(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
コアおよび外部層を含む医薬錠剤であって、コアが、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含み、ならびに外部層が、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含み、コアが、２つの隔離層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる３層コーティングによって外部層から分離されており、胃抵抗性層が、少なくとも１種の胃抵抗性ポリマーおよび胃抵抗性ポリマーの重量に対して少なくとも４０重量％のタルクを含み、
ここで２つの隔離層の組成が、同一であり、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコールを含む、
上記錠剤。
【請求項２】
５００ｍｍ３未満の体積を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
インビトロで、
−日本薬局方６．１０「溶出試験法」に従って、１型溶出装置を用い、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて、３０分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも７０重量％を放出することができると同時に、１２０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大１０重量％を放出することができ、次いで
−日本薬局方６．１０「溶出試験法」に従って、１型溶出装置を用い、緩衝溶液である第２の溶出媒体中、およそ６．８または６．８に等しいｐＨにて、９０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも６５重量％を放出することができる、
請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸が、クロピドグレル／アセチルサリチル酸のモル比０．３５から０．４５の間で存在する、請求項１から３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であって、以下のス
テップ
（ｉ）アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含むコアを調製するステップと、
（ｉｉ）前記コアにコーティングして、２つの隔離層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる３層コーティングを有するコーティングされたコアを得る、ステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得られたコーティングされたコアを、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含む粉末を用いて圧縮コーティングして、錠剤を得るステップと
を含む、上記方法。
【請求項６】
ステップ（ｉｉ）が、３つの連続的なコーティングステップを用いて実施される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第１の隔離層を有するコアが、コアの総重量に対して、少なくとも２０重量％を示す量の胃抵抗性層でコーティングされる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
コアの重量に対する外部層の重量の比が、２．５から３．２までの範囲内に含まれる、請求項５から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（ｉｉｉ）が、２つのサブステップ
−錠剤前駆体を得るために、クロピドグレル粉末の第１の部分を用いてコーティングされたコアを中間圧縮するサブステップと、次いで
−クロピドグレル粉末の残りの部分を用いて錠剤前駆体を最終圧縮するサブステップとで実施されるダブル圧縮である、請求項５から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
中間圧縮中に適用される圧縮力が、最終圧縮中に適用される圧縮力よりも小さい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
フィルムコーティングステップも含む、請求項５から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
血小板凝集によって誘発される病態の治療であって、安定狭心症または不安定狭心症、心血管系および脳血管系の障害、例えば、アテローム性動脈硬化に伴うおよび糖尿病に伴う血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除もしくは金属製の血管内人工器官の挿入、または血栓溶解後の再血栓症に伴う、梗塞形成に伴う、虚血性由来の認知症に伴う、末梢動脈疾患に伴う、血液透析に伴う、心房細動に伴うもしくは血管内人工器官の使用中の、大動脈冠動脈バイパスの使用中のもしくはこの副作用を低減するための放射線治療中の血栓塞栓性障害などの治療に使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩およびクロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩からなる、血小板凝集阻害作用を有する活性成分の組合せを含有する医薬錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アスピリンとしても知られているアセチルサリチル酸およびクロピドグレルの組合せの治療上の利点は、とりわけ、国際出願ＷＯ９７／２９７５３および同ＷＯ００／６６１３０に記載されている。
【０００３】
ＷＯ００／６６１３０は、アセチルサリチル酸およびクロピドグレルを含む、錠剤、ゲルカプセルまたは単回投与パケットなどの単位医薬剤形をより詳しく記載している。
【０００４】
しかし、この出願に開示されている医薬剤形はいずれも、アスピリンの摂取によって引き起こされ得る胃病変を、最小限に抑えることができていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９７／２９７５３号
【特許文献２】国際公開第２０００／０６６１３０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
これらの２つの活性成分を含有し、胃粘膜を保護する、経口投与可能な単位医薬剤形を有することは、有用であり有利であることが判明している。実際に、アスピリンに対する特定の感受性が個体群の一部によって示され、その者にとって、アスピリンは、胃粘膜に対して非攻撃的な形で販売されることが好ましいというのが事実であると分かっている。
【０００７】
