(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
0005903475.tif 000132
[式中：
R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’（式中、R’は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである）、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表し；
A1は、結合、非置換もしくは置換のフェニル基、非置換もしくは置換のナフチル基、非置換もしくは置換の5もしくは6員のヘテロシクリル基、または非置換もしくは置換の8〜10員の二環式ヘテロシクリル基を表し；
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
A4は、1個または2個の環炭素原子が>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)（式中R7は水素もしくはC1〜C4アルキル基である）、または>C=CH2から選択される基で置換された、非置換または置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり；
L1は、結合、0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基（式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである）、または5〜7員のヘテロシクリル基を表し；
L2は、-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R’’-、-CONR’R’’-、または-SO2-（式中、R’およびR”はそれぞれ独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである）を表し；
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-（式中、R’は、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである）で置換されたC1〜C4アルキレン基を表し；
nは、1であり；
R6は、水素またはC1〜C4アルキルを表し；
R5は、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C1〜C8アルキル、およびC3〜C6シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換の基、水素、ハロゲン、または式-B1、-B2、もしくは-B3の基を表し；
B1は、非置換または置換のC6〜C10アリール基を表し；
B2は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
B3は、非置換もしくは置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基は1個または2個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR11)（式中R11は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である）、または>C=CH2から選択される基で置換されており；
R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、ピペラジニル環、モルホリニル環またはピロリジニル環を形成し；
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’またはCF3（式中、R’およびR”は独立して、水素、またはC1〜C4アルキルである）を表し；
Yは、C1〜C8アルキレン、C2〜C8アルケニレン、またはC2〜C8アルキニレンを表し；
Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R’’、または-CR’=NOR’’（式中、R’およびR”
は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニルまたはC2〜C8アルキニルである）を表し；
別段特定しない限り、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、アルキニル基もしくはアルキニル部分、シクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分、アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよく、
置換された、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、-S(C1〜C4アルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、フェニル、5員または6員のヘテロシクリル、-CONR´R´´、および-NR´CO(C1〜C4アルキル)（式中、R´およびR´´は同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す）から選択される3個までの置換基で置換された前記アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分であり、置換された、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分上の置換基は、それ自体が非置換のものであるか、または置換基がC1〜C4アルコキシである場合、非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換されていてもよく；
置換されたシクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、および-Y-Zから選択される3個までの置換基で置換された前記シクロアルキル基もしくはシクロアルキル部分であり；
置換された、アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分は、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、および-Y-Zから選択される3個までの置換基で置換された前記アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分である。]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する真菌性疾患の予防または治療剤。
【請求項２】
R1は、水素、C1〜6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくはA4であり；
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、フェニル基、または5員もしくは6員の複素環基を表し； 
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-部分が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基（式中、R’は、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す）を表す、
請求項１記載の剤。
【請求項３】
R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、非置換C3〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキルである、請求項１または２記載の剤。
【請求項４】
活性成分が、式（Ia）：
【化２】
0005903475.tif 000133
[式中：
A1は、結合、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、またはキノリニルを表し、そのそれぞれは置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択されるか、または式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
；
nは、1を表し；
L1は、結合、1個もしくは2個の窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または非置換C1〜C6アルキレン基（式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して、-O-または-NR’-で置換されており、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、かつヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている）を表し；
L1が結合である場合、R1は、水素、-A2、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し；L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、もしくはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表し；
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基（ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、および-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される）を表し；
L3は、結合、または非置換のメチレンもしくはエチレンを表し；
A4は、非置換のジオキソチオモルホリニル、メトキシイミノピペリジニル、メトキシイミノピロリジニル、メチレンピペリジニル、ジオキソアザスピロデシル、またはオキサジヒドロピラゾリルを表し；
R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシから選択されるか、あるいはR5は、C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキル基であり；かつ
R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、置換または非置換のピペラジニル環、モルホリニル環またはピロリジニル環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択される]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか1項に記載の剤。
【請求項５】
活性成分が、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、もしくは
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１記載の剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩と第二の抗真菌剤との複合物を含む、医薬複合物。
【請求項７】
式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤が、同時投与用または連続投与用に製剤化されている、請求項６記載の複合物。
【請求項８】
第二の抗真菌剤が、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗HSP90抗体、殺菌性/透過性増加タンパク質の産生物、もしくはポリオキシンからなる群、または化合物AN2690（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール）、AN2718（5-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール）、もしくはイコフンギペンのうちの1つから選択される、請求項６または請求項７に記載の複合物。
【請求項９】
第二の抗真菌剤が、（i）クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール、およびボリコナゾールから選択されるアゾール；（ii）アニデュラフンギン、カスポフンギン、およびミカフンギンから選択されるエキノカンジン；（iii）テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、およびナフチフィンから選択されるアリルアミン；（iv）アムホテリシンB、およびナイスタチンから選択されるポリエン；（v）フルシトシンである、プリンヌクレオチド阻害剤またはピリミジンヌクレオチド阻害剤；（vi）プラディマイシンであるマンナン阻害剤；（vii）ソルダリンおよびその類似体から選択されるタンパク質伸長因子阻害剤；または（viii）ニッコマイシンZであるポリオキシンである、請求項８に記載の複合物。
【請求項１０】
真菌性疾患の予防または治療において、別個に、同時に、または逐次的に使用するための、請求項１〜５のいずれか1項に記載の式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を含む製品。
【請求項１１】
（i）請求項１〜５のいずれか1項に記載の式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩、（ii）請求項６〜９のいずれか1項に記載の第二の抗真菌剤、および（iii）薬学的に許容される担体または希釈剤、を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項６〜１１のいずれか1項に記載の複合物、製品、または医薬組成物を活性成分として含有する真菌性疾患の予防または治療剤。
【請求項１３】
疾患がアスペルギルス（Aspergillus）属の種によって引き起こされる、請求項１〜５のいずれか1項、もしくは請求項１２に記載の剤。
【請求項１４】
疾患が真菌の皮膚糸状菌によって引き起こされたものであるか、または疾患がアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis）（ABPA）もしくは喘息である、請求項１〜５のいずれか1項、または請求項１２に記載の剤。
【請求項１５】
請求項１〜５のいずれか1項に記載の式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を、混合状態で含むか、または別々の容器中に含む、キット。
【請求項１６】
請求項１〜５のいずれか1項に記載のピロール誘導体またはその農学的に許容される塩、および任意に第二の抗真菌剤を、植物の部位に適用することを含む、植物の真菌性疾患の制御方法。
【請求項１７】
任意に第二の抗真菌剤との、請求項１〜５のいずれか1項に記載のピロール誘導体またはその農学的に許容される塩の、農業用殺真菌剤としての使用。
【請求項１８】
式（I）：
【化３】
0005903475.tif 000134
[式中、
・A1が結合である場合、L1-R1は水素ではなく；かつ
・化合物が:
2-[6-(4-クロロフェニル)-7-フェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)]-α-グルオキソロ-ヒドロキサム酸、
N-メチル-(6,7-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-オキサム酸、または
N-tert-ブチル-(6,7-ジフェニル-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリジン-5-イル)-オキサム酸ではないことを条件として、
R1、A1、L1、n、R2、R3、およびR5は、請求項１〜５のいずれか1項に定義した通りであり；
R6は、水素を表し；
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-CN、-NO2、-NR’R’’またはCF3（式中、R’およびR”は独立して、水素、またはC1〜C4アルキルである）を表す。]
のピロール誘導体またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である、化合物。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、組成物。
【請求項２０】
請求項１８に記載の化合物もしくは農学的に許容される塩、および農学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ピロール化合物、ピロール化合物と公知の抗真菌剤とを含む複合物（combinations）および組成物、ならびに真菌性疾患の予防または治療におけるそれらの治療上での使用に関する。本発明はまた、農業用殺真菌剤としての該化合物、複合物、および組成物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
侵襲性真菌感染症は、免疫無防備状態の宿主の疾患として十分に認識されている。この20年間に真菌感染症の記録された実例数が著しく増大している（Grollら, 1996, J Infect 33, 23〜32）。これは一つには真菌感染症の認知度の増大および診断の向上によるものである。しかしながら、この発生率の増大の主要な原因は、感染しやすい個体の数が大きく増大したことである。このことは、新規の積極的免疫抑制療法、集中治療における生存の増大、移植手術数の増大、および世界中での抗生物質の使用の拡大を含めたいくつかの要因による。
【０００３】
ある種の患者の群で真菌感染症は高頻度で起こっており、肺移植のレシピエントは20%
までのコロニー形成頻度を有し、同種造血（haemopoetic）幹細胞移植のレシピエントの
真菌生物による感染および真菌感染症は、15%もの高さになっている（Ribaudら, 1999, Clin Infect Dis. 28:322〜30）。
【０００４】
現在、4つの種類の抗真菌剤だけが全身性真菌感染症を治療するために利用できる。こ
れらはポリエン（例えばアムホテリシンB）、アゾール（例えばケトコナゾールまたはイ
トラコナゾール）、エキノカンジン（例えばカスポフンギン）、およびフルシトシンである。
【０００５】
ポリエンは、1950年代に最初に導入された最も古い種類の抗真菌剤である。正確な作用機構は依然として不明のままであるが、ポリエンはその外膜にステロールを含む生物に対して有効であるに過ぎない。アムホテリシンBは、膜ステロールと相互作用し、細孔を生
じさせ、細胞質成分を漏出させ、その後に続いて細胞を死滅させることが提唱されている。
【０００６】
アゾールは、シトクロムP450に依存する機構を通じて14α-デメチラーゼを抑制するこ
とによって作用する。このことは、膜ステロールのエルゴステロールの枯渇、およびステロール前駆体の蓄積をもたらし、変化した流動性および構造を有する細胞膜を生じさせる。
【０００７】
エキノカンジンは、細胞壁合成酵素のβ-グルカンシンターゼを抑制することによって
作用する。このことは、異常な細胞壁の形成、浸透圧感受性、および細胞溶解をもたらす。
【０００８】
フルシトシンは、細胞のピリミジン代謝、ならびに（as well）DNA、RNA、およびタン
パク質の合成を妨げるピリミジン類縁体である。しかしながらフルシトシンに対する広範な耐性によりそれを治療上使用することは制限される。
【０００９】
現在までのところ、現在利用できる抗真菌剤は、主として2つの細胞内標的のみ、すな
わち膜ステロール（ポリエンおよびアゾール）ならびにβ-グルカンシンターゼ（エキノ
カンジン）のみに対して作用することを理解することができる。
【００１０】
アゾールおよびポリエンの双方に対する耐性が広く報告されており、近年導入されたエキノカンジンのみが侵襲性真菌感染症と闘うこととなっている。エキノカンジンの使用が増大するにつれて、真菌による耐性が必然的に生じることとなるであろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
患者に肯定的な治療結果の保証を与えるために、新たな種類の抗真菌剤を特定することが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明者らは、ある種のピロール化合物、およびこうしたピロール化合物と公知の抗真菌剤との複合物（combinations）が、抗真菌性のあるものであることを見出した。具体的には、該化合物は、Aspergillusなどのヒト病原性真菌の発育を阻害し、そのため真菌感
染症および真菌性疾患を治療するために使用することができる。
【００１３】
したがって、本発明は、真菌性疾患の予防または治療に使用するための式（I）：
【００１４】
【化１】
0005903475.tif 000002
【００１５】
[式中：
R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表し；
A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール
基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基もしくは5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
A4は、1個または2個の環炭素原子が>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)（式中R7は水素もしくはC1〜C4アルキル基である）、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換された、非置換または置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり；
L1は、結合、0個、1個、2個、もしくは3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基、または5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
L2は、-NR’-、-O-、-CO-、-OCO-、-OCONR’R’’-、-CONR’R’’-、または-SO2-を表し；
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基を表し；
nは、1または2であり；
R6は、水素またはC1〜C4アルキルを表し；
R5は、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C1〜C8アルキル、およびC3〜
C6シクロアルキルから選択される非置換もしくは置換の基、水素、ハロゲン、または式-B1、-B2、もしくは-B3の基を表し；
B1は、非置換または置換のC6〜C10アリール基を表し；
B2は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表し；
B3は、非置換もしくは置換の5〜12員のヘテロシクリル基であり、該ヘテロシクリル基
は1個または2個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR11)（式中R11は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である）、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換されており；
R2およびR3は独立して、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテロシクリル基、C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’、もし
くは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5（式中、0個、1個、または2個の-CH2-
基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中A5は、C6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す）を表すか；あるいはR2およびR3が、それら
が結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子を含み、任意にN、O、およびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員の少なくとも部分的に飽和した環を形成し；
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR
’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基（式中、Alk6はC1〜C4アルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり
、R13は水素またはC1〜C4アルキルであり、A12は非置換または置換のC6〜C10アリール基
または5〜12員のヘテロシクリル基である）を表し；
Yは、C1〜C8アルキレン、C2〜C8アルケニレン、またはC2〜C8アルキニレンを表し；
Zは、ハロゲン、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R
’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-NO2、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CN、-CF3、-NSO2R’、-OCONR’R’’、または-CR’=NOR’’を表し；かつ
R’およびR”は独立して、水素、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、またはC2〜C8アルキニルを表す]
のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
A1は、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基もし
くは5〜12員のヘテロシクリル基を表すことが好ましい。
【００１７】
本発明者らはさらに、式（I）のいくつかの化合物が、Aspergillus属およびCandida属
などの多種多様の真菌の発育の特定の阻害活性を有することを見出した。したがって、本発明はまた、真菌性疾患の予防または治療に使用するための式（IB）：
【００１８】
【化２】
0005903475.tif 000003
【００１９】
[式中、A1、L1、n、R1、およびR3〜R5は、上記の式（I）について定義した通りであり、R2は、式-Alk1-X-R’の基（式中、Alk1は非置換または置換のC1〜C6アルキレン基であり、Xは基-O-、-S-、-NR’’-、-CO2-、-CONR’’-、-OCO-、-OCONR’’-、または-SO2-であ
り、R’およびR’’は独立して、水素および非置換または置換のC1〜C4アルキルから選択される）である]のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩も提供する。
【００２０】
本発明はまた、真菌性疾患の予防用または治療用の医薬の製造のための上に定義した式（I）または（IB）の誘導体または薬学的に許容される塩の使用も提供する。本発明はま
た、上に定義した式（I）または（IB）の誘導体または薬学的に許容される塩を含む真菌
性疾患の治療用薬剤も提供する。さらに、真菌性疾患を患っているか、または該疾患にかかりやすい対象の治療方法も提供し、該方法は、有効量の上に定義した式（I）または（IB）の誘導体または薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む。
【００２１】
本発明はまた、植物の真菌性疾患の制御方法も提供し、該方法は、上に定義した式（I
）もしくは（IB）の誘導体またはその農学的に許容される塩を、任意に第二の抗真菌剤とともに、植物の部位に適用することを含む。本発明はまた、上に定義した式（I）もしく
は（IB）の誘導体またはその農学的に許容される塩を、任意に第二の抗真菌剤とともに、農業用殺真菌剤として使用することも提供する。
【００２２】
本発明はまた、式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される
塩と第二の抗真菌剤との複合物（combination）を含む医薬複合物（pharmaceutical combination）も提供する。式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩と第二の抗真菌剤との複合物（combination）を含む医薬組成物もまた提供される
。
【００２３】
本発明の複合物（combinations）において、式（I）または（IB）のピロール誘導体、
またはその薬学的に許容される塩は、抗真菌効果を有し、それを後述の第二の抗真菌剤と区別するために、「第一の抗真菌剤」ということがある。本発明の複合物、組成物、および製品において、第一の抗真菌剤は、第二の抗真菌剤とは異なっている。
【００２４】
本発明の併用療法において、式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的
に許容される塩および第二の抗真菌剤は、同時投与用または連続投与用に製剤化されていることが好ましい。式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容され
る塩と第二の抗真菌剤との複合物は、真菌性疾患の治療または予防に使用するためのものであることが好ましい。
【００２５】
本発明はさらに、真菌性疾患の予防または治療において、別個に、同時に、または逐次的に使用するための、式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容さ
れる塩および第二の抗真菌剤を含む製品を提供する。
【００２６】
（i）式（I）または（IB）のピロールまたはその薬学的に許容される塩、（ii）第二の抗真菌剤、および（iii）薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物もまた
提供される。該医薬組成物は、真菌性疾患の治療または予防に使用するためのものであることが好ましい。
【００２７】
本発明はまた、真菌性疾患の治療または予防に使用するための医薬の製造における、式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩および第二の抗真
菌剤の使用も提供する。本発明はまた、真菌性疾患の治療または予防における第二の抗真菌剤との投与のための医薬の製造における式（I）または（IB）のピロール誘導体または
その薬学的に許容される塩の使用も提供する。あるいは本発明は、真菌性疾患の治療また
は予防における式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される塩
との投与のための医薬の製造における抗真菌剤（上述の第二の抗真菌剤に相当する）の使用を提供する。
【００２８】
治療有効量の、式（I）または（IB）のピロール誘導体またはその薬学的に許容される
塩である第一の抗真菌剤、および第二の抗真菌剤を投与することを含む、真菌性疾患の治療方法もまた開示される。さらに本発明は、式（I）または（IB）のピロール誘導体また
はその薬学的に許容される塩および第二の抗真菌剤を、混合状態で含むか、または別々の容器中に含む、キットに関する。
【００２９】
本発明はまた、治療法（therapy）によって人体または動物の身体を治療する方法（method of treatment）に使用するための、式（I）のピロール誘導体またはその薬学的に許
容される塩である化合物も提供する。この実施態様において、（i）A1が結合である場合
、-L1-R1は水素ではなく、（ii）A1が結合であり、R2が非置換または置換のフェニルであり、かつR3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、（iii）A1が結合であり、R6が水素であり、かつR3〜R5がすべて水
素または塩素である場合、L1、L3およびL1-R1はいずれも非置換または置換のC1〜C4アル
キル基を表さず；かつ（iv）該化合物が:
N-[1-(4-メチル-3-ペンテン-1-イル)-4-ピペリジニル]-1H-ピロール-2-アセトアミド、
5-チア-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸、
3-(ヒドロキシメチル)-8-オキソ-7-[2-(2-ピロリル)グリオキシルアミド]-, 酢酸エステ
ル（-, acetate ester）、
2-オキソ-N-[2-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
5-アミノオキサリル-3-(2-メトキシカルボニル-エチル)-4-メトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、または
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム
ではないこと
を条件として、R6は水素であり；A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基であり；R2は、R2がシクロアルキルである場合、それが非置換シクロアルキル基であることの他は上に定義した通りであり；R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリ
ル基、または式-Alk6-L5-A12の基（式中、Alk6はC1〜C4アルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は水素またはC1〜C4アルキルであ
り、A12は非置換または置換のC6〜C10アリールまたは5〜12員のヘテロシクリル基であり
、かつR’、R’’、Y、およびZは上に定義した通りである）を表す。
【００３０】
本発明はまた、式（I）：
【００３１】
【化３】
0005903475.tif 000004
【００３２】
[式中、
・A1が結合である場合、L1-R1は水素ではなく；
・A1が結合であり、R2が非置換または置換のフェニルであり、かつR3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は非置換もしくは置換のベンジルまたは置換フェネチルではなく；
・A1が結合であり、R2が水素であり、かつR3〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3およびL1-R1はいずれも非置換または置換のC1〜C4アルキル基を表さず；かつ
・化合物が:
N-(4-ブロモ-フェニル)-2-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-1H-ピロール-2-イル-N-(4-クロロ-フェニル)-2-オ
キソ-アセトアミド、
3-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-プロピオン酸、
N-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-(4-フルオロ-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミ
ド、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(4-フェノキシ-フェニル)-アセトアミド
、
N-(2-メトキシ-4-ニトロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
4-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-安息香酸メチルエステル、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アセ
トアミド、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセ
トアミド、
N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
N-(2,4-ジクロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-フェニル-アセトアミド、
N-(4-クロロ-フェニル)-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
3-[2-(4-ブロモ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン
酸メチルエステル、
3-[2-(4-クロロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン
酸メチルエステル、
3-[2-(2-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-チオフェン-2-カルボ
ン酸メチルエステル、
N-[1-(4-メチル-3-ペンテン-1-イル)-4-ピペリジニル]-1H-ピロール-2-アセトアミド、
3-(2-アリルアミノオキサリル-ピロール-1-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
3-(2-プロピルアミノオキサリル-ピロール-1-イル)-チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル、
5-チア-アザビシクロ[4.2.0]オクタ-2-エン-2-カルボン酸、
3-(ヒドロキシメチル)-8-オキソ-7-[2-(2-ピロリル)グリオキシルアミド]-, 酢酸エステ
ル（-, acetate ester）、
3-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノオキサリル]-ピロール-1-イル}-プロ
ピオン酸、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-フラン-2-イルメチル-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-シアノ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(5-ピペリジン-1-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
2-オキソ-N-[2-(1H-ピロール-2-イル)-エチル]-2-[5-(1H-ピロール-2-イルメチル)-1H-ピロール-2-イル]-アセトアミド、
5-アミノオキサリル-3-(2-メトキシカルボニル-エチル)-4-メトキシカルボニルメチル-1H-ピロール-2-カルボン酸tert-ブチルエステル、
N-(3-ニトロ-ビフェニル-4-イル)-2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-
アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-7-オキソ-6-[2-オキソ-2-(1H-ピロール-2-イル)-アセチルアミノ]-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム、または
(2S,5R,6R)-3,3-ジメチル-6-[2-(1-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルアミノ]-7-オキソ-4-チア-1-アザ-ビシクロ[3.2.0]ヘプタン-2-カルボン酸カリウム
ではないこと
を条件として、
R1、L1、n、R3、およびR5は、上に定義した通りであり；
A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール
基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基で
あり；
R6は、水素を表し；
R2は、C6〜C10アリール基、ベンゾチオフェン以外の5〜12員のヘテロシクリル基、非置換C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR’、-CF3、-NSO2R’、もしくは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5（式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中A5はC6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す）を表すか；あるいはR2およびR3が
、それらが結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2は、R3およびそれらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子を含み、任意にN、O、およびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7員の少なくとも部分的に飽和した環を形
成し；
R2がアリールまたはヘテロシクリルを表す場合、R2は置換されていないか、またはハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、および
ヒドロキシルから選択される1つ以上の非置換置換基、またはC1〜C6アルキルもしくはC1
〜C4アルコキシで置換されており、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており；式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択され；
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR
’、-CO2R’、-CONR’R’’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基（式中、Alk6はC1〜C4ア
ルキレン基であり、L5は式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は
水素またはC1〜C4アルキルであり、かつA12は非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基である）を表し；
Y、Z、ならびに別段特定しない限りR’およびR’’は、上に定義した通りである]
のピロール誘導体またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である、化合物も提供する。
【００３３】
本発明はまた、化合物が3-[2-(4-フルオロ-フェニルアミノオキサリル)-ピロール-1-イル]-プロピオン酸でも3-{2-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-エチルアミノオキサリル]-ピロール-1-イル}-プロピオン酸でもないことを条件として、上に定義した式（IB）の化合
物、またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩も提供する。
【００３４】
本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意に第二の抗真菌剤とともにそれらを含む、医薬組成物もまた提供される。本発明の化合物、および農学的に許容される担体または希釈剤を含み、任意に第二の抗真菌剤とともにそれらを含む、組成物もまた提供される。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用される場合、C1〜C8アルキル基またはC1〜C8アルキル部分は、直鎖状であってもよく、分枝していてもよく、環状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。それは、好ましくはC1〜C6アルキル基であり、より好ましくはC1〜C4アルキル基であり、最も好ましくはC1〜C3アルキル基である。適切なかかるアルキル基およびアルキル部分としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、およびペンチル、例えばCH2C(CH3)3、ヘキシル、ヘプチル、およびオク
チル、ならびにこれらの異性体が挙げられる。本明細書中で使用される場合、C1〜C8アルキレン基またはC1〜C8アルキレン部分は、上に定義した二価のアルキル基またはアルキル部分であり、例えばC1〜C4アルキレン基またはC1〜C4アルキレン部分、例えばメチレン、エチレン、またはプロピレンなどである。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、C2〜C8アルケニル基またはC2〜C8アルケニル部分は、直鎖状であってもよく、分枝していてもよく、環状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。それは、1つ以上の炭素-炭素二重結合を含む。それは、好ましくはC2〜C6アルケニル基であり、より好ましくはC2〜C4アルケニル基であり、最も好ましくはC2〜C3アルケニル基である。適切なかかるアルケニル基およびアルケニル部分としては、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、例えばCH2C(Me)=CH2、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニル、ならびにこれらの異性体が挙げられる。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、C2〜C8アルキニル基またはC2〜C8アルキニル部分は、直鎖状であってもよく、分枝していてもよいが、直鎖状であることが好ましい。それは、1
つ以上の炭素-炭素三重結合を含む。それは、好ましくはC2〜C6アルキニル基であり、よ
り好ましくはC2〜C4アルキニル基であり、最も好ましくはC2〜C3アルキニル基である。適切なかかるアルキニル基およびアルキニル部分としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、およびオクチニル、ならびにこれらの異性体が挙げられる。
【００３８】
アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。典型的には、それは3個までの置換基、例えば1個または2個の置換基を有する。適切な置
換基としては、それ自体が非置換であるものであることが好ましく、フッ素などのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシおよびプロポキシなど、-SMeなどの-S(C1〜C4ア
ルキル)、-CO2H、-CO2(C1〜C4アルキル)、フェニル、ピリジニルなどの5員または6員のヘテロシクリル、-CONR´R´´、および-NR´CO(C1〜C4アルキル)（式中、R´およびR´´
は同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す）が挙げられる。R´およびR´´は、同一であるか、または異なっており、水素またはメチルを表すことが好ましい。R´が水素を表し、R´´がメチルを表すことがより好ましい。これらの置換基の例としては、ハロゲン（例えばフッ素）、ヒドロキシ、アミノ、-S(C1〜C4ア
ルキル)（例えば-SMe）、フェニル、ピリジニル、-COO(C1〜C4アルキル)（例えば-COOMe
、-COOEt、および-COOPr）、-CONR´R´´（例えば-CONHMe）、-NR´CO(C1〜C4アルキル)（例えば-NHCOMe）、(C1〜C4アルキル)アミノ、およびジ(C1〜C4アルキル)アミノなどの
