は上に定義したとおりである。
【００８２】
より好ましくは、Ｒ１はフェニル基またはピリジニル基であり、該フェニルまたはピリジニルは非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または−(ＣＨ２)０−３ＯＣＨ３基から選択される、例えばハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基または−(ＣＨ２)０−３ＯＣＨ３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００８３】
好ましくは、Ｒ１がフェニル基またはピリジニル基であるとき、該フェニルおよびピリジニル基はピロロトリアジノン基に直接結合している。換言すると、リンカー−(Ｒａ−Ｃ−Ｒｂ)ｎ−が存在しない。より好ましくは、Ｒ１はフェニル基である。
【００８４】
好ましくは、Ｒ１がフェニル基であるとき、それは非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子または塩素原子)、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基(好ましくは、メチル基)、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または−ＯＣＨ３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている；例えばＲ１がフェニル基であるとき、それは非置換であるかまたはハロゲン原子(好ましくは、フッ素原子または塩素原子)、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基(好ましくは、メチル基)または−ＯＣＨ３基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。
【００８５】
好ましくは、Ｒ１がピリジニル基またはピペリジニル基であるとき、該基は分子の残りに環炭素原子を介して結合しており、換言するとそれらはピロロトリアジノン基に環炭素原子を介して結合している。ピリジニル基上の置換基は任意の環原子上に存在し得るが、好ましくは、炭素原子上に存在する。
ピペリジニル基上の置換基はあらゆる環原子上に存在し得るが、好ましくは、窒素原子上に存在する。
【００８６】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基であり；該シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は上に定義したとおりである。
【００８７】
この態様において、Ｒ１は、好ましくは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【００８８】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００８９】
好ましくは、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。
【００９０】
より好ましくは、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ２は水素原子またはメチル基である。
【００９１】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９２】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。
【００９３】
より好ましくは、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９４】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。この態様において、より好ましくは、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｒ３は水素原子またはメチル基である。
【００９５】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。より好ましくは、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９６】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。この態様において、より好ましくは、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。この態様において、最も好ましくは、Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９７】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基であり、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式または二環式ヘテロシクリル基)であるか、
または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【００９８】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【００９９】
より好ましくは、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。さらに好ましくは、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基(好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１００】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物において、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ３アルコキシ基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。この態様において、好ましくは、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されている。この態様において、より好ましくは、Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基(好ましくは、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基)または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１０１】
特定の態様において、Ｒ５はｉ)およびii)
【化７】
0005903160.tif 000008
から選択される基であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１０２】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIａ−２)の基であり、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｒ９およびＲ１２は各々独立して水素原子およびＲ１０は−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基である。さらに好ましくは、Ｒ９およびＲ１２は各々独立して水素原子およびＲ１０は−ＮＨ２基である。
【０１０３】
他の特定の態様において、Ｒ５はｉ)〜ｖ)
【化８】
0005903160.tif 000009
から選択される基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１０４】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIｂ−１)の基、式(IIｂ−２)の基および式(IIｂ−３)の基から選択される基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【０１０５】
好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−１)の基であるとき、Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して水素原子であり、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して水素原子であり、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ’基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−２)の基であるとき、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。なおさらに好ましくは、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、−ＣＮ基または−ＮＨ２基である。
【０１０７】
特定の態様において、Ｒ５が式(IIｂ−２)の基であるとき、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【０１０８】
さらに好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−２)の基であるとき、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。なおさらに好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−２)の基であるとき、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、−ＣＮ基または−ＮＨ２基である。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−３)の基であるとき、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ’基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。なおさらに好ましくは、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−ＣＮ基または−ＮＨ２基である。
【０１１０】
特定の態様において、Ｒ５が上に記載した式(IIｂ−１)の基、式(IIｂ−２)の基、式(IIｂ−３)の基、式(IIｂ−４)の基および式(IIｂ−３)の基から選択される基であるとき、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１１１】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIｂ−１)の基および式(IIｂ−２)の基から選択される基であり、
Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【０１１２】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−１)の基であるとき、Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して水素原子であり、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１４およびＲ１６は各々独立して水素原子であり、Ｒ１３およびＲ１５は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ’基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。
【０１１３】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５が式(IIｂ−２)の基であるとき、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、−ＣＮ基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＨ−基である。なおさらに好ましくは、Ｒ１３は水素原子であり、Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素原子、−ＣＮ基または−ＮＨ２基である。
【０１１４】
さらなる特定の態様において、Ｒ５はｉ)〜xxii)
【化９】
0005903160.tif 000010
【化１０】
0005903160.tif 000011
から選択される基であり、
Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１１５】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIIａ−１)の基、式(IIIａ−３)の基、式(IIIａ−５)の基および式(IIIａ−１４)の基から選択される基であり、
Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは上に定義したとおりであり；
より好ましくは、Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基または−ＮＨ２基であるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１１６】
特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIIａ−１)の基であり、
Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１１７】
特定の態様において、Ｒ５が式(IIIａ−１)の基であるとき、Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【０１１８】
好ましくは、Ｒ５が式(IIIａ−１)の基であるとき、Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ４は、Ｒ５の−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となってアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成し；さらに好ましくは、ピロリジニル基またはピペリジニル基である。
【０１１９】
特定の態様において、Ｒ５は式(IIIａ−１)の基であり、
Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２０】
特定の態様において、Ｒ５が上に記載した式(IIIａ−１)の基、式(IIIａ−２)の基、式(IIIａ−３)の基、式(IIIａ−４)の基、式(IIIａ−５)の基、式(IIIａ−６)の基、式(IIIａ−７)の基、式(IIIａ−８)の基、式(IIIａ−９)の基、式(IIIａ−１０)の基、式(IIIａ−１１)の基、式(IIIａ−１２)の基、式(IIIａ−１３)の基、式(IIIａ−１４)の基、式(IIIａ−１５)の基、式(IIIａ−１６)の基、式(IIIａ−１７)の基、式(IIIａ−１８)の基、式(IIIａ−１９)の基、式(IIIａ−２０)の基、式(IIIａ−２１)の基および式(IIIａ−２２)の基から選択される基であるとき、
Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２１】
この特定の態様において、好ましくは、Ｒ５は式(IIIａ−１)の基であり、
Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２２】
この態様において、好ましくは、Ｒ５が式(IIIａ−１)の基であるとき、Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。さらに好ましくは、Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子または−ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子またはメチル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−であり、Ｒ’は先に定義したとおりである。
【０１２３】
この態様において、好ましくは、Ｒ５が式(IIIａ−１)の基であるとき、Ｙは−ＮＲ’−基であり、Ｒ’は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。より好ましくは、Ｒ４は、Ｒ５の−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となってアゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはピペラジニル基を形成し；さらに好ましくは、ピロリジニル基またはピペリジニル基である。
【０１２４】
他の特定の態様において、Ｒ５はｉ)〜viii)
【化１１】
0005903160.tif 000012
から選択される基であり、
Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２５、Ｒ２６およびＲ２７は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２５】
さらなる特定の態様において、Ｒ５はｉ)およびii)
【化１２】
0005903160.tif 000013
から選択される基であり、
Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２８は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２６】
他の特定の態様において、Ｒ５はｉ)〜iii)
【化１３】
0005903160.tif 000014
から選択される基であり、
Ｒ２１、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１２７】
典型的に、式(Ｉ)の化合物において、Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。好ましくは、Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である。より好ましくは、Ｙは−ＮＲ’−基または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。最も好ましくは、Ｙは−ＮＲ’−基であり；Ｒ’は水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１２８】
Ｒ’および／またはＲ”が窒素原子に結合しているとき、好ましくは、Ｒ’および／またはＲ”はヒドロキシル基またはアルコキシ基ではない。
【０１２９】
上記の基のいずれかが−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’であるとき、アルキレンスペーサー基が存在しないならば、Ｒ８およびＲ’が水素原子ではないことが好ましい。
【０１３０】
好ましくは、式(Ｉ)の化合物において：
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は水素原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基または−(ＣＨ２)０−３(フェニル)−ＯＲ８から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ４アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基)、−(ＣＨ２)０−３−(Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基)、または直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
該ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基またはＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており、
Ｒ５は式(II−ａ２)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)、(IIｂ−３)、(IIIａ−１)、(IIIａ−３)、(IIIａ−５)または(IIIａ−１４)の基であり：
【化１４】
0005903160.tif 000015
・ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、フェニル(該フェニルは非置換であるかまたはハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されている)、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ’は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＹが−ＮＲ’−基である場合、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１３１】
特定の好ましい態様では、式(Ｉ)の化合物において
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子またはメチル基であり；
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、メチル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
該シクロアルキル、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル基は非置換であるかまたはから選択される１個以上の置換基で置換されておりハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−(ＣＨ２)−(フェニル)−Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＯＲ８基であり；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)１−３Ｏ(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３ＯＣ(Ｏ)−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)Ｏ−(Ｃ１−Ｃ３アルキル基)、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３Ｃ(Ｏ)ＯＨ基、−(ＣＨ２)０−３−(イミダゾリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(オキサゾリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(オキサジアゾリル基)、−(ＣＨ２)０−３−(ピラゾリル基)または−(ＣＨ２)０−３−(モルホリニル基)であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
該イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリルおよびモルホリニル基は非置換であるかまたはから選択される１個以上の置換基で置換されておりハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはＣ１−Ｃ３ハロアルキル基であり；
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基(該基は非置換または−ＮＲ’Ｒ”基で置換されているプリニル基である)；
ii) 式(IIｂ)の基(該基は−ＮＲ’−ピリジニル基、−Ｓ−ピリジニル基、−ＮＲ’−ピリミジニル基、−Ｓ−ピリミジニル基または−ＮＲ’−トリアジニル基から選択され；該ピリジニル基、ピリミジニル基およびトリアジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)；および
iii) 式(IIｃ)の基(該基は−ＮＲ’−プリニル基、−Ｓ−プリニル基、−ＮＲ’−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル基、−ＮＲ’−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基または−ＮＲ’−ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル基から選択され；該プリニル基、７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジニル基、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジニル基およびピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基で置換されている)
から選択される基であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってピロリジニル−プリニル基またはピロリジニル−ピリミジニル基を形成し；該ピロリジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；該プリニル基は非置換であるかまたは−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基で置換されており；該ピリミジニル基は非置換であるかまたは−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１３２】
他の特に好ましい態様では、式(Ｉ)の化合物において
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子またはメチル基であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はメチル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ５は式(II−ａ２)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)、(IIｂ−３)、(IIIａ−１)、(IIIａ−３)、(IIIａ−５)または(IIIａ−１４)の基であり：
【化１５】
0005903160.tif 000016
・ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は独立して水素原子または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ１３〜Ｒ１６は独立して水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”基または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ１８、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は水素原子、ハロゲン原子または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
・ Ｙは−ＮＨ−または−Ｓ−であるか；または
・ Ｙは窒素原子であり、Ｙ、Ｒ４およびＲ４とＹの両者が結合する炭素原子がピロリジニル環を形成し、該ピロリジニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子またはヒドロキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１３３】
一つの態様では、式(Ｉ)の化合物において、
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
ｎは０、１、２または３であり；
Ｒ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、単環式または二環式Ｃ６−Ｃ１４アリール基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロアリール基またはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５〜１４員単環式または二環式ヘテロシクリル基であり、
該シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−３ＣＮ基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基、−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３Ｒ８基または−Ｓ(Ｏ)２(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)１−４ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
【０１３４】
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基
【化１６】
0005903160.tif 000017
ii) 式(IIｂ)の基
【化１７】
0005903160.tif 000018
および
iii) 式(IIｃ)の基
【化１８】
0005903160.tif 000019
から選択され、
Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−から選択されるリンカーであり；Ｒ’は上に定義したとおりであり；
(＊)はＲ５がＲ４およびピロロトリアジノン基に結合する炭素原子に結合するところであり；
Ｗ１は−ＣＲ１１基およびＷ２は窒素原子またはＷ１は窒素原子およびＷ２は−ＣＲ１２基であり；
Ｇ１は−ＣＲ１４基およびＧ２は窒素原子またはＧ１は窒素原子およびＧ２は−ＣＲ１５基またはＧ１は−ＣＲ１４基およびＧ２は−ＣＲ１５基であり；
Ｇ３は窒素原子または−ＣＲ１６基であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；
【０１３５】
Ｒ１７はａ)〜ｄ)
【化１９】
0005903160.tif 000020
から選択される基であり、
Ｇ４は窒素原子または−ＣＲ２２基であり；
Ｇ５およびＧ６は各々独立して窒素原子または炭素原子であり、Ｇ５およびＧ６の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｇ７は−ＮＨ基または−ＣＨ基であり；
Ｇ８は窒素原子または−ＣＲ２３基であり；
Ｇ９は窒素原子または−ＣＲ２４基であり；
Ｇ１０は窒素原子または−ＣＲ２５基であり；
Ｇ１１は窒素原子または−ＣＲ２６基であり；
Ｇ１２は窒素原子または−ＣＲ２７基であり；
Ｇ１３は窒素原子または−ＣＲ２８基であり；
Ｇ１４およびＧ１５は各々独立して窒素原子または炭素原子であり、Ｇ１４およびＧ１５の一方は窒素原子であり、他方は炭素原子であり；
Ｇ１６は−ＮＨ基または−ＣＨ基であり；
Ｇ１７は窒素原子または−ＣＲ２９基であり；
Ｇ１８は窒素原子または−ＣＲ３０基であり；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、シアノ基またはＣ３−Ｃ４シクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ’およびＲ”は上に定義したとおりであり；Ｙは上に定義したとおりであるか；
またはＹが−ＮＲ’−基であるとき、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成し、該ヘテロシクリル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３基から選択される１個以上の置換基で置換されている。
【０１３６】
この態様では、式(Ｉ)の化合物において、
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ１は直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロピラニル基またはモルホリニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−(ＣＨ２)０−３ＯＲ８基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ７Ｒ８基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ８基または−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ７Ｒ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子またはＣ１−Ｃ４アルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル基、−ＮＨ２基、−Ｎ(ＣＨ３)Ｈ基、−Ｎ(ＣＨ３)２基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、該アルキル基は非置換であるかまたはＣ１−Ｃ２アルコキシ基で置換されており；
Ｒ５は式(II−ａ２)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)または(IIIａ−１)の基であり：
【化２０】
0005903160.tif 000021
・ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５およびＲ１６は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｒ１８およびＲ２３は各々独立して水素原子、−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)１−３−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−Ｒ’基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基、−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり；
・ Ｙは−ＮＲ’−基、−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ’は水素または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であるか；またはＹが−ＮＲ’−基である場合、Ｒ４は、−ＮＲ’−基およびＲ４と−ＮＲ’−基が結合している炭素原子と一体となって４〜７員の飽和Ｎ含有ヘテロシクリル基を形成する
のが好ましい。
【０１３７】
特に好ましい態様では、式(Ｉ)の化合物において、
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子またはメチル基であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はメチル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ５は
ｉ) 式(IIａ)の基(該基は非置換または−ＮＲ’Ｒ”基で置換されているプリニル基である)；
ii) 式(IIｂ)の基(該基は−ＮＨ−ピリジニル基、−Ｓ−ピリジニル基、−ＮＨ−ピリミジニル基または−Ｓ−ピリミジニル基からおよび好ましくは、−ＮＨ−ピリジニル基および−ＮＨ−ピリミジニル基から選択され；該ピリジニル基またはピリミジニル基は非置換であるかまたは−(ＣＨ２)０−３ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−(ＣＨ２)０−３−ＮＲ’Ｒ”基または−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基からおよび好ましくは、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ２または−ＮＨ２基から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている)；
iii) 式(IIｃ)の基(該基は−ＮＨ−プリニル基または−Ｓ−プリニル基から選択され；該プリニル基は非置換であるかまたは−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基で置換されている)
から選択されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となってピロリジニル−プリニル基を形成し、該プリニル基は非置換であるかまたは−(ＣＨ２)０−３ＮＲ’Ｒ”基で置換されており；
Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、好ましくは、水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
【０１３８】
他の特に好ましい態様では、式(Ｉ)の化合物において、
Ｘは窒素原子または−ＣＲ６基であり；
ＲａおよびＲｂは各々独立して水素原子またはメチル基であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はメチル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基であり；
該シクロアルキル基、フェニル基、ピリジニル基、ピペリジニル基またはテトラヒドロピラニル基は非置換であるかまたはハロゲン原子、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基、−ＮＲ７Ｒ８基または−ＯＲ８基から選択される１個以上の置換基で置換されており；Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ４は水素原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
Ｒ６は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル基、直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ５は式(II−ａ２)、(IIｂ−１)、(IIｂ−２)または(IIIａ−１)の基であり：
【化２１】
0005903160.tif 000022
・ Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１２は独立して水素原子または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ１３〜Ｒ１６は独立して水素原子、−ＣＮ基、−Ｃ(Ｏ)−ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ１８およびＲ２３は水素または−ＮＲ’Ｒ”基であり；
・ Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素原子または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり；
・ Ｙは−ＮＨ−または−Ｓ−であるか；または
・ Ｙは窒素原子であり、Ｙ、Ｒ４およびＲ４とＹの両者が結合する炭素原子がピロリジニル環を形成する。
【０１３９】
特に好ましい態様において、本発明の化合物は式(Ｉａ)
【化２２】
0005903160.tif 000023
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは上に定義したとおりである。〕
のものである。
【０１４０】
別の特に好ましい態様において、化合物は式(Ｉｂ)
【化２３】
0005903160.tif 000024
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂおよびｎは上に定義したとおりである。〕
のものである。
【０１４１】
具体的な個々の本発明の化合物は次のものを含む：
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピコリンアミド；
２−((２−アミノピリジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４２】
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ベンジル−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(ピリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１４３】
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−(３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−３−フェニル−２−(１−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミノ)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(４,６−ジアミノ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(２−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(メチル(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(メチル(９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４４】
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−((４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((１Ｓ)−１−(５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１４５】
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
【０１４６】
(Ｒ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
((Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２,６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(モルホリノメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１４７】
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２,４−ジアミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−(１−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１４８】
(Ｓ)−２−アミノ−４−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−(１−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(イソオキサゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−Ｎ,Ｎ−ジメチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−Ｎ−プロピル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１４９】
(Ｓ)−４−アミノ−６−(３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−メチルオキサゾール−５−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−プロピル２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキシレート；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)酢酸エチル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１５０】
２−((２Ｓ,４Ｒ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル)−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((２Ｓ,４Ｒ)−２−(５−(アミノメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)シクロプロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)シクロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【０１５１】
好ましい化合物の例は次のものである：
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
【０１５２】
(Ｒ)−４−アミノ−６−(２−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−((４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１５３】
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル；
【０１５４】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(２,６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２,４−ジアミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−アミノ−４−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｒ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
【０１５５】
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(イソオキサゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３−ヒドロキシプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−イル)酢酸エチル；
【０１５６】
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−ブロモ−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３−ヒドロキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【０１５７】
一つの態様において、特定の本発明の化合物は次のものを含む：
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピコリンアミド；
２−((２−アミノピリジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ベンジル−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
【０１５８】
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(ピリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｒ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
４−アミノ−６−(３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【０１５９】
この態様における好ましい化合物の例は次のものである：
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン；
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル；
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物もしくはＮ−オキシドもしくは立体異性体もしくは重水素化誘導体。
【０１６０】
本発明の化合物は、ここに記載する方法および工程を使用して、または類似の方法および工程を使用して製造できる。典型的なまたは好ましい工程条件(すなわち、反応温度、時間、反応材のモル比、溶媒、圧力など)が記載されているとき、特記しない限り、他の工程条件も使用できることは認識されよう。最適反応条件は使用する特定の反応材または溶媒により変わるが、このような条件は日常的な最適化法により、当業者が決定できる。
【０１６１】
さらに、当業者には認識されるとおり、慣用の保護基が、ある官能基が望まない反応を受けることを阻止するために必要であることがある。特定の官能基のための適当な保護基の選択、ならびに保護および脱保護のための適当な条件は当分野で周知である。例えば、多数の保護基およびそれらの導入および脱離がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびそこで引用されている文献に記載されている。
【０１６２】
用語アミノ保護基は、アミノ窒素での望まない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)、アリールメトキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)、アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４’−メトキシフェニル)メチル、シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
用語ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基での望まない反応を阻止するのに適当な保護基を意味する。代表的ヒドロキシ保護基は、アルキル基、例えばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、アシル基、例えばアルカノイル基、例えばアセチル、アリールメチル基、例えばベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)、シリル基、例えばトリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)などを含むが、これらに限定されない。
【０１６４】
本発明の一つの態様によって、一般式(Ｉ)の化合物は、スキーム１に記載する合成経路により、式中基Ｚ１が塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子または他のメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートのような適当な脱離基、または光延反応などのような文献に記載の標準法により適当な脱離基に変換可能な他の基、例えばヒドロキシルである式(Ｖａ)の化合物から製造し得る。
【０１６５】
式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖａ)の化合物から、(Ｖａ)を、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)の化合物で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温〜１６０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに処理して直接得られる。
【０１６６】
Ｚ１がハロゲン原子、例えば塩素であるとき、それはヨウ素のような他のさらに反応性のハロゲン原子に、該塩素原子を有する化合物を、ヨウ化ナトリウムでアセトン中、室温〜還流までの温度で処理することにより変換できる。
【化２４】
0005903160.tif 000025
【０１６７】
あるいは、一般式(Ｉ)の化合物を、スキーム２に記載するとおり、基Ｙが−ＮＲ’−基であり、Ｒ’が水素原子である式(Ｖｂ)の化合物から直接得ることができる。
【０１６８】
故に、式(Ｖｂ)の化合物を、基Ｚ１が脱離基、例えばハロゲン原子、メタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートである式(IVｄ)または(IVｅ)の親電子物質で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温〜２２０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに処理し得る。
【化２５】
0005903160.tif 000026
【０１６９】
あるいは、Ｚ１が例えばハロゲン原子である式(Ｖａ)の化合物を、Ｙが−ＮＲ’−基であり、Ｒ’が上に定義したとおりである式(Ｖｂ)の化合物に、化合物(Ｖａ)をアンモニアの溶媒中の溶液、例えばメタノール溶液で、６０〜１２０℃の温度で、処理することにより変換できる。
【０１７０】
下位式(Ｖａ)および下位式(Ｖｂ)の化合物を含む一般式(Ｖ)の化合物を、スキーム３に記載するとおり、式(VII)の化合物を、適当な式(VIII)の酸クロライド類で酢酸のような溶媒中、室温から１５０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに処理することにより式(VII)の化合物から直接製造できる。
【０１７１】
Ｚ２が塩素原子である具体例において、式(Ｖ)の化合物を、また式(VII)の化合物を２−クロロ−１,１,１−トリメトキシエタンで、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムの存在下、５０℃〜１５０℃の温度で処理することにより製造できる。
【０１７２】
あるいは、式(Ｖ)の化合物を、式(VI)の中間体アミド類を単離する２工程で式(VII)の化合物から得ることができる。
【０１７３】
式(VII)の化合物を、Ｚ２が式Ｚ１の脱離基であるかまたは式Ｙの求核種であり、非保護であるか文献に記載された既知保護基で保護されている式(IX)のカルボン酸類で、文献に十分に記載された方法および条件により活性化剤の存在下、例えばＥＤＣまたはＨＡＴＵを活性化剤として使用し、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような溶媒またはこれらの溶媒の混合物中、室温〜８０℃の範囲の温度で処理することにより、式(VI)のアミド類に変換できる。
【０１７４】
あるいは、式(VI)のアミド類を、式(VII)の化合物から、式(VIII)の酸クロライド類で、室温で、酢酸または１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中で、あるいはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような適当な溶媒中で処理して得ることができる。
【０１７５】
第二工程において、式(VI)の化合物を、オキシ塩化リンで、室温〜１００℃の範囲の温度で処理し、その後任意にアンモニア、ピロリジン、ピペリジン、炭酸カリウムまたはナトリウムメタンチオラートのような塩基の溶液で、メタノール、酢酸エチルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で処理して、式(Ｖ)の化合物を得ることができる。
【０１７６】
あるいは、式(VI)のアミド類を、これらのアミド類を、キシレンまたはトルエンのような溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムまたはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、８０℃〜１６０℃の温度で加熱することにより式(Ｖ)の化合物を得ることができる。
【０１７７】
あるいは、式(VI)の化合物を、トリフェニルホスフィンを、臭素で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、室温〜還流までの温度で処理して得られる複合体で式(VI)の化合物を処理し、その後、任意にアンモニア、ピロリジン、ピペリジン、炭酸カリウムまたはナトリウムメタンチオラートのような塩基で、メタノール、酢酸エチルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で処理して、式(Ｖ)の化合物を得ることができる。
【０１７８】
【化２６】
0005903160.tif 000027
【０１７９】
式(VIII)の酸クロライド類および式(IX)のカルボン酸類を、ある種の官能基が望まない反応に付されるのを阻止するために保護された形態で使用できる。このような場合、これらの保護基を除去するための標準法を合成中の適当な工程で使用できる。多くの保護基、それらの導入およびそれらの除去がT. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999およびその中の引用文献に記載されている。
【０１８０】
式(VII)の化合物を、式(XII)のカルボン酸類から、スキーム４に記載したスキームに従い製造できる。
【０１８１】
カルボン酸類(XII)を、塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン、２−(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イル)−１,１,３,３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｖ)、３−((エチルイミノ)メチレンアミノ)−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミニウムクロライド、２,４,６−トリプロピル−１,３,５,２,４,６−トリオキサトリホスホリナン−２,４,６−トリオキシドのような文献に記載された活性化剤のいずれかで活性化し、式(XI)のアミン類で、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、使用時に、ジオキサン、ジクロロメタン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、０℃〜還流の範囲の温度で処理し、式(Ｘ)のアミド類を得ることができる。
【０１８２】
続いて、式(Ｘ)のアミド類を、１位の窒素原子上で、文献に記載されたアミノ化剤のいずれか、例えばＯ−(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミン、Ｏ−(ｐ−ニトロベンゾイル)−ヒドロキシルアミン、Ｏ−(ジフェニル−ホスフィニル)−ヒドロキシルアミン、Ｏ−(２,４−ジニトロフェニル)−ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸で、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはブチルリチウムのような適当な塩基をＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中、−７８〜１００℃の範囲の温度で使用してアミノ化できる。あるいは、アミノ化反応を二相系中、アンモニア、水酸化ナトリウム、塩化アンモニウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液およびジアルキルエーテル類のような適当な有機溶媒を使用し、Aliquat 336(登録商標)のような相移動触媒を０℃〜室温の範囲の温度で添加して行うことができる。
【０１８３】
【化２７】
0005903160.tif 000028
【０１８４】
本発明の他の態様において、一般式(Ｉ)の化合物を、基Ｚ１が塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子または他のメタンスルホネートまたはトリフルオロメタンスルホネートのような適当な脱離基または光延反応などのような文献に記載された標準法により適当な脱離基に変換できる他の基、例えばヒドロキシルである式(XV)の化合物から、スキーム５に記載する合成経路により製造し得る。
【０１８５】
式(Ｉ)の化合物は、式(XIV)の化合物から、(XIV)を対応する式(XI)のアミン類で、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのような適当な塩基またはトリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下または非存在下、室温から１５０℃の範囲の温度で、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような適当な溶媒中、処理することにより得ることができる。得られた式(XIII)の中間体ジアミド類をその後環化して、オキシ塩化リンで、室温〜１００℃の範囲の温度で処理し、その後任意にアンモニア、ピロリジン、ピペリジンまたはナトリウムメタンチオラートのような塩基のメタノール、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルのような溶媒中の溶液で、室温〜１００℃の温度で処理して、式(Ｉ)の化合物を得た。
【０１８６】
あるいは、式(XIII)の化合物を、トリフェニルホスフィンを臭素で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、室温〜還流までの温度で処理して得られた複合体で式(XIII)の化合物を処理し、その後任意にアンモニア、ピロリジン、ピペリジンまたはナトリウムメタンチオラートのような塩基で、メタノールまたは酢酸エチルのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で処理して式(Ｉ)の化合物を得ることができる。
【０１８７】
式(XIV)の化合物を、式(XV)の化合物から、(XV)を、式(IVａ)、(IVｂ)または(IVｃ)の化合物で、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミンまたは水素化ナトリウムのような適当な塩基の存在下、ｔｅｒｔ−ブタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温〜１６０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに処理して直接得ることができる。
【０１８８】
Ｚ１がハロゲン原子、例えば塩素であるとき、それはヨウ素のような他のさらに反応性のハロゲン原子に、塩素原子を有する該化合物をヨウ化ナトリウムで、アセトン中、室温〜還流までの温度で処理することにより変換できる。
【化２８】
0005903160.tif 000029
【０１８９】
一般式(XV)の化合物を、式(XVI)の化合物から、スキーム６に記載のとおり、式(XVI)の化合物を適当な式(VIII)の酸クロライド類で、酢酸のような溶媒中、室温から１５０℃の範囲の温度で、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに処理して直接製造できる。
【０１９０】
あるいは、式(XV)の化合物を、式(XVI)の化合物から、式(XVII)の中間体アミド類を単離して２工程で得ることができる。
【０１９１】
式(XVI)の化合物を、式(XVII)のアミド類に、式(VIII)の酸クロライド類で、０℃〜室温の範囲の温度で、酢酸または１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中で処理して、変換できる。
【０１９２】
第二工程において、式(XVII)の化合物から、オキシ塩化リンで、室温〜１００℃の範囲の温度で、１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中処理して、式(XV)の化合物を製造できる。あるいは、式(XVII)の化合物から、式(XVII)の化合物を、トリフェニルホスフィンを臭素で、ジクロロメタンのような溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、室温〜還流までの温度で処理して得られた複合体で処理し、その後任意にアンモニア、ピロリジン、ピペリジンまたはナトリウムメタンチオラートまたは炭酸カリウムのような塩基で、メタノール、酢酸エチルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温〜１００℃の温度で処理して、式(XV)の化合物を得ることができる。
【化２９】
0005903160.tif 000030
【０１９３】
式(XVI)の化合物を、式(XII)の化合物から、スキーム７に記載のとおり、臭化ベンジルおよびトリエチルアミンまたは炭酸セシウムのような適当な塩基で、Ｎ,Ｎ−ジメチル−ホルムアミドまたはアセトニトリルのような適当な溶媒で、０〜６０℃の範囲の温度で、文献のどこかに記載された方法に従い処理することにより得られ得る。あるいは、式(XII)の化合物を、対応する酸クロライドまたは何らかの他の活性化エステルの形成を介して(XII)のカルボン酸基を活性化させるベンジルアルコールとカップリングさせ得る。
【０１９４】
続いて、式(XIX)のエステル類を、１位の窒素原子で、文献に記載されたアミノ化剤のいずれか、例えばＯ−(メシチレンスルホニル)ヒドロキシルアミン、Ｏ−(ｐ−ニトロベンゾイル)−ヒドロキシルアミン、Ｏ−(ジフェニル−ホスフィニル)−ヒドロキシルアミン、Ｏ−(２,４−ジニトロフェニル)−ヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸により、トリエチルアミン、炭酸カリウム、水素化ナトリウムまたはブチルリチウムのような適当な塩基をＮ,Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサンのような適当な溶媒を、−７８〜１００℃の範囲の温度で使用してアミノ化できる。あるいは、アミノ化反応を、二相系で、アンモニア、水酸化ナトリウム、塩化アンモニウムおよび次亜塩素酸ナトリウムの水溶液およびジアルキルエーテル類のような適当な有機溶媒を使用し、Aliquat 336(登録商標)のような相移動触媒を０℃〜室温の範囲の温度で添加して行うことができる。
【０１９５】
式(XVI)の化合物の製造は、適当な１０％パラジウム／炭のような触媒を、アルキルアルコールのような適当な溶媒中、大気圧〜６０psiの範囲の圧力での水素雰囲気下、室温〜６０℃の範囲の温度で使用して水素化分解することにより行い得る。あるいは、塩酸のような酸を反応媒体に添加して、水素化分解工程を行うことも可能である。また、式(XVI)の化合物は、塩酸または硫酸のような酸または水酸化ナトリウムのような塩基を、水またはアルキルアルコール類のような適当な溶媒中、室温〜１００℃の範囲の温度で使用するエステル類(XVIII)の鹸化により得ることができる。
【化３０】
0005903160.tif 000031
【０１９６】
化合物(XII)は市販の化合物であるか、またはスキーム８および９に記載した合成スキームにより製造できる。ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がＣ３−Ｃ７シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基、飽和または不飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル基である具体例において、式XIIａの化合物は、スキーム８に記載のとおり、式(XXIａ)２のブロモピロールから、対応するボロン酸類または有機スズ化合物との、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)または酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適当な塩基およびトルエンまたはジオキサンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒を伴いまたは伴わず、６０℃〜１５０℃の範囲の温度での鈴木カップリングまたはスティルカップリングにより製造できる。
【０１９７】
ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がトリフルオロメチル基である具体例において、式(XXIａ)の化合物の臭素原子は、(XXIａ)を、ヨウ化ナトリウムで、ヨウ化銅(Ｉ)のような触媒およびｔｒａｎｓ−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサンのようなキレートアミンで、１,４−ジオキサンのような適当な溶媒中、６０℃〜還流の範囲の温度で処理することによりヨウ素原子に変換できる。次に、ヨウ素中間体をメチル２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)アセテートまたは任意の他のトリフルオロメチル化剤で、ヨウ化銅(Ｉ)のような適当な触媒を、ヘキサメチルホスホロアミドのようなキレート剤の存在下、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中で処理して、式(XXａ)の中間体化合物を得ることができる。
【０１９８】
Ｒ６がシアノ基である具体例において、式(XXIａ)の化合物の臭素原子を、最初に、先に記載した方法でまたはジシアノ亜鉛でテトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒の存在下、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度で触接処理するかまたはシアン化銅を、ピリジンのような溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度で使用して、ヨウ素に変換する。
【０１９９】
Ｒ６がジフルオロメチル基である具体例において、先に記載したスティル反応により合成させたビニル中間体を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−７８℃〜室温の温度で処理して、式(XXａ)の化合物を得ることができる。
【０２００】
最後に、式(XIIａ)の化合物を、式(XXａ)の化合物のスルホン基およびエステル基を、水酸化リチウムのような塩基の手段で、水またはテトラヒドロフランのような適当な溶媒または溶媒混合物中、室温〜２２０℃の範囲の温度、マイクロ波照射を使用してまたは使用せずに同時に開裂させることにより得ることができる。あるいは、式(XXａ)の化合物のスルホン基およびエステル基を、化合物(XXａ)を、テトラブチルアンモニウムフルオライドで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温〜還流までの温度で処理し、続いて文献において周知の方法のいずれかによるエステル基の加水分解により逐次的に行い得る。
【化３１】
0005903160.tif 000032
【０２０１】
ＸがＣＲ６であり、Ｒ６が水素またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｒ２が独立して水素またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル基または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキル基である具体例において、化合物Ｘａを、スキーム９に記載のとおり、式(XXIIIａ)のピロール類から製造できる。式(XXIIIａ)のピロール類を２,２,２−トリ塩化クロロアセチルと、ジエチルエーテルのような適当な溶媒中で、室温〜還流の範囲の温度で反応させて、式(XXIIａ)のケトン類を得ることができる。これらの式(XXIIａ)の中間体化合物を、対応する式(XI)のアミン類と、溶媒を用いてまたは用いずに、トリエチルアミンのような塩基を、室温から１５０℃の範囲の温度で反応させて、式(Ｘａ)の化合物を得ることができる。
【化３２】
0005903160.tif 000033
【０２０２】
本発明の他の態様において、式(Ｘ)の化合物を、スキーム１０に記載する合成経路により、式(XXV)の化合物を式(XI)のアミン類で、トリメチルアルミニウムのようなルイス酸の存在下、または非存在下、トルエンのような適当な溶媒中、室温〜１２０℃の範囲の温度で処理することにより製造し得る。
【０２０３】
一般式(XXV)の化合物は商業的供給源から得ることができるか、または文献に記載するとおりに製造できる２。さらに、ピロール由来のＮＨ基が望まない反応を受けることを阻止するために、慣習的に保護基、例えばフェニルスルホニル基が必要であるかもしれない。
【化３３】
0005903160.tif 000034
【０２０４】
あるいは、一般式(VI)の化合物を、スキーム１１に記載する合成経路により製造し得る。例えば、式(VI)の化合物を、式(XXVII)の化合物から、上記のような知られたアミド形成反応により製造し得る。式(XXVII)の化合物を、先に記載した知られたカップリング反応により製造できる。式(XXVI)の化合物を、既に記載した方法による式(XXV)の化合物のアミノ化により得ることができる。
【化３４】
0005903160.tif 000035
【０２０５】
ＸがＣＲ６であり、Ｒ６が上に定義したとおりである一般式(Ｖ)の化合物も、式(Ｖｃ)の化合物から、下に記載する一般法により、スキーム１２に示すとおりに合成できる。
【化３５】
0005903160.tif 000036
【０２０６】
Ｒ６がトリフルオロメチル基である特定の場合において、式(Ｖｃ)の化合物の臭素原子を、先に記載した一般法に従い、最初にヨウ素に変換し、続いて、トリフルオロメチル基に変換できる。
【０２０７】
Ｒ６がシアノ基である特定の場合において、式(Ｖｃ)の化合物の臭素原子を、先に記載した方法で、または直接、ジシアノ亜鉛で、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒の存在下、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度で、またはシアン化銅をピリジンのような溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度で使用して、最初にヨウ素に変換できる。
【０２０８】
Ｒ６がアルキル基またはシクロアルキル基または芳香族またはヘテロ芳香環である特定の場合において、式(Ｖ)の化合物を、対応するボロン酸または有機スズ化合物との、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)または酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒存在下、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムのような適当な塩基を用いてまたは用いずに、トルエンまたはジオキサンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度での標準的鈴木カップリングまたはスティルカップリングにより得ることができる。
【０２０９】
あるいは、非商業的ヘテロ芳香環を、ＸがＣＲ６であり、Ｒ６がシアノ基またはカルボン酸でる式(Ｖ)の化合物から文献に記載された標準法により製造できる。
【０２１０】
Ｒ６がフッ素である特定の場合において、式(Ｖｃ)の化合物を、ｎ−ＢｕＬｉのようなリチオ化剤で、ヘキサンのような非プロトン性溶媒中、−７８℃〜０℃の温度で処理し、続いてＮ−フルオロ−Ｎ−(フェニルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミドのような適当なフッ素源で、−７８℃〜室温の温度で処理し得る。
【０２１１】
一般式(Ｖｆ)〜(Ｖｋ)の化合物は、スキーム１３に記載する一般法により合成できる。
【化３６】
0005903160.tif 000037
【０２１２】
式(Ｖｉ)の化合物を、一般式(Ｖｈ)の化合物をＮａＢＨ４のような還元剤で、メタノールのようなプロトン溶媒中、室温で処理することにより製造できる。式(Ｖｉ)の化合物を、次いで、この化合物を、ハロアルカン類またはカルボン酸類で処理して誘導体化して、対応するエーテル類またはエステル類を得ることができる。
【０２１３】
式(Ｖｊ)の化合物を、式(Ｖｈ)の化合物を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)で、ジクロロメタンのような適当な溶媒中、−７８℃〜室温の温度で処理することにより合成できる。
【０２１４】
式(Ｖｋ)の化合物を、式(Ｖｈ)の化合物を式ＮＨＲｃＲｄのアミンで、酢酸のような適当な溶媒中、室温で処理し、続いて、ナトリウムシアノボロハイドライドのような還元剤を添加することにより製造できる。
【０２１５】
式(Ｖｈ)の化合物を、式(Ｖｅ)の化合物を、四酸化オスミウムおよび４−メチルモルホリン−４−オキシドで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温で処理し、１,２−ジヒドロキシエチル誘導体を得て、次いで、過ヨウ素酸ナトリウムで、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、室温で処理することにより製造できる。
【０２１６】
あるいは、一般式(Ｖｈ)の化合物を、式(Ｖｅ)の化合物を、アセトンと水の混合物中、−２５℃〜０℃の範囲の温度でオゾン分解して製造し得る。
【０２１７】
式(Ｖｅ)の化合物を、式(Ｖｃ)の化合物を、エテニル(トリブチル)スズで、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)のようなパラジウム触媒の存在下、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、６０℃〜１５０℃の範囲の温度で処理することにより製造できる。
【０２１８】
式(Ｖｆ)の化合物を、式(Ｖｅ)の化合物を、酢酸エチルとピリジンのような溶媒混合物中、−２５℃〜０℃の範囲の温度でオゾン分解して製造できる。Ｒ６がエステルである具体例において、式(Ｖｆ)の化合物を、対応するハロアルカンで、炭酸カリウムのような塩基の存在下、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で処理し得る。
【０２１９】
Ｒ６がアミドである式(Ｖｄ)の化合物の具体例において、化合物を、対応するアミンを有する式(Ｖｆ)の化合物を、Ｎ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライドのようなカップリング剤で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、Ｎ,Ｎ’−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、０℃〜１５０℃の範囲の温度で処理することにより得ることができる。
【０２２０】
１級アミドの具体例において、Ｒ６がシアノ基である化合物から、濃硫酸で室温で処理することにより得ることができる。
【０２２１】
式(Ｖｇ)の化合物は、式(Ｖｅ)の化合物を、９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナンのようなヒドロホウ素化剤で、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、−５℃〜室温の温度で処理し、続いて、過酸化水素のような酸化剤で、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、−５℃〜室温の範囲の温度で処理することにより製造できる。
【０２２２】
式(Ｖｇ)の化合物を、ハロアルカン類で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒で処理して、対応するエーテル類を得ることができる。他の態様において、式(Ｖｇ)の化合物をまたカルボン酸類で、２５℃〜１５０℃の範囲の温度で処理して、対応するエステル類を得ることができる。
【０２２３】
Ｒ６が水素である式(Ｖｄ)の化合物の他の具体例において、化合物を、別法として、式(Ｖｃ)の化合物を、適当な１０％パラジウム／炭のような触媒を、アルキルアルコールのような適当な溶媒中で、大気圧〜６０psiの範囲の圧力での水素雰囲気下および室温〜６０℃の範囲の温度で使用して水素化分解して得ることができる。
【０２２４】
本発明の他の態様において、式(Ｖ)の化合物を、別法として、式(Ｖｍ)の化合物から、スキーム１４に示すとおり、上記の誘導化法を使用して製造できる。いくつかの具体例において、式(Ｖｍ)の化合物の臭素原子を、先に記載した一般法に従い、式(Ｖｎ)のヨウ素に変換し、続いて誘導体化する。
【化３７】
0005903160.tif 000038
【実施例】
【０２２５】
概要
本発明の化合物およびここで使用する中間体の合成を、次の実施例(１〜１８７)(製造例(製造例１〜１４６)を含む)により説明し、当該分野の技術者に本発明の十分かつ完全な説明を提供するために記載するが、本明細書の先行する部分に明記された主題の本質を限定するものと考えてはならない。
【０２２６】
反応材、出発物質および溶媒は、供給業者から購入し、納品されたものを使用した。濃縮または蒸発は、ビュッヒ・ロータリー・エバポレーターを使用する減圧下の蒸発を意味する。
【０２２７】
反応生成物を、必要であれば、シリカゲル(４０〜６３μm)上のフラッシュクロマトグラフィーにより、記載する溶媒システムを使用して精製した。逆相での精製は、Ｃ１８カラムを備えたBiotage SP1(登録商標)自動化精製システムで、水−アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)(両相に０.１％ｖ／ｖギ酸アンモニウム)の０％〜１００％アセトニトリル／ＭｅＯＨ(１：１)の勾配（４０カラム容積）を用いて行った。適切なフラクションを集め、溶媒を減圧下蒸発および／または凍結乾燥させた。
【０２２８】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳを、2767インジェクター／コレクター、2525バイナリー勾配ポンプ、2996 PDAディテクター、補給水ポンプとして515ポンプおよびZQ4000質量分光計ディテクターを備えたWaters装置で、またはAgilent 6120質量分光計ディテクターを組合せたAgilent 1200シリーズで行った。両システムともにSymmetry Prep C18(１９×３００mm、７μm)カラムまたはXBridge Prep C18(１９×１００mm、５μm)カラムを使用した。移動相はギ酸(０.４mL)、アンモニア(０.１mL)、メタノール(５００mL)およびアセトニトリル(５００mL)(Ｂ)およびギ酸(０.５mL)、アンモニア(０.１２５mL)および水(１０００mL)(Ａ)であり、使用する特定の勾配は使用の都度実施例に記載する。流速は２０mL／分であった。
【０２２９】
純度およびＭＳ測定を２９９６ダイオードアレイディテクターおよびWaters ZQ質量分光計ディテクターを組み合併したWaters 2795システム、またはＳＱＤ質量分光計ディテクターにを組み合併したWaters Acquity UPLCシステムで行った。注入量はＨＰＬＣで５マイクロリットル、ＵＰＬＣで０.５マイクロリットルであった。クロマトグラムを２１０nMまたは２５４nMで処理した。クロマトグラムのマススペクトルを陽および陰エレクトロスプレーイオン化を使用して取得した。移動相はギ酸(０.４mL)、アンモニア(０.１mL)、メタノール(５００mL)およびアセトニトリル(５００mL)(Ｂ)およびギ酸(０.５mL)、アンモニア(０.１２５mL)および水(１０００mL)(Ａ)であり、０〜９５％のＢの勾配を使用した。カラム：ＨＰＬＣ：Waters Symmetry(２.１×５０mm、３.５μm)；ＵＰＬＣ：ACQUITY UPLC BEH C-18(２.１×５０mm、１.７μm)
【０２３０】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルを、１Ｈスペクトルについて３００MHz周波数で操作するVarian Gemini-2000分光計または１Ｈスペクトルについて４００  MHz周波数で操作するVarian Mercury plusで記録した。サンプルを特定の重水素化溶媒に溶解させた。テトラメチルシランを基準として使用した。
【０２３１】
略語：
【表１】
0005903160.tif 000039
【０２３２】
製造例１
１−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸１(１.２ｇ、８.３mmol)の塩化チオニル(６ml)懸濁液を３０分間加熱還流した。この時間の経過後、揮発物を、テトラヒドロフランと２回減圧下共蒸発させることにより除去した。蒸発後に得られた残渣を少量の乾燥ジオキサンに溶解し、ｏ−トルイジン(１.３３ｇ、１２.４mmol)およびＤＩＥＡ(４.３２mL、２５mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(７０mL)溶液に０℃で添加した。添加完了後、反応物を６０℃で２時間加熱した。その後、この反応物を真空下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和炭酸ナトリウ溶液、水、２Ｎ塩酸、水および塩水で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム、Ｎａ２ＳＯ４)、真空下で濃縮して、残渣を得た。これをヘキサンで摩砕して、濾過し、９５０mg(８８％収率)の固体を得た。
LRMS (m/z): 235 (M+1)+
【０２３３】
