(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物であって、
芯部；
ピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層；および
ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含む第２の層
をそれぞれ含む複数の第１のビーズを含み、
前記第２の層の重量は、前記第２の層を塗布する前の前記第１のビーズの重量の約７５％〜約２５０％の間である、
前記医薬組成物。
【請求項２】
前記ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比が、重量で約１：１である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記複数の第１のビーズが、０．１ＮのＨＣｌ中に２０分間浸漬させたとき、前記組成物中の当初の量のピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩の２０％未満を放出し、前記複数の第１のビーズが、０．１ＮのＮＣｌ中に浸漬して前記２０％未満の量のピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩を放出した後３０分の時点で、前記組成物中の当初の量の９０％より多くのピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩を放出する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらにオキシブチニンまたは薬学上許容可能なその塩を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記芯部が、セルロースポリマー又は二酸化珪素、又はグルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから成る群から選択される糖を含む請求項１の医薬組成物。
【請求項６】
前記芯部が、最終的に製剤化される前記第１のビーズの総重量の約１０％〜約５０％の間を構成する求項１の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の層が、前記第１のビーズの総重量の約１％〜約５０％の間を構成する請求項１の医薬組成物。
【請求項８】
前記第１のビーズが、タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される粘着性消失剤又は滑剤をさらに含む請求項１の医薬組成物。
【請求項９】
前記第１のビーズが、フタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェート、マレエート、スルホンアミド、グリコール又はポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される可塑剤をさらに含む請求項１の医薬組成物。
【請求項１０】
前記第１の層が、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレン３ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Ｓａｓｏｌ製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択される脂質賦形剤をさらに含む請求項１の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物であって、
複数の第１のビーズおよび複数の第２のビーズを含み、
前記第１のビーズは、それぞれ、
芯部；
ピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩を含む第１の層；および
ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースを含む第２の層
を含み、
前記第２の層の重量は、前記第２の層を塗布する前の前記第１のビーズの重量の約７５％〜約２５０％の間であり、
前記第２のビーズは、それぞれ、
芯部；および
オキシブチニンまたは薬学上許容可能なその塩を含む第１の層
を含む、
前記医薬組成物。
【請求項１２】
前記第２のビーズそれぞれの前記芯部が、セルロースポリマー；二酸化珪素；又は、グルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから成る群から選択される糖を含む、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１３】
前記第２のビーズそれぞれの前記芯部が、最終的に製剤化される前記第２のビーズの総重量の約１０％〜約９０％の間を構成する求項１１の医薬組成物。
【請求項１４】
前記第２のビーズのそれぞれの前記第１の層が、前記第２のビーズの総重量の約１％〜約５０％を構成する請求項１１の医薬組成物。
【請求項１５】
前記第１のビーズのそれぞれがさらに、
タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される粘着性消失剤又は滑剤と
フタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェート、マレエート、スルホンアミド、グリコール又はポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される可塑剤
を含む請求項１１の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２のビーズのそれぞれが、可溶性の成膜性ポリマーを含む第２の層をさらに含む、請求項１１の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第２のビーズのそれぞれの前記第１の層が、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Ａｂｉｔｅｃ製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレン３ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Ｓａｓｏｌ製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択される脂質賦形剤をさらに含む請求項１１の医薬組成物。
【請求項１８】
（ａ）０．５〜５０ｍｇの間の用量でのピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩と
（ｂ）０．１〜１００ｍｇの間の用量でのオキシブチニン又は薬学上許容可能なその塩を含む請求項１１の医薬組成物。
【請求項１９】
複数の第１のビーズおよび複数の第２のビーズを含有する医薬組成物であって、
前記第１のビーズのそれぞれが、
（ｉ）セルロースポリマー；二酸化珪素；又は、グルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール及びソルビトールからなる群から選択される糖を含む、芯部；
