(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005890522.tif 000045
の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ（Ｎ−酸化物）、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環または置換されていてもよい縮合６員環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、Ｎ（Ｒ’’）２、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、式中、Ｒ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよいアリールから選択され、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよいアリールから選択され、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１であり；
ｍは１、２、３および４から選択される整数であり、および（ＣＨ２）はそれぞれ必要に応じて置換されていてもよい］。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化２】
0005890522.tif 000046
の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体である、請求項１の化合物
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員環のアリール又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、式中、Ｒ’’はＨ、Ｒ’’’はＣ１−３アルキルであり、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１である］。
【請求項３】
各アリールは、置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環のヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環のヘテロアリールである、請求項１または２の化合物。
【請求項４】
Ｘ２がＣＲ１、かつ、Ｘ３がＣＲ２であり、式中、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員環のアリールまたはヘテロアリール環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉｂ）：
【化３】
0005890522.tif 000047
の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立してＨまたは任意の置換基から選択され；
-----、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化４】
0005890522.tif 000048
の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｚ’１、Ｚ’２、Ｚ’３およびＺ’４はそれぞれ独立して、ＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ７は独立してＨまたは任意の置換基から選択され；
-----、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
【請求項７】
下記の群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体：
【化５】
0005890522.tif 000049
【化６】
0005890522.tif 000050
【化７】
0005890522.tif 000051
［式中、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りであり、かつ、Ｒ７はそれぞれ独立してＨまたは任意の置換基から選択される］。
【請求項８】
Ｒ４が、置換されていてもよいフェニルであるか、または、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がパラ−置換フェニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６であるか（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＮＨ−ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨ−アリールおよび置換されていてもよいＣＨ２−アリールである）、またはＲ５がＳ（Ｏ）２Ｒ６であり（式中、Ｒ６は置換されていてもよいアリールまたはＣＨ２アリールである）；
さらに各アリールは、置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の化合物からなる群より選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載化合物またはその塩、ラセミ体もしくは鏡像異性体：
１）１１ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２）５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（１Ｈ）−オン；
３）５ａ−（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−オン；
４）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−５−オン；
５）５ａ−（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−オン；
６）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
７）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１１ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
８）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
９）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１０）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１２ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１１）１２ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１２）１２ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１３）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１１ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１４）１−（シクロヘキシルカルボニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１５）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フラン−２−イルカルボニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１６）１−（シクロプロピルカルボニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１７）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロパノイル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１８）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１９）１−（シクロヘキシルアセチル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２０）１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２１）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−１，３−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２２）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フラン−２−イルアセチル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２３）Ｎ−ベンジル−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサド；
２４）Ｎ−シクロヘキシル−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサド；
２５）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２６）１−（ベンジルスルホニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；および
２７）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン。
【請求項１３】
単一の立体異性の形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記単一の立体異性の形態が、式（Ｉ’）
【化８】
0005890522.tif 000052
で表される鏡像異性体である、請求項１３の化合物またはその塩
［式中、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体を含有する、ＲＳＶ抗ウィルス剤。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体、および薬学上許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置するための薬剤、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体、または請求項１６の医薬組成物の使用であって、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因である、前記使用。
【請求項１８】
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患の処置、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪の低減に使用するための、請求項１６の医薬組成物であって、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因である、前記医薬組成物。
【請求項１９】
式（ＩＩ）：
【化９】
0005890522.tif 000053
の化合物と一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６の化合物とを反応させる工程を含む、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６である請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物の調製方法であって、
式中、Ｒ’は脱離基または活性エステル基であり；
得られた式（Ｉ）の化合物は、その塩に変換されてもよく；
-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ６およびｍは、請求項１で定義した通りである、前記方法。
【請求項２０】
式（ＩＩ）：
【化１０】
0005890522.tif 000054
の化合物、またはその塩、ラセミ体、および／または立体異性体
［式中、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびｍは請求項１で定義した通りである］。
【請求項２１】
単一の立体異性の形態である、請求項２０の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005890522.tif 000055
［式中、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり、かつ、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ４は請求項１で定義した通りである］の前駆化合物を環化する工程を含む、請求項１９、２０または２１のいずれか１項で定義した式（ＩＩ）の化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ウイルス感染症、具体的には呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置に有用な化合物に関する。本発明はまた、この化合物およびその調製に使用される中間体の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、成人、小児、および乳幼児における急性の上気道感染症および下気道感染症（ＬＲＴＩ）の主な原因である。感染のリスクがある人々には、入院患者、高齢者、およびリスクの高い成人が含まれるが、ＲＳＶの罹患率や好ましくない転帰に至る率が乳幼児で高いことから、ＲＳＶは主に小児疾患であると見なされている。急性ＬＲＴＩは世界的に見て、小児の死亡および罹病の主因である。血清学的な証拠から、西欧諸国ではおよそ９５％の子供が２才になるまでにＲＳＶに感染しており、成人に達するまでには１００％がこのウイルスに曝されていることが分かっている。
【０００３】
ＲＳＶは、通常北半球では１１月から３月ないし４月に流行する季節性の感染症である。より熱帯の気候では毎年の流行はより変動的であるが、湿度の高い季節と一致することが多い。ＲＳＶ感染は多くの場合、一般的な風邪に似た症状を伴う軽度の上気道疾患を引き起こすだけである。しかしながら、ウイルスを伴う重症な感染は細気管支炎または肺炎を引き起こし、その結果、入院または死に至る場合がある。さらに、ＲＳＶに対する免疫応答は保護的でないため、ＲＳＶ感染は、成人期を通じて再発する。成人での年間の再感染率は３〜６％であることが分かっている。
【０００４】
ＲＳＶは、乳幼児の急性ＬＲＴＩの主因である。ＲＳＶ感染の症状としては、細気管支炎、咳、喘鳴、ラ音（肺の雑音）、微熱（３８．３°Ｃ）、経口摂取の低下があり、感染がより進行した例では、高熱を出した患者の２０％までにチアノーゼが起こる場合がある。米国だけでも１年間に、４〜５００万人の４才未満の子供が急性ＲＳＶ感染を発症し、１２５，０００人を上回る乳幼児がＲＳＶ関連疾患で入院すると推定されている。ＲＳＶに感染した乳幼児のうちの２５〜４０％が肺炎および細気管支炎の徴候を示す。例えば、慢性肺疾患、先天的心臓疾患などの慢性合併症を呈している乳幼児、未熟児として生まれた乳幼児および免疫不全の乳幼児は、ＲＳＶに感染する危険性および重篤度が高い。
【０００５】
成人や年齢の高い小児では、ＲＳＶ感染は、上気道感染症、気管気管支炎、および中耳炎に関係している。しかしながら、入院している高齢者にとって、ＲＳＶはより重篤になる可能性があり、それぞれ最大で２０％および７８％となる重症肺炎と死亡率が特徴である。うっ血性心不全などの心疾患、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺炎および喘息などの肺疾患などの既往歴のある成人がＲＳＶに感染する危険性は、易感染性の成人、例えば、造血性幹細胞または肺移植を受けた成人や白血病患者と同様に高い。
【０００６】
ＲＳＶ感染は、医療制度に大きな負担となっている。このことは乳幼児、例えば、ＲＳＶに感染した他の患者よりも平均して２倍長く入院する（３〜４日間に対して７〜８日間）免疫不全の乳幼児の場合に特に顕著である。急性ＲＳＶ関連細気管支炎またはＲＳＶ関連肺炎による乳幼児の入院は、酸素療法による支持的療法の管理、脱水を予防するための液体、鼻からの吸引および呼吸の補助を伴う。また、親が子供の世話をするため勤務時間が短くなることによる経済的影響もある。
【０００７】
ＲＳＶは、パラミクソウイルス科、ラブドウイルス科およびフィロウイルス科に含まれる非分割型マイナス鎖ＲＮＡウイルス（non-segmented negative strand RNA viruses）から構成されるモノネガウイルス目のメンバーである。ヒトＲＳＶ（ＲＳＶまたはＨＲＳＶと呼ばれることも多い）は、パラミクソウイルス科ニューモウイルス亜科ニューモウイルス属のメンバーである。構造タンパク質の遺伝的変異および抗原性変異によって、ＲＳＶはＡとＢの２つのサブグループに分類される（Mufson， M. et al., J. Gen. Virol. 66:2111-2124）。ニューモウイルス属の他のメンバーとしては、特に、ウシＲＳＶ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＶ）およびマウス肺炎ウイルス（ＰＶＭ）などのウイルスが挙げられる。
【０００８】
上述したゲノムの特徴に加えて、科の特徴には、宿主細胞への付着と侵入と関連があると考えられている糖タンパク質種を１種類以上含む、脂質エンベロープがある。侵入には、ウイルスのエンベロープが宿主細胞の膜に融合する過程が必須であると考えられている。いくつかの例では、感染した細胞が、例えば近隣にある細胞と融合すると、合胞体として知られている融合多核細胞が形成される場合もある。この融合過程には糖タンパク質が介在すると考えられており、また、この融合過程は他の分類群の多様なエンベロープ型ウイルスと共通の特徴である。パラミクソウイルス科では、全ての属のウイルスが、膜融合を媒介する融合糖タンパク質（Ｆ）を特徴的に発現している。