非置換置換基、ならびにそれ自体が非置換のものであるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換された、メトキシ、エトキシもしくはプロポキシなどのC1〜C4アルコキシが挙げられる。メトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシ、フッ素などのハロゲン、およびヒドロキシが好ましい。他の好ましい基としては、非置換のフェニルまたはピリジニル、-NMe2、-COOR´（式中、R´はC1〜C3アルキルである）、-CONHMe、および-NHCOMeが挙げられる。
【００３９】
好ましい実施態様において、アルキル基もしくはアルキル部分、アルケニル基もしくはアルケニル部分、またはアルキニル基もしくはアルキニル部分の適切な置換基としては、それ自体が非置換であるものであることが好ましく、フッ素などのハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシなど、-CO2H、および-CO2(C1〜C4アルキル)が挙げられる。
これらの置換基の好ましい例としては、ハロゲン（例えばフッ素）、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、およびジ(C1〜C4アルキル)アミノなどの非置換置換基、なら
びにそれ自体が非置換であるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換された、メトキシもしくはエトキシなどのC1〜C4アルコキシが挙げられる。メトキシまたはエトキシなどのC1〜C4アルコキシ、フッ素などのハロゲン、およびヒドロキシが最も好ましい。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、C3〜C6シクロアルキル基は、典型的にはC4シクロアルキル基、C5シクロアルキル基、またはC6シクロアルキル基であり、より好ましくはC5シクロアルキル基またはC6シクロアルキル基である。典型的には、シクロアルキル基は、非置換であるか、または3個までの置換基、例えば1個または2個の置換基で置換されている。適
切な置換基としては、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、およ
び-Y-Z（式中、YおよびZは、本明細書中で上に定義した通りである）が挙げられる。存在する場合、置換基はそれ自体が非置換であるものであることが好ましい。典型的には、シクロアルキル基は、非置換である。
【００４１】
YがC1〜C8アルキレンである場合、Yは好ましくはC1〜C4アルキレンであり、より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
【００４２】
YがC2〜C8アルケニレンである場合、Yは好ましくはC2〜C4アルケニレンであり、より好ましくはエテニレンである。
【００４３】
YがC2〜C8アルキニレンである場合、Yは好ましくはC2〜C4アルキニレンであり、より好ましくはエチニレンである。
【００４４】
R’またはR”がC1〜C8アルキルである場合、R’またはR”は好ましくはC1〜C4アルキルであり、より好ましくはメチルまたはエチルである。
【００４５】
R’またはR”がC2〜C8アルケニルである場合、R’またはR”は好ましくはC2〜C4アルケニルであり、より好ましくはエテニルである。
【００４６】
R’またはR”がC2〜C8アルキニルである場合、R’またはR”は好ましくはC2〜C4アルキニルであり、より好ましくはエチニルである。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、アリール基またはアリール部分は典型的にはフェニルまたはナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
【００４８】
本明細書中で使用される場合、別段記載しない限り、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル部分は、環が少なくとも1個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和の、5〜12員環系である。典型的には、その環は、O、S、およびNから選択される3個まで、または4個ま
でのヘテロ原子、例えば1個または2個のヘテロ原子を含む。したがって、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル部分は、典型的にはO、S、およびNから選択される1個、2個また
は3個のヘテロ原子を含む、5〜12員環である。適切なかかるヘテロシクリル基およびヘテロシクリル部分としては、例えばテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル（piperidonyl）、アゼパニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、および1,4-ジアゼ
パニル、より好ましくはピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼパニル、および1,4-ジアゼパニル、より好ましくさらにより好ましくはピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼパニル、および1,4-ジアゼパニルなどの単環式飽和5〜8員環、より好ましくは単環式飽和5〜7員環；フラニル、ピロリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ならびにジヒドロピリジニルおよびテトラヒドロピリジニルなどの単環式の少なくとも部分的に不飽和の5〜8員環、より好ましくは5〜6員環、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、またはピリジニル；任意に部分的に不飽和であってもよい、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、キナゾリニル（これらの異性体、例えばイソキノリニルを含む）、キノキサリニル、シンノリニル、プリニル、およびシクロペンタピリジンなどの二環式8〜10員環系、例えばジヒドロイ
ンドリル；ならびにアクリジニル、プテリジニル、およびベンゾチアジニル（benzathiazinyl）などの三環式11員環系または三環式12員環系が挙げられる。かかるヘテロシクリル基およびヘテロシクリル部分の特定の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、および1,4-ジアゼパニルなどの単環式飽和5〜8員環、より好ましくは単環式飽和5〜7員環；ならびにオキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、またはピリジニルなどの単環式の少なくとも部分的に不飽和の5〜8員環、より好ましくは単環式不飽和5〜6員環が挙げられる。二環式8〜10員環系の特定の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キ
ノリニル、およびイソキノリニル、例えばベンゾフラニル、キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
【００４９】
ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分、またはアリール基もしくはアリール部分は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。各環原子は、置換されていなくてもよく、1個または2個の置換基を有していてもよい。所望される場合、窒素原子は二置換であってもよく、硫黄原子は置換されていてもよく、電荷のあるヘテロ原子を与え得る。典型的には、ヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分、またはアリール基もしくはアリール部分は、3個までの置換基、例えば1個または2個の置換基を有する。その複
素環は、分子の残部に、その利用可能な環位置のいずれかへの結合によって結合することができる。
【００５０】
適切な置換基としては、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、Z、
および-Y-Z（式中、YおよびZは本明細書中上に定義した通りである）が挙げられる。アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分の好ましい置換基は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1
〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキ
ル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。A1が結合以外である場合のA1の置換基としてはまた、式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の置換基（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する）を挙げることもできる。A1基に固有の好ましいかかる置換基は、式-CH2-O-(C2〜C3アルキル)-NR´R´´（式中、R´およびR´´は、同
一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはメチルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個のメ
チル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する）の置換基である。別段特定しない限り、アリール基およびヘテロシクリル基は、さらなるアリール基また
はヘテロシクリル基で置換されておらず、またさらなるアリール基またはヘテロシクリル基を含む置換基で置換されていない。
【００５１】
アリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分のより好ましい置換基の例は、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、ヒドロキシル、およびシアノから選択される非置換置換基
、またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基、非置換C1〜C4アルコキシ基、もしくは非置換-O-(C1-C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)基で置換されており；式中
、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。典型的には0
個または1個のシアノ置換基が存在している。
【００５２】
本明細書中で使用される場合、ハロゲンは、典型的には塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素であり、好ましくは塩素、フッ素、または臭素であり、より好ましくは塩素、またはフッ素である。
【００５３】
A1は、好ましくは、結合、フェニル基、ナフチル基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、または8〜10員の二環式ヘテロシクリル基、例えば不飽和8〜10員二環式ヘテロシクリル基を表す。より好ましくは、A1は、結合、またはフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソキノリニル基、もしくはキノリニル基を表す。好ましくは、A1は、結合以外のものである。A1は、典型的にはペニシリン誘導体以外のもの、例えばオキソ-チアアザビシクロ-ヘプタン基、またはオキソ-チア
アザビシクロ-オクタン基以外のものである。好ましい実施態様において、A1は、フェニ
ル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基を表し、より好ましくはA1は、フェニル、ピリジル、またはピペリジニルを表す。最も好ましくは、A1はフェニルを表す。
【００５４】
A1は、置換されていなくてもよく、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、-C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’の非置換基、ならびにC1〜C6ア
ルキルおよびC1〜C4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され
ていてもよく、該C1〜C6アルキルおよびC1〜C4アルコキシは置換されていないか、またはさらなる非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており；式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。A1はまた、式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキ
ル)-NR´R´´の基（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、
水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する）で置換されていてもよい。式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の置換基が存在する場合、A1基に他の置換基がないことが好ましい。典型的には、1個のシアノ基のみが存在している。好
ましい置換基は、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲン、ならびに式-(C1〜C2アル
キル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基である。より好ましい置換基は、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンである。1つの実施態様において、A1は非置換である。
【００５５】
nは1または2であり、好ましくは1である。nが2である場合、A1はフェニルであることが好ましく、それぞれのL1は、同一であるか、または異なっており、ピペラジニルまたはメチレンを表し、それぞれのR1は、同一であるか、または異なっており、ピリジニルまたはモルホリニルを表す。
【００５６】
L1は、結合、5〜7員のヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基を表すことが好ましく、ここ
でR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。
【００５７】
L1が5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それはA1およびR1に炭素原子を介して結合していてもよく、ヘテロ原子を介して結合していてもよい。好ましい5〜7員のヘテロシクリル基は、少なくとも1個の窒素原子、例えば1個または2個の窒素原子を含み、窒素原子
を介してA1およびR1のうちの少なくとも1つ、好ましくはA1およびR1の双方に結合する、
飽和した基である。L1に適切な複素環の例としては、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、および1,4-ジアゼパニルが挙げられる。L1に適切な複素環の好ましい例としては、ピペラジニルおよび1,4-ジアゼパニル、特にピペラジニルが挙げられる。L1が5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは典型的には、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている。ヒドロキシ置換基が好ましい。L1が5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは非置換であることが好ましい。
【００５８】
L1は、最も好ましくは、1個もしくは2個の窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換された非
置換C1〜C6アルキレン基であり、ここでR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非
置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。1つの実施態様において、L1は飽和5〜7員ヘテロシクリル基、好ましくはピペラジニル基または1,4-ジアゼパニル基
である。
【００５９】
L1が、0個、1個、または2個の-CH2-基が独立して-O-、または-NR’-で置換された非置
換C1〜C6アルキレン基である場合、適切な基としては、2個の-CH2-部分（好ましくは一方または双方の末端-CH2-部分）が-O-または-NR’-で置換されたC4アルキレン基またはC5アルキレン基（式中、R’は、水素、または非置換C1〜C2アルキルである）が挙げられる。
例えば、この種類の好ましいL1基としては、-NMe-CH2-CH2-NMe-、-NH-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-NMe-、-O-CH2-CH2-O-、-NMe-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-NH-、-NH-CH2-CH2-NMe-、-CH2-CH2-CH2-NMe-、および-NMe-CH2-CH2-CH2-NMe-が挙げられる。L1はピペラジニルであることが最も好ましい。
【００６０】
R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことが好ましい。R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニ
ル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択さ
れる非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがよ
り好ましい。L1が結合である場合、R1は好ましくは、水素、または基-A2、L2-A2、A2-L3-A3、もしくはA4を表す。L1が結合以外のものである場合、R1は、好ましくは、水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-CO-(C1〜C4アルキル)、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3であ
る。1つの実施態様において、R1は、好ましくは基-A2、-L2-A2、-L3-A2、または-A2-L3-A3であり、より好ましくは基-A2である。
【００６１】
好ましい実施態様において、R1は、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。より好ましくはR1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置
換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合である
場合、R1は好ましくはA2、L2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表す。L1が結合以外のものであ
る場合、R1は好ましくはC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3である
。
【００６２】
R1が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を表す場合、それは、好ましくはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、またはC3〜C6アルキニルであり、より好ましくはC1〜C6アルキル（例えばC3アルキルもしくはC4アルキル）、C3〜C6アルケニル、またはC3〜C6アルキニルである。該アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基は、置換されていないか、またはハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシル、アミノ、C1〜C4アルコキシ、CO2H、およびCO2(C1〜C4アルキル)から選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されている。ハロゲン、例えばフッ素が好ましい。該置換基は、それ自体が非置換のものである。R1が、アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を表す場合、それは非置換であることが好ましい。
【００６３】
A2は、好ましくは、C3〜C6シクロアルキル基、フェニル基、または5〜12員のヘテロシ
クリル基を表す。A2は、フェニル基または5員もしくは6員のヘテロシクリル基を表すことが好ましい。好ましいヘテロシクリル基としては、N、O、およびSから選択される1個、2
個、または3個、例えば1個、または2個のヘテロ原子をそれぞれ含んでいてもよい単環式
の飽和または不飽和の5員〜6員環が挙げられる。不飽和の5員環または6員環としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、およびピリジニル、好ましくはピリジニルが挙げられる。飽和環は、好ましくは6員環
、例えばピペリジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロピラニル、例えばモルホリニル、またはテトラヒドロピラニルである。1つの実施態様において、A2はフェニルまたは
ピリジニル、特にピリジニルを表す。
【００６４】
A2は、置換されていなくてもよく、1個、2個、または3個の置換基で置換されていても
よい。適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル
、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、またはC1
〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4
アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4ア
ルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
【００６５】
A2の好ましい置換基は、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、ヒドロキシル、およびシアノから選択される非置換置換基、また
はC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル、非置換C1〜C4アルコキシ、もしくは非置換-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)基で置換されており；式中、R’およ
びR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。典型的には0個または1
個のシアノ置換基が存在している。
【００６６】
A2の特に好ましい置換基は、ハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、および-NR’R’’、
ならびに置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されたC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基であり、式中
、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。最も好ましい置換基は、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシ、特にメチルである。
【００６７】
1つの実施態様において、L2は-SO2-を表す。
【００６８】
1つの実施態様において、L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-部分が独
立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C4アルキレン基（式中、R’は水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す）を表す。別の実施態様において、L3は、結合または非置換C1〜C4アルキレン基を表す。L3は、好ましくは結合、または非置換のメチレン、エチレン、もしくはプロピレン、例えば非置換のメチレンまたはエチレンを表し、より好ましくは非置換メチレンを表す。基-L3-A2において、L3は、好ましくは非置換のメチレン、エチレン、またはプロピレン、例えば非置換のメチレンまたはエチレンを表し、より好ましくは非置換メチレンを表す。
【００６９】
1つの実施態様において、A3はフェニル基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す。好ましいヘテロシクリル基としては、N、O、およびSから選択される1個、2個、または3個、例えば1個または2個のヘテロ原子をそれぞれ含んでいてもよい単環式の不飽和または飽和の5〜6員環が挙げられる。飽和の5員環または6員環、例えばモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、またはピペラジニル、特にモルホリニルおよびピペラジニルが好ましい。
【００７０】
A3は、置換されていなくてもよく、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、-C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される1個、2個、または3個の非置換基で置換されていてもよく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。典型的には、1個のシアノ基だけが存在している。好ましい置換基は、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、およびハロゲンである。
【００７１】
A4は、好ましくは、1個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)（式中、R7は水
素もしくはC1〜C4アルキル基である）、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換されている非置換もしくは置換の5〜6員のヘテロシクリル基である。A4は、置換されていないか、または1個の環炭素原子が>C=CH2で置換されている置換5〜6員ヘテロシク
リル基であることが好ましい。好ましいA4基としては、非置換もしくは置換のジオキソチオモルホリニル基、メトキシイミノピペリジニル基、メトキシイミノピロリジニル基、メチレンピペリジニル基、ジオキソアザスピロデシル基、およびオキサジヒドロピラゾリル基が挙げられる。A9基は置換されていなくてもよく、置換されていてもよいが、それは置換されていないことがより好ましい。非置換メチレンピペリジニルが好ましい。
【００７２】
1つの実施態様において、R6は水素またはメチルであり、R6は水素であることがより好
ましい。
【００７３】
1つの実施態様において、R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、C3
〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキルである。R5がC1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C8アルキルである場合、それは、好ましくは-(C1〜C2アルキル)-O(C1〜C2アルコキシ)であり、より好ましくは-CH2-CH2-OMeである。R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、C3〜C6シク
ロアルキル基、または非置換C1〜C8アルキルであることがより好ましい。該ヘテロシクリル環は、典型的にはピリジニル、チオフェニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、また
はピペリジニルである。該シクロアルキル基は、典型的にはそれ自体が好ましくは置換されていないシクロブチルである。該フェニル基およびヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、-CO2R’、-CONR’R’’
、-OCOR’、もしくはシアノから選択される1個、2個、もしくは3個の非置換置換基で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して、水素およびC1〜C4アルキルから選択される。典型的には1個のシアノ置換基だけが存在している。R5は、水素または非置換フェニ
ルであることが最も好ましい。
【００７４】
別の実施態様において、R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルであり、その置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、またはシアノ、例えばハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシから選択される。この実施態様において、R5は例えば、水素、非置換もしくは置換のフェニル、または非置換のピリジニル、チオフェニル、もしくはフラニルである。
【００７５】
好ましくは、この実施態様において、R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルであり、その置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、またはシアノ、例えばハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシから選択され、あるいはR5は、C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキル基である。この実施態様において、R5は、例えば、水素、非置換もしくは置換のフェニル、または非置換のピリジニル、チオフェニル、もしくはフラニルであるか、あるいは基-CH2-CH2-OMeである。
【００７６】
別の実施態様において、R5は、基-B1-B2または-B3である。R2が-B1-B2である場合、B1
は典型的には非置換または置換のフェニル基である。B1は、非置換フェニル基であることがより好ましい。R5が-B1-B2である場合、B2は、典型的には非置換または置換のフェニル基または5〜6員のヘテロシクリル基であり、より好ましくは非置換または置換のフェニル基、ピペラジニル基、またはモルホリニル基、例えば非置換または置換のフェニル基またはピペラジニル基である。置換される場合、好ましい置換基は、ハロゲン原子、ならびにC1〜C4アルキル基、およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個または2個の基であり、より好ましくはハロゲン原子、またはC1〜C2アルキル基、もしくはC1〜C2アルコキシ基であり、より好ましくはメチルなどのC1〜C2アルキル基である。
【００７７】
R5がB3である場合、典型的にはB3は、1個または2個の環炭素原子が>C(=O)-、>S(=O)2-
、>C(=NOR11)、>C(NR11)、>C(=CH2)、または>C(-OCH2CH2O-)で置換された、5〜6員のヘテロシクリル基であり、式中、R11は、水素またはC1〜C4アルキルである。R11は、好ましくは水素またはC1〜C2アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルである。R5がB3である場合、B3は、1個の環炭素原子が、>C(=O)-、>S(=O)2-、>C(=NOR11)、>C(NR11)、>C(=CH2)、または>C(-OCH2CH2O-)（式中、R11は水素またはC1〜C2アルキルである）で置換さ
れた5〜6員のヘテロシクリル基であることがより好ましく、1個の環炭素原子が>C(=O)で
置換されていることがより好ましい。好ましいB3基は、オキソ-ジヒドロピリジニルであ
る。R5がB3である場合、B3は置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。B3は置換されていないことが好ましい。
【００７８】
1つの実施態様において、R2およびR3は独立して、C6〜C10アリール基、5〜12員のヘテ
ロシクリル基、C3〜C6シクロアルキル、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、-OR’、-SR’、-SOR’、-SO2R’、-SO2NR’R’’、-SO3H、-NR’R’’、-NR’COR’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR
’、-CF3、-NSO2R’、もしくは-OCONR’R’’、または基(C1〜4)アルキル-A5（式中、0個、1個、もしくは2個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、か
つ式中、A5は、C6〜10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基を表す）を表す。
【００７９】
R2およびR3が、C6〜C10アリール基、または5〜12員のヘテロシクリル基を表すか、または含む場合、該アリール基またはヘテロシクリル基は、典型的にはフェニル基、または5
員もしくは6員の飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル基である。典型的には、R2およびR3のうちの0個または1個は、アリール基またはヘテロシクリル基を表すか、または含む。
適切なヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、およびピペリジニルなどの飽和環、ならびにオキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリジニル、およびピリミジニルなどの不飽和環、例えばフラニル、チオフェニル（thiphenyl）、ピリジニル、およびピリミジニルが挙げられる。二環式8〜10員環、例えばインドリル環、ベンゾフラニル環、およびベンゾチオフェニル環もまた、R2およびR3に存在していてもよい。
【００８０】
R2またはR3のアリール基もしくはアリール部分、またはヘテロシクリル基もしくはヘテロシクリル部分は、置換されていなくてもよく、任意の環原子上で置換されていてもよい。典型的にはそれは、置換されていないか、または1個、2個、もしくは3個の置換基で置
換されている。適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒド
ロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換基、
またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
【００８１】
好ましい置換基は、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、およびヒドロキシルから選択される非置換置換基、またはC1〜C6アル
キルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており；式中、R’およびR’’は独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル（例えばメチル）基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルである。
【００８２】
この実施態様において、R2は、好ましくは、フェニル、水素、-COO(C1〜C4アルキル)、ハロゲン、非置換C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、またはC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-SMe、-SEt、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、-NR´CO(C1〜C4アルキル)、非置換C1〜C4アルコキシ、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルコキシ（
式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す）で置換されているか；あるいはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5（式中、0個または1個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、または-NR’-で置換されており、かつ式中、A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す）を表す。
【００８３】
より好ましくは、R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C2〜C4アルケニル、非置換C1〜C4アルキル、または-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH
2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、もしくは-NR´CO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキルもしくはC2〜C4アルケニル（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す）を表すか；あるいはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5（
式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換され、かつ式中、A5は、それぞれ置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換された、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す）を表す。
【００８４】
この実施態様において、より好ましくは、R2は、フェニル、水素、ハロゲン、非置換C2〜C4アルケニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、またはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている。R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すことがより好ましい。R2は、非置換C1〜C4アルキル、例えばメチルを表すことが最も好ましい。
【００８５】
この実施態様において、R3は、好ましくは水素、ハロゲン、非置換フェニル、非置換C2〜C4アルケニル、またはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている。R3は、水素、ハロゲン、非置換フェニル、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すことがより好ましい。この実施態様において、さらにより好ましくは、R3は、水素、ハロゲン、非置換C2〜C4アルケニル、またはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている。R3は、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すことがより好ましい。R3は、水素または非置換C1〜C4アルキル、例えばメチルを表すことが最も好ましい。
【００８６】
別の実施態様において、R2およびR3は、それらが結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子を含み、任意にN、O、およびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含む、5〜7
員の少なくとも部分的に飽和した環を形成する。好ましいヘテロシクリル環は、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環である。好ましい環の例は、ピペラジニル、モルホリニル、およびピロリジニルである。別の好ましいヘテロシクリル環としては、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、飽和5〜7員環、例えばアゼパニルが挙げられる。
【００８７】
R2およびR3によって形成されるヘテロシクリル環は、置換されていなくてもよく、任意の環原子上で置換されていてもよい。典型的には、0個、1個、または2個の置換基が存在
している。R2/R3環の適切な置換基の例は、ハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’から選択される非置換置換
基、またはC1〜C6アルキル基もしくはC1〜C6アルコキシ基であり、該C1〜C6アルキル基またはC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、C1〜C4アルコキシ、および-O
-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)、好ましくはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしく
は4個、例えば1個、2個、もしくは3個、例えば1個の非置換基で置換されている。
【００８８】
好ましい置換基は、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、およびヒドロキシルから選択される非置換置換基、またはC1〜C6アル
キルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており；式中、R’およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル（例えばメチル）基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルである。
【００８９】
典型的には、R4がアリール基もしくはヘテロシクリル基であるか、またはそれを含む場合、該アリール基またはヘテロシクリル基は、フェニル、ベンジル、またはピリジルである。該アリール基またはヘテロシクリル基は、置換されていなくてもよく、任意の環原子上で、例えば1個、2個、または3個の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基は
、ハロゲン、-NR’R’’、-CO2R’、-CONR’R’’、-OCONR’R’’、-OCOR’、-COCF3、
およびヒドロキシルから選択される非置換置換基、またはC1〜C6アルキルもしくはC1〜C4アルコキシであり、該C1〜C6アルキルまたはC1〜C4アルコキシは、置換されていないか、またはヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されており；式中、R’
およびR’’は独立して、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非
置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される。より好ましい置換基は、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル（例えばメチル）基、および非置換C1〜C4アルコキシ基、特にメチルまたはメトキシである。該アリール環またはヘテロシクリル環は、置換されていないことがより好ましい。
【００９０】
1つの実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4
アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3（式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである）を表し、より好ましくはR4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3（式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである）を表す。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは
非置換である。
【００９１】
1つの実施態様において、R5がフェニルまたはチエニルである場合、R4は水素であるこ
とが好ましい。別の実施態様において、R4がフェニルである場合、R5は水素であることが好ましい。
【００９２】
典型的には、Zは、ハロゲン、OR’、SR’、-NR’R’、-CO2R’、-CONR’R’’、-COR’、-OCOR’、またはCNであり、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アル
キルである。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様において、R1は、水素、非置換C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表し；
A1は、結合、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員の単環式ヘテロシクリル基または8
〜10員の二環式ヘテロシクリル基を表し；
A2およびA3は、同一であるか、または異なっており、フェニル基または5〜12員のヘテ
ロシクリル基を表し；
A4は、1個の環炭素原子が、>C(=O)、>S(=O)2、>C(=NOR7)（式中、R7は、水素もしくはC1〜C4アルキル基である）、>C=CH2、または>C(-OCH2CH2O-)から選択される基で置換され
ている5〜6員のヘテロシクリル基を表し；
L1は、結合、置換されていないか、もしくはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換された、5〜7員のヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC1〜C6アルキレン基（式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである）を表し；
L2は、上に定義した通りであり；
L3は、結合、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-部分が独立して-O-もしくは-NR’-
で置換されたC1〜C4アルキレン基（式中、R’は、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを
表す）を表し；
nは、上に定義した通りであり；
R6は、水素または非置換C1〜C4アルキルを表し；
R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、非置換C3〜C6シクロアルキル基、非置換C1〜C8アルキル、またはC1〜C4アルコキシで置換されたC1〜C8アルキルを表し；
（i）R2は、フェニル、水素、-COO(C1〜C4アルキル)、ハロゲン、非置換C3〜C6シクロ