本発明者らの研究によって、そのような医薬剤形を製造することが可能になった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明は、コアおよび外部層を含む医薬錠剤であって、コアが、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含み、外部層が、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含み、コアが、２つの隔離層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる３層コーティングによって外部層から分離されており、胃抵抗性層が、少なくとも１種の胃抵抗性ポリマーおよび胃抵抗性ポリマーの重量に対して少なくとも４０重量％のタルクを含む医薬錠剤に関する。
【０００９】
本発明による錠剤は、出願ＷＯ００／６６１３０に記載されている錠剤と同じ治療効果を有すると同時に、アスピリンに対する特定の感受性を示す個体群を保護するためのアスピリン胃抵抗特性を有する。予期せぬことに、本発明による錠剤はまた、より良好な安定性を示す。特に、実施例３で詳述されているように、本発明による錠剤は、特定の貯蔵条件を適用することなく、３６か月間貯蔵することができる。
【００１０】
本出願の文脈において、特に他の規定がない限り、示されている値の範囲には、その限界値が含まれると理解されることが注記される。
【００１１】
種々の可能な医薬剤形の中において、錠剤の形の製剤は、多くの利点を有する。「錠剤」という用語は、粉剤および／または顆粒剤の粒子などの粒子の圧縮によって得られ、１回分の医薬品を含有する、固体としての統一性を有する医薬剤形を意味することが理解される。
【００１２】
特に、錠剤は、以下の利点を有する：
−非常に抵抗性であり、取り扱いのし易さを可能にする、
−錠剤中の活性成分の投与量が、非常に正確である、
−粉剤とは異なり、錠剤の服用は、事前に水中に分散させておく必要がない、
−錠剤の形が、限られた体積中への多量の活性成分の導入を可能にする、最後に、
−錠剤の工業生産が、高速で実施することができる。
【００１３】
本発明による錠剤において、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩は、好ましくはこの酸の形で存在し、より優先的にはデンプン添加され、一方、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩は、好ましくは、下記式Ｉ：
【００１４】
【化１】
0005905165.tif 000002
のクロピドグレル硫酸水素塩の形で存在し、
より優先的には、多形形態ＩＩで存在する。クロピドグレル硫酸水素塩の形ＩＩおよびこの形を得るための方法は、出願ＷＯ９９／６５９１５に、より詳細に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明による錠剤１の概略断面図である。
【図２】コア２を外部層３から分離している３層コーティング４を描いている、図１の詳細Ａの拡大図である。
【図３】外部層３を形成することが意図される粉末の一部を充填する最初のステップ後の、錠剤製造機の圧縮ユニットの概略部分断面図である。
【図４】コーティングされたコア８の配置後の、図３のものと類似の図である。
【図５】中間圧縮ステップ中の、図３および図４のものと類似の図である。
【図６】外部層３を形成することが意図される粉末の残りの部分を加えた後の、図３から図５のものと類似の図である。
【図７】最終圧縮ステップ中の、図３および図６のものと類似の図である。
【図８ａ】胃抵抗性ポリマーの重量に対して２５重量％、５０重量％または１００重量％のタルクを含む胃抵抗性層４ｂを含む、本発明によるコーティングされていない錠剤１の平均溶出プロフィールを示すグラフであり、第１の溶出媒体中における、ｐＨ＝１．２での、クロピドグレル粉末の外部層の溶出プロフィールを示すグラフである。
【図８ｂ】胃抵抗性ポリマーの重量に対して２５重量％、５０重量％または１００重量％のタルクを含む胃抵抗性層４ｂを含む、本発明によるコーティングされていない錠剤１の平均溶出プロフィールを示すグラフであり、第１の溶出媒体中における、およそ１．２または１．２に等しいｐＨでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示すグラフである。
【図８ｃ】胃抵抗性ポリマーの重量に対して２５重量％、５０重量％または１００重量％のタルクを含む胃抵抗性層４ｂを含む、本発明によるコーティングされていない錠剤１の平均溶出プロフィールを示すグラフであり、第２の溶出媒体中における、およそ６．８または６．８に等しいｐＨでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
「コーティング」という用語は、コアの表面の全体への層の適用を意味することが意図される。特に、本発明による３層コーティングに関して、このコーティングを構成している各層は、コアの表面の全体に適用され、前記コアは、場合によって第１の層（内側隔離層）および場合によって第２の層（胃抵抗性層）を有する。
【００１７】
「隔離層」という用語は、錠剤の２つの成分間の直接的な接触を避けることを可能にする層を意味することが意図される。より詳細には、本発明による錠剤は、２つの隔離層を含み、内側隔離層は、コアおよび胃抵抗性層の間の直接的な接触を避けることを可能にし、外側隔離層は、胃抵抗性層および外部層の間の直接的な接触を避けることを可能にする。さらにより詳細には、内側隔離層は、コア中に含有される酸成分（アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩）から胃抵抗性層を保護することを可能にし、外側隔離層は、外部層中に含有される酸成分（クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩）から胃抵抗性層を保護することを可能にする。
【００１８】
本発明による２つの隔離層は、異なるｐＨを有する２つの成分間にバリアを形成するフィルム形成剤を含む。このようなフィルム形成剤は、当業者に知られており、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、酢酸ビニル−ビニルピロリドン（コポビドン）コポリマーおよびセラック樹脂について言及され得る。好ましくは、フィルム形成剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよび／またはポリビニルアルコールであり、より優先的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらにより優先的には、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００１９】
有利には、隔離層は、フィルム形成剤をポリエチレングリコール、好ましくはＰＥＧ６０００と組み合わせて含む。ポリエチレングリコールを加えると、隔離層の質を向上させることができる。後に詳述されるように、本発明による錠剤は、ダブル圧縮によって得られ、このステップは、３層コーティングを損なうことおよび／または錠剤がこの特性または胃の中での（胃のｐＨでの）胃抵抗性の特性および／または腸の中で（腸のｐＨで）溶解する特性を失ってしまう可能性がある。
【００２０】
特に、隔離層は、二酸化チタンを全く含まない。
【００２１】
内側および外側の隔離層は、同一であるまたは異なる化学組成および／または厚さを有し得ることに留意される。
【００２２】