【０００９】
重篤なＲＳＶの処置用として現在認可されている低分子薬は、抗ウイルス剤であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）（吸入用リバビリン溶液）だけである。この薬剤は、広範囲のウイルスに対する抗ウイルス効果とウイルス抑制効果を有し、ＲＳＶの複製を阻害することで作用する。しかしながらその毒性により、この薬剤の投与は入院中に限定されている。また、この薬剤を投与する場合には、特定の有害事象が起こる見込みを最小限に抑えるために厳密な手順に従う必要があるため、その投与は複雑である。この薬剤には、呼吸機能の突然の悪化（気管支痙攣）を含む多くの副作用がある。その費用と有毒になる可能性があることから、Ｖｉｒａｚｏｌｅが処方されることはまれである。Ｖｉｒａｚｏｌｅの効力についても議論の余地がある。
【００１０】
ＲＳＶに対する有効な抗ウイルス性治療がないことから、いくつかの予防法が研究されてきた。ＲＳＶに対する認可されたワクチンはないが、ＲＳＶによって引き起こされる重篤な下気道疾患になるリスクの高い乳幼児に関する予防の分野では、いくつかの成果ならびにＬＲＴＩの低減が達成された。乳幼児を重篤なＬＲＴＩから保護するとして認可を受けた、免疫グロブリンを使用した治療の１つがＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲＳＶ−免疫グロブリン静脈注射剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（商標）としても知られている）である。ＲｅｓｐｉＧａｍは１９９６年１月、慢性肺疾患（ＣＬＤ）の、または早産（妊娠３５週以内）で生まれた乳児や２４ヶ月未満の幼児の重症ＲＳＶ下気道疾患を予防するとして、食品医薬品局から認可された。Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）は別の免疫グロブリンを使用した治療であり、より具体的には、高リスクの小児患者におけるＲＳＶに関連する重篤な下気道疾患の予防に適用されるモノクローナル抗体である。食品医薬品局は１９９８年６月、Ｓｙｎａｇｉｓの投与を、ＲＳＶの流行期が始まる前に開始し、毎月１回、合計５回継続投与する筋内注射剤として認可した。しかしながら、投与が難しいことと費用が高いことから、広く使用されてはいない。さらに、米国小児科医学会（ＡＡＰ）は最近Ｓｙｎａｇｉｓの使用に関する勧告を改訂し、その効果を、リスクが最も高く、ＲＳＶが流行していると考えられる時期に入院している乳児への使用に限定している。重症ＲＳＶ疾患で入院する乳幼児のおよそ７０％が満期産児であり、処置対象として認可されてないため、Ｓｙｎａｇｉｓの投与を受ける候補ではない。
【００１１】
従って、ＲＳＶ感染症の処置に有用な新規化合物が引き続き必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Mufson， M. et al., J. Gen. Virol. 66:2111-2124
【発明の概要】
【００１３】
第一の側面では、式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
0005890522.tif 000002
【００１５】
の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグを提供する
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ（Ｎ−酸化物）、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環または置換されていてもよい縮合６員環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）、置換されていてもよいアリール、Ｎ（Ｒ’’）２、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、ここでＲ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）および置換されていてもよいアリールから選択され、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）および置換されていてもよいアリールから選択され、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１であり；
ｍは１、２、３および４（好ましくは２）から選択される整数であり、および（ＣＨ２）はそれぞれ必要に応じて置換されていてもよい］。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグはラセミ体の形態であっても、または単一の立体異性の形態であってもよい。
一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくはプロドラッグは単一の立体異性の形態であり、より具体的には、Ｒ−またはＳ−鏡像異性体である。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物はＲＳＶ抗ウィルス剤であり、かつ、ＲＳＶ感染症の処置に有用である。従って本発明の化合物は、ＲＳＶ疾患、例えば細気管支炎もしくは肺炎の処置、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患もしくは病状の増悪の低減に有用であり、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因である。呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患もしくは病状には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および免疫抑制、例えば骨髄移植を受けた者が経験する免疫抑制が含まれる可能性がある。
【００１８】
第二の側面では、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグを含むＲＳＶ抗ウィルス剤を提供する。
上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグのＲＳＶ抗ウィルス剤としての使用も提供する。
【００１９】
ＲＳＶ抗ウィルス剤として使用する、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグもさらに提供する。
式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグを組成物の形態で投与してもよい。
【００２０】
第三の側面では、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグおよび担体を含む組成物を提供する。
一態様では、組成物は医薬組成物であり、かつ、担体は薬学上許容可能な担体である。
【００２１】
一態様では、上で定義した薬剤または組成物はさらに、１種類以上の他のＲＳＶ抗ウィルス剤を含む。
第四の側面では、ＲＳＶ感染症を処置する方法を提供し、この方法は、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。
【００２２】
第五の側面では、ＲＳＶ疾患症を処置する方法を提供し、この方法は、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減する方法も提供し、当該増悪は、ＲＳＶ感染に起因する。
【００２３】
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置するための薬剤、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減させるための薬剤の製造における、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物の使用も提供し、当該増悪は、ＲＳＶ感染に起因する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物の、ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置するための、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減するための使用をさらに提供し、当該増悪は、ＲＳＶ感染に起因する。
【００２５】
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置するために、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減するために使用する、上で定義した式（Ｉ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または上で定義した薬剤もしくは組成物をその上さらに提供し、当該増悪は、ＲＳＶ感染に起因する。
【００２６】
第六の側面では、上で定義した式（Ｉ）の化合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式（ＩＩ）：
【００２７】
【化２】
0005890522.tif 000003
【００２８】
の化合物を、一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６の化合物と反応させる工程を含む［式中Ｒ’は脱離基または活性エステル基であり；-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｍは既に定義した通りであり；かつ、得られた式（Ｉ）の化合物は必要に応じてその塩またはプロドラッグに変換される］。
【００２９】
式（ＩＩ）の化合物もまた、新規化合物であると考えられる。従って第七の側面では、上で定義した式（ＩＩ）の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
一態様では、式（ＩＩ）の化合物は単一の立体異性の形態であり、より具体的には、Ｒ−またはＳ−鏡像異性体である。
一態様では、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【００３１】
【化３】
0005890522.tif 000004
【００３２】
の前駆化合物の環化により調製される［式中、ＲはＨまたはＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはエチルまたはメチル）であり；ならびに、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は既に定義した通りである］。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、ＲＳＶ抗ウィルス剤であり、そしてＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患の処置、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減するのに有用な、上で定義した式（Ｉ）の化合物に関し、当該増悪は、ＲＳＶ感染に起因する。
【００３４】
化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：
【００３５】
【化４】
0005890522.tif 000005
【００３６】
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグである
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員環のアリール又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６、好ましくはＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり；
Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、式中、Ｒ’’はＨ、Ｒ’’’はＣ１−３アルキル（好ましくはメチレン、すなわち−ＣＨ２−）であり、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１であり；
ここで、各アリールはそれぞれ好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである］。
【００３７】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物の一態様では、Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員のヘテロアリールもしくはアリール環を形成し、かつ、Ｘ１はＮ、Ｎ−ＯまたはＣＲ３であり、ここでＲ３は、Ｈであるか、または、Ｃ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはＣ２−３アルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくはＣ２−３アルキニル）、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（好ましくはＣ１−３アルキルハロ、より好ましくはＣＨＦ２およびＣＦ３）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル（好ましくはＣ１−３アルキルヒドロキシル、より好ましくはＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシル（好ましくはＣ１−３アルコキシル、より好ましくはメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシハロ（好ましくはＣ１−３アルコキシハロ、より好ましくはＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３）、オキソ、アシル、ケトン（好ましくはＣ１−３アルキルケトン）、カルボキシレート（好ましくはＣＯ２Ｈ）、エステル（好ましくはＣ１−３アルキルエステル、より好ましくはＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくはＣ１−３アルキルアミノ）、二置換アミノ（好ましくはジＣ１−３アルキルアミノ）、アミド、アミノアシル、置換アミド（好ましくはＣ１−３アルキルアミド）、二置換アミド（好ましくはジＣ１−３アルキルアミド）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、スルフェート（好ましくはＣ１−３アルキルスルフェート）、スルホネート（好ましくはＣ１−３アルキルスルホネート）、スルフィニル、置換スルフィニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル）、スルホニル、置換スルホニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル）、スルホンアミド、置換スルホンアミド（好ましくはＣ１−３アルキルスルホンアミド）および二置換スルホンアミド（好ましくはジＣ１−３アルキルスルホンアミド）を含むがこれらには限定されない任意の置換基であり、ここで各アルキル、アルケニルまたはアルキニルおよびそれらを含有する基は、必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【００３８】
縮合５員環は必要に応じて置換してもよく、また、縮合５員環には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれるがこれらには限定されない。一態様では、縮合５員環は、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいピロリル、置換されていてもよいピラゾリルおよび置換されていてもよいイミダゾリルから選択される。さらなる態様では、縮合５員環は、置換されていてもよいフラニル、置換されていてもよいチオフェニルおよび置換されていてもよいイミダゾリルから選択される。一態様では、縮合５員環は置換されていない。
【００３９】
縮合６員環は必要に応じて置換してもよく、また、縮合６員環には、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれるがこれらには限定されない。一態様では、縮合６員環は置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、縮合６員環は置換されていてもよいピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、好ましくは置換されていてもよいピリジニルである。一態様では、縮合６員環は置換されていない。
【００４０】
一態様では、Ｘ１はＣＲ３であり、ここでＲ３は既に定義した通りである。好ましい態様では、Ｒ３はＨまたはＣ１−３アルキル（好ましくはＨまたはメチル、最も好ましくはＨ）である。
【００４１】
別の態様ではＸ１はＮである。
一態様では、Ｘ２はＣＲ１であり、かつ、Ｘ３はＣＲ２である。
別の態様では、Ｘ２はＮＲ１であり、かつ、Ｘ３はＣＲ２である。
【００４２】
一層さらに別の態様では、Ｘ２はＣＲ１であり、かつ、Ｘ３はＮＲ２である。