（ｉｉ）ピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩を含む第１の層；
（ｉｉｉ）ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、カラギーナン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）からなる群から選択される可溶性の成膜性ポリマー；および、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、不溶性のゴム、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、セラック及びポリ酢酸フタル酸ビニルから成る群から選択される不溶性の成膜性ポリマーを含む、第１のポリマーを含む第２の層；および
（ｉｖ）タルク、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される粘着性消失剤又は滑剤
を含み、
前記芯部は、最終的に製剤化された前記第１のビーズの総重量の１０％〜５０％の間を構成し、
前記第１の層は、最終的に製剤化された前記第１のビーズの総重量の１％〜５０％の間を構成し、
前記第２のビーズはそれぞれ、ムスカリン拮抗剤または薬学上許容可能なその塩を含み、
前記医薬組成物は、前記ピロカルピンまたは薬学上許容可能なその塩を０．５〜５０ｍｇの間の用量で含み、および前記ムスカリン拮抗剤または薬学上許容可能なその塩を０．１〜１００ｍｇの間の用量で含む、
前記医薬組成物。
【請求項２０】
前記第２のビーズがそれぞれ、
セルロースポリマー；二酸化珪素；又は、グルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、キシリトール及びソルビトールからなる群から選択される糖を含む芯部；
および
ムスカリン拮抗剤または薬学上許容可能なその塩を含む第１の層
を含み、
前記芯部は、最終的に製剤化された第２のビーズの総重量の１０％〜９０％の間を構成し、および
前記第１の層は、最終的に製剤化された第２のビーズの総重量の１％〜５０％の間を構成する、
請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記ムスカリン拮抗剤が、オキシブチニンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願
本出願は、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる、「過活動膀胱の治療のための医薬製剤」と題するＭｅｈｄｉ  Ｐａｂｏｒｊｉにより２０１０年４月１日に出願された米国特許仮出願番号６１／３２０，２０２に対して優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬製剤の分野におけるものであり、特に、ピロカルピン又はセビメリンを含む製剤、ムスカリン拮抗剤を含む製剤、及びピロカルピン又はセビメリンとムスカリン拮抗剤の併用を含む製剤の分野におけるものである。
【背景技術】
【０００３】
トルテロジンのようなムスカリン受容体拮抗剤は、過活動膀胱の治療で知られる。しかしながら、これらの治療の有害な副作用は重篤な口内乾燥症である。この副作用は患者の重大な不快感の原因となり、コンプライアンスを大きく下げる。以前の研究によって、トルテロジン又はオキシブチニンと唾液形成を高めるムスカリン作動薬であるピロカルピンの併用が、ムスカリン受容体拮抗剤の薬効に影響を及ぼさない一方で、口内乾燥症の発生を有意に低下させ得ることが示されている。たとえば、そのすべてはその全体が参照によって本明細書に組み入れられる米国特許第７，６６６，８９４号、同第７，６７８，８２１号及び同第７，７８１，４７２号、並びに米国特許出願公開番号２００９／０２７５６２９及び２０１０／０１５２２６３を参照のこと。
【０００４】
前述の出版物で議論されたように、ムスカリン拮抗剤とピロカルピン又はセビメリンを単純に服用し、所望の臨床有効性を得ることを期待することはできない。ムスカリン拮抗剤の投与に対するムスカリン作動薬の投与のタイミングは、ムスカリン作動薬の投与による唾液形成の最大増加が、ムスカリン拮抗剤の投与により経験する最大の口内乾燥と同時に達せられるように適切に調整されなければならない。２回の投与間の時間差が正確でなければならない場合、２回の異なった時間で２種の錠剤を服用することは、不都合であり、厄介であり、患者のコンプライアンスを低下させる。従って、所望の時間遅延と放出特性が組み込まれる単一の医薬製剤が必要とされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本明細書で開示されるのは、芯部と；ピロカルピン、セビメリン又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層と；第１のポリマーを含む第２の層をそれぞれ含む複数の第１のビーズを含む医薬組成物である。開示されるのはまた、芯部；とムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層をそれぞれ含む複数の第２のビーズを含む医薬組成物である。さらに開示されるのは、（ａ）複数の第１のビーズ、（ｂ）複数の第２のビーズ、又は（ｃ）複数の第１のビーズと複数の第２のビーズを含む医薬製剤である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示の態様は、即時放出製剤にてムスカリン拮抗剤を含む医薬製剤を含む。対象によって摂取された時点で、これらの製剤におけるムスカリン拮抗剤は、消化管に放出され、全身性に血流に吸収され始める。本開示の他の態様は、双方共ムスカリン作動薬であるピロカルピン又はセビメリンを含む医薬製剤を含む。医薬製剤のムスカリン作動薬は遅延型即時放出製剤に存在する。摂取された時点で、ムスカリン作動薬はしばらくの間放出されない。しかし、いったんムスカリン作動薬が放出され始めると、それは即座に放出される。
【０００７】
一部の実施形態では、本明細書で開示される製剤のムスカリン拮抗剤は、過活動膀胱の治療に使用される化合物である。特定の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、プロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本開示の文脈では、「即時放出」又は「即座に放出される」は、製剤における摂取される活性のある医薬成分の少なくとも約７０％が製剤の摂取の約３０〜６０分以内に医薬製剤から放出されることを意味する。「放出されない」又は「遅延して放出される」によって、製剤における摂取される活性のある医薬成分の２０％未満が、遅延と断定される時間までに医薬製剤から放出され、放出が即時になることを意味する。
【０００９】
本開示の全体を通して、用語「約」特定の値は、値±１０％の範囲、好ましくは値±５％の範囲が企図されることを意味する。従って、たとえば、約７０％の活性のある医薬成分（ＡＰＩ）は、６３％〜８７％の間、好ましくは６６．５％〜７３．５％の間に存在するＡＰＩを含み、別の例として、「約４５分」は、企図される値が４０．５分〜４９．５分、好ましくは４２．７５分〜４７．２５分の間であることを意味する。