したがって、「胃抵抗性層」という用語は、少なくとも１種の胃抵抗性ポリマーを含む層を意味することが意図される。胃抵抗性ポリマーは、当業者によく知られている。これらのポリマーは、ｐＨ５．５を超える場合のみ溶解し、これらがコーティングしている成分または組成物から、すなわち、本発明の場合において、コアの中に含有されるアセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩から、胃の環境を保護することを可能にする。この成分または組成物は、最終的に、十二指腸においてのみ放出される。
【００２３】
有利には、胃抵抗性ポリマーは、メタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマーである。そのようなコポリマーは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｅｖｏｎｉｋ  ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）という商標名で販売されており、水性分散液の形は、Ｌ３０  Ｄ−５５という表示の下にまたは乾燥形態は、Ｌ１００−５５という表示の下に販売されている。
【００２４】
より優先的には、実施を簡単にするために、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５が使用される。実際に、コポリマーの懸濁液は、コア上に容易に噴霧され、次いで乾燥される。
【００２５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５は、メタクリル酸およびエチルアクリレートの乾燥コポリマーの３０重量％の水性分散液であり、平均分子量２５００００を有し、カルボキシル基／エステル基の比は、およそ１：１に等しく、０．７重量％のラウリル硫酸ナトリウムおよび２．３重量％のポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）モノオレエートまたはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０としても知られている。）も含み、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０の含量は、コポリマーの固体の重量に対して与えられている。
【００２６】
胃抵抗性層はまた、胃抵抗性ポリマーの重量に対して少なくとも４０重量％のタルクを含む。より詳細には、タルクの重量百分率は、胃抵抗性ポリマーの乾燥重量に対して与えられている。
【００２７】
好ましくは、胃抵抗性層は、胃抵抗性ポリマーの乾燥重量に対して、４０重量％から１５０重量％までのタルクを含み、より好ましくは、４５重量％から１０５重量％までのタルクを含む。これらのタルク含量は、無傷の胃抵抗性層を有する錠剤を得ることを可能にする。「無傷の」という用語は、ダブル圧縮ステップによって損なわれておらず、亀裂を全く示さず、実施例２にもう一度十分に記載されているように、酸性媒体中における（ｐＨ＝１．２における）崩壊試験に対して抵抗性である胃抵抗性層を意味することが意図される。
【００２８】
胃抵抗性層は、有利には、可塑剤を含むこともできる。好ましくは、可塑剤これら、トリエチルシトレートまたはトリエチルアセチルシトレート、より好ましくは、トリエチルシトレート。
【００２９】
本発明による、乾燥後の胃抵抗性層の好ましい組成は、以下に示されている：
−乾燥重量で２５重量％−６０重量％のメタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、
−２５重量％−６０重量％のタルク、
−８重量％−１５重量％のトリエチルシトレート、
これらの重量百分率は、胃抵抗性層の総乾燥重量を基準として与えられている。
【００３０】
例として、以下に示されているのは、乾燥後の胃抵抗性層の組成であり、胃抵抗性層が、胃抵抗性ポリマーの乾燥重量に対して、およそ５０重量％のタルクを含む場合には、
−乾燥重量で５７重量％−６１重量％の胃抵抗性ポリマー、例えばメタクリル酸およびエチルアクリレートのコポリマー、
−２８重量％−３１重量％のタルク、
−８重量％−１５重量％の可塑剤、例えばトリエチルシトレート、
重量百分率は、胃抵抗性層の総乾燥重量を基準として与えられている。
【００３１】
その構造の観点からすると、錠剤は、有核錠（ｃｏｒｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）である。コアは、錠剤の中心に位置し、錠剤の形状と同一であるまたは類似の形状を有する。これらのパラメータは、錠剤を調製するために実施されるダブル圧縮中に、３層コーティングの完全性を保存することに寄与することを可能にし得る。
【００３２】
本発明による錠剤は、５００ｍｍ３未満の体積を有し、好ましくは、４５０ｍｍ３未満、より優先的には、４２０ｍｍ３未満の体積を有する。
【００３３】
本発明によって、小さいサイズの錠剤を得ることができることに留意される。実際に、胃抵抗性層の完全性を保存するための容易な解決策として、胃抵抗性層に対するダブル圧縮の影響を最小限に抑えるために、錠剤のサイズを増加させることもあり得た。しかし、そのような解決策であれば、錠剤を摂取する際に、錠剤のサイズが大きいために、患者の安楽さを減じる結果になっていたと考えられる。
【００３４】
「錠剤」という用語は、コーティングされていない錠剤のみならず、フィルムコーティング錠も意味することが意図される。「コーティングされていない」という用語は、外部層に適用されるいずれのフィルムコーティングも含まない錠剤を意味することが意図される。
【００３５】
有利には、コーティングされていない錠剤は、およそ３９０ｍｍ３である。
【００３６】
一実施形態によると、コーティングされていない錠剤は、上下に凸面を有し、半径が５．７ｍｍ未満であり、好ましくは５．５から５．６ｍｍの間であり、最大厚さが５．９ｍｍであり、好ましくは５．８ｍｍ未満である、円筒形の一般的な形状を有する。
【００３７】
フィルムコーティングが錠剤の外部層に適用されると、フィルムコーティングされた錠剤の体積は、およそ４１０から４２０ｍｍ３である。フィルムコーティングされた錠剤はなお、半径が５．７ｍｍ未満であり、好ましくは５．５５から５．６５ｍｍの間であり、最大厚さが６．１ｍｍであり、好ましくは６．０ｍｍ未満である。
【００３８】
錠剤がそのような幾何学的形状をしているため、前記錠剤を患者が容易に摂取することができる。
【００３９】
重量に関して言うと、コーティングされていない錠剤は、重量が４５５から５７０ｍｇの間であり、優先的には４８５−５４０ｍｇであり、フィルムコーティングが外部層に適用されると、フィルムコーティングされた錠剤の重量は、およそ４８０−６００ｍｇであり、より優先的には５１０−５７０ｍｇである。
【００４０】
有利には、胃抵抗性層は、乾燥後、コアの総重量の少なくとも２０重量％を示す。好ましくは、胃抵抗性層は、コアの総重量の２０重量％から２８重量％までを示し、より優先的には、２２重量％から２６重量％までを示す。
【００４１】
本発明による錠剤は、インビトロで：