ｂ) １−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１００mL  三つ首フラスコに、２８％水酸化ナトリウム水溶液(１１mL)、２８％水酸化アンモニウム溶液(４.１mL)、塩化アンモニウム(１.２３ｇ)およびAliquat 336(０.１２mL)を仕込んだ。その後、３−クロロ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.９ｇ、３.８４mmol)のジエチルエーテル(３０mL)およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(３０mL)中の溶液を添加し、０℃において懸濁液とした。この懸濁液に、１０％次亜塩素酸ナトリウム水溶液(２６mL)を、さらに２０分間かけて、温度を維持し、激しく撹拌しながら滴下した。続いて、反応混合物を室温でさらに１.５時間撹拌して、出発物質を消費させた。次に、粗製の反応物を懸濁物質が消失するまで酢酸エチルで希釈した。層を分離し、有機層を２５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空下で濃縮して、残渣を得た。これをヘキサンで摩砕して、濾過し、固体(８７０mg、８６％収率)を得た。
LRMS (m/z): 250 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.05 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
【０２３４】
製造例２
５−クロロ−２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
１−アミノ−３−クロロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.５６ｇ、２.２４mmol)の氷酢酸(１９mL)懸濁液に塩化クロロアセチル(０.９３mL、１１,７mmol)を添加して溶液とした。反応混合物を２時間撹拌して、所望の化合物を得た。反応混合物を氷水に注加し、固体を沈殿させて、濾過し、さらに水で洗浄した。この固体を酢酸エチルに溶解し、有機層を４％重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、乾燥させ、真空下で蒸発させて、６５０mg(８９％収率)の３−クロロ−１−(２−クロロアセトアミド)−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを固体として得た。
この中間体化合物をトルエン(４０mL)に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(ＰＰＴＳ)(５０mg)を添加し、反応媒体から水を除去するために反応物をDean-Starkで加熱還流させた。４０時間後、出発物質が消失した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加することにより処理した。この有機層を水、４％重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。揮発物を真空下に除去して、残渣として所望の生成物５８０mgを得た(８５％収率)。
LRMS (m/z): 308 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H)
【０２３５】
製造例３
２−(アミノメチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
出発５−クロロ−２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２００mg、０.６５mmol)の７Ｍアンモニアのメタノール溶液中の溶液を、４時間、封管中で８５℃で撹拌しながら加熱した。その後、揮発物を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固して、残渣として本製造例の表題化合物１４０mgの残渣を得た(７６％収率)。
LRMS (m/z): 289 (M+1)+
【０２３６】
製造例４
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ａ) メチル３−シクロプロピル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
シュレンク管で、メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２(１.４５ｇ、４.２mmol)、シクロプロピルボロン酸(１.０９ｇ、１２.６mmol)および炭酸カリウム(１.７５ｇ、１２.７mmol)の混合物をトルエンに懸濁させ、本システムを真空−アルゴンのサイクルを３回行うことにより脱気した。次に、テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)(Ｐｄ(ＰＰｈ３)４)を固体として添加し、新たに真空−アルゴンを３回行い、反応物を１００℃で一夜撹拌した。このこの間に出発物質は消費され、粗生成物を水に注ぎ、得られた混合物を酢酸エチル(３×５０mL)で抽出することにより反応物を後処理した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)して精製した。精製後、９７６mgの表題化合物を得た(７６％収率)。
LRMS (m/z): 306 (M+1)+
【０２３７】
ｂ) ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
出発メチル３−シクロプロピル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(０.９ｇ、３mmol)のテトラヒドロフラン(４.６mL)および水(２.３mL)懸濁液に水酸化リチウム(０.２９ｇ、１２mmol)を添加し、この混合物をマイクロ波バイアル中、１００℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を水(５０mL)に注加し、この水層をジエチルエーテル(２×)で洗浄した。その後、水層を固形リン酸の添加によりｐＨ＝３まで酸性化し、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、３７０mgの表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 150 (M-1)-
【０２３８】
製造例５
１−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−シクロプロピル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(５０mg、０,３３mmol)の乾燥ジクロロメタン(０.４mL)懸濁液に、塩化オキサリル(０.０４mL、０,３７mmol)のジクロロメタン(０.３mL)溶液を室温で添加し、３滴のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。１.５時間この温度に維持した後、混合物を真空下に濃縮し、残渣をジクロロメタン(１mL)に再溶解した。この溶液にｏ−トルイジンのジクロロメタン溶液(０,２mL)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム(２×)および塩水で洗浄することにより反応物を処理した。有機層を乾燥させ、濃縮して、７４mgの表題化合物(８８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 241 (M+1)+
【０２３９】
ｂ) １−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド。
この化合物を、３−シクロプロピル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１０６mg、０.４４mmol)から出発し、製造例１ｂに記載する実験法に従って、１１３mg(９３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+
【０２４０】
製造例６
２−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、１−アミノ−３−シクロプロピル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１３０mg、０.４mmol)から出発し、製造例２に記載する実験法に従って、１０７mg(７３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 314 (M+1)+
【０２４１】
製造例７
１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１Ｈ−ピロール２−カルボン酸(Aldrich(登録商標)から購入、cat. no. P7360-9)(１５.０ｇ、１３５mmol)をＤＭＦ(１.２mL)とジクロロメタン(１５０mL)の混合物に懸濁した。この溶液に、塩化オキサリル(１８mL、２０７mmol)のジクロロメタン溶液(１０５mL)を３０分間かけて滴下した。反応物を２時間撹拌し、減圧下濃縮乾固した。
残った黒色油状物をジクロロメタン(１５０mL)に溶解し、ｏ−トルイジン(１５.９ｇ、１４８mmol)のジクロロメタン溶液(１６mL)を滴下した。反応物を一夜撹拌し、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(３０％ＡｃＯＥｔのヘキサン溶液)で精製して、１５.４５ｇ(１００％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 201 (M+1)+
【０２４２】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１４.２５ｇ、７１.２mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従い製造した。粗製の生成物をジイソプロピルエーテルに懸濁し、音波処理し、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、１０.０４ｇ(６６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.02 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 3H), 6.05 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H)
【０２４３】
製造例８
２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
塩化２−クロロアセチル(９.５mL、１１９mmol)を、１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(５.１４ｇ、２３.９mmol)の氷酢酸(１８８mL)懸濁液に添加し、混合物を１２０℃で３.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４.９９ｇ(６５％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 274 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66-7.83 (m, 1H), 7.29 - 7.60 (m, 4H), 7.05 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 6.59 - 6.78 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 10.55 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H)
【０２４４】
製造例９
２−(アミノメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(４５０mg、１.６４mmol)の７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２０mL)を封管中、８５℃で一夜加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮濃縮して、４９１mg(１００％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 - 7.75 (m, 1 H), 7.32 - 7.52 (m, 4 H), 7.03 (d, J = 3.91 Hz, 1 H), 6.42 - 6.97 (m, 3 H), 2.09 (s, 3 H)
【０２４５】
製造例１０
１−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.５ｇ、２０mmol)およびシクロヘキシルアミン(１３.８mL、１２０mmol)の混合物を、封管中、撹拌しながら１６０℃で一夜加熱した。翌日、揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、水、酸性水(ｐＨ＝１)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、１.８８ｇの残渣を得て、それをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、０.８８ｇの表題化合物(２３％収率)を得た。
LRMS (m/z): 193 (M+1)+
【０２４６】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(８８０mg、４.６mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、７００mg(７４％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 208 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.91 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 1.87 - 1.48 (m, 5H), 1.39 - 1.20 (m, 5H)
【０２４７】
製造例１１
２−(クロロメチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
１−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１６０mg、０.７７mmol)の１,４−ジオキサン(１０mL)溶液に、塩化クロロアセチル(７７μL、０.９７mmol)を添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。その後、混合物を濃縮乾固し、残渣をオキシ塩化リン(３mL)に溶解し、撹拌しながら一夜５０℃で加熱した。翌日、冷却した反応混合物を炭酸カリウム水溶液にゆっくり注加した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水(２×)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１２０mgの残渣を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 266 (M+1)+
【０２４８】
製造例１２
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
メチル３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(Otava Chemicals(登録商標)から購入、cat. no. 1056278)(２.０ｇ、１４.３７mmol)をメタノール(５０mL)に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２１.５mL)を添加した。混合物を室温で一夜、６０℃で２０時間撹拌した。メタノールを真空で蒸発させ、残った水溶液を２Ｎ塩酸溶液(２１.５mL)で中和した。生成物をクロロホルム／メタノール９５：５混合物で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。１.３８ｇ(７７％収率)の表題化合物を褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 126 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.02 - 5.93 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)
【０２４９】
製造例１３
１−アミノ−３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(２.０ｇ、１５.９８mmol)をジクロロメタン(５０mL)に溶解した。塩化オキサリル(５.６０mL、６３.９mmol)、ＤＭＦ(５滴)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。黒色油状残渣をジクロロメタン(５０mL)に溶解し、ｏ−トルイジン(６.８５ｇ、６３.９mmol)を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／メタノール９５：５)で精製し、ジイソプロピルエーテルで摩砕して、２.９７ｇ(８７％収率)の表題化合物を褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 215 (M+1)+
【０２５０】
ｂ) １−アミノ−３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.５ｇ、７.００mmol)をＤＭＦ(６０mL)に溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中６０wt％分散)(２９４mg、７.３５mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｏ−(メシチルスルホニル)ヒドロキシルアミン(１.６５８ｇ、７.７０mmol)を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ヘプタン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１.１７ｇ(７３％収率)の表題化合物を黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 230 (M+1)+
【０２５１】
製造例１４
２−(クロロメチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
１−アミノ−３−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１４０mg、０.６１mmol)を酢酸(３mL)に溶解した。塩化クロロアセチル(０.２４５mL、３.０５mmol)を激しい撹拌下に添加し、反応混合物を１２０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水／氷の混合物に注加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ヘプタン／酢酸エチル)で精製して、１２５mg(７１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+
【０２５２】
製造例１５
２,２,２−トリクロロ−１−(４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エタノン
２,２,２−トリ塩化クロロアセチル(５.０５mL、４５.３mmol)の乾燥ジエチルエーテル(１２mL)溶液に３−メチル−１Ｈ−ピロール(３.１５ｇ、３９.３７mmol)の乾燥ジエチルエーテル(３０mL)を１時間１５分間かけてゆっくり添加した。添加が完了したら、反応混合物を４５℃でさらに１時間３０分間撹拌した。次に、さらにジエチルエーテルを添加し、有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄して媒体を中和し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固して、残渣を得て、それをシリカによるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ジクロロメタン)で精製して、４.７ｇの表題化合物(５５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 224 (M-1)-
【０２５３】
製造例１６
１−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
２,２,２−トリクロロ−１−(４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エタノン(２ｇ、８.８mmol)のｏ−トルイジン(１.７６mL、１６.５mmol)およびトリエチルアミン(２.１mL、１５.０７mmol)の混合物中の溶液を、アルゴン下、撹拌しながら８０℃で７５時間加熱した。その後、反応混合物を濃縮乾固して、残渣を得て、それをヘキサンで処理し、得られた固体を濾過して、８４８mgの表題化合物(４５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 215 (M+1)+
【０２５４】
ｂ) １−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(８４５mg、３.９mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、５１６mg(５４％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 230 (M+1)+
【０２５５】
製造例１７
２−(クロロメチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
１−アミノ−４−メチル−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(４６５mg、２.０３mmol)を酢酸(１０mL)に溶解し、塩化クロロアセチル(７５９μL、９.５３mmol)を添加した。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣をＡｃＯＥｔに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。６６０mg(６９％収率)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+
【０２５６】
製造例１８
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
製造例１ａに記載する実験法に従い、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(Aldrich(登録商標)から購入、cat. no. P7360-9)(１０.０ｇ、９０.０mmol)およびアニリン(９.２２ｇ、９９.０mmol)から出発して製造した。１３.０ｇ(７８％収率)の表題化合物を帯褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 187 (M+1)+
【０２５７】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１２.９ｇ、６９.８mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従い製造した。１０.３ｇ(７３％収率)の表題化合物を固体として得た。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 4.2, 1.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.02 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H)
【０２５８】
製造例１９
２−(１−クロロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−クロロプロパノイルクロライド(２.５０mL、２５.７５mmol)を１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの氷酢酸溶液に添加し、室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮し、残った酢酸をシクロヘキサンと共蒸発させた。オキシ塩化リン(２０mL、２１８mmol)を得られた残渣に添加し、得られた溶液を１２５℃で加熱した。１０時間後、室温に冷却し、反応混合物を冷過飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く注加した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、塩水で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混合物(１０：１)に溶解し、シリカで濾過し、真空下で濃縮した。この残渣を７Ｍアンモニアのメタノール溶液(４mL)に溶解し、６０℃で一夜加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して、７５mg(６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 274 (M+1)+
【０２５９】
製造例２０
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２.０ｇ、９.９４mmol)、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(Aldrich(登録商標)から購入、cat. no. 15533)(２.４５ｇ、１２.０５mmol)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１.９０ｇ、１２.２４mmol)をＴＨＦ(９０mL)およびジクロロメタン(３０mL)の混合物に溶解した。得られた溶液を５５℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣をジクロロメタンに取り込み、重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕して、２.４７ｇ(６４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０２６０】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート(１.０ｇ、２.５９mmol)をオキシ塩化リン(１３mL)に懸濁し、８０℃で６時間加熱した。過剰の反応材を真空下に除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。２層を分離し、水層をさらにＡｃＯＥｔで抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、１.２ｇの黒色油状物を得た。この中間体をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＡｃＯＥｔのヘキサン溶液)で精製して、４２１mgの黄色シロップ状物を得て、それを密閉容器中、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(５０mL)で８０℃で処理した。溶媒を蒸発させ、最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＡｃＯＥｔのヘキサン溶液)で精製して、１２５mg(１１％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.71 - 7.37 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 1.81 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 1H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H)
【０２６１】
製造例２１
２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、製造例２０ａに記載の実験法に従い、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.５０ｇ、７.４５mmol)およびラセミ２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(ＡＢＣＲから購入、cat. no. AB154485)(１.８２ｇ、８.９５mmol)から製造した。粗製の生成物をジエチルエーテルで再結晶後、２.４３ｇ(８４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０２６２】
ｂ) ２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート(１.０ｇ、２.５９mmol)をオキシ塩化リン(１６mL)に懸濁し、８０℃で６時間加熱した。混合物を真空下蒸発乾固し、残渣をクロロホルムに取り込み、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。２層を分離し、水層をさらにクロロホルムで抽出した。合併した有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。この中間体を炭酸カリウム(０.７２ｇ、５.１８mmol)のＤＭＦ溶液で、６０℃で２.５時間処理した。混合物を蒸発乾固し、粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(７０mg、１０％収率)を固体として得た。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
【０２６３】
製造例２２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２.００ｇ、９.９４mmol)をＤＭＦ(５０mL)に溶解した。この溶液に、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Aldrich(登録商標)から購入、cat. no. 13,451-1)(２.０７ｇ、１０.９４mmol)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(２.１０ｇ、１０.９５mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取り込み、有機溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製した。２.２１ｇ(６０％収率)の最終生成物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.11 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 4.2, 2.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H)
【０２６４】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(２.２１ｇ、５.９３mmol)をオキシ塩化リン(２７mL)で、８０℃で６時間処理し、真空下で暗色固体が形成されるまで蒸発させた。この残渣をクロロホルムに溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。混合物を１時間撹拌後、２層を分離し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を密閉容器中、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(３０mL)で８０℃で一夜処理した。溶媒を蒸発させ、生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(３５０mg、２３％)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 255 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.07 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０２６５】
製造例２３
１−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
製造例１ａに記載する実験法に従い、３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(１.３８ｇ、１１.３mmol)およびアニリン(１.１３ｇ、１２.１３mmol)から出発して製造した。フラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＡｃＯＥｔのヘキサン溶液)で精製後、１.０８ｇ(４９％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
【０２６６】
ｂ) １−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.０８ｇ、５.３９mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従い製造した。１.１６ｇ(４７％収率)の表題化合物を固体として得た。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.44 (s, 3H)
【０２６７】
製造例２４
２−(１−クロロエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
１−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.１３ｇ、５.２５mmol)の酢酸(４５mL)溶液に２−クロロプロパノイルクロライド溶液(２.５４mL、２６.２１mmol)を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、溶媒を真空で除去した。暗色油状残渣をオキシ塩化リン(２０mL)で処理し、混合物を１６時間加熱還流し、真空下で蒸発乾固した。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。この混合物をガス放出が止むまで激しく撹拌し、２層を分離した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた暗色油状物を密閉容器中、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(４０mL)で６０℃で一夜処理した。溶液を蒸発乾固し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜５％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、０.２８ｇ(１８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+
【０２６８】
製造例２５
２−(１−ヨードエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(１−クロロエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２７６mg、０.９６mmol)をアセトン(１０mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(２８７mg、１.９１mmol)を添加した。反応物を６５℃で８時間、さらに室温で一夜撹拌した。溶媒を真空下に蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水で２回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。３４０mg(９４％収率)の表題生成物を帯褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 380 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 6.41 - 6.32 (m, 1H), 4.49 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H)
【０２６９】
製造例２６
メチル１−(フェニルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ) メチル３−ヨード−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２(２.０ｇ、５.８mmol)、ヨウ化ナトリウム(３.５ｇ、２３mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(０.８３ｇ、５.８４mmol)およびヨウ化銅(０.５５ｇ、２.９mmol)の１,４−ジオキサン(２３mL)溶液を、還流下、３日間撹拌した。次いで、組成物を室温にし、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、１Ｎ  ＨＣｌ(８０mL)に懸濁し、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濃縮して、油状残渣を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。化合物含有フラクションの濃縮により、１.７２ｇ(５０％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
【０２７０】
ｂ) メチル１−(フェニルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
シュレンク管にメチル３−ヨード−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.４４ｇ、６.２４mmol)およびヨウ化銅(１.４６ｇ、７.７mmol)を仕込み、３回の真空−アルゴンを行うことにより不活性雰囲気とした。続いて、溶媒としてのジメチルホルムアミド(４４mL)、ヘキサメチルホスホロアミド(ＨＭＰＡ)(５.４mL、３１mmol)およびメチル２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)アセテート(３.９mL、３０.７mmol)を添加し、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。出発物質が消費されたら、反応物を十分な氷−水に注ぎ、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機混合物を水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、２.５８ｇの残渣を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／エチルエーテル)で精製した。化合物含有フラクションの濃縮により、３７０mg(１８％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H)
【０２７１】
製造例２７
１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) １−(フェニルスルホニル)−Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
三つ首丸底フラスコで、ｏ−トルイジン(０.５３ｇ、５mmol)をトルエン(１５mL)に不活性雰囲気下溶解した。この溶液にトリメチルアルミニウム(２.５mL、５mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、メチル１−(フェニルスルホニル)−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２０７mg、０.６２mmol)のトルエン(１５mL)溶液を添加し、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、水(２〜３mL)を添加して未反応トリメチルアルミニウムを加水分解させ、０.５Ｍ酒石酸二ナトリウム二水和物水溶液を添加し、しばらく撹拌した。その後、２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機混合物を同様に０.５Ｍ酒石酸二ナトリウム二水和物水溶液(２５mL)、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮濃縮して、５６０mgの残渣を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
【０２７２】
ｂ) Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１−(フェニルスルホニル)−Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(５６０mgの粗製の物質)のメタノール(１２mL)溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(２mL)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点で、出発物質は検出されず、次の方法で反応物を処理した。メタノールを蒸発させ、水を添加し、飽和炭酸カリウム水溶液で混合物を塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、この有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固して、帯赤色残渣を得た。この残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／エチルエーテル)で精製した。化合物含有フラクションの濃縮により、１２０mg(５０％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
【０２７３】
ｃ) １−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１２０mg、０.３５mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、４４mg(３１％純度、１４％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 284 (M+1)+
【０２７４】
製造例２８
２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−３−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(４４mg、３１％純度、０.０５mmol)から出発し、製造例２に記載する実験法に従って製造して、２mg(６７％純度、８％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 342 (M+1)+
【０２７５】
製造例２９
１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ａ) ベンジル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(１５ｇ、０.１mol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(３００mL)およびトリエチルアミン(７２mL、０.５２mmol)溶液に、アルゴン雰囲気下、臭化ベンジル(６１mL、０.５２mmol)を０〜５℃で添加し、反応物を一夜、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を４％重炭酸ナトリウム水溶液(３００mL)に懸濁し、酢酸エチル(２×２５０mL)で抽出した。有機層を合併し、さらに４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム、ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、２１.４ｇの表題化合物に対応する残渣(８８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 236 (M+1)+
【０２７６】
ｂ) ベンジル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
この化合物を、ベンジル３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２１.３ｇ、０.０９mol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、２２.１９ｇ(９２％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 251 (M+1)+
【０２７７】
ｃ) １−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ベンジル１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２０.５６ｇ、０.０８mol)のメタノール(２０５mL)溶液に３ＭＨＣｌのメタノール溶液(０.１mol、３２.１mL)および１０％パラジウム／炭(７.７ｇ、０.０７mol)を添加し、この混合物を２１時間、２５psi圧力下室温でParr装置により水素化した。次いで、セライト(登録商標)パッドでパラジウム触媒を濾過して反応を終了し、濾液を真空で濃縮して、明褐色固体を得て、それをジエチルエーテル(４０mL)で冷浸した。この固体を濾過し、石油エーテルで洗浄して、１３.３２ｇの表題化合物を５５％(５９％収率)純度で得て、脱ハロゲン化化合物が主不純物であった。さらに精製をすることなく次工程に進んだ。
LRMS (m/z): 159 (M-1)-
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (s, 2H), 7.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H)
【０２７８】
製造例３０
５−クロロ−２−(ヨードメチル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−４−オン
ａ) ３−クロロ−１−(２−クロロアセトアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
１−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(１２.５１ｇ、５５％純度、０.０４mol)の氷酢酸(５００mL)溶液に、アルゴン下、１７mLの塩化クロロアセチル(０.２１mol)を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水に注加し、酢酸エチル(２×４００mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮して、暗色油状を得て、１／１  ジエチルエーテル／石油エーテル混合物から結晶化させた。得られた固体を濾取して、７.２８ｇの表題化合物に対応する白色固体を得た(６１％収率、８５％純度)。この固体をさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 237 (M+1)+
【０２７９】
ｂ) ５−クロロ−２−(クロロメチル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−４−オン
３−クロロ−１−(２−クロロアセトアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(７.２２ｇ、２５.９mmol)の１,４−ジオキサン(１１０mL)溶液に、１,４−ジオキサン(３５mL)に溶解したオキシ塩化リン(２３.６mL、２５９mmol)を室温で添加した。反応混合物を２時間、還流下に撹拌した。次いで、反応混合物を４％重炭酸ナトリウム水溶液(５００mL)に注加し、酢酸エチル(２×４００mL)で抽出した。有機層を合併し、さらに４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、６.９７ｇの暗色油状を得て、これをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。精製後、２.８５ｇの表題化合物(５７％収率)を得た。
LRMS (m/z): 219 (M+1)+
【０２８０】
ｃ) ５−クロロ−２−(ヨードメチル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−４−オン
５−クロロ−２−(クロロメチル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−４−オン(２.８７ｇ、１３.１mmol)の乾燥アセトン(５７mL)溶液に、不活性雰囲気下、ヨウ化ナトリウム(３.９３ｇ、２６.２mmol)を添加し、この混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、反応混合物を水／塩水の１／１混合物(１００mL)に注加し、ジエチルエーテル(２×７５mL)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空下で濃縮濃縮して、３.９５ｇの表題化合物(９５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 311 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H)
【０２８１】
製造例３１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート
５−クロロ−２−(ヨードメチル)−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−４−オン(０.９３ｇ、３mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１８.６mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１.４１ｇ、４.２mmol)および重炭酸ナトリウム(０,３５ｇ、４,２mmol)を添加し、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を４％重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)に注加し、酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。有機層を合併し、さらに４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、１.７３ｇの固体を得て、それをシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。精製後、０.８１ｇの表題化合物(５１％収率)を得た。
LRMS (m/z): 517 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 1.48 (s, 18H)
【０２８２】
製造例３２
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸
２Ｍ水酸化リチウム水溶液(２１.７５mL、４３.５mmol)を、エチル１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート(ｒｅｆ)(１.２２ｇ、８.７１mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)および水(２０mL)の混合物中の溶液に添加した。反応混合物を還流するまで加熱し、１.５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製の残渣(３.０ｇ)をさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 113 (M+1)+
【０２８３】
製造例３３
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸(０.９７５ｇ、８.７mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、アニリン(０.６７mL、８.７mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(２.５４ｇ、１３.０５mmol)およびＨＯＢｔ(１.７６ｇ、１３.０５mmol)を添加した。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２％〜３％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、１.５５ｇ(９６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 188 (M+1)+
【０２８４】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(０.４３０ｇ、１０.７５mmol)を、０℃に冷却したＮ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(１.５５ｇ、８.２７mmol)のＤＭＦ(５０mL)溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＰＰＯＮＨ２(Ｐ,Ｐ−ジフェニルホスフィン酸アミド、Sigma Aldrich(登録商標)から入手可能、cat. no. 5994-87-6)(２.７０ｇ、１１.５７mmol)を少しずつ添加した。濃懸濁液が形成され、さらにＤＭＦ(１００mL)を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(１５０mL)に注加し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、１.２７ｇ(７６％収率)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 203 (M+1)+
【０２８５】
製造例３４
２−(クロロメチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(６２mg、０.２５mmol)を、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(５００mg、２.４７mmol)の２−クロロ−１,１,１−トリメトキシエタン(３.３mL)懸濁液に添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１％〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、０.２２７ｇ(３５％)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 261 (M+1)+
【０２８６】
製造例３５
１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸(０.５２ｇ、４.６４mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ｏ−トルイジン(０.５０mL、４.６４mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(１.３５ｇ、６.９６mmol)およびＨＯＢｔ(０.９４ｇ、６.９６mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水に注加し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２％〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、０.９３ｇ(９９％)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 202 (M+1)+
【０２８７】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散)(２４０mg、６.０２mmol)を、０℃に冷却したＮ−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(０.９３ｇ、４.６３mmol)のＤＭＦ(１２０mL)溶液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＤＰＰＯＮＨ２(１.５１ｇ、６.４９mmol、Sigma Aldrich(登録商標)から入手可能、cat. no. 5994-87-6)を少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(２００mL)に注加し、酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、０.５５ｇ(５５％)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 217 (M+1)+
【０２８８】
製造例３６
２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム(０.０６７ｇ、０.２７mmol)を、１−アミノ−Ｎ−ｏ−トリル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(０.５８ｇ、２.６８mmol)の２−クロロ−１,１,１−トリメトキシエタン(３.６２mL)懸濁液に添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、０.３６０ｇ(４９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 275 (M+1)+
【０２８９】
製造例３７
１−アミノ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(０.６７ｇ、６mmol)から出発し、製造例１に記載した実験法に従い製造して、０.５２５ｇ(３９％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 220 (M+1)+
【０２９０】
製造例３８
１−アミノ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(０.６７ｇ、６mmol)から出発し、製造例１に記載した実験法に従い製造して、０.３９３ｇ(２６％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 238 (M+1)+
【０２９１】
製造例３９
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、１−アミノ−Ｎ−(３−フルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(５２５mg、２.３９mmol)から出発し、製造例２２に記載した実験法に従い製造して、４２mg(７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
【０２９２】
製造例４０
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、１−アミノ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３９３mg、１.６６mmol)から出発し、製造例２２に記載した実験法に従い製造して、３６mg(７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 291 (M+1)+
【０２９３】
製造例４１
１−アミノ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(２ｇ、１８mmol)および２−アミノピリジン(３.４０ｇ、３６mmol)から出発し、製造例１に記載した実験法に従い製造して、０,３４ｇ(９％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 203 (M+1)+
【０２９４】
製造例４２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン二塩酸塩
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(ピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
この化合物を、１−アミノ−Ｎ−(ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３４０mg、１.６８mmol)から出発し、製造例２２ａに記載した実験法に従い製造して、４４０mg(５６％収率)の製造例４２ａの表題化合物を得た。
【０２９５】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン二塩酸塩
臭素(１１３μL、２.２１mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液を、トリフェニルホスフィン(５５８mg、２.１３mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に窒素下滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン(４９４μL、３.５１mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(ピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(４４０mg、０.９４mmol)のジクロロメタン(３ml)溶液を添加した。反応混合物を室温で３.５時間撹拌し、揮発物を減圧下除去し、残渣をトルエンで摩砕して、固体を得て、これを濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮乾固し、残渣を７Ｍアンモニアのメタノール溶液(２０mL)に再溶解し、密閉容器中、一夜、８０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、０.１９ｇ(５７％収率)の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメートを得た。この化合物(１９０mg、０.４３mmol)をジオキサン(２ml)および４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(２ml)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応媒体中に存在する固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して、１２７mgの製造例４２の表題化合物(９０％収率)を得た。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+
【０２９６】
製造例４３
(Ｓ)−３−フェニル−２−(ピロリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート
(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸(１.８０ｇ、８.３６mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)に溶解し、ＨＡＴＵ(３.４０ｇ、８.９５mmol)、ＤＩＥＡ(２.６０ml、１４.８９mmol)および１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、溶媒を真空で除去した。残渣を酢酸エチルに取り込み、有機溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１.９０ｇ(６２％)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
【０２９７】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン(２.５０ｇ、９.５４mmol)の塩化メチレン(２０ml)溶液に、臭素(１.５２ｇ、９.５４mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を窒素雰囲気下に滴下した。添加終了時に無色溶液を５分間撹拌し、トリエチルアミン(３.３２ml、２３.８４mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１.９０ｇ、４.７７mmol)を添加した。反応混合物を還流で３時間撹拌し、冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を冷トルエンに取り込み、不溶性塩類を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン(３０ml)とメタノール(１０ml)の混合物に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(１.００ｇ、１４.３１mmol)を添加した。溶液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜４０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１.２０ｇ(６６％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
【０２９８】
ｃ) (Ｓ)−３−フェニル−２−(ピロリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１.２０ｇ、３.１６mmol)を塩化メチレン(２ml)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２ml)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに再溶解し、溶液を重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、０.８０ｇ(９１％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 281 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ δ 7.56 (dd, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 3.14 - 2.97 (m, 1H), 2.39 (dd, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.69 (tt, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 1H)
【０２９９】
製造例４４
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
三つ首丸底フラスコで、アニリン(１.５７mL、１７.２０mmol)をトルエン(８０mL)に不活性雰囲気下溶解した。この溶液にトリメチルアルミニウム(７.８２mL、１５.６４mmol)を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.０ｇ、５.８１mmol)のトルエン(２０mL)溶液を添加し、反応混合物を８０℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、２０〜３０mLの水を添加して、未反応トリメチルアルミニウムを加水分解し、０.５Ｍ酒石酸二ナトリウム二水和物水溶液も添加した。しばらく撹拌後、２層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機混合物を同様に０.５Ｍ酒石酸二ナトリウム水和物水溶液(２００mL)、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮濃縮して、２.７ｇの残渣を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 405, 407 (M+1)+
【０３００】
ｂ) ３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２.７０ｇの粗製の物質)のメタノール(５０mL)溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(１５mL)を添加し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。この時点で、出発物質は検出されず、次の方法で反応物を処理した。メタノールを蒸発させ、生じた沈殿を濾取し、数回水で洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させて、１.１４ｇを得て、さらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 265, 267 (M+1)+
【０３０１】
ｃ) １−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.１１ｇ、４.１９mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、０.７８ｇ(６７％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 280, 282 (M+1)+
【０３０２】
製造例４５
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、製造例２０ａに記載の実験法に従い、１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(８１０mg、２.８９mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Aldrichから購入)(６５６mg、３.４７mmol)から製造した。粗製の生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、６７０mg(４９％収率)の表題化合物。
LRMS (m/z): 306, 308 (M+1)+
【０３０３】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(６７０mg、１.４８mmol)から出発して、製造例４２ｂに記載する実験法に従い製造した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５００mg(７８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 433, 435 (M+1)+
【０３０４】
製造例４６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２５４mg、０.５９mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(５３mg、０.３７mmol)およびヨウ化銅(５０mg、０.２６mmol)の１,４−ジオキサン(５mL)溶液を１２０℃で一夜撹拌した。混合物を室温にし、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)に懸濁し、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濃縮して、２５９mg(９２％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 481 (M+1)+
【０３０５】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２５９mg、０.４７mmol)から出発して、製造例２６ｂに記載する実験法に従い製造した。１８５mg(９８％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
【０３０６】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１８０mg、０.４３mmol)をジオキサン(２ml)に溶解し、４Ｍ塩化水素溶液(２ml)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび２Ｎ  ＮａＯＨ溶液に溶解した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。表題化合物(１４６mg、９７％収率)を無色油状物として得た。
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
【０３０７】
製造例４７
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
メチル(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２３８mg、０.５５mmol)、ジシアノ亜鉛(１２９mg、１.１０mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(６４mg、０.０６mmol)のＤＭＦ中の混合物を、封管中、１２０℃で一夜撹拌しながら加熱した。次いで、酢酸エチルを添加し、セライト(登録商標)で濾過した。相を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、５８０mgの残渣を得て、それをシリカを用いるフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、１１９mg(５７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 380 (M+1)+
【０３０８】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１１９mg、０.３１mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。６７mg(７７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 280 (M+1)+
【０３０９】
製造例４８
１−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(１ｇ、８.８４mmol)をジメチルホルムアミド(４０ml)に溶解した。炭酸カリウム(１.２ｇ、８.６８mmol)および１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１.２ｇ、８.９６mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。室温に戻し、反応混合物を水に注加し、酢酸エチル(×３)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させて、２.２７ｇの最終化合物を油状物として得た。生成物をさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 234 (M+1)+
【０３１０】
製造例４９
１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
１−(４−メトキシベンジル)−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール(２.１７ｇ、９.３０mmol)をエタノール(２０ml)に溶解した。塩化アンモニウム(５０mg、０.９３mmol)および鉄(粉末、２.６０ｇ、４６.５６mmol)を添加し、混合物を１時間還流した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下蒸発乾固した。水および酢酸エチルを用いる慣用の後処理により、１.７７ｇ(９４％収率)の表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 204 (M+1)+
【０３１１】
製造例５０
(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題化合物を、製造例２０ａに記載の実験法に従い、メチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(６.１ｇ、１８.３８mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Aldrichから購入)(３.５ｇ、２８.５０mmol)から製造した。粗製の生成物をヘキサン／酢酸エチル(０〜２５％)を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、４.３４ｇ(６１％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 389, 391 (M+1)+
【０３１２】
製造例５１
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３００mg、０.７７mmol)および１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(４６９mg、２.３１mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造して、フラッシュクロマトグラフィー(０％〜７０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製後、２７１mg(９６％純度、６０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 562 (M+1)+
【０３１３】
製造例５２
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(３５μL、０.６８mmol)をトリフェニルホスフィン(１７７mg、０.６７mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に窒素下に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン(２６９μL、１.９３mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２７１mg、０.４８mmol)のジクロロメタン(７ml)溶液を添加した。反応混合物を６０℃で１,５時間撹拌し、揮発物を減圧下除去し、残渣を７Ｍアンモニアのメタノール溶液(１０mL)に再溶解し、密閉容器中、一夜、８０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、１５４mg(５９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 544 (M+1)+
【０３１４】
製造例５３
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１５４mg、０.２８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(２４mg、０.１７mmol)およびヨウ化銅(２７mg、０.１４mmol)の１,４−ジオキサン(１５mL)溶液を、封管中、１２０℃で一夜撹拌した。反応物を室温にし、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、１Ｎ  ＨＣｌ(１０mL)に懸濁し、酢酸エチル(３×)で抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濃縮して、１３１mg(６９％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 591(M+1)+
【０３１５】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
磁気撹拌子を備えた封管に、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１３１mg、０.２０mmol)およびシアン化銅(２１０mg、２,３４mmol)を仕込んだ。続いて、ピリジン(１０mL)を溶媒として添加し、反応混合物をマイクロ波装置中、１２０℃で１８時間加熱した。出発物質が消費されたら、反応物をセライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機混合物を水(２×)、塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、１３２mgの残渣を得て、それをさらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 490 (M+1)+
【０３１６】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１３２mg、０.２７mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。９０mg(８１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 390 (M+1)+
【０３１７】
製造例５４
ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(３−ブロモ−２−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.２７ｇ、３.２５mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。６００mg(３９％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 480 (M+1)+
【０３１８】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(９０μL、１.７６mmol)をトリフェニルホスフィン(４６０mg、１.７５mmol)のジクロロメタン(４mL)溶液に窒素下に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン(７００μL、７.０２mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(３−ブロモ−２−((Ｒ)−１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(０.６０ｇ、１.２５mmol)のジクロロメタン(１０ml)溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、４％重炭酸ナトリウム溶液に注加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分液器で分離し、溶媒を減圧下除去する。残渣をＤＭＦ(１０ml)に再溶解し、ナトリウムチオメトキシド(２６３mg、３.７５mmol)を添加した。反応混合物を２時間撹拌し、４％重炭酸ナトリウム溶液に注加し、酢酸エチル(×３)で抽出した。有機混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｍｇ２ＳＯ４)、濃縮して、１.１８ｇの反応物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(０％〜２０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、４７０mg(８１％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 462 (M+1)+
【０３１９】
製造例５５
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−ヨード−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４７０mg、１mmol)から出発して、製造例５３ａに記載する実験法に従い製造した。５０７mg(９０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+
【０３２０】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−シアノ−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−ヨード−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.５１ｇ、１mmol)から出発して、製造例５３ｂに記載する実験法に従い製造した。４１０mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 408 (M+1)+
【０３２１】