【００１０】
本明細書で開示されるのは、ムスカリン作動薬、すなわち、ピロカルピン又はセビメリンを含むビーズ又は多粒子システム、及びムスカリン拮抗剤を含む他のビーズである。本開示の範囲内で企図されるのは、ムスカリン作動薬ビーズのみ、ムスカリン拮抗剤ビーズのみ、又はムスカリン作動薬とムスカリン拮抗剤のビーズ双方とも含む組成物を含む医薬組成物である。ムスカリン作動薬のみ又はムスカリン拮抗剤のみのビーズは個々に投与することができ、又はほかの有効成分を含むビーズ若しくは他の医薬製剤と併用して投与することができる。
ムスカリン作動薬ビーズ
【００１１】
従って、一態様では、本明細書で開示されるのは、
芯部と
ピロカルピン、セビメリン又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層と
第１のポリマーを含む第２の層をそれぞれ含む複数の第１のビーズを含む医薬組成物である。
【００１２】
一部の実施形態では、芯部はポリマーを含む。特定の実施形態では、芯部のポリマーはセルロースポリマーである。これらの実施形態の一部では、セルロースポリマーは微結晶セルロースである。他の実施形態では、芯部は糖を含む。特定の実施形態では、糖は、グルコース、スクロース、ラクトース、マンニトール、マルトデキストリン、キシリトール及びソルビトールから成る群から選択される。さらなる実施形態では、芯部は二酸化珪素を含む。
【００１３】
一部の実施形態では、芯部は商業的に得られる。本明細書で開示されるビーズの芯部で使用される市販のビーズの例には、糖球体（たとえば、Ｐａｕｌａｒ球）、たとえば、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）２００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）３５０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）５００、Ｃｅｌｌｅｔｓ（登録商標）７００又はＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）１０００  （ＮＪ、ＲａｍｓｅｙのＧｌａｔｔ  Ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ社）のようなＣｅｌｌｅｔｓ（登録商標）芯部が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、芯部は、たとえば、ポリマー混合物を調製し、混合物を押し出し、押し出した混合物を球状化し、球状又は半球状のビーズを形成することによって新たに調製される。一部の実施形態では、水性媒体への暴露によって膨潤し、有効成分を迅速に且つ効率的に放出するようにビーズは膨潤可能である。
【００１４】
一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約１０％〜約５０％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約１５％〜約４０％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約２０％〜約３０％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約２０％を構成する。一部の実施形態では、芯部は、最終的に製剤化されたビーズの総重量の約２５％を構成する。
【００１５】
一部の実施形態では、ムスカリン作動薬、その遊離塩基又は薬学上許容可能なその塩の溶液を調製し、芯部上に噴霧し、次いで乾燥させる。噴霧及び乾燥の動作によってＡＰＩ（すなわち、ピロカルピン又はセビメリン）の層（第１の層）がビーズ上に形成される。一部の実施形態では、溶液はＡＰＩをさらに効率的に芯部に付着させるポリマーを含む。製剤に存在するＡＰＩの量は、第１の層の厚さを制御することによって及び／又はＡＰＩを含む溶液の濃度によって制御することができる。第１の層が厚ければ厚いほど、ＡＰＩ溶液が濃縮されればされるほど、製剤に存在するＡＰＩは多くなる。第１の層が、水性媒体、たとえば、胃液又は腸液に暴露された時点で、その中に含有されるピロカルピンは水性媒体に即座に溶解する。芯部に第１の層を均一に塗布する方法は当該技術で周知である。
【００１６】
一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約１％〜約５０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約２％〜約４０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約５％〜約３０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約７％〜約２５％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約８％〜約１５％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約８％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約１０％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約１２％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約１５％を構成する。
【００１７】
一部の実施形態では、ピロカルピン又はセビメリンは遊離の塩基として存在する。他の実施形態では、ピロカルピン又はセビメリンは薬学上許容可能な塩として存在する。用語「薬学上許容可能な塩」は、化合物の生物活性及び特性を破棄しない化合物の処方設計を指す。医薬用の塩は、本発明の化合物をたとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、本発明の化合物を酒石酸、シュウ酸、化合物の重炭酸塩又は炭酸塩を形成する「炭酸」、酢酸、ギ酸、安息香酸などのような無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、本発明の化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩、有機塩基の塩、たとえば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、及びたとえば、アルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を形成することによって得ることができる。一部の実施形態では、ピロカルピンはピロカルピン塩酸塩又はピロカルピン硝酸塩である。
【００１８】
いったんＡＰＩ（ピロカルピン、セビメリン又はそれらの塩）がビーズ上に被覆されると、ビーズは第２の層で被覆される。第２の層は第１の層の水性媒体への暴露を遅らせる。第２の層は、少なくとも１つのポリマー、第１のポリマーを含む。
【００１９】