一態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいフェニルまたは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される、置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである。好ましい態様では、Ｒ４は置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジニルであり、より好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、最も好ましくは置換されていてもよいパラ−フェニルである。好適な任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはＣ２−３アルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくはＣ２−３アルキニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、５員環および６員環のヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）、アリール（好ましくはフェニル）、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（好ましくはＣ１−３アルキルハロ、より好ましくはＣＨＦ２およびＣＦ３）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル（好ましくはＣ１−３アルキルヒドロキシル、より好ましくはＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシル（好ましくはＣ１−３アルコキシル、より好ましくはメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシルハロ（好ましくはＣ１−３アルコキシルハロ、より好ましくはＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３）、オキソ（＝Ｏ）、アシル、ケトン（好ましくはＣ１−３アルキルケトン）、カルボキシレート（好ましくはＣＯ２Ｈ）、エステル（好ましくはＣ１−３アルキルエステル、より好ましくはＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくはＣ１−３アルキルアミノ）、二置換アミノ（好ましくはジＣ１−３アルキルアミノ）、アミド、アミノアシル、置換アミド（好ましくはＣ１−３アルキルアミド）、二置換アミド（好ましくはジＣ１−３アルキルアミド）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、スルフェート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルフェート基）、スルホネート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルホネート基）、スルフィニル、置換スルフィニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル）、スルホニル、置換スルホニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル）、スルホンアミド、置換スルホンアミド（好ましくはＣ１−３アルキルスルホンアミド）および二置換スルホンアミド（好ましくはジＣ１−３アルキルスルホンアミド）が挙げられ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）およびアリール基、ならびにそれらを含む基はそれぞれ、必要に応じてさらに置換されていてもよい。Ｒ４に好ましい任意の置換基は、メチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３からなる群より独立して選択される、１、２または３つの、好ましくは１または２つの、最も好ましくは１つの任意の置換基であり、メチル、Ｆおよびメトキシが特に好ましい。
【００４３】
別の態様では、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＮＨ−ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨ−アリールおよび置換されていてもよいＣＨ２−アリールであるか、または、Ｒ５はＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、式中、Ｒ６は置換されていてもよいアリールまたはＣＨ２アリールであり；
さらに、各アリールは、好ましくは置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである。
【００４４】
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６であることが特に好ましい。
置換されていてもよいオキサゾリル、置換されていてもよいイソキサゾイル（ｉｓｏｘａｚｏｙｌ）、置換されていてもよいフラニルおよび置換されていてもよいピラゾリルなどの置換されていてもよい５員環ヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）が特に好ましく、置換されていてもよいイソオキサゾリルが最も好ましい。好適な任意の置換基としては、これらに限定されるものではないが、Ｃ１−６アルキル（好ましくはＣ１−４アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはＣ２−３アルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくはＣ２−３アルキニル）、Ｃ３−６シクロアルキル、５員環および６員環ヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）、アリール（好ましくはフェニル）、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（好ましくはＣ１−３アルキルハロ、より好ましくはＣＨＦ２およびＣＦ３）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル（好ましくはＣ１−３アルキルヒドロキシル、より好ましくはＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシル（好ましくはＣ１−３アルコキシル、より好ましくはメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシハロ（好ましくはＣ１−３アルコキシハロ、より好ましくはＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３）、オキソ（＝Ｏ）、アシル、ケトン（好ましくはＣ１−３アルキルケトン）、カルボキシレート（好ましくはＣＯ２Ｈ）、エステル（好ましくはＣ１−３アルキルエステル、より好ましくはＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくはＣ１−３アルキルアミノ）、二置換アミノ（好ましくはジＣ１−３アルキルアミノ）、アミド、アミノアシル、置換アミド（好ましくはＣ１−３アルキルアミド）、二置換アミド（好ましくはジＣ１−３アルキルアミド）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、スルフェート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルフェート基）、スルホネート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルホネート基）、スルフィニル、置換スルフィニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル）、スルホニル、置換スルホニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル）、スルホンアミド、置換スルホンアミド（好ましくはＣ１−３アルキルスルホンアミド）および二置換スルホンアミド（好ましくはジＣ１−３アルキルスルホンアミド）が挙げられ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）およびアリール基、ならびにそれらを含む基はそれぞれ、必要に応じてさらに置換されていてもよい。Ｒ６に好ましい任意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、ニトロ、Ｃ１−３アルキルハロ、Ｃ１−３アルコキシおよびＣ１−３アルコキシハロからなる群より独立して選択される１、２または３つの、好ましくは１または２つの任意の置換基であり、メチル、ｔ−ブチル、ニトロ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、メトキシ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３が特に好ましく、Ｃ１−４アルキル、特にメチルが最も好ましい。
【００４５】
さらなる態様では、Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ６であり、式中、Ｒ６は３位置換イソキサゾル−４−イルであり、より好ましくは３−メチルイソキサゾル−４−イル（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イルとしても知られている）である。
【００４６】
特定の態様では、式（Ｉｂ）の化合物
【００４７】
【化５】
0005890522.tif 000006
【００４８】
またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグを提供する
［式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立して、Ｈから、またはＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはＣ２−３アルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくはＣ２−３アルキニル）、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（好ましくはＣ１−３アルキルハロ、ＣＨＦ２およびＣＦ３）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル（好ましくはＣ１−３アルキルヒドロキシル、より好ましくはＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシル（好ましくはＣ１−３アルコキシル、より好ましくはメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシハロ（好ましくはＣ１−３アルコキシハロ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３）、オキソ、アシル、ケトン（好ましくはＣ１−３アルキルケトン）、カルボキシレート（好ましくはＣＯ２Ｈ）、エステル（好ましくはＣ１−３アルキルエステル、より好ましくはＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくはＣ１−３アルキルアミノ）、二置換アミノ（好ましくはジＣ１−３アルキルアミノ）、アミド、アミノアシル、置換アミド（好ましくはＣ１−３アルキルアミド）、二置換アミド（好ましくはジＣ１−３アルキルアミド）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、スルフェート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルフェート基）、スルホネート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルホネート基）、スルフィニル、置換スルフィニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル）、スルホニル、置換スルホニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル）、スルホンアミド、置換スルホンアミド（好ましくはＣ１−３アルキルスルホンアミド）および二置換スルホンアミド（好ましくはジＣ１−３アルキルスルホンアミド）を含むがこれらには限定されない任意の置換基から選択され、ここで、アルキル、アルケニルまたはアルキニルならびにそれらを含有する基はそれぞれ、必要に応じてさらに置換されていてもよく；
-----、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は既に定義した通りである］。
【００４９】
別の特定の態様では、式（Ｉｃ）：
【００５０】
【化６】
0005890522.tif 000007
【００５１】
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグを提供する
［式中、
Ｚ’１、Ｚ’２、Ｚ’３およびＺ’４はそれぞれ独立して、ＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから、好ましくはＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７およびＮ−Ｏから、より好ましくはＣＨＲ７、ＣＲ７、ＮおよびＮＲ７から選択され；
Ｒ７は独立して、Ｈから、またはＣ１−６アルキル（好ましくはＣ１−３アルキル、より好ましくはメチル）、Ｃ２−６アルケニル（好ましくはＣ２−３アルケニル）、Ｃ２−６アルキニル（好ましくはＣ２−３アルキニル）、ハロ、Ｃ１−６アルキルハロ（好ましくはＣ１−３アルキルハロ、ＣＨＦ２およびＣＦ３）、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルヒドロキシル（好ましくはＣ１−３アルキルヒドロキシル、より好ましくはＣＨ２ＯＨ）、Ｃ１−６アルコキシル（好ましくはＣ１−３アルコキシル、より好ましくはメトキシ）、Ｃ１−６アルコキシハロ（好ましくはＣ１−３アルコキシハロ、ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３）、オキソ、アシル、ケトン（好ましくはＣ１−３アルキルケトン）、カルボキシレート（好ましくはＣＯ２Ｈ）、エステル（好ましくはＣ１−３アルキルエステル、より好ましくはＣＯ２ＭｅおよびＣＯ２Ｅｔ）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ（好ましくはＣ１−３アルキルアミノ）、二置換アミノ（好ましくはジＣ１−３アルキルアミノ）、アミド、アミノアシル、置換アミド（好ましくはＣ１−３アルキルアミド）、二置換アミド（好ましくはジＣ１−３アルキルアミド）、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、スルフェート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルフェート基）、スルホネート基（好ましくはＣ１−３アルキルスルホネート基）、スルフィニル、置換スルフィニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルフィニル）、スルホニル、置換スルホニル（好ましくはＣ１−３アルキルスルホニル）、スルホンアミド、置換スルホンアミド（好ましくはＣ１−３アルキルスルホンアミド）および二置換スルホンアミド（好ましくはジＣ１−３アルキルスルホンアミド）を含むがこれらには限定されない任意の置換基から選択され、ここでアルキル、アルケニルまたはアルキニルならびにそれらを含有する基はそれぞれ、必要に応じてさらに置換されていてもよく；
-----、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、既に定義した通りである］。
【００５２】
式（Ｉｂ）のＺ１、Ｚ２およびＺ３の可変部分ならびに式（Ｉｃ）のＺ’１、Ｚ’２、Ｚ’３およびＺ’４の可変部分に関しては、Ｒ７は存在する場合、それぞれ独立して、好ましくはＨ、メチル、エチル、プロピル、エテニル、プロペニル、エチニル、プロピニル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、オキソ、カルボキシル、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｐｒ、シアノ、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、アミノアシル、アミド、メチルアミド、エチルアミド、プロピルアミド、ジＣ１−３アルキルアミド、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、チオキソ、ＳＯＭｅ、ＳＯＥｔ、ＳＯＰｒ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｅｔ、ＳＯ２Ｐｒ、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨＳＯ２Ｅｔ、ＮＨＳＯ２Ｐｒ、ＳＯ２ＮＨＭｅ、ＳＯ２ＮＨＥｔ、ＳＯ２ＮＨＰｒおよびＳＯ２ＮジＣ１−３アルキルから選択される。Ｈおよびメチルが特に好ましいＲ７基である。
【００５３】
一層さらに別の態様では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、
【００５４】
【化７】
0005890522.tif 000008
【００５５】
【化８】
0005890522.tif 000009
【００５６】
【化９】
0005890522.tif 000010
【００５７】
からなる群より選択しても、あるいは、その塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグであってもよい［式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は既に定義した通りである］。
【００５８】
さらなる態様では、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物は、
【００５９】
【化１０】
0005890522.tif 000011
【００６０】
【化１１】
0005890522.tif 000012
【００６１】
からなる群より選択されるか、あるいはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグである［式中、Ｘ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は既に定義した通りである］。