ｃ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(５−シアノ−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４９８mg、１.２２mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。２４１mg(５３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 308 (M+1)+
【０３２２】
製造例５６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。１８８mg(１５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
【０３２３】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１８０mg、０.４１mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。６４mg(４４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
【０３２４】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(６４mg、０.１８mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。４６mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 259 (M+1)+
【０３２５】
製造例５７
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。２４７mg(１７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
【０３２６】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２４７mg、０.４９mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。２２０mg(４６％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 345 (M+1)+
【０３２７】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２２０mg、０.２２mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。５４mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+
【０３２８】
製造例５８
(Ｓ)−３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−アミノエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。３７０mg(１４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
【０３２９】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(３７０mg、０.４１mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。７８４mg(３７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
【０３３０】
ｃ) (Ｓ)−３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−アミノエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(７９４mg、０.１６mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。４１mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 259 (M+1)+
【０３３１】
製造例５９
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(１.１２ｇ、５.５４mmol)、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(１.２６ｇ、６.６５mmol)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１.０３ｇ、６.６５mmol)から製造例２０ａに記載する実験法に従い製造した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで摩砕して、１.５１ｇ(６７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
【０３３２】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(３７０μl、７.３９mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を、トリフェニルホスフィン(１.９４ｇ、７.３９mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に滴下した。得られた溶液を１０分間撹拌し、トリエチルアミン(２.５８mL、１８.４８mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(１.５０ｇ、３.７０mmol)のジクロロメタン(３０mL)を添加した。反応混合物を窒素下で２時間還流し、冷却し、濃縮乾固した。こうして得た固体をテトラヒドロフラン／ジメチルホルムアミド(９０：１０)混合物に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(０.７８ｇ、１１.０９mmol)を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜１００％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、０.７２ｇ(５５％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 356 (M+1)+
【０３３３】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.７２ｇ、２.２１mmol)をジクロロメタン(３mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。３７２mg(６６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 256 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (d, 1H), 7.57 (d, 6H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.18 (d, 3H)
【０３３４】
製造例６０
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４,４,４−トリフルオロブタン酸
２−アミノ−４,４,４−トリフルオロブタン酸(Alfa Aesar(登録商標)から購入、cat. no. L１3131)(３５０mg、２.２３mmol)をジクロロメタン(１０mL)に懸濁し、氷浴で冷却した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５３４mg、２.４５mmol)およびトリエチルアミン(６２１μl、４.４６mmol)を添加し、得られた溶液を室温で一夜撹拌した。溶液を水で抽出し、水層を２Ｎ  塩酸でｐＨ＝３に酸性化し、ジクロロメタン(×３)で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４２５mg(７４％収率)の白色固体を得た。
LRMS (m/z): 258 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.05 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 4.20 (td, 1H), 2.84 - 2.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)
【０３３５】
製造例６１
２−(１−アミノ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル４,４,４−トリフルオロ−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−４,４,４−トリフルオロブタン酸(４２１mg、１.６４mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５mL)とジクロロメタン(５mL)の混合物に溶解し、ＨＡＴＵ(６２４mg、１.６４mmol)およびＤＩＥＡ(２８６μl、１.６４mmol)を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３００mg、１.４９mmol)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、ジクロロメタンを真空で除去した。水(２５mL)を残った溶液に添加し、激しく撹拌後、形成した固体を濾過し、水で洗浄した。５８２mg(８９％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
【０３３６】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
臭素(８１μl、１.５８mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を、トリフェニルホスフィン(４１５mg、１.５８mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、窒素下に滴下した。溶液を１５分間撹拌し、トリエチルアミン(５５２μL、３,９７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル４,４,４−トリフルオロ−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート(５８２mg、１.３２mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、揮発物を減圧下除去した。残渣を７Ｍアンモニアのメタノール溶液(８０mL)に再溶解し、密閉容器中、一夜、８０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、２２８mg(４１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
【０３３７】
ｃ) ２−(１−アミノ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(２２８mg、０.５４mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１２５μl、１.６２mmol)を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を３回希炭酸カリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去して、１３９mg(８０％)の表題生成物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
【０３３８】
製造例６２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−メチル−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−３−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２.００ｇ、９.２９mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(２.１１ｇ、１１.１５mmol)から、製造例２２ａに記載する実験法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製後、８２５mg(２３％収率)の表題生成物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０３３９】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−メチル−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(８２５mg、２.１３mmol)から、製造例６１ｂに記載する実験法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製後、３３０mg(４２％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 368 (M+1)+
【０３４０】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３３０mg、０.９０mmol)から、製造例６１ｃに記載する実験法に従い製造した。２０１mg(８４％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 268 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.59 - 7.38 (m, 6H), 6.41 (d, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.15 (d, 3H)
【０３４１】
製造例６３
(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸
(Ｓ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４,４−ジフルオロピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(Aldrich(登録商標)から購入；cat. no. 702463)(１.０８ｇ、４.０８mmol)をメタノール(１０mL)とテトラヒドロフラン(１０mL)の混合物に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(６.１２mL)を添加した。溶液を室温で１時間撹拌し、有機溶媒を除去した。残った溶液を水で希釈し、２Ｍ塩酸(６.１２mL)を添加した。沈殿した生成物をジクロロメタン(×３)で抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去した。１.０１ｇ(９９％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 250 (M-1)+
【０３４２】
製造例６４
(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジフルオロ−２−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(５００mg、２.４８mmol)、(Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−４,４−ジフルオロピロリジン−２−カルボン酸(６８７mg、２.７３mmol)、ＨＡＴＵ(１.０４ｇ、２.７３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(４７６μl、２.７３mmol)を、ジクロロメタン(６mL)とＤＭＦ(６mL)の混合物に溶解し、室温で一夜撹拌した。ジクロロメタンを真空下に除去し、水(２５mL)を残った溶液に注加した。沈殿が現れ、懸濁液を一夜撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄して、１.０５ｇ(９７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 435 (M+1)+
【０３４３】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
トリフェニルホスフィン(７６０mg、１.２０mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、臭素(１５０μl、１.１８mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を窒素雰囲気下に滴下した。添加終了時に無色溶液を１０分間撹拌し、トリエチルアミン(１.３４mL、９.６１mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジフルオロ−２−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１.０５ｇ、２.４２mmol)を添加した。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。別の容器で、さらにトリフェニルホスフィン(７６０mg、１.２０mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を臭素(１５０μl、１.１８mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に窒素下雰囲気に滴下し、１５分間撹拌した。この溶液を反応混合物に添加し、トリエチルアミン(１.３４mL)を添加した。３時間、４０℃の後、溶媒を蒸発させ、残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０mL)とメタノール(２０mL)の混合物に再溶解し、ナトリウムメタンチオラート(５００mg、７.１３mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、８２３mg(８２％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
【０３４４】
ｃ) (Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(５８０mg、１.３９mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５３６μl、６.９６mmol)を添加した。溶液を室温で一夜撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を酢酸エチルと希炭酸カリウム水溶液に分配し、有機層を水で２回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。４１８mg(９５％収率)の表題化合物を帯黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 317 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 - 7.46 (m, 5H), 7.46 - 7.20 (m, 1H), 7.06 - 6.85 (m, 1H), 6.71 - 6.56 (m, 1H), 4.47 (ddd, 1H), 3.93 - 3.67 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H)
【０３４５】
製造例６５
１−アミノ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
ａ) Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸(２.５０ｇ、２２.３mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、３,５−ジフルオロアニリン(２.２３mL、２２.３mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(６.４１ｇ、３３.４６mmol)およびＨＯＢｔ(４.５２ｇ、３３.４６mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、反応物をジクロロメタンに溶解した。溶液を希炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。２.７５ｇ(５５％収率)の表題化合物を固体として得た。
LRMS (m/z): 224 (M+1)+
【０３４６】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(２.６８ｇ、１２.０１mmol)から出発して、製造例３３ｂに記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム、１００／８／１)で精製して、１.５０ｇ(５２％収率)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
LRMS (m/z): 239 (M+1)+
【０３４７】
製造例６６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド(１.６０ｇ、６.１８mmol)、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(１.６４ｇ、８.６５mmol)およびＥＤＣ・ＨＣｌ(１.３４ｇ、８.６５mmol)をＴＨＦ(４５mL)に溶解し、５５℃で一夜および室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を酢酸エチルに取り込み、塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られた固体を最少量の酢酸エチルに再溶解し、ジイソプロピルエーテルを固体が沈殿するまで添加し、それを濾過して、１.５１ｇ(５７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+
【０３４８】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.５１ｇ、３.２８mmol)から出発して、臭素(１.０５ｇ、６.５７mmol)、トリフェニルホスフィン(１.７２ｇ、６.５７mmol)、トリエチルアミン(２.２９mL、１６.４１mmol)を使用して、製造例６４ｂに記載する実験法に従い製造した。３時間後、ジクロロメタンを除去し、ナトリウムメタンチオラート(０.６９ｇ、９.８５mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールの混合物中、５５℃で５時間使用した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(２０％〜６０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、２.４６ｇ(４０％純度)の表題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドの混合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
【０３４９】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
製造例６６ｂにおいて得た(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメートとトリフェニルホスフィンオキシドの混合物をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２ml)を添加した。溶液を室温で１.２時間撹拌し、溶媒を除去した。残渣を水とジエチルエーテルに分配し、２層を分離し、水層をさらにジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。０.２６ｇの表題化合物を固体として得た。収率＝２工程で２４％
LRMS (m/z): 292 (M+1)+
【０３５０】
製造例６７
２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロパン酸
２−アミノ−３,３,３−トリフルオロプロパン酸(Aldrich(登録商標)から購入；cat. no. 307556)(６５０mg、４.５４mmol)およびテトラメチルアンモニウム(８６６mg、９.５０mmol)をアセトニトリル(３０mL)に懸濁した。混合物を３０分間、透明な溶液が観察されるまで撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(１.９８ｇ、９.０９mmol)を添加し、得られた溶液を２時間、室温で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水に溶解し、この溶液をジエチルエーテルで２回洗浄した。水層を２Ｍ塩酸で酸性化し、生成物を酢酸エチル(×３)で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、８３０mg(７５％収率)の白色固体を得た。
LRMS (m/z): 242 (M-1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.83 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 5.10 - 4.76 (m, 1H), 1.41 (s, 9H)
【０３５１】
製造例６８
２−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル１,１,１−トリフルオロ−３−オキソ−３−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(５７０mg、２.８３mmol)、２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロパン酸(８２６mg、３.４０mmol)、ＨＡＴＵ(１.２９ｇ、３.４０mmol)およびＮ−メチルモルホリン(６８５μl、６.２３mmol)をジクロロメタン(２０mL)に懸濁し、一夜撹拌した。反応混合物をさらにジクロロメタンで希釈し、溶液を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物を４７％収率(５６２mg)で白色固体として得た。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
【０３５２】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
トリフェニルホスフィン(４１４mg、１.５８mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、臭素(８１μl、１.５８mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を、窒素雰囲気下に滴下した。添加終了時に無色溶液を１５分間撹拌し、トリエチルアミン(７３５μl、５.２７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル１,１,１−トリフルオロ−３−オキソ−３−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(５６２mg、１.３２mmol)を添加した。反応混合物を４０℃で３日間撹拌した。別の容器で、さらにトリフェニルホスフィン(４１４mg、１.５８mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液を臭素(８１μl、１.５８mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に窒素下雰囲気滴下し、１５分間撹拌した。この溶液を反応混合物に添加し、トリエチルアミン(７３４μl)も添加した。３時間、４０℃の後、溶媒を蒸発させ、残渣をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０mL)とメタノール(１０mL)の混合物に再溶解し、ナトリウムメタンチオラート(２７７mg、３.９５mmol)を添加した。溶液を６０℃で４時間および室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜４０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、２１８mg(４１％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
【０３５３】
ｃ) ２−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｔｅｒｔ−ブチル２,２,２−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２１８mg、０.５３mmol)をジクロロメタン(２mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２０５μl)を添加した。溶液を室温で３時間撹拌し、溶媒を除去して乾固した。残渣を酢酸エチルと希炭酸カリウム水溶液に分配し、有機層を水で２回および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に除去した。１５５mg(９４％収率)の表題化合物を帯褐色固体として得た。
LRMS (m/z): 309 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 2.63 (d, 2H)
【０３５４】
製造例６９
６−ブロモ−９−(４−メトキシベンジル)−９Ｈ−プリン
６−ブロモ−９Ｈ−プリン(Aldrich(登録商標)から購入；cat. no. 104981)(１.００ｇ、５.０２mmol)をＤＭＦ(１０mL)に懸濁し、炭酸カリウム(２.０８ｇ、１５.０５mmol)を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１.４０mL、１０.０６mmol)を添加した。反応混合物を４５℃で一夜撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、４４７mg(２８％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 320 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)
【０３５５】
製造例７０
３−フェニル−２−(２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(４−メトキシベンジル)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(１−アミノ−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１２０mg、０.３９mmol)、６−ブロモ−９−(４−メトキシベンジル)−９Ｈ−プリン(１５０mg、０.４７mmol)、ＢＩＮＡＰ(７３mg、０.１２mmol)、炭酸セシウム(１９０mg、０.５８mmol)および酢酸パラジウム(II)(９mg、０.０４mmol)をトルエン(２mL)に懸濁し、１２０℃で窒素下雰囲気に一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１３８mg(６５％)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 547 (M+1)+
【０３５６】
製造例７１
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−ベンジルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１５０mg、０.４３mmol)をヘキサン(２mL)に懸濁し、臭化ベンジル(１１０μl、０.９２mmol)および炭酸銀(Ｉ)(１５０mg、０.５４mmol)を添加した。混合物を１５０℃で２０分間、マイクロ波照射を使用して加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜４０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)により副生成物の混合物から単離して、２０mg(１３％)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
【０３５７】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−ベンジルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２０mg、０.０５mmol)をジクロロメタン(１mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１mL)を添加した。反応混合物を室温で１.５時間撹拌し、揮発物を真空で除去して、２１mg(１００％収率)の(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−ベンジルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンをその酢酸塩として得た。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
【０３５８】
製造例７２
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.００ｇ、５.８１mmol)および３,５−ジクロロアニリン(２.８２ｇ、１７.４１mmol)から、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜４０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、２.６４ｇ(９６％収率)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 474 (M+1)+. BrCl2同位体パターン
【０３５９】
ｂ) ３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２.６４ｇ、５.５７mmol)から、製造例４４ｂに記載する実験法に従い製造した。１.５１ｇ(８１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+. BrCl2同位体パターン
【０３６０】
ｃ) １−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.５１ｇ、４.５２mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、１.５８ｇ(１００％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 350 (M+1)+. BrCl2同位体パターン
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.23 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.54 (s, 2H), 6.21 (d, 1H)
【０３６１】
製造例７３
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジクロロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジクロロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.５８ｇ、４.５３mmol)のＤＭＦ(３０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(２.６０mL、１４.９３mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(０.９４ｇ、４.９７mmol)を添加した。溶液を０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ(登録商標)(５０％ＤＭＦ溶液、６.７８mmol)(４mL)を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌し、さらにＤＩＥＡ(２.６０mL、１４.９３mmol)、(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(０.９４ｇ、４.９７mmol)およびＴ３Ｐ(登録商標)(５０％ＤＭＦ溶液、６.７８mmol)(４mL)を添加した。撹拌をさらに２４時間続け、水を反応混合物に添加した。生成物を酢酸エチルで３回抽出し、合併した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１.１１ｇ(４７％収率)の表題化合物をベージュ色固体として得た。
LRMS (m/z): 521 (M+1)+. BrCl2同位体パターン
【０３６２】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(１３０μl、２.５６mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液を、トリフェニルホスフィン(６７０mg、２.５５mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液に、窒素下に滴下した。溶液を１０分間撹拌し、トリエチルアミン(１.２mL、２.５６mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジクロロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.１１ｇ、２.１３mmol)溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。別の容器で、さらにトリフェニルホスフィン(６７０mg、２.５５mmol)のジクロロメタン(２０mL)溶液を、臭素(１３０μl、２.５６mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液に、窒素下雰囲気に滴下し、１５分間撹拌した。この溶液を反応混合物に添加し、さらにトリエチルアミン(１.２mL)を添加した。反応混合物を一夜、４０℃で撹拌し、揮発物を減圧下除去した。残渣を７Ｍアンモニアのメタノール溶液(４０mL)に再溶解し、１００℃で、密閉容器中、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、５７６mg(５４％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 503 (M+1)+. BrCl2同位体パターン
【０３６３】
製造例７４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５７０mg、１.１４mmol)から、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、４１８mg(８２％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 509 (M+1)+. Cl2同位体パターン
【０３６４】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４１８mg、０.９３mmol)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４３１μl)を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、揮発物を真空で除去した。残渣を水とジクロロメタンに分配し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を、ｐＨが９になるまで添加した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物を５８％収率(１８８mg)で白色固体として得た。
LRMS (m/z): 349 (M+1)+. Cl2同位体パターン
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 1.87 (s, 2H), 1.22 (d, 3H)
【０３６５】
製造例７５
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.０７ｇ、３.３９mmol)および(Ｓ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(１.６５ｇ、３.７３mmol)から、製造例６１ａに記載する実験法に従い製造した。反応混合物を一夜撹拌後、さらに過剰の該酸(１.６５ｇ、３.７３mmol)を添加し、反応物をさらに２４時間撹拌した。生成物の沈殿および濾過後、２段階の精製が必要であった。最初はフラッシュクロマトグラフィー(７０％〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン)であり、２回目の精製は逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)によった。４９４mg(２６％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 559, 561 (M+1)+. Br同位体パターン
【０３６６】
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(４９４mg、０.８８mmol)から、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造した。反応物を一夜撹拌し、２回目の反応材を添加後、さらに２時間撹拌した。最終生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、３１３mg(６６％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 541, 543 (M+1)+. Br同位体パターン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 6.62 (d, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 3.57 - 3.38 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)
【０３６７】
製造例７６
(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート(１５０mg、０.２８mmol)から、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜４０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、１０５mg(７８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 488 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 1H), 7.08 - 6.92 (m, 3H), 6.90 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (s, 9H)
【０３６８】
ｂ) (Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１０５mg、０.２２mmol)を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(５.５mL)中、一夜、室温で、２時間、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ、残渣を水とジクロロメタンに分配し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが８になるまで添加した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。７１mg(１００％収率)の表題生成物を得た。
LRMS (m/z): 332 (M+1)+
【０３６９】
製造例７７
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート(１５０mg、０.２８mmol)、ｔｒａｎｓ−１,２−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(２４mg、０.１７mmol)、ヨウ化ナトリウム(１６５、１.１１mmol)およびヨウ化銅(Ｉ)(１６mg、０.０８mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液を、アルゴン雰囲気下、１２０℃で一夜撹拌した。組成物を室温にし、セライト(登録商標)で濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶液を水(×３)および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１４８mg(９１％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 589 (M+1)+
【０３７０】
製造例７８
(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１４８mg、０.２５mmol)から出発して、製造例２６ｂに記載する実験法に従い製造した。１３３mg(１００％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 531 (M+1)+
【０３７１】
ｂ) (Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)−ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１３４mg、０.２５mmol)から、製造例７６ｂに記載する方法に従い製造した。６１mg(６５％収率)の表題化合物を得て、次工程で直接使用した。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+
【０３７２】
製造例７９
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５００mg、１.４１mmol)の、メタノール(５mL)とテトラヒドロフラン(５mL)の混合物の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド(２５２mg、１.４２mmol)を添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、過剰のＮ−ブロモスクシンイミド(２５２mg、１.４２mmol)を添加した。２時間、室温の後、溶媒を真空で除去し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(０％〜１５％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、２３３mg(３８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 433, 435 (M+1)+. Br同位体パターン
【０３７３】
製造例８０
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２３３mg、０.５４mmol)から、製造例７７に記載する実験法に従い製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、１３０mg(５０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 481 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 - 7.47 (m, 4H), 7.39 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, 3H)
【０３７４】
製造例８１
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２２mg、０.０５mmol)から出発して、製造例２６ｂに記載する実験法に従い製造した。フラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製後、１７mg(８７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
【０３７５】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１７mg、０.０４mmol)を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(５mL)中、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ、１４mg(１００％収率)の塩酸塩形態で単離された表題化合物を得て、次工程で直接使用した。
LRMS (m/z): 323 (M+1)+
【０３７６】
製造例８２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−シアノ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−ヨード−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１３０mg、０.２７mmol)、ジシアノ亜鉛(６４mg、０.５５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３１mg、０.０３mmol)のＤＭＦ中の混合物を、封管中、１２０℃で撹拌しなが加熱した。さらにジシアノ亜鉛(６４mg、０.５５mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(３１mg、０.０３mmol)を、１６時間後と４０時間後に追加した。６４時間反応させた後、混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加した。得られた懸濁液をセライト(登録商標)で濾過し、２相を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、３７mg(３６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 380 (M+1)+
【０３７７】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−シアノ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３７mg、０.２０mmol)を、４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(５mL)中、室温で４時間撹拌した。揮発物を減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタンと希炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して、５３mg(１００％収率)の表題化合物を得て、それを次工程で直接使用した。
LRMS (m/z): 280 (M+1)+
【０３７８】
製造例８３
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３７４mg、０.９６mmols)およびピリジン−２−イルメタンアミン(０.３０ml、２.８７mmols)から、製造例１３３ａに記載するのと同じ方法を使用した。逆相クロマトグラフィー後、表題化合物を得た(７４mg、１７％)。
LRMS (m/z): 467 (M+1)+
【０３７９】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(ピリジン−２−イルメチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２７１mg、０.４１mmols)から、製造例１３３ｂに記載するのと同じ方法を使用した。逆相クロマトグラフィー後、表題化合物を得た(５０mg、２７％)。
LRMS (m/z): 449 (M+1)+
【０３８０】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ヨウ化ナトリウム(６７mg、０.４５mmols)、ヨウ化銅(Ｉ)(１１mg、０.０６mmols)および(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(１０mg、０.０７mmols)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５０mg、０.１１mmols)のジオキサン(５.４ml)溶液に添加した。封管中、１２０℃で５日間撹拌した。真空下で濃縮した。酢酸エチルを添加し、水および塩水で洗浄した。表題化合物を得た(５９mg、８８％)。
LRMS (m/z): 496 (M+1)+
【０３８１】
ｄ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
銅(Ｉ)シアニド(９８mg、１.０９mmols)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ヨード−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５９mg、０.０１mmols)のピリジン(５ml)溶液に添加した。封管中、１１５℃で一夜撹拌した。真空下で濃縮した。酢酸エチルおよび水を添加し、セライトで濾過した。有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(５９mg、８７％純度、１００％)。
LRMS (m/z): 395 (M+1)+
【０３８２】
ｅ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４９mg、０.１１mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得て(３９mg、４５％純度、４％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 295 (M+1)+
【０３８３】
製造例８４
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−１−(３−ブロモ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４.００ｇ、１０.２５mmols)およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン.ＨＣｌ(２.１２ｇ、１５.４１mmols)から、製造例１３７ａに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(２.２４ｇ、４８％)。
LRMS (m/z): 460 (M+1)+
【０３８４】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−１−(３−ブロモ−２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２.１４ｇ、４.６６mmols)から、製造例１３７ｂに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(３.９１ｇ、５０％純度、９５％)、さらに精製することなく次反応工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 442 (M+1)+
【０３８５】
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−ヨード−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３.９１ｇ、４.４３mmols)から、製造例８３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。逆相クロマトグラフィー後、表題化合物を得た(０.６０ｇ、２８％)。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+
【０３８６】
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−ヨード−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２８０mg、０.５７mmols)から、製造例８３ｄに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得て(０.３３ｇ、６０％純度、８８％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 388 (M+1)+
【０３８７】
ｅ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３２９mg、０.５０mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得て(０.１２ｇ、５７％純度、４７％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 288 (M+1)+
【０３８８】
製造例８５
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ヨウ化銅(Ｉ)(１３１mg、０.６９mmols)、ヘキサメチルホスホロアミド(ＨＭＰＡ)(０.５ml、２.８７mmols)およびメチル２,２−ジフルオロ−２−(フルオロスルホニル)アセテート(０.３７ml、２.８７mmols)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−ヨード−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２８０mg、０.５７mmols)のジメチルホルムアミド(５.５ml)溶液に添加した。封管中、８０℃で一夜撹拌した。真空下で濃縮し、酢酸エチルを添加し、セライトで濾過した。水および塩水で洗浄した。表題化合物を得て(３０３mg、５１％純度、６３％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 431 (M+1)+
【０３８９】
ｂ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３０３mg、０.３６mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得て(０.１６ｇ、４１％純度、５５％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 331 (M+1)+
【０３９０】
製造例８６
２−(１−アミノエチル)−３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(７５０mg、２.４１mmol)および(５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メタンアミンブロムハイドレート(６９８mg、３.６２mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。６１３mg(６３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
【０３９１】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(６１３mg、１.５７mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。１.０７ｇ(６２％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
【０３９２】
ｃ) ２−(１−アミノエチル)−３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.０７、０.９７mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。３００mg(９３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 274 (M+1)+
【０３９３】
製造例８７
２−(１−アミノエチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmol)および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン(４２１mg、４.３３mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。６８０mg(３６％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
【０３９４】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(６８０mg、１.０５mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。７５０mg(５０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
【０３９５】
ｃ) ２−(１−アミノエチル)−３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(７５０mg、０,５２mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。１００mg(７２％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 259 (M+1)+
【０３９６】
製造例８８
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、エチル５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１ｇ、６.５３mmol、Matrixから購入)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。ジイソプロピルエーテルで摩砕して、表題化合物をベージュ色固体として得た(０.６５ｇ、９８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 201 (M+1)+
【０３９７】
ｂ) １−アミノ−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.６４ｇ、３.２０mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、０.６８ｇ(５０％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 216 (M+1)+
【０３９８】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−メチル−５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、製造例２０ａに記載の実験法に従い、１−アミノ−５−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３８０mg、１.７７mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Aldrichから購入)(３３４mg、１.７７mmol)から製造した。粗製の生成物をヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、５００mg(５９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０３９９】
ｄ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−メチル−５−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(５００mg、１.０４mmol)から出発して、製造例４２ｂに記載する実験法に従い製造した。残渣をヘキサン／酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９５mg(２４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
【０４００】
ｅ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(９５mg、０.２６mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。７０mg(９７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
【０４０１】
製造例８９
７−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７(４Ｈ)−オン(０.５０ｇ、３.７０mmols)、オキシ塩化リン(０.８８ml、９.６２mmols)およびジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ、０.１３ml、０.７４mmols)を混合し、９０℃で一夜撹拌した。水／氷に注加し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９：１)で精製して、期待された化合物を得た(８３mg、７１％)。
LRMS (m/z): 154 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 6.93 (d, 1 H) 7.43 (d, 1 H) 8.37 (d, 1 H) 8.52 (d, 1 H)
【０４０２】
製造例９０
(Ｓ)−２−(１−(メチルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(３００mg、０.８７mmol)およびトリエチルアミン(３０２μl、２.１７mmol)のＤＣＭ(１５ml)溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２２７mg、１.０４mmol)を添加し、反応混合物一夜、室温で撹拌した。酢酸エチルを添加し、有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を油状物として得た(９９％収率)。
LRMS (m/z): 355 (M+1)+
【０４０３】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルメチル(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチル)カルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４１５mg、１.１７mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(１６９mg、１.７５mmol)を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ヨウ化メチル(１０９μl、１.７５mmol)を添加した。一夜、室温で撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。逆相フラッシュクロマトグラフィー(０％〜５０％ＡＣＮ／水)で精製して、２２５mg(５２％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
【０４０４】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−(メチルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチルメチル(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチル)カルバメート(２２５mg、０,６１mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。１７０mg(８７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 305 (M+1)+
【０４０５】
製造例９１
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
ａ) ３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２(１８ｇ、５２.２mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。２３ｇ(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 441, 443 (M+1)+
【０４０６】
ｂ) ３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(２３ｇ、５２.２mmol)から出発して、製造例４４ｂに記載する実験法に従い製造した。１４.６ｇ(９３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 301, 303 (M+1)+
【０４０７】
ｃ) １−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１４.６ｇ、４８.６mmol)から出発して、製造例４４ｃに記載する実験法に従い製造した。８.９ｇ(５８％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 316, 318 (M+1)+
【０４０８】
製造例９２
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(７.８７ｇ、２４.９mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(Aldrichから購入、５.６５ｇ、２９.９mmol)から出発して、製造例４５ａに記載する実験法に従い製造した。６.６ｇ(５１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 487, 489 (M+1)+
【０４０９】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(６.１２ｇ、１２.６mmol)から出発して、製造例４５ｂに記載する実験法に従い製造した。２.６ｇ(４４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 469, 471 (M+1)+
【０４１０】
製造例９３
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５００mg、１.０７mmol)から出発して、製造例４６ａに記載する実験法に従い製造した。５７８mg(７７.５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 517 (M+1)+
【０４１１】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５７８mg、０.８３mmol)から出発して、製造例４６ｂに記載する実験法に従い製造した。３４２mg(８７.５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 459 (M+1)+
【０４１２】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３４２mg、０.７５mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。１３２mg(４７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 359 (M+1)+
【０４１３】
製造例９４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５００mg、１.０７mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。３２６mg(７３.７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 416 (M+1)+
【０４１４】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３２６mg、０.７８mmol)から出発して、製造例４７ｂに記載する実験法に従い製造した。２５０mg(９０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 352 (M+1)+
【０４１５】
製造例９５
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１ｇ、３.１６mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から、製造例４５ａに記載する実験法に従い製造した。０.２６ｇ(１４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 501, 503 (M+1)+
【０４１６】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソブタン−２−イルカルバメート(２６３mg、０.５２mmol)から出発して、製造例４５ｂに記載する実験法に従い製造した。１１３mg(４４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 483, 485 (M+1)+
【０４１７】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(１１３mg、０.２３mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。７３mg(７１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 430 (M+1)+
【０４１８】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(７３mg、０.１７mmol)から出発して、製造例４７ｂに記載する実験法に従い製造した。６２mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 330 (M+1)+
【０４１９】
製造例９６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(６０mg、０.１７mmol)の硫酸(２ml)懸濁液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を氷／水混合物にゆっくり注加し、２Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液およびで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た(３８mg、６４％収率)。
LRMS (m/z): 334 (M+1)+
【０４２０】
製造例９７
２−アミノ−４−クロロピリミジン−５−カルボニトリル
２,４−ジクロロピリミジン−５−カルボニトリル(６００mg、３.４５mmol)のジオキサン(２０ml)溶液に、０.５Ｍ  ＮＨ３のジオキサン溶液(２０ml、１０mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。２異性体混合物を得て、ヘキサン／酢酸エチル混合物(０％〜４５％の酢酸エチル)を使用するカラムクロマトグラフィーで分割した。表題化合物(３０４mg、５６％収率)は低極性異性体であることが判明した。
LRMS (m/z): 153 (M-1)-
【０４２１】
製造例９８
２,４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル
２,４,６−トリクロロピリミジン−５−カルボニトリル(２００mg、０.９６mmol)および０.５Ｍ  ＮＨ３のジオキサン溶液(１２ml、６mmol)の混合物を室温で２時間撹拌し、モノアミノ置換体である中間体を得た。ＮＨ３のジオキサン溶液(１０ml)を添加し、混合物を８０℃で週末中撹拌した。懸濁液を得て、固体を濾別し、濾液を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで摩砕し、表題化合物をベージュ色固体として得た(１５６mg、７８％収率)。
LRMS (m/z): 170 (M+1)+
【０４２２】
製造例９９
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１００mg、０.２３mmol)、２−(トリブチルスズ)チアゾール(９５μl、０.３mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８mg、０.０１mmol)を、アルゴン下、ジメチルホルムアミド(２ml)中、１００℃で一夜撹拌した。２−(トリブチルスズ)チアゾール(９５μl、０.３mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８mg、０.０１mmol)を添加し、混合物を１００℃でさらに２日間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を順相クロマトグラフィー(ヘキサン−ジエチルエーテル、０〜６０％を３０ＣＶ)で精製して、表題化合物(４８mg、４５％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 438(M+1)+
【０４２３】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４８mg、０.１１mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、２６mg(７０％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 338 (M+1)+
【０４２４】
製造例１００
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２４５mg、０.５７mmol)およびエテニル(トリブチル)スズ(２１４μl、０.７４mmol)から出発して、製造例９９ａに記載する実験法に従い製造した。１４４mg(６５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
【０４２５】
製造例１０１
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ホルミル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１２０mg、０.３２mmol)のアセトン／水混合物(２５ml、９５／５)中の溶液を、Sander Labor-Ozonisator(300.5)中、−２０℃で２０ｌ／時間の気流および４０mAで２０分間オゾン分解した。反応混合物を濃縮し、粗製物を逆相クロマトグラフィーで精製して、最終化合物を白色固体として得た(９３mg、７７％収率)。
LRMS (m/z): 383 (M+1)+
【０４２６】
製造例１０２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(モルホリノメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(モルホリノメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ホルミル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(９３mg、０.２４mmol)のメタノール(９ml)溶液に、モルホリン(２７μl、０.３１mmol)および酢酸(５８μl、１.０１mmol)を添加し、反応混合物を３時間、室温で撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(１０mg、０.１６mmol)を添加し、反応混合物一夜、室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を４％ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物を得たを油状物として得た(１２５mg、９９％収率)。
LRMS (m/z): 454 (M+1)+
【０４２７】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(モルホリノメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(モルホリノメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１２５mg、０.２４mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、９５mg(８６％収率)の表題化合物を二塩酸塩として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 354 (M+1)+
【０４２８】
製造例１０３
(Ｓ)−２−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１０８mg、０.２８mmol)の酢酸エチル／ピリジン混合物(１５mL、８０／２０)中の溶液を、Sander Labor-Ozonisator(300.5)中、−２５℃において、流速を１５ｌ／時間とし、３０mAの電流を用いて１０時間オゾン分解した。反応混合物を濃縮し、粗製物を順相クロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、最終化合物(２６mg、２３％収率)を得た。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
【０４２９】
製造例１０４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５０mg、０.１２mmol)、１−メチル−４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(４８mg、０.２３mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(８mg、０.０１mmol)および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(１８４μl)を、アルゴン下、ジメチルホルムアミド(１ml)中、１２０℃で２時間撹拌した。反応物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール０％〜１００％)で精製して、表題化合物(５０mg、８７％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 435 (M+1)+
【０４３０】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５０mg、０.１mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、５０mg(１００％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 335 (M+1)+
【０４３１】
製造例１０５
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１００mg、０.２６mmol)のテトラヒドロフラン(８ml)溶液を、氷浴で０℃に冷却した。９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(３.１５ml、１.５８mmol)をゆっくり添加した。反応混合物をさらに０℃に１時間、４時間、室温置いた。０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム(１.７ml、３.４mmol)および過酸化水素(３５％水溶液)(３.８ml、０.０３mmol)を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
【０４３２】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１６０mg、０.２mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、１６０mg(１００％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 299 (M+1)+
【０４３３】
製造例１０６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−ブロモ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５０mg、０.１２mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、４２mg(１００％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 333, 335 (M+1)+
【０４３４】
製造例１０７