一部の実施形態では、第１のポリマーは、可溶性の成膜性ポリマーを含む。「可溶性」によってポリマーが水性媒体に可溶であることを意味し、それは、水性媒体に暴露後１時間以内にポリマーの少なくとも約５０％が溶解することを意味する。一部のポリマーは水溶液に分散することが理解される。この分散は溶解することと同一ではない。可溶性である化合物又はポリマーについては、化学の技術で理解されるように、溶質／溶媒相互作用を有する溶媒では化合物又はポリマーの濃縮が必要である。
【００２０】
一部の実施形態では、第１のポリマーは糖又は多糖である。これら実施形態の一部では、糖又は多糖は、セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトデキストリン、スクロース、修飾デンプン、アルギン酸の塩、可溶性ゴム及びカラギーナンから成る群から選択される。他の実施形態では、第１のポリマーはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はポリビニルポリピロリドン（ＰＶＰＰ）である。
【００２１】
一部の実施形態では、可溶性形成性ポリマーは２以上のポリマーの混合物である。一部の実施形態では、混合物はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）及びヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含む。
【００２２】
一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約５％〜約３０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約７％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約８％〜約１５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約８％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約１０％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約１２％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ビーズの総重量の約１５％で存在する。
【００２３】
一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約１％〜約９０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約５％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約１０％〜約３０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約１５％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約２０％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約２１．５０％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約２２．２５％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約２２．７５％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、ビーズの総重量の約２４．５０％で存在する。
【００２４】
一部の実施形態では、第２の層はさらに、不溶性の成膜性ポリマーを含む。「不溶性」によって、ポリマーが水性媒体に不溶性であることを意味し、それは、水性媒体への暴露後１時間以内にポリマーの多くとも約１０％が溶解することを意味する。第２の層における不溶性の成膜性ポリマーの存在によって第の層の水性媒体への暴露に大きな遅延は生じる。不溶性の成膜性ポリマーと可溶性の成膜性ポリマーは、水性媒体への暴露の際、その孔を介して第１の層におけるＡＰＩが水性媒体に浸出する不溶性ポリマーのネットワーク中の放置孔を可溶性ポリマーが溶解するマトリクスを形成する。
【００２５】
一部の実施形態では、不溶性の成膜性ポリマーは多糖である。これら実施形態の一部では、多糖は、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び不溶性のゴムから成る群から選択される。他の実施形態では、不溶性の成膜性ポリマーは、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコール、セラック及びポリ酢酸フタル酸ビニルから成る群から選択される。
【００２６】
一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約１％〜約９０％の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約５％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約１０％〜約３０％の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約１５％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約２０％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約２１．５０％で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約２２．２５％で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約２２．７５％で存在する。一部の実施形態では、エチルセルロースはビーズの総重量の約２４．５０％で存在する。
【００２７】
一部の実施形態では、第２の層はヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースを含む。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約５：１〜約１：５である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約４：１〜約１：４である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約３：１〜約１：３である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約２：１〜約１：２である。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースとエチルセルロースの比は重量で約１：１である。
【００２８】
一部の実施形態では、第１のビーズはさらに粘着性消失剤又は滑剤を含む。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤は不活性の無機物である。不活性の無機物は、無機物、すなわち、薬学上許容され、治療化合物の薬理学的作用と相互作用しない無機化合物又は塩である。一部の実施形態では、不活性の無機物はマグネシウムの無機物である。他の実施形態では、マグネシウムの無機物は珪酸マグネシウムである。特定の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤は、タルク、モノグリセリド、ジグリセリド、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウムから成る群から選択される。