−ヨーロッパ薬局方２．９．３「固体剤形の溶出試験」に従って、１型溶出装置を用い、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて、３０分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも７０重量％、優先的には７５重量％、より優先的には８０重量％、さらにより優先的には８５重量％を放出することができると同時に、１２０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大１０重量％を放出することができ、
−ヨーロッパ薬局方２．９．３「固体剤形の溶出試験」に従って、１型溶出装置を用い、緩衝溶液である第２の溶出媒体中、およそ６．８または６．８に等しいｐＨにて、９０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも６５重量％、優先的には７０重量％、より優先的には７５重量％、さらにより優先的には８０重量％を放出することができる。
【００４２】
あるいは、本発明による錠剤は、インビトロで：
−米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）７１１「溶出」に従って、１型溶出装置を用い、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて、３０分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも７０重量％、優先的には７５重量％、より優先的には８０重量％、さらにより優先的には８５重量％を放出することができると同時に、１２０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大１０重量％を放出することができ、
−米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）７１１「溶出」に従って、１型溶出装置を用い、緩衝溶液である第２の溶出媒体中、およそ６．８または６．８に等しいｐＨにて、９０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも６５重量％、優先的には７０重量％、より優先的には７５重量％、さらにより優先的には８０重量％を放出することができる。
【００４３】
あるいは、本発明による錠剤は、インビトロで：
−日本薬局方６．１０「溶出試験法」に従って、１型溶出装置を用い、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて、３０分の間に、クロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩の少なくとも７０重量％、優先的には７５重量％、より優先的には８０重量％、さらにより優先的には８５重量％を放出することができると同時に、１２０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の最大１０重量％を放出することができ、
−日本薬局方６．１０「溶出試験法」に従って、１型溶出装置を用い、緩衝溶液である第２の溶出媒体中、およそ６．８または６．８に等しいｐＨにて、９０分の間に、アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩の少なくとも６５重量％、優先的には７０重量％、より優先的には７５重量％、さらにより優先的には８０重量％を放出することができる。
【００４４】
本出願において、ある国の薬局方へのいずれの言及も、本出願の出願日現在において、関係国に効力のある薬局方への言及であると理解される。
【００４５】
実際的な観点からすると、以上に示されている２つの溶出試験は、コーティングされていない同じ錠剤を用いて、連続的に実施される。特に、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて実施される第１の溶出試験を受けた錠剤は、１２０分間後に回収され、およそ６．８または６．８に等しいｐＨの第２の溶出媒体中に浸されて、第２の溶出試験が実施される。
【００４６】
種々の溶出媒体中における、クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸の薬用量のアッセイは、例えば、ヨーロッパ薬局方２．２．２９「液体クロマトグラフィー」に従ったまたは米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ．）６２１「クロマトグラフィー」に従ったまたは日本薬局方２．０１「液体クロマトグラフィー」に従った方法論に準じて、液相クロマトグラフィーによって実施される。
【００４７】
より詳細には、本発明による錠剤は、日本で販売されている、Ｐｌａｖｉｘ（登録商標）７５ｍｇ錠のものおよび１００ｍｇ胃抵抗性アスピリン錠のものと類似の溶出プロフィールを示す。より詳細には、本発明による錠剤に含有されているクロピドグレルの溶出プロフィールは、米国薬局方のクロピドグレル錠のモノグラフ（ＵＳＰ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ：Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｔａｂｌｅｔｓ）に示されている規格を満たす。
【００４８】
本発明による錠剤において、クロピドグレルおよびアセチルサリチル酸は、クロピドグレル／アセチルサリチル酸のモル比が、０．３５から０．４５の間で存在する。
【００４９】
好ましくは、錠剤は７５ｍｇのクロピドグレル（すなわち９７．８８０ｍｇのクロピドグレル硫酸水素塩）および１００ｍｇのアセチルサリチル酸（すなわち１１１．１１１ｍｇのデンプン添加アスピリン）を含有する。
【００５０】
好ましい一実施形態によると、コアは、この直接圧縮を可能にする配合物を有する。有利には、コアは、デンプン添加アスピリン、流動化剤（例えば、無水コロイドシリカ）、充填剤（例えば、微結晶性セルロース）および滑沢剤（例えば、ステアリン酸）を含む。続く３層コーティングおよびダブル圧縮ステップを視野に入れて、コアに充填剤を加える、より詳細には、微結晶性セルロースを加えると、コアの圧縮性を高めることができる。
【００５１】
同様に、クロピドグレルの外部層は、これを圧縮によって形成するのに適した配合物を有する。有利には、外部層は、クロピドグレル硫酸水素塩、少なくとも１種の充填剤（例えば、無水ラクトース、α化デンプン、好ましくは部分α化デンプンおよび／または微結晶性セルロース）、崩壊剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、好ましくは低置換度（ｗｅａｋｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）ヒドロキシプロピルセルロース）、結合剤（例えば、粉末形態のＰＥＧ）、酸化防止剤（例えば、α−トコフェロール）ならびに少なくとも１種の滑沢剤（例えば、ヒマシ油および／またはスクロースエステル、好ましくは脂肪酸スクロースエステル）を含む。
【００５２】
本発明による錠剤はまた、フィルムコーティングを含み得る。有利には、フィルムコーティングは、４つの連続層：
−第１の接着層と
−クロピドグレルを光から保護するための機能である第２の層と、
−滑らかな外観を得るためのおよび場合による刻印を受けることができる第３の層と、
−錠剤の操作中に、この滑りを促進することを目指す第４の層と