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(２−メトキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(２−ヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４７mg、０.１２mmol)のテトラヒドロフラン(１mL)溶液に、水素化ナトリウム(６mg、０.１５mmol)を添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、ヨウ化メチル(１１μl、０.１８mmol)を添加した。一夜、室温で撹拌後、酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をさらに精製することなく使用した。
LRMS (m/z): 413 (M+1)+
【０４３５】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(２−メトキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(２−メトキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５０mg、０.０８mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、５０mg(１００％収率)の表題化合物の塩酸塩を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 313 (M+1)+
【０４３６】
製造例１０８
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２ｇ、５.１３mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。２.３５ｇ(８１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 520 (M+1)+
【０４３７】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３−(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２.３０ｇ、４,４３mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。１.４０ｇ(６３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 502 (M+1)+
【０４３８】
製造例１０９
メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ) メチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
水素化ナトリウム(４.４０ｇ、０.１１mol、６０％のヘキサン溶液)を、ＤＭＦ(５５０ml)に、窒素下雰囲気に懸濁させた。−５℃に冷却し、ＤＭＦ(１８２ml)に溶解したメチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１１.０ｇ、０.０９mol)を滴下し、３０分間激しく撹拌した。さらにＤＭＦ(２７７ml)を添加し、Ｏ−(ジフェニルホスホリル)ヒドロキシルアミン(３２.８ｇ、０.１４mol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応が終了したら、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(×５Ｈ２Ｏ)(１ｌ)を添加し、混合物を８０℃で１時間暖めた。室温になったら、エチルエーテル(１ｌ)を添加し、相を分離した。水層をエチルエーテルで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。１０.４１ｇ(８１.１％収率)の最終化合物を得た。
LRMS (m/z): 141 (M+1)+
【０４３９】
ｂ) メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル１−アミノ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(６ｇ、４８.１mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(８.１０ｇ、４８.１mmol)を酢酸エチル(４０ml)に溶解し、氷浴で冷却した。アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルエチルアミン(２４.６ml、１４１.２mmol)を添加し、１５分間撹拌後、Ｔ３Ｐ溶液(３５.７ml、６０mmol、５０％の酢酸エチル溶液)を滴下した。２０分間、０℃で撹拌後、反応物を一夜、室温に静置した。反応混合物を水に注加し、エチルエーテルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させた。８.６ｇ(８３％収率)の最終生成物を得て、さらに精製することなく次合成工程で使用した。
LRMS (m/z): 312 (M+1)+
【０４４０】
製造例１１０
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３−メトキシフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２ｇ、５.１３mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造した。２.１０ｇ(８３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 481, 483 (M+1)+
【０４４１】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(３−メトキシフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２.１０ｇ、４.３６mmol)から出発して、製造例５４ｂに記載する実験法に従い製造した。１.００ｇ(５０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 463, 465 (M+1)+
【０４４２】
製造例１１１
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４００mg、０.８０mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。２２８mg(６４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+
【０４４３】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物の二塩酸塩を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−４−オキソ−３−(３−(トリフルオロメチル)フェニル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２２８mg、０.５１mmol)から出発して、製造例４７ｂに記載する実験法に従い製造した。２２９mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
【０４４４】
製造例１１２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４５３mg、０.９８mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造した。１９７mg(４９％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+
【０４４５】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物の二塩酸塩を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−シアノ−３−(３−メトキシフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１９５mg、０.４８mmol)から出発して、製造例４７ｂに記載する実験法に従い製造した。２５０mg(１００％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 310 (M+1)+
【０４４６】
製造例１１３
２−(クロロメチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) メチル１−(フェニルスルホニル)−３−ビニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)(１７０mg、０.１５mmol)を、３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２(２ｇ、５.８mmol)およびエテニル(トリブチル)スズ(２.３ml、７.６mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(６０mL)溶液に添加した。得られた混合物を２３時間、アルゴン下に１００℃で撹拌し、冷却し、真空で蒸発させた。残渣をフッ化カリウムのメタノール飽和溶液に溶解し、２時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、１６４０mg(９７％収率)の表題化合物を得た。
【０４４７】
ｂ) メチル３−ホルミル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル１−(フェニルスルホニル)−３−ビニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１６４０mg、５.６３mmol)のテトラヒドロフラン(４５ml)溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド(１.３６ｇ、１１.３mmol)および４％四酸化オスミウム水溶液(２,４ml、０.３９mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。その後、出発物質は完全に消費されており、反応混合物を、テトラヒドロフランを使用して、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色残渣を得て、それを直ぐに次工程に供した。この意味で、この残渣をテトラヒドロフラン(２８ml)に溶解し、水(３,４ml)および固形過ヨウ素酸ナトリウム(１.８ｇ、８.４mmol)を添加し、反応物を室温で一夜激しく撹拌した。翌日、懸濁液が形成され、反応が終了した。後処理を、４％重炭酸ナトリウム水溶液(２００ml)を添加し、酢酸エチル(３×)で抽出することにより行った。有機混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固して、残渣を得て、それをフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、１.４６ｇ(８８％収率)の表題化合物を得た。
【０４４８】
ｃ) メチル３−(ジフルオロメチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル３−ホルミル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.４６ｇ、mmol)の乾燥ジクロロメタン(２５ml)溶液に、シュレンクフラスコ中、−７５℃で、Ａｒ下に三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)(１.６４ml、１２.５mmol)を添加し、混合物を室温に３時間かけて暖め、この温度で一夜撹拌した。翌日、反応が終了し、４％重炭酸ナトリウム水溶液(２００ml)を、２０分間撹拌を維持しながら注意深く添加した。その後、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、残渣を得て、それをフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、１.４ｇ(８５％収率)の表題化合物を得た。
【０４４９】
ｄ) ３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、メチル３−(ジフルオロメチル)−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(１.１６ｇ、３.７mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。０.９６ｇ(７０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
【０４５０】
ｅ) ３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.９６ｇ、２.６mmol)から出発して、製造例４４ｂに記載する実験法に従い製造した。０.６ｇ(９８％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 237 (M+1)+
【０４５１】
ｆ) １−アミノ−３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
１Ｍリチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(１.１ml、１.１mmol)を、３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１００mg、０.４２mmol)およびＤＰＰＯＮＨ２(Ｐ,Ｐ−ジフェニルホスフィン酸アミド、Sigma Aldrich(登録商標)から入手可能、cat. no. 5994-87-6)(２５０mg、１,１mmol)のＤＭＦ(４mL)溶液に室温で添加した。濃懸濁液が形成され、さらにＤＭＦ(４mL)を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水(５０mL)に注加し、酢酸エチルで抽出した。水層をさらに酢酸エチル(２×)で抽出した。合併した有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３３％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、４０mg(３８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 252 (M+1)+
【０４５２】
ｇ) ２−(クロロメチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、１−アミノ−３−(ジフルオロメチル)−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.１６７ｇ、０.６６mmol)から出発して、製造例２に記載する実験法に従い製造した。５７mg(２８％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 310 (M+1)+
【０４５３】
製造例１１４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
テトラキス(トリフェニルホスファン)パラジウム(０)(９０mg、０.０１mmol)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１００mg、０.２３mmol)およびエテニル(トリブチル)スズ(９０μl、０.３１mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２.４mL)溶液に添加した。得られた混合物を２４時間、Ａｒ下に１００℃で撹拌し、冷却し、真空で蒸発させた。残渣をフッ化カリウムのメタノール飽和溶液に溶解し、１時間撹拌した。混合物を真空で蒸発させ、生成物をシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、６５mg(７４％収率)の表題化合物を得た。
【０４５４】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ホルミル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３７mg、０.１mmol)のテトラヒドロフラン(０.８ml)溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド(２３mg、０.２mmol)および４％四酸化オスミウム水溶液(４２μl、０.０１mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。その後、出発物質は完全に消費されており、反応混合物を、テトラヒドロフランを使用して、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、褐色残渣を得て、それを直ぐに次工程に供した。この残渣をテトラヒドロフラン(０.５ml)に溶解し、水(６０μl)および固形過ヨウ素酸ナトリウム(３１mg、０.１４mmol)を添加し、反応物を室温で一夜激しく撹拌した。次いで、懸濁液が形成され、反応が終了した。後処理を、４％重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチル(３×)で抽出することにより行った。有機混合物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮乾固して、残渣を得て、これをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、２６ｇ(７０％収率)の表題化合物を得た。
【０４５５】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ホルミル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４００mg、１.０５mmol)の乾燥ジクロロメタン(１０ml)溶液に、シュレンクフラスコ中、−７５℃で、アルゴン下に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(ＤＡＳＴ)(１ml、７.６３mmol)を添加し、混合物を室温まで３時間かけて暖め、この温度で一夜撹拌した。反応終了後、４％重炭酸ナトリウム水溶液を、２０分間撹拌を維持しながら注意深く添加した。その後、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカを用いるフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製して、３１６mg(７５％収率)の表題化合物を得た。
【０４５６】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３１６mg、０.７８mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。２１９mg(９２％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 305 (M+1)+
【０４５７】
製造例１１５
(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１ｇ、５mmol)から出発して、製造例４２ａに記載する実験法に従い製造した。０.７２ｇ(３２％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 445 (M+1)+
【０４５８】
ｂ) (Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(０.６２ｇ、１.４mmol)から出発して、製造例４２ｂに記載する実験法に従い製造した。０.１２ｇ(２０％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
【０４５９】
ｃ) (Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１１０mg、０.２６mmol)を塩化メチレン(４０μl)に溶解し、トリフルオロ酢酸(４０μl)を添加した。得られた溶液を室温で一夜撹拌し、反応混合物を蒸発乾固した。残渣をジオキサン(２ml)に再溶解し、溶液を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(０.５ml)で処理し、１０分間、この温度で撹拌し、蒸発乾固して、表題化合物の対応する塩酸塩７５mg(９１％)を得た。
LRMS (m/z): 271 (M+1)+
【０４６０】
製造例１１６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ４−フルオロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、メチル４−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート３(１.１４ｇ、８.０mmol)およびアニリン(２.２ml、２４.０mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。１.０９ｇ(６４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 205 (M+1)+
【０４６１】
ｂ) １−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、４−フルオロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.０５ｇ、５.１mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、１.１４ｇ(８４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 220 (M+1)+
【０４６２】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−フルオロ−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−４−フルオロ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.９５ｇ、３.６mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸から、製造例４７ｂに記載する実験法に従い製造した。１.２８ｇ(９１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
【０４６３】
ｄ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−フルオロ−２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.１５ｇ、２.９５mmol)から出発して、製造例７３ｂに記載する実験法に従い製造して、０.６８ｇ(６２％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
【０４６４】
ｅ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.６４ｇ、１.６４mmol)から出発して、反応混合物を３５℃で５時間加熱する以外製造例７１ｂに従って製造して、０.５９ｇ(９６％収率)の表題化合物を得て、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
【０４６５】
製造例１１７
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、メチル１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(８.０ｇ、０.０６mol)および(Ｓ)−１−フェニルエタナミン(２４.７ml、０.１９mol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。１０.４ｇ(７５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 215 (M+1)+
【０４６６】
ｂ) (Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、(Ｓ)−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１１.５ｇ、０.０５mol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、９.８ｇ(７９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 230 (M+1)+
【０４６７】
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−オキソ−１−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３.５０ｇ、１５.３mmol)および(Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(２.８９ｇ、１５.３mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。５.７８ｇ(９２％収率)の所望の化合物を得た。
【０４６８】
ｄ) ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−オキソ−１−(２−((Ｓ)−１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(５.２３ｇ、１３.１mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、４.４０ｇ(８５％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 383 (M+1)+
【０４６９】
ｅ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４.３４ｇ、１１.４mmol)から出発して、反応混合物を３５℃で５時間加熱する以外製造例７１ｂに従って製造して、４.２７ｇ(９５％収率)の表題化合物を得て、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
LRMS (m/z): 283 (M+1)+
【０４７０】
製造例１１８
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
表題化合物を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸(２ｇ、１８mmol)および２,６−ジメチルアニリン(２.７５ｇ、２２.７mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。９００mg(２３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 215 (M+1)+
【０４７１】
ｂ) １−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
この化合物を、Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１０８０mg、５.０４mmol)から、製造例１ｂに記載する実験法に従って製造して、３２４mg(２５％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 230 (M+1)+
【０４７２】
ｃ) (Ｓ)−ベンジル１−(２−(２,６−ジメチルフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−Ｎ−(２,６−ジメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３２４mg、１.４１mmol)および(Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(３４７ｇ、１.５５mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。４５８mg(７５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 435 (M+1)+
【０４７３】
ｄ) (Ｓ)−ベンジル１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(２−(２,６−ジメチルフェニル−カルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(４５８mg、１.０５mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、２５２mg(５８％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
【０４７４】
ｅ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１２６mg、０.３mmol)から出発して、製造例１２８ｃに記載する実験法に従い製造して、８５mg(１００％収率)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 283 (M+1)+
【０４７５】
製造例１１９
(Ｓ)−２−(アミノメチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−(２−(１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)エチルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−１−アミノ−Ｎ−(１−フェニルエチル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(３.５０ｇ、１５.３mmol)および２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(２.６７ｇ、１５.３mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。５.７９ｇ(８９％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０４７６】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル２−オキソ−２−(２−(１−フェニルエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)エチルカルバメート(５.７５ｇ、１４.９mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、２.３４ｇ(３５％収率、８１％純度)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 369 (M+1)+
【０４７７】
ｃ) (Ｓ)−２−(アミノメチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル(４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルカルバメート(２.３０ｇ、８１％純度、５.１mmol)から出発して、反応混合物を３５℃で４時間加熱する以外、製造例７１ｂに記載する実験法に従い製造して、２.２２ｇ(７５％収率、６５％純度)の表題化合物を得て、トリフルオロ酢酸塩として単離した。
LRMS (m/z): 269 (M+1)+
【０４７８】
製造例１２０
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
シュレンク管に入れた(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(５００mg、１.１５mmol)の無水ＴＨＦ(５ml)に、アルゴン下、１.６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液(１.８ml、２.８８mmol)を−７８℃で滴下した。この混合物をハロゲン−金属交換を達成するために３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、Ｎ−フルオロ−Ｎ−(フェニルスルホニル)−ベンゼンスルホンアミド(４７５mg、１.５mmol)のＴＨＦ(４ml)溶液を滴下し、反応混合物を一夜室温まで暖め、塩化アンモニウム飽和溶液(１５ml)の添加により反応停止させた。適量の水を添加し、混合物を酢酸エチル(３×)で抽出した。全有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮して、６０６mgの残渣を得た。この粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜２０％ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、７８mg(１８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
【０４７９】
ｂ) ２−(１−アミノエチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(７８mg、０.２１mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、６５mg(定量的収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 273 (M+1)+
【０４８０】
製造例１２１
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.８５ｇ、４.９mmol)のテトラヒドロフラン(４０ml)溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド(１.１５ｇ、９.８mmol)および４％四酸化オスミウム水溶液(２.１ml、０.３mmol)を添加し、反応物を一夜撹拌した。出発物質は完全に消費されており、反応混合物を、テトラヒドロフランを使用して、セライト(登録商標)パッドで濾過した。濾液を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１.９８ｇ(９８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 415 (M+1)+
【０４８１】
ｂ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２００mg、０.５mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、１１２mg(６６％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 315 (M+1)+
【０４８２】
製造例１２２
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ヒドロキシメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ホルミル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４００mg、１.１mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(３０mg、０.８mmol)を添加し、混合物を室温で３.５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、３０１mg(７５％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+
【０４８３】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ヒドロキシメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３００mg、０.８mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、２３３mg(９３％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 285 (M+1)+
【０４８４】
製造例１２３
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.００ｇ、２.１mmol)から出発して、製造例１１４ａに記載する実験法に従い製造して、０.７１ｇ(７６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
【０４８５】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ホルミル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−ビニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.７０ｇ、１.７mmol)から出発して、製造例１１４ｂに記載する実験法に従い製造して、０.６２ｇ(８８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 419 (M+1)+
【０４８６】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ホルミル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.６２ｇ、１.５mmol)から出発して、製造例１１４ｃに記載する実験法に従い製造して、０.４５ｇ(６８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
【０４８７】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(０.４５ｇ、１.０mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、０.３６ｇ(９４％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 341 (M+1)+
【０４８８】
製造例１２４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(２−クロロベンジルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル３−ブロモ−１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３１０mg、０.８mmol)および(２−クロロフェニル)メタンアミン(３８５μL、３.２mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。２５９mg(６５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 499, 501 (M+1)+
【０４８９】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−ブロモ−２−(２−クロロベンジルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２９６mg、０.６mmol)から出発して、製造例７３ｂに記載する実験法に従い製造して、３８mg(１３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 481, 483 (M+1)+
【０４９０】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(２−クロロベンジル)−５−シアノ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(３８mg、０.０８mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造して、２０mg(５９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 428 (M+1)+
【０４９１】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(５−ブロモ−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１６mg、０.０４mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、１３mg(９５％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 328 (M+1)+
【０４９２】
製造例１２５
(Ｓ)−メチル１−(２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
ａ) メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−１−(フェニルスルホニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート２(６.５９ｇ、１９.２mmol)のメタノール(１３２mL)溶液に、ＭｅＯＮａ(１.５５ｇ、２８.７mmol)を添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３０％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、３.３２ｇ(８５％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 203, 205 (M+1)+
【０４９３】
ｂ) メチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
この化合物を、メチル３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(３.３０ｇ、１６.２mmol)から出発して、製造例３５ｂに記載する実験法に従い製造して、３.４２ｇ(４８％収率、５０％純度)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 218, 220 (M+1)+
【０４９４】
ｃ) (Ｓ)−メチル１−(２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題化合物を、メチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９.０５ｇ、２５.６mmol)および(Ｓ)−２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパン酸(５.７２ｇ、２５.６mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。９.７３ｇ(８４％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 424, 426 (M+1)+
【０４９５】
製造例１２６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.００ｇ、４.７mmol)および５−フルオロピリジン−３−アミン(４.２３ｇ、３７.６mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。１.６５ｇ(６９％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 504, 506 (M+1)+
【０４９６】
ｂ) (Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(５−フルオロピリジン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.５０ｇ、３.０mmol)から出発して、製造例７３ｂに記載する実験法に従い製造して、０.４０ｇ(２８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 486, 488 (M+1)+
【０４９７】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１００mg、０.２１mmol)から出発して、製造例１２７ｃに記載する実験法に従い製造して、５３mg(９５％収率)の表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ  (ｍ／ｚ)：２７４  (Ｍ＋１)＋
【０４９８】
製造例１２７
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリミジン−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(ピリミジン−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(０.８１ｇ、１.９１mmol)およびピリミジン−５−アミン(１.４５ｇ、１５.３mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。０.５８ｇ(６２％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 487, 489 (M+1)+
【０４９９】
ｂ) (Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(ピリミジン−５−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(０.５７ｇ、１.１７mmol)から出発して、製造例７３ｂに記載する実験法に従い製造して、０.３３ｇ(６１％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 469, 471 (M+1)+
【０５００】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリミジン−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４０mg、０.０９mmol)のメタノール(４mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(２４μL、０.１８mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２０mg)を添加した。反応物を、室温で、水素(３０psi)下、１５時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固して、２０mg(８９％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 257 (M+1)+
【０５０１】
製造例１２８
(Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.６５ｇ、３.２mmol)および(Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(１.０ｇ、３.２mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。１.５７ｇ(９６％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
【０５０２】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−１−オキソ−１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)ブタン−２−イルカルバメート(１.５７ｇ、３.２mmol)から出発して、製造例７３ｂに記載する実験法に従い製造して、０.８１ｇ(５３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 475 (M+1)+
【０５０３】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.６５ｇ、１.３７mmol)のメタノール(３３mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(０.６５ｇ)を添加した。反応物を、室温で、水素(３０psi)下、１５時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を蒸発乾固して、０.５２ｇ(９９％)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+
【０５０４】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.３０ｇ、０.８mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、０.２４ｇ(８５％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 285 (M+1)+
【０５０５】
製造例１２９
(Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、得た製造例１２８ｂの副生成物として得た。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
【０５０６】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(２００mg、０.５mmol)から出発して、製造例１２８ｃに記載する実験法に従い製造して、１５２mg(９３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 309 (M+1)+
【０５０７】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(１５０mg、０.５mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、９６mg(７３％収率、９１％純度)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 245 (M+1)+
【０５０８】
製造例１３０
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.００ｇ、４.７mmol)および６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−アミン(３.００ｇ、１８.５mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。１.３２ｇ(５１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 554, 556 (M+1)+
【０５０９】
ｂ) (Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(３−ブロモ−２−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.３２ｇ、２.４mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、０.７１ｇ(５５％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 536, 538 (M+1)+
【０５１０】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−４−オキソ−３−(６−(トリフルオロメチル)ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.００mg、１.９mmol)から出発して、製造例１２７ｃに記載する実験法に従い製造して、０.５５ｇ(９２％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 324 (M+1)+
【０５１１】
製造例１３１
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ベンジル１−(５−シアノ−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(５−ブロモ−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２４０mg、０.５mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造して、１７０mg(７１％収率、９０％純度)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 433 (M+1)+
【０５１２】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
この化合物を、(Ｓ)−ベンジル１−(５−シアノ−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１７０ｇ、０.４mmol)から出発して、混合物を１４psiで水素化する以外、製造例１２８ｃに記載する実験法に従い製造して、１１４mg(９７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 299 (M+1)+
【０５１３】
製造例１３２
２−(１−アミノシクロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート
表題化合物を、１−アミノ−Ｎ−フェニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(０.３０ｇ、１.５mmol)および１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロパンカルボン酸(０.３０ｇ、１.５mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。０.５５ｇ(９１％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 385 (M+1)+
【０５１４】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)シクロプロピルカルバメート
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(フェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)シクロプロピルカルバメート(０.５４ｇ、１.４mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、０.４２ｇ(７４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 367 (M+1)+
【０５１５】
ｃ) ２−(１−アミノシクロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)シクロプロピルカルバメート(０.４１ｇ、１.１mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、０.３３ｇ(９８％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 267 (M+1)+
【０５１６】
製造例１３３
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン(９００μl、８.６９mmols)を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmols、製造例１０９)のトルエン(３６ml)溶液に添加した。２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(７ml、１４.００mmols)を添加し、８０℃で一夜撹拌した。水(５０ml)および０.５Ｍ酒石酸ナトリウム溶液(２５ml)を添加した。酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(６１７mg、５６％)。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
【０５１７】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(２００μl、３.９０５mmols)を、トリフェニルホスフィン(５００mg、１.９１mmols)の乾燥ジクロロメタン(１０ml)溶液に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン(１.１４ml、８.１７９mmols)を添加し、不活性雰囲気下、室温で５分間撹拌した。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(５１７mg、１.３６mmols)の乾燥ジクロロメタン(５ml)溶液を先の溶液に添加し、不活性雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ml)およびジクロロメタン(７５ml)を反応物に添加した。有機層を層分離器を通し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＤＭＦ９：１(１０ml)に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(１７２mg、２.４５mmols)を添加した。不活性雰囲気下、室温で一夜撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得て(１１８０mg、約６０％純度、１００％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
【０５１８】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２４ml、９６mmols)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１１８０mg、６０％純度、１.９５mmols)に添加し、室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮した。水を添加し、ジクロロメタンで洗浄した。飽和炭酸カリウム水溶液を水層に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物(２８７mg、８５％純度、４８％)を得た。
LRMS (m/z): 263 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41 (d, 3 H) 1.55 - 1.82 (m, 2 H) 2.13 (s, 2 H) 2.64 - 2.89 (m, 2 H) 3.34 - 3.45 (m, 2 H) 3.80 - 4.01 (m, 2 H) 4.10 - 4.27 (m, 1 H) 4.58 - 4.75 (m, 1 H) 6.52 (dd, 1 H) 6.82 (dd, 1 H) 7.41 - 7.55 (m, 1 H)
【０５１９】
製造例１３４
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(２,２,２−トリフルオロエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
２,２,２−トリフルオロエタナミン(６８０μl、８.６６mmols)を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmols)のトルエン(３６ml)溶液に添加した。２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(７ml、１４.００mmols)を添加し、８０℃で一夜撹拌した。水(５０ml)および０.５Ｍ酒石酸ナトリウム溶液(２５ml)を添加した。酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(１.０２１ｇ、９３％)。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 - 1.30 (d, 3 H) 1.34 - 1.43 (s, 9 H) 3.80 - 4.03 (m, 2 H) 4.03 - 4.17 (m, 1 H) 6.00 - 6.20 (m, 1 H) 6.80 - 6.93 (m, 2 H) 6.96 - 7.17 (m, 1 H) 8.39 - 8.56 (m, 1 H) 11.09 - 11.27 (s, 1 H)
【０５２０】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(３５０μl、６.８３mmols)を、トリフェニルホスフィン(８９５mg、３.４１mmols)の乾燥ジクロロメタン(１８ml)溶液に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン(２.００ml、１４.３５mmols)を添加し、不活性雰囲気下、室温で５分間撹拌した。(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−(２−(２,２,２−トリフルオロエチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(９２１mg、２.４３mmols)の乾燥ジクロロメタン(９ml)溶液を先の溶液に添加し、不活性雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液(１８０ml)およびジクロロメタン(１３５ml)を反応物に添加した。有機層を層分離器を通し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＤＭＦ９：１(１８ml)に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(３０７mg、４.３８mmols)を添加した。不活性雰囲気下、室温で一夜撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(２３００mg、約５０％純度、１００％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 361 (M+1)+
【０５２１】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(３７ml、１４８mmols)を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(２.３０ｇ、５０％純度、３.１９mmols)に添加し、室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮した。水を添加し、ジクロロメタンで洗浄した。飽和炭酸カリウム水溶液(５０ml)を水層に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物(５２６mg、５８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 261 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.42 (d, 3 H) 2.20 (s, 2 H) 3.86 - 4.16 (q, 1 H) 4.88 - 5.40 (m, 2 H) 6.60 (dd, 1 H) 6.99 (dd, 1 H) 7.47 - 7.81 (m, 1 H)
【０５２２】
製造例１３５
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−シクロブチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(シクロブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.６６mmols)およびシクロブタンアミン(０.６８ml、７.９８mmols)から、製造例１３３ａに記載するのと同じ方法を使用した。逆相クロマトグラフィー後、表題化合物を得た(２２９mg、２５％)。
LRMS (m/z): 351 (M+1)+
【０５２３】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(シクロブチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(２０４mg、０.５８mmols)から、製造例１３３ｂに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得て(４２４mg、２５％純度、５０％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 333 (M+1)+
【０５２４】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−シクロブチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(４２４mg、２５％純度、０.３２mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(１０７mg、８３％純度、１００％)。
LRMS (m/z): 233 (M+1)+
【０５２５】
製造例１３６
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−シクロプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(シクロプロピルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、８０％純度、２.２８mmols)およびシクロプロパンアミン(０.４８ml、６.８６mmols)から、製造例１３３ａに記載するのと同じ方法を使用した。３.５時間、８０℃で撹拌後、表題化合物を得た(５８９mg、７７％)。
LRMS (m/z): 337 (M+1)+
【０５２６】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−シクロプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(シクロプロピルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(５８９mg、１.７５mmols)から、製造例１３３ｂに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(１.１８ｇ、１００％)
LRMS (m/z): 319 (M+1)+
【０５２７】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−シクロプロピルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−シクロプロピル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.１８ｇ、３.３７mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(３１１mg、６９％純度、２９％)
LRMS (m/z): 219 (M+1)+
【０５２８】
製造例１３７
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−１−オキソ−１−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート
無水トリエチルアミン(６００μl、４.３１mmols)を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン.ＨＣｌ(６００mg、４.３６mmols)のトルエン(１０ml)溶液に添加し、室温で３０分間撹拌した(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.９０mmols)のトルエン(３６ml)溶液および２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(７ml、１４mmols)を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。水(７０ml)および０.５Ｍ酒石酸ナトリウム溶液(３５ml)を添加した。酢酸エチルで抽出した。合併した有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(７５０mg、６８％)。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
【０５２９】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(２８３μl、５.５２mmols)をトリフェニルホスフィン(７２７mg、２.７７mmols)の乾燥ジクロロメタン(１５ml)溶液に添加し、不活性雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。トリエチルアミン(１.６５ml、１１.８３mmols)を添加し、不活性雰囲気下、室温で５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル(２Ｓ)−１−オキソ−１−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)プロパン−２−イルカルバメート(７５０mg、１.９７mmols)の乾燥ジクロロメタン(７ml)溶液を先の溶液に添加し、不活性雰囲気下、６０℃で１時間撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液(１４５ml)およびジクロロメタン(１１０ml)を反応物に添加した。有機層を層分離器を通し、真空下で濃縮した。残渣をＴＨＦ／ＤＭＦ９：１(１５ml)に溶解し、ナトリウムメタンチオラート(２５０mg、３.５７mmols)を添加した。不活性雰囲気下、室温で一夜撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルを反応物に添加した。有機層を水および塩水で洗浄した。乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物を得た(１１６３mg、約６０％純度、１００％)、さらに精製することなく次合成工程で使用するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
【０５３０】
ｃ) ２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２４ml、９６mmols)を、ｔｅｒｔ−ブチル(１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１１６３mg、１.９３mmols、６０％純度)に添加し、室温で１時間撹拌した。真空下で濃縮した。水を添加し、ジクロロメタンで洗浄した。飽和炭酸カリウム水溶液(５０ml)を水層に添加し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物(２７８mg、５５％)を得た。
LRMS (m/z): 263 (M+1)+
【０５３１】
製造例１３８
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(イソオキサゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(イソオキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(８５４mg、２.１７mmols)およびイソオキサゾール−３−アミン(０.４８ml、６.５０mmols)から、製造例１３３ａに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(９１９mg、５５％純度、６４％)。
LRMS (m/z): 364 (M+1)+
【０５３２】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(イソオキサゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(イソオキサゾール−３−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(９１９mg、５５％純度、１.３９mmols)から、製造例１３３ｂに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(１.３４ｇ、１７％純度、４７％)。
LRMS (m/z): 346 (M+1)+
【０５３３】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(イソオキサゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(イソオキサゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(１.３４ｇ、１７％純度、０.６６mmols)から、製造例１３３ｃに記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物を得た(１８８mg、１００％)
LRMS (m/z): 246 (M+1)+
【０５３４】
製造例１３９
(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
ａ) (Ｓ)−メチル１−(４−(ベンジルオキシ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート
表題化合物を、メチル１−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(２.８３ｇ、１２.９mmol)および(Ｓ)−４−(ベンジルオキシ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸(４.０ｇ、１２.９mmol)から出発して、製造例７３ａに記載する実験法に従い製造した。６.１２ｇ(９３％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 510, 512 (M+1)+
【０５３５】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソブタン−２−イルカルバメート
表題化合物を、(Ｓ)−メチル１−(４−(ベンジルオキシ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタンアミド)−３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(４.０ｇ、７.８mmol)および３,５−ジフルオロアニリン(５.１ｇ、３９.０mmol)から出発して、製造例４４ａに記載する実験法に従い製造した。３.２ｇ(６６％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 607, 609 (M+1)+
【０５３６】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−１−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソブタン−２−イルカルバメート(２.１４ｇ、３.５２mmol)から出発して、製造例６８ｂに記載する実験法に従い製造して、１.６６ｇ(８０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 589, 591 (M+1)+
【０５３７】
製造例１４０
(Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.８１ｇ、１.３７mmol)から出発して、製造例２６ａに記載する実験法に従い製造して、０.８０ｇ(５４％収率、５９％純度)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 637 (M+1)+
【０５３８】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.４０ｇ、０.６３mmol)から出発して、製造例２６ｂに記載する実験法に従い製造して、０.３２ｇ(８７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 579 (M+1)+
【０５３９】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.３２ｇ、０.５５mmol)から出発して、製造例１２８ｃに記載する実験法に従い製造して、０.２６ｇ(９８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 489 (M+1)+
【０５４０】
ｄ) (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−３−ヒドロキシプロピルカルバメート(０.２５ｇ、０.５１mmol)から出発して、製造例８１ｂに記載する実験法に従い製造して、０.２１ｇ(９５％収率)の表題化合物を得て、塩酸塩形態として単離した。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+
【０５４１】
製造例１４１
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.８１ｇ、１.３７mmol)から出発して、製造例４７ａに記載する実験法に従い製造して、０.５７ｇ(７７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 536 (M+1)+
【０５４２】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−アミノ−３−ヒドロキシプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
窒素雰囲気下、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル３−(ベンジルオキシ)−１−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルカルバメート(０.２５ｇ、０.４７mmol)のジクロロメタン(１.９mL)溶液に、１.０Ｍ三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液(１.４１ml、１.４１mmol)を−７８℃で添加し、混合物を同温度で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加後、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合併した有機抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、０.１７ｇ(７７％収率、７３％純度)の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 346 (M+1)+
【０５４３】
製造例１４２
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
この化合物を、(Ｓ)−メチル１−(２−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)プロパンアミド)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート(９００mg、２.８９mmol)および１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン(１.２４ｇ、６.１０mmol)から出発して、製造例２７ａに記載する実験法に従い製造して、フラッシュクロマトグラフィー(０％〜１００％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製後、１.０２ｇ(１００％純度、７３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+
【０５４４】
ｂ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート
臭素(１５１μl、２.９５mmol)を、トリフェニルホスフィン(７８０mg、２.９７mmol)のジクロロメタン(８ml)溶液に、窒素下に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン(１.１８ml、８.４７mmol)および(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(２−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート(１.０２ｇ、２.１１mmol)のジクロロメタン(１６ml)溶液を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、４％ＮａＨＣＯ３に注加した。ジクロロメタンで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発物を減圧下除去した。残渣をテトラヒドロフラン(４０ml)とジメチルホルムアミド(４ml)の混合物に再溶解し、ナトリウムチオメトキシド(０.４４ｇ、６.２８mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。４％ＮａＨＣＯ３に注加後、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、揮発物を減圧下除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜７０％ＡｃＯＥｔ／ヘキサン)で精製して、０.８６ｇ(８８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 465 (M+1)+
【０５４５】
ｃ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル１−(３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルカルバメート(８６０mg、１.８５mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造した。５４０mg(７５％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 365 (M+1)+
【０５４６】
ｄ) (Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２９０mg、３９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 483 (M+1)+
【０５４７】
製造例１４３
(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸
【化３８】
0005903160.tif 000040
ａ) (２Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート
(２Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(２.６５ｇ、１０.８０mmol)をジメチルホルムアミド(７５ml)に溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(６０％ヘキサン溶液、０.５７ｇ、２３.７５mmol)を添加し、１０分間撹拌した。この溶液に、ジクロロメタン(９ml)に溶解した臭化ベンジル(１.３９ml、１１.６９mmol)を滴下し、反応混合物を一夜、室温で撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を酢酸エチルに再溶解した。この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。３.９３ｇ(７７％収率)の最終生成物を得て、次合成工程を実施するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 336 (M+1)+
【０５４８】
ｂ) (２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸
(２Ｓ,４Ｒ)−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート(２.７８ｇ、８.２９mmol)をＭｅＯＨとＴＨＦの１：１混合物(３０ml)に溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ(１２.５ml、２６mmol)を添加した。室温で２時間撹拌後、有機溶媒を減圧下に蒸発させ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。水層を０℃で冷却し、濃塩酸で酸性化した。この層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。２.０１ｇ(７６％収率)の最終化合物を得て、次合成工程を実施するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 322 (M+1)+
【０５４９】
製造例１４４
(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
ａ) (２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート
１−アミノ−３−ブロモ−Ｎ−(３,５−ジフルオロフェニル)−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド(１.５ｇ、４.７５mmol)、(２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−２−カルボン酸(０.９９ｇ、３,０８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２.８ml、１６.０８mmol)をジメチルホルムアミド(３０ml)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。この混合物に、ＤＭＦ(５ml)に溶解したＴ３Ｐ(酢酸エチル中５０％溶液、２.１ml、７.１９mmol)を滴下した。添加が完了したら、混合物を室温で４８時間撹拌した。この混合物に、水を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜２５％ヘキサン／ＡｃＯＥｔ)で精製して、１.４２ｇ(７４％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 620 (M+1)+
【０５５０】
ｂ) (２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(３−ブロモ−２−(３,５−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルカルバモイル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１.４２ｇ、２.２９mmol)から出発して、製造例１４２ｂに記載する実験法に従い製造した。６４８mg(４７％収率)の所望の化合物を得た。
LRMS (m/z): 602 (M+1)+
【０５５１】
製造例１４５
(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
ａ) (２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
この化合物を、(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−ブロモ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(６４８mg、１.０８mmol)から出発して、製造例２６ａに記載する実験法に従い製造して、３２６mg(４７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 649 (M+1)+
【０５５２】
ｂ) (２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート
(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−ヨード−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１２５mg、０.１９mmol)をピリジン(１０ml)に溶解し、銅(Ｉ)シアニド(２１０mg、２.３２mmol)を添加した。反応容器を密閉し、窒素でパージし、マイクロ波装置中、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を水に再溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下に蒸発させた。１０５mg(１００％収率)の最終化合物を得て、次合成工程を実施するのに十分に純粋であった。
LRMS (m/z): 548 (M+1)+
【０５５３】
製造例１４６
２−((２Ｓ,４Ｒ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル)−４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
ａ) ２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
この化合物を、(２Ｓ,４Ｒ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ベンジルオキシ)−２−(５−シアノ−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−カルボキシレート(１０５mg、０.１９mmol)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、３７mg(４３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+
【０５５４】
ｂ) ２−((２Ｓ,４Ｒ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イル)−４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
２−((２Ｓ,４Ｒ)−４−(ベンジルオキシ)ピロリジン−２−イル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(３７mg、０.０８mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(ＷＯ２０１０１５１７３５Ａ２に記載する方法に従い製造)(２３mg、０.１２mmol)およびジイソプロピルアミン(６０μL、０.３４mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(５mL)溶液を１００℃で一夜撹拌した。溶媒を真空下に除去し、生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(２０mg、４３％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 566 (M+1)+
【０５５５】
実施例１
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
５−クロロ−２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(９０mg、０.２５mmol)およびアデニン(４３mg、０.３２mmol)の混合物をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２mL)に溶解し、炭酸カリウム(４４mg、０.３２mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。次いで、ジクロロメタンを添加し、不溶物を濾別した。濾液を濃縮乾固し、ジメチルスルホキシドで冷浸して、５７mg(５１％収率)の表題化合物に対応する固体を得た。
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.33 (m, 4H), 7.25 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H)
【０５５６】
実施例２
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
マイクロ波チューブ中、２−(アミノメチル)−５−クロロ−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(８５mg、０.２９mmol)、６−ブロモピリミジン−４−アミン(１０２mg、０.５９mmol)およびＤＩＥＡ(２０５μL、１.２mmol)の混合物をｔｅｒｔ−ブタノール(３mL)に溶解し、撹拌しながら１４０℃で２０時間加熱した。翌日、酢酸エチルを添加し、有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、１８０mgの残渣を得て、それをジクロロメタン／メタノール混合物で溶出するBond Elut  ５ｇシリカカートリッジを使用して精製して、５mgの表題化合物(４％収率)を得た。
LRMS (m/z): 382 (M+1)+
【０５５７】
実施例３
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、２−(クロロメチル)−５−シクロプロピル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１０７mg、０.２９mmol)から出発して、実施例１に記載する実験法に従い製造した。逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)により化合物を単離して、１２mg(１０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 413 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.22 (s, 2H), 6.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 0.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 2H)
【０５５８】
実施例４
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(９０mg、０.２３mmol)の乾燥Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(４mL)溶液に、９Ｈ−プリン−６−アミン(３８mg、０.２８mmol)および炭酸カリウム(３８mg、０.２７mmol)を添加した。室温で一夜撹拌した。セライト(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。期待された生成物(２５mg、２９％収率)を得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.06 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.53 - 7.62 (m, 1 H), 7.50 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 7.34 - 7.48 (m, 3 H), 7.25 (s, 2 H), 7.00 (dd, J=4.30, 1.56 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=4.30, 2.74 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=16.80 Hz, 1 H), 4.82 (d, J=16.80 Hz, 1 H), 2.09 (s, 3 H)
【０５５９】
実施例５
２−((６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(アミノメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３９mmol)、６−ブロモピリミジン−４−アミン(７６mg、０.４４mmol)およびＤＩＥＡ(１４０μL、０.８０mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)に懸濁し、得られた混合物を８０℃で一夜撹拌した。さらに６−ブロモピリミジン−４−アミン(７６mg、０.４４mmol)およびＤＩＥＡ(１４０μL、０.８０mmol)を添加後、反応物を８０℃で７０時間加熱した。溶媒を真空下に蒸発させ、粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)、分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、２０％Ｂ〜２０％Ｂを１０分間勾配)で精製して、１８mg(１３％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
【０５６０】
実施例６
４−((４−オキソ−３−ｏ−トリル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピコリンアミド
２−(アミノメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１０２mg、０.４mmol)、４−ブロモピコリンアミド(１０５mg、０.５２mmol)およびＤＩＥＡ(２００μL、１.１３mmol)のｎ−ブタノール(２.２mL)中の混合物を、マイクロ波照射下、１９０℃で２２時間反応させた。室温に冷却後、混合物を真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、７mgの表題化合物(４,６％)を得た。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.38 (s, 2 H), 8.01 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.90 (m, 1 H), 7.61 - 7.73 (m, 1 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.23 - 7.40 (m, 2 H), 7.03 - 7.14 (m, 1 H), 6.93 - 7.04 (m, 1 H), 6.62 (dd, J=4.30, 2.74 Hz, 1 H), 6.38 - 6.53 (m, 1 H), 3.86 - 3.99 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H)
【０５６１】
実施例７
２−((２−アミノピリジン−４−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(アミノメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１５０mg、０.５９mmol)、４−ブロモピリジン−２−アミン(１０４mg、０.６０mmol)およびＤＩＥＡ(１０５μL、０.６０mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)に溶解し、マイクロ波照射下、１８０℃で５.５時間撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、５７mg(２８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 347 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (s, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 2.08 (s, 3H)
【０５６２】
実施例８
２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(アミノメチル)−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３９mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(８６mg、０.４３mmol)およびＤＩＥＡ(１５１μL、０.８７mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(５mL)に溶解し、８０℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、４２mg(２９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.22 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.20 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H)
【０５６３】
実施例９
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−３−シクロヘキシルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１４０mg、０,５３mmol)、９Ｈ−プリン−６−アミン(９１mg、０.６７mmol)および炭酸カリウム(９３mg、０.６７mmol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドにアルゴン雰囲気下に懸濁し、反応物を一夜、室温で撹拌した。翌日、ジクロロメタンを添加し、得られた固体を濾別した。濾液を濃縮乾固して、残渣(１７６mg)を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製して、７mgの表題化合物(３,４％収率)を得た。
LRMS (m/z): 365 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.32 (brs, 2H), 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 1.63 - 0.96 (m, 10H)
【０５６４】
実施例１０
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、０.１７mmol)、９Ｈ−プリン−６−アミン(２５.８mg、０.１９mmol)および炭酸カリウム(２６.４mg)をＤＭＦ(２.５mL)に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、蒸発乾固した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、５２mg(７７％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０５６５】
実施例１１
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−５−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１０８mg、０.３８mmol)のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(７,５mL)溶液に、９Ｈ−プリン−６−チオール(５７mg、０.３７mmol)および炭酸カリウム(５２mg、０.３８mmol)を添加し、撹拌を、一夜、室温で続けた。翌日、反応物を濃縮乾固し、残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、３５mgの表題化合物(２３％)を得た。
LRMS (m/z): 404 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.46 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.53 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)
【０５６６】
実施例１２
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２８９mg、１.００mmol)、９Ｈ−プリン−６−アミン(１６３mg、１.２１mmol)および炭酸カリウム(２７８mg、２.０１mmol)をＤＭＦ(８mL)に溶解し、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに取り込み、塩水で洗浄し、濾過し、蒸発乾固した。生成物を分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、４０％Ｂ〜５２％Ｂ、１２分間勾配)で精製して、１１６mg(２９％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 5H), 7.24 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.04 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
【０５６７】
実施例１３
２−((９Ｈ−プリン−６−イルチオ)メチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(クロロメチル)−６−メチル−３−ｏ−トリルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２８９mg、１.００mmol)、７Ｈ−プリン−６−チオール(１８３mg、１.２１mmol)および炭酸カリウム(２７７mg、２.０１mmol)をＤＭＦ(８mL)に溶解し、室温で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、５０％Ｂ〜６３％Ｂ、１３分間勾配)で精製して、１３３mg(５０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 404 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.51 - 7.16 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 4.41 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)
【０５６８】
実施例１４
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(１−クロロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３７mmol)のＤＭＦ(５mL)溶液に、９Ｈ−プリン−６−アミン(５５mg、０.４１mmol)および炭酸カリウム(５５mg、０.４０mmol)を添加した。６０℃で一夜撹拌した。セライト(登録商標)で濾過し、真空下で濃縮した。残渣を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液)で精製した。２０mg(１５％収率)の表題生成物を得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.27 - 7.80 (m, 2H), 7.82 - 6.88 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 6.64 (m, 1H), 5.49 (q, J = 6.25 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 5.86 Hz, 3H)
【０５６９】
実施例１５
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(９０mg、０.３４mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１３４mg、０.６７mmol)およびＤＩＥＡ(１７４mg、１.３５mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(３mL)に懸濁し、混合物を１００℃で４０時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(５９mg、４５％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53-7.34 (m, 4H), 6.93 (dd, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.98 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)
【０５７０】
実施例１６
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３７mmol)、６−ブロモピリミジン−４−アミン(１３０mg、０.７５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１３０μL、０.７５mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下に、１９０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、５％Ｂ〜４５％Ｂ、３０分間勾配)で精製した。１０mg(７％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 362 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.38 (m, 5H), 7.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 1.90 - 1.71 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０５７１】
実施例１７
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(６０mg、０.３４mmol)、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(７６mg、０.４５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７８μL、０.４５mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下に、１５０℃で１.５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物を分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、１０％Ｂ〜４０％Ｂ、２５分間勾配)で精製した。１２mg(１３％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 402 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.11 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.55 (s, 1H), 1.83 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０５７２】
実施例１８
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１２５mg、０.３３mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(ＷＯ２０１０１５１７３５Ａ２に記載する方法に従い製造)(５６mg、０.３６mmol)およびジイソプロピルアミン(１７０μL、０.９８mmol)のｔｅｒｔ−ブタノール(４mL)懸濁液を、撹拌しながら、１２０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下に除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製し、続いて逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で２回目の精製をして、表題化合物(５８mg、４５％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (s, 2H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 13.3, 7.3 Hz, 1H), 1.86 (ddt, J = 28.8, 13.9, 7.1 Hz, 2H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
【０５７３】
実施例１９
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ラセミ２−(１−アミノプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７０mg、０.２６mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１０６mg、０.５３mmol)およびＤＩＥＡ(１３４mg、１.０４mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(４mL)に懸濁し、混合物を８０℃で４０時間加熱した。溶媒を真空で除去し、粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、５０mg(５０％収率)のラセミ２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)プロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンを得た。
２個のエナンチオマーを、ヘプタン／イソプロパノール／ジエチルアミン(８５／１５／０.１)混合物で溶出するChiralpack IAカラム(５μm、２０×２５０mm)を用いるキラルＨＰＬＣで分割して、１５mg(１５％収率)の表題エナンチオマーを得て、溶出する第二のピークに対応した(ｅ.ｅ.＞９９.５％)。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.88 (s, 1H), 8.11 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 4.2, 1.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 1.95 (m, 2H), 0.75 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
【０５７４】
実施例２０
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(９０mg、０.３４mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１３４mg、０.６７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１７４μL、１.３５mmol)をｔｅｒｔ−ブタノール(３mL)に懸濁し、混合物を１００℃で４０時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(５９mg、４５％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 373 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.19 - 7.95 (m, 3H), 7.68 - 7.42 (m, 4H), 7.29 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 4.95 - 4.69 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０５７５】
実施例２１
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７５mg、０.２９mmol)、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(１００mg、０.５９mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１５４μL、０.８８mmol)を２−プロパノール(２mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下に、１７０℃で１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(２６mg、２３％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 388 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (s, 2H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０５７６】
実施例２２
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３９mmol)、６−ブロモピリミジン−４−アミン(１３６mg、０.７８mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２７４μL、１.５７mmol)をＮ−メチルピロリドン(２mL)に懸濁し、混合物をマイクロ波照射下に、１７０℃で１時間、１８０℃で２時間、２００℃で４時間加熱した。水を反応混合物に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下で蒸発させた。生成物を分取ＨＰＬＣ(Symmetry Prep  Ｃ１８カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、５％Ｂ〜４５％Ｂ、３０分間勾配)で精製した。２３mg(１７％収率)を固体として得た。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０５７７】
実施例２３
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(３５mg、０.１４mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(ＷＯ２０１０１５１７３５Ａ２に記載する方法に従い製造)(２３mg、０.１５mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(７２μL、０.４１mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)中、２１時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、２６mg(５１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 348 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 4.6, 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 3H), 7.20 (s, 2H), 6.95 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 4.99 - 4.77 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０５７８】
実施例２４
２−(１−(６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(１−ヨードエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(３４０mg、０.９０mmol)、９Ｈ−プリン−６−アミン(１９４mg、１.４４mmol)および炭酸カリウム(３１０mg、２.２４mmol)を、ＤＭＦ(１０mL)中、５０℃で一夜加熱した。溶媒を真空下に除去し、水を残渣に添加した。白色固体が沈殿し、水中で一夜撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、１１６mg(３４％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.30 (tt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.09 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 5.44 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０５７９】
実施例２５
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
この化合物を、２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２mg、０.００６mmol)から出発して、実施例１に記載する実験法に従い製造した。ジクロロメタン／メタノール混合物で溶出する５ｇ  Bond Elutシリカカートリッジで化合物を単離して、１mg(５０％収率)の純粋な表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
【０５８０】
実施例２６
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１２５mg、０.２mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(２.５mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、アニリン(１３２μL、１.４５mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら、一夜加熱還流した。その後、反応混合物を４％重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)に注加し、酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。有機層を集め、４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、１８７mgの固体を得て、それをフラッシュシリカクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)で精製した。精製後、１３６mgのジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[２−(アニリノカルボニル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネート(９１％収率)を得た。
【０５８１】
ｂ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[２−(アニリノカルボニル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネート(１２０mg、０.２mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(１.６mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン(１７９μL、２mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(０.８mL)溶液を添加し、混合物を２時間、撹拌しながら加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと共沸蒸留して微量のオキシ塩化リンを除去し、残渣を７Ｎアンモニアのメタノール溶液(１.２mL)に懸濁し、反応物を６０℃で一夜加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水／塩水１／１混合物(２５mL)に注加し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を混合し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、４５mgの固体を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、１４mgのこの実施例の表題化合物(１８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 393 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 5H), 7.23 (s, 2H), 6.66 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H)
【０５８２】
実施例２７
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(３−メトキシフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１１０mg、０.２１mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、３−メトキシアニリン(１６０μL、１.２５mmol)を添加し、混合物を撹拌しながら、一夜加熱還流した。次いで、反応混合物を４％重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)に注加し、酢酸エチル(２×４０mL)で抽出した。有機層を混合し、さらに４％重炭酸ナトリウム水溶液、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、残渣(２８０mg)を得て、それをヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出する１０ｇ  Bond Elutシリカカートリッジで精製した。精製後、６５mgのジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[２−(３−メトキシフェニルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネート(４２％収率)を得た。
【０５８３】
ｂ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[２−(３−メトキシフェニルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネート(６５mg、０.０９mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン(１００μL、１.１mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(０.５mL)を添加し、混合物を２時間、撹拌しながら加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと共沸蒸留して微量のオキシ塩化リンを除去し、残渣を７Ｎアンモニアのメタノール溶液(１mL)に懸濁させ、反応物を６０℃で一夜加熱した。次いで、冷却した反応混合物を４％重炭酸ナトリウム水溶液(２５mL)に注加し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、残渣を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、１２mgのこの実施例の表題化合物(３０％収率)を得た。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.02 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.1, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.06 - 6.96 (m, 3H), 6.66 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H)
【０５８４】
実施例２８
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(２,４−ジフルオロフェニル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ナトリウムヘキサメチルジシラジド(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、９６５μL、０.９７mmol)を、２,４−ジフルオロアニリン(１１８μL、１.１６mmol)の乾燥テトラヒドロフラン(０.５mL)溶液にアルゴン下添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。次いで、混合物を氷−水浴に注加し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１００mg、０.１９mmol)のテトラヒドロフラン(２mL)溶液を、３０分間、室温で撹拌しながら添加した。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(２５mL)に注加し、酢酸エチル(２×２０mL)で抽出した。有機層を合併し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、１４５mgの油状物を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、６８mgのｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(２,４−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(６５％収率)を得た。
【０５８５】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(２,４−ジフルオロフェニルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(６０mg、０.０９mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(０.８mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン(８５μL、０.９３mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(０,４mL)溶液を添加し、混合物を２時間、撹拌しながら加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと共沸蒸留して微量のオキシ塩化リンを除去し、残渣を７Ｎアンモニアのメタノール溶液(２.４mL)に懸濁し、反応物を６０℃で一夜加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水／塩水１／１混合物(２５mL)に注加し、クロロホルム(３×２５mL)で抽出した。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、４１mgの固体を得て、それをシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、９mgのこの実施例の表題化合物(２３％収率)を得た。
LRMS (m/z): 429 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.20 (s, 2H), 6.67 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 16.7 Hz, 2H)
【０５８６】
実施例２９
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ベンジル−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]−トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１００mg、０.２mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン(１２７μL、１.１６mmol)を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、９５mgのｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(２−(ベンジルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(９２％収率)を得た。
【０５８７】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(２−(ベンジルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(９５mg、０.１８mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(１.３２mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、オキシ塩化リン(１６５μL、１.８mmol)の乾燥１,４−ジオキサン(０.６mL)を添加し、混合物を２時間、撹拌しながら加熱還流した。その後、反応混合物を濃縮乾固し、トルエンと共沸蒸留して微量のオキシ塩化リンを除去し、残渣を７Ｎアンモニアのメタノール溶液(３,８mL)に懸濁し、反応物を６０℃で一夜加熱した。次いで、冷却した反応混合物を水／塩水１／１混合物(２５mL)に注加し、クロロホルム(３×２５mL)で抽出した。有機層を合併し、塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、５７mgの固体を得て、それを逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製した。精製後、１１mgのこの実施例の表題化合物(１５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 407 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.28 (m, 5H), 7.25 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 5.33 (s, 2H)
【０５８８】
実施例３０
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
９Ｈ−プリン−６−アミン(８５mg、０.６３mmol)および炭酸カリウム(８７mg、０.６３mmol)を、２−(クロロメチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１３７mg、０.５３mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に添加した。混合物を室温で２１時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(１０％〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、１００mg(５３％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 360 (M+1)+
1H NMR (250MHz, DMSO) δ 8.05 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.53 (m, 6H), 7.25 (br s, 2H), 5.04 (s, 2H)
【０５８９】
実施例３１
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
９Ｈ−プリン−６−アミン(２０７mg、１.５３mmol)および炭酸カリウム(２１１mg、１.５３mmol)を、２−(クロロメチル)−３−ｏ−トリルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(３５０mg、１.２７mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、水に注加した。１０％水酸化ナトリウム水溶液を溶液のｐＨが１１になるまで添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。合併した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物をジクロロメタン(５mL)およびメタノール(５mL)で摩砕して、１３０mg(２７％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
1H NMR (250MHz, DMSO) δ 8.02 (m, 3H), 7.51 (m, 5H), 7.24 (br s, 2H), 5.12 (s, J = 16.0 Hz, 1H), 4.86 (s, J = 16.0 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)
【０５９０】
実施例３２
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(ピリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ４−アミノピリジン(１６４mg、１.７４mmol)のジクロロメタン(３.３mL)懸濁液に、不活性雰囲気下、２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン溶液(０.８７mL、１.７４mmol)を添加し、混合物を２０分間、室温で撹拌した。次に、この混合物を氷−水浴で冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)の乾燥ジクロロメタン(２.２mL)を添加し、混合物を３日間、室温で撹拌した。次いで、反応混合物を氷−水浴で冷却し、水(５mL)、５％酒石酸二ナトリウム二水和水溶液物を添加した。得られた混合物を直接逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール０％〜１００％)で精製した。精製後、１３９mgのｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(ピリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(９３％収率)。
【０５９１】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(ピリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(１３１mg、０.２６mmol)から出発して、実施例２６ｂに記載する実験法に従い製造して、４.２mg(３.５％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 394 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.61 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.64 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H)
【０５９２】
実施例３３
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ−[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１３１mg、０.２６mmol)から出発して、反応混合物を８０℃で４時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１７０mg(７０％収率)のジ−ｔｅｒｔ−ブチル{９−[２−オキソ−２−({２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−イル}アミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル}イミドジカーボネートを得た。
【０５９３】
ｂ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル{９−[２−オキソ−２−({２−[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ)カルボニル]−１Ｈ−ピロール−１−イル}アミノ)エチル]−９Ｈ−プリン−６−イル}イミドジカーボネート(１３１mg、０.２６mmol)から出発し、生成物を反応物を濃縮乾固し、得られた残渣をジメチルスルホキシド／４％重炭酸ナトリウム水溶液１／１混合物から沈殿させる方法で単離する以外、実施例２６ｂに記載する条件を使用して、濾過後、４３mg(３６％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 2H), 6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H)
【０５９４】
実施例３４
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)から出発して、反応混合物を１００℃で４時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１３６mg(８６％収率)のｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメートを得た。
【０５９５】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(１−メチルピペリジン−４−イルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(１２８mg、０.２４mmol)から出発して、実施例３３ｂに記載する実験法に従い製造して、２１mg(２１％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 414 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 1H), 2.74 - 2.54 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.63 - 1.44 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 2H)
【０５９６】
実施例３５
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２３mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２０に記載する実験法に従い製造して、１８mg(５０％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.11-8.00 (2s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.07 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０５９７】
実施例３６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３−フルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３−フルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２３mg、０.０８mmol)から出発して、実施例２３に記載する実験法に従い製造して、１３mg(３６％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78, 7.74 (2s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.55-7.27 (m, 2H), 7.22 (br s, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.97 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０５９８】
実施例３７
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１７mg、０.０６mmol)から出発して、実施例２０に記載する実験法に従い製造して、１８mg(７１％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.15 - 7.95 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H)
【０５９９】
実施例３８
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１７mg、０.０６mmol)から出発して、実施例２３に記載する実験法に従い製造して、１３mg(４１％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (br s, 2H), 7.18 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H)
【０６００】
実施例３９
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−メチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)から出発して、テトラヒドロフランを溶媒として使用し、反応混合物を室温で２時間撹拌する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１２６mg(９７％収率)のｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメートを得た。
【０６０１】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(３−クロロ−２−(メチルカルバモイル)−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(１２５mg、０.２８mmol)から出発して、実施例２６ｂに記載する実験法に従い製造して、４６mg(４８％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 331 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.15 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.42 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 6.57 (d, J = 3 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.46 (s, 3H)
【０６０２】
実施例４０
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−３−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシル)−５−クロロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)から出発して、反応混合物を５０℃で２時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１３８mg(８２％収率)のｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(２−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメートを得た。
【０６０３】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル９−(２−(２−((１ｒ,４ｒ)−４−アミノシクロヘキシルカルバモイル)−３−クロロ−１Ｈ−ピロール−１−イルアミノ)−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(１３０mg、０.２４mmol)から出発し、反応物を濃縮乾固し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール０％〜１００％)で精製する方法で単離する以外、実施例２６ｂに記載する条件を使用した。精製後、１４mg(１３％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 414 (M+1)+
1H NMR (600MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.61 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 0.83 - 0.74 (m, 4H)
【０６０４】
実施例４１
(Ｒ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)から出発して、反応混合物を４０℃で１.５時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１３８mg(７８％収率)のｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメートを得た。
【０６０５】
ｂ) 臭素(３７mg、０.２４mmol)のジクロロメタン(１００μL)溶液を、トリフェニルホスフィン(６３mg、０.２４mmol)のジクロロメタン(１ml)溶液に、窒素下に滴下した。溶液を３０分間撹拌し、トリエチルアミン(７８μL、０.５６mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメート(１００mg、０.１９mmol)を添加した。反応混合物を１.５時間還流し、１０％重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させた。有機層を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、油状物を得て、それを密閉容器中、７Ｍアンモニアのメタノール溶液(６ml)で６０℃で処理した。溶媒を蒸発させて、６６mg(３４％収率、４８％純度)のｔｅｒｔ−ブチル[９−({５−クロロ−４−オキソ−３−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−３,４−ジヒドロピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル}メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメートを得た。
【０６０６】
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチル[９−({５−クロロ−４−オキソ−３−[(１Ｒ)−１−フェニルエチル]−３,４−ジヒドロピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル}メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメート(６６mg、４８％純度、０.０６１mmol)を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液(４ml)に溶解し、４５℃で１時間加熱した。反応物を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン／メタノール)で精製した。精製後、２２mgのこの実施例の表題化合物(８５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 421 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.21 (m, 7H), 6.58 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.58 (m, 2H), 1.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６０７】
実施例４２
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０.２９mmol)から出発して、反応混合物を４０℃で１.５時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１３２mg(７５％収率)のｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメートを得た。
【０６０８】
ｂ) ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメート(１３２mg、０.２４mmol)から出発して、実施例４１ｂに記載する実験法に従い製造して、１３２mg(５５％収率、５２％純度)のｔｅｒｔ−ブチル[９−({５−クロロ−４−オキソ−３−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−３,４−ジヒドロピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル}メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメートを得た。
【０６０９】
ｃ) ｔｅｒｔ−ブチルｔｅｒｔ−ブチル[９−({５−クロロ−４−オキソ−３−[(１Ｓ)−１−フェニルエチル]−３,４−ジヒドロピロロ[２,１−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル}メチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]カルバメート(１３２mg、５２％純度、０.１３mmol)から出発して、実施例４１ｃに記載する実験法に従い製造して、４８mgのこの実施例の表題化合物(８７％収率)を得た。
LRMS (m/z): 421 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.20 (m, 7H), 6.59 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.53 (m, 2H), 1.81 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６１０】
実施例４３
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリジン−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン二塩酸塩(６０mg、０.１３mmol)から出発して、実施例２３に記載する実験法に従い製造して、８mg(９％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.01 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 4H)
【０６１１】
実施例４４
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−３−フェニル−２−(ピロリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(４５mg、０.１６mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(３５mg、０.１７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２５μl、０.１７mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール(５ml)中、８０℃で一夜撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、表題化合物(２２mg、８０％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
【０６１２】
実施例４５
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(５３mg、５８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.37 - 7.17 (m, 5H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.89 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６１３】
実施例４６
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(５３mg、５８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.19 - 8.02 (m, 3H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６１４】
実施例４７
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(６７mg、５９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 6H), 6.91 (s, 1H), 4.97 - 4.85 (m, 1H), 1.38 (d, 3H)
【０６１５】
実施例４８
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(４２mg、６０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 423 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 8.20 - 7.99 (m, 2H), 7.86 - 6.80 (m, 9H), 4.86 (s, 1H), 1.46 (d, 3H)
【０６１６】
実施例４９
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(８０mg、０.３１mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１２５mg、０.６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１６２μl、１.２５mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、４７mg(４０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
1H RMN(400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 8.13 - 8.00 (m, 1H), 7.70 - 7.42 (m, 4H), 7.27 (m, 2H), 4.83 (q, 1H), 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６１７】
実施例５０
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７０mg、０.２７mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５１mg、０.３３mmol)から、実施例４８に記載する実験法により製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、４３mg(４２％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 374 (M+1)+
1H RMN(400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 4.90 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)
【０６１８】
実施例５１
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
２−(１−アミノ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７０mg、０.２２mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(８６mg、０.４３mmol)およびＤＩＥＡ(１５１μl、０.８７mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、１００℃で１６時間撹拌した。過剰のＤＩＥＡ(１５０μl)を添加し、混合物をさらに１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、２４mg(２５％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
1H RMN(400 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H)
【０６１９】
実施例５２
４−アミノ−６−(３,３,３−トリフルオロ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)プロピルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
２−(１−アミノ−３,３,３−トリフルオロプロピル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７０mg、０.２２mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(６７mg、０.４３mmol)およびＤＩＥＡ(１５１μl、０.８７mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、１００℃で１６時間撹拌した。過剰のＤＩＥＡ(１５０μl)を添加し、混合物をさらに１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、４０mg(４２％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
1H RMN(400 MHz, DMSO) δ 7.94 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.38 (ddd, 4H), 6.97 (dd, 1H), 6.63 (dd, 1H), 5.22 (dd, 1H), 3.09 - 2.91 (m, 2H)
【０６２０】
実施例５３
(Ｓ)−４−アミノ−６−(２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−３−フェニル−２−(ピロリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(５０mg、０.１８mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(６１mg、０.４０mmol)およびＤＩＥＡ(１５０μl、０.８６mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、１２０℃で１６時間撹拌した。過剰の５０mgの４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルを添加し、混合物をさらに１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、３０mg(４１％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 399 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.03 (s, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 6H), 7.28 (s, 2H), 6.91 (dd, 1H), 6.53 (m, 1H), 2.26 - 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.86 - 1.74 (m, 2H)
【０６２１】
実施例５４
(Ｓ)−３−フェニル−２−(１−(ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−７−イルアミノ)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(３８mg、３５％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および７−クロロピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン(製造例８９)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 12.8, 7.2 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 4.2, 1.5 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０６２２】
実施例５５
２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(３６mg、５２％収率)を、２−(クロロメチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよびアデニンから、実施例１に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 409 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.35 - 7.11 (m, 3H), 6.86 (d, 1H), 5.03 (s, 2H)
【０６２３】
実施例５６
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−３−フェニル−２−(ピロリジン−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７０mg、０.２５mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン−２−アミン(１６９mg、１.００mmol)およびＤＩＥＡ(１７４μl、１.００mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール中、１５０℃で１.５時間、マイクロ波照射下に撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、１０４mg(１００％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 414 (M+1)+
【０６２４】
実施例５７
(Ｓ)−２−(１−(４,６−ジアミノ−１,３,５−トリアジン−２−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(２６mg、２４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン(Aldrichから購入)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 364 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.99 (br s, 4H), 4.48 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０６２５】
実施例５８
(Ｓ)−２−((６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル)メチル)−５−クロロ−３−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−４−オキソ−４Ｈ−ピロロ[１,２−ｄ][１,３,４]オキサジアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルイミドジカーボネート(１５０mg、０,２９mmol)から出発して、反応混合物を３０℃で２時間加熱する以外実施例２６ａに記載する実験法に従い製造して、１８８mg(８１％収率)のジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネートを得た。
【０６２６】
ｂ) ジ−ｔｅｒｔ−ブチル[９−(２−{[３−クロロ−２−({[(１Ｓ)−１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル]アミノ}カルボニル)−１Ｈ−ピロール−１−イル]アミノ}−２−オキソエチル)−９Ｈ−プリン−６−イル]イミドジカーボネート(１８５mg、０,２８mmol)から出発して、実施例４１ｂに記載する実験法に従い製造して、２３２mg(４７％収率、３１％純度)の(Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−３−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメートを得た。
【０６２７】
ｃ) (Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブチル９−((５−クロロ−３−(１−(５−フルオロピリジン−２−イル)エチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチル)−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート(２３２mg、３１％純度、０.１３mmol)から出発して、実施例４１ｃに記載する実験法に従い製造して、４４mgのこの実施例の表題化合物(７５％収率)を得た。
LRMS (m/z): 440 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (s, 2H), 6.59 (d, 1H), 5.91 - 5.44 (m, 3H), 1.85 (d, 3H)
【０６２８】
実施例５９