アルキル、またはC1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基、C2〜C4アルケニル基、またはC1〜C4アルコキシ基が、置換されていないか、または-SMe、-SEt、ヒドロキシル、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、-NR´CO(C1〜C4アルキル)、非置換C1〜C4アルコキシ、
または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルコキシ（式中R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す）で置換されているか；またはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5（式中、0個もしくは1個の-CH2-基は独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されており、かつ式中、A5は、フェニル、ピリジニル、もしくはオキサゾリルを表す）を表し；R3は、水素、ハロゲン、非置換C2〜C4アルケニル、またはC1〜C4アルキル基もしくはC1〜C4アルコキシ基を表し、該C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基が、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されているか；あるいは（ii）R2およびR3が、それらが結合しているピロール環とともにインドリジン環またはテトラヒドロインドリジン環を形成しないことを条件として、R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成するか、のいずれかであり；かつ
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、またはC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、もしくは-CF3から選択される非置換基（式中、R’およびR’’は独立して、水素もしくはC1〜C4アルキルである）を表し；
ここで、A1、A2、A3、A4、R5、R2、またはR2およびR3によって形成されるアリール環およびヘテロシクリル環は、置換されていないか、またはハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’
’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケ
ニル)、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’の非置換基、ならびにC1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選択される、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基は、置
換されていないか、またはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、または4個の非置換基で置換されており、ここで基A1は、さらに、または代替的に式-(C1〜C2アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)
-NR´R´´の基（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしくは2個のC1〜C4アルキル基で置換されたピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形成する）によって置換され得る。
【００９４】
この好ましい実施態様において、R1は、非置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがより好ましい。A1は、フェニル、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基を表すことが好ましい。R5は、水素、フェニル、単環式5〜8員ヘテロシクリル環、非置換C3〜C6シクロアルキル基、または非置換C1〜C8アルキルを
表すことが好ましい。R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、-CO2R’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、もしくは-CF3から選択される非置換基（式中、R’およびR’’は独立して、水素、もしくはC1〜C4アルキルである）を表すことが好ましい。この好ましい実施態様において、好ましくは、A1、A2、A3、A4、R5、R2、またはR2およびR3によって形成されるアリールおよびヘテロシクリル環は、置換されていないか、またはハロゲン、-CO2R’、-CONR’R’’、OCOR’、ヒドロキシル、シアノ、-NR’R’’、-COR’、-NSO2R’、-O(C2〜C4アルケニル)
、C2〜C4アルケニル、-SO2R’、-OCONR’R’’、および-CR’=NOR’’の非置換基、なら
びにC1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の
置換基で置換されており、該C1〜C6アルキル基およびC1〜C6アルコキシ基は、置換されていないか、またはヒドロキシル、C1〜C4アルコキシ、および-O-(C1〜C4アルキル)-O-(C1
〜C2アルキル)から選択される1個、2個、3個、もしくは4個の非置換基で置換されている
。
【００９５】
本発明において使用するための特に好ましい化合物は、式（Ia）：
【００９６】
【化４】
0005903475.tif 000005
【００９７】
[式中：
A1は、結合、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピペリジニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソキノリニル、またはキノリニルを表し、そのそれぞれは置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択されるか、または式-(C1〜C2
アルキル)-O-(C1〜C4アルキル)-NR´R´´の基（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくはC1〜C4アルキルを表すか、またはR´およびR´´は、それらが結合している窒素原子とともに、置換されていないか、もしくは1個もしく
は2個のC1〜C4アルキル基で置換されているピペラジニル基もしくはモルホリニル基を形
成する）から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく；
nは、1または2を表し、好ましくは1を表し；
L1は、結合、1個もしくは2個の窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または非置換C1〜C6アルキレン基（式中、0個、1個、または2個の-CH2-基は独立して、-O-または-NR’-で置換されており、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、かつヘテロシクリル基は、置換されていな
いか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている）を表し；
L1が結合である場合、R1は、水素、-A2、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し；L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、またはC1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置
換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表し；
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基（ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およ
びC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は独立して
、水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される）を表し；
L3は、結合、または非置換のメチレン、エチレン、もしくはプロピレンを表し；
A4は、非置換のジオキソチオモルホリニル、メトキシイミノピペリジニル、メトキシイミノピロリジニル、メチレンピペリジニル、ジオキソアザスピロデシル、またはオキサジヒドロピラゾリルを表し；
R5は、水素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシから選択されるか、あるいはR5は、置換されていないか、またはC1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C8アルキル基であり；かつ
（i）R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C2〜C4アルケニル、非置換C1〜C4アルキル、または-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、もしくは-NR´CO(C1〜C4アルキル)で置換されたC1〜C4アルキルもしくはC2〜C4アルケニル
（式中、R´およびR´´は、同一であるか、もしくは異なっており、水素もしくは非置換C1〜C4アルキルを表す）を表すか；またはR2は、基(C1〜C4)アルキル-A5（式中、0個または1個の-CH2-基は独立して、-O-で置換されており、かつ式中、A5は、それぞれ置換され
ていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換された、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表す）を表し；R3は、水素、ハロゲン、非置換フェニル、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すか；あるいは（ii）R2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、置換または非置換の少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択されるか、のいずれかである]
のピロール誘導体、およびその薬学的または農学的に許容される塩である。
【００９８】
このより好ましい実施態様において、A1は結合以外のものであることが好ましい。A1は、フェニル、ピリジル、またはピペリジニルを表すことがより好ましく、そのそれぞれは置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、L1が結合である場合、R1は、-A2
、-SO2-A2、A2-L3-A3、またはA4を表し；L1が結合以外のものである場合、R1は、C1〜C6
アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-SO2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表す。R5は、水
素、非置換もしくは置換のフェニル、非置換C3〜C6シクロアルキル、非置換もしくは置換
のピリジニルもしくはピペリジニル、または非置換のチオフェニル、フラニル、もしくはテトラヒドロピラニルを表し、その置換基が、ハロゲン、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシから選択されることが好ましい。R2は、非置換フェニル、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表し、R3は、水素、ハロゲン、非置換C1〜C4アルコキシ、非置換C1〜C4アルキル、または-OMeもしくは-OEtで置換されたC1〜C4アルキルを表すか；あるいはR2およびR3は、それらが結合している環原子とともに、隣接するピロール環からの窒素原子、ならびにNおよびOから選択される0個または1個のさらなるヘテロ原子を含む、置換または非置換の少なくとも部分的に飽和した5員環または6員環を形成し、その置換基が、非置換C1〜C4アルキル基、および非置換C1〜C4アルコキシ基から選択されるか、のいずれかであることが好ましい。
【００９９】
さらに好ましい実施態様は、式（Ia）[式中、
A1は、フェニルを表し、該フェニルは、置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、A1は、好ましくは、置換されていないか、またはF、Cl、およびメチルから選択される1個の基で置換されており、最も好ましくはA1は置換されておらず；
nは、1を表し；
L1は、2個の窒素原子を含む、非置換の飽和5〜7員ヘテロシクリル基を表し、その複素
環は窒素原子を介してA1およびR1に結合しており、好ましくはL1はピペラジニルを表し；
R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、または基-A2、-CH2-A2、もしくは-A2-CH2-A3を表し；
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基（ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される）を表し；
R5は、非置換フェニルを表し；
R2は、水素、またはC1〜C4アルキル、もしくはC2〜C4アルケニル（そのそれぞれは置換されていなくてもよく、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、または-NR´CO(C1〜C4
アルキル)で置換されていてもよく、式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異
なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す）を表すか；あるいはR2は、基(C1
〜C4)アルキル-A5（式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換されており、かつ式中A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている）を表し；かつ
R3は、水素、またはC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルは、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている]
のピロール誘導体、およびその薬学的または農学的に許容される塩を提供する。
【０１００】
この実施態様の好ましい態様において、A1は、置換されていないか、またはF、Cl、も
しくはメチルで置換されたフェニル基であり、好ましくはA1は、非置換フェニルであり；L1は、ピペラジニルであり、窒素原子を介してA1およびR1に結合しており；R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニル基は、置換されていないか、または非置換C1〜C4アルキル基から選択される1個、2個、も
しくは3個の置換基で置換されている。より好ましくは、R1は、2個のメチル基で置換されたピペリジニルである。
【０１０１】
この実施態様のさらに好ましい態様において、R2およびR3は独立して、水素および非置換C1〜C4アルキル基から選択され、好ましくはメチルである。
【０１０２】
本発明の特定の実施態様は、治療法によってヒトまたは動物の身体を治療する方法に使用するための、式（I）のピロール誘導体およびその薬学的に許容される塩に関する。こ
の実施態様において、R6は、水素であり、A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしく
は8〜10員の二環式ヘテロシクリル基である。A1は、C3〜C6シクロアルキル基、または非
置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは
不飽和の8〜10員二環式ヘテロシクリル基を表すことが好ましい。A1は、フェニル基、ナ
フチル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソキノリニル基、またはキノリニル基を表すことがより好ましい。A1上に存在し得る置換基は、上に定義した通りである。
【０１０３】
この実施態様において、A1が結合である場合、（i）-L1-R1は水素ではなく、（ii）R2
が非置換または置換のフェニルであり、R3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、かつ（iii）R6が水素であり、R3
〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3、およびL1-R1はいずれも、非置換また
は置換のC1〜C4アルキル基を表さない。好ましくは、A1が結合である場合、-L1-R1は、水素、非置換もしくは置換のベンジル、置換フェネチル、または非置換もしくは置換のC2〜C4アルキル以外のものである。A1は、結合ではないことがより好ましい。
【０１０４】
この実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z
、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基を表し、式中、Alk6は、C1〜C4アルキレン基であり、L5は、式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、A12は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基であり、R’、R’’、Y
、およびZは、上に定義した通りである。R4が、アリール基またはヘテロシクリル基を表
す場合、それは典型的にはフェニル、ベンジル、またはピリジルである。該アリール基またはヘテロシクリル基は、上に定義したのと同様に、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【０１０５】
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことが
好ましく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことがより好ま
しく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハ
ロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは置換されていない。
【０１０６】
この実施態様において、R2がシクロアルキルである場合、それは非置換シクロアルキル基である。
【０１０７】
さらなる特定の実施態様において、本発明は、式（I）の新規なピロール誘導体、およ
びその薬学的または農学的に許容される塩を提供する。この実施態様において、A1は、結合、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは8〜10員の二環式ヘテロシクリル基である。A1は、C3〜C6シクロアルキル基、または非置換もしくは置換のC6〜C10アリール基、5員もしくは6員のヘテロシクリル基、もしくは不飽和の8〜10員二環式ヘテロシクリル基を表すことが好ましい。A1は、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピペリジニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、イソキノリニル基、またはキノリニル基を表すことがより好ましい。A1上に存在し得る置換基は、上に定義した通りである。
【０１０８】
A1が結合である場合、（i）-L1-R1は水素ではなく、（ii）R2が非置換または置換のフ
ェニルであり、R3〜R5がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、かつ（iii）R6が水素であり、R3〜R5がすべて水素または
塩素である場合、L1、L3、およびL1-R1はいずれも、非置換または置換のC1〜C4アルキル
基を表さない。好ましくは、A1が結合である場合、-L1-R1は、水素、非置換もしくは置換のベンジル、置換フェネチル、または非置換もしくは置換のC2〜C4アルキル以外のものである。A1は、結合ではないことがより好ましい。
【０１０９】
この実施態様において、A1とL1がともに結合である場合、R1は、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4
アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表すことが好ましい。R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、も
しくは-A2-L3-A3を表すことがより好ましい。より好ましくは、R1は、基-A2、-L2-A2、-L3-A2、または-A2-L3-A3を表す。好ましいアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル
基、ならびにこれらの基の置換基は、上述している。A2、A3、L2、およびL3は、上に定義した通りである。
【０１１０】
この実施態様において、R6は水素である。
【０１１１】
この実施態様において、R2がヘテロシクリルである場合、それはアリール基、またはさらなるヘテロシクリル基で置換されていない。R2であるヘテロシクリル基の好ましい置換基は、上に定義した通りである。R2がヘテロシクリルである場合、好ましくは、それはチエニル、またはベンゾチエニルではなく、より好ましくは、それはチエニル、ベンゾチエニル、またはピラゾリルではない。R2がヘテロシクリルである場合、それはチエニル以外の非置換の5員または6員のヘテロシクリル環であることがより好ましい。R2は、ヘテロシクリルではないことがより好ましい。最も好ましいR2基は、上に定義した通りである。
【０１１２】
R2が置換C1〜C8アルキル基である場合、その置換基（群）は、-CNまたは-CO2Hを含まない。R2であるC1〜C8アルキル基の好ましい置換基は、上に定義している。R2が置換フェニルである場合、その置換基（群）はニトロを含まない。R2であるフェニル基の好ましい置換基は、上に定義している。
【０１１３】
この実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、C1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-OR’、-CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、CF3、-Y-Z
、C6〜C10アリール、もしくは5〜12員のヘテロシクリル基、または式-Alk6-L5-A12の基を表し、式中、Alk6は、C1〜C4アルキレン基であり、L5は、式-O-C(=O)-、-C(=O)-、または-NR13-C(=O)-の基であり、R13は、水素、またはC1〜C4アルキルであり、A12は、非置換または置換のC6〜C10アリール基または5〜12員のヘテロシクリル基であり、R’、R’’、Y
、およびZは、上に定義した通りである。R4が、アリール基またはヘテロシクリル基を表
す場合、それは典型的にはフェニル、ベンジル、またはピリジルである。該アリール基ま
たはヘテロシクリル基は、上に定義したのと同様に、置換されていなくてもよく、置換されていてもよい。
【０１１４】
R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことが
好ましく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。R4は、水素、ハロゲン、フェニル、C1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニル、C2〜C4アルキニル、-OR’、CONR’R’’、-COR’、-CN、-NO2、-NR’R’’、または-CF3を表すことがより好ま
しく、式中、R’およびR’’は独立して、水素またはC1〜C4アルキルである。別の実施態様において、R4は、水素、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルを表し、好ましくは水素を表す。R4が置換可能である場合、それは典型的には、置換されていないか、または1個のハ
ロゲン原子で置換されており、より好ましくは、それは置換されていない。
【０１１５】
この実施態様のさらなる態様において、L1が結合である場合、R1は、好ましくは、水素、非置換もしくは置換のC2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が
結合である場合、R1は、水素、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがより好ましい。L1が結合である場合、R1は、水素、または基-A2、-L2-A2、A2-L3-A3、もしくはA4を表すことが最も好ましい。
【０１１６】
この特定の実施態様の好ましい態様において、L1が結合である場合、R1は、好ましくは非置換もしくは置換のC2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1
〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合である場合、R1は、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキ
ル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表すことがより好ましい。L1が結合である場合、R1は、-A2、-L2-A2、-A2-L3-A3、またはA4を表すことが最も好ましい。
【０１１７】
L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、非置換もしくは置換のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、-COR’、もしくは-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合以外のものである場
合、R1は、水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、-OMeもしくは-OEtで置
換されたC1〜C6アルキル、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表
すことがより好ましい。L1が結合以外のものである場合、R1は、水素、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-CO(C1〜C4アルキル)、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表すことが最も好ましい。
【０１１８】
あるいは、L1が結合以外のものである場合、R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、-A2-L3-A3、もしくは-A4を表す。L1が結合以外のものである場合、R1は、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、非置換-SO2(C1〜C4アルキル)、または基-A2、L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表すことが最も好ましい。
【０１１９】
この実施態様のさらに好ましい態様において、L1は、結合、-CH2-、-NR’-、0個、1個
、2個、もしくは3個の-CH2-基が独立して-O-、-S-、もしくは-NR’-で置換されたC2〜C6
アルキレン基、または5〜12員のヘテロシクリル基であり、式中、R’は、上に定義した通
りである。L1は、好ましくは、結合、-CH2-、-NR’-、5〜7員のヘテロシクリル基、また
は0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換されたC2〜C6ア
ルキレン基を表し、式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4ア
ルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。L1が、5〜7員のヘテロシクリル基を表す場合、それは好ましくは上に定義した通りである。
【０１２０】
この実施態様において、L1は、最も好ましくは-CH2-、-NR’-、1個もしくは2個の窒素
原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基であり、式中、R’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルである。
【０１２１】
この実施態様の好ましい化合物は、上に定義した式（IA）[式中、A1が結合である場合
、（i）-L1-R1は水素ではなく、（ii）R2が非置換または置換のフェニルであり、R3〜R5
がすべて水素である場合、-L1-R1は、非置換または置換のベンジルでも置換フェネチルでもなく、（iii）R6が水素であり、R3〜R5がすべて水素または塩素である場合、L1、L3、
およびL1-R1はいずれも、非置換または置換のC1〜C4アルキル基を表さず、かつ（iv）L1
が結合である場合、R1は、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、-CO(C1〜C4アルキル)、および-SO2(C1〜C4アルキル)から選択される非置換基、または基-A2、-L2-A2、-L3-A2、もしくは-A2-L3-A3を表す]の化合物、またはその薬学的もしくは農学的に許容される塩である。
【０１２２】
典型的には、この実施態様において、L1は、結合、-CH2-、-NR’-、1個もしくは2個の
窒素原子を含む飽和5〜7員ヘテロシクリル基、または0個、1個、もしくは2個の-CH2-基が独立して-O-もしくは-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基を表し、ここでR’は、水素、非置換C1〜C4アルキル、または非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルであり、該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、またはC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲンから選択される非置換基で置換されている。L1が、0個、1個、または2個の-CH2-基が独立して-O-または-NR’-で置換された非置換C2〜C6アルキレン基を表す場合、それは、0個、1個、または2個、より好ましくは1個、ま
たは2個の-CH2-基が独立して-O-または-NR’-で置換されたC4アルキレン基またはC5アル
キレン基であることが好ましく、式中、R’は、水素または非置換C1〜C4アルキルである
。
【０１２３】
式（I）の化合物の具体的な例としては、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-イソプ
ロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-フラン-2-イル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-イソプ
ロピル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1,5-ジメ
チル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,4-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フ
ェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-イソプ
ロピル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル)-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-エトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-
イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジ
ン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オ
キソ-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-[4-({2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-メチル-アミノ)-
フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセ
トアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-[1-(2-メ
トキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エトキシ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-[1-(2-メトキ
シ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-
フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-
フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセ
トアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-[1-(2-メ
トキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチルアミノ]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセ
トアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチルアミノ}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-オ
キソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-(4-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-フェニル)-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキ
ソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-オキ
ソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトア
ミド、
N-[4-({3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-メチル-アミノ)-フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、および
2-(1,5-ジメチル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、ならびにそれらの
薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２４】
式（I）の化合物の好ましい例としては、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(2-メチル-
7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン-6-イル)-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロリザイン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン-6-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-イソプ
ロピル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシメチル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-フラン-2-イル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(3-イソプ
ロピル-1,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1,5-ジメ
チル-3-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-1-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-(2-ジメチルアミノ-エトキシメチル)-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペ
ラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,4-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロポキシメチル]-フ
ェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-イソプ
ロピル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-ヒドロキシ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-4-イル)-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、および
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-エトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、ならびに
それらの薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２５】
式（I）の化合物のさらに好ましい例としては、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(3-メトキシ-プロピル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-キノリン-5-イル-アセトアミド、
N-イソキノリン-5-イル-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-8-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-5-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-ピリジン-4-イル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-キノリン-3-イル-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-2-(1-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン-3-イル)-アセトアミド、
N-イソキノリン-8-イル-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-イソキノリン-8-イル-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-ナフタレン-2-イル-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ベンジル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[5-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-ナフタレン-1-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-エチル-1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-カルボン酸エチルエステル、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-カルボン酸メチルエステル、
2-[3-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[4-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール（pyrol）-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル、
2-[3-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[4-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール（pyrol）-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1-カルバモイルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル
カルバモイルメチル-3-フェニル-1-H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)酢酸イソプロピルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-2-オキソ-キノリン-5-イル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-1-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-プロピル-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソプ
ロピル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソアセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-チオフェン-2-イル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-[3-イソプロピル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-3-イソブチル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(4-フルオ
ロ-1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1ピリジン-2イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-ピリジン-3-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[4-フルオ
ロ-1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル-)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-イソプロポキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(6-ピロリジン-1-イル-
ピリジン-3-イル)-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-ピリジン-4-イルメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-lH-ピロール（pyrrrol）-2-イル]-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-
オキソ-アセトアミド、
2-[3-シクロブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン（piperizin）-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトア
ミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
(3-シクロブチル-2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル-]-フェ
ニルアミノオキサリル}-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-[2-フルオロ-5-(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニルアミノオキシリル（phenylaminooxylyl）}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(3-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペ
ラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-(3-フルオロ-4-ピペリジン（piperdin）-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-プロピル-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-4-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン（piperizin）-1-イル]-フェニル}-2-[1-メチル-3-フェニル-5-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メトキシメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(5-フルオロ-ナフタレン-1-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(1-エチル-4-フルオロ-1H-インド
ール-5-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-(2-メトキシ-エチル)-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メトキ
シメチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ビス-メトキシメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-メチルスルファニル-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-フェノキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブトキシメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(3-エトキシ-プロピル)-5-メチル（methy）-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-1-メチルスルファニルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド
、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロポキシメチル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-3-フェニル-1-(2-プロポキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(4-メトキシ-ブタ-2-エニル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミ
ド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(4-メトキシ-ブチル)-5-メチル（methy）-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-(4-ピペリジン-1-イル-
フェニル)-アセトアミド、
N-[4-(4-ベンジル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[4-(4-イソブチリル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[5-メチル-1-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-
アセトアミド
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-(4-オキサゾール-2-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(1,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2-メトキシ-1-メチル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2-フラン-2-イル-1-メチル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(5-ピペリジン-1-イ
ルメチル-オキサゾール-2-イル)-フェニル]-アセトアミド、および
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-(4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-オキソ-アセトアミド、
ならびにそれらの薬学的または農学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２６】
本発明の特に好ましい化合物は、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジ
ン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、ならびにそれらの薬学的および農学的に許容される塩である。
【０１２７】
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、ならびにその薬学的および農学的に許容される塩が特に好ましい。
【０１２８】
本発明の1つの実施態様は、式（IB）のピロール誘導体に関し、これは、Aspergillus属およびCandida属のどちらに由来する真菌に対しても特に活性であり、したがって広域ス
ペクトル抗真菌剤としての用途を見出すことができる。この実施態様のピロール誘導体は、式（IB）：
【０１２９】
【化５】
0005903475.tif 000006
【０１３０】
[式中、A1、L1、n、R1、およびR3〜R5は、上記の式（I）または（IA）について定義した
通りであり、R2は、式-Alk1-X-R’の基（式中、Alk1は、非置換または置換のC1〜C6アル
キレン基であり、Xは、基-O-、-S-、-NR’’-、-CO2-、-CONR’’-、-OCO-、-OCONR’’-、または-SO2-であり、R’およびR’’は独立して、水素、および非置換または置換のC1
〜C4アルキル、例えば非置換または置換のC1〜C4アルキルから選択される）である]
のものである。
【０１３１】
Alk1は典型的には、非置換または置換のC1〜C4アルキレン基、例えばメチレンまたはエチレンである。Alk1が置換されている場合、それは典型的にはハロゲン、および本明細書中で定義した式-XR’のさらなる基から選択される1個または2個、好ましくは1個の置換基を有する。Alk1は、置換されていないことが好ましい。
【０１３２】
Xは典型的には、-O-、-NR’’-、-CO2-、および-CONR’’-から選択される。Xが-CO2-
である場合、R’は典型的にはC1〜C4アルキル基である。
【０１３３】
R’およびR’’は典型的には、水素、または非置換（unsubtituted）もしくは置換のメチルもしくはエチルを表す。R’は典型的には、メチル基またはエチル基である。R’およびR’’は独立して、置換されていないか、または典型的には1個もしくは2個、好ましく
は1個の置換基で置換されている。適切な置換基（susbtituents）は、ハロゲン（例えば
フッ素）、ヒドロキシル、アミノ、（C1〜C4アルキル）アミノ、ジ（C1〜C4アルキル）アミノ、-CO2H、および-CO2(C1〜C4アルキル)などの非置換置換基、ならびにメトキシまた
はエトキシなどのC1〜C4アルコキシから選択され、該C1〜C4アルコキシは、それ自体が非置換のものであるか、または非置換のメトキシもしくはエトキシでさらに置換されている。好ましい置換基は、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4アルキル)アミノ、ジ(C1〜C4アル
キル)アミノ、および非置換C1〜C4アルコキシである。R’およびR’’は、置換されてい
ないことが好ましい。
【０１３４】
式（IB）の化合物の具体的な例としては、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメ
チル-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-[3-(2-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-(4-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェ
ニル-1-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[3-イソブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル、
2-[3-(3-クロロ-フェニル)-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2[1-(2-メト
キシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール（pyrol）-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル
カルバモイルメチル-3-フェニル-1-H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-N-フェニル-1-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[1-(2-ジメチルアミノ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-3-チオフェン-2-イル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサ
リル}-[3-イソプロピル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
(2-{4-[4-(4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリ
ル}-3-イソブチル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル（pheny）-lH-ピロール（pyrrrol）-2-
イル]-N-{4-[-(5-モルホリン-4-イルメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-[3-シクロブチル-1-(2-メトキシ-エチル)-1H-ピロール-2-イル]-N-{4-[4-(4,6-ジメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペリジン（piperizin）-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、および
N-(2-フルオロ-4-ピペリジン-1-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、ならびに
それらの薬学的および農学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３５】
1つ以上のキラル中心を含む本発明の化合物は、鏡像異性的またはジアステレオ異性的
に純粋な形態で使用してもよく、異性体の混合物の形態で使用してもよい。誤解を避ける
ためであるが、本発明の化合物は、所望される場合、溶媒和物の形態で使用することができる。さらに、誤解を避けるためであるが、本発明の化合物は、任意の互変異性型で使用することができる。
【０１３６】
本明細書中で使用される場合、薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸または塩基との塩である。薬学的に許容される酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、もしくは硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、サリチル酸、トリクロロ酢酸、ピクリン酸、トリフルオロ酢酸、ケイ皮酸、パモ酸、マロン酸、マンデル酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、p-アミノ安息香酸、もしくはグルタミン酸などの有機酸の双方、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、またはケトグルタル酸塩が挙げられる。薬学的に許容される無機酸付加塩または有機酸付加塩のさらなる例としては、Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に記載された薬学的に許容される塩が挙げられ、そ
れらの塩は当業者に知られている。薬学的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）の水酸化物、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、および有機塩基、例えばアルキルアミン、アラルキルアミン、および複素環アミン、リシン、グアニジン、ジエタノールアミン、ならびにコリンなどが挙げられる。
【０１３７】
薬学的に許容される酸付加塩としては、本化合物が形成することができる水和物も意図している。
【０１３８】
酸付加塩は、化合物の合成の直接的な生成物として得ることができる。別の方法において、その遊離塩基を適切な酸を含む適切な溶媒に溶解し、溶媒を蒸発させるか、またはその他の方法で該塩と溶媒とを分離することによって、該塩を単離してもよい。
【０１３９】
本発明の化合物は、当業者に知られている方法を用いることにより、標準的な低分子量の溶媒と溶媒和物を形成し得る。
【０１４０】
本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、インビボで所望の活性のある化合物に変換される本発明の化合物の類似体である。適切なプロドラッグの例としては、カルボン酸基がエステルを形成するように修飾されているか、またはヒドロキシル基がエステルもしくはカルバマートを形成するように修飾されている、式（I）の化合物が挙げられる。他の適切な方法は、当業者に知られているであろう。さらな
る適切なプロドラッグとしては、式（I）の化合物の窒素原子が、エステル基またはアル
キルエステル基の付加によって四級化されているものが挙げられる。例えば、置換基R1またはR5上のアミン基またはヘテロシクリル環の窒素原子は-CH2-O-COR基（式中、Rは典型
的にはメチルまたはtert-ブチルである）の付加によって四級化することができる。
【０１４１】
本発明の化合物の適切な塩としては、薬学的および農学的に許容される塩の例として本明細書中で述べた塩が挙げられる。
【０１４２】
本発明の化合物は、式（II）の化合物（式中、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書中で先に定義した通りである）を、式（III）の化合物（式中、R6、A1、n、L1、およびR1は、本明細書中で先に定義した通りである）と反応させることによって合成することができる。典型的には反応は、有機溶媒および塩基の存在下で行われる。溶媒は、ジクロロメタン
またはテトラヒドロフランであり、塩基はトリエチルアミンまたはピリジンであることが好ましい。典型的には反応は、最初、試薬が添加される間は0℃で行われ、次いで反応が
完結するまで室温で撹拌される。式（III）の化合物は、典型的には商業的な供給源から
入手することができ、また公知の方法によって製造してもよい。特定の式（III）の化合
物の合成の詳細は、本明細書中で以下に提供する。
【０１４３】
【化６】
0005903475.tif 000007
【０１４４】
式（II）の化合物は、式（IV）の化合物（式中、R2、R3、R4、およびR5は、本明細書中で先に定義した通りである）を好ましくは塩化オキサリルと反応させることによって製造することができる。典型的には反応は、有機溶媒中で行われる。溶媒はジクロロメタンであることが好ましい。典型的には反応は、最初、試薬が添加される間は0℃で行われ、次
いで反応が完結するまで室温で撹拌される。
【０１４５】
【化７】
0005903475.tif 000008
【０１４６】
実験の節により特定の合成例が提供され、本発明の他の化合物は、こうした特定の合成例と類似のものによって、また上で述べた一般的な合成方法を参照することによって、製造することができる。いくつかのさらなる一般的な合成スキーム、および特定のアニリン中間体の製造の概要は、以下の通りである。
【０１４７】
β-ケトエステルの製造：
【０１４８】
【化８】
0005903475.tif 000009
【０１４９】
溶媒：アセトニトリル
塩基：トリエチルアミン
追加試薬：塩化マグネシウム
【０１５０】
オキシムの製造：
【０１５１】
【化９】
0005903475.tif 000010
【０１５２】
試薬：亜硝酸ナトリウム
溶媒：酢酸
【０１５３】
ピロールジエステルの製造：
【０１５４】
【化１０】
0005903475.tif 000011
【０１５５】
試薬：亜鉛粉末、酢酸ナトリウム
溶媒：酢酸
温度：60〜75℃
【０１５６】
ピロールのN-アルキル化：
【０１５７】
【化１１】
0005903475.tif 000012
【０１５８】
試薬/溶媒：水素化ナトリウム、THF、0℃〜室温；水素化ナトリウム、DMF、0℃〜90℃；
炭酸カリウム、アセトニトリル、還流。
【０１５９】
エステルの加水分解：
【０１６０】
【化１２】
0005903475.tif 000013
【０１６１】
試薬：水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、水/エタノールまたは水/メタノールの混合物、還流温度。
【０１６２】
脱炭酸反応：
【０１６３】
【化１３】
0005903475.tif 000014
【０１６４】
溶媒：エタノールアミン
温度：175〜180℃
【０１６５】
一級アミン：
多数の一級アルキルアミンの製造方法があり、多くの例が商業的に利用可能である。2
つの最も一般的な一級アミンの合成例は、
1．市販のニトリルおよびニトロ化合物の対応するアミンへの触媒による還元：
【０１６６】
【化１４】
0005903475.tif 000015
【０１６７】
2．ガブリエル（Gabriel）合成
【０１６８】
【化１５】
0005903475.tif 000016
【０１６９】
である。
【０１７０】
いくつかの好ましい本発明の化合物の製造に必要な例示的なアニリンは、以下の一連の反応によって製造することができる。
【０１７１】
4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニルアミン：
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロピリジンから、DMSO中で加熱することによって、1-(4-ニトロ-フェニル)-4-ピリジン-2-イル-ピペラジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化（catalytic hydrogenation）する。
【０１７２】
4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン：
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-4-メチルピリジンから、ジグリム
中で加熱することによって1-(4-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペ
ラジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化する。
【０１７３】
4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン：
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-6-メチルピリジンから、トルエン
およびTHFの混合物中、酢酸パラジウム（II）、2-ジシクロヘキシルホスフィノ（dicyclohexylphospino）-2-(N,N’-ジメチルアミノ)ビフェニル、および炭酸セシウムの存在下で加熱することによって、1-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラ
ジンを得、次いでメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化する。
【０１７４】
4-[4-(5-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン：
1-(4-ニトロ-フェニル)-ピペラジンおよび2-クロロ-5-メチルピリジンから、4-[4-(6-
メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンの製造と同様の方法で得
る。
【０１７５】
4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン：
2-アミノ-4-エチルピリジンから、塩酸中、塩化ナトリウムの存在下で、亜硝酸ナトリ
ウムで処理することによって、2-クロロ-4-エチルピリジンを得、次いで4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンと同様の方法で得る。
【０１７６】
4-[4-(6-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン：
2-アミノ-6-エチルピリジンから、4-[4-(4-エチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミンと同様の方法で得る。
【０１７７】
N-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-N-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン：
1-クロロ-4-ニトロベンゼンから、未希釈（neat）エチレンジアミン中で加熱すること
によって、N*1*-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミンを得、続いてジグリム中、還流下でトリフルオロメタンスルホン酸4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルエステル（それ自体は塩基としてピリジンを用いてJ. Org. Chem., 63, 10048〜51 (1998)に従って製造され
る）で処理することにより、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-エタン-1,2-ジアミンを得る。水素化ナトリウムの存在下でTHF中、ヨウ化メチルを用いてジメチル化し、続いてメタノール中、ラネーニッケルで触媒的に水素化することによって、必要とするアニリンを得る。
【０１７８】
N-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミン：
2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンから、水およびジオキサンの混合物中、エタノールア
ミンおよび水酸化ナトリウムで処理することによって2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル
オキシ)-エチルアミンを得、続いてエタノール中で1-フルオロ-4-ニトロベンゼンととも
に加熱することによって、[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エチル]-(4-ニト
ロ-フェニル)-アミンを得る。この遊離アミンをTHF中でトリフルオロ酢酸無水物および水素化ナトリウムで処理することによって、トリフルオロアセトアミドとして保護し、次いでそのニトロ基をエタノール中、塩化アンモニウムの存在下で亜鉛粉末を用いて還元する。適切に選択した酸塩化物とカップリングさせた後、メタノール中で水酸化リチウムで最終処理することによってトリフルオロアセトアミドを除去し、記載した最終化合物を得る。
【０１７９】
[2-(4-アミノ-フェノキシ)-エチル]-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン：
4-ニトロフェノールからTHF中で水素化ナトリウムの存在下ブロモ酢酸を用いてエーテ
ル化し、塩化チオニルおよび触媒のDMFを用いて酸塩化物を形成し、トリエチルアミンお
よびクロロホルム中で2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いてアミドを形成することに
よって、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-2-(4-ニトロ-フェノキシ)-アセトアミドを
得る。このアミドをTHF中で還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、得られるアミンをTHF中で水素化ナトリウムの存在下でヨウ化メチルを用いてメチル化し、最後
にメタノール中でラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
【０１８０】
4-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルオキシ)-エトキシ]-フェニルアミン：
4-ニトロフェノールから2-ブタノン中、塩基として炭酸カリウムを用い、1,2-ジブロモエタンを用いてエーテル化することにより1-(2-ブロモ-エトキシ)-4-ニトロ-ベンゼンを
得、続いてDMF中で炭酸カリウムを用いて2-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピリジンをO-アルキル化することにより2,4-ジメチル-6-[2-(4-ニトロ-フェノキシ)-エトキシ]-ピリジンを得る。エタノールおよび酢酸エチルの混合物中、塩化スズ（II）を用いてニトロ基を還元することにより必要とするアニリンを得る。
【０１８１】
N-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-N-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン：
1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから、重炭酸ナトリウム水溶液およびジオキサンの混合
物中、還流下でグリシンとともに加熱することによって(4-ニトロ-フェニルアミノ)-酢酸を得、続いて還流下でホルムアルデヒドおよびギ酸を用いて処理することによって[メチ
ル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-酢酸を得る。塩化チオニルおよび触媒のDMFを用いて処理することによって、酸塩化物を得、続いてトリエチルアミンおよびクロロホルム中で2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いてアミドを形成し、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-2-(4-ニトロ-フェニルアミノ)-アセトアミドを得る。該アミドを、THF中還流下でボ
ラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、次いでメタノール中ラネーニッケルで触媒的
に水素化し、必要とするアニリンを得る。
【０１８２】
N-[2-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミノ)-エチル]-ベンゼン-1,4-ジアミン：
4-ニトロアニリンから、トリエチルアミンおよびTHF中でエチルオキサリルクロリドを
用いて処理することによって、N-(4-ニトロ-フェニル)-オキサルアミド酸（oxalamic acid）エチルエステルを得、続いてトリエチルアミン中還流下での2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンを用いたアミノリシスによってN-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N'-(4-ニトロ-フェニル)-オキサルアミドを得る。次いでこのアミドをTHF中で還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、その遊離アミンをTHF中でトリフルオロ酢酸（trifluroacetic）無水物および水素化ナトリウムを用いて処理することによってトリフルオロアセトア
ミドとして保護し、次いでそのニトロ基をエタノール中で塩化アンモニウムの存在下で亜鉛粉末を用いて還元する。適切に選択した酸塩化物とカップリングさせた後、メタノール中で水酸化リチウムを用いて最終処理することによりトリフルオロアセトアミドを除去し、記載した最終化合物を得る。
【０１８３】
N-{2-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-エチル}-ベンゼン-1,4-ジアミ
ン：
(4-ニトロ-フェニルアミノ)-酢酸（上述のように製造される）からTHF中でトリフルオ
ロ酢酸（trifluroacetic）無水物および水素化ナトリウムを用いて処理することによって[(4-ニトロ-フェニル)-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-アミノ]-酢酸を得、続いてクロ
ロホルム中で塩化チオニルを用いて酸塩化物を形成させ、(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イ
ル)-メチル-アミンとカップリングさせることにより、N-{[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-カルバモイル]-メチル}-2,2,2-トリフルオロ-N-(4-ニトロ-フェニル)-アセトアミドを得る。メタノール中で水酸化リチウムを用いて処理することによりトリフルオロアセトアミドを除去し、次いでそのアミドをTHF中還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いて還元し、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-N'-(4-ニトロ-フェニル)-
エタン-1,2-ジアミンを得る。メタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要と
するアニリンを得る。
【０１８４】
[3-(4-アミノ-フェニル)-プロピル]-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミン：
THF中で水素化ナトリウムを用いて4-ニトロベンジルブロミドでマロン酸ジエチルをア
ルキル化し、続いて水およびエタノール中で水酸化ナトリウムを用いてエステルを加水分解し、次いで得られる二塩基酸をその融点まで加熱し、脱炭酸反応を引き起こし、3-(4-
ニトロ-フェニル)-プロピオン酸を得る。DCM中で塩化チオニルを用いて酸塩化物に転換し、2-アミノ-4,6-ジメチルピリジンとカップリングさせ、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-3-(4-ニトロ-フェニル)-プロピオンアミドを得る。THF中還流下でボラン-ジメチルスルフィドを用いてアミドを還元し、得られるアミンをTHF中でヨウ化メチルおよび水素化
ナトリウムを用いてメチル化し、最後にメタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
【０１８５】
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-[1,4]ジアゼパン-1-イル]-フェニルアミン：
1-クロロ-4-ニトロベンゼンおよび[1,4]ジアゼパン（ホモピペラジン）からn-ブタノール中還流下で加熱することによって1-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンを得、続い
てトルエンおよびTHFの混合物中で酢酸パラジウム（II）、2-ジシクロヘキシルホスフィ
ノ（dicyclohexylphospino）-2-(N,N’-ジメチルアミノ)ビフェニル、および炭酸セシウ
ムの存在下で加熱することによって2-クロロ-4,6-ジメチルピリジンと反応させることに
より1-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-4-(4-ニトロ-フェニル)-[1,4]ジアゼパンを得、最後にエタノールおよび酢酸エチルの混合物中で塩化スズ（II）を用いて還元し、必要とするアニリンを得る。
【０１８６】
N-{3-[(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミノ]-プロピル}-N-メチル-ベンゼン-1,4-ジアミン：
メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミンおよびアクリル酸から触媒の硫酸とともに加熱す
ることによって3-[メチル-(4-ニトロ-フェニル)-アミノ]-プロピオン酸を得、DCM中で塩
化チオニルを用いて酸塩化物を形成させ、(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-メチル-アミンとカップリングさせ、N-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-N-メチル-3-[メチル-(4-ニ
トロ-フェニル)-アミノ]-プロピオンアミドを得る。THF中還流下でボラン-ジメチルスル
フィドを用いてアミドを還元し、メタノール中ラネーニッケルで触媒的に水素化し、必要とするアニリンを得る。
【０１８７】
上述の反応において言及された出発物質はすべて、商業的な供給源から入手することができ、公知の方法と類似する方法によって製造してもよい。
【０１８８】
1つの実施態様において、本発明は、式（I）、（IA）、もしくは（IB）のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩と、さらなる抗真菌剤との複合物（combinations）を提供する。したがって、式（I）、（IA）、（IB）のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩（本明細書において第一の抗真菌剤ともいう）は、第二の抗真菌剤とともに本発明の複合物（combinations）、組成物、および製品において存在する。本発明において使用される第二の抗真菌剤は、当業者がその状況において有用であると判断する任意の適切な抗真菌剤とすることができる。特に適切な種類の抗真菌剤としては、アゾール、ポリエン、プリンヌクレオチド阻害剤、ピリミジンヌクレオチド阻害剤、マンナン阻害剤、タンパク質伸長因子阻害剤、キチンシンターゼ阻害剤、β-グルカンシンターゼ阻害剤、エキノカンジン、アリルアミン、抗HSP90抗体、殺菌性/透過性増加タンパク質（bactericidal/permeability inducing protein）の産生物、およびポリオキシンが挙げられる。上記の種類に入らない他の適切な抗真菌剤としては、化合物AN2690（5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール）、AN2718（5-クロロ-1,3-ジヒドロ-1-ヒドロキシ-2,1-ベンゾオキサボロール）、およびイコフンギペンが挙げられる。
【０１８９】
好ましいアゾールは、クロトリマゾール、エコナゾール、ビホナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、イサブコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、テルコナゾール、およびボリコナゾールである。好ましいエキノカンジンは、アニデュラフンギン、カスポフンギン、およびミカフンギンである。好ましいアリルアミンは、テルビナフィン、ブテナフィン、アモロルフィン、およびナフチフィンである。好ましいポリエンは、アムホテリシンB、およびナイスタチンである。好ましいプリンヌクレオチド阻害剤またはピリミジ
ンヌクレオチド阻害剤の例は、フルシトシンである。好ましいマンナン阻害剤は、プラディマイシン（pradamicin）である。好ましいタンパク質伸長因子阻害剤は、ソルダリンおよびその類似体である。好ましいポリオキシンは、ニッコマイシンZである。
【０１９０】
特に好ましい第二の抗真菌剤は、カスポフンギン、ミカフンギン、アムホテリシンB、
ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、およびイトラコナゾールである。
【０１９１】
本発明の好ましい複合物（combinations）の例は、カスポフンギン、ミカフンギン、アムホテリシンB、ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、およびイトラコナ
ゾールから選択される第二の抗真菌剤との、上に定義した式（IA）の化合物、およびその薬学的に許容される塩である。本発明のさらに好ましい複合物（combinations）は、（i
）式（Ia）の化合物、およびその薬学的に許容される塩[式中、
A1は、フェニルを表し、該フェニルは、置換されていなくてもよく、非置換C1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキル、非置換C1〜C4アルコキシ、-CO2H、およびハロゲンから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、A1は、好ましくは、置換されていないか、またはF、Cl、およびメチルから選択される1個の基で置換されており、最も好ましくはA1は置換されておらず；
nは、1を表し；
L1は、2個の窒素原子を含む、非置換の飽和5〜7員ヘテロシクリル基を表し、その複素
環は窒素原子を介してA1およびR1に結合しており、好ましくはL1はピペラジニルを表し；
R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、または基-A2、-CH2-A2、もしくは-A2-CH2-A3を表し；
A2およびA3は独立して、フェニル基、または5員もしくは6員のヘテロシクリル基（ここでA2およびA3は、置換されていないか、またはハロゲン、-COCF3、-OCONR’R’’、およ
び-NR’R’’の非置換置換基、ならびにC1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基から選択される1個、2個、または3個の置換基で置換されており、該C1〜C4アルキル基およびC1〜C4アルコキシ基は、置換されていないか、または-OH、-OMe、-OEt、もしくは-O(C1〜C4アルキル)-O(C1〜C2アルキル)で置換されており、式中、R’およびR’’は、独立して水素、非置換C1〜C4アルキル、およびヒドロキシル基もしくは非置換C1〜C4アルコキシ基で置換されたC1〜C4アルキルから選択される）を表し；
R5は、非置換フェニルを表し；
R2は、水素、またはC1〜C4アルキル、もしくはC2〜C4アルケニル（そのそれぞれは置換されていなくてもよく、-OMe、-OEt、-OPr、-OBu、-OCH2CH2OMe、-SMe、ヒドロキシ、ジ(C1〜C4アルキル)アミノ、-COO(C1〜C4アルキル)、-CONR´R´´、または-NR´CO(C1〜C4
アルキル)で置換されていてもよく、式中、R´およびR´´は、同一であるか、または異
なっており、水素または非置換C1〜C4アルキルを表す）を表すか；あるいはR2は、基(C1
〜C4)アルキル-A5（式中、0個または1個の-CH2-基は、独立して-O-で置換されており、かつ式中A5は、フェニル、ピリジニル、またはオキサゾリルを表し、そのそれぞれは、置換されていないか、またはハロゲン、C1〜C4アルキル、およびC1〜C4アルコキシから選択される1個もしくは2個の置換基で置換されている）を表し；かつ
R3は、水素、またはC1〜C4アルキルを表し、該C1〜C4アルキルは、置換されていないか、または-OMeもしくは-OEtで置換されている]と、
（ii）カスポフンギン、ミカフンギン、アムホテリシンB、ボリコナゾール、ポサコナゾ
ール、フルコナゾール、およびイトラコナゾールから選択される第二の抗真菌剤
との複合物（combinations）である。
【０１９２】
この実施態様の好ましい態様において、式（IA）の化合物において、A1は、置換されていないか、またはF、Cl、もしくはメチルで置換されたフェニル基であり、好ましくはA1
は、非置換フェニルであり；L1は、ピペラジニルであり、窒素原子を介してA1およびR1に結合しており；R1は、非置換C1〜C6アルキル、非置換C2〜C6アルケニル、またはピペリジニルであり、該ピペリジニル基は、置換されていないか、または非置換C1〜C4アルキル基から選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている。より好ましくは、R1
は、2個のメチル基で置換されたピペリジニルである。
【０１９３】
この実施態様のさらに好ましい態様において、式（IA）の化合物において、R2およびR3は独立して、水素および非置換C1〜C4アルキル基から選択され、好ましくはメチルである。
【０１９４】
この実施態様のさらに好ましい態様において、式（IA）の化合物は、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{3-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトア
ミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1-プロピル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1-ブチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-N-[4-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4-メチル-ピリジン-2-イル
)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-3-メチル-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(5-エチル-1-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-メトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
(2-{2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸メチルエステル、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[2-フルオロ-4-(4-イソブチル-ピ
ペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソアセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{2-フルオロ-4-[4-(2-メチル-アリル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-
ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4-(4-ピリジン-2-イ
ル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-[3-フルオロ-4(4-イソブチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-2-オキソ-アセトアミド、
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(5-モルホリン-4-イルメチ
ル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-2-フルオロ-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセト
アミド、もしくは
N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-(1-エトキ
シメチル-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセトアミド、または
その薬学的に許容される塩である。
【０１９５】
最も好ましい本発明の複合物としては、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-
イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド、またはその薬学的に許容される塩と、カスポフンギン、ミカフンギン
、アムホテリシンB、ボリコナゾール、ポサコナゾール、フルコナゾール、およびイトラ
コナゾールから選択される第二の抗真菌剤との複合物が挙げられる。
【０１９６】
本発明の化合物は、抗真菌活性を有する。したがって、それは真菌性疾患を患っているか、または該疾患にかかりやすい対象の治療方法において使用することができ、該方法は、有効量の式（I）、（IA）、もしくは（IB）のピロール誘導体、またはその薬学的に許
容される塩を前記対象に投与することを含む。該化合物は、所望される場合、第二の抗真菌剤と組み合わせて使用することができる。
【０１９７】
該真菌性疾患は、真菌、例えば子嚢菌による感染症を含むことが好ましい。該真菌性疾患は、Absidia属；Acremonium属；Alternaria属；Aspergillus属；Bipolaris属；Blastomyces属；Blumeria属；Candida属；Cladosporium属；Coccidioides属；Colletotrichium属；Cryptococcus属；Curvularia属；Encephalitozoon属；Epicoccum属；Epidermophyton属
；Exophiala属；Exserohilum属；Fusarium属；Histoplasma属；Leptosphaeria属；Microsporum属；Mycosphaerella属；Neurospora属；Paecilomyces属；Penicillium属；Phytophthora属；Plasmopara属；Pneumocystis属；Pyricularia属；Pythium属；Puccinia属；Rhizoctonia属；Rhizomucor属；Scedosporium属；Scopulariopsis属；Trichophyton属；Trichosporon属；およびUstilago属から選択される生物による感染症を含むことが好ましい。
【０１９８】
該真菌性疾患は、Aspergillus属またはCandida属の生物による感染症を含むことが好ましい。
【０１９９】
該真菌性疾患は、Absidia corymbifera；Acremonium属の種；Alternaria alternata；Aspergillus flavus；Aspergillus fumigatus；Aspergillus nidulans；Aspergillus niger；Aspergillus parasiticus；Aspergillus terreus；Bipolaris属の種；Blastomyces dermatitidis；Blumeria graminis；Candida albicans；Candida glabrata；Candida krusei；Candida parapsilosis；Candida tropicalis；Cladosporium cladosporoides；Cladosporium herbarium；Coccidioides immitis；Coccidioides posadasii；Curvularia lunata；Colletotrichium trifolii；Cryptococcus neoformans；Encephalitozoon cuniculi；Epicoccum nigrum；Epidermophyton floccosum；Exophiala属の種；Exserohilum rostratum；Fusarium graminarium；Fusarium solani；Fusarium sporotrichoides；Histoplasma
capsulatum；Leptosphaeria nodorum；Microsporum canis；Mycosphaerella graminicola；Paecilomyces lilanicus；Paecilomyces varioti；Penicillium chrysogenum；Phytophthora capsici；Phytophthora infestans；Plasmopara viticola；Pneumocystis jiroveci；Puccinia coronata；Puccinia graminis；Pyricularia oryzae；Pythium ultimum；Rhizoctonia solani；Rhizomucor属の種；Rhizopus属の種；Scedosporium apiospermum；Scedosporium prolificans；Scopulariopsis brevicaulis；Trichophyton mentagrophytes；Trichophyton interdigitale；Trichophyton rubrum；Trichosporon asahii；Trichosporon beigelii；およびUstilago maydisの種から選択される生物による感染症を含むことが好ましい。