【００６２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、
【００６３】
【化１２】
0005890522.tif 000013
【００６４】
【化１３】
0005890522.tif 000014
【００６５】
【化１４】
0005890522.tif 000015
【００６６】
からなる群より選択しても、あるいはその塩、ラセミ体および鏡像異性体であってもよい。
一態様では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物は単一の立体異性の形態であり、より具体的には、Ｒ−またはＳ−鏡像異性体である。
【００６７】
好ましい態様では、単一の立体異性の形態は、式（Ｉ’）：
【００６８】
【化１５】
0005890522.tif 000016
【００６９】
で表される鏡像異性体またはその塩および／またはプロドラッグである［式中、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は既に定義した通りである］。
当然のことながら、異性体には、鏡像異性体などの立体異性体および互変異性体などの構造異性体も含まれる。本明細書では、用語「互変異性体」は最も広い意味で用いられ、２種類の異性体間の迅速平衡の状態にある式（Ｉ）の化合物を含む。そのような化合物は、２つの原子または基を結合している結合様式、およびこれらの原子または化合物に含まれる基の位置が異なる場合がある。
【００７０】
文脈に適している場合には、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物およびその態様について言う場合は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物それ自体、またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグを指す場合があると理解される。
【００７１】
「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有し、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基を包含する。例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ブチル（Ｂｕ）、イソブチル（ｉ−Ｂｕ）、ｓｅｃ−ブチル（ｓ−Ｂｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、水素原子がもう１つ少なく、２つの位置で結合するアルキル基、すなわち二価のアルキル基も包含する。このような基は、「Ｃ１−６アルキレン」基とも呼ばれる。Ｃ１−３アルキル基およびＣ１−３アルキレン基が好ましい。
【００７２】
「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、ＥまたはＺ立体化学いずれか（適用できる場合）の二重結合を少なくとも１つと２〜６個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖炭化水素基を指す。例としては、ビニル、１−プロペニル、１−および２−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ヘキサジエニル、ヘキサトリエニルなどが挙げられる。文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、「Ｃ１−６アルケニル」という用語は、水素原子がもう１つ少なく、２つの位置で結合するアルケニル基、すなわち二価のアルケニル基も包含する。そのような基は、「Ｃ２−６アルケニレン」基とも呼ばれる。Ｃ２−３アルケニル基およびＣ２−３アルケニレン基が好ましい。
【００７３】
「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合と２〜６個の炭素原子を有する、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。例としては、エチニル、１−プロピニル、１−および２−ブチニル、２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどが挙げられる。文脈でそうでないことが示されていない限り、「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、水素原子がもう１つ少なく、そのため２つの位置で結合するアルキニル基、すなわち二価のアルキニル基も含む。そのような基は、「Ｃ２−６アルキニレン」基とも呼ばれる。Ｃ２−３アルキニル基およびＣ２−３アルキニレン基が好ましい。
【００７４】
「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を含む非芳香族の環状炭化水素基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどを含む。当然のことながら、シクロアルキル基はシクロヘキシルのように置換されていても、あるいはシクロヘキセニルのように置換されていなくてもよい。Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
【００７５】
「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を指す。
「Ｃ１−６アルキルヒドロキシル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されているＣ１−６アルキルを指す。Ｃ１−３アルキルヒドロキシル基、例えば−ＣＨ２ＯＨなどが好ましい。
【００７６】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指す。
「Ｃ１−６アルコキシル」という用語は、ＯＣ１−６アルキル基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。酸素原子は、炭化水素鎖に沿って位置していてもよく、かつ、基と化合物のそれ以外の部分を結合している原子である必要はない。Ｃ１−３アルコキシル基が好ましい。
【００７７】
「アリールオキシ」という用語は、−Ｏアリール基を指し、また、「アルコキシアリール」などのその変異型を含む場合もある。アリールは本明細書で定義している。例としては、フェノキシおよびナフトキシおよびベンジルオキシが挙げられるがこれらには限定されない。
【００７８】
「ハロ」、「ハロゲン」、「ハロゲン化」および同様の用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を指す。
「Ｃ１−６アルキルハロ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルを指す。Ｃ１−３アルキルハロ基、例えば、−ＣＨＦ２および−ＣＦ３などが好ましい。
【００７９】
「Ｃ１−６アルコキシルハロ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルコキシルを指す。Ｃ１−３アルコキシルハロ基、例えば、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３などが好ましい。
【００８０】
「カルボキシレート」または「カルボキシル」という用語は、−ＣＯＯ−基または−ＣＯＯＨ基を指す。
「エステル」という用語は、水素が例えばＣ１−６アルキル基（「カルボキシルＣ１−６アルキル」もしくは「Ｃ１−６アルキルエステル」）、アリール基またはアラルキル基（「アリールエステル」もしくは「アラルキルエステル」）などで置換されているカルボキシル基を指す。Ｃ１−３アルキルエステル基、例えば、メチルエステル（−ＣＯ２Ｍｅ）、エチルエステル（−ＣＯ２Ｅｔ）およびプロピルエステル（−ＣＯ２Ｐｒ）などが好ましく、かつ、その逆エステル（例えば−ＯＣＯＭｅ、−ＯＣＯＥｔおよび−ＯＣＯＰｒ）も含まれる。
【００８１】
「シアノ」という用語は−ＣＮ基を指す。
「ニトロ」という用語は−ＮＯ２基を指す。
「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
【００８２】
「置換アミノ」または「第二級アミノ」という用語は、水素が、例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルアミノ」）、アリールまたはアラルキル基（「アリールアミノ」もしくは「アラルキルアミノ」）などで置換されているアミノ基を指す。Ｃ１−３アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ（−ＮＨＭｅ）、エチルアミノ（−ＮＨＥｔ）およびプロピルアミノ（−ＮＨＰｒ）などが好ましい。
【００８３】
「二置換アミノ」または「第三級アミノ」という用語は、２個の水素が、例えば、同じであっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基（「ジＣ１−６アルキルアミノ」）、アリールとＣ１−６アルキル基（「アリール（Ｃ１−６アルキル）アミノ」）などで置換されているアミノ基を指す。ジＣ１−３アルキルアミノ基、例えば、ジメチルアミノ（−ＮＭｅ２）、ジエチルアミノ（−ＮＥｔ２）、ジプロピルアミノ（−ＮＰｒ２）およびその変異型（例えば−Ｎ（Ｍｅ）（Ｅｔ）など）が好ましい。
【００８４】
「アシル」または「アルデヒド」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
「置換アシル」または「ケトン」という用語は、水素が、例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルアシル」または「Ｃ１−６アルキルケトン」または「ケトＣ１−６アルキル」）、アリール基（「アリールケトン」）、アラルキル基（「アラルキルケトン）などで置換されているアシル基を指す。Ｃ１−３アルキルケトン基が好ましい。
【００８５】
「アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基を指す。
「アミノアシル」という用語は、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ基を指す。
「置換アミド」という用語は、水素が、例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルアミド」または「Ｃ１−６アルキルアミド」）、アリール（「アリールアミド」）、アラルキル基（「アラルキルアミド」）などで置換されているアミド基を指す。Ｃ-１−３アルキルアミド基、例えば、メチルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ）、エチルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＥｔ）およびプロピルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨＰｒ）などが好ましく、かつ、その逆アミド（例えば−ＮＨＭｅＣ（Ｏ）−、−ＮＨＥｔＣ（Ｏ）−および−ＮＨＰｒＣ（Ｏ）−）も含まれる。
【００８６】
「二置換アミド」という用語は、２個の水素が、例えばＣ１−６アルキル基（「ジＣ１−６アルキルアミド」または「ジＣ１−６アルキルアミド」）、アラルキルとＣ１−６アルキル基（「アラルキル（Ｃ１−６アルキル）アミド」）などで置換されているアミド基を指す。ジＣ１−３アルキルアミド基、例えば、ジメチルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２）、ジエチルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２）およびジプロピルアミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＰｒ２）ならびにその変異型（例えば−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）などが好ましく、かつ、その逆アミドも含まれる。
【００８７】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を指す。
「Ｃ１−６アルキルチオ」という用語は、水素がＣ１−６アルキル基で置換されたチオール基を指す。Ｃ１−３アルキルチオ基、例えば、チオールメチル、チオールエチルおよびチオールプロピルなどが好ましい。
【００８８】
「チオキソ」という用語は＝Ｓ基を指す。
「スルフィニル」という用語は−Ｓ（＝Ｏ）Ｈ基を指す。
「置換スルフィニル」または「スルホキシド」という用語は、水素が例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルスルフィニル」または「Ｃ１−６アルキルスルホキシド」）、アリール（「アリールスルフィニル」）、アラルキル（「アラルキルスルフィニル」）などで置換されているスルフィニル基を指す。Ｃ１−３アルキルスルフィニル基、例えば、−ＳＯメチル、−ＳＯエチルおよび−ＳＯプロピルなどが好ましい。
【００８９】
「スルホニル」という用語は−ＳＯ２Ｈ基を指す。
「置換スルホニル」という用語は、水素が例えばＣ１−６アルキル基（「スルホニルＣ１−６アルキル」）、アリール（「アリールスルホニル」）、アラルキル（「アラルキルスルホニル」）などで置換されているスルホニル基を指す。スルホニルＣ１−３アルキル基、例えば、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔおよび−ＳＯ２Ｐｒが好ましい。
【００９０】
「スルホニルアミド」または「スルホンアミド」という用語は、−ＳＯ２ＮＨ２基を指す。
「置換スルホンアミド」という用語は、水素が、例えばＣ１−６アルキル基（「スルホニルアミドＣ１−６アルキル」）、アリール（「アリールスルホンアミド」）、アラルキル（「アラルキルスルホンアミド」）などで置換されているスルホニルアミド基を指す。スルホニルアミドＣ１−３アルキル基、例えば、−ＳＯ２ＮＨＭｅ、−ＳＯ２ＮＨＥｔおよび−ＳＯ２ＮＨＰｒなどが好ましく、かつ、その逆スルホンアミド基（例えば−ＮＨＳＯ２Ｍｅ、−ＮＨＳＯ２Ｅｔおよび−ＮＨＳＯ２Ｐｒ）も含まれる。
【００９１】
「二置換スルホンアミド」という用語は、２個の水素が、例えば、同じであっても異なっていてもよいＣ１−６アルキル基（「スルホニルアミドジＣ１−６アルキル」）、アラルキルとＣ１−６アルキル基（「スルホンアミド（アラルキル）Ｃ１−６アルキル」）などで置換されているスルホニルアミド基を指す。スルホニルアミドジＣ１−３アルキル基、例えば、−ＳＯ２ＮＭｅ２、−ＳＯ２ＮＥｔ２および−ＳＯ２ＮＰｒ２ならびにその変異型（例えば−ＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）Ｅｔなど）が好ましく、かつ、その逆スルホンアミド基も含まれる。
【００９２】
「スルフェート基」という用語は、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ基を指し、また、水素が置換されている基、例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルスルフェート基」）、アリール（「アリールスルフェート基」）、アラルキル（「アラルキルスルフェート基」）などで置換されている基を含む。Ｃ１−３アルキルスルフェート基、例えば、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＭｅ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＥｔおよび−ＯＳ（Ｏ）２ＯＰｒなどが好ましい。
【００９３】
「スルホネート基」という用語は−ＳＯ３Ｈ基を指し、水素が例えばＣ１−６アルキル基（「Ｃ１−６アルキルスルホネート基」）、アリール（「アリールスルホネート基」）、アラルキル（「アラルキルスルホネート基」）などで置換されている基を含む。Ｃ１−３アルキルスルホネート基、例えば、−ＳＯ３Ｍｅ、−ＳＯ３Ｅｔおよび−ＳＯ３Ｐｒが好ましい。
【００９４】
「アリール」という用語は、炭素環式（複素環ではない）芳香環を含有するいずれもの基を指し、単環系、二環系または三環系であってよい。芳香環または芳香環系は通常、６〜１０個の炭素原子から構成されている。このような基は、縮合環系（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニルなど）、結合環系（ビフェニル基など）を含んでいてもよく、また、置換されていても置換されていなくてもよい。アリール基の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるがこれらには限定されない。フェニルが好ましい。
【００９５】
「アラルキル」という用語は、Ｃ１−６アルキル基で置換されているアリール基を指す。例としては、ベンジルおよびフェネチルが挙げられる。
「ヘテロシクリル」という用語は、芳香族複素環および非芳香族複素環を包含する。このような基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。複素環がＮを含む場合に特に好ましい任意の置換基はＣ１−３アルキル、特にＮ−Ｃ１−３アルキルであり、より好ましくはメチル特にＮ−メチルである。
【００９６】
「芳香族ヘテロシクリル」という用語は、「芳香族複素環」という用語または「ヘテロアリール」もしくは「ヘタリール」という用語と同じ意味で使用され得る。「芳香族ヘテロシクリル」という用語は擬似芳香族複素環も包含する。「擬似芳香族」という用語は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化によって安定化し、芳香環と同様の挙動を示す環系を指す。
【００９７】
芳香族ヘテロシクリル基に含まれるヘテロ原子は、Ｎ、ＳおよびＯから選択され得る。
芳香族ヘテロシクリル基は、５員環または６員環の単環式芳香環系であってよい。
５員環の単環式芳香環系の例としては、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３および１，２，４オキサジアゾリルやフラザニル、すなわち１，２，５−オキサジアゾリルを含む）、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３、１，２，４および１，３，４トリアゾリルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３および１，３，４チアジアゾリルを含む）などが挙げられる。