【００２９】
一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約３％〜約２０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４％〜約１０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４．５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約５．５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約６％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約６．５％で存在する。
【００３０】
一部の実施形態では、第１のポリマーは脂質賦形剤である、又はそれを含む。脂質賦形剤は、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Ａｂｅｉｔｅｃ製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油ワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレン３ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Ｓａｓｏｌ製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択することができる。
【００３１】
一部の実施形態では、第１のビーズはさらに可塑剤を含む。一部の実施形態では、可塑剤は、フタル酸系可塑剤、トリメリテート、アジピン酸系可塑剤、セバシン酸系可塑剤、オルガノホスフェート、マレエート、スルホンアミド、グリコール又はポリエーテル、アセチル化モノグリセリド、及びクエン酸アルキルから成る群から選択される。
【００３２】
一部の実施形態では、フタル酸系可塑剤は、フタル酸ビス（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＰ）、フタル酸ジイソノニル（ＤＩＮＰ）、フタル酸ビス（ｎ−ブチル）（ＤｎＢＰ、ＤＢＰ）、フタル酸ブチルベンジル（ＢＢｚＰ）、フタル酸ジイソデシル（ＤＩＤＰ）、フタル酸ジ−ｎ−オクチル（ＤＯＰ又はＤｎＯＰ）、フタル酸ジイソオクチル（ＤＩＯＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ）、フタル酸ジイソブチル（ＤＩＢＰ）及びフタル酸ジ−ｎ−ヘキシルから成る群から選択される。一部の実施形態では、トリメリテートは、トリメット酸トリメチル（ＴＭＴＭ）、トリメット酸トリ（２−エチルヘキシル）（ＴＥＨＴＭ−ＭＧ）、トリメット酸トリ（ｎ−オクチル、ｎ−デシル）（ＡＴＭ）、トリメット酸トリ（ヘプチル、ノニル）（ＬＴＭ）、及びトリメット酸ｎ−オクチル（ＯＴＭ）から成る群から選択される。一部の実施形態では、アジピン酸系可塑剤は、アジピン酸ビス（２−エチルヘキシル）（ＤＥＨＡ）、アジピン酸ジメチル（ＤＭＡＤ）、アジピン酸モノメチル（ＭＭＡＤ）及びアジピン酸ジオクチル（ＤＯＡ）から成る群から選択される。一部の実施形態では、セバシン酸系可塑剤は、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。一部の実施形態では、マレエートは、マレイン酸ジブチル（ＤＢＭ）又はマレイン酸ジイソブチル（ＤＩＢＭ）である。一部の実施形態では、スルホンアミドは、オルソ又はパラＮ−エチルトルエンスルホンアミド（ＥＴＳＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド（ＨＰＢＳＡ）及びＮ−（ｎ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（ＢＢＳＡ−ＮＢＢＳ）から成る群から選択される。一部の実施形態では、オルガノホスフェートは、フタル酸トリクレシル（ＴＣＰ）又はフタル酸トリブチル（ＴＢＰ）である。一部の実施形態では、グリコール又はポリエーテルは、トリエチレングリコールジヘキサノエート（３Ｇ６、３ＧＨ）、テトラエチレングリコールジヘプタノエート（４Ｇ７）及びポリエチレングリコールから成る群から選択される。一部の実施形態では、クエン酸アルキルは、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、クエン酸トリオクチル（ＴＯＣ）、クエン酸アセチルトリオクチル（ＡＴＯＣ）、クエン酸トリヘキシル（ＴＨＣ）、クエン酸アセチルトリヘキシル（ＡＴＨＣ）、クエン酸ブチリルトリヘキシル（ＢＴＨＣ、クエン酸トリヘキシルｏ−ブチリル）及びクエン酸トリメチル（ＴＭＣ）から成る群から選択される。一部の実施形態では、可塑剤は、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、グリセリン、トリアセチン、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、鉱物油、アセチル化モノグリセリド及びオレイン酸から成る群から選択される。
【００３３】
一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約３％〜約２０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約４％〜約１０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約４％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約４．５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約５．５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約６％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約６．５％で存在する。
【００３４】
一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約５０％〜約３００％の間である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約７５％〜約２５０％の間である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約７５％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約１００％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約１２５％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約１５０％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約１７５％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約２００％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約２２５％である。一部の実施形態では、第２の層の重量は第２の層を塗布する前のビーズの重量の約２５０％である。