【０２００】
該真菌性疾患は、Aspergillus fumigatusによる感染症を含むことが好ましい。
【０２０１】
本発明の化合物を用いて予防または治療することができる真菌性疾患の例としては、全身性感染症および表在性感染症の双方が挙げられる。該真菌性疾患としては、アスペルギルス症またはカンジダ症などのAspergillus属の種およびCandida属の種によって引き起こされる侵襲性真菌性疾患が挙げられるが、局所的な形態のこれらの感染症も挙げられる。本発明の化合物は、アムホテリシンよりも低い毒性を有する殺真菌薬が必要とされている、Aspergillus属の種によって引き起こされる疾患に対して特に有用である。本発明はま
た、皮膚感染症の治療も提供する。
【０２０２】
1つの実施態様において、本発明の化合物は、Aspergillus属の種によって引き起こされる疾患の予防または治療に使用するためのものである。本発明のさらなる実施態様において、本発明の化合物は、式（IB）のピロール誘導体、またはその薬学的に許容される塩であり、これらの化合物は、Candida属の種によって引き起こされる疾患の予防または治療
に使用するためのものである。したがって、式（IB）の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、Aspergillus属の種によって引き起こされる疾患、およびCandida属の種によって引き起こされる疾患の予防または治療に特に有用である。
【０２０３】
Aspergillus属の種によって引き起こされる疾患としては、A. fumigatusによって引き
起こされる疾患、A. flavusによって引き起こされる疾患、A. terreusによって引き起こ
される疾患、およびA. nigerによって引き起こされる疾患が挙げられる。
【０２０４】
Candida属の種によって引き起こされる疾患としては、C. albicansによって引き起こされる疾患、C. glabrataによって引き起こされる疾患、C. kruseiによって引き起こされる疾患、C. tropicalisによって引き起こされる疾患、およびC. parapsillosisによって引
き起こされる疾患が挙げられる。
【０２０５】
本発明の化合物を用いて予防または治療し得る全身性感染症の例としては、全身性カンジダ症；肺アスペルギルス症、例えば骨髄の受容者またはAIDS患者などの免疫抑制患者における肺アスペルギルス症；全身性アスペルギルス症；クリプトコッカス髄膜炎；鼻脳型ムコール症（rhinocerebral mucomycosis）；ブラストミセス症；ヒストプラスマ症；コ
クシジオイデス症（coccidiomycosis）；パラコクシジオイデス症（paracoccidiomycosis）；ロボ真菌症；スポロトリクム症；クロモブラストミコーシス；フェオフィホ真菌症；接合菌症；クリプトコッカス症、および播種性スポロトリクム症が挙げられる。
【０２０６】
本発明の化合物を用いて予防または治療することができる表在性感染症の例としては、白癬（ring worm）；足白癬；爪白癬（爪感染症）；皮膚、口、または膣のカンジダ症；
および慢性粘膜皮膚カンジダ症が挙げられる。
【０２０７】
真菌によって引き起こされるか、または真菌がアレルギー反応を悪化させる疾患または病状であって、本発明の化合物を用いて予防または治療することができる疾患または病状の例としては、アレルギー性気管支肺喘息（allergic bronchopulmonary asthma）（ABPA）；喘息、鼻副鼻腔炎、および副鼻腔炎が挙げられる。
【０２０８】
本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物を含む。前記医薬組成物は、典型的には85重量%以下の本発明の化合物を含む。よ
り典型的には、それは50重量%以下の本発明の化合物を含む。好ましい医薬組成物は、無
菌のものであり、かつ発熱物質を含まないものである。本発明の化合物が光学異性体として存在し得る場合、典型的には本発明によって提供される医薬組成物は、実質的に純粋な光学異性体を含む。
【０２０９】
1つの実施態様において、該組成物はさらに第二の抗真菌剤を含む。この実施態様にお
いて、ピロールおよび第二の抗真菌剤は、単一の組成物中に混合状態で存在している必要はない。しかしながら、ピロールおよび第二の抗真菌剤は、好ましくは同時投与用または連続投与用に製剤化されている。
【０２１０】
本発明の化合物、複合物、組成物、および製品は、種々の投薬形態で投与することができる。したがって、それらは例えば錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性散剤または顆粒剤として経口投与することができる。本発明の化合物、複合物、組成物、および製品はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内（intrasternally）、経皮、または注入技術のいずれかで、非経口的に投与することもできる。該化合物、複合物、組成物、および製品はまた、坐剤として投与することもできる。該化合物、複合物、組成物、および製品は、吸入器または噴霧器を通じてエアロゾルの形態で吸入によって投与してもよい。
【０２１１】
典型的には、本発明の化合物、および任意に第二の抗真菌剤は、薬学的に許容される担体または希釈剤とともに投与するように製剤化される。例えば、固体の経口形態は、活性化合物とともに、溶解補助剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン；希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、もしくはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤；例えばデンプン、アラビアゴム（arabic gums）、ゼラチン、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；脱凝集剤（disaggregating agents）、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、またはグリコ
ール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物（effervescing mixtures）；色素；甘味剤；
湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸（laurylsulphates）など；な
らびに一般に医薬製剤に用いられる非毒性で薬理学的に不活性な物質を含有することができる。かかる医薬製剤は公知の方法、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣、またはフィルムコーティング工程により製造することができる。
【０２１２】
液体の経口投与用分散液は、溶液、シロップ、乳濁液、および懸濁液とすることができる。該溶液は、溶解補助剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを含んでいてもよい。該シロップは、担体として、例えば、サッカロースを、またはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールとともにサッカロースを含んでいてもよい。
【０２１３】
懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでいてもよい。筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容される担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール；溶解補助剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリン、および所望される場合、適切な量のリドカイン塩酸塩を含んでいてもよい。
【０２１４】
静脈注射用または注入用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水、および溶解補助剤、例えばシクロデキストリンまたは修飾シクロデキストリンを含んでいてもよく、また好ましくはそれらは滅菌した等張生理食塩水溶液の形態であってもよい。
【０２１５】
ナノ粒子製剤（nanoformulations）もまた想定している。
【０２１６】
治療有効量の本発明の化合物が患者に投与される。典型的な1日用量は、使用される特
定の化合物または特定の抗真菌剤の複合物の活性、治療される対象の年齢、体重、および状態、疾患の種類および重篤度、ならびに投与回数および投与経路に応じて、体重1 kgあたり、200 mg以下、例えば100 mg以下または50 mg以下であり、例えば体重1 kgあたり、0.001〜200 mgまたは0.001〜50 mgである。好ましくは、1日投与量のレベルは、体重1 kg
あたり、200 mg以下、例えば150 mg以下、100 mg以下、50 mg以下、または40 mg以下である。1日投与量のレベルは、例えば体重1 kgあたり、少なくとも1 mg、少なくとも2 mg、
または少なくとも5 mgである。1つの実施態様において、1日投与量のレベルは、0.05 mg
〜2 gであり、好ましくは0.1 mg〜10 mgである。複合物が投与される場合、本発明の化合物は、典型的には少なくとも0.05 mgの量で投与され、好ましくは少なくとも0.1 mg、2 mg、または少なくとも5 mgの量で投与される。投与される本発明の化合物の量の好ましい
上限は、典型的には200 mg、例えば100 mg、50 mg、または25 mgである。第二の抗真菌剤は、典型的にはその薬物について用いられる標準用量で、または該用量未満で投与される。本発明の複合物の利点は、公知の抗真菌剤を現在使用されている用量よりも低い用量で投与することができ、毒性作用の減少をもたらすことである。本発明の化合物、複合物、または組成物は、典型的には毒性を示さない量で患者に投与される。
【０２１７】
本発明はまた、植物の真菌性疾患の制御方法も提供し、該方法は、式（I）、（IA）、
もしくは（IB）のピロール誘導体、またはその農学的に許容される塩、および任意に第二の抗真菌剤を、植物の部位に適用することを含む。
【０２１８】
本発明の化合物、複合物、組成物、および製品は、例えば、植物の種子、植物が生育している媒体（例えば土壌もしくは水）、または植物の葉に適用することができる。
【０２１９】
本発明の化合物、複合物、組成物、および製品は、好ましくは真菌性疾患の治療または予防に使用される。本発明の化合物を用いて制御することができる植物の真菌性疾患の例としては、以下の植物病原菌：Blumeria graminis；Colletotrichium trifolii；Fusarium graminearium；Fusarium solani；Fusarium sporotrichoides；Leptosphaeria nodorum；Magnaporthe grisea；Mycosphaerella graminicola；Neurospora crassa；Phytophthora capsici；Phytophthora infestans；Plasmopara viticola；Puccinia coronata；Puccinia graminis；Pyricularia oryzae；Pythium ultimum；Rhizoctonia solani；Trichophyton rubrum；およびUstilago maydisによって引き起こされる真菌性疾患が挙げられる。
【０２２０】
本発明は、本発明の化合物またはその農学的に許容される塩、および農学的に許容される担体または希釈剤を含む、組成物を含む。本発明の1つの実施態様において、該組成物
はさらに、第二の抗真菌剤を含む。前記農業用組成物は、典型的には85重量%以下の本発
明の化合物を含む。より典型的には、それは50重量%以下の本発明の化合物を含む。農業
用組成物に使用される場合、当業者は容易に適切な投与量を決定することができる。例として、抗真菌剤（1種かまたは複数）は、1ヘクタールあたり5 g〜10 kg、例えば1ヘクタ
ールあたり10 g〜5 kg、例えば1ヘクタールあたり100 g〜2 kgのレベルで使用することができる。
【０２２１】
適切な農学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、または硝酸などの無機酸、およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはp-トルエンスルホン酸などの有機酸の双方の農学的に許容される酸との塩が挙げられる。塩はまた、アルカリ金属（例えばナトリウムまたはカリウム）の水酸化物、およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物、ならびにアルキルアミン、アラルキルアミン、または複素環アミンなどの有機塩基、などの農学的に許容される塩基で形成されていてもよい。好ましい農学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【０２２２】
本発明の化合物、および任意の第二の抗真菌剤は、噴霧剤水溶液、顆粒剤、および粉剤と同様に、当該技術分野で確立された慣例に従って、不活性な担体または希釈剤と併用して、適用することができる。噴霧剤水溶液は、通常、本発明の化合物の水和性散剤（wettable powder）または乳剤の製剤を比較的大量の水と混合し、分散液を形成することによ
って製造することができる。
【０２２３】
水和性散剤は、本発明の化合物、不活性な固体の担体、および界面活性剤の密接に結びついた、微細に分割された混合物を含むことができる。該不活性な固体の担体は、通常、アタパルジャイト粘土、カオリン粘土、モンモリロナイト粘土、珪藻土、微細に分割されたシリカ、および精製されたケイ酸塩の中から選択される。湿潤能力、浸透能力、および分散能力を有する効果的な界面活性剤が、通常、水和性散剤中に0.5〜10重量パーセント
の割合で存在する。この目的に一般に使用される界面活性剤のうちには、スルホン化リグニン、ナフタレンスルホン酸塩および縮合ナフタレンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、ならびに非イオン界面活性剤、例えばエチレンオキシドとアルキルフェノールの縮合生成物など、がある。
【０２２４】
乳剤は、本発明の化合物の液体担体溶液を含むことができ、該液体担体は、水不混和性溶媒、および乳化剤を含めた界面活性剤の混合物である。有用な溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒、例えばキシレン、アルキルナフタレンなど、石油蒸留物、テルペン溶媒、エーテル-アルコール、および有機エステル溶媒が挙げられる。適切な乳化剤、分散剤、お
よび湿潤剤は、水和性散剤の製剤化に使用される製品と同じ種類の製品から選択すること
ができる。
【０２２５】
該殺真菌製剤は、0.1重量パーセント〜95重量パーセントの本発明の化合物、または抗
真菌剤の複合物（combination）の場合、該重量パーセントの総重量の抗真菌剤、および0.1〜75パーセントの不活性な担体または界面活性剤を含むことが望ましい。場合によっては、粉末状固体の本発明の化合物か、または粉剤の本発明の化合物かのいずれかを種子と混合し、実質的に均一な被膜を得ることによって、植栽前に植物の種子に直接適用することを行ってもよく、該被膜は、非常に薄く、種子の重量を基準にして、ほんの1重量パー
セント以下、または2重量パーセント以下しか占めない。しかしながら、場合によっては
、種子の表面に本発明の化合物が均一に分布することを容易にするために、メタノールなどの植物に毒性を示さない溶媒が担体として都合よく使用される。
【０２２６】
発芽前の保護に関しては、本発明の化合物、または抗真菌剤の複合物の場合、使用される抗真菌剤のうちの1種類が、土壌に適用される場合、顆粒製剤または粉剤が噴霧剤より
も好都合であることがある。典型的な顆粒製剤は、粗く粉砕した粘土、または造粒ドラム（granulating drum）中での少量の液体を用いた粉末状物質の回転床（rolling bed）処
理によって顆粒に変換させた粘土などの不活性な担体上に分散した本発明の化合物を含む。顆粒製剤の通常の製造工程において、活性化合物の溶液が顆粒に噴霧されると同時に、それらが適切な混合装置中で撹拌され、その後顆粒剤は、継続的撹拌時に空気の流れで乾燥される。粉剤は、通例、水和性散剤および顆粒剤と本質的に同じ不活性希釈剤を用いるが、粉末形態で十分に混合され、通常は乳化剤を含まない。粉剤は、製剤中の活性成分が均一に分布することを容易にし、種子および植物上の粉剤の被膜の均一性および付着を向上させるために、何らかの界面活性剤を含んでいてもよい。空気中での粉剤のコロイド分散は、少量の油状物質または蝋様物質を製剤中に取り込み、コロイドサイズの粒子の凝集を生じさせることによって、通常防止される。このようにして、粉剤は、空気を汚染するエアロゾルを発生させることなく種子または植物に適用することができる。
【０２２７】
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。この点に関して、実施例の節において使用された特定のアッセイは、抗真菌活性を示すためだけに設計されていることを理解することが重要である。かかる活性を判定するために利用できる多数のアッセイがあり、したがっていずれか1つの特定のアッセイにお
ける否定的な結果は、確定的なものではない。
【実施例】
【０２２８】
参考例1：3-メトキシプロピオニルクロリド
塩化チオニル（7.48 g、64.46 mmol）を2-メトキシ-プロピオン酸（6.0 g、57.69 mmol）のクロロホルム溶液（50 mL）に加え、2時間還流した。次いでクロロホルムを加え、過剰の塩化チオニルを真空中で除去し、3-メトキシプロピオニルクロリド（6.0 g、82%）を無色の液体として得た。
【０２２９】
参考例2：3-(2-フリル)-3-オキソ-プロパン酸エチル
カリウム=エチル=マロナート（13.4 g、78.5 mmol）のアセトニトリル懸濁液（80 mL）に10℃でトリエチルアミン（11.7 mL、84.3 mmol）を滴下し、続いて無水塩化マグネシウム（9.12 g、95.8 mmol）を少しずつ加えた。その反応混合物を室温にまで温め、2.5時間攪拌した。得られた白色のスラリーを0℃にまで冷却し、フラン-2-カルボニルクロリド（5.0 g、38.3 mmol）を含むアセトニトリル（20 mL）を20分間にわたって滴下した。その
混合物を周囲温度で一晩攪拌させておいた。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をトルエン（10 mL）と共沸させ、次いでトルエンに溶解し、0〜5℃にまで冷却し、13%の塩酸水（50 mL）で酸性化した。15分間の攪拌後、水相を分離し、有機相を13%の塩酸水溶液（2×50 mL）、続いて水（2×25 mL）で洗浄し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。5%の酢酸エ
チルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-(2-フリル)-3-オキソ-プロパン酸エチル（5.01 g、72%）を淡黄色液体として得た。
【０２３０】
参考例3〜8
下に示した化合物を参考例2と類似の方法で調製した。
【０２３１】
【表１】
0005903475.tif 000017
【０２３２】
参考例9：エチル-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニル-プロパノアート
亜硝酸ナトリウム（56.5 g、0.815 mol）の水溶液（400 mL）をエチルベンゾイルアセ
タート（120 g、0.625 mol）の氷酢酸溶液（300 mL）に0〜10℃で2時間にわたって添加した。添加中に生成物が沈殿し始め、反応混合物を室温にまで温め、30分間攪拌した。水（2.5 L）を加え、混合物をさらに30分間攪拌し、次いで吸引ろ過した。固体を水（20 mL）、石油エーテル（200 mL）で洗浄し、次いでクロロホルム（700 mL）に溶解させた。ろ液をクロロホルム（2×100 mL）で抽出し、合わせた有機相を水（2×200 mL）、ブライン溶液（2×250 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、エチル-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニル-プロパノアート（122.5 g、88%）を得た。
【０２３３】
参考例10〜14
下に示した化合物を参考例9と類似の方法で調製した。
【０２３４】
【表２】
0005903475.tif 000018
【０２３５】
参考例15： 5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
アセト酢酸エチル（72.5 g、0.56 mol）、亜鉛末（98 g、1.51 mol）、および無水酢酸
ナトリウム（102 g、1.21 mol）の混合物を含む氷酢酸（110 mL）を60℃に加熱した。エ
チル-2-ヒドロキシイミノ-3-オキソ-3-フェニル-プロパノアート（110 g、0.5 mol）を氷酢酸溶液（静置するといくらか沈殿する）（550 mL）として、3つに分けて、激しく攪拌
しながら1時間にわたって添加した。添加中に温度を90℃に上昇させ、次いで反応を60〜75℃に3時間維持した。さらに亜鉛末（49 g、0.75 mol）を15分にわたって加え、再度温度を上昇させ、その後次いで反応混合物を60〜75℃で1時間攪拌した。室温にまで冷却した
後、混合物をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させて残渣を得、これをトルエン（2×200 mL
）と共沸させ、残存する酢酸を除去した。水（2 L）、および酢酸エチル（300 mL）を残
渣に加え、混合物を2つの清澄な相が得られるまで攪拌した。有機相を分離し、水相を酢
酸エチル（2×200 mL）で抽出した。合わせた有機相を連続的に水（2×250 mL）、飽和重炭酸塩溶液（2×250 mL）、水（2×100 mL）、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮し、粘着性の残渣を得た。ジクロロメタンおよび石油エーテルの混合物（175 mL；1:6）をその固体に加え、それを15分間攪拌した。得られ
た自由流動性の固体をろ別し、冷却した石油エーテル（100 mL）で洗浄し、5-メチル-3-
フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（85 g、57%）をオフホワイトの固体として得た。
【０２３６】
参考例16〜24
下に示した化合物を参考例15と類似の方法で調製した。
【０２３７】
【表３】
0005903475.tif 000019
【０２３８】
参考例25：4-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
イソシアノ酢酸エチル（1.50 g、13.3 mmol）および2-ニトロ-3-フェニル-2-プロペン
（2.0 g、12.3 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）とイソプロパノール（5 mL）との
攪拌混合物溶液に、10〜20℃で、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン（3.70 g、24.6 mmol）を滴下した。その反応混合物を室温で4時間攪拌した。過剰のテトラヒドロフランを真空中で除去し、水（15 mL）を残渣に加え、その混合物をジエチルエーテル（3×25 mL）で抽出した。合わせた有機相をブライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（2.5 g、90%）を油状物として得た。
【０２３９】
参考例26：1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
水素化ナトリウム（60% w/w；17 g、0.425 mol）の乾燥テトラヒドロフラン懸濁液（200 mL）に、0℃で45分間にわたって5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸
ジエチル（85 g、0.28 mol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（240 mL）を加えた。その混合物を室温にまで温め、1時間攪拌してから0℃に冷却して戻した。ヨウ化メチル（71 mL
、1.13 mol）を30分間にわたって滴下し、次いでその反応混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を氷水（100 mL）でクエンチし、真空中で濃縮し、揮発性有機物を除去した。水相をデカンテーションして分離し、残存する固体をジクロロメタン（350 mL）で抽出した。水相をジクロロメタン（2×100 mL）で抽出し、合わせた抽出液を連続して水（2×200 mL）、ブライン（2×100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、1,5-
ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（80 g、90%）を黄色固体として得た。
【０２４０】
参考例27〜34
下に示した化合物を参考例26と類似の方法で調製した。
【０２４１】
【表４】
0005903475.tif 000020
【０２４２】
参考例35：3-イソプロピル-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
3-イソプロピル-5-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸2-エチル4-メチル（1.8 g、6.74 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（10 mL）に0〜5℃で水素化ナトリウム（55%；555 mg、12.7 mmol）を加え、30分間攪拌した。1-ブロモ-2-メトキシ-エタン（1.0 mL
、10.1 mmol）をその混合物に滴下し、これを90℃で2時間攪拌した。さらに水素化ナトリウム（55%；275 mg、6.37 mmol）、続いて1-ブロモ-2-メトキシ-エタン（1.0 mL、10.1 mmol）を加え、90℃で5時間攪拌を続けた。その反応混合物を室温にまで冷却し、氷水でクエンチし、酢酸エチル（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2×50 mL）、ブライン（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-イソプロ
ピル-1-(2-メトキシエチル)-5-メチル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（2.2 g、100%）を得た。
【０２４３】
参考例36〜43
下に示した化合物を参考例35と類似の方法で調製した。
【０２４４】
【表５】
0005903475.tif 000021
【０２４５】
参考例44：1-エトキシ-2-ヨード-エタン
トルエン-4-スルホン酸2-エトキシ-エチルエステル（Crowleyら, J. Chem. Soc., 1957, 2931〜2934にしたがって製造した；3.5 g、14.3 mmol）をヨウ化ナトリウム（4.30 g、28.7 mmol）のアセトン溶液（30 mL）に加え、一晩加熱還流した。アセトンをその反応混合物から蒸発させ、エーテルを加えた。その混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、1-エトキシ-2-ヨード-エタン（1.5 g、52%）を得た。
【０２４６】
参考例45：1-(2-エトキシエチル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
炭酸カリウム（1.82 g、13.3 mmol）を5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカル
ボン酸ジエチル（1.0 g、3.32 mmol）および1-エトキシ-2-ヨード-エタン（1.98 g、9.96
mmol）のアセトニトリル溶液（20 mL）に加え、その混合物を72時間加熱還流した。その無機塩をろ別し、ろ液を真空中で濃縮し、1-(2-エトキシエチル)-5-メチル-3-フェニル-
ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（1.25 g、定量的）を得た。
【０２４７】
参考例46〜49
下に示した化合物を参考例45と類似の方法で調製した。
【０２４８】
【表６】
0005903475.tif 000022
【０２４９】
参考例50：2-シアノ-4-メチル-ペンタ-2-エン酸エチル
ピペリジン（0.3 mL、3.04 mmol）の酢酸溶液（3 mL）をシアノ酢酸エチル（10 g、88.50 mmol）およびイソブチルアルデヒド（9.35 g、0.13 mol）の酢酸溶液に室温で加えた
。その反応混合物を24時間室温で放置し、次いで水（50 mL）で希釈し、エーテル（3×50
mL）で抽出した。合わせたエーテル層を飽和重炭酸塩溶液、水、およびブラインで洗浄
し、その有機層（organics）を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得た。真空（vaccum）蒸留（95℃、0.1mm Hgで）によって精製し、2-シアノ-4-
メチル-ペンタ-2-エン酸エチル（6.5 g、30%）を液体として得た。
【０２５０】
参考例51：2-イソプロピルブタンジニトリル
シアン化カリウム（5.81 g、89.52 mmol）の水溶液（12 mL）を2-シアノ-4-メチル-ペ
ンタ-2-エン酸エチル（6.5 g、38.92 mmol）のエタノール溶液（20 mL）に室温で加え、
その反応混合物を一晩攪拌した。得られた混合物を2時間還流し、次いで室温にまで冷却
した。エタノールを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解した。ジクロロメタン層を水、およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-イソプロピルブタンジニトリル（3.5 g、74%）を液体として得た。
【０２５１】
参考例52：3-イソプロピル-1H-ピロール
20%のジイソブチルアルミニウムヒドリドを含むトルエン（62 mL、74.59 mmol）を2-イソプロピルブタンジニトリル（3.5 g、28.69 mmol）のベンゼン溶液（25 mL）に0℃で加
えた。その反応混合物を室温にまで温め、3時間攪拌した。反応混合物を2Mのリン酸二水
素ナトリウム溶液（200 mL）でクエンチし、1時間還流し、次いで室温にまで冷却した。
エーテル（50 mL）を加え、溶解しない塩をろ過し、15%の塩化ナトリウム水溶液をろ液に加えた。エーテル層を分離し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。その有機層（organics）を減圧下で濃縮し、粗製の化合物を得、これを真空蒸留（
100℃、0.15 mm Hgで）によって精製し、3-イソプロピル-1H-ピロール（350 mg、11%）を液体として得た。
【０２５２】
参考例53：1-(2-メトキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル
攪拌した4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.0 g、4.63 mmol）のジメチ
ルスルホキシド溶液（10 mL）に、10℃で、カリウムtert-ブトキシド（780 mg、6.96 mmol）を、3つに分けて、10分間にわたって加え、この温度で30分間維持した。1-ブロモ-2-
メトキシ-エタン（770 mg、5.50 mmol）のジメチルスルホキシド溶液（2 mL）を10℃でその反応混合物に滴下し、次いで室温で2時間攪拌した。反応混合物を氷水（25 mL）に注ぎ、水層をジエチルエーテル（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（2
×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、1-(2-メトキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.15 g、91%）を油状物として得た。
【０２５３】
参考例54〜77
下に示した化合物を参考例53と類似の方法で調製した。
【０２５４】
【表７−１】
0005903475.tif 000023
【０２５５】
【表７−２】
0005903475.tif 000024
【０２５６】
参考例78：5-メチル-1-(2-メチルスルファニルエチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（500 mg、1.66 mmol）
の乾燥ジメチルスルホキシド溶液（10 mL）に、10℃で5分間にわたって、カリウムt-ブトキシド（224 mg、2.00 mmol）を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、30分
間攪拌してから、再度10℃に冷却した。1-クロロ-2-メチルスルファニル-エタン（200 mg、1.81 mmol）をゆっくりと加え、次いでその反応混合物を周囲温度で72時間攪拌した。
飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%〜7%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いて溶出させることによって100
〜200メッシュのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-メチル-1-(2-メチルスルファニルエチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエ
チル（420 mg、68%）を液体として得た。
【０２５７】
参考例79
下に示した化合物を参考例78と類似の方法で調製した。
【０２５８】
【表８】
0005903475.tif 000025
【０２５９】
参考例80：5-エチル-1-(メトキシメチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（1 g、3.18 mmol）のジメチルホルムアミド溶液（15 mL）に0℃で水素化ナトリウム（鉱油中50%；220 mg、4.76 mmol）を加え、次いでその混合物を周囲温度で30分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、
クロロ-メトキシ-メタン（0.3 ml、3.8 mmol）を加え、その全体を6時間還流した。その
反応混合物を冷却し、水（2×25 ml）で洗浄し、酢酸エチル（4×25 ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を水（2×25 ml）、ブライン（25 ml）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濃縮し、5-エチル-1-(メトキシメチル)-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（1 g、88%）を淡黄色液体として得た。
【０２６０】
参考例81
下に示した化合物を参考例80と類似の方法で調製した。
【０２６１】
【表９】
0005903475.tif 000026
【０２６２】
参考例82：5-(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル
カリウムt-ブトキシド（0.51 g、4.62 mmol）を5-(2-メトキシエチル)-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（0.8 g、2.31 mmol）の乾燥ジメチルスルホキシド
溶液（15 mL）に加え、30分間周囲温度で攪拌した。その反応混合物にヨウ化メチル（0.49 g、3.47 mmol）を加え、反応をさらに1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-(2-メトキシエチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロー
ル-2,4-ジカルボン酸ジエチル（0.6 g、72%）を固体として得た。
【０２６３】
参考例83：1,2-ビス(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール
（1-メトキシメチル-4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-メタノール（420 mg、2.08 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15 mL）に0℃で水素化ナトリウム（400 mg、1.83 mmol、60%）を加え、さらに15分間攪拌した。ヨウ化メチル（517 mg、3.66 mmol）を加え、その反応混合物を12時間攪拌した。該混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（2×50 mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1,2-ビス(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール（300 mg、72%）を褐色の液体として得た。
【０２６４】
参考例84〜85
下に示した化合物を参考例83と類似の方法で調製した。
【０２６５】
【表１０】
0005903475.tif 000027
【０２６６】
参考例86：3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸
攪拌したチオフェン-2-カルボアルデヒド（4.00 g、0.036 mol）およびマロン酸（1.00
g、0.18 mol）のピリジン溶液（40 mL）に、0℃で10分間にわたってピペリジン（2.45 g、0.056 mol）を滴下し、得られた反応混合物を2時間還流した。その反応混合物を2N HCl（100 mL）に注ぎ、沈殿した固体をろ過した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、3-(2-チエニル)プ
ロパ-2-エン酸（5.00 g、92%）を固体として得た。
【０２６７】
参考例87〜89
下に示した化合物を参考例86と類似の方法で調製した。
【０２６８】
【表１１】
0005903475.tif 000028
【０２６９】
参考例90：（3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸エチル
3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸（4.00 g、25.94 mmol）、塩化チオニル（6.20 mL、77.90 mmol）、およびエタノール（45 mL）の混合物を3時間還流した。過剰のエタノールを真空中で除去し、次いでクロロホルムをその残渣に加えた。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相（organics）を減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを5%の酢酸エチルを含む石油エーテル（pet ether）を溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラ
フィーによって精製し、（3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸エチル（2.70 g、57%）を油状物として得た。
【０２７０】
参考例91〜96
下に示した化合物を参考例90と類似の方法で調製した。
【０２７１】
【表１２】
0005903475.tif 000029
【０２７２】
参考例97：4-(2-チエニル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
60%の水素化ナトリウムを含む鉱油（760 mg、18.30 mmol）を含むジエチルエーテルの
攪拌溶液（20 mL）に、10℃で15分間にわたって、（3-(2-チエニル)プロパ-2-エン酸エチル（2.50 g、13.70 mmol）およびトルエンスルホニルメチルイソシアニド（2.90 g、14.90 mmol）のジメチルスルホキシド：ジエチルエーテル溶液（12.50 mL:20 mL）を滴下した。攪拌を室温で3時間続け、その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、
ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを18%の酢酸エチルを含む石油エーテル（pet ether）を溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、4-チオフェン-2-イル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチルエステル（100 mg、42%）を固体として得た。
【０２７３】
参考例98〜100
下に示した化合物を参考例97と類似の方法で調製した。
【０２７４】
【表１３】
0005903475.tif 000030
【０２７５】
参考例101：3-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジ
エチル
3-(2-メトキシエチル)-5-メチル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（100 mg,0.35 mmol）、フェニルボロン酸（130 mg、1.06 mmol）、酢酸銅（130 mg、0.71 mmol）、乾燥ピリジン（110 mg、1.40 mmol）、モレキュラーシーブ（400 mg）、およびジクロロメ
タン（10 mL）の混合物をアルゴンガスで30分間パージし、一晩攪拌した。その混合物を
セライト床を通じてろ過し、ジクロロメタン（15 mL）で洗浄し、減圧下で濃縮した。こ
の粗製の化合物を20%酢酸エチル／石油エーテル（pet ether）を溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-(2-メト
キシエチル)-5-メチル-1-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（50 mg、40%）
を無色の油状物として得た。
【０２７６】
参考例102：3-シクロブチルプロパ-2-エン酸エチル
シクロブチル-メタノール（8.00 g、93.02 mmol）、エトキシカルボニルメチレントリ
フェニルホスホラン（19.42 g、55.81 mmol）、およびピリジン（3 mL）の混合物を乾燥
クロロホルム（100 mL）に溶解し、70℃で加熱した。二酸化マンガン（97.11 g、1.12 mol）を5時間にわたって少しずつ添加し（各添加の間には1時間の間隔がある）、還流を20
時間続けた。その反応混合物を室温にまで冷却し、セライトでろ過し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を0%〜15%の酢酸エチルを含む石油エーテル（pet ether）を溶離液として用いてシリカゲル（60〜120メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにか
け、3-シクロブチルプロパ-2-エン酸エチル（2.10 g、15%）を液体として得た。
【０２７７】
参考例103：4-シクロブチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル
攪拌した3-シクロブチルプロパ-2-エン酸エチル（2.00 g、12.99 mmol）のジメチルス
ルホキシド（2 mL）とジエチルエーテル（30 mL）との混合物溶液に、トルエンスルホニ
ルメチルイソシアニド（3.04 g、15.59 mmol）を加え、45分間攪拌した。得られた混合物を、水素化ナトリウム（675 mg、38.14 mmol、鉱油中60%）を含むジエチルエーテル（10 mL）のスラリーに30分間にわたって加え、次いでさらに1時間攪拌した。その反応混合物
を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、有機層（organics）を分離し、水層をジエチルエーテル（4×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を0%〜15%の酢酸エチルを含む石油エー
テル（pet-ether）を溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムク
ロマトグラフィーにかけ、濃縮し、減圧下で乾燥させ、4-シクロブチル-1H-ピロール-3-
カルボン酸エチル（1.70 g、67%）を液体として得た。
【０２７８】
参考例104：1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸
水酸化ナトリウム（101 g、2.53 mol）の水溶液（340 mL）を1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（80 g、0.25 mol）のエタノール溶液（340 mL）に加え、15時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、残渣を水（200 mL）で希釈し、0℃に冷却した。温度を10℃未満に維持しながら、濃塩酸（約150 mL）をゆっくりと加
え、pHを約2に調節し、その混合物を30分間攪拌した。沈殿した固体をろ過し、水（100 mL）および石油エーテル（200 mL）で洗浄し、真空下で60℃で乾燥させ、1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸（60 g、91%）を白色固体として得た。
【０２７９】
参考例105〜145
下に示した化合物を参考例104と類似の方法で調製した。
【０２８０】
【表１４−１】
0005903475.tif 000031
【０２８１】
【表１４−２】
0005903475.tif 000032
【０２８２】
【表１４−３】
0005903475.tif 000033
【０２８３】
参考例146：4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸
4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（700 mg、3.25 mmol）、水酸化ナトリウム水溶液（10% w/v、10 mL）、およびエタノール（10 mL）の混合物を室温で一晩攪拌し
た。エタノールを真空中で蒸発させ、次いで水（20 mL）を加え、その有機物（organics
）を酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。水層を2N HClで酸性化し（pH 3に）、酢酸エチル（3×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブライン（20 mL）で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸（400