【００９８】
６員環の単環式芳香環系の例としては、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。窒素を１個含有する６員環の芳香族複素環の例としてはピリジルが挙げられる。窒素を２個含有する６員環の芳香族複素環の例としては、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルが挙げられる。
【００９９】
芳香族ヘテロシクリル基は、二環のまたは多環の芳香族複素環系であってもよく、例えば縮合環系（プリン、プテリジニル、ナフチリジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリルなどを含む）または結合環系（例えば、オリゴチオフェン、ポリピロールなど）であってよい。縮合環系には、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環と縮合した５員環または６員環の芳香族ヘテロシクリル、例えば、フェニル環と縮合した窒素を含有する５員環芳香族ヘテロシクリル、フェニル環と縮合した１個または２個の窒素を含有する５員環芳香族ヘテロシクリルもまた含まれる。
【０１００】
炭素環式芳香環と縮合した芳香族ヘテロシクリルの例としては、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、カルボリニルなどが挙げられる。
【０１０１】
窒素を含有する芳香族ヘテロシクリルの好適な誘導体には、それらのＮ−酸化物が含まれると理解される。
「非芳香族ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、置換されていてもよい飽和環および非飽和環を包含する。
【０１０２】
非芳香族ヘテロシクリルは、５員、６員または７員の単環であってよい。
５員環の非芳香族ヘテロシクリル環の例としては、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル、３−ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、３−ジオキサラニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、２−イミダゾリニルなどが挙げられる。
【０１０３】
６員環の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、ピペリジニル、ピペリジノニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、チアニル、チアニルオキシド、チアニルジオキシド、ピペラジニル、ジオザニル、１，４−ジオキシニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオザラニル、１，３，５−トリチアニル、１，４−モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサチアニル、トリアジニル、１，４−チアジニルなどが挙げられる。
【０１０４】
７員環の非芳香族ヘテロシクリルの例としては、アゼパニル、オキセパニル、チエパニルなどが挙げられる。
非芳香族ヘテロシクリル環は、二環式のヘテロシクリル環、例えば結合環系（例えばウリジニルなど）または縮合環系であってもよい。縮合環系には、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニルなどの炭素環式芳香環と縮合した、非芳香族５員環、６員環または７員環ヘテロシクリルが含まれる。炭素環式芳香環と縮合した非芳香族５員環、６員環または７員環ヘテロシクリルの例としては、インドリニル、ベンゾジアゼピニル、ベンズアゼピニル、ジヒドロベンゾフラニルなどが挙げられる。
【０１０５】
別段の指定のない限り、「置換されていてもよい」または「任意の置換基」という用語は本明細書で使用する場合、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルキルヒドロキシル、オキソ、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアリール、ハロ、アルキルハロ、アルコキシハロ、カルボキシレート、エステル、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、二置換アミノ、アシル、ケトン、アミド、アミノアシル、置換アミド、二置換アミド、チオール、アルキルチオ、チオキソ、スルフェート基、スルホネート、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルアミド、置換スルホンアミド、二置換スルホンアミド、アリール、アラルキルおよびヘテロシクリル（ヘテロアリールなど）からなる群より選択される、１、２、３、または４個以上の基で、好ましくは１、２または３個の、より好ましくは１または２個の基によってさらに置換されていても置換されていなくてもよい基を指し、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルならびにそれらを含有する基はそれぞれ、必要に応じてさらに置換されていてもよい。
【０１０６】
本発明の化合物を、薬学上許容可能な塩として調製してもよい。当然のことだが、薬学上許容可能でない塩もまた本発明に範囲に入る、というのもこれらの塩は薬学上許容可能な塩の調製における中間体として有用だからである。薬学上許容可能な塩の例としては、薬学上許容可能な陽イオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどの塩；薬学上許容可能な無機酸、例えば塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、臭化水素酸などの酸付加塩；および薬学上許容可能な有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸、オロト酸などの塩が挙げられる。アミン基の塩としては、アミノ窒素原子が適切な有機基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル部分などを有する第四級アンモニウム塩も含めてもよい。
【０１０７】
塩は標準的な手段、例えば、遊離塩基形態の化合物を、１当量以上の適切な酸と反応させることによって、生成することができる。
なお、薬学上許容可能な塩について言う場合は、その溶媒付加物または結晶形、特に溶媒和物または多形体も含まれる。溶媒和物は化学量論的または非化学量論的いずれかの量の溶媒を含み、また、薬学上許容可能な溶媒、例えば水、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコール、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用いる結晶化工程中に、非共有結合または結晶格子中の空孔の占有のいずれかによって結晶格子の溶媒和物形成部分を形成することで生成することができる。水和物は溶媒が水であるときに生成され、アルコラートは溶媒がアルコールのときに生成される。本発明の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法によって簡便に調製または生成することができる。加えて本発明の化合物は、溶媒和の形態としてだけでなく、非溶媒和の形態としても存在する可能性がある。本明細書で提供する化合物および方法の目的においては、通常、溶媒和物と非溶媒和物は等価であると見なされる。
【０１０８】
加えて、本発明の化合物は、薬学上許容可能な溶媒、例えば水、エタノールなどを含む溶媒和の形態でも、非溶媒和の形態でも存在する可能性がある。本発明の化合物の溶媒和物も本明細書で開示されていると見なされる。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はキラル中心を有するため、ラセミ体またはＲ−もしくはＳ−鏡像異性体としても存在する可能性があると理解される。そのためこの化合物は、精製した鏡像異性体もしくはジアステレオマー、または任意の比率のそれらの混合物として使用することができる。一態様では、上で定義した式（Ｉ）の化合物または上で定義した式（ＩＩ）の化合物を、単一の立体異性の形態で提供する。この異性体は、クロマトグラフィーによって、または分割剤を使用することで簡便に分離することができる。あるいは、キラル中間体を使用した不斉合成によって個々の異性体を調製してもよい。化合物が炭素間二重結合を含む場合、その化合物はＺ−またはＥ−形態で生じる可能性があり、かつ、この化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。
【０１１０】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも包含する。
「プロドラッグ」という用語は、本明細書ではその最も広い意味で使用され、インビボで式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。プロドラッグ戦略を用いることで、薬剤の作用部位への送達を最適にする。遊離したアミノ、アミド、ヒドロキシル、またはカルボン酸基を有する化合物はプロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、式（Ｉ）の化合物に適切な窒素原子を含む、Ｎ−酸化物もまた含まれる。
【０１１１】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物と薬学上許容可能な担体を含有する医薬組成物を提供する。
【０１１２】
医薬組成物は、１種類以上の他のＲＳＶ抗ウィルス剤、例えばＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）をさらに含んでいても、あるいはそれらと併用して投与してもよい。
「組成物」という用語は、活性成分と標準的な担体や賦形剤、さらに活性成分（他の担体を含むもしくは含まない）がカプセル化担体で覆われているカプセルを得るための、担体としてのカプセル化材料の製剤を含むことを意図している。担体はいずれも「薬学上許容可能な」もの、つまり、組成物のその他の成分との適合性があり、かつ、対象に有害でないものでなければならない。本発明の組成物は上述した他の治療薬を含んでいてもよく、例えば、標準的な固体のもしくは液体の媒体または希釈剤、ならびに所望される投与形態に適した型の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香料など）を使用し、医薬製剤の分野でよく知られている技術など（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第21版, 2005, Lippincott Williams & Wilkinsを参照のこと）に従って調合することができる。
【０１１３】
医薬組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経膣または非経口（筋内、皮下および静脈内を含む）投与に適した医薬組成物、または吸入もしくは吹送による投与に適した形状の医薬組成物が含まれる。
【０１１４】
従って、本発明の化合物を標準的な補助剤、担体、または希釈剤と共に医薬組成物およびその単位用量の形態に調製してもよく、そのような形態では、経口で使用するための固体（例えば錠剤もしくは充填済みカプセル）または液体（例えば溶液、懸濁液、乳液、エリキシール）もしくはそれらを充填したカプセルとして用いても、直腸投与用の座剤の形態で用いても、または非経口（皮下を含む）で使用するための滅菌した注入用溶液の形態で用いてもよい。
【０１１５】
このような医薬組成物やその単位用量形態は標準的な成分を、標準的な割合で、さらに別の活性化合物もしくは成分を加えてもしくは加えずに、含んでいてもよく、かつそのような単位用量形態は、使用予定の一日投与量に比例した、いかなる好適な有効量の活性成分を含んでいてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物から医薬組成物を調合する場合、薬学上許容可能な単体は固体または液体のいずれであってもよい。固体の製剤には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座剤、および調剤可能な顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、滑沢剤、沈殿防止剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても機能し得る、１種類以上の物質であってもよい。
【０１１７】
適切な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などが挙げられる。用語「製剤」は、有効成分（担体を含むかあるいは含まない）が担体で覆われている、従って、有効成分とカプセル化材料が関連しているカプセルを提供することで、活性化合物と担体としてのカプセル化材料の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェおよびトローチも含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびトローチを、経口投与に適した固形の剤形用いることができる。
【０１１８】
液体の剤形の製剤には、溶液、懸濁液、および乳液、例えば、水または水とプロピレングリコールの溶液が含まれる。例えば、非経口注入用液体製剤は、水溶性ポリエチレングリコール溶液に溶かした溶液として調製することができる。
【０１１９】
滅菌した液体の剤形の組成物には、滅菌した溶液、懸濁液、乳液、シロップおよびエリキシールが含まれる。活性成分を、薬学上許容可能な担体、例えば滅菌水、滅菌した有機溶媒またはその両者の混合物に溶解または懸濁することができる。
【０１２０】
従って、本発明による組成物は、非経口投与（例えば、注入、例えばボーラス注入もしくは持続注入）用に調合してもよく、また、アンプル、充填済みシリンジ、少量注入用または添加剤を加えた多回投与用容器に入れた単位用量として提示してもよい。組成物は、懸濁液、溶液、または油性もしくは水性媒体に溶解させた乳液としてそのような剤形となっていてもよく、かつ、製剤補助剤、例えば懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは活性成分は、滅菌した固形物を無菌的に単離することまたは溶液を凍結乾燥することによって得られ、使用前に適切な媒体、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で構成するための、粉末形態であってもよい。
【０１２１】
注入に適した医薬品形態としては、滅菌した注入用溶液もしくは分散液、および滅菌注入用溶液を迅速に調製するための滅菌した粉末が挙げられる。それらは製造や保存の条件で安定でなければならず、また、酸化や微生物、例えば細菌もしくは真菌の汚染作用から保護してもよい。
【０１２２】
注入用溶液または分散液用の溶媒または分散媒は、化合物によって標準的な溶媒系または担体系のいずれを含んでいてもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）、その適切な混合物、および植物油を含んでいてもよい。
【０１２３】
注入用途に適した医薬品形態は、静脈内、筋内、脳内、鞘内、硬膜外注射または点滴などの任意の適した経路によって送達することができる。
滅菌した注入用溶液は、必要量の活性化合物を、適切な溶媒に、他の様々な成分、例えば上で挙げた成分と共に混合し、その後、必要に応じて濾過滅菌することによって調製される。分散液は通常、滅菌した様々な活性成分を、基本の分散媒を含む滅菌した媒体と、上で挙げた成分から選択される必要な他の成分と混合することによって調製される。滅菌した注入用溶液を調製するための滅菌した粉末の場合には、好ましい調製方法は、予め濾過滅菌しておいた活性成分と任意の所望される成分との溶液を、真空乾燥または凍結乾燥することである。
【０１２４】
活性成分が適切に保護されている場合には、それらを経口で、例えば、不活性な希釈剤もしくは吸収可能な食用の担体と共に投与してもよく、またはそれらを硬殻もしくは軟殻ゼラチンカプセル中に封入してもよく、またはそれらを圧縮して錠剤にしてもよく、またはそれらを食品の栄養物に直接組み込んでもよい。経口療法で投与するためには、活性化合物を賦形剤と混合して、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロップ、ウェハースなどの剤形で使用してもよい。
【０１２５】
治療上有用な組成物に含まれる活性化合物の量は、適した用量が得られる、十分な量でなければならない。
錠剤、トローチ、丸薬、カプセルなどは、以下に挙げる成分を含んでいてもよい：結合剤、例えばガム、アカシアゴム、トウモロコシデンプンもしくはゼラチン；賦形剤、例えば第二リン酸カルシウム；崩壊剤、例えばコーンスターチ、馬鈴薯デンプン、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；および甘味料、例えばショ糖、乳糖もしくはサッカリン；または香味料、例えばペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香料。用量単位形態がカプセルの場合には、上述したような材料に加えて、液状の担体を含む場合もある。
【０１２６】
他の様々な材料をコーティングとして、そうでなければ用量単位の物理的形状を変化させるために含めてもよい。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、シェラック、糖、またはその両者でコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシールは、活性化合物、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチルパラベンとプロピルパラベン、色素や香料、例えばサクランボ香料またはオレンジ香料を含み得る。当然のことながら、任意の用量単位剤形を調製するために使用される材料はいずれも、薬学的に純粋で、使用される量では実質的に有毒でないものでなければならない。加えて、活性ペプチドを消化管の特定の領域に特異的に送達できるものなどの徐放性の製剤や製剤に、活性化合物を組み込んでもよい。