からなる。
【００５３】
そのようなフィルムコーティングは、好ましい審美的外観を有する錠剤を得ることが所望されている場合に、特に適している。
【００５４】
本発明はまた、本発明による錠剤を製造するための方法であって、以下のステップ：
（ｉ）アセチルサリチル酸またはこの医薬として許容される塩を含むコアを調製するステップと、
（ｉｉ）前記コアにコーティングして、２つの隔離された層の間に挿入されている胃抵抗性層からなる３層コーティングを有するコーティングされたコアを得る、ステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）において得られたコーティングされたコアをクロピドグレルまたはこの医薬として許容される塩を含む粉末を用いて圧縮コーティングして、錠剤を得るステップと
を含む方法に関する。
【００５５】
有利には、コアは、それが構成される成分の直接圧縮によって調製される。これらの成分は、以上により詳細に述べられている。有利には、コアの圧縮は、１０から２５ｋＮまでの範囲の、好ましくは１４から２０ｋＮまでの範囲の圧縮力で実施される。
【００５６】
同様に、３層コーティングの層の圧縮は、以上に詳述されている。
【００５７】
ステップ（ｉｉ）における３層コーティングは、３つの連続的なコーティングステップを用いて実施される。各コーティング作業は、それぞれの層（内側隔離層、胃抵抗性層、外側隔離層）を構成している成分の混合物の、水性溶液または分散液を調製することおよび前記溶液または分散液を、水性溶液または分散液中に含有される水の蒸発を可能にするために、熱気流下で噴霧することによって実施される。このようにして、コア上へのドライフィルムが堆積され、前記コアに、場合によって第１の層がコーティングされ、場合によって第２の層がコーティングされる。堆積層の乾燥を可能にする一時停止が、各層の間で実施される。
【００５８】
有利には、第１の隔離層（内側隔離層）を有するコアに、乾燥後に得られる重量であるコアの総重量の少なくとも２０重量％を示す量の胃抵抗性層がコーティングされる。好ましくは、胃抵抗性層の量は、コアの総重量の２０重量％から２８重量％までを示し、より優先的には、２２重量％から２６重量％までを示す。
【００５９】
ステップ（ｉｉｉ）は、コアにクロピドグレル粉末をコーティングすることを目指している。クロピドグレル粉末は、クロピドグレル顆粒（熱溶融法によって得られる。）を、医薬として許容される添加剤と混合することによって得られる。
【００６０】
コアをコーティングするための、ステップ（ｉｉｉ）において行われる圧縮は、実際に、ダブル圧縮ステップである。後の方は、実際に、２つのサブステップ：
−錠剤前駆体（ｐｒｅ−ｔａｂｌｅｔ）を得るために、クロピドグレル粉末の第１の部分を用いて、コーティングされたコアを中間圧縮するサブステップと、次いで
−クロピドグレル粉末の残りの部分を用いて錠剤前駆体を最終圧縮するサブステップと
で実施される。
【００６１】
有利には、（クロピドグレル粉末の第１の部分の重量）対（クロピドグレル粉末の残りの部分（または補完的な部分）の重量）の比は、１．０５から１．１９の間である。このパラメータによって、コアの胃抵抗性を減じないことに寄与することが可能になるようである。例えば、およそ５１０から５１５ｍｇのコーティングされていない錠剤に関して、中間圧縮は、およそ１８５（＋／−５）ｍｇのクロピドグレル粉末を用いて実施され、次いで、最終圧縮のために、およそ１６５（＋／−５）ｍｇのクロピドグレル粉末が加えられる。
【００６２】
中間圧縮中に適用される圧縮力は、最終圧縮中に適用される圧縮力よりも小さいことに留意される。
【００６３】
典型的には、中間圧縮中の圧縮力は、０．８から１．２ｋＮまでの範囲内に含まれ、一方、最終圧縮中の圧縮力は、１９から２４ｋＮまでの範囲内に含まれる。
【００６４】
ダブル圧縮は、実施例１「錠剤の調製」において、図３から７を参照して、より十分に詳述されている。このダブル圧縮技術は、「錠剤中錠剤（ｔａｂｌｅｔ  ｉｎ  ｔａｂｌｅｔ）」または「有核錠」としても知られている。
【００６５】
好ましくは、このダブル圧縮は、ダブルコアロータリー打錠機を使用して実施される。
【００６６】
有利には、コアの重量に対する外部層の重量の比は、２．５から３．２までの範囲内に含まれる。
【００６７】
優先的な一実施形態によると、製造方法は、フィルムコーティングステップも含む。有利には、フィルムコーティングは、４つの連続層を含み、最初の３つの層（接着層、保護層および外観層）は、噴霧によって堆積され、最終層（滑り層）は、粉末付着によって堆積される。このフィルムコーティングは、後に続く実施例１において、より十分に詳述されている。
【００６８】
本発明は、血小板凝集によって誘発される病態の治療であって、安定狭心症または不安定狭心症、心血管系および脳血管系の障害、例えば、アテローム性動脈硬化に伴うおよび糖尿病に伴う血栓塞栓性障害、例えば、不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除もしくは血管内金属製補綴物の挿入または血栓溶解後の再血栓症に伴う、梗塞形成に伴う、虚血性由来の認知症に伴う、末梢動脈疾患に伴う、血液透析に伴う、心房細動に伴うもしくは血管内補綴物の使用中の、大動脈冠動脈バイパスの使用中のもしくはこの副作用を低減するための放射線治療中の血栓塞栓性障害などの治療に使用するための、本発明による錠剤に関する。
【００６９】
本発明は、図を参照して例証として与えられている以下の実施例を考慮に入れると、より明瞭に理解される。
【００７０】
図１は本発明による錠剤１の概略断面図である。
図２はコア２を外部層３から分離している３層コーティング４を描いている、図１の詳細Ａの拡大図である。
図３は外部層３を形成することが意図される粉末の一部を充填する最初のステップ後の、錠剤製造機の圧縮ユニットの概略部分断面図である。
図４はコーティングされたコア８の配置後の、図３のものと類似の図である。
図５は中間圧縮ステップ中の、図３および図４のものと類似の図である。
図６は外部層３を形成することが意図される粉末の残りの部分を加えた後の、図３から図５のものと類似の図である。
図７は最終圧縮ステップ中の、図３および図６のものと類似の図である。
図８は胃抵抗性ポリマーの重量に対して２５重量％、５０重量％または１００重量％のタルクを含む胃抵抗性層４ｂを含む、本発明によるコーティングされていない錠剤１の平均溶出プロフィールを示すグラフであり、図８ａは第１の溶出媒体中における、ｐＨ＝１．２での、クロピドグレル粉末の外部層の溶出プロフィールを示し、図８ｂは第１の溶出媒体中における、およそ１．２または１．２に等しいｐＨでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示し、図８ｃは第２の溶出媒体中における、およそ６．８または６．８に等しいｐＨでの、アスピリンコアの溶出プロフィールを示す。
【実施例】
【００７１】
［実施例１］  本発明による錠剤
ａ．本発明による錠剤１の組成
下記成分の百分率は、特に他の指示がない限り、適宜、それらを含有する錠剤の総乾燥重量に対する乾燥重量によって表されている。
【００７２】
【表１】
0005905165.tif 000003
【００７３】
【表２】
0005905165.tif 000004
【００７４】
【表３】