mg、66%）を固体として得た。
【０２８４】
参考例147〜150
下に示した化合物を参考例146と類似の方法で調製した。
【０２８５】
【表１５】
0005903475.tif 000034
【０２８６】
参考例151および152：1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジメチル（151）および4-メトキシカルボニル-1-(3-メトキシプロピル)-5-メチ
ル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸（152)
1-(3-クロロプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（1.1 g、2.91 mmol）のメタノール溶液（10 mL）に、ナトリウムメトキシド（190 mg、3.50 mmol）を加え、還流下で28時間攪拌した。その反応混合物を室温に冷却し、乾燥状態まで濃縮した。残渣を水に溶解し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジメチル（330 mg、33%）を黄色油状物
として得た。水層を2N塩酸でpH 2に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、4-メトキシカルボニル-1-(3-メトキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸（170 mg、18%）を淡紅色の油状物として得た。
【０２８７】
参考例153
下に示した化合物を参考例151および152と類似の方法で調製した。
【０２８８】
【表１６】
0005903475.tif 000035
【０２８９】
参考例154：4-ブロモ-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.5 g、6.55 mmol）のジオキサン（10 mL）と酢酸（20 mL）との混合物溶液に0℃でN-ブロモスクシンイミド（1.40 g
、7.87 mmol）を加えた。その反応混合物を0℃で15分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、あと15分間攪拌した。該混合物を2N NaOH溶液でクエンチし、有機層を分離し、水、
ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-5-
メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.68 g、84%）を固体として得た
。
【０２９０】
参考例155：4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル
4-ブロモ-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-カルボキシラート（1.65 g、5.36 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（20 mL）に、0℃で、60%の水素化ナトリウム（320 mg、8.03 mmol）を含む鉱油を加えた。その反応混合物を0℃で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチ
ル（0.66 mL、10.72 mmol）を0℃で加え、次いでその反応混合物を一晩室温まで温まらせ
た。反応混合物を氷でクエンチし、溶媒を蒸発させた。その有機物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル層を減圧下で濃縮し、4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.68
g、98%）を液体として得た。
【０２９１】
参考例156：4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸
4-ブロモ-1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル（1.60 g、4.97 mmol）のエタノール溶液（5 mL）に、水酸化カリウム（1.40 g、25.0 mmol）の水溶液（3 mL）を加え、その反応混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。生じたろ過ケーキを希HClで酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を水、ブ
ラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、4-ブロモ-1,5-ジメ
チル-3-フェニル-ピロール-2-カルボン酸（1.0 g、69%）を固体として得た。
【０２９２】
参考例157
下に示した化合物を参考例156と類似の方法で調製した。
【０２９３】
【表１７】
0005903475.tif 000036
【０２９４】
参考例158：1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール
1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸（60 g、0.23 mol）および2-ア
ミノエタノールの懸濁液（300 mL）を、窒素雰囲気下で30分間175℃に加熱した。その混
合物を室温まで放冷し、水（100 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。
合わせた有機層を水（3×100 mL）およびブライン（2×100 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、40℃未満の温度で真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用い、中性アルミナでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール（30.5 g、78%）を白
色固体として得た。
【０２９５】
参考例159〜207
下に示した化合物を参考例158と類似の方法で調製した。
【０２９６】
【表１８−１】
0005903475.tif 000037
【０２９７】
【表１８−２】
0005903475.tif 000038
【０２９８】
参考例208および209：2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オン
（208）および1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オン（209)
【０２９９】
5-(3-フェニル-ピロール-1-イル)ペンタンニトリル（1.45 g、6.47 mmol）の乾燥ジエ
チルエーテル（50 mL）および三フッ化ホウ素エーテラート（2 mL）の攪拌溶液に、-5〜0℃で乾燥塩化水素ガスをバブリングさせた。混合物が塩化水素ガスで飽和状態になったときに、この混合物を24時間放置した。過剰のジエチルエーテルを真空中で除去し、残渣を希水酸化アンモニウム（20 mL）およびクロロホルム（30 mL）を加えることによって加水分解した。この反応混合物を12時間還流し、クロロホルム層を分離した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オンおよび1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]
アゼピン-9-オンの混合物（1.50 g、99%）を粘着性固体として得た。
【０３００】
参考例210および211：2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン（210）および1-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピン（211)
2-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オンおよび1-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]アゼピン-9-オン（50 mg、2.22 mmol）ならびに水酸化カリウム（500 mg、8.90 mmol）の攪拌ジエチレングリコール溶液（6 mL）に、80%のヒドラジン水和物（0.56 mL、9.0 mmol）を一度に加え、160〜165℃で16時間加熱した。そ
の反応混合物を冷却し、氷水（20 mL）の中に注ぎ、ジエチルエーテル（3×20 mL）で抽
出した。合わせた有機層をブライン（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮して粗製の化合物を得、これを20%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶
離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-フェニル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピンおよび1-フェニル-6,7,8,9-テトラ
ヒドロ-5H-ピロロ[1,2-a]アゼピンの混合物（170 mg、36%）を油状物として得た。
【０３０１】
参考例212：過塩素酸(3-ジメチルアミノ-2-フェニル-プロパ-2-エニリデン)-ジメチル-アンモニウム
オキシ塩化リン（6.8 g、44.4 mmol）を無水ジメチルホルムアミド（16 g、220 mmol）に15分間にわたって0〜5℃で加え、次いで室温まで温め、1時間攪拌した。フェニル酢酸
（2.0 g、14.7 mmol）を加え、その反応混合物を90〜100℃で16時間攪拌した。反応混合
物を激しく攪拌しながら氷水中に注ぐことによってクエンチした。70%の過塩素酸（1.88 mL、2.2 g、22.0 mmol）の水溶液（5 mL）を激しく攪拌しながら滴下した。固体を沈殿させ、これをろ過し、氷冷水で洗浄し、真空中で乾燥させ、過塩素酸（3-ジメチルアミノ-2-フェニル-プロパ-2-エニリデン)-ジメチル-アンモニウム（2.0 g、66%）を褐色の固体として得た。
【０３０２】
参考例213〜215
下に示した化合物を参考例212と類似の方法で調製した。
【０３０３】
【表１９】
0005903475.tif 000039
【０３０４】
参考例216：4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル
ナトリウム金属（900 mg、41.0 mmol）を乾燥エタノール（150 mL）に加え、30分にわ
たって溶解させた。グリシンメチルエステル塩酸塩（3.2 g、25.0 mmol）、および過塩素酸(3-ジメチルアミノ-2-フェニル-プロパ-2-エニリデン)-ジメチル-アンモニウム（5.0 g、16.0 mmol）を連続的に加え、その反応混合物を16時間加熱還流した。エタノールを真
空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。得られた粗製の生成物を10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（2.0 g、57%）を固体として得た。
【０３０５】
参考例217〜219
下に示した化合物を参考例219と類似の方法で調製した。
【０３０６】
【表２０】
0005903475.tif 000040
【０３０７】
参考例220：1-(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチル
カリウムtert-ブトキシド（100 mg、0.90 mmol）、4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボ
ン酸エチル（1.0 g、4.65 mmol）、およびアクリル酸エチル（50 mL）を90分間加熱還流
した。その反応混合物を室温まで放冷し、酢酸（1 mL)で中和した。過剰のアクリル酸エ
チルを真空中で蒸発させ、残渣を水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン
酸エチル（1.0 g、69%）を油状物として得た。
【０３０８】
参考例221：1-(エトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエ
チル
【０３０９】
攪拌した5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（600 mg、1.99
mmol）のジメチルスルホキシド溶液（15 mL）に、10℃でカリウムtert-ブトキシド（557
mg、4.97 mmol）を加え、周囲温度で1時間攪拌した。10℃に冷却したところで、クロロ
メチルエチルエーテル（377 mg、3.99 mmol）を加え、周囲温度で12時間攪拌した。混合
物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（5×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、1-(エトキシメチル)-5-メチル-3-フェニル-ピロー
ル-2,4-ジカルボン酸ジエチル（400 mg、56%）を液体として得た。
【０３１０】
参考例222〜227
下に示した化合物を参考例221と類似の方法で調製した。
【０３１１】
【表２１】
0005903475.tif 000041
【０３１２】
参考例228：1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン
酸ジエチル
攪拌した5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2,4 ジカルボン酸ジエチル（1.00 g、1.99
mmol）のジメチルスルホキシド溶液（15 mL）に、10℃でカリウムtert-ブトキシド（744
mg、6.64 mmol）を加え、周囲温度で1時間攪拌した。その混合物を10℃に冷却し、3-ブ
ロモ-1-プロパノール（738 mg、5.31 mmol）を加え、攪拌を周囲温度で12時間続けた。混合物を氷水に注ぎ、ジエチルエーテル（5×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、40%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ
）でのカラムクロマトグラフィーにかけ、1-(3-ヒドロキシプロピル)-5-メチル-3-フェニル-ピロール-2,4-ジカルボン酸ジエチル（600 mg、50%）を液体として得た。
【０３１３】
参考例229：1-(2-カルボキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸
攪拌した1-(3-エトキシ-3-オキソ-プロピル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸エチ
ル（2.0 g、6.35 mmol）のエタノール溶液（20 mL）に10%の水酸化ナトリウム水溶液（20
mL）を加えた。その反応混合物を50〜60℃で2時間攪拌した。エタノールを真空中で蒸発させ、次いで残渣に水を加え、5N HClでpH 4〜5に酸性化した。沈殿した固体をろ過し、
水で洗浄し、真空中で乾燥させ、1-(2-カルボキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カル
ボン酸（900 mg、56%）を固体として得た。
【０３１４】
参考例230：6-フェニル-2,3-ジヒドロピロリザイン-1-オン
攪拌した1-(2-カルボキシエチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸（1.0 g、3.90 mmol）の無水酢酸溶液（10 mL）に無水酢酸ナトリウム（200 mg、2.5 mmol）を加え、16時間加熱還流した。過剰の無水酢酸を真空中で蒸発させ、水を加えた。その混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。25%の酢酸エチルを含む石油エーテル
を溶離液として用いて、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、6-
フェニル-2,3-ジヒドロピロリザイン-1-オン（200 mg、27%）を褐色の固体として得た。
【０３１５】
参考例231：(4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノール
水素化アルミニウムリチウム（300 mg、8.10 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（20 mL）に、0℃で4-フェニル-1H-ピロール-2-カルボン酸エチル（1 g、5.58 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）を加えた。その反応混合物をゆっくりと周囲温度に温め、5時間攪拌した。該混合物をゆっくりと飽和硫酸ナトリウムに加え、続いて酢酸エチル（2×25 mL）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、（4-フェニル-1H-ピロール-2-イル)メタノール（800 mg、84%）
を固体として得た。
【０３１６】
参考例232：2-メチル-1H-ピロール
1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（750 mg、7.9 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10
mL）に、0℃で水素化アルミニウムリチウム（899 mg、23.6 mmol）を加え、次いでその
混合物を16時間加熱還流した。混合物を氷水に入れてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得、これをn-ペンタンで洗浄することによって精製した。乾燥させ、2-メチル-1H-ピロール（500 mg、77%）を得た。
【０３１７】
参考例233：4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド
1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（7.0 g、73.6 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（45
mL）を-75℃に冷却した。N-ヨードスクシンイミド（19.8 g、88.3 mmol）を20分にわた
って少しずつ加え、次いでその反応混合物を-75℃で2時間攪拌した。水、および石油エーテルを加え、反応混合物を周囲温度に温めた。有機層を分離し、水相を石油エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（13.2 g、81%）を黒色の固体として得た。
【０３１８】
参考例234：クロロ(メトキシ)メタン
パラホルムアルデヒド（30.0 g、1 mol）のメタノール（32.0 g、1 mol）懸濁液に、乾燥HClガスを0〜5℃で6時間通した。その反応混合物をろ過し、ろ液中の有機層を分離し、無水塩化カルシウムで16時間乾燥させた。ビグリュー（Vigreux）カラムを用いてその有
機層を蒸留し、90%の純度（ガスクロマトグラフィーによる）のクロロ(メトキシ)メタン
（20 g、25%）を得た。
【０３１９】
参考例235：2-クロロ酢酸イソプロピル
イソプロパノール（2.7 g、0.045 mmol）に0℃でクロロアセチルクロリド（5 g、0.045
mmol）を滴下した。その混合物を窒素雰囲気下で80℃に加熱し、この温度で3時間維持した。化合物を真空中で分留することによって精製し、2-クロロ酢酸イソプロピル（5 g、84%）を液体として得た。
【０３２０】
参考例236：2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)酢酸エチル
4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（5.0 g、22.6 mmol）のテトラヒドロフラ
ン溶液（30 mL）に、10分にわたって水素化ナトリウム（1.62 g、60% w/wの鉱油の分散液、67.9 mmol）を加えた。その反応混合物を15分間攪拌し、次いでブロモ酢酸エチル（7.56 g、45.2 mmol）を加え、その混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応をメタノールで
クエンチし、真空中で濃縮した。次いで粗製の化合物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製の化合物を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロ
ール-1-イル)酢酸エチル（3.4 g、49%）を得た。
【０３２１】
参考例237〜240
下に示した化合物を参考例236と類似の方法で調製した。
【０３２２】
【表２２】
0005903475.tif 000042
【０３２３】
参考例241：2-(2-ホルミル-4-フェニル-ピロール-1-イル)酢酸エチル
2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)酢酸エチル（3.0 g、9.77 mmol）のジメチ
ルホルムアミド溶液（25 mL）をアルゴンガスで10分間パージした。ビス-(トリフェニル
ホスフィン)-パラジウム(II)クロリド（0.48 g、0.68 mmol）を加え、その混合物をアル
ゴンガスで5分間パージした。無水リン酸カリウム（6.18 g、29.3 mmol）、およびフェニルボロン酸（1.43 g、11.7 mmol）を連続して加え、その反応混合物をアルゴンガスで10
分間パージし、次いで110℃に加熱し、その温度で4時間維持した。得られた混合物を周囲温度まで放冷し、ジエチルエーテルを加えた。その反応混合物をろ過し、ろ液を水で洗浄し、分離した水相をさらにジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて、シリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-ホルミル-4-フェニル-ピロー
ル-1-イル)酢酸エチル（680 mg、27%）を得た。
【０３２４】
参考例242：2-メチル-7-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン
メチルアミン（0.45 mL、5.30 mmol、水中40%）のテトラヒドロフラン溶液（8 mL）に
酢酸を加え、pHを6に調節した。（2-ホルミル-4-フェニル-ピロール-1-イル)-酢酸エチルエステル（680 mg、2.65 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（4 mL）を加え、その反応混
合物を周囲温度で45分間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.33 g、5.30 mmol
）を加え、その反応混合物を75℃で18時間加熱した。真空中で濃縮して残渣を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。30%の酢酸エチルを含む石油
エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-7-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン（180 mg、30%）を固体として得た。
【０３２５】
参考例243：2-メチル-7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン
冷テトラヒドロフラン（6 mL）にボラン-ジメチルスルフィド錯体（0.25 mL、2.6 mmol）を加え、10分間攪拌した。2-メチル-7-フェニル-1,2-ジヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-3-オン（180 mg、0.8 mmol）を加え、その反応混合物を室温まで温まらせ、3時間攪拌し
た。混合物をゆっくりと飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-7-フェニル-
3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン（110 mg、64%）を固体として得た。
【０３２６】
参考例244：4-ヨード-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボアルデヒド
窒素雰囲気下、周囲温度で4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド（3.0 g、13.2 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム（860 mg、鉱油中55%、19.7 mmol）を加えた。15分間の攪拌後、2-ブロモプロパン（3.87 mL、40.9 mmol）を加え、その反応混合物を16時間加熱還流した。該混合物を周囲温度まで放冷し、水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の残渣を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル（60〜120メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヨード-1-イソプロピル-ピロール-2-カルボアルデヒド（1.5 g、43%）を褐色の液体として得た。
【０３２７】
参考例245
下に示した化合物を参考例245と類似の方法で調製した。
【０３２８】
【表２３】
0005903475.tif 000043
【０３２９】
参考例246：1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド
攪拌した4-ヨード-1H-ピロール-2-カルボアルデヒド（4.0 g、18.1 mmol）のジオキサ
ン溶液（20 mL）に水酸化カリウム（3.1 g、54.3 mmol）を加えた。2-ブロモ-エタノール（2.56 mL、36.2 mmol）をその反応混合物に加え、60℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸を加えることによってpHを約6に調節した。次いで反応混合物を真空
中で濃縮して残渣を得、これを水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを10%の
酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド（2.4 g、50%）を無色の固体として得た。
【０３３０】
参考例247：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)エチル
攪拌した1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ヨード-ピロール-2-カルボアルデヒド（2.1 g、7.92 mmol）のジクロロメタン溶液（15 mL）にトリエチルアミン（3.3 mL、23.8 mmol）を
加えた。その反応混合物を0℃に冷却し、15分にわたって4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド（1.82 g、9.51 mmol）を加えた。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、一晩
攪拌した。水を加え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを石油エーテルで洗浄することによって精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)エチル（2.4 g、72%）を
灰色固体として得た。
【０３３１】
参考例248：4-メチルベンゼンスルホン酸2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-ピロール-1-イル]エチル
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-ホルミル-4-ヨード-ピロール-1-イル)エチル（2.1 g、5.01 mmol）を含むエタノール（25 mL）を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（95 mg、2.50 mmol）を加えた。30分後、その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、さらに1
時間攪拌し、その時間の後酢酸を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水とジクロロメタンとの間に分配させ、有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-
ピロール-1-イル]エチル（2.0 g、95%）を褐色がかった結晶性固体として得た。
【０３３２】
参考例249：7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン
水素化ナトリウム（120 mg、60%の鉱油の分散液；4.75 mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（5 mL）に、4-メチルベンゼンスルホン酸2-[2-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-ピロ
ール-1-イル]エチル（2.0 g、4.79 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（15 mL）をゆっく
りと加え、室温で36時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して残渣を得、これを2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]
オキサジン（800 mg、66%）を無色の結晶性固体として得た。
【０３３３】
参考例250：7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン
7-ヨード-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン（800 mg、3.21 mmol）のジメチルホルムアミド溶液（8 mL）をアルゴンガスで5分間パージした。炭酸セシウム（3.14 g、9.64 mmol）、およびフェニルボロン酸（590 mg、4.82 mmol）を加え、その容器を
再度アルゴンガスで5分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（185 mg、0.16 mmol）を加え、容器をアルゴンガスで5分間最終回のパージをし、次いでその混合物を75℃で3時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ろ過し、次い
で水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の化合物を4%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、7-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,1-c][1,4]オキサジン（90 mg、14%）を淡黄色固体として得た。
【０３３４】
参考例251および252
下に示した化合物を参考例250と類似の方法で調製した。
【０３３５】
【表２４】
0005903475.tif 000044
【０３３６】
参考例253：1-フェニルピロール-2-カルボアルデヒド
オキシ塩化リン（0.7 mL、7.68 mmol）を氷冷ジメチルホルムアミド（0.6 mL、7.68 mmol）にゆっくりと加えた。その混合物を室温に温め、15分間攪拌した。1-フェニルピロール（1.0 g、6.98 mmol）のエチレンジクロリド溶液（5 mL）を加え、その反応混合物を1
時間加熱還流した。該混合物を10℃に冷却し、10%の酢酸ナトリウム溶液（20 mL）に入れてクエンチした。有機層を分離し、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮し、粗製の残渣を得た。2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（60〜120
メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-フェニルピロール-2-カル
ボアルデヒド（700 mg、59%）を無色の油状物として得た。
【０３３７】
参考例254：2-メチル-1-フェニル-ピロール
1-フェニルピロール-2-カルボアルデヒド（700 mg、4.1 mmol）、水酸化カリウム（490
mg、12.3 mmol）、およびヒドラジン水和物（0.8 mL、12.3 mmol）を含むエチレングリ
コールの混合物（15 mL）を周囲温度で30分間攪拌し、次いで150℃にゆっくりと加熱し、2時間維持した。その反応混合物を周囲温度に放冷し、氷水の中に注ぎ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。溶離液として石油エーテルを用いてシリカゲル（60〜120メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-メチル-1-フェニル-ピロール（430 mg、66%）を黄色油状物として得た。
【０３３８】
参考例255〜256
下に示した化合物を参考例254と類似の方法で調製した。
【０３３９】
【表２５】
0005903475.tif 000045
【０３４０】
参考例257：2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-カルボン酸エチル
2-メチル-4-フェニル-1H-ピロール（200 mg、1.27 mmol）の冷（0℃未満）テトラヒド
ロフラン溶液（6 mL）にn-ブチルリチウム（0.87 mL、1.6Mの溶液、1.40 mmol）を加え、0℃未満で20分間攪拌した。その反応混合物にクロロギ酸エチル（0.1 mL、1.02 mmol）をゆっくりと加え、0〜10℃で90分間攪拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶
液中に入れてクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-カルボン酸エチル（250 mg、86%）を褐色の固体として得た。
【０３４１】
参考例258
下に示した化合物を参考例257と類似の方法で調製した。
【０３４２】
【表２６】
0005903475.tif 000046
【０３４３】
参考例259：3-フルオロ-1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール
3-ブロモ-1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール（550 mg、2.20 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に、-78℃でn-ブチルリチウム（2.06 mL、1.6Mの溶液、3.30 mmol）を加え、その反応混合物を-78℃で30分間攪拌した。n-フルオロジベンゼンスルホンアミド
（901 mg、2.86 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8 mL）を反応混合物に-78℃で加え、反応混合物をこの温度であと1時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで温まらせ、16時
間攪拌し、その後反応混合物を希HClでクエンチし、乾燥状態まで蒸発させた。残渣を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製の生成物を得た。分取HPLCによって精製し、3-フルオロ-1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール（160 mg、39%）を固体として得た。
【０３４４】
参考例260
下に示した化合物を参考例259と類似の方法で調製した。
【０３４５】
【表２７】
0005903475.tif 000047
【０３４６】
参考例261：2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタノール
1-(2-メトキシエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール（330 mg、1.53 mmol）の乾燥ジクロロメタン溶液（20 mL）に、0〜5℃で三臭化ホウ素（0.3 mL、3.07 mmol）を滴下し、1時間攪拌した。その反応混合物を0〜5℃で10%の重炭酸ナトリウム溶液（20 mL）でクエ
ンチし、酢酸エチル（2×25 mL）で抽出した。有機層を水（2×25 mL）、ブライン（2×25 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-メチ
ル-4-フェニル-ピロール-1-イル)-エタノール（270 mg、88%）を褐色の固体として得た。
【０３４７】
参考例262
下に示した化合物を参考例261と類似の方法で調製した。
【０３４８】
【表２８】
0005903475.tif 000048
【０３４９】
参考例263：4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル
2-(2-メチル-4-フェニルピロール-1-イル)エタノール（1.53 g、7.61 mmol）の乾燥ジ
クロロメタン溶液（20 mL）に、室温でトリエチルアミン（2.1 mL、15.22 mmol）を加え
、続いてp-トルエンスルホニルクロリド（1.88 g、9.89 mmol）を加えた。得られた反応
混合物を16時間攪拌し、次いで水（30 mL）で希釈し、酢酸エチル（2×25 mL）で抽出し
た。合わせた有機層を水（2×25 mL）、ブライン（2×25 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。10〜12%の酢酸エチルを含む石
油エーテルを溶離液として用いてグラジエント溶離によりシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-メ
チル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル（1.2 g、44%）を褐色がかった白色の結晶性固体として得た。
【０３５０】
参考例264
下に示した化合物を参考例263と類似の方法で調製した。
【０３５１】
【表２９】
0005903475.tif 000049
【０３５２】
参考例265：1-(2-アジドエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール
4-メチルベンゼンスルホン酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル（1.19 
g、3.35 mmol）の乾燥ジメチルホルムアミド溶液（10 mL）にアジ化ナトリウム（327 mg
、5.02 mmol）を加え、90℃に加熱し、1時間攪拌した。その反応混合物を周囲温度まで放冷し、水（20 mL）と酢酸エチル（25 mL）との間に分配させた。5分間攪拌した後、有機
層を分離し、水（2×30 mL）、ブライン（2×30 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(2-アジドエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール
（650 mg、86%）を褐色の液体として得た。
【０３５３】
参考例266：2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタンアミン
1-(2-アジドエチル)-2-メチル-4-フェニル-ピロール（640 mg、2.96 mmol）のメタノール溶液（20 mL）に、室温で10%のパラジウム-炭素（100 mg）を加え、大気圧で27時間水
素化した。その触媒をろ過し、メタノール（20 mL）で洗浄した。合わせたろ液および洗
液を真空中で濃縮し、2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタンアミン（490 mg
、83%）を褐色のシロップ状物質（syrup）として得た。
【０３５４】
参考例267
下に示した化合物を参考例266と類似の方法で調製した。
【０３５５】
【表３０】
0005903475.tif 000050
【０３５６】
参考例268：酢酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル
2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エタノール（260 mg、1.29 mmol）の乾燥ジクロロメタン溶液（20 mL）に、0〜5℃でトリエチルアミン（0.5 mL、3.59 mmol）を滴下し、続いてアセチルクロリド（0.2 mL、2.81 mmol）を加えた。その反応混合物を30分間
攪拌し、次いで氷水（30 mL）、および酢酸エチル（20 mL）の中に入れてクエンチし、15分間攪拌した。有機層を分離し、水（2×25 mL）、ブライン（2×25 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、酢酸2-(2-メチル-4-フェニル-ピロール-1-イル)エチル（300 mg、96%）を褐色の液体として得た。
【０３５７】
参考例269〜270
下に示した化合物を参考例268と類似の方法で調製した。
【０３５８】
【表３１】
0005903475.tif 000051
【０３５９】
参考例271：2-(3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エチル
グリシンエチルエステル塩酸塩（0.44 g、3.17 mmol）、酢酸ナトリウム（0.47 g、5.76 mmol）を最少量の水（5 mL）に溶解し、氷酢酸（5 mL）に加えた。その混合物を80℃に加熱し、次いで2,5-ジメトキシ-3-フェニル-テトラヒドロフラン（0.6 g、2.88 mmol）の氷酢酸溶液（5 mL）に加えた。反応を80℃で2時間攪拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。合わせた有機層を多量の水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中で濃縮し、2-(3-フェニルピロール-1-イル)酢酸エチル（0.55 g、83%）を得た。
【０３６０】
参考例272：2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸
2-(3-イソプロピル-ピロール-1-イル)酢酸tert-ブチル（350 mg、1.57 mmol）のジクロロメタン溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸（1.20 mL、15.70 mmol）を加え、その反応混合物を周囲温度で16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。この溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次いでこのアルカリ性溶液を濃HCl水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸（180 mg、69%）を半固体として得た。
【０３６１】
参考例273〜275
下に示した化合物を参考例272と類似の方法で調製した。
【０３６２】
【表３２】
0005903475.tif 000052
【０３６３】
参考例276：2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸メチル
2-(3-イソプロピルピロール-1-イル)酢酸（180 mg、1.07 mmol）のアセトン溶液に、0
℃で炭酸カリウム（298 mg、2.15 mmol）を加え、反応を0℃で15分間攪拌した。ヨウ化メチル（0.13 mL、2.15 mmol）を0℃で加え、その混合物を16時間還流した。反応混合物を
真空中で濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。1〜2%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いることによって、
中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(3-イソプロピルピロー
ル-1-イル)酢酸メチル（135 mg、69%）を液体として得た。
【０３６４】
参考例277〜278
下に示した化合物を参考例276と類似の方法で調製した。
【０３６５】
【表３３】
0005903475.tif 000053
【０３６６】
参考例279：2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-
酢酸エチル
2-メトキシメチル-1-メチル-4-フェニル-ピロール（750 mg、3.73 mmol）およびトリエチルアミン（490 mg、4.85 mmol）のジクロロメタン溶液（10 mL）に、0℃でクロロオキ
ソ酢酸エチル（760 mg、5.59 mmol）を加えた。その混合物を4時間攪拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラ
インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5〜10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル（600 mg、53%）を液体として得た。
【０３６７】
参考例280
下に示した化合物を参考例279と類似の方法で調製した。
【０３６８】
【表３４】
0005903475.tif 000054
【０３６９】
参考例281：2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-
酢酸
2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル（600 mg、1.90 mmol）のメタノール溶液（20 mL）に水酸化リチウム（170 mg、4.04 mmol）を加え、3時間周囲温度で攪拌した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水に溶解し、酢酸で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-[5-(メトキシメチル)-1-メチル-3-フェニ
ル-ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸（350 mg、64%）を固体として得た。
【０３７０】
参考例282〜283
下に示した化合物を参考例281と類似の方法で調製した。
【０３７１】
【表３５】
0005903475.tif 000055
【０３７２】
参考例284：2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルクロリド
1,2-ジメチル-4-フェニル-ピロール（30.5 g、0.178 mol）の乾燥ジクロロメタンの0℃の溶液（150 mL）に、オキサリルクロリド（19.5 mL、0.21 mol）をゆっくりと加えた。
その反応混合物を室温に温め、1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-ピロール-2-イル)-2-オキソ-アセチルクロリド（46 g、99%）を褐色の油状
物として得た。
【０３７３】
参考例285〜348
下に示した化合物を参考例284と類似の方法で調製した。
【０３７４】
【表３６−１】
0005903475.tif 000056
【０３７５】
【表３６−２】
0005903475.tif 000057
【０３７６】
【表３６−３】
0005903475.tif 000058
【０３７７】
【表３６−４】
0005903475.tif 000059
【０３７８】
【表３６−５】
0005903475.tif 000060
【０３７９】
【表３６−６】
0005903475.tif 000061
【０３８０】
参考例349：2-[1-(2-メトキシエチル)-3-(3-チエニル)ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸
エチル
1-(2-メトキシ-エチル)-3-チオフェン-2-イル-1H-ピロール（300 mg、1.55 mmol）およびトリエチルアミン（0.28 mL）の乾燥ジクロロメタンの冷溶液（15 mL）に、0℃でシュ
ウ酸クロロエチル（chloroethyl oxalate）（0.13 mL、1.18 mmol）をゆっくりと加えた
。その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、16時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、2-[1-(2-メトキシエチル)-3-(3-チエニル)ピロール-2-イル]-2-オキソ-酢酸エチル（250 mg、85%）を褐色の油状液体として得た。
【０３８１】
参考例350：2-クロロ-4,6-ジメチル-ピリジン
2-アミノ-4,6-ジメチルピリジン（90 g、0.736 mol）および塩化ナトリウム（216 g、3.69 mol）の濃塩酸混合物（720 mL）を-15〜-20℃まで冷却した。亜硝酸ナトリウム（71.2 g、1.03 mol）の水溶液（135 mL）を30分にわたって加えた。さらに塩化ナトリウム（216 g、3.69 mol）を加え、その反応混合物を周囲温度まで温まらせ、1時間攪拌した。反
応混合物を固体の重炭酸塩（700 g）で塩基性化し、ジクロロメタン（1 L）で抽出し、ろ過し、2つの相を分離した。有機層を真空中で濃縮し、粗製物を20%のジクロロメタンを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン（40 g、38%）を固体として得た。
【０３８２】
参考例351：1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン
ピペラジン（195 g、2.26 mol）のジグリム溶液（250 mL）を160℃に加熱し、2-クロロ-4,6-ジメチルピリジン（40 g、0.283 mol）のジグリム溶液（150 mL）を30分間にわたって加えた。その混合物をこの温度で36手（hand）維持し、次いで反応混合物を周囲温度まで放冷し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（3×500 mL）で抽出した。合わせた有機層を
ブライン（2×100 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗
製の化合物を得た。ジグリムが除去されるように真空蒸留し、1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン（50 g、92%）を油状物として得た。
【０３８３】
参考例352〜354
下に示した化合物を参考例351と類似の方法で調製した。
【０３８４】
【表３７】
0005903475.tif 000062
【０３８５】
参考例355：1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン（52 g、GC分析によって決定された残存する
ジグリムについての補正後の50.0 gに相当する、265 mmol）および炭酸カリウム（72.4 g、523 mmol）のジグリム溶液（150 mL）を室温で15分間攪拌し、次いで150℃に加熱した
。1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン（62 g、392 mmol）のジグリム溶液（150 mL）を15分にわたって加え、その混合物を46時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、ろ過して不溶性の塩を除去し、ろ過ケーキを酢酸エチル（2×250 mL）で洗浄した。ろ液を真
空中で濃縮して粘稠な油状物を得、これに3N 塩酸（650 mL）を加えた。1時間攪拌した後、沈殿した固体をろ別し、水（100 mL）で洗浄した。この固体を酢酸エチル（500 mL）中で30分間攪拌し、ろ過した。この過程をもう一度繰り返し、粗製の生成物をその塩酸塩（85 g）として得た。該塩を水（1.0 L）に懸濁させ、水酸化アンモニウム（100 mL）でpH 約9に塩基性化し、ジクロロメタン（2×750 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（2×250 mL）で洗浄し、乾燥させ、乾燥状態まで蒸発させ、1-(4,6-ジメチル-2-ピリジ
ル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（49 g、60%）を固体として得た。
【０３８６】
参考例356〜360
下に示した化合物を参考例355と類似の方法で調製した。
【０３８７】
【表３８】
0005903475.tif 000063
【０３８８】
参考例361：2-クロロ-5-ニトロ-フェノール
2-アミノ-5-ニトロ-フェノール（2.0 g、13.0 mmol）の濃塩酸懸濁液（10 mL）に、0℃で亜硝酸ナトリウム（1.8 g、26.0 mmol）の飽和水溶液（12 mL）を滴下し、30分間攪拌
した。塩化銅（I）（5.15 g、52.0 mmol）および濃塩酸（20 mL）の60〜70℃に加熱した
溶液を30分間にわたって滴下した。得られた反応混合物を80℃に加熱し、15分間攪拌し、次いで周囲温度に放冷した。酢酸エチル（50 mL）を加え、5分間攪拌した後有機相を分離し、水相を酢酸エチル（2×50 mL）で再抽出した。合わせた有機相を水（4×50 mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを5%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-5-ニトロ-フェノール（2.08 g、92%）を結晶性黄色固体として得た。
【０３８９】
参考例362：1-フルオロ-5-ニトロ-ナフタレン
5-ニトロナフタレン-1-アミン（1.2 g、6.38 mmol）の水／濃塩酸の1：1混合物の懸濁
液（10 mL）に、-5℃で亜硝酸ナトリウム（660 mg、9.57 mmol）を少しずつ加えた。その混合物を-5℃で15分間攪拌し、60% w/wのヘキサフルオロリン酸溶液（6 mL）を加えた。
その褐色の沈殿をろ過し、冷水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで真空中で乾燥させた。得られた固体をトルエン中に懸濁させ、110℃に2時間加熱してから、次いでその混合物を周囲温度まで放冷し、溶媒を真空中で除去し、粗製の生成物を得た。溶離液として石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-フルオロ-5-ニトロ-ナフタレン（450 mg、37%）を黄色固体として得た
。
【０３９０】
参考例363：2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン
2-クロロ-5-ニトロ-フェノール（800 mg、4.61 mmol）および炭酸カリウム（1.27 g、9.22 mmol）を含むアセトンの混合物（20 mL）に、周囲温度で臭化ベンジル（0.6 mL、5.04 mmol）を滴下し、次いで2時間加熱還流した。その無機残渣をろ別し、アセトン（20 mL）で洗浄した。合わせたろ液および洗液を真空中で濃縮し、次いで得られた残渣を酢酸エチル（25 mL）に溶解し、水（2×20 mL）、ブライン（20 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベン
ゼン（1.20 g、99%）をクリーム色の固体として得た。
【０３９１】
参考例364：1-(2-ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピ
ペラジン
2-ベンジルオキシ-1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン（700 mg、2.66 mmol）、1-(4,6-ジメ
チル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン（457 mg、2.39 mmol）、および炭酸セシウム（2.58 g、7.97 mmol）を含むトルエンの混合物（30 mL）をアルゴンガスでパージした。酢酸パ
ラジウム（24 mg、0.106 mmol）、および2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-2’-N,N-ジメチルアミノ)-ビフェニル（42 mg、0.106 mmol）を加えた。アルゴンガスで再度パージし
た後、その反応混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル（30 mL）で洗浄した。合わせたろ液および洗液を水（2×50 mL）、ブライ
ン（2×50 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得、これを8〜10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(2-
ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン（510 mg
、46%）を淡黄色固体として得た。
【０３９２】
参考例365：4-[3-[[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]メトキシ]プロピル]モルホリン
[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]メタノール（0.50 g、1.46 mmol）のトルエン溶液（5 mL）に、水酸化ナトリウム水溶液（50% w/w、10 g、125 mmol）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（0.20 g）を連続的に加えた。その混合物を激しく攪拌しながら45分間加熱還流し、次いで4-(3-クロロ-プロピル)-モルホリン（0.50 g、3.00 mmol）を加え、還流を28時間続けた。その反応混合物を冷却
し、有機相を分離した。水相を酢酸エチル（3×5 mL）で抽出した。有機相を合わせ、水
およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣を得、これを2%のメタノールを含むクロロホルムで溶出させて分取TLCによって精製し
、4-[3-[[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]メトキシ]プロピル]モルホリン（550 mg、80%）を固体として得た。
【０３９３】
参考例366および367
下に示した化合物を参考例365と類似の方法で調製した。
【０３９４】
【表３９】
0005903475.tif 000064
【０３９５】
参考例368：1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン
50%の塩酸水溶液（30 mL）を-20℃に冷却し、5-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラ
ジン-1-イル]-2-ニトロ-アニリン（1.4 g、4.28 mmol）を加え、その反応混合物を15分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム（350 mg、5.14 mmol）の水溶液（8 mL）を加え、その反応
混合物を15分間攪拌した。この溶液を塩化銅（I）（635 mg、6.42 mmol）を含む50%塩酸
の冷溶液（20 mL）に20分間にわたって滴下し、さらに10分間攪拌してから、飽和炭酸ナ
トリウム溶液で塩基性化した。その混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を水、ブライン
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、粗製の残渣を得た。8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジンすなわち1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン（800 mg、54%）を黄色固体として得た。
【０３９６】
参考例369：2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール
1-(2-ベンジルオキシ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン（720 mg、1.72 mmol）に、0〜5℃でトリフルオロ酢酸（5 mL）を加え、続いて濃塩酸（2 mL）を加えた。その混合物を16時間加熱還流し、次いで0〜5℃に冷却し、飽和重炭酸ナト
リウム溶液（30 mL）でクエンチした。クロロホルム（30 mL）を加え、混合物を15分間攪拌した。有機相を分離し、水相をクロロホルム（30 mL）で抽出した。合わせた有機相を
水（2×30 mL）、ブライン（30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
で濃縮し、粗製の残渣を得た。石油エーテルを用いて粉砕し、2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピ
リジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール（510 mg、90%）を褐色がかった黄色の固体として得た。
【０３９７】
参考例370：酢酸[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]
2-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-5-ニトロ-フェノール（500 mg、1.52 mmol）の乾燥ジクロロメタン溶液（20 mL）にトリエチルアミン（1.0 mL、7.17 mmol）を加え、続いてアセチルクロリド（0.2 mL、2.80 mmol）を滴下した。15分間の攪拌後、水を加え、その混合物を室温に温めた。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（2×30 mL）で抽出した。合わせた有機相を水（2×30 mL）、ブライン（2×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を5%のジクロロメタンを含む石油エーテル（2×20 mL）で粉砕し、酢酸[2-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラ
ジン-1-イル]-5-ニトロ-フェニル]（365 mg、65%）を淡い褐色がかった黄色の固体として得た。
【０３９８】
参考例371
下に示した化合物を参考例370と類似の方法で調製した。
【０３９９】
【表４０】
0005903475.tif 000065
【０４００】
参考例372：2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン
1-メトキシ-2-メチル-3-ニトロ-ベンゼン（500 mg、3.0 mmol）の四塩化炭素溶液（5 mL）にN-ブロモスクシンイミド（590 mg、3.30 mmol）を加え、続いて触媒量の過酸化ジベンゾイル（25 mg）を加えた。その反応混合物を3時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、水中に注いだ。有機相を分離し、水（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン（640 mg、86%）を固体として得た。
【０４０１】
参考例373：2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセトニトリル
2-(ブロモメチル)-1-メトキシ-3-ニトロ-ベンゼン（680 mg、2.56 mmol）のエタノール溶液（5 mL）にシアン化ナトリウム（165 mg、3.36 mmol）を加え、その混合物を16時間
加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水（30 mL）を加え、混合物をジクロロメタン（2
5 mL）で抽出した。有機相を水（2×20 mL）、ブライン（20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の化合物を8%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセトニトリル（300 mg、61%）を得た。
【０４０２】
参考例374：2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)酢酸エチル
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセトニトリル（200 mg、1.04 mmol）を含む95%エタノールの溶液（2 mL）に濃硫酸（1 mL）をゆっくりと加えた。その混合物を一晩加熱還流し、次いで氷冷水に入れてクエンチし、ジエチルエーテル（10 mL）で抽出した。有機
相を水（2×10 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-
メトキシ-6-ニトロ-フェニル)酢酸エチル（180 mg、72%）を得た。
【０４０３】
参考例375：2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)エタノール
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)アセタート（1.0 g、4.18 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（8 mL）に、-5℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド（20重量%；2.38 g、16.8 mmol）を含むトルエンを加えた。その反応混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで1N 塩酸
の中に注いだ。混合物を酢酸エチル（30 mL）で抽出し、分離した有機相を水（2×30 mL
）、ブライン（25 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)エタノール（780 mg、94%）を得た。
【０４０４】
参考例376：[1-(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール-2-イル]メタノール
攪拌した1-(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール-2-カルボン酸メチル（500 mg、2.04 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（10 mL）に、15分間にわたって0℃で水素化アルミニウムリチウム（113 mg、3.06 mmol）を少しずつ加えた。得られた混合物を12時間攪拌し
、次いで氷でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、[1-(メトキシメチル)-4-フェニル-ピロール-2-イル]メタノール（400 mg、91%）を褐色の液体として得た。
【０４０５】
参考例377：4-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン
2-(2-メトキシ-6-ニトロ-フェニル)エタノール（700 mg、3.55 mmol）をポリリン酸（3
mL）に溶解し、120℃で1時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、氷水を加え、その混
合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水（2×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、4-ニトロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン（400 mg、68%）を得た。
【０４０６】
参考例378：1-(4-ニトロフェニル)-4-(2-ピリジル)ピペラジン
1-(2-ピリジル)ピペラジン（3.0 g、18.4 mmol）のジグリム溶液（10 mL）に1-クロロ-4-ニトロ-ベンゼン（4.34 g、27.6 mmol）および無水炭酸カリウム（5.08 g、36.8 mmol
）の混合物を加え、24時間加熱還流した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、有機層を水（5×40 mL）、ブライン（3×30 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の化合物を得た。これをヘキサン（5×5 mL）、次いでペンタン（2×5 mL）で洗浄することによって精製し、1-(4-ニトロフェニル)-4-(2-ピリジル)ピペラジン（4.0 g、77%）を黄色固体とし
て得た。
【０４０７】
参考例379〜381
下に示した化合物を参考例378と類似の方法で調製した。
【０４０８】
【表４１】
0005903475.tif 000066
【０４０９】
参考例382：4-[[6-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-ピリジル]メチル]モル
ホリン
6-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボアルデヒド（750 mg、2.41 mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（454 mg、7.23 mmol）を含むテトラヒドロフラン（10 mL）と酢酸（0.5 mL）との混合物の懸濁液に、周囲温度でモルホリン（250 mg、2.87 mmol）を加え、次いで3時間加熱還流した。次いでこの混合物を真空中で濃
縮して粘着性の固体を得、これをクロロホルム（40 mL）に溶解し、水（2×20 mL）、ブ
ライン（2×15 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。20〜30%の酢酸エチルを含む石油エーテルを用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、4-[[6-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-ピリジル]メチル]モルホリン（550 mg、59%）を得た。
【０４１０】
参考例383：1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピペリジン
3,4-ジフルオロ-ニトロベンゼン（1.0 g、6.28 mmol）を含むアセトニトリル（15 mL）およびジイソプロピルエチルアミン（1.62 g、12.57 mmol）の溶液にピペリジン（0.80 g、9.42 mmol）を加え、その混合物を3時間還流した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(2-フルオロ-4-ニトロ-フェニル)ピペリジン（1.3 g、92%）を黄色液体として得た。
【０４１１】
参考例384〜388
下に示した化合物を参考例383と類似の方法で調製した。
【０４１２】
【表４２】
0005903475.tif 000067
【０４１３】
参考例389：1-ベンジル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（2.0 g、11.6 mmol）のアセトニトリル溶液（30 mL
）に、臭化ベンジル（1.42 mL、11.6 mmol）をトリエチルアミン（2.68 mL、19.32 mmol
）とともに加え、12時間還流した。その混合物を真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間に分配させた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-ベンジル-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（2.2 g、77%）を得
た。
【０４１４】
参考例390：1-(1,2-ジメチルプロピル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（1.0 g、4.83 mmol）のメタノール（10 mL）および
酢酸（1 mL）の溶液に3-メチル-2-ブタノン（0.76 mL、7.24 mmol）を加え、30分間周囲
温度で攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（1.81 g、28.98 mmol）を加え、その混合物を12時間還流し、冷却し、次いで水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5〜10%の酢酸エチル／石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（100
〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(1,2-ジメチルプロピル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（0.46 g、34%）を得た。
【０４１５】
参考例391〜392
下に示した化合物を参考例390と類似の方法で調製した。
【０４１６】
【表４３】
0005903475.tif 000068
【０４１７】
参考例393：2-(4-ニトロフェニル)-5-(1-ピペリジルメチル)オキサゾール
5-(ブロモメチル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール（800 mg、2.82 mmol）をピペリジン（10 mL）とともに封管中100〜110℃で12時間加熱した。得られた混合物を周囲温度
に放冷し、次いで水（30 0 mL）の中に注ぎ、30分間攪拌した。得られた固体をろ過し、
水で洗浄して過剰のピペリジンを除去した。残渣を乾燥させ、2-(4-ニトロフェニル)-5-(1-ピペリジルメチル)オキサゾール（700 mg、86%）を明るい橙色の固体として得た。
【０４１８】
参考例394：4-ニトロ-N-プロパ-2-イニル-ベンズアミド
プロパルギルアミン塩酸塩（5.0 g、54.6 mmol）およびピリジン（7.8 g、99.1 mmol）を含むテトラヒドロフランの攪拌溶液（30mL）に、4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（9.2 g、49.6 mmol）を含むテトラヒドロフラン（20 mL）を加え、その混合物を16時間加熱還流した。混合物を周囲温度まで放冷し、真空中で濃縮した。この粗製の残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、4-ニトロ-N-プロパ-2-イニル-ベンズアミド（7.74 g
、77%）を固体として得た。
【０４１９】
参考例395：5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール
攪拌した4-ニトロ-N-プロパ-2-イニル-ベンズアミド（7.5 g、36.7 mmol）のエタノー
ル溶液（150 mL）に、水酸化カリウム（4.1 g、73.4 mmol）のエタノール溶液（100 mL）を加え、その混合物を50〜55℃で12時間攪拌した。混合物を酢酸で酸性化し、真空中45〜50℃で乾燥状態まで濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル中に抽出し、分離した有機相を水、重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール（3.47 g、46%）を油状物として得
た。
【０４２０】
参考例396：5-(ブロモメチル)-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾールの調製
攪拌した5-メチル-2-(4-ニトロフェニル)オキサゾール（3.2 g、15.68 mmol）および過酸化ベンゾイル（10 mg、触媒）の四塩化炭素溶液（20 mL）に、N-ブロモスクシンアミド（2.77 g、15.68 mmol）を加えた。その混合物を9時間加熱還流し、ろ過し、残渣を四塩
化炭素で洗浄した。合わせたろ液を水、重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の生成物を30%の酢酸エチル／
ヘキサンを溶離液として用いてシリカゲル（60〜120メッシュ）で精製し、5-(ブロモメチル)-2-(4-ニトロ-フェニル)-オキサゾール（2.9 g、65%）を固体として得た。
【０４２１】
参考例397：2-メチル-1-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン
1-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（1.00 g、4.83 mmol）のジクロロメタン溶液（20 mL）に、0℃でトリエチルアミン（976 mg、9.66 mmol）を加え、30分間攪拌した。次いで塩化イソブチリル（617 mg、5.79 mmol）を加え、混合物を周囲温度に温め、4時間攪拌した。その反応混合物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（5×5
mL）で抽出し、合わせた有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-1-[4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル]プロパン-1-オン（1.20 g、90%）を黄色固体として得た。
【０４２２】
参考例398：4-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン
1-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン（49 g、157 mmol）のメタノール溶液を90 psiの圧力で36時間ラネーニッケル（15 g）で水素化した。その混合物をセライト（Celite）を通じてろ過し、ろ液を真空中で濃縮して粗製の生成物を得、これを石油エーテル（100 mL）で洗浄し、4-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-
イル]アニリン（43.5 g、98%）を得た。
【０４２３】
参考例399〜417
下に示した化合物を参考例398と類似の方法で適切な圧力で調製した。
【０４２４】
【表４４】
0005903475.tif 000069
【０４２５】
参考例418：5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン
2-ブロモ-5-ニトロピリジン（300 mg、1.48 mmol）およびピロリジン（313 mg、4.41 mmol）を含むトルエンの混合物（5 mL）を110℃で2時間加熱した。その反応混合物を周囲
温度に放冷し、氷水に注ぎ、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（3×5 mL）で抽出し
た。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、5-ニトロ-2-ピロリジン-1-イル-ピリジン（250 mg、88%）を固体として得た。
【０４２６】
参考例419：2-クロロ-4-[4-(4,6-ジメチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン
1-(3-クロロ-4-ニトロ-フェニル)-4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン（800 mg、2.31 mmol）を含む酢酸エチル（20 mL）およびエタノール（5 mL）の混合物の溶液に、塩化第一スズ二水和物（2.6 g、11.5 mmol）を加えた。その反応混合物を2時間加熱
還流し、周囲温度に放冷し、トリエチルアミンで塩基性化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を10%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用い
て中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-4-[4-(4,6-ジ
メチル-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン（470 mg、64%）を粘稠な明るい褐色の
油状物として得た。
【０４２７】
参考例420〜428:
下に示した化合物を参考例419と類似の方法で調製した。
【０４２８】
【表４５】
0005903475.tif 000070
【０４２９】
参考例429：5-ニトロナフタレン-1-アミン
1,5-ジニトロナフタレン（2.0 g、9.16 mmol）のメタノール懸濁液（30 mL）に硫化ナ
トリウム（3.17 g、32.97 mmol）および重炭酸ナトリウムの70℃の水溶液（7 mL）を還流下で滴下し、得られた混合物を5分間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、氷でクエンチし、さらに10分間攪拌し、続いて濃塩酸で酸性化した。得られた混合物を30分間攪拌し、次いで酢酸エチル（2×50 mL）で洗浄した。水層をアンモニア水溶液で塩基性化し、酢酸エチル（2×100 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50 mL）、ブライン（2×50 mL）
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、5-ニトロナフタレン-1-アミン（710 mg、42%）を褐色の固体として得た。
【０４３０】
参考例430：5-ブロモイソキノリン
イソキノリン-5-イルアミン（3.0 g、20.80 mmol）を含む46%臭化水素水溶液（9.98 g
、124.84 mmol）の溶液に、0℃で亜硝酸ナトリウム（2.15 g、31.21 mmol）の水溶液（2 mL）を加えた。その混合物を0℃で30分間攪拌し、次いで臭化第一銅（3.58 g、24.96 mmol）を含む46%臭化水素水溶液（9.98 g、124.84 mmol）の溶液を加え、反応を周囲温度ま
で温まらせ、2時間攪拌した。得られた混合物をアンモニウム水溶液（aqueous ammonium
）で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の化合物を得た。20%の酢酸エチルを含む石油エー
テルを溶離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモイソキノリン（2.3 g、53%）を淡黄色固体として得た。
【０４３１】
参考例431：5-ブロモ-8-ニトロ-イソキノリン
5-ブロモ-イソキノリン（2.0 g、9.66 mmol）の濃硫酸溶液（10 mL）に硝酸カリウム（1.17 g、11.59 mmol）を少しずつ加え、周囲温度で1時間攪拌した。その反応混合物を水
でクエンチし、アンモニア水溶液で塩基性化した。水層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、5-ブロモ-8-ニトロ-イソキノリン（2.0 g、82%）を黄色固体として得た。
【０４３２】
参考例432：3-フェニルフラン
トルエン（15 mL）およびメタノール（5 mL）の混合物に、フラン-3-ボロン酸（1.0 g
、8.93 mmol）、ブロモベンゼン（1.26 g、8.04 mmol）、および炭酸ナトリウム（1.89 g、17.86 mmol）を溶解し、アルゴンで15分間パージした。テトラキスパラジウム（tetrakis palladium）(0)（20 mg）を加え、混合物を再度15分間脱気した。反応を80℃で4時間
加熱し、形成された得られた固体をろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、粗製の残渣を得た。溶離液として2%の酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、3-フェニルフラン（0.9 g、70%）を得た。
【０４３３】
参考例433：2,5-ジメトキシ-3-フェニル-2,5-ジヒドロフラン
3-フェニルフラン（0.85 g、5.90 mmol）のメタノール（5 mL）およびジエチルエーテ
ル（3 mL）の溶液に、臭素（0.83 g、5.31 mmol）が溶解したメタノール（5 mL）を-40℃で滴下した。得られた混合物を-25℃に温まらせ、さらに2時間攪拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。溶離液として2%の酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2,5-ジメトキシ-3-フェニル-2,5-ジヒドロフラン（0.65 g、54%）を得た。
【０４３４】
参考例434：イソキノリン-8-アミン
5-ブロモ-8-ニトロ-イソキノリン（2.0 g、7.93 mmol）、トリエチルアミン（1.2 g、11.90 mmol）、およびPd/C（10%；200 mg）のジメチルホルムアミド懸濁液（10 mL）を大
気圧で2時間水素化した。その反応混合物をセライト（Celite）を通じてろ過し、酢酸エ
チルで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、イソキノリン-8-アミン（700 mg、66%）を淡黄色固体として得た。
【０４３５】
参考例435および436:
下に示した化合物を参考例434と類似の方法で調製した。
【０４３６】
【表４６】
0005903475.tif 000071
【０４３７】
参考例437：ナフタレン-2-アミン
2-ナフトエ酸（600 mg、3.48 mmol）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（254 mg、3.66 mmol）の混合物に、室温でポリリン酸（7.5 g）を加え、ゆっくりと160℃に加熱した。その反応混合物を90分間攪拌し、次いで周囲温度に放冷し、粉砕した氷（50 g）を用いてクエンチした。得られた固体をろ過し、水（2×20 mL）で洗浄した。合わせたろ液および洗液を10%の水酸化カリウム溶液（100 mL）で塩基性化した。沈殿した固体をろ過し、水（2×25 mL）、石油エーテル（2×20 mL）、ジエチルエーテル（2×20 mL）で洗浄し、真空
中で乾燥させ、ナフタレン-2-アミン（165 mg、34%）を明るい淡紅色の固体として得た。
【０４３８】
参考例438：2-フルオロ-4-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン
2-ピリジル-ピペラジン（568 mg、3.48 mmol）、8-ヒドロキシキノリン（68 mg、0.47 mmol）および炭酸カリウム（660 mg、4.74 mmol）のジメチルスルホキシド懸濁液（5 mL
）に、不活性雰囲気下2-フルオロ-4-ヨードアニリン（750 mg、3.16 mmol）を加えた。ヨウ化第一銅（94 mg、0.47 mmol）を加え、反応混合物を140〜145℃で16時間加熱した。その反応混合物を周囲温度に放冷し、水酸化アンモニウム、酢酸エチルおよび木炭の混合物の中に注ぎ、30分間攪拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（2×75 mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100 mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で乾燥状態まで濃縮した。この粗製の生成物を13%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶
離液として用いてシリカゲル（100〜200メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-フルオロ-4-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]アニリン（220 mg、26%）
をオレンジ色の半固体として得た。
【０４３９】
例439〜444:
下に示した化合物を参考例438と類似の方法で調製した。
【０４４０】
【表４７】
0005903475.tif 000072
【０４４１】
参考例445：3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸
二クロム酸カリウム（5.04 g、17.16 mmol）の氷酢酸懸濁液（8 mL）に2-フルオロ-4-
メチル-1-ニトロ-ベンゼン（1.0 g、12.9 mmol）を少しずつ加え、続いて濃硫酸（3.6 mL）を加えた。その反応混合物を120℃に2時間加熱し、次いで周囲温度に放冷した。反応を粉砕した氷を用いてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸（1.9 g
、83%）を白色固体として得た。
【０４４２】
参考例446：3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド
攪拌した3-フルオロ-4-ニトロ-安息香酸（1.65 g、8.91 mmol）を含む塩化チオニル溶
液（10 mL）を2時間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを真空中で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させ、3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（1.7 g、99%）を褐色の油状物として得た。
【０４４３】
参考例447:
下に示した化合物を参考例446と類似の方法で調製した。
【０４４４】
【表４８】
0005903475.tif 000073
【０４４５】
参考例448：N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-フルオロ-4-ニトロ-ベンズアミド
アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（0.91 mL、8.30 mmol）の乾燥テトラヒドロフランの冷溶液（15 mL）に重炭酸ナトリウム（769 mg、9.16 mmol）を加え、次いで3-フルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリド（1.7 g、8.30 mmol）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（15 mL）を0℃で30分間にわたって滴下した。その反応混合物を一晩周囲温度で攪拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-フルオロ（fluro）-4-ニトロ-ベンズアミド（2.0 g、90%）を褐色の液体として得た。
【０４４６】
参考例449〜450:
下に示した化合物を参考例448と類似の方法で調製した。
【０４４７】
【表４９】
0005903475.tif 000074
【０４４８】
参考例451：2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾール
N-(2,2-ジメトキシエチル)-3-フルオロ-4-ニトロ-ベンズアミド（2.0 g、7.35 mmol）
のメタンスルホン酸溶液（3 mL）に、0℃で30分間にわたって五酸化リン（phosphorous pentoxide）（4.14 g、29.41 mmol）を少しずつ加えた。その混合物を145℃に5時間加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、粉砕した氷を用いてクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗製の残渣を得た。溶離液として15%の酢酸エチル-石油エーテルを用いてシリカ
（60〜120メッシュ）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、2-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)オキサゾール（500 mg、33%）を白色固体として得た。
【０４４９】
例452〜453:
下に示した化合物を参考例451と類似の方法で調製した。
【０４５０】
【表５０】
0005903475.tif 000075
【０４５１】
参考例454：1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドール
4-フルオロ-5-ニトロ-2,3-ジヒドロ-インドール（0.47 g、2.25 mmol）のベンゼン溶液（30 mL）に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノヒドロキノン（1.02 g、4.50 mmol）を加え、そ
の混合物を7時間還流した。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）との間に分配させた。有機相を水（3×10 mL）、ブライン（3×10 mL）で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドール（0.33 g、72%）を黄色固体として得た。
【０４５２】
参考例455：1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン
4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン（0.54 g、3 mmol）のアセトン溶液（20 mL）に無水