ムスカリン拮抗剤ビーズ
【００３５】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、
芯部と
ムスカリン拮抗剤又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層
をそれぞれ含む複数の第２のビーズを含む医薬組成物である。
【００３６】
一部の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は遊離の塩基として存在する。他の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は薬学上許容可能な塩として存在する。薬学上許容可能な塩は上記で定義されている。一部の実施形態では、ムスカリン拮抗剤は、トルテロジン、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、プロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択される。一部の実施形態では、トルテロジンは酒石酸トルテロジンである。他の実施形態では、オキシブチニンは塩化オキシブチニンである。
【００３７】
一部の実施形態では、複数の第２のビーズの芯部は、上記で議論された複数の第１のビーズの芯部と同じ材料で構成される。
【００３８】
一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約１０％〜約９０％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約２５％〜約８５％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約４０％〜約８０％の間を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約８０％を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約７５％を構成する。一部の実施形態では、芯部は最終的に製剤化されたビーズの総重量の約８５％を構成する。
【００３９】
一部の実施形態では、ＡＰＩ（すなわち、ムスカリン拮抗剤）又は薬学上許容可能なその塩の溶液を調製し、芯部上に噴霧し、次いで乾燥させる。噴霧及び乾燥の動作によってＡＰＩの層（第１の層）がビーズ上に形成される。一部の実施形態では、溶液はＡＰＩをさらに効率的に芯部に付着させるポリマーを含む。製剤に存在するＡＰＩの量は、第１の層の厚さを制御することによって制御することができる。第１の層が厚ければ厚いほど、製剤に存在するＡＰＩは多くなる。第１の層が、水性媒体、たとえば、胃液又は腸液に暴露された時点で、その中に含有されるトルテロジンは水性媒体に即座に溶解する。芯部に第１の層を均一に塗布する方法は当該技術で周知である。
【００４０】
一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約１％〜約５０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約２％〜約４０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約４％〜約２５％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約５％〜約１５％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約５．５％〜約１０％の間を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約６％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約６．５％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約７％を構成する。一部の実施形態では、第１の層はビーズの総重量の約８％を構成する。
【００４１】
一部の実施形態では、第１の層は上記で定義したような可溶性の成膜性ポリマーを含む。
【００４２】
一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約５％〜約３０％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約７％〜約２５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約８％〜約１５％の間で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約８％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約１０％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約１２％で存在する。一部の実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはビーズの総重量の約１５％で存在する。
【００４３】
一部の実施形態では、第２のビーズは上記で定義されたような粘着性消失剤又は滑剤をさらに含む。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約２％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約３％〜約２０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４％〜約１０％の間で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約３％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約３．５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約４．５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約５％で存在する。一部の実施形態では、粘着性消失剤又は滑剤はビーズの総重量の約５．５％で存在する。
【００４４】