【０１２７】
経口使用に適した水溶液は、有効成分を水に溶解し、その後、好適な色素、香料、安定化剤および増粘剤を必要に応じて加えることで調製することができる。経口使用に適した水性懸濁液は、微粉化した有効成分を、粘性のある材料、例えば天然のまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または良く知られている他の沈殿防止剤と共に水に分散させることで製造することができる。
【０１２８】
薬学上許容可能な担体および／または希釈剤には、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張および吸収遅延剤などのうちのいずれかおよび全てが含まれる。
使用直前に経口投与用の液状製剤に変換することを目的とした、固形製剤も含まれる。このような液体の剤形には、溶液、懸濁液、および乳液が含まれる。これらの製剤は、有効成分に加えて、色素、香料、安定剤、緩衝剤、人口のおよび天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１２９】
表皮に局所投与するには、本発明による化合物を、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして調合してもよい。軟膏やクリームは例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性の基剤を使用して調合してもよい。ローションは、水性または油性の基剤を使用して調合してもよく、一般的には、１種類以上の、乳化剤、安定化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、または色素も含む。
【０１３０】
口内での局所投与に適した製剤には、風味を付けた基剤、一般的にはショ糖およびアカシアゴムまたはトラガカントゴムに活性薬剤を含めたトローチ；不活性な基剤、例えばゼラチンやグリセリンまたはショ糖およびアカシアゴムに活性成分を含めた口中錠；ならびに適切な液体担体に活性成分を加えた口内洗浄剤がある。
【０１３１】
溶液または懸濁液は、標準的な手段、例えばスポイト、ピペットまたはスプレーで鼻腔に直接投与される。製剤は単回投与用または複数回投与用の形態で提供され得る。スポイトまたはピペットを使用する複数回投与用の場合には、患者が予め決められている適量の溶液または懸濁液を使用することで複数回の投与を達成してもよい。
【０１３２】
スプレーの場合には、例えば、計量散布スプレーポンプを使用することで、複数回投与することができる。鼻への送達と鼻での保持を向上させるには、本発明による化合物をシクロデキストリンで封入するか、あるいは鼻粘膜への送達と保持を高めることが予想される他の薬剤と共に調合してもよい。
【０１３３】
エアロゾル製剤を使用することで気道への投与もでき、エアロゾル製剤で活性成分は、好適な噴霧剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、フドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、例えばヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、二酸化炭素、または他の適したガスを含む圧縮パックの状態で提供される。
【０１３４】
エアロゾルは、都合の良いように、さらに界面活性剤、例えばレクチンを含んでいてもよい。薬剤の用量は、計量バルブを備えることで制御することができる。
あるいは活性成分を乾燥粉末の形態で、例えば、化合物を好適な粉末基剤、例えば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースやポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）に混合した粉末混合物として提供してもよい。都合の良いことに、粉末担体は鼻腔内ではゲル状になる。粉末組成物を、単位用量形態として、例えばカプセルもしくはゼラチンなどのカートリッジの形態で、または吸入具でそこから粉末を投与することができるブリスター包装として提示してもよい。
【０１３５】
気道に投与することを目的とした製剤、鼻腔内製剤などでは一般に、化合物の粒子サイズは小さくなり、例えば５〜１０ミクロン以下の大きさになる。粒子は当該分野において知られている手段、例えば微粒子化によってそのような大きさにすることができる。
【０１３６】
必要に応じて、活性成分が持続放出されるように適合された製剤を使用してもよい。
医薬製剤は好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、適量の有効成分を含む単位用量に小分けされている。単位用量形態は、包装製剤であっても、一定量の製剤を複数含む包装、例えば包装錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプルに入れた粉末であってもよい。また、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチそのものである場合も、または、これらのいずれかを適切な数包装したものである場合もある。
【０１３７】
非経口用組成物を用量単位形態で調合することが、投与を容易にし、かつ、用量を均一にするために、非常に有利である。本明細書で使用する場合用量単位形態とは、処置する対象のための、一回分の投与量として適当な、物理的に別個の単位を指し；各単位は、所望の治療効果を得るために、必要とされる医薬担体との関連で算出した規定量の活性材料を含む。本発明の新規用量単位形態の仕様は、（ａ）活性材料に固有の特徴と達成される特定の治療効果、および（ｂ）病状を呈しており、本明細書で詳細に開示しているように、身体の健康が損なわれている、生存している対象のウイルス感染を処置するための、そのような活性材料の配合の分野に固有の制限に影響し、かつ、これらに直接依存している。
【０１３８】
本発明はまた、担体を含まず、単位用量形態にある化合物を含む。
鼻腔内投与用の液体または粉末、経口投与用の錠剤またはカプセル、および静脈内投与用の液体が好ましい組成物である。
【０１３９】
処置方法
式（Ｉ）の化合物は、ＲＳＶ抑制剤としての効果を示し、その結果、ＲＳＶ感染症を処置する方法を提示している。さらに、式（Ｉ）の化合物を使用して、ＲＳＶ疾患を処置すること、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減させることができ、当該憎悪はＲＳＶ感染に起因する。ＲＳＶ疾患には、細気管支炎または肺炎が含まれ得る。呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患または状態には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および免疫抑制、例えば骨髄移植を受けた者が経験する免疫抑制が含まれ得る。
【０１４０】
処置は、治療的な処置であってもまたは予防的な処置であってもよい。通常、「処置」という用語は、対象、組織もしくは細胞に影響を及ぼして、所望の薬理学的なおよび／または生理学的な効果を得ることを意味し、かつ、（ａ）ウイルス感染もしくはＲＳＶ疾患を、例えばその発生もしくはさらなる発生を停止させることによって抑制すること；（ｂ）ウイルス感染もしくはＲＳＶ疾患の影響を、例えばウイルス感染もしくはＲＳＶ疾患の効果の後退を引き起こすことによって軽減もしくは緩和すること；（ｃ）ウイルス感染もしくはＲＳＶ疾患の頻度を低減させること、または（ｄ）ウイルス感染またはＲＳＶ疾患の素因があるもしくはウイルス感染またはＲＳＶ疾患のリスクがあるが、薬理学的および／または生理学的な保護効果では未だ診断されておらず、ウイルス感染もしくはＲＳＶ疾患が発生も発症もしていない対象、組織もしくは細胞内でウイルス感染またはＲＳＶ疾患が生じるのを予防すること、を含む。
【０１４１】
「対象」という用語は、いかなる動物をも指すが、具体的には哺乳類、例えば式（Ｉ）の化合物で治療することが必要な疾患を患っているヒトを指す。特に好ましい治療群としては、リスクのある人々、例えば入院している対象、高齢者、高リスクの成人および乳幼児が挙げられる。
【０１４２】
「投与する」という用語は、本発明の化合物または医薬組成物を、処置または予防する疾患または状態を患っているまたはそのリスクのある対象に提供することを意味すると理解される。
【０１４３】
本発明をＲＳＶ感染および疾患の処置、より具体的にはヒトおよび動物のＲＳＶ感染または疾患の処置を参照して記載してきたが、本発明は、ニューモウイルス亜科の他のウイルス、より具体的には、ニューモウイルス属とメタニューモウイルス属の他のウイルスの処置にも有用であり得ると理解される。
【０１４４】
用量
「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって調べられている、対象、組織または細胞の生物学的な反応または医学的な反応を引き出す、式（Ｉ）の化合物の量を指す。
【０１４５】
ＲＳＶ感染または疾患の処置では、適切な用量レベルは通常、対象の体重１ｋｇ当たり、１日約０．０１〜約５００ｍｇであり、単回投与または複数回投与として投与することができる。用量は例えば、治療効果および／または処置する対象の徴候に基づく用量の調節に関し、これらの範囲に入る、いかなる用量になってもよい。
【０１４６】
当然のことながら、任意の特定の対象のための特定の用量レベルおよび投与頻度は、様々な要因、例えば使用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用持続期間、年齢、体重、総体的な健康、性別、飲食物、投与経路および投与時間、排出率、併用薬、特定の状態の重篤度、および治療を受ける対象によって変えられる。
【０１４７】
調製方法
本発明の化合物は一般的に、以下の方法で調製することができる。特にことわりのない限り、化合物のそれぞれの基は、既に定義した通りである。
【０１４８】
工程（ａ）：前駆体の合成（一般式（ＩＩＩ）の化合物）
【０１４９】
【化１６】
0005890522.tif 000017
【０１５０】
一般的に、１当量の適切な二環式エステル、例えば６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチルまたは、Zarghi, A.; Ebrahimabadi, A. H.; Hassanzadeh, F.; Heydari, M. R.; Shafiee, A. Bollettino Chimico Farmaceutico, 2003, Vol. 142, No. 6 p. 251-254によって概要が示されている改変法によって調製した、２−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］−１，４−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチルを１〜２当量の適切な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムと、好適な有機溶媒、例えばＤＭＦ中で０℃で処理する。脱プロトン化物を室温でおよそ１時間撹拌する。次に１〜２当量の適切なブロモケトンを０℃で加え、反応を室温で少なくとも３０分間進行させる。反応液を水または飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、生じた沈殿を濾過して回収し、そのまま次の工程に使用する。沈殿が生じない場合には、混合物を適切な有機溶媒、例えば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、その後、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で）、真空中で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１５１】
工程（ｂ）：環化による中間体の合成（一般式（ＩＩ）の化合物）
【０１５２】
【化１７】
0005890522.tif 000018
【０１５３】
一般的に、１当量の適切なケト−エステルまたはケト酸を、３〜４０当量のエチレンジアミンと反応させる。触媒量の酢酸をさらに加えてもよい。混合物を不活性溶媒、例えばクロロホルム、１，２−ジクロロエタンまたは１，４−ジオキサン中で加熱還流し、ＬＣＭＳで監視する。終了後、反応液を室温まで冷却し、その後、真空中で濃縮する。残留物は、直接フラッシュクロマトグラフィーで精製するか、あるいは水に懸濁／溶解して、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンで抽出することができる。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で）、真空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１５４】
工程（ｃ）：アシル化による最終生成物の合成（一般式（Ｉ）の化合物）
【０１５５】
【化１８】
0005890522.tif 000019
【０１５６】
一般的に、ピリジンに溶解した１当量の適切な環状アミンを０℃で、ピリジンに溶解した２．５〜５当量の適切な酸塩化物に加える。酸塩化物は最初に、ジクロロメタン中で、対応する酸と塩化チオニルまたは塩化オキサリル、および触媒として作用するＤＭＦを反応させることで調製する。いくつかの例では、ジクロロメタンに溶解した塩化シアヌルとトリエチルアミンを使用して、その場で酸塩化物を調製してもよい。あるいは、適切な有機溶媒、例えばジクロロメタンに溶解した環状アミンの溶液を、適切な塩基、例えばトリエチルアミンで、次いで０℃で、２〜５当量の適切なイソシアナートまたは酸塩化物で処理する。
【０１５７】
反応液を室温まで温め、ＬＣＭＳで監視する。終了後、反応混合物を水または飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で急冷し、有機溶媒、例えば酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４またはＮａ２ＳＯ４で）、真空中で濃縮し、その後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１５８】
工程（ｄ）：必要に応じた保護／脱保護
当然のことながら、反応の経過途中に、１種類以上の適切に選択した保護基を使用して反応中間体を必要に応じて保護し、その後、脱保護してもよい。好適な保護基は当業者に知られており、また、Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成における保護基）、第三版、1999 Greene T.W. and Wuts P.G.M., John Wiley & Sons, Inc.（第四版、2007, John Wiley & Sons, Incも参照のこと）にも記載されている。
【０１５９】
【化１９】
0005890522.tif 000020
【０１６０】
通常、適切に保護した縮合環系を、溶媒混合物、例えば１：１〜４：１の比のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタンに溶解する。この場合ＰＧは（２−エトキシエチル）（トリメチル）シラン基である可能性があるがこれには限定されない保護基を表す。この反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳで監視する。終了後、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。
【０１６１】
キラルクロマトグラフィーによって立体異性体を分離する一般的な方法
本発明の選択した化合物を、キラル固定相のクロマトグラフィー用カラムを使用したＨＰＬＣによって、単一の立体異性体に分離することができる。ラセミ体化合物を鏡像異性体に分離するのに適した条件には、以下の条件が含まれ得る。
カラム：キラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ）ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）５μＭ、
定組成溶出：ヘキサン：エタノール（９０：１０ｖ／ｖ）
検出波長：２２０ｎｍ
流速：１．２ｍｌ／分
濃度：１．０ｍｇ／ｍＬ
注入量：１０μＬ
カラム温度：２５℃
一態様では、上で定義した式（ＩＩ）の化合物と一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６の化合物を反応させる工程を含む方法によって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる［式中、Ｒ’は脱離基または活性エステル基である］。式（ＩＩ）の化合物は、ラセミ体の形態であっても、単一の立体異性体、例えば鏡像異性体の形態であってもよい。従って、式（Ｉ）の化合物の調製方法は、式（ＩＩ）の化合物と一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６の化合物を反応させる前に、式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、例えば鏡像異性体を生成および／または単離する工程をさらに含んでいてもよい。
【０１６２】
脱離基は、公知のいかなる好適な基であっても、例えば、参照することによって本明細書に組み込まれるJ. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure（最新の有機化学、反応・機構・構造）、第４版、３５２〜３５７頁、John Wiley & Sons, New York, 1992に開示されている基であってもよい（第５版、John Wiley & Sons, New York 2001および第６版、John Wiley & Sons, New Jersey, 2007もまた参照のこと）。好ましくは、脱離基はハロであり、より好ましくはクロロである。