炭酸カリウム（0.83 g、6 mmol）を加えた。その混合物を60℃で10分間攪拌し、臭化エチル（0.33 mL、4.50 mmol）を滴下し、混合物をさらに12時間還流した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（50 mL）と水（50 mL）との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（5×10 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×10 mL）、ブライン（3×10 mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して粗製の生成物を得、これを5〜8%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いてシリカ
ゲル中性アルミナメッシュ（silica gel neutral alumina mesh）でのカラムクロマトグ
ラフィーによって精製し、1-エチル-4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン（0.47 g、75%）を黄色固体として得た。
【０４５３】
参考例456：4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン
1-(4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン-1-イル)エタノン（0.56 g、2.51 mmol）および濃塩酸（10 mL）の混合物を16時間還流した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、クロロ
ホルム（100 mL）と水（100 mL）との間に分配させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×20 mL）、ブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空中で濃縮し、4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン（0.35g、76%）を黄色固体として得た。
【０４５４】
参考例457：1-(4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン-1-イル)エタノン
1-(4-フルオロ-インドリン-1-イル)エタノン（1 g、5.58 mmol）の濃硫酸溶液（10 mL
）に、-15℃〜0℃で発煙硝酸（0.22 mL）を滴下した。その反応混合物を0℃で2時間攪拌
し、次いで得られた混合物を重炭酸ナトリウム溶液（100 mL）で塩基性化した。反応混合物をクロロホルム（100 mL）と水（100 mL）との間に分配させた。有機層を分離し、水層をクロロホルム（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×20 mL）、ブライン（
3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。10〜12%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラ
ムクロマトグラフィーによって精製し、1-(4-フルオロ-5-ニトロ-インドリン-1-イル)エ
タノン（0.56 g、45%）を黄色固体として得た。
【０４５５】
参考例458：1-(4-フルオロ-インドリン-1-イル)エタノン
4-フルオロ-インドリン（1 g、7.30 mmol）および無水酢酸（10 mL）の混合物を周囲温度で1時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）との間に分
配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×20 mL）、重炭酸ナトリウム溶液（3×20 mL）、ブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-(4-フルオロ-インドリン-1-イル)エタノン（1 g、77%）を白色固体として得た。
【０４５６】
参考例459：4-フルオロインドリン
4-フルオロ-1H-インドール（2 g、14.81 mmol）の酢酸溶液（20 mL）に、0℃でシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（1.86 g、29.62 mmol）を少しずつ加え、周囲温度で2時間攪拌
した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル（100 mL）と水（100 mL）との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（5×30 mL）で抽出した。次いで合わせた有機層を水（5×20 mL）、重炭酸ナトリウム溶液（3×30 mL）、ブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の生成物を得た。5%の酢酸エチルを含むヘキサンを溶離液として用いて中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-フルオロインドリン（1 g、45%）を褐色の液体として得た。
【０４５７】
参考例460：4-フルオロ-1H-インドール
1-[2-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)ビニル]ピロリジン（6 g、25.42 mmol）のメタ
ノール懸濁液（50 mL）にラネーニッケル（500 mg）を加え、大気圧下周囲温度で20時間
水素化した。その混合物をセライト（Celite）のパッドを通じてろ過し、ろ液を真空中で濃縮し、4-フルオロ-1H-インドール（2.05 g、60%）を褐色の液体として得た。
【０４５８】
参考例461：1-[2-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)ビニル]ピロリジン
2-フルオロ-6-ニトロトルエン（5 g、32.23 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール溶液（50 mL）にピロリジン（0.26 mL、3.22 mmol）を加え、48時間還流し
た。得られた混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（150 mL）と水（150 mL）との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（5×30 mL）で抽出した。合わせた有機層を水（3×30 mL）、ブライン（3×20 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、1-[2-(2-フルオロ-6-ニトロ-フェニル)ビニル]ピロリジン（6.08 g、80%）を褐色の液体として得た。
【０４５９】
参考例462：2-フルオロ-4-オキサゾール-2-イル-アニリン
塩化第一スズ（2.7 g、12.01 mmol）に、窒素雰囲気下で、攪拌した2-(3-フルオロ-4-
ニトロ-フェニル)オキサゾール（500 mg、2.40 mmol）のメタノール溶液（10 mL）を加え、16時間攪拌した。その反応混合物を水で希釈し、セライト（Celite）を通じてろ過した。ろ液を重炭酸塩溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-フルオロ-4-オキサゾール-2-イルアニリン（350 mg、83%）を黄色固体として得た。
【０４６０】
参考例463：1-(クロロメトキシ)ブタン
塩化水素をn-ブタノール（10 g、135.13 mmol）およびパラホルムアルデヒド（4.06 g
、135.33 mmol）の懸濁液に、その混合物が2つの分離した層を伴って透明に見えるまで持続的に通し続けた。上層を分離し、分留し、1-クロロメトキシ-ブタン（8 g、48%）を得
た。
【０４６１】
参考例464：4-メトキシブチル-4-メチルベンゼンスルホナート
攪拌した4-メトキシ-1-ブタノール（1.00 g、9.62 mmol）のジクロロメタン溶液（15 mL）に0℃でトリエチルアミン（2.91 g、28.86 mmol）を加え、15分間攪拌した。p-トルエンスルホニルクロリド（1.83 g、9.62 mmol）を加え、その混合物を周囲温度に温め、2時間攪拌した。その反応混合物を氷水でクエンチし、有機層を分離した。水層をジクロロメタン（3×5 mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この粗製の生成物を0%〜20%の酢酸エチルを含む石油エーテルを溶離液として用いてシリカゲル（60〜120メッシュ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-メトキシブチル-4-メチルベンゼ
ンスルホナート（800 mg、32%）を液体として得た。
【０４６２】
参考例465：4-(ブロモメチル)-2-メチル-オキサゾール
（2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール（450 mg 3.98 mmol）の乾燥アセトニトリル溶液（8 mL）に、四臭化炭素（1.58 g 4.77 mmol）およびトリフェニルホスフィン（1.25 g 4.77 mmol）を加え、その混合物を12時間周囲温度で攪拌した。揮発性物質を真空中で除去して粗製の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０４６３】
参考例466：(2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール
2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル（1.1 g、7.80 mmol）の乾
燥テトラヒドロフラン溶液（25 mL）に-60℃で1Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド（23.23 mL；23.23 mmol）を加えた。得られた混合物を周囲温度に温まらせ、3時間攪拌し
た。飽和塩化アンモニウム水を加え、得られた懸濁液をろ過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（2×25 mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、（2-メチルオキサゾール-4-イル)メタノール（450 mg、51%）を半固体として得た。
【０４６４】
参考例467：2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル
攪拌した臭化銅（18.7 g、83.85 mmol）のジクロロメタン懸濁液（50 mL）に、0℃でヘキサメチレンテトラミン（11.7 g、5.00 mmol）および1,8-ジアザビシクロ(5,4,0)ウンデカ-7-エンを加え、アルゴンガスで20分間パージした。その混合物に、2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル（3 g、20.97 mmol）を0℃で加え
た。混合物を周囲温度に温まらせ、さらに12時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣を酢酸エチルと、1：1の塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの飽和水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（2×20 mL）で抽出した。合わせた有機層を1：1の塩化アンモニウムおよび水酸化アンモニウムの飽和水溶液、10%の
クエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチルオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル
（1.1 g、34%）を固体として得た。
【０４６５】
参考例468：2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル
L-セリンメチル塩酸塩（4.5 g、29.03 mmol）およびエチルアセトイミダート塩酸塩（4.3 g、34.95 mmol）のジクロロメタン懸濁液（40 mL）に、0℃で20分間にわたってトリエチルアミン（5.86 g、58.01 mmol）を加えた。次いでその混合物を周囲温度で18時間攪拌した。その懸濁液をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液から沈殿した固体を再度ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、2-メチル-4,5-ジヒドロオキサゾール-4-カルボン酸（caboxylate）メチル（3 g、72%）を液体として得た。
【０４６６】
実施例1：2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド
4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン（40 g、0.140 mol）およびトリエチルアミン（14.2 g、0.140 mol）の乾燥ジクロロメタン溶液（300 mL）に、15分にわたって（1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-オキソ-アセチルクロリド（46 g、0.176 mol）の乾燥ジクロロメタン溶液（300 mL）を加えた。1時間攪拌した後、その反応混合物を水（200 mL）に入れてクエンチし、有機相を分離した。水層をジクロロメタン（2×50 mL）で抽出し、合わせた有機層を水（2×200 mL）、ブラ
イン（2×100 mL）で連続して洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、固体を
得た。これをアセトン（580 mL）に溶解し、シリカゲルを加えた（72.5 g、100〜200メッシュ）。その混合物を室温で1時間攪拌し、ろ過し、その固体をアセトン（75 mL）で洗浄した。そのシリカ処理をもう一度繰り返した。ろ液を約300 mL（約4容）に濃縮し、活性
炭（8 g）を加え、15分間加熱還流した。その混合物を45〜50℃に冷却し、セライトでろ
過し、アセトン（75 mL）で洗浄した。その溶液を再度約300 mLに濃縮し、石油エーテル
（725 mL、10容）をゆっくりと還流下で加えた。得られた懸濁液を室温に冷却し、15分間攪拌し、次いで0℃に冷却し、1時間攪拌した。固体をろ別し、石油エーテル（150 mL）で洗浄し、真空下で乾燥させ、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド（53.5 g、74%）を黄色固体として得た。
【０４６７】
下に示した化合物を実施例1と類似の方法で調製した。
【０４６８】
【表５１−１】
0005903475.tif 000076
【０４６９】
【表５１−２】
0005903475.tif 000077
【０４７０】
【表５１−３】
0005903475.tif 000078
【０４７１】
【表５１−４】
0005903475.tif 000079
【０４７２】
【表５１−５】
0005903475.tif 000080
【０４７３】
【表５１−６】
0005903475.tif 000081
【０４７４】
【表５１−７】
0005903475.tif 000082
【０４７５】
【表５１−８】
0005903475.tif 000083
【０４７６】
【表５１−９】
0005903475.tif 000084
【０４７７】
【表５１−１０】
0005903475.tif 000085
【０４７８】
【表５１−１１】
0005903475.tif 000086
【０４７９】
【表５１−１２】
0005903475.tif 000087
【０４８０】
【表５１−１３】
0005903475.tif 000088
【０４８１】
【表５１−１４】
0005903475.tif 000089
【０４８２】
【表５１−１５】
0005903475.tif 000090
【０４８３】
【表５１−１６】
0005903475.tif 000091
【０４８４】
実施例126：N-(3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
1-(2-メトキシ-エチル)-2-メチル-4-フェニル-1H-ピロール（0.30 g、1.39 mmol）のクロロホルム溶液（5 mL）に、0℃でオキサリルクロリド（0.19 g、1.53 mmol）を加え、周囲温度から室温まで30分にわたってゆっくりと温めた。反応を完結させ、過剰のオキサリルクロリドを真空中で除去し、中間体の酸塩化物の[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-オキソ-アセチルクロリドを得、これをクロロホルム（5 mL）に取った。次いでこれを3-フルオロ-4-モルホリン-4-イル-フェニルアミン（0.19 g
、0.97 mmol）のクロロホルム溶液（5 mL）にトリエチルアミン（0.28 g、2.78 mmol）とともに加えた。反応を周囲温度で30分間攪拌し、次いで水で希釈し、クロロホルム中に抽出した。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、中性アルミナ上で10分間攪拌した。混合物をろ過し、真空中で濃縮し、N-(3-フルオ
ロ-4-モルホリン-4-イル-フェニル)-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド（0.26 g、40%）を淡黄色の固体として得た。
【０４８５】
下に示した化合物を実施例126と類似の方法で調製した。
【０４８６】
【表５２−１】
0005903475.tif 000092
【０４８７】
【表５２−２】
0005903475.tif 000093
【０４８８】
実施例64：N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
酢酸2-(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミ
ノオキサリル}-5-メチル-3-フェニル-ピロール-1-イル)-エチルエステル（340 mg、0.59 mmol）のメタノール懸濁液（10 mL）に、室温で水酸化リチウム一水和物（30 mg、0.70 mmol）を加え、60分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた残渣を水（20 mL）に溶解した。溶液を1N 酢酸で酸性化し、pHを約6から7に調節し、水層を酢酸エチル（2×25
mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×30 mL）、ブライン（2×30 mL）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、粗製の化合物を得た。2.5%のメタノールを含むクロロホルムを溶離液として用いて分取TLCによって精製し、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド（230 mg、73%）をオレンジ色の固体として得た。
【０４８９】
実施例72：N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-メトキシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド
[1-(2-メトキシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]-オキソ-酢酸（200 mg、0.72 mmol）の乾燥ジクロロメタン溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン（0.40 mL、2.17 mmol）、(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)（0.28 mg、0.72 mmol）を加え、その反応混
合物を1時間攪拌した。4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミン（160 mg、0.56 mmol）を加え、次いでその混合物を封管中90℃で18時間加熱
した。反応混合物を室温に冷却し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製の化合物を得、これを分取HPLCによって精製し、N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-[1-(2-
メトキシ-エチル)-3-チオフェン-3-イル-1H-ピロール-2-イル]-2-オキソ-アセトアミド（80 mg、20%）を固体として得た。
【０４９０】
下に示した化合物を実施例72と類似の方法で調製した。
【０４９１】
【表５３】
0005903475.tif 000094
【０４９２】
実施例75：2-(1-カルバモイルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド
(2-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニルアミノオキ
サリル}-3-フェニル-ピロール-1-イル）酢酸酸エチルエステル（acetic ethyl acid ester）（100 mg、0.17 mmol）、およびメタノール性アンモニア（5 mL）を封管中60℃で2時
間加熱した。反応が完結した時に、揮発性物質を真空中で除去して粗製の化合物を得、これを分取HPLCによって精製し、2-(1-カルバモイルメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イ
ル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミド（70 mg、74%）を黄色粉末として得た。
【０４９３】
下に示した化合物を実施例75と類似の方法で調製した。
【０４９４】
【表５４】
0005903475.tif 000095
【０４９５】
【表５５−１】
0005903475.tif 000096
【０４９６】
【表５５−２】
0005903475.tif 000097
【０４９７】
【表５５−３】
0005903475.tif 000098
【０４９８】
【表５５−４】
0005903475.tif 000099
【０４９９】
【表５５−５】
0005903475.tif 000100
【０５００】
【表５５−６】
0005903475.tif 000101
【０５０１】
【表５５−７】
0005903475.tif 000102
【０５０２】
【表５５−８】
0005903475.tif 000103
【０５０３】
【表５５−９】
0005903475.tif 000104
【０５０４】
【表５５−１０】
0005903475.tif 000105
【０５０５】
【表５５−１１】
0005903475.tif 000106
【０５０６】
【表５５−１２】
0005903475.tif 000107
【０５０７】
【表５５−１３】
0005903475.tif 000108
【０５０８】
【表５５−１４】
0005903475.tif 000109
【０５０９】
【表５５−１５】
0005903475.tif 000110
【０５１０】
【表５５−１６】
0005903475.tif 000111
【０５１１】
【表５５−１７】
0005903475.tif 000112
【０５１２】
【表５５−１８】
0005903475.tif 000113
【０５１３】
【表５５−１９】
0005903475.tif 000114
【０５１４】
【表５５−２０】
0005903475.tif 000115
【０５１５】
【表５５−２１】
0005903475.tif 000116
【０５１６】
【表５５−２２】
0005903475.tif 000117
【０５１７】
活性の例：最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentrations）（MIC）の測定
1〜5 mgの化合物を滅菌したエッペンドルフチューブ（Eppendorf tube）に正確に秤取
した。その化合物をDMSOに溶解し、5 mg/mLを含む溶液を得た。所要時までチューブを-20℃で保管した。
【０５１８】
試験の日に、解凍した溶液をボルテックスで混合し、均一性を確保した。30 μLの溶液を取り出し、個々の滅菌したエッペンドルフ（Eppendorf）中の570 μLの滅菌水に加えた。完全に混合した溶液を使用し、ディープウェルプレート（deep well plate）中に一連
の2倍希釈溶液を水で調製した。Minitrakを用いて各ウェルから11個の透明なポリスチレ
ンの96ウェルプレートの中へ20 μLを吸引することによって13個の複製プレートを調製した。
【０５１９】
サブロー寒天培地（Sabarauds agar）上で5日間培養した培養物から、Aspergillus属の菌種（Aspergillus fumigatus[2つの菌株]、Aspergillus terreus[2つの菌株]、Aspergillus niger、およびAspergillus flavus）の胞子を収集し、約1×107 cfu/mLになるようにPBS/Tween 80中に再懸濁させた。各生物の懸濁液をYAG培地（1%のグルコース、1%の塩化
アンモニウム、および0.5%の酵母エキス）で0.5〜2×104 cfu/mLに希釈した。80 μLの生物の懸濁液を薬物の希釈溶液群を含むプレートの各ウェルに加えた。
【０５２０】
これにより、50〜0.05 mg/Lの薬物の範囲、およびAspergillus属の菌種の1〜2×104 cfu/mLの生物接種材料を有するMICプレートを作成した。すべてのプレートを35℃で24時間
インキュベートした。各ウェルの485 nmの光学濃度をモニタリングすることによって発育を評価した。化合物のMICは、薬物を含まない対照と比較して生物の発育を70%よりも多く阻害する、最低の薬物濃度である。MICはmg/Lとして記録する。生物のMICが0.05 mg/L以
上である場合、MICは、0.5〜0.0005 mg/Lの濃度範囲を用いて反復する。
【０５２１】
Aspergillus属の菌種（上述の菌株）およびCandida属の菌種（Candida albicans、Candida glabrata、Candida krusei、Candida parapsilosis、およびCandida tropicalis）の双方についてRPMI培地でのアッセイも行った。この培地でMIC試験を行うために、上記と
同様にマイクロタイタープレートに化合物の希釈溶液群を調製した。上記の方法と同一の方法で、試験する真菌の菌株を培養し、収集し、各生物の懸濁液を、YAG培地ではなく、2%のグルコースおよび0.135 MのMOPS緩衝液（pH 7.0）を含むRPMI培地で、0.5〜2×104 cfu/mLに希釈した。薬物の希釈溶液群を含むプレートの各ウェルに、80 μLの生物の懸濁液を加えた。
【０５２２】
これにより、50〜0.05 mg/Lの薬物の範囲、および1〜2×104cfu/mLの生物接種材料を有するMICプレートを作成した。すべてのプレートを35℃で24〜48時間インキュベートした
。各ウェルの485 nmの光学濃度をモニタリングすることによって発育を評価した。化合物のMICは、薬物を含まない対照と比較して生物の発育を80%よりも多く阻害する、最低の薬物濃度である。
【０５２３】
以下の生物：Aspergillus flavus、Aspergillus fumigatus AF293およびAspergillus fumigatus AF210、Aspergillus niger、Aspergillus terreus AT4およびAspergillus terreus AT49、Candida albicans、Candida glabrata、Candida krusei、Candida parapsilosis、ならびにCandida tropicalisを試験した。
【０５２４】
Absidia corymbifera；Acremonium属の種；Alternaria alternata；Aspergillus nidulans；Aspergillus parasiticus；Bipolaris属の種；Blastomyces dermatitidis；Blumeria graminis；Cladosporium cladosporoides；Cladosporium herbarium；Coccidioides immitis；Coccidioides posadasii；Colletotrichium trifolii；Curvularia lunata；Colletotrichium trifolii；Cryptococcus neoformans；Encephalitozoon cuniculi；Epicoccum nigrum；Epidermophyton floccosum；Exophiala属の種；Exserohilum rostratum；Fusarium graminearium；Fusarium solani；Fusarium sporotrichoides；Histoplasma capsulatum；Leptosphaeria nodorum；Magnaporthe grisea；Microsporum canis；Mycosphaerella graminicola；Neurospora crassa；Paecilomyces lilanicus；Paecilomyces varioti
；Penicillium chrysogenum；Phytophthora capsici；Phytophthora infestans；Plasmopara viticola；Pneumocystis jiroveci；Puccinia coronata；Puccinia graminis；Pyricularia oryzae；Pythium ultimum；Rhizomucor属の種；Rhizoctonia solani；Rhizomucor属の種；Rhizopus属の種；Scedosporium apiospermum；Scedosporium prolificans；Scopulariopsis brevicaulis；Trichophyton interdigitale；Trichophyton mentagrophytes
；Trichophyton rubrum；Trichosporon asahii；Trichosporon beigelii；およびUstilago maydisを含めた他の真菌もまた上記のアッセイにおいて使用することができる。真菌は当業者に知られている標準的な方法によって培養し、MICは上記と同様に測定する。
【０５２５】
Aspergillus属のmg/L単位でのMICの結果（YAG培地）：
以下のMICの結果は各等級に分けられている。その結果、等級1は10 mg/Lよりも大きいMICを表す。等級2は1〜10 mg/LのMICを表す。等級3は1 mg/L未満のMICを表す。
【０５２６】
【表５６−１】
0005903475.tif 000118
【０５２７】
【表５６−２】
0005903475.tif 000119
【０５２８】
【表５６−３】
0005903475.tif 000120
【０５２９】
【表５６−４】
0005903475.tif 000121
【０５３０】
【表５６−５】
0005903475.tif 000122
【０５３１】
【表５６−６】
0005903475.tif 000123
【０５３２】
Aspergillus属のmg/L単位でのMICの結果（RPMI培地）：
以下のMICの結果は上に定義した各等級に分けられている。
【０５３３】
【表５７−１】
0005903475.tif 000124
【０５３４】
【表５７−２】
0005903475.tif 000125
【０５３５】
【表５７−３】
0005903475.tif 000126
【０５３６】
【表５７−４】
0005903475.tif 000127
【０５３７】
【表５７−５】
0005903475.tif 000128
【０５３８】
【表５７−６】
0005903475.tif 000129
【０５３９】
Candida属のmg/L単位でのMICの結果（RPMI培地）：
以下のMICの結果は上に定義した各等級に分けられている。
【０５４０】
【表５８−１】
0005903475.tif 000130
【０５４１】
【表５８−２】
0005903475.tif 000131
【０５４２】
インビボ試験の例
2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは、Aspergillus属およ
び他の糸状菌類に対してインビトロで優れた活性を有しており、良好な経口バイオアベイラビリティおよび組織分布を示す。経口で投薬した2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドの有効性を播種性アスペルギルス症のマウス生存モデルで調べた。
【０５４３】
方法：一時的（TI）または持続的（PI）好中球減少症の播種性アスペルギルス（disseminated aspergillus）のCD-1マウスモデルを使用した。シクロホスファミド（200 mg/kg
、腹腔内（ip））による免疫抑制後3日のマウスを、A. fumigatus A1163のLD90の負荷に
より静脈内（IV）で感染させた。感染の5時間後に治療を開始し、動物を9日間治療し、治療の中止後2日または7日のいずれかに観察した。PIモデルにおいては、動物は、感染の1
日後にさらなる用量のシクロホスファミドを受けた。2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニ
ル}-2-オキソ-アセトアミドをHPMC/Tween 80懸濁液として1日に1回または2回経口で投薬
した。腹腔内（IP）で投薬したカスポフンギン（Caspofungin）を比較の基準（comparator）として用いた。
【０５４４】
結果：TI生存モデルでは、用量依存的反応が見られ、1日あたり1.25 mg/kgおよび2.5 mg/kgの用量ではほとんど利点を示さず、1日あたり5 mg/kgの用量では80%の生存を示し、10 mg/kg/日の用量では非常に効果的であり（90%の生存）、20 mg/kg/日、30 mg/kg/日、
および40 mg/kg/日の用量では100%の生存を示した。重篤なPIモデルでは、20 mg/kg、1日2回（BD）は12日の時点で70%の生存を示し、未治療の動物はすべて7日の時点で死んでい
た。長期の観察によりTIモデルにおける1日1回の投薬および1日2回の投薬を比較すると、10 mg/kg、1日2回（BD）（18日の時点で80%の生存）は、20 mg/kg、1日1回（OD）（18日
の時点で70%の生存）よりも優れていることが示された。
【０５４５】
結論：持続的好中球減少症のモデルおよび動物を治療の中止後7日間観察したモデルに
おいて、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは、致死的なA. fumigatusの感染後の用量依存的な生存向上、および有効性を示した。これらのモデルに
おいて、2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピ
リジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-アセトアミドは少なくともCASと同様に効果的であった。
【０５４６】
併用療法例1： 2つの抗真菌剤の併用効果の判定
上述の抗真菌性ピロール化合物および第二の抗真菌剤の併用効果を判定するために、交差力価測定（checkerboard titration）を行うことができる。こうした測定は、2つの化
合物の間に相加効果または相乗効果が存在するかどうかを判定するための比較的簡単な試験である。以下に続く記載は、例示的な交差力価測定を説明するものであり、当業者であれば、例えば異なる生物、異なる培養培地、異なるストック溶液濃度などを用いて、その方法のどの側面を変更することができるかを容易に特定する。
【０５４７】
交差力価測定においては、化合物A（例えば先に定義した抗真菌性ピロール化合物）の2倍希釈溶液をマイクロタイタープレート全体のあらゆる横列に調製し、化合物B（例えば
先に定義した第二の抗真菌剤）の2倍希釈溶液をマイクロタイタープレートのあらゆる縦
列に下方へ調製する。2つの化合物を併用した活性を各化合物単独の活性と比較すること
ができる。かかる実験において、最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration）（MIC）付近の各化合物について狭い範囲の希釈溶液群を調べることができる。
【０５４８】
例として、DMSOなどの適切な溶媒で化合物Aのストック溶液（例えば5 mg/ml）を調製することができる。化合物B（例えばカスポフンギン）のストック溶液もまた調製する（例
えば2 mg/ml）。化合物Aのストック溶液を、2.5 μg/mlに希釈する（例えば水で1：2000
の濃度に）。このストックから、以下の濃度：0.9 μg/ml、0,8 μg/ml、0.7 μg/ml、0.6 μg/ml、0.5 μg/ml、0.4 μg/ml、0.3 μg/ml、0.2 μg/ml、0.1 μg/ml、0.05 μg/ml、0.025 μg/ml、0.0125 μg/mlの化合物Aを含む水溶液を調製することができる。次い
で20 μlの容積の各ストック溶液をマイクロタイタープレートの縦列の最初の11個のウェルに加え、残りの縦列に20 μlの水を与えることができる。プレートの各横列は、20 μlの一連の化合物Aの希釈溶液を含み、1つの空いている対照のウェルは、抗真菌剤を含まない。
【０５４９】
5.5 μlのストック溶液を10 mlの水に加えることによって化合物Bのストック溶液を水
で希釈することができる。このストックから、以下の濃度：0.55 μg/ml、0.45 μg/ml、0.35 μg/ml、0.25 μg/ml、0.15 μg/ml、0.05 μg/ml、0.025 μg/mlを含む化合物Bの
希釈水溶液を調製することができる。次いでこれらのストックのそれぞれを、化合物Aの
希釈溶液を含むマイクロタイタープレートの各横列に加えることができる。プレートの最後の横列に20 μlの水を与えることができる。
【０５５０】
このように、各ウェルは、20 μlの化合物Aまたは水、および20 μlの化合物Bまたは水を含む、40 μlの液体を含む。
【０５５１】
関連性のある生物（例えばAspergillus fumigatus AF210）の胞子を、例えばサブロー
（Sabourad）寒天プレート上で培養した5〜10日経った培養物から収集する。懸濁液をPBS/Tween80で調製し、胞子の数をあらかじめ作成した検量線を用いてA495で分光光度計を用いて推定する。
【０５５２】
適切な培養培地、例えばRPMI培地、またはYAG培地を使用することができる。これらは
以下の例に従って調製することができる：10.1 gのRPMI粉末（Gibco）を34.5 gのMOPS緩
衝剤および18 gのグルコースとともに1 Lのデュラン瓶（Duran bottle）に加える。およ
そ500 mlの脱イオン水を加え、該瓶をマグネチックスターラーに載せ、溶解を助ける。完全に溶解したら5 N NaOHを用いてその溶液をpH 7.0に調節する。次いで溶液を脱イオン水を用いて600 mlの全容積とし、次いで0.2 μmの膜を通じてろ過滅菌し、4℃で保管する。
【０５５３】
試験のために、選択した生物の胞子を、関連する培地（例えばRPMI）で希釈し、1〜3×104cfu/mlの濃度にする。この培地をボルテックスで混合し、60 μlの胞子の懸濁液をプ
レートの各ウェルに加え、0.5〜2.5×104 cfu/mlの最終胞子濃度を得る。培地中の化合物Aおよび化合物Bの最終濃度は：
化合物A：0.18 μg/ml、0.16 μg/ml、0.14 μg/ml、0.12 μg/ml、0.1 μg/ml、0.08 μg/ml、0.06 μg/ml、0.04 μg/ml、0.03 μg/ml、0.02 μg/ml、0.01 μg/ml 
化合物B：0.11 μg/ml、0.09 μg/ml、0.07 μg/ml、0.05 μg/ml、0.03 μg/ml、0.01 
μg/ml、0.005 μg/ml
である。
【０５５４】
そのプレートを湿室で48時間インキュベートし、次いで発育について調べる。化合物B
なしで化合物Aの希釈溶液を含む横列は、化合物AのMICを与える。同様に、化合物Aを有さず化合物Bの希釈溶液を含む縦列は、化合物BのMICを与える。
【０５５５】
化合物の併用効果を判定するには、部分的阻害濃度（Fractional inhibitory concentration）FICを決定する。FICは、
FIC = FICA + FICB = CAcomb/MICAalone+ CBcomb/MICBalone
（式中MICAaloneおよびMICBaloneは、それぞれ単独で作用した場合の化合物Aおよび化合
物BのMICであり、CAcombおよびCBcombは、それぞれ同等の効果のある（isoeffective）併用での化合物Aおよび化合物Bの濃度である）と定義される。FICの解釈は次の通りである
：0.5以下のFIC値は相乗作用を示し、1〜4の値は中立を示し、4よりも大きな値は拮抗作
用を表す。
【０５５６】
上記の説明に従って、化合物Aとして2-(1,5-ジメチル-3-フェニル-1H-ピロール-2-イル)-N-{4-[4-(4,6-ジメチル-ピリジン-2-イル)-ピペラジン-1-イル]-フェニル}-2-オキソ-
アセトアミド（すなわち実施例1の化合物）、および化合物Bとしてカスポフンギンを用いて、RPMI培地中のAspergillus fumigatus AF210について調査を行った。この実験におい
て0.67のFICが得られた。
【０５５７】
併用療法例2：2つの抗真菌性化合物の間のインビボの相乗作用の判定
抗真菌剤は、病気の患者の全身感染症を治療するために併用されることが多い。薬物を併用して一緒に使用する場合、さまざまな相互作用が起こり得、こうした作用は、相乗的、拮抗的、または中立（相加効果としても公知である）であり得る。患者の治療のために、拮抗的な併用は、より悪い結果と関連し得るので避けるべきであり、相乗効果が望ましいが、中立の併用、すなわち相加的な併用が有効であり得る。
【０５５８】
2つの抗真菌剤の間の相互作用は、チェッカーボード（checkerboard）相乗作用試験、
または死滅曲線形式の研究を用いてインビトロで調べることができるが、一組の薬物の間の相互作用をインビボモデルで評価する（asses）ことができることもまた有用であり、
該モデルは各薬物の薬物動態作用を考慮に入れているため、より現実的である。
【０５５９】
抗真菌剤の併用の有効性を評価するために使用することができるモデルがいくつかあるが、それらのモデルは典型的には組織負荷モデルまたは生存モデルである。
【０５６０】
最初のほうのモデルでは、マウスの群（典型的には6〜7匹であるが、より大きな群を使用することができる）を1日目に200 mg/kgのシクロホスファミドで免疫抑制し、次いで4
日目にこれらを感染性生物、例えばAspergillus属またはCandida属の菌種に感染させる。側部尾静脈、鼻腔内、肺、または胃腸（GI）を通じて感染させることができる。接種材料は、種々の身体器官の感染を確立するのに十分なものである。感染の4〜24時間後に、動
物を各試験薬物で個別に適切な用量で、併用した双方の薬物を用いて、治療する。典型的な用量は、認可された用量の他の市販の薬剤と併用して、ピロール薬剤5〜150 mg/kgとすることができる。
【０５６１】
異なる薬物には異なる投与経路を使用することができ、薬物ごとに異なる投薬頻度が適切であり得る。動物を14日間まで治療し、次いで最後の薬物の投薬後12〜18時間治療しないままにする。
【０５６２】
比較の目的で、感染しているが治療していない動物の群を対照として用いる。次いで動物を人道的に安楽死させ、腎臓を取り出す。各マウスからの双方の腎臓を貯蔵し、秤量し、次いで1 mlのPBS／Tween中でホモジナイズする。次いでホモジネートをPBSで希釈し、
ホモジネートのアリコートを、サブロー寒天培地（Sabourauds agar）上に蒔き、24〜48
時間インキュベートする。コロニーを計数し、希釈倍率および組織重量を考慮に入れ、組織1グラムあたりの実際のコロニー数（cfu/gm）を算出する。
【０５６３】
各治療群のそれぞれのマウスのcfu/gmをグラフにプロットする。これにより、未治療の動物を治療群と比較することが可能となり、単独で使用した各薬物および併用した各薬物を比較することもまた可能となる。対照の群と比較した各治療群に関して、ならびに単独の薬物と薬物の併用との間で、統計解析を行うことができる。
【０５６４】
単一の薬物と比較した併用の効果を評価するために使用される他方のインビボの研究は、生存研究である。こうしたモデルでは、マウスの群（典型的には1群あたり10匹）をシ
クロホスファミドで免疫抑制し、組織負荷研究と同様の方法でA. fumigatusに感染させる。動物を適切な投薬量、経路、および頻度を用いて10日間薬物で治療し、次いで治療を中止した後2〜7日間観察する。各群で生存しているマウスの数を毎日評価する。感染しているが未治療の動物は、対照の役割を果たし、通常は感染に屈し、5日目〜7日目までに死亡する。研究の終了時に生存率を比較することによって、化合物の有効性を評価する。かかる研究は異なる単一の薬剤を比較するのに有用であるが、単独の薬剤が不十分な生存率を
有していない場合、2つの薬剤の間の相加効果または相乗効果を同定することは困難とな
る。単一の薬剤についての生存率を減少させるためにより重篤なモデルを使用することができ、例えば動物がさらなる用量の免疫抑制剤を与えられる持続的好中球減少症の生存モデルの使用、または最初の用量の薬物が感染後24時間以降に与えられる遅延治療モデルの使用などである。
【０５６５】
先に説明したモデルは、胞子の静脈内注射の後に多数の身体器官で感染が確立される播種性のA. fumigatus感染症のモデルである。相乗作用の研究を行うための別の感染モデルとしては、肺感染モデルを用いる生存研究が挙げられる。かかるモデルにおいては、Aspergillus属の胞子が、エアロゾルの吸入か、または胞子の懸濁液かのいずれかを通じて肺
に導入される。感染は、ヒトにおける最も一般的な感染部位である肺で発生する。こうした感染は、おそらくヒトの感染をより巧みに模倣するものである。化合物と化合物との間の相乗作用を調べるために、かかる感染のモデルを使用することができる。動物は持続的に免疫抑制されており、未治療の動物は急速に感染に屈するため、こうしたモデルは典型的には重篤である。治療を遅延させ、治療を中止した後に動物の観察を続けることによって、こうしたモデルをさらに改変することができる。
【０５６６】
相乗作用の研究は、単独の薬物それぞれの効果と、併用した薬物の効果とを比較することによって行われる。薬物が、感染症の重症度を増大させるにもかかわらず、単独で使用された場合、非常に強力であり、良好な生存率を示す場合、適切なアプローチは、用量を減少させるか、または投与頻度を減少させるかのいずれかによって、各薬物の用量を低減させることである。このようにして50%未満の生存率を達成することができ、これにより
双方の薬物を併用する場合の相乗作用を実証することが可能となる。
【０５６７】
併用療法の別の例において、この新規なピロール薬剤を投与することで、他のより毒性のある抗真菌剤の投与を減少させることを可能にすることができる。このことは、確立された薬剤で通常見られる毒性効果または薬物-薬物相互作用のプロフィールを減少させる
ことにつながることとなる。
【０５６８】
この例は、毒性および薬物薬物相互作用が周知であるアゾール種の抗真菌剤を対象としたものである。この種類のメンバー、特にイトラコナゾール、ボリコナゾール、およびポサコナゾールを、記載した新規なピロール薬剤と併用することによって、アゾールの投与を減少させつつ、有効性が増大すると予測され得、毒性の減少をもたらし得る。