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１１mg、２０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンから、実施例２１に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 424 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.04 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 1.43 (d, 3H)
【０６２９】
実施例６０
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３５mg、７４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 398 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.24 (br s, 1H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６３０】
実施例６１
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３５mg、７４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 398 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 8.10 (m, 3H), 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６３１】
実施例６２
(Ｒ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(２５mg、５０％収率)を、(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 8.17 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.52 - 7.21 (m, 6H), 6.92 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.04 (t, 1H), 4.84 - 4.74 (m, 1H), 3.86 (td, 1H), 3.69 (td, 1H)
【０６３２】
実施例６３
(Ｒ)−４−アミノ−６−(２−ヒドロキシ−１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２０mg、３９％収率)を、(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 8H), 6.93 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 4.95 (t, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 3.79 (dt, 1H), 3.55 (dt, 1H)
【０６３３】
実施例６４
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(８０mg、０.３１mmol)、６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミン(１０６mg、０.６３mmol)およびＤＩＥＡ(１０９μl、０.６３mmol)を、１−ブタノール(２mL)中、１５０℃で２時間、マイクロ波照射下に加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、２５mg(２０％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 389 (M+1)+
1H RMN(400 MHz, DMSO) δ 12.10 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.75 - 7.27 (m, 7H), 5.59 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.36 (d, 3H)
【０６３４】
実施例６５
(Ｓ)−２−(１−(７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１７mg、１３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および４−クロロピロロ[２,３−Ｄ]ピリミジン(Alfa Aesarから購入)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 372 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 4.9, 2.1 Hz, 2H), 4.93 - 4.69 (m, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６３５】
実施例６６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(メチル(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチル)アミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２４mg、２２％収率)を、(Ｓ)−２−(１−(メチルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.74 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 4H), 6.97 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 5.79 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６３６】
実施例６７
(Ｓ)−２−(１−(メチル(９Ｈ−プリン−６−イル)アミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(３５mg、３２％収率)を、(Ｓ)−２−(１−(メチルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
【０６３７】
実施例６８
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３７mmol)、６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１４８mg、０.７４mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(２６０μL、１.４９mmol)を、１００℃で、ｔｅｒｔ−ブタノール(２mL)中、１６時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、粗製の生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン〜ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、９４mg(６５％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (t, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)
【０６３８】
実施例６９
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３７mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(１１５mg、０.７４mmol)から出発して、実施例６８に記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、９４mg(６５％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.60 (dd, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.17 - 2.97 (m, 2H)
【０６３９】
実施例７０
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(３５mg、６８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.92 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 1H), 7.15 - 7.05 (m, 1H), 6.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６４０】
実施例７１
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(７−メチル−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３５mg、６８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−７−メチル−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.75 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.27 (m, 5H), 6.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)
【０６４１】
実施例７２
(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−１−(９Ｈ−プリン−６−イル)ピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物を、(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３２mmol)および６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１２６mg、０.６３mmol)から出発して、実施例６８に記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：８：１)で精製して、１０９mg(８５％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 435 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ (2配座異性体の混合物) 13.18 (s, 1H), 8.40 - 8.01 (m, 3H), 7.80 - 7.36 (m, 5H), 6.99 - 6.82 (m, 1H), 6.58 - 6.38 (m, 1H), 5.02 - 3.98 (m, 3H), 3.11 - 2.85 (m, 2H)
【０６４２】
実施例７３
(Ｓ)−４−アミノ−６−(４,４−ジフルオロ−２−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)ピロリジン−１−イル)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロピロリジン−２−イル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３２mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５９mg、０.３８mmol)から出発して、実施例６８に記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、５７mg(４２％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 435 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.14 (s, 1H), 7.80 - 7.40 (m, 7H), 6.95 (dd, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.53 - 4.21 (m, 2H), 3.01 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H)
【０６４３】
実施例７４
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１３６mg、４７％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.14 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 - 7.11 (m, 6H), 6.83 (d, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 1H), 1.45 (d, 3H)
【０６４４】
実施例７５
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２４１mg、７５％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−６−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.55 - 7.09 (m, 7H), 6.85 (d, 1H), 4.95 - 4.83 (m, 1H), 1.36 (d, 3H)
【０６４５】
実施例７６
２−((Ｓ)−１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(２３８mg、６４％収率)を、２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で１５時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 8.45 - 8.03 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.48 - 7.01 (m, 5H), 6.74 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.95 - 5.55 (m, 2H), 1.91 (d, 3H), 1.72 - 1.42 (m, 3H)
【０６４６】
実施例７７
４−アミノ−６−((Ｓ)−１−(４−オキソ−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２４７mg、７０％収率)を、２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−((Ｓ)−１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 - 7.88 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.46 - 7.00 (m, 7H), 6.77 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 5.83 - 5.59 (m, 1H), 5.59 - 5.25 (m, 1H), 1.87 (d, 3H), 1.67 - 1.37 (m, 3H)
【０６４７】
実施例７８
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(２,６−ジメチルフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２７mg、２２％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１３０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 3H), 7.06 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.38 (d, 3H)
【０６４８】
実施例７９
(Ｓ)−２−((９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)メチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１１６mg、４１％収率)を、(Ｓ)−２−(アミノメチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を８０℃で１５時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 8.38 - 7.94 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.44 - 7.06 (m, 5H), 6.77 (dd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 5.99 - 5.53 (m, 1H), 4.90 - 4.80 (bm, 2H), 1.86 (d, 3H)
【０６４９】
実施例８０
(Ｓ)−４−アミノ−６−((４−オキソ−３−(１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)メチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１０７mg、３８％収率)を、(Ｓ)−２−(アミノメチル)−３−(１−フェニルエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を５０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H), 7.95 - 7.83 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 7H), 6.79 (dd, 1H), 6.53 (dd, 1H), 5.83 - 5.49 (bm, 1H), 4.81 - 4.46 (bm, 2H), 1.85 (d, 3H)
【０６５０】
実施例８１
(Ｓ)−２−(１−(５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１０mg、１３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン(Matrix Scientificから購入)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 390 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.39 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (td, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 4.97 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６５１】
実施例８２
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(２５mg、２０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,６−ジメチルフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１３０℃で１５時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 401 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.68 (s, 1H), 8.16 - 7.80 (m, 3H), 7.77 (dd, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.96 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 (s, 3H), 1.45 (d, 3H)
【０６５２】
実施例８３
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２４mg、４２％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (d, 3H)
【０６５３】
実施例８４
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１７mg、３５％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−フルオロ−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 391 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 6.52 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.50 (d, 3H)
【０６５４】
実施例８５
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(８４mg、５４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 434 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.31 - 7.18 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６５５】
実施例８６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(７５mg、０.２６mmol)、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５２mg、０.３３mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１３４μL、０.７７mmol)を、１２０℃で、ｔｅｒｔ−ブタノール(３mL)中、４８時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。有機溶液を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、３０mg(２８％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.09 (m, 1H), 1.43 (d, 3H)
【０６５６】
実施例８７
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３１mg、２０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 434 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.96 (br s, 1H), 8.14 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.23 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.20 - 4.97 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.1 Hz, 3H)
【０６５７】
実施例８８
４−アミノ−６−((１Ｓ)−１−(５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１４mg、１０％収率)を、２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−５−(１,２−ジヒドロキシエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 433 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (d, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.16 (m, 7H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 2H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 4.69 - 4.60 (m, 1H), 1.34 (d, 3H)
【０６５８】
実施例８９
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(６０mg、６８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 477 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (br s, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.06 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６５９】
実施例９０
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(５８mg、６５％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 477 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (br s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.25 - 4.96 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
【０６６０】
実施例９１
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ヒドロキシメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(５mg、４４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ヒドロキシメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 403 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.08 (s, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.48 (d, 1H), 5.76 (d, 1H), 5.50 (br s, 2H), 5.11 - 4.98 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.42 (d, 3H)
【０６６１】
実施例９２
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１７mg、１６％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および６−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(ＷＯ２００５０４７２７９に記載のとおりに製造)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 416 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 4.2, 1.6 Hz, 1H), 6.74 (br s, 2H), 6.65 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 4.2, 2.7 Hz, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６６２】
実施例９３
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(ピリジン−２−イルメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(３９mg、０.０６mmols)のブタン−１−オール(１.５ml)溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(９mg、０.０６mmols)およびＤＩＥＡ(７３μl、０.４２mmols)を添加した。１２０℃で一夜撹拌した。真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。表題化合物を得た(３mg、６％)。
LRMS (m/z): 413 (M+1)+
【０６６３】
実施例９４
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(９５mg、６４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−ブロモ−９Ｈ−プリンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 459 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.94 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (t, 2H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 5.18 - 4.99 (m, 1H), 1.50 (d, 3H)
【０６６４】
実施例９５
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物をを、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)イミダゾ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(６７mg、０.２３mmol)および６−ブロモ−９Ｈ−プリン(１００mg、０.５０mmol)から出発して、実施例８６に記載する実験法に従い製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、２８mg(３０％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 410 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.91 (s, 1H), 8.36 - 6.86 (m, 7H), 5.07 (s, 1H), 1.51 (d, 3H)
【０６６５】
実施例９６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１１１mg、７４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 459 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 4H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)
【０６６６】
実施例９７
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(４４mg、２８％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンから、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２１に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 474 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.07 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 5.59 (br s, 2H), 4.99 - 4.81 (m, 1H), 1.44 (d, 3H)
【０６６７】
実施例９８
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(４５mg、３５％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび６−クロロ−９Ｈ−プリン−２−アミンから、実施例２１に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 449 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.07 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 3H), 5.60 (bs, 2H), 4.88 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６６８】
実施例９９
２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)−２,２,２−トリフルオロエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
３−フェニル−２−(２,２,２−トリフルオロ−１−(９−(４−メトキシベンジル)−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１３８mg、０.２５mmol)をトリフルオロ酢酸(２mL)に溶解した。溶液を６０℃で一夜および８０℃で４時間撹拌した。揮発物を減圧下除去し、残渣を酢酸エチルと希炭酸カリウム水溶液に分配した。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、１７mg(１６％収率)の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.01 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.14 - 6.83 (m, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.07 (s, 1H)
【０６６９】
実施例１００
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−ベンジル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−ベンジルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２の副生成物として得た)(３０mg、０.１１mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(３４mg、０.２２mmol)から出発して、実施例６８に記載する実験法に従い製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、１９mg(４４％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 387 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 3H), 7.26 (s, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.32 (d, 1H), 5.13 (p, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.52 (d, 3H)
【０６７０】
実施例１０１
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(２０mg、３７％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび５,６−ジフルオロピリミジン−４−アミンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で２４時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 366 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 - 7.29 (m, 7H), 7.18 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.59 (dd, 1H), 6.36 (br s, 2H), 4.71 - 4.55 (m, 1H), 1.36 (d, 3H)
【０６７１】
実施例１０２
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
表題化合物(１１mg、３３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(ジフルオロメチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび５,６−ジフルオロピリミジン−４−アミンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で６時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 1H), 6.86 - 6.81 (m, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.74 (br s, 2H), 1.48 (d, 3H)
【０６７２】
実施例１０３
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)プロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(８４mg、５４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノプロピル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 448 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.91 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
【０６７３】
実施例１０４
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジクロロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(１００mg、０.２９mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５４mg、０.３５mmol)から出発して、実施例６８に記載する実験法に従い製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、９１mg(６８％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 467 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.97 (d, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 3H), 5.23 - 5.02 (m, 2H), 1.39 (d, 3H)
【０６７４】
実施例１０５
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(４９mg、６９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび５,６−ジフルオロピリミジン−４−アミンから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で７２時間加熱する以外、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (s, 1H), 7.59 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.02 (m, 4H), 6.43 (br s, 2H), 4.92 - 4.74 (m, 1H), 1.41 (d, 3H)
【０６７５】
実施例１０６
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１２mg、１６％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(製造例４７)および６−クロロ−５−(トリフルオロメチル)ピリミジン−４−アミン(ＷＯ２００５０４７２７９に記載のとおりに製造)から出発して、実施例２６に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.85 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０６７６】
実施例１０７
(Ｒ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物をを、(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(７１mg、０.２１mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(４０mg、０.２６mmol)から出発して、実施例８６に記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)で精製して、３２mg(３３％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 450 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 4H), 7.24 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 5.04 - 4.90 (m, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.70 - 3.54 (m, 1H)
【０６７７】
実施例１０８
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−カルバモイルピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(実施例８５)(３０mg、０.０７mmol)の硫酸(２ml)懸濁液を、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷／水混合物にゆっくり注加し、２Ｎ  ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。表題化合物を白色固体として得た(２９mg、８８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 470 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 2H), 4.95 - 4.76 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６７８】
実施例１０９
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミド
表題化合物(２５mg、４９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキサミドおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 452 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.30 (br s, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.10 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 3H)
【０６７９】
実施例１１０
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(６mg、３６％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２−クロロベンジル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１２０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 446 (M+1)+
【０６８０】
実施例１１１
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル  −  第一のジアステレオマー
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(１１８mg、０.２３mmols)から、実施例９３に記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物(最初に溶出するジアステレオマー)を得た(６４mg、６８％)。
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.88 - 1.03 (m, 1 H) 1.46 (d, 3 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 1.67 - 1.86 (m, 1 H) 2.55 - 2.78 (m, 1 H) 2.57 - 2.75 (m, 1 H) 3.09 - 3.30 (m, 1 H) 3.60 - 3.78 (m, 1 H) 3.87 (d, 1 H) 4.10 - 4.31 (m, 1 H) 5.64 - 5.92 (m, 1 H) 7.05 - 7.22 (m, 1 H) 7.40 (m, 1H) 7.80 (d, 1 H) 8.00 (m, 1H) 8.17 (s, 1 H) 8.40 (s, 1 H)
【０６８１】
実施例１１２
(Ｒ)−４−アミノ−６−(１−(３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)−２−ヒドロキシエチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｒ)−２−(１−アミノ−２−ヒドロキシエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(６１mg、０.１６mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(３０mg、０.１９mmol)から出発して、１２０℃で１６時間しか加熱しない以外、実施例８６に記載する実験法に従い製造した。生成物を逆相クロマトグラフィー(Waters(登録商標)製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール[０.１％ｖ／ｖギ酸緩衝化]０％〜１００％)で精製して、８mg(１０％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 493 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.87 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 5H), 7.15 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 5.05 - 4.84 (m, 2H), 4.00 - 3.79 (m, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 1H)
【０６８２】
実施例１１３
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−フルオロピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２２mg、３３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−クロロ−５−フルオロピリミジン−２−アミン(Ark Pharmから購入)から出発して、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.91 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 (tt, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 7.22 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.76 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０６８３】
実施例１１４
(Ｓ)−２−(１−(２−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３４mg、５０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび２−アミノ−４−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 427 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 7.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 5.05 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０６８４】
実施例１１５
((Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(４０mg、０.１mmol、実施例８７)およびアジドトリメチルスタンナン(３１mg、０.１５mmol)を、トルエン(２ml)中、１００℃で３日間、密閉反応器中で撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をＡｃＯＥｔに取り込み、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製の生成物を順相クロマトグラフィー(ＤＣＭ−ＡｃＯＥｔ、０−１００％を４０ＣＶ)で精製して、表題化合物(１９mg、４３％収率)を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 477(M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.53 (d, J=6.64Hz, 3H), 5.13 (q, 1H), 6.98-7.15 (m, 2H), 7.20 (s,1H), 7.54 (d, 1H), 7.89-8.27 (m, 4H), 12.94 (s, 1H)
【０６８５】
実施例１１６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１２０mg、３４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−((５−メチルイソオキサゾール−３−イル)メチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例５９)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.04 (d, 1H), 5.82 (d, 1H), 5.73 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.47 - 5.33 (m, 3H), 2.39 (d, 3H), 1.53 (d, 3H)
【０６８６】
実施例１１７
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−７−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン塩酸塩(１４.５mg、０.０４mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(７mg、０.０５mmol)から出発して、実施例１１２に記載する実験法に従い製造した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)および分取ＨＰＬＣ(Waters XBridge C18 OBDカラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、８０％Ｂ〜１００％Ｂ、１０分間勾配)で精製して、１０mg(５６％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 441 (M+1)+
【０６８７】
実施例１１８
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−７−カルボニトリル(２７mg、０.１０mmol)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(３３mg、０.２１mmol)から出発して、実施例１１２に記載する実験法に従い製造した。生成物を分取ＨＰＬＣ(Waters SymmetryPrep C18カラム、溶離剤Ａ／Ｂの混合物、４５％Ｂ〜７５％Ｂ、２０分間勾配)で精製して、１５mg(３９％収率)の表題化合物を白色固体として得た。
LRMS (m/z): 398 (M+1)+
【０６８８】
実施例１１９
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(９mg、１０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 508 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.26 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H)
【０６８９】
実施例１２０
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニル−５−(チアゾール−２−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(２６mg、０,０８mmol)から出発して、実施例２３に記載する実験法に従い製造して、１２mg(３４％収率)のこの実施例の表題化合物を得た。
LRMS (m/z): 491 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.44 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 5.04 (q, 1 H) 5.35 (s, 2 H) 5.73 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=3.13 Hz, 1 H) 7.33 - 7.39 (m, J=2.74 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=2.74 Hz, 1 H) 7.47 - 7.63 (m, 4 H) 7.77 - 7.89 (m, J=3.13 Hz, 1 H) 8.11 (s, 1 H)
【０６９０】
実施例１２１
(Ｓ)−２−(１−(２,６−ジアミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２０mg、２９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび２,４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 449(M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.94 (dd, J = 2.9, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 6.28 (s, 2H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０６９１】
実施例１２２
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(５−(モルホリノメチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物のギ酸塩(６３mg、５３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−５−(モルホリノメチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 472 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.21 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (m, 4H), 6.56 (s, 1H), 4.96 - 4.79 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 2.39 (s, 4H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
【０６９２】
実施例１２３
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル
表題化合物(２７mg、９％収率)を、２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−((Ｒ)−１−フェニルエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリルおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 426 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.62 (d, J = 26.3 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 2.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 6.2 Hz, 7H)
【０６９３】
実施例１２４
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(６０mg、２８％収率)を、(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(１−(４−メトキシベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル(２９０mg、０.６mmol)から、ＴＦＡ(１.４０ml、１８.１７mmol)のジクロロメタン(１５ml)溶液中で加熱し、さらに精製して得た。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.02 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (bs, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.30 (bs, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.10 (m, 1H), 1.40 (d, 3H)
【０６９４】
実施例１２５
(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン
ａ) (Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(実施例８７)(４５mg、０.１mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(１４mg０.２１mmol)および炭酸カリウム(２８mg、０.２１mmol)を、エタノール(２ml)中、８０℃で４８時間撹拌した。沈殿を濾過し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、(Ｓ,Ｚ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキシミドアミド(７０mg、＞１００％収率)を白色固体として得る。
LRMS (m/z): 467 (M+1)+
【０６９５】
ｂ) (Ｓ,Ｚ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−Ｎ’−ヒドロキシ−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボキシミドアミド(７０mg、０.１mmol)の酢酸(０.５ml)溶液を、加圧容器中、０℃に冷却した。酢酸無水物(５０７μl、５.３７mmol)を添加し、反応物を９０℃で２時間加熱して、アセチル化表題化合物を得た。溶媒を除去し、メタノール(２ml)および４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２ml)を添加し、得られた混合物を７０℃で５時間加熱する。溶媒を真空で除去し、残渣を逆相クロマトグラフィー(Waters製Ｃ−１８シリカ、溶離剤として水／１：１アセトニトリル−メタノール０％〜１００％)で精製して、(Ｓ)−２−(１−(９Ｈ−プリン−６−イルアミノ)エチル)−３−(３,５−ジフルオロフェニル)−５−(５−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１０mg、１３％収率)を得た。
LRMS (m/z): 491 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.59 (d, J=6.25 Hz, 3 H) 5.06 - 5.35 (m, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.88 - 6.99 (m, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.10 - 7.25 (m, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 12.22 - 12.76 (m, 1 H)
【０６９６】
実施例１２６
４−アミノ−６−((１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル  −  第一のジアステレオマー
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１５８mg、０.２０mmols)から、実施例９３に記載する実験法に従い製造した。表題化合物(最初に溶出するジアステレオマー)を得た(３６mg、４１％)。
LRMS (m/z): 449 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.82 (d, 1 H) 1.45 (d, 3 H) 1.50 - 1.64 (m, 1 H) 1.66 - 1.81 (m, 1 H) 2.60 - 2.77 (m, 1 H) 3.02 - 3.23 (m, 2 H) 3.60 - 3.75 (m, 1 H) 3.76 - 3.94 (m, 1 H) 4.11 - 4.30 (m, 1 H) 5.69 - 5.90 (m, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.74 (d, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H) 8.37 (s, 1 H)
【０６９７】
実施例１２７
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(９mg、１２％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.19 (dq, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.58 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０６９８】
実施例１２８
(Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸
ａ) (Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸
この化合物を、(Ｓ)−２−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸(２６mg、０.０７mmol、製造例１０３)から出発して、製造例４６ｃに記載する実験法に従い製造して、２８mg(９９％収率)の表題化合物を二塩酸塩として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。
LRMS (m/z): 299 (M+1)+
【０６９９】
ｂ) (Ｓ)−２−(１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸
表題化合物のギ酸塩(２１mg、６７％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボン酸(実施例１２８ａ)および４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 417 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (br s, 2H), 7.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０７００】
実施例１２９
２−((Ｓ)−１−(６−アミノ−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ)エチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル  −  第二のジアステレオマー
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−５−カルボニトリル(１１８mg、０.２３mmols)から、実施例９３に記載するのと同じ方法を使用した。表題化合物(二番目に溶出するジアステレオマー)を得た(３mg、３％)
LRMS (m/z): 406 (M+1)+
【０７０１】
実施例１３０
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−(５−フルオロピリジン−３−イル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(３９mg、３９％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(５−フルオロピリジン−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１００℃で５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 392 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.53 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.82 - 7.57 (m, 3H), 7.26 (br s, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.71 - 6.61 (dd, 1H), 5.13 - 4.95 (m, 1H), 1.39 (d, 3H)
【０７０２】
実施例１３１
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(８mg、１０％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(１Ｈ−ピラゾール−３−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 363 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 4.4, 2.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.23 (dq, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.42 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
【０７０３】
実施例１３２
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(ピリミジン−５−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(４mg、１４％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(ピリミジン−５−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、ｎ−ブタノールを溶媒として使用し、反応混合物を１１０℃で１５時間加熱する以外、実施例２３に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 375 (M+1)+
【０７０４】
実施例１３３
４−アミノ−６−((１Ｓ)−１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル  −  第二のジアステレオマー
２−((Ｓ)−１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル)−５−(トリフルオロメチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１５８mg、０.２０mmols)から、実施例９３に記載する実験法に従い製造した。表題化合物(二番目に溶出するジアステレオマー)を得た(１０mg、１１％)。
LRMS (m/z): 449 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46 (d, 3 H) 1.55 - 1.77 (m, 1 H) 1.83 - 2.03 (m, 1 H) 2.33 (d, 1 H) 2.53 - 2.79 (m, 2 H) 3.01 - 3.25 (m, 1 H) 3.55 - 3.78 (m, 1 H) 3.80 - 4.02 (m, 1 H) 4.24 (t, 1 H) 5.58 - 5.87 (m, 1 H) 6.95 (d, 1 H) 7.37 (s, 2 H) 7.74 (d, 1 H) 7.95 (d, 1 H) 8.05 - 8.21 (m, 1 H)
【０７０５】
実施例１３４
(Ｓ)−２,４−ジアミノ−６−(１−(４−オキソ−３−フェニル−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(１７mg、３３％収率)を、(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−フェニルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(製造例２２)および２,４−ジアミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例２０に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 388 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.67 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 4.3, 2.7 Hz, 1H), 6.49 (br s, 2H), 6.20 (bs, 2H), 4.80 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
【０７０６】
実施例１３５
(Ｓ)−４−(１−(３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)−６−アミノピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物(８mg、１０％収率)を、(Ｓ)−３−((１Ｈ−ピラゾール−３−イル)メチル)−２−(１−アミノエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オンおよび４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリルから、実施例１８に記載する実験法に従い製造した。
LRMS (m/z): 377 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 4.3, 1.6 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 4.4, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.82 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
【０７０７】
実施例１３６
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３８mmols、製造例１３３)のブタン−１−オール(４ml)溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(６１mg、０.３９mmols)およびＤＩＥＡ(２００μl、１.１４mmols)を添加した。１２０℃で８時間撹拌した。真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。表題化合物を得た(７０mg、４８％収率)を得た。
LRMS (m/z): 381 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.62 - 1.75 (m, 1 H) 2.62 - 2.84 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 1 H) 3.71 - 3.83 (m, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 5.81 (q, 1 H) 6.49 - 6.63 (m, 1 H) 6.79 - 6.91 (m, 1 H) 7.31 - 7.54 (s, 2 H) 7.52 - 7.66 (m, 1 H) 8.08 - 8.24 (m, 2 H)
【０７０８】
実施例１３７
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(４−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)ピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１００mg、０.３８mmols、製造例１３４)のブタン−１−オール(４ml)溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(６０mg、０.３８mmols)およびＤＩＥＡ(２００μl、１.１４mmols)を添加した。１２０℃で８時間撹拌した。真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。表題化合物を得た(８１mg、５６％収率)を得た。
LRMS (m/z): 379 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.52 (d, 3 H) 4.45 - 4.65 (m, 1 H) 5.05 - 5.25 (m, 1 H) 5.53 (q, 1 H) 6.64 (dd, 1 H) 7.03 (dd, 1 H) 7.34 - 7.56 (m, 2 H) 7.67 - 7.82 (m, 1 H) 7.95 (d,1 H) 8.11 (s, 1 H)
【０７０９】
実施例１３８
(Ｓ)−４−アミノ−６−(１−(３−シクロブチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−２−イル)エチルアミノ)ピリミジン−５−カルボニトリル
(Ｓ)−２−(１−アミノエチル)−３−シクロブチルピロロ[１,２−ｆ][１,２,４]トリアジン−４(３Ｈ)−オン(１０７mg、０.３８mmols、製造例１３５)のブタン−１−オール(４ml)溶液に、４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル(５９mg、０.３８mmols)およびＤＩＥＡ(４６６μl、２.６８mmols)を添加した。１２０℃で１２時間撹拌した。真空下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーで精製した。表題化合物を得た(７０mg、５３％収率)を得た。
LRMS (m/z): 351 (M+1)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26 - 1.56 (m, 4 H) 1.66 - 1.95 (m, 2 H) 1.97 - 2.22 (m, 1 H) 2.82 - 3.05 (m, 1 H) 3.04 - 3.22 (m, 1 H) 4.28 - 4.64 (m, 1 H) 5.56 - 5.79 (m, 1 H) 6.54 (dd, 1 H) 6.86 (dd, 1 H) 7.39 (s, 2 H) 7.46 - 7.64 (m, 1 H) 7.99 (d, 1 H) 8.15 (s, 1 H)
【０７１０】