0005905165.tif 000005
【００７５】
【表４】
0005905165.tif 000006
【００７６】
【表５】
0005905165.tif 000007
コーティングされていない錠剤の重量：５１２．６８４ｍｇ
【００７７】
【表６】
0005905165.tif 000008
フィルムコーティングされた錠剤の最終重量：５３９．６８４ｍｇ
【００７８】
ｂ．本発明による錠剤１の構造
図１に描かれているのは、本発明による錠剤１の概略断面図である。通常、錠剤１は、円筒形の一般的な形状を有し、凸面形状の２つの上下対面を含む。
【００７９】
錠剤１は、アスピリンを含むコア２およびクロピドグレル硫酸水素塩を含む外部層３を含む。コア２は、好ましくは、錠剤１の中心に位置し、錠剤１の形状と同一であるまたは類似の形状を有する。したがって、図１において、コア２は、錠剤１のように、円筒形の一般的な形状を有し、凸面形状の２つの上下対面を含む。特に、コアの２つの凸状対面のそれぞれの曲率半径は、錠剤１の２つの凸状対面のそれぞれのものと同一であるまたはほぼ同一である。コア２は、３層コーティング４によって外部層３から分離されている。
【００８０】
コア２および３層コーティング４からなるアセンブリーは、コーティングされたコア８を形成する。３層コーティング４は、以下に記載されている図２において、より十分に詳述されている。
【００８１】
最後に、錠剤１は、フィルムコーティング５を含み得る。
【００８２】
フィルムコーティング５がなければ、錠剤１は、半径およそ５．５５ｍｍおよび最大厚さおよそ５．９ｍｍを有する。
【００８３】
フィルムコーティング５があれば、錠剤１は、半径およそ５．６ｍｍおよび最大厚さおよそ６．０ｍｍを有する。
【００８４】
図１に提示されている優先的な一実施形態によると、フィルムコーティング５は、以下の４つの層からなり、錠剤１の内側から外側に向かって示すと：
−第１の接着層
−クロピドグレルを光から保護するための機能である第２の層、
−滑らかな外観を得るためのおよび場合による刻印を受けることができる第３の層、
−錠剤の操作中（特に、刻印作業中、パッケージ作業中および摂取動作中）に、この滑りを促進することを目指す第４の層
からなる。
【００８５】
そのようなフィルムコーティングは、好ましい審美的外観を有する錠剤を得ることが所望されている場合に、特に適している。
【００８６】
図２に描かれているのは、コア２を外部層３から分離している３層コーティング４を描いている、図１の詳細Ａの拡大図である。３層コーティングは、以下の３つの層からなり、錠剤１の内側から外側に向かって示すと：
−内側隔離層、４ａ、
−胃抵抗性層、４ｂ、
−外側隔離層、４ｃ
からなる。
【００８７】
内側隔離層４ａおよび外側隔離層４ｃは、同一であるまたは異なる化学組成および／または厚さを有し得る。好ましくは、図２に示されているように、隔離層４ａおよび４ｃは、胃抵抗性層４ｂのものよりも小さい厚さを有する。
【００８８】
ｃ．本発明による錠剤を製造するための一般的な方法
以下に与えられている、本発明による錠剤を製造するための方法についての記載の全体に関して、成分のそれぞれの量は、特に他の指示がない限り、この実施例のうちの事項ａ）に与えられている組成表に示された量である。これらの量は、１錠当たりの成分のそれぞれの重量（ミリグラム）（ｍｇ／錠）によって表されていることに留意される。
【００８９】
より詳細には、事項ａ）に示されている成分および量は、方法を実施するために使用される溶媒（水またはアルコールなど）を考慮に入れていない。結果として、以下に記載されている製造方法が、溶媒を使用する必要がある場合、溶媒の量は、ｍｇ／錠を用いて明確に指定される。
【００９０】
外部層３を形成することが意図される粉末の調製（クロピドグレル粉末）
クロピドグレル粉末を調製するための方法は、熱溶融造粒によって得られるクロピドグレル顆粒を調製するステップを含む。
【００９１】
「熱溶融造粒」という用語は、一般に、数種の成分の凝塊形成を意味し、粒子の形態で導入され、これらのいくつかが熱溶融し、顆粒の形態になる。成分のこの凝塊形成は、熱溶融成分を溶融することができる温度で混合および加熱することによって実施され、次いで、成分の加熱混合物を、撹拌しながら冷却して、顆粒を得る。熱溶融造粒に供される成分の１種（または１種以上）が、既に顆粒の形態である場合、熱溶融造粒によって生じる顆粒のサイズは、初期成分（１種以上）の顆粒のものよりも大きい。
【００９２】
一般に、クロピドグレル顆粒の形成後、数種の添加剤を混合して、クロピドグレル粉末を形成する。
【００９３】
より詳細には、クロピドグレル粉末は、この組成が上記の事項ａ）に記載されており、以下の方法に従って調製される。
【００９４】
α−トコフェロールおよびα化デンプンを混合する。クロピドグレル、無水ラクトース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびマクロゴールを混合し、次いで、α−トコフェロールおよびα化デンプンの混合物に加えて、一緒に混合する。次いで、得られた混合物を熱溶融造粒によって処理し、冷却後に、クロピドグレル顆粒を得る。次いで、クロピドグレル顆粒は、好ましくは較正ステップを受ける。次いで、ヒドロキシプロピルセルロースおよび微結晶性セルロースを（較正された）クロピドグレル顆粒に加えて、一緒に混合する。最後に、水素添加ヒマシ油およびスクロースエステルを混合物に加え、混合して、クロピドグレル粉末を形成する。
【００９５】
アスピリンコア２の調製
アスピリンを含むコア２は、これが構成される成分の直接圧縮によって調製される。
【００９６】
より詳細には、アスピリンコアは、この組成が上記の事項ａ）に記載されており、以下の方法に従って調製される。
【００９７】
デンプン添加アスピリン、ステアリン酸、無水コロイドシリカおよび微結晶性セルロースを混合し、次いで、直径７ｍｍのダイならびに上下に直径７ｍｍおよび曲率半径１０ｍｍのパンチを備えたロータリー打錠機を使用して圧縮する。
【００９８】
アスピリンコア２の３層コーティング４
方法のうちのこのステップは、アスピリンコア２上に、３層コーティング４のうちの３つの層を連続的に堆積させることを含む。
【００９９】
３層（内側隔離層４ａ、胃抵抗性層４ｂ、外側隔離層４ｃ）を、層のそれぞれの成分を含む水性溶液を噴霧することによって堆積させ、各堆積後に乾燥させる。
【０１００】
より詳細には、３層コーティングに関して、この組成が上記の事項ａ）に記載されており、直径１．０ｍｍおよび１．５ｍｍであるノズルを備えたスプレーガンを含む装置を使用して、フィルムコーティングタービン中の担持コア上に、種々の溶液が噴霧される。コア上へのフィルム形態の層の堆積および乾燥は、コアの本体を通過する熱気流を使用して実施される。噴霧と同時に生じるこの乾燥は、ドライフィルムを堆積させることを可能にする。
【０１０１】
・内側隔離層４ａの堆積：
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびＰＥＧ６０００を精製水（３７．５１２ｍｇ／錠）中に、穏やかに撹拌しながら注ぎ、完全な溶解が得られるまで撹拌したままにしておく。
【０１０２】
この溶液を、１．０ｍｍのノズルを用いて堆積させ、以上に示されているように乾燥させる。
【０１０３】
・胃抵抗性層４ｂの堆積：