【０１６３】
活性エステル基は当該分野で知られており、例えば、Montalbetti, C.A.G.N., and Falque, V., Tetrahedron (2005) 61:10827-10852に記載されている。
【実施例】
【０１６４】
本発明の理解をさらに深めるよう本発明の本質を説明するために、以下の非限定的な実施例を提供する。しかしながら、当業者にとっては、本明細書に記載の本発明には、以下に具体的に記載するもの以外の変更や修正を施す余地があることは当然である。
【０１６５】
化合物の合成
Bruker Ultrashield（登録商標）４００またはＡＭ３００いずれかの分光計を使用して、1H NMRのスペクトルを記録した。残留溶媒のピークを基準としてＣＤＣｌ３、ｄ６−アセトン、ＣＤ３ＣＮ、ＣＤ３ＯＤまたはｄ６−ＤＭＳＯのスペクトルを記録した。以下の慣例に従って、化学シフトをｐｐｍの単位のδスケールで報告し、多重度を割り当てた：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）および接頭語ｂｒ（広幅）。
【０１６６】
Thermo Finnigan Surveyor HPLCシステムを備えたThermo Finnigan LCQ AdvantageまたはLCQ Deca質量分析計（Thermo Finnigan）で質量スペクトル（ＥＳＩ）を記録した。特段の指示はない限り、クロマトグラフィーはPhenomenex C8(2)またはC18(2)カラムを使って行った。酸性のｐＨでの分離には、０．１％のギ酸を含む水（溶媒Ａ）および０．１％のギ酸を含むアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用した。酢酸アンモニウム（５ｍＭ、溶媒Ａ）およびメタノール（溶媒Ｂ）を中性のｐＨでの分離に使用した。
【０１６７】
フラッシュクロマトグラフィーは、１００〜２００メッシュのシリカゲルで、またはBiotage SP4（GraceResolv（登録商標）シリカフラッシュカートリッジもしくはＣ１８シリカカートリッジ接続済み）を使用して行った。
【０１６８】
特段の指定の無い限り、実施例中で使用した略語は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＭＳ：質量分析
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフ質量分析装置
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｍｉｎ：分
ｈ：時間
実施例
１１ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１）の合成
【０１６９】
【化２０】
0005890522.tif 000021
【０１７０】
工程（ａ）：０℃で、６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、その後、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２５１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、反応液を室温まで温め、１時間撹拌した。次いで、混合液を氷水に注ぎ、得られた沈殿を濾過して回収し、ヘキサンで洗浄して６−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、収率５５％）を白色の固形物として得た。ＥＳＩ−ＭＩｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．１５。1H NMR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
工程（ｂ）：６−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエチル］−６Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ピロール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ）にエチレンジアミン（０．７８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加え、混合液を還流加熱した。反応をＬＣＭＳで監視した。終了後、反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜６％メタノール−ジクロロメタン）で精製して、１１ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５ｍｇ、収率７３％）を白色の固形物として得た。ESI-MI m/z [M+H]+ 340.25。1H NMR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２-３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６４-３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３７-３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．０８-２．９４（ｍ、１Ｈ）。
【０１７２】
工程（ｃ）：酸塩化物の生成：氷冷した（氷浴）３−メチルイソキサゾール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液に、塩化オキサリル（０．２３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＦ（１滴、触媒）を加えた。この混合物を室温に温め、反応が終了するまで（懸濁液が溶解するまで）撹拌した。得られた溶液を真空中で濃縮し、窒素流の下でさらに乾燥させ、粗酸塩化物を得た。
【０１７３】
氷冷した（氷浴）酸塩化物（上で生成したもの、１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（２．４ｍＬ）懸濁液に、１１ａ−（４−メトキシフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）懸濁液を加えた。この混合物を室温まで温めた。２時間後、ＬＣＭＳが反応が終了したことを示したので、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。抽出物をまとめて塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４で）、濾過し、その後、濾過物を真空中で濃縮した。Biotage SP4を使ったフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール−酢酸エチル）で残留物を精製した。得られた物質を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、得られた固形物を酢酸エチル−ヘキサンで粉砕して１１ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン（１）（４４ｍｇ、収率４４％）を固形物として得た。ESI-MI m/z [M+H]+ 449.16。1H NMR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４-４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９-４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．９４-３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（１Ｈ）−オンの合成（２）
【０１７５】
【化２１】
0005890522.tif 000022
【０１７６】
工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）に従って、同じように調製した（５ａＳ）−５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（１Ｈ）−オンまたはその位置異性体である（５ａＳ）−５ａ−（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−３−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（３Ｈ）−オン（２７ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のいずれかをジクロロメタン（０．９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）で処理した。この混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳで脱保護が終了したことを確認した。その後混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をbiotage SP4を使用したフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中、０〜５％のＭｅＯＨ勾配）で精製して、５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１、２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（１Ｈ）−オン（２）またはその位置異性体である５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（３Ｈ）−オン（８．５ｍｇ、収率４０％）のどちらかを得た。ESI-MI m/z [M+H]+ 447.09。1H NMR（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．４３（ｂｒｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２-６．７３（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．０５（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７、８．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔｄ，Ｊ＝８．９、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２、９．８、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１７７】
表１に示した化合物を、一般的な方法および／または合成の実施例を参照して同じように調製した。
表１：化合物例の特徴
【０１７８】
【表１Ａ】
0005890522.tif 000023
【０１７９】
【表１Ｂ】
0005890522.tif 000024
【０１８０】
【表１Ｃ】
0005890522.tif 000025
【０１８１】
【表１Ｄ】
0005890522.tif 000026
【０１８２】
【表１Ｅ】
0005890522.tif 000027
【０１８３】
【表１Ｆ】
0005890522.tif 000028
【０１８４】
【表１Ｇ】
0005890522.tif 000029
【０１８５】
【表１Ｈ】
0005890522.tif 000030
【０１８６】
【表１Ｉ】
0005890522.tif 000031
【０１８７】
【表１Ｊ】
0005890522.tif 000032
【０１８８】
生物学的データ
本発明の化合物のインビボおよびインビトロでの抗ウイルス活性は、以下の方法で決定することができる。
【０１８９】
ＲＳＶ抗ウイルスアッセイプロトコール
本発明の化合物の呼吸器合胞体ウイルスに対する抗ウイルス活性を試験した。細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイを、文献（例えば、Watanabe et al, 1994, J. Virological Methods, 48:257を参照のこと）に記載されているのと本質的に同様に行った。被検化合物の希釈系列を９６ウェルプレート中で準備した。ＨＥｐ２細胞（１．０×１０４細胞／ウェル）にＲＳＶを低い感染多重度で（例えば、RSV A2を約０．０１ｍｏｉで）感染させ、プレートに加えて抗ウイルス活性を評価した。感染させなかったＨＥｐ２細胞を使って、化合物の細胞毒性を評価した。アッセイを５日間、３７℃、５％ＣＯ２雰囲気下でインキュベートした。生体色素３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の代謝産物を介してＣＰＥの程度を決定した。ＭＴＴ（１ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルに加え、プレートを３７℃で２時間インキュベートした。ウェルを吸引し、イソプロパノール（２００μＬ）を加え、その後、５４０／６５０ｎｍで吸収の値を測定した。化合物の５０％ＣＰＥ阻害濃度（ＥＣ５０）および５０％細胞毒性濃度（ＣＣ５０）を、非線形の回帰分析によって算出した。
【０１９０】
RSV A2に対する本発明の化合物の代表的な活性領域を表２に示す。この場合、ＲＳＶＡ２に対するＥＣ５０の平均値は、Ａ：＜０．０４９μＭ、Ｂ：０．０５〜０．０９９μＭ、Ｃ：０．１０〜０．４９９μＭ、Ｄ：０．５〜１０．０μＭおよびＥ：＞１０．０μＭの範囲に入っている。発明者らの実験では概ね、反復したＥＣ５０の値は平均の３標準偏差の範囲内に入った。
表２：化合物のRSV A2抗ウイルスデータ
【０１９１】
【表２】
0005890522.tif 000033
【０１９２】
ＲＳＶ融合アッセイ
選択した本発明の化合物は、呼吸器合胞体ウイルスに必須の融合過程を阻害するそれらの能力について、試験することができる。
【０１９３】
ＲＳＶ−Ｆ構築物の生成
最適なコドンを含み、かつ、ポリ（Ａ）付加部位またはスプライス部位である可能性のある部位を含まない、ＲＳＶＡ２Ｆ糖タンパク質の一部をコードしている一本鎖人工ＤＮＡオリゴヌクレオチドを合成した（Mason et al、国際公開第０２／４２３２６号）。本質的に、ここに記載されている方法およびMorton et al, 2003, Virology, 311:275に記載されている方法に従って、膜アンカー型完全長Ｆを生成した。
【０１９４】
合胞体形成アッセイ
２９３個の細胞中でのＲＳＶ−Ｆ構築物の融合活性を、本質的にMorton et al.に記載されている方法に従って測定した。例えば、６ウェルプレートにおよそ８０％の培養密度で入れた細胞に、ＣａＰＯ４溶液に入れた、目的の構築物を含むプラスミドＤＮＡ（０．５〜１．５μｇ／ウェル）を２時間加えることで、遺伝子を導入した。グリセロールショックを与え、洗浄した後、遺伝子を導入した細胞をトリプシンで処理し、１ウェル当たり４〜１０×１０４個の細胞を、２倍または３倍の被検化合物の希釈系列が入った９６−ウェルプレートに加えた。合胞体の形成を目視検査で評価し、２０μＬのCell Titer 96 One溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）を加え、次いで３７℃で２時間インキュベートすることで、導入の４２時間後に定量した。吸収の値を４９０／６９０ｎｍで測定した。非線形回帰分析により、未処理の対照培養の５０％に吸収を低下させた化合物の濃度（ＥＣ５０）を算出した。
【０１９５】
ＲＳＶコットンラットモデル
コットンラットモデルは、文献（Wyde et al, 2003, Antiviral Res., 60:221）に記載されているものと本質的に同様に実施することができる。簡単に説明すると、体重が５０〜１００ｇのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、１００ｍｇ／ｋｇ／日の化合物または媒体対照を経口投与する。同様に麻酔したラットを処理して２時間後、動物１匹当たりおよそ１０００ＴＣＩＤ５０のRSV A2を鼻腔内滴下してウイルスに感染させた。ウイルスを接種して４日後、各コットンラットを安楽死させて肺を摘出し、プラークアッセイでＲＳＶの力価を決定する。
【０１９６】
RSV Balb/cマウスモデル
このマウスモデルは、Cianci et al, 2004, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48:413に記載されているものと本質的に同様に実施することができる。簡単に説明すると、８週齢のメスのＢａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、Ａｖｅｒｔｉｎ（商標）で腹膜内麻酔し、次いで化合物または媒体を経口的に前駆投与し、その後は１日当たり１回または２回投与する。マウス１匹当たりおよそ１００００ＴＣＩＤ５０のRSV A2を経鼻的に接種した。ウイルスを接種して３日後、それぞれのマウスを安楽死させて肺を摘出し、プラークアッセイでＲＳＶの力価を決定する。体重および脾臓と肝臓の重量も評価することができる。加えて、被検化合物が、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）に含まれる炎症性細胞の合計およびそれぞれ（マクロファージ、好中球およびリンパ球）の数を低下させる能力も測定可能である。このことによって、被検化合物が、ＲＳＶのみを接種した動物と比較して、化合物で処理した動物でのＲＳＶ感染に対する炎症性反応を回復させる能力に関する試験とできる。
【０１９７】
本明細書および添付の請求項全体を通じて、文脈上他の意味に解釈すべき場合を除いて、「含む」という語、ならびに「含んでいる」および「含有する」などの派生語は明示した整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を含むことを意味するが、他のいかなる整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を排除することを意味しないと理解される。
【０１９８】