実施뻤醼볯馼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢ꊂ菣躃裢钼裢⢒볯銈钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ銼볯涙膀볯閼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃붣胩设볯銼誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ붣胩设볯鞼讁苣몇駧鞁臣膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㜳″䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㠠〮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㜮″‭⸷㐶⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㠴⠠Ɽ䨠㴠㜠㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷〳ⴠ㜠㈮‱洨‬䠲Ⱙ㘠㤮‷洨‬䠲Ⱙ㘠㜮‶戨⁲ⱳㄠ⥈‬⸶㔶ⴠ㘠㔮‸洨‬䠱Ⱙ㔠〮″‭⸴㘷⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㘳⠠Ɽ䨠㴠㘠㔮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵戼㹲钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈閼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳볯颼杭胣邼醼볯涖潭⥬臣覂蟥몙臣ꚁ胣龮雦设볯鎼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣膀볯鞼杭鎼볯薼迥螎꺁臣꺁껥붖뻤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁‮戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㌵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴灰⁭⸱㌶⠠ⱳ㌠⥈㌠㠮‵猨‬″⥈㐠㤮‴‭⸵〱⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㜳⠠ⱳ㈠䠠 ⸵㠷⠠Ɽ䨠㜽㠮′穈‬‱⥈㘠㜮‴搨‬㵊⸲㐷䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㐳⠠Ɽ䨠㜽㠮′穈‬‱⥈㜠㌮‸搨‬㵊⸲㐷䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㈴ⴠ㜠㐮‹洨‬‱⥈㜠㐮‹‭⸷㐶⠠Ɑ㌠䠠 ⸷㔸⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㤰⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㔳⠠ⱳㄠ䠠਩䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯㲑甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃鎼볯醼杭胣醼銼볯涘潭獬胣붣胩设볯鎼볯⦖臣隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ醼볯⺑볯涕⥬뫦늶臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ醼볯颼杭胣醼銼볯涘潭獬誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ醼閼汭胣颼隼볯涑潭獬銂럦ꂊ臣龁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣⢟볯钼볯涖膀볯鞼볯躏軧⦇苣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠㜳⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾搠瀠浰〠㜮‵‭⸱㘰⠠Ɑ㌠䠠 ⸱㜰ⴠㄠ㈮′洨‬‱⥈㈠㜮‰‭⸲㐸⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㌶ⴠ㘠〮‶洨‬‱⥈㘠㔮‱搨Ɽㄠ䠠 ⸶㌸⠠摤‬‱⥈㜠㌮″猨‬′⥈㜠㐮‵‭⸷㠵⠠Ɑㄠ䠠 ⸷ㄸ⠠Ɽㄠ䠠 ⸸㜰⠠ⱳㄠ䠠਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯㲒甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲膽 뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢閼裢隃菣ꊃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣㲳牢ਾ†뎼銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃붣胩设볯閼뷯꺁觥龔裦ꦉ臣鞁臣鞾臣⦟颼볯鞼杭胣銼鎼볯涔潭⥬苣膀볯궼ꇥ뢅臣뢂苣궂苣뎃뫦늶룤膀껥ꦸ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧ꦉ苣龜ꧧꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣貸苧뢅苣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦ꮁ裥超臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뫦銪苣꒙軥鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㈠㠵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖芽 뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣궃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃閼볯邼杭胣銼銼볯涒潭⥬臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯鞼볯涗膀볯⺒볯钼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀볯銼볯莄臣ꦸ뫥ꞁ胣龮雦设볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃邼볯鲀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯⦭臣뺲ꏨ鞁臣膀볯隼볯涓⡧볯颼볯躏軧⦇臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㜳‶䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎ㄠ⸱㤷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㌰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈶⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㤴ⴠ㜠ㄮ‸洨‬䠳Ⱙ㘠㘮‶搨‬䠱Ⱙ㔠ㄮ‷‭⸵㈰⠠Ɑㄠ⥈‬⸱ㄵ⠠Ɽ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鎼⼼㹵戼㹲钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒醼볯⦳裢醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣₫銈†鳦鶈臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ†볯銈⠨볯⦳裢醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃醼볯邼杭胣邼鎼볯涘潭獬꺁菣뾂菣銈볯銈苣벃菣⢫볯涔⥬뫦늶臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ隼볯涐膀볯⺐볯颼浭汯⥳臣袂臣꒼볯ꖼ볯⢡볯邼볯캐沼胣醼醼볯涔潭獬銂럦ꂊ臣龁胣醼볯邼蓢ꞁ볯銼駦鎖鋦貋臣龁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣芀ꇨ財賥袐觧⢩鳦鶈臣뚺蟥馁苣뢂苣릂菣것苣麃菣⦼苣鞾臣⢟볯钼杭胣銼볯薼芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠ㄸ⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾搠瀠浰〠㜮‷‭⸰㐹⠠Ɑㄠ䠠 ⸱㘰ⴠㄠ㈮‰洨‬‱⥈ㄠ㐮‶搨‬″⥈ㄠ㔮′‭⸱㈶⠠Ɑㄠ䠠 ⸱〷ⴠㄠ㠮′洨‬‱⥈㈠㘮‶搨‬‱⥈㌠〮‷‭⸳㐲⠠Ɑㄠ䠠 ⸳㠶⠠Ɽㄠ䠠 ⸳ㄷⴠ㌠㤮‱洨‬‱⥈㐠ㄮ‷‭⸴㐳⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㔶ⴠ㔠㠮‶洨‬‱⥈㘠㔮‶搨Ɽㄠ䠠 ⸶㐸⠠摤‬‱⥈㜠㐮‱猨‬′⥈㜠㔮′‭⸷㐶⠠Ɑㄠ䠠 ⸸㘰ⴠ㠠㈮′洨‬′⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯钼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳볯醼볯涓膀볯Ⲑ볯颼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣ꚁ胣銼볯鎼杭鞼볯薼迥螎꺁臣꺁껥붖뻤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㔴ⰱ㐠㌵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸷㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㐷⠠Ɽ䨠㴠㈠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐶⠠Ɽ䨠㴠㘠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜳ⴠ㜠㌮′洨‬䠱Ⱙ㜠㌮′‭⸷㜲⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㜲ⴠ㜠ㄮ‷戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸶㘷⠠Ɽ䨠㴠㈠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㔸⠠Ɒ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸱㔳⠠Ɽ䨠㴠㘠㜮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼⼼㹵戼㹲銼裢⢒鎼裢ꢃ菣覃裢醼볯銈菣ꦃ苣궃鎼钼裢蒽钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꆃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃戼㹲 銼裢⢒苣궃菣ꆃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃鎼볯鞼杭胣醼醼볯涐潭⥬臣꒼볯ꚼ醼볯涐⥬뫦늶臣膀볯銈菣벃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣宭볯ⲓ볯銈뷯嶄菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣龃菣⢳볯醼볯涖膀볯⺑볯醼浭汯誁苣뎁苧뢅苣ꪃ苣ꂃ醼볯鞼杭胣醼銼볯涑潭⥬苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣뚺ꫥ銂鳧목룤ꮁ駩뮎臣龁胣议룦銂냦ꢁ苣꾂菣궃菣뾂菣ꮁ裥超臣膀鳦龩뇥銂냦誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀铧邈觧銂鳦鶈臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼볯薼胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼慗整獲猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⠾駧늌闥馨㰩猯灵붣볯銈볯颼苣ꪃ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ냦込볯骼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ邼醼볯隽볯隽苣뢅럧鶡賥嶖볯薼胣醼볯邼볯⦅臣뺲ꏨ鞁臣膀볯邼杭隼볯躏軧⦇臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣膀臣貂臣趏뿥궸臣꾉闧Ꞁ뷤ꞁ臣ꎁ臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㔠㌱⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯閼杭胣醼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈閼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯鎼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㜱⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸸㤵⠠Ɽㄠ⥈‬⸸〵⠠Ɽㄠ⥈‬⸸㘱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘷⠠Ɽㄠ⥈‬⸷ㄷⴠ㜠㐮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㐮‵‭⸷㈱⠠Ɑ㌠⥈‬⸵㘱ⴠ㐠㤮″洨‬䠱Ⱙㄠ㐮‰搨‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯㲗甯㰾牢ਾ볯銈苣龃菣銈볯銈⠨볯뎼銈볯銈钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ†裢ₒ견뫤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃戼㹲 銼裢⢒뎼銈볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳볯邼볯涐膀볯⺐볯颼浭汯⥳臣隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ钼汭뚺뛦ꮁ胣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯邼杭胣邼鎼볯涘潭獬誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ銼볯邼볎膀볯⺑볯钼浭汯⥳苣뮷諥鞁臣芀볯銼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ貺闧꺛臣뚺蟥馁苣뢂苣릂菣것苣麃菣⦼苣鞾臣⢟볯钼杭胣醼볯薼芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠ㄸ⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾搠瀠浰ㄠ㐮‷搨‬″⥈ㄠ㘮‰‭⸱㤷⠠Ɑㄠ䠠 ⸱ㄸⴠㄠ㤮‷洨‬‱⥈㈠㘮‶搨‬‱⥈㌠〮‶‭⸳ㄲ⠠Ɑ㈠䠠 ⸳㘵ⴠ㌠㜮′洨‬′⥈㌠㜮″‭⸳ㄹ⠠Ɑㄠ䠠 ⸴㜱ⴠ㐠㌮‴洨‬‱⥈㔠㘮‰‭⸵ㄸ⠠Ɑㄠ䠠 ⸶㘵⠠摤‬‱⥈㘠㠮‴搨‬‱⥈㜠㌮‶猨‬′⥈㜠㘮‰猨‬‱⥈㠠〮′‭⸸〲⠠Ɑ㈠䠠਩䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯钼볯㲘甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢閼裢⢒볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣⦫裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯邼杭胣邼邼볯涙潭⥬胣钼裢⢒볯Ⲕ볯Ⲕ볯ⲕ볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼鎼銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ鎼볯涓膀볯⺐볯鞼浭汯胣龮雦设볯钼볯⦔胣蚃菣ꦃ苣릂袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃醃菣뢂苣ꂃ邼⠩볯涖膀볯⺐볯醼浭汯誁苣뎁볯궼苧뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰뫦늶醼볯隼볎⥬苣膀苣ꮃ苣뎃룤膀苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃醼汭궸胣醼볯邼蓢ꞁ룤鲤鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣鞲ꏨ꺁铧邈觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼慗整獲ꏨꎼ裢醼볯랂菣ꮂ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뒰볯醼볯醼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈菣뾂菣벃菣邼볯鲀볯邼볯薼ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涐膀볯鞼볯躏軧⦇苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㌴‹䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ㐮‱搨‬㵊⸶㐶䠠ⱺ㌠䠠 ⸲〰⠠ⱳㄠ䠠 ⸴㔹ⴠ㔠〮‸洨‬‱⥈㔠㐮‷猨‬′⥈㔠㠮″搨‬㵊⸸ㄲ䠠ⱺㄠ䠠 ⸶㐷⠠Ɽ䨠㈽㜮‴穈‬‱⥈㜠㌮″搨‬㵊⸷㈴䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㤳⠠Ɽ䨠㈽㜮‴穈‬‱⥈㜠㐮′‭⸷㠴⠠Ɑㄠ䠠 ⸷㤴ⴠ㜠㘮′洨‬″⥈㠠〮‷猨‬‱⥈㠠㈮″猨‬′⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯馼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈鎼裢⢒苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒苣붂苣궂苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳볯颼볯涘膀볯⺐볯鞼浭汯⥳臣隃苣뎃裢醼裢ꪂ菣ꮃ鞼汭뚺뛦ꮁ胣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯醼볯涘膀볯⺐볯鞼浭汯⥳臣袂臣꒼볯ꖼ볯⢡볯⺐볯钼汭胣閼鎼볯涗潭獬銂럦ꂊ臣龁胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣⢟볯銼杭胣銼볯薼芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠㐶⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾搠瀠浰ㄠ㐮″搨‬″⥈㐠㤮‸‭⸵㐲⠠Ɑㄠ䠠 ⸶㠵ⴠ㘠㠮″洨‬′⥈㜠〮‷搨Ɽㄠ䠠 ⸷㘲⠠ⱳ㈠䠠 ⸷㜶ⴠ㜠㠮‵洨‬′⥈㜠㤮″猨‬‱⥈㠠㤮‸搨‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢꺼꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯钼杭胣鞼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅鎼볯涐膀볯⺐볯鞼浭汯胣龮雦设볯銼볯⦘臣袂臣뢂菣膃菣ꊂ菣뎃ꆃ苣躃菣ꮃ룤銼볯뚺뛦膀볯⺐볯馼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀ꏨꂀ뻤銼볯膽臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㐴⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸷㜷⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠Ɽ䨠㴠㈠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㐶⠠Ɽ䨠㴠㜠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤴⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㌴⠠Ɑㄠ⥈‬⸷〳⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㤱⠠牢猠‬䠲Ⱙ㘠㘮″搨‬⁊‽⸲‶穈‬䠱Ⱙ㔠〮′‭⸴㌸⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㈹⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㌸⠠ⱳ㌠⥈‬⸱㠳⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯醼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈鎼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯邼杭胣鎼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㜳‷䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠ㄮ‰猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‰琨‬䠱Ⱙ㜠㐮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸷㤰⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㔮‴搨Ɽㄠ⥈‬⸶㘳⠠Ɽㄠ⥈‬⸶㠰⠠Ɽㄠ⥈‬⸵〴⠠ⱳ㈠⥈‬⸵㔲⠠煤‬䠱Ⱙ㌠㤮‵猨‬䠳Ⱙㄠ㐮‹‭⸱㘴⠠Ɑ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯銼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯钼杭胣鞼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅鎼볯涐膀볯⺐볯鞼浭汯胣龮雦设볯銼볯⦘臣袂臣鞃菣醃菣銈볯銈苣龃菣⢳볯캗沼胣邼邼볯涙潭⥬臣覂蟥몙臣ꚁ胣龮雦设볯閼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㔴‸䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㤠㠮‷琨‬⁊‽⸵‵穈‬䠱Ⱙ㜠㠮‱搨‬⁊‽⸲‹穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‷猨‬䠱Ⱙ㜠㘮″搨‬⁊‽⸶‸穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‰‭⸷㔵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷〵ⴠ㜠㐮″洨‬䠱Ⱙ㜠㐮′‭⸷㠳⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㜳ⴠ㜠㈮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㈮′戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㈱⠠Ɽ䨠㴠㈠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴〹⠠Ɒ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸳ㄲ⠠ⱱ䨠㴠㘠㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㘴⠠ⱱ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺ㈠⥈‬⸱㤳⠠Ɽ䨠㴠㘠㜮䠠ⱺ㌠⥈〠㠮‴琨‬⁊‽⸷‴穈‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲓甯㰾牢ਾ볯銈⠨볯⦳裢醼裢⢒볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ銈볯銈蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣₳銈†鳦鶈臣뢂苣릂菣것苣麃菣㲼牢ਾ†볯銈⠨볯⦳裢醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃颼볯涙膀볯⺐볯钼浭汯⥳臣钽뷯銽뷯銈菣뾂菣벃菣⢫볯涔⥬뫦늶臣膀볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃隼볯涘膀볯⺐볯钼浭汯⥳臣袂臣꒼볯ꖼ볯⢡볯醼볯캕沼胣銼鎼볯涘潭獬銂럦ꂊ臣龁胣颼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ肜裥ꮁ뫦몇臣讂苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃銂뻥龁鎼볯涗膀볯馼볯⦅胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠳‱䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 ⁤灰⁭⸰㈹ⴠㄠ〮‶洨‬‱⥈ㄠㄮ‵‭⸱〳⠠Ɑㄠ䠠 ⸱㜵⠠Ɽ㌠䠠 ⸱〶ⴠㄠ㜮‵洨‬‱⥈㈠㤮‶‭⸳㔱⠠Ɑ㈠䠠 ⸳㤴ⴠ㌠㘮‶洨‬‱⥈㌠㜮‵‭⸳ㄹ⠠Ɑㄠ䠠 ⸳㌹ⴠ㐠ㄮ‱洨‬‱⥈㐠㈮″搨‬‱⥈㔠㜮‵‭⸵㜹⠠Ɑㄠ䠠 ⸶ㄴⴠ㘠㘮′洨‬‱⥈㘠㠮″搨Ɽㄠ䠠 ⸷㠵⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㐱⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㐲⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㠲ⴠ㠠㐮‹洨‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯钼⼼㹵戼㹲銼裢⢒뎼銈볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃†裢ₒ견뫤꺁苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃戼㹲 銼裢⢒뎼銈볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳볯馼杭胣邼鎼볯涔潭獬꺁뷯薽뷯钽裢隃苣躃菣ꮃ钼汭뚺뛦ꮁ胣隼裢隃菣ꊃ裢馼볯銈菣ꪃ菣⢳볯颼杭胣邼鎼볯涔潭獬誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ钼볯閼볎膀볯⺒볯颼浭汯⥳苣뮷諥鞁臣芀볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖鋦貋臣龁胣龜ꧧ许臣莿룧鞁胣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣뺲ꏨ鞁臣芀ꇨ財賥袐觧⢩뫤ꪕ鯧ꮁ뫦몇臣讂苣ꊂ苣蚃菣ꪂ菣벃銂뻥龁醼볯涓膀볯邼볯⦅胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠳‱䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体搭猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 ⁤灰⁭⸱㐳ⴠㄠ㜮‵洨‬‴⥈ㄠ㠮‱‭⸱㤹⠠Ɑㄠ䠠 ⸲㈲ⴠ㈠㌮‹洨‬‱⥈㈠㔮‸‭⸲㤷⠠Ɑㄠ䠠 ⸲㘸ⴠ㌠ㄮ‷洨‬′⥈㌠㐮‷‭⸳㠶⠠Ɑㄠ䠠 ⸴〰ⴠ㐠㌮″洨‬′⥈㔠㘮‵‭⸵㤸⠠Ɑㄠ䠠 ⸶㐵⠠摤‬‱⥈㘠㜮ⴵ⸶㔸⠠Ɑㄠ⥈㜠㔮‷猨‬‱⥈㠠ㄮ‴猨‬‱⥈㠠㈮‰‭⸸㈴⠠Ɑ㈠䠠਩䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲕甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈鎼裢銃菣궃苣랂裢醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ鞃菣钃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ馼볯涒膀볯醼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣躽裢隃苣躃菣ꮃ苣뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣ꖻꓥ膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›〴″䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㜠㠮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㜮‴‭⸷㜵⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌵ⴠ㜠㌮′洨‬䠵Ⱙ㜠㈮‴戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸶㐹⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㘮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸴㈹ⴠ㐠㜮‹洨‬䠱Ⱙ㐠㔮″琨‬䠱Ⱙ㌠㐮‶‭⸳㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㈱ⴠㄠ㤮‹洨‬䠱Ⱙㄠ㤮‸‭⸱㜸⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣㲳牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯颼杭胣醼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣隼裢隃菣ꊃ裢馼볯銈菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯邼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㌰⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴㈱㠮‹猨‬䠱Ⱙ㠠㈮′‭⸸㐰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㘹⠠ⱳㄠ⥈‬⸷〶⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㔮‵‭⸷㌱⠠Ɑ㔠⥈‬⸶㌹⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㔮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸵〰ⴠ㐠㜮‸洨‬䠱Ⱙ㐠㔮‱琨‬䠱Ⱙ㌠㐮‹‭⸳㐳⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㤱ⴠ㈠〮‶洨‬䠱Ⱙ㈠〮‶‭⸱㌹⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵戼㹲⠊볯⦲裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈鎼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯⺙볯涒⥧苣膀껥붖뻤醼볯銼臣袐裦궸臣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㈴‵䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲘甯㰾牢ਾ볯銈苣龃菣銈볯銈⠨볯銈苣궂苣銈볯銈뷯銈菣ꪃ菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫菣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ鎼볯涔膀볯閼볯躏軧⦇苣膀볯銈ꊂ菣躃菣膃菣⦫裢鎼裢辽裢袃菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣⢳ꏨꂀ뻤馼誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣龮雦设볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠㌷⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴⸸㤰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㤴ⴠ㜠㌮‴洨‬䠴Ⱙ㜠㈮‰搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‱搨Ɽㄠ⥈‬⸶㘶ⴠ㘠㔮″洨‬䠱Ⱙ㔠㤮‵猨‬䠱Ⱙ㔠㌮‴猨‬䠲Ⱙ㐠㈮″搨摤‬䠲Ⱙ㈠㈮‱猨‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯閼볯㲙甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃鎼볯涕膀볯Ⲑ볯颼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣ꚁ胣醼볯涒⡧볯銼볯躏軧⦇臣鎁臣龮雦设臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㜱⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴灰⁭⸱〴⠠Ɽ䨠㜽〮″穈‬″⥈㌠ㄮ‶琨‬㵊⸶㘰䠠ⱺ㈠䠠 ⸳㜸⠠ⱴ䨠㔽㠮‶穈‬′⥈㐠㤮‷‭⸵㈱⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㠳⠠ⱳ㈠䠠 ⸵㜷⠠Ɽ䨠㠽㈮‱穈‬‱⥈㘠㐮‴搨‬㵊⸲㐷䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㤲ⴠ㜠㌮‶洨‬′⥈㜠㐮‴搨‬㵊⸷㌰䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㠴ⴠ㜠㘮‴洨‬″⥈㠠〮‸猨‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ钼볯涑膀볯閼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯鎼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㐶⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸷㤸⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㜸⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠵⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌴⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㤳ⴠ㜠㈮‷洨‬䠳Ⱙ㜠㈮′搨‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‸搨‬䠱Ⱙ㔠〮‴‭⸴㔹⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㤴⠠ⱴㄠ⥈‬⸳㘴ⴠ㌠㌮‷洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‶‭⸲㐰⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㄰ⴠㄠ㤮‰洨‬䠱਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲑甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈醼裢⢒볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ銈볯銈閼裢閃菣ꪂ菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ銼杭胣鎼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃臣覂胣躽裢隃苣躃菣ꮃ苣뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣ꖻꓥ膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›ㄴ‷䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲒甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈銼裢ꆃ菣ꮃ苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涘膀볯钼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯銼杭胣邼醼볯涒潭膀껥붖뻤醼볯钼誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯銈钼钼閼閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯ⲑ볯ⲓ볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣궂苣뺂菣ꮃ钼볯涘膀볯⺐볯鎼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀껥붖뻤醼볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㐵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴灰⁭⸱㌴⠠Ɽ䨠㘽㘮‴穈‬″⥈㈠㔮‰猨‬″⥈㐠㤮‸‭⸵㠰⠠Ɑㄠ䠠 ⸵㔳⠠ⱳ㈠䠠 ⸵㔷⠠Ɽ䨠㠽㈮‱穈‬‱⥈㘠㠮‶搨‬㵊⸳㌱䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㐳⠠Ɽ䨠㜽㐮′穈‬‱⥈㜠㌮‹搨‬㵊⸳㌱䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㐴ⴠ㜠㔮‱洨‬‱⥈㜠㔮′‭⸷㐶⠠Ɑ㌠䠠 ⸷㔸⠠ⱳㄠ䠠 ⸸㤰⠠ⱳㄠ䠠਩䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲓甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢閼裢⢒볯銈菣袃苣랂苣膃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃钼볯涐膀볯Ⲑ볯邼浭汯讁苣몇駧鞁臣膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣ꚁ胣颼杭醼볯薼迥螎꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㌴‱䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ㐮‰搨‬㵊⸷㌰䠠ⱺ㌠䠠 ⸳㤱⠠ⱴ䨠㘽㘮‴穈‬′⥈㌠㌮‴猨‬″⥈㌠㘮‶琨‬㵊⸶㐶䠠ⱺ㈠䠠 ⸴㤹ⴠ㔠〮‸洨‬‱⥈㔠㐮‰猨‬′⥈㔠㠮‰搨‬㵊⸷㈸䠠ⱺㄠ䠠 ⸶㘴⠠Ɽ䨠㈽㜮‴穈‬‱⥈㜠㈮‹‭⸷㐳⠠Ɑ㈠䠠 ⸷㠳ⴠ㜠㐮‵洨‬‱⥈㜠㐮‶‭⸷㤵⠠Ɑ㌠䠠 ⸸㜰⠠ⱳㄠ䠠਩䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲔甯㰾牢ਾ뎼銈菣궃菣ꮃ볯銈醼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃戼㹲 ⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣뢅閼볯涕膀볯⺐볯颼浭汯胣龮雦设볯銼볯⦘臣꒼볯ꚼ銼汭뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣⢠볯銼杭胣邼醼볯涖潭⥬臣袂臣醼裢隃菣ꊃ菣궃菣뎃醼볯⺔볯캔沼胣邼醼볯涖潭⥬苣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룤鲤胣閼볯莄臣릒详鞁臣芀닧붣臣龔裦ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃在瑡牥붣볯銈볯颼苣ꪃ苣膀뫦ꊛ觥ꢁ臣ꚁ냦込볯骼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ裢ꆃ苣躃菣ꮃ볯薼胣醼볯邼볯⦅臣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧⢩볯閼杭胣钼볯薼迥螎銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㤵⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䌠䍄㱬畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰳猯扵⤾츠₴灰⁭⸰〹ⴠㄠ〮″洨‬″⥈ㄠ㐮‱搨‬㵊⸶㐶䠠ⱺ㌠䠠 ⸱ㄷⴠㄠ㠮‰洨‬′⥈㐠㈮‴琨‬㵊⸶㐸䠠ⱺ㈠䠠 ⸴㔹ⴠ㔠〮‹洨‬‱⥈㔠㌮‸猨‬′⥈㔠㜮′搨‬㵊⸷㈸䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㐰⠠Ɽ䨠㌽ㄮ″穈‬‱⥈㜠㈮‹‭⸷㜳⠠Ɑ㈠䠠 ⸷㌴ⴠ㜠㘮‰洨‬‴⥈㠠〮‸猨‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯閼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ鞃菣钃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涖膀볯鞼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯鎼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠㜲⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴ㄱ㘮‸猨‬䠱Ⱙ㠠㠮‸戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸸㈰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠵⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㌮‶搨‬䠱Ⱙ㘠㠮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸶㈵⠠摤‬䠱Ⱙ㔠㈮‶‭⸵㜱⠠Ɑㄠ⥈‬⸴㜷⠠ⱴㄠ⥈‬⸳㔵ⴠ㌠㐮‵洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ″‭⸱㤹⠠Ɑ㈠⥈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涑膀볯颼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃裢鎼裢銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣隼裢隃菣ꊃ裢馼볯銈菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯邼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㌠㜲⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴㈱㤮‴猨‬䠱Ⱙㄠ⸱㌹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸ㄲ⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㠱⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㈷⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㐵⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㠮′搨Ɽㄠ⥈‬⸶㤴⠠摤‬䠱Ⱙ㔠㔮‰‭⸵㐲⠠Ɑㄠ⥈‬⸴ㄷ⠠ⱴㄠ⥈‬⸳㌶ⴠ㌠㐮‶洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‹‭⸲㐰⠠Ɑ㈠⥈㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈鎼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢閼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯醼杭胣鎼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣钃菣⦫裢鎼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫裢閼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣躽裢隃苣躃菣ꮃ苣뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣ꖻꓥ膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›〵‷䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㜠㠮‶猨‬䠱Ⱙ㜠㠮‵搨‬䠱Ⱙ㜠㔮‷搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‶搨‬䠱Ⱙ㜠㐮‱‭⸷㌲⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㔱⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㌰⠠Ɽㄠ⥈‬⸵㜰ⴠ㐠㤮″洨‬䠱Ⱙ㐠㐮‹琨‬䠱Ⱙ㌠㐮‸‭⸳㜳⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㠱ⴠ㈠〮‶洨‬䠱Ⱙ㈠〮‱‭⸱㤸⠠Ɑㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ銼볯涑膀볯隼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯鎼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㈴⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸸㈲ⴠ㠠〮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㠮″搨‬䠱Ⱙ㜠㜮‹搨Ɽㄠ⥈‬⸷㌷ⴠ㜠㘮‰洨‬䠳Ⱙ㜠㈮‰戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㘰⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㘮‷搨Ɽㄠ⥈‬⸵㠲ⴠ㔠ㄮ‵洨‬䠱Ⱙㄠ㐮′搨‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯隼볯㲙甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲膽 뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣㲳牢ਾ†臣꺁賥袐觧銂胣⢁뎼銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈閼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃銼볯邼杭胣邼钼볯涐潭⥬臣覂蟥몙臣ꚁ胣붣胩设볯隼뷯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣ꚁ胣銼볯邼杭馼볯薼迥螎꺁ꇨ財賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›〴ⰱ㐠㌰⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖芽 뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ銼볯涑膀볯鞼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣龮雦设볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㔠㤱‬㈵‱䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体‬⼱‱闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ 듎㠠〮‵猨‬⸰䠵Ⱙ㜠㠮‷搨‬⁊‽⸷‶穈‬⸰䠵Ⱙ㜠㜮‹琨‬⁊‽⸳″穈‬䠱Ⱙ㜠㘮′洨‬⸴䠵Ⱙ㜠㐮‹琨‬⁊‽⸷‸穈‬⸰䠵Ⱙ㜠ㄮ‷戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸶㤷⠠摤‬⁊‽⸳ⰴㄠ㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸵㠰ⴠ㐠㠮‸洨‬䠱Ⱙㄠ㌮‶搨‬⁊‽⸶‵穈‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲐甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫藩뢅苣膃菣㲫牢ਾ†뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈銼裢銃菣궃苣랂苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ醼볯涑膀볯⺐볯鎼浭汯胣龮雦设볯閼볯⦙臣ꊅ藩궸臣랷郥ꦉ苣膀룤鲤胣醼볯邼蓢ꞁ諥놆臣龁胣뚺ꫥ꺁駩뮎臣袂苣膀ꇨ財賥袐觧銂鯥鎽臣鞁臣鞾臣⢟볯鎼杭胣醼볯邼볯躏軧⦇胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㔴‹䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䑃汃猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢搭 듎瀠浰ㄠ㐮‱搨‬″⥈㈠〮‱猨‬″⥈㌠㈮‵琨‬㵊⸶㐶䠠ⱺ㈠䠠 ⸴ㄳ⠠ⱴ䨠㘽㠮‴穈‬′⥈㔠〮‷搨‬㵊⸶㔲䠠ⱺㄠ䠠 ⸵㔴⠠ⱳ㈠䠠 ⸵〸⠠Ɽ䨠㠽㈮‱穈‬‱⥈㘠㐮″搨‬㵊⸲㐷䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㠲ⴠ㜠㌮‵洨‬′⥈㜠㐮′搨‬㵊⸵㘸䠠ⱺㄠ䠠 ⸷㜴ⴠ㜠㘮‱洨‬″⥈㠠〮‸猨‬‱⥈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯醼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ鞼杭胣閼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣隼裢隃菣ꊃ裢馼볯銈菣ꪃ菣讁苣膀뷯銈菣뾂菣벃菣銂뫦銪臣鞁臣뾽铧鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯閼駦鎖諥놆臣讂믤隤胣龮雦设볯邼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㈴⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴㈱㠮‷猨‬䠱Ⱙ㠠ㄮ‴‭⸷㜹⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㠸⠠牢猠‬䠲Ⱙ㜠㠮′‭⸷㐷⠠摤‬䠱Ⱙ㜠㜮‴‭⸷㔶⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐰⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㘮‶搨Ɽㄠ⥈‬⸵㘲ⴠ㔠ㄮ″洨‬䠱Ⱙㄠ㔮′搨‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲒甯㰾牢ਾ볯銈⠨볯뎼钼볯⦲裢醼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣⦫裢钼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 銼裢⢒銼볯ⲳ볯늼銈볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈馃菣뢂菣ꪂ苣랂钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢鎼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯邼杭胣邼邼볯涔潭⥬苣ꆃ苣躃菣ꮃ銼汭ꮁ뫦ꎧ臣膀볯邼믦꺁뿦ꊅ藩銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꢼ裢ꎼ뷯芽뷯薣뷧⢮볯涑込裥膀볯邼蓢膀鳦颫볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵⤾臣膀볯邼볯낼뷯込볯膽뷯ꚧꫥ銂뷤ꢔ臣ꚁ냦ꂴ賥鞁臣芀뫦銪苣龜ꧧ许臣꒙軥鞁胣龔裦ꦉ苣蚀鯧꾂菣麃菣낂菣閃苣벃在瑡牥㱳畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뮙賩蚕꣦⦙⼼畳㹰ꏨꎼ裢醼볯랂菣ꮂ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뒰볯醼볯醼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈菣뾂菣벃菣宫볯⺐볯薼뷯込뷯꺂藩ꦷꇨ隌邼볯鲀볯邼볯薼ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ鞼杭胣钼볯薼迥螎銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㘷⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸸㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㠲⠠Ɽㄠ⥈‬⸷㘲ⴠ㜠㈮‴洨‬䠱Ⱙ㜠〮‶搨摤‬䠱Ⱙ㘠㠮‶‭⸶㈸⠠Ɑ㈠⥈‬⸵㠴⠠ⱳ㈠⥈‬⸴㔹⠠ⱴㄠ⥈‬⸴㐸ⴠ㐠㜮″洨‬䠱Ⱙ㐠㌮‱搨Ɽㄠ⥈‬⸴㜰⠠Ɽㄠ⥈‬⸲㘲⠠摤Ɽㄠ⥈‬⸲㠱⠠摤Ɽㄠ⥈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鎼⼼㹵戼㹲钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒銼볯ⲳ볯늼銈볯銈閼裢⢒苣龃菣ꆃ菣ꮃ銈볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫裢钼裢銃菣궃苣랂菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯銼臣風볨馁苣趏뿥꺁觥ꎔ觧ꢁ臣ꚁ뻥ꚁ胣颍鯩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠〸⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〶䴰穈‬摣汣猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾⼼畳㹢 듎㠠〮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㈮‰搨‬䠱Ⱙ㜠〮′琨‬䠲Ⱙ㘠㠮″搨‬䠱Ⱙ㘠㐮‶搨‬䠱Ⱙ㔠㐮′猨‬䠲Ⱙ㐠㤮‴琨‬䠱Ⱙ㐠㜮‹猨‬䠱Ⱙ㐠㌮″搨Ɽ㈠⥈‬⸴㐰⠠ⱳ㌠⥈‬⸲㠲ⴠ㈠㈮‰洨‬䠲Ⱙ㈠ㄮ‸‭⸲〱⠠Ɑ㈠⥈㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯钼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈閼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†냥ꆮ룤膀뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯邼杭胣邼醼볯涑潭膀껥붖뻤醼볯钼膀볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢ꒂ菣肃苣벃菣⢫볯钼杭胣邼醼볯涗潭⥬胣겼裢鞃菣ꪃ菣⢳볯涓膀볯⺐볯鎼浭汯膀菣Ꚃ賥薊銼杭胣邼邼볯涑潭⥬臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢閼볯涙膀볯⺐볯颼浭汯꺁볯궼볯꾼銼汭궸臣랷郥ꦉ苣膀볯钼볯莄臣肸ꓥꂊ蛧鞁臣芀郥辇臣钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ胣겼裢鞃菣ꪃ菣膀菣Ꚃ賥薊臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ룤鲤鋦貋臣龁胣鞲ꏨ꺁铧邈觧銂胩뢛苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣⢼慗整獲ꏨꎼ裢醼볯랂菣ꮂ胣뚺鯩ꒉ臣鞁臣뒰볯醼볯醼苣뮂菣讃菣ꪃ菣銈菣뾂菣벃菣邼볯鲀볯邼볯薼ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涐膀볯邼볯躏軧⦇苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㔴″䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵ਾ䐼噉邀볯鞼볯颼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲕甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ뷯⦁⠠볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣㲳牢ਾ†臣꺁賥袐觧銂胣⢁볯⦳裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃钼볯鎼杭胣邼馼볯涘潭⥬臣覂蟥몙臣ꚁ胣붣胩设볯隼뷯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣ꚁ胣钼볯钼杭馼볯薼迥螎꺁ꇨ財賥袐觧銂뫤ꦡ藩ꦡ臣鞁臣鞾臣膀臣貂苣閁苣ꮁ닧붣臣讂臣ꢁ臣辁곦ꖷ꣧ꞁ뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㘳ⰳ㌠㔶⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖芽 뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯鞼볯涘膀볯閼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣袂臣钼裢ꊂ菣躃裢隼裢꾂菣궃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣讁苣膀껥붖뻤醼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠴ⰱ㐠㌸⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸷㤷⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸷㜷ⴠ㜠㜮‰洨‬⸱䠵Ⱙ㜠㔮‹洨‬䠱Ⱙ㜠㌮′琨‬⁊‽⸸‱穈‬⸰䠵Ⱙ㜠㈮‵‭⸷㌱⠠Ɑ㈠㔮⥈‬⸷㔰⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸶㠸⠠Ɑ㈠㔮⥈‬⸶㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸵㔰ⴠ㐠㠮‶洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‵猨‬⸱䠵Ⱙ㌠㘮‶猨‬⸱䠵Ⱙㄠ㌮‶琨‬⁊‽⸶‵穈‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲖甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈醼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯銈苣ꊂ菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ颼볯涕膀볯醼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈醼裢ꊂ菣躃苣膃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣龮雦设볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㘶⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⱏㄠㄯ낕胦鎽럦袐觧⦩츠₴⸸㜰⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸷㔹⠠摤‬⁊‽⸲ⰹ㈠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷〹⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸷㘷ⴠ㜠㘮‴洨‬䠳Ⱙ㜠㘮‰洨‬䠱Ⱙ㜠㔮‷‭⸷〵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㐲⠠Ɽ䨠㴠㌠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㈲⠠牢猠‬䠲Ⱙ㔠〮‸‭⸴〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤳⠠Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣⢫볯邼볯涐膀볯⺐볯醼浭汯胣龮雦设볯鞼볯⦕臣ꆄ냦꒼볯궼閼汭궸臣랷郥ꦉ臣膀볯莄臣膀볯궼룤궇賥鮃苣ꂴ臣꒼볯궼뫦늶隼볯鎼볎膀볯⺐볯銼浭汯銂믦许臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ룤鲤鋦貋臣龁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀ꇧ뢅菣낂菣랂苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀뫦銪苣뢒駧閁臣龁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ馼볯涑膀볯邼볯躏軧⦇苣馃菣뢂菣늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㜶‬㘴‹䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体‬⼱‱闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ 듎㤠㘮‷㈨ⱳㄠ⥈‬⸷㔸⠠猲‬䠱Ⱙ㜠㘮‹㈨Ɽ䨠㴠㔠㘮‬䠱Ⱙ㜠㔮‹琨‬⁊‽⸶‹穈‬䠱Ⱙ㜠㈮″琨‬⁊‽⸸‰穈‬⸰䠵Ⱙ㜠ㄮ‹戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㜰⠠ⱴ䨠㴠㠠〮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸶㘸⠠Ɑㄠ⥈‬⸶ㄸⴠ㘠㘮‷洨‬䠳Ⱙ㐠㤮‶‭⸴㔷⠠焲‬⁊‽⸶‵穈‬䠱Ⱙㄠ㌮‶㈨Ɽ䨠㴠㘠㔮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯颼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ⠠볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ閼볯涐膀볯⺐볯邼浭汯胣龮雦设볯鞼볯⦕臣袂臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⢳볯⺐볯邼浭汯꺁볯薽볯ꢼ醼볯涐⥬룤꺁럦袐觧ꮁ胣낼뷯込볯⢣볯邼볯⦅苣뮷諥鞁胣趏뿥랷郥ꦉ苣钼獰ꞁ볯芙雩뒰듧隌臣龁胣ꚧꫥ銂뿦ꖈ臣膀뿦늶苣莿룧鞁臣芀藩뢅苣膃菣銂럦ꂊ臣膀鳦龩뇥銂냦誁苣뎁ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣뚺ꫥ銂鋨몙臣鮁臣芀ꇨ財賥袐觧⢩볯邼杭胣鞼볯薼迥螎銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㌰⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⱏㄠㄯ낕胦鎽럦袐觧⦩츠₴⸷㜷⠠猲‬䠱Ⱙ㜠㘮‹搨Ɽ䨠㴠㐠㔮‬⸳‱穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‵搨Ɽ䨠㴠㤠㔮‬⸷″穈‬䠱Ⱙ㜠㌮′琨‬⁊‽⸸‰穈‬⸰䠵Ⱙ㜠㈮″‭⸷㈱⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㐰⠠Ɽ䨠㴠㜠㘮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸶㔹⠠摤‬⁊‽⸴ⰲㄠ㔮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶〹⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㔸⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㔶ⴠ㘠㔮‹洨‬䠱Ⱙ㔠〮‹‭⸴㐹⠠Ɑㄠ⥈‬⸳ㄷ⠠猲Ɽ㌠⥈‬⸱㤳⠠搲‬⁊‽⸶‶穈‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯鞼볯㲙甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈鎼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ鎼볯涕膀볯銼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈鎼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设볯鞼볯⦗臣覂蟥몙臣ꚁ胣龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠳‹䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体‬⼱‱闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ 듎㤠㘮‶㈨ⱳㄠ⥈‬⸷㐸⠠猲‬䠱Ⱙ㜠㘮‵洨‬䠲Ⱙ㜠㈮″琨‬⁊‽⸸‰穈‬⸰䠵Ⱙ㜠ㄮ‸戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸷㜰⠠ⱴ䨠㴠㠠〮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸶㌹⠠摤‬⁊‽⸴ⰳㄠ㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘸⠠Ɑ〠㔮⥈‬⸶㈸⠠瑤‬⁊‽⸷ⰵ㈠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶㘷⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㤶⠠Ɑ〠㔮⥈‬⸶㤵⠠琲‬⁊‽⸴‴穈‬䠱Ⱙ㔠〮‰‭⸴㌹⠠Ɑ〠㔮⥈‬⸴㈹ⴠ㐠㠮‵洨‬⸰䠵Ⱙㄠ㌮‸㈨Ɽ䨠㴠㘠㘮䠠ⱺ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯邼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯鞼杭胣颼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣龮雦设볯颼臣風볨馁苣龮꣩閳臣鎾臣붣胩鞁臣芀戼㹲䰊䵒⁓洨稯㨩㐠㠲⠠⭍⤱猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍ⱏㄠㄯ낕胦鎽럦袐觧⦩츠₴⸷㤸⠠搲‬⁊‽⸲‸穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‷㈨ⱳㄠ⥈‬⸷㘵⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㔳⠠Ɑ〠㔮⥈‬⸷㠲ⴠ㜠ㄮ‷洨‬⸳䠵Ⱙ㜠ㄮ′‭⸷㘰⠠Ɑ〠㔮⥈‬⸶〹⠠Ɑ㈠㔮⥈‬⸵㌰⠠焲‬⁊‽⸶‶穈‬䠱Ⱙ㌠㜮‱㈨ⱳ㌠⥈‬⸱㤳⠠搲‬⁊‽⸶′穈‬䠳਩䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲑甯㰾牢ਾ볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ랂苣궃菣궃菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯鎼杭胣鎼볯薼迥螎銂胣銼裢⢒볯銈苣龃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣誁苣뎁볯銈苣龃菣銈볯銈苣궃菣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣覂胣躽裢隃苣躃菣ꮃ苣뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣ꖻꓥ膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠳‵䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㜠㤮‹猨‬䠱Ⱙ㜠㘮‸猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‹‭⸷㔴⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㤳ⴠ㜠ㄮ‵洨‬䠴Ⱙ㘠㤮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸶㠵⠠摤‬䠱Ⱙ㔠㌮‸搨Ɽㄠ⥈‬⸱㌸ⴠㄠ㘮‹洨‬䠲Ⱙㄠㄮ‵‭⸱㌰⠠Ɑ㈠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯銼⼼㹵戼㹲銼裢⢒볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣꾂菣鞃菣钃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ醼볯涘膀볯薼迥螎銂胣銼裢⢒볯銈苣龃菣랂苣궃菣궃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢钼鎼볯⦨裢ꪂ菣誁苣뎁볯銈菣궃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃臣覂胣躽裢隃苣躃菣ꮃ苣뚺ꫥꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣膀迥鲿럦袐觧銂볯銼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧馁苣ꖻꓥ膀껥붖뻤銼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㠳‵䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎ㄠ⸲㘹⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㜱⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㘰⠠ⱳㄠ⥈‬⸷ㄷ⠠ⱳㄠ⥈‬⸷㌵ⴠ㜠㌮‱洨‬䠳Ⱙ㜠㈮‰‭⸷㈰⠠Ɑ㈠⥈‬⸶〹⠠摤‬䠱Ⱙ㘠㘮‰搨Ɽㄠ⥈‬⸵ㄹ⠠摤‬䠱Ⱙㄠ㠮‷‭⸱㔷⠠Ɑ㈠⥈‬⸱㘱ⴠㄠ〮‵洨‬䠲਩䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲓甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ戼㹲 ꢡꇩ隌郥ꦉ鎼볯涕膀볯銼볯躏軧⦇苣膀뎼銈볯銈苣龃菣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣궃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢銼裢ꒂ菣⦫苣膃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设볯隼볯⦙臣覂蟥몙臣ꚁ胣龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›㐴‱䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㘨〰䡍ⱺ䐠卍ⱏㄠㄯ낕胦鎽럦袐觧⦩츠₴⸸㘰⠠ⱳ〠㔮⥈‬⸷㠸⠠Ɽ䨠㴠㜠㠮䠠ⱺ〠㔮⥈‬⸷㘷⠠Ɑㄠ⥈‬⸷ㄷⴠ㜠㔮‵洨‬⸴䠵Ⱙ㜠㐮‸琨‬⁊‽⸷‹穈‬⸰䠵Ⱙ㜠㈮‰戨⁲ⱳ㈠⥈‬⸶㠹⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㔶⠠Ɑㄠ⥈‬⸵㤰ⴠ㔠〮′瀨‬⁊‽⸶‶穈‬⸰䠵Ⱙ㐠㤮‹瀨‬⁊‽⸶‶穈‬⸰䠵Ⱙㄠ㐮′‭⸱㌳⠠Ɑ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯钼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣⦫裢钼裢ꪂ苣붂裢鎼钼裢뢂菣覃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣㲫牢ਾ†ꇨ財賥袐觧⢩볯閼杭胣醼볯薼迥螎銂胣⢁볯⦳裢銼裢⢒볯銈隼裢ꊂ菣躃裢閼裢랂苣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃菣궃菣宭볯ⲑ볯銈뷯嶆醼銼钼袃菣ꊂ苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ龮雦设볯颼볯⦐臣覂蟥몙臣ꚁ胣龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣讂껥鎨돦ꮁ뻥蒁ꏨꂀ臣龁胣㲂牢ਾ剌卍⠠⽭⥺›ㄴ‴䴨ㄫ㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵㰾牢ਾ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体‬⼱‱闧Ꞁ뷤랷郥ꦉ 듎㤠㜮″㈨ⱳㄠ⥈‬⸷㔸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㐶ⴠ㜠㔮‴洨‬䠱Ⱙ㜠㈮‹‭⸷㘰⠠Ɑ㐠⥈‬⸶ㄹ⠠Ɑㄠ⥈‬⸶㔸ⴠ㘠㘮‹洨‬䠲Ⱙ㔠〮‵‭⸴㐸⠠Ɑㄠ⥈‬⸱㤳⠠Ɑ㌠⥈㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 誸꣨꺁苣꺁臣隺臣讂雦閳臣鎾臣膀곦꺁賥袐觧銂뻥龁볯㲚牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰龮雦设볯颼볯㲕甯㰾牢ਾ뎼銈볯銈醼裢⢒볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃ꢂ菣ꮃ銈볯銈钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯隼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢銼裢⢒볯銈馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣궃菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣뺂醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢껥붖뻤醼볯鞼⼼㹵戼㹲⠊볯⦳裢钼裢ꊂ菣躃裢隼裢⢒볯銈钼裢ꪂ苣붂裢鎼裢閃苣讃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃苣龃菣뺂醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ鞃菣钃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖芏胨螖賧㲮牢ਾ⸱‭敔牨湡Ⱪ䄠‮⹋※潂牲浥湡⁳⹄※敄䬠浩数丠‮敔牴桡摥潲⁮㤱㤹‬㔵‬ㄴ㌳㐭㔱㰲牢ਾ⸲‭桏慴‬⹔※畆畫慤‬⹔※獉楨慢桳Ⱪ䘠Ⱞ䤠慷Ɐ䴠‮⹊传杲‮桃浥‮〲㤰‬㐷‬ㄸ㌴㠭㔱㰳牢ਾ⸳‭敌潲ⱹ䨠㬮倠牯桴敩ⱬ䔠㬮䈠湯潤Ɱ䄠‮敔牴桡摥潲⁮〲㈰‬㠵‬㜶㌱㘭㈷ਲ䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰겖郧ꚭ髧뮴胦㲧甯㰾牢ਾ볯ꦼ볯ꮼ뇎胣캁膀듎臣袂臣캳떅듧뮘껥ꊂ菣뮂苣㲤牢ਾ†賥袐觧銂볯ꦼ볯ꮼ뇎낼볯鎼볯膽膀볯ꦼ볯ꮼ닎낼볯鎼볯芽膀볯ꦼ볯ꮼ듎낼볯鎼볯蒽誁苣뎁볯ꦼ볯ꮼ돎낼볯鎼볯螽銂飩뎮臣讂菨鮊臣ꒁ臣ꚁ胣ꆄ듧麃볯ꦼ볯ꮼ†볯뒼볯ꚼ猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뒼볯㲭猯灵ꊂ菣뮂苣⢤楍汬灩牯ⱥ爠晥‮㌣ⴳ㄰⤷苣뾽铧鞁臣릂苣ꪃ菣讃菣낂臣龁胣趏뿥銂ꇨ蚁臣膂臣ꢅꧨ겖苣붣胩薀臣鞃菣袃苣ꮃ臣鎾臣뾪ꏨ鞁臣芀볯ꦼ볯ꮼ藩ꂴ臣ꢅ臣蒵臣鮏臣鎽臣芁苣膀楍汬灩牯讁苣벳藥鞁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ뻥蒁胣ꢅ볯꺨臣ꊂ菣뮂苣銂ꇨꎁ臣骼戼㹲醼 賥袐觧꺁룥袇鯦骷苣醼볯邼볯꒼볯뎼볯궸臣財臣膀菣뚂菣邃菣鞃菣벃菣ꮁ胣뢅黥蒚臣ꮂ菣ꂃ볯鲀볯醼臣蚈藩鞁臣芀苣ꦃ菣醼臣袂臣醼볯銂菣겂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣⢫볯꺨臣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ臣뺯臣讂꿥ꞅ볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥銂뷤ꢔ臣龁볯邼볯薼飩뎮誁苣뎁菣뢂菣ꎂ菣뎂菣袃菣벃菣⢫苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覃꒼볯뎼볯⦯臣뾁苣뾽铧鞁臣邼볯뮘껥⦳铧ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯⦒鮃苣鮃苣躃苣膃菣鎼裢궂菣벃苣⢼볯ꦼ볯ꮼ讼菣릂菣ꆂ菣뢂菣ꒂ菣랂菣벃菣钼閼裢鎃苣鮃苣閃苣벃菣⢈볯ꦼ볯銼꺁럦袐觧銂럧鶡뛦⢲苣莃菣ꮁ郥놢ꞁ룥袇臣膀ꫥ鎽뗧袐믩늉볯隼苣Ꞃ菣鞃菣벃菣⢈片楥敮⁲敲⹦⌠㜶〵㘷ꮁ鋦꺨臣龁胣銼볎꺁볯ꦼ볯ꮼ뷯銂볯ꦼ볯銼臣邼銼볯溕ꮁ룥袇臣膀볯캕䶼臣낼볯鎼볯芽苣낼볯낼볯ꞁ볯⺐볯邼䵮臣貸蟩鞁胣銼볎꺁볯ꦼ볯ꮼ뷯銂볯ꦼ볯銼臣邼隼볯源ꮁ룥袇臣膀볯邼볎꺁볯ꦼ볯ꮼ뷯銂볯ꦼ볯銼臣邼鎼볯源ꮁ룥袇臣龁胣鎁苣覂臣莿뫥꾁苣莃苣ꒂ臣肜뗧ꞁ臣ꎁ臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖鎼 楍汬灩牯궂菣袃럧鶡뛦ꞁ룥袇臣龁苣螃菣랂菣覸菣뎃藩⢸볯뒼볯⦰苣ꮐ苣ꪃ苣벃菣벃菣것菣袃苣蒐苣ꒂ苣閃苣벃菣ꮁ臣蒁臣뾪ꏨ鞁臣芀苣莃苣ꒂ룤꺁볯뒼볯꺁鳦芵뿦ꚺ臣膀볯ꦼ볯ꮼ뷯膀볯ꦼ볯ꮼ뷯膀볯ꦼ볯ꮼ뷯誁苣뎁볯ꦼ볯ꮼ뷯ꮁ臣蒁臣鶁苣麁苣醼볯캐䶼胣醼볯캕䶼胣銼볯캐䶼臣袂臣醼볯캐䶼臣芁臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ볯⦔낼볯鎼볯讼볯ꦼ볯銼菣것菣袃臣ꆼ볯낼臣袂臣隌郥ꦉ苣貐駦ꮁ럦ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣趏뿥銂雩讧臣鮁臣芀볯蚈雩⢓볯꺨臣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ藥ꚁ臣ꒁ臣ꚁꒂ菣궂菣馃菣袃臣膀臥ꊭ뫦늶臣뮷諥ꮁ苣誂迥鲿苣鲁귦閁臣龁胣鲤蟥뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣鎁苣覂臣뚺뛦꾁胣궂菣袃臣躘듧ꮁ뻥蒁뫤膂ꫨ붣臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鞃菣벃菣銂룤鲤胣늼볯ꞁ苣뎃苣ꖃ菣벃菣鞁臣膀苣낂菣ꮃ苣놊뗨鎼볯邼浮臣袂臣몙藥隼볯邼浮臣袂臣隼볯閼浮苣ꢔ臣ꚁ湅楶楳湯倨牥楫䕮浬牥ꞁꫨ鎂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖閼 賥袐觧늛럧讁苣鞾苣貂臣螃菣뾂苣趃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣袂臣鶃苣蚃苣隃苣뎃菣궃菣ꮃ臣뺯臣ꚁ꣦隺賥鞁胣릊諥銂뇦骮臣讂臣膂臣䆫瑣癩瑩䉹獡⡥䑉卂ꞁ볯醃菣ꆃ菣뾂菣뢂苣蚃苣莃苣늛럧⢚潬⁧畣癲⥥臣ꦁ郥閁臣龁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞苣ꢡ볯ꮁꓧ馁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〹ㄳ〶琮晩㸢〰㔰〹ㄳ〶琮晩ꃂ〰〰ㄴ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〹ㄳ〶琮晩㸢〰㔰〹ㄳ〶琮晩ꃂ〰〰㈴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†ꇨ醼臣覂胣込ꦼ꺁賥袐觧貁菣릂菣ꒂ菣랂菣覃볯銈苣誃菣벂菣ꮃ苣⢿볯ꦼ볯讽뷯⦄臣랼諥ꪁ飩뎮觥ꞁ臣讂臣ꢁ苣讦苣鎁臣貁臣趁苣芀ꗥ뺁臣蒁鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣낼볯鎼볯蒽臣뮘껥ꮁ臣蒁臣⢦룤風臣ꢁ臣誂뇦骮膀볯邼볎⡍볯邼邼볯邼䵮ꪜ뫦膀ꗥ뺁臣辁臣膀볯캑䶼醼邼볯邼䵮ꪜ뫦膀臣覂臣붥臣鞁臣꾁胣邼銼볎⡍볯邼볯源⥍鳦肺胣肜苣붥臣鞁臣꾁胣邼邼볯캕䶼閼볯源⥍鳦肺臣ꦼ볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢胥銂鳦馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뺁臣뮲駧ꮁ苣讂菣袃臣龁臣開觧ꮺ뷤꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁臣鎁臣風볨馁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣节雩馁苣芀賥겖뷤ꢔ苣辄鯥馁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀뗧뚙臣龁臣麝駦ꪳ铧邈觧뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧ꢁ臣ꚁ諦躸臣ꚁ苣蒁胣鶁苣覂臣膀닦뾮胣邵駦隌胣趇뗧뺹蟧膀苣鞃菣벃매ꖇ臣龁臣뢒駧뺹蟧꺁苣蚁臣릖돦ꮁ苣誂胣设臣낁胣몛뷤鞃菣낂胣覲鳦뺁臣꾁菣ꎂ菣ꂃ臣鞁臣鞾苣貂뻥讂胣麃苣꾂菣ꊳ臣龁臣颫釥ꊳ爨摡潩映敲畱湥祣뺹蟧节臣꺁鯧蒚臣뾽铧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ뗧뾁郥辂臣㲛牢ਾ†臣鎁臣骮뻧馁苣钃菣궃菣ꪃ苣뢂菣뎃ꫨ躰뷤꾁臣龁胣낼볯鎼볯꺁飩뎮臣袂苣릔雥閁苣鞾苣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣ꚇ뷧ꮁ臣蒁臣膀믤꺁듦Ꞁ賥袐觧ꢁ뗧뾁郥辂臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁臣膀ꃥ袐臣袂苣膀釥뢐駥뺖苦膀苣것菣꺂菣Ꞁ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ臣龁臣ꪇ럥超雧늻믤뺖苦膀ꧦ붃髩뎮臣袂臣麥뗧ꚭ髩뎮胣莿ꇨꆮ雧ꎂ胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦膀믤鶬볯薆裥貳ꧦ붃髩뎮胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧膀ꫩ蒫臣袂臣鎇駥뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꢪꯩ鞢껦Ꞁ髩뎮궼볯꒼膀駧誁苣뎁ꇨ늶돧ꮅ飧膀駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧꺁蟥꺽臣覜铧ꞁ臣讂臣ꢁ臣ꖟ苣貂苣醼꣧ꖻ룤꺁臣覂臣讂듦Ꞁ觧ꪳ苣ꮐ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉臣膀鳦몙飦꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣낖铧ꦉ雧ꎂ设臣낁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ胣몛뷥ꮅ飧⦍胣뮧ꓦ螉详뚵胣ꢪꯩ뮧ꓦꦁ铧⢨뻤袁臣膀꟧趤觧뺯껥뮸韧⦅胣ꪇ럥超雧Ꞁ雧ꎂ设臣낁菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀髧骆蓨ꆮ苧膀髧骆苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣꺚蛨训苧ꪁ苣뎁臣记룥Ꞁꓥ놖飧膀ꇩꦤ雧ꆘ臣袂臣ꢡ髧뒰雧螗苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣뒰雧ꊽ裦뺖苦膀釥뢐駥躂韧뺖苦⢣뻤袁臣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂膀髧骆苧螗胦뺖苦⢣뻤袁臣膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖臣龁臣뺹駧⦬胣趉苦Ꞁ臣袂臣ꪂ胦꺚蛨뚊藦⢋뻤袁臣몟뫥내菨貙ꊼ볯ꎼ膀触뎹룤꺚듧麃駧⢌볯ꎼ볯⦣臣龁臣覅럧Ꞁ꟨隌韧⢇볯ꮼ⤩胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧⢛뻤袁臣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧뺁臣꾁ꫩꊖ꿧螗臣ꊖ胩馁苣벖韧膀菨ꢃ韧膀룤겈髧躂韧Ꞁ雧鮗胣躂韧Ꞁꗧ貵髩뎮胦벖韧膀룤規ꗧ貵韧뺁臣꾁룤ꊞ胦벖韧⦛臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣鎁臣貁鿧覂苣讂볯꺨믤誸臣閁苣ꪁ苣뮴胦ꦉ돨銂郥뾁뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣辁臣膀鳦몙飦꺁뗧뾁郥辂臣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂胣낖铧ꦉ雧ꎂ駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀볯讞돧뾰韧膀髧骆蓨ꆮ苧膀髧骆苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣꺚蛨训苧膀냥뢸胦ꦤ雧ꆘ胣麡ꓥ놖飧誁苣뎁ꇨ꺚냦놖韧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁냦놖뷥邈雧ꎂ胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣鎁臣貁鿧覂苣讂볯꺨믤誸臣閁苣ꪁ苣뮴胦ꦉ돨銂郥뾁뻥讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ胣겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁臣膀ꃥ袐臣袂苣膀雦龔觧뺖苦붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣芁苣鎁臣貁鿧覂苣讂胣醼꣧ꖻ룤꺁臣覂臣讂듦Ꞁ觧ꪳ苣ꮐ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁臣膀菣袃臣龁臣開觧ꮺ뷤꺁蟥꺽臣誁臣ꚁ郥芙臣膀裥薀臣뺁臣꾁胩ꆬ髧ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣⢮뷯⦉誸臣骮뻧鞁臣겜駧躘臣隌郥ꦉ볯誁苣뎁椨⥩ꊂ菣躃苣覃볯㲡畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꆼ⼼畳㹢苣뒂菣릂菣膀뿥股껧鲚껥ꚇ뷧ꒉ胣隳냥薗蟥꺽觥誁苣뎁苨뺖苦ꚇ뷧ꒉ胣鞊苣것菣꺂菣ꒉ胣鞊苣ꪃ菣ꒉ胣鞊苧螗觥膀諦龄鿦ꒉ胣캁銼裢ꊂ菣것菣ꪃ菣ꊂ苣讃苣袃胣뒼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵내菨誸臣몙迧閁苣讂賥ꚭꫨ閼觧ꪳ迥릮뷤뢛郥蚈귥⢐볯늼볯ꢼ볯⦒飩뎮觥膀賥ꚭ駧閳觥膀苣ꮃ菣뎂苣蚃菣ꒂ菣膀볯ꮼ볯캫込볯ꮼ볯ꮼ볯⢢볯讽볯궂菣벃苣馃菣뾂臣龁臣ꦼ볯ꮼ볯⦒飩뎮觥膀藥ꮖ諦뚈觥膀菣貃苣궂菣벃苣⢼볯ꆼ볯⦫飩뎮觥膀뇥肉뷤ꢔ胦邽볯颼菣ꒂ菣벃苣Ꞃ菣뮴胦隌苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣⢼뷯鎼볯궼볯낼볯⦫飩뎮觥膀菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂倨潨灳潨摳敩瑳牥獡⥥낼볯ꖼ䤩뮘껥ꒉ臣袂臣뺄蟨膃菣랂菣궂菣벃苣⢼볯馽뷯⦋飩뎮觥讁苣邈苣꒾臣覂臩麊臣貂苣隻臣隌郥ꦉ苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 릉껥꺁藦颧臣誁臣ꚁ胣겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁臣膀ꃥ袐臣袂苣膀곦꺁苣꺁臣覂臩麊臣貂苣醼꣧ꖻ룤꺁臣覂臣讂듦Ꞁ觧ꪳ苣ꮐ臣鞾苣芀戼㹲膽 苣銃菣궃釨뢅䐨桹摹潲潦慬整것菣꾂苣벃苣뮘껥ꒉ胣设臣낁菣袃菣것苣떂菣袃臣龁臣䎯ⵈ㔱㐰볯㲛牢ਾ뷯⦂뢂菣覃菣ꪂ菣袃藩螃菣覃菣늂菣벃苣⢼볯ꢼ볯꒼볯⦨飩뎮觥膀뻤袁臣것菣ꮃ菣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ菣龃菣뺁臣꾁鯥鮚觧놨蟥颡볯꾼볯邼볯颼볯邼볯鞼볯鎼볯誁苣뎁볯꾼볯邼볯馼볯邼볯醼볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂臣隌郥ꦉ볯㲛牢ਾ뷯⦃超雧뾪꿧ꒉ胣设臣낁藩뢅苣ꦃ菣ꦃ菣벃䌨灯硡湯⥥胣ꦃ苣讃菣覃臣龁臣ꒂ菣궂菣覃볯㲛牢ਾ뷯⦄꒼볯ꆼ郥邈臣袂臣꺿뻥꺁飩뎮觥膀뻤袁臣龃菣궂苣뎃菣궃菣뺁臣꾁苣ꦃ菣ꪃ菣뎃볯㲛牢ਾ뷯⦅超雧醊裥ꒉ胣设臣낁苣ꂃ菣뎃ꊂ苣膃苣鞃菣뎃뺁臣꾁菣ꪃ菣袃菣ꮃ隼裢ꆃ菣ꮂ菣袃菣ꪃ菣뺁臣꾁볯銈볯낼鮼戼㹲蚽 諦ꊂ菣閃苣钼苣뎃菣낂菣뎃諦鎽胣设臣낁菣뾂菣몂菣隃吨獹扡楲鮼戼㹲螽 苣ꮃ菣ꆂ볯ꒂ菣蚃苣ꪃ菣ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣设臣낁ⵒ㈱㔹胣咁䍂㐭㐷膀䑃ⵐ㈳膀䱅䑎〭㈰胣閃苣ꦃ菣낂菣릂菣뺁臣꾁䵔ⵃ〲㌰볯㲛牢ਾ뷯⦈뎂菣膃苣ꒂ菣麡臣袂臣낂菣뎂苣ꮃ菣뎂苣覃ꇩ膀뻤袁臣鞃菣覃菣뺂菣뺁臣꾁菣膃菣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣閃菣膃苣뺂菣膀菣ꆃ苣뺂菣膀菣螃苣讃菣膀苣꾂菣붂菣覃臣龁臣馃苣ꆃ苣뺂菣⢳敢慴洭瑥獡湯⥥볯㲛牢ਾ뷯⦉閃菣ꮃ藩ꢂ苣蚃菣麡胣设臣낁䝂ㄭ鮼戼㹲誽 諦ꮅ飧誣귦ꂛ귥銈苣ꮃ菣ꆂ鞊볯꺼볯銈苣ꮃ菣ꆂꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽胣设臣낁苣뎃菣ꪃ苣랂菣隃胣ꊂ菣ꪃ菣麃菣뺁臣꾁苣ꮃ菣ꪃ苣麃菣骃苣벃菣鮼戼㹲讽 迥뚺胦ꮅ飧誣귦ꂛ귥銈苣ꮃ菣ꆂ뒼볯ꚼ裢ꊂ菣閃苣⦡苣뎃苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣ꢂ苣趃菣뮂菣袃䔨桴湡牥散瑰鮼戼㹲貽 諦ꎼ볯銼볯⢐菣뎃菣莐苣뎃菣꾂돨⦪菣躃苣궃菣誃菣鞊뷤膀뻤袁臣ꪃ菣궂苣麃菣膀苣꾂菣ꪃ苣麃菣ꪂ菣ꆂ菣ꂃ菣隃臣龁臣咯啒〭㔱볯㲛牢ਾ뷯⦍鞊볯꒼볯銼ꪃ菣醃郧뾂菣醃苣ꪳꊃ菣꾂菣벃菣ꮃ諦鎽胣设臣낁苣것菣蒃苣麃菣鮼戼㹲躽 諦ꎼ볯銼볯⢕菣뎃菣莐苣뎃菣꾂돨⦪胣设臣낁菣꾂菣몂菣隃볯㲛牢ਾ뷯⦏鞊볯꒼볯颼ꪃ菣醃郧뾂菣醃苣ꪳ膀뻤袁臣ꢂ苣ꪃ苣麃菣뺁臣꾁菣궂苣ꪃ苣麃菣⢖数楸楬畺慭⥢볯㲛牢ਾ뷯⦐鞊苣뎃苣벃菣ꒂ苣뎃볯鞏껥鎽ꦼ볯銈볯늼膀뻤袁臣袃苣ꪃ苣麃菣鮼戼㹲醽 諦ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣醼볯鞏껥鎽ꦼ볯銈볯銼볯⦲볯ꒂ菣뾂菣궃苣궂菣銼볯鞏껥鎽ꦼ볯銈볯鎼볯⦲胣设臣낁苣릂菣궂菣麃菣鮼戼㹲銽 苣ꮃ苣讃菣벃菣뎃飩뎮觥膀뻤袁臣랂苣궃苣鶃菣뎃볯뺁臣꾁苣꾂菣ꪃ菣릂볯㲛牢ਾ뷯⦓ꒂ菣랂菣銈菣躃菣릂菣Ꞃ菣袃菣銃菣궃苣誃菣벂ꦼ볯낼볯ꢼ뮘껥ꒉ胣设臣낁菣뎂菣Ꞃ菣벃菣뢅菣閃苣膃菣⢫祭潣桰湥汯瑡⁥潭桰瑥汹膀菣邃菣ꪃ菣膀菣뺂菣鎃菣뺁臣꾁菣뎂菣Ꞃ菣벃菣뢅볯㲛牢ਾ뷯⦔ꮂ菣誃菣躃苣覃迥릮뷤ꊂ苣讃苣袃胣设臣낁苣蚃苣馃菣꾂苣鮼戼㹲閽 