一部の実施形態では、第１の層は脂質賦形剤をさらに含む。脂質賦形剤は、ベヘン酸グリセリル、脂肪酸のグリセリルエステル、ジベヘン酸グリセリル、ベヘノイルマクロゴグリセリド、ジステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴグリセリド、ステアロイルマクロゴグリセリド、Ａｂｅｉｔｅｃ製品、モノオレイン酸グリセリル、中鎖モノ−及びジ−グリセリド、モノカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸グリセリル、水素化植物油、水素化綿実油、水素化大豆油、水素化大豆油とヒマシ油のワックス、ポリオキシエチレン８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン３２ラウリン酸グリセリド、ポリオキシエチレン６プロップグリコールエステル、ポリオキシエチレン７ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン３０ココナッツグリセリド、ポリオキシエチレン８０ココナッツグリセリド、ポリオキシプロピレン１５ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン２６グリセリルエーテル、ポリオキシエチレン３５大豆グリセリド、ポリオキシエチレン２０ソルビトール、ポリオキシプロピレン３ミリスチルエーテル、ポリオキシプロピレン１０セトステアリルエーテル、パーム核油アミドジエタノールアミド、モノオレイン酸トリグリセロール、Ｓａｓｏｌ製品、水素化ココグリセリド、パルミチン酸セチル、トリミリスチン、トリパルミチン、トリステアリン、水素化パーム油、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、セテアリールアルコール、セチルアルコール、カプリン酸トリグリセリド、アセチル化グリセリド、グリセリルココエート、及びポリエチレングリコールから成る群から選択することができる。
【００４５】
一部の実施形態では、第２のビーズは上記で定義されたような可塑剤をさらに含む。一部の実施形態では、可塑剤はポリエチレングリコールである。特定の実施形態では、ポリエチレングリコールはＰＥＧ４００である。
【００４６】
一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．１％〜約５０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．１％〜約４０％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．１％〜約５％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．２％〜約２％の間で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．１％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．１５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．２％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．２５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．３％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．３５％で存在する。一部の実施形態では、可塑剤はビーズの総重量の約０．４％で存在する。
【００４７】
一部の実施形態では、第２のビーズはさらに第２の層を含む。一部の実施形態では、第２の層は、第２の層がＡＰＩを有さないことを除いて第１の層に類似する成分を含む。一部の実施形態では、第１の層及び第２の層は同一セットの成分を有するが、他の実施形態では、第１の層及び第２の層は異なった組み合わせの成分を有する。
医薬製剤
【００４８】
別の態様では、本明細書で開示されるのは、上記ビーズの以下の組み合わせ：（ａ）複数の第１のビーズ；（ｂ）複数の第２のビーズ；又は（ｃ）複数の第１のビーズと複数の第２のビーズ
の１つを含む医薬製剤である。
【００４９】
開示される医薬製剤は十分な数のビーズを含有して単回で投与可能な用量を対象に提供する。一部の実施形態では、ムスカリン作動薬についての単回で投与可能な用量は０．５〜５０ｍｇの間である。特定の実施形態では、ピロカルピンについての単回で投与可能な用量は、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ及び１２ｍｇから成る群から選択される。他の実施形態では、セビメリンについての単回で投与可能な用量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ及び６０ｍｇから成る群から選択される。特定の実施形態では、ムスカリン拮抗剤についての単回で投与可能な用量は、０．１〜１００ｍｇの間である。特定の実施形態では、単回で投与可能な用量は、０．１ｇ、０．２ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ及び６０ｍｇから成る群から選択される。
【００５０】
一部の実施形態では、医薬製剤はカプセルの形態である。カプセルには、ゼラチン製の押し込み型カプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース製のような押し込み型カプセル、縞状押し込み型カプセル、並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールのような可塑剤で作られる軟質密封カプセルが挙げられ得る。
【００５１】
一部の実施形態では、医薬製剤は一服をすするストローの形態である。一部の実施形態では、ビーズをストローに充填し、次いで患者はストローを介して液体を飲み、飲む過程を介してストローに引き込まれた液体が液体と共にビーズを口の中に入れる。
【００５２】
一部の実施形態では、医薬製剤は乾燥サシェの形態である。一部の実施形態では、乾燥サシェからビーズを食物中にばら撒く又は飲料と混合し、経口で服用する。効果的である調剤については、分散し易い懸濁液を形成するのに必要とされる追加の賦形剤と共に開示されるビーズをサシェ袋に充填する。袋を開け、内容物を食物上に又は飲料の中に注ぐと、ビーズと追加の賦形剤が食物又は飲料と混ざり、対象によって摂取される口当たりの良い懸濁液を形成する。催唾剤及び滑剤のような賦形剤は、コーティングが口中で壊れないように、最少限の咀嚼で飲み込み易い含量で加えられる。
【００５３】
一部の実施形態では、医薬製剤は使用準備済みのサシェの形態である。一部の実施形態では、食用の粘度の高い食物物質（たとえば、ヨーグルト又はエネルギーゲル）とビーズを事前に混合し、包装の全内容物を経口で服用する。催唾剤及び滑剤のような賦形剤は、コーティングが口中で壊れないように、最少限の咀嚼で飲み込み易い含量で加えられる。
【００５４】
一部の実施形態では、医薬製剤は懸濁液の形態である。一部の実施形態では、懸濁液は、たとえば、グリセリン、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール溶液、キサンタンゴムなどのような成分、及び種々の着色剤及び風味剤を含んで懸濁液を小児用又は高齢者用の用途で口当たり良くする。
【００５５】