本明細書における、任意の先行する出版物もしくはそれらに由来する情報、または知られている任意の事項への言及は、その任意の先行する出版物もしくはそれらに由来する情報、または知られている任意の事項が、本明細書が関連する努力活動の分野における共通の一般的知識の一部を形成するという示唆の認容または承認または任意の形態ではなく、また、そのように解釈するべきでもない。
【０１９９】
本発明の当業者には当然であるが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの変更を施してもよい。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
式（Ｉ）：
【化１】
0005890522.tif 000034
の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグ
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ（Ｎ−酸化物）、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環または置換されていてもよい縮合６員環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｓ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、Ｎ（Ｒ’’）２、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、式中、Ｒ’’はそれぞれ独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよいアリールから選択され、Ｒ’’’はそれぞれ独立して、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ２−６アルケニル、置換されていてもよいＣ２−６アルキニル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよいアリールから選択され、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１であり；
ｍは１、２、３および４から選択される整数であり、および（ＣＨ２）はそれぞれ必要に応じて置換されていてもよい］。
［請求項２］
式（Ｉａ）：
【化２】
0005890522.tif 000035
の化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグである、請求項１の化合物
［式中、
-------は場合に応じて一重結合または二重結合を表し；
Ｘ１はＮ、ＮＲ３、Ｎ−Ｏ、ＣＨＲ３またはＣＲ３であり；
Ｘ２はＣＲ１またはＮＲ１であり；
Ｘ３はＣＲ２またはＮＲ２であり；
Ｒ１はＲ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員環のアリール又はヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３はＨまたは任意の置換基であり；
Ｒ４は置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５はＣ（＝Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）および置換されていてもよい（ＮＲ’’）ｑ（Ｒ’’’）ｑアリールから選択され、式中、Ｒ’’はＨ、Ｒ’’’はＣ１−３アルキルであり、かつ、ｑはそれぞれ独立して０または１である］。
［請求項３］
各アリールは、置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環のヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環のヘテロアリールである、請求項１または２の化合物。
［請求項４］
Ｘ２がＣＲ１、かつ、Ｘ３がＣＲ２であり、式中、Ｒ１は、Ｒ２と一緒になって、置換されていてもよい縮合５員環の、または置換されていてもよい縮合６員環のアリールまたはヘテロアリール環を形成している、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項５］
式（Ｉｂ）：
【化３】
0005890522.tif 000036
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はそれぞれ独立してＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ７はそれぞれ独立してＨまたは任意の置換基から選択され；
-----、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
［請求項６］
式（Ｉｃ）：
【化４】
0005890522.tif 000037
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
［式中、
Ｚ’１、Ｚ’２、Ｚ’３およびＺ’４はそれぞれ独立して、ＣＨＲ７、ＣＲ７、Ｎ、ＮＲ７、Ｎ−Ｏ、ＳおよびＯから選択され；
Ｒ７は独立してＨまたは任意の置換基から選択され；
-----、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
［請求項７］
下記の群より選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグ：
【化５】
0005890522.tif 000038
【化６】
0005890522.tif 000039
【化７】
0005890522.tif 000040
［式中、Ｘ１、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りであり、かつ、Ｒ７はそれぞれ独立してＨまたは任意の置換基から選択される］。
［請求項８］
Ｒ４が、置換されていてもよいフェニルであるか、または、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項９］
Ｒ４がパラ−置換フェニルである、請求項８の化合物。
［請求項１０］
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６であるか（式中、Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル（ヘテロアリールを含む）、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいＮＨ−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、置換されていてもよいＮＨ−ヘテロアリール、置換されていてもよいＣＨ２−ヘテロアリール、置換されていてもよいＮＨ−アリールおよび置換されていてもよいＣＨ２−アリールである）、またはＲ５がＳ（Ｏ）２Ｒ６であり（式中、Ｒ６は置換されていてもよいアリールまたはＣＨ２アリールである）；
さらに各アリールは、置換されていてもよいフェニルであり、各ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５員環ヘテロアリールであるか、または１もしくは２個の窒素原子を含有する置換されていてもよい６員環ヘテロアリールである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１１］
Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１２］
下記の化合物からなる群より選択される請求項１〜４のいずれか１項に記載化合物またはその塩、ラセミ体もしくは鏡像異性体：
１）１１ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２）５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イミダゾ［４’，５’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０（１Ｈ）−オン；
３）５ａ−（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−フロ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ａ］イミダゾ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−オン；
４）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１’，２’：４，５］ピラジノ［１，２−ａ］インドール−５−オン；
５）５ａ−（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−５ａ，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１０−オン；
６）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
７）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１１ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
８）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
９）１２ａ−（４−メトキシフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１０）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１２ａ−（４−メチルフェニル）−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１１）１２ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１２）１２ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１２，１２ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２’，３’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１３）１−［（３−メチル−１，２−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−１１ａ−（６−メチルピリジン−３−イル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１４）１−（シクロヘキシルカルボニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１５）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フラン−２−イルカルボニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１６）１−（シクロプロピルカルボニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１７）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メチルプロパノイル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１８）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−１，２−オキサゾル−３−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
１９）１−（シクロヘキシルアセチル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２０）１−［（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）カルボニル］−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２１）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（５−メチル−１，３−オキサゾル−４−イル）カルボニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２２）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フラン−２−イルアセチル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２３）Ｎ−ベンジル−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサド；
２４）Ｎ−シクロヘキシル−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−１−カルボキサド；
２５）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−（フェニルスルホニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；
２６）１−（ベンジルスルホニル）−１１ａ−（４−フルオロフェニル）−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン；および
２７）１１ａ−（４−フルオロフェニル）−１−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−２，３，１１，１１ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］チエノ［３’，２’：４，５］ピロロ［１，２−ｄ］ピラジン−５−オン。
［請求項１３］
単一の立体異性の形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
［請求項１４］
前記単一の立体異性の形態が、式（Ｉ’）
【化８】
0005890522.tif 000041
で表される鏡像異性体である、請求項１３の化合物またはその塩および／またはプロドラッグ
［式中、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１で定義した通りである］。
［請求項１５］
請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体またはプロドラッグを含有する、ＲＳＶ抗ウィルス剤。
［請求項１６］
請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物、またはその塩、ラセミ体、異性体、もしくはプロドラッグ、および薬学上許容可能な担体を含有する医薬組成物。
［請求項１７］
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置する方法、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減する方法であって、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因であり、それを必要とする対象に、請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または請求項１６の医薬組成物を、投与する工程を含む、前記方法。
［請求項１８］
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患を処置するための薬剤、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪を低減するための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または請求項１６の医薬組成物の使用であって、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因である、前記使用。
［請求項１９］
ＲＳＶ感染もしくはＲＳＶ疾患の処置、または呼吸器原疾患又は既に存在する呼吸器疾患の増悪の低減に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物またはその塩、ラセミ体、異性体もしくはプロドラッグ、または請求項１６の医薬組成物であって、ＲＳＶ感染が当該増悪の原因である、前記医薬組成物。
［請求項２０］
式（ＩＩ）：
【化９】
0005890522.tif 000042
の化合物と一般式Ｒ’−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６の化合物とを反応させる工程を含む、Ｒ５がＣ（＝Ｏ）Ｒ６である請求項１〜１４のいずれか１項で定義した化合物の調製方法であって、
式中、Ｒ’は脱離基または活性エステル基であり；
得られた式（Ｉ）の化合物は、その塩またはプロドラッグに変換されてもよく；
-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４、Ｒ６およびｍは、請求項１で定義した通りである、前記方法。
［請求項２１］
式（ＩＩ）：
【化１０】
0005890522.tif 000043
の化合物またはその塩、ラセミ体、異性体および／またはプロドラッグ
［式中、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ４およびｍは請求項１で定義した通りである］。
［請求項２２］
単一の立体異性の形態である、請求項２１の式（ＩＩ）の化合物。
［請求項２３］
式（ＩＩＩ）：
【化１１】
0005890522.tif 000044
［式中、ＲはＨまたはＣ１−６アルキルであり、かつ、-----、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＲ４は請求項１で定義した通りである］の前駆化合物を環化する工程を含む、請求項２０、２１または２２のいずれか１項で定義した式（ＩＩ）の化合物の調製方法。