タルクを精製水（４５．０４９ｍｇ／錠）中に、激しく撹拌しながら（スターラー）注ぎ、撹拌を２５から３５分間維持する。
【０１０４】
トリエチルシトレートを穏やかに撹拌しながら加え、撹拌を２５から３５分間維持する。
【０１０５】
Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５の分散液を、好ましくは、およそ０．８ｍｍのスクリーンを通して篩にかけながら、前もって調製しておいた溶液中に注ぎ、フィルムコーティングの終了まで、ゆっくりとした撹拌を維持する。
【０１０６】
泡および塊がないことを確認する。
【０１０７】
この溶液を、直径１．５ｍｍを有するノズルを用いて堆積させ、以上に示されているように乾燥させる。
【０１０８】
・外側隔離層４ｃの堆積：
この堆積は、精製水の量を４７．９０６ｍｇ／錠にする以外は、内側隔離層４ａの堆積と類似のやり方で実施される。
【０１０９】
錠剤１の調製
錠剤１は、コーティングされたアスピリンコア８の、クロピドグレル粉末の内側でのダブル圧縮によって調製される。
【０１１０】
このダブル圧縮ステップは、本出願の図３から７において、より詳細に記載されている。
【０１１１】
図３に描かれているのは、錠剤製造機の圧縮ユニットの概略部分断面である。この圧縮ユニットは、円形壁を含むダイ６を含む。この圧縮ユニットは、有利には、対称の中心軸を構成しまたは回転の中心軸でさえも構成している、この圧縮ユニットのための垂直基準軸Ｘ’Ｘを有する。パンチロッド７ａを含む下方パンチ７は、ダイ６中に沈められ、パンチ７は、軸Ｘ’Ｘに平行に、ダイ６中で並進可動性である。
【０１１２】
図３において見ることができるように、ダイ６およびパンチ７によって創り出される体積は、外部層３を形成することが意図されるクロピドグレル粉末の総量（１８５ｍｇ）の半分よりも僅かに多い量（およそ５％から１０％）を用いて充填される。クロピドグレル粉末を用いたこの体積の充填終了時に、この表面は平らにされる。
【０１１３】
図４は、ダイ６およびパンチ７によって創り出される体積を僅かに増やすために、パンチ７が軸Ｘ’Ｘに沿った並進運動によって、ダイ６中に下げられた後の、図３のものと類似の図を示す。コーティングされたコア８の配置が、この図に描かれている。好ましくは、コーティングされたコア８は、基準軸Ｘ’Ｘ上に対称的に配置される。コーティングされたコア８の存在、完全性および配置は、ビデオカメラなどの適したデバイスを使用して確認される。
【０１１４】
図５は、中間圧縮ステップ中の、図３および図４のものと類似の図である。ロッド１０ａを有する他のパンチ１０が、この図に描かれている。基準軸Ｘ’Ｘは、パンチの共通の軸でもあり、結果として、上下のパンチによってかけられる圧力は、この方向に平行であり、この圧力の対称分布を創り出す。図５に描かれている中間圧縮は、コーティングされたコア８を、非常に僅かに中に押す効果を有し、ダイ６および下方パンチ７によって形成される体積中に既に存在している、外部層３を形成することが意図されるクロピドグレル粉末の部分に、それを配置する効果を有する。このステップの終了時に、錠剤前駆体が得られる。
【０１１５】
図６に描かれているのは、ダイ６およびパンチ７によって創り出される体積を著しく増やすために、パンチ７が軸Ｘ’Ｘに沿った並進運動によって、ダイ６中に下げられた後の、図３から図５のものと類似の図である。この図において、外部層３を形成することが意図されるクロピドグレル粉末の残りの部分が、ダイ６およびパンチ７によって創り出される全体積を満たすように、錠剤前駆体に加えられている。クロピドグレル粉末のこの追加の終了時に、この表面は平らにされる。
【０１１６】
最後に、図７は、最終圧縮ステップ中の、図３から図６のものと類似の図である。最終圧縮のステップ中にかけられる圧力Ｐ２は、図５に描かれている中間圧縮ステップ中にかけられる圧力Ｐ１よりも大きい。
【０１１７】
例として、組成が上記の事項ａ）に記載されている錠剤に関して、ダブル圧縮ステップは：
−直径１１ｍｍのダイならびに上下に直径１１ｍｍおよび曲率半径１０ｍｍのパンチ、
−コーティングされたコアを運搬および分配するためのシステムならびに
−外部層を形成することが意図されるクロピドグレル粉末床上への、コーティングされたコアの配置を確認および調節するためのカメラシステム
を備えた、ダブルコアロータリー打錠機を用いて実施された。
【０１１８】
クロピドグレル粉末の供給は、粉末の容器から打錠機の供給ホッパーのそれぞれの重力負荷によって実施された。
【０１１９】
コーティングされたアスピリンコアの供給は、ステンレス鋼製容器からコア分配器の供給ホッパーの重力負荷によって実施された。
【０１２０】
全作業は、制御された温度および湿度条件下（ＲＨは、乾燥空気１ｋｇ当たり水分４．５ｇ以下）で維持されている前提において実施された。
【０１２１】
この最終圧縮の終了時に得られる錠剤を外に出す。例えば、パンチ７をダイ６中で、上方に滑らせる（軸Ｘ’Ｘに沿った並進運動）ことで、ひいては錠剤を外に出すことが可能となる。最後に、錠剤は、続いて１つ以上のフィルムコーティングステップを受け得る。
【０１２２】
錠剤のフィルムコーティング
通常のフィルムコーティング技術に従って、錠剤をフィルムコーティングすることができる。これは、錠剤上に１つ以上の層を連続的に堆積することを含み、最終層は錠剤のワックス処理であってよい。
【０１２３】
フィルムコーティング層は、一般に、層の成分を含む水性−アルコール溶液を用いた噴霧コーティングの後、乾燥させることによって得られる。
【０１２４】
より詳細には、組成が上記の事項ａ）に記載されているフィルムコーティングに関して、前記コーティングは、噴霧によって堆積される３層を含み、最終層は、粉末付着によって堆積される。
【０１２５】
噴霧作業は、上記の熱気流を用いる乾燥用のシステムを備えたフィルムコーティングタービンを使用して、実施することができる。
【０１２６】
・第１の層の堆積：
エタノール（６１．０８８ｍｇ／錠）中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを、撹拌しながら、完全な溶解が得られるまで分散させ、次いで、精製水（３２．５２７ｍｇ／錠）およびタルクを加える。
【０１２７】
この溶液を１．５ｍｍのノズルを用いて堆積させ、以上に示されているように乾燥させる。
【０１２８】
・第２の層の堆積：
エタノール（１１３．５７２ｍｇ／錠）中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを注ぎ、完全な溶解が得られるまで撹拌する。
【０１２９】
次いで、ＰＥＧ６０００ならびにポリジメチルシロキサンおよび二酸化ケイ素の混合物を導入する。
【０１３０】
二酸化チタンを精製水（５６．６５５ｍｇ／錠）中で粉砕し、次いでタルクを分散させる。
【０１３１】
この溶液をアルコール溶液中に注ぐ。
【０１３２】
この溶液を、直径１．５ｍｍを有するノズルを用いて堆積させ、以上に示されているように乾燥させる。
【０１３３】
・第３の層の堆積：
エタノール（１１．７４３ｍｇ／錠）中にヒドロキシプロピルメチルセルロースを、完全な溶解が得られるまで分散させる。次いで、ポリジメチルシロキサンおよび二酸化ケイ素の混合物、ＰＥＧ６０００ならびに精製水（６．２４ｍｇ／錠）を加える。
【０１３４】
この溶液を１．５ｍｍのノズルを用いて堆積させ、以上に示されているように乾燥させる。
【０１３５】