一部の実施形態では、ピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩と第１の層と第２の層を有する上記で開示された第１のビーズはトルテロジン又は薬学上許容可能なその塩を含む第３の層で被覆される。第３の層は上記で議論した第２のビーズの第１の層と同一であるか又は類似する。特定の実施形態では、トルテロジンで被覆された第１のビーズは、上記で議論した第２のビーズの第２の層と同一であるか又は類似する第４の層で被覆される。
実施例
実施例１：ビーズ製造工程で使用される材料
【００５６】
ピロカルピン及びトルテロジンのビーズを製造するのに表１に列記した原料を使用した。
【表１】
0005903522.tif 000002
【００５７】
表２に列記した器具をビーズの調製に使用した。
【表２】
0005903522.tif 000003
実施例３：溶出速度の決定
【００５８】
この方法は、当該技術で周知の技法を用いた逆相勾配高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いることによってピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩の併用製剤の溶出速度を決定する手順を記載する。
【００５９】
ピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩のストック溶液は作業標準として調製した。ピロカルピン塩酸塩とトルテロジン酒石酸塩を含有するビーズは固定容積の０．１ＮのＨＣｌと別々に混合した。混合を開始した後、固定した時点で、溶出混合物のアリコートをＨＰＬＣに注入し、その後作業標準の幾つかのアリコートを注入した。トルテロジンとピロカルピンの相当するピーク面積を用いて製剤の放出された（溶出された）トルテロジンとピロカルピンの実体の量を算出した。
【００６０】
以下の条件を伴ったＵＳＰ２Ｐａｄｄｌｅｓ法を採用して種々の製剤の溶出を測定した。
溶出媒体：０．１ＮのＨＣｌ
攪拌速度：５０ｒｐｍ
容器温度：３７℃±０．５℃
試料体積：１．０ｍｌ
溶出体積：５００ｍｌ
実施例３：ビーズ製剤
【００６１】
ピロカルピン塩酸塩又はトルテロジン酒石酸塩を含有する水性セルロース系コーティングシステムによる薬剤層化微結晶セルロースビーズによってビーズを製造した。ビーズを単回用量単位に製剤化した。コーティングの配合処方は以下の表３及び４に示す。
【表３】
0005903522.tif 000004
【表４】
0005903522.tif 000005
【００６２】
Ｗｕｒｓｔｅｒコーティング構成と共にＶｅｃｔｏｒＦＬＭ−１流動床を用いて双方のコーティング溶液を微結晶セルロース（ＭＣＣ）に塗布した。サイズ２のゼラチンカプセルにビーズを手動で充填し、実施例２の手順を用いて溶出について調べた。薬剤層化ビーズの溶出データを表５及び６に示す。
【表５】
0005903522.tif 000006
【表６】
0005903522.tif 000007
【００６３】
双方の型の薬剤層化ビーズの表面を被覆した。トルテロジンのビーズは、薄い即時放出型のＨＰＭＣに基づくコーティング方式で被覆し、浸食でトルテロジン酒石酸塩が失われないことを保証した。ピロカルピン塩酸塩のビーズの上塗りは２〜５回の展開によって展開した。
実施例４：ビーズの形成
【００６４】
この実施例における展開は、放出を遅らせる半透過性バリアを形成するために幾つかの種類及び等級のセルロース系ポリマーの使用に着目した。塗布したコーティングはすべて５０％以下の相対的に低い重量増加だった。高い重量増加の塗布が所望の遅延放出特性を生じることが分かった。配合処方及び放出特性を以下の表に要約する。
【表７】
0005903522.tif 000008
【００６５】
実施例２の手順を用いて得た試料Ｆ及びＧのビーズの溶出データを表８及び９に示す。
【表８】
0005903522.tif 000009
【表９】
0005903522.tif 000010
実施例５：ビーズの形成
【００６６】
本実施例では、ピロカルピン塩酸塩を含有する膨潤可能なビーズを製造した。先ず、２つの共通する超崩壊剤を比較するために偽薬ビーズを製造した。超崩壊剤の選択の基準はビーズを０．１ＮのＨＣｌに入れたときの体積増加であった。配合処方及び結果を表９で以下に示す。
【表１０】
0005903522.tif 000011
【００６７】
ピロカルピンの量が異なる２つの膨潤可能なピロカルピン塩酸塩のビーズ製剤を製造した。次いで同一のエチルセルロース系コーティング方式でこれらのビーズをそれぞれ被覆し、溶出について調べた。配合処方及び結果を表１０にて以下で示す。
【表１１】
0005903522.tif 000012
【００６８】
表１１における溶出データで示すように、実施例２の手順を用いて得た製剤は所望の遅延放出を有した。
【表１２】
0005903522.tif 000013
実施例５：ビーズの形成
【００６９】
本実施例は、高い重量増加（２００％までの）に向かうセルロース系ポリマーを伴ったコーティング薬剤層化微結晶セルロース芯部に着目した。第１のコーティング製剤は、放出を遅らせるヒドロゲルを形成する可溶性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）から成った。第２の製剤は１：１比のＨＰＣとエチルセルロースから成った。双方の種類の膜の厚さはピロカルピン塩酸塩の放出の遅延に直接相関した。各試作品の配合処方を表１２にて以下で示す。
【表１３】
0005903522.tif 000014
【００７０】
以下の重量増加：７５％、１００％、１２５％、１５０％、１７５％及び２００％を有するビーズを製造した。このセットのビーズは、広い範囲の遅延時間とその後の即時放出を示した。放出の遅延は膜の厚さによって制御される。実施例２の手順を用いて得た溶出データを表１３及び１４に示す。
【表１４】
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【表１５】
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実施例６：セビメリンのビーズ製剤
【００７１】
ピロカルピンの代わりにセビメリンを使用することを除いて上述のようなピロカルピンのビーズと実質的に同じ方法によってセビメリンのビーズを製造する。
実施例７：ムスカリン拮抗剤のビーズ製剤
【００７２】
トルテロジンの代わりに特定のムスカリン拮抗剤を使用することを除いて上述のようなトルテロジンのビーズと実質的に同じ方法で、５−ヒドロキシメチルトルテロジン、フェソテロジン、オキシブチニン、ソリフェナシン、ダリフェナシン、トロスピウム、イミダフェナシン、プロピベリン及びジシクロミンから成る群から選択されるムスカリン拮抗剤から成る群から選択されるムスカリン拮抗剤を含有するビーズを調製する。
【要約】本明細書で開示されるのは、芯部とピロカルピン又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層と第１のポリマーを含む第２の層をそれぞれ含む複数の第１のビーズを含む医薬組成物である。開示されるのはまた、芯部とトルテロジン又は薬学上許容可能なその塩を含む第１の層それぞれ含む複数の第２のビーズを含む医薬組成物である。さらに開示されるのは、（ａ）複数の第１のビーズ、（ｂ）複数の第２のビーズ、又は（ｃ）複数の第１のビーズと複数の第２のビーズを含む医薬製剤である。
【選択図】なし