苣ꊃ苣ꒂ菣ꎼ볯늼볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃胣设臣낁䱍ⵎ㠳㜹臣龁臣傯ⵓ㌰㈱ㄹ볯㲛牢ਾ뷯⦖놂菣ꮂ苣뎃볯ꎼ볯銼苣뎃苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣䦰䍎ⵂ㘸㘹볯㲛牢ਾ뷯⦗誣귦ꂛ귥銈苣莃菣ꊼ꺼볯銈苣莃菣ꊼ臣龁臣꺼볯ꮼ볯⦢듦Ꞁ賥뮘껥ꒉ胣设臣낁苣ꮃ菣ꆂ苣ꦃ苣뎃胣ꒂ苣ꦃ菣ꊃ菣뺁臣꾁䱍ⵎ㐰㔱볯㲛牢ਾ뷯⦘ꊂ菣躃苣뎃볯銼볯ꊂ苣讃苣袃胣设臣낁呁ⵌㄳ膀呁ⵌ㐱收胣䎁升㈭㘱〸胣것苣螃菣붂菣뺁臣꾁䭕㐭㈳〬㜹볯㲛牢ਾ뷯⦙릂菣ꎂ菣뒂苣뎃裢醼뎼볯낼鮃苣閃苣벃菣鞏껥鎽苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣閃苣뎃苣ꪃ菣覃胣䊁䙁㌭㈱臣龁臣䆯呃㈱㠸〰볯㲛牢ਾ뷯⦚릂菣ꎂ菣뒂苣뎃裢醼뎼볯낼ꪃ苣벃苣뮘껥ꒉ胣设臣낁塌㤲ㄳ볯છ䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ뷯膽 蓨鎇菣궃苣뎃苣誃菣벂뎼뷯讽뮘껥ꒉ胣设臣낁ⵒㄱ鮼戼㹲芽뷯⦂뾂菣醃苣ꪳ苣誃菣벂飩뎮觥⢤볯ꮼ볯⦣飩뎮觥膀뻤袁臣亰偖䄭䉅㜰鮼戼㹲莽뷯⦃鞊苣ꪃ菣ꒉ胣设臣낁菣ꪂ菣궃菣Ꚃ菣뺁臣꾁苣꾂菣뢂菣Ꚃ菣鮼戼㹲蒽뷯⦄馃菣뾂苣覃菣誃菣뎃苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣鮃菣ꊃ菣궃菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣蚃菣벃菣뺁臣꾁䅌ㅓ〰㜹⠷苣馃苣蚃菣벃菣⦫볯㲛牢ਾ뷯薽 볯ꆼ볯ꆼ螃菣ꊂ菣뮴胦銂鳦馁苣蚈귥骼菣벃苣銈苣覃菣誃菣뎃苣뒂菣릂菣誁苣뎁菣릂苣ꪃ菣鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣⦈戼㹲蚽뷯⦆銃苣뾂菣뎃볯⢑볯醼鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣ꊂ苣ꦃ苣膃菣뺁臣꾁苣邃苣膃菣鮼戼㹲螽뷯⦇랂苣蚃苣讃菣궃苣뎂菣ꪃ苣뎃ꎼ뷯鎽볯뒼鞏껥鎽苣뎃苣뒂菣릂菣膀뻤袁臣ꊃ菣蚃菣ꮂ苣袃볯㲛牢ਾ뷯袽 苨肺듧麃껥骮賥ꒉ胣设臣낁菣覃苣궃菣ꮃ臣龁臣꾂菣ꊃ苣ꪃ苣뢅挨牨浯杯祬慣整鮼戼㹲覽뷯⦉閼裢ꪃ菣궂苣늂菣벃苣뮴胦隌苣뎃菣꾂돨⢪볯겼볯낼뮘껥ꒉ胣设臣낁볯ꮼ볯颼볯뺁臣꾁䅂⁙⁘〱㔰볯㲛牢ਾ뷯誽 볯銈菣鶃苣랂苣誃菣벂閼裢겼볯⦯飩뎮觥膀뻤袁臣垰ⵙ〵㤲吵볯㲛牢ਾ뷯讽 볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢듧麃룤ꮁ駧뺏臣貂苣隌귥颪볥ꦉ돨鞏껥鎽鯧貐裥邭ꎼ볯뒼볯銼뮘껥ꒉ胣设臣낁䍏㐭㤵胣䆁䑚ㄭ㠹膀䍁ⵔ㈱㤹㠶胣冁噁㘭〸볯㲛牢ਾ뷯貽 菣뾂菣뎃볯颪냥鎽胣设臣낁苣ꮃ苣鶃菣ꪃ苣벃菣⢫菣鲃菣莃苣릂鮼戼㹲趽뷯⦍鞊苧螗觥膀뻤袁臣麝苣蚃菣ꒂ菣Ꞁ諦躂韧ꒉ꺼볯ꆼ볯꒼뺁臣꾁臩麊髧랂苣궃苣궂苣늂菣벃苣銈볯⢒볯꾼볯銈볯⦒飩뎮觥膀뻤袁臣ꊂ苣꾂菣閃苣誃苣膀苣꾂菣閃苣誃苣膀苣隃菣궃菣Ꞃ菣膀菣鞃菣궂苣뎃胣ꊂ菣ꪃ苣궂苣隃胣뮂菣뎂苣랂菣膀苣龃苣궂苣隃胣螃菣뎂苣랂菣膀苣袃菣뎂苣랂菣膀菣龃菣뎂苣랂菣膀菣것苣궂苣隃菣袃菣Ꚃ菣膀菣閃苣뎂苣랂菣膀苣것菣뎂苣랂菣⢖敳敬潮潣楸⥢裢醼臣龁臣邃菣螃苣궂苣隃볯㲛牢ਾ뷯躽 諦ꊂ菣ꮃ苣벃觥鮼戼㹲辽뷯⦏鞊苣ꎂ菣릂觥鮼戼㹲邽뷯⦐鮃苣鮃苣ꢂ苣蚃菣벃苣⢼桐獯桰摯敩瑳慥慲敳⠩볯꒼볯⦥䥉뮘껥ꒉ볯㲛牢ਾ뷯醽 菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂倨潨灳潨摳敩瑳牥獡⥥낼볯ꖼ䤩뮘껥ꒉ胣设臣낁菣閃菣龃菣릂菣뺁臣꾁則ⵃ〴㤳볯㲛牢ਾ뷯銽 菣ꖃ苣ꮃ菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂倨潨灳潨楤獥整牡獡⥥낼볯ꖼ䤩䥉볯䦏뮘껥ꒉ볯㲛牢ਾ뷯鎽 苣떂菣膃菣颪냥鎽胣设臣낁菣ꪂ菣ꎂ菣뎃臣龁臣蚃苣隃菣龃菣鮼戼㹲钽뷯⦔邽볯颼菣ꒂ菣벃苣Ꞃ菣뮴胦隌苣뎃菣꾂돨궂菣벃苣⢼뷯鎼볯궼볯낼볯⦫飩뎮觥膀뻤袁臣ꆼ볯늼볯銈볯馼볯鮼戼㹲閽뷯⦕麃苣袃菣뢂苣뎃듦Ꞁ賥내菨隤苣낂菣ꮃ裥ꆾ苣誃菣벂苣誃菣벂궼볯ꮼ뮘껥ꒉ胣设臣낁剁奒ㄭ㈴㠸뺁臣꾁剁奒㐭㠳㘱鮼戼㹲隽뷯⦖ꒃ菣릂苣誃菣벂ꪼ볯ꮼ뮘껥ꒉ胣设臣낁晐穩牥臣袃菣ꆂ苣膃菣隃ꖻ觥꾁苣붂苣膃菣隃臣龁臣䎯ⵐ㤶ⰰ㔵ꢁ臣ꚁ鿧覂苣龁誁苣뎁湉祣整臣䦮䍎ⵂ㠱㈴鮼戼㹲鞽뷯⦗ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣馃菣뾂볯膽胣设臣낁楂杯湥䤠敤꺁苣鲃菣莃苣膀楃湮䝡湥臣䎮湩潮敖誁苣뎁䵅⁄敓潲潮臣것菣閃臣袂臣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣馃菣뾂볯芽胣设臣낁捓敨楲杮臣馃苣閃苣궃菣誁苣뎁敂汲硥臣馃苣뮂菣뎃苣ꮐ苣ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣麡戼㹲鮼戼㹲颽뷯⦘ꒂ菣뾂菣閃苣궃菣ꊂ菣閃苣膀뻤袁臣릂菣閃苣궃菣䶳鮼戼㹲馽뷯⦙誸髧내菨鞢껦ꂛ귥鞏껥鎽ꖼ볯ꚼ볯⦲飩뎮觥膀뻤袁臣ꢂ菣궃菣讃菣膀菣ꦃ苣蒃菣隃胣较菣뮂菣膃菣膀苣邃苣膃菣膀菣ꦃ菣뎃ꇩ⢞苣릂菣ꦃ菣뎃胣ꮂ菣鲃菣ꦃ菣뎃뺁臣꾁菣ꊃ苣궃菣覃吨浥穡汯浡摩⥥볯㲛牢ਾ뷯骽 諦낖铧ꦉ觥膀뻤袁臣覃苣뾂苣뮂菣膀苣릂菣ꦃ菣릂菣뎃胣ꊂ菣袃菣떂苣꾂菣뎃ꇩ膀覃苣붂菣鎃苣뎃ꊂ菣ꪃ苣麃苣랂菣⦳胣ꢂ菣ꮃ菣랂菣⢳汅敬据⥥臣袂臣ꪃ菣붂菣ꂃ菣궂苣ꮃ菣랂菣⢳潄楸⥬膀苣궂苣뎃ꇩ⢞菣뮂苣궂苣ꮃ뾂苣붂菣벃菣⦫胣醃苣ꪃ苣궂苣ꮃ뾂苣붂菣ꮃ誁苣뎁苣뎃菣꾂돨邵郥醃苣ꪃ苣궂苣ꮃꊂ菣ꦃ苣떂菣⦳膀苣꾂菣鮃苣閃苣龃菣⢉苣袃苣떂菣⦳胣ꮂ菣랂苣鎃菣⢳苣궃菣肃膀볯銈菣ꮃ苣궃苣ꦃ苣ꮃ閼裢ꚼ볯⦵胣늂菣랂苣鎃菣⢳苣Ꞃ菣뚂菣ꮃ뺁臣꾁菣躃菣ꮃ菣뎃誃菣ꮃ菣뎃芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣낼볯鎼볯뮘껥ꒉ臣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣貁臣趁苣ꦁ뷥ꪁ苣ꮃ菣뎂苣覃ꇩ誁苣뎁苣ꮃ苣뎂菣膃苣ꒂ菣麡臣랅뷤设臣膀菣것菣讃苣궃菣膀菣膃菣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣螃苣떂菣떂苣뎃胣螃苣떂菣뾂苣뎃苣骃苣ꮃ藩ꢂ苣蚃菣膀菣閃菣뎂菣袃渨晡潬潣瑲膀菣閃菣뚂苣벃菣膀藩뢅菣궃菣것菣뎃胣隃菣붂菣覃胣뢂菣궃菣ꪂ菣뢅菣꾂菣ꆃ苣뺂菣膀菣覃菣뎂菣膃苣뎃胣袃菣ꊂ菣랂菣궃菣ꊂ苣袃菣覃胣閃菣ꪂ苣躃菣뎃苣뮂菣讃菣膀菣ꮃ苣랂菣讃菣膀菣邃菣뢅苣궃苣ꮃ菣궃菣膀苣뮂菣뎃藩ꆃ菣ꮃ菣것菣讃苣궃菣膀菣ꮃ菣膃菣뢅菣궂苣ꆃ苣뺂菣膀菣鞃菣肃菣⢳楴牰摥湡⥥胣ꊂ苣鶃菣뢅菣覃菣뎂菣膃苣뎃胣鞃菣覃菣ꮂ菣馃菣袃瀨敲湤捩牡慢整膀苣鞃菣钃苣뎃藩ꊂ菣꾂菣ꆃ苣뺂菣⢳污汣浯瑥獡湯⥥胣较菣ꆃ苣뺂菣膀苣것菣뾂菣뢅菣膃菣鞃菣覃菣뺂菣뎃胣閃菣뢅菣ꆃ苣뺂菣膀菣ꆃ苣붂菣뎃胣閃苣ꮃ菣랂菣뢅菣것菣讃苣궃菣膀苣꾂菣붂菣覃胣鞃菣钃苣뎃藩隃菣궂苣뎂菣袃胣劁剐ㄭ㘰㐵膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣鞃菣覃菣膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣ꮃ菣ꮂ苣뎃胣閃菣뢅菣ꮃ菣ꮂ苣뎃胣鞃菣钃苣뎃藩较菣馃苣뺂菣ꮃ胣ꢂ苣鲃菣뢅菣蚃菣것菣躃菣ꮃ胣馃苣ꆃ苣뺂菣ꪅ藩ꢂ苣蚃菣鞃菣钃苣뎃藩ꢂ苣蚃菣膀菣ꮃ菣붂菣覃胣鞃菣覃菣뺂菣膀菣궂苣ꆃ苣뺂菣ꪃ菣뢅苣릂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣膀菣ꪃ苣ꂃ苣躃菣뎃胣馃苣ꆃ苣뺂菣醼볯銈郥覍藩ꢂ苣蚃菣膀菣뾂菣뾂苣뎃胣貺菣궃菣ꪂ菣뢅菣뾂菣뾂苣뎃胣ꊅ藩銃菣궃苣ꮃ菣뺂菣膀菣覃菣뎂菣膃苣뎃苣较苣뢅苣릂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣膀菣것菣讃苣궃菣ꪃ菣뢅苣릂菣ꮃ菣袃菣Ꚃ菣誁苣뎁菣覃菣뎂菣膃苣뎃菣궃菣蚃菣袃瀨潲畢慴整ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣뎼뷯讽苣誃菣벂飩뎮觥꺁藥鎽뻤꾁胣鮃苣閃苣麃菣讃菣⢖潦晳浡瑡湩扩⠩楒敧붣膀볯銈볯钼볯⢘楒敧붣膀ⵒ㐳⠳楒敧붣膀ⵒㄱ⠲楒敧붣膀菣랂苣뾂菣躃菣ꮃ胣銼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣⦎裢钼裢宒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣ꊂ菣躃钃菣龃苣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃胣劁〭ㄹ刨杩汥ꏨ⦽胣隼裢宒볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢⢒볯ⲓ볯Ⲕ볯銈菣ꪃ菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣⦎菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣嶎裢銼銼裢뢂菣膃菣銈볯ⲓ볯銈苣銃菣궃裢銼볯銈菣ꪃ菣安볯ⲓ볯銈뷯嶂醼钼ꪂ苣떂苣뎃裢鎼裢ꪂ菣馃菣벂菣릂菣鮃菣벃菣⢈볯銈볯邼볯膀楒敧붣膀볯銈銼钼隼裢袃菣銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫苣뾂菣銈볯銈苣뎃胣꺼裢宒볯銈隼裢⢒苣꾂菣隃菣ꮃ苣龃菣⦎裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣嶎菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣⢉볯ꆼ볯銈볯邼볯膀潎慶瑲獩ꏨ⦽胣銼裢宒볯銈鎼钼裢뢂菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃꒂ菣肃苣宾볯ⲑ볯銈뷯嶃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣嶎菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃苣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣⢉䅂ⵙㄶ㌭〶膀慂敹붣誁苣뎁噁ⵅ㤰〵匨湡景⵩癁湥楴붣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣궼볯ꊂ菣뾂苣讃苣袃鞊苣ꪃ菣ꒉ꺁藥鎽뻤꾁胣膃苣袃菣钃苣ꂃꇥ麡胣ꪂ苣랂菣궃菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀菣ꮃ菣궃菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀苣鞃菣袃菣钃苣ꂃꇥ麡胣낂菣뎂菣궃菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀菣궃苣钃苣ꂃꇥ麡胣뚂菣閃苣誃苣뎃胣것菣袃菣醃菣뢅胣ꢂ苣醃菣궃菣벃菣膀蟨隌菣궃菣궃菣Ꚃ菣膀䥃㤭㌲胣亁䍐ㄭ㘴㔹胣䊁䅅㈭〱膀볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢銼銼裢鎃苣⢹볯銈菣ꢂ菣ꮃꊂ苣袃苣랂銈볯銈鎼裢閃苣躃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈苣뺂菣ꊂ菣랂苣궃銼銼銼ꪂ苣뾂菣ꦡꇩ⢞觧ꮁ苣꾂菣뢂菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣膀蟨隌苣꾂菣뢂菣Ꚃ菣⦠胣醼裢⢒볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯ꢼ裢궂苣뎃菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣⦷裢醼裢ꊂ苣讃苣鎃苣꾂菣宭볯⺒볯⺒볯嶒苣꾂苣뎃ꇥ麡胣銼裢ꪂ苣붂裢醼銼鎼钼裢蚃菣ꦃ菣覃菣궂菣뺂菣뎃裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣뎃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃鎼銼醼ꪂ苣袃裢鎼裢ꒂ菣ꢂ苣蚃菣ꦡꇩ⢞䅄ⵕ㠵㐸膀볯銈钼裢馃菣뢂菣钃菣ꦃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣⦫裢醼裢랂苣궃菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳偎ⵃ㐱㤶⤵胣꺼裢宒볯銈隼裢ꊂ菣躃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣嶫裢銼늼銈鎼鎼裢뢂菣ꮃ苣궃裢醼늼銈苣꾂菣骃菣膃菣嶫裢銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢閃苣讃菣ꊂ苣袃苣龃菣⢉ⵊ〱ㄴ㔳膀볯⢒볯⦲裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ裢銼裢銃菣궃苣랂裢꺼裢宒볯銈钼뎼銈菣膃菣颃苣랂菣嶫菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣뮂菣ꊂ菣覃䨨ㄭ㘰㘳⤶胣銼늼銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈醼裢⢒볯銈菣膃菣銈볯銈菣뎃菣讃菣⦫裢钼裢钃菣ꪃ苣讃菣嶫裢銼裢閃苣讃菣ꊂ苣袃苣龃菣⢉ⵊ〱ㄴ㤲膀볯銈钼裢⢒볯銈苣龃菣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢銼늼銈鎼鎼裢뢂菣ꮃ苣궃苣꾂菣骃菣袃裢醼늼銈苣ꮃ銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣뾂菣銈볯銈苣뎃䈨湡畹㈭〸㌶⤴胣꺼裢宒볯銈銼裢宒볯銈醼裢⢒苣꾂菣颃苣랂菣ꆃ菣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢鎼늼銈苣ꮃ菣膃菣嶫苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃꢂ菣ꮃꮂ菣邃菣ꒂ菣ꆃ菣ꮃ銈볯ⲓ볯ⲓ볯銈菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣ꪂ菣ꊂ菣覃䈨湡畹䌠呐⥐胣銼늼銈苣꾂菣骃菣膃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ藩뢅볯銈鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣宭볯⺓볯⺑볯嶐菣궂苣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣ꮃ苣릂菣ꮃ刨湡慢祸㌠㐶㔰⤷胣鎼늼銈钼钼裢鎃苣⢹볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈苣궂苣ꒂ菣肃苣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢宒볯銈苣궂苣銈볯銈鎼裢膃苣讃菣⦫苣膃菣嶫菣궃菣뢂菣Ꚃ菣ꊂ苣ꪂ菣ꒂ菣膀볯銈醼裢⢒볯銈菣覃菣궂苣馃菣뢂菣⦫裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣骃菣뢂菣Ꚃ菣銈볯⢓볯⦳裢ꒂ菣嶫裢꺼裢宒볯銈钼裢⢒苣붂菣궃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ閃苣讃菣嶫苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ銈볯銈菣궃苣뎃苣龃菣袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃胣떼볯ꊼ裢醼볯醼볯鎼볯膀敍捲❫⁳牏㍍胣鞼裢ꢂ菣覃裢⢒볯銈菣覃菣궂苣銈볯Ⲓ볯銈苣閃苣讃菣ꊂ苣袃苣랂銈볯ⲙ볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣떂裢馼裢ꊂ苣讃苣袃菣랂苣궃鎼鎼醼邼銼钼崩菣誃菣ꦡꇩ膀볯⢓볯⦲裢宒볯Ⲕ볯銈菣릂钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫裢銼裢ꪂ苣붂苣龃菣뺂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢閃苣讃菣ꢂ菣ꮃ钃菣ꪃ苣讃苣ꂃ苣ꒂ苣肃苣覃胣亁癯牡楴⡳ㄴ㘲㈸꺁뷯銽뷯躽뷯銈볯銈銼裢宒菣覃菣궂苣銈볯Ⲓ볯銈뢂菣ꢂ菣銈볯銈苣ꮃꊂ苣袃苣랂銈볯銈菣膃菣銈볯銈銼裢閃苣躃苣랂苣膃菣⦫菣骃菣뢂菣Ꚃ菣隃菣麃苣覃胣鞼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣閃苣讃菣鞃菣钃苣讃菣ꪂ苣랂銈볯ⲗ볯ⲙ볯銈菣ꪃ菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈苣뺂菣ꊂ菣ꪃ苣꾂菣宭볯⺓볯⺓볯⺑볯誼볯Ⲓ볯誼躃菣뎃ꇥ麡胣鞼裢銃菣궃苣랂裢鞼馼馼裢袃菣ꆃ菣ꮃ裢鎼裢ꪂ苣떂裢馼裢ꊂ苣讃苣袃菣랂苣궃鎼鎼醼邼볯銼钼볯嶊菣誃菣馼裢ꆃ菣ꮃ裢馼볯銈菣ꮃ苣것菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩ꢂ苣蚃菣ꦡꇩꞁ臣誂胣鎁苣覂臣ꢅ臣꾁胣뒠郥ꮁ苣誂臣꺁菣뮂菣鎽胣鶁臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃胣鶁臣뢂苣릂菣것苣麃菣誁苣뎁臣貂苣꺁럦袐觧꺁뷥ꞁ臣ꎁ臣袂臣膀臣ꒁꃥ袐臣袂苣鶁臣겖郧ꚭ髧ꮁ臩鲿迥붃臣뢅믤ꂊꇥ麡臣ꊽ臣芁臣ꚁ苣蒁胣ꦡꇩ꺁룤ꞁ胣ꦡ賥ꦉ胣궇賥ꦉ胣ꢃ苣隌觧誁苣뎁菣뾂菣릂菣鮃菣뢅ꇥ貁ꗥ뺁臣蒁胣ં䐼噉邀볯鞼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣馃菣뾂苣覃菣誃菣뎃苣뒂菣릂菣⢈닎볯銈苣뒂菣릂菣⦈臣랅뷤设臣膀ꇧ뢅菣ꮃ菣뾂菣뎃胣閃菣ꮃ藩ꢂ菣ꮃ菣蚃菣벃菣膀菣麃菣뢅菣ꮃ菣蚃菣벃菣膀菣뎃菣蚃菣벃菣膀苣隃菣궃菣ꮃ椨畢整潲⥬胣ꦡ藩ꒂ苣鞃菣誃菣뎃胣覃菣궂苣龃菣膀菣뾂菣궃菣것菣벃菣⢫敭慴牰瑯湥牥汯膀菣궃菣蚃菣벃菣膀ꇥ뢅菣궃苣蚃菣벃菣膀ꇥ뢅苣馃菣螃菣袃猨扩湥摡瑥膀ꇥ뢅菣隃菣궃菣ꮃ胣ꮡ藩ꊂ菣隃菣궃菣ꮃ胣ꮡ藩떂菣隃苣ꊃ菣ꮃ胣떂菣ꆃ菣ꆂ菣벃菣膀苣랂菣鮃藩떂菣ꆃ菣궃菣ꮃ胣ꦡ藩ꮂ菣ꊃ菣궃菣ꮃ胣ꦡ藩⢸볯⦲裢ꊂ菣隃菣궃菣ꮃ胣ꦡ藩것菣ꮃ菣蚃菣벃菣鮼ꇥ뢅菣鲃苣ꮃ菣뾂菣벃菣鮼ꇥ뢅銈銈苣ꮃ菣뾂菣벃菣膀菣ꮃ菣蚃菣벃菣膀藩뎟藩⢸볯Ⲳ볯⦲裢鮃菣ꊃ菣궃菣ꮃ볯銅鿧뢅苣ꮃ菣ꮃ菣蚃菣벃菣膀苣ꮃ菣ꦂ菣蚃菣벃菣⢫畳晬湯整潲⥬胣ꮡ藩馃菣ꦃ菣ꪃ菣膀苣뎃菣ꮂ菣궃菣ꮃ胣袃菣뎃菣뎃菣궃菣ꮃꇥ뢅ꇥ膀菣ꮃ菣蚃菣벃菣ꦡ藩ꦡ胣ꪂ菣肃菣궃菣ꮃ胣궇賥뒰듧뢅ꇥ閃苣躃菣궃菣ꮃ胣ꪃ菣蚃菣벃菣⢫楲潭整潲⥬菣覃菣隃菣麃苣覃胣ꪃ菣궃菣궃菣ꮃ爨灩潲整潲⥬菣覃菣꾂菣ꦃ苣覃胣鎃菣뎃菣궃菣ꮃ隃菣궂苣蚃菣벃菣⢫牢硯瑡牥汯膀ꇥ뢅菣ꮃ菣蚃菣벃菣膀菣랂菣뢅菣袃菣蚃菣벃菣膀ꇥ뢅苣것菣隃菣궃菣ꮃ胣䆁䑚㌭㤱膀升ⵋ㔱㠹㈰볯䞛䭓㔭㜹〹膀升ⵋ㜶〸㜰胣䞁䭓㤭ㄶ㠰鮼볯銈銼裢宒볯銈醼볯銈菣뎃苣ꒂ菣肃苣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯ⲑ볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣궃菣ꮃ苣龃菣嶎裢醼裢銃菣궃苣랂苣膃菣嶫裢銼裢⢒볯銈菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣벃菣膀볯銈銼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢醼钼裢馃菣몂苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢⢒볯銈볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣閃苣讃菣⦫裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃ꢂ苣躃菣ꮃ胣醼裢宒볯ꢼ裢閼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꪂ苣붂裢钼볯銈볯ⲑ볯銈菣뎃苣ꪂ苣떂苣뎃裢颼裢ꒂ菣嶫裢銼裢宒볯銈钼裢覃菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣궃菣ꮃ苣龃菣嶎苣뾂菣벃菣膀볯銈銼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈苣궂苣銈볯ꢼ裢醼钼裢馃菣몂苣궂苣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈鎼裢⢒볯銈뷯銈菣膃菣ꪂ苣랂菣Ꞃ菣ꮃ栨湥汹⤩裢銼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢鞃菣钃菣ꊂ菣躃ꢂ苣躃菣ꮃ胣䮁䱕ㄭ㐲膀佈啋㠭膀䵓ㄭ〱㐴膀偒㔭㠸㈰膀䅌ㅓ〰㜹⠷苣馃苣蚃菣벃菣⦫臣袂臣낼볯뒼觧놨蟥颡볯꾼볯邼볯鞼볯醼볯钼볯馼볯膀볯꾼볯邼볯隼볯醼볯銼볯颼볯ꆼ볯膀볯꾼볯邼볯颼볯邼볯隼볯馼볯膀볯꾼볯邼볯颼볯馼볯鞼볯邼胣랼볯銼볯邼볯込볯隼볯醼볯鞼臣袂臣랼볯銼볯醼볯込볯鞼볯鎼볯钼臣風볨閁苣ꚁ臣讂賥袐觧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣鞊苣것菣꺂菣ꒉ臣랅뷤设臣膀諦銃苣뾂菣뎃觥⢤뻤袁臣ꆃ苣钃菣것菣膀菣궂苣뢂菣膀ꇥ뢅苣벂菣릂菣뎃胣ꊂ苣ꪃ菣릂菣뎃胣貺菣麃菣뢅苣ꆃ菣릂菣뎃胣閃菣ꮃ藩ꢂ菣肃苣膃菣膀菣ꦃ苣뢂菣膀ꇥ뢅苣鞃菣颃菣뾂苣뎃胣ꦡ藩뢂菣Ꞃ菣銃菣ꦃ菣뎃胣ꦡ藩覃苣뮂菣뎃胣ꦡ藩鞃菣ꆃ苣뢂菣膀ꇥ뢅菣鲃苣邃苣膃菣膀菣릂菣ꦃ苣뢂菣膀苣뎃菣ꪃ苣뎃胣ꦡ藩뮂苣릂菣뎃胣龃苣ꦃ苣膃菣膀苣邃苣膃菣膀ꇥ뢅苣膃菣뢂菣膀ꇥ뢅苣钃菣릂菣뎃胣ꦡ藩ꪂ菣醃苣뢂菣膀菣랂菣뢅菣鶃苣릂菣뎃胣ꦡ藩袃菣鞃菣ꪃ苣뎃胣麃菣뢅菣醃苣뢂菣膀ꇥ뢅菣Ꞃ苣붂菣Ꞃ菣뢂菣膀뫤ꦡ藩것菣뮂菣ꪃ苣뎃胣놂菣膃菣Ꞃ菣膀菣것苣뎃藩ꊂ苣뾂苣뎃胣麃菣ꒂ菣뢅苣ꆃ菣뎃菣뎃胣閃菣ꮃ藩꾂菣麃苣膃菣膀苣ꮃ苣閃苣뢂菣膀菣ꦃ苣膃菣膀ꇥ뢅菣ꪃ菣랂菣膀婁ⵄ㜱㐴胣䞁䭓ㄭ〰㜴㌲膀升ⵋ㌸㜵㘲臣龁臣厯乕ㄭ㌳䠴臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣낼볯鎼볯뮘껥ꒉ臣蒵臣袐苣鮁苣鎁臣貁臣趁苣ꦁ뷥ꪁ菣릂菣뢂苣릂菣ꦃ菣벂倨潨灳潨摳敩瑳牥獡⥥噉낼볯ꖼ噉뮘껥ꒉ臣랅뷤设臣膀뫤麃菣ꒂ菣뢅菣誃菣Ꞃ菣袃菣뎃胣ꢂ苣뺂菣벃菣膀菣뎃菣閃苣ꪃ菣膀菣ꪃ菣ꦃ菣膀苣醃菣閃苣ꪃ菣⢳楣慰晭汹楬敮膀苣ꮃ菣馃菣뎃娨牡慤敶楲敮膀苣궃菣ꎂ菣뎃胣閃苣ꦃ菣誃苣袃昨汩浡湩獡⥴胣膃菣ꮃ苣릂菣膀菣閃苣龃菣릂菣⢈潴楦業慬瑳膀菣꾂菣龃菣릂菣膀菣ꦃ菣Ꞃ菣袃菣뎃胣ꆃ苣鞃菣ꂃ洨獥灯慲⥭胣ꦡ藩覃菣뾂菣ꪃ菣膀菣ꪃ菣ꦃ苣袃䰨物浩汩獡⥴胣궃菣ꮃ菣ꦃ苣袃胣랂菣龃菣릂菣膀苣낂菣龃菣릂菣膀苣鞃菣龃菣릂菣膀菣袃菣ꦃ苣袃胣閃苣ꦃ菣誃苣袃昨汩浡湩獡⥴胣⢁볯⦲裢⢒볯⦋裢钼裢宒볯銈鎼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣嶫菣ꪃ苣뎃䌨偄㠭〴膀볯銈鎼閼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣讃菣⦫裢銼裢宒볯銈钼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣⦫裢閼裢銃菣궃苣랂裢醼볯銈苣뎃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈苣궂苣ꊂ苣袃苣龃菣⢉升ⵋ㐸㐲〷膀볯銈銼裢閃菣ꪂ菣馃菣뢂菣⦫裢꺼볯銈菣膃菣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃꊂ菣讃菣⢳䍎ⵓㄶ⤳胣꺼裢⢒볯ⲓ볯銈苣꾂菣궃裢钼裢钃菣뢂菣ꮃ銈볯銈菣袃苣랂苣躃菣뎃裢閼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃䐨㐭ㄴ⤸胣鎼裢宒볯銈랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣⦷裢钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣嶫裢隼裢⢒苣膃菣ꊂ菣躃銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼볯銈菣ꪃ菣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣⢉ⵖㄱ㤲䄴膀볯銈鎼裢⢒볯Ⲯ볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ閃苣讃菣릂菣鮃菣ꮃ銈볯銈鎼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣ꊂ菣躃銈볯銈菣膃菣궂菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣銃菣궃苣궃菣ꒂ菣⢉升ⵋ㔲〶㘶膀볯銈隼鞼裢뢂苣袃苣랂裢銼鎼裢鎃苣⢹菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ誃菣뾂菣뎃裢醼裢ꒂ菣嶫裢醼裢⢒볯銈菣袃苣랂苣膃菣⦫菣ꪃ苣뎃裢銼醼볯⦨裢ꪂ菣⢳ⵔ㐴⤰胣⢁裢⦒裢钽뷯膽뷯鎽裢銼裢宒볯馀裢宒볯銈꺼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ銈볯銈苣궂苣銈볯ⲑ볯銈苣銃菣궃裢醼颼裢誃菣膃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ銈볯銈菣ꮃ苣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ랂苣궃菣궃菣뎃苣ꮃ菣뎃藩膀䭍〭㜸膀䑃ⵃ〸膀䭕㔭〰〰膀䱂ⵘㄹ膀볯銈苣ꮃ菣ꆃ菣궂苣銈볯銈苣ꊂ菣銈볯銈鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ菣袃苣랂裢钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ랂苣궃菣궂苣뎃裢醼裢ꪂ菣膀뷯覽뷯銈钼裢랂苣躃裢钼裢⢒볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣ꆃ菣궂苣銈볯銈苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣閃苣讃菣⦫苣꾂菣颃苣떂菣銈볯銈苣벃菣膀볯⢕볯⦳裢宒볯銈랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣⦷裢钼裢ꆃ菣궂苣閃苣讃菣嶫裢鎼뎼銈鎼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣ꮃ钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꪂ菣⢳偉ⵌ㔴㤵㌰膀乏ⵏㄶ㘲䔨牵删獥楰⁲⁊〲㌰‬㈲匨灵汰‮㔴骼扁瑳㈠㔵⤷臣袂臣낼볯뒼觧놨蟥颡闧랏볯꾼볯鎼볯邼볯鞼볯醼볯膀볯꾼볯邼볯钼볯邼볯颼볯銼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯邼볯馼볯颼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯醼볯鎼볯馼볯膀볯꾼볯邼볯閼볯醼볯鎼볯馼볯誁苣뎁볯꾼볯邼볯邼볯邼볯馼볯邼볯ꮁ臣蒁臣讫뇦閁苣ꚁ臣讂賥袐觧ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣超雧醊裥ꒉ椨浭湵獯灵敲獳湡獴꺁藥鎽뻤꾁胣钃菣꾂菣ꪃ菣릂瀨捩敲潭楬畭⥳胣뾂苣궃菣ꂃ苣膀苣꾂菣릂菣ꪃ菣ꆼ胣것菣ꮃ菣龃菣膀菣ꪃ菣ꮃ菣龃菣膀菣覃菣ꮃ苣ꂃ苣⢹楶潤汦摵浩獵膀菣궂菣ꊃ菣膀菣袃菣것苣떂菣袃胣閼裢閃菣ꪂ菣Ꚃ菣랂菣⢫볯銈볯떼膀諦뒼볯ꚼ觥誁苣뎁볯ꎼ볯릉꣨몇ꇩ랼볯銼볯邼볯込볯鞼볯隼볯馼胣랼볯銼볯邼볯込볯銼볯隼볯隼胣랼볯銼볯邼볯込볯閼볯邼볯鎼臣袂臣랼볯銼볯醼볯邼볯鎼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂臣隌郥ꦉ릉臣銼裢⢒볯馀裢ꢂ菣궂苣銈볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣⦷菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎂菣뎃藩膀볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢鎼胢銈菣袃苣랂菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎂菣뎃藩誁苣뎁볯銈鎼閼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣뎂菣뎃藩讁苣邈苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꊂ菣躃ꒂ苣⦽菣뎂菣뎃藩颪냥鎽볯誁苣뎁볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈銼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎껥꾁ꛩ뢅胣閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢⢒銼裢⢒볯銈袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ閃苣讃菣⦫菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ菣躃覮臦馦藩誁苣뎁볯銈菣膃菣銈볯銈⠨볯銈銼鎼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃꊂ菣躃覮臦馦藩讁苣邈苣꒾臣覂臩麊臣貂苣ꊂ苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ苣龃菣覮臦馦藩颪냥鎽ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥ꢁ뗧뾁郥辂臣讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂臩鎽臣鞊蓦鎟觥꺁藥鎽뻤꾁胣ꊂ苣ꦃ菣鎃苣뎃胣ꊂ苣膃菣麃苣랂菣꒼胣ꊂ菣ꮃ菣랂菣膀苣誃菣ꒂ苣뎃胣ꊂ菣较菣ꒂ苣뎃愨桤浡捹湩膀菣것苣麃苣랂菣膀菣Ꚃ菣ꮃ菣랂菣膀菣궂苣ꮃ菣랂菣膀苣ꮃ苣龃菣ꮃ苣뎃胣ꢂ菣ꮃ菣랂菣膀苣ꦃ菣鎃苣뎃胣ꒂ菣ꮃ菣랂菣膀菣ꒂ菣麃苣랂菣ꎼ胣ꂃ菣궃苣뎃洨灵物捩湩膀菣ꊃ菣鎃苣뎃渨浥牯扵捩湩膀菣ꪂ苣ꮃ菣躃苣뾂菣뎃胣骃菣궃菣ꒂ苣뎃胣钃菣ꮃ菣랂菣膀菣馃菣ꮂ菣ꒂ苣뎃胣것苣醃菣ꪃ菣膀苣膃菣ꦃ菣벃胣릂菣것菣袃苣랂菣膀菣ꮃ菣鎃苣뎃胣뢂菣릂苣膃菣膀苣ꂃ菣蚃菣랂菣ꊼ胣鎃菣誃苣벃菣膀苣릂菣閃苣뎃苣뎃胣꾂菣袃菣麃苣벃菣膀苣궂菣궂菣뎃菣ꎂ菣ꊼ胣ꢂ苣誃苣벃菣膀菣ꮃ苣誃苣벃菣膀菣ꮃ苣袃苣뎃胣ꒂ菣ꦃ苣誃苣벃菣膀苣袃苣誃苣벃菣膀菣뎂菣뺂菣ꮃ胣鶃苣뎂菣뺂菣ꮃ胣ꦃ菣뎂菣뺂菣ꮃ胣蚃菣鎃菣閃苣뎃胣膃苣뎂菣뺂菣ꮃ胣鲃菣뎂菣뺂菣ꮃ臣袂臣鎁苣覂臣蒵臣袐苣鮁臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릉臣붥臣鞁臣겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁ꏨ膓臣膀볥⢏볯⦩臣隌郥ꦉ臣袂臣뮲駧蒚鳦릊蟩꺁菣궃藩ꊃ菣뾂苣뎃胣랂苣것苣讃菣膀菣螃苣讃菣膀菣궃菣ꪂ菣뢅菣ꮃ菣ꮂ苣뎃胣閃菣뢅菣ꮃ菣ꮂ苣뎃胣覐跨뢅菣뾂菣뾂苣뎃胣鞃菣钃苣뎃藩꾂菣馃苣뺂菣ꮃ胣膃苣袃菣钃苣ꂃꇥ麡胣낂菣뎂菣궃菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀볯銈銼裢銃菣궃苣랂裢銼銼裢鎃苣⢹볯銈菣ꢂ菣ꮃꊂ苣袃苣랂銈볯銈鎼裢閃苣躃苣랂菣궃菣ꮃ銈볯銈苣뺂菣ꊂ菣랂苣궃銼銼銼ꪂ苣뾂菣ꦡꇩ⢞觧ꮁ苣꾂菣뢂菣Ꚃ菣ꦡꇩ膀ꗥ뺁臣辁臣膀蟨隌苣꾂菣뢂菣Ꚃ菣⦠胣醼裢⢒볯銈菣Ꞃ菣ꮃ苣膃菣⦫裢鎼裢⢒볯ꢼ裢궂苣뎃菣뎃裢馼裢ꒂ菣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣궂苣⦷裢醼裢ꊂ苣讃苣鎃苣꾂菣宭볯⺒볯⺒볯嶒苣꾂苣뎃ꇥ麡胣鮃菣ꊃ菣궃菣ꮃ胣떂菣ꆃ菣궃菣ꮃ胣ꒂ菣肃苣蚃菣벃菣膀苣ꮃ菣蚃菣벃菣膀䅌⁓〱㤰㜷ꊂ菣뢂菣궃菣ꮃ膀볯ꎼ볯릉꣨몇ꇩ랼볯銼볯邼볯込볯鞼볯隼볯馼胣랼볯銼볯邼볯込볯銼볯隼볯隼胣랼볯銼볯邼볯込볯閼볯邼볯鎼臣袂臣랼볯銼볯醼볯込볯颼볯馼볯閼臣風볨閁苣龁賥袐觧⢩觧ꮁ볯銈鎼胢銈苣袃苣랂裢鎼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣뢅胣銼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯馀裢ꆃ菣궂苣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣뢅臣袂臣銼裢⢒볯ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣膃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꊂ菣躃讃苣膃菣뢅臣覂裦讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣龃菣⢎苣붂讃苣膃菣뢅ꫨ躰뷤鮼臣袂臣閼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢銼裢⢒볯銈銼隼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣ꊂ菣躃覮臦馦藩膀볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈⠨볯銈銼裢⢒菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣⦫菣Ꞃ菣ꮃ钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣⦫苣龃菣⦎껥꾁ꛩ뢅臣袂臣閼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢⢒隼裢⢒볯Ⲓ볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣⦫菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣⦫苣龃菣⦎껥꾁ꛩ뢅臣覂裦讂뻧讁苣뢁諦閁苣讂苣뚂菣閃苣讃菣ꊂ菣躃껥꾁ꛩ뢅ꫨ躰뷤⦓胣ꆃ苣钃菣것菣膀苣膃菣뢂菣膀菣ꦃ苣뢂菣膀苣邃苣膃菣膀菣릂菣ꦃ苣뢂菣膀菣Ꞃ苣붂菣Ꞃ菣뢂菣膀苣벂菣릂菣뎃胣것菣ꮂ菣릂菣뎃胣ꪂ菣醃苣뢂菣膀菣뎃菣ꮃ苣릂菣膀菣ꆃ苣궃菣ꂃ苣⢹楰牣浥汯浩獵膀苣꾂菣ꪃ菣릂胣ꂃ菣궃苣뎃洨灵物捩湩膀菣뾂菣ꂃ菣뎃胣꾂菣袃菣麃苣벃菣膀苣袃苣誃苣벃菣誁苣뎁菣ꮃ菣誃菣ꎂ菣讁苣邈苣꒾臣覂臩麊臣貂苣醼꣧ꖻ룤꺁믤ꂊ髧뮲駧ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 込ꦼ꺁賥袐觧誁苣뎁鳦몙飦꺁뗧뾁郥辂臣꾁釥뢐駥뺖苦膀苣것菣꺂菣Ꞁ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ臣龁臣ꪇ럥超雧늻믤뺖苦膀ꧦ붃髩뎮臣袂臣麥뗧ꚭ髩뎮胣莿ꇨꆮ雧ꎂ胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦膀믤鶬볯薆裥貳ꧦ붃髩뎮胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧膀ꫩ蒫臣袂臣鎇駥뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꢪꯩ鞢껦Ꞁ髩뎮궼볯꒼胣设臣낁鳧Ꞁꓥ股韧膀鳦讅胦股냥뾝ꇨ螗臣龁臣ꢪꯩ骷뛧螗膀駧誁苣뎁ꇨ늶돧ꮅ飧膀駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧꺁蟥꺽臣뾽铧ꞁ臣膀볯ꦼ볯ꮼ飩뎮觥꺁ꧨ뾽铧꾁胣设臣낁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀髧骆蓨ꆮ苧膀髧骆苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣꺚蛨训苧膀냥뢸胦ꦤ雧ꆘ胣麡ꓥ놖飧誁苣뎁ꇨ꺚냦놖韧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁냦놖뷥邈雧ꎂ胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覜鯧ꪁ諥鲞苣覜臣讂臣ꢁ臣龜뻥閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ胣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 蒵臣袐苣鮁ꏨ膓룤꺁듦Ꞁ賥袐觧꾁胣貐룤뮌雨蒵裦ꦉ臣貐駦ꮁ臣龁臣貐룤뺁臣꾁闧ꪁ苣貵럨ꮁ苣讂裥薀臣膀郥芙臣膀룤銷臣뺁臣꾁胩ꆬ臣閊룤銂蓦뎛臣貂臣ꖈ胣꺁뗧邈觧ꞁ諦躸臣ꚁ苣蒁胣ં䐼噉邀볯鞼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†藥ꚁ臣뮴胦ꒉ苣貐駦ꮁ臣龁臣떥苣ꚁ뿨蒁駦鎖臣閊룤馁苣鎁臣貁蓦뎛臣貂苣芀臣讂臣꾁胣醼꣧ꖻ룤꺁듦Ꞁ觥銂鳦ꮁ胣鶁臣ꚁ믤銂뷥ꖗ臩辁臣閊룤鞁臣袂臣芀臣龁臣隻臣랂菣ꪃ苣ꮁ臣蒁臣膀볯꺨臣龁臣銼꣧꺁듦Ꞁ觥銂볯ꖗ볯麛胣鶁臣ꚁ믤銂볯ꖗ볯麛胣醼韦銼鯥閊룤蚈臣醼鯥ꢁ郥芙臣뺁臣꾁裥薀臣閊룤鞁臣袂臣芀ꗥ뺁臣辁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣膀藥ꚁ臣뮴胦ꒉ苣貐駦ꮁ룤銷臣閊룤馁苣芀ꗥ뺁臣辁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣醼꣧膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣膀藥ꚁ臣뮴胦ꒉ苣랷郥ꦉ臣鞁臣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뺁臣鮃苣鮃苣躃苣膃菣鎼裢궂菣벃苣꒾낼볯鎼볯⦫臣뮘껥ꮁ苣誂铦蒖臣貂뻥讂韧讅臣龁臣뺖苦꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ볯꺨믤誸臣隻臣뮲駧ꒉ臣蒵臣袐苣鮁ꏨ膓臣节雩鞁胣랅뷤蒚臣膀ꧨ薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣벑郥ꢙ雧ꎂ胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뺖苦膀苧螗胦뺁臣꾁蟨놷藥ꮖ믤讻雧ꎂ胣龩菨鲚껥誁苣뎁ꗧ貵귥鲚껥膀뿥股껧뺖苦膀苣ꎂ菣릂蓦鎟胣ꎻ골込蛥蚈돦龩菨鲚껥膀ꗧ貵귥鲚껥誁苣뎁雧鮗胣ꢪꯩ誁苣뎁蟨ꢙ꟧趤详뚵迥鲿胣ꢪꯩ낕뷥邈韧馀뻧膀ꫩ蒫ꋥ隮胦鲚껥⢳볯낼볯膀뻤袁臣龜胦骤ꇨ螗胣겜藦Ꞁꇨ辰鷦股韧뺁臣꾁ꫩ蒫럧궶韧⦇胣貙臣袂臣股뛦뮳藨趘胣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘臣覂臩麊臣貂胣閁苣ꮁ藥鎽髧ꮁ胣늩韧讅臣龁臣뺖苦꾁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀髧骆蓨ꆮ苧膀髧骆苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣꺚蛨训苧膀냥뢸胦ꦤ雧ꆘ胣麡ꓥ놖飧誁苣뎁ꇨ꺚냦놖韧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁냦놖뷥邈雧ꎂ胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릉臣膀韧讅臣龁臣뺖苦꾁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣龁臣貂苣꺁雧ꎂ臣ꚇ뷧ꢔꏨꒉ臣龁臣뮌雨꺁ꏨꂀ臣誁臣讂鳦몙飦꺁賥袐觧ꢁ볯꺨믤誸臣隻臣뮲駧ꒉ臣蒵臣袐苣鮁臣뾽铧节賥ꮐ臣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣龁菣릂菣ꒂ菣랂菣覃볯銈苣誃菣벂뻧⢤볯ꦼ볯ꮼ꺁飩뎮臣袂苣릔雥閁苣鞾苣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣ꚇ뷧릖돦节迦鮾臣膀藥鎽髧ꮁ胣늩韧讅臣龁臣뺖苦꾁釥뢐駥뺖苦膀苣것菣꺂菣Ꞁ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ臣龁臣ꪇ럥超雧늻믤뺖苦膀ꧦ붃髩뎮臣袂臣麥뗧ꚭ髩뎮胣莿ꇨꆮ雧ꎂ胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦膀믤鶬볯薆裥貳ꧦ붃髩뎮胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧膀ꫩ蒫臣袂臣鎇駥뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꢪꯩ鞢껦Ꞁ髩뎮궼볯꒼胣设臣낁鳧Ꞁꓥ股韧膀鳦讅胦股냥뾝ꇨ螗臣龁臣ꢪꯩ骷뛧螗膀駧誁苣뎁ꇨ늶돧ꮅ飧膀駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧讁苣뢁諦閁苣膀臣覂臣랅뷤蒚臣膀ꧨ薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣꺚蛨袄껧躂胣꺚蛨ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀髧骆귧躂胣记룥Ꞁꓥ놖飧膀ꇩꦤ雧ꆘ臣袂臣ꢡ髧뒰雧螗苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣뒰雧ꊽ裦뺖苦膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯鞼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ胣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵臣袐苣鮁臣誁臣讂듦Ꞁ賥袐觧꾁胣ꚇ뷧馁臣趁髩뎮臣Ꞁ돨ꮁ苣ꎁ臣膀臣覂苣讂臩鎽臣貵럨ꞁ胣设臣낁뗧ꎏ臣⢧苣궃菣鞃觥膀賩ꒉ胣ꮂ菣뮂菣ꒉ胣궃苣뎃苣ꒉ胣邾铦붣觥膀胩뚺胦붣觥ꪁ臣ꢁ臣ꚁ膀뇥肉髧ꮁ꾂菣벃菣ꒉ胣龻蛨ꒉ胣궃菣랂菣뎃觥膀苧뮼觥뺁臣꾁苣ꊂ菣뺂菣ꒉ臣ꦁ臣鞁臣⦦胣ꢳ냥ꮁ苣誂꺚룤膀髧薆胣训苨薆胣馝蓨薆臣ꦁ뺁臣꾁郥ꖅ臣袂苣⢊매ꖇ닧ꮜ觥膀뫦늶觥膀裥ꎕ觥ꪁ臣⦩諦躸臣ꚁ苣蒁胣ં䐼噉邀볯鞼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†뗧뾁郥辂臣궸臣뮴胦隌郥ꦉ胣馁臣辂臣겜駧躘臣钃菣궃菣ꪃ苣뢂菣뎃ꫨ躰뷤誁苣뎁믤꺁믤辄臣뮴胦隌郥ꦉ臣膀郥肸賥겖뗧邈觧ꞁ郥芙臣뺁臣꾁郥肸臣龁臣낕臣讂뗧꾷臣袂苣ꖈ胣꺁胣貐駦꺁胣肸럧꺁臣龁臣邀곦꺁諦躸苣辄鯥閁苣龁裥薀臣蒵裦ꦉ臣閊룤鞁臣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣龮雦꺁룤ꒁ臣膀鳦몙飦꺁苣龃菣뺂菣ꪃ苣뎃ꫨ躰뷤銂胣벑郥ꢙ雧ꎂ胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뺖苦膀苧螗胦뺁臣꾁蟨놷藥ꮖ믤讻雧ꎂ胣龩菨鲚껥誁苣뎁ꗧ貵귥鲚껥膀뿥股껧뺖苦膀苣ꎂ菣릂蓦鎟胣ꎻ골込蛥蚈돦龩菨鲚껥膀ꗧ貵귥鲚껥誁苣뎁雧鮗胣ꢪꯩ誁苣뎁蟨ꢙ꟧趤详뚵迥鲿胣ꢪꯩ낕뷥邈韧馀뻧膀ꫩ蒫ꋥ隮胦鲚껥⢳볯낼볯膀뻤袁臣龜胦骤ꇨ螗胣겜藦Ꞁꇨ辰鷦股韧뺁臣꾁ꫩ蒫럧궶韧⦇胣貙臣袂臣股뛦뮳藨趘胣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘臣ꚇ뷧ꮁ鳦ꢔ臣隻臣뮴胦隌郥ꦉ臣蒵臣袐苣鮁臣貐駦꺁胣肸럧꺁胣ꖈ胣꺁臣龁臣邀곦꺁뷤ꢔ臣讂臣膂臣螌ꓧ뢛苣ꮐ苣膀苣莃菣뮃苣隃菣醃菣蒃臣芁苣膀臣覂臣랅뷤蒚臣膀ꧨ薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣꺚蛨袄껧躂胣꺚蛨ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀髧骆귧躂胣记룥Ꞁꓥ놖飧膀ꇩꦤ雧ꆘ臣袂臣ꢡ髧뒰雧螗苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣뒰雧ꊽ裦뺖苦膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ胣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣隻臣龮雦꾁胣겜駧躘臣ꒂ菣肃苣钃菣뢂菣颪냥鎽臣袂臣벑郥ꢙ雧ꎂ胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뺖苦膀苧螗胦뺁臣꾁蟨놷藥ꮖ믤讻雧ꎂ胣龩菨鲚껥誁苣뎁ꗧ貵귥鲚껥膀뿥股껧뺖苦膀苣ꎂ菣릂蓦鎟胣ꎻ골込蛥蚈돦龩菨鲚껥膀ꗧ貵귥鲚껥誁苣뎁雧鮗胣ꢪꯩ誁苣뎁蟨ꢙ꟧趤详뚵迥鲿胣ꢪꯩ낕뷥邈韧馀뻧膀ꫩ蒫ꋥ隮胦鲚껥⢳볯낼볯膀뻤袁臣龜胦骤ꇨ螗胣겜藦Ꞁꇨ辰鷦股韧뺁臣꾁ꫩ蒫럧궶韧⦇胣貙臣袂臣股뛦뮳藨趘胣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘臣ꚇ뷧ꮁ铧鞾鳦ꢔ臣隻臣뮴胦隌郥ꦉ苣ꮐ苣醃菣놂菣뢂臣芁苣膀臣覂臣랅뷤蒚臣膀ꧨ薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣꺚蛨袄껧躂胣꺚蛨ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀髧骆귧躂胣记룥Ꞁꓥ놖飧膀ꇩꦤ雧ꆘ臣袂臣ꢡ髧뒰雧螗苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣뒰雧ꊽ裦뺖苦膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†觧ꮁ胣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖뮌雨蒵裦ꦉ戼㹲 겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣貸蟩ꒉ臣龁臣薋뷤ꢁ藥ꮁ郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†臣鎁臣뾽铧馁苣ꢔꫨ뮌雨蒵裦ꦉ臣膀볯꺨믤誸臣鎁臣ꮁ꣨覼臣讂賥袐觧뺁臣꾁臣꺁铧蚐귥蒚臣込雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡꇩ膀뫦銪鋥ꦉ胣꺼裢ꪂ苣랂菣膀ꯧ鎽闧Ꞁ뷤膀蟩뒰듧隌ꫨ躰뷤뺁臣꾁臣꺁菣궃菣ꦃ菣낂臣隻臣隌귥邈裥膀뻤袁臣龔郧ꚭ髧ꮁ볯겖귥蒚臣놨껥閁苣讂详鎽臣袂臣뮷諥ꦉ臣랷郥ꦉ苣辄釥馁苣芀賥겖뗧邈觧꺁鯧蒚臣膀鳦隌郥ꦉ臣龔觧뢁臣閊룤銂ꗦꮁ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 鎁臣ꞁ뷤ꢔ臣讂胣龔郧ꚭ髧ꮁ볯겖귥蒚臣놨껥閁苣讂룥袇觥뺁臣꾁详鎽臣膀铧ꦉ臣閡釨ꪁ裥肿苣략臣閁臣膀諦躸臣讂賥袐觧꺁铧ꦉ귥蒚듦Ꞁ臣袂臣릉胦銂蓧릊臣鞁臣蒁详鎽臣龁臣貸蟩ꒉ苣辄釥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣膀鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂룥袇觥뺁臣꾁详鎽臣膀臣覂臣袅臣風볨鞁臣节臣꺁苣蚁臣鮃苣鮃苣躃苣膃菣鎼裢궂菣벃苣꒾낼볯鎼볯⦫臣뮘껥ꮁ苣誂铦蒖臣貂뻥讂韧讅臣龁臣뺖苦꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁볯꺨믤誸臣隻臣뮲駧ꒉ臣놅臣ꮐ苣뮌雨蒵裦ꦉ臣节雩馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뺁臣鮃苣鮃苣躃苣膃菣鎼裢궂菣벃苣꒾낼볯鎼볯⦫臣뮘껥ꮁ苣誂铦蒖臣貂뻥讂韧讅臣龁臣뺖苦꺁蟥꺽臣뾽铧馁苣龁苣꺁鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧銂迦鮾臣膀藥鎽髧ꮁ胣늩韧讅臣龁臣뺖苦꾁釥뢐駥뺖苦膀苣것菣꺂菣Ꞁ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ臣龁臣ꪇ럥超雧늻믤뺖苦膀ꧦ붃髩뎮臣袂臣麥뗧ꚭ髩뎮胣莿ꇨꆮ雧ꎂ胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦膀믤鶬볯薆裥貳ꧦ붃髩뎮胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧膀ꫩ蒫臣袂臣鎇駥뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꢪꯩ鞢껦Ꞁ髩뎮궼볯꒼胣设臣낁鳧Ꞁꓥ股韧膀鳦讅胦股냥뾝ꇨ螗臣龁臣ꢪꯩ骷뛧螗胣貙臣袂臣股뛦뮳藨趘胣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘臣覂臩麊臣貂胣閁苣ꮁ藥鎽髧ꮁ胣늩韧讅臣龁臣뺖苦꾁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀髧骆蓨ꆮ苧膀髧骆苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣꺚蛨训苧膀냥뢸胦ꦤ雧ꆘ胣麡ꓥ놖飧誁苣뎁ꇨ꺚냦놖韧銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁냦놖뷥邈雧ꎂ胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릉臣膀韧讅臣龁臣뺖苦꾁駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧膀菣Ꚃ菣膃胦ꊖ꿧躂胣骤駧Ꞁꇧ隌韧膀귧躐룧Ꞁ臥ꊴꇧ隌韧膀苣궃菣뎃韧膀뷦趘胦Ꞥ藨躂胣ꢅ뫨Ꞁ苣ꪃ菣麃菣벃菣릂胣ꪇ럥超雧Ꞁ뫦股胦Ʝꇨ膀볯讞돧뾰韧膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣讂胣겜駧躘臣뺁臣鎁苣覂臣뺖苦꺁蟥꺽铧뮌雨꺁ꏨꂀ臣龁苣꺁胣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣뾽铧节賥ꮐ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꾁臣龁胣뮲駧蒚鳦릊蟩꺁鳦몙飦꺁賥겖뗧邈觧銂諦躸臣讂臣ꢁ苣ꮐ苣膀菣릂菣ꒂ菣랂菣覃볯銈苣誃菣벂뻧⢤볯ꦼ볯ꮼ꺁飩뎮臣袂苣릔雥閁苣鞾苣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣ꚇ뷧릖돦节迦鮾臣膀藥鎽髧ꮁ胣늩韧讅臣龁臣뺖苦꾁釥뢐駥뺖苦膀苣것菣꺂菣Ꞁ雧ꎂ胣躂韧Ꞁ臣龁臣ꪇ럥超雧늻믤뺖苦膀ꧦ붃髩뎮臣袂臣麥뗧ꚭ髩뎮胣莿ꇨꆮ雧ꎂ胣Ꚃ苣ꮃ苣龄鿦膀믤鶬볯薆裥貳ꧦ붃髩뎮胣麥뗧ꚭ髩뎮臣袂臣벖韧膀ꫩ蒫臣袂臣鎇駥뮧ꓦ銋뗧趏뿥膀ꫩ蒫闧ꊽ裦螗胥꒾胣ꢪꯩ鞢껦Ꞁ髩뎮궼볯꒼胣设臣낁鳧Ꞁꓥ股韧膀鳦讅胦股냥뾝ꇨ螗臣龁臣ꢪꯩ骷뛧螗膀駧誁苣뎁ꇨ늶돧ꮅ飧膀駧股韧膀菣뎃菣ꮅ臣袂臣몛뷥ꮅ飧讁苣뢁諦閁苣膀臣覂臣랅뷤蒚臣膀ꧨ薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣꺚蛨袄껧躂胣꺚蛨ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀髧骆귧躂胣记룥Ꞁꓥ놖飧膀ꇩꦤ雧ꆘ臣袂臣ꢡ髧뒰雧螗苣ꮐ苣貁胣鎁苣覂臣邙껥閁苣ꪁ臣뒰雧ꊽ裦뺖苦膀雥꾁胣ꊅ胦視ꇥꞀ苨뺖苦膀髥麃胦骷뛧螗胣릉駧Ꞁ苨骷뛧螗胣떂菣뎂苣覃菣랂苣膀苣것菣꺂菣Ꞁ볩躂胣ꊂ菣钃菣Ꞁ髧骆苧膀軦ꚧ胦꺚蛨躂胣뾹雧膀매겙胣몟뫥내菨貙胣膉맥誸髧내菨貙臣袂臣覅럧Ꞁ꟨隌韧讁苣뢁諦閁苣膀臣覂臣랅뷤蒚臣薗藦뺁臣꾁雧ꎂ臣붙ꇨ薗胣ꪃ菣醃藨誁苣뎁鯥ꊽ藨趘胣ꪃ苣麃菣Ꞁ雩肯苧膀ꓥ몙胦겡賥螗胣训部꺸胦뒁듧겡賥螗胣꾂菣벃菣薗胣낽飧Ꞁꓥ뢅苧膀藥ꮺ胦ꢂ菣蚃菣袃菣螃苣膀蟨놷藥ꮖ胦뚺ꇨꞀ단股胣ꦼ黥隳냥薗胣颖臦膀藦Ꞁ雩麡胦몂雧ꎂ胣ꊚ菨Ꞁ럧궶韧膀觧몙胦몂럧궶韧膀苣ꮃ苣ꒂ菣벃苣릂胣ꊂ菣ꮃ苣벃胦뮼苧膀苣袃菣벃胦꺚蛨躂胣ꖎ꟨Ꞁ髧骆苧膀맦릖胣뺹駧膀鿥閺듧麃駧膀触뎹룤꺚듧麃駧誁苣뎁藥骷胦銧賥螗臣覂臩麊臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣뺁臣膀듦Ꞁ裦蚈臣鞁臣膀냥ꪁ臣ꢁ苣込ꦼ꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂럦ꂊ觧膀뻤袁臣薋뷤뺁臣꾁룥袇觥ꢁ藥ꮁ郥肂胣뮌雨蒵裦ꦉ苣邏뻤馁苣芀듦Ꞁ裦蚈臣膀ꏨꒉ臣Ꞁ돨誁苣뎁諦躸觥ꮁ룥袇臣讂臣Ꚑ臣ꮁ苣ꎁ臣膀뗧邈觧꺁볯⺐볯邼볯鲀볯馼蟩辇볯膀ꗥ뺁臣辁臣膀볯⺐볯醼胣馼볯趇蟩薼苣讧裦馁苣芀ꗥ뺁臣辁臣膀뗧邈觧꾁胣貵迥膀郥ꖅ胣肱触膀뗧뮼胣뒛藨膀뗧꺚臣龁臣ꢳ냥ꞁ臣閊룤ꮁ臩鎽臣ꊽ藦ꮁꏨꒉ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁胩钁臣ꦁ裥ꪁ賥겖뗧邈觧誁苣뎁臣꺁ꏨꂀ雦閳臣鎽ꗦ薀臣꾁껥鎘臣躘苣讁臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣蒵裦ꦉ臣袂臣鶁臣붣胩릖돦꾁胣设臣낁胣劁浥湩瑧湯›桔⁥捓敩据⁥湡⁤牐捡楴散漠⁦桐牡慭祣‬ㄲ瑳䔠楤楴湯‬楌灰湩潣瑴圠汩楬浡⁳愦灭※楗歬湩ⱳ倠楨慬敤灬楨ⱡ倠⹡‬〲㄰臣讦苣鎁臣貁臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣蒵裦ꦉ苣ꊽ裦馁苣龁苣ꮁ듦Ꞁ賥袐觧뺁臣꾁ꧨ隌郥ꦉ臣ꦡꇩꢁ럦袐臣讂雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣뮷諥ꦉ臣鶁苣ꪇ뷤ꢑ鿧ꞁ臣誂胣龮髩뾽铧馁苣뮷諥ꦉ臣ꢁ苣辂臣辄鯥馁苣蒵裦ꦉ臣閊룤릖돦ꮁ苣讂胣뮷諥ꦉ臣设臣膀苧뢅苣ꮃ苣Ꚃ菣膀菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣꺨胣꺁돧麡臣袂臣骤꣧꺁菣뎃菣뎃ꇩ膀苣ꮃ菣벃苣颪냥鎽胣벂菣膃菣膀ꓦꦉ닦麡臣袂臣鶃菣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃꇩ銂郥肂臣膀臣貂苣ꮁ駩骮臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꺁ꏨꒉ臣ꦁ뷥ꪁ臣覂臣讂详鎽臣膀敒業杮潴㩮吠敨匠楣湥散愠摮倠慲瑣捩⁥景倠慨浲捡ⱹ㈠猱⁴摅瑩潩Ɱ䰠灩楰据瑯⁴楗汬慩獭☠浡㭰圠汩楫獮‬桐汩摡汥桰慩‬慐Ⱞ㈠〰ꮁꛨ讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覽 뗧ꎏ諦躸⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ苣貵迥ꞁ諦躸臣鞾苣⢋뗧ꎏ諦躸볯炛牥漠⡳菣蚃菣麪⤩胣貵迥閊룤꾁髥许苣ꮐ臣膀臣貂臣袂苣隌郥ꦉ臣뢅臣覂郥躏臣貂胣肖蓨뮳뻥낒苣讻臣ꚁ苨鎇臣膀臩閁苣⢌苨鎇裥麛胩躁믤鶬膀鳦貾臣袶賥⢖볯ꦼꆮ臣ꖅ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 貵迥閊룤ꢔ뗧邈觧꾁賩ꒉ胣薁믥ꂌ觥膀裨许賩ꒉ胣ꮂ菣뮂菣ꒉ胣뢐藥ꢂ苣궃苣ꮃ觥膀郥ꖅ뫦늶觥膀매ꖇ닧ꮜ郥ꖅ臣龁臣늶뷤붣觥膀뻤袁臣랷郥ꦉ胣뚺뛦膀苣ꪃ苣랂菣膀苣궃菣鞃臣龁臣뢇뿦늶臣ꊽ苣随臣ꚁ苣辁胣ꢅ臣겜駧躘臣隌郥ꦉ苣ꮐ臣膀臣꺁苣蚁臣붣觥꾁뷥궥胨ꮁ釥ꖟ臣릖돦ꞁꏨꂀ臣鞾苣芀듦Ꞁ裦蚈臣뺁臣ꢷ룤ꒉ胣邈觥뺁臣꾁돧뚊觥ꢁ臣ꚁ苣邏뻤鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†뗧邈觧貁賩ꒉ臣ꊽ臣芁苣ꢁ臣膀鯥鎽ꏨꒉ臣붣胩ꮁ韦뢸髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芁苣蚂苣뮌雨薋뷤銂뷤ꢔ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣薋뷤꺁뻤꾁胣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣膀苣ꮃ苣膀苣ꦃ菣뎃胣ꊂ苣랂苣膀苣蚃苣ꪃ菣뢅胣螃菣鞃菣膀菣꾂菣벃苣誁苣뎁苣꾂菣벃苣銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†賩ꒉ臣膀触鮜臣袂苣醼꣧ꖻ룤꺁ꏨꦊ裦蚈臣놅臣膀鳥꺸臣龁臣뎋胩ꮁ苣誂ꏨꂀ臣鞾苣芀鳥꺸賩ꒉ臣膀臩鎽臣龩ꋦꞁ胣ꪇ铧ꮁ뗦開臣讂胣设臣낁닧ꮜ臣龁臣蚡닧꺁뷥讅臣뮴胦邈裥銂胣肉鳦ꮁ苣誂뗧袐觥膀믦ꊲ觥膀룤뮴胦貸蟩ꒉ胣꒽믦ꒉ胣貕鷩뮴胦ꒉ臣龁臣蚈闦ꒉ臣랷郥鞁臣Ꞝ룧馁苣鎁臣ꮁ苣誂ꏨꂀ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 뎋胩ꂌ觥꾁胣ꦁ뷥ꪁꧦ낢臣膀룤뮴胦늶뷤貸蟩ꒉ臣뾹苣鮁臣覲鳦隌賥袐觧꺁럦袐觧銂诩ꂀ臣讂臣ꢁ臣袂苣붣胩鞁뻥讂胣ꂌ觥꾁触鮜臣袂苣뎂菣蚃苣뎃苣鞁臣节胣늉럧銂藥貂臣节苣辁胣鶁臣궸臣뮴胦邈裥꺁臩뚻臣龁臣뚈뻥뺔蟥銂迦鮾臣讂苣蚁臣붣觥鞁臣袂臣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꂌ觥閊룤ꊽ藦ꮁ臣蒁臣膀諦躸蟩ꮁ苣ꎁ臣膀雨ꦉ臣閊룤ꊽ藦꺁볯鞽뷯薼胣颼볯鞽뷯薼胣閁苣ꮁ藥讞髧ꮁ諦躸뷥讅臣閼뷯钽볯鲀볯邼뷯钽볯銂꟦邈臣鞾苣芀雨ꦉ臣ꂊ臣ꚁ胣ꂌ觥꾁胣肸裨蒚臣ꦴꏥꒉ苣ꮐ苣芀듥誣觥꺁뻤꾁胣螃菣鞃菣낂菣뎂菣ꮃ藩誃菣ꪃ苣ꂃ胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꮃ苣Ꚃ菣ꮂ菣鲃苣랂菣膃菣뮂菣궃菣릂胣꾂菣릂苣ꮃ菣궃菣릂菣袃菣Ꚃ菣膀苣궃苣鶃菣覃菣膀菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀뻥邵駦Ꞁ苣ꮃ菣벃苣膀뷤骴苣ꮃ苣ꮃ裢꺽迦銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣뎃菣뎃胣ꊂ菣閃苣隌菣뎃菣뎃臣袂臣ꊂ菣꺂菣뢅菣袃菣Ꚃ菣銂郥肂胣肸裨蒚臣膀듥誣觥꾁胣閊룤ꊽ藦꺁볯鞽뷯薼胣銼볯鞽뷯薼胣붥臣鞁臣꾁胣閼뷯钽볯鲀볯邼뷯钽볯銂꟦邈臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†뗧袐觥꾁胣肸裨蒚臣ꂌ觥붣觥ꮁ닧肝胦銂믤躸臣讂臣膂臣뾽铧馁苣芀臩鎽臣邵郥ꒉ臣膀뻥邵駦Ꞁ苣ꮃ菣벃苣膀苣ꦃ菣뎃胣隳ꇩ膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀ꓥ뚄臣袂臣袐裦뒂菣麡胣鶃菣鎃菣ꮃ菣궃菣覃菣膀苣ꮃ菣ꆂ賥螃菣鞃菣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣뮂菣궃菣릂臣袂臣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ菣膃菣뮂菣궃菣릂苣ꮐ苣芀賩ꒉ臣貸蟩ꒉ胣设臣낁菣꾂菣벃苣⢹룤뒰鋥ꦉ胣뒙鳩뺹蟧肸냦貒觧膀蓧뒰臣ꦁ膀菣뎃菣袃菣ꮃ胣궂苣ꪃ菣벃菣膀菣궂苣袃菣벃苣膀苣꾂菣벃苣膀苣ꮃ菣袃菣ꮃ胣꺾뗧뚙胦뮂菣궃菣릂胣螃菣鞃菣誁苣뎁뫤ꦡ鿥Ꞁ菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ뫤뒰鋥ꦉ苣ꮐ苣芀賩ꒉ臣뺁臣肉鳦ꮁ苣誂闧ꊝ듦Ꞁ觥膀뻤袁臣ꦃ苣ꪃ菣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣鶃菣붂菣馃菣袃볯邼臣袂臣膵该莿胩ꒉ胣设臣낁뫤뢅賥놂苣ꂴ臣袂臣뾂菣꾂苣ꮐ臣鞾苣芀귥ꢜ臣讂臣趁胣貕鷩뮴胦ꒉ臣膀藥讞髧ꮁ賩ꒉ臣邼銼뷯钽볯鲀볯鞽뷯薼臣芁苣膀뗦開뿤늀觥꾁胣뢅黥蒚臣ꂌ觥꺁볯⺐볯鞽뷯薼胣醼뷯钽볯ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†賩ꒉ臣뺁臣肸裨蒚臣醻닦ꒉ胣设臣낁苣蚃苣ꪃ菣뢅菣낂菣랂苣ꂃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩ꮂ菣랂苣ꂃ胣릂菣ꊂ菣뎃藩鲺觩膀菣麃菣뢅苣蚃苣ꪃ菣誃菣ꪃ苣ꂃ臣袂臣릂菣ꊂ菣뎃藩麃苣趃苣Ꚃ菣ꢁ菣Ꚃ菣ꮃꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣꺁럦袐觧节郥肂胣醻닦ꒉ臣膀룤겈髧ꮁ賩ꒉ臣邼銼볯鞽뷯薼胣醼볯鞽뷯薼胣붥臣鞁臣꾁胣邼閼뷯钽볯鲀볯鞽뷯薼臣辇臣颭鳥馁苣芀믤꺁藦ꢔ臣邈裥꾁諦뢅賥ꒉ胣肝觨ꒉ胣ꢢ釥ꒉ胣늘藨ꒉ臣袂臣뎑菣릂苣뎃苣ꒉ苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 设ꓧ蒚賩ꒉ臣膀鳦Ꞥ듧颼볯鞽뷯薼雨ꦉ胣蒴볯邼뷯钽볯鲀듧馼볯鞽뷯薼뗧袐觥膀듧邼뷯钽볯鲀듧颼볯鞽뷯薼룥袇觥膀듧銼뷯钽볯鲀듧醼볯鞽뷯薼듥誣觥誁苣뎁듧邼銼볯鞽뷯薼胣蒴볯邼뷯钽볯醻닦ꒉ苣ꮐ苣芀賩ꒉ럦袐觧銂鯧ꖎ臣龁臣궃菣ꦃ菣ꮁ苣誂鳥꺸臣ꚁ胣ꂌ觥銂뷥邈臣鞾苣芀賩ꒉ럦袐觧뺁臣꾁럦袐觧꺁룤ꢃ苣膀臣讂臣꾁胣鎉賩趉臣뾹볥膀매込臣龁臣뚺黨ꂀ닧膀뫦趞蟥邵臣龁臣벊蟥鞁臣袂臣芀鳦芵ꏨꒉ臣醼뇥ꖻ룤ꮐ苣ꞁ苣辁胣뎂菣蚃苣뎃苣閁苣ꚁ臣ꚁ苣膀苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣蒁臣辁臣节苣辁胣뺁臣꾁苣鞃苣ꮃ냥ꖅ臣貂臣蒁臣节苣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†賩ꒉ臣붣觥꾁胣鲀桐牡慭散瑵捩污䐠獯条⁥潆浲㩳吠扡敬獴‬潖⹬ㄠ胢ⲝ戠⁹⹈䰠敩敢浲湡愠摮䰠‮慌档慭Ɱ䴠牡散⁬敄歫牥‬⹎⹙‬㤱〸臣뎩듧ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 蒵裦ꦉ臣ꮂ菣뮂菣꺁뷥讅臣芁苣ꢁ臣膀뻤袁臣겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣誁臣ꚁ觥風详鎽苣뾽铧馁苣膀臣覂苣讂藦ꢔ髧ꪁ苣鞃苣ꮃ냥ꖅ臣ꦁ臣讂胣蒵裦ꦉ臣龻苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣ꊽ臣ꢁ臣膀裥ꎕ觥뺁臣꾁蟦膿뛦꺁ꏨꂀ臣龁苣ꮁ韦뢸髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣뮌雨薋뷤膀뻤袁臣뒰胦겂菣麡胣뮂菣궃菣릂ꇩ膀苣ꪃ苣벃菣麡臣龁臣릲ꇩ銂胨꺅臣鞾臣膀믨벂菣膃菣ꮂ菣뮂菣ꮁ냥ꖅ臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 貵迥閊룤ꢔ鯥鎽ꏨꒉ臣膀跥芙铦몇臣袂臣込臣龁臣꺿ꏩ뺔蟥ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣鞾苣芀뿤뺣铦몇ꏨꒉ臣膀臩뚻铦몇胣膌뛧뺔蟥膀菣ꮃ苣뚊铦몇胣뚈뻥뺔蟥膀꣦蒚铦몇臣袂臣袨铧뺔蟥銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†臩鎽臣꺿ꏩ뺔蟥붣觥꾁胣뎱鯥릉꣨隼醼볯隼颼볯钼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣隻臣ꦁ裥ꪁ铦몇諦鎡胣设臣낁ꯩꢂ菣ꮃ苣벃裥ꎕ뷤ꪁ苣뎁臣뢵胩Ꞁ닧邭臣袂臣ꮢꛨ銲귥꾁胣嚁牥慭攠⁴污‬桐牡慭散瑵捩污吠捥湨汯杯⁹湏氭湩ⱥ㈠⠵⤲‬ⴱ㐱⠠〲㄰ꮁꛨ讂臣ꢁ臣ꞁ臣讂胣뚈뻥뺔蟥銂臩邈臣讂臣膂臣膃菣벃苣뎃苣ꂃ臣뾽铧꾁볯꾼볯邼볯鎼볯銼볯颼臣風볨閁苣ꚁ臣讂胣鎁苣覂臣芏胨螖賧꺁雩몤苣閼铧ꮁ苣誂臣貂苣꺁藥鎽苣겜飦내鯦ꮁ賥ꮐ臣鮁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 늶뷤붣觥꾁蟦膿뛦ꒉ胣뚺뛦ꒉ胣랂菣莃菣ꒉ臣袂臣ꢂ菣궂苣ꮃ觥銂郥肂胣鎁臣袂臣ꪁꏨꒉ臣膀믨뺁臣꾁ꇧꮂ菣뮂菣꺁藥ꮡ觥ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣ꚁ苣辁胣뢅黥蒚臣薋뷤膀뻤袁臣膀냦膀苣뾂菣벃菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣膀菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ胣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣뺁臣꾁臩鎽臣릲臣袂臣醼꣧ꖻ룤꺁매隌觥誁苣뎁볯뺁臣꾁蟦膿賥ꒉ苣ꮐ苣芀뫦늶臣膀뻤袁臣膀苣궃菣鞃觥銂뷥邈臣讂臣膂臣릂苣궃菣릂臣蒵臣袐苣閁臣龁胣뮴胦隌郥ꦉ臣꾏뫦Ꞁꇥ뺁臣꾁믤꺁ꫨ躰뷤꺁냦뚺뛦ꞁ臣誂뻥讂胣뢇뿦늶臣膀鳦몙飦꺁룤뚺胦뮴胦隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ銂胣뒰臣膀蟦膿賥ꒉ臣龁臣ꢢ釥ꒉ臣놅臣ꮐ苣芀뛦鎽ꏨꒉ臣뺁臣膀뻤袁臣辰ꋨ讁苣꺁鯥鎽臣趆꟦邈臣袂臣ꚁ苣붣胩鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰椾⥩ꎏ藨颲蛨閊룤㲎甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂胣ꎏ藨颲蛨銂믤鞁臣节諦躸臣趁苣芀迥钅닧鲆藨薆臣膀雨ꦉ臣膀臩꾁胣⢁뷯⦁ꎏ藨閺菩銂ꛨ蚁닧鲆苣讻臣讂雨ꦉ臣ꢅ뫨膀臩ꞁ臣讂裨许胩钁胣⢁뷯⦂겠苣蚦臣颲蛨⢜ꃩ뒁닧鲆銂믤馁苣겖觧閊룤ꞁ臣讂ꃩ뒁胩钁胣誁苣뎁莽 迥钅臣꺁雨ꦉ臣膀臩ꞁ臣讂뇥肉胩钁臣鎼꣧ꮁ裥麡臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꎏ藨颲蛨銂믤鞁臣閊룤馁臣趁賥겖鏥꾁胣颲蛨颻鷧ꒉ苣뾽铧鞁臣膀胩뚺胦ꂌ觥誁苣뎁鯥ꊽ臣鞁뷥붣觥ꢁ臣ꚁ꣨袨臣趁胣鶁苣覂臣醼꣧ꖻ룤꺁닧鲆믤肝胦⢧铧鎽軦肝胦⦧菣ꪃ菣벃ꇩ⢞뻤袁臣銃菣궃苣랂菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣ꪃ菣讃菣钃菣ꪃ菣뎃胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꮃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣ꪃ菣讃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣鶃菣ꒂ苣隃菣것菣뺁臣꾁菣ꪃ苣붂菣것菣⦳臣袂臣ꎏ藨颲蛨辀臩莿胩ꒉ设臣낁菣뾂菣벃菣膀藩뢅胣鞃菣鞃菣躃菣벃菣膀菣Ꚃ菣ꮃꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꪁ臣⦩臣놅臣붣觥馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢楩⥩뢐藥閊룤㲎甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧銂臣龁郥ꖅ臣袂苣膀藥讞髧ꮁ胣뺹蟧覲鳦⢫跥겋臣膀뻤袁臣膀菣꾂菣벃苣ꢁ臣랷郥ꦉ臣鞁臣뺁臣꾁胣设臣낁胣ꪃ菣芄돨膀뻤袁臣鮃苣閃苣膃苣ꮃ苣ꪃ菣ꢁ럦袐臣龁럦袐裦蚈닧邭臣鞁臣⦦臣ꊽ臣膀매ꖇ닧ꮜ郥ꖅ駥讁苣膀臣龁臣ꢂ苣궃苣ꮃ苣鞃菣벃臣鞁臣膀諥Ꞝ껥ꢙ胣鶃菣鞃胣릂菣것菣膀苣袃菣ꒂ苣벃붥臣鞁臣꾁胣내臣蒁鳩銂뷤讂臣膂臣뮛냦膵뷤鮊귥銂뷤ꢔ臣讂苣袃菣ꒂ苣벃뺁臣꾁菣隃菣ꒂ苣벃臣覂胣ꦁ뷥ꪁ駥蒰觥膀뻤袁臣醼醼醼銼裢蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃苣뾂菣뺁臣꾁볯ⲑ볯ⲑ볯ⲑ볯Ⲓ볯ⲓ볯ⲓ볯銈菣鞃苣閃菣ꪂ菣鞃菣醃菣銂뷤ꢔ臣ꚁ臣龁臣뾽铧鮁臣ꮁ胩钁臣趁苣芀볩钅蛥뾽铧꺁臣膂臣膀닧ꮜ臣龔뷤ꖎ鷧ꒉ胣设臣낁胣궂菣떂菣뺁臣꾁苣꾂菣螃苣릂菣ꪃ菣銂郥뾁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†郥ꖅ臣袂苣몂臣꺁뇥肉胩钁臣龁苣꺁매ꖇ닧ꮜ뗧邈觧꾁胣뢐藥ꢙ臣龁臣릐臣ꖅ苣ꢙ椨獮晵汦瑡牯ꮁ臣蒁臣뾽铧馁苣龁苣꺁胣设臣낁苣鞃苣ꮃ臣袂臣设臣낁苣ꦃ菣뎃臣龁臣设臣낁菣龃菣벃菣ꂊ럥鞁臣ꊂ菣龃菣ꒂ菣꺁菣ꪃ苣뾂菣꺁苣벃菣ꪃ菣뢂룤ꮁ迦鮾臣貂뻥讂胣붣觥꾁胣肸裨蒚臣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣袂臣ꦁ뷥ꪁ닧ꮜ鿥ꒉ薋뷤ꦉ돨⦪胣设臣낁菣꾂菣벃苣뺁臣꾁菣뎃菣뎃臣뢐藥꺁臣膂臣覲鳦랷郥ꦉ苣ꮐ苣芀菣꾂菣벃苣꺁뷤ꢔ臣붥臣鞁臣芀郥ꮂ菣뮂菣뺁臣꾁苣벃菣ꪃ菣뢂臣膀룤겈髧ꮁ볯⺐볯邼볯鲀볯邼杭胣袂苣붥臣鞁臣꾁胣邼邼볯鲀볯涕꺁듦Ꞁ裦蚈臣龁臣鎽蟩꺁臣꺁雨ꚭ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣ꮐ臣鞾苣芀臣讂臣꾁胣뮴胦邈裥꾁럦ꂊ觧ꆄ臣ꞁ迦몤臣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†ꏨꒉ臣薌ꏨ꾁胣颍뷤閊룤辇臣龁臣螤闦閊룤辇胩钁臣ꦁ뷥ꞁ臣讂胣螤闦閊룤辇胩钁臣뒠郥膀ꏨꒉ臣袺苣骮蟩閁苣ꚁ臣ꚁ苣膀뷤ꢔ駦ꮁ껥辇臣貂臣节苣蒁胣뺹蟧覲鳦뢐藥ꢙ臣膀闦ꮁ胣⢁뷯⦁颍鯥閊룤辇菣邃苣릂胣⢁뷯⦂螤闦麛跥趽諦躸蟩螃菣ꒂ苣誁苣뎁莽 ꓨ낕諦躸蟩螃菣ꒂ苣꺁볯꒾臣蚈ꇩ閁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†곧肸臣뾂苣鞃臣뢐藥ꢙ臣ꒁ臣ꚁ胣颍鯥閊룤辇臣붣胩薀臣袂苣膀臣ꢁ苣ꦁ臣뒠郥겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ臣芁苣辰껥ꢙ臣袨苣ꖅ苣覂苣ꚁ臣讂胣ꮂ菣뮂菣銂裥꺁껧뺁臣꾁껥ꢙ臣覂迥誂蟥鞁胣뢐藥ꢙ臣꾲铨颠鿥ꮁ藥貂臣醁苣낁臣覂臣蒁胣ꆬ臣膀苣鞃苣ꮃ苣钃菣뺁臣꾁裥莈臣讖臣讂臣뾩裥鞁臣膀郥鞰뗦꺁룤ꢃ臣覲鳦꺁迥誂뻨뾁臣龁苣ꮁ苣鞃苣ꮃ苣骀臩馁苣讁臣龁臣뢐藥궸臣ꂁ뿥鮊臣讉껦ꮁ苣誂닧ꮜ苣ꮂ菣뮂菣讁苣鎁苣覂臣뾩귥銂胩ꎁ臣銎蟥閁臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀郥ꖅ뻥膀ꧧꮁ臣ꎁ臣ꮂ菣뮂菣銂臣龁郥ꖅ駥讁苣随苣몇臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀胩뢸胣ꮂ菣뮂菣꺁賦ꖅ臣袂臣随苣몇臣꺁臣膂臣뢐藥ꢙ臣随苣隤臣貁뿥膦臣芁苣膀臣꺁鏦鲽臣芁苣ꎂ胨ꮁ臣ꎁ臣꾁鯥ꎛ臣芁苣膀단薋臣芁苣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 覲鳦뢐藥꺁臣膂臣겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ苣뾽铧馁苣鎁臣ꮁ雩ꎀ臣讂믤꺁곦릂臣膀膽 ꓥ鞰臣覂臣뾹냦꺁迥誂뻨뾁臣뺯臣讂룤膍裥ꪁ뿤랭胣⢁뷯⦂ꮂ菣뮂菣貁裥ꎧ臣龁苣ꞁ臣벁臣ꮁ臣ꎁ臣誂臣讂椨摮湥畴敲龎鯥ꢁ臣讂臩ꚺ臣뢛꿥뾹뫥ꮁ髦늜臣貂臣貾臣讖铦뺁臣꾁ꧧ몈臣뒼臣辕ꇩ誁苣뎁莽 苣鞃苣ꮃ雦螉臣뢐藥꺁迥붃胦ꞁ臣讂胣閁苣ꮁ胣骤闦꺁苣鞃苣ꮃ郥ꖅ駥ꮁ雩鞁臣膀軦몇臣趸跥蚈臣芁苣鎁臣貁ꃥ誑臣貂臣蒁苣⢋뻤袁臣亰敩獬湥攠⁴污‬㤱㜹芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 蒁臣ꒁ臣꺁苣鞃苣ꮃ郥ꖅ駥꾁胣랼볯馼볯込볯鎼볯鞼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂胣麃苣뢂菣銂鳦鞁胣鶁臣讁苣讀胣꺁苣鞃苣ꮃ臣躏껥꒮臣뮧苣膀臣鎁臣뾩裥誁苣뎁軦몇臣財苣貂苣芀믤꺁苣鞃苣ꮃ郥ꖅ駥꾁胣ꮂ菣뮂菣膃菣뎃菣벃苣馂臣龁鯥ꊻ볥麃苣뢂菣銂鳦鞁胣鶁苣꾁鳦ꢔ蟩뺔蟥꺁臣膂臣목냦꾷臣ꚸ苣ꞁ臣讂设臣낁볯꾼볯醼볯邼볯閼볯颼臣袂臣Ꞽ볯銼볯钼볯醼볯钼芀臣貂苣꾁胣肸껥꺁ꓨ낕跥趽諦躸蟩貁菣ꎂ苣꾂룤뺁臣꾁苣袃菣莃菣誸臣鮾뗧閁苣ꚁ臣讂胣螤闦麛跥趽諦躸蟩뢐藥ꢙ苣隃菣릂苣벃郥ꖅ駥ꢁ藥ꮁ郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†菣ꪃ苣뾂菣뢐藥ꢙ臣ꮂ菣뮂菣뢐藥ꢙ苣誂苣꾉ꗥꮁ雨ꦉ苣뾹냦讁苣鶿귨馁苣芀닧ꮜ臣꺁軦醿臣膀苣邃菣ꪁ苣뎁臣隃菣릂苣벃菣ꒂ菣銂ꧧ몈臣讂臣뺁臣꾁苣邃菣鮃苣ꮃ苣ꖉ臣馁臣ꢁ臣袂苣財臣芀菣ꎂ苣꾂臣ꎻ苣誂臣隃菣릂苣벃苣袃菣莃菣貁뷤ꢔ臣貂臣蒁苣ꢁ臣膀諦躸蟩꺁闦꾁ꋥ蒂臣鎁臣貁臣趁苣貁胣ꎂ胨ꮁ臣ꎁ臣목臣릂菣ꪃ菣鞃苣꒙臣鎁臣꾁룤뾾臣芁苣芀臣貂闦ꮁ胣鎁臣袂臣ꪁ菣邃苣릂臣鞁臣鞁臣릂菣ꪃ菣鞃苣뮧该閁臣膀菣ꪃ苣뾂菣鶃苣莃菣銂雩뺔臣讂諦鎡苣ꮐ苣膀迥誂뻨뺁苣龁諦躸蟩랂苣蚃菣ꢁ藥ꮁ뷤蒁跦ꚁ臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 螤闦閊룤辇郥ꖅ駥꾁胣袺苣겸껥閁苣龁蟩꺁닧ꮜꏨꒉ苣ꮐ臣ꪁ臣芀臣覂苣꾁꿦莼髧Ꞥ臣ꪁ껥ꢙ臣袂臣ꎂ胨袂苣趓뷤閁苣讂룦骮触떮苣ꮐ苣芀껥ꢙ臣螤闦麛諦躸蟩銂郥뾁胣鶁苣꾁껥趩뷧趁迦袁瘨汯浵瑥楲⁣楤灳慬散敭瑮ꮁ苣誂ꓥ辇臣覲鳦讁苣讀胣ꮁ裥醁苣讂胣麛믨꾏菨鲆设臣낁볯낼볯邼볯馼볯醼볯⦕臣龁臣螃苣릂苣⢯뻤袁臣Ꞽ볯銼볯钼볯鞼볯鎼볯ꖼ볯邼볯銼볯鞼볯邼볯꒼볯钼볯鎼볯钼볯銼臣袂臣ꖼ볯邼볯鞼볯閼볯鎼膀鯥ꊻ迥붃苣ꪃ菣肃菣⢼뻤袁臣ꖼ볯邼볯隼볯銼볯钼볯Ꞽ볯銼볯隼볯醼볯馼臣袂臣랼볯馼볯込볯馼볯銼볯⦒臣袂臣麛믨꾏菨邌迥⢰뻤袁臣랼볯馼볯込볯邼볯鞼볯⦑苣ꮐ苣骤꟦ꪁ諦躸蟩겸껥讉껦貁귥ꢜ臣膀臣貂苣ꢅ臣릮駥讁苣꺁닧ꮜ臣肺臣閁苣讂ꧧ麴苣覜臣讂胣隻臣螤闦閊룤辇菣邃苣릂臣겸껥醻该ꢃ设臣낁볯뎼볯銼볯醼볯邼볯誁苣뎁볯꾼볯鞼볯邼볯鞼볯鎼뺁臣꾁껥ꢙ臣覂胩钁菣ꎃ菣邃菣뺁臣꾁ꧧ鞰럨ꮁ룤骮蟩꺁닧ꮜ苣뮧该閁臣讂臣膂臣肱触뺁臣꾁蛥ꢑ룤꺁蟥肉苣馂臣龁룦骮菣ꦃ菣뢂菣벃设臣낁볯낼볯閼볯閼볯銼볯膀볯꾼볯銼볯邼볯邼볯颼臣袂臣랼볯馼볯込볯钼볯銼볯⦘臣龁臣겸껥릂菣ꒂ菣銂鳦鞁胣设臣낁觧놨蟥颡闧랏볯꾼볯鞼볯邼볯邼볯邼볯膀볯꾼볯鎼볯邼볯邼볯銼볯誁苣뎁볯꾼볯邼볯隼볯邼볯颼볯銼볯ꮁ꣨覼臣貂臣蒁苣䞋湥慵物뮙賩蚕꣦⦙ꖻ觥꾁潎潶楬敺⁲䑓䘲ꢁ臣ꚁ鿧覂苣龁ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†蛥뺏胦꺁臣讂諦躸蟩겸껥꾁胣螤闦麛諦躸郥ꖅ駥螃菣ꒂ苣ꮁ臣蒁臣꺁ꓥ趁臣뢇뿥论ꃩ꺁룤ꒁ臣芁苣芀戼㹲 覲鳦붣觥꾁胣閊룤辇룦骮苣莃菣뺁臣꾁ꧧ麴臣꺁藥ꮡ臣膀ꓥꢃ裥趇諥꺁뷥뾟룤ꮁ臣讂臣膂臣膀觨붥臣ꒁ껥骮臣膵该릉胦銂ꓧ閁臣醁苣낁臣覂臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†蛥ꂲ跨颍鯥閊룤辇臣袂臣螤闦麛跥趽諦躸蟩뢐藥ꢙ臣ꒁ臣ꚁ胣閊룤辇룦骮닧ꚺ臣袂臣趆迧Ꞁ臣붣胩薀臣袂苣鶿꣨閁苣鞾苣芀믤릖臣膀ꓨ낕鯥閊룤辇郥ꖅ駥꾁胣馁臣ꮁꓥ蒁鯥낕裥꺁諦躸蟩銂郥뾁뻥讂臣膀諦躸苣隺若馁苣龁苣꺁鏦鲽闦꾁룤겈臣醰臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†ꓨ낕諦躸蟩螃菣ꒂ苣궸臣뢐냦膵臣鞁臣鞁臣閊룤辇룦骮藨ꮁ黥뒛臣芁苣膀ꓨ낕鯥閊룤辇郥ꖅ駥꺁ꓥ辇臣뎎귦ꪁ铧辇룦骮苣릂菣ꂃ臣鎁臣뢐냦膵臣袂苣릒详閁苣ꪁ臣龁苣ꮁ胣覲鳦誡臣颍臣钅臣覂迥誂뻨뺁苣膀軦몇룤ꮁ臣ꢁ苣ꦁ蓨鶇鯩隌臣貂臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†뗧鲞臣鞁臣膀裥꺁듥誣触떮臣薿ꛨꞁ臣讂胣鞁臣鞁臣貁苣膀껥鮚闥財臣鞁臣膀臣貂苣꾁뿥骁臣节郥ꖅ駥궨꣨꺁룤ꢃ臣꾁臣蒁胣螤闦閊룤辇菣邃苣릂룤꺁ꓥ낕鯥蚈臣閊룤辇臣龁苣ꮁ胣목냦꾷臣薆ꏥ뢁臣覲鳦颻鷧誁苣뎁蓨鶇鯩讉껦꾁鳦辰賥閁苣誁苣뎁볯뺁臣꾁菣邃苣릂룤꺁껦ꎁ臣蒁苣閊룤辇臣놽鿩馁苣鎁臣ꪁ臣膀臣貂苣꺁菩蚈臣骮鳦蒚룦莎臣꾏菨ꞁ臣醁苣낁臣覂臣蒁胣蒁臣ꒁ臣꺁ꓨ낕鯥閊룤辇郥ꖅ駥꾁胣ꚇ雦閁苣龁鯥낕臣閊룤辇苣芑迥貾臣随苣꒙臣鎁臣貁臣趁苣뾽臣ꢍ臣겖觧릮駥銂鳦馁苣⢋뻤袁臣랼볯馼볯込볯邼볯鞼볯鎼芀臣꺁苣蚁臣뾽臣ꢍ臣겖觧릮駥銂若袁臣認냦薹髧螤闦麛諦躸蟩뢐藥ꢙ臣ꒁ臣ꚁ胣겖觧蒓ꧧ늘귦ꮁ꿥馁苣膦뇦꾁臣覂臣뎎臣蒁胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†매ꖇ닧ꮜ郥ꖅ駥銂믤馁苣ꦁ铧ꢁ臣ꖈ臣膀鳦몙飦꺁뗧邈觧꾁胣뒙냥ꒉ苣릂苣讻臣ꚁ鏦鲽臣貂苣ꢂ苣궃苣ꮃ臣龁臣겖郧ꚭ髧뮴胦ꦉ돨꺁뫦늶苣뢐藥꾏菨銲귥꺁鳩貁铧颁苣袂臣ꮁꯩꞜ룤ꮁ駥Ꞝ臣趁苣蒁苣蚂苣ꊂ菣麃苣뚂菣ꮁ苣誂諦躸臣趁苣芀臣貂苣꺁苣袃菣ꒂ苣벃臣ꦈ苧꾁胣뒙냥ꒉ苣릂臣뾽铧ꮁ苣誂껥ꢅ臣閊雨ꞁ臣讂臣ꢁ臣芁苣芀臣꺁苣蚁臣ꊂ菣麃苣뚂菣꾁敒灳浩瑡뮙賩蚕꣦⦙臣芁苣膀臣貂臣膀뻤袁臣膀볯ꎼ볯릉꣨몇ꇩꪕ迥랼볯馼볯込볯钼볯隼볯誁苣뎁볯꾼볯鞼볯醼볯隼볯鞼臣風볨閁苣ꚁ臣誂胣鶁臣薆껥銂臣鎁臣閼铧馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢐藥ꮁ苣讂苨뢁臣肱触膀臩꺁臣膂臣릂菣것菣蒵裦ꦉ臣膀뻤袁臣뒰뫦늶臣龁臣뢇뿦늶臣鞁臣뺁臣꾁臩鎽臣늶賥뒙냥ꒉ苣뾽铧鞁臣ꂊ鳥醃菣꾂胣设臣낁껥辇郥ꖅ駥讁苣膀臩閁苣讂苣ꊂ菣뺂菣ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣趁苣芀郥ꖅ臣ꦁ뷥ꪁ苣ꊂ菣뺂菣蒵裦ꦉ臣뢇뿦늶臣龁臣뚺뛦ꞁ臣ꎁ臣袂臣膀룤겈髧ꮁ듦Ꞁ裦蚈臣袂臣ꦁ뷥ꪁ駥蒰觥膀뻤袁臣閃菣ꪂ菣ꮂ菣鲃菣뺁臣꾁냦ꂴ郥覜苣궃菣閃菣ꪂ菣ꮂ菣鲃菣뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧膀觧ꮁ菣覃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣ꮂ菣麡胣设臣낁苣꾂菣궃苣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃胣袃菣꾂菣궃菣ꮃ苣궃菣뾂菣膀苣꾂菣궃菣袃菣銈菣ꮃ苣궃苣뾂菣膀觧ꮁ볯ⲑ볯ⲑ볯ⲑ볯銈菣袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ苣뎃胣醼醼醼銼鎼鎼鎼裢颃菣뾂菣ꮃ苣궃裢躽裢鞃菣醃菣뺁臣꾁臣貂苣꺁럦袐觧銂郥肂胣貺藩隌苧ꂴ臣龁臣隻臣ꦁ뷥ꪁ苣릂苣뒙냥ꒉ臣鞁臣뾽铧鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣ꊂ菣뺂菣蒵裦ꦉ臣뮷諥ꦉ苣ꮐ臣ꪁ臣ꚁ苣辁胣뺁臣꾁触鮜臣袂苣鎽裥躇臣ꢑ鿧꺁臣覂臣讂ꏨꒉ럦ꂊ觧膀뻤袁臣貕鷩뮴胦ꒉ设臣낁苣것苣뎃藩뺁臣꾁菣랂菣뎃誁苣뎁藥뚺ꫥ⢒潣潳癬湥⥳设臣낁苣뾂菣벃菣⦫苣ꮐ苣ꞁ苣蒁胣ꂊ鳥붣觥꾁胣肸裨蒚臣膀菣ꮃ菣⢖뻤袁臣骮蟩邃菣隃ꞁ꿥視臣貂臣궂菣讃苣뾂菣⢼뻤袁臣ꊂ菣龃菣Ꚃ菣궂菣讃苣뾂菣⦼룤ꮁ뛧膌臣貂胣麃苣릂菣벃苣銂若袁臣ꊂ苣膃菣ꢂ菣뾂臣蒵臣벾臣貂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 뢐藥ꮁ苣誂諦躸臣貂苣뮌雨꾁鳦뺁臣辁臣뚈뻥閁苣龁닧邭뻥銂鳦馁苣芀냦ꆮ铦뮳臣뢐藥龁苣꺁鳦ꦁ닧邭뻥꾁胩뢸볯鲀볯邼볎膀ꗥ뺁臣辁臣膀볯鲀볯캕涼臣芁苣芀볯邼볎ꖻ룤꺁苣ꒂ苣꺁닧邭臣膀룤겈髧ꮁ郥ꖅ臣貂臣ꢁ臣膀냥鞰臩ꮁ裥钁臣讂臣꾁ꓥ趁臣躁苣芀臣貂苣꺁닧邭뻥銂臩邈臣讂臣膂臣膀ꏨꂀ臣龁듦Ꞁ裦蚈臣銲귥銂胣ꎅ铧꺁触떮胣设臣낁뻥銲귥隌臣袂苣떂苣몂苣辰臣辁臣鞾苣芀触鮜臣뮔裥銂胣목냦蚈듧뺁臣꾁꿧蒁臣袂苣蚈鯩鞁뻥讂胣붥臣鞁臣꾁胣銲귥꾁뗧뚙臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꺾닧邭賥覲鳦ꞁꯩ蒁諦躸蟩趆迧Ꞁ苣钁裦馁苣鎁臣꾁胣鶁臣躽臣膵该Ꞁ臣袂臣떥뫥꺁蟥蚛若醐臣袂苣낛鯩ꞁ臣讂胣뺹蟧覲鳦蒵裦ꦉ臣릊軧銂ꯩ膂苣龁苣ꮁ胣銲귥꾁郥ꖅ駥궸臣꾁ꓥ趁臣貁胣벑郥ꆮ臣銎蟥閁苣龁臣趁臣꾁냥閁臣ꪁ臣貂臣ꪁ苣ꪁ臣芀闦ꮁ胣ꦃ苣袃菣릂臣龁臣낂菣뎂菣릂臣袂臣ꪁ럦ꂊ觧貁룤겈髧ꮁ뷤ꢔ臣貂苣芀럦ꂊ觧꺁닧邭뻥꾁胩뢸鳦몙飦꺁꿧늛蛥ꞁ臣뢐藥閁苣讂賥겖苣誂臣讂臣ꮁꓥ趁臣芀럦ꂊ觧貁菣꾂菣벃苣ꞁ臣讂臣趁胣鶁苣꾁藥讞髧ꮁ닧閠菣꾂菣벃苣膀ꗥ뺁臣辁臣膀뗧뚙苣ꮃ菣ꆂ菣꾂菣벃苣肸냦貒觧ꢁ臣ꚁ귥ꢜ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†諥Ꞝ苣ꊂ菣뺂菣蒵裦ꦉ臣膀룤겈髧ꮁ菣ꮃ菣膀觧ꮁ껥辇菣ꮃ菣銂ꏨ肝臣龁苣ꎃ菣릂苣벃臣薅ꇥ閁苣讂胣궂菣讃苣뾂菣꾁胣肉鳦ꮁ苣誂迥醡胦ꦉ돨膀뻤袁臣랼볯馼볯込볯銼볯閼볯ꮁ꣨覼臣ꢁ臣誂胣閃菣ꪂ菣ꮂ菣鲃菣鶃菣麃菣ꞁ苣벃菣ꎂ菣낂臣貂臣蒁臣袂臣芀苣ꎃ菣릂苣벃臣膀ꃩ뒁胩钁臣ꦁ臣讂苣꾂菣ꖃ苣벃苣ꮁ뗧뾁뻨뺁苣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰椾⥶뮼닧鲆諦躸⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뮼닧鲆苣讻臣ꚁ苣閊룤閁苣鞾苣芀戼㹲 뮼닧鲆諦躸臣龁苣꺁藥讞髧蒵裦ꦉ臣膀藥讞髧ꮁ껥辇胣뒙鳩릂菣것菣鶃菣鞃臣袂苣ꦁ铧閁苣膀触鮜臣袂苣ꦷꇨꒉ胣鞊뻥龔觧ꒉ胣떼胦꺿ꏩꒉ臣袂臣颲胦꺿ꏩꒉ臣袂臣ꪁ藦ꢔ臣뮷諥ꦉ臣蒵臣袐苣閁臣龁胣뒰臣袂臣ꪁ룤뮴胦銪뷤궸臣뚺뛦뺁臣꾁蟦膿뛦꺁뷥ꞁ臣讂胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隽 鷩貵藨閊룤㲎甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁臣龁胣股뗦궸胣训苨薆臣龁臣鎽蛥鎇駥궸臣뒛軦閊룤节臣鞾苣芀鷩貵藨閊룤ꮁ臩鎽臣讉껦꾁胣馝蓨薆胣開蓨薆胣릅藨薆胣辁苣鲆룤钅蛥膀蓨꒮蛥膀냥鎁蛥膀菨ꢪ蛥膀ꃩ讓蛥膀귧覂蛥誁苣뎁髧许苣ꮐ苣芀鷩貵藨閊룤ꢔ臣ꦁ뷥ꪁ菣邃苣릂臣鶇麃苣꾂菣讃菣覃菣銂郥肂ꢳ냥ꢙ胣ꆄ蟩ꢳ냥ꢙ臣袂臣뢼뛦肊ꇨ銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵藨붣觥꾁胣뢅黥蒚臣뮷諥ꦉ胣设臣낁ꇥ麡胣궂냦隌觧誁苣뎁럧鶡觥⢤ꗥ뺁臣辁臣膀볯鲀볯꺁뷯ꢼ臣ꞁ銂郥뾁뻥讂냦뚺뛦ꞁ臣讂臣膀臣辁臣讁臣ꦁ铧ꮁ臣蒁臣膀臣覂臣붥臩ꮁ믦貏鷩뒰뫦늶臣龁臣ꦁ뷥ꪁꫥ鎽胣设臣낁믦貏胣ꆄ駧놆뫦뒰臣ꊖ胩鞁臣뾽铧馁苣뺹蟧ꊽ藦ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 薻迨ꆝ믤许胣设臣낁胣趇뗧뺹蟧ꮁ苣讂鷩貵藨붣觥꺁ꏨꂀ臣膀뷥궥胨ꮁ釥ꖟ臣馨뫦뮌雨肊ꇨ銂뷤ꢔ臣ꚁ껥鎘臣钁裦閁苣鞾苣芀鷩貵藨뚺뛦꺁ꏨꂀ臣뾽铧馁苣겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뚺꟨ꚺ臣膀臩鎽臣붣觥肊ꇨ膀뻤袁臣뚺꟨莿胩ꒉ臣随苣벾臣ꮁ苣誂룤螘臣鮁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†鷩貵藨閊룤ꢔꏨꒉ臣뎍駦誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣铦몇臣鞁臣붣觥鞁뻥讂胣꺿ꏩ뺔蟥붣觥꾁胣薁믥뺔蟥膀賦骶铦몇胣醃菣릂諧뺔蟥膀裥ꆾ铦몇胣馨髧뺔蟥誁苣뎁꣨뮔铦몇苣ꮐ苣芀闦ꮁ鳦몙飦꺁賥袐觧꾁胣뮴胦隌郥ꦉ臣꺿ꏩ뺔蟥銂迦鮾臣讂ꓦ袁뻨뾁菣鶃臣鞁臣閊룤馁苣龁苣꺁鯥鎽胣認鯥鎽臣龁臣膃苣붂菣궃菣莃苣늶뷤ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣붣觥꺁뻤꾁胣겖觧뎂菣蚃苣뎃苣릂菣뎃菣誁苣뎁볯Ꞽ볯ꆼ菣ꒂ苣궃苣閃苣ꊂ苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢楶 뇥肉諦躸⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣뺁臣꺚蛨뺁臣꾁닧鲆臣肱触蒚胣뎍臣膀髧骆臣뺁臣꾁뗧꺚髧ꮁ諦躸臣鞾苣芀臣꺁鯧蒚臣龁苣꺁藥讞髧붣觥꾁胣늂菣ꒉ胣銃菣궃苣ꮃ觥膀菣벃苣ꞃ菣ꒉ胣뚺뛦ꒉ苣ꪃ菣ꂃ觥膀믨辆觥膀闦莸觥膀賥꾸觥膀菣ꦂ菣ꂃ觥膀菣ꎂ菣ꂃ觥膀髧骆菣莃菣ꒉ胣Ꚃ苣벃菣ꒉ胣ꒂ菣鞃菣뎃菣ꒉ胣릂菣뎃苣ꒉ胣誹뛧ꒉ胣邃菣螃菣뢂觥誁苣뎁菣ꒂ苣궃苣麃菣뢂菣뎃觥銂郥肂胣ꪃ菣붂菣ꂃ觥节뷤ꢔ臣鞾苣芀藥讞髧薋뷤꾁胣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣뒰胣놉닦膀뛦鎽菣뮂菣뎃胣붙觨꾃苣ꪃ菣膀苣ꪃ苣ꪃ菣膀菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣誁苣뎁菣궃菣것菣낂菣뎂菣ꮃ苣ꮐ苣芀뗦辀뿤늀觥节迥誂뻨뾁뻥讂볯设臣낁胣䪁倠慨浲匠楣‬㠸⠠〱Ⱙ㤠㔵㤭㠵戠⁹楆湮湩愠摮䴠牯慧⁮伨瑣扯牥ㄠ㤹⤹迥ꞅ胣肱触閊룤꺁臣膂臣隻臣讉껦꾁胣뮛냦뾩귥膀苣ꪂ菣뎳该膀菣ꦂ菣閃苣것苣릂胣붂菣閃苣것菣랂苣誁苣뎁菣ꒂ苣궃菣벃菣ꮃ臣龁臣ꆄ蟩ꢳ냥銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†뇥肉諦躸铧붣觥꾁跥芙臣袂臣込臣龁臣꺿ꏩ뺔蟥ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣鞾苣芀뿤뺣铦몇ꏨꒉ臣膀臩뚻铦몇胣膌뛧뺔蟥膀菣ꮃ苣뚊铦몇胣뚈뻥뺔蟥膀꣦蒚铦몇臣袂臣袨铧뺔蟥銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰瘾楩 鯧뢅볯ꎆ蛥閊룤㲎甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁鯧뢅臣뺁臣꾁蛨ꮁ胣设臣낁胣邝雨膀菣莃苣ꪃ菣뺁臣꾁돦뢅臣ꊽ臣ꢁ苣鞁뻥讂胣ꮂ苣ꪂ菣뾂菣꾁볤놵髧ꪁ鷥겖鿥ꒉ臣芁苣貁胣ꦁ껥꺨胣꺁믤뾛觧銂뷤ꢔ臣鞾苣芀鯧뢅볯ꎆ諦躸铧붣觥꾁跥芙臣袂臣込臣龁臣꺿ꏩ뺔蟥ꢁ臣ꚁꏨꒉ臣鞾苣芀뿤뺣铦몇ꏨꒉ臣膀臩뚻铦몇胣膌뛧뺔蟥膀菣ꮃ苣뚊铦몇胣뚈뻥뺔蟥膀꣦蒚铦몇臣袂臣袨铧뺔蟥銂郥肂胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰瘾楩⥩벜蛥閊룤㲎甯㰾牢ਾ†鳦몙飦꺁賥袐觧꾁臣龁鳧薆臣龁臣뎀蛥ꮁ鯧ꖎ胣뢅黥蒚臣覭볥Ꞁ臣膀뷯ꢼꫨ肯臣龁胣薻迨龣ꇥ뒰룤꺁뻥銲귥隌蟦膿뛦뺁臣꾁뫦늶臣늶믦꺁뷥ꞁ苣閊룤鞁뻥讂胣벜臣袂臣뎀諦躸臣ꦁ臣讂믤꺁ꏨꒉ臣膀믨辆觥膀铧蚈꟨Ꞁ设臣낁郥躏胦늂菣膀苣鶃菣뢂胣뎂菣벃苣뎃誁苣뎁鷩龔裥ꎧ胦⢧뻤袁臣랂菣뎂菣⦳苣뎃菣ꦃ菣袃觥膀苣Ꞃ菣较觥膀菣뎃苣ꒉ臣袂臣銲諧뺁臣꾁냥麃苣릂菣ꂃ觥膀뻤袁臣讃苣붂菣ꂃ觥뺁臣꾁菣鶃苣벃菣ꒉ苣ꮐ苣芀菣ꪃ菣벃胣设臣낁黦让菣ꪃ苣꾂菣ꮃ藩膀菣ꪃ菣讃菣ꊂ菣뎂菣ꮃ胣銃苣ꮃ菣뎃藩膀苣ꮃ菣벃苣놔鷦鶃菣麃菣膀뻤袁臣膀菣覃菣궂苣鞃菣钃菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣膀菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ苣ꮃ菣벃苣뺁臣꾁菣膃菣뮂菣궃菣릂臣龁臣颃菣궃菣ꪃ苣莃苣ꦃ苣覃菣ꪃ菣벃胣设臣낁胣늂菣뎃木汥湡겂菣銂飩邅觥膀뻤袁臣ꦡ賥馃菣뚂菣뎂菣Ꚃ菣ꢁ藥ꮁ賥ꮐ臣鞾苣芀臣꺁苣蚁臣붣觥꾁臣龁苣ꪂ菣뎳该ꮁ苣ꎁ臣节胩钁臣貂뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†鳧込胨閊룤ꢔꏨꒉ臣뎍駦誁苣뎁볯뺁臣꾁뿤뺣铦몇臣鞁臣붣觥鞁뻥讂胣꺿ꏩ뺔蟥붣觥꾁胣薁믥뺔蟥膀賦骶铦몇胣醃菣릂諧뺔蟥膀裥ꆾ铦몇胣馨髧뺔蟥誁苣뎁꣨뮔铦몇苣ꮐ苣芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢硩 믤꺁諦鎡⼼㹵戼㹲 겜駧躘臣隌郥ꦉ臣膀觥風臣閊룤릖돦꺁臣骁苣ꮁ뷤ꢔ臣讂臣膂臣膀뫦ꎧ뫥膀뫦ꎧ胩ꚺ胣뎑菣릂苣뎃苣膀菣ꒂ苣ꊂ菣ꒂ菣鎃菣蚃苣誁苣뎁볯뺁臣꾁껥骮胦銂铦蒖臣讂臣膂臣꾏뫦Ꞁꯩ蚈귥ꦉ돨膀뻤袁臣랂苣궃菣궂苣袃菣뎃臣袂臣鶁臣ꦁ뷥ꪁꫨ躰뷤뺁臣꾁菣ꪃ苣膃菣뎃苣ꪃ苣벃菣ꮐ鳦鶃菣麃菣ꢁ뗧뾁郥辂臣鞾苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 閊룤馁苣뮴胦隌郥ꦉ蟩꾁胣ꚇ뷧뺯뇨膀髩뎮臣龁臣뚊藦꺁蟩螗뫥膀諦躸觥袐胣隌郥ꦉ臣ꚇ裥誁苣뎁蟥릖賥꺁ꏨ辇臣袂苣芀臣讁臣ꪁ臣覂胣뢅黥蒚臣覜諥辇臣醼韦芁臣誂볯⺐볯醼胣鎼볯邼볯涐膀苣誂ꗥ뺁臣辁臣膀볯⺐볯鲀볯邼볯邼杭臣뮴胦邈裥뺁臣꾁뷥辇臣鶁臣겖귥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ꺁꿧늛蛥ꞁ臣讂胣醼韦閊룤辇苣醼韦芁臣誂볯麛믤誸胣붥臣鞁臣꾁胣醼胣钼鯥꺁蟥꺽臣閊룤馁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 붥臣鞁臣꾁胣겜駧躘臣뮌雨蒵裦ꦉ臣膀뗧ꎏ胣뢐藥뺁臣꾁뇥肉諦躸胣릉臣붥臣鞁臣꾁胣貵迥뺁臣꾁郥ꖅ諦躸臣ꦁ뷥ꪁ뷥讅臣붣觥馁苣芀戼㹲 뮌雨붣觥꾁ꗥ붃郥ꮁ臣颍뷤閊룤ꊽ藦ꞁ迦鮾臣貂뻥ꚁ胣겖뇥꺁裥躇臣ꖟ苣貂臣릖돦꺁臣骁苣讁臣袂苣붣胩鞁뻥讂胣ં䐼噉邀볯颼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†ꗥ뺁臣辁臣膀뗧邈觧꾁胣ꎂ胨ꮁ跥麛諦躸蟩銂諦躸臣鞾苣袂臣ꮁ跥趽諦躸뷥讅胣设臣낁賩ꒉ胣ꮂ菣뮂菣뺁臣꾁껥辇苣ꊂ菣뺂菣閊룤辇臣芁苣芀戼㹲 뮲駧릊黦銂臩邈臣讂臣膂臣薿ꛨꪁ郥뮴胦ꒉ臣辇臣膀뷥뚄胣랅뷤蒚臣뮴胦ꒉ胣閊룤貵럨膀蟥꺽룤꺁꿥ꆱ臣袂臣ꚇ뷧馁苣릉껥꺁髩뎮臣龁臣뺖苦ꮁ苣誂ꓥ辂苣芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꆬ臣붣胩ꊽ藦銂ꏨꒉ뻤ꢁ臣ꚁꓧ馁胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾꏨꒉ뻤㲋牢ਾꏨꒉ뻤醼貵迥뢇뿦늶觥⦤戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵㌰㘱⸰楴≦〾〰㤵㌰㘱⸰楴쉦゠〰㐰㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖붣觥设볯⢒뗧ꎏ諦躸铧겡苣ꦃ菣뎃苣鞃苣ꮃ觥⦤戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵㌰㘱⸰楴≦〾〰㤵㌰㘱⸰楴쉦゠〰㐰㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖붣觥设볯⢓郥ꖅ铧벂菣膃菣ꮂ菣袃菣莃苣⦸戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵㌰㘱⸰楴≦〾〰㤵㌰㘱⸰楴쉦゠〰㐰㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖붣觥设볯⢔볯낼볯ꞁ臣뢐藥ꢔꏨꒉ㰩牢ਾ䐼噉邀ꇨ鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〰㔰〹ㄳ〶琮晩㸢〰㔰〹ㄳ〶琮晩ꃂ〰〰㘴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾꏨꒉ뻤閼궼볯ꦼ铧붣觥⦤戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦〢〰㤵㌰㘱⸰楴≦〾〰㤵㌰㘱⸰楴쉦゠〰㐰㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 ꢅꏨꒉ뻤ꮁ臣蒁臣膀듦Ꞁ賥袐觧꾁뎼銈볯銈醼裢⢒볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꒂ菣ꊂ菣躃鞃菣钃菣⦫裢鎼裢閃苣讃菣钃菣궃醼銼裢蚽孝볯ⲑ볯Ⲓ볯嶔菣ꪃ苣뢂菣銈볯⢔볯ꢼ銈苣뎃臣芁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 風볨馁苣隌郥ꦉ胣蒵臣袐苣鮁臣龁臣뮌雨蒵裦ꦉ臣겜돨蒚臣뒁鷩ꮁ뷥뾟臣ꪁ臣膀ꓥ隌臣鮁臣蒁胣覤臣ꪁ臣뺁臣꾁뿤뺣臣ꪁ臣꺿ꏩ꾁胣겜駧躘臣蒯鯥薆臣薌郥閁苣讂胣ં⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