・第４の層の堆積：
タービン中で回転し続けている錠剤塊上に、カルナウバロウおよびタルクをダスティングすることによって導入する。
【０１３６】
［実施例２］  タルク含量の効果
胃抵抗性層のタルク含量が、本発明による錠剤のコア中に含有されるアスピリンの胃抵抗性に及ぼす効果および前記錠剤の溶出プロフィールに及ぼす効果を、より詳細に調べた。
【０１３７】
ａ．材料および方法：
１．錠剤を得ること
実施例１に記載されている錠剤を調製した。胃抵抗性層のタルク含量を、これらの錠剤中で変化させた。
【０１３８】
試験は、以下のバッチ：
−タルク含量２５％を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
−タルク含量５０％を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
−タルク含量１００％を有する胃抵抗性層を有するコーティングされていない錠剤のバッチ、
について実施した、但しタルク含量は、胃抵抗性ポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ−５５）の乾燥重量に対して与えられている。
【０１３９】
錠剤は、フィルムコーティングステップ以外は、実施例１におけるように調製し、フィルムコーティングステップは省略した（試験は、コーティングされていない錠剤について実施した。）。
【０１４０】
２．圧縮
圧縮材料は、以上の実施例１ｃに記載されているものである。
【０１４１】
一般的な製品に使用されている圧縮パラメータに基づいて、３系列の圧縮力：
−ステーション１および２の高レベルの力＝Ｒ１、
−ステーション１および２の低レベルの力＝Ｒ２、
−ステーション１および２の標準レベルの力＝Ｒ３
を検討した。
【０１４２】
【表７】
0005905165.tif 000009
【０１４３】
ステーション１は、中間圧縮力を適用し、ステーション２は、最終圧縮力を適用する。
【０１４４】
以下の表２−４は、適用されたパラメータおよび錠剤の圧縮中に得られた試験結果を、一緒にまとめたものである。
【０１４５】
３．錠剤の試験
・厚さ、直径：錠剤の厚さおよび直径は、ミリメートルの１０分の１の目盛りが付けられている比較測定器を使用して、試験を行った。
【０１４６】
・重量の均一性：重量の均一性についての試験を、ヨーロッパ薬局方２．９．５に従って、プリンターに連結されており、０．１ｍｇの感度を有する天秤を使用して実施する。２０個の錠剤をサンプリングし、個々に重量を測定する。変動係数であるため、平均重量を決定する。２５０ｍｇを超える平均重量を有する錠剤に関して、２つの極大結果が平均値から＋／−５％異なっている場合および＋／−１０％異なっている結果がない場合に、試験を有効とする。
【０１４７】
４．破砕強度
破砕強度試験は、ヨーロッパ薬局方２．９．８に従って、デュロメーターを使用して実施する。１０個の錠剤をサンプリングし、デュロメーターの２つのジョーの間に次々に置く。錠剤の破砕中に得られる、錠剤上に及ぼされる力の値を書き留める。個々の値が４ｋｐを超える場合に、試験を有効とする。
【０１４８】
５．摩損度の測定
摩損度の測定試験は、ヨーロッパ薬局方２．９．７に従って、６．５ｇの錠剤について実施し、すなわち、およそ１３個の錠剤を、２５Ｒ／分にて４分間実施する。重量の損失百分率を算出し、割れた錠剤の有無を確認する。重量の損失百分率が１％未満または１％に等しい場合および割れた錠剤がない場合に、試験を有効とする。
【０１４９】
６．ｐＨ＝１．２を有する媒体中での崩壊試験
ｐＨ＝１．２を有する媒体中での崩壊試験は、ヨーロッパ薬局方２．９．１に従って、１２個の錠剤について実施し、外部のクロピドグレル層の崩壊時間を観察し、試験の１２０分後、コアの外観を観察する。外部層が１５分未満に崩壊される場合および崩壊されるコアがない場合および／または膨潤するコアが２個以下の場合に、試験を有効とする。
【０１５０】
７．予備結果
【０１５１】
【表８】
0005905165.tif 000010
【０１５２】
【表９】
0005905165.tif 000011
【０１５３】
【表１０】
0005905165.tif 000012
【０１５４】
物理的特性決定の用語（重量、硬度、厚さ、摩損度、外部層の崩壊時間）において、胃抵抗性層のタルクの百分率は、僅かな効果しか及ぼさない。他方では、このタルクの百分率は、アスピリンコアの胃抵抗性に著しい影響を及ぼす。特に、胃抵抗性層が２５％のタルクを含有するアスピリンコアは、ダブル圧縮相に耐えられず、胃抵抗性でないアスピリンコアをもたらすことが確認されている。
【０１５５】
８．溶出プロフィールの確定
溶出プロフィールの確定を、日本薬局方６．１０に従って、６個の錠剤について実施する。クロピドグレルおよびアスピリンのアッセイを、日本薬局方２．０１に従って、液相クロマトグラフィーによって実施する。
【０１５６】
錠剤を、第１の酸性溶出媒体中、およそ１．２または１．２に等しいｐＨにて浸す。サンプルを１５分および３０分時に取り出し、クロピドグレルをアッセイする。この第１の溶出媒体中で２時間後に、アスピリンをアッセイする。アスピリンの総用量のうちの１０％が、最大でも、媒体中に見出されなければならない。次に、錠剤を個々に、第２の溶出媒体中、およそ６．８または６．８に等しいｐＨにて浸す。サンプルを３０分、４０分、５０分、６０分、７５分、９０分、１０５分および１２０分時に取り出し、アスピリンをアッセイする。
【０１５７】
胃抵抗性層中に２５重量％、５０重量％または１００重量％のタルクを含む、コーティングされていない錠剤について、平均溶出プロフィールを図８に示している。図８ａは、第１の溶出媒体中における、クロピドグレル粉末の外部層の溶出プロフィールを示し、図８ｂは、第１の溶出媒体中における、アスピリンコアの溶出プロフィールを示し、図８ｃは、第２の溶出媒体中における、アスピリンコアの溶出プロフィールを示す。
【０１５８】
これらの図において、２５％のタルクを含有する胃抵抗性層は、アスピリンコアが胃抵抗性である錠剤を得ることを可能にしないことに留意される。
【０１５９】
［実施例３］  安定性
アルミニウム製ブリスターパック中にパッケージしてアルミニウムシートを用いて封をした、本発明による錠剤および出願ＷＯ００／６６１３０による錠剤の貯蔵条件を、以下の表において比較する。
【０１６０】
【表１１】
0005905165.tif 000013
【０１６１】
これらの貯蔵条件は、本発明による錠剤の安定性がより良好であることを明らかに説明している。したがって、これらの貯蔵条件は、ＷＯ００／６６１３０による錠剤のものよりも制限が少なく、これらは、２５℃または３０℃を超える温度を有し得る国にとって、特に有利であることが判明する。
【図１】
0005905165.tif 000014
【図２】
0005905165.tif 000015
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８ａ】
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【図８ｂ】
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【図８ｃ】
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